(57)【要約】【化１】2004513072.tif 000050一般構造式（Ｉ）の化合物、ならびに当該化合物およびその塩および溶媒和物の治療薬としての使用。
2004513072.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物ならびにそれらの医薬上許容され得る塩および水和物。
【化１】
2004513072.tif 000043
［式中、Ｒ０は独立して、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｃ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｃ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、ＰＯ３Ｒａ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＨｅｔ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４アルキレンアリール（ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＳＯ２ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂおよびＯＣ１−４アルキレンＮＲａＲｂのうちの１つ以上で置換されている）、Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール（ただし、ヘテロアリールは、チエニル、フリルおよびピリジルとは異なる）、Ｃｌ−４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃｌ−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、Ｃ１−４アルキレンＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｃ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびＣ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され；
Ｒ２は、ベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンからなる群から選択される置換されていてもよい単環式芳香環、および置換されていてもよい二環式の環
【化２】
2004513072.tif 000044
からなる群から選択され、
式中、縮合環Ａは、飽和または部分的もしくは全体的に不飽和であって、炭素原子および必要に応じて酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される１または２のヘテロ原子を含む５員または６員の環であり；
Ｒ３は、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣｌ−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリールおよびＨｅｔからなる群から選択され；
Ｒｃは、フェニルまたはＣ４−６シクロアルキルであり、そのいずれもハロ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａおよびＯＲａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｈｅｔは、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、かつＣ１−４アルキルまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲｂで置換されていてもよい飽和または部分的に不飽和のヘテロ環基を表し；
ｑは、１、２、３または４である。］
【請求項２】
以下の式で表される請求項１記載の化合物、ならびにそれらの医薬上許容され得る塩および水和物。
【化３】
2004513072.tif 000045
【請求項３】
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｃ、Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｃ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＲａおよびＣ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＯＲａからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｌが、Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール（当該ヘテロアリール基は、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびイミダゾールからなる群から選択される）；Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ（当該Ｈｅｔは、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、ピロリドン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、
【化４】
2004513072.tif 000046
からなる群から選択される）；
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、ニトロ、ＯＣ１−４アルキレンアリールおよびＯＣ１−４アルキレンＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンＣ６Ｈ５；Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ベンジル；Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ；Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ；Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ；ＮＲａＲｂ；ＯＨ；ＯＣ１−４アルキル；Ｃ６Ｈ５；Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ；Ｃ１−４アルキレンＯＲａ；Ｃ１−４アルキレンＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ；およびＣ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＯＲａからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、置換されていてもよい二環式環
【化５】
2004513072.tif 000047
である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、
【化６】
2004513072.tif 000048
［式中、ｎは１または２の整数であり、Ｘは独立してＣ（Ｒａ）２、Ｏ、ＳまたはＮＲａである］である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が
【化７】
2004513072.tif 000049
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２基が、ハロゲン、Ｃｌ−３アルキル、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ハロメチル、ハロメトキシ、シアノ、ニトロおよびＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３の置換基で置換される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
以下からなる群から選択される化合物およびそれらの医薬上許容され得る塩および溶媒和物。
４−［２−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−ｌＨ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）エチル］−ベンゼンスルホンアミド；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イル−２−ヒドロキシ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［ｌ’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メトキシ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［ｌ’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２−アミノ−６−ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イル−１，２，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メチルアミノ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−フェニル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（２−ジメチルアミノエチル）−３−メチル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（＋−，シス）−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−（４−メトキシ−フェニル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（＋−，シス）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（＋−，シス）−２−（３−ジメチルアミノプロピル）−６−（４−メトキシフェニル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（＋−，シス）−６−（４−メトキシフェニル）−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（＋−，シス）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（＋−，シス）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（２−ジエチルアミノエチル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（＋−，シス）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［ｌ’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−ｌ，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［ｌ’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−ｌ，４−ジオン；
（＋−，シス）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）酢酸メチルエステル；
２−（（＋−，シス）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−アセトアミド；
（＋−，シス）−２−（ｌ−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（＋−，シス）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（＋−，シス）−２−（ｌ−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３イル）６−ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
３−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−ｌＨ−ピラジノ−［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロピオン酸エチルエステル；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（３−メトキシプロピル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
Ｎ−［２−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−ｌＨ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−エチル］アセトアミド；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−ｌ，４−ジオン；
２−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−ｌＨ−ピラジノ−［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（２−メトキシエチル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
２−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−Ｎ−ベンジルアセトアミド；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
３−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ｌ，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシルプロピオンアミド；
３−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］インドール−２−イル）−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
４−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［ｌ’，２’：ｌ，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル酪酸アミド；
３−（（６Ｒ，１２ａＳ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロピオン酸；
（＋−，シス）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
２−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルアセトアミド；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（３−エトキシプロピル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−オキソ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
２−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎフェニルアセトアミド；
（＋−，シス）−２−［２−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−エチル］−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＳ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（１Ｈベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［ｌ’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−ｌ，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
４−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イルメチル）安息香酸；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（４−ジメチルアミノベンジル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（４−ジメチルアミノベンジル）−３−メチル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（＋−，トランス）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（＋−，シス）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］−６−（４−メトキシフェニル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−（２メチルイミダゾール−１−イル）エチル］−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２−（４−アミノベンジル）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−ｌ，４−ジオン；
Ｎ−［４−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル１，４−ピリジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イルメチル）フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
４−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イルメチル）−ベンゾニトリル；
（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）アセトニトリル；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
３−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステル；
（＋−，シス）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−（ｌ−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−（ｌＨ−イミダゾール−４−イル）エチル２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（４−ジメチルアミノメチルベンジル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−６ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）酢酸ベンジルエステル；
（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）酢酸；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）プロピル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
３−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロピオン酸；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（３−ジメチルアミノメチルベンジル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（２−ピラゾール−１−イルエチル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（３−ニトロベンジル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２−（３−アミノベンジル）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
Ｎ−［３−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イルメチル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾフラン−５−イル−２−（２−ピラゾール−１−イルエチル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（３−ピラゾール−１−イルプロピル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（４−ベンジルオキシベンジル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル］−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（２−［１，４，５］トリアゾール−１−イルエチル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（４−メチルアミノ−３−ニトロベンジル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
２−（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）アセトアミド；
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（ｌメチル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−２，３，６，７，１２，１２ａヘキサヒドロピラジノ［１’，２：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）酢酸メチルエステル；
（（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）酢酸オクチルエステル。
【請求項１０】
請求項１の化合物を、医薬上許容され得る希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１１】
ｃＧＭＰ−特異的ＰＤＥの阻害が治療的に有益な状態の処置における雄性または雌性の動物の処置方法であって、請求項１の化合物を医薬上許容され得る希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を有効量で用いて当該動物を処置することを含む、方法。
【請求項１２】
前記状態が男性勃起機能障害である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記処置が経口的処置である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記状態が女性性的刺激障害である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記処置が経口的処置である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記状態が、安定狭心症、不安定狭心症、異型狭心症、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧、褐色細胞腫、急性呼吸困難症候群、うっ血性心不全、急性腎不全、慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開通性低下状態、末梢血管疾患、血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、卒中、急性気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、消化性潰瘍、腸運動機能障害、経腔的環状血管形成、頚動脈血管形成、バイパス手術後移植片狭窄、骨粗鬆症、早期陣痛、良性前立腺肥大および過敏性腸症候群からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
ヒトまたは非ヒト動物の身体におけるｃＧＭＰ−特異的ＰＤＥの阻害が治療的に有益である状態の処置方法であって、治療的有効量の請求項１記載の化合物を当該身体に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
男性勃起機能障害または女性性的刺激障害の治療的または予防的処置方法であって、有効用量の請求項１記載の化合物およびそれらの医薬上許容され得る塩および溶媒和物を動物に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
ｃＧＭＰ−特異的ＰＤＥの阻害が治療的に有益である状態の治療的または予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
（発明の背景）
本発明は、一連の化合物、当該化合物の製造方法、当該化合物を含む医薬組成物およびそれらの治療薬としての使用に関する。特に、本発明は、環状グアノシン３’，５’−モノホスフェート特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ）、特にＰＤＥ５の強力かつ選択的な阻害剤であって、かつこのような阻害が有益であると考えられる心臓血管障害および勃起障害の処置を含む種々の治療領域に有用な化合物に関する。
（発明の要旨）
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容され得る塩および水和物を提供する。
【０００１】
【化８】
2004513072.tif 000003
【０００２】
［式中、Ｒ０は独立して、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｃ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｃ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、ＰＯ３Ｒａ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１−４アルキレンＨｅｔ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＳＯ２ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂおよびＯＣ１−４アルキレンＮＲａＲｂのうちの１つ以上で置換されたＣ１−４アルキレンアリール、Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール（ただし、ヘテロアリールは、チエニル、フリルおよびピリジルとは異なる）、Ｃｌ−４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃｌ−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、Ｃ１−４アルキレンＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｃ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａおよびＣ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され；
Ｒ２は、ベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンからなる群から選択される置換されていてもよい単環式芳香環、および置換されていてもよい二環式の環
【０００３】
【化９】
2004513072.tif 000004
【０００４】
からなる群から選択され、
式中、縮合環Ａは、飽和または部分的もしくは全体的に不飽和であって、炭素原子および必要に応じて酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される１または２のヘテロ原子を含む５員または６員の環であり；
Ｒ３は、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣｌ−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリールおよびＨｅｔからなる群から選択され；
ＲｃはフェニルまたはＣ４−６シクロアルキルであり、そのいずれもハロ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａおよびＯＲａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｈｅｔは、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲｂで置換されていてもよい飽和または部分的に不飽和のヘテロ環基を表し；
ｑは、１、２、３または４である。］
本明細書中で用いられる用語「アルキル」は、指示された数の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の炭化水素基を含み、代表的には、メチル、エチル、ならびに直鎖および分枝鎖のプロピルおよびブチル基が挙げられる。当該炭化水素基は、１６個までの炭素原子を含んでいてもよい。用語「アルキル」は「架橋アルキル」、すなわち、Ｃ６−Ｃｌ６の二環式または多環式の炭化水素基を含み、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］へプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチルまたはデカヒドロナフチルが挙げられる。用語「シクロアルキル」は、環状のＣ３−Ｃ８炭化水素基であると定義され、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルが挙げられる。
【０００５】
用語「アルケニル」および「アルキニル」は、それぞれ炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を含むこと以外は、「アルキル」と同様に定義される。
【０００６】
用語「アルキレン」は、置換基を有するアルキル基を意味する。例えば、用語「Ｃｌ−３アルキレンアリール」は、１〜３個の炭素原子を含みかつアリール基で置換されたアルキル基を意味する。本明細書中で用いられる用語「アルケニレン」も同様に定義され、指示された数の炭素原子および炭素−炭素二重結合を含み、エチエニレンのような直鎖および分枝鎖のアルケニレン基が挙げられる。
【０００７】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書中では、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含むと定義される。
【０００８】
用語「ハロアルキル」は、本明細書中では、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはそれらの組み合わせのいずれかである１つ以上のハロ置換基で置換されたアルキル基であると定義される。同様に、「ハロシクロアルキル」は、１つ以上のハロ置換基を有するシクロアルキル基であると定義される。
【０００９】
用語「アリール」は、本明細書中では、単独または組み合わせの、単環式または多環式の芳香基、好ましくは単環式または二環式の芳香基であると定義され、例えば、フェニルまたはナフチルである。他に示されない限り、「アリール」基は、未置換の基、または、例えば、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルのうちの１つ以上、特に１〜３個で置換された基を含み得る。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１０】
用語「Ｈｅｔ」は、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式および三環式の基であると定義される。「Ｈｅｔ」基はまた、環に結合したオキソ基（＝Ｏ）を含んでいてもよい。Ｈｅｔ基の非限定的な例には、１，３−ジオキソラン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピロリジン、ピロリン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、１，４−ジチアンおよび１，４−ジオキサンが挙げられる。
【００１１】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で、１または２の芳香環を含み、かつ少なくとも１つの窒素、酸素またはイオウ原子を芳香環中に含む単環式または二環式の環系であると定義され、これは未置換であってもよいし、あるいはハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルのような置換基の１つ以上、特に１〜３個で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例には、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミジゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨであると定義される。
【００１３】
用語「アルコキシ」は、−ＯＲ（式中、Ｒはアルキルである）と定義される。
【００１４】
用語「アルコキシアルキル」は、水素がアルコキシ基で置換されたアルキル基であると定義される。用語「（アルキルチオ）アルキル」は、酸素原子ではなくイオウ原子が存在する以外は、アルコキシアルキルと同様に定義される。
【００１５】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に付加したヒドロキシ基であると定義される。
【００１６】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２であると定義され、用語「アルキルアミノ」は、−ＮＲ２（式中、少なくとも１つのＲはアルキルであり、他方のＲはアルキルまたは水素である）であると定義される。
【００１７】
用語「アシルアミノ」は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（式中、Ｒはアルキルまたはアリールである）であると定義される。
【００１８】
用語「アルキルチオ」は、−ＳＲ（式中、Ｒはアルキルである）であると定義される。
【００１９】
用語「アルキルスルフィニル」は、Ｒ−ＳＯ２（式中、Ｒはアルキルである）であると定義される。
【００２０】
用語「アルキルスルホニル」は、Ｒ−ＳＯ３（式中、Ｒはアルキルである）であると定義される。
【００２１】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２であると定義される。
【００２２】
用語「トリフルオロメチル」は、−ＣＦ３であると定義される。
【００２３】
用語「トリフルオロメトキシ」は、−ＯＣＦ３であると定義される。
【００２４】
用語「シアノ」は、−ＣＮであると定義される。
【００２５】
好ましい実施態様では、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｃ、Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲＣ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｃ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＲａおよびＣ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＯＲａからなる群から選択される。
【００２６】
より好ましい実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール（式中、ヘテロアリール基は、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびイミダゾールからなる群から選択される）；Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ（式中、Ｈｅｔは、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、ピロリドン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、
【００２７】
【化１０】
2004513072.tif 000005
【００２８】
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、ニトロ、ＯＣ１−４アルキレンアリールおよびＯＣ１−４アルキレンＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンＣ６Ｈ５からなる群から選択される）；Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ベンジル；Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ；Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ；Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ；ＮＲａＲｂ；ＯＨ；ＯＣ１−４アルキル；Ｃ６Ｈ５；Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ；Ｃ１−４アルキレンＯＲａ；Ｃ１−４アルキレンＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ；およびＣ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＯＲａからなる群から選択される。
【００２９】
好ましい実施態様では、Ｒ２は置換されていてもよい二環式の環系
【００３０】
【化１１】
2004513072.tif 000006
【００３１】
であり、当該二環式の環は、例えば、ナフタレンまたはインデン、あるいはヘテロ環（例えば、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、インドール、ベンゾチオフェンまたはベンゾフランまたは
【００３２】
【化１２】
2004513072.tif 000007
【００３３】
（式中、ｎは１または２の整数であり、Ｘは独立して、Ｃ（Ｒａ）２、Ｏ、ＳまたはＮＲａである））を表し得る。Ｒ２置換基を含む二環式環は、代表的には、フェニル環の炭素原子によって分子の残部に結合する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の好ましい基において、Ｒ２はメトキシフェニルまたは置換されていてもよい二環式環
【００３５】
【化１３】
2004513072.tif 000008
【００３６】
（式中、ｎは１または２であり、Ｘは独立してＣＨ２またはＯである）で表される。特に好ましいＲ２置換基は、
【００３７】
【化１４】
2004513072.tif 000009
【００３８】
である。
【００３９】
化合物のこの特定の基の範囲内において、Ｒ２置換基の非限定的な例には、ハロゲン（例えば、塩素）、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｉ−プロピル）、ＯＲａ（例えば、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシ）、ＣＯ２Ｒａ、ハロメチルまたはハロメトキシ（例えば、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ）、シアノ、ニトロおよびＮＲａＲｂが挙げられる。
【００４０】
式（Ｉ）の一般的範囲内の化合物の特に好ましい分類は、式（ＩＩ）
【００４１】
【化１５】
2004513072.tif 000010
【００４２】
で表される化合物ならびにそれらの医薬上許容され得る塩および溶媒和物（例えば、水和物）である。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでいてもよく、それ故に、立体異性体として存在してもよい。本発明は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体の混合物および個々の立体異性体の両方を包含する。式（Ｉ）の化合物は、互変異性体の形態で存在してもよく、本発明は、それらの互変異性体の混合物および個別の互変異性体の両方を包含する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容され得る塩は、医薬上許容され得る酸と共に形成される酸付加塩であってもよい。適切な塩の例には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩。式（Ｉ）の化合物はまた、医薬上許容され得る金属塩、特にアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩基との塩を提供し得る。例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムとの塩が挙げられる。
【００４５】
本発明の化合物は、ｃＧＭＰ−特異的ＰＤＥ５の強力かつ選択的な阻害剤である。従って、式（Ｉ）の化合物は、治療、特に、ＰＤＥ５の選択的阻害が有益であると考えられる種々の状態の処置における使用について関心を集めている。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）および環状グアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）のような環状ヌクレオチドの加水分解を触媒する。ＰＤＥは、少なくとも７つのイソ酵素ファミリーに分類されており、多くの組織中に存在する（Ｊ．Ａ．Ｂｅａｖｏ，Ｐｈｙｓｉｏ．Ｒｅｖ．，７５，ｐ．７２５（１９９５））。
【００４６】
ＰＤＥ５阻害は、特に魅力的な目標である。ＰＤＥ５の強力かつ選択的な阻害剤は、血管拡張、筋弛緩および利尿作用を提供し、いずれの作用も種々の疾患状態を処置するのに有益である。この領域の研究の結果、ｃＧＭＰの基本的構造に基づいた阻害剤のいくつかの分類がもたらされた（Ｅ．Ｓｙｂｅｒｔｚ　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．，７，ｐ．６３１（１９９７））。
【００４７】
従って、ＰＤＥ５阻害剤の生化学的、生理学的および臨床的作用は、平滑筋、腎臓、止血、炎症および／または内分泌機能の調節が望まれる種々の疾患状態におけるそれらの有用性を示唆する。従って、式（Ｉ）の化合物は、安定、不安定および異型（プリンツメタル）狭心症、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧、褐色細胞腫、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開通性低下の状態（例えば、経腔的環状血管形成、頚動脈血管形成またはバイパス手術後移植片狭窄）、末梢血管疾患、血管障害（例えば、レイノー病）、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、卒中、急性気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早期陣痛、良性前立腺肥大、消化性潰瘍、早期陣痛、良性前立腺肥大、男性勃起機能障害、女性性的刺激障害および腸管運動の障害により特徴付けられる疾患（例えば、過敏性腸症候群）を含む多数の障害の処置に有用である。
【００４８】
特に重要な使用は、男性勃起機能障害の処置であるが、これはインポテンスの一形態であり、一般的な医学的問題である。インポテンスは、男性における性交能力の欠如であると定義でき、陰茎の勃起または射精あるいはその両方を達成できないことを含み得る。勃起障害の発症は年齢と共に増加し、４０歳を超えた男性の約５０％が幾分かの勃起障害を有する。
【００４９】
加えて、さらなる重要な使用は、女性性的刺激障害とも呼ばれる雌性性的刺激障害の処置である。女性性的刺激障害は、性行為の終了までに性的興奮の十分な潤滑／膨潤応答に達することまたは当該応答を維持することが反復的に不可能なことであると定義される。性的刺激は、骨盤内における血管収縮、膣潤滑ならびに外性器の膨張および膨潤からなる。
【００５０】
従って、式（Ｉ）の化合物は、男性勃起機能障害および女性性的刺激障害の処置において有用であると想定される。それ故、本発明は、ヒトを含む雄性動物における勃起障害およびヒトを含む雌性動物における性的刺激障害の治療的または予防的処置のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され得る塩あるいはそのいずれかを含む医薬組成物の使用を考慮している。
【００５１】
用語「処置」は、処置される状態または症状の進行または重篤性を予防、低減、阻止または逆行させることを含む。従って、用語「処置」は、必要に応じて、医学的、治療的および／または予防的投与の両方を含む。
【００５２】
「式（Ｉ）の化合物」またはそれらの生理学的に許容され得る塩または溶媒和物は、ニートな化合物として、またはそれらの全体を含む医薬組成物として投与され得ることが理解される。
【００５３】
本発明の化合物は、主に、男性勃起機能障害および女性性的刺激障害のようなヒトにおける性的機能障害の処置用であると予想されるが、他の疾患状態においても用いることができる。
【００５４】
従って、本発明のさらなる局面は、安定、不安定および異型（プリンツメタル）狭心症、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧、褐色細胞腫、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開通性低下状態（例えば、ＰＴＣＡ後またはバイパス手術後の移植片狭窄）、末梢血管疾患、血管障害（例えば、レイノー病）、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞の予防、卒中の予防、卒中、急性気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早期陣痛、良性前立腺肥大、男性および女性勃起機能障害または腸管運動の障害により特徴付けられる疾患（例えば、ＩＢＳ）の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供することである。
【００５５】
本発明の別の局面によれば、上記状態および障害の処置用の医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００５６】
さらなる局面では、本発明は、ヒトまたは非ヒト動物の身体における上述の状態および障害の処置方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を当該身体に投与することを含む方法が提供される。
【００５７】
本発明の化合物は、任意の適切な経路、例えば、経口、口腔内、吸入、舌下、経直腸、経膣、経尿道、経鼻、局所、経皮、すなわち、経皮または非経口（静脈内、筋肉内、皮下および冠状動脈内を含む）投与によって投与され得る。非経口投与は、針およびシリンジを用いて、またはＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（登録商標）のような高圧技術を用いて達成され得る。
【００５８】
本発明の化合物の経口投与は、好ましい経路である。経口投与は、最も簡便であり、他の投与経路に伴う不都合を回避する。嚥下障害を有する患者または経口投与後の薬剤吸収が弱い患者のために、薬剤を非経口的に、例えば舌下または口腔投与することもできる。
【００５９】
本発明における使用に適切な化合物および医薬組成物には、活性成分がその意図する用途の有効量で投与されるものが挙げられる。特に、「治療的有効量」は、処置される被検体の現存する症状の進行を防止するかまたは軽減するのに活性な量を意味する。有効量を決定することは、特に、本明細書中で提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００６０】
「治療的活性用量」は、結果として所望の作用を達成する化合物の量を意味する。このような化合物の毒性および治療的効率は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％致死量）およびＥＤ５０（集団の５０％治療有効量）を決定するための細胞培地中での標準的な薬学的手順または実験動物によって決定することができる。毒性および治療効果の用量割合は、治療指標であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との割合で表される。高い治療指標を示す化合物は好ましい。このようなデータから得られるデータは、ヒトにおける使用のための投与量の範囲を調整するのに用いることができる。このような化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどないかまたは全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、使用される投与形態および利用される投与経路によって、この範囲内で変動し得る。
【００６１】
正確な処方、投与経路および投与量は、患者の状態に鑑み、個別の医師によって選択され得る。投与量および間隔は個別に調整され、治療的効果を維持するに十分な活性部分の血漿レベルを提供し得る。
【００６２】
投与される組成物の量は、処置される被検体、被検体の体重、苦痛の重篤性、投与の様式および担当医の判断に依存する。
【００６３】
特に、上述の状態および障害の治療的または予防的処置におけるヒトへの投与については、式（Ｉ）の化合物の経口投与量は、一般に、平均的な成人患者（７０ｋｇ）について一日当たり約０．５〜約１０００ｍｇである。従って、代表的な成人患者においては、個々の錠剤またはカプセルは、一日当たり１回または数回の単回投与または複数回投与のために、０．２〜５００ｍｇの活性化合物を適切な医薬上許容され得るビヒクルまたは担体内に含む。静脈内、口腔内または舌下投与のための投与量は、代表的には、必要に応じて単回用量当たり０．１〜５００ｍｇである。実際には、医師は、個別の患者に最も適した実際の投薬計画を決定し、投与量は、特定の患者の年齢、体重および応答に伴って変動する。上記投与量は平均的なケースの例示であるが、より高いまたはより低い投与量が得られる個別の例もあり得、それらは本発明の範囲内である。
【００６４】
ヒトへの使用のために、式（Ｉ）の化合物は単独で投与されてもよいが、一般的には、意図する投与経路および標準的な薬学的プラクティスに従って選択された薬学的担体との混合物として投与される。従って、本発明の使用のための医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を医薬として使用され得る調製物に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む１つ以上の生理学的に許容され得る担体を用いる従来の様式により製剤され得る。
【００６５】
これらの医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣作製、粉砕、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスのような従来の様式により製剤され得る。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。治療的有効量の本発明の化合物が経口投与される場合、組成物は、代表的には、錠剤、カプセル、粉末、溶液またはエリキシルの形態である。錠剤形態で投与される場合、組成物は、さらにゼラチンまたはアジュバントのような固体担体を含んでいてもよい。錠剤、カプセルおよび粉末は、約５％〜約９５％の本発明の化合物、好ましくは約２５％〜約９０％の本発明の化合物を含む。液体形態で投与される場合は、水、石油または動物もしくは植物起源の油のような液体担体が添加されてもよい。組成物の液体形態には、さらに、生理食塩水溶液、デキストロースまたは他の糖溶液またはグリコールを挙げることができる。液体形態で投与される場合は、組成物は、約０．５重量％〜約９０重量％の本発明の化合物、好ましくは約１％〜約５０％の本発明の化合物を含む。
【００６６】
治療的有効量の本発明の化合物が静脈内投与、経皮または皮下注射される場合、組成物は発熱物質を含まない、非経口的に許容され得る水溶液の形態である。このような非経口的に許容され得る溶液の調製は、ｐＨ、等張性、安定性等に関して、当該技術分野の範囲内である。静脈内、経皮または皮下注射に好ましい組成物は、代表的には、本発明の化合物に加えて、等張性のビヒクルを含む。
【００６７】
経口投与用には、この化合物は、式（Ｉ）の化合物を当該分野で周知の医薬上許容され得る担体と組み合わせることにより容易に処方され得る。このような担体は、本発明の化合物を、処置されるべき患者が経口摂取するための錠剤、丸薬、糖衣、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等に処方することを可能にする。経口的使用のための薬学的調製物は、式（Ｉ）の化合物に固体賦形剤を添加し、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、そして所望ならば適切な補助剤を添加した後に混合物顆粒を加工して、錠剤または糖衣の核を得ることにより得ることができる。適切な賦形剤には、例えば、フィラーおよびセルロース調製物が挙げられる。所望ならば、崩壊剤を加えてもよい。
【００６８】
吸入による投与用には、本発明の化合物は、適切な推進剤を用いて、圧縮容器またはネブライザから噴出するエーロゾルスプレーの形態で簡便に送達され得る。圧縮エーロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを取り付けることにより決定され得る。吸入器またはインサフレーターに使用するためのカプセルおよび容器、例えば、ゼラチンは、化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基材との混合物の粉末混合物を含んで調製され得る。
【００６９】
化合物は、注射による非経口投与、例えば、ボーラス注射または連続的灌流用に処方することができる。注射用調製物は、例えば、保存剤が添加されたアンプルまたは多回投与容器のような単位投与量で提供され得る。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとり得、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような調製剤を含んでいてもよい。
【００７０】
非経口投与のための薬学的調製物には、水溶性形態の、活性化合物の水溶液が挙げられる。加えて、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液として調製することもできる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、油脂または合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性の注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含んでもよい。必要に応じて、懸濁液はまた、適切な安定剤や化合物の溶解性を増加させ高度に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤を含んでもよい。あるいは、本発明の組成物は、使用の前に、適切なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質を含まない水）と共に構成される粉末の形態であってもよい。
【００７１】
本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐剤基材を含む坐剤または保持浣腸のような経直腸組成物に調製され得る。上述の調製物に加えて、この化合物はまた、デポー製剤として調製され得る。このような長期に作用する調製物は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与され得る。従って、例えば、この化合物は、適切な高分子または疎水性材料（例えば、許容され得る油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂または難溶性の誘導体（例えば、難溶性の塩として）と共に調製され得る。
【００７２】
本発明の化合物の多くは、医薬上相溶性の対イオンとの塩として提供され得る。このような医薬上許容され得る塩基付加塩は、生物学的活性および遊離の酸の特性を保持した塩であり、適切な無機または有機塩基との反応により得られる。
【００７３】
特に、式（Ｉ）の化合物は、デンプンまたはラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形態で、単独または賦形剤と混合されたカプセルまたは腔坐剤の形態で、あるいは香料または着色剤を含むエリキシルまたは懸濁液の形態で、経口、経口腔または舌下で投与され得る。このような液体調製物は、懸濁剤のような医薬上許容され得る添加剤を用いて調製され得る。化合物はまた、例えば、静脈内、筋肉内、皮下または腸内のように非経口的に投与され得る。非経口投与のためには、化合物は、好ましくは無菌水溶液の形態で用いられ、この溶液は他の物質、例えば、塩または単糖（例えば、マンニトールまたはグルコース等）を含んで血液と等張性であってもよい。
【００７４】
獣医学的使用のためには、式（Ｉ）の化合物またはその非毒性の塩は、通常の獣医学的プラクティスに従って、適切に許容され得る調製物として投与される。獣医師は、特定の動物に最も適した投薬計画および投与経路を容易に決定することができる。
【００７５】
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容され得る希釈剤または担体と共に含む医薬組成物のさらなる局面を提供する。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の製造方法がさらに提供され、当該方法は、式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容され得る希釈剤または担体と共に混合することを含む。
【００７６】
特定の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容され得る塩をその医薬上許容され得る希釈剤または担体と共に含む、ヒトを含む雄性動物の勃起機能障害または雌性動物の性的刺激障害の治療的または予防的処置のための医薬組成物を含む。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、当該分野で公知の任意の適切な方法または本発明の一部をなす以下のプロセスにより調製することができる。以下の方法において、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記構造式（Ｉ）で定義されるとおりである。特に、本明細書中で参考として援用するＤａｕｇａｎの米国特許第５，８５９，００６号は、以下の構造式（ＩＩＩ）の化合物の調製を開示する。
【００７８】
【化１６】
2004513072.tif 000011
【００７９】
［式中、Ｒ４は、水素、Ｃｌ−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣｌ−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル、アリールＣ１−３アルキルおよびヘテロアリールＣ１−３アルキルからなる群から選択される。］
Ｄａｕｇａｎの米国特許第５，８５９，００６号は、構造式（ＩＶ）を有する化合物からの構造式（ＩＩＩ）の化合物の調製を教示する：
【００８０】
【化１７】
2004513072.tif 000012
【００８１】
構造式（Ｉ）の化合物は、適切にＲ０およびＲ２が置換された構造式（ＩＶ）の化合物を用いて、以下で例示する合成手順により、構造式（ＩＩＩ）の化合物と同様の様式で調製され得る。［式中、Ｒ２は
【００８２】
【化１８】
2004513072.tif 000013
【００８３】
である。］
【００８４】
【化１９】
2004513072.tif 000014
【００８５】
【化２０】
2004513072.tif 000015
【００８６】
化合物ＶＩは、公知のクロロ化合物（Ｖ）を適切な溶媒中で置換アミンを用いて環化することによりジケトピペラジン化合物（ＶＩ）を提供することによって合成される。
【００８７】
イミドおよびＮ−アシルスルホンアミド化合物は、アミド（ＶＩＩ）の処理により合成され、米国特許第５，８５９，００６には、塩化メチレン中の適切な置換塩化アシル（ＶＩＩ→ＶＩＩＩ）または塩化スルホニル（ＶＩＩ→ＩＸ）およびトリエチルアミン触媒を用いた実施例４として開示されている：
【００８８】
【化２１】
2004513072.tif 000016
【００８９】
【化２２】
2004513072.tif 000017
【００９０】
【化２３】
2004513072.tif 000018
【００９１】
多くの置換塩化アシルおよび置換硫化アシルが市販されており、必要に応じて、化合物（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の形成後、他の置換基に転化することができる。
【００９２】
構造式（Ｉ）の化合物を提供するために、保護基を有機合成化学の一般原理に従って用いてもよいことを理解すべきである。ベンジルクロロホルメートおよびトリクロロエチルクロロホルメート等のような保護化合物および保護基は、当該分野で当業者に周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版”、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ（１９９９）を参照されたい。これらの保護基は、必要なときに、適切な塩基、酸あるいは当業者に公知の水素化分解条件下で除去される。従って、当業者は、本明細書中で特に例示されていない構造式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【００９３】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、他の式（Ｉ）の化合物に転化することができる。従って、例えば、特定のＲ１置換基を置換して他の適切に置換された式（Ｉ）の化合物を調製することができる。適切な置換の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：適切な手段によるＯＲａのヒドロキシへの置換（例えば、ＳｎＣｌ２またはパラジウム炭素等のパラジウム触媒のような薬剤を用いて）またはアミノの置換アミノへの置換（例えば、標準的なアシル化またはスルホニル化状態を用いたアシルアミノまたはスルホニルアミノ）。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物は、上述の方法により、式（ＩＶ）の適切な立体異性体からの個別の立体異性体または式（ＩＶ）のラセミ体化合物からの適切なラセミ体混合物として調製することができる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、当該分野で公知の方法、例えば、Ｈｙｐｅｒｓｉｌナフチル尿素のようなキラルカラムまたは立体異性体の塩の分離を用いて、これらのラセミ体混合物をそれらを構成する立体異性体に分割することにより、ラセミ体から調製することができる。本発明の化合物は、適切な溶媒からの結晶化または当該溶媒のエバポレーションにより、溶媒分子と共に単離することができる。
【００９５】
基本となる中心部を含む式（Ｉ）の化合物の医薬上許容され得る酸付加塩は、従来の様式によって調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液は、ニートなまたは適切な溶液中の適切な酸で処理され得、得られた塩は、反応溶媒の濾過または真空下でのエバポレーションのいずれかにより単離できる。医薬上許容され得る塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液を、同様の方法にて適切な塩基で処理することにより得られ得る。両方の型の塩が形成され得るか、またはイオン交換樹脂技術により相互に転化され得る。従って、本発明のさらなる局面に従えば、式（Ｉ）の化合物あるいは塩または溶媒和物（例えば、水和物））の（ｉ）塩形成または（ｉｉ）溶媒和物（例えば、水和物）形成による製造方法が提供される。
【００９６】
以下の追加の略号は、本明細書中以下で、付随する実施例と共に用いられる：ｒｔ（室温）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＣＨ２Ｃ１２（ジクロロメタン）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＭｅＮＨ２（メチルアミン）、ＡｃＯＨ（酢酸）およびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
実施例１の調製
【００９７】
【化２４】
2004513072.tif 000019
【００９８】
実施例１および全ての他の実施例は、以下の一般的方法を用いて調製した。全ての非水性の反応は、乾燥窒素雰囲気下で行った。試薬および無水溶媒は、市販の製造業者から購入し、他に述べない限り、そのまま用いた。融点は、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ　Ｍｏｄｅｌ　ＤＳＣ−４ユニットを用いた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて、あるいはＥｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌユニットを用いて得、これらは逆修正される。薄層クロマトグラフィーは、蛍光指示薬を含む１インチ×３インチのＡｎａｌｔｅｃｈ　ＧＦ　３５０シリカゲルプレートを用いて行った。ＴＬＣプレートは、ヨウ素蒸気中ＵＶランプ下で、または市販のホスホモリブデン酸溶液に浸漬し、次いで加温することにより、観察した。赤外線（ＩＲ）スペクトルは、シングルビームＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　１０００　ＦＴ−ＩＲ分光光度計にて、臭化カリウム（ＫＢｒ）のディスクに圧縮されるかまたは塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）プレート上のフィルム状に調製された試料において、４．００ｃｍ−１の解像度で４回のアキュムレーションを用いて得た。プロトンＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、テトラメチルシランをリファレンスとする）および炭素ＮＭＲスペクトル（７５ＭＨｚ、プロトンでカップリングされ、残留溶媒のシグナルをリファレンスとする）は、Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＣ　３００分光光度計により得た。プロトンＮＭＲスペクトル（５００　ＭＨｚ、テトラメチルシランをリファレンスとした）は、Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＭＸ　５００分光光度計により得た。質量スペクトルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ　ＱＰ−５０００　ＧＣ／ＭＳ質量分析器（ＣＩ質量スペクトル分析）により得た。キラルＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｉｒａｃｅｌ　ＯＤカラム（２５０×４．６ｍｍ）を室温にて、２２２ｎｍにて、イソクラチック溶媒系（１：１イソプロパノールヘキサン）を用いてＵＶ検出することにより得た。元素分析は、ニュージャージー州ホワイトハウスにあるＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．により行われた。
【００９９】
実施例１は、化合物（Ｖ）（Ｒ０＝Ｈ、実施例２の中間体２を参照のこと）から、以下の反応により調製された：
【０１００】
【化２５】
2004513072.tif 000020
【０１０１】
実施例１
（６Ｒ−トランス）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−［２−（４−フェニルスルファモイル）−エチル］ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオンの調製
化合物（Ｖ）（４．２７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）混合物を、４５℃で２２時間撹拌した。得られた透明な溶液を濃縮して乾燥させ、残渣をメタノール（４０ｍＬ）中で２０分間撹拌した。得られた白色固体を真空濾過で集め、メタノール（５×２０ｍＬ）、続いてヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空オーブン中で４０℃にて乾燥させて、実施例１を白色粉末として得た（５．０ｇ、８９．５％）：ＴＬＣ　Ｒｆ（３：１塩化メチレン／酢酸エチル）＝０．１１；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．７Ｈｚ，ｌＨ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．８１（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６７．１，１６５．６，１４７．１，１４６．１，１４３．０，１４２．２，１３７．０，１３６．２，１３３．９，１２９．３，１２５．８，１２１．３，１１９．０，１１８．１，１１１．３，１０８．１，１０６．９，１０４．６，１０１．０，５５．４，５５．１，５０．０，４８．５，３２．４，２２．１　ｐｐｍ；ＡＰＩ　ＭＳ　ｍ／ｚ　５５９（Ｃ２９Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｓ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２７℃＝＋４１．６°（ｃ＝１．０，ＤＭＳＯ）。元素分析　Ｃ２９Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｓについて　計算値：Ｃ，６２．３５；　Ｈ，４．６９；Ｎ，１０．０３；Ｓ，５．７４。実測値：Ｃ，６１．９９；Ｈ，４．７６；Ｎ，１０．１１；Ｓ，５．８１。実施例１の立体化学は、ＮＯＥ差分実験（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　４．４１ｐｐｍのＣ１２ａプロトンから６．１６ｐｐｍのＣ６プロトンまでおよび３．４８ｐｐｍのＣ１２プロトンの正のＮＯＥ増強（０．５％および３．４％）により、所望のシス異性体であることを確認した。
実施例２の調製
【０１０２】
【化２６】
2004513072.tif 000021
【０１０３】
実施例２は、ウィスコンシン州ミルウォーキーのＡｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．より市販されている出発物質トリプトファンエステル塩酸塩から調製した。反応手順は、本明細書中で参考として援用するＤａｕｇａｎの米国特許第５，８５９，００６号に開示されている。当該反応手順は、以下の工程を含む。
【０１０４】
【化２７】
2004513072.tif 000022
【０１０５】
【化２８】
2004513072.tif 000023
【０１０６】
【化２９】
2004513072.tif 000024
【０１０７】
【化３０】
2004513072.tif 000025
【０１０８】
中間体１の調製
（ｌＲ，３Ｒ）−ｌ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−ｌＨ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
Ｄ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（５０．０ｇ、０．１９６ｍｏｌ、０．５ｅｑ）を、５００ｍＬの酢酸中に懸濁し、水（１０ｍＬ）、次いでピペロナール（８８．０ｇ、０．５８６ｍｏｌ、１．５　３１）を添加した。得られた混合物を５０℃で２４時間撹拌した。次いで、５０．０ｇのＤ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩の２回目のチャージをこの透明な溶液に添加した。７３時間後、得られた懸濁液を室温まで冷却し、１．２Ｌの酢酸エチル、次いで３００ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルで希釈した。次いで、混合物を氷浴中で冷却し、固体を濾過により集め、２×１００ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルですすぎ、真空中で乾燥させて、９０．２ｇ（収率５９％）の中間体１を白色固体として得た：ｍｐ２１５−２１６℃；１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．１４−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）３．３７（ｄ　ｏｆ　ｄ，Ｊ１＝１５．９，Ｊ２＝４．８，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１３．６，１Ｈ）；ＭＳ　ｍ／ｚ　３５１（Ｍ＋Ｈ）；［ａ］Ｄ２ｌ℃＝５４．８（ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）；元素分析計算値Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ４・ＨＣｌ：Ｃ，６２．１０；Ｈ，４．９５；Ｎ，７．２４。実測値：Ｃ，６１．３３；Ｈ，４．９８；Ｎ，７．０３。
中間体２の調製
（ｌＲ，３Ｒ）−ｌ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（２−クロロエタノイル）２，３，４，９−テトラヒドロ−ｌＨ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
中間体１（６０．０ｇ、０．１５５ｍｏｌ）を６０ｍＬのアセトン中に懸濁した。次いで、トリエチルアミン（３６．０ｇ、０．３５６ｍｏｌ，２．３ｅｑ）をこの懸濁液に添加した。得られた混合物を氷浴中で０℃に冷却し、次いでクロロアセチルクロリド（２２．８ｇ、０．２０２ｍｏｌ、１．３ｅｑ）を撹拌しながら２時間にわたって添加した。混合物を室温でさらに１．５時間撹拌し、次いで、１．２Ｌの水を添加して固体をゆっくりと沈殿させた。混合物を０℃に冷却し、１時間保持した。次いで、固体を真空濾過により集め、水で洗浄した。固体をイソプロピルアルコールを用いて粉末化し、濾過により集め、ＩＰＡで数回にわけて洗浄した。得られた淡黄色の固体（中間体２）を真空中で乾燥して、５８．１ｇ（収率８８％）を得た：ｍｐ２０７−２０８℃；１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１３．９，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．９，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１５．９，１Ｈ），３．０８（ｄ　ｏｆ　ｄ，Ｊ１＝１６．３，Ｊ２＝７．０，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ　ｍ／ｚ　４２７（Ｍ＋Ｈ）；［α］Ｄ２３℃＝−１２０．９（ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）；元素分析　Ｃ２２Ｈ１９Ｎ２Ｏ５Ｃｌについて　計算値：Ｃ，６１．４３；Ｈ，４．４９；Ｎ，６．５６。実測値：Ｃ，６１．８２；Ｈ，４．４５；Ｎ，６．５５。
実施例２の調製
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イル−２−ヒドロキシ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン
中間体２（３．４５ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン中に懸濁した。撹拌しながら、３．５ｍＬの水および次いで２．８２ｍｌ（１６．２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを混合物に添加した。得られた混合物を、油浴中で４５℃にて２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチル中に注ぎ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して、２．０９ｇ（６６％）の実施例２をオフホワイトの固体として得た：ｍｐ＝２７６−２８３℃（ｄｅｃ．）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝２．３，２Ｈ），４．４５（ｄ　ｏｆ　ｄ，Ｊ１＝１２．１，Ｊ２＝４．０，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１９．９，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１６．４，１Ｈ），３．５７（ｄ　ｏｆ　ｄ，Ｊ１＝１５．３，Ｊ２＝１１．９，１Ｈ）；ＭＳ　ｍ／ｚ　３３２（Ｍ＋Ｈ），４１４（Ｍ＋Ｎａ）（；［ａ］Ｄ２７℃＝１０６．６（ｃ＝０．０５，ＤＭＳＯ）；元素分析　Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ５について　計算値；Ｃ，６４．４５；Ｈ，４．３８；Ｎ，１０．７４。実測値：Ｃ，６４．１４；Ｈ，４．５５；Ｎ，１０．５５。
【０１０９】
立体化学は、ＮＯＥ実験：Ｃ１２ａプロトン（４．３９ｐｐｍ）からＣ６プロトン（６．０５ｐｐｍ）までおよびＣ６からＣ１２までで観察された正のＮＯＥ増強であった。
実施例３の調製
（６Ｒ，１２ａＲ）−６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メトキシ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン
【０１１０】
【化３１】
2004513072.tif 000026
【０１１１】
実施例３は、以下のように、実施例２から直接調製した。
【０１１２】
実施例２（０．２７８ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を乾燥したフラスコに入れ、窒素雰囲気下で維持した。実施例２を無水ジメチルホルムアミド中に懸濁し、次いで乾燥Ｋ２ＣＯ３（０．２４７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、続いて０．０４９ｍＬ（０．７８ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを加えた。得られた混合物を、窒素ブランケット下で、マグネティックスターラーにて２４時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／メタノール（９０：１０：１））で精製し、続いて再結晶（メタノール）し、乾燥した後、７９ｍｇ（収率２７％）の実施例３を白色結晶固体として得た：ｍｐ＝２６８−２７０℃；　ＴＬＣ　Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／メタノール）＝０．２４；１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６；１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝３．９，２Ｈ），４．４３（ｄ　ｏｆ　ｄ，Ｊ１＝１１．７，Ｊ２＝３．８，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．６，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１６．１，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ　ｏｆ　ｄ，Ｊ１＝１５．７，Ｊ２＝４．１，１Ｈ），３．０２（ｄ　ｏｆ　ｄ，Ｊ１＝１５．０，Ｊ２＝１１．８，１Ｈ）；ＭＳ　ｍ／ｚ　４０６（Ｍ＋Ｈ），４２８（Ｍ＋Ｎａ）；［α］Ｄ２５℃＝９１．７（ｃ＝０．１，ＤＭＳＯ）；元素分析　Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ５について　計算値：Ｃ，６５．１８；Ｈ，４．７２；Ｎ，１０．３６。実測値：Ｃ，６４．８７；Ｈ，４．６０；Ｎ，１０．２７。
【０１１３】
立体化学はＮＯＥ実験：Ｃ１２ａプロトン（４．４３ｐｐｍ）からＣ６プロトン（６．０３ｐｐｍ）までおよびＣ６からＣ１２ａまでで観察された正のＮＯＥ増強により確認した。
実施例４の調製
（６Ｒ，１２ａＲ）−２−アミノ−６−ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン
実施例４は、以下のように、中間体２から１工程で調製した：
【０１１４】
【化３２】
2004513072.tif 000027
【０１１５】
【化３３】
2004513072.tif 000028
【０１１６】
中間体２（２．１４ｇ、５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）混合物を、室温にて窒素ブランケット下、２日間撹拌した。溶解性を補助するため、混合物にＴＨＦ（７ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温でさらに２．５日間撹拌した。白色固体を真空濾過により集め、メタノール（１０×５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空オーブン中で６０℃にて２日間乾燥し、実施例４を白色粉末（１．６ｇ、８２％）として得た。これを、ＮＯＥ分析により所望のシス異性体であることを確認した（２．４％増強）：ｍｐ２７２−２７８℃；ＴＬＣ　Ｒｆ（４：１：０．５塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール）＝０．４９；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．７６（ｍ，３Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．４７−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６６．２，１６４．６，１４７．０，１４６．０，１３７．０，１３６．２，１３３．９，１２５．７，１２１．２，１１９．３，１１８．８，１１８．０，１１１．２，１０７．９，１０６．９，１０４．８，１００．８，５５．５，５５．３，５３．３，２３．３ｐｐｍ；ＣＩ　ＭＳ（メタン）ｍ／ｚ　３９１［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ２５℃＝＋７５．７（ｃ＝１．０，ＤＭＳＯ）。元素分析Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ３について計算値；Ｃ，６４．６１；Ｈ，４．６５；Ｎ，１４．３５。実測値：Ｃ，６４．４１；Ｈ，４．５６；Ｎ，１４．３１。
【０１１７】
以下の実施例５および７〜８８は、実施例１〜４と同様の方法で得た。
【０１１８】
【表１】
2004513072.tif 000029
【０１１９】
【表２】
2004513072.tif 000030
【０１２０】
【表３】
2004513072.tif 000031
【０１２１】
【表４】
2004513072.tif 000032
【０１２２】
【表５】
2004513072.tif 000033
【０１２３】
【表６】
2004513072.tif 000034
【０１２４】
【表７】
2004513072.tif 000035
【０１２５】
【表８】
2004513072.tif 000036
【０１２６】
【表９】
2004513072.tif 000037
【０１２７】
１）Ｒ２についての定義１は
【０１２８】
【化３４】
2004513072.tif 000038
【０１２９】
であり、定義２は
【０１３０】
【化３５】
2004513072.tif 000039
【０１３１】
である。
【０１３２】
本発明の化合物は、経口投与用の錠剤に処方され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、本明細書で参考として援用するＷＯ　９６／３８１３１に記載の共沈法により、高分子担体と共に分散物に処方され得る。次いで、共沈した分散物を賦形剤と混合し、次いで圧縮して錠剤とし、必要に応じてフィルムコーティングを施してもよい。
【０１３３】
構造式（Ｉ）の化合物を、ＰＤＥ５阻害能力について試験した。化合物がＰＤＥ５を阻害する能力は、化合物についてのＩＣ５０値、すなわち、酵素活性を５０％阻害するに必要とされる阻害剤濃度に相関する。構造式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０値は、組換えヒトＰＤＥ５を用いて測定された。
【０１３４】
本発明の化合物は、代表的には、約５０μＭ未満、好ましくは約２５μＭ未満、およびより好ましくは約１５μＭ未満の組換えヒトＰＤＥ５に対するＩＣ５０値を示す。本発明の化合物は、代表的には約１μＭ未満、およびしばしば約０．０５μＭ未満の組換えヒトＰＤＥ５に対するＩＣ５０値を示す。本発明の全ての利点を達成するために、本発明のＰＤＥ５阻害剤は、約０．１ｎＭ〜約１５μＭのＩＣ５０値を有する。
【０１３５】
組換えヒトＰＤＥの産生およびＩＣ５０値の測定は、当該分野で周知の方法により達成され得る。例示的方法を以下に記載する：
ヒトＰＤＥの発現
Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ（酵母）における発現
ヒトＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５およびＰＤＥ７の組換え体産生は、用いられた酵母形質転換ベクターがＰｒｉｃｅら、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１８５，ｐｐ．３０８−３１８（１９９０）に記載の塩基性ＡＤＨ２プラスミドに由来するものであり、酵母ＡＤＨ２プロモーターおよび終結配列を配合し、かつＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ宿主が、１９９８年８月３１日に受託番号ＡＴＣＣ　７４４６５でバージニア州マナサスにあるＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに受託されたプロテアーゼ欠損株ＢＪ２−５４である以外は、本明細書中で参考として援用する米国特許第５，７０２，９３６号の実施例７に記載の方法と同様の方法で行った。形質転換した宿主細胞を、微量金属およびビタミンを含む２Ｘ　ＳＣ−ｌｅｕ培地中、ｐＨ６．２にて培養した。２４時間後、グリセロールを含むＹＥＰ培地を加えて、最終濃度を２Ｘ　ＹＥＴ／３％グリセロールとした。約２４時間後、細胞を回収し、洗浄し、−７０℃にて貯蔵した。
ヒトホスホジエステラーゼ調製物
ホスホジエステラーゼ活性の測定
調製物のホスホジエステラーゼ活性は、以下のように測定した。チャコール分離技術を用いるＰＤＥアッセイは、基本的にＬｏｕｇｈｎｅｙら（１９９６）に記載の方法で行った。このアッセイにおいて、ＰＤＥ活性により、［３２Ｐ］ｃＡＭＰまたは［３２Ｐ］ｃＧＭＰを、存在するＰＤＥ活性の量に比例して、対応する［３２Ｐ］５’−ＡＭＰまたは［３２Ｐ］５’−ＧＭＰに転換した。次いで、［３２Ｐ］５’−ＡＭＰまたは［３２Ｐ］５’−ＧＭＰを、蛇毒５’−ヌクレオチダーゼの作用により、遊離の［３２Ｐ］ホスフェートおよび未標識のアデノシンまたはグアノシンに定量的に転換した。従って、遊離した［３２Ｐ］ホスフェートの量は、酵素活性に比例する。アッセイは、４０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ　８．０）、１μＭのＺｎＳＯ４、５ｍＭのＭｇＣｌ２および０．１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（最終濃度）を含む１００μＬの反応混合物中で３０℃にて行った。ＰＤＥ酵素は、基質の３０％未満の全加水分解を生じる量で存在した（直線アッセイ条件）。基質（１ｍＭ［３２Ｐ］ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ）の追加によりアッセイを開始し、混合物を１２分間インキュベートした。次いで、７５μｇのＣｒｏｔａｌｕｓ　ａｔｒｏｘ毒素を加え、インキュベーションを３分間（計１５分）続けた。反応を、２００μＬの活性炭（０．１Ｍ　ＮａＨ２ＰＯ４中２５ｍｇ／ｍＬの懸濁液、ｐＨ４）を追加して停止させた。遠心分離（７５０×ｇで３分）して炭を沈降させ、上清のサンプルを、放射活性測定のためにシンチレーションカウンタ中に取り、ＰＤＥ活性を測定した。
Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅからのＰＤＥ５の精製
細胞ペレット（２９ｇ）を、氷上で等容量のＬｙｓｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ８、５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ　ＤＴＴ、１ｍＭベンズアミジンおよび１０μＭ　ＺｎＳＯ４）を用いて解凍した。細胞を、２０，０００ｐｓｉの窒素を用いてＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ社）に溶解した。溶解物を遠心分離し、０．４５μｍの使い捨てフィルターを通して濾過した。濾液をＱ　ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（登録商標）ＦａｓｔＦｌｏｗ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）の１５０ｍＬ　カラムにアプライした。カラムを１．５容積のＢｕｆｆｅｒＡ（２０ｍＭビストリスプロパン、ｐＨ６．８、１ｍＭ　ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ　ＤＴＴ、１０μＭ　ＺｎＳＯ４）で洗浄し、ＢｕｆｆｅｒＡ中の１２５ｍＭ　ＮａＣｌのステップグラジエントを用いて、続いてＢｕｆｆｅｒＡ中の１２５−１０００ｍＭ　ＮａＣｌの直線グラジエントを用いて溶離した。直線グラジエントからの活性な画分を、ＢｕｆｆｅｒＢ（２０ｍＭビストリスプロパン（ｐＨ６．８）、１ｍＭ　ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ　ＤＴＴ、１０μＭ　ＺｎＳＯ４および２５０ｍＭ　ＫＣｌ）中の１８０ｍＬヒドロキシアパタイトカラムにアプライした。充填後、カラムを２容積のＢｕｆｆｅｒＢで洗浄し、ＢｕｆｆｅｒＢ中の０−１２５ｍＭカリウムホスフェートの直線グラジエントを用いて溶離した。活性な画分をプールし、６０％硫酸アンモニウムで沈殿させ、ＢｕｆｆｅｒＣ（２０　ｍＭビストリスプロパン、ｐＨ６．８、２５ｍＭ　ＮａＣｌ、０．５ｍＭ　ＤＴＴおよび１０μＭ　ＺｎＳＯ４）中に再懸濁した。プールを、ＳＥＰＨＡＣＲＹＬ（登録商標）Ｓ−３００ＨＲの１４０ｍＬカラムにアプライし、ＢｕｆｆｅｒＣで溶離した。活性な画分を５０％グリセロールまで希釈し、−２０℃にて貯蔵した。
【０１３６】
得られた調製物は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによる純度が約８５％であった。これらの調製物は、１分当たり１ミリグラムのタンパク質において約３μｍｏｌのｃＧＭＰを加水分解する特異的活性を有した。
ｃＧＭＰ−ＰＤＥに対する阻害効果
本発明の化合物のｃＧＭＰ−ＰＤＥ活性は、ＷｅｌｌｓらのＢｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ａｃｔａ，３８４，４３０（１９７５）からの応用である１工程アッセイを用いて測定した。反応培地は、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭマグネシウム酢酸塩、２５０μｇ／ｍｌ　５’−ヌクレオチダーゼ、１ｍＭ　ＥＧＴＡおよび０．１５μＭ　８−［Ｈ３］−ｃＧＭＰを含んでいた。他に示されない限り、用いた酵素は、ヒト組換えＰＤＥ５（ワシントン州ボセルにあるＩＣＯＳ社）であった。
【０１３７】
本発明の化合物を、アッセイにおいて最終的に２％が存在するようにＤＭＳＯに溶解した。インキュベーション時間は３０分であり、この間、全基質転化率は３０％を超えなかった。
【０１３８】
試験した化合物のＩＣ５０値は、濃度応答曲線、代表的には、１０ｎＭ〜１０μＭの範囲内の濃度を用いて測定された。標準的方法を用いた、他のＰＤＥ酵素に対する試験は、本発明の化合物がｃＧＭＰ−特異的ＰＤＥ酵素に対し選択的であることを示した。
生物学的データ
本発明の化合物は、代表的には、５００ｎＭ未満（すなわち、０．５μＭ）のＩＣ５０値を示すことが見出された。代表的な本発明の化合物についてのインビトロ試験結果を、以下の表に示す：
【０１３９】
【表１０】
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【０１４０】
【表１１】
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【０１４１】
【表１２】
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【０１４２】
１）ＩＣ５０測定は、ウシ大動脈から得られたＰＤＥ５を用いて行われた。
【０１４３】
明らかに、上述の本発明の多くの改変および変更は、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得、それ故に、課されるべき限定のみが添付の特許請求の範囲により示される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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