(57)【要約】本発明は、一般式Ｉの置換インドリノン：【化１】2004513113.tif 000049（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＸは、請求項１に記載の意味を有する）、その異性体、その塩、特には、その生理学的に許容可能な塩、並びに、その製造方法、それらの使用に関する。新規な化合物は、細胞増殖、特には、腫瘍細胞の阻害剤、及びタンパクキナーゼの阻害剤として有益である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの置換インドリノン、その異性体、その塩、特には、その生理学的に許容可能な塩：
【化１】
2004513113.tif 000043
（式中、Ｘは、酸素又は硫黄原子を示し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル又はＣ２−４−アルカノイル基を示し；
Ｒ２は、場合により１又は２以上のハロゲン原子又はフェニル基により置換されていてもよいＣ１−６−アルキル基、又は、場合によりフェニル基により置換されていてもよいＣ２−６−アルケニル基（フェニル基は、各ケ−スにおいて、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子により、又は、Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基により置換されていてもよい）、
フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子により、又は、Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基によりモノ−又はジ−置換されていてもよいフェニル基（置換基は同一であっても異なっていてもよい）、
トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノ、アミノメチル、ニトロ又はアミノ基により置換されたフェニル基、
Ｃ４−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、トリメチルフェニル又はナフチル基、
場合によりＣ１−３−アルキル基により置換されていてもよい５員のヘテロ芳香族基であって、ヘテロ芳香族基に、
場合によりＣ１−３−アルキル基、酸素又は硫黄原子により置換されていてもよいイミノ基、
場合によりＣ１−３−アルキル基及び酸素、硫黄又は窒素原子により置換されていてもよいイミノ基、
場合によりＣ１−３−アルキル基及び２つの窒素原子により置換されていてもよいイミノ基、又は
酸素又は硫黄原子及び２つの窒素原子
を含み、かつ、フェニル環が２つの隣接炭素原子を介して融合していてもよい５員のヘテロ芳香族基、又は
場合によりＣ１−３−アルキルにより置換されていてもよい６員のヘテロ芳香族基であって、ヘテロ芳香族基に、１つ又は２つのヘテロ原子を含み、かつ、フェニル環が２つの隣接炭素原子を介して融合していてもよい６員のヘテロ芳香族基を示し；
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−６−アルキル基、
場合によりフッ素、塩素又は臭素原子により、又は、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフェニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、フェニルスルフェニル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｃ２−５−アルカノイルアミノ又はＮ−（Ｃ１−３−アルキルアミノ）−Ｃ２−５−アルカノイルアミノ基により置換されていてもよいフェニル基を示し；
Ｒ４は、場合によりＲ７により置換されていてもよいフェニル又はナフチル基（更に、塩素又は臭素原子又はニトロ基により置換されていてもよい）、
イミノ基、酸素又は硫黄原子を含むか又はイミノ基、酸素又は硫黄原子及び１つ又は２つの窒素原子を含む５員のヘテロ芳香族基、又は
１つ、２つ又は３つの窒素原子を含む６員のヘテロ芳香族基（上記５員及び６員のヘテロ芳香族基は、更に、塩素又は臭素原子により又はメチル基により置換されていてもよく、又は、フェニル環が２つの隣接炭素原子を介して上記５員及び６員のヘテロ芳香族基に融合していてもよい）を示し；
Ｒ５及びＲ６は、各ケ−スにおいて、互いに独立して、水素原子又はＣ１−３−アルキル基を示し；かつ、
Ｒ７は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子又はシアノ基、メトキシ基又はＣ２−３−アルコキシ基（それは、２又は３位において、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ又は５〜７員のシクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよく、各ケ−スにおいて、上記アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基におけるアルキル部分は、更に、フェニル基により置換されていてもよい）、
トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｃ２−５−アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ２−５−アルカノイルアミノ、Ｃ１−５−アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−５−アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−フェニルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキルアミノスルホニル又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル基（各ケ−スにおいて、上記アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基におけるアルキル基が、更に、カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、２−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル又はＮ−メチル−（２−ジメチルアミノエチル）−アミノカルボニル基により置換されていてもよく、また、各ケ−スにおいて、上記アルカノイルアミノ又はアルキルスルホニルアミノ基のアルキル基が、更に、フェニル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ又は４〜７員のシクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよい）、
Ｃ２−４−アルキルアミノ基であって、２、３又は４位において、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−ベンジルアミノ、Ｃ２−５−アルカノイルアミノ又はＮ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ２−５−アルカノイルアミノ基により末端置換されており、更に、アミノ−水素原子が、Ｃ２−５−アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ１−５−アルキルスルホニル又はフェニルスルホニル基により置換されていてもよく、また、最後に記載のアルキル基中のＣ２−５−アルカノイル又はＣ１−５−アルキルスルホニル基は、フェニル基により置換されていてもよいＣ２−４−アルキルアミノ基、
ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ又はＣ５−７−シクロアルキレンイミノ基により置換されたカルボニル基、
Ｃ１−３−アルキル基（アミノ、Ｃ１−５−アルキルアミノ、Ｃ５−７−シクロアルキルアミノ又はフェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ基（各ケ−スにおいて、更に、アミノ窒素原子に、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ５−７−シクロアルキル又はＣ２−４−アルケニル又はＣ１−４−アルキル基が置換されていてもよい）により置換されていてもよく、各ケ−スにおいて、上記Ｃ１−４−アルキル置換基が、更に、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、Ｃ２−４−アルカノイル、ピリジル、イミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソ−ル又はフェニル基によりモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、フェニル基が、フッ素、塩素又は臭素原子により、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基により置換されていてもよく、また、置換基は、同一であっても異なっていてもよく、又は、２、３又は４位においてヒドロキシ基により置換されていてもよい）、
Ｃ１−３−アルキル基であって、ヒドロキシ、カルボキシ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソ−チオモルホリノ、１，１−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジノ又はＮ−ベンジルピペラジノ基により、５〜７員のシクロアルケニレンイミノ基により又は４〜７員のシクロアルキレンイミノ基により置換されており、上記５〜７員のシクロアルキレンイミノ基は、１つ又は２つのＣ１−３アルキル基により置換されていてもよく、それは、順に、ヒドロキシ、アミノ又はＣ２−４−アルカノイルアミノ基により、又は、Ｃ５−７−シクロアルキル又はフェニル基により、及び、ヒドロキシ基により末端置換されていてもよく、上記シクロアルキレンイミノ基においては、窒素原子に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよいＣ１−３−アルキル基、
Ｃ１−３−アルキル基であって、５〜７員のシクロアルキレンイミノ基により置換されており、また、場合によりフッ素、塩素又は臭素原子により又はメチル又はメトキシ基によりモノ−又はジ−置換されていてもよいフェニル基（置換基は同一であっても異なっていてもよい）、又は、場合によりフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子により又はメチル、メトキシ又はアミノ基により置換されていてもよいオキサゾロ、イミダゾロ、チアゾロ、ピリジノ、ピラジノ又はピリミジノ基が、上記５〜７員のシクロアルキレンイミノ基に対して、２つの隣接炭素原子を介して融合しており、上記モノ置換フェニル基が、更に、フッ素、塩素又は臭素原子により又はメチル、メトキシ又はニトロ基により置換されていてもよいＣ１−３−アルキル基、又は
イミダゾリル又は１Ｈ−Ｃ１−３アルキルイミダゾリル基を示す）。
【請求項２】
式Ｒ２−ＳＯ２ＮＲ６−のスルホニルアミノ基が、インドリノン基の５位に結合している請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、場合によりフッ素、塩素又は臭素原子により、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフェニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、フェニルスルフェニル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｃ２−５−アルカノイルアミノ又はＮ−（Ｃ１−３−アルキルアミノ）−Ｃ２−５−アルカノイルアミノ基により置換されていてもよいフェニル基を示す請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、場合により１又は２以上のハロゲン原子又はフェニル基により置換されていてもよいＣ１−３−アルキル基、又は、場合によりフェニル基により置換されていてもよいＣ２−４−アルケニル基（フェニル基が、各ケ−スにおいて、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子により又はＣ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基により置換されていてもよい）を示す請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｘが、酸素原子を示し；
Ｒ１が、水素原子を示し；
Ｒ２が、場合により１又は２以上のフッ素原子又はフェニル基により置換されていてもよいＣ１−３−アルキル基、又は、場合によりフェニル基により置換されていてもよいＣ２−４−アルケニル基、
フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子により、又は、Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基によりモノ−又はジ−置換されていてもよいフェニル基（置換基は同一であっても異なっていてもよい）、
トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノ、アミノメチル、ニトロ又はアミノ基により置換されたフェニル基、
Ｃ４−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、トリメチルフェニル又はナフチル基、又は
場合によりＣ１−３−アルキル基により置換されていてもよいピリジニル、キノリル、イソキノリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル又は１−（Ｃ１−３−アルキル）−イミダゾリル基を示し；
Ｒ３が、水素原子又はＣ１−４−アルキル基、又は、場合によりフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子により、又は、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、ニトロ又はアミノ基により置換されていてもよいフェニル基を示し；
Ｒ４が、場合によりＲ７により置換されていてもよいフェニル基を示し；
Ｒ５及びＲ６が、各ケ−スにおいて、水素原子を示し；かつ、
Ｒ７が、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、メトキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（フェニル−Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル又は５〜７員のシクロアルキレンイミノカルボニル基、
Ｃ１−３−アルキル基であって、カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（フェニル−Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、５〜７員のシクロアルキレンイミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（フェニル−Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ又は５〜７員のシクロアルキレンイミノ基により置換されており、上記５〜７員のシクロアルキレンイミノ基は、１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基により置換されていてもよく、それは、順に、ヒドロキシ、アミノ又はＣ２−４−アルカノイルアミノ基により末端置換されていてもよく、及び同時に、上記５〜７員のシクロアルキレンイミノ基において、２位のメチレン基が、カルボニル基により置換されていてもよく、又は、上記６又は７員のシクロアルキレンイミノ基において、４位のメチレン基が、酸素により、又は、イミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−イミノ、Ｎ−（フェニル−Ｃ１−３−アルキル）−イミノ又はＮ−（Ｃ１−５−アルコキシカルボニル）−イミノ基により置換されていてもよいＣ１−３−アルキル基、
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−５−アルカノイルアミノ、フェニル−Ｃ１−４−アルカノイルアミノ、Ｃ１−５−アルコキシカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ１−３−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−５−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ−又はフェニルスルホニルアミノ基（アミノ基の水素原子が、Ｃ１−３−アルキル基により置換されていてもよく、そのＣ１−３−アルキル基が、カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（フェニル−Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、２−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−（２−ジメチルアミノエチル）−アミノカルボニル−又はＣ４−６−シクロアルキレンイミノカルボニル基により又は位置２でアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（フェニル−Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ２−５−アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ２−５−アルカノイルアミノ、Ｃ１−５−アルコキシカルボニルアミノ−又はＮ−（Ｃ１−５−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ基により置換されていてもよい）を示す請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、場合によりフェニル基、Ｃ１−３−ペルフルオロアルキル基又はフェニルビニル基により置換されていてもよいＣ１−３−アルキル基、
フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子により、又は、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル又はアミノメチル基により置換されていてもよいフェニル基、
Ｃ４−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、トリメチルフェニル又はナフチル基、
場合によりＣ１−３−アルキル基により置換されていてもよいピリジニル、キノリル、イソキノリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル又は１−（Ｃ１−３−アルキル）−イミダゾリル基を示し；
Ｒ３が、場合によりフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子により、又は、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、ニトロ又はアミノ基により置換されていてもよいフェニル基を示し；
Ｒ４が、Ｒ７により、及び更に塩素原子又はニトロ基により置換されていてもよいフェニル基を示し；
Ｒ７が、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、メトキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、Ｎ−ベンジル−メチルアミノカルボニル、ピロリジノカルボニル又はピペリジノカルボニル基、
メチル又はエチル基（カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、Ｎ−ベンジル−メチルアミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−ベンジルメチルアミノ、Ｃ２−４−アルカノイルアミノ、Ｎ−メチル−Ｃ２−４−アルカノイルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニルアミノ、ピロリジノ、ピロリジノメチル、ヒドロキシピロリジノメチル、ヒドロキシメチルピロリジノメチル、ピペリジノ、ジメチルピペリジノ、２−オキソ−ピペリジノ、ピペラジノ、４−メチル−ピペラジノ、４−ベンジル−ピペラジノ、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジノ又はモルホリノ基により置換されていてもよい）、又は
アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｃ１−３−アルカノイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−メチルスルホニルアミノ又はフェニルスルホニルアミノ基（アミノ基の水素原子が、メチル又はエチル基により置換されていてもよく、そのメチル又はエチル基は、各ケ−スにおいて、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル又はジメチルアミノカルボニル基により置換されていてもよく、又は、そのエチル基は、また、位置２でアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアルキルアミノ、Ｎ−ベンジル−メチルアミノ、Ｃ２−３−アルカノイルアミノ、Ｎ−メチル−Ｃ２−３−アルカノイルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニルアミノ又はＮ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニルアミノ基により置換されていてもよい）を示す請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、４位においてＲ７により置換されたフェニル基を示す請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
式ＩＡの化合物：
【化２】
2004513113.tif 000044
（式中、Ｒ７は、請求項１〜７に記載の意味を有する）。
【請求項９】
Ｒ７が、以下のものから選ばれる請求項８に記載の式ＩＡの化合物：
水素、（２，６−ジメチルピペリジノ）−メチル、（Ｎ−エチルスルホニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−アミノカルボニルメチル）−アミノ、Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−アミノ−カルボニルメチル）−アミノ、 ２−オキソピペリジノメチル、４−ベンジル−ピペラジノ−メチル、４−メチルピペラジノ−メチル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジノメチル、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、アミノ、アミノメチル、ベンジルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル−メチル、カルボキシ、カルボキシメチル、塩素、シアノ、ジメチルアミノカルボニル−メチルアミノ、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、エトキシカルボニルメチル、エチルスルホニルアミノ、ホルミルアミノ、メトキシカルボニル、メチルスルホニルアミノ、モルホリノメチル、Ｎ−（２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−エチル）−エチルスルホニルアミノ、Ｎ−（２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−エチル）−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−エチル）−プロピオニルアミノ、Ｎ−（２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−エチルアミノ、Ｎ−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミノ）−エチル）−プロピオニルアミノ、Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−Ｎ−アセチル−アミノ、Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−Ｎ−エチルスルホニル−アミノ、Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ、Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−Ｎ−プロピオニル−アミノ、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ、Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−アセチル−アミノ、Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−ブチルスルホニル−アミノ、Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ、Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−フェニルスルホニル−アミノ、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−プロピルスルホニル−アミノ、Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−アセチルアミノ、Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ、Ｎ−（２−メチルアミノ−エチル）−プロピオニルアミノ、Ｎ−（２−プロピオニルアミノ−エチル）−Ｎ−プロピオニル−アミノ、Ｎ−（アミノカルボニル−メチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ、Ｎ−（ジメチルアミノ−カルボニルメチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ、Ｎ−（メチルアミノカルボニル−メチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ、Ｎ−（ピペリジノメチル−カルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミノ）−エチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ベンジル−オキシカルボニルアミノ−エチル）−アミノ、Ｎ−カルボキシルメチル−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ、Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−ヒドロキシカルボニルメチル−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルホニル−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミル−アミノ、Ｎ−メチ��−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニル−アミノ、ピペラジノメチル、プロピオニルアミノ、ピロリジン−１−イル−メチル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル−メチル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル−メチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ。
【請求項１０】
式ＩＢの化合物：
【化３】
2004513113.tif 000045
（式中、Ｒ２及びＲ７は、請求項１〜７に記載の意味を有する）。
【請求項１１】
Ｒ７が、請求項７に記載の１つを意味し、かつ、Ｒ２が、以下のものから選ばれる請求項１０に記載の式ＩＢの化合物：
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−アミノフェニル、２−クロロフェニル、２−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、２−フェニルエテン、３−アミノメチルフェニル、３−アミノフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−ニトロフェニル、ベンジル、キノリン−８−イル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、メチル、ナフタリン−１−イル、ナフタリン−２−イル、プロピル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル及び２，４，６−トリメチルフェニル。
【請求項１２】
以下のものから選ばれる式Ｉの化合物：
（Ｚ）−３−｛１−［４−（Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−フェニルスルホニル−アミノ）−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン｝−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（４−メチルピペラジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル−アミノ）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−（１−フェニルアミノ−１−フェニル−メチリデン）−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−［１−（４−クロロフェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（Ｎ−（２−プロピオニルアミノ−エチル）−Ｎ−プロピオニル−アミノ）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドール、
（Ｚ）−３−［１−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ）−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−［１−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジノメチルカルボニル−アミノ）−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−ベンジルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（（２，６−ジメチルピペリジノ）−メチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−（３−ニトロフェニルスルホニルアミノ）−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−エチルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−エチルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−エチルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−（ピリジン−３−イルスルホニルアミノ）−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−（ピリジン−３−イルスルホニルアミノ）−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−［１−（４−ピペリジノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−メチルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（ピペリジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−エチルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（ピペリジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−イソプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（ピペリジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−（ナフタリン−１−イルスルホニルアミノ）−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（ピペリジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−（３−ニトロフェニルスルホニルアミノ）−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（ピペリジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルスルホニルアミノ）−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（ピペリジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−シクロプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（ピペリジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−（ピリジン−３−イルフェニルスルホニルアミノ）−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−シクロプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−プロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−エチルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−メチルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（ベンジルアミノカルボニル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル−Ｎ−アセチル−アミノ）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−［１−（４−ピペリジノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−（４−アミノフェニルスルホニルアミノ）−２−インドリノン、
（Ｚ）−３−｛１−［４−（Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ）−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン｝−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニル−アミノ）−２−インドリノン。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉ、ＩＡ又はＩＢの化合物の製造方法であって、
（ａ）一般式ＩＩの化合物：
【化４】
2004513113.tif 000046
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、先に定義した通りであり、Ｒ８は、Ｒ１について記載したものの１つの意味を有するか又はラクタム基の窒素原子に対する保護基を示し、Ｒ８は、また、場合によりスペーサーを介して形成されていてもよい固相への結合を示していてもよく、かつ、Ｚ１は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルココキシ又はアラルコキシ基、例えば、塩素又は臭素原子、メトキシ、エトキシ又はベンジルオキシ基を示す）を、
一般式ＩＩＩのアミン：
【化５】
2004513113.tif 000047
（式中、Ｒ４及びＲ５は先に定義した通りである）と反応させ、及び、必要により、ラクタム基の窒素原子に対して使用した保護基を切断させ又は固相から切断させ；又は
（ｂ）一般式ＩＶの化合物：
【化６】
2004513113.tif 000048
（式中、Ｒ１及びＲ３〜Ｒ６は、先に定義した通りである）を、
一般式Ｖの化合物：
Ｒ２−ＳＯ２−ＯＨ　（Ｖ）
（式中、Ｒ２は、先に定義した通りである）又はその反応性誘導体と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、薬学的に許容可能なキャリヤ及び／又は賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項１５】
過剰な又は異常な細胞増殖により特徴付けられる疾患の治療及び予防用医薬を製造するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化７】
2004513113.tif 000002
の新規な置換インドリノン、その異性体、その塩、特には、その生理学的に許容可能な塩（有益な特性を有する）に関する。
【０００２】
上記一般式Ｉ（式中、Ｒ１が水素原子又はプロドラッグ基を示す）の化合物は、有益な薬学的特性、特には培養ヒト腫瘍細胞の増殖に対する抑制作用を有するが、また、他の細胞、特には内皮細胞の増殖、例えば血管形成に対する抑制作用、及び種々のキナーゼ、特にはレセプターチロシンキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦＲ２、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒなど）、非レセプターチロシンキナーゼ（例えば、ｃ−ｓｒｃなど）及びセリン／スレオニンキナーゼ（例えば、サイクリン依存性キナーゼなど）に対する抑制作用も有し、また、上記一般式Ｉ（式中、Ｒ１が水素原子又はプロドラッグ基を示さない）の他の化合物は、上記化合物の製造に有益な中間体生成物である。
【０００３】
本発明は、従って、上記一般式Ｉの化合物に関し、式中、
Ｘは、酸素又は硫黄原子を示し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル又はＣ２−４−アルカノイル基を示し；
Ｒ２は、場合により１又は２以上のハロゲン原子又はフェニル基により置換されていてもよいＣ１−６−アルキル基、又は、場合によりフェニル基により置換されていてもよいＣ２−６−アルケニル基（フェニル基は、各ケ−スにおいて、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子により、又は、Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基により置換されていてもよい）、
フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子により、又は、Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基によりモノ−又はジ−置換されていてもよいフェニル基（置換基は同一であっても異なっていてもよい）、
トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノ、アミノメチル、ニトロ又はアミノ基により置換されたフェニル基、
【０００４】
Ｃ４−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、トリメチルフェニル又はナフチル基、
場合によりＣ１−３−アルキル基により置換されていてもよい５員のヘテロ芳香族基であって、ヘテロ芳香族基に、
場合によりＣ１−３−アルキル基、酸素又は硫黄原子により置換されていてもよいイミノ基、
場合によりＣ１−３−アルキル基及び酸素、硫黄又は窒素原子により置換されていてもよいイミノ基、
場合によりＣ１−３−アルキル基及び２つの窒素原子により置換されていてもよいイミノ基、又は
酸素又は硫黄原子及び２つの窒素原子
を含み、かつ、フェニル環が２つの隣接炭素原子を介して融合していてもよい５員のヘテロ芳香族基、又は
場合によりＣ１−３−アルキルにより置換されていてもよい６員のヘテロ芳香族基であって、ヘテロ芳香族基に、１つ又は２つのヘテロ原子を含み、かつ、フェニル環が２つの隣接炭素原子を介して融合していてもよい６員のヘテロ芳香族基を示し；
【０００５】
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−６−アルキル基、
場合によりフッ素、塩素又は臭素原子により、又は、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフェニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、フェニルスルフェニル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｃ２−５−アルカノイルアミノ又はＮ−（Ｃ１−３−アルキルアミノ）−Ｃ２−５−アルカノイルアミノ基により置換されていてもよいフェニル基を示し；
Ｒ４は、場合によりＲ７により置換されていてもよいフェニル又はナフチル基（更に、塩素又は臭素原子又はニトロ基により置換されていてもよい）、
イミノ基、酸素又は硫黄原子を含むか又はイミノ基、酸素又は硫黄原子及び１つ又は２つの窒素原子を含む５員のヘテロ芳香族基、又は
１つ、２つ又は３つの窒素原子を含む６員のヘテロ芳香族基（上記５員及び６員のヘテロ芳香族基は、更に、塩素又は臭素原子により又はメチル基により置換されていてもよく、又は、フェニル環が２つの隣接炭素原子を介して上記５員及び６員のヘテロ芳香族基に融合していてもよい）を示し；
Ｒ５及びＲ６は、各ケ−スにおいて、互いに独立して、水素原子又はＣ１−３−アルキル基を示し；かつ、
【０００６】
Ｒ７は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子又はシアノ基、メトキシ基又はＣ２−３−アルコキシ基（それは、２又は３位において、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ又は５〜７員のシクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよく、各ケ−スにおいて、上記アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基におけるアルキル部分は、更に、フェニル基により置換されていてもよい）、
トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｃ２−５−アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ２−５−アルカノイルアミノ、Ｃ１−５−アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−５−アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−フェニルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキルアミノスルホニル又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル基（各ケ−スにおいて、上記アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基におけるアルキル基が、更に、カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、２−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル又はＮ−メチル−（２−ジメチルアミノエチル）−アミノカルボニル基により置換されていてもよく、また、各ケ−スにおいて、上記アルカノイルアミノ又はアルキルスルホニルアミノ基のアルキル基が、更に、フェニル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ又は４〜７員のシクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよい）、
【０００７】
Ｃ２−４−アルキルアミノ基であって、２、３又は４位において、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−ベンジルアミノ、Ｃ２−５−アルカノイルアミノ又はＮ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ２−５−アルカノイルアミノ基により末端置換されており、更に、アミノ−水素原子が、Ｃ２−５−アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ１−５−アルキルスルホニル又はフェニルスルホニル基により置換されていてもよく、また、最後に記載のアルキル基中のＣ２−５−アルカノイル又はＣ１−５−アルキルスルホニル基は、フェニル基により置換されていてもよいＣ２−４−アルキルアミノ基、
ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−５−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ又はＣ５−７−シクロアルキレンイミノ基により置換されたカルボニル基、
Ｃ１−３−アルキル基（アミノ、Ｃ１−５−アルキルアミノ、Ｃ５−７−シクロアルキルアミノ又はフェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ基（各ケ−スにおいて、更に、アミノ窒素原子に、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ５−７−シクロアルキル又はＣ２−４−アルケニル又はＣ１−４−アルキル基が置換されていてもよい）により置換されていてもよく、各ケ−スにおいて、上記Ｃ１−４−アルキル置換基が、更に、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、Ｃ２−４−アルカノイル、ピリジル、イミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソ−ル又はフェニル基によりモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、フェニル基が、フッ素、塩素又は臭素原子により、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基により置換されていてもよく、また、置換基は、同一であっても異なっていてもよく、又は、２、３又は４位においてヒドロキシ基により置換されていてもよい）、
【０００８】
Ｃ１−３−アルキル基であって、ヒドロキシ、カルボキシ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソ−チオモルホリノ、１，１−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジノ又はＮ−ベンジルピペラジノ基により、５〜７員のシクロアルケニレンイミノ基により又は４〜７員のシクロアルキレンイミノ基により置換されており、上記５〜７員のシクロアルキレンイミノ基は、１つ又は２つのＣ１−３アルキル基により置換されていてもよく、それは、順に、ヒドロキシ、アミノ又はＣ２−４−アルカノイルアミノ基により、又は、Ｃ５−７−シクロアルキル又はフェニル基により、及び、ヒドロキシ基により末端置換されていてもよく、上記シクロアルキレンイミノ基においては、窒素原子に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよいＣ１−３−アルキル基、
Ｃ１−３−アルキル基であって、５〜７員のシクロアルキレンイミノ基により置換されており、また、場合によりフッ素、塩素又は臭素原子により又はメチル又はメトキシ基によりモノ−又はジ−置換されていてもよいフェニル基（置換基は同一であっても異なっていてもよい）、又は、場合によりフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子により又はメチル、メトキシ又はアミノ基により置換されていてもよいオキサゾロ、イミダゾロ、チアゾロ、ピリジノ、ピラジノ又はピリミジノ基が、上記５〜７員のシクロアルキレンイミノ基に対して、２つの隣接炭素原子を介して融合しており、上記モノ置換フェニル基が、更に、フッ素、塩素又は臭素原子により又はメチル、メトキシ又はニトロ基により置換されていてもよいＣ１−３−アルキル基、又は
イミダゾリル又は１Ｈ−Ｃ１−３−アルキルイミダゾリル基を示す。
【０００９】
Ｒ１が水素原子である場合には、本発明は、また、式Ｉ’：
【化８】
2004513113.tif 000003
の互変異性化合物に関する。
【００１０】
本発明は、また、式Ｉ（式中、Ｒ１が切断性（ｃｌｅａｖａｂｌｅ）プロドラッグ基を示す）の化合物に関する。
本発明は、更に、その薬学的に活性な化合物を含む医薬組成物、その使用及びその製造方法に関する。
式Ｉの好ましい化合物は、式Ｒ２−ＳＯ２ＮＲ６−のスルホニルアミノ基が、インドリノン基の５位に結合しているものである。
式Ｉの好ましい化合物では、Ｒ７が、Ｃ１−３−アルキル基であって、ヒドロキシ、カルボキシ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソ−チオモルホリノ、１，１−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジノ又はＮ−ベンジル−ピペラジノ基により、５〜７員のシクロアルケニレンイミノ基により又は４〜７員のシクロアルキレンイミノ基により置換されており、上記５〜７員のシクロアルキレンイミノ基は、１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基により置換されていてもよく、それは、順に、アミノ又はＣ２−４−アルカノイルアミノ基により、又は、Ｃ５−７−シクロアルキル又はフェニル基により、及び、ヒドロキシ基により末端置換されていてもよく、上記シクロアルキレンイミノ基においては、窒素原子に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよいＣ１−３−アルキル基を示す。
【００１１】
また、好ましい式Ｉの化合物では、Ｒ３が、場合によりフッ素、塩素又は臭素原子により、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフェニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、フェニルスルフェニル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｃ２−５−アルカノイルアミノ又はＮ−（Ｃ１−３−アルキルアミノ）−Ｃ２−５−アルカノイルアミノ基により置換されていてもよいフェニル基、より具体的には、場合によりフッ素、塩素又は臭素原子により、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、ニトロ又はアミノ基により置換されていてもよいフェニル基を示す。
他の好ましい実施態様においては、Ｒ２が、場合により１又は２以上のハロゲン原子又はフェニル基により置換されていてもよいＣ１−４−アルキル基、Ｃ３−５−シクロアルキル基、又は、場合によりフェニル基により置換されていてもよいＣ２−４−アルケニル基（フェニル基が、各ケ−スにおいて、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子により又はＣ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基により置換されていてもよい）を示す。
【００１２】
更に、上記一般式Ｉの化合物に存在するカルボキシ、アミノ又はイミノ基は、インビボで切断され得る基により置換されていてもよい。
先に既に記載したアルコキシカルボニル及びアルカノイル基に加えて、インビボで切断され得る基が、また、包含されていてもよく、それは、例えば、アシル基、例えば、ベンゾイル、ピリジノイル、ペンタノイル又はヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ１−１６−アルコキシカルボニル基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル又はヘキサデシルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−６−アルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル又はフェニルプロポキシカルボニル基、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ２−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルコキシカルボニル又はＲｃＣＯ−Ｏ−（ＲｄＣＲｅ）−Ｏ−ＣＯ−基（式中、Ｒｃは、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ５−７−シクロアルキル、フェニル−又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基を示し、Ｒｅは、水素原子、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ５−７−シクロアルキル又はフェニル基を示し、かつ、Ｒｄは、水素原子又はＣ１−３−アルキル基又はＲｆＣＯ−Ｏ−（ＲｇＣＲｈ）−Ｏ−残部を示し、ここで、Ｒｆは、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ５−７−シクロアルキル、フェニル−又はフェニル−Ｃ１−３−アルキル基を示し、Ｒｇは、水素原子、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ５−７−シクロアルキル又はフェニル基を示し、かつ、Ｒｈは、水素原子又はＣ１−３−アルキル基を示す）であり、上記エステル基は、また、インビボでカルボキシ基に転化され得る基として使用することができる。
【００１３】
上記一般式Ｉの好ましい化合物においては、Ｘが、酸素原子を示し；
Ｒ１が、水素原子を示し；
Ｒ２が、場合により１又は２以上のフッ素原子又はフェニル基により置換されていてもよいＣ１−３−アルキル基、又は、場合によりフェニル基により置換されていてもよいＣ２−４−アルケニル基、
フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子により、又は、Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ基によりモノ−又はジ−置換されていてもよいフェニル基（置換基は同一であっても異なっていてもよい）、
トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノ、アミノメチル、ニトロ又はアミノ基により置換されたフェニル基、
Ｃ４−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、トリメチルフェニル又はナフチル基、又は
場合によりＣ１−３−アルキル基により置換されていてもよいピリジニル、キノリル、イソキノリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル又は１−（Ｃ１−３−アルキル）−イミダゾリル基を示し；
Ｒ３が、水素原子又はＣ１−４−アルキル基、又は、場合によりフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子により、又は、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、ニトロ又はアミノ基により置換されていてもよいフェニル基を示し；
【００１４】
Ｒ４が、場合によりＲ７により置換されていてもよいフェニル基（それは、更に、塩素又はニトロ基により置換されていてもよい）を示し；
Ｒ５及びＲ６が、各ケ−スにおいて、水素原子を示し；かつ、
Ｒ７が、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、メトキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（フェニル−Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル又は５〜７員のシクロアルキレンイミノカルボニル基、
Ｃ１−３−アルキル基であって、カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（フェニル−Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、５〜７員のシクロアルキレンイミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（フェニル−Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ又は５〜７員のシクロアルキレンイミノ基により置換されており、上記５〜７員のシクロアルキレンイミノ基は、１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基により置換されていてもよく、それは、順に、ヒドロキシ、アミノ又はＣ２−４−アルカノイルアミノ基により末端置換されていてもよく、及び同時に、上記５〜７員のシクロアルキレンイミノ基において、２位のメチレン基が、カルボニル基により置換されていてもよく、又は、上記６又は７員のシクロアルキレンイミノ基において、４位のメチレン基が、酸素により、又は、イミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−イミノ、Ｎ−（フェニル−Ｃ１−３−アルキル）−イミノ又はＮ−（Ｃ１−５−アルコキシカルボニル）−イミノ基により置換されていてもよいＣ１−３−アルキル基、
【００１５】
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−５−アルカノイルアミノ、フェニル−Ｃ１−４−アルカノイルアミノ、Ｃ１−５−アルコキシカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ１−３−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−５−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ−又はフェニルスルホニルアミノ基（アミノ基の水素原子が、Ｃ１−３−アルキル基により置換されていてもよく、そのＣ１−３−アルキル基が、カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（フェニル−Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、２−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−（２−ジメチルアミノエチル）−アミノカルボニル−又はＣ４−６−シクロアルキレンイミノカルボニル基により又は位置２でアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（フェニル−Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ２−５−アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ２−５−アルカノイルアミノ、Ｃ１−５−アルコキシカルボニルアミノ−又はＮ−（Ｃ１−５−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ基により置換されていてもよい）、
イミダゾリル又は１−Ｃ１−３−アルキルイミダゾリル基を示す。
【００１６】
式Ｉの特に好ましい化合物では、
Ｒ７が、Ｃ１−３−アルキル基であって、カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（フェニル−Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、５〜７員のシクロアルキレンイミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（フェニル−Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ又は５〜７員のシクロアルキレンイミノ基により置換されており、上記５〜７員のシクロアルキレンイミノ基は、１つ又は２つのＣ１−３−アルキル基により置換されていてもよく、それは、順に、アミノ又はＣ２−４−アルカノイルアミノ基により末端置換されていてもよく、及び同時に、上記５〜７員のシクロアルキレンイミノ基において、メチレン基が、２位においてカルボニル基により置換されていてもよく、又は、上記６又は７員のシクロアルキレンイミノ基において、４位のメチレン基が、酸素原子により、又は、イミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−イミノ、Ｎ−（フェニル−Ｃ１−３−アルキル）−イミノ又はＮ−（Ｃ１−５−アルコキシカルボニル）−イミノ基により置換されていてもよいＣ１−３−アルキル基を示す。
【００１７】
特に好ましい化合物、その異性体及びその塩では、その一般式Ｉにおいて、
Ｘが、酸素原子を示し；
Ｒ１が、水素原子を示し；
Ｒ２が、場合によりフェニル基により置換されていてもよいＣ１−３−アルキル基、Ｃ１−３−ペルフルオロアルキル基、又は、フェニルビニル基、
フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子により、又は、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ又はアミノメチル基により置換されていてもよいフェニル基、
Ｃ４−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、トリメチルフェニル又はナフチル基、
場合によりＣ１−３−アルキル基により置換されていてもよいピリジニル、キノリル、イソキノリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル又は１−（Ｃ１−３−アルキル）−イミダゾリル基を示し；
Ｒ３が、場合によりフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子により、又は、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、ニトロ又はアミノ基により置換されていてもよいフェニル基を示し；
Ｒ４が、場合によりＲ７により置換されていてもよく及び更に塩素原子又はニトロ基により置換されていてもよいフェニル基を示し；
【００１８】
Ｒ７が、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、メトキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、Ｎ−ベンジル−メチルアミノカルボニル、ピロリジノカルボニル又はピペリジノカルボニル基、
メチル又はエチル基（カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、Ｎ−ベンジル−メチルアミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ２−４−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ２−４−アルカノイルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、ピロリジノ、ピロリジノメチル、ヒドロキシピロリジノメチル、ヒドロキシメチルピロリジノメチル、ピペリジノ、４−（３−アミノプロピル）−ピペリジノ、４−（３−アセチルアミノプロピル）−ピペリジノ、ジメチルピペリジノ、２−オキソ−ピペリジノ、ピペラジノ、４−メチル−ピペラジノ、４−ベンジル−ピペラジノ、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジノ又はモルホリノ基により置換されていてもよい）、又は
【００１９】
アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｃ１−３−アルカノイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ピペリジノメチルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−メチルスルホニルアミノ、又はフェニルスルホニルアミノ基（アミノ基の水素原子が、メチル、エチル又はプロピル基により置換されていてもよく、そのメチル又はエチル基が、各ケースにおいて、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、２−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル又はＮ−メチル−（２−ジメチルアミノエチル）−アミノカルボニル基により置換されていてもよく、又は、そのエチル基は、また、位置２でアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ベンジルアルキルアミノ、Ｎ−ベンジル−メチルアミノ、Ｃ２−３−アルカノイルアミノ、Ｎ−メチル−Ｃ２−３−アルカノイルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ又はＮ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基により置換されていてもよい）、
イミダゾリル又は１−メチルイミダゾリル基を示し；
Ｒ５及びＲ６が、各ケ−スにおいて、水素原子を示す。
【００２０】
特に好ましい化合物では、式Ｉにおいて、Ｒ４が、３又は４位、特には４位において、Ｒ７により置換されたフェニル基を示す。
本発明によれば、新規な化合物を、例えば、文献により原理が知られている次の方法で得ることができる：
ａ．一般式ＩＩの化合物：
【化９】
2004513113.tif 000004
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、先に定義した通りであり、Ｒ８は、Ｒ１について記載したものの１つの意味を有するか又はラクタム基の窒素原子に対する保護基を示し、Ｒ８は、また、場合によりスペーサーを介して形成されていてもよい固相への結合を示していてもよく、かつ、Ｚ１は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルココキシ又はアラルコキシ基、例えば、塩素又は臭素原子、メトキシ、エトキシ又はベンジルオキシ基を示す）を、
一般式ＩＩＩのアミン：
【化１０】
2004513113.tif 000005
（式中、Ｒ４及びＲ５は先に定義した通りである）と反応させ、及び、必要により、その後、ラクタム基の窒素原子に対して使用した保護基を切断させ又は固相から切断させる。
【００２１】
窒素原子に対して使用する保護基は、例えば、アセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基であってもよく、使用する固相は、樹脂、例えば、４−（２’、４’−ジメトキシフェニルアミノメチル）−フェノキシ樹脂（その結合は、便宜上、アミノ基を介するものであってもよい）又はｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂（その結合は、便宜上、中間基を介するものであってもよい）、例えば、２，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル誘導体であってもよい。
その反応は、有利には、溶剤、例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン又はそれらの混合物中において、場合により、不活性塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン又は炭酸水素ナトリウムの存在下で、２０〜１７５℃の温度で行うが、使用する保護基を、同時に、アミド基転移により切断してもよい。
【００２２】
一般式ＩＩの化合物におけるＺ１がハロゲン原子を示す場合には、その反応は、好ましくは、不活性塩基の存在下において、２０〜１２０℃の温度で行う。
一般式ＩＩの化合物におけるＺ１がヒドロキシ、アルコキシ又はアラルコキシ基を示す場合には、その反応は、好ましくは、２０〜２００℃の温度で行う。
使用する保護基を切断する必要がある場合には、これは、有利には、水性又はアルコール性溶剤、例えば、メタノール／水、エタノール／水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水、ジオキサン／水、ジメチルホルムアミド／水、メタノール又はエタノール中において、アルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下において、０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃の温度で加水分解的に、又は、有利には、有機塩基、例えば、アンモニア、メチルアミン、ブチルアミン、ジメチルアミン又はピペリジンを用いて、溶剤、例えば、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物中において、又は、使用するアミンが過剰で、０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃でのアミド基転移により行う。
使用する固相は、好ましくは、０〜３５℃、好ましくは周囲温度でトリフルオロ酢酸及び水を用いて切断する。
【００２３】
あるいはまた、
ｂ．一般式ＩＶの化合物：
【化１１】
2004513113.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ３〜Ｒ６は、先に定義した通りである）を、
一般式Ｖの化合物：
Ｒ２−ＳＯ２−ＯＨ　（Ｖ）
（式中、Ｒ２は、先に定義した通りである）又はその反応性誘導体と反応させる。
【００２４】
その反応は、好ましくは、溶剤、例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中において、場合により、一般式Ｖの反応性誘導体、例えば、そのハロゲン化物を用いて、無機又は第３有機塩基の存在下において、０℃〜使用する溶剤の沸点の温度で、好ましくは５０〜１００℃で行う。
対応するスルホン酸を用いて、その反応を、好ましくは、脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチルオルトアセテート、２，２−ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、チオニルクロライド、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’− ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’− ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシ−ベンズトリアゾール、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート／１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下において、及び場合により、塩基、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチル−モルホリン又はトリエチルアミンの添加を伴って、便宜上、０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で行う。
【００２５】
本発明に従って、アルコキシカルボニル基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合には、これは、加水分解により対応するカルボキシ化合物に転化することができ、又は
アミノ又はアルキルアミノ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合には、これは、還元的アルキル化により、対応するアルキルアミノ又はジアルキルアミノ化合物に転化することができ、又は
アミノ又はアルキルアミノ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合には、これは、アシル化により、対応するアシル化合物に転化することができ、又は
カルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合には、これは、エステル化又はアミド化により、対応するエステル又はアミノカルボニル化合物に転化することができ、又は
ニトロ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合には、これは、還元により、対応するアミノ化合物に転化することができ、又は
シアノ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合には、これは、還元により、対応するアミノメチル化合物に転化することができる。
【００２６】
その後の加水分解は、好ましくは、水性溶剤、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中において、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩化水素酸又は硫酸の存在下において、又は、アルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下において、０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で行う。
その後の還元的アルキル化は、好ましくは、適切な溶剤、例えば、メタノール、メタノール／水、メタノール／水／アンモニア、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド中において、場合により、酸、例えば、塩化水素酸の添加を伴って、触媒的に活性化された水素、例えば、ラネーニッケル、白金又はパラジウム／木炭の存在下での水素下で、又は金属水酸化物、例えば、ホウ化水素ナトリウム、シアノホウ化水素ナトリウム、ホウ化水素リチウム又は水素化アルミニウムリチウムの存在下で、０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃で行う。
【００２７】
その後のアシル化は、好ましくは、溶剤、例えば、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中において、場合により、無機又は第３有機塩基の存在下において、好ましくは、２０℃〜使用する溶剤の沸点の温度で行う。対応する酸でのアシル化は、好ましくは、脱水剤、例えば、イソブチルクロロホルメート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチルオルトアセテート、２，２−ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、チオニルクロライド、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシ−ベンズトリアゾール、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート／１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、及び場合により、塩基、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノ−ピリジン、Ｎ−メチル−モルホリン又はトリエチルアミンの添加を伴って、有利には、０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で行い、また、対応する反応性化合物、例えば、その無水物、エステル、イミダゾリド又はハロゲン化物でのアシル化は、場合により、第３有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン又はＮ−メチル−モルホリンの存在下で、０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃で行う。
【００２８】
その後のエステル化又はアミド化は、便宜上、対応する反応性カルボン酸誘導体を、対応するアルコール又はアミンと先に記載したように反応させることにより行う。
ニトロ基のその後の還元は、好ましくは、水素化分解により、例えば、水素を、触媒、例えばパラジウム／木炭又はラネーニッケルの存在下で、溶剤、例えば、メタノール、エタノール、エチルアセテート、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中において、場合により、酸、例えば、塩化水素酸又は氷酢酸の添加を伴って、０〜５０℃、好ましくは、周囲温度で、１〜７バール、好ましくは、３〜５バールの水素圧で用いて行う。
シアノ基のその後の還元は、好ましくは、水素化分解により、例えば、水素を、触媒、例えば、パラジウム／木炭又はラネーニッケルの存在下で、溶剤、例えば、メタノール系アンモニア、エタノール系アンモニア、エチルアセテート、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン、ジクロロメタン又は氷酢酸中において、場合により、酸、例えば、塩化水素酸又は氷酢酸の添加を伴って、０〜５０℃、好ましくは、周囲温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で用いて行う。
【００２９】
上述した反応においては、存在する反応性基、例えば、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基が、反応中、従来の保護基により保護されていてもよく、それは、反応後に再び切断される。
例えば、カルボキシル基に対する保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、また、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基に対する保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジル基であってもよく、及び更にはアミノ基、フタリル基についてである。
使用する保護基は、場合により、その後、例えば、水性溶剤、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中において、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩化水素酸又は硫酸の存在下で、又は、アルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で、０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃で加水分解を行うことにより切断する。
【００３０】
しかしながら、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水素化分解的に、例えば、水素を、触媒、例えば、パラジウム／木炭の存在下で、溶剤、例えば、メタノール、エタノール、エチルアセテート、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中において、場合により、酸、例えば、塩化水素酸又は氷酢酸の添加を伴って、０〜５０℃、好ましくは、周囲温度で、１〜７バール、３〜５バールの水素圧で用いることにより切断する。
メトキシベンジル基は、また、酸化剤、例えば、セリウム（ＩＶ）アンモニウムニトレートの存在下で、溶剤、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水中において、０〜５０℃、好ましくは周囲温度で切断することができる。
【００３１】
２，４−ジメトキシベンジル基は、しかしながら、好ましくは、トリフルオロ酢酸中において、アニソールの存在下で切断する。
ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、酸、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩化水素酸を用いて、場合により、溶剤、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、エチルアセテート又はエーテルを用いて処理することにより切断する。
フタリル基は、好ましくは、ヒドラジン又は第１級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン又はｎ−ブチルアミンの存在下で、溶剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中において、２０〜５０℃で切断する。
更に、得られる一般式Ｉのキラル化合物は、エナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。
【００３２】
従って、例えば、ラセミ化合物として得られる一般式Ｉの化合物は、それ自体知られた方法（Ａｌｌｉｎｇｅｒ Ｎ． Ｌ． ａｎｄ Ｅｌｉｅｌ Ｅ． Ｌ． ｉｎ “Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｖｏｌ． ６， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９７１参照）でそれらの鏡像異性体に分離することができ、また、少なくとも２つの不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、それらの物理的−化学的相違に基づき、それ自体知られた方法を用いて、例えば、クロマトグラフィ及び／又は分別結晶化によりそれらのジアステレオマーに分離することができ、及び、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらは、その後、上述したように、エナンチオマーに分離することができる。
エナンチオマーは、好ましくは、カラム分離又はキラル相により、又は、場合により活性な溶剤からの再結晶化により、又は、ラセミ化合物と塩又はその誘導体、例えば、エステル又はアミドを形成する、場合により活性な物質、例えば、特には、酸及び活性化誘導体又はそのアルコールと反応させること、及び、そのようにして得られる塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、それらの溶解性の相違に基づいて分離することにより分離するが、遊離鏡像体は、純粋なジアステレオマー性塩又はその誘導体から、適切な試薬の作用により放出することができる。通常の使用の際に光学的に活性な酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチルグルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−アセチルアスパラギン酸又はキナ酸のＤ−及びＬ−体である。光学的に活性なアルコールは、例えば、（＋）−又は（−）−メタノールであってもよく、また、光学的に活性なアシル基（アミド中）は、例えば、（＋）−又は（−）−メチルオキシカルボニル基であってもよい。
【００３３】
更に、得られる式Ｉの化合物は、その塩、特には、医薬用途のために、無機又は有機酸との生理学的に許容可能な塩に転化することができる。この目的にために使用することができる酸としては、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。
更に、そのようにして得られる式Ｉの新規な化合物がカルボキシ基を含む場合、それらは、その後、所望なら、無機又は有機塩基とその塩に、特には、医薬用途のために、その生理学的に許容可能な塩に転化することができる。この目的に適する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
出発材料として使用する一般式ＩＩ又はＶの化合物は、数種のケースにおいて文献により知られており、又は、文献により知られた方法により得ることができ、又は、実施例に記載する。例えば、一般式ＩＶの化合物は、独国特許出願第１９８ ２４ ９２２．５号（１９９８年６月４日）に記載されている。
先に記載したように、Ｒ１が水素原子又はプロドラッグ基を示す一般式Ｉの新規な化合物が、有益な薬理学的特性、特には、培養ヒト細胞、特には腫瘍細胞の増殖に対する抑制作用を有するが、また、他の細胞、特には内皮細胞の増殖、例えば、血管形成に対する抑制作用も有する。
【００３４】
例えば、表１に記載の化合物の生物学的特性について、次のように試験した：
テスト１
培養ヒト腫瘍細胞の増殖の抑制
平滑筋肉腫腫瘍細胞系ＳＫ−ＵＴ−１Ｂ又は非小細胞肺腫瘍細胞系ＮＣＩ−Ｈ４６０（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得られる）の細胞を、ＲＰＭＩ１６４０培地（ギブコ）及び１０％ウシ胎児血清（ギブコ）、又は、ピルピン酸ナトリウム（１ｍＭｏｌ）、グルタミン（２ｍＭｏｌ）及び１０％ウシ胎児血清（ギブコ）を補足した、可欠アミノ酸（ギブコ）を有する最小必須培地中で培養し、対数増殖期に収集した。その後、ＳＫ−ＵＴ−１Ｂ細胞を、サイトスター（登録商標）マルチ−ウエルプレート（アマシャム）中に、ウエルあたり細胞４０００個又はＮＣＩ−Ｈ４６０細胞についてはウエルあたり細胞３０００個の密度で配置し、インキュベーター内で一晩インキュベートした。種々の濃度で化合物（ＤＭＳＯ中に溶解；最終濃度：０．１％）を細胞に添加した。４８時間のインキュベーション後、１４Ｃ−チミジン（アマシャム）を各ウエルに添加し、インキュベーションを更に２４時間続けた。抑制剤の存在下において腫瘍細胞中に導入された、及び、Ｓ期の細胞数を示す１４Ｃ−チミジン量を、ウォーレンス１４５０マイクロベータ液体シンチレーションカウンターにおいて測定した。増殖の抑制に対するＩＣ５０値（＝導入１４Ｃ−チミジンの抑制）を計算したが、バックグラウンド放射線補正した。全ての測定値を２倍した。
【００３５】
テスト２
腫瘍保持ヌードマウスに対するインビボ作用
０．１ｍｌ容量中の１０６個の細胞［ＳＫ−ＵＴ−１Ｂ、又は非小細胞肺腫瘍ＮＣＩ−Ｈ４６０（ＡＴＣＣから得られる）］を、雄性及び／又は雌性ヌードマウズ（ＮＭＲＩｎｕ／ｎｕ；２５〜３５ｇ；Ｎ＝１０〜２０）中に皮下注射し；あるいはまた、ＳＫ−ＵＴ−１Ｂ又はＮＣＩ−Ｈ４６０細胞集塊の小フラグメントを皮下移植した。注射又は移植から１〜３週間後、抑制剤を、毎日、２〜４週間にわたり、（食道チューブにより）経口投与した。腫瘍のサイズを、週に３回、デジタルスライディングゲージを用いて測定した。腫瘍成長に対する化合物の作用を、プラセボで処理したコントロール群との比較での抑制割合として測定した。
次の表は、インビトロでのテスト１で得られた結果を含む（＋＋は＜０．０１μＭを示し、＋は０．０１〜１．０μＭを示す）。
【００３６】
2004513113.tif 000007
【００３７】
それらの生物学的特性の観点から、一般式Ｉの新規な化合物、その異性体及びその生理学的に許容可能な塩は、過剰な又は異常な細胞増殖により特徴付けられる状態を治療するのに適する。
そのような疾患としては、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶ及びカポジ肉腫）；炎症及び自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎及び創傷治癒）；細菌、カビ及び／又は寄生虫感染；白血病、リンパ腫及び固形腫瘍；皮膚疾患（例えば、乾癬）；骨疾患；心血管疾患（例えば、再狭窄及び肥大）が挙げられる（これらに限定される訳ではない）。
新規な化合物は、場合により、従来の他の化合物、例えば、細胞増殖抑制剤と関連して、上記状態の短期的又は長期的治療に使用することができる。
【００３８】
所望の作用を達成するために必要な投与量は、便宜上、経口ルートで、各ケースにおいて、１日あたり１〜４回でのものとして、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．３〜１０ｍｇ／ｋｇである。この目的のために、場合により他の活性物質と組み合わせて、本発明に従って製造した式Ｉの化合物は、１又は２以上の不活性な従来のキャリヤー及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪質物質、例えば、硬質脂肪、又は、それらの適切な混合物と共に配合して、従来のガレヌス製剤、例えば、プレーンの又は被覆されたタブレット、カプセル、パウダー、サスペンション又は坐剤又は注射又は注入用溶液を製造することができる。
以下の例は、本発明を説明することを意図するものであり、本発明を制限するものではない。
【００３９】
使用した略語：
ＣＤＩ　：Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＤＭＦ　：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−Ｎ’−ビス（テトラメチレン）−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ　：テトラヒドロフラン
【００４０】
出発化合物の製造：
例Ｉ
４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−トリフルオロアセチルアミノエチル）−アミノ］−アニリン
ａ．４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−ニトロベンゼン
４．２ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチレンジアミン、５．０ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）の４−フルオロニトロベンゼン及び７．０ｇ（５０．６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、２５ｍｌのＤＭＳＯ中において、９時間、６０℃で撹拌した。冷却後、混合物を、水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発（ｅｖａｐｏｒａｔｅ ｄｏｗｎ）した。残部を、石油エーテルを用いて撹拌し、デカントし、再び蒸発した。生成物を、エーテルを用いて撹拌し、吸引ろ過した。
収量：３．２ｇ（３８％理論）
融点：１１９℃
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル；トルエン／エチルアセテート＝７：３）
Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ４（２８１．３１）
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）−＝２８０
【００４１】
ｂ．４−（２−トリフルオロアセチルアミノ−エチルアミノ）−ニトロベンゼン
１．５ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−ニトロベンゼンを、１５ｍｌのトリフルオロ酢酸中において、３時間、周囲温度で撹拌した。その後、０．８ｍｌ（５．７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物を、氷で冷却しながら添加した。その反応を一晩放置した（周囲温度まで）。それを、その後、蒸発し、水で希釈し、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にした。粗生成物を、吸引ろ過し、クロマトグラフィ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）により精製した。
収量：１．２ｇ（８１％理論）
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝１９：１）
Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ３（２７７．２１）
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）−＝２７６
【００４２】
ｃ．４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−トリフルオロアセチルアミノ−エチル）−アミノ］−ニトロベンゼン
０．６ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の４−（２−トリフルオロアセチルアミノ−エチルアミノ）−ニトロベンゼンを、１０ｍｌの氷酢酸中に溶解し、２ｍｌ（２１．２ｍｍｏｌ）の酢酸無水物の添加後、５時間８０℃で、及び一晩周囲温度で撹拌した。溶剤を蒸留除去し、残留物を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にし、エチルアセテートで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発した。
収量：０．７ｇ（９７％理論）
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝１９：１）
Ｃ１２Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ４（３１９．２４）
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）−＝３１８
【００４３】
ｄ．４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−トリフルオロアセエチルアミノ−エチル）−アミノ］−アニリン
０．７ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−トリフルオロアセエチルアミノ−エチル）−アミノ］−ニトロベンゼンを、２０ｍｌのメタノール中に溶解し、活性炭上での１０％パラジウム１００ｍｇの添加後、水素を用いて３時間水素化した。その後、触媒をろ過除去し、蒸発した。
収量：０．６ｇ（９１％理論）
Ｒｆ値：０．７（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２（２８９．２６）
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）−＝２８８、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３１２
【００４４】
以下の化合物を、例Ｉと同様にして製造した：
（１）４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−アセチル−アミノ］−アニリン
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ（２２１．３１）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２２
（２）４−［Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−Ｎ−アセチル−アミノ］−アニリン
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル；エチルアセテート／メタノール＝８：２）
Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２（２３５．２８）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２５８、（Ｍ−Ｈ）−＝２３４
（３）４−［Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−Ｎ−プロピオニル−アミノ］−アニリン
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル；エチルアセテート／メタノール＝９：１）
（４）［Ｎ−（２−プロピオニルアミノ−エチル）−Ｎ−プロピオニル−アミノ］−アニリン
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル；エチルアセテート／メタノール＝９：１）
【００４５】
（５）４−｛Ｎ−［２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−プロピオニル−アミノ｝−アニリン
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝１９：１：０．１）
Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２（２６３．３４）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２８６
（６）４−｛Ｎ−［２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−アセチル−アミノ｝−アニリン
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル；エチルアセテート／メタノール＝９：１）
Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２（２４９．３１）
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）−＝２４８、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２７２
【００４６】
（７）４−（ジメチルアミノカルボニルメチルアミノ）−アニリン
Ｒｆ値：０．６（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ（１９３．２５）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９４、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２１６
（８）４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−アセチル−アミノ）−アニリン
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ３（２３６．２７）
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）−＝２３５、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２５９
（９）４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−プロピオニル−アミノ］−アニリン
Ｒｆ値：０．２（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝８．５：１．５：０．１５）
Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３Ｏ（２４９．３６）
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）−＝２４８、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２５０
【００４７】
例ＩＩ
４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−Ｎ−アセチル−アミノ］−アニリン
４５０ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の４−［Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）−Ｎ−アセチル−アミノ］−ニトロベンゼン（例Ｉと同様にして製造）を、２０ｍｌのメタノール中に溶解し、１００ｍｇのリンドラー触媒の添加後、水素を用いて２時間水素化した。触媒をろ過除去し、溶液を蒸発した。
収量：４１０ｍｇ（９９％理論）
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル； エチルアセテート／ジクロロメタン＝７：３）
Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ３（３２７．３８）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３５０、（Ｍ−Ｈ）−＝３２６
【００４８】
次の化合物を例ＩＩと同様にして製造した：
（１）４−｛Ｎ−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−アセチル−アミノ｝−アニリン
Ｒｆ値：０．７（シリカゲル；エチルアセテート／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ （２９７．４０）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９８、（Ｍ−Ｈ）−＝２９６
（２）４−｛Ｎ−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−プロピオニル−アミノ｝−アニリン
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ （３１１．４３）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２
【００４９】
例ＩＩＩ
４−［Ｎ−（２−トリフルオロアセチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ］−アニリン
ａ．４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ）−ニトロベンゼン
２０ｇ（９２．５ｍｍｏｌ）の４−（メチルスルホニルアミノ）−ニトロアニリンを、１５５ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解し、氷冷しながら、１１．７ｇ（１０４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムを添加した。１時間後、１３．５ｍｌ（１２１ｍｍｏｌ）のエチルブロモアセテートを添加した。混合物を１８時間、室温で撹拌し、反応溶液を、その後、氷水へ入れた。エチルアセテートを用いて抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で溶剤から取り出した。残留物を石油エーテルで倍散（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）した。
収量：２７．１ｇ（９７％理論）
融点：７３〜７５℃
Ｒｆ値：０．８（シリカゲル；ジクロロメタン／エチルアセテート＝９：１）
Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ６Ｓ（３０２．３１）
質量スペクトル：（ｍ＋Ｎａ）＋＝３２５、（Ｍ−Ｈ）−＝ ３０１
【００５０】
ｂ．４−（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ）−ニトロベンゼン
２６．８ｇ（８８．６ｍｍｏｌ）の４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ）−ニトロベンゼンを、３２０ｍｌのエタノール中に懸濁し、２６８ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と組み合わせた。混合物を、１時間周囲温度で撹拌し、その後、２６８ｍｌの１Ｎ塩化水素酸を添加した。形成された沈澱物を、吸引ろ過し、少量のエタノール及びエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。
収量：２１．９ｇ（９０％理論）
融点：２１５〜２１８℃
Ｒｆ値：０．６（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／氷酢酸＝９：１：０．１）
Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ６Ｓ（２７４．２５）
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）−＝２７３
【００５１】
ｃ．４−（Ｎ−アミノカルボニルメチル−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ）−ニトロベンゼン
２．５ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）のＣＤＩを、３０ｍｌのＤＭＦ中の３ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）の４−（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ）−ニトロベンゼンの溶液に添加した。混合物を１時間周囲温度で撹拌した。その後、ＮＨ３を０℃で１０分間パイプ輸送した。周囲温度で２重量％間撹拌した後、１００ｍｌの水を添加した。混合物をエチルアセテートで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して乾燥物とした。残留物を、水で撹拌し、吸引ろ過し、エーテルで洗浄した。
収量：２．３ｇ（７８％理論）
融点：１６０℃
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル；エチルアセテート／ジクロロメタン＝３：２）
【００５２】
ｄ．４−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ］−ニトロベンゼン
２．３ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の４−（Ｎ−アミノカルボニルメチル−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ）−ニトロベンゼンを、３５ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）のボラン−ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）中に７時間還流させた。その後、３０ｍｌの６Ｎ塩化水素酸を添加し、混合物を更に８時間還流させた。溶剤を蒸留除去し、残留物を水と混合し、エチルアセテートで抽出した。水性相を、炭酸カリウムでアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離除去し、乾燥し、蒸発した。
収量：１．７ｇ（７７％理論）
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ４Ｓ（２５９．２９）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６０、（Ｍ−Ｈ）−＝２５８
【００５３】
ｅ．４−［Ｎ−（２−トリフルオロアセチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ］−アニリン
例Ｉｂと同様にして、４−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ］−ニトロベンゼンをトリフルオロ酢酸無水物とトリフルオロ酢酸中において反応させ、その後、例Ｉｄと同様にして１０％パラジウム／木炭（メタノール中）で触媒還元して製造した。
収量：７６％理論
Ｒｆ値：０．６（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ＝９：１：０．１）
【００５４】
次の化合物を例ＩＩＩと同様にして製造した：
（１）４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−エチルスルホニル−アミノ）−アニリン
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル；石油エーテル／エチルアセテート＝４：６）
融点：７８℃
Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ（２８６．３５）
質量スペクトル：（ｍ＋Ｎａ）＋＝３０９、（２ｍ＋Ｎａ）＋＝５９３
（２）４−｛Ｎ−［２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ｝−アニリン
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ＝１９：１：０．１）
（３）４−［Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ］−アニリン
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ＝１９：１：０．１）
Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ（２７１．３４）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７２、（ｍ＋Ｎａ）＋＝２９４
【００５５】
（４）４−｛Ｎ−［２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−エチルスルホニル−アミノ｝−アニリン
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝１９：１：０．１）
融点：１４０℃
Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ（２９９．３９）
質量スペクトル：ｍ＋＝２９９
（５）４−［Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−Ｎ−エチルスルホニル−アミノ］−アニリン
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ＝１９：１：０．１）
Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓ（２８５．３６）
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）−＝２８４、（ｍ＋Ｎａ）＋＝３０８
（６）４−｛Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチル−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ｝−アニリン
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル；ジクロロメタン／エチルアセテート＝９：１）
【００５６】
例ＩＶ
４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−フェニルスルホニル−アミノ］−アニリン
ａ．Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニルスルホンアミド
２．８ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを１００ｍｌのジクロロメタン及び８．３ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン中に入れた。氷冷しながら、１００ｍｌのジクロロメタン中の３．９ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）のベンゼンスルホン酸塩化物の溶液を滴下し、混合物を一晩周囲温度で撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発した。
収量：６．８ｇ（９９％理論）
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ（２２８．２３）
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）−＝２２７、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２９
【００５７】
ｂ．４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−フェニルスルホニル−アミノ］−ニトロベンゼン
６．８ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニルスルホンアミドを１００ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、１．３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（オイル中５５％）と組み合わせた。混合物を１時間周囲温度で撹拌した。その後、４．２ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−ニトロベンゼンを添加し、撹拌を更に１６時間続けた。３００ｍｌの水の添加後、混合物をエチルアセテートで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残留物を１Ｎ塩化水素酸で酸性化し、エチルアセテートで洗浄した。水性相を、その後、再び、水酸化ナトリウムを用いて塩基性とし、エチルアセテートで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発した。
収量：６．０ｇ（５８％理論）
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓ（３４９．４１）
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）−＝３４８、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０
【００５８】
ｃ．４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−フェニルスルホニル−アミノ］−アニリン
例Ｉｄと同様にして、６ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）の４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−フェニルスルホニル−アミノ］−ニトロベンゼンの触媒水素化により製造した。
収量：５．５ｇ（９９％理論）
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ（３１９．４３）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２０
【００５９】
次の化合物を例ＩＶと同様にして製造した：
（１）４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−プロピルスルホニル−アミノ］−アニリン
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ１３Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ（２８５．４１）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６、（Ｍ−Ｈ）−＝２８４
（２）４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−ブチルスルホニル−アミノ］−アニリン
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ（２９９．４３）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３００
（３）４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ］−アニリン
融点：１１２〜１１３℃
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ１２Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ（２７１．３８）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７２、（ｍ＋Ｎａ）＋＝２９４
（４）４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−ベンジルスルホニル−アミノ］−アニリン
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ（３３３．４６）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４、（ｍ＋Ｎａ）＋＝３５６
【００６０】
（５）３−クロロ−４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ］−アニリン
融点：１４５〜１４８℃
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール／アンモニア＝５：１：０．０１）
Ｃ１１Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ（２９１．８０）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９４、２９２、（Ｍ−Ｈ）−＝２９２、２９０（６）３−アミノ−４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ］−アニリン
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ１１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ（２７２．３７）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７３
（７）４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ］−アニリン
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
融点：１４７〜１４８℃
Ｃ１１Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ（２５７．３６）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５８、（ｍ＋Ｎａ）＋＝２８０
【００６１】
例Ｖ
３−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ］−アニリン
ａ．３−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ］−ニトロベンゼン
５ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）の３−メチルスルホニルアミノ−ニトロベンゼンを、５０ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解し、氷冷しながら、６．５ｇ（５８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムと組み合わせた。そのようにして得た溶液を、３０ｍｌのＤＭＳＯ中の５ｇ（３４．７ｍｍｏｌ）の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミンの溶液に滴下した。混合物を２時間周囲温度で撹拌し、その後、６時間１００℃に加熱した。周囲温度に冷却した後、４００ｍｌの水を添加した。混合物をエチルアセテートで抽出した。水及び１Ｎ塩化水素酸を組み合わせた有機相に、酸反応が得られるまで添加した。水性相をエチルアセテートで洗浄した。その後、水性相を炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、生成物をエチルアセテートで抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶剤を除去することにより、生成物が赤色オイルとして生じた。
収量：２．０７ｇ（３１％理論）
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル；エチルアセテート／メタノール＝４：１）
Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ（２８７．３４）
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）−＝２８６、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８８
【００６２】
ｂ．３−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ］−アニリン
例Ｉｄと同様にして、１．９ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の３−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）―Ｎ−メチルスルホニル−アミノ］−ニトロベンゼンのパラジウム／木炭での触媒水素化により製造した。
収量：１．８ｇ（９９％理論）
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル；エチルアセテート／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝８：２：０．１）
Ｃ１１Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ（２５７．３６）
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）−＝２５６、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５８
【００６３】
例ＶＩ
４−（４−ベンジル−ピペラジノメチル）−アニリン
ａ．４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジノメチル）−ニトロベンゼン
１０．６ｇ（５７ｍｍｏｌ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン、１０．８ｇ（６２．７ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンジル塩化物、２３．８ｇ（１７１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの混合物（１００ｍｌのジクロロメタン中）を１２時間７０℃で撹拌した。水で希釈した後、有機相を分離除去し、乾燥し、蒸発した。
収量：１９ｇ（９９％理論）
融点：８３〜８４℃
Ｒｆ値：０．７（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ４（３２１．３８）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２、（Ｍ−Ｈ）−＝３２０
【００６４】
ｂ．４−ピペラジノメチル−ニトロベンゼン−二塩酸塩
６．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）の４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジノメチル）−ニトロベンゼンを２０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、４０ｍｌのエチルアセテート／ＨＣｌと組み合わせた。反応溶液をエーテルで希釈し、形成した沈澱物を粗生成物として吸引ろ過し、更に反応させた。
収量：５．４ｇ（９２％理論）
融点：２５７〜２５８℃
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
【００６５】
ｃ．４−（４−ベンジルピペラジノメチル）−ニトロベンゼン
遊離塩基を１．５ｇ（５ｍｍｏｌ）の４−ピペラジノメチル−ニトロベンゼン−二塩酸塩から生成したが、これは、２５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム中に溶解し、エチルアセテートで抽出し、その後、溶剤を減圧下で除去することによる。そのようにして得られた固体を、２．５ｍｌの２Ｎ酢酸、０．５ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒド及び５０ｍｌのメタノールと組み合わせ、０．７ｇ（５ｍｍｏｌ）のシアノホウ素化水素ナトリウムを添加した後、２時間撹拌した。その後、ｐＨを、１Ｎ塩化水素酸で酸性に調節し、反応溶液をエーテルで洗浄した。水性相を、その後、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。生成物をエーテルで抽出し、組み合わせたエーテル抽出物を乾燥し、溶剤を減圧下で除去した。
収量：１．３ｇ（８４％理論）
Ｒｆ値：０．６（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ２（３１１．３９）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２
【００６６】
ｄ．４−（４−ベンジルピペラジノメチル）−アニリン
例Ｉｄと同様にして、１．３ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の４−（４−ベンジルピペラジノメチル）−ニトロベンゼンのパラジウム／木炭での触媒水素化により製造した。
収量：１．２ｇ（８７％理論）
融点：８８〜８９℃
Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３（２８１．４）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８２
【００６７】
例ＶＩＩ
４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジノメチル）−アニリン
ａ．４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジノメチル）−ニトロベンゼン
１０．６ｇ（５７ｍｍｏｌ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジンを１００ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、１０．７ｇ（６３ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンジル塩化物及び２４ｍｌ（１７１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと組み合わせた。混合物を１２時間還流させた。周囲温度に冷却した後、反応溶液を水で数回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、蒸発して乾燥物とした。
収量：１７ｇ（９９％理論）
融点：８３〜８４℃
Ｒｆ値：０．７（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ４（３２１．３８）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２、（Ｍ−Ｈ）−＝３２０
【００６８】
ｂ．４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジノメチル）−アニリン
例Ｉｄと同様にして、４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジノメチル）−ニトロベンゼンの、エチルアセテート／メタノール（１：１）中でのラネーニッケルでの触媒水素化により製造した。
融点：１０６〜１０７℃
Ｒｆ値：０．６（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２（２９１．３９）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９２、（ｍ＋Ｎａ）＋＝３１４
【００６９】
次の化合物を、例ＶＩＩと同様にして製造した：
（１）４−（ピロリジン−１−イル−メチル）−アニリン
Ｒｆ値：０．２（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝５：１：０．０１）
融点：４８〜５０℃
（２）４−（４−メチルピペラジノメチル）−アニリン
融点：９４〜９５℃
Ｒｆ値：０．２（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３（２０５．３１）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０６
（３）３−（ジメチルアミノメチル）−アニリン
Ｒｆ値：０．７（シリカゲル；エチルアセテート）
融点：４３〜４６℃
（４）４−（ジメチルアミノメチル）−アニリン
Ｒｆ値：０．１３（シリカゲル；エチルアセテート／エタノール＝８：２）
【００７０】
（５）４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アニリン
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝１９：１：０．１）
融点：４０℃
Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２（１６４．２５）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６５
（６）４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミノメチル）−アニリン
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝１０：１：０．０１）
融点：４８〜５０℃
Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２（２２６．３２）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２７
（７）４−ピペリジノメチル−アニリン
Ｒｆ値：０．２（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
融点：８８〜８９℃
【００７１】
（８）４−（２，６−ジメチルピペリジノ−メチル）−アニリン
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝５：１：０．０１）
融点：１１２〜１１５℃
（９）４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノメチル）−アニリン
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝１０：１：０．１）
Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２（１６４．２５）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６５
（１０）４−［４−（３−トリフルオロメチルカルボニルアミノ−プロピル）−ピペリジノメチル］−アニリン
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝１０：１：０．１）
Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ（３４３．４０）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４４
【００７２】
（１１）４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−プロピル−アミノメチル）−アニリン
Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ２（２６４．３７）
質量スペクトル：（ｍ＋Ｎａ）＋＝２８７
（１２）４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ブチル−アミノメチル）−アニリン
Ｒｆ値：０．１９（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）
Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２Ｏ２（２７８．４０）
質量スペクトル：（ｍ＋Ｎａ）＋＝３０１
（１３）４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチル−アミノメチル）−アニリン
融点：８５℃
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル； ジクロロメタン／メタノール／＝５０：１）
Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２（２５０．３４）
質量スペクトル：（ｍ＋Ｎａ）＋＝２７３
【００７３】
例ＶＩＩＩ
４−（２−オキソピペリジノメチル）−アニリン
６．４ｇ（４２ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンズアルデヒドを、１５０ｍｌのメタノール中に溶解し、４．９ｇ（４２ｍｍｏｌ）の５−アミノ吉草酸及び１．８ｇ（２９ｍｍｏｌ）のシアノホウ化水素ナトリウムと組み合わせた。混合物を１８時間周囲温度で撹拌し、その後、慎重に濃塩化水素酸と混合した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を水中に溶解（ｔａｋｅ ｕｐ）し、ジクロロメタンで抽出した。蒸発後に得られた残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィにかけた（ジクロロメタン／メタノール、４：１）。メチル５−（４−ニトロベンジルアミノ）−ペンタノエート及び４−（２−オキソピペリジノメチル）−ニトロベンゼンの混合物を得て、これを１００ｍｌのメタノール中に溶解し、５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と組み合わせた。混合物を１時間周囲温度で撹拌し、５０ｍｌの１Ｎ塩化水素酸を添加し、反応溶液を蒸発して１００ｍｌとした。そのようにして得られた水性相をジクロロメタンで抽出した。組み合わせられた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して乾燥物とした。残留物を、例Ｉｄと同様にして、ラネーニッケルで、メタノール中において、３バールの水素圧で１１時間水素化した。
全収量：２．２ｇ（２６％理論）
Ｒｆ値：０．６３（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９：１）
【００７４】
例ＩＸ
４−（Ｎ−ピペリジノメチルカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリン
ａ．４−（Ｎ−ブロモメチルカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ）−ニトロベンゼン
２３．５ｇ（０．１５ｍｏｌ）のＮ−メチル−４−ニトロアニリンを４００ｍｌのジオキサン中に溶解し、２２．２ｇ（０．３ｍｏｌ）の炭酸リチウムと組み合わせた。その後、３２．２ｇ（０．１８ｍｏｌ）のブロモアセチル臭化物を、内部温度が３３℃を超えないようにして滴下した。１８時間撹拌した後、反応溶液を蒸発して１００ｍｌとし、５００ｍｌの水と組み合わせ、１時間撹拌した。形成された沈澱物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥した。粗生成物を、４００ｍｌのエチルアセテート中で４０℃で撹拌した。その後、不溶性物質をろ過除去し、溶液を蒸発し、固形残留物をエーテルで倍散した。
収量：３５ｇ（８３％理論）
融点：８５〜８７℃
【００７５】
ｂ．４−（Ｎ−ピペリジノメチルカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ）−ニトロベンゼン
５．４ｇ（２００ｍｍｏｌ）の４−（Ｎ−ブロモメチルカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ）ニトロベンゼンを１００ｍｌのアセトン中に溶解し、５．５ｇ（４０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムと組み合わせた。３ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）のピペリジンをゆっくりと滴下し、混合物を１８時間周囲温度で撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を蒸発して乾燥物とした。残留物をエチルアセテート中に溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して乾燥物とした。
収量：５．６ｇ（９９％理論）
【００７６】
ｃ．４−（Ｎ−ピペリジノメチルカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリン
例Ｉｄと同様にして、４−（Ｎ−ピペリジノメチルカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ）−ニトロベンゼンの、メタノール中でのパラジウム／木炭での触媒水素化により製造した。
収量：４．９５ｇ（９９％理論）
【００７７】
例Ｘ
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−アニリン
２０ｇ（１６４ｍｍｏｌ）の４−アミノベンジルアミン及び２０．２ｇ（２１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１００ｍｌのジオキサン及び５０ｍｌの水中に溶解した。６０ｍｌのジオキサン中に溶解した３５．８ｇ（１６５ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートを、氷冷しながらこの溶液に添加し、得られた混合物を１８時間周囲温度で撹拌した。その後、溶剤を減圧下で蒸留除去し、残留物をエチルアセテート／水中に分配した。組み合わせた有機抽出物を減圧下で溶剤から除去した。粗生成物を２００ｍｌの石油エーテル中において加熱し、強力に撹拌しながらゆっくりと冷却し、結晶性生成物を吸引ろ過により除去した。
収量：３４．８ｇ（９６％理論）
融点：７７〜７８℃
【００７８】
例ＸＩ
４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アニリン
７．２ｇ（５０ｍｍｏｌ）の２−フェニルイミダゾールを１００ｍｌの濃硫酸中に溶解した。氷冷しながら、５．０ｇ（６２ｍｍｏｌ）の硝酸アンモニウムをバッチに添加し、混合物を２．５時間撹拌した。反応溶液を、その後、氷上に流し、濃アンモニアで塩基性とし、結晶性生成物を吸引ろ過した。そのようにして得られたニトロ化合物を、例Ｉｄと同様にして、ＤＭＦ中においてパラジウム／木炭で触媒水素化した。
収量：２４％理論
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
【００７９】
例ＸＩＩ
ピリジン−２−スルホン酸塩化物
５．０ｇ（４５ｍｍｏｌ）のピリジン−２−チオールを、４０ｍｌの濃塩化水素酸中に溶解した。溶液を氷冷しながら、塩素ガスを２．５時間にわたりパイプ輸送した。過剰なガスを破棄するために、１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液を含有する洗ビンを取り付けた。その後、反応溶液を氷水に流し、エーテル及びジクロロメタンで抽出した。有機相を組み合わせ、乾燥し、減圧下で溶剤から除去した。粗生成物を更に即座に反応させた。
収量：８ｇ（１００％理論）
【００８０】
例ＸＩＩＩ
ピリジン−３−スルホン酸塩化物塩酸塩
１ｇ（６．３ｍｍｏｌ）のピリジン−３−スルホン酸及び１．４ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の五塩化リンを２時間１５０℃で撹拌した。冷却後、過剰な五塩化リンを減圧下で除去した。粗生成物を更に即座に反応させた。
収量：１．２ｇ（９１％理論）
【００８１】
最終生成物の製造
実施例１
（Ｚ）−３−｛１−［４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−アミノエチル）−アミノ）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン ＢＩＢＩ１８７１
ａ．１−アセチル−２−インドリノン
１３．３ｇ（０．１ｍｏｌ）の２−インドリノン及び３０ｍｌの無水酢酸を３時間１７０℃で撹拌した。冷却後、混合物を１５０ｍｌの氷水と組み合わせ、結晶性生成物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥した。
収量：１６．６ｇ（９５％理論）
融点：１２９〜１３０℃
【００８２】
ｂ．１−アセチル−５−ニトロ−２−インドリノン
０．５ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の１−アセチル−２−インドリノンを４ｍｌの濃硫酸中に入れた。−１０〜−５℃の温度で、０．３ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の硝酸アンモニウムをバッチに添加した。４５分後、混合物をアンモニア／氷水上に流し、結晶性沈澱物を吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥した。粗生成物を７０ｍｌシクロヘキサンで再結晶化した。
収量：０．２ｇ（３２％理論）
融点：１５０〜１５７℃
Ｒｆ値：０．７（シリカゲル；シクロヘキサン／エチルアセテート＝４：６）
【００８３】
ｃ．１−アセチル−５−アミノ−２−インドリノン
３０．０ｇ（１３６ｍｍｏｌ）の１−アセチル−５−ニトロ−２−インドリノンを、６５０ｍｌのジクロロメタン及び６５０ｍｌのメタノールの混合物中に溶解し、活性木炭上において５ｇの１０％パラジウムを添加した後、混合物を４５分間水素で水素化した。その後、触媒をろ過除去し、蒸発した。
収量：２２．４ｇ（８７％理論）
融点：１７７℃
Ｒｆ値：０．７（シリカゲル；エチルアセテート）
Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２（１９０．２０）
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）−＝１８９、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２１３
【００８４】
ｄ．１−アセチル−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン
２０．０ｇ（１０５ｍｍｏｌ）の１−アセチル−５−アミノ−２−インドリノンを、２００ｍｌのピリジン中に入れ、氷冷しながら１５．３ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）のベンゼンスルホン酸塩化物と組み合わせ、２時間撹拌した。その後、混合物を１．８リットルの水上に流し、吸引ろ過した。粗生成物をアセトン中に撹拌して入れ、吸引ろ過し、乾燥した。
収量：３０．５ｇ（８８％理論）
融点：２４５℃
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル；ジクロロメタン／エチルアセテート＝９：１）
Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓ（３３０．３７）
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）−＝ ３２９、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３５３
【００８５】
ｅ．１−アセチル−３−（１−エトキシ−１−フェニル−メチリデン）−５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニルスルホニル−アミノ）−２−インドリノン
８．０ｇ（２４２ｍｍｏｌ）の１−アセチル−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノンを１５０ｍｌの無水酢酸中に溶解し、２０ｍｌ（８８．１ｍｍｏｌ）のトリエチルオルトベンゾエートを添加した後、６時間還流させた。溶剤を蒸留除去し、残留物をエーテルを用いて倍散し、吸引ろ過し、乾燥した。
収量：７．８ｇ（６４％理論）
融点：２３７℃
Ｒｆ値：０．７（シリカゲル；ジクロロメタン／エチルアセテート＝１９：１）
Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ（５０４．５７）
質量スペクトル：Ｍ＋＝５０４
【００８６】
ｆ．（Ｚ）−３−｛１−［４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−アミノエチル）−アミノ）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン
０．５ｇ（１ｍｍｏｌ）の１−アセチル−３−（１−エトキシ−１−フェニル−メチリデン）−５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニルスルホニル−アミノ）−２−インドリノン及び０．３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−トリフルオロアセチルアミノ−エチル）−アミノ］−アニリンの混合物を、５ｍｌのＤＭＦ中において６時間１２０℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、５ｍｌのメタノール及び３ｍｌ（６ｍｍｏｌ）の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を、５０ｍｌの水で希釈し、結晶性沈澱物を吸引ろ過し、乾燥した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィにかけた（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）。
収量：０．３ｇ（４９％理論）
融点：２１６℃
Ｒｆ値：０．３（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓ（５６７．６７）
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）−＝５６６、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６８
【００８７】
実施例２〜９７
例Ｉ〜ＸＩＩＩで製造した中間体生成物を用いて、表Ｉに記載の実施例２〜９７の式ＩＡの化合物を、実施例１と同様にして製造した。
【００８８】
2004513113.tif 000008
2004513113.tif 000009
2004513113.tif 000010
2004513113.tif 000011
2004513113.tif 000012
2004513113.tif 000013
2004513113.tif 000014
2004513113.tif 000015
2004513113.tif 000016
2004513113.tif 000017
2004513113.tif 000018
2004513113.tif 000019
2004513113.tif 000020
【００８９】
実施例９８
（ｚ）−３−［１−（４−ピペリジノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−メチルスルホニルアミノ−２−インドリノン ＢＩＢＩ１４８８
ａ．１−アセチル−３−（１−エトキシ−１−フェニル−メチリデン）−５−ニトロ−２−インドリノン
０．２ｇ（０．９ｍｍｏｌ）の１−アセチル−５−ニトロ−２−インドリノン及び０．６ｇ（２．７ｍｍｏｌ）のトリエチルオルトベンゾエートを、２ｍｌの無水酢酸中において１．５時間１００℃で加熱した。冷却後、混合物をエーテルと組み合わせ、形成された沈澱物を吸引ろ過した。
収量：０．２ｇ（６６％理論）
融点：２４４〜２５０℃
Ｒｆ値：０．７（シリカゲル；エチルアセテート／シクロヘキサン＝３：２）
【００９０】
ｂ．（ｚ）−１−アセチル−３−［１−（４−ピペリジノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−ニトロ−２−インドリノン
３ｇ（８．５ｍｍｏｌ）の１−アセチル−３−（１−エトキシ−１−フェニル−メチリデン）−５−ニトロ−２−インドリノン及び１．９ｇ（１０ｍｍｏｌ）の４−ピペリジノメチル−アニリンを、３０ｍｌのＤＭＦ中において３．５時間９０℃で加熱した。周囲温度に冷却した後、反応溶液を氷水上に流し、エチルアセテートで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発した。残留物をエーテルを用いて倍散し、吸引ろ過した。
収量：３．５ｇ（８２％理論）
Ｒｆ値：０．６（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
融点：１６５℃
【００９１】
ｃ．（ｚ）−１−アセチル−３−［１−（４−ピペリジノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−アミノ−２−インドリノン
例ＶＩＩｂと同様にして、（Ｚ）−１−アセチル−３−［１−（４−ピペリジノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−ニトロ−２−インドリノンから、ジクロロメタン／メタノール（１：１）中におけるラネーニッケルでの触媒還元により製造した。
収量：９９％理論
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
融点：２７８〜２８１℃
Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２（４６６．５９）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７
【００９２】
ｄ．（ｚ）−３−［１−（４−ピペリジノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−メチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
４６６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の（Ｚ）−１−アセチル−３−［１−（４−ピペリジノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−アミノ−２−インドリノンを、１５ｍｌのピリジン中に懸濁し、０．２ｍｌ（２．３ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸塩化物と組み合わせ、１．５時間撹拌した。その後、６ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。１時間後、１ｍｌのピペリジンを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応溶液を水上へ流し、形成された沈澱物を吸引ろ過した。残留物をエーテルを用いて撹拌し、吸引ろ過し、乾燥した。
収量：２９０ｍｇ（５８％理論）
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
融点：２６６℃
Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓ（５０２．６４）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０３
計算：Ｃ６６．９１　Ｈ６．０２　Ｎ１１．１５
実測：Ｃ６６．４９　Ｈ６．０６　Ｎ１１．０１
【００９３】
実施例９９〜１５１
例Ｉ〜ＸＩＩＩにおいて製造した中間体生成物を用いて、表ＩＩに記載の実施例９９〜１５１の式ＩＢの化合物を、実施例９８と同様にして製造した。塩酸塩及び二塩酸塩を、以下の一般的な操作手順に従って得た：出発化合物をジクロロメタン中に溶解し、エーテル／ＨＣｌと組み合わせた。形成された沈澱物を吸引ろ過し、乾燥した。
【００９４】
2004513113.tif 000021
2004513113.tif 000022
2004513113.tif 000023
2004513113.tif 000024
2004513113.tif 000025
2004513113.tif 000026
2004513113.tif 000027
2004513113.tif 000028
【００９５】
実施例１５２
（ｚ）−３−［１−（４−エトキシカルボニルメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン
ａ．３−（１−エトキシ−１−フェニル−メチリデン）−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン
８ｍｌの４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、２０ｍｌのジクロロメタン及び２０ｍｌのエタノールの混合物中における４．０ｇ（８ｍｍｏｌ）の１−アセチルー３−（１−エトキシ−１−フェニル−メチリデン）−５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニルスルホニル−アミノ）−２−インドリノン（実施例１ｅ）の溶液に添加し、得られた混合物を２０分間周囲温度で撹拌した。それを、その後、約１０ｍｌまで蒸発し、１５０ｍｌの水を添加した。ｐＨを１Ｎ塩化水素酸で８〜９に調節した。形成された沈澱物を、吸引ろ過し、水、イソプロパノール及びエーテルで洗浄し、その後、減圧下で乾燥した。
収量：６．６ｇ（８２％理論）
融点：２９２〜２９４℃
Ｒｆ値：０．４（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝９：１：０．１）
Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ（４２０．４９）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１、（Ｍ−Ｈ）−＝４１９
【００９６】
ｂ．（Ｚ）−３−［１−（４−エトキシカルボニルメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン
０．８４ｇ（２ｍｍｏｌ）の３−（１−エトキシ−１−フェニル−メチリデン）−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン及び０．３９ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の４−エトキシカルボニルメチル−アニリンを１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。混合物を１４０℃で５時間加熱した。その後、混合物を氷冷しながら水を添加し、１時間周囲温度で撹拌した。形成された沈澱物を、吸引ろ過し、水、少量のイソプロパノール及びエーテルで洗浄し、その後、減圧下で乾燥した。
収量：０．９５ｇ（８６％理論）
融点：２４８〜２４９℃
Ｃ３１Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ（５５３．６４）
質量スペクトル：Ｍ＋＝５５３、（Ｍ−Ｈ）−＝５５２
【００９７】
実施例１５３
（ｚ）−３−［１−（４−カルボキシメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン
７２０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の（Ｚ）−３−［１−（４−エトキシカルボニルメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノンを、２０ｍｌのメタノール及び２０ｍｌのジクロロメタンの混合物中に溶解した。４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物を１８時間周囲温度で、及び更に１時間４０℃で撹拌した。反応溶液を蒸発して半分の容量とし、ｐＨを１Ｎ塩化水素酸で４〜５に調節した。形成された沈澱物を、吸引ろ過し、水、少量のイソプロパノール及びエーテルで洗浄した。
収量：６２０ｍｇ（９１％理論）
融点：３０５〜３０６℃
Ｃ２９Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ（５２５．５９）
質量スペクトル：（Ｍ−Ｈ）−＝５２４
【００９８】
実施例１５４
（ｚ）−３−｛１−［４−（ベンジルアミノカルボニルメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン
３１５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の（Ｚ）−３−［１−（４−カルボキシメチル−フェニルアミノ）−フェニル−メチリデン］−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン、８５ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のベンジルアミン、２１２ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ及び１ｍｌのＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アミンの５ｍｌのＤＭＦ中の溶液を、３時間周囲温度で撹拌した。その後、５０ｍｌの水を添加した。形成された黄色沈澱物を吸引ろ過し、水、少量のイソプロパノール及びエーテルで洗浄し、その後、減圧下で乾燥した。
収量：０．３ｍｇ（８１％理論）
融点：２１９〜２２０℃
Ｃ３６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ（６１４．７３）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６３７、（Ｍ−Ｈ）−＝６１３
【００９９】
実施例１５５
（ｚ）−３−｛１−［４−（Ｎ−（アミノカルボニルメチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン
２５０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の（Ｚ）−３−［１−（４−（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ）−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−フェニルスルホニルアミノ−２−インドリノン及び８２ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＣＤＩの、５ｍｌのＤＭＦ中の溶液を、１時間５０℃で撹拌した。１ｍｌの濃アンモニアを添加し、混合物を５時間周囲温度で撹拌した。その後、水を添加した。黄色沈澱物を吸引ろ過し、水、少量のイソプロパノール及びエーテルで洗浄し、その後、減圧下で乾燥した。
収量：１９０ｍｇ（７６％理論）
融点：２１６〜２１７℃
Ｃ３０Ｈ２７Ｎ５Ｏ６Ｓ２（６１７．７１）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６４０、（Ｍ−Ｈ）−＝６１６
【０１００】
実施例１５６〜１７０
例Ｉ〜ＸＩＩＩにおいて製造した中間体生成物を用いて、表ＩＩＩに記載の実施例１５６〜１７０の式ＩＢの化合物を、実施例１５２〜１５５と同様にして製造した。
【０１０１】
2004513113.tif 000029
2004513113.tif 000030
2004513113.tif 000031
【０１０２】
実施例１７１〜２０６
表ＩＶに記載の実施例１７１〜２０６の式ＩＢの化合物を、上記実施例１〜７０の化合物から、以下の一般的な方法Ａ〜Ｅにより、又は、実施例１〜２１０に従って得た：
Ａ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの切断：
０．６ｍｍｏｌの出発化合物を、５ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。１０ｍｌのエチルアセテート／ＨＣｌを添加し、混合物を２時間周囲温度で撹拌した。その後、塩基性ｐＨを、水酸化ナトリウム溶液の添加により達成した。有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧下で除去した。塩酸塩を製造するために、水酸化ナトリウム溶液の添加を省略した。ヒドロトリフルオロアセテートを製造するために、トリフルオロ酢酸を、出発化合物の溶液に添加した。
【０１０３】
Ｂ：ベンジルの切断：
１．５ｍｍｏｌの出発化合物を、２０ｍｌのジクロロメタン／メタノール（１：１）中に溶解した。１００ｍｇのパラジウム／木炭（１０％）及び１．５ｍｌの１Ｎ塩化水素酸を添加し、混合物を、その後、５０ｐｓｉの水素圧下で水素化した。触媒を吸引ろ過し、ろ液を蒸発して乾燥物とした。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィにかけた（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）。
【０１０４】
Ｃ：シアノのＣＨ２ＮＨ２への水素化：
０．５ｍｍｏｌの出発化合物を、２０ｍｌのメタノール系アンモニア溶液中に溶解し、ラネーニッケルと組み合わせた。混合物を、５０ｐｓｉの水素圧下で水素化し、その後、触媒を吸引ろ過し、溶剤を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィにかけた（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）。
【０１０５】
Ｄ：ニトロからアミノへの水素化：
０．２ｍｍｏｌの出発化合物を、２０ｍｌのエチルアセテート／メタノール（１：１）中に溶解した。その後、混合物を、ラネーニッケルで方法Ｃと同様にして水素化した。残留物を、場合により、シリカゲルでのクロマトグラフィにかけた（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）。
【０１０６】
2004513113.tif 000032
2004513113.tif 000033
2004513113.tif 000034
2004513113.tif 000035
2004513113.tif 000036
2004513113.tif 000037
【０１０７】
実施例２０７
（ｚ）−３−｛１−［４−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニル−アミノ）−２−インドリノン ＢＩＢＩ１６６２ＢＳ
ａ．（ｚ）−１−アセチル−３−（１−エトキシ−１−フェニル−メチリデン）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニル−アミノ）−２−インドリノン
１０ｇ（２０ｍｍｏｌ）の１−アセチル−３−（１−エトキシ−１−フェニル−メチリデン）−５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニルスルホニル−アミノ）−２−インドリノン（実施例１ｅ）を、１５０ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解し、撹拌下で２．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムと組み合わせた。１５分間撹拌した後、１．９ｍｌ（３１ｍｍｏｌ）のヨードメタンを添加した。混合物を３時間周囲温度で撹拌した。その後、他の２．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム及び１ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）のヨードメタンを添加した。混合物を１８時間周囲温度で撹拌した。その後、水を添加した。反応混合物を、エチルアセテートで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して乾燥物とした。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィにかけた（石油エーテル／ジクロロメタン、７：３）。
収量：２．７ｇ（２８％理論）
Ｒｆ値：０．６５（シリカゲル；ジクロロメタン／石油エーテル＝８：２）
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ（４７６．５６）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４９９
【０１０８】
ｂ．（ｚ）−３−｛１−［４−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニル−アミノ）−２−インドリノン
実施例１ｆと同様にして、３５０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の（Ｚ）−１−アセチル−３−（１−エトキシ−１−フェニル−メチリデン）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニル−アミノ）−２−インドリノン及び２５７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ］−アニリン（ＤＭＦ中）から、その後の水酸化ナトリウム溶液での処理により製造した。
収量：３８０ｍｇ（８０％理論）
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）
Ｃ３３Ｈ３５Ｎ５Ｏ５Ｓ２（６４５．８０）
質量スペクトル：Ｍ＋＝６４５
計算：Ｃ６１．３８　Ｈ５．４６　Ｎ１０．８４
実測：Ｃ６１．０９　Ｈ５．４５　Ｎ１０．８２
【０１０９】
以下の実施例２０８〜２１０の化合物は、例Ｉ〜ＸＩＩＩにおいて製造した中間体生成物を用いて実施例２０７と同様にして製造した：
実施例２０８
（ｚ）−３−｛１−［４−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−アセチル−アミノ）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニル−アミノ）−２−インドリノン ＢＩＢＩ１６６３ＢＳ
融点：２１７℃
Ｒｆ値：０．５（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝９：１：０．１）
Ｃ３４Ｈ３５Ｎ５Ｏ４Ｓ（６０９．７５）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１０
計算：Ｃ６６．９７　Ｈ５．７９　Ｎ１１．４９
実測：Ｃ６６．９２　Ｈ５．７８　Ｎ１１．３９
【０１１０】
実施例２０９
（ｚ）−３−｛１−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジノメチルカルボニル−アミノ）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニル−アミノ）−２−インドリノン ＢＩＢＩ１６６４ＢＳ
融点：１６０℃
Ｒｆ値：０．６５（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝９：１：０．１）
Ｃ３６Ｈ３７Ｎ５Ｏ４Ｓ（６３５．７９）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３６
【０１１１】
実施例２１０
（ｚ）−３−［１−（３−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニル−アミノ）−２−インドリノン ＢＩＢＩ１６６６ＢＳ
融点：２２６℃
Ｒｆ値：０．７５（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝９：１：０．１）
Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓ（５３８．６７）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３９
【０１１２】
次の化合物を、上記実施例と同様にして得ることができる：
（１）（ｚ）−３−［１−（３−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−エチルスルホニルアミノ−２−インドリノン、
融点 ２２２−２２４℃ＢＩＢＥ３１４５ＢＳ
（２）（ｚ）−３−｛１−［４−（２−ジメチルアミノエチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−メチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（３）（ｚ）−３−［１−（４−ジエチルアミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−メチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（４）（ｚ）−３−［１−（４−ジプロピルアミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−メチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（５）（ｚ）−３−［１−（４−ヘキサメチレンイミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−メチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
【０１１３】
（６）（ｚ）−３−｛１−［４−（４−メチルピペリジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−メチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（７）（ｚ）−３−［１−（４−モルホリノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−メチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（８）（ｚ）−３−｛１−［４−（４−メチルピペラジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−メチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（９）（ｚ）−３−［１−（４−ピペラジノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−メチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（１０）（ｚ）−３−｛１−［４−（２，６−ジメチルピペリジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−メチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（１１）（ｚ）−３−［１−（４−ジプロピルアミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−エチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
【０１１４】
（１２）（ｚ）−３−［１−（４−ヘキサメチレンイミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−エチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（１３）（ｚ）−３−｛１−［４−（４−メチルピペリジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−エチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（１４）（ｚ）−３−［１−（４−モルホリノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−エチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（１５）（ｚ）−３−｛１−［４−（４−メチルピペラジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−エチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（１６）（ｚ）−３−［１−（４−ピペラジノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−エチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（１７）（ｚ）−３−｛１−［４−（２，６−ジメチルピペリジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−エチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
【０１１５】
（１８）（ｚ）−３−［１−（４−ピペラジノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−プロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（１９）（ｚ）−３−｛１−［４−（２，６−ジメチルピペリジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−プロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（２０）（ｚ）−３−［１−（４−ジエチルアミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−プロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（２１）（ｚ）−３−［１−（４−ジプロピルアミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−プロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（２２）（ｚ）−３−［１−（４−ヘキサメチレンイミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−プロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（２３）（ｚ）−３−｛１−［４−（４−メチルピペリジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−プロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
【０１１６】
（２４）（ｚ）−３−［１−（４−モルホリノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−プロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（２５）（ｚ）−３−｛１−［４−（４−メチルピペラジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−プロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（２６）（ｚ）−３−［１−（４−ピペラジノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−シクロプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（２７） （ｚ）−３−｛１−［４−（２，６−ジメチルピペリジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−シクロプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（２８）（ｚ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−シクロプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
【０１１７】
（２９）（ｚ）−３−｛１−［４−（２−ジメチルアミノエチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−シクロプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（３０）（ｚ）−３−［１−（４−ジエチルアミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−シクロプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（３１）（ｚ）−３−［１−（４−ジプロピルアミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−シクロプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（３２）（ｚ）−３−［１−（４−ヘキサメチレンイミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−シクロプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（３３）（ｚ）−３−｛１−［４−（４−メチルピペリジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−シクロプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
【０１１８】
（３４）（ｚ）−３−［１−（４−モルホリノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−シクロプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（３５）（ｚ）−３−｛１−［４−（４−メチルピペラジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−シクロプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（３６）（ｚ）−３−［１−（４−ピペラジノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（３７）（ｚ）−３−｛１−［４−（２，６−ジメチルピペリジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（３８）（ｚ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
【０１１９】
（３９）（ｚ）−３−｛１−［４−（２−ジメチルアミノエチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（４０）（ｚ）−３−［１−（４−ジエチルアミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（４１）（ｚ）−３−［１−（４−ジプロピルアミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（４２）（ｚ）−３−｛１−［４−（ピロリジン−１−イル）−メチル−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（４３）（ｚ）−３−［１−（４−ピペリジノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
【０１２０】
（４４）（ｚ）−３−［１−（４−ヘキサメチレンイミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（４５）（ｚ）−３−｛１−［４−（４−メチルピペリジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（４６）（ｚ）−３−［１−（４−モルホリノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（４７）（ｚ）−３−｛１−［４−（４−メチルピペラジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−トリフルオロメチルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（４８）（ｚ）−３−［１−（４−ピペラジノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−イソプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
【０１２１】
（４９）（ｚ）−３−｛１−［４−（２，６−ジメチルピペリジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−イソプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（５０）（ｚ）−３−［１−（４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−イソプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（５１）（ｚ）−３−［１−（４−ジエチルアミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−イソプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（５２）（ｚ）−３−［１−（４−ジプロピルアミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−イソプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（５３）（ｚ）−３−｛１−［４−（ピロリジン−１−イル）−メチル−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−イソプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
【０１２２】
（５４）（ｚ）−３−［１−（４−ヘキサメチレンイミノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−イソプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（５５）（ｚ）−３−｛１−［４−（４−メチルピペリジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−イソプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（５６）（ｚ）−３−［１−（４−モルホリノメチル−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチリデン］−５−イソプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
（５７）（ｚ）−３−｛１−［４−（４−メチルピペラジノメチル）−フェニルアミノ］−１−フェニル−メチリデン｝−５−イソプロピルスルホニルアミノ−２−インドリノン
【０１２３】
実施例２１１
１０ｍｌあたり７５ｍｇの活性物質を含有する乾燥アンプル
組成：
活性物質　　　　　７５．０ｍｇ
マンニトール　　　５０．０ｍｇ
注入水　　　　ａｄ１０．０ｍｌ
製造：
活性物質及びマンニトールを水中に溶解した。包装後、溶液を凍結乾燥した。使用可能な溶液を製造するために、生成物を注入水に溶解した。
【０１２４】
実施例２１２
２ｍｌあたり３５ｍｇの活性物質を含有する乾燥アンプル
組成：
活性物質　　　　　３５．０ｍｇ
マンニトール　　１００．０ｍｇ
注入水　　　　　ａｄ２．０ｍｌ
製造：
活性物質及びマンニトールを水中に溶解した。包装後、溶液を凍結乾燥した。使用可能な溶液を製造するために、生成物を注入水に溶解した。
【０１２５】
実施例２１３
５０ｍｇの活性物質を含有するタブレット
組成：
2004513113.tif 000038
製造：
（１）、（２）及び（３）を一緒に混合し、（４）の水溶液を用いて粒状化した。（５）を、乾燥粒状化材料に添加した。これらの混合物から、タブレットを、両面について圧縮し、二平面（ｂｉｐｌａｎａｒ）、ファセット（ｆａｃｅｔ）して、一面のノッチを分割した。
タブレットの直径：９ｍｍ
【０１２６】
実施例２１４
３５０ｍｇの活性物質を含有するタブレット
製造：
2004513113.tif 000039
（１）、（２）及び（３）を一緒に混合し、（４）の水溶液を用いて粒状化した。（５）を、乾燥粒状化材料に添加した。これらの混合物から、タブレットを、両面について圧縮し、二平面（ｂｉｐｌａｎａｒ）、ファセット（ｆａｃｅｔ）して、一面のノッチを分割した。
タブレットの直径：１２ｍｍ
【０１２７】
実施例２１５
５０ｍｇの活性物質を含有するカプセル
組成：
2004513113.tif 000040
製造：
（１）を（３）で倍散した。この倍散物を、強力な撹拌を伴って、（２）及び（４）の混合物に添加した。この粉末混合物を、カプセル充填機において、サイズ３の硬質ゼラチンカプセルに包装した。
【０１２８】
実施例２１６
３５０ｍｇの活性物質を含有するカプセル
組成：
2004513113.tif 000041
製造：
（１）を（３）で倍散した。この倍散物を強力な撹拌を伴って、（２）及び（４）の混合物に添加した。この粉末混合物を、カプセル充填機において、サイズ０の硬質ゼラチンカプセルに包装した。
【０１２９】
実施例２１７
１００ｍｇの活性物質を含有する坐薬
１つの坐薬は次のものを含む：
2004513113.tif 000042
製造：
ポリエチレングリコールをポリエチレンソルビタンモノステアレートと一緒に溶融した。４０℃で、粒状化活性物質を、その溶融物中に均質に分散した。それを３８℃に冷却し、僅かに冷やした坐薬型に注入した。
【国際公開パンフレット】
2004513113.tif 000050
2004513113.tif 000051
2004513113.tif 000052
2004513113.tif 000053
2004513113.tif 000054
2004513113.tif 000055
2004513113.tif 000056
2004513113.tif 000057
2004513113.tif 000058
2004513113.tif 000059
2004513113.tif 000060
2004513113.tif 000061
2004513113.tif 000062
2004513113.tif 000063
2004513113.tif 000064
2004513113.tif 000065
2004513113.tif 000066
2004513113.tif 000067
2004513113.tif 000068
2004513113.tif 000069
2004513113.tif 000070
2004513113.tif 000071
2004513113.tif 000072
2004513113.tif 000073
2004513113.tif 000074
2004513113.tif 000075
2004513113.tif 000076
2004513113.tif 000077
2004513113.tif 000078
2004513113.tif 000079
2004513113.tif 000080
2004513113.tif 000081
2004513113.tif 000082
2004513113.tif 000083
2004513113.tif 000084
2004513113.tif 000085
2004513113.tif 000086
2004513113.tif 000087
2004513113.tif 000088
2004513113.tif 000089
2004513113.tif 000090
2004513113.tif 000091
2004513113.tif 000092
2004513113.tif 000093
2004513113.tif 000094
2004513113.tif 000095
2004513113.tif 000096
2004513113.tif 000097
2004513113.tif 000098
2004513113.tif 000099
2004513113.tif 000100
2004513113.tif 000101
2004513113.tif 000102
2004513113.tif 000103
2004513113.tif 000104
2004513113.tif 000105
2004513113.tif 000106
2004513113.tif 000107
2004513113.tif 000108
2004513113.tif 000109
2004513113.tif 000110
2004513113.tif 000111
2004513113.tif 000112
2004513113.tif 000113
2004513113.tif 000114
2004513113.tif 000115
2004513113.tif 000116
2004513113.tif 000117
2004513113.tif 000118
2004513113.tif 000119
2004513113.tif 000120
2004513113.tif 000121
2004513113.tif 000122
2004513113.tif 000123
2004513113.tif 000124
2004513113.tif 000125
2004513113.tif 000126
2004513113.tif 000127
2004513113.tif 000128
2004513113.tif 000129
2004513113.tif 000130
2004513113.tif 000131
2004513113.tif 000132
2004513113.tif 000133
2004513113.tif 000134
2004513113.tif 000135
2004513113.tif 000136
2004513113.tif 000137
2004513113.tif 000138
2004513113.tif 000139
2004513113.tif 000140
2004513113.tif 000141
2004513113.tif 000142
2004513113.tif 000143
2004513113.tif 000144
2004513113.tif 000145
2004513113.tif 000146
2004513113.tif 000147
2004513113.tif 000148
2004513113.tif 000149
2004513113.tif 000150
2004513113.tif 000151
2004513113.tif 000152
2004513113.tif 000153
2004513113.tif 000154
2004513113.tif 000155
2004513113.tif 000156
2004513113.tif 000157
【国際調査報告】
2004513113.tif 000158
2004513113.tif 000159
2004513113.tif 000160
2004513113.tif 000161