(57)【要約】式(I) のヒドラジド出発化合物から式(II)のチオヒドラジド化合物を調製する方法が開示される。この方法は、式(I) の出発化合物とチオニル化試薬とを反応させる工程を含む。式(II)のチオヒドラジドは、式Z-C(O)-Y-(CO)-z またはHO-C(O)-Y-C(O)-OH の化合物およびカルボン酸活性剤と反応して、タキソールおよびそのアナログの抗癌活性を増強する式III の化合物を作製しうる。変数R1、R2、R5、R10 、Y およびZ は、特許請求の範囲で規定されたものである。
2004534847.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
出発化合物とチオニル化試薬とを反応させる工程を含む出発化合物から生成化合物を調製する方法であって、該出発化合物が以下の構造式：
【化１】
2004534847.tif 000049
により表され、該生成化合物が以下の構造式：
【化２】
2004534847.tif 000050
により表され、
式中、
R1およびR2は独立して脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基もしくは置換アリール基であるか、またはR1およびR2は、結合された炭素および窒素原子と一緒になって芳香族環に任意に融合された非芳香族複素環式環を形成し；
R2がアリール基または置換アリール基である場合、R5はヒドラジン保護基であり、ならびにR2が脂肪族基または置換脂肪族基である場合、R5は-Hまたはヒドラジン保護基であり；
R10 は-Hまたは置換もしくは非置換のアルキル基である、
方法。
【請求項２】
チオニル化試薬がLawesson試薬、五硫化リン、Scheeren試薬（P4S10-Na2S）、P4S10-N(エチル)3、Davy試薬およびHeimgarner試薬である請求項１記載の方法。
【請求項３】
チオニル化試薬がLawesson試薬である請求項２記載の方法。
【請求項４】
R2が脂肪族または置換脂肪族基である場合R5が-Hであり、R10 が-Hまたは非置換アルキル基である請求項１記載の方法。
【請求項５】
R1がアリール基または置換アリール基である請求項４記載の方法。
【請求項６】
R2がアルキル基または置換低級アルキル基である請求項５記載の方法。
【請求項７】
R2がメチルまたはエチルである請求項６記載の方法。
【請求項８】
R1がフェニルまたは置換フェニルである請求項６記載の方法。
【請求項９】
R1がフェニルであり、R2がメチルである請求項７記載の方法。
【請求項１０】
R1が
【化３】
2004534847.tif 000051
アルキル基、置換アルキル基、非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基、式中、R a 〜R d は各々独立してアルキル基、置換アルキル基、ベンジル、置換ベンジル、芳香族基もしくは置換芳香族基であるか、または-NR a R d はまた一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基を形成可能である、から選ばれる１つ以上の基で置換されたフェニルである請求項８記載の方法。
【請求項１１】
R2がフェニル基または置換フェニル基である請求項５記載の方法。
【請求項１２】
R1が脂肪族基または置換脂肪族基である請求項４記載の方法。
【請求項１３】
R2がフェニル基または置換フェニル基である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
R1が低級アルキル基であり、R2が
【化４】
2004534847.tif 000052
アルキル基、置換アルキル基、非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基、式中、R a 〜R d は各々独立してアルキル基、置換アルキル基、ベンジル、置換ベンジル、芳香族基もしくは置換芳香族基であるか、または-NR a R d はまた一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基を形成可能である、から選ばれる１つ以上の基で置換されたフェニル基である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
R2が脂肪族基または置換脂肪族基である請求項４記載の方法。
【請求項１６】
R1が低級アルキル基または置換低級アルキル基である請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
R2がアリール基または置換アリール基である請求項４記載の方法。
【請求項１８】
R2がフェニル基または置換フェニル基である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
R5がtert- ブトキシカルボニルである請求項１記載の方法。
【請求項２０】
a ）R5がヒドラジド保護基である場合、生成化合物のヒドラジド基を脱保護してR5が-Hである生成化合物を形成する工程；ならびに
b ）Z-C(O)-Y-(CO)-Z またはHO-C(O)-Y-(CO)-OH およびカルボン酸活性剤とR5が-Hである生成化合物とを反応させて、以下の構造式：
【化５】
2004534847.tif 000053
式中、
Y は共有結合または置換もしくは非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり；ならびに
各Z は脱離基である、
により表される第２生成物を形成する工程、
をさらに含む請求項４記載の方法。
【請求項２１】
Y が共有結合、-(CH2CH2)-、トランス-(CH=CH)- 、シス-(CH=CH)- 、-(CC)-または1,4-フェニレン基である請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
Y が共有結合または-C(R7R8)- であり、R7およびR8が各々独立して-H、脂肪族基または置換脂肪族基であるか、あるいはR7が-Hであり、R8が置換または非置換のアリール基であるか、あるいはR7およびR8が一緒になってC2〜C6置換または非置換アルキレン基である請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
生成化合物がZ-C(O)-Y-(CO)-Z と反応し、両方のZ が-C1 または-OR であり、R がフェニルまたは電子吸引基で置換されたフェニルである請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
生成化合物がHO-C(O)-CR7R8-C(O)-OH およびカルボン酸活性試薬と反応する請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
R7およびR8が共に-Hである請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
R1がアリール基または置換アリール基である請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
R2がアルキル基または置換低級アルキル基である請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
R2がメチルまたはエチルであり；R7が-Hであり；R8が-Hまたはメチルである請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
R1がフェニルまたは置換フェニルである請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
R1がフェニルであり、R2がメチルである請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
R1が
【化６】
2004534847.tif 000054
アルキル基、置換アルキル基、非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基、式中、R a 〜R d は各々独立してアルキル基、置換アルキル基、ベンジル、置換ベンジル、芳香族基もしくは置換芳香族基であるか、または-NR a R d はまた一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基を形成可能である、から選ばれる１つ以上の基で置換されたフェニルである請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
R2がフェニル基または置換フェニル基である請求項２６記載の方法。
【請求項３３】
R1が脂肪族基または置換脂肪族基である請求項２２記載の方法。
【請求項３４】
R2がフェニル基または置換フェニル基である請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
R1が低級アルキル基であり、R2が
【化７】
2004534847.tif 000055
アルキル基、置換アルキル基、非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基、式中、R a 〜R d は各々独立してアルキル基、置換アルキル基、ベンジル、置換ベンジル、芳香族基もしくは置換芳香族基であるか、または-NR a R d はまた一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基を形成可能である、から選ばれる１つ以上の基で置換されたフェニル基である請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
R2が脂肪族基または置換脂肪族基である請求項２２記載の方法。
【請求項３７】
R1が低級アルキル基または置換低級アルキル基である請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
R2がアリール基または置換アリール基である請求項２２記載の方法。
【請求項３９】
R2がフェニル基または置換フェニル基である請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
以下の構造式：
【化８】
2004534847.tif 000056
により表される生成物を調製する方法であって、
該方法が、Z-C(O)-Y-(CO)-Z またはHO-C(O)-Y-(CO)-OH およびカルボン酸活性基と以下の構造式：
【化９】
2004534847.tif 000057
式中、
R1およびR2が独立して、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基もしくは置換アリール基であるか、またはR1およびR2が、結合された炭素および窒素原子と一緒になって芳香族環に任意に融合された非芳香族複素環式環を形成し；
R10 が-Hまたはアルキル基または非置換アルキル基であり；
Y は共有結合または置換もしくは非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり；ならびに
各Z は脱離基である、
により表されるチオヒドラジド化合物とを反応させる工程を含む、方法。
【請求項４１】
以下の構造式：
【化１０】
2004534847.tif 000058
式中、
R1〜R4は独立して脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基もしくは置換アリール基であるか、あるいはR1およびR2および／またはR3およびR4は、結合された炭素および窒素原子と一緒になって芳香族環に任意に融合された非芳香族複素環式環を形成し；
R10 〜R11 は独立して-Hまたは置換もしくは非置換のアルキル基であり；
Y は共有結合または置換もしくは非置換の直鎖ヒドロカルビル基である；
により表される化合物を調製する方法であって、
該方法が、
ａ）以下の構造式：
【化１１】
2004534847.tif 000059
により表される第１出発化合物とZ-(O)C-Y-COOR6またはHO-(O)C-Y-COOR6 およびカルボン酸活性基、式中R6はカルボン酸保護基であり、Z は脱離基である、とを反応させ、それにより以下の構造式：
【化１２】
2004534847.tif 000060
により表される第１中間体を形成する工程、
ｂ）保護されたカルボン酸基を脱保護して、以下の構造式：
【化１３】
2004534847.tif 000061
により表される第２中間体を形成する工程、
ｃ）第２中間体を以下の構造式：
【化１４】
2004534847.tif 000062
により表される第２出発化合物でアミド化し、それにより該化合物を形成する工程、
を含む方法。
【請求項４２】
Y が共有結合、-(CH2CH2)-、トランス-(CH=CH)- 、シス-(CH=CH)- 、-(CC)-または1,4-フェニレン基である請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
Y が共有結合または-(CR7R8)- であり、R7およびR8が各々独立して-H、脂肪族基または置換脂肪族基であるか、あるいはR7が-Hであり、R8が置換または非置換のアリール基であるか、あるいはR7およびR8が一緒になってC2〜C6置換または非置換アルキレン基であり、R10 およびR11 が-Hまたは非置換アルキル基である請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
第１出発化合物が工程ａ）でZ-(O)C-Y-COOR6と反応し、工程ａのZ が-Cl または-OR であり、R がフェニルまたは電子吸引基で置換されたフェニルである請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
第１出発化合物が工程ａ）でHO-(O)C-Y-COOR6 およびカルボン酸活性剤と反応し、第２出発化合物が工程ｃ）で第２中間体およびカルボン酸活性剤と反応する請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
R7およびR8が共に-Hである請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
工程ａ）および工程ｃ）のカルボン酸活性剤がジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC) である請求項４１記載の方法。
【請求項４８】
R1およびR3が異なっている、および／またはR2およびR4が異なっている請求項４３記載の化合物。
【請求項４９】
R1およびR3が異なっている、ならびにR2およびR4が同じである請求項４３記載の化合物。
【請求項５０】
R1およびR3が同じである、ならびにR2およびR4が異なっている請求項４３記載の化合物。
【請求項５１】
R1およびR3が異なっている、ならびにR2およびR4が異なっている請求項４３記載の化合物。
【請求項５２】
R1およびR3が独立してアリール基または置換アリール基である請求項４８記載の方法。
【請求項５３】
R2およびR4が独立してアルキル基または置換低級アルキル基である請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
R2およびR4が独立してフェニル基または置換フェニル基である請求項５２記載の方法。
【請求項５５】
R1およびR3が独立して脂肪族基または置換脂肪族基である請求項４８記載の方法。
【請求項５６】
R2およびR4が独立してフェニル基または置換フェニル基である請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
R2およびR4が独立して脂肪族基または置換脂肪族基である請求項４８記載の方法。
【請求項５８】
R1およびR3が独立してアルキル基または置換アルキル基である請求項４８記載の方法。
【請求項５９】
R2およびR4が独立してアリール基または置換アリール基である請求項４８記載の方法。
【請求項６０】
R6がtert- ブチル基である請求項４８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、2001年7 月10日に提出された米国仮出願第60/304,318号の利益を主張し、その全教示は、参照により本明細書に取り込まれる。
【０００２】
発明の背景
癌を罹患している患者の治療において腫瘍学者により使用される多くの新規薬物が現在入手可能である。しばしば、腫瘍は同一の薬物が個々におよび連続して投与される場合よりも、患者に抗癌剤が組み合わせて投与された場合の治療により反応する。このアプローチの１つの利点は、腫瘍細胞が多形態の作用を有する薬剤で同時に攻撃されるために、抗癌剤がしばしば相乗的に作用することである。したがって、これらの薬物を組み合わせて投与することにより、腫瘍サイズにおけるより迅速な減少を達成することが、しばしば可能である。組み合わせ化学療法のもう１つの利点は、腫瘍が完全に根絶される傾向がより強く、患者を治療するために使用されている抗癌剤に対する耐性を発現させる傾向がより弱いことである。
【０００３】
組み合わせ化学療法の１つの重大な限定は、個々に投与された場合でさえ、抗癌剤が一般にひどい副作用を有することである。例えば、周知の抗癌剤であるタキソールは、好中球減少症(neutroperia) 、ニューロパシー、粘液症(mucositis) 、貧血、血小板減少症、徐脈、下痢および悪心を引き起こす。残念ながら、抗癌剤の毒性は、薬物が組み合わせて投与される場合に、一般に付加される。結果として、特定の型の抗癌剤は、一般に組み合わされない。同時に投与されるこれらの抗癌剤の組み合わされた毒性副作用は、組み合わせて使用されうる量に重大な限定を生じうる。しばしば、所望の相乗効果を達成するのに十分な組み合わせ療法を使用することは、不可能である。したがって、所望でない副作用をさらに増加させること無く抗癌剤の所望の腫瘍攻撃特性を増強しうる薬剤、ならびにかかる薬剤の合成方法に対する緊急の必要性がある。
【０００４】
発明の要旨
一定のビス[ チオ- ヒドラジドアミド] 化合物がタキソールおよびタキソールのアナログの抗癌活性を有意に増強することが、2001年7 月10日に提出されたTAXOL ENHANCER COMPOUNDS( 出願番号60/304,252号) 、2002年3 月6 日に提出されたTAXOL ENHANCER COMPOUNDS( 出願番号60/361,946号) および2002年3 月6 日に提出されたTAXOL ENHANCER COMPOUNDS( 出願番号60/361,936号) という名称の同時継続米国仮出願に報告されている。これらの出願の全教示は、参照により本明細書に取り込まれる。本明細書に開示されるのは、これらのタキソールを増強する化合物の調製方法である。
【０００５】
本発明の１つの態様は、ヒドラジド出発化合物からチオヒドラジド生成化合物を調製する方法である。ヒドラジド出発化合物は、構造式(I) ：
【０００６】
【化１】
2004534847.tif 000003
【０００７】
により表される。チオヒドラジド生成化合物は、構造式(II)：
【０００８】
【化２】
2004534847.tif 000004
【０００９】
により表される。構造式(I) 〜(II)において、R1およびR2は、独立して脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基もしくは置換アリール基であるか、またはR1およびR2は、結合された炭素および窒素原子と一緒になって任意に芳香族環に融合された非芳香族複素環式環を形成する。R2がアリール基または置換アリール基である場合、R5はヒドラジン保護基であり、ならびにR2が脂肪族基または置換脂肪族基である場合、R5は-H、またはヒドラジン保護基である。R10 は-Hまたは置換もしくは非置換のアルキル基（好ましくは-Hまたは非置換のアルキル基、より好ましくは-Hまたはメチル）である。この方法は、出発化合物をチオニル化試薬と反応させる工程を含む。
【００１０】
本発明の別の態様は、構造式(III) ：
【００１１】
【化３】
2004534847.tif 000005
【００１２】
により表される生成化合物の調製方法である。この方法は、Z-C(O)-Y-(CO)-Z またはHO-C(O)-Y-(CO)-OH およびカルボン酸活性剤と構造式(II)（式中、R5は-Hである）により表されるチオヒドラジドとを反応させる工程を含む。
【００１３】
構造式(III) のR1、R2およびR10 は、構造式(I) 〜(II)に記載されたものである。
【００１４】
Y は共有結合または置換もしくは非置換の直鎖ヒドロカルビル基である。好ましくは、Y は共有結合、-C(R7R8)- 、-CH2CH2-、トランス-(CH=CH)- 、シス-(CH=CH)- 、-(CC)-、または1,4-フェニレン基である。より好ましくは、Y は共有結合または-C(R7R8)- である。
【００１５】
R7およびR8は各々独立して-H、脂肪族基、または置換脂肪族基であるか、あるいはR7は-HおよびR8は置換または非置換のアリール基であるか、あるいはR7およびR8は一緒になってC2〜C6置換または非置換のアルキレン基である。
【００１６】
各Z は、脱離基である。
【００１７】
本発明の別の態様は、構造式(I) により表されるヒドラジド出発化合物から構造式(III) により表される生成化合物を調製する方法である。上記のように、ヒドラジド出発化合物はチオニル化され、構造式(II)により表されるチオヒドラジドを形成する。上記のように、R5が-Hである場合、Z-C(O)-Y-(CO)-Z またはHO-C(O)-Y-(CO)-OH およびカルボン酸活性剤が、構造式(II)で表されるチオヒドラジドとを反応し、構造式(III) により表される生成化合物を形成する。R5がヒドラジン保護基である場合、ヒドラジン保護基は、Z-C(O)-Y-(CO)-Z との反応前に最初に除去される。Z およびY は上記のものである。
【００１８】
発明の詳細な説明
本明細書に開示される方法をまた使用して、ビス[ チオ- ヒドラジドアミド] 化合物を調製し得る、ここで、本明細書で使用される場合、該用語は、構造式(I) で表される化合物をいう。さらに、不斉ビス[ チオ- ヒドラジドアミド] 化合物(comounds)はまた、これらの手順の好適な修正により調製され得る。用語「不斉ビス[ チオ- ヒドラジドアミド] 化合物」とは、構造式(IV)：
【００１９】
【化４】
2004534847.tif 000006
【００２０】
で表される化合物をいう。
【００２１】
R1、R2、R7、R8、R10 、およびY は前記定義どおりである。R3およびR4は独立して、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール基であるか、あるいはR3およびR4が結合された炭素および窒素原子と一緒になって、芳香族環に任意に融合された非芳香族複素環式環を形成する。R3およびR4は独立して、R1およびR2から選択される。R11 は-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり、R8とは独立して選択される。この方法は、HOOC-Y-COOR6により表される化合物が構造式(II)で表される第１のチオヒドラジド出発物質でアミド化される第１工程を含む。R6はカルボン酸保護基である。アミド化は構造式(V) ：
【００２２】
【化５】
2004534847.tif 000007
【００２３】
で表される第１の中間体を形成する。
【００２４】
次いで、保護基はカルボン酸から除去されて、カルボン酸基を有さない第２の中間体を形成する。第２の中間体は構造式(VI)：
【００２５】
【化６】
2004534847.tif 000008
【００２６】
で表される。
【００２７】
次いで、第２の中間体は構造式(II)で表される第２のチオヒドラジド出発物質でアミド化される。第２のチオヒドラジド出発化合物は、典型的には、第１のチオヒドラジド出発化合物とは異なり、それにより構造式(IV)で表される不斉（asymmetical ）ビス[ チオヒドラジド- アミド] を形成する。
【００２８】
構造式(I) 〜(VI)におけるR1は、置換または非置換アリール基（好ましくは置換または非置換フェニル基）であり得る。構造式(I) 〜(VI)におけるR1がアリールまたは置換アリールである場合、R2は置換または非置換脂肪族基、好ましくは置換または非置換低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチルまたはn-フェニル）であり得る。あるいは、構造式(I) 〜(VI)におけるR1がアリールまたは置換アリールである場合、R2は置換または非置換アリール基、好ましくは置換または非置換フェニル基であり得る。
【００２９】
構造式(I) 〜(VI)におけるR1はまた、置換または非置換脂肪族基、好ましくは置換または非置換低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチルまたはn-フェニル）であり得る。構造式(I) 〜(VI)におけるR1が置換または非置換脂肪族基である場合、R2は置換または非置換アリール基、好ましくは置換または非置換フェニル基であり得る。あるいは、構造式(I) 〜(VI)におけるR1が置換または非置換脂肪族基である場合、R2はまた置換または非置換脂肪族基、好ましくは置換または非置換低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチルまたはn-フェニル）であり得る。
【００３０】
別の代替において、構造式(I) 〜(VI)におけるR2は、脂肪族基または置換脂肪族基である。構造式(I) 〜(VI)におけるR2が脂肪族基または置換脂肪族基である場合、R1は好ましくは低級アルキル基または置換低級アルキル基である。
【００３１】
さらなる別の代替において、構造式(I) 〜(VI)におけるR2は、アリール基または置換アリール基、より好ましくはフェニル基または置換フェニル基である。
【００３２】
好ましくは、構造式(I) 〜(VI)において、R1は置換または非置換アリール基であり、R2はメチルまたはエチルであり、R7は-Hであり、R8は-Hまたはメチルである。
【００３３】
「チオニル化剤」は、好適な条件下で、ケトン、エステルまたはアミドをそれぞれチオケトン、チオエステルまたはチオアミドに変換し得る試薬である。多くのチオニル化剤は当業者にとって公知である。例としては、Lawesson試薬、五硫化四リン、Scheeren試薬（P4S10-Na2S）、P4S10-N(エチル)3、Davy試薬およびHeimgarner試薬が挙げられる。チオニル化剤を用いてこれらの変換を実施するのに好適な条件もまた公知である。例えば、かかる条件は、FieserおよびFieser, 「Reagents for Organic Synthesis」, 第１巻, John Wiley & Sons, (1975)870-71 ページ, FieserおよびFieser, 「Reagents for Organic Synthesis」, 第五巻, John Wiley & Sons, (1975)653ページおよびその中に引用される刊行物に開示される。好適な条件はまた、Bull.Soc.Chim.Belg. 87:223, 229. 525(1978), Synthesis 1979:941(1979), Tetrahedron 35:2433(1979) およびTetrahedron 21:4061(1980) に記載される。これらの試薬の記載はまた、Metzner およびThuillier 「Sulfur Reagents in Organic Synthesis」, Acedemic Press, 1994に見出され得る。これらの刊行物の関連性のある部分は参考として本明細書に援用される。
【００３４】
出願人らは、チオニル化剤が同様にヒドラジドを対応するチオヒドラジドに変換し得ることを見出した。ヒドラジドのチオニル化の条件は、一般的に、ケトン、エステルまたはアミドをチオニル化するために使用する条件と同じか類似する。ヒドラジドとチオニル化試薬とを反応させる場合、これらの条件のいくらかの修正が必要であり得るが、かかる修正は、当業者によって容易に決定され得る。ヒドラジドからチオヒドラジドを調製するための好適な条件は、以下の段落に記載される。
【００３５】
ヒドラジドをチオニル化するために、典型的には、約１当量のヒドラジドが不活性溶媒においてチオニル化試薬と反応させられる。いくつかの場合、わずかに過剰な、例えば、約1.5 当量、好ましくは約1.1 当量より多くないチオニル化剤を使用することが所望され得る。好適な不活性溶媒としては、エーテルを含んだ溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（tetrhydrofuran）、グリム（glyme ）および1,4-ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼンおよびトルエン）または塩素化溶媒（例えば、塩化メチレンおよび1,2-ジクロロエタン）が挙げられる。反応は、約室温〜約150 ℃、好ましくは約75℃〜約125 ℃の範囲の温度にて実施される。これらの反応を実施するための代表的な条件は、実施例１〜９に見出される。
【００３６】
用語「カルボン酸をアミド化する」とは、カルボン酸をアミドまたはヒドラジドに変換することをいう。カルボン酸をアミドに変換するための多くの方法は、当該分野で公知である。出願人らは、これらの方法を使用して本発明のビス[ チオ- ヒドラジドアミド] 化合物を調製し得ることを見出した。典型的には、カルボン酸はまず、アミンまたはヒドラジンにより-OH よりも容易に置換される基に変換される。従って、-OH はよりよい脱離基に変換される。「脱離基」は、求核試薬により容易に置換され得る基である。
【００３７】
一つの例において、カルボン酸の-OH は、ハロゲン、典型的には塩素でそれを置換することにより、よりよい脱離基に変換される。それにより、カルボン酸は、酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物）に変換される。カルボン酸から酸塩化物を調製するのに好適な試薬は当該分野で周知であり、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リンおよび五塩化リンが挙げられる。典型的には、各カルボン酸基は、不活性溶媒（例えば、エーテルを含んだ溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレンまたは1,2-ジクロロエタン）または芳香族溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン））において約１当量またはわずかに過剰な塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リンおよび五塩化リンと反応させられる。塩化オキサリルが使用される場合、第三級アミンはしばしば、反応を加速するために、塩化オキサリルに対して触媒量から約１当量の範囲の量で添加される。
【００３８】
あるいは、カルボン酸はまず、「活性化エステル」に変換される。エステル-COOR は、-OR がアミンまたはヒドラジンにより容易に置換される場合、「活性化」であるといわれる。-OR は、R がより電子吸引性になればなるほど容易に置換される。単離され得るいくつかの活性化エステル（例えば、R がフェニルまたは置換フェニルであるエステル）は、充分安定である。例えば、ジフェニルマロネートは、上記手順により塩化マロニルおよびフェノール（共にAldrich Chemical Co., Milwaukee, WI から市販される）から調製され得る。他の活性化エステルは、より反応性であり、一般的に調製され、インサイチュで使用される。
【００３９】
インサイチュでの活性化エステルの形成は、「カップリング剤」（「カルボン酸活性化剤」ともいわれる）を必要とし、これは、カルボン酸のヒドロキシル基を求核性置換されやすい基で置換する試薬である。カップリング剤の例としては、1,1'- カルボニルジイミダゾール（CDI ）、イソブチル塩化ギ酸、ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド（EDC ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC ）が挙げられる。活性化エステルのインサイチュ生成によりアミド化する場合、過剰のカルボン酸またはヒドラジンのいずれかが使用され得る（典型的には、50％過剰、より典型的には約10〜15％過剰）。しかし、本発明を実施する場合、限定的な試薬としてヒドラジン化合物を使用するのがより普通である。一般的に、約1.0 当量から約10当量のカップリング剤が、各カルボン酸基に対して使用され、好ましくは約1.0 当量から約1.5 当量である。DCC が使用される場合、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）などの弱酸がしばしば、反応を加速するために添加される。典型的には、DCC に対して約1 〜約1.5 当量のHOBtが使用され、好ましくは、約1 〜約1.2 当量である。反応は、一般的に、不活性、非プロトン性溶媒（例えば、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンおよびクロロホルム）、エーテルを含んだ溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンおよびジエチルエーテル）およびジメチルホルムアミド）内で実施される。好適な反応温度は、一般的に、約0 ℃〜約100 ℃の範囲であるが、反応は、好ましくは、周囲温度にて実施される。これらの反応を実施するための代表的な条件は、実施例１〜９に見出される。
【００４０】
構造式(V) で表される化合物は、カルボン酸保護基を含む。カルボン酸に対する好適な保護基ならびにカルボン酸をこれらの基で保護および脱保護するための条件は、当該分野で公知であり、例えば、GreeneおよびWuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley & Sons(1991) に記載される。GreeneおよびWitsの全教示は参考として本明細書に援用される。構造式(V) に対する好適なカルボン酸保護基の具体的例としては、tert- ブトキシ、ベンゾキシ、フェノキシ、ジフェニルメトキシ、トリフェニルメトキシおよびメトキシメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
構造式(I) および(II)で表される化合物は、ヒドラジン保護基を含み得る。アミン保護基はまたヒドラジン基を保護するために使用され得、アミンをこれらの保護基で保護および脱保護するのに好適な条件はまた、ヒドラジンを用いる使用に好適である。アミンに対する保護基およびアミンをこれらの保護基で保護および脱保護するための条件は、当該分野で公知であり、例えば、GreeneおよびWuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley & Sons(1991) に開示される。好適なヒドラジン保護基の具体的例としては、tert- ブトキシカルボニル（BOC ）、ベンジルオキシカルボニル（CBZ ）およびフルオレニルメチルオキシカルボニル（FMOC）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「直鎖ヒドロカルビル基」は、任意に連結基で置換された１つ以上( 好ましくは１つ) のメチレン基を有するアルキレン基、すなわち、-(CH2)X - である。x は、正の整数（例えば、1 〜約10）、好ましくは1 〜約6 、より好ましくは1 または2 である。「連結基」は、直鎖ヒドロカルビル中でメチレンを置換する官能基のことをいう。適切な連結基の例としては、ケトン（-C(O)-）、アルケン、アルキン、フェニレン、エーテル（-O- ）、チオエーテル（-S- ）、またはアミン[-N(R a )]- （式中R a は以下で規定されている）が挙げられる。好ましい連結基は、-C(R7R8)- （式中R7およびR8は上記で規定されている）である。アルキレン基およびヒドロカルバリル基に対する好適な置換基は、本明細書に記載される反応を実質的に妨げないものである。R7およびR8は、好ましくはアルキレンまたはヒドロカルビル基に対する置換基である。
【００４３】
脂肪族基は、完全に飽和しているかまたは１つ以上の不飽和単位を含む直鎖、分枝または環式の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分枝の脂肪族基は1 〜約20個、好ましくは1 〜約10個の炭素原子を有し、環式脂肪族基は3 〜約8 個の環炭素原子を有する。脂肪族基は、好ましくは直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルまたはオクチル、あるいは3 〜約8 個の環炭素原子を有するシクロアルキル基である。C1〜C20 の直鎖および分枝のアルキル基およびC3〜C8シクロアルキル基はまた、本明細書において「低級アルキル基」という。
【００４４】
芳香族基としては、フェニル、ナフチル、およびアントラシルなどの炭素環式芳香族基、ならびにイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジ、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾール、オキサゾリルおよびテトラゾールなどのヘテロアリール基が挙げられる。
【００４５】
芳香族基としてはまた、炭素環式芳香族環またはヘテロアリール環が１つ以上の他のヘテロアリール環に融合されている融合多環式芳香族環系が挙げられる。例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリル、3-イソインドリルが挙げられる。
【００４６】
非芳香族複素環式環は、環中に窒素、酸素または硫黄などの１つ以上のヘテロ原子を含む非芳香族炭素環式環である。環は、５、６、７または８員環であり得る。例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびチアゾリジニルが挙げられる。
【００４７】
脂肪族基、芳香族非芳香族複素環式基またはベンジル基上の好適な置換基は、本明細書に記載の反応を実質的に妨げないものである。「反応を妨げる」とは、収率を実質的に減少すること（例えば、50％より多くの減少）、または実質的量の副産物形成を生じること（例えば、副産物が理論収率の少なくとも50％である）をいう。干渉置換基が初めに保護形態に変換される場合、干渉置換基が使用され得る。好適な保護基は当該分野で公知であり、例えば、GreeneおよびWuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley & Sons(1991) に開示される。脂肪族基、非芳香族複素環式基、ベンジル基またはアリール基（複素環およびヘテロアリール）上の好適な置換基としては、例えば、
【００４８】
【化７】
2004534847.tif 000009
【００４９】
が挙げられる。R a 〜R d はそれぞれ独立して、脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基、好ましくは、アルキル、ベンジルまたはアリール基である。さらに、-NR a R d はまた、一緒になって置換または非置換非芳香族複素環式基を形成し得る。ベンジル基、非芳香族複素環式基またはアリール基はまた、置換基として脂肪族または置換脂肪族基を有し得る。置換アルキルまたは脂肪族基はまた、置換基として非芳香族複素環式環、置換非芳香族複素環式環、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基を有し得る。置換脂肪族基、非芳香族複素環式基、置換アリール、または置換ベンジル基は、１つより多くの置換基を有し得る。
【００５０】
用語「アリーレン」は、分子の残りに２つの他の結合により接続されているアリール基をいう。例として、1,4-フェニレン基の構造が、以下に示される:
【００５１】
【化８】
2004534847.tif 000010
【００５２】
アリーレン基に対する置換基は、アリール基について以下に記載されたものである。
【００５３】
本発明は以下の実施例により説明されるが、いかなる限定も意図されない。
【実施例】
【００５４】
実施例１
【００５５】
【化９】
2004534847.tif 000011
【００５６】
チオシクロヘキサン酸N-フェニルヒドラジドの調製
250mL 丸底フラスコ内でフェニルヒドラジン（5.4g、50mmol）を乾燥ジクロロメタン（50mL）に溶解した。次いで、ジ-tert-ブチルジカーボネート（10.9g 、50mmol）を0 ℃にて撹拌しながら添加した。次いで、得られた溶液を3 時間還流下で撹拌した。減圧下で揮発性成分を除去して無色固体を得、これをヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥した。10g （収率96％）の生成物を無色固体として得、さらなる精製なしに次の工程に使用し得る。この物質2.5g（12mmol）を乾燥ピリジン（5mL ）に溶解した。次いで、シクロヘキサンカルボニルクロリド（2.0mL 、15mmol）を0 ℃にてゆっくりと添加した。赤色溶液を1 時間半0 ℃にて撹拌し、得られた黄色懸濁液を3 時間室温にて撹拌し、その後、氷-H20（100mL ）に注いだ。沈殿生成物を濾過により回収し、H20 で入念に洗浄した。EtOH/H2Oから１回再結晶した後、3.63g （95％）のN-フェニル-N- シクロヘキシル-N'-tert- ブトキシカルボニルヒドラジドを白色粉末として得た；mp 141〜143 ℃；1H NMR (CDCl3)δ 0.9-2.3 (m, 11H), 1.4 (s, 9H), 6.9 (br, 1H), 7.4  (m, 5H)ppm.
【００５７】
N-フェニル-N- シクロヘキシル-N'-tert- ブトキシカルボニルヒドラジド（1.1g、3.46mmol）を含有するジクロロメタン溶液（6mL ）に、トリフルオロ酢酸（6mL ）を0 ℃にて添加した。得られた溶液を1 時間半0 ℃にて撹拌した。次いで、揮発性成分を減圧下で除去してシロップを得、これは放置すると固体に変わる；この物質を0 ℃にて数分間冷2N NaOH （5mL ）と簡単に混合した。次いで、固体生成物を濾過により回収し、ヘキサンから再結晶して、シクロヘキサン酸N-フェニルヒドラジド（0.6g、80％収率）を白色粉末として得た；
2004534847.tif 000012
【００５８】
シクロヘキサン酸N-フェニルヒドラジド（0.25g 、1.15mmol）およびLawesson試薬（0.46g 、1.15mmol）を含有する乾燥トルエンの混合物（20mL）を1 時間還流下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をベンゼンで予め洗浄したシリカゲル（5g）のショートカラムを通して濾過した。ベンゼンを除去して固体として粗生成物を得、溶離剤としてヘキサン/EtOAc（4 ：1 v/v ）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。0.15g （60％）のチオシクロヘキサン酸N-フェニルヒドラジドをオフホワイトの固体として得た。
2004534847.tif 000013
【００５９】
実施例２
【００６０】
【化１０】
2004534847.tif 000014
【００６１】
2,5-ジメトキシチオ安息香酸N-メチルヒドラジンの調製：DCC （4.5g、21.8mmol）を、氷浴中で冷却した2,5-ジメトキシ安息香酸（3.6g、20mol ）、メチルヒドラジン（1.2ml 、23mmol）およびDMAP（30mg、触媒）を含有するCH2Cl2溶液（60ml）に１部で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。スラリーを-20 ℃で１時間冷却し、濾過した。CH2Cl2溶液を蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥させた。得られた粗生成物をトルエン（50ml）中に溶解した。この溶液にLawesson試薬（5.8g、14mmol）を添加した。混合物を40分間還流し、室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤： 25 ％〜35％の酢酸エチルを含有するヘキサン）に直接供し、オフホワイトの固体として2,5-ジメトキシチオ安息香酸N-メチルヒドラジド（3.7g, 収率：82％）を得た。
2004534847.tif 000015
【００６２】
実施例３
【００６３】
【化１１】
2004534847.tif 000016
【００６４】
N-マロニル- ビス[N'-メチル-N'-( チオベンゾイル) ヒドラジド] の調製：チオ安息香酸N-メチルヒドラジド（0.166g、10mmol）、HOBt・ H20 （0.15g 、11mmol）およびマロン酸（0.052g、5mmol ）を含有するDMF の撹拌溶液（2mL ）に、DCC （0.22g 、10.7mmol）を0 ℃で添加した。得られた懸濁液を、0 ℃で１時間、室温で３時間撹拌した。沈殿した物質を濾過して除去し、EtOAc （3 ×15mL）で洗浄した。濾液と洗浄物をあわせたものを、H2O （2 ×20mL）、5 ％クエン酸（20mL）、H20 （20mL）、飽和NaHC03（20mL）および鹹水（20mL）で連続的に洗浄した。Na2S04で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として粗生成物を得、温EtOAc で洗浄した。純粋な生成物0.16g （収率80％）を、黄色粉体として得た。R f 0.3 （ヘキサン/EtOAc 1:1 v/v）；
2004534847.tif 000017
【００６５】
N-(2- メチルマロニル- ビス｛N'- メチル-N'-[(2,5-ジメトキシ) チオベンゾイル] ヒドラジド] の調製：
【００６６】
【化１２】
2004534847.tif 000018
【００６７】
DCC （4g、19mmol）を、2,5-ジメトキシチオ安息香酸N-メチルヒドラジド（3.7g、16.4mmol）および2-メチルマロン酸（2g、17mmol）を含有するDMF 溶液（20ml）に、0 ℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。スラリーを1 時間-20 ℃で冷却し、濾過した。濾液をEtOAc （300ml ）で希釈し、水（50ml×3 ）で洗浄し、Na2S04で乾燥した。EtOAc 溶液を最小容積に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤:1:4〜2:1 、酢酸エチル: ヘキサン）に供し、表題の化合物（3.5g、80％）を黄色粉体として得た。
2004534847.tif 000019
【００６８】
2-メチルマロニル- ビス(2- アミノ-2,3- ジヒドロ- イソインドール-1- チオン) の調製
【００６９】
【化１３】
2004534847.tif 000020
【００７０】
2-カルボキシベンズアルデヒド（150mg 、1mmol ）およびカルバジン酸（carbazic acid ）（132mg 、1mmol ）を含有する40mlメタノールを４時間室温にて撹拌した。この溶液にPd/C（60mg、50％H20 含有）を添加し、この反応を３時間H2雰囲気下で行った。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：20％〜50％、EtOAc を含有するヘキサン）に供し、50mgの生成物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3): 8.71-7.45 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 1.61 (s, 9H).得られた生成物をCF3COOH （5ml ）に溶解し、30分間撹拌した。このCF3COOH を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：50％〜0 ％、ヘキサンを含有するEtOAc ）に供し、2-アミノ-2,3- ジヒドロ- イソインドール-1- オン（26mg）を白色固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.85-7.39 (m, 4H), 4.54 (s, 2H). MS: 149 (M+H). 次いで、Lawessonチオール化および上記の条件下での2-メチルマロン酸とのDCC カップリングにより、2-メチルマロニル- ビス(2- アミノ-2,3- ジヒドロ- イソインドール-1- チオン) を黄色粉末として得た。
2004534847.tif 000021
【００７１】
実施例４
【００７２】
【化１４】
2004534847.tif 000022
【００７３】
N-マロニル- ビス[N'-メチル-N'-( チオベンゾイル) ヒドラジド] の調製：0 ℃で撹拌したチオ安息香酸N-メチルヒドラジン（10g ）の溶液に、続いてトリエチルアミン（8.5mL ）および二塩化マロニル（3.05mL）を添加した。反応混合物を10分間撹拌し、水（3 ×50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。二塩化メチレン（35mL）からの再結晶により精製して、明黄色結晶として生成物（9.0g、75％）を得た。
【００７４】
実施例５
【００７５】
【化１５】
2004534847.tif 000023
【００７６】
N-マロニル- ビス[N'-メチル-N'-( チオベンゾイル) ヒドラジド] の調製：チオ安息香酸N-メチルヒドラジド（1.66g 、10mmol）およびマロン酸ジフェニル（1.30g 、5.08mmol）を含有する乾燥THF 撹拌溶液（100mL ）を加熱し、72時間還流した。次に、揮発成分を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサンおよびEtOAc の混合物（4 ：1 v/v 〜1 ：1 v/v 勾配）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。1.07g （51％収率）の純粋な生成物N-マロニル- ビス[N'-メチル-N'-( チオベンゾイル) ヒドラジド] を黄色粉体として得た。物理的性質は上記合成経路により得られた同じ生成物と同一であった。
【００７７】
実施例６
【００７８】
【化１６】
2004534847.tif 000024
【００７９】
チオ安息香酸N-メチルヒドラジド（1.0g、6mmol ）、モノ-tert-マロン酸ブチル（1.0mL 、6mmol ）、HOBt・ H20 （0.98g 、7.2mmol ）、およびDCC （1.34g 、6.5mmol ）を含有するDMF のスラリー（5mL ）を、0 ℃で3 時間、次に室温で3 時間撹拌した。沈殿した物質を濾過して除去し、EtOAc （3 ×20mL）で洗浄した。濾液と洗浄物をあわせたものを、H2O （2 ×20mL）、5 ％クエン酸（20mL）、H20 （20mL）、飽和NaHC03（20mL）および鹹水（20mL）で連続的に洗浄した。Na2S04で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、固体として粗生成物を得、Et2Oで洗浄した。純粋な生成物N'- メチル-N'-チオベンゾイル- ヒドラジノカルボニル）- 酢酸tert- ブチルエステル0.94g （収率51％）を、黄色粉体として得た。
2004534847.tif 000025
【００８０】
N'- メチル-N'-チオベンゾイル- ヒドラジノカルボニル)-酢酸tert- ブチルエステル（0.19g 、0.6mmol ）およびTFA （0.12mL、1.6mmol ）を含有する乾燥DCM 溶液（10mL）を、10℃〜15℃で12時間撹拌した（反応をTLC により監視した）。揮発成分を減圧下で除去した（5 ℃以下の浴温度）。減圧乾燥させた後、DMF （3mL ）を添加し、続いてDCC （0.13g 、0.6mmol ）、HOBt・ H20 （93mg、0.7mmol ）およびチオ-2,5- ジメトキシ安息香酸N-メチルヒドラジド（0.13g 、0.57mmol）を添加した。得られた溶液を0 ℃で1 時間半、次に室温で3 時間撹拌した。沈殿した物質を濾過して除去し、EtOAc （3 ×10mL）で洗浄した。濾液と洗浄物をあわせたものを、H2O （2 ×20mL）、5 ％クエン酸（10mL）、H20 （10mL）、飽和NaHC03（20mL）および鹹水（20mL）で連続的に洗浄した。Na2S04で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、油として粗生成物を得、SGC （4 ：1 ヘキサン/EA 〜2:1 EtOAc/ヘキサン）により精製した。純粋な生成物0.14g （収率53％）を、黄色粉体として得た。
2004534847.tif 000026
【００８１】
実施例７
【００８２】
【化１７】
2004534847.tif 000027
【００８３】
N-マロニル- ビス[N'-フェニル-N'-( チオアセチル) ヒドラジド] （0.1g、0.25mmol）およびLawesson試薬（0.15g 、0.37mmol）を含有する乾燥ベンゼン（20mL）の攪拌混合物を加熱して１時間還流した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルの層を介して濾過し、THF （2 ×15mL）で洗浄した。濾液と洗浄物とをあわせ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜4 ：1 ヘキサン/EtOAc〜2 ：1 ヘキサン/EtOAc）により、澄明シロップとしてN-ビスチオマロニル- ビス[N'-フェニル-N'-( チオアセチル) ヒドラジド] （16mg、15％）を得た。
2004534847.tif 000028
【００８４】
実施例８
【００８５】
【化１８】
2004534847.tif 000029
【００８６】
シクロヘキサン酸N-フェニルヒドラジド（0.1g、0.45mmol）を含有する乾燥ベンゼン撹拌溶液（5mL ）にP2S5（0.2g、0.45mol ）を添加した。得られた懸濁液を加熱して3 時間還流した。室温に冷却後、混合物をベンゼン（5mL ）で希釈し、シリカゲル（2g）のショートカラムを通して濾過し、ベンゼンおよび2 ：1 ヘキサン/EtOAc（それぞれ15mL）で洗浄した。濾液および洗浄物をあわせて濃縮して固体を得た。ヘキサンから結晶化することにより中間体、チオシクロヘキサン酸N-フェニルヒドラジドをオフホワイトの固体として得た；；
2004534847.tif 000030
【００８７】
実施例９
以下に示す化合物を上記手順により調製した。分析データをこれらの化合物について提供する。
【００８８】
【化１９】
2004534847.tif 000031
【００８９】
【化２０】
2004534847.tif 000032
【００９０】
【化２１】
2004534847.tif 000033
【００９１】
【化２２】
2004534847.tif 000034
【００９２】
【化２３】
2004534847.tif 000035
【００９３】
【化２４】
2004534847.tif 000036
【００９４】
【化２５】
2004534847.tif 000037
【００９５】
【化２６】
2004534847.tif 000038
【００９６】
【化２７】
2004534847.tif 000039
【００９７】
【化２８】
2004534847.tif 000040
【００９８】
【化２９】
2004534847.tif 000041
【００９９】
【化３０】
2004534847.tif 000042
【０１００】
【化３１】
2004534847.tif 000043
【０１０１】
【化３２】
2004534847.tif 000044
【０１０２】
【化３３】
2004534847.tif 000045
【０１０３】
【化３４】
2004534847.tif 000046
【０１０４】
【化３５】
2004534847.tif 000047
【０１０５】
【化３６】
2004534847.tif 000048
【０１０６】
本発明をその好ましい態様を参照して詳細に示し、記載したが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく、形態および詳細において種々の変更がなされうることが当業者により理解されるであろう。
【国際公開パンフレット】
2004534847.tif 000063
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2004534847.tif 000080
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2004534847.tif 000098
2004534847.tif 000099
2004534847.tif 000100
2004534847.tif 000101
2004534847.tif 000102
2004534847.tif 000103
2004534847.tif 000104
2004534847.tif 000105
2004534847.tif 000106
2004534847.tif 000107
2004534847.tif 000108
2004534847.tif 000109
2004534847.tif 000110
2004534847.tif 000111
2004534847.tif 000112
2004534847.tif 000113
2004534847.tif 000114
2004534847.tif 000115
【手続補正書】
【提出日】平成15年6月19日(2003.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
出発化合物とチオニル化試薬とを反応させる工程を含む出発化合物から生成化合物を調製する方法であって、該出発化合物が以下の構造式：
【化１】
2004534847.tif 000116
により表され、該生成化合物が以下の構造式：
【化２】
2004534847.tif 000117
により表され、
式中、
R1およびR2は独立して脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール基であり、
R2がアリール基または置換アリール基である場合、R5はヒドラジン保護基であり、ならびにR2が脂肪族基または置換脂肪族基である場合、R5は-Hまたはヒドラジン保護基であり、
R10 は-Hまたは非置換アルキル基である、
方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１０】
R1が
【化３】
2004534847.tif 000118
アルキル基、置換アルキル基、非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基、式中、R a 〜R d は各々独立してアルキル基、置換アルキル基、ベンジル、置換ベンジル、芳香族基もしくは置換芳香族基であるか、または-NR a R b はまた一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基を形成可能である、から選ばれる１つ以上の基で置換されたフェニルである請求項８記載の方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１４】
R1が低級アルキル基であり、R2が
【化４】
2004534847.tif 000119
アルキル基、置換アルキル基、非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基、式中、R a 〜R d は各々独立してアルキル基、置換アルキル基、ベンジル、置換ベンジル、芳香族基もしくは置換芳香族基であるか、または-NR a R b はまた一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基を形成可能である、から選ばれる１つ以上の基で置換されたフェニル基である請求項１３記載の方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２１】
Y が共有結合、-(CH2CH2)-、トランス-(CH=CH)- 、シス-(CH=CH)- 、または-(CC)-である請求項２０記載の方法。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３１】
R1が
【化６】
2004534847.tif 000120
アルキル基、置換アルキル基、非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基、式中、R a 〜R d は各々独立してアルキル基、置換アルキル基、ベンジル、置換ベンジル、芳香族基もしくは置換芳香族基であるか、または-NR a R b はまた一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基を形成可能である、から選ばれる１つ以上の基で置換されたフェニルである請求項２９記載の方法。
【手続補正６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３５】
R1が低級アルキル基であり、R2が
【化７】
2004534847.tif 000121
アルキル基、置換アルキル基、非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基、式中、R a 〜R d は各々独立してアルキル基、置換アルキル基、ベンジル、置換ベンジル、芳香族基もしくは置換芳香族基であるか、または-NR a R b はまた一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基を形成可能である、から選ばれる１つ以上の基で置換されたフェニル基である請求項３４記載の方法。
【手続補正７】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４０】
以下の構造式：
【化８】
2004534847.tif 000122
により表される生成物を調製する方法であって、
該方法が、Z-C(O)-Y-(CO)-Z またはHO-C(O)-Y-(CO)-OH およびカルボン酸活性基と以下の構造式：
【化９】
2004534847.tif 000123
式中、
R1およびR2が独立して、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール基であり、
R2がアリール基または置換アリール基である場合、R5はヒドラジン保護基であり、ならびにR2が脂肪族基または置換脂肪族基である場合、R5は-Hまたはヒドラジン保護基であり、
R10 が-Hまたはアルキル基または非置換アルキル基であり；
Y は共有結合または置換もしくは非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり；ならびに
各Z は脱離基である、
により表されるチオヒドラジド化合物とを反応させる工程を含む、方法。
【手続補正８】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４１】
以下の構造式：
【化１０】
2004534847.tif 000124
式中、
R1〜R4は独立して脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール基であり、
R10 〜R11 は独立して-Hまたは非置換アルキル基であり、
Y は共有結合または置換もしくは非置換直鎖ヒドロカルビル基である；
により表される化合物を調製する方法であって、
該方法が、
ａ）以下の構造式：
【化１１】
2004534847.tif 000125
により表される第１出発化合物とZ-(O)C-Y-COOR6またはHO-(O)C-Y-COOR6 およびカルボン酸活性基、式中R6はカルボン酸保護基であり、Z は脱離基である、とを反応させ、それにより以下の構造式：
【化１２】
2004534847.tif 000126
により表される第１中間体を形成する工程、
ｂ）保護されたカルボン酸基を脱保護して、以下の構造式：
【化１３】
2004534847.tif 000127
により表される第２中間体を形成する工程、
ｃ）第２中間体を以下の構造式：
【化１４】
2004534847.tif 000128
により表される第２出発化合物でアミド化し、それにより該化合物を形成する工程、
を含む方法。
【手続補正９】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４２】
Y が共有結合、-(CH2CH2)-、トランス-(CH=CH)- 、シス-(CH=CH)- 、または-(CC)-である請求項４１記載の方法。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
発明の要旨
一定のビス[ チオ- ヒドラジドアミド] 化合物がタキソールおよびタキソールのアナログの抗癌活性を有意に増強することが、2001年7 月10日に提出されたTAXOL ENHANCER COMPOUNDS( 出願番号60/304,252号) 、2002年3 月6 日に提出されたTAXOL ENHANCER COMPOUNDS( 出願番号60/361,946号) および2002年3 月6 日に提出されたTAXOL ENHANCER COMPOUNDS( 出願番号60/361,936号) という名称の同時継続米国仮出願、ならびに対応する国際公開WO03/006428A1 およびWO03/006430A1 に報告されている。これらの出願の全教示は、参照により本明細書に取り込まれる。本明細書に開示されるのは、これらのタキソールを増強する化合物の調製方法である。


【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
発明の詳細な説明
本明細書に開示される方法をまた使用して、ビス[ チオ- ヒドラジドアミド] 化合物を調製し得る、ここで、本明細書で使用される場合、該用語は、構造式(I) で表される化合物をいう。さらに、不斉ビス[ チオ- ヒドラジドアミド] 化合物はまた、これらの手順の好適な修正により調製され得る。用語「不斉ビス[ チオ- ヒドラジドアミド] 化合物」とは、構造式(IV)：


【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
R1、R2、R7、R8、R10 、およびY は前記定義どおりである。R3およびR4は独立して、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール基であるか、あるいはR3およびR4が結合された炭素および窒素原子と一緒になって、芳香族環に任意に融合された非芳香族複素環式環を形成する。R3およびR4は独立して、R1およびR2から選択される。R11 は-Hまたは置換もしくは非置換アルキル基であり、R10 とは独立して選択される。この方法は、HOOC-Y-COOR6により表される化合物が構造式(II)で表される第１のチオヒドラジド出発物質でアミド化される第１工程を含む。R6はカルボン酸保護基である。アミド化は構造式(V) ：


【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
【化７】
2004534847.tif 000129
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
が挙げられる。R a 〜R d はそれぞれ独立して、脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基、好ましくは、アルキル、ベンジルまたはアリール基である。さらに、-NR a R b はまた、一緒になって置換または非置換非芳香族複素環式基を形成し得る。ベンジル基、非芳香族複素環式基またはアリール基はまた、置換基として脂肪族または置換脂肪族基を有し得る。置換アルキルまたは脂肪族基はまた、置換基として非芳香族複素環式環、置換非芳香族複素環式環、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基を有し得る。置換脂肪族基、非芳香族複素環式基、置換アリール、または置換ベンジル基は、１つより多くの置換基を有し得る。




【国際調査報告】
2004534847.tif 000130
2004534847.tif 000131
2004534847.tif 000132
2004534847.tif 000133