(57)【要約】一般式（Ｉ）｛式中、Ｒは１−ＯＨまたは１−ＳＨ−位を介して結合した単糖またはオリゴ糖残基を表し、Ｒｆはペルフルオロ化された炭素鎖を表し、Ｋは金属錯体でありかつＹおよびＺはリンカー基を表す｝で示される糖残基を有するペルフルオロアルキル含有錯体は、静脈性リンパ管造影法に、腫瘍−診断学におよび梗塞−および壊死−イメージングに適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2004506631.tif 000040
｛式中、
Ｒは１−ＯＨ−位または１−ＳＨ−位を介して結合した単糖残基またはオリゴ糖残基を表し、
Ｒｆは式−ＣｎＦ２ｎＥで示される直鎖状または分枝鎖状のペルフルオロ化炭素鎖を表し、その際、Ｅは末端のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または水素原子を表し、かつｎは４〜３０の数を表し、
Ｋは、一般式ＩＩ
【化２】
2004506631.tif 000041
［式中、
Ｒ１は水素原子または原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量を表し、ただし、少なくとも２つのＲ１は金属イオン当量を表し、
Ｒ２およびＲ３は互いに独立して水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３を表し、かつ
Ｕは−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−、−（ＣＨ２）１−５−ω、フェニレン基、−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ６Ｈ４−ω−、−Ｃ６Ｈ４−（ＯＣＨ２ＣＨ２）０−１−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ωまたは場合により１つもしくはそれ以上の酸素原子、１〜３個の−ＮＨＣＯ−基、１〜３個の−ＣＯＮＨ−基により中断されたおよび／または１〜３個の−（ＣＨ２）０−５ＣＯＯＨ−基で置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキレン−基またはＣ７〜Ｃ１２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−基を表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す］または一般式ＩＩＩ
【化３】
2004506631.tif 000042
［式中、Ｒ１は前記の意味を表し、Ｒ４は水素またはＲ１の項で挙げられた金属イオン当量を表し、かつＵ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す］
または一般式ＩＶ
【化４】
2004506631.tif 000043
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を表す］
または一般式ＶＡまたはＶＢ
【化５】
2004506631.tif 000044
［式中、Ｒ１は前記の意味を表す］
または一般式ＶＩ
【化６】
2004506631.tif 000045
［式中、Ｒ１は前記の意味を表す］
または一般式ＶＩＩ
【化７】
2004506631.tif 000046
［式中、Ｒ１は前記の意味を表し、かつ
Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す］
または一般式ＶＩＩＩ
【化８】
2004506631.tif 000047
［式中、Ｒ１は前記の意味を表す］で示される金属錯体を表し、
かつ基Ｋ中に場合により存在する遊離酸基は、場合により有機および／または無機の塩基またはアミノ酸もしくはアミノ酸アミドの塩として存在していてよく、Ｇは、Ｋが金属錯体ＩＩ〜ＶＩＩを表す場合には、次の基ａ）〜ｊ）
【化９】
2004506631.tif 000048
【化１０】
2004506631.tif 000049
【化１１】
2004506631.tif 000050
から選択された少なくとも三官能化された基を表し、かつ
Ｇは、Ｋが金属錯体ＶＩＩＩを表す場合には、ｋ）またはｌ）
【化１２】
2004506631.tif 000051
から選択された少なくとも三官能化された基を表し、その際、αは錯体Ｋに結合するＧの位置を表し、βは基Ｙに結合するＧの位置を表し、かつγは基Ｚに結合するＧの位置を表し、
Ｙは−ＣＨ２−、δ−（ＣＨ２）ｎＣＯ−β（式中、ｎは１〜５である）、δ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＯ−βまたはδ−ＣＨ（ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ）−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＯ−βを表し、その際、δは糖残基Ｒに結合する位置を表し、かつβは基Ｇに結合する位置を表し、
Ｚは
【化１３】
2004506631.tif 000052
を表し、その際、γは基Ｇに結合するＺの位置を表し、かつεはペルフルオロ化された基Ｒｆに結合するＺの位置を表し、
かつ
ｌ、ｍは互いに独立して１または２の整数を表し、かつ
ｐは１〜４の整数を表す｝で示される、糖残基を有するペルフルオロアルキル含有錯体。
【請求項２】
金属イオン当量Ｒ１が原子番号２１〜２９、３９、４２、４４または５７〜８３の元素である、請求項１記載の金属錯体。
【請求項３】
金属イオン当量Ｒ１が原子番号２７、２９、３１〜３３、３７〜３９、４３、４９、６２、６４、７０、７５および７７の元素である、請求項１記載の金属錯体。
【請求項４】
Ｒが、炭素原子５〜６個を有する単糖残基またはそのデオキシ−化合物、好ましくはグルコース、マンノースまたはガラクトースを表す、請求項１から３までのいずれか１項記載の金属錯体。
【請求項５】
Ｋが一般式ＩＩの金属錯体を表す、請求項１から４までのいずれか１項記載の金属錯体。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が互いに独立して水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを表す、請求項５記載の金属錯体。
【請求項７】
式−ＣｎＦ２ｎＥ中のＥがフッ素原子を表す、請求項１から６までのいずれか１項記載の金属錯体。
【請求項８】
一般式Ｉ中のＧがリシン残基（ａ）または（ｂ）を表す、請求項１から７までのいずれか１項記載の金属錯体。
【請求項９】
一般式Ｉ中のＺが
【化１４】
2004506631.tif 000053
を表し、その際、γは基Ｇに結合するＺの位置を表し、かつεはペルフルオロ化された基Ｒｆに結合するＺの位置を表す、請求項１から８までのいずれか１項記載の金属錯体。
【請求項１０】
一般式Ｉ中のＹがδ−ＣＨ２ＣＯ−βを表し、その際、δは糖残基Ｒに結合する位置を表し、かつβは基Ｇに結合する位置を表す、請求項１から９までのいずれか１項記載の金属錯体。
【請求項１１】
金属錯体Ｋ中のＵが−ＣＨ２−または−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ωを表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す、請求項１から１０までのいずれか１項記載の金属錯体。
【請求項１２】
ＮＭＲ診断およびレントゲン診断において使用するための造影剤を製造するための請求項２記載の金属錯体の使用。
【請求項１３】
梗塞−イメージングおよび壊死−イメージングのための造影剤を製造するための請求項１２記載の金属錯体の使用。
【請求項１４】
放射線診断および放射線療法において使用するための造影剤を製造するための請求項３記載の金属錯体の使用。
【請求項１５】
リンパ系の変化を診断するためのリンパ管造影法のための造影剤を製造するための請求項２記載の金属錯体の使用。
【請求項１６】
間接リンパ管造影法において使用するための造影剤を製造するための請求項２記載の金属錯体の使用。
【請求項１７】
静脈性リンパ管造影法において使用するための造影剤を製造するための請求項２記載の金属錯体の使用。
【請求項１８】
血管隙を描出するための造影剤を製造するための請求項２記載の金属錯体の使用。
【請求項１９】
腫瘍イメージング用の造影剤を製造するための請求項２記載の金属錯体の使用。
【請求項２０】
異常な毛細管透過性を描出するための造影剤を製造するための請求項２記載の金属錯体の使用。
【請求項２１】
請求項１から１１までのいずれか１項記載の少なくとも１つの生理学的に適合性の化合物を、場合により生薬において常用の添加剤と共に含有している薬剤学的薬剤。
【請求項２２】
一般式Ｉ
【化１５】
2004506631.tif 000054
［式中、Ｋは請求項１記載の一般式ＩＩ〜ＶＩＩの金属錯体の意味を表し、Ｇは請求項１記載のａ）〜ｊ）の意味を表し、かつＹ、Ｚ、Ｒ、Ｒｆ、ｍ、ｐおよびｌは請求項１記載の意味を表す］で示される糖残基を有するペルフルオロアルキル含有錯体の製造方法において、本来公知の方法で、一般式ＩＩａ
【化１６】
2004506631.tif 000055
（式中、Ｒ５は原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量またはカルボキシル保護基を表し、かつＲ２、Ｒ３およびＵは前記の意味を表す）で示されるカルボン酸
または一般式ＩＩＩａ
【化１７】
2004506631.tif 000056
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＵ１は前記の意味を表す）で示されるカルボン酸
または一般式ＩＶａ
【化１８】
2004506631.tif 000057
（式中、Ｒ５およびＲ２は前記の意味を表す）で示されるカルボン酸
または一般式ＶａまたはＶｂ
【化１９】
2004506631.tif 000058
（式中、Ｒ５は前記の意味を表す）で示されるカルボン酸
または一般式ＶＩａ
【化２０】
2004506631.tif 000059
（式中、Ｒ５は前記の意味を表す）で示されるカルボン酸
または一般式ＶＩＩａ
【化２１】
2004506631.tif 000060
（式中、Ｒ５およびＵ１は前記の意味を表す）で示されるカルボン酸を、
場合により活性化された形で一般式ＩＸ
【化２２】
2004506631.tif 000061
（式中、Ｇ、Ｒ、Ｒｆ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｐは上記の請求項に記載された意味を表す）で示されるアミンと、カップリング反応および場合により存在する保護基の場合によるその後の脱離において反応させて一般式Ｉの金属錯体を得るか
または
Ｒ５が保護基の意味を表す場合には、これらの保護基の脱離後に後続の段階において本来公知の方法で原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の元素の少なくとも１つの金属酸化物または金属塩と反応させ、かつ引き続いて、所望の場合には、場合により存在する酸性水素原子を無機および／または有機の塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドのカチオンにより置換する
ことを特徴とする、糖残基を有するペルフルオロアルキル含有錯体の製造方法。
【請求項２３】
一般式Ｉ
【化２３】
2004506631.tif 000062
［式中、Ｋは請求項１記載の一般式ＶＩＩＩの金属錯体の意味を表し、Ｇは請求項１記載のｋ）またはｌ）の意味を表し、かつＹ、Ｚ、Ｒ、Ｒｆ、ｍ、ｐ、ｌは請求項１記載の意味を表す］で示される糖残基を有するペルフルオロアルキル含有錯体の製造方法において、
本来公知の方法で一般式ＶＩＩＩａ
【化２４】
2004506631.tif 000063
（式中、Ｒ５は原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量またはカルボキシル保護基を表す）で示されるアミンを、
一般式Ｘ
【化２５】
2004506631.tif 000064
（式中、Ｇ、Ｒ、Ｒｆ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｐは、上記の請求項に記載の意味を表す）で示される場合により活性化されたカルボン酸と、
カップリング反応および場合により存在する保護基の場合によるその後の脱離において反応させて一般式Ｉの金属錯体を得るか
または
Ｒ５が保護基の意味を表す場合には、これらの保護基の脱離後に後続の段階において本来公知の方法で原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の元素の少なくとも１つの金属酸化物または金属塩と反応させ、かつ引き続いて、所望の場合には、場合により存在する酸性水素原子を無機および／または有機の塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドのカチオンにより置換する
ことを特徴とする、糖残基を有するペルフルオロアルキル含有錯体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲に特徴付けられている対象、つまり一般式Ｉの糖残基を有するペルフルオロアルキル含有金属錯体、その製造方法ならびにＮＭＲ診断およびレントゲン診断、放射線診断および放射線療法において、ＭＲＴ−リンパ管造影法においてならびに血液プール剤（ｂｌｏｏｄ−ｐｏｏｌ−ａｇｅｎｔｓ）としてのその使用に関する。本発明による化合物は、かなり特別に、静脈性リンパ管造影法、腫瘍−診断学および梗塞−イメージングおよび壊死−イメージングに適している。
【０００２】
核磁気共鳴において、元素水素に次いで元素フッ素は二番目に重要である。
【０００３】
１）フッ素は水素の感度の８３％という高い感度を有する。
【０００４】
２）フッ素はＮＭＲ−活性な同位体のみを有する。
【０００５】
３）フッ素は水素に類似した共鳴周波数を有する−フッ素および水素は、同じ設備を用いて測定されることができる。
【０００６】
４）フッ素は生物学的に不活性である。
【０００７】
５）フッ素は生物学的材料中に存在せず（例外：歯）、故に、妨害信号を含まないバックグラウンドでゾンデまたは造影剤として使用されることができる。
【０００８】
これらの性質は、フッ素が、核磁気共鳴を用いる診断に関する特許文献において、基礎として広いスペースを占めるに至った：フッ素−１９−イメージング、機能的診断、分光学。
【０００９】
こうして、米国特許４，６３９，３６４号明細書（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）には、フッ素−１９−イメージング用の造影剤としてトリフルオロメタンスルホンアミド類が提案されている：
ＣＦ３ＳＯ２ＮＨ２
ＣＦ３ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）４−ＣＨ２ＯＨ
同様にドイツ連邦共和国特許（ＤＥ）第４２０３２５４号明細書（Ｍａｘ−Ｐｌａｎｃｋ−Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）は、フッ素−１９−イメージングを扱っており、該明細書中にはアニリン誘導体が提案されている：
【００１０】
【化２６】
2004506631.tif 000002
【００１１】
フッ素−１９−イメージングは、出願明細書ＷＯ ９３／０７９０７（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）の対象であり、該明細書中には同様に造影剤としてのフェニル誘導体の特許の保護が請求されている：
【００１２】
【化２７】
2004506631.tif 000003
【００１３】
フッ素−１９−イメージングについては、かなり単純な構造の化合物の特許の保護も請求されている。例えば、特許（ＵＳ）第４，５８６，５１１号明細書（Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）にはペルフルオロオクチルブロミド
ＣＦ３（ＣＦ２）７−Ｂｒ
が、欧州特許（ＥＰ）第３０７８６３号明細書（Ａｉｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）にはペルフルオロ−１５−クラウン−５−エーテル
【００１４】
【化２８】
2004506631.tif 000004
【００１５】
が、および米国特許（ＵＳ）第４，５８８，２７９号明細書（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）にはペルフルオロカーボン化合物、例えばペルフルオロシクロノナンまたは−オクタン、ペルフルオロ化されたエーテル、例えばテトラヒドロフラン
【００１６】
【化２９】
2004506631.tif 000005
【００１７】
またはジエーテル、例えばペルフルオロ−プロピレングリコール−ジエーテル
【００１８】
【化３０】
2004506631.tif 000006
【００１９】
が挙げられている。
【００２０】
同様に、フッ素−１９−イメージングには、出願明細書ＷＯ ９４／２２３６８（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に挙げられた化合物、例えば、フッ素含有基としてペルフルオロ−１Ｈ，１Ｈ−ネオペンチル基を有する
【００２１】
【化３１】
2004506631.tif 000007
【００２２】
が利用される。
【００２３】
拡張された診断上の利用を有する別の構造型が、米国特許（ＵＳ）第５，３６２，４７８号明細書（ＶＩＶＯＲＸ）に示されており、該明細書中にはイメージング−目的用のフルオロカーボン／高分子シェルの組合せの特許の保護が請求されている。ペルフルオロノナンおよびヒト血清アルブミンが挙げられている。さらにまた、この組合せは、フッ素原子を、局所的な温度測定用のゾンデとしておよび酸素分圧の測定に使用するのに適していることが判明している。
【００２４】
ペルフルオロカーボン類は、米国特許４，５８６，５１１号明細書にも酸素測定のために特許の保護が請求されている。
【００２５】
ドイツ連邦共和国特許（ＤＥ）第４００８１７９号明細書（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）には、ｐＨ−ゾンデとしてのフッ素含有ベンゼンスルホンアミド類の特許の保護が請求されている：
【００２６】
【化３２】
2004506631.tif 000008
【００２７】
ＮＭＲ−診断学については、例えばＷＯ ９４／０５３３５およびＷＯ ９４／２２３６８（双方ともＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に、コントラスト増強剤としての、ヨウ素原子およびフッ素原子を含有する化合物の特許の保護も請求されている：
【００２８】
【化３３】
2004506631.tif 000009
【００２９】
フッ素−常磁性金属イオンの組合せも、フッ素−１９−イメージングについて、しかも、ＷＯ ９４／２２３６８（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）には、例えば：
【００３０】
【化３４】
2004506631.tif 000010
【００３１】
を有する開鎖の錯体、
およびＥＰ ２９２ ３０６（ＴＥＲＵＭＯ Ｋａｂｕｓｈｉｋｉ Ｋａｉｓｈａ）には、例えば：
【００３２】
【化３５】
2004506631.tif 000011
【００３３】
を有する開鎖の錯体について、
しかしまた、例えばＥＰ ６２８ ３１６（ＴＥＲＵＭＯ Ｋａｂｕｓｈｉｋｉ Ｋａｉｓｈａ）に挙げられているような環式化合物
【００３４】
【化３６】
2004506631.tif 000012
【００３５】
についても、特許の保護が請求されている。
【００３６】
フッ素原子−希土類金属の組合せは、ＮＭＲ−分光温度測定についてもＤＥ ４３１７５８８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）に特許の保護が請求されている：
【００３７】
【化３７】
2004506631.tif 000013
【００３８】
元素フッ素およびヨウ素を含有する化合物の場合に、双方の核の間の相互作用が起きないのに対して、フッ素および常磁性中心（ラジカル、金属イオン）を含有する化合物中では、フッ素核の緩和時間の短縮の形で現れる強力な相互作用が起きる。この効果の大きさは、金属イオンの不対電子の数（Ｇｄ３＋＞Ｍｎ２＋＞Ｆｅ３＋＞Ｃｕ２＋）および常磁性イオンと１９Ｆ−原子との間の距離に依存する。
【００３９】
存在している金属イオンの不対電子が多ければ多いほど、かつこれらがフッ素により近づけば近づくほど、フッ素核の緩和時間の短縮はますます大きくなる。
【００４０】
常磁性イオンの距離の関数としての緩和時間の短縮は、奇数のスピン数を有する全ての核の場合に、例えばプロトンの場合にも現れ、故に、ガドリニウム化合物は、核スピン断層撮影法（Ｋｅｒｎｓｐｉｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｅ）における造影剤（Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（Ｒ）、Ｐｒｏｈａｎｃｅ（Ｒ）、Ｏｍｎｉｓｃａｎ（Ｒ）、Ｄｏｔａｒｅｍ（Ｒ））として幅広く使用される。
【００４１】
しかしながら、１Ｈ−ＭＲ−イメージング（１Ｈ−ＭＲＩ）の場合に、プロトン、すなわち、とりわけ水のプロトンの緩和時間Ｔ１またはＴ２は測定され、かつフッ素核の緩和時間は測定されず、かつ撮像に使用される。緩和時間の短縮についての量的尺度は緩和状態（Ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ）［Ｌ／ｍｍｏｌ・ｓ］である。緩和時間の短縮のために、常磁性イオンの錯体が成果をあげて使用される。次の表中に、幾つかの市販製剤の緩和状態が記載されている：
【００４２】
【表１】
2004506631.tif 000014
【００４３】
これらの化合物中ではプロトンとガドリニウムイオンとの間の相互作用のみが起こる。水中のこの造影剤については、すなわち約４［Ｌ／ｍｍｏｌ・ｓ］の緩和状態が観察される。
【００４４】
すなわち、フッ素−核の短縮された緩和時間が利用されるフッ素−１９−イメージング用のフッ素−化合物ならびに水のプロトンの緩和時間が測定されるフッ素を含有しない化合物が、ＭＲ−イメージングについては成果をあげて使用される。
【００４５】
常磁性造影剤中へのペルフルオロカーボン含有基の導入の際に、すなわち、これまでフッ素−イメージング−化合物にのみ適していることが公知であった性質を、プロトン−イメージングに使用された化合物と組合せる際に、意外なことに、水のプロトンに関する緩和状態も急激に上昇する。この緩和状態は、ところで、幾つかの市販製品については前述の表に既に説明されたような３．５〜３．８［Ｌ／ｍｍｏｌ・ｓ］の値に比較して、１０〜５０［Ｌ／ｍｍｏｌ・ｓ］の値を達成する。
【００４６】
ＤＥ １９６ ０３ ０３３．１からは、ペルフルオロアルキル含有金属錯体が既に公知である。しかしながら、これらの化合物は、全ての用途に満足のいくように使用可能ではない。こうして、依然として、悪性腫瘍、リンパ節および壊死性組織を描出するための造影剤の需要が存在する。
【００４７】
悪性腫瘍は、所属リンパ節中へ積み重なって転移し、その際、複数のリンパ節位置（Ｌｙｍｐｈｋｎｏｔｅｎｓｔａｔｉｏｎ）も関与しうる。例えば、リンパ節転移は、悪性腫瘍を有する全ての患者の約５０〜６９％中に見出される（Ｅｌｋｅ， Ｌｙｍｐｈｏｇｒａｈｉｅ ： Ｆｒｏｍｍｈｏｌｄ， Ｓｔｅｎｄｅｒ， Ｔｈｕｒｎ （編）、Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｓｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ ｉｎ Ｋｌｉｎｉｋ ｕｎｄ Ｐｒａｘｉｓ， ＩＶ巻， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， 第７版， ４３４−４９６、１９８４）。リンパ節の転移性発病の診断は、悪性疾患の治療および予後に関して大きく重要である。最新の撮像法（ＣＴ、ＵＳおよびＭＲＩ）を用いて、悪性腫瘍のリンパ性の瀉出（Ａｂｓｉｅｄｌｕｎｇ）は、不十分に検出されるに過ぎない、それというのも、たいていリンパ節の大きさのみが診断基準として採用されうるからである。故に、肥大しないリンパ節（＜２ｃｍ）中の小さな転移は、悪性発病のないリンパ節過形成と区別され得ない（Ｓｔｅｉｎｋａｍｐ他、Ｓｏｎｏｇｒａｐｈｉｅ ｕｎｄ Ｋｅｒｎｓｐｉｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｅ： Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ ｖｏｎ ｒｅａｋｔｉｖｅｒ Ｌｙｍｐｈｋｎｏｔｅｎ−ｖｅｒｇｒｏｅｓｓｅｒｕｎｇ ｕｎｄ Ｌｙｍｐｈｋｎｏｔｅｎｍｅｔａｓｔａｓｅｎ ａｍ Ｈａｌｓ， Ｒａｄｉｏｌ．ｄｉａｇｎ． ３３：１５８， １９９２）。
【００４８】
特異的な造影剤を使用する際に、転移性発病および過形成性リンパ節を有するリンパ節が区別されうることが望ましいであろう。
【００４９】
直接レントゲン−リンパ管造影法（調製されたリンパ管中への油性造影剤懸濁液の注入）は、僅かなリンパ流出位置（Ｌｙｍｐｈａｂｆｌｕｓｓｓｔａｔｉｏｎ）を描出できるに過ぎず、僅かにまれに利用されるに過ぎない観血的方法として公知である。
【００５０】
実験的には、間質適用後にリンパ流出を観察できるように、蛍光標識されたデキストラン類も動物実験において使用される。間質／皮内の適用後にリンパ路およびリンパ節を描出するのに一般に使われている全てのマーカーは、すなわち、粒状の性質を有する物質（“微粒子物”、例えば乳濁液およびナノ結晶懸濁液）または大きなポリマーであることが共通している（ＷＯ ９０／１４８４６も参照）。しかしながら、これまで記載された調製物は、不十分な診断上の効率を引き起こす該調製物の不足している局所的および全身系の適合性ならびに該調製物の僅かなリンパ通路（Ｌｙｍｐｈｇａｅｎｇｉｇｋｅｉｔ）に基づき、未だに間接リンパ管造影法にとって最適に適していないことが判明している。
【００５１】
リンパ節の描出は、がん患者の場合の転移性発病の早期検出にとって中心的に重要であるので、リンパ系の相応する変化を診断するためのリンパ特異的造影剤調製物の大きな需要が存在する。
【００５２】
できるだけ高い造影剤負荷および高い安定性は、複数のリンパ位置（Ｌｙｍｐｈｓｔａｔｉｏｎ）を経ての診断上重要でできるだけ一様なリンパ豊富化と同じように望ましい。生体全体の負荷は、造影剤の素早くかつ完全な排泄により、あまり維持されるべきではない。造影剤適用後僅かな時間内で既にできるだけ素早い作用開始は、放射線学上の実施にとって重要である。良好な適合性は必要である。
【００５３】
とりわけ、１回の診断において一次腫瘍ならびに可能なリンパ節転移を描出することを可能にするリンパ特異的造影剤を提供することが望ましい。
【００５４】
医学における他の重要な領域は、壊死または梗塞の検出、位置確認および監視である。例えば、心筋梗塞は、定常過程ではなく、むしろ、より長い期間（数週間ないし数ヶ月）に亘っている動的過程である。疾患は、明確に互いに分けられるのではなく、むしろ部分的に重なっているほぼ３つの段階で経過する。第一段階、心筋梗塞の発展は、梗塞後の心内膜下から心筋への衝撃波（波面現象）のような破壊が進行する２４時間を含む。第二段階、既に存在している梗塞は、治癒過程としての繊維形成（繊維症）が行われる領域の安定化を含む。第三段階、全治した梗塞は、全ての破壊された組織が繊維状の瘢痕組織により置き換えられた後に、始まる。この期間の間に、広範囲に亘る再構成が起こる。
【００５５】
今日まで、生きている患者の心筋梗塞の急性期を診断可能にする正確でかつ信頼できる方法が公知ではなかった。心筋梗塞の評価にとって、梗塞の際に失われた組織の割合がどのくらい大きいか、かつその損失がどの位置で行われたかを知ることが決定的に重要である、それというのも、この知識に治療の種類は依存するからである。
【００５６】
梗塞は、心筋中だけではなくて、他の組織中、特に脳の中にも起こる。
【００５７】
梗塞はある範囲内では治癒可能であるのに対して、壊死、局所的に限定された組織死の場合に、有害な後遺症のみが、残りの生体のために防止されうるかまたは少なくとも和らげられうるに過ぎない。壊死はいろいろな方法で生じうる：損傷、化学薬品、酸素不足によるかまたは放射線による。梗塞の場合のように、壊死の程度および種類の知識は、更なる医学的処置にとって重要である。
【００５８】
既に早くから、故に、梗塞および壊死の位置確認を、非観血的方法、例えばシンチグラフィまたは核スピン断層撮影法での造影剤の使用により改善するという試験が行われていた。文献中では、ポルフィリン類を壊死イメージングに使用するという試験が、大きなスペースを占めている。しかしながら、獲得された結果は、矛盾した画像をもたらす。例えば、ＷｉｎｋｅｌｍａｎおよびＨｏｙｅｓによりＮａｔｕｒｅ， ２００， ９０３ （１９６７）に、マンガン−５，１０，１５，２０−テトラキス（４−スルホナトフェニル）−ポルフィリン（ＴＰＰＳ）が腫瘍の壊死性部分中で選択的に豊富化することが記載されている。
【００５９】
それに反して、Ｌｙｏｎ他（Ｍａｇｎ． Ｒｅｓ． Ｍｅｄ． ４， ２４ （１９８７））は、マンガン−ＴＰＰＳが体中、しかも腎臓、肝臓、腫瘍中に分散し、かつ筋中に僅かな部分までで分散するに過ぎないことを観察した。その際、興味深いのは、腫瘍中の濃度が４日目にはじめてその最大を達成し、かつ該最大はまた、著者らが０．１２ｍｍｏｌ／ｋｇの用量を０．２ｍｍｏｌ／ｋｇに上昇させた後であるに過ぎないことである。故に、著者らは、腫瘍中へのＴＰＰＳの非特異的な吸収も述べている。そしてまた、Ｂｏｃｋｈｕｒｓｔ他は、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ ６０， ３４７ （１９９４， Ｓｕｐｐｌ．）において、ＭｎＴＰＰＳが腫瘍細胞に選択的に結合することを報告している。
【００６０】
Ｆｏｓｔｅｒ他（Ｊ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． ２６， ７５６ （１９８５））は、それらとしては、１１１Ｉｎ−５，１０，１５，２０−テトラキス−（４−Ｎ−メチルピリジニウム）−ポルフィリン（ＴＭＰｙＰ）が壊死性部分中ではなく、むしろ生きている辺縁層中に豊富化することを見出した。そこからポルフィリン−組織−相互作用が存在することを推論するのは、当然と思われるがしかし説得力はない。
【００６１】
Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９０巻， Ｎｏ． ４， 部分２， １４６８頁， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ． ２５１２ （１９９４）において、Ｎｉ他は、これらがマンガン−テトラフェニル−ポルフィリン（Ｍｎ−ＴＰＰ）およびガドリニウム−メソポルフィリン（Ｇｄ−ＭＰ）を用いて梗塞領域を描出しうることを報告している。国際公開第ＷＯ ９５／３１２１９号パンプレットにおいては、双方の物質を梗塞イメージングおよび壊死イメージングに使用していた。著者ＭａｒｃｈａｌおよびＮｉは（実施例３参照）、化合物Ｇｄ−ＭＰについては梗塞−腎臓の金属含量が、梗塞しない器官の金属含量と同じように高かったが、しかしながら梗塞した組織の場合の心筋については（実施例１）９倍も大きかったことを記載している。梗塞した組織についてのＭＲＩでの信号の強さの比が、健康な組織に比較して、双方の場合に２．１０若しくは２．１９で匹敵しうるほど高かったことは驚異的であった。別の金属ポルフィリン類は、出願明細書ＤＥ １９８３５０８２（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）に記載されている。
【００６２】
ポルフィリン類は、皮膚中に沈着する傾向にあり、このことは光増感をまねく。増感は、数日間、それどころか数週間持続しうる。このことは、診断薬としてのポルフィリン類の使用の際に望ましくない副作用である。そのうえ、ポルフィリン類の治療指数は極めて小さいに過ぎない、それというのも、例えばＭｎ−ＴＰＰＳについては０．２ｍｍｏｌ／ｋｇの用量ではじめて作用が生じるが、しかしＬＤ５０は既に０．５ｍｍｏｌ／ｋｇだからである。
【００６３】
壊死−イメージングおよび梗塞−イメージング用のポルフィリン骨格から誘導されていない造影剤は、ＤＥ １９７４４００３（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、ＤＥ １９７４４００４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）およびＷＯ ９９／１７８０９（ＥＰＩＸ）に記載されている。しかし、これまで、造影剤として梗塞イメージングおよび壊死イメージングの際に満足のいくように使用されることができる化合物が未だにもたらされていない。
【００６４】
故に、本発明の課題は、特にＭＲＴ−リンパ管造影法に、しかし腫瘍−診断学ならびに壊死−イメージングおよび梗塞−イメージングにも使用可能である造影剤を提供することであった。
【００６５】
本発明の課題は、一般式Ｉ
【００６６】
【化３８】
2004506631.tif 000015
【００６７】
｛式中、
Ｒは１−ＯＨ−位または１−ＳＨ−位を介して結合した単糖残基またはオリゴ糖残基を表し、
Ｒｆは式−ＣｎＦ２ｎＥで示される直鎖状または分枝鎖状のペルフルオロ化炭素鎖を表し、その際、Ｅは末端のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または水素原子を表し、かつｎは４〜３０の数を表し、
Ｋは一般式ＩＩ
【００６８】
【化３９】
2004506631.tif 000016
【００６９】
［式中、
Ｒ１は水素原子または原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量を表すが、ただし、少なくとも２つのＲ１は金属イオン当量を表し、
Ｒ２およびＲ３は互いに独立して水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３を表し、かつ
Ｕは−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−、−（ＣＨ２）１−５−ω、フェニレン基、−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ６Ｈ４−ω−、−Ｃ６Ｈ４−（ＯＣＨ２ＣＨ２）０−１−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ωまたは場合により１つまたはそれ以上の酸素原子、１〜３個の−ＮＨＣＯ−基、１〜３個の−ＣＯＮＨ−基により中断されたおよび／または１〜３個の−（ＣＨ２）０−５ＣＯＯＨ−基で置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキレン−基またはＣ７〜Ｃ１２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−基を表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す］、または
一般式ＩＩＩ
【００７０】
【化４０】
2004506631.tif 000017
【００７１】
（式中、Ｒ１は前記の意味を表し、Ｒ４は水素またはＲ１の項で挙げられた金属イオン当量を表し、かつＵ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す）
または一般式ＩＶ
【００７２】
【化４１】
2004506631.tif 000018
【００７３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を表す）
または一般式ＶＡまたはＶＢ
【００７４】
【化４２】
2004506631.tif 000019
【００７５】
（式中、Ｒ１は前記の意味を表す）
または一般式ＶＩ
【００７６】
【化４３】
2004506631.tif 000020
【００７７】
（式中、Ｒ１は前記の意味を表す）
または一般式ＶＩＩ
【００７８】
【化４４】
2004506631.tif 000021
【００７９】
（式中、Ｒ１は前記の意味を表し、かつ
Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す）
または一般式ＶＩＩＩ
【００８０】
【化４５】
2004506631.tif 000022
【００８１】
（式中、Ｒ１は前記の意味を表す）で示される金属錯体を表し、
かつ基Ｋ中に場合により存在する遊離酸基は場合により有機および／または無機の塩基の塩またはアミノ酸またはアミノ酸アミドとして存在していてよく、
Ｇは、Ｋが金属錯体ＩＩ〜ＶＩＩを表す場合には、次の基 ａ）〜ｊ）から選択された少なくとも三官能化された基を表し
【００８２】
【化４６】
2004506631.tif 000023
【００８３】
【化４７】
2004506631.tif 000024
【００８４】
【化４８】
2004506631.tif 000025
【００８５】
かつ
Ｇは、Ｋが金属錯体ＶＩＩＩを表す場合には、ｋ）またはｌ）から選択された少なくとも三官能化された基を表し、
【００８６】
【化４９】
2004506631.tif 000026
【００８７】
その際、αは錯体Ｋに結合するＧの位置を表し、βは基Ｙに結合するＧの位置を表し、かつγは基Ｚに結合するＧの位置を表し、
Ｙは−ＣＨ２−、δ−（ＣＨ２）ｎＣＯ−β（式中、ｎは１〜５である）、δ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＯ−βまたはδ−ＣＨ（ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ）−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＯ−βを表し、その際、δは糖残基Ｒに結合する位置を表し、かつβは基Ｇに結合する位置を表し、
Ｚは
【００８８】
【化５０】
2004506631.tif 000027
【００８９】
を表し、その際、γは基Ｇに結合するＺの位置を表し、かつεはペルフルオロ化された基Ｒｆに結合するＺの位置を表し、
かつ
ｌ、ｍは互いに独立して１または２の整数を表し、かつ
ｐは１〜４の整数を表す｝で示される、糖残基を有するペルフルオロアルキル含有錯体により解決される。
【００９０】
本発明による化合物をＮＭＲ−診断学において使用するつもりである場合には、信号を送る基の金属イオンが常磁性でなければならない。これらは、特に原子番号２１〜２９、４２、４４および５８〜７０の元素の二価および三価のイオンである。適したイオンは、例えばクロム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、コバルト（ＩＩ）イオン、ニッケル（ＩＩ）イオン、銅（ＩＩ）イオン、プラセオジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオンおよびイッテルビウム（ＩＩＩ）イオンである。それらの強い磁気モーメントのために、ガドリニウム（ＩＩＩ）イオン、テルビウム（ＩＩＩ）イオン、ジスプロシウム（ＩＩＩ）イオン、ホルミウム（ＩＩＩ）イオン、エルビウム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩＩ）イオンおよびマンガン（ＩＩ）イオンが特に好ましい。
【００９１】
核医学（放射線診断および放射線療法）における本発明による化合物の使用のためには、金属イオンは放射性でなければならない。例えば原子番号２７、２９、３１〜３３、３７〜３９、４３、４９、６２、６４、７０、７５および７７を有する元素の放射性同位体が適している。好ましくは、テクネチウム、ガリウム、インジウム、レニウムおよびイットリウムである。
【００９２】
本発明による化合物をレントゲン−診断において使用するつもりである場合には、金属イオンは好ましくは、Ｘ線の十分な吸収を達成するために、より大きな原子番号の元素から誘導される。この目的には、原子番号２５、２６および３９ならびに５７〜８３の元素の金属イオンとの生理学的に適合性の錯塩を含有する診断薬が適していることが見出された。
【００９３】
好ましくは、マンガン（ＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、鉄（ＩＩＩ）イオン、プラセオジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオン、ガドリニウム（ＩＩＩ）イオン、イッテルビウム（ＩＩＩ）イオンまたはビスマス（ＩＩＩ）イオン、特にジスプロシウム（ＩＩＩ）イオンおよびイットリウム（ＩＩＩ）イオンである。
【００９４】
Ｒ１中に場合により存在する酸性水素原子、すなわち、中心イオンにより置換されていなかった水素原子は、場合により無機および／または有機の塩基またはアミノ酸またはアミノ酸アミドのカチオンにより完全にかまたは部分的に置き換えられていてよい。
【００９５】
適した無機カチオンは、例えばリチウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンおよび特にナトリウムイオンである。有機塩基の適したカチオンは、とりわけ第一、第二または第三アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンおよび特にＮ−メチルグルカミンのカチオンである。アミノ酸の適したカチオンは、例えばリシンのカチオン、アルギニンのカチオンおよびオルニチンのカチオンならびにそれとは別に酸性アミノ酸または中性アミノ酸のアミドである。
【００９６】
一般式Ｉの特に好ましい化合物は、一般式ＩＩの大環状化合物Ｋを有する化合物である。
【００９７】
金属錯体Ｋ中の基Ｕは好ましくは−ＣＨ２−またはＣ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ωを表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す。
【００９８】
一般式ＩＩの大環状化合物中のアルキル基Ｒ２およびＲ３は、直鎖状または分枝鎖状であってよい。例示的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピルが挙げられる。好ましくは、Ｒ２およびＲ３は互いに独立して水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを表す。
【００９９】
大いに特に好ましい実施態様において、Ｒ２はメチルを表し、かつＲ３は水素を表す。
【０１００】
一般式ＩＩの大環状化合物Ｋ中のベンジル基またはフェニル基Ｒ２またはＲ３は、環中で置換されていてもよい。
【０１０１】
一般式Ｉ中の基Ｒは、１−ＯＨ−位または１−ＳＨ−位を介して結合した単糖残基またはオリゴ糖残基またはチオ糖残基を表し、その際、これは、本発明によれば、１つまたはそれ以上のＯＨ−基の代わりに水素原子を含有するデオキシ糖であってもよい。本発明の好ましい実施態様において、Ｒは、炭素原子５または６個を有する単糖残基、好ましくはグルコース、マンノース、ガラクトース、リボース、アラビノースまたはキシロースまたはそのデオキシ糖、例えば６−デオキシガラクトース（フコース）または６−デオキシマンノース（ラムノース）またはそのチオ糖を表し、その際、グルコース、マンノースおよびガラクトースが特に好ましい。
【０１０２】
本発明による一般式Ｉの化合物の中では、さらにＲｆが−ＣｎＦ２ｎ＋１を表す化合物が好ましい。ｎは好ましくは４〜１５の数を表す。大いに特に好ましくは、基−Ｃ４Ｆ９、−Ｃ６Ｆ１３、−Ｃ８Ｆ１７、−Ｃ１２Ｆ２５および−Ｃ１４Ｆ２９ならびに実施例に挙げられた化合物の基である。
【０１０３】
“骨格”を表す一般式Ｉ中の少なくとも三官能化された基Ｇは、本発明の好ましい実施態様において、リシン残基（ａ）または（ｂ）を表す。
【０１０４】
ＹおよびＺは、一般式Ｉに記載されたリンカーを表し、その際、互いに独立して、Ｚについては基
【０１０５】
【化５１】
2004506631.tif 000028
【０１０６】
が好ましく、かつＹについては基δ−ＣＨ２ＣＯ−βが好ましい。
【０１０７】
一般式Ｉ
【０１０８】
【化５２】
2004506631.tif 000029
【０１０９】
［式中、Ｋは一般式ＩＩ〜ＶＩＩの金属錯体の意味を表し、かつＧは式ａ）〜ｊ）の意味を表し、その際、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒｆ、ｍ、ｐおよびｌは前記の意味を表す］で示される糖残基を有するペルフルオロアルキル含有金属錯体は、本来公知の方法で一般式ＩＩａ
【０１１０】
【化５３】
2004506631.tif 000030
【０１１１】
（式中、Ｒ５は原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量またはカルボキシル保護基を表し、かつＲ２、Ｒ３およびＵは前記の意味を表す）で示されるカルボン酸
または一般式ＩＩＩａ
【０１１２】
【化５４】
2004506631.tif 000031
【０１１３】
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＵ１は前記の意味を表す）で示されるカルボン酸
または一般式ＩＶａ
【０１１４】
【化５５】
2004506631.tif 000032
【０１１５】
（式中、Ｒ５およびＲ２は前記の意味を表す）で示されるカルボン酸
または一般式ＶａまたはＶｂ
【０１１６】
【化５６】
2004506631.tif 000033
【０１１７】
（式中、Ｒ５は前記の意味を表す）で示されるカルボン酸
または一般式ＶＩａ
【０１１８】
【化５７】
2004506631.tif 000034
【０１１９】
（式中、Ｒ５は前記の意味を表す）で示されるカルボン酸
または一般式ＶＩＩａ
【０１２０】
【化５８】
2004506631.tif 000035
【０１２１】
（式中、Ｒ５およびＵ１は前記の意味を表す）で示されるカルボン酸を、
場合により活性化された形で一般式ＩＸ
【０１２２】
【化５９】
2004506631.tif 000036
【０１２３】
［式中、Ｇは式ａ）〜ｊ）の意味を表し、かつＲ、Ｒｆ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｐは前記の意味を表す］で示されるアミンと、カップリング反応および場合により存在する保護基の場合によるその後の脱離において反応させて一般式Ｉの金属錯体を得るか
または
Ｒ５が保護基の意味を表す場合には、これらの保護基の脱離後に後続の段階において本来公知の方法で原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の元素の少なくとも１つの金属酸化物または金属塩と反応させ、かつ引き続いて、所望の場合には、場合により存在する酸性水素原子を無機および／または有機の塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドのカチオンにより置換することによって、
製造される。
【０１２４】
Ｋが一般式ＶＩＩＩの金属錯体の意味を表しかつＧが式ｋ）またはｌ）の意味を表す一般式Ｉの本発明による化合物は、本来公知の方法で一般式ＶＩＩＩａ
【０１２５】
【化６０】
2004506631.tif 000037
【０１２６】
［式中、Ｒ５は原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量またはカルボキシル保護基を表す］で示されるアミンを、
一般式Ｘ
【０１２７】
【化６１】
2004506631.tif 000038
【０１２８】
［式中、Ｇは式ｋ）またはｌ）の意味を表し、かつＲ、Ｒｆ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｐは前記の意味を表す］で示される場合により活性化されたカルボン酸と、カップリング反応および場合により存在する保護基の場合によるその後の脱離において反応させて一般式Ｉの金属錯体を得るか
または
Ｒ５が保護基の意味を表す場合には、これらの保護基の脱離後に後続の段階において本来公知の方法で原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の元素の少なくとも１つの金属酸化物または金属塩と反応させて、かつ引き続いて、所望の場合には、場合により存在する酸性水素原子を無機および／または有機の塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドのカチオンにより置換することによって、
製造される。
【０１２９】
使用された一般式ＩＩａ〜ＶＩＩａのカルボン酸は、公知の化合物であるか、または実施例に記載された方法により製造される。例えば、一般式ＩＩａのカルボン酸の製造は、ＤＥ １９６ ５２ ３８６から公知である。一般式ＩＩＩａのカルボン酸の製造は、本明細書の例３に類似して行われることができる。一般式ＩＶａのカルボン酸の製造は、ＤＥ １９７ ２８ ９５４を引用可能である。
【０１３０】
一般式ＶＡの化合物の前駆物質は、ＥＰ ２６３ ０５９に記載されているＮ３−（２，６−ジオキソモルホリノエチル）−Ｎ６−（エトキシカルボニルメチル）−３，６−ジアザ−オクタン二酸である。
【０１３１】
一般式ＶＢの化合物は、真ん中の窒素原子上にある酢酸を介して結合する異性体ジエチレントリアミン−五酢酸から誘導される。このＤＴＰＡは、特許ＤＥ １９５ ０７ ８１９およびＤＥ １９５ ０８ ０５８に記載されている。
【０１３２】
一般式ＶＩの化合物は、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−４−モルホリニル）−エチル］−グリシンから誘導され、その製造は、Ｊ． Ａｍ． Ｏｉｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９８２）， ５９ （２）， １０４−１０７に記載されている。
【０１３３】
一般式ＶＩＩの化合物は、特許ＵＳ ４，６２２，４２０に記載されている１−（４−カルボキシメトキシベンジル）−エチレンジアミン−四酢酸から誘導される。
【０１３４】
一般式ＩＸのアミンおよび一般式Ｘのカルボン酸の製造は、本明細書の実施例に詳細に記載されており、かつ実施例に記載された方法に類似して行われることができる。一般式ＶＩＩＩａのアミンは公知の出発化合物である。
【０１３５】
出発物質として使用されたペルベンジル化糖酸は、Ｌｏｃｋｈｏｆｆ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． １９９８， １１０ Ｎｏ． ２４， ３６３４頁以降に類似して製造されることができる。こうして、例えばペルベンジル−グルコースからの１−Ｏ−酢酸の製造は、２工程、トリクロロアセトイミデートを介しておよびヒドロキシ酢酸エチルエステルとの反応、ＴＨＦ中のＢＦ３−触媒作用および引き続いてＭｅＯＨ／ＴＨＦ中でのＮａＯＨでのけん化を経て行われる。
【０１３６】
より有利な方法において、出発物質として使用されたペルベンジル化糖酸は、ペルベンジル化１−ＯＨ−糖が水と非混和性の有機溶剤中に溶解されかつ一般式ＸＩ
Ｎｕ−Ｌ−ＣＯＯ−Ｓｇ　（ＸＩ）
［式中、Ｎｕは脱離基（Ｎｕｃｌｅｏｆｕｇ）を表し、Ｌは−（ＣＨ２）−ｎ、（式中、ｎは１〜５である）、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ（ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ）−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−であり、かつＳｇは保護基を表す］で示されるアルキル化試薬と、
塩基および場合により相間移動触媒の存在で反応されることによっても製造されることができる。脱離基として、一般式ＸＩのアルキル化試薬中に、例えば基−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｊ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｃ４Ｆ９または−ＯＳＯ２Ｃ８Ｆ１７が含まれていてよい。
【０１３７】
保護基は、常用の酸保護基である。これらの保護基は、当業者に十分周知である（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ， ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９１）。
【０１３８】
本発明による反応は、０〜５０℃の温度、好ましくは０℃ないし室温で行われてよい。反応時間は、１０分間〜２４時間、好ましくは２０分間〜１２時間である。
【０１３９】
塩基は、固体の形で、好ましくは微細に粉砕されてか、または１０〜７０％、好ましくは３０〜５０％の水溶液として添加される。好ましい塩基としてＮａＯＨおよびＫＯＨが利用される。
【０１４０】
水と非混和性の有機溶剤として、本発明によるアルキル化法において、例えばトルエン、ベンゼン、ＣＦ３−ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ＭＴＢまたはその混合物が使用されてよい。
【０１４１】
相間移動触媒として、本発明による方法において、この目的に公知の第四アンモニウム塩またはホスホニウム塩またはクラウンエーテル、例えば［１５］−クラウン−５または［１８］−クラウン−６も利用される。好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルから選択されたカチオンの、同じかまたは異なる４個の炭化水素基を有する第四アンモニウム塩が該当する。カチオンの炭化水素基は、有機溶剤中でのアルキル化試薬の良好な溶解度を保証するために十分大きくなければならない。本発明によれば特に好ましくは、Ｎ（ブチル）４＋−Ｃｌ−、Ｎ（ブチル）４＋−ＨＳＯ４−、しかしまたＮ（メチル）４＋−Ｃｌ−も使用される。
【０１４２】
本発明による金属錯体が、特にＮＭＲ−診断およびレントゲン−診断に、しかしまた放射線診断および放射線療法にも適していることが示されている。故に、本発明の対象は、ＮＭＲ診断およびレントゲン診断における使用のため、特にリンパ管造影法のため、腫瘍診断学のためおよび梗塞−イメージングおよび壊死−イメージングのためならびに放射線診断および放射線療法において、造影剤を製造するための本発明による糖残基を有するペルフルオロアルキル含有金属錯体の使用でもある。本発明による化合物は、間質リンパ管造影法および特に静脈性リンパ管造影法における使用に卓越して適している。そのうえ、これらは、血管隙（Ｖａｓａｌｒａｕｍ）を描出するのにも（血液プール剤（ｂｌｏｏｄ−ｐｏｏｌ−ａｇｅｎｔｓ））利用されてもよい。
【０１４３】
本発明の対象は、少なくとも１つの生理学的に適合性の本発明による化合物を、場合により生薬において常用の添加剤と共に含有する薬剤学的薬剤でもある。
【０１４４】
本発明の化合物は、極めて良好な全身系の適合性および３つの連続したリンパ節位置中の高いリンパ節豊富化に傑出している（このことは特に静脈性リンパ管造影法にとって重要である）。故に、これらは、ＭＲＴ−リンパ管造影法における使用に特に好適である。
【０１４５】
本発明による化合物は、脈管疾患の検出および位置確認にも卓越して適している、それというのも、これらの化合物は脈管内隙（Ｉｎｔｒａｖａｓａｌｒａｕｍ）中への適用の際に、専らこの内隙中に分散するからである。本発明による化合物は、核スピン断層撮影法を用いて、血液が十分供給される組織を、血液が十分供給されない組織から区別すること、ひいては虚血を診断することが可能である。本発明による造影剤が使用される場合に、梗塞した組織もその貧血に基づき、周辺の健康な組織または虚血性組織から区別されうる。このことは、例えば、心筋梗塞を虚血と区別することが問題である場合に、特に重要である。
【０１４６】
これまで血液プール剤として使用された高分子化合物、例えばＧｄ−ＤＴＰＡ−ポリリシンに比べて、本発明による化合物は同様に、より高いＴ１−緩和状態を示し、ひいてはＮＭＲ−撮像での信号の強さの上昇に傑出している。そのうえ、これらの化合物は、血管隙（Ｂｌｕｔｒａｕｍ）中での延長された保持を有するので、これらは相対的に少ない用量（例えば≦５０μｍｏｌ Ｇｄ／ｌ 体重の用量）でも適用されることができる。しかし、とりわけ、本発明による化合物は、素早くかつできる限り完全に体内から取り除かれる。
【０１４７】
さらに、本発明による化合物が高められた脈管透過性を有する領域中、例えば腫瘍中で豊富化することを示していた；これらは、組織の潅流に関する言明を可能にして、組織中の血液量を測定し、緩和時間若しくは血液の密度を選択的に短縮し、かつ血管の透過性を画像により描出する可能性を与える。そのような生理学的な情報は、細胞外造影剤、例えばＧｄ−ＤＴＰＡ（Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（Ｒ））の使用により得られることはできない。これらの視点から、また、最新の撮像法での使用領域、核スピン断層撮影法およびコンピュータ断層撮影法：悪性腫瘍の特異的診断、細胞増殖抑制性、消炎性または血管拡張性の治療での早期治療管理、より少なく潅流される領域の早期検出（例えば心筋において）、脈管疾患での血管造影法、および無菌性または感染性の炎症の検出および診断がもたらされる。
【０１４８】
本発明による薬剤学的薬剤の製造は、本来公知の方法で、本発明による錯化合物が−場合により生薬において常用の添加剤を添加しながら−水性媒体中に懸濁されるかまたは溶解され、かつ引き続いて懸濁液または溶液が場合により滅菌されることによって行われる。適した添加剤は、例えば生理学的に支障のない緩衝液（例えばトロメタミン）、錯化剤または弱い錯体の添加剤（例えばジエチレントリアミン五酢酸または本発明による金属錯体に相応するＣａ−錯体）または−必要な場合には−電解質、例えば塩化ナトリウムまたは−必要な場合には−酸化防止剤、例えばアスコルビン酸である。
【０１４９】
腸内投与若しくは非経口投与または他の目的のために、水または生理的食塩水中の本発明による薬剤の懸濁液または溶液が望ましい場合には、これらは、生薬において常用の１つまたはそれ以上の助剤［例えばメチルセルロース、ラクトース、マンニトール］および／または界面活性剤［例えばレシチン類、Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）、Ｍｙｒｊ（Ｒ）］および／または味覚矯正のための芳香物質［例えば精油］と混合される。
【０１５０】
原則として、本発明による薬剤学的薬剤を、錯体を単離せずに製造することも可能である。いずれにせよ、本発明による錯体が、実際には、錯化せずに有毒に作用する金属イオンを有しないようにキレート化が行われることに特に念を入れなければならない。
【０１５１】
このことは、例えば色指示薬、例えばキシレノールオレンジを用いて、製造方法の間のコントロール滴定により保証されることができる。故に、本発明は、錯化合物およびその塩の製造方法にも関する。後者の安全性としては、単離された錯体の精製のままである。
【０１５２】
本発明による薬剤の生体内適用の場合に、これらは、適した担持剤、例えば血清または生理的食塩水と共におよび他のタンパク質、例えばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）と共に投与されてよい。
【０１５３】
本発明による薬剤は、通常、非経口的に、好ましくは静脈内に適用される。これらは、身体の脈管または組織のどちらが検査されるべきであるかに応じて、脈管内または間質／皮内に適用されてもよい。
【０１５４】
本発明による薬剤学的薬剤は、好ましくは錯体０．１μｍｏｌ〜２ｍｏｌ／ｌを含有し、かつ通例０．０００１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇの量で配量される。
【０１５５】
本発明による薬剤は、核スピン断層撮影法用の造影剤としての適性についていろいろな必要条件を満たす。例えば、経口適用または非経口適用後に、信号の強さの増強により核スピントモグラフを用いて得られた画像をその表現力において改善するのに卓越して適している。さらに、これらは、身体にできるだけ僅少量の異物を負荷するのに必要である高い有効性、および検査の非観血的性質を維持するのに必要である良好な適合性を示す。
【０１５６】
本発明による薬剤の良好な水への溶解度および僅かな浸透圧重量モル濃度は、高濃縮溶液を製造すること、ひいては循環の体積負荷を許容しうる制限内で維持することおよび体液による希釈を相殺することを可能にする。さらに、本発明による薬剤は、試験管内だけで高い安定性を有するのではなく、生体内でも意外に高い安定性を有するので、錯体中に結合した−本来有毒の−イオンの遊離または交換は、新規の造影剤が完全に再び排泄される時間内で、極めてゆっくりに行われるに過ぎない。
【０１５７】
一般に、本発明による薬剤は、ＮＭＲ−診断薬としての使用のために、０．０００１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは０．００５〜０．５ｍｍｏｌ／ｋｇの量で配量される。
【０１５８】
さらに、本発明による錯化合物は、有利には、生体内−ＮＭＲ−分光学用の磁化率（Ｓｕｓｚｅｐｔｉｂｉｌｉｔａｅｔｓ）−試薬としておよびシフト試薬として使用されることができる。
【０１５９】
本発明による薬剤は、その好都合な放射性およびそれらの薬剤中に含まれている錯化合物の良好な安定性に基づき、放射線診断薬としても適している。 そのような使用および用量の詳細は、例えば“Ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”， ＣＲＣ−Ｐｒｅｓｓ， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌｏｒｉｄａに記載されている。
【０１６０】
本発明による化合物および薬剤は、陽電子放出性同位体、例えば４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、５２Ｆｅ、５５Ｃｏ、６８Ｇａおよび８６Ｙを使用するポジトロンエミッショントモグラフィ−においても使用されることができる（Ｈｅｉｓｓ， Ｗ． Ｄ．； Ｐｈｅｌｐｓ， Ｍ． Ｅ．； Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｏｆ Ｂｒａｉｎ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｂｅｒｌｉｎ， Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８３）。
【０１６１】
本発明による化合物は、意外なことに、血液脳関門を除いた領域中での悪性腫瘍および良性腫瘍を区別するのにも適している。
【０１６２】
本発明による造影剤は、静脈内適用後に、高酸素症（“急性毛細管孔（ａｋｕｔｅｒ ｋａｐｉｌｌａｒｅｒ Ｌｏｅｃｈｅｒ）”および高酸素障害後の正常な内皮の完全性の回復を含めて）により引き起こされる、毛細管−完全性の変化の量的測定にも使用されることができる。
【０１６３】
組織学的検査は、局所の微小血管の過剰透過性を証明する。
【０１６４】
故に、本発明による造影剤は、異常な毛細管透過性を描出するのにも使用されることができる。
【０１６５】
これらの造影剤は、これらが体内から完全に取り除かれ、ひいては良好に適合性であることにも傑出している。
【０１６６】
本発明による物質は、悪性腫瘍中に豊富化する（健康な組織中への拡散なし、しかし腫瘍脈管の高い浸透性）ので、これらは悪性腫瘍の放射線療法も支援することができる。これは、相応する診断学とは、使用される同位体の量および種類によってのみ異なる。目標は、その際、できるだけ僅かな飛程を有する高エネルギー短波長放射による腫瘍細胞の破壊である。このためには、錯体中に含まれている金属（例えば鉄またはガドリニウム）と電離放射線（例えばＸ線）とかまたは中性子線との相互作用が利用される。この効果により、金属錯体が存在する場所で（例えば腫瘍中で）の局所的放射線量は、著しく高められる。悪性組織中に同じ放射線量を発生させるために、そのような金属錯体の使用の際に健康な組織の放射線負荷がかなり低下されることができ、ひいては患者の負荷している副作用が回避されることができる。本発明による金属錯体−結合体は、故に、悪性腫瘍の放射線療法で（例えばメスバウアー効果の利用または中性子捕獲療法で）放射線感受性物質としても適している。適したβ−放出イオンは、例えば４６Ｓｃ、４７Ｓｃ、４８Ｓｃ、７２Ｇａ、７３Ｇａおよび９０Ｙである。適した僅かな半減期を有しているα−放出イオンは、例えば２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉおよび２１４Ｂｉであり、その際、２１２Ｂｉが好ましい。適した光子放出イオンおよび電子放出イオンは、１５７Ｇｄから中性子捕獲により得られうる１５８Ｇｄである。
【０１６７】
本発明による薬剤を、Ｒ． Ｌ． Ｍｉｌｌｓ他（Ｎａｔｕｒｅ ３３６巻， （１９８８）， ７８７頁）により提案された放射線療法の変法において使用するつもりである場合には、中心イオンは、メスバウアー−同位体、例えば５７Ｆｅまたは１５１Ｅｕから誘導されなければならない。
【０１６８】
本発明による薬剤の生体内−適用の場合に、これらの薬剤は、適した担持剤、例えば血清または生理的食塩水と共におよび他のタンパク質、例えばヒト血清アルブミンと共に投与されてよい。用量は、その際、細胞の障害の種類、利用される金属イオンおよび撮像法の種類に依存する。
【０１６９】
本発明による薬剤は、通常、非経口的に、好ましくは静脈内に適用される。これらは、身体脈管または身体組織のどちらが検査されるべきであるかに応じて、−既に論じたように−脈管内にかまたは間質／皮内に適用されることもできる。
【０１７０】
本発明による薬剤は、レントゲン造影剤として卓越して適しており、その際、特に、これらの薬剤を用いて、生化学的−薬理学的な検査におけるヨウ素含有造影剤から公知のアナフィラキシー様反応の徴候が検出され得ないことが強調されうる。これらは、より高い管電圧の範囲内での好都合な吸収性のために、デジタルサブトラクション技術にとって特に有益である。
【０１７１】
一般に、本発明による薬剤は、レントゲン造影剤としての使用のために、例えばメグルミン−ジアトリゾエートに類似して０．１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは０．２５〜１ｍｍｏｌ／ｋｇの量で配量される。
【０１７２】
特に、本発明による化合物を用いて、細胞外造影剤よりもより高い血中濃度が達成される。これらは、静脈内適用後に脈管内隙中にのみ分散し、かつ故に細胞外造影剤に対して決定的な利点を有する。
【０１７３】
例１
ａ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−６Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン
６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン　１００．０ｇ（３５６．７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸エチルエステル　１０００ｍｌとエタノール　５００ｍｌとから成る混合物中に溶解し、かつ室温で２４時間に亘って撹拌した。これを蒸発させることで乾燥させ、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化した。
【０１７４】
収率：無色結晶粉末　１２８．９ｇ（理論値の９６％）
融点：９８．５℃
元素分析：
計算値：Ｃ　５１．０７　Ｈ　５．０９　Ｎ　７．４４　Ｆ　１５．１４
実測値：Ｃ　５１．２５　Ｈ　５．１８　Ｎ　７．５８　Ｆ　１５．０３
ｂ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　テトラヒドロフラン　７５０ｍｌ中の例１ａ）からの標題化合物　１２５．０ｇ（３３２．０ｍｍｏｌ）および１−ペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン（ＤＥ１９６０３０３３にしたがって製造されたもの）　１８８．７ｇ（３３２．０ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）　１６４．２ｇ（０．６６４ｍｍｏｌ）を添加し、かつ一晩に亘って室温で攪拌した。真空下で蒸発させることによって乾燥させ、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０１７５】
収率：無色固体　２８６．０ｇ（理論値の９３％）
融点：９２℃
元素分析：
計算値：Ｃ　３６．３０　Ｈ　２．８３　Ｎ　６．０５　Ｆ　４１．０５　Ｓ　３．４６
実測値：Ｃ　３６．１８　Ｈ　２．９４　Ｎ　５．９８　Ｆ　４０．８７　Ｓ　３．４０
ｃ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール　２０００ｍｌ中の例１ｂ）の標題化合物　２８０．０ｇ（３０２．２ｍｏｌ）から成る溶液中において、アンモニアガスを０℃で１時間に亘って導入した。引き続いて０℃で４時間に亘って撹拌した。これを蒸発させることで乾燥させ、かつ残留物を水から攪拌分離した。固体を濾別し、５０℃で真空下で乾燥させた。
【０１７６】
収量：非晶質固体　２４３．５ｇ（理論値の９７％）
元素分析：
計算値：Ｃ　３７．６０　Ｈ　３．２８　Ｎ　６．７５　Ｆ　３８．８９　Ｓ　３．８６
実測値：Ｃ　３７．５５　Ｈ　３．３３　Ｎ　６．６８　Ｆ　３８．７８　Ｓ　３．８１
ｄ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド　４１．２７ｇ（２００．０ｍｍｏｌ）を、ジメルホルミアミド　５００ｍｌ中に溶解された例１ｃ）からの標題化合物　１００．０ｇ（１２０．４ｍｏｌ）、１−Ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース　７２．１ｇ（１２０．４ｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド　１３．８６ｇ（１２０．４ｍｏｌ）から成る溶液に０℃で添加した。０℃で３時間に亘って撹拌し、引き続いて室温で一晩に亘って撹拌した。沈殿した尿素を濾別し、濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥させ、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。
【０１７７】
（移動相：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）
収量：粘性の油　１３６．１ｇ（理論値の８７％）
元素分析：
計算値：　Ｃ　５７．３２　Ｈ　４．８９　Ｎ　４．３１　Ｆ　２４．８６　Ｓ　２．４７
実測値：　Ｃ５７．３８　Ｈ　５．０７　Ｎ　４．２２　Ｆ　２４．７８　Ｓ　２．３９
ｅ）２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール　２０００ｍｌ中に例１ｄ）の標題化合物　１３０．０ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を溶解し、これにさらにパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）　１０．０ｇに添加した。室温で１２時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、かつこの濾液を真空下で蒸発させることで、乾燥させた。
【０１７８】
収量：無色固体　９１．７ｇ（定量）
元素分析：
計算値：　Ｃ　３４．０７　Ｈ　３．６３　Ｎ　６．１１　Ｓ　３．５０　Ｆ　３５．２４
実測値：　Ｃ　３３．９１　Ｈ　３．７２　Ｎ　６．０４　Ｓ　３．４０　Ｆ　３５．３１
ｆ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキレートメチル）］−１，４，７−１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
例１ｅ）の標題化合物　５０．０ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド　６．２８ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム　４．６２ｇ（１０９．０ｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシレートメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　Ｇｄ−錯体　３４．３５ｇ（５４．５５ｍｏｌ）を、わずかな加熱下で、ジメチルスルホキシド　４００ｍｌ中に溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド　１６．８８ｇ（８１．８ｍｏｌ）を添加し、引き続いて室温で一晩に亘って撹拌した。この溶液をアセトン　３０００ｍｌ中に装入し、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、引き続いてクロマトグラフィーによって精製した（ＲＰ−１８移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０１７９】
収率：７５．９ｇ（理論値の９１．０％）無色固体
含水量：８．６％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：　Ｃ　３５．３４　Ｈ　４．０９　Ｎ　８．２４　Ｓ　２．１０　Ｆ　２１．１２　Ｇｄ　１０．２８
実測値：　Ｃ　３５．２８　Ｈ　４．１５　Ｎ８．１９　Ｓ　２．１５　Ｆ　２１．０３　Ｇｄ　１０．１４
例２
ａ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−イル）］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］アミド　Ｇｄ−錯体
例１ｅ）の標題化合物　５０．０ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド　６．２８ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム　４．６２ｇ（１０９．０ｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（カルボキシ−３アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　Ｇｄ−錯体　３４．３５ｇ（５４．５５ｍｏｌ）を、わずかな加熱下でジメチルスルホキシド４００ｍｌ中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド　１６．８８ｇ（８１．８ｍｍｏｌ）を１０℃で添加し、引き続いて室温で一晩に亘って撹拌した。この溶液をアセトン３０００ｍｌ中に装入し、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、引き続きクロマトグラフィーによって精製した（ＰＲ−１８　移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０１８０】
収量：無色固体　７６．０ｇ（理論値の９２．０％）
含水率：６．８８％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：　Ｃ　３４．９０　Ｈ　３．９３　Ｎ　８．３２　Ｓ　２．２１　Ｆ　２１．３３　Ｇｄ　１０．３８
実測値：　Ｃ　３４．８１　Ｈ　４．０２　Ｎ　８．２７　Ｓ　２．０９　Ｆ　２１．２２　Ｇｄ　１０．１９
例３
ａ）２−［４−３−オキサプロピオン酸エチルエステル］−フェニル酢酸メチルエステル
アセトン　２０００ｍｌ中の４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル　２００．０ｇ（１２０４．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム　２１２．０ｇ（２０００．０ｍｍｏｌ）に、２−ブロム酢酸エチルエステル　２３３．８ｇ（１４００．０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ還流下で５時間に亘って還流させた。固体を濾別し、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥させた。残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１５：１）。
【０１８１】
収量：無色の油　２８８．５ｇ（理論値の９５．０％）
元素分析：
計算値：　Ｃ　６１．９０　Ｈ　６．３９
実測値：　Ｃ　６１．７５　Ｈ　６．５１
ｂ）２−［４−３−オキサプロピオン酸エチルエステル）］−フェニル−２−ブロモ酢酸メチルエステル
三塩化炭素　２０００ｍｌ中に溶解された例３ａ）の標題化合物２８５．０ｇ（１１３０．０ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド　２０１．０ｇ（１１３０．０ｍｍｏｌ）およびジベンゾイルペルオキシド　１００．０ｍｇを添加し、かつ８時間に亘って還流した。氷浴中で冷却し、沈殿したスクシンイミドを濾別し、かつ真空下で濾液を蒸発させることによって乾燥させた。この残留物を、シリカゲル上で精製した（移動相：ｎ−ヘキサン／アセトン＝１５：１）。
【０１８２】
収量：無色の粘性の油　３５９．２ｇ（理論値の９６．０％）
元素分析：
計算値：　Ｃ　４７．２８　Ｈ　４．５７　Ｂｒ　２４．１６
実測値：　Ｃ　４７．１９　Ｈ　４．７１　Ｂｒ　２４．０５
ｃ）２−［４−（３−オキサプロピオン酸エチルエステル）］−フェニル−２−［１−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］−酢酸メチルエステル
クロロホルム６０００ｍｌ中の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　６０３．０ｇ（３５００．０ｍｍｏｌ）に、例３ｂ）の標題化合物　３５０．０ｇ（１０５７．０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌した。それぞれ３０００ｍｌの水で、３回に亘って抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。この残留物をさらに精製することなく、すぐ次の反応に使用した（例３ｄ）。
【０１８３】
収率：４４８．０ｇ（定量的）粘性の油
元素分析
計算値：　Ｃ　５９．７０　Ｈ　８．１１　Ｎ　１３．２６
実測値：　Ｃ　５９．５８　Ｈ　８．２０　Ｎ　１３．１８
ｄ）２−［４−（３−オキサプロピオン酸）］−フェニル−２−［１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−酢酸
例３ｃ）の標題化合物　４４５．０ｇ（１０５３．０ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸　４９６．０ｇ（５２７０．０ｍｍｏｌ）を、水４０００ｍｌ中に溶解した。３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整し、かつ７０℃で８時間に亘って撹拌した。引き続いて、反応溶液のｐＨを、３０％水酸化ナトリウム水溶液を混合することによって１３に調整し、かつ３０分に亘って還流させた。この溶液を、氷浴中で冷却し、かつ濃塩酸を添加することによってｐＨ１にした。真空下での蒸発によって乾燥させた。この残留物をメタノール４０００ｍｌ中に入れ、かつ室温で１時間に亘って撹拌分離した。沈殿した食塩を濾別し、濾液を蒸発濃縮させることによって乾燥させ、かつ残留物をＲＰ−１８Ｃ上で精製した（移動相：水／エタノール／アセトニトリルからの勾配）。
【０１８４】
収量：無色の固体　４０３．０ｇ（理論値の６９．０％）
含水率：１０．２％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ　５１．９８　Ｈ６．１８　Ｎ１０．１０
実測値：Ｃ５１．８０　Ｈ６．３１　Ｎ１０．０１
ｅ）２−［４−（３−オキサプロピオン酸）］−フェニル−２−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−酢酸　Ｇｄ−錯体
水　２０００ｍｌ中の例３ｄ）の標題化合物　４００ｇ（７２１．３ｍｍｏｌ）に、酸化ガドリニウム　１３０．７３ｇ（３６０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、かつ８０℃で５時間に亘って撹拌した。この溶液を濾別し、かつ濾液を凍結乾燥させた。
【０１８５】
収量：非晶質の固体　５１１ｇ（定量）
含水率：１１．０％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ４０．６７　Ｈ４．４１　Ｎ７．９８　Ｇｄ２２．１９
実測値：Ｃ４０．５１　Ｈ４．５２　Ｎ８．０３　２２．０５
ｆ）６−Ｎ−［２−［４−（３−オキサプロピオニル）−フェニル］−２−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−酢酸）］−２−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　Ｇｄ−錯体　ナトリウム塩
例１ｅ）の標題化合物　５０．０ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド　６．２８ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム　４．６２ｇ（１０９．０ｍｍｏｌ）および例３ｅ）の標題化合物　３８．６６ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）を、わずかな加熱下で、ジメチルスルホキシド　４００ｍｌ中で溶解させた。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド　１６．８８ｇ（８１．８ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて室温で一晩に亘って撹拌した。この溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、引き続いてクロマトグラフィーによって精製した（ＲＰ−１８；移動相：水／エタノール／アセトニトリルからの勾配）。得られた生成物を、少量の水中で溶解し、かつ溶液のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液を用いて７．４に調節した。引き続いて、生成物溶液を凍結乾燥させた。
【０１８６】
収量：無色の固体　７９．１ｇ（理論値の８９％）
含水率：１０．３％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３６．８６　Ｈ３．７７　Ｎ６．８８　Ｓ１．９７　Ｆ１９．８２　Ｇｄ９．６５
実測値：Ｃ３６．７５　Ｈ３．８４　Ｎ６．８０　Ｓ２．０３　Ｆ１９．７５　Ｇｄ９．５７
例４
ａ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−カルボニルメチル］−２−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
１，４，７−トリス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−１０−カルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（ＷＯ９１／０５７６２によって製造された）　１５０．０ｇ（２６．１９ｍｍｏｌ）、例１ｅ）からの標題化合物　２４．０ｇ（２６．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド　３．０１ｇ（２６．１９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解し、かつ、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド　８．２５ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で一晩に亘って撹拌した。沈殿した尿素を濾別し、かつ真空下で濾液を蒸発することによって乾燥させた。この残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０１８７】
収量：無色の固体　３５．４５ｇ（理論値の９２．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ４４．０８　Ｈ５．６９　Ｎ７．６２　Ｆ２１．９５　Ｓ２．１８
実測値：Ｃ４４．０１　Ｈ５．８１　Ｎ７．５３　Ｆ２１．８７　Ｓ２．０３
ｂ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−カルボニルメチル−］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　Ｇｄ−錯体
例４ａ）からの標題化合物　３０．０ｇ（２０．３９ｍｍｏｌ）を、クロロホルム　５０ｍｌ中に溶解し、かつトリフルオロ酢酸　３００ｍｌを添加した。これを室温で１０分間に亘って撹拌した。これを真空下で蒸発することによって乾燥させ、かつ残留物を水３００ｍｌ中で溶解した。酸化ガドリニウム　３．６９ｇ（１０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、かつ８０℃で５時間に亘って撹拌した。この溶液を真空下で蒸発させることによって乾燥させ、かつシリカゲル上で精製した（ＲＰ−１８；移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０１８８】
収量：１１０ｇ（理論値の３７．０％）無色かつ非晶質の固体物質
含水率：１１．３％
元素分析（無水物で算定した）：
計算値：Ｃ３４．６２　Ｈ３．８７　Ｎ７．６９　Ｆ２２．１６　Ｓ２．２０　Ｇｄ１０．９７
実測値：Ｃ３４．５７　Ｈ３．９５　Ｎ７．６０　Ｆ２２．０５　Ｓ２．１３　Ｇｄ１０．９０
例５
ａ）６−Ｎ−［３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸−１−カルボキシ−１１−オイル］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド１００ｍｌ／ピリジン３０ｍｌ中に溶解された、例１ｅ）からの標題化合物　２４．０ｇ（２６．１９ｍｍｏｌ）に、３−Ｎ−（２，６−ジオキソモルホリノエチル）−６−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−３，６−ジアザオクタンジオン酸　１２．１０ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ５０℃で５時間に亘って攪拌した。これを、真空下で蒸発することによって乾燥させた。残留物を、水２００ｍｌ中に溶解し、かつ生じる溶液を２０％水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってｐＨ１３に調節した。これを、２２℃で８時間に亘ってｐＨ１３で撹拌した。この溶液に濃塩酸を添加することによってｐＨを７．２にし、引き続いて真空下で蒸発濃縮することによって乾燥させた。残留物についてシリカゲルＲＰ−１８上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０１８９】
収量：無色の固体　１７．２６ｇ（理論値の５１．０％）
含水率：９．３％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３７．１９　Ｈ４．２１　Ｎ７．５９　Ｆ２５．００　Ｓ２．４８
実測値：Ｃ３７．１０　Ｈ４．３０　Ｎ７．４８　Ｆ２５．０７　Ｓ２．４２
ｂ）６−Ｎ−［３，６，９−トリス（カルボキシレートメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸−１−カルボキシ−１１−オイル］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　Ｇｄ−錯体　ナトリウム塩
水１００ｍｌ中の例５ａ）からの標題化合物　１０．０ｇ（７．７４ｍｍｏｌ）に、酸化ガドリニウム　１．４０ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）を添加し、かつ７０℃で２時間に亘って撹拌した。この溶液を濾別した。濾液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ７．４に調整し、かつ凍結乾燥させた。
【０１９０】
収量：非晶質固体　１１．３６ｇ（定量）
含水率：１０．５％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３２．７２　Ｈ３．４３　Ｎ６．６８　Ｓ２．１８　Ｇｄ１０．７１　Ｎａ１．５７　Ｆ２２．００
実測値：Ｃ３２．６５　Ｈ３．５１　Ｎ６．７１　Ｓ２．０８　Ｇｄ１０．６１　Ｎａ１．６８　Ｆ２１．８７
例６
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−１０−（ペンタノイル−３アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　Ｇｄ錯体
例１ｃ）の標題化合物　５０．０ｇ（６０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド　６．９３ｇ（６０．２０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム　５．０９ｇ（１２０．０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス［カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）　Ｇｄ錯体　３７．９１ｇ（６０．２０ｍｍｏｌ）を、わずかな加熱下で、ジメチルスルホキシド　４００ｍｌ中に溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド　２０．６３ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて室温で一晩に亘って撹拌した。この溶液をアセトン３０００ｍｌ中に入れ、１０分間に亘って撹拌した。この沈殿した固体を濾別し、引き続いてクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲルＲＰ−１８；移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０１９１】
収量：無色の固体　７５．５３ｇ（理論値の８７．０％）
含水率：１０．１％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３７．３８　Ｈ３．８４　Ｎ８．７４　Ｓ２．２２　Ｆ２２．３９　Ｇｄ１０．９０
実測値：Ｃ３７．３９　Ｈ４，０２　Ｎ８，７０　Ｓ２，１６　Ｆ２２．２９　Ｇｄ１０．７５
ｂ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｇｄ−錯体、１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１ｄ）からの標題化合物　７０．０ｇ（４８．５３ｍｍｏｌ）を、水５００ｍｌ／エタノール１００ｍｌ中に溶解し、その際、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）　５．０ｇを混合し、かつ室温で、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で、もはや水素吸収が観察されなくなるまで水素化した。引き続いて、触媒を除去し、エタノールで徹底的に洗浄し（それぞれ７５ｍｌで２回に亘って）、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥させた。この標題化合物は、強い粘性を有する無色の油として得られた。
【０１９２】
収量：６３．５ｇ（定量）
含水率：９．８％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３７．４８　Ｈ３．８４　Ｎ８．７４　Ｓ２．２２　Ｆ２２．３９　Ｇｄ１０．９０
実測値：Ｃ３７．３９　Ｈ４．０３　Ｎ８．６５　Ｓ２．２０　Ｆ２２．３１　Ｇｄ１０．７８
ｃ）６−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　Ｇｄ錯体−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペンタフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例６ｂ）からの標題化合物　５０．０ｇ（３８．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド　４．４０ｇ（３８．２２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム　３．３９ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）および１−Ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース　２２．８８ｇ（３８．２２ｍｍｏｌ）を、わずかな加熱下（３０〜４０℃）で、ジメチルスルホキシド４００ｍｌ中で溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド　１０．３２ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて、室温で一晩に亘って撹拌した。この溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、１０分に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、引き続いてクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲルＲＰ−１８、移動相：水／エタノール／アセトニトリルからの勾配）。
【０１９３】
収量：無色の固体　６４．２５ｇ（理論値の８９．０％）無色の固体物質
含水率：１０．９％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ４６．４２　Ｈ４．５４　Ｎ６．６７　Ｓ１．７０　Ｆ１７．１０　Ｇｄ８．３３
実測値：Ｃ４６．３６　Ｈ４．７１　Ｎ６．６０　Ｓ１．６１　Ｆ１７．１９　Ｇｄ８．２１
ｄ）６−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，８，１０−テトラアザシクロドデカン　Ｇｄ−錯体−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例６ｃ）からの標題化合物　６０．０ｇ（３１．７７ｍｍｏｌ）を、エタノール５００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）　６．０ｇと混合した。これを室温で水素雰囲気下で（１ａｔｍ）、水素吸収が観察されなくなるまで水素化した。引き続いて、触媒を吸引除去し、エタノールで徹底的に洗浄し（それぞれ１５０ｍｌで２回に亘って）、かつ、真空下で蒸発させ乾燥状態にした。
【０１９４】
収量：無色の固体　４８．５５ｇ（定量）
含水率：３．９％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３５．３７　Ｈ４．０２　Ｎ８．２５　Ｓ２．１０　Ｆ２１．１３　Ｇｄ　１０．２９
実測値：Ｃ３５．２８　Ｈ４．１３　Ｎ８．１７　Ｓ２．０３　Ｆ２１．０５　Ｇｄ１０．２０
例７
ａ）１，７−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）
テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　５０．０ｇ（１１３．５ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ酢酸　６６．４２ｇ（１１３．５ｍｍｏｌ）（ＤＥ１９６０３０３３によって製造された）に、０℃で、ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）　４９．４６ｇ（２００．０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発することによって乾燥させ、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０１９５】
収量：無色の固体　６５．２ｇ（理論値の５７％）
元素分析：
計算値：Ｃ４２．９１　Ｈ３．８０　Ｎ６．９５　Ｆ３２．０５　Ｓ３．１８
実測値：Ｃ４２．８５　Ｈ３．９０　Ｎ６．８７　Ｆ３１．９８　Ｓ３．１５
ｂ）１，７−ビス−（ベンジルオキシ）−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１０−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の例７ａ）の標題化合物　６０．０ｇ（５９．５３ｍｍｏｌ）およびＤＥ　１９７２８９５４によって製造された１−Ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース　３５．６４ｇ（５９．５３ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）　２４．７３ｇ（１００ｍｍｏｌ）を添加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発濃縮することによって乾燥させ、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０１９６】
収量：無色の固体　７６．６ｇ（理論値の８１．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ５４．４４　Ｈ４．７０　Ｎ４．４１　Ｆ２０．３３　Ｓ２．０２
実測値：Ｃ５４．３７　Ｈ４．８１　Ｎ４．３５　Ｆ２０．２７　Ｓ１．９６
ｃ）１−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−７−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−１，４，７，１０−テトラシクロドデカン
例７ｂ）の標題化合物　７０ｇ（４４．０７ｍｍｏｌ）を、エタノール８００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）　８ｇを添加した。室温で水素化した。触媒を濾別し、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。
【０１９７】
収量：４２．３ｇ（定量）無色の固体
元素分析：
計算値：Ｃ３５．０４　Ｈ３．９９　Ｎ７．３０　Ｆ３３．６５　Ｓ３．３４
実測値：Ｃ３５．１５　Ｈ４．１３　Ｎ７．１３　Ｆ３３．４８　Ｓ３．２６
ｄ）１，７−ビス−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｇｄ−錯体−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１０−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例７ｃ）からの標題化合物　２０ｇ（２０．８４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム　５．０９ｇ（１２０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　Ｇｄ錯体　３７．７８ｇ（６０ｍｍｏｌ）を、わずかな加熱下で、ジメチルスルホキシド　４００ｍｌ中に溶解した。１０℃で、ＥＥＤＱ　２９．６７ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて室温で一晩に亘って撹拌した。この溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、引き続いてクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲルＲＰ−１８　展開剤：水／エタノール／アセトニトリル）。
【０１９８】
収量：無色の固体　１３．２ｇ（理論値の２９．０％）
含水率：１１．８％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３６．３１　Ｈ４．３４　Ｎ９．６２　Ｓ１．４７　Ｆ１４．７９　Ｇｄ１４．４１
実測値：Ｃ３６．２４　Ｈ４．２７　Ｎ　９．５８　Ｓ１．５１　Ｆ１４．８５　Ｇｄ１４．２５
例８
ａ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１０−［ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−［１，４，７，−トリス（カルボキシレートメチル）−Ｇｄ−錯体　１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例７ａ）の標題化合物　５０．０ｇ（４９．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド　５．７１ｇ（４９．６１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム　４．２４ｇ（１００ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　Ｇｄ−錯体を、わずかな加熱下で、ジメチルスルホキシド　３５０ｍｌ中に溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド　１５．４７ｇ（７５ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて室温で一晩に亘って撹拌した。この溶液をアセトン２０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、引き続いてクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲルＲＰ−１８、移動相：水／エタノール／アセトニトリルからの勾配）。
【０１９９】
収量：無色の固体物質　６５．１ｇ（理論値の８１．０％）
含水率：７．９％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ４０．７９　Ｈ４．１１　Ｎ８．６５　Ｓ１．９８　Ｆ１９．９４　Ｇｄ９．７２
実測値：Ｃ４０．７１　Ｈ４．２０　Ｎ８．５８　Ｓ２．０３　Ｆ１９．８７　Ｇｄ９．６８
ｂ）１−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−７−｛−ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５イル−［トリス（カルボキシレートメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−Ｇｄ−錯体｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例８ａ）からの標題化合物　６０．０ｇ（３７．０５ｍｍｏｌ）を、エタノール６００ｍｌ中で溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）　６．０ｇを添加した。室温で水素化をおこなった。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発濃縮させることで乾燥させた。
【０２００】
収量：無色の固体　５０．０６ｇ（定量）
含水率：３．９％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３４．６７　Ｈ４．０３　Ｎ１０．３７　Ｓ２．３７　Ｆ２３．９０　Ｇｄ１１．６４
実測値：Ｃ３４．５８　Ｈ４．１５　Ｎ１０．２８　Ｓ２．３０　Ｆ２３．８４　Ｇｄ１１．５７
ｃ）１−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−４，１０−ビス［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−７−｛ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−Ｇｄ−錯体｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例８ｂ）の標題化合物　４０．０ｇ（２９．６０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム　２．５４ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）および１−Ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース　４４．９ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）を、わずかな加熱下で、ジメチルスルホキシド　３００ｍｌ中に溶解した。１０℃で、ＥＥＤＱ　２４．７３ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて室温で一晩に亘って撹拌した。この溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、引き続いてカラムクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲルＲＰ−１８　移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０２０１】
収量：無色の固体　３１．９８ｇ（理論値の４３．０％）
含水率：３．５％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ５３．０６　Ｈ５．０５　Ｎ５．５７　Ｓ１．２８　Ｆ１２．８５　Ｇｄ６．２６
実測値：Ｃ５２．９５　Ｈ５．１９　Ｎ５．４８　Ｓ１．２３　Ｆ１２．７７　Ｇｄ６．１４
ｄ）１−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−４，１０−ビス［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−７−｛ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−Ｇｄ錯体｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例８ｃ）の標題化合物　３０．０ｇ（１１．９４ｍｍｏｌ）を、エタノール　３００ｍｌ／水　３０ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）　４．０ｇを添加した。室温で水素化し、触媒を濾別し、かつ真空下で蒸発させ乾燥状態にした。
【０２０２】
収量：無色の固体　２１．３９ｇ（定量）
含水率：３．４％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３６．８７　Ｈ４．３９　Ｎ７．８２　Ｓ１．７９　Ｆ１８．０３　Ｇｄ８．７８
実測値：Ｃ３６．８０　Ｈ４．５０　Ｎ７．８５　Ｓ１．６８　Ｆ１７．９１　Ｇｄ８．７０
例９
ａ）６−Ｎ−［３，６−ビス（カルボキシメチル）−オクタン−１，８−ジカルボン酸−１−カルボキシ−８−オイル］−２−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−マンノピラノース）−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド　３００ｍｌ／ピリジン　１００ｍｌ中に溶解された例１ｅ）の標題化合物　２７．５ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）に、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸二無水物　２５．６２ｇ（１００．０ｍｏｌ）を添加し、かつ５０℃で５時間に亘って撹拌した。真空下で蒸発することによって乾燥状態にした。残留物を水３００ｍｌ中に溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって、ｐＨ値を１０に調節し、その後に塩基性生成物溶液を、濃塩酸を添加することによってｐＨ値を３にし、かつ真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にした。残留物についてシリカゲルＲＰ−１８上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０２０３】
収量：無色の固体　１８．２２ｇ（理論値の５１．０％）
含水率：７．９％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３６．３１　Ｈ３．９８　Ｎ７．０６　Ｆ２７．１２　Ｓ２．６９
実測値：Ｃ３６．２３　Ｈ４．０７　Ｎ６．９８　Ｆ２７．０５　Ｓ２．６２
ｂ）６−Ｎ−［３，６−ビス（カルボキシレートメチル）−オクタン−１，８−ジカルボン酸−１−カルボキシレート−８−オイル−Ｍｎ−錯体　ナトリウム塩］−２−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−マンノピラノース）−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例９ａ）の標題化合物　１０ｇ（８．３９７ｍｍｏｌ）を、水２００ｍｌ中に溶解した。炭酸マンガン（ＩＩ）　９６５ｍｇ（８．３９７ｍｍｏｌ）を添加し、かつ６０℃で３時間に亘って撹拌した。この溶液を、５％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７．４に調整し、濾過し、引き続いて凍結乾燥させた。
【０２０４】
収量：無色の固体　１０．５２ｇ（理論値の９９．０％）
含水率：７．８％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３４．１６　Ｈ３．５０　Ｎ６．６４　Ｓ２．５３　Ｆ２５．５２　Ｍｎ４．３４　Ｎａ１．８２
実測値：Ｃ３４．０６　Ｈ３．６１　Ｎ６．５８　Ｓ２．４７　Ｆ２５．４７　Ｍｎ４．３０　Ｎａ１．９７
例１０
ａ）１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−マンノピラノース
文献［Ｍ．Ｌ．Ｗｏｌｆｒｏｍ　ｕｎｄ　Ａ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ　ｉｎ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｒ．Ｌ．Ｗｈｉｓｔｌｅｒ，Ｍ．Ｌ．Ｗｏｌｆｒｏｍ　ａｎｄ　Ｊ．Ｎ．ＢｅＭｉｌｌｅｒ，Ｅｄｓ．）Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌ．ＩＩ，５３，ｐｐ．２１１−２１５，（１９６３）］で記載されたのと同様の方法で、α，β−Ｄ−マンノピラノース　１５０ｇ（８３２．５ｍｍｏｌ）と、無水ピリジン　１５００ｍｌおよび無水酢酸　１５００ｍｌから成る混合物とを反応させ、後処理後に、上記に示された標題化合物　３１５ｇ（９６．７％）が、粘性の無色の油の形で粗生成物として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ分光分析試験によって、このようにして得られた標題化合物は、α−アノマーとβ−アノマーとの比が４：１であることを測定することができた。上記標題化合物のα、β−アノマー分離は、以下の反応工程を実施することで省略される。
【０２０５】
元素分析：
計算値：　Ｃ４９．２１　Ｈ５．６８
実測値：Ｃ４９．１２　Ｈ５．７８
ｂ）１−Ｏ−α−Ｄ−（５−エトキシカルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−マンノピラノース
アリールグリコピラノシドの合成に関して記載した文献［Ｊ．Ｃｏｎｃｈｉｅ　ｕｎｄ　Ｇ．Ａ．　Ｌｅｖｖｙ　ｉｎ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｒ．Ｌ．Ｗｈｉｓｔｌｅｒ，Ｍ．Ｌ．Ｗｏｌｆｒｏｍ　ａｎｄ　Ｊ．Ｎ．ＢｅＭｉｌｌｅｒ，Ｅｄｓ．），Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌ．ＩＩ，９０，ｐｐ．３４５−３４７，（１９６３）］と同様の方法で、α，β−アノマー混合物として例１０ａ）の標題化合物　１５６．２ｇ（４００ｍｍｏｌ）と、６−ヒドロキシ−ヘキサン酸エチルエステル　６７ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）および塩化錫−ＩＶ　６０．８ｍｌ（５２０ｍｍｏｌ）を、全部で１，２−ジクロロエタン　６００ｍｌ中で反応させることによって、カラムクロマトグラフィーでの精製（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルエステル　２：１）の後に、前記標題化合物　１００．０５ｇ（理論値の５１％）が無色の粘性の油として形成された。このようにして得られた標題化合物は１Ｈ−ＮＭＲ−分光分析試験によれば、前記標題化合物の精製されたα−アノマーのみであった。
【０２０６】
元素分析：
計算値：Ｃ５２．９４　Ｈ６．７７
実測値：Ｃ５２．８０　Ｈ６．７８
ｃ）１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボキシ）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース
ジオキサン　２００ｍｌ中の例１０ｂ）の標題化合物　１４１．０ｇ（２８９ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液を、室温で、かつ同時に激しい攪拌下で、少量ずつ微粉砕された水酸化カリウム粉末　全部で２３８．５ｇ（４．２６ｍｏｌ）と混合させた。撹拌を容易にするために、反応混合物と一緒にさらにジオキサン２００ｍｌと混合し、このようにして得られた懸濁液を引き続き沸点まで加熱し、かつこの温度で、全部で３７２ｍｌ（３．１２８ｍｏｌ）の臭化ベンジルを２時間に亘って滴加し混合した。１１０℃で４時間に亘って、引き続いて室温で１２時間に亘っての反応時間の後に、反応混合物を後処理の目的で、全部で２．５ｌの氷水中にゆっくりと注ぎ入れ、引き続いて水相を、完全にジエチルエーテルで抽出した。このようにして得られたエーテル相の洗浄後、引き続いての硫酸ナトリウム上での乾燥の後に塩を吸引除去し、かつジエチルエーテルを真空下で除去した。引き続いて過剰量の臭化ベンジルを、油圧ポンプ中で定量的に、油浴温度１８０℃で、反応混合物から留去した。このようにして得られた樹脂状の油状残留物を、シリカゲル上で溶離剤としての酢酸エチルエステル／ヘキサン（１：１０）を使用することによって精製した。
【０２０７】
収量：無色かつ極度に粘性の油の形での前記標題化合物　１７２．２ｇ（理論値の９１．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ７５．６８　Ｈ７．１６
実測値：Ｃ７５．７９　Ｈ７．０４
ｄ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１０ｃ）で製造されたカルボン酸　１００．０ｇ（１３４．０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド　３２．４ｇ（２８１．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド　５００ｍｌ中で溶解し、かつ０℃で、全部で５８．０ｇ（２８１．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドと少量ずつ混合し、かつこの温度で３時間に亘ってさらに攪拌した。このようにして製造した活性エステル溶液に、ジメチルホルムアミド　３００ｍｌ中に溶解した０℃に冷却された、例１ｃ）からの標題化合物１１１．３ｇ（１３４．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、かつ０℃で２時間に亘って、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。後処理のために、沈殿したジシクロヘキシル尿素を留去し、引き続いて溶剤を乾燥させた。このようにして得られた残留物についてその後にシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／エタノール　２０：１；クロマトグラフィーを、エタノール割合の連続的な増加を含む溶剤勾配を使用しておこなった）。
【０２０８】
収量：無色かつ強い粘性を有する油の形での標題化合物　１３２．５ｇ（理論値の６７．４％）
元素分析：
計算値：Ｃ５４，０２　Ｈ４．８８　Ｎ３．８２　Ｆ２２．０１　Ｓ２．１９
実測値：Ｃ５３．８７　Ｈ４．８５　Ｎ４．０２　Ｆ２２．５５　Ｓ２．０６
ｅ）２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）ペンチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール８００ｍｌ中で、１０ｄ）で製造された化合物　１２０．０ｇ（８１．７７ｍｍｏｌ）を溶解し、パールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ ｃａｔａｌｙｓｔ）（Ｐｄ２０％、Ｃ）　４．５ｇを混合し、かつ室温で水素雰囲気下（１ａｔｍ）で、水素吸収がもはや観察されなくなるまで水素化した（約８時間）。触媒を吸収除去し、エタノールで徹底的に洗浄し（約２００ｍｌ）、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。標題化合物は、強い粘性の無色の油として得られた。
【０２０９】
収量：７８．５ｇ（理論値の９８．７％）
元素分析：
計算値：Ｃ３７．０４　Ｈ４．２５　Ｎ５．７６　Ｆ３３．２０　Ｓ３．３０
実測値：Ｃ３６．９６　Ｈ４．８５　Ｎ５．４１　Ｆ３４．１３　Ｓ３．２２
ｆ）２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）ペンチル−マンノピラノース］−６−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　Ｇｄ−錯体　ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１において例３１ｈ）として記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ−錯体である、９９．８ｇ（１５８．４ｍｍｏｌ）（例１０ｅ）で使用されたアミノ成分に対して２．２モル等量）および塩化リチウム無水物　６．７ｇ（１５８．４ｍｍｏｌ）を、４０℃で、無水ジメチルスルホキシド８００ｍｌ中で攪拌しながら溶解させた。この温度で、引き続いて、無水ジメチルスルホキシド２５０ｍｌ中に溶解した全部で１８．２ｇ（１５８．４ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド、および例１０ｅ）の標題化合物　７０．０ｇ（７１．９６ｍｍｏｌ）と混合した。室温に冷却した後に、反応溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド　３２．７ｇ（１５８．４ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。得られた懸濁液を、引き続いて十分なアセトンで、前記に示された標題化合物が完全に沈殿するまで混合し、沈殿を吸引除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつこの濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ：３０００Ｄａ）上で脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。引き続いてこの濃縮物を凍結乾燥させた。
【０２１０】
収量：無色の凍結乾燥物として９３．０ｇ（理論値の８１．６％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：９．５３％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３７．１５　Ｈ４．３９　Ｎ７．９６　Ｆ２０．３８　Ｓ２．０２　Ｇｄ９．９２
実測値：Ｃ３６．９２　Ｈ４．５０　Ｎ７．６８　Ｆ１９．７７　Ｓ１．９１　Ｇｄ１０．０８
例１１
ａ）２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）ペンチル−マンノピラノース］−６−Ｎ−｛２−［４−（３−オキサプロピオニル）−フェニル］−２−［１，４，７−トリス−（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−酢酸｝−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　Ｇｄ錯体　ナトリウム塩　無水ジメチルスルホキシド　１５ｍｌ中の例３ｅ）の標題化合物　５．０ｇ（９．０６ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液を、７０℃で、塩化リチウム　０．６８ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）と一緒に混合した。７０℃で３０分に亘っての撹拌の後に、現時点で透明な反応溶液を少量ずつ、全部で１．８３ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと一緒に混合し、かつ反応混合物をさらに１時間に亘ってこの温度で維持した。０℃に冷却した後に、ジシクロヘキシルカルボジイミド　４．５２ｇ（２３．８５ｍｍｏｌ）と混合し、かつこの反応溶液をさらに０℃で１時間に亘って、その後に２２℃で１２時間に亘って撹拌した。このようにして得られた例３ｅ）の標題化合物であるＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの反応溶液に、２２℃で、無水ジメチルスルホキシド　１５ｍｌ中の例１０ｅ）の標題化合物　４．０ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、かつさらに１２時間に亘って室温でさらに攪拌した。後処理のために、この反応溶液を２２℃で、アセトン９００ｍｌ中に滴加し、その際、標題化合物が無色の沈殿物として沈殿した。この沈殿物を吸引除去し、蒸留水２００ｍｌ中に溶解し、引き続いて１モルの水酸化ナトリウムを用いて、この溶液のｐＨ値を正確に７．２に調整した。このようにして得られた水性生成物溶液を、ＹＭ３−限外濾過膜（ＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）；カットオフ：３０００Ｄａ）上で、脱塩および低分子量成分の除去のために３回に亘って限外濾過した。このようにして得られた残留物をその後に凍結乾燥した。
【０２１１】
収量：含水率　７．３８％を有する無色の凍結乾燥物　６．３３ｇ（使用されたアミノ成分に対して理論値の９２．４％）
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３８．４８　Ｈ４．１３　Ｎ６．６５　Ｆ１９．１６　Ｓ１．９０　Ｇｄ９．３３　Ｎａ１．３６
実測値：Ｃ３９．５２　Ｈ４．１２　Ｎ６．６７　Ｆ１９．７０　Ｓ１．８９　Ｇｄ９．３０　Ｎａ１．４１
例１２
ａ）３，５−ビス−ベンジルオキシカルボニルアミノ−安息香酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド
乾燥テトラヒドロフラン　１２５ｍｌおよび乾燥ジオキサン　１２５ｍｌからなる溶剤混合物中に、３，５−ビス−ベンジルオキシカルボニルアミノ−安息香酸（次の文献にしたがって合成されたもの：Ｓｋｕｌｎｉｃｋ，Ｈａｒｖｅｙ　Ｉ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＰａｕｌＤ．；Ａｒｉｓｔｏｆｆ，ＰａｕｌＡ．；Ｍｏｒｒｉｓ，Ｊｅａｎｅｔｔｅ　Ｋ，；Ｌｏｖａｓｚ，Ｋｒｉｓｔｉｎｅ　Ｄ．；ら．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；４０；７；１９９７；１１４９−１１６４）　２０ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン　４．７８ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）を溶解した。−１５℃に冷却した後に、乾燥テトラヒドロフラン　３０ｍｌ中のイソブチルクロロホルメート　６．５６ｇ（４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと攪拌下で滴加し、その際、内部温度は−１０℃を下廻るように維持した。−１５℃で１５分に亘っての反応時間の後に、これに−２０℃で、乾燥テトラヒドロフラン　１００ｍｌ中の１−アミノ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３オキサ−ペルフルオロトリデカン　５８．６ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。−１５℃で１時間に亘って、さらに室温で２時間に亘っての反応時間の後に、この反応溶液を真空下で蒸発濃縮し乾燥状態にした。存在する残留物を、酢酸エステル　３００ｍｌ中に装入し、かつそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液　２００ｍｌで２回に亘って、さらには水　３００ｍｌで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、塩を吸引除去し、かつ酢酸エチルエステルを真空下で除去した。存在する油状残留物を、シリカゲル上で、ジクロロメタン／ヘキサン／２−プロパノール（１０：５：１）を溶離剤として用いて精製した。
【０２１２】
収量：無色の油としての標題化合物３６．２ｇ（理論値の８２．５％）
元素分析：
計算値：Ｃ４６．８２　Ｈ３．２７　Ｎ４．５５　Ｆ３４．９７
実測値：Ｃ４７．２１　Ｈ３．３１　Ｎ４．６１　Ｆ３４．４８
ｂ）３，５−ジ−アミノ−安息香酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド
エタノール３００ｍｌ中に、１２ａ）で製造されたアミド　３０．０ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）を溶解し、かつパールマン触媒（Ｐｄ　２０％、Ｃ）　１．２ｇを混合した。水素吸収がもはや観察されなくなるまで、水素雰囲気下で（１ａｔｏｍ）室温で水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで徹底的に後洗浄し（約３００ｍｌ）、かつ真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にした。標題化合物が、強い粘性の黄色がかった油として得られた。
【０２１３】
収量：２０．１２ｇ（理論値の９４．８％）
元素分析：
計算値：Ｃ３６．６６　Ｈ２．７７　Ｎ６．４１　Ｆ４９．２８
実測値：Ｃ３６．０７　Ｈ２．８７　Ｎ６．２３　Ｆ４９．４３
ｃ）３−Ｎ−［−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−５−アミノ−安息香酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド
１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド［ＤＥ　１９７２８９５４Ｃ１に記載されたように製造した］　１０．９５ｇ（１８．３０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解し、かつ、全部で２．０９ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと混合した。０℃で冷却し、かつジシクロヘキシルカルボジイミド　３．７８ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間に亘って、引き続いて室温で４時間に亘って撹拌した。０℃に濃縮した後に、ジメチルホルムアミド　３５０ｍｌ中に例１２ｂ）で記載されたジアミノ化合物　２４．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ、装入されたカルボン酸に対して２モル等量）から成る溶液を、３時間に亘って滴加した。引き続いて、さらに０℃で１時間に亘って、その後に、室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にし、かつ残留物を、酢酸エチルエステル　３００ｍｌ中に入れた。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液をそれぞれ１００ｍｌの５％水性ソーダ溶液で２回に亘って洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発濃縮させることによって乾燥させた。残留物について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール　１３：１）。標題化合物　１６．８ｇ（使用されたカルボン酸に対して理論値の７４．３％）が無色の油の形で得られた。ヘキサン／イソプロパノール　５：１に対する溶離剤組成物の極性を高めることによって、引き続いてクロマトグラフィー画分中に、全部で１０．１５ｇの未反応のジアミノ化合物１２ｂ）を回収し、この場合、これはさらに前記に示された反応工程において再度反応させることができる。
【０２１４】
元素分析：
計算値：Ｃ５４．４２　Ｈ４．４０　Ｎ３．４０　Ｆ２６．１３
実測値：Ｃ５４．３２　Ｈ４．４９　Ｎ３．４８　Ｆ２５．９４
ｄ）３−Ｎ−［−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース
）］−５−アミノ−安息香酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド
例１２ｂ）で記載された標題化合物を合成するための方法と同様の方法で、例１２ｃ）からの標題化合物　１２．０ｇ（９．７０ｍｍｏｌ）の水素化分解を、エタノール／水（９：１）混合物中で、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）　０．５ｇを用いておこない、後処理の後に、前記に示された標題化合物　８．０８ｇ（理論値の９６．７％）が黄色がかった粘性の油として得られた。
【０２１５】
元素分析：
計算値：Ｃ３７．６４　Ｈ３．２８　Ｎ４．８８　Ｆ３７．４９
実測値：Ｃ３７．３２　Ｈ３．１７　Ｎ４．９７　Ｆ３７．５５
ｅ）３−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−５−Ｎ−｛２−［４−（３−オキサピロピオニル）−フェニル］−２−［１，４，７−トリス−（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−酢酸｝−安息香酸−Ｎ−（３−オキサ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデシル）−アミド　Ｇｄ−錯体　ナトリウム塩
例３ｅ）で記載されたＧｄ−錯体　１３．６ｇ（１９．２ｍｍｏｌ；例１２ｄ）からの使用されたアミノ成分に対して２．２モル等量）および塩化リチウム無水物　０．８１ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）を、４０℃でジメチルスルホキシド無水物　１００ｍｌ中に、攪拌下で溶解し、かつこの温度で、ジメチルスルホキシド無水物　５０ｍｌ中に溶解された、全部で２．２ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび例１２ｄ）の標題化合物　７．５ｇ（８．７ｍｍｏｌ）を混合した。室温で冷却した後に、この反応溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド　３．９６ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）と混合させ、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。得られた懸濁液を引き続いて、前記に示された標題化合物が完全に沈殿するまで、十分なアセトンと混合させ、沈殿物を撹拌除去し、水中に装入し、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３　限外濾過膜（カットオフ　３０００Ｄａ）で脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。引き続いてこの残留物を凍結乾燥させた。
【０２１６】
収量：無色の凍結乾燥物　１１．５１ｇ（理論値の８４．５％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．７７％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ４０．０５　Ｈ３．９４　Ｎ６．２９　Ｆ２０．７１　Ｇｄ１０．０８　Ｎａ１．４７
実測値：Ｃ３９．９８　Ｈ４．００　Ｎ６．３１　Ｆ２０．７３　Ｇｄ１０．１１　Ｎａ１．４２
例１３
ａ）３，５−ビス−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−｛Ｎ−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］｝−ベンズアミド
乾燥テトラヒドロフラン　６０ｍｌおよび乾燥ジオキサン　７０ｍｌから成る溶剤混合物中で、３，５−ビスベンジルオキシカルボニルアミノ−安息香酸（次の文献によるもの：Ｓｃｈｕｌｎｉｃｋ， Ｈａｒｖｅｙ Ｉ．； Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｐａｉｌ Ｄ．； ａｒｉｓｔｏｆｆ， Ｐａｕｌ Ａ．； Ｍｏｒｒｉｓ， Ｊｅａｎｅｔｔｅ Ｋ．； Ｌｏｖａｓｚ， Ｋｒｉｓｔｉｎｅ Ｄ． ｅｔ ａｌ．； Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．； ４０；７；１９９７；１１４９−１１６４）１０ｇ（２３．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン　２．３９ｇ（２３．７５ｍｍｏｌ）を溶解した。−１５℃に冷却した後に、これに乾燥テトラヒドロフラン　２０ｍｌ中のイソブチルクロロホルメート　３．２８ｇ（２４ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら滴加し、その際、内部温度は−１０℃を上廻ることはなかった。−１５℃で１５分に亘っての反応時間の後に、これに、−２０℃で、乾燥テトラヒドロフラン　５０ｍｌ中のペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン　２３．０ｇ（２３．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン　２．３９ｇ（２３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。−１５℃で１時間に亘って、さらには室温で２時間に亘っての反応時間の後に、反応溶液を真空下で蒸発濃縮させることによって乾燥状態にした。存在する残留物を、酢酸エチルエステル　２００ｍｌ中に入れ、かつそれぞれ１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウムで２回に亘って、さらには３００ｍｌの水で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、塩を吸引除去し、かつ酢酸エチルエステルを真空下で除去した。残っている油状の残留物をシリカゲル上で、溶離剤としてジクロロメタン／ヘキサン／２−プロパノール（１５：５：１）を用いて精製した。
【０２１７】
収量：無色の油としての標題化合物　１８．３５ｇ（理論値の７９．６％）
元素分析：
計算値：Ｃ４３．３１　Ｈ２．８０　Ｎ５．７７　Ｆ３３．２７　Ｓ３．３０
実測値：Ｃ４３．２１　Ｈ２．７５　Ｎ５．６１　Ｆ３３．３８　Ｓ３．２２
ｂ）３，５−ジ−アミノ−１−｛Ｎ−［１−（４−ペルフルオロオクチル）−ピペラジン］｝−ベンズアミド
エタノール１００ｍｌ中で、１３ａ）で製造されたアミド　９．７０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を溶解し、かつ、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）　０．４ｇを混合した。水素吸収が観察されなくなるまで、室温で水素雰囲気下（１ａｔｍ）で水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで徹底的に後洗浄し（約１５０ｍｌ）および真空下で蒸発濃縮させることによって乾燥状態にした。標題化合物は、強い粘性の黄色がかった油として得られた。
【０２１８】
収量：６．９ｇ（理論値の９８．２％）
元素分析：
計算値：Ｃ３２．４９　Ｈ２．１５　Ｎ７．９８　Ｆ４５．９８　Ｓ４．５６
実測値：Ｃ３２．５６　Ｈ２．１７　Ｎ８．０９　Ｆ４５．６３　Ｓ４．６１
ｃ）５−アミノ−３−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−安息香酸−Ｎ−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４，−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド［ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１で記載のようにして製造した］　５．４８ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド　１００ｍｌ中に溶解し、かつ、全部で１．０４ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと混合した。０℃に冷却し、かつジシクロへキシルカルボジイミド　１．８９ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間に亘って、引き続いて室温で４時間に亘って攪拌した。再度０℃に冷却した後に、３時間以内で、ジメチルホルムアミド　２５０ｍｌ中に溶解された、例１３ｂ）で記載されたジアミノ化合物　１２．８５ｇ（１８．３０ｍｍｏｌ、使用されたカルボン酸に対して２モル等量）から成る溶液をこれにゆっくりと３時間に亘って滴加した。引き続いて、さらに０℃で１時間に亘って、その後に、室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にし、かつ残留物を、酢酸エチルエステル　１００ｍｌ中に装入した。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液をそれぞれ１００ｍｌの５％水性ソーダ溶液で２回に亘って洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にした。残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール　１３：１）。標題化合物　８．１４ｇ（使用されたカルボン酸に対して理論値の６９．４％）が、無色の油の形で得られた。クロマトグラフィー中で６：１の溶離剤組成物（ｎ−ヘキサン／イソプロパノール）の極性を高めることによって、引き続いてのクロマトグラフィー画分中でさらに全部で４．３６ｇの未反応のジアミノ化合物１３ｂ）を回収し、この場合、これは、前記に挙げられた反応工程中で再度反応させることができる。
【０２１９】
元素分析：
計算値：Ｃ５１．４９　Ｈ４．０１　Ｎ４．３７　Ｆ２５．１７　Ｓ２．５０
実測値：Ｃ５１．６０　Ｈ４．１９　Ｎ４．２８　Ｆ２５．１４　Ｓ２．４４
ｄ）５−アミノ−３Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−安息香酸−Ｎ−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１３ｂ）で記載された標題化合物の合成と同様の方法で、例１３ｃ）からの標題化合物　６．４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の水素化を、パールマン触媒（Ｐｄ２０％，Ｃ）を用いて、エタノール／水（８：１）混合物中で行い、後処理後に、前記に示された標題化合物　４．４３ｇ（理論値の９６．２％）が、黄色がかった粘性の油の形で得られた。
【０２２０】
元素分析：
計算値：Ｃ３５．１５　Ｈ２．９５　Ｎ６．０７　Ｆ３５．０１　Ｓ３．４８
実測値：Ｃ３５．３２　Ｈ３．０２　Ｎ５．８９　Ｆ３５．０５　Ｓ３．５８
ｅ）３−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−５−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−安息香酸−Ｎ−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　Ｇｄ−錯体　ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１中例３１ｈ）で記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ−錯体　５．５４ｇ（８．８ｍｍｏｌ；例１３ｄ）で使用されたアミノ成分に対して２．２モル等量）および塩化リチウム無水物　０．３７ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を、４０℃で、ジメチルスルホキシド無水物　６０ｍｌ中で、攪拌しながら溶解させ、かつこの温度で、ジメチルスルホキシド無水物　４０ｍｌ中に溶解された全部で１．０１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび例１３ｄ）の標題化合物　３．７ｇ（４．０ｍｍｏｌ）と一緒に混合させた。室温に冷却した後に、この反応溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド　１．８２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）と混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。この得られた懸濁液を、引き続いて、前記に示された標題化合物が完全に沈殿するまで、十分なアセトンを混合し、沈殿物を除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３　限外濾過膜（カットオフ　３０００Ｄａ）上で脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。引き続いて残留物を凍結乾燥させた。
【０２２１】
収量：無色の凍結乾燥物５．３６ｇ（理論値の８７．４％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．７７％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３６．０１　Ｈ３．６１　Ｎ８．２２　Ｆ２１．０５　Ｇｄ１０．２５　Ｓ２．０９
実測値：Ｃ３５．８７　Ｈ３．７０　Ｎ８．２２　Ｆ２０．９１　Ｇｄ　１０．１８　Ｓ２．１６
例１４
ａ）１，４，７−トリアザヘプタン−１，７−ビス−（２−Ｎ−トリフルオロアセチル−６Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン）−ジアミド
例１ａ）で製造されたカルボン酸　１００ｇ（１０７．９ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド　２６．１ｇ（２２６．５９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド　５００ｍｌ中に溶解し、かつ０℃で、全部で４６．７ｇ（２２６．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを少量ずつ混合し、かつ、この温度で３時間に亘って攪拌した。このようにして得られた活性化された溶液に、ジメチルホルムアミド６０ｍｌ中に溶解されたジエチレントリアミン　５．５７ｇ（５３．９５ｍｍｏｌ）の０℃に冷却された溶液を滴加し、かつ０℃で２時間に亘って、さらに室温で１２時間に亘って撹拌した。後処理のために、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、引き続いて溶剤を蒸留し乾燥物にした。このようにして得られた残留物を引き続いてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／エタノール　１５：１；クロマトグラフィーは、エタノールの割合の連続的な増加を含む溶剤勾配を用いておこなった）。
【０２２２】
収量：無色の強い粘性を有する油としての標題化合物　２６．０ｇ（使用されたアミン成分に対して理論値の５８．８％）
元素分析：
計算値：Ｃ５２．７４　Ｈ５．７８　Ｎ１１．９６　Ｆ１３．９０
実測値：Ｃ５２．６６　Ｈ５．８９　Ｎ１１．８８　Ｆ１４．０２
ｂ）１，４，７−トリアザヘプタン−１，７−ビス−（２−Ｎ−トリフルオアセチル−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン）−ジアミド−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル　テトラヒドロフラン　１５０ｍｌおよびクロロホルム　１５ｍｌから成る混合物中に溶解された、１４ａ）で製造されたジアミド　２０ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）から成る溶液中に、０℃で、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン　５０ｍｌ中に溶解された２−［Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ酢酸（ＤＥ１９６０３０３３によって製造されたもの）　１６．１８ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。引き続いて、０℃で、全部で１８．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）のＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］を少量づつ添加し、かつ室温で一晩に亘って攪拌させ、引き続いて真空下で蒸発濃縮させた。残留する油について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール　１５：１）。標題化合物　２４．７４ｇ（使用された第２アミンに対して理論値の７２．４％）が、無色の油の形で得られた。
【０２２３】
元素分析：
計算値：Ｃ４２．０１　Ｈ３．９６　Ｆ３１．１９　Ｎ８．００　Ｓ２．２９
実測値：Ｃ４１．９２　Ｈ４．０７　Ｆ３１．２２　Ｎ７．８７　Ｓ２．３４
ｃ）１，７−ビス−（６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン）−ジアミド−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１，４，７−トリアザヘプタン
エタノール　１００ｍｌ中に、例１４ｂ）で製造された標題化合物　２２．０ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）を溶解し、かつこの溶液中に０℃で４０分に亘ってアンモニアガスを装入した。引き続いて、０℃でさらに４時間に亘って、さらに室温で３時間に亘って攪拌し、かつ真空下で、４０℃の浴温度で蒸発濃縮することによって乾燥状態にした。存在する油状残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／ヘキサン／２−プロパノール（２０：１０：１）を使用することで、シリカゲル上で精製した。
【０２２４】
収量：無色であり強い粘性を有する油としての前記に挙げられた標題化合物　１２．９２ｇ（理論値の９８．４％）
元素分析：
計算値：Ｃ４４．２２　Ｈ４．６４　Ｎ　９．３８　Ｓ　２．６８　Ｆ２７．０３
実測値：Ｃ４４．３１　Ｈ４．７２　Ｎ９．３０　Ｓ２．７４　Ｆ２６．９９
ｄ）１，７−ビス−［６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−Ｌ−リシン］−ジアミド−４−［２−（Ｎ−エチル−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１，４，７−トリアザヘプタン
１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド［ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１として記載のように製造したもの］　５．４７ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド　８０ｍｌ中に溶解し、かつ全部で１．０５ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと一緒に混合した。０℃に冷却し、かつジシクロヘキシルカルボジイミド　１．９ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。これを、０℃で１時間に亘って、かつ室温で４時間に亘って撹拌した。０℃に冷却し、例１４ｃ）に記載されており、かつジメチルホルミアミド５０ｍｌ中に溶解された、アミノ化合物　７．６５ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）から成る溶液を、ゆっくりと３時間の範囲内で滴加した。その後に、０℃でさらに１時間に亘って、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にし、かつ残留物を酢酸エチル１００ｍｌ中に入れた。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液をそれぞれ５％のソーダ水溶液　５０ｍｌで２回に亘って洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発濃縮させることによって乾燥状態にした。残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール　２０：１）。標題化合物　１７．０１ｇ（使用されたカルボン酸に対して理論値の７８．９％）が、無色の油の形で得られた。
【０２２５】
元素分析：
計算値：Ｃ５９．１３　Ｈ５．４３　Ｎ４．７６　Ｆ１３．７１　Ｓ１．３６
実測値：Ｃ５９．２２　Ｈ５．３９　Ｎ４．８５　Ｆ１３．７０　Ｓ１．４０
ｅ）１，７−ビス−［２−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−Ｌ−リシン］−ジアミド−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１，４，７−トリアザヘプタン
例１４ｄ）で製造されたアミド　１５．０ｇ（６．３６ｍｍｏｌ）を、エタノール１５０ｍｌ中に溶解し、かつこれをパールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）　０．５ｇと一緒に混合した。室温で、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で、水素吸収がもはや観察されなくなるまで水素化した。触媒を吸引除去し、徹底的にエタノールで再度洗浄し（約１００ｍｌ）、かつ真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にした。標題化合物が強い粘性の黄色がかった油として得られた。
【０２２６】
収量：８．５４ｇ（理論値の９７．２％）
元素分析：
計算値：Ｃ３９．１３　Ｈ５．０４　Ｎ８．１１　Ｆ２３．３８　Ｓ　２．３２実測値：Ｃ３９．０７　Ｈ４．９８　Ｎ８．１８　Ｆ２３．４０　Ｓ２．３０
ｆ）１，７−ビス−［２−Ｎ−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−６−Ｎ−［１，４，７，−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−Ｌ−リシン］−ジアミド−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−１，４，７−トリアザヘプタン　ジガドリウム錯体　ジメチルスルホキシド無水物　７５ｍｌ中のＤＥ１９７２８９５４の例３１ｈ）で記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体　５．７ｇ（９．０６ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液を、７０℃で塩化リチウム　０．６８ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）と混合した。７０℃で３０分に亘っての撹拌の後に、現時点で透明な反応溶液を、少量ずつ全部で１．８３ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと混合させ、かつ反応混合物をこの温度でさらに１時間に亘って維持した。０℃に冷却した後に、これをジシクロヘキシルカルボジイミド　４．５２ｇ（２３．８５ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、かつ反応溶液をさらに１時間に亘って０℃に撹拌し、引き続いて２２℃で１２時間に亘って撹拌した。このようにして得られた１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸　Ｇｄ錯体のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの反応溶液を、ここで２２℃でジメチルスルホキシド無水物１５ｍｌ中の例１４ｅ）の標題化合物　２．８４ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）の溶液で滴加し、かつさらに室温で１２時間に亘って撹拌した。後処理のために、反応溶液を、２２℃でアセトン５００ｍｌ中に滴加し、これによって標題化合物が無色沈殿物として沈殿した。この沈殿物を吸引除去し、蒸留水　２００ｍｌ中に溶解し、かつ、ＹＭ−３−限外濾過膜（ＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）：カットオフ：３０００Ｄａ）で３回に亘って、脱塩および低分子量成分を分離する目的で限外濾過した。このようにして得られた残留物を凍結乾燥させた。
【０２２７】
収量：含水率　８．９８％を有する無色の凍結乾燥物として４．８０ｇ（使用されたアミン成分に対して理論値の８９．６％）
元素分析（無水物に対して）
計算値：Ｃ３８．２８　Ｈ４．８４　Ｎ９．６８　Ｆ１２．４０　Ｓ１．２３　Ｇｄ１２．０７
実測値：Ｃ３８．２０　Ｈ４．９１　Ｎ９．７７　Ｆ１２．４５　Ｓ１．１９　Ｇｄ１２．１０
例１５
ａ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
テトラヒドロフラン　１５０ｍｌ中に溶解された、例１５ｅ）の標題化合物　１６．５６ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）を、０℃で、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン　１５０ｍｌおよびクロロホルム　１５ｍｌから成る混合物中に溶解された１，７−ビス−［ベンジルオキシカルボニル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　１０．７５ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その後に、全部で１８．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）のＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］を、少量ずつ０℃で添加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌し、その後に真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にした。残留する油について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール　１２：１）。モノアミド　１７．２２ｇ（使用された第２アミンに対して理論値の６４．３％）およびジアミド　３．８ｇ（理論値の８．８％）を副生成物として得た。標題化合物は無色の油の形で単離された。
【０２２８】
元素分析：
計算値：Ｃ４３．４１　Ｈ３．９２　Ｆ２９．１８　Ｎ７．５９　Ｓ２．６０
実測値：Ｃ４３．５２　Ｈ４．０７　Ｆ２９．２４　Ｎ７．６７　Ｓ２．５５
ｂ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１０−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１０ｃ）で製造されたカルボン酸　１０．０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド　３．２４ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解し、かつ０℃で全部で５．８ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドと少量ずつ混合し、かつこの温度で３時間に亘って撹拌した。ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解された例１５ａ）の標題化合物　１４．８３ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却された溶液を、このようにして製造された活性エステル溶液に滴加し、かつ０℃で２時間に亘って、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。後処理のために、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ溶剤を乾燥状態が達成されるまで吸引した。その後に、このようにして得られた残留物について、シリカゲル上でクロマオグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル　２０：１；クロマトグラフィーを、酢酸エチルの割合の連続的な増加を有する溶剤勾配を用いておこなった）。
【０２２９】
収量：無色かつ強い粘性を有する油の形の標題化合物　１８．３ｇ（理論値の７８．２％）
元素分析：
計算値　Ｃ５５．１１　Ｈ５．０３　Ｎ４．８２　Ｆ１８．５２　Ｓ１．８４
実測値　Ｃ５４．８７　Ｈ４．８５　Ｎ４．９２　Ｆ１８．５５　Ｓ１．８６
ｃ）１−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−７−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１４ｂ）で製造された化合物　１７．０ｇ（９．７５ｍｍｏｌ）を、エタノール　１５０ｍｌ中に溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）　１．０ｇと一緒に混合し、かつ室温で水素雰囲気下で（１ａｔｍ）、水素吸収がもはや観察されなくなるまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで徹底的に再度洗浄し（それぞれ７５ｍｌで２回）、かつ真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にした。標題化合物は強い粘性を有する無色の油として得られた。
【０２３０】
収量：１０．７６ｇ（理論値の９９．９％）
元素分析：
計算値：Ｃ３８．７８　Ｈ４．６１　Ｎ７．５４　Ｆ２８．９７　Ｓ２．８８
実測値：Ｃ３８．８６　Ｈ４．６５　Ｎ７．４１　Ｆ２９．０２　Ｓ２．９２
ｄ）１，７−ビス−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｇｄ−錯体−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−４−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−２−オキサ−アセチル］−１０−［１−Ｏ−α−Ｄ−６−カルボニルペンチル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　ＤＥ　１９７２８９５４Ｃ１中例３１ｈ）で記載された、Ｇｄ錯体としての１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸　２４．８６ｇ（３９．４６ｍｍｏｌ；１５ｃ）のアミン成分に対して４．４モル等量）および塩化リチウム無水物　１．６７ｇ（３９．４６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらジメチルスルホキシド無水物　２００ｍｌ中で、４０℃で溶解し、かつこの温度で、全部で４．５３ｇ（３９．４６ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド　４．５３ｇ（３９．４６ｍｍｏｌ）および例１４ｃ）からの標題化合物　１０．０ｇ（８．９７ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド無水物　１００ｍｌ中で溶解した。室温に冷却した後に、反応混合物を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド　８．１４ｇ（３９．４６ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。得られた懸濁液をその後に、十分なアセトンと一緒に、前記に示された標題化合物が完全に沈殿するまで混合し、沈殿物を吸引除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）　ＹＭ−３−限外濾過膜（カットオフ：３０００Ｄａ）で脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０２３１】
収量：無色の凍結乾燥物　１６．３７ｇ（理論値の７９．３％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：７．６５％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３８．０１　Ｈ４．６１　Ｎ９．５８　Ｆ１３．８１　Ｓ１．３７　Ｇｄ１３．４５
実測値：Ｃ３７．９２　Ｈ４．５５　Ｎ９．５８　Ｆ１３．７７　Ｓ１．３１　Ｇｄ　１３．４８
ｅ）３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−モノ−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
１−ペルフルオロオクチルピペラジン　２５ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン　１５０ｍｌ中に溶解し、かつ室温で、全部で５．１ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）のジグリコール酸無水物と混合し、かつこのようにして得られた反応溶液を１２時間に亘って還流した。室温に冷却した後に、蒸発させることによって乾燥状態にし、かつ存在する油状残留物についてシリカゲル上で、溶離剤としてのジクロロメタン／２−プロパノール（１６：１）を用いて精製した。
【０２３２】
収量：無色かつ粘性の油の形の前記に示された標題化合物　２７．９４ｇ（理論値の９２．８％）
元素分析：
計算値：Ｃ５８．５２　Ｈ４．２７　Ｎ１．９８　Ｓ２．２６　Ｆ２２．８０
実測値：Ｃ５８．４２　Ｈ４．４１　Ｎ１．８０　Ｓ２．２８　Ｆ２３．０２
例１６
ｂ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−［１０−［１−Ｏ−β−Ｄ−６−カルボニルペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−グリコピラノース］］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）
１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド［ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１で記載されたようにして製造した］　６８．５ｇ（９１．７９ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン　７５０ｍｌ中で溶解し、その後にトリエチルアミン　９．２５ｇ（９１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を−１５℃〜−２０℃に冷却した後に、乾燥テトラヒドロフラン　１５０ｍｌ中のイソブチルクロロホルメート　１２．６４ｇ（９２．５ｍｍｏｌ）の溶液をこの温度で、撹拌しながら滴加し、その際、液滴の添加速度は、内部温度が−１０℃を上廻らない程度に選択することができる。−１５℃で１５分に亘っての反応時間の後に、例１５ａ）の標題化合物　１０１．６ｇ（９１．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン　９．２５ｇ（９１．７９ｍｍｏｌ）の溶液をその後に、溶液として、乾燥テトラヒドロフラン　５００ｍｌ中にゆっくりと−２０℃で滴加した。−１５℃で１時間に亘って、および室温で２時間に亘っての反応時間の後に、反応溶液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。存在する残留物を酢酸エチル４５０ｍｌ中に入れ、それぞれ３００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回に亘って洗浄し、かつ水４００ｍｌで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、塩を吸引除去し、かつ酢酸エチルを真空下で吸引除去した。存在する油状残留物を、シリカゲル上でジクロロメタン／ヘキサン／２−プロパノール（１０：２０：１）を溶離剤として用いることによって精製した。
【０２３３】
収量：無色の強い粘性の油の形での前記標題化合物　１３０．６ｇ（理論値の８１．６％）
元素分析：
計算値：Ｃ５５．１１　Ｈ５．０３　Ｎ４．８２　Ｆ１８．５２　Ｓ１．８４
実測値：Ｃ５５．２０　Ｈ５．０９　Ｎ４．９１　Ｆ１８．４８　Ｓ１．８０
ｂ）１−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフロオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−７−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１６ａ）で製造された化合物　１１０．０ｇ（６３．０８ｍｍｏｌ）を、エタノール１０００ｍｌ中に溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）　５．０ｇで混合し、かつ、定量的な水素吸収量に達するまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで再洗浄し、かつ真空下で蒸発させることで乾燥状態にした。標題化合物が無色粘性の油として得られた。
【０２３４】
収量：９２．６１ｇ（理論値の９９．５％）
元素分析：
計算値：Ｃ５２．１０　Ｈ５．１２　Ｎ５．７０　Ｆ２１．８９　Ｓ２．１７
実測値：Ｃ５２．２０　Ｈ５．０９　Ｎ５．７１　Ｆ２１．８７　Ｓ２．２０
ｂ）１，７−ビス−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−４−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１０−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　ジガドリウム錯体　ＤＥ１９７２８９５４中例３１ｈ）で記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体　５５．４ｇ［例３１ｈ）で使用されたジアミン成分に対して４．４モル等量］　５５．４ｇおよび塩化リチウム無水物　３．７ｇ（８８．０ｍｍｏｌ）を、４０℃でジメチルスルホキシド無水物　５００ｍｌ中で撹拌しながら溶解し、かつこの温度で全部で１０．１ｇ（８８．０ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび２９．５ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の例１６ｂ）からの標題化合物と混合させ、ジメチルスルホキシド無水物　２００ｍｌ中に溶解した。室温に冷却した後に、反応溶液をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド　１８．２ｇ（８８．０ｍｍｏｌ）と混合させ、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。得られた懸濁液をその後に、前記に挙げられた標題化合物が完全に沈殿するまで、十分な量のアセトンと混合させ、沈殿物を吸引除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ　３０００Ｄａ）を用いて脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０２３５】
収量：無色の凍結乾燥物として３５．９６ｇ（理論値の７６．９％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：５．９８％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３８．０１　Ｈ４．６１　Ｎ８．２２　Ｆ１３．８１　Ｇｄ１３．４５　Ｓ１．３７
実測値：Ｃ３７．８７　Ｈ４．７０　Ｎ８．２２　Ｆ１３．９０　Ｇｄ１３．４８　Ｓ１．３６
例１７
ｂ）５−（エトキシカルボニル）ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド
アリールグルコピラノシドを合成することに関する文献中［Ｊ． Ｃｏｎｃｈｉｅ ａｎｄ Ｇ．Ａ． Ｌｅｖｖｙ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｒ．Ｌ． Ｗｈｉｓｔｌｅｒ， Ｍ．Ｌ． Ｗｏｌｆｒｏｍ ａｎｄ Ｊ．Ｎ． ＢｅＭｉｌｌｅｒ， Ｅｄｓ．）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｖｏｌ． ＩＩ． ９０， ｐｐ． ３４５−３４７， （１９６３）］で示されたのと同様の方法で、全部で６００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中で、α，β（α，β比＝４：１）−アノマー混合物［１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−マンノピラノース、たとえば、Ｍ．Ｌ．Ｗｏｌｆｒｏｍ　ａｎｄ　Ａ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ　ｉｎ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｒ．Ｌ．　Ｗｈｉｓｔｌｅｒ，Ｍ．Ｌ．Ｗｏｌｆｒｏｍ　ａｎｄ　Ｊ．Ｎ．ＢｅＭｉｌｌｅｒ，Ｅｄｓ．），Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｌ．ＩＩ，５３，ｐｐ．２１１−２１５，（１９６３）］と、６−ヒドロキシ−ヘキサン酸エチルエステル　６７ｍｌ（４００ｍｍｏｌ）および塩化錫（ＩＶ）６０．８ｍｌ（５２０ｍｍｏｌ）とを反応させ、カラムクロマトグラフィーによる精製後に、結果として前記標題化合物が無色粘性の油として　１００．０５ｇ（理論値の５１％）形成された。このようにして得られた標題化合物の１Ｈ−ＮＭＲ−分光分析試験によれば、前記に示された標題化合物が純粋なα−アノマーのみであることが示された。
【０２３６】
元素分析：
計算値　Ｃ５２．９４　Ｈ６．７７
実測値　Ｃ５２．８０　Ｈ６．７８
例１７
ｂ）５−（カルボキシ）ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド
ジオキサン　２００ｍｌ中の例１７ａ）の標題化合物１４１．０ｇ（２８９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を室温でかつ同時に激しく撹拌しながら、全部で２３８．５ｇ（４．２６ｍｏｌ）の微粉末の水酸化カリウム粉末と少量ずつ混合した。撹拌を容易にするために、反応混合物をさらにジオキサン２００ｍｌと混合し、かつこのようにして得られた懸濁液をその後に沸点まで加熱し、かつこの温度で全部で３７２ｍｌ（３．１２８ｍｏｌ）の臭化ベンジルを少量ずつ２時間に亘って滴加した。１１０℃で４時間に亘って、引き続いて室温で１２時間に亘っての反応時間の後に、反応混合物をゆっくりと、後処理の目的のために、全部で２．５ｌの氷水中にゆっくりと注ぎ入れ、引き続いて水相を、ジエチルエーテルで完全に抽出した。このようにして得られたエーテル相を洗浄し、引き続いてエーテル相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、塩を吸引除去し、かつジエチルエーテルを真空下で除去した。過剰量の臭化ベンジルをその後に反応混合物から、油ポンプバキューム中で、定量的に、油浴温度１８０℃で留去した。このようにして得られた、樹脂状の油状残留物をシリカゲル上で、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）を溶離剤として用いて精製した。
【０２３７】
収量：無色で極めて粘性の強い油の形での前記標題化合物　１７２．２ｇ（理論値の９１．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ７５．６８　Ｈ７．１６
実測値：Ｃ７５．７９　Ｈ７．０４
ｂ）５−［（カルボキシ）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド］Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
例１７ｂ）の標題化合物　６０．０ｇ（９１．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド　７５０ｍｌ中に溶解し、かつ、全部で１０．４ｇ（９１．５ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと一緒に混合した。０℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド　１８．９ｇ（９１．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間に亘って０℃で、その後に室温で４時間に亘って撹拌した。溶剤を真空下で吸引除去し、かつ存在する残留物を酢酸エチル　１００ｍｌと一緒に混合し、かつ０℃に冷却した。沈殿した尿素を濾別し、かつ得られた濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。このようにして得られた樹脂状の油状残留物を、シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（１：２０）を溶離剤として用いて精製した。
【０２３８】
収量：無色の粘性油の形での前記標題化合物　６１．２３ｇ（理論値の８９．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ７０．２９　Ｈ６．５７　Ｎ１．８６
実測値：Ｃ７０．３９　Ｈ５．６４　Ｎ１．９１
ｂ）２，６−ビス−｛［６−Ｎξ−２−Ｎα−］−［１−Ｏ−α−Ｄ−６−ＪＡルボニル−ペンチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）−マンノピラノース｝−Ｌ−リシン｝−メチルエステル　ジメチルホルムアミド　１５０ｍｌ中の例１７ｃ）からの標題化合物　２７．５１ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却された、Ｌ−リシンメチルエステルジヒドロクロリド（Ｂａｃｈｅｍ　Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に入手可能である）４．２６ｇ（１８．３０ｍｍｏｌ；使用されたカルボン酸に対して０．５モル等量）およびジメチルホルムアミド　１００ｍｌ中のトリエチルアミン　４．０５ｇ（４０．２６ｍｍｏｌ）から成る溶液に滴加した。添加が完了した後に、０℃でさらに１時間に亘って、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発することによって乾燥状態にし、残留物を酢酸エチル　３００ｍｌ中に入れた。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液をそれぞれ５％ソーダ水溶液　１００ｍｌで２回に亘って洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール　２５：１）。標題化合物　３９．５６ｇ（理論値の７５．４％）が無色の油の形で得られた。
【０２３９】
元素分析：
計算値：Ｃ７２．８８　Ｈ７．３１　Ｎ１．９５
実測値：Ｃ７２．９０　Ｈ７．２９　Ｎ２．０２
ｂ）２，６−ビス−［６−Ｎξ−２−Ｎα−［１−Ｏ−α−Ｄ−６−カルボニル−ペンチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）−マンノピラノース］］−Ｌ−リシン
例１７ｄ）で製造された化合物　３０．０ｇ（２０．９２ｍｍｏｌ）を、エタノール１５０ｍｌ中に溶解した。蒸留水　１０ｍｌ中の水酸化ナトリウム４ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）の溶液をその後に添加し、かつ５０℃で３時間に亘って撹拌した。薄層クロマトグラフィーによれば、鹸化は定量的であった。蒸発することによって真空下で乾燥状態にし、かつ存在する残留物を酢酸エチル３００ｍｌ中に入れ、かつ有機相をそれぞれ希釈されたクエン酸水溶液１００ｍｌで２回に亘って抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、濾過し、蒸発させることによって真空下で乾燥状態にした。残留物について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール　１３：１）。標題化合物　２５．５６ｇ（理論値の８８．５％）を無色の油の形で得た。
【０２４０】
元素分析：
計算値：Ｃ７２．８８　Ｈ７．３１　Ｎ１．９５
実測値：Ｃ７２．７８　Ｈ７．３３　Ｎ１．９６
ｂ）２，６−ビス−［６−Ｎξ−２−Ｎα−［１−Ｏ−α−Ｄ−６−カルボニル−ペンチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）−マンノピラノース］−Ｌ−リシン］−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
例１７ｅ）の標題化合物　１４．０ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド　１００ｍｌ中で溶解し、かつ全部で１．０４ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと一緒に混合した。０℃に冷却し、かつジシクロヘキシルカルボジイミド　１．８９ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間に亘って、さらに室温で４時間に亘って撹拌した。その後に溶剤を真空下で吸収除去し、存在する残留物を酢酸エチル１００ｍｌと一緒に混合し、かつ０℃に冷却した。沈殿された尿素を濾別し、かつ得られた濾液を蒸発させ、真空下で乾燥状態にした。このようにして得られた樹脂状の油状残留物をシリカゲル上で、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：２０）を用いて精製した。
【０２４１】
収量：無色かつ粘性の油の形で前記に示された標題化合物　１２．９４ｇ（理論値の９２．４％）
元素分析：
計算値：Ｃ７１．４０　Ｈ７．０５　Ｎ２．７４
実測値：Ｃ７１．３９　Ｈ７．１４　Ｎ２．８１
ｇ）２，６−Ｎ．Ｎ’−ビス［１−Ｏ−α−Ｄ−（６−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−１，７−（１，４，７−トリアザヘプタン）−ジアミン　ジメチルホルムアミド　１００ｍｌ中の例１７ｆ）の標題化合物１４．０ｇ（９．１５ｍｍｏｌ；使用されたアミンに対して２モル等量）から成る溶液を、０℃に冷却された、ジメチルホルムアミド　２５ｍｌ中のジエチレントリアミン　０．４７ｇ（４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと滴加した。添加を終了した後に、０℃でさらに１時間に亘って、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。真空下での蒸発によって乾燥状態にし、かつ、残留物を酢酸エチル２００ｍｌ中に入れた。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液を５％ソーダ水溶液それぞれ５０ｍｌで２回に亘って洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発させることで乾燥状態にした。残留物について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール　２５：１）。標題化合物　９．５３ｇ（理論値の７１．４％）が、無色の油として得られた。
【０２４２】
元素分析：
計算値：Ｃ７２．７９　Ｈ７．４２　Ｎ３．３６
実測値：Ｃ７２．９０　Ｈ７．３９　Ｎ３．３２
ｈ）２−Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−６−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リシン−メチルエステル
２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ酢酸　２０．８ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチレンアミン　３．６０ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド　２００ｍｌ中に溶解し、かつ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド　４．０９ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却し、かつジシクロヘキシルカルボジイミド　７．３４ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間に亘って、その後に室温で４時間に亘って撹拌した。０℃に冷却し、かつ、ジメチルホルムアミド　１００ｍｌ中の６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン−メチルエステル−塩酸塩　１１．７７ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン　４．０ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を、１０分に亘って滴加した。０℃で１時間に亘って、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、かつ残留物を酢酸エチル１００ｍｌ中に入れた。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液を、それぞれ５％ソーダ水溶液　１００ｍｌで２回に亘って洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２０：１）。無色の油２７．４３ｇ（理論値の８８．０％）が得られた。
【０２４３】
元素分析：
計算値：Ｃ３８．４１　Ｈ３．４５　Ｎ４．８０　Ｆ３６．８９　Ｓ３．６６
実測値：Ｃ３８．４５　Ｈ３．３８　Ｍ４．８８　Ｆ３７．０２　Ｓ３．７１
ｉ）２−Ｎα−｛［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）］−アミノ−アセチル｝−６−Ｎξ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リシン
例１７ｈ）下で製造された化合物　２５．０ｇ（２８．５５ｍｍｏｌ）をエタノール１５０ｍｌ中に溶解した。その後に蒸留水１０ｍｌ中の水酸化ナトリウム　４ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）の溶液をこれに添加し、かつ５０℃で３時間に亘って撹拌した。薄層クロマトグラフィーによれば、鹸化は定量的であった。真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、かつ存在する残留物を、酢酸エチル３００ｍｌ中に入れ、かつ有機相をそれぞれ希釈されたクエン酸水溶液　１００ｍｌで２回に亘って抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、濾過し、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール　１０：１）。標題化合物　２２．７３ｇ（理論値の９２．４％）が無色の油の形で得られた。
【０２４４】
元素分析：
計算値：Ｃ３７．６４　Ｈ３．２８　Ｎ４．８８　Ｆ３７．４９　Ｓ３．７２
実測値：Ｃ３７．６５　Ｈ３．３８　Ｎ４．８８　Ｆ３７．５２　Ｓ３．７３
ｊ）１，４，７−トリアザヘプタン−４−｛２−Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル｝−Ｌ−リシン−アミド−１，７−ビス｛２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルマンノピラノース］−Ｌ−リシン−ジアミド｝
例１７ｉ）の標題化合物　１５．３３ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン　１．８０ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン　２５０ｍｌ中に溶解した。反応溶液を−１５℃〜−２０℃に冷却した後に、乾燥テトラヒドロフラン　５０ｍｌ中に溶解し、イソブチルクロロホルメート　４．９２ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりとこの温度で撹拌しながら滴加し、その際、滴加速度は内部温度が−１０℃を上廻ることがない程度に選択されてもよい。−１５℃で１５分に亘っての反応時間の後に、乾燥テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の例１７ｇ）の標題化合物５２．０ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン　１．８０ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）をその後にゆっくりと−２０℃で滴加した。−１５℃で１時間に亘って、かつ室温で２時間に亘っての反応時間の後に、反応溶液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。存在する残留物を酢酸エチル５００ｍｌ中に入れ、かつ飽和炭酸水素ナトリウム溶液それぞれ２００ｍｌで２回に亘って洗浄し、かつ水２００ｍｌで１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、塩を吸引除去し、かつ酢酸エチルを真空下で除去した。存在する油状残留物をシリカゲル上で、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：２０）を用いて精製した。
【０２４５】
収量：無色の強い粘性を有する油としての前記標題化合物　５４．６ｇ（理論値の８１．６％）
元素分析：
計算値：Ｃ６５．０９　Ｈ６．４５　Ｎ３．７２　Ｆ８．５８　Ｓ０．８５
実測値：　Ｃ６５．１３　Ｈ４．４１　Ｎ３，６９　Ｆ８．５２　Ｓ０．９０
ｋ）１，４，７−トリアザヘプタン−４−｛２−Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル｝−Ｌ−リシン−アミド−１，７−ビス｛２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−ジアミド｝
例１７ｊ）からの化合物　５０．０ｇ（１３．２８ｍｍｏｌ）を、エタノール５００ｍｌ中に溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）　４．０ｇと混合し、かつ室温で水素雰囲気下（１ａｔｍ）で、水素吸収がもはや観察されなくなるまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノール（約４００ｍｌ）で徹底的に再洗浄し、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。標題化合物が強い粘性を有する無色の油として得られた。
【０２４６】
収量：２６．８５ｇ（理論値の９３．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ４５．８５　Ｈ６．３５　Ｎ６．４４　Ｆ１４．８６　Ｓ１．４７
実測値：Ｃ４５．７６　Ｈ６．３５　Ｎ６．４１　Ｆ１４．９２　Ｓ１．３９
ｌ）１，４，７−トリアザヘプタン−４−｛２−Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン｝−Ｌ−リシン−アミド−１，７−ビス｛２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−ジアミド｝　ガドリウム錯体　ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１の例３１ｈ）で記載された　１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体　５．５４ｇ（８．８ｍｍｏｌ；使用された例１７ｋ）のアミン成分に対して２．２モル等量）および塩化リチウム無水物　０．３７ｇ（８．８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド無水物　６０ｍｌ中で、撹拌しながら４０℃で溶解し、かつこの温度で、ジメチルスルホキシド無水物４０ｍｌ中に溶解された、全部で１．０１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび１．８４ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の例１７ｋ）の標題化合物を混合した。室温に冷却した後に、反応溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド　１．８２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）と混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。得られた懸濁液をその後に、十分なアセトンと一緒に、前記に挙げられた標題化合物が完全に沈殿するまで混合し、沈殿物を吸引除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ　３０００Ｄａ）で脱塩し、低分子量成分を除去した。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０２４７】
収量：無色の凍結乾燥物　８．７７ｇ（理論値の７８．７％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：４．４３％
元素分析（無水物として）：
計算値　Ｃ４３．９８　Ｈ５．９７　Ｎ７．５４　Ｆ１１．５９　Ｇｄ５．６４　Ｓ１．１５
実測値：Ｃ４３．９７　Ｈ６．０２　Ｎ７．６２　Ｆ１１．６１　Ｇｄ１０．１８　Ｓ１．１５
例１８
ａ）２−Ｎα−６−Ｎξ−ビス−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン］−メチルエステル
１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４，−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド［ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１で記載されたように製造した］　１０．９５ｇ（１８．３０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解し、かつ全部で２．０９ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと一緒に混合した。０℃に冷却した後に、ジシクロヘキシルカルボジイミド　３．７８ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間に亘って、その後に室温で４時間に亘って撹拌した。０℃に冷却し、１時間に亘って、ジメチルホルムアミド７０ｍｌ中のＬ−リシンメチルエステル−ジヒドロクロリド（Ｂａｃｈｅｍ　Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に入手可能である）　２．１３ｇ（９．１５ｍｍｏｌ；使用されたカルボン酸に対して０．５モル等量）およびトリエチルアミン　２．０２ｇ（２０．１３ｍｍｏｌ）から成る溶液を添加した。添加が終了した後に、０℃でさらに１時間に亘って、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、かつ残留物を酢酸エチル３００ｍｌ中に入れる。沈殿した尿素を濾別し、かつ濾液を５％ソーダ水溶液それぞれ１００ｍｌで、２回に亘って洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール　２５：１）。標題化合物　１０．０５ｇ（理論値の８２．３％）が、無色の油の形で得られた。
【０２４８】
元素分析：
計算値：Ｃ７１．９４　Ｈ６．７９　Ｎ２．１０
実測値：Ｃ７１．９０　Ｈ６．７９　Ｎ２．０９
ｂ）２−Ｎα−６−Ｎξ−ビス−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン
例１７ｅ）で記載されたのと同様の方法で、前記標題化合物を合成をおこない、例１８ａ）の標題化合物　１５ｇ（１１．２３ｍｍｏｌ）のメチルエステル鹸化によって、結果として、前記標題化合物　１３．８９ｇ（理論値の９３．６％）が、無色の粘性の油の形で形成された。
【０２４９】
元素分析：
計算値：Ｃ７１．８０　Ｈ６．７１　Ｎ２．１２
実測値：Ｃ７１．８４　Ｈ６．６９　Ｎ２．１５
ｃ）２−Ｎα−６−Ｎξ−ビス−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
例１８ｄ）の標題化合物　１２．０９ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解し、全部で１．０４ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと一緒に混合する。０℃に冷却し、かつジシクロヘキシルカルボジイミド　１．８９ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間に亘って、その後に室温で４時間に亘って撹拌した。その後に溶剤を真空下で除去し、かつ存在する残留物を酢酸エチル　１００ｍｌで混合し、かつ０℃に冷却した。沈殿した尿素を濾別し、かつ得られた濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。このようにして得られた樹脂状の油状残留物をシリカゲル上で、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：２０）を用いて精製した。
【０２５０】
収量：無色の粘性油の形での前記標題化合物　１２．２４ｇ（理論値の９４．４％）
元素分析：
計算値：Ｃ７０．２７　Ｈ６．４７　Ｎ２．９６
実測値：Ｃ７０．３１　Ｈ６．４４　Ｎ３．０１
ｄ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−｛［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−Ｌ−リシル−｝−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１８ｃ）で製造された、カルボン酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル　１９．０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド７５ｍｌ中に溶解し、かつ０℃に冷却された、ジメチルホルムアミド　５０．０ｍｌ中に溶解された例１ｃ）からの標題化合物　１１．１３ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加混合した。生じる反応溶液を、０℃でさらに２時間に亘って、室温で１２時間に亘って撹拌した。後処理のために、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別し、その後に溶剤を真空下で乾燥状態に達するまで吸引除去した。このようにして得られた残留物について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった［移動相：ジクロロメタン／エタノール　２８：１、クロマトグラフィーを、クロマトグラフィーの過程で連続的に増加させて使用される極性の溶離成分（ここではエタノール）の割合を含む溶剤の勾配によっておこなった］。
【０２５１】
収量：無色の強い粘性を有する油の形での標題化合物　２５．２８ｇ（理論値の８８．４％）
元素分析：
計算値：Ｃ５９．１０　Ｈ５．３４　Ｎ３．９４　Ｆ１５．１３　Ｓ１．５０
実測値：Ｃ５９．１８　Ｈ５．３５　Ｎ４．０２　Ｆ１５．１５　Ｓ１．５６
ｅ）２−Ｎ−｛［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）］｝−Ｌ−リシル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１８ｄ）で製造された化合物　２０．０ｇ（９．３７ｍｍｏｌ）を、エタノール　２００ｍｌ中に溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）１．５ｇと一緒に混合し、かつ室温で、水素圧（１ａｔｏｍ）下で、もはや水素吸収が観察されなるまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールでこれを徹底的に再度洗浄し（それぞれ約１００ｍｌで２回に亘って）、かつ真空下で蒸発濃縮することにょって乾燥状態にした、標題化合物は、強い粘性の無色の油として得られた。
【０２５２】
収量：１１．６２ｇ（理論値の９７．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ３８．５０　Ｈ４．６５　Ｎ６．５７　Ｆ２５．２５　Ｓ２．５１
実測値：Ｃ５０．１８　Ｈ５．３５　Ｎ４．０２　Ｆ１５．１５　Ｓ１．５６
ｅ）２−Ｎ−｛［２，６−Ｎ．Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシン−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）ーピペリジン］−アミド｝
例１８ｄ）で製造された化合物　２０．０ｇ（９．３７ｍｍｏｌ）を、エタノール２００ｍｌ中に溶解し、かつパールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）　１．５ｇと一緒に混合し、かつ室温で、水素圧（１ａｔｏｍ）下で、水素吸収がもはやされなくなるまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで徹底的に後洗浄し（それぞれ約１００ｍｌで２回に亘って）、かつ真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にした。標題化合物が強い粘性を有する無色の油として得られた。
【０２５３】
収量：１１．６２ｇ（理論値の９７．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ３８．５０　Ｈ４．６５　Ｎ６，５７　Ｆ２５．２５　Ｓ２．５１
実測値：Ｃ３８．４６　Ｈ４．６５　Ｎ６．５１　Ｆ２５．２３　Ｓ２．５２
ｅ）２−Ｎ−｛［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）］｝−Ｌ−リシル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１８ｄ）で製造された化合物　２０．０ｇ（９．３７ｍｍｏｌ）を、エタノール２００ｍｌ中に溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）　１．５ｇで混合し、かつ水素圧（１ａｔｏｍ）下で室温で、水素吸収がもはや観察されなくなるまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで徹底的に後洗浄し、蒸発することによって真空下で乾燥状態にした。標題化合物は、強い粘性を有する無色の油として得られた。
【０２５４】
収量：１１．６２ｇ（理論値の９７．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ３８．５０　Ｈ４．６５　Ｎ６．５７　Ｆ２５．２５　Ｓ２．５１
実測値：Ｃ３８．４６　Ｈ４．６５　Ｎ６．５１　Ｆ２５．２３　Ｓ２．５２
ｆ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）−２−Ｎ−｛［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシル｝−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）ピペラジン−アミド　Ｇｄ錯体　ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１中で例３１ｈ）で記載された１０−（４−カルボニル−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体　９．９８ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ；使用された例１８ｅ）のアミン成分に対して２．２モル等量）および塩化リチウム無水物　０．６７ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）を、４０℃でジメチルスルホキシド無水物中で、撹拌しながら溶解し、かつこの温度で、ジメチルスルホキシド無水物５０ｍｌ中に溶解した、全部で１．８２ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび例１８ｅ）の標題化合物　９．１９ｇ（７．１９ｍｍｏｌ）と一緒に混合した。室温に冷却した後に、反応溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド　３．２７ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、かつ１２時間に亘って室温で撹拌した。得られた懸濁液をその後に、前記に示された標題化合物が完全に沈殿するまで、十分なアセトンと一緒に混合し、沈殿物を吸引除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ：３０００Ｄａ）で脱塩し、可能である場合には、なおも存在する低分子量成分を同時に取り除いた。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０２５５】
収量：無色の凍結乾燥物　１１．８５ｇ（理論値の８７．２％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：５．５４％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３８．１２　Ｈ４．６４　Ｎ８．１５　Ｆ２０．３８　Ｓ１．７０　Ｇｄ８．３２
実測値：Ｃ３８．１６　Ｈ４．５９　Ｎ８．１８　Ｆ２０．３７　Ｓ１．６８　Ｇｄ８．２８
例１９
ａ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
テトラヒドロフラン　１５０ｍｌ中に溶解した例１９ｇ）からの標題化合物　１２．７４ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）を、０℃で、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン　１５０ｍｌおよびクロロホルム　１５ｍｌから成る混合物中に溶解された、１，７−ビス−［ベンジルオキシカルボニル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　１０．７５ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その後に、全部で１８．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）のＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］　１８．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）を、０℃で少量ずつ添加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌し、その後に、真空下で蒸発させることによって濃縮した。残存する油についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール　１６：１）。モノアミド１５．８９ｇ（使用されたｓｅｃ−アミンに対して理論値の６９．０％）およびジアミド３．８ｇ（理論値の８．８％）が副生成物として得られた。標題化合物を、無色の油の形で単離した。
【０２５６】
元素分析：
計算値：Ｃ４５．７７　Ｈ３．９５　Ｆ３４．１９　Ｎ５．９３
実測値：Ｃ４５．７２　Ｈ４．０１　Ｆ３４．２２　Ｎ５．８８
ｂ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカノイル）−１０−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−モノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−プロピオン酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｊ．Ｈａｅｎｓｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ　Ｃｈｅｍ．４，８５，（１９９３）；Ｃｈｉｐｏｗｓｋｙ，Ｓ．，ａｎｄ　Ｌｅｅ，Ｙ．Ｃ．（１９７３），Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　１−Ｔｈｉｏ−ａｌｄｏｓｉｄｅｓ；Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　３１，３３９−３４６）を、ジメチルホルムアミド　１００ｍｌ中に溶解し、かつ０℃で、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解した例１９ａ）の標題化合物　１２．６５ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却された溶液を、少量ずつ滴加した。０℃で２時間に亘って、その後に室温で１２時間に亘って撹拌した。後処理のために、溶剤を乾燥状態が達成されるまで、真空下で吸引除去し、かつこのようにして得られた残留物について、その後にシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル　２０：１；クロマトグラフィーを、酢酸エチルの割合を連続的に増加させた溶剤勾配を用いて実施した）。
【０２５７】
収量：無色および強い粘性の油の形での標題化合物　１６．２３ｇ（理論値の８８．９％）
元素分析：
実測値：Ｃ４６．７０　Ｈ４．３６　Ｎ４．１１　Ｆ２３．６９　Ｓ２．３５
計算値：Ｃ４６．６６　Ｈ４．３５　Ｎ４．１２　Ｆ２３，６５　Ｓ２．３０
ｃ）１−（３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカノイル）−７−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１９ｂ）で製造された化合物　１５．０ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を、エタノール１５０ｍｌ中で溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）１．０ｇと混合し、かつ室温で水素雰囲気下（１ａｔｍ）で、水素吸収がもはや観察されなくなるまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで徹底的に後洗浄し（それぞれ７５ｍｌで２回に亘って）、かつ蒸発によって真空下で乾燥状態にした。標題化合物が、強い粘性を有する無色の油として得られた。
【０２５８】
収量：１１．５６ｇ（理論値の９６．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ４０．５９　Ｈ４．３３　Ｎ５．１２　Ｆ２９．５０　Ｓ２．９３
実測値：Ｃ４０．６３　Ｈ４．３５　Ｎ５．１１　Ｆ２９．５２　Ｓ２．９２
ｄ）１−（３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカノイル）−７−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−マンノピラノース］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１９ｃ）の標題化合物　１０．０ｇ（９．１３ｍｍｏｌ）を無水メタノール　１００ｍｌ中に懸濁し、５℃で触媒量のメタン酸ナトリウムと混合した。室温で３時間に亘っての反応時間の後に、すべて薄層のクロマトグラフィーによる反応のプロットの試験（溶離剤；クロロホルム／メタノール４：１）は、定量的な反応を示した。後処理の目的のために、現時点において透明な反応溶液おいて、アンバーライトＩＲ１２０（Ｈ＋の形）−カチオン−交換樹脂で混合することによって中性化し、交換体を吸引除去し、メタノールで再度洗浄し、かつこのようにして得られたメタノール性濾液を、真空下で、乾燥状態に達するまで吸引除去した。得られた油状残留物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製した（移動相：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／酢酸エチル　１５：２０：１；クロマトグラフィーを、酢酸エチルの割合を連続的に増加させる溶剤勾配を用いておこなった）。標題化合物の１Ｈ−ＮＭＲ−分光分析試験の後に、Ｄ−マンノピラノースのアノマー中心のα−構造の存在を、カップリング定数Ｊ１，２＝０．９Ｈｚの大きさに基づいて正確に設定した。このα−構造は、アノマー中心の底面に存在する構造であり、すなわち、形成されうる標題化合物のβ−構造アノマーの量は、以下の１Ｈ−ＮＭＲ−分光分析検出の範囲内にある。したがって、前記に示された標題化合物は、純粋なα−構造のアノマー形でのみで示される。
【０２５９】
収量：無色および強い粘性を有する油の形の標題化合物　８．２８ｇ（理論値の９８．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ３７．５９　Ｈ４．２４　Ｎ６．０５　Ｆ３４．８５　Ｓ３．４６
実測値：Ｃ３７．５７　Ｈ４．２８　Ｎ６．０２　Ｆ３４．８５　Ｓ３．４４
ｅ）１−（３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカノイル）−７−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−マンノピラノース］−４，１０−ビス［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　ジガドリウム錯体　ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１中で例３１ｈ）で記載された１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸　Ｇｄ錯体　２．８４ｇ［（３．９４ｍｍｏｌ）；１９ｄ）で使用されたジアミンに対して４．４モル等量］および塩化リチウム無水物　１６７ｍｇ（３．９４ｍｍｏｌ）を、４０℃で、ジメチルスルホキシド無水物４０ｍｌ中で、撹拌しながら溶解し、かつこの温度で全部で４５３ｍｇ（３．９４ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび例１９ｄ）の標題化合物　９８０ｍｇ（０．８９５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド無水物　１０ｍｌ中に溶解した。室温に冷却した後に、反応混合物をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド　８１４ｍｇ（３．９４６ｍｍｏｌ）と混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。得られた懸濁液をその後に、前記に示された標題化合物の沈殿が完了するまで、十分なアセトンと一緒に混合し、沈殿物を吸引除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜　カットオフ　３０００Ｄａ）で脱塩し、低分子量成分を除去した。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０２６０】
収量：無色の凍結乾燥物　１．３２ｇ（理論値の６９．１％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：７．６５％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３７．４３　Ｈ４．４５　Ｎ９．１２　Ｆ１５．０２　Ｓ１．４９　Ｇｄ１４．６３
実測値：Ｃ３７．４２　Ｈ４．５０Ｎ９．１８　Ｆ１５．０７　Ｓ１．５１　Ｇｄ１４．５８
ｆ）３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカン酸−ｔ−ブチルエステル
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロ−１−デカノール　２５．０ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）［Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に入手可能である］を、無水トルエン　２５０ｍｌ中に溶解し、かつ室温で、触媒量（約０．７５ｇ）のテトラ−Ｎ−ブチル−硫酸水素アンモニウムと混合させた。その後に、全部で７．５５ｇ（使用されたアルコール成分に対して２．５モル等量）の微粉化した水酸化カリウム粉末を、０℃で添加し、引き続いてブロモ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル　１５．７３ｇ（８０．７ｍｍｏｌ；使用されたアルコール成分に対して１．５等量）を添加し、さらに２時間に亘って０℃で撹拌した。このようにして得られた反応溶液を、室温で１２時間に亘って撹拌し、後処理の目的のために、全部で５００ｍｌの酢酸エチルおよび２５０ｍｌの水と混合した。有機層を分離し、水で２回に亘って洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、塩を吸引除去し、かつ溶剤を真空下で吸引除去した。存在する油状残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）を溶離剤として用いて精製した。
【０２６１】
収量：無色の強い粘性を有する油としての前記標題化合物　２６．３ｇ（理論値の８４．６％）
元素分析：
計算値：Ｃ３３．２３　Ｈ２．６１　Ｆ５５．８５
実測値：Ｃ３３．２９　Ｈ２．６１　Ｆ５５．９０
ｇ）３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカンカルボン酸
例１９ｆ）からの標題化合物　２０．０ｇ（３４．５８ｍｍｏｌ）を、メタノールおよび０．５モルの水酸化ナトリウム溶液を２：１から成る混合物　２００ｍｌ中に、室温で撹拌しながら懸濁させ、その後に、これを６０℃に加熱した。６０℃で１２時間に亘っての反応時間の後に、現時点で透明な反応混合物を、後処理のためにアンバーライトＩＲ１２０（Ｈ＋形）−カチオン交換樹脂を混合させることによって中性化し、交換体を吸引除去し、かつこのようにして得られたメタノール性水性濾液を真空下で蒸発させ乾燥状態にした。得られた非晶質の油状残留物を、シリカゲル上で、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：３）を溶離剤として使用して精製した。
【０２６２】
収量：無色および強い粘性の油としての前記標題化合物　１６．０ｇ（理論値の８８．６％）
元素分析：
計算値：Ｃ２７．６０　Ｈ１．３５　Ｆ６１．８５
実測値：Ｃ２７．５８　Ｈ１．３６　Ｆ６１．９０
例２０
ａ）６−ベンジルオキシカルボニル−２−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−メチルエステル
テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解された２−［Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ酢酸（ＤＥ１９６０３０３３によって製造された）　１６．１８ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン１５０ｍｌ、クロロホルム１５ｍｌおよびトリエチルアミン　２．６２ｇ（２６．０ｍｍｏｌ）から成る混合物中に溶解されたξ−カルボニルオキシベンジル−Ｌ−リシンメチルエステル塩酸塩（Ｂａｃｈｍａｍ Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に入手可能）　８．０ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素雰囲気下で滴加した。その後に、ＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］全部で１８．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）を、０℃で少量ずつ滴加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌した。その後に、真空下で蒸発濃縮させ、存在する油についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール　１５：１）。標題化合物の１７．０ｇ（使用される第１アミンに対して、理論値の７９．６％）が無色の油の形で得られた。
【０２６３】
元素分析：
計算値：Ｃ３８．４１　Ｈ３．４５　Ｆ３６．８９　Ｎ４．８０　Ｓ３．６６
実測値：Ｃ３８．４２　Ｈ３．４７　Ｆ３６．９２　Ｎ４．８７　Ｓ３．６４
ｂ）２−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−メチルエステル
例２０ａ）から製造された化合物　１５．０ｇ（２０．２３ｍｍｏｌ）を、エタノール２００ｍｌ中に溶解し、かつパールマン触媒（活性炭素上Ｐｄ２０％）８００ｍｇと一緒に混合し、かつ、算定された水素量が吸収されるまで水素化された。触媒を吸引除去し、エタノールで徹底的に繰り返し洗浄し、かつ真空下で乾燥状態に蒸発させた。標題化合物が無色の油として得られた。
【０２６４】
収量：１４．６８ｇ（理論値の９７．９％）
元素分析：
計算値：Ｃ３２．４０　Ｈ３．２６　Ｆ４３．５６　Ｎ５．６７　Ｓ４．３２
実測値：Ｃ３２．４２　Ｈ３．２７　Ｆ４３．６０　Ｎ５．６７　Ｓ４．３４
ｃ）６−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−２−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−メチルエステル
１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド［ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１で記載されたようにして製造したもの］２１．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン　３．６０ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン　５００ｍｌ中に溶解した。反応溶液を−１５℃〜−２０℃に冷却した後に、乾燥テトラヒドロフラン　７５ｍｌ中のイソブチルクロロホルメート　４．９２ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、この温度で撹拌しながらゆっくりと滴加し、その際、滴加速度は、内部温度が−１０℃を上廻らない程度に選択される。−１５℃で１５分に亘っての反応時間の後に、乾燥テトラヒドロフラン　１００ｍｌ中の、例２０ｂ）の標題化合物　２６．３９ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン　３．６０ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）の溶液をその後に、−２０℃でゆっくりと滴加した。−１５℃で１時間に亘って、かつ室温で２時間に亘っての反応時間の後に、反応溶液を蒸発させ、真空下で乾燥状態にした。存在する残留物を、酢酸エチル２５０ｍｌ中に入れ、かつそれぞれ１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、かつ水２００ｍｌで１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、塩を吸引除去し、かつ酢酸エチルを真空下で吸引除去した。存在する油状残留物を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１０）を溶離剤として用いてシリカゲル上で精製した。
【０２６５】
収量：無色かつ強い粘性の油としての前記標題化合物　３８．１２ｇ（理論値の８１．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ４９．９２　Ｈ３．９２　Ｎ２．５３　Ｆ２９．１８　Ｓ２．９０
実測値：Ｃ４９．９９　Ｈ４．１１　Ｎ２．６９　Ｆ２９．２２　Ｓ３．０１
ｄ）６−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）２［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン
例２０ｃ）で製造された化合物　２７．６５ｇ（２０．９２ｍｍｏｌ）をメタノール２５０ｍｌ中に溶解した。蒸留水　１０ｍｌ中の水酸化ナトリウム　４．０ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）の溶液をその後にこれに添加し、かつ５０℃で３時間に亘って撹拌した。反応の過程を、薄層クロマトグラフィーを用いてチェックした後に、メチルエステルの鹸化は、すでに定量的に生じていた。真空中で蒸発させることによって乾燥状態にし、存在する残留物を酢酸エチル３００ｍｌ中に入れ、かつ有機相を希釈された水性クエン酸溶液それぞれ１００ｍｌで、２回に亘って抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、これを濾過し、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥物にした。得られた残留物について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／クロロホルム／イソプロパノール　１５：１０：１）。標題化合物　２４．３１ｇ（理論値の８８．９％）が、無色の粘性の油の形で得られた。
【０２６６】
元素分析：
計算値：Ｃ５１．４６　Ｈ４．７０　Ｎ３．２１　Ｆ２４．７１　Ｓ２．４５
実測値：Ｃ５１．４９　Ｈ４．７１　Ｎ３．１９　Ｆ２４．７２　Ｓ２．４１
ｅ）６−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−２−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン
例２０ｄ）の標題化合物　２０．０ｇ（１５．３０ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール　２５０ｍｌと水　２５ｍｌとから成る混合物中に溶解し、かつパラジウム触媒１．０ｇ（活性炭上１０％Ｐｄ）と一緒に混合した。室温で１２時間に亘って、水素圧１ａｔｍで水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発させ乾燥状態にした。残留物をメタノール２００ｍｌ中に溶解し、かつ反応生成物を、全部でジエチルエーテル８００ｍｌと一緒に混合することによって沈殿した。このようにして得られた固体を吸引除去した後に、この固体を５０℃で真空下で乾燥させた。
【０２６７】
収量：非晶質固体　１４．３２ｇ（理論値の９９．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ３５．５６　Ｈ３．８４　Ｎ４．４４　Ｓ３．３９　Ｆ３４．１５
実測値：Ｃ３５．５８　Ｈ３．８１　Ｎ４．４５　Ｓ３．４０　Ｆ３４．１７
ｆ）６−（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−２−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−プロプ−３−イル−［１，４，７−トリス（カルボキシラートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］｝−アミド　Ｇｄ錯体
例２０ｅ）の標題化合物　７．４８ｇ（７．９１ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド　５０ｍｌ中に４０℃で溶解し、かつ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド　１．００ｇ（８．７０ｍｏｌ）を添加した。２０℃に冷却し、かつジシクロヘキシルカルボジイミド　１．７９５ｇ（８．７ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１時間に亘って、その後に４０℃で４時間に亘って撹拌した。その後に、ジメチルスルホキシド　２０ｍｌ中の１０−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピル）−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクエロドデカン［ＷＯ９２／０２０５１のように製造されたもの］のガドリウム錯体　４．５３ｇ（７．９１ｍｍｏｌ）から成る溶液を、この温度で１０分間に亘って滴加した。４０℃で１時間に亘って、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。このようにして得られた懸濁液をその後に十分なアセトンと一緒に、前記標題化合物の沈殿が完了するまで混合し、沈殿物を吸引除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３　限外濾過膜（カットオフ　３０００Ｄａ）を用いて脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。残留物をその後に乾燥凍結した。
【０２６８】
収量：無色の凍結乾燥物　９．７１ｇ（理論値の８１．７％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：３．９７％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３５．１６　Ｈ４．１６　Ｎ７．４５　Ｆ２１．４８　Ｇｄ１０．４６　Ｓ２．１３
実測値：Ｃ３５．１７　Ｈ４．２０　Ｎ７．４２　Ｆ２１．４９　Ｇｄ１０．４８　Ｓ２．０９
例２１
ａ）６−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−２Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−メチルエステル
例１０ｃ）で記載された５−（カルボキシ）ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド　５．２３ｇ（８．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール　１．３ｇ（８．０ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ；Ｐｅｂｏｃ　Ｌｉｍｉｔｅｄ，ＵＫ）　２．６ｇ（８．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ７５ｍｌ中に溶解し、かつ１５分に亘って撹拌した。その後にこの溶液をＮ−エチルジイソプロピルアミン　５．１６ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）と例２０ｂ）で記載されたアミン　５．９３ｇ（８．０ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、かつ室温で１．５日間に亘って撹拌した。後処理のために、溶剤を、乾燥状態に達するまで真空下で吸引除去し、このようにして得られた残留物について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル　３０：１、クロマトグラフィーを酢酸エチルの割合の連続的な増加を有する溶剤の勾配を用いて実施した。）。
【０２６９】
収量：無色かつ強い粘性を有する油の形での標題化合物　９．７０ｇ（理論値の８８．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ５２．２９　Ｈ４．９７　Ｎ３．０５　Ｆ２３．４３　Ｓ２．３３
実測値：Ｃ５２．３３　Ｈ４．９５　Ｎ３．１２　Ｆ２３．５０　Ｓ２．３０
ｂ）６−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−２Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン
例２１ａ）で製造された化合物　９．０ｇ（１２．４０ｍｍｏｌ）を、メタノール１５０ｍｌ中に溶解した。その後に蒸留水　１５ｍｌ中の水酸化ナトリウム　２，４８ｇ（６２．０ｍｍｏｌ）の溶液をこれに添加し、かつ５０℃で３時間に亘って撹拌した。反応の過程を、薄層クロマトグラフィーによって試験した後に、メチルエステル鹸化がすでに示された反応時間の後に、定量的に生じていた。真空下で蒸発濃縮することによって乾燥物にし、かつ存在する残留物を酢酸エチル　３００ｍｌ中に入れ、かつ有機相をそれぞれ希釈された、クエン酸水溶液で２回に亘って抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、濾別し、真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にした。
【０２７０】
このようにして得られた残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／クロロホルム／イソプロパノール　２５：１０：１）。標題化合物　１５．８８ｇ（理論値の９３．９％）が、無色の強い粘性を有する油の形で得られた。
【０２７１】
元素分析：
計算値　Ｃ５１．９５　Ｈ４．８８　Ｎ３．０８　Ｆ２３．６７　Ｓ２．３５
実測値：Ｃ５１．９９　Ｈ４．９１　Ｎ３．０９　Ｆ２３．７０　Ｓ２．３３
ｃ）６−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−２Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン
例２１ｂ）の標題化合物　１３．０ｇ（９．５２ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール　１５０ｍｌおよび水　２５ｍｌから成る混合物中に溶解し、かつパラジウム触媒（活性炭上の１０％Ｐｄ）１．０ｇを添加した。１ａｔｍの水素圧で室温で１２時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で乾燥状態にした。得られた残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／クロロホルム／イソプロパノール　１５：１０：１）。標題化合物　９．０９ｇ（理論値の９５．１％）が、無色の強い粘性を有する油の形で得られた。
【０２７２】
元素分析：
計算値：Ｃ３７．１０　Ｈ４．２２　Ｎ４．１９　Ｆ３２．１８　Ｓ３．１０
実測値：Ｃ３７．０９　Ｈ４．２１　Ｎ４．１９　Ｆ３２．２０　Ｓ３．１３
ｄ）６−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−２Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−プロプ−３−イル−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］｝−アミド　Ｇｄ錯体
例２１ｃ）の標題化合物　７．９３ｇ（７．９１ｍｍｏｌ）を４０℃で、ジメチルスルホキシド　７５ｍｌ中に溶解し、かつＮ−ヒドロキシスクシンイミド　１．００ｇ（８．７０ｍｏｌ）と一緒に混合した。室温に冷却した後に、全部で１．７９５ｇ（８．７ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。２０℃で１時間に亘って、その後に４０℃で４時間に亘って撹拌した。ジメチルスルホキシド２０ｍｌ中の１０−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピル）−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリウム錯体［ＷＯ９７／０２０５１のように製造したもの］　４．５３ｇ（７．９１ｍｍｏｌ）をその後に、４０℃で１０分に亘って、例２１ｃ）の標題化合物の活性エステルの溶液に滴加した。４０℃で１時間に亘って、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。このようにして得られた懸濁液をその後に、前記標題化合物が完全に沈殿するまで、アセトン／２−プロパノール（２：１）から成る混合物の十分な量と混合し、沈殿物を吸引除去し、酢酸エチルで繰り返し洗浄し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３　限外濾過（カットオフ　３０００Ｄａ）で脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０２７３】
収量：無色の凍結乾燥物　９．７１ｇ（理論値の７８．８％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．６５％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３６．９７　Ｈ４．５２　Ｎ７．１９　Ｆ２０．７１　Ｇｄ１０．０８　Ｓ２．０６
実測値：Ｃ３７．０２　Ｈ４．５０　Ｎ７．２２　Ｆ２０．６９　Ｇｄ１０．０８　Ｓ２．０９
例２２
ａ）６−Ｎ−｛４−［２，３−ビス−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−アミノ）−プロピル］−フェニル｝−３−オキサ−プロピオニル−２−Ｎ−（１−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
１−（４−カルボキシメトキシベンジル）−ＥＤＴＡのテトラ−ｔ．ｂｕ−エステル（ＵＳ４６２２４２０からの引用）　５．２５ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン　７８１ｍｇ（７．７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍｌ中に溶解した。−１５℃で、塩化メチレン１０ｍｌ中のイソブチルクロロホルメート　１．１６ｇ（８．５ｍｍｏｌ）から成る溶液を５分間に亘って滴加し、かつ−１５℃でさらに２０分に亘って撹拌した。その後に、溶液を−２５℃に冷却し、かつテトラヒドロフラン７０ｍｌ中の例１０ｅ）の標題化合物　７．０７ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン　２．１２ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）から成る溶液を、３０分に亘って滴加し、引き続いて−１５℃でさらに３０分に亘って撹拌し、その後に撹拌を室温で一晩に亘って続けた。後処理のために、溶剤を真空下で吸引除去し、かつ存在する油性の残留物をクロロホルム２５０ｍｌ中に入れた。クロロホルム相を１０％塩化アンモニウム水溶液それぞれ１００ｍｌで２回に亘って抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。残留物について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：塩化メチレン／エタノール＝２０：１）。
【０２７４】
収量：無色かつ極めて粘性の油　９．６０ｇ（理論値の７９．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ４６．３９　Ｈ５．５５　Ｎ５．３２　Ｆ２０．４５　Ｓ２．０３
実測値：Ｃ４６．４２　Ｈ５．５１　Ｎ５．２９　Ｆ２０．４９　Ｓ２．０９
ｂ）６−Ｎ−｛４−［２，３−ビス（カルボキシメチル）−アミノ）−プロピル］−フェニル｝−３−オキサ−プロピオニル−２−Ｎ−（１−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニルいフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例２２ａ）で製造された標題化合物　９．０ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）を、メタノール１５０ｍｌ中で溶解した。蒸留水　２５ｍｌ中の水酸化ナトリウム　４．０ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）の溶液をその後にこれに添加し、６０℃で６時間に亘って撹拌した。反応物の過程を、薄層クロマトグラフィーによって試験した後に、テトラ−ｔ．−ブチルエステルの鹸化がすでに前記反応時間の後に生じていた。真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にし、かつ存在する残留物をジメチルスルホキシド５０ｍｌ中に入れ、その後にアセトン／酢酸エチル（１：１）から成る混合物の十分な量と一緒に、前記標題化合物の沈殿が完了するまで混合し、このようにして得られた沈殿物を吸引除去し、酢酸エチルでよく繰り返し洗浄し、乾燥し、水中に入れ、生成物溶液のｐＨを、１モル塩酸で３．５に調整し、場合によっては存在する不溶成分を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ：３０００Ｄａ）で脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。その後に残留物を乾燥凍結させた。
【０２７５】
収量：無色の凍結乾燥物　６．７６ｇ（理論値の８７．６％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：３．３０％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３９．８９　Ｈ４．０９　Ｎ６．２０　Ｆ２３．８４　Ｓ２．３７
実測値：Ｃ３９．９２　Ｈ４．１５　Ｎ６．２２Ｆ２３．９２　Ｓ２．２９
ｃ）６−Ｎ−｛４−［２，３−ビス−（Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシレートメチル）−アミノ）プロピル］−フェニル｝−３−オキサ−プロピオニル−２Ｎ−（１−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　Ｍｎ錯体、二ナトリウム塩
例２２ｂ）の標題化合物　３．０ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）を、沸点で、水／エタノール（３：１）混合物　１５０ｍｌ中に溶解し、かつ８０℃で少量ずつ炭酸マンガン（ＩＩ）　０．２５ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）と混合させた。その後に、得られた反応溶液を、５時間に亘って還流した。室温に冷却した後に、溶剤混合物を、真空中で完全に吸引除去し、かつ存在する残留物を、蒸留水／ｎ−ブタノール（１：１）　２００ｍｌから成る混合物中で溶解した。徹底的に撹拌しながら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と一緒に混合することによって、ｐＨ７．２に調整した。ｎ−ブタノールを完全に真空下で留去した後に、残存する水相をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３　限外濾過膜（カットオフ　３０００Ｄａ）で脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０２７６】
収量：無色の凍結乾燥物　３．１９ｇ（理論値の９９．０％）
含水量（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ）：５．０８％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３７．２３　Ｈ３．５４　Ｆ２２，２５　Ｍｎ３．７８　Ｎ　５．７９　Ｎａ　３．１７　Ｓ２．２１
実測値：Ｃ３７．３０　Ｈ３．４９　Ｆ２２．２９　Ｍｎ　３．８１　Ｎ５，７６　Ｎａ３．１９　Ｓ２．１８
例２３
ａ）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−グルタル酸−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−モノアミド
無水テトラヒドロフラン　１５０ｍｌ中の３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−グルタル酸無水物　２５．０ｇ（９４．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液［Ｈａｔａｎａｋａ， Ｍｉｎｏｒｕ； Ｙａｍａｍｏｔｏ， Ｙｕ−ｉｃｈｉ； Ｎｉｔｔａ， Ｈｊｉｍｅ； Ｉｓｈｉｍａｒｕ， Ｔｏｓｈｉｙａｓｕ； ＴＥＬＥＡＹ； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．； ＥＮ； ２２； ３９； １９８１； ３８８３−３８８６；］に、テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中の１−ペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン　５３．９７ｇ（９５．０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら滴加混合し、このようにして得られた反応溶液を１２時間に亘って還流させた。室温に冷却した後に、乾燥状態に蒸発させ、かつ存在する油状残留物をシリカゲル上で、溶離剤としてジクロロメタン／２−プロパノール（２０：１）を用いて精製した。
【０２７７】
収量：無色の粘性の油の形での前記標題化合物　７５．８０ｇ（理論値の９６．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ３６．１１　Ｈ２．６７　Ｎ５．０５
実測値：Ｃ３６．１２　Ｈ２．６１　Ｎ５．０８　Ｓ３．８８　Ｆ３８．８２
ｂ）３−アミノ−グルタル酸−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−モノアミド
例２３ｂ）で製造された化合物３１．５０ｇ（３７．８８ｍｍｏｌ）を、エタノール３００ｍｌ中に溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）２．５ｇと一緒に混合し、かつ定量的な水素吸収量に達するまで水素圧１ａｔｍで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで繰り返し洗浄し、かつ真空下で蒸発することによって乾燥状態にした。標題化合物が、白みがかった黄色の粘性を有する油として得られた。
【０２７８】
収量：２５．２２ｇ（理論値の９５．５％）
元素分析：
計算値：Ｃ２９．２８　Ｈ２．３１　Ｎ６．０３　Ｓ４．０６　Ｆ４６．３１
実測値：Ｃ２９．３２　Ｈ２．２９　Ｎ６．０８　Ｓ４．０８　Ｆ４６．２８
ｃ）３−Ｎ−（１−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−グルタル酸−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−モノアミド
１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド［ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１で記載されたようにして製造したもの］　２１．５２ｇ（１８．９６ｍｍｏｌ）を、室温で、ジメチルホルムアミド無水物　１００ｍｌ中に溶解し、かつ０℃でＮ−ヒドロキシスクシンイミド　２．５６ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、引き続いてジシクロヘキシルカルボジイミド　４．５５ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）と混合した。０℃で６０分に亘って、かつ２２℃で３時間に亘っての反応の後に、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、このようにして得られた前記標題化合物の透明な活性エステル溶液をゆっくりと０℃で、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解した例２３ｂ）の化合物　１３．２２ｇ（１８．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。室温で１２時間に亘っての反応時間の後に、溶剤を真空下で除去し、かつ残存する残留物を酢酸エチル　３００ｍｌ中に入れ、尿素を濾別し、かつ有機性濾液をそれぞれ１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回に亘って洗浄し、かつ１００ｍｌの１０％クエン酸水溶液で１回、さらに２００ｍｌの水で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、塩を吸引除去し、かつ酢酸エチルを真空下で吸引除去した。存在する油状残留物を、シリカゲル上で、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１５）を用いて精製した。
【０２７９】
収量：無色の強い粘性を有する油としての前記標題化合物　２１．３９ｇ（理論値の８８．３％）
元素分析：
計算値：Ｃ４９．８１　Ｈ４．１０　Ｎ３．２９　Ｆ２５．２７　Ｓ２．５１
実測値：Ｃ４９．８９　Ｈ４．１１　Ｎ３．３２　Ｆ２５．２２　Ｓ２．５１
ｄ）３−Ｎ−（１−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）グルタル酸−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−モノアミド　例２３ｃ）の標題化合物　１９．５５ｇ（１５．３０ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール　２５０ｍｌと水　２５ｍｌとから成る混合物中で溶解し、かつパラジウム触媒　１．５ｇ（活性炭上の１０％Ｐｄ）と一緒に混合した。室温で、かつ１ａｔｍの水素圧下で、１２時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。残留物をメタノール２００ｍｌ中に溶解させ、かつ反応生成物を全部で８００ｍｌのジエチルエーテルと一緒に混合させることによって沈殿させる。このようにして得られた固体を吸引除去し、かつこの固体を真空下で４０℃で乾燥させた。
【０２８０】
収量：非晶質固体　１７．４９ｇ（理論値の９７．５％）
元素分析：
計算値：Ｃ３２．７３　Ｈ３．０８　Ｎ４．５８　Ｓ３．４９　Ｆ３５．２０
実測値：Ｃ３２．６８　Ｈ３．１５　Ｎ４．５５　Ｓ３．５０　Ｆ３５．１７
ｅ）３−Ｎ−（１−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）−グルタル酸−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド−５−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−プロプ−３−イル−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］｝−アミド　Ｇｄ錯体
例２３ｄ）の標題化合物　１４．４３ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）および塩化リチウム無水物　０．６７ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド無水物　１００ｍｌ中で４０℃で攪拌しながら溶解し、かつこの温度で、全部で１．８２ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド　１．８２ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド　５０ｍｌ中の１０−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロピル）−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニンのガドリウム錯体　９．０８ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）の溶液を混合した。室温に冷却した後に、反応混合物を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド　３．２７ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）　３．２７ｇと一緒に、室温で１２時間に亘って撹拌した。その後に得られた懸濁液を、前記標題化合物が完全に沈殿するまで十分な量のアセトンと混合させ、沈殿物を吸引除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ　３０００Ｄａ）を用いて脱塩し、なおも低分子量成分が存在する場合には同時に除去する。その後に残留物を凍結乾燥させる。
【０２８１】
収量：無色の凍結乾燥物として１８．７１ｇ（理論値の８０．２％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：４．８７％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３４．２４　Ｈ３．８３　Ｎ７．６１　Ｆ２１．９２　Ｓ２．１８　Ｇｄ１０．６７
実測値：Ｃ３４．２６　Ｈ３．７９　Ｎ７．５８　Ｆ２１．８７　Ｓ２．１８　Ｇｄ１０．６８
例２４
１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１０−［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中に溶解された例１８ｃ）の標題化合物　３３．０４ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１５０ｍｌおよびクロロホルム１５ｍｌから成る混合物中の、例１５ａ）下で製造されたｓｅｃ−アミン　２７．０ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）から成る溶液に、０℃で、窒素雰囲気下で混合した。その後に、全部で１８．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）のＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］を、０℃で少量ずつ添加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌した。その後に、真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、かつ存在する油についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール　２５：１）。標題化合物　４５．８７ｇ（使用されたｓｅｃ−アミンに対して、理論値の７８．０％）が無色の固体の形で得られた。
【０２８２】
元素分析：
計算値：Ｃ５９．３０　Ｈ５．３９　Ｆ１３．４０　Ｎ４．６５　Ｓ１．３３
実測値：Ｃ５９．３２　Ｈ５．３７　Ｆ１３，３７　Ｎ４．７０　Ｓ１．３４
ｂ）１−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−７−［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例２４ａ）で製造された標題化合物　２４．１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を、エタノール２５０ｍｌ中に溶解し、かつパールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）１．４ｇと一緒に混合した。定量的な水素吸収量が達成されるまで水素化し、その後に触媒を吸引除去し、徹底的にエタノールで繰り返し洗浄し、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。生成物が黄色がかった極めて粘性の強い油として得られた。
【０２８３】
収量：１２．０８ｇ（理論値の９０．１％）
元素分析：
計算値：Ｃ３９．７２　Ｈ４．８９　Ｆ２２．７３　Ｎ７．８８　Ｓ２．２６
実測値：Ｃ３９．７２　Ｈ４．８７　Ｆ２２．７７　Ｎ７．９０　Ｓ２．２４
ｃ）１−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−７−［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシル−４，１０−ビス［１，４，７−トリス（カルボキレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　ジガドリウム錯体　ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１中で例３１ｈ）で記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体　５．５４ｇ［８．８ｍｍｏｌ；使用された例２４ｂ）のアミン成分に対して２．２モル等量］ および塩化リチウム無水物（０．３７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド無水物　６０ｍｌ中で４０℃で撹拌しながら溶解し、かつこの温度で、ジメチルスルホキシド無水物　４０ｍｌ中に溶解された、全部で１．０１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび５．６８（４．０ｍｍｏｌ）の例２４ｂ）の標題化合物と一緒に混合した。室温に冷却した後に、反応溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド　１．８２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。その後に得られた懸濁液を、前記標題化合物の沈殿が完了するまで、十分な量のアセトンと一緒に混合し、沈殿を吸収除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液を、ＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ　３０００Ｄａ）を用いて脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。残留物をその後に凍結乾燥させた。
【０２８４】
収量：無色の凍結乾燥物　８．５２ｇ（使用されたジアミン成分に対して、理論値の８０．６％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：６．０９％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３８．６１　Ｈ４．７６　Ｎ９．５３　Ｆ１２．２１　Ｇｄ１１．８９　Ｓ１．１２
実測値：Ｃ３８．５７　Ｈ４．８２　Ｎ９．５２　Ｆ１２．２１　Ｇｄ１１．９３　Ｓ１．１５
例２５
ａ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１０−｛２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）｝−Ｌ−リシル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
テトラヒドロフラン　２５０ｍｌ中の例１７ｅ）からの標題化合物　３５．８０ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で０℃で、テトラヒドロフラン１５０ｍｌおよびクロロホルム１５ｍｌから成る混合物中で、例１５ａ）で製造された、ｓｅｃ−アミン　２７．０ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）からなる溶液に添加した。その後に、全部で１８．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）のＥＥＤＱ［２−エトキシ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］を、０℃で少量ずつ添加し、かつ、室温で一晩に亘って撹拌した。その後に、真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、かつ残留する油について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール　２０：１）。標題化合物　４９．４８ｇ（使用されたｓｅｃ−アミンに対して、理論値の８０．４％）が無色の油の形で得られた。
【０２８５】
元素分析：
計算値：Ｃ６０．４７　Ｈ５．７９　Ｆ１２．８０　Ｎ４．４４　Ｓ１．２７
実測値：Ｃ６０．５２　Ｈ５．７７　Ｆ１２．７７　Ｎ４．５０　Ｓ１．３０
ｂ）１−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−７−［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例２５ａ）で製造された標題化合物　２５．２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を、エタノール２５０ｍｌ中に溶解し、かつパールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）と一緒に混合した。定量的な水素吸収量が達成されるまで水素化し、その後に触媒を吸引除去し、徹底的にエタノールで繰り返し洗浄し、真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。生成物が黄色の極めて粘性の高い油として得られた。
【０２８６】
収量：１４．１１ｇ（理論値の９２．５％）
元素分析：
計算値：Ｃ４９．６０　Ｈ７．２０　Ｆ２１．１７　Ｎ７．３４　Ｓ２．１０
実測値：Ｃ４９．６２　Ｈ７．１７　Ｆ２１．２０　Ｎ７．３０　Ｓ２．１４
ｃ）１−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−７−［２，６−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース）］−Ｌ−リシル−４，１０−ビス［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　ジガドリウム錯体　ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１で記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体　５．５４ｇ［８．８ｍｍｏｌ；使用された例２５ｂ）のアミノ成分に対して２．２モル等量］　５．５４ｇを、４０℃で、ジメチルスルホキシド無水物６０ｍｌ中に、撹拌しながら溶解し、かつこの温度で、ジメチルスクホキシド無水物４０ｍｌ中に溶解された全部でＮ−ヒドロキシスクシンイミド　１．０１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）および例２５ｂ）の標題化合物　６．１０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を混合した。室温に冷却した後に、反応溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルイミド　１．８２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。その後に、得られた懸濁液を、前記化合物が完全に沈殿するまで、十分な量のアセトンと一緒に混合し、沈殿物を吸引除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ　３０００Ｄａ）を用いて脱塩し、かつ低分子量成分を除去した。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０２８７】
収量：無色の凍結乾燥物　９．２６ｇ（使用されたジアミン成分に対して、理論値の８４．０％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：５．８９％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ４０．５２　Ｈ５．１６　Ｎ９．１５　Ｆ１１．７２　Ｇｄ１１．４１　Ｓ１１．６
実測値：Ｃ４０．５７　Ｈ５．２０　Ｎ９．１２　Ｆ１１．６９　Ｇｄ１１．４３　Ｓ１．１８
例２６
ａ）６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
α−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ξ−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リシン（Ｂａｃｈｅｍ　Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に入手可能）　１９．０２ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン　１５０ｍｌ中に溶解した。乾燥テトラヒドロフラン　７５ｍｌ中に溶解されたカルボニルジイミダゾール　８．３１ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン　５．０３ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を、０℃で滴加し、撹拌をこの温度で１０分に亘って続けた。その後に、乾燥テトラヒドロフラン　２５０ｍｌ中のペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン　４８．４２ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン　５．０３ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴加した。一晩に亘って撹拌した後に、テトラヒドロフランを真空下で吸引除去し、かつ残存する油について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール　１５：１）。標題化合物　４９．４８ｇ（使用されたｓｅｃ−アミンに対して、理論値の８０．４％）が、無色の油の形で得られた。
【０２８８】
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ４０．０１　Ｈ３．７９　Ｎ６．０２　Ｆ３４．７０　Ｓ３．４５
実測値：Ｃ４０．０７　Ｈ３．８２　Ｎ６．０２　Ｆ３４．６７　Ｓ３．４８
ｂ）６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例２６ａ）の標題化合物　３０．０ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール３００ｍｌ中に溶解し、かつパールマン触媒　１．５ｇと一緒に混合した（炭素上の２０％水酸化パラジウム）。室温で１０時間に亘って水素化し、その際、反応の過程を薄層クロマトグラフィーによって試験した後に、ベンジルオキシカルボニル保護基の水素化分解は、定量的に、たとえ前記反応時間の後であっても実施される。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発濃縮させることに乾燥状態にした。存在する残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール　２５：１）。標題化合物　２５．１３ｇ（理論値の９８．０％）が無色の油として得られた。
【０２８９】
元素分析：
計算値：Ｃ３４．６８　Ｈ３．６７　Ｆ４０．５５　Ｎ７．０３　Ｓ４．０３
実測値：Ｃ３４．７２　Ｈ３．７０　Ｆ４０．６０　Ｎ７．０１　Ｓ３．９８
ｃ）６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−マンノピロノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α−Ｄ−マンノピラノシル）−プロピオン酸（Ｊ． Ｈａｅｎｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ． ４， ８５， （１９９３）； Ｃｈｉｐｏｗｓｋｙ， Ｓ． ａｎｄ Ｌｅｅ． Ｙ．Ｃ． （１９７３）， Ｓｙｍｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １−Ｔｈｉｏ−ａｌｄｏｓｉｄｅｓ； Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３１， ３３９−３４６）　１５．５３ｇ（３５．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン　３．６０ｇ（３５．６０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン　３００ｍｌ中に溶解した。反応溶液を−１５℃〜−２０℃に冷却した後に、乾燥テトラヒドロフラン７５ｍｌ中のイソブチルクロロホルメート　４．９２ｇ（３５．６０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりとこの温度で撹拌しながら滴加し、その際、滴加速度は、内部温度が−１０℃を上廻らない程度に選択されてもよい。−１５℃で１５分に亘っての反応時間の後に、乾燥テトラヒドロフラン２００ｍｌ中の例２２ｂ）の標題化合物　２８．３５ｇ（３５．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン　３．６０ｇ（３５．６０ｍｍｏｌ）の溶液をその後にゆっくりと２０℃で滴加した。−１５℃で１時間に亘って、かつ室温で２時間に亘っての反応時間の後に、反応溶液を真空下で蒸発濃縮させることによって乾燥状態にした。存在する残留物を酢酸エチル２５０ｍｌ中に入れ、かつ飽和炭酸水素ナトリウム溶液それぞれ１００ｍｌで２回に亘って洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、塩を吸引除去し、かつ酢酸を真空下で吸引除去した。存在する油状残留物についてシリカゲル上で、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：２５）を用いてクロマトグラフィーをおこなった。
【０２９０】
収量：無色の強い粘性を有する油としての前記標題化合物　３４．２１ｇ（理論値の７９．１％）
元素分析：
計算値：Ｃ３９．５４　Ｈ４．２３　Ｎ４．６１　Ｆ２６．５８　Ｓ５．２８
実測値：Ｃ３９．４９　Ｈ４．２１　Ｎ４．５９　Ｆ２６．５２　Ｓ５．３１
ｄ）６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例２６ｃ）の標題化合物　２９．９３ｇ（２４．６４ｍｍｏｌ）を、無水メタノール　４００ｍｌ中に懸濁し、かつ５℃で触媒量のメタン酸ナトリウムと混合した。室温で３時間に亘っての反応時間の後に、さらに反応の過程の薄層クロマトグラフィーによる試験によって（溶離剤：クロロホルム／メタノール＝９：１）も定量的反応が示された。後処理の目的のために、現段階において透明な交換体をアンバーライト（Ｒ）ＩＲ１２０（Ｈ＋型）カチオン交換樹脂と混合させることによって中性化し、吸引除去し、かつこのようにして得られたメタノール性濾液を真空下で、乾燥状態が達成されるまで吸引除去した。得られた非晶質残留物を、シリカゲル上で溶離剤として２−プロパノール／酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１：１５）を用いてクロマトグラフィーをおこなった。
【０２９１】
収量：無色の粘性の油　２３．４２ｇ（理論値の９０．８％）
元素分析：
計算値：Ｃ３６．７２　Ｈ４．１４　Ｎ５．３５　Ｅ３０．８５　Ｓ６．１３
実測値：Ｃ３６．６９　Ｈ４．１１　Ｎ５．３５　Ｆ３０．８２　Ｓ６．１１
ｅ）２−Ｎ−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例２６ｄ）の標題化合物　２０．９３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸　５０ｍｌおよびジクロロメタン１００ｍｌから成る混合物中で、０℃で激しく攪拌しながら溶解し、かつこの温度で１０分に亘って撹拌した。その後に、真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にし、かつ残留物を水１５０ｍｌ中に入れた。この水性生成物溶液のｐＨを、水酸化ナトリウム水溶液　２モル等量を滴加することによって９．５に調整した。水性生成物溶液を、ＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜で脱塩し（カットオフ：３０００Ｄａ）かつなおも存在する低分子量成分を同時に除去した。その後に残留物を凍結乾燥した。
【０２９２】
収量：無色の凍結乾燥物としての遊離アミン　１７．７９ｇ（理論値の９４．２％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：３．０９％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３４．２６　Ｈ３．７３　Ｎ５．９２　Ｆ３４．１２　Ｓ６．７７
実測値：Ｃ３４．２６　Ｈ３．７９　Ｎ５．８８　Ｆ３４．０７　Ｓ６．８０
ｆ）２−Ｎ−［１−Ｓ−α−Ｄ−（２−カルボニル）−エーテル−マンノピラノース］−６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　ガドリウム錯体　ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１中例３１ｈ）で記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体　５．５４ｇ［（８．８ｍｍｏｌ、例２６ｅ）のアミン成分に対して２．２モル等量）］および塩化リチウム無水物　０．３７ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を、４０℃でジメチルスルホキシド無水物６０ｍｌ中に撹拌しながら溶解し、かつこの温度で、ジメチルスルホキシド無水物　４０ｍｌ中に溶解された、全部で１．０１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび例２６ｅ）の標題化合物　３．７８ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を混合した。室温に冷却した後に、反応溶液をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド　１．８２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）と混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。得られた懸濁液を、前記標題化合物の沈殿が完了するまで、十分な量のアセトンと一緒に混合し、残留物を吸引除去し、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ　３０００Ｄａ）で脱塩し、低分子量成分を除去した。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０２９３】
収量：無色の凍結乾燥物５．１７ｇ（理論値の８３．０％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：４．４３％
元素分析（無水物に対して）：
実測値：Ｃ３５．４５　Ｈ４．０７　Ｎ８．０９　Ｆ２０．７２　Ｇｄ１０．０９　Ｓ４．１１
計算値：Ｃ３５．５０　Ｈ４．０１　Ｎ８．１２　Ｆ２０．６８　Ｇｄ１０．１３　Ｓ４．１４
例２７
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（１−Ｏ−β−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルグルコピラノース）−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１中で記載された例４６ａ）の標題化合物［１−カルボキシメチルオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グリコピラノシド］　８．０２ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド　３．２４ｇ（２８．１４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド　１００ｍｌ中に溶解し、かつ全部で５．８０ｇ（２８．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを少量ずつ０℃で混合した。この温度で３時間に亘って撹拌した。ジメチルホルムアミド　５０ｍｌ中に溶解された、０℃に冷却した例１ｃ）からの標題化合物　１１．１３ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、このようにして製造された活性エステル溶液に滴加し、かつ０℃で２時間に亘って、さらに室温で１２時間に亘って撹拌した。後処理のために、沈殿されたジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつその後に溶剤を乾燥状態が達成されるまで吸引除去した。このようにして得られた残留物について、その後にシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／エタノール、２０：１；クロマトグラフィーをエタノール含量の連続的な増加を含む溶剤勾配を用いておこなった）。
【０２９４】
収量：　無色かつ粘性の強い油の形での標題化合物　１２．６７ｇ（理論値の６７．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ５２．７７　Ｈ４．５０　Ｎ３．９７　Ｆ２２．８９　Ｓ２．２７
実測値：Ｃ５２．７５　Ｈ４．６１　Ｎ３．９８　Ｆ２２．９４　Ｓ２．２６
ｂ）２−Ｎ−（１−Ｏ−β−Ｄ−カルボニルメチル−グルコピラノース）−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例２７ａ）で製造された化合物　１１．５２ｇ（８．１７ｍｍｏｌ）を、エタノール１００ｍｌ中に溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）０．５ｇと一緒に混合し、かつ室温で、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で、水素吸収がもはや観察されなくなるまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで徹底的に繰り返し洗浄し（それぞれ約４０ｍｌで３回に亘って）、かつ真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にした。標題化合物が強い粘性を有する無色の油の形で得られた。
【０２９５】
収量：７．３６ｇ（理論値の９８．４％）
元素分析：
計算値：Ｃ３４．０７　Ｈ３．６３　Ｎ６．１１　Ｆ３５．２４　Ｓ３．５０
実測値：Ｃ３４．１１　Ｈ３．５９　Ｎ６．０８　Ｆ３５．２３　Ｓ３．５２
ｃ）２−Ｎ−（１−Ｏ−β−Ｄ−カルボニルメチル−グルコピラノース）−６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］アミド　Ｇｄ錯体　ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１中例３１ｈ）に記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸　９．９８ｇ［（１５．８４ｍｍｏｌ；使用された例２７ｂ）アミン成分に対して２．２モル等量）］および塩化リチウム無水物　０．６７ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら４０℃で８０ｍｌ中に溶解し、かつこの温度で、ジメチルスルホキシド無水物　３０ｍｌ中に溶解された、全部で１．８２ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド　および例２７ｂ）の標題化合物　７．２５ｇ（７．１９ｍｍｏｌ）と混合させた。室温に冷却した後に、反応溶液をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド　３．２７ｇ（１５．８４ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１２時間に亘って撹拌した。その後に得られた懸濁液を、前記標題化合物が完全に沈殿するまで、十分な量のアセトンと一緒に混合し、沈殿を吸引除去し、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ：３０００Ｄａ）で脱塩し、低分子量成分を除去した。その後に濾液を凍結乾燥させた。
【０２９６】
収量：無色の凍結乾燥物　９．１１ｇ（理論値の８３．０％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：４．０２％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３５．３７　Ｈ４．０２　Ｎ８．２５　Ｆ２１．１３　Ｓ２．１０　Ｇｄ１０．２９
実測値：Ｃ３５．４２　Ｈ４．０７　Ｎ８．１８　Ｆ２１．０９　Ｓ２．０６　Ｇｄ１０．３４
例２８
ａ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１ｂ）で製造された化合物　１０．０ｇ（１１．４６ｍｍｏｌ）を、エタノール１００ｍｌ中に溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）１．０ｇと一緒に混合し、かつ、定量的な水素吸収が達成されるまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで繰り返し洗浄し、かつ真空下で蒸発濃縮し乾燥状態にした。標題化合物が粘性の無色の油として得られた。
【０２９７】
収量：８．８５ｇ（理論値の９７．５％）
元素分析：
計算値：Ｃ３０．３１　Ｈ２．５４　Ｎ７．０７　Ｆ４７．９５　Ｓ４．０５
実測値　Ｃ３０．３６　Ｈ２．５０　Ｎ７．１１　Ｆ４７．９９　Ｓ４．００
ｂ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−６−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド　１５０ｍｌ中の例１７ｃ）の標題化合物　２７．５１ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却された、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中の例２８ａ）の標題化合物　２９．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン　４．０５ｇ（４０．２６ｍｍｏｌ）から成る溶液に滴加した。添加を完了した後に、０℃でさらに１時間に亘って、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発濃縮することによって乾燥状態にし、かつ残留物を酢酸エチル　３００ｍｌ中に入れた。不溶の成分を濾別し、かつ濾液を５％水性ソーダ溶液それぞれ１００ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール　２５：１）。標題化合物　４２．０５ｇ（理論値の８０．４％）が無色の油の形で得られた。
【０２９８】
元素分析：
計算値：Ｃ５０．４２　Ｈ４．５１　Ｎ７．９６　Ｆ２６．５９　Ｓ２．２４
実測値：Ｃ５０．３８　Ｈ４．５０　Ｎ７．９１　Ｆ２６．６２　Ｓ２．２０
ｃ）６−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例２８ｂ）下で製造された化合物　２０．０ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）を、エタノール１５０ｍｌ中に溶解した。その後に、蒸留水２５ｍｌ中の水酸化ナトリウム２．８ｇ（７０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、５０℃で０．５時間に亘って撹拌した。薄層クロマトグラフィーによれば、この時点での保護基の切断はすでに定量的に生じていた。真空下で乾燥状態に蒸発させ、痕跡量の水を、エタノールでの反復的な共蒸留（ｃｏｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）によって除去した。残留物について、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール　２０：１）。標題化合物　１６．６６ｇ（理論値の８９．３％）が無色の油の形で得られた。
【０２９９】
元素分析：
計算値：Ｃ５２．２５　Ｈ４．９１　Ｎ４．２０　Ｆ２４．２２　Ｓ２．４１
実測値：Ｃ５２．３０　Ｈ４．９０　Ｎ４．１８　Ｆ２４．２２　Ｓ２．３８
ｄ）６−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例２８ｃ）で製造された化合物　１５．０ｇ（１１．２５ｍｍｏｌ）を、エタノールと水とから成る１０：１の混合物　１５０ｍｌ中に溶解させ、かつパールマン触媒１．０ｇ（Ｐｄ　２０％Ｃ）と一緒に混合した。その後に、定量的な水素吸収量が、室温で、水素圧１ａｔｍで達成されるまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノール／水（１０：１）で再度洗浄し、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。標題化合物が、粘性の無色の油として得られた。
【０３００】
収量：１０．７７ｇ（理論値の９８．４％）
元素分析：
計算値：Ｃ３７．０４　Ｈ４．２５　Ｎ５．７６　Ｆ３３．２０　Ｓ３．３０
実測値：Ｃ３７．０６　Ｈ４．２０　Ｎ５．１８　Ｆ３３．１９　Ｓ３．３０
ｅ）６−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−（５−カルボニル）−ペンチル−マンノピラノース］−２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　Ｇｄ錯体　ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１の例３１ｈ）で記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体　５．５４ｇ［（８．８ｍｍｏｌ；使用された例２８ｄ）のアミン成分に対して２．２モル等量）］　５．５４ｇおよび塩化リチウム無水物　０．３７ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらジメチルスルホキシド無水物６０ｍｌ中に溶解し、かつこの温度で、ジメチルスルホキシド　６０ｍｌ中に溶解された、全部で１．０１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび３．８９ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の例２８ｄ）の標題化合物と一緒に混合した。室温に冷却した後に、反応溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド　１．８２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。その後に、得られた懸濁液を、前記標題化合物の沈殿が完了するまで、十分なアセトンと一緒に混合し、沈殿物を吸引除去し、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ：３０００Ｄａ）で脱塩し、低分子量成分を除去した。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０３０１】
収量：無色の凍結乾燥物として４．８１ｇ（理論値の７５．９％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：８．９８％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３７．１５　Ｈ４．３９　Ｎ７．９６　Ｆ２０．３８　Ｇｄ９．９２　Ｓ２．０２
実測値：Ｃ３７．２７　Ｈ４．４０　Ｎ８．０２　Ｆ２０．３１　Ｇｄ１０．００　Ｓ１．９８
例２９
ａ）１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−（１−Ｏ−β−Ｄ−カルボニルメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ガラクトピラノース）−１０−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−ｌ−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中に溶解された、例１７ｅ）の標題化合物　３５．８０ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン　１５０ｍｌおよびクロロホルム１５ｍｌから成る混合物中の例１５ａ）で製造されたｓｅｃ−アミン　２７．０ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）から成る溶液に、０℃でかつ窒素雰囲気下で添加した。その後に、ＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］　全量１８．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ、０℃で添加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌した。その後に、真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、かつ残留する油についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール　２０：１）。標題化合物　３２．１１ｇ（使用されたｓｅｃ−アミンに対して理論値の７８．０％）が無色の油の形で得られた。
【０３０２】
元素分析：
計算値：Ｃ５４．０９　Ｈ４．７２　Ｆ１９．１４　Ｎ４．９８　Ｓ１．９０
実測値：Ｃ５４．１２　Ｈ４．７７　Ｆ１９．１７　Ｎ５．０３　Ｓ１．９０
ｂ）１−（１−Ｏ−β−Ｄ−カルボニルメチル−ガラクトピラノース）−７−｛３−オキサ−ペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例２９ａ）で製造された標題化合物　３０．０ｇ（１７．７７ｍｍｏｌ）を、エタノール２５０ｍｌ中に溶解し、かつパールマン触媒（Ｐｄ２０％／Ｃ）　３．０ｇと一緒に混合した。定量的な水素吸収量に達するまで水素化し、その後に触媒を吸引除去し、エタノールで徹底的に再度洗浄し、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。生成物が、黄色がかった極めて粘性の固体として得られた。
【０３０３】
収量：１７．８９ｇ（理論値の９５．１％）
元素分析：
計算値：Ｃ３６．３０　Ｈ４．０９　Ｆ３０．５０　Ｎ７．９４　Ｓ３．０３
実測値：Ｃ３６．２６　Ｈ４．１２　Ｆ３０．４６　Ｎ７．９０　Ｓ３．０４
ｃ）１−（１−Ｏ−β−Ｄ−カルボニルメチル−ガラクトピラノース）−７−｛３−オキサペンタン−１，５−ジカルボン酸−１−オイル−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド｝−４，１０−ビス［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　ジ−ガドリウム錯体　ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１で記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体　５．５４ｇ［８．８ｍｍｏｌ；使用された例２９ｂ）のアミン成分に対して４．４モル等量］および塩化リチウム無水物　０．３７ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら４０℃で、ジメチルスルホキシド無水物　６０ｍｌ中に溶解し、かつこの温度で、ジメチルスルホキシド無水物　２５ｍｌ中に溶解した全部で１．０１ｇ（８．０８ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび２．１１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の例２９ｂ）の標題化合物と混合した。室温に冷却した後に、反応溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド　１．８２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。得られた懸濁液をその後に、前記標題化合物の沈殿が完了するまで十分な量のアセトンと混合し、沈殿物を吸引除去し、乾燥させ、水中に入れ、不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ尿素を、ＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ：３０００Ｄａ）で濾別し、かつ低分子量成分を取り除いた。その後に残留物を凍結乾燥させた。
【０３０４】
収量：無色の凍結乾燥物として３．２９ｇ（理論値の７２．２％；使用されたアミン成分に対して）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：５．９９％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３６．８４　Ｈ４．３７　Ｎ９．８２　Ｆ１４．１５　Ｇｄ１９．６３　Ｓ１．４０
実測値：Ｃ３６．８７　Ｈ４．４０　Ｎ９．８２　Ｆ１４．０９　Ｇｄ１９．５９　Ｓ１．３８
例３０
ａ）３−（１−Ｏ−α−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリン−メチルエステル　２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノース（Ｆ．Ｋｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．；１６；６；１９９７；８７７−８９０）　２１．４２ｇ（３９．６１ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル５００ｍｌ中に溶解した。反応溶液を５℃に冷却した後に、アセトニトリル　３０ｍｌ中のトリフルオロメタンスルホン酸−トリメチルシリルエステル　１３．２３ｇ（５９．５２ｍｍｏｌ）の溶液、引き続いてアセトニトリル５０ｍｌ中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリンメチルエステル　２０．０６ｇ（７９．２１ｍｍｏｌ）（Ｂａｃｈｅｍ　Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に入手可能）　２０．０６ｇ（７９．２１ｍｍｏｌ）から成る溶液を、ゆっくりとこの温度で撹拌しながら滴加し、その際、滴加速度は、内部温度が１０℃を上廻らない程度に選択されてもよい。室温で１５時間に亘っての反応時間の後に、反応溶液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。存在する残留物を、酢酸エチル２５０ｍｌ中に入れ、かつそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌで２回に亘って洗浄し、かつ水２００ｍｌで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、塩を吸引除去し、かつ酢酸エチルを真空下で除去した。存在する油状残留物をシリカゲル上で、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：５）溶離剤として使用することで精製した。
【０３０５】
収量：無色の油としての前記標題化合物　２３．６０ｇ（理論値の７６．８％）元素分析：
計算値：Ｃ７１．２１　Ｈ６．３７　Ｎ１．８１
実測値：Ｃ７１．１９　Ｈ６．４１　Ｎ１．７９
ｂ）３−（１−Ｏ−α−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース）−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリン
例３０ｅ）で製造された化合物　１０．０ｇ（１２．９０ｍｍｏｌ）を、メタノール２０ｍｌ、水２０ｍｌおよびテトラヒドロフラン５０ｍｌから成る混合物中で溶解した。
【０３０６】
蒸留水　２５ｍｌ中に溶解した、水酸化リチウム　０．４７ｇ（１９．３５ｍｍｏｌ）をその後に、室温で添加し、その後に６０℃で６時間に亘って撹拌した。反応の過程を、薄層クロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／メタノール　１０：１）によって試験した後に、例３０ａ）のメチルエステルの鹸化が、前記反応時間の後にすでに定量的に生じていた。後処理の目的のために、生成物溶液を蒸発させ、真空下で乾燥状態にし、かつ残留物を加熱した（約６０℃）酢酸エチル　２５０ｍｌ中に入れた。その後にこのようにして得られた酢酸エチル相を、それぞれ１５％の塩酸水溶液　５０ｍｌで２回に亘って洗浄し、かつ蒸留水　１００ｍｌで１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で蒸発することによって乾燥状態にした。残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル５：１）。標題化合物　８．４０ｇ（理論値の８５．７％）が、無色の油の形で得られた。
【０３０７】
元素分析：
計算値：Ｃ７０．９４　Ｈ６．２２　Ｎ１．８４
実測値：Ｃ７０．９７　Ｈ６．３０　Ｎ１．７８
ｃ）３−（１−Ｏ−α−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）ピペラジン］アミド
テトラヒドロフラン　５０ｍｌ中で溶解された例３０ｂ）で製造されたカルボン酸　２０．５７ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１５０ｍｌおよびクロロホルム１５ｍｌから成る混合物中に溶解された、１−ペルフルオロスルホニルピペラジン（ＤＥ１９６０３０３３によって製造された）　１３．８６ｇ（２４．４０ｍｍｏｌ）に、０℃で窒素雰囲気下で添加した。その後に、ＥＥＤＱ［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］　全部で１８．０ｇ（３６．６０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ滴加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌した。後処理の目的のために、反応溶液を、真空下で蒸発させることによって濃縮し、かつ残留する極めて粘性の油をシリカゲル上で、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（１５：１）混合物を溶離剤系として用いることで、クロマトグラフィーをおこなった。標題化合物　１７．０ｇ（使用された第１アミンに対して、理論値の７９．６％）が無色の粘性の油の形で得られた。
【０３０８】
元素分析：
計算値：Ｃ５１．３５　Ｈ４．２３　Ｎ３．１５　Ｆ２５．６５　Ｓ２．４１
実測値：Ｃ５１．４８　Ｈ４．２７　Ｎ３．１０　Ｆ２５．７１　Ｓ２．３５
ｄ）３−（１−Ｏ−α−Ｄ−マンノピラノース）−Ｌ−セリン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）ピペラジン］−アミド
例３０ｃ）で製造された化合物　１５．０ｇ（１１．４１ｍｍｏｌ）を、エタノール２００ｍｌ中で溶解し、かつパールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）１．５ｇと一緒に混合した。その後に、反応溶液を室温で水素圧（１ａｔｍ）下で、水素吸収がもはや観察されなくなるまで水素化した（約８時間）。後処理の後に、後処理を吸引除去し、徹底的にエタノールで徹底的に再度洗浄し（それぞれ約１００ｍｌで２回に亘って）、かつ生成物を含有するエタノール性濾液を蒸発させることによって、真空下で乾燥状態にした。標題化合物が、強い粘性を有する無色の油として得られた。
【０３０９】
収量：８．７９ｇ（理論値の９４．０％）
元素分析：
計算値：Ｃ３０．７８　Ｈ３．２０　Ｎ５．１３　Ｆ３９．４１　Ｓ３．９１
実測値：Ｃ３０．８７　Ｈ３．１４　Ｎ５．１９　Ｆ３９．５０　Ｓ３．８８
ｅ）３−（１−Ｏ−α−Ｄ−マンノピラノース）−２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−Ｌ−セリン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　Ｇｄ錯体　ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１中例３１ｈ）で記載された、ジメチルスルホキシド無水物　７５ｍｌ中の１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体の撹拌された懸濁液　５．７ｇ［９．０６ｍｍｏｌ；使用された例３０ｄ）標題化合物（第１アミン）に対して１．５モル等量に相当する］を、７０℃で、塩化リチウム０．６８ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）と混合した。７０℃で３０分に亘って撹拌した後に、現時点において透明な反応溶液に、少量ずつ全部で１．８３ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドを混合し、かつ反応混合物を７０℃でさらに１時間に亘って維持した。反応溶液を１０℃に冷却した後に、ジシクロヘキシルカルボジイミド　４．５２ｇ（２３．８５ｍｍｏｌ）と混合し、かつ反応溶液をさらに１時間に亘って０℃で撹拌し、引き続いて２２℃で１２時間に亘って撹拌した。このようにして得られた、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体のＮ−ヒドロキしスクシンイミドの溶液を、２２℃で少量ずつ、ジメチルスルホキシド無水物１５ｍｌ中の、例３０ｄ）の標題化合物　４．９４ｇ（６．０３ｍｍｏｌ）の溶液と一緒に混合し、かつ室温でさらに１２時間に亘って撹拌した。後処理の後に、反応溶液をゆっくりと２２℃で、アセトン２５０ｍｌおよび２−プロパノール　２５０ｍｌとから成る溶剤混合物中に滴加し、その際、１０℃で１２時間後に、標題化合物が完全に、軽く黄色がかった油として沈殿した。上清の溶離剤混合物を注意深くデカントし、かつ油状生成物を蒸留水２００ｍｌ中に入れ、その際、この油状生成物は、完全に、前記標題化合物の軽く黄色がかった水性溶液が観察される程度に溶解した。水性生成物溶液を連続的に、最初にメンブレンフィルターを用いて濾過し、その後に、脱塩および低分子量成分を分離する目的のために、３回に亘って、ＹＭ３−限外濾過膜（ＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）：カットオフ：３０００Ｄａ）で限外濾過した。このようにして得られた残留物をその後に凍結乾燥させた。
【０３１０】
収量：含水率７．６５％を有する無色の凍結乾燥物　８．６３ｇ（例３０ｄの標題化合物に対して、理論値の８０．２％）
元素分析（無水物として）：
計算値：Ｃ３３．５７　Ｈ３．８０　Ｎ７．８３　Ｆ２２．５７　Ｇｄ　１０．９９　Ｓ２．２４
実測値：Ｃ３３．５７　Ｈ３．７６　Ｎ７．８２　Ｆ２２．６３　Ｇｄ１１．０６　Ｓ２．１８
例３１
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→４）−グルコノシル］−Ｌ−リシン−［１−４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルスルホキシド無水物４０ｍｌ中のＯ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン［ｌａｃｔｐｂｉｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ； ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ： （ａ） Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｔ． Ｊ．； Ｐｌｅｓｓａｓ， Ｎ．Ｒ．， Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ， Ｉ．Ｊ． Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９７８， ６７， Ｃ１． （ｂ） Ｋｏｂａｙａｓｈｉ， Ｋ．； Ｓｕｍｉｔｏｍｏ， Ｈ．； Ｉｎａ， Ｙ． Ｐｏｌｙｍ． Ｊ． １９８５， １７， ５６７， （ｃ） Ｈｉｒｏｍｉ Ｋｉｔａｎｏ， Ｋａｔｓｕｋｏ Ｓｏｈｄａ， ａｎｄ Ａｙａｋｏ Ｋｏｓａｋａ， Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ． １９９５， ６ １３１−１３４］の溶液　１３．３ｇ（３７．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド無水物４０ｍｌ中の標題化合物１ｃ）　４．９８ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で滴加した。このようにして得られた反応溶液をその後に、４０℃で１４時間に亘って撹拌した。後処理のために、無水２−プロパノール　５００ｍｌで室温で混合し、かつ製造された無色の沈殿物を、Ｇ４フリットを用いて吸引除去し、かつ徹底的に、無水２−プロパノール　全部で２５０ｍｌで繰り返し洗浄した。このようにして得られた固体をここで蒸留水３００ｍｌ中に溶解し、かつＹＭ３−限外濾過膜（ＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）：カットオフ：３０００Ｄａ）を用いて、全部で３回に亘って限外濾過した。過剰量のラクトビオノラクトンおよび場合によっては存在する好ましい生成物の低分子量成分の双方を、３回に亘って繰り返される限外濾過工程によって分離される。限外濾過膜中に存在する残留物をその後に、完全に、蒸留水３００ｍｌ中に溶解し、かつ凍結乾燥した。
【０３１１】
収量：無色の凍結乾燥物として６．５１ｇ（理論値の９２．７％）
含水率：１０．０３％
元素分析（無水物に対して）
計算値：Ｃ３８．９８　Ｈ４．０５　Ｎ４．７９　Ｆ２７．５８　Ｓ２．７４
実測値：Ｃ３９．０４　Ｈ４．０９　Ｎ４．８４　Ｆ２７．６１　Ｓ２．７１
ｂ）２−Ｎ−［Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→４）グリコシル］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例３１ａ）で製造された化合物　５．０ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）を、エタノール１００ｍｌ中に溶解し、パールマン触媒（Ｐｄ２０％、Ｃ）０．５ｇと一緒に混合し、かつ水素圧　１ａｔｍで、定量的な酸素吸収量が達成されるまで水素化した。触媒を吸引除去し、エタノールで再度洗浄し、かつ真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。標題化合物が無色の粘性の油として得られた。
【０３１２】
収量：４．３６ｇ（理論値の９８．５％）
元素分析：
計算値：Ｃ３４．７６　Ｈ３．９９　Ｎ５．４０　Ｆ３１．５１　Ｓ３．０９
実測値：Ｃ３４．７８　Ｈ４．０４　Ｎ５．３４　Ｆ３１．５１　Ｓ３．１５
ｃ）２−Ｎ−［Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→４）グルコノシル］−６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　Ｇｄ錯体　ＤＥ１９７２８９５４Ｃ１中例３１ｈ）で記載された、１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，−トリ酢酸のＧｄ錯体　５．５４ｇ［（８．８ｍｍｏｌ；使用された例３１ｂ）のアミン成分に対して２．２モル等量）］および塩化リチウム無水物　０．３７ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、ジメチルスルホキシド無水物６０ｍｌ中に、４０℃で溶解し、かつこの温度で、全部で１．０１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよびジメチルスルホキシド無水物６０ｍｌ中に溶解された、例３１ｂ）の標題化合物　３．８５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を混合させた。室温に冷却した後に、反応溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド　１．８２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）と一緒に混合し、かつ室温で１２時間に亘って撹拌した。得られた懸濁液をその後に、十分なアセトン／２−プロパノール（１：１）と一緒に、前記標題化合物が完全に沈殿するまで混合させ、かつ残留物を吸引除去した。このようにして得られた沈殿物をその後に、水３００ｍｌ中に入れ、かつ不溶のジシクロヘキシル尿素を濾別した。濾液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ）ＹＭ−３限外濾過膜（カットオフ：３０００Ｄａ）で、３回に亘って限外濾過した。過剰量のＧｄ錯体および場合によっては存在する低分子量成分の双方を、３回に亘っておこなわれる限外濾過工程によって好ましい生成物から分離される。超濾過中で存在する残留物は、その後に、完全に蒸留水５００ｍｌ中に溶解させ、かつ凍結乾燥させた。
【０３１３】
収量：無色の凍結乾燥物　４．６４ｇ（理論値の７０．４％）
含水率（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：１０．０８％
元素分析（無水物に対して）：
計算値；Ｃ３５．７０　Ｈ４．２２　Ｎ７．６５　Ｆ１９．５９　Ｇｄ９．５４　Ｓ１．９５
実測値；Ｃ３５．７７　Ｈ４．１７　Ｎ７．７１　Ｆ１９．６１　Ｇｄ９．６０　Ｓ１．９９
例３２
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（２，３，４，５−ペンタヒドロキシ−ヘキサノイル）Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
テトラヒドロフラン　５０ｍｌ中の５−グルコノラクトン　２１．４５ｇ（１２０．４ｍｏｌ）から成る溶液を、乾燥テトラヒドロフラン５００ｍｌ中に例１ｃ）の標題化合物　１００．０ｇ（１２０．４ｍｏｌ）から成る溶液に、５０℃で滴加した。６０℃で３時間に亘って撹拌し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。蒸発させることによって真空下で乾燥状態にし、残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【０３１４】
収量：粘性の油　９８．３７ｇ（理論値の８２％）
元素分析：
計算値：Ｃ３８．１０　Ｈ３．７０　Ｆ３２．０２　Ｎ５．５５　Ｓ３．１８
実測値：Ｃ３８．２２　Ｈ３．７９　Ｆ３２．０２　Ｎ５．４２　Ｓ３．２９
ｂ）２−Ｎ−（２，３，４，５−ペンタヒドロキシ−ヘキサノイル）−Ｌ−リシン−［１−［（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］］−アミド
例３２ａ）の標題化合物　１００．９ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を、エタノール　２０００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）　１０．０ｇをこれに添加した。室温で１２時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、かる濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。
【０３１５】
収量：無色固体　８７．４６ｇ（定量的）
元素分析：
計算値　Ｃ３２．９６　Ｈ３，５７　Ｎ６．４１　Ｓ３．６７　Ｆ３６．９３
実測値　Ｃ３２．９１　Ｈ３．７２　Ｎ６．３４　Ｓ３．５０　Ｆ３６．７８
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７，−トリス（カルボキシレートメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　Ｇｄ錯体
例１ｅ）の標題化合物　５０．０ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイニド　６．２８ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム　４．６２ｇ（１０９．０ｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　Ｇｄ錯体を、ジメチルスルホキシド　４００ｍｌ中に、わずかに撹拌しながら溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド　１６．８８ｇ（８１．８ｍｏｌ）を添加し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿固体を濾別し、その後にクロマトグラフィーによって精製した（ＲＰ−１８移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０３１６】
収量：無色の油　７５．９ｇ（理論値の９１．０ｇ）
含水率：８．６％
元素分析（無水物に対して）
計算値：Ｃ３５．３４　Ｈ４．０９　Ｎ８．２４　Ｓ２．１０　Ｆ２１．１２　Ｇｄ１０．２８
実測値：Ｃ３５．２８　Ｈ４．１５　Ｎ８．１９　Ｓ２．１５　Ｆ２１．０３　Ｇｄ１０．１４
例３３
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（２，３，４，５−ペンチルヒドロキシ−ヘキサノイル）Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］アミド
テトラヒドロフラン　５０ｍｌ中の５−グルコノラクトン　２１．４５ｇ（１２０．４ｍｏｌ）から成る溶液を、５０℃で、乾燥テトラヒドロフラン　５００ｍｌ中の例１ｃ）の標題化合物　１００．０ｇ（１２０．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン　１２．１８ｇ（１２０．４ｍｍｏｌ）とから成る溶液に滴加した。６０℃で３時間に亘って撹拌し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。５％塩酸水溶液　４００ｍｌをその後にこれに添加し、室温で５分間に亘って撹拌し、塩化ナトリウムと一緒に混合し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、残留物についてシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【０３１７】
収量：粘性の油　１００．９７ｇ（理論値の８２％）
元素分析：
計算値：Ｃ３７．５８　Ｈ３．４５　Ｆ３１．５８　Ｎ５．４８　Ｓ３．１４
実測値：Ｃ３７．７２　Ｈ３．５９　Ｆ３１．７２　Ｎ５．４２　Ｓ３．２９
ｂ）２−Ｎ−（２，３，４，５−ペンタヒドロキシ−ヘキサノイル）−Ｌ−リシン−１−［（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例３２ａ）の標題化合物　１００．９ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を、エタノール２０００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒１０．０ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）をこれに添加した。室温で１２時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。
【０３１８】
収量：無色の固体　８７．４６ｇ（定量的）
元素分析：
計算値：Ｃ３２．９６　Ｈ３．５７　Ｎ６．４１　Ｓ３．６７　Ｆ３６．９３
実測値：Ｃ３２．９１　Ｈ３．７２　Ｎ６．３４　Ｓ３．５０　Ｆ３６．７８
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキキシレートメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−マンノピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　Ｇｄ錯体
例１ｅ）の標題化合物　５０．０ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド　６．２８ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム　４．６２ｇ（１０９．０ｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　Ｇｄ錯体　３４．３５ｇ（５４．５５ｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド　４００ｍｌ中でわずかに加熱しながら溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド　１６．８８ｇ（８１．８ｍｏｌ）を添加し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。溶液を、アセトン３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分間に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、その後にクロマトグラフィーによって精製した（ＲＰ−１８移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０３１９】
収量：無色の固体　７５．９ｇ（理論値の９１．０％）
含水率：８．６％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３５．３４　Ｈ４．０９　Ｎ８．２４　Ｓ２．１０　Ｆ２１．１２　Ｇｄ１０．２８
実測値：Ｃ３５．２８　Ｈ４．１５　Ｎ８．１９　Ｓ２．１５　Ｆ２１．０３　Ｇｄ１０．１４
例１ｆの条件下で、マンノースをグルコースまたはガラクトースと置き換えた。
【０３２０】
例３４
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−グルコピラノース）］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド　４１．２７ｇ（２００．０ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジメチルホルムアミド　５００ｍｌ中に溶解された例１ｃ）の標題化合物　１００．０ｇ（１２０．４ｍｏｌ）、１−Ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−グルコピラノース　７２．１ｇ（１２０．４ｍｏｌ）およびＭ−ヒドロキシスクシンイミド　１３．８６ｇ（１２０．４ｍｏｌ）の溶液に添加した。０℃で３時間に亘って撹拌し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。沈殿した尿素を濾別し、濾液を真空下で蒸発することによって乾燥状態にし、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【０３２１】
収量：粘性の油　１３６．１ｇ（理論値の８７％）
元素分析：
計算値：Ｃ５７．３２　Ｈ４．８９　Ｎ４．３１　Ｆ２４．８６　Ｓ２．４７
実測値：Ｃ５７．４８　Ｈ５．０４　Ｎ４．２０　Ｆ２４．６９　Ｓ２．３８
ｂ）２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチルグルコピラノース］−Ｌ−リシン−１−［（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例３４ｂ）の標題化合物　１３０．０ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を、エタノール２０００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％　Ｐｄ／Ｃ）をこれに添加した。室温で１２時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。
【０３２２】
収量：無色の固体　９１．７ｇ（定量的）
元素分析：
計算値：Ｃ３４．０７　Ｈ３．６３　Ｎ６．１１　Ｓ３．５０　Ｆ３５．２４
実測値：Ｃ３３．９２　Ｈ３．７１　Ｎ６．０２　Ｓ３．４２　Ｆ３５．３３
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−グルコピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　Ｇｄ錯体
例３４ｂ）の標題化合物　５０．０ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド　６．２８ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム　４．６２ｇ（１０９．０ｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　Ｇｄ錯体　３４．３５ｇ（５４．５５ｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド　４００ｍｌ中に、わずかに加熱しながら溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド　１６．８８ｇ（８１．８ｍｏｌ）を添加し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、その後にクロマトグラフィーによって精製した（ＲＰ−１８移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０３２３】
収量：無色の固体　７５．９ｇ（理論値の９１．０％）
含水率：８．６％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３５．３４　Ｈ４．０９　Ｎ８．２４　Ｓ２．１０　Ｆ２１．１２　Ｇｄ１０．２８
実測値：Ｃ３５．２６　Ｈ４．１８　Ｎ８．１４　Ｓ２．１５８　Ｆ２１．０１Ｇｄ１０．１３
例３５
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ガラクトピラノース）］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド　２０．６４ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を０℃で、ジメチルホルムアミド５００ｍｌ中に溶解された、例１ｃ）の標題化合物　５０．０ｇ（６０．２ｍｏｌ）、１−Ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ガラクトピラノース　３６．０５ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド　６．９３ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）から成る溶液に添加した。０℃で３時間に亘って撹拌し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。沈殿した尿素を濾別し、濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【０３２４】
収量：粘性の油　６８．１ｇ（理論値の８７％）
元素分析：
計算値：Ｃ５７．３２　Ｈ４．８９　Ｎ４．３１　Ｆ２４．８６　Ｓ２．４７
実測値：Ｃ５７．４７　Ｈ５．０５　Ｎ４．１９　Ｆ２４．７２　Ｓ２．２９
ｂ）２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−ガラクトピラノース］−Ｌ−リシン−１−［（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例３５ａ）の標題化合物　６５．０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を、エタノール１０００ｍｌ中に溶解し、パラジウム触媒（１０％　Ｐｄ／Ｃ）　５．０ｇをこれに添加した。室温で１２時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。
【０３２５】
収量：無色の固体　４５．８５ｇ（定量的）
元素分析：
計算値：Ｃ３４．０７　Ｈ３．６３　Ｎ６．１１　３．５０　Ｆ３５．２４
実測値：Ｃ３３．９３　Ｈ３．７４　Ｎ６．０１　Ｓ３．３９　Ｆ３５．０５
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−ガラクトピラノース］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　Ｇｄ錯体
例３５ｂ）の標題化合物　５０．０ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド　６．２８ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム　４．６２ｇ（１０９．０ｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　Ｇｄ錯体　３４．３５ｇ（５４．５５ｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド　４００ｍｌ中にわずかに加熱しながら溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド　１６．８８ｇ（８１．８ｍｏｌ）を添加し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。溶液をアセトン　３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、その後にクロマトグラフィーによって精製した（ＲＰ−１８移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０３２６】
収量：無色の固体　３７．９５ｇ（理論値の９１．０％）
含水率：８．６％
元素分析（無水物に対して）
計算値：Ｃ３５．３４　Ｈ４．０９　Ｎ８．２４　Ｓ２．１０　Ｆ２１．１２　Ｇｄ１０．２８
実測値：Ｃ３５．２２　Ｈ４．１７　Ｎ８．１８　Ｓ２．１９　Ｆ２０．９１　Ｇｄ１０．１２
例３６
ａ）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−モノ−ベンジルエステル
Ｌ−グルタミン酸−モノ−ベンジルエステル　１００ｇ（４２１．５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸エチルエステル　１０００ｍ／エタノール　５００ｍｌから成る混合物中に溶解し、かつ室温で２４時間に亘って撹拌した。蒸発することによって乾燥状態にし、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化した。
【０３２７】
収量：無色の結晶化粉末　１４０．４７ｇ（理論値の９６％）
元素分析：
計算値：Ｃ５０．４６　Ｈ４．２３　Ｆ１７．１０　Ｎ４．２０
実測値：Ｃ５１．３０　Ｈ４．１８　Ｆ１７．０３　Ｎ４．２８
ｂ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−モノ−ベンジルエステル−５−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−アミド
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド　８．２５ｇ（４０ｍｍｏｌ）を０℃で、ジメチルホルムアミド　１５０ｍｌ中に溶解された例３６ａの標題化合物　２４．９ｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルグルカミン　２ｘｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド　２．７７ｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）から成る溶液に添加した。０℃で３時間に亘って撹拌し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。沈殿した尿素を濾別し、濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【０３２８】
収量：粘性の油１０９．４０ｇ（理論値の８９％）
元素分析：
計算値：Ｃ５１．４３　Ｈ５．５１　Ｆ１３．５６　Ｎ６．６６
実測値：Ｃ５１．２２　Ｈ５．４１　Ｆ１３．４０　Ｎ６．７５
ｃ）Ｎ−トリスルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−アミド
例３６ｂ）の標題化合物　７７．３３ｇ（１５．１５ｍｍｏｌ）をエタノール５００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）　３ｇを添加した。これを室温で水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。
【０３２９】
収量：無色の固体　４３．０ｇ（定量的）
元素分析：
計算値：Ｃ４０．０１　Ｈ５．１９　Ｆ１７．２６　Ｎ８．４８
実測値：Ｃ３９．８４　Ｈ５．１３　Ｆ１７．０９　Ｎ８．６８
ｄ）トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−５−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−アミド−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミドピペラジン］−アミド
ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）　１６．４２ｇ（６６．４ｍｍｏｌ）を０℃で、テトラヒドロフラン　８０ｍｌ中の例３６ｃ）の標題化合物　１０．９６ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）および１−ペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン　１８．８７ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）（ＤＥ１９６０３０３３によって製造された）に添加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０３３０】
収量：無色固体　２８．６７ｇ（理論値の９２％）
元素分析：
計算値：Ｃ３９．６１　Ｈ２．８９　Ｆ３５．６６　Ｎ６．１９　Ｓ３．５４
実測値：Ｃ３９．６８　Ｈ２．７４　Ｆ３５．８１　Ｎ６．１３　Ｓ３．４０
ｅ）Ｌ−グルタミン酸−５−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−アミド−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
アンモニアガスを、０℃で１時間に亘って、エタノール２００ｍｌ中の例３６ｄ）の標題化合物　２８．３６ｇ（３０．２２ｍｍｏｌ）から成る溶液に添加した。その後に、０℃で４時間に亘って撹拌した。蒸発させることによって乾燥状態にし、残留物を水から撹拌除去した。固体を濾別し、真空下で乾燥させた（５０℃）。
【０３３１】
収量：無色固体　２４．１９ｇ（理論値の９５％）
元素分析：
計算値：Ｃ４１．１２　Ｈ２．８９　Ｆ３５．６６　Ｎ６．１９　Ｓ３．５４
実測値：Ｃ４１．１５　Ｈ２．８３　Ｆ３５．７８　Ｎ６．２８　Ｓ３．７１
ｆ）Ｎ−［１，４，７，−トリス（カルノキシレートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−Ｌ−グルタミン酸−５−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）−アミド−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　Ｇｄ錯体
例３６ｅ）の標題化合物　２０．４３ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド　２．７９ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム　２．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペンタン酸］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　Ｇｄ錯体　１５．２７ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド　２００ｍｌ中にわずかに加熱しながら溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド　８．２５ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿固体を濾別し、その後にクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲルＲＰ−１８　移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０３３２】
収量：無色の固体　２８．４５ｇ（理論値の７９％）
含水率：１１．０％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３４．４１　Ｈ３．８３　Ｆ２３．１３　Ｎ９．０３　Ｓ２．３０　Ｇｄ１１．２６
実測値：Ｃ３４．３４　Ｈ３．９８　Ｆ２３．２９　Ｎ９．１９　Ｓ２．１５　Ｇｄ１１．０７
例３７
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−グルクロン酸−ベンジルエステル）］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド　４１．２７ｇ（２００．０ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジメチルホルムアミド　５００ｍｌ中に溶解された、例１ｃ）の標題化合物　１００．０ｇ（１２０．４ｍｏｌ）、１−Ｏ−α−Ｄ−カルボキシメチル−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−グルクロン酸ベンジルエステル　７３．７７ｇ（１２０．４ｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド　１３．８６ｇ（１２０．４ｍｏｌ）から成る溶液に添加した。これを０℃で３時間に亘って撹拌し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。沈殿した尿素を濾別し、濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【０３３３】
収量：粘性の油１４７．５８ｇ（理論値の８６％）
元素分析：
計算値：Ｃ５２．２５　Ｈ４．３１　Ｎ３．９３　Ｆ２２．６６　Ｓ２．４５
実測値：Ｃ５２．３８　Ｈ４．１７　Ｎ４．１２　Ｆ２２．７８　Ｓ２．３９
ｂ）２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−グルクロン酸］−Ｌ−リシン−１−［（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）ピペラジン］−アミド
例３７ａ）の標題化合物　１４２．５２ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）をエタノール２０００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒（１０％　Ｐｄ／Ｃ）　１０．０ｇをこれに添加した。室温で１２時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空下で蒸発させることによって乾燥状態にした。
【０３３４】
収量：無色の固体　９３．０６ｇ（定量的）
元素分析：
計算値：Ｃ３３．５６　Ｈ３．３６　Ｎ６．０２　Ｓ３．４５　Ｆ３４．７１
実測値：Ｃ３３．３１　Ｈ３．４２　Ｎ６．０４　Ｓ３．４０　Ｆ３５．５１
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−２−Ｎ−［１−Ｏ−α−Ｄ−カルボニルメチル−グルクロン酸］−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド　Ｇｄ錯体　ナトリウム塩
例３７ｂ）の標題化合物　５０．７６ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド　６．２８ｇ（５４．５５ｍｏｌ）、塩化リチウム　４．６２ｇ（１０９．０ｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　Ｇｄ錯体　３４．３５ｇ（５４．５５ｍｏｌ）を、ジメチルスクホキシド４００ｍｌ中に、わずかに加熱しながら溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド　１６．８８ｇ（８１．８ｍｏｌ）を添加し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿した固体を濾別し、その後にクロマトグラフィーによって精製した（ＲＰ−１８移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）
収量：無色の固体の７５．１４９ｇ（理論値の８８．０％）
含水率：８．６％
元素分析（無水物に対して）
計算値：　Ｃ３４．５３　Ｈ３．８０　Ｎ８．０５　Ｎａ１．４７　Ｓ２．０５　Ｆ２０．６３　Ｇｄ１０．０５
実測値：　Ｃ３４．３８　Ｈ３．９５　Ｎ８．１９　Ｎａ　１．６３　Ｓ２．１５　Ｆ２０．８３　Ｇｄ１０．１４
例３８
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−２−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン
ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）　４９．４６ｇ（２００．０ｍｍｏｌ）を、０℃で、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リシン　３１．８２０ｇ（１１３．５ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ酢酸　６６．４２ｇ（１１３．５ｍｍｏｌ）（ＤＥ１９６０３０３３によって製造された）に添加し、かつ室温で一晩に亘って撹拌した。真空下で蒸発させることによって乾燥状態にし、かつシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０３３５】
収量：無色固体　５５．７９ｇ（理論値の５８％）
元素分析：
計算値：Ｃ３６．８５　Ｈ３．０９　Ｎ４．９６　Ｆ３８．１１　Ｓ３．７８
実測値：Ｃ３６．８５　Ｈ３．１９　Ｎ４．８７　Ｆ３８．２８　Ｓ３．９５
ｂ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−アミド
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド　２０．６４ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を０℃で、ジメチルホルムアミド　２５０ｍｌ中に溶解した、例３８ａ）の標題化合物　５１．０２ｇ（６０．２ｍｏｌ）、Ｎ−メチル−グルカミン　１１．７５ｇ（６０．２ｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド　６．９３ｇ（６０．２ｍｏｌ）の溶液に添加した。これを０℃で３時間に亘って撹拌し、その後に室温で一晩に亘って撹拌した。沈殿された尿素を濾別し、濾液を真空下で乾燥状態にすることによって蒸発させ、かつ、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（移動相：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【０３３６】
収量：粘性の油　５３．０５ｇ（理論値の８６％）
元素分析：
計算値：Ｃ３８．６８　Ｈ４．０３　Ｎ５．４７　Ｆ３１．５２　Ｓ３．１３
実測値：Ｃ３８．４９　Ｈ４．１７　Ｎ５．３２　Ｆ３１．７０　Ｓ３．２９
ｃ）２−Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−アミド
例３８ｂ）の標題化合物１０２．４８ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）を、エタノール２０００ｍｌ中に溶解し、かつパラジウム触媒　１０．０ｇ（１０％　Ｐｄ／Ｃ）を添加した。室温で１２時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発することによって乾燥状態にした。
【０３３７】
収量：無色の固体　８９．０６ｇ（定量的）
元素分析：
計算値：Ｃ３３．７２　Ｈ３．９６　Ｎ６．２９　Ｓ３．６０　Ｆ３６．２６
実測値：Ｃ３３．９１　Ｈ３．８２　Ｎ６．１４　Ｓ３．４７　Ｆ３６．３１
ｄ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−［２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ペルフルオロオクチルスルホニル）−アミノ］−アセチル−Ｌ−リシン−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−ヘキシル）−アミド　Ｇｄ錯体
例３８ｃ）の標題化合物　４８．５８ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド　６．２８ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム　４．６２ｇ（１０９．０ｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシレートメチル）−１０−（カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−ペント−５−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン　Ｇｄ錯体　３４．３５ｇ（５４．５５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド　４００ｍｌ中でわずかに加熱しながら溶解した。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド　１６．８８ｇ（８１．８ｍｏｌ）を添加し、かつその後に室温で一晩に亘って撹拌した。溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ入れ、かつ１０分に亘って撹拌した。沈殿された固体を濾別し、その後にクロマトグラフィーによって精製した（ＲＰ−１８移動相：水／エタノール／アセトニトリルから成る勾配）。
【０３３８】
収量：無色の固体　７３．２７ｇ（理論値の８９．４％）
含水率：８．６％
元素分析（無水物に対して）：
計算値：Ｃ３５．１８　Ｈ４．２３　Ｎ４．２３　Ｓ２．１３　Ｆ２１．５０　Ｇｄ１０．４７
実測値：Ｃ３５．２８　Ｈ４．１５　Ｎ４．１９　Ｓ２．１８　Ｆ２１．３３　Ｇｄ１０．６１
例３９：
本発明による例１の造影剤を、前立腺ガンを有するラットへ静脈内投与した後の器官における分布（腫瘍およびリンパ節濃縮物を含む）
ラット（Ｃｏｐ−ｉｎｂｒｅｅｄｉｎｇ Ｄｕｎｎｉｎｇ Ｒ３３２７ ＭＡＴ−Ｌｕ 前立腺ガンを１２日間前に筋内（ｉ．ｍ．）移植したもの）に、例１の標題化合物を、全体重１ｋｇ当たりガドリウム　２２５μｍｏｌの量で静脈内投与した後に、種々の器官、腫瘍およびリンパ節（腸間膜リンパ節および末梢リンパ節から集めたもの）中での金属含有量を、投与後１０分、１時間および２４時間で測定した（ＭＷ±ＳＤ、ｎ＝３）。
【０３３９】
【表２】
2004506631.tif 000039
【０３４０】
例４０：
本発明による例１の造影剤を、ＶＸ２−腫瘍を有するウサギに静脈内投与した用後のリンパ節の視覚化（ＭＲＴ）
図１は、ＶＸ−２　腫瘍を筋内移植されたラビットにおける、造影前および例１の標題化合物を体重１ｋｇ当たり２００μｍｏｌ静脈内投与した後２４時間までの、腸骨リンパ節のＭＲ画像を示す。Ｔ１−荷重勾配エコー画像（１．５Ｔ；シークエンス：ＭＰ範囲：ＴＲ１１．１ｍｓ，ＴＥ４．３ｍｓ，α１５゜）は、健康なリンパ節組織中で強いシグナルが生じることを示している。リンパ節の範囲内でのシグナルを生じない領域は転移を示し、かつ組織的に確認された（リンパ節切片のＨ／Ｅ染色）。しかしながら、造影剤投与後（２４時間後）に、驚くべきことにシグナルの逆転が観察された。健康なリンパ節組織中で生じるシグナルは減少し、その一方で転移では著しいシグナルを示していた。
【０３４１】
驚くべきことに、投与後すぐに原発腫瘍での著しい増加が観察された（特に、末端部に）。その後（２４時間後）に、この増強は、腫瘍の中心部からさらに広がった。
【０３４２】
例４１：
ラットに、本発明による例１の造影剤を静脈内投与した後の梗塞の視覚化（ＭＲＴ）
図２は、急性心筋梗塞を誘発されたラットに、例１の標題化合物を、体重１ｋｇ当たりＧｄ　１００μｍｏｌを静脈内投与した２４時間後における、心臓のＭＲ画像（生体内および剖検）を示す。Ｔｉ−荷重スピンエコー画像（１．５Ｔ；ＴＲ：４００ｍｓ，ＴＥ：６ｍｓ；ＮＡ：４；マトリックス：１２８＊１２８；層厚：２．５ｍｍ）は、梗塞領域中で強力なシグナルが生じることを示した。急性心筋梗塞は、ＮＢＴ染色を用いて確認された。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明による例１の造影剤を投与した後のリンパ節を示す図。
【図２】
本発明による例１の造影剤を投与した後の梗塞部を示す図。
【図１】
2004506631.tif 000065
【図２】
2004506631.tif 000066
【国際公開パンフレット】
2004506631.tif 000067
2004506631.tif 000068
2004506631.tif 000069
2004506631.tif 000070
2004506631.tif 000071
2004506631.tif 000072
2004506631.tif 000073
2004506631.tif 000074
2004506631.tif 000075
2004506631.tif 000076
2004506631.tif 000077
2004506631.tif 000078
2004506631.tif 000079
2004506631.tif 000080
2004506631.tif 000081
2004506631.tif 000082
2004506631.tif 000083
2004506631.tif 000084
2004506631.tif 000085
2004506631.tif 000086
2004506631.tif 000087
2004506631.tif 000088
2004506631.tif 000089
2004506631.tif 000090
2004506631.tif 000091
2004506631.tif 000092
2004506631.tif 000093
2004506631.tif 000094
2004506631.tif 000095
2004506631.tif 000096
2004506631.tif 000097
2004506631.tif 000098
2004506631.tif 000099
2004506631.tif 000100
2004506631.tif 000101
2004506631.tif 000102
2004506631.tif 000103
2004506631.tif 000104
2004506631.tif 000105
2004506631.tif 000106
2004506631.tif 000107
2004506631.tif 000108
2004506631.tif 000109
2004506631.tif 000110
2004506631.tif 000111
2004506631.tif 000112
2004506631.tif 000113
2004506631.tif 000114
2004506631.tif 000115
2004506631.tif 000116
2004506631.tif 000117
2004506631.tif 000118
2004506631.tif 000119
2004506631.tif 000120
2004506631.tif 000121
2004506631.tif 000122
2004506631.tif 000123
2004506631.tif 000124
2004506631.tif 000125
2004506631.tif 000126
2004506631.tif 000127
2004506631.tif 000128
2004506631.tif 000129
2004506631.tif 000130
2004506631.tif 000131
2004506631.tif 000132
2004506631.tif 000133
2004506631.tif 000134
2004506631.tif 000135
2004506631.tif 000136
2004506631.tif 000137
2004506631.tif 000138
2004506631.tif 000139
2004506631.tif 000140
2004506631.tif 000141
2004506631.tif 000142
2004506631.tif 000143
2004506631.tif 000144
2004506631.tif 000145
2004506631.tif 000146
2004506631.tif 000147
2004506631.tif 000148
2004506631.tif 000149
2004506631.tif 000150
2004506631.tif 000151
2004506631.tif 000152
2004506631.tif 000153
2004506631.tif 000154
2004506631.tif 000155
2004506631.tif 000156
2004506631.tif 000157
2004506631.tif 000158
2004506631.tif 000159
2004506631.tif 000160
2004506631.tif 000161
2004506631.tif 000162
2004506631.tif 000163
2004506631.tif 000164
2004506631.tif 000165
2004506631.tif 000166
2004506631.tif 000167
2004506631.tif 000168
2004506631.tif 000169
2004506631.tif 000170
2004506631.tif 000171
2004506631.tif 000172
2004506631.tif 000173
2004506631.tif 000174
2004506631.tif 000175
2004506631.tif 000176
2004506631.tif 000177
2004506631.tif 000178
2004506631.tif 000179
2004506631.tif 000180
2004506631.tif 000181
2004506631.tif 000182
2004506631.tif 000183
2004506631.tif 000184
2004506631.tif 000185
2004506631.tif 000186
2004506631.tif 000187
2004506631.tif 000188
2004506631.tif 000189
2004506631.tif 000190
2004506631.tif 000191
2004506631.tif 000192
2004506631.tif 000193
2004506631.tif 000194
2004506631.tif 000195
2004506631.tif 000196
2004506631.tif 000197
2004506631.tif 000198
2004506631.tif 000199
2004506631.tif 000200
2004506631.tif 000201
2004506631.tif 000202
2004506631.tif 000203
2004506631.tif 000204
2004506631.tif 000205
2004506631.tif 000206
2004506631.tif 000207
2004506631.tif 000208
2004506631.tif 000209
2004506631.tif 000210
【国際調査報告】
2004506631.tif 000211
2004506631.tif 000212
2004506631.tif 000213
2004506631.tif 000214
2004506631.tif 000215
2004506631.tif 000216
2004506631.tif 000217
2004506631.tif 000218