(57)【要約】本発明は、特に、脱調節性血管新生に関連する疾患、特に増殖性疾患、の進行の遅延もしくは処置のために、血管抑制性化合物である第一の活性成分および上皮成長因子（ＥＧＦ）の活性を低減する第二の活性成分を含むところの組合せ剤；そのような組合せ剤を含む医薬組成物；組合せ製剤としてそのような組合せ剤を含む市販用パッケージ；ならびに温血動物、特にヒト、を処置する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管抑制性化合物である第一の活性成分および上皮成長因子（ＥＧＦ）の活性を低減する第二の活性成分を含む組合せ剤であって、活性成分は、同時に、別々にもしくは逐次的に使用するために、それぞれの場合において遊離の形態でもしくは薬学的に許容される塩および任意に少なくとも一つの薬学的に許容される担体の形態で存在する、組合せ剤。
【請求項２】
第一の活性成分が血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）の活性を低減する、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項３】
請求項１に記載の組合せ剤であって、第一の活性成分は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物、ＶＥＧＦ受容体を阻害する化合物およびＶＥＧＦに結合する化合物からなる群から選択され、そして第二の活性成分は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物、ＥＧＦ受容体を阻害する化合物およびＥＧＦに結合する化合物からなる群から選択される、組合せ剤。
【請求項４】
組合せ製剤もしくは医薬組成物であるところの、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組合せ剤。
【請求項５】
第一の活性成分がＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物でありそして第二の活性成分がＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組合せ剤。
【請求項６】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する式Ｉ
【化１】
2004513964.tif 000013
〔式中、
ｒは０から２であり、
ｎは０から２であり、
ｍは０から４であり、
Ｒ１およびＲ２は、
（ｉ）低級アルキルであるか、もしくは、
（ｉｉ）一体となって部分式Ｉ＊
【化２】
2004513964.tif 000014
の架橋を形成するか（ここで、該結合は二つの末端炭素原子を経由して達成される）、もしくは
（ｉｉｉ）一体となって部分式Ｉ＊＊
【化３】
2004513964.tif 000015
（式中、環メンバーのＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の一つもしくは二つは窒素であり、そして他はそれぞれの場合でＣＨであり、そしてその結合はＴ１およびＴ４を経由して達成される。）
の架橋を形成し；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、これらの基のうち二つ以下がＮであるという条件で、互いに独立して、ＮもしくはＣＨであり；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシで置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）もしくはイミノ（−ＮＨ−）であり；
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨもしくは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサもしくはチアであり；
Ｙは未置換もしくは置換アリール、ピリジルであるか、または未置換もしくは置換シクロアルキルであり；
そして
Ｚはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化されたもしくはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであるが、置換基Ｚは、もし二つ以上の基Ｚが存在するならば、互いに同じもしくは異なり；
ならびに、式中、波線により表される結合は、もし存在すれば、一重もしくは二重結合のどちらかであるか；
または、一個もしくはそれ以上のＮ原子は酸素原子を所持する、定義された化合物のＮ−オキシドである（ただし、Ｙがピリジルもしくは未置換シクロアルキルであり、Ｘがイミノであり、そして残りの基が定義されているものであるならば、Ｇは低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、オキサおよびチアから選択される。）。〕
で示される第一の活性成分またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５に記載の組合せ剤。
【請求項７】
ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する式ＩＶ
【化４】
2004513964.tif 000016
〔式中、
ｑ’は０もしくは１であり、
ｎ’は、ｑ’が０であるときには１〜３であり、もしくはｎ’は、ｑ’が１であるときには０〜３であり、
ＲＥは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノもしくはトリフルオロメチルであるが、幾つかの基ＲＥが分子中に存在するとき、これらの基は同一もしくは異なることが可能であり、
ａ）ＲＥ１およびＲＥ２は、互いに独立して、
α）カルバモイル−メトキシ、カルボキシ−メトキシ、ベンジルオキシカルボニル−メトキシ、低級アルコキシカルボニル−メトキシ、フェニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノによって、もしくはニトロによって置換されたフェニルであるか；
β）ＲＥ１およびＲＥ２は同時に水素を表すことはできないという条件の下、で水素であるか；
γ）未置換またはハロ−もしくは低級アルキル−置換ピリジルであるか；
δ）Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル；ナフチル；シアノ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低級アルキル−カルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル；Ｎ−ベンジル−カルバモイル；ホルミル；低級アルカノイル；低級アルケニル；低級アルケニルオキシであるか；または
ε）以下の置換基
εα）ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ−低級アルキルアミノ、
εβ）フェニル部分で未置換または、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノによりもしくはトリフルオロメチルにより置換されているところのフェニルアミノ、
εγ）ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、メルカプト、または
εδ）ＲＥ３は低級アルキルでありそしてｍ’は０、１もしくは２である、式ＲＥ３−Ｓ（Ｏ） ｍ−を持つ基
により置換されたアルキルであるか、または
ｂ）ｑ’が０であるとき、基ＲＥ１およびＲＥ２の一つは、未置換低級アルキルもしくは未置換フェニルであり、そして基ＲＥ１およびＲＥ２の他のものは、水素を除いて節ａ）で上に与えられた意味の一つを有するか、または
ｃ）ｑ’が１であるとき、ＲＥ１およびＲＥ２は、互いに独立して未置換フェニルであるか、もしくは節ａ）で上に与えられた意味の一つを有する、そして
ＲＥ６は、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイルもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルである。〕
で示される第二の活性成分７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
あるいはその塩を含む、請求項５もしくは６に記載の組合せ剤。
【請求項８】
ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する第二の活性成分として式Ｖ
【化５】
2004513964.tif 000017
〔式中、
ｚは１、２もしくは３であり、そしてそれぞれのＲｚ２は独立してハロゲン、トリフルオロメチルもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒｚ３はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；そして
Ｒｚ１はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、モルホリノ−１−イル−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、イミダゾール−１−イル−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、ジ−［（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルキル］アミノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、チアモルホリノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、１−オキソチアモルホリノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシもしくは１，１−ジオキソチアモルホリノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシであり、
そして式中、ＮもしくはＯ原子に結合していないところのメチレン基を含む上述のＲｚ１のいずれも、任意に該メチレン基上にヒドロキシ置換基を保持する。〕で示されるキナゾリン誘導体、
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５もしくは６に記載の組合せ剤。
【請求項９】
脱調節性血管新生に関連する疾患の進行の遅延もしくは処置において、同時に、別々にもしくは逐次的に使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の組合せ剤。
【請求項１０】
脱調節性血管新生に関連する疾患が増殖性疾患である、請求項９に記載の組合せ剤。
【請求項１１】
アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、白金化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤およびビスホスホネートからなる群から選択される抗腫瘍剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組合せ剤。
【請求項１２】
ＰＴＫ７８７、ＰＫＩ１６６およびキセローダ［商標］からなる請求項１１に記載の組合せ剤。
【請求項１３】
ＰＴＫ７８７、ＰＫＩ１６６およびタキサンからなる請求項１１に記載の組合せ剤。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組合せ剤を、脱調節性血管新生に関連する疾患に対して共同で治療効果がある量で、かつ、該化合物がそれらの薬学的に許容される塩の形態で存在し得る、動物に投与することを含む、増殖性疾患を有する温血動物を処置する方法。
【請求項１５】
組合せ剤が、哺乳動物に放射線療法と順次にもしくは同時に投与される、請求項１４に記載の温血動物を処置する方法。
【請求項１６】
脱調節性血管新生に関連する疾患に対して共同で治療効果を示す量の、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組合せ剤および少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
脱調節性血管新生に関連する疾患の進行の遅延もしくは処置のためにＥＧＦの活性を低減させる化合物と組合せた血管抑制性化合物である化合物の使用。
【請求項１８】
脱調節性血管新生に関連する増殖性疾患の進行の遅延もしくは処置のための医薬品を製造するための、請求項１〜１３項のいずれか１項に記載の医薬組合せ剤の使用。
【請求項１９】
活性成分として、血管抑制性化合物である第一の活性成分および上皮成長因子の活性を低減する第二の活性成分を、脱調節性血管新生に関連する疾患の進行の遅延もしくは処置において、それらについて同時に、別々にもしくは逐次的に使用するための指示書と一緒に、含む市販用パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特に、脱調節性血管新生に関連する疾患、特に増殖性疾患、の進行の遅延もしくは処置のために、血管抑制性化合物、好ましくは血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）の活性を低減する化合物、である第一の活性成分および上皮成長因子（ＥＧＦ）の活性を低減する第二の活性成分を含むところの組合せ剤（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）；そのような組合せ剤を含む医薬組成物；増殖性疾患の進行の遅延もしくは処置のための医薬品を製造するためにそのような組合せ剤を使用すること、同時に、別々にもしくは逐次的に使用するための組合せ製剤としてそのような組合せ剤を含む市販用パッケージもしくは製品；ＥＧＦの活性を低減する化合物と組合せた血管抑制性化合物の使用；ならびに温血動物、特にヒトを、処置する方法に関する。
【０００２】
増殖性疾患の処置のための血管抑制性化合物の使用は、当分野において既に公知である。胚発生および正常成長の間にならびに多数の病理学的状態および疾患においての両方で、血管系およびその成分の成長および分化を調節するネットワークの中心において、“血管内皮成長因子”として公知の血管新生因子が、その細胞性受容体（Ｂｒｅｉｅｒ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ６， ４５４−６ ［１９９６］およびその中の引用文献を参照）と一緒に位置する。ＶＥＧＦは、二量体のジスルフィド結合した４６−ｋＤａの糖タンパク質である。ＶＥＧＦ受容体は、膜貫通性受容体チロシンキナーゼである。それらは、七つの免疫グロブリン様ドメインを有する細胞外ドメインおよび一つの細胞内チロシンキナーゼドメインを特徴としている。ある種の疾患、例えば、網膜症（糖尿病性網膜症を含む）のような眼の新生血管形成に起因する疾患、年齢関連性黄斑変性、乾癬、血管芽腫、血管腫、動脈硬化、リウマトイドのような炎症性疾患、もしくはリウマチ性の炎症疾患、特にリウマチ様関節炎のような関節炎、または慢性喘息のような他の慢性炎症性障害、動脈性もしくは移植後のアテローム性動脈硬化、子宮内膜症、ならびに特に増殖性疾患、例えば所謂、固形腫瘍および液性腫瘍（白血病のような）、は脱調節性血管新生に関連すると知られている。
【０００３】
大多数のヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌腫は、高レベルのＶＥＧＦおよびその受容体を発現する。ＶＥＧＦのインビボにおける腫瘍血管新生因子としての役割の直接的な証拠は、ＶＥＧＦの発現もしくはＶＥＧＦ活性が阻害されたところの研究から得られている。これは、ＶＥＧＦ活性を阻害するところの抗体によって、シグナル伝達を阻害するところのドミナントネガティブＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとも呼ばれる）変異体によって、もしくはアンチセンス−ＶＥＧＦ　ＲＮＡ技法を使用することによって、達成された。すべてのアプローチは、腫瘍血管新生が阻害された結果として、インビボにおける神経膠腫細胞株もしくは他の腫瘍細胞株の成長の低減に至った。
【０００４】
上皮成長因子（ＥＧＦ）の受容体のチロシンキナーゼ活性は、ヒト細胞を含む大多数の哺乳動物細胞、特に上皮細胞、免疫系の細胞ならびに中枢性および末梢性の神経系の細胞、におけるシグナル伝達において重要な役割を果たす。例えば、種々の細胞型において、受容体関連のチロシンタンパク質キナーゼ（ＥＧＦ−Ｒ−ＴＰＫ）のＥＧＦ−誘導活性化は細胞分裂に必須であり、したがって細胞集団の増殖に必須である。かくして、ＥＧＦ−受容体特異的チロシンキナーゼ阻害剤の数の増加は、細胞の増殖を阻害する。
【０００５】
それ故に、上皮成長因子の受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物は、例えば、良性もしくは悪性腫瘍の処置において有用である。それらは、腫瘍転移の形成および微小転移の成長を予防する能力がある。それらは、上皮過増殖（乾癬）の場合において、上皮性の新生成長、例えば乳房癌腫、の処置においておよび白血病において特に使用され得る。そのような化合物はまた、数個もしくは、特に、単一のチロシンタンパク質キナーゼおよび／もしくはセリン／トレオニンタンパク質キナーゼが含まれるところの、中枢性もしくは末梢性神経系の障害の処置において、使用され得る。
【０００６】
大多数のＶＥＧＦおよびＥＧＦチロシンキナーゼ活性阻害剤は、当分野において記載されている。また、ＶＥＧＦおよびＥＧＦ受容体阻害剤ならびにＶＥＧＦもしくはＥＧＦに結合する化合物、例えば抗体、は公知である。増殖性疾患の場合、一般にこれらの試剤によって達成され得るところの最大効果は、大抵の場合、安定疾患、即ち腫瘍静止である。ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤について公知の副作用は、下痢および皮膚発疹である。
【０００７】
驚くべきことに、血管抑制性化合物である第一の活性成分、好ましくはＶＥＧＦの活性を低減する化合物、およびＥＧＦの活性を低減する第二の活性成分を含むところの組合せ剤の抗−増殖性効果は、単一療法としていずれかの型の成分によって達成され得る最大効果より大きいことが、今回見出された。
【０００８】
したがって、本発明は、血管抑制性化合物である第一の活性成分およびＥＧＦの活性を低減する第二の活性成分を含むところの、組合せ製剤（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）もしくは医薬組成物のような組合せ剤に関するが、そこでは活性成分は、同時に、別々にもしくは逐次的に使用するために、それぞれの場合において、遊離の形態でもしくは薬学的に許容される塩および任意に少なくとも一つの薬学的に許容される担体の形態で存在する。好ましくは、第一の活性成分は、ＶＥＧＦの活性を低減するところの化合物である。そのような組合せ剤は、脱調節性血管新生に関連する疾患、特に増殖性疾患、そして特に単一の活性成分による処置に応答するところの増殖性疾患、の進行の遅延もしくは、好ましくは、処置のために使用され得る。
【０００９】
本明細書で開示されているように、このような組合せ剤による処置において、多くの場合に腫瘍縮退が観察される。
【００１０】
本明細書で用いられる用語“血管抑制性化合物”は、ＶＥＧＦの活性を低減するところの活性成分、メタロプロテイナーゼ阻害剤および血管抑制作用を有する他の化合物を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００１１】
ＶＥＧＦの活性を低減するところの活性成分は、特に、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物、ＶＥＧＦ受容体を阻害する化合物およびＶＥＧＦに結合する化合物からなる群から選択される。
【００１２】
上皮成長因子ＥＧＦの活性を低減するところの第二の活性成分は、特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物、ＥＧＦ受容体を阻害する化合物およびＥＧＦに結合する化合物からなる群から選択される。
【００１３】
多数のペプチドが、ＶＥＧＦもしくはＥＧＦの活性に影響を与えると報告されている。ペプチドは、生理的条件、特に温血動物の血液もしくは胃中で見られる生理的条件、の下で容易に加水分解される不利点を有する。それ故に、本発明においては、ペプチドでないそのような化合物が好ましい。
【００１４】
化合物のチロシンキナーゼ、例えばＶＥＧＦもしくはＥＧＦを阻害する効力は、至適化緩衝および塩の条件を用いて、化合物をチロシンキナーゼと共に［３３Ｐ］−ＡＴＰおよび人工的基質の存在下でインキュベートすることにより、例えば評価され得る。それから、基質上のリン酸化されたチロシンは、β−シンチレーション計数器を用いて検出される。本明細書で定義される、ＶＥＧＦもしくはＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物の、ＶＥＧＦもしくはＥＧＦ酵素活性を５０％（ＩＣ５０値）だけ阻害するために要求される薬剤濃度は、典型的には１０〜１５０ｎＭ、好ましくは１５〜５０ｎＭである。
【００１５】
本明細書で定義される“ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物”は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼとよりも少なくとも一つのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼとさらに強く相互作用するような化合物である。好ましくは、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼとの相互作用は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼとの相互作用よりも、少なくとも４倍、より好ましくは少なくとも１０倍、最も好ましくは少なくとも５０倍だけより強い。
【００１６】
本明細書で定義される“ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物”は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼとよりもＥＧＦ受容体チロシンキナーゼとさらに強く相互作用するような化合物である。好ましくは、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼとの相互作用は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼとの相互作用よりも、少なくとも４倍、より好ましくは少なくとも１０倍、最も好ましくは少なくとも５０倍だけより強い。
【００１７】
本明細書で定義される“ＶＥＧＦ受容体を阻害する化合物”は、ＥＧＦ受容体とよりもＶＥＧＦ受容体とさらに強く相互作用する。本明細書で定義されるようなＶＥＧＦと結合する化合物は、ＥＧＦとよりもＶＥＧＦとさらに強く相互作用する。好ましくは、両者の場合、ＶＥＧＦ受容体もしくはＶＥＧＦとの相互作用は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼもしくはＥＧＦとの相互作用よりも、少なくとも４倍、より好ましくは少なくとも１０倍、最も好ましくは少なくとも２５倍だけ、それぞれより強い。
【００１８】
本明細書で定義される“ＥＧＦ受容体を阻害する化合物”は、ＶＥＧＦ受容体とよりもＥＧＦ受容体とさらに強く相互作用する。本明細書で定義されるようなＥＧＦと結合する化合物は、ＶＥＧＦとよりもＥＧＦとさらに強く相互作用する。好ましくは、両者の場合、ＥＧＦ受容体もしくはＥＧＦとの相互作用が、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼもしくはＶＥＧＦとの相互作用よりも、少なくとも４倍、より好ましくは少なくとも１０倍、最も好ましくは少なくとも２５倍だけ、それぞれより強い。
【００１９】
本明細書で定義される“メタロプロテイナーゼ阻害剤”は、例えば、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、Ｂａｙ１２−９５６６、ＢＭＳ−２７５２９１、ＭＭＩ２７０Ｂおよびメタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）である。
【００２０】
本明細書で定義される用語“血管抑制作用を有する他の化合物”は、特に、ＥＭＤ−１２１９７４、ドキソルビシン、パクリタキセル、ＩＭ−８６２、サリドマイド［登録商標］、リノマイド［登録商標］、ＰＫＣ４１２、ＡＧＭ−１４７０、スラミンおよびポリ硫酸ペントサンの化合物に関する。
【００２１】
コード番号、一般名もしくは商標名によって同定される活性成分の構造は、標準概説“Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ”の現行版もしくはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から取得され得る。対応するその内容は、出典明示により本明細書の一部とする。いずれの当業者も、十分に活性成分を確認することができ、そして、これらの参照文献に基づいて同様に生産することならびに標準試験モデルにおいて薬学的適用および性質を、インビボおよびインビトロの両方で、試験することができる。
【００２２】
本明細書で用いられる用語“組合せ製剤”は、上で定義される第一および第二の活性成分が、独立してまたは区別された量の成分を有する、異なる固定化した組合せ剤を使用して、即ち同時にもしくは異なる時点で、投与され得るという意味で“パーツ・キット”を特に定義する。その際、パーツ・キットの部分は、例えば、キットの部分のいずれかの部分についても同時にもしくは時間的にずらせて、即ち異なる時点でかつ等しいか異なる時間間隔で投与され得る。非常に好ましくは、時間間隔は、部分の併用使用で処置される疾患に対する効果が、活性成分のいずれか一つのみを用いて得られるであろう効果よりもより大きくなるように、選択される。組合せ製剤中の投与すべき活性成分１の活性成分２に対する全量の比率は、例えば、処置すべき患者の部分母集団の要求もしくは、患者の年齢、性別、体重、等によって異なり得るところの個々の患者の要求、に対処するために変動し得る。好ましくは、少なくとも一つの有益な効果があることであるが、それは、例えば、第一および第二活性成分の効果の相互的な強化、特に相乗性、例えば、付加的以上の効果、追加的な有利な効果、より少ない副作用、第一および第二活性成分の一つもしくは両方の非効果的な投与量における併用治療効果、ならびに特に第一および第二活性成分の強い相乗性である。
【００２３】
本明細書で用いられる用語“進行の遅延”は、脱調節性血管新生に関連する疾患、特に増殖性疾患、の前段階にある、処置されるべき患者へのこの医薬組合せ剤の投与を意味するが、その患者において対応する疾患の前形状（ｐｒｅ−ｆｏｒｍ）が診断されるか、またはその患者は、例えば医学的処置中における病状、もしくはそのもとでは対応する疾患が進展しがちであるところの事故から生じる病状、に陥っている。
【００２４】
“脱調節性血管新生に関連する疾患”なる用語は、特に眼の新生血管形成に起因する疾患、特に糖尿病性網膜症のような網膜症、または年齢関連性黄斑変性、乾癬、血管腫のような血管芽腫、慢性もしくは急性腎疾患のようなメサンギウム細胞増殖性障害、例えば糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群もしくは移植拒絶、または特に糸球体腎炎のような炎症性腎疾患、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症性症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、アテローム症、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、繊維症性障害（例えば、肝硬変）、神経変性障害ならびに特に増殖性疾患（固体腫瘍、のみならず白血病および他の“液性腫瘍”、特にｃ−ｋｉｔ、ＫＤＲもしくはｆｌｔ−１を発現するもの）、例えば、特に乳癌、結腸癌および一般的にはＧＩ管、子宮頚癌、例えば神経膠腫、卵巣癌、肺癌、特に小細胞肺癌、なおまた非小細胞肺癌および中皮腫、頭頚部癌、皮膚癌、特に皮膚の扁平上皮癌、膀胱癌、腎癌、前立線癌、特にホルモン抵抗性前立線癌もしくはカポジ肉腫、に関する。本明細書に開示された組合せ剤は、腫瘍の成長を阻害し、そして腫瘍の転移性広がりおよび微小転移の成長を予防するのに特に適している。
【００２５】
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の活性を低減する化合物は、特にＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、ＶＥＧＦ受容体を阻害する化合物およびＶＥＧＦに結合する化合物であり、そして特に、ＷＯ　９８／３５９５８（式Ｉの化合物を記載している）、ＷＯ　００／０９４９５、ＷＯ　００／２７８２０、ＷＯ　００／５９５０９、ＷＯ　９８／１１２２３、ＷＯ　００／２７８１９、ＷＯ　０１／５５１１４、ＷＯ　０１／５８８９９およびＥＰ　０　７６９　９４７で一般的におよび特異的に開示されたそれらの化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体；Ｍ． Ｐｒｅｗｅｔｔ ｅｔ ａｌ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５９ （１９９９） ５２０９−５２１８によって、Ｆ． Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ ｉｎ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ｖｏｌ． ９３， ｐｐ． １４７６５−１４７７０， Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９９６によって、Ｚ． Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５８， １９９８， ３２０９−３２１４によって、およびＪ． Ｍｏｒｄｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ ｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， ｖｏｌ． ２７， ｎｏ． １， ｐｐ １４−２１， １９９９によって記載されたもの；ＷＯ　００／３７５０２およびＷＯ　９４／１０２０２にあるもの；Ｍ． Ｓ． Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ， Ｃｅｌｌ ７９， １９９４， ３１５−３２８によって記載されたアンジオスタチン［商標］；ならびに、Ｍ． Ｓ． Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ， Ｃｅｌｌ ８８， １９９７， ２７７−２８５によって記載されたエンドスタチン［商標］の中にある；
【００２６】
また、上皮成長因子（ＥＧＦ）の活性を低減する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、ＥＧＦ受容体を阻害する化合物およびＥＧＦに結合する化合物であり、そして特に、ＷＯ　９７／０２２６６（式ＩＶを持つ化合物を記載している）、ＥＰ　０　５６４　４０９、ＷＯ　９９／０３８５４、ＥＰ　０５２０７２２、ＥＰ　０　５６６　２２６、ＥＰ　０　７８７　７２２、ＥＰ　０　８３７　０６３、ＷＯ　９８／１０７６７、ＷＯ　９７／３００３４、ＷＯ　９７／４９６８８、ＷＯ　９７／３８９８３、および、特にＷＯ　９６／３３９８０で一般的におよび特異的に開示されたそれらの化合物の中にあり；それぞれの場合において、特に化合物の請求項および作業実施例において、最終生成物、医薬製剤ならびに請求項の内容は、これらの刊行物の出典明示により本明細書の一部とする。同様に含まれるものは、対応する立体異性体ならびに対応する結晶修飾体（ｃｒｙｓｔａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ）、例えば溶媒和体および多形体であり、それらはそこで開示されている。本明細書で開示された組合せ剤の中で活性成分として用いられる化合物は、それぞれ、引用文献中で記載されているように製造されかつ投与され得る。
【００２７】
方法の考察において、活性成分と言えば、薬学的に許容される塩も含むことを意味することが理解されるであろう。もしこれらの活性成分は、例えば少なくとも一つの塩基性中心を有するならば、酸付加塩を形成し得る。また、所望により、さらに別に存在する塩基性中心を有する、対応する酸付加塩を形成することができる。酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する活性成分はまた、塩基との塩を形成することができる。活性成分もしくはその薬学的に許容される塩はまた、水和物の形態で使用されたりもしくは結晶化のために使用される他の溶媒を含んだりしてもよい。
【００２８】
血管抑制性化合物およびＥＧＦの活性を低減する第二の活性成分を含むところの医薬組合せ剤であって、そこでは、少なくとも一つの塩形成基が存在するならば、活性成分は、それぞれの場合において、遊離の形態でもしくは薬学的に許容される塩の形態で存在する、医薬組合せ剤は、以後、本明細書において「本発明の組合せ剤」と呼ぶ。
【００２９】
増殖性疾患の性質は、多因子性である。ある状況下では、異なる作用機序を有する薬剤を組合せてもよい。しかしながら、異なる作用様式を有するが類似分野で作用する薬剤のいずれかの組合せ剤を単に考慮することは、必ずしも有利な効果を有する組合せ剤には至らない。
【００３０】
なかんずくより驚異的なことは、「本発明の組合せ剤」の投与が、「本発明の組合せ剤」で用いられる医薬的な活性成分のただ一つを適用する単一治療と比較して、有益な、特に、例えば全生存率の増加により立証される相乗的な治療効果、だけでなくまた、さらに驚くべき有益な効果、例えばより低い副作用、をもたらすという実験的な知見である。
【００３１】
「本発明の組合せ剤」が、単一の活性成分について観察される効果と比較して、増殖性疾患のさらに大きく効果的な進行の遅延もしくは処置をもたらすことは、確立された試験モデル、例えばＮＣＩ　Ｈ−５９６ヒト小細胞肺腫瘍もしくはＮｅｕ−Ｔ−駆動の遺伝子組換えマウス乳腫瘍に対するインビボ試験、または臨床試験、および特にここで説明するそれらの試験モデルおよび試験、によって示され得る。関連する当業者は、関連する試験モデルを選択して、これ以前および以後で言及される治療適用および有益な効果を十分証明することができる。「本発明の組合せ剤」の薬理活性は、例えば、臨床試験もしくは本質的には以後に説明するような試験手順の中で実証される。好ましくは、そのような臨床試験は、進行癌腫を有する患者における無作為化された、二重盲検の臨床試験である。そのような試験は、特に、「本発明の組合せ剤」の活性成分の相乗性を実証する。増殖性疾患におよぼす有益な効果は、これらの試験の結果をとおして直接的に、もしくは当業者にとっては当然公知である試験計画の変更によって測定され得る。これらの試験は、特に、活性成分を使用する単一療法と「本発明の組合せ剤」の効果を比較するのに適する。処置の効果は、これらの試験において、例えば１８もしくは２４週間後に、両方の活性成分の一つプラス両方の活性成分の第二の活性成分に見合ったプラセボによる単一療法にて実施される対照を用いて、６週間毎に腫瘍を放射線医学的に評価することにより測定される。患者は、例えば３週間毎に一回、「本発明の組合せ剤」もしくは両方の活性成分の一つで処置される。
【００３２】
さらなる利益は、より低い用量の「本発明の組合せ剤」の活性成分が使用され得るということ、例えば、その投与量がしばしばより小さく必要であるだけなくて、またより低頻度で適用される、即ち副作用の症例を減少させるために使用され得る、ということである。
【００３３】
本発明の一つの目的は、脱調節性血管新生に関連する疾患に対して共同で治療効果を示すところの量を含む医薬組成物を提供することであるが、それは、血管抑制性化合物もしくはその薬学的に許容される塩、およびＥＧＦの活性を低減するところの第二の活性成分もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む。この組成物においては、一つの併用の単位投与形態でまたは二つの別個の単位投与形態で、第一および第二活性成分を、一緒に、相次いでもしくは別々に、投与することができる。単位投与形態はまた、固定の組合せ剤であってもよい。
【００３４】
本発明にしたがう医薬組成物は、それ自体公知の様式で製造され得るものであり、そして少なくとも一つの薬理学的活性成分の治療的有効量を、単独もしくは一つもしくはそれ以上の薬学的に許容される担体と組合せて含み、ヒトを含む哺乳動物（温血動物）への経口もしくは経直腸のような経腸的投与および非経口的投与に適する、特に経腸もしくは非経口的適用に適するものである。本発明の投与形態の好ましい投与経路は、経口的である。
【００３５】
新規な医薬組成物は、例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含有する。併用療法での経腸的もしくは非経口的投与のための医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル、もしくは坐剤、およびさらにアンプルのような単位投与形態にあるものである。特に指示されない限り、これらはそれ自体公知の様式、例えば従来の混合、造粒、糖衣、溶解、もしくは凍結乾燥のプロセスによって製造される。必要な有効量は複数の投与単位の投与によって達せられ得るので、それぞれの投与形態の個々の用量中に含有される一つもしくは複数の活性成分の単位含量は、必ずしもそれ自身で有効量を構成する必要はない。
【００３６】
経口投与形態のための組成物の製造においては、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤、のような通常の薬学的な媒体が使用され得る；または経口的な固体製剤、例えば粉末剤、カプセル剤および錠剤のような場合には、でんぷん、糖、結晶セルロース、賦形剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような担体が使用され、固体製剤は液体製剤よりも好ましい。投与のそれらの簡便性のために、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口的単位投与形態を代表するものであって、その場合は、固体の医薬担体が使用されることは明らかである。
【００３７】
さらに、本発明は、脱調節性血管新生に関連する疾患の進行の遅延もしくは処置のための医薬品の製造のための「本発明の組合せ剤」の使用に関する。
【００３８】
さらに、本発明は、脱調節性血管新生に関連する疾患の進行の遅延もしくは処置において、活性成分として「本発明の組合せ剤」を、それらについて同時に、別々にもしくは逐次的に使用するための指示書と一緒に、含む市販用パッケージを提供する。
【００３９】
特に、「本発明の組合せ剤」の活性成分のそれぞれの治療的有効量を、同時にもしくは逐次的に、かついずれかの順番で投与してもよく、そして成分を、別々にもしくは固定の組合せ剤として投与してもよい。例えば、本発明にしたがう疾患の進行の遅延もしくは処置の方法は、同時にもしくは逐次的にいずれの順番でも、共同で治療的な有効量で、好ましくは相乗的な有効量で、例えば、ここで説明する量に対応する一日投与量で、（ｉ）第一の活性成分を、遊離もしくはその薬学的に許容される塩の形態で投与することおよび（ｉｉ）第二の活性成分を、遊離もしくはその薬学的に許容される塩の形態で投与すること、を含み得る。「本発明の組合せ剤」の個別の活性成分を、治療経過の間の異なる時間で別々に、または分割したもしくは単一の併用形態で同時に、投与することができる。さらに、用語“投与すること”はまた、インビボで活性成分に変換される活性成分のプロドラッグを用いることを包含する。それ故に、本発明は、同時もしくは交互の処置のそのような投薬法のすべてを包含するものとして理解されるべきであり、そして用語“投与すること”は、それにしたがって解釈されるべきである。
【００４０】
特記しない限り、本明細書においては、“低級”と表記される有機基もしくは化合物は、７以下、好ましくは４以下の炭素数を含有する。
【００４１】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するところの第一の活性成分として組合せ剤に含まれる化合物は、特に式Ｉ
【化６】
2004513964.tif 000002
〔式中、
ｒは０から２であり、
ｎは０から２であり、
ｍは０から４であり、
Ｒ１およびＲ２は、
（ｉ）低級アルキルであるか、もしくは、
（ｉｉ）一体となって部分式Ｉ＊
【化７】
2004513964.tif 000003
の架橋を形成するか（ここで、該結合は二つの末端炭素原子を経由して達成される）、もしくは
（ｉｉｉ）一体となって部分式Ｉ＊＊
【化８】
2004513964.tif 000004
（式中、環メンバーのＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の一つもしくは二つは窒素であり、そして他はそれぞれの場合でＣＨであり、そしてその結合はＴ１およびＴ４を経由して達成される。）
の架橋を形成し；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、これらの基のうち二つ以下がＮであるという条件で、互いに独立して、ＮもしくはＣＨであり；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシで置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）もしくはイミノ（−ＮＨ−）であり；
【００４２】
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨもしくは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサもしくはチアであり；
Ｙは未置換もしくは置換アリール、ピリジルであるか、または未置換もしくは置換シクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化されたもしくはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであるが、置換基Ｚは、もし二つ以上の基Ｚが存在するならば、互いに同じもしくは異なり；
ならびに、式中、波線により表される結合は、もし存在すれば、一重もしくは二重結合のどちらかであるか；
または、一個もしくはそれ以上のＮ原子は酸素原子を所持する、定義された化合物のＮ−オキシドである（ただし、Ｙがピリジルもしくは未置換シクロアルキルであり、Ｘがイミノであり、そして残りの基が定義されているものであるならば、Ｇは低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、オキサおよびチアから選択される。）。〕
の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、である。
【００４３】
式Ｉを持つ化合物の定義で用いられる基および記号は、ＷＯ　９８／３５９５８に開示されている意味を有し、その公開公報を出典明示により本出願書の一部とする。
式Ｉを持つ化合物は、好ましくは一日二回のスケジュールで患者に投与される。
【００４４】
本明細書で用いられる用語“ＰＴＫ７８７”は、式Ｉを持つＶＥＧＦ受容体チロシン阻害剤を意味し、式中ｒ、ｎおよびｍはそれぞれ０であり、Ｒ１およびＲ２は一体となって部分式Ｉ＊の架橋を形成し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれＣＨであり、Ｇはメチレンであり、Ｘはイミノであり、Ｙは４−クロロフェニルであり、そして波線を特徴とする結合は、二重結合である。
式Ｉを持つ非常に好ましいＶＥＧＦ受容体チロシン阻害剤は、ＰＴＫ７８７である。最も好ましくは、ＰＴＫ７８７はコハク酸塩の形態で使用される。
【００４５】
さらに、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するところの、第一の活性成分として組合せ剤に含まれる化合物は、特に式ＩＩ
【化９】
2004513964.tif 000005
〔式中、
ＷＩＩはＯもしくはＳであり；
ＸＩＩはＮＲＩＩ８であり；
ＹＩＩはＣＲＩＩ９ＲＩＩ１０−（ＣＨ２）ｑ（ここで、ＲＩＩ９およびＲＩＩ１０は、互いに独立して水素もしくは低級アルキルであり、そしてｑは０〜３の整数である。）であるか；または
ＹＩＩはＳＯ２であり；
ＲＩＩ１はアリールであり；
ＲＩＩ２は、一つもしくはそれ以上の環窒素原子を含む、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり；
いずれかのＲＩＩ３、ＲＩＩ４、ＲＩＩ５およびＲＩＩ６は、他から独立して、Ｈもしくは水素以外の置換基であり；ならびに
ＲＩＩ７およびＲＩＩ８は、互いに独立して、Ｈもしくは低級アルキルである。〕
で示される化合物；
またはそれらのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩、である。
【００４６】
式ＩＩを持つ化合物の定義で用いられる基および記号は、ＷＯ　００／２７８２０に開示されている意味を有し、その公開公報を出典明示により本出願書の一部とする。
【００４７】
本発明のさらなる実施態様では、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するところの、第一の活性成分として組合せ剤に含まれる化合物は、特に式ＩＩＩ
【化１０】
2004513964.tif 000006
〔式中、
ｐは１〜６（６を含む）であり；
ＷＩＩＩはＯもしくはＳであり；
ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ３は、互いに独立して水素、低級アルキルもしくは低級アシルを表し；
ＲＩＩＩ２は、シクロアルキル基、アリール基、または、一つもしくはそれ以上の環窒素原子ならびに酸素および硫黄からなる群から互いに独立して選択される、０、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、それらの基がそれぞれの場合において未置換または一もしくはポリ置換されており；
ＲＩＩＩおよびＲ’ＩＩＩは、互いに独立して水素もしくは低級アルキルであり；
ＸＩＩＩは、アリール基、または、一つもしくはそれ以上の環窒素原子ならびに酸素および硫黄からなる群から互いに独立して選択される、０、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であって、それらの基がそれぞれの場合において未置換または一もしくはポリ置換されている。〕で示される化合物；
またはＮ−オキシドもしくはその可能な互変異性体；
またはそのような化合物の薬学的に許容される塩、である。
【００４８】
式ＩＩＩを持つ化合物の定義で用いられる基および記号は、ＷＯ　０１／５５１１４に開示されている意味を有し、その公開公報を出典明示により本出願書の一部とする。
【００４９】
ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するところの、第二の活性成分として医薬組合せ剤に含まれる化合物は、特に、式ＩＶ
【化１１】
2004513964.tif 000007
〔式中、
ｑ’は０もしくは１であり、
ｎ’は、ｑ’が０であるときには１〜３であり、もしくはｎ’は、ｑ’が１であるときには０〜３であり、
ＲＥは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノもしくはトリフルオロメチルであるが、幾つかの基ＲＥが分子中に存在するとき、これらの基は同一もしくは異なることが可能であり、
ａ）ＲＥ１およびＲＥ２は、互いに独立して、
α）カルバモイル−メトキシ、カルボキシ−メトキシ、ベンジルオキシカルボニル−メトキシ、低級アルコキシカルボニル−メトキシ、フェニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノによって、もしくはニトロによって置換されたフェニルであるか；
β）ＲＥ１およびＲＥ２は同時に水素を表すことはできないという条件の下、で水素であるか；
γ）未置換またはハロ−もしくは低級アルキル−置換ピリジルであるか；
δ）Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル；ナフチル；シアノ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低級アルキル−カルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル；Ｎ−ベンジル−カルバモイル；ホルミル；低級アルカノイル；低級アルケニル；低級アルケニルオキシであるか；または
ε）以下の置換基
εα）ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ−低級アルキルアミノ、
εβ）フェニル部分で未置換または、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノによりもしくはトリフルオロメチルにより置換されているところのフェニルアミノ、
εγ）ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、メルカプト、または
εδ）ＲＥ３は低級アルキルでありそしてｍ’は０、１もしくは２である、式ＲＥ３−Ｓ（Ｏ） ｍ−を持つ基
により置換されたアルキルであるか、または
ｂ）ｑ’が０であるとき、基ＲＥ１およびＲＥ２の一つは、未置換低級アルキルもしくは未置換フェニルであり、そして基ＲＥ１およびＲＥ２の他のものは、水素を除いて節ａ）で上に与えられた意味の一つを有するか、または
ｃ）ｑ’が１であるとき、ＲＥ１およびＲＥ２は、互いに独立して未置換フェニルであるか、もしくは節ａ）で上に与えられた意味の一つを有する、そして
ＲＥ６は、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイルもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルである。〕
で示される７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、
ならびにそれらの塩である。
【００５０】
式ＩＶを持つ化合物の定義で用いられる基および記号は、ＷＯ　９７／０２２６６に開示されている意味を有し、その公開公報を出典明示により本出願書の一部とする。
【００５１】
本明細書で用いられる用語“ＰＫＩ１６６”は、ｑ’は１であり、ｎ’は０であり、ＲＥ１は水素であり、ＲＥ２は４−ヒドロキシにより置換されたフェニルであり、そしてＲＥ６はメチルである、式ＩＶを持つＥＧＦ受容体チロシン阻害剤を意味する。
式ＩＶを持つ非常に好ましいＥＧＦ受容体チロシン阻害剤は、ＰＫＩ１６６である。
【００５２】
もしＰＫＩ１６６を使用するならば、好ましくは一日基準より低頻度にヒト被験者にそれを投与する。特に、本発明は、少なくとも３週間の期間にわたって、ＥＧＦ受容体チロシン阻害剤ＰＫＩ１６６を日数の単に約４０％〜約７１％において投与するところの処置レジメンに関する。そのような実施態様では、特に、本発明は、ＰＫＩ１６６でヒト被検者を処置する方法であって、ヒト被験者にそのようなピリミジン誘導体を３週間もしくはそれ以上の期間に７日間毎に３回〜５回、さらに特には、３週間もしくはそれ以上の期間に隔日に１週間に３回もしくは４回、投与することを、含む方法に関する。特別な実施態様では、ＰＫＩ１６６を、隔日に毎週３回、例えば、毎週月曜日、水曜日および金曜日に、少なくとも３週間投与する。好ましくは、そのような投与レジメンを少なくとも４週間もしくはそれ以上、例えば４、５、６、７もしくは８週間行う。これに代えて、ＰＫＩ１６６を１週間〜３週間の期間、例えば２週間、一日一回投与し、引き続いて１週間〜３週間の期間、例えば２週間、患者に化合物を投与しない。
【００５３】
さらに好ましい式ＩＶを持つＥＧＦ受容体チロシン阻害剤は、ｑ’は１であり、ｎ’は０であり、ＲＥ１は水素であり、ＲＥ２はＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−により置換されたフェニルであり、そしてＲＥ６はメチルである、式ＩＶを持つ化合物である。
【００５４】
さらに、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するところの医薬組合せ剤に含まれる化合物は特に、式Ｖ
【化１２】
2004513964.tif 000008
〔式中、
ｚは１、２もしくは３であり、そしてそれぞれのＲｚ２は独立してハロゲン、トリフルオロメチルもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒｚ３はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；そして
Ｒｚ１はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、モルホリノ−１−イル−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、イミダゾール−１−イル−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、ジ−［（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−Ｃ２〜Ｃ４アルキル］アミノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、チアモルホリノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、１−オキソチアモルホリノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシもしくは１，１−ジオキソチアモルホリノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシである、式
ならびに式中、ＮもしくはＯ原子に結合していないところのメチレン基を含む上述のＲｚ１のいずれも、任意に該メチレン基上にヒドロキシ置換基を保持する。〕
示されるキナゾリン誘導体、
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５５】
式Ｖを持つ化合物の定義で用いられる基および記号は、ＷＯ　９６／３３９８０に開示されている意味を有し、その公開公報を出典明示により本明細書の一部とする。
【００５６】
好ましくは、Ｒｚ１およびＲｚ３が両方ともメトキシでありそしてＲｚ２はブロモである、式Ｖを持つ化合物もしくはその薬学的に許容される塩を使用する。
より好ましくは、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンである、式Ｖを持つ化合物もしくはその薬学的に許容される塩を使用する。
【００５７】
本発明の一つの実施態様では、ＶＥＧＦの活性を低減するところの化合物は、ＳＵ５４１６、即ち式ＶＩ
【化１３】
2004513964.tif 000009
を有する化合物、
ＳＵ６６６８、即ち式ＶＩＩ
【化１４】
2004513964.tif 000010
を有する化合物、
ＺＤ−６４７４およびＺＤ−２１７１から選択される。
【００５８】
本発明の一つの実施態様では、ＥＧＦの活性を低減するところの化合物は、イレッサ［登録商標］（ＺＤ−１８３９）、即ち式Ｖ−Ｉ
【化１５】
2004513964.tif 000011
を有する化合物、
ＣＩ−１０３３、即ち式Ｖ−ＩＩ
【化１６】
2004513964.tif 000012
を有する化合物、
ＢＩＢＸ−１３８２、ＥＫＢ−５６９およびＧＷ−２０１６、特にイレッサ［登録商標］およびＣＩ−１０３３、から選択される。
【００５９】
発明の非常に好ましい実施態様では、第一の活性成分は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するところの化合物、特にＰＴＫ７８７であり、そして第二の活性成分は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するところの化合物、特にＰＫＩ１６６、である。
【００６０】
本発明の一つの好ましい実施態様では、「本発明の組合せ剤」は、結腸および一般にはＧＩ管の癌、神経膠腫、腎癌もしくは前立線癌、特にホルモン抵抗性前立線癌、の処置のために使用される。
【００６１】
「本発明の組合せ剤」は、追加的な活性成分、例えば、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、白金化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤およびビスホスホネートからなる群から選択される抗腫瘍剤、をさらに含むことができる。
【００６２】
用語“抗腫瘍性代謝拮抗剤”としては、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、メソトレキセートおよびエダトレキセートが、非限定的に挙げられる。カペシタビンは、例えばキセローダ［登録商標］のもとで市販されているような形態で、例えば投与され得る。ゲムシタビンは、例えばゲムザール［登録商標］のもとで市販されているような形態で、例えば投与され得る。
【００６３】
用語“微小管活性剤”は微小管安定化および微小管不安定化剤に関するが、それらとしては、タキサン系のパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモリドならびにエポチリンが、非限定的に挙げられる。ドセタキセルは、例えばタキソテール［登録商標］のもとで市販されているような形態で、例えば投与され得る。硫酸ビンブラスチンは、例えばビンブラスチンＲ．Ｐ．［登録商標］のもとで市販されているような形態で、例えば投与され得る。硫酸ビンクリスチンは、例えばファルミスチン［登録商標］のもとで市販されているような形態で、例えば投与され得る。ディスコデルモリドを、例えばＵＳ　５，０１０，０９９において開示されているように、得ることができる。
【００６４】
本発明の一つの好ましい実施態様では、ＰＴＫ７８７、ＰＫＩ１６６およびキセローダ［登録商標］からなる組合せ剤が、固形癌疾患、特に神経膠腫もしくは結腸直腸癌、の処置のために使用される。
【００６５】
本発明のもう一つの好ましい実施態様では、ＰＴＫ７８７、ＰＫＩ１６６およびタキサン、例えばパクリタキセルもしくはドセタキセル、を含む組合せ剤が、固形癌疾患、特にホルモン抵抗性前立線癌、の処置のために使用される。
【００６６】
さらに、本発明は、増殖性疾患を有する温血動物、特にヒト、を処置する方法であって、血管抑制性化合物である第一の活性成分およびＥＧＦの活性を低減する第二の活性成分を含む「本発明の組合せ剤」を、脱調節性血管新生に関連する疾患に対して共同で治療効果がありかつそこで化合物がまたそれらの薬学的に許容される塩の形態で存在し得るところの量で、動物に投与することを含む方法に関する。
【００６７】
温血動物を処置するそのような方法の一つの好ましい実施態様では、該組合せ剤は、該哺乳動物に放射線療法と共に連続してもしくは同時に投与される。
【００６８】
これに加えて、本発明は、血管抑制性化合物をＥＧＦの活性を低減するところの化合物と組合せて使用することに関する。さらに、本発明は、脱調節性血管新生に関連する疾患の進行の遅延もしくは処置のための医薬品を、ＥＧＦの活性を低減する化合物と組合せて使用されるように、製造するための血管抑制性化合物の使用に、ならびに脱調節性血管新生に関連する疾患の進行の遅延もしくは処置のための医薬品を、血管抑制性化合物と組合せて使用されるように、製造するための使用に関する。
【００６９】
「本発明の組合せ剤」で使用される活性成分のそれぞれの有効投与量は、使用する特定の化合物もしくは医薬組成物、投与方式、処置される病状、処置される病状の重症度、に依存して変動する。かくして、「本発明の組合せ剤」の投与レジメンは、投与経路ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含む種々の要素にしたがって選択される。通常の熟練した医師、臨床医もしくは獣医は、病状の進行を予防し、妨害しそして停止させるために必要とされる単一の活性成分の有効量を容易に決定しかつ処方することができる。毒性なしで効果を生み出す範囲内で、活性成分の濃度を達成する最適精度は、標的部位に対する活性成分の利用率の速度論に基づくレジメンを必要とする。これには、活性成分の分布、平衡および除去の考察を伴う。
【００７０】
もし温血動物がヒトであるならば、式Ｉを持つ化合物の投与量は、成人患者の場合には、好ましくは約１５０〜４０００、より好ましくは約２００〜２０００、そして最も好ましくは２５０〜１０００、ｍｇ／日である。
【００７１】
ヒト成人について、ＷＯ　００／２７８２０で開示されている化合物の投与量は、好ましくは、約５０〜８００、より好ましくは約１００〜５００、ｍｇ／日の範囲にあり、そして式ＩＶを持つ化合物の場合には、投与量は、好ましくは約５０〜７００、より好ましくは約１００〜５００、そして最も好ましくは１５０〜３００、ｍｇ／日の範囲にある。
【００７２】
５−フルオロウラシルは、ヒトに約５０〜１０００ｍｇ／ｍ２日、例えば５００ｍｇ／ｍ２日、で変動する投与量範囲で投与され得る。
カペシタビンは、ヒトに約１０〜１０００ｍｇ／ｍ２日で変動する投与量範囲で投与され得る。
ゲムシタビン塩酸塩は、ヒトに約１０００ｍｇ／週から変動する投与量範囲で投与され得る。
メトトレキセートは、ヒトに約５〜５００ｍｇ／ｍ２日で変動する投与量範囲で投与され得る。
パクリタキセルは、ヒトに約５０〜３００ｍｇ／ｍ２日で変動する投与量範囲で投与され得る。
ドセタキセルは、ヒトに約２５〜１００ｍｇ／ｍ２日で変動する投与量範囲で投与され得る。
【００７３】
以下の実施例は、上で説明した本発明を例示する；しかしそれらは、本発明の範囲を何ら限定することこと意図するものではない。
【００７４】
実施例１：乳房上皮細胞をｎｅｕＴでトランスフェクトすることにより誘導されたマウス乳癌腫（トランスジェニック臓器腫瘍モデル）の処置
正常マウス中で“トランスジェニック”組織を用いるところの遺伝子操作された腫瘍モデルにおいて、コハク酸塩の形態にあるＰＴＫ７８７（活性成分１、ＷＯ　９８／３５９５８の実施例６２）ならびに、ｑ’は１であり、ｎ’は０であり、ＲＥ１は水素であり、ＲＥ２は３−アセチルアミノフェニルでありそしてＲＥ６はメチルである、式ＩＶを持つ、ＥＧＦ受容体チロシン阻害剤（活性成分２、ＷＯ　９７／０２２６６の実施例２２ｅ）を用いる二重処置を行う。ＮｅｕＴ（ｅｒｂＢ−２の点変異されたラット同族体）でトランスフェクトされたＨＣ１１上皮マウス乳房上皮細胞を、確立された方法（ＤｅＯｍｅ， Ｆａｕｌｋｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １９： ５１５−５２０， １９５９）に従って雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスの第四乳房腺の無腺乳房脂肪パッド（透明脂肪パッド）に移植する。４〜６週間以内に、移植された癌原遺伝子でトランスフェクトされた乳房上皮細胞は、乳腫瘍を発生させる。腫瘍は、形態学では限局性かつ異質性であり、そして癌原遺伝子および他の分子マーカー発現。腫瘍は急速に成長し、そして大部分の動物は、移植後に乳腫瘍を左右対称に発達させる。動物を無作為的に三つの異なる処置群に割り当てる。第一群を、単独で１日１回投与される活性成分１　１００ｍｇ／ｋｇで処置し；第二群を、単独で１日１回投与される活性成分２　１００ｍｇ／ｋｇで処置し；そして第三群を、１日１回１００ｍｇ／ｋｇで投与される両方の活性成分の組合せ剤で処置する。活性成分１単独での処置は、７％（１／１４）の退縮、２１％（２／１４）の安定疾患性腫瘍および７８％（１１／１４）のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤による処置に無応答の腫瘍という結果を生じる。活性成分２単独での処置は、４６％（６／１３）の退縮した腫瘍を生じ、３０％（４／１３）の腫瘍は安定疾患を示し、一方において、２３％（３／１３）の腫瘍はＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤による処置に応答を示さない。両方の活性成分での二重処置は、８２％（９／１１）の退縮腫瘍、９％（１／１１）の安定疾患性腫瘍および９％（１／１１）の二重処置に無応答の腫瘍という結果を生じる。
【００７５】
実施例２：ヌードマウス中で皮内成長させたＤＵ１４５前立腺癌腫ヒト細胞株　ＤＵ１４５前立腺癌腫ヒト細胞株を、ヌードマウス中で皮内成長させる。腫瘍細胞（１０６）を、ヌードマウスの左右の側腹に皮内（ｉ．ｄ．）注射する。腫瘍が８０〜１００ｍｍ２のサイズに達する２５〜３２日後に、化合物による処置を開始する。このときに、同等の平均および範囲の腫瘍サイズを有する群に動物を分ける。それから、処置を異なる群に対して無作為化する。腫瘍サイズを週基準にてノギスで測定する。
【００７６】
実施例２．１：４週間の処置の後で、ＰＴＫ７８７（活性成分１）の５０ｍｇ／ｋｇ経口／日は、腫瘍成長を７４％だけ低減する。ＷＯ　９６／３３９８０の実施例１に記載されている選択的ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（活性成分２）の５０ｍｇ／ｋｇ経口／日は、腫瘍成長を９１％だけ低減する。このモデルにおいて単独投与される薬剤のどちらの最大効果も、安定疾患である。両方の活性成分での同時的処置（それぞれの活性成分の５０ｍｇ／ｋｇ経口／日）は、腫瘍退縮（初期の腫瘍重量と比較して２５％低減）をもたらす。
【００７７】
実施例２．２：２週間の処置の後で、ＰＴＫ７８７（活性成分１）の５０ｍｇ／ｋｇ経口／日は、腫瘍成長を４１％だけ低減する。選択的ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤ＰＫＩ１６６の５０ｍｇ／ｋｇ経口／日は、腫瘍成長を４４％だけ低減する。両方の活性成分での同時的処置（それぞれの活性成分の５０ｍｇ／ｋｇ経口／日）は、腫瘍成長を７４％だけ低減する。
【００７８】
実施例３：ヌードマウス中で成長させたＡ４３１ヒト頚癌腫細胞株
Ａ４３１ヒト頚癌腫細胞株を、無胸腺ヌードマウスの背中に皮下注射する。垂直直径を測定することにより、腫瘍を毎日モニターする。腫瘍が少なくとも０．１７５ｃｍ３のサイズに達するときに、処置を開始する。このときに、同等の平均および範囲の腫瘍サイズを有する群に動物を分ける。それから、処置を異なる群に対して無作為化する。腫瘍サイズを週基準にてノギスで測定する。第一群は、ＰＴＫ７８７（活性成分１）の５０ｍｇ／ｋｇ経口／日および選択的ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤ＰＫＩ１６６の５０ｍｇ／ｋｇ経口／日を同時に受ける。第二群は、ＰＴＫ７８７（活性成分１）の５０ｍｇ／ｋｇ経口／日を受けると共に、化合物ＰＴＫ７８７の適用の約３０分後に、０．７Ｇｙ／分でのＸ線単位を用いて４日連続で、毎日一回、非局所性適用の線量の３Ｇｙを受ける。第三群は、ＰＴＫ７８７（活性成分１）の５０ｍｇ／ｋｇ経口／日および選択的ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤ＰＫＩ１６６の５０ｍｇ／ｋｇ経口／日を受けると共に、化合物の適用の約３０分後に、０．７Ｇｙ／分でのＸ線単位を用いて４日連続で、毎日一回、非局所性適用の線量の３Ｇｙを受ける。
【００７９】
実施例４：臨床試験計画１
腎臓細胞癌を罹患しているヒト患者を、ＰＫＩ１６６　６００ｍｇを２週間の間投与し、引き続いて薬剤を２週間の間無投与とすることからなる４サイクルで１６週間の期間処置する。これに加えて、ＰＴＫ７８７を毎日二回、３００ｍｇの全一日用量で投与する。腫瘍体積を２８日毎に磁気共鳴画像（ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ）で測定する。
【００８０】
実施例５：臨床試験計画２
腎臓細胞癌を罹患しているヒト患者を、ＰＫＩ１６６　４５０ｍｇを２週間の間投与し、引き続いて薬剤を２週間の間無投与とすることからなる４サイクルで１６週間の期間処置する。これに加えて、ＰＴＫ７８７を毎日二回、５００ｍｇの全一日用量で投与する。腫瘍体積を２８日毎に磁気共鳴画像で測定する。
【００８１】
これらの実施例は、「本発明の組合せ剤」が単一薬剤として与えられるどちらの活性成分の抗腫瘍効果も凌駕することを明白に実証する。実施例２．１は、単一治療と比較して、その効果が腫瘍退縮であるところの、「本発明の組合せ剤」のさらなる有益な効果を実証する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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