(57)【要約】本発明は式【化１】2004506606.tif 000038（式中Ｗ、Ｕ’、Ｕ’’、Ｑ、Ｚ、Ｘ、Ｒ８、Ｒ９、及びＡｒは明細書中に定義される通りである）を有する化合物に対する。本化合物は、ウイルス感染の治療に用いうる。
2004506606.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004506606.tif 000036
（式中
Ａｒは、任意に置換された芳香環系であって、前記芳香環系は１つの６員芳香環又は２つの縮合した６員芳香環を含み；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アルキオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオール、アリールチオール、アリールを含む群から選択され；
ＱはＯ、Ｓ、及びＣＹ２を含む群から選択され、ここでＹは同一又は異なりＨ、アルキル、及びハロゲンから選択され；
ＸはＯ、ＮＨ、Ｓ、Ｎ−アルキル、（ＣＨ２）ｍ（ｍは１から１０）、及びＣＹ２を含む群から選択され、ここでＹは同一又は異なり水素、アルキル、及びハロゲンから選択され；
ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、及びＮ−アルキルを含む群から選択され；
Ｕ’’はＨでありＵ’はＨ及びＣＨ２Ｔから選択されるか、またはＵ’及びＵ’’が結合しＱを含む環部分を形成しここでＵ’−Ｕ’’は合わせてそれぞれ−ＣＴＨ−ＣＴ’Ｔ’’−及び−ＣＴ＝ＣＴ−及び−ＣＴ’＝ＣＴ’−を含む群から選択され、それにより：
【化２】
2004506606.tif 000037
を含む群から選択される環部分を提供し；
ここで：
ＴはＯＨ、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、Ｏ−アリール、ＣＮ、ＮＨ２及びＮ３を含む群から選択され；
Ｔ’はＨ及びハロゲンを含む群から選択され、１つより多いＴ’が存在する場合、それらは同一か又は異なり；
Ｔ’’はＨ及びハロゲンを含む群から選択され；
ＷはＨ、ホスフェート基、及び薬理学的に許容しうるその塩、誘導体又はプロドラッグを含む群から選択され；
但し、ＴがＯＡｃでありＴ’及びＴ’’が存在しＨである場合、Ａｒは４−（２−ベンゾキサゾリル）フェニルでない。）を有する化合物。
【請求項２】
Ａｒ中の前記芳香環系が、１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ環原子を含む請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ中の前記芳香環系が、１つの６員炭素環を含む請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが芳香環系を含み、前記芳香環系は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオール及びアリールチオールを含む群から独立に選択される１つ以上の基により置換され、これらのアルキル、シクロアルキル又はアリール基は、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＣＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＳＨ、Ｓアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）およびＮＯ２を含む群から選択される１つ以上のもので置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
前記芳香環系上に置換された前記基が、１つ以上の、任意に置換された、アルキル又はアルコキシ部分を含み、前記アルキル又はアルコキシ部分は、合計で、前記アルキル又はアルコキシ部分上に存在しうる置換基を除外して計算して３〜８の炭素原子を含む、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
前記アルキル又はアルコキシ部分が、１つ以上の直鎖の飽和アルキル又はアルコキシ部分を含む請求項５記載の化合物。
【請求項７】
前記アルキル又はアルコキシ部分が、合計で、１つ以上の非置換アルキル又はアルコキシ部分を含む請求項５又は請求項６記載の化合物。
【請求項８】
前記アルキル部分が、合計で、前記アルキル部分上に存在しうる置換基を除外して計算して４〜７の炭素原子を含む請求項５〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
前記アルキル部分が、合計で、前記アルキル部分上に存在しうる置換基を除外して計算して５〜６の炭素原子を含む請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
前記アルキル部分が、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７及びＣ８アルキル部分並びにこれらの混合物、好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７及びＣ８アルキル部分並びにこれらの混合物、より好ましくはＣ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７アルキル部分並びにこれらの混合物を含む群より選択される請求項５〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
前記アルキル部分がＣ５及びＣ６アルキル部分並びにこれらの混合物を含む群から選択される請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
前記アルコキシ部分が、合計で、前記アルコキシ部分上に存在しうる置換基を除外して計算して３〜７の炭素原子を含む請求項５〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
前記アルキル又はアルコキシ部分が、１つのアルキル又は１つのアルコキシ部分を含む請求項５〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
前記芳香環系が、１つの６員芳香環、好ましくは炭素環芳香環、及び前記６員芳香環のパラ位に１つの置換基、好ましくは１つのアルキル又は１つのアルコキシ部分を含む前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−エチルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−プロピルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ブチルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ペンチルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ヘキシルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ヘプチルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−オクチルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（フェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−フェニルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−プロポキシフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ペントキシフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ヘキソキシフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ヘプトキシフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；及び
これらの混合物を含む群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、５−ハロヌクレオシド類を末端アルキンと触媒の存在下で接触させるか、又は５−アルキニルヌクレオシドを触媒の存在下で環化させる方法。
【請求項１７】
治療の方法における使用のための請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
ウイルス感染の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
ウイルス感染の予防又は治療の方法であって、そのような治療が必要な患者に、有効用量の、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
ウイルス感染の予防又は治療における使用のための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物を、薬剤学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含む薬剤組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物を、薬剤学的に許容しうる賦形剤と合わせる工程を含む薬剤組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヌクレオシド類の一クラス、及び例えば水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）等によるウイルス感染の予防及び治療におけるそれらの治療学的使用に関する。水痘−帯状疱疹ウイルスは、ヒトにかなりの疾患及び苦痛をもたらす水痘及び帯状疱疹の病原となるものである。
【０００２】
【従来の技術】
ＷＯ９８／４９１７７には、抗ウイルス特性を示すヌクレオシド類のクラスが記載されている。ＷＯ９８／４９１７７に開示される化合物の代表は、３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−デシル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンである。
【０００３】
「アシクロビル」は、抗ウイルス特性を有することが知られている化合物である。それは、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘの１２版に記載されている。
【０００４】
ＢＶＤＵは、（Ｅ）−５−（２−ブロモ−ビニル）−２’−デオキシウリジンであり、Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ＵＳＡ １９７９， ７６， ２９４７に記載される。
【０００５】
Ｇ．Ｔ．Ｃｒｉｓｐ ａｎｄ Ｂ．Ｌ．Ｆｌｙｎｎ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ５８， ６６１４には、末端アルキンと、様々なオキシウリジンとの、パラジウムにより触媒されたカップリングが記載される。記載されるカップリングの一つは、５−エチニル−２’−デオキシウリジン及び一連のフルオロ化されたアリール化合物との間のものである。
【０００６】
Ｅ．Ｖ．Ｍａｌａｋｈｏｖａ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇ． Ｋｈｉｍ． （１９９８）， ２４（９）， ６８８−６９５には、蛍光ジオキシウリジン２−フェニルベンゾキサゾール誘導体をオリゴヌクレオチドに導入するための試薬が記載される。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ヌクレオシド類の新規なクラスを提供することにある。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、例えば水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）などのウイルス感染の予防及び治療における治療学的使用のためのヌクレオシド類のクラスを提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明の第１の特徴によれば、下記式Ｉを有する化合物が提供される：
【化３】
2004506606.tif 000003
（式中：
Ａｒは、任意に置換された芳香族環系であって、前記芳香族環系は１つの６員芳香環又は２つの縮合した６員芳香環を含み；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオール及びアリールチオールから選択され；
ＱはＯ、Ｓ、及びＣＹ２を含む群から選択され、ここでＹは同一又は異なりＨ、アルキル、及びハロゲンから選択され；
ＸはＯ、ＮＨ、Ｓ、Ｎ−アルキル、（ＣＨ２）ｍ（ｍは１から１０）、及びＣＹ２を含む群から選択され、ここでＹは同一又は異なりＨ、アルキル、及びハロゲンから選択され；
ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、及びＮ−アルキルを含む群から選択され；
Ｕ’’はＨでありＵ’はＨ及びＣＨ２Ｔから選択されるか、またはＵ’及びＵ’’が結合しＱを含む環部分を提供しここでＵ’−Ｕ’’は合わせてそれぞれＣＴＨ−ＣＴ’Ｔ’’及びＣＴ’＝ＣＴ’を含む群から選択され、それにより下記環部分の選択肢を提供し；
【化４】
2004506606.tif 000004
ここでＴはＯＨ、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、Ｏ−アリール、ＣＮ、ＮＨ２及びＮ３を含む群から選択され；
Ｔ’はＨ及びハロゲンを含む群から選択され、１つより多いＴ’が存在する場合、それらは同一か又は異なり；
Ｔ’’はＨ及びハロゲンを含む群から選択され；
ＷはＨ、ホスフェート基、及びホスホネート基を含む群から選択され；
但し、ＴがＯＡｃでありＴ’及びＴ’’が存在しＨである場合、Ａｒは４−（２−ベンゾキサゾリル）フェニルでない）。
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物であってＷが修飾されいずれかの薬理学的に許容されうる塩又はＨ、ホスフェート又はホスホネートの誘導体を提供するものにまで拡張されることが理解される。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、Ｗ部分の修飾により提供されるそのようなプロドラッグであってＷがホスフェート及びその誘導体並びにホスホネート及びその誘導体から選択されるものであるものであるいずれの化合物をも含む。
【００１１】
Ａｒに存在する芳香環系は、１つ、２つ、３つ又は４つの適切な環ヘテロ原子を含むことができ、その位置は様々なものとしうる。存在するいずれの環へテロ原子も、同一又は異なるものとすることができ、例えばＯ、Ｓ又はＮとすることができる。
【００１２】
好ましくは、Ａｒの芳香環系は炭素環である。従ってＡｒの芳香環系は好ましくは、任意に置換されたフェニル及びナフチルラジカルを含む群より選択される。より好ましくは、Ａｒの芳香環系は１つの６員炭素環を含み、従ってフェニル又はフェニルの置換誘導体である。
【００１３】
芳香環系がナフチル又はナフチルの置換誘導体である場合、ナフチルラジカルは、好ましくはヌクレオシド環系に、ナフチルラジカル中の縮合結合に隣接する位置で結合される。
【００１４】
好ましくは、Ａｒの芳香環系は置換される。好ましくはＡｒの芳香環系はＨ，アルキル、アリール及びシクロアルキル、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオール及びアリールチオールを含む群から独立に選択される１つ以上の基で置換される。Ａｒの芳香環系への置換基として用いられる適切な基には、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオール、及びＣ６−Ｃ１０アリールが含まれる。
【００１５】
Ａｒの芳香環系上のアルキル、シクロアルキル、アリール又はアルコキシ置換基はいずれも、それ自体が置換されていてもよい。好ましくは、そのようなアルキル、シクロアルキル、アリール又はアルコキシ置換基上の置換基は、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＣＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＳＨ、Ｓアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＮＯ２を含む群から独立に選択された１つ以上の部分を含む。
【００１６】
好ましくは、Ａｒの芳香環系内又は系上に存在するいずれの置換基も、少なくとも実質的に非極性である。好ましくはそのようないずれの置換基も疎水性である。
【００１７】
好ましくは、Ａｒの芳香環系上のいずれの置換基も、１つ以上のアルコキシ部分及び／又は１つ以上の、任意に置換されたアルキル部分を含む。
【００１８】
Ａｒの芳香環系上に存在するアルキル又はアルコキシ部分は、好ましくは直鎖、非置換で飽和している。しかしながら、分岐した、置換された及び／又は不飽和のアルキル又はアルコキシ基もまた採用しうる。芳香環系上に存在するいずれかの置換基についての用語「アルキル」は、したがって、アルケニル及びアルキニルを含む、いずれの脂肪族非環ヒドロカルビルラジカルをも含む。いずれの置換基及び不飽和の性質、位置及び数も、様々なものとすることができる。
【００１９】
好ましくは、そのようなアルキル又はアルコキシ部分は、前記アルキル又はアルコキシ部分上に存在しうる置換基を除いて計算した合計で、３から８の炭素原子を含む。Ａｒの芳香環系の置換位置の残りは、好ましくはＨである。より好ましくは、Ａｒの芳香環系上に存在するアルキル部分は、前記アルキル部分上に存在する置換基を除いて計算した合計で４から７、さらにより好ましくは５から６の炭素原子を含む。より好ましくは、Ａｒの芳香環系上に存在するアルコキシ部分は、前記アルコキシ又はアルコキシ部分上に存在する置換基を除いて計算した合計で３から７の炭素原子を含む。
【００２０】
Ａｒの芳香環系上に存在するアルキル部分は、好ましくはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７及びＣ８アルキル部分並びにこれらの混合物を含む群より選択され、より好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７及びＣ８アルキル部分並びにこれらの混合物を含む群から選択され、さらにより好ましくはＣ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７アルキル部分並びにこれらの混合物を含む群から選択される。好ましくは、アルキル部分は、Ｃ５及びＣ６アルキル部分並びにこれらの混合物を含む群より選択される。
【００２１】
芳香環系上に存在する置換基がアリール部分である場合、それは好ましくはフェニルである。そのようなアリール置換基は、置換されていてもよい。好ましくはそのような置換基は、上記の基から選択される。
【００２２】
Ａｒの芳香環系上の置換基は、いずれの位置にあってもよい。メタ、オルト又はパラ位のいずれもが、置換基により占められうる。好ましくは、いずれかの１つの置換基が、特に芳香環系がフェニル誘導体を含む場合においては、芳香環系とヌクレオシド縮合環系との間の結合に対してパラ置換基である。好ましくは、Ａｒの芳香環系は６員の炭素環系であり、１つのアルキル又は１つのアルコキシ置換基をパラ位に含む。
【００２３】
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、置換されていてもされていなくてもよく、それらの構造に適切なものとして、分枝でも非分枝でもよい。Ｒ８及びＲ９のいずれかがアルキル又はシクロアルキルである場合、それらは飽和でも不飽和でもよい。存在するいずれの置換基及び飽和の性質、位置及び数も、様々なものとすることができる。
【００２４】
Ｒ８及びＲ９ののいずれかがアルキル又はシクロアルキルである場合、任意に存在しうる適切な置換基は、ＯＨ、ハロゲン、アミノ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、及びＮＯ２を含み、ここで置換基中のアルキルは適切にＣ１−Ｃ６である。適切には、いずれの置換基も非極性であり、より適切にはいずれの置換基も疎水性である。
【００２５】
適切には、Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオール、及びＣ６−Ｃ１０アリールを含む群から選択される。
【００２６】
適切には、Ｒ９は群Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオール、及びＣ６−Ｃ１０アリールから選択される。
【００２７】
好ましくは、Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、低分子アルキル、即ちＣ１−Ｃ２アルキル基、又はＨである。より好ましくは、Ｒ８及びＲ９のそれぞれはＨである。
【００２８】
本明細書全体にわたって、「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含むものとして解釈される。他に断らない限り、塩素及び臭素が好ましい。
【００２９】
他に断らない限り、本明細書全体にわたって、「アルキル」はＣ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ５アルキル、及び飽和及び不飽和の、分枝及び非分枝の、置換及び非置換の脂肪族ヒドロカルビルを含むものとして解釈される。
【００３０】
他に断らない限り、本明細書全体にわたって、「シクロアルキル」はＣ３−Ｃ１０、好ましくはＣ５−Ｃ８、及び飽和及び不飽和の、置換及び非置換の、脂環ヒドロカルビルを含むものとして解釈される。
【００３１】
他に断らない限り、本明細書全体にわたって、「アリール」はＣ５−Ｃ１０単環又は縮合二環アリール、置換及び非置換のアリール、及び同一又は異なり例えばＯ、Ｎ及びＳから選択されうる１−４個のヘテロ原子を含むアリールを含むものとして解釈される。
【００３２】
アルキル、シクロアルキル又はアリール部分がＡｒ中の芳香環系上に置換基として存在する場合以外の「アルキル」、「シクロアルキル」及び「アリール」の適切な置換基は、ＯＨ、ハロゲン、アミノ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２、アルキル（Ｃ１からＣ６）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル（Ｃ１からＣ６）、ＳＨ、Ｓアルキル（Ｃ１からＣ６）およびＮＯ２を含む群から独立に選択される１つ以上のものを含む。
【００３３】
好ましくはＱはＣＨ２、Ｓ又はＯである。より好ましくはＱはＯである。ＱがＣＹ２でありハロゲンを含む場合、それは好ましくはＦである。Ｙは好ましくはＨである。
【００３４】
好ましくはＸはＯ、Ｓ、又はＮＨである。より好ましくはＸはＯである。Ｘが（ＣＨ）ｎである場合、ｎは好ましくは１又は２であり、最も好ましくは１である。適切には、ＸがＮ−アルキルである場合アルキルはＣ１−Ｃ５であり、ＸがＣＹ２である場合、少なくとも１つのＹがＣ１−Ｃ５アルキルである。最も好ましくは、ＸはＯである。
【００３５】
好ましくはＺはＯである。ＺがＮ−アルキルである場合、適切にはアルキルはＣ１−Ｃ５である。
【００３６】
好ましくはＵ’及びＵ’’は結合し、Ｔ、Ｔ’及びＴ’’を含む飽和環部分を提供する。
好ましくはそのような環部分中のＴ、Ｔ’及びＴ’’はそれぞれＯＨ、Ｈ及びＨである。
【００３７】
好ましくはＴはＯＨである。Ｔがハロゲンである場合、それは好ましくはＦである。
【００３８】
好ましくはＴ’及びＴ’’のそれぞれはＨである。Ｔ’及びＴ’’のいずれか又は両方がハロゲンである場合、それは好ましくはＦである。
【００３９】
Ｗが、化合物を式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとする部分である場合、用語プロドラッグは、記載されるそれぞれのヌクレオシドに対応する遊離塩基を含むことが理解される。
【００４０】
用語「ホスフェート」はジホスフェート及びトリホスフェートを含むこともまた理解される。したがってＷは、ホスフェート、ジホスフェート及びトリホスフェートの、並びにホスホネート、ジホスホネート及びトリホスホネートの、薬理学的に許容し得る塩及び誘導体を含む。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである化合物を提供するいずれの部分もまた含まれ、ここでＷは、ホスフェート、ジホスフェート及びトリホスフェート、及びそれらの誘導体、並びにホスホネート、ジホスホネート及びトリホスホネート、及びそれらの誘導体から選択される。
【００４１】
本発明の各化合物は、そのキラル中心のそれぞれで結合した純粋な立体異性体とすることができ、又はそのキラル中心の１つ以上において逆転されることができる。それは単一の立体異性体又は２以上の立体異性体の混合物とすることができる。混合物である場合、比率は等モルであってもなくてもよい。好ましくは、化合物は単一の立体異性体である。化合物は、エナンチオマーの形式即ち単一の立体異性体としてのいずれかのＤ又はＬエナンチオマーのいずれかであってもよく、２つのエナンチオマーの混合物であってもよい。より具体的には、化合物はβ−Ｄ−２−デオキシリボースから誘導された天然のデオキシヌクレオシドに似た立体化学的特性を有する。しかしながら他のエナンチオマー特にＬエナンチオマーを用いることもできる。
【００４２】
本発明は、糖部分及びもし存在する場合はホスフェートが、当業者によく知られる通りに、共に又は別々に修飾された化合物に及ぶことが理解される。例えば、ヌクレオシド上の糖置換基を、有用にホスホネート化することができる。
【００４３】
本発明の態様となる化合物を、たとえばＤ−キシロ糖系から誘導され修飾されたものとして、糖の形式とすることもまた可能である。
【００４４】
本発明の態様となる特に好ましい化合物は、下記式を有する：
【００４５】
【化５】
2004506606.tif 000005
【００４６】
本発明のさらなる特徴によれば、上記式Ｉの化合物を調製する方法が提供され、ここで５−ハロヌクレオシド類は触媒の存在下で、末端アルキンと縮合する。又は、５−アルキニルヌクレオシドを、触媒の存在下で環化することができる。適切には、触媒は銅触媒である。５−アルキニルヌクレオシドは下記一般式を有する：
【００４７】
【化６】
2004506606.tif 000006
【００４８】
本発明の化合物は、抗ウイルス活性を示しうる。特に驚くべきことに、本発明の化合物は、例えば水痘−帯状疱疹ウイルスに対して抗ウイルス活性を示すことが見出された。
【００４９】
本発明のさらなる特徴によれば、治療、適切にはウイルス感染の予防又は治療の方法に用いるための、本発明の化合物が提供される。
【００５０】
本発明のさらなる特徴によれば、ウイルス感染の予防又は治療のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用が提供される。
【００５１】
本発明のさらなる特徴によれば、ウイルス感染の予防又は治療の方法であって、そのような治療が必要な患者に対して、有効な用量の、本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００５２】
本発明のさらなる特徴によれば、ウイルス感染、特に水痘−帯状疱疹ウイルスの感染の予防又は治療に用いるための医薬の製造における、本発明の化合物の使用が提供される。
【００５３】
本発明のさらなる特徴によれば、本発明の化合物を、薬剤学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含む薬剤組成物が提供される。
【００５４】
本発明の態様となる医薬は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、気道（エアロゾル）、直腸、膣及び局所（バッカル及び舌下を含む）投与を含む、経口又は非経口経路により投与することができる。
【００５５】
経口投与のためには、本発明の化合物は一般的には錠剤又はカプセル剤の形態で、粉末又は顆粒として、又は水溶液又は懸濁液として提供される。
【００５６】
経口的使用のための錠剤は、薬剤学的に許容しうる賦形剤と混合された活性成分を含むことができ、当該賦形剤としては不活性の希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味料、香料、着色料及び保存料が挙げられる。適切な不活性希釈剤は、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、及びラクトースを含み、一方コーンスターチ及びアルギン酸は適切な崩壊剤である。結合剤はスターチ及びゼラチンを含むことができ、一方滑沢剤は、もし存在する場合は、一般的にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。所望の場合は、錠剤をモノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリン等の材料でコーティングすることができ、胃腸管内での吸収を遅延させることができる。
【００５７】
経口的使用のためのカプセルは、内部において活性成分が固体希釈剤と混合された硬ゼラチンカプセル、及び内部において活性成分が水又はピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油等の油と混合された軟ゼラチンカプセルを含む。
【００５８】
直腸投与のための製剤は、例えばカカオバター又はサリチレートを含む適切な基剤と共に坐剤として処方することができる。
【００５９】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加え、当該分野において適切なものであると知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として処方することができる。
【００６０】
筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内の使用のためには、一般的に本発明の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された無菌の水溶液又は懸濁液において提供される。適切な水性担体は、リンゲル液及び等張塩化ナトリウムを含む。本発明の態様となる水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びトラガントゴム等の懸濁化剤、及びレシチンなどの湿潤剤を含む。水性懸濁液のための適切な保存料は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル及びｎ−プロピルを含む。
【００６１】
本発明の化合物は、リポソーム製剤として処方することができる。
【００６２】
一般的に、適切な用量は１日あたり受容者体重キログラムあたり０．００１〜３００ｍｇの範囲内であり、好ましくは１日あたり体重キログラムあたり０．０１〜２５ｍｇの範囲内であり、最も好ましくは１日あたり体重キログラム当り０．０５〜１０ｍｇの範囲内である。所望の用量は、好ましくは２、３、４、５又は６又はそれ以上の分用量として処方され、１日にわたり適切なインターバルで投与される。これらの分用量は単位用量剤型で、例えば単位用量剤型あたり０．１〜１５００ｍｇ、好ましくは０．２〜１０００ｍｇ、最も好ましくは０．５〜７００ｍｇの活性成分を含むものとして投与することができる。
【００６３】
【実施例】
本発明の実施態様を、以下に例示のみのために記載する。
【００６４】
実施例１
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−プロピルフェニル）−２，３ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製
【００６５】
【化７】
2004506606.tif 000007
【００６６】
５−（４−ｎ−プロピル−フェニルアセチレン）−２’−デオキシウリジン（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール及びトリエチルアミン（７：３）（２０ｍｌ）溶液に、ヨウ化銅（２０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間還流した。溶媒を真空下で除き、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（初期溶出液：酢酸エチル、続いて酢酸エチル／メタノール（９：１））で精製した。合わせた画分を合わせて、溶媒を真空下で除き粗生成物を得、これをメタノールから再結晶し、純粋な３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−プロピルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを与えた（８６ｍｇ、４３％）
【００６７】
【化８】
2004506606.tif 000008
【００６８】
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−アルキルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン類の調製の一般的な手順
撹拌された５−ヨード−２’−デオキシウリジン（８００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５８４ｍｇ、０．８ｍｌ、４．５２ｍｍｏｌ）、４−ｎ−アルキル−フェニルアセチレン（６．７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（８６ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間室温で窒素雰囲気下で撹拌し、その後ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール ９：１）は出発物質の完全な変換を示した。続いてヨウ化銅（Ｉ）（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）を混合物に添加し、それを続いて４時間還流した。続いて反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残査をジクロロメタン及びメタノール（１：１）（６ｍｌ）に溶解しそこで過剰のアンバーライトＩＲＡ−４００（ＨＣＯ３−型）を添加し３０分間撹拌した。樹脂をろ過し、メタノールで洗浄し、合わせたろ液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（初期溶出液：酢酸エチル、続いて酢酸エチル／メタノール（９：１））で精製した。適切な画分を合わせ、真空下で溶媒を除き、純粋な生成物を与えた。
【００６９】
実施例２
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ブチルフェニル）−２，３ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製
【００７０】
【化９】
2004506606.tif 000009
【００７１】
４−ｎ−ブチル−フェニルアセチレン（１．０７２ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を用いて上記一般的手順を実行し、３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ブチルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１４０ｍｇ、１６％）を、カラムクロマトグラフィーによる精製後に与えた。
【００７２】
【化１０】
2004506606.tif 000010
【００７３】
実施例３
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ペンチルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製
【００７４】
【化１１】
2004506606.tif 000011
【００７５】
４−ｎ−ペンチル−フェニルアセチレン（１．１５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を用いて上記一般的手順を実行し、３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ペンチルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１３７ｍｇ、１５％）を、カラムクロマトグラフィーによる精製後に与えた。
【００７６】
【化１２】
2004506606.tif 000012
【００７７】
実施例４
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ヘキシルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製
【００７８】
【化１３】
2004506606.tif 000013
【００７９】
４−ｎ−ヘキシル−フェニルアセチレン（１．２５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を用いて上記一般的手順を実行し、３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ヘキシルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１２４ｍｇ、１３％）を、カラムクロマトグラフィーによる精製後に与えた。
【００８０】
【化１４】
2004506606.tif 000014
【００８１】
実施例５
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ヘプチルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製
【００８２】
【化１５】
2004506606.tif 000015
【００８３】
４−ｎ−ヘプチル−フェニルアセチレン（１．２５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を用いて上記一般的手順を実行し、３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ヘプチルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１２９ｍｇ、１３％）を、カラムクロマトグラフィーによる精製後に与えた。
【００８４】
【化１６】
2004506606.tif 000016
【００８５】
実施例６
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−オクチルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製
【００８６】
【化１７】
2004506606.tif 000017
【００８７】
４−ｎ−オクチル−フェニルアセチレン（１．４５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を用いて上記一般的手順を実行し、３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−オクチルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１１１ｍｇ、１１％）を、カラムクロマトグラフィーによる精製後に与えた。
【００８８】
【化１８】
2004506606.tif 000018
【００８９】
実施例７〜１０及び１３
適切な出発物質を用いて上記一般的手順を実行し、以下の、対応するそれぞれの生成物を製造した：
実施例７：３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（フェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
実施例８：３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
実施例９：３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−エチルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
実施例１０：３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
実施例１３：３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−フェニルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【００９０】
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−アルコキシフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン及び３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ハロフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン類の調製の一般的手順
撹拌された５−ヨード−２’−デオキシウリジン（８００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５８４ｍｇ、０．８ｍｌ、４．５２ｍｍｏｌ）、４−ｎ−アルコキシ−フェニルアセチレン又は４−ｎ−ハロ−フェニルアセチレン（６．７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（８６ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間室温で窒素雰囲気下で撹拌し、その後ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール ９：１）は出発物質の完全な変換を示した。続いてヨウ化銅（Ｉ）（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）を混合物に添加し、それを続いて４時間還流した。続いて反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残査をジクロロメタン及びメタノール（１：１）（６ｍｌ）に溶解し、過剰のアンバーライトＩＲＡ−４００（ＨＣＯ３−型）を添加し３０分間撹拌した。樹脂をろ過し、メタノールで洗浄し、合わせたろ液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（初期溶出液：酢酸エチル、続いて酢酸エチル／メタノール（９：１））で精製した。適切な画分を合わせ、真空下で溶媒を除き、純粋な生成物を与えた。
【００９１】
実施例１１
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【００９２】
【化１９】
2004506606.tif 000019
【００９３】
４−クロロフェニルアセチレン（０．９２ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を用いて手順を実行し、３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−クロロフェニルアセチレン）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（４７４ｍｇ、５８％）を、カラムクロマトグラフィーによる精製後に与えた。
【００９４】
【化２０】
2004506606.tif 000020
【００９５】
実施例１２
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【００９６】
【化２１】
2004506606.tif 000021
【００９７】
４−ブロモフェニルアセチレン（１．２２ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を用いて手順を実行し、３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ブロモフェニルアセチレン）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１７４ｍｇ、１９％）を、カラムクロマトグラフィーによる精製後に与えた。
【００９８】
【化２２】
2004506606.tif 000022
【００９９】
実施例１４
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【０１００】
【化２３】
2004506606.tif 000023
【０１０１】
４−メトキシフェニルアセチレン（０．８９３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を用いて手順を実行し、３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−メトキシフェニルアセチレン）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（３５３ｍｇ、４３％）を、カラムクロマトグラフィーによる精製後に与えた。
【０１０２】
【化２４】
2004506606.tif 000024
【０１０３】
実施例１５
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【０１０４】
【化２５】
2004506606.tif 000025
【０１０５】
４−エトキシフェニルアセチレン（０．９８８ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を用いて手順を実行し、３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−エトキシフェニルアセチレン）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（２５６ｍｇ、３０％）を、カラムクロマトグラフィーによる精製後に与えた。
【０１０６】
【化２６】
2004506606.tif 000026
【０１０７】
実施例１６
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−プロポキシフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【０１０８】
【化２７】
2004506606.tif 000027
【０１０９】
４−ｎ−プロポキシフェニルアセチレン（１．０８ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を用いて手順を実行し、３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−プロポキシフェニルアセチレン）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（５５２ｍｇ、５９％）を、カラムクロマトグラフィーによる精製後に与えた。
【０１１０】
【化２８】
2004506606.tif 000028
【０１１１】
実施例１７
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ペントキシフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【０１１２】
【化２９】
2004506606.tif 000029
【０１１３】
４−ｎ−ペントキシフェニルアセチレン（１．２７ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を用いて手順を実行し、３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ペントキシフェニルアセチレン）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（５０３ｍｇ、５３％）を、カラムクロマトグラフィーによる精製後に与えた。
【０１１４】
【化３０】
2004506606.tif 000030
【０１１５】
実施例１８
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ヘキソキシフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【０１１６】
【化３１】
2004506606.tif 000031
【０１１７】
４−ｎ−ヘキソキシフェニルアセチレン（１．３７ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を用いて手順を実行し、３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ヘキソキシフェニルアセチレン）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（５４０ｍｇ、５５％）を、カラムクロマトグラフィーによる精製後に与えた。
【０１１８】
【化３２】
2004506606.tif 000032
【０１１９】
実施例１９
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ヘプトキシフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【０１２０】
【化３３】
2004506606.tif 000033
【０１２１】
４−ｎ−ヘプトキシフェニルアセチレン（１．４６ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を用いて手順を実行し、３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ヘプトキシフェニルアセチレン）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１９３ｍｇ、１９％）を、カラムクロマトグラフィーによる精製後に与えた。
【０１２２】
【化３４】
2004506606.tif 000034
【０１２３】
生物学的活性
本実施例１〜１９のそれぞれの化合物を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで組織培養アッセイにおいて、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対する抗ウイルス作用の効力について試験した。ウイルス誘導細胞変性を５０％減少させるのに必要とされる薬物濃度（μＭ）として定義されたＥＣ５０としての結果を、下記表に示す。表中の欄の題名は、以下のものを示す：
【０１２４】
本発明の化合物についてのＲは、上記式ＩにおけるＡｒである。
【０１２５】
ＥＣ５０ ＶＺＶ ＯＫＡ μＭは、「５０％有効濃度」を示し、ＯＫＡウイルス株を用いた５日後のウイルスプラーク形成を、処理されていない対照と比べて５０％減少させるのに必要な化合物濃度である。
【０１２６】
ＥＣ５０ ＶＺＶ ＹＳ μＭは、「５０％有効濃度」を示し、ＹＳウイルス株を用いた５日後のウイルスプラーク形成を、処理されていない対照と比べて５０％減少させるのに必要な化合物濃度である。
【０１２７】
ＥＣ５０ ＶＺＶ ＴＫ− ０７ μＭは、「５０％有効濃度」を示し、ウイルス株０７；ＴＫ欠損を用いた５日後のウイルスプラーク形成を、処理されていない対照と比べて５０％減少させるのに必要な化合物濃度である。
【０１２８】
ＥＣ５０ ＶＺＶ ＴＫ− ＹＳ μＭは、「５０％有効濃度」を示し、ウイルス株ＹＳ；ＴＫ欠損を用いた５日後のウイルスプラーク形成を、処理されていない対照と比べて５０％減少させるのに必要な化合物濃度である。
【０１２９】
ＭＣＣ μＭはヒト胎児肺細胞に対する最少細胞毒性濃度である。
【０１３０】
ＣＣ５０ μＭは、ヒト胎児肺細胞に対する５０％細胞毒性濃度である。
【０１３１】
用いられた方法のさらなる詳細は、ＭｃＧｕｉｇａｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９９， ４２， ４４７９−４４８４で見られる。
【０１３２】
【表１】
2004506606.tif 000035
【０１３３】
上記表に含まれるデータから見られるように、本発明の実施例２〜５及び１５〜１９を含む化合物は、表に含まれる従来技術の化合物の既知の効力を考慮すると、増加した効力を示す。最適な化合物は、本発明を例示する実施例２〜５及び１６〜１９のものであると見られる。最も大きい効力の増加を示す化合物は、本発明の実施例３及び４のものであると見られる。
【０１３４】
本発明の化合物の増加した効力は、それを必要とする患者へ投与される用量を、有効に減少することを可能とする。必要な投与の回数又は用量当りの量のいずれか又は両方の意味での減少した用量は、患者の便利さを増強し、それにより患者によるコンプライアンスを増強し、そしてホストへの毒性及び副作用の、つりあった減少を可能としうる。
【０１３５】
実施例１、６、及び１１〜１４に含まれる化合物は、表に含まれる従来技術の化合物の既知の効力を考慮すると、同等の効力を示す。
【国際公開パンフレット】
2004506606.tif 000039
2004506606.tif 000040
2004506606.tif 000041
2004506606.tif 000042
2004506606.tif 000043
2004506606.tif 000044
2004506606.tif 000045
2004506606.tif 000046
2004506606.tif 000047
2004506606.tif 000048
2004506606.tif 000049
2004506606.tif 000050
2004506606.tif 000051
2004506606.tif 000052
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【手続補正書】
【提出日】平成14年4月19日(2002.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
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（式中
Ａｒは、任意に置換された芳香環系であって、前記芳香環系は１つの６員芳香環又は２つの縮合した６員芳香環を含み；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アルキオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオール、アリールチオール、アリールを含む群から選択され；
ＱはＯ、Ｓ、及びＣＹ２を含む群から選択され、ここでＹは同一又は異なりＨ、アルキル、及びハロゲンから選択され；
ＸはＯ、ＮＨ、Ｓ、Ｎ−アルキル、（ＣＨ２）ｍ（ｍは１から１０）、及びＣＹ２を含む群から選択され、ここでＹは同一又は異なり水素、アルキル、及びハロゲンから選択され；
ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、及びＮ−アルキルを含む群から選択され；
Ｕ’’はＨでありＵ’はＨ及びＣＨ２Ｔから選択されるか、またはＵ’及びＵ’’が結合しＱを含む環部分を形成しここでＵ’−Ｕ’’は合わせてそれぞれ−ＣＴＨ−ＣＴ’Ｔ’’−及び−ＣＴ＝ＣＴ−及び−ＣＴ’＝ＣＴ’−を含む群から選択され、それにより：
【化２】
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を含む群から選択される環部分を提供し；
ここで：
ＴはＯＨ、Ｈ、ハロゲン、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、Ｏ−アリール、ＣＮ、ＮＨ２及びＮ３を含む群から選択され；
Ｔ’はＨ及びハロゲンを含む群から選択され、１つより多いＴ’が存在する場合、それらは同一か又は異なり；
Ｔ’’はＨ及びハロゲンを含む群から選択され；
ＷはＨ、ホスフェート基、及び薬理学的に許容しうるその塩、誘導体又はプロドラッグを含む群から選択され；
但し：
（１）ＴがＯＡｃでありＴ’及びＴ’’が存在しＨである場合、Ａｒは４−（２−ベンゾキサゾリル）フェニルでなく；且つ
（２）Ｑ、Ｘ及びＺがそれぞれＯであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｔ’、Ｔ’’及びＷがそれぞれＨでありＴがＯＨ又はＯ−アシルである場合、Ａｒが：
アルキル、アリール、シクロアルキル、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ及びアリールチオを含む群より独立に選択された１つ以上の基により置換された１つの６員炭素環芳香環（アルキル、シクロアルキル又はアリール基は塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＣＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＳＨ、Ｓアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＮＯ２を含む群より選択される１つ以上のものにより置換されていてもよい）；
１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含み任意に置換されていてもよい１つの６員芳香環系；又は
任意に置換されていてもよい２つの縮合した６員芳香環である。）を有する化合物。
【請求項２】
Ａｒ中の前記芳香環系が、１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ環原子を含む請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ中の前記芳香環系が、１つの６員炭素環を含む請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが芳香環系を含み、前記芳香環系は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオール及びアリールチオールを含む群から独立に選択される１つ以上の基により置換され、これらのアルキル、シクロアルキル又はアリール基は、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＣＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＳＨ、Ｓアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）およびＮＯ２を含む群から選択される１つ以上のもので置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
前記芳香環系上に置換された前記基が、１つ以上の、任意に置換された、アルキル又はアルコキシ部分を含み、前記アルキル又はアルコキシ部分は、合計で、前記アルキル又はアルコキシ部分上に存在しうる置換基を除外して計算して３〜８の炭素原子を含む、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
前記アルキル又はアルコキシ部分が、１つ以上の直鎖の飽和アルキル又はアルコキシ部分を含む請求項５記載の化合物。
【請求項７】
前記アルキル又はアルコキシ部分が、合計で、１つ以上の非置換アルキル又はアルコキシ部分を含む請求項５又は請求項６記載の化合物。
【請求項８】
前記アルキル部分が、合計で、前記アルキル部分上に存在しうる置換基を除外して計算して４〜７の炭素原子を含む請求項５〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
前記アルキル部分が、合計で、前記アルキル部分上に存在しうる置換基を除外して計算して５〜６の炭素原子を含む請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
前記アルキル部分が、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７及びＣ８アルキル部分並びにこれらの混合物を含む群、好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７及びＣ８アルキル部分並びにこれらの混合物を含む群、より好ましくはＣ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７アルキル部分並びにこれらの混合物を含む群より選択される請求項５〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
前記アルキル部分がＣ５及びＣ６アルキル部分並びにこれらの混合物を含む群から選択される請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
前記アルコキシ部分が、合計で、前記アルコキシ部分上に存在しうる置換基を除外して計算して３〜７の炭素原子を含む請求項５〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
前記アルキル又はアルコキシ部分が、１つのアルキル又は１つのアルコキシ部分を含む請求項５〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
前記芳香環系が、１つの６員芳香環、好ましくは炭素環芳香環、及び前記６員芳香環のパラ位に１つの置換基、好ましくは１つのアルキル又は１つのアルコキシ部分を含む前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−エチルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−プロピルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ブチルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ペンチルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ヘキシルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ヘプチルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−オクチルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；及び
これらの混合物を含む群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−フェニルフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−プロポキシフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ペントキシフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ヘキソキシフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
３−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（４−ｎ−ヘプトキシフェニル）−２，３−ジヒドロフロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
これらの混合物；及び
これらと請求項１５記載のいずれかの化合物との混合物を含む群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、５−ハロヌクレオシド類を末端アルキンと触媒の存在下で接触させるか、又は５−アルキニルヌクレオシドを触媒の存在下で環化させる方法。
【請求項１８】
治療の方法における使用のための請求項１〜１６のいずれか１項記載の、又は但し書き（２）を除いて請求項１に規定される化合物。
【請求項１９】
ウイルス感染の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項記載の、又は但し書き（２）を除いて請求項１に規定される化合物の使用。
【請求項２０】
ウイルス感染の予防又は治療の方法であって、そのような治療が必要な患者に、有効用量の、請求項１〜１６のいずれか１項記載の、又は但し書き（２）を除いて請求項１に規定される化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
ウイルス感染の予防又は治療における使用のための医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項記載の、又は但し書き（２）を除いて請求項１に規定される化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の、又は但し書き（２）を除いて請求項１に規定される化合物を、薬剤学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含む薬剤組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の、又は但し書き（２）を除いて請求項１に規定される化合物を、薬剤学的に許容しうる賦形剤と合わせる工程を含む薬剤組成物の調製方法。
【国際調査報告】
2004506606.tif 000080
2004506606.tif 000081
2004506606.tif 000082
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