(57)【要約】水溶性の低い薬物、少なくとも１つの薬剤的に許容される溶媒を含む溶媒液体、及び濁度を低下させるポリマーを含む、経口送達可能な医薬組成物が提供され、（ａ）実質的な部分、例えば薬物の少なくとも約１５重量％が溶媒液体中に溶解した形態又は可溶化した形態で存在し、（ｂ）擬胃液中で薬物の結晶化及び／又は沈殿を実質的に阻害するのに充分な量でポリマーが存在する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）  水溶性が低い薬物；
（ｂ）  薬剤的に許容される溶媒液体；及び
（ｃ）  濁度を低下させるポリマー；
を含み、
薬物の少なくとも実質的な部分が、溶媒液体中に溶解した形態又は可溶化した形態で存在し、
該ポリマーが、擬胃液中で薬物の結晶化及び／又は沈殿を実質的に阻害するのに十分な量で存在する、
経口送達可能な医薬組成物。
【請求項２】
薬物の総量が組成物について約１重量％から約７５重量％の量で存在する請求項１の組成物。
【請求項３】
薬物が選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤である請求項１の組成物。
【請求項４】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が、式
【化１】
2004520359.tif 000017
（Ｒ３はメチル又はアミノ基である；Ｒ４は水素又はＣ１−４アルキル又はアルコキシ基である；ＸはＮ又はＣＲ５であり（Ｒ５は水素又はハロゲンである）、Ｙ及びＺは独立に、未置換又は１以上の位置でオキソ、ハロ、メチル、又はハロメチル基により置換された５から６員環の隣接原子を規定する炭素又は窒素原子である）を有する化合物、又は該化合物のプロドラッグである、請求項３の組成物。
【請求項５】
５から６員環が、１以下の位置で置換されたシクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソオキサゾール、及びピリジン環からなる群より選択される、請求項４の組成物。
【請求項６】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、及び２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンからなる群より選択される、請求項３の組成物。
【請求項７】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤がセレコキシブである請求項６の組成物。
【請求項８】
各々が約１０ｍｇから約４００ｍｇのセレコキシブを含む１以上の服用単位を含む請求項７の組成物。
【請求項９】
薬物がバルデコキシブである請求項６の組成物。
【請求項１０】
濁度を低下させるポリマーがポリビニルピロリドン及びセルロース系ポリマーからなる群より選択される請求項１の組成物。
【請求項１１】
濁度を低下させるポリマーが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びエチルセルロースからなる群より選択されるセルロース系ポリマーである、請求項１の組成物。
【請求項１２】
セルロース系ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１１の組成物。
【請求項１３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約１５％から約３５％のメトキシル置換と約３％から約１５％のヒドロキシプロポキシル置換を有する請求項１２の組成物。
【請求項１４】
濁度を低下させるポリマーが、溶媒液体について約１重量％から約２０重量％の量で溶媒液体中に存在する、請求項１の組成物。
【請求項１５】
薬物及び溶媒液体が被包される水溶性カプセル壁を更に含む請求項１の組成物。
【請求項１６】
濁度を低下させるポリマーが、カプセル壁について約５から約１００重量％の量でカプセル壁中に存在する、請求項１５の組成物。
【請求項１７】
溶媒液体が薬剤的に許容されるグリコール及びグリコールエーテルから選択される溶媒を含む請求項１の組成物。
【請求項１８】
溶媒がポリエチレングリコールである請求項１７の組成物。
【請求項１９】
ポリエチレングリコールの平均分子量が約１００から約１０，０００である請求項１８の組成物。
【請求項２０】
（ａ）  水溶性が低い薬物；
（ｂ）  薬剤的に許容される溶媒液体；及び
（ｃ）セルロース系ポリマー；
を含み、
薬物の少なくとも実質的な部分が、溶媒液体中に溶解した形態又は可溶化した形態で存在し、
該セルロース系ポリマーが、擬胃液中で薬物の結晶化及び／又は沈殿を実質的に阻害するのに十分な量で存在する、
経口送達可能な医薬組成物。
【請求項２１】
セルロース系ポリマーが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びエチルセルロースからなる群より選択される、請求項２０の組成物。
【請求項２２】
セルロース系ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項２０の組成物。
【請求項２３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約１５％から約３５％のメトキシル置換と約３％から約１５％のヒドロキシプロピル置換を有する請求項２２の組成物。
【請求項２４】
セルロース系ポリマーが、溶媒液体について約１重量％から約２０重量％の量で溶媒液体中に存在する、請求項２０の組成物。
【請求項２５】
薬物及び溶媒液体が被包される水溶性カプセル壁を更に含む請求項２０の組成物。
【請求項２６】
セルロース系ポリマーが、カプセル壁について約５から約１００重量％の量でカプセル壁中に存在する、請求項２５の組成物。
【請求項２７】
血管モジュレータをさらに含み、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤及び血管モジュレータが頭痛又は片頭痛における痛みを緩和するのに有効な総量及び相対量で存在する、請求項３の組成物。
【請求項２８】
アルキルキサンチン化合物をさらに含み、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤及びアルキルキサンチン化合物が頭痛又は片頭痛における痛みを緩和するのに有効な総量及び相対量で存在する、請求項３の組成物。
【請求項２９】
アルキルキサンチン化合物が、カフェイン、テオフィリン、及びテオブロミンからなる群より選択される、請求項２８の組成物。
【請求項３０】
アルキルキサンチン化合物がカフェインである請求項２８の組成物。
【請求項３１】
請求項１又は２０の組成物を被検体に経口投与することを含む、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤による治療が示唆された被検体における病状又は疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶性の低い薬物を含む経口送達可能な医薬組成物に関し、より特定すると、薬物が溶解した形態で存在する該組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
液体の投与形、例えば経口投与に適した液剤は、被検体に薬物を送達する重要な方法となり、特に治療効果の迅速な開始が望まれる場合には重要な方法となる。直接摂取可能な（imbibable）薬物の液体製剤に代わるものとして、例えば軟質又は硬質のゼラチンカプセルで液体製剤を被包（カプセル化）し、別個の投与形を提供することも知られている。
【０００３】
残念なことに、多くの有用な薬物は水溶性が低く、そのため水性媒体中に便利な濃度で溶液として製剤化することが困難である。そのような薬物のための媒質として適切な溶媒が見出される場合であっても、とりわけ水溶性の低い結晶性の薬物については、水と接触する場合に（例えば消化管の水性環境中で）溶液からの沈殿及び／又は結晶化がおきる性質を有することが多い。そのような沈殿及び／又は再結晶は、薬物を溶液として製剤化することにより追求した迅速な開始の恩恵の可能性を、打ち消し又は低減する場合がある。
【０００４】
水溶性に乏しい（poorly water-soluble）薬物の液体投与形（被包された液体投与形が含まれる）を自己乳化製剤（self-emulsifyingformulation）として提供することも知られている。一般にこれらの製剤は、消化液と混合されるとエマルジョンを形成するように、一部の場合にはマイクロエマルジョンを形成するように設計されている。しかし、自己乳化製剤による場合であっても、一定の薬物は消化液中で沈殿及び／又は結晶化する性質をなお有する。
【０００５】
従って、当該技術では、水溶性に乏しい薬物が消化液中で沈殿及び／又は結晶化することを阻害する手段についての要求が、特に、自己乳化液体投与形に組み込むことができるそのような手段についての要求が、依然として存在する。
【０００６】
この要求が明らかな例示的なクラスの薬物は、水溶性の低い選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のクラスである。
治療的に及び／又は予防的に有用な選択的ＣＯＸ−２阻害効果を有する数多くの化合物が報告されており、ＣＯＸ−２の介在する特定の疾患の治療若しくは予防、又は、そのような疾患一般の治療又は予防に有用であると開示されている。Talleyらの米国特許第５，４６６，８２３号明細書に報告されている通り、そのような化合物の中に、多くの置換ピラゾリルベンゼンスルホンアミドがあり、例えば本明細書ではセレコキシブ（Ｉ）とも呼ばれる４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、及び、本明細書ではデラコキシブ（ＩＩ）とも呼ばれる４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシルフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドが含まれる。
【０００７】
【化１】
2004520359.tif 000002
【０００８】
治療的に及び／又は予防的に有用な選択的ＣＯＸ−２阻害効果を有すると報告されているその他の化合物は、Talleyらの米国特許第５，６３３，２７２号明細書に報告されている通り置換イソオキサゾリル  ベンゼンスルホンアミドであり、本明細書ではバルデコキシブ（ＩＩＩ）とも呼ばれる４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドが含まれる。
【０００９】
【化２】
2004520359.tif 000003
【００１０】
治療的に及び／又は予防的に有用な選択的ＣＯＸ−２阻害効果を有すると報告されているさらに他の化合物は、Ducharmeらの米国特許第５，４７４，９９５号明細書に報告されている通り置換（メチルスルホニル）フェニルフラノンであり、本明細書ではロフェコキシブ（ＩＶ）とも呼ばれる３−フェニル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンが含まれる。
【００１１】
【化３】
2004520359.tif 000004
【００１２】
Belleyらの米国特許第５，９８１，５７６号は、さらに一連の（メチルスルホニル）フェニルフラノンが選択的ＣＯＸ−２阻害剤として有用であることを開示し、３−（１−シクロプロピルメトキシル）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オン及び３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンが含まれる。
【００１３】
Dubeらの米国特許第５，８６１，４１９号は、置換ピリジンが選択的ＣＯＸ−２阻害剤として有用であることを開示し、例えば本明細書ではエトリコキシブ（Ｖ）とも呼ばれる５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンが含まれる。
【００１４】
【化４】
2004520359.tif 000005
【００１５】
欧州特許出願第０，８６３，１３４号は、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンが選択的ＣＯＸ−２阻害剤として有用であることを開示する。
【００１６】
Carterらの米国特許第６，０３４，２５６号は一連のベンゾピランが選択的ＣＯＸ−２阻害剤として有用であることを開示し、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（ＶＩ）が含まれる。
【００１７】
【化５】
2004520359.tif 000006
【００１８】
国際公開  ＷＯ００／２４７１９号は、置換ピリダジノンが選択的ＣＯＸ−２阻害剤として有用であることを開示し、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンが含まれる。
【００１９】
選択的ＣＯＸ−２阻害剤の製剤化された組成物の要求、とりわけそのような薬物の迅速開始（rapid onset）組成物の要求が存在する。迅速開始ドラッグデリバリーシステム（薬物送達システム）は、従来の投与形を上回る多くの恩恵をもたらすことができる。一般に、迅速開始製剤は、標準的な投与形と比較して、より即時に治療効果を提供する。例えば、急性疼痛、例えば頭痛又は片頭痛の治療において、迅速開始投与形は有用であり、痛みを急速に緩和する。
【００２０】
オーストラリア特許出願第２０００４２７１１号、第２０００４３７３０号、及び第２０００４３７３６号は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、５ＨＴ１受容体アゴニスト、及びカフェインを含む組成物を開示し、片頭痛の治療に有用であることする。
【００２１】
Crison及びAmidonの米国特許第５，９９３，８５８号は、水溶性の乏しい薬物の生体利用効率を増進するための賦形剤製剤を開示する。この製剤は自己乳化性であるとされ、オイル又は他の脂質材料、界面活性剤、親水性共界面活性剤（co-surfactant）を含むとされる。界面活性剤の選択は、ＨＬＢ（親水性・親油性バランス）数が８以上であるべきとされる共界面活性剤の選択と比べると決定的ではない。該共界面活性剤の好ましい例は、GattefosseのLabrasol（登録商標）とされ、ＨＬＢが１４であり「ココナツ油由来の中鎖トリグリセリド」を含む製品として同定される。サイズ１（０．５ｍｌ）のカプセル中に１５ｍｇのニフェジピンを含有する、つまり濃度３０ｍｇ／ｍｌの調製された製剤が、７０℃では「透明溶液」として、しかし室温では「準固体」として記載されている。
【００２２】
Farahらによる先行研究が上記の米国特許第５，９９３，８５８号で引用されており、その研究では、in vitroでのインドメタシンの溶解を改善するために自己乳化製剤が検討された。Farahらの製剤は、GattefosseCorporationのGelucire（登録商標）油相材料をＨＬＢが１０であるポリエチレングリコールカプリル（capric/caprylic）グリセリド製品、ＨＬＢが４であるプロピレングリコールラウリレート製品、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルと合わせて含むと報告されている。
【００２３】
水溶性の低い薬物は、摂取可能な水性液中に懸濁液として経口投与されることがある。例えば、リンゴジュースである媒体中のセレコキシブ粒子の懸濁剤が、共に譲渡された国際公開ＷＯ  ００／３２１８９号に開示され、参照として本明細書に援用する。ＰＥＧ−４００（平均分子量が約４００のポリエチレングリコール）及び水が２：１の容積比で混合された混合物中のセレコキシブ希釈溶液も、上記の国際公開に開示されている。
【００２４】
ＷＯ  ００／３２１８９号の懸濁液及び溶液組成物は、同等の生体利用効率を有するとそこに示されている。しかし、犬への経口投与の後、血清中のセレコキシブ濃度が最大レベル（Ｔｍａｘ）に達するまでに要する時間は、懸濁液より溶液組成物の方が短かった。
【００２５】
上記の米国特許第５，７６０，０６８号は、その主題であるピラゾリルベンゼンスルホンアミド化合物（セレコキシブ及びデラコキシブがその例である）が、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが含まれる範囲にある溶媒の等張溶液として非経口的に投与できることを開示する。あるいはまた、主題の化合物が、放出の制御された経口投与のためのカプセル又はタブレット製剤中に存在できることも開示し、その場合、例えば該化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中に分散される。
【００２６】
上記の米国特許第５，６３３，２７２号は、主題のイソオキサゾリルベンゼンスルホンアミド（バルデコキシブがその例である）が、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが含まれる範囲にある溶媒の等張溶液として非経口的に投与できることを開示する。あるいはまた、目的化合物が、放出の制御された経口投与のためのカプセル又はタブレット製剤中に存在できることも開示し、その場合、例えば該化合物がＨＰＭＣ中に分散される。
【００２７】
上記の米国特許第５，４７４，９９５号は、主題の（メチルスルホニル）フェニルフラノン（ロフェコキシブがその例である）が、１，３−ブタンジオールの等張溶液として非経口的に投与できることを開示する。また、プロピレングリコールといった甘味料とともに製剤化された経口投与のための水中油型エマルジョン、シロップ、及びエリキシル剤、並びに懸濁化剤（メチルセルロース及びＨＰＭＣが含まれる）とともに製剤化された水性懸濁剤も開示される。
【００２８】
上記の米国特許第５，８６１，４１９号は、主題の置換ピリジン（エトリコキシブがその例である）が、１，３−ブタンジオールの等張溶液として非経口的に投与できることを開示する。また、プロピレングリコールといった甘味料とともに製剤化された水中油型エマルジョン、シロップ、及び経口投与のためのエリキシル剤、並びに懸濁化剤（メチルセルロース及びＨＰＭＣが含まれる）とともに製剤化された水性懸濁剤も開示される。
【００２９】
多くの選択的ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、及びエトリコキシブが含まれる）は水性媒質中で溶解性が低い。それに加え、一部（例えばセレコキシブ）は、比較的高い用量が要求される。これらの特性のため、迅速に開始する経口投与のための選択的ＣＯＸ−２阻害剤の濃縮溶液を製剤化する際に、実際的な問題が生じる。そのような高用量、低溶解性の薬物については、カプセルのサイズ、又は薬用量（therapeutic dose）を提供するために求められる溶液の体積が制限要因となる。例えば、所定の溶媒中で溶解度が１０ｍｇ／ｍｌであって４００ｍｇ／日の薬用量の薬物では、４０ｍｌの溶液の摂取が必要となる。そのような体積は、摂取可能な形態での消費では不便であり、又は許容されない場合がある；約１．０ｍｌから１．５ｍｌよりも多量の液体を含有するカプセルは快適に嚥下するのには大きすぎると一般に考えられているため、上記の容積では、被包された投与形が望ましい場合には特有の問題をもたらす。この様にカプセルの形態で溶液が投与される場合、必要な容量を提供するためには複数のカプセルを摂取する必要がある。そのような問題を回避するため、薬物が比較的高い溶解性を有する溶媒を選択しなければならない。
【００３０】
以下に記載する通り、水溶性の低い選択的ＣＯＸ−２阻害剤による治療は、ＣＯＸ−２の介在する幅広い疾患及び症状で示唆される。従って、消化液中での溶液製剤（例えば、自己乳化製剤）からの沈殿又は結晶化という問題を克服することができれば、ＣＯＸ−２の介在する症状及び疾患の治療、特に、痛み又は他の症候の早期緩和が望まれる急性疾患の治療において、重要な進歩が実現される。例えば頭痛又は片頭痛における急性疼痛をそのような製剤を用いて効果的に治療する方法を提供することは、当該技術における特に重要な進歩を表す。
【発明の開示】
【００３１】
発明の概要
水溶性の低い薬物、少なくとも１つの薬剤的に許容される溶媒を含む溶媒液体、及び、濁度を低下させるポリマー(turbidity-decreasing polymer)を含む、経口送達可能な医薬組成物が提供される。好ましい実施態様では、ポリマーは、置換可能な水酸基の少なくとも一部がメトキシル及び／又はヒドロキシプロポキシル基で置換されたセルロース系ポリマーであり、（ａ）薬物の実質的な部分、例えば少なくとも約１５重量％が溶媒液体中に溶解した形態又は可溶化した形態で存在し、（ｂ）ポリマーが、擬胃液（simulated gastric fluid）中で薬物の結晶化及び／又は沈殿を実質的に阻害するのに十分な量で存在する。
【００３２】
所定のポリマーが本明細書の「濁度を低下させるポリマー」であるかどうかは、以下に記載する試験Ｉに従って決定できる。
本明細書で「溶媒液体（solvent liquid）」とは、上記のポリマー成分を除く、特定の薬物が溶解され又は可溶化される液体媒質の成分全てを含む。この様に、「溶媒液体」は１以上の溶媒だけでなく、場合により追加される賦形剤（例えば、共溶媒、界面活性剤、共界面活性剤、抗酸化剤、甘味料、香料、着色料など）も含む。
【００３３】
現在のところ本発明の好ましい組成物では、実質的に全ての薬物が溶媒液体中に溶解した形態又は可溶化した形態で存在し、固体微粒子の形態にある薬物が実質的に存在しない。本明細書でその様な組成物を「溶液」と呼ぶ。以下に記載する通り、溶液は、擬胃液中で微細に（finely）自己乳化可能であることが特に好ましい。
【００３４】
本発明の別の組成物は、溶解した形態又は可溶化した形態にある薬物の第１の部分に加えて、溶媒液体中に分散した微粒子の形態にある薬物の第２の部分を含む。この実施態様では、薬物の一部が溶液状であり、一部は懸濁液状である。本明細書では、そのような組成物が「溶液／懸濁液（solution/suspension）」と呼ばれる。
【００３５】
「擬胃液（simulated gastric fluid）」（本明細書では”SGF”と略記される）は０．０１Ｍ塩酸及び０．１５Ｍ塩化ナトリウムの水溶液であり、ｐＨが約２である。
現在のところ好ましい実施態様では、消化液中で壊れる壁を有する１以上のカプセルに溶液又は溶液／懸濁液が被包され、消化管に入ってから短時間で薬物を放出する。
【００３６】
上記の濁度を低下させるポリマーは、本明細書で「結晶化阻害剤」とよばれることがある。この結晶化阻害剤は、（ａ）溶媒液体中に溶液又は懸濁液状で、及び／又は（ｂ）カプセル壁の成分として存在できる。
【００３７】
１つの実施態様では、水溶性の低い薬物の微細に自己乳化可能な液体製剤を含む経口送達可能な医薬組成物を提供し、その組成物は、擬胃液中で薬物の結晶化及び／又は沈殿を実質的に阻害するのに十分な量の濁度を低下させるポリマー、好ましくは、置換可能な水酸基の少なくとも一部がメトキシル基及び／又はヒドロキシプロポキシル基で置換された濁度を低下させるセルロース系ポリマーを含むカプセル中に被包される。好ましくは、カプセル壁が濁度を低下させるセルロース系ポリマー、例えばＨＰＭＣから主としてなる。
【００３８】
この実施態様は本発明のより広い実施態様の一部と考えることができ、それによると、高エネルギー相にある水溶性の低い薬物を１以上の薬剤的に許容される賦形剤と一緒に含む経口送達可能な医薬組成物が提供され、その組成物は、擬胃液中で薬物の結晶化及び／又は沈殿を実質的に阻害するのに十分な量の濁度を低下させるポリマー、好ましくは、置換可能な水酸基の少なくとも一部がメトキシル基及び／又はヒドロキシプロポキシル基で置換された濁度を低下させるセルロース系ポリマーを含むカプセル中に被包される。
【００３９】
本明細書で「高エネルギー相(high energy phase)」とは、薬物の最も熱力学的に安定な結晶性の形態と比べ、水性媒質中でより速い溶解速度を示し、及び／又は、より過飽和しやすい性質を示すような、固体、塩基又は酸の塩、準固体（semi-solid）、及び液体が含まれる任意の薬物の形態をいう。この様にこの実施態様では、薬物は任意の高エネルギー状態、例えば、最も低いエネルギーである結晶性の形態（例えば、アモルファスの形態）以外の固体微粒子の形態にありうる。
【００４０】
本発明の組成物は、例示される通り、薬物が選択的ＣＯＸ−２阻害剤である場合に有用であり、上記の困難の少なくとも一部を驚くほど効果的に解決することが見出された。この様に本発明によれば、高エネルギー相、例えば微細に自己乳化可能な溶液製剤にある水溶性の低い薬物が呈示され、例えばin vitroでSGFに放出することにより示される通り、消化液中に放出される際の沈殿及び／又は結晶化の性質が著しく低減される。好ましくは、その様な製剤が経口投与に便利な投与形で呈示される。本発明の製剤は、薬物を高濃度にできるために特に有利であり、カプセル化に適しており、そして経口投与の後、薬物の沈殿及び／又は結晶化を阻害して血流へ薬物を迅速に吸収させることができる。この迅速な吸収のため、本発明の製剤は治療作用を迅速に開始することができる。
【００４１】
水溶性に乏しい薬物が溶液状で経口投与される場合、とりわけ自己乳化可能な溶液で経口投与される場合、消化管中で溶解過程が必要とされないため、微粒子の形態と比較して治療効果をより迅速に開始することができると理論づけすることができる。溶液組成物の場合には崩壊も溶解も必要とされないため、タブレットといった固形投与形と比較すると、より大きな利点さえ生じる。
【００４２】
それに加え、摂取可能な溶液で投与される薬物は、胃及び腸中でのキャリア製剤の崩壊のみにおける吸収と比較して、消化管（例えば口及び食道）中でより多量の吸収が可能である。
【００４３】
多くの被検体について、摂取可能な溶液及び溶液／懸濁液といった液体投与形の更なる利点は、これらの投与形が嚥下しやすいということである。摂取可能な液体投与形のまた更なる利点は、用量の計測が連続的に可変であり、用量の柔軟性が無限であることである。嚥下の容易性及び用量の柔軟性という恩恵は、幼児、子供、及び高齢者について特に有利である。
【００４４】
被包される場合、溶液及び溶液／懸濁液は、別々に分離されたカプセル形態の利便性や嚥下の容易性に加え、液体製剤に関する迅速吸収の有利な性質を対象にもたらす。
本発明により可能になる非常に濃縮された溶液は、幾つかの理由で有益である。第１に、濃縮された溶液は、希釈溶液と比較して包装にコストがかからず、輸送や取り扱いが容易である。第２に、濃縮された溶液は任意の望まれる程度に希釈して投与することができるため、投与に柔軟性が生じる。第３に、濃縮された薬物溶液は、特に被包された場合、多くの患者人口にとって不快となりうる大量の液体の消費を必要としない。
【００４５】
１つの実施態様では、痛覚脱失の必要がある被検体について、本発明の選択的ＣＯＸ−２阻害剤組成物を効果的に痛みを緩和する量で経口投与することを含む鎮痛法が提供される。別の実施態様では、頭痛又は片頭痛を治療及び／又は予防する必要のある被検者について、本発明の選択的ＣＯＸ−２阻害剤組成物及び血管モジュレータ（例えばメチルキサンチン）を経口投与することを含む該治療及び／又は予防方法が提供され、選択的ＣＯＸ−２阻害剤組成物及び血管モジュレータが効果的に痛みを緩和する総量及び相対量で投与される。選択的ＣＯＸ−２阻害剤及び血管モジュレータは、別々の組成物の成分として投与することもでき、単一の組成物の成分として投与することもできる。（ａ）本明細書の通りに製剤化される選択的ＣＯＸ−２阻害剤と（ｂ）血管モジュレータとを含む該単一組成物は、本発明のさらなる実施態様である。現在のところ好ましいメチルキサンチンはカフェインである。
【００４６】
本発明のその他の特徴は、一部は明らかであり、一部は下記に示される。
発明の詳細な説明
本発明による新規医薬組成物は、１以上の経口送達可能な服用単位（dose unit）を含む。本明細書で「経口送達可能」という語句は、経口投与に適していることを意味する。本明細書で「経口送達可能」という語句には、治療剤又はその組成物が嚥下されるかどうかに関わらず、被検体の口内に置かれるその剤又は組成物を被検体へ送達する任意の形態が含まれる。この様に「経口投与」には頬側及び舌下並びに食道投与も含まれる。剤の吸収は、口、食道、胃、空腸、回腸、大腸が含まれる消化管の任意の部分（単数又は複数）で起こりうる。本明細書で「服用単位」という語句は、治療効果を提供するため単一の経口投与に適した治療剤の量を含有する医薬組成物の一部を意味する。典型的には、１つの服用単位、又は少数（約４まで）の服用単位によって十分な量の剤が供給され、目的の効果が得られる。
水溶性の低い薬物
各々の服用単位又は少数の服用単位は、水溶性の低い薬物を、治療的に及び／又は予防的に有効な総量で含む。本明細書で「水溶性の低い薬物（drug of low water solubility）」又は「水溶性の乏しい薬物(poorly water solubilitydrug)」とは、３７℃で測定される水溶性が約１０ｍｇ／ｍｌ以下、好ましくは約１ｍｇ／ｍｌ以下の薬物化合物を指す。本発明の組成物は、３７℃で測定される水溶性が約０．１ｍｇ／ｍｌ以下の薬物について特に有利であると考えられる。
【００４７】
多くの薬物について、水溶性は標準的な医薬参考図書（例えば、The Merck Index, 11th ed., 1989 (Merck 及び Co., Inc., Rahway, NJ発行); the United States Pharmacopoeia, 24th ed.(USP 24), 2000; The Extra Pharmacopoeia, 29th ed., 1989 (Pharmaceutical Press,London  発行); 及び the Physicians Desk Reference (PDR), 2001版, (Medical Economics Co., Montvale, NJ  発行), これら各々は、個々に参照として本明細書に援用する）から容易に決定できる。
【００４８】
例えば、本明細書の水溶性の低い個々の薬物には、USP 24  ２２５４−２２９８頁の「やや溶ける（slightly soluble）」、「わずかに溶ける(very slightlysoluble)」、「事実上不溶性である（practically insoluble）」、「不溶性である（insoluble）」として類別される薬物が含まれる。
【００４９】
実例としては、水溶性の低い適切な薬物には以下のクラスからの薬物が含まれるが、それらに限定されない：堕胎薬、ACE 阻害剤、α−及びβ− アドレナリン作動薬、α−及びβ−アドレナリン遮断薬、副腎皮質抑制薬、副腎皮質刺激ホルモン、嫌酒薬、アルドースリダクターゼ阻害薬、アルドステロン拮抗薬、アナボリック、鎮痛薬（麻薬性鎮痛薬及び非麻薬性鎮痛薬が含まれる）、アンドロゲン、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、摂食障害薬、制酸剤、抗寄生虫薬、抗ざ瘡薬、抗アレルギー剤、抗脱毛症薬、抗アメーバー薬、抗アンドロゲン薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗関節炎剤／抗リウマチ剤（選択的ＣＯＸ−２阻害薬が含まれる）、気管支喘息治療薬、抗細菌薬、抗細菌薬補助剤、抗コリン作用薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗利尿薬、解毒薬、抗運動障害薬、抗湿疹薬、制吐剤、抗エストロゲン剤、抗肺繊維症薬（antifibrotics）、抗膨満薬、抗真菌薬、抗緑内障剤、抗生殖腺刺激ホルモン薬、抗痛風剤、抗ヒスタミン薬、抗機能亢進薬、高リポタンパク治療薬（antihyperlipoproteinemics）、高リン酸血症治療薬（antihyperphosphatemics）、降圧剤、甲状腺機能亢進治療薬、抗降圧剤（antihypotensives）、甲状腺機能低下性治療剤（antihypothyroidagents）、抗炎症薬、抗マラリア薬、抗マラリア剤、抗躁薬、抗メテモグロビン薬、偏頭痛治療剤（antimigraine agents）、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗悪性腫瘍薬及び補助薬、好中球減少治療薬（antineutropenics）、抗骨粗鬆症薬、パジェット病治療薬（antipagetics）、パーキンソン病治療薬、抗クロム親和細胞腫薬、ニューモシスティス治療薬、抗前立腺肥大薬、抗原虫薬、鎮痒薬、抗乾癬薬、抗精神病薬、解熱薬、抗リケッチア薬、抗脂漏性角化症薬、消毒薬／殺菌薬（antiseptics/disinfectants）、鎮痙薬、抗シフィリティクス（antisyphylitics）、抗血小板増殖症薬、抗血栓薬、鎮咳薬、抗潰瘍薬、抗ウロリシクス（antiurolithics）、抗毒素、抗ウイルス薬、抗不安薬、アロマターゼ阻害薬、収斂薬、ベンゾジアゼピン拮抗薬、骨吸収阻害薬、徐脈剤、ブラジキニン拮抗薬、気管支拡張薬、カルシウムチャンネル遮断薬、カルシウム調整薬、脱炭酸酵素阻害薬、強心剤、ＣＣＫ拮抗薬、錯化剤、胆石分解剤（cholelitholytic agents）、利胆薬、コリン薬（cholinergics）、コリンエステラーゼ阻害薬、コリンエステラーゼ再賦活薬、ＣＮＳ刺激薬、避妊薬、病巣清掃剤（debriding agents）、鬱血除去薬、色素脱失薬（depigmentors）、ヘルペス皮膚炎抑制薬、消化薬、利尿薬、ドーパミン受容体作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、エクトパラシチシド（ectoparasiticides）、催吐薬、エンケファリナーゼ阻害薬、酵素、酵素コファクター、エストロゲン、去痰薬、フィブリノーゲン受容体拮抗薬、フッ素サプリメント、胃液及び膵液分泌刺激薬、胃細胞保護剤、胃プロトンポンプ阻害薬、胃液分泌阻害薬、胃運動促進薬（gastroprokinetics）、糖質コルチコイド、α−グルコシダーゼ阻害薬（α−glucosidase inhibitors）、生殖腺刺激因子、成長ホルモン阻害薬、成長ホルモン放出因子、成長刺激薬、造血剤（hematinics）、造血性剤（hematopoietics）、溶血薬、止血剤、ヘパリン拮抗薬、肝臓酵素誘導物質、ヘパトプロテクタント（hepatoprotectant）、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、HIVプロテアーゼ阻害薬、HMG CoAレダクターゼ阻害薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、インスリン増感剤、イオン交換樹脂、角質溶解薬、乳汁分泌刺激ホルモン、緩下薬／下剤、ロイコトリエン拮抗薬、LH-RH作動薬、抗脂肝薬、5-リポキシゲナーゼ阻害薬、紅斑性狼瘡抑制薬、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬、鉱質コルチコイド、縮瞳薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、粘液溶解薬（mucolytics）、筋弛緩剤、散瞳薬、麻薬性拮抗薬、神経保護薬、向知性薬、卵巣ホルモン、分娩促進剤、ペプシン阻害薬、色素沈着薬、代用血漿増量剤（plasma volume expanders）、カリウムチャンネル活性化剤／開放剤（opener）、プロゲストーゲン、プロラクチン阻害薬、プロスタグランジン、プロテアーゼ阻害薬、放射性医薬、5α-レダクターゼ阻害薬、呼吸器刺激薬、逆転写阻害剤、鎮静剤／催眠剤、セレニック（serenics）、セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、セロトニン再取り込み阻害薬、ソマトスタチン類縁体、血栓溶解薬、トロンボキサンA2受容体拮抗薬、甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、子宮収縮抑制薬、トポイソメラーゼI及びII阻害薬、尿酸排泄薬、血管拡張薬及び血管収縮薬が含まれる血管モジュレータ、血管保護剤（vasoprotectants）、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、並びにそれらの組み合わせ。
【００５０】
水溶性の低い適切な薬物の非限定的で例示的な例としては、アセトヘキサミド、アセチルサリチル酸、アルコフェナク、アロプリノール、アトロピン、ベンジチアジン、カルポフェン（carpofen）、セレコキシブ、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、クロニジン、コデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、デラコキシブ（deracoxib）、ジアセレイン（diacerein）、ジクロフェナク、ジルチアゼム、エストラジオール、エトドラク、エトポシド、エトリコキシブ（etoricoxib）、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンプロフェン（fenprofen）、フェンチアザク（fentiazac）、フルルビプロフェン、グリセオフルビン、ハロペリドール、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロラゼパム、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メトキサレン、メチルプレドニゾン、モルヒネ、硫酸モルヒネ、ナプロキセン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ニフルミク、オキサプロジン、オキサゼパム、オキシフェンブタゾン、パクリタキセル、フェニンジオン（phenindione）、フェノバルビタール、ピロキシカム、ピプロフェン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカイン、プロゲストロン、ピリメタミン、ロフェコキシブ、スルファジアジン、スルファメラジン、スルフイソキサゾール、スリンダク、スプロフェン、テマゼパム、チアプロフェン酸、チロミソル、トルメチック（tolmetic）、バルデコキシブ、等が挙げられる。
【００５１】
本発明の投与形に組み込まれる薬物の量は、既存の製薬学の原理に従って選択される。治療的に効果のある量の薬物が特に意図される。本明細書で用いられる「治療的及び／又は予防的に効果のある量（therapeutically and/or prophylactically effective amount）」とは、必要とされる又は望まれる治療的及び／又は予防的な応答を導き出すのに十分な量の薬物を指す。
【００５２】
とりわけ好ましい実施態様では、薬物は水溶性の低い選択的ＣＯＸ−２阻害剤である。当該技術で知られたその様な選択的ＣＯＸ−２阻害剤は何れも用いることができ、以下に列挙する特許及び文献に開示された化合物が含まれるがそれらに限定されず、以下の特許及び文献の各々は参照として個別に本明細書に援用する。
Reitz及び Liの米国特許第 5,344,991号.
Norman らの米国特許第 5,380,738号.
Reitzらの米国特許第 5,393,790 号.
Leeの米国特許第 5,401,765号.
Huang 及び Reitzの米国特許第 5,418,254号.
Koszyk 及び Weier米国特許第 5,420,343号.
Talley 及び Rogierの米国特許第 5,434,178号.
Black らの米国特許第 5,436,265 号.
上記で引用した米国特許第 5,466,823号.
上記で引用した米国特許第 5,474,995号.
Lee 及び Bertenshawの米国特許第 5,475,018 号.
Lee らの米国特許第 5,486,534 号.
Lau らの米国特許第 5,510,368 号.
Prasit らの米国特許第 5,521,213 号.
Ducharme らの米国特許第 5,536,752 号.
Cromlish らの米国特許第 5,543,297 号.
Talley らの米国特許第 5,547,975 号.
Ducharme らの米国特許第 5,550,142 号.
Gauthier らの米国特許第 5,552,422 号.
Desmond らの米国特許第 5,585,504 号.
Adams らの米国特許第 5,593,992 号.
Leeの米国特許第 5,596,008 号.
Lau らの米国特許第 5,604,253 号.
Guay 及び Liの米国特許第 5,604,260 号.
Lipsky らの米国特許第 5,616,458 号.
Khanna らの米国特許第 5,616,601 号.
Weier らの米国特許第 5,620,999 号.
上記で引用した米国特許第 5,633,272号.
Lau らの米国特許第 5,639,780 号.
Talley らの米国特許第 5,643,933 号.
Adams らの米国特許第 5,658,903 号.
Talley らの米国特許第. 5,668,161 号.
Huang 及び Reitzの米国特許第 5,670,510 号.
Lauの米国特許第 5,677,318 号.
Dellaria 及び Ganeの米国特許第 5,681,842 号.
Nicolai らの米国特許第 5,686,460 号.
Weier らの米国特許第 5,686,470 号.
Talley らの米国特許第 5,696,143 号.
Ducharme らの米国特許第 5,710,140 号.
Adams らの米国特許第 5,716,955 号.
Giingor 及び Teulonの米国特許第 5,723,485 号.
Reitzらの米国特許第 5,739,166 号.
Lazer らの米国特許第 5,741,798 号.
Adams らの米国特許第 5,756,499 号.
Isakson 及び Talleyの米国特許第 5,756,529 号.
Kreft らの米国特許第 5,776,967 号.
Beers 及び Wachterの米国特許第 5,783,597 号.
Black らの米国特許第 5,789,413 号.
Nicolai 及び Teulonの米国特許第 5,807,873 号.
Dube らの米国特許第 5,817,700 号.
Failli らの米国特許第 5,830,911 号.
Atkinson 及び Wangの米国特許第 5,849,943 号.
Sartori らの米国特許第 5,859,036 号.
上記で引用した米国特許第 5,861,419号.
Sartori 及び Teulonの米国特許第 5,866,596 号.
Failliの米国特許第 5,869,524 号.
Adams らの米国特許第 5,869,660 号.
Rossen らの米国特許第 5,883,267 号.
Zhi らの米国特許第 5,892,053 号.
Black らの米国特許第 5,922,742 号.
Adams 及び Garigipatiの米国特許第 5,929,076 号.
Talley らの米国特許第. 5,932,598 号.
Khanna らの米国特許第 5,935,990 号.
Haruta らの米国特許第 5,945,539 号.
Yamazaki らの米国特許第 5,958,978 号.
Guay らの米国特許第 5,968,958 号.
Nicolai 及び Teulonの米国特許第 5,972,950 号.
Marnett 及び Kalgutkarの米国特許第 5,973,191 号.
上記で引用した米国特許第 5,981,576号.
Haruta らの米国特許第 5,994,381 号.
Haruta らの米国特許第 6,002,014 号.
Li らの米国特許第 6,004,960 号.
Hopper らの米国特許第 6,005,000 号.
Belley らの米国特許第 6,020,343 号.
DeLaszlo 及び Hagmannの米国特許第 6,020,347 号.
上記で引用した 米国特許第 6,034,256号.
Corley らの米国特許第 6,040,319 号.
Davies らの米国特許第 6,040,450 号.
Adams らの米国特許第 6,046,208 号.
Friesenらの米国特許第 6,046,217 号.
Black らの米国特許第 6,057,319 号.
De Nanteuil らの米国特許第 6,063,804 号.
Chabrier de Lassauniere 及び Broquetの米国特許第 6,063,807 号.
LeBlanc らの米国特許第 6,071,954 号.
Cook らの米国特許第 6,077,868 号.
Sui 及び Wachterの米国特許第 6,077,869 号.
Ferro らの米国特許第 6,083,969 号.
Spohr らの米国特許第 6,096,753 号.
Wang らの米国特許第 6,133,292 号.
国際公開. WO 94/15932.
国際公開 WO 96/19469.
国際公開 WO 96/26921.
国際公開 WO 96/31509.
国際公開 WO 96/36623.
国際公開 WO 96/38418.
国際公開 WO 97/03953.
国際公開 WO 97/10840.
国際公開 WO 97/13755.
国際公開 WO 97/13767.
国際公開 WO 97/25048.
国際公開 WO 97/30030.
国際公開 WO 97/34882.
国際公開 WO 97/46524.
国際公開 WO 98/04527.
国際公開 WO 98/06708.
国際公開 WO 98/07425.
国際公開 WO 98/17292.
国際公開 WO 98/21195.
国際公開 WO 98/22457.
国際公開 WO 98/32732.
国際公開 WO 98/41516.
国際公開 WO 98/43966.
国際公開 WO 98/45294.
国際公開 WO 98/47871.
国際公開 WO 99/01130.
国際公開 WO 99/01131.
国際公開 WO 99/01452.
国際公開 WO 99/01455.
国際公開 WO 99/10331.
国際公開 WO 99/10332.
国際公開 WO 99/11605.
国際公開 WO 99/12930.
国際公開 WO 99/14195.
国際公開 WO 99/14205.
国際公開 WO 99/15505.
国際公開 WO 99/23087.
国際公開 WO 99/24404.
国際公開 WO 99/25695.
国際公開 WO 99/35130.
国際公開 WO 99/61016.
国際公開 WO 99/61436.
国際公開 WO 99/62884.
国際公開 WO 99/64415.
国際公開 WO 00/01380.
国際公開 WO 00/08024.
国際公開 WO 00/10993.
国際公開 WO 00/13684.
国際公開 WO 00/18741.
国際公開 WO 00/18753.
国際公開 WO 00/23426.
上記で引用した国際公開. WO00/24719.
国際公開 WO 00/26216.
国際公開 WO 00/31072.
国際公開 WO 00/40087.
国際公開 WO 00/56348.
欧州特許出願第 0 799 823号.
欧州特許出願第 0 846 689号.
上記で引用した欧州特許出願第 0 863134.
欧州特許出願第 0 985 666号.
本発明の組成物は、式（ＶＩＩＩ）
【００５３】
【化６】
2004520359.tif 000007
【００５４】
（Ｒ３はメチル又はアミノ基である；Ｒ４は水素又はＣ１−４アルキル又はアルコキシ基である；ＸはＮ又はＣＲ５であり（Ｒ５は水素又はハロゲンである）、Ｙ及びＺは独立に、未置換又は１以上の位置でオキソ、ハロ、メチル、又はハロメチル基により置換された５から６員環の隣接原子を規定する炭素又は窒素原子である）
を有する化合物について特に有用である。好ましいその様な５から６員環は、１を超えない位置が置換されたシクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソオキサゾール、ピリジン環である。
【００５５】
実例としては、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、及び２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、より特定するとセレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、さらにより特定するとセレコキシブ及びバルデコキシブが、本発明の方法及び組成物において有用である。
【００５６】
本明細書では本発明を特にセレコキシブに関して説明し、必要であれば、本明細書に記載する組成物中のセレコキシブの全部又は一部を、水溶性の低い他の任意の選択的ＣＯＸ−２阻害剤で置換できるということが理解される。例えば、本発明の組成物は、バルデコキシブの単独の製剤又はセレコキシブと組み合わせた製剤について適切である。
【００５７】
薬物がセレコキシブである場合、典型的には、組成物は、服用単位当たり約１０ｍｇから約１０００ｍｇという治療的に及び／又は予防的に有効な総量でセレコキシブを含む。薬物がセレコキシブ以外の選択的ＣＯＸ−２阻害剤である場合、服用単位当たりの薬物量は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇのセレコキシブに治療的に等価である。
【００５８】
被検体について治療的及び／又は予防的に有効な薬物量は、被検体の体重に特に依存する。本明細書で治療剤又はその組成物が投与される「被検体」には、性別を問わず任意の年齢のヒトの患者が含まれ、任意の非ヒトである動物、特に家畜又はコンパニオンアニマル、例示的にはネコ、イヌ、又はウマも含まれる。
【００５９】
例えば被検体が子供又は小動物（例えばイヌ）である場合、約１０ｍｇから約１０００ｍｇの好ましい範囲にある比較的少量のセレコキシブが、治療的な有効性と両立しやすい。被検体が大人のヒト又は大きな動物（例えばウマ）である場合、治療的な有効性には比較的多量のセレコキシブを含有する服用単位が要求されやすい。大人のヒトについて、本願発明の組成物中における服用単位あたりの治療的に有効なセレコキシブの量は、典型的には約５０ｍｇから約４００ｍｇである。服用単位当たりの特に好ましいセレコキシブ量は、約１００ｍｇから約２００ｍｇ、例えば約１００ｍｇ又は約２００ｍｇである。
【００６０】
他の選択的ＣＯＸ−２阻害剤について、服用単位当たりの薬物量は、その様な薬物について治療的に有効であると知られている範囲にありうる。好ましくは、服用単位当たりの量は、直ぐ上に示した用量の範囲にあるセレコキシブと治療的に等価な範囲にある。
本発明の組成物の形態
好ましくは、本発明の組成物は濃縮された溶液（concentratedsolution）の形態にあり、その溶液は分離した物体として被包されても被包されなくてもよい。被包される場合には、単一の該物体又は該物体の少数（約１０まで、より好ましくは約４以下）が一日量（daily dose）を提供するのに十分であることが好ましい。あるいはまた、本発明の組成物は、濃縮された摂取可能な液体の形態にある。本明細書で「摂取可能な液体（imbibable liquid）」という句は、液体の形態で又は単一の服用単位が計測できる程度に取り出すことができる形態で経口投与され嚥下される、被包されていない実質的に均一な流動できる物（例えば、溶液又は溶液／懸濁液）を指すために用いられる。幾つかの成分を含む医薬組成物に関する「実質的に均一（substantially homogeneous）」という語句は、個別の成分が分離した層で存在せず組成物中で濃度勾配を形成しないよう、成分が十分に混合されることを意味する。
【００６１】
具体的な服用単位は、指定された一日量を達成するために用いられる望ましい頻度の投与を提供できるように選択することができる。例えば、４００ｍｇという一日量は、２００ｍｇの服用単位１つ又は１００ｍｇの服用単位２つを日に２回投与することにより提供できる。投与される組成物の量、並びに、症状及び疾患を治療するための投薬計画は、様々な要因（被検者の年齢、体重、性別、病状、症状又は疾患の性質又は重大性、投与の経路及び頻度、選択された特定の薬物が含まれる）に依存し、従って幅広く変動しうる。しかし、大半の目的について、１日１回又は１日２回の投与計画が望ましい治療効率をもたらすことが意図されている。
【００６２】
本発明の組成物は水溶性の低い薬物を含み、少なくともその一部は、経口投与に適した溶媒液体中で溶解した形態又は可溶化した形態で存在する。
溶媒液体は、少なくとも１つの薬剤的に許容される溶媒と、場合により１以上の追加の成分（薬剤的に許容される賦形剤が含まれる）とを含む。「賦形剤」という語句は、それ自身は治療剤ではないものの、治療剤を被検体に送達するためのキャリア又は媒質として用いられる任意の物質を意味し、又は、取り扱い、保存、崩壊、分散、溶解、放出、感覚受容特性を改善するために、若しくは、組成物の投与形を分離した物体（例えば、経口投与に適したカプセル）に形成するのを容易にするために医薬組成物に添加される任意の物質を意味する。例として挙げると、賦形剤には希釈剤、崩壊剤、分散剤、付着剤、粘着剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、結晶化阻害剤、安定化剤、抗酸化剤、不快な味又は臭いをマスクする又は弱めるために添加される物質、香料、色素、フレグランス、保存剤、組成物の外観を改善するために添加される物質が含まれるが、それらに限定されない。
【００６３】
その様な自由に追加できる成分は、組成物の他の含有物（ingredient）と物理的及び化学的に相溶性があるべきであり、受容者に有害であるべきでない。重要なことには、上記に列挙したクラスの賦形剤の一部は、互いに重複する。妥当な溶媒液体成分及び意図する治療のために適切な薬物の用量を選択することにより、本発明の組成物を、任意の適切な経口経路による投与に適合させることができる。従って、溶媒液体に用いられる成分は、それ自身は固体、準固体、液体、又はそれらの組み合わせであってもよい。
【００６４】
本発明の摂取可能な組成物は、例えば溶液、溶液／懸濁液、エリキシル剤、シロップ、又は経口投与に合理的に採用される他の任意の形態であり得る。その様な組成物は、例えば乳化及び懸濁化剤、甘味及び香料、界面活性剤及び共界面活性剤から選択される賦形剤も含みうる。
【００６５】
あるいはまた、以下に記載する通り、本発明の組成物は分離した服用単位の物体の形態、例えばゼラチン及び／又はセルロース系ポリマー（例えばＨＰＭＣ）を例示的に含む壁を有するカプセルで調製することができ、各々のカプセルは、溶媒液体中に所定量の薬物を含む液体組成物を含有する。カプセル内の液体組成物は、消化液と接触して壁が壊れることにより放出される。カプセル壁の破壊の具体的メカニズムは重要ではなく、その様なメカニズムとして腐食、分解、溶解等が含まれる。
【００６６】
本発明の組成物は、薬物及び溶媒液体の成分を混ぜ合わせる工程が含まれる任意の適切な製薬的な方法により、調製することができる。一般に、本発明のセレコキシブ組成物は：少なくとも一部のセレコキシブ、好ましくは実質的に全てのセレコキシブが溶媒液体中に溶解又は可溶化される方法で、セレコキシブを溶媒液体と均一によく混合し；必要なら、生じた溶液又は溶液／懸濁液を例えば硬質又は軟質カプセルに被包する；ことにより調製される。
【００６７】
本発明の好ましい実施態様は、水溶性の低い薬物（例えば、セレコキシブ又はバルデコキシブ）の治療的に有効な量を含む組成物であり、その薬物は少なくとも１つの薬剤的に許容される溶媒を含む溶媒液体中に実質的に完全に溶解する。この実施態様では、固体微粒子の形態で存在する薬物が実質的に無い。この実施態様の組成物は、摂取可能な投与形又は分離した投与形（例えば被包された形態）のいずれにも製剤化できる。その様な組成物は、以下により充分に記載する結晶化阻害剤をさらに含み、その結晶化阻害剤は溶媒液体中に存在し、及び／又はカプセル壁の成分として存在する。好ましくは、この実施態様の濃縮された溶液での薬物濃度は、組成物について約１０重量％から約７５重量％であり、より好ましくは約２０重量％から約７５重量％である。
溶媒
好ましい溶媒は、グリコール又はグリコールエーテルである。適切なグリコールエーテルには、式（ＩＸ）
Ｒ１−Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ２      （ＩＸ）
（Ｒ１及びＲ２は、独立に水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、フェニル、又はベンジル基であるが、Ｒ１及びＲ２の両方が水素となることはなく、ｍは２から約５の整数である；ｎは１から約２０の整数である）
に従うものが含まれる。Ｒ１及びＲ２の１つがＣ１−４アルキル基であってもう一方が水素又はＣ１−４アルキル基であることが好ましい；より好ましくは、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つがメチル又はエチル基である。ｍが２であることが好ましい。ｎが１から約４の整数であることが好ましく、より好ましくは２である。
【００６８】
本発明の組成物中に溶媒として用いられるグリコールエーテルは、典型的には分子量が約７５から約１０００であり、好ましくは約７５から約５００であり、より好ましくは約１００から約３００である。重要なことには、本発明の組成物中に用いられるグリコールエーテルは薬剤的に許容されなければならず、本明細書に規定されたその他の条件を全て満たさなければならない。
【００６９】
本発明に組成物に使用できるグリコールエーテルの例には、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、エチレングリコールモノフェニルエーテル、エチレングリコールモノベンジルエーテル、エチレングリコールブチルフェニルエーテル、エチレングリコールテルピニルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジビニルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、及びそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。例えば、Flick (1998): Industrial Solvents Handbook, 5th ed., Noyes DataCorporation, Westwood, NJ を参照のこと。特に適切なグリコールエーテル溶媒は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、当該技術ではＤＧＭＥ又はエトキシジグリコールと呼ばれることがある。例えば、Gattefosse CorporationのTranscutol（登録商標）という商標で入手可能である。
【００７０】
本発明の組成物中の溶媒として適切なグリコールには、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、及びポリエチレングリコールが含まれる。現在のところ好ましい溶媒は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【００７１】
薬剤的に許容される何れのＰＥＧも使用できる。好ましくは、ＰＥＧの平均分子量は約１００から約１０，０００であり、より好ましくは約１００から約１，０００である。さらにより好ましくは、ＰＥＧが液体グレードである。本発明の溶媒液体中に使用できるＰＥＧの例には、PEG200, PEG-350, PEG-400, PEG-540 及びPEG-600が含まれるが、それらに限定されない。例えば、Flick (1998), op. cit., p. 392を参照のこと。現在のところ好ましいＰＥＧは、PEG-400で実証される通り、平均分子量が約３７５から約４５０である。
【００７２】
PEG-400といったPEGは、水溶性が乏しい薬物の溶媒として望ましい多くの特性を有する。セレコキシブの場合、例えば、薬物がPEG-400中に非常に高濃度で溶解又は可溶化することができ、治療的に有効な用量を非常に小さい体積の溶媒液体中に製剤化できる。これは、効き目（efficacy）のために比較的高い用量が求められるセレコキシブといった薬物でさえ治療的に有効な用量を含有する嚥下に便利なサイズのカプセルを調製できるため、生じる液体を被包する場合に特に重要である。
【００７３】
しかし、ＰＥＧといった溶媒中に水溶性の乏しい薬物を溶解させた溶液組成物は、水性媒質（例えば消化管で見られる媒質）で希釈されると、薬物が結晶化又は沈殿する強い傾向を示す。この問題は、その様な組成物を被包されているかどうかに関わらずin vitroでSGFに添加することにより研究できる。本発明によれば、この問題について驚くほど効果的な解決策が、結晶化阻害剤を使用することによって見出された。
結晶化阻害剤
我々は、水溶性の乏しい薬物を実質的に非水性の溶媒に溶解させた溶液をＳＧＦに露出する場合、その薬物の沈殿及び／又は結晶化を一定のポリマーが実質的に阻害することを発見した。従って、本発明の組成物は、少なくとも１つのポリマーを含む結晶化阻害剤を含む。ポリマーは、セルロース系又は非セルロース系ポリマーであってもよく、好ましくは実質的に水溶性である。
【００７４】
選択された水溶性の乏しい薬物の沈殿及び／又は結晶化の阻害について一定のポリマーが他と比べて有用であることが理解され、そして本明細書に記載する通り、水溶性の乏しいあらゆる薬物の沈殿及び／又は結晶化を全てのポリマーが阻害するわけではないことが理解される。本発明の具体的なポリマーが水溶性の乏しい具体的な薬物の結晶化阻害剤として有用であるかどうかは、例えば試験Ｉにより当業者が容易に決定しうる。
試験Ｉ
Ａ．  適切な量の薬物を溶媒（例えば、エタノール、ジメチルスルホキシド、又は、薬物が酸又は塩基である場合には水）に溶解させ、濃縮された薬物溶液を得る。
【００７５】
Ｂ．  適量の水又は固定されたｐＨの緩衝液を第１の容器内におき、室温に維持する。
Ｃ．  濃縮された溶液の一定分量を第１の容器の内容物に加え、望ましい目標薬物濃度を有する第１の試料溶液を得る。選択された薬物濃度は、実質的な沈殿を起こし、その様な沈殿を有しない飽和溶液よりも高い目視の吸収（apparent absorption）（つまり、濁度）を有する濃度であるべきである。
【００７６】
Ｄ．  試験ポリマーを選択し、第２の容器において、０．２５％−２％ｗ／ｗポリマー溶液を形成するのに十分な量のポリマーを、水又は固定されたｐＨの緩衝液（組成、ｐＨ、及び容積は工程Ｃで使用されたものと同一である）に溶解させる。
【００７７】
Ｅ．  第２の試料溶液を形成するため、工程Ａで調製した濃縮された薬物溶液の一定分量を第２の容器中のポリマー溶液に添加し、第１の試料溶液と同じ最終的な薬物濃度を有する試料溶液を形成する。
【００７８】
Ｆ．  両方の試料溶液を調製してから６０分後、各々の試料溶液の目視の吸収（つまり濁度）を、６５０ｎｍの波長の光を用いて測定する。
Ｇ．  第２の試料溶液の濁度が第１の試料溶液の濁度より小さい場合、試験ポリマーは「濁度を低下させるポリマー」とみなされ、試験薬物の結晶阻害剤として有用である。
【００７９】
試験Ｉを行う技術者は、定型的な実験により、上記のポリマー濃度範囲内で試験に適切なポリマー濃度を容易に見出す。特に好ましい実施態様では、試験Ｉが行われる場合に第２の試料溶液の目視の吸収が第１の試料溶液の目視の吸収の約５０％以下となるように、ポリマーの濃度が選択される。
【００８０】
別の実施態様では、本発明の組成物は、少なくとも１つのセルロース系ポリマーを含む結晶化阻害剤を含む。好ましいセルロース系ポリマーは、ＨＰＭＣ，メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びヒドロキシプロピルセルロースから選択される。より好ましくは、少なくとも１つのセルロース系ポリマーは、置換可能な水酸基の少なくとも一部がメトキシル及び／又はヒドロキシプロポキシル基で置換されたセルロース系ポリマーから選択される。さらにより好ましくは、少なくとも１つのセルロース系ポリマーがＨＰＭＣである。
【００８１】
本発明により結晶化阻害剤として有用なＨＰＭＣは、水中に２％存在する場合、約１００から約２０，０００ｃＰの粘度を有する。ＨＰＭＣでは、セルロース系骨格上の利用可能な水酸基をメトキシル基により及びヒドロキシプロポキシル基により置換する度合いが様々である。ヒドロキシプロポキシル置換が増加すると、生成するＨＰＭＣの性質はより親水性になる。約１５％から約３５％、より好ましくは約１９％から約３０％、最も好ましくは約１９％から約２４％のメトキシル基置換と、約３％から約１５％、より好ましくは約４％から約１２％、最も好ましくは約７％から約１２％のヒドロキシプロポキシル基置換とがなされたＨＰＭＣを使用することが好ましい。
【００８２】
比較的親水性の性質を有する適切なＨＰＭＣは、例えばDow Chemical Co.のMethocel（登録商標）及び信越化学社のMetolose（登録商標）というブランド名で入手可能である。
現在のところ好ましい例示的なＨＰＭＣは、置換型２２０８のＨＭＰＣであり、約１９％から約２４％のメトキシル基置換及び約７％から約１２％のヒドロキシプロポキシル基置換を有し、水に２％存在する場合、約４０００ｃＰの見かけ粘度を有する。
【００８３】
驚くべきことに、結晶化阻害剤は溶媒液体の成分である必要がないことが見出された。場合により、以下に記載する通り、ＨＰＭＣといった結晶化阻害剤は本発明の溶液組成物を被包するカプセル壁であってもよい。１つの実施態様では、ＨＰＭＣ又は他の結晶化阻害剤は溶媒液体中に実質的に存在しないが、カプセル壁がＨＰＭＣといった結晶化阻害剤を含む。カプセル壁は、その様な結晶化阻害剤から主としてなる場合さえある。
【００８４】
結晶化阻害剤は、ＳＧＦ中で組成物が希釈される際に薬物の結晶化及び／又は沈殿を実質的に阻害するのに十分な総量で存在することが好ましい。本明細書で「薬物の結晶化及び／又は沈殿を実質的に阻害する」のに十分な量とは、溶液から薬物が沈殿するのを妨害し、遅くし、阻害し、又は遅延させるのに十分な量、又は、溶解した薬物粒子から薬物粒子が結晶を形成するのを妨害し、遅くし、阻害し、又は遅延させるのに十分な量を意味する。実際上の目的のため、所定の試験組成物において結晶化阻害剤の量が薬物の結晶化及び／又は沈殿を実質的に阻害するのに充分であるかどうかは、試験ＩＩによって決定することができ、この試験は、具体的なポリマー成分が本発明の具体的な組成物における結晶化阻害剤として有用であるかどうかを決定するために用いることもできる。
試験ＩＩ
Ａ．  被包されている場合又は被包されていない場合の何れでも、ポリマー成分を有する一定容量の試験組成物をＳＧＦ中に置き、ＳＧＦ１００ｍｌあたり約１ｇから約２ｇの固定比の混合物を形成する。
【００８５】
Ｂ．  混合物を約３７℃の一定温度に保持し、タイプＩＩの羽根（USP 24）を用いて７５ｒｐｍで４時間撹拌する。
Ｃ．  撹拌の少なくとも約１５分経過後ただし撹拌の少なくとも４時間経過前の１以上の時点で、混合物の一定分量を取り出し、例えば、0.8μｍのVeraspor（登録商標）メンブランを有する非殺菌型のAcrodisc（登録商標）シリンジフィルターを通して濾過する。
【００８６】
Ｄ．  濾液を容器に回収する。
Ｅ．  濾液の薬物濃度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定する。
【００８７】
Ｆ．  ポリマー成分が欠けている点を除き試験組成物と実質的に同様である比較組成物について同一の試験を繰り返す。試験組成物中のポリマー成分が溶媒液体中に存在する場合、比較組成物ではポリエチレングリコール溶媒に代替される。試験組成物中のポリマー成分がカプセル壁中に存在する場合、比較組成物ではゼラチンに代替される。
【００８８】
Ｇ．  試験組成物から生じる濾液中の薬物濃度が比較組成物から生じる濾液中の薬物濃度より高い場合、試験組成物中に存在するポリマー成分は、ＳＧＦ中での薬物の結晶化及び／又は沈殿を実質的に阻害すると見なされる。
【００８９】
ＨＭＰＣといった結晶化阻害剤が溶媒液体中に存在する場合、一般には溶媒液体の約１重量％から約２０重量％、好ましくは約１重量％から約１５重量％、最も好ましくは約１重量％から約１０重量％の総量で存在する。典型的には、組成物中の薬物濃度が高くなるほど、結晶化阻害効果をもたらすのに必要とされるセルロース系ポリマーの量は多くなる。一般に、セルロース系ポリマー及び薬物は、約１：１００から約１：１、好ましくは約１：５０から約１：１、より好ましくは約１：２５から約１：１の重量比で存在する。
【００９０】
本明細書で提供される結晶化阻害剤の使用により、溶液組成物、特に自己乳化溶液組成物中の界面活性剤の量を低減できることがある。大量に経口投与する場合における一定の界面活性剤の望ましくない副作用のため、これは有益となりうる。その様な副作用には、消化管の刺激、ガス閉じこめに至ることがある発泡、そして一部の場合には生命を危険にさらしうるアナフィラキシー様の反応が含まれる。
他の賦形剤
本発明の組成物は、溶媒及び結晶化阻害剤の他に、薬剤的に許容される結晶化阻害剤を場合により含有する。溶液組成物の場合、例えば該賦形剤には共溶媒、甘味料、抗酸化剤、保存料、分散剤、乳化剤等が含まれうる。賦形剤の選択及び組み合わせを通じて、薬物濃度、溶解、分散、乳化、効き目（efficacy）、香り、服薬遵守（patient complicance）、及びその他の特性を示す組成物を提供することができる。
【００９１】
本発明の組成物、とりわけ溶液組成物は、薬剤的に許容される１以上の共溶媒を場合により含む。適切な共溶媒の例には、追加のグリコール、アルコール（例えばエタノール及びｎ−ブタノール）；オレイン酸及びリノール酸トリグリセリド（例えば大豆油）；カプリル酸トリグリセリド（例えば、HulsのMiglyol（登録商標）812）；カプリル酸モノ−及びジ−グリセリド（例えば、AbitecのCapmul（登録商標）812）；ポリオキシエチレン（８）カプリン酸モノ−及びジ−グリセリドといったポリオキシエチレンカプリン酸グリセリド（例えば、GattefosseのLabrasol（登録商標））；プロピレングリコール脂肪酸エステル（例えば、プロピレングリコールラウリレート）；ポリオキシエチレン（３５）キャスターオイル（例えば、BASFのCremophor（登録商標））；ポリオキシエチレングリセリルトリオレート（例えば、GoldschmidtのTagat（登録商標）TO）;脂肪酸の低アルキルエステル（例えば、エチルブチレート、エチルカプリレート、オレイン酸ブチル）；及び水があげられるが、それらに限定されない。
【００９２】
本発明の組成物、とりわけ溶液組成物は、薬剤的に許容される脂肪酸及び薬剤的に許容される有機アミン（本明細書では、「脂肪酸／有機アミン対」とも呼ばれる）を、その組成物がＳＧＦ中で微細に自己乳化可能となるような総量及び相対量で含みうる。理論に拘泥されないが、脂肪酸／有機アミン対が本発明の組成物中に存在する場合、組成物をＳＧＦといった水性媒質に露出すると、帯電した微細なエマルジョン液滴の形成を促進する。
【００９３】
組成物がＳＧＦ中で本明細書で記載される通り「微細に自己乳化可能」かどうかは、例示的には試験ＩＩＩにより決定することができる。
試験ＩＩＩ
Ａ  試験組成物の４００μｌの一定分量を、２０ｍｌのＳＧＦ中を含有するねじ蓋でサイドアーム付きの容器（試験を通じて３７℃に保持される）に置き、試験液体を形成する。
【００９４】
Ｂ  環状シェーカーを用いて試験液体を穏やかに７５ｒｐｍで２分撹拌し、乳化させる。
Ｃ  試験液体の５−５０μｌの一定分量をサイドアームからピペットを用いて取り出し、ピペットからサンプリング容器に出す。
【００９５】
Ｄ  ポンプ（例えば、モデルRH0CKC-LF、Fluid Metering Inc., Syosset NY）を用いて、試験液体をサンプリング容器から散乱／吸収組み合わせセンサー（combinationscattering/obscuration sensor）（例えば、LE400-0.5,Particle Sizzing Systems, SantaBarbara, CA）を通し、１ｍｌ／分の速度で１分間吸い込む。
【００９６】
Ｅ  ベンダーのソフトウエア（バージョン１．５９）を用い、０．５から１μｍのサイズの範囲は光散乱により、１μｍを超えるサイズの範囲は光吸収により、エマルジョン粒子を個別にカウントする。
【００９７】
Ｆ  エマルジョン粒子の数（つまり、重み付なし）又は体積（つまり、重み付あり）のプロットを作成する。
Ｇ  全ての希釈度に及ぶプロットの積分を行い、試験液体中に存在しセンサーにより検出するのに十分大きいエマルジョン粒子の総数及び総体積を見積もる。
【００９８】
Ｈ  試験ＩＩＩの結果、直径１μｍ以下のエマルジョン粒子が約２５体積％以上である場合、試験組成物は微細に自己乳化可能であるとみなされる。
好ましい脂肪酸は、飽和又は不飽和Ｃ６−２４炭素鎖を有する。適切な脂肪酸には、オレイン酸、オクタン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、エレオステアリン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イコサノン酸（icosanoic acid）、エライジン酸、リノレン酸、エイコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸が含まれるが、それらに限定されない。オレイン酸が特に好ましい脂肪酸である。
【００９９】
好ましい有機アミンは、１又は２個のアミン基を有するＣ２−８の炭素鎖を有する。より好ましくは、有機アミンは、Ｃ２−８アルキルアミン、アルキレンジアミン、アルカノールアミン、アルキルアルカノールアミン、グリコールエーテルアミン、及びアリールアミンから選択できる。適切な有機アミンの例には、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、トロメタミン等が含まれるが、それらに限定されない。とりわけ好ましい有機アミンは、３級アミン、例えばトリエタノールアミン及びジメチルアミノエタノールである。
【０１００】
好ましくは、もし存在する場合には、脂肪酸／有機アミン対は、本発明の組成物について試験ＩＩを行う場合に、カウントされるエマルジョン粒子について少なくとも約５０体積％、より好ましくは少なくとも約７５体積％が約１μｍ以下の直径を有するように、（それぞれの成分の両方の型及び量について）選択される。カウントされるエマルジョン粒子の体積の実質的な部分、より好ましくは少なくとも約７５体積％、さらにより好ましくは少なくとも約８５体積％、最も好ましくは少なくとも約９０体積％が約０．５μｍ以下の直径を有することが特に好ましい。
【０１０１】
有機アミン中の脂肪酸：アミン基の好ましいモル比は約５：１から約１：１００、より好ましくは約３：１から約１：５０、さらにより好ましくは約２：１から約１：１０、例えば１：１である。好ましくは、もし存在する場合には、脂肪酸及び有機アミンは組成物の重量について合わせて約１重量％から約５０重量％、より好ましくは２重量％から約３０重量％、さらにより好ましくは約５重量％から約１５重量％である。
【０１０２】
理論に拘泥されるものではないが、本発明の微細に乳化可能な溶液組成物、とりわけ上記の脂肪酸／有機アミン対を有する組成物は、消化管中で特に迅速に吸収可能な形態にある薬物を提供する。
【０１０３】
水溶性に乏しい一定の薬物をＰＥＧ中に溶解する形態及び可溶化する形態で製剤化する場合、不純物が保存の間に生成しうることが見出された。例えばＰＥＧ−４００中のセレコキシブ溶液組成物の場合、不純物は、セレコキシブのＰＥＧ−４００自体とではなくＰＥＧ−４００の破壊生成物との反応に遡る。理論に拘泥されるものではないが、セレコキシブと反応する破壊生成物はエチレンオキシドであると考えられる。反応生成物には、追加の化合物が含まれる。アミノスルホニル官能基を有する任意の薬物化合物には、同様にポリエチレングリコールの破壊生成物と反応する可能性があることが予想される。
【０１０４】
ポリエチレングリコール溶媒中におけるその様な薬物の化学的不安定性、又は、ポリエチレングリコール若しくはその破壊生成物と反応できる任意の薬物の化学的不安定性の問題は、溶媒液体中にフリーラジカルを除去する（scavenging）抗酸化剤を包含することにより克服できる。
【０１０５】
従って、本発明の組成物は、薬剤的に許容されるフリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤を少なくとも１つさらに含みうる。フリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤は、「非フリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤」（つまり、フリーラジカルスカベンジャー特性を保有しない抗酸化剤）と対比される。適切なフリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤の例には、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、及びそれらの塩（アスコルビン酸ナトリウム及びアスコルビン酸パルミテートが含まれる）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、フマル酸及びその塩、次亜リン酸、リンゴ酸、没食子酸アルキル（例えば、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル）、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが含まれるが、それらに限定されない。好ましいフリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤は没食子酸アルキル、ビタミンＥ、ＢＨＡ、及びＢＨＴである。より好ましくは、少なくとも１つのフリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤が没食子酸プロピルである。
【０１０６】
本発明の組成物中に、１以上のフリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤は、追加化合物の形成を実質的に低減するのに有効な総量で存在でき、典型的には組成物の重量について約０．０１重量％から約５重量％、好ましくは約０．０１重量％から約２．５重量％、より好ましくは約０．０１重量％から約１重量％の総量で存在できる。
【０１０７】
本発明の組成物は、１以上の薬剤的に許容される甘味料を場合により含む。適切な甘味料の例には、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、アセスルファムＫ、ネオタム、及びアスパルテームが含まれるが、それらに限定されない。それに代えて又はそれに加えて、ソルビトール溶液、シロップ（サッカロース溶液）又は高フルクトースコーンシロップといった粘性甘味料も用いることができ、甘味効果に加え、粘度を増加させ沈降を抑制するためにも有用である。甘味料の使用は、嚥下する前に被検体が味覚を感じることができるため、本発明の摂取可能な組成物について特に有利である。典型的には、被包された組成物は口中で味覚の器官と接触せず、甘味料の使用は通常は不要である。
【０１０８】
本発明の組成物は、フリーラジカルスカベンジャー抗酸化剤以外の薬剤的に許容される１以上の保存料を場合により含む。適切な保存料の例には、ベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール等が含まれるが、それらに限定されない。
【０１０９】
本発明の組成物は、薬剤的に許容される１以上の湿潤化剤を場合により含む。界面活性剤、親水性ポリマー、及び一定の粘度が湿潤化剤として有用である場合があり、セレコキシブといった疎水性薬物の溶解及び／又は懸濁に役立つ。適切な界面活性剤の例には、ベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ノンオキシノール（nonoxynol）９、ノンオキシノール１０、オクトキシノール９、ポロキサマー、ポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノ−及びジ−グリセリド（例えば、GattefosseのLabrasol（登録商標））、ポリオキシエチレン（４０）水素化キャスターオイル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（３５）キャスターオイル、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０（例えば、ICIのTween（登録商標） 80）、プロピレングリコールラウレート（例えば、GattefosseのLauroglycol（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、チロキサポール、及びそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０１１０】
それに加え、本発明の組成物は、薬剤的に許容される１以上の緩衝剤、香料、着色料、安定化剤、及び／又は増粘剤を場合により含む。緩衝剤は製剤のｐＨを制御するために使用することができ、それにより薬物の溶解性をモジュレートできる。香料は、特に摂取可能な組成物である場合、組成物の口当たりをより良くすることにより患者の服薬遵守（patient complicance）を改善することができ、着色料は、美観及び／又は独特の外観を有する製品を供給することができる。適切な着色料の例にはD & C 赤 No. 33, FD& C 赤 No. 3, FD & C 赤 No. 40, D & C 黄 No. 10, and C黄No. 6が含まれるが、それらに限定されない。
溶液／懸濁液組成物
１つの実施態様では、溶媒液体はそこに存在する具体的な成分に依存し、その溶媒液体は、薬物の第１の部分を溶液状に保持して治療上効果的な迅速開始投与形を提供し、また薬物の第２の部分を未溶解ではあるが懸濁液状に保持するのに適切である。典型的には、懸濁した部分は薬物を放出するのが遅くなり、治療効果の持続期間を延長することができるが、その様な延長された持続期間は本発明のこの実施態様の要件ではない。
【０１１１】
従って、この実施態様により、治療上効果的な量の水溶性に乏しい薬物を含む組成物が提供され、その薬物の一部は少なくとも１つの薬剤的に許容される溶媒を含む溶媒液体に溶解し、一部は分散する。この実施態様では、薬物の一部が溶液状にあり、一部が懸濁液状にある。組成物はさらに、上記の結晶化阻害剤を含み、結晶化阻害剤は溶媒液体中に、及び／又はカプセル壁の成分として存在する。
【０１１２】
好ましくは、薬物の少なくとも約１５重量％が溶媒液体中に溶解した又は可溶化した状態にあるよう、溶媒液体の成分が選択される。溶液状とは反対に懸濁液状にある水溶性に乏しい薬物の量を増加させるため、溶媒液体を修正する１つの方法は、溶媒液体中の薬物の溶解性を求められる通りに低減するのに必要な量の水を添加することである。
【０１１３】
薬物を投与するための効能における迅速開始と持続した作用との相対的な重要性に依存して、溶解した薬物及び懸濁した薬物の相対的な割合は大きく変化しうる。例えば、急性疼痛の効能について、約５０％の薬物が溶液状にあり、約５０％の薬物が粒子の形態で分散しうる。あるいはまた、長期に作用する治療効果が求められる効能について、例示的には約２０％の薬物が溶液状にあり、約８０％の薬物が粒子の形態で分散しうる。
【０１１４】
粒子の形態の薬物は、機械的に、例えば製粉（milling）若しくは粉砕（grinding）により、又は溶液からの沈殿により生成しうる。その様な製法から直接形成された粒子は、本明細書で「一次粒子（primaryparticle）」と記載され、凝集して二次凝集粒子を形成しうる。本明細書で使用される「粒子サイズ」という語は、文脈が別な様に要求しなけば、一次粒子のサイズの最も長い寸法を指す。粒子サイズは、セレコキシブ及び他の低水溶性薬物の臨床効果に影響する重要なパラメータであると考えられる。
【０１１５】
粒子サイズは、所定のリファレンス直径より小さい直径を有する総粒子のパーセンテージとして表しうる。例えば、有用なパラメータは「Ｄ９０粒子サイズ」である。定義により、６０μｍのＤ９０粒子サイズを有する薬物のバッチ中では、体積で９０％の粒子が６０μｍ未満の直径を有する。実用的な目的のため、９０体積％よりも９０重量％に基づくＤ９０の決定が一般に適している。
【０１１６】
好ましくは、この実施態様の組成物は、粒子のＤ９０が最も長い寸法について約０．５μｍから約２００μｍ、好ましくは約０．５μｍから約７５μｍ、より好ましくは０．５μｍから約２５μｍである。例えば、薬物がセレコキシブである場合、本発明により粒子サイズが減少すると、一般に薬物の生体利用効率が改善される。それに加え、又はそれに代えて、本発明の組成物中にある懸濁したセレコキシブ粒子は、平均粒子サイズが約１０μｍ以下、より好ましくは０．１μｍから約１０μｍ、最も好ましくは約０．５μｍから約５μｍ、例えば約１μｍである。
【０１１７】
この実施態様の組成物は、上記の通り追加の賦形剤（例えば、分散剤、共溶媒、甘味料、保存料、乳化剤、等）を場合により含みうる。さらに、この実施態様の組成物は、摂取可能な投与形又は分離した投与形の何れにも製剤化できる。
【０１１８】
それに加え、懸濁した薬物粒子が望まれる場合、例えば溶液／懸濁液組成物では、一定の賦形剤（例えば、懸濁化剤、増粘剤、及び凝集剤）が特に有用でありうる。賦形剤の選択及び組み合わせを通じて、薬物濃度、物理的安定性、効き目、香り、全体的な患者の服薬遵守に関して改善された性能を示す溶液／懸濁液組成物を提供できる。
【０１１９】
本発明の溶液／溶媒組成物は、１以上の薬剤的に許容される懸濁化剤を場合により含む。懸濁化剤は、粘度を増加させ沈降を抑制するために使用される。懸濁化剤には、セルロース誘導体、粘土、天然ガム、合成ガム、及びその他の剤が含まれる様々なクラスがある。本発明の組成物に使用できる懸濁化剤の例には、アカシア、寒天、アルギン酸、アルミニウムモノステアレート、アタパルガイト、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、カルボマー（例えばカルボマー９１０）、デキストリン、エチルメチルセルロース、ゼラチン、グアガム、ＨＰＭＣ、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カオリン、マグネシウムアルミニウムシリケート、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムを有する微結晶セルロース、粉末セルロース、シリカゲル、コロイダルシリカ、イナゴマメガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、プロピレングリコールアルギネート、タマリンドガム、トラガカン、キサンタンガム、ポビドン、ビーガム（veegum）、グリシルリジン、予備ゼラチン化デンプン、デンプングリコレートナトリウム、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
一定の状況では、本発明の溶液／懸濁液組成物中に凝集剤を使用することが望ましい場合がある。凝集剤により、粒子が互いに連結して緩く凝集した状態又は綿状になり、凝集剤には界面活性剤、親水性ポリマー、粘土、電解質が含まれる。適切な凝集剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ベンゾアルコニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ポリソルベート８０、ソルビタンモノラウレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、トラガカン、メチルセルロース、ＰＥＧ、マグネシウムアルミニウムシリケート、アタパルガイト、ベントナイト、リン酸二水素カリウム、塩化アルミニウム、塩化ナトリウム、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
分離した投与形
分離した投与単位物体として被包された本発明の溶液又は溶液／懸濁液を含有する調製により、迅速開始製剤の要求が驚くほどよく満たされるということが見出された。従って、本発明の別の実施態様は、溶液又は溶液／懸濁液の何れかの状態にある濃縮された組成物であり、その組成物は、一以上の分離した投与単位として、例えば軟質又は硬質カプセルとして製剤化される。
【０１２１】
任意の適切な被包材料（例えば、ゼラチン又はＨＰＭＣ）が使用できる。上に示した通り、消化管液に組成物を露出した場合にＨＰＭＣは結晶化阻害剤として作用しうるため、ＨＰＭＣはカプセル壁での使用に有利な材料となりうる。本明細書で記載する通り、ポリマーが（ａ）その他の任意のカプセル壁成分と分散し又は混合され、（ｂ）唯一のカプセル壁成分であり、又は（ｃ）カプセル壁の外側又は内側のコーティングとして存在する場合、ＨＰＭＣといったポリマー成分は「カプセル壁内に存在し」、又は「カプセル壁成分」である。
【０１２２】
現在のところ好ましい実施態様では、ポリマー、好ましくは上記の通りメトキシル及び／又はヒドロキシプロポキシル置換を有するポリマー、より好ましくはＨＰＭＣが、壁の重量について合計で約５重量％から実質的に１００重量％、好ましくは約１５重量％から実質的に１００重量％の量で、カプセル壁中に存在する。
【０１２３】
好ましくは、結晶化阻害剤は、ＳＧＦ中での組成物の溶解、希釈、及び／又は分解の際に薬物の結晶化及び／又は沈殿を実質的に阻害するのに充分な総量で壁内に存在する。実用上の目的のため、所定の試験組成物の壁中に存在する結晶化阻害剤の量が薬物の結晶化及び／又は沈殿を実質的に阻害するのに充分であるかどうかは試験ＩＶによって決定でき、この試験は、具体的なポリマー成分が本発明の具体的な組成物のカプセル壁に存在する場合、結晶化阻害剤として有用であるかどうかを決定するために用いることもできる。
試験ＩＶ
Ａ  本明細書で前述の溶液又は溶液／懸濁液の一定容量を、試験ポリマーを含むカプセルに包んで試験組成物を形成し、一定容量のＳＦＧ中に置き、ＳＧＦ１００ｍｌあたり約１ｇから約２ｇの組成物という固定比を有する混合物を形成する。
Ｂ  混合物を約３７℃の一定温度に保持し、タイプＩＩの羽根（ＵＳＰ２４）を７５ｒｐｍの速度で４時間撹拌する。
Ｃ  撹拌から少なくとも約１５分経過後であるが撹拌から約４時間経過前の１以上の時点で、混合物の一定分量を取り出し、例えば０．８μｍのVersapor（登録商標）メンブランを有する非殺菌Acrodisc（登録商標）シリンジフィルターを通じて、濾過する。
Ｄ  濾液を容器に回収する。
Ｅ  高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて濾液内の薬物濃度を測定する。
Ｆ  結晶化阻害剤を含まない（つまり、ポリマーを含まない、又は、ポリマーが存在する場合には、結晶化及び／又は沈殿を阻害しないゼラチンといったポリマーである）カプセルに包まれたことを除き、工程Ａで用いられた溶液又は溶液／懸濁液と実質的に同様の溶液又は溶液／懸濁液を含む比較組成物で、同一の試験を繰り返す。
Ｇ  試験組成物から生じる濾液内の薬物濃度が比較組成物から生じる濾液中の濃度より大きい場合には、試験組成物のカプセル壁中に存在するポリマー成分は、ＳＧＦ中で薬物の結晶化及び／又は沈殿を実質的に阻害するのに充分な量で存在すると見なされる。
【０１２４】
その様な１以上の結晶化阻害剤に加え、適切なカプセル壁は当該技術で有用な任意の追加成分（例えば、ゼラチン、デンプン、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、可塑剤、塩化カリウム、着色剤等）を含むことができる。本明細書で適切なカプセルは、硬質又は軟質壁を有しうる。
【０１２５】
結晶化阻害ポリマーがカプセル壁成分として存在する場合、そこに含有される溶液又は溶液／懸濁液は、結晶化阻害成分のさらなる量を追加的に、しかし場合により、含みうる。
【０１２６】
一日当たり好ましくは１から約６、より好ましくは１から約４、さらにより好ましくは１又は２個のその様な分離された投与単位により、薬物の治療上効果のある用量が提供される。
【０１２７】
各々の分離された投与単位が約０．３ｍｌから約１．５ｍｌ、より好ましくは約０．３ｍｌから約１ｍｌ、例えば約０．８ｍｌ又は約０．９ｍｌの溶液又は溶液／懸濁液を含有するよう、この実施態様の組成物が製剤化されることが好ましい。
【０１２８】
濃縮された溶液又は溶液／懸濁液は、当該技術で知られた任意の方法（プレート法、真空法、又はロータリーダイ法が含まれる）で被包することができる。例えば、Ansel ら (1995) inPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., Williams &Wilkins, Baltimore, MD, pp. 176-182を参照のこと。ロータリーダイ法により、上部のタンクから流通する液体被包物質（例えばゼラチン）をロータリーダイマシンにより２つの連続するリボンに形成し、対をなす回転するダイにより一緒にする。同時に、ダイがリボンのポケットを形成するのと同じ時点に、計量した充填物質を二つのリボン間に注入する。充填−含有被包物質のこれらのポケットは、圧力及び熱によりシールされ、カプセルが機械から出される。
【０１２９】
軟質カプセルは、例えば丸形、卵形、矩形、管の形状が含まれる様々な形状で調製しうる。
ＨＰＭＣを含むカプセルは当該技術で知られており、非制限的な例示として以下に挙げる特許及び文献に開示された製法により調製、シール、及び／又は被覆することができ、それらの特許及び文献は、参照として本明細書に援用する。
Bodenmannらの米国特許第4,250,997 号.
Yamamotoらの米国特許第. 5,264,223 号.
Yamamoto らの米国特許第. 5,756,123 号.
国際公開 WO 96/05812.
国際公開 WO 97/35537.
国際公開 WO 00/18377.
国際公開 WO 00/27367.
国際公開 WO 00/28976.
国際公開 WO 01/03676.
欧州特許出願第 0 211 079号.
欧州特許出願第 0 919 228号.
欧州特許出願第 1 029 539号.
適切なＨＰＭＣ含有カプセルの例にはBioprogressのXGel（登録商標）カプセル及び塩野義のQualicaps（登録商標）が含まれるが、それらに制限されない。
摂取可能な投与形の形状
本発明の別の実施態様は、直接摂取でき、あるいは不活性な希釈剤又他のキャリアにより希釈して摂取できる濃縮された組成物（濃縮された溶液又は濃縮された溶液／懸濁液のどちらでも）である；本発明のその様な組成物は、希釈されていてもいなくても、本明細書では便宜上「摂取可能な組成物（imbibable composition）」と呼ばれる。摂取可能な組成物は、水溶性の低い薬物（例えばセレコキシブ）を溶媒液体及び結晶化阻害剤と混合する工程を含む製薬学の任意の適切な方法により調製できる。この実施態様ではカプセル壁がないため、結晶化阻害剤が溶媒液体中に存在しなければならない。薬物がセレコキシブの場合、この実施態様の組成物は好ましくは約４０ｍｇ／ｍｌから約７５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約５０ｍｇ／ｍｌから約５００ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは５０ｍｇ／ｍｌから３５０ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは約１００ｍｇ／ｍｌから約３００ｍｇ／ｍｌ、例えば約２００ｍｇ／ｍｌのセレコキシブを含有する。
【０１３０】
さらなる実施態様では、直接摂取可能な投与に適した希釈物を提供するために希釈する必要がある本発明の溶液又は溶液／懸濁液が提供される。この実施態様では、本願発明の溶液又は溶液／懸濁液を治療上効果的な用量で、約１ｍｌから約２０ｍｌの不活性液体に添加する。好ましくは、本発明の溶液又は溶液／懸濁液は約２ｍｌから約１５ｍｌ、より好ましくは約５ｍｌから約１０ｍｌの不活性液体に添加される。本明細書で使用される「不活性液体（inert liquid）」という語は、薬剤的に許容され、好ましくは口当たりのよい液体キャリアをさす。その様なキャリアは、典型的には水性である。例には水、フルーツジュース、炭酸飲料等が含まれる。
高エネルギー相中の薬物
高度に組織化された格子状の構造により、低エネルギーで疎水性の結晶性固体は、典型的には溶解に多量のエネルギーを要する。例えば、結晶から脱出する薬物分子に必要とされるエネルギーは、非結晶性のアモルファス形態から又は高エネルギーの結晶性多型から脱出する同じ薬物分子に必要とされるエネルギーに比べ大きい。従って、高エネルギー相にある薬物は、低エネルギー結晶状態にある同じ薬物と比較して、消化管から血流へ容易に吸収されうる。しかし重要なことには、時間の経過と水性流体（例えばＳＧＦ）との接触により、高エネルギー相にある薬物は低エネルギーの定常状態に、例えば安定で低エネルギーの結晶状態に戻る傾向にある。
【０１３１】
従って本願発明の別の実施態様では、高エネルギー相にある水溶性の低い薬物を１以上の薬剤的に許容される賦形剤とあわせて含む経口的に送達可能な医薬組成物を提供し、その組成物は、置換可能な水酸基の少なくとも一部がメトキシル及び／又はヒドロキシプロポキシル基で置換されたセルロース系ポリマーを、薬物が擬胃液中で結晶化及び／又は沈殿するのを実質的に阻害するのに効果的な量で含むカプセル壁内に被包される。
【０１３２】
カプセルが、実質的に薬物が擬胃液中で結晶化及び／又は沈殿するのを阻害するのに効果的な量でメトキシル−及び／又はヒドロキシプロポキシル置換セルロースポリマーを含むかどうかは、上記の試験ＩＩにより決定できる。
選択的ＣＯＸ−２阻害剤を含む組成物の有用性
好ましい実施態様では、本発明の組成物は、水溶性の低い選択的ＣＯＸ−２阻害剤を含む。この実施態様の組成物は、ＣＯＸ−２により介在される非常に広い範囲の疾患の治療及び予防に有用であり、疾患には炎症、痛み、及び／又は熱により特徴づけられる疾患が含まれるが、それらに限定されない。その様な組成物は、抗炎症剤として（例えば、関節炎の治療において）特に有用であり、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２への選択性を欠く従来の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）の組成物よりも有害な副作用が著しく小さいという追加の恩恵もある。特に、その様な組成物では、従来のＮＳＡＩＤｓと比較して消化管毒性及び消化管刺激（上部消化管の潰瘍形成及び出血が含まれる）の可能性が低減され、体液鬱帯及び高血圧の悪化に至る腎臓機能の低下といった腎臓の副作用の可能性が低減され、血小板機能の阻害を含む出血時間への影響が低減され、アスピリン感受性の喘息患者での喘息発作を誘引する能力が低下する可能性がある。この様に、例えば消化性潰瘍、胃炎、部分的な腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎を有する患者、又は、消化管損傷、消化管出血、凝固疾患（低プロトロンビン血症といった貧血、血友病、又はその他の出血の問題が含まれる）、腎臓病の再発履歴のある患者、又は、手術前の患者若しくは抗凝血薬を服用する患者に従来のＮＳＡＩＤｓが禁忌を示す場合、そのようなＮＳＡＩＤｓの代替物として、選択的ＣＯＸ−２阻害剤を含む本発明の組成物はとりわけ有用である。
【０１３３】
その様な組成物は様々な関節疾患の治療に有用であり、その疾患には慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎が含まれるが、それらに限定されない。
【０１３４】
その様な組成物は、喘息、気管支炎、生理痛、早期分娩、腱炎、滑液包炎、神経炎、サイトメガロウイルス感染症、アポトーシス（ＨＩＶ−誘起アポトーシスが含まれる）、腰痛、肝臓病（肝炎が含まれる）、皮膚関連症状（例えば、乾癬、湿疹、ニキビ、火傷、皮膚炎、日焼けといった紫外線照射傷害）、白内障手術又は屈折矯正手術といった眼科手術に続く術後炎症の治療においても有用である。
【０１３５】
その様な組成物は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、炎症性腸症候群、及び潰瘍性大腸炎といった消化管症状の治療に有用である。
その様な組成物は、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、神経筋接合部病（重症筋無力症が含まれる）、白質病（多発性硬化症が含まれる）、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、傷の跡に起きる腫れ（脳水腫が含まれる）、心筋虚血等といった病気の炎症治療に有用である。
【０１３６】
その様な組成物は、網膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼性の輝所恐怖症といった眼科的な病気の治療に、そして目の組織の急性損傷の治療に有用である。
その様な組成物は、肺の炎症（例えばウイルスの感染及び嚢胞性線維症に関する炎症）の治療に、そして骨の再吸収（例えば、骨粗鬆症に関するもの）に有用である。
【０１３７】
その様な組成物は、一定の中枢神経系疾患（例えば、アルツハイマー病が含まれる皮質痴呆）；神経変性；及び、脳梗塞、虚血、外傷によって生じる中枢神経系の障害の治療に有用である。本文脈において「治療」という語には、痴呆（アルツハイマー病、血管性痴呆、多梗塞痴呆、初老性痴呆、アルコール性痴呆、老性痴呆が含まれる）の部分的な又は全体的な阻害が含まれる。
【０１３８】
その様な組成物は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素性ショック症候群、及び肝臓病の治療に有用である。
その様な組成物は、痛み（術後痛、歯痛、筋肉痛、癌から生じる痛みが含まれるが、それらに限定されない）の治療に有用である。例えば、その様な組成物は、様々な症状（リウマチ熱、インフルエンザ、通常のカゼが含まれるウイルス感染、腰及び首痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫及び筋違い、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎（リウマチ性関節炎、変形性関節疾患（変形性関節症）、痛風、及び硬直性脊椎炎が含まれる）、滑液包炎、火傷、並びに、外科手術の手順及び歯科的な手順に続く損傷）における痛み、熱、及び炎症の緩和に有用である。
【０１３９】
その様な組成物は、炎症に関連する心血管疾患（血管疾患、冠動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、動脈硬化、アテローム性動脈硬化（心臓移植アテロームが含まれる）、心筋梗塞、塞栓症、発作、血栓症（静脈血栓症が含まれる）、狭心症（不安定狭心症）、冠動脈プラーク炎症（coronary plaque inflammation）、バクテリアに誘引された炎症（クラミジアに誘引された炎症が含まれる）、ウイルスに誘引された炎症、並びに、冠動脈バイパス手術が含まれる血管移植といった外科手術の手順、血管形成、ステント留置、及び動脈内膜切除が含まれる血管移植の手順、又は、動脈、静脈、及び毛細血管の関与するその他の侵襲手順に関連する炎症の治療及び予防に有用である。
【０１４０】
その様な組成物は、被検体の脈管形成に関連する疾患の治療、例えば腫瘍の脈管形成を阻害するのに有用である。その様な組成物は、腫瘍形成（転移が含まれる）；角膜移植拒絶、
眼の新血管形成、網膜の新血管形成（傷又は感染に続く新血管形成が含まれる）、糖尿病網膜症、黄斑変性、水晶体後線維増殖症及び血管新生緑内障といった眼科症状；胃潰瘍といった潰瘍病；病的な、しかし悪性ではない疾患（例えば、血管腫（小児血管腫が含まれる）、鼻咽頭の血管線維種、及び骨の無血管壊死）；及び、女性の生殖系の疾患（例えば、子宮内膜症）の治療に有用である。
【０１４１】
その様な組成物は、良性及び悪性の腫瘍、並びに癌が含まれる腫瘍形成（neoplasia）（例えば、結腸直腸癌、脳腫瘍、基底細胞癌といった上皮細胞由来の腫瘍形成（上皮癌）、腺癌、消化管癌（例えば、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、大腸癌）、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸部癌、肺癌、乳癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮乳頭腫及び基底細胞癌）、前立腺癌、腎細胞癌、及び、身体中の上皮細胞に影響を与えるその他の既知の癌）の治療に有用である。
【０１４２】
本発明の組成物が特に有用であると意図されている腫瘍形成は、消化管癌、バレット食道、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮癌、前立腺癌、子宮頸部癌、肺癌、乳癌、及び皮膚癌である。その様な組成物は、照射療法で起きる線維症の治療に用いることもできる。その様な組成物は、アデノーマポリープ（家族性アデノーマポリープ（FAP）が含まれる）を有する被検体の治療に用いることができる。それに加え、その様な組成物は、ＦＡＰの危険のある患者にポリープが形成することを予防できる。
【０１４３】
その様な組成物は、収縮プロスタノイドの合成を阻害することによりプロスタノイドに誘引される平滑筋収縮を阻害し、そして月経困難症、早期分娩、喘息、好酸球に関連する疾患の治療に有用でありうる。それらはまた、特に更年期後の女性における骨損失（bone loss）（つまり、骨粗鬆症（osteoporosis））の低減に有用であり、緑内障の治療に有用である。
【０１４４】
本発明の組成物が示すことのできる迅速な治療効果の開始により、ＣＯＸ−２が介在する急性の疾患の治療のための従来の製剤に比べ、これらの組成物は特別な利点を有しており、特に痛みの緩和について、例えば頭痛（鼻風邪に伴う頭痛及び片頭痛が含まれる）について、利点を有している。
【０１４５】
本発明の組成物の好ましい使用は、リウマチ性関節炎及び変形性関節炎の治療、一般に痛みの管理（特に、口腔外科手術後の痛み、一般の外科手術後の痛み、整形外科手術後の痛み、及び変形性関節炎の急性激痛）、頭痛及び片頭痛の予防及び治療、アルツハイマー病の治療、結腸癌の化学予防のためである。
【０１４６】
リウマチ性関節炎及び変形性関節炎の治療のため、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約６００ｍｇ、より好ましくは約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、さらにより好ましくは１７５ｍｇから約４００ｍｇ、例えば約２００ｍｇのセレコキシブの一日量を提供するように使用することができる。本発明の組成物を投与する場合、約０．７から約１３ｍｇ／ｋｇ−体重、好ましくは約１．３から約８ｍｇ／ｋｇ−体重、より好ましくは約２から約６．７ｍｇ／ｋｇ−体重、さらにより好ましくは約２．３から約５．３ｍｇ／ｋｇ−体重、例えば２．７ｍｇ／ｋｇ−体重のセレコキシブの一日量が、一般に適切である。一日量は、一日あたり１から約４回の服用、好ましくは一日当たり１から２回の服用で投与できる。
【０１４７】
アルツハイマー病又は癌の治療のため、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約８００ｍｇ、より好ましくは約１５０ｍｇから約６００ｍｇ、さらにより好ましくは１７５ｍｇから約４００ｍｇ、例えば約４００ｍｇのセレコキシブの一日量を提供するように使用することができる。本発明の組成物を投与する場合、約０．７から約１３ｍｇ／ｋｇ−体重、好ましくは約１．３から約１０．７ｍｇ／ｋｇ−体重、より好ましくは約２から約８ｍｇ／ｋｇ−体重、さらにより好ましくは約２．３から約５．３ｍｇ／ｋｇ−体重、例えば５．３ｍｇ／ｋｇ−体重のセレコキシブの一日量が、一般に適切である。一日量は、一日あたり１から約４回の服用、好ましくは一日当たり１から２回の服用で投与できる。
【０１４８】
痛みの管理のため、特に頭痛と片頭痛の治療及び予防のため、本発明のその様な組成物を約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約６００ｍｇ、より好ましくは約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、さらにより好ましくは１７５ｍｇから約４００ｍｇ、例えば約２００ｍｇのセレコキシブの一日量を提供するように使用することができる。本発明の組成物を投与する場合、約０．７から約１３ｍｇ／ｋｇ−体重、好ましくは約１．３から約８ｍｇ／ｋｇ−体重、より好ましくは約２から約６．７ｍｇ／ｋｇ−体重、さらにより好ましくは約２．３から約５．３ｍｇ／ｋｇ−体重、例えば２．７ｍｇ／ｋｇ−体重のセレコキシブの一日量が、一般に適切である。一日量は、一日あたり１から約４回の服用、好ましくは一日当たり１から２回の服用で投与できる。一日に１つの５０ｍｇ服用単位を４回という速度、一日に１つの１００ｍｇ服用単位又は２つの５０ｍｇ服用単位を２回という速度、又は、一日に１つの２００ｍｇ服用単位を１つ、１００ｇの服用単位を２つ、若しくは５０ｍｇの服用単位を４つという速度での投与が好ましい。
【０１４９】
セレコキシブ以外の選択的ＣＯＸ−２阻害剤について、適切な用量は上記に引用した特許文献を参照として選択することができる。
ヒトの治療に有用である以外に、本発明のその様な組成物は、コンパニオンアニマル、エキソチックアニマル（exotic animal）、家畜等、特に哺乳類の獣医学的治療に有用である。より特定すれば、本発明のその様な組成物は、ウマ、イヌ、及びネコのＣＯＸ−２が介在した疾患の治療に有用である。
【０１５０】
本発明のこの実施態様は、さらに、ＣＯＸ−２阻害剤による治療が示唆される症状又は疾患を治療する治療方法に向けられており、その方法は、本発明の組成物を必要な被検体に経口投与することを含む。症状又は疾患を予防、緩和、又は改善する投与計画は、好ましくは１日１回又は１日２回の治療に対応するが、様々な要因に応じて変更しうる。これらには、型式、年齢、体重、性別、被検体の食事及び病状、並びに疾患の性質及び重大性が含まれる。この様に、実際に用いられる投与計画は幅広く変動させることができ、従って上記の好ましい投与計画から離れうる。
【０１５１】
初期の治療は、上記の投与計画で始めうる。一般には、治療は必要に応じて数週間から数ヶ月又は数年の期間にわたり、症状又は疾患が制御され又は取り除かれるまで続けられる。本発明の組成物による治療を受けている被検体は、治療の有効性を決定するため、当該技術で周知の任意の方法により定期的にモニターされる。その様なモニタリングからのデータを継続的に解析することにより、最適化された有効な用量が任意の時点で投与されるよう、そして治療の持続期間が決定できるよう、治療を通じて投与計画を変更できる。
【０１５２】
この様にして、治療計画及び投薬スケジュールは治療の進行にわたって合理的に変更することができ、満足のいく有効性を示す組成物の最低量が投与され、症状又は疾患を首尾良く治療するために必要な期間に限り、投与が続けられる。
【０１５３】
本実施態様の組成物は、オピオイド及びその他の鎮痛剤（中でも、麻薬性鎮痛薬、μレセプター拮抗薬、κレセプター拮抗薬、非麻薬性（つまり、非習慣性）鎮痛薬、モノアミン取り込み阻害薬、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスＰ拮抗薬、ニューロキノンレセプター拮抗薬、及びナトリウムチャンネル遮断薬が含まれる）との併用療法に用いることができる。好ましい併用療法は、本発明の組成物を、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセタミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール（acetaminosalol）、アセトアニリド、アセチルサリチル酸（アスピリン）、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、アルミニウム  ビス（アセチルサリチル酸）、アンフェナク、アミノクロロテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン（aminopropylon）、アミノピリン、アミキセトリン（amixetrine）、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム（ampiroxicam）、アントルメチン  グアシル（amtolmetinguacil）、アニレリジン、アンチピリン、サリチル酸アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベンダザク、ベノリレート（benorylate）、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン（benzpiperylon）、ベンジダミン（benzydamine）、ベンジルモルヒネ、ベルモプロフェン（bermoprofen）、ベジトラミド、α−ビサボロール、ブロンフェナク（bromfenac）、ｐ−プロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン（bucetin）、ブクロキシ酸（ bucloxic acid）、ブコローム、ブフェキサマック、 ブマジゾン（bumadizon）、ブプレノルフィン、ブタセチン（butacetin）、 ブチブフェン（butibufen）、 ブトルファノール、 アセチルサリチル酸カルシウム、カルバマゼピン、カルビフェン（carbiphene）、カルプロフェン （carprofen）カルサラム（carsalam）、 クロロブタノール、クロロテノキサジン（chlorthenoxazin）、 サリチル酸コリン、シンコフェン（cinchophen） 、シンメタシン（cinmetacin）、シラマドール（ciramadol）、 クリンダナンク（clidanac）、クロメタシン（clometacin）、 クロニタゼン（clonitazene）、クロニキシン（clonixin）、 クロピラク（clopirac）、 クローブ（clove）、コデイン、コデインメチルブロミド、コデインホスフェート、 コデインサルフェート、クロプロパミド（cropropamide）、 クロテサミド（crotethamide）、 デソモルヒネ（desomorphine）、 デキソキサドロール（dexoxadrol）、 デキストロモルアミド（dextromoramide）、 デゾシン（dezocine）、 ジアムプロミド（diampromide）、ナトリウムジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド（difenpiramide）、ジフルニサル、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデインエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロキシアルミニウム  アセチルサリチル酸、ジメノキサドール、ジメフェプタノール（dimepheptanol）、 ジメチルチアブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン（dipipanone） 、ジプロセチル（diprocetyl）、 ジピロン（dipyrone）、ジタゾール（ditazol）、 ドロキシカム（droxicam）、 エモルファゾン、エンフェナム酸（enfenamicacid）、 エピリゾール（epirizole）、エプタゾシン、 エテルサレート（etersalate）、エテンザミド、 エトヘプタジン（ethoheptazine）、 エトキサゼン（ethoxazene）、 エチルメチルチアンンブテン、エチルモルヒネ、エトドラク、エトフェナマート、 エトニタゼン（etonitazene）、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸（fenclozicacid）、 フェンドサール（fendosal）、フェノプロフェン、 フェンタニル、フェンチアザク、 フェプラジノール（fepradinol）、フェプラゾン（feprazone）、フロクタフェニン、 フルフェナム酸、 フルノキサプロフェン（flunoxaprofen）、フルオレソン（fluoresone）、 フルピルチン（flupirtine）、 フルプロクアゾン（fluproquazone）、フルルビプロフェン、フォスフォサール、ゲンチシン酸（gentisic acid）、 グラフェニン（glafenine）、 グルカメタシン（glucametacin）、サリチル酸グリコール、グアイアズレン（guaiazulene）、 ヒドロコドン、 ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソラドール（isoladol）、イソメサドン、イソニキシン（isonixin）、 イソキセパク（isoxepac）、イソキシカム（isoxicam）、 ケトベミドン（ketobemidone）、ケトプロフェン、ケトロラク、-ラクトフェネチド 、レフェタミン、 レボルファノール（levorphanol）、ロフェンタニル（lofentanil）、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、リシンアセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸（meclofenamic acid）、メフェナム酸、メペリジン、メプタジノール（meptazinol）、メサラミン、メタゾシン（metazocine）、塩酸メサドン、メソトリメプラジン（methotrimeprazine）、メチアジン酸（metiazinic acid）、メトフォリン（metofoline）、メトポン（metopon）、モフェブタゾン（mofebutazone）モフェゾラク（mofezolac）、 モラゾン（morazone）、モルヒネ、 塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、サリチル酸モルヒネ、ミロフィン（myrophine）、 ナブメトン、 ナルブフィン（nalbuphine）、1-ナフチルサリチル酸、ナプロキセン、ナルセイン（narceine）、ネフォパム（nefopam）、ニコモルヒネ、 ニフェナゾン（nifenazone）、ニフルム酸（niflumic acid）、 ニメスリド（nimesulide）、 5'-ニトロ -2'-プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール（norlevorphanol）、 ノルメサドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン（norpipanone）、 オルサラジン（olsalazine）、アヘン、 オキサセプロール（oxaceprol）、 オキサメタシン（oxametacine）、 オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルフォン、オキシフェンブタゾン（oxyphenbutazone）、パパベレタム（papaveretum）、 パラニリン（paranyline）、 パルサルミド（parsalmide）、 ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン（phenadoxone）、 フェナゾシン（phenazocine）、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール（phenocoll）、 フェノペリジン、フェノピラゾン、フェニルアセチルサリチル酸、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニルアミドール、ピケトプロフェン（piketoprofen）、 ピミノジン（piminodine）、 ピペブゾン（pipebuzone）、ピペリロン（piperylone）、ピプロフェン、ピラゾラク、ピリトラミド（piritramide）、ピロキシカム、プラノプロフェン、プログルメタシン、プロヘプタジン（proheptazine）、 プロメドール（promedol）、 プロパセタモール（propacetamol）プロピラム（propiram）、プロポキシフェン（propoxyphene）、プロピフェナゾン（propyphenazone）、プロクアゾン（proquazone）、 プロチジン酸、ラミフェナゾン（ramifenazone）、 レミフェンタニル、リマゾリウム  メチルサルフェート、サラセトアミド（salacetamide）、 サリシン（salicin）、 サリチルアミド、サリチルアミド  o-酢酸、サリチル硫酸、サルサルト（salsalte）、 サルベリン（salverine）、 シメトリド（simetride）、サリチル酸ナトリウム、スンフェタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルマート（talniflumate）、 テニダップ（tenidap）、 テノキシカム、テロフェナマート（terofenamate）、 テトランドリン（tetrandrine）、 チアゾリノブタゾン（thiazolinobutazone）、 チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、 トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トロペシン、ビミノール、キセンブシン（xenbucin）、 キシモプロフェン（ximoprofen）、 ザルトプロフェン（zaltoprofen）及び ゾメピラク（zomepirac）から選択される１以上の化合物とともに使用することが含まれる（The MerckIndex, 12th Edition (1996), 治療カテゴリー及び生物学的活性指標、そこの「鎮痛剤」「抗炎症剤」及び「解熱剤」という表題のリストを参照のこと）。
【０１５４】
とりわけ好ましい併用療法は、この実施態様の組成物をオピオイド化合物と使用することを含み、オピオイド化合物がコデイン、メペリジン、モルヒネ、又はそれらの誘導体である場合がとりわけより好ましい。
【０１５５】
選択的ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて投与されるべき化合物は、その薬物とは別に製剤化することもでき、本発明の組成物中にその薬物と共に製剤化することもできる。選択的ＣＯＸ−２阻害剤が第二の薬物、例えばオピオイド薬物と共に製剤化される場合、第二の薬物は直ぐに放出される形態、迅速開始形態、持続放出形態、又は２回放出形態に製剤化することが出来る。
【０１５６】
本発明の実施態様では、とりわけＣＯＸ−２の介在する症状が頭痛又は片頭痛である実施態様では、本選択的ＣＯＸ−２阻害剤組成物が、血管モジュレータ、好ましくは血管モジュレート効果を有するキサンチン誘導体、より好ましくはアルキルキサチン化合物との併用療法で投与される。
【０１５７】
アルキルキサンチン化合物が本明細書で提供される選択的ＣＯＸ−２阻害剤組成物と共に投与される併用療法は、アルキルキサンチンが血管モジュレータであるか否か、及び、併用の治療効果が血管モジュレート効果に何らかの程度寄与しうるか否かに関わらず、本発明のこの実施態様に包含される。本明細書で「アルキルキサンチン」という語句は、１以上のＣ１−４アルキル、好ましくはメチルを有するキサンチン誘導体、置換体、及びその様なキサンチン誘導体の薬剤上許容される塩を包含する。ジメチルキサンチン及びトリメチルキサンチン（カフェイン、テオブロミン、テオフィリンが含まれる）が特に好ましい。最も好ましくは、アルキルキサンチン化合物がカフェインである。
【０１５８】
選択的ＣＯＸ−２阻害剤と血管モジュレータ又はアルキルキサンチンとの総用量及び相対用量は、頭痛又は片頭痛に関する痛みの緩和に治療的に及び／又は予防的に有効であるように選択される。適切な用量は、具体的な選択的ＣＯＸ−２阻害剤及び具体的な血管モジュレータ又はアルキルキサンチンに依存する。例えば、セレコキシブ及びカフェインの併用療法では、典型的には一日あたり約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約６００ｍｇの用量でセレコキシブが投与され、一日あたり約１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇから約４００ｍｇ、より好ましくは約２０ｍｇから約３００ｍｇの用量でカフェインが投与される。
【０１５９】
併用療法の血管モジュレータ又はアルキルキサンチン化合物は、任意の適切な用量で任意の適切な経路により、好ましくは経口で投与することができる。血管モジュレータ又はアルキルキサンチンは、選択的ＣＯＸ−２阻害剤と共に単一の経口投与形中に一緒に製剤化してもよい。この様に、本発明の溶液又は溶液／懸濁液製剤は、アミノスルホニル含有選択的ＣＯＸ−２阻害剤と血管モジュレータ又はアルキルキサンチン（例えばカフェイン）との両方を、上記に述べた用量と整合性のある総量及び相対量で含んでもよい。
【０１６０】
本実施態様の組成物中における選択的ＣＯＸ−２阻害剤と血管モジュレータ又はアルキルキサンチンとの量に関し「痛みを緩和するのに有効な総量及び相対量で」という語句は、これらの量が、（ａ）これらの成分を併せて痛みを緩和するのに有効となり、（ｂ）他方の成分がその様な効果を不要にするほど大量に存在してもしなくても、各々の成分が痛み緩和効果に貢献できるような量であることを意味する。
【実施例】
【０１６１】
実施例１  上記の試験Ｉに従い、セレコキシブ及びバルデコキシブについて可能性のある結晶化阻害剤として、幾つかのポリマーを試験した。試験されたポリマーには、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、MW 10,000, 29,000 及び 55,000; カルボキシメチルセルロースナトリウム (Na CMC), MW 250,000; デキストラン(MW 65,000); ヒドロキシプロピルセルロース(HPC), MW 80,000; エチルセルロースA 15 ; ヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC) E15 ; 及びポリエチレングリコール(PEG), MW 8,000 及び 20,000; が含まれる。非ポリマーであるグリセリンも比較の目的で試験した。各々の場合において、濃縮された薬物溶液の調製に使用された溶媒はエタノールであり、試験Ｉの工程Ｂで使用された緩衝溶液はｐＨ７のホスフェート緩衝液で構成された。各々の場合における試料溶液は、濃縮された薬物溶液に由来する２．５％のエタノールを含有した。
【０１６２】
ポリマーが存在しない場合には実質的に沈殿を生成する（濁度0.376）高濃度（250μg/mL）のセレコキシブの試験が行われた表１に示す通り、PVP 10,000, PVP 29,000, PVP 55,000, Na CMC 250,000, HPC 80,000, エチルセルロースA 15 及び HPMC E15全てがそれぞれの試料溶液の濁度を低減した。ポリマーが存在しない場合にはいくらか沈殿生成の少ない（濁度0.146）低濃度（125μg/mL）のセレコキシブの試験では、PVP 10,000, PVP 29,000, PVP 55,000, Na CMC 250,000, HPC 80,000, エチルセルロースA 15 及び HPMC E15全てがそれぞれの試料溶液の濁度を低減した。より低いセレコキシブ濃度２つ（62.5及び31.3μg/mL）の試験も行ったが、ポリマーが存在しない場合において、試験Ｉを適切に行うのに充分な沈殿が生成しなかった。一般に、濁度の読み取りにおけるバックグラウンドノイズは約０．０３のシグナルを占める。
【０１６３】
バルデコキシブ、つまりセレコキシブより溶解度が少し高い薬物の125, 62.5及び31.3μg/mLという低濃度での試験では、ポリマーが存在しない場合において、試験Ｉを適切に行うのに充分な沈殿が生成しなかった。しかし、ポリマーが存在しない場合に濁度の読み取り０．１８５が観測された250μg/mLのバルデコキシブでは、PVP 29,000, PVP 55,000, Na CMC 250,000,HPC 80,000, エチルセルロースA 15 及び HPMC E15がそれぞれの試料溶液の濁度を低減した。
【０１６４】
【表１】
2004520359.tif 000008
【０１６５】
実施例２  表２に示す通り、セレコキシブ溶液剤ＳＦ−１を調製した。
【０１６６】
【表２】
2004520359.tif 000009
【０１６７】
ＳＦ−１を用い、３つの異なる試験組成物、ＳＦ−１Ａ、ＳＦ−１Ｂ、ＳＦ−１Ｃを調製した。試験組成物ＳＦ−１Ａは、被包されていない摂取可能な形態にある０．８ｇのＳＦ−１からなった。試験組成物ＳＦ−１Ｂは、硬質ゼラチンカプセル（Capsugel）に被包された０．８ｇのＳＦ−１からなり、ＳＦ−１Ｃは、１００ｍｇの硬質ＨＰＭＣカプセル（塩野義）に被包された０．８ｇのＳＦ−１からなった。
【０１６８】
50mL SGFあたり1gＳＦ−１という固定した希釈度でin vitro試験を行い、３７℃に保持した少しの容量（limited volume）のＳＧＦ中における上記３つの試験組成物のセレコキシブの溶解挙動を評価した。試験組成物ＳＦ−１Ａは、０．２％の前溶解ＨＰＭＣを既に含有するＳＧＦに溶解した。試験組成物ＳＦ−１Ｂ及びＳＦ−１Ｃは、それぞれ、前溶解ＨＰＭＣを含有しないＳＧＦに溶解した。タイプＩＩの羽根（ＵＳＰ  ２４）を用い、７５ｒｐｍという一定の撹拌速度を適用した。ＳＧＦ中に沈殿した何れの固形薬物も、０．８μｍのVersapor（登録商標）メンブランを有する非殺菌Acrodisc（登録商標）シリンジフィルターを通す濾過により取り除いた。ＳＧＦ中での薬物濃度は、ＨＰＬＣにより時間の関数として決定され、溶解した又は可溶化した状態（溶液中に遊離した薬物として存在するか、又はエマルジョン液滴に分かれるかの何れか）のままである薬物の量を反映する。
【０１６９】
注目すべきことに、図１で示す結果は、ＳＧＦ中の溶解に際し、ＨＰＭＣの存在（試験組成物ＳＦ−１Ａの様にＳＧＦ中に前溶解されるか、又は試験組成物ＳＦ−１Ｃの様にＨＭＰＣカプセル壁に由来する）は、セレコキシブの過飽和溶液（約２−３mg/mL）を少なくとも５時間効果的に保持した。対照的に、ＨＰＭＣが存在しない場合（試験組成物ＳＦ−１Ｂ）、セレコキシブ濃度は薬物の結晶化及び沈殿のためずっと低かった（約０．２５mg/mL）。
実施例３  表３に示す通り、２つのセレコキシブ溶液剤、ＳＦ−２及びＳＦ−３を調製した。
【０１７０】
【表３】
2004520359.tif 000010
【０１７１】
３つの試験組成物を以下の通り調製した。試験組成物ＳＦ−２Ａは、硬質ゼラチンカプセル（Capsugel）中の１ｇのＳＦ−２（すでに38mg/mLのＨＰＭＣを含有する）からなった；比較試験組成物ＳＦ−３Ａは、硬質ゼラチンカプセル（Capsugel）中の１ｇのＳＦ−３（ＨＰＭＣを含有しない）からなった；試験組成物ＳＦ−３Ｂは、100 mgのＨＰＭＣカプセル（塩野義）中の１ｇのＳＦ−３（ＨＰＭＣを含有しない）からなった。
【０１７２】
実施例２に記載した通り、in vitro溶解試験を行った（ただし、100 mL ＳＧＦあたり1 gの試験組成物という希釈度であり、何れの場合にもＳＧＦ中にＨＰＭＣを前溶解しなかった点を除く）。表２に示すデータは、ゼラチンカプセルが用いられ溶液剤がＨＰＭＣを含有しない場合（ＳＦ−３Ａ）にはセレコキシブの迅速な沈殿がおきるが、ＨＰＭＣが溶液剤自身に懸濁されているか（ＳＦ−２Ａ）又はＨＰＭＣが溶液剤中ではなくカプセル壁に存在する（ＳＦ−３Ｂ）場合には、過飽和セレコキシブ溶液（1-1.2 mg/mL）が実現することを示す。
実施例４  表４に示す成分を有するセレコキシブ溶液剤（ＳＦ−４）を調製した。
【０１７３】
【表４】
2004520359.tif 000011
【０１７４】
２つの試験組成物を以下の通り調製した。試験組成物ＳＦ−４Ａは、１００ｍｇＨＭＰＣカプセル（塩野義）中の１ｇのＳＦ−４からなり、比較試験組成物ＳＦ−４Ｂは硬質ゼラチンカプセル（Capsugel）中の１ｇのＳＦ−４からなった。
【０１７５】
実施例３の通りin vitro溶解試験を行った。表３に示す結果は、ＨＰＭＣがカプセル壁に存在する場合（ＳＦ−４Ａ）には過飽和セレコキシブ溶液（４時間後に約１．５ｍｇ／ｍＬ）が実現するが、ＨＰＭＣがカプセル壁に存在しない場合（ＳＦ−４Ｂ）にはセレコキシブの迅速な沈殿がおきることを示す。
実施例５  表５に示す成分を有する３つのセレコキシブ溶液剤（ＳＦ−５からＳＦ−７）を調製した。
【０１７６】
【表５】
2004520359.tif 000012
【０１７７】
ＳＦ−５の一定分量（１ｇ）を、幾つかの１００ｍｇＨＰＭＣカプセル（塩野義）の各々に個別に詰めて試験組成物ＳＦ−５Ａを形成し；ＳＦ−６及びＳＦ−７の１ｇ分量を、幾つかの硬質ゼラチンカプセル（Capsugel）の各々に個別に詰めて、比較試験組成物ＳＦ−５６Ａ及び試験組成物ＳＦ−７Ａをそれぞれ形成した。
【０１７８】
試験組成物ＳＦ−５Ａ、ＳＦ−６Ａ、及びＳＦ−７Ａを投与した後のセレコキシブのin vivo生体利用効率を、３元（three-way）クロスオーバーデザインで絶食のイヌにおいて評価した。６匹のイヌ各々は、セレコキシブ容量が１０ｍｇ／ｋｇとなる量の試験組成物を受容した。血清中セレコキシブ濃度を、ベースライン及び投与から0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2, 3, 5, 8, 及び24時間後にＨＰＬＣで測定した。Cmax（最大血清濃度）及びAUC（曲線下面積、総生体利用効率の尺度）を、当該技術の標準的な手順によりデータから計算した。図４に示す通り、ＨＰＭＣが溶液剤ＳＦ−７Ａの成分として、又はＳＦ−５Ａのカプセル壁成分として存在すると、ＨＰＭＣを含有しない比較組成物ＳＦ−６Ａで観測されたのに比べ、Cmax（最大血清濃度）が高くAUCが大きいという結果となった。
実施例６  比較の目的のため、セレコキシブ懸濁液剤を以下の通りに調製した：
（ａ）  ５．０ｇのTween（登録商標）80（ポリソルベート80）を容量フラスコ中に置き；
（ｂ）  エタノールを添加して（１００ｍｌまで）混合物を形成し、その混合物を撹拌して均一な溶液を形成し；
（ｃ）  ５ｍＬの均一な溶液を、２００ｍｇのセレコキシブを含有する新たな１００ｍＬビンに移し、プレミックスを形成し；
（ｄ）  ７５ｍＬのアップルジュースをプレミックスに添加して、中間セレコキシブ懸濁液を形成し；
（ｅ）  中間セレコキシブ懸濁液を５分間静置して、その後振盪し、セレコキシブ懸濁液を形成した。
【０１７９】
実施例３の試験組成物ＳＦ−２Ａをヒト被検体に投与して生じる生体利用効率パラメータを、２４被検体−無作為化−４周期−平衡化−クロスオーバー調査（24-subject, randomized, four period, balanced, crossover study）で評価し、実施例６の比較セレコキシブ懸濁組成物及び市販のセレコキシブ（PharmaciaのCelebrex（登録商標））２００ｍｇカプセルと比較した。本発明と関連しない４番目の組成物も調査に含めたが、ここには報告しない。調査期間は約１５日間であり、被検体には１日、５日、９日、１２日目に４つの投与形各々の所定の１つをランダムに与えた；各々の容量の投与前には８時間の絶食期間をとり、１８０ｍＬの水とともに投与した。各々の被検体の血漿血液（plasma blood）レベルを、服用前、投与形の投与後１５，３０，４５分、及び１，１．５，２，３，４，６，８，１２，２４時間に測定した。Cmax及びAUCは、データから当該技術の標準的な手続により計算した。表６に示す通り、試験組成物ＳＦ−２Ａの摂取の結果、比較セレコキシブ懸濁液又は市販セレコキシブカプセルの摂取の結果と比べ、Cmaxが２．５倍以上大きくなった。試験組成物ＳＦ−２Ａの摂取の結果も、比較セレコキシブ懸濁液の摂取の結果と比べ、AUCが43%大きくTmaxが実質的に同様であった。
【０１８０】
【表６】
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【０１８１】
実施例７  ２つのパクリタキセル溶液剤、比較製剤ＳＦ−８及び本発明の溶液剤ＳＦ−９を表７に示す通り調製した。
【０１８２】
【表７】
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【０１８３】
製剤ＳＦ−８及びＳＦ−９を、実施例２に記載した通りin vitro溶解実験（５０に１の希釈）で個別に２回評価した。表５に示すデータは、ＨＰＭＣを含有しない溶液剤ＳＦ−８の２回の試験両方で迅速なパクリタキセルの沈殿が起きるが、ＨＰＭＣが溶液剤（ＳＦ−９）中に存在する場合には２回の試験両方で過飽和パクリタキセル溶液が実現したことを示す。
実施例８  ２つのパクリタキセル溶液剤ＳＦ−１０及びＳＦ−１１を、表８に示す通り調製した。製剤ＳＦ−１０及びＳＦ−１１の経口生体利用効率（in vivo）を雄のSprague-Dawleyラット（ｎ＝８）で評価した。全ての製剤は１０ｍｇ／ｋｇで経口で服用された。
【０１８４】
【表８】
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【０１８５】
表９に示す通り、溶液剤ＳＦ−１０の経口投与の結果、比較溶液剤ＳＦ−１１の投与から生ずる結果と比較してCmaxが２０倍よりも大きく、比較溶液剤ＳＦ−１１の投与から生ずる結果と比較してAUCが高い。溶液剤ＳＦ−１０の投与の結果、溶液剤ＳＦ−１１の投与から生ずる結果と比較してTmaxが実質的に同様であった。
【０１８６】
【表９】
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【図面の簡単な説明】
【０１８７】
【図１】図１は、実施例２のセレコキシブ組成物ＳＦ−１Ａ、ＳＦ−１Ｂ、及びＳＦ−１ＣのＳＧＦ中におけるin vitroの溶液挙動を示す。
【図２】図２は、本発明のセレコキシブ組成物ＳＦ−２Ａ、ＳＦ−３ＢのＳＧＦ中におけるin vitroの溶液挙動について、セレコキシブ組成物ＳＦ−３Ａと比較して示し、それら全ては実施例３に記載された通りである。
【図３】図３は、本発明のセレコキシブ組成物ＳＦ−４ＡのＳＧＦ中におけるin vitroの溶解挙動について、セレコキシブ組成物ＳＦ−４Ｂと比較して示し、両者は実施例４に記載された通りである。
【図４】図４は、本発明のセレコキシブ試験組成物ＳＦ−５Ａ及びＳＦ−７Ａを絶食した犬へ経口投与した後のセレコキシブのin vivo生体利用効率について、セレコキシブ組成物ＳＦ−６Ａと比較して示し、それら全ては実施例５に記載された通りである。
【図５】図５は、比較パクリタキセル溶液製剤ＳＦ−８及び本発明の溶液製剤ＳＦ−９のＳＧＦ中でのin vitroの溶解挙動を示し、両者は実施例７に記載された通りである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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