(57)【要約】式（Ｉ）：【化１】2004500417.tif 000058（式中、ｎは、０、１または２であり；Ａは、式（ａ）：【化２】2004500417.tif 000059または、ヘテロアリール（式中、環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２から選ばれ得る１〜４のヘテロ原子を含んでいてもよく、置換基Ｒ３およびＲ４を有していてもよい）であり；Ｒｌ〜Ｒ４は明細書に記載の通りである）で示されるＳＧＬＴ２阻害化合物を提供する。上記化合物単独または１、２またはそれ以上の他の抗糖尿病薬および／または１、２またはそれ以上の脂質低下薬と組合せて上記化合物のＳＧＬＴ２阻害量を用いる糖尿病および関連疾患を治療する方法もまた提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
2004500417.tif 000046
（式中、ｎは、０、１または２であり；
Ａは、
【化２】
2004500417.tif 000047
または、ヘテロアリール（式中、環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２から選ばれ得る１〜４のヘテロ原子を含んでいてもよく、置換基Ｒ３およびＲ４を有していてもよい）であり；
Ｒｌは、水素、ＯＲ５、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ＮＨＣＯＲ５、ＮＲ６Ｒ６ａ、またはハロゲンから選ばれ；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＯＲ５ａ、または低級アルキルから選ばれ；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、独立して、水素、ＯＨ、ＯＲ５ｂ、Ｏアリール、ＯＣＨ２アリール、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣО２Ｒ５ｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、−ＮＲ６ｄＲ６ｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ５ｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｅ、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＳＲ５ｆ、−ＳＯＲ５ｇ、−ＳＯ２Ｒ５ｈ、−ＳＯ２アリール、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ５ｉ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＲ６ｆＲ６ｇ、−ОＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６ｈＲ５ｉまたは、環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２である、１〜４のヘテロ原子を含んでいてもよい５、６または７員のヘテロ環であるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になって、環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２である、１〜４のヘテロ原子を含んでいてもよい環化した５、６または７員の炭素環またはヘテロ環を形成しており；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ、およびＲ５ｉは、独立して低級アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｈ、およびＲ６ｉは、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル またはシクロアルキルから選ばれるが、ただし、Ａが、
【化３】
2004500417.tif 000048
およびｎ＝１の場合、Ｒ２が、アルコキシのとき、Ｒ１は、アルコキシではあり得ない）
で示される化合物および医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのすべての立体異性体、およびそれらのすべてのプロドラッグエステル。
【請求項２】
Ａが、
【化４】
2004500417.tif 000049
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、ヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ３が、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２が、ＯＨ、またはＨである、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、１である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
構造式：
【化５】
2004500417.tif 000050
（式中、Ｒ１は、Ｈである）で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ３が、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２が、Ｈ、またはＯＨであり、Ｒ４が、パラ位にある、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
構造式：
【化６】
2004500417.tif 000051
（式中、Ｒ２は、水素、またはＯＨであり；
Ｒ４は、アルキル、Ｒ５ｂＯ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３Ｏ、またはＲ５ｆＳである）
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
構造式：
【化７】
2004500417.tif 000052
【表１】
2004500417.tif 000053
【表２】
2004500417.tif 000054
【化８】
2004500417.tif 000055
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
構造式：
【化９】
2004500417.tif 000056
【表３】
2004500417.tif 000057
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物および医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載のＳＧＬＴ２阻害剤およびＳＧＬＴ２阻害剤以外の抗糖尿病薬、抗肥満薬および／または脂質低下薬を含む医薬組成物。
【請求項１４】
上記ＳＧＬＴ２阻害剤化合物および抗糖尿病薬を含む医薬配合製剤。
【請求項１５】
抗糖尿病薬が、１、２、３またはそれ以上のビグアニド、スルホニルウレア、グルコシダーゼ阻害薬、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ重複アゴニスト、ａＰ２阻害薬、ＤＰ４阻害薬、インシュリン増感剤、グルカゴン−様 ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インシュリンおよび／またはメグリチニドである、請求項１４記載の配合製剤。
【請求項１６】
抗糖尿病薬が、１、２、３またはそれ以上のメトフォルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタゾン、インシュリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ−２９７、ＡＣ２９９３、ＬＹ３１５９０２、および／またはＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａである、請求項１４記載の配合製剤。
【請求項１７】
化合物が、抗糖尿病薬に対する重量比で約０．０１〜約１００：１の範囲である、請求項１４記載の配合製剤。
【請求項１８】
抗肥満薬が、ベータ３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害薬、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害薬、甲状腺受容体ベータ化合物、および／または食欲低下薬である、請求項１３記載の配合製剤。
【請求項１９】
抗肥満薬が、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、アキソカイン、デキサフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、および／またはマジンドールである、請求項１８記載の配合製剤。
【請求項２０】
脂質低下薬が、ＭＴＰ阻害薬、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、スクワレン合成酵素阻害薬、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性上方調節薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、またはＡＣＡＴ阻害薬である、請求項１３記載の配合製剤。
【請求項２１】
脂質低下薬が、プラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ジェムヒィブロジル、クロヒィブラート、アバシミベ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００および／またはＬＹ２９５４２７である、請求項２０記載の配合製剤。
【請求項２２】
ＳＧＬＴ２阻害剤が、脂質低下薬に対する重量比で約０．０１〜約３００：１の範囲である、請求項２５記載の配合製剤。
【請求項２３】
糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病神経障害、糖尿病腎障害、創傷治癒、インシュリン抵抗症、高血糖症、高インシュリン血症、Ｘ症候群、糖尿病合併症、または高脂肪酸もしくは高グリセリン血症、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症の治療、または高密度リポタンパク質を増大させるための方法であって、治療を必要とする哺乳動物に請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを特徴とする方法。
【請求項２４】
ＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に請求項１に記載の化合物の治療的有効量を、単独、または１、２またはそれ以上の他の抗糖尿病薬および／または１、２またはそれ以上の抗高脂血症薬を組合せて投与することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、腸や腎臓に見られるナトリウム依存性グルコース・トランスポーター（ＳＧＬＴ２）の阻害剤であるＯ−グルコシル化ベンズアミド、およびこのようなＯ−グルコシル化ベンズアミドを単独、またはこれと、１、２もしくはそれ以上の他の抗糖尿病薬および／または脂質低下剤などの他の種類の治療薬と組合せて用いる、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、および高血糖症、高インシュリン血症、肥満、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および関連する疾患を治療する方法に関する。
【０００２】
世界中の約１億人の人々がＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に苦しんでいるが、糖尿病は過剰な肝グルコース産生や末梢インシュリン耐性に基づく高血糖症が特徴で、その根本原因はまだ知られていない。高血糖症は、糖尿病性合併症発現の主な危険因子と考えられ、かつ進行性ＮＩＤＤＭに見られるインシュリン分泌の欠陥の直接的一因となるらしい。ＮＩＤＤＭ患者における血漿グルコースの正常化は、インシュリン作用を改善し、糖尿病性合併症の発現を相殺することが予測される。腎臓におけるナトリウム依存性グルコース・トランスポーターＳＧＬＴ２の阻害剤は、グルコース排泄を高めることにより、血漿グルコース濃度、多分体重の正常化を助けるものと期待される。
【０００３】
スルホニルウレア化合物、チアゾリジンジオン化合物、メトホルミンおよびインシュリンを含む現存する療法を補足したり、これら他の薬物の使用に付随する潜在的副作用を回避するのに、新規で安全な経口作用を有する抗糖尿病薬の開発も望まれている。
【０００４】
高血糖症は、ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の顕著な特徴であり；糖尿病における血漿グルコース濃度のしっかりしたコントロールは、糖尿病性合併症や進行性疾患に見られるベータ細胞不全を相殺することができる。血漿グルコースは、腎臓の糸球体で正常に濾過され、かつ近位尿細管に活発に再吸収される。ＳＧＬＴ２は、この部位のグルコース再取り込みに責任のある主なトランスポーターであると思われる。ＳＧＬＴ特異的阻害剤フロリジンまたは密接関連類縁体は、糖尿病性ネズミおよびイヌにおけるこの再取り込みプロセスを阻害し、低血糖副作用を伴なわずに、グルコース排泄を促進することによって、血漿グルコース濃度の正常化をもたらす。Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病性ラットをＳＧＬＴ２阻害剤で長期（６月）の処置を行なうことにより、血糖に対するインシュリン応答を改善し、インシュリン感受性を改善し、これらの動物における腎障害および神経障害の発生を遅らせ、腎臓における検出可能な異常や血漿における電解質不均衡が全くないことが報告されている。糖尿病性患者におけるＳＧＬＴ２の選択的阻害は、尿中グルコースの排泄を高めることにより血漿グルコースを正常化し、これによって、インシュリン感受性を改善し、かつ糖尿病合併症の発現を遅らせることが期待される。
【０００５】
腎臓におけるグルコースの再取り込みの９０％は、腎皮質近位尿細管の早期Ｓ１セグメントの上皮細胞で起こり、そして、ＳＧＬＴ２は、この再取り込みの原因である主なトランスポーターであるらしい。ＳＧＬＴ２は、腎近位尿細管の早期Ｓ１セグメントに優勢に発現する１４膜−貫通セグメント含有の６７２個のアミノ酸タンパク質である。ＳＧＬＴ２の基質特異性、ナトリウム依存性および所在は、ヒトの皮質腎臓近位尿細管で予め特徴づけられる、高キャパシティ、低親和力、ナトリウム依存性グルコーストランスポーターの特性に一致する。さらに、ハイブリッド枯渇（ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）実験はＳＧＬＴ２を、近位尿細管のＳ１セグメントにおける優勢なＮａ＋／グルコース・コトランスポーターとして関与させる、それは事実上、ラットの腎皮質からのｍＲＮＡにコードされる全てのＮａ−依存グルコース・トランスポート活性が、ラットＳＧＬＴ２に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチドによって抑制されるからである。ＳＧＬＴ２は、家族性糖尿の幾つかの形態の候補遺伝子であって、腎グルコース再吸収における遺伝的異常が、種々の程度に変化して悪化する。今まで調べたこれらの症候群の中で、染色体１６上のＳＧＬＴ２遺伝子座に位置するものはない。しかしながら、相同性の高いネズミＳＧＬＴの実験は、ＳＧＬＴ２をグルコースの主な腎ナトリウム依存性トランスポーターとして強く関与させ、かつ染色体上に位置づけた糖尿遺伝子座がＳＧＬＴ２レギュレータをコードすることを示唆する。ＳＧＬＴ２の抑制は、糖尿病性患者において、グルコース排泄の向上によって血漿グルコース濃度を減少させることが推測される。
【０００６】
アミノ酸濃度がＳＧＬＴ２と同じ６０％である他のＮａ依存グルコース・コトランスポーター、ＳＧＬＴ１は、小腸および腎近位尿細管のより遠位のＳ３セグメントで発現する。ヒトＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２は、それらの配列が類似するのにかかわらず、生化学的に区別することができる。ＳＧＬＴ１の場合、Ｎａ＋と輸送グルコースのモル比は２：１であるのに対し、ＳＧＬＴ２の場合のモル比は１：１である。ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２の場合のＮａ＋のＫｍはそれぞれ、３２および２５０〜３００ｍＭである。ＳＧＬＴ１とＳＧＬＴ２の場合において、グルコースと非代謝性グルコース類縁体α−メチル−Ｄ−グルコピラノシド（ＡＭＧ）の取り込みのＫｍ値は類似し、すなわち、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２トランスポーターの場合それぞれ、０．８および１．６ｍＭ（グルコース）と０．４および１．６ｍＭ（ＡＭＧ）である。しかしながら、２つのトランスポーターは、ガラクトースなどの糖類に対しそれらの基質特異性が実際に異なり、ガラクトースはＳＧＬＴ１のみの基質である。
【０００７】
ＳＧＬＴ活性の特別な阻害剤であるフロリジンの投与は、グルコース排泄を促進し、空腹時および食後の血漿グルコースを低下させ、次いで幾匹かの糖尿病性ネズミモデルおよび一匹の糖尿病性イヌモデルにおいて、低血糖副作用を伴なわずにグルコース利用を促進することにより、インビボの構想を証明した。２週間の期間にわたるフロリジン処置の結果として、血漿イオンバランス、腎機能または腎形態に悪影響は見られなかった。さらに、糖尿の存在にかかわらず、正常な動物にフロリジンを投与したとき、低血糖あるいは他の悪影響は見られなかった。空腹時および食後の血漿グルコースを改善し、肥満ＮＩＤＤＭラットモデルにおけるインシュリン分泌および利用を改善し、および低血糖あるいは腎副作用がなく、腎障害および神経障害の発生を相殺するため、腎ＳＧＬＴの阻害剤の６ケ月にわたる投与が報告されている（田辺製薬）。
【０００８】
フロリジン自体は経口薬物として魅力がないが、それは、腸内で、グルコース促進輸送の強い阻害剤である、そのアグリコン、フロレチン（ｐｈｌｏｒｅｔｉｎ）に加水分解される非特異的ＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２阻害剤であるからである。促進性グルコース・トランスポーター（ＧＬＵＴｓ）の同時阻害は望ましくないが、それは、かかる阻害が末梢インシュリン抵抗性を悪化させ、ＣＮＳの低血糖を促進することが予測されるからである。またＳＧＬＴ１の抑制は、遺伝症候群のグルコース／ガラクトース吸収不良（ＧＧＭ）によって示されるように、重大な反対の結果となり、ここで、ＳＧＬＴ１コトランスポーターの変異は、腸内のグルコース取り込みの障害や、生活をおびやかす下痢および脱水症をもたらす。ＳＧＬＴ２とＳＧＬＴ１の生化学的相違、および両者の配列の相違の程度は、選択的ＳＧＬＴ２阻害剤の同定を可能ならしめる。
【０００９】
家族性糖尿症候群は、腸グルコース輸送や、他のイオンおよびアミノ酸の腎輸送が正常である症状である。家族性血糖患者は、正常に発育し、正常な血漿グルコース濃度を有すると思われ、また時々非常に高い濃度（１１０〜１１４ｇ／日）のグルコースを排泄するにかかわらず、彼らの障害の結果として、重い健康欠損にはならないと思われる。これらの患者における明らかな主な症状としては、多食症、多尿症および多渇症が挙げられ、そして腎臓の構造と機能は、正常と思われる。すなわち、これまでの利用できる証拠から、グルコースの腎再取り込みの欠陥は、そうではない正常な個人において、最小限の長期的な否定的結果を有すると思われる。
【００１０】
以下の参考文献は、糖尿病処置用のＯ−グルコシル化ベンズアミドＳＧＬＴ２阻害剤を開示する。
【００１１】
ＥＰ５９８３５９Ａ１（またＪＰ０３５９８８）（田辺製薬）は、下記式Ａの化合物を開示する。
【化１０】
2004500417.tif 000002
【００１２】
ＥＰ０８５０９４８Ａ１は、下記構造式Ｂの化合物を開示する。
【化１１】
2004500417.tif 000003
【００１３】
ＪＰ０９１８８６２５Ａは上記構造式Ｂに発展させ、Ｒ３がＨおよび５員環が飽和である式Ｂの具体例およびベンゾチオフェン化合物（Ｏ＝Ｓ）およびインデン化合物（Ｏ＝ＣＨ２）の対応物を含む。
【化１２】
2004500417.tif 000004
【００１４】
ＪＰ０９１２４６８５ＡはＲ３＝Ｈの場合のＢに発展させ、アシル基が置換安息香酸もしくはピリジルカルボン酸または対応フェノールから製造されるウレタンである、モノアシル化Ｃ６ヒドロキシルの下記の式の誘導体を含む。
【化１３】
2004500417.tif 000005
【００１５】
ＪＰ０９１２４６８４は、構造式Ｂの下式の誘導体を開示する。
【化１４】
2004500417.tif 000006
【００１６】
ＥＰ７７３２２６−Ａ１は、構造式Ｂの下式の誘導体を開示する。
【化１５】
2004500417.tif 000007
【００１７】
ＥＰ８５０９４８−Ａ１は、構造式Ｂの下記のアルキル化誘導体を開示している。
【化１６】
2004500417.tif 000008
【００１８】
ＪＰ０８０２７００６−Ａは、グルコースヒドロキシルの種々組合せをアシル化されている、構造Ａの誘導体を開示し、これはＥＰ５９８３５９Ａ１に類すると思われる。
【００１９】
ＳＧＬＴ２阻害剤を開示する他の発表物や刊行物は、以下の通りである。
Ｋ．Ｔｓｕｊｉｈａｒａらの「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．」（４４、１１７４−１１８０、１９９６年）
Ｍ．Ｈｏｎｇｕらの「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．」（４６、２２−３３、１９９８年）
Ｍ．Ｈｏｎｇｕらの「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．」（４６、１５４５−１５５５、１９９８年）
Ａ．Ｏｋｕらの「Ｄｉａｂｅｔｅｓ」（４８、１７９４−１８００、１９９９年）
【００２０】
ＪＰ１０２４５３９１（大日本）は、糖尿病処置用の低血糖剤として５００の構造を開示する。これらは、ヒドロキシル化クマリン化合物のＯ−グルコシドである。
【００２１】
下記に示すこの明細書に開示される化合物と密接に関連しているО−アリールグリコシドの構造を開示する他の文献：
Ｎ．シンマら、ＥＰ  ５１８１９  Ａ２は、下記の化合物を開示している。
【化１７】
2004500417.tif 000009
【００２２】
（発明の開示）
本発明によって、  構造式Ｉ：
【化１８】
2004500417.tif 000010
（式中、ｎは、０、１または２であり；
【００２３】
Ａは、
【化１９】
2004500417.tif 000011
または、ヘテロアリール（式中、環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２から選ばれ得る１〜４のヘテロ原子を含み、置換基Ｒ３およびＲ４を有していてもよい）であり；
【００２４】
Ｒｌは、水素、ＯＲ５、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ＮＨＣＯＲ５、ＮＲ６Ｒ６ａ、またはハロゲンから選ばれ；
【００２５】
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＯＲ５ａ、または低級アルキルから選ばれ；
【００２６】
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、独立して、水素、ＯＨ、ＯＲ５ｂ、Ｏアリール、ＯＣＨ２アリール、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣО２Ｒ５ｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、−ＮＲ６ｄＲ６ｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ５ｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ｅ、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＳＲ５ｆ、−ＳＯＲ５ｇ、−ＳＯ２Ｒ５ｈ、−ＳＯ２アリール、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ５ｉ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＲ６ｆＲ６ｇ、−ОＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６ｈＲ５ｉまたは、環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２である、１〜４のヘテロ原子を含んでいてもよい５、６または７員のヘテロ環であるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になって、環中にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２である、１〜４のヘテロ原子を含んでいてもよい環化した５、６または７員の炭素環またはヘテロ環を形成しており；
【００２７】
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ、およびＲ５ｉは、独立して低級アルキルであり；
【００２８】
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｈ、およびＲ６ｉは、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルから選ばれる）
で示されるО−グリコシル化ベンズアミド化合物および医薬的に許容され得るそれらの塩、すべての立体異性体、およびすべてのプロドラッグが提供される。
【００２９】
本発明の上記で定義される式Ｉの化合物は下記の、Ａが、
【化２０】
2004500417.tif 000012
およびｎ＝１である場合、Ｒ２が、アルコキシのとき、Ｒ１は、アルコキシではあり得ないという条件を含む。
【００３０】
式Ｉの本発明の化合物は、哺乳類の腸や腎臓に見られるナトリウム依存性グルコース・トランスポーターの阻害剤としての活性を有し、糖尿病および糖尿病のミクロおよびマクロ−血管合併症、例えば網膜症、神経障害、腎臓障害の治療や、創傷治癒に有用である。
【００３１】
本発明は、式Ｉの化合物、該化合物を用いる医薬組成物、および該化合物の使用方法を提供する。
【００３２】
さらに、本発明によれば、糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）および関連疾患、例えば網膜症、神経障害、腎臓障害および創傷治癒を含む、糖尿病の合併症、および関連疾患、例えばインシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、Ｘ症候群、脂肪酸もしくはグリセリンの高血中濃度、肥満症、高トリグリセリド血症、アテローム硬化症および高血圧を治療したり、高密度リポたんぱく濃度を上げる方法が提供され、この方法において、かかる処置を必要とするヒト患者に対し、治療的有効量の式Ｉの本発明化合物を投与する。
【００３３】
さらに、本発明によれば、上述のおよび後記の糖尿病および関連疾患の処置法において、かかる処置を必要とするヒト患者に対し、治療的有効量の式Ｉの本発明化合物を、１、２またはそれ以上の他の抗糖尿病薬および／または１、２またはそれ以上の他の治療薬と組合せて投与する方法も提供する。
【００３４】
「Ｘ症候群」（代謝症候群ともいう）とまとめて称せられる症状、疾患および疾病は、Ｊｏｈａｎｎｓｓｏｎ  Ｊ．の「Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．」（８２、７２７−７３４、１９９７年）に詳しく記載されている。
【００３５】
本発明で用いる用語「他の治療薬」とは、１種以上の抗糖尿病薬（式ＩのＳＧＬＴ２阻害剤以外の）、１種以上の抗肥満薬、および／または１種以上の脂質低下薬（抗アテローム硬化症剤を含む）をいう。
【００３６】
本発明の上記方法において、式Ｉの本発明化合物は、抗糖尿病薬および／または他の種類の治療薬に対する重量比で（処置の方法によって変化する）が、約０．０１：１から約３００：１、好ましくは約０．１：１から約１００：１、より好ましくは約０．１：１から約１０：１の範囲内で選ばれる。
【００３７】
下記の構造ＩＡの式ＩＡの化合物が好ましい。
【化２１】
2004500417.tif 000013
（式中、Ｒ１は水素である）
【００３８】
より好ましくは、式ＩＡ（式中、Ｒ１およびＲ３がそれぞれＨ；Ｒ２が、水素またはОＨ；Ｒ４がパラ位の置換基である）で示される化合物である。
【００３９】
もっとも好ましくは、構造ＩＢの式ＩＢ：
【化２２】
2004500417.tif 000014
（式中、Ｒ２が、水素またはОＨ；Ｒ４が、アルキル、Ｒ５ｂО、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＯまたはＲ５ｆＳである）で示される化合物である。
【００４０】
本発明の式Ｉの好ましい化合物例として、
【化２３】
2004500417.tif 000015
【化２４】
2004500417.tif 000016
【表４】
2004500417.tif 000017
が含まれる。
【００４１】
発明の詳細な記載
本発明は、式Ｉの化合物、この化合物を用いる医薬組成物およびこの化合物の使用方法を提供する。
【００４２】
式Ｉの本発明の化合物は、以下の反応式およびその記載に示されるように製造され、ここで、温度は℃で表示する。
【００４３】
本発明の式Ｉの化合物は、反応式１に従って、式ＩＩ：
【化２５】
2004500417.tif 000018
の化合物と、式ＩＩＩ：
ＩＩＩ      Ａ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２
の化合物を結合させることによって製造することができる。
【００４４】
式ＩＩＩの化合物は市販されているかまたは当業者が製造することができる。
【００４５】
式ＩＩの化合物は、式ＩＶ：
【化２６】
2004500417.tif 000019
（式中、Ｒ２’は、水素、アセトキシ、アルコキシおよびアルキルから選ばれる）で示される化合物から、３：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏまたは３：２：１  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏなどの溶媒中ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの塩基で処理することによって製造することができる。
【００４６】
式ＩＶの化合物は、市販されている２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル・ブロミドＶ：
【化２７】
2004500417.tif 000020
を、ルチジンまたはキノリンなどの溶媒中でＡｇ２Ｏの存在下、または２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンなどの塩基を含有するＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中シルバー・トリフレートの存在下、式ＶＩ：
【化２８】
2004500417.tif 000021
の化合物と結合させることによって製造することができる。
【００４７】
式ＶＩの化合物の多くは市販されている。しかし、式ＶＩ（式中、Ｒ２がアセトキシ）の化合物は、２，６−ジヒドロキシ安息香酸を、Ｈ２ＳＯ４などの強酸を含有するＡｃ２Ｏで、ついで、２０％ＭｅＯＨ／ＰｈＭｅなどの溶媒中ＴＭＳＣＨＮ２で、最後に、３：２：１  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏなどの溶媒中触媒量のＬｉＯＨなどの塩基で連続して処理することによって製造することができる。
【００４８】
反応式１
【化２９】
2004500417.tif 000022
【００４９】
式Ｉの化合物はまた、３：１　ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏまたは３：２：１  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏなどの溶媒中ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの塩基で処理することによって、式ＶＩＩ：
【化３０】
2004500417.tif 000023
の化合物の加水分解によって（反応式２に示すように）製造することができる。
【００５０】
式ＶＩＩの化合物は、市販されている２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル・ブロミドＶを、ルチジンまたはキノリンなどの溶媒中でＡｇ２Ｏの存在下、または２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンなどの塩基を含有するＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中シルバー・トリフレートの存在下、式ＶＩＩＩ：
【化３１】
2004500417.tif 000024
の化合物と結合させることによって製造することができる。
【００５１】
式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩのアミンを、当業者に公知の標準的な操作を用いて、式ＩＸ：
【化３２】
2004500417.tif 000025
の酸と結合させることによって製造できる。
【００５２】
反応式２
【化３３】
2004500417.tif 000026
【００５３】
本発明の化合物を記載する種々の用語の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、個別的にまたはより大きな基の部分として、本明細書を通じて（特定の場合に、他の限定の指示がない限り）用られている用語に適用される。
【００５４】
この明細書において、以下に示す略語が用いられる：
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝ｔ−ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＭＳＮ３＝トリメチルシリルアジド
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム
ＬｉＡｌＨ４＝水素化リチウム・アルミニウム
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＥＤＣ（またはＥＤＣ・ＨＣｌ）またはＥＤＣＩ（またはＥＤＣＩ・ＨＣｌ）またはＥＤＡＣ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩（または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
Ｐｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム
（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ＝テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム
Ａｒ＝アルゴン
Ｎ２＝窒素
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時間
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝高性能液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー
ＭＳまたはＭａｓｓ  Ｓｐｅｃ＝マススペクトロメトリー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｍｐ＝融点
ｄｐｐｆ＝ジフェニルホスフィノフェロセン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
【００５５】
他に特別な指示がない限り、この明細書で単独または他の基の一部として用られる用語「低級アルキル」、「アルキル」または「アルク」としては、直鎖の炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖炭化水素の両方が含まれ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体等、およびハロ（Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）またはＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、所望により置換されているアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、オキソ、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオなどの１〜４個の置換基を含むこれらの基が挙げられる。
【００５６】
他に特別な指示がない限り、この明細書で単独または他の基の一部として用られる用語「シクロアルキル」としては、飽和または部分的に不飽和（１または２の二重結合含有）の１〜３個の環を含有する環状炭化水素基であって、モノシクロアルキル、ジモノシクロアルキルおよびトリモノシクロアルキルを含有し、環を形成し、またアリールについて記載した１または２の芳香族環と縮合していてもよく、総炭素数が３〜２０、好ましくは３〜１０であって、これには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化３４】
2004500417.tif 000027
が挙げられ、これらの基はいずれも、所望により１〜４個の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／または上記アルキル置換基のいずれかで置換されてよい。
【００５７】
この明細書で単独または他の基の一部として用られる用語「シクロアルケニル」とは、３〜１２個、好ましくは５〜１０個の炭素および１または２つの二重結合を有する環状炭化水素をいう。シクロアルケニル基の具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらは所望により、上記シクロアルキルの場合と同様に置換されてもよい。
【００５８】
この明細書で単独または他の基の一部として用られる用語「アルカノイル」とは、カルボニル基に結合したアルキルをいう。
【００５９】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ自体または他の基の一部として用られる用語「低級アルケニル」または「アルケニル」とは、直鎖に炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは１〜８の直鎖または分枝鎖基をいい、直鎖に１〜６つの二重結合を含有しており、例えばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらは所望により１〜４個の置換基、例えばハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび／または上記アルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。
【００６０】
他に特別な指示がない限り、この明細書でそれ自体または他の基の一部として用られる用語「低級アルキニル」または「アルキニル」とは、直鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８で、直鎖に１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖基をいい、例えば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル等が挙げられ、これらは所望により１〜４個の置換基、例えばハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／または上記アルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。
【００６１】
単独または他の基の一部として用られる用語「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」とは、アリール置換基を有する上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基をいう。
【００６２】
上述のアルキル基が２つの異なる炭素原子で他の基に結合するための単結合を有する場合、それらは「アルキレン」基と称され、また所望により上記「アルキル」の場合と同様に置換されてよい。
【００６３】
上述のアルケニル基およびアルキニル基がそれぞれ、２つの異なる炭素原子で結合のための単結合を有する場合、それらはそれぞれ、「アルケニレン」基および「アルキニレン」基と称され、また所望により上記「アルケニル」および「アルキニル」の場合と同様に置換されてよい。
【００６４】
適当なアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｐ（ここで、ｐは１〜８、好ましくは１〜５であり、上述のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を含む）は、所望により１、２または３個の置換基を有してよく、この置換基としては、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルオキシが含まれる。
【００６５】
（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｐ、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの具体例としては、
【化３５】
2004500417.tif 000028
が挙げられる。
【００６６】
この明細書で単独または他の基の一部として用られる用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗素および沃素をいい、塩素または弗素が好ましい。
【００６７】
用語「金属イオン」とは、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオンおよびマグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、および亜鉛およびアルミニウムをいう。
【００６８】
他に特別な指示がない限り、この明細書で単独または他の基の一部として用られる用語「アリール」とは、環員の炭素数６〜１０を含有する単環および二環の芳香族基（例えばフェニル、または１−ナフチルや２−ナフチルを含むナフチル）をいい、また所望により炭素環または複素環（例えばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環）に縮合した１〜３個のさらなる環、例えば
【化３６】
2004500417.tif 000029
を含んでいてもよく、所望により利用できる炭素原子を介して、１、２または３個の基で置換されてよく、かかる置換基は、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（ここで、アミノは、アルキル、アリールまたは定義中で述べた他のアリール化合物のいずれかである、１または２個の置換基を含有する）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニルおよび／またはこの明細書で述べたアルキル置換基のいずれかから選ばれる。
【００６９】
他に特別な指示がない限り、この明細書で単独または他の基の一部として用られる用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アラルコキシ」としては、酸素原子に結合した上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が含まれる。
【００７０】
他に特別な指示がない限り、この明細書で単独または他の基の一部として用られる用語「置換アミノ」とは、同一または異なって、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルであってよい、１または２個の置換基で置換されているアミノをいう。これらの置換基はさらに、カルボン酸および／または上記アルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。さらに、アミノ置換基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたは１−アゼピニルを形成していてもよく、所望によりアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよい。
【００７１】
他に特別な指示がない限り、この明細書で単独または他の基の一部として用られる用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」としては、硫黄原子に結合した上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が含まれる。
【００７２】
他に特別な指示がない限り、この明細書で単独または他の基の一部として用られる用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」としては、窒素原子に結合した上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基が含まれる。
【００７３】
他に特別な指示がない限り、本発明でそれ自体または他の基の一部として用られる用語「アシル」とは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に結合した有機残基をいい、アシル基の具体例としては、カルボニルに結合したアルキル置換基が含まれ、例えばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイル等が挙げられる。
【００７４】
他に特別な指示がない限り、この明細書で単独または他の基の一部として用られる用語「シクロヘテロアルキル」とは、１〜２個の窒素、酸素および／または硫黄などのヘテロ原子を含み、炭素原子またはヘテロ原子を介して、可能ならば、所望によりリンカー（ＣＨ２）ｐ（ここで、ｐは１、２または３）を介して結合する、５、６または７員の飽和または部分不飽和環をいい、例えば
【化３７】
2004500417.tif 000030
等が挙げられる。上記の基は、１〜４個の置換基、例えばアルキル、ハロ、オキソおよび／またはこの明細書で述べたアルキル置換基のいずれかを含有してよい。さらに、シクロヘテロアルキル環はいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合することができる。
【００７５】
他に特別な指示がない限り、この明細書で単独または他の基の一部として用られる用語「ヘテロアリール」とは、１、２、３または４個の窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族環、およびかかる環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合したもの（例えばベンゾチオフェニル、インドリル）をいい、またＮ−オキシドも包含し得る。ヘテロアリール基は、所望により１〜４個の置換基、例えば上述のアルキル置換基のいずれかを有してもよい。ヘテロアリール基の例としては、下記：
【化３８】
2004500417.tif 000031
等が挙げられる。
【００７６】
この明細書で単独または他の基の一部として用られる用語「シクロヘテロアルキルアルキル」とは、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して（ＣＨ２）ｐ鎖に結合した上記のシクロヘテロアルキル基をいう。
【００７７】
この明細書で単独または他の基の一部として用られる用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」とは、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して上記の−（ＣＨ２）ｐ−鎖、アルキレンまたはアルケニレンに結合した上記で定義したヘテロアリール基をいう。
【００７８】
本発明で用いる用語「５、６または７員の炭素環または複素環」とは、上記で定義したシクロアルキルまたはシクロアルケニル基または上記で定義したヘテロアリール基またはシクロヘテロアリール基をいい、例えばチアジアゾール、テトラゾール、イミダゾールまたはオキサゾールが挙げられる。
【００７９】
本発明で用いる用語「ポリハロアルキル」とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、例えばＦまたはＣｌ、好ましくはＦを有する上述の「アルキル」基をいい、例えばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２が挙げられる。
【００８０】
本発明で用いる用語「ポリハロアルキルオキシ」とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどのハロ置換基を含有する、上で定義した「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基をいい、例えばＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３ＯまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
【００８１】
本発明で用いる用語「プロドラッグエステル」としては、式Ｉの化合物の１以上のヒドロキシルを、当業者に公知の操作を用いて、アルキル、アルコキシまたはアリール置換アシル化剤と反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート等を生成することにより形成されるエステルおよびカーボネートが含まれる。さらに、カルボン酸およびリン酸につき、メチル、エチル、ベンジルなどのエステルで当分野で公知のプロドラッグエステルも含まれる。
【００８２】
このようなプロドラッグエステルの例としては、
【化３９】
2004500417.tif 000032
が挙げられる。
【００８３】
適当なプロドラッグエステルの他の具体例としては、
【化４０】
2004500417.tif 000033
が挙げられ、ここで、ＲａはＨ、アルキル（例えば、メチルまたはｔ−ブチル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）またはアリール（例えば、フェニル）であってよく；ＲｄはＨ、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシ；Ｒｅはアルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシル；およびｎ１は０、１または２である。
【００８４】
式Ｉの化合物が酸の形態である場合、該化合物は医薬的に許容しうる塩、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、および亜鉛またはアルミニウム、およびアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リシン（ＤまたはＬ）、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、Ｎ−メチルグルコサミン（ＮＭＧ）、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミンなどの他のカチオンを形成しうる。
【００８５】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋または実質的に純粋な形態のいずれかをいう。本発明の化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つを含む炭素原子に不斉中心を有することができる。従って、式Ｉの化合物はエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態またはこれらの混合物で存在しうる。製造方法にあって、出発物質としてラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用できる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を製造するとき、それらは通常の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶で分離することができる。
【００８６】
所望ならば、式Ｉの化合物は１種以上の他の抗糖尿病薬および／または１種以上の他の治療薬と組合せて使用されてよく、これらは、同一の経口投与剤形で、あるいは別々の経口投与剤形でまたは注射によって投与することができる。
【００８７】
式ＩのＳＧＬＴ２阻害剤と所望により組合せて使用しうる他の抗糖尿病薬は、インシュリン分泌促進薬あるいはインシュリン増感剤を含む抗糖尿病薬または抗高血糖剤、または好ましくはＳＧＬＴ２阻害とは異なる作用機構を有する他の抗糖尿病薬の１、２、３種またはそれ以上であってよく、またビグアニド、スルホニルウレア、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えばチアゾリジンジオン化合物）、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲα／γ重複アゴニスト、ジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤、および／またはメグリチニド、およびインシュリン、および／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）を含んでいてもよい。
【００８８】
式Ｉの化合物と１、２、３種またはそれ以上の他の抗糖尿病薬との組合せ使用は、これら薬剤のそれぞれ単独からの可能性のある効果より大で、かつこれら薬剤によって生じる抗高血糖効果の和よりも大である抗高血糖作用をもたらす。
【００８９】
他の抗糖尿病薬は、経口用の抗血糖剤、好ましくはメトホルミンまたはフェンホルミンまたはこれらの塩などのビグアニド、好ましくはメトホルミンＨＣｌであってよい。
【００９０】
他の抗糖尿病薬がビグアニドである場合、式Ｉの化合物は、ビグアニドに対する重量比で、約０．０１：１から約１００：１、好ましくは約０．１：１から約５：１の範囲内で用いられる。
【００９１】
また他の抗糖尿病薬は好ましくは、スルホニルウレア、例えばグリブリド（グリベンクラミドとしても公知）、グリメピリド（米国特許Ｎｏ．４３７９７８５に開示）、グリピジド、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）またはクロルプロパミド、他の公知のスルホニルウレア、β−細胞のＡＴＰ依存チャネルに作用する他の抗高血糖剤であってもよく、グリブリドおよびグリピジドが好ましく、これらは同一または別々の経口投与剤形で投与しうる。
【００９２】
式Ｉの化合物は、スルホニルウレアに対する重量比で、約０．０１：１から約１００：１、好ましくは約０．２：１から約１０：１の範囲内で用いられる。
【００９３】
また経口用の抗糖尿病薬は、アカルボース（米国特許Ｎｏ．４９０４７６９に開示）またはミグリトール（米国特許Ｎｏ．４６３９４３６に開示）などのグルコシダーゼ阻害剤であってよく、これらは同一または別々の経口投与剤形で投与しうる。
【００９４】
式Ｉの化合物は、グルコシダーゼ阻害剤に対する重量比で、約０．０１：１から約１００：１、好ましくは約０．５：１から約５０：１の範囲内で用いられる。
【００９５】
式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン経口用抗糖尿病薬または他のインシュリン増感剤（ＮＩＤＤＭ患者においてインシュリン感受性効果を有する）、例えばトログリタゾン（ワーナー・ランバートのＲｅｚｕｌｉｎ（登録商標）、米国特許Ｎｏ．４５７２９１２に開示）、ロシグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（米国特許Ｎｏ．５５９４０１６に開示）、グラクソ−ウェルカムのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、Ｐｆｉｚｅｒ）またはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、Ｐｆｉｚｅｒ）、イサグリタゾン）（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（メルク）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）、またはＹＭ−４４０（山之内）、好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと組合せて使用することができる。
【００９６】
式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオンに対する重量比で、約０．０１：１から約１００：１、好ましくは約０．２：１から約１０：１の範囲内で用いられる。
【００９７】
経口用抗糖尿病薬約１５０ｍｇより少ない量のスルホニルウレアおよびチアゾリジンジオンを、式Ｉの化合物と共に、単一錠剤に組込むことができる。
【００９８】
また式Ｉの化合物は、抗高血糖剤、例えばインシュリンまたはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、例えばＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（Ｈａｂｅｎｅｒの米国特許Ｎｏ．５６１４４９２に開示、記載をここに引用して明細書の記載とする）およびＡＣ２９９３（Ａｍｙｌｅｎ）およびＬＹ−３１５９０２（リリー）と組合せても使用でき、これらは注射、鼻腔内を介して、または経皮または口中錠によっても投与しうる。
【００９９】
メトホルミン、スルホニルウレア類、例えばグリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラジド、およびグルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースまたはミグリトール、またはインシュリン（注射、肺動脈、口内、または経口）が存在する場合は、上記と同様に、医師の卓上参考書（ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：ＰＤＲ）に記載の量および投与法で製剤中に使用しうる。
【０１００】
メトホルミンまたはその塩が存在する場合は、約５００〜２０００ｍｇ／日範囲内の量で使用でき、１日１回の単一または２〜４回の分割投与量で投与しうる。
【０１０１】
チアゾリジンジオン抗糖尿病薬が存在する場合は、約０．０１〜約２０００ｍｇ／日の範囲内の量で使用でき、１日１回の単一または２〜４回の分割投与量で投与しうる。
【０１０２】
インシュリンが存在する場合は、医師の卓上参考書に記載の製剤、量および投与法で使用しうる。
【０１０３】
ＧＬＰ−１ペプチドが存在する場合は、経口バッカル製剤で、鼻腔投与で投与または米国特許Ｎｏ．５３４６７０１（Ｔｈｅｒａ Ｔｅｃｈ）、５６１４４９２および５６３１２２４の記載に準じ非経口投与しうる。
【０１０４】
また他の抗糖尿病薬は、ＰＰＡＲα／γ重複アゴニスト、例えばＡＲ−ＨＯ３９２４２（Ａｓｔｒａ／Ｚｅｎｅｃａ）、ＧＷ−４０９５４４（グラクソ−ウェルカム）、ＫＲＰ２９７（杏林、メルク）およびムラカミらの「Ｄｉａｂｅｔｅｓ」（４７、１８４１−１８４７、１９９８年）、“ペルオキシソーム増殖のコリガンドとしての新しいインシュリン増感剤−活性化レセプタ・アルファ（ＰＰＡＲアルファ）およびＰＰＡＲ  ガンマ  Ｚｕｃｋｅｒ脂肪過多症ラットの肝臓における異常脂質代謝に対するＰＰＡＲ  アルファ活性化の効果”、および米国仮出願Ｎｏ．６０／１５５４００（１９９９年９月２２日出願）（代理人ファイルＬＡ２９）、この出願の開示を引用してこの明細書の記載とし、そこに記述の投与量を採用し、この出願で好ましいとされる化合物は、本発明の使用にも好ましい。
【０１０５】
他の抗糖尿病薬は、米国特許出願Ｎｏ．０９／３９１０５３（１９９９年９月７日出願）および米国仮出願Ｎｏ．６０／１２７７４５（１９９９年４月５日出願）（代理人書類番号ＬＡ２７＊）に開示されるようなａＰ２阻害剤であってもよく＜そこに記載の投与量を用いる。上記出願で好ましいとされている化合物が好ましい。
【０１０６】
他の抗糖尿病薬は、ＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６７２７８（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６１４３１（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）に開示されるようなＤＰ４阻害剤；Ｈｕｇｈｅｓらの「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（３８（３６）、１１５９７−１１６０３、１９９９年）に開示のＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（これが好ましい）；ヤマダらの「Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」（８、１５３７−１５４０、１９９８年）に開示のＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）；Ａｓｈｗｏｒｔｈらの「Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」（Ｖｏｌ．６、Ｎｏ．２２、１１６３−１１６６頁および２７４５−２７４８頁、１９９６年）に開示の２−シアノピロリジド化合物および４−シアノピロリジド化合物であってもよく、上記文献記載の投与量を用いる。
【０１０７】
式Ｉの本発明化合物と所望により組合せて使用しうるメグリチニドは、レパグリニド、ナテグリニド（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）またはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／キッセイ）であってよく、レパグリニドが好ましい。
【０１０８】
式ＩのＳＧＬＴ２阻害剤は、メグリチニド、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ重複アゴニスト、ａＰ２阻害剤またはＤＰ４阻害剤に対する重量比で、約０．０１：１から約１００：１、好ましくは約０．２：１から約１０：１の範囲内で用いられる。
【０１０９】
式Ｉの本発明化合物と所望により組合せて使用しうる抗高脂血症薬、すなわち脂質低下剤としては、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ、ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン・シンセターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸コトランスポーター阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上方制御因子、胆汁酸金属イオン封鎖剤、および／またはニコチン酸およびその誘導体の１、２、３種またはそれ以上が採用される。
【０１１０】
本発明で用いるＭＴＰ阻害剤としては、米国特許Ｎｏ．５５９５８７２、米国特許Ｎｏ．５７３９１３５、米国特許Ｎｏ．５７１２２７９、米国特許Ｎｏ．５７６０２４６、米国特許Ｎｏ．５８２７８７５、米国特許Ｎｏ．５８８５９８３および米国．特許出願Ｎｏ．０９／１７５１８０（１９９８年１０月２０日出願）（現米国特許Ｎｏ．５９６２４４０）に開示のＭＴＰ阻害剤が含まれる。上記特許および出願のそれぞれに開示される好ましいＭＴＰ阻害剤が、それぞれ本発明でも好ましい。
【０１１１】
上記米国特許および出願の全てを引用してこの明細書の記載とする。
【０１１２】
本発明に従って使用すべき最も好ましいＭＴＰ阻害剤としては、米国特許Ｎｏ．５７３９１３５、５７１２２７９および５７６０２４６に記載の好ましいＭＴＰ阻害剤が用いられる。
【０１１３】
最も好ましいＭＴＰ阻害剤は、式：
【化４１】
2004500417.tif 000034
で示される９−［４−［４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドである。
【０１１４】
抗高脂血症薬は、ＨＭＧ、ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であってよく、例えば、これらに限定されるものでないが、米国特許Ｎｏ．３９８３１４０に開示のメバスタチンおよび関連化合物；米国特許Ｎｏ．４２３１９３８に開示のロバスタチン（メビノリン）および関連化合物；米国特許Ｎｏ．４３４６２２７に開示のプラバスタチンおよび関連化合物；米国特許Ｎｏ．４４４８７８４および４４５０１７１に開示のシンバスタチンおよび関連化合物が挙げられる。本発明で使用しうる他のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としては、これらに限定されるものでないが、米国特許Ｎｏ．５３５４７７２に開示のフルバスタチン；米国特許Ｎｏ．５００６５３０および５１７７０８０に開示のセリバスタチン；米国特許Ｎｏ．４６８１８９３、５２７３９９５、５３８５９２９および５６８６１０４に開示のアトルバスタチン；米国特許Ｎｏ．５０１１９３０に開示のアタバスタチン（日産／三共のニスバスタチン（ＮＫ−１０４））；米国特許Ｎｏ．５２６０４４０に開示の塩野義−Ａｓｔｒａ／Ｚｅｎｅｃａビサスタチン（ＺＤ−４５２２）、および米国特許Ｎｏ．５７５３６７５に開示の関連スタチン化合物；米国特許Ｎｏ．４６１３６１０に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体；ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体；米国特許Ｎｏ．４６４７５７６に開示の６−［２−（置換ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オンおよびその誘導体；サール（Ｓｅａｒｌｅ）のＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタンジ酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示のメバロノラクトンのイミダゾール類縁体；フランス特許Ｎｏ．２５９６３９３に開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体；ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０２２１０２５に開示の２，３−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体；米国特許Ｎｏ．４６８６２３７に開示のメバロノラクトンのナフチル類縁体；米国特許Ｎｏ．４４９９２８９に開示のオクタヒドロナフタレン化合物；ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０１４２１４６Ａ２に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケト類縁体；および米国特許Ｎｏ．５５０６２１９および５６９１３２２に開示のキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられる。
【０１１５】
さらに、本発明での使用に好適で、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼの抑制に有用なホスフィン酸化合物は、ＧＢ２２０５８３７に開示されている。
【０１１６】
本発明での使用に好適なスクアレン・シンセターゼ阻害剤としては、これらに限定されるものでないが、米国特許Ｎｏ．５７１２３９６に開示のα−ホスホノスルホネート；Ｂｉｌｌｅｒらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．１０、１８６９−１８７１頁、１９８８年）に開示の、イソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネートを含むもの；および他の公知のスクアレン・シンセターゼ阻害剤、例えば米国特許Ｎｏ．４８７１７２１および４９２４０２４およびＢｉｌｌｅｒ  Ｓ．Ａ．、Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗおよびｅｒ  Ｋ．、ＰｏｎｐｉｐｏｍＭ．Ｍ．およびＰｏｕｌｔｅｒ  Ｃ．Ｄ．の「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ」（２、１−４０、１９９６年）に開示のものが挙げられる。
【０１１７】
さらに、本発明での使用に好適な他のスクアレン・シンセターゼ阻害剤としては、Ｐ．Ｏｒｔｉｚ  ｄｅ  Ｍｏｎｔｅｌｌａｎｏらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２０、２４３−２４９、１９７７年）に開示のテルペノイド・ピロホスフェート；ＣｏｒｅｙおよびＶｏｌａｎｔｅの「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（９８、１２９１−１２９３、１９７６年）に開示のファルネシル・ジホスフェート類縁体Ａおよびプレスクアレン・ピロホスフェート（ＰＳＱ―ＰＰ）類縁体；ＭｃＣｌａｒｄ  Ｒ．Ｗ．らの「Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．」（１０９、５５４４、１９８７年）に記載のホスフィニルホスホネート；およびＣａｐｓｏｎ  Ｔ．Ｌ．の博士論文，「Ｄｅｐｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（ユタ大学、アブストラクト、目次、１６，１７，４０−４３，４８−５１頁、要旨集、１９８７年６月）に記載のホスフィニルホスホネートが挙げられる。
【０１１８】
本発明での使用に好適な他の抗高脂血症薬としては、これらに限定されるものでないが、フィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート等、米国特許Ｎｏ．３６７４８３６に開示のプロブコールおよび関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）；胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（Ｓｅｃｈｏｌｅｘ（登録商標）、ポリセキシド（登録商標）；およびリポスタビル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）、エーザイＥ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニル、ホスホリルコリン（ＳＰＣ、Ｒｏｃｈｅ）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素ＡＪ−８１４（アズーレン誘導体）、メリナミド（住友）、サンド５８−０３５、アメリカン・シアナミドＣＬ−２７７０８２およびＣＬ−２８３５４６（ジ置換尿素誘導体、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許Ｎｏ．４７５９９２３に開示のポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、米国特許Ｎｏ．４０２７００９に開示の第４級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウム・クロリド）およびイオネン化合物（ｉｏｎｅｎｅｓ）、および他の公知の血清コレステロール低下剤が挙げられる。
【０１１９】
他の抗高脂血症薬は、「Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２４」（９−１５、１９９９年、Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）；“ＡＣＡＴ阻害剤，Ｃｌ−１０１１は、ハムスターにおける大動脈脂肪線条領域の予防および症候緩解に有効である”、Ｎｉｃｏｌｏｓｉらの「Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｉｒｅｌ）」（１３７（１）、７７−８５、１９９８年）；“ＦＣＥ２７６７７の薬理学的プロフィール：ＡｐｏＢ１００含有リポたん白の肝分泌の選択的抑止に仲介される、強力な高脂血症薬活性を持つ新規ＡＣＡＴ阻害剤”、Ｇｈｉｓｅｌｌｉ Ｇｉａｎｃａｒｌｏの「Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．」（１６（１）、１６−３０、１９９８年）；“ＲＰ７３１６３：生物学的利用性アルキルスルフィニル−ジフェニルイミダゾールＡＣＡＴ阻害剤”、Ｓｍｉｔｈ Ｃ．らの「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」（６（１）、４７−５０、１９９６年）；“ＡＣＡＴ阻害剤：実験動物における低脂質血症および抗アテローム硬化活性の生理学的メカニズム”、Ｋｒａｕｓｅらの「Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｐａｔｈｗａｙｓ」（著者：Ｒｕｆｆｏｌｏ Ｒｏｂｅｒｔ Ｒ．Ｊｒ．、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｆｒｅｄ Ａ．、１７３−１９８、１９９５年、出版者：フロリダ州ボカ・レイトン、ＣＲＣ）；“ＡＣＡＴ阻害剤：強力な抗アテローム硬化剤”、Ｓｌｉｓｋｏｖｉｃらの「Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（１（３）、２０４−２２５、１９９４年）；“アシル−ＣｏＡの阻害剤：低コレステロール血症剤としてのコレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）。６．脂質調整活性を持つ初めての水溶性ＡＣＡＴ阻害剤 アシル−ＣｏＡの阻害剤：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）。７．増強された低コレステロール血症活性を持つ一連の置換Ｎ−フェニル−Ｎ’−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］尿素の開発”、Ｓｔｏｕｔらの「Ｃｈｅｍｔｒａｃｔｓ：Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」（８（６）、３５９−３６２、１９９５年）に開示されるようなＡＣＡＴ阻害剤、またはＴＳ−９６２（大正製薬）であってよい。
【０１２０】
抗高脂血症薬は、ＬＤ２受容体活性の上方制御因子、例えばＭＤ−７００（大正製薬）およびＬＹ２９５４２７（イーライ・リリー）であってよい。
【０１２１】
抗高脂血症薬は、コレステロール吸収阻害剤、好ましくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのＳＣＨ４８４６１および「Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」（１１５、４５−６３、１９９５年）および「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（４１、９７３、１９９８年）に開示のものであってもよい。
【０１２２】
抗高脂血症薬は、回腸Ｎａ＋／胆汁酸コトランスポーター阻害剤、例えば「Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ」（２４、４２５−４３０、１９９９年）に開示のものであってもよい。
【０１２３】
好ましい抗高脂血症薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチンおよびＺＤ−４５２２である。
【０１２４】
上記米国特許を引用してこの明細書の記載とする。使用する量および投与については、医師の卓上参考書および／または上述の特許に示されている。
【０１２５】
式Ｉの本発明化合物は、抗高脂血症薬（存在する場合）に対する重量比で、約５００：１から約１：５００、好ましくは約１００：１から約１：１００の範囲内で用いられる。
【０１２６】
投与量は、患者の年令、体重および状態、および投与方式、投与剤形、投与計画および所望の作用に従って注意深く調整しなければならない。
【０１２７】
抗高脂血症薬の投与量決定および配合処方については、上述の種々の特許や出願に開示されている。
【０１２８】
適用され得る場合の使用される他の抗高脂血症薬の投与量決定および配合処方については、最新版の医師の卓上参考書に記載されている。
【０１２９】
経口投与の場合、ＭＴＰ阻害剤を約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１００ｍｇの範囲内の量で、１日１〜４回で用いることにより、満足な結果を得ることができる。
【０１３０】
好ましい経口投与剤形、例えば錠剤またはカプセル剤は、１日１〜４回、約１〜５００ｍｇ、好ましくは約２〜約４００ｍｇ、より好ましくは約５〜約２５０ｍｇの量のＭＴＰ阻害剤を含有する。
【０１３１】
経口投与の場合、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンを、医師の卓上参考書に示される投与量、例えば約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約４〜約２００ｍｇ範囲内の量で用いることにより、満足な結果を得ることができる。
【０１３２】
スクアレン・シンセターゼ阻害剤は、約１０〜約２０００ｍｇ、好ましくは約２５〜約２００ｍｇ範囲内の投与量で使用しうる。
【０１３３】
好ましい経口投与剤形、例えば錠剤またはカプセル剤は、約０．１〜約１００ｍｇ、好ましくは約５〜約８０ｍｇ、より好ましくは約１０〜約４０ｍｇ量のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有する。
【０１３４】
好ましい経口投与剤形、例えば錠剤またはカプセル剤は、約１０〜約５００ｍｇ、好ましくは約２５〜約２００ｍｇ量のスクアレン・シンセターゼ阻害剤を含有する。
【０１３５】
また他の抗高脂血症薬は、１５−リポキシゲナーゼ阻害剤（１５−ＬＯ）、例えばＷＯ９７／１２６１５に開示のベンズイミダゾール誘導体などの１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害剤、ＷＯ９７／１２６１３に開示の１５−ＬＯ阻害剤、ＷＯ９６／３８１４４に開示のイソチアゾロン化合物、およびＳｅｎｄｏｂｒｙらの「Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」（１２０、１１９９−１２０６、１９９７年），“顕著な抗酸化特性を欠く高選択的１５−リポキシゲナーゼ阻害剤による、ウサギのダイエット誘発アテローム硬化の減弱作用”およびＣｏｒｎｉｃｅｌｌｉらの「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ」（５、１１−２０、１９９９年），“１５−リポキシゲナーゼおよびその阻害：血管病の新しい治療ターゲット”に開示の１５−ＬＯ阻害剤であってもよい。
【０１３６】
式Ｉの化合物と抗高脂血症薬は、同一の経口投与剤形で、あるいは同時に投与される別々の経口投与剤形でいっしょに用いてもよい。
【０１３７】
上述の組成物は、上記の投与剤形にて１日１回の単一投与量または２〜４回の分割投与量で投与されてよい。患者への投与は低投与量配合で始め、次いで徐々に高投与量配合に上げるのが望ましい。
【０１３８】
好ましい抗高脂血症薬は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンである。
【０１３９】
式ＩのＳＧＬＴ２阻害剤と所望により併用しうる他の治療薬は、ベータ３アドレナリン作用アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害剤、甲状受容体ベータ薬物および／または食欲阻害剤を含む抗肥満剤の１、２、３種またはそれ以上であってよい。
【０１４０】
式Ｉの化合物と所望により組合せて使用しうるベータ３アドレナリン作用アゴニストは、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）またはＣＰ３３１６４８（Ｐｆｉｚｅｒ）、または米国特許Ｎｏ．５５４１２０４、５７７０６１５、５４９１１３４、５７７６９８３および５４８８０６４に開示の他の公知のベータ３アゴニストであってよく、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５およびＣＰ３３１６４８が好ましい。
【０１４１】
式Ｉの化合物と所望により組合せて使用しうるリパーゼ阻害剤は、オルリスタットまたはＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ）であってよく、オルリスタットが好ましい。
【０１４２】
式Ｉの化合物と所望により組合せて使用しうるセロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害剤は、シブトラミン、トピラメート（ジョンソン・アンド・ジョンソン）またはアキソカイン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）であってよく、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。
【０１４３】
式Ｉの化合物と所望により組合せて使用しうる甲状腺受容体ベータ化合物は、ＷＯ９７／２１９９３（Ｖ．Ｃａｌ ＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（ＫａｒｏＢｉｏ）およびＧＢ９８／２８４４２５（ＫａｒｏＢｉｏ）に開示の甲状腺受容体リガンドであってよく、ＫａｒｏＢｉｏ出願の化合物が好ましい。
【０１４４】
式Ｉの化合物と所望により組合せて使用しうる食欲阻害剤は、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドールであってよく、デキサンフェタミンが好ましい。
【０１４５】
上記各種の抗肥満剤は、当分野でまたはＰＤＲで一般に公知の投与量および投与計画にて、式Ｉの化合物と同じ投与剤形で、あるいは異なる投与剤形で使用しうる。
【０１４６】
糖尿病および関連疾患を治療する本発明の方法の実施において、式Ｉの化合物を、他の抗糖尿病薬および／または抗高脂血症薬および／または他の治療薬を有しまたは有さず、医薬用賦形剤または希釈剤と共に含有する医薬組成物が使用される。医薬組成物は、通常の固体または液体賦形剤または希釈剤および所望投与型式に適する種類の医薬用添加成分、例えば医薬的に許容しうる担体、賦形剤、結合剤等を用いて配合することができる。かかる化合物は、ヒト、サル、イヌ等を含む哺乳類に対し、経口経路で、例えば錠剤、カプセル剤、ビーズ剤、顆粒剤または粉剤で投与することができ、あるいは注射製剤の形状の非経口経路で投与することができ、または鼻腔内または経皮パッチで投与することができる。典型的な固形製剤は、約１０〜約５００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する。大人の場合の投与量は、１０〜２０００ｍｇ／日が好ましく、１日当り１回の単一投与量または１〜４回の個々の投与量で投与することができる。
【０１４７】
典型的な注射製剤は、２５０ｍｇの式Ｉの化合物をバイアルの中に無菌的に入れ、無菌状態で凍結乾燥および密閉することによって製造される。使用に際しては、バイアルの内容物を２ｍＬの生理食塩水と混合して注射製剤を製造する。
【０１４８】
本発明の化合物のＳＧＬＴ２抑制活性は、下記の試験方法の使用によって判定することができる。
【０１４９】
ＳＧＬＴ２活性の試験法
ヒトＳＧＬＴ２のｍＲＮＡ配列を、標準分子生物学的手法を用い、ヒト腎ｍＲＮＡからの逆転写および増幅によってクローニングする。ｃＤＮＡ配列をＣＨＯ細胞へしっかりと形質移入し、クローンについて、実質的にＲｙａｎらの文献（１９９４年）に記載と同様にしてＳＧＬＴ２活性を試験（検定）する。クローン選択細胞ラインにおけるＳＧＬＴ２活性の阻害の評価は、実質的にＲｙａｎらの文献の記載を少し修正し、これに準じて行なった。細胞は９６−ウェル（ｗｅｌｌ）プレートにて、Ｆ−１２栄養混合物（Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２）、１０％ウシ胎児血清、３００μｇ／ｍＬのジェネテシンおよびペニシリン−ストレプトマイシンで、２〜４日間７５００または３００００細胞／ウェルまで生長させた。集密時に、細胞を１０ｍＭのＨｅｐｅｓ／Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１３７ｍＭのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、５．４ｍＭのＫＣｌ、２．８ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４で２回洗浄した。次いで細胞を１０μＭの［１４Ｃ］ＡＭＧおよび１０μＭの阻害剤（最終ＤＭＳＯ＝０．５％）とともに、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ／Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１３７ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、２．８ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４中、３７℃で１．５ｈｒインキュベートした。取り込み試験は、フロリジン０．５ｍＭ含有の氷冷１Ｘ  ＰＢＳで反応を終了させ、次いで細胞を０．１％ＮａＯＨで溶解した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔシンチレーション液を添加後、細胞を１ｈｒ振とうさせ、次いで［１４Ｃ］ＡＭＧをＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーション・カウンターで定量した。対照はＮａＣｌを使用または不使用で行なった。ＥＣ５０値の測定の場合、適切な応答範囲で２ｌｏｇ間隔にわたって、１０の阻害剤濃度を用い、全プレートにつき３連のプレートの平均値をとった。
【０１５０】
Ｒｙａｎ ＭＪ、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｇ、Ｋｉｒｋ Ｊ、Ｆｕｅｒｓｔｅｎｂｅｒｇ Ｓ．Ｍ．、Ｚａｇｅｒ Ｒ．Ａ．およびＴｏｒｏｋ−Ｓｔｏｒｂ Ｂ．の「Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ」（４５、４８−５７、１９９４年），“ＨＫ−２：正常な成人の腎臓からの不死化近位尿細管の上皮細胞系”。
【０１５１】
以下に示す実施例は、本発明の好ましい具体例である。全ての温度は、特に特別な指示がなければ℃で示す。
【０１５２】
実施例１
【化４２】
2004500417.tif 000035
Ａ．４−エチルベンジルアミン
ＳＯＣ１２（１ ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）中４−エチル安息香酸（０．５０ ｇ， ３．３３ ｍｍｏｌ）の混合物を２ｈ還流させた。反応混合物を濃縮しついでトルエン（２ ｘ １０ ｍＬ）でストリッピングし、４−エチル安息香酸クロリド（０．５９ ｇ， ＞ １００％）を透明な油状物として得た。トルエン（最低量）中粗の酸クロリド（０．５９ ｇ， ３．５ ｍｍｏｌ）をｃｏｎｃ． ａｑ． ＮＨ４ОＨ（１．４ ｍＬ）に滴下しながら添加した。１ｈ攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３ ｘ ２５ ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を１Ｎ ａｑ． ＮａＯＨ（１０ ｍＬ）および食塩水で洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発物を留去し、４−エチルベンズアミド（４６０ ｍｇ， ８８％）を白色固体として得た。乾燥ＴＨＦ（５ ｍＬ）中この粗アミド（４３０ ｍｇ， ２．８７ ｍｍｏｌ）およびＬｉＡｌＨ４（１８０ ｍｇ， ４．７ ｍｍｏｌ）を６５℃にて４．５ｈ還流させた。さらにＬｉＡｌＨ４（６０ ｍｇ， １．５８ ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃にて４．５ｈにて加熱した。反応混合物を冷却し、１ Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（０．４ ｍＬ）を添加した。４ｈ攪拌後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、４−エチルベンジルアミン（３５０ ｍｇ， ９０％）を薄黄色油状物として得た。
【０１５３】
Ｂ．２，６−ジアセトキシ安息香酸
ｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４（５滴）を含有するＡｃ２О（１６ ｇ， １４．２ ｍＬ）中２，６−ジヒドロキシ安息香酸（４．７２ ｇ， ３０ ｍｍｏｌ）を、ｔｌｃ分析によって反応が完了するまで２ｈｒ攪拌しながら８０℃にて加熱した。溶液を氷／Ｈ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏで４回、食塩水で１回洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ロータリーエバポレーターを用いて揮発物を除去後、５．８ｇの２，６−ジアセトキシ安息香酸を白色固体として得、さらに精製することなく用いた。
【０１５４】
Ｃ．２，６−ジアセトキシ安息香酸メチル
４：１　ＰｈＭｅ／ＭｅＯＨ（２５ ｍＬ）中工程Ｂの２，６−ジアセトキシ安息香酸（５．８ ｇ， ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１７ｍＬの２Ｍ  ＴＭＳＣＨＮ２／ヘキサンを１０分間かけて添加した。ｔｌｃ分析（１ ： １ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が変換が完了したことを示した後、揮発物をロータリーエバポレーターを用いて除去し、残渣はシリカゲルクロマトグラフィー、１ ： １ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させて精製し、２，６−ジアセトキシ安息香酸メチル４．５ｇを得た。
【０１５５】
Ｄ．２−アセトキシ−６−ヒドロキシ安息香酸メチル
２：２：１ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ ｍＬ）中工程Ｃの２，６−ジアセトキシ安息香酸メチル（３．４ ｇ， １４ ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（６０ ｍｇ， １．５ ｍｍｏｌ）を、ｔｌｃ分析（４： １  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）が出発原料のビス−アセテートおよび２，６−ジヒドロキシ安息香酸メチルに相当する量を示すまで、２０℃にて２時間攪拌した。溶液にｐＨ７のＮａ２ＨＰＯ４緩衝液を添加し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏで２回、食塩水で１回洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。揮発物を除去した後、３：２ ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、シリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、２，６−ジヒドロキシ安息香酸メチル／２−アセトキシ−６−ヒドロキシ安息香酸メチルの１：２の混合物１．１ｇを溶出させた後、純粋な２−アセトキシ−６−ヒドロキシ安息香酸メチル０．７ｇを得た。混合留分の再−クロマトグラフィーによりさらに２−アセトキシ−６−ヒドロキシ安息香酸メチル０．８ｇを得た。
【０１５６】
【化４３】
2004500417.tif 000036
キノリン（５ ｍＬ）中工程Ｄの２−アセトキシ−６−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．０ ｇ， ４．８ ｍｍｏｌ） およびＡｇ２Ｏ（０．５７ ｇ， ２．４ ｍｍｏｌ）の５℃の攪拌懸濁液に、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．８ ｇ， ４．５ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物が濁ってきたらさらにキノリン（１．５ ｍＬ）を添加し、３時間攪拌を続けた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗滌しながらセライト（登録商標）パッドで濾過した。濾液を１Ｎ ＨＣｌ（５ｘ）、水（ｌｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ）および食塩水で洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、混合物を濾過した。濾液を濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃによって、標題化合物の遊離のフェノール対応物（０．３５ ｇ， １５％）を溶出させ；１：１ ヘキサン／酢酸エチルによって、所望のテトラ−アセトキシグルコシド（１．３ ｇ， ５０％）を溶出させた。
【０１５７】
【化４４】
2004500417.tif 000037
１：２：２ Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２５ ｍＬ）中工程Ｅのグルコシド（２．１ ｇ， ３．８９ ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２６ ｇ， ３０ ｍｍｏｌ）で処理した。一夜室温で攪拌後、１Ｎ ＨＣｌ（２５ ｍＬ）をｐＨ〜３になるまで添加した。反応混合物を乾燥するまで数回ＭｅＯＨでストリッピングした。残渣を水中１０％ＭｅＯＨに溶解させ、分取ＨＰＬＣに２回注入して精製した。ＹＭＣ  Ｃ１８カラム（Ｓ−１０  ＯＤＳ  ３０ｘ５００ ｍｍ）を用い、０．１％ＴＦＡ含有１１％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを用いて、２８ ｍｌ／ｍｉｎで溶出させた。一緒にした生成物の画分を濃縮し、凍結乾燥させて標題のО−グルコシル化安息香酸（１．１４ ｇ， ９３％）を白色凍結乾燥物として得た。
【０１５８】
【化４５】
2004500417.tif 000038
乾燥ＤＭＦ（１ ｍＬ）中工程ＦのО−グルコシル化安息香酸（４０ ｍｇ， ０．１２０ ｍｍｏｌ）の溶液に、４−エチルベンジルアミン（２０．５ ｍｇ， ０．１５２ ｍｍｏｌ）、ついで、 ＨＯＡＴ（１８．９ ｍｇ， ０．１３９ ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＣ（２５．４ ｍｇ， ０．１３３ ｍｍｏｌ）を添加した。一夜室温にて攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃにて希釈し、Ｈ２Ｏ（３ ｘ １０ ｍＬ）で洗滌した。一緒にした水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗滌し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し；濾液を濃縮し、油状残渣を得た。残渣を、７：３ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（￣２ ｍＬ）に溶解させた後、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０ｘ１００ ｍｍ）を用い、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  ４０％から９０％の勾配系で溶出させて精製し、濃縮および凍結乾燥後、最終生成物（２７ ｍｇ， ４９％）白色固体として得た。
【０１５９】
Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３−ＯＤ） ： δ ７．３０−７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄ， １Ｈ）， ４．５４ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４５−３．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｑ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， ３Ｈ）
ＬＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２６Ｏ６ （Ｍ＋Ｈ＋）計算値 ： ４３４， 測定値： ４３４
ＨＰＬＣ ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６ Ｘ ５０ ｍｍ バリスティク、８分勾配、
２．５ ｍｌ／ｍｉｎ、３分維持、保持時間＝６．５６ ｍｉｎ．
【０１６０】
方法２による実施例１
２，６−ジヒドロキシ安息香酸および４−エチルベンジルアミンからの実施例１の別法の製造を下記に要約する：
【０１６１】
Ａ．Ｎ−（４−エチルベンジル）−２，６−ジヒドロキシベンズアミド
実施例１の上記工程Ｇの後、Ｎ−（４−エチルベンジル）−２，６−ジヒドロキシベンズアミドを２，６−ジヒドロキシ安息香酸（２７６ ｍｇ， １．８ ｍｍｏｌ）および４−エチルベンジルアミン（２９０ ｍｇ， ２．１５ ｍｍｏｌ）から製造した。１：６ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望のアミド（２９３ ｍｇ， ６０％）を白色固体として得た。
【０１６２】
【化４６】
2004500417.tif 000039
２，６−ルチジン（２−３ ｍＬ）中工程ＡのＮ−（４−エチルベンジル）−２，６−ジヒドロキシベンズアミド（２７５ ｍｇ， １．０１ ｍｍｏｌ）およびＡｇ２О（４６８ ｍｇ， ２．０２ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（０．５ ｇ， １．２２ ｍｍｏｌ）を添加した。一夜室温にて攪拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（￣２０ ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗滌しながらセライト（登録商標）５４５パッドで濾過した。濾液を濃縮し、ついで、ＰｈＭｅ（４ ｘ １０ ｍＬ）でストリッピングし、２，６−ルチジンを除去し、暗褐色シロップ状物（０．７２１ ｇ）を得た。精製はシリカゲルクロマトグラフィーによって行い、１：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、テトラアセテートを白色固体として得た（３３１ ｍｇ， ５５％）。
【０１６３】
【化４７】
2004500417.tif 000040
１：２：３ Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／（５ ｍＬ）中工程Ｂのテトラアセテート（１５０ ｍｇ， ０．２５ ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５２ ｍｇ， １．２５ ｍｍｏｌ）を、２時間室温にて攪拌した。揮発物を除去した後、残渣を〜１：２ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣに２回注入して精製した。ＹＭＣ  Ｃ１８カラム（Ｓ５ ＯＤＳ ２０ｘ１００ ｍｍ）を用い、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  ４０％から９０％で２０分かけて勾配溶出させ、濃縮および凍結乾燥後、標題化合物（９６ ｍｇ， ８９％）を白色固体として得た。
【０１６４】
実施例２〜５６
実施例１と同様にして下記の表のベンズアミドを製造した。ベンズアミドの分取ＨＰＬＣによる精製はカラムおよび勾配溶出溶媒に関して多少変わっている。前駆体のアミンの多くは市販されている；市販されていないアミンは工程Ａに要約した方法と類似の方法で製造された。
【化４８】
2004500417.tif 000041
【０１６５】
【表５】
2004500417.tif 000042
【０１６６】
【表６】
2004500417.tif 000043
【０１６７】
【表７】
2004500417.tif 000044
ａ  特に断らなければ
【化４９】
2004500417.tif 000045
【国際公開パンフレット】
2004500417.tif 000060
2004500417.tif 000061
2004500417.tif 000062
2004500417.tif 000063
2004500417.tif 000064
2004500417.tif 000065
2004500417.tif 000066
2004500417.tif 000067
2004500417.tif 000068
2004500417.tif 000069
2004500417.tif 000070
2004500417.tif 000071
2004500417.tif 000072
2004500417.tif 000073
2004500417.tif 000074
2004500417.tif 000075
2004500417.tif 000076
2004500417.tif 000077
2004500417.tif 000078
2004500417.tif 000079
2004500417.tif 000080
2004500417.tif 000081
2004500417.tif 000082
2004500417.tif 000083
2004500417.tif 000084
2004500417.tif 000085
2004500417.tif 000086
2004500417.tif 000087
2004500417.tif 000088
2004500417.tif 000089
2004500417.tif 000090
2004500417.tif 000091
2004500417.tif 000092
2004500417.tif 000093
2004500417.tif 000094
2004500417.tif 000095
2004500417.tif 000096
2004500417.tif 000097
2004500417.tif 000098
2004500417.tif 000099
2004500417.tif 000100
2004500417.tif 000101
2004500417.tif 000102
2004500417.tif 000103
2004500417.tif 000104
2004500417.tif 000105
2004500417.tif 000106
2004500417.tif 000107
2004500417.tif 000108
2004500417.tif 000109
2004500417.tif 000110
2004500417.tif 000111
2004500417.tif 000112
2004500417.tif 000113
2004500417.tif 000114
2004500417.tif 000115
2004500417.tif 000116
2004500417.tif 000117
【国際調査報告】
2004500417.tif 000118
2004500417.tif 000119