(57)【要約】【課題】トログリタゾン（たとえば、その塩酸塩）とビグアナイド（たとえば、メトホルミン）とを備える調整製剤の提供。【解決手段】この発明の製剤は、メトホルミンのコアを備え、そのコアは、その上にトログリタゾンの層あるいは被覆をもつ。それら薬剤の少なくとも一方は、ケイ酸塩（たとえば、シリカゲル）のような放出調整物質中にうまく分散されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構成からなるコア製剤。
（ａ）活性成分として、トログリタゾンあるいは調剤上受け入れられるその塩を含む第１層
（ｂ）活性成分としてビグアナイドを含み、少なくともその一部が前記第１層で囲まれたコア
（ｃ）次のグループから選択したポリマーであり、そのグループには、ケイ酸塩、珪藻土、フラー土、キーゼルガー、セリット、タルク、アタパルジャイト、雲母、モンモリロナイト、カオリン、酸化アルミニウム、ベントナイト、軽石、シラン、およびシロキサン、さらに、上述したもののいずれかの混合物、ならびに、前記活性成分の少なくとも一つと会合したものの混合物を含む。
前記活性成分の少なくとも一つと会合したケイ酸塩を含む調整ポリマ−
【請求項２】
トログリタゾンの塩酸塩からなる前記第１層の量は、約１ｍｇから約１５ｍｇの範囲であり、メトホルミンからなる前記コアの量は、約１００ｍｇから約５００ｍｇの範囲である、請求項１のコア製剤。
【請求項３】
前記ポリマーが、外皮を形作ることにより会合し、その外皮は活性成分の放出について所定の速度をもち、前記第１層の少なくとも一部を被って、少なくとも前記トログリタゾン活性成分の放出時間に所定の遅れを生じる、請求項１のコア製剤。
【請求項４】
前記トログリタゾンおよび／または前記ビグアナイドは、外皮の被覆をもつことによってそれと会合した前記ポリマーとともに生物分解性の微小球として存在し、前記外皮被覆は活性成分の放出について所定の速度をもつ、請求項１のコア製剤。
【請求項５】
トログリタゾンおよびメトホルミンを哺乳動物に投与する方法であって、請求項２に記載するコア製剤で哺乳動物を処理する方法。
【請求項６】
次の各工程からなる、放出調整製剤の製造方法。
（ａ）中空の外皮を作る工程であり、その外皮は、シリカゲル、いぶしシリカ、ケイ酸、ジケイ酸、トリケイ酸、メタケイ酸、遊離あるいは塩形態のオルトケイ酸、非晶質、結晶あるいは析出いずれかの二酸化ケイ素、珪藻土、フラー土、キーゼルガー、セリット、タルク、アタパルジャイト、雲母、モンモリロナイト、カオリン、酸化アルミニウム（ハイドラジライト）、ベントナイト、ベントナイトマグマ、軽石、シラン、シロキサン、さらに、上述したもののいずれかの混合物のグループから選択したゲル状のポリマー物質からなり、しかも、その外皮で包む内容物の放出を所定時間遅らすものである
（ｂ）メトホルミンを含み、しかも、その少なくとも一部を包むトログリタゾンを含む外側の層をもつコアを、前記中空な外皮の中に入れる工程
（ｃ）前記コアを前記中空な外皮の内部に密閉する工程
【請求項７】
トログリタゾンの塩酸塩薬剤およびメトホルミン薬剤を備える放出調整コア製剤の製造方法であり、次の各工程からなる製造方法。
（ａ）メトホルミン薬剤のコアを形作る工程
（ｂ）前記コアの表面の少なくとも一部の上に、トログリタゾンの塩酸塩薬剤の層を置く工程
（ｃ）次のグループから選択するポリマーをメトホルミン薬剤、トログリタゾン塩酸塩薬剤の少なくとも一つと会合させて、放出調整コア製剤を形作る工程であり、前記グループには、シリカゲル、いぶしシリカ、ケイ酸、ジケイ酸、トリケイ酸、メタケイ酸、遊離あるいは塩形態のオルトケイ酸、非晶質、結晶あるいは析出いずれかの二酸化ケイ素、珪藻土、フラー土、キーゼルガー、セリット、タルク、アタパルジャイト、雲母、モンモリロナイト、カオリン、酸化アルミニウム、ベントナイト、軽石、シラン、シロキサン、さらに、上述したもののいずれかの混合物を含む
【請求項８】
糖尿病の患者を処理する方法であり、前記活性成分を有効量含む請求項１のコア製剤を患者に投与することから構成される方法。
【請求項９】
有効量のトログリタゾンを含む放出調整薬剤構成物であり、有効量のメトホルミンと結合し、しかも、次に述べるグループから選ぶ有効量の放出調整ポリマーと会合しており、その放出調整ポリマーのグループには、シリカゲル、いぶしシリカ、ケイ酸、ジケイ酸、トリケイ酸、メタケイ酸、遊離あるいは塩形態のオルトケイ酸、非晶質、結晶あるいは析出いずれかの二酸化ケイ素、珪藻土、フラー土、キーゼルガー、セリット、タルク、アタパルジャイト、雲母、モンモリロナイト、カオリン、酸化アルミニウム、ベントナイト、軽石、シラン、シロキサン、さらに、上述したもののいずれかの混合物を含む。
【請求項１０】
糖尿病の患者を処理する方法であり、請求項９の薬剤構成物を患者に投与することから構成される方法。
【請求項１１】
有効量のトログリタゾンを含む放出調整薬剤構成物であり、有効量のフェンホルミンと結合し、しかも、次に述べるグループから選ぶ有効量の放出調整ポリマーと会合しており、その放出調整ポリマーのグループには、シリカゲル、いぶしシリカ、ケイ酸、ジケイ酸、トリケイ酸、メタケイ酸、遊離あるいは塩形態のオルトケイ酸、非晶質、結晶あるいは析出いずれかの二酸化ケイ素、珪藻土、フラー土、キーゼルガー、セリット、タルク、アタパルジャイト、雲母、モンモリロナイト、カオリン、酸化アルミニウム、ベントナイト、軽石、シラン、シロキサン、さらに、上述したもののいずれかの混合物を含む。
【請求項１２】
有効量のトログリタゾンを含む放出調整薬剤構成物であり、有効量のブホルミンと結合し、しかも、次に述べるグループから選ぶ有効量の放出調整ポリマーと会合しており、その放出調整ポリマーのグループには、シリカゲル、いぶしシリカ、ケイ酸、ジケイ酸、トリケイ酸、メタケイ酸、遊離あるいは塩形態のオルトケイ酸、非晶質、結晶あるいは析出いずれかの二酸化ケイ素、珪藻土、フラー土、キーゼルガー、セリット、タルク、アタパルジャイト、雲母、モンモリロナイト、カオリン、酸化アルミニウム、ベントナイト、軽石、シラン、シロキサン、さらに、上述したもののいずれかの混合物を含む。
【請求項１３】
糖尿病の患者を処理する方法であり、請求項１１の薬剤構成物を患者に投与することから構成される方法。
【請求項１４】
糖尿病の患者を処理する方法であり、請求項１２の薬剤構成物を患者に投与することから構成される方法。
【請求項１５】
糖尿病の患者を処理する方法であって、請求項１の構成物であり、ビグアナイドがフェンホルミンであるものを患者に投与することから構成される方法。
【請求項１６】
糖尿病の患者を処理する方法であって、請求項１の構成物であり、ビグアナイドがブホルミンであるものを患者に投与することから構成される方法。
【請求項１７】
糖尿病の患者を処理する方法であって、請求項１の構成物であり、ビグアナイドがメトホルミンであるものを患者に投与することから構成される方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
この出願については、２０００年５月１日に出願の米国仮出願第６０／２０１，２３３号の優先権を主張し、参照によってそれをここに含める。
【０００２】
発明の分野
この発明は、コア製剤（処方薬）に関し、特には、トログリタゾン（troglitazone）の第１層を含むコア製剤に関する。そのトログリタゾンは、たとえば、メトホルミン（metformin、すなわち、グルコフェ−ジglucophage）のようなビグアナイド（biguanide）を含むコアの部分を、ケイ酸塩を含む放出調整ポリマ−と一緒に少なくとも被覆する。
【０００３】
関連技術の説明
メトホルミンやトログリタゾン、あるいはそれらの塩（たとえば、塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など）は、糖尿病の患者（たとえば、ヒト）を治療するために用いる抗糖尿病薬の２つの活性成分である。それらの２つの活性成分は、どちらか一方の成分を単独に投与することを必要とするプロトコル（治療プログラム）において、それを必要とする患者に経口投与する。今まで、両方の成分を組み合わせることについては、何も示されていないし、暗示もされていない。両方の成分を含むコア製剤を物理的に結合させることが知られていないことは確かである。そのようなコア製剤を用いるなら、患者および処方する者にとって有益である。なぜなら、両方の薬剤は、血液グルコ−スコントロ−ルをするのに用いるとき（すなわち、糖尿病）、体の中において互いに共働作用をするからである。さらに、シリカゲルのような調整作用物を調製に用いることによって、臨床的に意味のある期間にわたって、薬剤の放出速度をコントロ−ルし、そのような製剤の薬効作用をさらに良好にコントロ−ルすることができる。
【発明の開示】
【発明のサマリ−】
【０００４】
この発明は、コア製剤に関し、特には、トログリタゾンあるいはその誘導体（たとえば、トログリタゾン塩酸塩）の第１層を含むコア製剤に関する。そのトログリタゾン塩酸塩は、ビグアナイドを含むコアの部分を少なくとも被覆する。それらの一方あるいは両方は、ケイ酸塩を基礎とした放出調整物質中にうまく分散されている。
【０００５】
ビグアナイドの代表例はメトホルミンである。それは、一般に、調剤可能な塩、好ましくは塩酸塩として臨床上用いられる。メトホルミン塩酸塩は、商業形態では、グルコフェ−ジとして入手可能である。その化学名は、Ｎ，Ｎ‐ジメチルイミドジカルボルイミド  ジアミド  塩酸塩（N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride）である。メトホルミン塩酸塩は、メトホルミン塩基の塩酸塩であり、ここでは、「メトホルミン」をその調剤可能な塩だけでなく、塩基化合物をも含む意味で用いる。メトホルミンは、非インスリン依存性糖尿病、すなわち「ＮＩＤＤＭ」、特には、スルフォニル尿素の治療が効果的でない患者の糖尿病を臨床的に管理するのに用いる。メトホルミンは化学的にはスルフォニル尿素と無関係であるが、スルフォニル尿素と組み合わせて日常的に利用されており、いくつかの場合には、両者が共働することが分かっている。また、フェンホルミンやブホルミンなどの他のビグアナイドを用いることもできる。さらに、糖尿病患者を治療するとき、たとえばメトホルミンやトログリタゾン（たとえば、その塩酸塩）については、そのような治療に有効な量だけ提供する。
【０００６】
メトホルミンは、商業的に利用することができる薬剤であり、宿主あるいは哺乳動物（たとえば、ヒト、他の動物）の糖尿病を治療するために用いるものの活性成分である。哺乳動物（たとえば、ヒト）を経口治療するとき、毎日の一般的な有効な投与量は、約５００ｍｇから約２５５０ｍｇの範囲である。一般に、投与は、約５００ｍｇから約８５０ｍｇの量を単一に与える。
【０００７】
トログリタゾン塩酸塩（すなわち、登録商標レズリンRezulin）は、商業的に利用することができる薬剤であり、宿主あるいは哺乳動物（たとえば、ヒト、他の動物）の糖尿病を治療するために用いるものの活性成分である。哺乳動物（たとえば、ヒト）に経口投与するとき、毎日の一般的な有効な投与量は、約２００ｍｇから約４００ｍｇの範囲であり、それだけを単一に投与する。
【０００８】
ケイ酸塩は、薬の賦形剤であり、一般に安全と考えられ、それゆえに、特許文献によく記載されるいろいろな薬システム（構成体）を調製するために用いられる。これに関し、レミントンの製薬科学、第１８版、無機製薬化学、シリコン、pp340-341、1990 を参照されたい。
【０００９】
今までに、一緒に投与してどちらか一方の薬の制御および効果を改善しようとして、ケイ酸塩について、メトホルミン低血糖薬およびピオグリタゾン塩酸塩の放出調整をするために用いる例は知られていない。それらの２つを共に投与することは、ウイットコムほかの米国特許第６，０１１，０４９号で提案されてはいるが。共に投与するとしても、両方の薬を結合した形態、つまり、それらの一体のユニットについては、今まで何も報告されていない。この発明は、コア製剤の形でそのような一体ユニットを提供する。
【００１０】
この目的のための代表的なケイ酸塩は、精製ケイ酸を含む土（Purified Siliceous Earth、国民医薬品集XVI）であり、ある形態ではシリカゲルあるいはいぶしシリカ（fumed silica）としても知られている。それは、一般的に、バルキング（膨化）物質として経口薬の調製で用いられている。この中で用いる「ケイ酸塩」とは、それらの遊離あるいは塩の種類でいうケイ酸、ジケイ酸、トリケイ酸、メタケイ酸、また、非晶質、結晶あるいは析出いずれかの二酸化ケイ素、珪藻土、さらに、フラー土、キーゼルガー（多孔性の珪藻土）、セリット、また、タルク、アタパルジャイト、雲母、さらには、モンモリロナイト（商標モンモリロナイト）、カオリン、酸化アルミニウム（ハイドラジライト）、ベントン（商標ベントナイト）、ベントナイト（商標ベントナイトマグマ）および軽石のような粘土、シランならびにシロキサンを意味する。それらは、一般的には、吸収剤、基剤、分散剤、充填剤、濃縮手段として用いられている。
【００１１】
上に述べたように、各薬の相対的な濃度については、トログリタゾンを含む第１層を調製するようになっている。第１層はコアの少なくとも一部を被うが、そのコアは、ケイ酸塩の総計のすべてあるいは一部と一緒になったメトホルミンで構成される。コア調製による投与速度、治療する患者の代謝作用、および各薬に求められる各成分の濃度に応じて、第１層は、コアの一部だけを被うか、コアの全体を取り巻く。たとえば、コアの１／４からコア錠剤の約３／４まで。第１層には、ケイ酸塩と一緒に、あるいはケイ酸塩なしにトログリタゾン塩酸塩を備えるべきである。なぜなら、その必要な投与量がメトホルミンに比べて少ないからである。しかも、メトホルミンに比べると、トログリタゾン塩酸塩は、いくぶん無極性であり、その溶解速度は小さく、したがって、その吸収速度は胃腸管の中での溶解速度に依存する。
【００１２】
患者に対して必要とする投与速度に応じて、第１層あるいはコアのいずれかに２つの活性成分の混合物を追加的に含ませるか、または、第１層およびコアの両方に２つの活性成分を含ませるようにする。その場合、２つの活性成分の一方あるいは両方の濃度を変えて異ならせる。
【００１３】
コアの第１層は、トログリタゾン（たとえば、その塩酸塩）からなり、その量はコア製剤の全重量の約０．０１％から約２０％である。一方、コアの中にあるメトホルミンの量は、コア製剤の全重量の約１０％から約９７．５％である。
【００１４】
第１層および／またはコアの中にある２つの活性成分の組み合わせについて、トログリタゾン（たとえば、その塩酸塩）は約１ｍｇから約４５ｍｇの範囲であり、一方、メトホルミンは１００ｍｇから２５５０ｍｇの範囲である。
【００１５】
最後に、薬理学的に活性な第３の物質、たとえば、スルフォニル尿素、α‐グルコシダ−ゼ阻害薬、メグリチナイド（meglitinide）およびＡＣＥ阻害薬のような薬を、第１層および／またはコア中の活性成分に混ぜて使用することができる。
【００１６】
アルファ‐グルコシダ−ゼ阻害薬（ジ−ン‐バ−ナ−ド  ドチェほかの米国特許第５，５０４，０７８号）、ビスグルコシルモラノリン（bisglucosylmoranoline）誘導体（英国特許第ＧＢ２０８８３６５Ａ号）、およびグルコシルモラノリン（glucosylmoranoline）誘導体（ヨ−ロッパ特許第８７１１２４８０．６号）には、次の薬剤を含む。すなわち、１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［６，７‐ジデオキシ‐７‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［１‐デオキシ‐Ｄ‐フルクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐４‐Ｄ‐グルコピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐４‐Ｄ‐グルコピラノシル）メチルイミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（４‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐｛［２（１‐Ｄ‐アラビノフラノ−ス）エチル］イミノ｝‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（４‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（６‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐６‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（６，７‐ジデオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐７‐β‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（１‐デオキシ‐２‐Ｏ‐メチル‐β‐Ｄ‐フルクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐���ルシトル，１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐４‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［（６‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１．５‐［４‐デオキシ‐１，５‐［（４‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐４‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）メチルイミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐４‐Ｏ‐８‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１．５‐｛［２‐（１‐Ｏ‐メチル‐１‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシル）エチル］イミノ｝‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐４‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐４‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［６，７‐ジデオキシ‐７‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（１‐デオキシ‐Ｄ‐フルクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐４‐Ｄ‐グルコピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐４‐Ｄ‐グルコピラノシル）メチルイミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（４‐‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐｛［２（１‐Ｄ‐アラビノフラノ−ス）エチル］イミノ｝‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（４‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐｛［４‐デオキシ‐１‐（６‐Ｏ‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［６‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐６‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐７‐β‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（１‐デオキシ‐２‐Ｏ‐メチル‐β‐Ｄ‐フルクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（４‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐４‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［６，７‐ジデオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐７‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコヘプトピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［４‐デオキシ‐１‐Ｏ‐メチル‐４‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）メチルイミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐４‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐［（１‐デオキシ‐２‐Ｏ‐メチル‐β‐Ｄ‐フルクトフラノシル）イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐１，５‐｛［（２（１‐Ｏ‐メチル‐１‐β‐Ｄ‐アラビノフラノシル）エチル］イミノ］‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐（［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐４‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル；１．５‐ジデオキシ‐６‐Ｏ（．アルファ．，Ｄ‐グルコピラノシル）‐Ｎ‐（［４‐デオキシ‐１‐（１‐Ｏ‐メチル‐６‐Ｏ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）‐４‐．アルファ．‐Ｄ‐グルコピラノシル］メチル｝‐１，５‐イミノ‐Ｄ‐グルシトル。
【００１７】
薬剤のこのリストには、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などのような無機酸や、たとえば、酢酸、プロピオン酸、グリコ−ル酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、２‐アセトキシ安息香酸、マンデル酸などのような有機酸、さらには、メタンスルホン酸およびｐ‐トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸との酸付加塩の形態を含む。
【００１８】
スルフォニル尿素は、糖尿病の治療に広く使用されている化合物の一種である。そのような化合物については、たとえば、米国特許第３，４５４，６３５号、３，６６９，９６６号、２，９６８，１５８号、３，５０１，４９５号、３，７０８，４８６号、３，６６８，２１５号、３，６５４，６５７号および３，０９７０２４２号が示すように良く知られている。特に、この発明による組み合わせのコア製剤で用いる好ましいスルフォニル尿素は、グリブリド（glyburide）、グリキドン（gliquidone）、グリピザイド（glipizide）、トルブタミド（tolbutamide）、トラザミド（tolazamide）、グリソキピド（glisoxepid）、クロルプロパミド（chlorpropamide）、グリボルヌリド（glibornuride）、グリクラジド（gliclazide）、グリメピリド（glimepiride）、フェンブタミド（phenbutamide）およびトルシクラミド（tolcyclamide）である。他の薬剤、たとえば、抗生物質、ビタミン、心臓や肝臓に効く薬を、第１層および／またはコアの活性成分に混合することができる。
【００１９】
上に述べたように、調整ケイ酸塩ポリマー（たとえば、シリカゲル）については、コアのメトホルミンだけ、あるいは第１層だけ、またはメトホルミンとトログリタゾン塩酸塩との両方に会合させることができる。調整物質の濃度のほか、会合のタイプは、コアの活性成分および層の活性成分の濃度、第１層によるコアの被覆度合い、ならびに各活性成分の投与に要する速度次第である。
【００２０】
その上に第１層をもつ結果物のコアは、製薬技術で知られた今までの各種の方法、たとえば、圧縮、錠剤技術、スプレー技術、あるいはゼラチンカプセルのような薬学的に認められたカプセル法で調製することができる。特に、一般的に、この発明のコア製剤は、圧縮によって錠剤に加工するのが好ましい。
【００２１】
この発明によるコア製剤は、糖尿病を有効に治療することができる。驚くべきことに、この発明によるコア製剤は、メトホルミンの単独投与あるいはトログリタゾン塩酸塩の単独投与の場合と同様に使用者に便利であり、かつ薬効がある。それら単独投与の場合については、２つの成分を共に投与すること（ウイットコムほかの米国特許第６，０１１，０４９号）によって証明されている。すなわち、一般的に、年令あるいは更年期の事情、さらには、どちらか一方の治療をするよりもより良い血糖コントロ−ルを得る組み合わせの治療をすることによって、患者に不利な事態が発生するという影響はない。
【００２２】
しかし、特別な対象（たとえば、哺乳動物）を治療する場合には、個々の要求に応じて、特別な投与の組合わせをすべきである。さらに、ここで説明する投与例は、典型例を示すだけであり、それらによってこの発明の実施の範囲を限定するわけではない。
【００２３】
この発明のコア製剤は、たとえば、薬理作用のない賦形剤あるいは食用基剤（キャリア）と一緒に経口投与することができる。経口の治療投与の目的のため、このコア製剤の中に、他の賦形剤（結合剤）を含ませることができる。また、話題のコア製剤には、次のアジュバント（補佐剤）を含ませることができる。すなわち、ミクロなセルロ−ス、トラガカントゴムあるいはゼラチンのような結合剤（バインダ−）、でん粉あるいはラクト−ゼのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Primogel、登録商標）コ−ンスタ−チなどのような分解物質、ステアリン酸マグネシウムあるいはステロテックス（Sterotex）のような潤滑剤、コロイド性の二酸化ケイ素のような流動促進剤（glidant）、蔗糖あるいはサッカリンのような甘味料を加えることができるし、セイヨウハッカ、サリチル酸メチルあるいは柑橘風味のような風味料を加えることができる。
【００２４】
この発明のコア製剤については、投与ユニット（コア製剤）の物理的な形態を変更する他の別の物質を、たとえば被覆して含ませることができる。このように、この発明のコア製剤は、砂糖、セラックあるいは他の腸溶性の被覆物質で被覆することができる。これらのいろいろな構成を得るために用いる物質は、調剤上ピュアであり、しかも、使用する量で非毒性でなければならない。
【００２５】
この発明の他の実施例において、コア製剤（コアを完全か部分的にか被覆する第１層をもつ）は、その少なくとも一部が生物分解性のケイ酸塩調整物質からなり、所定の減成（高分子が低分子に変化すること）速度および治療対象の代謝をもつ量によって、外側の外皮が形作られる。
【００２６】
ケイ酸塩物質は、高分子量の化合物であり、ヒトあるいは他の動物の体に生理学的に受け入れられ分解され、そして体から排出される。
【００２７】
外皮を構成し、しかも、所定速度の減成、代謝あるいは分解をする生物分解性のケイ酸塩物質については、ケイ酸およびその誘導体から選択する。それらの例には、先に列挙したものを含む。この分野で良く知られ、また、メトホルミンおよび／またはトログリタゾン塩酸塩と反応しない他の物質、たとえば、生物分解性のポリマ−、ポリオルトエステル類、ポリ無水物（polyanhydrides）、グルタミン酸をベ−スにしたポリアミド、ポリアルキルシアノアクリラ−ト、乳酸およびグリコ−ル酸のポリエステル、ポリアクチドポリマ−、セルロ−スポリマ−、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコ−ル、ポリ塩化ビニル、天然および合成のゴム、ポリアクリラ−ト、ポリスチレンほかを用いることができる。さらに、米国特許第４，１６６，８００号および４，３８９，３３０号を参照されたい。それらは、外皮を構成する他の物質を示している。参照によって、それらの内容のすべてをここに含ませる。
【００２８】
第１層のピオグリタゾン塩酸塩粒子および／またはコアのメトホルミン粒子をカプセルに包む外皮については、今までに知られたマイクロカプセル技術のいずれかによって得ることができ、それによって、メトホルミンおよび／またはピオグリタゾン塩酸塩の微小球を形作る。たとえば、溶媒除去プロセス、相分離技術、コアセルベ−ションなどがある。これについては、米国特許第４，１６６，８００号および第４，３８９，３３０号、コンテほか、徐効技術ジャ−ナル（J. Controlled Release）、Vol.26(1993)、ペ−ジ39-47、ならびに米国特許第４，８３９，１７７号を参照されたい。それらのすべての内容を参照によってここに含ませる。
【００２９】
上に述べた他の実施例を変更する例として、ピオグリタゾン塩酸塩からなる第１層の上部表面だけに外皮被覆をするようにコア製剤を処理することができる。その点、米国特許第５，９１６，５８４号（その内容の全体を、参照によってここに含ませる）を参照されたい。その特許は、そのような外皮を形成する方法を示している。コア製剤の第１層を、外皮物質からなる外皮で包むようにすれば、糖尿病を治療すべき患者に対し、活性成分（すなわち、ピオグリタゾン塩酸塩およびメトホルミン）を放出するまでの時間を遅らせることができる。
【００３０】
この発明の第２の他の実施例では、コア製剤（コアを完全か部分的にか被覆する第１層をもつ）の外皮を天然の多糖類で構成するようにしている。その多糖類は、遊離酸、あるいは薬理的に受入れ可能なカチオンをもつ塩であり、たとえば、グアーゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、ベンジャミンゴム、植物オバタゴム、寒天、カラギーナン、セルロース、ゼラチン、ペクチン、または、ガラクツロン酸である。それらは、第１層および／またはコアの粒子を取り囲む。
【００３１】
ケイ酸塩は、ケイ素連鎖からなる天然産出のポリマ−である。これらのポリマ−は、水を吸収し、それによって膨張し、溶けてゲル状の構成になる性質をもつ。そのゲルは、ゆっくりと溶け、それによって溶解速度を調整しつつ薬理量（drug payloads）を放出する。
【００３２】
ケイ酸塩の外皮によって、コア製剤は、すぐれた安定性をもち、また同時に薬の放出を調整する。治療患者が摂取すると、ケイ酸塩の外皮は、患者の体（たとえば、胃）の中で溶けてゲル状の構造となり膨張する。ゲルは、結局ゆっくりと、たとえば、一般的には数分から２、３時間、普通の場合には一日の間に、その薬のペイロードを放出、たとえば、メトホルミンおよび／またはピオグリタゾン塩酸塩を溶解速度を調整しつつ放出する。
【００３３】
先に述べたように、第１層および／またはコアのメトホルミンの粒子の、トログリタゾン（たとえば、その塩酸塩）の粒子を包み込むポリマー外皮は、今までに知られたいずれかのマイクロカプセル化技術を用いることによって得ることができる。たとえば、溶媒除去プロセス、相分離技術、コアセルベーションなどによって形作る。この点については、米国特許第４，１６６，８００号および４，３８９，３３０号、コンテほか、徐効技術ジャーナル（J. Controlled Release）、Vol.26、(1993)、ページ39-47、ならびに米国特許第４，８３９，１７７号を参照されたい。それらのすべての内容を参照によってここに含ませる。
【００３４】
上に述べた他の実施例を変形する例として、トログリタゾンからなる第１層の上部表面だけに外皮被覆（たとえば、シリカゲル）をするようにコア製剤を処理することができる。その点、米国特許第５，９１６，５８４号（その内容を、参照によってここに含ませる）を参照されたい。その特許は、そのような外皮を形成する方法を示している。コア製剤の第１層を、外皮物質からなる外皮で包むようにすれば、糖尿病を治療すべき患者に対し、活性成分（たとえば、トログリタゾンおよびメトホルミン）を放出するまでの時間を遅らせることができる。
【００３５】
用いるポリマー（たとえば、いぶしシリカゲル）の量は、目的とする薬剤の放出プロフィール、用いる個々のポリマー、包み込んだり被覆する個々の薬剤、および個々の薬剤を囲むポリマーの被覆厚さに依存する。当業者であれば、上に述べた要素を考慮することによって、そのような量を容易に定めることができる。
【００３６】
第２の他の実施例において、ポリマー（たとえば、シリカゲル）をまず薬剤の少なくとも一つ（たとえば、トログリタゾン塩酸塩の第１層）と結合あるいは混合し、その後に、第１層を含むコア製剤を通常の方法（たとえば、圧縮錠剤化）で調製することができる。
【００３７】
薬剤（たとえば、メトホルミン、トログリタゾン）の少なくとも一つと結合あるいは混合するポリマーの量は、ねらいとする薬剤放出プロフィールに依存する。当業者は、それを容易に定めることができる。代表的には、約２から６時間の放出に対して、厚さが約０．０００１ｍｍから約１ｍｍであり、その際のポリマ−物質の濃度は、約１０ｐｐｍから約１００，０００ｐｐｍである。
【００３８】
したがって、上の説明から分かるように、ポリマー（たとえば、シリカゲル）が、結果として得るコア製剤と「会合（associated）」する。「会合」あるいは「会合する」とは、放出調製コア製剤を製造するとき、最終的なコア製剤を形作るに先立ち、天然の多糖類ポリマーが、少なくとも一つの薬剤（たとえば、トログリタゾンの第１層）の粒子を全体にあるいは部分的に被覆したり包み込んだりすること、または、少なくとも一つの薬剤（たとえば、メトホルミン）と結合あるいは混合することを意味する。
【００３９】
メタホルミンあるいはトログリタゾンのいずれかについて、調剤上受入れ可能な形態を用いることができる。そのような形態にすれば、処方プロセスでいわゆる当業者に一般に知られた許容成分として用いる他の薬剤物質に加えて、遊離酸、遊離塩基、塩、およびそれらの薬剤の半水和物を含む各種の水和物を包むことができる。
【００４０】
ビグアナイド（すなわち、嫌気性グリコリシスを刺激する作用をもつ薬）のいずれか一つを、メトホルミンと同様にこの発明によって被覆することによって、周辺組織がインスリンに対する感受性を増すようにすることができる。そのような化合物は、また、腸からのグルコ−ス吸収抑制、肝臓のぶどう糖新生の抑制、および脂肪酸酸化の抑制の中にも含まれる。この出願に含まれるビグアナイドの他の典型例は、フェンホルミン、ブホルミンなどである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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