(57)【要約】本発明は、メラニン細胞増殖の刺激により治療可能である、白斑のような皮膚状態の治療のため、そしてまた皮膚癌を治療するための、式（Ｉ）の化合物とその類似体若しくは誘導体を提供する。本化合物はまた、皮膚の自然着色を美容上亢進させるために使用可能である。
2004520366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚状態の治療における使用のための、そのＥ，Ｚ幾何異性形態のいずれでもある、式（１）の化合物
【化１】
2004520366.tif 000023
［式中、
ｍは２であり、
ｎは０または１であり、
ｐは０または１であり、
ｑは０または１であり、
２つのＲ1基は、一緒に３’，４’−メチレンメチレンジオキシ基を表し、
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3とＲ4は、水素原子を表すか、または一緒に炭素−炭素二重結合を表し；
Ｒ5とＲ6は、水素原子を表すか、または一緒に炭素−炭素二重結合を表し；
Ｒ7とＲ8は、水素原子を表すか、または一緒に炭素−炭素二重結合を表し；そして、
Ｒ9は、ピペリジノ、モルホリノ、シクロヘキシルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソプロポキシ、プロポキシ、およびブトキシを表す］、またはその活性類似体若しくは誘導体［または、場合により、ｎが１である場合、Ｒ2とＲ3は、一緒に炭素−炭素二重結合を表し、一緒のＲ4およびＲ5、一緒のＲ5およびＲ6、一緒のＲ6およびＲ7、または一緒のＲ7およびＲ8のうち１つ以上は炭素−炭素二重結合を表し、Ｒ4〜Ｒ8の他のものは水素を表す。但し、該化合物は、ピペリン、３，４−ジヒドロピペリン、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、イレペイミド（Ｉｌｅｐｅｉｍｉｄｅ）、またはピペレッチンではない］。
【請求項２】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐが１であり、ｑが０であり、そして、一緒のＲ3およびＲ4と一緒のＲ5およびＲ6が炭素二重結合を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
５−Ｅ，Ｅ−ピペリオニルモルホリン、５−Ｅ，Ｅ−ピペリノイルメチルアミン、５−Ｅ，Ｅ−ピペリノイルエチルアミン、５−Ｅ，Ｅ−ピペリノイルイソプロピルアミン、および５−Ｅ，Ｅ−ピペリノイルシクロヘキシルアミンの群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2〜Ｒ8のそれぞれが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタン酸シクロヘキシルアミド、または７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ−ヘプタン酸シクロヘキシルアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
皮膚状態がメラニン細胞増殖の刺激により治療可能である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
皮膚状態がメラノーマである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
（ａ）メラニン細胞増殖の刺激により治療可能な状態、および（ｂ）メラノーマからなる状態の群から選択される皮膚状態の治療における使用のための医薬品の製造における、請求項１〜８のいずれか１項において定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
皮膚状態が白斑である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項において定義される式（Ｉ）の化合物の治療有効量と製剤的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
製剤的に許容される担体がグリセロールを包含する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
製剤的に許容される担体がエタノールを包含する、請求項１１または請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
浸透エンハンサーを包含する、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ローションの形態の、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
０．０３〜３．０ｍｇ  ％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタン酸シクロヘキシルアミドである、請求項１において定義される式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、メラニン細胞増殖の刺激を必要とする状態を含んでなる皮膚状態の治療と、メラノーマの阻害に関する。本発明は、白斑（ｖｉｔｉｌｉｇｏ）および皮膚癌の治療に特に適用される。
【０００２】
白斑は、パッチ状の脱色素病巣の発現により特徴づけられる、一般的な皮膚色素障害である。光増感剤（例、ソラレン）のＵＶＡ照射（ＰＵＶＡ）、コルチコステロイド、または皮膚移植との使用を包含する今日の治療法は、成功率が低く、不快な副作用を概して伴う。白斑は、罹患者の情緒の安定に対してきわめて有害な影響を及ぼし、この疾患の美観を損なう効果は、適切な治療法がないことにより一層ひどくなる。白斑の斑はメラニン細胞（色素産生細胞）を含有しないと考えられているが、白斑の皮膚の毛包には、貯蔵所が存在する。従って、毛包メラニン細胞の活性化が、白斑の皮膚の再色素形成においてきわめて重要なプロセスとなる。
【０００３】
薬草またはエキスの混合物として通常投与されるある種の植物療法、特に伝統的な漢方医学やインドのアーユルヴェーダ医学において使用されるものは、長いこと白斑の治療に利用され、小規模試験では多くの症例において陽性の結果をもたらしてきた。Ｐｓｏｒａｌｅａ  ｃｏｒｙｌｉｆｏｌｉａ  Ｌ．およびＶｅｒｎｏｎｉａ  ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ  Ｗｉｌｌｄ．（＝Ｃｅｎｔｒａｔｈｅｒｕｍ  ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃｕｍ  Ｋｕｎｔｚｅ）のような薬草は、この疾患におけるその使用についてよく知られている。現代のＰＵＶＡにおいて利用されているソラレンやＫＵＶＡ療法のケリンは、はじめは白斑の伝統療法に使用される植物源（それぞれ、Ｐｓｏｒａｌｅａ  ｃｏｒｙｌｉｆｏｌｉａ  Ｌ．およびＡｍｍｉ  ｖｉｓｎａｇａ）から導かれた。しかしながら、これらの療法はその効果のためにＵＶ照射の使用に依存し、これは皮膚癌の病因に関連する。
【０００４】
黒胡椒（Ｐｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍ  Ｌ．）および長胡椒（Ｐｉｐｅｒ  ｌｏｎｇｕｍ  Ｌ．）の実は、その療法が薬草の混合物から概して構成されるアーユルヴェーダ（Ａｙｕｒｖｅｄｉｃ）およびウナニ（Ｕｎａｎｉ）（伝統インドの）医学体系において、いずれも重要な医療用の薬草である。黒胡椒の広範囲の医療使用が、ＫｉｒｔｉｋａｒおよびＢａｓｕ（「インドの医療用植物」第２版、第３巻（１９３５年）、２１２８−２１３５頁）により報告され、それには白斑の治療におけるその使用が含まれる。黒胡椒はまた、白斑の治療においてＶｅｒｎｏｎｉａ  ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ への可能な補助薬として示唆されてきた（「インド医学雑誌」、第１巻、第３版（１９８２年）、１２６７−１２７０）。これら２つの薬草は、胃腸や皮膚の病気を含む多様な使用への多くの伝統的な薬草調製物における構成成分として利用されている。黒胡椒、ショウキョウ、およびインドボダイジュ（ｐｉｐａｌｉ）を含んでなる組成物は白斑の治療に使用されてきた（Ａｎｃｉｅｎｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ，ＩＸ巻、第４号（１９９０年）２０２−２０６）；しかしながら、この経口投与組成物における黒胡椒の特定の治療作用は、立証されていない。
【０００５】
Ｐｉｐｅｒ  ｎｉｇｒｕｍの実に存在するピペリンがメラニン細胞の複製を刺激することが見出されている（ＷＯ  ００１／０２５４４）。ピペリンの作用は、色素形成をもたらす細胞の数を増加させることである。ピペリンは、化合物：（Ｅ，Ｅ）−１−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−オキソ−２，４−ペンタジエニル］ピペリジンであり、ピペリジンと混合してはならない。
【０００６】
ピペリンを含有する医薬組成物は、結核およびハンセン病の治療に使用されてきた（ＥＰ  ０  ６５０  ７２８）。ピペリンは、医薬組成物の他の構成成分のバイオアベイラビリティを高めることができることも示唆されてきた（ＷＯ９６／２５９３９）。
【０００７】
故に、メラニン細胞の増殖を刺激することができるさらなる化合物および組成物へのニーズが存在する。
発明の概要
本発明は、メラニン細胞増殖の刺激を必要とする皮膚状態とメラノーマの治療における使用のための、そのＥ，Ｚ幾何異性形態のいずれでもある、式（１）の化合物
【０００８】
【化１】
2004520366.tif 000003
【０００９】
［式中、
ｍは２であり、
ｎは０または１であり、
ｐは０または１であり、
ｑは０または１であり、
２つのＲ1基は、一緒に３’，４’−メチレンメチレンジオキシ基を表し、
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3とＲ4は、水素原子を表すか、または一緒に炭素−炭素二重結合を表し；
Ｒ5とＲ6は、水素原子を表すか、または一緒に炭素−炭素二重結合を表し；
Ｒ7とＲ8は、水素原子を表すか、または一緒に炭素−炭素二重結合を表し；そして、
Ｒ9は、ピペリジノ、モルホリノ、シクロヘキシルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、およびイソプロピルアミノを表す］、またはその活性類似体若しくは誘導体［上記のように定義されるか、または、場合により、ｎが１である場合、Ｒ2とＲ3は、一緒に炭素−炭素二重結合を表し、一緒のＲ4およびＲ5、一緒のＲ5およびＲ6、一緒のＲ6およびＲ7、または一緒のＲ7およびＲ8のうち１つ以上は炭素−炭素二重結合を表し、Ｒ4〜Ｒ8の他のものは水素を表す。但し、該化合物は、ピペリン、３，４−ジヒドロピペリン、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、イレペイミド（Ilepeimide）、またはピペレッチンではない］を提供する。
【００１０】
本発明はまた、メラニン細胞増殖の刺激を必要とする皮膚状態とメラノーマの治療における使用のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。式（Ｉ）の化合物と製剤的に許容される担体を含んでなる医薬組成物も提供される。
【００１１】
有効成分は、それ自身で使用することが可能であるが、より適切には、担体または賦形剤と、そして場合により１つ以上のさらなる有効成分と組み合わせて使用される。
メラニン細胞増殖の刺激は、脱色素した皮膚、例えば、外傷後脱色素皮膚の再色素形成を大いに促進する。用語「外傷後脱色素皮膚」は、皮膚外傷の後で起こる治癒プロセスの間に形成される皮膚を意味する。脱色素形成は、例えば、火傷や他の皮膚病巣のような皮膚外傷の結果として形成される瘢痕組織から生じる場合もあれば、白斑による場合もある。本発明は、患者のこれら皮膚障害のいずれでも治療するために使用することが可能である。
【００１２】
概して本発明において、式（Ｉ）の化合物、またはその活性誘導体若しくは類似体は、経口、局所、静脈内、または皮下（筋肉内）の経路により投与することが可能であるが、好ましくは、（治療が所望される皮膚の領域へ）局所的に適用される。実際、式（Ｉ）の化合物の１日２回局所適用は、マウスにおいて有意な色素形成を誘導することが見出されている。試験下のマウス集団において皮膚着色が最初に観察されたのは、治療を開始してからほぼ４週目である。この着色は、その後の皮膚適用の結果としてさらに強められた。
【００１３】
有効成分は、固形散剤；ペースト剤、軟膏剤またはクリーム剤；錠剤若しくはカプセル剤若しくは溶液剤として製剤化することが可能である。
式（Ｉ）の化合物はまた、着色から利益がある皮膚状態を有する患者を治療するために、例えば、皮膚の自然着色を亢進させるかまたは促進するために使用可能である。該治療は、予防、療法、又は美容の目的に使用可能である。
【００１４】
上記に定義される式（Ｉ）の化合物とその類似体若しくは誘導体は、メラノーマ細胞の増殖を阻害する。従って、それらはまた、皮膚癌の治療において使用可能である。故に、本発明の他の側面は、皮膚癌をヒト若しくは動物患者において治療する方法を提供し、前記方法は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその活性類似体若しくは誘導体の治療有効量の前記患者への投与を含む。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物またはその活性類似体若しくは誘導体は、経口若しくは局所の経路により投与可能である。好適な剤形は、上記に論じたもののいずれでもよい。
式（Ｉ）の化合物の活性類似体若しくは誘導体のあるものは、新規である。故に、本発明には、そのような化合物と、それらを担体若しくは賦形剤とともに含有する医薬組成物が含まれる。
【００１６】
好ましい態様の説明
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
（ａ）ｎが０であり、ｐまたはｑの１つが０以外であり、Ｒ3とＲ4が一緒に炭素−炭素二重結合の第二の結合を形成し、そして、一緒のＲ5およびＲ6または一緒のＲ7およびＲ8のいずれか一方が炭素−炭素二重結合の第二の結合を形成するもの；および、
（ｂ）ｎが０であり、ｐまたはｑの１つが０以外であり、Ｒ3とＲ4がそれぞれ水素であり、Ｒ5およびＲ6、またはＲ7およびＲ8のいずれか一方も水素であり、そして、Ｒ9がシクロヘキシルアミノまたはピペリジノであるもの、である。
【００１７】
特に好ましい化合物は、
（ａ）ｎが０であり、ｐまたはｑの１つが０以外であり、Ｒ3とＲ4が一緒に炭素−炭素二重結合の第二の結合を形成し、一緒のＲ5およびＲ6または一緒のＲ7およびＲ8のいずれか一方が炭素−炭素二重結合の第二の結合を形成し、そしてＲ9が、モルホリノ、シクロヘキシルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、およびイソプロピルアミノから選択されるもの；
（ｂ）ｎが０であり、ｐが０であり、ｑが１であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、およびＲ8が水素を表し、そして、Ｒ9がシクロヘキシルアミノであるもの；および
（ｃ）ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8が水素を表し、そして、Ｒ9がピペリジノであるもの、である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、カルボン酸官能基とベンゼン環との間に適正な連結鎖があって、適正な立体化学を有する適正な酸から製造可能である。必要ならば、連結鎖中の単数若しくは複数の二重結合を還元するための還元がこれに先行または後続してよい。これらの酸からアミドおよびエステルを製造する方法を以下の実施例により例示する。それらはまた、その開示が本明細書において援用される、本明細書に引用される参考文献から採用してもよい。
【００１９】
活性化合物は、局所使用のために、クリーム、軟パラフィン、またはローションの形態で製剤化することが可能である。水性クリームＢＰまたは黄色軟パラフィンＢＰは、適切にも、０．０３〜３．０ｍｇ  ％（ｗ／ｗ）の活性化合物または同等量の植物エキスを含有することが可能である。好適なローション剤は、典型的には、精製水中２０％グリセロールおよび８０％エタノールから調製され、０．０３〜３．０ｍｇ  ％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。これらの局所製剤はまた、オレイン酸、プロピレングリコール、エタノール、尿素、ラウリン酸ジエタノールアミド若しくはアゾン、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、またはピロリドン誘導体のような浸透エンハンサーを含有してよい。リポソームのデリバリー系も使用可能である。
【００２０】
経口製剤用の組成物には、１日投与のために１．５〜１５０ｍｇの活性化合物を含有する錠剤またはカプセル剤が含まれる。
以下、付帯の表および図面を参照にしながら、以下の非限定的な実施例を参照して本発明を記載する。
【００２１】
実施例
導入
細胞培養実験
マイクロプレート培養とスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイ
最初に知られた非腫瘍形成性の色素化マウスメラニン細胞の系である、マウスメラン（melan）−ａ細胞系（継代番号１８−２４）の細胞を、ＲＰＭＩ１６４０（ＩＣＮ，コスタ、メサ、カリフォルニア州、アメリカ）を基本培地として使用して、フラスコ（コスター、ケンブリッジ、マサチューセッツ州、アメリカ）において維持した。マイクロプレート増殖アッセイのために、亜集密状態のメラン−ａ培養物をトリプシン処理（０．２５％トリプシン、３７℃で５〜１０分間）し、リピーター−ピペッター（フィンピペット、ラブシステムズ、フィンランド）を用いて９６ウェルマイクロタイタープレート（コスター、ケンブリッジ、マサチューセッツ州、アメリカ）へ、ウェルあたり６ｘ１０個の細胞の播種濃度で植え込んだ。この９６ウェルマイクロタイタープレートへ１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）の補充増殖培地を加えた。このプレートを、１０％  ＣＯ2，９０％空気の加湿気体において、３７℃で４日間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、ＳＲＢアッセイを行った。簡潔に言えば、増殖培地の上面に冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ，４℃，アルドリッチ、ドーセット、イギリス）を加えることにより（最終ＴＣＡ，２０％（ｗ／ｖ））、プレートの底へ付着した細胞を固定した。このプレートを４℃で１時間放置してから、生水で穏やかに５回洗浄した。それを空中で乾燥させ、ヘアードライヤーを用いて乾燥プロセスを速めてから、各ウェルへ、水中１％酢酸に溶けた４％（ｗ／ｖ）ＳＲＢの５０μｌを加え、３０分置いた。この染色時間の終わりに、１％酢酸で４回洗浄することによって、未結合のＳＲＢを除去した。プレートを再び空気乾燥させ、１０ｍＭトリス塩基水（シグマ−アルドリッチ社、アーヴィン、イギリス）の１５０μｌを各ウェルへ加え、細胞に結合した色素を可溶化した。プレートを旋回シェーカー上で１５分間振り混ぜた後で、マイクロプレート分光光度計（アントス・ラブテック  ＨＴ３，バージョン１．０６）において５５０ｎｍでの光学密度（ＯＤ）を読み取った。対照アッセイは、試験化合物なしでインキュベートした細胞で行った。それぞれ６回の反復実験からなる、２若しくは３系列の実験があった。この結果を以下に作表する。
【００２２】
実施例１
式（Ｉ）の化合物
１．０  導入
白斑は、メラニン細胞の進行性損失によるパッチ状の脱色素斑の発現により特徴づけられる、限局性、獲得性、突発性、進行性の低メラニン性皮膚障害として定義され、しばしば家族性であり、確証された病因がない。
【００２３】
式（Ｉ）の様々な化合物を合成し、メラニン細胞（マウスメラン−ａ）増殖活性について in vitro で試験した。上記のように、細胞を試験化合物とともに４日間インキュベートした。
【００２４】
１．１  細胞増殖比率（Ａ）
一定の化合物について、（化合物の存在下での光学密度／対照光学密度）ｘ１００として計算される、細胞増殖比率を得た。
【００２５】
１．２  ピペリンに対する相対活性
試験化合物についてのメラン−ａ細胞増殖活性を、ピペリンで得られるものと比較した。刺激活性比率は（Ａ−１００）であり、ここでＡは、ピペリン若しくは試験化合物の細胞増殖比率（１．１参照）を表す。数値はすべて平均値の標準誤差で示す。
【００２６】
ピペリンに対する相対活性を、（Ａ−１００）化合物／（Ａ−１００）ピペリンとして計算した。
相対活性値の解釈は以下の通りである：
＜０−細胞増殖の阻害
０−効果なし（対照に等しい）
０〜１−刺激性であるが、ピペリンより弱い効果
１−ピペリンに等しい刺激効果
＞１−刺激性で、ピペリンより強い効果
１．３  樹状性（dendricity）
試験化合物によるメラン−ａ細胞の樹状性に対する効果は、顕微鏡下の観察によった。樹状性が白斑に関連しているのは、正常な皮膚メラニン細胞は樹状突起を有するが、白斑では、メラニン細胞が斑から消失する前に、それを失うようにみえるからである。
【００２７】
１．４  式（Ｉ）の化合物の合成
式（Ｉ）の化合物を、文献に記載、文献から採用、または発明者の研究室において考案された方法を使用して合成した。化合物の構造は、ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲ分光学と融点を使用して証明した。合成法が示されていなければ、試薬と反応体はシグマ−アルドリッチから購入した。
【００２８】
１．５  結果
試験化合物の単一濃度（１０μＭ）での式（Ｉ）の化合物の活性を表１に示す。他の濃度での結果を示すデータがこれに続く。多くの化合物が、該試験化合物が１０μＭではピペリンより活性が少ないが、５０μＭではより活性である「クロスオーバー」効果を示した。
【００２９】
【表１−ａ】
2004520366.tif 000004
【００３０】
【表１−ｂ】
2004520366.tif 000005
【００３１】
【表２】
2004520366.tif 000006
【００３２】
【表３】
2004520366.tif 000007
【００３３】
【表４】
2004520366.tif 000008
【００３４】
【表５】
2004520366.tif 000009
【００３５】
【表６】
2004520366.tif 000010
【００３６】
【表７】
2004520366.tif 000011
【００３７】
【表８】
2004520366.tif 000012
【００３８】
２．ピペリン酸のアミド誘導体の合成
２．１  ピペリン酸（ＲＶ−Ａ００）の製造
ピペリン（１）（２ｇ，０．７ミリモル、１当量）へ、２０％のメタノール性ＫＯＨ（１００ｍｌ）を加え、２日間還流させた。この加水分解の完了後、メタノールを減圧下で除去し、黄色に着色した油状の固形物を得た。この残渣を水（５０ｍｌ）に溶かし、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＜１まで酸性にし、ピペリン酸の黄色がかった沈殿物を得た。メタノールからの再結晶により、黄色の針状物（０．９ｇ，収率６０％）を得た。融点：２０６℃〜２０８℃（文献の融点：２１７℃〜２１８℃）1。
【００３９】
【化２】
2004520366.tif 000013
【００４０】
２．２  ピペリン酸のアミド誘導体の合成
以下の方法に従って、以下のアミンをピペリン酸と反応させた：モルホリン；メチルアミン；エチルアミン；イソプロピルアミン、およびシクロヘキシルアミン。ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のピペリン酸（１当量）およびトリエチルアミン（２当量）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。この混合物へ塩化メタンスルホニル（１．５当量）を加え、０℃でさらに３０分間撹拌した。この混合物へ上記アミン（１．５当量）を加え、０℃で１時間、そして室温で２時間撹拌した。この混合物へジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えてから、これを５％  ＨＣｌ（３ｘ１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｘ１００ｍｌ）、および水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。この有機分画を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて、黄色がかった固形の残渣を得た。酢酸エチル／石油アルコールからの再結晶により、ピペルロングミニン（piperlonguminine）（１２０ｍｇ，収率３２％）2の無色の針状物を得た。この反応は、メシル酸エステル中間体を経て進行すると推定される。
【００４１】
５−Ｅ，Ｅ−ピペリノイルモルホリン（ＲＶ−Ａ０２）
【化３】
2004520366.tif 000014
【００４２】
５−Ｅ，Ｅ−ピペリノイルメチルアミン（ＲＶ−Ａ０７）
【化４】
2004520366.tif 000015
【００４３】
５−Ｅ，Ｅ−ピペリノイルエチルアミン（ＲＶ−Ａ０８）
【化５】
2004520366.tif 000016
【００４４】
５−Ｅ，Ｅ−ピペリノイソプロピルアミン（ＲＶ−Ａ０９）
【化６】
2004520366.tif 000017
【００４５】
５−Ｅ，Ｅ−ピペリノイルシクロヘキシルアミン（ＲＶ−Ａ１０）
【化７】
2004520366.tif 000018
【００４６】
参考文献
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5Ｇｏｋａｌｅら、（１９４８）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｏｍｂａｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １６／５Ａ  ３２−３５．
４．５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ペンタン酸シクロヘキシルアミド（ＲＶ−Ｃ０４）の製造
５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエン酸シクロヘキシルアミド（３００ｍｇ）へ５％  Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、この内容物を３０ｐｓｉで１時間水素化した。この溶液を濾過し、回転蒸発させて白色の固形物を得た。酢酸エチルおよび石油アルコールからの再結晶により、純粋な白色結晶（２５５ｍｇ，収率８４％）を得た。融点：１４５．４℃〜１４６．３℃。
【００４７】
【化８】
2004520366.tif 000019
【００４８】
５．７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ヘプタン酸ピペリジンアミド（ＲＶ−Ｃ０５）の製造
７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ−ヘプタトリエン酸ピペリジンアミド（１５０ｍｇ，０．０６ミリモル）へ５％  Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加え、この内容物を３０ｐｓｉで３０分間水素化し、７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ヘプタン酸ピペリジンアミドをオイルとして得た。
【００４９】
【化９】
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【００５０】
ＲＶ−Ｃ０４
【化１０】
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【００５１】
ＲＶ−Ｃ０５
【化１１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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