(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：式（Ｉ）を有するアザ架橋二環化合物およびそれらの製薬学的に許容できる塩に向けられる。該化合物は有用なα４インテグリン受容体アンタゴニスト、ならびにとりわけα４β１およびα４β７インテグリン受容体アンタゴニストである。本発明は、限定されるものでないが炎症性障害、自己免疫性障害および細胞増殖性障害を挙げることができる、インテグリンに媒介される障害を治療するための本化合物の使用方法、該化合物の製造方法、ならびにそれらの中間体、誘導体および製薬学的組成物の製造方法にさらに向けられる。
2004506612.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004506612.tif 000046
［式中
Ｙは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＳＯ２−よりなる群から選択され；
Ｒ１はＲ７およびＲ８よりなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、結合、水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−８アルキルはＲ９から独立に選択される１ないし３個の置換基で場合によっては置換されるが、但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４もしくはＲ５は、以下の単環がＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から形成されてよい単環を形成する場合には結合のみであることができ；
Ｒ２およびＲ３が結合およびＣ１−８アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはＲ２およびＲ３双方がＣ１−８アルキルである場合は、Ｒ２およびＲ３はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する４ないし７員の単環を形成することができ；
Ｒ３およびＲ４が結合およびＣ１−８アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはＲ３およびＲ４双方がＣ１−８アルキルである場合は、Ｒ３およびＲ４はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する５ないし７員の単環を形成することができ；
Ｒ３およびＲ５が結合およびＣ１−８アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはＲ３およびＲ５双方がＣ１−８アルキルである場合は、Ｒ３およびＲ５はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する４ないし７員の単環を形成することができ；
Ｒ４およびＲ５が結合およびＣ１−８アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはＲ４およびＲ５双方がＣ１−８アルキルである場合は、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する４ないし７員の単環を形成することができ；
Ｒ６は場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｒ１０、Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１０）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｏ−Ｒ１０およびＲ１０−（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基であり；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１４は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換される、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立に選択され；ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは１ないし３個のオキソ置換基で場合によっては置換され；また、ここで、アリールおよびヘテロアリール置換基ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換され；
Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１７は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルよりなる群から独立に選択され；ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニルは、Ｒ１４から独立に選択される１ないし３個の置換基で末端の炭素上で場合によっては置換され；
Ｒ１１は水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から選択され；
Ａは、Ｒ１３から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ３がＣ１−８アルキルである場合は、場合によっては、ＡおよびＲ３はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する５ないし７員の単環を形成してよく；
Ｒ４がＣ１−８アルキルである場合は、場合によっては、ＡおよびＲ４はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する５ないし７員の単環を形成してよく；
Ｒ５がＣ１−８アルキルである場合は、場合によっては、ＡおよびＲ５はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個のヘテロ原子を場合によっては含有する３ないし７員の単環を形成してよく；そして、
Ｂ１およびＢ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるＣ１−８アルキレンおよびＣ２−８アルケニレンよりなる群から独立に選択される］
の化合物；
ならびにその製薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体。
【請求項２】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが−ＳＯ２−から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＲ７から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素およびメチルよりなる群から独立に選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｒ１０、Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−Ｒ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０およびＲ１０−（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｒ１０、Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−Ｒ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０およびＲ１０−（Ｃ１−４）アルコキシよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が場合によっては存在し、かつ、Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）およびＲ１０−メトキシよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；また、ここで、アリールおよびヘテロアリール置換基ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０が、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換される、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは１ないし３個のオキソ置換基で場合によっては置換され；また、ここで、アリールカルボニル置換基のアリール部分は、Ｃ１−８アルコキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０が、シクロプロピル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニル、チエニル、１Ｈ−ピロリルおよびピリジニルよりなる群から選択され；ここで、シクロプロピル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニル、チエニル、１Ｈ−ピロリルおよびピリジニルは、塩素、フッ素、臭素、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシル、フェニルカルボニル、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；ここで、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリルはオキソで場合によっては置換され；ここで、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチルはフェニルスルホニルで場合によっては置換され、また、ここでフェニルカルボニル置換基のフェニル部分は、メトキシから独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１２が、Ｒ１４で末端の炭素上で場合によっては置換されるＣ１−８アルキルおよびＣ２−８アルキニルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２が、Ｒ１４で末端の炭素上で場合によっては置換されるＣ１−４アルキルおよびＣ２−４アルキニルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１２がｔ−ブチルおよびエチニルよりなる群から選択され；ここでエチニルはＲ１４から独立に選択される１個の置換基で末端の炭素上で場合によっては置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１４が、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるアリールよりなる群から選択され；また、ここで、アリールおよびヘテロアリール置換基、ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１が水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ａがメチレンおよびエチレンよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂ１およびＢ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるＣ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンよりなる群から独立に選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂ１およびＢ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ）２−よりなる群から独立に選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｂ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ）２−よりなる群から選択され；また、ここで、Ｂ２が−（ＣＨ２）２−から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｂ１が、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ）２−よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物が、式：
【化２】
2004506612.tif 000047
［式中、Ｂ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、ＡおよびＲ６が：
【表１】
2004506612.tif 000048
【表２】
2004506612.tif 000049
【表３】
2004506612.tif 000050
よりなる群から独立に選択される］
の化合物
ならびに、その製薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
式（ＩＩ）：
【化３】
2004506612.tif 000051
［式中
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−よりなる群から選択され；
Ｒ１はＲ７およびＲ８よりなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は結合、水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−８アルキルは、Ｒ９から独立に選択される１ないし３個の置換基で場合によっては置換されるが；但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下の単環がＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から形成されてよい単環を形成する場合には結合のみであることができ：
Ｒ２およびＲ３が結合およびＣ１−８アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはＲ２およびＲ３双方がＣ１−８アルキルである場合は、Ｒ２およびＲ３はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する４ないし７員の単環を形成し；
Ｒ３およびＲ４が結合およびＣ１−８アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはＲ３およびＲ４双方がＣ１−８アルキルである場合は、Ｒ３およびＲ４はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する５ないし７員の単環を形成し；
Ｒ３およびＲ５が結合およびＣ１−８アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはＲ３およびＲ５双方がＣ１−８アルキルである場合は、Ｒ３およびＲ５はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する４ないし７員の単環を形成し；
Ｒ４およびＲ５が結合およびＣ１−８アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはＲ４およびＲ５双方がＣ１−８アルキルである場合は、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する４ないし７員の単環を形成し；
Ｒ６は場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｒ１０、Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１０−）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１０）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｏ−Ｒ１０およびＲ１０−（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基であり；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１４は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立に選択され；ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは１ないし３個のオキソ置換基で場合によっては置換され；また、ここで、アリールおよびヘテロアリール置換基ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換され；
Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１７は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルよりなる群から独立に選択され；ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニルは、Ｒ１４から独立に選択される１ないし３個の置換基で末端の炭素上で場合によっては置換され；
Ｒ１１は水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から選択され；
Ａは、Ｒ１３から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ３がＣ１−８アルキルである場合は、場合によっては、ＡおよびＲ３はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する５ないし７員の単環を形成し；
Ｒ４がＣ１−８アルキルである場合は、場合によっては、ＡおよびＲ４はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する５ないし７員の単環を形成し；
Ｒ５がＣ１−８アルキルである場合は、場合によっては、ＡおよびＲ３はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個のヘテロ原子を場合によっては含有する３ないし７員の単環を形成し；
Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるＣ１−８アルキレンおよびＣ２−８アルケニレンよりなる群から選択され；そして、
ｎは１から２までの整数である］
を有する化合物、
ならびにその製薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体。
【請求項２６】
式（ＩＶ）
【化４】
2004506612.tif 000052
［式中
Ｒ１６はハロゲン、混合無水物およびヒドロキシよりなる群から選択される］
の化合物を、
式（Ｖ）
【化５】
2004506612.tif 000053
の化合物と、
適切なカップリング剤、塩基および溶媒の存在下で反応させて式（ＩＩ）の化合物を形成させることを含んで成る、
式（ＩＩＩ）：
【化６】
2004506612.tif 000054
［式中
Ｒ１はＲ７およびＲ８よりなる群から選択され；
Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１４は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立に選択され；ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは１ないし３個のオキソ置換基で場合によっては置換され；また、ここで、アリールおよびヘテロアリール置換基、ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換され；
Ｒ８、Ｒ１２およびＲ１７は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルよりなる群から独立に選択され；ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニルは、Ｒ１４から独立に選択される１ないし３個の置換基で末端の炭素上で場合によっては置換され；
Ｒ１５０はヒドロキシ、アミノ、ＮＯ２およびＲ６よりなる群から選択され；
Ｒ６は場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｒ１０、Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１０）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｏ−Ｒ１０およびＲ１０−（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基であり；
Ｒ１１は水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から選択され；そして
Ｂ１およびＢ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるＣ１−８アルキレンおよびＣ２−８アルケニレンよりなる群から独立に選択される］
の化合物；
ならびにその製薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体
の製造方法。
【請求項２７】
Ｒ１５がヒドロキシ、ヨウ素、臭素およびＮＯ２よりなる群から選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物が、式：
【化７】
2004506612.tif 000055
の化合物から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
式（Ｉ）の化合物が、式：
【化８】
2004506612.tif 000056
の化合物から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
式（Ｉ）の化合物が、式：
【化９】
2004506612.tif 000057
の化合物から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
式（Ｉ）の化合物が、式：
【化１０】
2004506612.tif 000058
の化合物から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
化合物がインテグリン受容体の有効なアンタゴニストである、請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
化合物がα４インテグリン受容体の選択的アンタゴニストである、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
α４インテグリン受容体が、α４β１およびα４β７インテグリン受容体よりなる群から選択される、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
化合物が、最低２種のα４インテグリン受容体のアンタゴニストである、請求項３２記載の化合物。
【請求項３６】
２種のα４インテグリン受容体が、α４β１およびα４β７インテグリン受容体よりなる群から選択される、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
化合物が、α４β１インテグリン受容体の選択的阻害により改善されるインテグリンに媒介される障害の治療のための有効な作用物質である、請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
化合物が、α４β７インテグリン受容体の選択的阻害により改善されるインテグリンに媒介される障害の治療のための有効な作用物質である、請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
化合物が、α４β１およびα４β７インテグリン受容体の阻害により改善されるインテグリンに媒介される障害の治療のための有効な作用物質である、請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
化合物が、炎症性障害、自己免疫性障害および細胞増殖性障害よりなる群から選択される、インテグリンに媒介される障害の治療のための有効な作用物質である、請求項１記載の化合物。
【請求項４１】
インテグリンに媒介される障害が、炎症障害、自己免疫障害、喘息、気管支収縮、再狭窄、アテローム硬化症、乾癬、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、移植片拒絶および多発性硬化症よりなる群から選択される、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
インテグリンに媒介される障害が、喘息、気管支収縮、再狭窄、アテローム硬化症、乾癬、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、移植片拒絶および多発性硬化症よりなる群から選択される、請求項４０記載の化合物。
【請求項４３】
インテグリンに媒介される障害が、喘息、気管支収縮、再狭窄、アテローム硬化症、過敏性腸症候群および多発性硬化症よりなる群から選択される、請求項４０記載の化合物。
【請求項４４】
請求項１記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項４５】
請求項１記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を混合することにより作成される製薬学的組成物。
【請求項４６】
治療上有効な量の請求項１記載の化合物をそれの必要な被験体に投与することを含んで成る、α４インテグリン受容体の阻害により改善されるインテグリンに媒介される障害の治療方法。
【請求項４７】
α４インテグリン受容体を阻害する化合物が、１種のα４インテグリン受容体の選択的アンタゴニストおよび最低２種のα４インテグリン受容体のアンタゴニストよりなる群から選択される、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
α４インテグリン受容体が、α４β１およびα４β７インテグリン受容体よりなる群から選択される、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
α４インテグリン受容体を阻害する化合物が、α４β１インテグリン受容体の選択的アンタゴニスト、α４β７インテグリン受容体の選択的アンタゴニスト、ならびにα４β１およびα４β７インテグリン受容体のアンタゴニストよりなる群から選択される、請求項４６記載の方法。
【請求項５０】
インテグリンに媒介される障害が、炎症性障害、自己免疫性障害および細胞増殖性障害よりなる群から選択される、請求項４６記載の方法。
【請求項５１】
インテグリンに媒介される障害が、炎症障害、自己免疫障害、喘息、気管支収縮、再狭窄、アテローム硬化症、乾癬、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、移植片拒絶および多発性硬化症よりなる群から選択される、請求項４６記載の方法。
【請求項５２】
インテグリンに媒介される障害が、喘息、気管支収縮、再狭窄、アテローム硬化症、乾癬、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、移植片拒絶および多発性硬化症よりなる群から選択される、請求項４６記載の化合物。
【請求項５３】
インテグリンに媒介される障害が、喘息、気管支収縮、再狭窄、アテローム硬化症、過敏性腸症候群および多発性硬化症よりなる群から選択される、請求項４６記載の化合物。
【請求項５４】
請求項１記載の化合物の治療上有効な量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日までである、請求項４６記載の方法。
【請求項５５】
治療上有効な量の請求項４４記載の製薬学的組成物をそれの必要な被験体に投与することをさらに含んで成る、請求項４６記載の方法。
【請求項５６】
請求項４４記載の製薬学的組成物の治療上有効な量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日までである、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ７がトルイル、フェニルおよびチエニルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本特許出願は、「α４インテグリンアンタゴニストとしてのアザ二環アミノ酸誘導体（ＡＺＡ−ＢＩＣＹＣＬＩＣ　ＡＭＩＮＯ　ＡＣＩＤ　ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ　ＡＳ　α４　ＩＮＴＥＧＲＩＮ　ＡＮＴＡＧＯＮＩＳＴＳ）」と題された、２０００年６月３０日に出願された米国特許出願第６０／２１５，６９５号明細書（これにより引用することにより組み込まれる）の利益を主張する。本発明は、インテグリンに媒介される障害の治療における使用のための新規化合物および方法に関する。より具体的には、本発明は、α４インテグリン受容体アンタゴニストとして有用なアザ架橋二環（ａｚａ−ｂｒｉｄｇｅｄ−ｂｉｃｙｃｌｉｃ）アミノ酸化合物の新規誘導体、限定されるものでないが炎症性、自己免疫性および細胞増殖性障害を挙げることができるインテグリンに媒介される障害の治療方法、該化合物の製造方法、ならびにそれらの中間体、誘導体および製薬学的組成物の製造方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
インテグリン受容体は、１本のα鎖および１本のβ鎖よりなる、膜貫通の非共有結合されたヘテロ二量体である。構造的接着機能を実施することに加えて、インテグリン受容体は原形質膜を横断して細胞外シグナルを伝達する。インテグリン受容体α４β１（ＶＬＡ−４ともまた称される）は、２種のタンパク質リガンド、すなわち血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）（Ｏｓｂｏｒｎ，Ｌ；ら、Ｃｅｌｌ，１９８９、５９、１２０３）もしくはタイプＩＩＩの結合セグメント（ＣＳ−１）を含有する選択的にスプライスされたフィブロネクチン変異体（Ｗａｙｎｅｒ，Ｅ．Ａ．；ら、Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．、１９８９、１０９、１３２１）のいずれかと結合することにより細胞接着を媒介する。それらのそれぞれのリガンド中のＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）トリペプチド配列を認識する、原型のインテグリン受容体α５β１、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａおよびαｖβ３と対照的に、α４β１は他の一次タンパク質配列に結合する。α４β１インテグリン受容体は、ＶＣＡＭ−１中のＧｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ（ＱＩＤＳ）およびフィブロネクチン中のＩｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ（ＩＬＤＶ）を認識する。これらの配列は、保存されたＡｓｐ残基をＲＧＤと共有するとは言え、それらはそれ以外は関係がない。加えて、最近の研究は、α４β１がマトリックスリガンド、オステオポンチンを結合することを見出した（Ｂａｙｌｅｓｓ，Ｋ．Ｊ．；ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ　Ｓｃｉ．、１９９８、１１１、１１６５）。α４β１受容体とのオステオポンチンのリガンド相互作用は、オステオポンチンが炎症を起こした肺を包含する炎症の環境で強くアップレギュレートされるため、非常に重要であるかもしれない。
【０００３】
α４β１インテグリン受容体は、肥満細胞、単核白血球、好酸球、マクロファージおよび好塩基球上で高レベルで発現される（Ａｄａｍｓ，Ｓ．Ｐ．；ら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、３４、１７９）。炎症の部位の高内皮細静脈でのサイトカインに誘導されたＶＣＡＭ−１へのα４β１の結合は、白血球／内皮細胞の接着、次いで炎症を起こした組織中への管外遊出をもたらす（Ｃｈｕｌｕｙａｎ，Ｈ．Ｅ．；ら、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．、１９９５、１６、３９１）。肺の炎症における肥満細胞および好酸球の役割は十分に確立されている。気道内皮細胞上でのＶＣＡＭ−１の発現の誘導が、肺の炎症において中心的役割を演じていると思われる。ＶＣＡＭ−１とのα４β１受容体の相互作用もまた、骨髄間質細胞への幹細胞の接着において重要な効果を発揮する（Ｓｉｍｍｏｎｓ，Ｐ．Ｊ．；ら、Ｂｌｏｏｄ、１９９２、８０、３８８）。
【０００４】
α４β７インテグリンはリンパ球およびＴ細胞上で高レベルで発現される。血管系から正常の粘膜およびリンパ様組織へのリンパ球の転送（ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）は、粘膜特異的（ｍｕｃｏｓａｌ　ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ）細胞接着分子−１（ＭＡｄＣＡＭ−１）のインテグリン受容体α４β７との接着により媒介される。炎症の環境において、免疫グロブリンスーパーファミリー接着分子ＭＡｄＣＡＭ−１は、α４β７を発現するリンパ球を特異的に結合し、そしてこれらの細胞の粘膜内皮細胞へのホーミングに関与する。ヒトＭＡｄＣＡＭ−１のクローニング研究は、ＣＤループのＬｅｕ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ（ＬＤＴＳＬ）配列が保存されていることを示した。事実、ＬＤＴに基づくペプチドは、１〜１０μＭの範囲のＩＣ５０値を伴い、ＭＡｄＣＡＭ−１／ＲＰＭＩ−８８６６細胞接着アッセイでα４β７に結合する（Ｓｈｒｏｆｆ，Ｈ．Ｎ．；ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８、８、１６０１）。
【０００５】
一般にインテグリンにより媒介される広範囲の生物学、および白血球の細胞接着受容体α４β１の病態生理学的役割についての説得力のあるデータは、インビボでのα４β１アンタゴニストの研究における興味を駆り立てた。β１インテグリンにより媒介される細胞の接着および移動は、細胞の動員過程の決定的に重要な構成要素である。インテグリンα４β１は、成長因子およびサイトカインの産生ならびにメディエーターの放出につながる細胞の活性化を支持する重要な共刺激シグナルを提供する。細胞外マトリックスの認識により、α４β１は、アポトーシスを阻害することにより活性化された細胞の生存を増大させる（Ｙｏｓｈｉｋａｗａ，Ｈ．；ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９６、１５６、１８３２）。
【０００６】
α４β１もしくはＶＣＡＭ−１に対し向けられたモノクローナル抗体は、喘息（Ｌａｂｅｒｇｅ，Ｓ．；ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ．、１９９５、１５１、８２２）、慢性関節リウマチ（Ｂａｒｂａｄｉｌｌｏ，Ｃ．；ら、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．、１９９５、１６、３７５）および炎症性腸疾患（Ｐｏｗｒｉｅ，Ｆ；ら、Ｔｈｅｒ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９５、２、１１５）のような慢性炎症性疾患の動物モデルにおいて有効な調節物質であることが示されている。低分子量のα４β１アンタゴニストの領域での初期の研究は、原型のＬｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ配列の単純な直鎖状類似物に焦点をあてていた。フェニルアセチル−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（２μＭのα４β１のＩＣ５０値を有する）は、６ｍｇ／ｋｇ、ｓｃで投与される場合に、オキサゾロンに誘発される接触性過敏症のマウスモデルにおいて、α４抗体ＰＳ／２に類似の効力を表した（Ｔａｍｒａｚ，Ｓ；ら、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．１９９５、１６、４３７）。このテトラペプチドは、高脂血症ウサギの異所性心同種移植片モデルでもまた有効であった（Ｍｏｌｏｓｓｉ，Ｓ．；ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５、９５、２６０１）。
【０００７】
喘息の動物モデルは、ペプチドアンタゴニストＢＩＯ−１２１１が好酸球増加および気道の過剰応答（ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ）を阻害することを示した（Ｌｉｎ，Ｋ−Ｃ．；ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、９２０）。ＢＩＯ−１２１１（１ｎＭのα４β１のＩＣ５０値を有する；α４β７より１０００倍選択的）の３ｍｇの噴霧用量でのアレルギーのヒツジの前処理は、抗原の攻撃後の早期および遅延性の気道応答を阻害し、そしてカルバコールに対する非特異的な気道の過剰応答の発生を予防した。これらの結果は、ＢＩＯ−１２１１のような化合物が、α４β１に作用することにより広範な多面発現性の活性を遂げてコルチコステロイドに類似の明白な効力を達成することができることを示唆する。
【０００８】
ＶＬＡ−４拮抗作用はまた、経皮的冠動脈介入後の再狭窄の減少においても有効であるかもしれない。抗α４抗体の投与は、ウサギ頸動脈の電気的損傷に関連する平滑筋細胞の移動を減弱させ（Ｋｌｉｎｇ　Ｄ、Ｆｉｎｇｅｒｌｅ　Ｊ、Ｈａｒｌａｎ　ＪＭ、Ｌｏｂｂ　ＲＲとＬａｎｇ，Ｆ、Ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ　ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ　ｉｎｖａｄｅ　ｒａｂｂｉｔ　ａｒｔｅｒｉａｌ　ｉｎｔｉｍａ　ｄｕｒｉｎｇ　ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｖｉａ　ＣＤ−１８　ａｎｄ　ＶＬＡ−４−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ａｎｄ　ｓｔｉｍｕｌａｔｅ　ｓｍｏｏｔｈ　ｍｕｓｃｌｅ　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、１９９５、７７、１１２１−１１２８）、また、動脈内膜切除術後のヒヒ頸動脈において新生内膜肥厚を低下させることが示された（Ｌｕｍｓｄｅｎ　ＡＢ、Ｃｈｅｎ　Ｃ、Ｈｕｇｈｅｓ　ＪＤ、Ｋｅｌｌｙ　ＡＢ、Ｈａｎｓｏｎ　ＳとＨａｒｋｅｒ　Ｌ、Ａｎｔｉ−ＶＬＡ−４　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｒｅｄｕｃｅｓ　ｉｎｔｉｍａｌ　ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｅｎｄａｒｔｅｒｅｃｔｏｍｉｚｅｄ　ｃａｒｏｔｉｄ　ａｒｔｅｒｙ　ｉｎ　ｎｏｎ−ｈｕｍａｎ　ｐｒｉｍａｔｅｓ、Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．、１９９７、２６、８７−９３）。さらに、ｚ抗α４抗体での処理は、ブタ冠動脈のバルーン損傷１４日後により少ない新生外膜形成およびより少ない管腔狭窄を伴った（Ｌａｂｉｎｅｚ　Ｍ、Ｈｏｆｆｅｒｔ　Ｃ、ｐｅｌｓ　Ｋ、Ａｇｇａｒａｗａｌ　Ｓ、Ｐｅｐｉｎｓｋｙ　ＲＢ、Ｌｅｏｎｗ　Ｄ、Ｋｏｔｅｌｉａｎｓｋｙ　Ｖ、Ｌｏｂｂ　ＲＲとＯ’Ｂｒｉｅｎ　ＥＯ、Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｏｎ　ａｎｄ　ａｎｔｉ−ａｌｐｈａ４　ｉｎｔｅｇｒｉｎ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｌｅｓｓ　ａｄｖｅｎｔｉｔｉａｌ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ａｆｔｅｒ　ｂａｌｌｏｏｎ　ｉｎｊｕｒｙ　ｏｆ　ｐｏｒｃｉｎｅ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ａｒｔｅｒｉｅｓ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２０００、１６、１８７−１９６）。
【０００９】
血管壁への白血球、とりわけ単球の動員は、アテローム硬化性の損傷の発生における重要な構成要素である。ＶＣＡＭ−１の発現は、ヒト（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ　ＫＤ、Ａｌｌｅｎ　ＭＤ、ＭｃＤｏｎａｌｄ　ＴＯ、Ｃｈａｉｔ　Ａ、Ｈａｒｌａｎ　ＪＭ、Ｆｉｓｈｂｅｉｎ　Ｄ、ＭｃＣａｒｔｙ　Ｊ、Ｆｅｒｇｕｓｏｎ　Ｍ、Ｈｕｄｋｉｎｓ　Ｋ、Ｂｅｎｊａｍｉｎ　ＣＤら、Ｖａｓｃｕｌａｒ　ｃｅｌｌ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１　ｉｓ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ　ｐｌａｑｕｅｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｍｏｄｅ　ｏｆ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９３、９２、９４５−９５１）、マウス（Ｎａｋａｈｉｍａ　Ｙ、Ｒａｉｎｅｓ　ＥＷ、Ｐｌｕｍｐｓ　ＡＳ、Ｂｒｅｓｌｏｗ　ＪＬとＲｏｓｓ　Ｒ、Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＶＣＡＭ−１　ａｎｄ　ＩＣＡＭ−１　ａｔ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ−ｐｒｏｎｅ　ｓｉｔｅｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ　ｏｆ　ＡｐｏＥ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ　ｍｏｕｓｅ、Ａｒｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、１９９８、１８、８４２−８５１）およびウサギ（Ｉｌｙａｍａ　Ｋ、Ｈａｊｒａ　Ｌ、Ｉｉｙａｍ　Ｍ、Ｌｉ、Ｈ、ＤｉＣｈｕｒａ　Ｍ、Ｍｅｄｏｆｆ　ＢＤとＣｙｂｕｌｓｋｙ　ＭＩ、Ｐａｔｔｅｒｎｓ　ｏｆ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｃｅｌｌ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１　ａｎｄ　ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｒａｂｂｉｔ　ａｎｄ　ｍｏｕｓｅ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ　ｌｅｓｉｏｎ　ａｎｄ　ａｔ　ｓｉｔｅｓ　ｐｒｅｓｄｉｓｐｏｓｅｄ　ｔｏ　ｌｅｓｉｏｎ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、１９９９、８５、１９９−２０７）におけるアテローム硬化性の損傷中の内皮細胞上で報告されている。さらに、白血球上のα４β１を封鎖する結合セグメント−１（ＣＳ−１）の合成のペプチド模倣物は、高脂肪餌で維持された野性型マウスおよび低密度リポタンパク質ヌル突然変異（ＬＤＬＲ　−／−）をもつマウスの双方で、大動脈洞での低下された白血球のホーミングおよび脂質蓄積を立証した（Ｓｈｉｈ　ＰＴ、Ｂｒｅｎｎａｎ　Ｍ−Ｌ、Ｖｏｒａ　ＤＫ、Ｔｅｒｒｉｔｏ　ＭＣ、Ｓｔｒａｈｌ　Ｄ、Ｅｌｉｃｅｓ　ＭＪ、Ａｌｄｏｎｓ　ＪとＢｅｒｌｉｎｅｒ　ＪＡ、Ｂｌｏｃｋｉｎｇ　ｖｅｒｙ　ｌａｔｅ　ａｎｔｉｇｅｎ−４　ｉｎｔｅｇｒｉｎ　ｄｅｃｒｅａｓｅｓ　ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ　ｅｎｔｒｙ　ａｎｄ　ｆａｔｔｙ　ｓｔｒｅａｋ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｍｉｃｅ　ｆｅｄ　ａｎ　ａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃ　ｄｉｅｔ、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、１９９９、８４、３４５−３５１）。ＡｐｏＥ　−／−マウス（これらのマウスはヒトで観察されるものに類似の進行した損傷を伴う自発性の動脈のアテローム硬化性損傷を発生する）からの単離された頸動脈を使用する研究において、ＶＣＡＭ−１に対する封鎖抗体での投与は、早期のアテローム硬化性内皮細胞上の単球もしくはＵ��３７細胞の接着の大多数を阻害した。加えて、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチン双方へのα４β１の結合を阻害するペプチドもまたこのモデルで有効であった（Ｈｕｏ　Ｙ、Ｈａｆｅｚ−Ｍｏｇｈａｄｅｍ　ＡとＬｅｙ　Ｋ、Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｃｅｌｌ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１　ａｎｄ　ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ　ｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇ　ｓｅｇｍｅｎｔ−１　ｉｎ　ｍｏｎｏｃｙｔｅ　ｒｏｌｌｉｎｇ　ａｎｄ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｏｎ　ｅａｒｌｙ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ　ｌｅｓｉｏｎｓ、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、２０００、８７、１５３−１５９）。これらのデータは、早期および進行したアテローム硬化性損傷中での白血球の動員の調節におけるａ４β１の役割を支持する。
【００１０】
ＭＡｄＣＡＭ−１もしくはインテグリンα４β７に対する抗体は、インビトロでの親和性精製されたＭＡｄＣＡＭ−１もしくはＭＡｄＣＡＭ−１トランスフェクション体へのリンパ球の結合を阻害する（Ｈａｍａｎｎ，Ａ．；ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４、１５２、３２８２）。該抗体はまたパイエル板への白血球の局在化も封鎖する。マウスＭＡｄＣＡＭ−１は、α４β７陽性のヒトリンパ球細胞系およびα４β７の高い記憶Ｔ細胞のみを認識する。炎症におけるα４β７のインビボの役割は、非肥満マウスの慢性に炎症を起こした膵中のＨＥＶ型管上でのＭＡｄＣＡＭ−１の増大された発現により示唆されている（Ｈａｎｎｉｎｅｎ、Ａ．Ｃ．；ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９３、９２、２５０９）。事実、動物モデルは、大腸炎（Ｆｏｎｇ，Ｓ．；ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．１９９７、１６、２９９）および膵島のリンパ球性炎症もしくは糖尿病の発症（Ｙａｎｇ，Ｘ．；ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ　１９９７、４６、１５４２）の双方におけるα４β７の有意の機能を強調する。
【００１１】
ＰＣＴ出願第ＷＯ　９８／５３８１４号明細書は、式：
【００１２】
【化１１】
2004506612.tif 000003
【００１３】
のＶＬＡ−４のアンタゴニストかつ／もしくはα４β７アンタゴニストとしての複素環アミド化合物、
またはそれらの製薬学的に許容できる塩
を記述し、式中、
Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃｙ、Ｃｙ−アルキル、Ｃｙ−アルケニルもしくはＣｙ−アルキニルであり；ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはＲａで場合によっては置換され；また、ＣｙはＲｂで場合によっては置換され；Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはＲａで場合によっては置換され；また、アリールおよびヘテロアリールはＲｂで場合によっては置換され；Ｒ３は水素、アルキル、ＣｙもしくはＣｙ−アルキルであり；ここでアルキルはＲａで場合によっては置換され；そしてＣｙはＲｂで場合によっては置換され；Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃｙ、Ｃｙ−アルキル、Ｃｙ−アルケニルもしくはＣｙ−アルキニルであり；ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルはフェニルおよびＲｘで場合によっては置換され；また、ＣｙはＲｙで場合によっては置換されるか；または、Ｒ３、Ｒ４およびそれらが結合される原子は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含有する単もしくは二環を形成し；Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはＲｘで場合によっては置換され；また、アリールおよびヘテロアリールはＲｙで場合によっては置換されるか；または、Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合される炭素は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜７員の単もしくは二環を形成し；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＲｄもしくはＲｘからそれぞれ独立に選択されるか；またはＲ６、Ｒ７およびＲ８の２つならびに双方が結合される原子、もしくはＲ６、Ｒ７およびＲ８の２つならびにそれらが結合される２個の隣接する原子が一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和もしくは不飽和の単環を形成し；ＲａはＣｙもしくはＲｘから選択される基であり；ここでＣｙはＲｃで場合によっては置換され；ＲｂはＲａ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから選択される基であり；ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールはＲｃで場合によっては置換され；Ｒｂはハロゲン、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＮＲｆＲｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇもしくはＣＮであり；ＲｄおよびＲｅは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣｙおよびＣｙ−アルキルから独立に選択され；ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙはＲｃで場合によっては置換されるか；または、ＲｄおよびＲｅはそれらが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環を形成し；ＲｆおよびＲｇは水素、アルキル、ＣｙおよびＣｙ−アルキルから独立に選択され；ここでＣｙはアルキルで場合によっては置換されるか；または、ＲｆおよびＲｇはそれらが結合される炭素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の環を形成し；Ｒｈは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくは−ＳＯ２Ｒｉであり；ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはＲａで場合によっては置換され；また、アリールおよびヘテロアリールはＲｂで場合によっては置換され；Ｒｉはアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリールであり；ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはそれぞれＲｃで場合によっては置換され；Ｒｋは−ＯＲｄ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、−ＣＦ３、オキソ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＳＯ２Ｒｉ、−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、−ＯＳ（Ｏ２）ＯＲｄもしくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｄ）２であり；ＲｙはＲｋ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルから選択される基であり；ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはそれぞれＲｘで場合によっては置換され；Ｃｙはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり；ｍは１から２までの整数であり；ｎは１から１０までの整数であり；Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｄ）（ＯＲｅ）、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｈもしくは−５−テトラゾリルであり；Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｅＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）もしくはＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）であり；ＺおよびＡは−Ｃ−および−Ｃ−Ｃ−から独立に選択され；そして、Ｂは結合、−Ｃ−、−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択されるヘテロ原子；ならびに−Ｓ（Ｏ）ｍ−よりなる群から選択される。開示される典型的な化合物のいくつかを例示する特定の例は、以下の典型的な式を有する：
【００１４】
【化１２】
2004506612.tif 000004
【００１５】
ＰＣＴ出願第ＷＯ　００／４３３５４号明細書は、式：
【００１６】
【化１３】
2004506612.tif 000005
【００１７】
の、ＶＬＡ−４により媒介される白血球の接着の阻害剤としての多環式化合物；およびそれらの製薬学的に許容できる塩
を記述し、
式中、環Ａは多環架橋シクロアルキル、多環架橋シクロアルケニルもしくは多環架橋複素環基であるが、但し、多環の架橋複素環基はラクタムを含有せず、またさらにここで、前記多環架橋シクロアルキル、多環架橋シクロアルケニルもしくは多環架橋複素環基は、置換の可能ないずれの環原子上でも、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアノジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（ここで各Ｒは独立に水素もしくはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（ここでＲは水素もしくはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’］２および−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’］２（ここで各Ｒ’はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環よりなる群から独立に選択される）、モノおよびジアルキルアミノ、モノおよびジ（置換アルキル）アミノ、モノおよびジアリールアミノ、モノおよびジ置換アリールアミノ、モノおよびジヘテロアリールアミノ、モノおよびジ置換ヘテロアリールアミノ、モノおよびジ複素環アミノ、モノおよびジ置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択される異なる置換基を有する非対称二置換アミン、ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどのような慣習的な封鎖基により封鎖されたアミノ基を有する置換アルキル基、または−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環ならびに−ＳＯ２ＮＲＲ（ここでＲは水素もしくはアルキルである）で置換されたアルキル／置換アルキル基よりなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換され；Ｒ１は：（ａ）−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒ−Ｒ５（ここでＲ５は−Ｏ−Ｚ−ＮＲ６Ｒ６’および−Ｏ−Ｚ−Ｒ７よりなる群から選択され、ここでＲ６およびＲ６’は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環よりなる群から独立に選択され、また、ここでＲ６およびＲ６’は結合されて複素環もしくは置換複素環を形成し、Ｒ７は複素環および置換複素環よりなる群から選択され、そしてＺは−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−よりなる群から選択され、Ａｒはアリール、ヘテロアリール、置換アリールもしくは置換ヘテロアリールであり、ｘは１から４までの整数である）；（ｂ）Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ１−１０アルキル−、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ２−１０アルケニル−、Ａｒ１−Ａｒ２−Ｃ２−１０アルキニル−（ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は独立に、そのそれぞれがＲｂから独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されるアリールもしくはヘテロアリールであり；アルキル、アルケニルおよびアルキニルはＲａから独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換される）；（ｃ）−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒ−Ｒ８（ここでＲ８は複素環もしくは置換複素環であり；Ａｒはアリール、ヘテロアリール、置換アリールもしくは置換ヘテロアリールであり、ｘは１から４までの整数である）；（ｄ）−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒ−Ｒ９（ここでＲ９は−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニルもしくは−Ｃ２−１０アルキニルであり、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはＲａから選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；Ａｒはアリール、ヘテロアリール、置換アリールもしくは置換ヘテロアリールであり、ｘは１から４までの整数である）；（ｅ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｃｙ−（ここで、Ｃｙは、から選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換される）よりなる群から選択され、Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−１０アルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはＲａから選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され、また、アリールおよびヘテロアリールはＲｂから独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；Ｒ３は水素、Ｒｂから独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されるＲａ、およびＣｙから独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されるＣ１−１０アルキルよりなる群から選択され；ＲａはＣｙ、−ＯＲｄ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、ＮＲｄＲｅ、−Ｏ（ＣＮＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から選択され；ここでＣｙはＲｃから独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；ＲｂはＲａ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールはＲｃから独立に選択される基で場合によっては置換され；Ｒｃはハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ３、およびアリールオキシよりなる群から選択され；ＲｄおよびＲｅは水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１−１０アルキルから独立に選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙはＲｃから独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されるか；または、ＲｄおよびＲｅはそれらが結合される原子と一緒になって、酸素、イオウおよび窒素から独立に選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含有する５ないし７員の複素環を形成し；ＲｆおよびＲｇは水素、Ｃ１−１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１−１０アルキルから独立に選択されるか；またはＲａ　ＲｆおよびＲａ　Ｒ９は、それらが結合される炭素と一緒になって、酸素、イオウおよび窒素から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の環を形成し；Ｒｈは水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シアノ、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキルもしくは−ＳＯ２Ｒｉよりなる群から選択され；ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはＲａから独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；また、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれＲｂから独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；ＲｉはＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルおよびアリールよりなる群から選択され；ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはそれぞれＲｃから独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；Ｃｙはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり；Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｄ）（ＯＲｅ）、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｈおよび−５−テトラゾリルよりなる群から選択され；ｍは１から２までの整数であり；ｎは１から１０までの整数である。この発明の好ましい化合物は式ＩＩ：
【００１８】
【化１４】
2004506612.tif 000006
【００１９】
およびそれらの製薬学的に許容できる塩により表され、
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上に定義されたとおりであり；Ｙは水素、Ｒｄ、Ｃｙ、−ＯＲｄ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から選択され；ここでＣｙはＲｃから独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；ここでＣｙ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ｍおよびｎは本明細書で定義されるとおりであり；Ｒ４はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニル−アミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオールヘテロアリール、置換チオールヘテロアリール、チオール複素環、置換チオール複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（ここで各Ｒは独立に水素もしくはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、―ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換複素環（ここでＲは水素もしくはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’］２および−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’］２（ここで各Ｒ’はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環よりなる群から独立に選択される）、モノおよびジアルキルアミノ、モノおよびジ（置換アルキル）アミノ、モノおよびジアリールアミノ、モノおよびジ置換アリールアミノ、モノおよびジヘテロアリールアミノ、モノおよびジ置換ヘテロアリールアミノ、モノおよびジ複素環アミノ、モノおよびジ置換複素環アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択される多様な置換基を有する非対称二置換アミン、ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどのような慣習的な封鎖基により封鎖されたアミノ基を有する置換アルキル基、または、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、−ＳＯ２−置換複素環および−ＳＯ２ＮＲＲ（ここでＲは水素もしくはアルキルである）で置換されたアルキル／置換アルキル基；あるいはＲｂ（ここでＲｂは上で定義されたとおりである）よりなる群から選択され；Ｘ２は、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケノキシ、置換アルケノキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、置換シクロアルケノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシおよび−ＮＲ’’Ｒ’’（ここで各Ｒ’’は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環よりなる群から独立に選択される）；もしくはＲｄ（ここでＲｄは上で定義されるとおりである）よりなる群から選択され；ｖは０から３までの範囲にわたる整数である。
【００２０】
これらの参考文献に記述される式により表される構造的位相は、本発明の化合物により表されるものと有意に異なる。
【００２１】
従って、α４インテグリン受容体アンタゴニスト；より具体的にはα４β１およびα４β７インテグリン受容体であるアザ架橋二環化合物を提供することが、本発明の一目的である。アザ架橋二環アミノ酸化合物の誘導体、組成物、中間体およびそれらの誘導体の製造方法を提供することもまた本発明の一目的である。限定されるものでないが炎症性、自己免疫性および細胞増殖性障害を挙げることができるα４β１およびα４β７インテグリン受容体の阻害により改善される、インテグリンに媒介される障害の治療方法を提供することが、本発明のさらなる一目的である。
【００２２】
（発明の要約）
本発明は、式（Ｉ）：
【００２３】
【化１５】
2004506612.tif 000007
【００２４】
を有するアザ架橋二環化合物；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体に向けられ、
式中
Ｙは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＳＯ２−よりなる群から選択され；
Ｒ１はＲ７およびＲ８よりなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、結合、水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−８アルキルはＲ９から独立に選択される１ないし３個の置換基で場合によっては置換されるが、但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４もしくはＲ５は、以下の単環がＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から形成されてよい単環を形成する場合には結合のみであることができ；
Ｒ２およびＲ３が結合およびＣ１−８アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはＲ２およびＲ３双方がＣ１−８アルキルである場合は、Ｒ２およびＲ３はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する４ないし７員の単環を形成することができ；
Ｒ３およびＲ４が結合およびＣ１−８アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはＲ３およびＲ４双方がＣ１−８アルキルである場合は、Ｒ３およびＲ４はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する５ないし７員の単環を形成することができ；
Ｒ３およびＲ５が結合およびＣ１−８アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはＲ３およびＲ５双方がＣ１−８アルキルである場合は、Ｒ３およびＲ５はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する４ないし７員の単環を形成することができ；
Ｒ４およびＲ５が結合およびＣ１−８アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはＲ４およびＲ５双方がＣ１−８アルキルである場合は、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する４ないし７員の単環を形成することができ；
Ｒ６は場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｒ１０、Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１０）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｏ−Ｒ１０およびＲ１０−（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基であり；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１４は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立に選択され；ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルは１ないし３個のオキソ置換基で場合によっては置換され；また、ここで、アリールおよびヘテロアリール置換基ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換され；
Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１７は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルよりなる群から独立に選択され；ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニルは、Ｒ１４から独立に選択される１ないし３個の置換基で末端の炭素上で場合によっては置換され；
Ｒ１１は水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から選択され；
Ａは、Ｒ１３から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ３がＣ１−８アルキルである場合は、場合によっては、ＡおよびＲ３はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する５ないし７員の単環を形成してよく；
Ｒ４がＣ１−８アルキルである場合は、場合によっては、ＡおよびＲ４はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する５ないし７員の単環を形成してよく；
Ｒ５がＣ１−８アルキルである場合は、場合によっては、ＡおよびＲ５はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個のヘテロ原子を場合によっては含有する３ないし７員の単環を形成してよく；そして
Ｂ１およびＢ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるＣ１−８アルキレンおよびＣ２−８アルケニレンよりなる群から独立に選択される。
【００２５】
本発明の一態様は、式（ＩＩ）：
【００２６】
【化１６】
2004506612.tif 000008
【００２７】
を有するアザ架橋二環化合物；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体に向けられ、
式中
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−よりなる群から選択され；
Ｒ１はＲ７およびＲ８よりなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は結合、水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−８アルキルは、Ｒ９から独立に選択される１ないし３個の置換基で場合によっては置換されるが；但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下の単環がＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から形成されてよい単環を形成する場合には結合のみであることができ：
Ｒ２およびＲ３が結合およびＣ１−８アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはＲ２およびＲ３双方がＣ１−８アルキルである場合は、Ｒ２およびＲ３はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する４ないし７員の単環を形成し；
Ｒ３およびＲ４が結合およびＣ１−８アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはＲ３およびＲ４双方がＣ１−８アルキルである場合は、Ｒ３およびＲ４はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する５ないし７員の単環を形成し；
Ｒ３およびＲ５が結合およびＣ１−８アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはＲ３およびＲ５双方がＣ１−８アルキルである場合は、Ｒ３およびＲ５はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する４ないし７員の単環を形成し；
Ｒ４およびＲ５が結合およびＣ１−８アルキルを含んで成る場合、もしくは場合によってはＲ４およびＲ５双方がＣ１−８アルキルである場合は、Ｒ４およびＲ５はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する４ないし７員の単環を形成し；
Ｒ６は場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｒ１０、Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１０−）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１０）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｏ−Ｒ１０およびＲ１０−（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基であり；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１４は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立に選択され；ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルは１ないし３個のオキソ置換基で場合によっては置換され；また、ここでアリールおよびヘテロアリール置換基ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換され；
Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１７は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニルは、Ｒ１４から独立に選択される１ないし３個の置換基で末端の炭素上で場合によっては置換され；
Ｒ１１は水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から選択され；
Ａは、Ｒ１３から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ３がＣ１−８アルキルである場合は、場合によっては、ＡおよびＲ３はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する５ないし７員の単環を形成し；
Ｒ４がＣ１−８アルキルである場合は、場合によっては、ＡおよびＲ４はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する５ないし７員の単環を形成し；
Ｒ５がＣ１−８アルキルである場合は、場合によっては、ＡおよびＲ３はそれぞれが結合される原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から独立に選択される１ないし２個のヘテロ原子を場合によっては含有する３ないし７員の単環を形成し；
Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるＣ１−８アルキレンおよびＣ２−８アルケニレンよりなる群から選択され；そして、
ｎは１から２までの整数である。
【００２８】
本発明の一態様はまた、本アザ架橋二環化合物、組成物、それらの中間体および誘導体の製造方法にも向けられる。本発明の別の態様は、本発明の化合物を含んで成る製薬学的組成物に向けられる。
【００２９】
本発明のアザ架橋二環アミノ酸誘導体は有用なα４インテグリン受容体アンタゴニスト、そしてより具体的にはα４β１およびα４β７インテグリン受容体アンタゴニストである。本発明のさらなる一態様は、限定されるものでないが炎症性、自己免疫性および細胞増殖性障害を挙げることができる、α４β１およびα４β７インテグリン受容体の阻害により改善される、インテグリンに媒介される障害の治療方法に向けられる。本発明の一具体的説明において、炎症性、自己免疫性および細胞増殖性障害は、限定されるものでないが、炎症および自己免疫、喘息および気管支収縮、再狭窄およびアテローム硬化症、乾癬、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、移植片拒絶ならびに多発性硬化症を挙げることができる。
【００３０】
（詳細な記述）
われわれは、立体化学と組合せの、フェニルアラニンアミノ酸のフェニル基上の置換基の位置および型が、本発明のアザ架橋二環化合物のα４β１およびα４β７インテグリン受容体アンタゴニスト活性に対する有意の影響を有することを発見した。上の一般的記述に関して、式（Ｉ）を有するある種の化合物が好ましい。
【００３１】
本発明のアザ架橋二環化合物の好ましい態様は、フェニルアラニンアミノ酸のフェニル基がパラ位でＲ６で置換される化合物を包含する。α４β１およびα４β７インテグリン受容体アンタゴニストとしての本発明のある種のアザ架橋二環化合物の活性が、フェニルアラニンアミノ酸のフェニル基がメタ位でＲ６で置換される場合に有意に減少することを立証する実験結果を本明細書でさらに開示する。
【００３２】
本化合物の好ましい態様はまた、Ｒ６がベンゾ縮合されたヘテロシクリル、アリール、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ウレイド（ここで末端アミノはジアルキル置換される）、アミノカルボニルオキシ（ここでアミノはジアルキル置換される）およびアリール（Ｃ１−８）アルコキシであるアザ架橋二環化合物も包含する。実験結果は、α４β１およびα４β７インテグリン受容体アンタゴニストとしてのある種の化合物の活性が、Ｒ６のアリールおよびヘテロアリール部分がオルト位でさらに一もしくは二置換される場合に有意に増大することを立証すると思われる。
【００３３】
本発明の化合物の構造に関する上の発見に加え、われわれは、立体化学がある種の化合物のα４β１およびα４β７インテグリン受容体アンタゴニスト活性に有意に影響を及ぼすことを実験的に決定した。α４β１およびα４β７インテグリン受容体アンタゴニストとしての活性を立証するラセミ混合物に加え、実験結果は、個々のジアステレオマーがそれぞれ、α４β１およびα４β７インテグリン受容体アンタゴニストとしての有意に増大されたかもしくは有意に減少されたかのいずれかの活性を有することを示した。
【００３４】
例えば、表１はラセミ混合物、ならびに分割された（Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマーのα４β１およびα４β７インテグリン受容体アンタゴニスト活性をＩＣ５０値として比較する。
【００３５】
【表４】
2004506612.tif 000009
【００３６】
該ラセミ混合物は分割されたジアステレオマーに比較して有意の活性を有するとは言え、（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマーは（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマーよりも高い活性を一般に有するようである。本発明の範囲は、制限なしに、限定されるものでないが本発明の化合物の（Ｒ／Ｓ，Ｓ）、（Ｒ／Ｓ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ／Ｓ）、（Ｒ，Ｒ／Ｓ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）および（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマーならびに鏡像異性体を挙げることができる全部のラセミ混合物、鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することを意図している。
【００３７】
好ましい態様は、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−よりなる群から選択されるアザ架橋二環化合物である。より好ましくは、Ｙは−ＳＯ２−から選択される。
【００３８】
好ましい態様は、Ｒ１がＲ７から選択される化合物を包含する。Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるアリールおよびヘテロアリールよりなる群から好ましく選択され；また、ここで、アリールおよびヘテロアリール置換基ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換される。最も好ましい態様は、Ｒ７がトルイル、フェニルおよびチエニルよりなる群から選択される化合物を包含する。
【００３９】
好ましい態様は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される化合物を包含する。より好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素およびメチルよりなる群から独立に選択される。
【００４０】
好ましい態様は、Ｒ６が場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｒ１０、Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０およびＲ１０−（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基である化合物を包含する。より好ましくは、Ｒ６が場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｒ１０、Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０およびＲ１０−（Ｃ１−４）アルコキシよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基である。最も好ましくは、Ｒ６は、Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０およびＲ１０−メトキシよりなる群から選択される１個の置換基である。
【００４１】
好ましい態様は、Ｒ１０が、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される化合物を包含し；ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルは１ないし３個のオキソ置換基で場合によっては置換され；また、ここで、アリールカルボニル置換基のアリール部分は、Ｃ１−８アルコキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換される。
【００４２】
より好ましくは、Ｒ１０が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルは１ないし３個のオキソ置換基で場合によっては置換され；また、ここで、アリールカルボニル置換基のアリール部分はＣ１−４アルコキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換される。
【００４３】
最も好ましくは、Ｒ１０は、シクロプロピル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニル、チエニル、１Ｈ−ピロリルおよびピリジニルよりなる群から選択され；ここで、シクロプロピル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニル、チエニル、１Ｈ−ピロリルおよびピリジニルは、塩素、フッ素、臭素、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシル、フェニルカルボニル（ここでフェニルカルボニルのフェニル部分はメトキシから選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される）、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；ここで１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリルはオキソで場合によっては置換され；また、ここで２−アザビシクロ［２．２．２］オクチルはフェニルスルホニルで場合によっては置換される。
【００４４】
好ましい態様は、Ｒ１２が、Ｒ１４で末端の炭素上で場合によっては置換されるＣ１−８アルキルおよびＣ２−８アルキニルよりなる群から選択される化合物を包含する。より好ましくは、Ｒ１２は、Ｒ１４で末端の炭素上で場合によっては置換されるＣ１−４アルキルおよびＣ２−４アルキニルよりなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ１２はｔ−ブチルおよびエチニルよりなる群から選択され；ここでエチニルは置換基Ｒ１４で末端の炭素上で場合によっては置換される。
【００４５】
好ましい態様は、Ｒ１４が、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるアリールであり；また、ここでアリールおよびヘテロアリール置換基ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換される化合物を包含する。最も好ましくは、Ｒ１４は最も好ましくはフェニルおよびＣ１−８アルキルフェニルよりなる群から選択される。
【００４６】
好ましい態様は、Ｒ１１が水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択される化合物を包含する。より好ましくは、Ｒ１１は水素である。
【００４７】
好ましい態様は、Ａがメチレンおよびエチレンよりなる群から選択される化合物を包含する。最も好ましくは、Ａはメチレンである。
【００４８】
好ましい態様は、Ｂ１およびＢ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるＣ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンよりなる群から独立に選択される化合物を包含する。
【００４９】
より好ましくは、Ｂ１およびＢ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ）２−よりなる群から独立に選択される。またより好ましくは、Ｂ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換される−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ）２−よりなる群から選択され、そしてそのＢ２が−（ＣＨ２）２−から選択される。最も好ましくは、Ｂ１は−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ）２−よりなる群から選択される。
【００５０】
本発明のアザ架橋二環アミノ酸化合物の態様は、式：
【００５１】
【化１７】
2004506612.tif 000010
【００５２】
［式中、Ｂ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、ＡおよびＲ６は：
【００５３】
【表５】
2004506612.tif 000011
【００５４】
【表６】
2004506612.tif 000012
【００５５】
【表７】
2004506612.tif 000013
【００５６】
【表８】
2004506612.tif 000014
【００５７】
よりなる群から独立に選択される］
の表ＩＩに示される式（Ｉ）の化合物
ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体
を包含する。
【００５８】
本発明の一態様は、式（ＩＶ）
【００５９】
【化１８】
2004506612.tif 000015
【００６０】
［式中
Ｒ１６はハロゲン、混合無水物（ｍｉｘｅｄ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）およびヒドロキシよりなる群から選択される］
の化合物を、
式（Ｖ）
【００６１】
【化１９】
2004506612.tif 000016
【００６２】
の化合物と、
適切なカップリング剤、塩基および溶媒の存在下で反応させて式（ＩＩ）の化合物を形成させることを含んで成る、
式（ＩＩＩ）：
【００６３】
【化２０】
2004506612.tif 000017
【００６４】
の中間体化合物、
ならびにその製薬学的に許容できる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体の製造方法であり、
式中
Ｒ１はＲ７およびＲ８よりなる群から選択され；
Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１４は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールスルホニル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立に選択され；ここでシクロアルキルおよびヘテロシクリルはオキソから独立に選択される１ないし３個の置換基で場合によっては置換され；また、ここで、アリールおよびヘテロアリール置換基、ならびにアリールカルボニル置換基のアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換され；
Ｒ８、Ｒ１２およびＲ１７は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニルは、Ｒ１４から独立に選択される１ないし３個の置換基で末端の炭素上で場合によっては置換され；
Ｒ１５はヒドロキシ、アミノ、ＮＯ２およびＲ６よりなる群から選択され；
Ｒ６は場合によっては存在し、かつ、ハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｒ１０、Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１０）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１、Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２、Ｒ１７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｏ−Ｒ１０およびＲ１０−（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基であり；
Ｒ１１は水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から選択され；そして
Ｂ１およびＢ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８ジアルキル）アミノ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるＣ１−８アルキレンおよびＣ２−８アルケニレンよりなる群から独立に選択される。
【００６５】
本発明の方法の好ましい一態様において、Ｒ１５はヒドロキシ、ヨウ素、臭素およびＮＯ２よりなる群から選択される置換基である。
【００６６】
他の好ましい態様は、式：
【００６７】
【化２１】
2004506612.tif 000018
【００６８】
【化２２】
2004506612.tif 000019
【００６９】
の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００７０】
本発明の化合物は製薬学的に許容できる塩の形態で存在してもまたよい。医薬での使用のため、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬学的に許容できる塩」と称する（Ｒｅｆ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、１９８６、３３、２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９９７（Ｊａｎ）、６６、１、１）。しかしながら、他の塩が本発明の化合物もしくはそれらの製薬学的に許容できる塩の製造で有用であるかもしれない。代表的な有機もしくは無機酸は、限定されるものでないが塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸もしくはトリフルオロ酢酸を挙げることができる。代表的な有機もしくは無機塩基は、限定されるものでないがベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のような塩基性もしくは陽イオン性の塩を挙げることができる。
【００７１】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般に、こうしたプロドラッグは、必要とされる化合物にインビボで容易に転化できる化合物の機能的誘導体であることができる。従って、本発明の治療方法において、「投与すること」という用語は、とりわけ開示される化合物もしくはとりわけ開示されなくてもよいがしかし被験体への投与後に明記された化合物にインビボで転化する化合物を用いての記述される多様な障害の治療を包含する。適するプロドラッグ誘導体の選択および製造のための慣習的手順は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、エルゼビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５に記述される。
【００７２】
本発明の化合物が最低１個のキラル中心を有する場合、それらは従って鏡像異性体として存在するかもしれない。化合物が２個もしくはそれ以上のキラル中心を所有する場合、それらは付加的にジアステレオマーとして存在するかもしれない。本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は調製的クロマトグラフィーのような慣習的技術により分離してよい。該化合物は、ラセミ化合物の形態で、または立体特異的合成もしくは分割のいずれかにより個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして製造してよい。該化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／もしくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学的に活性の酸との塩形成による立体異性体の対の形成、次いで分別結晶および遊離塩基の再生のような標準的技術により、それらの構成要素の鏡像異性体もしくはジアステレオマーに分割してよい。該化合物はまた、立体異性のエステルもしくはアミドの形成、次いでクロマトグラフィー分離およびキラル補助剤の除去によっても分割してよい。あるいは、該化合物はキラルなＨＰＬＣカラムを使用して分割してよい。それらの全部の立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体は本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
【００７３】
本発明の化合物の製造工程のいずれかの間に、関係する分子のいずれか上の感受性もしくは反応性の基を保護することが必要かつ／もしくは望ましいかもしれない。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、プレナム　プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）、１９７３；およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョン　ワイリー　アンド　サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ）、１９９１に記述されるもののような慣習的保護基によって達成してよい。保護基は、便宜的な後の段階で、当該技術分野で既知の方法を使用して除去してよい。
【００７４】
さらに、該化合物の結晶形のいくつかは多形として存在してよく、そしてそれ自体本発明に包含されることを意図している。加えて、該化合物のいくつかは、水（すなわち水和物）もしくは普遍的有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、そしてこうした溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００７５】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アルキル」および「アルコキシ」は、単独で使用されるにしろ置換基の部分として使用されるにしろ、１ないし８個の炭素原子もしくはこの範囲内のいずれかの数を有する直鎖状および分枝状の炭素鎖を指す。同様に、アルケニルおよびアルキニル基は、２ないし８個の炭素原子もしくはこの範囲内のいずれかの数を有する直鎖および分枝状鎖のアルケンおよびアルキンを包含し、ここでアルケニル鎖は該鎖中に最低１個の二重結合を有し、また、アルキニル鎖は該鎖中に最低１個の三重結合を有する。アルコキシ基は、前述された直鎖もしくは分枝状鎖のアルキル基から形成される酸素エーテルである。
【００７６】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「オキソ」は、単独で使用されるにしろ置換基の部分として使用されるにしろ、炭素もしくはイオウ原子のいずれかへのＯ＝を指す。例えば、フタルイミドおよびサッカリンはオキソ置換基をもつ化合物の例である。
【００７７】
本明細書で使用されるところの「シクロアルキル」という用語は、３から８個までの環炭素および好ましくは５ないし７個の環炭素を含有する場合によっては置換された安定な飽和もしくは部分的に飽和の単環もしくは二環系を指す。こうした環状アルキル環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチルを包含する。
【００７８】
本明細書で使用されるところの「ヘテロシクリル」という用語は、炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される１から３個までのヘテロ原子よりなる、場合によっては置換された安定な飽和もしくは部分的に飽和の５もしくは６員の単環もしくは二環系を指す。ヘテロシクリル基の例は、限定されるものでないがピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニルもしくは３−ピロリニルを包含する）、ピロリジニル、ジオキソラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニルもしくはピペラジニルを挙げることができる。ヘテロシクリル基は、安定な構造の創製をもたらすいかなるヘテロ原子もしくは炭素原子で結合してもよい。
【００７９】
本明細書で使用されるところの「アリール」という用語は、炭素原子よりなる安定な６員の単環もしくは１０員の二環の芳香族環系を含んで成る、場合によっては置換される芳香族基を指す。アリール基の例は、限定されるものでないがフェニルもしくはナフタレニルを挙げることができる。
【００８０】
本明細書で使用されるところの「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される１から３個までのヘテロ原子よりなる、安定な５もしくは６員の単環芳香族環系または９もしくは１０員のベンゾ縮合されたヘテロ芳香族環系を表す。ヘテロアリール基は、安定な構造の創製をもたらすいかなるヘテロ原子もしくは炭素原子で結合してもよい。
【００８１】
「アリールアルキル」という用語はアリール基（例えばベンジル、フェネチル）で置換されたアルキル基を意味する。「アリールアルコキシ」という用語はアリール基で置換されたアルコキシ基（例えばベンジルオキシ、フェネトキシ、など）を示す。同様に、「アリールオキシ」という用語はアリール基で置換されたオキシ基（例えばフェノキシ）を示す。
【００８２】
「アルキル」もしくは「アリール」という用語、またはそれらの接頭辞の語根のいずれかが置換基の名称中に出現する（例えばアラルキル、アルキルアミノ）場合はいつも、それは「アルキル」および「アリール」について上に示された制限を包含すると解釈されるべきである。炭素原子の指示される数（例えばＣ１−６）は、アルキルもしくはシクロアルキル部分中の炭素原子の数、またはアルキルがその接頭辞の語根として出現するより大きな置換基のアルキル部分を独立に指す。
【００８３】
分子中の特定の位置のいかなる置換基もしくは変数の定義もその分子中のほかの場所のその定義に依存しないことを意図している。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定でありかつ当該技術分野で既知の技術ならびに本明細書に示される方法により容易に合成することができる化合物を提供するように当業者により選択することができることが理解される。
【００８４】
本発明のアザ架橋二環アミノ酸化合物は、限定されるものでないが炎症性、自己免疫性および細胞増殖性障害を挙げることができる、α４β１およびα４β７インテグリン受容体の阻害により改善される、多様なインテグリンに媒介される障害を治療するための有用なα４インテグリン受容体アンタゴニスト、ならびにより具体的にはα４β１およびα４β７インテグリン受容体アンタゴニストである。
【００８５】
本発明の具体的説明は製薬学的に許容できる担体および上述される化合物のいずれかを含んで成る製薬学的組成物である。本発明の具体的説明はまた、上述される化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することにより作成される製薬学的組成物である。本発明のさらなる具体的説明は、上述される化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物の作成方法である。本発明はまた、製薬学的に許容できる担体とともに本発明の１種もしくはそれ以上の化合物を含んで成る製薬学的組成物も提供する。
【００８６】
本発明の一例は、治療上有効な量の上述される化合物もしくは製薬学的組成物のいずれかを被験体に投与することを含んで成る、それの必要な被験体におけるインテグリンに媒介される障害の治療方法である。それの必要な被験体におけるインテグリンに媒介される障害を治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用もまた本発明に包含される。
【００８７】
インテグリンに媒介される障害の治療方法が本発明をさらに例示し、ここで、該化合物の治療上有効な量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日までである。
【００８８】
本発明の方法によれば、本明細書に記述される製薬学的組成物の個々の成分は治療の経過の間の異なる時点で別個に、または分割されたもしくは単一の組合せ剤の形態で同時に投与することができる。本発明は従って、同時もしくは交互の治療の全部のこうしたレジメンを包含すると理解されるべきであり、そして「投与すること」という用語は相応して解釈されるべきである。
【００８９】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、治療、観察もしくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００９０】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床医により探究されている組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは医学的応答（治療されている疾患もしくは障害の症状の軽減を包含する）を導き出す有効成分もしくは製薬学的作用物質の量を意味する。
【００９１】
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、明記された量の明記された成分を含んで成る生成物、ならびに明記された量の明記された成分の組合せ剤に直接もしくは間接的に由来するいかなる生成物も包含することを意図している。
【００９２】
インテグリンに媒介される障害を治療するための該化合物の利用性は、本明細書の手順に従って決定することができる。本発明は、従って、限定されるものでないが炎症性、自己免疫性および細胞増殖性障害を挙げることができる、α４β１およびα４β７インテグリン受容体を阻害するのに有効な量の本明細書で定義されるところの化合物のいずれかを投与することを含んで成る、それの必要な被験体におけるインテグリンに媒介される障害の治療方法を提供する。従って、本発明の化合物は、限定されるものでないが経口、鼻、肺、舌下、眼、経皮、直腸、膣および非経口（すなわち皮下、筋肉内、皮内、静脈内など）を挙げることができるいずれかの慣習的投与経路により投与してよい。
【００９３】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての式（Ｉ）の１種もしくはそれ以上の化合物またはそれらの塩を、慣習的な製薬学的調合技術に従って製薬学的担体と緊密に混合し、この担体は投与に望ましい製剤の形態（例えば経口もしくは非経口）に依存して広範な形態をとってよい。適する製薬学的に許容できる担体は当該技術分野で公知である。これらの製薬学的に許容できる担体のいくつかの記述は、アメリカ薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および英国薬剤師会（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｇｒｅａｔ　Ｂｒｉｔａｉｎ）により刊行されたＴｈｅ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出されるかもしれない。
【００９４】
製薬学的組成物の処方方法は、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらにより編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，第２改訂増補版、第１〜３巻；Ａｖｉｓらにより編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ　Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ、第１〜２巻；およびＬｉｅｂｅｒｍａｎらにより編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ　Ｓｙｓｔｅｍｓ；マルセル　デッカー　インク（Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）により刊行のような多数の刊行物に記述されている。
【００９５】
経口、局所および非経口投与のための液体の投薬形態の本発明の製薬学的組成物の製造において、通常の製薬学的媒体もしくは賦形剤のいずれを使用してもよい。従って、懸濁剤（すなわちコロイド、乳剤および分散剤）ならびに溶液のような液体の投薬形態のためには、適する担体および添加物は、限定されるものでないが製薬学的に許容できる湿潤剤、分散助剤、凝集剤、増粘剤、ｐＨ制御剤（すなわち緩衝剤）、浸透剤、着色剤、香味量、香料、保存剤（すなわち微生物の成長を制御するため、など）を挙げることができ、そして液体ベヒクルを使用してよい。上に列挙された成分の全部が、各液体の投薬形態に必要とされることができるわけでない。
【００９６】
例えば再構成もしくは吸入のための乾燥粉末、顆粒剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤、丸剤および錠剤（それぞれ即座の放出、徐放（ｔｉｍｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ）および徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ）製剤を包含する）のような固体の経口製剤において、適する担体および添加物は、限定されるものでないが希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、崩壊剤などを挙げることができる。それらの投与の容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位剤形を表し、その場合固体の製薬学的担体が明らかに使用される。所望の場合は、錠剤を標準的技術により糖コーティング、ゼラチンコーティング、薄膜コーティングもしくは腸溶コーティングしてよい。
【００９７】
本明細書の製薬学的組成物は、投薬量単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ１杯などあたりに、上述されたところの有効用量を送達させるのに必要な有効成分の量を含有することができる。本明細書の製薬学的組成物は、単位投薬量単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじ１杯などあたり、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇまで（好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで；およびより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇまで）のを含有することができ、そして、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日まで（好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日まで、およびより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日まで）の投薬量で与えてよい。好ましくは、本明細書に定義されるところの化合物のいずれかを使用する本発明に記述されるインテグリンに媒介される障害の治療方法、投薬形態は、約０．０１ｍｇから約１００ｍｇまでの間；およびより好ましくは約５ｍｇから約５００ｍｇまでの該化合物を含有して、製薬学的に許容できる担体を含有することができ、そして選択された投与の様式に適するいかなる形態にも構成してよい。しかしながら、投薬量は、被験体の要件、治療されている病状の重症度および使用されている化合物に依存して変動してよい。連日投与もしくは周期後の（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ）投与のいずれかの使用を使用してよい。
【００９８】
好ましくは、これらの組成物は、経口、鼻内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣、乾燥粉末吸入器または他の吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）もしくは吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）手段による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、再構成もしくは吸入のための乾燥粉末、顆粒剤、トローチ剤、滅菌の非経口の溶液もしくは懸濁剤、定量エアゾルもしくは液体スプレー、ドロップ剤、アンプル剤、自動注入器装置または坐剤のようなからの単位投薬形態にある。あるいは、該組成物は、週１回もしくは月１回の投与に適する形態で提示してよく；例えば、デカン酸塩のような有効成分の不溶性塩を、筋肉内注入のためのデポー製剤を提供するように適応させてよい。
【００９９】
錠剤のような固体の製薬学的組成物を製造するために、主有効成分を製薬学的担体、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、抗付着剤および流動促進剤のような慣習的な錠剤加工成分と混合する。適する希釈剤は、限定されるものでないがデンプン（すなわちトウモロコシ、コムギもしくはバレイショデンプン、加水分解してもよい）、乳糖（顆粒化、噴霧乾燥もしくは無水）、ショ糖、ショ糖に基づく希釈剤（粉糖；約７ないし１０重量パーセントの転化糖を含むショ糖；約３重量パーセントの修飾デキストリンを含むショ糖；転化糖、約４重量パーセントの転化糖、約０．１ないし０．２重量パーセントのトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを含むショ糖）、Ｄ−ブドウ糖、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微晶質セルロース（すなわちＦＭＣ　コーポレーション（ＦＭＣ　Ｃｏｒｐ．）から入手可能なアビセル［ＡＶＩＣＥＬ］（商標）微晶質セルロース）、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物などを挙げることができる。適する結合剤および接着剤は、限定されるものでないがアラビアゴム、グアールガム、トラガカントガム、ショ糖、ゼラチン、ブドウ糖、デンプンおよびセルロース誘導体（すなわちメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、水に可溶性もしくは分散可能な結合剤（すなわちアルギン酸およびその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース［すなわちヘキスト　セラニーズ（Ｈｏｅｃｈｓｔ　Ｃｅｌａｎｅｓｅ）から入手可能なタイロース［ＴＹＬＯＳＥ］（商標）］、ポリエチレングリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレートならびに前糊化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）デンプン）などを挙げることができる。適する崩壊剤は、限定されるものでないがデンプン（トウモロコシ、バレイショなど）、グリコールデンプンナトリウム、前糊化デンプン、粘土（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、セルロース（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび微晶質セルロースのような）、アルギン酸塩、前糊化デンプン（すなわちトウモロコシデンプンなど）、ガム（すなわちアガー、グアール、イナゴマメ、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントガム）、架橋ポリビニルピロリドンなどを挙げることができる。適する滑沢剤および抗付着剤は、限定されるものでないがステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、タルク蝋、ステアロウェット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カーボワックス４０００、カーボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどを挙げることができる。適する流動促進剤は、限定されるものでないがタルク、トウモロコシデンプン、シリカ（すなわちカボ（Ｃａｂｏｔ）から入手可能なカボシル［ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ］（商標）シリカ、Ｗ．Ｒ．グレース／デイヴィソン（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎ）から入手可能なサイロイド［ＳＹＬＯＩＤ］（商標）シリカ、およびデグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）から入手可能なエアロシル［ＡＥＲＯＳＩＬ］（商標）シリカ）などを挙げることができる。甘味料および香味料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）を、経口の投薬形態の嗜好性を向上させるために、噛むことができる固体の投薬形態に添加してよい。加えて、着色剤およびコーティングを、該薬物の同定の容易さのためもしくは審美的目的上、固体の投薬形態に添加もしくは塗布してよい。これらの担体は、製薬学的有効成分とともに、治療的放出プロフィルをもつ製薬学的有効成分の正確な適切な用量を提供するように処方する。
【０１００】
一般に、これらの担体は、製薬学的有効成分と混合されて、本発明の製薬学的有効成分もしくはその製薬学的に許容できる塩の均一な混合物を含有する固体の予備処方（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を形成する。一般に、予備処方は、３つの普遍的方法、すなわち（ａ）湿式造粒、（ｂ）乾式造粒および（ｃ）乾式配合の１つにより形成することができる。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、該組成物を錠剤、丸剤およびカプセル剤のような等しく有効な投薬形態に容易に細分してよいように、有効成分が組成物全体に均等に分散されていることを意味している。その後、この固体の予備処方組成物を、約０．１ｍｇから約５００ｍｇまでの本発明の有効成分を含有する上述された型の単位投薬形態に細分する。該新規組成物を含有する錠剤もしくは丸剤はまた、徐放性製品を提供するためもしくは二重放出（ｄｕａｌ−ｒｅｌｅａｓｅ）製品を提供するために多層の錠剤もしくは丸剤に処方してもよい。例えば、二重放出錠剤もしくは丸剤は内側の投薬成分および外側の投薬成分を含むことができ、後者は前者の上の外被の形態にある。該２成分は、胃中での分解に抵抗するようはたらきかつ内側の成分を十二指腸中に無傷で通過させるかもしくは放出を遅延させる腸溶層により分離することができる。多様な物質をこうした腸溶性の層もしくはコーティングに使用することができ、こうした物質は、セラック、セルロースアセテート（すなわちセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメトリテート（ｔｒｉｍｅｔｌｌｉｔａｔｅ））、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタクリレートおよびエチルアクリレートコポリマー、メタクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマーなどのような多数のポリマー性物質を包含する。徐放性錠剤はまた、薄膜コーティング、または溶液中のわずかに可溶性もしくは不溶性の物質（湿式造粒のため結合剤として作用する）、または溶融物の形態の低溶融固形物（湿式造粒において有効成分を組み込むかもしれない）を使用する湿式造粒により作成してもよい。これらの物質は、天然および合成のポリマー蝋、硬化油、脂肪酸およびアルコール（すなわちミツロウ、カルナウバ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど）、脂肪酸金属石鹸のエステル、および、造粒、コーティング、捕捉、または徐放性（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ）もしくは徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ）製品を達成するために有効成分の溶解性を別の方法で制限するのに使用することができる他の許容できる物質を包含する。
【０１０１】
本発明の新規組成物を経口でのもしくは注入による投与のため組み込んでよい液体の形態は、限定されるものでないが水性溶液、適しては香味を付けられたシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、および、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはラッカセイ油のような可食油を含む香味を付けられた乳剤、ならびにエリキシル剤および類似の製薬学的ベヒクルを挙げることができる。水性懸濁剤のための適する懸濁化剤は、アカシア、アガー、アルギン酸塩（すなわちアルギン酸プロピレン、アルギン酸ナトリウムなど）、グアール、カラヤ、イナゴマメ、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンガムのような合成および天然のガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体、ならびにそれらの組合せ、ポリビニルピロリドン、カーボマー（すなわちカルボキシポリメチレン）およびポリエチレングリコールのような合成ポリマー；ベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトもしくはセピオライトのような粘土；ならびに、レシチン、ゼラチンなどのような他の製薬学的に許容できる懸濁化剤を包含する。適する界面活性剤は、限定されるものでないが、ドクセートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３５およびそれらの組合せを挙げることができる。適する解膠剤もしくは分散助剤は製薬学的等級のレシチンを包含する。適する凝集剤は、限定されるものでないが単純な中性電解質（すなわち塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、高度に荷電した不溶性ポリマーおよび高分子電解質種、水溶性の二価もしくは三価イオン（すなわちカルシウム塩、ミョウバンもしくは硫酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩（ｐＨ緩衝剤および凝集剤として製剤中で共同で使用することができる））を挙げることができる。適する保存剤は、限定されるものでないがパラベン（すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、グルコン酸クロルヘキシジン、フェニルエタノールなどを挙げることができる。液体の製薬学的投薬形態で使用してよい多数の液体ベヒクルが存在するが、しかしながら、特定の投薬形態で使用される液体ベヒクルは懸濁化剤（１種もしくは複数）と適合性でなければならない。例えば、脂肪エステルおよび油の液体ベヒクルのような非極性液体ベヒクルは、低ＨＬＢ（親水親油バランス）界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト、水不溶性の樹脂、水不溶性の薄膜形成ポリマーなどのような懸濁化剤とともに最良に使用される。逆に、水、アルコール、多価アルコールおよびグリコールのような極性の液体は、より高ＨＬＢの界面活性剤、粘土ケイ酸塩、ガム、水溶性のセルロース誘導体、水溶性ポリマーなどのような懸濁化剤とともに最良に使用される。非経口投与には滅菌の懸濁剤および溶液が望ましい。非経口投与に有用な液体の形態は、滅菌の溶液、乳剤および懸濁剤を包含する。適する保存剤を一般に含有する等張の製剤は、静脈内投与が望ましい場合に使用する。
【０１０２】
さらに、本発明の化合物は適する鼻内ベヒクルの局所使用を介するもしくは経皮皮膚貼付剤を介する鼻内の投薬形態で投与することができ、それらの組成は当業者に公知である。経皮送達系の形態で投与されるために、治療的用量の投与はもちろん、投薬レジメンを通じて間歇的よりはむしろ継続的であることができる。
【０１０３】
本発明の化合物はまた、小型の単層小胞、大型の単層小胞、多層小胞などのようなリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどのような多様なリン脂質から形成することができる。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、それに化合物分子が結合される個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達してもよい。本発明の化合物はまた、標的を定めることができる薬物担体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。こうしたポリマーは、限定されるものでないが、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノール、もしくはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御された放出の達成で有用な一分類の生物分解性ポリマー、例えばラクチド（乳酸ｄ−、ｌ−およびメソラクチドを包含する）、グリコリド（グリコール酸を包含する）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、１，４−ジオキセパン−２−オン（その二量体１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオンを包含する）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートのホモポリマーおよびコポリマー（２種もしくはそれ以上の化学的に識別可能な反復単位を含有するポリマーを意味する）、ならびにヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーならびにそれらの配合物に結合してよい。
【０１０５】
本発明の化合物は、インテグリンに媒介される障害の治療がそれの必要な被験体に必要とされる場合はいつでも、前述の組成物および投薬レジメンのいずれかで、もしくは当該技術分野で確立された組成物および投薬レジメンによって投与してよい。
【０１０６】
本発明の製薬学的組成物の１日用量は、１日あたり成体のヒトあたり約０．７ｍｇから約２１，０００ｍｇまでの広い範囲にわたって変動してよく；好ましくは、該用量は１日あたり成体のヒトあたり約０．７ｍｇから約７０００ｍｇまでの範囲にあることができ；最も好ましくは、該用量は、１日あたり成体のヒトあたり約０．７ｍｇから約２１００ｍｇまでの範囲にあることができる。経口投与のためには、該組成物は、好ましくは、治療されるべき被験体への投薬量の症候的調節のため、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供する。有効量の薬物は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ体重までの投薬量レベルで通常供給する。好ましくは、該範囲は１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重まで；そして、最も好ましくは１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ体重までである。有利には、本発明の化合物は単一の１日用量で投与してよいか、もしくは総１日投薬量を毎日２、３もしくは４回の分割された用量で投与してよい。
【０１０７】
投与されるべき至適の投薬量は当業者により容易に決定してよく、そして、使用される特定の化合物、投与の様式、製剤の濃度および疾患状態の進行とともに変動することができる。加えて、被験体の齢、体重、食餌および投与の時間を包含する治療されている特定の被験体に関連する因子が、用量を適切な治療レベルに調節する必要性をもたらすことができる。
【０１０８】
本明細、とりわけスキームおよび実施例で使用される略語は以下のとおりである：
ＢＳＡ　　　　　ウシ血清アルブミン
ＤＢＣ　　　　　塩化２，６−ジクロロベンゾイル
ＤＣＭ　　　　　ジクロロメタン
ＤＩＥＡ　　　　ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ　　　　　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＡＣ　　　　Ｎ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ　 ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ　　　酢酸エチル
ＥｔＯＨ　　　　エタノール
ｈ　　　　　　　時間
ＨＡＴＵ　　　　ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＨＰＬＣ　　　　高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ　　　　　　メチル
ＭｅＯＨ　　　　メタノール
ｍｉｎ　　　　　分
ＰＢＳ　　　　　リン酸緩衝溶液
Ｐｈ　　　　　　フェニル
ｒｔ　　　　　　室温
ＳＤＳ　　　　　ドデシル硫酸ナトリウム
ＴＨＦ　　　　　テトラヒドロフラン
Ｔｈｉ　　　　　チエニル
ＴＭＳ　　　　　テトラメチルシラン
ＴＦＡ　　　　　トリフルオロ酢酸
Ｔｏｌ　　　　　トルエン
一般的合成法
本発明の代表的化合物は、下述される一般的合成法に従って合成することができ、そして後に続くスキームにより具体的に説明する。該スキームは具体的説明であるため、本発明は表される化学反応および条件により制限されると解釈されるべきでない。スキーム中で使用される多様な出発原料の製造法は当業者の熟練内に十分にある。
【０１０９】
スキームＡＡは、それにより本発明の中間体および標的化合物が製造されてよい一般的合成法を記述する。付加的な代表的化合物、ならびにそれらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体は、スキームＡＡに従って製造される中間体、ならびに当業者に既知の他の物質、化合物および試薬を使用して合成することができる。全部のこうした化合物、それらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体は本発明の範囲内に包含されることを意図している。該スキームは具体的説明であるため、本発明は表される化学反応および条件により制限されると解釈されるべきでない。スキーム中で使用される多様な出発原料の製造法は当業者の熟練内に十分にある。
【０１１０】
本発明の化合物の以下の一般的製造方法において、イソシアネート化合物ＡＡ１をグリオキシル酸エチルと縮合させて化合物ＡＡ１の誘導体を形成し、これを、シクロヘキサジエンを用いる［４＋２］付加環化にかけて、［２．２．２］二環系を有する化合物ＡＡ２を供給した。トシル置換基を有する本発明の他の化合物は、化合物ＡＡ１についてトシルイソシアネートを使用するような当業者に既知の適切な試薬および出発原料を使用して製造した。同様に、［２．２．１］もしくは［２．１．１］二環系を有する本発明の付加的な化合物を、化合物ＡＡ１の誘導体の付加環化について当業者に既知の適切な試薬および出発原料を使用して製造した。
【０１１１】
化合物ＡＡ２を水素化により還元し、そして水酸化ナトリウムでケン化して、酸化合物ＡＡ３を生じた。二環系中に１個の二重結合を有する本発明の他の化合物は還元段階を回避することにより製造してよい。場合によっては、ヒドロキシ置換基をヒドロホウ素化により化合物ＡＡ２の二環系に結合し；ヒドロキシ基の置換による二環系上のさらなる置換を当業者に既知の方法により実施してよい。
【０１１２】
（Ｓ）−４−ニトロフェニルアラニンメチルエステルを、適切なカップリング剤、塩基および溶媒の存在下に化合物ＡＡ３でアシル化した。適切なカップリング剤は、限定されるものでないがＥＤＡＣ塩酸塩、ＤＩＣ、ＤＣＣもしくはＨＡＴＵを挙げることができ；適切な塩基は、限定されるものでないがＤＩＥＡを挙げることができ；そして、適切な溶媒は、限定されるものでないがＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ）もしくはＤＭＦを挙げることができる。本発明の化合物について、（Ｓ）−４−ニトロフェニルアラニンメチルエステルを、ＥＤＡＣ、ＤＩＥＡおよびＤＣＭの存在下に化合物ＡＡ３でアシル化した。本発明の他の化合物は、明らかに、適切なカップリング剤、塩基および溶媒の存在下に（Ｓ）−４−ニトロフェニルアラニンメチルエステルを化合物ＡＡ３でアシル化することにより製造してよい。
【０１１３】
（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマーの化合物ＡＡ４を分離し、ニトロ基を亜鉛粉末で還元し、そして、結果として生じるアミン中間体を塩化２，６−ジクロロベンゾイルでアシル化し、そしてエステルを水酸化ナトリウムでケン化して化合物ＡＡ５を提供した。化合物ＡＡ５のアミドリンカーに結合された多様な置換基を有する本発明の他の化合物は、化合物ＡＡ４の還元から生じるアミン中間体を、当業者に既知の適切な出発原料でアシル化することにより製造した。
【０１１４】
同様に、化合物ＡＡ４のベンジル基に直接結合された多様な置換基を有する本発明の付加的な化合物は、化合物ＡＡ３を当業者に既知の適切な出発原料でアシル化することにより製造した。
【０１１５】
【化２３】
2004506612.tif 000020
【０１１６】
特定の合成方法
本発明を代表する特定の化合物は、以下の実施例および反応の連続に従って製造し；反応の連続を描く実施例および図解は、本発明の理解において補助するための具体的説明として提示され、そしてその後に続く請求の範囲に示される本発明をいかなる方法でも制限すると解釈されるべきでない。本化合物はまた、本発明の付加的な化合物を製造するための後の実施例で中間体としても使用してよい。反応のいずれでも、得られる収量を至適化するための試みはなされていない。当業者は、反応時間、温度、溶媒および／もしくは試薬の慣例の変動によりこうした収量を増大させる方法を知っているであろう。
【０１１７】
試薬は商業的供給元から購入した。微量分析はニュージャージー州マディソンのロバートソン　マイクロリット　ラボラトリーズ　インク（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ　Ｍｉｃｒｏｌｉｔ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）で実施し、そして総分子量あたりの各元素の重量パーセントで表す。水素原子の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＭ−３６０（３６０ＭＨｚ）分光計で、内部標準として（ＴＭＳ）を用いて示された溶媒中で測定した。値はＴＭＳから低磁場のｐｐｍで表す。質量スペクトル（ＭＳ）は、マイクロマス　プラットフォーム（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ　Ｐｌａｔｆｏｒｍ）ＬＣ分光計で電子スプレー技術を使用して（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）もしくは（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ−）のいずれかとして測定した。立体異性の化合物は、ラセミ混合物、もしくはそれらの個別のジアステレオマーおよび鏡像異性体として、Ｘ線結晶学および当業者に既知の他の方法を使用して特徴づけしてよい。別の方法で示されない限り、実施例で使用される物質は容易に入手可能な商業的供給元から得たか、もしくは化学合成の当業者に既知の標準的方法により合成した。実施例間で変動する置換基は、別の方法で示されない限り水素である。
【０１１８】
実施例１
４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［［（３Ｓ）−２−（フェニルスルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（化合物６ａ）
ベンゼンスルホニルイソシアネート化合物ＢＢ１（１８．３ｇ、０．１０ｍｏｌ）、２０ｍＬのグリオキシル酸エチル（トルエン中５０％溶液、０．１０ｍｏｌ）および５０ｍＬの無水トルエンの混合物を窒素雰囲気下還流で２４時間加熱し、その後１，３−シクロヘキサジエン（２０ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）を一部分で添加した。混合物を１０時間加熱し、その後ｒｔに冷却し、そして白色沈殿物を濾過分離しかつＥｔＯＡｃから再結晶して、白色結晶物質化合物ＢＢ２（１９．１ｇ）を提供した。
【０１１９】
１０％　Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）および２００ｍＬのＥｔＯＨとの化合物ＢＢ２（１９．０ｇ）の懸濁物を２４時間水素化した。セライトを通して混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶して、１６．１ｇの化合物ＢＢ３を提供した（白色結晶、１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．９８（ｄ、Ｊ＝７、２Ｈ）、７．５（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝８、２Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝３、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｂｒｏａｄ　ｍ、６Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝８、３Ｈ））。２００ｍＬのＥｔＯＨおよび５０ｍＬの３Ｎ　ＮａＯＨ（水性）中の化合物ＢＢ３の溶液を２４時間攪拌した。ＥｔＯＨを真空中で除去し、そして残渣を３００ｍＬの水に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄しかつ有機層を廃棄した。水層を１Ｎ　ＨＣｌ（水性）でｐＨ２に酸性化し、その後ＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮して、９．５ｇの白色結晶化合物ＢＢ４を生じた。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．９８（ｄ、Ｊ＝７、２Ｈ）、７．５（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝３、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．９−１．３（ｂｒｏａｄ　ｍ、７Ｈ）。
【０１２０】
化合物ＢＢ４、（Ｓ）−４−ニトロフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（６．７５ｇ、１等量）、ＥＤＡＣ塩酸塩（５．０ｇ）、ＤＩＥＡ（３等量）および１５０ｍＬのＤＣＭの混合物を室温で５時間攪拌し、５０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和水性）および１Ｎ　ＨＣｌ（５０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）かつ濃縮して白色の固形泡状物（１２．０ｇ）を生じた。固形物質をヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、化合物ＢＢ５の無色結晶を（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマー（１．０５ｇ）として提供した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１４（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７、２Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｑ、Ｊ＝８、１Ｈ）。化合物ＢＢ５の立体化学をＸ線分析により確認した。母液を濃縮しそして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製して、第二のアミド、（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマーを提供した。
【０１２１】
ＭｅＯＨ中の１．００ｇの化合物ＢＢ５の溶液をＮＨ４Ｃｌ（０．５４ｇ、５等量）および亜鉛粉末（４．５ｇ、３５等量）で処理し、そして還流下で３時間攪拌した。セライトを通して反応を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣を１０％酢酸（１ｍＬ）で処理し、重炭酸ナトリウムで中和し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ濃縮して、化合物ＢＢ６を白色固形物（０．８５ｇ、ＭＳ　ｍ／ｅ　４７２．６（ＭＨ＋））として生じた。ｒｔの化合物ＢＢ６、ＤＣＭ（９ｍＬ）およびＴＥＡ（０．２４ｇ、０．００２４ｍｏｌ）の溶液をＤＢＣ（０．４５３ｇ、１．２等量）で処理しかつ６時間攪拌した。反応をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１：１　酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、化合物ＢＢ７を白色固形物（１．０５ｇ）として提供した。
【０１２２】
３０ｍＬのＭｅＯＨおよび１０ｍＬの３Ｎ　ＮａＯＨ（水性）中の溶液化合物ＢＢ７を２４時間攪拌した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、そして残渣を１００ｍＬの水に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を１Ｎ　ＨＣｌ（水性）でｐＨ２に酸性化しそしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥しかつ濃縮して、０．７６ｇの白色結晶化合物６ａを提供した。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６２８（遊離酸、Ｍ−Ｈ−）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８、２Ｈ）、７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）、４．９３（ｑ、Ｊ＝７、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝３、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｄｄ、Ｊ＝１３および６、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３および７、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．８−１．０（ｍ、８Ｈ）。
【０１２３】
【化２４】
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【０１２４】
実施例１の手順ならびに当業者に既知の適切な試薬および出発原料を使用して、限定されるものでないが以下を挙げることができる本発明の他の化合物を製造してよい。
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実施例２
４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［（３Ｓ）−２−（フェニルスルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン、（化合物８）
５０ｍＬのＤＣＭ中の化合物ＢＢ４（２．９５ｇ、１等量、実施例１でのとおり製造された）、（Ｓ）−４−ヨードフェニルアラニン塩酸塩（３．４０ｇ、１等量）、ＥＤＡＣ塩酸塩（２．５等量）およびＤＩＥＡ（３等量）の混合物を室温で５時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）、１Ｎ　ＨＣｌで連続して洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発させて白色固形泡状物を生じ、これをヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、化合物ＣＣ１の無色結晶を（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマーとして生じた（５５％収率）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．９０（ｄ、Ｊ＝７、２Ｈ）、７．６（ｍ、５Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、４．８８（ｑ、Ｊ＝８、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝１４および５、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１４および７、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．６−０．９（ｍ、８Ｈ）。
【０１２５】
Ｎ２雰囲気下の２０ｍＬのジメトキシエタン中の化合物ＣＣ１（０．６４ｇ）および０．４１ｇの２，６−ジメトキシフェニルボロン酸（２等量）の溶液に、２ｍＬのＫ２ＣＯ３（水性）の２Ｎ溶液、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下ｒｔで２４時間攪拌し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、１：１　ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。化合物ＣＣ２（０．２２ｇ）を白色泡状物として単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．９１（ｄ、Ｊ＝７、２Ｈ）、７．８−７．１（ｍ、９Ｈ）、６．６３（ｄ、８、２Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、６Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝１４および６、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１４および９、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．６−１．０（ｍ、８Ｈ）。
【０１２６】
化合物ＣＣ２（０．２ｇ）を２０ｍＬのＭｅＯＨおよび３ｍＬの３Ｎ　ＮａＯＨ（水性）に溶解した。反応混合物を一夜攪拌し、その後５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈しかつＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を１Ｎ　ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ蒸発させて、０．１２ｇの化合物８を白色結晶固形物として提供した。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７７（遊離酸、Ｍ−Ｈ−）。
【０１２７】
【化２５】
2004506612.tif 000031
【０１２８】
実施例２の手順、ならびに当業者に既知の適切な試薬および出発原料を使用して、限定されるものでないが以下を挙げることができる本発明の他の化合物を製造してよい：
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実施例３
４−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［［（３Ｓ）−２−（フェニルスルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（化合物５ａ）
（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン化合物ＤＤ１（２４．２ｇ、０．２Ｍ）を、４０ｍＬのトルエン中グリオキシル酸エチルの５０％溶液（０．２Ｍ）と混合し、そしてトルエンを真空中で除去した。１５０ｍＬのＤＭＦ、５０ｍＬの新たに蒸留されたシクロペンタジエン、１１０μＬの水および１４ｍＬのＴＦＡ中の生じる残渣の溶液を、ｒｔで２４時間攪拌した。混合物を５０ｍＬの１Ｎ　ＮａＨＣＯ３（水性）でクエンチし、そして４００ｍＬの塩水で希釈した。溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ濃縮した。ジアステレオマーをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：９）により分離し、そして化合物ＤＤ２（２１ｇ、４０％）を黄色油状物として単離した。ＥｔＯＨ中の２１ｇの化合物ＤＤ２および２００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２の混合物を２４時間水素化し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、エーテル中１Ｎ　ＨＣｌで処理しかつ濃縮した。残渣をＤＣＭ−エーテルから結晶化して、化合物ＤＤ３を白色結晶（１２．０ｇ）として提供した。１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝７、２Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９−１．６（ｍ、７Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７、３Ｈ）。
【０１２９】
Ｅｔ３Ｎ（２等量）を含有するＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２．２１ｇの化合物ＤＤ３の溶液を塩化ベンゼンスルホニル（１．９１ｇ）で処理した。混合物を３時間攪拌し、１０％　ＮａＨＣＯ３（水性）で洗浄しかつ濃縮した。残渣を５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解しかつ１０ｍＬの３Ｎ　ＮａＯＨ（水性）で処理した。反応を１２時間攪拌し、そしてＭｅＯＨを真空中で除去した。残渣を１００ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、１Ｎ　ＨＣｌで約２のｐＨに酸性化しかつＥｔＯＡｃで抽出して、蒸発後に白色固形物を提供した。ヘキサン−ＥｔＡｃからの再結晶は結晶化合物ＤＤ４（２．５ｇ）を提供した。さらなる変換を、実施例１に記述された手順を使用して実施した。化合物５ａを白色固形物：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５８２（遊離酸、Ｍ−Ｈ−）として得た。
【０１３０】
【化２６】
2004506612.tif 000034
【０１３１】
実施例３の手順、ならびに当業者に既知の適切な試薬および出発原料を使用して、限定されるものでないが以下を挙げることができる本発明の他の化合物を製造してよい：
2004506612.tif 000035
実施例４
Ｏ−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−Ｎ−［［（３Ｓ）−２−（フェニルスルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］カルボニル］−Ｌ−チロシン（化合物５２ａ）
化合物ＥＥ１、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（１２．１ｇ）を、２０ｍＬのトルエン（フルカ（Ｆｌｕｋａ））中のグリオキシル酸エチルの５０％溶液化合物ＥＥ２と混合した。反応を３０分間攪拌し、そして真空中で蒸発させて、化合物ＥＥ３を黄色粘性油状物として生じた。化合物ＥＥ３の油状物を３００ｍＬの無水ＤＣＭに溶解し、そしてドライアイス／アセトン浴（Ｎ２雰囲気）中で冷却した。ＴＦＡ（６ｍＬ、８．８１ｇ）、次いでＢＦ３ジエチルエーテル化合物（ｄｉｅｔｈｙｌ　ｅｔｈｅｒａｔｅ）（１２ｍＬ、１３．５ｇ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、そして１，３−シクロヘキサジエン（１５ｍＬ）を３０分の期間にわたって一滴ずつ添加した。反応を冷却浴中に３時間保ち、ｒｔに加温しかつ２４時間攪拌した。生じる混合物を１０％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄しかつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　９：１）にかけ、化合物ＥＥ４を無色油状物（１５．１ｇ）として提供した。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４９−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．３９（ｔ、Ｊ＝７、１Ｈ）、６．２６（ｔ、Ｊ＝５、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７、２Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝３、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．１−２．０（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝３、３Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７、３Ｈ）、１．３−１．０（ｍ、２Ｈ）。
【０１３２】
２００ｍＬのＥｔＯＨ中の１０％　Ｐｄ／炭素（２００ｍｇ）を含む化合物ＥＥ４の懸濁物を２４時間水素化した（３０ｐｓｉ、ｒｔ）。セライトを通して反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮して化合物ＥＥ５を無色油状物として提供した。０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物ＥＥ５（１．８３ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液およびＥｔ３Ｎ（２８０μｌ、２等量）を、１時間にわたって２０ｍＬのＤＣＭ中のＰｈＳＯ２Ｃｌ（１．７７ｇ、１等量）で一滴ずつ処理した。氷浴を除去し、そして混合物を１８時間攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）、０．１Ｎ　ＨＣｌ、１Ｎ　ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ蒸発させた。残渣をヘキサン−ＥｔＯＡｃから再結晶して、化合物ＥＥ６を白色固形物（２．５８ｇ、８０％）として提供した。エチルエステルを、ＮａＯＨを使用して加水分解して、酸化合物ＥＥ７を提供した。酸化合物ＥＥ７（５９０ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）、Ｌ−チロシンメチルエステル化合物ＥＥＨ（４００ｍｇ、０．００２０５ｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（７６７ｍｇ、２等量）およびＨＯＢｔ（５４０ｍｇ、２等量）を、３５０μＬのＤＩＥＡを含有する１０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した。溶液を室温で一夜攪拌した。生じる反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水性溶液、０．１Ｎ　ＨＣｌおよび水により連続して洗浄し、乾燥しかつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　１：１）によりかけて、化合物ＥＥ９（白色の固化された泡状物、５５０ｍｇ、５８％収率）を提供した。ＮａＨ（８４ｍｇの油中６０％懸濁液、ヘキサンにより洗浄された）の懸濁液を、０℃の１０ｍＬの５５０ｍｇの化合物ＥＥ９のＤＭＦ溶液、次いで１００μｌの塩化ジメチルカルバモイルにより処理した。混合物を室温に温まらせ、そして一夜攪拌した。生じる反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチルにより希釈し、ＮａＣｌ（飽和水性）により洗浄しかつ蒸発させた。油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　１：１）により精製して５１０ｍｇの化合物ＥＥ１０を提供した。２０ｍＬの混合物、ＭｅＯＨ：水　１０：１中の５００ｍｇの化合物ＥＥ１０の溶液を、６０ｍｇのＬｉＯＨ水和物で処理した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、１００ｍＬの水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を廃棄した。水層を２Ｎ　ＨＣｌ（水性）でｐＨ２に酸性化し、その後ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせられた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮して、４２０ｍｇの化合物５２ａを生じた。固形物質をヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化して、３５０ｍｇの純粋な物質を提供した。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．９０（ｄ、Ｊ＝９、２Ｈ）、７．６５−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ、３Ｈ）、４．９２−４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒｏａｄ　ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｂｒｏａｄ　ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１５および９、１Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ、７Ｈ）、２．１７（ｂｒｏａｄ　ｓ、１Ｈ）、１．６０−１．００（ｍ、８Ｈ）。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３３】
【化２７】
2004506612.tif 000036
【０１３４】
実施例４の手順、ならびに当業者に既知の適切な試薬および出発原料を使用して、限定されるものでないが以下を挙げることができる本発明の他の化合物を製造してよい：
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実施例５
４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−Ｎ−［［（３Ｓ）−２−（フェニルスルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（化合物４７ａ）
１０ｍＬのＡｃＯＨ中の化合物ＢＢ６（実施例１に記述されるとおり製造された）（４７１ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）およびフタル酸無水物化合物ＦＦ１（１５０ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）の溶液を、封止されたチューブ中１２０℃で３時間加熱し、そしてｒｔに冷却した。生じる溶液を２００ｍＬのＨ２Ｏにより希釈し、そしてＥｔＯＡｃにより数回抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄しかつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）にかけて４５０ｍｇの化合物ＦＦ２を提供した。塩基性加水分解（前の実施例に記述される）は４００ｍｇの白色固形物質（化合物ＦＦ３）をもたらし、それを精製なしに環化にかけた。５ｍＬのＡｃＯＨ中の化合物ＦＦ３（４００ｍｇ）の溶液を、封止されたチューブ中１２０℃で２時間加熱し、２００ｍＬのＨ２Ｏにより希釈し、そしてＥｔＯＡｃにより数回抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏにより洗浄しかつ濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ　９０：９：１）は２００ｍｇの白色固形物、化合物４７ａを提供した。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．１（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．８８（ｍ、６Ｈ）、７．６８−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、１Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、１Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．００（ｍ、８Ｈ）。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
【化２８】
2004506612.tif 000038
【０１３６】
実施例５の手順、ならびに当業者に既知の適切な試薬および出発原料を使用して、限定されるものでないが以下を挙げることができる本発明の他の化合物を製造してよい：
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実施例６
４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）−Ｎ−［［２−（フェニルスルホニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン；（化合物４９）
８０ｍＬのトルエン中の化合物ＢＢ６（実施例１に記述されたとおり製造されたラセミ化合物を使用する）（３００ｍｇ、０．０００６４ｍｏｌ）および２，５−ヘキサンジオン化合物ＧＧ１（３００ｍｇ、０．００２６ｍｏｌ）を、ディーン−シュタルクトラップを用いて一夜還流し、そしてｒｔに冷却した。生じる溶液を蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）にかけて３２０ｍｇの化合物ＧＧ２を提供した。塩基性加水分解（前の実施例に記述される）は２５０ｍｇの化合物４９、白色固形物質をもたらした。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３７】
【化２９】
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【０１３８】
実施例７
０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物ＥＥ５（実施例４で記述されるとおり製造された）（１．８３ｇ、０．００１ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２８０μｌ、２等量）を、正味の塩化２−チオフェンスルホニル化合物ＨＨ１（２．３５ｇ、１．３等量）で一部分として処理した。氷浴を除去し、そして混合物を２４時間攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）、０．１Ｎ　ＨＣｌ、１Ｎ　ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しかつ蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製し、そしてヘキサン−ＥｔＯＡｃから再結晶して、化合物ＨＨ２を白色固形物（１．９７ｇ、６０％）として提供した。エチルエステルを、ＮａＯＨを使用して加水分解して酸化合物ＨＨ３を提供した。化合物ＨＨ３を使用して化合物ＢＢ４もしくは化合物ＥＥ７を置換して、本発明の他の化合物を得た。
【０１３９】
【化３０】
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【０１４０】
実施例７の手順、当業者に既知のならびに適切な試薬および出発原料を使用して、限定されるものでないが以下を挙げることができる本発明の他の化合物を製造してよい：
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生物学的実験の実施例
下に記述される生物学的試験により立証され、また、表ＩＩＩおよび表ＩＶに示されるとおり、本発明の化合物は、限定されるものでないが炎症性、自己免疫性および細胞増殖性障害を挙げることができる、インテグリンに媒介される障害の治療で有用なα４β１およびα４β７インテグリン受容体アンタゴニストである。
Ｒａｍｏｓ細胞接着アッセイ（α４β１に媒介される接着／ＶＣＡＭ−１）
イムロン（Ｉｍｍｕｌｏｎ）９６穴プレート（ダイネックス（Ｄｙｎｅｘ））を、０．０５Ｍ　ＮａＣＯ３緩衝液ｐＨ９．０中４．０μｇ／ｍＬの１００μＬの組換えｈＶＣＡＭ−１で４℃で一夜被覆した（Ｒ＆Ｄ　システムズ（Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ））。プレートを、１％ＢＳＡを含むＰＢＳ中で３回洗浄し、そしてこの緩衝液中、室温で１時間ブロッキングした。ＰＢＳを除去し、そして試験されるべき化合物（５０μＬ）を２倍濃度で添加した。５μＭのカルセインＡＭ（モレキュラー　プローブス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ））で３７℃で１時間標識されたＲａｍｏｓ細胞、（２×１０６個／ｍＬを５０μＬ）を各ウェルに添加し、そして室温で１時間接着させた。プレートをＰＢＳおよび１％ＢＳＡ中で３回洗浄し、そして、１％　ＳＤＳを含む１００μＬの１ＭトリスｐＨ８．０中で細胞を１５分間溶解した。プレートを、４８５ｎｍの励起および５３０ｎｍの発光で読み取った。
α４β７−Ｋ５６２細胞接着アッセイ（α４β７に媒介される接着／ＶＣＡＭ−１）
イムロン（Ｉｍｍｕｌｏｎ）９６穴プレート（ダイネックス（Ｄｙｎｅｘ））を、０．０５Ｍ　ＮａＣＯ３緩衝液ｐＨ９．０中４．０μｇ／ｍＬの１００μＬの組換えｈＶＣＡＭ−１で４℃で一夜被覆した（Ｒ＆Ｄ　システムズ（Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ））。プレートを、１％ＢＳＡを含むＰＢＳ中で３回洗浄し、そしてこの緩衝液中、室温で１時間ブロッキングした。ＰＢＳを除去し、そして試験されるべき化合物（５０μＬ）を２倍濃度で添加した。５μＭのカルセインＡＭ（モレキュラー　プローブス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ））で３７℃で１時間標識された、ヒトα４β７を発現するＫ５６２の安定な細胞系、（２×１０６個／ｍＬを５０μＬ）を各ウェルに添加し、そして室温で１時間接着させた。プレートをＰＢＳおよび１％ＢＳＡ中で３回洗浄し、そして、１％　ＳＤＳを含む１００μＬの１ＭトリスｐＨ８．０中で細胞を１５分間溶解した。プレートを、４８５ｎｍの励起および５３０ｎｍの発光で読み取った。
【０１４１】
【表９】
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【０１４２】
【表１０】
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【０１４３】
【表１１】
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【０１４４】
前述の明細は、具体的説明の目的上提供される実施例で本発明の原理を教示する一方、本発明の実務は、以下の請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるような通常の変形物、翻案および／もしくは改変の全部を包含することが理解されるであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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