(57)【要約】２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体、それらの製造法ならびに閉経後病理学の予防及び処置のための製薬学的組成物の調製のためのそれらの使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2004517151.tif 000059
［式中、Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル又はハロアルケニルであるか、又はそれらがアルキルの場合、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それらは４−〜８−員複素環式環を形成することができ、
ＸはＨ、アルキル、アリール、ニトロ、ハロ、Ｏ−Ｒ３であり、ここでＲ３はＨ、アルキル、アリール、アルカノイル、アリーロイルであり、
Ｘ１はＨ、アルキル又はアルコキシであり、Ｘ及びＸ１がアルキルである場合、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合芳香環を形成してα−ナフタレニルを与えることができ、
ＹはＨ、アルキル、アルカノイル、アリーロイル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルであり、
ＺはＨ、Ｏ−Ｒ４であり、ここでＲ４はＨ、アルキル、アルカノイル、アリーロイルであり、
ｍは１、２であり、
ｎは０、１であり、
ｐは２〜６であり、
――――は３−４位又は４−４ａ位における原子の間の単もしくは二重結合を示し：ｎが１である場合、二重結合は二者択一的に環外もしくは環内であることができ、それぞれｍ＝１の場合には４−ベンジリデンクロマン又はｍ＝２の場合には４−ベンジル−クロム−３−エンを与え；ｎが０である場合、環内結合３−４は単もしくは二重結合であることができ、ｎが０であり且つ環内結合３−４が単結合である場合、ＺはＨではない］
の２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体及びそれらの製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２がアルキルであり、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン環を形成し、
ＸがＨ又はＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
Ｘ１がＨであり、
ＹがＨ、Ｃ１−Ｃ５アルカノイル又はアリーロイルであり、
ＺがＨであり、
ｍが２であり、ｎが１であり、ｐが２であり、
３−４位における原子の間の結合が二重結合であり、４−４ａ位における原子の間の結合が単結合である
請求項１に従う２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体。
【請求項３】
３−フェニル−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）ベンジル）−７−ヒドロキシクロム−３−エンである請求項１〜２に従う化合物、そのエステル及び塩。
【請求項４】
３−（４−メトキシ）フェニル−４−［［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−オールである請求項１〜２に従う化合物、そのエステル及び塩。
【請求項５】
活性成分として請求項１〜４で特許請求された少なくとも１種の化合物を製薬学的に許容され得る賦形剤と一緒に含有する製薬学的組成物。
【請求項６】
複数の閉経後病理学、特に骨粗しょう症、冠動脈心臓疾患及びエストロゲン依存性ヒトガンの予防及び処置において有用な薬剤の製造のための請求項１〜４に従う化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体、それらの製造法及びそれらの製薬学的組成物に関する。
【０００２】
さらに明確には、本発明は一般式：
【０００３】
【化１】
2004517151.tif 000002
【０００４】
［式中、Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル又はハロアルケニルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、４−〜８−員複素環式環を形成することができ、
ＸはＨ、アルキル、アリール、ニトロ、ハロ、Ｏ−Ｒ３であり、ここでＲ３はＨ、アルキル、アリール、アルカノイル、アリーロイルであり、
Ｘ１はＨ、アルキル又はアルコキシであり、Ｘ及びＸ１がアルキルである場合、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合芳香環を形成してα−ナフタレニルを与えることができ、
ＹはＨ、アルキル、アルカノイル、アリーロイル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルであり、
ＺはＨ、Ｏ−Ｒ４であり、ここでＲ４はＨ、アルキル、アルカノイル、アリーロイルであり、
ｍは１、２であり、
ｎは０、１であり、
ｐは２〜６であり、
――――は３−４位又は４−４ａ位における原子の間の単もしくは二重結合を示し：ｎが１である場合、二重結合は二者択一的に（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙ）環外（ｅｘｏｃｙｃｌｉｃ）もしくは環内（ｅｎｄｏｃｙｃｌｉｃ）であることができ、それぞれｍ＝１の場合には４−ベンジリデンクロマン又はｍ＝２の場合には４−ベンジル−クロム−３−エンを与え；ｎが０である場合、環内結合３−４は単もしくは二重結合であることができ、ｎが０であり且つ環内結合３−４が単結合である場合、ＺはＨではない］
の２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体に関する。
【０００５】
本発明の化合物は塩の形態で存在することができる。
【０００６】
塩基性基を保有する化合物は有機もしくは無機酸付加塩の形態で存在することができる。
【０００７】
酸基を保有する化合物はアルカリもしくはアルカリ−土類金属又は有機アミンとの付加塩の形態で存在することができる。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物において、ベンゾピラン環の３及び４位の間の結合が単結合である場合、環の３−及び４−位における２個の炭素原子は不整（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ）であることができ、化合物は純粋なエナンチオマー、ジアステレオ異性体の混合物又はラセミ体として存在することができる。
【０００９】
アルキルは好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１０】
ハロアルキルは好ましくは１〜５個のフッ素又は塩素原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、例えばトリフルオロメチルである。
【００１１】
アルケニルは好ましくはＣ２−Ｃ４アルケニル、例えばエテニル又はアリルである。ハロアルケニルは好ましくは１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ２−Ｃ４アルケニルである。
【００１２】
アリールは好ましくは場合により１〜３個の置換基で置換されていることができるフェニル又はナフチルであり、置換基は同一もしくは異なり、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ基から選ばれる。
【００１３】
アルカノイルは好ましくはＣ１−Ｃ４アルカノイル基、例えばホルミル、アセチル又はプロピオニル基である。
【００１４】
アリーロイルは好ましくは場合により１〜３個の置換基で置換されていることができるベンゾイル基であり、置換基は同一もしくは異なり、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ基から選ばれる。
【００１５】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１及びＲ２が、窒素原子と一緒になって、ピペリジノ又はピロリジノ環を形成し、Ｙが水素又はアルカノイル基である化合物である。
【００１６】
Ｚは水素、ヒドロキシ又はアルコキシであり、ｎはゼロ又は１であり、ｐは２であり、Ｘ及びＸ１は水素であるか、又は一方が水素であり、他方が好ましくはパラ位におけるハロゲン又はＯＲ３基であり、ここでＲ３は上記で定義した通りである。
【００１７】
好ましい態様において、本発明は式（ＩＡ）：
【００１８】
【化２】
2004517151.tif 000003
【００１９】
［式中、ＸはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり、ＹはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルカノイル、アリーロイルである］
の２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体に関する。
【００２０】
アリーロイルは好ましくは場合により１〜３個の置換基で置換されていることができるベンゾイル基であり、置換基は同一もしくは異なり、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ基から選ばれる。
【００２１】
化合物は有機もしくは無機酸付加塩あるいはアルカリもしくはアルカリ−土類金属又は有機アミンとの付加塩の形態で存在することができる。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭｓ）の種類に属し、それはエストロゲンレセプターと結合し且つ相互作用するが、それは骨のようなある種の組織においてエストロゲンアゴニストとして作用し、他の組織そして特に乳房及び子宮においてエストロゲンアンタゴニストとして作用する。
【００２３】
ＳＥＲＭｓはエストロゲンのいくつかの副作用なしでその有益な効果を保持している。
【背景技術】
【００２４】
特許文献１は骨の損失そして特に骨粗しょう症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）に関連する骨の損失の減少における使用のための３，４−ジアリール−２Ｈ−１−ベンゾピランを開示している。
【００２５】
特許文献１内での使用のために特に好ましい化合物は、後に骨粗しょう症の処置のためのレボルメロキシフェン（ｌｅｖｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ）としてＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋにより開発されたセントクロマン（ｃｅｎｔｃｈｒｏｍａｎ）の１−エナンチオマーである。
【００２６】
レボルメロキシフェンを下記において参照化合物として用いる。
【００２７】
抗−エストロゲン活性を有する可能性のある置換ベンゾピラン及びチオベンゾピラン誘導体は後に特許文献２及び特許文献３において開示された。
【００２８】
本発明の化合物はそれらの化学構造において：
・二者択一的に環−内もしくは−外性である３−４位又は４−４ａ位における原子の間の二重結合の存在；
・ベンゾピラン環の４位の炭素原子上におけるｔ−アミノアルキルオキシベンジル／又はベンジリデニル基による置換；
・４位の炭素上の置換基がｔ−アミノアルキルオキシフェニル基である場合の５位におけるヒドロキシ基の存在
に関して先行技術のベンゾピランと異なる。
【００２９】
ベンゾピラン構造におけるこれらの相違そして特にベンゾピラン環の４位の炭素原子とフェニル基の炭素原子の間のメチレン又はメチリデン架橋の存在は、本発明の化合物の薬理学的活性のために基本的に重要であることが明らかになった。
【００３０】
非特許文献１に記載されている、組織−特異的エストロゲンアゴニスト及びアンタゴニスト作用を備えた非−ステロイド性ベンゾチオフェン誘導体、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）は、米国及びいくつかの欧州国において臨床的使用に関して認可された。
【００３１】
本発明の化合物はラロキシフェンと比べても、優るとも劣らない。
【００３２】
トリフェニルエチレン及びジヒドロナフタレンを含む、この活性範囲を有する可能性がある他の合成化合物がＳＥＲＭｓとして記載されている。しかしながら、薬剤としてのこれらの化合物の多くの開発は、それらの子宮組織の過剰な刺激の故に問題が多いことが示された。
【発明の開示】
【００３３】
本発明の新規なＳＥＲＭｓは、骨及び血清脂質レベルへの有意な有益な効果ならびに生殖組織への固有のエストロゲン性の低い程度に関連するアンタゴニスト効果を示す。
【００３４】
本発明の化合物の組織−特異的エストロゲン−アゴニスト及びアンタゴニスト性のために、本発明の化合物を特に複数の閉経後病理学（ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ）、特に骨粗しょう症、冠動脈心臓疾患（ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）及びエストロゲン依存性ヒトガン（ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ）の予防及び処置のための治療において用いることができる。
【００３５】
本発明は、式（Ｉ）
【００３６】
【化３】
2004517151.tif 000004
【００３７】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル又はハロアルケニルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４−〜８−員複素環式環を形成することができ、
ＸはＨ、アルキル、アリール、ニトロ、ハロ、Ｏ−Ｒ３であり、ここでＲ３はＨ、アルキル、アリール、アルカノイル、アリーロイルであり、
Ｘ１はＨ、アルキル又はアルコキシであり、Ｘ及びＸ１がアルキルである場合、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合芳香環を形成してα−ナフタレニルを与えることができ、
ＹはＨ、アルキル、アルカノイル、アリーロイルであり、
ＺはＨ、Ｏ−Ｒ４であり、ここでＲ４はＨ、アルキル、アルカノイル、アリーロイルであり、
ｍは１、２であり、
ｎは０、１であり、
ｐは２〜６であり、
――――は３−４位又は４−４ａ位における原子の間の単もしくは二重結合であり：ｎが１である場合、二重結合は二者択一的に環外もしくは環内であることができ、それぞれｍ＝１の場合には４−ベンジリデンクロマン又はｍ＝２の場合には４−ベンジル−クロム−３−エンを与え；ｎが０である場合、環内結合３−４は単もしくは二重結合であることができ、ｎが０であり且つ環内結合３−４が単結合である場合、ＺはＨではない］
の化合物の製造法も提供する。
【００３８】
スキーム（１）及び（２）に式（Ｉ）の２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ化合物の製造法を示す。これらの反応スキームを式（Ｉ）の他のｔ−アミノアルキルオキシ類似体に適用することもできる。
【００３９】
Ｚ＝ＯＲ４である式（Ｉ）の化合物はスキーム（１）に従い、気体状ＨＣｌで飽和させた非プロトン性溶媒中で１，３，５−トリヒドロキシベンゼンを置換フェニルアセトニトリルと反応させ、式（ＩＩ）のケトイミンを得ることにより得ることができ、ケトイミンを沸騰水中で加水分解して対応する式（ＩＩＩ）のケトンを得ることができ、それをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートにより環化して式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。
【００４０】
式（ＩＶ）の化合物を例えば溶媒を用いて又は用いずに、０℃〜溶媒の沸点の温度において適した無水物により、あるいは純粋な無水物により、あるいは非プロトン性溶媒中で且つ塩基の存在下で適したハライドにより７−位において保護し、グリニヤル反応に供するときに安定でなければならない式（Ｖ）のエステルを得ることができる。
【００４１】
得られる式（Ｖ）の化合物を適した触媒の存在下で水素化し、式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。
【００４２】
非プロトン性溶媒中で４−（ｔ−アミノアルキルオキシ）−１−ブロモベンゼン及びＭｇから得られる式（ＶＩＩ）のグリニヤル試薬の、−７０℃〜溶媒の沸点の温度における式（ＶＩ）のケトンへの付加はアルコール（ＶＩＩＩ）を生じ、それを例えば濃ＨＣｌのエタノール性溶液中で脱水し、式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。
【００４３】
式（ＩＸ）の化合物を適した溶媒中で且つ塩基の存在下においてアルキル又はアシルハライドによりアルキル化又はアシル化することができるか、あるいは高温において且つ溶媒なしでアシル無水物によりアシル化し、Ｙ（Ｒ４と異なる）がグリニヤル反応に安定なものから選ばれる保護基である式（Ｘ）の化合物を得ることができる。式（ＩＸ）の化合物を、例えば高温において濃ＨＣｌ又は濃ＨＢｒを用いて、あるいはＹ＝アシルの場合、メタノール水溶液中で高温においてＫ２ＣＯ３を用いて脱保護し、対応する式（ＸＩ）の遊離のフェノールを得ることができ、それを例えば適した溶媒中で且つ塩基の存在下においてアルキルハライドによりジアルキル化することができるか、あるいは例えば適した溶媒中で且つ塩基の存在下においてアシルハライドにより、又は溶媒を用いてもしくは用いずにアシル無水物によりジアシル化し、ＹがＲ４であるがＨと異なる式（Ｘ）の化合物を得ることができる；式（Ｘ）の化合物を適した溶媒中で且つ触媒の存在下において水素化し、ＹがＲ４であるか又はＲ４と異なり且つＹがグリニヤル反応における保護基として選択されたものと異なり得る対応する式（ＸＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００４４】
式（ＩＸ）の化合物を水素化して式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ることもできる。
【００４５】
ＺがＨである式（Ｉ）の化合物は、スキーム（２）に従って得られ得る。
【００４６】
化合物（ＸＩＶ）をフェノールの保護に関する文献（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｓｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ  Ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９，ｐａｇｅｓ  ２４６−２９２を参照されたい）に記載されているものから選ばれる適した保護部分（Ｙ）を用いてフェノール性ヒドロキシ基において保護し、化合物（ＸＶ）を得ることができた。保護基は次の段階の条件において安定なものから選ばれねばならない。続いてケトンのアルコールへの還元を避ける方法で、適した溶媒（アルコール類、ＴＨＦ、アセトン、ジオキサン、酢酸エチル、アルコール−水混合物など）中で適した触媒（Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｒｕ又は他の遷移金属を含有する）を用いる接触水素化により、あるいは適した非プロトン性溶媒中で水素化物を用いる化学的還元により、化合物（ＸＶ）をオレフィン性二重結合において選択的に水素化し、化合物（ＸＶＩ）を得た。化合物（ＸＶＩ）を化合物（ＸＶＩＩ）（ジエチルエーテル、ＴＨＦ又は他のエーテル性溶媒のような適した溶媒中で、室温と溶媒の沸騰温度の間の温度において保護された４−ヒドロキシベンジルクロリドとＭｇとの反応により得られる）と反応させ、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得た。４−ヒドロキシベンジルクロリドのための保護基（Ｙ‘）は前に記載したものと同じものの中から選ばれねばならないが、一般に化合物（ＸＶ）の場合に選ばれるＹと異なる。この第２の保護基（Ｙ’）の選択的除去は化合物（ＸＩＸ）を与えた。式（ＸＩＸ）の化合物を適した溶媒中で且つ塩基の存在下においてハロアルキルアミンを用いてアルキル化し、式（ＸＸ）の化合物を得ることができる。
【００４７】
式（ＸＸ）の化合物を脱水し（例えば、アセトニトリル中で室温においてＨＣｌ水溶液を用いて）、式（ＸＸＩ）及び（ＸＸＩＩ）の化合物の混合物を得ることができるか、あるいは穏やかな条件下で、例えばメタノール水溶液中で室温においてＫ２ＣＯ３を用いて脱保護し（Ｙ＝アシルの場合）、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。（ＸＸＩ）は結晶化により混合物から分離することができ、（ＸＸＩＩ）はクロマトグラフィー法により精製され得る。
【００４８】
キラルクロマトグラフィーにより式（ＸＸＩ）の化合物の純粋なエナンチオマーを得ることができ、式（ＸＸＶ）及び（ＸＸＶＩ）の化合物を得る。
【００４９】
式（ＸＸＩ）及び（ＸＸＩＩ）の化合物を水素化し、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００５０】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を例えばアセトニトリル中でＨＣｌ水溶液を用いて脱水し、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得ることができ、それを例えば適した溶媒中で且つ塩基の存在下においてアシルもしくはアルキルクロリドを用いてアシル化もしくはアルキル化し、Ｙがグリニヤル反応における保護基として選ばれるものと異なり得る式（ＸＸＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００５１】
Ｙの適した選択を用いて化合物（ＸＸＩＶ）を化合物（ＸＸ）から直接、Ｙ保護基の酸性除去及び同時に第３級アルコールの加水分解により得ることができる。
【００５２】
Ｙ＝アシルである式（ＸＸＩ）の化合物を例えばメタノール水溶液中でＫ２ＣＯ３を用いて加水分解し、対応する式（ＸＸＶＩＩＩ）のフェノールを得ることができ、これらをアルキル化剤又はアシル化剤によりアルキル化又はアシル化し、Ｙがグリニヤル反応における保護基として選ばれるものと異なり得る式（ＸＸＩ）の化合物を得ることができる。
【００５３】
好ましい保護基はピバロイル（２，２−ジメチルプロパノイル）である。
【００５４】
【化４】
2004517151.tif 000005
【００５５】
【化５】
2004517151.tif 000006
【００５６】
以下の実施例は本発明をさらに例示している。
【実施例１】
【００５７】
２，４，６−トリヒドロキシフェニルベンジルケトイミン塩酸塩の製造
【００５８】
【化６】
2004517151.tif 000007
【００５９】
５℃で冷却されたジエチルエーテル（４００ｍｌ）中のフロログルシノール（６０ｇ）の溶液を、冷却された酢酸エチル中にＨＣｌガスを泡立たせることにより調製されたＨＣ
【数式１】
2004517151.tif 000008
【００６０】
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（４．７ｍｌ）の溶液に加えた。
【００６１】
溶液を５℃で３日間保存した。結晶性の黄色の沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、それ以上精製せずに用いた。
【００６２】
９５ｇの生成物が得られた（収率＝８０％）。
【００６３】
ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール＝９０／１０  Ｒｆ＝０．７
【実施例２】
【００６４】
２，４，６トリヒドロキシフェニルベンジルケトンの製造
【００６５】
【化７】
2004517151.tif 000009
【００６６】
２，４，６−トリヒドロキシフェニルベンジルケトイミン塩酸塩（９５ｇ）を水（＝２０００ｍｌ）中に懸濁させ、攪拌下で９０℃に１時間温めた。
【００６７】
冷却後、結晶性生成物が得られた。固体を濾過し、水（２００ｍｌ）で洗浄し、真空下で６０℃において乾燥した。
【００６８】
７０ｇの生成物が得られた（収率８５％）。
【００６９】
ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール＝９０／１０  Ｒｆ＝０．８
【実施例３】
【００７０】
５，７−ジヒドロキシイソフラボンの製造
【００７１】
【化８】
2004517151.tif 000010
【００７２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７１５ｍｌ）中の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２２８ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８４ｇ）の溶液を、５０℃で温められたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４００ｍｌ）中の実施例２の化合物（５５ｇ）の溶液に加えた。混合物を９５℃で６０分間加熱した。
【００７３】
暗いオレンジ色の溶液を室温で冷却し、冷水（１０リットル）中に注ぎ、攪拌せずに終夜放置した。
【００７４】
ピンク色の固体を濾過し、水（１リットル）で洗浄し、真空下で７０℃において乾燥した。
【００７５】
４０．３ｇの生成物が得られた（収率７０．４％）。
【００７６】
ＴＬＣ：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０  Ｒｆ＝０．５５
【実施例４】
【００７７】
７−ピバロイルオキシ−５−ヒドロキシイソフラボンの製造
【００７８】
【化９】
2004517151.tif 000011
【００７９】
実施例３の化合物（１０ｇ）及び無水ピバル酸（５０ｍｌ）を閉じられたフラスコ中で磁気攪拌下に、１２０℃で４時間加熱した。濃度の高い赤い溶液を攪拌せずに終夜室温に保った。
【００８０】
沈殿を濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空下に４５℃で乾燥した。
【００８１】
８．９ｇのピンク色の固体が得られた（収率６５％）。
【００８２】
ＴＬＣ：塩化メチレン／メタノール＝９５／５  Ｒ．ｆ．＝０．８
【実施例５】
【００８３】
３−フェニル−５−ヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロマン−４−オンの製造
【００８４】
【化１０】
2004517151.tif 000012
【００８５】
アセトン（３００ｍｌ）中の実施例４の化合物（８．７ｇ）の溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（９
【数式２】
2004517151.tif 000013
【００８６】
た。セライトパッド上で触媒を濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。油状の残留物をジエチルエーテル中に溶解し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、再び蒸発させた。８ｇのオレンジ色の油が得られた（収率９０％）。
【００８７】
それをそれ以上精製せずに用いた。
【００８８】
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９５／５  Ｒ．ｆ．＝０．５
【実施例６】
【００８９】
４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）−１−ブロモベンゼンの製造
【００９０】
【化１１】
2004517151.tif 000014
【００９１】
ジメチルホルムアミド（１６０ｍｌ）中のブロモフェノール（１０ｇ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２０．７ｇ）を加え、攪拌下に１００℃で１０分間加熱した。Ｎ−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（９．６ｇ）を１０分かけて加えた。混合物を２時間加熱且つ攪拌し、次いで室温で冷却し、水（３００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。有機相を３％ＨＣｌ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。アルカリ性にした後（ａｆｔｅｒ  ａｌｃａｌｉｎｉｚａｔｉｏｎ）、水相を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した；溶媒の蒸発は１３ｇの生成物をオレンジ色の油として与えた。
【００９２】
ＴＬＣ：塩化メチレン／メタノール／酢酸＝７０／２０／１０  Ｒ．ｆ．＝０．７
【実施例７】
【００９３】
４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニルマグネシウムブロミドの製造
【００９４】
【化１２】
2004517151.tif 000015
【００９５】
コンデンサー、滴下ロート及び磁気攪拌機が備えられた５００ｍｌの４つ口フラスコ中にＮ２雰囲気下でマグネシウム（２．１ｇ）を入れた。
【００９６】
新しく蒸留されたテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）中の実施例６の化合物（１１．８ｇ）の溶液の５ｍｌを加え、次いで混合物を加熱還流させた。
【００９７】
残る溶液を沸騰反応混合物中に４０分かけて滴下した。混合物を室温に達せしめ、次いで濁った灰色の溶液を次の段階で用いた。
【実施例８】
【００９８】
３−フェニル−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロマン塩酸塩の製造
【００９９】
【化１３】
2004517151.tif 000016
【０１００】
前段階から得られるグリニヤル溶液を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の実施例５の化合物（２．６ｇ）の溶液に攪拌下で迅速に加えた。温度は４０℃に上昇した。１．５時間攪拌した後、水（１０ｍｌ）を加え、混合物を真空下で蒸発乾燥させた。粗生成物を酢酸エチル（３００ｍｌ）中に溶解し、不溶性の材料を濾過した。有機溶液をＨＣｌ０．２５Ｎ（２００ｍｌ）で洗浄し（生成物の塩酸塩は水中より酢酸エチル中に可溶性である）、沈殿が起るまで小容積に濃縮した。超音波処理の後、固体を濾過し、空気乾燥した。
【０１０１】
１．６ｇの生成物が白色の粉末として得られた。（収率３６％）。
【０１０２】
ＴＬＣ：塩化メチレン／メタノール＝９０／１０  Ｒ．ｆ．＝０．３
融点：２２０〜２２１℃
ＮＭＲ：ｃｏｍｐｌｉｅｓ
【実施例９】
【０１０３】
３−フェニル−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−５−ヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロム−３−エン塩酸塩の製造
【０１０４】
【化１４】
2004517151.tif 000017
【０１０５】
実施例８の化合物（０．７１ｇ）を沸騰エチルアルコール（４０ｍｌ）中に溶解した。溶液を室温で冷却し、ＨＣｌ３７％（０．２ｍｌ）を加えた。室温で２時間の後、溶液を完全に乾燥するまで蒸発させ、固体の泡（ｓｏｌｉｄ  ｆｏａｍ）をアセトンから結晶化させた。得られる白色の個体を濾過し、アセトンで洗浄し、真空下に３５℃で乾燥した。
【０１０６】
５５０ｍｇが得られた（収率８０％）。
【０１０７】
融点：２２９〜２３０℃
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン＝９５／５／１
Ｒ．ｆ．＝０．３
ＮＭＲ：ｃｏｍｐｌｉｅｓ
【実施例１０】
【０１０８】
３−フェニル−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−５−ヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロマン塩酸塩の製造
【０１０９】
【化１５】
2004517151.tif 000018
【０１１０】
４７０ｍｇの実施例９の化合物をアセトン（５０ｍｌ）中に懸濁させた；Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）を加え、透明の溶液をＰａｒｒ装置中で４０ｐｓｉにおいて、５％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、５０％Ｈ２Ｏ）を用いて３時間水素化した。
【０１１１】
触媒の濾過の後、溶液を蒸発させ、得られる白色の固体の泡を少量のＭｅＯＨ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏの添加により沈殿させた。
【０１１２】
２３０ｍｇの化合物が得られた。
【０１１３】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン＝９０／１０／０．５
融点：２６０〜２７０℃（分解）
ＮＭＲ：ｃｏｍｐｌｉｅｓ
【実施例１１】
【０１１４】
３−フェニル−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロム−３−エン塩酸塩の製造
【０１１５】
【化１６】
2004517151.tif 000019
【０１１６】
３７０ｍｇの実施例９の化合物を熱ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、次いで１３０ｍｇのＬｉＡｌＨ４を加え、混合物を３０分間攪拌した。
【０１１７】
水（１７０ｍｇ）を注意深く加え、灰色の固体を濾過し、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを用いて溶液を酸性化した。混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、超音波処理した。
【０１１８】
白色の固体が沈殿した。それを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下に５０℃で乾燥した。
【０１１９】
２１０ｍｇの化合物が得られた。
【０１２０】
融点：２４８〜２５１℃（分解）
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン＝９５／５／１
Ｒ．ｆ．＝０．２５
ＮＭＲ：ｃｏｍｐｌｉｅｓ
【実施例１２】
【０１２１】
４’，７−ジピバロイルオキシ−５−ヒドロキシイソフラボンの製造
【０１２２】
【化１７】
2004517151.tif 000020
【０１２３】
商業的に入手可能であるか又は既知の方法で製造されるゲニステイン（１０ｇ）及び無水ピバル酸（７５ｍｌ）を１１０℃で２２時間加熱し、次いで褐色の溶液を冷却し、室温で終夜放置した。
【０１２４】
少量の固体が生成した；混合物に軽質石油エーテル（１５０ｍｌ）を加え、次いで多量の固体を濾過し、軽質石油エーテルで洗浄し、真空下に４５℃で乾燥した。
【０１２５】
１１．６ｇの表題化合物が得られた。
【０１２６】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：軽質石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８５／１５  Ｒ．ｆ．＝０．５
【実施例１３】
【０１２７】
３−（４−ピバロイルオキシフェニル）−５−ヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロマン−４−オンの製造
【０１２８】
【化１８】
2004517151.tif 000021
【０１２９】
実施例１２の化合物（１０ｇ）をアセトン（７５０ｍｌ）中に溶解し、触媒として５％Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ；５０％Ｈ２Ｏ含有率）を用いて４０ｐｓｉで水素化した。
【０１３０】
３時間後、触媒を濾過し、溶液を蒸発させて油を得、それを軽質石油エーテル（１５０ｍｌ）から結晶化させた。
【０１３１】
８．７ｇの表題化合物が得られた。
【０１３２】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：軽質石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８５／１５  Ｒ．ｆ．＝０．５
【実施例１４】
【０１３３】
３−（４−ピバロイルオキシフェニル）−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロマン塩酸塩の製造
【０１３４】
【化１９】
2004517151.tif 000022
【０１３５】
実施例８で記載したと同じ方法を用い、実施例５の化合物の代わりに実施例１３の化合物を用いて表題化合物が得られた。
【０１３６】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：クロロホルム／メタノール／３０％ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．１
Ｒ．ｆ．＝０．３５
【実施例１５】
【０１３７】
３−（４−ピバロイルオキシフェニル）−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−５−ヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロム−３−エン塩酸塩の製造
【０１３８】
【化２０】
2004517151.tif 000023
【０１３９】
実施例９で記載したと同じ方法を用い、実施例８の化合物の代わりに３−（４−ピバロイルオキシフェニル）−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロマン塩酸塩を用いて表題化合物が得られた。
【０１４０】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：クロロホルム／メタノール／３０％ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．１
Ｒ．ｆ．＝０．４
融点：２４３〜２４５℃（分解）
【実施例１６】
【０１４１】
３−（４−ピバロイルオキシフェニル）−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−５−ヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロマン塩酸塩の製造
【０１４２】
【化２１】
2004517151.tif 000024
【０１４３】
実施例１０で記載したと同じ方法を用い、実施例９の化合物に代わりに実施例１５の化合物を用いて表題化合物が得られた。
【０１４４】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：クロロホルム／メタノール／３０％ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．１
Ｒ．ｆ．＝０．４５
融点：２０５〜２０７℃（分解）
【実施例１７】
【０１４５】
３−（４−ピバロイルオキシフェニル）−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−５−イソプロポキシ−７−ピバロイルオキシクロム−３−エン塩酸塩の製造
【０１４６】
【化２２】
2004517151.tif 000025
【０１４７】
実施例１５の化合物（２１０ｍｇ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解し、次いでＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ）及び２−ヨードプロパン（２００ｍｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。
【０１４８】
Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）を加え、沈殿する生成物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：塩化メチレン／メタノール＝９５／５  Ｒ．ｆ．＝０．７）。
【０１４９】
得られる生成物をアセトン（２ｍｌ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ中の小過剰のＨＣｌを加え、結晶性塩酸塩を得た。
【０１５０】
７ｍｇの表題化合物が得られた。
【０１５１】
融点：２３７〜２３９℃
ＮＭＲ：ｃｏｍｐｌｉｅｓ
【実施例１８】
【０１５２】
４’−メトキシ−７−ピバロイルオキシ−５−ヒドロキシイソフラボンの製造
【０１５３】
【化２３】
2004517151.tif 000026
【０１５４】
商業的に入手可能であるか又は既知の方法で製造されるビオカニンＡ（２０ｇ）を無水ピバル酸（１００ｍｌ）中に懸濁させ、混合物を攪拌下に１２０℃で４時間加熱した。
【０１５５】
褐色の溶液を室温で終夜放置した；沈殿する生成物を濾過し、軽質石油エーテルで洗浄し、真空下に７０℃で乾燥した。
【０１５６】
１９．６ｇの表題化合物が得られた。
【０１５７】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：塩化メチレン／メタノール＝９５／５    Ｒ．ｆ．＝０．８
【実施例１９】
【０１５８】
３−（４−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロマン−４−オンの製造
【０１５９】
【化２４】
2004517151.tif 000027
【０１６０】
実施例５で記載したと同じ方法を用い、実施例４の化合物の代わりに４’−メトキシ−７−ピバロイルオキシ−５−ヒドロキシイソフラボンを用いて表題化合物が得られた。
【０１６１】
ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９５／５      Ｒ．ｆ．＝０．５
【実施例２０】
【０１６２】
３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロマン塩酸塩の製造
【０１６３】
【化２５】
2004517151.tif 000028
【０１６４】
実施例８で記載したと同じ方法を用い、実施例５の化合物の代わりに３−（４−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロマン−４−オンを用いて表題化合物が得られた。
【０１６５】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：クロロホルム／メタノール／３０％ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．１
Ｒ．ｆ．＝０．３
【実施例２１】
【０１６６】
３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−５−ヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロム−３−エン塩酸塩の製造
【０１６７】
【化２６】
2004517151.tif 000029
【０１６８】
実施例９で記載したと同じ方法を用い、実施例８の化合物の代わりに３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロマン塩酸塩を用いて表題化合物が得られた。
【０１６９】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：クロロホルム／メタノール／３０％ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．１
Ｒ．ｆ．＝０．３５
融点：２１４〜２１６℃（分解）
ＮＭＲ：ｃｏｍｐｌｉｅｓ
【実施例２２】
【０１７０】
３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジヒドロキシクロム−３−エン塩酸塩の製造
【０１７１】
【化２７】
2004517151.tif 000030
【０１７２】
実施例１１で記載したと同じ方法を用い、実施例９の化合物の代わりに実施例２１の化合物を用いて表題化合物が得られた。
【０１７３】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：クロロホルム／メタノール／３０％ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／１
Ｒ．ｆ．＝０．３
融点：１９８〜２００℃（分解）
【実施例２３】
【０１７４】
７−ピバロイルオキシイソフラボンの製造
【０１７５】
【化２８】
2004517151.tif 000031
【０１７６】
１９０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の７ｇの７−ヒドロキシイソフラボンの溶液に２ｇの水素化ナトリウム（パラフィン油中の８０％）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで４．２ｇの塩化ピバロイルを激しい攪拌下に１分内で滴下した。室温で２０分の後、混合物を水（４００ｍｌ）中に注ぎ、沈殿を濾過し、水（１０００ｍｌ）で洗浄し、クロロホルム（８００ｍｌ）中に溶解した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾燥させた。
【０１７７】
７．６ｇの白色の固体が得られた。
【０１７８】
ＴＬＣ溶離剤：軽質石油エーテル／酢酸エチル＝８５／１５  Ｒ．ｆ．＝０．６
【実施例２４】
【０１７９】
３−フェニル−７−ピバロイルオキシクロマン−４−オンの製造
【０１８０】
【化２９】
2004517151.tif 000032
【０１８１】
７７０ｍｌの１，４−ジオキサン中の１５．７  の実施例２３の化合物の溶液に８ｇの湿潤５％パラジウムカーボンを加え、Ｐａｒｒ装置中で４０ｐｓｉにおいて水素化した。Ｔ．Ｌ．Ｃ．により反応を監視し、４−ヒドロキシ誘導体へのさらなる還元を避けた。２時間後、セライトパッド上で触媒を濾過し、１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）で洗浄した。
【０１８２】
溶液を蒸発乾燥させ、残留油（２１．３５ｇ）を１１５ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、６３５ｍｌの軽質石油エーテルを加え、−２０℃で終夜保存することによりそれを結晶化させた。
【０１８３】
８．５３ｇの生成物が得られた。
【０１８４】
エチルアルコール中における母液の結晶化は１．３ｇの純粋な生成物の第２の収穫を与えた。
【０１８５】
ＴＬＣ：軽質石油エーテル／酢酸エチル＝８０／２０  Ｒｆ＝０．８５
【実施例２５】
【０１８６】
３−フェニル−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロマン塩酸塩の製造
【０１８７】
【化３０】
2004517151.tif 000033
【０１８８】
実施例８で記載したと同じ方法を用い、実施例５の代わりに実施例２４の化合物を用いて表題化合物が得られた。
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：塩化メチレン／メタノール＝９０／１０  Ｒ．ｆ．＝０．４
【実施例２６】
【０１８９】
３−フェニル−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロム−３−エン塩酸塩の製造
【０１９０】
【化３１】
2004517151.tif 000034
【０１９１】
実施例９で記載したと同じ方法を用い、実施例８の化合物の代わりに実施例２５の化合物を用いて表題化合物が得られた。
【０１９２】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：塩化メチレン／メタノール／３０％ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／１
Ｒ．ｆ．＝０．４
融点：２３３〜２３５℃（分解）
【実施例２７】
【０１９３】
３−フェニル−５−ヒドロキシ−７−メトキシクロマン−４−オンの製造
【０１９４】
【化３２】
2004517151.tif 000035
【０１９５】
実施例５で記載したと同じ方法を用い、実施例４の化合物の代わりに５−ヒドロキシ−７−メトキシイソフラボンを用いて表題化合物が得られた。
【実施例２８】
【０１９６】
３−フェニル−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロキシ−７−メトキシクロマン塩酸塩の製造
【０１９７】
【化３３】
2004517151.tif 000036
【０１９８】
実施例８に記載したと同じ方法を用い、実施例５の化合物の代わりに３−フェニル−５−ヒドロキシ−７−メトキシクロマン−４−オンを用いて表題化合物が得られた。
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：塩化メチレン／メタノール＝９０／１０    Ｒ．ｆ．＝０．２５
【実施例２９】
【０１９９】
３−フェニル−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−５−ヒドロキシ−７−メトキシクロム−３−エン塩酸塩の製造
【０２００】
【化３４】
2004517151.tif 000037
【０２０１】
実施例９で記載したと同じ方法を用い、実施例８の化合物の代わりに実施例２８の化合物を用いて表題化合物が得られた。
【０２０２】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：塩化メチレン／メタノール／３０％ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／１
Ｒ．ｆ．＝０．３
融点：２５３〜２５６℃（分解）
ＮＭＲ：ｃｏｍｐｌｉｅｓ
【実施例３０】
【０２０３】
３−フェニル−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−５−メトキシ−７−ピバロイルオキシクロム−３−エン塩酸塩の製造
【０２０４】
【化３５】
2004517151.tif 000038
【０２０５】
実施例９の化合物（５５０ｍｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解し、次いでＨ２Ｏ（３．５ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（４００ｍｇ）の溶液及びＤＭＦ（９．５ｍｌ）中のＣＨ３Ｉ（０．９ｍｌ）の溶液を加え、混合物を５時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）中でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。黄色の油をシリカゲル上のフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３＝９５／５／０．１  Ｒ．ｆ．＝０．４）。得られる生成物を、ＥｔＯＡｃ中の遊離の塩基の溶液にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを加えることにより、その塩酸塩に変換した。１９０ｍｇの白色の非晶質固体が得られた。
【０２０６】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：塩化メチレン／メタノール／ＮＥｔ３＝９５／５／０．１
Ｒ．ｆ．＝０．４
ＮＭＲ：ｃｏｍｐｌｉｅｓ
【実施例３１】
【０２０７】
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−５−ヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロム−３−エン塩酸塩の製造
【０２０８】
【化３６】
2004517151.tif 000039
【０２０９】
出発材料が実施例１のフェニルアセトニトリルの代わりに４−フルオロフェニルアセトニトリルである実施例１〜９に記載した方法に従い、表題化合物が得られた。
【０２１０】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：塩化メチレン／メタノール／３０％ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／１
Ｒ．ｆ．＝０．３
融点：１９８〜２００℃（分解）
ＮＭＲ：ｃｏｍｐｌｉｅｓ
【実施例３２】
【０２１１】
シス−３−フェニル−４−（４−ベンジルオキシベンジル）−４−ヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロマンの製造
【０２１２】
【化３７】
2004517151.tif 000040
【０２１３】
コンデンサー、滴下ロート及び磁気攪拌機が備えられた５００ｍｌの４つ口フラスコにＮ２下でマグネシウム（４．９ｇ）を入れた。
【０２１４】
４−ベンジルオキシベンジルクロリド（１４．７ｇ）を１９０ｍｌの新しく蒸留されたＴＨＦ中に溶解し、滴下ロート中に入れた。
【０２１５】
この溶液の１０ｍｌを室温でマグネシウム上に滴下し、マグネシウム表面で泡起が明らかになるまで混合物を強力に加熱した。すぐにフラスコを７５℃における油浴中に浸し、残る溶液を４０分かけて加えた。混合物を室温に達せしめ、次いで灰色の濁った溶液を、温度計、ＣａＣｌ２バルブ、磁気攪拌機及び滴下ロートが備えられた５００ｍｌのフラスコ中にＮ２下で移した。グリニヤル溶液を次の段階にすぐ用いたか又はフリーザー中で保存した。（収率１００％、未反応マグネシウムの秤量により算出）。
【０２１６】
新しく蒸留されたＴＨＦ（１００ｍｌ）中の実施例２４の化合物（１０ｇ）の溶液を、
【数式３】
2004517151.tif 000041
【０２１７】
黄色−オレンジ色の混合物を室温に達せしめ、２時間攪拌し、０℃で冷却し、攪拌下で水（８ｍｌ）を加えた。生成する固体を排出し、溶液を蒸発乾燥させ、ＥｔＯＡｃ／軽質石油エーテル＝１５／８５（２ｘ３００ｍｌ）を用いて磨砕した。
【０２１８】
固体（Ｍｇ塩及び他の副産物）の濾過の後、溶液を蒸発させ、油状残留物をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）から結晶化させた。
【０２１９】
７．０ｇの白色の固体が得られた；母液のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／軽質石油エーテル＝１５／８５）により純粋なシス−３−フェニル−４−（４−ベンジルオキシベンジル）−４−ヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロマンの第２の収穫（１．４ｇ）が得られた。
【０２２０】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：ＥｔＯＡｃ／軽質石油エーテル＝１５／８５    Ｒ．ｆ．＝０．３５
【実施例３３】
【０２２１】
シス−３−フェニル−４−（４−ヒドロキシベンジル）−４−ヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロマンの製造
【０２２２】
【化３８】
2004517151.tif 000042
【０２２３】
実施例３２の化合物（６．９ｇ）をＭｅＯＨ（８００ｍｌ）中に溶解し、Ｐａｒｒ装置中で１４ｇの湿潤５％Ｐｄ／Ｃを用い、４０ｐｓｉにおいて４５分間水素化した。
【０２２４】
セライトパッド上における触媒の濾過の後、溶液を減圧下で蒸発させ、油状残留物をそれ以上精製せずに続く段階で用いた。
【０２２５】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：ＥｔＯＡｃ／軽質石油エーテル＝３０／７０    Ｒ．ｆ．＝０．５
【実施例３４】
【０２２６】
シス−３−フェニル−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−７−ピバロイルオキシクロマンの製造
【０２２７】
【化３９】
2004517151.tif 000043
【０２２８】
アセトン（１７０ｍｌ）中の実施例３３の化合物（５．３ｇ）の溶液にＮ−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（２．４８ｇ）及びＫ２ＣＯ３（３．３８ｇ）を加え、次いで混合物を攪拌下で１６時間還流させた。
【０２２９】
固体を濾過し、溶液を蒸発させ、油状残留物を沸騰ヘキサン（５００ｍｌ）中に溶解した。
【０２３０】
不溶性材料の濾過の後、熱溶液を室温で冷却し、結晶化が起るまで超音波処理した（又は激しく攪拌した）。−２０℃で保存した後、固体を濾過し、真空下に５０℃で乾燥した。
【０２３１】
３．２ｇの白色の固体が得られた。
【０２３２】
母液をフラッシュクロマトグラフィーに供し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３＝９５／５／０．１）、さらに１．２ｇの生成物を得ることができる。
【０２３３】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：塩化メチレン／メタノール／ＮＥｔ３＝９５／５／０．１
Ｒ．ｆ．＝０．４
【実施例３５】
【０２３４】
ｒａｃ−３−フェニル−４−Ｅ−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）ベンジリデン−７−ピバロイルオキシクロマン塩酸塩の製造
【０２３５】
【化４０】
2004517151.tif 000044
【０２３６】
−２０℃で冷蔵されたＣＨ３ＣＮ（３００ｍｌ）中の実施例３４の化合物（４．２ｇ）の溶液を、ＣＨ３ＣＮ（３００ｍｌ）中の３７％ＨＣｌ（３ｍｌ）の冷（−２０℃）溶液に加え、−２０℃で終夜放置した。
【０２３７】
溶液を室温に達せしめ、Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により検査した。
実施例３４の化合物が完全に消費されたら、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をアトン中に溶解し、再び蒸発させ、白色の固体の泡を得、それをＥｔＯＡｃ中に溶解し、超音波処理又は攪拌により結晶化させた。
【０２３８】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：ＥｔＯＡｃ／ｎ−ＢｕｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＯＯＨ＝５０／１０／
１０／１０                                          Ｒ．ｆ．＝０．３
融点：２１４〜２１６℃
ＮＭＲ：ｃｏｍｐｌｉｅｓ
【実施例３６】
【０２３９】
実施例３５の化合物のエナンチオマーの分離
実施例３５の化合物を調製的Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．分離に供した。
【０２４０】
調製的分離の条件を下記に挙げる：
カラム：Ｃｈｏｒｉｓｉｓ  １０μｍ、７．８ｘ３００ｍｍ
溶離剤：アセトニトリル／０．５％酢酸＝２５／７５
流量：２ｍｌ／分
λ：２５４ｎｍ
負荷：０．５ｍｌの移動相中に溶解された２５ｍｇ。
【０２４１】
２種のエナンチオマーのエナンチオマー純度を分析的キラルクロマトグラフィーにより決定した；条件を下記に挙げる：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｒ、５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ
溶離剤：アセトニトリル／０．０１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４＋１ｍｌ  ＨＣＬＯ４（ｐＨ＝５．６）＝６５／３５
流量：０．５ｍｌ／分
λ：２５４ｎｍ
（＋）異性体の保持時間：５．６分
（−）異性体の保持時間：６．２分
２種の異性体を遊離の塩基として集めた：
遊離の塩基のエーテル性溶液中にＨＣｌガスを泡立てることにより、それらをそれらの塩酸塩に転換した。
［α］Ｄ＝＋４４．６（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
［α］Ｄ＝−４４．０（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
【実施例３７】
【０２４２】
ｒａｃ−３−フェニル−４−Ｅ−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）ベンジリデン−７−ヒドロキシクロマン塩酸塩の製造
【０２４３】
【化４１】
2004517151.tif 000045
【０２４４】
Ｈ２Ｏ（２．５ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（４４０ｍｇ）の溶液をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の実施例３５の化合物（４４０ｍｇ）の溶液に加え、終夜攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（６．３ｍｌ）を加え、次いで溶液を白色のエマルジョンが生成するまで部分的に蒸発させた。０℃に冷却した後、固体が分離し、それを濾過し、水で洗浄し、空気−乾燥した。３２０ｍｇの白色の非晶質固体が得られた。
【０２４５】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：ＥｔＯＡｃ／ｎ−ＢｕｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＯＯＨ＝５０／１０／
１０／１０                        Ｒ．ｆ．＝０．２
ＮＭＲ：ｃｏｍｐｌｉｅｓ
【実施例３８】
【０２４６】
シス−３−フェニル−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）ベンジル）−４，７−ジヒドロキシクロマンの製造
【０２４７】
【化４２】
2004517151.tif 000046
【０２４８】
実施例３４の化合物（１２．５ｇ）、ＭｅＯＨ（８００ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．５ｇ）及びＨ２Ｏ（４０ｍｌ）の混合物を４時間攪拌し、溶媒を５０ｍｌまで蒸発させ、Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ）を磁気攪拌下で加えた。白色の固体が分離し、それを濾過により集め、水で洗浄し、４５℃で乾燥した。９．２ｇの表題化合物が得られた。
【０２４９】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：塩化メチレン／メタノール／３０％ＮＨ４ＯＨ＝９３／７／０．７
Ｒ．ｆ．＝０．３５
融点  ９５〜１０３℃
ＮＭＲ：ｃｏｍｐｌｉｅｓ
【実施例３９】
【０２５０】
３−フェニル−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）ベンジル）−７−ヒドロキシクロム−３−エンの製造
【０２５１】
【化４３】
2004517151.tif 000047
【０２５２】
アセトニトリル（４０ｍｌ）中の３７％ＨＣｌ（３ｍｌ）の溶液をアセトニトリル（３００ｍｌ）中の実施例３８の化合物（９ｇ）の沸騰溶液に加えた。２０分後、溶液を０℃に急速に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（９．０ｇ）を加え、３時間攪拌し、沈殿する遊離の塩基をＫ２ＣＯ３と一緒に濾過し、水で洗浄し、真空下に４０Ｃで乾燥した。
【０２５３】
７ｇの表題化合物を得た：
融点：１６８〜１７０℃（分解）
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：塩化メチレン／メタノール／３０％ＮＨ４ＯＨ＝９３／７／０．７
Ｒ．ｆ．＝０．４
ＮＭＲ：ｃｏｍｐｌｉｅｓ
【実施例４０】
【０２５４】
３−フェニル−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）ベンジル）−７−ピバロイルオキシクロム−３−エン塩酸塩の製造
【０２５５】
【化４４】
2004517151.tif 000048
【０２５６】
アセトニトリル（４０ｍｌ）中の実施例３９の化合物（０．５ｇ）及びＫ２ＣＯ３（０．５ｇ）の混合物に塩化ピバロイル（０．５ｇ）を加えた；混合物を５時間攪拌し、塩を濾過し、次いでＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（小過剰）を加え、溶液を蒸発乾燥させて固体の泡を残し、それをエチルエーテルを用いて磨砕し、濾過し、室温で乾燥した。
【０２５７】
４００ｍｇの表題化合物が白色の非晶質固体として得られた。
【０２５８】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：ＥｔＯＡｃ／ｎ−ＢｕｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＯＯＨ＝５０／１０／
１０／１０                                  Ｒ．ｆ．＝０．４
ＮＭＲ：ｃｏｍｐｌｉｅｓ
【実施例４１】
【０２５９】
３−フェニル−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジアセチルオキシクロム−３−エン塩酸塩の製造
【０２６０】
【化４５】
2004517151.tif 000049
【０２６１】
実施例１１の化合物（２１０ｍｇ、実施例１１における通りに製造）を無水酢酸（２ｇ）中に１３０℃で溶解し、３０分間攪拌した。溶液を室温に冷却し、氷（２ｇ）を加え、水（５０ｍｌ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、小過剰のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを用いて酸性化し、蒸発乾燥させた。得られる黄色の油をアセトン／Ｅｔ２Ｏから結晶化させ、１００ｍｇの表題化合物を明−黄色の粉末として得た。
【０２６２】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：塩化メチレン／メタノール／ＮＥｔ３＝９５／５／０．１
Ｒ．ｆ．＝０．５５
融点：１５４〜１５６℃（分解）
ＮＭＲ：ｃｏｍｐｌｉｅｓ
【実施例４２】
【０２６３】
３−フェニル−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）ベンジル）−７−イソブチロイルオキシクロム−３−エン塩酸塩の製造
【０２６４】
【化４６】
2004517151.tif 000050
【０２６５】
実施例４０に記載した方法に従い、塩化ピバロイルの代わりに塩化イソブチロイルを用いて表題化合物が得られた。
【０２６６】
Ｔ．Ｌ．Ｃ．：ＥｔＯＡｃ／ｎ−ＢｕｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＯＯＨ＝５０／１０／
１０／１０                                Ｒ．ｆ．＝０．４
融点＝１５２〜１５５℃
ＮＭＲ：ｃｏｍｐｌｉｅｓ
【実施例４３】
【０２６７】
３−フェニル−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）ベンジル）−７−ヒドロキシクロム−３−エン  メタンスルホネート（１：１）（実施例３９の化合物の可溶性塩）の製造
２．７ｇの実施例３９の化合物を１２０ｍｌの熱アセトン中に溶解し、次いで３０ｍｌのアセトン中の５１２ｍｇのメタンスルホン酸の溶液を加え、結晶化が起るまで溶液を磁気的に攪拌した。
【０２６８】
−２０℃で２時間放置した後、固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下に４０℃で乾燥した。
【０２６９】
２．９ｇの白色の固体が得られた。融点＝１７０〜１７５℃（分解）
室温での水中におけるこの塩の溶解度は＞１ｍｇ／ｍｌであった。
【実施例４４】
【０２７０】
実施例３７の化合物の異性化による３−フェニル−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）ベンジル）−７−ヒドロキシクロム−３−エンの製造
８０℃で加熱されたＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１５０／５ｍｌ）中の実施例３７の化合物（６６０ｍｇ）の懸濁液にＣＨ３ＣＮ中の１％濃ＨＣｌの２５ｍｌを加えた。ＨＰＬＣ（カラムＳｅｌｅｃｔ  Ｂ  ＲＰ  Ｃ１８、溶離剤：ＣＨ３ＣＮ−ＭｅＯＨ＝８０−２０  ７０％、緩衝液  ３０％、流量＝０．８ｍｌ／分、λ＝２５４ｎｍ）において反応を監視した。８０℃で１５分間加熱した後、反応が完了した：８５％の生成物（保持時間＝４．８分）が生成し、１１％の試薬が未反応で残った。加熱を続けても、より多量の酸を加えても、反応はそれ以上進行しなかった。
【０２７１】
反応混合物を仕上げ、生成物を実施例３９で記載した通りに単離した。
【０２７２】
５００ｍｇの生成物が得られた（収率７５％）。
【実施例４５】
【０２７３】
２，２−ジメチル−プロパン酸  ３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステルの製造
【０２７４】
【化４７】
2004517151.tif 000051
【０２７５】
ホルムオノネチン（９０ｇ；３３５ミリモル）をアセトニトリル中に懸濁させ、Ｋ２ＣＯ３を加え、混合物を室温で約２０分間攪拌した。塩化ピバロイル（５９．８５ｇ；４９６ミリモル）を混合物中に滴下し、次いで反応物をさらに１５分間攪拌し、水中にクエンチングした。固体を濾過し、水で洗浄し、ＣＨＣｌ３中に溶解した；溶液を乾燥し、蒸発乾燥させて表題化合物を得、それを熱トルエンから結晶化することができた。１０２ｇの白色の結晶性粉末が得られた。
【０２７６】
融点：１５９〜１６１℃；ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲは構造と適合する。
【実施例４６】
【０２７７】
２，２−ジメチル−プロパン酸  ３，４−ジヒドロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステルの製造
【０２７８】
【化４８】
2004517151.tif 000052
【０２７９】
実施例４５の化合物をジオキサン中に溶解し、Ｐａｒｒ装置において３５ｐｓｉでＰｄ／ＢａＳＯ４５％を触媒として用いて水素化した。
【０２８０】
３時間後、触媒を濾過し、溶液を蒸発させて小容積とし、水中にクエンチングして沈殿を得、それを濾過し、熱９５％エノタール中に溶解した。冷蔵庫中で終夜放置した後、白色の生成物を濾過し、石油エーテルで洗浄し、６６ｇの表題化合物を得た。
【０２８１】
融点：１１９〜１２１℃；ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲは構造と適合する。
【実施例４７】
【０２８２】
２，２−ジメチル−プロパン酸  ３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステルの製造
【０２８３】
【化４９】
2004517151.tif 000053
【０２８４】
Ｍｇ削り屑（Ｍｇ  ｔｕｒｎｉｎｇｓ）（１５．４ｇ、６３５ミリモル）を２リットルフラスコ中に入れた；４−ベンジルオキシベンジルクロリド（４９．６ｇ、２１１．６ミリモル）を乾燥ＴＨＦ中に溶解し、この溶液をＭｇリボン上に、穏やかな還流を保ちながら不活性雰囲気下で１時間内に滴下した。
【０２８５】
混合物を−２０℃に冷却し、次いで乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の実施例４６の化合物（６０ｇ、１６９．３ミリモル）の溶液を１５分間内に滴下した。混合物を放置して室温に達せしめた後、水（５０ｍｌ）を加え、固体材料を濾過し、溶液を蒸発乾燥させた。残留油に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、混合物を−２０℃で１時間放置した。固体を濾過し、溶液を蒸発乾燥させた。残留油を９５％エノタールと石油エーテルの８０／２０混合物から結晶化させ、６０．８ｇ（１１０ミリモル）の表題化合物を得た。
【０２８６】
融点：１０４〜１１１℃；ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲは構造と適合する。
【実施例４８】
【０２８７】
２，２−ジメチル−プロパン酸  ３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−３−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステルの製造
【０２８８】
【化５０】
2004517151.tif 000054
【０２８９】
実施例４７の化合物（６０．８ｇ、１１０ミリモル）を酢酸エチル中に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を水素化した。
【０２９０】
触媒を濾過し、溶液を蒸発乾燥させて固体の泡（５０．８８ｇ、１１０ミリモル）を得、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２９１】
ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲは構造と適合する。
【実施例４９】
【０２９２】
２，２−ジメチル−プロパン酸  ３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−［［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルエステルの製造
【０２９３】
【化５１】
2004517151.tif 000055
【０２９４】
沸騰アセトン（８６０ｍｌ）中の：実施例４８の化合物（５０ｇ、１０８．１ミリモル）、Ｎ−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（２０ｇ、１０８．７ミリモル）及びＫ２ＣＯ３の混合物を反応させた。
【０２９５】
固体を濾過し、溶液を蒸発乾燥させて油（６２ｇ、１０８．１ミリモル）を得、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２９６】
ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲは構造と適合する。
【実施例５０】
【０２９７】
３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−［［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４，７−ジオールの製造
【０２９８】
【化５２】
2004517151.tif 000056
【０２９９】
メタノール中の実施例４９の化合物（６０ｇ、１０４．６ミリモル）の溶液に、水中に溶解されたＫ２ＣＯ３を加え、室温で３時間反応させた。溶媒を蒸発させて３００ｍｌとし、混合物を水中にクエンチングし、終夜攪拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下に室温で乾燥し、３６ｇの粗生成物を得、それを沸騰アセトニトリルから結晶化して２８ｇの化合物を得た。
【０３００】
融点：１０７．５〜１０８．５℃；ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲは構造と適合する。
【実施例５１】
【０３０１】
３−（４−メトキシ）フェニル−４−［［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−オール塩酸塩の製造
【０３０２】
【化５３】
2004517151.tif 000057
【０３０３】
実施例５０の化合物（２４ｇ、４９ミリモル）を熱アセトニトリル（５５０ｍｌ）中に溶解し、３７％ＨＣｌ（４．９ｍｌ）を加え、溶液を還流において４５分間攪拌した。混合物を室温に達せしめ、結晶化した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。１７．３ｇ（３４ミリモル）の表題化合物が得られた。
【０３０４】
融点：１９９〜２０５℃（分解）；ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲは構造と適合する。
【０３０５】
本発明の化合物をそれらの薬理学的活性に関して調べた。
【０３０６】
以下の実施例において、下記で化合物Ｉ（実施例３９）及び化合物ＩＩ（実施例５１）と呼ぶ化合物３−フェニル−４−（４−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）ベンジル）−７−ヒドロキシクロム−３−エン（遊離の塩基又はメタンスルホン酸塩として用いられる実施例３９の化合物）及び３−（４−メトキシ）フェニル−４−［［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−メチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−オール塩酸塩（実施例５１の化合物）を用いて得られる結果を報告する。
試験管内研究−ヒトエストロゲンレセプター−α及び−β（ＥＲ−α及びＥＲ−β）
実験はＯｂｏｕｒｎ  ＪＤ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３２，６２２９，１９９３に記載されている通りに行なわれた。
【０３０７】
本発明の化合物ＩはヒトＥＲ−α及びＥＲ−βに高い親和性で結合する。結合Ｋｉはそれぞれ０．０４１±０．０１１及び０．１５７±０．０２８ｎＭであった。
【０３０８】
周知のＳＥＲＭラロキシフェンと比較して、そのＥＲ−α親和性は類似であったが（Ｋｉ＝０．０７１±０．００８ｎＭ）、ＥＲ−βに関する親和性は１０倍高かった（Ｋｉ＝１．６２±０．３４８ｎＭ）。
【０３０９】
本発明の化合物ＩＩはヒトエストロゲンレセプターＥＲ−α及びＥＲ−βにもっと高い親和性で結合する。結合Ｋｉはそれぞれ０．０１７±０．００２及び０．０９９±０．００５ｎＭであった。
【０３１０】
周知のＳＥＲＭラロキシフェンと比較して（Ｋｉ  ＥＲ−β＝１．６２±０．３４８、ＥＲ−α＝０．０７１±０．００８ｎＭ）、ＥＲβに関する親和性は１６倍高く、ＥＲ−αに関する親和性は類似であった。
生体内研究−未成熟雌ラットアッセイ
抗子宮栄養活性（ａｎｔｉｕｔｅｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）
実験はＥｐｐｅｎｂｅｒｇｅｒ  Ｕ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １４（ｓｕｐｐｌ．２），Ｓ５−Ｓ１４，１９９１に記載されている通りに行なわれた。
【０３１１】
未成熟雌ラットにおいて、０．０５ｍｇ／ｋｇで１７α−エチニルエストラジオール（Ｅ２）を用いる３日間の経口的処置は、ビヒクル−処置標準と比較して子宮の湿潤重量を有意に増加させた（１７０−２２０％）。
【０３１２】
このＥ２の濃度は近−最大効果を生ずる最低であり、予備的用量−応答実験に基づいて選ばれた。
【０３１３】
経口的に投与される化合物Ｉ及びＩＩはＥ２の子宮栄養作用を用量関連様式で阻害した。１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日において化合物Ｉを用いて全拮抗作用が観察されたが（ＥＣ５０＝０．３３ｍｇ／ｋｇ・日）、参照化合物レボルメロキシフェンは子宮のＥ２刺激と部分的に拮抗したのみであった（１ｍｇ／ｋｇ／日において４０〜４５％の阻害）。
【０３１４】
０．１〜１ｍｇ／ｋｇ・日において化合物ＩＩを用い、全拮抗作用が観察された。抗エストロゲン効力（ＥＤ５０＝エストラジオール−刺激成長の５０％減少を生ずるのに必要な用量）の比較は、本発明の化合物ＩＩがラロキシフェンより約２５倍効力が高いことを示した（ＥＤ５０＝それぞれ０．０１６及び０．３９ｍｇ／ｋｇ・日）。
子宮栄養活性
０．１ｍｇ／ｋｇ／日における化合物Ｉ及びラロキシフェンは、ビヒクル処置標準ラットと比較してわずかに子宮重量を増加させた（それぞれ１７及び３２％、０．１ｍｇ／ｋｇ／日のＥ２より有意に低い）；しかしながら、０．０１、１及び１０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物Ｉ及びラロキシフェンの場合の子宮重量は標準ラットと有意に異ならなかった。
【０３１５】
０．０１、０．１、１及び１０ｍｇ／ｋｇ・日の化合物ＩＩ及びラロキシフェンの場合の子宮重量は標準ラットと有意に異ならなかった。
【０３１６】
以前に報告されたデータ（Ｍ．Ｓａｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，１８０１−１８０３）と一致して、同じ用量におけるレボルメロキシフェンは用量−依存的に子宮湿潤重量を有意に増加させ、Ｅ２の最大アゴニスト活性の６０〜６５％の最大アゴニスト活性が１ｍｇ／ｋｇで現れた。
【０３１７】
我々は未成熟雌ラットアッセイにおいて、本発明の好ましい化合物が子宮のエストロゲン刺激への拮抗において、有意なエストロゲン性を有していないビヒクル処置標準のレベルに下げるまで効力が高く且つ有効であると思われると結論できる。
【０３１８】
化合物ＩＩは子宮のエストロゲン刺激への拮抗においてラロキシフェンより効力が高いと思われる。
【０３１９】
対照的にレボルメロキシフェンは部分的アゴニストであり、１ｍｇ／ｋｇ−日においてＥ２の最大アゴニスト活性の６０〜６５％の最大アゴニスト活性を示した。
【０３２０】
特許請求した化合物の未成熟ラットにおける薬理学的側面は、構造的に関連する化合物レボルメロキシフェンのそれと比較して厳密に異なると思われ、本発明の化合物と先行技術の化合物の間の構造的相違が子宮−刺激効果の減少において関連しているとことを示している。
卵巣摘出された（ＯＶＸ）ラットモデルにおける効果
実験はＫａｌｎ  ＤＮ，Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒａｌ  １５，１７５−１９２，１９９１及びＧｒｅｓｅ  ＴＡ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４０，１４６−１６７，１９９７に従って行なわれた。
４週間ＯＶＸラットアッセイ
調べた化合物の効果を、術後４週間投薬された９〜１１−月令のＯＶＸラットにおいても評価し、ＯＶＸ標準及びＳｈａｍ対照（ｃｏｎｔｒｏｌｓ）と比較した。
【０３２１】
子宮重量、子宮組織学、子宮好酸球ペルオキシダーゼ活性（ＥＰＯ）、骨無機質密度（ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ）（ＢＭＤ）及び終点としての血清コレステロールレベルを用い、組織−特異的エストロゲンアゴニスト効果を調べた。
【０３２２】
４週間の投与は毒性の明白な兆候を伴わなかった。
骨無機質密度（ＢＭＤ）への効果（腰椎棘（ｌｕｍｂｅｒ  ｓｐｉｎｅ）Ｌ１−４）
小動物測定のための専用のソフトウェアが備えられたＨｏｌｏｇｉｃ  ＱＤＲ−１０００プラス装置を用いてＤＥＸＡ（ジュアルエナジーＸ線吸収測定（Ｄｕａｌ  Ｅｎｅｒｇｙ  ＸＲａｙ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ））により骨無機質密度（ＢＭＤ）を測定した。０．６３ｍｍの直径のコリメーターを用いて超高−分解能モード（線間隔０．０２５４ｃｍ及び分解能０．０１２７ｃｍ）を用いた。この方法は皮質及び海綿質の両方の積分測定（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅ）を与える。
【０３２３】
手術の直前（ベースラインスキャン）及び術後４週間に生体内ＤＥＸＡ測定を行なった。調べた解剖領域は腰椎棘Ｌ１−４であった。
【０３２４】
スキャニングの前にケタミン及びｐ−プロマジンの混合物を用いてすべての動物を麻酔した。各スキャンのために脊椎をデンシトメーターテーブルの長軸に平行にして仰臥位置でラットを置いた。骨盤骨（ｐｅｌｖｉｃ  ｂｏｎｅ）をランドマークとして用いて腰椎をスキャンした；領域下高分解能ソフトウェアを用いて椎骨及び椎骨間空間を分け、問題の全体的領域（ｇｌｏｂａｌ  ｒｅｇｉｏｎ）中の標的椎骨のみを含むことにより、この部位の分析を行なった。
【０３２５】
次式によりパーセント保護を算出した：
【０３２６】
【数式４】
2004517151.tif 000058
【０３２７】
第１の実験で化合物Ｉの骨節約効果（ｂｏｎｅ  ｓｐａｒｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ）を決定した。
【０３２８】
術後４週間にＯＶＸラットにおいて、シャムラットと比較してＢＭＤのベースラインからの有意により低いパーセント変化が観察された（それぞれ−９．３９±０．６０及び−０．１１±０．７５％、Ｐ＜０．０１）。
【０３２９】
文献に示されている通り、０．１ｍｇ／ｋｇの１７α−エチニルエストラジオール（Ｅ２）は部分的に骨の損失を妨げる（〜５０％保護）。
【０３３０】
０．１−、１及び１０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物Ｉ処置は骨の損失を減少させ、それはＢＭＤにおけるベースラインからのそれらの％変化がＯＶＸラットに比較して有意により高いからである（それぞれ４０、４６及び４７％保護、Ｐ＜０．０１）。
【０３３１】
第２の実験で化合物ＩＩの骨節約効果を決定した。
【０３３２】
術後４週間にＯＶＸラットにおいて、シャムラットと比較してベースラインからの有意により高い骨の損失が観察された（ＢＭＤにおける％変化−それぞれ−５．１６％及び＋１．２８％、Ｐ＜０．０１）。
【０３３３】
文献に示されている通り、０．１ｍｇ／ｋｇの１７α−エチニルエストラジオール（Ｅ２）は骨の損失を妨げる（〜９５％保護）。
【０３３４】
０．１及び１ｍｇ／ｋｇ・日の試験化合物処置は骨の損失を用量依存的に減少させ、それはＢＭＤにおけるベースラインからのそれらの％変化がＯＶＸラットに比較して有意により高いからである（それぞれ６０及び１１９％保護、Ｐ＜０．０１）。
【０３３５】
試験化合物の骨節約効果は、Ｅ２  ０．１ｍｇ／ｋｇ・日を用いて達成される効果に匹敵し、それらが骨における完全エストロゲンアゴニストであることを示した。
【０３３６】
ラロキシフェン及びレボルメロキシフェンを化合物ＩＩに比較した：それらの保護効果は有意であったが（１及び１０ｍｇ／ｋｇ・日において５０〜６０％保護）、本発明の化合物に比較して有意により低かった。
血清コレステロールレベルへの効果
０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ日の化合物ＩはＯＶＸラットにおける全血清コレステロールを用量−依存的に減少させ、半最大有効性ＥＤ５０は０．１２ｍｇ／ｋｇであり、コレステロールの最大低下は１０ｍｇ／ｋｇで観察された（ＯＶＸ対照に関して６７％阻害）。
【０３３７】
０．１及び１ｍｇ／ｋｇ・日の化合物ＩＩはＯＶＸラットにおける全血清コレステロールを用量−依存的に減少させる（それぞれ７５及び８１％阻害）。
【０３３８】
化合物ＩＩは血清コレステロールレベルの低下において、標準に対してＥ２と同様に有効であったが、ラロキシフェン及びレボルメロキシフェンは有意に効力がより低いと思われた。
子宮効果
０．１、１及び１０ｍｇ／ｋｇ・日で本発明の化合物を用いて処置されたＯＶＸラットにおいて、子宮重量はシャム標準及びＥ２−処置ＯＶＸラットの両方より有意に低かった。
【０３３９】
子宮の好酸球ペルオキシダーゼ誘導の程度はエストロゲン−作用性（ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ｅｆｆｅｃｔｅｄ）成長応答に関する有用なマーカーとなり得る（Ｌｙｔｔｌｅ  ＣＲ  ａｎｄ  ＤｅＳｏｍｂｒｅ  ＥＲ  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ７４，３１６２−３１６６，１９７７）。試験化合物は好酸球ペルオキシダーゼ活性に、ＯＶＸ子宮に比較して有意な影響を有していなかったが、レボルメロキシフェンはこのパラメーターを有意に増加させた。
【０３４０】
さらに、試験化合物の投与は子宮上皮の有意な刺激を伴わなかった。
【０３４１】
代わりに、上皮萎縮を完全に消失させるエストロゲン及びレボルメロキシフェンは、子宮内膜組織学をシャム標準のレベルに維持した。
【０３４２】
経口的経路により４週間、それぞれ０．１、１及び１０ｍｇ／ｋｇ／日ならびに０．１及び１ｍｇ／ｋｇ／日で投与された本発明の化合物Ｉ及びＩＩは、血清コレステロールレベルを低下させながら骨の損失を有意に減少させた。
【０３４３】
これらの保護効果は、最小子宮刺激を有する用量で達成された。
【０３４４】
合わせると、報告した結果は、本発明のベンゾピラン誘導体が興味深いＳＥＲＭ（選択的エストロゲンレセプター調節）活性を備えており、組織選択性において、構造的に関連する先行技術の参照化合物に比べて優るとも劣らないことを示している。
試験管内研究−ＭＣＦ−７細胞増殖
この試験では、化合物Ｉを２つの顕著な製品、ラロキシフェン及びタモキシフェンと比較した。
【０３４５】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−２２）から腫瘍細胞を得た。用いられた培地は１０％ウシ胎児血清を含む最少必須培地であり、培地に１％の抗生−抗真菌剤を補足した。細胞懸濁液の１００μｌのアリコート（５ｘ１０３／ウェル）を５％ＣＯ２の雰囲気中で３７℃において、９６−ウェルミクロタイタープレート（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ  ｐｌａｔｅｓ）中に入れた。２４時間後、それぞれウェル当たりに１００μｌの成長培地、２μｌの試験溶液、ミトマイシンまたはビヒクル（ＤＭＳＯ、最終的濃度０．４％）を、さらなる７２−時間のインキュベーションのために二重に加えた。インキュベーションの最後に、蛍光強度（５３０ｎｍにおける励起及び５９０ｎｍにおける発光）による細胞生存率の検出の前のさらに６−時間のインキュベーションのために、２０μｌのａｌａｍａｒＢｌｕｅ  ７５％試薬を各ウェルに、加えた。
【０３４６】
化合物Ｉ及び２つの比較化合物、ラロキシフェン及びタモキシフェンは１〜１００μＭの濃度において、ビヒクル処置された標準群に関して有意な成長阻害を示した。さらにこの実験条件下で、タモキシフェン及び化合物Ｉ（阻害濃度ＩＣ５０＝それぞれ６．０及び６．５μＭ）はラロキシフェン（ＩＣ５０＝１１μＭ）より効力が高かった。
【０３４７】
全成長阻害は、タモキシフェン及び化合物Ｉの場合に１１μＭにおいて、あるいはラロキシフェンの場合に１８μＭにおいて観察されたが、５０％致死濃度（ＬＣ５０）は２２（タモキシフェン）、２０（化合物Ｉ）及び２９（ラロキシフェン）μＭであった。
【０３４８】
報告した結果は、本発明の化合物が効力が高く且つ選択的な組織−特異的エストロゲンアゴニスト及びアンタゴニストとして働くことを確証している。
【０３４９】
試験化合物は構造的に関連する参照化合物ベンゾピラン誘導体、レボルメロキシフェンより優れた薬理学的側面を有し、臨床的使用のために開発された最初のＳＥＲＭｓのひとつであるラロキシフェンに比べて優るとも劣らない。
【０３５０】
本発明の化合物の治療的使用の観点から、非経口的、経口的、鼻的、直腸的、皮下又は経皮的投与のための製薬学的組成物の調製のために、それらを適宜（ｏｐｐｏｒｔｕｎｅｌｙ）通常の方法に従って通常の製薬学的に許容され得る賦形剤と組み合わせることができる。
【０３５１】
当該技術分野における熟練者は適した方法で且つＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０に開示されているもののような受け入れられている習慣に従って、化合物を調製することができる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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