(57)【要約】表記式の免疫調節化合物が開示され、それの薬学的に許容される塩および水和物が開示される。その化合物は、骨髄、臓器および組織移植拒絶などの免疫が介在する疾患および状態の治療に有用である。医薬組成物および使用方法も含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式１によって表される化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【化１】
2004507552.tif 000015
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１または１〜４個のハロ基で置換されていても良い（ＣＨ２）１−２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＯＣ１−４アルキルであり；そのアルキルおよびアルキル部分は１〜３個のハロ基で置換されていても良く；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＨ、ＯＨ、ハロ、ＯＣ１−４アルキルまたはＯ−ハロＣ１−４アルキルである。］
【請求項２】
ＸがＯまたは１〜４個のハロ基で置換されていても良い（ＣＨ２）１−２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯまたはＣＨ２である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａがＨまたはＯＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１ｂがＨまたはＯＨを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＨ、ＯＨ、ハロ、ＯＣ１−４アルキルまたはＯ−ハロＣ１−４アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＨまたはＣ１−４アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、Ｏまたは１〜４個のハロ基で置換されていても良い（ＣＨ２）１−２であり；
Ｒ１ａがＨまたはＯＨであり；
Ｒ１ｂがＨまたはＯＨを表し；
Ｒ２がＨ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３がＨ、ＯＨ、ハロ、ＯＣ１−４アルキルまたはＯ−ハロＣ１−４アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
下記の表による請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【表１】
2004507552.tif 000016
2004507552.tif 000017
【請求項１１】
ＸがＯを表し；各Ｒ２がＨを表し；Ｒ３がＯＨを表す請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
治療または予防を必要とする哺乳動物患者における免疫調節異常の治療または予防方法であって、その患者に対して、前記免疫調節異常を治療または予防する上で有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
前記免疫調節異常が、全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋肉炎、ヴェグナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症および喘息からなる群から選択される自己免疫または慢性炎症性疾患である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記免疫調節異常が骨髄または臓器移植拒絶である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記免疫調節異常が、臓器もしくは組織移植、骨髄移植によって生じる移植片対宿主疾患、慢性関節リウマチなどの自己免疫症候群、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、若年発症型糖尿病もしくは成人発症型糖尿病、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎などの感染後自己免疫疾患、炎症性および過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性湿疹、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、アクネ、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、フォークト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、慢性喘息もしくは難治性喘息、遅発性喘息および気道反応亢進、気管支炎、胃潰瘍、虚血疾患および血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、火傷に関連する腸病変、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性結腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ氏病、赤血球糸無形成症、無形成性貧血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、シェーグレン症候群、肥満症、好酸球増加性筋膜炎、歯茎，歯周組織，歯槽骨，歯白質骨の病変、糸球体腎炎、脱毛予防または毛髪発生提供および／または発毛および毛髪成長促進による男性型脱毛症もしくは老人性脱毛、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザール症候群、アジソン氏病、保存，移植または虚血性疾患で起こる臓器の虚血−再潅流損傷、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬剤または放射線照射によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎機能不全、慢性腎機能不全、肺−酸素または薬剤によって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜炎、ピゲントーサ、老年斑点性変性、硝子体瘢痕化、角膜アルカリやけど、皮膚炎性多形紅斑、線状ＩｇＡ性水泡性皮膚症およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発癌、癌腫転移および高山病、ヒスタミンもしくはロイコトリエン−Ｃ４放出によって生じる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除術、急性肝臓壊死、毒物によって引き起こされる壊死、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症、Ｂウィルス肝炎、非Ａ／非Ｂ肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、激症性肝不全、晩発性肝不全、「急性−慢性」肝不全、化学療法効果の増進、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷および慢性細菌感染からなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
免疫抑制を必要とする哺乳動物患者における免疫系の抑制方法であって、その患者に対して免疫抑制上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
薬学的に許容される担体との組み合わせで請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
下記式Ａによって表される化合物または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【化２】
2004507552.tif 000018
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１または１〜４個のハロ基で置換されていても良い（ＣＨ２）１−２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＯＣ１−４アルキルであり；そのアルキルおよびアルキル部分は１〜３個のハロ基で置換されていても良く；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルを表し；
各Ｒ２は独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびハロＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｏ−ハロＣ１−４アルキルまたはヒドロキシＣ１−４アルキルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ４−１４アルキルおよびＣ４−１４アルケニルからなる群から選択される。］
【請求項１９】
ＸがＯまたは１〜４個のハロ基で置換されていても良い（ＣＨ２）１−２である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＸがＯまたはＣＨ２である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＸがＯである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１ａがＨまたはＯＨである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１ｂがＨまたはＯＨを表す請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３がＨまたはＯＨである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２がＨまたはＣ１−４アルキルである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘが、Ｏまたは１〜４個のハロ基で置換されていても良い（ＣＨ２）１−２であり；
Ｒ１ａがＨまたはＯＨであり；
Ｒ１ｂがＨまたはＯＨを表し；
各Ｒ２が独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３がＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｏ−ハロＣ１−４アルキルまたはヒドロキシＣ１−４アルキルである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ４がヘプチルである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘが、Ｏまたは１〜２個のハロ基で置換されていても良いＣＨ２であり；
Ｒ１ａがＯＨであり；
Ｒ１ｂがＯＨであり；
各Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨまたはＯＨである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
（ａ）３−アミノ−３−ヒドロキシメチル−５−（４−オクチルフェニル）ペンチルホスホン酸；
（ｂ）３−アミノ−３−メチル−５−（４−（オクチル）フェニル）ペンチルホスホン酸；および
（ｃ）１，１−ジフルオロ−３−アミノ−３−ヒドロキシメチル−５−（４−オクチルフェニル）ペンチルホスホン酸
からなる群から選択される請求項１８に記載の化合物。
【請求項３０】
２−アミノ−２−ホスホリルオキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタノールである請求項１８に記載の化合物。
【請求項３１】
（Ｒ）−２−アミノ−２−ホスホリルオキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタノールである請求項１８に記載の化合物。
【請求項３２】
（Ｓ）−２−アミノ−２−ホスホリルオキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタノールである化合物。
【請求項３３】
治療または予防を必要とする哺乳動物患者における免疫調節異常の治療または予防方法であって、その患者に対して、前記免疫調節異常を治療または予防する上で有効な量の請求項１８に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３４】
前記免疫調節異常が、全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋肉炎、ヴェグナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症および喘息からなる群から選択される自己免疫または慢性炎症性疾患である請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記免疫調節異常が骨髄または臓器移植拒絶である請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記免疫調節異常が、臓器もしくは組織移植、骨髄移植によって生じる移植片対宿主疾患、慢性関節リウマチなどの自己免疫症候群、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、若年発症型糖尿病もしくは成人発症型糖尿病、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎などの感染後自己免疫疾患、炎症性および過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性湿疹、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、アクネ、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、フォークト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、慢性喘息もしくは難治性喘息、遅発性喘息および気道反応亢進、気管支炎、胃潰瘍、虚血疾患および血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、火傷に関連する腸病変、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性結腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ氏病、赤血球糸無形成症、無形成性貧血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、シェーグレン症候群、肥満症、好酸球増加性筋膜炎、歯茎，歯周組織，歯槽骨，歯白質骨の病変、糸球体腎炎、脱毛予防または毛髪発生提供および／または発毛および毛髪成長促進による男性型脱毛症もしくは老人性脱毛、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザール症候群、アジソン氏病、保存，移植または虚血性疾患で起こる臓器の虚血−再潅流損傷、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬剤または放射線照射によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎機能不全、慢性腎機能不全、肺−酸素または薬剤によって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜炎、ピゲントーサ、老年斑点性変性、硝子体瘢痕化、角膜アルカリやけど、皮膚炎性多形紅斑、線状ＩｇＡ性水泡性皮膚症およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発癌、癌腫転移および高山病、ヒスタミンもしくはロイコトリエン−Ｃ４放出によって生じる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除術、急性肝臓壊死、毒物によって引き起こされる壊死、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症、Ｂウィルス肝炎、非Ａ／非Ｂ肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、激症性肝不全、晩発性肝不全、「急性−慢性」肝不全、化学療法効果の増進、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷および慢性細菌感染からなる群から選択される請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
免疫抑制を必要とする哺乳動物患者における免疫系の抑制方法であって、その患者に対して免疫抑制上有効量の請求項１８に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３８】
薬学的に許容される担体との組み合わせで請求項１８に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、免疫調節活性を有する化合物、そのような化合物を含む医薬組成物ならびに治療または予防方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症などの非常に多様な自己免疫疾患および慢性炎症性疾患ならびにクローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋肉炎、ヴェグナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス（Ｇｒａｖｅｓ）眼症および喘息などの他の障害において、免疫調節異常が存在することが明らかになっている。
【０００３】
これらの各状態の基礎的病因は全く異なっている可能性があるが、それらにおいては共通して、多様な自己抗体および自己反応性リンパ球が出現する。そのような自己反応性は一部には、正常な免疫系が働くホメオスタシス制御が失われるためである可能性がある。同様に、骨髄もしくは臓器移植後に、宿主リンパ球は外来組織抗原を認識し、抗体、サイトカインおよび細胞毒性リンパ球などの細胞応答および体液応答の両方を開始して、移植片拒絶反応を生じる。
【０００４】
自己免疫または拒絶反応プロセスの最終的な結果の一つに、炎症細胞およびそれが放出する介在物質によって生じる組織破壊がある。ＮＳＡＩＤなどの抗炎症薬は主として、前記介在物質の効果または分泌を遮断することで作用し、疾患の免疫的な基礎を変えるものではない。他方、シクロホスファミドなどの細胞毒剤は、正常応答および自己免疫応答の両方を遮断するという非特異的な様式で作用する。実際、そのような非特異的免疫抑制剤投与を受ける患者は、自己免疫疾患によるのと同程度の確率で感染によって死亡する。
【０００５】
シクロスポリンＡは、移植臓器の拒絶を防止するのに使用される薬剤である。ＦＫ−５０６は、移植臓器拒絶、特に肝臓移植における拒絶防止用に承認された別の薬剤である。シクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６は、身体の免疫系が自然保護剤の膨大な貯えを出動させて移植物の外来蛋白を拒絶するのを阻害することで作用する。シクロスポリンＡは、重度乾癬治療に関して承認され、アトピー性皮膚炎治療に関して欧州規制当局によって承認された。
【０００６】
それらは移植拒絶を遅延または抑制する上で有効であるが、シクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６は、腎毒性、神経毒性および胃腸障害などのいくつかの望ましくない副作用を起こすことが知られている。従って、これらの副作用を起こさない免疫抑制剤の開発がなおも課題として残っており、非常に望まれている。
【０００７】
免疫抑制剤の主要な用途は、骨髄、臓器および移植片拒絶の治療におけるものであるが、そのような化合物の他の用途には、関節炎、特には慢性関節リウマチ、インシュリン依存型および非インシュリン依存型糖尿病、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、紅斑性狼瘡などの治療がある。
【０００８】
そこで本発明は、先行技術の化合物と比較して安全性および効果が高く、優れた安全性プロファイルを有する免疫抑制化合物を提供することに注目したものである。上記および他の目的については、本明細書の説明から当業者には明らかになろう。
【０００９】
（発明の開示）
本発明は下記式１によって表される化合物ならびにその化合物の薬学的に許容される塩および水和物に関する。
【００１０】
【化３】
2004507552.tif 000002
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１または１〜４個のハロ基で置換されていても良い（ＣＨ２）１−２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＯＣ１−４アルキルであり；そのアルキルおよびアルキル部分は１〜３個のハロ基で置換されていても良く；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルを表し；
各Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＨ、ＯＨ、ハロ、ＯＣ１−４アルキルまたはＯ−ハロＣ１−４アルキルである。
【００１１】
本発明はさらに、下記式Ａによって表される化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物に関するものでもある。
【００１２】
【化４】
2004507552.tif 000003
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１または１〜４個のハロ基で置換されていても良い（ＣＨ２）１−２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＯＣ１−４アルキルであり；そのアルキルおよびアルキル部分は１〜３個のハロ基で置換されていても良く；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｏ−ハロＣ１−４アルキルまたはヒドロキシＣ１−４アルキルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ４−１４アルキルおよびＣ４−１４アルケニルからなる群から選択される。
【００１３】
医薬組成物および治療方法も含まれる。
【００１４】
（発明を実施するための最良の形態）
本明細書で使用される場合、別段の断りがない限り、下記の用語は以下に記載のように定義される。
【００１５】
アルキルは、指定数の炭素原子を有する直鎖および分岐のアルキル基を含む。
【００１６】
ハロはＦ、Ｃｌ、ＩおよびＢｒを含む。
【００１７】
ハロアルキルは、少なくとも１個のハロ基で置換されており、最大数以下のハロ基で置換されていても良い直鎖または分岐鎖のアルキル基を表す。
【００１８】
本発明は、下記式１によって表される化合物ならびにその化合物の薬学的に許容される塩および水和物に関する。
【００１９】
【化５】
2004507552.tif 000004
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１または１〜４個のハロ基で置換されていても良い（ＣＨ２）１−２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＯＣ１−４アルキルであり；そのアルキルおよびアルキル部分は１〜３個のハロ基で置換されていても良く；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルを表し；
各Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はＨ、ＯＨ、ハロ、ＯＣ１−４アルキルまたはＯ−ハロＣ１−４アルキルである。
【００２０】
特に興味深い本発明の一態様においては、ＸがＯまたは１〜４個のハロ基で置換されていても良い（ＣＨ２）１−２である式１の化合物が提供される。この小群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである。
【００２１】
より詳細には、特に興味深い本発明の一態様は、ＸがＯまたはＣＨ２である式１の化合物に関するものである。この小群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである。
【００２２】
さらに詳細には、興味深い本発明の一態様は、ＸがＯである式１の化合物に関するものである。この小群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである。
【００２３】
特に興味深い本発明の別の態様では、Ｒ１ａがＨまたはＯＨを表す式１の化合物が提供される。この小群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである。
【００２４】
特に興味深い本発明の別の態様では、Ｒ１ｂがＨまたはＯＨを表す式１の化合物が提供される。この小群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである。
【００２５】
特に興味深い本発明の別の態様では、Ｒ３がＨ、ＯＨ、ハロ、ＯＣ１−４アルキルまたはＯ−ハロＣ１−４アルキルである式１の化合物が提供される。この小群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである。
【００２６】
特に興味深い本発明の別の態様では、Ｒ２がＨまたはＣ１−４アルキルである式１の化合物が提供される。この小群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである。
【００２７】
特に興味深い化合物群は、
Ｘが、Ｏまたは１〜４個のハロ基で置換されていても良い（ＣＨ２）１−２であり；
Ｒ１ａがＨまたはＯＨであり；
Ｒ１ｂがＨまたはＯＨを表し；
Ｒ２がＨ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３がＨ、ＯＨ、ハロ、ＯＣ１−４アルキルまたはＯ−ハロＣ１−４アルキルである式１に関して記載されるものである。
【００２８】
本発明の好ましい化合物には以下のものがある。
【００２９】
【表２】
2004507552.tif 000005
2004507552.tif 000006
2004507552.tif 000007
【００３０】
本明細書に記載の発明は、薬学的に許容される塩および水和物を含む。薬学的に許容される塩には、金属（無機）塩および有機塩の両方が含まれ、そのリストは文献にある（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐｇ． １４１８ （１９８５））。当業者には、適切な塩は物理的および化学的安定性、流動性、吸湿性（ｈｙｄｒｏｓｃｏｐｉｃｉｔｙ）および溶解度に基づいて選択されることは公知である。当業者であれば明らかであるように、薬学的に許容される塩には、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩などの無機酸の塩あるいはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはパモ酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩などの有機酸の塩などがあるが、これらに限定されるものではない。同様に、薬学的に許容されるカチオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウム（特に２級アミンとのアンモニウム塩）などがあるが、これらに限定されるものではない。上記の理由による本発明の好ましい塩には、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびアンモニウム塩などがある。本発明の範囲にはさらに、式Ｉの化合物の結晶形、水和物および溶媒和物も含まれる。
【００３１】
本発明はさらに、１以上の立体異性体の形態、実質的に純粋な形態、あるいは立体異性体の混合物の形態での式１の範囲に含まれる化合物も包含する。そのような異性体はいずれも、本発明の範囲に含まれる。
【００３２】
本発明で使用される免疫調節剤には、骨髄、臓器または移植組織の拒絶、自己免疫および慢性炎症性疾患、例えば全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症などの非常に多様な自己免疫疾患および慢性炎症性疾患ならびにクローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、魚鱗癬、グレーブス眼症および喘息などの他の障害などのような、免疫抑制が望ましい場合に免疫系を抑制する作用を有する化合物が含まれる。
【００３３】
より詳細には本発明の化合物は、臓器もしくは組織移植、骨髄移植によって生じる移植片対宿主疾患、慢性関節リウマチなどの自己免疫症候群、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、若年発症型糖尿病もしくは成人発症型糖尿病、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎などの感染後自己免疫疾患、炎症性および過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性湿疹、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、アクネ、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、フォークト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、慢性喘息もしくは難治性喘息、遅発性喘息および気道反応亢進、気管支炎、胃潰瘍、虚血疾患および血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、火傷に関連する腸病変、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性結腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ氏病、赤血球糸無形成症、無形成性貧血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、シェーグレン症候群、肥満症、好酸球増加性筋膜炎、歯茎，歯周組織，歯槽骨，歯白質骨の病変、糸球体腎炎、脱毛予防または毛髪発生提供および／または発毛および毛髪成長促進による男性型脱毛症もしくは老人性脱毛、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザール症候群、アジソン氏病、保存，移植または虚血性疾患で起こる臓器の虚血−再潅流損傷、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬剤または放射線照射によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎機能不全、慢性腎機能不全、肺−酸素または薬剤によって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜炎、ピゲントーサ（ｐｉｇｅｎｔｏｓａ）、老年斑点性変性、硝子体瘢痕化、角膜アルカリやけど、皮膚炎性多形紅斑、線状ＩｇＡ性水泡性皮膚症およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発癌、癌腫転移および高山病、ヒスタミンもしくはロイコトリエン−Ｃ４放出によって生じる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除術、急性肝臓壊死、毒物によって引き起こされる壊死、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症、Ｂウィルス肝炎、非Ａ／非Ｂ肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、激症性肝不全、晩発性肝不全、「急性−慢性（ａｃｕｔｅ−ｏｎ−ｃｈｒｏｎｉｃ）」肝不全、化学療法効果の増進、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷および慢性細菌感染からなる群から選択される疾患または障害を治療または予防する上で有用である。
【００３４】
本発明の範囲には、処置を必要とする哺乳動物患者における臓器または組織の移植への抵抗または移植拒絶の予防または治療方法であって、治療上有効量の式１の化合物を投与することを含む方法も包含される。
【００３５】
処置を必要とする哺乳動物患者における免疫系抑制方法であって、その患者に対して、免疫系抑制量の式１の化合物を投与することを含む方法も、別の実施形態である。
【００３６】
さらに詳細には、本明細書に記載の発明は、骨髄または臓器移植拒絶の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、骨髄または臓器移植拒絶を治療または予防する上で有効な量で、式１の化合物またはそれの薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む方法を包含する。
【００３７】
本発明はさらに、薬学的に許容される担体および式１の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む医薬製剤をも包含する。その製剤の好ましい実施形態は、第２の免疫抑制剤も含まれるものである。そのような第２の免疫抑制剤の例としては、アザチオプリン、ブレキナールナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ ｓｏｄｉｕｍ）、デオキシスペルグアリン、ミザリビン（ｍｉｚａｒｉｂｉｎｅ）、ミコフェノール酸モルホリノエステル、シクロスポリン、ＦＫ−５０６およびラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）があるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
本発明の化合物の製造方法を、以下の図式および実施例に示す。当業者であれば、別途経路は容易に理解されよう。
【００３９】
【化６】
2004507552.tif 000008
【００４０】
反応図式１では、各種形態で保護されたアミノマロン酸化合物１を、キウシェらの報告［Ｋｉｕｃｈｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３， ２９４６−２９６１ （２０００）］およびそれに引用の参考文献］に記載の方法に従って、ＤＭＦ中で臭化物２および水素化ナトリウムと反応させることによって、化合物３を得る。化合物３のｔ−ブチルエステルを、ＴＨＦなどの溶媒中ＨＣｌで除去して、相当するカルボン酸を得ることができる。次に、酸をＴＨＦ中ジボランで還元してアルコールとする（Ｍａｒｃｈ Ｊ． ″Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ｐｐ．１２０８， １２１４−１２１５参照）。一般に使用されているいくつかの方法によって、アルコールをそれのベンジルエーテル４に変換することができる。一つの方法は、ＴＨＦなどの溶媒中でアルコールを臭化ベンジルおよび水素化ナトリウムと反応させるものである。化合物４のエチルエステルを、エタノールおよび水の混合溶媒中水酸化ナトリウムと反応させることで加水分解して酸５とする。化合物５を、ミツノブ反応によってホスホン酸ジベンジル６に変換する。化合物５、リン酸ジベンジル、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）のＴＨＦ中混合物から化合物６を誘導する（Ｍａｒｃｈ Ｊ． ″Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ｐｐ．３９５−３９６参照）。水素化分解によるベンジル保護基の除去によって、リン酸エステル７を得る。
【００４１】
【化７】
2004507552.tif 000009
【００４２】
反応図式２は、ホスホン酸類縁体の合成方法を示している。化合物５（反応図式１）の水酸基を脱離基に変換する。この図式では、化合物５をＴＨＦなどの溶媒中で無水トリフルオロメタンスルホン酸およびトリエチルアミンと反応させて、トリフレートエステル８を得る。メタンスルホン酸エステルもしくはｐ−トルエンスルホン酸エステルまたはハロゲン化物などの他の脱離基も、一般に公知の方法によって製造することができる。次に、トリフレートエステル８を、ＴＨＦ中でホスホン酸ジエチルメチルアニオンと反応させて、保護されたホスホン酸誘導体９を得る。この反応において、低温のホスホン酸ジエチルメチルのＴＨＦ溶液を、ＴＨＦなどの溶媒中で水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミンなどの塩基で脱プロトンし、次に混合物を化合物８と反応させて化合物９を得る。化合物９の脱保護によるホスホン酸誘導体１０の生成は２段階で行う。最初の段階では、酸性または塩基性条件下でジエチルエステルを加水分解する。この図式では、必要に応じて加熱しながら、化合物９をエタノールおよび水の混合液中でＨＣｌとともに撹拌する。別法として、同じ溶媒混合液中水酸化ナトリウムとともに化合物９を撹拌してもよい。最後に、反応図式１に記載の方法に従って、ベンジル基を水素化分解によって除去する。
【００４３】
塩および水和物を含む本発明の化合物は、骨髄移植、臓器移植の拒絶の予防および／または関連する痛み、疾患および疾病など、自己免疫疾患の治療において有用である。
【００４４】
本発明の化合物は、温血動物の身体における作用部位と有効成分化合物との接触を行わせる手段によって投与することができる。例えば投与は、経口、経皮を含む局所、眼球、口腔内、経鼻、吸入、経膣、直腸、脳槽内および非経口で行うことができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈、筋肉、関節内の注射もしくは注入、胸骨内および腹腔内を含む投与形態を指す。
【００４５】
これら化合物は、個々の治療薬としてまたは治療薬との組み合わせで、医薬品との併用に利用可能な従来の手段によって投与することができる。これらは単独で投与することができるが、一般には選択される投与経路および製薬の標準的実際に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。
【００４６】
投与される用量は、被投与者の年齢、健康状態および体重、疾患の程度、（行う場合には）併用療法の種類、投与回数および所望の効果の性質によって決まる。通常、有効成分化合物の１日用量は約０．１〜５００ｍｇ／日である。通常、所望の結果を得るには１回以上の投与で１日当たり１０〜１００ｍｇが有効である。これらの用量は、自己免疫疾患の治療、臓器移植の拒絶および／または関連する苦痛、疾患および疾病の予防に有効な量である。
【００４７】
有効成分は、カプセル、錠剤、トローチ、糖剤、粒剤および粉剤などの固体製剤あるいはエリキシル剤、シロップ、乳濁液、分散液および懸濁液などの液体製剤で経口投与することができる。有効成分はまた、分散液、懸濁液または溶液などの無菌液体製剤で非経口的に投与することもできる。有効成分を投与するのにやはり用いることができる他の製剤には、局所投与用の軟膏、クリーム、滴剤、貼付剤もしくは粉剤；眼球投与用の点眼液剤もしくは懸濁液製剤、すなわち点眼剤；吸入もしくは経鼻投与用のエアロゾル噴霧剤もしくは粉末組成物；あるいは直腸投与もしくは経膣投与用のクリーム、軟膏、噴霧剤もしくは坐剤がある。
【００４８】
ゼラチンカプセルは、有効成分と乳糖、でんぷん、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含むものである。同様の希釈剤を用いて、圧縮錠を製造することができる。錠剤とカプセルのいずれも、徐放薬として製造して、長時間にわたる医薬品の連続放出を行うことができる。圧縮錠は糖衣またはフィルムコーティングして、不快な味覚を隠蔽し、錠剤を環境から保護したり、あるいは腸溶コーティングして消化管で選択的に崩壊するようにすることができる。
【００４９】
経口投与用液体製剤には着色剤や香味剤を含有させて、患者による許容性を高めることができる。
【００５０】
一般に、非経口液剤には、水、好適なオイル、生理食塩水、ブドウ糖液（グルコース）および関連する糖溶液ならびにプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコール類が好適な担体である。非経口投与用液剤には好ましくは、有効成分の水溶性塩、好適な安定剤および必要に応じて緩衝物質を含有させる。単独または組合せでの重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などの酸化防止剤が好適な安定剤である。クエン酸およびそれの塩ならびにナトリウムＥＤＴＡも使用される。さらに非経口液剤には、塩化ベンザルコニウム、メチルもしくはプロピルパラベンおよびクロロブタノールなどの保存剤を含有させることができる。
【００５１】
好適な医薬担体については、この分野での標準的な参考書に記載されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ａ． Ｏｓｏｌ）。
【００５２】
吸入による投与に関しては、本発明の化合物は簡便には、加圧パックもしくは噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で投与することができる。化合物はまた、製剤可能な粉剤として投与することもでき、その粉剤組成物を通気粉剤吸入器を用いて吸入させることができる。吸入における好ましい投与システムは、フルオロカーボン類または炭化水素類などの好適な推進剤中の式Ｉの化合物の懸濁液もしくは液剤として製剤することができる定用量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルである。
【００５３】
眼球投与の場合、適切な眼科用媒体中の適切な重量パーセントの式Ｉの化合物の液剤もしくは懸濁液を用いて眼科製剤を製剤して、その化合物が眼球の角膜および内部領域を貫通できるだけの期間にわたって化合物が眼球表面と接触した状態に維持されるようにすることができる。
【００５４】
本発明の化合物の投与に有用な医薬製剤としては以下のものを挙げることができる。
【００５５】
カプセル
標準的な２片硬ゼラチンカプセルそれぞれに粉末有効成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することで、多数の単位カプセルを製造する。
【００５６】
軟ゼラチンカプセル
大豆油、綿実油もしくはオリーブ油などの食用油中の有効成分の混合物を調製し、容積式ポンプによってゼラチン内に注入して、有効成分１００ｍｇを含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルは洗浄および乾燥する。
【００５７】
錠剤
用量単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇとなるように、従来の手順によって多数の錠剤を製造する。適切なコーティングを施して、嗜好性を高めたり吸収を遅延させることができる。
【００５８】
注射剤
注射による投与に好適な非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール中で１．５重量％の有効成分を撹拌することで製造される。この溶液を注射用水で規定量とし、滅菌する。
【００５９】
懸濁液
各５ｍＬに微粉砕有効成分１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液ＵＳＰ１．０ｇおよびバニリン０．０２５ｍＬが含まれるように、水系懸濁液を経口投与用に調製する。
【００６０】
本発明の化合物を段階的にまたは別の治療薬との併用で投与する場合には、一般に同じ製剤を用いることができる。複数薬剤を物理的に組み合わせて投与する場合、組み合わせる薬剤の適合性に応じて剤形および投与経路を選択しなければならない。そこで併用投与という用語が、２薬剤を同時または順次投与すること、あるいは別形態として２種類の活性成分の固定用量の組合せとして投与することを含むことが理解されよう。
【００６１】
例
化合物２−アミノ−２−［−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩を、実験マウスからの全血と組み合わせる。表１の化合物１を製造する。この化合物は、文献（Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０００， １６４： ５７６１−５７７０；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の手順を用いる測定で、免疫抑制活性を有する。
【００６２】
本発明はさらに、下記式Ａによって表される化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物に関するものでもある。
【００６３】
【化８】
2004507552.tif 000010
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１または１〜４個のハロ基で置換されていても良い（ＣＨ２）１−２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＯＣ１−４アルキルであり；そのアルキルおよびアルキル部分は１〜３個のハロ基で置換されていても良く；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルを表し；
各Ｒ２は独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびハロＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｏ−ハロＣ１−４アルキルまたはヒドロキシＣ１−４アルキルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ４−１４アルキルおよびＣ４−１４アルケニルからなる群から選択される。
【００６４】
特に興味深い本発明の一態様では、ＸがＯまたは１〜４個のハロ基で置換されていても良い（ＣＨ２）１−２である式Ａの化合物が提供される。この小群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである。
【００６５】
より詳細には、特に興味深い本発明の一態様は、ＸがＯまたはＣＨ２である式Ａの化合物に関するものである。この小群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである。
【００６６】
さらに詳細には、興味深い本発明の一態様は、ＸがＯである式Ａの化合物に関するものである。この小群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである。
【００６７】
特に興味深い本発明の別の態様では、Ｒ１ａがＨまたはＯＨである式Ａの化合物が提供される。この小群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである。
【００６８】
特に興味深い本発明の別の態様では、Ｒ１ｂがＨまたはＯＨを表す式Ａの化合物が提供される。この小群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである。
【００６９】
特に興味深い本発明の別の態様では、Ｒ３がＨ、ＯＨ、ハロ、ＯＣ１−４アルキルまたはＯ−ハロＣ１−４アルキルである式Ａの化合物が提供される。この小群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである。
【００７０】
特に興味深い本発明の別の態様では、Ｒ２がＨまたはＣ１−４アルキルである式Ａの化合物が提供される。この小群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである。
【００７１】
本発明の別の実施形態は、
Ｘが、Ｏまたは１〜４個のハロ基で置換されていても良い（ＣＨ２）１−２であり；
Ｒ１ａがＨまたはＯＨであり；
Ｒ１ｂがＨまたはＯＨを表し；
各Ｒ２が独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびハロＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３がＨ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｏ−ハロＣ１−４アルキルまたはヒドロキシＣ１−４アルキルである式Ａの化合物を包含する。
【００７２】
本発明の別の実施形態は、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ４がヘプチルである式Ａの化合物を包含する。この実施形態の範囲には、
Ｘが、Ｏまたは１〜２個のハロ基で置換されていても良いＣＨ２であり；
Ｒ１ａがＯＨであり；
Ｒ１ｂがＯＨであり；
各Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨまたはＯＨである式Ａの化合物が包含される。
【００７３】
本発明はさらに、
（ａ）３−アミノ−３−ヒドロキシメチル−５−（４−オクチルフェニル）ペンチルホスホン酸；
（ｂ）３−アミノ−３−メチル−５−（４−（オクチル）フェニル）ペンチルホスホン酸；および
（ｃ）１，１−ジフルオロ−３−アミノ−３−ヒドロキシメチル−５−（４−オクチルフェニル）ペンチルホスホン酸
からなる群から選択される化合物をも包含する。
【００７４】
別の実施形態において本発明は、２−アミノ−２−ホスホリルオキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタノールである化合物を包含する。
【００７５】
別の実施形態において本発明は、（Ｒ）−２−アミノ−２−ホスホリルオキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタノールである化合物を包含する。
【００７６】
別の実施形態において本発明は、（Ｓ）−２−アミノ−２−ホスホリルオキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタノールである化合物を包含する。
【００７７】
上記の理由で好ましい本発明の塩には、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびアンモニウム塩などがある。本発明の範囲にはさらに、式Ａの化合物の結晶形、水和物および溶媒和物も含まれる。
【００７８】
本発明はさらに、１以上の立体異性体の形態、実質的に純粋な形態、あるいは立体異性体の混合物の形態での式Ａの範囲に含まれる化合物も包含する。そのような異性体はいずれも、本発明の範囲に含まれる。
【００７９】
本発明はさらに、治療または予防を必要とする哺乳動物患者における免疫調節異常の治療または予防方法であって、その患者に対して、前記免疫調節異常の治療または予防を行う上で有効な量で式Ａの化合物を投与することを含む方法も包含する。
【００８０】
より詳細には本発明は、前記免疫調節異常が、全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋肉炎、ヴェグナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症および喘息からなる群から選択される自己免疫または慢性炎症性疾患である上記方法を包含する。
【００８１】
別の実施形態は、前記免疫調節異常が骨髄または臓器移植拒絶である上記方法を包含する。
【００８２】
別の実施形態は、前記免疫調節異常が、臓器もしくは組織移植、骨髄移植によって生じる移植片対宿主疾患、慢性関節リウマチなどの自己免疫症候群、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、若年発症型糖尿病もしくは成人発症型糖尿病、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎などの感染後自己免疫疾患、炎症性および過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性湿疹、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、アクネ、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、フォークト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、慢性喘息もしくは難治性喘息、遅発性喘息および気道反応亢進、気管支炎、胃潰瘍、虚血疾患および血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、火傷に関連する腸病変、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性結腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ氏病、赤血球糸無形成症、無形成性貧血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、シェーグレン症候群、肥満症、好酸球増加性筋膜炎、歯茎，歯周組織，歯槽骨，歯白質骨の病変、糸球体腎炎、脱毛予防または毛髪発生提供および／または発毛および毛髪成長促進による男性型脱毛症もしくは老人性脱毛、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザール症候群、アジソン氏病、保存，移植または虚血性疾患で起こる臓器の虚血−再潅流損傷、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬剤または放射線照射によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎機能不全、慢性腎機能不全、肺−酸素または薬剤によって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜炎、ピゲントーサ（ｐｉｇｅｎｔｏｓａ）、老年斑点性変性、硝子体瘢痕化、角膜アルカリやけど、皮膚炎性多形紅斑、線状ＩｇＡ性水泡性皮膚症およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発癌、癌腫転移および高山病、ヒスタミンもしくはロイコトリエン−Ｃ４放出によって生じる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除術、急性肝臓壊死、毒物によって引き起こされる壊死、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症、Ｂウィルス肝炎、非Ａ／非Ｂ肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、激症性肝不全、晩発性肝不全、「急性−慢性（ａｃｕｔｅ−ｏｎ−ｃｈｒｏｎｉｃ）」肝不全、化学療法効果の増進、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷および慢性細菌感染からなる群から選択される上記方法を包含する。
【００８３】
本発明はまた、免疫抑制を必要とする哺乳動物患者における免疫系の抑制方法であって、その患者に対して免疫抑制上有効量の式Ａの化合物を投与することを含む方法も包含する。
【００８４】
本発明はさらに、薬学的に許容される担体および式Ａの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む医薬製剤をも包含する。その製剤の好ましい実施形態は、第２の免疫抑制剤も含まれるものである。そのような第２の免疫抑制剤の例としては、アザチオプリン、ブレキナールナトリウム、デオキシスペルグアリン、ミザリビン、ミコフェノール酸モルホリノエステル、シクロスポリン、ＦＫ−５０６およびラパマイシンがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
本発明の化合物の別の製造方法を、以下の図式および実施例に示す。当業者であれば、別途経路は容易に理解されよう。
【００８６】
Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＨおよびＸ＝−ＣＨ２−である本発明における化合物は、図式３に示した方法に従って製造することができる。４−ホスホノ酪酸トリエチルを、エーテル系溶媒中（例：ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、無水条件下に０℃以下にて嵩高い強塩基（例：リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）で処理し、次に臭化アリールエチル、ヨウ化アリールエチルまたはトリフルオロメタンスルホン酸アリールエチルエステルで処理することができる。アルキル化剤としてヨウ化メチルを用いて第２のアルキル化を同様に行った後、化合物Ａが得られる。Ａのエチルエステルのケン化によって、カルボン酸Ｂを得ることができる。酸性条件下でのＡの加水分解によってもＢを得ることができる。Ｂのカルボキシル基は、最初にＢをＴＨＦ中クロルギ酸アルキルおよび３級アミン塩基で処理して混成無水物を得て、次に含水アセトンまたは含水ＴＨＦ中アジ化ナトリウムで処理し、次に不活性溶媒（例：ベンゼンまたはトルエン）中約６０℃以上で加熱してイソシアネートに変換することで（クルチウス転位）、イソシアネートを得ることができる。別法として、Ｂを最初に酸塩化物として活性化することができると考えられる（例えば、それを塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）中オキサリルクロライドおよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で処理することで、あるいはそれをＣＨ２Ｃｌ２中塩化チオニルで処理することで）。得られたイソシアネートをアルコール（ＲａＯＨ）と反応させて、カーバメートＣを得る。好適な溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ））中にて臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）またはヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｉ）でＣを処理することで、Ｄが得られる。
【００８７】
【化９】
2004507552.tif 000011
【００８８】
Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝−ＯＨおよびＸ＝Ｏである本発明における化合物は、図式４に示した方法に従って製造することができる。化合物Ｅ（キウチらの報告（Ｋｉｕｃｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０００， ４３， ２９４６−２９６１）に記載の方法と同様の方法を用いて製造することができる）のアミノ基を適切な溶媒中でクロロギ酸アルキルまたはジアルキルジカーボネートによって処理することで保護して、カーバメートＦを得ることができる。水の共沸除去が可能であると考えられる溶媒（例：ベンゼン、トルエン）中、酸触媒（例：ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸）存在下に化合物Ｆとベンズアルデヒドを加熱することで、ベンジリデンアセタールＧを得る。適切な溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン）中ボラン、ジメチルアミン錯体／三フッ化ホウ素エーテラートまたは水素化アルミニウムジイソブチルなどの還元剤で化合物Ｇを処理することで、ベンジルエーテルＨを得ることができる。適切な溶媒（例：ＣＨ２Ｃｌ２、アセトニトリル）中で化合物ＨをＮ，Ｎ−ジアルキルアミノジアルキルホスファイト（例：ジエチルアミノジベンジルホスファイト、ジイソプロピルアミノジベンジルホスファイト）および触媒の１Ｈ−テトラゾールによって処理し、次に酸化剤（例：３−クロロ過安息香酸、過酢酸、４−メチルモルホリンＮ−オキサイド）によって処理してリン酸化を行って、リン酸エステルＩを得ることができる。Ｉの保護基を除去することで、リン酸エステルＪを得ることができる。Ｒａ＝Ｒｂ＝−ＣＨ２Ｐｈの場合それは、Ｉを液体アンモニア中ナトリウムで処理することで行うことができる。別法としてそれは、水素ガス雰囲気下にパラジウム触媒または白金触媒存在下、水およびアルコール（例：メタノール、エタノール）溶液中でＩを撹拌することで行うことができる。
【００８９】
【化１０】
2004507552.tif 000012
【００９０】
Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＯＨおよびＸ＝−ＣＨ２−である本発明における化合物は、図式５に示した方法に従って製造することができる。アミノマロン酸ジエチルのアミノ基を、適切な溶媒中クロルギ酸アルキルまたはジアルキルジカーボネートでそれを処理することで保護して、カーバメートＫを得ることができる。塩基（例：炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム）存在下にＤＭＦ中で２−ブロモエチルホスホン酸ジエチルによって化合物Ｋをアルキル化することで化合物Ｌを得ることができる。適切な溶媒中の還元剤（ＴＨＦまたはＤＭＥ中の水素化ホウ素リチウム；ＣＨ２Ｃｌ２またはトルエン中の水素化アルミニウムジイソブチル）で化合物Ｌを処理することで、ジオールＭを得ることができる。水の共沸除去が可能であると考えられる溶媒（例：ベンゼン、トルエン）中、酸触媒（例：ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸）存在下に化合物Ｍとベンズアルデヒドを加熱することで、ベンジリデンアセタールＮを得る。適切な溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン）中ボラン、ジメチルアミン錯体／三フッ化ホウ素エーテラートまたは水素化アルミニウムジイソブチルなどの還元剤でＮを処理することで、ベンジルエーテルＯを得ることができる。スワン（Ｓｗｅｒｎ）条件下での酸化（低温（＜−４０℃）下でのオギザリルクロライド／ＤＭＳＯのＣＨ２Ｃｌ２溶液と、次にトリアルキルアミン塩基、そして室温までの昇温）によってアルデヒドＰを得る。アルデヒドＰをウィッティッヒ試薬と反応させることでアルケンＱを得る。Ｑの二重結合の還元を、水素ガス雰囲気下にパラジウム触媒または白金触媒存在下で、Ｑのアルコール（例：メタノール、エタノール）溶液を撹拌することで行うことができる。得られた飽和化合物を適切な溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、アセトニトリル）中ＴＭＳ−ＩまたはＴＭＳ−Ｂｒで処理することで、Ｒを得る。
【００９１】
【化１１】
2004507552.tif 000013
【００９２】
Ｒ１ａ＝Ｒ１ｂ＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＯＨおよびＸ＝−ＣＨ２−または−ＣＦ２−である本発明における化合物は、図式６に示した方法に従って製造することができる。化合物Ｅを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でトリアルキルアミン塩基（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下に、オルトギ酸トリエチルで処理して、オキサゾリンＳを得ることができる。スワン（Ｓｗｅｒｎ）条件下での酸化（低温（＜−４０℃）下でのオギザリルクロライド／ＤＭＳＯのＣＨ２Ｃｌ２溶液と、次にトリアルキルアミン塩基、そして室温までの昇温）によってアルデヒドＴを得る。低温でエーテル系溶媒中（例：ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ）、強塩基（例：ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド）存在下にメチルホスホン酸ジアルキルで化合物Ｔを処理し、次に得られた混合物をクロロチオノギ酸アリールで反応停止することでチオ炭酸エステルＵを得る。高温下に不活性溶媒（例：ベンゼン、トルエン）中、ラジカル開始剤（例：ＡＩＢＮ、過酸化ベンゾイル）存在下に水素化物還元剤（例：水素化トリブチルスズ、トリス（トリメチルシリル）シラン）で化合物Ｕを還元することで化合物Ｖを得ることができる。アルコールおよび濃塩酸の混合液中で加熱することで、化合物Ｖのオキサゾリン環とホスホン酸エステルを同時に加水分解することで化合物Ｗを得ることができる。
【００９３】
【化１２】
2004507552.tif 000014
【００９４】
以下、実施例によって本発明をさらに説明する。
【００９５】
製造方法
一般法
溶液の濃縮は、減圧下にロータリーエバポレータで行った。従来のフラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で行った。フラッシュクロマトグラフィーはまた、指定サイズの充填済みカートリッジに入ったシリカゲル（３２〜６３ｍＭ、孔径６０Å）でのバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）フラッシュクロマトグラフィー装置（Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ．）を用いて行った。ＮＭＲスペクトラムは、別段の断りがない限りＣＤＣｌ３溶液で得た。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位である。略称：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、飽和水溶液（飽和）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【００９６】
ＨＰＬＣ法
ＨＰＬＣ　Ａ：アナリティカル・セールス・アンド・サービス（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓａｌｅｓ ａｎｄ Ｓｅｒｖｉｃｅ）のアーマー（Ａｒｍｏｒ）Ｃ８、５μ、４．６ｍｍ×５０ｍｍカラム、４分間かけての１０：９０→９０：１０ｖ／ｖ　ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡの勾配、次に４分間にわたって９０：１０ｖ／ｖ　ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡに保持；２．５ｍＬ／分、２１０ｎｍ。
【００９７】
ＨＰＬＣ　Ｂ：ＹＭＣ　ＯＤＳ　Ａ、５μ、４．６ｍｍ×５０ｍｍカラム、４．５分間かけての１０：９０→９５：５ｖ／ｖ　ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡの勾配、次に１．５分間にわたって９５：５ｖ／ｖ　ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡに保持；２．５ｍＬ／分、２１０ｎｍ。
【００９８】
ＨＰＬＣ　Ｃ：キラル・テクノロジーズ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のキラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ；商標名）ＯＤ４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラム、６５：３５ｖ／ｖ　ｉＰｒＯＨ／ヘキサン、０．５ｍＬ／分、２１０ｎｍ。
【００９９】
実施例２
３−アミノ−３−ヒドロキシメチル−５−（４−オクチルフェニル）ペンチルホスホン酸
段階Ａ：（＋／−）−２−メチル−４−ヒドロキシメチル−４−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）オキサゾリン
２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタノール４５０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、オルト酢酸トリエチル０．３２ｍＬ（１．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ　０．５６ｍＬ（３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を７５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、３：１ｖ／ｖ　エーテル／ＥｔＯＡｃ４０ｍＬと水との間で分配し、層の分液を行った。有機層を水で洗浄し、脱水した。溶離液として４：１ｖ／ｖ　ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物４４０ｍｇ（９１％）を得た。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）３３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
段階Ｂ：（＋／−）−２−メチル−４−ホルミル−４−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）オキサゾリン
−７８℃のオギザリルクロライド０．０５９ｍＬ（０．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液を、ＤＭＳＯ　０．１２ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を低温で１０分間撹拌し、（＋／−）−２−メチル−４−ヒドロキシメチル−４−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）オキサゾリン（実施例２の段階Ａから）１１８ｍｇを加え、得られた混合物を低温で３０分間撹拌した。ＴＥＡ（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を昇温させて室温とした。混合物をエーテル３０ｍＬと水１０ｍＬとの間で分配した。有機層を分液し、脱水し、濃縮して標題化合物１１８ｍｇ（１００％）を得た。
【０１０１】
段階Ｃ：２−フェノキシチオカルボニルオキシ−（２−メチル−４−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）オキサゾリン−４−イル）エチルホスホン酸ジメチル
２Ｍ　ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液０．４６ｍＬのＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を−７８℃にて、メチルホスホン酸ジメチル０．１０ｍＬ（０．９２ｍｍｏｌ）で処理し、低温で５０分間撹拌した。（＋／−）−２−メチル−４−ホルミル−４−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）オキサゾリン（２５２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、実施例２の段階Ｂから）を加え、得られた溶液を低温で５時間撹拌した。混合物をクロロチオノギ酸フェニル０．３２ｍＬ（２．３ｍｍｏｌ）で処理し、低温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ　２ｍＬで反応停止し、次にＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬで抽出した。有機層を分液し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物７５ｍｇ（１７％）を異性体の混合物として得た。質量分析スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）５９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
段階Ｄ：（＋／−）−（２−メチル−４−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）オキサゾリン−４−イル）エチルホスホン酸ジメチル
２−フェノキシチオカルボニルオキシ−（２−メチル−４−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）オキサゾリン−４−イル）エチルホスホン酸ジメチル（実施例２の段階Ｃから）６７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）、水素化トリブチルスズ０．０７ｍＬ（０．２７ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ　１０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。溶液を冷却し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物１３ｍｇ（２６％）を得た。質量分析スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
段階Ｅ：３−アミノ−３−ヒドロキシメチル−５−（４−オクチルフェニル）ペンチルホスホン酸
（＋／−）−（２−メチル−４−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）オキサゾリン−４−イル）エチルホスホン酸ジメチル（実施例２の段階Ｄから）１０．５ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）の１：１ｖ／ｖ　ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ（２ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。ＨＰＬＣ精製によって、標題化合物６．９ｍｇ（７５％）を得た。質量分析スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
実施例１１
（±）−３−アミノ−３−メチル−５−（４−（オクチル）フェニル）ペンチルホスホン酸
段階Ａ：（±）−３−エトキシカルボニル−５−（４−（オクチル）フェニル）ペンチルホスホン酸ジエチル
４−ホスホノ酪酸トリエチル（０．９１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液７．６０ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌後、トリフルオロメタンスルホン酸−４−オクチルフェニルエチルエステルの溶液（０℃で２，６−ルチジン（０．５６ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）存在下、塩化メチレン中にて、４−オクチルフェニルエチルアルコール（１．００ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．７４ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）から製造）を加えた。反応フラスコを氷浴に移し、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ　ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下に濃縮し、次にヘキサン／アセトン（７５：２５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、無色油状物（０．７４ｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０７（ｍ、４Ｈ）、４．０５〜４．１７（ｍ、６Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．５７〜２．０４（ｍ、１０Ｈ）、１．２４〜１．３４（ｍ、１７Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ　ｍ／ｅ４６９．２（Ｍ＋）。
【０１０５】
段階Ｂ：（±）−３−エトキシカルボニル−３−メチル−５−（４−（オクチル）フェニル）ペンチルホスホン酸ジエチル
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．２１３ｇ、１．０６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に−７８℃で、（±）−３−エトキシカルボニル−５−（４−（オクチル）フェニル）ペンチルホスホン酸ジエチル（０．２５０ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍＬ中の溶液として加えた。−７８℃で４０分間撹拌後、ヨウ化メチル（０．０８３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とした。溶液を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍＬ）、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して無色油状物（０．２１１ｇ）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ４８３．４（Ｍ＋）。
【０１０６】
段階Ｃ：（±）−３−カルボキシ−３−メチル−５−（４−（オクチル）フェニル）ペンチルホスホン酸ジエチル
（±）−３−エトキシカルボニル−３−メチル−５−（４−（オクチル）フェニル）ペンチルホスホン酸ジエチル（０．２１１ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ、１．３ｍｏｌ）を加えた。基質を溶液状態に維持する上での必要に応じて、テトラヒドロフランを加えた。反応液を５０℃で１６時間加熱し、昇温させて７０℃とし、その温度で２０時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ　ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して無色油状物（０．１６４ｇ）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ４５５．２（Ｍ＋）。
【０１０７】
段階Ｄ：（±）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−５−（４−（オクチル）フェニル）ペンチルホスホン酸ジエチル
（±）−３−カルボキシ−３−メチル−５−（４−（オクチル）フェニル）ペンチルホスホン酸ジエチル（０．１６５ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）を加え、次にクロルギ酸メチル（０．０５３ｍＬ、０．６９９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌後、アジ化ナトリウム（０．０７１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の水溶液（水１ｍＬ）を加えた。氷浴を外し、反応液を１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ　ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して無色油状物を得た。その油状物をトルエン（１ｍＬ）に溶かし、ベンジルアルコール（０．０５６ｍＬ、０．５４３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を９０℃で４時間加熱した。反応液を冷却し、シリカゲル上に乗せ、ヘキサン／アセトン（７０：３０）で溶離して、無色油状物（０．０９７ｇ）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ５６０．４（Ｍ＋）。
【０１０８】
段階Ｅ：（±）−３−アミノ−３−メチル−５−（４−（オクチル）フェニル）ペンチルホスホン酸
（±）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−５−（４−（オクチル）フェニル）ペンチルホスホン酸ジエチル（０．０９７ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、ヨードトリメチルシラン（０．１００ｍＬ、０．６９０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、メタノール（１ｍＬ）を加え、反応液を濃縮した。ＨＰＬＣ精製（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ　ｐｒｏ　Ｃ１８、１５０×２０ｍｍ、１５分間かけてアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ１０／９０から０／１００、２０ｍＬ／分、２５４ｎＭ）によって、ロウ状固体（０．０５１ｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０９〜７．１４（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．９８〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８８〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．５６〜１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２４〜１．３４（ｍ、１２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．８９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ　ｍ／ｅ３７０．３（Ｍ＋）。
【０１０９】
実施例１９
（±）−２−アミノ−２−ホスホリルオキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタノール
段階Ａ：２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタノール
２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタノール３．０７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ３３．００ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中混合物をクロロギ酸ベンジル１．５０ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物の有機層を分液し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物５．２９ｇを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）、１．２２〜１．３４（１２Ｈ）、１．５５〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８７〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．５３〜２．５９（４Ｈ）、３．２３（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１１．５、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１１．５、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０５〜７．０９（４Ｈ）、７．３２〜７．３６（５Ｈ）；ＨＰＬＣ　Ａ：５．３４分。
【０１１０】
段階Ｂ：２−フェニル−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（４−（オクチル）フェニル）−１，３−ジオキサン
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタノール（実施例２の段階Ａから）５．２９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド１．１０ｍＬ（１１．０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ・Ｈ２Ｏ　９５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を、追加のベンズアルデヒド２．０ｍＬで処理し、撹拌を１００℃で２時間続けた。混合物を冷却して室温とし、エーテル４００ｍＬと１．０Ｎ　ＮａＯＨ　１５０ｍＬの間で分配した。有機層を分液し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。溶離液として２０：１ｖ／ｖ　ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３リットル）と次に１０：１ｖ／ｖ　ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３リットル）を用いるバイオテージ・フラッシュ７５Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物３．０２ｇを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）、１．２２〜１．３６（１２Ｈ）、１．５５〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．９４〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．５４〜２．５８（４Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１１．５、２Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１１．５、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、５．４１（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、７．０６〜７．１０（４Ｈ）、７．２９〜７．４０（８Ｈ）、７．４６〜７．４８（２Ｈ）；ＨＰＬＣ　Ａ：６．０８分。
【０１１１】
段階Ｃ：（（±））−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタノール
２−フェニル−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（４−（オクチル）フェニル）−１，３−ジオキサン（実施例２の段階Ｂから）３．９０ｇ（７．４ｍｍｏｌ）およびＢＨ３・ＮＨＭｅ２２．１８ｇ（３７．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液を−７８℃で、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ　４．７０ｍＬ（３７．０ｍｍｏｌ）によって処理した。得られた混合物を昇温させて−５℃とし、２時間撹拌した。反応液を１．０Ｎ　ＮａＯＨ　２５ｍＬに投入し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬで抽出した。抽出液を分液し、ＭｇＳＯ４で脱水した。水層をエーテル２００ｍＬで抽出した。エーテル抽出液を脱水し、２つの有機抽出液を合わせ、濃縮した。溶離液として６：１ｖ／ｖ　ヘプタン／アセトンを用いるバイオテージ７５Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物３．６３ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ５３２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ　Ａ：５．９８分；ＨＰＬＣ　Ｂ：５．３２分。
【０１１２】
段階Ｄ：（±）−１−ジベンジルオキシホスホリルオキシ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタン
（±）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタノール（実施例２の段階Ｄから）２．９０ｇ（５．４ｍｍｏｌ）およびジベンジルジイソプロピルホスホルアミデート２．００ｍＬ（６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液を０℃で、１Ｈ−テトラゾール１１７ｍｇ（８．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１．２５時間撹拌し、冷却して−７８℃とした。ＭＣＰＢＡ（２．０ｇ、約８．２ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を外し、反応液を室温で４５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３５０ｍＬで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２　２００ｍＬで抽出した。抽出液を分液し、ＭｇＳＯ４で脱水した。水層をエーテル２００ｍＬで抽出した。エーテル抽出液を脱水し、２つの有機抽出液を合わせ、濃縮した。溶離液として８：１ｖ／ｖ　ヘプタン／アセトン（４．５リットル）、次に４：１ｖ／ｖ　ヘプタン／アセトン（２リットル）を用いるバイオテージ７５Ｓカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物４．２５ｇを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）、１．２２〜１．３６（１２Ｈ）、１．５５〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．９４〜２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．４７（（見かけ上）ｔ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、２．５５（（見かけ上）ｔ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、３．５４（ＡＢｑ、Ｊ＝２６．０、２Ｈ）、４．１８〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、６．９６〜７．０６（８Ｈ）、７．２４〜７．３６（３６Ｈ）；ＨＰＬＣ　Ａ：６．３１分。
【０１１３】
段階Ｅ：（±）−２−アミノ−２−ホスホリルオキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタノール
液体アンモニア１０ｍＬに−３３℃で、金属ナトリウム（２００ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗青色混合物を３０分間撹拌し、（±）−１−ジベンジルオキシホスホリルオキシ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタン（実施例２の段階Ｄから）１１８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液で処理した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。Ｈ２Ｏ　４０ｍＬで反応停止し、エーテル４０ｍＬで抽出した。水層を分液し、１．０Ｎ　ＨＣｌで中和した（ｐＨ７）。沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏおよび次にＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して標題化合物４９ｍｇを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ＋ＮａＯＤ）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）、１．２２〜１．３６（１２Ｈ）、１．４３〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．８６〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．５５（（見かけ上）ｔ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、２．６３〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６６（（見かけ上）ｑ、Ｊ＝１１．０、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１１．５、１Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１１．５）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ３８８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ　Ａ：３．９６分；ＨＰＬＣ　Ｂ：２．８４分。
【０１１４】
実施例２０
（Ｒ）−２−アミノ−２−ホスホリルオキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタノールおよび（Ｓ）−２−アミノ−２−ホスホリルオキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタノール
段階Ａ：（±）−１−ジベンジルオキシホスホリルオキシ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタンの分割
（±）−１−ジベンジルオキシホスホリルオキシ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタン（実施例２の段階Ｄから）のエナンチオマーを、分取キラルＨＰＬＣを用いて分割した。条件：キラルテクノロジーズのキラルセル（商標名）ＯＤ２ｃｍ×２５ｃｍカラム、６０：４０ｖ／ｖ　ヘキサン／ｉＰｒＯＨ、９．０ｍＬ／分、２１０ｎｍ。先に溶出したエナンチオマー（エナンチオマー１）について、ＨＰＬＣ　Ｃ：１６．７分。遅く溶出したエナンチオマー（エナンチオマー２）について、ＨＰＬＣ　Ｃ：２４．０分。
【０１１５】
段階Ｂ：２−アミノ−２−ホスホリルオキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタノール（エナンチオマー１およびエナンチオマー２）
実施例２の段階Ｅに記載の方法と同様の手順を用いて、１−ジベンジルオキシホスホリルオキシ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタン（実施例２０の段階Ａからのエナンチオマー１）から標題化合物（エナンチオマー１）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ３８８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ　Ａ：３．９６分；ＨＰＬＣ　Ｂ：２．８４分。
【０１１６】
実施例２の段階Ｅに記載の方法と同様の手順を用いて、１−ジベンジルオキシホスホリルオキシ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタン（実施例２０の段階Ａからのエナンチオマー２）から標題化合物（エナンチオマー２）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ３８８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ　Ａ：３．９６分；ＨＰＬＣ　Ｂ：２．８４分。
【０１１７】
実施例２１
１，１−ジフルオロ−３−アミノ−３−ヒドロキシメチル−５−（４−オクチルフェニル）ペンチルホスホン酸
段階Ｃでｎ−ブチルリチウムに代えてリチウムジイソプロピルアミドを用い、段階Ｃでメチルホスホン酸ジメチルに代えてジフルオロメチルホスホン酸ジエチルを用いた以外、実施例２に記載の方法と同様の手順を用いて、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−４−（４−（オクチル）フェニル）ブタノール（ＦＴＹ７２０）から標題化合物を製造した。質量分析スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）４２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
本発明の化合物は、
（１）Ｇ蛋白結合受容体を発現する全細胞またはそれ由来の膜を提供する段階；
（２）前記細胞または膜を式Ａの化合物および候補化合物と接触させる段階；ならびに
（３）前記候補化合物存在下での式Ａの化合物の相対活性を確認することで、前記候補化合物の結合の量を求める段階
を有する、Ｇ蛋白結合受容体に結合する候補化合物を確認するためのスクリーニング手段として用いることもできる。
【国際公開パンフレット】
2004507552.tif 000019
2004507552.tif 000020
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【国際調査報告】
2004507552.tif 000077