(57)【要約】平滑筋緊張モデュレーターが、食道運動性疾患及び胃食道逆流疾病を治療するために局所的に投与される。平滑筋緊張モデュレーターの局所的投与によって、当該モデュレーターの経口又は舌下投与により観察される好ましくない副作用の危険性が低減される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
食道運動性疾患及び胃食道逆流性疾病（“ＧＯＲＤ”）
の局所治療において使用される薬剤を製造するために平滑筋緊張モデュレーターを使用する方法。
【請求項２】
該薬剤が、粘液粘着性である、請求項1において記載された使用方法。
【請求項３】
該薬剤が、溶液剤、乳剤、ゲル剤又は泡沫剤から選択される嚥下可能な剤形である、請求項1又は請求項２において記載された使用方法。
【請求項４】
該平滑筋緊張モデュレーターが、平滑筋弛緩薬でありまた該薬剤が、食道痙攣、ナットクラッカー食道、非特異的食道運動性疾病及びその他の食道体部運動失調症候群の局所治療に使用されるものである、請求項1乃至３の内のいずれか一項において記載された使用方法。
【請求項５】
該平滑筋緊張モデュレーターが、平滑筋弛緩薬でありまた該薬剤が、無弛緩症及び緊張亢進性下部食道括約筋（“ＬＯＳ”）の局所治療に使用されるものである、請求項1乃至３の内のいずれか一項において記載された使用方法。
【請求項６】
該平滑筋弛緩剤が、カルシウムチャンネルブロッカーである、請求項４又は請求項５において記載された使用方法。
【請求項７】
該カルシウムチャンネルブロッカーが、ジルチアゼム又はニフェジピンである、請求項６において記載された使用方法。
【請求項８】
該平滑筋弛緩剤が、カリウムチャンネルオープンナーである、請求項４又は請求項５において記載された使用方法。
【請求項９】
該平滑筋弛緩剤が、酸化窒素ドナーである、請求項４又は請求項５において記載された使用方法。
【請求項１０】
該酸化窒素ドナーが、三酢酸グリセリン、三酢酸イソソルビド、L-アルギニン、S-ニトロソーＮ−アセチルぺニシラミン又はニトロプルシドである、請求項９において記載された使用方法。
【請求項１１】
該平滑筋弛緩剤が、アドレナリン作動性アゴニストである、請求項４又は請求項５において記載された使用方法。
【請求項１２】
該アドレナリン作動性アゴニストが、フェニレフリンである、請求項１１において記載された使用方法。
【請求項１３】
該平滑筋弛緩剤が、ベータアゴニスト、ベータ−２アゴニスト又はベータ−３アゴニストである、請求項４又は請求項５において記載された使用方法。
【請求項１４】
該平滑筋弛緩剤が、ド-パミン作動性アゴニストである、請求項４又は請求項５において記載された使用方法。
【請求項１５】
該平滑筋弛緩剤が、プロスタグランジンモディファイアーである、請求項４又は請求項５において記載された使用方法。
【請求項１６】
該平滑筋弛緩剤が、ＧＡＢＡアンタゴニストである、請求項４又は請求項５において記載された使用方法。
【請求項１７】
該平滑筋弛緩剤が、グルタミン酸アンタゴニストである、請求項４又は請求項５において記載された使用方法。
【請求項１８】
該平滑筋弛緩剤が、タキキニンアンタゴニストである、請求項４又は請求項５において記載された使用方法。
【請求項１９】
該平滑筋弛緩剤が、カプサイシン、ジシクロミン又はフラボキセートである、請求項４又は請求項５において記載された使用方法。
【請求項２０】
該平滑筋弛緩剤が、抗コリン作動剤である、請求項４又は請求項５において記載された使用方法。
【請求項２１】
該平滑筋弛緩剤が、アルファ−１アドレナリン作動性アンタゴニストである、請求項4又は請求項５において記載された使用方法。
【請求項２２】
該アルファ−１アドレナリン作動性アンタゴニストが、プラゾシン、フェノキシベンズアミド、ダイベナミン、ドキサゾシン、テラゾシン、フェントラミン、トラゾリン又はトリマゾシンである、請求項２１において記載された使用方法。
【請求項２３】
該平滑筋弛緩剤が、コリン作動剤又は抗コリンエステラーゼである、請求項4又は請求項５において記載された使用方法。
【請求項２４】
該平滑筋弛緩剤が、コリン作動性アゴニストである、請求項4又は請求項５において記載された使用方法。
【請求項２５】
該平滑筋弛緩剤が、コリン様作動性アゴニストである、請求項4又は請求項５において記載された使用方法。
【請求項２６】
該コリン様作動性アゴニストが、ベタネコールである、請求項２５において記載された使用方法。
【請求項２７】
該平滑筋緊張モデュレーターが、平滑筋収縮剤でありまた該薬剤が、ＧＯＲＤの局所治療に使用されるものである、請求項１乃至３の内のいずれか一項において記載された使用方法。
【請求項２８】
該薬剤が、嚥下可能な剤形であって、胃の内容物の表面上において浮揚する筏を形成する剤形で使用される、請求項２８において記載された使用方法。
【請求項２９】
該平滑筋収縮剤が、アルファー１アドレナリン作動性アゴニストである、請求項２７又は請求項２８において記載された使用方法。
【請求項３０】
該アルファー１アドレナリン作動性アゴニストが、フェニレフリンである、請求項２９において記載された使用方法。
【請求項３１】
該平滑筋収縮剤が、抗コリン作動剤である、請求項２７又は請求項２８において記載された使用方法。
【請求項３２】
該抗コリン作動剤が、アトロピン、プロパンテリン、エメプロニウム、トロスピウム、トルテリドン、ダリフェナシン、オキシブチニン又はヒオスシンである、請求項３１において記載された使用方法。
【請求項３３】
該平滑筋収縮剤が、酸化窒素合成酵素（“ＮＯＳ”）アンタゴニストである、請求項２７又は請求項２８において記載された使用方法。
【請求項３４】
該ＮＯＳアンタゴニストが、Ｌ−ＮＡＭＥである、請求項３３において記載された使用方法。
【請求項３５】
該平滑筋収縮剤が、プロスタグランジンモディファイアーである、請求項２７又は請求項２８において記載された使用方法。
【請求項３６】
該平滑筋収縮剤が、ベータアンタゴニスト、ベーター２アンタゴニスト又はベータ−３アンタゴニストである、請求項２７又は請求項２８において記載された使用方法。
【請求項３７】
該平滑筋収縮剤が、ＧＡＢＡアゴニストである、請求項２７又は請求項２８において記載された使用方法。
【請求項３８】
該ＧＡＢＡアゴニストが、バクロフェンである、請求項３７において記載された使用方法。
【請求項３９】
該平滑筋収縮剤が、三環系抗鬱剤である、請求項２７又は請求項２８において記載された使用方法。
【請求項４０】
該三環系抗鬱剤が、イミプラミン又はアミトリプタリンである、請求項３９において記載された使用方法。
【請求項４１】
該平滑筋収縮剤が、ノルアドレナリン及びセロトニンの再吸収阻害剤である、請求項２７又は請求項２８において記載された使用方法。
【請求項４２】
該再吸収阻害剤が、デュロキセチンである、請求項４１において記載された使用方法。
【請求項４３】
該平滑筋収縮剤が、セロトニンのアゴニスト又はアンタゴニストである、請求項２７又は請求項２８において記載された使用方法。
【請求項４４】
該平滑筋収縮剤が、オピオイド類縁体である、請求項２７又は請求項２８において記載された使用方法。
【請求項４５】
該平滑筋収縮剤が、ドパミン作動性アンタゴニストである、請求項２７又は請求項２８において記載された使用方法。
【請求項４６】
該平滑筋収縮剤が、ベータアンタゴニスト、ベーター２アンタゴニスト又はベータ−３アンタゴニストである、請求項２７又は請求項２８において記載された使用方法。
【請求項４７】
該平滑筋収縮剤が、グルタミン酸塩又は関連アゴニストである、請求項２７又は請求項２８において記載された使用方法。
【請求項４８】
該平滑筋収縮剤が、タキキニンアンタゴニストである、請求項２７又は請求項２８において記載された使用方法。
【請求項４９】
該薬剤が、制酸剤である、請求項２７乃至４８の内のいずれか一項において記載された使用方法。
【請求項５０】
該平滑筋緊張モデュレーターが、該薬剤中に０．０１乃至４０重量％の濃度で含まれるものである、請求項１又は請求項４９の内のいずれか一項において記載された使用方法。
【請求項５１】
該平滑筋緊張モデュレーター及び治療上許容可能な粘液粘着性ビヒクルを含んで成る組成物を食道運動性疾患及びＧＯＲＤの局所治療に使用される薬剤を製造するために使用する方法。
【請求項５２】
該平滑筋緊張モデュレーターが、平滑筋弛緩剤でありまた該薬剤が、食道痙攣、ナットクラッカー食道、非特異的食道運動性疾病及びその他の食道体部運動失調症候群の局所治療に使用されるものである、請求項５1において記載された使用方法。
【請求項５３】
該平滑筋緊張モデュレーターが、平滑筋弛緩薬でありまた該薬剤が、無弛緩症及び緊張亢進性ＬＯＳの局所治療に使用されるものである、請求項５1において記載された使用方法。
【請求項５４】
該平滑筋緊張モデュレーターが、平滑筋収縮剤でありまた該薬剤が、ＧＯＲＤの局所治療に使用されるものである、請求項５１において記載された使用方法。
【請求項５５】
薬学的に許容可能な量の平滑筋緊張モデュレーターを上部胃腸管に局所的に投与することから成る、食道運動性疾患及びＧＯＲＤを治療する方法。
【請求項５６】
薬学的に許容可能な量の平滑筋緊張モデュレーターを上部胃腸管に局所的に投与することから成る、食道痙攣、ナットクラッカー食道、非特異的食道運動性疾病及びその他の食道体部運動失調症候群から選択される症状を治療する方法。
【請求項５７】
薬学的に許容可能な量の平滑筋緊張モデュレーターを上部胃腸管に局所的に投与することから成る、無弛緩症及び緊張亢進性ＬＯＳを治療する方法。
【請求項５８】
薬学的に許容可能な量の平滑筋緊張モデュレーターを上部胃腸管に局所的に投与することから成る、ＧＯＲＤを治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食道運動性疾患及び胃食道逆流性疾病（“ＧＯＲＤ”）の局所治療に使用される薬剤を製造するために平滑筋緊張モデュレーターを使用する方法に係わる。具体的には、本発明は、食道痙攣、ナットクラッカー食道（ｎｕｔｃｒａｃｋｅｒ  ｏｅｓｏｐｈａｇｕｓ）、非特異的食道運動性疾病及びその他の食道体部運動失調疾患及びの局所治療及び無弛緩症及び緊張亢進性下部食道括約筋（“ＬＯＳ”）の局所治療に使用される薬剤を製造するために平滑筋弛緩剤を使用する方法、並びにＧＯＲＤの局所治療に使用される薬剤を製造するために平滑筋収縮刺激剤（即ち、“平滑筋収縮剤”）を使用する方法に係わる。
【背景技術】
【０００２】
平滑筋緊張モデュレーター”なる用語は、平滑筋緊張を制御し及び／又は調節する如何なる薬理学的に許容可能な化合物を含み且つ平滑筋弛緩薬及び平滑筋収縮剤を包含する。平滑筋弛緩剤には、平滑筋緊張を減少させるか又は平滑筋収縮を防止する薬剤及びこれら作用の双方を有する薬剤を含む。平滑筋収縮剤には、平滑筋緊張を増大させるか又は平滑筋弛緩を防止する薬剤及びこれらの作用の双方を有する薬剤を含む。
【０００３】
健常な食道の機能は、健常な外因性神経、内因性神経及び筋肉機能とが統合されることに依存する。食道の神経筋肉機能が異常となった場合、多数の症状や臨床疾病が生じ得る。健常なぜん動運動の障害が生じると、食物と液体とは、胃内への送入が行われない可能性が生じ、その結果閉塞感、痛みや逆流が生じる。このことは、明白な原因が無くても生起し得るか又は確認された症候群に関連して生起し得るのである。かかる認識された症候群の一つは、瀰漫性食道痙攣であるが、これは、ぜん動運動の伝播が障害さ、同時に結果食道筋肉が、食道の長さ方向に沿って収縮する症状である。かかる症状の極端な一例は、コルク栓抜き食道(cork-screw oesophagus)として知られている症状で、食道体部において高い圧力で区切られる、伝播性のない収縮が生じる。また別の例は、ナットクラッカー食道であり、これは、伝播するぜん動様収縮が保持されるが、食道筋肉が過剰に強く収縮する症状である。この症状によって高い圧力の収縮が生起し、その結果罹患者には大きな痛みを生じる。
【０００４】
幾人かの罹患者においては、食道機能の非特異的疾病が生じるが、この疾病は、食道痙攣及びナットクラッカー食道の特徴と併せて無弛緩症として知られる別の症状の特徴を持つ。なお、無弛緩症は、食道体部において収縮伝播が障害され、それ共にＬＯＳでの安静時緊張が高くなり、嚥下時のＬＯＳ緩和が障害される症状である。
【０００５】
ＬＯＳにおける安静時圧力が増大する、即ち括約筋の緊張が通常以上にまで増大するまた別の症状もある。このような症状は、無弛緩症の他の特徴を伴うことなく生起し得るので、その結果筋肉は、嚥下時に完全に又は部分的に弛緩し、素のため食道体部の運動性は、異常とはならない。かかる症状は、圧力亢進性ＬＯＳとして知られている。
【０００６】
食道体部は、外因性（コリン作動性副交感）神経支配及び内因性神経支配の双方を受ける。異常な食道の神経筋肉機能を原因とする食道運動性疾患の伝統的な治療は、カルシウムブロッカー及び酸化窒素（“ＮＯ”）ドナー、例えば三硝酸グリセリンなどを含んで成る錠剤又は噴霧剤の剤形とした経口（舌下を含む）薬物に依拠するものであった。しかしながら、かかる薬物は全て、胃腸（“ＧＩ”）管から血流中に吸収された後は、全身的な機構を介してその効果を及ぼす。これらの薬物は、中程度でしか効果的ではなく、而も頭痛や血圧低下などの全身的副作用を有するという問題がある。外科手術による筋肉切開も用いられてきたが、この治療法も罹患者には不都合で而も苦痛の多いものである。
【０００７】
平滑筋ＬＯＳは、外因性（ノルアドレナリン作動性及びコリン作動性副交感神経による）神経支配及び内因性神経支配の双方を受ける。外因性興奮性神経支配は、交感神経系アルファ−１アドレナリン作動性神経支配から成り、ＬＯＳ緊張維持に部分的に関わる。外因性コリン作動性副交感神経系神経支配は、ＬＯＳ弛緩を惹起する。この括約筋は更には、ベータ−アドレナリン作動性であり且つ恐らくはアルファ−２効果をも含む可能性がある、抑制的外因性神経支配を受ける。括約筋はまた、例えば酸化窒素（“ＮＯ”）、ＡＴＰ、ＧＡＢＡやプロスタグランジンなどの他の神経伝達物質を包含する神経支配を受ける。
【０００８】
無弛緩症及び圧力亢進性ＬＯＳの伝統的な治療法には、拡張機器を用いてＬＯＳを強制的に又は空気圧により拡張させることが含まれている。この治療法は、罹患者にとっては不都合であり、而も拡張は通常は反復・繰り返す必要がある。例えば三硝酸グリセリンなどを含んで成る錠剤又は噴霧剤の剤形とした及び酸化窒素ドナーやカルシウムチャンネルブロッカーの経口（舌下を含む）投与も用いられている。しかしながら、このような薬物は、ＧＩ管から血流中に吸収された後全身的機構を介して素の効果を及ぼすものであり、適度にしか効果がなく、頭痛や血圧低下などの全身的服作用を持つという問題がある。
【０００９】
ＧＯＲＤの伝統的な治療法は、症状の重篤度に依存して変わる。中程度の症例は、罹患者が横臥している場合は、罹患者の頭を単に上げることによって、食事の調節をおこなうことによってまた食後や就寝時に制酸剤を服用することによって処置可能である。更に重篤な症例は、胃酸産生のレベルをヒスタミン２型（“Ｈ２”）ブロッカー又はプロトンポンプ阻害剤を経口服用させることによって低下させることによって処置する。最近、ＬＯＳの神経制御を緩和し、かくして過剰の弛緩を防止する全身作用性医薬を開発することに対する興味が高まっている。経口治療は、例えば頭痛などの望ましくない副作用を惹起する全身機構によって効果が及ぶものである。
【００１０】
ＷＯ−Ａ−８７／０４０７７（Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）は、ＬＯＳの弛緩を阻害・抑制するように適合せしめられた局所麻酔剤及び胃内に存在する胃腸液面上に浮揚するよう適合せしめられた物質からなる担体とを含んで成る医薬組成物を開示するものである。かかる組成物は、該局所麻酔剤をＬＯＳ又はＬＯＳに近傍した胃粘膜に接触させるように設計されている。好ましい実施態様においては、当該組成物は、担体としてＧＡＶＩＳＣＯＮTMを含んで成る。ＧＡＶＩＳＣＯＮTMは、Ｒｅｃｋｉｔｔ  ＆  Ｃｏｌｅｍａｎｎにより製造され、ＵＳ−Ａ−４１４０７６０において記載されている。
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ−Ａ−８７／０４０７７公報
【特許文献２】ＵＳ−Ａ−４１４０７６０公報
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の第一の局面に従えば、平滑筋緊張モデュレーターを食道運動性疾患及びＧＯＲＤを局所治療するために使用される薬剤を製造するために使用する方法が提供される。
【００１３】
食道、ＬＯＳ及び胃内膜に局所的に投与された場合、高濃度の平滑筋緊張モデュレーターが投与されて、局所的効果を発揮し、かくして全身的副作用が回避される。かかるモデュレーターは、全身から吸収されることはなく、小腸内に到達した場合、吸収されて且つ通常の薬物代謝機構、例えば肝臓内において不活性化される。
【００１４】
かかる薬物は、必要とされる食道、ＬＯＳ及び胃内膜への投与に適しており、好ましくは粘液粘着性を有する。粘液粘着性薬剤は、粘液粘着性を持たない内薬剤よりも食道壁又はＬＯＳからより離間され難くく、かくして食道体部、ＬＯＳ及び胃内壁との接触が延長されるため、食道又は胃の粘膜（即ち、上皮）を経由した又はＬＯＳ内への平滑筋緊張モデュレーターの吸収レベル、即ち“吸収量（ｕｐｔａｋｅ）”が、粘液粘着性のない薬剤に対する吸収レベルと比較して改善される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
好ましくは、当該薬剤は、罹患者によって嚥下される溶液剤、乳液剤、ゲル剤又は泡沫剤の剤形である。当該薬剤は、ポリマー性マトリックスを含んで成っていてもよい。
【００１６】
かかる平滑筋緊張モデュレーターは、当該薬剤中において０．０１乃至４０重量％の濃度で含まれていればよい。
【００１７】
第一の好ましい実施態様は、平滑筋弛緩剤を食道痙攣、ナットクラッカー食道、非特異的食道運動性疾患及びその他食道体部の運動不全症候群の局所的治療に使用される薬剤の製造のために使用する方法である。
【００１８】
第二の好ましい実施態様は、無弛緩症及び緊張亢進性ＬＯＳの局所的治療に使用される薬剤の製造のために使用する方法である。
【００１９】
かかる平滑筋弛緩剤は、カルシウムチャンネルブロッカー（例えば、ジルチアゼム又はニフェジピン）、カリウムチャンネルオープンナー、酸化窒素ドナー（例えば三硝酸グリセリン、イソソルビド、Ｌ−アルギニン、Ｓ−ニトロソーＮ−アセチルペニシラミン又はニトロプルサイド）、アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、フェニレフリン）、ベータ−アゴニスト（ベーター２−アゴニスト又はベーター３アゴニストを含む）、ドパミン作動性アゴニスト、プロスタグランジンモディファイアー、ＧＡＢＡアンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、タキキニンアンタゴニスト、カプサイシン、ジシクロミン、又はフラボキセートであればよい。更には、該弛緩剤は、アルファ−１アドレナリン作動性アンタゴニスト（例えば、プラゾシン、フェノキシベンズアミド、ダイベナミン、ドキサゾシン、テラゾシン、フェントラミン、トラゾリン又はトリマゾシン）、コリン作動剤即ちアンチコリンエステラ―ゼ、コリン作動性アゴニスト即ちコリン様作動剤（例えば、ベタネコール）であればよい。過剰の神経筋作用を伴う食道体部疾病の場合は、該平滑筋弛緩剤もまた抗コリン作動剤（例えば、アトロピン又はヒオスシン）であればよい。
【００２０】
第三の好ましい実施態様は、平滑筋収縮剤をＧＯＲＤの局所的治療に使用できる薬剤を製造するために使用する方法である。
【００２１】
第三の好ましい実施態様の薬剤は、胃の内容物の表面上に浮揚する“筏”を形成して、かくして該平滑筋収縮剤を胃の粘膜（好ましくは、ＬＯＳの近傍において）に接触させるだけでなく、胃逆流を物理的に防止することになる。例えば、当該薬剤は、胃酸と反応して、当該薬剤を泡沫化するのを促進する二酸化炭素を生成する重炭酸化合物を含んで成っていてもよい。
【００２２】
該平滑筋収縮剤は、該アルファー１アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、フェニレフリン）、抗コリン作動剤（例えば、アトロピン、プロパンテリン、エメプロニウム、トロスピウム、トルテリドン、ダンフェナシン、オキシブチニン又はヒオスシン）、酸化窒素合成酵素（“ＮＯＳ”）アンタゴニスト（例えばＬ−ＮＡＭＥ）、プロスタグランジンモディファイアー、ＧＡＢＡアゴニスト（例えば、バクロフェン）、三環系抗鬱剤（例えば、イミプラミン又はアミトリプタリン）、ノルアドレナリンやセロトニンの再吸収阻害剤（例えば、デュロキセチン）、セロトニンのアゴニスト又はアンタゴニスト、オピオイド類縁体、ドパミン作動性アンタゴニスト、ベータ−アンタゴニスト（ベータ−２及びベータ−３アンタゴニストを含む）、グルタミン酸（又は関連アゴニスト）又はタキキニンアンタゴニストであればよい。
【００２３】
当該薬剤は、制酸剤を含んで成っていてもよい。
【００２４】
本発明の第二の局面に従えば、平滑筋緊張モデュレーターと治療上許容可能な粘液粘着性賦形剤を含んで成る組成物を食道運動性疾患及びＧＯＲＤの局所的治療にされる薬剤を製造するために使用する方法が提供される。
【００２５】
第二の局面の第一の好ましい実施態様は、平滑筋弛緩剤と治療上許容可能な賦形剤を含んで成る組成物を、食道痙攣、ナッツクラッカー食道、非特異的食道運動性疾患及び他の食道体部運動失調症候群の局所的治療に使用できる薬剤を製造するために使用する方法である。
【００２６】
第二の局面の第二の好ましい実施態様は、平滑筋弛緩剤と治療上許容可能な賦形剤を含んで成る組成物を無弛緩症疾患及び緊張亢進性ＬＯＳの局所的治療に使用される薬剤を製造するために使用する方法である。
【００２７】
第二の局面の第三の好ましい実施態様は、平滑筋収縮剤と治療上許容可能な粘液粘着性賦形剤を含んで成る組成物をＧＯＲＤの局所的治療に使用される薬剤を製造するために使用する方法である。
【００２８】
これらの好ましい実施態様の薬剤は、上記において定義された通りであってもよい。
【００２９】
本発明の第三の局面に従えば、薬学的に許容可能な量の平滑筋緊張モデュレーターを、食道、ＬＯＳ及び胃を含む上部ＧＩ管に局所的に投与することから成る、食道運動性疾患及びＧＯＲＤを治療する方法が、提供される。
【００３０】
本発明の第四の局面に従えば、薬学的に許容可能な量の平滑筋弛緩剤を上部ＧＩ管、特に食道及びＬＯＳに局所的に投与することから成る、食道痙攣、ナッツクラッカー食道、非特異的食道運動性疾患及び他の食道体部運動失調疾患から成る群から選択される症状を治療する方法が、提供される。
【００３１】
本発明の第五の局面に従えば、薬学的に許容可能な量の平滑筋弛緩剤を上部ＧＩ管、特に食道及びＬＯＳに局所的に投与することから成る、無弛緩症疾患及び緊張亢進性ＬＯＳを治療する方法が、提供される。
【００３２】
本発明の第六の局面に従えば、薬学的に許容可能な量の平滑筋収縮剤を上部ＧＩ管、特に食道及びＬＯＳに局所的に投与することから成る、ＧＯＲＤを治療する方法が提供される。
【００３３】
本発明は、好ましい実施態様を参照して上記した詳細に限定されることはないこと及び多くの修正・変更及び改変が、下記する特許請求の範囲において定義された本発明の範囲から逸脱することなく実行可能であることが、理解されるであろう。
【国際公開パンフレット】
2004521898.tif 000002
2004521898.tif 000003
2004521898.tif 000004
2004521898.tif 000005
2004521898.tif 000006
2004521898.tif 000007
2004521898.tif 000008
2004521898.tif 000009
2004521898.tif 000010
2004521898.tif 000011
2004521898.tif 000012
2004521898.tif 000013
2004521898.tif 000014
2004521898.tif 000015
2004521898.tif 000016
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004521898.tif 000017
【国際調査報告】
2004521898.tif 000018
2004521898.tif 000019
2004521898.tif 000020
2004521898.tif 000021
2004521898.tif 000022
2004521898.tif 000023
2004521898.tif 000024
2004521898.tif 000025