(57)【要約】三環系抗鬱薬、四環系抗鬱薬、ＭＡＯ阻害薬、アザスピロン抗鬱薬、および非定型ｎｏｎ−ＳＲＩ抗鬱薬から選択される抗鬱薬を投与することによって早発射精を処置するための方法が提供されている。好ましい実施態様煮おいては、投与は“必要に応じた”方式で行う（すなわち、性行為の直前または多くても数時間前に薬物を投与する）。医薬製剤とパッケージ・キットも提供されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
三環系抗鬱薬、四環系抗鬱薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、アザスピロン抗鬱薬、および非定型ｎｏｎ−ＳＲＩ抗鬱薬からなる群から選択される抗鬱薬の治療学的に有効な量を、必要に応じて投与する方式で早発射精の処置を必要とする男性個人に投与することを含む、早発射精を処置するための方法。
【請求項２】
前記抗鬱薬が医薬製剤中に含まれている、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記医薬製剤が単位剤形である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記抗鬱薬を性的行為の直前に投与する、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記抗鬱薬を性的行為の約０．２５時間〜約３．５時間前に投与する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記活性薬を性的行為の約０．５時間〜約３．０時間前に投与する、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記活性薬を性的行為の約１時間〜約２．５時間前に投与する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記性的行為が性交である、請求項４、５、６、および７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記製薬が即時放出剤形である、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
前記製剤が即時放出単位剤形である、請求項３記載の方法。
【請求項１１】
前記活性薬を経口投与する、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記医薬製剤が、錠剤、カプセル、キャプレット、溶液、懸濁液、シロップ、顆粒、ビーズ、粉末、およびペレットからなる群から選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬製剤が錠剤を構成する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬製剤がカプセルを構成する、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
前記活性薬を経粘膜投与する、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記活性薬を舌下投与する、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記活性薬を頬側投与する、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
前記活性薬を経鼻投与する、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
前記活性薬を経尿道投与する、請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
前記活性薬を直腸投与する、請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
前記活性薬を吸入投与する、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
前記活性薬を経皮投与する、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
前記活性薬を非経口投与する、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
前記抗鬱薬が、三環系抗鬱薬、四環系抗鬱薬、およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
前記抗鬱薬が、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、マプロチリン、メリトラセン、メタプラミン、ミアンセリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、セチプチリン、チアネプチン、トリミプラミン、およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記抗鬱薬が、クロミプラミンまたはその酸付加塩である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記抗鬱薬が塩酸クロミプラミンである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記抗鬱薬がモノアミンオキシダーゼ阻害薬からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項２９】
前記抗鬱薬が、アミフラミン、ブロファロミン、クロルジリン、α−エチルトリプタミン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メバナジン、モクロベミド、ニアラミド、パルジリン、フェネルジン、フェニプラジン、ピルリンドール、サフラジン、セレジリン、トロキサトン、トラニルシプロミン、およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記抗鬱薬が、アザスピロン抗鬱薬からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３１】
前記抗鬱薬が、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、チアスピロン、およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記抗鬱薬が、アメセルギド、アミネプチン、ベナクチジン、ブプロピオン、フェゾラミン、レボプロチリン、メジフォキサミン、ミアンセリン、ミナプリン、オキサフロザン、オキシトリプタン、ロリプラム、テニロキサジン、トフェナシン、トラゾドン、トリプトファン、ビロキサジン、およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される非定型ｎｏｎ−ＳＲＩ抗鬱薬である、請求項１記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも１種の追加活性薬を前記抗鬱薬と共に投与することをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項３４】
前記追加活性薬が、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、四硝酸エリスリチル、硝酸アミル、ニトロプルシド・ナトリウム、モルシドミン、リンシドミン・クロルハイドレート、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ｄ，ｌ−ペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システインとＳ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン、ジアゼニウム・ジオレート（“ＮＯＮＯａｔｅｓ”）、フェノキシベンザミン、ジベナミン、ドキサゾシン、テラゾシン、フェントラミン、トラゾリン、プラゾシン、トリマゾシン、アルフゾシン、タムスロシン、インドラミン、エルゴタミン、アセテルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレルジン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルジン、レルゴトリル、リセルジド、メスレルジン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルジド、プロテルグリド、ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキシジル、ニモデピン、ピナシジル、シクランデラート、ジピリダモール、イソクスプリン、クロルプロマジン、ハロペリドール、ヨヒムビン、プロスタグランジンＥ０、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＡ１、プロスタグランジンＢ１、プロスタグランジンＦ１α、１９−ヒドロキシ−プロスタグランジンＡ１、１９−ヒドロキシ−プロスタグランジンＢ１、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＡ２、プロスタグランジンＢ２、１９−ヒドロキシ−プロスタグランジンＡ２、１９−ヒドロキシ−プロスタグランジンＢ２、プロスタグランジンＥ３、プロスタグランジンＦ３α、カーボプロスト・トロメタミン、ジノプロスト・トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ゲメプロスト、メテノプロスト、スルプロストン、チアプロスト、血管活性腸管ペプチド、およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される血管作用薬である、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記追加活性薬がホスホジエステラーゼ阻害薬である、請求項３３記載の方法。
【請求項３６】
前記ホスホジエステラーゼ阻害薬が、タイプＩＩＩの、タイプＩＶの、タイプＶの、または非特異的なホスホジエステラーゼ阻害薬である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記追加活性薬が、シアノプラミン、シタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イフォキセチン、ミルナシプラン、ノミフェンシン、オキサプロチリン、パロキセチン、セルトラリン、シブトラミン、ベンラファキシン、ビクアリン、ジメルジン、クロボキサミン、エトペリドン、メチルフェニデート、ネファゾドン、オピプラモル、２−メチルセロトニン、リセルグ酸ジエチルアミド、麦角アルカロイド類、８−ヒドロキシ−（２−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−テトラリン、１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパン、ｍ−クロロフェニルピペラジン、ザコプリド、メザコプリド、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミド、トロピセトロン、ドラセトロン、トリメトベンズアミド、メチセルギド、リスペリドン、ケタンセリン、リタンセリン、クロザピン、Ｒ（＋）−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジン−メタノール、アザタジン、シプロヘプタジン、フェンクロニン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、クロルプロマジン、メトキサミン、メスペンテルミン、メタラミノール、ミトドリン、クロニジン、アプラクロニジン、グアンファシン、グアナベンズ、メチルドーパ、アンフェタミン、メタアンフェタミン、エピネフリン、ノレピネフリン、エチルノレピネフリン、フェニルエフリン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、ペモリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、フェニルプロパノールアミン、フェニルエチルアミン、ドーパミン、ドブタミン、コルテロール、イソプロテレノール、イソタリン、メタプロテレノール、テルブタリン、チラミン、ヒドロキシアンフェタミン、リトドリン、プレナルテロール、アルブテロール、イソエタリン、ピルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、フォルモテロール、プロカテロール、サルメテロール、メフェンテリン、プロピルヘキセドリン、フェノキシベンズアミン、フェントールアミン、トラゾリン、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、トリマゾシン、ヨヒンビン、ラベタロール、ウラピジル、アルフゾシン、ブナゾシン、タムスロシン、ハロペリドール、フェノチアジン、ブチロフェノン、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール、アセブトロール、ボピンドロール、カルテオロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、カルベジロール、メドロキサロール、ナフトピジル、ブシンドロール、レボブノロール、メチプラノロール、ビソプロロール、ネビボロール、ベタクソロール、カルテオロール、セリプロロール、ソタロール、プロパフェノン、インドラミン、ベタニジン、デブリソキン、グアベンキサン、グアナドレル、グアナゾジン、グアネチジン、グアノクロル、グアノキサン、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバゼパム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダザパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、これらの薬理学的に許容しうる塩、および前記物質のいずれかの組み合わせ物からなる群から選択される、請求項３３記載の方法。
【請求項３８】
前記追加活性薬が、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバゼパム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダザパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、およびこれらの医薬用として許容しうる塩からなる群から選択される、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記活性薬が、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、およびこれらの医薬用として許容しうる塩からなる群から選択される、請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
治療学的に有効量の、三環系抗鬱薬、四環系抗鬱薬、ＭＡＯ阻害薬、アザスピロン抗鬱薬、および非定型ｎｏｎ−ＳＲＩ抗鬱薬からなる群から選択される抗鬱薬と、医薬用として許容しうるキャリヤーとで構成される迅速放出製剤を含む、早発射精を処置するための医薬製剤。
【請求項４１】
前記抗鬱薬が、三環系抗鬱薬、四環系抗鬱薬、およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
前記抗鬱薬が、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、マプロチリン、メリトラセン、メタプラミン、ミアンセリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、セチプチリン、チアネプチン、トリミプラミン、およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される、請求項４１記載の医薬製剤。
【請求項４３】
前記抗鬱薬がクロミプラミンまたはその酸付加塩である、請求項４２記載の医薬製剤。
【請求項４４】
前記抗鬱薬が塩酸クロミプラミンである、請求項４３記載の医薬製剤。
【請求項４５】
前記抗鬱薬がモノアミンオキシダーゼ阻害薬からなる群から選択される、請求項４０記載の医薬製剤。
【請求項４６】
前記抗鬱薬が、アミフラミン、ブロファロミン、クロルジリン、α−エチルトリプタミン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メバナジン、モクロベミド、ニアラミド、パルジリン、フェネルジン、フェニプラジン、ピルリンドール、サフラジン、セレジリン、トロキサトン、トラニルシプロミン、およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される、請求項４５記載の医薬製剤。
【請求項４７】
前記抗鬱薬がアザスピロン抗鬱薬からなる群から選択される、請求項４０記載の医薬製剤。
【請求項４８】
前記抗鬱薬が、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、チアスピロン、およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される、請求項４７記載の医薬製剤。
【請求項４９】
前記抗鬱薬が、アメセルギド、アミネプチン、ベナクチジン、ブプロピオン、フェゾラミン、レボプロチリン、メジフォキサミン、ミアンセリン、ミナプリン、オキサフロザン、オキシトリプタン、ロリプラム、テニロキサジン、トフェナシン、トラゾドン、トリプトファン、ビロキサジン、およびこれらの組み合わせ物からなる群から選択される非定型ｎｏｎ−ＳＲＩ抗鬱薬である、請求項４０記載の医薬製剤。
【請求項５０】
単位剤形の形態をとっている、請求項４０記載の医薬製剤。
【請求項５１】
前記抗鬱薬が約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの量にて存在する、請求項５０記載の医薬製剤。
【請求項５２】
前記量が約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲である、請求項５１記載の医薬製剤。
【請求項５３】
前記量が約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲である、請求項５２記載の医薬製剤。
【請求項５４】
迅速崩壊錠剤の形態をとっている、請求項４０記載の医薬製剤。
【請求項５５】
発砲錠の形態をとっている、請求項４０記載の医薬製剤。
【請求項５６】
オープン・マトリックス・ネットワーク錠の形態をとっている、請求項４０記載の医薬製剤。
【請求項５７】
経粘膜薬物投与に適合すべく造られていて、このときキャリヤーが、頬側投与、舌下投与、経鼻投与、直腸投与、または吸入投与による経粘膜ドラッグデリバリーに適している、請求項４０記載の医薬製剤。
【請求項５８】
頬側粘膜に施用するための固体剤形を含み、このときキャリヤーが頬側ドラッグデリバリーに適している、請求項５７記載の医薬製剤。
【請求項５９】
前記キャリヤーが加水分解可能なポリマーである、請求項５８記載の医薬製剤。
【請求項６０】
前記剤形が、剤形を頬側粘膜に付着させるのに適した接着剤をさらに含む、請求項５９記載の医薬製剤。
【請求項６１】
舌下粘膜に施用するための剤形を含み、このときキャリヤーが舌下ドラッグデリバリーに適している、請求項５７記載の医薬製剤。
【請求項６２】
直腸粘膜に施用するための剤形を含み、このときキャリヤーが直腸ドラッグデリバリーに適している、請求項５７記載の医薬製剤。
【請求項６３】
直腸に入れる座薬を含む、請求項６２記載の医薬製剤。
【請求項６４】
吸入に適した剤形を含む、請求項５７記載の医薬剤形。
【請求項６５】
液体を含む、請求項６４記載の医薬製剤。
【請求項６６】
乾燥粉末を含む、請求項６４記載の医薬製剤。
【請求項６７】
エーロゾル組成物を含む、請求項６４記載の医薬製剤。
【請求項６８】
鼻腔内溶液を含む、請求項４０記載の医薬製剤。
【請求項６９】
ガムの形態をとっている、請求項４０記載の医薬製剤。
【請求項７０】
個人の体表面に付着させるべく造られた経皮ドラッグデリバリーデバイスの形態をとっている、請求項４０記載の医薬製剤。
【請求項７１】
三環系抗鬱薬、四環系抗鬱薬、ＭＡＯ阻害薬、アザスピロン抗鬱薬、および非定型ｎｏｎ−ＳＲＩ抗鬱薬からなる群から選択される抗鬱薬の医薬製剤； 貯蔵時および投与前に前記医薬製剤を収容する容器； および薬物の投与を、早発射精を処置するのに有効な仕方にて行うための使用説明書； を含む、早発射精の処置において使用するための患者用パッケージ・キット。
【請求項７２】
前記医薬製剤が、前記抗鬱薬の単位用量を含有する迅速放出剤形であって、前記単位用量が、早発射精を処置するための治療学的に有効な用量である、請求項７１記載のパッケージ・キット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、一般には、早発射精を処置するための方法と医薬組成物に関する。さらに詳細には、本発明は、このような方法と組成物における、三環系抗鬱薬、四環系抗鬱薬、および他の抗鬱薬の使用に関する。
【０００２】
背景
早発射精は、いまだによく見られる衰弱性の性機能不全であり、男性の一生のある時点において少なくとも３０〜４０％に影響を及ぼすと推定されている〔Ｄｅｒｏｇａｔｉｓ （１９８０） Ｍｅｄ． Ａｓｐｅｃｔｓ Ｈｕｍ． Ｓｅｘｕａｌｉｔｙ １４：１１６８−７６； Ｆｒａｎｋ ｅｔ ａｌ． （１９７８） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ２９９：１１１−１１５； Ｓｃｈｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８） Ｆａｍ． Ｐｒａｃｔ． Ｒｅｓ． Ｊ． ７（３）：１２２−１３４〕。この病気は、関係に入るか又は関係を持続するのができなくなることがあり、患者に精神的ダメージを引き起こすことがあり、そしてさらに生殖の成功を妨げることがある。
【０００３】
精神障害の診断学・統計学的マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ） （ＤＳＭ−ＩＶ）（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．： Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， １９９４）は、早発射精を診断するための３つの基準を説明している： （１）“挿入前もしくは挿入後すぐに、また射精したいと思う前に、ごくわずかな性的刺激で連続的又は再発的射精を起こす”、（２）これは、“著しい苦痛または対人的障害”に関連しており、（３）単に、（例として挙げられているオピオイドの使用中止による）“物質”の“直接的な”影響だけによるものではない。この障害は、通常は一次的なものであるが、二次的な場合もある。“一次的な”早発射精とは、生涯にわたる先天的な病気を表わしているが、“二次的な”早発射精とは、正常に機能していた期間の後に後天的に生じた、最近になって始まった病気を表わしている。早発射精のような性機能不全はさらに、一般化できるものとして特徴づけることもできるし、特定の状況に限定されるものとして特徴づけることもできるし、また不安の程度もしくは頻度に関して特徴づけることもできる。
【０００４】
早発射精はこれまで、性心理カウンセリングと“行動”療法〔例えば、いわゆる“ポーズ（ｐａｕｓｅ）”法や“ポーズ−スクイーズ（ｐａｕｓｅ−ｓｑｕｅｅｚｅ）”法〕とを組み合わせることによって処置されてきた。Ｓｔ． Ｌａｗｒｅｎｃｅ ｅｔ ａｌ．（１９９２），“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｒｅｍａｔｕｒｅ Ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ： Ａ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ”， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２２（１）：７７−９７；“ポーズ”法に関する、Ｓｅｍａｎｓ，“Ｐｒｅｍａｔｕｒｅ Ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ： Ａ Ｎｅｗ Ａｐｐｒｏａｃｈ”，Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ４９：３５３−３５７”； および“ポーズ−スクイーズ”法に関する、Ｍａｓｔｅｒｓ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｈｕｍａｎ Ｓｅｘｕａｌ Ｉｎａｄｅｑｕａｃｙ， Ｌｉｔｔｌｅ， Ｂｒｏｗｎ ＆ Ｃｏｍｏｐａｎｙ， Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ， １９７０； を参照。しかしながら、上記の方法から得られる改良は一時的なものであり、男性の性交渉パートナーの協力が必要である。一般には、性心理カウンセリングもパートナーの協力を必要とする。さらに、男性の多くはこの問題に対して速やかな解答を要求するか、あるいはカウンセリング・セッションに出たがらない。さらに、性心理カウンセリングには専門のセラピストが必要とされ、こうしたセラピストは、全ての患者に対して利用できるわけではない（特に、遠く離れた場所の患者には難しい）。最後に、カウンセリングは、サブセットの患者（すなわち、病気が心因性であるような患者）に対してのみ有益である。心理学的療法は、非心理学的な原因から生じる早発射精を緩和することができない。
【０００５】
さらに、早発射精に罹っている患者を処置するのに、薬物の海綿体注射と局所麻酔薬が使用されている。しかしながら、麻酔薬を使用すると必然的に組織の感度が低下し、このため性的快感が減退するという点で、麻酔薬には問題がある。さらに、局所麻酔薬が性交渉パートナーに移行し、これによって同様に感度と性的快感が低下することがある。海綿体注射には痛みと不快感が付きものであり、好ましい薬物投与方式ではない。射精を遅らせるための種々の器具が提唱されている。しかしながら、このような器具は、使うには不恰好であり、不便であり、気恥ずかしい。
【０００６】
セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＲＩ）〔選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）を含む〕の全身性投与によって早発射精を処置する方法が説明されている（米国特許第４，５０７，３２３号； 第４，９４０，７３１号； 第５，１５１，４４８号； 第５，２７６，０４２号； およびＰＣＴ公開番号ＷＯ９５／１３０７２）。例えば、早発射精を処置するために、フルオキセチン抗鬱薬（エリ・リリー＆カンパニーからプロザックの商品名で市販されている）（ＳＳＲＩ）を投与することが特許請求されている（米国特許第５，１５１，４４８号を参照）。しかしながら、フルオキセチンの投与は多くの望ましくない様相を呈する。肝臓障害または腎臓障害のある患者は、フルオキセチンを使用することはできない。フルオキセチンは肝臓で代謝され、腎臓を介して排泄されるからである。フルオキセチン処置時に肺、腎臓、または肝臓を巻き込んだ全身性の事象が発生し、過剰用量がもとで死亡事故が起きている。さらに、フルオキセチンの経口投与に関連した多くの副作用としては、脱毛、むかつき、嘔吐、消化不良、下痢、食欲不振、不安、緊張感、不眠、眠気、疲労、頭痛、身震い、目まい、痙攣、発汗、掻痒、および皮膚発疹などがある。フルオキセチンは広範囲の薬物と相互作用する（しばしば肝臓による代謝を妨げることによって）。
【０００７】
米国特許第４，９４０，７３１号は、早発射精を処置するために、他のＳＳＲＩであるセルトラリン〔ファイザー社からゾロフト（Ｚｏｌｏｆｔ）（登録商標）の商品名で市販されている〕を経口投与もしくは非経口投与することを開示している。周知のように、セルトラリンは、フルオキセチンが有する問題の多くを共有している〔Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ， Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ， 第３１版， ｐ．３３３ （ロンドン： ロイヤル・ファーマスーティカル・ソサイエティ， １９９６）を参照〕。セルトラリンは肝臓で代謝され、尿と糞便にて排泄される。従って、肝硬変に罹っている患者はより少ない用量を摂取しなければならず、腎臓障害のある患者にセルトラリンを投与するときは注意しなければならない。モノアミンオキシダーゼ阻害薬を摂取している人は、毒性の危険性があるのでセルトラリンを摂取することはできない。セルトラリンの経口投与によって生じる副作用としては、むかつき、下痢、消化不良、不眠、眠気、発汗、口渇、身震い、および躁病などがある。セルトラリン療法を受けている患者には、昏睡、痙攣、便失禁、および女性化乳房という事例が、まれではあるが起きている。
【０００８】
米国特許第５，２７６，０４２号は、早発射精を処置するために、さらに他のＳＳＲＩであるパロキセチン〔スミスクライン・ビーカム社からパキシル（Ｐａｘｉｌ）（登録商標）の商品名で市販されている〕を投与することを開示している。パロキセチンは主として尿にて排泄され、肝臓障害や腎臓障害のある患者に対しては、少ない用量が推奨されている。セルトラリンの場合と同様に、パロキセチンは、モノアミンオキシダーゼ阻害薬による処置を受けている患者には投与することができない。パロキセチンの経口投与によって生じる副作用としては、低ナトリウム血症、無気力、発汗、むかつき、食欲減退、中咽頭障害、眠気、目まい、不眠、身震い、不安、排尿障害、脱力、および知覚障害などがある。
【０００９】
このように、早発射精を処置する公知の方法はいずれも、１つ以上の点で問題がある。理想的な方法は、継続的な（“慢性的な”）薬物治療、あるいは多くの及び／又は重大な副作用を有する活性薬の使用を必要としないような方法である。理想的な方法は、二次的で後天性の早発射精に罹患している人だけでなく、一次的で生涯にわたる病気に罹っている人に対しても有用であるような方法である。理想的な方法は、麻酔薬の施用、海綿体内薬物投与、または器具の使用がなく、継続的なカウンセリング・セッションを必要としないような方法である。
【００１０】
従って、専門的な心理学的療法を必要とせず、簡便に且つ平然と使用することができ、そして従来の治療法や剤形に付きものの欠点を避けることのできる、早発射精を処置するための方法と剤形が求められている。
【００１１】
従って本発明は、従来技術のもつ限界を克服し、一次的もしくは二次的な早発射精に罹っている人に対して新規な処置法をもたらすものであって、このとき薬物の投与は、慢性的な薬物療法を必然的に含むのではなく“必要に応じた（ａｓ−ｎｅｅｄｅｄ）”方式であってよく、そして麻酔薬の使用、海綿体内投与、または器具の使用を伴わない。本発明者らの知見の限りでは、早発射精を処置する本発明の方法は新規であり、従来技術によっては全く示されていない。
【００１２】
発明の概要
本発明の主要な目的は、三環系抗鬱薬、四環系抗鬱薬、および他のｎｏｎ−ＳＲＩ抗鬱薬から選択される抗鬱薬の有効な量を、“必要に応じて”投与する方式にて早発射精の治療を必要とする人に投与することにより、早発射精を処置するための新規方法を提供することによって当業界の上記のニーズを満たすことにある。すなわち、本発明の方法は慢性的な薬物療法を含まず、むしろ、投与は“必要に応じた”方式で行われ、このとき“必要に応じた”投与とは、予想される性的行為の直前における投与を含む。“抗鬱薬”は、それ自体が医薬として許容しうるような薬剤だけでなく、これらの薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、コンジュゲート、および他の類縁体も含む。薬物の投与は、全身性の投与方式を使用して行うことができる。
【００１３】
本発明の他の目的は、抗鬱薬を経口投与する方法を提供することにある。
【００１４】
本発明のさらに他の目的は、抗鬱薬を非経口投与、経皮投与、舌下投与、頬側投与、鼻腔内投与、経直腸投与、経尿道投与、もしくは吸入投与する方法、または他の経路によって投与する方法を提供することにある。
【００１５】
本発明のさらに他の目的は、抗鬱薬が三環系抗鬱薬であるような方法を提供することにある。
【００１６】
本発明のさらに他の目的は、抗鬱薬が四環系抗鬱薬であるような方法を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらに他の目的は、抗鬱薬がモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）であるような方法を提供することにある。
【００１８】
本発明のさらに他の目的は、抗鬱薬が、上記のグループに包含されないｎｏｎ−ＳＲＩ抗鬱薬であるような方法を提供することにある。
【００１９】
本発明のさらに他の目的は、三環系抗鬱薬、四環系抗鬱薬、および他のｎｏｎ−ＳＲＩ抗鬱薬からなる群から選択される活性薬を、性行為時での男性個人の射精開始を遅らせるのに有効な量にて含有する全身性吸収用の迅速放出製剤（ｒａｐｉｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を含む、男性個人における射精の開始を遅らせるための剤形を提供することにある。
【００２０】
本発明のさらなる目的、利点、および新規特徴は、それらの一部が以下の説明において記載されており、また一部は、下記の説明を考察すれば当業者には明らかになるであろうし、あるいは本発明を実施することによって理解することができる。
【００２１】
本発明の第１の態様においては、早発射精を起こしやすいか、あるいは早発射精に罹患している人を処置するための方法が提供され、このとき前記方法は、三環系抗鬱薬、四環系抗鬱薬、アザスピロン（ａｚａｓｐｉｒｏｎｅ）抗鬱薬、ＭＡＯＩ、および他のｎｏｎ−ＳＲＩ抗鬱薬からなる群から選択される抗鬱薬の治療学的に有効な量を、早発射精の処置を必要とする人に全身的に投与することを含む。パロキセチン、セルトラリン、およびフルオキセチン等のセロトニン再取り込み阻害薬とは対照的に、本発明の薬剤は重大な副作用を起こさず、また有効性を得るうえで慢性的な投与を必要としない。さらに対照的なことに、ここに開示されている活性薬の投与は、“必要に応じて”なされる方式である。“必要に応じた”投与（ｐｒｏ ｒｅ ｎａｔａ 投与としても知られている）とは、予想される性行為の前のある時点において、活性薬の単一用量を投与することを意味している。投与は、性行為の直前であってもよいし、あるいは予想される性行為の最大約２時間前もしくは３時間前であってもよい。ドラッグデリバリーは、経口ルート（これに限定されない）を含めたいかなる投与方式によっても行うことができる。
【００２２】
本発明のさらなる態様においては、本発明の方法を実施するための医薬製剤が提供される。本発明の医薬製剤は、治療学的に有効量の本明細書に記載の活性薬と、薬理学的に許容しうるキャリヤーもしくはビヒクルとを含む。例えば、賦形剤、界面活性剤、保存剤（例えば酸化防止剤）、安定剤、およびキレート化剤等の他のタイプの成分も製剤中に組み込むことができ、これらは、医薬製剤の製造やドラッグデリバリーの当業者には明らかであろう。
【００２３】
医薬剤形は、全身性吸収に適したいかなる剤形であってもよく、迅速崩壊錠剤、発泡錠、舌下錠、頬側剤形、舌下スプレー、ガム製剤、または吸入器（これらに限定されない）であってよい。剤形は、即時放出経口製剤であるのが好ましい。
【００２４】
本発明の他の態様においては、早発射精の処置において患者が使用するためのパッケージ・キットが提供される。パッケージ・キットは、本明細書に記載の抗鬱薬の医薬製剤、貯蔵時および投与前に医薬製剤を収容する容器、ならびに薬物の投与を早発射精を処置するのに効果的な仕方で行うための使用説明書（例えば、添付文書またはラベル上に書かれた指示）を含む。医薬製剤は、本明細書に記載のいかなる製剤であってもよく、例えば、活性薬の単位用量を含有する経口剤形であってよく、このとき前記単位用量は、早発射精を処置するための治療学的に有効な用量である。
【００２５】
発明の詳細な記述
Ｉ．  用語の定義と概要
本発明を詳細に説明する前に、本発明は、特定の活性薬、剤形、または投与計画に限定されるわけではない（これらの点は変わってもよい）、ということを理解しておかなければならない。さらに、本明細書で使用されている用語は、特定の実施態様のみを説明する目的で使用されており、限定することを意図していない、という点も理解しておかなければならない。
【００２６】
留意しておかなければならないことは、本明細書および添付のクレームにおいて使用されている単数形“ａ”、“ａｎ”、および“ｔｈｅ”は、文脈が明確に指示していない限り複数の指示物を含んでいる、という点である。従って、例えば、“活性薬（ａｎ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）”または“薬理学的に活性な薬剤（ａ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）”という表示は、単一の活性薬だけでなく、２種以上の異なった活性薬の混合物もしくは組み合わせ物を含み、“キャリヤー（ａ ｃａｒｒｉｅｒ）”という表示は、単一のキャリヤーだけでなく２種以上のキャリヤーの混合物を含む。
【００２７】
本発明を説明し、特許請求する上で、下記の用語を以下に記載の定義に従って使用する。
【００２８】
“活性薬”、“薬理学的に活性な薬剤”、および“薬物”はここでは、所望の薬理学的・生理学的効果（すなわち、この場合は早発射精の治療）を有する化合物を表わすよう、置き換え可能な形で使用されている。ここでの主要な活性薬はセロトニン再取り込み阻害薬として作用しない抗鬱薬であり、従って“ｎｏｎ−ＳＲＩ”抗鬱薬と呼ばれる。これらの用語はさらに、本明細書に明記されている活性薬の、医薬用として許容しうる、薬理学的に活性な誘導体を含み、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、コンジュゲート、および類縁体などがあるが、これらに限定されない。“活性薬”、“薬理学的に活性な薬剤”、および“薬物”という用語が使用されている場合、あるいは三環系もしくは四環系抗鬱薬等の活性薬が明記されている場合、本発明者らは、当該活性薬それ自体だけでなく、医薬用として許容しうる、薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝産物、コンジュゲート、および類縁体なども含むことを意図している、という点を理解しておかなければならない。
【００２９】
“医薬用として許容しうるキャリヤー”または“医薬用として許容しうる酸付加塩”等の場合の“医薬用として許容しうる”とは、生物学的に又はその他の点で望ましくないということのない物質、すなわち、望ましくない生物学的影響を引き起こすことなく、あるいは当該物質が含有されている組成物中の他の成分のいずれかと有害な態様にて相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物中に組み込むことのできる物質を意味している。“薬理学的に活性な”誘導体もしくは代謝産物におけるような“薬理学的に活性な”（あるいは単に“活性な”）とは、元の化合物と同じタイプでほぼ同等程度の薬理学的活性を有する誘導体もしくは代謝産物を表わしている。活性薬の誘導体（例えば塩）を表わすのに“医薬用として許容しうる”という用語が使用されている場合、理解しておかなければならないことは、化合物がさらに薬理学的に活性である、すなわち早発射精の処置に対して治療学的に有効である、という点である。
【００３０】
本明細書で使用している“キャリヤー”または“ビヒクル”とは、薬物の投与に適した、従来の医薬用として許容しうるキャリヤー物質を表わしており、無毒性であって、且つ医薬組成物またはドラッグデリバリー系の他の成分と有害な態様にて相互作用しないこのような全ての物質を含む。
【００３１】
本明細書で使用している“処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）”および“処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）”とは、本明細書に記載の薬物療法がなされていない場合の人の射精潜伏（ｅｊａｃｕｌａｔｏｒｙ ｌａｔｅｎｃｙ）と比較して、性行為（特に性交）時における人の射精潜伏を増大させる（すなわち、射精を遅らせる）ことができることを表わしている。本発明に従って処置したときに、人の射精潜伏が少なくとも２倍増大するのが好ましく、少なくとも４倍増大するのがさらに好ましく、少なくとも１０倍増大するのが最も好ましい。
【００３２】
“有効量”もしくは“治療学的に有効量”の薬物または薬理学的に活性な薬剤とは、無毒性で、所望の効果（すなわち、上記のような射精潜伏の増大）をもたらすに足る量の薬物または薬剤を意味している。しかしながら、“有効”である量は患者によって異なり、個人の年齢と一般的な条件、および活性薬の種類などに依存する。従って、常に正確な“有効量”を明記できるわけではない。しかしながら、個々のケースにおける適切な“有効”量は、当業者が通常の実験を行って決定することができる。
【００３３】
“必要に応じた”投与〔“ｐｒｏ ｒｅ ｎａｔａ”投与、“ｐｒｎ”投与、および“オンデマンド”投与とも呼ばれる〕とは、薬物の効能が要求される時点の直前（例えば、予想される性行為の直前）での、および所望の治療効果（性行為時における性的衝動の増大と性的反応の増大）をもたらすに足る時間間隔の中での活性薬の投与を意味している。本明細書で言う“必要に応じた”投与は、プライミング用量の投与または慢性的投与を含まない（“慢性的”とは、継続的な仕方に基づいた規則的な時間間隔での投与を意味している）。必要に応じた投与は、性行為直前の投与を含んでよいが、一般には予想される性行為の約０．２５〜３．５時間前、好ましくは約０．５〜３時間前、最も好ましくは約１〜２．５時間前である。“必要に応じた”投与は、予想される性行為に先んじた徐放出製剤の投与を含んでも含まなくてもよい。徐放出製剤では、薬物の放出が、一般には約４〜７２時間という長いドラッグデリバリー時間を通してなされる。
【００３４】
“経皮”ドラッグデリバリーとは、薬物を皮膚もしくは粘膜組織を介して血流中に移送することによるデリバリーを意味している。“経皮”デリバリーはさらに、陰嚢を介しての移送も含むものとする。
【００３５】
“経粘膜”ドラッグデリバリーとは、薬物が粘膜組織を介して人の血流中に移送されるように人の粘膜表面に薬物を投与することを意味している。経粘膜ドラッグデリバリーは“頬側”デリバリーであっても“経頬側”デリバリーであってもよく、このとき前記用語は、人の頬粘膜を介して血流中に移送させることによる薬物のデリバリーを表わしている。他の形態の経粘膜ドラッグデリバリーは“舌下”ドラッグデリバリーであり、これは、人の舌下粘膜を介して薬物を血流中へ移送させることによるデリバリーを表わしている。さらに他の形態の経粘膜ドラッグデリバリーは、“直腸”もしくは“経直腸”ドラッグデリバリーであり、これは、人の直腸粘膜を介して薬物を血流中に移送させることによる薬物のデリバリーを表わしている。さらに他の形態の経粘膜ドラッグデリバリーは“尿道”もしくは“経尿道”デリバリーであり、薬物が尿道の壁体に接触し、尿道の壁体を通って移動するような、薬物の尿道中へのデリバリーを表わしている。
【００３６】
本明細書にて使用している“迅速崩壊錠剤”のような“速やかに崩壊する”とは、活性薬の“必要に応じた”投与が可能になるように、活性薬を吸収できるような態様で溶解もしくは分散する錠剤を表わしている。従って、迅速崩壊錠剤の多くは、錠剤製剤中に崩壊剤を含むか、あるいはさもなければ、投与すると速やかに崩壊するよう特別に工夫されることが多い（必ずしもこれに限らないが）。
【００３７】
本発明の方法を実施するためには、早発射精〔生涯にわたる慢性的な（“一次的”）早発射精、または後天的な（“二次的”）早発射精〕に罹患しているか又は早発射精を起こしやすい男性個人に、選択されたｎｏｎ−ＳＲＩ抗鬱薬を投与する。本発明の活性薬は、経口投与、経粘膜投与（頬側投与、舌下投与、経尿道投与、および直腸投与を含む）、経皮投与、吸入による投与、あるいは他の投与ルートを使用する投与、のいずれの投与も行うことができる。十分な経口バイオアベイラビリティを有する活性薬に対しては、簡便性の点から経口投与が好ましい。
【００３８】
ＩＩ．  活性薬
本発明の方法を使用して投与される活性薬はｎｏｎ−ＳＲＩ抗鬱薬である。薬物は、三環系抗鬱薬であっても、四環系抗鬱薬であっても、ＭＡＯ阻害薬であっても、アゾスピラン抗鬱薬であっても、あるいは上記グループに包含されないｎｏｎ−ＳＲＩ抗鬱薬であってもよい。射精の開始を遅らせる上で有効であれば、いかなるｎｏｎ−ＳＲＩ抗鬱薬も使用することができる。
【００３９】
三環系抗鬱薬は従来より、それらの特徴的な“三環系”〔例えば、イミノジベンジル、ジベンゾシクロヘプタジエン、およびジベンジルオキセピニリデン（ｄｉｂｅｎｚｙｌｏｘｅｐｉｎｙｌｉｄｅｎｅ）のコア〕によって識別されている。四環系抗鬱薬は一般に、類似の三環系コアを有しており、このとき２つの中心炭素が低級アルキレンブリッジを介して連結されていて、これにより第４の環が形成されている。三環系抗鬱薬と四環系抗鬱薬の例としては、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン（ｂｕｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン、デメキシプチリン（ｄｅｍｅｘｉｐｔｉｌｉｎｅ）、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、マプロチリン、メリトラセン、メタプラミン（ｍｅｔａｐｒａｍｉｎｅ）、ミアンセリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、プロピゼピン（ｐｒｏｐｉｚｅｐｉｎｅ）、プロトリプチリン、キヌプラミン（ｑｕｉｎｕｐｒａｍｉｎｅ）、セチプチリン、チアネプチン、トリミプラミン、およびこれらの薬理学的に許容しうる塩などがあるが、これらに限定されない。クロミプラミン（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−プロパンアミン）とその薬理学的に許容しうる酸付加塩（例えば塩酸クロミプラミン）が、ここでは特に好ましい。
【００４０】
【化１】
2004536024.tif 000002
【００４１】
モノアミンオキシダーゼ阻害薬は、本発明に従って使用するのに適した他のクラスの抗鬱薬を表わしている。代表的なモノアミンオキシダーゼ阻害薬としては、アミフラミン、ブロファロミン、クロルジリン、α−エチルトリプタミン、イプロクロジド（ｉｐｒｏｃｌｏｚｉｄｅ）、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メバナジン（ｍｅｂａｎａｚｉｎｅ）、モクロベミド、ニアラミド、パルジリン、フェネルジン、フェニプラジン、ピルリンドール（ｐｉｒｌｉｎｄｏｌｅ）、サフラジン、セレジリン、トロキサトン、トラニルシプロミン、およびこれらの薬理学的に許容しうる塩などがある。
【００４２】
本発明の方法において使用するのに適した他のクラスの抗鬱薬は、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、チアスピロン（ｔｉａｓｐｉｒｏｎｅ）、およびこれらの薬理学的に許容しうる塩（これらに限定されない）を含めたアザスピロン類である。
【００４３】
本発明において使用するのに適した他の“非定型”ｎｏｎ−ＳＲＩ抗鬱薬としては、例えば、アメセルギド（ａｍｅｓｅｒｇｉｄｅ）、アミネプチン、ベナクチジン、ブプロピオン、フェゾラミン、レボプロチリン（ｌｅｖｏｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、メジフォキサミン（ｍｅｄｉｆｏｘａｍｉｎｅ）、ミアンセリン、ミナプリン、オキサフロザン（ｏｘａｆｌｏｚａｎｅ）、オキシトリプタン、ロリプラム、テニロキサジン（ｔｅｎｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、トフェナシン（ｔｏｆｅｎａｃｉｎ）、トラゾドン、トリプトファン、ビロキサジン、およびこれらの薬理学的に許容しうる塩などがある。
【００４４】
単一の抗鬱薬を投与することもできるし、あるいは抗鬱薬の組み合わせ物を、単一製剤にて、または別々の製剤にて投与することもでき、後者の場合、同時に投与しても、逐次的に投与してもよい。さらに、１種以上の追加活性薬を、上記抗鬱薬と共に投与することもできる。追加活性薬は一般に（常にというわけではないが）、早発射精を処置するのに有効な薬剤、および／または抗鬱薬の効果を増強する薬剤である。このような薬剤としては、例えば、ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害薬（例えば、ミルリノン、アムリノン、およびオルプリノン等のビピリジン）を含めたホスホジエステラーゼ阻害薬； ピロキシモン（ｐｉｒｏｘｉｍｏｎｅ）やエノキシモン等のイミダゾロン； イマゾダン（ｉｍａｚｏｄａｎ）や５−メチル−イマゾダン等のイミダゾリン； イミダゾキノキサリン； インドリダン（ｉｎｄｏｌｉｄａｎ）やＬＹ１８１５１２（５−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン）等のジヒドロピリダジノン； シロスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、シロスタゾール、およびベスナリノン等のジヒドロキノリノン化合物； ホスホジエステラーゼＩＶ阻害薬（例えば、ニトラクアゾン（ｎｉｔｒａｑｕａｚｏｎｅ）やニトラクアゾン類縁体等のキナゾリンジオン）； デンブフィリン（ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎｅ）やアロフィリン等のキサンチン誘導体； アチゾラム（ａｔｉｚｏｒａｍ）等のテトラヒドロピリミドン； フィラミナスト（ｆｉｌａｍｉｎａｓｔ）等のオキシムカルバメート； ホスホジエステラーゼＶ阻害薬〔例えば、シルデナフィル、ザプリナスト、ジピリダモール、およびＡｏｙａｍａによるＷＯ０１／１９８０２に記載の化合物、特に（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］−ピリミジン、および（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（１，３，５−トリメチル−４−ピラゾリル）カルバモイル］−ピリミジン〕； およびテオフィリン、テオブロミン、ＩＢＭＸ、ペントキシフィリン、およびパパベリン等の非特異的ホスホジエステラーゼ阻害薬； などがある。
【００４５】
前記抗鬱薬と同時投与することのできる他の追加活性薬としては、ニトログリセリンや二硝酸イソソルビドや四硝酸エリスリチルや硝酸アミル等のナイトレートと類似化合物、ニトロプルシド・ナトリウム、モルシドミン、リンシドミン・クロルハイドレート（”ＳＩＮ−１”）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ｄ，ｌ−ペニシラミン（”ＳＮＡＰ”）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システインとＳ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（”ＳＮＯ−ＧＬＵ”）、およびジアゼニウム・ジオレート（ｄｉａｚｅｎｉｕｍ ｄｉｏｌａｔｅｓ）（“ＮＯＮＯａｔｅｓ”）等の血管作用薬； フェノキシベンザミン、ジベナミン、ドキサゾシン、テラゾシン、フェントラミン、トラゾリン、プラゾシン、トリマゾシン（ｔｒｉｍａｚｏｓｉｎ）、アルフゾシン、タムスロシン、およびインドラミン等の長期作用性α−ブロッカーと短期作用性α−ブロッカー； エルゴタミンとエルゴタミン類縁体、アセテルガミン（ａｃｅｔｅｒｇａｍｉｎｅ）、ブラゼルゴリン（ｂｒａｚｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ブロメルグリド（ｂｒｏｍｅｇｕｒｉｄｅ）、シアネルゴリン（ｃｉａｎｅｒｇｏｌｉｎｅ）、デロルゴトリル（ｄｅｌｏｒｇｏｔｒｉｌｅ）、ジスレルジン（ｄｉｓｌｅｒｇｉｎｅ）、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルジン（ｅｔｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、レルゴトリル（ｌｅｒｇｏｔｒｉｌｅ）、リセルジド（ｌｙｓｅｒｇｉｄｅ）、メスレルジン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、メテルゴリン（ｍｅｔｅｒｇｏｌｉｎｅ）、メテルゴタミン（ｍｅｔｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルジド（ｐｒｏｐｉｓｅｒｇｉｄｅ）、プロテルグリド（ｐｒｏｔｅｒｇｕｒｉｄｅ）、およびテルグリド等の麦角アルカロイド； ジアゾキシド、ヒドララジン、およびミノキシジル等の血圧降下薬； ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ピナシジル、シクランデラート、ジピリダモール、およびイソクスプリン等の血管拡張薬； クロルプロマジン； ハロペリドール； ヨヒムビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）； Ｒｅｃ１５／２７３９； トラゾドン； ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、およびＰＧＦ３α等の、天然に生じるプロスタグランジン； カーボプロスト・トロメタミン、ジノプロスト・トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト（ｌｉｐｏｐｒｏｓｔ）、ゲメプロスト、メテノプロスト（ｍｅｔｅｎｏｐｒｏｓｔ）、スルプロストン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎｅ）、およびチアプロスト（ｔｉａｐｒｏｓｔ）を含めた、天然プロスタグランジンの半合成もしくは合成誘導体； ならびに血管活性腸管ペプチド； などがある。
【００４６】
ｎｏｎ−ＳＲＩ抗鬱薬と同時投与することのできるさらに他の追加活性薬としては、メトキサミン、メスペンテルミン（ｍｅｔｈｐｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）、メタラミノール、ミトドリン、クロニジン、アプラクロニジン、グアンファシン、グアナベンズ、メチルドーパ、アンフェタミン、メタアンフェタミン、エピネフリン、ノレピネフリン、エチルノレピネフリン、フェニルエフリン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、メチルフェニデート、ペモリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、フェニルプロパノールアミン、フェニルエチルアミン、ドーパミン、ドブタミン、コルテロール（ｃｏｌｔｅｒｏｌ）、イソプロテレノール、イソタリン（ｉｓｏｔｈａｒｉｎｅ）、メタプロテレノール、テルブタリン、チラミン、ヒドロキシアンフェタミン、リトドリン、プレナルテロール（ｐｒｅｎａｌｔｅｒｏｌ）、アルブテロール、イソエタリン、ピルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、フォルモテロール、プロカテロール、サルメテロール、メフェンテリン（ｍｅｐｈｅｎｔｅｒｉｎｅ）、およびプロピルヘキセドリンを含めたアドレナリン作用性アゴニスト； フェノキシベンズアミン、フェントールアミン、トラゾリン、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、トリマゾシン（ｔｒｉｍａｚｏｓｉｎ）、ヨヒンビン、麦角アルカロイド、ラベタロール、ケタンセリン、ウラピジル、アルフゾシン、ブナゾシン、タムスロシン、クロルプロマジン、ハロペリドール、フェノチアジン、ブチロフェノン、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール、アセブトロール、ボピンドロール、カルテオロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、カルベジロール、メドロキサロール（ｍｅｄｒｏｘａｌｏｌ）、ナフトピジル、ブシンドロール、レボブノロール、メチプラノロール、ビソプロロール、ネビボロール、ベタクソロール、カルテオロール、セリプロロール、ソタロール、プロパフェノン、およびインドラミンを含めたアドレナリン作用性アンタゴニスト； ベタニジン、デブリソキン、グアベンキサン（ｇｕａｂｅｎｘａｎ）、グアナドレル、グアナゾジン（ｇｕａｎａｚｏｄｉｎｅ）、グアネチジン、グアノクロル（ｇｕａｎｏｃｌｏｒ）、およびグアノキサン（ｇｕａｎｏｘａｎ）を含めたアドレナリン作用性ニューロン遮断薬； アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバゼパム（ｃｌｏｂａｚｅｐａｍ）、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム（ｄｅｍｏｘｅｐａｍ）、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダザパム（ｎｏｒｄａｚａｐａｍ）、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムを含めたベンゾジアゼピン； シアノプラミン（ｃｉａｎｏｐｒａｍｉｎｅ）、シタロプラム、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン、フルボキサミン、イフォキセチン（ｉｆｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルナシプラン、ノミフェンシン、オキサプロチリン（ｏｘａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、パロキセチン、セルトラリン、シブトラミン、ベンラファキシン、ビ��アリン（ｖｉｑｕａｌｉｎｅ）、およびジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）等の選択性セロトニン再取り込み阻害薬（減少させた用量を使用）； ならびに他の活性薬〔例えば、クロボキサミン（ｃｌｏｖｏｘａｍｉｎｅ）、エトペリドン（ｅｔｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ネファゾドン、およびオピプラモール〕； などがある。
【００４７】
いかなる活性薬も、それらの塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、コンジュゲート、または他の誘導体が薬理学的に適切であるならば（すなわち本発明の方法において有効であるならば）、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝産物、コンジュゲート、または誘導体等の形態にて投与することができる。活性薬の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、コンジュゲート、および他の誘導体は、当業者に公知の、有機合成化学の標準的な方法〔例えば、「Ｊ． Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， 第４版（ニューヨーク： ウィリー−インターサイエンス， １９９２）」に記載〕を使用して製造することができる。例えば、酸付加塩は、遊離塩基と酸との反応を含む従来の方法を使用して、遊離塩基（例えば、第一級アミノ基を含有する化合物）から製造することができる。酸付加塩を製造するための適切な酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸等の有機酸、ならびに、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等の無機酸がある。酸付加塩は、適切な塩基で処理することによって、再び遊離塩基に転化させることができる。これとは逆に、存在することのある酸性部分の塩基性塩の調製も、薬理学的に許容しうる塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、またはトリメチルアミン等）を使用して同様の方法で行うことができる。エステルの製造は、ヒドロキシル基とエステル化剤（例えば酸塩化物）との反応、または遊離カルボン酸基のエステル化を含む。アミドは、適切なアミン反応物を使用してエステルから製造することもできるし、あるいは酸無水物もしくは酸塩化物とアンモニアもしくはアルキルアミンとを反応させることによって製造することもできる。プロドラッグ、コンジュゲート、および活性代謝産物はさらに、当業者に公知の方法を使用して製造することもできるし、あるいは適切な文献中に記載の方法を使用して製造することもできる。プロドラッグとコンジュゲートは一般に、ある部分に共有結合を起こさせることによって製造され、このとき前記共有結合により、個人の代謝システムによって変性を受けるまでは治療学的に不活性である化合物が得られる。
【００４８】
さらに、活性薬の多くはキラル中心を含有し、従って単一異性体の形態である場合も、あるいは異性体のラセミ混合物の形態である場合もある。キラル活性薬は、異性体的に純粋な形態であってもよいし、あるいは異性体のラセミ混合物として投与してもよい。
【００４９】
活性薬の他の誘導体および類縁体は、当業者に公知の、有機合成化学の標準的な方法を使用して製造することもできるし、あるいは適切な文献の参照によって推定することもできる。
【００５０】
ＩＩＩ．  医薬組成物と剤形
本発明の化合物は、従来の、医薬用として許容しうる無毒性のキャリヤーと賦形剤を含有する剤形にて、経口投与、非経口投与、直腸投与、頬側投与、舌下投与、鼻腔内投与、吸入による投与、局所投与、経皮投与、または埋め込みリザーバーを介しての投与、のいずれでも投与することができる。ここで使用している“非経口”は、皮下注射、静脈注射、および筋肉注射を含むことを意図している。投与する化合物の量は、当然のことながら、活性薬の種類、処置しようとする疾病もしくは障害、疾病もしくは障害の程度、患者の体重、投与方式、および処方する医師にわかる関連したファクターに依存する。しかしながら、用量は、一般には約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、さらに好ましくは約０．１ ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００５１】
適切な組成物および剤形としては、錠剤、カプセル、キャプレット、ゲルキャップ、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、シロップ剤、経皮パッチ、ゲル、粉末、マグマ（ｍａｇｍａｓ）、甘味入り錠剤、クリーム、ペースト、硬膏、ローション剤、ディスク（ｄｉｓｃｓ）、座剤、鼻腔内投与もしくは経口投与のための液体スプレー、および吸入のための粉末製剤もしくはエーロゾル化製剤などがある。
【００５２】
経口活性である治療薬に対しては経口剤形が好ましく、錠剤、カプセル、キャプレット、溶液、懸濁液、および／またはシロップなどがあり、カプセル封入されていてもいなくてもよい複数種の顆粒、ビーズ、粉末、またはペレットをさらに含んでもよい。このような剤形は、医薬製剤分野の当業者に公知の、そして適切な文献〔例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， 第２０版， Ｇｅｎｎａｒｏ， Ａ．Ｒ．， 編集（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２０００）〕に記載の従来法を使用して製造される。最も簡便な経口剤形は錠剤とカプセルであり、この場合は、固体の医薬用キャリヤーが使用される。
【００５３】
意図する投与方式に応じて、医薬製剤は、好ましくは正確な用量の単一回投与に適した単位剤形にて、固体であっても、半固体であっても、あるいは液体であってもよい（例えば錠剤、カプセル、キャプレット、液体、懸濁液、エマルジョン、座剤、顆粒、ペレット、ビーズ、および粉末など）。適切な医薬組成物と剤形は、医薬製剤分野の当業者に公知の、そして適切な文献〔例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， 第１９版 （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， １９９５）〕に記載の従来法を使用して製造することができる。
【００５４】
錠剤は、標準的な錠剤加工法と装置を使用して製造することができる。好ましいのは直接圧縮法と造粒法である。錠剤は一般に、活性薬の他に、医薬用として許容しうる不活性のキャリヤー物質（例えば結合剤、滑剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、および着色剤など）を含有する。バインダーは、錠剤に凝集性を付与するのに使用され、これによって錠剤の形状がしっかりと保持される。適切なバインダー物質としては、スターチ（コーンスターチとプレゼラチン化スターチを含む）、ゼラチン、糖類（スクロース、グルコース、デキストロース、およびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、天然ガムと合成ガム（例えばアラビアガム）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、エチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースなどを含む）、およびビーガムなどがあるが、これらに限定されない。滑剤は、錠剤の製造を容易にするために使用され、粉末の流動性を促進し、圧力を解放したときの粒子のキャッピング（すなわち、粒子の破損）を防止する。有用な滑剤は、硫酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸である。崩壊剤は、錠剤の崩壊を容易にするために使用され、一般にはスターチ、クレー、セルロース、アルギン、ガム、または架橋ポリマーである。充填剤としては、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末状セルロース、および微晶質セルロース等の物質、ならびにマンニトール、ウレア、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、およびソルビトール等の可溶性物質がある。安定剤は、当業界によく知られているように、例えば酸化反応を含む薬物分解反応を抑制するか又は遅くするのに使用される。
【００５５】
カプセルも好ましい経口剤形であり、カプセル剤形の場合、活性薬含有組成物は、液体形態でも固体形態でも（顆粒、ビーズ、粉末、またはペレット等の粒状物を含む）カプセル封入することができる。適切なカプセルは、硬質カプセルであっても軟質カプセルであってもよく、一般にはゼラチン、スターチ、またはセルロース系物質で造られ、好ましいのはゼラチンカプセルである。二個構成硬質ゼラチンカプセルは、例えばゼラチン・バンド（ｇｅｌａｔｉｎ ｂａｎｄｓ）を使用してシールするのが好ましい。例えば、前出の「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， 第１９版（１９９５）」（カプセル化医薬を製造するための物質と方法について説明している）を参照。
【００５６】
好ましい経口剤形は迅速放出製剤であり、従って活性薬の速やかで全身性の吸収をもたらすのに有効である。全身性吸収に必要な時間は、使用する剤形の種類に依存するが、製剤と剤形は、全身的に有効なレベルの活性薬を供給し、そして投与してから３．５時間未満に、好ましくは３時間未満に、さらに好ましくは２．５時間未満に、さらに好ましくは２．０時間未満に、そして理想的には１．５時間未満に、活性薬に対する所望の生物学的反応をもたらすのが好ましい。製剤と剤形は、全身的に有効なレベルの薬物を供給し、そして投与してから１．０時間未満にて望ましい生物学的反応をもたらすのが特に好ましい（０．５時間未満が最も好ましい）。
【００５７】
非経口投与のための、本発明による製剤としては、無菌の非水溶液、懸濁液、およびエマルジョンがある。非水溶媒もしくは非水ビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油やトウモロコシ油）、ゼラチン、および注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）である。非経口製剤はさらに、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等のアジュバントをさらに含有してもよい。殺菌剤の導入、バクテリア捕捉フィルターを通しての濾過、放射保線照射、または加熱によって製剤を無菌状態にする。非経口製剤はさらに、注射可能な無菌の媒体を使用して製造することもできる。
【００５８】
活性薬はさらに、従来の経皮ドラッグデリバリーシステムを使用して、皮膚または粘膜組織を通して投与することもでき、このとき活性薬は、皮膚に付着させるべき、ドラッグデリバリーデバイスとして作用する積層構造物中に含有されている。このような構造物においては、薬物組成物は、上側裏地層の下にある層または“リザーバー”中に含まれている。積層構造物は、単一のリザーバーを含んでもよいし、複数のリザーバーを含んでもよい。１つの実施態様においては、リザーバーは、ドラッグデリバリー時にドラッグデリバリーシステムを皮膚に付着させるよう機能する医薬用として許容しうる接触接着性物質のポリマーマトリックスを含む。これとは別に、薬物含有リザーバーと皮膚接触接着剤は、接着剤がリザーバーの下に存在する状態の、別個の異なった層として存在してもよく、この場合、リザーバーは、上記のようなポリマーマトリックスであっても、あるいは液体もしくはヒドロゲルリザーバーであっても、あるいは他の形態をとってもよい。経皮ドラッグデリバリーシステムはさらに、皮膚透過エンハンサーを含有してもよい。
【００５９】
他の投与方式も同様に適切であり、この場合も、迅速放出製剤が特に好ましい。
【００６０】
例えば、経粘膜投与を有利に使用することができる。経粘膜投与は、粘膜組織への施用に適したいかなるタイプの製剤もしくは単位剤形を使用しても行うことができる。例えば、選定された活性薬は、接着性の錠剤もしくはパッチにて頬粘膜投与することができ； 固体剤形を舌下に置くことによって舌下投与することができ； 小滴もしくは鼻腔内スプレーとして鼻腔内投与することができ； エーロゾル製剤、非エーロゾル液体製剤、もしくは乾燥粉末の吸入によって投与することができ； 直腸内もしくはその近くに置くことができ（“経直腸”製剤）； あるいは座剤や軟膏として尿道投与することができる。
【００６１】
好ましい頬剤形（ｂｕｃｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ）は一般に、治療学的に有効量の選定された活性薬と、剤形を頬粘膜に接着させるようにも機能する、生物学的に浸食性の加水分解可能なポリマーキャリヤーとを含む。頬単位剤形（ｂｕｃｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）は、かなり速やかに浸食されるように、そして活性薬の速やかな放出をもたらすように（従って、必要に応じた投与が可能となる）製造される。時間は、好ましくは約０．２５〜３．５時間の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜３時間の範囲であり、さらに好ましくは約１．０〜２．５時間の範囲である。当業者には周知のことであるが、頬ドラッグデリバリーは、経口薬物投与において見られる欠点（例えば、遅い吸収、胃腸管中に存在する液体による活性薬の分解、および／または肝臓での初回通過不活性化）を避けることができる。単位剤形は一般に、約１．０重量％〜約６０重量％の活性薬（好ましくは約１重量％〜約３０重量％のオーダーの活性薬）を含有する。言うまでもないことであるが、生物学的に浸食性（加水分解性）のポリマーキャリヤーに関しては、所望の薬物放出プロフィールが損なわれず、または当該キャリヤーが、投与しようとする活性薬および頬単位剤形の他の全ての成分に対して相容性を示す限り、実質的にはいかなるキャリヤーも使用することができる。ポリマーキャリヤーは一般に、頬粘膜の湿潤表面に付着する親水性（水溶性および水膨潤性）ポリマーを含む。本発明において有用なポリマーキャリヤーの例としては、アクリル酸ポリマー、例えば“カーボマー”〔Ｂ．Ｆ．グッドリッチから市販のカーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（登録商標）がこのようなポリマーの１種である〕がある。
【００６２】
好ましい舌下剤形としては、舌下に施用する錠剤、クリーム、軟膏、およびペーストがある。舌下デリバリーのための錠剤、クリーム、軟膏、またはペーストは、治療学的に有効量の選定活性薬と、舌下薬物投与に適した１種以上の従来の無毒性キャリヤーとを含む。本発明の舌下剤形は、従来の方法を使用して製造することができる。舌下単位剤形は、速やかに崩壊するように造られる。単位剤形が完全に崩壊するための時間は、一般には約１０秒から約３０分の範囲であり、５分未満であるのが最適である。ここに記載の舌下剤形には、活性薬の他に、他の成分も組み込むことができる。追加成分としては、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、および滑剤などがある。使用できる結合剤の例としては、水、エタノール、ポリビニルピロリドン、スターチ溶液、およびゼラチン溶液などがある。適切な崩壊剤としては、乾燥スターチ、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、およびラクトースなどがある。湿潤剤（使用する場合）としては、グリセリンやスターチなどがある。
【００６３】
舌下錠以外の、他の迅速崩壊錠剤も好ましい。このような錠剤の例が当業界によく知られている。速やかに崩壊する他の好ましい錠剤としては、発泡錠がある。発泡錠は、前記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎの文献中に説明されており、幾つかの例を文献（例えば、Ｈａｇｅｍａｎｎらによる米国特許第５，２１１，９５７号）中に見出すことができる。発泡錠は一般に、活性薬を重炭酸ナトリウムや有機酸（例えば、酒石酸やクエン酸）等の添加剤と組み合わせて含有する。水が存在すると、これらの添加剤が反応して二酸化炭素を発生し、これにより錠剤の崩壊が容易になる。錠剤がいったん実質的に崩壊すると、生成した溶液を人が飲み込み、これによって活性薬の全身性吸収がなされる。
【００６４】
迅速崩壊錠剤の他の形態としては、“オープン・マトリックス・ネットワーク（ｏｐｅｎ ｍａｔｒｉｘ ｎｅｔｗｏｒｋ）”錠がある。これらの錠剤は、人の舌の上に置いてから数秒以内に（すなわち、５〜１０秒以内に）崩壊する。錠剤の内容物は、水があってもなくても飲み込むことができる。このような錠剤の例が、Ｇｒｅｇｏｒｙらによる米国特許第４，３７１，５１６号に記載されている。本明細書において前述したように、キャリヤーは、水溶性物質もしくは水分散性物質の低密度ネットワーク（例えば、約１０ ｍｇ／ｃｍ３〜約２００ｍｇ／ｃｍ３）をもたらす。錠剤は、薬物とキャリヤーとを含有する溶液を昇華させ、引き続き錠剤の形状のくぼみを有するモールドに送ることによって製造される。キャリヤーはいかなる適切な物質であってもよいが、好ましいのはゼラチンであり、加水分解ゼラチンが最も好ましい。
【００６５】
迅速崩壊錠剤の他の例が、Ｍａｓａｋｉらによる米国特許第５，４６６，４６４号に記載されている。前述したように、従来の方法（例えば、寒天粉末を水に加え、次いで穏やかに加熱する）を使用して寒天溶液を調製する。寒天溶液に、活性薬と共にラクトースおよび／またはマンニトールを加え、均一になるまで混合する。賦形剤（例えば、甘味剤や保存剤など）も加える。次いで、剤形の所望形状に対応した個々のモールド中に混合物のアリコートを入れる。冷却すると、混合物が固化して“ゼリー形”になり、次いで従来法（圧力を真空状態にするか、あるいは曝気することによって）を使用して乾燥し、これにより迅速崩壊錠剤が形成される。これらの迅速崩壊錠剤と他の迅速崩壊錠剤が、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．（カリフォルニア州パロアルト）から得られる技術を使用して得ることができ、このうちの幾つかの剤形が、ＷＯＷＴＡＢ（登録商標）の商品名で市販されている。
【００６６】
舌下錠のほかに、他の迅速崩壊錠剤も使用することができる。例えば、速やかに崩壊する他の適切な錠剤は発泡錠がある。発泡錠は、前記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎの文献中に説明されており、幾つかの例を文献（例えば、Ｈａｇｅｍａｎｎらによる米国特許第５，２１１，９５７号）中に見出すことができる。発泡錠は一般に、活性薬を重炭酸ナトリウムや有機酸（例えば、酒石酸やクエン酸）等の添加剤と組み合わせて含有する。水が存在すると、これらの添加剤が反応して二酸化炭素を発生し、これにより錠剤の崩壊が容易になる。錠剤がいったん実質的に崩壊すると、生成した溶液を人が飲み込み、これによって活性薬の全身性吸収がなされる。
【００６７】
迅速崩壊錠剤の他の形態としては、“オープン・マトリックス・ネットワーク”錠がある。これらの錠剤は、人の舌の上に置いてから数秒以内に（すなわち、５〜１０秒以内に）崩壊する。錠剤の内容物は、水があってもなくても飲み込むことができる。このような錠剤の例が、Ｇｒｅｇｏｒｙらによる米国特許第４，３７１，５１６号に記載されている。本明細書において前述したように、キャリヤーは、水溶性物質もしくは水分散性物質の低密度ネットワーク（例えば、約１０ ｍｇ／ｃｍ３〜約２００ｍｇ／ｃｍ３）をもたらす。錠剤は、薬物とキャリヤーとを含有する溶液を昇華させ、引き続き錠剤の形状のくぼみを有するモールドに送ることによって製造される。キャリヤーはいかなる適切な物質であってもよいが、好ましいのはゼラチンであり、加水分解ゼラチンが最も好ましい。
【００６８】
迅速崩壊錠剤の他の例が、Ｍａｓａｋｉらによる米国特許第５，４６６，４６４号に記載されている。該特許は、従来の方法（例えば、寒天粉末を水に加え、次いで穏やかに加熱する）を使用して寒天溶液を調製することを説明している。寒天溶液に、活性薬と共にラクトースおよび／またはマンニトールを加え、均一になるまで混合する。賦形剤（例えば、甘味剤や保存剤など）も加える。次いで、剤形の所望形状に対応した個々のモールド中に混合物のアリコートを入れる。冷却すると、混合物が固化して“ゼリー形”になり、次いで従来法（圧力を真空状態にするか、あるいは曝気することによって）を使用して乾燥し、これにより迅速崩壊錠剤が形成される。これらの迅速崩壊錠剤と他の迅速崩壊錠剤が、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．（カリフォルニア州パロアルト）から得られる技術を使用して得ることができ、このうちの幾つかの剤形が、ＷＯＷＴＡＢ（登録商標）の商品名で市販されている。
【００６９】
さらに、活性薬はチューインガム製剤によって投与することもできる。薬理学的に活性な薬剤を含有するガム製剤と、このような製剤を製造する方法は、当業界によく知られている。例えば、ガムベース〔例えば、スペイン、カラブリアのカフォサ社（Ｃａｆｏｓａ， Ｉｎｃ．）から市販されている〕を、適切なローラーにて約１０〜８５℃で約３分間圧延する。次いで、活性薬以外の全成分（例えば可塑剤、糖類、甘味剤、充填剤、ポリマー、およびワックス）を逐次加え、均質な物質が得られるまで圧延する。次いで活性薬を加え、物質全体が均質になるまで圧延する。いったん均質になったら、物質をロールから取り除き、室温に冷却し、所望のガム形状（例えば、キューブやスティック）に加工する。
【００７０】
経粘膜投与の場合、製剤は、活性薬と１種以上の選択されたキャリヤーもしくは賦形剤〔例えば水、シリコーン、ワックス、ワセリン、ポリエチレングリコール（“ＰＥＧ”）、プロピレングリコール（“ＰＰＧ”）、リポソーム、糖類（例えば、マンニトールやラクトース）、および／または種々の他の物質、特に好ましいのはポリエチレングリコールとその誘導体である〕とを含有する尿道剤形を含む。経尿道薬物投与（Ｐｌａｃｅらによる米国特許第５，２４２，３９１号、第５，４７４，５３５号、第５，６８６，０９３号、および第５，７７３，０２０号に説明されている）は、種々の尿道剤形を使用して多くの異なった方法で行うことができる。例えば、フレキシブル・チューブ、スクイーズボトル、ポンプ、またはエーロゾルスプレーから薬物を尿道中に導入することができる。薬物はさらに、尿道にて吸収、溶融、もしくは生物学的に浸食されるコーティング、ペレット、または座剤の形で含有されていてもよい。特定の実施態様においては、薬物は、陰茎挿入物の外表面上のコーティング中に含まれる。薬物を経尿道投与するための好ましいドラッグデリバリーデバイスが、Ｐｌａｃｅらによる前記米国特許中に説明されている。
【００７１】
好ましい経直腸剤形としては、直腸座剤、クリーム、軟膏、および液体製剤（浣腸剤）などがある。経直腸デリバリーのための座剤、クリーム、軟膏、または液体製剤は、治療学的に有効量の選定された活性薬と、経直腸薬物投与に適した１種以上の従来の無毒性キャリヤーとを含む。本発明の経直腸剤形は、従来の方法を使用して製造することができる。経直腸単位剤形は、速やかに崩壊するように製造することもできるし、あるいは数時間にわたって崩壊するように製造することもできる。完全な崩壊のための時間は、約１０分〜約６時間の範囲が好ましく、３時間未満が最適である。
【００７２】
本発明の活性薬はさらに、鼻腔内に投与することもできるし、あるいは吸入によって投与することもできる。鼻投与のための組成物は一般に、スプレーとして投与するための、あるいは小滴の形態で投与するための液体製剤であるが、鼻腔内投与（例えば通気法による）のための粉末製剤も知られている。
【００７３】
吸入用の製剤はエアロゾル〔活性薬がキャリヤー（例えば噴射剤）中に可溶化されている溶液エアロゾル、または活性薬がキャリヤーと任意の溶媒の全体にわたって懸濁もしくは分散されている分散液エアロゾル〕として調製することができる。吸入用の非エアロゾル製剤は液体の形態（一般には水性懸濁液）をとってよく、水溶液も同様に使用することができる。このような場合においては、キャリヤーは一般に、製剤が正常な体液に対して等張性となるような濃度を有する塩化ナトリウム溶液である。液体製剤は、キャリヤーのほかに、水； および／または抗微生物保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、チメロサール、およびこれらの組み合わせ物）、緩衝剤（例えばクエン酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせ物）、界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、モノパルミチン酸ソルビタン、およびこれらの組み合わせ物）、および／または懸濁剤（例えば寒天、ベントナイト、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガカント、ビーガム、およびこれらの組み合わせ物）を含めた賦形剤； を含有してよい。吸入用の非エアロゾル製剤はさらに、乾燥粉末製剤〔特に、粉末が約０．１μｍ〜５０μｍ（好ましくは１μｍ〜約２５μｍ）の平均粒径を有する通気用製剤〕を含んでよい。
【００７４】
ＩＶ．  用量と投与
本発明の製剤は、前述したように、必要に応じた方式で投与される。投与におけるこうしたフレキシビリティは望ましいことである。なぜなら、人は、予想される性行為の前の０．２５時間〜３時間の範囲内の都合の良い時間に製剤を服用すればよいからである。さらに、本発明の製剤はいずれも全身的に作用するので、デバイスを必要とすることなく、製剤を控えめに投与することができる。
【００７５】
前述したように、当然のことながら、投与する活性薬の量と使用する投与計画は、特に、処置される人の年齢と一般的な状態、射精の開始を遅らせようとする程度、および処方する医師の判断に依存する。所定の剤形における活性薬の濃度は大幅に変わることがあり、組成物もしくは剤形のタイプ、対応する投与方式、特定の活性薬の性質と活性、および意図する薬物放出プロフィール、を含めた種々のファクターに依存する。
【００７６】
当業者には周知のことであるが、本発明の方法と剤形は全身性投与に関する。薬物の全身的に有効なレベルを達成するためには、活性薬の典型的な必要に応じた用量は、一般には約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であり、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲であり、約１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の用量が最も好ましい。従って、単位剤形も同様に、活性薬をこれらの範囲にて含有するのが好ましい（すなわち、各単位剤形中に約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、最も好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ）。射精開始の満足できるコントロールを達成するために、投与計画を調整することができる。これらの量は、活性薬がクロミプラミンまたは塩酸クロミプラミンである場合に特に好ましい。
【００７７】
Ｖ．  パッケージ・キット
他の実施態様においては、投与しようとする医薬製剤（すなわち、早発射精を処置するためのｎｏｎ−ＳＲＩ抗鬱薬を含有する医薬製剤）； 貯蔵時および使用前に容器前記医薬製剤を収容するための、好ましくはシールされた容器； および薬物の投与を、早発射精を処置するのに効果的な仕方で行うための使用説明書； を含むパッケージ・キットが提供される。使用説明書は通常、添付文書および／またはラベルに記載の書面による説明書である。製剤のタイプと意図する投与方式に応じて、キットはさらに、製剤を投与するためのデバイス（例えば、図１に示すような経尿道ドラッグデリバリーデバイス）を含んでもよい。製剤は、本明細書に記載のいかなる適切な製剤であってもよい。例えば、製剤は、活性薬の単位用量を含有する経口剤形であってよい。キットは、異なった用量の同一薬剤で構成される複数の製剤を含んでもよい。キットはさらに、異なった活性薬で構成される複数の製剤を含んでもよい。
【００７８】
本発明を、好ましい特定の実施態様に関して説明してきたが、上記の説明は例示のためのものであって、これによって本発明の範囲が限定されるものではない、ということは言うまでもない。他の態様、利点、および改良形は、本発明が関係している当業者には明らかであろう。さらに、本発明の実施に際しては、特に明記しない限り、当業界の周知の技術範囲内である従来の薬物製剤法が使用される。このような方法が文献中に詳細に説明されている。前記の“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”、および“Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， 第９版（ニューヨーク： マグローヒル， １９９６）”を参照。
【００７９】
当業者に対して本発明の化合物の製造法と使用法についての詳細な説明を提供するために以下に実施例を挙げるが、これらの実施例は、本発明者らが発明であると考えるものの範囲を限定することを意図しているものではない。数値（例えば、量や温度など）に関して正確さを期するよう努力したが、幾らかの誤差や偏りがあるかも知れない点をことわっておかなければならない。特に明記しない限り、部は重量部であり、温度は℃表示であり、圧力は大気圧もしくはその付近である。
【００８０】
実施例１
下記の成分を含有する発泡錠を製造する。
【００８１】
【表１】
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【００８２】
成分（すなわち、上表に記載の塩酸クロミプラミン、重炭酸ナトリウム、およびクエン酸）を充分に混合する。本混合物をダイ中に配置し、次いで適切なパンチで圧縮することによって発泡錠を製造する。比較的小さな圧縮力（例えば、約３，０００〜約２０，０００ポンドの力）が使用される。
【００８３】
実施例２
下記の成分を含有する頬側錠剤を製造する。
【００８４】
【表２】
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【００８５】
１０ｇの塩酸クロミプラミンと９０ｇのゼラチンを混合し、ミル中で粉砕する。ミキシング終了後、２０ｇの濃縮グリセリン、１０ｇのラクトース、および２０ｇのマンニトールを加え、均一になるまで混合する。混合物の１５０ｍｇアリコート部分を圧縮成形して頬側単位剤形を得る。頬側単位剤形はそれぞれ、１０ｍｇの塩酸クロミプラミンを含有する。
【００８６】
実施例３
下記の成分を含有する舌下錠を製造する。
【００８７】
【表３】
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【００８８】
成分（すなわち、上表に記載の塩酸クロミプラミン、ラクトース、ポリエチレングリコール３３５０、およびステアリン酸マグネシウム）を充分に混合する。本混合物をダイ中に配置し、次いで適切なパンチで圧縮することによって舌下錠を製造する。比較的小さな圧縮力（例えば、約３，０００〜約２０，０００ポンドの力）が使用される。
【００８９】
実施例４
“オープン・マトリックス・ネットワーク”錠を製造する。下記の成分を含有する溶液を調製する。
【００９０】
【表４】
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【００９１】
円筒形くぼみ（各くぼみは、直径が約０．５ｃｍ、深さが約１．０ｃｍである）を有する金型を、液体窒素で約−１９２℃に冷却する。クロミプラミンと部分加水分解ゼラチンの溶液とを混合する。継続的にミキシングしながら、０．５ｍｌの溶液を各くぼみに入れる。溶液が凍結した後、０．３ｍｍＨｇの減圧にて室温で１２時間にわたって、金型を減圧チャンバー中に置く。次いで、剤形（それぞれが約２５ｍｇの活性薬を含有する）を金型から取り出す。これらの剤形は、経口投与すると、速やかに（すなわち、約５〜１０秒で）崩壊する。
【００９２】
実施例５
舌下スプレーまたは肺吸入器に使用するための溶液を調製する。本溶液は、下記の手順に従って作製される。
【００９３】
【表５】
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【００９４】
本製剤は、先ず、無菌条件下で２．５ｇの塩酸クロミプラミンと５０ｍｌの蒸留水とを混合することにより塩酸クロミプラミン溶液を形成させることによって製造する。最終溶液が等張性になるように塩化ナトリウムを加える。最終的に等張性の溶液を得るのに必要な塩化ナトリウムの量は、文献中に記載の式に基づいて算出することもできるし、あるいは当業者が実験的に決めることもできる。塩化ベンザルコニウムを保存剤として使用し、溶液に加えてからミキシングする。
【００９５】
本溶液をスプレーボトル（一般には、折り畳み式の容器、アプリケーター、およびキャップを含む）中に入れる。舌下スプレーの場合、アプリケーターは、舌の下に収まるような形状とサイズになるよう造られる。肺投与の場合、アプリケーターは、人による気管吸入が容易になるような形状とサイズになるよう造られる。アプリケーターは、溶液のスプレーまたはミストを放出するための開口を有する。
【００９６】
スプレーボトルは、１〜３回のボトル圧縮で個人の有効用量を供給するように設計される。例えば、１回のボトル圧縮で、約０．３３ｍｌの液体がミストまたはスプレーとして投与されるように設計することができる。このようなボトル中に収容される上記製剤では、１回以上のボトル圧縮で有効用量のクロミプラミンが供給される。
【００９７】
実施例６
ガム製剤を製造する。ガム製剤の成分は以下の通りである。
【００９８】
【表６】
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【００９９】
カフォサガムベースＴＡＢ−３−Ｔを適切なローラーにて約４５℃で約３分圧延する。次いでソルビトール粉末を加え、均質な混合物が得られるよう約４分圧延する。次いで塩酸クロミプラミンを加え、さらに３分圧延する。圧延された物質を圧延装置から取り出し、室温に冷却し、小さな立方体に加工する。各立方体は、治療学的に有効量の活性薬を含有する。
【０１００】
実施例７
迅速崩壊錠剤を製造する。一般的な配合処方は以下の通りである。
【０１０１】
【表７】
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【０１０２】
０．３〜２．０％（好ましくは０．３〜０．８％）の寒天を含有する水溶液を調製し、この溶液に上記の成分を加え、懸濁液が得られるよう混合する。懸濁液を室温にて適切なモールド中に充填し、次いで乾燥する。適切な乾燥法は、懸濁液を、減圧（例えば、真空状態またはそれに近い状態）にて約２５℃〜約３５℃の温度で２〜５時間曝露することを含む。懸濁液はさらに、約３℃〜約１５℃の温度で１日〜６日にわたって曝気乾燥を行うことによって乾燥することもできる。錠剤は、直径が約９．５ｍｍで厚さが約４．２ｍｍのサイズを有していても、あるいは直径が約１２ｍｍで厚さが約５．２ｍｍのサイズを有していてもよい。
【０１０３】
実施例８
早発射精を処置するための、塩酸クロミプラミンを必要に応じて投与するための迅速崩壊錠剤を製造する。錠剤は、１０ｍｇ単位用量のクロミプラミンを含有し、錠剤の残部は下記の成分を含有する。
【０１０４】
【表８】
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【０１０５】
実施例９
セクソロジー外来部門の性心理療法の順番待ち名簿から、および広告を介して、研究のための患者を抜き取る。患者として含めた基準は以下の通りである： 患者が異性愛者であること、年齢が１８〜７５才であること、ここ６ヶ月の間に女性パートナーと性的関係に関与していること、女性パートナーが本研究に参加可能であること、および患者が早発射精を体験していること。
【０１０６】
患者が向精神薬を使用している場合、性的不全に対する何らかの治療を受けている場合、男性のオルガスムを抑制している場合、アルコール中毒者または薬物乱用者である場合、２４項目のハミルトン鬱病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）でのスコアが１４より大きい場合（臨床的に重大な鬱病を示している）、および他の臨床的に重大な内科疾患もしくは症候群に罹患している場合、これらの患者は除外する。研究を継続するため、患者はアルコールを控えなければならない。
【０１０７】
前記実施例に記載の迅速放出製剤またはプラシーボを使用して、患者をランダムに二重盲検処理に割り当てる。少なくとも３週間にわたって本研究を継続する患者を統計的分析に含める。前記実施例において投与用に作製した製剤またはそれに対応したプラシーボを患者に供給する。予想される性行為の前の４時間以内のある時点で製剤を服用するよう患者に指示する。この研究中、患者はコンドームまたは局所麻酔薬を使用しない。
【０１０８】
各週の終わりに、患者とそのパートナーを調査および評価する。効能の尺度としては、（１）試みた性交の頻度、（２） （挿入から）試みた射精までの反応時間、（３）早発射精を起こさずに旨くいった性交の頻度、（４）早発射精を起こした回数、および（５）主観的な測定に基づいて、患者とそのパートナーの両方によって報告される射精までの時間、などがある。さらに、以下の精神病理学的評価手段を使用して患者を評価する： ハミルトン鬱病評価尺度（ＨＤＲＳ）、臨床全般印象（ＣＧＩ）、ＣＯＶＩ不安尺度、非定型鬱病性障害尺度−変化（ＡＤＤＳ−Ｃ）、および有害事象形（ａｎ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ ｆｏｒｍ）。
【０１０９】
処置に対するレスポンスに評点をつける。グループ内の測定値の差を評価するための、フリードマンの二元分散分析とウィルコクスンのマッチド−ペア符号付き検定、およびグループ間の差に対するマン−ホイットニー検定を含めたパラメトリック検定を使用して、平均値とメジアン値を分析する。別個の変数に対するグループ間の差を、フィッシャーの直接確率検定を使用することによって、統計的な有意性に関して検定する。両側検定のｐ値が０．０５である場合は、これらの分析に対して有意性があると考えられる。
【０１１０】
全身性吸収用に製造・投与される本発明の製剤のそれぞれは、早発射精を処置する際に有効であると考えられる。本発明の製剤を使用すると、早発射精に罹患している患者において膣内射精潜伏時間が長くなる。射精に対する患者評定潜伏（ｐａｔｉｅｎｔ−ｒａｔｅｄ ｌａｔｅｎｃｙ）からのデータと、パートナー評定潜伏からのデータとを比較する。これらパラメーターの両方から、クロミプラミン含有製剤は、プラシーボと比較して大きな改良を示すことがわかる。さらに、従来の物療器具を使用して早発射精を処置しようと試みた患者たちは、本発明の実施例に記載の製剤を必要に応じて投与することで、より大きな満足度が得られることを報告している。具体的に言えば、これらの患者は、投与のタイミングに関して大きな自由度が得られること、および副作用がほとんどないこと（これはある程度は、クロミプラミンを毎日は投与しないことによるものである）を挙げている。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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