(57)【要約】本発明は、ワルファリン酸から純粋ワルファリンナトリウムを直接調製する方法を提供する。この反応は、極性有機溶媒（好ましくは、エタノール、さらに好ましくは、無水エタノール）中で、低温で、ワルファリン酸を揮発可能塩基（好ましくは、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウム）と反応させて行われる。ここで、この極性有機溶媒は、約１０％未満の水を含有し、反応条件下にて、包接化合物を生成しないか、分解を引き起こさないか、または逆反応を促進しない。その最終ワルファリンナトリウム生成物の分解を避けるために、その最終生成物の乾燥は、低温で達成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ワルファリンナトリウムを製造する方法であって、該方法は、以下の工程：
極性有機溶媒中で、ワルファリン酸を過剰の揮発可能塩基と反応させる工程；
不溶な塩を除去する工程；および
そのｐＨを約７．８〜約８．１の値に調節して、純粋ワルファリンナトリウムの溶液を提供する工程、
を包含する方法であって、
ここで、該極性有機溶媒が、約１０％未満の水を含有し、反応条件下にて、包接化合物を生成しないか、分解を引き起こさないか、または逆反応を促進しない、方法。
【請求項２】
前記極性有機溶媒が、エタノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記エタノールが、無水エタノールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記揮発可能塩基が、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
さらに、約７０℃以下の温度で蒸発させることにより、前記溶媒を除去する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記温度が、約５０℃以下である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ワルファリン酸に対する前記揮発可能塩基のモル当量比が、約１．１：１〜約１．５：１である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記反応工程が、約５０℃未満の温度で、行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記反応工程が、約３５℃未満の温度で、行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒の約８０％〜約９０％が、蒸発により除去される、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
さらに、純粋ワルファリンナトリウムを単離する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記純粋ワルファリンナトリウムが、溶媒蒸発により単離される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記単離が、薄膜技術またはワイプ膜技術を使用して、達成される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記揮発可能塩基が、炭酸ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１０に記載の方法であって、該方法は、さらに、以下の工程：
固形物が形成されるまで、真空オーブン中にて、約７０℃未満の温度で、溶媒をさらに除去する工程、
該固形物を微粉に粉砕する工程、および
真空オーブン中にて、約７０℃未満の温度で、いずれかの残留している溶媒も除去する工程、
を包含する、方法。
【請求項１６】
ワルファリンナトリウムを製造する方法であって、該方法は、以下の工程：
約３０℃未満の温度で、無水エタノール中にて、ワルファリン酸を炭酸ナトリウムと反応させる工程；
得られた溶液を、約３０℃と約３５℃との間の温度まで加熱する工程；
室温で濾過することにより、不溶な塩を除去する工程；
そのｐＨを約７．８〜約８．１の値に調節する工程；
約５０℃以下の温度で蒸発させることにより、該無水エタノールを除去して、シロップを形成する工程；
該シロップを蒸発トレイに注ぐ工程；
固形物が形成されるまで、真空中にて、約７０℃未満の温度で、無水エタノールをさらに除去する工程；
該真空から該固形物を取り去り、該固形物を微粉に粉砕する工程；および
真空中にて、約７０℃未満の温度で、いずれかの残留している溶媒も除去して、純粋ワルファリンナトリウムを生成する工程、
を包含する方法であって、
ここで、該ワルファリン酸に対する該炭酸ナトリウムのモル当量比が、約１．１：１〜約１．５：１である、方法。
【請求項１７】
純粋ワルファリンナトリウムを製造する方法であって、該方法は、以下の工程：
純粋ワルファリン酸、揮発可能塩基、および極性有機溶媒を提供する工程；
該極性有機溶媒中にて、室温で、該ワルファリン酸および該塩基から、粗製ワルファリンナトリウムを生成する工程；
該粗製ワルファリンナトリウムから固形不純物を除去する工程；ならびに
約７．８〜約８．１の範囲のｐＨにして、純粋ワルファリンナトリウムを生成する工程、
を包含する方法であって、
ここで、該無機塩基が、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムからなる群から選択され、そして
ここで、該極性溶媒が、約１０％未満の水を含有し、該粗製ワルファリンナトリウムを生成する条件下にて、包接化合物を生成しないか、分解を引き起こさないか、または逆反応を促進しない、方法。
【請求項１８】
前記溶媒が、エタノールである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記エタノールが、無水エタノールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記塩基が、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記塩基が、炭酸ナトリウムである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
さらに、溶媒を蒸発させることにより、前記純粋ワルファリンナトリウムを単離する工程を包含する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
さらに、前記純粋ワルファリンナトリウムからエタノールを蒸発させる工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記エタノールを蒸発させる工程が、
前記純粋ワルファリンナトリウム調製物を、約８０％〜約９０％の該エタノールを蒸発させたシロップに変換する工程、
該シロップを固形物に変換する工程、
細かく分割した固形物を生成する工程、および
いずれかの残留しているエタノールも除去する工程、
を包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記約８０％〜約９０％のエタノールが、約５０℃未満の温度で、蒸発される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記シロップを固形物に変換する工程が、真空中にて、約７０℃未満の温度で行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記いずれかの残留しているエタノールも除去する工程が、約７０℃未満の温度で行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
純粋ワルファリンナトリウムであって、該純粋ワルファリンナトリウムが、以下の工程：
無水エタノール中で、ワルファリン酸を炭酸ナトリウムと反応させる工程；
濾過により不溶な塩を除去する工程；
そのｐＨを約７．８〜約８．１の値に調節して、該純粋ワルファリンナトリウムの溶液を提供する工程；および
該純粋ワルファリンナトリウムを単離する工程、
により生成される、純粋ワルファリンナトリウム。
【請求項２９】
前記純粋ワルファリンナトリウムの純度が、米国の薬局方に指定された純度を超える、請求項２８に記載の純粋ワルファリンナトリウム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ワルファリンナトリウムの調製に関する。具体的には、本発明は、極性有機溶媒および無機塩基を使用して、分解することなく、低温で、ワルファリン酸から純粋ワルファリンナトリウムを直接調製することに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ワルファリンナトリウム（これは、４−ヒドロキシ−３−（３−オキソ−１−フェニルブチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンナトリウム塩の化学名で知られている）は、十分に確立され、広範に使用される経口抗凝固剤および殺鼠剤である。（例えば、１９７８年９月１２日に登録された米国特許第４，１１３，７４４号を参照）。ワルファリンナトリウムおよびその２−プロパノール包接化合物は、Ｃｏｕｍａｄｉｎ；Ｍａｒｅｖａｎ；Ｐｒｏｔｈｒｏｍａｄｉｎ；Ｔｉｎｔｏｒａｎｅ；Ｗａｒｆａｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ；Ｗａｒｆｉｌｏｎｅ；Ｗａｒａｎのような種々の商品名で、販売されている。
【０００３】
ＳｃｈｒｏｅｄｅｒおよびＬｉｎｋの米国特許第３，１９２，２３２号によれば、既存の方法で調製したワルファリンナトリウムは、しばしば、僅かに黄色であり、望ましくない（また、米国特許第３，０７７，４８１号を参照）。具体的には、米国特許第３，１９２，２３２号は、ワルファリン酸のアセトン−水スラリーを室温で、１当量未満の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液と反応させることにより、ワルファリンナトリウムおよびワルファリンカリウムの塩を調製する方法を記述している。その粗製塩の溶液は、活性炭と攪拌して、そして乾燥状態まで蒸発させるか噴霧乾燥するかまたはドラム乾燥することによる塩の単離によって、精製される。
【０００４】
米国特許第３，２４６，０１３号はまた、高純度ワルファリンナトリウムの調製に伴って遭遇する難題を強調している。この特許は、ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物からの２−プロパノール溶媒の除去は、真空（０．１ｍｍＨｇ）中で３〜５時間にわたってＰ２Ｏ５で１００℃で加熱しても、達成できないことを開示している。米国特許第３，０７７，４８１号は、さらに、より高温（１４５℃）で、空気中にて、減圧下で、長時間（２４時間）にわたって、この包接化合物を加熱すると、望ましくない分解を生じることを開示している。また、この包接化合物から２−プロパノールをうまく除去しつつ、さらにより高い温度（２３０℃）で加熱すると、急速な分解が起こる。
【０００５】
Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒらの米国特許第２，７６５，３２１号は、水酸化ナトリウム水溶液を過剰のワルファリン酸と反応させることに続いてエタノールを加えて過剰の酸を除去し濾過することにより、結晶性ワルファリンナトリウムを調製する方法を記述している。純粋ワルファリンナトリウムは、ワルファリンナトリウム塩のエタノール−水の溶液に塩化リチウムを添加して冷却し沈殿したワルファリンナトリウムを濾過で回収する塩析手順の後にのみ、得られる。
【０００６】
Ｌｉｎｋらの米国特許第２，７７７，８５９号は、過剰の湿潤ワルファリン酸に水溶性アルカリ金属水酸化物を加えて暖め、過剰のワルファリン酸を濾過で除去することにより、ワルファリンアルカリ金属誘導体の水溶液を調製する方法を記述している。
【０００７】
Ｏｈｎｉｓｈｉらは、ワルファリン酸を、１当量の各アルカリ金属水酸化物（リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウムおよびセシウム）を含有する水溶液に溶解することにより、ワルファリンアルカリ金属塩を調製する方法を記述している。Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９５，５９（６），９９５〜１００６（ＣＡ  １２３：１０５２４６（１９９６）を参照）。これらの各塩は、凍結乾燥により単離される。
【０００８】
最近の特許では、ＵｗａｙｄａｈらのＷＯ９７／２４３４７（１９９７年７月１０日に公開）は、２−ヒドロキシアセトフェノンおよび炭酸エステルから出発してワルファリンアルカリ金属（ナトリウムおよびカリウム）および包接化合物を調製する包括的な方法を記述している。そのように得られるヒドロキシクマリンは、さらに、相転移触媒の存在下にて、ベンザルアセトンと反応されて、ワルファリン酸が得られる。後者の中間体は、さらに、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムと反応されるか、あるいは好ましくは、無水エタノールまたは２−プロパノール中で、ナトリウムまたはカリウムのメトキシドまたはエトキシドを使用して、最終的に、所望生成物が得られる。
【０００９】
この分野に多大な関心が集まっており、ワルファリンナトリウムを調製する多数の合成経路が存在することは、容易に明らかである。しかしながら、ワルファリンナトリウムを調製する既存の手順は、特に、いくつかの困難に阻まれている：
ワルファリンナトリウムが殆どの通例の極性溶媒に良好な溶解性であるために、単離が困難となる。これは、さらに、溶媒として２−プロパノールを使用するとき、ワルファリンナトリウムがワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物へと直ちに変換することにより、妨げられる；
ワルファリンナトリウムは、特に、温度が上昇するにつれて、水および過剰のアルカリの存在下にて、分解する傾向がある；そして
自由に流動する乾燥結晶を製造することは、困難である。
従って、高品質で薬局方等級のワルファリンナトリウムを生成する経済的で工業的に実行可能な手順が必要とされたままである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
要約すると、本発明は、直接的で効率的かつ工業的に実行可能な様式で、ワルファリン酸からワルファリンナトリウムを生成する方法である。この方法は、低温で、実質的に無水の安定化極性有機溶媒（例えば、エタノール）中にて、ワルファリン酸を揮発可能無機塩基（好ましくは、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム）と反応させる工程を包含する。さらなる精製および単離は、中程度の温度で実施される。
【００１１】
本発明は、従来技術（この場合、ワルファリンナトリウムの調製中に、溶媒の蒸発に伴って、ゲルが形成する）の問題を解決する。本発明では、ゲルの形成は、回避される。
【００１２】
本発明は、その反応および濾過が室温で行われる純粋ワルファリンナトリウムを生成する方法を提供することにより、以前には知られていなかった利点を提供する。さらに、共沸蒸留は、完全に排除される。
【００１３】
本発明では、熱源として熱水または低圧蒸気を使用して、通常の設備で、最終乾燥を行うことにより、予想外の利点を提供する。本発明は、ワルファリンナトリウムが１００℃を超える温度（これは、好ましくない分解を引き起こすことが見出されている）に曝されないという点で、特に有利である。
【００１４】
本発明は、研究が殺到し十分に成長した技術分野であるが、面倒な精製工程なしで、効率的で工業的に実行可能な様式で、ワルファリンナトリウムを簡単で迅速に生成するという目的を達成する。
【００１５】
本発明は、溶媒として無水エタノールを使用することにより、そして、反応工程および精製工程を低温で行うことにより、以前に知られておらず示唆されていなかった改良において、従来技術とは異なる。
【００１６】
さらなる目的および利点は、発明の詳細な説明および実施例を考慮すると、明らかとなる。
【００１７】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明の好ましい実施形態を記述する際に、明確にするために、特定の専門用語が使用される。しかしながら、本発明は、そのように選択された特定の専門用語に限定されるとは解釈されない。本明細書中に引用される全ての参考文献は、各々が個々に参考として援用されているように、参考として援用される。
【００１８】
本発明は、低温でワルファリンナトリウムを合成する必要性から生じる。上昇した温度が必要な方法で生成したとき、ワルファリンナトリウムの分解が起こることが分かった。さらに、強塩基（例えば、ワルファリンナトリウムの調製に通常使用される水酸化ナトリウムおよびナトリウムアルコキシド）の存在下では、そのワルファリンナトリウム生成物は、特に高温で分解する。
【００１９】
本発明の開発中にて、当該技術分野で公知であり、そして米国および英国の薬局方で記述された以下の一般的なパラメータを、絶えずモニターし、研究し、そして最適化した：
（ａ）異なる溶媒中および異なる温度でのワルファリンナトリウムおよびワルファリン酸の安定性（これは、純度試験で測定した）；
（ｂ）種々の溶媒、温度および塩基を使用するｐＨ制御に対する反応の感受性（これは、ｐＨ試験で測定した）；
（ｃ）過剰な塩基の存在下での温度および反応時間の関数としてのワルファリンナトリウムの安定性（これは、フェノール性ケトン試験を使用する）；
（ｄ）異なる極性の溶媒を使用し、そして種々の比率の塩基を使用するときに必要な反応時間；
（ｅ）混合溶媒からまたは溶媒蒸発によるワルファリンナトリウムの結晶化；および
（ｆ）そのワルファリンナトリウム生成物の含水量。
【００２０】
これらの考慮の結果として、本発明者は、（ｂ）実質的に無水の極性有機溶媒中にて、ワルファリン酸と（ａ）弱塩基とを反応させて、（ｃ）純粋ワルファリンナトリウムを直接生成する方法を開発することに焦点を当てた。揮発可能塩基の使用が特に好ましいことが見出された。「揮発可能塩基」とは、気体状であるか中和すると水および／または気体に分解するかいずれかの共役酸を有する塩基をいう。揮発可能塩基の例には、炭酸塩および炭酸水素塩が挙げられ、これらは、中和すると、炭酸を生じ、これは、引き続いて、気体状二酸化炭素および水に分解する。本明細書中で炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムに特に言及するとき、他の揮発可能塩基も同様に使用され得ることを認識するべきである。
【００２１】
この研究によって、反応中のワルファリンナトリウムの分解は、揮発可能塩基として炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム、および溶媒として無水エタノールを使用することにより、回避され得ることが認められた。この組合せにより、驚くべきことに、この反応は、好ましくは、５０℃未満の低温で、さらに好ましくは、約２５℃〜約３５℃の範囲の温度で、起こる。そのｐＨは、ワークアップ中にて、少量の酸（ワルファリン酸を含めて）を加えることにより、制御される。さらに、最初に溶媒を除去して真空オーブンで乾燥した後、予備的に単離したワルファリンナトリウム粉末は、好ましくは、最終乾燥前に、粉末に粉砕されることが見出された。これにより、比較的に低い温度（好ましくは、７０℃未満）で、その生成物を完全に乾燥でき、優れた収率で、エタノールを含まない自由流動性粉末が得られる。
【００２２】
本発明に従ってワルファリンナトリウムを調製する際に関与している基本工程は、極性有機溶媒（好ましくは、無水エタノール）中にて、ワルファリン酸を揮発可能塩基（これは、好ましくは、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムに由来する）と反応させる工程、濾過により不溶な塩を除去する工程、およびそのｐＨを約７．８〜約８．１の値に調節する工程がある。この純粋ワルファリンナトリウムは、約７０℃未満（好ましくは、約５０℃未満）の温度で、適当な溶媒蒸発技術（好ましくは、薄膜技術またはワイプ膜（ｗｉｐｅ  ｆｉｌｍ）技術）により、単離され得る。あるいは、この溶媒は、重いシロップが得られるまで、低温で蒸発され得、得られたシロップは、トレイに注がれ、乾燥オーブン中にて、約１００℃未満（好ましくは、約７０℃未満）の温度で、エタノールがさらに蒸発される。乾燥がほぼ完了すると、その固形物は、好ましくは、６０メッシュスクリーンに通して、微粉に粉砕され、次いで、このオーブンに戻されて、約１００℃未満の温度で、乾燥を完了する。そのシロップから溶媒をさらに蒸発する既存の方法では、ゲルの形成をもたらすことが観察された。このゲルの凝固は、単に、さらに厳しい加熱および機械的処理を使用して達成され得、これにより、このワルファリンナトリウムの分解が起こり得る。
【００２３】
以下の非限定的な例で示すように、純粋ワルファリンナトリウムの調製では、以下のパラメータがある：
１．炭酸ナトリウムは、好ましくは、短い反応時間にて低温で完全な反応を行うために、好ましくは、微粉として、過剰に使用される。塩：ワルファリンの比が低いと、分解が少なくなるが、反応は遅い。炭酸ナトリウム：ワルファリン酸の好ましいモル当量比は、約１．１〜１．５：１の間であることが分かった。
【００２４】
２．炭酸ナトリウムは、水に溶解性であるが、無水エタノールでの乏しい溶解性を示す。しかしながら、この反応中の含水量を高めると、ｐＨ制御の低下が起こる。従って、溶解度の原理に反して、無水エタノールを使用することにより、さらに直接的なｐＨ制御が得られる。無水エタノール中では、優れた結果が得られるものの、他の極性溶媒は、原理的には、使用され得る。無水溶媒が好ましいが、実質的に無水の溶媒（すなわち、約１０％未満の水を含有する溶媒）もまた、本発明で考慮される。
【００２５】
３．その溶媒を低温（好ましくは、約７０℃未満、さらに好ましくは、約５０℃未満）で乾燥状態まで蒸発させることにより、生成物を沈殿させるとき、高純度のワルファリンナトリウムが得られる。
【００２６】
４．その反応温度を約２０℃と約３５℃との間で維持すると、純粋生成物が直接生成し得る。温度を上げると、より高温で分解が加速されるために、生成物の品質の低下をもたらす。
【００２７】
５．イソプロパノール（この場合、包接化合物が形成される）およびメタノールを使うと、劣った結果が見出された。その溶媒は、包接化合物の形成、分解または逆反応を引き起こさないことが重要である。９０％より高い濃度のエタノールが好ましい。このような溶媒は、実質的に無水（約１０％未満の水）でなければならず、「安定化無水極性溶媒」であると言及される。制限なしで、このような溶媒は、強力な水素結合（これは、既存の調製方法で認められるように、水分子とワルファリン骨格との間で起こり得、結晶化を妨害し得る）を避けると考えられている。短時間および低温で反応を達成するために、無水エタノールを使用することは、この調製において、最も好ましい。さらに、無水エタノール中で炭酸ナトリウムの溶解度が低いことで、優れたｐＨ制御を可能にする。
【００２８】
６．真空中にて約７０℃未満の温度でワルファリンナトリウムの乾燥を完了するには、結晶中に閉じ込められた溶媒の蒸発を加速してエタノールを完全に除去するために、乾燥の完了前に、このワルファリンナトリウムを６０メッシュスクリーンに通して粉砕することが有利である。
【００２９】
本発明は、以下の非限定的な実施例を考慮すると、当業者に最もよく理解される。任意の特定の設定において、特定の条件を最適化するために、通常の実験法に必要な普通の変更は、本発明の範囲内であることが理解されるべきである。
【実施例】
【００３０】
（実施例）
純粋ワルファリン酸（１ｋｇ）、炭酸ナトリウム（０．４〜０．５ｋｇ）および無水エタノール（５〜６リットル）を、攪拌しながら、混ぜ合わせた。この物質混合物を、３０℃未満の温度で、１時間攪拌し、次いで、３０〜３５℃で暖め、さらに１時間まで攪拌した。室温で濾過することにより、この反応混合物から、不溶な塩を除去した。
【００３１】
その濾液のｐＨを測定し、約７．８〜約８．１の範囲に調節した。次いで、５０℃未満の温度で、真空下にて、重シロップに達するまで、蒸発させることにより、溶媒を除去した（約８０〜９０％のエタノール除去）。次いで、この重シロップを、トレイに注ぎ、固形物が乾燥するまで、真空オーブンにて、蒸発を継続した。次いで、この固形物を、この真空オーブンから取り去り、６０メッシュスクリーンに通して微粉に粉砕し、そしてトレイに戻して、これらのトレイを、このオーブンに入れて、その乾燥プロセスを完結させた。
【００３２】
この手順により、１．０２ｋｇのワルファリンナトリウム（９５％）が得られた。そのように得たワルファリンナトリウムは、色の透明性、ｐＨ、ＴＬＣ、水およびアッセイについて、英国薬局方試験に合格する。
【００３３】
本明細書中で説明し論述した実施形態は、本発明者が本発明を行い使用するために知っている最良の方法を当業者に教示すると解釈されるに過ぎない。本明細書中のいずれも、本発明の範囲を限定するものと見なすべきではない。提示した全ての例は、代表的で非限定的である。本発明の上記実施形態は、上記教示に照らして当業者に理解されるように、本発明から逸脱することなく、変更または改良され得、要素が追加または除外され得る。従って、特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内で、本発明は、具体的に記述したもの以外で実施され得ることが理解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
2004520427.tif 000002
2004520427.tif 000003
2004520427.tif 000004
2004520427.tif 000005
2004520427.tif 000006
2004520427.tif 000007
2004520427.tif 000008
2004520427.tif 000009
2004520427.tif 000010
2004520427.tif 000011
2004520427.tif 000012
2004520427.tif 000013
【国際調査報告】
2004520427.tif 000014
2004520427.tif 000015