(57)【要約】本発明は、哺乳動物の泌尿器機能障害を治療又は予防するための薬学的組成物を提供する。該組成物は、哺乳類の膀胱に、進行した妊娠に見られる状態を模倣することを可能にする一つ以上の物質の薬学的有効量が含む。代替的に、薬学的組成物は、哺乳動物の膀胱にあるＰ２ＸレセプターへのＡＴＰ供給を制御する一つ以上のＡＴＰａｓｅの発現を調節するよう適した、一つ以上の物質の薬学的有効量を有する。一つの態様では、薬学的組成物は、サブタイプレセプターＰ２Ｘ４及びＰ２Ｘ６の発現を上方制御しているであろう、サブタイプレセプターＰ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３及びＰ２Ｘ５の発現を下方制御する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の排尿障害の治療または予防のための医薬組成物であって、妊娠後期で見出される症状を哺乳動物の膀胱に模倣させることができる１つ以上の物質の薬学的有効量を含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
哺乳動物の排尿障害の治療または予防のための医薬組成物であって、哺乳動物の膀胱中のＰ２Ｘ受容体へのＡＴＰの供給を制御する１つ以上のＡＴＰアーゼの発現を調節するように適応された１つ以上の物質の薬学的有効量を含む、前記医薬組成物。
【請求項３】
ＡＴＰアーゼの少なくとも１つが、Ｐ２Ｘ受容体へのＡＴＰの供給を制御して、患者の膀胱中のサブタイプ受容体Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ５の発現を下方制御する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
哺乳動物の排尿障害の治療または予防のための医薬組成物であって、哺乳動物の膀胱中のサブタイプ受容体Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ５の発現を下方制御するように適応された１つ以上の物質の薬学的有効量を含む、前記医薬組成物。
【請求項５】
１つ以上の物質が、サブタイプ受容体Ｐ２Ｘ４およびＰ２Ｘ６の発現を上方制御するようにも適用された、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
１つ以上の物質が、プロゲスチン、エストロゲン、フィトエストロゲンおよび／またはイソフラボンより成る群から選択される、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
物質の少なくとも１つがプロゲステロンである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
物質の少なくとも１つが、フィトエストロゲンおよび／またはイソフラボン、または複数のフィトエストロゲンの組み合わせである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
物質の少なくとも１つが、複数のフィトエストロゲンおよび／または複数のイソフラボンの組み合わせである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
排尿障害が、良性前立腺過形成によって起こされる、請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
排尿障害が神経性尿意促迫を含む、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
排尿障害が排尿筋不安定性を含む、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物がヒトである、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
プロゲステロンが５０〜２５０ｍｇ／日の用量で提供される、請求項７に従属する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
フィトエストロゲンおよび／もしくはイソフラボン、または複数のフィトエストロゲンおよび／または複数のイソフラボンの組み合わせが、４０〜１６０ｍｇ／日の用量で提供される、請求項８または９に従属する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳動物の排尿障害を治療または予防する方法であって、哺乳動物に、請求項１乃至１５のいずれか一項で定義された医薬組成物を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１７】
哺乳動物の排尿障害の治療または予防における、請求項１乃至１５のいずれか一項に記載された医薬組成物の使用。
【請求項１８】
本明細書の実施例１乃至３のいずれか１つに実質的に記載された医薬組成物。
【請求項１９】
本明細書の実施例１乃至３のいずれか１つとの関係で実質的に記載された、哺乳動物の排尿障害を治療または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、男性における良性前立腺過形成に帰する尿失禁ならびに男性および女性における排尿筋不安定性または神経性尿意促迫を含む自制の問題を治療および／または予防することに関する。特に、本発明は、難治性の症例の治療に有用であり得るが、本発明は、この適用に必ずしも制限されない。本発明は、特に、ヒトの失禁に関するが、これにも必ずしも制限されない。
【０００２】
（背景技術）
尿失禁は、男性および女性の両方に対して社会的および経済的影響を与える問題として認識されている。いずれの性も膀胱の排尿筋の不安定性または神経性尿意促迫を罹患し得る。男性では、良性前立腺過形成により、尿失禁を引き起こし得る。
【０００３】
特に女性における尿失禁の治療または予防が試みられている。閉経後の女性に対するエストロゲン治療の効果についてのいくつかの研究が存在し、その研究のほとんどは、ホルモン補充療法形態でのエストロゲン治療により、患者によっては症状が緩和され得ると示している。
【０００４】
しかし、先行技術で開示されているエストロゲン治療は、多くの患者、特に、難治性の症例では十分な改善が得られていない。例えば、米国特許第５，７８９，４４２号（Ｋ．Ｃｈｗａｌｉｓｚ　＆　Ｒ．Ｅ．Ｇａｒｆｉｅｌｄ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　ＡＧに譲渡）に例示のように、尿失禁問題の解決法が探究されつづけている。
【０００５】
（発明の背景）
本発明の基礎の一部は、膀胱中のプリン作動性受容体サブタイプ（Ｐ２Ｘ）における研究で見出されている。Ｐ２Ｘ結合部位は、ヒト膀胱中に存在することが公知であり、組織中のＰ２Ｘ受容体の分布を検出可能である。サブタイプＰ２Ｘ１〜Ｐ２Ｘ７が同定されている。
【０００６】
膀胱の排尿筋の不安定性（「排尿筋不安定性」または「ＤＩ」）または神経性尿意促迫（「ＳＵ」）のいずれかを罹患した患者に関してさらなる研究が行なわれている。次の特定的な関心が存在する患者を難治性とみなす。つまり、これらの患者は、その症状を確認するために尿力学的に試験され、少なくとも２つの異なる抗ムスカリン薬を少なくとも１年間服用すると同時に膀胱のトレーニングを行ったが効果が無かったものである。排尿筋不安定性の場合、受容体サブタイプＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ５が下方制御されるという明らかな証拠が存在し、マイナーなサブタイプＰ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ６、およびＰ２Ｘ７は増加したサブシナプス分布を示す。これは、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ５サブタイプの下方制御と、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ６、およびＰ２Ｘ７サブタイプ全分布のわずかな増加の組み合わせであり、これにより特発性排尿筋不安定性で見られるプリン作動性応答が全体的に延長されることになる。神経性尿意促迫患者の場合、研究により、（低レベルに維持されるＰ２Ｘ７以外の）全てのサブタイプが、副交感神経バリコシティー構造の下で、一般的に下方制御されることの明らかな証拠が示されている。
【０００７】
これらの研究では、神経性尿意促迫患者は、典型的には、１５０ｍＬ未満で最初に尿意を示し、最大機能的膀胱容量は１５０〜３００ｍＬであり、しばしばそれよりもはるかに低かった。これらの患者の全員がミッドストリーム尿顕微鏡法および培養において陰性を示したので、膀胱失禁の原因としての感染症は除外された。排尿筋収縮は存在しなかった。特発性排尿筋不安定性を持つ患者は、典型的には、１５０ｍＬから２００ｍＬで最初に尿意を示し、最大膀胱容量は３５０ｍＬから４００ｍＬであった。尿力学的試験で排尿筋収縮が認められ、流出路閉塞または神経学的疾患が認められない場合に、ＤＩの診断がされた。
【０００８】
妊娠中では、通常、膀胱に上昇した圧力がある。これは、特に、妊娠後期の場合である。妊娠中のＰ２Ｘ受容体サブタイプ発現を同定するための調査がされている。
【０００９】
妊娠ラット膀胱において、妊娠中にいくつかのＰ２Ｘ受容体サブタイプが下方制御されている一方で、ほかのサブタイプが上方制御されていることが見出されている。具体的には、速いイオンチャネル型サブタイプＰ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、およびＰ２Ｘ５がバリコシティー構造下から段階的に下方制御され、遅いサブタイプＰ２Ｘ４およびＰ２Ｘ６がラットの妊娠１７日目までに劇的に上方制御されることが見出されている。ヒトでは、これらの変化は、妊娠ホルモン（プロゲステロンなど）の影響下でおこると仮定される。おそらく、これらのホルモンは、核にホルモンを輸送する細胞質受容体タンパク質へ結合することにより、生物学的効果を誘導する。これに引き続き起こる核内におけるＤＮＡとの相互作用により、Ｐ２Ｘ受容体などのタンパク質の遺伝子発現が変調される。代替としてまたはそれに加えて、ホルモンは、受容体へのＡＴＰの供給を制御するＡＴＰアーゼの発現を減少させることによって、Ｐ２Ｘ受容体に作用するＡＴＰの供給に影響する。おそらく受容体内在化を含む機構を介して、速いタイプのＰ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、およびＰ２Ｘ５は下方制御され、これに比較して、遅いタイプのＰ２Ｘ４およびＰ２Ｘ６の上方制御されたままである。
【００１０】
速いサブタイプＰ２Ｘ７もまた、程度は低いが、Ｐ２Ｘ４およびＰ２Ｘ６と共に上方制御されると考えられる。
【００１１】
したがって、本発明のアプローチは、妊娠後期の症状を模倣することにより、Ｐ２Ｘ受容体の発現を変調することに見出される。妊娠ホルモンは、膀胱を確実に空にするように作用する一方で、排尿開始応答を減少させるパターンでＰ２Ｘ受容体発現を修飾することができる。膀胱を適切に空にする能力は維持されたまま、妊娠後期においては排尿開始シグナルが幾らか鈍感になる。これはおそらく非除感作受容体（主に、Ｐ２Ｘ４およびＰ２Ｘ６）の増加を介してと考えられる。さらに、本発明は、特に、上記のプリン作動性受容体サブタイプの破壊を含む難治性症例の症状を治療することに関すると考えられる。ムスカリン受容体は、本発明によって治療される症状と直接には関連しないかもしれない。
【００１２】
男性失禁の要因は、過形成によって引き起こされる尿道前立腺部の部分的閉塞であり得る。失禁の効果を制御するための、膀胱のＰ２Ｘ受容体サブタイプ発現の操作を含む本発明のアプローチを、前立腺に適用して過形成を制御する。４０ｍｇ／日の有効成分の量でホルモン（特に、種々の組み合わせのフィトエストロゲンおよび／またはイソフラボン）を適用することにより、良性前立腺過形成に関連するヒトの前立腺の肥大を減少させて、尿機能を改善することができることが見出されている。
【００１３】
フィトエストロゲンおよび／またはイソフラボン補充により、患者一般（主には女性だが、女性に制限されない）の失禁の症状を緩和することもできる。
【００１４】
尿失禁は閉経後の女性で最も一般的な徴候であるが、本発明はこれに制限されず、他の女性、男性および他の哺乳動物に適用することもできると理解すべきである。
【００１５】
現在の研究および調査では、本発明の作用を完全に説明することができないので、下記の多数の態様に示すように、本発明を定義する必要がある。これらの態様の少なくともいくつかには重複が認められる可能性がある。
【００１６】
（発明の開示）
したがって、第１の態様では、本発明は、哺乳動物の排尿障害の治療または予防のための医薬組成物を提供する。ここで、該組成物は、妊娠後期で見出される症状を哺乳動物の膀胱に模倣させることができる１つ以上の物質の薬学的有効量を含む。
【００１７】
第２の態様では、本発明は、哺乳動物の排尿障害の治療または予防用の医薬組成物を提供する。ここで、該組成物は、哺乳動物膀胱中のＰ２Ｘ受容体へのＡＴＰの供給を調節する１つ以上のＡＴＰアーゼ発現を調節するように適応された１つ以上の物質の薬学的有効量を含む。好ましくは、ＡＴＰアーゼは、ＡＴＰのＰ２Ｘ受容体への局所的供給を制御して、副交感神経の神経伝達物質放出部位で、哺乳動物膀胱中の受容体サブタイプＰ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、およびＰ２Ｘ５の発現を下方制御する。
【００１８】
第３の態様では、本発明は、哺乳動物の排尿障害の治療または予防用の医薬組成物を提供する。ここで、該組成物は、副交感神経の神経伝達物質放出部位で、哺乳動物膀胱中のサブタイプ受容体Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、およびＰ２Ｘ５の発現を下方制御するように適応された１つ以上の物質の薬学的有効量を含む。
【００１９】
第４の態様では、本発明は、哺乳動物の排尿障害の治療または予防用の医薬組成物を提供する。ここで、該組成物は、１つ以上の副交感神経の神経伝達物質放出部位で、哺乳動物膀胱中のサブタイプ受容体Ｐ２Ｘ４およびＰ２Ｘ６の発現を上方制御する一方、サブタイプ受容体Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、およびＰ２Ｘ５の発現を下方制御するように適応された１つ以上の物質の薬学的有効量を含む。
【００２０】
上記の本発明の種々の態様では、前記物質は、１つ以上の妊娠ホルモンを含み得る。好ましくは、妊娠ホルモンは、プロゲスチンおよびエストロゲンからなる群から選択される。１つの好ましい物質としてプロゲステロンを挙げることができる。
【００２１】
物質（１つを超える場合には複数の物質）には、１つ以上のフィトエストロゲンおよび／またはイソフラボンが含まれる。上記のように、フィトエストロゲンおよび／またはイソフラボンは、種々の組み合わせにおいて使用され得る。
【００２２】
物質（１つを超える場合には複数の物質）の量としては、哺乳動物および達成すべき結果に依存し、その一方で副作用が押さえられるものが好ましい。例えば、ヒトの場合、妊娠後期で認められる症状を膀胱に模倣させる場合には、血漿プロゲステロンレベルを、１ｍＬの血漿あたり２５ｍｇから１２５ｍｇに増加させるために十分な量の物質を投与することが望ましい。これは、例えば、経口投与または移植によって１日あたり２５０ｍｇまでの容量で達成され、５ｍｇ／日を超えるべきである。
【００２３】
同じ用量は、副交感神経の神経伝達物質放出部位で、患者の膀胱中の受容体サブタイプＰ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、およびＰ２Ｘ５発現を下方制御することにより、ＤＩおよびＳＵ患者の受容体発現を変化させ得る。これらの用量はまた、サブタイプ受容体Ｐ２Ｘ４およびＰ２Ｘ６の発現ならびに程度は低いがＰ２Ｘ７の発現を上方制御することもできる。
【００２４】
フィトエストロゲンは、例えば、Ｎｏｖｏｇｅｎで製造されている市販の製品Ｐｒｏｍｅｎｓｉｌとして入手される。適量は、Ｐｒｏｍｅｎｓｉｌでは４０ｍｇ／日から１６０ｍｇ／日の範囲である。４０ｍｇ／日から１６０ｍｇ／日の範囲のＰｒｏｍｅｎｓｉｌにより、女性患者の失禁症状を緩和することができる。男性患者を治療する場合、Ｐｒｏｍｅｎｓｉｌの用量は、好ましくは約４０ｍｇ／日である。
【００２５】
物質は、プロゲスチン、エストロゲン、およびフィトエストロゲンおよび／またはイソフラボンに制限されない。プロゲステロンおよびフィトエストロゲンおよび／またはイソフラボンが好ましいが、本発明は、適切であり得る他の物質または物質の組み合わせを対象とする。特に、ヒト患者の場合、例えば過敏反応による副作用に感受性を示す患者のいかなる副作用をも制限する一方で、最大限の所望の効果を引き出すように、場合によって適切な組み合わせが試されるべきである。
【００２６】
デオキシコルチコステロンなどの適切なコルチコステロイドとプロゲステロンとの間では相乗効果を得ることができる。特に、妊娠ホルモンエストロゲンとプロゲステロンおよび鉱質コルチコイドとの比が特に重要であり得る。さらに、最適な効果のためには、上記の薬学的に有効な薬剤の１つ以上の使用パターンを変更させる必要がある。
【００２７】
本発明はまた、哺乳動物の排尿障害の治療または予防法を提供する。ここで、該方法は、上記の任意の態様で定義されている医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む。
【００２８】
本発明はまた、哺乳動物の排尿障害の治療または予防のための、上記の任意の態様で定義されている医薬組成物の使用を提供する。
【００２９】
好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００３０】
（実施例）
本発明を、以下の一定の非限定的な実施例によって例示する。
【００３１】
実施例１
３０歳から８１歳の１８人のヒト女性ＤＩ患者を尿力学的に試験した。これらの試験により、平均１７３ｍＬ（５０ｍＬから３５０ｍＬの範囲）で最初の排尿欲求が明らかとなった。平均最大膀胱容量は、３４０ｍＬ（１５０ｍＬから５７０ｍＬの範囲）であった。平均最大排尿筋圧は、４８ｃｍＨ２Ｏ（１８ｃｍから１００ｃｍ　Ｈ２Ｏの範囲）であった。
【００３２】
顕微鏡での所見では、サブタイプ受容体Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ５のいずれかと共存する副交感神経バリコシティー構造で、ＳＶ２標識された神経伝達物質放出部位が明らかにされなかった。これら２つのサブタイプの発現または合成は、ＤＩ患者の排尿筋では、２２人の成人コントロール膀胱と比較して、顕著に減少することが認められた。
【００３３】
ＤＩ患者の不安定な筋肉では、Ｐ２Ｘ４およびＰ２Ｘ５サブタイプは、コントロール膀胱よりもＳＶ２染色バリコシティー構造に一般的に関連するが（それぞれ１６％および１８％に対して３６％および３３％）、コントロール膀胱と同様に、画像分析により、これらのサブタイプのＣｙ２蛍光強度は、Ｐ２Ｘ１およびＰ２Ｘ２と比較して低い（１０％未満）ことが示された。ＤＩ患者に由来するＳＶ２標識バリコシティー構造の大部分は、コントロール膀胱で見出された低レベルと比較して、微量のＰ２Ｘ７で免疫学的に局在決定された。認められたレベルは、典型的には、Ｐ２Ｘ１およびＰ２Ｘ２と共存するバリコシティー構造で認められたレベルよりもはるかに低かった。
【００３４】
治療：非妊娠女性ヒトＤＩ罹患に、症状緩和のために５０ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日のプロゲステロンを投与する。
【００３５】
実施例２
フィトエストロゲンが入っていない飼料を６ヶ月間ラットに与えること、または典型的なフィトエストロゲン富化飼料の例としてムラサキツメクサ（５％）を補足した同一の飼料をラットに与えることによって研究を行った。フィトエストロゲンの入っていない飼料与えたラットの膀胱は、Ｐ２Ｘ受容体発現の点で正常な膀胱と区別不可能であった。ムラサキツメクサ補充食を与えたラットは、非常に明白なＰ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、およびＰ２Ｘ５発現減少の徴候を示し、それに付随してシナプシス下部においてＰ２Ｘ４、およびＰ２Ｘ６が増加した。
【００３６】
治療：女性および男性ヒトＤＩおよびＳＵ罹患に、失禁症状を緩和させるために患者の応答にしたがって調整した、４０ｍｇ／日から１６０ｍｇ／日のＰｒｏｍｅｎｓｉｌを投与する。
【００３７】
実施例３
治療：自制に影響を与える男性ヒト良性前立腺過形成罹患に、４０ｍｇ／日のＰｒｏｍｅｎｓｉｌを投与する。
【００３８】
本発明の意図または範囲を逸脱することなく本明細書中に記載の実施態様に対する多数の自明な修正形態および変形形態を行うことができることが当業者に明らかである。
【００３９】
（産業上の利用）
排尿障害の実質的な経済効果に照らして、本発明は、多くの局面で問題を解決する商業的解決策を提供する。
【国際公開パンフレット】
2004506744.tif 000002
2004506744.tif 000003
2004506744.tif 000004
2004506744.tif 000005
2004506744.tif 000006
2004506744.tif 000007
2004506744.tif 000008
2004506744.tif 000009
2004506744.tif 000010
2004506744.tif 000011
2004506744.tif 000012
2004506744.tif 000013
2004506744.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成14年10月30日(2002.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プリン作動性活性が低下してムスカリン受容体の阻害に部分的損失を起こした哺乳動物の排尿障害の治療または予防のための医薬組成物であって、妊娠後期で見出される症状を哺乳動物の膀胱に模倣させることができる１つ以上の物質の薬学的有効量を含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
プリン作動性活性が低下してムスカリン受容体の阻害に部分的損失を起こした哺乳動物の排尿障害の治療または予防のための医薬組成物であって、哺乳動物の膀胱中のＰ２Ｘ受容体へのＡＴＰの供給を制御する１つ以上のＡＴＰアーゼの発現を調節するように適応された１つ以上の物質の薬学的有効量を含む、前記医薬組成物。
【請求項３】
ＡＴＰアーゼの少なくとも１つが、Ｐ２Ｘ受容体へのＡＴＰの供給を制御して、患者の膀胱中のサブタイプ受容体Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ５の発現を下方制御する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
プリン作動性活性が低下してムスカリン受容体の阻害に部分的損失を起こした哺乳動物の排尿障害の治療または予防のための医薬組成物であって、哺乳動物の膀胱中のサブタイプ受容体Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ５の発現を下方制御するように適応された１つ以上の物質の薬学的有効量を含む、前記医薬組成物。
【請求項５】
１つ以上の物質が、サブタイプ受容体Ｐ２Ｘ４およびＰ２Ｘ６の発現を上方制御するようにも適用された、請求項２または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
１つ以上の物質が、サブタイプ受容体Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ５の発現を下方制御する代わりに、サブタイプ受容体Ｐ２Ｘ４およびＰ２Ｘ６の発現を上方制御するように適用された、請求項２または４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
哺乳類が、低下したプリン作動性受容体Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ５を有する、請求項１、２、４および６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
哺乳類が、低下したプリン作動性受容体Ｐ２Ｘ１−６およびＰ２Ｘ６を有する、請求項１、２、４および６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
１つ以上の物質が、プロゲスチン、エストロゲン、フィトエストロゲンおよび／またはイソフラボンより成る群から選択される、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
物質の少なくとも１つがプロゲステロンである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
物質の少なくとも１つが、フィトエストロゲンおよび／またはイソフラボン、または複数のフィトエストロゲンの組み合わせである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
物質の少なくとも１つが、複数のフィトエストロゲンおよび／または複数のイソフラボンの組み合わせである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
排尿障害が、良性前立腺過形成によって起こされる、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
排尿障害が神経性尿意促迫を含む、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
排尿障害が排尿筋不安定性を含む、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳動物がヒトである、請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
プロゲステロンが５０〜２５０ｍｇ／日の用量で提供される、請求項１０に従属する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
フィトエストロゲンおよび／もしくはイソフラボン、または複数のフィトエストロゲンおよび／または複数のイソフラボンの組み合わせが、４０〜１６０ｍｇ／日の用量で提供される、請求項１１または１２に従属する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳動物の排尿障害を治療または予防する方法であって、哺乳動物に、請求項１乃至１８のいずれか一項で定義された医薬組成物を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２０】
プリン作動性活性が低下してムスカリン受容体の阻害に部分的損失を起こした哺乳動物の排尿障害の治療または予防における、請求項１乃至１８のいずれか一項に記載された医薬組成物の使用。
【請求項２１】
本明細書の実施例１乃至３のいずれか１つに実質的に記載された医薬組成物。
【請求項２２】
本明細書の実施例１乃至３のいずれか１つとの関係で実質的に記載された、哺乳動物の排尿障害を治療または予防する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
したがって、本発明のアプローチは、妊娠後期の症状を模倣することにより、Ｐ２Ｘ受容体の発現を変調することに見出される。妊娠ホルモンは、膀胱を確実に空にするように作用する一方で、排尿開始応答を減少させるパターンでＰ２Ｘ受容体発現を修飾することができる。膀胱を適切に空にする能力は維持されたまま、妊娠後期においては排尿開始シグナルが幾らか鈍感になる。これはおそらく非除感作受容体（主に、Ｐ２Ｘ４およびＰ２Ｘ６）の増加を介してと考えられる。さらに、本発明は、特に、上記のプリン作動性受容体サブタイプの破壊を含む難治性症例の症状を治療することに関すると考えられる。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
（発明の開示）
したがって、第１の態様では、本発明は、プリン作動性活性が低下してムスカリン受容体の阻害に部分的損失を起こした哺乳動物の排尿障害の治療または予防のための医薬組成物を提供する。ここで、該組成物は、妊娠後期で見出される症状を哺乳動物の膀胱に模倣させることができる１つ以上の物質の薬学的有効量を含む。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
第２の態様では、本発明は、プリン作動性活性が低下してムスカリン受容体の阻害に部分的損失を起こした哺乳動物の排尿障害の治療または予防用の医薬組成物を提供する。ここで、該組成物は、哺乳動物膀胱中のＰ２Ｘ受容体へのＡＴＰの供給を調節する１つ以上のＡＴＰアーゼ発現を調節するように適応された１つ以上の物質の薬学的有効量を含む。好ましくは、ＡＴＰアーゼは、ＡＴＰのＰ２Ｘ受容体への局所的供給を制御して、副交感神経の神経伝達物質放出部位で、哺乳動物膀胱中の受容体サブタイプＰ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、およびＰ２Ｘ５の発現を下方制御する。好ましくは、または代わりとして、サブタイプ受容体Ｐ２Ｘ４およびＰ２Ｘ６の発現が上方制御される。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
第３の態様では、本発明は、プリン作動性活性が低下してムスカリン受容体の阻害に部分的損失を起こした哺乳動物の排尿障害の治療または予防用の医薬組成物を提供する。ここで、該組成物は、副交感神経の神経伝達物質放出部位で、哺乳動物膀胱中のサブタイプ受容体Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、およびＰ２Ｘ５の発現を下方制御するように適応された１つ以上の物質の薬学的有効量を含む。好ましくは、または代わりとして、サブタイプ受容体Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ４の発現が上方制御される。


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
第４の態様では、本発明は、プリン作動性活性が低下してムスカリン受容体の阻害に部分的損失を起こした哺乳動物の排尿障害の治療または予防用の医薬組成物を提供する。ここで、該組成物は、１つ以上の副交感神経の神経伝達物質放出部位で、哺乳動物膀胱中のサブタイプ受容体Ｐ２Ｘ４およびＰ２Ｘ６の発現を上方制御する一方、サブタイプ受容体Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、およびＰ２Ｘ５の発現を下方制御するように適応された１つ以上の物質の薬学的有効量を含む。


【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
同じ用量は、副交感神経の神経伝達物質放出部位で、患者の膀胱中の受容体サブタイプＰ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、およびＰ２Ｘ５発現を下方制御することにより、ＤＩおよびＳＵ患者の受容体発現を変化させ得る。（ＳＵ患者に見られるように）これらの受容体サブタイプの発現が既に低い場合には、さらなる下方制御は実際のところ最小限であろう。これらの用量はまた、サブタイプ受容体Ｐ２Ｘ４およびＰ２Ｘ６の発現ならびに程度は低いがＰ２Ｘ７の発現を上方制御することもできる。このことは、ＤＩ患者とＳＵ患者の両方において、好ましい結果となろう。




【国際調査報告】
2004506744.tif 000015
2004506744.tif 000016
2004506744.tif 000017