(57)【要約】反応性関節炎または滑液包炎のいずれかまたは双方を有するヒトの諸症状の治療のための改良法であって、アシクロビルまたはバラシクロビルのいずれかとＬ−リジン、ミノサイクリン塩酸塩およびメトロニダゾールとの組み合わせ投与を含んでなる方法。変法はイソニコチン酸ヒドラジドの投与を含んでなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける反応性関節炎または滑液包炎の諸症状を内科的に治療する方法であって、Ｌ−リジン、ミノサイクリン塩酸塩およびメトロニダゾールの組み合わせの有効量を患者に投与することを含んでなる治療法。
【請求項２】
イソニコチン酸ヒドラジドの有効量を患者に投与することをさらに含んでなる、請求項１に記載の治療法。
【請求項３】
有効量のアシクロビルを患者に投与することをさらに含んでなる、請求項１に記載の治療法。
【請求項４】
（Ａ ）約１ないし約１０グラム／日のＬ−リジンを投与し、（Ｂ ）約５０ないし約２００ ミリグラム／日のミノサイクリン塩酸塩を投与し、（Ｃ ）約１００ ないし約１，０００ ミリグラム／日のメトロニダゾールを投与し、そして（Ｄ ）約２００ ミリグラムないし約４グラム／日のアシクロビルを投与する、請求項３に記載の治療法。
【請求項５】
約１グラムのＬ−リジンを１日１回投与する、請求項４に記載の治療法。
【請求項６】
約１００ ミリグラムの該ミノサイクリン塩酸塩を１日２回投与する、請求項４に記載の治療法。
【請求項７】
約２５０ ミリグラムの該メトロニダゾールを１日４回投与する、請求項４に記載の治療法。
【請求項８】
約４００ ミリグラムのアシクロビルを１日２回投与する、請求項４に記載の治療法。
【請求項９】
約１００ ミリグラムの該ミノサイクリン塩酸塩を１日２回投与する、請求項５に記載の治療法。
【請求項１０】
約２５０ ミリグラムの該メトロニダゾールを１日４回投与する、請求項５に記載の治療法。
【請求項１１】
約４００ ミリグラムのアシクロビルを１日２回投与する、請求項５に記載の治療法。
【請求項１２】
約２５０ ミリグラムの該メトロニダゾールを１日４回投与する、請求項６に記載の治療法。
【請求項１３】
約４００ ミリグラムのアシクロビルを１日２回投与する、請求項６に記載の治療法。
【請求項１４】
約４００ ミリグラムのアシクロビルを１日２回投与する、請求項７に記載の治療法。
【請求項１５】
約２５０ ミリグラムの該メトロニダゾールを１日４回投与する、請求項９に記載の治療法。
【請求項１６】
約４００ ミリグラムのアシクロビルを１日２回投与する、請求項９に記載の治療法。
【請求項１７】
約４００ ミリグラムのアシクロビルを１日２回投与する、請求項１０に記載の治療法。
【請求項１８】
約４００ ミリグラムのアシクロビルを１日２回投与する、請求項１２に記載の治療法。
【請求項１９】
約４００ ミリグラムのアシクロビルを１日２回投与する、請求項１５に記載の治療法。
【請求項２０】
イソニコチン酸ヒドラジドの有効量を患者に投与することをさらに含んでなる、請求項３に記載の治療法。
【請求項２１】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項４に記載の治療法。
【請求項２２】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項２１に記載の治療法。
【請求項２３】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項５に記載の治療法。
【請求項２４】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項２３に記載の治療法。
【請求項２５】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項６に記載の治療法。
【請求項２６】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項２５に記載の治療法。
【請求項２７】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項７ に記載の治療法。
【請求項２８】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項２７に記載の治療法。
【請求項２９】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項８に記載の治療法。
【請求項３０】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項２９に記載の治療法。
【請求項３１】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項９に記載の治療法。
【請求項３２】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項３１に記載の治療法。
【請求項３３】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項１０に記載の治療法。
【請求項３４】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項３３に記載の治療法。
【請求項３５】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項１１に記載の治療法。
【請求項３６】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項３５に記載の治療法。
【請求項３７】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項１２に記載の治療法。
【請求項３８】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項３７に記載の治療法。
【請求項３９】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項１３に記載の治療法。
【請求項４０】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項３９に記載の治療法。
【請求項４１】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項１４に記載の治療法。
【請求項４２】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項４１に記載の治療法。
【請求項４３】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項１５に記載の治療法。
【請求項４４】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項４３に記載の治療法。
【請求項４５】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項１６に記載の治療法。
【請求項４６】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項４５に記載の治療法。
【請求項４７】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項１７に記載の治療法。
【請求項４８】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項４７に記載の治療法。
【請求項４９】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項１８に記載の治療法。
【請求項５０】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項４９に記載の治療法。
【請求項５１】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項１９に記載の治療法。
【請求項５２】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項５１に記載の治療法。
【請求項５３】
バラシクロビル塩酸塩の有効量を患者に投与することをさらに含んでなる、請求項１に記載の治療法。
【請求項５４】
（Ａ ）約１ないし約１０グラム／日のＬ−リジンを投与し、（Ｂ ）約５０ないし約２００ ミリグラム／日のミノサイクリン塩酸塩を投与し、そして（Ｃ ）約１００ ないし約１，０００ ミリグラム／日のメトロニダゾールを投与する、請求項５３に記載の治療法。
【請求項５５】
約５００ ミリグラムないし約３グラム／日のバラシクロビル塩酸塩を投与することをさらに含んでなる、請求項５４に記載の治療法。
【請求項５６】
約１グラムのＬ−リジンを１日１回投与する、請求項５５に記載の治療法。
【請求項５７】
約１００ ミリグラムの該ミノサイクリン塩酸塩を１日２回投与する、請求項５５に記載の治療法。
【請求項５８】
約２５０ ミリグラムの該メトロニダゾールを１日４回投与する、請求項５５に記載の治療法。
【請求項５９】
約５００ ミリグラムのバラシクロビル塩酸塩を１日２回投与する、請求項５５に記載の治療法。
【請求項６０】
約１００ ミリグラムの該ミノサイクリン塩酸塩を１日２回投与する、請求項５６に記載の治療法。
【請求項６１】
約２５０ ミリグラムの該メトロニダゾールを１日４回投与する、請求項５６に記載の治療法。
【請求項６２】
約５００ ミリグラムのバラシクロビル塩酸塩を１日２回投与する、請求項５６に記載の治療法。
【請求項６３】
約２５０ ミリグラムの該メトロニダゾールを１日４回投与する、請求項５７に記載の治療法。
【請求項６４】
約５００ ミリグラムのバラシクロビル塩酸塩を１日２回投与する、請求項５７に記載の治療法。
【請求項６５】
約５００ ミリグラムのバラシクロビル塩酸塩を１日２回投与する、請求項５８に記載の治療法。
【請求項６６】
約２５０ ミリグラムの該メトロニダゾールを１日４回投与する、請求項６０に記載の治療法。
【請求項６７】
約５００ ミリグラムのバラシクロビル塩酸塩を１日２回投与する、請求項６０に記載の治療法。
【請求項６８】
約５００ ミリグラムのバラシクロビル塩酸塩を１日２回投与する、請求項６１に記載の治療法。
【請求項６９】
約５００ ミリグラムのバラシクロビル塩酸塩を１日２回投与する、請求項６６に記載の治療法。
【請求項７０】
イソニコチン酸ヒドラジドの有効量を患者に投与することをさらに含んでなる、請求項５３に記載の治療法。
【請求項７１】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項５４に記載の治療法。
【請求項７２】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項７１に記載の治療法。
【請求項７３】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項５５に記載の治療法。
【請求項７４】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項７３に記載の治療法。
【請求項７５】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項５６に記載の治療法。
【請求項７６】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項７５に記載の治療法。
【請求項７７】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項５７に記載の治療法。
【請求項７８】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項７７に記載の治療法。
【請求項７９】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項５８に記載の治療法。
【請求項８０】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項７９に記載の治療法。
【請求項８１】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項５９に記載の治療法。
【請求項８２】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項８１に記載の治療法。
【請求項８３】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項６０に記載の治療法。
【請求項８４】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項８３に記載の治療法。
【請求項８５】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項６１に記載の治療法。
【請求項８６】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項８５に記載の治療法。
【請求項８７】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項６２に記載の治療法。
【請求項８８】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項８７に記載の治療法。
【請求項８９】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項６３に記載の治療法。
【請求項９０】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項８９に記載の治療法。
【請求項９１】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項６４に記載の治療法。
【請求項９２】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項９１に記載の治療法。
【請求項９３】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項６５に記載の治療法。
【請求項９４】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項９３に記載の治療法。
【請求項９５】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項６６に記載の治療法。
【請求項９６】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項９５に記載の治療法。
【請求項９７】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項６７に記載の治療法。
【請求項９８】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項９７に記載の治療法。
【請求項９９】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項６８に記載の治療法。
【請求項１００】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項９９に記載の治療法。
【請求項１０１】
約５０ないし約３００ ミリグラム／日のイソニコチン酸ヒドラジドを投与することをさらに含んでなる、請求項６９に記載の治療法。
【請求項１０２】
約３００ ミリグラムの該イソニコチン酸ヒドラジドを１日１回投与する、請求項１０１ に記載の治療法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１９９９年３ 月１７日出願の係争中である第０９／２７０，９６２号および２０００年２ 月２２日出願の係争中である第０９／５１０，７０４号の一部継続である。
【０００２】
発明の背景
本発明は、ヒト反応性関節炎または特発性滑液包炎関連の諸症状のための改良された治療法に関する。
反応性関節炎とは、生体他所の感染症の合併症として通常生じる脊椎関節炎を指す。反応性関節炎は、赤痢菌（特に Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ 、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａのいくつかの菌種、泌尿生殖器病原体、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ 、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｅａ 、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓおよび他の未同定感染因子によって起き得る。
反応性関節炎は通常は若年男女に生じるが、いかなる年齢でも起き得る。罹患者は、関節痛、こわばり、赤みまたは腫れを経験する。一般症状には、疲労、不快感、発熱および体重減少などが含まれ得る。膝、足首を含む下肢の関節および足の関節がもっとも一般的な関与部位であるが、症状は手首、手指、肘、肩、首および背中下部においても起き得る。他の症状としては、男性の尿道炎や前立腺炎および女性の子宮頸炎や卵管炎が含まれ得る。眼部疾患は一般的で、その範囲は一過性、無症状性結膜炎から時には失明をもたらす悪性前部ブドウ膜炎にまで及ぶ。皮膚粘膜病変や爪の変化などがしばしば見られる。低頻度あるいはごくまれに見られる反応性関節炎の徴候には、心臓機能欠陥、大動脈不全、中枢または末梢神経系障害および胸膜肺浸潤などが含まれる。
【０００３】
反応性関節炎の患者の非ステロイド系抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ 」）による治療は、反応性関節炎の症状を完全に改善することはまれで、患者によっては全く応答しないが、何らかの利益をもたらす。急性の反応性関節炎のための好ましい初期治療法としては、インドメタシンの７５ないし１５０ ｍｇ／日の分割投与がある。それが重大な副作用を起こし得ることから、最後手段のＮＳＡＩＤ としてフェニルブタゾンの１日当たり１００ ｍｇの２、３回投与がある。ＮＳＡＩＤ 療法で処理しにくい衰弱症状を有する患者は、アザチオプリンやメトトレキサートなどの細胞毒性薬剤またはスルファサラジンによって治療し得る。腱炎、他の病変およびブドウ膜炎にはコルチコステロイドが有効な場合がある。テトラサイクリンの半合成誘導体であるミノサイクリン塩酸塩は、少なくとも赤痢菌、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓおよびＮｅｉｓｓｅｒｉｅ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ によって起きる感染に使用される。したがって、これはこれら生物体を誘因とする反応性関節炎の症状において容認された治療法である。
長期追跡調査によって、大多数ないしは多数の反応性関節炎患者において何らかの関節症状が持続することが示唆された。より急性な症状の再発が通常見られ、２５パーセントという高割合の患者が持続的関節障害のために就業できないか転職を余儀なくされている。
【０００４】
滑液包炎は、滑膜組織で内側が覆われた薄壁嚢である滑液包の炎症である。滑液包の機能は、骨隆起部上の腱および筋肉の動きを容易にすることである。滑液包炎は過度の摩擦力、外傷、リウマチ性関節炎や痛風などの全身性疾患または感染によって起き得る。もっとも一般的な滑液包炎は肩峰下のものである。転子滑液包炎の患者は、腰および上部大腿側面の痛みならびに大転子後部面に圧痛を経験する。踵骨後滑液包炎は、踵骨とアキレス腱後面との間に位置する滑液包が関与する。痛みは踵後部に生じ、腫れは腱の中央および側面のいずれかまたは双方にみられる。踵骨後滑液包炎は、脊椎関節炎、リウマチ性関節炎、痛風および外傷と関連して起きる。
滑液包炎の治療は、一般に、様態悪化の予防、関与部の安静、ＮＳＡＩＤ および局所ステロイド注射からなる。長期的には、滑液包炎は関節機能喪失および慢性疼痛症候群をもたらす。
反応性関節炎および滑液包炎の長期的影響は、慢性疼痛から機能障害の範囲に及ぶ。また、骨関節炎および乾癬性関節炎の多くは実際には反応性関節炎と考えられる。残念ながら、現在の処置法は、内在する病原体ではなくむしろこれら疾患の症状に対処するものである。
【０００５】
発明の概要
本発明者らは、反応性関節炎または滑液包炎が関与する病態を有するヒトをアシクロビル、Ｌ−リジン、ミノサイクリン塩酸塩およびメトロニダゾールを組み合わせて用いて治療することによって、有意な効果が得られることを見出した。本発明の別の実施態様は、上記組み合わせへのイソニコチン酸ヒドラジド（通常、ＩｎＨ と称される）の追加が関与する。
【０００６】
アシクロビルは抗ウイルス剤である。アシクロビルの化学名は、２−アミノ− １，９−ジヒドロ−９−［（２− ヒドロキシエトキシ） メチル］−６Ｈ− プリン−６− オンである。アシクロビルは、カプセル、錠剤または懸濁液としてゾビラックス（ＺＯＶＩＲＡＸ．）の商標名で市販されている。アシクロビルは、単純ヘルペスウイルスタイプＩ およびＩＩ、帯状疱疹ウイルス、エプスタイン− バーウイルスおよびサイトメガロウイルスに対してインビトロおよびインビボの双方で抗ウイルス活性を示す。
Ｌ−リジンは、ヘルペスウイルス培養の増殖を阻害することが示されており、口腔および陰部双方のヘルペス関与の症状改善に有効である。
ミノサイクリン塩酸塩は、細菌発育阻止抗生物質で、その抗微生物効果を細菌タンパク質合成阻害によって発揮する。これは、グラム陰性細菌、いくつかのグラム陽性細菌および他の微生物に対して有効であることが示されている。
メトロニダゾールは、経口合成抗原生動物および抗細菌性薬剤である。これまで、これは症候性トリコモナス症、腸アメーバ症ならびに広範囲の腹腔内、皮膚、婦人科学的、骨や関節、下部呼吸器管系および中枢神経系の感染症、細菌性敗血症ならびに心内膜炎の治療に用いられてきた。
ＩｎＨ は、活発に増殖中の結核菌に対して作用することが知られている。これまで、ＩｎＨ は、肺結核の治療に用いられてきた。ＩｎＨ の成人への高用量投与で、時にピリドキシン塩酸塩の欠乏が見られる。したがって、ＩｎＨ で治療を受ける患者には適当用量のピリドキシン塩酸塩が投与される。
【０００７】
反応性関節炎または特発性滑液包炎のいずれかあるいはその双方の患者の症状の治療に有益な方法は、Ｌ−リジン、ミノサイクリン塩酸塩およびメトロニダゾールの組み合わせ投与を含んでなる。好ましい方法には、アシクロビルの投与がＬ−リジン、ミノサイクリン塩酸塩およびメトロニダゾールの基本となる組み合わせとともに含まれる。変法ではＩｎＨ の投与が含まれる。
【０００８】
本発明の治療法は、反応性関節炎および滑液包炎の疾患を軽減緩解する。本治療法は、反応性関節炎および滑液包炎を治癒する効果があり得るが、その事実を確認するための決定的試験は行われていない。
したがって、本発明の主要な目的は、反応性関節炎または特発性滑液包炎のいずれかまたは両方に関わるヒトの病態の治療法を提供することである。
本発明の別の目的は、反応性関節炎または特発性滑液包炎のいずれかまたは双方に関わるヒトの病態を治療してその疾患を完全緩解させる治療法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、上記組み合わせを用いる治療で処置しやすい一群の症状、例えば、骨関節炎または乾癬性関節炎と誤診された反応性関節炎の症例などの治療法を提供することである。
【０００９】
発明の詳細な説明
出願第０９／２７０，９６２号に記載の治療法には、Ｌ−リジン、ミノサイクリン塩酸塩およびメトロニダゾールの組み合わせ投与が関与する。変法は、真菌暴露試験で陽性とされた患者に対して、基本のＬ−リジン、ミノサイクリン塩酸塩およびメトロニダゾールの組み合わせとともにＩｎＨ を投与することを含む。出願第０９／５１０，７０４号に記載の別の方法は、基本のＬ−リジン、ミノサイクリン塩酸塩およびメトロニダゾールの組み合わせとともにバラシクロビル塩酸塩を投与することを含む。本治療法の好ましい実施態様は、基本となるＬ−リジン、ミノサイクリン塩酸塩およびメトロニダゾールの組み合わせとともにアシクロビルの投与を含んでなる。これら実施例のいずれにも、ピリドキシン塩酸塩、グルコースアミン、マンガン、ビタミンＣ およびエッセンスオブライフ（Ｅｓｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｌｉｆｅ ）などの淡水化海水の投与を追加することができる。
通常、投与は経口的に行われるが、注射、または内服薬の投与に一般に用いられる他の方法によって行ってもよい。
【００１０】
Ｌ−リジンは単純ヘルペスウイルスの増殖を阻害する。Ｌ−リジンの好ましい１日用量は２グラムである。Ｌ−リジンの１日用量は１グラムから１０グラムまでの範囲で変わり得る。
ミノサイクリン塩酸塩の好ましい用量は、２００ ｍｇの初期用量に続いて１００ ｍｇ用量を一日２回投与する。ミノサイクリン塩酸塩の１日用量は、２００ ｍｇの初期投与に続いて、５０ ｍｇ から２００ ｍｇまでの範囲で変え得る。
メトロニダゾールの好ましい用量は２５０ ｍｇで、１日４回投与する。メトロニダゾールの１日総用量は１００ ｍｇから１，０００ ｍｇまでの範囲で変え得る。
ＩｎＨ の成人１日用量は好ましくは３００ ｍｇであるが、通常は真菌暴露試験陽性の患者のためのものである。したがって、ＩｎＨ は、適応症を有する患者にのみ投与される。ＩｎＨ の１日用量は、５０ ｍｇ から３００ ｍｇの範囲で変え得る。
【００１１】
アシクロビルはまた、単純ヘルペスウイルスを阻害するが、Ｌ−リジンが複製プロセスの開始を阻害することによってウイルスの複製を阻止しようとするのに対して、アシクロビルはヘルペスウイルスＤＮＡ の複製を阻止することによって活発に複製しているウイルス粒子の効果的複製を阻害する。これは、ウイルスＤＮＡ ポリメラーゼの競合的阻害や不活化または増殖するウイルスＤＮＡ 鎖の取り込みと終結のいずれかによって達成される。アシクロビルは、関節炎または滑液包炎の治療に従来の技術において使われたことはない。これら疾患の治療に単独では有効でないようである。アシクロビルの１日用量は、２００ ｍｇから４グラムの範囲で変え得る。アシクロビルの好ましい１日用量は４００ ｍｇで２回投与する。
【００１２】
ミノサイクリン塩酸塩、ＩｎＨ およびメトロニダゾールの組み合わせは、赤痢菌、サルモネラ菌、クラミジア菌、連鎖球菌および真菌を含む感受性生物の増殖を阻害する。
基本となる治療法には、Ｌ−リジン、ミノサイクリン塩酸塩およびメトロニダゾールの基本となる組み合わせが関与する。試験で真菌暴露陽性と診断された患者の場合の治療法では、投与される全薬剤組み合わせ中にＩｎＨ が含まれる。治療法の好ましい実施態様は、アシクロビル、Ｌ−リジン、ミノサイクリン塩酸塩およびメトロニダゾールの組み合わせを含んでなる。アシクロビルの追加の結果としてそのウイルス複製阻害による十分な効果がもたらされると考えられる。これら実施態様のそれぞれにおける薬剤の全組み合わせは広域抗菌スペクトルアプローチを提供し、それは反応性関節炎および以前に特発性滑液包炎とされたものの根本となる病原体を効果的に処理すると考えられ、さらに症候群が骨関節炎や乾癬性関節炎として誤診された特別症例または他の同様な誤診症例における反応性関節炎の治療に有益である。
【００１３】
【実施例】
以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明の有効な範囲を限定するものではない。
実施例１
男性成人は膝、足首、肘、手首および手首指（趾）節骨の関節に関与する症状を有した。前かがみ動作で膝に激しい痛みを生じた。単純な運転動作で肘、手首および膝に痛みを生じた。膝および足首の痛みのために走行またはジョギングができなかった。５ポンド以上の重さのものを持ち上げると、手首および手に痛みを生じた。この患者をメトロニダゾールおよびミノサイクリン塩酸塩で３０日間、そして同時にＬ−リジンおよびＩｎＨ で１年間治療した。明確な症状軽減がメトロニダゾール、ミノサイクリン塩酸塩、ＩｎＨ およびＬ−リジンを組み合わせた治療で２週間内に達成され、完全な回復がＩｎＨ を用いた治療期の終了時に見られた。単純ヘルペスの予想される観念的役割およびその潜伏状態持続傾向のために、患者はＬ−リジンの投与を続けた。患者は今、持ち上げ動作、走行や運転を支障なしにできる。しかし、感染は再発する可能性があり、少なくともミノサイクリン塩酸塩およびメトロニダゾールによる治療が再び必要となり得ることを留意すべきである。
【００１４】
実施例２
７１歳の女性は反応性関節炎の患者で、膝、手首、肘および腰に関節痛およびこわばりの症状があった。複数関節の痛みによって、歩行、座り姿勢から立ち姿勢への移行および立ち姿勢から座り姿勢への移行が困難であった。患者は、走行やジョギングができなかった。この患者をメトロニダゾールおよびミノサイクリン塩酸塩で３０日間、そして同時にＬ−リジンおよびＩｎＨ で１年間治療した。治療で全関節痛が除去された。治療後、患者は痛みを感ずることなく歩行ができ、支障なく座ったり立ったりできるようになった。この患者はまた、不安や困難なしでジョギングができるようになった。
上記治療の結果または治療期間中、いかなる副作用も見られなかった。試験した症例で、本治療は標的疾患症状を劇的に除去することとなった。
【００１５】
出願者らは、上記のようなＬ−リジン、ミノサイクリン塩酸塩およびメトロニダゾールの基本的組み合わせに加えたバラシクロビル塩酸塩の同時投与によって関節炎患者が実質的に有益な効果を経験することを見出した。バラシクロビル塩酸塩を含む組み合わせで治療した患者は、冒された関節における痛みおよびこわばりが約４８時間以内に軽減することが分かったが、これは上記組み合わせにバラシクロビル塩酸塩を含まずに治療した患者に比べて明らかに迅速な反応であった。さらにＬ−リジン、ミノサイクリン塩酸塩およびメトロニダゾールの基本の組み合わせで治療した患者は上記のように顕著な有益効果を経験したが、患者によっては関節にこわばりや痛みが残る場合もあった。ただし、それはもとの組み合わせの投与前よりは明らかに軽度のものであった。バラシクロビル塩酸塩を含む組み合わせで治療した患者では、より高割合で関節こわばりおよび関節痛の全体緩和が見られた。バラシクロビル塩酸塩を含む組み合わせによる治療が症状の緩和に極めて効果的であることが示されたが、組み合わせが治癒をもたらすかどうかを決定するための最終的試験はまだなされていない。
関節隆起や関節絞拘縮などの重篤症状を有し、Ｌ−リジン、ミノサイクリン塩酸塩およびメトロニダゾールの組み合わせのみを用いる治療の対象と考えられなかった患者では、基本となる組み合わせとバラシクロビル塩酸塩を用いる治療で反応があった。
【００１６】
実施例３
４６歳の男性患者は、関節腫脹および関節拘縮を含む重度の反応性関節炎症状を最初に呈していた。この患者の症状は、以前に乾癬性関節炎と診断されていた。患者の関節症状は、複数関節の痛みおよびこわばりが少なくとも５年間続いるというものであった。患者の手の指はソーセージ様で、これら指のＰＩＰ 関節で初期湾曲拘縮が左右両側に見られた。初診時に、手で容器の蓋を回すこと、小さいものを掴むことおよび頭上に手を伸ばすことが困難であった。また、走行、ジョギングまたは跳躍ができなかった。この患者を、Ｌ−リジン、ミノサイクリン塩酸塩、メトロニダゾールおよびバラシクロビル塩酸塩の組み合わせで治療したところ、患者は４８時間内に痛みおよびこわばりの著しい軽減を認めた。１週間内に、手指の関節変形が除去された。治療２週間後に、患者は走行、ジョギングおよび跳躍ができた。患者の把握能力は著しく向上し、１ヶ月後には機械運転者として職場復帰ができた。
【００１７】
実施例４
７５歳の女性患者には、以前に骨関節炎と診断された反応性関節炎が見られた。患者の関節障害には、肩、肘、腰、手および踵の痛みおよびこわばりが含まれている。複数関節の痛みのため、患者は歩行および起立困難であった。患者は最初にＬ−リジン、ミノサイクリン塩酸塩およびメトロニダゾールで治療された。この組み合わせでの治療は、最小限の一時的な症状軽減をもたらしたのみだった。数ヵ月後には歩行器を用いてのみ動き回れる半歩行状態に戻ったにすぎず、歩行器使用時でさえも歩行に助けを必要とした。座り姿勢から立ち姿勢への移行および立ち姿勢から座り姿勢への移行が極めて困難だった。次いで、Ｌ−リジン、ミノサイクリン塩酸塩、メトロニダゾールおよびバラシクロビル塩酸塩による治療を開始した。４８時間以内に、患者は関節のこわばりおよび痛みが顕著に軽減されたのを認めた。１ヶ月後に、歩行器なしで動き回ることができ、背中下部に時々発生する間欠的な痛みを除いて全関節痛が除去されたのを認めた。
【００１８】
実施例５
２８歳男性の反応性関節炎患者は、複数関節の痛みおよびこわばりを訴えた。これらの症状のため、腕を頭上に上げること、運転およびかがむことが困難になっていた。Ｌ−リジン、ミノサイクリン塩酸塩、メトロニダゾールおよびバラシクロビル塩酸塩の組み合わせで治療を開始した。４８ないし７２時間内に、患者は激しい関節痛および関節のこわばりが著しく軽減されるのを経験した。治療１ヶ月後、片方の肩の時折の軽い痛み以外は患者の関節痛は除去された。頭上に腕を上げること、運転およびかがむことの困難さは除去された。
アシクロビルを用いる好ましい実施態様によって治療した患者には、治療開始約１週間後に有益な効果があらわれ、やや長期の治療経過後であるがバラシクロビル法で見られるのと同程度の痛みおよびこわばりの除去が最終的に達成されることが認められた。アシクロビルがバラシクロビルよりも実質上廉価であることを考慮すれば、治療期間の延長は価値ある妥協と考えるられ得る。
【００１９】
実施例６
５６歳の男性は、脊椎、肩、肘、手首、指、腰、膝、足首および踵の痛みを訴えた。患者は骨関節炎を有すると以前には診断されていた。また、患者はこれらの個所が朝こわばるということを認め、歩行、階段を上がることおよびジョギングが困難であることを訴えた。患者をアシクロビル、Ｌ−リジン、メトロニダゾールおよびミノサイクリンで治療した結果、２週間以内に劇的な痛みの除去が認められた。歩行および階段を上がることの困難さも同じ２週間で解決された。治療は進行中である。
【００２０】
実施例７
７８歳の男性は、頸椎、腰椎および膝の痛みを訴えた。患者もまた、骨関節炎を有すると以前には診断されていた。患者はこれらの個所が朝こわばること、さらに起立姿勢の困難、それがとくに背中下部の痛みを悪化させるのを認めた。患者をアシクロビル、Ｌ−リジン、メトロニダゾールおよびミノサイクリンで治療した。
治療は、首および背中下部の痛みおよび膝痛の除去を６０日以内にもたらした。
【００２１】
実施例８
５０歳の男性患者は虚血壊死に次ぐ右股関節置換術の後の状態で、複数関節痛を訴えた。患者は反応性関節炎を有すると評価診断された。患者は非ステロイド系抗炎症剤による治療を以前に受けていた。そこで、４００ ｍｇ ＢＩＤのアシクロビル、５００ ｍｇ ＢＩＤのＬ−リジン、２５０ ｍｇ ＢＩＤのメトロニダゾールおよび１００ ｍｇ ＢＩＤのミノサイクリンで治療を開始した。患者は３週間以内に全関節症状で顕著な改善を認めた。治療は進行中である。
【００２２】
実施例９
３１歳の男性患者は、肩、手、膝および足の痛みを訴えた。手の腫れも認められた。患者はジョギングでさえも膝の痛みなしではできなかった。さらに、皮膚試験でＴＢ陽性であった。患者の治療は、ＩｎＨ ３００ ［ｍｇ］ ＱＤ 、メトロニダゾール２５０ ｍｇ ＢＩＤ、ミノサイクリン１００ ｍｇ ＢＩＤ、アシクロビル４００ ｍｇ ＢＩＤ、Ｌ−リジン５００ ｍｇ ＢＩＤおよびピリドキシン５０ ［ｍｇ］ ＱＤで行った。３ヶ月以内で全症状の完全な緩解が認められた。今では、患者は痛みなしに毎日走行し、痛みなしでウェイト・ ルームで活発に運動している。手の一時的腫れも経験していない。
【００２３】
以上、反応性関節炎または特発性滑液包のいずれかまたは双方のヒト疾患の治療法のいくつかの実施例を記述した。好ましい実施例を記載開示したが、修飾変更は本発明の真の範囲および精神内であることを当業者は認めるであろう。添付請求項は、そのような修飾変更すべてに及ぶことを意図する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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