(57)【要約】本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類における腸機能異常および／または内臓痛により特徴付けられる症状の治療および／または治療方法であって、該腸機能異常および／または内臓痛により特徴付けられる症状が、ある種の過敏性腸症候群の症状、機能性腹部膨満、機能性便秘、機能性下痢、他の腸症状および機能性腹痛であり、有効で、非毒性かつ医薬上許容される量のＮＫ３受容体アンタゴニストを投与することを含む方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたはヒト以外の哺乳類における腸機能異常および／または内臓痛により特徴付けられる症状の治療および／または治療方法であって、該腸機能異常および／または内臓痛により特徴付けられる症状が、ある種の過敏性腸症候群の症状、機能性腹部膨満、機能性便秘、機能性下痢、他の腸症状および機能性腹痛であり、有効で、非毒性かつ医薬上許容される量のＮＫ３受容体アンタゴニストを投与することを含む方法。
【請求項２】
腸機能異常により特徴付けられる症状の治療および／または予防のための請求項１記載の方法。
【請求項３】
過敏性腸症候群の症状が下痢型過敏性腸症候群である請求項１記載の方法。
【請求項４】
ヒトまたはヒト以外の哺乳類における腸機能異常および／または内臓痛により特徴付けられる症状の治療および／または予防方法であって、有効で、非毒性かつ医薬上許容される量の式（Ｉ）：
【化１】
2004534761.tif 000009
［式中：
Ａｒは、置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはＣ５−７シクロアルクジエニル基、または芳香族特性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、各々Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む、置換されていてもよい単環もしくは縮合環ヘテロサイクリック基であり；
Ｒは、直鎖または分枝鎖のＣ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはフェニルＣ１−６アルキル、ＯおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員ヘテロ芳香環、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノアルキル、ジＣ１−６アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アシルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ハロゲノＣ１−６アルキルであるか；または、Ａｒと環化している場合、ｐが２または３である−（ＣＨ２）ｐ−基であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じであっても、または異なっていてもよく、独立して、水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−６アルキルであるか、または一緒になってｎが３、４もしくは５を意味する−（ＣＨ２）ｎ−基を形成するか；または、Ｒ１はＲと一緒になって、ｑが２、３、４または５である−（ＣＨ２）ｑ−基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、同じであっても、または異なっていてもよく、独立して、水素、直鎖または分枝鎖のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、フタルイミド、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＮＴ２（ここに、ｒは２、３または４であり、Ｔは水素またはＣ１−６アルキルであるか、または隣接する窒素原子と一緒になって、
【化２】
2004534761.tif 000010
（式中、ＶおよびＶ１は、独立して、水素または酸素であり、ｕは０、１または２である）
で示される基を形成する）、−Ｏ（ＣＨ２）ｓ−ＯＷ（ここに、ｓは２、３または４であり、Ｗは水素またはＣ１−６アルキルである）、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアシルアミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノアシルアミノである：ただし、４個までのＲ３置換基はキノリン核に存在する；
または、Ｒ４は、アリールとしてのＲ５と環化している場合、ｔが１、２または３である−（ＣＨ２）ｔ−基であり；
Ｒ５は、分枝鎖または直鎖のＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールまたは芳香族特性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、各々Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む、置換されていてもよい単環または縮合環ヘテロサイクリック基であり；
ＸはＯ、Ｓであり、またはＮ−Ｃ≡Ｎである］
で示される化合物またはその医薬上許容される溶媒和物もしくはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項５】
腸機能異常により特徴付けられる症状の治療および／または予防のための請求項４記載の方法。
【請求項６】
過敏性腸症候群の症状が下痢型過敏性腸症候群である請求項４記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）で示される化合物が（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド（化合物（Ｉ））である請求項４記載の方法。
【請求項８】
ヒトまたはヒト以外の哺乳類における腸機能異常および／または内臓痛により特徴付けられる症状の治療および／または予防方法であって、有効で、非毒性かつ医薬上許容される量の、［［（ジクロロフェニル）（トリメトキシベンゾイル）モルホリニル］エチル］スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェンピペリジン］オキシド、Ｒ１１３２８１、Ｎ１０Ａ、Ｎ５Ａ１、ＳＲ−１４２８０１、ＳＳＲ−１４６９７７、Ｃａｍ−２４２５およびＭＤＬ−１０５２１２、または必要に応じて、その医薬上許容される誘導体からなる群から選択されるＮＫ３アンタゴニストを投与することを含む方法。
【請求項９】
腸機能異常により特徴付けられる症状の治療および／または予防のための請求項８記載の方法。
【請求項１０】
過敏性腸症候群の症状が下痢型過敏性腸症候群である請求項８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規使用、特に、腸機能異常および／または内臓痛により特徴付けられる症状の治療および／または予防方法における使用に関する。
【０００２】
哺乳類のペプチドニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、サブスタンスＰ（ＳＰ）およびニューロキニンＡ（ＮＫＡ）も含むタキキニン（ＴＫ）ペプチドファミリーに属する。ＴＫ受容体の３つのサブタイプ（ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３）の存在を示す薬理学的および分子生物学的証拠があり、ＮＫＢおよび他のタキキニンは、各々のＮＫ受容体を認識する能力に関して、相対的に無差別であるが、ＮＫＢはＮＫ３受容体に優先的に結合する（Maggi et al , 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93）。
【０００３】
選択的ペプチドＮＫ３受容体アンタゴニストは公知のものであり（Drapeau, 1990 Regul. Pept., 31, 125-135）、ペプチドＮＫ３受容体アゴニストについての知見は、ＮＫＢが、ＮＫ３受容体を活性化することにより、気道、皮膚、脊髄および黒質線状体経路における神経入力の調節において重要な役割を有することを示唆している（Myers and Undem, 1993, J.Phisiol., 470, 665-679; Counture et al., 1993, Regul.  Peptides, 46, 426-429; Mccarson and Krause, 1994, J. Neurosci., 14 (2), 712-720; Arenas et al. 1991, J.Neurosci., 11, 2332-8）。
【０００４】
ローマ（Ｒｏｍｅ）診断基準（Gut, 1999; 45 (Suppl. II) II43 II47を参照）は、機能性腸障害が以下の別個の群：過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性腹部膨満、機能性便秘および機能性下痢を含むことを認めている。ＩＢＳは、一般的に、下痢型過敏性腸症候群、便秘型過敏性腸症候群および交互型過敏性腸症候群のような障害を伴う不快感および／または痛みを含むことが認められている（Gut, 1999; 45 (Suppl. II) II69 II77）。加えて、ローマ診断基準は、機能性腹痛が機能性腸障害と区別され、機能性腹痛が機能性腹痛症候群および不特定の機能性腹痛を含むことを認めている。
【０００５】
Gastroenterology 1999, 116, 1124-1131は、電気生理学的かつ行動的研究により、ラットの結腸直腸膨張に対する応答におけるＮＫ３受容体の役割を開示している。国際特許出願公開番号９８／１８７６２および００／２１９３１は、他の障害のリストの中の過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を含む、ＮＫ３受容体が関連する障害の治療に有用であることが示されている、ある種のＮＫ３受容体アンタゴニストを開示している。
【０００６】
ある種の選択的ＮＫ３アンタゴニストは、国際特許出願公開番号９５／３２９４８に開示されている。これらの化合物は、肺疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患−ＣＯＰＤ−、気道過敏性、咳）、皮膚疾患およびそう痒（例えば、アトピー性皮膚炎および皮膚膨疹および皮膚フレア）、神経性炎症およびＣＮＳ障害（パーキンソン病、運動障害、不安および精神病）の治療；および痙攣性障害（例えば、癲癇）、腸障害、尿失禁、眼の炎症、炎症性の痛み、摂食障害（摂食阻害）、アレルギー性鼻炎、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病）、乾癬、ハンチントン病および鬱病の治療において活性を有することが開示されている。
ＷＯ９５／３２９４８に開示されている一の特定の化合物は、実施例８５の化合物であり、それは（Ｓ）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド（化合物（Ｉ））である。
【０００７】
この度、意外にも、化合物（Ｉ）が腸機能異常および／または内臓痛により特徴付けられる症状の治療において活性を有することが示された。特に、これは機能性腸疾患および機能性腹痛を含む。機能性腸疾患は、特に、過敏性腸症候群の症状、特に下痢型過敏性腸症候群、便秘型過敏性腸症候群および交互型過敏性腸症候群を含む。化合物（Ｉ）は、下痢型過敏性腸症候群の治療に特に有用であることが示された。
【０００８】
したがって、本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類における腸機能異常および／または内臓痛により特徴付けられる症状の治療および／または予防方法であって、腸機能異常および／または内臓痛により特徴付けられる症状が、ある種の過敏性腸症候群の症状、機能性腹部膨満、機能性便秘、機能性下痢、他の腸症状および機能性腹痛から選択され、有効で、非毒性かつ医薬上許容される量のＮＫ３受容体アンタゴニスト、例えば化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
適当には、本発明は、腸機能異常により特徴付けられる症状の治療および／または予防方法を提供する。
適当には、本発明は、内臓痛により特徴付けられる症状の治療および／または予防方法を提供する。
腸機能異常および／または内臓痛により特徴付けられる適当な症状は、ある種の過敏性腸症候群の症状、機能性腹部膨満、機能性便秘、機能性下痢および機能性腹痛から選択される。
特に、過敏性腸症候群の症状は、下痢型過敏性腸症候群、便秘型過敏性腸症候群および交互型過敏性腸症候群から選択される。
適当な過敏性腸症候群の症状は、便秘型過敏性腸症候群である。
適当な過敏性腸症候群の症状は、交互型過敏性腸症候群である。
好ましい過敏性腸症候群の症状は、下痢型過敏性腸症候群である。
適当には、機能性腹痛は、機能性腹痛症状群および不特定の機能性腹痛を含む。
好ましくは、機能性腹痛は、機能性腹痛症候群を含む。
【００１０】
適当なＮＫ３アンタゴニストは、国際特許出願公開番号９５／３２９４８に具体的かつ一般的に記載されている化合物を含み、この内容は、ＷＯ９５／３２９４８の具体的な内容を完全に示すかのごとく、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００１１】
好ましいＮＫ３アンタゴニストは式（Ｉ）：
【化１】
2004534761.tif 000002
［式中：
Ａｒは、置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはＣ５−７シクロアルクジエニル基、または芳香族特性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、各々Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む、置換されていてもよい単環もしくは縮合環ヘテロサイクリック基であり；
Ｒは、直鎖または分枝鎖のＣ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはフェニルＣ１−６アルキル、ＯおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含む置換されていてもよい５員ヘテロ芳香環、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノアルキル、ジＣ１−６アルキルアミノアルキル、Ｃ１−６アシルアミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、ハロゲノＣ１−６アルキルであるか；または、Ａｒと環化している場合、ｐが２または３である−（ＣＨ２）ｐ−基であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じであっても、または異なっていてもよく、独立して、水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−６アルキルであるか、または一緒になってｎが３、４もしくは５を意味する−（ＣＨ２）ｎ−基を形成するか；または、Ｒ１はＲと一緒になって、ｑが２、３、４または５である−（ＣＨ２）ｑ−基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、同じであっても、または異なっていてもよく、独立して、水素、直鎖または分枝鎖のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、フタルイミド、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＮＴ２（ここに、ｒは２、３または４であり、Ｔは水素またはＣ１−６アルキルであるか、または隣接する窒素原子と一緒になって、
【００１２】
【化２】
2004534761.tif 000003
（式中、ＶおよびＶ１は、独立して、水素または酸素であり、ｕは０、１または２である）
で示される基を形成する）、−Ｏ（ＣＨ２）ｓ−ＯＷ（ここに、ｓは２、３または４であり、Ｗは水素またはＣ１−６アルキルである）、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアシルアミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノアシルアミノである：ただし、４個までのＲ３置換基はキノリン核に存在する；
または、Ｒ４は、アリールとしてのＲ５と環化している場合、ｔが１、２または３である−（ＣＨ２）ｔ−基であり；
Ｒ５は、分枝鎖または直鎖のＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールまたは芳香族特性を有し、５〜１２個の環原子を含有し、各々Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される４個までのヘテロ原子を含む、置換されていてもよい単環または縮合環ヘテロサイクリック基であり；
ＸはＯ、Ｓであり、またはＮ−Ｃ≡Ｎである］
で示される化合物またはその医薬上許容される溶媒和物もしくはその医薬上許容される塩である。
適当な哺乳類はヒトである。
【００１３】
特に、本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類における腸機能異常および／または内臓痛により特徴付けられる症状の治療および／または予防方法であって、有効で、非毒性かつ医薬上許容される量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与する方法に関する。
適当には、本発明は、腸機能異常、特に下痢型過敏性腸症候群により特徴付けられる症状の治療および／または予防に関する。
好ましくは、本発明は、下痢の治療および／または予防に関する。
Ａｒの例は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいフェニルである。ハロゲンの例は、塩素およびフッ素であり、Ｃ１−６アルコキシの例は、メトキシであり、Ｃ１−６アルキルの例はメチルである。
ヘテロサイクリック基としてのＡｒの例は、チエニルおよびピリジルである。
Ｃ５−７シクロアルクジエニル基としてのＡｒの例は、シクロヘキサジエニルである
Ｒの例は：
Ｃ１−８アルキル：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ヘプチル；
フェニルＣ１−６アルキル：ベンジル；
ヒドロキシＣ１−６アルキル：−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ；
アミノＣ１−６アルキル：−ＣＨ２ＮＨ２；
ジＣ１−６アルキルアミノアルキル：−ＣＨ２ＮＭｅ２；
Ｃ１−６アルコキシｌアルキル：ＣＨ２ＯＭｅ；
Ｃ１−６アルキルカルボニル：ＣＯＭｅ；
Ｃ１−６アルコキシカルボニル：ＣＯＯＭｅ；
Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル：ＣＨ２ＣＯＯＭｅ；
Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル：ＣＯＮＨＭｅ；
ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル：ＣＯＮＭｅ２、ＣＯ（１−ピロリジニル）；
ハロゲンＣ１−６アルキル：トリフルオロメチルであり；
Ａｒと環化する場合、−（ＣＨ２）ｐ−：
【化３】
2004534761.tif 000004
である。
【００１４】
Ｃ１−６アルキルとしてのＲ１およびＲ２の例はメチルであり；
Ｒと一緒になって−（ＣＨ２）ｑ−基を形成するＲ１の例は、スピロシクロペンタンである。
Ｒ３およびＲ４の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、塩素、フッ素、臭素、アセチルオキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（フタルイミド）エトキシ、アミノエトキシ、２−（１−ピロリジニル）エトキシ、フタルイミド、ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノアセチルアミノ、アセチルアミノ、ジメチルアミノメチルおよびフェニルである。
Ｒ５の例は、シクロヘキシル、上記したＡｒに関する記載のように置換されていてもよいフェニルであり；ヘテロサイクリック基としてのＲ５の例は、フリル、チエニル、ピリル、チアゾリル、ベンゾフリルおよびピリジルである。
【００１５】
式（Ｉ）で示される化合物の一の好ましい群は：
Ａｒが、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル；チエニルまたはＣ５−７シクロアルクジエニル基であり；
Ｒが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２が、各々、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アミノアルコキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノアルコキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル、フタルイミドアルコキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノアシルアミノおよびアシルアミノであり；
Ｒ５が、フェニル、チエニル、フリル、ピロリルおよびチアゾリルである化合物である。
【００１６】
式（Ｉ）で示される化合物のさらなる好ましい群は：
Ａｒが、フェニル、２−クロロフェニル、２−チエニルまたはシクロヘキサジエニルであり；
Ｒが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＭｅであり；
Ｒ１およびＲ２が、各々、水素またはメチルであり；
Ｒ３が、水素、メトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ４が、水素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、塩素、臭素、ジメチルアミノエトキシ、２−（フタルイミド）エトキシ、アミノエトキシ、２−（１−ピロリジニル）エトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノアセチルアミノ、アセチルアミノおよびジメチルアミノメチルであり；
Ｒ５が、フェニル、２−チエニル、２−フリル、２−ピロリル、２−チアゾリルおよび３−チエニルであり；
Ｘが酸素である化合物である。
【００１７】
上記した式（Ｉ）の範囲内の化合物の好ましいサブグループは、式（Ｉａ）:
【化４】
2004534761.tif 000005
［式中：
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の記載と同意義であり、ＹおよびＺは、同じであっても、または異なっていてもよく、各々、式（Ｉ）の記載と同意義であるＡｒである］
で示される化合物である。
【００１８】
式（Ｉａ）で示される化合物の特に好ましい化合物は、式（Ｉｂ）：
【化５】
2004534761.tif 000006
［式中、Ｒ基は下向きであり、Ｈは上向きである］
で示される化合物である。
式（Ｉ）で示される最も好ましい化合物は化合物（Ｉ）である。
【００１９】
式（Ｉ）で示される化合物またはその誘導体、例えば塩または溶媒和物は、医薬上許容されるか、または実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態とは、すなわち、通常の医薬添加剤、例えば希釈剤および担体を除いて、医薬上許容されるレベルの純度であり、通常の投与レベルで毒性が考えられる物質を含まないことを意味する。
実質的に純粋な形態は、一般的に、少なくとも５０％（通常の医薬添加剤を除いて）、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、さらにより好ましくは９５％の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含有するだろう。
一の好ましい医薬上許容される形態は、医薬組成物中にかかる形態を含む結晶形態である。また、塩および溶媒和物である場合、付加イオンおよび溶媒部も非毒性でなければならない。
【００２０】
上記したように、適当な医薬上許容される誘導体は医薬上許容される塩および／または溶媒和物を含む。
式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩の例としては、慣用的な医薬的酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸との酸付加塩が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される溶媒和物の例としては水和物が挙げられる。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物は、少なくとも１つの不斉中心を有することができ、したがって、１つ以上の立体異性体形態で存在することができる。本発明の治療は、かかるすべての形態およびラセミ体を含むその混合物にまで及ぶ。
【００２２】
他のＮＫ３アンタゴニストは、公開された特許出願ＷＯ９９／３６４２４、ＷＯ００／３９１１４、ＷＯ９５／２８９３１、ＷＯ９６／０５２０３、ＥＰ７７６８９３、ＷＯ９８／５４１９１、ＥＰ６７３９２８、ＷＯ９４／２６７３５およびＷＯ９７／１０２２９に記載されているものである。上記特許公報の内容は出典明示して本明細書に組み入れる。特定のＮＫ３アンタゴニストは［［（ジクロロフェニル）（トリメトキシベンゾイル）モルホリニル］エチル］スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェンピペリジン］オキシドである。特定のＮＫ３アンタゴニストはＲ１１３２８１である。特定のＮＫ３アンタゴニストはＮ１０Ａである。特定のＮＫ３アンタゴニストはＮ５Ａ１である。特定のＮＫ３アンタゴニストはＳＲ−１４２８０１である。特定のＮＫ３アンタゴニストはＳＳＲ−１４６９７７である。特定のＮＫ３アンタゴニストはＣａｍ−２４２５である。特定のＮＫ３アンタゴニストはＭＤＬ−１０５２１２である。
【００２３】
ＮＫ３アンタゴニストは、選択された特定の化合物に対する公知の方法に従って調製し、例えば、式（Ｉ）で示される化合物および化合物（Ｉ）は、ＷＯ９５／３２９４８またはＷＯ９９／１４１９６に開示されている方法に従って調製する。他のＮＫ３アンタゴニスト、例えばＲ１１３２８１、Ｎ１０Ａ、Ｎ５Ａ１、ＳＲ−１４２８０１、ＳＳＲ−１４６９７７、Ｃａｍ−２４２５およびＭＤＬ−１０５２１２は、必要に応じて、公開されている方法、例えばＷＯ９９／３６４２４、ＷＯ００／３９１１４、ＷＯ９５／２８９３１、ＷＯ９６／０５２０３、ＥＰ７７６８９３、ＷＯ９８／５４１９１、ＥＰ６７３９２８、ＷＯ９４／２６７３５およびＷＯ９７／１０２２９に開示されている方法に従って調製する。
【００２４】
化合物（Ｉ）のような本発明の方法の化合物は、適当な有機または無機酸との反応により、医薬上許容される酸付加塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）のような本発明の方法の化合物の溶媒和物は、適当な溶媒から結晶化または再結晶することにより形成することができる。例えば、水和物は、水性溶液または水を含有する有機溶媒中の溶液から、結晶化または再結晶することにより形成することができる。
【００２５】
他のＮＫ３アンタゴニスト、例えばＲ１１３２８１、Ｎ１０Ａ、Ｎ５Ａ１、ＳＲ−１４２８０１、ＳＳＲ−１４６９７７、Ｃａｍ−２４２５およびＭＤＬ−１０５２１２の医薬上許容される誘導体は、それらに応じて、ＷＯ９９／３６４２４、ＷＯ００／３９１１４、ＷＯ９５／２８９３１、ＷＯ９６／０５２０３、ＥＰ７７６８９３、ＷＯ９８／５４１９１、ＥＰ６７３９２８、ＷＯ９４／２６７３５およびＷＯ９７／１０２２９に開示されているものを含む。
【００２６】
ＮＫ３受容体アンタゴニストとしての、化合物（Ｉ）のような本発明の方法の化合物の活性は、標準的な試験で評価され、タキキニン受容体の過度の刺激により特徴付けられる、ある種の臨床的症状、特に本明細書に開示した症状の治療において可能性ある治療的有用性があることを示す。関連する試験は本明細書に記載のものを含む。
【００２７】
本明細書において用いられる場合、「腸機能異常により特徴付けられる症状」なる用語は、下痢型過敏性腸症候群、便秘型過敏性腸症候群、交互型過敏性腸症候群、機能性腹部膨満、機能性便秘および機能性下痢を含む。
特に、腸機能異常により特徴付けられる症状は、下痢型過敏性腸症候群を含む。
特に、腸機能異常により特徴付けられる症状は、便秘型過敏性腸症候群を含む。
特に、腸機能異常により特徴付けられる症状は、交互型過敏性腸症候群を含む。
特に、腸機能異常により特徴付けられる症状は、他の腸症状を含む。
本明細書で用いられる場合、「他の腸症状」なる用語は、腹痛、切迫症、膨満感、不完全排出およびいきみ（straining）のような兆候を伴う症状、特に、切迫症、膨満感、不完全排出およびいきみを含む。
【００２８】
また、本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類における腸機能異常および／または内臓痛により特徴付けられる症状の治療および／または予防方法であって、有効で、非毒性かつ医薬上許容される量のＮＫ３アンタゴニスト、例えば化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
また、本発明は、腸機能異常および／または内臓痛に特徴付けられる症状の治療および／または予防において用いるための、化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体のようなＮＫ３アンタゴニストを提供する。
【００３０】
また、腸機能異常および／または内臓痛に特徴付けられる症状の治療および／または予防のための医薬の製造における化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体のようなＮＫ３アンタゴニストの使用を提供する。適当には、腸機能異常および／または内臓痛に特徴付けられる症状は、過敏性腸症候群の症状、機能性腹部膨満、機能性便秘、機能性下痢、他の腸症状および機能性腹痛から選択される。
【００３１】
さらに、本発明は、腸機能異常および／または内臓痛により特徴付けられる症状の治療または予防用の、式（Ｉ）で示される化合物のようなＮＫ３アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩もしくはその医薬上許容される溶媒和物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。ここに、適当には、腸機能異常および／または内臓痛により特徴付けられる症状は、ある種の過敏性腸症候群の症状、機能性腹部膨満、機能性便秘、機能性下痢、他の腸症状および機能性腹痛から選択される。
【００３２】
かかる本発明の医薬および組成物は、本発明の化合物を適当な担体と混合することにより調製することができる。これらは、希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、フレーバー、着色剤、滑沢剤または保存剤を、慣用的な方法で含んでいてもよい。
これらの慣用的な賦形剤は、例えば、症状の治療用の公知の薬剤の組成物の製剤中に用いることができる。
【００３３】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、単位投与形態および医学または獣医学の分野での使用に適した形態である。例えば、かかる製剤は、症状の治療における薬剤としての使用の説明が書かれているか、または印刷されているパック形態であってもよい。
本発明の化合物の適当な投与量範囲は、用いる化合物および患者の症状に依存する。また、とりわけ、吸収性と効能の関係ならびに投与の頻度および経路に依存するだろう。
【００３４】
本発明の化合物または組成物は、いずれの経路での投与用に処方することができ、好ましくは、単位投与形態またはヒト患者が単回投与で自身に投与することができる形成である。有利には、組成物は、経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋肉内投与に適している。製剤は、活性成分を持続放出するように設計することができる。
例えば、組成物は、錠剤、カプセル、サッシェ、バイアル、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元粉末または液体製剤、例えば溶液もしくは懸濁液、または坐剤の形態であってもよい。
【００３５】
組成物、例えば経口投与に適した組成物は、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、とうもろこしでんぷん、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばスターチ、ポリビニルピロリドン、スターチグリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロース；または医薬上許容される硬化剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。
【００３６】
固体組成物は、混合、充填、打錠等の慣用的方法により得ることができる。反復混合操作を、多量の充填剤を用いる組成物中に活性薬剤を分散させるために用いることができる。組成物が錠剤、粉末またはロゼンジの形態である場合、固体医薬組成物を形成するのに適当ないずれの担体を用いることができ、例としては、ステアリン酸マグネシウム、でんぷん、グルコース、ラクトース、シュークロース、米粉およびチョークが挙げられる。錠剤は、通常の医薬手法でよく知られた方法に従って、特に、腸溶コーティングでコートすることができる。また、組成物は、摂取可能カプセルの形態、例えば、要すれば、担体または他の賦形剤と一緒に化合物を含有するゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【００３７】
液体としての経口投与用組成物は、例えばエマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または適当なビヒクルで復元する乾燥生成物として与えられてもよい。かかる液体組成物は、慣用的な添加物、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用油；乳濁剤、例えばレシチン、モノステアリン酸ソルビタンまたはアカシア；水性または食用油を含む非水性ビヒクル、例えばアーモンド油、ヤシ油、油性エステル、例えばグリセリンまたはプロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステル、グリセリン、水または通常の生理食塩水；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸；および要すれば、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
【００３８】
また、本発明の活性化合物は、経口投与以外でも投与することができる。慣用的な医薬手法に従って、組成物は、例えば坐剤として直腸投与用に処方することができる。また、医薬上許容される液体、例えば滅菌発熱物質不含水または医薬上許容される油もしくは液体の混合物中の、水性もしくは非水性溶液、懸濁液またはエマルジョンの注射形態での投与用に処方することができる。液体は、静菌剤、酸化防止剤もしくは他の保存剤、緩衝液もしくは血液と等張性である溶液を与える溶質、増粘剤、懸濁化剤または他の医薬上許容される添加剤を含有していてもよい。かかる処方は、単位投与形態、例えばアンプルもしくは使い捨て注射デバイス、または多回投与形態、例えば適当な投与量を取り出すことができるボトルまたは注射可能処方を調製することができる固体形態もしくは濃縮形態で与えられるだろう。
【００３９】
また、本発明の活性化合物は、経鼻または経口での吸入により投与することができる。かかる投与は、例えば所望により炭化水素噴射剤中に懸濁した、本発明の化合物および適当な担体を含むスプレー処方で行われる。
好ましいスプレー処方は、微粉化合物粒子を、懸濁粒子の沈殿を防止するための界面活性剤、溶媒または分散剤と組み合わせて含む。好ましくは、化合物の粒度は、約２〜１０ミクロンである。
【００４０】
本発明の活性化合物の投与のさらなる形態は、皮膚パッチ処方を利用する経皮デリバリーを含む。好ましい処方は、皮膚に接着し、化合物を粘着剤から皮膚を介して患者に拡散させることのできる感圧性粘着剤中に分散された本発明の化合物を含む。経皮吸収の速度を一定にするために、天然ゴムまたはシリコーンのような当該分野で公知の感圧性粘着剤を用いることができる。
【００４１】
上記したように、化合物の有効量は、使用する特定の化合物、患者の症状ならびに投与の経路および頻度に依存する。単位投与量は、一般的には、２０〜１０００ｍｇを含有し、好ましくは３０〜５００ｍｇ、特に５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇを含有するだろう。組成物は、一日に１回またはそれ以上、例えば一日に２、３または４回投与することができ、７０ｋｇの成人の一日の総投与量は、通常、１００〜３０００ｍｇの範囲だろう。別法として、単位投与量は、２〜２０ｍｇの活性成分を含有し、要すれば、多回数で投与して、上記した一日の投与量を与えるだろう。
【００４２】
特定のＮＫ３アンタゴニストの投与量および処方は、上記した特許出願に開示されているものを含む。
許容されない毒性効果は、本発明に従って投与する場合、本発明の方法の化合物には考えられない。
【００４３】
ＮＫ３リガンドとしての本発明の化合物の活性は、放射性標識ＮＫ３リガンド、［１２５Ｉ］−［Ｍｅ−Ｐｈｅ７］−ＮＫＢまたは［３Ｈ］−センクチド（Senktide）の、モルモットおよびヒトＮＫ３受容体への結合を阻害する能力により測定する（Renzetti et al, 1991, Neuropeptide, 18, 104-114; Buell et al, 1992, FEBS, 299(1), 90-95; Chung et al, 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967-972）。
利用する結合アッセイにより、平衡条件下でＮＫ３受容体に対する［１２５Ｉ］−［Ｍｅ−Ｐｈｅ７］−ＮＫＢおよび［３Ｈ］−センクチドの特異的結合を５０％にまで減少させるのに必要とされる各々の化合物の濃度を得る（ＩＣ５０）。
【００４４】
結合アッセイにより、各々の試験化合物に関して、２重または３重に行った２〜５つの別の実験の平均ＩＣ５０値を得る。本発明の最も強力な化合物は、１〜１０００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示し、特に、モルモット皮質膜において、［３Ｈ］−センクチドの置換により，実施例２２、４７、４８および８５の化合物は、それぞれ、５．６、８．８、１２．０および４．８のＫｉｓ（ｎＭ）を示す（ｎ＝３）。本発明の化合物のＮＫ３−アンタゴニスト活性は、モルモット回腸（Hall et al., 1991, Eur. J. Pharmacol., 199, 9-14）およびウサギ単離アイリス括約筋（Maggi et al, 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000）のセンクチド−誘発収縮およびヒトＮＫ３受容体介在Ｃａ＋＋移動（Mochizuki et al, 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658）を阻害する能力により測定する。モルモットおよびウサギインビトロ機能アッセイにより、各々の試験化合物に関して、３〜８回の実験の平均ＫＢ値を得る。ここに、ＫＢは、センクチドの濃度応答曲線において右方向に２倍シフトさせるのに必要な各々の化合物の濃度である。ヒト受容体機能アッセイにより、アゴニストＮＫＢにより誘発されるＣａ＋＋移動を５０％まで減少させるのに必要とされる各々の化合物の濃度（ＩＣ５０値）を得る。このアッセイにおいて、本発明の化合物はアンタゴニストとして作用する。
【００４５】
疑念を回避するために、限定するものではないが、本明細書に示される特許および特許出願を含む刊行物は、出典明示して本明細書に組み入れる。
上記した症状の治療における本発明の化合物の治療的可能性は、齧歯類疾患モデルを用いて評価することができる。
下記の実施例データは本発明を説明するものであって、限定するものではない。
【００４６】
図面
下記は以下に示す図の簡単な説明である：
図１：上行性刺激反射の化合物（Ｉ）による阻害を示す；
図２：正常な非感作動物における化合物（Ｉ）の小腸管通過に対する有意な効果の欠如を示す；
図３：卵白アルブミン感作モデルにおける化合物（Ｉ）の小腸管通過に対する効果を示す；
図４：化合物（Ｉ）のラット結腸直腸感応度および緊張に対する効果を示す。
【００４７】
実験結果
化合物（Ｉ）は正常な胃腸運動に影響を及ぼさない
経口投与量５、１５および５０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ）は、フェノールレッド法を用いて測定して、ラット胃内容排出に著しくまたは統計的に有意な効果を与えなかった。この研究で用いた高投与量は、腸抗侵害活性を与えるものと類似しており（下記を参照）、化合物（Ｉ）がヒトまたはモルモットのこの受容体の変種に対しては高いアフィニティーであるのに比べて、ラットＮＫ−３受容体の場合に低いアフィニティーであることと一致する。対照的に、経口投与された２０ｍｇ／ｋｇの参照基準の硫酸モルヒネは、胃内容排出を、著しくかつ統計的に有意に減少させた(表１を参照)。この効果は予測され、試験系の有効性を示した。
【００４８】
【表１】
2004534761.tif 000007
【００４９】
また、投与量５、１５および５０ｍｇ／ｋｇでの化合物（Ｉ）の経口投与は、チャコールミール試験を用いて測定して、ラットの胃腸運動性に、著しくまたは統計的に有意な効果を与えなかった。かくして、各々の化合物（Ｉ）で処理された群のチャコールミールによる移動距離は、各々の試験投与量でビヒクル処理された群と類似した。対照的に、経口投与された１０ｍｇ／ｋｇの硫酸モルヒネは、ビヒクル処理された群と比較して、著しくかつ統計的に有意に胃腸運動性を減少させた（表２を参照）。この効果は予測され、試験系の有効性を示した。
【００５０】
【表２】
2004534761.tif 000008
【００５１】
モルモットの腸内ニューロンにおけるスローＥＰＳＰの化合物（Ｉ）による阻害
４つのニューロンを化合物（Ｉ）で分析し、スローＥＰＳＰに対する効果を測定した。スローＥＰＳＰは、神経節に結合する節間周辺ストランドに適用される、１秒間の高周波数（２０Ｈｚ）電気刺激により誘発される。ベースラインスローＥＰＳＰを得、一旦正常に戻し、０．１μＭの濃度の化合物（Ｉ）を、調製物を介して潅流した。これを連続的に潅流して、スローＥＰＳＰを種々の間隔で試験した。４つすべてのニューロンにおいて、ベースラインと比較した場合、一旦薬物を循環させると少なくとも３０分間、５０％を超える脱分極のピーク振幅の減少があった。１つのニューロンにおいて１００％の遮断があり、さらに刺激により抑制性後シナプス電位（ＩＰＳＰ）を示した。他の３つのニューロンは、脱分極の振幅に基づいて、６０〜８０％の遮断を示した。２つのニューロンはビオシチンで満たされておりストレプトアビジンおよびテキサス・レッドと反応させ、それは蛍光顕微鏡でＤｏｇｉｅｌ ＩＩ型形態学を示した。
【００５２】
モルモット単離結腸における、伸張誘発反射活性の化合物（Ｉ）による阻害
反射研究に関して、５〜７ｃｍの長さの結腸を、暖めた、酸素供給生理食塩水中に吊るし、８ｍｍの金属棒を管腔に挿入し、腸壁を通る糸を介して異なる力で棒を引っ張ることのできる滑車系に連結し腸を膨張させた。膨張棒の両端から５ｍｍに小さいワイヤーホックにより結腸の壁にフォース・トランスデューサーを取り付けた。６、１２または２０ｇの力を用いる結腸壁膨張により、膨張に対して口側では律動的な収縮が惹起され、肛門側では小さな弛緩が惹起された。１２および２０ｇの力を適用することにより同様の活性のパターンが誘発され、膨張の肛門側での小さな弛緩はより明白であると考えられるが、口側の興奮性応答は、６ｍｇの重量の効果と変わらなかった。３０〜４５分で用いた２５０ｎＭの化合物(I)は、適当な膨張依存法における膨張効果を減少させ、高レベルでの膨張でより大きな効果があった（図を参照）。これらのデータは、化合物（Ｉ）によるＮＫ３受容体アンタゴニズムが膨張により誘発される上行性および下行性反射を減少させることを示唆している。腸反射での化合物（Ｉ）の効果は、より高膨張重量、ＮＫ３受容体でより明白であり、したがって、ＩＰＡＮ活性のスローＥＰＳＰ要素は、強力かつ可能な病理学的刺激を用いて誘発された反射に、高度に関与しうる。
【００５３】
データを図１に示し、化合物（Ｉ）の非存在および存在下、ならびにウォッシュアウト後で、６、１２または２０ｇ膨張により導かれる、ｇ・秒の曲線の領域で測定して、上行性興奮性反射の変化を示す。
【００５４】
ラットの小腸管通過における卵白アルブミン感作増加の化合物（Ｉ）による阻害
概要および結論
最初に、経口投与した１５ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ）によるＮＫ３受容体アンタゴニズムは、卵白アルブミン攻撃により誘発されるラット小腸管通過時間の増加を阻害することが示された。これらのデータは、腸機能の（生理学的よりも）病理学的変化におけるＮＫ３受容体の関与を強力に支持している。
【００５５】
目的
卵白アルブミン免疫攻撃への感作により誘発されたラット小腸管通過の増加は、以前には、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）の、腸通過の異常なパターンを正常化するための能力を実証するために用いられていた（Clayton NM. Sargent R. Butler A. Gale J. Maxwell MP. Hunt AA. Barrett VJ. Cambridge D. Bountra C. Humphrey PP. The pharmacological properties of the novel selective 5-HT3 receptor antagonist, alosetron, and its effects on normal and perturbed small intestinal transit in the fasted rat. Neurogastroenterology & Motility. 11(3):207-17, 1999 Jun.）。所定のアロセトロンでのデータの重要性および腸内の惹起とＮＫ３受容体の間の可能性ある相互作用（Gay J, Fioramonti J, Garcia-Villar R, Edmonds-Alt X, Bueno L (1999)  Gut, 44, 497-503.）、化合物（Ｉ）の効果をこのモデルにおいて研究した。
【００５６】
結果
経口投与した１５ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ）は、正常な、非感作動物において、小腸管通過に有意な影響を与えなかった（図２を参照）。しかしながら、卵白アルブミン感作系において、卵白アルブミン感作後に見られた増加した通過は、経口投与した１５ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ）で予備治療することにより著しく阻害された（図３を参照）。
【００５７】
議論
これらのデータは、化合物（Ｉ）で初めて、胃腸運動性の正常なパターンにおいて、ＮＫ３受容体の関与の欠乏と対照的に、この受容体が運動性の異常なパターンの媒介に関して有意な機能を有しうることを示している。さらに、これらのデータおよびこのモデルの使用は、インビトロで得られたこれらのデータの重要性（ＩＰＡＮスローＥＰＳＰ活性におけるＮＫ３受容体の関与を証明し；ヒト単離結腸での非コリン作用性興奮性神経活性の阻害に対するＮＫ３受容体活性化の能力を証明した）と、インビボでの腸の病理学を関連させることを可能にした。
【００５８】
胃腸侵害受容の化合物（Ｉ）による阻害
意識のあるラットにおいて、経口投与で５０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ）は、３０、４５および６０ｍｍＨｇの膨張圧での結腸直腸領域の膨張の間、結腸直腸緊張に影響することなしに、有意な抗侵害効果を有していた（図４を参照）。経口投与で３０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ）は同様に作用したが、その効果は、統計的には、高膨張圧でのみ有意であった。試験した最も低容量の化合物（Ｉ）（１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）は、抗侵害活性がなかった。
これらのデータは、選択的ＮＫ−３受容体アンタゴニズムが有害な膨張に対する腸の感受性を減少させることができることを示している。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】上行性刺激反射の化合物（Ｉ）による阻害を示す。
【図２】正常な非感作動物における化合物（Ｉ）の小腸管通過に対する有意な効果の欠如を示す。
【図３】卵白アルブミン感作モデルにおける化合物（Ｉ）の小腸管通過に対する効果を示す。
【図４】化合物（Ｉ）のラット結腸直腸感応度および緊張に対する効果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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