(57)【要約】本発明は偏頭痛を含む頭痛を治療する方法に向けられている。本方法は、効果的な量のゾニスアミドを含む薬剤組成物を被験者に投与することを特徴とする。本発明の方法は、頭痛を和らげるのに有用である。本方法の化合物は、頭痛を治療するのに通常使用する別の治療薬剤と一緒に使うこともでき、頭痛を軽減する治療効果を高める。【特許請求の範囲】
【請求項１】
頭痛の治療を必要とする被験者の頭痛を治療する方法であって、頭痛を和らげるのに効果的な量のゾニスアミドを含む薬剤組成物を被験者に投与することを特徴とする治療方法。
【請求項２】
該頭痛が長時間続く頭痛であることを特徴とする請求項１記載の治療方法。
【請求項３】
該長時間続く頭痛が変形偏頭痛であることを特徴とする請求項２記載の治療方法。
【請求項４】
該頭痛が短時間続く頭痛であることを特徴とする請求項１記載の治療方法。
【請求項５】
該効果的な量のゾニスアミドが５０ないし６００ｍｇ/日であることを特徴とする請求項１記載の治療方法。
【請求項６】
該効果的な量のゾニスアミドが１００ないし３００ｍｇ/日であることを特徴とする請求項５記載の治療方法。
【請求項７】
該薬剤組成物を該被験者に経口的に投与することを特徴する請求項１記載の治療方法。
【請求項８】
該薬剤組成物を該被験者に局所的に投与することを特徴する請求項１記載の治療方法。
【請求項９】
該薬剤組成物を、頭痛を治療するのに通常使用する別の治療剤と配合して投与することを特徴とする請求項１記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゾニスアミド（１，２−ベンジオキサゾール−３−メタンスルホンアミド）で頭痛、特に偏頭痛を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
偏頭痛（“migraine”）は、人口の２０ないし３０％の人を悩ます（ある人は短時間の間、ある人は慢性的に）と信じられている普通の疾患である。偏頭痛の患者においては，ずきずきする頭痛が間をおいて起こる。痛みは吐気、嘔吐および視力減退などの症状と関連することが多い。
【０００３】
偏頭痛の原因となる生化学的メカニズムは不確かである。長年の間、文献に出ている支配的に信じられていたことは頭蓋外の血管拡張が偏頭痛を起こすというものであった。したがって、治療の努力は血管収縮を起こす方法に向けられていた。より最近は、麦角アルカロイドやスマトリプタン等の薬剤による一次求心性三叉神経血管線維に対する予備接合５−ＨＴ1異種受容体の活性化が偏頭痛の痛みを軽減し、血管の病因に相対する神経の病因を示唆するという証拠が示された。三叉神経血管線維が髄膜の血管を刺激する。これらの化合物と５ＨＴ１受容体との相互作用は非常に特別である。これらの化合物は、他の５−ＨＴ受容体、ノルエピネリン受容体、グルタミン酸塩受容体あるいはＧＡＢＡ（ガンマ−アミノ酪酸）受容体（Moskowotz, et al., Annu. Rev. Med. 44: 145-54(1993)）と相互に作用しない。
【０００４】
幾つかの他の研究は、偏頭痛に神経のメカニズムが関連していることを示唆する。臨床研究は、バルプロ酸（２−プロピルペンタン酸）が偏頭痛（Herring et al., Cephalalgia, 12: 81-84(1992)）、慢性の日々の頭痛（Mathew, Headache, 31: 71-74(1991)）および群発頭痛（Herring et al., Cephalagia, 9: 195-198(1989)）の予防的治療に対して有用であると報告した。通常癲癇の治療に使われるバルプロ酸は、ＧＡＢＡトランスアミナーゼ抑制剤およびグルタミン酸デカルボキシラーゼの活性化物質である（Loscher, Journal of Neurochemistry, 36: 1521-7(1981)）。その投与を行うと、ＧＡＢＡのレベルが増加する。バルプロ酸ナトリウムが背面縫合核に対する受容体を含むＧＡＢＡ受容体に作用することにより、ＧＡＢＡ模擬効果を発揮し、血管拡張効果を有するセラトン作用性のニューロンの射撃速度（firing rate）の減少となり、したがって血管拡張の抑制により偏頭痛を防ぐと仮定されていた（Jensen et al., Neurology 44: 647-651(1994)）。血管拡張が偏頭痛の中心となっているというのが支配的な説となっているが、バルプロ酸ナトリウムがＧＡＢＡ受容体を経由してその効果を伝達するということが確立されることは無かった。
【０００５】
上記ならびにその他の研究は、偏頭痛を治療する幾つかの治療的アプローチの開発に至った。しかし、偏頭痛の原因となっていると思われるメカニズムは未だ確認されていない。以下の少数の偏頭痛の薬剤治療がＦＤＡにより認可された。Inderal（商品名、プロパノロール, Wyeth Ayerst）、Sansert（商品名、メチルセルジドマレエート, Novartis）、Depakote（商品名、ナトリウムジバプロエクス, Abott）およびBlocarden（商品名、チモロール, Merck）およびImitrex（商品名、スマトリプタン, Glaxo Wellcome）。これまでの所、試験した薬剤で、完全に効果的あるいは副作用が無いものは無かった。若干の副作用は、薬剤を大きな投与量で投与して毒性が受入れられないレベルに達することから生じる。偏頭痛型の頭痛の治療に非常に効果的であり、大きな副作用を起こさない種類の薬剤を開発する真の必要が存在する。
【０００６】
典型的な慢性の日々の頭痛、変形偏頭痛は物質の乱用と関連することがある。典型的な変形偏頭痛は時たまの偏頭痛から始まり、これは知らない間に進行して、時間が経つにつれて頻度が高くなる。これに対応して、鎮痛薬および他の物質を使用する頻度が増え、毎日あるいは毎日に近い使用となる。緩和剤のこのしばしばの使用により、患者はリバウンドの頭痛現象に陥る。この状況において、物質は週に３日を越えて使用され、その中止は頭痛を引起し、この頭痛はこの嫌な物質の再服用によってのみ治療することができる。カフェイン、簡単な鎮痛薬、バルビツレート、鎮静薬あるいは麻薬を含む配合薬、麦角（例えば、エルゴタミン酒石酸塩）およびスマトリプタン琥珀酸塩や他のセロトニン作用薬についてこの現象が報告されている。充血除去剤によっても、この現象が起こることがある。物質濫用の傾向が、そうでなければ効果的な予防の薬物治療に対し頭痛を難治性にすることによりこの問題が一層ひどくなる。慢性の日々の頭痛についての可能な神経生理学的メカニズムには、興奮（癲癇における興奮と類似の現象）、侵害受容促進システムの活性化、抑制転調の欠如およびすでに抑制されているかあるいは異常な抗侵害受容システムの抑制あるいはダウンレギュレーションが含まれる。（Evans, R.W., Mathew, N.T., Handbook of Headache, Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, pp. 74-75(2000)）。この型の変形偏頭痛を治療する診療的アプローチは、患者を鎮痛薬から引離し、つぎに他の、関連の無い種類の偏頭痛あるいは頭痛の薬物治療による治療を始めることである。
【０００７】
偏頭痛症状および関連した頭痛症状（慢性の日々の頭痛および変形偏頭痛等の）に対する新しい治療条件の必要がある。
【０００８】
ゾニスアミドはスルホンアミドとして分類され、他の抗発作剤と化学的に関連が無い抗発作剤である。ゾニスアミドは、１，２−ベンジスオキサゾール−３−メタンスルホンアミドの化学構造を有し、メルクインデックス（11th Ed. 1989）モノグラフno. 10094 においてさらに特徴づけられる。ゾニスアミドおよび関連した構造は米国特許第4,172,896号に記載されており、この特許は全体としてここにすべての目的のために文献として組入れる。米国および日本において、人への使用が認可されている。ゾニスアミドがその抗発作活性を発揮するメカニズムは知られていない。ゾニスアミドは始めに、興奮させたラットモデルの全身発作に対して抗痙攣活性を示し、猫の視覚皮質の電気的刺激により誘発された皮質性病巣発作の継続時間を減らした。さらに、ゾニスアミドは、ラットにおけるタングステン酸の皮質適用あるいは猫における皮質凍結によって生じさせた発作間のスパイクと二次的全身発作を抑制した。
【０００９】
ゾニスアミドは、ナトリウムおよびカルシウムのチャンネルにおける活動により抗癲癇効果および抗痙攣効果を生じさせることができる。生体外の薬理学的研究は、ゾニスアミドがナトリウムチャンネルを遮断し、電圧依存性の一時的内部電流（Ｔ−型Ｃａ2+電流）を減らし、その結果、神経膜を安定化させ、神経の過度の同期を抑制することを示唆する。生体外のbinding 研究は、ゾニスアミドがアロステリーの様式（塩化物流量を変化させない）でＧＡＢＡ/ベンゾジアゼピン受容体イオノホア錯化合物と結合することを示した。他の生体外での研究は次のことを示した：ゾニスアミド（１０−３０μｇ/ｍＬ）がシナプス的に駆動される電気的活性を抑制する（シナプス後部のＧＡＢＡ反応あるいはグルタミン酸塩反応（養殖マウスの脊髄ニューロン）、あるいはニューロンあるいはグリアの[3Ｈ]−ＧＡＢＡ（ラットの海馬の切片））のとりこみに影響すること無しに）。かくして、ゾニスアミドがＧＡＢＡのシナプスの活性を増強するようには思われない。生体内のミクロ透析研究は、ゾニスアミドがドーパミン作用性およびセロトン作用性の神経伝達を容易にすることを示した。ナトリウムチャンネルを遮断し電圧依存性の一時的内部電流（Ｔ−型Ｃａ2+電流）、セロトン作用性およびドーパミン作用性の神経伝達の変調を減少させる、などの効果に基づいて、本出願人は、ゾニスアミドが偏頭痛型あるいは慢性日々型の頭痛を治療するのに有効であることを発見した。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
本発明は、頭痛の治療を必要とする被験者に対する頭痛を治療する方法に向けられている。本方法は、頭痛を和らげるのに効果的な量のゾニスアミドを含む薬剤組成物を被験者に投与することを特徴とする。本発明は、哺乳動物中の頭痛、特には偏頭痛、変形偏頭痛および慢性の日々の頭痛を治療する方法を提供する。
【００１１】
薬剤組成物を５０ないし６００ｍｇ/日の範囲で、経口、局所、直腸、注射あるいは接種を含むいろいろな投与のルートから投与できる。投与の好ましいルートは経口投与である。
【００１２】
発明の詳細な説明
ゾニスアミドは薬理作用の独特な組合わせを持っている。すなわち、ゾニスアミドは電位依存性ナトリウムチャンネルを抑制し、かつＴ−型カルシウムチャンネルをも遮断する。これらのメカニズムが神経細胞の安定化により、頭痛の転調の役割を果たすと本出願人は信じる。ゾニスアミドの動的薬理学および相互作用プロフィールは、頭痛を持つ患者の治療に理想的である。
【００１３】
本発明は、頭痛に悩む被験者を治療する方法を提供する。治療方法は、頭痛を和らげるのに効果的な量のゾニスアミドを含む薬剤組成物を被験者に投与することを特徴とする。
【００１４】
慢性的な日々の頭痛（ＣＤＨ）は、長時間続く頭痛と短時間続く頭痛の二つの主区分からなり、各区分は次の臨床上の亜類型からなる。長時間続く頭痛（すなわち、発作の持続時間が４時間を越える）には、変形偏頭痛（ＴＭ）、慢性緊張型頭痛、新たな日常持続性頭痛、連続性偏頭痛および鎮痛性環状頭痛が含まれる。短時間持続性頭痛（すなわち、発作の持続時間が４時間未満）には、慢性群発頭痛、慢性発作性偏頭痛、催眠性頭痛および特発性穿刺性頭痛が含まれる。
【００１５】
通常の慢性の日常頭痛の型は変形偏頭痛（ＴＭ）である。ＣＤＨの患者は、しばしば慢性の緊張型頭痛に分類される。しかしながら、これらの患者の頭痛は、典型的な時折り起こる偏頭痛発作として始まることが多く、ついでＣＤＨのパターンへと進む。したがって、この様な個人を一種の緊張型頭痛で苦しんでいると分類するのは不適切と思われる。（Silberstein, et al., (Headache 34: 1-7(1994))。新分類、変形（transformed）偏頭痛はこの型の頭痛をよりよく記述する。（Mathew, Cephalagia 13 (suppl 12: 78-83 (1993))。
【００１６】
ＴＭが鎮痛薬による治療の濫用に関連する時には、ＴＭには注意深い物質の中止のモニターを必要とする。この様な物質中止あるいは解毒は、適切な偏頭痛中断（abortives）および長期予防を伴うかそれらが後に続く。治療の選択は入院患者および外来患者の治療プログラムを含む。
【００１７】
本発明の化合物は全身投与用薬剤例えば薬剤は、経口、非経口、直腸、およびその他の全身的投与ルートを中枢神経系（ＣＮＳ）に影響するの投与の受入れられている方式により適用できる。例えば、錠剤、座薬、ピル、カプセル、粉末、液体懸濁剤などのような固形、半固形あるいは液体製剤形を含んだ製薬的に受入れられる投与方式を、好ましくは、正確な供与量の単一投与に適した単位投与の形で、あるいは所定の割合での化合物の延長された投与の維持されたあるいは制御された放出の形で使用できる。この組成物は典型的には、通常の製薬の基剤あるいは賦形剤および薬剤製品ゾニスアミドを含み、これらに加えて、他の医療剤、薬剤、基剤等を含むことができる。組成物は所定の標準量の活性化合物を含む単位製剤の形態に工合よく配合され、投薬と患者の適合（compliance）をより簡単にする。
【００１８】
投与される活性化合物の量は治療を受ける被験者、苦痛の重篤度、投与の仕方および処方する医者の判断に依存する。しかしながら、効果的な投与量は一般に５０ないし６００ｍｇ／日、好ましくは１００ないし３００ｍｇ／日の範囲にあり、この量を一度に投与してもよいし、分割して投与してもよい。これらの化合物の投与量は、投与ルート、患者の年齢および目的とする治療効果の程度に対応して変えてよい。
本発明の化合物は通常、化合物を製薬の基剤との混和物として含む製薬組成物の形で投与される。製薬組成物は、錠剤、カプセル、顆粒、微細顆粒、粉末、シロップ、座薬、注射その他等の製剤の形であってよい。これらの製剤は通常の方法で調製できる。
【００１９】
これらの製剤に有用な基剤としては、製剤に通常使用されかつ活性成分に不活性なすべての有機あるいは無機の基剤物質が含まれる。錠剤、カプセル、顆粒および微細顆粒の調製に適当な基剤の例としては、乳糖、澱粉、蔗糖、Ｄ−マンニトール、硫酸カルシウムあるいは微晶質セルロース等の希釈剤、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、改質澱粉あるいはカルシウムカルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースあるいはポリビニルピロリドン等の結合剤、軽質無水珪酸、ステアリン酸マグネシウム、タルクあるいは水素添加油等の滑剤、その他が挙げられる。錠剤に成形する時は、これらは通常の方法で、燐酸カルシウム、カルナバ蝋、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、メチルフタール酸ヒドロキシプロピル、酢酸フタール酸セルロース、二酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステルその他等の通常の塗膜剤を用いて塗膜してよい。
【００２０】
シロップの調製に適当な基剤の例としては、蔗糖、グルコース、果糖あるいはＤ−ソルビトール等の甘味剤、アラビアゴム、トラガント、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、微晶質セルロースあるいはビーガム（veegum）等の懸濁剤、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウムあるいはポリソルベート８０等の懸濁剤、あるいはその他、が挙げられる。シロップを形成する時、必要ならば、通常の香辛料、芳香性物質、保存剤、その他を添加してよい。シロップは使用前に溶解するか懸濁させる乾燥シロップの形でもよい。
【００２１】
座薬調製に使用される塩基の例としては、カカオバター、グリセリン飽和脂肪酸エステル、グリセロゼラチン、マクロゴールあるいはその他が挙げられる。座薬に成形する時は、通常の表面活性剤、保存剤あるいはその他同様の物質を必要に応じて混合する。
【００２２】
注射剤を形成する時は、化合物を注射用蒸留水に溶解し、この蒸留水中には、必要ならば、通常の可溶化剤、緩衝剤あるいはｐＨ調整剤、等張性剤、保存剤および他の適当な物質を添加してよい。注射剤は、固体の乾燥製剤で有り得、これは使用前に溶解される。
【００２３】
これらの薬剤組成物は、通常ゾニスアミドあるいはその活性成分を、全組成物重量に対して０．５重量％以上、好ましくは１０ないし７０重量％含む。これらの組成物は、必要ならば他の治療上の活性化合物を含んでいてよい。
【００２４】
固体組成物に対しては、通常の無毒の基剤には、例えば、マンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、グルコース、蔗糖、炭酸マグネシウムおよびその他類似の物質が含まれる。上に定義した活性化合物は、例えば、プロピレングリコール等のポリアルキレングリコールを基剤として用いて、座薬として処方してよい。液体の薬剤として投与可能な組成物は、例えば上に示した活性化合物および必要ならば薬剤の補佐剤を例えば水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセリン、エタノールおよび類似の物質などの基剤中に溶解、分散させるなどして調製して溶液あるいは分散体を形成する。望むならば、投与する薬剤組成物は少量の非毒性の補助的なｐＨ緩衝剤など、たとえば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート、オレイン酸トリエタノールアミンなどもまた含んでいてよい。この様な製剤を調製する実際の方法は公知であるか、当該技術に精通する者には明らかである。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975を参照されたい。投与する組成物あるいは製剤は、ともかくも若干量の活性化合物を、治療を受ける被験者の症状を軽減するのに効果的な量で含んでいる。
【００２５】
活性成分を０．２５ないし９５％含み残りが非毒性の基剤からなる製剤あるいは組成物を調製してよい。経口投与に対しては、薬剤的に受入れられる非毒性の組成物を通常用いられる賦形剤を加えて形成し、組成物は１ないし９５％、好ましくは５ないし５０％の活性成分を含んでいてよい。
【００２６】
非経口投与は、一般に、皮下的、筋肉的あるいは神経周囲的注射によって特徴付けられる。注射剤は、溶液か、懸濁剤あるいは乳剤としての通常の剤形で調製される。適当な賦形剤には、例えば水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセリン、エタノールその他が含まれる。なお、薬剤組成物はまた湿潤剤あるいは乳化剤、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアートなどの補助的なｐＨ緩衝剤その他の少量の非毒性物質を含んでいてよい。
【００２７】
この様な非経口的組成物に含まれる活性化合物のパーセンテージは、化合物の活性および被験者の必要性は勿論のこと、その化合物の特性に高度に依存する。しかしながら、溶液中の活性成分のパーセンテージは、一般に０．１ないし１０％、好ましくは０．２ないし２％である。
【００２８】
本発明にしたがって、他の方式の投与を行うこともできる。例えば、静脈内、筋肉内および皮下の投与が本発明で考えられる投与法の例である。
【００２９】
遅延放出については、本発明の化合物は、当業界において知られている方法に従って、生物適合性ポリマーから形成されたマイクロカプセル中あるいはリポソーム担体系中などの薬剤組成物中に製剤される。
【００３０】
活性剤の連続放出のために、米国特許第5,320,840号に記載されているように、この化合物は、ポリアクチドあるいは両親媒性のブロックコポリマーから得られる生物分解性のあるハイドロゲルなどの水溶性ポリマーに共有的に共役させることができる。米国特許第5,024,841号に記載されているようなコラーゲンベースのマトリックスインプラントもまた治療薬の継続した供給に有用である。
【００３１】
本発明の方法は、頭痛を治療するのに一般に使われる他の治療剤と共に使用でき、かくして治療剤ならびに付加剤の効果を高める。用いられる他の治療剤には、Inderal（商品名、プロパノロール, Wyeth Ayerst）、Sansert（商品名、メチルセルジドマレエート, Novartis）、Depakote（商品名、ナトリウムジバルプロエクス, Abott）およびBlocarden（商品名、チモロール, Merck）およびImitrex（商品名、スマトリプタン, Glaxo Wellcome）が含まれる。
【００３２】
若干の治療剤については、それが目標効果を実現するレベルを達成するために、高い投与量が要求されるが、高投与量はしばしば高い頻度の投与量関連の悪影響と関連する。かくして、本発明の薬剤組成物と一般に頭痛を治療するために使用する治療剤との配合使用は、他の薬剤の比較的低投与量の使用を可能にし、その結果、この様な薬剤の長期投与と関連する不利な副作用が起こる頻度を低くする。かくして、本発明の化合物の別の利点は、頭痛を治療するために使用する薬剤の耐性、依存性、便秘、呼吸低下、鎮静および胃腸の副作用等の不利な副作用を減らすことである。
【００３３】
以下の実施例は本発明をさらに説明する。これらの実施例は単に本発明を説明することを意図するものであり、本発明を制限するものと解すべきではない。
【実施例】
【００３４】
実施例１
方法
ゾニスアミドによるオープンラベル治療（open-label treatment）のため、活発な頭痛の臨床集団からの３３人の患者を選んだ。全患者は、国際頭痛協会（International Headache Society）の基準により定義された難治性の偏頭痛と混合頭痛疾患を持っていた。全患者は、予防治療としての他の抗痙攣剤による試験に効果が無いか、僅かの効果しか示さなかった。大抵の患者（n=27）は二つ以上のこの様な薬剤に効果を示さなかったし、１７人の患者は三つの薬剤に効果を示さなかった。８人の患者は慢性の偏頭痛のみを持ち、平均して９偏頭痛/月の頻度で頭痛が起こった。２５人の患者は緊張型頭痛（TTH）を持ち、平均して７．７偏頭痛/月の頻度で頭痛が起こった。（表１）。付加的治療として、ゾニスアミドの投与を始めた。四日目ごとに１００ｍｇの薬物を４ないし５服にして夕方あるいは就寝時刻に投与した。
【表１】
2004536098.tif 000002
【００３５】
その結果、服薬は３日に一回、２日に一回、そして最後に毎日に増やした。ゾニスアミドの服用量は、２ないし３週間ごとに１００ｍｇずつ増していって調整し、ある場合には１日の最大服用量を５００ｍｇとした。頭痛の重篤度を０ないし１０数値評価尺度（ＮＲＳ）で評価した。
【００３６】
結果
２ヶ月間以上のゾニスアミドによる治療の後で、次の結果を得た。６人の患者は６５％以上の頭痛頻度の減少を報告した。８人の患者は２５ないし５０％の頭痛頻度の減少を報告した（表２）。９人の患者（２７％）はゾニスアミドによる治療を中断したが、このうち３人（全体の９％）は効果を示さず、全体の６％の患者は非適合であり、４人（全体の１２％）は副作用のためこの薬物治療をやめた。１０人の患者は丁度薬物治療を始めた所で、治療の力価検定フェーズ（titration phase）にある。
【表２】
2004536098.tif 000003
【００３７】
結論
難治の頭痛疾患治療用のゾニスアミドを研究するための最初の研究の一つであるこのオープンラベルの研究は、非常に治療困難な難治の頭痛集団にゾニスアミドが効力を有することを示唆する。事実上すべての他の神経安定剤のように、ゾニスアミドが従来の薬剤が軽減できなかった場合に効用を有することを示唆する。
【００３８】
実施例２
ＣＤＨ（すなわち、＞１５頭痛日／月）の予防処置のために３ヶ月以上ゾニスアミドを服用した１６人の患者が本研究に含まれる。全患者が以前に、二つ以上の予防的薬物治療（平均＝５．９、範囲＝２−１０）に失敗した。１００ｍｇ/日でゾニスアミド治療を始め、６人の患者は２週間後に２００ｍｇ/日のゾニスアミド投薬量に力価検定された。患者の頭痛日誌を使って、頭痛頻度、頭痛継続時間、頭痛重篤度および頭痛による作業不能の評価に関する情報を記録した。頭痛重篤度および作業不能は、４点尺度（０＝なし、１＝軽度、２＝中程度、３＝重度）を用いて評価した。頭痛日誌と臨床記録を使って、各患者についてゾニスアミド治療開始の一月前（基準）、および安定したゾニスアミド投与を確立してから３ヶ月後の平均の頭痛継続時間、頭痛頻度、頭痛重篤度、作業不能の平均を決定した。
【００３９】
結果
全患者（ｎ＝１６）は女（平均年齢＝３７．３、範囲＝２０−５７）であった。ゾニスアミドによる治療の開始前に、患者は平均２２頭痛日／月を経験した。平均の頭痛継続時間は８．４６時間であった。３ヶ月のゾニスアミドによる治療（平均投薬量＝１３７．５ｍｇ/日）後、頭痛日／月の平均数は３４％減少して５日となり、平均頭痛継続時間は２４％減少して６．４１時間（表１）となった。全頭痛時間は５０％減少した（基準で１８６時間／月、ゾニスアミド投与で９３時間／月）。平均頭痛評価は２３％減少（基準で１．８４、ゾニスアミド投与で１．４１）し、平均作業不能評価は２４％減少（基準で１．４８、ゾニスアミド投与で１．１２）した（表３）。不利な結果の報告には、２人の患者の軽度の下痢と９人の患者の体重減（平均＝１１ポンド）が含まれる。
【表３】
2004536098.tif 000004
【００４０】
結論
ゾニスアミドが、多くの予防の薬物治療に難治だったＣＤＨを持つ患者に臨床の有用性を有することをこの研究は示唆する。注目すべきは、安定したゾニスアミド投与における３ヶ月間の治療後に、全頭痛時間は５０％減少した。本研究では、患者はゾニスアミドによる治療に十分許容性があった。
【００４１】
実施例３
方法
ゾニスアミドによる治療のために、いろいろな慢性の痛み疾患を持つ２５人の患者が選ばれた。全患者が一種あるいは多種の神経障害の痛みを持っていた。１５人の患者は継続する神経根の痛みに対する背中/首の手術が効果を示さなかった。４人の患者は複雑な局所的痛み症状（タイプ１）を持っていた。４人の患者は糖尿病性の神経障害を持っていた。また、２人の患者は痛みのある知覚神経障害を持っていた。全患者が、痛み症状に対する以前の治療のための多くの他の抗痙攣剤（神経安定剤）の試験に失敗するか、せいぜい最小の効果を示すだけだった。ゾニスアミドによる治療を始めたときは、１８人の患者がこの様な治療を受けている所だった。混合頭痛症状の難治性偏頭痛を持つ２２人の患者が同様にゾニスアミドによる治療に選ばれた。大部分の患者（ｎ＝１７）には、頭痛の予防治療としての３種以上の他の神経安定剤が効かなかった。５人の患者は慢性の偏頭痛（平均月９回の偏頭痛）のみを持っていた。１００ｍｇのゾニスアミドを３ないし５服にして３日に一度の投与をしてゾニスアミドによる治療を始め、２日に一度の投与、ついで毎日の投与とした。投薬の変更は最短で2週間毎とした。頭痛と痛みの評点は、各患者により０ないし１０の数値評価尺度で評価された。
【００４２】
結果
６人の患者については、痛み減少は６０％以上であった。さらに６人の患者は３０ないし５０％の痛み減少を報告した。４人の患者は僅かの痛み減少（２５％未満）を体験し、７人の患者は痛みの軽減が無いおよび/あるいは副作用が有った。２人の患者は継続管理出来ないか、薬物治療を早めに中断した。
【００４３】
結論
ゾニスアミドは、痛みと頭痛の患者の治療困難な集団に効力を有する。この結果は、ゾニスアミドが痛みあるいは頭痛の難治性な症例に効力のある治療への参加薬であることを示唆する。
【００４４】
実施例４
方法
本研究には、いろいろな慢性の痛みの病症を持つ３０人の患者が含まれ、全員が神経障害の痛み（表１）を持っていた。全患者が、以前に、痛みのある症状の治療のための多くの他の抗痙攣剤（神経安定剤）に対して、効果を示さないか、最小の効用を示すだけだった。ゾニスアミドによる治療を始めた時、２３人の患者はこのような治療を受けていた。
【表４】
2004536098.tif 000005
【００４５】
１００ｍｇのゾニスアミドを３ないし６服にして４日に一度の投与をしてゾニスアミドによる治療を始め、３日に一度の投与、２日に一度の投与、最後に毎日の投与とした。ゾニスアミドの投与の調整は2週間以内毎に行った。頭痛と痛みの評価値は、各患者により０ないし１０の数値評価尺度（ＮＲＳ）で評価された。
【００４６】
結果
ゾニスアミドを服用しながら、慢性の痛みの患者が報告した痛みの評価値の減少をＦｉｇ．１にまとめた。２ヶ月以上のゾニスアミドによる治療の後で、１０人の患者（３０％）は６０％以上の痛みの減少を報告し、また７人の患者（２３％）は３０ないし５０％の痛みの減少を報告した。５人の患者（１７％）は僅かの（すなわち、２５％未満の）痛みの減少を体験し、５人の患者（１７％）はゾニスアミドを服用中に、痛みの軽減を体験しなかったおよび/あるいは副作用を報告した。３人の患者（１０％）は継続管理出来ないか、薬物治療を早めに中断した。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年9月24日(2003.9.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
結果
ゾニスアミドを服用しながら、慢性の痛みの患者が報告した痛みの評価値の減少を以下にまとめた。２ヶ月以上のゾニスアミドによる治療の後で、１０人の患者（３０％）は６０％以上の痛みの減少を報告し、また７人の患者（２３％）は３０ないし５０％の痛みの減少を報告した。５人の患者（１７％）は僅かの（すなわち、２５％未満の）痛みの減少を体験し、５人の患者（１７％）はゾニスアミドを服用中に、痛みの軽減を体験しなかったおよび/あるいは副作用を報告した。３人の患者（１０％）は継続管理出来ないか、薬物治療を早めに中断した。




【国際調査報告】
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