(57)【要約】生体活性物質を送達するための器械が、カテーテルと、マイクロニードルまたは孔を有するバルーンとを備える。この器械では、バルーンに生体活性物質を含むポリマーコーティングを施すことができ、器械にはバルーンを囲むシースを含めることができる。一実施形態では、生体活性物質がマイクロニードル内の管腔を通じて送達される。本発明の他の実施形態は、上にバルーンが配置されたカテーテルと、生体活性物質を管腔に送達するための衝撃波を生成する衝撃波発生装置とを備える、生体活性物質を送達するための器械である。また、生体活性物質を送達するための方法についても開示する。
2004534555.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体活性物質を人体管腔に送達するための器械であって、
遠位部分と近位部分とを有するカテーテルと、
カテーテルの遠位部分に配置された、外面を有するバルーンと、
バルーン外面上に配置された複数のマイクロニードルとを備え、
前記マイクロニードルが、人体管腔に接触して生体活性物質を人体管腔に送達でき、
マイクロニードルの長手軸に沿って配置された少なくとも１つの溝を有する外面を有しており生体活性物質が前記溝に沿って送達されるマイクロニードル、または破裂可能なマイクロニードルから成る群から、前記マイクロニードルが選択される器械。
【請求項２】
前記カテーテルが、内部を通る第１管腔を有し、前記バルーンが、第１管腔に流体連通する内部区画を有し、前記各マイクロニードルが、バルーンの内部区画に流体連通する管腔を有していて、生体活性物質がマイクロニードルの管腔を通じて人体管腔に送達される、請求項１に記載の器械。
【請求項３】
前記カテーテルの第１管腔が、バルーンを膨張させ、かつ生体活性物質を送達するために使用される、請求項２に記載の器械。
【請求項４】
前記第１管腔が生体活性物質を送達するために使用され、前記カテーテルがバルーンを膨張させるための第２管腔を有する、請求項２に記載の器械。
【請求項５】
前記バルーンが、膨張管腔に流体連通した、バルーンを膨張させるための膨張区画をさらに有する、請求項２に記載の器械。
【請求項６】
前記カテーテルが、内部区画に流体連通した、第２生体活性物質を送達するための第３管腔を有する、請求項４に記載の器械。
【請求項７】
前記カテーテルが血液潅流用の第４管腔を有する、請求項６に記載の器械。
【請求項８】
前記内部区画が、バルーンを膨張させ、かつ生体活性物質を送達するために使用される、請求項２に記載の器械。
【請求項９】
生体活性物質を人体管腔に送達するための器械であって、
遠位部分と近位部分とを有するカテーテルと、
カテーテルの遠位部分に配置された、外面を有するバルーンと、
バルーン外面上に配置された複数のマイクロニードルとを備え、
前記マイクロニードルが、人体管腔に接触して生体活性物質を人体管腔に送達でき、前記バルーンが、生体活性物質を入れておくための内部区画を有し、前記マイクロニードルが、生体活性物質をマイクロニードルの管腔を通じて人体管腔に送達する器械。
【請求項１０】
生体活性物質を人体管腔に送達するための器械であって、
遠位部分と近位部分とを有するカテーテルと、
カテーテルの遠位部分に配置された、外面を有するバルーンと、
バルーン外面上に配置された複数のマイクロニードルとを備え、
前記マイクロニードルが、人体管腔に接触して生体活性物質を人体管腔に送達でき、前記バルーン外面がバルーン壁の一部であり、マイクロニードルが前記バルーン壁を通って突き出るような形で、バルーン壁に取り付けられたプレート上にマイクロニードルが配置されている器械。
【請求項１１】
バルーンの収縮時にマイクロニードルが引っ込み、バルーンの拡張時にマイクロニードルがバルーン壁を通って突き出ることができるような形で、前記プレートがバルーンに取り付けられている、請求項１０に記載の器械。
【請求項１２】
第２生体活性物質がバルーン外面を覆っている、請求項９に記載の器械。
【請求項１３】
前記カテーテルが内部を通る第１管腔を有し、前記内部区画が第１管腔に流体連通しており、前記各マイクロニードルが内部区画に流体連通する管腔を有していて、生体活性物質を内部区画からマイクロニードルの管腔を通じて人体管腔に送達できる、請求項９に記載の器械。
【請求項１４】
前記バルーン外面がバルーン壁の一部であり、前記カテーテルが内部を通る第１管腔を有し、前記バルーンが第１管腔に流体連通する内部区画を有し、前記バルーン壁に複数の孔が含まれていて、生体活性物質が孔を通じて人体管腔に送達される、請求項９に記載の器械。
【請求項１５】
前記バルーン壁が内層および外層を備えており、前記複数の孔が外層に配置されている、請求項１４に記載の器械。
【請求項１６】
生体活性物質が内層と外層の間に配置されている、請求項１５に記載の器械。
【請求項１７】
生体活性物質を人体管腔に送達するための器械であって、
遠位部分と近位部分とを有するカテーテルと、
カテーテルの遠位部分に配置された、外面を有するバルーンと、
バルーン外面上に配置された複数のマイクロニードルと、
内面および複数のポートを有するシースとを備え、
前記マイクロニードルが、人体管腔に接触して生体活性物質を人体管腔に送達でき、
バルーンが拡張するとバルーン外面がシース内面に接触してマイクロニードルがポートを通って突き出るような形で、前記シースがバルーンを囲む器械。
【請求項１８】
バルーンが拡張するとシースが拡張し、バルーンが収縮するとシースが圧潰するような形で、シースがバルーンに取り付けられている、請求項１７に記載の器械。
【請求項１９】
バルーンが収縮した状態にあるときにはマイクロニードルがバルーン外面に沿って置かれ、バルーンが拡張した状態にあるときにはマイクロニードルが直立してバルーン外面から突き出るようになる、請求項１７に記載の器械。
【請求項２０】
前記シースが、バルーンが拡張するときにマイクロニードルをポート内に案内できる複数のマイクロニードル・チャンネルを備える、請求項１７に記載の器械。
【請求項２１】
前記シースがメッシュ材料でできている、請求項１７に記載の器械。
【請求項２２】
バルーンが膨張するときにマイクロニードルで穴を開けられることによって前記シースのポートが作られる、請求項１７に記載の器械。
【請求項２３】
生体活性物質を人体管腔表面に送達するためのシステムであって、
遠位部分と近位部分とを有するカテーテルと、
カテーテルの遠位部分に配置された、外面を有するバルーンと、
衝撃波発生装置とを備えるシステム。
【請求項２４】
前記衝撃波発生装置がカテーテルの近位部分上に配置されている、請求項２３に記載のシステム。
【請求項２５】
前記カテーテルが第１管腔を有し、前記バルーンが、第１管腔に流体連通する内部区画を有し、前記衝撃波発生装置が、第１管腔および内部区画を通じて人体管腔に伝播される衝撃波を発生できる、請求項２４に記載のシステム。
【請求項２６】
前記衝撃波発生装置が患者の身体の外部に配置されており、人体管腔に衝撃波の焦点を合わせることができる、請求項２３に記載のシステム。
【請求項２７】
前記衝撃波発生装置が、人体管腔にある細胞の脂質二重層を分断するのに十分なエネルギーを有する衝撃波を生成する、請求項２３に記載のシステム。
【請求項２８】
前記衝撃波発生装置が、約１０気圧から約５，０００気圧の圧力を有する衝撃波を生成する、請求項２３に記載のシステム。
【請求項２９】
前記衝撃波発生装置が、約７５気圧から約１５０気圧の圧力を有する衝撃波を生成する、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
前記衝撃波発生装置が、約１ナノ秒から約１ミリ秒間持続する衝撃波を生成する、請求項２３に記載のシステム。
【請求項３１】
前記生体活性材料がバルーン外面を覆っている、請求項２３に記載のシステム。
【請求項３２】
前記カテーテルが、内部を通る第１管腔を有し、前記バルーンが、生体活性物質を入れておくための内部区画を有し、前記内部区画が第１管腔に流体連通しており、前記バルーン外面に複数の孔が含まれていて、生体活性物質が孔を通じて人体管腔に送達される、請求項２３に記載のシステム。
【請求項３３】
前記カテーテルが、内部を通る第１管腔を有し、前記バルーンが、カテーテルの第１管腔に流体連通する内部区画を有し、複数のマイクロニードルがバルーン外面上に配置され、前記各マイクロニードルがバルーンの内部区画に流体連通する管腔を有していて、生体活性物質がマイクロニードルの管腔を通じて人体管腔に送達される、請求項２３に記載のシステム。
【請求項３４】
生体活性物質を人体管腔に送達するための器械であって、
（ａ）遠位部分と、近位部分と、内部を通る第１管腔とを有するカテーテルと、
（ｂ）カテーテルの遠位部分に配置されたバルーンと、
（ｃ）トリガ源とを備え、
前記バルーンが、カテーテルの第１管腔に流体連通する内部区画と、複数のマイクロニードルがその上に配置された外面とを有しており、前記マイクロニードルが、内部区画に流体連通する管腔を有し、破裂可能であり、
前記トリガ源が、作動されるとマイクロニードルを破裂させることにより、生体活性物質をバルーンの内部区画からマイクロニードル管腔を通じて人体管腔に送達する器械。
【請求項３５】
前記バルーン外面がバルーン壁の一部であり、
マイクロニードルがバルーン壁を通って突き出るような形で、バルーン壁に取り付けられたプレート上にマイクロニードルが配置されている、請求項３４に記載の器械。
【請求項３６】
前記トリガ源がカテーテルの近位部分に配置されている、請求項３４に記載の器械。
【請求項３７】
前記トリガ源が、衝撃波、超音波エネルギー、ならびに着脱可能なコイルへの供給用のエネルギー源から成る群から選択される、請求項３４に記載の器械。
【請求項３８】
前記トリガ源が衝撃波である、請求項３７に記載の器械。
【請求項３９】
生体活性物質を管腔に送達するための方法であって、
（ａ）上にバルーンが配置されたカテーテルを人体管腔に挿入する段階であって、前記バルーンが、上に複数のマイクロニードルが配置された外面を有する段階と、
（ｂ）マイクロニードルが人体管腔に接触するようにバルーンを膨張させる段階と、
（ｃ）（ｉ）生体活性物質が入っている内部区画に流体連通する管腔をそれぞれが有するマイクロニードルの少なくとも１つを破裂させることによって、または、
（ｉｉ）バルーン外面を覆う生体活性物質をマイクロニードル上の溝に沿って人体管腔に進入させることによって、あるいは、
（ｉｉｉ）孔を通じてバルーンの内部区画から放出された生体活性物質を、マイクロニードルで人体管腔に穴を開けることで形成されたマイクロ孔またはナノ孔を通じて人体管腔に進入させることによって、
生体活性物質を人体管腔に送達する段階とを含む方法。
【請求項４０】
生体活性物質を、脂質二重層を有する細胞を含む人体管腔に送達するための方法であって、
（ａ）バルーンがその上に配置された、生体活性物質を送達するためのカテーテルを挿入する段階と、
（ｂ）バルーンを膨張させる段階と、
（ｃ）衝撃波を人体管腔に与える段階と、
（ｄ）生体活性物質を人体管腔に送達する段階とを含む方法。
【請求項４１】
前記衝撃波が人体管腔内の細胞の脂質二重層を分断する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記バルーンがさらに複数のマイクロニードルを備え、バルーンが膨張すると前記マイクロニードルがマイクロ孔またはナノ孔を形成し、生体活性物質がマイクロ孔またはナノ孔を通じて人体管腔に送達される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記生体活性物質がバルーン外面上に配置されたコーティングに含まれている、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記バルーンが、複数の孔を有する外面と、生体活性物質を入れておくための内部区画とを有し、生体活性物質が、バルーンの内部区画から孔を通じて人体管腔に放出されることによって送達される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記カテーテルが内部を通る第１管腔を有し、
前記バルーンが、カテーテルの第１管腔に流体連通する、生体活性物質を入れておくための内部区画と、複数のマイクロニードルがその上に配置された外面とを有し、
各マイクロニードルが内部区画に流体連通する管腔を有し、
生体活性物質が、内部区画からマイクロニードルの管腔を通じて人体管腔に放出されることによって送達される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記衝撃波が約１０気圧から約５，０００気圧の圧力を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
前記衝撃波が約７５気圧から約１５０気圧の圧力を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記衝撃波が約１ナノ秒から約１ミリ秒間適用される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４９】
生体活性物質が入っている内部区画がカテーテルに流体連通していない、請求項９に記載の器械。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般に、生体活性物質を患者の体内の所望の場所に送達するための医療装置および方法に関する。より詳細には、本発明は、カテーテルと、外面に複数のマイクロニードルを備えるバルーンとを有する、生体活性物質を人体管腔に送達するための医療装置を対象とする。さらに、本発明は、カテーテルと、バルーンと、バルーンを囲むシースとを有する医療装置を対象とする。また、本発明は、カテーテルと、バルーンと、衝撃波発生装置とを有する、生体活性物質を送達するための医療装置も対象とする。
【０００２】
（背景技術）
疾病が身体の特定の部分、これだけに限るものではないが、特に血管などの人体管腔に局在しているときには、疾病を処置するための生体活性物質を直接投与することが、全身投与よりも好ましいことがある。全身投与は、病変領域への間接的な送達に関連して非効率的であるので、より多くの量および／またはより高濃度の生体活性物質が必要になる。また、全身投与は、生体活性物質を局所的に投与するときには問題にならない副作用をまねくこともある。
【０００３】
しかし、人体管腔は、病変領域から生体活性物質を運び去る性質のある体液の輸送に関わっているので、生体活性物質を人体管腔に局所的に送達するのは困難である。したがって、生体活性物質を、病変した組織、特に人体管腔に局所的に送達するための装置および方法が必要とされている。
【０００４】
生体活性物質を人体管腔または管に送達するための多くの装置は、その上にバルーンなどの拡張可能部分が配置されたカテーテルを使用するものである。送達された生体活性物質が適用領域から血流によって洗い流される問題を解決する、概ね２種類の先行技術のバルーン・カテーテルがある。一方は、血流を一時的に閉塞させ、閉塞された領域に生体活性物質を注入するバルーン・カテーテルであり、他方は、マクロニードルを用いて生体活性物質を管壁に直接投与するバルーン・カテーテルである。しかし、前者にはなお、生体活性物質がバルーン周りで全身的に漏れて全身に分配されるという問題がある。一方、後者のタイプのバルーン・カテーテルは、生体活性物質の顕著な全身的な漏れは引き起こさないが、生体活性物質を組織に射出するのに使用されるマクロニードルのサイズが大きいので、やはりニードル経路での後方漏れがある。また、サイズの大きいニードルが、管壁組織の損傷を引き起こす。したがって、先行技術のバルーン・カテーテルには、人体管腔組織の損傷および／または全身的な漏れを引き起こさずに、生体活性物質を素早く精確に人体管腔壁に送達できるものがない。
【０００５】
それに加えて、ＤＮＡ技術の急速な進歩により、遺伝物質のより精確かつ均一な送達を実現する装置または方法の必要性が高まっている。したがって、組織の損傷を最小限に抑えながら、遺伝物質を含む生体活性物質を人体管腔に確実に精確かつ均一に局所送達する装置および方法が、依然として必要とされている。
【０００６】
（発明の開示）
前述および他の目的は、本発明によって達成される。前述の目的を達成するために、本発明者らは、生体活性物質を人体管腔表面に送達するための医療器械および方法を発明した。
【０００７】
本発明の生体活性物質を送達するための器械は、カテーテルと、マイクロニードルを有するバルーンとを備える。
【０００８】
本発明の一実施形態では、この器械は、カテーテルと、バルーンと、バルーン外面上に配置されたマイクロニードルとを備えており、生体活性物質がバルーン外面上に配置されている。バルーンが拡張すると、マイクロニードルが人体管腔に接触し、生体活性物質が人体管腔内に送達される。生体活性物質は、マイクロニードルの外面に沿った流体の対流によって送達することができる。あるいは、生体活性物質をバルーン外面上に配置する代わりに、バルーン内側の区画からバルーン外面にある孔を通じて放出することもできる。任意で、バルーンをシースで囲む。
【０００９】
本発明の他の実施形態では、この器械は、バルーンの内側区画に流体連通する少なくとも１つの管腔を有するカテーテルと、区画に流体連通する管腔を有するマイクロニードルとを備え、マイクロニードルがバルーン外面上に配置されている。バルーンが拡張すると、マイクロニードルが人体管腔に接触し、生体活性物質がマイクロニードル管腔を通じて人体管腔に送達される。任意で、バルーンをシースで囲む。
【００１０】
さらに、本発明の器械の他の実施形態は、カテーテルと、カテーテル上に配置されたバルーンと、生体活性物質を送達するための衝撃波発生装置とを備える。
【００１１】
さらに、他の実施形態では、本発明の器械は、カテーテルと、その外面上または外面内に配置されたマイクロニードルを有するバルーンと、マイクロニードルを破裂させるためのトリガ源とを備える。トリガ源によってマイクロニードルを破裂させ、マイクロニードルを通じて生体活性物質を人体管腔の病変領域に送達する。トリガ源は、衝撃波にすることができる。
【００１２】
また本発明には、生体活性物質を人体管腔に送達する方法も含まれる。一実施形態では、この方法は、上にバルーンが配置されたカテーテルを人体管腔に挿入することによって実施される。バルーン外面上または外面内に、マイクロニードルが配置されている。カテーテル挿入後、マイクロニードルが人体管腔表面に接触するようにバルーンを膨張させる。次いで、生体活性物質を人体管腔表面に送達する。
【００１３】
他の実施形態では、本発明の方法は、上にバルーンが配置されたカテーテルを人体管腔内に挿入するものである。バルーンを人体管腔に接触するように膨張させる。次いで、人体管腔の病変領域に衝撃波を適用して、生体活性物質を人体管腔内に送達する。
【００１４】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明に適した医療器械には、バルーンなど、少なくとも膨張可能な部分を有するものが含まれる。用語「バルーン」は、バルーン壁でできた膨張可能なバッグ様の物体として定義される。バルーン壁は、１層または複数の層でできたものにすることができる。バルーンは、バルーン壁に加えて、１つまたは複数の内壁を含むことができる。また、バルーンに２つ以上の区画を設けることもできる。
【００１５】
本発明の器械の一実施形態の構成を図１に示す。この実施形態には、近位端１４と遠位端１６とを有し、案内ワイヤおよび膨張用の管腔（共に図１には図示せず）を含むカテーテル１２が含まれる。その外面上にマイクロニードル（図示せず）が配置されたバルーン１０は、カテーテル１２の近位部分１４上に配置された衝撃波発生装置１３である。当業者に公知の方式でカテーテルを人体管腔に導入した後、当該技術分野で公知の方式で、バルーンを人体管腔内の目標領域に位置決めし、次いで人体管腔表面に接触するように膨張させる。生体活性物質を送達した後、バルーンを収縮させて取り出す。
【００１６】
図２Ａおよび図２Ｂは、本発明の２つの実施形態を示している。図２Ａのバルーン２０Ａは、案内ワイヤ２８を有するカテーテル２９上に配置されている。バルーン２０Ａは、内面と外面とを有するバルーン壁２７でできており、内壁２３と、膨張区画２６と、バルーン壁２７および内壁２３で囲まれた内側区画２５ａとを有する。孔１０２ａと、上に配置された複数のマイクロニードル２１とを有するプレート１０２が、バルーン壁２７の内面２７ａ上に位置決めされている。マイクロニードル２１は、バルーン壁２７を通って突起し、バルーン外面２７ｂ上に配置されている。外面上に配置されているものと見なすのに、マイクロニードルを必ずしも実際に外面上に置く必要がないことに留意すべきである。マイクロニードルは、表面を通って、または表面から突起していれば、表面上に配置されているものと見なされる。マイクロニードル２１は、開孔２４と管腔２２とを有する。管腔２２は、バルーン２０Ａの内部区画２５ａに流体連通するように、孔１０２ａに位置合わせされている。内部区画２５ａは、カテーテル２９の管腔２９ｂに流体連通させることができる。
【００１７】
用語「マイクロニードル」は、専門用語である。一般に「マイクロニードル」とは、直径が最大で約１００μｍ、好ましくは約１０μｍ以下で、長さが最大で約１ｍｍのニードルと見なされる。本発明に利用可能なマイクロニードルには、図２Ａのような中空のマイクロニードル２１が含まれる。用語「中空」とは、マイクロニードル２１の内部を貫通する１つまたは複数の管腔２２を有することを意味し、流体および／または固体材料が管腔２２を通過することができる。これら中空マイクロニードル２１に、その管腔２２に連結する開孔２４を設けられることが好ましい。用語「開孔」とは、流体および／または固体材料を通過させてマイクロニードルから排出するのに十分に大きい、マイクロニードル２１の外面内の開口部を意味する。開孔は、マイクロニードルの先端にすることができ、またはマイクロニードル外面の他の場所に配置することができる。以下に記載する他の実施形態では、マイクロニードルを中実にすることができ、あるいは破裂可能にすることができる。
【００１８】
図２Ａに示す実施形態では、バルーン２０Ａは、カテーテル２９の膨張管腔２９ａを用いて、バルーン２０Ａの膨張区画２６に液体または気体を注入することによって膨張させる。バルーン２０Ａが膨張すると、マイクロニードル２１が人体管腔表面に接触し、バルーン内部区画２５ａ内に配置された生体活性物質が、マイクロニードルの管腔２２および開孔２４を通じて送達され、全身的に漏出する。送達完了後、バルーン２０Ａを収縮させ、人体管腔から取り出す。他の実施形態では、生体活性物質のための管腔２９ｂと膨張管腔２９ａとを同一のものにすることができ、かつ／または、膨張区画２６と生体活性物質が入っている内部区画２５ａとを同一のものにすることができる。
【００１９】
図２Ｂは、他の実施形態であるバルーン２０Ｂを示しており、図２Ａのバルーン２０Ａと同様であるが、内部区画２５ｂがカテーテル管腔に連結していない点で異なる。この実施形態では、内部区画２５ｂに生体活性物質が入っており、膨張区画２６が拡張すると、生体活性物質が内部区画２５ｂからマイクロニードル２１を通じて人体管腔表面に搾り出される。
【００２０】
本発明の他の実施形態を図３に示す。バルーン３０は、バルーン壁３７でできており、バルーン壁は、外層３７ｂおよび内層３７ａでできている。この実施形態では、複数の中実マイクロニードル３１が、外層３７ｂと内層３７ａとの間に配置されたプレート３０２上に配置されている。マイクロニードルは、外層３７ｂを通って突き出て、バルーン外面上に配置されている。また、他の実施形態では、マイクロニードルを中空にすることもできる。バルーン３０の外面は、生体活性物質を含むポリマー３２で覆われている。バルーン３０は、案内ワイヤ３８を有するカテーテル３９の膨張管腔３９ａを用いて、膨張区画３３に液体または気体を注入することによって膨張させる。ニードル３１が人体管腔に穴を開け、人体管腔内にマイクロ孔またはナノ孔、すなわちマイクロニードルのサイズの空間を形成する。コーティング３２に含まれる生体活性物質は、バルーン３０によって圧搾され、マイクロニードルによって形成されたマイクロ孔またはナノ孔に強制浸透し、または染み込む。所定の時間後にバルーン３０を収縮させ、人体管腔から取り出す。バルーンを膨張させる時間は、人体管腔組織のタイプ、使用する生体活性物質、担体物質またはコーティング（使用する場合）、ならびにニードルのサイズおよび数によって決定される。例えば人体管腔が冠動脈の場合、時間は、一般に約５秒〜約２分であり、約１０秒〜約３０秒が好ましい。
【００２１】
図４Ａは、本発明の器械の他の実施形態を示す。複数の中実マイクロニードル４１が、バルーン４０Ａの多孔質バルーン壁４７上に配置された多孔質プレート４０２上に配置されている。実施形態によっては、ニードルを中空にすることもできる。多孔質プレート４０２は、複数の孔４４を有し、多孔質バルーン壁４７は、複数の孔４２を有する。また、バルーン４０Ａには、内壁４３によって画定される内部区画４５も含まれる。この実施形態のバルーン４０Ａは、液体または気体を膨張区画４６に挿入することによって人体管腔内で膨張し、マイクロニードル４１が人体管腔表面に接触して穴を開け、表面にマイクロ孔またはナノ孔を形成する。次いで、第１カテーテル管腔４９ｂを用いてバルーン４０Ａの内部区画４５内に置かれた生体活性物質が、内部区画４５からプレート４０２の孔４４とバルーン壁４７の孔４２とを通じて放出される。生体活性物質は、マイクロニードル４１によって形成されたマイクロ孔またはナノ孔内に送達される。生体活性物質を送達した後、バルーンを収縮させ、人体管腔から取り出す。
【００２２】
他の実施形態では、内部区画４５は、カテーテルの管腔４９ｂに流体連通していない。その代わり、内部区画４５に生体活性物質が入っており、膨張区画４６が拡張すると、生体活性物質が内部区画４５から孔４２および孔４４を通じて搾り出される。
【００２３】
図４Ｂは、本発明の器械の他の実施形態を示す。複数の中実マイクロニードル４１が、プレート４０３上に配置されている。プレート４０３は、バルーン４０Ｂのバルーン壁４７の、外層４７ｂと内層４７ａの間に配置されている。外層４７ｂは、複数の孔４２を有する。マイクロニードル４１は、外層４７ｂを通って突き出るように位置決めされ、バルーン外面上に配置されている。プレート４０３および外層４７ｂが区画４５を画定しており、その中に生体活性物質が入っている。生体活性物質は、第１カテーテル管腔４９ｂを用いて区画４５内に置かれる。この実施形態のバルーン４０Ｂは、案内ワイヤ４８を有するカテーテル４９の膨張管腔４９ａを用いて、膨張区画４６に液体または気体を挿入することによって人体管腔内で膨張させる。膨張すると、マイクロニードル４１が人体管腔表面に接触して穴を開け、表面にマイクロ孔またはナノ孔を形成する。生体活性物質は、孔４２から放出され、マイクロニードル４１によって形成されたマイクロ孔またはナノ孔内に送達される。生体活性物質を送達した後、バルーンを収縮させ、人体管腔から取り出す。
【００２４】
本発明の器械の他の実施形態を図５Ａおよび５Ｂに示す。バルーン５０は、図５Ａでは収縮した状態、図５Ｂでは膨張した状態にある。バルーン５０は、シース５２で囲まれていることを除き、概ね図２Ａおよび２Ｂに示すのと同一の構造を有する。シースは、マイクロニードルを備えるバルーンを人体管腔内に位置決めし、または人体管腔から回収するときに、マイクロニードルおよび人体管腔表面を保護するために使用される。また、シースは、カテーテルの設置または回収時に生体活性物質が不慮に送達されるのを防ぐこともできる。この場合には開孔を有する中空マイクロニードル５４である複数のマイクロニードルが、バルーン壁５７および内壁５３の内面５７ａ上に配置されたプレート５０２上に配置されている。マイクロニードル５４は、バルーン壁５７を通って突き出ており、バルーン外面上に配置されている。シース５２は、マイクロニードル５４がそれを通って突き出ることのできる複数のポートまたは開口部５１を有する。バルーン５０は、案内ワイヤ５８を有するカテーテル５９の膨張管腔５９ａを用いて、バルーン５０の膨張区画５６に液体または気体を注入することによって膨張させる。バルーン５０が膨張すると、バルーン壁５７がシース５２に接触し、マイクロニードル５４がシース５２のポート５１を通って突き出る。シース５２は、図５Ｂに示すように、バルーン５０によって外側に押し出すことにより、拡張させることができる。マイクロニードル５４は、人体管腔表面に接触して表面に穴を開ける。第１カテーテル管腔５９ｂを用いて内部区画５５内に置かれた生体活性物質は、全身的な漏出なしに、素早く精確にマイクロニードル５４を通じて人体管腔内に送達される。射出完了後、バルーン５０を収縮させ、シース５２を圧潰させ、あるいは元の状態に戻すことができる。他の実施形態では、同様のタイプのシースを図３に示すバルーン・カテーテルと併せて使用することができる。他の実施形態では、シース５２にポートを設けず、生体活性物質を送達すべき人体管腔の目標領域にバルーン５０を設置した後で、シースを取り除くことができる。
【００２５】
図６Ａは、長手軸に沿ったバルーン６０の断面図であり、図６Ｂは、図６Ａの線Ｉ−Ｉに沿ったバルーン６０の断面図である。図６Ｂの一部分を拡大し、図６Ｂ’として示す。図６Ｃは、膨張した状態にある、図６Ｂ’と同一のバルーンの一部分を示す。バルーン６０は、管腔を有するマイクロニードルの代わりに中実マイクロニードル６４を有しており、内部区画をもたないことを除いて、概ね図５Ａおよび５Ｂに示すのと同一の構造である。複数のマイクロニードル６４が、バルーン壁６７の外面６７ａ上に配置されたプレート６０２上に配置されている。バルーン６０は、膨張区画６６を備える。バルーン６０が収縮した状態のときには、図６Ｂ’に示すように、マイクロニードル６４が、バルーン壁６０の外面６７ａに沿って置かれ、シース６２によって覆われている。シース６２は、複数のポートまたは開口部６１を有する。
【００２６】
バルーン６０は、案内ワイヤ６８を有するカテーテル６９の膨張管腔６９ａを用いて、バルーン６０の膨張区画６６内に流体を入れることによって膨張させる。バルーン６０が膨張するとき、マイクロニードル６４が直立して、バルーン６０の外面６７ａから突き出るようになる。バルーン６０が膨張すると、図６Ｃに示すように、外面６７ａがシース６２に接触し、マイクロニードル６４がシース６２のポート６１を通って突き出る。シース６２は、バルーン６０によって外側に押し出すことにより、拡張させることができる。生体活性物質は、バルーン６０の外面６７ａ上に置くことができる（図示せず）。マイクロニードル６４が人体管腔表面に接触して穴を開け、人体管腔内にマイクロ孔またはナノ孔を形成する。所定の時間後、バルーン６０を収縮させて、シース６２を圧潰させ、あるいは元の状態に戻すことができ、それらを人体管腔から取り出す。
【００２７】
他の実施形態では、バルーン６０に生体活性物質を送達するための内部区画を設けることができ、生体活性物質を送達できるよう、マイクロニードル６４に管腔を設けるか、あるいはバルーン６０を多孔質にする。
【００２８】
本発明の器械の他の実施形態の一部分を、図７Ａおよび７Ｂに示す。バルーン７７は、図７Ａでは収縮した状態、図７Ｂでは膨張した状態にある。バルーン７７は、図５Ａおよび５Ｂに示すのと概ね同一の構造であるので、図ではバルーン全体は示していない。この実施形態では、バルーン７２を囲むシース７２は、シース７２のポート７１内にマイクロニードル７４を案内する、複数のマイクロニードル・チャンネル７１ａを有する。チャンネル７１の長さは、マイクロニードル７４の長さよりも短く、チャンネル７１の内径は、マイクロニードル７４の外径よりも大きい。図７Ａに示すように、バルーン７７が収縮しているときには、マイクロニードル７４の一部分だけがチャンネル７１ａで囲まれている。バルーン７７が膨張すると、マイクロニードル７４は、チャンネル７１ａによってポート７１内を案内される。図７Ｂに示すように、バルーン７７が最も膨張した状態にあるときには、マイクロニードル７４の先端がポート７１を通って突き出て、人体管腔表面に接触して表面に穴を開ける。
【００２９】
図８Ａおよび８Ｂは、衝撃波発生源または衝撃波発生装置を使用する、本発明の他の実施形態の断面図を表す。図８Ａに示す実施形態では、バルーン８０Ａは、案内ワイヤ８８を有するカテーテル８９の遠位部分上に配置されている。バルーン８０Ａは、膨張区画８６と、流体を入れておくための内部区画８５とを有する。膨張区画は、カテーテル８９の膨張管腔８９ａに流体連通しており、内部区画８５は、カテーテルの第１管腔８９ｂに流体連通している。衝撃波発生源（図８Ａには図示せず：図１の番号１３を参照されたい）は、カテーテル８９の近位部分上に配置することができる。生体活性物質は、バルーン８０Ａの外面８７ａ上のポリマーコーティング８１に含まれている。バルーン８０Ａが位置決めされ、膨張して人体管腔表面に接触しているときに、発生源によって衝撃波が発生され、カテーテル管腔８９ｂを通り、内部区画８５を通じて伝播する。衝撃波は、人体管腔で細胞の脂質二重層を分断し、同時に、分断された細胞脂質二重層を通じて生体活性物質を細胞質に送達する圧縮力を生み出すことができる。衝撃波は、流体中を移動する圧力帯で形成される波である。
【００３０】
図８Ｂでは、バルーン８０Ｂは、カテーテル内部区画８５の遠位部分上に配置されている。膨張区画８６は、カテーテル８９の膨張管腔８９ａに流体連通しており、内部区画８５は、カテーテルの第１管腔８９ｂに流体連通している。内部区画８５には生体活性物質が入っており、これが流体に懸濁または溶解されていることが好ましい。バルーン壁８７が複数の孔８２を含むことが好ましい。バルーン８０Ｂが位置決めされ、膨張して人体管腔表面に接触すると、生体活性物質が内部区画８５に注入されて、バルーン壁８７内の孔８２から徐々に放出される。衝撃波発生装置によって衝撃波が発生され、第１管腔８９ｂと内部区画８５内の生体活性物質とを通じて伝播する。衝撃波は、人体管腔内の細胞の脂質二重層を分断し、さらに、分断された細胞脂質二重層を通じて生体活性物質を細胞質に送達する圧縮力を生み出す。
【００３１】
さらに他の実施形態では、バルーン壁内の孔を通じて生体活性物質を放出する、あるいはバルーン外面を覆うポリマーに含まれる生体活性物質を送達するバルーン・カテーテルを、病変領域の人体管腔に挿入する。次いで、衝撃波発生源が患者の身体の外部から衝撃波を発生し、人体管腔に衝撃波の焦点を合わせる。衝撃波は、人体管腔内の細胞の脂質二重層を分断し、さらに、分断された細胞脂質二重層を通じて生体活性物質を細胞質に送達する圧縮力を生み出す。
【００３２】
以下で、本発明の器械の製造および使用の際に有用な、適切な材料および方法についてより詳細に説明する。
【００３３】
本発明の器械を使用して、人体管腔表面に生体活性物質を与えることができる。
【００３４】
用語「生体活性物質」には、薬物などの治療用薬剤、さらには遺伝物質および生体物質が包含される。遺伝物質とは、これだけに限るものではないが、以下に記載する有用なタンパク質をコーディングするＤＮＡ／ＲＮＡを含むＤＮＡまたはＲＮＡを意味し、ウイルス・ベクターおよび非ウイルス・ベクターを含め、人体に挿入することを意図されている。ウイルス・ベクターには、アデノウイルス、弱毒性（ｇｕｔｔｅｄ）アデノウイルス、アデノ随伴（ａｄｅｎｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）ウイルス、レトロウイルス、アルファ・ウイルス（Ｓｅｍｌｉｋｉ  Ｆｏｒｅｓｔ、Ｓｉｎｄｂｉｓなど）、レンチウイルス、単純ヘルペス・ウイルス、生体外組換え細胞（ｅｘ  ｖｉｖｏ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｃｅｌｌｓ）（例えば、幹細胞、繊維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、マクロファージ）、増殖性（ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ）ウイルス（例えば、ＯＮＹＸ−０１５）、およびハイブリッド・ベクターが含まれる。非ウイルス・ベクターには、人工染色体およびミニ染色体、プラスミドＤＮＡベクター（例えば、ｐＣＯＲ）、カチオン性ポリマー（例えば、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ））、グラフト・コポリマー（例えば、ポリエーテル−ＰＥＩおよびポリエチレンオキシド−ＰＥＩ）、中性ポリマーＰＶＰ、ＳＰ１０１７（ＳＵＰＲＡＴＥＫ）、脂質、またはタンパク質形質導入領域（ＰＴＤ：ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｄｏｍａｉｎ）が含まれる。生体物質には、細胞、酵母、バクテリア、タンパク質、ペプチド、サイトカイン、およびホルモンが含まれる。ペプチドおよびタンパク質の例には、成長因子（ＦＧＦ、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、ＶＥＧＦ、内皮細胞分裂促進性の成長因子（Ｅｎｄｏｔｈｅｒｉａｌ  Ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ）、上皮細胞成長因子、形質転換成長因子αおよびβ、血小板由来内皮細胞成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子、ならびにインスリン様成長因子）、転写調節因子、タンパク質キナーゼ、ＣＤ阻害物質、チミジンキナーゼ、および骨形成タンパク質（ＢＭＰ：ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、例えば、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６が含まれる。現在好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７である。これら二量体タンパク質は、単独でまたは他の分子と合わせて、同種二量体、異種二量体、あるいはこれらの組合せとして提供することができる。細胞は、ヒト由来（自家（ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ）または同種（ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ））、あるいは動物由来（異種（ｘｅｎｏｇｅｎｅｉｃ））にすることができ、望むなら、移植部位で関心タンパク質を送達するように遺伝子組み換えすることができる。送達媒質は、細胞の機能および生存性の維持に必要なように配合することができる。細胞には、全骨髄、骨髄由来単核細胞、前駆細胞（例えば、内皮前駆細胞）、幹細胞（例えば、間葉細胞、造血細胞、神経細胞）、多能性幹細胞、繊維芽細胞、マクロファージ、および衛星細胞が含まれる。
【００３５】
また、生体活性物質には、以下のものなどの非遺伝子治療剤も含まれる。
【００３６】
・ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、ＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニン・プロリン・アルギニン・クロロメチルケトン）などの、抗血栓剤
・エノキサプリン（ｅｎｏｘａｐｒｉｎ）、アンギオペプチン、平滑筋細胞増殖を阻害できる単クローン抗体、ヒルジン、アセチルサリチル酸、アムロジピン、ドキサゾシンなどの、抗増殖剤
・グルココルチコイド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、メサラミンなどの、抗炎症剤
・パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポシロン、メトトレキサート、アザチオプリン、アドリアマイシン、ムタマイシン（ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）、エンドスタチン、アンギオスタチン、チミジンキナーゼ阻害物質、タクソール、その類縁体または誘導体などの、抗新生物／抗増殖／抗細胞分裂剤
・リドカイン、ブピバカイン、ロピバカインなどの、麻酔剤
・Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン（さらに鎮痛薬、解熱薬、および抗炎症薬として分類される）、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害物質、血小板阻害物質、ダニ性抗血小板ペプチド（ｔｉｃｋ  ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｅｐｔｉｄｅ）などの、抗凝固剤
・成長因子、血管内皮成長因子（ＦＥＧＦ、ＶＥＧＦ−２を含むすべてのタイプ）、成長因子受容体、転写活性化因子、翻訳促進因子などの、血管細胞成長促進因子
・抗増殖剤、成長因子阻害物質、成長因子受容体拮抗薬、転写抑制物質、翻訳抑制物質、複製阻害物質、抑制抗体、成長因子指向性抗体、成長因子と細胞毒素とから成る二機能性分子、抗体と細胞毒素とから成る二機能性分子などの、血管細胞成長阻害物質
・コレステロール降下剤、血管拡張剤、ならびに内因性血管拡張メカニズムを妨げる薬剤
・プロブコールなどの抗酸化剤
・ペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラナイシン（ｔｏｂｒａｎｙｃｉｎ）などの、抗生剤
・酸性および塩基性線維芽細胞成長因子、エストラジオール（Ｅ２）、エストリオール（Ｅ３）、１７−βエストラジオールを含むエストロゲンなどの、抗血管新生物質
・ジゴキシン、β遮断薬、カプトプリルおよびエナロプリルを含め、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害物質など、心不全のための薬物。
【００３７】
生体活性物質は、スクロースアセテートイソブチレート（ＳＢＳから市販されているＳＡＢＥＲ（商標））、エタノール、ｎ−メチルピモリドン（ｐｙｍｏｌｉｄｏｎｅ）、ジメチルスルホキシド、ベンジルベンキソエート（ｂｅｎｚｙｌ  ｂｅｎｘｏａｔｅ）、ベンジルアセテートなど、溶媒、担体、または賦形剤を含めて、生体に非活性な物質と併せて使用することができる。
【００３８】
本発明の装置を使用して、カテーテルを挿入できるいずれかの人体管腔表面に生体活性物質を与えることができる。そのような人体管腔には、血管、尿路、冠動脈の脈管構造、食道、気管、結腸、および胆道が含まれる。
【００３９】
本発明は、一般に、近位端と遠位端の間で長手軸に沿って延びる細長い可撓性カテーテルを含む、バルーン・カテーテル装置を対象とする。カテーテルには、近位端から長手軸に沿って延びる内部経路または管腔を囲む外壁が含まれる。一般に使用されているいずれのタイプのカテーテルも、本発明に使用することができる。カテーテルは、ポリエチレン、ポリアミド、ポリイミド、ＰＥＢＡＸなどのポリマーまたは同様の材料から押出成形することができる。
【００４０】
本発明のカテーテルには、バルーンを膨張させる液体または気体のための１つの管腔と、液体や気体などの流体に溶解または懸濁させたもののための１つまたは複数の管腔とを含めて、２つ以上の管腔を設けることができる。また、カテーテルには、案内ワイヤのための１つまたは複数の管腔を設けることもできる。案内ワイヤは、カテーテル・シャンクおよびバルーン全体を通って延びることができる。あるいは、米国特許第５，１５４，７２５号に示されているように、案内ワイヤをカテーテルの外側に配置して、バルーンの領域分だけ、内側の管腔内を延びるようにすることもできる。また、カテーテルに血液潅流用の管腔を含めることもできる。
【００４１】
バルーンは、カテーテルの遠位部分上で、カテーテル周りに同軸に配置される。本発明には、一般に使用されているタイプのバルーン用の材料を使用することができる。バルーンの材料の例には、これだけに限るものではないが、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリアミド、ポリイミド、ＰＶＣ、ポリウレタン、および同様の材料が含まれる。本発明の一実施形態では、バルーンが、多孔質のバルーン壁を有する。すなわち、バルーンが、生体活性物質を送達場所または病変領域にそれを通じて移動させることのできる複数の孔を有する。
【００４２】
他の実施形態では、バルーン外面が、生体活性物質を含むポリマーコーティングを有する。生体活性物質を含めるのに、しばしばヒドロゲル・ポリマーが使用されており、これについては、米国特許第５，３０４，１２１号、ＰＣＴ国際公開公報第ＷＯ９５／０３０８３号、および米国特許第５，１２０，３２２号に開示されている。なお、これらの特許を参照によりここに援用する。ただし、タンパク質、合成／天然ポリマー、脂質、ミクロスフェアなど、ヒドロゲルでないものも本発明に使用することができる。コーティングは、当該技術分野で公知の適切な方法によって形成することができる。
【００４３】
本発明のバルーンには、膨張区画を含め、１つまたは複数の区画を設けることができる。バルーンが外面上に生体活性物質を含むポリマーコーティングを有するときには、バルーンには、膨張区画、すなわち、バルーンを膨張させるための液体または気体が入った区画だけを設けることができる。また、バルーンが生体活性物質を入れるために使用されるときには、バルーンには、バルーンを膨張させるための膨張気体または液体と生体活性物質との両方が入った区画を、１つだけ設けることもできる。バルーンが２つ以上の区画を有するときには、区画の１つをバルーンの膨張用に使用して、他の区画を生体活性物質を入れておくために使用することができる。膨張用のバルーン区画は、生体活性物質が入っている区画よりも、バルーンの中心から近いところに配置されることが好ましく、生体活性物質が入っている区画は、バルーン壁のすぐ内側に配置されることが好ましく、あるいはバルーン内の孔またはマイクロニードルに流体連通する。ただし、生体活性物質が入っている区画が、必ずしも膨張区画全体を囲む必要はない。
【００４４】
本発明の一実施形態では、バルーンは、複数のマイクロニードルを含む。前述の図２Ａ、図２Ｂ、図３、図４Ａ、図４Ｂ、図５Ａ、図５Ｂ、図６Ａ〜Ｃ、図７Ａ、および図７Ｂに示すように、用語「マイクロニードル」は、専門用語であり、一般に、直径が最大で１００μｍ、長さが最大で１ｍｍのニードルと見なされる。マイクロニードルの適切なサイズは、バルーンの厚さ、バルーン・カテーテルを導入する人体管腔のサイズ、人体管腔表面の最上部から目標部位の場所までの深さ、ならびに送達される生体活性物質のサイズによって異なる。一般に、マイクロニードルの外径は、約１０ｎｍ〜約１００μｍであり、約１０μｍ以下が好ましい。マイクロニードルの長さは、通常、約１μｍ〜約１ｍｍであり、約１０μｍ〜約５００μｍが好ましく、約３０μｍ〜約２００μｍがより好ましい。マイクロニードルのサイズが微小であれば、組織の損傷を最小限に抑える調整可能な深さで、細胞内に貫通させることができる。さらにバルーンには、様々なサイズ、すなわち、様々な直径および／または長さのマイクロニードルを含めることができる。
【００４５】
マイクロニードルは、中実または多孔質にすることができ、中空または非中空、すなわち中実にすることができる。用語「多孔質」とは、流体および／または固体材料が通過できる、十分な孔または空隙を有することを意味する。中空マイクロニードルには、マイクロニードルを通って管腔に連結した開孔を有する先端、あるいは複数の孔を有する多孔質の先端を設けることができ、この場合、マイクロニードルを貫通する少なくとも１つの管腔が孔の１つに連結している。先端が多孔質であれば、個々のマイクロニードルから生体活性物質を放射状に分配することができる。
【００４６】
マイクロニードルは、破裂させることができる。破裂可能なときには、マイクロニードルが、破片を出さずに容易に破壊されて開口部を形成する、少なくとも１つの脆弱点を有することが好ましい。図９Ａ、図９Ｂ、および図９Ｃは、それぞれ、破裂可能なマイクロニードルの実施形態の長手軸に沿った断面図を示している。マイクロニードル９０Ａ、９０Ｂ、および９０Ｃは、内部管腔９２を有する。ニードル９４の壁面は、マイクロニードルにトリガ・エネルギーまたはトリガ源を適用すると破壊される、少なくとも１つの脆弱点９６ａ、９６ｂ、および９６ｃを有する。破裂すると、ニードル管腔９２に流体連通する開口部が形成される。図９Ａおよび９Ｃでは、脆弱点９６ａおよび９６ｃは、ニードル壁９４の一部が他の部分よりも薄くなっている地点である。図９Ｂでは、脆弱点９６ｂは、ニードル壁９４が他の部分を作製する材料よりも弱い材料で作製されている先端である。他の実施形態では、マイクロニードルは、急速に溶解する生体吸収性材料で弱く密封された開孔を有する。
【００４７】
マイクロニードルの破裂は、衝撃波、超音波エネルギー、高周波、光、温度、他のエネルギー伝導源など、様々な供給源によってトリガ誘発することができ、例えば、Ｇｕｇｌｉｅｌｍｉの米国特許第５，５６９，２４５号に開示されている、コイルを引き離すのに使用されるエネルギー伝導源が含まれる。なお、この特許を参照によりここに援用する。適しているものの例が、Ｂｒｉｓｋｅｎの５，７２５，４９４号、ＰＣＴ国際公開公報第ＷＯ００／１６７０４号、第ＷＯ００／１８４６８号、第ＷＯ００／０００９５号、第ＷＯ００／０７５０８号、および第ＷＯ９９／３３３９１号であり、これらすべてを参照によりここに援用する。衝撃波などのトリガ源は、マイクロニードルの先端を破裂させて、人体管腔の細胞の脂質二重層に浸透するのに十分な速度で生体活性物質の投与量を放出するのに必要な圧力を生み出す。
【００４８】
破裂可能なマイクロニードルは、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（乳酸／グリコール酸共重合体）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（ヒドロキシ酪酸／吉草酸共重合体）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸／トリメチレンカーボネート共重合体）、ポリリン酸エステル（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｅｓｔｅｒ）、ポリリン酸エステルウレタン（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｅｓｔｅｒ  ｕｒｅｔｈａｎｅ）、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、生体分子、例えばフィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、ヒアルロン酸など、生体吸収性材料から作製することができる。
【００４９】
マイクロニードルが中空でない、すなわち中実のときには、マイクロニードルの外面上に、その長手軸に沿って溝を設けることができる。生体活性物質は、毛管作用によって、溝に沿って移動して病変領域に達することができる。生体活性物質は、バルーン表面上のコーティングに含まれ、あるいはバルーン壁内の孔から排出され、マイクロ孔またはナノ孔、すなわちマイクロニードルによって開けられた穴の中に送達される。また、中空マイクロニードルと中実マイクロニードルとを、単一バルーンで併せて使用することもできる。
【００５０】
本発明のマイクロニードルは、金属、セラミック、半導体、有機物、ポリマー、複合材料など、適切ないくつかの材料から作製することができる。好ましい材料は、ステンレス鋼、ニッケル、鉄、錫、クロム、銅、金、チタン、これらまたは他の金属の合金、ガラス、シリコン、二酸化ケイ素、およびポリマー、例えば、ＰＥＴ、ポリウレタン、ＰＶＣ、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエチレン、高密度ＵＰＥなどである。マイクロニードルを破壊して人体管腔または組織中に残す場合には、生体吸収性ポリマーが好ましい。
【００５１】
マイクロニードルは、当業者に公知のプロセス、例えば、フォトレジストや湿式／乾式除去などのエッチング技術、電気メッキや無電解メッキ、ホウ素／リン／ヒ素／アンチモン拡散などの拡散プロセス、蒸発、スパッタリング、化学気相蒸着（ＣＶＤ）、エピタキシー、電気メッキ、スクリーン印刷、薄層光造形、レーザ加工、レーザ・アブレーションなどのフィルム蒸着、リソグラフィ、シリコンの熱酸化などによって微細加工される。それらの方法については、ＰＣＴ国際公開公報第ＷＯ９９／６４５８０号および、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第８７巻第１１号（１９９８年１１月）１３８７−１３９４のＭｉｃｈａｅｌ  Ｌ．ＲｅｅｄによるＭｉｃｒｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｌｉｖｅｒｙにさらに詳細に説明されている。なお、これらを参照によりここに援用する。
【００５２】
例えば、プレート上に配置された金属のマイクロニードルは、エンボス加工または射出成形によって、シリコン製の中実ニードル形の上に適切な金属層を物理的気相蒸着することによって作製することができる。シリコンの中実ニードル形は、例えばシリコンの熱酸化を用いて作製することができ、ウエハを熱酸化させてＳｉＯ２の薄層を成長させ、次いで、ＳｉＯ２層をフォトリソグラフィによってパターン形成する。ＳｉＯ２層を水酸化カリウムの水溶液に浸漬すると、ＳｉＯ２で覆われていないウエハ表面がエッチングされ、ＳｉＯ２で覆われた領域が中実マイクロニードルになる。
【００５３】
特に、プレート上に配置された中空マイクロニードルを作製する方法も、当該技術分野で知られている（ＷＯ９９／６４５８０号参照）。そのような方法の例が、マイクロ金型メッキ法である。
【００５４】
（１）初めに、例えば、通常厚さが約１０〜５０ｎｍの薄い犠牲層（例えば、銅の積層）で覆われたガラスやシリコンなどの基材上に、約１５０μｍのエポキシ樹脂の厚い層を回転成形することによって、光画定された（ｐｈｏｔｏ−ｄｅｆｉｎｅｄ）金型を形成する。次いで、エポキシ樹脂層を通じて、円筒状の複数の穴をフォトリソグラフィで画定する。
【００５５】
（２）例えば湿式エッチングによって、フォトレジスト中の円筒状の穴の底部の犠牲層を部分的に取り除く。
【００５６】
（３）Ｔｉ／Ｃｕ／Ｔｉ（例えば３０ｎｍ／２００ｎｍ／３０ｎｍ）などのシード層を、エポキシ樹脂金型の上部表面上ならびに円筒状の穴の側壁上に、等角的にＤＣスパッタ蒸着させる。シード層は、基材から電気的に絶縁するべきである。
【００５７】
（４）Ｎｉ、Ｎｉ、Ｆｅ、Ａｕ、Ｃｕ、Ｔｉなど、１つまたは複数の電気メッキ可能な金属または合金を、シード層上に電気メッキする。
【００５８】
（５）周囲のエポキシ樹脂を取り除き、中空マイクロニードルがその上に配置されたプレートを残す。
【００５９】
テーパした中空マイクロニードルは、例えば金型インサートまたはレーザ・アブレーション処理金型を用い、テーパした金型を作製することによって、同様に作製することができる。多孔質のマイクロニードルは、多孔質材料をエッチングすることによって、あるいは、例えば電気化学的酸化を用いて、中実マイクロニードルを多孔質にすることによって作製することもできる。
【００６０】
様々な方法を使用して、上にマイクロニードルが配置されたプレートを、バルーンに移し変えることができる。一実施形態では、拡張時にプレートとバルーン壁とが単一ユニットとして動くような形で、プレートをバルーン壁の内面に固定する。さらに、初めに従来の方法によってバルーンを形成し、次いで熱または化学処理を用いてプレートを取り付けることによって、マイクロニードルを有するバルーンを調製することができ、他のバルーンまたはシースで覆うことによってプレートをバルーンに固定することができる。一実施形態では、マイクロニードルを備えるプレートが上に取り付けられた第１バルーンにかぶせて第２バルーンを形成し、第２バルーンを通ってマイクロニードルを突き出させる。他の実施形態では、バルーンの収縮時にマイクロニードルが引っ込み、バルーンの膨張時にマイクロニードルがバルーン壁を通って突き出るように、プレートをバルーン壁の内面に固定する。バルーン壁には、マイクロニードルによって穴を開けることができ、あるいは、マイクロニードルがそれを通って突き出るための開口部を設けることができる。また、プレートをバルーン壁内に配置して、バルーン壁を構成する２層の材料の間に挟まれるようにすることもできる。
【００６１】
あるいは、マイクロニードルを有するポリマー・シートから、マイクロニードルを有するバルーンを調製することもできる。マイクロニードルを有するシートは、バルーン形成前に、例えば、熱または化学処理によって、あるいは接着剤を用いて、マイクロニードルを有するプレートをポリマー・シートに取り付けることによって調製することができる。一実施形態では、熱または化学処理の代わりに、マイクロニードルを有するプレートをポリマー・シートに押し付けて、マイクロニードルがポリマー・シートを通って突き出るようにすることができる。プレートは、マイクロニードルがポリマー・シートから容易に突き出るように加温することができる。他の実施形態では、バルーン壁材料の第２層をプレートの裏側（すなわち、ニードルがない側）に取り付ける。プレートをポリマー・シートに取り付けた後、従来の方法によってシートを折り畳んでバルーンを形成する。
【００６２】
マイクロニードルは、バルーン外面に垂直にまたはある角度で配向させることができる。中空マイクロニードルは、バルーンの内部区画に流体連通させることができる。マイクロニードルは、バルーン拡張時に人体管腔に接触するバルーン表面領域に一様に分配することができる。あるいは、マイクロニードルを、バルーンの側面半分や中心など、バルーン表面の限られた領域に配置することもできる。バルーンの所与の領域内に分配されるマイクロニードルの数は、目標組織によって異なる。一般に、細胞１０個当り、マイクロニードル約１個が好ましい。マイクロニードルの数は、通常、１ｃｍ２当り約１０個より多く、１ｃｍ２当り約１×１０２〜約１×１０６個が好ましく、１ｃｍ２当り１×１０３〜１×１０５個がより好ましい。多数のマイクロニードルが、目標組織の領域全体にわたる一様な送達を確実にする。
【００６３】
本発明の装置の一実施形態では、バルーンの少なくとも一部を囲むシース（図５参照）が含まれる。本発明のシースは、様々な材料、例えば、ニチノール、白金、ステンレス鋼、様々な合金などの金属、およびポリマーから作製することができる。シースが拡張可能であり、バルーンが拡張するとシースが拡張し、バルーンが収縮するとシースが圧潰されるように、バルーンに拡張可能なシースを取り付けられることが好ましい。
【００６４】
さらにシースは、複数のポートを有する。マイクロニードルがポートを通って突き出ることができるのであれば、ポートは、円形、楕円形、または正方形の穴、スリットなど、いかなる形状にすることもできる。また、メッシュでできたシースにすることもできる。一般に、シースの厚さは、約０．０１〜約０．１ｍｍである。
【００６５】
あるいは、ポートをもたないシースを、ポリマーなど、マイクロニードルで穴を開けることのできる材料で作製することもできる。バルーンが膨張すると、バルーン上に配置されたマイクロニードルがシースに穴を開け、シースを通って突き出る。シースに適したポリマーの例は、ポリウレタン、ポリエステル、ＰＴＦＥ、およびＦＥＰであるが、ポリエチレンおよびナイロンが好ましい。当業者は、所望の結果が得られるように、ポリマー材料およびシースの厚さ、ならびにニードルの材料およびサイズを選択することができる。
【００６６】
さらに、本発明の装置の他の実施形態は、生体活性物質を人体管腔に送達するための衝撃波発生装置に関するものである（図６Ａおよび６Ｂ参照）。本発明には、当該技術分野で公知の衝撃波発生源を使用することができるが、人体管腔内の細胞の脂質二重層を分断するのに十分なエネルギーを有する衝撃波を発生する発生源が好ましい。そのような発生源の例が、米国特許第５，２３３，９７２号、米国特許第５，３７４，２３６号、および米国特許第４，６１０，２４９号に開示されている。衝撃波発生源は、砕石術、すなわち腎臓結石を処置する方法で広く使用されている。そのような技術で使用されるのと同じタイプの発生源を、本発明に利用することができる。一般に、使用される衝撃波のエネルギーは、砕石術で使用されるほど集中的なものではない。また、本発明で衝撃波に曝露する人体管腔の面積は、砕石術での曝露面積よりも小さい。一般に、細胞脂質二重層を分断するには、衝撃波の圧力を約１０気圧〜約５，０００気圧にすべきであり、好ましくは約７５気圧〜約１５０気圧が有用である。また、衝撃波は、約１ナノ秒〜約１ミリ秒など、比較的短い時間で適用すべきである。
【００６７】
生体活性物質がバルーン外面上のポリマーコーティングに含まれる一実施形態では、バルーンを位置決めし、膨張させて人体管腔表面に接触させるときに、カテーテルの近位部分で衝撃波が生み出される。衝撃波は、生体活性物質が送達されるカテーテルの遠位部分に伝わり、人体管腔内の細胞の脂質二重層を分断する。衝撃波は、分断された細胞脂質二重層を通じて生体活性物質を細胞質に送達する圧縮力を生み出す。また、この実施形態のバルーンにも、前述のマイクロニードルを設けることができる。
【００６８】
本発明のバルーン・カテーテルは、カテーテルに取り付けられていない衝撃波発生源と共に使用することができる。バルーン・カテーテルが人体管腔表面に接触しているときに、患者の身体の外部から人体管腔表面上に衝撃波発生源の焦点を合わせる。人体管腔表面に焦点を合わせる方法は、当業者には公知である。
【００６９】
本発明の他の実施形態では、前述のように、開口部をもたず破裂可能なマイクロニードルをバルーンに設けることができ、マイクロニードルは、生体活性物質が入っているバルーンの内部区画に流体連通する内部管腔を有する。バルーンが位置決めされ、膨張すると、マイクロニードルが人体管腔表面に接触して表面に穴を開ける。トリガ源を適用してマイクロニードルを破裂させ、内部区画から生体活性物質を送達する。
【００７０】
本明細書に含まれる記述は、説明を目的とするものであり、制限を目的とするものではない。記述の実施形態には変更および修正を実施することができ、それらもやはり本発明の範囲内にある。当業者にはさらに、自明の変更、修正、または変形形態が思い浮かぶであろう。また、本開示に関係するあらゆる目的で、前述したすべての参照の全体を本明細書に組み込む。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明のバルーン・カテーテルの一実施形態の構成を示す図である。
【図２】
図２Ａおよび図２Ｂは、本発明のバルーン・カテーテルの実施形態の長手軸に沿った断面図であり、開孔を有する中空マイクロニードルが、バルーン表面上またはバルーン壁内に配置されたプレート上に配置されている。カテーテルは、生体活性物質を入れるための管腔と、バルーンを膨張させるための他の管腔とを有する。マイクロニードルの詳細が、バルーンの拡大部分に示されている。
【図３】
本発明のバルーン・カテーテルの他の実施形態の長手軸に沿った断面図であり、中実のマイクロニードル、すなわち管腔をもたないマイクロニードルが、バルーン表面上またはバルーン壁内に配置されたプレート上に配置されている。バルーン外面は、生体活性物質を含むポリマーで覆われている。マイクロニードルの詳細が、バルーンの拡大部分に示されている。
【図４】
本発明のバルーン・カテーテルの他の実施形態の長手軸に沿った断面図であり、中実マイクロニードル壁およびマイクロニードルが、多孔質のバルーン外面を通って突起している。図４Ａでは、マイクロニードルが多孔質プレート上に配置され、プレートがバルーン壁の内面に取り付けられている。図４Ｂでは、マイクロニードルを中実プレート上に据え付けることができ、中実プレートがバルーン壁の内面に取り付けられている。マイクロニードルの詳細が、バルーンの拡大部分に示されている。
【図５】
本発明のバルーン・カテーテルの他の実施形態の断面図であり、中空マイクロニードルを有するバルーンがシースで囲まれている。図５Ａでは、バルーンが収縮した状態にある。図５Ｂでは、バルーンが膨張した状態にある。マイクロニードルの詳細が、バルーンの拡大部分に示されている。
【図６】
図６Ａは、収縮した状態にある、本発明のバルーン・カテーテルの他の実施形態の長手軸に沿った断面図であり、中実マイクロニードルを有するバルーンがシースで囲まれている。図６Ｂは、図６Ａの線Ｉ−Ｉに沿って切断した同一の実施形態の断面図である。図６Ｂの一部分が図６Ｂ’に拡大されている。図６Ｃは、図６Ｂ’と同一の部分を示しており、バルーンが膨張した状態にある。
【図７】
本発明のバルーン・カテーテルの他の実施形態の一部分の長手軸に沿った断面図であり、マイクロニードルを有するバルーンがシースで囲まれている。図７Ａでは、バルーンが収縮した状態にあり、図７Ｂでは、バルーンが膨張した状態にある。
【図８】
図８Ａおよび図８Ｂは、本発明のバルーン・カテーテルの他の実施形態の長手軸に沿った断面図であり、生体活性物質を送達するのに衝撃波発生装置が使用されている。
【図９】
図９Ａ、図９Ｂおよび図９Ｃは、それぞれ、破裂可能なマイクロニードルの実施形態を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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