(57)【要約】４−フルオロアントラニル酸を出発物質とするフロセキナンの製造方法に関し、ホスゲンとの環化反応により中間体Ａを得、次に、メチル化により中間体Ｂを得、次に、ジメシルナトリウムとの反応により中間体Ｃを得、次に、ピペリジンと酢酸の存在下において、オルトギ酸トリエチルによって処理することにより、高収率でフロセキナンを製造する。開示された本発明の製造工程全体の収率は、約１６重量％よりも大きいものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）下記式Ｉの化合物をホスゲンとの反応により環化して、下記式ＩＩの化合物を得る工程、
【化１】
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【化２】
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（ｂ）前記工程（ａ）により得られた生成物をメチル基源と反応させることにより下記式ＩＩＩの化合物を得る工程、
【化３】
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（ｃ）前記工程（ｂ）により得られた生成物とジメシルナトリウムとを反応させることにより下記式ＩＶの化合物を得る工程、および
【化４】
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（ｄ）前記工程（ｃ）により得られた生成物を、ピペリジンと酢酸の存在下において、オルトギ酸トリエチルによって処理することにより下記式Ｖの化合物を得る工程、
【化５】
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を含んでなることを特徴とする、式Ｖの化合物の製造方法。
【請求項２】
前記工程（ａ）が、約２０重量％のホスゲンを含むトルエン溶液と約６．８重量％の炭酸ナトリウムを含む水溶液を調製し、前記炭酸ナトリウム水溶液と前記式Ｉの化合物の水溶液とを混合し、次いで炭酸ナトリウムと式Ｉの前記溶液を前記ホスゲン溶液に添加すること、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程（ａ）における収率が、約９０重量％よりも大きい、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記工程（ｂ）が、前記工程（ａ）の生成物を、テトラヒドロフランと硫酸ジメチル中に懸濁させた水素化ナトリウムのサスペンションと反応させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記工程（ｂ）における収率が、約８５重量％よりも大きい、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記工程（ｃ）が、前記工程（ｂ）の生成物を、トルエンと硫酸ジメチル中に懸濁させた水素化ナトリウムのサスペンションと反応させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記工程（ｃ）における収率が、約３０重量％よりも大きい、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記工程（ｄ）における収率が、約７０％よりも大きい、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、４−フルオロアントラニル酸（４−ｆｌｕｏｒｏａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃ ａｃｉｄ）を出発物質とする、フロセキナン（ｆｌｏｓｅｑｕｉｎａｎ）：７−フルオロ−１−メチル−３−メチルサルフェニル−４−キノロン（７ − ｆｌｕｏｒｏ − １− ｍｅｔｈｙｌ − ３ − ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｐｈｉｎｙｌ − ４ − ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ）の新規な工業的な合成方法に関する。
【０００２】
発明の背景
フロセキナンは、抗高血圧薬剤または心不全治療において治療可能性を有するキノリン化合物の一種である。近年、フロセキナンが勃起不全の治療に有効であることが見出されており、共通の出願人（権利者）に係る米国特許６１１０４８９号や米国特許出願番号０９／１６６７０３に開示されている。本願明細書はこれらの内容を参照として含むものである。
【０００３】
フロセキナンの合成方法は、文献において論じられており、またいくつかの特許の対象とされている。Ｂｉｒｃｈらは、“フロセキナンの合成”（鬱血性心不全における有用性が見出された新規な４−キノロン：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ、１９９４年、３８７〜３９２頁）において、フロセキナンやその代謝物質であるフロセキノキサンの合成について、二つの方法を記述している。本発明者らは、本願明細書で開示する新規な合成経路にかかる発明において、前記の一番目の方法を部分的に用いた。しかしながら、本発明者らが本願明細書に開示する新規な合成経路にかかる発明には、いくつかの重要な相違点や改良点があり、前記の従来技術と比較して高い収率や純度が得られるものである。
【０００４】
上記引用文献の著者の何名かは、米国特許５，０１１，９３１号、５，０７９，２６４号、およびヨーロッパ特許０１３５３６７号を含むいくつかの特許の発明者となっている。これら３つの特許は、フロセキナンの合成について歴史的に用いられてきた様々な合成工程を含む。しかしながら、これらの特許には、本発明者らが本願明細書において記載した本発明の創意ある合成経路については開示も示唆もされていない。
【０００５】
フロセキナンの合成や特徴に関する他の引用文献には、Ｋａｓｈｉｙａｍａらの“Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓ−Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｌｏｓｅｑｕｉｎａｎ Ｓｕｌｆｉｄｅ Ｂｙ Ｒａｔ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｆｌａｖｉｎ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ １Ａ１ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ Ｙｅａｓｔ”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４７、Ｎｏ．８、１３５７〜１３６３（１９９４）や、Ｒｕｓｓｅｌらの“Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２，３ − Ｒｉｎｇ − Ｆｕｓｅｄ Ａｎａｌｏｇｎｕｅｓ ｏｆ ７ − Ｆｌｏｕｒｏ − １ − ｍｅｔｈｙｌ − ３ − （ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ） − ４（１Ｈ） − ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、７５３〜７５５（Ａｕｇ．１９９２）や、Ｍｏｒｉｔａらの“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｎａｔｉｏｍｅｒｓ ｏｆ ７ − ｆｌｏｕｒｏ − １ − ｍｅｔｈｙｌ − ３ − （ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ） − ４（１Ｈ） − ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ （Ｆｌｏｓｅｑｕｉｎａｎ）” Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、４２（１０）、２１５７〜２１６０（１９９４）がある。前記の最後の文献には、ある（Ｒ）−メチルベンジルアミン誘導体のジアステレオマリックな分離による光学活性なフロセキナンの合成方法や、Ｘ線結晶解析による光学活性なフロセキナンの絶対配置の測定方法について言及されている。
【０００６】
発明の概要
本発明にかかる合成方法は、４−フルオロアントラニル酸（４ − ｆｌｕｏｒｏａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃ ａｃｉｄ）を出発物質とする、高収率の合成のための４工程経路からなるものである。本発明にかかる合成方法において、この出発物質（式Ｉ）の化合物をホスゲンとの反応により環化し、
【化６】
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中間体Ａ、４−フルオロアントラニル酸イサトイン酸無水物（４ − ｆｌｕｏｒｏ − ａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃ ａｃｉｄ ｉｓａｔｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（式ＩＩ）を得る。
【化７】
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【０００７】
次に、これを、硫酸ジメチルのようなメチル基源を用いてメチル化し、中間体Ｂ、Ｎ−メチル−４−フルオロアントラニル酸イサトイン酸無水物（Ｎ − ｍｅｔｈｙｌ − ４ − ｆｌｕｒｏ − ａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃ ａｃｉｄ ｉｓａｔｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（式ＩＩＩ）を得る。
【化８】
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【０００８】
次に、これをジメシルナトリウム（ｄｉｍｓｙｌ ｓｏｄｉｕｍ）と反応させて、中間体Ｃ、１−（４−フルオロ−２−メチルアミノフェニル）−２−メチルサルフェニルエタノン（１ − （４ −ｆｌｕｏｒｏ − ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ） −２ − ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌｅｔｈａｎｏｎｅ）（ＩＶ）を製造する。
【化９】
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【０００９】
次に、これをピペリジンと酢酸の存在下において、オルトギ酸トリエチルによって処理することにより、フロセキナン、すなわち、７−フルオロ−１−メチル−３−メチルサルフェニル−４−キノロン（式Ｖ）を製造する。
【化１０】
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【００１０】
発明の具体的な説明
本発明を開示し説明するため、１ｇバッチの成功例に基づきスケールアップされた合成方法を、米国仮特許出願番号６０／２２８６６７として出願しており、本願明細書は前記出願内容を明らかに含むものである。
本発明の４段階の工程である以下の手順によりフロセキナン５００ｇバッチを調製した。この手順は、非制限的実施例として提供されるものであり、また、本発明を実施し使用するための発明者が知り得た最良の実施形態を構成するものである。
【００１１】
第１工程
清浄な乾燥した１２Ｌのガラス反応容器（出口側に水酸化ナトリウム２５％トラップを加えた逆吸引トラップと入口側に逆吸引トラップを備えたもの）中に、トルエン３．８４０Ｌを満たし、乾燥氷アセトン槽により−４５℃まで冷却した。適当な安全保護措置を使用して、８３２ｇのホスゲンを、攪拌しながら前記の冷却したトルエンに通過させ、２０重量％の溶液を調整した。前記ホスゲン付加には約３．５時間かかった。
【００１２】
別個に、清浄な乾燥した２２Ｌガラス反応容器（前述の逆吸引トラップを備えたもの）中で、攪拌しながら４．３７Ｌの脱イオン水に３９９ｇの出発物質（式Ｉ）を加えた。別個に、４．３７Ｌの脱イオン水に２９７ｇの炭酸ナトリウムを加え、６．８％の炭酸ナトリウム水溶液をさらに調整した。次に、清浄な添加漏斗を用いて前記出発物質のサスペンションに炭酸ナトリウム水溶液を攪拌しながらゆっくり加え、茶色の溶液を得た。
【００１３】
本反応工程において、ホスゲン溶液を−４５℃から−１５℃まで加熱し、出発物質と炭酸ナトリウムとの混合物を１０℃まで冷却した。次に、約１．５時間以上かけてホスゲン溶液を前記茶色溶液に攪拌しながら加えた。前記反応混合物を一昼夜攪拌し、所期の中間体Ａ（式ＩＩ）を沈殿させた。試料をＮＭＲ評価のために取り、沈殿物を４Ｌ焼結ガラス漏斗で濾過した。残渣を冷脱イオン水５００ｍＬで２回洗浄し、約５０℃で１６時間真空乾燥を行った。
【００１４】
中間体Ａ（式ＩＩ）４３５ｇのロット収率は９３．４％であった。上記第１工程の手順を、毎回約４００ｇの出発物質を用いてさらに３回繰り返した。ロット収率は、９４．５％（４４８ｇ）、９５．９％（４４９ｇ）、および、９６．８％（９５９ｇ）であった。
【００１５】
第２工程
乾燥炉で乾燥させた２２Ｌのガラス反応容器（環流冷却器と漏斗と温度記録計が備わったもの）に窒素雰囲気下で１１．４Ｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えた。反応容器に油中６０％の水素化ナトリウム４０９ｇを加えた。８つのほぼ等量割当て分の中間体Ａ（式ＩＩ）を反応容器に加え全体で８８３ｇとした。本反応は発熱反応であるため、過熱と突沸に注意を払った。最終温度は４０℃であった（最高温度は４１℃であった）。水素ガスの発生が停止するまで反応混合物の攪拌を行った。
【００１６】
次に、５０℃以下に保持しながら、反応混合物に５７５ｍｌ（７６６．４ｇ）の硫酸ジメチルをゆっくりと加えた。環流冷却器を付けた状態で、完了をまって、５０℃で３時間反応混合物を攪拌した。試料をＮＭＲ評価のために取り、加熱を停止し一昼夜攪拌した。
【００１７】
その朝、攪拌を停止し、上層部の透明液体をサイフォンで吸い上げた。この透明液体を２〜３インチ厚のセライトフィルタを用いて２Ｌ焼結ガラス漏斗で濾過した。残渣堆積物ができるだけ大気中の水分と接触しないように保護した。残渣を集めて無水テトラヒドロフランで４回洗浄を行った。濾過し洗浄された残渣をロータリーエバポレータを用いて真空下約３６〜３８℃で夜間中乾燥させた。硫酸ジメチルとの未反応量を調べるため、試料をＮＭＲ評価のために取った。次に乾燥させた残渣をトルエン／ヘキサン（１／３）混合溶液１６００ｍＬに加え、勢いよく攪拌した。前記混合物を濾過し、トルエン／ヘキサン（１／３）混合溶液で２×７００ｍＬ洗浄にて洗浄した。参照試料をＮＭＲ評価のために取り、残渣の乾燥を真空下５１〜５０℃で３６時間行った。
【００１８】
中間体Ｂ（式ＩＩＩ）の収率は、９１．６％（８７１ｇ）であった。別個に反応物および溶媒量が上記第２工程と同じ割合になるよう調製し、中間体Ａ９０７．７ｇで上記第２工程の手順を行い、収率は８７％（８５０ｇ）であった。
【００１９】
第３工程
加熱乾燥させた１２Ｌガラス反応容器（攪拌機と温度記録計と漏斗が備わったもの）に無水トルエン２５５０ｍＬを窒素雰囲気下で加え、油中６０％の水素化ナトリウム２３６ｇを室温で加えた。反応混合物を連続的に攪拌しながら、マントルヒーターで７５℃になるまで加熱した。次に無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１．５９Ｌを、突沸しないよう注意して、ゆっくり４５分以上かけて加えた。前反応混合物が透明になり水素が発生しなくなるまで、７０〜７２℃で１時間攪拌を行った。マントルヒーターの加熱を停止し水浴で反応混合物が３０℃になるまで冷却した。
【００２０】
前記混合物に、乾燥させた中間体Ｂ（式ＩＩＩ）５３８．２ｇを、３５℃以上にならないよう温度を保持しつつゆっくりと一部ずつ加えた。次に、無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１．９Ｌに加え３５℃以上にならないよう保持した。混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌し、２６℃になるまで冷却した。メタノール３２０ｍＬを用いて混合物をゆっくりとかつ注意して冷却した。得られたサスペンションを１２．７６０Ｌのジメチルエーテルが入った２２Ｌ反応容器によく攪拌しながらゆっくりと加えた。
【００２１】
攪拌を停止し、上層のエーテル層をサイフォンで吸い上げ、そして茶色の油層を５２０ｍＬの新しいエーテルで洗浄した。油状の黄色の残渣を、２６００ｍＬ脱イオン水で黄色の沈殿物が形成されるまで摩砕した。この沈殿物を２Ｌ焼結ガラス漏斗で濾過し、固形の沈殿物を１３０ｍＬの冷脱イオン水で３回洗浄した。残渣を評価するため参照試料を取り分けた。残渣を真空下５０〜５３℃で２３時間乾燥させた。
【００２２】
本工程で得られた中間体Ｃ（式ＩＶ）は２４３ｇであり、収率は３８．４％であった。反応物および溶媒の量を本第３工程の割合になるよう調製しながら、本工程をさらに２回繰り返した。第１回目は中間体Ｂ５３８．２ｇに対し１９２ｇ（収率３０．４％）、第２回目は中間体Ｂ８７．３８ｇに対し４２ｇ（収率４０．９％）であった。
【００２３】
第４工程
加熱乾燥した１２Ｌガラス反応容器（攪拌機、温度記録計、および３０分間以上窒素乾燥させた漏斗が備わったもの）に、オルトギ酸トリエチル（ｔｒｉｅｔｈｙｌ ｏｒｔｈｏｆｏｒｍａｔｅ）７．９９０Ｌ、中間体Ｃ６９６ｇ、ピペリジン３２４ｍＬ、および、酢酸２９６ｍＬを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で加熱し、約１０５℃で２時間環流を行った。試料を取り、ＮＭＲで反応進行度を評価した。
【００２４】
次に、水浴で前記反応混合物を室温まで冷却し３０分間攪拌した。沈殿した最終生成物を４Ｌ焼結ガラス漏斗で濾過し、残渣をジエチルエーテル７００ｍＬで３回洗浄し、ＮＭＲ評価のために試料を取り分けた。残渣を真空下５０〜５１℃で１７時間乾燥させた。乾燥させたフロセキナン（式Ｖ）をＮＭＲ評価のために取り分けた。フロセキナンの収率は、７５．３％（５４７ｇ）であった。（前記焼結ガラス漏斗の底から４７ｇの追加分がこすり落とされたが、これは前記収率の計算には含まれていない。）
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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