(57)【要約】多数の慢性疾患の処置にガランタミンが使用されてきた。この薬剤の使用には、悪心または吐き気および頭痛のような副作用が伴う。患者に薬剤をゆっくりと導入することにより、これらの副作用を軽減できることが示された。このよりゆっくりとした滴定は薬剤のより低量の効果的用量を使用する能力をもたらす。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１６ｍｇから約２４ｍｇのガランタミンの毎日の投薬用量であって、約８ｍｇの初期用量から約１６ｍｇ〜約２４ｍｇの最終用量に増加する約２から約１０週の滴定後に該投薬用量に到達する、上記投薬用量。
【請求項２】
毎日の投薬用量が約２４ｍｇ／日であり、約２週から約４週間は約８ｍｇ／日の用量、続いて約２週から約４週間は約１６ｍｇ／日の用量、続いてその後は約２４ｍｇ／日の用量の毎日の投薬用量の滴定後に該投薬用量に到達する、請求項１に記載の毎日の投薬用量。
【請求項３】
毎日の投薬用量が２４ｍｇ／日であり、約４週間は約８ｍｇ／日の用量、続いて約４週間は約１６ｍｇ／日の用量、続いてその後は約２４ｍｇ／日の毎日の投薬用量の滴定後に該投薬用量に到達する、請求項２に記載の毎日の投薬用量。
【請求項４】
毎日の投薬用量が約１６ｍｇ／日であり、約２週間から約４週間は約８ｍｇ／日の用量、続いてその後は約１６ｍｇ／日の毎日の投薬用量の滴定後に該投薬用量に到達する、請求項１に記載の毎日の投薬用量。
【請求項５】
毎日の投薬用量が約１６ｍｇ／日であり、約４週間は約８ｍｇ／日の用量、続いてその後は約１６ｍｇ／日の毎日の投薬用量の滴定後に該投薬用量に到達する、請求項４に記載の毎日の投薬用量。
【請求項６】
処置が必要な患者に、約１６ｍｇ〜約２４ｍｇのガランタミンの毎日の投薬用量を投与することを含んで成るダラクタミン応答性症状を処置するための処方であって、約８ｍｇの初期用量から約１６ｍｇ〜約２４ｍｇの最終用量に増加する約２から１０週の滴定後に該投薬用量に到達する上記処方。
【請求項７】
毎日の投薬用量が約２４ｍｇ／日であり、約２週から約４週間は約８ｍｇ／日の用量、続いて約２週から約４週間は約１６ｍｇ／日の用量、続いてその後は約２４ｍｇ／日の毎日の投薬用量の滴定後に該投薬用量に到達する、請求項６に記載の処方。
【請求項８】
毎日の投薬用量が２４ｍｇ／日であり、約４週間は約８ｍｇ／日の用量、続いて約４週間は約１６ｍｇ／日の用量、続いてその後は約２４ｍｇ／日の毎日の投薬用量の滴定後に該投薬用量に到達する、請求項７に記載の処方。
【請求項９】
毎日の投薬用量が約１６ｍｇ／日であり、約２週間から約４週間は約８ｍｇ／日の用量、続いてその後は約１６ｍｇ／日の毎日の投薬用量の滴定後に該投薬用量に到達する、請求項６に記載の処方。
【請求項１０】
毎日の投薬用量が約１６ｍｇ／日であり、約４週間は約８ｍｇ／日の用量、続いてその後は約１６ｍｇ／日の毎日の投薬用量の滴定後に該投薬用量に到達する、請求項９に記載の処方。
【請求項１１】
ガランタミン応答性症状が、関節炎障害；疲労症候群；躁病；統合失調症；記憶障害；アルコール病；ニコチン依存症；およびジェットラグから成る群から選択される、請求項６に記載の処方。
【請求項１２】
ガランタミン応答性症状がアルツハイマー病である、請求項１１に記載の処方。
【請求項１３】
処置が必要な患者に、約１６ｍｇ〜約２４ｍｇのガランタミンの毎日の投薬用量を投与することを含んで成るアルツハイマー病を処置するための処方であって、約８ｍｇの初期用量から約１６ｍｇ〜約２４ｍｇの最終用量に増加する約２から約１０週の滴定後に該投薬用量に到達する上記処方。
【請求項１４】
毎日の投薬用量が約２４ｍｇ／日であり、約２週から約４週間は約８ｍｇ／日の用量、続いて約２週から約４週間は約１６ｍｇ／日の用量、続いてその後は約２４ｍｇ／日の毎日の投薬用量の滴定後に該投薬用量に到達する、請求項１３に記載の処方。
【請求項１５】
毎日の投薬用量が２４ｍｇ／日であり、約４週間は約８ｍｇ／日の用量、続いて約４週間は約１６ｍｇ／日の用量、続いてその後は約２４ｍｇ／日の毎日の投薬用量の滴定後に該投薬用量に到達する、請求項１４に記載の処方。
【請求項１６】
毎日の投薬用量が約１６ｍｇ／日であり、約２週間から約４週間は約８ｍｇ／日の用量、続いてその後は約１６ｍｇ／日の毎日の投薬用量の滴定後に該投薬用量に到達する、請求項１３に記載の処方。
【請求項１７】
毎日の投薬用量が約１６ｍｇ／日であり、約４週間は約８ｍｇ／日の用量、続いてその後は約１６ｍｇ／日の毎日の投薬用量の滴定後に該投薬用量に到達する、請求項１６に記載の処方。
【請求項１８】
ガランタミン応答性症状を処置する薬剤を調製するための、約１６ｍｇ〜約２４ｍｇのガランタミンの毎日の投薬用量の使用であって、約８ｍｇの初期用量から約１６ｍｇ〜約２４ｍｇの最終用量に増加する約２から約１０週の滴定後に該投薬用量に到達する、上記使用。
【請求項１９】
アルツハイマー病を処置する薬剤を調製するための、約１６ｍｇ〜約２４ｍｇのガランタミンの毎日の投薬用量の使用であって、約８ｍｇの初期用量から約１６ｍｇ〜約２４ｍｇの最終用量に増加する約２から約１０週の滴定後に該投薬用量に到達する、上記使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、改善された薬剤耐性でガランタミン応答性症状の処置に約１６ｍｇ／日〜約２４ｍｇ／日のガランタミンの安全かつ効果的使用をもたらすゆっくりとした滴定処方に関する。
発明の背景
ダラクタミンは、スイセンの球根を含む多数の様々な植物源から単離することができる可逆性コリンエステラーゼインヒビターである。ガランタミンは酵素アセチルコリンエステラーゼと競合的に相互作用し、そしてアセチル対ブチリルコリンエステラーゼに関して１０対５０倍の感受性を示す。
【０００２】
ガランタミンは、一生の処置が必要である多数の慢性疾患の処置に使用されてきた。ガランタミンは関節炎障害（カナダ国特許出願第２，２５１，１１４号明細書）；疲労症候群（カナダ国特許出願第２，１０８，８８０号明細書）；躁病（カナダ国特許出願第２，０６２，０９４号明細書）；統合失調症（カナダ国特許出願第２，１０８，８８０号明細書）；アルツハイマー病を含む記憶障害（米国特許出願第４，６３３，３１８号明細書）；アルコール症（カナダ国特許第２，０３９，１９７号明細書）；ニコチン依存症（カナダ国特許出願第２，１５３，５７０号明細書）；注意力障害（国際公開第９９／２１５６１号明細書）およびジェットラグ（カナダ国特許出願第２，１９３，４７３号明細書）の処置に効果的であることが示された。
【０００３】
そのような処置にガランタミンを使用することは、患者の薬剤の耐性に影響を及ぼす多数の効果の発生により複雑である。悪心または吐き気および頭痛のような副作用は、薬剤を低用量で導入し、そして投薬用量を最適な活性用量に次第に上げれば減少できることが知られている。しかし初期の研究では、そのような適切な投薬計画は決定されなかった。
【０００４】
出願人のこれまでの研究では、患者は２週間の滴定期間後、３回の等しい用量に分割した０（プラセボ）、１８ｍｇ、２４ｍｇおよび３６ｍｇのガランタミン遊離塩基の毎日の用量を受容し、ここで患者は第１週に８ｍｇ／日の初期用量、続いて第２週に１６ｍｇ／日からその後の最終用量を受容した。１次変数により測定される認知機能、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ（Ｒｏｓｅｎ，Ｗ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒ，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１４６：１３５６−１３６４，１９８４）は、プラセボ群に対して２４ｍｇのガランタミン群で統計的に優れていた。同様の規模の効果は３６ｍｇのガランタミン群でも見られたが、コリン作用性の副作用による比較的高い脱落率（５０％）がより高い用量では観察された。１８ｍｇ／日のガランタミン用量はプラセボに対して統計的な改善を示したが、この効果は他のガランタミン群で見られる効果よりも数値的に小さかった。この用量では耐性における改善が見られたが、用量は効力の観点からは最適ではなかった。
【０００５】
このように、本発明の目的はゆっくりとした滴定処方を使用する時、種々のガランタミン用量の安全性および効力を評価することである。
【０００６】
発明の要約
このように本発明に従い、改善された薬剤耐性でガランタミン応答性症状の処置に約１６ｍｇ／日〜約２４ｍｇ／日のガランタミンの安全かつ効果的使用をもたらすゆっくりとした滴定処方が提供される。
【０００７】
本発明の１つの態様では、約１６ｍｇから約２４ｍｇのガランタミンの毎日の投薬用量が提供され、ここで該投薬用量は約８ｍｇの初期用量から約１６ｍｇ〜約２４ｍｇの最終用量に増加する約２から１０週の滴定後に到達する。
【０００８】
本発明のさらなる態様では、ガランタミン応答性症状の処置に、約１６ｍｇ〜約２４ｍｇのガランタミンの毎日の投薬用量の使用が提供され、ここで該投薬用量は約８ｍｇの初期用量から約１６ｍｇ〜約２４ｍｇの最終用量に増加する約２から１０週の滴定後に到達する。
【０００９】
本発明のさらなる態様では、アルツハイマー病の処置に、約１６ｍｇ〜約２４ｍｇのガランタミンの毎日の投薬用量の使用が提供され、ここで該投薬用量は約８ｍｇの初期用量から約１６ｍｇ〜約２４ｍｇの最終用量に増加する２から１０週の滴定後に到達する。
【００１０】
好適な態様の説明
本発明は、改善された薬剤耐性でガランタミン応答性症状の処置に、約１６ｍｇ／日〜約２４ｍｇ／日のガランタミンの安全かつ効果的使用をもたらすゆっくりとした滴定処方に関する。
【００１１】
３級アルカロイドであるガランタミンは、カフカス山脈のマツユキソウ（ガランタヌス　ウォロノウィ：Ｇａｌａｎｔａｎｕｓ ｗｏｒｏｎｏｗｉ）から単離された（Ｐｒｏｓｋｕｒｎｉｎａ，Ｎ．Ｆ．およびＹａｋｏｌｅｖａ．Ａ．Ｐ．１９５２、ガランタス　ウォロノウィ：Ｇａｌａｎｔｈｕｓ ｗｏｒｏｎｏｗｉ）のアルカロイド（Ａｌｋａｌｏｉｄ ｏｆ Ｇａｌａｎｔｈｕｓ ｗｏｒｏｎｏｗｉ）。ＩＩ．新規アルカロイドの単離。（ロシア語）Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｃｈｅｉ Ｋｈｉｍ．（Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．） ２２，１８９９−１９０２）。これはまた普通のマツユキソウ（ガランタス　ニバリス：Ｇａｌａｎｔｈｕｓ ｎｉｖａｌｉｓ）からも単離された（Ｂｏｉｔ，１９５４）。ガランタミンはニコチンレセプター部位では活性であるが、ムスカリンレセプター部位では活性でない周知のアセチルコリンエステラーゼインヒビターである。これはヒトの血管−脳バリアーを通過することができ、そして治療に効果的な投薬用量で重度の副作用を示さない。
ガランタミンは東欧圏において麻酔のプラクティスでクラーレ逆転剤として徹底的に使用され（Ｐａｓｋｏｗ，１９８６の総説を参照にれたい）、そしてまた西側諸国でも実験的に使用された（Ｂｒｅｔａｇｎｅ ａｎｄ Ｖａｌｅｔｔａ，１９６５；Ｗｉｓｌｉｃｋｉ，１９６７；Ｃｏｎｓａｎｉｔｉｓ，１９７１を参照にされたい）。
【００１２】
ガランタミンは、顔面神経痛のような適応症に１９７０年代から独国およびオーストリアでヴァルドヘイム（Ｗａｌｄｈｅｉｍ）社（ザノケミアグループ：Ｓａｎｏｃｈｅｍｉａ Ｇｒｕｐｐｅ）によりＮｉｖａｌｉｎ（商標）として販売された。
【００１３】
本発明において、ガランタミンを称する時、ガランタミンという用語自体にはガランタミン自体、ハロゲン化物、例えばガランタミンヒドロブロミドのようなそれらの誘導体および塩を含む。
【００１４】
本発明の目的のためにガランタミンおよびそれらの誘導体および塩は、製薬の常法に従い適当な場合は当該技術分野で既知の１以上の医薬的に許容されるキャリアー、賦形剤または希釈剤とを一緒に配合してもよい。そのような製剤は投与経路に依存して錠剤、カプセル、溶液またはトローチ剤、ペッサリー、クリーム、座薬または経皮用製剤の形態をとることができる。
【００１５】
ガランタミンは、一生の処置が必要である多数の慢性疾患の処置に使用されてきた。ガランタミンは関節炎障害（カナダ国特許出願第２，２５１，１１４号明細書）；疲労症候群（カナダ国特許出願第２，１０８，８８０号明細書）；躁病（カナダ国特許出願第２，０６２，０９４号明細書）；統合失調症（カナダ国特許出願第２，１０８，８８０号明細書）；アルツハイマー病を含む記憶障害（米国特許第４，６６３，３１８号明細書）；アルコール症（カナダ国特許第２，０３９，１９７号明細書）；ニコチン依存症（カナダ国特許出願第２，１５３，５７０号明細書）；注意力障害（国際公開第９９／２１５６１号明細書）およびジェットラグ（カナダ国特許出願第２，１９３，４７３号明細書）の処置に効果的であることが示された。これらのすべての使用において、患者の薬剤耐性は限界を記していた。
【００１６】
本発明に従い薬剤の耐性および安全性は、患者に薬剤を数週間にわたりゆっくりと導入すれば向上させることができる。すなわち本発明の１つの観点では、患者にガランタミンを約２週間から約１０週間にわたりゆっくりと導入し、ここで用量はこの期間中に増加させる。
【００１７】
本発明の１つの態様では、患者は約８ｍｇ／日の用量を約２週間から約４週間、続いて約１６ｍｇ／日の用量を２週間から約４週間、続いてその後に約２４ｍｇ／日の維持用量を受容する。
【００１８】
この態様の１例では、患者は約８ｍｇ／日の用量を約４週間、続いて約１６ｍｇ／日を約４週間、続いてその後に約２４ｍｇ／日の維持用量を受容する。
【００１９】
本発明のさらなる態様では、患者は約８ｍｇ／日の用量を約２週間から約４週間、続いてその後に約１６ｍｇ／日の維持用量を受容する。この態様の１例では、患者は約８ｍｇ／日の用量を約４週間、続いてその後に約１６ｍｇ／日の維持用量を受容する。
【００２０】
本発明により患者のガランタミン耐性は、ゆっくりとした滴定計画を使用すると改善することが見いだされた。さらに約１６ｍｇ／日の維持用量はガランタミン応答症状の処置に効果的であることが分かり、ここで初期の実験では１８ｍｇ／日の用量が効力の観点から最適下限（ｓｕｂ ｏｐｔｉｍａｌ）であることが示された。
【００２１】
本発明を以下の実施例で具体的に説明するが、これは限定するものとは解釈されない。
【００２２】
実施例
アルツハイマー病と診断された患者（約９１０名）は、４つの処置部門（ａｒｍ）の１つに無作為に割り当てた：プラセボ；ガランタミン２４ｍｇ／日への８週間の滴定；ガランタミン１６ｍｇ／日またはガランタミン８ｍｇ／日への４週間の滴定、滴定の必要なしに５カ月。この試験に含まれる患者はアルツハイマー病と診断されなけれていばならず、少なくとも１８のアルツハイマー病の評価尺度（Ｒｏｓｅｎ，Ｗ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒ Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１４１：１３５６−１３６４，１９８４）の認知部（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ−１１）のスコアを有し、そして発症から漸進性の、そして少なくとも６カ月にわたる進行性の認知低下の病歴をもっていた。
【００２３】
様々な処置に関する滴定計画は以下のとおりである：
プラセボ群の個体はプラセボ薬剤を２１週（５カ月間）受容した。Ｇａｌ ２４群の個体は、８ｍｇ／日のガランタミンを４週間受容し（４ｍｇ、１日に２回（ｂｉｄ））、１６ｍｇ／日のガランタミンを４週間受容し（８ｍｇ、ｂｉｄ）、そして２４ｍｇ／日のガランタミンを１３週間受容した（１２ｍｇ、ｂｉｄ）。Ｇａｌ １６群の個体は、８ｍｇ／日のガランタミンを４週間受容し（４ｍｇ、ｂｉｄ）、そして１６ｍｇ／日のガランタミンを１７週間受容した（８ｍｇ、ｂｉｄ）。Ｇａｌ ８群の個体は、８ｍｇ／日（４ｍｇ、ｂｉｄ）を無作為化の直後から受容し、そしてその用量を２１週間続行した。
【００２４】
すべての患者は試験を通して監視され、試験の開始から４週間、３カ月および５カ月後にフォローアップおよび認知評価を行った。
【００２５】
１次効力の終点は、５カ月目のベースラインからのＡＤＡＳ−ｃｏｇ／１１およびＣＩＢＩＣ−プラススコア（気分の変化に基づく臨床医の質問に、家族の意見を加えた）の変化であった。これら２つの試験は、スクリーニング段階で行ったミニ−メタタルステイト調査（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｏｎａｔｉｏｎ：ＭＭＳＥ）と一緒に、以下で検討する：
ＡＤＡＳは２つの部分から成る−−認知のサブスケールおよび行動のサブスケール。行動のサブスケールは、この試験では使用しなかった。認知のサブスケール、ＡＤＡＳ−−ｃｏｇ−１１は言葉の想起および言葉の認知記憶試験から成り、物体および指の名前、命令、構成実践、観念実践、見当識、試験指示の想起、話言葉の能力、話言葉の理解および言葉を探す能力がこの試験の１次変数であった。
【００２６】
ＡＤＡＳ−ｃｏｇ−１１から上記に特定した項目に加えて、２つのさらなるＡＤＡＳ項目を評価した。元々は行動のサブスケールの一部である集中および転導性の項目を行い、そして言葉の遅滞再生（言葉の再生項目で遅れた再生）を認知状態に関するさらなる情報を与えるために加えた。拡大した１３項目のＡＤＡＳ（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ−１３）は２次変数であった。
【００２７】
認知状態における日周期の機能による変動を減らすために、ＡＤＡＳは常に１日のうちの同じ時間、好ましくは昼前に行った。訓練を受けたＡＤＡＳ評価者のみがこの試験を行った。理想的にはＡＤＡＳ評価者は個体の処置に関与せず、そしてＡＥ（悪い出来事）の報告を入手するべきではない。
【００２８】
ＡＤＡＳは１、２、３、４および５回目の来院で行った（スクリーニング、ベースライン、４週、１３週および５カ月目か、または試験薬の摂取の早期離脱時）。言葉の想起および言葉の認知に関しては、２つの平行した言葉のリスト、リストＡおよびリストＢを採用した。リストＡは１および３回目の来院で使用し、リストＢは２、４および５または試験薬の摂取の早期離脱時に使用した。実際的な理由から、言葉の認知に関する言葉は１回のみ提示した。元のＡＤＡＳ認知サブスケールについて、全部で１１項目の総スコアを記録した（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ／１１、範囲：０−７０）。
【００２９】
ＣＩＢＩＣ−プラススコアは第２の１次変数であった。独立した、経験のある、しかも正しく訓練された臨床技師が、個体および介護者を離した問診に基づき、試験期間中に個体の悪化または改善の全体的な印象を提供した。ＣＩＢＩＣ評価者はベースラインの問診を録音またはビデオ録画すれば、さらに参考となる。
【００３０】
ベースラインからの変化は７点の尺度で採点し、ここで１は顕著に改善されたことを示し、４は変化が無いことを示し、そして７は顕著に悪化したことを示した。ＣＩＢＩＣ−プラスは２、３、４および５回目の来院で行った（ベースライン、４週、１３週および５カ月めか、または試験薬の摂取の早期離脱時）。訓練を受けたＣＩＢＩＣ評価者のみがこの試験を行った。
【００３１】
ＭＭＳＥは、時間および場所に対する見当識、瞬時再生、短期記憶および連続引き算または逆のつづり、構成能力および言語の使用能力を含む認知機能の大変簡単な試験である。ＭＭＳＥスコアはそれぞれの完成した課題に割り当てられた点の合計から算出された。可能な総合スコアは３０である。ＭＭＳＥは来院１（スクリーニング）で行う。
【００３２】
第２の効力変数には、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ／１１およびＡＤＣＳ／ＡＤＬ尺度を含む。ＡＤＣＳ／ＡＤＬ試験を以下に検討する：
ＡＤＣＳ／ＡＤＬ尺度は、軽度から中程度の分類のアルツハイマー病患者に適当な広く適用される日常の活動を測定する２３項目の情報に基づく評価尺度である。２３項目はＧａｌａｓｋｏ ｅｔ ａｌ（アルツハイマー病および関連障害（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、第１１巻、追補２、１９９７）により実験されたより多い４５組の項目から測定に選択された２３項目であった。これらの個別の項目は、質問に依存して０−３から０７であり、可能な総スコアは７８であった。より高いスコアはより高く機能する患者を示した。
【００３３】
項目および点数は以下の通りであった：
食事（０−３）
歩行（０−３）
排泄（０−３）
入浴（０−３）
身だしなみ（０−３）
着付け
衣服の選択（０−３）
身体能力（０−４）
電話（０−５）
テレビ（０−３）
会話（０−３）
食べ物を盛り付ける（Ｄｉｓｈｅｓ）（０−３）
個人の所有物の管理（０−３）
飲料の獲得（０−３）
食事または軽食の作成（０−４）
ゴミの廃棄（０−３）
家から外への移動（０−４）
買い物（０−４）
約束を守る（０−３）
１人でいることの能力（０−３）
時事（０−３）
読む（０−２）
書く（０−３）
趣味（０−３）
家事への適用（０−４）
すべてのデータは処置群間−プラセボ、ガランタミン８ｍｇ／日、１６ｍｇ／日および２４ｍｇ／日で比較した。
【００３４】
処置群間の比較（特にプラセボからの差異に注目して）を、各処方時期間隔および各終点帰属スキームで行った。これらの比較はベースラインがある効力パラメーターに関するベースラインスコアからの変化（例えばＡＤＡＳ−ｃｏｇ／１１）、およびベースラインが無い効力パラメーターに関する元のスコア（例えばＣＩＢＩＣ−プラス）に基づく。
【００３５】
連続データには、因子として処置および調査者を含む２元の分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルを使用して、ベースラインデータからの変化について処置群を比較した。処置群と調査者との間の相互作用を調査した。ベースラインスコアのベースラインからの変化に及ぼす影響を評価した。ベースラインスコアが関連を予測するものになる場合（ｐ＜１０）、共分散モデル（ＡＮＣＯＶＡ）の分析を使用して処置効果および処置とベースラインスコアとの間の相互作用を調査した。母数法が適切ではないと思われる場合（正規性の仮定に反する）、等級分けしたデータに関する２元ＡＮＯＶＡのような非母数法、調査者を管理するＶａｎＥｌｔｅｒｅｎ 試験を使用した。ＡＮＯＶＡ後、各ガランタミン群とプラセボ群との間の対合比較にフィッシャーのＬＳＤ手法を使用した。用量応答関連性を試験するために、処置に関する主要効果について線型対比を使用した。
【００３６】
ＣＩＢＩＣ−プラススコアのような順序のカテゴリカル変数について、群間を比較するために調査者を管理するＶａｎ Ｅｌｔｅｒｅｎ 試験を使用した。公式データについては（例えば発生率（ｅｖｅｎｔｓ ｒａｔｅｓ））、調査者について管理する一般協会についてＣｏｃｈｒａｎ−Ｍｅｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を使用した。同じままかまたは改善した患者の比率に対する線型対比を使用して、用量の増加に伴う応答の上昇を試験した。
【００３７】
有意な個体比率が早期に離脱した場合、さらなる分析を行って結果に対する影響を評価した。来院による（ｂｙ−ｖｉｓｉｔ）分析に加えて、連続的な反復測定を分析する方法を使用して期間中の処置効果を評価した。
【００３８】
薬剤の安全性も、試験中監視した。すべての効力試験について、生化学および血液学用の血液サンプル、および尿分析用の無作為な尿サンプルを各来院時および完了時に採取した。収縮および拡張期圧を座った位置で測定し、脈拍およびバイタルサインを各訪問時に記録した。
【００３９】
患者の人口統計およびベースライン特性は、すべての処置群を通してよくバランスがとれていた（表１）。これらのアルツハイマー病患者に関するベースラインの認知達成度は、１８および２８〜２０のＭＭＳＥおよびＡＤＡＳ−ｃｏｇ／１１スコアにより測定されるように軽度から中度であった。
【００４０】
【表１】
2004513874.tif 000002
【００４１】
４つの処置群に無作為に割り当てた患者数は９７８であった。この試験を完了した患者数は高く（約８０％）、相対的に同率の副作用による中断は比較的少なく、そしてすべての処置群に等しく分布していた（表２を参照にされたい）。
【００４２】
【表２】
2004513874.tif 000003
【００４３】
ａ：他の理由による中断の大部分は、同意の撤回であった。
【００４４】
この試験では広く使用されている国際標準に従い、２つの主要な効力終点が存在した：ベースラインと比較して５カ月目のＡＤＡＳ−ｃｏｇ／１１スコアおよび５カ月目のＣＩＢＩＣ−プラススコアの変化。
【００４５】
表３および図１に示すように、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ／１１について統計的に有意な処置効果はプラセボに比べて１６および２４ｍｇ／日のガランタミン処置群で示された。先に行った最新の考察（ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ −ｆｏｒｗａｒｄ：ＬＯＣＦ）のデータに基づく分析の結果は、観察したデータに基づく結果を確証する。観察された場合について８ｍｇ／日のガランタミン群はプラセボからは有意に異なるが、ＬＯＳＦについては異ならなかった。２４ｍｇ／日のガランタミン用量は、１６ｍｇ／日よりも有意に効果的ではないようであった。しかし目標用量に暴露した期間は、２つの処置群間で１カ月間、異なった（それぞれ２カ月対３カ月）。
【００４６】
【表３】
2004513874.tif 000004
【００４７】
より低いスコアがよりよい状態を示す。２元ＡＮＯＶＡモデルに基づくＰ−値。
・プラセボよりも有意に効果的：＊：ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜ ０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１；
達成された有意性■：０．０５＜ｐ−値＜０．１０。
・８ｍｇ／日よりも有意に効果的：†：ｐ＜０．０５；‡：ｐ＜０．０１。
【００４８】
５カ月目のＣＩＢＩＣ−プラス評価について、改善または無変化スコアの患者の割合は、プラセボまたは８ｍｇ／日のガランタミンに比べて１６または２４ｍｇ／日のガランタミン処置で有意に大きかった（表４）。５カ月間の処置後、プラセボまたは８ｍｇ／日のガランタミンで処置した患者の４７％から５１％に比べて、２４または１６ｍｇ／日のガランタミンで処置した患者の６４％から６８％がベースラインから改善されたか、または無変化を示した。ＬＯＣＦ終点で入力したデータの分析は、同様の結果を与えた。明らかにＣＩＢＩＣ−プラスで改善または無変化を示す患者の割合には用量に関連した上昇があった（図２）。
【００４９】
【表４】
2004513874.tif 000005
【００５０】
７点尺度に基づくＶａｎ Ｅｌｔｅｒｅｎ試験からのＰ−値
プラセボよりも有意に効果的：＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊：ｐ＜０．００１。
８ｍｇ／日よりも有意に効果的：†：ｐ＜０．０５；‡：ｐ＜０．０１。
【００５１】
５カ月目で、プラセボまたは８ｍｇ／日のガランタミンに比べて、１６または２４ｍｇ／日のガランタミンで無変化または改善に応答した患者は有意に多かった。ベースラインからのＡＤＡＳ−ｃｏｇ／１１変化が７点以上に応答した患者は、プラセボ群（７．６％）と比較して１６および２４ｍｇ／日群の患者にそれぞれ１５．９％および２２．３％で起こった。プラセボに比べてどのような規模でも最小の改善を示したガランタミン処置患者の累積的割合は全体的により高かった（図５および図６）。
【００５２】
【表５】
2004513874.tif 000006
【００５３】
ＣＭＨ試験に基づくＰ−値
・プラセボよりも有意に高い応答者の割合：＊：ｐ＜０．０５；＊＊：ｐ＜０．０１；＊＊＊：ｐ＜０．００１。
・８ｍｇ／日よりも有意に高い応答者の割合：†：ｐ＜０．０５；‡：ｐ＜０．０１；
達成された有意性：□：０．０５＜ｐ−値＜０．１０；
・１６と２４ｍｇ／日との間の差で達成された有意性■：０．０５＜ｐ−値＜０．１０。
【００５４】
さらなる２次兆候では、アルツハイマー病の共同研究 日常生活の活動（ＡＣＤＳ／ＡＤＬ）尺度により測定される日常生活の活動（ＡＤＬ）の達成度における全体的変化を捕らえる。上記のように、この尺度は軽度から中度のアルツハイマー病患者を対象として試験し、そして評価した２３項目から成った。
【００５５】
１６または２４ｍｇ／日で５カ月間のガランタミン処置は、プラセボまたは８ｍｇ／日のガランタミン処置よりもベースラインレベルでのＡＤＬ総スコアの維持において統計的により効果的であった（表６）。ガランタミン処置の用量依存的効果は、期間中の総ＡＤＬスコアの変化を示す図４で明らかである。
【００５６】
【表６】
2004513874.tif 000007
【００５７】
より高いスコアがより良い状態を示す。Ｐ−値は２元ＡＮＯＶＡモデルに基づく。
・プラセボよりも有意に効果的：＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊：ｐ＜０．００１。
・８ｍｇ／日よりも有意に効果的：†：ｐ＜０．０５；‡：ｐ＜０．０１；
対照的により早い滴定期間を使用した時、１８ｍｇ／日の用量は効力の観点から最適下限であることが分かった。
【００５８】
そのような１つの実験で、２８５名の患者を無作為に４群に割り当てた：プラセボ、１日に３回の６ｍｇガランタミン（１８ｍｇ／日）；１日に３回の８ｍｇガランタミン（２４ｍｇ／日）および１日に３回の１２ｍｇガランタミン（３６ｍｇ／日）。ＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの結果の統計的分析は、以下の表７に示す。統計的有意性（ｐ＝０．０１、三角検定）は、プラセボに優る２４ｍｇ／日の用量で達成された。これはこの用量レベルでの患者の認知機能の有為な改善を示した。この検定で３６ｍｇ／日での処置は初期の時点で終了し、したがってプラセボとの比較を十分に定めるための情報は不十分であった。１８ｍｇ／日での処置は早期に終了せず、したがってこれらの結果を確認した。１８ｍｇ／日の低用量ではプラセボと統計的に変わらなかった。
【００５９】
【表７】
2004513874.tif 000008
【００６０】
１Ｚ＝プラセボに優るガランタミンの利益の測定
２Ｖ＝利用できる情報の量
３実際の平均とは「生」の平均を意味する一方、処置の差異の推測値は中心および中間分析に調整した。すなわち、生の平均を引くことは推測された差異をもたらさない。
４４回の中間分析後の最終ｐ−値。処置群は適当なプラセボコーホートに比べて早期に終了し、すなわちコーホート間での患者にある症状の差異を可能とした。
【００６１】
このように本発明で開示するよりゆっくりとした滴定法は、これまでに効果が無いと示されたより低い維持用量を使用する可能性をもたらした。
【００６２】
最も多くの副作用は、コリン作用剤に付随する出来事を除き、処置群を通して均一に分布した。これらの関連する出来事の中で、悪心、吐き気および食欲不振は、比較的低い発症率で軽度の用量に関連する出来事であることを示した。
【００６３】
【表８】
2004513874.tif 000009
【００６４】
表９に示すように、臨床的に興味深い最も多くの副作用について、処置群間には用量に関連する差異は無いかわずかであるかのいずれかであった。徐脈に関しては、プラセボと比べてガランタミンで処置した患者について高い発生率であったが、用量に関連した関係は無かった。失神に関しては、２４ｍｇ／日のガランタミンでわずかに用量に関係した発生率の上昇が見られたが、これらの場合の３例はより低い用量の滴定中に起こり、したがってより低いガランタミン用量が原因である。結局、表６に示す発症率はより高い用量での失神の発症については過大評価となるのだろう。さらに失神を経験した１８名のうちの１０名の患者が、ベータ遮断剤、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ＡＣＥインヒビターおよび／または利尿剤を含む心血管薬剤の適用を同時に受けていた。これら１８名の中で、１１名は過去の病歴に活動性の心血管疾患が挙げられていた。したがって、失神を経験した患者のほとんどに心血管症状があったか、あるいは血管薬剤の適用を受けていたかのいずれかであった。
【００６５】
【表９】
2004513874.tif 000010
【００６６】
重篤な副作用の発症率はすべての処置群を通して同等であり、そして（失神を除き）用量に関連する傾向は示されなかった。ガランタミンを用いた４例の最も多くの重篤な副作用、および任意の群で少なくとも１％の患者に発症率があるのは、傷害、失神、転倒および心筋梗塞であった（表１０）。ＧＩに関連する重篤な副作用における用量に関係した上昇は無かった。用量との関連性を示した唯一の重篤な副作用は失神であったが、すでに述べた理由から、これらの率は過剰評価であるかもしれない。
【００６７】
【表１０】
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【００６８】
試験中に１１名が死亡した。死亡の発生に明白な用量に関連したパターンは無かった。試験薬の薬剤の適用を受けたことに関連すると調査者が考えた死亡は無かった。
【００６９】
薬剤のよりゆっくりとした滴定を用いた初期の実験とは対照的に、副作用の発生、特に胃腸管系の障害が増加した。この例は以下の表１１に示す。
【００７０】
【表１１】
2004513874.tif 000012
【００７１】
この実施例の結果は、１６ｍｇ／日または２４ｍｇ／日のガランタミンを用いた処置が、５カ月目にプラセボまたは８ｍｇ／日のガランタミンと比べて、統計的に有為な改善を１次効力終点（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ／１１およびＣＩＢＩＣ−プラス）の両方で導いたことを確証した。８ｍｇ／日のガランタミン群については、プラセボに比べて改善に向かう傾向が観察された。２次終点は、１次の結果と一致した。例えばＡＤＬの結果はプラセボに比べて１６ｍｇ／日および２４ｍｇ／日群について５カ月目のベースラインからの変化が正であった。
【００７２】
よりゆっくりとした用量滴定計画を用いた導入後の１６ｍｇ／日の用量の使用は、安全かつ効力的な処置を提供し、これは以前の研究からは知られていなかった。
【００７３】
任意の理由で処置を中断した患者と投与したガランタミンの用量との間に明白な用量応答関係は無かった。対照的に、悪心、吐き気および食欲不振のような通常の胃腸管副作用を有する患者については、明らかな用量応答関係性が認めらた。
【００７４】
このようにこの実験で使用したよりゆっくりとした滴定計画は、特に胃腸管系を含む低率のコリン作用剤の適用による副作用を伴った。これらの率はプラセボ制御、二重盲検試験でこれまでに報告された率よりも低い。
【００７５】
すべての公報および特許明細書は引用により本明細書に編入する。
【００７６】
本発明を好適な態様に関して記載してきた。しかし当業者には前述の特許請求の範囲のように本発明の範囲から逸脱することなく、多数の変更および修飾を行うことができることが明白であろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】
ＡＤＡＳ−ｃｏｇ／１１（観察された場合）における期間中の処置群によるベースラインからの平均変化を示す。
【図２】
ＣＩＢＩＣ−プラス（観察された場合）における期間中の処置群によるベースラインからの平均変化を示す。
【図３】
ＡＤＡＳ−ｃｏｇ／１１スコアにおいて、５カ月目にベースラインから特定された変化がある患者の累積的割合を示す。
【図４】
ＡＤＬ達成度において、５カ月目に期間中のベースラインからの変化を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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