(57)【要約】本発明は、新規置換イミダゾトリアジノン類（Ｉ）、その製造法およびその医薬、特に知覚力、集中力、学習力および／または記憶力を改善するための医薬の製造法における使用に関する。
2004525098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2004525098.tif 000094
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、キノリニルまたはイソキノリニルである［それらは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＨＣＯＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１２および−ＮＲ１３Ｒ１４から選択された同一または異なった３つまでの基により置換されていてもよい（ただし、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、そしてＲ９とＲ１２は、互いに独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲ１０とＲ１１は、隣接する窒素原子と合してアゼチジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピペリジ−１−イル、アゼピン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−１−イルを形成するか、またはＲ１３とＲ１４は、隣接する窒素原子と合してアゼチジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピペリジ−１−イル、アゼピン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−１−イルを形成する。）；
Ｒ２とＲ３は、互いに独立して水素またはフッ素である；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである；
Ｒ６は、水素またはメチルである；
Ｒ７は、フェニル、チオフェニルまたはフラニル（それらは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択された同一または異なった３つまでの基により置換されていてもよい。）もしくは（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキルである；
Ｌは、カルボニルまたはヒドロキシメタンジイルである；
Ｍは、（Ｃ２−Ｃ５）アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ５）アルキンジイルである。］
またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がフェニルであって、そのメタおよび／またはパラ位が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１（ただし、Ｒ１０およびＲ１１は請求項１におけると同意義である。）からなる群から選択された同一または異なった３つを越えない基によって置換されているものを表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７がフェニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がフェニルであって、そのメタおよび／またはパラ位が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１（ただし、Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）からなる群から選択された同一または異なった３つを越えない基によって置換されているものであるか、またはナフチルもしくはキノリニルを表わす、
Ｒ１およびＲ２が水素であり、
Ｒ４がメチルまたはエチルであり、
Ｒ５がメチルであり、
Ｒ６が水素またはメチルであり、
Ｌがカルボニルまたはヒドロキシメタンジイルであり、
Ｍが直鎖（Ｃ２−Ｃ５）アルカン−１，ω−ジイル、直鎖（Ｃ２−Ｃ５）アルケン−１，ω−ジイルまたは直鎖（Ｃ２−Ｃ５）アルキン−１，ω−ジイルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、
［Ａ］一般式（ＩＩａ）の化合物：
【化２】
2004525098.tif 000095
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＭは、請求項１におけると同意義である。］
を適当な縮合条件下に反応させて一般式（Ｉａ）の化合物：
【化３】
2004525098.tif 000096
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＭは、請求項１におけると同意義である。］
を生成せしめ、次いで要すれば、
［Ｂ］適当な条件下で還元して、一般式（Ｉｂ）の化合物：
【化４】
2004525098.tif 000097
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＭは、請求項１におけると同意義である。］
を得ることを特徴とする方法。
【請求項６】
一般式（ＩＩ）の化合物：
【化５】
2004525098.tif 000098
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＬおよびＭは、請求項１におけると同意義である。］
またはその塩。
【請求項７】
疾病の処置および／または予防のための請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか記載の化合物を含む医薬。
【請求項９】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力を改善するための請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の不調を処置および／または予防するための請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力を改善する医薬を調製するための、請求項１〜４のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項１２】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の不調を処置および／または予防する医薬を調製するための、請求項１〜４のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項１３】
不調が痴呆症の結果である、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
痴呆症を処置および／または予防する医薬を調製するための、請求項１〜４のいずれか記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規置換イミダゾトリアジノン類、その製造法およびその医薬、特に知覚力、集中力、学習力および／または記憶力を改善するための医薬の製造法における使用に関する。
【０００２】
ホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥｓ）は、細胞内ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰレベルの制御に主要な役割を果たす。これまでに記載されたホスホジエステラーゼイソ酵素群ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１０（Ｂｒａｖｏ ａｎｄ Ｒｅｉｓｎｙｄｅｒ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． １９９０， １１， １５０−１５５； Ｓｏｎｄｅｒｌｉｎｇ ａｎｄ Ｂｅａｖｏ Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２０００， １２， １７４−１７９）のうち、ＰＤＥ１、２、５、９および１０は、主としてｃＧＭＰの代謝に関係する。組織におけるこれらｃＧＭＰ代謝ＰＤＥの種々の分布のために、選択的阻止剤は、適当なイソ酵素の組織分布に応じて対応する組織におけるｃＧＭＰレベルを上昇させなければならない。
【０００３】
ＰＤＥ２の特徴は、基質ｃＧＭＰに関するその積極的協同作用の点にある。ｃＧＭＰの少量がいわゆるｃＧＭＰ結合ドメインに結合し、それによって酵素の活性化を来すことが仮定された。これは、ｃＧＭＰとｃＡＭＰに対する触媒的ドメインの親和性もまた、上昇することを意味する（Ｍａｒｔｉｎｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． １９８２， ２５７， １９７３−１９７９）。それ故、ＰＤＥ２は加水分解することが出来、それによってまた、両方の２次的メッセンジャー系を少量のｃＧＭＰによってコントロールする。
【０００４】
ＰＤＥ２は、種々の組織、たとえば心臓、副腎、肝臓、血小板および特に脳から単離されている。脳において、ＰＤＥ２ｍＲＮＡは、皮質、基底神経節および海馬（Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． １９９１， ２６６， １７６５５−１７６６１）において強く発現する。ヒトイソ型ＰＤＥ２Ａ３の配列は、Ｒｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ． Ｇｅｎｅ １９９７， １９１， ８９−９５により報告された。検討された組織のうち、ＰＤＥ２Ａの発現は、脳および心臓中の組織において強く証明され、肝臓、骨格筋および膵臓においてより弱かった。
【０００５】
ＵＳ−Ａ−４，２７８，６７３は、喘息や気管支炎の処置のためのｃＡＭＰ  ＰＤＥ阻止作用を有するイミダゾピリミドン類を開示する。
【０００６】
ＷＯ−Ａ−９９／６７２４４およびＷＯ−Ａ−９９／２４４３３は、血管系疾患の処置のためのＰＤＥ５阻止作用を有する７−アルキル−２−フェニルーイミダゾトリアジノン類を開示している。
【０００７】
ＥＰ−Ａ−０７７１７９９、ＷＯ−Ａ−９８／４０３８４およびＷＯ−Ａ−００／１２５０４は、プリノン、アロプリノールおよびトリアゾロピリミジノン誘導体、それらのｃＧＭＰ代謝ＰＤＥ類に対する阻止作用およびそれらの血管系疾患の処置に対する適切性について記載している。
【０００８】
本発明は、次の一般式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2004525098.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、キノリニルまたはイソキノリニルである［それらは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＨＣＯＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１２および−ＮＲ１３Ｒ１４から選択された同一または異なった３つまでの基により置換されていてもよい（ただし、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、そしてＲ９とＲ１２は、互いに独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲ１０とＲ１１は、隣接する窒素原子と合してアゼチジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピペリジ−１−イル、アゼピン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−１−イルを形成するか、またはＲ１３とＲ１４は、隣接する窒素原子と合してアゼチジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピペリジ−１−イル、アゼピン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−１−イルを形成する。）；
Ｒ２とＲ３は、互いに独立して水素またはフッ素である；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである；
Ｒ６は、水素またはメチルである；
Ｒ７は、フェニル、チオフェニルまたはフラニル（それらは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択された同一または異なった３つまでの基により置換されていてもよい。）もしくは（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキルである；
Ｌは、カルボニルまたはヒドロキシメタンジイルである；
Ｍは、（Ｃ２−Ｃ５）アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ５）アルキンジイルである。］
およびその生理学的に許容される塩に関する。
【０００９】
本発明において、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、それぞれ炭素数１〜４および１〜３を有する直鎖または分枝状アルキル基を表わす。言及されてよい具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｉ−、ｓ−、ｔ−ブチルがある。メチルおよびエチルが好ましい。
【００１０】
本発明において、（Ｃ２−Ｃ５）アルカンジイルは、炭素数２〜５を有する直鎖または分枝状アルカンジイル基を表わす。言及されてよい具体例としては、エチレン、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−２，４−ジイル、ペンタン−２，４−ジイルがある。直鎖状（Ｃ２−Ｃ５）アルカン−１，ω−ジイル基が好ましい。言及されてよい具体例としては、エチレン、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルがある。プロパン−１，３−ジイルおよびブタン−１，４−ジイルが特に好ましい。
【００１１】
本発明において、（Ｃ２−Ｃ５）アルケンジイルは、炭素数２〜５を有する直鎖または分枝状アルケンジイル基を表わす。言及されてよい具体例としては、エテン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、プロペン−１，１−ジイル、プロペン−１，２−ジイル、プロプ−２−エン−１，３−ジイル、プロペン−３，３−ジイル、プロペン−２，３−ジイル、ブト−２−エン−１，４−ジイル、ペント−２−エン−１，４−ジイルがある。直鎖状（Ｃ２−Ｃ５）アルケン−１，ω−ジイル基が好ましい。言及されてよい具体例としては、エテン−１，２−ジイル、プロプ−２−エン−１，３−ジイル、ブト−２−エン−１，４−ジイル、ブト−３−エン−１，４−ジイル、ペント−２−エン−１，５−ジイル、ペント−４−エン−１，５−ジイルがある。プロプ−２−エン−１，３−ジイル、ブト−２−エン−１，４−ジイルおよびブト−３−エン−１，４−ジイルが特に好ましい。
【００１２】
本発明において、（Ｃ２−Ｃ５）アルキンジイルは、炭素数２〜５を有する直鎖または分枝状アルキンジイル基を表わす。言及されてよい具体例としては、エチン−１，２−ジイル、エチン−１，１−ジイル、プロプ−２−イン−１，３−ジイル、プロプ−２−イン−１，１−ジイル、ブト−２−イン−１，４−ジイル、ペント−２−イン−１，４−ジイルがある。直鎖状（Ｃ２−Ｃ５）アルケン−１，ω−ジイル基が好ましい。言及されてよい具体例としては、エチン−１，２−ジイル、プロプ−２−イン−１，３−ジイル、ブト−２−イン−１，４−ジイル、ブト−３−イン−１，４−ジイル、ペント−２−イン−１，５−ジイル、ペント−４−イン−１，５−ジイルがある。プロプ−２−イン−１，３−ジイル、ブト−２−イン−１，４−ジイルおよびブト−３−イン−１，４−ジイルが特に好ましい。
【００１３】
本発明において、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、炭素数１〜４を有する直鎖または分枝状アルコキシ基を表わす。言及されてよい具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシがある。メトキシおよびエトキシが好ましい。
【００１４】
本発明において、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを表わす。好ましいものは、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００１５】
本発明において、ハロゲンは、一般にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表わす。フッ素、塩素および臭素が好ましい。フッ素と塩素が特に好ましい。
【００１６】
本発明に関連して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容され得る塩である。本発明による化合物の生理学的に許容され得る塩は、本発明による物質の鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との酸付加塩であってよい。特に好ましい塩は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００１７】
言及されてよい塩は、また、常套の塩基との塩であってもよく、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウムまたはマグネシウム塩）またはアンモニアもしくは有機アミン（たとえばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、ｌ−エフェナミンまたはメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩であってよい。
【００１８】
本発明による化合物は、像および鏡像をとる形（エナンチオマー）または像および鏡像をとらない形（ジアステレオマー）のいずれかの立体異性形で存在することができる。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーの両者またはそれらのそれぞれの混合物に関する。ジアステレオマーのように、ラセミ形は、公知の方法により、立体異性的に均一な構成分に分離することができる。
【００１９】
一般式（Ｉ）の化合物であって、好ましいものは、Ｒ１がフェニルであって、そのメタおよび／またはパラ位が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択された同一または異なった３つを越えない基によって置換されているものを表わし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、ＬおよびＭが前記した意義を有するものである。
【００２０】
フェニル環のメタおよび／またはパラ位とは、ＣＲ２Ｒ３基に対してメタまたはパラ位である位置を指すものと理解すべきである。これらの位置は、次の構造式（Ｉｃ）によって説明することができる：
【化７】
2004525098.tif 000004
【００２１】
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、フェニル基のパラ位および１つのメタ位が置換されており、第２のメタ位が非置換のものである。
【００２２】
同様に、一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ７がフェニルであって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＬおよびＭが前記と同意義のものである。
【００２３】
特に非常に好ましいものは、一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１がフェニルであって、そのメタおよび／またはパラ位が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択された同一または異なった３つを越えない基によって置換されているもの、またはナフチルもしくはキノリニルを表わし、そして上記Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２が水素であり、
Ｒ４がメチルまたはエチルであり、
Ｒ５がメチルであり、
Ｒ６が水素またはメチルであり、
Ｌがカルボニルまたはヒドロキシメタンジイルであり、
Ｍが直鎖（Ｃ２−Ｃ５）アルカン−１，ω−ジイル、直鎖（Ｃ２−Ｃ５）アルケン−１，ω−ジイルまたは直鎖（Ｃ２−Ｃ５）アルキン−１，ω−ジイルであるものである。
【００２４】
本発明の更なる面において、それは一般式（Ｉ）の化合物の製造法に関する。ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＬおよびＭは、前記と同意義である。当該製造法は、
［Ａ］一般式（ＩＩａ）の化合物：
【化８】
2004525098.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＭは、請求項１におけると同意義である。］
を適当な縮合条件下に反応させて、一般式（Ｉａ）の化合物：
【化９】
2004525098.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＭは、請求項１におけると同意義である。］
を生成せしめ、次いで、必要なら、
［Ｂ］適当な条件下で還元して、一般式（Ｉｂ）の化合物を得る：
【化１０】
2004525098.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＭは、請求項１におけると同意義である。］。
【００２５】
反応工程［Ａ］における縮合反応は、一般式（ＩＩａ）の化合物を、溶媒の不存在下、または不活性溶媒、特にたとえばトルエンやキシレンのような水と共沸混合物を作るような溶媒の存在下、要すれば酸触媒および／または脱水剤の存在下に加熱することにより、実施される。適当な酸触媒は、たとえば塩化水素であり、使用できる脱水剤には、たとえばアセチルクロリド、五酸化リンまたはホスホリルクロリドがある。縮合は、好ましくは不活性溶媒中、ホスホリルクロリド１〜１０、望ましくは３〜７当量の存在下に行なわれる（ｃｆ． Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．， １９８３， ３３１−３３５）。
【００２６】
縮合反応における適当な不活性溶媒としては、反応条件下で変化しない常套の有機溶媒が挙げられ、たとえばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油フラクションのような炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンのようなハロゲノ炭化水素類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタン、ピリジンが含まれる。これら溶媒の混合物も同様に使用することが可能である。１，２−ジクロロエタンが好ましい。
【００２７】
反応温度は、比較的に広い範囲内で変化することができる。一般に、反応は−２０〜２００℃、好ましくは−２０〜９０℃の範囲で行なうことができる。
【００２８】
本発明方法の工程は、一般に、正常圧力下で実施される。しかしながら、上昇圧下または減圧下（たとえば、０．５〜５バールの範囲）でも実施することが可能である。
【００２９】
反応工程［Ｂ］における還元は、常套の方法により行なうことが出来る。
【００３０】
還元は、一般に、不活性溶媒中、水素化物を使用したり、ボラン、ジボランまたはそれらのコンプレックスを使用して行われる。
【００３１】
還元はまた、ラネーニッケル、パラジウム、活性炭素上のパラジウムまたは白金のような触媒を使用し、水またはアルコール類、エーテル類、ハロゲノ炭化水素類のような不活性溶媒もしくはそれらの混合物中、水素により行なうことができる。
【００３２】
好ましくは、還元は、コンプレックス水素化ホウ素や水素化アルミニウムのような水素化物を使用して、実施される。特に好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムまたはボラン／テトラヒドロフランが使用される。
【００３３】
還元のための適当な溶媒は、反応条件下で変化しないすべての溶媒である。これら溶媒としては、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルホルムアミドのようなアミド類または酢酸である。それら溶媒の混合物もまた、同様に使用することができる。
【００３４】
還元は、一般に−５０℃からそれぞれの溶媒の沸点まで、好ましくは−２０℃から＋９０℃まで、特に好ましくは−５℃から３０℃までの温度範囲で行なわれる。
【００３５】
必要であれば、一般式（Ｉ）の化合物は、純粋なジアステレオマーおよび／または純粋なエナンチオマーに分けることができる。たとえば、正常圧、中圧または高圧の条件下、たとえばシリカゲルまたは逆相修飾シリカゲルもしくはキラル修飾シリカゲルなどの固定相上のクロマトグラフ分離が、この目的に適している。これは、好ましくは、キラル固定シリカゲル相を用いて高性能液体クロマトグラフィー（＝ＨＰＬＣ）法で行うのがよい。モノマー、Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｄ−メンチルアミドまたはＮ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｌ−メンチルアミドに基づくキラルポリアミド／シリカゲル相は、ラセ体の分離に特に適している（ｃｆ．ＥＰ−Ａ−０３７９９１７）。
【００３６】
反応工程［Ａ］において、ジアステレオマー的および／またはエナンチオマー的に純粋な一般式（ＩＩａ）の化合物を使用することおよび／または要すれば反応工程［Ｂ］に先立って、
一般式（Ｉａ）の化合物を純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーに分離することが、望ましいともまた、証明することができる。
【００３７】
同様に、還元工程［Ｂ］をジアステレオ選択的に行うことも可能である。この目的のためには、還元を、水素化ホウ素錯体または水素化アルミニウムのような水素化物や、金属塩の存在下にボランを用いて行うのが好都合である。特に好ましい金属塩は、そのカチオンが二座配位できるもの、たとえば主族（ｍａｉｎ ｇｒｏｕｐ）ＩＩａおよびＩＩＩａの金属またはランタノイドを含む副族（ｓｕｂｇｒｏｕｐ）の金属であるものである。Ｚｎ、Ｍｎ、ＭｇまたはＣａの塩は特に好ましい。使用できるアニオンは、たとえばハロゲン化物または酢酸塩である。反応は、便宜上、アルコールまたはアルコールとその他の不活性溶媒の混合物中で行われる。メタノールまたはエタノールとジクロロメタンの混合物が好ましい。還元は、一般に−５０℃からそれぞれの溶媒の沸点まで、好ましくは−２０℃から＋９０℃まで、特に好ましくは−５℃から３０℃までの温度範囲で行なわれる。
【００３８】
還元は、金属塩の０．１〜１０当量の金属塩の存在下、１から２０当量の還元剤を用いて行われる。好ましい具体例には、金属塩の０．２から３当量が用いられる。好ましい還元剤は、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素亜鉛である。
【００３９】
一般式（ＩＩ）の中間体は新規物質である。
【００４０】
従って、本発明の更なる態様は、一般式（ＩＩ）の新規化合物：
【化１１】
2004525098.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＬおよびＭは前記と同意義である。］
およびその塩に関する。
【００４１】
一般式（ＩＩａ）の化合物は、たとえば対応する一般式（ＩＩｂ）の化合物：
【化１２】
2004525098.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＭは請求項１の記載と同意義である。］
を酸化させる従来法、たとえば、スワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化法またはコリンズ（Ｃｏｌｌｉｎｓ）酸化法（その他の酸化法については、Ｍａｒｃｈ， Ｊ．Ｍ．， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８５， ｐｐ． １０５７−１０６０ および当該文献における引例参照）によって製造することができる。
【００４２】
一般式（ＩＩ）化合物の製造法は、たとえば下記合成経路図によって示すことができる：
【化１３】
2004525098.tif 000010
【００４３】
一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は公知であるか、公知の方法によって製造することができる。
【００４４】
この反応図に従い、アミノメチルトリアジノン（ＩＩＩｂ）を、不活性溶媒中、要すれば塩基の存在下、脱水剤を用いて、アミド結合形成のための常套条件の下に、カルボン酸（ＩＶ）と縮合させる。
【００４５】
適当な脱水剤は、たとえばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のようなカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物類、２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−スルホネートのような１，２−オキサゾリウム化合物類、プロパンホスホン酸無水物、イソブチルクロロホルメート、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルホスホルアミデートまたはメタンスルホニルクロライドであって、要すればトリエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−メチルピペリジンのような塩基の存在下および要すればＮ−ヒドロキシサクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のような触媒の存在下に使用する。ＥＤＣを用いた縮合は、好ましくはＮＭＭおよびＨＯＢＴの存在下に実施される。
【００４６】
適当な溶媒としては、前記した常套の不活性溶媒があり、ジクロロメタンが好ましい。
【００４７】
アミノメチルトリアジノン（ＩＩＩｂ）は、対応するＮ−保護アミノメチルトリアジノン（ＩＩＩａ）の脱保護によって得られるものであり、このＮ−保護アミノメチルトリアジノン（ＩＩＩａ）は、対応するアミドラゾン（Ｖｂ）とα−ケトエステル（ＶＩ）のシクロ縮合を経て得ることができるものである。
【００４８】
中間体（ＩＩＩａ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）のための適当なアミノ保護基は、たとえばアシル基、特にアセチル基である。このような基は、酸性条件下、たとえば塩酸中で加熱することにより脱離して、Ｎ−保護アミノメチルトリアジノン（ＩＩＩａ）を与える。
【００４９】
Ｎ−保護アミノメチルトリアジノン（ＩＩＩａ）を与えるためのシクロ縮合は、個々の成分、すなわちアミドラゾン（Ｖｂ）とα−ケトエステル（ＶＩ）を、アルコール性溶媒中加熱すること、好ましくはエタノール中で加熱、還流することにより、行なうことができる。
【００５０】
アミドラゾン（Ｖｂ）は、対応するアミジン（Ｖａ）をたとえばヒドラジン水和物と反応させることによって製造することができ、これを単離するか、そのまま次の反応に使用する。アミジン（Ｖａ）は、対応するニトリル（ＶＩＩ）から常套の方法により得ることができ、たとえばニトリル（ＶＩＩ）を塩化アンモニウムとトリメチルアルミニウムのヘキサン溶液と共に、最初−２０℃から室温までの温度範囲、好ましくは０℃において、次いで６０から１００℃、好ましくは７０から９０℃の温度範囲において、望ましくは正常圧で反応させる。
【００５１】
ニトリル（ＶＩＩ）は、公知であるか、常套の方法により製造することができる。たとえば、アリール−ジフルオロ−アセトニトリルは、アリールアセトニトリルまたはアリールオキソアセトニトリルから製造することができる（ｃｆ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９９８， ６３， ８０５２−８０５７またはＪ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．， １９９６， ７６， １５−２０）。
【００５２】
α−ケトエステル（ＶＩ）は、対応するＮ−保護α−アミノ酸（ＶＩＩＩ）を、たとえばエチルオキザリルクロリドと反応させることによって製造される。
【００５３】
カルボン酸（ＩＶ）は、対応するβ−ケトエステル（ＩＸ）を、エレクトロフィル（Ｘ）および要すれば適当な試薬（ＸＩ）でアルキル化し、次いでエステル加水分解および要すればβ−カルボニル官能基の還元により得ることができる。
【００５４】
アルキル化のためには、β−ケトエステル（ＩＸ）を、たとえば塩基、好ましくは水素化ナトリウムのような水素化物を使用し、たとえばテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、好ましくは０℃〜室温で脱保護化を行い、単離するか、そのままで、エレクトロフィル（Ｘ）または（ＸＩ）の好ましくは１，３−ジメチルテトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミドン溶液により、触媒量の沃化カリウムを添加して処理する。Ｒ６が水素でない場合には、アルキル化は、モノアルキル化生成物を必要に応じて単離してから、第２のエレクトロフィルを使用して、繰り返し実施することができる。エレクトロフィル（Ｘ）または（ＸＩ）における脱離基Ｙは、好ましくはハロゲンであり、特に好ましくは臭素である。
【００５５】
β−カルボニル官能基は、反応工程［Ｂ］について記載した条件により、還元することができる。
【００５６】
エステルのカルボン酸（ＩＶ）への加水分解は、常套の条件により行うことができ、メチルまたはエチルエステルの場合、好ましくは水酸化ナトリウムまたはカリウム溶液を使用する。
【００５７】
たとえばＲ１についての置換基は、たとえばニトリル（ＶＩＩ）のような出発物質を経て導入することができるが、後の製造段階で導入または修飾することもできる。
【００５８】
たとえば、置換基−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１は、適当なＮ−保護アミノメチルトリアジノン（ＩＩＩａ）をクロロスルホン酸でクロロスルホン化し、次いでそれを適当なアミンＨＮＲ１０Ｒ１１と反応させることにより、Ｒ１の中へ導入することができる。
【００５９】
これは、次の反応図により、説明することができる：
【化１４】
2004525098.tif 000011
【００６０】
本発明による化合物は、予見不能の、貴重な薬理作用スペクトルを示す。当該化合物は、特にＰＤＥ２阻止作用および／または好ましい薬物動態学的プロフィールを示す。
【００６１】
ＰＤＥ２の阻止は、ｃＧＭＰにおける種々の上昇をもたらす。この種々の作用は、組織におけるイソ酵素の分布によって付加的に決定される。
【００６２】
本発明による化合物は、更に、たとえばＥＤＲＦ（エンドテリウム誘導緩和因子）やＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿性ペプチド）のような物質の作用を増強し、ｃＧＭＰレベルを上昇させる。
【００６３】
その選択的ＰＤＥ２阻止活性に鑑み、本発明化合物は、特に知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善、なかんずく以下のような状態／疾病／症候群で起こるような後知覚性障害の改善に適している：軽度認識障害、年齢関連学習記憶障害、年齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性トラウマ、卒中、卒中後に発生する痴呆（後卒中痴呆）、後トラウマ頭蓋大脳性トラウマ、一般的集中障害、学習記憶に問題をもつ小児の集中障害、アルツハイマー病、血管性痴呆、レビー小体痴呆、ピック病を含む前頭葉退化痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質退化痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床退化、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆またはコルサコフ精神病を伴った精神分裂病。
【００６４】
本発明化合物は、一般に、痴呆症の処置および／または予防に適している。
【００６５】
活性化合物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のためには、たとえば経口的、非経口的、経肺的、経鼻的、経舌下的、経舌的、経口腔的、経直腸的、経皮的、経結膜的または経視的に、もしくはインプラントとして投与することができる。
【００６６】
これらの投与経路のために、活性化合物は、適当な投与形で投与することができる。
【００６７】
経口投与のためには、活性化合物を迅速におよび／または修飾形で放出する公知の投与形が適しており、たとえば錠剤（非被覆および被覆錠剤、たとえば腸溶性被覆）、カプセル、糖衣錠、顆粒、ペレット、粉末、乳液、懸濁液および溶液が挙げられる。
【００６８】
非経口投与は、吸収工程を回避したり（静脈的、動脈的、心腔内的、髄腔内的または腰椎的）、吸収を経由して（筋肉内的、皮下的、皮内的、経皮的または腹腔内的）、実施することができる。非経口投与のための適当な投与形態は、溶液、懸濁液、乳液、凍結乾燥および滅菌粉末形態の注射剤および灌注剤が挙げられる。
【００６９】
他の投与経路に対して適切なものとしては、たとえば次のものを挙げることができる：吸入製剤（粉末吸入剤、ネブライザー）、点鼻滴／液、スプレイ；経舌的、経舌下的または経口腔的に適用される錠剤またはカプセル剤、座剤、点耳および点眼剤、経膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪ローション）、親唇性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布粉末またはインプラント。
【００７０】
活性化合物は、公知方法により、上記した投与形態に調製することができる。これは、不活性、非毒性の医薬的に適切な担体を使用して行うことができる。当該担体には、次のものが含まれる：賦形剤（たとえば微結晶セルローズ）、溶媒（たとえば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤（たとえばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（たとえばポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（たとえばアルブミン）、安定化剤（たとえばアスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（たとえば酸化鉄のような無機色素）または矯味および／または矯香剤。
【００７１】
一般に、非経口投与の場合には、約０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量が有利であることが証明された。経口投与の場合には、投与量は約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００７２】
このような記載にも拘わらず、場合により、すなわち体重、適用量、活性化合物に対する個体の挙動、製剤の態様および投与間隔に応じて、上記の量を変えることが必要となることもあろう。
【００７３】
ＰＤＥ阻止の測定
ｃＧＭＰ−刺激性ＰＤＡ（ＰＤＥ２）、ｃＧＭＰ−阻止性ＰＤＥ（ＰＤＥ３）およびｃＡＭＰ−特異性ＰＤＥ（ＰＤＥ４）は、ブタまたはウシの心筋から単離された。Ｃａ２＋カルモジュリン−刺激性ＰＤＥ１は、ブタの動脈、ブタの脳または好ましくはウシの動脈から単離された。ｃＧＭＰ−特異性ＰＤＥ（ＰＤＥ５）は、好ましくはブタの小腸、ブタの動脈、ヒトの血小板および好ましくはウシの動脈から得られた。精製は、モノＱＲファルマシア上のアニオン交換クロマトグラフィーにより、Ｈｏｅｙ， Ｍ．； Ｈｏｕｓｌａｙ， Ｍ．Ｄ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９０， ４０， １９３−２０２およびＬｕｎｇｍａｎら， Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８６， ３５， １７４３−１７５１の方法に従って行なわれた。
【００７４】
酵素活性は、５ｍＭＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンおよび８００Ｂｑの［３Ｈ］−ｃＡＭＰまたは［３Ｈ］−ｃＧＭＰを含む、２０ｍＭトリス／ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．５中、１００μｌのテストバッチで決定された。対応するヌクレオチドの最終濃度は、１０−６ｍｏｌ／ｌである。反応は、酵素の添加によって開始され、酵素の量は、基質の約５０％が培養時間３０分の間に反応するように調節される。ｃＧＭＰ−刺激性ＰＤＥ２をテストするために、［３Ｈ］−ｃＡＭＰを基質として使用し、非標識ｃＧＭＰ１０−６ｍｏｌ／ｌをバッチに添加する。Ｃａカルモジュリン−依存性ＰＤＥ１を試験するために、追加的にＣａＣｌ２ １μＭとカルモジュリン０．１μＭを反応バッチに加える。反応を、１ｍＭのｃＡＭＰおよび１ｍＭのＡＭＰを含有するアセトニトリル１００μｌの添加により停止させる。反応バッチ１００μｌをＨＰＬＣ上で分離し、開裂生成物を流動シンチレーションカウンターを用いて定量的にオンライン決定する。反応速度が５０％まで減少する物質濃度を測定する。更に、テストのために、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ からのホスホジエステラーゼ［３Ｈ］ｃＡＭＰ  ＳＰＡ酵素アッセイおよびホスホジエステラーゼ［３Ｈ］ｃＧＭＰ  ＳＰＡ酵素アッセイが使用された。テストは、製造業者によって示された実験プロトコールに従って実施された。
【００７５】
ＰＤＥ２上の試験物質の活性は、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ （Ｌｉｔｔｌｅ Ｃｈａｌｆｏｎｔ， Ｅｎｇｌａｎｄ）からの［３Ｈ］  ｃＡＭＰシンチレーション・プロキシミテイ・アッセイ（ＳＰＡ）キット（ＴＲＫＱ７０９０）を用いて決定し、ＰＤＥ１およびＰＤＥ５上のものの活性は、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ （Ｌｉｔｔｌｅ Ｃｈａｌｆｏｎｔ， Ｅｎｇｌａｎｄ）からの［３Ｈ］  ｃＧＭＰシンチレーション・プロキシミテイ・アッセイ（ＳＰＡ）キット（ＴＲＫＱ７１００）を用いて決定した。
【００７６】
試験物質を１００％ＤＭＳＯ（１０ｍＭ）に溶解し、この溶液をさらに水で希釈した（テストにおける最高最終濃度：１０μＭ）。ＰＤＥ２の前刺激のため、ｃＧＭＰを更に添加する（テストにおける最終濃度：１０−６Ｍ）。酵素をＰＤＥ緩衝液（２０ｍＭ  ＴＲＩＳ／ＨＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、アルブミン０．１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．５）で希釈する。孔あたり次の容積をピペットで９６孔プレート（Ｗａｌｌａｃ， １４５０−４０１）に加える：反応開始時において、物質溶液１０μｌ（１００％値において水１０μｌ）、ｃＧＭＰ（１０−５Ｍ）１０μｌ、［３Ｈ］−ｃＡＭＰ試験化合物（キットを見よ）７０μｌ、酵素（０値において酵素なし、この代わりとして水１０μｌ）。３０℃において、１５分間培養後、ＳＰＡビーズ溶液（キットを見よ）５０μｌを使用して、反応を停止させ、プレートをフィルムで封止し、３０秒間振る。ビーズを沈下させた後（約１５分間）、プレートをベータカウンターで測定した。
【００７７】
ＰＤＥ１の測定のために、カルモジュリン１０−７ＭおよびＣａＣｌ２  １μＭを反応バッチに加えた。ＰＤＥ５を、［３Ｈ］ｃＧＭＰ  ＳＰＡアッセイを使用して、測定した。
【００７８】
たとえば、上記条件下において、実施例２の化合物は、ＰＤＥ２をＩＣ５０値１０ｎＭで阻止する。
【００７９】
細胞培養における細胞内ニューロンｃＧＭＰ濃度上昇の測定
ＰＤＥ２阻止剤は、初期ラット脳細胞培養物における１０−４Ｍニトロプルシッドナトリウム（ＳＮＰ）の使用によるグアニレートサイクラーゼの前刺激後、細胞内ニューロンｃＧＭＰ濃度を上昇させる。
【００８０】
ラットの胚から頭部を切り取り、標本皿に移した。頭皮と頭蓋を除去し、曝露した脳をさらにペトリ皿に移した。双眼顕微鏡と２対のピンセットを使用して、海馬を皮質から分離し、氷で４℃に冷却した。この調製と海馬ニューロンの分離を、次いでパパイン分離系を使用する標準のプロトコール（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｌａｋｅｗｏｏｄ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ ０８７０１， ＵＳＡ）（Ｈｕｅｔｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， １９８６， ６， ３０４４−３０６０）により実施した。機械的に分離されたニューロンを、９６孔プレート（ポリ−Ｄ−リジン１００μｇ／ｍｌで２０分間前処理）を使用し、ニューロ基本培地（ニューロ基本；Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ；２ｍＭ Ｌ−グルタミン；ペニシリン／ストレプトマイシンの存在下）２００μｌ／孔中、標準条件下（３７℃、５％ＣＯ２）で７日間にわたり培養し、１５０，０００細胞／孔とした。７日後、培養液を除去し、細胞をＨＢＳ緩衝液（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）で洗浄した。その後、ＳＮＰ溶液各１００μｌと実施例１のラセミ体１００μｌ（予め１００％ＤＭＳＯに溶解させた：１０ｍＭ）をＨＢＳ中で細胞に加え、ＳＮＰの最終濃度が１００ｍＭで、実施例１のラセミ体のそれが第１図に示すようにし、混合物を３７℃で２０分間培養した。次いで、細胞を溶菌緩衝液（ｃＧＭＰ ｋｉｔ ｃｏｄｅ ＲＰＮ２２６；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ．）２００μｌ中で溶菌させ、ｃＧＭＰ濃度を製造業者の指示に従って測定した。すべての測定を３回実施した。統計的分析は、Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０ （ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ， ＵＳＡ； ＊＊＊ｐ＜０．００１）を使用して行なった。
【００８１】
ＳＮＰ（グアニレートサイクラーゼの刺激剤）および実施例１５の化合物によるニューロンの平行培養の場合、１００ｎＭの濃度からでさえ、細胞内ｃＧＭＰレベルの著しい上昇が認められた。
【００８２】
物体認識試験
物体認識試験は、記憶試験である。それは、既知物体と未知物体を区別するラット（およびマウス）の能力を測定するものであって、本発明化合物の記憶改善作用を決定するのに適している。
【００８３】
試験は、文献記載のとおり、実施される（Ｂｌｏｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．， ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ， １９９８， ９， ４２０５−４２０８； Ｅｎｎａｃｅｕｒ， Ａ．， Ｄｅｌａｃｏｕｒ， Ｊ．， Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， １９８８， ３１， ４７−５９； Ｅｎｎａｃｅｒｕ， Ａ．， Ｍｅｌｉａｎｉ， Ｋ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９９２， １０９， ３２１−３３０； Ｐｒｉｃｋａｅｒｔｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９７， ３３７， １２５−１３６）。
【００８４】
第１通路において、それ以外では比較的広い観察空間に存在するラットを、２つの同じ物体に直面させる。ラットは、両物体を仔細に観察する；すなわち、臭いをかいだり、触ったりする。第２通路において、２４時間の間隔を置いた後、ラットは再び観察域でテストされる。既知物体の１つを新しい、未知物体で置きかえる。ラットが既知物体を認識するとき、特に未知物体を調べるであろう。しかしながら、２４時間後では、ラットは、通常、第１通路で既に調べた物体がどれかを忘れてしまっており、両物体を等しく詳細に試験するであろう。学習および記憶改善作用を有する物質の投与は、ラットに対し、第１通路で２４時間前に見た物体を既知のものとして認識させるであろう。新しい、未知物体を、既知物体に比べて、極めて詳細に試験するであろう。この記憶力は、識別インデックスで示される。識別インデックス０は、ラットが両物体、すなわち古い物体と新しい物体を同じ時間的長さで試験することを意味する；すなわち、ラットは古い物体を認識することなく、両物体がいずれも未知の、新しい物体であるかのごとく反応することを意味する。識別インデックスが０より大であることは、ラットが古い物体よりも新しい物体をより長い時間調べたことを意味する；すなわち、ラットが古い物体を認識したことを意味する。
【００８５】
これらの条件下、実施例１６の化合物は、経口投与において、１．０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で効果を示す。
【００８６】
用語の定義
クロマトグラフィーは、特記しないかぎり、シリカゲルＳｉ６０上で実施された。フラッシュクロマトグラフィーの場合には、一般に、文献記載条件に従った（ｃｆ． Ｓｔｉｌｌ， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）。
特記しない限り、反応はアルゴン下、要すれば無水条件下で実施された。
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー；
ＭＳ＝マススペクトル；
ＮＭＲ＝核磁気共鳴スペクトル；
ＬＣ−ＭＳ＝マススペクトル結合液体クロマトグラフィー；
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ｏｆ ｔｈ．＝理論値の。
【００８７】
実施例１Ａ
Ｎ−アセチルアラニン
【化１５】
2004525098.tif 000012
ＤＬ−アラニン １３４ ｇ （１．５０ ｍｏｌ） を酢酸に加え、無水酢酸２３０ ｇ （２．２５ ｍｏｌ）を滴加、処理する。この混合物を更に１００℃で２時間撹拌することより反応を終了させ、溶液を減圧下に除去する。得られた固体を酢酸エチル中に懸濁し、吸引、濾過する。精製のため、この固体をジエチルエーテルで数回洗浄する。
収量： １６２ ｇ （理論値の８２．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ １．３８ （ｄ， ３ Ｈ）， １．７ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３７ （ｑ， １ Ｈ）。
【００８８】
実施例２Ａ
２−（アセチルアミノ）ブタン酸
【化１６】
2004525098.tif 000013
２−アミノ酪酸 １６３ ｇ （１．５８ ｍｏｌ） を実施例１Ａと同様の方法で無水酢酸２４２ ｇ （２．３７ ｍｏｌ）と反応させて、２−（アセチルアミノ）ブタン酸を得る。
収率： ２２０ ｇ （理論値の９５．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ ０．９７ （ｔ， ３ Ｈ）， １．６５−１．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．２９ （ｑ， １ Ｈ）。
【００８９】
実施例３Ａ
２−（４−メチルフェニル）エタンアミジン塩酸塩
【化１７】
2004525098.tif 000014
塩化アンモニウム１０．８ ｇ （２０１ ｍｍｏｌ） をアルゴン雰囲気下、乾燥トルエン２００ ｍｌに懸濁し、懸濁液を０℃まで冷却する。トリメチルアルミニウムの２Ｍヘキサン溶液１００ｍｌを滴加下し、混合物を室温下ガスの発生が完了するまで撹拌する。４−メチルベンジルシアナイド１３．２ ｇ （１００ ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を８０℃（浴温）で一夜撹拌する。冷却した反応混合物をメタノール３５ ｍｌで処理し、室温下で更に１時間撹拌する。固体を吸引、濾過し、濾過ケーキをメタノールで数回洗浄する。濾液を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール １０／１に再懸濁し、不溶固体を濾過する。濾液から溶媒を減圧下、再び蒸発させる。
収率： １６．４ ｇ （理論値の８８．１％ ）
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２１−７．２９ （ｍ， ４Ｈ）．
【００９０】
実施例４Ａ
２−（４−メトキシフェニル）エタンアミジン塩酸塩
【化１８】
2004525098.tif 000015
実施例３Ａと同様の方法で、アンモニウムクロライド２１．４ ｇ （４００ ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウムの２Ｍヘキサン溶液２００ｍｌおよび４−メトキシベンジルシアナイド２９．４ｇ （２００ ｍｍｏｌ）から出発して、２−（４−メトキシフェニル）エタンアミジン塩酸塩 ２８．５ ｇ （理論値の７１．３％）を得る。
融点：１２６℃。
【００９１】
実施例５Ａ
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタンアミジン塩酸塩
【化１９】
2004525098.tif 000016
実施例３Ａと同様の方法で、アンモニウムクロライド７２．５ ｇ （１．３５ ｍｏｌ）、トリメチルアルミニウムの２Ｍヘキサン溶液６７２ ｍｌおよび３，４−ジメトキシベンジルシアナイド１２０ ｇ （６７７ ｍｍｏｌ）から出発して、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタンアミジン塩酸塩 １１２ ｇ （理論値の７１．７％ ）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ４）： δ／ｐｐｍ ３．６２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９２−７．１４ （ｍ， ３ Ｈ）。
【００９２】
実施例６Ａ
２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エタンアミジン塩酸塩
【化２０】
2004525098.tif 000017
実施例３Ａと同様の方法で、アンモニウムクロライド５．５９ ｇ （１０５ ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウムの２Ｍトルエン溶液５２．１ ｍｌおよび３−エトキシ−４−メトキシベンジルシアナイド１０ ｇ （５２．３ ｍｍｏｌ）から出発して、２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エタンアミジン塩酸塩 ３．８ ｇ （理論値の２９．７％ ）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ／ｐｐｍ １．３４ （ｔ， ３ Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．０２ （ｑ， ２ Ｈ）， ６．９２−７．１２ （ｍ， ３ Ｈ）。
【００９３】
実施例７Ａ
２−（１−ナフチル）エタンアミジン塩酸塩
【化２１】
2004525098.tif 000018
実施例３Ａと同様の方法で、アンモニウムクロライド ３２．９ ｇ （６１４ ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウムの２Ｍトルエン溶液３０７ ｍｌおよび１−ナフチルアセトニトリル ５１．４ ｇ （３０７ ｍｍｏｌ）から出発して、２−（１−ナフチル）エタンアミジン塩酸塩 ５６．３ ｇ （理論値の８３．１％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ／ｐｐｍ ４．２８ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．４８−８．０６ （ｍ， ７ Ｈ）。
【００９４】
実施例８Ａ
２−（６−キノリニル）エタンアミジン塩酸塩
【化２２】
2004525098.tif 000019
アンモニウムクロライド ２１．４ ｇ （４００ ｍｍｏｌ） を乾燥トルエン ４００ ｍｌに懸濁し、懸濁液を０℃に冷却する。トリメチルアルミニウムの２Ｍトルエン溶液２００ｍｌを滴加し、混合物を室温下、ガスの発生が完了するまで撹拌する。メチル ６−キノリニリアセテート１７．９ ｇ （８８．９ ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を１００℃（浴温）で一夜撹拌する。冷却した反応混合物をシリカゲル９０ ｇで処理し、室温下に更に１５分間撹拌する。固体を吸引、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン／メタノール１０／１で数回洗浄し、濾液を濃縮する。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ／ｐｐｍ ３．９７ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．５４−９．３１ （ｍ， ６ Ｈ）．
【００９５】
実施例９Ａ
エチル ３−（アセチルアミノ）−２−オキソブタノエート
【化２３】
2004525098.tif 000020
アセチルアラニン１０．６５ ｇ （８１．２ ｍｍｏｌ） をテトラヒドロフラン１５０ ｍに取り、ピリジン１９．３ ｇ（２４４ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン極少量（ｓｐａｔｕｌａ ｔｉｐｆｕｌ）と共に還流加熱する。沸点に加熱して、エチルオキザリルクロライド２２．２ ｇ（１６２ ｍｍｏｌ）を滴加する。混合物をガスの発生が認められなくなるまで還流加熱する。冷却後、氷水に加え、有機相をエチルアセテートで抽出する。乾燥した有機相を濃縮し、直接エタノールに溶解させ、更に反応させる。
【００９６】
実施例１０Ａ
Ｎ−｛１−［３−（４−メチルベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド
【化２４】
2004525098.tif 000021
２−（４−メチルフェニル）エタンアミジン塩酸塩１０ ｇ （５４．２ ｍｍｏｌ） をエタノール１００ ｍｌに取り、ヒドラジンハイドレート３．２５ ｇ（６５．０ ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を４５分間撹拌し、実施例９Ａのものを加える。８０℃（浴温）で４時間および室温で一夜撹拌する。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、予備的フラクションを先ずエチルアセテートの使用により除去する。生成物をジクロロメタン／メタノール３０／１で溶出する。
収量：５．６３ ｇ （理論値の３６．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ １．４０ （ｄ， ３ Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．１２ （ｑ， １ Ｈ）， ７．１２−７．２３ （ｍ， ４ Ｈ）。
【００９７】
実施例１１Ａ
６−（１−アミノエチル）−３−（４−メチルベンジル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化２５】
2004525098.tif 000022
Ｎ−｛１−［３−（４−メチルベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド２０ ｇ （６９．９ ｍｍｏｌ）を２Ｎ塩酸２００ ｍｌ中で還流下１８時間撹拌する。冷却された混合物を６Ｎ ＮａＯＨで中和し、真空中蒸発乾燥する。残留物をメタノール中に懸濁し、塩を分離する。濃縮濾液をジクロロメタン／メタノール２０／１および５／１を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付する。
収量：８ ｇ （理論値の４６．９ ％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ １．５０ （ｄ， ３ Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５２ （ｑ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， ２ Ｈ）。
【００９８】
実施例１２Ａ
Ｎ−｛１−［３−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド
【化２６】
2004525098.tif 000023
実施例１０Ａと同様の方法により、２−（４−メトキシフェニル）エタンアミジン塩酸塩５．１ ｇ （２５．４ ｍｍｏｌ） をヒドラジンハイドレート１．５３ ｇ（３０．５ ｍｍｏｌ）およびエチル３−（アセチルアミノ）−２−オキソブタノエート７．１４ ｇ （３８．１ ｍｍｏｌ）と反応させて、Ｎ−｛１−［３−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミドを得る。
収量： ２．９７ ｇ （理論値の３８．７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ １．４４ （ｄ， ３ Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．２３ （ｑ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．２８ （ｄ， ２ Ｈ）。
【００９９】
実施例１３Ａ
６−（１−アミノエチル）−３−（４−メトキシベンジル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化２７】
2004525098.tif 000024
実施例１１Ａと同様の方法により、Ｎ−｛１−［３−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド１７ ｇ （５６．２ ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（１−アミノエチル）−３−（４−メトキシベンジル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オンを得る。
収量：５ ｇ （理論値の３４．２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ １．５５ （ｄ， ３ Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５１ （ｑ， １ Ｈ）， ６．８３ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．２４ （ｄ， ２ Ｈ）。
【０１００】
実施例１４Ａ
Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド
【化２８】
2004525098.tif 000025
実施例１０Ａと同様の方法により、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタンアミジン塩酸塩２０．０ ｇ （８６．７ ｍｍｏｌ） をヒドラジンハイドレート５．２１ ｇ（１０４ ｍｍｏｌ）およびエチル ３−（アセチルアミノ）−２−オキソブタノエート２４．３ ｇ （１３０ ｍｍｏｌ）と反応させて、Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミドを得る。
収量： １５．５ ｇ （理論値の７７．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ １．４０ （ｄ， ３ Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．１６ （ｑ， １ Ｈ）， ６．８６−６．９７ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０１０１】
実施例１５Ａ
６−（１−アミノエチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化２９】
2004525098.tif 000026
実施例１１Ａと同様の方法により、Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド２３ ｇを反応させて、６−（１−アミノエチル）−３−（４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オンを得る。
収量：１０．１ ｇ （理論値の５０．４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ １．５５ （ｄ， ３ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５２ （ｑ， １ Ｈ）， ６．８３−６．９８ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０１０２】
実施例１６Ａ
Ｎ−｛１−［３−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド
【化３０】
2004525098.tif 000027
実施例１０Ａと同様の方法により、２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エタンアミジン塩酸塩９７９ ｍｇ （４．００ ｍｍｏｌ） をヒドラジンハイドレート２００ ｍｇ（４．００ ｍｍｏｌ）およびエチル ３−（アセチルアミノ）−２−オキソブタノエート１．１２ ｇ （６．００ ｍｍｏｌ）と反応させて、Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミドを得る。
収量： ５４０ ｍｇ （理論値の３８．２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ １．３７−１．４１ （ｍ， ６ Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０５ （ｑ， ２ Ｈ）， ５．１１ （ｑ， １ Ｈ）， ６．８５−６．９６ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０１０３】
実施例１７Ａ
６−（１−アミノエチル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化３１】
2004525098.tif 000028
実施例１１Ａと同様の方法により、Ｎ−｛１−［３−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド５４０ ｍｇ （１．５６ ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（１−アミノエチル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オンを得る。
収量：４９１ ｍｇ （理論値の８８．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ １．３９ （ｔ， ３ Ｈ）， １．５９ （ｄ， ３ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０６ （ｑ， ２ Ｈ）， ４．５８ （ｑ， １ Ｈ），６．９１−７．００ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０１０４】
実施例１８Ａ
Ｎ−｛１−［３−（１−ナフチルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド
【化３２】
2004525098.tif 000029
実施例１０Ａと同様の方法により、２−（１−ナフチル）エタンアミジン塩酸塩１．６７ ｇ （８．００ ｍｍｏｌ） をヒドラジンハイドレート４０１ ｍｇ（８．００ ｍｍｏｌ）およびエチル ３−（アセチルアミノ）−２−オキソブタノエート２．７０ ｇ （１４．４ ｍｍｏｌ）と反応させて、Ｎ−｛１−［３−（１−ナフチルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミドを得る。
収量： １．９ ｇ 粗収量。
【０１０５】
実施例１９Ａ
６−（１−アミノエチル）−３−（１−ナフチルメチル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化３３】
2004525098.tif 000030
実施例１１Ａと同様の方法により、Ｎ−｛１−［３−（１−ナフチルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド７３０ ｍｇ （２．２６ ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（１−アミノエチル）−３−（１−ナフチルメチル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オンを得る。
収量：６５５ ｍｇ （理論値の８５．０％）。
融点：１８０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ／ｐｐｍ １．４３ （ｄ， ３ Ｈ）， ４．２８−４．４８ （ｑ， １ Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．３８−８．３０ （ｍ， ７ Ｈ）。
【０１０６】
実施例２０Ａ
Ｎ−｛１−［５−オキソ−３−（６−キノリニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド
【化３４】
2004525098.tif 000031
実施例１０Ａと同様の方法により、２−（６−キノリニル）エタンアミジン塩酸塩３．５ ｇ （１．５８ ｍｍｏｌ） をヒドラジンハイドレート９５０ ｍｇ（１９．０ ｍｍｏｌ）およびエチル ３−（アセチルアミノ）−２−オキソブタノエート４．４３ ｇ （２３．７ ｍｍｏｌ）と反応させて、Ｎ−｛１−［−５−オキソ−３−（６−キノリニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミドを得る。
収量： ３．４ ｇ （理論値の５５．２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ／ｐｐｍ １．２６ （ｄ， ３ Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．９５ （ｑ， １ Ｈ）， ７．４８−８．４９ （ｍ， ６ Ｈ）。
【０１０７】
実施例２１Ａ
６−（１−アミノエチル）−３−（６−キノリニルメチル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化３５】
2004525098.tif 000032
実施例１１Ａと同様の方法により、Ｎ−｛１−［−５−オキソ−３−（６−キノリニルメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド５００ ｍｇ （１．５５ ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（１−アミノエチル）−３−（６−キノリニルメチル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オンを得る。
収量：３６０ ｍｇ （理論値の８２．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ／ｐｐｍ １．３８ （ｄ， ３ Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２５ （ｑ， １ Ｈ）， ７．４６−８．８４ （ｍ， ６ Ｈ）。
【０１０８】
実施例２２Ａ
エチル ３−（アセチルアミノ）−２−オキソペンタノエート
【化３６】
2004525098.tif 000033
アセチル−２−アミノ酪酸９．２ ｇ （６３．４ ｍｍｏｌ） をテトラヒドロフラン１２０ ｍｌに取り、ピリジン１５．０ ｇ（１９０ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン極少量と共に還流加熱する。沸点に加熱して、エチルオキサリルクロライド１７．３ ｇ （１２７ ｍｍｏｌ）を滴加する。混合物をガスの発生が認められなくなるまで還流加熱する。冷却後、反応混合物を氷水に加え、有機相をエチルアセテートで抽出する。乾燥した有機相を濃縮し、エタノールに溶解させ、直接更なる反応に使用する。
【０１０９】
実施例２３Ａ
Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝アセトアミド
【化３７】
2004525098.tif 000034
実施例１０Ａと同様の方法により、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタンアミジン塩酸塩９．７５ ｇ （４２．３ ｍｍｏｌ） をヒドラジンハイドレート２．５４ ｇ（５０．７ ｍｍｏｌ）およびエチル ３−（アセチルアミノ）−２−オキソペンタノエート１２．８ ｇ （６３．４ ｍｍｏｌ）と反応させて、Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝アセトアミドを得る。
収量： ２．０５ ｇ （理論値の１４．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ ０．９６ （ｔ， ３ Ｈ）， １．６３−１．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．９８ （ｑ， １ Ｈ）， ６．８６−６．９７ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０１１０】
実施例２４Ａ
６−（１−アミノプロピル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化３８】
2004525098.tif 000035
実施例１１Ａと同様の方法により、Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝アセトアミド２．０５ ｍｇ （５．９１ ｍｍｏｌ）を反応させて、６−（１−アミノプロピル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オンを得る。
収量：２．１５ ｇ （理論値の６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ １．０２ （ｔ， ３ Ｈ）， １．９０−２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４４ （ｍ， １ Ｈ），６．９１−６．７０ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０１１１】
実施例２５Ａ
Ｎ−［１−（３−｛４−メチル−３−［（メチル）スルホニル］ベンジル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル］アセトアミド
【化３９】
2004525098.tif 000036
ジクロロメタン５０ ｍｌ中のＮ−｛１−［３−（４−メチルベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド１３．９ ｇ （４８．５ ｍｍｏｌ）を、氷冷クロロスルホン酸５６．６ ｇ （４８５ ｍｍｏｌ）に滴加し、混合物を室温に暖めながら２時間撹拌する。混合物をジクロロメタン／氷水１：５に加え、生成物をジクロロメタンで抽出する。乾燥有機相をメチルアミンの２Ｍテトラヒドロフラン溶液５５ ｍｌで処理し、１０分間撹拌する。その後、１Ｎ塩酸で中和、濃縮して、残渣を溶出液ジクロロメタン／メタノール２０／１を用いてクロマトグラフに付する。
収量：８．２５ ｇ （理論値の４４．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ １．４０ （ｄ， ３ Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．０４−５．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ．７．３３−７．９２ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０１１２】
実施例２６Ａ
５−｛［６−（１−アミノエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化４０】
2004525098.tif 000037
実施例１１Ａと同様の方法で、Ｎ−［１−（３−｛４−メチル−３−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンジル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル］アセトアミド１０．２ ｇ （２６．９ ｍｍｏｌ）を反応させて、５−｛［６−（１−アミノエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル］メチル｝−Ｎ，２−ジメタルベンゼンスルホンアミドを得る。
収量：４．４ ｇ （理論値の４８．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ １．５５ （ｄ， ３ Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５４ （ｑ， １ Ｈ）， ７．２７−７．８９ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０１１３】
実施例２７Ａ
ナトリウム （２Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソ−２−ブテン−２−オレエート
【化４１】
2004525098.tif 000038
鉱油中の３０％強水素化ナトリウム懸濁液６０ ｇ（ＮａＨの７４４ ｍｍｏｌ）を、不活性ガス雰囲気下、ＴＨＦ ２５０ ｍｌに懸濁する。メチルアセトアセテート８６．４ ｇ （７４４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ２００ｍｌ溶液を徐々に滴加し、生成した水素を直接廃空気中に導く。滴加終了後、混合物を半時間還流撹拌し、冷却する。溶媒を真空下に除去し、残留固体をジエチルエーテルで洗浄する。
収量： ８１．９ ｇ （理論値の７９．７％）。
融点： 固体は２００℃で分解する。
【０１１４】
実施例２８Ａ
メチル ２−アセチル−５−フェニルペンタノエート
【化４２】
2004525098.tif 000039
１，３−ジメチルテトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン中に懸濁させたナトリウム （２Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソ−２−ブテン−２−オレエート８５ ｇ （６１６ ｍｍｏｌ）および沃化カリウム３．５０ ｇ （２１．１ ｍｍｏｌ）に１−ブロモ−３−フェニルプロパン１２９ ｇ （６４６ ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を８０℃で１時間還流撹拌する。冷却した混合物を氷水に加え、ジエチルエーテルで抽出する。エーテル相をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥、濃縮してクロマトグラフィーに付する。使用した溶出液は酢酸エチルの比率を逐次高めたシクロヘキサンである。
収量：５７．０ ｇ （理論値の３９．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ／ｐｐｍ １．５５−１．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８５−１．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６５ （ｔ， ３ Ｈ）， ３．４３ （ｔ， １ Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．１１−７．３３ （ｍ， ５ Ｈ）。
【０１１５】
実施例２９Ａ
２−アセチル−５−フェニルペンタン酸
【化４３】
2004525098.tif 000040
メチル ２−アセチル−５−フェニルペンタノエート１．００ ｇ （４．４５ ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。１Ｍ水酸化ナトリウム溶液８．５０ｍｌを冷却しながら加える。５時間の反応後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル１０ ｍｌおよび水１０ ｍｌで処理し、振り混ぜながら抽出する。水相を回収し、０℃に冷却し、冷却しながら１Ｎ塩酸でゆっくりと処理して、ｐＨ１とする。次いでジクロロメタンにより抽出し、ジクロロメタン相を乾燥し、濃縮することなく、そのまま更なる反応に使用する。
収量：５６０ ｍｇ （理論値の５９．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ／ｐｐｍ １．５８−１．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８７−１．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６３ （ｔ， ３ Ｈ）， ３．５０ （ｔ， １ Ｈ）， ７．１４−７．３３ （ｍ， ５ Ｈ）， １２．３９ （ｓ， ＣＯＯＨ）。
【０１１６】
実施例３０Ａ
メチル ２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルペンタノエート
【化４４】
2004525098.tif 000041
メチル ２−アセチル−５−フェニルペンタノエート５．５０ ｇ （２３．５ ｍｍｏｌ）をメタノール１００ ｍｌに取り、混合物を氷冷する。水素化ホウ素ナトリウム０．４４ ｇ （１１．７ ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を更に１時間撹拌する。反応混合物から溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに取り、１Ｎ塩酸で洗浄する。有機相を再び濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル１０／１の溶出液を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかける。
収量：４．５ ｇ （理論値の８１．１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ １．２１ （ｄ， ３ Ｈ）， １．５７−１．７２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６１ （ｔ， ２ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８２−４．００ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１２−７．３４ （ｍ， ５ Ｈ）。
【０１１７】
実施例３１Ａ
２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルペンタン酸
【化４５】
2004525098.tif 000042
実施例２９Ａと同様の方法で、メチル ２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルペンタノエート４．００ ｇ （１６．９ ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３４．０ ｍｌと反応させ、２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルペンタン酸を得る。
収量：３．５６ ｇ （理論値の９４．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ １．８１−１．３０ （ｄ， ３ Ｈ）， １．５６−１．８３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３６−２．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５７−２．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８９−４．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１１−７．３３ （ｍ， ５ Ｈ）。
【０１１８】
実施例３２Ａ
メチル （４Ｅ）−２−アセチル−５−フェニル−４−ペンテノエート
【化４６】
2004525098.tif 000043
実施例２８Ａと同様の方法で、ナトリウム （２Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソ−２−ブテン−２−オレエート１０ ｇ （７２．４ ｍｍｏｌ）および沃化カリウム０．４０ ｇ （２．４１ ｍｍｏｌ）を［（１Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］ベンゼン１４．３ ｇ （７２．４ ｍｍｏｌ）と反応させて、メチル （４Ｅ）−２−アセチル−５−フェニル−４−ペンテノエートを得る。
2004525098.tif 000044
【０１１９】
実施例３３Ａ
メチル （４Ｅ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−４−ペンテノエート
【化４７】
2004525098.tif 000045
実施例３０Ａと同様の方法で、メチル （４Ｅ）−２−アセチル−５−フェニル−４−ペンテノエート８．００ ｇ （３４．４４ ｍｍｏｌ）  を水素化ホウ素ナトリウム０．７２ ｇ （１８．９ ｍｍｏｌ）と反応させてメチル（４Ｅ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−４−ペンテノエートを得る。
収量：４．５ ｇ （理論値の８１．１％）。
Ｍａｓｓ （ＤＣＩ， ＮＨ３）：ｍ／ｚ ＝ ２３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２５２．１ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０１２０】
実施例３４Ａ
（４Ｅ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−４−ペンテノン酸
【化４８】
2004525098.tif 000046
実施例２９Ａと同様の方法で、メチル （４Ｅ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−４−ペンテノエート３．８０ ｇ （１６．２ ｍｍｏｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液２４．０ ｍｌと反応させて、（４Ｅ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−４−ペンテノン酸を得る。
収量：２．３０ ｇ （理論値の６４．４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ／ｐｐｍ １．２６−１．３５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．４９−２．７１ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．９８−４．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１１−６．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．３３−６．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１７−７．３７ （ｍ， ５ Ｈ）。
【０１２１】
実施例３５Ａ
メチル ２−アセチル−５−シクロヘキシルペンタノエート
【化４９】
2004525098.tif 000047
実施例２８Ａと同様の方法で、ナトリウム （２Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソ−２−ブテン−２−オレエート１０ ｇ （７２．４ ｍｍｏｌ）および沃化カリウム０．４ ｇ （２．４１ ｍｍｏｌ）を（３−ブロモプロピル）シクロヘキサン１４．９ ｇ （７２．４ ｍｍｏｌ）と反応させて、メチル ２−アセチル−５−シクロヘキシルペンタノエートを得る。
収量：７．３ ｇ （理論値の４２．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ／ｐｐｍ ０．７３−０．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０４−１．４１ （ｍ， ８ Ｈ）， １．５３−１．９２ （ｍ， ７ Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４２ （ｔ， １ Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３ Ｈ）。
【０１２２】
実施例３６Ａ
２−アセチル−５−シクロヘキシルペンタン酸
【化５０】
2004525098.tif 000048
実施例２９Ａと同様の方法で、メチル ２−アセチル−５−シクロヘキシルペンタノエート４５０ ｍｇ （２．０８ ｍｍｏｌ）を３．５Ｍ水酸化カリウムのジクロロメタン溶液１．５ ｍｌと反応させて２−アセチル−５−シクロヘキシルペンタン酸を得る。
【０１２３】
実施例３７Ａ
メチル ２−アセチル−２−メチル−５−フェニルペンタノエート
【化５１】
2004525098.tif 000049
実施例２８Ａと同様の方法で、ナトリウム （２Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソ−２−ブテン−２−オレエート２４ ｇ （１４４ ｍｍｏｌ）および沃化カリウム０．７０ ｇ （４．２２ ｍｍｏｌ）を３−フェニルプロピルブロミド２９．９ ｇ （１５０ ｍｍｏｌ）と反応させて、メチル２−アセチル−２−メチル−５−フェニルペンタノエートを得る。
収量：２９．５ ｇ （理論値の７７．７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ／ｐｐｍ １．２３ （ｔ， ３ Ｈ）， １．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４２−１．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７０−１．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６２ （ｔ， ２ Ｈ）， ４．１７ （ｑ， ２ Ｈ）， ７．１２−７．３２ （ｍ， ５ Ｈ）。
【０１２４】
実施例３８Ａ
２−アセチル−２−メチル−５−フェニルペンタン酸
【化５２】
2004525098.tif 000050
実施例２９Ａと同様の方法で、メチル ２−アセチル−２−メチル−２−メチル−５−フェニルペンタノエート４．９０ ｇ （１８．７ ｍｍｏｌ）を３．５Ｍ水酸化カリウム溶液１０．０ ｍｌと反応させて、２−アセチル−２−メチル−５−フェニルペンタン酸を得る。
【０１２５】
実施例３９Ａ
２−（１−ヒドロキシエチル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチルベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミド
【化５３】
2004525098.tif 000051
２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルペンタン酸１．０９ ｇ （４．９１ ｍｍｏｌ）を１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール６６０ ｍｇ （４．６１ ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン９９０ ｍｇ （９．８２ ｍｍｏｌ）と処理し、混合物を−２０℃に冷却する。Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩９４０ ｍｇ （４．６１ ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を３０分間撹拌する。同時に、冷却浴を取り除く。再び−２０℃に冷却後、６−（１−アミノエチル）−３−（４−メトキシベンジル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン１．００ ｇ （４．０９ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に暖めながら一夜撹拌する。後処理のため、ジクロロメタン相を１Ｎ硫酸水素カリウム溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥有機相を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール１００／１〜３０／１を溶出液とするクロマトグラフにかける。
収量：８００ ｍｇ （理論値の４４．８％）。
【０１２６】
実施例４０Ａ
２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチルベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミド
【化５４】
2004525098.tif 000052
ジクロロメタン１０ ｍｌ中のオキザリルクロライド２７０ ｍｇ （２．１４ ｍｍｏｌ）に、−７０℃でジメチルスルホキシド３６０ ｍｇ （４．６４ ｍｍｏｌ）を滴加する。混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、２−（１−ヒドロキシエチル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチルベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミド８００ ｍｇ （１．７８ ｍｍｏｌ）を加える。３０分間でバッチの温度を約−６０℃に上昇させ、トリエチメチミン９００ ｍｇ （８．９２ ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を除去する。バッチ温度がほぼ室温まで暖められてから、水１０ ｍｌを加え、短時間撹拌後、相の分離を行なう。乾燥有機相をジクロロメタン／メタノール５０／１を用いてクロマトグラフにかける。
収量：５５０ ｍｇ （理論値の６９．１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４，ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ １．３９−１．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．４８−１．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７２−１．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１５および ２．１６ （各々ｓ， ３ Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５５−２．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８４ および３．８５ （各々ｓ， ２ Ｈ）， ５．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０７−７．２６ （ｍ， ９ Ｈ）。
【０１２７】
実施例４１Ａ
２−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛１−［３−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミド
【化５５】
2004525098.tif 000053
２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルペンタン酸１．０２ ｇ （４．６１ ｍｍｏｌ）を、実施例３９Ａと同様にして、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール６２０ ｍｇ （４．６１ ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン９３０ ｍｇ （９．２２ ｍｍｏｌ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩８８０ ｍｇ （４．６１ ｍｍｏｌ）および６−（１−アミノエチル）−３−（４−メトキシベンジル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン１．００ ｇ （３．８４ ｍｍｏｌ）と反応させて、２−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛１−［３−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミドを得る。
2004525098.tif 000054
【０１２８】
実施例４２Ａ
２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミド
【化５６】
2004525098.tif 000055
実施例４０Ａと同様の方法で、オキザリルクロリド２５０ ｍｇ （１．９４ ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド３３０ ｍｇ （４．２ ｍｍｏｌ）、２−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛１−［３−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミド７５０ ｍｇ （１．６１ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８２０ ｍｇ （８．０７ ｍｍｏｌ）を反応させて、２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミドを得る。
収量：３２０ ｍｇ （理論値の４２．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４，ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ １．４４ （ｍ， ３ Ｈ）， １．４８−１．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７１−１．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５４−２．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８２−７．２８ （ｍ， ９ Ｈ）。
【０１２９】
実施例４３Ａ
２−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミド
【化５７】
2004525098.tif 000056
２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルペンタン酸１．０１ ｇ （４．５５ ｍｍｏｌ）を、実施例３９Ａと同様に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール０．６７ ｇ （４．９６ ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン１．０５ ｇ （１０．３ ｍｍｏｌ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩０．９５ ｇ （４．９６ ｍｍｏｌ）および６−（１−アミノエチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン１．２０ ｇ （４．１３ ｍｍｏｌ）と反応させて、２−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミドを得る。
収量：１．４５ ｇ （理論値の７０．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４，ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ １．１０−１．１８ （ｍ， ３ Ｈ）， １．４０−１．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５１−１．６５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１９−２．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５０−２．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７７−３．８４ （ｍ， ９ Ｈ）， ５．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８６−７．２５ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１３０】
実施例４４Ａ
２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミド
【化５８】
2004525098.tif 000057
実施例４０Ａと同様の方法で、オキザリルクロリド０．７６ ｇ （６．００ ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド１．０１ ｇ （１２．９ ｍｍｏｌ）、２−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミド１．９５ ｇ （３．９３ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４．３６ ｇ （４３．１ ｍｍｏｌ）を反応させて、２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミドを得る。
収量：１．３０ ｇ （理論値の６７．２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４，ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ １．４５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５１−１．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７３−１．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５４−２．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７８−３．８５ （ｍ， ８ Ｈ）， ５．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８５−７．２６ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１３１】
実施例４５Ａ
（４Ｅ）−Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−４−ペンテンアミド
【化５９】
2004525098.tif 000058
（４Ｅ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルペンテノン酸１．０４ ｇ （５．１７ ｍｍｏｌ）を、実施例３９Ａと同様にして、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール０．７０ ｇ （５．１７ ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン１．０５ ｇ （１０．３ ｍｍｏｌ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩０．９９ ｇ （５．１７ ｍｍｏｌ）および６−（１−アミノエチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン０．６０ ｇ （２．０７ ｍｍｏｌ）と反応させて、（４Ｅ）−Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルペンテンアミドを得る。
収量：６２５ ｍｇ （理論値の６１．４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４，ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ １．１５−１．４３ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３１−２．７０ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７０−３．９４ （ｍ， ９ Ｈ）， ５．０７−５．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１１−６．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．３１−６．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８１−７．３４ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１３２】
実施例４６Ａ
（４Ｅ）−２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンテンアミド
【化６０】
2004525098.tif 000059
実施例４０Ａと同様の方法で、オキザリルクロリド３２０ ｍｇ （２．５０ ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド３９０ ｍｇ （５．００ ｍｍｏｌ）、（４Ｅ）−Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルペンテンアミド８００ ｍｇ （１．６３ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．８２ ｇ （１８．０ ｍｍｏｌ）を反応させて、（４Ｅ）−２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンテンアミドを得る。
収量：５４０ ｍｇ （理論値の６７．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４，ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ １．３７および１．４４ （各々ｄ， ３ Ｈ）， ２．２０および２．２１ （各々ｓ， ３ Ｈ）， ２．５２−２．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５７−３．８６ （ｍ， ９ Ｈ）， ５．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．０７−６．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．３５−６．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８２−７．３４ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１３３】
実施例４７Ａ
２−アセチル−５−シクロヘキシル−Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ペンタンアミド
【化６１】
2004525098.tif 000060
実施例３６Ａから得られたジクロロメタン中の２−アセチル−５−シクロヘキシルペンタン酸の量を、実施例３９Ａと同様にして、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール２８０ ｍｇ （２．０８ ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン６１０ ｍｇ （６．００ ｍｍｏｌ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩４００ ｍｇ （２．０８ ｍｍｏｌ）および６−（１−アミノエチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン６００ ｍｇ （２．０８ ｍｍｏｌ）と反応させて、２−アセチル−５−シクロヘキシル−Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ペンタンアミドを得る。
収量：２４５ ｍｇ （理論値の２３．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４，ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ ０．６５−０．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９９−１．１９ （ｍ， ８ Ｈ）， １．３４ （ｄ， ３ Ｈ）， １．４８−１．６４ （ｍ， ７ Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６６−３．７４ （ｍ， ８ Ｈ）， ４．９７−５．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７４−６．８８ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０１３４】
実施例４８Ａ
２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド
【化６２】
2004525098.tif 000061
実施例３８Ａから得られたジクロロメタン２０ ｍｌ中の２−アセチル−２−メチル−５−フェニルペンタン酸の量を、実施例３９Ａと同様にして、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール３００ ｍｇ （２．２０ ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン６７０ ｍｇ （６．６０ ｍｍｏｌ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩４２０ ｍｇ （２．２０ ｍｍｏｌ）および６−（１−アミノエチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン６２０ ｍｇ （２．１４ ｍｍｏｌ）と反応させて、２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−２−メチル−５−フェニルペンタンアミドを得る。
収量：５４４ ｍｇ （理論値の５０．１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４，ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ １．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２８−１．４１ （ｍ， ５ Ｈ）， １．６０−１．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９６および１．９７ （各々ｓ， ３ Ｈ）， ２．４１−２．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６６−３．７４ （ｍ， ８ Ｈ）， ４．９７−５．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７４−７．１４ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１３５】
実施例４９Ａ
Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルペンタンアミド
【化６３】
2004525098.tif 000062
２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルペンタン酸１．４４ ｇ （６．５０ ｍｍｏｌ）を、実施例３９Ａと同様にして、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１．００ ｇ （６．５０ ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン１．９７ ｇ （１９．５ ｍｍｏｌ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１．２５ ｇ （６．３５０ ｍｍｏｌ）および６−（１−アミノプロピル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン２．１５ ｇ （６．３２ ｍｍｏｌ）と反応させて、Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルペンタンアミドを得る。
収量：８８１ ｍｇ （理論値の２７．４ ％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４，ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ ０．９０−１．０３ （ｍ， ３ Ｈ）， １．０９−１．２０ （ｄ， ３ Ｈ）， １．４６−１．９９ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４９−２．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６６−３．８６ （ｍ， ９ Ｈ）， ５．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８３−７．２６ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１３６】
実施例５０Ａ
２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝−５−フェニルペンタンアミド
【化６４】
2004525098.tif 000063
実施例４０Ａと同様の方法で、オキザリルクロリド４４０ ｍｇ （３０５ ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド５５０ ｍｇ （７．００ ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルペンタンアミド９２０ ｍｇ （１．８２ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．８２ ｇ （１８ ｍｍｏｌ）を反応させて、２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝−５−フェニルペンタンアミドを得る。
収量：５３７ ｍｇ （理論値の５８．３ ％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４，ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ ０．９３−１．０５ （ｄｔ， ３ Ｈ）， １．４６−２．０４ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．１４および２．１６ （各々ｓ， ３ Ｈ）， ２．５１−２．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７６−３．８５ （ｍ， ８ Ｈ）， ４．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８５−７．２６ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１３７】
実施例５１Ａ
Ｎ−｛１−［３−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルペンタンアミド
【化６５】
2004525098.tif 000064
２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルペンタン酸４２３ ｍｇ （１．９０ ｍｍｏｌ）を、実施例３９Ａと同様にして、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール２５７ ｍｇ （１．９０ ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン３２８ ｍｇ （２．５４ ｍｍｏｌ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩３６５ ｍｇ （１．９０ ｍｍｏｌ）および６−（１−アミノプロピル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン４３２ ｍｇ （１．２７ ｍｍｏｌ）と反応させて、Ｎ−｛１−［３−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルペンタンアミドを得る。
収量：３９０ ｍｇ （理論値の５６．９ ％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４，ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ １．１０−１．１９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．３４−１．４５ （ｍ， ６ Ｈ）， １．５０−１．８０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１７−２．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５１−２．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６４−３．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７５−３．８５ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．９９−４．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８４−７．２６ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１３８】
実施例５２Ａ
２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝−５−フェニルペンタンアミド
【化６６】
2004525098.tif 000065
実施例４０Ａと同様の方法で、オキザリルクロリド１２．９ ｍｇ （０．１０ ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド９．９１ ｍｇ （０．１３ ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛１−［３−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝−２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルペンタンアミド４３．０ ｍｇ （０．０８ ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン３２．８ ｍｇ （０．２５ ｍｍｏｌ）を反応させて、２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝−５−フェニルペンタンアミドを得る。
収量：４０ ｍｇ （理論値の９３．４ ％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４，ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ １．２２−１．３６ （ｍ， ６ Ｈ）， １．３８−１．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５４−１．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．４５−２．６０ （ｍ， ２ Ｈ， ＤＭＳＯシグナルの下）， ３．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９２−４．０２ （ｑ， ２ Ｈ）， ４．９０−５．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７９−７．３０ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１３９】
実施例５３Ａ
２−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛１−［３−（１−ナフチルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミド
【化６７】
2004525098.tif 000066
２−（１−ヒドロキシエチル）−５−フェニルペンタン酸５２６ ｍｇ （２．３７ ｍｍｏｌ）を、実施例３９Ａと同様にして、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール３２０ ｍｇ （２．３７ ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン４０８ ｍｇ （３．１６ ｍｍｏｌ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩４５４ ｍｇ （６．３５０ ｍｍｏｌ）および６−（１−アミノエチル）−３−（１−ナフチルメチル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン５００ ｍｇ （１．５８ ｍｍｏｌ）と反応させて、２−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛１−［３−（１−ナフチルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミドを得る。
収量：５５７ ｍｇ （理論値の６６．３ ％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４，ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ １．０６−１．１８ （ｍ， ３ Ｈ）， １．３８−１．４４ （ｍ， ３ Ｈ）， １．４４−１．８２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１５−２．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４９−２．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５−３．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３９および４．４１ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．０９−５．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０６−７．９２ （ｍ， １２ Ｈ）。
【０１４０】
実施例５４Ａ
２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（１−ナフチルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミド
【化６８】
2004525098.tif 000067
実施例４０Ａと同様の方法で、オキザリルクロリド３１０ ｍｇ （２．４４ ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド２３９ ｍｇ （３．０５ ｍｍｏｌ）、２−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛１−［３−（１−ナフチルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミド７４０ ｍｇ （１．５３ ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン７９０ ｍｇ （６．１１ ｍｍｏｌ）を反応させて、２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（１−ナフチルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミドを得る。
収量：９０ ｍｇ （理論値の１２ ％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４，ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ １．１９−１．７１ （ｍ， ７ Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４５−２．６１ （ｍ， ２ Ｈ， ＤＭＳＯシグナルの下）， ３．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．９１−５．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１０−８．１６ （ｍ， １２ Ｈ）。
【０１４１】
実施例５５Ａ
２−アセチル−Ｎ−［１−（３−｛４−メチル−３−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンジル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−５−フェニルペンタンアミド
【化６９】
2004525098.tif 000068
実施例２９Ａから得られた２−アセチル−５−フェニルペンタン酸の量を、実施例３９Ａと同様にして、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール６００ ｍｇ （４．４５ ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン４１０ ｍｇ （４．０８ ｍｍｏｌ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩８５０ ｍｇ （４．４５ ｍｍｏｌ）および５−｛［６−（１−アミノエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルベンゾールスルホンアミド１．２５ ｇ （３．７０ ｍｍｏｌ）と反応させて、２−アセチル−Ｎ−［１−（３−｛４−メチル−３−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンジル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−５−フェニルペンタンアミドを得る。
収量：２００ ｍｇ （理論値の１０ ％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （メタノール−ｄ４，ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ １．４２ （ｄ， ３ Ｈ）， １．４８−１．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６９−１．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５４−２．６５ （ｍ， ５ Ｈ， ｓ ａｔ ２．５８）， ３．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．１２ （ｑ， １ Ｈ）， ７．０６−７．８９ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１４２】
製造例
【０１４３】
実施例１
７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化７０】
2004525098.tif 000069
ジクロロエタン１０ ｍｌ中の２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチルベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタン酸５２０ ｍｇ （１．１６ ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン１８０ ｍｇ （１．１６ ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で１時間還流、撹拌する。冷却混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、溶媒を蒸発させる。生成物をジクロロメタン／メタノール７０／１を用いてクロマトグラフにかける。
収量：３００ ｍｇ （理論値の６０．１％）。
融点：（ジエチルエーテルからの固体）：１１９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ １．４５−１．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．００−２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５３−２．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０５−７．２２ （ｍ， ９ Ｈ）。
【０１４４】
実施例２
７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（４−メトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化７１】
2004525098.tif 000070
実施例１と同様にして、２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミド２９０ ｍｇ （０．６３ ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン１００ ｍｇ （０．６３ ｍｍｏｌ）を反応させて、７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（４−メトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収量：１５５ ｍｇ （理論値の５５．６％）。
融点：（ジエチルエーテルからの固体）：１３８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ １．４５−１．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．００−２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４９−２．６２ （ｍ， ５ Ｈ， ｓ ａｔ ２．５３）， ３．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８３ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．０８ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．０８−７．２３ （ｍ， ５ Ｈ）。
【０１４５】
実施例３
７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（キノリン−６−イルメチル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化７２】
2004525098.tif 000071
実施例１と同様にして、２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（キノリン−６−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミドおよびオキシ塩化リンを反応させて、７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（キノリン−６−イルメチル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
Ｒｆ ＝ ０．６０ （ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ＝ １０：１）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ／ｐｐｍ ０．９−２．６ （ｍ， １２ Ｈ）， ４．０−４．３ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．９−８．８ （ｍ， １１ Ｈ）。
ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４６６ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
実施例４
７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化７３】
2004525098.tif 000072
実施例１と同様にして、２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミド１．３０ ｇ （２．６４ ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン１．６５ ｇ （１０．７ ｍｍｏｌ）を反応させて、７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収量：７５５ ｍｇ （理論値の６０．２％）。
融点：（酢酸エチル／ジエチルエーテルからの固体）：１５４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ １．４４−１．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．００−２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４９−２．６３ （ｍ， ５ Ｈ， ｓ ａｔ ２．５３）， ３．７６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ６ Ｈ）， ４．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８５−７．２１ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１４７】
実施例５
７−［（３Ｅ）−１−アセチル−４−フェニル−３−ブテニル］−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化７４】
2004525098.tif 000073
実施例１と同様にして、（４Ｅ）−２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニル−４−ペンタンアミド５４０ ｍｇ （１．１０ ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン５４０ ｍｇ （３５０ ｍｍｏｌ）を反応させて、７−［（３Ｅ）−１−アセチル−４−フェニル−３−ブテニル］−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収量：３５１ ｍｇ （理論値の６７．７％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０／１）： ０．５７。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ ２．０６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８５−３．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ６ Ｈ）， ４．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．０６−６．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２８ （ｄ， １ Ｈ）， ６．８４−７．２３ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１４８】
実施例６
７−（１−アセチル−１−メチル−４−フェニルブチル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化７５】
2004525098.tif 000074
実施例１と同様にして、２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド３．０８ ｇ （６．０７ ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン４．４４ ｍｇ （２９．０ ｍｍｏｌ）を反応させて、７−（１−アセチル−１−メチル−４−フェニルブチル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収量：２．５０ ｍｇ （理論値の８４．２％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０／１）： ０．５３。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ １．１０および１．５７ （各々ｍ， ２ Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９４および３．２０ （各々ｍ， ２ Ｈ）， ２．３８−２．５８ （ｍ， ５ Ｈ， ｓ ａｔ ２．５４）， ３．６１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ６ Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．７７−７．１８ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１４９】
実施例７
７−（１−アセチル−４−シクロヘシルブチル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化７６】
2004525098.tif 000075
実施例１と同様にして、２−アセチル−５−シクロヘキシル−Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ペンタンアミド２４０ ｍｇ （０．４７ ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン３５０ ｍｇ （２．３０ ｍｍｏｌ）を反応させて、７−（１−アセチル−４−シクロヘシルブチル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収量：１４７ ｍｇ （理論値の６４．９％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０／１）： ０．４６。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ ０．７２−０．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０８−１．２７ （ｍ， ８ Ｈ）， １．５５−１．７０ （ｍ， ６ Ｈ）， １．９７−２．０９ （ｍ， ４ Ｈ， ｓ ａｔ ２．０３）， ２．５４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８７−６．９７ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０１５０】
実施例８
７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−エチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化７７】
2004525098.tif 000076
実施例１と同様にして、２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝−５−フェニルペンタンアミド５３０ ｍｇ （１．０４ ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン６１０ ｍｇ （４．００ ｍｍｏｌ）を反応させて、７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−エチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収量：３７１ ｍｇ （理論値の７３．１％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０／１）： ０．７０。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ １．２６ （ｔ， ３ Ｈ）， １．４２−１．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．００−２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５０−２．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９４ （ｑ， ２ Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ６ Ｈ）， ４．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８５−７．２３ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１５１】
実施例９
７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化７８】
2004525098.tif 000077
実施例１と同様にして、２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］プロピル｝−５−フェニルペンタンアミド１２３ ｍｇ （０．２４ ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン４１．０ ｍｇ （０．２７ ｍｍｏｌ）を反応させて、７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収量：５２ ｍｇ （理論値の４０．８％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／５）： ０．４８。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ １．３５ （ｔ， ３ Ｈ）， １．４５−１．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９８−２．１７ （ｍ， ５ Ｈ， ｓ ａｔ ２．００）， ２．４９−２．６３ （ｍ， ５ Ｈ， ｓ ａｔ ２．５３）， ３．７５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．０１ （ｑ， ２ Ｈ）， ４．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８５−７．２１ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１５２】
実施例１０
７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−５−メチル−２−（１−ナフチルメチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化７９】
2004525098.tif 000078
実施例１と同様にして、２−アセチル−Ｎ−｛１−［３−（１−ナフチルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝−５−フェニルペンタンアミド８０ ｍｇ （０．１７ ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン２８．０ ｍｇ （０．１８ ｍｍｏｌ）を反応させて、７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−５−メチル−２−（１−ナフチルメチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収量：１０ ｍｇ （理論値の１３．０％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／５）： ０．４８。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ １．２４−１．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．７５−１．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３０−２．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９３−８．１３ （ｍ， １２ Ｈ）。
【０１５３】
実施例１１
５−｛［７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化８０】
2004525098.tif 000079
実施例１と同様にして、２−アセチル−Ｎ−［１−［３−｛４−メチル−３−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンジル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−５−フェニルペンタンアミド２５０ ｍｇ （０．４６ ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン０．３２ ｍｇ （２．０６ ｍｍｏｌ）を反応させて、５−｛［７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルベンゼンスルホンアミドを得る。
収量：１１０ ｍｇ （理論値の４５．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ １．４１−１．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９２−２．２２ （ｍ， ５ Ｈ， ｓ ａｔ １．９８）， ２．４４−２．６３ （ｍ， １１ Ｈ， ｓ ａｔ ２．４８， ２．５４および２．５８）， ３．８９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０３−７．９５ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１５４】
実施例１２
７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化８１】
2004525098.tif 000080
７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−５−メチル−２−（４−メチルベンジル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン１６０ ｍｇ （０．３７ ｍｍｏｌ）をエタノール５ ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１４ ｍｇ （０．３７ ｍｍｏｌ）で少しずつ処理する。バッチを室温で１時間撹拌し、２Ｎ塩酸数滴を用いて中和する。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を溶出液ジクロロメタン／メタノール４０／１を用いてクロマトグラフにかける。
収量：７５ ｍｇ （理論値の４６．７％）。
融点：（エーテル／シクロヘキサンからの固体）：１４３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，， ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ ０．９３および１．１９ （各々ｄ， ３ Ｈ）， １．２６−１．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６９−２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４２−２．６２ （ｍ， ５ Ｈ， ｓ ａｔ ２．５２および２．５３）， ３．３３−３．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７５および３．７６ （各々ｓ， ２ Ｈ）， ３．９７−４．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９８−７．２２ （ｍ， ９ Ｈ）。
【０１５５】
実施例１３
７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−２−（キノリン−６−イルメチル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化８２】
2004525098.tif 000081
７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（キノリン−６−イルメチル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを、実施例１２と同様にして、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−２−（キノリン−６−イルメチル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０／１）： ０．５３。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＳＭＯ−ｄ６， ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ ０．９−２．６ （ｍ， １２ Ｈ）， ３．３−３．７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９−４．１ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．９−８．８ （ｍ， １１ Ｈ）。
ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４６８ （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
実施例１４
７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−２−（４−メトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化８３】
2004525098.tif 000082
７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（４−メトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン８０ ｍｇ （０．１９ ｍｍｏｌ）を、実施例１２と同様にして、水素化ホウ素ナトリウム９ ｍｇ （０．１９ ｍｍｏｌ）と反応させて、７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−２−（４−メトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収量：７０ ｍｇ （理論値の８２．０％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０／１）： ０．６１。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，， ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ ０．９４および１．１９ （各々ｄ， ３ Ｈ）， １．２８−１．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７０−２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４２−２．６３ （ｍ， ５ Ｈ， ｓ ａｔ ２．５３）， ３．３４−３．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７１−３．７７ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．９８−４．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．０２ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．０８−７．２４ （ｍ， ５ Ｈ）。
【０１５７】
実施例１５
２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化８４】
2004525098.tif 000083
７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン１１０ ｍｇ （０．２２ ｍｍｏｌ）を、実施例１２と同様にして、水素化ホウ素ナトリウム２０ ｍｇ （０．５３ ｍｍｏｌ）と反応させて、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収量：８９ ｍｇ （理論値の８４．４％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０／１）： ０．５９。
ＨＰＬＣ （ＰＲ １８、温度：４０℃、流量１．２５ ｍｌ／分、５０％アセトニトリル＋水）：
ジアトテラオマーの比率３３ ： ６０ （実施例１６＋１７：実施例１８＋１９）。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，， ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ ０．９４および１．１９ （各々ｄ， ３ Ｈ）， １．２８−１．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７０−２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４１−２．６１ （ｍ， ５ Ｈ， ｓ ａｔ ２．５３）， ３．３４−３．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７３−３．７５ （ｍ， ８ Ｈ）， ３．９８−４．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７９−７．２１ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１５８】
実施例１５の生成物を、溶出液アセトニトリル／水（１／１， ｖ／ｖ）を用いて、逆相条件下（安定度Ｃ３０， ５ μｍ）、クロマトグラフィーにかけて二つのジアステレオマー化合物に分ける。対応する鏡像異性的に純粋な化合物（下記の実施例１６， １７， １８および１９）は、ラセミジアステレオマーのキラル固定シリカゲル相上のクロマトグラフ分離により得ることができる。
ラセミ体の分離のための特に適切なキラル固定ポリアミドシリカゲル相（ＣＳＰ）は、たとえば溶出液として酢酸エチルを使用する、モノマー、Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｄ−メンチルアミドまたはＮ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｌ−メンチルアミド（ＥＰ−Ａ−０ ３７９ ９１７参照）に基づくものである。
【０１５９】
実施例１５の生成物からの最初の溶出ジアステレオマーのクロマトグラフィー分割は、実施例１６および１７の二つのエナンチオマーを与える。これと同様にして、実施例１８および１９の二つのエナンチオマーが後の溶出ジアステレオマーから得られる。
【０１６０】
実施例１６
２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−｛（１Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−フェニルブチル｝−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化８５】
2004525098.tif 000084
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＳＭＯ−ｄ６）： δ／ｐｐｍ ０．８２ （ｄ， ３ Ｈ）， １．２０−１．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６９−２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３８−２．５３ （ｍ， ５ Ｈ， ｓ ａｔ ２．４３， ＤＭＳＯシグナルにより重層）， ３．１７−３．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６５−３．７２ （ｍ， ８ Ｈ）， ３．７８−３．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７９ （ｄ， ＯＨ）， ６．７８−７．２５ （ｍ， ８ Ｈ）， １１．６０ （ｓ， ＮＨ）。
［α］２０Ｄ ＝ −１６．９゜（ｃ ＝ ０．４１５００ ｇ／１００ ｍｌ； 溶媒メタノール）。
融点：１６７℃。
【０１６１】
実施例１７
２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−４−フェニルブチル｝−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化８６】
2004525098.tif 000085
［α］２０Ｄ ＝ ＋１８．４゜（ｃ ＝ ０．４２５００ ｇ／１００ ｍｌ； 溶媒メタノール）。
融点：１６６℃。
実施例１８および１９のエナンチオマーの分離は、後溶出ジアトテレオマーから出発して、実施例１６と同様にして行われた。
【０１６２】
実施例１８
２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−｛（１Ｒ）−１−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−４−フェニルブチル｝−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化８７】
2004525098.tif 000086
特性：［α］２０Ｄ ＝ ＋２６．３゜（ｃ ＝ ０．４４４００ ｇ／１００ ｍｌ； 溶媒メタノール）。
融点：１６７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＳＭＯ−ｄ６）： δ／ｐｐｍ １．０５ （ｄ， ３ Ｈ）， １．２２−１．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６５−１．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３９−２．５５ （ｍ， ５ Ｈ， ｓ ａｔ ２．４３， ＤＭＳＯシグナルにより重層）， ３．２６−３．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６６−３．７２ （ｍ， ８ Ｈ）， ３．８８−３．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５４ （ｄ， ＯＨ）， ６．７８−７．２５ （ｍ， ８ Ｈ）， １１．５８ （ｓ， ＮＨ）。
【０１６３】
実施例１９
２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−｛（１Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−フェニルブチル｝−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化８８】
2004525098.tif 000087
特性：［α］２０Ｄ ＝ −２７．９゜（ｃ ＝ ０．４５８００ ｇ／１００ ｍｌ； 溶媒メタノール）。
融点：１６７℃。
【０１６４】
更に、実施例１６および１７の化合物はまた、好ましくは７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンのジアステレオ選択的還元によって得ることができる。
【０１６５】
このため、７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン１９０ ｍｇ （０．４１ ｍｌ）をジクロロメタン／メタノール１００／１  ２０ ｍｌに溶解、塩化亜鉛６．１０ ｍｇ （０．４５ ｍｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌する。０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム３０ ｍｇを少しずつ加え、混合物を氷浴中で２．５時間撹拌する。バッチを２Ｎ塩酸数滴で中和し、真空下に濃縮し、溶出液ジクロロメタン／メタノール８０／１および４０／１を使用してクロマトグラフにかける。
収量：ジアステレオマー混合物１５８ ｍｇ （理論値の８１．５％）。
ＨＰＬＣ （ＰＲ １８、温度：４０℃、流量１．２５ ｍｌ／分、５０％アセトニトリル＋水）：ジアステレオマーの比率９５ ： ５ （実施例１６＋１７：実施例１８＋１９）。
【０１６６】
ジアステレオマー混合物を、次いで実施例１５に記載した逆相クロマトグラフィー条件下で精製し、キラル固定相上のクロマトグラフィーにより、純粋なエナンチオマーに分離する。
【０１６７】
実施例２０
２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［（３Ｅ）−１−（−１−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−３−ブテニル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化８９】
2004525098.tif 000088
７−［（３Ｅ）−１−アセチル−４−フェニル−３−ブテニル］−２−（３，４−ジメトキシベンジル）．−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン７０ ｍｇ（０．１４ ｍｍｏｌ）を、実施例１２と同様にして、水素化ホウ素ナトリウム５ ｍｇ （０．１４ ｍｍｏｌ）と反応させて、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［（３Ｅ）−１−（−１−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−３−ブテニル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収量：５５ ｍｇ （理論値の８４．３％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０／１）： ０．４０。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４，， ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ １．０２および１．２７ （各々ｄ， ３ Ｈ）， ２．５３および２．５４ （各々ｓ， ２ Ｈ）， ２．６５−２．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４９−３．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７４−３．９０ （ｍ， ８ Ｈ）， ４．１０−４．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ５．９５−６．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１６−６．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７８−７．１９ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１６８】
実施例２１
２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−フェニルブチル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化９０】
2004525098.tif 000089
７−（１−アセチル−１−メチル−４−フェニルブチル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン１００ ｍｇ（０．２０ ｍｍｏｌ）を、実施例１２と同様にして、水素化ホウ素ナトリウム２３ ｍｇ （０．６０ ｍｍｏｌ）と反応させて、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−４−フェニルブチル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収量：７８ ｍｇ （理論値の７７．７％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０／１）： ０．５６。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４，， ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ ０．８１および１．０６ （各々ｄ， ３ Ｈ）， ０．８４−１．０１および１．３９−１．５５ （各々ｍ， ２ Ｈ）， １．３６および１．３７ （各々ｓ， ３ Ｈ）， １．７３−２．１６ （各々ｍ， ２ Ｈ）， ２．３１−２．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５８−３．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７６−３．８２ （ｍ， ６ Ｈ）， ４．３９−４．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８０−７．２０ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１６９】
実施例２１の生成物を、実施例１５と同様にして、逆相条件下にクロマトグラフィーにかけて二つのジアステレオマー化合物に分ける。対応する鏡像異性的に純粋な化合物（下記実施例２２， ２３， ２４および２５）を、ラセミジアステレオマーのキラル固定シリカゲル相上のクロマトグラフィー分離により得ることができる（上記参照）。
【０１７０】
実施例２２
特性：［α］２０Ｄ ＝ −６９．１゜（ｃ ＝ ０．４９７５０ ｇ／１００ ｍｌ； 溶媒メタノール）。
【０１７１】
実施例２３
特性：［α］２０Ｄ ＝ −３２．１゜（ｃ ＝ ０．３４４００ ｇ／１００ ｍｌ； 溶媒メタノール）。
【０１７２】
実施例２４
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ ０．８１ （ｄ， ３ Ｈ）， ０．８９−１．０１ （ｍ， １ Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４５−１．５７ （ｍ， １ Ｈ）， １．７４−１．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３２−２．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５８−３．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７７−３．８２ （ｍ， ６ Ｈ）， ４．５３−４．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８３−７．１８ （ｍ， ８ Ｈ）。
特性：［α］２０Ｄ ＝ ＋７３．３゜（ｃ ＝ ０．５２８５０ ｇ／１００ ｍｌ； 溶媒メタノール）。
【０１７３】
実施例２５
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４）： δ／ｐｐｍ １．０６ （ｄ， ３ Ｈ）， ０．８５−０．９７ （ｍ， １ Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４０−１．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８０−２．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３１−２．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６２−３．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７８−３．８２ （ｍ， ６ Ｈ）， ４．３８−４．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８１−７．２０ （ｍ， ８ Ｈ）。
特性：［α］２０Ｄ ＝ ＋３１．０゜（ｃ ＝ ０．４５６００ ｇ／１００ ｍｌ； 溶媒メタノール）。
【０１７４】
実施例２６
７−［４−シクロヘキシル−１−（１−ヒドロキシエチル）ブチル］−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化９１】
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７−（１−アセチル−４−シクロヘキシルブチル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン６０ ｍｇ（０．１３ ｍｍｏｌ）を、実施例１２と同様にして、水素化ホウ素ナトリウム１５ ｍｇ （０．４０ ｍｍｏｌ）と反応させて、７−［４−シクロヘキシル−１−（１−ヒドロキシエチル）ブチル］−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収量：５２ ｍｇ （理論値の８２．２％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０／１）： ０．３９。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４，， ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ ０．６６−０．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９３−１．２４ （ｍ， １１ Ｈ）， １．４８−２．０７ （ｍ， ７ Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３３−３．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７７−３．８４ （ｍ， ８ Ｈ）， ３．９８−４．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８９−６．９９ （ｍ， ３ Ｈ）。
【０１７５】
実施例２７
２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化９２】
2004525098.tif 000091
７−（１−アセチル−４−フェニル−３−ブチル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−エチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン５０ ｍｇ（０．１０ ｍｍｏｌ）を、実施例１２と同様にして、水素化ホウ素ナトリウム１９ ｍｇ （０．５０ ｍｍｏｌ）と反応させて、２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収量：３０ ｍｇ （理論値の５９．８％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０／１）： ０．６０。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４，， ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ ０．９１および１．１７ （各々ｄ， ３ Ｈ）， １．２１−１．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．３１−１．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６８−２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３９−２．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８９−２．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３５−３．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７２−３．７９ （ｍ， ８ Ｈ）， ４．０１−４．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７９−７．２１ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１７６】
実施例２８
２−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化９３】
2004525098.tif 000092
７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン５８ ｍｇ（０．１２ ｍｍｏｌ）を、実施例１２と同様にして、水素化ホウ素ナトリウム５ ｍｇ （０．１２ ｍｍｏｌ）と反応させて、２−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得る。
収量：５６ ｍｇ （理論値の９６．２％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／５）： ０．２３。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ ０．８２および１．０５ （各々ｄ， ３ Ｈ）， １．２２−１．３５ （ｍ， ５ Ｈ）， １．６６−２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４０−２．５５ （ｍ， ５ Ｈ， ｓ ａｔ ２．４２および２．４３）， ３．１７−３．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７９−３．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９０−３．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７８−７．２４ （ｍ， ８ Ｈ）。
【０１７７】
実施例２９
５−（｛７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝メチル）−Ｎ，２−ジメチルベンジルスルホンアミド
【化９４】
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５−｛［７−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］メチル｝−Ｎ，２−ジメチルベンジルスルホンアミド１００ ｍｇ（０．１９ ｍｍｏｌ）を、実施例１２と同様にして、水素化ホウ素ナトリウム７．２ ｍｇ （０．１９ ｍｍｏｌ）と反応させて、５−（｛７−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝メチル）−Ｎ，２−ジメチルベンジルスルホンアミドを得る。
収量：５９ ｍｇ （理論値の５７．４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４，， ジアステレオマー混合物）： δ／ｐｐｍ ０．９２および１．１５ （各々ｄ， ３ Ｈ）， １．２７−１．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６４−２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３８−２．５９ （ｍ， １１ Ｈ）， ３．２５−３．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９６−４．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９８−７．９３ （ｍ， ８ Ｈ）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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