(57)【要約】（ａ）１以上の生物活性剤；および（ｂ）非水性液体担体を含む組成物であって、該組成物の製造直後に、１以上の生物活性剤が宿主に放出されるように宿主に投与でき、かつ、約０．２および約０．５の間の水分活性を有するように調整された該組成物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）１以上の生物活性剤；および
（ｂ）非水性液体担体
を含む組成物であって、該組成物の製造直後に、１以上の生物活性剤が宿主に放出されるように宿主に投与でき、かつ、約０．２および約０．５の間の水分活性を有するように調整された該組成物。
【請求項２】
１以上の該生物活性剤が、医薬、免疫原性組成物および免疫調節組成物、ベクター、ウィルス、プリオン、胞子、栄養補助剤および細菌ならびにその混合物よりなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項３】
１以上の該生物活性剤が、栄養補助剤、抗感染剤、抗腫瘍剤、免疫調節剤、下剤、ビタミン剤、鬱血除去剤、胃腸鎮静剤、制酸剤、抗炎症物質、抗躁病剤、血管拡張剤（冠状、脳および末梢性）、向精神剤、興奮剤、下痢止め製剤、抗狭心症薬、鎮痛剤、解熱剤、催眠薬、鎮静剤、制吐剤、成長促進剤、抗悪心薬、抗痙攣剤、神経筋薬、血糖上昇および低下剤、甲状腺および抗甲状腺製剤、利尿剤、細胞毒性化合物、鎮痙薬、抗関節炎薬、子宮弛緩剤、抗肥満薬、駆虫薬、ホルモン剤、ワクチン、前記に列記されていない中枢神経系剤、およびその混合物よりなる群から選択される請求項２記載の組成物。
【請求項４】
該生物活性物質が、結晶性セフチオフル遊離酸を含む請求項３記載の組成物。
【請求項５】
該放出が、持続性放出である請求項１記載の組成物。
【請求項６】
非水性液体担体中に結晶性セフチオフル遊離酸を含む組成物であって、組成物中の水分活性が約０．２および約０．５の間である該組成物。
【請求項７】
非水性液体担体と生物活性物質とを組み合せる工程ならびに得られた組成物の水分活性が約０．２および約０．５の間となるように該担体を調整する工程を含むことを特徴とする医薬組成物の製造方法。
【請求項８】
医学的処置に用いる請求項１ないし６のいずれか１記載の組成物。
【請求項９】
患者における疾患の治療または予防用医薬を製造するための請求項１ないし６のいずれか１記載の組成物の使用。
【請求項１０】
疾患を治療または予防する方法であって、かかる処置を必要とする患者に請求項１記載の組成物を投与することを特徴とする該方法。
【請求項１１】
該疾患が細菌感染であることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該患者がヒトであることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
該患者が食用動物または伴侶動物であることを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
該生物活性剤が結晶性セフチオフル遊離酸であることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
該処置方法が、組成物の単回投与を含むことを特徴とする請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
（ａ）１以上の生物活性剤；および
（ｂ）１以上の酸化性油；
（ｃ）１以上の酸化性脂質成分；または
（ｄ）１以上の酸化性油および１以上の酸化性脂質成分の混合物のいずれかを含む組成物であって、
ここに、約０．２および約０．５の間の水分活性を有するように調整された該組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、医薬組成物に関する。より詳細には、それは、非水性液体担体中に１以上の生物活性物質を含む化学的により安定な医薬製剤の使用に関し、ここに、その化学安定性の改善は、約０．２ないし約０．５の処方水分活性（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｗａｔｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の調整により達成される。
【０００２】
２．発明の背景
医薬技術分野において、薬物送達は、薬物活性と同様に重要な要素である。明確なｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を持つ多数の薬物または生物活性剤が、調製、貯蔵、または十分な期間にわたり有効な濃度にて生物活性剤を作用部位に送達させることができないために、臨床的レベルにて機能しない。
【０００３】
生物活性剤の安定な貯蔵および有効な送達プロフィールためのビヒクルは非常に有用である。当業者ならば、貯蔵安定性および有効な送達プロフィールが、いくらかの程度まで、生物活性剤、生物活性剤が投与される疾患、および対象の示している疾患に特異的であると理解するであろう。
【０００４】
医薬製剤の化学的安定性および化学的安定性の改善は、医薬産業に対して非常に重要である。特に、関心は、医薬担体および／または組成物の成分が、酸化性油であるか、または製剤製造および／または製品貯蔵中に脂質酸化を受けかねない成分を含有する処方の化学的安定性にある。医薬組成物中の脂質酸化は、製品の化学的安定性の低下、およびより短い貯蔵寿命に導きかねないことはよく知られている。室温にて賦形剤を含有する一般的に用いられる多数の油および脂質の酸化的傾向に加えて、医薬組成物の調製には、しばしば、担体中への成分を適切に溶解するまたは処方を安定化するために油ビヒクルおよび／または賦形剤への加熱または放射線の投与が必要である。この加熱負荷（ｈｅａｔ ｓｔｒｅｓｓｉｎｇ）または放射線曝露が、該組成物中のさらにより急速度の脂質酸化を促し、かくして、化学的安定性における低下が頻繁に引き起こされる。過去において、抗酸化剤、種々の安定化剤等の添加を含めて、種々の方法が、かかる系の化学的安定性を増強する試みに使用されてきた。
【０００５】
持続性放出または油ベースの製剤は、ＷＯ９７／４９４０２（Ｖｌａｍｉｎｃｋ）；ＷＯ９４／００１０５（Ｓａｂａｔｅｒ）；米国特許第４，２９７，３５３号（Ｈａｗｋｉｎｓ）；米国特許第５，０１９，３９５号（Ｍａｈｊｏｕｒ）；米国特許第５，７３９，１５９号（Ｗｏｌｆ）；米国特許第５，１６２，０５７号（Ａｋｉｙａｍａ）；ＷＯ９６／２０６９８（Ｌｅｖｙ）（それらの教示をここに出典明示して本明細書の一部とみなす）において考えられている。また、動物の耳への抗生物質の皮下（Ｓ．Ｃ．）投与を扱っているＷＯ９８／４１２０７（Ｂｒｏｗｎ）を出典明示して本明細書の一部とみなす。
【０００６】
米国特許第５，７２１，３５９号は、哺乳動物、特に、食用動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）における使用を意図した、セファロスポリン系抗生物質である分子結晶性セフチオフル遊離酸（ＣＣＦＡ）を開示する。当該特許は、油が植物油であるＣＣＦＡの油性懸濁剤（ｏｉｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）が食用動物への投与のために製造できることを示す。当該特許に開示された油は、それらの天然形態にて使用されることが意図される。他の抗生物質、特にセフチオフル・ファミリーにおけるものにわたるこの分子により宣伝された有利さは、持続性放出医薬組成物を得るためのＣＣＦＡの能力である。今や、その持続性放出プロフィールが、天然植物油を使用した製造直後の生成物では容易に予測可能でかつ再現可能ではないということが見出された。
【０００７】
米国特許第５，７３６，１５１号の「抗生物質油状懸濁剤」は、塩酸セフチオフルのごとき活性薬物の油状懸濁剤中の少量の水の含有を記載する。得られた懸濁剤は、再懸濁性が改良され、投与前にほとんど振盪を必要としない。
【０００８】
Ｅｄｗｉｎ Ｎ． Ｆｒａｎｋｅｌによる単行本Ｌｉｐｉｄ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎのある項（１９５−１９７頁）は、食物品質の予測としての水分活性（ｗａｔｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の使用を言及している。その論文では、水分活性が貯蔵中の食物中脂質酸化に影響する鍵となる因子であることを記載し、食物中の脂質酸化が低水分活性（０．１〜０．２）で高いが、０．２〜０．４の値まで水分活性が増加につれて低下し、次いで、０．４を超えると再度増加し、０．６〜０．８の範囲内で最大に達する理由を言及している。食物中の脂質酸化に対する水分活性の効果を説明する機構が示唆されている。
【０００９】
上記の教示にも拘らず、依然として、持続性放出または即時放出の原理で投与でき、ここに、放出性能（ｒｅｌｅａｓｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）が、該生成物の製造直後に予測可能で、かつ再現可能である医薬組成物についての当該技術分野における要求、ならびに脂質酸化傾向にある処方の安定性を改善する手段についての要求が存在する。
【００１０】
発明の簡単な概要
本発明により、持続性放出または即時放出の原理で投与でき、ここに、放出性能が、生成物の製造直後に予測可能である新規な医薬組成物が提供される。より詳細には、本発明の処方は、約０．２ないし約０．５の水分活性レベルを有する。
【００１１】
本発明の一つの具体例は、
（ａ）１以上の生物活性剤；および
（ｂ）非水性液体担体
を含む医薬組成物であって、該組成物の製造直後に、１以上の生物活性剤が宿主に放出されるように宿主に投与でき、かつ、約０．２および約０．５の間の水分活性を有するように調整された該組成物を提供する。
【００１２】
好ましい具体例において、成分（ａ）はＣＣＦＡを含み、成分（ｂ）は、少なくとも１つの以下のもの：
（１）修飾されたまたは修飾されていない酸化性油と、修飾されていない非酸化性油または修飾されていない非酸化性ビヒクルとの混合物；
（２）修飾されたまたは修飾されていない酸化性油；
（３）修飾されていないかまたは酸化性の油と、修飾された非酸化性油または修飾された非酸化性ビヒクルとの混合物；
（４）修飾されたもしくは修飾されていない非酸化性油または非酸化性ビヒクル；
（５）修飾されたもしくは修飾されていないノン・オイル；
（６）酸化性脂質成分を含有するビヒクル
を含む。
【００１３】
特定に好ましい具体例において、成分（ｂ）は、修飾された酸化性油と天然の十分に非酸化性の油との混合物、より好ましくは、修飾された綿実油と飽和ヤシ油との混合物である。
【００１４】
本発明のもう一つの具体例は、非水性液体担体と生物活性物質とを組み合せる工程、ならびに得られた組成物が約０．２および約０．５の間の水分活性を有するように、その得られた組成物を調整する工程を含む医薬組成物の製造方法を提供する。その調整には、最終製剤の水分活性が約０．２ないし約０．５となるように、混合工程に先立ち、その間または後のいずれかに水を添加し、および／または高湿度の条件下にて製剤を製造し、および／または水を含有する含水生物活性物質、ビヒクル、および／または賦形剤を選択することを含む。好ましい具体例において、該液体担体は、さらに、化学的、物理的または機械的手段の使用により修飾して、その元来または修飾されていない形態に比較して、高レベルの酸化生成物を有する担体を生成する。特に好ましい具体例は、加熱およびガンマ線照射の組合せの使用を含む。加えて、このプロセスの修飾工程は、組合せ工程に先立ち、その後またはその前後の双方にて生じ得る。
【００１５】
この方法のよる特定の態様は、
（ａ）天然の綿実油を加熱して、その酸化生成物を増加させ、修飾された綿実油を得；
（ｂ）該修飾された綿実油と、飽和ヤシ油または飽和ヤシ油生成物とを組み合せて、担体ビヒクルを得；次いで
（ｃ）結晶性セフチオフル遊離酸を該担体ビヒクルに添加し；
（ｄ）得られた組成物の水分活性を約０．２および約０．５の間に調整し、次いで、所望により、その後に；
（ｅ）該医薬組成物を加熱し；
（ｆ）該組成物を冷却し；
（ｇ）１以上のバイアルを該組成物で満たし；次いで
（ｈ）１以上の該バイアルをガンマ線に曝露させる
工程を含む。
【００１６】
本発明のさらなる具体例は、医学的処置に用いる本発明の組成物を提供する。
【００１７】
本発明のさらなる具体例は、哺乳動物における疾患の治療または予防用医薬を製造するための本発明の組成物の使用を提供する。
【００１８】
本発明の最後の具体例は、疾患を治療または予防する方法を提供し、有効量の本発明の組成物をかかる処置を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする。本発明の好ましい態様は、本発明のＣＣＦＡ組成物での食用動物または伴侶動物（ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ａｎｉｍａｌ）における細菌感染を治療することにある。
【００１９】
本発明の目的は、製剤が脂質酸化からの望ましくない効果に付されるであろう場合に、化学的により安定な医薬製剤を提供することにある。
【００２０】
本発明のもう一つの目的は、新規な持続性放出組成物を提供することにある。
【００２１】
本発明のさらにもう一つの目的は、新規な持続性放出組成物の製造方法を提供することにある。
【００２２】
本発明のさらなる目的は、新規な即時放出組成物を提供することにある。
【００２３】
本発明のさらにもう一つの目的は、新規な即時放出組成物の製造方法を提供することにある。
【００２４】
本発明のさらにもう一つの目的は、哺乳動物における病気または疾患の治療方法を提供することにある。
【００２５】
これらおよび他の目的は、言及が好ましい具体例の図面および詳細な記載になされているので、当業者には容易に明らかであろう。
【００２６】
発明の詳細な記載
好ましい具体例の記載において、ある種の用語が明確さのために利用されるであろう。かかる用語は、引用された具体例、ならびに同様の目的が同様の結果を達成するような同様の方法にて作動する全ての技術的等価物を含むことを意図する。
【００２７】
１．用語の定義
本発明は、以下の定義を参照してより良好に理解されるであろう：
「生物活性物質」は、医薬、（補助薬を含めた）免疫原性組成物および免疫調節組成物、リポソームのごときベクターおよびプラスミドのごとき生存しているベクター、ウィルス、プリオン、胞子、栄養補助剤および細菌ならびにその混合物を意味すると広く理解されるべきである。
【００２８】
これらには、限定されるものではないが、栄養補助剤、抗感染剤（例えば、抗生物質、抗真菌剤、抗ウィルス剤）、抗腫瘍剤（例えば、シス−白金化合物のごとき抗癌剤）、免疫調節剤（例えば、抗ヒスタミン剤、免疫増強剤および免疫抑制剤）、下剤、ビタミン剤、鬱血除去剤（ｄｅｃｏｎｇｅｓｔａｎｔ）、胃腸鎮静剤（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｅｄａｔｉｖｅ）、制酸剤、抗炎症物質、抗躁病剤、血管拡張剤（冠状、脳および末梢性）、向精神剤、麻酔薬、興奮剤、下痢止め製剤、抗狭心症薬、鎮痛剤、解熱剤、催眠薬、鎮静剤、制吐剤、成長促進剤、抗悪心薬（ａｎｔｉ−ｎａｕｓｅａｎｔ）、抗痙攣剤、神経筋薬、血糖上昇および低下剤、甲状腺および抗甲状腺製剤、利尿剤、細胞毒性化合物、鎮痙薬、抗関節炎薬、子宮弛緩剤、抗肥満薬、駆虫薬、ホルモン剤、ワクチン、ミネラルおよび栄養添加物、このリストに開示されていない中枢神経系（ＣＮＳ）剤、およびその混合物が含まれる。特に好ましい生物活性剤には、限定されるものではないが、結晶性セフチオフル遊離酸（ＣＣＦＡ）、白金化合物（例えば、シス−白金）、イブプロフェン、ピロキシカム、１−［２−（４−フルオロベンゾイル）アミノエチル］−４−（７−メトキシナフチル）ピペラジン塩酸塩（ＦＡＭＰ）、カンプトセシン、パクリタキセル、フルシトシンおよびキニーネが含まれる。
【００２９】
生物活性物質に関連して用いた「持続性送達または持続性放出」は、生物活性剤の量が、延長された期間にわたり、ある値（その値は、活性物質の治療上有効な血中レベルを生成するものである）より大きな濃度で患者の血中レベルにて残存するような生物活性物質の継続的放出または分布を意味する。望ましい有効な持続性放出血中レベルは、もちろん、生物活性物質、治療されるべき疾患、患者等に依存して異なり、それは当業者に知られていると考えられ、日常の経験によって決定できる。より詳細には、持続性送達ビヒクルは、即時送達ビヒクルがその生物活性物質を持続性送達ビヒクルより早い速度にて放出し、潜在的に治療方法当りの生物活性剤のより多くの投与を必要とする点で、即時送達ビヒクルとは異なる。例えば、生物活性剤がセフチオフル結晶性遊離酸（ＣＣＦＡ）であるならば、患者の血漿中の所望のレベルのセフチオフル代謝物は、約０．２μｇ／ｍｌ以上に維持されることが注意される。本発明の一つの具体例において、単回投与の持続用ビヒクルＣＣＦＡは、投与後に、少なくとも約３日間、好ましくは、少なくとも４日間、より好ましくは、少なくとも約５日間、約０．２μｇ／ｍｌ以上の血漿中セフチオフル代謝物レベル（ＣＣＦＡの持続性送達）を維持する。持続性送達の程度に関する比較は、等価な生物活性剤で成される。すなわち、ナトリウム塩−対−ナトリウム塩および遊離塩基−対−遊離塩基である。本文書で用いた持続性送達は、濃度−対−時間プロフィールが３つの区別される相（すなわち、濃度増加相、プラトー相および濃度減少相）を有することを必要とする同一用語についての規制定義（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ）と特に調和される。本文書中に用いた持続性送達なる用語は、上記の規制定義を含み得るが、それは、本明細書に規定された持続性送達である組成物が、３つの区別される相を所有する必要はないので、それに限定されることを意図しない（例えば、該組成物は、濃度増加相および延長された濃度減少相を有し得る）。
【００３０】
「液体担体」には、植物、動物および海洋源から由来するものを含めたトリグリセリド脂肪および油が含まれる。液体担体は、非水性であり、好ましくは、酸化性油または酸化性脂質成分を含有する酸化性ビヒクルを含む。液体担体は、完全に飽和され、部分的にまたは完全に不飽和であり得、「油」（天然に発生または合成できる）または「ノン・オイル」が考えられ得る。部分的または完全に不飽和な炭化水素である液体担体の例には、限定されるものではないが、ヒマシ油、ベニバナ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、タラ肝油、扁桃油、アボカド（ａｖｏｃａｄｏ）油、パーム油、ゴマ油、ラッカセイ油、キンセンカ（ｃａｌｅｎｄｕｌａ）油および大豆油が含まれる。一例として、綿実油は、７０％不飽和脂肪酸の調製に利用できる（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）。完全に飽和した液体担体の例には、限定されるものではないが、大きな鎖の脂肪酸に対する媒体のエステル（例えば、約Ｃ６ないし約Ｃ２４の鎖長を持つ脂肪酸トリグリセリド）が含まれる。脂肪酸の混合物は、天然油（例えば、ヤシ油、パーム実油、ババス油等）から分割され、精製される。いくらかの具体例において、約Ｃ８ないし約Ｃ１２の脂肪酸媒体鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）が有用である。これらの飽和ビヒクルは、カプリン酸（約２０ないし約４５％）およびカプリル酸（約４５ないし約８０％）よりなる。他の例には、限定されるものではないが、飽和したおよび／または飽和していない脂肪酸のグリセロールエステルまたはプロピレングリコールジ−エステルを含むグリセリド・ビヒクルが含まれる。完全に飽和した液体担体には、限定されるものではないが、ＨｕｌｓからのＭＩＧＬＹＯＬ商標下で市販されているおよび取引表示８１０、８１２、８２９および８４０を持つものを含めた、飽和ヤシ油（典型的には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、カプリン酸およびカプリル酸を含む）が含まれる。また、Ｄｒｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓにより販売されているＮｅｏＢｅｅＲＴＭ製品が注目される。ミリスチン酸イソプロピルは、本発明の非酸化性ビヒクルのもう一つの例である。合成油の例には、６ないし２４個の炭素原子を有する飽和または不飽和の脂肪酸のトリグリセリド、またはプロピレングリコールジ−エステルが含まれる。かかるカルボン酸は、例えば、ヘキサン酸、オクタン酸（カプリル酸）、ノナン酸（ペラルゴン酸）、デカン酸（カプリン酸）、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、テトラデカン酸（ミリスチン酸）、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸）、ノナデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸、テトラコサン（ｔｅｔｒａｃｏｓａｎｏｉｃ）酸、ノナデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸）　ノナデカン酸、エイコサン（ｅｉｃｏｓａｎｏｉｃ）酸、ヘンエイコサン（ｈｅｎｅｉｃｏｓａｎｏｉｃ）酸、ドコサン（ｄｏｃｏｓａｎｏｉｃ）酸およびリグノセリン（ｌｉｇｎｏｃｅｒｉｃ）酸のごとき、６ないし２４個の炭素原子を有するそれらのカルボン酸を含むことを意味する。不飽和カルボン酸の例には、オレイ��酸、リノール酸、リノレン酸等が含まれる。該トリグリセリド・ビヒクルは、脂肪酸のモノ−、ジ−、またはトリグリセリルエステルあるいは混合グリセリドおよび／またはプロピレングリコールジエステルを含み、ここに、グリセロールの少なくとも１つの分子は炭素原子長を変更した、好ましくは、約６ないし約２４個の間、より好ましくは、約８および約１８個の間の炭素原子の脂肪酸でエステル化されていると理解されるべきである。「ノン・オイル」のいくらかの非限定例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれる。
【００３１】
本発明の水分活性を調整した処方の酸化性脂質成分には、脂質酸化を受け得る賦形剤が含まれる。これらの酸化性賦形剤は、１以上の二重結合を持つ脂肪族の不飽和の直線または置換脂肪酸を含むことができる。ホスホリポン（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ）はかかる賦形剤の非限定例である。本発明の水分活性を調整した処方が、前記のように１以上の酸化性脂質賦形剤を含有するならば、医薬担体は、酸化性油ビヒクル、非酸化性ビヒクル、あるいは酸化性および非酸化性のビヒクルの双方の組合せよりなる。
【００３２】
「脂質」は、脂肪酸、中性脂肪、ワックスおよびステロイドを含めたいずれの群の脂肪または脂肪様物質も意味し；すべてが脂肪族炭化水素を含み、水溶性であり、体内に容易に貯蔵されると広く理解されるべきである。
【００３３】
本発明のビヒクルに関する、および特許請求の範囲に用いた「修飾された」および「修飾」とは、物理的、化学的または機械的手段を通して、修飾されたビヒクルが酸化生成物のレベル増加を有するようにその天然（または合成液体担体の場合には「修飾されていない」）形態に比較して変更されたビヒクル、および生物活性物質と組み合せた場合に、約０．２および約０．５の間の水分活性を有する組成物を与えるビヒクルを定義すると理解されるであろう。修飾は、加熱修飾、照射（例えば、ガンマ線またはマイクロ波）、触媒（すなわち、ｔ−ブチルペルオキド）の添加、特殊なトリグリセリドおよびそれらのヒドロペルオキドの組込み、高分子種の組込み、架橋剤または重合化発生剤（ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｃａｕｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の組込み、酸化方法およびこれらの方法の組合せにより達成できる。これらの工程は、ビヒクルへの薬物添加前または後に、あるいはビヒクルへの薬物添加前および後の双方に取ることができる。本発明の好ましい具体例に従い、修飾は、完全に飽和した液体担体またはノン・オイルの修飾も可能であると特に考えられるが、部分的または完全に不飽和である医薬上許容される液体担体と連結して生じる。修飾が得られた組成物の水分活性を調整するのに関連する場合、調整は該生物活性物質と修飾された液体担体との組合せ、および／または環境の高湿度の条件下のいずれかの加工工程を行なう前、その間、または後のいずれかで、および／または得られた最終処方の水分活性が約０．２ないし約０．５となるように水を含有する含水生物活性物質、ビヒクル、および／または賦形剤を選択することにより、水の最終組成物への添加を介して生じる得る。さらに、液体担体、それ自体は、所与の水分活性を特に修飾することは必要でなく；それは同様に修飾され得られた組成物である。
【００３４】
「実質的に過酸化された酸化性油ビヒクル」とは、約０．１および約６００の間、いくらかの具体例において、約１０、約２０、約４０もしくは約８０またはその間のいずれかの値の過酸化物価を有する修飾された液体担体をいう。本明細書に用いた過酸化物価は、１０００グラムの油試料当りの過酸化物のミリ当量として表される。過酸化物価は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｏｉｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ’ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＯＣＳ）（Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｍｅｔｈｏｄ Ｃｄ ８−５３）（Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ， Ｓｏｙｂｅａｎ Ｏｉｌ， ｐａｇｅ １４３４）マニュアル滴定（その教示をここに出典明示して本明細書の一部とみなす）により都合よく測定される。
【００３５】
不均質系中の「水分活性」（ＷＡ）は、異なる成分（すなわち、生物活性剤と、油相またはノン・オイル相あるいはそれらの混合）間で水の分布を決定する。ＷＡは、ＷＡ＝ｐ／ｐ０（式中、ｐ＝処方中の水の分圧、ｐ０＝水の蒸気圧）と定義される。文献から、食物中の脂質酸化に対する水分活性の効果が知られている。脂質酸化は、低水分活性（０．１〜０．２）では高いが、０．２〜０．４まで、水分活性が増加につれて最小まで低下し、次いで、０．４を超えると再度増加し、０．６〜０．８の範囲内で最大に達する。本発明による本発明組成物の所望の水分活性は約０．２および約０．５の間である。
【００３６】
２．発明
本発明は、
（ａ）１以上の生物活性剤；および
（ｂ）非水性液体担体
を含む組成物であって、該組成物の製造直後に、１以上の生物活性剤が宿主に放出されるように宿主に投与でき、かつ、約０．２および約０．５の間の得られた水分活性を有するように調整された該組成物を提供する。
【００３７】
製造に際して直ちに持続性放出または即時放出のいずれかの所望の放出プロフィールを供し、実質的な貯蔵期間にその放出プロフィールを維持する投与形態ならびに投与形態の調製方法を確認することは実質的に有利である。本発明において、調製工程およびビヒクル組成物の組合せが規定され、それは加工に際して所望の放出処方を与える。水分活性を調整した処方は、修飾されたまたは修飾されていない液体担体の使用により得られ、その液体担体は、生物活性剤と組み合わせた酸化性油、酸化性液体成分を含有する液体ビヒクル、非酸化性油、非酸化性ビヒクル、ノン・オイルまたはいずれかのその混合物の形態であり得る。また、修飾された成分に加えて、修飾された液体担体が利用されるある種の具体例において、液体担体は、所望により、修飾されていない酸化性油、修飾されていない非酸化性油、修飾されていない非酸化性ビヒクル、修飾されていないノン・オイルまたはいずれかのその混合物が含まれる。全ての好ましい具体例において、鍵となる特徴は、生物活性剤と組み合せる前、その後、または前後の双方にて、処方が調整され、得られた組成物は、約０．２ないし約０．５の範囲にある水分活性を有するように調整されるということである。
【００３８】
使用のための生物活性剤は、前記定義に同じである。好ましい生物活性剤は、細菌感染に罹っている有用な哺乳動物およびヒトを治療するための医薬投与形態における抗生物質薬化合物として有用である結晶性セフチオフル遊離酸（ＣＣＦＡ）である。特定の具体例において、持続性放出セフチオフル遊離酸は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、家禽およびネコのごとき動物を治療するための獣医学的抗生物質薬として有用である。かかる治療は、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｕｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｎｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ等のごとき、感受性細菌により引き起こされた細菌感染、ならびに適用できる嫌気性感染の効果と戦う。これらのタイプの感染は、一般的に、ウシ呼吸器疾患およびブタ呼吸器疾患のごとき動物における疾患と関連する。
【００３９】
特定の具体例において、以下のものが本願発明の担体ビヒクルとして用いられる：
（１）修飾されたまたは修飾されていない酸化性油と、修飾されていない非酸化性油または修飾されていない非酸化性ビヒクルとの混合物；
（２）修飾されたまたは修飾されていない酸化性油；
（３）修飾されていないかまたは酸化性の油と、修飾された非酸化性油または修飾された非酸化性ビヒクルとの混合物；
（４）修飾されたもしくは修飾されていない非酸化性油または非酸化性ビヒクル；
（５）修飾されたもしくは修飾されていないノン・オイル；または
（６）酸化性脂質成分を含有するビヒクル。
【００４０】
約０．２ないし約０．５の水分活性を持つ処方を含む他の組合せは、当業者により想定され、本発明の範囲内にあるものとして明示的にカバーされる。
【００４１】
本発明の好ましい具体例は、送達ビヒクルが修飾された酸化性油と十分に非酸化性の油または非酸化性ビヒクルとの組合せである場合である。さらに好ましい具体例において、修飾された酸化性油は、実質的に過酸化された酸化性油ビヒクルである。この具体例において、修飾された酸化性油−対−非酸化性の非酸化油の比は、約０．０１：９９．９９ないし約９０：１０（ｖ／ｖ）であり、各々の合計量は１００％であり、特に、約１０：９０ないし約２５：７５（ｖ／ｖ）の範囲、最も特に、約１０：９０ないし約２０：８０（ｖ／ｖ）の範囲が言及される。
【００４２】
この例は、修飾された酸化性油が修飾された綿実油を含み、修飾されていない非酸化性油または修飾されていない非酸化性ビヒクルが飽和ヤシ油または飽和ヤシ油生成物（例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２）を含むものである。酸素の存在下で加熱または照射された天然の綿実油の結果として高レベルの酸化生成物を有するいわゆる「誘導された」綿実油は、特に、ある種のタイプの修飾された綿実油であると考えられる。生物活性剤がＣＣＦＡである場合、組成物中のＣＣＦＡ濃度が約５０ｍｇ／ｍｌないし約２５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、約１００ｍｇ／ｍｌないし約２００ｍｇ／ｍｌの範囲にあるように好ましくはこの例のビヒクルと組み合される。
【００４３】
この具体例の持続性放出生成物を製造するために有用な加工スキームを以下に記載する。天然の（修飾されていない）綿実油を混合タンクに添加し、次いでそれを加熱し、空気で散布して過酸化物価を増加させる。次いで、綿実油を冷却し、窒素で散布する。この時点での綿実油は、修飾された綿実油であるようである。次いで、ビヒクルを２０重量部の修飾された綿実油と８０重量部の飽和ヤシ油または飽和ヤシ油生成物、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２との混合により調製される。薬物（生物活性物質、例えば、ＣＣＦＡ）を該ビヒクルに添加し、混合物を窒素でパージさせる。パージした混合物を加熱し、薬物の放出速度をプロセス中のアッセイ手順を用いてモニターして、所望の放出を達成できた時期を決定する。この時点にて、加熱を終了させ、混合物を冷却し、最終製剤の水分活性を約０．２ないし約０．５に調整し、懸濁剤をバイアルに充填し、最終的にガンマ線照射により滅菌し、最終規格に対して放出する。
【００４４】
前記プロセスを修正して、他の具体例の持続性放出処方は開示されたプロセス内で経路を変更することにより達成できると考えられる。例えば、一つのかかるプロセスにおいて、薬物を修飾されていない酸化性油に添加し、最終的照射に付して、酸化性油を修飾し、持続性放出ビヒクルを製造する。他には、プロセスは、充填後、最終的滅菌なくして終了する。ＰＥＧ４００のごとき修飾されたノン・オイルよりなる具体例において、薬物／ＰＥＧ−４００混合物を窒素でパージし、加熱し、冷却して、充填する。全ての加工工程が全てのプロトコール中で持続性放出製剤を生じる必要はないということは、本発明の重要な態様である。しかしながら、本発明により、最終製剤の水分活性の約０．２ないし約０．５の範囲への調整が必要とされる。
【００４５】
加えて、該組成物は、得られた組成物が約０．２および約０．５の間となるように、生物活性物質と非水性液体担体との組合せの前、その間、または後のいずれかで調整される。本発明の製剤についての水分活性レベルの調整は、得られた最終処方の水分活性が約０．２ないし約０．５となるように、生物活性物質の組込み前、その間および／または後のいずれかの水の処方への添加により達成され得るか、および／または環境の意図的に高い湿度レベルの条件下での製剤の製造および／または充填により達成し得るか、および／または水を含有する含水生物活性物質、ビヒクル、および／または賦形剤を選択することにより達成し得る。本発明の処方についての水分活性レベルは、処方に直接的に組み込まれた水、ならびにバルクの生物活性物質、医薬担体、添加されたいずれかの賦形剤および加工条件による水の結果である。また、処方の水分活性レベルは、組成物を調製するために用いたビヒクルの物理的および化学的な特性、生物活性物質および組込まれた賦形剤の物理学的／化学的特性および濃度、ならびに各々得られた個々の最終処方の物理的／化学的な特性（すなわち、該処方の水の部分圧に対する最終処方に組み合せた全ての上記成分の相互作用の効果）に依存する。
【００４６】
生物活性物質（群）および酸化性脂質成分（群）よりなる処方の水分活性は、水分含量であるより、測定およびコントロールするためにより適当でかつ有用な物理化学的特性である。というのは、まさに水分活性が、存在する水分量より系中の水の熱力学的有用性であるためである。水分活性および水分含量との間の関係は、特定の医薬製剤に依存して、時々、かなり変化する−というのは、製剤中の水の部分圧（水分活性の最も可変な因子）が最終製剤における多数の変数の相互作用に依存するためである（前記の節を参照）。製剤の水分活性は動的／相互作用特性であるが、製剤の水分含量は、非常に静的である−製剤の水分活性および水分含量の間の関係は各特定の製剤で異なるであろう。製剤の水分活性および製剤の水分含量の間の関係の経験的測定についての手段が、現在有用ではないので、各々の個々の医薬製剤についてのこれらの２つの特性を関係付けるデータを実験的に生成する必要がある。
【００４７】
本発明の本発明ビヒクルに加えて、本発明の組成物は、活性組成物と有害に反応しない慣用的な賦形剤、すなわち、非経口、経腸（例えば、経口または吸入）または局所適用に適当な医薬上許容される有機または無機担体物質と混和して使用できる。適当な医薬上許容される担体には、限定されるものではないが、水、塩溶液、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、（ラクトース、アミロースまたはデンプンのごとき）炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれる。医薬製剤は滅菌でき、所望ならば、活性組成物と有害に反応しない補助剤、例えば、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、矯味剤および／または芳香物質等と混合できる。また、それらは、他の活性薬剤、例えば、ビタミンと一緒が望ましい場合、組み合せることができる。特定の具体例において、液体担体は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールをさらに含有できる。また、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、粘性パラフィン（ｖｉｓｃｏｕｓ ｐａｒａｆｆｉｎ）、香油、脂肪酸エステルが任意の添加物として注目される。
【００４８】
本発明の組成物は、ヒトおよび獣医学的医薬に有用である。より詳細には、本発明の組成物を用いて、ヒト、食用動物または伴侶動物を治療できる。これには、限定されるものではないが、以下のもの：ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギおよびシカのごとき食用動物；ネコ、トリ、イヌ、ウマまたは魚のごとき伴侶動物；家禽；あるいはヒトが含まれる。投与されるべき本発明組成物の量は、ある量およびある期間にて生物活性剤を送達して、患者に対して毒性問題を惹起することなく疾患を治療または予防するのに必要な治療上の利益を提供するものである。選択されるべき特定の量は、当業者の技量の範囲内にあるようである。例えば、ＣＣＦＡが生物活性剤として選択される場合、それは、約０．５ないし約１０．０ｍｇのＣＣＦＡ／ｋｇ体重（患者）、好ましくは、ウシでは、約４．４〜６．６ｍｇ／ｋｇ、およびブタでは５．０〜７．５ｍｇ／ｋｇを含む筋肉内または皮下投与用の単位投与形態にて投与される。完了につき必要な程度まで、米国特許第５，７２１，３５９号および米国特許第６，０７４，６５７号に記載された容量を出典明示して本明細書の一部とみなす。
【００４９】
該組成物の投与は、慢性、急性または断続的な方法が含まれると考えられ、液体投与が可能であるいずれかの様式が選択される。本発明の組成物は、非経口的（例えば、静脈内、腹腔内または筋肉内注射）、局所的（限定されるものではないが、表面処置、経皮適用および経鼻適用を含む）、腟内、経口または直腸投与できる。
【００５０】
治療上の経口投与では、組成物は、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤等の形態にて投与できる。かかる組成物および製剤は、典型的には、少なくとも０．１％の活性化合物を含有するであろう。該組成物および製剤のパーセンテージは、もちろん、変更でき、都合よく、所与の単位投与形態の重量の約２および約６０％の間となり得る。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与レベルが得られるであろうようなものである。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、チェリーまたはオレンジ風味のごとき着色および矯味剤を含有できる。もちろん、いずれかの単位投与形態を調製するのに用いたいずれの物質も、使用された量にて、医薬上許容され、実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性組成物は、ＯＲＯＳ商標下、Ａｌｚａ Ｃｏｒｒｐｏｒａｔｉｏｎにより開発された浸透性放出タイプのデバイスのごとき持続性放出製剤およびデバイスに組み込むこともできる。
【００５１】
非経口適用では、該組成物は、注射または注入により静脈内または腹腔内投与できる。ＣＣＦＡが生物活性薬剤である一つの具体例において、米国特許第６，０７４，６５７号による皮下耳注射は、適当な投与様式である。また、筋肉内投与が特に考えられる。
【００５２】
局所投与では、該組成物は、滴下の形態（例えば、眼の疾患または感染を治療するため）にて、または展性ペースト、ゲル、軟膏、石鹸等の形態での皮膚適用にて適用できる。得られた液体組成物は、さらに、吸収パッドまたは坐剤から適用でき、包帯および他の包帯剤に含浸させて使用でき、あるいはポンプタイプまたはエアゾールのスプレーを用いて罹患領域にスプレーできる。
【００５３】
具体的には、活性組成物の実際に好ましい量は、利用されるべき特定の組成物、処方された特定の組成物、適用の様式、および処置されるべき特定の部位および微生物により変化するであろう。所与の宿主についての投与は、対象組成物と既知の薬剤との異なる活性の習慣的比較、例えば、適当な通常の薬理学的プロトコールにより、通常の考慮を用いて決定できる。
【００５４】
ある種の具体例において、本発明の重要な態様は、担体ビヒクルに対する修飾を行うことにより、生物活性物質のｉｎ ｖｉｖｏ性能を完全に制御および予測できることである。この点で、いずれかの特定の科学的理論に拘束されることを望むことなく、該生物活性物質の性能は、製造直後に「固定化（ｌｏｃｋｅｄ ｉｎ）」される。このように、ｉｎ ｖｉｖｏでの該生物活性物質の性能は、製造時から多数の月数の貯蔵時間の間適合する（すなわち、活性は、所望の期間治療有効レベルにて宿主に残存するように宿主へ放出される）。例として、製造後、ｉｎ ｖｉｖｏにて３０日、６０日、９０日、１８０日、３６０日または７２０日に投与された生物活性剤の性能は、製造直後の性能に匹敵する。
【００５５】
本発明は、持続性放出送達ビヒクルに主として指向されるが、ある種の生物活性物質につき、有利さは、ビヒクルが持続性放出なものでなくとも得ることができると明らかに考えられる。例えば、最終処方の化学的または物理的安定性が改善できた。さらに、非経口処方では、本発明の組成物は、ある組織を刺激する生物活性物質についての注射部位刺激の減少を提供できる。経口処方では、本発明の組成物は、ある種の生物活性物質による胃刺激性に対して恐らく保護を提供でき、乏しい嗜好性薬物の味をマスクでき、ある種の薬物の標的送達に用いることができる（すなわち、ある種の疾患状態を標的とするために、活性医薬の吸収が、より大きな効力にて、胃内よりＧ．Ｉ．管において低く生じることが望まれる場合等）。乳房内処方では、本発明の組成物は、恐らく、乳房刺激性の低下を提供でき、乳房からの薬物の全身吸収を防止または低下させ、感染部位により多くの医薬を残存させ、かくして、効力を改善し、屠殺回数を低減する機会を増加させる。
【００５６】
食物中の水分活性のモニタリング、特定の食物水分活性レベルがある種の脂質酸化速度に関連するという事実、および保護的包装の使用による食物安定性の維持は食品産業において知られている。本発明は、水分活性および脂質酸化間の関係のこの知識を、製剤の水分活性レベルを約０．２ないし約０．５に調節する新規な方法によって化学的により安定な医薬処方の製剤に適用した最初のものである。本発明の方法および組成物は、脂質酸化できる成分を含有する医薬製剤の化学的安定性をコントロールおよび改善するための製剤学者（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒ）の貯蔵手段にかなり新しいツールを加える。
【００５７】
本発明は、さらに、以下の非限定例に記載される。
【００５８】
調製例１−綿実油修飾
実質的に過酸化され酸化性のものが、天然の綿実油から調製される。１０５重量部の天然綿実油を加熱用蒸気ジャケットを有する容器に添加する。蒸気をジャケットに適用して、約８５および約１１０℃の間の温度まで油を加熱する。空気を油が攪拌されている間それを通して通気する。空気の流速は、約１の時間当りの標準立方フィート（ＳＣＦＨ）／リットルないし２０ ＳＣＦＨ／リットルで変化させる。攪拌は、油の温度を加熱期間にわたり一定に維持されるようなものである。油は、米国局方（１８７０頁のＵＳＰ ２４ ＮＦ １９）の方法またはＡＯＣＳ方法８−５３により測定された過酸化物価を達成するのに必要な時間および温度で加熱し、次いで冷却し、異なる容器に移し、窒素条件下で貯蔵する。約１０の過酸化物価を達成するために、約８９℃の温度にて該油を約９時間加熱し、約１００℃の温度にて該油を約３時間加熱し、約１０５℃の温度にて該油を約２．３時間加熱する。約４０の過酸化物価を達成するために、約１００℃の温度にて該油を約６．７５時間加熱し、約１０５℃の温度にて該油を約５．５時間加熱する。約８０の過酸化物価を達成するために、約１０５℃の温度にて該油を約８時間加熱する。その過酸化物価と比較される油の時間および温度の間の関係は、直線であると考えられ、当業者は、加工に選択された時間および温度に依存して所望の過酸化物価を達成できる。
【００５９】
調製実施例１
（ｉ）調製例１により調製し、約１０〜４０の間の過酸化物価を有する１０容量部の修飾された綿実油を９０容量部のＭｉｇｌｙｏｌ ８１２と混合して、担体ビヒクルを形成する。
（ｉｉ）０．１重量部のＣＣＦＡを添加し、１〜３時間混合して、ＣＣＦＡ濃度が１００ｍｇ／ｍｌとなるような均一な懸濁剤を形成する。
（ｉｉｉ）その懸濁剤を約８５〜１１０℃まで、約２〜２０時間加熱し、冷却させる。
（ｉｖ）懸濁剤を包装し、ガンマ線放射で滅菌する。
得られた生成物は、１００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＣＣＦＡの安定な、持続性放出製剤である。
【００６０】
調製実施例２
調製実施例１の手順を、工程（ｉ）にて、修飾された綿実油−対−Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２の比が２０：８０であって、工程（ｉｉ）にて、添加したＣＣＦＡ量が、ＣＣＦＡ濃度が２００ｍｇ／ｍｌであるものである以外は繰り返す。得られた生成物は、２００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＣＣＦＡの持続性放出製剤である。
【００６１】
調製実施例３
調製実施例２の手順を、工程（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を懸濁剤でバイアルを充填し、その包装した懸濁剤を８５〜１１０℃まで最後に加熱し、バイアルを冷却させる工程と置き換える以外は繰り返す。得られた生成物は、２００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＣＣＦＡの安定な、持続性放出製剤である。
【００６２】
調製実施例４
以下の工程（ｉ）を調製実施例３の同一の工程と置き換え、工程（ｉｉ）にて、添加したＣＣＦＡ量を最終濃度の１００ｍｇ／ｍｌを得るようなものとする以外は調製実施例３の手順を繰り返す。
（ｉ）天然のラッカセイ油を１〜１０時間の期間９０〜１００℃まで加熱することにより修飾して、１０〜８０の間の過酸化物価を有する組成物を得る。１容量部の修飾されたラッカセイ油を９９容量部のＭｉｇｌｙｏｌ ８１０と１〜３時間混合する。
得られた生成物は、１００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＣＣＦＡの安定な、持続性放出製剤である。
【００６３】
調製実施例５
以下の工程（ｉ）を調製実施例１の同一の工程と置き換え、工程（ｉｉ）にて、添加したＣＣＦＡ量を最終濃度の２５０ｍｇ／ｍｌを得るようなものとし、工程（ｉｉｉ）を省略する以外は調製実施例１記載のごとく製剤を調製する。
（ｉ）天然のトウモロコシ油を１〜１０時間の期間９０〜１００℃まで加熱することにより修飾して、５〜５０の間の過酸化物価を有する組成物を得る。この５容量部を９５容量部のＭｉｇｌｙｏｌ ８２９と１〜３時間混合して担体ビヒクルを得る。
【００６４】
調製実施例６
（ｉ）調製例１による加熱処理を用いて調製し、約４〜６０の間の過酸化物価を有する４０容量部の修飾されたゴマ油を６０容量部のミリスチン酸イソプロピルと混合して、担体ビヒクルを形成する。
（ｉｉ）０．１５重量部のセフチオフル遊離酸を添加し、１〜３時間混合させて、ＣＣＦＡ濃度が１５０ｍｇ／ｍｌであるような均一な懸濁剤を形成する。
（ｉｉｉ）懸濁剤を包装し、８５〜１１０℃まで約３〜１４時間加熱し、冷却させる。
得られた生成物は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＣＣＦＡの安定な、持続性放出製剤である。
【００６５】
調製実施例７
（ｉ）１５容量部のベニバナ油を８５重量部のＭｉｇｌｙｏｌ ８４０と混合して、担体ビヒクルを形成する。
（ｉｉ）０．３５重量部のＣＣＦＡを添加し、１〜３時間混合させて、ＣＣＦＡ濃度が３００ｍｇ／ｍｌであるような均一な懸濁剤を形成する。
（ｉｉｉ）懸濁剤を包装し、マイクロ波に付して、ベニバナ油を修飾し、次いで、冷却させる。
得られた生成物は、３００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＣＣＦＡの安定な、持続性放出製剤である。
【００６６】
調製実施例８
（ｉ）１００容量部のパーム油を約１０〜１００の間の過酸化物価を有するように調製例１による加熱処理を用いて調製して、担体ビヒクルを形成する。
（ｉｉ）０．１０重量部のセフチオフル遊離酸を添加し、１〜３時間混合させて、ＣＣＦＡ濃度が１００ｍｇ／ｍｌであるような均一な懸濁剤を形成する。
（ｉｉｉ）懸濁剤を８５〜１１０℃まで約２〜２０時間加熱し、冷却させる。
（ｉｖ）懸濁剤を包装し、ガンマ線で滅菌する。
得られた生成物は、１００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＣＣＦＡの安定な、持続性放出製剤である。
【００６７】
調製実施例９
（ｉ）０．１重量部のセフチオフル遊離酸を１０重量部の天然の綿実油に添加し、１〜３時間混合させて、ＣＣＦＡ濃度が１００ｍｇ／ｍｌであるような均一な懸濁剤を形成する。
（ｉｉ）その懸濁剤を８５〜１１０℃まで約２〜２０時間加熱し、冷却させる。
（ｉｉｉ）懸濁剤を包装し、ガンマ線で滅菌する。
【００６８】
実施例１〜９
調製実施例１〜９の組成物の水分活性を、得られた組成物の水分活性が約０．２および約０．５の間となるように調整する。水分活性の調整は、最終製剤の水分活性が約０．２ないし約０．５となるように、生物活性物質の担体液体との組合せの前、その間または後のいずれかで該組成物への水の添加により達成できるか、および／または高湿度の環境下にて水の直接的添加または組成物の加工により達成できるか、および／または水を含有する含水生物活性物質、ビヒクル、および／または賦形剤を選択することにより達成できる。
【００６９】
実施例１０
約０．２および約０．５の間に調整された水分活性を有するトウモロコシ油中の５０ｍｇ／ｍｌのピロキシカムの製剤を以下の通り製造する。
方法１：用いたバルク薬物およびトウモロコシ油中に存在する水分濃度を測定する。いくつかの小規模のロットのトウモロコシ油中の５０ｍｇ／ｍｌのピロキシカムを調製する。これらのロットに対して種々の濃度の注射用水を添加する。８５％の相対湿度の条件下で製造する。各試験処方につき水分活性（Ａｗ）を測定し、次いで、（用いられるべきバルク薬物の特定のロットおよびトウモロコシ油のロットに存在する水分濃度を考慮して）０．２および０．５の水分活性レベルを達成するために最終ピロキシカム処方につき必要とされるであろう水分濃度を決定し、次いで、かかる水を製剤に添加する。
【００７０】
方法２：８５％相対湿度の条件下、製造用タンクにトウモロコシ油ＮＦを添加する。０．２ないし約０．５の最終製剤の水分活性を供するであろう（前記の項において測定された）注射用水ＵＳＰの量を該トウモロコシ油に添加し、次いで、完全に混合する。ピロキシカムを添加し、十分に混合する。バイアル中に製剤を充填する。
【００７１】
発明組成物の試験
ウシ呼吸器疾患または指間空間の嫌気性感染に罹っているウシに、ＣＣＦＡの投与レベルが約４．４および約６．６ｍｇ ＣＣＦＡ／ｋｇ動物体重の間となるように実施例１〜９のいずれかの組成物を注射する。投与は、米国特許第６，０７４，６５７号に記載された首への皮下注射または耳への皮下注射による。ウシの血漿中の有効ＣＣＦＡ代謝物濃度は、投与の１時間以内に少なくとも０．２μｇ／ｍｌまで上昇し、少なくとも８０ないし約１４０時間このレベル以上を維持する。ＣＣＦＡの１回だけの投与が、処置方法につき必要である。
【００７２】
詳細におよびその好ましい具体例を引用して本発明が記載されるので、修飾および変形は、添付された特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく可能であるとは明らかであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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