(57)【要約】本発明は、口中で崩壊する多粒子錠剤を取り扱うものであり、これは以下のものを含む：ｉ）腸溶コーティング層を有する微小顆粒形態の特にベンゾイミダゾールタイプのプロトンポンプ阻害剤であり、該腸溶コーティングされた顆粒が、少なくとも１つのバリアコーティング、例えば、メタクリル酸コポリマーを基礎とする保護フィルムで上塗りされているもの；ii）顆粒形態の少なくとも１つの酸中和剤、例えば、ＣａＣＯ3および／またはＭｇ(ＯＨ)2および／またはＡｌ(ＯＨ)3を基礎とするもの；およびiii）少なくとも１つの崩壊剤、１つの希釈剤、滑剤、および任意で、膨張剤、透過剤、甘味剤、香味剤および着色剤を含む添加剤の混合物。さらに、本発明は、錠剤の製造方法および胃腸疾患の治療へのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
口中で崩壊する多粒子錠剤であって、
ｉ）腸溶コーティング層を有する微小顆粒の形態であり、該微小顆粒が、小腸へ運搬される間分解および／または崩壊から腸溶コーティングを保護するための少なくとも１つのバリアコーティングで上塗りされている、特にベンゾイミダゾールタイプのプロトンポンプ阻害剤、
ii）顆粒形態の少なくとも１つの酸中和剤、および
iii）少なくとも１つの崩壊剤、１つの希釈剤および１つの滑剤を含む添加剤の混合物
を含む上記多粒子錠剤。
【請求項２】
プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾールまたはそのアルカリ性塩であることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾールの（Ｓ）−異性体またはそのアルカリ性塩であることを特徴とする請求項２に記載の錠剤。
【請求項４】
プロトンポンプ阻害剤がオメプラゾールまたはオメプラゾールの（Ｓ）−異性体のどちらかのマグネシウム塩であることを特徴とする請求項２または３に記載の錠剤。
【請求項５】
プロトンポンプ阻害剤がランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール若しくはレミノプラゾール、またはこれら化合物のいずれかのアルカリ性塩、またはこれらの単一エナンチオマーであることを特徴とする請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項６】
プロトンポンプ阻害剤が腸溶コーティング層を有する微小顆粒の形態で存在し、該顆粒が該阻害剤またはそのアルカリ性塩を含むコアからなり、場合によりアルカリ性反応化合物と組み合わされており、該コアが分離層および腸溶コーティングによって覆われており、該腸溶コーティングされた微小顆粒がバリア層で上塗りされていることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項７】
腸溶コーティングされた微小顆粒の粒径が１００〜８００ミクロンの間、好ましくは２００〜５００ミクロンの間であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項８】
バリアコーティングがメタクリル酸コポリマーを基礎とするフィルムであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項９】
バリア層が、少なくとも９０％のコポリマーの粒径が３１５μｍ未満であるメタクリル酸コポリマーから製造されることを特徴とする請求項８に記載の錠剤。
【請求項１０】
バリア層が、水性分散中でメタクリル酸コポリマーから製造されることを特徴とする請求項８または９に記載の錠剤。
【請求項１１】
メタクリル酸コポリマーを基礎とする保護フィルムを基礎とするバリアコーティング層が、メタクリル酸ブチル／メタクリル酸２−ジメチルアミノエチル／メタクリル酸メチル（１：２：１）コポリマーを含むことを特徴とする請求項８〜１０のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１２】
バリアコーティングの量が、腸溶コーティングされた微小顆粒の５〜６０重量％であることを特徴とする請求項８〜１１のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１３】
メタクリル酸コポリマーを基礎とするバリア層が、以下の成分：
・Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)  Ｅ ＰＯ（メタクリル酸コポリマー）
・セバシン酸ジブチル
・ラウリル硫酸ナトリウム
・ステアリン酸マグネシウム
・二酸化チタン
・精製水
を含む組成物から得られることを特徴とする請求項８〜１２のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１４】
酸中和剤が、ＣａＣＯ3および／またはＭｇ(ＯＨ)2および／またはＡｌ(ＯＨ)3を基礎とすることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１５】
酸中和剤顆粒が、崩壊剤および／または透過剤を含むことを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１６】
酸中和剤顆粒の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％が１５０〜７１０μｍの間の粒径を有し、かつ顆粒の２０％未満が１５０μｍ未満の粒径を有することを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１７】
希釈剤が炭素原子１３個未満のポリオール、またはセルロース誘導体であることを特徴とする請求項１〜１６のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１８】
炭素原子１３個未満のポリオールが、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよび／またはマルチトールであることを特徴とする請求項１７に記載の錠剤。
【請求項１９】
セルロース誘導体が微結晶性セルロースであることを特徴とする請求項１７に記載の錠剤。
【請求項２０】
崩壊剤が、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドンおよびそれらの混合物から成る群から選択されることを特徴とする請求項１〜１９のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２１】
滑剤としてステアリン酸ナトリウムを含むことを特徴とする請求項１〜２０のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２２】
膨張剤、透過剤、甘味剤、香味剤、清涼剤および着色剤から成る群から選択される１つまたは複数の添加剤をさらに含むことを特徴とする請求項１〜２１のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２３】
１０から８０ｍｇのオメプラゾールまたはそのアルカリ性塩、および２００〜１５００ｍｇの酸中和剤を含むことを特徴とする請求項１〜２２のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２４】
オメプラゾール２０ｍｇに相当する量のオメプラゾールマグネシウム、４５０ｍｇ、好ましくは３５０ｍｇのＣａＣＯ3および１００ｍｇのＭｇ(ＯＨ)2の量の酸中和剤を含むことを特徴とする請求項１〜２３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２５】
オメプラゾール２０ｍｇに相当する量のオメプラゾールマグネシウム、９９０ｍｇ、好ましくは７７０ｍｇのＣａＣＯ3および２２０ｍｇのＭｇ(ＯＨ)2の量の酸中和剤を含むことを特徴とする請求項１〜２３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２６】
オメプラゾール１０ｍｇに相当する量のオメプラゾールマグネシウム、４９５ｍｇ、好ましくは３８５ｍｇのＣａＣＯ3および１１０ｍｇのＭｇ(ＯＨ)2の量の酸中和剤を含むことを特徴とする請求項１〜２３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２７】
１５Ｎ以上、好ましくは２０〜７０Ｎの間の硬度を有することを特徴とする請求項１〜２６のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２８】
噛まずに６０秒未満で口中の唾液と接触して口中で分散することができかつ崩壊することを特徴とする請求項１〜２７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２９】
以下の組成：
ｉ）バリアコーティングされたオメプラゾール微小顆粒
・腸溶コーティング層を有するオメプラゾールマグネシウム微小顆粒
・Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)  Ｅ ＰＯ（メタクリル酸コポリマー）
・セバシン酸ジブチル
・ラウリル硫酸ナトリウム
・ステアリン酸マグネシウム
・精製水
および場合により
・二酸化チタン
・ヒプロメロース
・タルク
ii）酸中和剤顆粒
・ＣａＣＯ3
・Ｍｇ(ＯＨ)2
・マンニトール
・ソルビトール
・精製水
および場合により
・クロスポビドン
・シリカ
iii）錠剤の製剤のための添加剤
・微結晶性セルロース
・クロスポビドン
・アスパルテーム
・香味剤
・シリカ
・ステアリン酸マグネシウム
および場合により
・清涼剤
を有することを特徴とする請求項２８に記載の口中で分散することができる錠剤。
【請求項３０】
４０秒未満で崩壊することを特徴とする請求項２８または２９に記載の口中で分散することができる多粒子錠剤。
【請求項３１】
噛むことができることを特徴とする請求項１〜２７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項３２】
以下の組成：
ｉ）バリアコーティングされたオメプラゾール微小顆粒
・腸溶コーティング層を有するオメプラゾールマグネシウム微小顆粒
・Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)  Ｅ ＰＯ（メタクリル酸コポリマー）
・セバシン酸ジブチル
・ラウリル硫酸ナトリウム
・ステアリン酸マグネシウム
・精製水
および場合により
・二酸化チタン
・ヒプロメロース
・タルク
ii）酸中和剤顆粒
・ＣａＣＯ3
・Ｍｇ(ＯＨ)2
・マンニトール
・ソルビトール
・精製水
および場合により
・クロスポビドン
・シリカ
iii）錠剤の製剤のための添加剤
・微結晶性セルロース
・クロスカルメロース
・アスパルテーム
・香味剤
・シリカ
・ステアリン酸マグネシウム
および場合により
・清涼剤
を有することを特徴とする請求項３１に記載の噛むことができる錠剤。
【請求項３３】
プロトンポンプ阻害剤が腸溶コーティングされた微小顆粒の形態で製造され、該腸溶コーティングされた微小顆粒がバリア層で上塗り噴霧され、かつ酸中和剤の顆粒並びに崩壊剤、希釈剤および滑剤の混合物と混合されることを特徴とする請求項１〜３２のいずれか１項に記載の錠剤の製造方法。
【請求項３４】
滑剤が錠剤の表面上に噴霧されることを特徴とする請求項３３に記載の製造方法。
【請求項３５】
酸中和剤が、ＣａＣＯ3および／またはＭｇ(ＯＨ)2／またはＡｌ(ＯＨ)3とマンニトールとの乾式造粒法、続いてキシリトールおよび／またはソルビトールの溶液を用いた湿式造粒法により得られることを特徴とする請求項３３または３４に記載の製造方法。
【請求項３６】
胃腸疾患治療用薬剤製造のための請求項１〜３２のいずれか１項に記載の錠剤の使用。
【請求項３７】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の錠剤を胃腸疾患の患者に投与することを含む胃腸疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に胃腸疾患の予防および治療に使用するための新規な経口医薬品製剤に関する。本製剤は、口中で崩壊する錠剤剤形中にプロトンポンプ阻害剤および酸中和剤の組み合わせを含む。
さらに、本発明はこのような錠剤の製法および胃腸疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
さまざまな方法および薬物が胃腸疾患の治療および／または撲滅のために使用されてきた。これらには、特別のダイエット、特定の食品の摂取を避ける食餌療法、運動、瞑想、および酸中和剤、Ｈ2アンタゴニスト、および抗菌薬などの様々な医薬品物質の投与が含まれる。今日の主な治療の１つは、胃腸疾患を治療するために開発されたプロトンポンプ阻害剤と称される種類の医薬品物質である。プロトンポンプ阻害剤は、壁細胞中のＨ+／Ｋ+ＡＴＰａｓｅ酵素系の不可逆的阻害により胃酸分泌を抑制する薬物である。
しかし、胃腸疾患の罹患率および発症率、このような疾患に苦しむ多くの患者の治療の困難性、および抗生物質を含む投薬計画での抵抗性の可能性を考えると、便利で、患者の良好な薬物服用順守を有し、患者に不快の軽減をもたらす、安全で有効な治療の継続的必要性が存在する。
【０００３】
特許出願ＷＯ９８／２３２７２には、プロトンポンプ阻害剤および酸中和剤ラフティング剤の投与が同時ではあるが別々に行うことが記載されている。酸中和剤ラフティング剤は、酸中和剤とアルギン酸塩化合物を組み合わせた物である。より正確には１日当りオメプラゾール４０ｍｇで約２８日間の投与およびＧａｖｉｓｃｏｎ(R)１錠を１日当り４回（１日当り計１２８０ｍｇの水酸化アルミニウムおよび３２０ｍｇのケイ酸マグネシウムを供給する）で約２８日間の投与が記載されている。この治療は、日用量回数が多いので患者の薬物服用順守が悪い療法を提供する。さらに、プロトンポンプ阻害剤および酸中和剤ラフティング剤が異なる時間周期で投与されて、そして異なる生薬製剤から成るときに、更なる薬物服用順守の問題が起こる。２種またはそれ以上の異なる錠剤を患者へ投与することは、不便であるかまたは最良の結果をもたらすのには十分ではない。
【０００４】
ＷＯ９７／２５０６６は、一つの混合組み合わせ製剤中に、酸の影響を受けやすいプロトンポンプ阻害剤および１つまたは複数の酸中和剤またはアルギン酸塩を含む、経口のマルティプル単位錠剤の剤形を開示しており、前記プロトンポンプ阻害剤は個々に腸溶コーティング層を有する単位の形態である。前記単位は場合により、プロトンポンプ阻害剤および腸溶コーティングの間に分離層を有していてもよい。酸中和剤は、例えば、水酸化マグネシウムおよび炭酸カルシウムの混合物または水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウムの混合物である。
前記の酸の影響を受けやすいプロトンポンプ阻害剤の個々の単位を被覆している腸溶コーティング層は、単位の錠剤への圧縮が個々の腸溶コーティング層を有する単位の耐酸性に著しい影響を与えないという性質を有している。
【０００５】
錠剤化マルティプル単位沸とう剤形もまたＷＯ９７／２５０３０に記載されている。活性物質を含んでいる腸溶コーティング層を有する単位を沸とう錠剤構成成分と混合する。圧縮は腸溶コーティング層を有するペレットの耐酸性に著しい影響は与えず、またペレットは１つまたは複数の上塗り層によってさらにカバーされていてもよい。前記上塗りは、錠剤化の間の圧縮率を高める。
経口の崩壊する多粒子錠剤は、すでにＥＰ５４８３５６、ＥＰ１００３４８４、ＷＯ００／２７３５７およびＷＯ００／５１５６８に記載されており、その内容は参照により本願明細書に組み入れられる。活性成分はコーティングされた微結晶またはコーティングされた微小顆粒の形態を有する。
【０００６】
オメプラゾールおよびより広いベンズイミダゾール型のプロトンポンプ阻害剤は、胃耐性ポリマー（腸溶コーティング層）で保護されていなければならない。腸溶フィルムの柔軟性は高くないので、圧縮応力がフィルムを破裂することがある。したがって、圧縮負担を支持し、そしてペレットの圧縮の後、製剤の耐酸性を維持する錠剤化技術を使用することが必要である。そのような製剤技術は、参照により本願明細書に組み入れられるＷＯ９６／０１６２３に記載されている。経口の崩壊性多粒子錠剤の場合は、フィルムへの唾液の浸透による腸溶コーティングフィルムの分解を予防することもまた必要であることが分かっている。これは、高い安定性の問題を引き起こす。口中での錠剤の崩壊および嚥下の後、酸中和剤が腸溶フィルムコーティングを可溶性にするのに十分なｐＨ値へ胃内容物のｐＨを上昇させることもまた分かった。上述の問題を解決するために、本発明は腸溶コーティングフィルムをカバーするためのバリア層を提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
（発明の概要）
本発明の第１の目的は、口中で崩壊し、そして口当たりの良い、プロトンポンプ阻害剤および酸中和剤を含む多粒子錠剤を提供することである。
本発明の別の目的は、腸溶コーティングされたプロトンポンプ阻害剤微小顆粒と共に酸中和剤を含む、口中崩壊性錠剤の腸溶コーティングフィルムの保存安定性を保持することである。
本発明の目的はまた、腸溶フィルムコーティングされたプロトンポンプ阻害剤微小顆粒の完全性を使用の間保持することである。錠剤の酸中和剤部分の局部的なｐＨは約９である。バリアコーティングは、微小顆粒が小腸に運搬される前に、腸溶コーティングが口および／または胃の中で分解および／または崩壊されることから保護するために適用される。本発明による錠剤は、腸溶微小顆粒の申し分のない腸溶性を示し、そして小腸中でのプロトンポンプ阻害剤の速やかな分解を提供しなければならない。
【０００８】
本発明は特に、口中で崩壊する多粒子錠剤に関し、これは以下のものを含む：
ｉ）腸溶コーティング層を有する微小顆粒の形態であり、該微小顆粒が小腸へ運搬される間分解および／または崩壊から腸溶コーティングを保護するための少なくとも１つのバリアコーティングで上塗りされている、特にベンゾイミダゾールタイプのプロトンポンプ阻害剤、
ii）顆粒形態の少なくとも１つの酸中和剤、および
iii）少なくとも１つの崩壊剤、１つの希釈剤および１つの滑剤から成る添加剤の混合物。
【０００９】
多粒子錠剤は場合により、膨張剤、透過剤、甘味剤、香味剤、清涼剤および着色剤を含む。
本明細書中で使用している「プロトンポンプ阻害剤」という用語は、壁細胞の分泌面におけるＨ+／Ｋ+ＡＴＰａｓｅ酵素系の不可逆的阻害により胃酸分泌を抑制する抗分泌性化合物の種類の薬物すべてを指す。
これらの薬剤は、刺激に関係なく基礎的なおよび刺激された酸分泌の双方について、酸生成の最終段階をブロックする。ベンゾイミダゾールタイプのプロトンポンプ阻害剤は、参照により本明細書に組み入れられた、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＴｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Vol.II、１９Ｅｄｉｔｉｏｎ、８９２−３（１９９５）により詳しく記載されている。プロトンポンプ阻害剤は、酸反応性および中性媒体（ｍｅｄｉａ）中で、分解および／または転移し易く、そのため、腸溶コーティング層により酸性の胃液との接触から保護されていなければならない。
【００１０】
オメプラゾール；ランソプラゾール；パントプラゾール；ラベプラゾール；レミノプラゾール；およびこれらの混合物は、本発明において用いられることが好ましいプロトンポンプ阻害剤である。プロトンポンプ阻害剤は、ラセミ体または単一エナンチオマーの形態で、非塩の形態で、またはラセミ体若しくはその単一エナンチオマーのアルカリ性塩の形態で使用してもよい。オメプラゾール、特にそのマグネシウム塩またはマグネシウム塩の形態のオメプラゾールの（Ｓ）−異性体が最も好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
好ましい実施形態によれば、プロトンポンプ阻害剤は、該阻害剤を、場合によりアルカリ性反応化合物との混合物で含むコアから成る腸溶コーティング層を有する微小顆粒の形態である。コアは、分離層および腸溶コーティング層でカバーされており、腸溶コーティングされた微小顆粒はバリアコーティング、例えばメタクリル酸コポリマーを基礎とするフィルムなどで上塗りされている。
腸溶コーティング層を有する微小顆粒の粒径分布は１００〜８００μｍの間、好ましくは２００〜５００μｍの間、最も好ましくは約５００μｍである。さらに、バリアコーティングはメタクリル酸コポリマーを基礎とするフィルムが好ましい。このバリアフィルムは、粒子の少なくとも９０％が３１５μｍ未満の粒径を有するコポリマーの粒子のコーティング液から得られることが好ましい。調製されるコーティング液は、水性であるか、または有機溶媒であり、環境問題のため水性分散液であることが好ましい。このコーティング液はまた、従来のスプレー層形成装置でスプレーできるものであるべきである。
メタクリル酸コポリマーを基礎とするバリアコーティングは、メタクリル酸ブチル／メタクリル酸２−ジメチルアミノエチル／メタクリル酸メチル（１：２：１）を含むことが好ましい。
【００１２】
ｐＨ−依存ポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ(R)  Ｅ−ＰＯは好ましくはバリアコーティングとして用いられる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)  Ｅ−ＰＯを含むバリアコーティングは、機械的に柔軟性とすることができ、腸溶コーティング層を有するプロトンポンプ阻害剤微小顆粒に増加した量を用いるときは、バリアコーティングの遅延型放出（分解）における対応した増加を提供する。アルカリ性ｐＨの媒体中でのバリアコーティングの異なる遅延型分解時間は、こうしてオメプラゾール微小顆粒の腸溶コーティングの性質、すなわち良好な酸抵抗性およびＵＳＰモノグラフのｐＨ６.８における緩衝段階試験での速やかな分解性、を保持しつつ得ることができる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)  Ｅ−ＰＯは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)  Ｅ１００を製粉し微小な粉末とすることにより得られるメタクリル酸コポリマーである。バリアコーティングは、メタクリル酸コポリマー例えばＥｕｄｒａｇｉｔ(R)  Ｌ３０とＥｕｄｒａｇｉｔ(R)  ＦＳ３０Ｄとの混合物を含むこともできる。
【００１３】
不溶性のアクリルポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ(R)  ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)  ＲＬ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)  ＲＳ３０Ｄなどは、単独で、組み合わせてまたはｐＨ−依存ポリマーとの混合物として用いて、有効なバリアコーティングを形成することもできる。
バリアコーティングの量は好ましくは、腸溶コーティング層を有するプロトンポンプ阻害剤微小顆粒の５重量％〜６０重量％の間である。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)  Ｅ−ＰＯを基礎とした好ましい定性処方は、２０ｍｇオメプラゾール／錠剤に相当する腸溶コーティングペレット、バリアコーティングポリマーとしてのＥｕｄｒａｇｉｔ(R)  Ｅ−ＰＯ、バリアコーティングの可塑剤としてのセバシン酸ジブチル、水性溶媒中のＥ−ＰＯの分散のための添加剤としてのラウリル硫酸ナトリウム、および滑剤およびコーティングフィルムのミネラルチャージのためのステアリン酸マグネシウムを含む。
【００１４】
このような化合物の単位量は、バリア−および腸溶−コーティングされたオメプラゾー
ルペレットにおけるＥｕｄｒａｇｉｔ(R)  Ｅ−ＰＯの異なる相対量を得るために計算される：
−約１０分の最小遅延放出時間を提供するための最低量としての１０％、
−約３０分の中間遅延放出時間を提供するための３０％、
−６０分の遅延放出時間のための最高値としての６０％。
場合により、バリアコーティングはさらに不透明化剤、好ましくは二酸化チタンを含む。
【００１５】
酸性条件で可溶な、任意の最終ポリマーコーティング、例えばヒプロメロース（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）を基礎とするフィルムは、メタクリル酸コポリマーを基礎とするバリアコーティング上に塗布される。
好ましい実施態様によれば、メタクリル酸コポリマーを基礎とするバリアコーティングは、以下の成分を含む組成物から得られる：
・Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)  Ｅ ＰＯ（メタクリル酸コポリマー）
・セバシン酸ジブチル
・ラウリル硫酸ナトリウム
・ステアリン酸マグネシウム
・二酸化チタン
・精製水。
【００１６】
本発明は、少なくとも１つの酸中和剤を顆粒の形態で含む。
本明細書中で使用している「酸中和剤（ａｎｔａｃｉｄ  ａｇｅｎｔ）」、または「酸中和剤（ａｎｔａｃｉｄ(ｓ)）」という用語は、塩酸と反応して塩および水を形成する全ての化合物を指す。酸中和剤は、参照により本願明細書中にそっくりそのまま組み入れられた以下の刊行物に十分に記載されている：１９６３年５月１日発行のＦｉｅｌｄｉｎｇらによるＧ.Ｂ.９２５００１およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＴｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Vol．II、１９Ｅｄｉｔｉｏｎ、８８６−８９０（１９９５）。
【００１７】
明細書中で用いられる酸中和剤には以下のものが含まれるがこれらに限られない：炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、アルミニウムヒドロキシ−カーボネート、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、アルミニウムマグネシウムグリシン酸塩、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、ジヒドロキシアルミニウムアミノ酢酸、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、水和アルミニウムマグネシウム硫酸塩、マグネシウムアルミン酸塩、マグネシウムアルミノケイ酸塩、炭酸マグネシウム、マグネシウムグリシン酸塩、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、マグネシウム三ケイ酸塩、スクラルフェート、重炭酸ナトリウムおよびこれらの混合物。
【００１８】
粉末等級の酸中和剤は、錠剤化にするのに悪い性質、および悪い感覚刺激性、特に口当たりおよび味に関する性質を示す。それゆえ、酸中和剤は顆粒の形態で使用されるのが好ましい。酸中和剤は、ＣａＣＯ3および／またはＭｇ(ＯＨ)2および／またはＡｌ(ＯＨ)3とマンニトールとの乾式造粒法、続くキシリトールおよび／またはソルビトールの溶液を用いた湿式造粒法によって得ることが有利である。酸中和剤顆粒は場合により崩壊剤および／または透過剤を含んでもよい。
【００１９】
本発明による酸中和剤顆粒は、粒径分布が１５０μｍ〜７１０μｍの間、好ましくは３５５μｍ〜７１０μｍの間であり、したがって顆粒の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％が１５０μｍ〜７１０μｍの間の粒径を有し、かつ顆粒の２０％未満が１５０μｍ未満の粒径を有するのが有利である。粒径は通常の方法、好ましくは篩い分けによって測定される。
【００２０】
本発明の錠剤はまた、添加剤の混合物を含む。
希釈剤は、水可溶性および／または水不溶性の錠剤化充填剤から選択されることができる。水可溶性の希釈剤は、直接圧縮が可能な材料（平均粒子径１００および５００ミクロンの間）の形態で、粉末（平均粒子径１００ミクロン未満）の形態で、またはその混合物で、炭素原子１３個未満のポリオールから構成される。ポリオールは好ましくは、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールから成る群から選択される。水不溶性の希釈剤は、セルロース誘導体、好ましくは微結晶性セルロースである。
【００２１】
崩壊剤は、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、およびその混合物から成る群から選択される。崩壊剤の一部は酸中和剤の製造に用いられるのが有利である。
滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウム  ステアリルフマレート、ステアリン酸、Ｍａｃｒｏｇｏｌ６０００およびその混合物から成る群から選択される。滑剤の一部は内部固体滑剤として用いられ、その他の部分は錠剤の外側表面に上塗り噴霧されるのが有利である。
膨張剤は、デンプン、加工デンプン、および微結晶性セルロースから成る群から選択される。
【００２２】
透過剤は、水性溶媒との高い親和性を有するＳｙｌｏｉｄ(R)のようなシリカ、マルトデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、およびこれらの混合物から成る群から選択される。透過剤は、唾液の浸透および錠剤の崩壊を増進させる親水性のネットワークを作り出すことを可能にする。透過剤の一部は、酸中和剤顆粒の製造に用いられるのが有利である。
甘味剤は、アスパルテーム、カリウムアセスルファム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ）、サッカリンナトリウム、ジヒドロカルコンネオヘスペリジンおよびこれらの混合物から成る群から選択される。
【００２３】
香味剤は、甘味の速い始まりと長く続くこととの組み合わせを与えるように、そして口中で異なるテクスチャーまたは添加剤と一緒に「丸い感じ」を得られるように選択されるのが有利である。
カリウムアセスルファムとアスパルテームとの組み合わせは、甘味剤として特に好ましい。
清涼剤は、口当たりを良くし、そして香味および甘味との相乗効果を与えるために添加することもできる。
【００２４】
好ましい実施形態によれば、錠剤は以下の組成を有する：
ｉ）バリアコーティングされたオメプラゾール微小顆粒
・腸溶コーティング層を有するオメプラゾールマグネシウム微小顆粒
・Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R) Ｅ ＰＯ（メタクリル酸コポリマー）
・セバシン酸ジブチル
・ラウリル硫酸ナトリウム
・ステアリン酸マグネシウム
・精製水
および場合により
・二酸化チタン
・ヒプロメロース（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）
・タルク
【００２５】
ii）酸中和剤顆粒
・ＣａＣＯ3
・Ｍｇ(ＯＨ)2
・マンニトール
・ソルビトール
・精製水
および場合により
・クロスポビドン
・シリカ
【００２６】
iii）錠剤の製剤のための添加剤
・マンニトールまたは微結晶性セルロース
・クロスポビドンまたはクロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）
・アスパルテーム
・香味剤
・シリカ
・ステアリン酸マグネシウム
【００２７】
水は溶媒として用いられ、コーティングおよび造粒プロセス中に除去される。
本発明の一態様において、本発明の錠剤は、６０秒未満で、好ましくは４０秒未満で、噛まずに唾液と接触して崩壊する口中で分散することができる多粒子錠剤である。
【００２８】
１つの好ましい実施形態によれば、口中で分散することができる錠剤は、以下の組成を有する：
ｉ）バリアコーティングされたオメプラゾール微小顆粒
・腸溶コーティング層を有するオメプラゾールマグネシウム微小顆粒
・Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)  Ｅ ＰＯ（メタクリル酸コポリマー）
・セバシン酸ジブチル
・ラウリル硫酸ナトリウム
・ステアリン酸マグネシウム
・精製水
および場合により
・二酸化チタン
・ヒプロメロース（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）
・タルク
【００２９】
ii）酸中和剤顆粒
・ＣａＣＯ3
・Ｍｇ(ＯＨ)2
・マンニトール
・ソルビトール
・精製水
および場合により
・クロスポビドン
・シリカ
【００３０】
iii）錠剤の製剤のための添加剤
・マンニトール
・クロスポビドン
・アスパルテーム
・香味剤
・シリカ
・ステアリン酸マグネシウム
および場合により
・清涼剤
【００３１】
別の好ましい実施形態によれば、口中で分散することができる錠剤は、以下の組成を有する：
ｉ）バリアコーティングされたオメプラゾール微小顆粒
・腸溶コーティング層を有するオメプラゾールマグネシウム微小顆粒
・Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)  Ｅ ＰＯ（メタクリル酸コポリマー）
・セバシン酸ジブチル
・ラウリル硫酸ナトリウム
・ステアリン酸マグネシウム
・精製水
および場合により
・二酸化チタン
・ヒプロメロース（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）
・タルク
【００３２】
ii）酸中和剤顆粒
・ＣａＣＯ3
・Ｍｇ(ＯＨ)2
・マンニトール
・ソルビトール
・精製水
および場合により
・クロスポビドン
・シリカ
【００３３】
iii）錠剤の製剤のための添加剤
・微結晶性セルロース
・クロスポビドン
・アスパルテーム
・香味剤
・シリカ
・ステアリン酸マグネシウム
および場合により
・清涼剤
【００３４】
本発明の別の態様では、本発明は噛むことができる多粒子錠剤である。
好ましい実施形態によれば、噛むことができる錠剤は、以下の組成を有する：
ｉ）バリアコーティングされたオメプラゾール微小顆粒
・腸溶コーティング層を有するオメプラゾールマグネシウム微小顆粒
・Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)  Ｅ ＰＯ（メタクリル酸コポリマー）
・セバシン酸ジブチル
・ラウリル硫酸ナトリウム
・ステアリン酸マグネシウム
・精製水
および場合により
・二酸化チタン
・ヒプロメロース（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）
・タルク
【００３５】
ii）酸中和剤顆粒
・ＣａＣＯ3
・Ｍｇ(ＯＨ)2
・マンニトール
・ソルビトール
・精製水
および場合により
・クロスポビドン
・シリカ
【００３６】
iii）錠剤の製剤のための添加剤
・微結晶性セルロース
・クロスカルメロース
・アスパルテーム
・香味剤
・シリカ
・ステアリン酸マグネシウム
および場合により
・清涼剤
【００３７】
最も好ましい実施形態によれば、口中で分散することができるか、または噛むことができる本発明の錠剤は、以下の組成を有する：
ｉ）バリアコーティングされたオメプラゾール微小顆粒
・腸溶コーティング層を有するオメプラゾールマグネシウム微小顆粒
約１００ｍｇ／２０ｍｇのオメプラゾールに相当する
・Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)  Ｅ ＰＯ    １０−６０ｍｇ
・セバシン酸ジブチル               １−１０ｍｇ
・ラウリル硫酸ナトリウム        ０.５−５ｍｇ
・ステアリン酸マグネシウム      ２.５−１５ｍｇ
・精製水                              ―
【００３８】
ii）酸中和剤顆粒
・ＣａＣＯ3                      ３５０−９００ｍｇ
・Ｍｇ(ＯＨ)2                    １００−２５０ｍｇ
・マンニトール                    ７０−３３０ｍｇ
・ソルビトール                    ３０−９０ｍｇ
・クロスポビドン                    ０−５０ｍｇ
・シリカ                            ０−１０ｍｇ
・精製水                              ―
【００３９】
iii）錠剤の製剤のための添加剤
・希釈剤                          ２００−６００ｍｇ
・崩壊剤                            ５０−３００ｍｇ
・アスパルテーム                    １０−４０ｍｇ
・香味剤                            １０−３０ｍｇ
・シリカ                              ５−１５ｍｇ
・ステアリン酸マグネシウム            ５−３０ｍｇ
【００４０】
水は溶媒として用いられ、コーティングおよび造粒プロセス中に除去される。
本発明の錠剤は、好ましくは、１０ｍＥｑ／錠剤より高い酸結合能、および患者への投与後の胃ｐＨの急激な上昇を示す。好ましくは、酸結合能は１０および２５ｍＥｑ／錠剤の間である。プロトンポンプ阻害剤微小顆粒の腸溶コーティングは、ＵＳＰの腸溶コーティング品に対する要件を満たしている。緩衝段階試験（ｐＨ６.８）でのプロトンポンプ阻害剤の放出は、３０分で８０％以上の放出を示した。さらに、錠剤は、直径２０ｍｍ未満の円形が好ましい。あるいは、錠剤は卵型でもよい。
本発明によれば錠剤は、ヨーロッパ薬局方（２.９.８）の試験方法で測定したときに、１５Ｎ以上、好ましくは２０から７０Ｎの間の硬度を有する。
【００４１】
本発明はまた、胃腸疾患の治療のための薬剤の製造における上述した錠剤の使用にも言及している。
本明細書中で使用している「胃腸疾患」という用語は、上部消化管の全ての感染、疾病または他の疾患を含む。そのような疾患には例えば、胸やけ（ｈｅａｒｔｂｕｒｎ）；胸やけ（ｓｏｕｒ  ｓｔｏｍａｃｈ）；胃酸過多；胸やけ（ｈｅａｒｔｂｕｒｎ）、胸やけ（ｓｏｕｒ  ｓｔｏｍａｃｈ）および胃酸過多に関連する胃のむかつきおよび／または痛み；胃内ガス貯留；膨満感；消化不良；裂孔ヘルニア；食道炎；夜の胸やけ；侵食性の食道炎；慢性活動性または萎縮性胃炎を含む胃粘膜中の潰瘍の存在では明示されない疾患、ゾリンジャー・エリソン症候群；非潰瘍性消化不良、食道逆流疾病および胃運動性疾患；消化性潰瘍疾病、すなわち前幽門、周縁、および／または胃、十二指腸潰瘍；およびそれらの組み合わせが含まれる。本発明による治療が好ましいものには、胃痛を伴うおよび伴わない胸やけ、消化不良、食道炎、慢性活動性または萎縮性胃炎、および食道逆流疾病が含まれる。
【００４２】
錠剤は、１日１回から数回、好ましくは、１日１回か２回投与される。活性物質の通常の１日量はさまざまであり、患者の個々の所要量および疾病などのさまざまなファクターに依存する。一般に、各錠剤はプロトンポンプ阻害剤１０〜８０ｍｇおよび酸中和剤２００〜１５００ｍｇを含む。好ましくは、各錠剤はプロトンポンプ阻害剤１０〜４０ｍｇおよび酸中和剤３００〜１０００ｍｇを含む。
本発明は、以下の実施例で更に詳細に例示される。
【実施例１】
【００４３】
バリアコーティング層を有しているまたは有していない製剤の試験
安定性試験を以下のサンプルについて行った。
−バリアコーティングを有していない、腸溶コーティングされたオメプラゾールマグネシウムのペレットを含むマルティプル単位錠剤
−Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)  Ｅ−ＰＯ（メタクリル酸コポリマー）のバリアコーティングで保護されている、腸溶コーティングされたオメプラゾールマグネシウムのペレットを含むマルティプル単位錠剤
−Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)  Ｌ３０ＤおよびＦＳ３０Ｄでバリアコーティングされている、腸溶コーティングされたオメプラゾールマグネシウムのペレットを含むマルティプル単位錠剤
これらの安定性試験は、Ｉ.Ｃ.Ｈ.条件（２５℃／６０％ＲＨ−３０℃／６０％ＲＨ−４０℃／７５％ＲＨ）中、アルミニウム／アルミニウム冷間成形ブリスター中で行った。
（結果）
バリアコーティングを何等有していない腸溶コーティングされたオメプラゾールペレットは、腸溶抵抗性が十分ではなく、バリアコーティングの必要性が証明された。
これらの予備的な錠剤におけるオメプラゾールの安定性は十分である。
【実施例２】
【００４４】
≧１０ｍＥｑ／錠の酸結合能を促進するため、そして錠剤の優れた物理的性質（錠剤の作用、感覚刺激に反応する性質および短い崩壊時間）を可能にするために、酸中和剤の様々な製剤が検討されてきた。酸中和化合物の造粒が好ましい。顆粒のより良い風味および物理的作用を得るために、単純造粒または造粒に続いて光コーティング段階を行うことができる。
さらに、充填剤の導入は、酸中和剤の乾燥混合において良い風味および物理的作用を可能にする。様々な水性結合剤溶液との湿式造粒はこのような性質をさらに増強する。最善の結果は、乾燥混合物に１２％マンニトールを混合し、続いてキシリトールまたはソルビトール溶液と造粒することによって得られた。
最も好ましい酸中和物製剤またはそのマルティプルは以下の通りである：
【００４５】
【表１】
2004536855.tif 000002
【００４６】
別の好ましい組成物は、オメプラゾール２０ｍｇに相当する量のオメプラゾールマグネシウム、７７０ｍｇＣａＣＯ3および２２０ｍｇのＭｇ(ＯＨ)2を含む。
【表２】
2004536855.tif 000003
【実施例３】
【００４７】
以下の製剤を製造した。
【表３】
2004536855.tif 000004
【００４８】
特定の双凸面形状については、得られた丸い１７ｍｍの錠剤は、口中の速い分散可能な特徴に関して十分である：
・２５〜３５秒間の口中の崩壊時間
・チョークのような味もザラザラした口当たりもない
・口中で心地よい軽い清涼効果を有する良い風味性
【実施例４】
【００４９】
処方にしたがって、以下のバッチを製造した。
【表４】
2004536855.tif 000005
【００５０】
上記製剤の製造方法
−腸溶コーティングされたオメプラゾールペレット（Ｅ.Ｃ.Ｏ.Ｐ.）。オメプラゾールマグネシウムを含むペレットを参照により本願明細書中に組み入れられたＷＯ９６／０１６２３に従って製造した。ペレットはＷＯ９６／０１６２３の実施例２に従って製造した。
−腸溶コーティングされたオメプラゾールペレットのバリアコーティング
腸溶コーティングされたオメプラゾールペレット２０００ｇを流動床中でコーティングした。コーティングの後、生成物を流動床中で乾燥した。
−酸中和剤の造粒
１.６５０ｋｇのバッチ・サイズは３０００単位３５０＋１００ｍｇ投与量に相当する。
酸中和剤＋マンニトールのプレミックスを回転ミキサー造粒機中で乾燥する。
乾燥ミックスをソルビトール水溶液で湿らせる。
湿らせた後、造粒する。
流動床中に湿った全量を移し、そして乾燥する。
−錠剤化
バリアコーティングされたオメプラゾールペレット、酸中和剤顆粒、および錠剤添加剤を立方体のミキサー中で混合する。
直径１７ｍｍで単位質量１４００ｍｇに調節した特定の形状を有する打ち穴を３つ備えた回転式試験室用機器上で錠剤化した。
２５ｒｐｍで回転する。
−包装作業
バッチナンバーを型押しと共に、アルミニウム／アルミニウム冷間成形ブリスター内で行う。
【００５１】
【表５】
2004536855.tif 000006
総酸結合能（酸中和能）はＵＳＰ２４方法に従って測定した。結果は全て、期待される規格、すなわち≧１０ｍＥｑ／錠の値を満たしている。
【実施例５】
【００５２】
以下の単位処方を有する製剤を製造した。
【表６】
2004536855.tif 000007
以下の製剤を製造した。
Ｅ.Ｃ.Ｏ.Ｐ.＝オメプラゾールマグネシウムを含む腸溶コーティングされた微小顆粒
【００５３】
平面形状については、得られた丸い１８ｍｍの錠剤は、噛むものおよび噛まないもののそれぞれにおいて、口中の速い分散可能な特徴に関して十分である：
・許容できるざらざらした口当たり
・口中での崩壊に合った錠剤の単位質量および大きさ
【実施例６】
【００５４】
以下の処方に従って以下のバッチを製造した。
【表７】
2004536855.tif 000008
【００５５】
上記処方の製造方法
−工程１：腸溶コーティングされたオメプラゾールペレット（Ｅ.Ｃ.Ｏ.Ｐ.）の製造。
オメプラゾールマグネシウムを含むペレットを参照により本願明細書中に組み入れられたＷＯ９６／０１６２３に従って製造した。ペレットはＷＯ９６／０１６２３の実施例２に従って製造した。
−工程２：腸溶コーティングされたオメプラゾールペレットのバリアコーティング
腸溶コーティングされたオメプラゾールペレット１０００ｇを流動床中でコーティングした。コーティングの後、生成物を流動床中で乾燥した。
−工程３：酸中和剤の造粒
２,４５０ｋｇのバッチ・サイズは１８００単位７７０＋２２０ｍｇ投与量に相当する。
酸中和剤＋マンニトールのプレミックスを回転ミキサー造粒機中で乾燥する。
乾燥ミックスをソルビトール水溶液で湿らせる。
湿らせた後、造粒する。
流動床中に湿った全量を移し、そして乾燥する。
−工程４：錠剤化
バリアコーティングされたオメプラゾールペレット、酸中和剤顆粒、および錠剤添加剤を立方体のミキサー中で混合する。
直径１８ｍｍで単位質量２０００ｍｇに調節した特定の形状を有する打ち穴を３つ備えた回転式試験室用機器上で錠剤化した。
２５ｒｐｍで回転する。
−包装作業
バッチナンバーの型押しと共に、アルミニウム／アルミニウム冷間成形ブリスター内で行う。
【００５６】
【表８】
2004536855.tif 000009
総酸結合能（酸中和能）はＵＳＰ２４方法に従って測定した。結果は全て、期待される規格、すなわち≧１０ｍＥｑ／錠の値を満たしている。
【実施例７】
【００５７】
オメプラゾール１０ｍｇに相当するバリアコーティングされたＥ.Ｃ.Ｏ.Ｐ.、酸中和剤４９５ｍｇに相当する酸中和剤顆粒および他の全成分の半分量を含む錠剤を実施例６に記載の方法の工程１から３に従って製造した。
−工程４：錠剤化
バリアコーティングされたオメプラゾールペレット、酸中和剤顆粒、および錠剤添加剤を立方体のミキサー中で混合する。
直径１４ｍｍで単位質量１０００ｍｇに調節した特定の形状を有する打ち穴を３つ備えた回転式試験室用機器上で錠剤化した。
２５ｒｐｍで回転する。
【００５８】
本実施例に使用されたアッセイ方法
１．オメプラゾール放出
ＥＣＯＰ、保護ＥＣＯＰおよびＦｌａｓｈｔａｂ(R)の製剤からのオメプラゾールの放出を追跡するためにいくつかの試験を行った。
１．１  ｐＨ６.８で５分間分散後の耐酸性
装置  ２（パドル）
回転  １００±４ｒｐｍ
溶剤  ｐＨ６.８バッファー１０ｍＬで５分間、そして０.１Ｎ塩酸７４０ｍＬを添加  ｐＨ６.８バッファー：０.１Ｎ塩酸７５ｍＬ、０.２Ｍリン酸三ナトリウム２５ｍＬを２Ｎ塩酸でｐＨ６.８に調整；５分：口中に入れたその直後の輸送時間をシミュレートする；
温度  ３７±０.５℃
試料  １錠またはオメプラゾール２０ｍｇに相当する加工原料
時間  塩酸添加後２時間（計２時間０５分）
分析  溶剤ろ過により回収される不溶物のアッセイ用として記載されたＨＰＬＣにより行う
【００５９】
１．２  バッファーｐＨ６.８中で分解後の耐酸性
装置  ２（パドル）
回転  １００±４ｒｐｍ
溶剤  ｐＨ６.８バッファー（上記の）１０ｍＬで５分間、そして０.１Ｎ塩酸７４０ｍＬを添加、２時間作用後０.２Ｍリン酸三ナトリウム２５０ｍＬを添加
温度  ３７±０.５℃
試料  １錠またはオメプラゾール２０ｍｇに相当する加工原料
時間  リン酸三ナトリウムを添加後３０分（計２時間３５分）
分析  溶剤分取のアッセイ用として記載されたＨＰＬＣにより行う
【００６０】
１．３  ｐＨ６.８でのバリアコーティング評価
装置  ２（パドル）
回転  １００±４ｒｐｍ
溶剤  ｐＨ６.８バッファー（上記の）５００ｍＬ
温度  ３７±０.５℃
試料  １錠またはオメプラゾール２０ｍｇに相当する加工原料
時間  １０、３０および６０分
分析  ３００ｎｍでのＵＶ分光光度オンライン検出
【００６１】
２．１  酸中和能（実施例４）
方法は、ＵＳＰ２４、１８６３ページ＜３０１＞アルコール無添加の噛むことができない錠剤のために記載されている。
【００６２】
２．２  酸中和能（実施例６）
カール・フィッシャー滴定で一定のｐＨで測定した。
１０分後および３０分後の消費された酸の測定。
ビーカー中に１錠相当量と酸性化水（ｐＨ３.０）５ｍｌを入れ、３７℃に温度調節された水槽中で１５分間置いた。
酸性化水３０ｍｌを３７℃で添加。
１ＭＨＣｌ、およびｐＨスタットを３.０に調整した滴定装置で滴定。
【００６３】
３．オメプラゾールアッセイ
ＨＰＬＣ方法：以下の条件
カラム：Ｃ１８−２５０×４.６ｍｍ−３ｍｍプレカラムで５μ
カラム温度：４０℃
移動相  リン酸でｐＨ８.５０±０.０５に調整されたアセトニトリル、２％ｖ／ｖトリエタノールアミン溶液の混合物（５０：５０）
流速：０.７ｍＬ／分
注入：２０μＬ
検出：３００ｎｍ
抽出溶媒：アセトニトリル、２％ｖ／ｖトリエタノールアミン溶液の混合物（５０：５０）
濃度：０.０１ｍｇ／ｍＬ
【国際公開パンフレット】
2004536855.tif 000010
2004536855.tif 000011
2004536855.tif 000012
2004536855.tif 000013
2004536855.tif 000014
2004536855.tif 000015
2004536855.tif 000016
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2004536855.tif 000018
2004536855.tif 000019
2004536855.tif 000020
2004536855.tif 000021
2004536855.tif 000022
2004536855.tif 000023
2004536855.tif 000024
2004536855.tif 000025
2004536855.tif 000026
2004536855.tif 000027
2004536855.tif 000028
2004536855.tif 000029
2004536855.tif 000030
2004536855.tif 000031
2004536855.tif 000032
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2004536855.tif 000037
2004536855.tif 000038
2004536855.tif 000039
2004536855.tif 000040
2004536855.tif 000041
2004536855.tif 000042
【国際調査報告】
2004536855.tif 000043
2004536855.tif 000044
2004536855.tif 000045
2004536855.tif 000046
2004536855.tif 000047
2004536855.tif 000048