(57)【要約】本発明は、式Ｉ：【化１】2004534037.tif 000184Ａは、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；Ｘは、ハロ, Ｃ1−Ｃ4 アルキルおよびＣ1−Ｃ4 アルコキシから選択される５個までの置換基で置換されていることもあるフェニル、およびハロおよびＣ1−Ｃ4 アルキルから選択される３個までの置換基で置換されていることもあるチエニルから選択され；Ｙは、ハロ, Ｃ1−Ｃ4 アルキル, Ｃ1−Ｃ4 アルコキシ, ニトロ, アセチルおよびシアノから選択される５個までの置換基で置換されていることもあるベンゾチエニル, インドリルおよびベンゾフラニルから選択され；およびＹがインドリルであるとき、置換されていてもよいまたはさらにＣ1−Ｃ4 アルキルから選択されたＮ−置換基によって置換されていてもよく；Ｒ1およびＲ2 は、それぞれ ＨまたはＣ1−Ｃ4 アルキルである]で示されるアリールオキシ 3−置換 プロパンアミンおよびその製薬的に許容し得る塩を提供する。
2004534037.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004534037.tif 000183
［式中、
Ａは、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｘは、ハロ、Ｃ1−Ｃ4 アルキルおよびＣ1−Ｃ4 アルコキシから選択される５個までの置換基で置換されていることもあるフェニル、およびハロおよびＣ1−Ｃ4 アルキルから選択される３個までの置換基で置換されていることもあるチエニルから選択され；
Ｙは、ハロ、Ｃ1−Ｃ4 アルキル、Ｃ1−Ｃ4 アルコキシ、ニトロ、アセチルおよびシアノから選択される５個までの置換基で置換されていることもあるベンゾチエニル、インドリルおよびベンゾフラニルから選択され；および
Ｙがインドリルであるとき、置換されていてもよいまたはさらにＣ1−Ｃ4 アルキルから選択されたＮ−置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ1およびＲ2 は、それぞれ ＨまたはＣ1−Ｃ4 アルキルである]
で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ａが−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａは−Ｓ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2の１つがＨである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2の一方がＨであり、他方がメチルである請求項１〜4のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが非置換のフェニルまたはハロ、Ｃ1−Ｃ4 アルキル および／または Ｃ1−Ｃ4 アルコキシでモノ− ジ−またはトリ−置換されたフェニルである、請求項１〜5のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｙがインドリルである、請求項１〜6のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
インドリル基がメチル 置換基でｎ−置換されている、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
Ｙがベンゾフラニルである、請求項１〜6のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙがベンゾチエニル、請求項１〜6のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙの−Ｏ−または−Ｓ−原子への結合が7位での結合である、請求項１〜7のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙの−Ｏ−または−Ｓ−原子への結合が7位での結合である、請求項１〜4のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘがフェニルであり、Ｙがベンゾチエニルである、請求項１〜6のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙがハロ-置換された ベンゾチエニルである、請求項１3記載の化合物。
【請求項１５】
ＹがＦ−置換されたベンゾチエニルである、請求項１3記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜15のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を、製薬的に許容し得る 希釈剤または担体とともに含有する医薬組成物。
【請求項１７】
医薬として使用するための請求項１〜15のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項１８】
セロトニンおよびノルエピネフリン両方の再摂取の選択的な阻害剤として使用するための、請求項１〜15のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項１９】
哺乳類におけるセロトニンおよびノルエピネフリン機能不全に関連する障害の処置に使用するための、請求項１〜15のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項２０】
鬱、ＯＣＤ、不安、記憶喪失、尿失禁、行為障害、ＡＤＨＤ、肥満症、アルコール依存症、禁煙および疼痛.から選択される障害の処置に使用するための、請求項１〜15のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項２１】
セロトニンおよびノルエピネフリンの再摂取を選択的に阻害するための医薬の製造のための、請求項１〜15のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物または製薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項２２】
哺乳類におけるセロトニンおよびノルエピネフリン機能不全に関連する障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜15のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項２３】
障害が、鬱、ＯＣＤ、不安、記憶喪失、尿失禁、行為障害、ＡＤＨＤ、肥満症、アルコール依存症、禁煙および疼痛から選択される、請求項22に記載の使用。
【請求項２４】
障害が鬱、尿失禁および疼痛から選択される、請求項22に記載の使用。
【請求項２５】
有効量の請求項１〜15のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩をそれを必要とする患者に投与することを含む、哺乳類におけるセロトニンおよびノルエピネフリンの再摂取を選択的に阻害するための方法。
【請求項２６】
有効量の請求項１〜15のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩をそれを必要とする患者に投与することを含む、哺乳類におけるセロトニンおよびノルエピネフリン機能不全に関連する障害を処置するための方法。
【請求項２７】
障害が、鬱、ＯＣＤ、不安、記憶喪失、尿失禁、行為障害、ＡＤＨＤ、肥満症、アルコール依存症、禁煙および疼痛から選択される、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
障害が疼痛である、請求項22〜24のいずれかに記載の使用。
【請求項２９】
障害が疼痛である請求項25または26に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のヘテロアリールオキシ3−置換プロパンアミン、およびセロトニンおよびノルエピネフリン再摂取の阻害におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニンは、多くの病的状態の原因に関わっており、精神障害、鬱、不安、統合失調症、摂食障害、強迫性障害 (ＯＣＤ) および片頭痛において重要であることがわかっている。これらの疾患に実際に用いられている多くの治療法は、セロトニン作動性の状態を調節することによって作用するものと考えられる。ここ10年の間に、複数のセロトニン 受容体サブタイプが特徴付けられている。このことは、セロトニン伝達を増大させる選択的なセロトニン 再摂取 阻害 (ＳＳＲＩ）抗鬱薬、例えばフルオキセチン塩酸塩など、多くの治療法がセロトニン神経系を介して作用するという認識につながった。
【０００３】
ノルエピネフリン神経系に対して主にその作用を発揮する薬物を利用することができたこともあった。しかしながら、これらの薬物は、選択性を欠くために、エピネフリン再摂取に対する選択的な作用によってもたらされる具体的な治療効果を決定することが難しかった。蓄積された証拠は、ノルエピネフリン神経系が意欲や活力を調節する一方、セロトニン神経系は気分を調節することを示している。このように、ノルエピネフリン感情、不安および認知障害に関連する植物性機能の妨害に重要な役割を担っているようである。アトモキセチン塩酸塩はノルエピネフリンの選択的な阻害剤であり、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のために現在開発途上にある。
【０００４】
ノルエピネフリンおよびセロトニン 受容体は、解剖学的および薬理学的に相互作用することが知られている。セロトニンのみに影響を及ぼす化合物は、ノルエピネフリンに対する調節効果を示すことが示されており、この2つの神経伝達物質系の間の重要な関連を指し示している。
【０００５】
デュロキセチン、(＋)−Ｎ−メチル−3−(1−ナフタレニルオキシ)−2−チオフェンプロパンアミン 塩酸塩は、ノルエピネフリンおよびセロトニン両方の再摂取を阻害し、鬱や尿失禁の処置のために現在開発途上にある。デュロキセチン化合物は米国特許第5，023，269号および同第4，956，388に開示された。
【０００６】
米国特許第4，018，895号は、式
【化１】
2004534037.tif 000003
［式中、Ｒは、例えばフェニル、置換されたフェニル、トリルまたはアニシルである］
で示される化合物を含むアリールオキシフェニルプロパンアミン化合物を記載している。この化合物は、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンを含む様々な生理学的に活性なモノアミンの再摂取をブロックする。この化合物のいくつかはモノアミンの１つに選択的であり、その他の化合物は複数の活性を有している。この化合物は、向精神薬として示されている。いくつかの化合物は、アポモルヒネおよび／またはレセルピンのアンタゴニストである。
【０００７】
国際公開ＷＯ00/02551は、NMDA受容体およびセロトニン再摂取部位において活性である化合物を記載している。
【０００８】
国際公開ＷＯ97/45115は、GlyT−1またはGlyT−2輸送体を介するグリシン輸送を阻害する化合物を記載している。
【０００９】
国際公開ＷＯ96/09288は、5HT受容体に対して活性である化合物を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、セロトニンおよびノルエピネフリン両方の再摂取の強力な阻害剤である新規のヘテロアリールオキシプロパンアミンを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によれば式Ｉ：
【化２】
2004534037.tif 000004
［式中、
Ａは、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｘは、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ4アルコキシから選択される５個までの置換基で置換されていることもあるフェニル、およびハロおよびＣ1−Ｃ4アルキルから選択される３個までの置換基で置換されていることもあるチエニルから選択され；
Ｙは、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ニトロ、アセチルおよびシアノから選択される５個までの置換基で置換されていることもあるベンゾチエニル、インドリルおよびベンゾフラニルから選択され；および
Ｙがインドリルであるとき、置換されていることもあるまたはさらにＣ1−Ｃ4アルキルから選択されたｎ−置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ1およびＲ2はそれぞれＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである］
で示される化合物および製薬的に許容し得る塩を提供する。
【００１２】
本発明に従う化合物のサブグループには、
式中、Aが−Ｏ−であり；
Ｘが、フェニル、およびハロおよびＣ1−Ｃ4アルキルから選択された置換基で置換されていることもあるチエニルから選択され；
Ｙが、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、シアノからなる群から選択される1〜３個の置換基で置換されていることもあるベンゾチエニル、ベンゾフラニルおよびインドリルから選択され；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルである、
式Ｉで示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩が包含される。
【００１３】
本発明の化合物は、セロトニンおよびノルエピネフリン再摂取の効力のある選択的な阻害剤である。
【００１４】
本発明に従う化合物の１つの群において、Ａは−Ｏ−である。
【００１５】
本発明に従う化合物の更なる群において、Ａは−Ｓ−である。
【００１６】
好ましくは、Ｒ1およびＲ2の１つがHである。
【００１７】
Ｒ1およびＲ2は両方ともＨであってよい。あるいはＲ1およびＲ2の１つがＨであり、他方がＣ1−Ｃ4アルキル、例えばＣ1−Ｃ3アルキルであってよい。Ｒ1およびＲ2の１つがＣ1−Ｃ4アルキルであるとき、該Ｃ1−Ｃ4アルキルは、例えばＣ3−Ｃ6シクロアルキル基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｃ1−Ｃ4アルキル基は置換されていない。好ましくは、Ｒ1およびＲ2の１つがHであり、他方がメチルである。
【００１８】
上記式Ｉ中、Ｘが置換されたフェニルであるとき、好ましくはハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルおよび／またはＣ1−Ｃ4アルコキシでモノ−、ジ−またはトリ−置換されている。ハロ置換基としては、F、Cl、BrおよびI、好ましくはFまたはClが挙げられる。
【００１９】
Ｃ1−Ｃ4アルキル置換基としては、置換されていない直鎖または分岐鎖の炭素原子1、2、3または4個のアルキル基が挙げられ、場合により例えば1以上のハロゲン、例えばFで置換されていることもある。好ましいＣ1−Ｃ4アルキル置換基としては、メチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。Ｃ1−Ｃ4アルコキシ置換基としては、−Ｏ−原子を介して連結した、置換されていないおよび置換された炭素原子1、2、3または4個のアルコキシ基が挙げられる；適当な置換基としてはハロゲン、例えば-ＯＣＦ3などにおけるFが挙げられる。好ましいＣ1−Ｃ4アルコキシ基はメトキシである。
【００２０】
上記式Ｉ中のＸが置換されたチエニルであるとき、Ｘはモノ−、ジ−またはトリ−置換されている。ハロ置換基としては、F、Cl、BrおよびI、好ましくはFまたはClが挙げられる。Ｃ1−Ｃ4アルキル置換基としては、置換されていない直鎖または分岐鎖の炭素原子1、2、3または4個のアルキル基が挙げられ、および対応する置換された基-適当な置換基としては、ハロゲン、例えばFが挙げられる。好ましいＣ1−Ｃ4アルキル置換基としてはメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。Ｘがチエニルであるとき、Ｘは好ましくはチエン−2−イルである。
【００２１】
本発明の好ましい態様では、Ｘはフェニルまたは置換されたフェニルである。
【００２２】
本発明の具体的な態様では、Ｙはインドリルである。好ましい態様では、Ｙはベンゾフラニルである。更なる好ましい態様では、Ｙはベンゾチエニルである。−Ｏ−または−Ｓ−原子に結合する基Ｙの好ましい位置は、7位での結合である。4位での結合がさらに好ましい。更なる結合点として、例えば5−および6−位もあり得る。
【００２３】
Ｙがｎ−置換されたインドリルであるとき、置換基は好ましくはMeである。Ｙが置換されたベンゾチエニル、インドリル(Ｎ−置換ありまたはなし)または置換されたベンゾフラニルであるとき、それらは4または５個の置換基が存在していても良いが、モノ−ジ−またはトリ−置換、例えばジ−置換またはモノ−置換が好ましい。ハロ置換基としてはF、Cl、BrおよびI、好ましくはFまたはClが挙げられる。Ｃ1−Ｃ4アルキル置換基としては、置換されていない直鎖または分岐鎖の炭素原子1、2、3または4個のアルキル基が挙げられ、および対応する置換された基-適当な置換基としてはハロゲン、例えばFが挙げられる。好ましいＣ1−Ｃ4アルキル置換基としてはメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００２４】
特に好ましい化合物は、式中、Ｘがフェニルであり、Ｙがベンゾチエニル、特にハロ-置換されたベンゾチエニルおよびより好ましくはF-置換されたベンゾチエニルであり；および特にＲ1およびＲ2の１つがHであり他方がMeである化合物である。
【００２５】
本発明はさらに、上記式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
式ＩＩ
【化３】
2004534037.tif 000005
［式中、A、XおよびYは上記式Ｉと同意義であり、Wは脱離基である］
で示される化合物をアルキルアミンと反応させることを含む方法を提供する。適当な脱離基の例としては、ハロ、メシラートおよびトシラートが挙げられるが、脱離基の性質は重要ではない。反応は溶媒として低級アルキルアルコールを用い、密閉した容器内で行う。
【００２６】
本発明の化合物は、セロトニンおよびノルエピネフリン両方の再摂取の選択的な阻害剤であり、医薬として有用である。本発明の化合物は、特に疼痛の処置に有効である。
【００２７】
臨床的な目的で、疼痛は、急性疼痛と持続痛の2つのカテゴリーに分類することができる。急性疼痛は、外傷および／または皮膚、深部の身体構造または内臓の疾患、あるいは事実上組織の損傷をもたらさない筋肉または内臓の異常な機能によってもたらされる有害な刺激によって引き起こされる。一方、持続痛は、急性疾患または創傷が治癒するための合理的な時間の通常の経過を超えて持続する疼痛または持続的な疼痛を引き起こす慢性的な病理学的状態に関連する疼痛または数ヶ月あるいは数年の間隔で再発する疼痛と定義することができる。疼痛が、治癒が当然達成している後でも依然として続くならば、持続痛と考えられる。本発明の目的においては、持続痛は、慢性的な軽減しないまたは再発性である。急性疼痛と持続痛の定義上の違いは、単に意味だけでなく、重要な臨床的関連性を有している。例えば、手首の単純骨折は、通常1週間から10日間痛みが持続する。疼痛が、典型的な治療経過を超えてなおも存在するならば、患者は、反射性交感神経性ジストロフィー、即ち迅速な有効な治療を必要とする持続痛症候群である発症していると考えられる。早期のおよび有効な介入は、過度の身体障害や苦痛を有効に防止し、治療が困難になる状態へ進行する可能性を回避する。
【００２８】
急性および慢性疼痛は、病因、メカニズム、病態生理学、症候学、診断、治療および生理学的応答において異なる。急性疼痛が一過性の性質であるのに対し、持続痛は、身体構造または内臓における慢性的な病理学的過程、末梢神経系または中枢神経系の長期間のおよび時には永続的な機能不全、あるいはその両方によって引き起こされる。また、持続痛は時として心理的なメカニズムおよび／または環境要因によって生じることもある。
【００２９】
持続痛のための現在の治療法としては、鎮静剤、例えばチオペンタール・ナトリウム等のバルビツール酸系薬物、および神経切断術、神経根切断、脊髄切断術、および声帯切除術等の外科的手法が挙げられる。
【００３０】
本発明の化合物は、持続痛の処置に有効であり、本明細書中での疼痛は、疼痛は持続痛を指すものと意図する。
【００３１】
式Ｉで示される化合物および該化合物の製造方法に加えて、本発明はさらに、式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を、製薬的に許容し得る希釈剤または担体とともに含有する医薬組成物を提供する。
【００３２】
さらに、本発明は、医薬として使用するための式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩；およびセロトニンおよびノルエピネフリン両方の再摂取の選択的な阻害剤として使用するための式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を提供する。
【００３３】
本化合物および塩は、鬱、ＯＣＤ、不安、記憶喪失、尿失禁、行為障害、ＡＤＨＤ、肥満症、アルコール依存症、禁煙および疼痛を含む哺乳類におけるセロトニンおよびノルエピネフリン機能不全に関連する障害の処置に有効である。本発明の化合物は、特に疼痛の処置に適している。
【００３４】
本発明はさらに、セロトニンおよびノルエピネフリンの再摂取を選択的に阻害する医薬の製造における式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用、哺乳類におけるセロトニンおよびノルエピネフリン機能不全に関連する障害の処置のための医薬の製造における式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用、鬱、ＯＣＤ、不安、記憶喪失、尿失禁、行為障害、ＡＤＨＤ、肥満症、アルコール依存症、禁煙および疼痛から選択される障害の処置のための医薬の製造における式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用；および、鬱、尿失禁、特にストレス誘発性の尿失禁、およびより具体的には疼痛から選択される障害の処置のための医薬の製造における式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用を提供する。本発明はさらに、哺乳類におけるセロトニンおよびノルエピネフリン機能不全に関連する障害、例えば鬱、ＯＣＤ、不安、記憶喪失、尿失禁、行為障害、ＡＤＨＤ、肥満症、アルコール依存症、禁煙および疼痛、特に鬱、尿失禁、特にストレス誘発性尿失禁、およびさらに具体的には疼痛を処置するための式Ｉで示される化合物を提供する。
【００３５】
さらに、本発明は哺乳類におけるセロトニンおよびノルエピネフリンの再摂取を選択的に阻害するための方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法；哺乳類におけるセロトニンおよびノルエピネフリン機能不全に関連する障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法；および鬱、ＯＣＤ、不安、記憶喪失、尿失禁、行為障害、ＡＤＨＤ、肥満症、アルコール依存症、禁煙および疼痛から選択される障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
本明細書においてＣ1−Ｃ3アルキルは、1〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル鎖を表する。Ｃ1−Ｃ4アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル鎖を表する。典型的なＣ1−Ｃ3アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。典型的なＣ1−Ｃ4アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびt-ブチルが挙げられる。Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基は、酸素を介してヘテロ環核に連結したＣ1−Ｃ4アルキル基である。用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群のいずれかを表する。Ｘがチエニルである場合、Ｘは、2−チエニルまたは3−チエニルである。用語アルキルおよびアルコキシとしては、置換されたアルキルおよびアルコキシ基、特にハロ-置換された、例えばF-置換された基が挙げられる。
【００３７】
本発明は、式Ｉで示される化合物の製薬的に許容し得る塩を包含する。適当な塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸等の無機酸、または有機酸、例えば有機のカルボン酸、例えばピルビン酸、乳糖酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ο−アセトキシ安息香酸または有機のスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、ビスエタンスルホン酸またはメタンスルホン酸等の有機酸と形成した塩が挙げられる。
【００３８】
製薬的に許容し得る塩に加え、その他の塩も本発明に包含される。それらは、化合物の精製または他の、例えば製薬的に許容し得る、酸付加塩の製造に供し得るか、または同定、キャラクタリゼーションまたは精製に有用である。
【００３９】
本発明のすべての化合物が、哺乳類におけるセロトニンおよびノルエピネフリンの再摂取を阻害すると考えられるが、そのような使用に好ましいこれら化合物の特定のものが存在する。好ましいX、Y、Ｒ1およびＲ2およびそれぞれに対する置換基は上に記載してある。
【００４０】
他の化合物としては、Ａが−Ｏ−であり、以下の1以上の条件に従う式Ｉで示される化合物が挙げられる：
Ｘが置換されたチエニルであるとき、Ｘは、好ましくはClまたはMeで置換されている、もっとも好ましくは5位で置換されている；
Ｙが1−ベンゾチエニルであるとき、Ｙは、好ましくは1−ベンゾチエン−7−イルまたは1−ベンゾチエン−4−イル；
Ｙがインドリルであるとき、Ｙは、好ましくはインドール−7−イルまたはインドール−4−イルである；
Ｙが1−ベンゾチエン−7−イル、またはハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、シアノから選択される置換基を含む1〜３個の置換基で置換されていることもあるインドール−7−イルであるとき、各基は好ましくは2、3および／または4位に位置し；Ｙが1−ベンゾチエン−4−イルまたはハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、シアノから選択される置換基を含む1〜３個の置換基で置換されていることもあるインドール−4−イルであるとき、各基は好ましくは2、3および／または7位に位置している；
Ｙが置換された1−ベンゾチエニル、1−ベンゾフラニルまたはインドリルであるとき、Ｙは、好ましくはフッ素、塩素、メチル、メトキし、シアノ、より好ましくはフッ素、塩素およびメチルからなる群から選択される1〜３個の置換基で置換される；より好ましくはXおよびYの両方は置換されていない；
好ましくは、Ｒ1およびＲ2の１つがメチル；より好ましくは、Ｒ1およびＲ2の１つが水素であり、他方がメチルである。
【００４１】
式Ｉで示される化合物が不斉炭素原子を有し、それらが個別の立体異性体の形態ならびにラセミ混合物として存在することは理解されよう。立体異性体の形態の化合物が本明細書において示されていない場合は、可能な立体異性の形態の両方、ならびにラセミ体を意図しているものと理解される。個別の立体異性体が示されている場合は、その異性体の形態は名前の一部として記載される。
【００４２】
本発明の化合物は、慣用的な有機化学の技術によって製造することができる。例えば、Ｘがフェニルであるとき、キラルアルコールをAldrich Chemical Companyから純粋なエナンチオマーの形態で入手することができ、さらに精製することなく使用することができる。
【００４３】
さらに、Aldrich Chemical Companyから商業的に入手可能なクロロプロパノールを、て、還流条件下でアセトン中のヨウ化ナトリウムを用い、Finkelstein反応によって対応するヨードプロパノールに変換することができ、それをクロロプロパノールの代わりとして使用することができる.
【化４】
2004534037.tif 000006
【００４４】
Ｘがチエニルである場合、一般的には、対応するチエニル-プロパノールを以下の反応式（Ｗは前記と同意義である）にしたがって、典型的に製造することができる。
【化５】
2004534037.tif 000007
【００４５】
チオフェンを、ジクロロメタンまたはジクロロエタン等の非プロトン溶媒中、−5℃〜還流温度にて、おおよそ等量のクロロプロピオニルクロリドなどの酸クロリドを用いて、塩化アルミニウム等の強力なLewis酸により、古典的なFriedel-Craftsアシル化に付し、所望のチエニルケトンを得ることができる。このケトンは、低級のアルキルアルコール等のプロトン溶媒中のホウ水素化ナトリウム、またはジエチルエーテルまたはTHFなどの極性非プロトン溶媒中のボラン−ＴＨＦ複合体等の標準的な還元剤を用いて、所望のアルコールのいずれか一方のラセミ体に容易に還元することができる。ケトンのキラル還元は、高いエナンチオマー過剰率を得ることができるボランベースのキラル還元剤を用いて行うことができる。この方法に関する更なる詳細は、J. Labelled Compd. Rad., 1995, 36, (3), 213およびその中の参考文献に記載されている。
【００４６】
【化６】
2004534037.tif 000008
本発明のベンゾチオフェンは、いくつかの経路によって製造することができる。好ましい経路は、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールによるチオフェノール誘導体のアルキル化、次いでクロロベンゼン中のポリリン酸による酸触媒でのエタノールの除去を伴う環化である。次いで、脱メチル化によって、後のエーテル形成に必要なヒドロキシベンゾチオフェンを得る。
【００４７】
ＰＰＡを用いたフェニルチオアセトン誘導体の同様の環化を用いて、ベンゾチオフェンメチルエーテルの3−メチル誘導体を合成することができる。
【化７】
2004534037.tif 000009
置換されたベンゾチオフェンのためのさらに好ましい経路は、メルカプトプロペン酸のヨウ素触媒環化である。ベンズアルデヒドをローダニンを用いて縮合した後、塩基性条件下でメルカプトプロペン酸に加水分解することができる。得られたメルカプトプロペン酸をヨウ素を用いて環化した後、ジメチルアセトアミド中のジザビシクロウンデカンで脱カルボキシル化することができる。最後に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素を用いてメチルエーテルを脱メチル化し、ヒドロキシベンゾチオフェンを得ることができる。
【００４８】
Ｘがチエニルまたはフェニルである場合、対応するエーテルを以下のようにして典型的に製造することができる（ＷおよびＹは前記と同意義である）。
【化８】
2004534037.tif 000010
【００４９】
次いで、キラルヒドロキシ中間体をアルキル化反応に付すことができる。光延反応等、様々なアルキル化条件を用いることができ、ここで、おおよそ等量のヘテロアリールアルコール(フェノール)およびクロロプロパノールまたはヨードプロパノールを、ＴＨＦ等の極性非プロトン溶媒中、0℃〜還流温度にて、アゾジカルボン酸ジエチル等の複合化剤と共に、またはトリフェニルホスフィン等のホスフィンリガンドと共に他の誘導体と共に攪拌する。あるいは、ＴＨＦ中の4,4−(ジメチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)-トリフェニル ホスホニウムをアゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンの混合物の代わりに用いてもよい。このタイプの反応は、周知であり、光延試薬の更なる組み合わせは、有機の Preparations and Procedures Int., 1996, 28, 2, 165およびその中に記載の参考文献に記載されている。
【００５０】
【化９】
2004534037.tif 000011
対応するエーテルは、低級アルキルアルコール溶媒中、適当なアルキルアミンを用いて、密閉容器内で、100℃〜150℃にて1〜6時間加熱することによりアミンに変換することができる。得られたアミンの処理を容易にするために、等モル量のプロパノールアミンを、シュウ酸およびマレイン酸等の有機酸と共に用いて、その有機酸塩を典型的に製造することができる。一般に、反応物を酢酸エチル等の相互溶媒中で混合すると、時間が経つにつれて塩が析出し、濾過または溶媒を減圧下で留去することにより塩を単離し、純水に再溶解して凍結乾燥し、塩を得ることができる。
【００５１】
Ｒ1=メチルおよびＲ2=Ｈである式Ｉで示される化合物は、以下に示す経路によって固相合成により製造することができる。
【化１０】
2004534037.tif 000012
好ましくはこの順序を、例えばマクロ多孔性ポリスチレン樹脂上で行う。ArgoPore-Clをメタノール中のメチルアミンを用いて、樹脂に結合した第二級アミンに変換する。次いで、水性ホルムアルデヒド、塩酸、置換されたＡ＄ｃとフェノンおよびイソプロパノールを用いて樹脂に結合したアミンに対してMannich型反応を行う。得られたアミノケトンをエタノール／トリエチレングリコールジメチルエーテル中のホウ水素化ナトリウムを用いて還元し、アミノアルコールを得る。次いで、これをアゾジカルボン酸ジ−t-ブチル、トリフェニルホスフィンおよびヘテロ環フェノールを用いる光延反応に付し、ヘテロアリールアミノエーテルが結合した樹脂を得る。ＴＨＦ中の1−クロロエチルクロロホルメートおよびHunigs塩基を用いて樹脂からアミノエーテルを脱離させる。最後にキラルクロマトグラフィーを用いてエナンチオマーの分割を行う。
【００５２】
以下の実施例は、本発明の化合物およびその合成方法をさらに説明するものである。
【００５３】
以下、本発明化合物の前駆体および共通の中間体の合成を記載する。
【００５４】
4−フルオロ−2−メトキシベンゼンチオール
a)2−ブロモ−5−フルオロアニソール
【化１１】
2004534037.tif 000013
アセトン (200 mL) 中の2−ブロモ−5−フルオロフェノール (20.0ｇ，104.7 mmol)および炭酸カリウム (21.71ｇ，157.1 mmol) の懸濁液に、硫酸ジメチル (10.90 mL, 115.2 mmol) を加えた。得られた懸濁液を60℃で2時間攪拌し、冷却した後減圧下で濃縮した。残留物をエーテル(200 mL)および水（100ｍL）に溶解した。有機層を塩酸水溶液（2 N, 50 mL), 飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50 mL) で洗浄し、得られた有機相を乾燥（ＭgＳＯ4)し、溶媒を真空留去して淡黄色の油状物を得た (21.46ｇ，100％)。δＨ(300 MHz, ＣＤＣl3) 7.45 (1H, dd, Ａr）, 6.70−6.55 (2H, m, Ａr）, 3.90 (3H, s, ＯＣＨ3)。
【００５５】
b) 4−フルオロ−2−メトキシベンゼンチオール
【化１２】
2004534037.tif 000014
乾燥ＴＨＦ (50 mL)中の2−ブロモ−5−フルオロアニソール (2.00ｇ，9.755 mmol)および硫黄元素 (0.468ｇ，14.632 mmol)の懸濁液に、−78℃にてペンタン中のtert−ブチルリチウム(1.7 M, 12.6 mL, 21.46 mmol)をゆっくりと加えた。得られた懸濁液を−78℃で60分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム 溶液 (80 mL) に注ぎ、生成物をジエチルエーテル (100ｍL）で抽出した。有機層を塩酸水溶液で洗浄し（2 N, 40 mL)、得られた有機相を乾燥（ＭgＳＯ4)し、溶媒を真空留去して淡黄色の油状物を得た。これをシリカゲルパッドで処理し、へキサン：酢酸エチル[95:5]で溶出して淡黄色の油状物 (1.50ｇ，68％) を得た。 δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.20 (1H, dd, Ａr）, 6.65−6.55 (2H, d, Ａr）, 3.90 (3H, s, ＯＣＨ3), 3.68 (1H, s, ＳＨ）.
【００５６】
同様に製造して、
3−メトキシ−5−トリフルオロメチルベンゼンチオールを淡黄色の油状物として得た(14.473g, 100％). δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.40−6.90 (3H, m, Ａr）, 3.87 (1H, s, ＳＨ）, 3.80 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００５７】
3−フルオロ−2−メトキシベンズアルデヒド
【化１３】
2004534037.tif 000015
アセトン(60 mL)中の 3−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド (5.328ｇ，38.02 mmol)および炭酸カリウム (7.88ｇ，57.03 mmol) の懸濁液に、硫酸ジメチル (3.96 mL, 41.83 mmol) を加えた。 得られた懸濁液を60℃で2時間攪拌した後、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(100 mL)および水（50ｍL）に溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム (50 mL) で洗浄し、得られた有機相を乾燥（ＭgＳＯ4)し、溶媒を真空留去して淡黄色の油状物を得た (6.262ｇ，38.02 mmol, 100％)。δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 10.40 (1H, s, ＣＨＯ）, 7.60 (1H, d, Ａr）, 7.30 (1H, m, Ａr）, 7.10 (1H, m, Ａr）, 4.10 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００５８】
5−メトキシ−2−メチルベンズアルデヒド
a) 4−ブロモ−3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル メチルエーテル
【化１４】
2004534037.tif 000016
トルエン (600 mL)中の2−ブロモ−5−メトキシベンズアルデヒド (10.00 g , 46.5 mmol), エタンジオール (3.88 mL, 69.8 mmol)およびパラ−トルエン スルホン酸 (50 mg)の溶液をDeaｎ−Stark条件下で24時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した (2 x 150ｍL）。 有機層を乾燥 (ＭgＳＯ4)し、溶媒を真空留去して無色の油状物を得た (12.6ｇ，100％)；Ｒf＝0.23 （へキサン:酢酸エチル [10:1]中）； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.42 (1H, d, Ａr）, 7.25 (1H, d, Ａr）, 6.75 (1H, dd, Ａr）, 6.03 (1H, s, ＣＨＯ）, 4.20−4.01 (4H, m, 2 x ＣＨ2), 3.80 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００５９】
b) 3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4−メチルフェニル メチルエーテル
【化１５】
2004534037.tif 000017
へキサン中のｎ−ブチルリチウム(17.07 mL, 1.42 M, 25.1 mmol) を−78℃にて乾燥ＴＨＦ (60ｍL）中の4−ブロモ−3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル メチルエーテル(5.00ｇ，19.3 mmol) の攪拌した溶液に滴加した。 得られた溶液を−78℃にて30分間攪拌した後ヨードメタンでクエンチした (2.40 mL, 38.6 mmol)。得られた溶液を−78℃にてさらに20分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液 (60ｍL）でクエンチした。有機層を乾燥 (ＭgＳＯ4）し、溶媒を真空留去した。 残留物をへキサン:酢酸エチル [10:1]で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製して淡黄色の油状物を得た。(3.07ｇ，82％)；Ｒf＝0.40 （へキサン:酢酸エチル [10:1]中）； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.20−6.99 (2H, m, Ａr）, 6.75 (1H, dd, Ａr）, 5.92 (1H, s, ＣＨ）, 4.20−4.01 (4H, m, 2 x ＣＨ2), 3.80 (3H, s, ＯＣＨ3), 2.32 (3H, s, ＣＨ3).
【００６０】
c) 5−メトキシ−2−メチルベンズアルデヒド
【化１６】
2004534037.tif 000018
ＴＨＦ(1200 mL)およびHCl (5％, 50 mL)中の2−(2−メチル−5−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソラン (7.28ｇ，37.5 mmol) の溶液を室温で48時間攪拌した。この後反応物をジエチルエーテル(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。 有機層を乾燥 (ＭgＳＯ4）し、溶媒を真空留去した。 残留物を、シリカゲルをへキサン:酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、 [95:5] て淡黄色の油状物を得た。(4.93ｇ，88％)；Ｒf＝0.31 （へキサン:酢酸エチル [10:1]中）； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 10.28 (1H, s, ＣＨＯ）, 7.35−6.99 (3H, m, Ａr）, 3.82 (3H, s, ＯＣＨ3), 2.62 (3H, s, ＣＨ3).
【００６１】
1−[(5−フルオロ−2−メトキシフェニル）チオ］アセトン
【化１７】
2004534037.tif 000019
ペンタン (6.30 mL, 10.7 mmol)中のtert−ブチルリチウムを、乾燥ＴＨＦ (10ｍL）中の2−ブロモ−4−フルオロアニソール (1.00ｇ，4.87 mmol)および硫黄元素 (234 mg, 7.31 mmol) の攪拌した懸濁液に−78℃にて35分間かけて滴加した。得られた黄色の溶液を78℃で15分間攪拌した後 クロロアセトン (894 mg, 9.74 mmol)を加えた。 得られた溶液を−78℃にて1時間攪拌した後、ＮＨ4Ｃl (飽和、20ｍL）でクエンチした。 有機相を抽出、乾燥 (ＭgＳＯ4)し、溶媒を真空留去した。 残留物を、シリカゲルをへキサン:酢酸エチル[4:1]で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、静置することによりゆっくりと固化する無色の油状物を得た (1.03ｇ，98％)；Ｒf＝0.34 （へキサン:酢酸エチル [4:1]中）； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.08−6.98 (1H, dd, Ａr）, 6.95−6.82 (1H, m, Ａr）, 6.80−6.71 (1H, dd, Ａr）, 3.91 (3H, s, ＯＣＨ3), 3.75 (2H, s, ＣＨ2), 2.30 (3H, s, ＣＨ3).
【００６２】
1−[(2−フルオロ−5−メトキシフェニル）チオ］アセトン
【化１８】
2004534037.tif 000020
ＴＨＦ(20 mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン (8.03 mL, 47.6 mmol) の−78℃の溶液に、ヘキサン (19.04 mL, 47.6 mmol)中の2.5 M ｎ−ブチルリチウムの溶液を加えた。−78℃にて30分間攪拌した後、ＴＨＦ(10 mL)中の4−フルオロアニソール (5ｇ，39.7 mmol) の溶液を滴加した。30分後、硫黄元素 (1.78ｇ，55.5 mmol)を添加し、硫黄がすべて見えなくなるまで攪拌した。次いで、クロロアセトン (3.79 mL, 47.6 mmol)を添加し、この溶液を2時間かけて室温に加温した。飽和塩化アンモニウム(50 mL)に注ぐことにより反応をクエンチし、ジエチルエーテル (2 x 50 mL) で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥 (ＭgＳＯ4)し、溶媒を真空留去して褐色の油状物を得、これをへキサン中0〜5％ ジエチルエーテルのグラジェントで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た(1.96ｇ，23％)；δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.02−6.86 (2H, m, ＡrＨ）, 6.80−6.71 (1H, m, ＡrＨ）, 3.78 (3H, s, ＯＣＨ3), 3.68 (2H, s, ＣＨ2)および2.29 (3H, s, ＣＨ3).
【００６３】
(S)-(-)−3−ヨード−1−フェニル−1−プロパノール
【化１９】
2004534037.tif 000021
アセトン(50 mL)中の(S)-(-)−3−クロロ−1−フェニル−1−プロパノール (5ｇ，29.3 mmol) の溶液に、ヨウ化ナトリウム (4.83ｇ，32.2 mmol) を加えた。得られた溶液を16時間加熱還流した。この溶液を冷却、濾過および減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルをへキサン: 酢酸エチル[100:0〜３:1]で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し  ヨード化合物を得た(7.44g,  97％)；δH (300 MHz, ＣＤＣl3)  7.36 (5H, m, Ａr）, 4.83 (1H, m, Ｏ−ＣＨ）, 3.34−3.15 (2H, m, ＣＨ2), 2.28−2.15 (2H, m, ＣＨ2).
【００６４】
(R)-(＋)−3−ヨード−1−フェニル−1−プロパノール
【化２０】
2004534037.tif 000022
アセトン (50 mL) 中の   (R)-(＋)−3−クロロ−1−フェニル−1−プロパノール (5ｇ，29.3 mmol) の溶液にヨウ化ナトリウム (4.83ｇ，32.2 mmol) を加えた。得られた溶液を16時間加熱還流した。この溶液を冷却、濾過および減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルをへキサン: 酢酸エチル[100:0〜３:1]で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し  標題の化合物を白色の固体として得た(7.51g, 98％)；δH (300 MHz, ＣＤＣl3)  7.36 (5H, m, Ａr）, 4.83 (1H, m, Ｏ−ＣＨ）, 3.34−3.15 (2H, m, ＣＨ2), 2.28−2.15 (2H, m, ＣＨ2).
【００６５】
1−ベンゾチエン−7−イル メチル エーテル
a) 1−[(2,2−ジエトキシエチル）チオ］−2−メトキシベンゼン
【化２１】
2004534037.tif 000023
乾燥N,Ｎ−ジメチルホルムアミド (100 mL)中の2−メトキシベンゼンチオール (10ｇ，71.4 mmol)および炭酸カリウム (20ｇ，143 mmol) の懸濁液に、乾燥N,Ｎ−ジメチルホルムアミド (50ｍL）中のブロモアセトアルデヒド ジエチル アセタール (10.3 mL, 71.4 mmol) の溶液を20分間かけて滴加した。 得られた懸濁液を室温で45分間攪拌した後、水で希釈し（500 mL)およびへキサンで抽出した (200ｍL）。 有機相をさらにブライン (4 x 100 mL) で抽出し、得られた有機相を乾燥（ＭgＳＯ4)し、溶媒を真空留去して純度約95％である淡黄色の油状物を得た(18.6 g)。この物質をへキサン:エーテル [10:1]でシリカゲルを溶出するフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して無色の油状物を得た (18ｇ，98％)。δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.34 (1H, d, Ａr）, 7.2 (1H, m, Ａr）, 6.92−6.80 (2H, m, Ａr）, 4.62 (1H, t, J＝7 Hz, ＣＨ（ＯＥt）2), 3.85 (3H, s, ＯＣＨ3), 3.70−3.42 (4H, m, OＣＨ2ＣＨ3), 3.10 (2H, d, J＝7 Hz, ＳＣＨ2), 1.12 (6H, t, J＝7 Hz, OＣＨ2ＣＨ3).
【００６６】
同様に製造し、1−[(2,2−ジエトキシエチル）チオ］−4−フルオロ−2−メトキシベンゼンを無色の油状物として得た (0.828ｇ，3.018 mmol, 46％)。δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.38 (1H, dd, Ａr）, 6.90 (2H, m, Ａr）, 4.62 (1H, t, J＝7 Hz, ＣＨ（ＯＥt）2), 3.85 (3H, s, ＯＣＨ3), 3.70−3.45 (4H, m, OＣＨ2ＣＨ3), 3.00 (2H, d, J＝7 Hz, ＳＣＨ2), 1.18 (6H, t, J＝7 Hz, OＣＨ2ＣＨ3).
【００６７】
1−[(2,2−ジエトキシエチル）チオ］−3−メトキシ−5−トリフルオロメチルベンゼンを淡橙色の油状物として得た (6.87ｇ，21.18 mmol, 34％). δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.20 (1H, s, Ａr）, 7.00 (1H, s, Ａr）, 6.90 (1H, s, Ａr）, 4.65 (1H, t, J＝7 Hz, ＣＨ（ＯＥt）2), 3.80 (3H, s, ＯＣＨ3), 3.70−3.50 (4H, m, OＣＨ2ＣＨ3), 3.15 (2H, d, J＝7 Hz, ＳＣＨ2), 1.20 (6H, t, J＝7 Hz, OＣＨ2ＣＨ3).
【００６８】
b) 1−ベンゾチエン−7−イル メチル エーテル
【化２２】
2004534037.tif 000024
乾燥クロロベンゼン (100 mL)中の1−[(2,2−ジエトキシエチル）チオ］−2−メトキシベンゼン (18ｇ，70.3 mmol) の溶液を、乾燥クロロベンゼン (300 mL)中のポリリン酸 (50g)の攪拌溶液に145℃にてゆっくりと加えた。添加が完了したら、得られた黒色の溶液を 155℃にてさらに18時間攪拌した。この後反応物を室温に冷却した後、CELITE（登録商標）のパッドで濾過し, 固体のケーキ ジクロロメタン (200 mL) で洗浄し、集めた有機抽出物を 減圧濃縮した。 残留物を、シリカゲルをへキサン:酢酸エチル[95:5]で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、て淡黄色の油状物を得た。(8.7ｇ，75％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.45−7.29 (4H, m, Ａr）, 6.75 (1H, d, Ａr）, 4.00 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００６９】
同様に製造し
5−フルオロ−1−ベンゾチエン−7−イル メチルエーテル
淡黄色の油状物として得た。 (0.132ｇ，0.724 mmol, 24％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.50 (1H, d, Ａr）, 7.28 (1H, d, Ａr）, 7.10 (1H, d, Ａr）, 6.58 (1H, d, Ａr）, 4.00 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００７０】
4−トリフルオロメチル−1−ベンゾチエン−6−イル メチルエーテル
黄色の油状物として得た。 (2.832 g,12.19 mmol, 58％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.50−7.35 (3H, m, Ａr）, 7.28 (1H, s, Ａr）, 3.90 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００７１】
4−フルオロ−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン
a) 5−(2−フルオロ−5−メトキシベンジリデン)−2−チオキソ−1,3−チアゾリジン−4−オン
【化２３】
2004534037.tif 000025
乾燥トルエン (1000 mL)中の2−フルオロ−5−メトキシベンズアルデヒド (5.00ｇ，32.46 mmol)およびローダニン (4.31ｇ，32.46 mmol) の懸濁液に、酢酸アンモニウム (50 mg)および酢酸 (2ｍL）を加えた。 得られた懸濁液を、Deaｎ−Stark装置の下、120℃で12時間攪拌した後、冷却、濾過した。 得られた固体を へキサンで洗浄し、減圧乾燥させて 橙色の結晶性の固体を得た (8.00ｇ，91％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.50 (1H, s, ＣＨ＝Ｃ)； 7.31 (1H, t, Ａr）, 7.20−7.11 (1H, m, Ａr）, 6.95−6.89 (1H, m, Ａr）, 3.80 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００７２】
同様に製造し
5−(3−フルオロ−2−メトキシベンジリデン)−2−チオキソ−1,3−チアゾリジン−4−オン 橙色の固体として得た (7.942ｇ，78％). δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.82 (1H, s, ＡrＣＨＣＲ2), 7.30−7.10 (3H, m, Ａr）, 4.05 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００７３】
5−(2−メチル−5−メトキシベンジリデン)−2−チオキソ−1,3−チアゾリジン−4−オンを 橙色の結晶性の固体として得た (8.00ｇ，91％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.80 (1H, s, Ａr）, 7.29−7.10 (1H, m, Ａr）, 6.95−6.84 (2H, m, ＡrおよびＣＨ＝Ｃ), 3.83 (3H, s, ＯＣＨ3), 2.37 (3H, s, ＣＨ3).
【００７４】
b) (2Z)−3−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−メルカプト−2−プロピオン酸
【化２４】
2004534037.tif 000026
5−(2−フルオロ−5−メトキシベンジリデン)−2−チオキソ−1,3−チアゾリジン−4−オン (8.00g, 9.7 mmol) を25％ ｗ／ｖ 水酸化ナトリウム溶液 (40ｍL）にを一度に加えた。 これを1時間還流温度で攪拌した。 この後、反応物を室温に冷却し、水（50ｍL）に注いだ。 これを ジクロロメタン(50 mL)で洗浄し、水層を塩酸水溶液（2 N, 50 mL)でpH2に酸性化し 白色の懸濁液を得た。生成物をエーテル (2 x 60 mL) で抽出し、 乾燥（ＭgＳＯ4)し、溶媒を真空留去して 白色の固体を得た (6.71ｇ，100％)； δH (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 7.85 (1H, s, Ａr）, 7.46−7.35 (1H, m, Ａr）, 7.11 (1H, t, Ａr）, 7.01−6.75 (2H, m, CH=,およびＳＨ）, 3.80 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００７５】
同様に製造し
(2Z)−3−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メルカプト−2−プロピオン酸を固体として得た (1.596ｇ，94％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 8.12 (1H, s, ＡrＣＨＣＲ2), 7.60 (1H, d, Ａr）, 7.15−7.00 (2H, m, Ａr）, 4.55 (1H, s, ＳＨ）, 3.98 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００７６】
(2Z)−3−(2−メチル−5−メトキシフェニル)−2−メルカプト−2−プロピオン酸 を白色の固体として得た (6.71 g 100％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 8.00 (1H, s, ＣＨ＝Ｃ), 7.30−7.09 (2H, m, Ａr）, 6.88−6.78 (1H, m, Ａr）, 3.80 (3H, s, ＯＣＨ3), 2.25 (3H, s, ＣＨ3).
【００７７】
c) 4−フルオロ−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸
【化２５】
2004534037.tif 000027
(2Z)−3−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−メルカプト−2−プロピオン酸 (1.00ｇ， 4.38 mmol) を、ジメトキシエタン (10ｍL）中のヨウ素 (1.66ｇ， 6.56 mmol)の溶液に一度に加えた。 これを300Ｗのマイクロ波を用いて160℃で10分間加熱した。この後、反応物を室温に冷却し、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム(200 mL)およびエーテル (400ｍL）に注いだ。エーテル層を分離し、生成物を水酸化ナトリウム水溶液(2 N, 2 x 100ｍL）で抽出した。 次いで、これを塩酸水溶液（2 N, 250 mL) でpH2に酸性化し、生成物をエーテル (2 x 150ｍL）で抽出した。 集めた有機抽出物を乾燥 (ＭgＳＯ4)し、減圧濃縮して 白色の固体を得た (580 mg, 30％)； δH (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 8.00 (1H, s, Ａr）, 7.30−7.19 (1H, m, Ａr）, 7.10−7.00 (1H, m, Ａr）, 3.95 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００７８】
同様にして、
4−メチル−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸 を白色の固体として得た (580 mg, 30％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 8.20 (1H, s, Ａr）, 7.12 (1H, d, Ａr）, 6.75 (1H, d, Ａr）, 3.99 (3H, s, ＯＣＨ3), 2.59 (3H, s, ＣＨ3).
【００７９】
d) 4−フルオロ−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン
【化２６】
2004534037.tif 000028
4−フルオロ−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸 (2.00ｇ， 8.84 mmol)  をＤＢＵ (8 mL) およびジメチルアセトアミド (10ｍL）に一度に加えた。 これを300Ｗのマイクロ波を用いて200℃に1時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（100ｍL）に注いだ。 生成物を へキサン(2 x 100 mL) で抽出し、塩酸水溶液（2 N, 50 mL), 水酸化ナトリウム水溶液 (2 N, 50 mL) で洗浄し、集めた有機抽出物を乾燥 (ＭgＳＯ4)し、減圧濃縮した。 残留物を、シリカゲルをへキサン:酢酸エチル [96:4] で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油状物を得た (1.12ｇ，70％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.4 (2H, s, Ａr）, 6.9 (1H, t, Ａr）, 6.60 (1H, dd, Ａr）, 3.91 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００８０】
同様にして、
4−メチル−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェンを油状物として得た (1.12ｇ，70％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.46−7.32 (2H, m, Ａr）, 7.10 (1H, d, Ａr）, 6.66 (1H, d, Ａr）, 3.98 (3H, s, ＯＣＨ3), 2.52 (3H, s, ＣＨ3).
【００８１】
5−フルオロ−4−メトキシ−1−ベンゾチオフェン
(2Z)−3−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−メルカプト−2−プロピオン酸 (4.865ｇ，21.315 mmol) をジメトキシエタン (30ｍL）中のヨウ素 (8.255ｇ，31.973 mmol)の溶液に一度に加えた。 これを300Ｗのマイクロ波を用いて120℃で25分間加熱した。 この後、反応物を室温に冷却し、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム(200 mL)およびエーテル (400ｍL）に注いだ。エーテル層を分離し、生成物を水酸化ナトリウム水溶液(2 N, 2 x 100ｍL）で抽出した。 次いで、これを塩酸水溶液（2 N, 250 mL) でpH2に酸性化し,および生成物をエーテル (2 x 150ｍL）で抽出した。 集めた有機抽出物を乾燥 (ＭgＳＯ4)し、減圧濃縮して 黄褐色の固体を得た (3.240ｇ，14.322 mmol, 67％)。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。 5−フルオロ−4−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸 (0.883ｇ，3.903 mmol) をＤＢＵ (2.04 mL, 13.661 mmol)およびジメチルアセトアミド (10ｍL）に一度に加えた。 これを300Ｗのマイクロ波を用いて200℃に1時間加熱した。 反応物を冷却し、水（100ｍL）に注いだ。 生成物を へキサン(2x100 mL) で抽出し、塩酸水溶液（2 N, 50 mL), 水酸化ナトリウム水溶液 (2 N, 50 mL) で洗浄し,および集めた有機抽出物を乾燥 (ＭgＳＯ4)し、減圧濃縮した。 残留物を、シリカゲルを、へキサン:酢酸エチル[96:4] で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油状物を得た(0.167ｇ，23％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.60−6.80 (4H, m, Ａr）, 4.10 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００８２】
7−フルオロ−4−メトキシ−1−ベンゾチオフェン
a) 2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ-N,Ｎ−ジメチルエタンチオアミド
【化２７】
2004534037.tif 000029
THF/ｎ−ヘプタン中2Ｍ のリチウム ジイソプロピルアミドの溶液(210 mL, 583 mmol)にTHF (100 mL) を加え、この溶液を窒素下で−78℃に冷却した。次いで、これを乾燥ＴＨＦ (200 mL)中の5−フルオロ−2−メトキシベンズアルデヒド (50ｇ，0.32 mmol)および,Ｎ−ジメチルチオホルムアミド (34.7ｇ，389 mmol) の溶液に1時間かけて滴加した。これを−5℃に加温し、水（400 mL) でクエンチした。この溶液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し, 水層を エーテル(1 L)で抽出した。集めた有機層を水（500 mL) で洗浄し, 乾燥（ＭgＳＯ4)し、溶媒を真空留去して油中の結晶の懸濁液を得た。これをエーテル中でトリチュレーションし、濾過して結晶性の固体を得た (21.8ｇ，28％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.16−6.81 (3H, m, ＡrＨ）, 5.81−5.75 (1H, m, CHＯＨ）, 5.31−5.22 (1H, m, ＯＨ）, 4.89 (3H, s, ＯＣＨ3), 3.50 (3H, s, Ｎ（ＣＨ3)2)および3.08 (3H, s, Ｎ（ＣＨ3)2).
【００８３】
b) ｎ−(7−フルオロ−4−メトキシ−1−ベンゾチエン−2−イル)-N,Ｎ−ジメチルアミン
【化２８】
2004534037.tif 000030
Eaton試薬 (5 mL)中の2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ-N,Ｎ−ジメチルエタンチオアミド (0.5ｇ，2.1 mmol) の溶液を混合し、60℃に急速に加熱し、1時間静置した。2時間かけて室温に冷却した後、混合物をあらかじめ冷却した水酸化ナトリウム水溶液 (2 N, 16.25 mL) に一定速度で攪拌しながら滴加した。次いで、この溶液を メチル tert−ブチルエーテル (5 x 20 mL) で抽出し、集めた有機抽出物を乾燥 (ＭgＳＯ4)し、溶媒を真空留去して黄色の固体を得た。これをへキサン中0〜2％ ジエチルエーテルのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、不純物を含有する黄色の固形物0．2ｇを得、これをヘキサンでトリチュレーションして 標題化合物の無色の固体を得た (0.155ｇ，34％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 6.70−6.52 (2H, m, ＡrＨ）, 6.12−6.10 (1H, m, ＡrＨ） 3.90 (3H, s, ＯＣＨ3)および3.2 (6H, s, Ｎ（ＣＨ3)2),  Ｍ+Ｈ＝226.1.
【００８４】
c) 7−フルオロ−4−メトキシ−1−ベンゾチオフェン2(3Ｈ）−オン
【化２９】
2004534037.tif 000031
ＴＨＦ(25 mL)中のＮ−(7−フルオロ−4−メトキシ−1−ベンゾチエン−2−イル)-N,Ｎ−ジメチルアミン (1.73ｇ，7.7 mmol) の溶液に塩酸水溶液（1 N, 25 mL) を加え、これを80℃に3時間加熱した。室温に冷却した後、 エーテルで抽出し(100 mL), 乾燥（ＭgＳＯ4）し、溶媒を真空留去して黄色の固形物を得た。残留物を、へキサン中の5％ 酢酸エチル (1.3ｇ，84％)中でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た； δH (300 MHz, ＣＨＣl3) 6.97−6.87 (1H, m, ＡrＨ）, 6.62−6.55 (1H, m, ＡrＨ）, 3.91 (2H, s, ＣＨ2)および3.85 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００８５】
d) 7−フルオロ−4−メトキシ−1−ベンゾチオフェン
【化３０】
2004534037.tif 000032
0℃のジクロロメタン (10 mL)中の7−フルオロ−4−メトキシ−1−ベンゾチオフェン2(3Ｈ）−オン (1.06, 5.4 mmol) の溶液にジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(1 M, 8.04 mL, 8.0 mmol)をゆっくりと加えた。30分後、塩酸水溶液（6 N, 25 mL)を注意深く添加することにより反応をクエンチした。混合物を濃縮してジクロロメタンを除去し, 水性の残留物を35℃にて2時間攪拌した。水溶液をジエチルエーテル (3 x 50 mL) で抽出し, 水酸化ナトリウム水溶液(2 N, 50 mL), ブライン (50 mL) で洗浄した後、 乾燥（ＭgＳＯ4）し、溶媒を真空留去してを得た。標題の化合物 (0.86ｇ，87％)を 紫色の油状物として得た； δH  7.44−7.38 (1H, m, ＡrＨ）, 7.36−7.24 (1H, m, ＡrＨ）, 6.88−6.80 (1H, m, ＡrＨ）, 6.57−6.49 (1H, m, ＡrＨ）および3.82 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００８６】
7−フルオロ−4−メトキシ−1−ベンゾチオフェン
a) 2,3−ジフルオロ6−メトキシベンズアルデヒド
【化３１】
2004534037.tif 000033
THF/ｎ−ヘプタン中のリチウム ジイソプロピルアミドの2Ｍ溶液(171 mL,  341 mmol) をさらに乾燥ＴＨＦ (250 mL) で希釈し、窒素下で−75℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ (100 mL)中の3,4−ジフルオロアニソール (46.8ｇ，325 mmol)を滴加し、混合物を−75℃にて1時間攪拌した。乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド (27.6 mL, 358 mmol) を滴加し、混合物を−70℃に10分間攪拌した。酢酸 (30 mL)および水（400 mL) を加え、10℃に加温した。ジエチルエーテル (2 x 300ｍL）中に抽出した。 集めた抽出物を水（250 mL), 塩酸水溶液（0.2 N, 400 mL)およびブライン (2 x 250 mL) で洗浄し, 乾燥（ＭgＳＯ4）し、溶媒を真空留去してを得た。赤／橙色の油状物が結晶化した。ジエチル エーテル/石油エーテル40−60から再結晶することによって精製し、固体(53.0g, 95％) を得た。； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 10.40 (1H, s, ＣＨＯ）,  7.37 (1H, q, ＡrＨ）, 6.71 (1H, m, ＡrＨ）,および3.93 (3H, s ＯＣＨ3).
【００８７】
b) 7−フルオロ−4−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチル
【化３２】
2004534037.tif 000034
チオグリコール酸メチル (28.8 mL, 320 mmol) を窒素下、80℃にて乾燥N,Ｎ−ジメチルホルムアミド (220 mL)中のトリエチルアミン (86.6 mL)の溶液に加えた。100℃に15分間攪拌した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド (80mL)中の2,3−ジフルオロ6−メトキシベンズアルデヒド (55.1ｇ，320 mmol) の溶液を加え、混合物を130℃に3時間加熱した。冷却した後、氷水（2L) に注いだ. 得られた 黄色の固形物を濾過し、水（2 x 200ｍL）で洗浄した。 五酸化リンを用いて一晩室温にて真空乾燥し て標題の化合物を得た (67.2g, 87％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 8.20 (1H, d, ＡrＨ）, 7.06 (1H, t, ＡrＨ）, 6.68 (1H, m, ＡrＨ）および3.99 (6H, s, ＯＣＨ3およびＣＯ2ＣＨ3).
【００８８】
c) 7−フルオロ−4−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸
【化３３】
2004534037.tif 000035
メチル 7−フルオロ−4−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート (67.2ｇ，280 mmol), 水酸化ナトリウム (45ｇ，1.12 mol), メタノール (800 mL)および水（400 mL) の混合物を室温で一晩攪拌した。 メタノールを 留去し、混合物を 0℃に冷却した。濃塩酸を用いて酸性化し、20分間攪拌した。黄色の固形物 を濾過し、 水（3 x 100ｍL）で洗浄した。五酸化リンを用いて45℃にて一晩真空乾燥して標題の化合物を得た。 (61.4ｇ，97％)； δH (300 MHz, d6−ＤＭＳＯ) 8.10 (1H, d, ＡrＨ） 7.44 (1H, t, ＡrＨ） 7.00 (1H, m, ＡrＨ）および4.02 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００８９】
d) 7−フルオロ−4−メトキシ−1−ベンゾチオフェン
【化３４】
2004534037.tif 000036
キノリン (500 mL)中の7−フルオロ−4−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸 (61.4ｇ， 271 mmol)および銅 粉末 (22.4ｇ，352 mmol) の混合物を190℃に1時間加熱した。室温に冷却し、塩酸水溶液（2 N, 750ｍL）に注いだ。 酢酸エチル(500 mL) と共に15分間攪拌した。 セライトで濾過し, 酢酸エチルで洗浄した。 水層を 酢酸エチル中に抽出し、集めた有機層を塩酸水溶液（2 N, 500 mL), 水（500 mL), ブライン (500 mL) で洗浄し, ＭgＳＯ4で乾燥し、真空留去した。シリカゲルをイソ−へキサン/ジエチルエーテル0〜5％で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、  生成物を褐色の油状物として得、これを結晶化して標題の化合物を得た。 (41.3g,  84％)；δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.51 (1H, m, ＡrＨ）, 7.38 (1H, d, ＡrＨ）, 6.98 (1H, t, ＡrＨ）, 6.65 (1H, dd, ＡrＨ）および3.92 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００９０】
3−クロロ−4−フルオロ−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン
a) (2E)−3−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−プロピオン酸
【化３５】
2004534037.tif 000037
2−フルオロ−5−メトキシベンズアルデヒド (10.00ｇ，64.9 mmol), マロン酸 (13.4ｇ，128.8 mmol), ピペリジン (2.00 mL)およびピリジン (100 mL) の溶液を110℃に2時間加熱した。 この後、溶媒を 真空留去し、残留物を酢酸エチルに取り、塩酸水溶液（2N, 100ｍL）で洗浄した。 有機溶媒を 乾燥（ＭgＳＯ4）し、溶媒を真空留去した。 固体を熱エタノールから再結晶して 白色の固体を得た (12.2ｇ，95％)； δH (300 MHz, ＤＭＳＯ) 7.60 (1H, d, J 7Hz, ＣＨ＝Ｃ), 7.31−7.28 (1H, m, Ａr）, 7.20 (1H, t, Ａr）, 7.07−6.97 (1H, m, Ａr）, 6.62 (1H, d, J 8Hz, ＣＨ＝ＣＨ）, 3.80 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００９１】
b) メチル 3−クロロ−4−フルオロ−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート
【化３６】
2004534037.tif 000038
塩化チオニル (3.7 mL, 50.8 mmL) を(2E)−3−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−プロピオン酸  (2.5ｇ，12.7 mmol)およびピリジン (100 μl)の攪拌した溶液に加えた。 得られた 黄色の 懸濁液を120℃にて2時間攪拌した後、室温に冷却した。 混合物を ジクロロメタン(50 mL) で希釈し、減圧濃縮した。 得られた 黄色の固形物をメタノール (100 mL) に取り、70℃に1時間加熱した。この後、溶媒を 真空留去して白色の固体を得た (984 mg, 28％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.09−6.98 (1H, m, Ａr）, 6.80−6.71 (1H, dd, Ａr）, 3.98 (6H, s, ＯＣＨ3およびＣＯ2ＣＨ3).
【００９２】
c) 3−クロロ−4−フルオロ−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸.
【化３７】
2004534037.tif 000039
3−クロロ−4−フルオロ−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチル (2.00ｇ，7.29 mmol)を  THF:Ｈ2Ｏ [10:1] に懸濁し、水素化リチウム (260 mg) 加え、 得られた懸濁液を40℃に1時間加熱した。 室温に冷却した後 混合物を ジエチルエーテル (50 mL) で抽出し、水相を pH2に酸性化し、濾過により固体を集め、真空乾燥して 白色の固体を得た (1.09ｇ，58％)； δH (300 MHz, ＤＭＳＯ) 7.32−7.20 (1H, m, Ａr）, 7.15−7.05 (1H, dd, Ａr）, 3.98 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００９３】
d) 3−クロロ−4−フルオロ−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン.
【化３８】
2004534037.tif 000040
ジメチルアセトアミド (15 mL)中の3−クロロ−4−フルオロ−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸 (1.09ｇ，4.19 mmol)およびジザビシクロウンデカン (DBU) (2 mL) の混合物をマイクロ波(300W, 100％)にて密閉容器中1時間加熱した。室温に冷却した後 混合物を ジエチルエーテル(100mL)で希釈し、ブライン(2 x 100ｍL）で洗浄した。 有機層を乾燥 (ＭgＳＯ4)し、溶媒を真空留去した。 残留物を、シリカゲルをへキサン:ジエチルエーテル[10:1] で溶出する  フラッシュクロマトグラフィーにより精製し白色の固体を得た (520mg, 57％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.24 (1H, s, Ａr）, 7.05−6.92 (1H, m, Ａr）, 6.70−6.60 (1H, dd, Ａr）, 3.96 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００９４】
4−フルオロ−7−メトキシ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン
【化３９】
2004534037.tif 000041
1−[(5−フルオロ−2−メトキシフェニル）チオ］アセトン (1.00ｇ，4.67 mmol) をポリリン酸 (2.00 g)およびクロロベンゼン (70ｍL）の攪拌した溶液に加えた。 得られた 溶液 を160℃にて18時間急速に攪拌した。 この後、 溶液を室温に冷却し、水で洗浄し（50ｍL）。 水相を ジクロロメタン(3 x 30 mL) で抽出し、集めた有機抽出物を 乾燥（ＭgＳＯ4). 溶媒を真空留去し、残留物を、 シリカゲルをへキサン:酢酸エチル [10:1]で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し て淡黄色の油状物を得た(700 mg, 76％)；Ｒf＝0.72 （へキサン:エーテル [10:1]中）； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.44−7.20 (1H, m, Ａr）, 6.99−6.82 (1H, m, Ａr）, 6.62−6.55 (1H, dd, Ａr）, 3.95 (3H, s, ＯＣＨ3), 2.56 (3H, s, ＣＨ3).
【００９５】
同様にして、
7−フルオロ−4−メトキシ−3−メチル-ベンゾチオフェンを 油状物として得た (1.43ｇ，91％)；δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.22 (1H, s, ＡrＨ）, 6.89−6.81 (1H, m, ＡrＨ）, 6.59−6.52 (1H, m, ＡrＨ）, 3.81 (3H, s, ＯＣＨ3)および2.56 (3H, s, ＣＨ3).
【００９６】
2−フルオロ−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン
【化４０】
2004534037.tif 000042
乾燥ＴＨＦ (5 mL)中の1−ベンゾチエン−7−イル メチルエーテル(230 mg, 1.40 mmol) の溶液を、−78℃にてＴＨＦ(10 mL)中の新たに調製した 2,2,6,6 テトラメチル−リチオ−ピペリジン (1.68 mmol)の溶液に滴加した。 得られた溶液をこの温度にて30分間攪拌した後、ペルクロリルフルオリドガスを反応物中へ圧縮した。強い発熱が収まったら、混合物を−78℃にてさらに30分間攪拌した。この後反応物を  ＮＨ4Ｃl (飽和, 20 mL) でクエンチし、ジエチル エーテルで希釈した。 有機層を乾燥 (ＭgＳＯ4)し、溶媒を真空留去した。 残留物を、シリカゲルをへキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して無色の油状物を得た(128 mg, 50％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.32−7.20 (2H, m, Ａr）, 6.80−6.62 (2H, m, Ａr）, 3.95 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００９７】
同様にして、
2−フルオロ−4−メトキシ−1−ベンゾチオフェンを無色の油状物として得た (420 mg, 48％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.32−7.20 (2H, m, Ａr）, 6.80−6.62 (2H, m, Ａr）, 3.95 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００９８】
7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル
【化４１】
2004534037.tif 000043
−78℃にてＴＨＦ(12 mL)1−ベンゾチエン−7−イル メチルエーテル(1ｇ，6.1 mmol) の溶液にヘキサン (2.9 mL, 7.3 mmol)中の2.5 M ｎ−ブチルリチウム の溶液を加えた。1．5時間攪拌した後、この溶液をＴＨＦ(8 mL)中のシアン化トシル(1.66ｇ，9.1mmol)の溶液に滴加し、これを−78℃にて0．5時間攪拌した後、室温に加温した。 16時間後 これを氷水に注ぎ、ジクロロメタン (3 x 50 mL) で抽出した。集めた有機抽出物を 水で洗浄し, 乾燥（ＭgＳＯ4)し、溶媒を真空留去して油状物を得た。 これをへキサン中0〜３0％ 酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た (0.31ｇ，27％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.79 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.46−7.38 (1H, m, 4−ArＨ）, 7.37−7.31 (1H, m, 5−ArＨ）, 6.88−6.82 (1H, m, 6−ArＨ）および3.94 (3H, s, ＯＣＨ3)。出発物質 1−ベンゾチエン−7−イル メチルエーテル反応物から回収した  (0.56ｇ，56％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.45−7.29 (4H, m, ＡrＨ）, 6.75 (1H, m, ＡrＨ）, 4.00 (3H, s, ＯＣＨ3).
【００９９】
7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル
a) 2−ヨード−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン
【化４２】
2004534037.tif 000044
4Ｌ容の攪拌機付き反応装置にて, 無水ＴＨＦ(2 L)中の「1−ベンゾチエン−7−イル メチルエーテル(105 g , 0.64 mol) の溶液を−74℃に冷却した。へキサン中のｎ−ブチルリチウム(2.5 N, 285 mL, 0.71 mol)の溶液を温度を−70℃以下に保ちながら45分以内に加えた。 混合物を、−78℃にて30分間攪拌し、無水ＴＨＦ(1L）中のヨウ素 (179ｇ，0.70 mol) の溶液を温度を−70℃以下に保ちながら1時間以内に加えた。添加後、混合物を2時間かけて室温にし、ブライン (500 mL) を加えた。層を大まかに分離し、有機層を部分的に留去した。さらに ブライン (200 mL) を残った水層 (少量のＴＨＦと混合) 加えた。 傾斜した後、有機および水層 を分離した。水層を 酢酸エチルで抽出した (500ｍL）。 有機層をプールし, チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し, 乾燥（ＭgＳＯ4）し、溶媒を真空留去して。粗製の ヨード 誘導体 (173.6ｇ，93％) を得た。この固体 をイソプロパノールから再結晶 (150 mL)して 純粋な化合物を得た (145.5g, 88％)； δH (600 MHz, ＣＤＣl3) 7.51 (s, 1Ｈ）, 7.32 (d(br), J=7.89 Hz, 1Ｈ）,  7.26 (t, J=7.89 Hz, 1Ｈ）, 6.72 (d(br), J=7.89 Hz, 1Ｈ）, 3.97 (s, 3 Ｈ）.
【０１００】
b) 7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル
【化４３】
2004534037.tif 000045
2−ヨード−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン (10.0g, 0.35 mol), シアン化銅 (1) (6.17ｇ，0.68 mol)および無水 N,Ｎ−ジメチルホルムアミド (40 mL) の溶液を130℃に加温する。130℃にて2．5時間後、ＨＰＬＣ （220ｎｍ）での測定により検出可能な出発物質は認められない。この反応物を40℃に冷却し、25％ v/v エチレンジアミン溶液（水中）（30 mL)およびトルエン (20 mL)を加える。混合物を室温で攪拌する。さらに トルエン (30 mL) を加え、異成分からなる混合物を濾過する。母液の層を分離し、水層をトルエン (3 x 50ｍL）で抽出する。 集めた有機抽出物を 水（2 x 50 mL) で洗浄し, 乾燥（ＭgＳＯ4）し、溶媒を真空留去して標題の化合物 (5.78ｇ，88％) を得, これをさらに精製することなく使用した； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.79 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.46−7.38 (1H, m, 4−ArＨ）, 7.37−7.31 (1H, m, 5−ArＨ）, 6.88−6.82 (1H, m, 6−ArＨ）および3.94 (3H, s, ＯＣＨ3).
【０１０１】
4−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル
【化４４】
2004534037.tif 000046
(参考: Cheutin et al.； C.R.Hebd.Seances Acad.Sci； 261； 1965； 705.)
ピリジン (25 mL)中の0℃の4−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸 (1.19g, 5.7 mmol) の溶液をメタンスルホニルクロリド(0.49 mL, 6.3 mmol) で処理し、温度を0℃に保ちながら, 攪拌を2時間続けた。次いで、混合物にアンモニアガスを5分間、次いで窒素を10分間バブリングした。次いで、この反応混合物を大過剰の 塩化メシル (4.43 mL, 57 mmol) で処理し、室温にて16時間攪拌した。溶媒を真空留去して褐色の残留物得、これをこれをへキサン中の10％ 酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の固体を得た (800 mg, 74％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 8.00 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.48−7.35 (2H, m, ＡrＨ）, 6.80−6.77 (1H, m, ＡrＨ）および3.92 (3H, s, ＯＣＨ3).
【０１０２】
4−フルオロ−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル
a) 4−フルオロ−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド
【化４５】
2004534037.tif 000047
塩化チオニル (4 mL) 中の4−フルオロ−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸 (1.5ｇ，6.6 mmol) の溶液を50℃に30分間加熱した後、 溶媒を真空留去した。残留物をジクロロメタン (60 mL) に取り、メタノール (0.5 mL)を濃水酸化アンモニウム (40 mL)およびジクロロメタン (40 mL) の溶液に−5℃にて加えた。10分後、溶液を 室温に加温し、2時間攪拌した。ジクロロメタンを 真空留去し、この固体を濾過して淡褐色の固体 (0.75ｇ，51％) を得た； δH (300 MHz, D4− メタノール) 7.95 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.02−6.92 (1H, m, ＡrＨ）, 6.83−6.77 (1H, m, ＡrＨ）, 3.89 (3H, s, ＯＣＨ3)および3.23−3.28 (2H, m, COＮＨ2).
【０１０３】
b) 4−フルオロ−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル
【化４６】
2004534037.tif 000048
オキシ塩化リン (6.2 mL, 6.6 mmol)中の4−フルオロ−7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド (0.756ｇ，3.3 mmol) の溶液を3時間還流した後、冷却し、溶媒を真空留去して標題の化合物を得た。0〜３0％ 酢酸エチル（イソ−へキサン）のグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して  無色の固体を得た (0.635ｇ，91％)；δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.95 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.10−7.01 (1H, m, ＡrＨ）, 6.85−6.77 (1H, m, ＡrＨ）および3.98 (3H, s, ＯＣＨ3).
【０１０４】
4−シアノ−7−メトキシ ベンゾ[b]チオフェン.
【化４７】
2004534037.tif 000049
乾燥ＤＭＦ (40 mL)中の4−ブロモ−7−メトキシ ベンゾ[b]チオフェン  (1.05ｇ，4.32 mmol, 1当量) の攪拌した溶液に、シアン化銅（Ｉ） (3.885ｇ，43.4 mmol, 10当量) を加え、この反応混合物を150℃に  一晩加熱した。この反応混合物を約120℃に冷却し、 固体の塩化鉄（ＩＩＩ） (1.58ｇ，9.74 mmol)、次いで 1 N HCl (注意: ＨＣＮの発生−換気の十分なフード内で行うこと) を加えた。この反応混合物を約100℃にて2時間に加熱した後室温に冷却した。水, ブライン,および酢酸エチル を加え、および層を 分離した。有機層を ブラインで洗浄し (3 回）, 無水硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製の残留物を10％ 酢酸エチル/90％ ヘキサンで溶出する中圧液体クロマトグラフィーによって精製し  標題の化合物を無色の固体として得た (564 mg, 69％)； δH (400 MHz, ＣＤＣl3) 4.06 (3H, s), 6.81 (1H, d, J＝8 Hz), 7.56 (1H, d, J＝6 Hz), 7.65 (1H, d, J＝6 Hz), 7.71 (1H, d, J＝8 Hz).
参考：  (J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1983, 2973).
【０１０５】
6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル
a) O-(2−ホルミル−5−メトキシフェニル) ジメチルチオカルバメート
【化４８】
2004534037.tif 000050
ＴＨＦ(20 mL)中のN, Ｎ−ジメチルカルバモイル クロリド (4.46ｇ，35.7 mmol) の溶液を、温度が10℃を超えないように、攪拌し冷却した(0℃) 2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド (5ｇ，32.9 mmol)および水酸化カリウム (2ｇ，35.7 mmol) （水中）（25 mL)の溶液に15分間かけて加えた。混合物 を室温にて10分間攪拌した後、酢酸エチル(3 x 50 mL) で抽出し, 集めた有機層を2Ｍ 水酸化ナトリウム (100 mL), 2N 塩酸 (100 mL), ブライン (100 mL) で順次洗浄し  た後、乾燥（ＭgＳＯ4)し、溶媒を真空留去して黄色の固体 (6.8ｇ，86％)を得、これをさらに精製することなく使用した； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.88−7.80 (1H, m, ＡrＨ）, 7.95−7.85 (1H, m, ＡrＨ）, 6.65−6.60 (1H, m, ＡrＨ）, 3.88 (3H, s, ＯＣＨ3), 3.46 (3H, s, Ｎ（ＣＨ3)2)および3.40 (3H, s, Ｎ（ＣＨ3)2).
【０１０６】
b) S-(2−ホルミル−5−メトキシフェニル) ジメチルチオカルバメート
【化４９】
2004534037.tif 000051
ジフェニルエーテル(4 mL)中のＯ− (2−ホルミル−5−メトキシフェニル) ジメチルチオカルバメート (2ｇ，8.3 mmol)のあらかじめ温めた溶液を、230℃にてジフェニルエーテル(36 mL)に加えた。混合物を230℃に1．5時間加熱した。この反応混合物をそのままフラッシュクロマトグラフィー カラムに加え、溶媒をイソ−へキサンで溶出した。生成物をイソ−へキサン中0〜３0％ 酢酸エチルのグラジェントを用いて溶出した。さらにジクロロメタン中の0〜20％ 酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、イソ−へキサンでトリチュレーションして固体を得、これを酢酸エチル へキサンから再結晶して標題の化合物を得た(1.21ｇ，61％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 8.04−7.95 (1H, m, ＡrＨ）, 7.09−6.99 (2H, m, ＡrＨ）, 3.89 (3H, s, ＯＣＨ3), 3.16 (3H, br. s, Ｎ（ＣＨ3)2)および3.02 (3H, br. s, Ｎ（ＣＨ3)2).
【０１０７】
c) 6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル
【化５０】
2004534037.tif 000052
(参考： Gallagher, T； Pardoe, D.A.； Porter, R.A.；Tetrahedron Lett.； 2000,  41(28), 5415 - 5418.) S-(2−ホルミル−5−メトキシフェニル) ジメチルチオカルバメート (1.08ｇ，4.5 mmol) （水中）の溶液（4 mL) およびメタノール (8 mL)に水酸化ナトリウム (199 mg, 4.9 mmol) を加え, これを16時間加熱還流した。この反応物を室温に冷却し、クロロアセトニトリル (0.28 mL, 4.5 mmol) を一度に加え、混合物を 室温にて 1時間攪拌した。メタノールを 真空留去し、水（10 mL) 加えた。水層を ジエチルエーテル (3 x 20 mL) で抽出し, 乾燥（ＭgＳＯ4)し、溶媒を真空留去した。残留物を、0〜３0％ 酢酸エチル（イソ−へキサン）のグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を無色の固体として得た (390 mg, 46％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.80−7.70 (1H, m, ＡrＨ）, 7.29 (2H, m, ＡrＨ）, 7.11−7.01 (1H, m, ＡrＨ）および3.85 (3H, s, ＯＣＨ3)。Ｍ＋23＝212.0. νmax/cm−1 [film] 2213.50 (m).
【０１０８】
1−ベンゾチオフェン4−オール
a) 5−ブロモ−6,7−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−4(5Ｈ）−オン
【化５１】
2004534037.tif 000053
参考： J. Chem. Res. (S) 1993, 192−193.数滴の ジエチルエーテルを含有する乾燥四塩化炭素 (20 mL)中のブロミド(6.4ｇ，40 mmol)を、乾燥ジエチルエーテル(250 mL)中の6,7−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−4(5Ｈ）−オン (6.08 g； 40 mmol)のよく攪拌した 溶液に、添加中溶液の色を脱色させ、温度を−10℃に維持しながら滴加した。添加が完了したら、溶液を ゆっくりと室温に加温した。水（200 mL)をゆっくりと加え、混合物をエーテル(100ｍL）を用いて分液漏斗に移した。有機層を水（100 mL) で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥し留去して静置することにより固化する油状物(8.56ｇ，88％)を得, この物質はさらに精製することなく使用した。 δH (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 7.36 (1H, d, Ａr） 7.30 (1H, d, Ａr）,  4.63 (1H, t, ＣＨ） 3.20 ( 2H, m, ＣＨ2),  2.56 (2H, m, ＣＨ2).
【０１０９】
b) 1−ベンゾチオフェン4−オール
【化５２】
2004534037.tif 000054
5−ブロモ−6,7−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−4(5Ｈ）−オン (11.4ｇ，50 mmol), 臭化リチウム (10g)および炭酸リチウム (7.4 g)を、乾燥N,Ｎ−ジメチルホルムアミド (250 mL)中 窒素下で3時間還流した。溶媒を 真空留去し、残留物を冷却した塩酸水溶液（1 N, 250ｍL）で処理した。 ジエチルエーテル(3 x 200ｍL）中に抽出した。 エーテル層を 10％ 水酸化ナトリウム水溶液溶液で抽出した (2x). 集めた 水層を 酸性化し、エーテルに抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、留去して油状物を得た。シリカゲルを酢酸エチル−へキサン (4〜6％) で溶出するクロマトグラフィーにより精製した。集めた 画分を 留去し、淡黄色の油状物を得、 静置して結晶化させた, この物質をシクロへキサンでトリチュレーションして白色のプレート状物質を得た (3.6 g； 51％)。 δH (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 7.45 (1H, d, Ａr）, 7.30−7.40 (2H, m, Ａr）, 7.12 (1H, m, Ａr）, 6.70 (1H, m, Ａr）.
【０１１０】
三臭化ホウ素 脱メチル化: 一般的手順
1−ベンゾチオフェン7−オール
【化５３】
2004534037.tif 000055
三臭化ホウ素 (115 μl, 1.21 mmol) の溶液を室温にて、乾燥ジクロロメタン (10ｍL）中の1−ベンゾチオフェン7−オール (200 mg, 1.21 mmol) の攪拌した溶液に滴加した。 得られた溶液を室温にてさらに1時間攪拌したの後、溶媒を真空留去し、残留物を酢酸エチル (20 mL) に取り、塩酸水溶液（2 N, 10ｍL）で抽出した。 有機層を乾燥 (ＭgＳＯ4)し、溶媒を真空留去した。 得られた 暗 黄色の 油状物をシリカゲルをへキサン:酢酸エチル [4:1] で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色の固体を得た (68 mg, 38％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.50−7.39 (2H, m, Ａr）, 7.29−7.21 (1H, m, Ａr）, 7.21−7.15 (1H, m, Ａr）, 6.70 (1H, d, Ａr）, 5.15 (1H, bs, ＯＨ）.
【０１１１】
同様に製造し
5−フルオロ−1−ベンゾチオフェン7−オールを褐色の結晶性の固体として得た (393 mg, 42％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.50 (1H, d, Ａr）, 7.28 (1H, d, Ａr）, 7.10 (1H, dd, Ａr）, 6.58 (1H, dd, Ａr）, 5.40 (1H, s, ＯＨ）.
【０１１２】
4−トリフルオロメチル−1−ベンゾチオフェン6−オールを褐色の結晶性の固体として得た (1.576ｇ，62％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.50−7.40 (3H, m, Ａr）, 7.22 (1H, d, Ａr）, 5.30 (1H, bs, ＯＨ）.
【０１１３】
5−フルオロ−1−ベンゾチオフェン4−オールを白色の結晶性の固体として得た (0.074ｇ，21％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.50 (1H, d, Ａr）, 7.42 (1H, d, Ａr）, 7.35 (1H, m, Ａr）, 7.10 (1H, t, Ａr）, 5.40 (1H, bs, ＯＨ）.
【０１１４】
4−メチル−1−ベンゾチオフェン7−オールを油状物として得た (290 mg, 79％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.44 (1H, d, Ａr）, 7.32 (1H, d, Ａr）, 7.00 (1H, d, Ａr）, 6.61 (1H, d, Ａr）, 4.92 (1H, s, ＯＨ）, 2.52 (3H, s, ＣＨ3).
【０１１５】
7−フルオロ−1−ベンゾチオフェン4−オールを固体として得た  (0.68ｇ，79％)；δH 7.45 (1H, m, ＡrＨ）, 7.40 (1H, d, ＡrＨ）, 6.90 (1H, t, ＡrＨ）および6.74 (1H, m, ＡrＨ）および5.00 (1H, br. s, ＯＨ）.
【０１１６】
3−クロロ−4−フルオロ−1−ベンゾチオフェン7−オール を白色の固体として得た (145 mg, 97％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.25 (1H, s, Ａr）, 7.05−6.85 (1H, m, Ａr）, 6.72−6.61 (1H, dd, Ａr）.
【０１１７】
3−メチル−4−フルオロ−1−ベンゾチオフェン7−オール を白色の固体として得た (447 mg, 69％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.28 (1H, s, Ａr）, 6.99 (1H, s, ＯＨ）, 6.90−6.78 (1H, m, Ａr）, 6.60 (1H, dd, Ａr）, 2.57 (3H, s, ＣＨ3).
【０１１８】
7−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン4−オールを固体として得た (0.77ｇ，70％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.26 (1H, s, ＡrＨ）, 6.85−6.77 (1H, m, ＡrＨ）, 6.58−6.50 (1H, m, ＡrＨ）, 4.98 (1H, s, ＯＨ）および2.65 (3H, s, ＣＨ3).
【０１１９】
2−フルオロ−1−ベンゾチオフェン7−オールを無色の油状物として得た (502 mg, 50％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.35−7.12 (3H, m, Ａr）, 6.72−6.63 (1H, dd, Ａr）.
【０１２０】
2−フルオロ−1−ベンゾチオフェン4−オールを無色の油状物として得た (213 mg, 55％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.44 (1H, d, Ａr）, 7.41−7.12 (2H, m, Ａr）, 6.72−6.63 (1H, dd, Ａr）.
【０１２１】
7−ヒドロキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリルを固体として得た (3.9ｇ，74％). δH (250 MHz, ＤＭＳＯ-D6) 6.98 (dd, J=7.87, 0.94 Hz, 1Ｈ） 7.37 (t, J=7.87 Hz, 1Ｈ） 7.49 (dd, J=7.87, 0.94 Hz, 1Ｈ） 8.34 (s, 1Ｈ） 10.87 (s, 1Ｈ）. ネガティブＦＩＡ: M−1＝174.1.
【０１２２】
4−ヒドロキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリルを固体として得た (0.65ｇ，95％) δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 8.05 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.43−7.34 (2H, m, ＡrＨ）, 7.80−7.75 (1H, m, ＡrＨ）および5.68 (1H, br. s, ＯＨ）. ネガティブＦＩＡ: M−1＝174.1.
【０１２３】
4−フルオロ−7−ヒドロキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリルを固体として得た (160 mg, 27％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.94 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.04−6.92 (1H, m, ＡrＨ）, 6.85−6.76 (1H, m, ＡrＨ）および5.52 (1H, br. s, ＯＨ）.
【０１２４】
6−ヒドロキシ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリルを固体として得た ； (0.36ｇ，64％)；δH (300 MHz, D4−メタノール) 7.85 (1H, s, ＡrＨ）, 7.73−7.62 (1H, m, ＡrＨ）, 7.16 (1H, s, ＡrＨ）および6.95−6.83 (1H, m, ＡrＨ）. Ｍ＋1＝176.1.
【０１２５】
1−ベンゾフラン−7−オール, （7−メトキシ−1−ベンゾフランから合成）, (参考： Musser, J.H.； Chakraborty, U； Bailey, K； Sciortino, S； Whyzmuzis, C； Amin, D； Sutherland, C.A. J. Med. Chem。(1987),  30(1),  62−7.)を固体として得た (0.73ｇ，82％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.61 (1H, d, Ａr）, 7.16 (2H, m, Ａr）, 6.82 (2H, m, Ａr）, 5.37 (1H, bs, -ＯＨ）.
【０１２６】
6−フルオロ−1−ベンゾチオフェン−7−オール
【化５４】
2004534037.tif 000056
(参考： Brainr, K； Burkholder, T.P； Conway, R.G； Cunningham, B.E； Finley, D.R； Heinz, L.J； Jesudason, C.D； Kohlman, D.T； Liang, S.X； Xu, Y.C。Preparation and use of serotonergic benzothiophenes. 国際公開ＷＯ 0109126  A1。Chem. Abs. 134:162912).
−78℃にて7−ブロモ−6−フルオロ−1−ベンゾチオフェン (0.2ｇ，0.9 mmol)およびホウ酸トリメチル  (0.2 mL, 1.8 mmol) の溶液にtert−ブチルリチウムを滴加した。10分後、−78℃で飽和塩化アンモニウムに注ぐことにより反応をクエンチした。これを 酢酸エチル (3 x 10 mL) で抽出し、溶媒を集めた有機抽出物から真空留去した。残留物を酢酸エチル (4 mL) に取り、10％ 塩酸水溶液（4 mL) を加え, 混合物を室温にて1時間攪拌した。有機層を分離し、水層を 酢酸エチル (2 x 10 mL) で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥 (ＭgＳＯ4)し、溶媒を真空留去した。残留物をＴＨＦ(10 mL), 水（2 mL) に取り、0℃に冷却した。 次いで、10％ 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL)および28％ 過酸化水素 (1 mL) を加え、これを0℃にて0．5時間攪拌した。混合物を 室温に加温し、2時間攪拌した後、酢酸 (3 mL)を加えた。 混合物を 酢酸エチル(3 x 10 mL) で抽出し, 乾燥（ＭgＳＯ4)し、溶媒を真空留去して 紫色の固体を得た。これを0〜20％ 酢酸エチル（イソ−へキサン）のグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。 (56 mg, 38％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.41 (4H, m, ＡrＨ）.
【０１２７】
4−シアノ−7−ヒドロキシ ベンゾ[b]チオフェン
【化５５】
2004534037.tif 000057
乾燥ＤＭＦ (20 mL)中の4−シアノ−7−メトキシ ベンゾ[b]チオフェン (450 mg, 2.38 mmol, 1当量) の溶液にナトリウムエタンチオレート (80％ 工業用グレード, 1.34ｇ，約13 mmol, 約5当量) を加え、この反応混合物を 150℃に2時間に加熱した。混合物を 室温に冷却し、酢酸エチルおよび1N HCl を加え、層を 分離した。水層を 酢酸エチルで抽出し、集めた有機抽出物を ブラインで洗浄し (3 回）, 無水硫酸マグネシウムで乾燥し, 濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を30％ 酢酸エチル/70％ ヘキサンで溶出する中圧液体クロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た  (414 mg, 99％) 無色のを固体として得た； δH (400 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 6.80 (1H, d, J＝8 Hz), 7.47 (1H, d, J＝6 Hz), 7.64 (1H, d, J＝8 Hz), 7.83 (1H, d, J＝6 Hz).
【０１２８】
1−メチル−1H-インドール−5−オール
【化５６】
2004534037.tif 000058
(参考： Taborsky, R.G.； Delvigs, P； Palaic, D； Bumpus, F.M。 J. Med. Chem。(1967), 10(3), 403−7).
エタノール (20 mL)中の5−ベンジルオキシ−1−メチル−1H-インドール (2ｇ，8.9 mmol) の溶液に水酸化カリウム (0.62ｇ，11.2 mmol) を加えた。得られた 溶液を 室温で10分間攪拌した後、エタノールを真空留去した。残留物を アセトン中に溶解し (75 mL)、硫酸ナトリウム (6.4ｇ，44.8 mmol) を加えた後、 硫酸ジメチル (0.87 mL, 8.9 mmol) を注射器を用いて加えた。溶液 を0．5時間攪拌した後、 濾過し、真空留去した。得られた 残留物をエタノール (50 mL) をに取り、10％ パラジウム炭  (0.4 g) を加えた。この溶液を水素雰囲気下で4時間攪拌した後、 セライトで濾過し、溶媒を真空留去した。この物質を、シリカゲルをへキサン:酢酸エチル (100:0〜50:50)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して, 生成物を得た。 (0.48ｇ，37％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.15 (1H, d, Ａr）, 7.01 (2H, m, Ａr）, 6.8 (1H, m, Ａr）, 6.32 (1H, m, Ａr）, 3.73 (3H, s, ＮＣＨ3).
【０１２９】
1−メチル−1H-インドール−7−オール
a) 7−ベンジルオキシ−1−メチル−1H-インドール
【化５７】
2004534037.tif 000059
エタノール (30 mL) 中の7−ベンジルオキシ−1H-インドール (参考： Dobson, D； Todd, A； Gilmore, J. Synth. Commun。(1991),  21(5),  611−17) (1.29ｇ，5.78 mmol) の溶液に水酸化カリウム (0.41ｇ，7.23 mmol)およびジクロロメタン (5 mL) を加え、 出発物質を溶解させた。得られた溶液を室温にて10分間攪拌した後、 溶媒を真空留去した。残留物を アセトン(75 mL)中に溶解し、硫酸ナトリウム (4.9ｇ，34.7 mmol) を加えた後、 硫酸ジメチル (0.62 mL, 6.3 mmol) を注射器を用いて加えた。溶液 を1時間攪拌した後、 濾過し、真空留去した。この物質を フラッシュクロマトグラフィーにより精製して, シリカゲルをへキサン: 酢酸エチル (100:0〜10:1) で溶出すして生成物を得た(1.12ｇ，82％)；質量スペクトル (イオンスプレー): m/z＝238.1 (Ｍ＋1).
【０１３０】
b) 1−メチル−1H-インドール−7−オール
【化５８】
2004534037.tif 000060
20ｍLの エタノール中の7−ベンジルオキシ−1メチル−1H-インドールの溶液に、10％ パラジウム炭 (0.2 g) を加えた。この溶液をバルーン圧の水素雰囲気下で4時間攪拌した後、 セライトで濾過し、減圧濃縮した。この物質を、シリカゲルをへキサン:酢酸エチル (100:0〜50:50) で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た(0.58ｇ，87％)； 質量スペクトル (TOF): m/z＝147.1 (M).
【０１３１】
(1R)−3−クロロ−1−(2−チエニル)−1−プロパノール
a) 3−クロロ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン
【化５９】
2004534037.tif 000061
乾燥ジクロロメタン (50 mL)中のクロロプロピオニル クロリド (12 mL, 130 mmol) を−5 ℃にて乾燥ジクロロメタン (100ｍL）中の塩化アルミニウム (18.8ｇ，141 mmol) の攪拌した懸濁液に滴加した。得られた懸濁液を−5℃にて 10分間攪拌した後、乾燥ジクロロメタン (50 mL)中のチオフェン (10ｇ，118 mmol) の溶液を滴加した。得られた 橙色の 溶液 を−5 ℃で 1時間にて攪拌した後 、砕いた氷(200 g)に注意深く滴加した。 有機相を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4)した後、溶媒をセライト／炭のパッドを通して脱色した。溶媒を真空留去して 標題の化合物を無色の油状物として得た (20ｇ，100％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.75 (1H, d, Ａr）, 7.68 (1H, d, Ａr）, 7.15 (1H, m, Ａr）, 3.90 (2H, t, J＝7 Hz, ＣＨ2), 3.38 (2H, t, J＝7 Hz, ＣＨ2).
【０１３２】
b) (1R)−3−クロロ−1−(2−チエニル)−1−プロパノール
【化６０】
2004534037.tif 000062
ボランジメチルスルフィド錯体(2.75 mL, 28.6 mmol)を室温にて乾燥ＴＨＦ (50ｍL）中の(S)−2−メチル-CBS-オキサザボロリジン (2.87 mL, 1M)の攪拌した溶液に加えた。得られた溶液を室温にて10分間攪拌した後、乾燥ＴＨＦ (100 mL)中の3−クロロ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン (2.5ｇ，14.3 mmol) の溶液を1時間かけて滴加した。 添加が完了したら 得られた溶液を室温にてさらに1時間攪拌した後、溶媒を真空留去した。 残留物をエーテル(200 mL) に取り、ＮＨ4Ｃl (飽和, 100ｍL）で洗浄した。 有機層を乾燥 (ＭgＳＯ4)し、減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルをへキサン:エーテル [7:3]で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し無色の油状物を得た(2.1ｇ，84％)；キャピラリー電気泳動により、光学純度は83％ eeであった； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.25 (1H, d, Ａr）, 7.08−6.9 (2H, m, Ａr）, 5.28−5.20 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.80−3.52 (2H, m, ＣＨ2),  2.35−2.12 (2H, m, ＣＨ2).
【０１３３】
7−[(1S)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−1−ベンゾチオフェン
【化６１】
2004534037.tif 000063
4,4−(ジメチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)-トリフェニル ホスホニウム (327 mg, 0.80 mmol) を、乾燥ＴＨＦ (5 mL)中の (R)-(＋)−3−クロロ−1−フェニル−1−プロパノール (90 mg, 0.53 mmol)および1−ベンゾチオフェン7−オール (80 mg, 0.53 mmol) の攪拌した溶液に不活性な窒素雰囲気下で一度に加えた。 得られた懸濁液をさらに18時間攪拌した後、溶媒を真空留去した。 残留物を へキサン（約 15 mL) に溶解し、この固体 濾過し, 濾液を 減圧濃縮した。得られた 淡黄色の 油状物をシリカゲルをへキサン:エーテル [95:5]で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物をとして得た。無色の油状物 (60 mg, 37％)；Ｒf＝0.8 （へキサン:エーテル [10:1]中）； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.66−7.00 (9H, m, Ａr）； 6.55 (1H, d, Ａr）, 5.80−5.72 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.91−3.60 (2H, m, ＣＨ2), 2.62−2.50 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.38−2.22 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１３４】
同様に製造し
4−[(1S)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−1−ベンゾチオフェン
【化６２】
2004534037.tif 000064
無色の油状物として得た  (120 mg,51％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.59−7.01 (9H, m, Ａr）； 6.55 (1H, d, Ａr）, 5.60−5.42 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.84−3.70 (1H, m, ＣＨＨ）, 3.68−3.52 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.62−2.48 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.35−2.29 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１３５】
5−[(1S)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−1−ベンゾチオフェン (1−ベンゾチオフェン5−オールから製造；参考： Perez-Silanes, S.； Martinez-Esparza, J.； Oficialdegui, A. M.； Villanueva, H.； Orus, L.； Monge, A； J. Heterocylic Chem. 2001, 38(5) 1025.)
【化６３】
2004534037.tif 000065
無色の油状物として得た (480 mg, 80％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.55 (1H, d, Ａr）, 7.65−6.81 (9H, m, Ａr）, 5.37−5.25 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.79−3.65 (1H, m, ＣＨＨ）, 3.60−3.50 (1H, m, ＣＨＨ）,  2.48−2.32 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.20−2.09 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１３６】
6−[(1S)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−1−ベンゾチオフェン (1−ベンゾチオフェン6−オールから製造；参考： Hansch, C.； Schmidhalter, B., J. Org.Chem.； 1955, 20, 1056)
【化６４】
2004534037.tif 000066
無色の油状物として得た (363mg, 66 ％)； δH (400 MHz, ＣＤＣl3) 7.62 (1H, d, J= 8.0 Hz, Ａr）, 7.41−7.17 (8H, m, Ａr）, 7.0 (1H, dd, J=4 ,  8Hz, Ａr）, 5.43 (1H, dd, J= 4 , 12 Hz, ＣＨＯ）, 3.88−3.81 (1H, m, ＣＨ Ｈ）, 3.67−3.61 (1H, m, ＣＨ Ｈ）,  2.54−2.47 (1H, m, ＣＨ Ｈ）, 2.29−2.22 (1H, m, ＣＨ Ｈ）。
【０１３７】
7−{[(1S)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ}−4−フルオロ−1−ベンゾチオフェン
【化６５】
2004534037.tif 000067
上記方法と同様にして 無色の油状物を得た (670 mg, 76％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.88−7.00 (8H, m, Ａr）； 6.55 (1H, d, Ａr）, 5.80−5.72 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.91−3.60 (2H, m, ＣＨ2), 2.62−2.50 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.38−2.22 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１３８】
7−{[(1S)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ}−4−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン
【化６６】
2004534037.tif 000068
無色の油状物として得た (240 mg, 60％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.42−7.20 (6H, m, Ａr）, 6.80−6.74 (1H, m, Ａr）, 7.45 (1H, dd, Ａr）, 5.58−5.48 (1H, m, ＣＨＯ）, 4.91−4.80 (1H, m, ＣＨＨ）, 4.71−4.59 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.62−2.48 (4H, m, ＣＨＨおよびＣＨ3), 2.42−2.28 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１３９】
7−{[(1S)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ}−4−フルオロ−3−クロロ−1−ベンゾチオフェン
【化６７】
2004534037.tif 000069
無色の油状物として得た (483 mg, 92％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.40−7.12 (6H, m, Ａr）, 6.85−6.70 (1H, m, Ａr）, 6.58−6.47 (1H, m, Ａr）, 5.55−5.45 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.90−3.78 (1H, m, ＣＨＨ）, 3.69−3.59 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.61−2.48 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.32−2.19 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１４０】
7−{[(1S)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ}−4−メチル−1−ベンゾチオフェン
【化６８】
2004534037.tif 000070
上記方法と同様にして 無色の油状物を得た (670 mg, 76％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.47−7.20 (7H, m, Ａr）, 6.89 (1H, d, Ａr）, 6.49 (1H, d, Ａr）, 5.59−5.50 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.95−3.80 (1H, m, ＣＨＨ）, 3.72−3.62 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.62−2.41 (4H, m, ＣＨＨおよびＣＨ3), 2.32−2.20 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１４１】
7−{[(1S)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ}−2−フルオロ−1−ベンゾチオフェン
【化６９】
2004534037.tif 000071
無色の油状物として得た (350 mg, 74％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.45−7.02 (8H, m, Ａr）, 6.64−6.52 (1H, dd, Ａr）, 5.63−5.50 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.90−3.75 (1H, m, ＣＨＨ）, 3.69−3.55 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.62−2.48− (1H, m, ＣＨＨ）, 2.32−2.18 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１４２】
7−{[(1S)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ}−2−フルオロ−1−ベンゾチオフェン
【化７０】
2004534037.tif 000072
無色の油状物として得た (128 mg, 61％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.48−6.50 (9H, m, Ａr）, 5.58−5.48 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.90−3.78 (1H, m, ＣＨＨ）, 3.70−3.58 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.61−2.45− (1H, m, ＣＨＨ）, 2.37−2.20 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１４３】
7−[(1S)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−5−フルオロ−1−ベンゾチオフェン
【化７１】
2004534037.tif 000073
無色の油状物として得た (300 mg, 84％)；Ｒf＝0.5（へキサン:EtOAc [90:10]中）； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.48 (1H, d, Ａr）, 7.40−7.20 (6H, m, Ａr）； 7.05 (1H, dd, Ａr）, 6.40 (1H, dd, Ａr）, 5.52 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.91−3.60 (2H, m, ＣＨ2), 2.62−2.20 (2H, m, ＣＨ2).
【０１４４】
6−[(1S)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−4−トリフルオロメチル−1−ベンゾチオフェン
【化７２】
2004534037.tif 000074
淡黄色の油状物として得た。 (216 mg, 76％)；Ｒf＝0.4（へキサン:EtOAc [90:10]中）； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.40−7.20 (9H, m, Ａr）； 5.45 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.90−3.50 (2H, m, ＣＨ2), 2.58−2.20 (2H, m, ＣＨ2).
【０１４５】
4−[(1S)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−5−フルオロ−1−ベンゾチオフェン
【化７３】
2004534037.tif 000075
無色の油状物として得た (36 mg, 47％)；Ｒf＝0.4（へキサン:酢酸エチル [90:10]中）； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.40−7.20 (8H, m, Ａr）； 7.00 (1H, t, Ａr）, 5.58 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.90−3.60 (2H, m, ＣＨ2), 2.80−2.22 (2H, m, ＣＨ2).
【０１４６】
4−{[(1S)−3−クロロ−1−フェニル-プロピル］オキシ}−7−フルオロ−1−ベンゾチオフェン
【化７４】
2004534037.tif 000076
固体として得た (0.30ｇ，79％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.52−7.50 (1H, m, ＡrＨ）, 7.35−7.15 (6H, m, ＡrＨ）, 6.71−6.65 (1H, m, ＡrＨ）, 6.42−6.39 (1H, m, ＡrＨ）, 5.42−5.36 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.80−3.70 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＣl）, 3.61−3.51 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＣl）, 2.52−2.41 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｃl）および2.28−2.13 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｃl）.
【０１４７】
4−{[(1S)−3−クロロ−1−フェニル-プロピル］オキシ}−7−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン
【化７５】
2004534037.tif 000077
固体として得た (0.25ｇ，67％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.42−7.22 (5H, m, ＡrＨ）, 6.97 (1H, s, ＡrＨ）, 6.70−6.68 (1H, m, ＡrＨ）, 6.45−6.40 (1H, m, ＡrＨ）, 5.52−5.43 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.83−3.75 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＣl）, 3.63−3.56 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＣl）, 2.76 (3H, s, ＯＣＨ3), 2.60−2.49 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｃl）および2.34−2.22 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｃl）.
【０１４８】
7−{[(1S)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル
【化７６】
2004534037.tif 000078
固体として得た (0.22ｇ，65％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.95 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.47−7.20 (7H, m, ＡrＨ）, 6.79−6.71 (1H, m, ＡrＨ）, 5.62−5.55 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.91−3.78 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＣl）, 3.69−3.58 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＣl）, 2.68−2.52 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｃl）および2.49−2.25 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｃl）.
【０１４９】
4−{[(1S)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル
【化７７】
2004534037.tif 000079
固体として得た (0.15ｇ，72％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 8.07 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.35−7.17 (7H, m, ＡrＨ）, 6.61−6.58 (1H, m, ＡrＨ）, 5.53−5.48 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.80−3.68 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＣl）, 3.60−3.49 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＣl）, 2.60−2.48 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｃl）および2.28−2.17 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｃl）.
【０１５０】
4−シアノ−7−[(1S)−3−クロロ−1フェニルプロピル］オキシ−1−ベンゾ[b]チオフェン
【化７８】
2004534037.tif 000080
δH (400 MHz, ＣＤＣl3) 7.60 (1H, d, J＝6 Hz), 7.48 (1H, d, J＝6 Hz), 7.45 (1H, d, J＝8 Hz), 7.15−7.35 (5H, m), 6.58 (1H, d, J＝8 Hz), 5.60 (1H, dd, J＝8, 4 Hz), 3.73−3.82 (1H, m), 3.53−3.62 (1H, m), 2.49−2.60 (1H, m), 2.20−2.31 (1H, m).
【０１５１】
5−[(1S)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−1−メチル−1H-インドール
【化７９】
2004534037.tif 000081
固体として得た (183 mg, 41％)； 質量スペクトル (TOF): m/z＝299.11 (M).
【０１５２】
7−[(1S)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−1−インドール
【化８０】
2004534037.tif 000082
無色の油状物として得た (200 mg, 41％)； (1ＮＭＲ ＣＤＣl3) 8.42 (1H, s, NＨ）, 7.42−7.05 (8H, m, Ａr）, 6.82 (1H, t, Ａr）, 6.56−6.41 (1H, m, Ａr）, 5.55−5.45 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.91−3.80 (1H, m, ＣＨＨ）, 3.72−3.60 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.60−2.46 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.32−2.20 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１５３】
7−[(1S)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−1−インドール
【化８１】
2004534037.tif 000083
無色の油状物として得た (110 mg, 51％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 8.15 (1H, s, NＨ）, 7.45 (2H, d, Ａr）, 7.32 (2H, t, Ａr）, 7.30−7.22 (1H, m, Ａr）, 7.15 (1H, t, Ａr）, 7.00−6.92 (2H, m, Ａr）, 6.72 (1H, t, Ａr）, 6.35 (1H, d, Ａr）, 5.58−5.50 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.92−3.82 (1H, m, ＣＨＨ）, 3.72−3.62 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.65−2.52 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.35−2.25 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１５４】
4−{[(1S)−3−ヨード−1−フェニルプロピル］オキシ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル
【化８２】
2004534037.tif 000084
アセトン(8 mL)中の 7−{[(1S)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル (218 mg, 0.6 mmol) の溶液に、ヨウ化ナトリウム (1.01ｇ，6 mmol)  を加えた。これを48時間加熱還流し、室温に冷却し, 水（20 mL) を加え、水層を ジエチルエーテル (3 x 20 mL) で抽出した。集めた有機層を ブラインで洗浄し, 乾燥（ＭgＳＯ4)し、溶媒を真空留去して固体を得た (0.22ｇ，80％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.85 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.43−7.19 (7H, m, ＡrＨ）, 6.81−6.78 (1H, m, ＡrＨ）, 5.52−5.42 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.51−3.34 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 3.32−3.20 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 2.67−2.53 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）および2.42−2.30 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）.
【０１５５】
同様にして、
7−{[(1S)−3−ヨード−1−フェニルプロピル］オキシ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル
【化８３】
2004534037.tif 000085
固体として得た (0.22ｇ，80％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.85 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.43−7.19 (7H, m, ＡrＨ）, 6.81−6.78 (1H, m, ＡrＨ）, 5.52−5.42 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.51−3.34 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 3.32−3.20 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 2.67−2.53 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）および2.42−2.30 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）.
【０１５６】
4−フルオロ−7−{[(1S)−3−ヨード−1−フェニルプロピル］オキシ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル
【化８４】
2004534037.tif 000086
4,4−(ジメチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)-トリフェニル ホスホニウム (383 mg, 0.93 mmol) を、不活性な窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ (12 mL)中の(R)−3−ヨード−1−フェニル−1−プロパノール (182 mg, 0.69 mmol)および4−フルオロ−7−ヒドロキシ-ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル (112 mg, 0.58 mmol) の攪拌した溶液に一度に加えた(参考： Molander, Gary A.； Shakya, Sagar R.； J.Org.Chem.； EN； 59； 12； 1994； 3445−3452.) 。得られた懸濁液をさらに18時間攪拌した後、溶媒を真空留去した。 残留物を、ヘキサン中0〜4％ ジエチルエーテルのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を無色の油状物として得た (0.22ｇ，88％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.83 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.36−7.12 (5H, m, ＡrＨ）, 6.85−6.75 (1H, m, ＡrＨ）, 6.65−6.57 (1H, m, ＡrＨ）, 5.40−5.30 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.47−3.28 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 3.23−3.12 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 2.60−2.42 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）および2.34−2.19 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）.
【０１５７】
同様にして、
6−{[(1S)−3−ヨード−1−フェニルプロピル］オキシ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル
【化８５】
2004534037.tif 000087
固体として得た (0.29ｇ，99％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.75−7.65 (2H, m, ＡrＨ）, 7.41−7.02 (7H, m, ＡrＨ）, 5.39−5.29 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.43−3.30 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 3.30−3.3.18 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 2.59−2.42 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）および2.39−2.22 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）.
【０１５８】
7−{[(1S)−3−ヨード−1−フェニル-プロピル］オキシ}−6−フルオロ−1−ベンゾチオフェン
【化８６】
2004534037.tif 000088
固体として得た (0.21ｇ，52％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.42 (9H, m, ＡrＨ）, 5.55−5.49 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.38−3.21 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 3.21−3.10 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 2.70−2.65 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）および2.40−2.26 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）.
【０１５９】
5−[(1S)−3−ヨード−1−フェニルプロピル］オキシ−1−メチル−1H-インドール
【化８７】
2004534037.tif 000089
固体として得た (131 mg, 63％)； 質量スペクトル (TOF): m/z＝391.04 (M)
【０１６０】
7−[(1S)−3−ヨード−1−フェニル-プロポキシ)-ベンゾフラン
【化８８】
2004534037.tif 000090
標題の化合物を得た(1.2ｇ， 85％)；δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.64 (1H, d, Ａr）, 7.44 (2H, m, Ａr）, 7.29 (3H, m, Ａr）, 7.13 (1H, m, Ａr）, 6.99 (1H, m, Ａr）, 6.75 (1H, m, Ａr）, 6.66 (1H, m, Ａr）, 5.50 (1H, m, Ｏ−ＣＨ）, 3.47 (1H, m, ＣＨ2), 3.33 (1H, m, ＣＨ2),  2.64 (1H, m, ＣＨ2), 2.38 (1H, m, ＣＨ2).
【０１６１】
7−{[(1S)−3−クロロ−1−(2−チエニル)プロピル］オキシ}−1−ベンゾチオフェン
【化８９】
2004534037.tif 000091
4,4−(ジメチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)-トリフェニル ホスホニウム (329 mg, 0.799 mmol) を、不活性な窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ (5 mL)中の(1R)−3−クロロ−1−(2−チエニル)−1−プロパノール (92 mg, 0.533 mmol)および7−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン (80 mg, 0.533 mmol)の攪拌した溶液に一度に加えた。得られた懸濁液をさらに18時間攪拌した後、溶媒を真空留去した。 残留物を へキサン（約 15 mL) に溶解し、この固体 濾過し, 濾液を 減圧濃縮した。得られた 淡黄色の 油状物をシリカゲルをへキサン:エーテル [95:5]で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を無色の油状物として得た(35 mg, 21％)；Ｒf＝0.78 （へキサン:エーテル [10:1]中）； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.52−6.80 (9H, m, Ａr）, 5.95−5.88 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.90−3.79 (1H, m, ＣＨＨ）, 3.70−3.58 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.80−2.65 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.55−2.30 (1H, m, ＣＨＨ）
【０１６２】
7−[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−1−ベンゾチオフェン
【化９０】
2004534037.tif 000092
4,4−(ジメチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)-トリフェニル ホスホニウム (1.15ｇ，2.80 mmol) を不活性な窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ (5 mL)中の(S)-(-)−3−クロロ−1−フェニル−1−プロパノール (317 mg, 1.86 mmol)および7−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン (280 mg, 1.86 mmol)の攪拌した溶液に一度に加えた。得られた懸濁液をさらに18時間攪拌した後、溶媒を真空留去した。 残留物を へキサン（約 15 mL) に溶解し、この固体 濾過し, 濾液を 減圧濃縮した。得られた 淡黄色の 油状物をシリカゲルをへキサン:エーテル [95:5]で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して  標題の化合物を無色の油状物として得た(240 mg, 43％)；Ｒf＝0.78 （へキサン:エーテル [10:1]中）； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.66−7.00 (9H, m, Ａr）； 6.55 (1H, d, Ａr）, 5.80−5.72 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.91−3.60 (2H, m, ＣＨ2), 2.62−2.50 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.38−2.22 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１６３】
同様に製造し
4−[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−1−ベンゾチオフェン
【化９１】
2004534037.tif 000093
無色の油状物として得た(104 mg 52％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.59−7.01 (9H, m, Ａr）； 6.55 (1H, d, Ａr）, 5.60−5.42 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.84−3.70 (1H, m, ＣＨＨ）, 3.68−3.52 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.62−2.48 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.35−2.29 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１６４】
5−[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−1−ベンゾチオフェン (1−ベンゾチオフェン5−オールから製造；参考： Perez-Silanes, S.； Martinez-Esparza, J.； Oficialdegui, A. M.； Villanueva, H.； Orus, L.； Monge, A；J. Heterocyclic Chem. 2001, 38(5) 1025)を無色の油状物として得た (540 mg, 89％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.55 (1H, d, Ａr）, 7.65−6.81 (9H, m, Ａr）, 5.37−5.25 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.79−3.65 (1H, m, ＣＨＨ）, 3.60−3.50 (1H, m, ＣＨＨ）,  2.48−2.32 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.20−2.09 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１６５】
6−[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−1−ベンゾチオフェン (1−ベンゾチオフェン6−オールから製造  参考： Hansch, C.； Schmidhalter, B., J. Org.Chem.； 1955, 20, 1056)
【化９２】
2004534037.tif 000094
無色の油状物として得た (370mg,  67 ％)；δH (400 MHz, ＣＤＣl3) 7.53 (1H, d, J= 8.0 Hz, Ａr）, 7.32−7.08 (8H, m, Ａr）, 6.90 (1H, d, J=4 ,  8 Hz, Ａr）, 5.34 (1H, dd, J= 4 , 12 Hz, ＣＨＯ）, 3.79−3.72 (1H, m, ＣＨ Ｈ）, 3.58−3.52 (1H, m, ＣＨ Ｈ）,  2.46−2.37 (1H, m, ＣＨ Ｈ）, 2.20−2.12 (1H, m, ＣＨ Ｈ）。
【０１６６】
7−{[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ}−4−フルオロ−1−ベンゾチオフェン
【化９３】
2004534037.tif 000095
無色の油状物として得た (824 mg, 93％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.88−7.00 (8H, m, Ａr）； 6.55 (1H, d, Ａr）, 5.80−5.72 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.91−3.60 (2H, m, ＣＨ2), 2.62−2.50 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.38−2.22 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１６７】
7−{[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ}−4−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン.
【化９４】
2004534037.tif 000096
無色の油状物として得た (326 mg, 81％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.42−7.20 (6H, m, Ａr）, 6.80−6.74 (1H, m, Ａr）, 7.45 (1H, dd, Ａr）, 5.58−5.48 (1H, m, ＣＨＯ）, 4.91−4.80 (1H, m, ＣＨＨ）, 4.71−4.59 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.62−2.48 (4H, m, ＣＨＨおよびＣＨ3), 2.42−2.28 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１６８】
【化９５】
2004534037.tif 000097
7−{[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ}−4−フルオロ−3−クロロ−1−ベンゾチオフェン
無色の油状物として得た (490 mg, 94％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.40−7.12 (6H, m, Ａr）, 6.85−6.70 (1H, m, Ａr）, 6.58−6.47 (1H, m, Ａr）, 5.55−5.45 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.90−3.78 (1H, m, ＣＨＨ）, 3.69−3.59 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.61−2.48 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.32−2.19 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１６９】
7−{[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ}−4−メチル−1−ベンゾチオフェン
【化９６】
2004534037.tif 000098
無色の油状物として得た (824 mg, 93％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.47−7.20 (7H, m, Ａr）, 6.89 (1H, d, Ａr）, 6.49 (1H, d, Ａr）, 5.59−5.50 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.95−3.80 (1H, m, ＣＨＨ）, 3.72−3.62 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.62−2.41 (4H, m, ＣＨＨおよびＣＨ3), 2.32−2.20 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１７０】
7−{[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ}−2−フルオロ−1−ベンゾチオフェン
【化９７】
2004534037.tif 000099
無色の油状物として得た (370 mg, 78％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.45−7.02 (8H, m, Ａr）, 5.64−5.52 (1H, dd, Ａr）, 5.63−5.50 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.90−3.75 (1H, m, ＣＨＨ）, 3.69−3.55 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.62−2.48− (1H, m, ＣＨＨ）, 2.32−2.18 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１７１】
4−{[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ}−2−フルオロ−1−ベンゾチオフェン
【化９８】
2004534037.tif 000100
無色の油状物として得た (150 mg, 72％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.48−6.50 (9H, m, Ａr）, 5.58−5.48 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.90−3.78 (1H, m, ＣＨＨ）, 3.70−3.58 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.61−2.45− (1H, m, ＣＨＨ）, 2.37−2.20 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１７２】
7−[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−5−フルオロ−1−ベンゾチオフェン
【化９９】
2004534037.tif 000101
無色の油状物として得た (287 mg, 81％)；Ｒf＝0.5（へキサン:EtOAc [90:10]中）； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.48 (1H, d, Ａr）, 7.40−7.20 (6H, m, Ａr）； 7.05 (1H, dd, Ａr）, 6.40 (1H, dd, Ａr）, 5.52 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.91−3.60 (2H, m, ＣＨ2), 2.62−2.20 (2H, m, ＣＨ2).
【０１７３】
6−[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−4−トリフルオロメチル−1−ベンゾチオフェン
【化１００】
2004534037.tif 000102
淡黄色の油状物として得た(265 mg, 0.715 mmol, 84％)；Ｒf＝0.4（へキサン:EtOAc [90:10]中）； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.40−7.20 (9H, m, Ａr）； 5.45 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.90−3.55 (2H, m, ＣＨ2), 2.60−2.15 (2H, m, ＣＨ2).
【０１７４】
4−[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−5−フルオロ−1−ベンゾチオフェン
【化１０１】
2004534037.tif 000103
無色の油状物として得た (41 mg, 67％)；Ｒf＝0.4（へキサン:EtOAc [90:10]中）； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.40−7.20 (8H, m, Ａr）； 7.00 (1H, t, Ａr）, 5.58 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.90−3.55 (2H, m, ＣＨ2), 2.80−2.22 (2H, m, ＣＨ2).
【０１７５】
4−{[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ}−7−フルオロ−1−ベンゾチオフェン
【化１０２】
2004534037.tif 000104
固体として得た (0.37ｇ，95％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.52−7.50 (1H, m, ＡrＨ）, 7.35−7.15 (6H, m, ＡrＨ）, 6.71−6.65 (1H, m, ＡrＨ）, 6.42−6.39 (1H, m, ＡrＨ）, 5.42−5.36 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.80−3.70 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＣl）, 3.61−3.51 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＣl）, 2.52−2.41 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｃl）および2.28−2.13 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｃl）.
【０１７６】
4−{[(1R)−3−クロロ−1−フェニル-プロピル］オキシ}−7−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン
【化１０３】
2004534037.tif 000105
固体として得た (0.34ｇ，93％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.42−7.22 (5H, m, ＡrＨ）, 6.97 (1H, s, ＡrＨ）, 6.70−6.68 (1H, m, ＡrＨ）, 6.45−6.40 (1H, m, ＡrＨ）, 5.52−5.43 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.83−3.75 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＣl）, 3.63−3.56 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＣl）, 2.76 (3H, s, ＯＣＨ3), 2.60−2.49 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｃl）および2.34−2.22 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｃl）.
【０１７７】
7−{[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル
【化１０４】
2004534037.tif 000106
固体として得た (0.22ｇ，71％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.95 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.47−7.20 (7H, m, ＡrＨ）, 6.79−6.71 (1H, m, ＡrＨ）, 5.62−5.55 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.91−3.78 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＣl）, 3.69−3.58 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＣl）, 2.68−2.52 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｃl）および2.49−2.25 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｃl）.
【０１７８】
4−{[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル
【化１０５】
2004534037.tif 000107
固体として得た (0.17ｇ，78％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 8.07 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.35−7.17 (7H, m, ＡrＨ）, 6.61−6.58 (1H, m, ＡrＨ）, 5.53−5.48 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.80−3.68 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＣl）, 3.60−3.49 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＣl）, 2.60−2.48 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｃl）および2.28−2.17 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｃl）.
【０１７９】
4−シアノ−7−[(1R)−3−クロロ−1フェニルプロピル］オキシ−1−ベンゾ[b]チオフェン
【化１０６】
2004534037.tif 000108
δH (400 MHz, ＣＤＣl3) 7.60 (1H, d, J＝6 Hz), 7.48 (1H, d, J＝6 Hz), 7.45 (1H, d, J＝8 Hz), 7.15−7.35 (5H, m), 6.58 (1H, d, J＝8 Hz), 5.60 (1H, dd, J＝8, 4 Hz), 3.73−3.82 (1H, m), 3.53−3.62 (1H, m), 2.49−2.60 (1H, m), 2.20−2.31 (1H, m).
【０１８０】
7−[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−1−インドール
【化１０７】
2004534037.tif 000109
無色の油状物として得た (103 mg, 21％)； (1ＮＭＲ ＣＤＣl3) 8.42 (1H, s, NＨ）, 7.42−7.05 (8H, m, Ａr）, 6.82 (1H, t, Ａr）, 6.56−6.41 (1H, m, Ａr）, 5.55−5.45 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.91−3.80 (1H, m, ＣＨＨ）, 3.72−3.60 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.60−2.46 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.32−2.20 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１８１】
4−[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−1−インドール
【化１０８】
2004534037.tif 000110
無色の油状物として得た (100 mg, 47％)； 8.15 (1H, s, NＨ）, 7.45 (2H, d, Ａr）, 7.32 (2H, t, Ａr）, 7.30−7.22 (1H, m, Ａr）, 7.15 (1H, t, Ａr）, 7.00−6.92 (2H, m, Ａr）, 6.72 (1H, t, Ａr）, 6.35 (1H, d, Ａr）, 5.58−5.50 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.92−3.82 (1H, m, ＣＨＨ）, 3.72−3.62 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.65−2.52 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.35−2.25 (1H, m, ＣＨＨ）.
【０１８２】
5−[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−1−メチル−1H-インドール
【化１０９】
2004534037.tif 000111
(138 mg, 31％)； 質量スペクトル (TOF): m/z＝299.11 (M).
【０１８３】
7−{[(1R)−3−ヨード−1−フェニルプロピル］オキシ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル
【化１１０】
2004534037.tif 000112
アセトン(2 mL)中の 7−{[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル (52 mg, 0.16 mmol) の溶液に、ヨウ化ナトリウム (240 mg, 1.6 mmol) を加えた。これを48時間加熱還流し、室温に冷却し, 水（5 mL) を加え、水層を ジエチルエーテル (3 x 5 mL) で抽出した。集めた有機層を ブラインで洗浄し, 乾燥（ＭgＳＯ4)し、溶媒を真空留去して固体(66 mg, 100％) を得、 これをさらに精製することなく使用した； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.85 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.43−7.19 (7H, m, ＡrＨ）, 6.81−6.78 (1H, m, ＡrＨ）, 5.52−5.42 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.51−3.34 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 3.32−3.20 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 2.67−2.53 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）および2.42−2.30 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）.
【０１８４】
同様にして、
4−{[(1R)−3−ヨード−1−フェニルプロピル］オキシ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル
【化１１１】
2004534037.tif 000113
固体として得た (0.19ｇ，90％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 8.09 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.36−7.15 (7H, m, ＡrＨ）, 6.60−6.55 (1H, m, ＡrＨ）, 5.42−5.35 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.38−3.23 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 3.23−3.10 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 2.60−2.43 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）および2.39−2.22 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）.
【０１８５】
5−[(1R)−3−ヨード−1−フェニルプロピル］オキシ−1−メチル−1H-インドール
【化１１２】
2004534037.tif 000114
(131 mg, 62％)； 質量スペクトル (TOF): m/z＝391.04 (M).
【０１８６】
4−フルオロ−7−{[(1R)−3−ヨード−1−フェニルプロピル］オキシ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル
【化１１３】
2004534037.tif 000115
4,4−(ジメチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)-トリフェニル ホスホニウム (498 mg, 1.12 mmol) を不活性な窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ (12 mL)中の(S)−3−ヨード−1−フェニル−1−プロパノール (Molander, Gary A.； Shakya, Sagar R.； J.Org.Chem.； 1994, 59； 12； 1994； 3445−3452) (237 mg, 0.84 mmol)および4−フルオロ−7−ヒドロキシ-ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル (144 mg, 0.70 mmol)の攪拌した溶液に一度に加えた。得られた懸濁液をさらに18時間攪拌した後、溶媒を真空留去した。 残留物を、ヘキサン中0〜4％ジエチルエーテルのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を無色の油状物として得た (284 mg, 72％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.83 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.36−7.12 (5H, m, ＡrＨ）, 6.85−6.75 (1H, m, ＡrＨ）, 6.65−6.57 (1H, m, ＡrＨ）, 5.40−5.30 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.47−3.28 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 3.23−3.12 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 2.60−2.42 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）および2.34−2.19 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）.
【０１８７】
同様に製造し
6−{[(1R)−3−ヨード−1−フェニルプロピル］オキシ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル
【化１１４】
2004534037.tif 000116
固体として得た (0.23ｇ，80％)；δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.75−7.65 (2H, m, ＡrＨ）, 7.41−7.02 (7H, m, ＡrＨ）, 5.39−5.29 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.43−3.30 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 3.30−3.3.18 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 2.59−2.42 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）および2.39−2.22 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）.
【０１８８】
7−{[(1R)−3−ヨード−1−フェニル-プロピル］オキシ}−6−フルオロ−1−ベンゾチオフェン
【化１１５】
2004534037.tif 000117
固体として得た (0.18ｇ，50％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.42 (9H, m, ＡrＨ）, 5.55−5.49 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.38−3.21 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 3.21−3.10 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 2.70−2.65 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）および2.40−2.26 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）.
【０１８９】
7−[(1R)−3−ヨード−1−フェニル-プロポキシ)−1−ベンゾフラン
【化１１６】
2004534037.tif 000118
標題の化合物を得た。 (1.4ｇ，100％)；δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.64 (1H, d, Ａr）, 7.44 (2H, m, Ａr）, 7.29 (3H, m, Ａr）, 7.13 (1H, m, Ａr）, 6.99 (1H, m, Ａr）, 6.75 (1H, m, Ａr）, 6.66 (1H, m, Ａr）, 5.50 (1H, m, Ｏ−ＣＨ）, 3.47 (1H, m, ＣＨ2), 3.33 (1H, m, ＣＨ2),  2.64 (1H, m, ＣＨ2), 2.38 (1H, m, ＣＨ2).
【０１９０】
1−ベンゾチオフェン−7−チオール
【化１１７】
2004534037.tif 000119
乾燥ＴＨＦ中の7−ブロモ−1−ベンゾチオフェン (10ｇ，46.8 mmol)の冷却した溶液(−78℃)に、硫黄 (1.5g, 46.8mmol) を加えた。へキサン中のtert−ブチルリチウムの溶液(1.7 M, 55mL, 92 mmol)をカニューレを用いて30分間かけて滴加した。得られた懸濁液を−78℃にてさらに30分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液 (50ｍL）で希釈した。 この反応混合物を 室温に加温し、ジエチルエーテル (100ｍL）で抽出した。 有機相をさらに水酸化ナトリウム水溶液溶液 (2 N, 2 x 100mL) で抽出し, この塩基の洗液を集め, ジエチルエーテル(4 x 100mL)で洗浄し、塩酸水溶液 (5 N)でpH2〜３に酸性化した。さらに ジエチルエーテル抽出物を 順次 ブライン(4 x 100 mL) で洗浄し、得られた有機相を乾燥（ＭgＳＯ4)し、溶媒を真空留去して淡黄色の油状物を得た(2.4ｇ，45％)。 δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.7 (1H, d, S-ＣＨ＝ＣＨ）, 7.5 (1H, d, S-ＣＨ＝ＣＨ）, 7.25−7.4 (3H, m, Ａr）, 3.61 (1H, s, ＳＨ）.
【０１９１】
3−[ベンジル(メチル)アミノ]−1−フェニル−1−プロパノール
【化１１８】
2004534037.tif 000120
ジメチルホルムアミド (120 mL)中の3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オール (2ｇ，11.7 mmol), Ｎ−メチルベンジルアミン (2.12ｇ，17.5 mmol), ヨウ化カリウム (2.6ｇ，22 mmol),および炭酸カリウム (3.2ｇ，23.4mmol) の溶液を反応容器内で16時間90℃にて攪拌した。 この後反応物を室温に冷却した。 この反応混合物を、メタノール次いで アンモニア：メタノール 溶液 (7 N) で溶出するSCX−2 カラムにより精製した。有機物を留去した後、さらに精製することなく直接次の工程に用いた (Ｍ+Ｈ＋1 [256])； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.2−7.4 (10H, m, Ａr）, 4.9 (1H, t, CH-ＯＨ）, 3.55 (1H, d, ＣＨ2−Ph), 3.45 (1H, d, ＣＨ2−PＨ）, 2.8−3 (1H, m, ＣＨ2), 2.55−2.65 (1H, m, ＣＨ2), 2.25 (3H, s, ＣＨ3), 1.8−1.9 (2H, m, ＣＨ2), 1.6 (1H, brs, ＯＨ）.
【０１９２】
1−ベンゾチエン−7−イル（チオ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−3−フェニルプロパンアミン
【化１１９】
2004534037.tif 000121
プロピオニトリル (5 mL)中の1−ベンゾチオフェン−7−チオール (0.32ｇ，1.96 mmol), 3−[ベンジル(メチル)アミノ]−1−フェニル−1−プロパノール (0.5g, 1.96 mmol), (シアノメチル) ヨウ化トリメチルホスホニウム (参考： Tetrahedrom, 2001, 57, 5451−5454) (0.714ｇ，2.94 mmol), ジイソプロピルエチルアミン (0.379ｇ，2.94 mmol) の溶液を反応容器内で 72時間90℃にて攪拌した。 この後反応物を室温に冷却した。 この反応混合物をメタノール次いで アンモニア：メタノール 溶液 (7 N)で溶出するにSCX−2 カラムより精製した。有機物を  留去した後、、 化合物をさらに精製することなく直接次の工程に用いた。ＬＣＭＳにより生成物の形成に成功したことを確認した。 (Ｍ+Ｈ＋1 [404]).
【０１９３】
3−(1−ベンゾチエニル−4−イル（チオ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン
【化１２０】
2004534037.tif 000122
プロピオニトリル (5 mL)中の1−ベンゾチオフェン−4−チオール (0.32ｇ，1.96 mmol), 3−[ベンジル(メチル)アミノ]−1−フェニル−1−プロパノール (0.5ｇ，1.96 mmol), (シアノメチル) ヨウ化トリメチルホスホニウム (参考： Tetrahedrom, 2001, 57, 5451−5454) (0.714ｇ，2.94 mmol), ジイソプロピルエチルアミン (0.379ｇ，2.94 mmol) の溶液を90℃にて反応容器内で 72時間攪拌した。 この後反応物を室温に冷却した。 この反応混合物をメタノール次いで アンモニア：メタノール 溶液 (7 N) で溶出するSCX−2 カラムにより精製した。有機物を留去した後、化合物をさらに精製することなく直接次の工程に用いた。生成物の形成をＬＣＭＳにより確認した。 (Ｍ+Ｈ＋1 [404]).
【０１９４】
以下、本発明の化合物の合成について記載する。
実施例1
(3S)−3−(1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン シュウ酸塩
【化１２１】
2004534037.tif 000123
メチルアミン (40％ （水中）, 3 mL) をエタノール (無水, 3 mL)中の7−[(1S)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−1−ベンゾチオフェン (60 mg, 0.19 mmol)の溶液に溶解し, 得られた 溶液 を密閉容器内で 3時間130℃に加熱した。 この後、反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空留去した。 残留物をシリカゲルをＣＨＣl3:メタノール [10:1]で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し無色の油状物を得た。
得られた 油状物を酢酸エチル (5 mL) に溶解し、酢酸エチル (2 mL)中の溶液シュウ酸 (16 mg, 0.126 mmol)を加えた。 混合物 を室温で10分間攪拌し溶媒を真空留去した。残留物をアセトニトリル (1 mL)および水（5 mL) に溶解した後、この溶液を ドライアイス:アセトン浴に投入することにより凍結させた。得られた 凍結物質を 一晩凍結乾燥させて 目的化合物を綿毛状の白色の固体として得た (72 mg)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.50−7.25 (8H, m, Ａr）, 7.15 (1H, t, Ａr）, 6.55 (1H, d, Ａr）, 5.50 (1H, bd, ＣＨＯ）, 3.70 (3H, s, ＮＣＨ3), 3.22 (2H, m, ＣＨ2), 2.42 (2H, m, ＣＨ2).
【０１９５】
同様に製造し
実施例2
(3S)−3−(1−ベンゾチエン−4−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン シュウ酸塩
【化１２２】
2004534037.tif 000124
固体として得た (124 mg, 82％)； δH (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 7.50−7.25 (8H, m, Ａr）, 7.15 (1H, t, Ａr）, 6.55 (1H, d, Ａr）, 5.62−5.44 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.70 (3H, s, ＮＣＨ3), 3.36−3.21 (2H, m, ＣＨ2), 2.50−2.36 (2H, m, ＣＨ2).
【０１９６】
実施例3
(3S)−3−(1−ベンゾチエン−5−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン シュウ酸塩
【化１２３】
2004534037.tif 000125
固体として得た (200 mg, 82％)； δH (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 8.00−7.91 (1H, d, Ａr）, 7.70−7.22 (9H, m, Ａr）, 5.70−5.60 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.58 (3H, s, ＮＣＨ3), 3.56−3.38 (2H, m, ＣＨ2), 2.52−2.36 (2H, m, ＣＨ2).
【０１９７】
実施例3A
(3S)−3−(1−ベンゾチエン−6−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１２４】
2004534037.tif 000126
固体として得た (268mg, 74 ％)； δH (400 MHz, ＣＤＣl3) 7.61 (1H, d, J= 9.0 Hz, Ａr）, 7.39−7.16 (8H, m, Ａr）, 6.99 (1H, dd, J=2 ,8 Hz, Ａr）, 5.30 (1H, dd, J= 5 , 8 Hz, ＣＨＯ）, 2.81−2.78  (2H, m, ＣＨ2), 2.45 (3H, s, ＮＣＨ3), 2.26−2.20 (1H, m, ＣＨ Ｈ）, 2.08−2.03 (1H, m, ＣＨ Ｈ）.
【０１９８】
実施例4
(3S)−3−(1−インドール−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン シュウ酸塩
【化１２５】
2004534037.tif 000127
固体として得た (89 mg, 40％)； δH (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 7.40−6.92 (8H, m, Ａr）, 6.67−6.59 (1H, t, Ａr）, 6.35−6.25 (1H, m, Ａr）, 5.51−5.40 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.28−3.11 (5H, m, ＮＣＨ3およびＣＨ2), 2.40−2.12 (2H, m, ＣＨ2).
【０１９９】
実施例5
(3S)−3−(1−インドール−4−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン シュウ酸塩
【化１２６】
2004534037.tif 000128
固体として得た (80 mg, 59％)； δH (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 7.45 (2H, d, Ａr）, 7.40−7.25 (3H, m, Ａr）, 7.18 (1H, d, Ａr）, 6.98 (1H, d, Ａr）, 6.85 (1H, t, Ａr）, 6.65 (1H, d, Ａr）, 6.32 (1H, d, Ａr）, 5.62−5.52 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.40−3.20 (2H, m, ＣＨ2), 2.75 (3H, s, ＮＣＨ3), 2.50−2.25 (2H, m, ＣＨ2).
【０２００】
実施例6
(3S)−3−(4−フルオロ−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン シュウ酸塩
【化１２７】
2004534037.tif 000129
固体として得た (236 mg, 77％)； δH (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 7.68−7.21 (7H, m, Ａr）, 6.89−6.75 (1H, m, Ａr）, 6.67−6.55 (1H, m, Ａr）, 5.60−5.50 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.38−3.12 (5H, m, ＮＣＨ3およびＣＨ2), 2.52−2.20 (2H, m, ＣＨ2).
【０２０１】
実施例7
(3S)−3−(4−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１２８】
2004534037.tif 000130
固体として得た (300 mg, 92％)； δH (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 7.35−7.00 (6H, m, Ａr）, 6.71−6.61 (1H, m, Ａr）, 6.52−6.42 (1H, dd, Ａr）, 5.50−5.40 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.26−3.06 (5H, m, ＮＣＨ3およびＣＨ2), 2.45−2.15 (5H, m, ＣＨ3およびＣＨ2).
【０２０２】
実施例8
(3S)−3−(3−クロロ−4−フルオロ−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１２９】
2004534037.tif 000131
固体として得た (284 mg, 60％)； δH (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 7.40−7.00 (6H, m, Ａr）, 6.71−6.61 (1H, m, Ａr）, 6.52−6.42 (1H, dd, Ａr）, 5.50−5.40 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.26−3.06 (5H, m, ＮＣＨ3およびＣＨ2), 2.45−2.15 (2H, m, ＣＨ2).
【０２０３】
実施例9
(3S)−3−(4−メチル−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１３０】
2004534037.tif 000132
を無色の油状物として得た (670 mg, 76％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.45−7.15 (7H, m, Ａr）, 6.82 (1H, d, Ａr）, 6.42 (1H, d, Ａr）, 5.55−5.48 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.20−3.12 (2H, m, ＣＨ2), 2.62−2.34 (4H, m, ＣＨＨおよびＣＨ3およびＣＨ3).
【０２０４】
実施例10
(3S)−3−(2−フルオロ−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１３１】
2004534037.tif 000133
上記の方法と同様にして標題の化合物を固体として得た (220 mg, 76％)； δH (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 7.38−6.90 (8H, m, Ａr）, 6.62−6.49 (1H, m, Ａr）, 5.55−5.40 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.29−3.16 (5H, m, ＮＣＨ3およびＣＨ2), 2.40−2.12 (2H, m, ＣＨ2).
【０２０５】
実施例11
(3S)−3−(2−フルオロ−1−ベンゾチエン−4−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１３２】
2004534037.tif 000134
上記の方法と同様にして標題の化合物を固体として得た (108 mg, 86％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.50−7.08 (8H, m, Ａr）, 6.78−6.69 (1H, m, Ａr）, 5.69−5.59 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.35−3.15 (5H, m, ＮＣＨ3およびＣＨ2), 2.52−2.24 (2H, m, ＣＨ2).
【０２０６】
実施例12
(3S)−3−(5−フルオロ−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１３３】
2004534037.tif 000135
綿毛状の白色の固体として得た (198 mg, 0.563 mmol, 68％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 9.70 (2H, bs, ＮＨ2＋Cl-), 7.48 (1H, d, Ａr）, 7.40−7.20 (6H, m, Ａr）, 7.02 (1H, dd, Ａr）,  6.40 (1H, dd, Ａr）, 5.50 (1H, bd, ＣＨＯ）, 3.18 (2H, bd, ＣＨ2), 2.60 (3H, bt, ＮＣＨ3), 2.50 (2H, bm, ＣＨ2).
【０２０７】
実施例13
(3S)−3−(4−トリフルオロメチル−1−ベンゾチエン−6−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１３４】
2004534037.tif 000136
綿毛状の白色の固体として得た (179 mg, 0.445 mmol, 70％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.40−7.20 (9H, m, Ａr）, 5.45 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.10 (2H, m, ＣＨ2), 2.60 (3H, s, ＮＣＨ3), 2.45 (2H, m, ＣＨ2).
【０２０８】
実施例14
(3S)−3−(5−フルオロ−1−ベンゾチエン−4−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１３５】
2004534037.tif 000137
綿毛状の白色の固体として得た (31 mg, 0.093 mmol, 85％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 9.90−9.30 (2H, bs, ＮＨ2＋Cl-), 7.40−7.15 (8H, m, Ａr）, 7.02 (1H, t, Ａr）, 5.50 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.25 (2H, bm, ＣＨ2), 2.68 (3H, s, ＮＣＨ3), 2.90−2.40 (2H, m, ＣＨ2).
【０２０９】
実施例15
(3S)−3−[(7−フルオロ−1−ベンゾチエン−4−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１３６】
2004534037.tif 000138
固体として得た (0.24ｇ，82％)； δH (300 MHz, ＤＭＳＯ) 9.00 (2H, br. s, ＮＨ2＋), 7.85−7.80 (1H, m, ＡrＨ）, 7.75−7.68 (1H, m, ＡrＨ）, 7.49−7.22 (5H, m, ＡrＨ）, 7.09−6.97 (1H, m, ＡrＨ）, 7.72−7.65 (1H, m, ＡrＨ）, 5.72−5.62 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.12−2.98 (2H, m, 1−ＣＨ2), 2.56 (3H, s, ＮＨＣＨ3), 2.43−2.27 (1H, m, 2−ＣＨＨ）および2.26−2.11 (1H, m, 2−ＣＨＨ）.
【０２１０】
実施例16
(3S)−3−[(7−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−4−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１３７】
2004534037.tif 000139
固体として得た (0.14ｇ，51％)； δH (300 MHz, ＤＭＳＯ) 9.03 (2H, br. s, ＮＨ2＋), 7.50−7.22 (6H, m, ＡrＨ）, 7.01−6.91 (1H, m, ＡrＨ）, 7.65−7.56 (1H, m, ＡrＨ）, 5.71−5.61 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.15−2.95 (2H, m, 1−ＣＨ2), 2.74 (3H, s, ＣＨ3), 2.58 (3H, s, ＮＨＣＨ3), 2.45−2.28 (1H, m, 2−ＣＨＨ）および2.27−2.11 (1H, m, 2−ＣＨＨ）.
【０２１１】
実施例16A
(3S)−3−(4−シアノ−1−ベンゾ[b]チエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１３８】
2004534037.tif 000140
δH (400 MHz, ＤＭＳＯ-D6) 8.93 (2H, br s), 8.11 (1H, d, J＝6 Hz), 7.80 (1H, d, J＝8 Hz), 7.52 (1H, d, J＝6 Hz), 7.27−7.48 (5H, m), 6.93 (1H, d, J＝8 Hz), 5.95 (1H, br m), 2.96−3.10 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.36−2.45 (1H, m), 2.18−2.30 (1H, m).
【０２１２】
実施例17
(3S)−3−[(1−ベンゾチエン−2−カルボニトリル−7−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン フマル酸塩
【化１３９】
2004534037.tif 000141
テトラヒドロフラン (2 mL)中の7−{[(1S)−3−ヨード−1−フェニルプロピル］オキシ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル (222 mg, 0.5 mmol) の溶液に40％ メチルアミン水溶液 (0.83 mL) を加え、溶液を室温にて16時間攪拌した。 溶媒を真空留去し、残留物をジクロロメタン中0〜15％ メタノールのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して。メタノール (1 mL)中の遊離塩基 (155 mg, 0.48 mmol) の溶液にメタノール (1 mL)中のフマル酸の加温溶液 (40 mg, 0.48 mmol)を加えた。溶媒を真空留去し、この固体の残留物をジエチルエーテル (5 mL) でトリチュレーションした後、40℃のオーブンにて1時間真空乾燥して標題の化合物を得た(0.20ｇ，85％)；δH (300 MHz, ＤＭＳＯ) 8.40 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.61−7.52 (1H, m, ＡrＨ）, 7.49−7.23 (6H, m, ＡrＨ）, 7.05−6.98 (1H, m, ＡrＨ）, 6.43 (2H, s, ＣＨＣＯ2Ｈ）, 5.85−5.75 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.05−2.90 (2H, m, 1−ＣＨ2), 2.52 (3H, s, ＮＨＣＨ3)および2.46−2.07 (2H, m, 2−ＣＨ2).
【０２１３】
同様にして、
実施例18
(3S)−3−[(1−ベンゾチエン−2−カルボニトリル−4−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン フマル酸塩
【化１４０】
2004534037.tif 000142
固体として得た (0.15ｇ，79％)； δH (300 MHz, ＤＭＳＯ) 8.57 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.65−7.60 (1H, m, ＡrＨ）, 7.49−7.23 (6H, m, ＡrＨ）, 6.82−6.72 (1H, m, ＡrＨ）, 6.60 (2H, s, ＣＨＣＯ2Ｈ）, 5.76−5.66 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.18−3.02 (2H, m, 1−ＣＨ2), 2.62 (3H, s, ＮＨＣＨ3), および2.39−2.10 (2H, m, 2−ＣＨ2).
【０２１４】
実施例19
(3S)−3−[(4−フルオロ−1−ベンゾチエン−2−カルボニトリル−7−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン
【化１４１】
2004534037.tif 000143
4,4−(ジメチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)-トリフェニル ホスホニウム (383 mg, 0.93 mmol) を不活性な窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ (12 mL)中の(R)−3−ヨード−1−フェニル−1−プロパノール  (182 mg, 0.69 mmol)および4−フルオロ−7−ヒドロキシ-ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル (112 mg, 0.58 mmol)の攪拌した溶液に一度に加えた。 得られた懸濁液をさらに18時間攪拌した後、溶媒を真空留去した。 残留物をへキサン中0〜4％ジエチルエーテルのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を無色の油状物として得た (0.22ｇ，88％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.83 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.36−7.12 (5H, m, ＡrＨ）, 6.85−6.75 (1H, m, ＡrＨ）, 6.65−6.57 (1H, m, ＡrＨ）, 5.40−5.30 (1H, m, HO), 3.47−3.28 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 3.23−3.12 (1H, m, ＣＨ2ＣＨＨＩ）, 2.60−2.42 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）および2.34−2.19 (1H, m, ＣＨＨＣＨ2Ｉ）.
【０２１５】
同様に製造し
実施例20
(3S)−3−[(1−ベンゾチエン−2−カルボニトリル−6−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 二フマル酸塩
【化１４２】
2004534037.tif 000144
固体として得た (0.75ｇ，19％)；δH (300 MHz, ＤＭＳＯ) 8.25 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.92−7.88 (1H, m, ＡrＨ）, 7.62 (1H, s, 7−ArＨ）, 7.49−7.15 (6H, m, ＡrＨ）, 6.62 (4H, s, ＣＨＣＯ2Ｈ）, 5.67−5.59 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.15−2.99 (2H, m, 1−ＣＨ2), 2.61 (3H, s, ＮＨＣＨ3)および2.38−2.09 (2H, m, 2−ＣＨ2).
【０２１６】
実施例21
(3S)−3−[(6−フルオロ−1−ベンゾチエン−7−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１４３】
2004534037.tif 000145
固体として得た (0.11ｇ，65％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 8.98−8.71 (1H, m, NＨ）, 8.62−8.39 (1H, m, NＨ）, 7.48−7.02 (9H, m, ＡrＨ）, 5.65−5.59 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.52−3.38 (2H, m, 1−ＣＨ2), 2.94−2.78 (1H, m, 2−ＣＨＨ）, 2.74 (3H, m, ＮＨＣＨ3)および2.62−2.48 (1H, m, 2−ＣＨＨ）.
【０２１７】
実施例22
1−メチル-[3S-(1−メチル−1H-インドール−5−イルオキシ)−3−フェニル-プロピル]-アミン 塩酸塩
【化１４４】
2004534037.tif 000146
綿毛状の白色の固体として得た (23 mg, 25％)； 目的化合物の融点: 161.8℃.
【０２１８】
実施例23
Ｎ−メチル-[3S-(1−メチル−1H-インドール−7−イルオキシ)−3−フェニル-プロピル]-アミン 塩酸塩
【化１４５】
2004534037.tif 000147
固体として得た (108 mg, 32％)； 目的化合物の融点: 216.4℃.
【０２１９】
実施例24
(3S)−3−(1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)- 3−フェニル−1−プロパンアミン シュウ酸塩
【化１４６】
2004534037.tif 000148
アンモニア (0.88M, 5 mL)をエタノール (無水, 4 mL)中の7−[(1S)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−1−ベンゾチオフェン (280 mg, 0.927 mmol)の溶液に溶解し, 得られた 溶液 を密閉容器内で 3時間130℃に加熱した。 この後、反応物を室温に冷却した後 、溶媒を真空留去した。 残留物をシリカゲルをＣＨＣl3:ＭeＯＨ [10:1] で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して無色の油状物を得た。
得られた 油状物を酢酸エチル (5 mL) に溶解し、酢酸エチル (5 mL)中の溶液シュウ酸 (62 mg, 0.695 mmol)を加えた。 混合物 を室温で10分間攪拌し、溶媒を真空留去した。残留物をアセトニトリル (1 mL)および水（5 mL) に溶解し, 次いで、この溶液を ドライアイス：アセトン浴に投入することにより凍結させた。得られた 凍結物質を 一晩凍結乾燥させて 目的化合物を綿毛状の白色の固体として得た (220 mg)； δH (300 MHz, ＤＭＳＯ) 7.60−7.15 (9H, m, Ａr）, 6.65 (1H, d, Ａr）, 5.62 (1H, m, CHＯＨ）, 3.20 (2H, m, ＣＨ2), 2.38 (2H, m, ＣＨ2).
【０２２０】
同様にして、
実施例25
(3S)−3−(4−フルオロ−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−3−フェニル−1−プロパンアミン シュウ酸塩
【化１４７】
2004534037.tif 000149
を上記の方法と同様にして標題の化合物を固体として得た (218 mg, 66％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.71−7.21 (7H, m, Ａr）, 6.89−6.75 (1H, m, Ａr）, 6.67−6.55 (1H, m, Ａr）, 5.63−5.56 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.44−3.17 (2H, m, ＣＨ2), 2.55−2.23 (2H, m, ＣＨ2).
【０２２１】
実施例26
(3S)−3−(−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−(2−チエニル)−1−プロパンアミン シュウ酸塩
【化１４８】
2004534037.tif 000150
メチルアミン (40％ （水中）, 4 mL) をエタノール (無水, 4 mL)中、7−{[(1S)−3−クロロ−1−(2−チエニル)プロピル］オキシ}−1−ベンゾチオフェン (350 mg, 0.113 mmol)の溶液に溶解し, 得られた 溶液 を密閉容器内で 3時間130℃に加熱した。 この後、反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空留去した。 残留物をシリカゲルをＣＨＣl3:メタノール [10:1]で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して無色の油状物を得た。
得られた 油状物を酢酸エチル (3 mL) に溶解し、酢酸エチル 2 mL)中のシュウ酸 (6 mg, 0.048 mmol) の溶液を加えた。 混合物 を室温で10分間攪拌し溶媒を真空留去した。残留物をアセトニトリル (1 mL)および水（5 mL) に溶解した後、この溶液を ドライアイス:アセトン浴に投入することにより凍結させた。得られた 凍結物質を 一晩凍結乾燥させて 目的化合物を綿毛状の白色の固体として得た (26 mg)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.55 (1H, d, Ａr）, 7.38−6.80 (7H, m, Ａr） 5.85−5.60 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.02 (2H, m, ＣＨ2), 2.50 (3H, s, ＣＨ3), 2.45−2.28 (2H, m, ＣＨ2).
【０２２２】
実施例27
(3R)−3−(1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン シュウ酸塩
【化１４９】
2004534037.tif 000151
メチルアミン (40％ （水中）, 4 mL) をエタノール (無水, 4 mL)中の7−[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−1−ベンゾチオフェン (240 mg, 0.79 mmol)の溶液に溶解し, 得られた溶液を密閉容器内で3時間130℃に加熱した。 この後、反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空留去した。 残留物を、シリカゲルをＣＨＣl3:メタノール [10:1]で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して無色の油状物を得た。
得られた 油状物を酢酸エチル (10 mL) に溶解し、酢酸エチル (5 mL)中のシュウ酸 (93 mg, 0.75 mmol) の溶液加えた。 混合物を室温で10分間攪拌し、溶媒を真空留去した。残留物をアセトニトリル (3 mL)および水（25 mL) に溶解した後、この溶液を ドライアイス:アセトン浴に投入することにより凍結させた。得られた凍結物質を一晩凍結乾燥させて目的化合物を綿毛状の白色の固体として得た (315 mg)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.50−7.25 (8H, m, Ａr）, 7.15 (1H, t, Ａr）, 6.55 (1H, d, Ａr）, 5.50 (1H, bd, ＣＨＯ）, 3.70 (3H, s, ＮＣＨ3), 3.22 (2H, m, ＣＨ2), 2.42 (2H, m, ＣＨ2).
【０２２３】
同様に製造し
実施例28
(3R)−3−(1−ベンゾチエン−4−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン シュウ酸塩
【化１５０】
2004534037.tif 000152
固体として得た (104 mg, 90％)； δH (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 7.50−7.25 (8H, m, Ａr）, 7.15 (1H, t, Ａr）, 6.55 (1H, d, Ａr）, 5.62−5.44 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.70 (3H, s, ＮＣＨ3), 3.36−3.21 (2H, m, ＣＨ2), 2.50−2.36 (2H, m, ＣＨ2).
【０２２４】
実施例29
(3R)−3−(1−ベンゾチエン−5−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン シュウ酸塩
【化１５１】
2004534037.tif 000153
固体として得た (500 mg, 93％)； δH (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 8.00−7.91 (1H, d, Ａr）, 7.70−7.22 (9H, m, Ａr）, 5.70−5.60 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.58 (3H, s, ＮＣＨ3), 3.56−3.38 (2H, m, ＣＨ2), 2.52−2.36 (2H, m, ＣＨ2).
【０２２５】
実施例29A
(3R)−3−(1−ベンゾチエン−6−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１５２】
2004534037.tif 000154
固体として得た (188 mg, 52 ％)； δH (400 MHz, ＣＤＣl3) 7.61 (1H, d, J= 8.0 Hz, Ａr）, 7.39−7.16 (8H, m, Ａr）, 6.98 (1H, dd, J=4 , 8 Hz, Ａr）, 5.30 (1H, dd, J= 5 , 8 Hz, ＣＨＯ）, 2.81−2.78  (2H, m, ＣＨ2), 2.45 (3H, s, ＮＣＨ3), 2.26−2.20 (1H, m, ＣＨ Ｈ）, 2.08−2.03 (1H, m, ＣＨ Ｈ）.
【０２２６】
実施例30
(3R)−3−(1−インドール−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン シュウ酸塩
【化１５３】
2004534037.tif 000155
固体として得た (48 mg, 22％)； δH (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 7.40−6.92 (8H, m, Ａr）, 6.67−6.59 (1H, t, Ａr）, 6.35−6.25 (1H, m, Ａr）, 5.51−5.40 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.28−3.11 (5H, m, ＮＣＨ3およびＣＨ2), 2.40−2.12 (2H, m, ＣＨ2).
【０２２７】
実施例31
(3R)−3−(1−インドール−4−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン シュウ酸塩
【化１５４】
2004534037.tif 000156
固体として得た (50 mg, 39％)； δH (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 7.45 (2H, d, Ａr）, 7.40−7.25 (3H, m, Ａr）, 7.18 (1H, d, Ａr）, 6.98 (1H, d, Ａr）, 6.85 (1H, t, Ａr）, 6.65 (1H, d, Ａr）, 6.32 (1H, d, Ａr）, 5.62−5.52 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.40−3.20 (2H, m, ＣＨ2), 2.75 (3H, s, ＮＣＨ3), 2.50−2.25 (2H, m, ＣＨ2).
【０２２８】
実施例32
(3R)−3−(4−フルオロ−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン シュウ酸塩
【化１５５】
2004534037.tif 000157
固体として得た (419 mg, 96％)； δH (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 7.68−7.21 (7H, m, Ａr）, 6.89−6.75 (1H, m, Ａr）, 6.67−6.55 (1H, m, Ａr）, 5.60−5.50 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.38−3.12 (5H, m, ＮＣＨ3およびＣＨ2), 2.52−2.20 (2H, m, ＣＨ2).
【０２２９】
実施例33
(3R)−3−(4−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１５６】
2004534037.tif 000158
固体として得た (200 mg, (80％)； δH (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 7.35−7.00 (6H, m, Ａr）, 6.71−6.61 (1H, m, Ａr）, 6.52−6.42 (1H, dd, Ａr）, 5.50−5.40 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.26−3.06 (5H, m, ＮＣＨ3およびＣＨ2), 2.45−2.15 (5H, m, ＣＨ3およびＣＨ2).
【０２３０】
実施例34
(3R)−3−(3−クロロ−4−フルオロ−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１５７】
2004534037.tif 000159
固体として得た (340 mg, 71％)； δH (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 7.40−7.00 (6H, m, Ａr）, 6.71−6.61 (1H, m, Ａr）, 6.52−6.42 (1H, dd, Ａr）, 5.50−5.40 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.26−3.06 (5H, m, ＮＣＨ3およびＣＨ2), 2.45−2.15 (2H, m, ＣＨ2).
【０２３１】
実施例35
(3R)−3−(4−メチル−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１５８】
2004534037.tif 000160
無色の油状物として得た (824 mg, 93％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.45−7.15 (7H, m, Ａr）, 6.82 (1H, d, Ａr）, 6.42 (1H, d, Ａr）, 5.55−5.48 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.20−3.12 (2H, m, ＣＨ2), 2.62−2.34 (4H, m, ＣＨＨおよびＣＨ3およびＣＨ3).
【０２３２】
実施例36
(3R)−3−(2−フルオロ−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１５９】
2004534037.tif 000161
固体として得た (270 mg, 80％)； δH (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 7.38−6.90 (8H, m, Ａr）, 6.62−6.49 (1H, m, Ａr）, 5.55−5.40 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.29−3.16 (5H, m, ＮＣＨ3およびＣＨ2), 2.40−2.12 (2H, m, ＣＨ2).
【０２３３】
実施例37
(3R)−3−(2−フルオロ−1−ベンゾチエン−4−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１６０】
2004534037.tif 000162
固体として得た (97 mg, 60％)； δH (300 MHz, ＣＤ3ＯＤ) 7.50−7.08 (8H, m, Ａr）, 6.78−6.69 (1H, m, Ａr）, 5.69−5.59 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.35−3.15 (5H, m, ＮＣＨ3およびＣＨ2), 2.52−2.24 (2H, m, ＣＨ2).
【０２３４】
実施例38
(3R)−3−(5−フルオロ−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１６１】
2004534037.tif 000163
綿毛状の白色の固体として得た (165 mg, 60％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 9.70 (2H, bs, ＮＨ2＋Cl-), 7.48 (1H, d, Ａr）, 7.40−7.20 (6H, m, Ａr）, 7.02 (1H, dd, Ａr）,  6.40 (1H, dd, Ａr）, 5.50 (1H, bd, ＣＨＯ）, 3.18 (2H, bd, ＣＨ2), 2.60 (3H, bt, ＮＣＨ3), 2.50 (2H, bm, ＣＨ2).
【０２３５】
実施例39
(3R)−3−(4−トリフルオロメチル−1−ベンゾチエン−6−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１６２】
2004534037.tif 000164
綿毛状の白色の固体として得た (184 mg, 62％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.40−7.20 (9H, m, Ａr）, 5.45 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.10 (2H, m, ＣＨ2), 2.60 (3H, s, ＮＣＨ3), 2.45 (2H, m, ＣＨ2).
【０２３６】
実施例40
(3R)−3−(5−フルオロ−1−ベンゾチエン−4−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１６３】
2004534037.tif 000165
綿毛状の白色の固体として得た (37 mg, 89％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 8.30 (1H, bs, NＨ）, 7.40−7.15 (8H, m, Ａr）, 7.02 (1H, t, Ａr）, 5.50 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.25 (2H, bm, ＣＨ2), 2.68 (3H, s, ＮＣＨ3), 2.80−2.35 (2H, m, ＣＨ2).
【０２３７】
実施例41
(3R)−3−[(7−フルオロ−1−ベンゾチエン−4−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１６４】
2004534037.tif 000166
固体として得た (0.20ｇ，40％)； δH (300 MHz, ＤＭＳＯ) 8.95 (2H, br. s, ＮＨ2＋), 7.85−7.80 (1H, m, ＡrＨ）, 7.75−7.68 (1H, m, ＡrＨ）, 7.49−7.22 (5H, m, ＡrＨ）, 7.09−6.97 (1H, m, ＡrＨ）, 7.72−7.65 (1H, m, ＡrＨ）, 5.72−5.62 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.12−2.98 (2H, m, 1−ＣＨ2), 2.56 (3H, s, ＮＨＣＨ3), 2.43−2.27 (1H, m, 2−ＣＨＨ）および2.26−2.11 (1H, m, 2−ＣＨＨ）.
【０２３８】
実施例41A
(3R)−3−[(7−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−4−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１６５】
2004534037.tif 000167
固体として得た (0.20ｇ，55％)； δH (300 MHz, ＤＭＳＯ) 8.90 (2H, br. s, ＮＨ2＋), 7.50−7.22 (6H, m, ＡrＨ）, 7.01−6.91 (1H, m, ＡrＨ）, 7.65−7.56 (1H, m, ＡrＨ）, 5.71−5.61 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.15−2.95 (2H, m, 1−ＣＨ2), 2.74 (3H, s, ＣＨ3), 2.58 (3H, s, ＮＨＣＨ3), 2.45−2.28 (1H, m, 2−ＣＨＨ）および2.27−2.11 (1H, m, 2−ＣＨＨ）.
【０２３９】
実施例 41B
(3R)−3−(4−シアノ−1−ベンゾ[b]チエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１６６】
2004534037.tif 000168
δH (400 MHz, ＤＭＳＯ-D6) 8.93 (2H, br s), 8.11 (1H, d, J＝6 Hz), 7.80 (1H, d, J＝8 Hz), 7.52 (1H, d, J＝6 Hz), 7.27−7.48 (5H, m), 6.93 (1H, d, J＝8 Hz), 5.95 (1H, br m), 2.96−3.10 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.36−2.45 (1H, m), 2.18−2.30 (1H, m).
【０２４０】
実施例42
(3R)−3−[(1−ベンゾチエン−2−カルボニトリル−7−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン フマル酸塩
【化１６７】
2004534037.tif 000169
テトラヒドロフラン (1.5 mL)中の7−{[(1R)−3−ヨード−1−フェニルプロピル］オキシ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボニトリル (156 mg, 0.37 mmol) の溶液に、40％ メチルアミン水溶液 (0.5 mL) を加え、溶液を室温にて16時間攪拌した。 溶媒を真空留去し、残留物をジクロロメタン中0〜15％ メタノールのグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して。メタノール (1 mL)中の遊離塩基 (96 mg, 0.3 mmol) の溶液にメタノール (1 mL)中のフマル酸の加温溶液 (26 mg, 0.3 mmol) 加えた。溶媒を真空留去し、この固体の残留物をエーテル (5 mL) でトリチュレーションした後、40℃のオーブンにて1時間真空乾燥して標題の化合物を得た (120 mg, 74％)； δH (300 MHz, ＤＭＳＯ) 8.40 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.61−7.52 (1H, m, ＡrＨ）, 7.49−7.23 (6H, m, ＡrＨ）, 7.05−6.98 (1H, m, ＡrＨ）, 6.45 (2H, s, ＣＨＣＯ2Ｈ）, 5.85−5.75 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.05−2.90 (2H, m, 1−ＣＨ2), 2.52 (3H, s, ＮＨＣＨ3)および2.46−2.07 (2H, m, 2−ＣＨ2).
【０２４１】
同様に製造し
実施例43
(3R)−3−[(1−ベンゾチエン−2−カルボニトリル−4−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン フマル酸塩
【化１６８】
2004534037.tif 000170
固体として得た (0.17ｇ，85％)； δH (300 MHz, ＤＭＳＯ) 8.57 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.65−7.60 (1H, m, ＡrＨ）, 7.49−7.23 (6H, m, ＡrＨ）, 6.82−6.72 (1H, m, ＡrＨ）, 6.60 (2H, s, ＣＨＣＯ2Ｈ）, 5.76−5.66 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.18−3.02 (2H, m, 1−ＣＨ2), 2.62 (3H, s, ＮＨＣＨ3), および2.39−2.10 (2H, m, 2−ＣＨ2).
【０２４２】
実施例44
(3R)−3−[(4−フルオロ−1−ベンゾチエン−2−カルボニトリル−7−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン フマル酸塩
【化１６９】
2004534037.tif 000171
固体として得た (0.57ｇ，22％)；δH (300 MHz, ＤＭＳＯ) 8.51−8.42 (1H, m, 3−ArＨ）, 7.49−6.90 (7H, m, ＡrＨ）, 6.52−6.41 (2H, s, ＣＨＣＯ2Ｈ）, 3.10−2.87 (2H, m, 1−ＣＨ2)および2.62−2.07 (5H, m, ＮＨＣＨ3および2−ＣＨ2).
【０２４３】
実施例45
(3R)−3−[(1−ベンゾチエン−2−カルボニトリル−6−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 二フマル酸塩
【化１７０】
2004534037.tif 000172
固体として得た (0.78ｇ，26％)； δH (300 MHz, ＤＭＳＯ) 13.12 (8H, br. s, ＣＯ2Ｈ）, 8.24 (1H, s, 3−ArＨ）, 7.92−7.88 (1H, m, ＡrＨ）, 7.61 (1H, s, 7−ArＨ）, 7.49−7.15 (6H, m, ＡrＨ）, 6.62 (4H, s, ＣＨＣＯ2Ｈ）, 5.66−5.58 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.15−2.97 (2H, m, 1−ＣＨ2), 2.60 (3H, s, ＮＨＣＨ3)および2.38−2.05 (2H, m, 2−ＣＨ2).
【０２４４】
実施例46
(3R)−3−[(6−フルオロ−1−ベンゾチエン−7−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１７１】
2004534037.tif 000173
固体として得た (0.14ｇ，90％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 9.02−8.73 (1H, m, NＨ）, 8.62−8.35 (1H, m, NＨ）, 7.45−7.00 (9H, m, ＡrＨ）, 5.62−5.54 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.52−3.34 (2H, m, 1−ＣＨ2), 2.94−2.78 (1H, m, 2−ＣＨＨ）, 2.73 (3H, m, ＮＨＣＨ3)および2.60−2.45 (1H, m, 2−ＣＨＨ）.
【０２４５】
実施例47
1−メチル-[3R-(1−メチル−1H-インドール−5−イルオキシ)−3−フェニル-プロピル]アミン 塩酸塩
【化１７２】
2004534037.tif 000174
固体として得た (46 mg, 19％)；融点 : 95.4℃.
【０２４６】
実施例48
[3R-(ベンゾフラン−4−イルオキシ)−3−フェニル-プロピル]−Ｎ−メチルアミン 塩酸塩
【化１７３】
2004534037.tif 000175
4,4−(ジメチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)-トリフェニル ホスホニウム (800 mg, 2.03 mmol) を、窒素の不活性な雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ (5 mL)中の(S)-(-)−3−ヨード−1−フェニル−1−プロパノール (670 mg, 2.5 mmol)およびベンゾフラン−4−オール (Synth Commun, 16 (13) pg. 1635−40, 1986) (228 mg, 1.7 mmol)の攪拌した溶液に一度に加えた。 得られた懸濁液を40℃に加熱しながらさらに24時間攪拌した後、溶媒を真空留去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に取り、0.5 Ｎ ＮaＯＨで洗浄した。 有機層を乾燥 (ＭgＳＯ4)し、減圧濃縮した。 残留物を、シリカゲルをへキサン: 酢酸エチル[100:0〜３:1]で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し  ヨード化合物を得た(291 mg,45％)； 質量スペクトル (イオンスプレー): m/z＝379.1 (Ｍ＋1)
さらに精製することなく、溶液メチルアミン (2Ｍ in THF, 15 mL)中でヨード化合物を直接用いた。得られた溶液を密閉した試験管内で40℃に4時間加熱した。この後、反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空留去した。残留物を、シリカゲルをＣＨ2Ｃｌ2: ＭeＯＨ (2Ｍ NH3)[100:0〜5:1] で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物の塩酸塩を得た。これを 白色の固体をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、0.5 Ｎ ＮaＯＨで洗浄した。水相を 3:1 ＣＨＣl3 :IPAの溶液で2回抽出した。集めた有機相を 乾燥（ＭgＳＯ4)、濾過し、減圧濃縮して標題化合物の遊離塩基を得た(104.7 mg, 86％)。残留物をＭeＯＨ (5 mL)に溶解し、Ｈ4Ｃl (19.9 mg)を加えた。 混合物を 室温にて10分間音波処理し、溶媒を真空留去した。残留物をＭeＣＮ (0.5 mL)および水（1 mL) に溶解した後、この溶液を ドライアイス:アセトン浴に投入することにより凍結させた。得られた凍結物質を一晩凍結乾燥させて 目的化合物を綿毛状の白色の固体として得た (23 mg)； 目的化合物の融点: 140.5℃.
【０２４７】
同様にして、
実施例49
[3S-(ベンゾフラン−4−イルオキシ)−3−フェニル-プロピル]−Ｎ−メチルアミン 塩酸塩
【化１７４】
2004534037.tif 000176
(R)-(＋)−3−ヨード−1−フェニル−1−プロパノールを用い、実施例3ｂと同様の方法により、標題の化合物を得た。 (111.4 mg, 77.5％)；融点 : 138.2℃.
【０２４８】
実施例50
[3S-(ベンゾフラン−7−イルオキシ)−3−フェニル-プロピル]-メチル-アミン 塩酸塩
【化１７５】
2004534037.tif 000177
メチルアミン (40％ （水中）) (10mL) の溶液をEtOH ( 8 mL)中の7−[(1S)−3−ヨード−1−フェニル-プロポキシ)-ベンゾフラン (1.00ｇ，2.6 mmol)に加え、得られた溶液を密閉した試験管内で 3時間110℃に加熱した。 この後、反応物を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、0.5 Ｎ ＮaＯＨで洗浄した。水相を3:1 ＣＨＣl3 :IPAの溶液で2回抽出した。集めた有機溶液を 乾燥（ＭgＳＯ4)し、減圧濃縮した。 残留物を、シリカゲルをＣＨ2Ｃｌ2:ＭeＯＨ (2Ｍ NH3) [100:0 to 3:1]で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の遊離塩基を得た (340 mg, 46％)。得られた 残留物を ＭeＯＨ(5 mL)に溶解し、Ｈ4Ｃl (64.6mg)を加えた。 混合物を室温で10分間音波処理し、溶媒を真空留去した。残留物をＭeＣＮ (0.5 mL)および水（1 mL) に溶解した後、この溶液を ドライアイス:アセトン浴に投入することにより凍結させ, 得られた凍結物質を一晩凍結乾燥させて 目的化合物を綿毛状の白色の固体として得た； 目的化合物の融点: 60.1℃.
【０２４９】
実施例51
[3R-(ベンゾフラン−7−イルオキシ)−3−フェニル-プロピル]-メチル-アミン 塩酸塩
【化１７６】
2004534037.tif 000178
固体として得た (335 mg, 42％)； 目的化合物の融点: 55.7℃
【０２５０】
実施例52
(3R)−3−(1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−3−フェニル−1−プロパンアミン シュウ酸塩
【化１７７】
2004534037.tif 000179
アンモニア(.880, 4 mL)をの溶液に溶解し、エタノール (無水, 4 mL)中の7−[(1R)−3−クロロ−1−フェニルプロピル］オキシ−1−ベンゾチオフェン (240 mg, 0.79 mmol)に溶解し、得られた溶液を密閉容器内で3時間130℃に加熱した。この後、反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空留去した。 残留物を、シリカゲルをＣＨＣl3:ＭeＯＨ [10:1]で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して無色の油状物を得た。
得られた油状物を酢酸エチル (10 mL) に溶解し、酢酸エチル (5 mL)中のシュウ酸 (93 mg, 0.75 mmol) の溶液を加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、溶媒を真空留去した。残留物をアセトニトリル (3 mL)および水（25 mL) に溶解した後、この溶液を ドライアイス:アセトン浴に投入することにより凍結させ, 得られた凍結物質を一晩凍結乾燥させて 目的化合物を綿毛状の白色の固体として得た (315 mg)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.50−7.25 (8H, m, Ａr）, 7.15 (1H, t, Ａr）, 6.55 (1H, d, Ａr）, 5.50 (1H, bd, ＣＨＯ）, 3.30−3.20 (2H, m, ＣＨ2), 2.48−2.40 (2H, m, ＣＨ2).
【０２５１】
同様にして、
【０２５２】
実施例53
(3R)−3−(4−フルオロ−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−3−フェニル−1−プロパンアミン シュウ酸塩
【化１７８】
2004534037.tif 000180
を固体として得た (296 mg, 60％)； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.71−7.21 (7H, m, Ａr）, 6.89−6.75 (1H, m, Ａr）, 6.67−6.55 (1H, m, Ａr）, 5.63−5.56 (1H, m, ＣＨＯ）, 3.44−3.17 (2H, m, ＣＨ2), 2.55−2.23 (2H, m, ＣＨ2).
【０２５３】
実施例54〜60の化合物は本明細書に記載したように、固相合成により製造した。
ArgoPore（商標）は、Argonaut Technologiesから入手できる。前駆体Ｘ−ＣＯ−ＣＨ3およびＹ−ＯＨからすべての化合物の塩を製造し得るように組み合わせ方式により製造することができる。
樹脂に結合中間体を特徴付けることなく製造を行った。
i)   ＴＨＦ(2 M, 50 mL, 100 モル）中のメチルアミン中のArgoPore-Cl (5.0ｇ，5.8 モル）の懸濁液を48時間静かに攪拌した。この反応混合物を濾過し、樹脂をＴＨＦ(2 x 50 mL), DMF (3 x 50 mL)およびＭeＯＨ (3 x 50 mL )で洗浄し、45℃で真空乾燥した。
ii)  工程（ｉ）で調製した少量の樹脂 (157 mg, 0.182 モル）を10ｍLの反応チューブを取り付けたBohdan MiniBlock 合成装置(Mettler Toledo Ltd)に分注した。それぞれに、イソプロパノール (3.65 mL, 4.56 モル）, ホルムアルデヒド37％水溶液（0.4 mL, 4.93 モル）およびイソプロパノール中2Ｍ HCl (0.2 mL, 1.0 mmole)中の置換された アセトフェノンの1.25Ｍ溶液を加えた。
反応物をオービタル攪拌しながら80℃に18時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、ＭeＯＨ (3 x 5 mL),ＭeＯＨ (5 mL)中20％ ジイソプロピルアミン, ＭeＯＨ (2 x 5 mL)およびEtOH (4 x 5 mL)で洗浄した。
iii)各々の樹脂に、EtOH/トリエチレングリコール ジメチルエーテル(1/1) (4 mL, 4 モル）中のホウ水素化ナトリウムの1Ｍ溶液を加えた。反応物をオービタル攪拌しながら5時間攪拌した後、濾過し、EtOH (2 x 5 mL), ＭeＯＨ (3 x 5 mL)および乾燥ＴＨＦ (4 x 5 mL) で洗浄した。
iv)各々の樹脂に、0.72Ｍ トリフェニルホスフィン/THF (2.0 mL, 各3.62および0.74 モル）中の7−ヒドロキシベンゾ[b]チオフェンの1.81Ｍ溶液およびＴＨＦ(1.5 mL, 1.46 モル）中のアジドジカルボン酸ジ−tert ブチルの0.97Ｍ溶液を加えた。反応物をオービタルに41時間攪拌し、濾過し、ＴＨＦ(3 x 5 mL), DMF (3 x 5 mL)およびTHF (4 x 5 mL)
で洗浄した。
v)乾燥ＴＨＦ (2 mL)中の各々の樹脂の懸濁液に、1−クロロエチル クロロホルメート (0.2mL, 0.265 g,. 1.85 モル）およびジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL, 0.11ｇ，0.86 モル） を加えた。反応物をオービタル攪拌により4.5時間攪拌し、濾過し、各々の樹脂をＴＨＦ(2 x 2 mL) で洗浄した。適当な濾液を濾過し、洗液を混合し、揮発性成分を吸引して留去した。各々の残留物を ＭeＯＨに溶解し (4.5 mL)、1．5時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、溶液を、ＭeＯＨで洗浄したSCX−2カートリッジ(1.0 g/6 mL) (Jones Chromatography) にアプライした。自然に排出させた後、カートリッジをＭeＯＨ (5 mL) で洗浄した後、生成物をＭeＯＨ中のアンモニアの2Ｍ溶液(5 mL)を用いて溶出した。揮発成分を吸引によって留去して所望の生成物を全体での収率約30％でラセミ体として得た。
【０２５４】
実施例54
(3R,3S)−3−(−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−(4−フルオロフェニル)−1−プロパンアミン, m/e 316 [Ｍ+Ｈ], δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.45 6.97 (8H, m, Ａr）, 6.56 (1H, d, Ａr）, 5.45 (1H, dd, ＡrＣＨＯ）, 2.88−2.74 (2H, m, ＣＨ2N), 2.44 (3H, s, ＮＣＨ3), 2.33−2.31 (1H, m, ＣＨＨ）, 2.10−1.99 (1H, m, ＣＨＨ）。
【０２５５】
さらに以下の化合物を製造した
実施例55
(3R,3S)−3−(−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−(3−メチルフェニル)−1−プロパンアミン
m/e 312 [Ｍ+Ｈ]
【０２５６】
実施例56
(3R,3S)−3−(−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−(2−フルオロフェニル)−1−プロパンアミン
m/e 316 [Ｍ+Ｈ]
【０２５７】
実施例57
(3R,3S)−3−(−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−(3−フルオロフェニル)−1−プロパンアミン
m/e 316 [Ｍ+Ｈ]
【０２５８】
実施例58
(3R,3S)−3−(−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−(3−メトキシフェニル)−1−プロパンアミン
m/e 328 [Ｍ+Ｈ]
【０２５９】
実施例59
(3R,3S)−3−(−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−プロパンアミン
m/e 366 [Ｍ+Ｈ]
【０２６０】
実施例60
(3R,3S)−3−(−1−ベンゾチエン−7−イルオキシ)−Ｎ−メチル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−プロパンアミン
m/e 366 [Ｍ+Ｈ]
【０２６１】
ヘプタン/エタノール 1:1を移動相として用る25 cm x 4.6 mm ID Chiralcel-OD カラム (Chiral Separations, France)を用いて、ラセミ体をキラルクロマトグラフィーによりそれらのエナンチオマーに分割した。
【０２６２】
実施例61
(3R & 3S) 3−(1−ベンゾチエニル−7−イル（チオ）−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン
【化１７９】
2004534037.tif 000181
ジクロロメタン (5 mL)中の1−ベンゾチエン−7−イル（チオ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−3−フェニルプロパンアミン (0.79ｇ，1.96 mmol) の溶液に、ACE-Cl (2.1 mL, 19.6 mmol)およびポリマー支持のジエチルアミン (PS-DIEA) (2ｇ，11.76 mmol) を加えた。 次いで、溶液を室温で3時間攪拌した。樹脂を濾過した後、ジクロロメタン (5 mL)で洗浄し、蒸発させた。得られた固体をメタノール (5 mL) に溶解し、60℃で72時間攪拌した。この後、反応物を室温に冷却した。この反応混合物を、メタノール次いで アンモニア：メタノール 溶液 (7 N) で溶出するSCX−2 カラムにより精製した。次いで、有機物を留去して標題化合物のラセミ混合物を得た。次いで、Chiralcel, OJ カラム, 25cmx4.6mmid (50％ ヘプタン: 50％ エタノール: 0.2％ DMEA)を用いたキラル精製を行って各々の所望のエナンチオマーを得た。得られた油状物をジエチルエーテル(10 mL)に溶解し、塩酸水溶液 (2 N)を加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、溶媒を真空留去して目的化合物を綿毛状の白色の固体として得た (E1: 55mg, E2: 60mg； 2工程全体での収率10％. (Ｍ+Ｈ＋1 [314])； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.7 (1H, d, Ｓ−Ｃ＝Ｃ), 7.4 (1H, d, Ｓ−Ｃ＝Ｃ), 7.3 (1H, d, Ａr）, 7.1−7.2 (7H, m, Ａr）, 4.4 (1H, t, S-ＣＨ）, 2.55 (2H, m, ＣＨ2), 2.3 (3H, s, ＣＨ3), 2.15 (2H, m, ＣＨ2), 1.9 (1H, brs, NＨ）.
【０２６３】
実施例62
(3R & 3S) 3−(1−ベンゾチエニル−4−イル（チオ）−Ｎ−メチル−3−フェニル−1−プロパンアミン 塩酸塩
【化１８０】
2004534037.tif 000182
ジクロロメタン (5 mL)中のベンジル化した物質(0.79ｇ，1.96 mmol) の溶液にACE-Cl (2.1 mL, 19.6 mmol)およびポリマーを支持体とするジエチルアミン (PS-DIEA) (2ｇ，11.76 mmol) を加えた。次いで、溶液を室温で3時間攪拌した。樹脂を濾過した後、ジクロロメタン (2 x 5 mL) で洗浄し、蒸発させた。得られた 固体をメタノール (5 mL) をに溶解し、60℃で72時間攪拌した。この後、反応物を室温に冷却した。この反応混合物を、メタノール次いで アンモニア：メタノール 溶液 (7 N) で溶出するSCX−2 カラムにより精製した。次いで、有機物を留去して標題化合物のラセミ混合物を得た。次いで、Chralcel, OJ カラム (40％ ヘプタン: 60％ IPA: 0.2％ DMEA)を用いてキラル精製を行い各々の所望のエナンチオマーを得た。得られた油状物をジエチルエーテル(10 mL)に溶解し、塩酸水溶液（2 N)を加えた。混合物を室温で室温で10分間攪拌し、溶媒を真空留去して目的化合物を綿毛状の白色の固体として得た (E:1 43 mg, E2: 35mg), 2工程全体での収率7％；ＬＣＭＳ Ｍ+Ｈ＋1[314])； δH (300 MHz, ＣＤＣl3) 7.7 (1H, s, Ｓ−Ｃ＝Ｃ), 7.5 (1H, d, Ｓ−Ｃ＝Ｃ), 7.4 (1H, d, Ａr）, 7.1−7.25 (7H, m, Ａr）, 4.3 (1H, t, ＣＨ）, 2.8 (1H, brs, NＨ）, 2.5−2.6 (2H, m, ＣＨ2), 2.3 (1H, s, ＣＨ3), 2.1−2.2 (2H, m, ＣＨ2).
【０２６４】
本発明の化合物は、ヒトにおける医薬としてまたは獣医薬として用いることができる。本化合物は、様々な経路、例えば経口または直腸経由,経皮または非経口、例えば注射によって、用いることができ、通常医薬組成物の形態で用いられる。
【０２６５】
そのような組成物は、製薬分野で周知の方法によって製造することができ、通常は、少なくとも１つの活性化合物を製薬的許容し得る希釈剤または担体と組み合わせて含有する。本発明の組成物の製造において、通常、活性成分を担体と混合するかまたは担体によって希釈する、および／または例えば,カプセル、サシェ、紙または他の容器であってよい担体内に入れても良い。担体が希釈剤として供する場合は、担体は、活性成分のためのビークル、賦形剤または媒体としてはたらく固体、半固体または液体の物質であってよい。したがって、本組成物は、錠剤、トローチ剤, サシェ, カシェ, エリキシル剤,懸濁剤、溶液剤, シロップ剤, エアロゾル剤 (固体としてまたは液体媒体中), 例えば活性化合物を10重量％まで含有する軟膏, 軟質および硬質ゼラチンカプセル, 坐剤, 注射用の溶液剤および懸濁剤ならびに滅菌包装粉末剤の形態であってよい。
【０２６６】
適当な担体の例としては、ラクトース, デキストロース, 植物油, ベンジルアルコール, アルキレングリコール, ポリエチレングリコール, 三酢酸グリセリン, ゼラチン, 炭化水素、例えばデンプンおよびワセリン, スクロース ソルビトール, マンニトール, デンプン類, アラビアゴム,リン酸カルシウム, アルギン酸塩, トラガカント, ゼラチン, シロップ剤, メチルセルロース, メチル-およびプロピル-ヒドロベンゾエート, タルク, ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油である。式（Ｉ）で示される化合物は、凍結乾燥することもでき、得られた凍結乾燥体を、例えば注射用調製物の製造のために用いることもできる。示された調製物は、滅菌および／または滑沢剤, 保存剤, 安定化剤 および／または 湿潤剤, 乳化剤,浸透圧に影響を与えるための塩, 緩衝物質, 着色剤, 香料 および／または 1以上の更なる活性化合物、例えば1以上の ビタミン類等の助剤を含有することができる。本発明の組成物は、当分野で周知の方法を用いることにより患者へ投与した後に、活性成分を急速に、持続的にまたは遅延させて放出するように製剤化することができる。
【０２６７】
本組成物は、好ましくは、各用量が約5〜500ｍg、より一般的には約25〜３00ｍgの活性成分を含有する単位投与剤型として製剤化する。用語「単位投与剤型」は、ヒトの患者および他の哺乳類のための単位用量として適当な物理的に分割した単位を意味し、各単位は、所望の効果をもたらすように計算されたあらかじめ決定した量の活性物質を、適当な製薬的な担体と組み合わせて含有する。
【０２６８】
ノルエピネフリンおよびセロトニン 輸送体における試験リガンドの親和性を測定するためのシンチレーション近接アッセイ
本発明の化合物は、ノルエピネフリンおよびセロトニン 再摂取 阻害剤であり、例えばシンチレーション近接アッセイ (例えばJ. Gobel, D.L. Saussy and A. Goetz, J. Pharmacol. Toxicolo. (1999), 42, 237−244) において優れた活性を有する。したがって、ヒトノルエピネフリン 輸送体 結合タンパク質でトランスフェクトした細胞系におけるノルエピネフリン 再摂取部位に対する3H-ニソキセチン結合および同様にヒトセロトニン 輸送体 結合タンパク質でトランスフェクトした細胞系におけるセロトニン 再摂取部位に対する3H-シタロプラム結合は、ノルエピネフリンおよびセロトニン 輸送体それぞれに対するリガンドの親和性を測定するために用いられている。
【０２６９】
ホルマリン足アッセイ
持続性の侵害刺激疼痛の処置に対する本発明の化合物の鎮痛作用を、周知の「ホルマリンテスト」を用いて測定した。ホルマリンテストは、組織損傷によって引き起こされた中枢性の感受性亢進につながり得る持続的侵害活性化のモデルである(Shibata, M., Ohkubo, T., Takahashi, H., and Inoki, R., "Modified formalin test: Characteristic biphasic Pain  Response," Pain (1989) 38: 347−352； and Tjolsen, A., Berge, O.G., Hunskaar, S., Rosland, J.H., and Hole, K., "The formalin test: an evaluation of the method," Pain (1992) 51:5−17.)。本発明化合物の効果について、持続的な侵害性活性化の指標としてラットにおけるホルマリン誘発の足リッキング行動を調べる。この試験において、ラット後足の背部側面表面の皮下へのホルマリン注射は、Ｃ求心性神経線維の一過性の活性の迅速で極度の増加を引き起こす。この活性化は、注射足のリッキング等の疼痛を示す行動を明確に測定することが可能である。ホルマリンに対する行動上の応答は、短時間の早期とその後の長期間続く強直性の応答または後期の持続的な侵害性活性化の二相性である。
【０２７０】
疼痛伝達ニューロンの中枢性の感受性亢進等の後期の応答を引き起こすメカニズムは、現在、様々なタイプの持続性疼痛に寄与していると考えられている。
【０２７１】
試験前に、雄性Sprague-Dawleyラット (200−250g； Charles River, Portage, MＩ）を一定温度および照明 (12時間 明／12時間 暗)下にて4〜7日間維持する。動物は、実験の日までは常時自由に飲食させる。
【０２７２】
ホルマリンテストは、特注のPlexiglas（登録商標）製ボックス (長さ×幅×高さ：25×25×20 cm）内で行った。鏡をボックスの裏面に取り付け、ホルマリン注射足の観察が妨害されないようにした。実験の少なくとも1時間前にラットをその小部屋内で順応させた。すべての実験は8〜14時間行い、試験室の温度を21〜23℃に維持した。試験化合物は、ホルマリン注射の30または60分間前に投与した。27ゲージの針を用い、ホルマリン (生理食塩水中5％溶液50μL）を右後足の背部側面表面に皮下注射した。
【０２７３】
ホルマリン注射の直後に観察を開始した。ホルマリン誘発の疼痛は、5分間のホルマリン注射足のリッキング動作をおよび各リッキングが続いた秒数を記録することにより測定した。これらの記録をはホルマリン注射後50分間行った。ホルマリンテストにおけるスコアリングは、Coderre et al., 1993b and Abbott et al., 1995。(Coderre T.J., Fundytus M.E., McKenna J.E., Dalal S. and Melzack R. "The formalin test: a validation of the weighted-scores method of the behavioral pain rating," Pain (1993b) 54: 43−50；およびAbbott F.V., Franklin K.B.J. and Westbrook R.Fに従った。"The formalin test: scoring properties of the first and second phases of the Pain  Response in rats," Pain (1995) 60: 91−102.)。時間0〜5分の間にリッキングに費やした秒数の合計を早期とし、15〜40分の間にリッキングに費やした秒数の合計を後期とした。
【０２７４】
データは、平均の標準誤差を付けた平均として表す(± SEM)。データは、一元分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって評価し、両側比較について適当なコントラストをTukey テストおよびDunnett "t'テストにより解析した。
【国際公開パンフレット】
2004534037.tif 000185
2004534037.tif 000186
2004534037.tif 000187
2004534037.tif 000188
2004534037.tif 000189
2004534037.tif 000190
2004534037.tif 000191
2004534037.tif 000192
2004534037.tif 000193
2004534037.tif 000194
2004534037.tif 000195
2004534037.tif 000196
2004534037.tif 000197
2004534037.tif 000198
2004534037.tif 000199
2004534037.tif 000200
2004534037.tif 000201
2004534037.tif 000202
2004534037.tif 000203
2004534037.tif 000204
2004534037.tif 000205
2004534037.tif 000206
2004534037.tif 000207
2004534037.tif 000208
2004534037.tif 000209
2004534037.tif 000210
2004534037.tif 000211
2004534037.tif 000212
2004534037.tif 000213
2004534037.tif 000214
2004534037.tif 000215
2004534037.tif 000216
2004534037.tif 000217
2004534037.tif 000218
2004534037.tif 000219
2004534037.tif 000220
2004534037.tif 000221
2004534037.tif 000222
2004534037.tif 000223
2004534037.tif 000224
2004534037.tif 000225
2004534037.tif 000226
2004534037.tif 000227
2004534037.tif 000228
2004534037.tif 000229
2004534037.tif 000230
2004534037.tif 000231
2004534037.tif 000232
2004534037.tif 000233
2004534037.tif 000234
2004534037.tif 000235
2004534037.tif 000236
2004534037.tif 000237
2004534037.tif 000238
2004534037.tif 000239
2004534037.tif 000240
2004534037.tif 000241
2004534037.tif 000242
2004534037.tif 000243
2004534037.tif 000244
2004534037.tif 000245
2004534037.tif 000246
2004534037.tif 000247
2004534037.tif 000248
2004534037.tif 000249
2004534037.tif 000250
2004534037.tif 000251
2004534037.tif 000252
2004534037.tif 000253
2004534037.tif 000254
2004534037.tif 000255
2004534037.tif 000256
2004534037.tif 000257
2004534037.tif 000258
2004534037.tif 000259
2004534037.tif 000260
2004534037.tif 000261
2004534037.tif 000262
2004534037.tif 000263
2004534037.tif 000264
2004534037.tif 000265
2004534037.tif 000266
2004534037.tif 000267
2004534037.tif 000268
2004534037.tif 000269
2004534037.tif 000270
2004534037.tif 000271
2004534037.tif 000272
2004534037.tif 000273
2004534037.tif 000274
2004534037.tif 000275
2004534037.tif 000276
2004534037.tif 000277
2004534037.tif 000278
2004534037.tif 000279
2004534037.tif 000280
2004534037.tif 000281
2004534037.tif 000282
2004534037.tif 000283
2004534037.tif 000284
2004534037.tif 000285
2004534037.tif 000286
2004534037.tif 000287
2004534037.tif 000288
2004534037.tif 000289
2004534037.tif 000290
2004534037.tif 000291
2004534037.tif 000292
2004534037.tif 000293
2004534037.tif 000294
2004534037.tif 000295
2004534037.tif 000296
2004534037.tif 000297
【国際調査報告】
2004534037.tif 000298
2004534037.tif 000299
2004534037.tif 000300