(57)【要約】【課題】なし【解決手段】本発明は、下記式Iのオルト−ニトロフェノール類の製造に有用なフェノール化合物の位置選択的オルト指向性ニトロ化を行う方法に関するものである。
2004536881.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Iの化合物の製造方法であって：
【化１】
2004536881.tif 000006
式中、用語R'、及びR''は同じ、又は異なっていてもよく、かつ下記の基を表し：水素；低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；ハロゲン；-CO-R1基（式中、R1は水素、ヒドロキシ、アルキルアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、又は任意に置換された、飽和又は一部未飽和低級アルキル又はアリール基、又はR1は-O-R2基（式中、R2は低級アルキル、又はアリール基）、-C=N-Ra基（式中、RaはNHRaを表し（式中、Raは任意に置換された低級アルキル又はアリール基を表し）、又はORb基（Rbは水素、低級アルキル又は低級アルカノイルを表し））；-C-RcRd基（Rcは任意に置換されたアルキリデンを表し）、RdはORe基を表し（Reは任意に置換された低級アルカノイル又はアリール基を表し）；又はR'及びR''はともに一体となって任意に置換された、飽和又は一部未飽和炭素環式リングを表し；ｍ及びｎはそれぞれ独立に０、１又は２であり；用語低級アルキルは炭素原子１〜６個を含む直鎖、又は分枝炭素鎖を意味し；用語ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味し；用語ヘテロシクロアルキルは酸素、硫黄、又は窒素を１又は２原子組み込んだ５員−又は６員環式リングを意味し；用語アリールはアルコキシ、ハロ、又はニトロ基によって任意に置換されたフェニル又はナフチル基を意味し；
下記式IIのフェノール化合物；
【化２】
2004536881.tif 000007
（式中、用語R'及びR''、ｍ及びｎは先に定義したものであり）を、式IIIの硝酸アルキル；
R3-ONO2          式（III）
（式中、R3は炭素原子１〜６個を含む直鎖又は分枝アルキル基を表し、又はR3は炭素原子５又は６個を含むシクロアルキルを表す）と反応させることを含む前記方法。
【請求項２】
該反応が相転移触媒の存在下で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該酸触媒が無機酸、又は有機酸である、請求項１又は２のいずれか１項記載の方法。
【請求項４】
前記酸触媒が硫酸である、請求項１、２、又は３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
前記酸触媒がルイス酸触媒である、請求項１、２、３、又は４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記硝酸アルキルが硝酸イソプロピルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記硝酸アルキルが硝酸イソブチルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記硝酸アルキルが硝酸イソアミル（硝酸イソペンチル）である、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記硝酸アルキルが硝酸イソオクチル（硝酸  2-エチルヘキシル）である、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
前記フェノール化合物が、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノンである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
式中、R'及びR''が同じ、又は異なっていてもよく、かつ低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、又はシアノで任意に置換されている、飽和、又は一部未飽和低級アルキル、又はアリール基を表す、請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
下記式IVの化合物、及び該化合物の医薬として許容し得る塩の製造方法であって、
【化３】
2004536881.tif 000008
式中、R4、及びR5は同じ、又は異なり、かつ水素、任意に置換された低級アルキル、又はアロイル、任意に置換された低級アルコキシカルボニル、又は任意に置換された低級アルキルカルバモイルを表し；R6は、水素、又は任意に置換されたアルカノイル、又はアロイル基を表し；R7は任意に置換された、飽和又は一部未飽和低級アルキル、又はアリール基を表し、又はR6とともに任意に置換された、飽和、又は一部未飽和炭素環式リングを表し；Aは、酸素、又はNR８基（式中、R8はNHR9（R9は任意に置換された低級アルキル又はアリール基））、又はOR10基（式中、R10は水素、低級アルキル、又は低級アルカノイルを表し）、又はAはR7がOR11基（R11は任意に置換された低級アルカノイル、又はアロイル基を表す）である場合、Aは、任意に置換されたアルキリデンを表し：
請求項１〜７のいずれか１項記載の方法により生産された式Iの化合物を提供し、かつ該化合物を処理して式IVの化合物を製造する工程を含む、前記方法。
【請求項１３】
式IIのフェノール化合物が、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノンであり、かつ式Iの中間体化合物が3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロベンゾフェノンである請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
式IVの化合物が、酪酸、又は3-ベンゾイル-6-ブチリルオキシ-2-ニトロフェニルエステルである請求項１２、又は１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
該処理が脱アルキル化工程を含む、請求項１２、１３、又は１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
該脱アルキル化工程が、脱メチル化工程を含む、請求項１２〜１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
脱メチル化工程が触媒の存在下において、式Iの化合物をメチルアクセプタと反応させること、及び該脱メチル化生成物を再結晶させることを含む、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
該処理がアシル化工程を含む、請求項１２〜１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
該アシル化工程が触媒の存在下において、式Iの化合物、又はその脱メチル化等価物とアシルドナーと反応させることを含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ｍ＝１、ｎ＝１、R'が-COR1（式中R1はフェニルを表し）、かつR''がメトキシ基であり、かつ前記処理が脱メチル化工程、及びアシル化工程を含む、請求項１２記載の方法。
【請求項２１】
R4、及びR5は双方がブチリルであり；R6は水素であり；R7はフェニルであり；かつAは酸素である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
請求項１２〜２１のいずれか１項記載の方法により調製した組成物の、COMT阻害剤として使用する薬剤の生産における使用。
【請求項２３】
請求項１２〜２１のいずれか１項記載の方法により調製した組成物の、中枢、及び末梢神経系疾患の治療において使用する薬剤の生産における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はオルト−ニトロフェノール類の製造に有用な、フェノール化合物のニトロ化方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
親電子的芳香族置換を介する芳香族化合物のニトロ化は、これまで化学文献に記載され、かつ詳細にわたり検討されてきた基礎的な有機反応である（Olah, G.A. らの論文, Nitration: Methods and Mechanisms, VCH, New York, 1989 and Taylor, R., Electrophilic Aromatic Substitution, J. Wiley & Sons, Chichester, 1990）。しかしながら若干驚くべきことに、情報のこのような蓄積があるにもかかわらず、ほとんどの商業的に重要な工業的プロセスは、未だに硝酸及び硫酸の混合物を要求する古典的技術を採用している。このような腐食性試薬（通常過剰量）の使用は、深刻な環境問題を生みだし、かつ使用済みの酸の処理、及び破棄は費用がかかる。化学的見地から見た関連する面においても、過剰なニトロ化に伴う問題、及び所望の生産物から除去するのがしばしば困難である望ましくない酸化副生成物の形成という問題がある。加えて、芳香族化合物のニトロ化に伴う他の深刻な問題は、オルト：メタ：パラ異性体率（すなわち位置選択性）に関連する製品の分布に関わるものである。工業的ニトロ化プロセスとは、位置異性体形成が可能であり、かつ具体的にパラ−ニトロ異性体が対象となる商業的生産物であることが共通である場合、この観点から位置選択性に良好な程度を示すことが望ましい。この位置選択性は立体的配置ファクタ及び／又は電子的及び溶媒効果によって決まるものである。いわゆる、電子供与性置換基（−アルキル、-OH、-O-アルキルなど）を含む芳香族環のニトロ化は、通常統計的な分布に従うと、支配的にオルト−及びパラ−ニトロ化生産物の混合物を生じさせる。ニトロ化試薬及び／又は芳香族環上の置換基の立体配置的バルクは、パラ−生成物の形成に好ましい傾向がある。多くの場合において、また担持試薬及び触媒の使用して、パラ−異性体の形成に関しより好ましい影響を与えることができる（Smith, K., Solid Supports and Catalysts in Organic Synthesis; Ellis Horwood: Chichester, 1992）。
【０００３】
したがって理論的にはパラ位置に水素以外の置換基がない芳香族フェノール（Ar-OH）化合物のニトロ化は、オルト−及びパラ−生成物の形成が、電子的供与性ヒドロキシ基の強力な活性化効果に起因して起こり得る場合、特別な問題を生じさせる（パラ置換基が存在する、例えばアルキルの場合、該パラ位置は使用不能であり、電子親和性芳香族置換を受け、かつこのような場合、オルトニトロ化生成物のみが得られる）。酸の強力な混合物の使用は、通常反応における基質の酸化的減成に起因して強い着色と複雑な反応混合物を生じさせる。フェノールそれ自身のニトロ化は、塩素化溶媒において希硝酸を用いることで、穏やかな条件下において容易に達成され、オルト：パラ−ニトロフェノール異性体の割合１：2.3となる妥当な組合せ収率６１％で得られる（Volihardt, K.P.C. and Schore, N.E., Organic Chemistry, 2nd ed; W.H. Freeman, New York, 1994）。また、硫酸中で硝酸ナトリウムを用いるニトロ化ではオルト：パラ異性体の割合1.4：１で６１％の組合せ収率が得られる（Vogel, A.l., Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5eh ed; J. Wiley & Sons, New York, 1989）。最近、フェノール誘導体の３工程パラ選択性ニトロ化法が特許出願されクレームされており（Kanno, Hらの出願、DE19723214 A1）、及び他のパラ−選択性硝化試薬であって新規な金属硝酸二窒素四酸化錯体が報告されている（Firouzabadi, H. らの論文, Synth. Commun., 27(19), 3301-3311 (1997); Iranpoor, N. らの論文, Synth. Commun., 28(15), 2773-2781 (1998)）。また、非水性、かつ非プロトン性条件下で用いる硝酸金属（Firouzabadi, H. らの論文, Iran. J. Chem., 16(2), 48-58 (1997)）、及び18-クラウン-6をともなう四酸化二窒素のイオン性錯体（Iranpoor, N. らの論文, Synth. Commun., 29(19), 3295-3302 (1999)）が報告されている。
【０００４】
驚くことではないが、パラ−非置換フェノール化合物の選択的オルト−ニトロ化に関する方法はほとんど報告されていない。酢酸エチル還流において硝酸ランタニド（III）塩を用いる方法を、3-置換フェノールの選択的メタ指向性ニトロ化に用いることが報告されている（Gu, S. らの論文, Synth. Commun., 27(16), 2793-2797 (1997)）が、このようなランタニド試薬は禁止的に高価であり、かつこの反応自身は毒性の二酸化窒素ガスの煙を放出する。
【０００５】
２〜３のフェノール化合物の選択的オルト指向性ニトロ化に、該生成物の潜在的な有用性ゆえに注意が向けられている。全体的収率は比較的低く、かつニトロソ化の位置選択性が強いオルト／パラ指向性メトキシ基の存在によって、この特定の場合において強化されるかが疑わしいが（立体的配置の理由により、該メトキシ基に関連するパラ−位置はこの場合において好ましいであろう）、ニトロソ化を含む3-メトキシフェノールの選択的オルト指向性ニトロ化、続いて酸化を行い2-ニトロ-5-メトキシフェノールを得る２工程方法が開示されている（Maleski, R.J., Synth. Commun., 23(3), 343-348 (1993)）。もちろん、単一工程ニトロ化方法は、他工程のアプローチよりも好ましいであろう。アルキルベンゼン類の選択的オルト−指向性ニトロ化に関し記載した、いわゆる“シャペロン”効果（Strazzoloni, P. らの論文, Bull. Chem. Soc. Jpn., 68(4), 1155-61 (1995)）は、酸化−選択的フェノール化合物に関し直接的に使用し得ない（Strazzoloni, P. らの論文, J. Org. Chem., 63(4), 952-958 (1998)）。希硝酸の存在下においてマイクロエマルジョン溶液を使用するフェノールの近選択的オルト−ニトロ化が公開されている（Chhatre, A.S. らの論文, J. Colloid Interface Sci., 158(1), 183-187 (1993)）が、該方法は、一般的、かつ大規模製造目的に関しては明らかな不利益を伴う。また非常に高い選択性が、アセトニトリル中にテトラフルオロホウ酸ニトロニウム、及び界面活性剤を使用することで観察されている（Pervez, H. らの論文, Tetrahedron, 44, 4555 (1988)）が、これらの条件、及び試薬はまた大スケールのニトロ化においては適切ではないものである。
【０００６】
ここでさらに興味深いのは、“クレイコップ（claycop）”、実質的にクレイに担持された硝酸第二銅を使用するフェノールのニトロ化であって、該方法ではオルトニトロフェノールの収率９２％が得られたと報告されている（Gigante, B. らの論文, J. Org. Chem., 60, 3445-3447 (1995)）。高いオルト選択性（13：１、オルト：パラ）、及び高収率ではあるが、該“クレイコップ”試薬は市場で容易に入手できるものではなく、かつまた非常に高価である。該試薬の調製は長時間かかる単純な作業であり、負荷量（クレイ担持体１ｇ当たりのmmol試薬）は低く、かつそれを貯蔵できる期間は短く、かつ低温（〜４℃）である。加えて、予想できるように、該実質的ニトロ化試薬それ自体は事実その場で硝酸アセチル（CH3CH-ONO2）を形成し、これは公知、かつ通常分離することのできない、潜在的爆発性化合物である。それらのニトロ化反応は誘導期間が不明確で、むしろ発熱性であり、かつ大規模に用いた場合、時折赤褐色ガスの強い放出を伴う激しさがある。このような化合物を使用する場合、厳格な安全手段をこうじなければならず、その危険な性質により、大規模スケール製造に適合するものではない。後に出された刊行物にはシリカゲル上に吸着された硝酸アシルを用いるフェノールのニトロ化方法が記載されており（Rodrigues, J.A.R. らの論文, Tetrahedron, 55, 6733-6738 (1999)）、ここではニトロ化試薬の安定性が改善されたと主張されている。前記“クレイコップ”方法とほぼ同じ選択性、及び収率が得られたが、その不便さ、高価格、及び硝酸アシルの製造に伴う危険性を避けることはできず、シリカゲル上に続いて吸着させることが要求される。これらの物質の危険な性質に起因して、筆者らが示すように５０mmolスケールを超えて該反応を試みることは危険であろう。注目に値するが、該試薬はフェノールそれ自体に非常に良く作用したが、他のフェノール化合物に適用した場合、該オルト−選択性は非常に低かった（例えばイソバニリンに関し、0.6：１、オルト：パラ）。これは該方法が普遍的位置選択性ではないことを示している。冷アセトン中７０％硝酸を用いるイソバニリンのニトロ化の他の例（Napoletano, M. らの出願, WO 99/32449, PCT/EP 98/08292）では、オルトニトロ化生成物（オルト：パラ、1.5：１）に関するただわずかに改善された選択性を有するニトロ化異性体の７４％の組合せ収率を得たと主張されているが、この後に純粋な形態で分離されなかった。
【０００７】
パラ−非置換／置換フェノール化合物類の選択的オルト指向性ニトロ化を行う潜在的に有用な試薬として硝酸アルキルを用いるということは化学文献にはこれまで記載されていなかった。既知の非関連レポートは、アルキルベンゼン類のみのニトロ化を行う為の硝酸n-ブチル及び非通常酸触媒（Nafion-H）の組合せが開示されており、そこではオルトニトロ化異性体を超えるより妨げのないパラ−ニトロ化生成物の形成が明瞭に好ましいとされている（Olah, G. らの論文, J. Org. Chem., 43(24), 4628-4630 (1978)）。他の欠点として使用された特定の硝酸アルキルの比較的低い安定性、及び非常に高価な触媒の使用が挙げられている。以前に記載されている類似の反応の為硝酸メチルの使用（Olah, G. らの論文, Synthesis, 488 (1973)）は、硝酸メチルの潜在的爆発性故にきわめて望ましくはない。近年中国のグループが異なる触媒（ゼオライトHZSM-5）を使用する若干のアルキルベンゼン類の類似のニトロ化を主張しているが、それもまた該選択性はパラの位置に強化されていた（Peng, X. らの論文, Nanjing Ligong Daxue Xuebso, 23(6), 539-541 (1999)）。
【０００８】
米国特許第3,694,513号は、第二級アルコール、又は第三級アルコール、第二級硝酸アルキル、アルデヒド、又はケトンの存在下において、硝酸を用いるアルキルフェノールのニトロ化法に関するものである。
従って先行技術には、特に異性体ニトロ−生成物及び／又は酸化副生成物の形成が起こり得る場合、フェノール化合物の該高収率及び位置選択的オルト指向性ニトロ化に使用しうる、安全で、経済的、大スケール適用性、及び一般的適用可能なニトロ化方法はないのである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、フェノール化合物の位置選択的オルト指向性ニトロ化を行う、有用、高収率、かつ一般的適用性のある方法を提供することである。本発明の目的はさらに、先行技術の不利益を避け得る方法を提供することである。
このような化合物類は特に医薬として有効な化合物、又は該化合物を生産する前駆体、又は中間体として特に有用である。例えば、このような化合物は、パーキンソン氏病のような中枢、及び末梢神経系疾患の治療に用いられる、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）阻害剤の生産に用いることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一側面に従い、本発明は式Iの化合物の製造方法を提供する：
【化４】
2004536881.tif 000003
【００１１】
式中、用語R'、及びR''は同じ、又は異なっていてもよく、かつ下記の基を表し：水素；低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；ハロゲン；-CO-R1基（式中、R1は水素、ヒドロキシ、アルキルアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、又は任意に置換された、飽和又は一部未飽和低級アルキル又はアリール基、又はR1は-O-R2基（式中、R2は低級アルキル又はアリール基）；-C=N-Ra基（式中、RaはNHRaを表し（式中、Raは任意に置換された低級アルキル又はアリール基を表し）、又はORb基（Rbは水素、低級アルキル又は低級アルカノイルを表し））；-C-RcRd基（Rcは任意に置換されたアルキリデンを表し）、RdはORe基を表し（Reは任意に置換された低級アルカノイル又はアリール基を表し）；又はR'及びR''はともに一体となって任意に置換された、飽和又は一部未飽和炭素環式リングを表し；ｍ及びｎはそれぞれ独立に０、１又は２であり；用語低級アルキルは炭素原子１〜６個を含む直鎖、又は分枝炭素鎖を意味し；用語ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味し；用語ヘテロシクロアルキルは酸素、硫黄、又は窒素を１又は２原子組み込んだ５員−又は６員環式リングを意味し；用語アリールはアルコキシ、ハロ、又はニトロ基によって任意に置換されたフェニル又はナフチル基を意味し；
前記方法は、下記式IIのフェノール化合物；
【００１２】
【化５】
2004536881.tif 000004
【００１３】
（式中、用語R'及びR''、ｍ及びｎは先に定義したものであり）を、式IIIの硝酸アルキル；
R3-ONO2          式（III）
（式中、R3は炭素原子１〜６個を含む直鎖又は分枝アルキル基を表し、又はR3は炭素原子５又は６個を含むシクロアルキルを表す）と反応させることを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
該反応は実質的に不活性な溶媒中において酸触媒の存在下で実施するのが好ましい。
好ましい硝酸アルキルには、硝酸イソプロピル、硝酸イソアミル、及び硝酸イソオクチル（2-硝酸エチルヘキシル）がある。式IIIの化合物は公知であり、かつその多くは商業的に入手することができ、またこれらは当業者が製造することができる（e.g. Olah, G. らの論文, Synthesis, (2), 207-208 1993）。該ニトロ化反応を、通常、炭化水素、塩素化アルカン、エーテル、又は非プロトン双極性溶媒のような不活性溶媒中において、過剰量の好ましい硝酸アルキル（1.2−2.5モル当量）とともに、式IIのフェノール化合物を撹拌することにより行うことができ、すなわち該反応を前記溶媒の混合物中において行うことができる。
【００１５】
該反応を、そのままで又は所望ならばシリカゲルのような不活性担体上に吸収させて、例えば、硫酸（濃度20−96％）、塩酸、リン酸、ギ酸、又はトリフルオロ酢酸などの、無機又は有機酸触媒を使用して実施することができる。また、それに代わり、例えば、ボロントリフルオライドエーテル化合物のようなルイス酸を使用することができる。所望ならば、該反応をテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、又は硫酸水素酸塩（1−5mol％）のような相転移共触媒を使用して実施することができる。該反応は様々な温度、かつ圧力で実施することができ、例えば前記圧力下で反応混合物を０℃から沸点の間にして実施することができる。該反応生成物は、反応混合物を洗浄し、かつ反応溶媒の蒸発の後簡単に分離することができる。必要であれば、全ての少量のニトロ異性体汚染物、又は粗成生物中に存在する副生成物から主要なオルトニトロ化生成物の分離を、抽出を行う為の適当な溶媒系を使用して、シリカゲル、又はアルミナのような適当な安定相上で蒸留を行うか、又はクロマトグラフィーにかけることにより、迅速に行うことができる。またさらに便宜的には、該粗生成物を所望のオルトニトロ化生成物が、他の汚染ニトロ化異性体、又は副生成物よりも制限された溶解性を有する適当な溶媒中から再結晶させることができる。該生成した生成物を、次いで信頼できる標準物質（例えばTLC）と分析的に比較することにより特徴付けることができ、及び／又はニトロ化の位置をNMRスペクトロスコープによって迅速に決定することができる。この方法の利点は、高収率であり、このニトロ化反応全収量はしばしば７５％を超える。この方法の他の利点は、該オルトニトロ化生成物の位置選択的な好ましい支配的形成を伴う、位置選択性である。
【００１６】
疑いをなくす為に、式IにおいてR'、及びR''はフェニル基上のどの位置においても置換され得ることを述べておく。
さらに、式Iで表わされる化合物はさらなる医薬活性／効果化合物の製造における前駆体、又は中間体として使用し得ることを述べておく。
本発明の他の側面に従い、本発明は、式IVの化合物、及び該化合物の医薬として許容し得る塩の製造方法を提供する：
【００１７】
【化６】
2004536881.tif 000005
【００１８】
式中、R4、及びR5は同じ、又は異なり、かつ水素、任意に置換された低級アルキル、又はアロイル、任意に置換された低級アルコキシカルボニル、又は任意に置換された低級アルキルカルバモイルを表し；R6は、水素、又は任意に置換されたアルカノイル、又はアロイル基を表し；R7は任意に置換された、飽和又は一部未飽和低級アルキル、又はアリール基を表し、又はR6とともに任意に置換された、飽和、又は一部未飽和炭素環式リングを表し；Aは、酸素、又はNR８基（式中、R8はNHR9（R9は任意に置換された低級アルキル又はアリール基））、又はOR10基（式中、R10は水素、低級アルキル、又は低級アルカノイルを表し）、又はAはR7がOR11基（R11は任意に置換された低級アルカノイル、又はアロイル基を表す）である場合、Aは、任意に置換されたアルキリデンを表し：
該方法は、先に記載した方法により生産された式Iの化合物を提供し、かつ該化合物を処理して式IVの化合物を製造する工程を含む。
【００１９】
これらの方法の一実施態様において、この処理は脱メチル化工程とし得る、脱アルキル化工程を含んでもよい。他の実施態様において、該処理はアシル化工程を含む。好ましくは、該処理は脱アルキル工程、及びアシル化工程を含む。
本発明の好ましい実施態様においては、ｍ＝１、ｎ＝１であり、式中、R'はCOR1（R1はフェニルを表す）、かつR''はメトキシである。好ましくは、式Iの化合物は脱メチル化工程、及び脱アシル化工程により処理される。
他の好ましい実施態様において、R4、及びR5はともにブチリルであり；R6は水素であり；R7はフェニルであり、かつAは酸素である。
該脱メチル化工程は、好ましくは、式Iの化合物を、触媒の存在下においてメチルアクセプタとともに反応させ、かつ脱メチル化生成物を結晶化することを含む。式Iの化合物を、酢酸エチル、1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタン、又は1,1,2,2-テトラクロロエタンのような有機溶媒中に分散しても良い。該メチルアクセプタはピリジンであってもよく、かつ該触媒は塩化アルミニウムとし得る。またそれに代わり該メチルアクセプタ及び触媒を塩化ピリジニウムのような同じ化合物とすることができる。該反応はアルゴンのような不活性ガスの存在下で行っても良い。続いてHClのような酸を反応混合物に加えることができる。酸の添加により反応を停止させても良い。該沈殿固形物をろ過により除去し、かつ洗浄し、かつ再結晶させることが好ましい。
【００２０】
好ましくは該アシル化工程は該脱メチル化化合物を、ピリジン、及び4-ジメチル-アミノピリジンのような触媒の任意的存在下において、酪酸無水物、又はクロロギ酸エチルのような１以上のアシルドナーとともに反応させることを含む。該反応は該生成物を洗浄し、かつ乾燥させる前、好ましくは約２時間行っても良い。該洗浄工程は、好ましくは酸及び塩水で行う。該残渣はろ過し、かつ真空中で蒸発させ、かつ有機溶媒／石油エーテル混合物から再結晶させ、結晶化生成物を除去することが好ましい。
【００２１】
式I、II、及びIVにおける多くの成分は、任意的に置換されたものであり、かつ本発明の方法は広範囲の可能な置換に適用することができる。該成分に関し特に任意的な置換基には、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はシアノがある。従って本明細書中において、該用語「任意的に置換された」とは、好ましい実施態様においては、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、又はシアノによって任意的に置換されたと解釈しなければならない。
【００２２】
本明細書中に開示された発明は、次の下記製造の実施例によって例示されるが、該実施例は本明細書の開示の範囲を制限するものと解釈してはならない。本発明は明白な改良、及び等価物は当業者にとり明らかであるから、示された操作又は構造の正確な詳細に制限されるものとは理解されるべきではない。実施例１〜７は前記ニトロ化方法の例である。実施例８は脱メチル化法の例である。実施例９はアシル化方法の例である。代わり得る脱アルキル化、アシル化法、反応物、及びその量は、当業者にとって容易に知りうるものである（参照例：本件出願人の公報GB2344819A、EP-A-1167341、及びEP-A-1167341）。
【実施例１】
【００２３】
（実施例１）  2-ニトロフェノール
室温においてジクロロメタン（10mL）中にフェノール（0.94g、10mmol）の撹拌された溶液に対し、硫酸テトラアンモニウム水素（0.17g、5mol％）を、続いて硝酸イソプロピル（2.63g、25mmol）を加えた。次いで硫酸（96％、9.46mL）を滴下し、かつ反応温度を穏やかに上げるに従い、該混合物はその外見が暗色に変わった。５分経過後、該反応混合物を水（30mL）上に注ぎ、該相を分離した。該有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過、及び蒸発（40℃、水アスピレータ圧力）を行って、暗色のオイルを得て、これを勾配溶出を行う為に石油エーテル／酢酸エチル（４：１−３：１−２：１）溶媒混合物を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフを行った。より早い移動成分を該カラムから純粋な形態で分離し、融点４５−４６℃の黄色−オレンジ結晶（0.9g、65％）として得て、これをNMRスペクトロスコープによって同定した結果、該オルト−ニトロ化された標題生成物、2-ニトロフェノール（融点44−45℃、メルクインデックスNo.6541）であった。その後、該カラムからより遅く移動した成分を回収し、ジクロロメタン／石油エーテル混合物から再結晶し、融点112−113℃のうす赤色の結晶（0.22g、16％）を得て、これをNMRスペクトロスコープにかけ、該パラニトロ化生成物、4-ニトロフェノール（融点113−114℃、メルクインデックスNo.6542）と同定した。本実施例において、組合せ収率は８８％でオルト：パラ選択性は４：１であった。
【実施例２】
【００２４】
（実施例２）  3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド
室温、ジクロロメタン（10mL）中の3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド（イソバニリン、0.76g、5mmol）の撹拌した懸濁液に、硫酸テトラブチルアンモニウム水素（0.085g、5mol％）を加え、次いで硝酸イソプロピル（1.31g、12.5mmol）を加えた。次いで該混合物に、硫酸（96％、0.76mL）を加え、それを３０分間室温で撹拌し、かつ次いで水（50mL）の上に注いだ。該相を分離し、該有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。該溶媒をろ過し、蒸発させ（40℃、水アスピレータ圧力）、固体の残渣を得た。該残渣をジクロロメタン／石油エーテル混合物から再結晶させ、融点139−140℃のオレンジ色の結晶（0.74g、75％）を得た。該残渣をNMRで、オルト−ニトロ化標題生成物と同定した。該母液の濃縮後、パラ−ニトロ化生成物、3-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-ニトロベンズアルデヒドの標準化合物に対応する（TLC）少量の暗いオレンジ色の結晶（0.11g、11％）を得た。該得られた生成物は組合せ収量86％であり、オルト：パラ選択性は6.8：１であった。
【実施例３】
【００２５】
（実施例３）  3-ヒドロキシ-4-メトシキ-2-ニトロベンゾフェノン
室温、ジクロロメタン（100mL）中、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン（10.0g、43.8mmol）の撹拌された溶液に、硫酸テトラブチルアンモニウム水素（0.74g、5mol％）を加え、次いで硝酸イソプロピル（11.5g、87.6mmol）を加えた。次いで硫酸（96％、10mL）を滴下し、穏やかな発熱反応を起こさせ、かつ４０分間撹拌した後、該反応混合物を水（300mL）上に注いだ。該相を分離し、かつ該水相を、ジクロロメタン（30mL）で抽出した。該組合せ有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。概溶媒をろ過し、かつ蒸発させ（40℃、水アスピレータ圧力）、固体残渣を得た。該残渣を少容量のエタノール（96％、10mL）から再結晶させ、融点137-139℃の黄色結晶（7.97g、67％）を得た。該結晶をNMRによって、オルト−ニトロ化標題生成物と特定した。該母液の濃縮、及びそれに続いて石油エーテル：酢酸エチル溶媒混合物（２：１）を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行うことにより、少量の副次生成物を分離した。該生成物はパラ−ニトロ化生成物、3-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-ニトロベンゾフェノン（1.43g、12％：融点154−156℃）に相当した（TLC）。該生成物の組合せ収量は79％であり、オルト：パラ選択性は5.6：１であった。
【実施例４】
【００２６】
（実施例４）  1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロフェニル)-2-フェニルエタノン
室温、ジクロロメタン（90mL）中、1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-2-フェニルエタノン（8.57g、35.4mmol）の撹拌された溶液に、硫酸テトラブチルアンモニウム（0.6g、5mol％）を加え、次いで硝酸イソプロピル（7.44g、70.8mmol）を加えた。次いで硫酸（96％、8.5mL）を滴下し、穏やかな発熱反応を生じさせ、４０分間撹拌した後、該反応混合物を水（250mL）上に注いだ。該相を分離し、かつ該水層をジクロロメタン（30mL）で抽出した。該組合せ有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該溶媒をろ過し、蒸発させて（40℃、水アスピレータ圧力）固体残渣を得た。該残渣を小容量のジエチルエーテル（20mL）とともに摩砕し、融点176−177℃のオレンジ色の結晶（6.9g、68％）を得た。該結晶をNMRによりオルト−ニトロ化標題化合物を同定した。該母液の濃縮、かつそれに続くジエチルエーテル（15mL）を加えて行った摩砕により、少量の副次的生成物を分離した。該生成物をジクロロメタン／ヘプタン混合物から再結晶させ、融点142−143℃の黄色がかった結晶を得た。該結晶は、パラ−ニトロ化生成物、1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-6-ニトロフェニル)-2-フェニルエタノン（1.22g、12％）の標準試薬に対応した（TLC）。該生成物の結合収量は80％であり、オルト：パラ選択性は5.7：１であった。
【実施例５】
【００２７】
（実施例５）  2-ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸(3-ニトロサリチル酸)
室温、ジクロロメタン（10mL）中、サリチル酸（0.69g、5mmol）の撹拌された懸濁液に硫酸テトラブチルアンモニウム水素（0.085g、5mol％）、続いて硝酸イソプロピル（1.31g、12.5mmol）を加えた。次いで硫酸（96％、0.69mL）を該混合物に滴下した。該混合物を室温で３０分間撹拌し（黄色の溶液になり、次いで黄色の沈殿を形成した）、次いで水（50mL）上に注いだ。該黄色沈殿をろ別し、次いで水（10mL）を加えて、摩砕した。該不溶性物質をろ別し、乾燥することで融点121−122℃の黄色結晶（0.42g、46％）を得た。該結晶をNMRにより、標題化合物（融点123℃、メルクインデックスNo.6553）と同定した。該母液をロータリーエバポレータ（60℃、水アスピレータ圧力）で濃縮し、ジクロロメタン／石油エーテル混合物から再結晶し、融点226−228℃の黄色／オレンジ色結晶（0.35g、39％）を得た。該結晶をNMRで、2-ヒドロキシ-5-ニトロ安息香酸（5-ニトロサリチル酸）（融点228−230℃、メルクインデックスNo.6554）と同定した。該生成物の組合せ収率は85％であり、オルト：パラ選択性は1.2：１であった。
【実施例６】
【００２８】
（実施例６）  3-ヒドロキシ-2-ニトロベンズアルデヒド、及び3-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒド
室温、ジクロロメタン（10mL）中、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.61g、5mmol）の撹拌された懸濁液に、硫酸テトラブチルアンモニウム水素（0.085g、5mol％）、続いて硝酸イソプロピル（1.31g、12.5mmol）を加えた。次いで硫酸（96％、0.61mL）を該混合物に滴下し、温度を穏やかに上げた。次いで該反応混合物を１５分間撹拌し（暗い褐色懸濁液となった）、かつ次いで水（50mL）上に注いだ。該相を分離し、該水相をジクロロメタン（10mL）で抽出した。該組合せ有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつろ過した。該溶媒の蒸発（40℃、水アスピレータ圧力）により、褐色の固体を得た。次いで該固体を石油エーテル／酢酸エチル溶媒混合物（２：１）を用い、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。最初に早く移動する成分をカラムから黄色固体（0.19g、23％）として得た。該固体をNMRにより、3-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒドと同定した。また、より遅く移動する成分を黄色固体として分離した。該固体をNMRにより、3-ヒドロキシ-2-ニトロベンズアルデヒド（0.56g、67％）と同定した。該生成物の組合せ収率は90％であり、両生成物はオルト−ニトロ化され、パラ−ニトロ異性体は検出されなかった。
【実施例７】
【００２９】
（実施例７）  2,4ジフルオロ-6-ニトロフェノール
室温、ジクロロメタン（7mL）中、2.4-ジフルオロフェノール（0.65g、5mmol）の撹拌された溶液に、硫酸テトラブチルアンモニウム水素（0.085g、5mol％）を加え、次いで硝酸イソプロピル（1.31g、12.5mmol）を加えた。次いで硫酸（96％、0.61mL）を該混合物に滴下し、溶液の穏やかな環流を生じさせた。次いで該反応混合物を１５分間撹拌し、かつ次いで水（50mL）に注いだ。該相を分離し、かつ該水相をジクロロメタン（10mL）で抽出した。該組合せ有機層を塩水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつシリカゲルのショートパッドを介してろ過した。該溶媒の蒸発（40℃、水アスピレータ圧力）で黄色固体を得た。該固体をNMRにより、標題化合物（0.73g、83％）と同定した。該生成物はオルト選択性100％であり、かつニトロ異性体は検出されなかった。
【実施例８】
【００３０】
（実施例８）  3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロベンゾフェノン
アルゴン雰囲気下室温、1,2-ジクロロエタン（100mL）中、3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロベンゾフェノン（8.3g、30.38mmol）の撹拌された懸濁液に、一部の塩化アルミニウム（4.46g、33.45mmol）、続いてピリジン（9.61g、9.81ml、121.5mmol）を加え、発熱反応を起こさせた。該混合物を環流させながら１時間撹拌し、室温まで冷やし、かつ次いで氷水（300mL）中に注いだ。塩酸（2N、70mL）を注ぎ、かつ該混合物を１時間撹拌した（最初オレンジ色の沈殿物が徐々に黄色になった）。該固体をろ過により除去し、水（30mL）で洗浄し、真空下で乾燥させ、融点153−155℃の、黄色固体（6.99g、89％）の生成物を得た。該ろ液の有機層を分離し、かつ該水相をジクロロエタン（20mL）で抽出した。該組合せ有機層を塩水（30mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ該溶媒をロータリーエバポレータ（浴温度40℃）上で除去し、黄色の固体（0.7g）を得た。該生成物をそれ以上精製しなかった。
【実施例９】
【００３１】
（実施例９）  酪酸、3-ベンゾイル-6-ブチロキシ-2-ニトロフェニルエステル[3,4-ジブチリルオキシ-2-ニトロベンゾフェノン]
室温、ジクロロメタン中、（3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロフェニル）-フェニル-メタノン（0.34g、1.29mmol（5mL））[3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロベンゾフェノン]の撹拌された溶液に、ピリジン（0.41g、5.19mmol）、無水酪酸（0.82g、5.19mmol）、及び4-ジメチル-アミノピリジン(0.01g)を加えた。得られた溶液を１時間撹拌し、次いで冷水で抽出した。次いで冷水、1N HCl、及び塩水で抽出し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過、及び真空下での蒸発の後、該残渣を酢酸エチル／石油エーテル混合物を用い、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、融点55−57℃のオフホワイトの結晶を得た。
認識されるように、先に記載された本発明は改良することができる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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