(57)【要約】本発明は、膀胱過活動または尿失禁の治療に有用な式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容しうる塩および溶媒和物を提供する。
2004517081.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004517081.tif 000013
［式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルである］
の化合物およびその医薬的に許容しうる塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
１−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン・塩酸塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
治療を必要とする患者に有効量の組合わせ５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストを投与することを含む、該患者における膀胱過活動または尿失禁の治療方法。
【請求項５】
治療を必要とする患者に有効量の組合わせ５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストを投与することを含む、該患者における膀胱過活動または尿失禁の治療方法。
【請求項６】
治療を必要とする患者に５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストと併用する有効量の５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニストを投与することを含む、該患者における膀胱過活動または尿失禁の治療方法。
【請求項７】
治療を必要とする患者に５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニストおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストと併用する有効量の５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストを投与することを含む、該患者における膀胱過活動または尿失禁の治療方法。
【請求項８】
治療を必要とする患者に有効量の式：
【化２】
2004517081.tif 000014
［式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルである］
の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、該患者における膀胱過活動または尿失禁の治療方法。
【請求項９】
尿失禁が切迫性尿失禁である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
尿失禁がストレス性尿失禁である請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
尿失禁が混合尿失禁である請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
有効量の請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物および１種またはそれ以上の医薬的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１４】
膀胱過活動または尿失禁の治療用の医薬の製造における請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用。
【請求項１５】
膀胱過活動または尿失禁の治療用の医薬の製造における組合せ５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストの使用。
【請求項１６】
膀胱過活動または尿失禁の治療用の医薬の製造における組合せ５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストの使用。
【請求項１７】
膀胱過活動または尿失禁の治療用の医薬の製造における５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストと併用する５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニストの使用。
【請求項１８】
膀胱過活動または尿失禁の治療用の医薬の製造における５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニストおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストと併用する５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストの使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
膀胱過活動および尿失禁は、最も厄介であり最悪に日常生活に支障をきたす種々の症状を提供する一般的な身体状態である。これらの身体状態は、高齢の人々をしばしば養護施設またはその他の保護的環境に閉じ込めることを引き起こす。その状態は、すべての年齢において男性よりも女性によく見られるものであるが、両方の性別の人々の非常に多くを苦しめる。排泄トレ−ニングの通常の年齢を過ぎた多くの子供が夜尿に苦しんでおり、高齢者もまったく同様に加齢後の膀胱過活動または尿失禁の発症に悩んでいる。しかし、いくつかの研究において、みかけは健康な若い女性の１７％における毎日の失禁が報告されている。したがって、膀胱過活動および尿失禁を治療する確実で安全な方法が切実に必要とされていることは明らかである。
【０００２】
膀胱過活動および尿失禁は、パ−キンソン病、多発性硬化症、脊髄損傷、卒中およびアルツハイマ−病などの種々の神経的障害から生じうる。膀胱過活動は、前立腺炎、慢性前立腺炎様症候群、尿道炎、間質性膀胱炎、尿路感染症、排尿開口部閉塞、良性前立腺過形成、骨盤内臓の放射線療法、糖尿病または陰門痛などの下部尿路に集中する種々の障害からも生じうる。膀胱過活動は、突発性でもありうる。
したがって、膀胱過活動および尿失禁が、今日の重大な障害であることはあきらかである。合衆国単独で約１２００万人の人々が冒されており、６０歳以上の集団の１５〜３０％に発生すると考えられる。
【０００３】
上記に挙げた特定の身体状態に対して現在用いられている療法は、膀胱過活動および尿失禁を解決しないことが多い。たとえば、Ｌ−ド−パは、パ−キンソン病の運動症状を治療するが、実際には膀胱過活動を悪化させる。同様に、前立腺の外科的切除およびαアドレナリン受容体アンタゴニストの使用は、尿流を改善し、残尿を減少させるが、頻尿、尿切迫および夜間多尿の症状は持続することが多い。
【０００４】
膀胱過活動および尿失禁の主鎖的療法は、種々の度合いのカルシウムチャネル遮断活性をもつムスカリンコリン受容体アンタゴニスト（抗コリン薬）の薬剤である。有意な量で処方された唯一の化合物は、トルテロジンおよびオキシブチニンである。有意な抗コリン特性も示すイミプラミンなどの三環式抗鬱薬の承認適応症外使用も実践されている。これらの化合物は、膀胱平滑筋におけるアセチルコリンの興奮性効果を遮断することにより、膀胱の緊張を抑制して膀胱過活動を弱めることによって働く。残念ながら、これらの化合物は、膀胱過活動を抑制するだけでなく、正常な膀胱活動も抑制し、その結果として残尿の増加、すなわち、膀胱が完全に空にならず、残尿が細菌の成長の培地を提供し、尿路感染を引き起こす状態をもたらす。残留量の潜在的増加は、尿排出口、すなわち、尿道の閉塞による残尿という問題をすでにもっているＢＰＨの患者にとって特に問題である。したがって、抗コリン薬は、ＢＰＨの患者にとって禁忌である。さらに、すべてのこれらの「抗コリン薬」は、口渇、便秘などの抗コリン薬に特有の望ましくない副作用を引き起こし、抗コリン化合物の効力は限られている。
【０００５】
現在、ストレス性尿失禁の治療用に指示された医薬品はない。偽エフィドリンなどの交感神経刺激薬の承認適応症外使用が実践されているが、効力は疑わしい。現在、医師によって認められている療法は、行動修正、骨盤床運動および外科手術である。
【０００６】
過去数年間にわたって、種々の研究が、神経伝達物質であるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）が下部尿路機能に関与することを示している。５ＨＴ末端および種々の受容体サブタイプは、下部尿路神経コントロ−ルセンタ−の求心性および遠心性要素を含む脊髄領域に深く関連している（ＢｅｓｓｏｎおよびＣｈａｏｕｃｈ，ＰａｉｎＨｅａｄａｃｈｅ，９，６４−１００（１９８７）；Ｙ．Ｈｏｓｏｙａら，Ｅｘｐ．ＢｒａｉｒｚＲｅｓ．，８６，２２４−２２８，（１９９１）；Ｍ．Ｋｏｊｉｍａら，ＣｅｌｌＴｉｓｓｕｅＲｅｓ．，２２９，２３−３６（１９８３）；Ｎ．Ｒａｊａｏｆｅｔｒａ，Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，３１８，１−１７（１９９２）；Ｋ．Ｂ．Ｔｈｏｒら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，５５，２３５−２５２（１９９３））。薬理学的および生理学的研究は、膀胱における５−ＨＴ受容体の活性化の主な作用は、阻害的であることを示している（Ｍ．Ｊ．Ｅｐｓｅｙら，Ｅｕｒ．，Ｊ．．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２１．１６７−１７０（１９９２）；ＦａｋｕｄａおよびＫｏｇａ，Ｅｘｐ．ＢｒａｉｚｌＲｅｓ．，８３，３０３−３１６（１９９１）；ＭｃＭａｈｏｎおよびＳｐｉｌｌａｎｅ，ＢｒａｉｎＲｅｓ．，２３４，２３７２４９（１９８２）；ＳｔｅｅｒｓおよびｄｅＧｒｏａｔ，Ａｍ．Ｊ．ＰｌＴｙｓｉｏｌ．，Ｒ１４４１−１４４９（１９８９）；Ｋ．Ｂ．Ｔｈｏｒら，ＢｒａｉｎＲｅｓ．Ｄｅｖ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．，５４，３５−４２（１９９０）；ＴｈｏｒおよびＫａｔｏｆｉａｓｃ，，／．．Ｐｈａｎｎａｃｏｌ．Ｅｘｐｔ．Ｔｒｉｅｒ．，２７４，１０１４−１０２４（１９９６）；およびＴｈｏｒら，１９９８）。
【０００７】
複数のタイプの５−ＨＴ受容体があることが認識されている。これらの受容体は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７として分類されている。これらのクラスのうち最も異質性があるのは、５−ＨＴ１Ａ，５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ（Ｈａｍｏｎら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３（５／６），３４９−３６０（１９９０））および５−ＨＴ１Ｅ（Ｌｅｏｎｈａｒｄｔら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，５３（２），４６５−４７１（１９８９））としてサブ分類される５−ＨＴ１であると思われる。さらなる５−ＨＴ１サブクラスである５−ＨＴ１Ｆを発現するヒト遺伝子が、Ｋａｏおよび共同研究者によって単離された（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０，４０８−４１２（１９９３））。
したがって、膀胱過活動および尿失禁の治療に有効であり、望ましくない副作用の無い医薬に対するまだ満たされていない医学的需要があるのは明らかである。本発明は、このような医薬を提供する。
【発明の説明】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2004517081.tif 000003
［式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルである］
の化合物およびその医薬的に許容しうる塩および溶媒和物を提供する。
【０００９】
本発明は、治療を必要とする患者に有効量の組合わせ５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストを投与することを含む、該患者における膀胱過活動または尿失禁の治療方法を提供する。
また本発明は、治療を必要とする患者に有効量の組合わせ５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストを投与することを含む、該患者における膀胱過活動または尿失禁の治療方法を提供する。
さらに本発明は、治療を必要とする患者に５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストと併用する有効量の５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニストを投与することを含む、該患者における膀胱過活動または尿失禁の治療方法を提供する。
さらにまた本発明は、治療を必要とする患者に５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニストおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストと併用する有効量の５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストを投与することを含む、該患者における膀胱過活動または尿失禁の治療方法を提供する。
さらに本発明は、治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、該患者における膀胱過活動または尿失禁の治療方法を提供する。
他の態様において、本発明は、膀胱過活動または尿失禁の治療用の医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用を提供する。
さらに、本発明は、膀胱過活動または尿失禁を治療するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
さらに、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物および１種またはそれ以上の医薬的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
また本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2004517081.tif 000004
［式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルである］
の化合物の製造方法であって、
式：
【化３】
2004517081.tif 000005
の化合物を、式：Ｃ１−Ｃ４アルキルＳＯ２Ｌｇ［式中、Ｌｇは適当な脱離基である］の化合物でスルホニル化することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、式：
【化４】
2004517081.tif 000006
の化合物を提供する。
【発明の詳細な記載】
【００１１】
本明細書において、用語「ＬＹ２１７１０１」は、１−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（後記実施例を参照）を意味する。
本明細書において、用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖の一価飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロピツ、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。当然のことながら、置換基Ｒ１に関しては、メチルが好ましい。
本発明は、式（Ｉ）によって定義される化合物の水和物ならびに医薬的に許容しうる塩および溶媒和物を包含する。本発明化合物は、十分に塩基性の官能基をもつことができ、したがって多くの無機および有機酸と反応して医薬的に許容しうる塩を形成する。
【００１２】
本明細書で用いる用語「医薬的に許容しうる塩」は、生物に対して実質的に無毒性である式（Ｉ）の化合物の塩を意味する。代表的な医薬的に許容しうる塩は、本発明化合物と医薬的に許容しうる鉱酸または有機酸との反応によって製造される塩を包含する。このような塩は、酸付加塩としても知られる。このような塩は、当業者に公知のＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，６６，２−１９（１９７７）に挙げられた医薬的に許容しうる塩を包含する。
酸付加塩を形成するのに通例用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸およびｐ―トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、ｐ―ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。このような医薬的に許容しうる塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、臭化水素酸塩、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、馬尿酸塩、硝酸塩、ステアリン酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ブチン―１，４―ジオエート、ブチン−１，４−ジカルボキシレート、ヘキシン−１，４−ジカルボキシレート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ―アセチル安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、フタル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酢酸フェニル、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸フェニル、酪酸フェニル、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、ヘミ酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩などである。好ましい医薬的に許容しうる酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸と形成される塩ならびにマレイン酸、シュウ酸およびメタンスルホン酸などの有機酸と形成される塩である。好ましい医薬的に許容しうる塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、およびヘミ酒石酸塩である。最も好ましい医薬的に許容しうる塩は塩酸塩である。
【００１３】
当然のことながら、本発明のいずれかの塩の一部を形成する特定の対イオンは、通常、重要な性質ではなく、および全体としての塩が医薬的に許容しうるものであり、ならびに対イオンは全体としての塩に望まない品質を与えない。さらに、当然のことながら、上記塩は、溶媒和物を形成してもよいこと、あるいは無水物などの実質的に非複合体で存在してもよい。本明細書で用いる用語「溶媒和物」は、結晶化溶媒などの溶媒分子が、結晶格子に組み込まれる分子複合体を意味する。溶媒和物に組み込まれた溶媒が水である場合、分子複合体は、水和物と呼ばれる。医薬的に許容しうる溶媒和物として、水和物、メタノール和物、エタノール和物、アセトニトリル和物などが挙げられる。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、たとえば、反応工程式Ｉに示す手順などの当業者には容易に行いうる技術および手順によって、容易に製造することができる。他に特記しない限り、すべての置換基は、前記と同意義である。試薬および出発物質は、当業者には用意に入手しうるものである。
【００１５】
反応工程式Ｉ
【化５】
2004517081.tif 000007
【００１６】
反応工程式ＩのステップＡにおいて、当業者に公知の条件下、３−ニトロフェニル酢酸（１）をＮ−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トルイル）ピペラジン（２）とカップリングさせてアミドを（３）得る。たとえば、トルエンなどの適当な有機溶媒に３−ニトロフェニル酢酸（１）を溶解し、過剰の塩化オキサリルで処理する。反応物を室温にて約１〜３時間攪拌し、次いで、発熱するまで注意深く加熱する。発熱がおさまった後、反応物を約２〜４時間加熱還流し、次いで、濃縮して、酸塩化物を得る。次いで、アセトンなどの適当な有機溶媒に酸塩化物を溶解し、溶液に、水／アセトン（１：１）などの適当な溶媒混合物中の１当量のＮ−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トルイル）ピペラジン（２）および１当量の炭酸ナトリウムなどの適当な塩基の攪拌溶液を滴下する。温度を３０℃以下に維持する。完全に添加した後、反応物を室温にて１６時間攪拌する。次いで、抽出などの当業界で公知の技術によって、アミド（３）を単離する。たとえば、アセトンを本質的に蒸発させ、残留水性層をジエチルエーテルなどの適当な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を合わせ、水、２ＮＨＣｌ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、アミド（３）を得る。
【００１７】
反応工程式ＩのステップＢにおいて、標準条件下でアミド（３）を還元して、ピペラジン（４）を得る。たとえば、テトラヒドロフランなどの適当な有機溶媒にアミド（３）を溶解し、次いで、ボランなどの適当な還元剤を加える。反応物を室温にて約１０〜２０時間攪拌する。次いで、約０℃〜５℃に冷却し、２ＮＨＣｌなどの水性酸で処理する。次いで、反応混合物から有機溶媒を蒸発し、６ＮＨＣｌなどの過剰の酸を加える。次いで、混合物を９０℃にて約１時間加熱する。次いで、ピペラジン（４）を単離し、抽出などの当業界で公知の技術によって精製する。たとえば、冷却した混合物を水酸化ナトリウムなどの適当な水性塩基で処理し、１２以上のｐＨにする。次いで、塩基性化溶液をジエチルエーテルなどの適当な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、ピペラジン（４）を得る。
【００１８】
反応工程式ＩのステップＣにおいて、当業界で公知の条件下、ピペラジン（４）をさらに還元して、アミン（５）を得る。たとえば、ピペラジン（４）をエタノールなどの適当な有機溶媒に要海氏、溶液を触媒量のラニーニッケルで処理する。次いで、反応混合物を約６０ｐｓｉにて水素下に置く。反応物を室温にて約２時間水素添加する。次いで、生成物を単離し、公知の技術および手順を用いて精製する。たとえば、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮する。次いで、粗残渣をヘキサンなどの適当な有機溶媒から再結晶して精製アミン（５）を得る。
【００１９】
反応工程式ＩのステップＤにおいて、標準条件下、アミン（５）を式：Ｃ１−Ｃ４アルキルＳＯ２Ｌｇの化合物でスルホニル化して、式（Ｉ）のＣ１−Ｃ４アルキルスルホンアミドを当業界で公知の条件下で得る。Ｌｇは、Ｃｌ、Ｂｒなどの適当な脱離基を表わす。たとえば、アミン（５）をピリジンなどの適当な有機溶媒に溶解し、１０℃以下に冷却する。次いで、溶液を約１．２５当量の塩化メタンスルホニルなどのＣ１−Ｃ４アルキルＳＯ２Ｌｇで処理する。次いで、反応物を室温にて約１０〜２０時間攪拌する。次いで、式（Ｉ）のＣ１−Ｃ４アルキルスルホンアミドを抽出およびクロマトグラフィーなどの標準技術を用いて単離し、精製する。たとえば、上記反応混合物に冷水を加え、混合物をジエチルエーテルなどの適当な有機溶媒で抽出する。有機抽出物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。次いで、粗残渣を塩化メチレン／メタノールなどの適当な溶離液を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、精製した式（Ｉ）のＣ１−Ｃ４アルキルスルホンアミドを遊離塩基で得る。
【００２０】
式（Ｉ）の医薬的に許容しうる塩は、当業者であれば容易に製造することができる。たとえば、遊離塩基をメタノールまたはメタノール／ジエチルエーテル混合物などの適当な有機溶媒に溶解し、シュウ酸または塩酸などの酸で処理する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／メタノールなどの適当な溶媒から再結晶して、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容しうる塩を得る。
【００２１】
表Ｉは、６つのセロトニン受容体における１−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンと１−（２−ｐ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（米国特許Ｎｏ．３，１７０，９２６を参照）のＫｉ（結合親和性）をその置換ｎＭまたは％で表わした比較の結果を示す。
【００２２】
【表１】
2004517081.tif 000008
【００２３】
表Ｉは、１−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンが、５−ＨＴ１Ｂ受容体に対し、１−（２−ｐ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンと比べて５６倍高い親和性をもつことを示す。さらに、表Ｉは、１−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンが、５−ＨＴ１Ｄ受容体に対し、１−（２−ｐ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンと比べて４５倍高い親和性をもつことを示す。上記データは、１−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンが、対応する位置異性体である１−（２−ｐ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンと比べて、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体に対して驚くべき、予期し得ない高い結合親和性をもつという結論をサポートする。
【００２４】
本発明は、治療を必要とする患者に有効量の組合わせ５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストを投与することを含む、該患者における膀胱過活動または尿失禁の治療方法を提供する。
本明細書において用いる用語「組合わせ５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニスト」は、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体における全または部分アゴニストである化合物を意味する。５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体における部分アゴニストである化合物は、膀胱容量および括約筋ＥＭＧ活性を少なくとも２０％まで増加する十分な活性を示さなければならない。いずれの固有活性をもつ部分アゴニストでも、本発明方法にとって有用であるが、少なくとも約５０％のアゴニスト効果（Ｅｍａｘ）をもつ部分アゴニストが好ましく、少なくとも約８０％のアゴニスト効果（Ｅｍａｘ）をもつ部分アゴニストがより好ましい。５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体における全アゴニストが最も好ましい。
【００２５】
適当な組合わせ５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストとして、ＲＵ２４９６９、ＧＲ１２７９３５、エレトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、アビトリプタン、アンピロトリン、アルニジタン、ＢＭＳ−１８１８８５−（３−［３−［４−（５−メトキシ−４−ピリミジル）−１−ピペラジニル］プロピル］−５−（１，２−ジオキソ−４−メチル−３−シクロブテン−３−イル）アミノ−１Ｈ−インドール）および上記化合物のすべての二量体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
上記化合物は、市販のものが入手可能であるか、または当業者であれば公知の処理および手順にしたがって容易に製造することができる（たとえば、米国特許Ｎｏｓ．４，１９６，２０９，５，３４０，８１０，５，５４５，６４４，５，４６６，６９９，４，９９７，８４１，５，２９８，５２０，５，４３４，１５４，５，６２４，９５２および５，５２１，１８８を参照）。
【００２６】
さらに、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の組合わせ５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストを投与することを含む、該患者における膀胱過活動または尿失禁の治療方法を提供する。
本明細書において用いる用語「組合わせ５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニスト」は、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体における全または部分アゴニストである化合物を意味する。５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体における部分アゴニストである化合物は、膀胱容量および括約筋ＥＭＧ活性を少なくとも２０％まで増加する十分な活性を示さなければならない。いずれの固有活性をもつ部分アゴニストでも、本発明方法にとって有用であるが、少なくとも約５０％のアゴニスト効果（Ｅｍａｘ）をもつ部分アゴニストが好ましく、少なくとも約８０％のアゴニスト効果（Ｅｍａｘ）をもつ部分アゴニストがより好ましい。５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体における全アゴニストが最も好ましい。
【００２７】
適当な組合わせ５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストとして、式（Ｉ）の化合物およびＧＲ４６６１１（たとえば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９６），３９（２４）４７１７−４７２６を参照）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＧＲ４６６１１は、当業者であれば公知の処理および手順にしたがって容易に製造することができる。
【００２８】
別の態様において、本発明は、治療を必要とする患者に有効量の５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニスト、５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストを投与するかまたは５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストと併用する有効量の５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニストを投与することを含む、該患者における膀胱過活動または尿失禁の治療方法を提供する。
より好ましくは、本発明は、治療を必要とする患者に５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストと併用する有効量の５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニストを投与することを含む、該患者における膀胱過活動または尿失禁の治療方法を提供する。
【００２９】
本明細書において用いる用語「５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニスト」は、５−ＨＴ１Ｂ受容体における全または部分アゴニストである化合物を意味する。５−ＨＴ１Ｂ受容体における部分アゴニストである化合物は、膀胱容量および括約筋ＥＭＧ活性を少なくとも２０％まで増加する十分な活性を示さなければならない。いずれの固有活性をもつ部分アゴニストでも、本発明方法にとって有用であるが、少なくとも約５０％のアゴニスト効果（Ｅｍａｘ）をもつ部分アゴニストが好ましく、少なくとも約８０％のアゴニスト効果（Ｅｍａｘ）をもつ部分アゴニストがより好ましい。５−ＨＴ１Ｂ受容体における全アゴニストが最も好ましい。
【００３０】
適当な５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニストとして、ＳＢ２１６６４１−（Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−４−メトキシフェニル］−２´−メチル−４´−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−（１，１´−ビフェニル）−４−カルボキサミド（米国特許５，８０１，１７０を参照）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書において用いる用語「５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニスト」は、５−ＨＴ１Ｄ受容体における全または部分アゴニストである化合物を意味する。５−ＨＴ１Ｄ受容体における部分アゴニストである化合物は、膀胱容量および括約筋ＥＭＧ活性を少なくとも２０％まで増加する十分な活性を示さなければならない。いずれの固有活性をもつ部分アゴニストでも、本発明方法にとって有用であるが、少なくとも約５０％のアゴニスト効果（Ｅｍａｘ）をもつ部分アゴニストが好ましく、少なくとも約８０％のアゴニスト効果（Ｅｍａｘ）をもつ部分アゴニストがより好ましい。５−ＨＴ１Ｄ受容体における全アゴニストが最も好ましい。
【００３２】
適当な５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストとして、ＢＲＬ−１５５７２  −３［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１，１−ジフェニル−２−プロパノール（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３３１（２／３），１６９−１７４（１９９７）を参照）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３３】
本明細書において用いる用語「５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストと併用する５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニスト」は、５−ＨＴ１Ｄ受容体における全または部分アゴニストである第２の化合物と併用する５−ＨＴ１Ｂ受容体における全または部分アゴニストである第１の化合物を意味する。
【００３４】
さらに、本発明は、治療を必要とする患者に５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニストおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストと併用する有効量の５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストを投与することを含む、該患者における膀胱過活動または尿失禁の治療方法を提供する。
【００３５】
本明細書において用いる用語「５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト」は、５−ＨＴ１Ａ受容体における全または部分アゴニストである化合物を意味する。５−ＨＴ１Ａ受容体における部分アゴニストである化合物は、膀胱容量および括約筋ＥＭＧ活性を少なくとも２０％まで増加する十分な活性を示さなければならない。いずれの固有活性をもつ部分アゴニストでも、本発明方法にとって有用であるが、少なくとも約５０％のアゴニスト効果（Ｅｍａｘ）をもつ部分アゴニストが好ましく、少なくとも約８０％のアゴニスト効果（Ｅｍａｘ）をもつ部分アゴニストがより好ましい。５−ＨＴ１Ａ受容体における全アゴニストが最も好ましい。
【００３６】
適当な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストとして、８−ＯＨ−ジイソプロピルアミノテトラリン，イプサピロン（米国特許４，８１８，７５６を参照）、ブスピロン（米国特許３，７１７，６３４を参照）、フレシノキサン（米国特許４，８３３，１４２を参照）、ウラピジル（米国特許３，９５７，７８６を参照）、ジェピロン（米国特許４，４２３，０４９を参照）、Ａ−７４２８３−（＋，−）ｔｒａｎｓ−２−（４−（３ａ，４，４ａ，６ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４，７−エテノ−１Ｈシクロブト［Ｆ］イソインドール−１，３−ジオニル）−ブチル）−９−メトキシ−２，２，２ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール（ＷＯ９０／０６９２７を参照）、Ｕ−９２０１６Ａ−［（＋）−Ｒ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルｌ−８−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール］（米国特許５，６５０，４２７を参照）、Ｕ−８９９６８Ｅ，（３，４−ジクロロフェニル）：４−［（６−オキサゾール−５−イルピリジン−２−イルメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル：メタノン、４−ジクロロフェニル）：４−［（６−アゼチジノピリジン−２−イルメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル：メタノン、Ｆ１１４４０−（４−メチル−２−４−（４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジノ）−ブチル］−２Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン）および上記化合物のすべての二量体が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３７】
本発明の目的にとって、当然のことながら、「５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニストおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストと併用する５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト」は、組合せて、５−ＨＴ１Ａ受容体、５−ＨＴ１Ｂ受容体および５−ＨＴ１Ｄ受容体における全または部分アゴニストである少なくとも２つの化合物を意味する。たとえば、「５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニストおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストと併用する５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト」は、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体における活性を有する化合物と併用する５−ＨＴ１Ａ受容体における活性を有する化合物である。別の言い方をすると、「５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニストおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストと併用する５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト」は、５−ＨＴ１Ｄ受容体における活性を有する化合物と併用する５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ１Ｂ受容体における活性を有する化合物である。当然のことながら、本発明は、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体における全または部分アゴニスト活性が得られるいずれの組合せをも包含する。
【００３８】
当然のことながら、上記の５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび／または５−ＨＴ１Ｄ受容体における全または部分アゴニスト活性をもつ化合物が、さらなる受容体における活性をもちうる。たとえば、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体における全または部分アゴニスト活性をもつ化合物が、５−ＨＴ１Ｆ受容体またはアドレナリンまたはコリン受容体などの非５ＨＴ受容体における全または部分アゴニスト活性をもつことができる。
【００３９】
表ＩＩは、６つのセロトニン受容体における式（Ｉ）の化合物のＫｉ（結合親和性）をその置換ｎＭまたは％で表わした比較の結果を示す。
【００４０】
【表２】
2004517081.tif 000009
【００４１】
表ＩＩは、式（Ｉ）の化合物が、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体におけるアゴニストであることを示す。
したがって、また本発明は、治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、該患者における膀胱過活動または尿失禁の治療方法を提供する。
本明細書で用いる用語「治療する」または「治療」は、防止すること、予防すること、抑止すること、および遅延化すること、終了させること、または結果として起こる症状の進行、重篤度を逆行させるなどの一般に認められた意味を包含する。したがって、本発明方法は、治療的および予防的投与の両方を包含する。
【００４２】
本明細書で用いる用語「膀胱過活動」および「排尿筋過活動」は、頻尿、尿意逼迫、夜間多尿および／または尿失禁の症状を引き起こすかまたは提示する膀胱の活動を意味する。本明細書で用いる用語「頻尿」は、膀胱の頻繁な排出の必要を意味する。用語「尿意逼迫」は、制御できないかもしれない切迫している排泄に対する緊急な感覚を意味する。本明細書で用いる用語「夜間多尿」は、排泄のために睡眠中に頻繁に目を覚ますこととして定義される。膀胱過活動に関連する身体状態として、膀胱活動亢進、膀胱過反射、不安定膀胱、神経因性膀胱、無抑制膀胱収縮が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の目的にとって、当然のことながら、用語「膀胱」および「排尿筋」は、互換性である。
【００４３】
本明細書で用いる用語「尿失禁」は、患者の膀胱活動から起こるいずれかの量の尿の自発的でない患者の身体からの排泄を意味する。
本明細書で用いる用語「切迫性尿失禁」は、患者の膀胱活動から起こるいずれかの量の尿の自発的でない患者の身体からの排泄を意味する。切迫性尿失禁は、過剰な膀胱内圧によって引き起こされる。
本明細書で用いる用語「ストレス性尿失禁」は、患者の尿道括約筋の弱さから起こるいずれかの量の尿の自発的でない患者の身体からの排泄を意味する。
膀胱過活動がない状態で、咳、笑いまたはくしゃみ中の漏れまたは尿をもたらす尿道括約筋の弱さが、ストレス性尿失禁の原因である。
【００４４】
尿失禁は、尿道括約筋および膀胱の筋肉の制御不全の現れである。このような筋肉は、システムが正しく機能しているときは調和している。尿道括約筋は、排尿するために本人が意識的に括約筋を緩めるとき以外は、膀胱の筋肉によって持続的に行使される圧力を制止するのに十分な程度に強くなければならない。膀胱の筋肉によって持続的に行使される過剰の力の結果として膀胱内の圧力が高くなりすぎるとき、あるいは正常な膀胱内圧を制止するには尿道括約筋が弱すぎるときに尿失禁が起こる。尿失禁は、大きくは、切迫性失禁とストレス性失禁に分類される。患者には、「混合尿失禁」または「混合失禁」と呼ばれる切迫性とストレス性失禁の両方が見られることが多い。当然のことながら、切迫性失禁、ストレス性失禁および混合失禁は、用語「尿失禁または失禁」の範囲に入る。
【００４５】
本発明方法は、膀胱過活動および尿失禁のいずれか単独または両方を治療および制御するために、このような治療を必要とするどのような年齢の患者においても用いられる。本発明方法は、尿失禁のいずれか１つ、またはストレス性、切迫性および混合型のすべてを治療および制御するために、このような治療を必要とするどのような年齢の患者においても用いられる。膀胱過活動または尿失禁の原因は、本発明の利点に対して重大なものではない。たとえば、中枢神経系、末梢神経系、膀胱または尿道の劣化、および膀胱または尿道の感染によって引き起こされる失禁はすべて、本発明方法によって効果的に治療される。
【００４６】
パーキンソン病、多発性硬化症、脊髄損傷、卒中およびアルツハイマー病などの種々の神経学的障害によって生じたかまたは引き起こされた膀胱過活動および尿失禁のタイプはすべて、本発明方法によって効果的に治療される。さらに、前立腺炎、慢性前立腺炎様症候群、尿道炎、排尿筋不安定、間質性膀胱炎、尿路感染症、排尿開口部閉塞、良性前立腺過形成、糖尿病または陰門痛などの下部尿路に集中する種々の障害によって引き起こされるかまたは生じた膀胱過活動および失禁はすべて、本発明方法によって効果的に治療される。またさらに、骨盤外科手術、骨盤内臓の放射線療法または膀胱および尿道の位置における解剖学的変化、エストロゲン産生停止の結果としての尿道の劣化および膀胱活動亢進によってもたらされた膀胱過活動および尿失禁すべて、効果的に治療される。最終的に、突発性である膀胱過活動および失禁はすべて、本発明方法によって効果的に治療される。
【００４７】
本発明方法が、膀胱の有効容量を増加し、同時に尿道を管理する筋肉の収縮性および神経系制御を増大することが後記実施例によって証明されるだろう。したがって、本発明が、膀胱有効容量を増加し、膀胱周辺の自発的でない膀胱活動を減少することによって、膀胱過活動および失禁の両方を制御することが明らかである。さらに、本発明は、尿道括約筋の制御を増進し、尿道筋肉組織の調子を改善することによって、ストレス性失禁を制御する。
【００４８】
成体の雌性ネコをαクロラロース（５０−７５ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．）で麻酔した。全身の血圧および心拍数を測定するために、１つのカテーテルを頚動脈に挿入した。
薬剤を投与するために、第２のカテーテルを橈骨静脈に挿入した。正中腹壁切開の後、ドームを通して膀胱にカニューレを挿入し、液体の注入および膀胱内圧を記録できるようにした。尿道は、排尿反射中の液体の排出専用のままであった。
【００４９】
膀胱を空にし、食塩水で注入（０．５ｍｌ／分）を開始し、次いで、液体の放出および膀胱収縮（すなわち、排尿）が起こる容量を記録することによって、経膀胱の膀胱内圧測定図（ＣＭＧ）を記録した。この容量は、膀胱容量として定義される。膣内アプローチによって尿道の０．５ｃｍ以内に設置した双極子フック電極で尿道周囲筋肉組織からＥＭＧ活性を記録した。生理食塩水注入条件下で膀胱容量およびＥＭＧ活性を設立した後、注入カニューレを切り替えて、０．５％酢酸溶液を注入し、膀胱内圧測定を繰り返した。
【００５０】
膀胱内圧測定に続いて、膀胱を継続的に満たし、液体の放出をともなう周期的な膀胱収縮を起こした。この周期的な膀胱活動の間に、ビヒクルまたは薬剤を投与した。５分以内に、膀胱は空になった；もう１つのＣＭＧを行って、膀胱容量およびＥＭＧ活性を再度測定した。次いで、膀胱を継続的に満たし、周期的な収縮を起こして、液体を放出させ、これらの周期的収縮の頻度を１５分にわたって測定し、収縮頻度における薬剤の効果を記録した。累積用量応答曲線を作成するために、この手順を薬剤を増量しながら繰り返した。
【００５１】
ＧＲ４６６１１およびＧＲ１２７９３５を２，３滴の酢酸を添加して生理食塩水に溶解した。すべてのほかの薬剤も生理食塩水に溶解した。
コントロール条件下（図１Ａ）、約５ｍｌの生理食塩水を最初は空の膀胱へ注入した後、膀胱内圧の大幅（３０−５０ｃｍＨ２Ｏ）で急速な増加、すなわち、中枢神経経路によって媒介された排尿収縮を記録した。これらの排尿収縮が起こる容籍が、膀胱容量を定義する。酢酸の注入と切り替えた後（図１Ｂ）、膀胱容量、収縮振幅および収縮持続時間が減少し、収縮頻度は増加した。食塩水の注入中に非常に小さい尿道周囲ＥＭＧ活性が記録され、酢酸の注入中にわずかに減少した（図２および３）。コントロール期間において記録される少量のＥＭＧ活性が、膀胱収縮中または直後に生じ、それは短期（１５０〜３５０ミリ秒）の静止状態によって分断された活性の相群発から構成された（各群発は１５０〜３００ミリ秒持続する）。
【００５２】
ゾルミトリプタンおよびＧＲ１２７９３５などの組合わせ５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストまたはＧＲ４６６１１およびＬＹ２１７１０１などの組合せ５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストのいずれかの投与によって、膀胱容量の用量依存的増加が生じた（図２Ａ、３Ａ、４Ａおよび５Ａ）。膀胱容量における増加は、排尿閾値容量に到る収縮の振幅または持続時間の変化を伴わなかった（図１Ｃおよび７Ａ）。ゾルミトリプタン、ＧＲ１２７９３５、ＧＲ４６６１１およびＬＹ２１７１０１の投与は、排尿収縮頻度も減少した（図２Ｂ、３Ｂ、４Ｂおよび５Ｂ）。ゾルミトリプタン、ＧＲ１２７９３５、ＧＲ４６６１１およびＬＹ２１７１０１の投与は、外部尿道括約筋（「ＥＵＳ」）筋電図（「ＥＭＧ」）活性も増加した（図１Ｃ、２Ｃ、３Ｃ、４Ｃ、５Ｃおよび７Ａ）。
【００５３】
５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストであるＷＡＹ１００６３５は、式（Ｉ）の化合物の投与によって誘発された低血圧、徐脈、収縮頻度の減少およびＥＭＧ活性の増大を部分的に逆行させた（図７Ｂ）。ＷＡＹ１００６３５投与後のＬＹ２１７１０１の投与は、もはや低血圧、徐脈またはＥＭＧ活性の増大を生じないが、ＷＡＹ１００６３５投与後のＬＹ２１７１０１の投与は、排尿収縮頻度の減少および膀胱容量の増加を持続させた（図６Ａ、６Ｂ、６Ｃおよび７Ｃ）。
【００５４】
結果から、組合せ５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストまたは組合せ５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストのいずれかの投与が、膀胱容量を増加することが示される。膀胱容量における増加は、膀胱過活動および尿失禁の治療のための有用性を示す。
さらに、結果から、組合せ５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストまたは組合せ５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストのいずれかの投与が、ＥＵＳのＥＭＧ活性を増大することが示される。ＥＭＧ活性の増大は、ストレス性尿失禁の治療のための有用性を示す。
【００５５】
最終的に、結果から、いったん、膀胱収縮の大きさが、処置前に達したように、処置後に有効に生じる排尿に達すると、組合せ５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストまたは組合せ５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストのいずれかの投与が、膀胱収縮の大きさにおいて無効であったことが示される。これは、最初に抗コリン薬であった現行の膀胱過活動および失禁用医薬が、膀胱収縮力を損なうことによって、排尿の効率を低下し、残尿を増加するいう事実を考慮すると重要である。
【００５６】
本明細書で用いる用語「患者」は、ラット、モルモット、マウス、ネコ、イヌまたはヒトなどの哺乳動物である。当然のことながら、好ましい患者はヒトである。
当業者として、主治医は、標準的臨床および実験室試験および手順に基いて、膀胱過活動または尿失禁の治療を必要とする患者を容易に同定することができる。
本明細書で用いる用語「有効量」は、診断または治療の際に患者に所望の効果を提供する、式（Ｉ）の化合物などの本発明のアゴニスト化合物の量または用量を意味する。
本明細書で用いる用語「アゴニスト化合物」は、組合せ５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストまたは組合せ５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニスト、５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストと併用する５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニスト、５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニストおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストと併用する５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストなどが挙げられる。
【００５７】
当業者として、主治医は、公知の技術を用い、類似の状況下で得られた結果を観察することによって、有効量を容易に決定することができる。有効量または用量の決定において、主治医は、哺乳動物の種類；その大きさ、年齢および身体全体の健康；関与の程度または疾患の重篤度；個々の患者の反応；投与される特定のアゴニスト；投与形態；投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性；選ばれる投与処方；併用薬の使用；およびその他の関連する状況などの多くの因子を考慮するが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）の化合物の有効量は、約０．００１μｇ／体重ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲で変化することが予想される。好ましい量は、約０．００１μｇ／体重ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲で変化することが予想される。特に好ましい量は、約０．０１μｇ／体重ｋｇ／日〜約１ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲で変化することが予想される。
【００５８】
当然のことながら、本発明のアゴニスト化合物は、単独または併用で投与することができる。たとえば、組合せ５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストを単独で投与する。しかし、５−ＨＴ１Ｄ受容体アゴニストと併用する５−ＨＴ１Ｂ受容体アゴニストは、併用薬として投与される。
一般に、本発明のアゴニスト化合物の併用薬は、上記用量ガイドラインにしたがって各アゴニストの用量を選択し、体内で２つの化合物が同時に有効レベルで提供されるようないずれかの様式で各アゴニストを投与することによって創製される。それらは、１回投与剤形で一緒に投与されてもよく、別時投与されてもよい。
【００５９】
しかし、併用薬にとっては、１つの医薬組成物として投与されるのが特に好ましく、したがって、アゴニストの組合せを含む医薬組成物は、本発明の重要な具体例である。このような組成物は、医薬的に許容しうるどのような形態であってもよいが、経口使用できる医薬組成物が特に好ましい。このような併用的医薬組成物は、有効量の各化合物を含むが、有効量は、投与される化合物の１日用量に関連する。各併用剤の用量単位は、両方の化合物の１日用量を含んでもよいし、あるいは用量の１／３などの１日用量の一部を含んでもよい。あるいは、各用量単位が、一方の化合物の総１日用量および他方の化合物の部分用量を含んでもよい。このような場合、患者は、１つの併用薬の用量単位を１日１回摂取し、他方の化合物のみを含む単位を１回またはそれ以上摂取する。各用量単位に含まれるべき各薬剤の量は、その療法に選ばれた薬剤の性質および併用療法が行われる適応症などの他の因子に応じて変わる。
【００６０】
膀胱過活動または尿失禁に苦しむ患者の治療を有効にすることにおいて、式（Ｉ）の化合物などの本発明のアゴニスト化合物は、該化合物をバイオアベイラブルにする、経口および非経口経路などのいずれかの剤形または様式にて投与することができる。たとえば、式（Ｉ）の化合物は、経口、皮下、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、筋肉内、静脈内、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）、鼻腔内、経直腸などで投与することができる。経口投与が一般に好ましい。
製薬業者であれば、選択されたアゴニスト化合物の特定の性質、治療される疾患の状態、疾患の重篤度およびその他の関連する状況に応じて適当な投与剤形および様式を容易に選択することができる。投与経路は、何らかの変更をされてもよく、薬剤の物理的特性および患者および介護者にとっての便宜性によって制限される。
【００６１】
当然のことながら、本発明のアゴニスト化合物を併用で投与する場合、各アゴニスト化合物を異なる経路で投与してもよい。たとえば、薬剤の一方を経口などの経路で投与し、他方を経皮などの第２の経路で投与してもよい。
式（Ｉ）の化合物などの本発明のアゴニスト化合物は、単独または医薬的に許容しうる担体または賦形剤と組合せた医薬組成物の形態で投与することができ、その比率および性質は、選択された化合物の溶解度および他の化学的特性、選択された投与経路および標準的製剤手順によって決定される。本発明アゴニスト化合物は、それ自体有効であるが、安定性、結晶化の便宜性、溶解度の増加など濃縮目的で医薬的に許容しうる塩の形態で製剤および投与することができる。
【００６２】
別の態様において、本発明は、１つまたはそれ以上の不活性担体と混合あるいは併用して式（Ｉ）の化合物を含む組成物を提供する。これらの組成物は、たとえば、大量の発送品の作成の便宜的手段として、あるいは医薬組成物として有用である。
さらに詳しくは、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物および１つまたはそれ以上の医薬的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００６３】
医薬組成物は、製薬業界で公知の様式で製造する。本発明の組成物の製造において、通常、有効成分を担体と混合するか、または希釈剤で希釈するか、または担体に封入し、カプセル、サシェ、紙または他の容器の形体にしてもよい。担体が希釈剤となる場合、担体は、ビヒクル、賦形剤または有効成分のための媒体となる固体、半固体または液体物質であってもよい。組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、エマルジョン、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、たとえば１０重量％以下の有効化合物を含む軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、座剤、滅菌注射液および滅菌包装粉末の形体であることができる。
【００６４】
適当な担体、賦形剤および希釈剤として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、ゴム、アカシア、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油が挙げられる。製剤はさらに、滑沢剤、湿潤化剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味剤または香味剤を含む。本発明組成物は、当業界で公知の手順を用いて患者へ投与された後に、有効成分の放出が速放性、徐放性または遅延放出性となるように製剤することができる。
【００６５】
本発明組成物は、各単位投与剤形中に、有効成分を好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約３００ｍｇ（たとえば、２５ｍｇ）を含むように製剤される。用語「単位投与剤形」は、ヒト患者および他の哺乳動物への単一投与に適した物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の有効物質とともに適当な医薬的担体、希釈剤または賦形剤を含む。用語「有効成分」は、たとえば、式（Ｉ）の化合物を意味する。
一般に、すべての本発明組成物は、薬化学において通例の方法にしたがって製造される。本発明組成物の代表的な製剤のグループは、以下に言及するとおりであるが、このような製剤の原則は、非常によく知られているので詳細な議論は行わない。
【実施例】
【００６６】
製剤例１
以下の成分を用いて、硬ゼラチンカプセル剤を製造する。
2004517081.tif 000010
【００６７】
製剤例２
以下の成分を用いて、錠剤を製造する。
2004517081.tif 000011
成分を混和し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤に成型する。
【００６８】
以下の実施例において本発明をさらに説明し、前記一般式（Ｉ）の化合物の代表的な合成の典型を示す。試薬および出発物質は当業者には容易に入手可能である。本明細書において、以下の用語は、次のような意味をもつ：「ｅｑ」は当量；「ｇ」はグラム；「ｍｇ」はミリグラム；「Ｌ」はリットル；「ｍＬ」はミリリットル；「μＬ」はマイクロリットル；「ｍｏｌ」はモル；「ｍｍｏｌ」はミリモル；「ｐｓｉ」は毎平方インチ当たりポンド；「ｍｉｎ」は分；「ｈ」は時間；「℃」は摂氏温度；「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィー；「ＨＰＬＣ」は高性能液体クロマトグラフィー；「δ」はテトラメチルシランからの低磁場ｐｐｍ；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン；「ｄｅ」はジアステレオマー過剰；「ｉ−ＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコール；「ＥｔＯＨ」はエタノール；「ＭｅＯＨ」はメタノール；および「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドである。
【００６９】
実施例１
１−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン・オキサレートの製造
【化６】
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反応工程式Ｉ、ステップＡ：８７．０ｍＬ（１．０ｍｏｌｅ）の塩化オキサリルを滴下しながら、トルエン４００ｍＬ中の３６．２ｇ（０．２ｍｏｌｅ）の３−ニトロフェニル酢酸（１）を周囲温度にて攪拌する。添加完了後、反応物を周囲温度にて１時間攪拌する。発熱反応が起こるまで（約５６℃）、溶液をゆっくりと加熱する。次いで、反応が鎮まるまで外部熱源を取り外す。さらに２時間加熱還流を続ける（約９５℃）。溶液を蒸発して酸塩化物中間体を粘稠油状物で得る。この粗中間体をアセトン５００ｍＬに溶解し、この溶液を、２１．２ｇ（０．２ｍｏｌｅ）の炭酸ナトリウム、４６．０ｇ（０．２ｍｏｌｅ）のＮ−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トルイル）ピペラジン（２）、２５０ｍＬの水および２５０ｍＬのアセトンを含む攪拌混合物に滴下する。時々冷却して温度を３０℃以下に維持する。この混合物を周囲温度にて１６時間攪拌する。反応混合物からアセトンを蒸発し、残っている溶液をジエチルエーテルで３回抽出する。抽出物を水、２ＮＨＣｌ溶液および食塩水で連続的に洗浄する。硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した後、容積を蒸発して、次工程に用いるのに十分な純度の６９．９ｇ（９７％）のアミド（３）を粘稠油状物で得る。
【００７０】
反応工程式Ｉ、ステップＢ：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７００ｍＬに溶解した６９．７ｇ（０．１９ｍｏｌｅ）のアミド（３）の溶液を３８０ｍＬ（０．３８ｍｏｌｅ）の１Ｍボラン／ＴＨＦ溶液に加える。この添加中、温度は３０℃に上がる。この得られる溶液を周囲温度にて１６時間攪拌する。５℃に冷却後、２１６ｍＬの２ＮＨＣｌ溶液を滴下する。得られる溶液からＴＨＦを蒸発する。残っている残渣に６５０ｍＬの６ＮＨＣｌを加え、この混合物を約９０℃にて１時間加熱する。冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウムにて塩基性化（ｐＨ＞１２）する。この混合物をジエチルエーテルで３回抽出する。抽出物を水および食塩水で洗浄する。乾燥（硫酸ナトリウム）および濾過後、溶液を蒸発して６４．３ｇのピペラジン（４）をオレンジ色油状物で得る。前記油状物の酢酸エチル溶液に、１当量のｐ−トルエンスルホン酸を加えるとトシレート塩が沈澱する。この塩をエタノールから再結晶して５１．３ｇ（４９％）の黄色板状晶を得る。ｍｐ２１５−２１７℃。元素分析Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００７１】
反応工程式Ｉ、ステップＣ：エタノール２２５ｍＬ中の遊離塩基としての１９．０ｇ（０．０５ｍｏｌｅ）のピペラジン（４）の溶液を６０ｐｓｉおよび周囲温度にて２．５ｇのラニーニッケルで２時間水素添加する。溶液を濾過し、次いで蒸発して固体を得る。ヘキサンから再結晶して、１０．４ｇ（５９％）のアミン（５）を無色結晶で得る。ｍｐ７０−７２℃。元素分析：Ｃ、Ｈ、Ｎ。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．４５−２．６５（ｍ、８Ｈ）。３．１７−３．２７（ｍ、４Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、６．３２−６．４５（ｍ、３Ｈ）、６．８５−７．４５（ｍ、５Ｈ）。
【００７２】
別法として、反応工程式Ｉ、ステップＣを以下のように行うことができる：ピペラジン（４）をエタノール（１００％、６０ｍＬ）に溶解し、４つに分割する（３ｘ３０ｍＬおよび１ｘ１５ｍＬ）。各部分をさらにエタノール（１００％、１００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．５ｇを最初の３つに、１．０ｇを最後の１つに）を加える。得られる溶液をＨ２下（６０ｐｓｉ）に置き、６０ｐｓｉを維持するためにさらにＨ２を導入しながら還元を行う。Ｈ２は、各部分について、それぞれ２０．５、２１．５、１７．５および４時間消費される。反応の完了を陽イオン質量分析にてモニターする。部分をセライトで濾過し、無水エタノールで濯ぐ。部分を合わせ、減圧濃縮して、アミン（５）（５２．２７ｇ、９９％）を油状物で得る。
【００７３】
反応工程式Ｉ、ステップＤ：１２．５ｍＬのピリジンに溶解した１．４ｇ（４．０ｍｍｏｌｅ）のアミン（５）の冷溶液（＜１０℃）に、０．３８ｍＬ（５．０ｍｍｏｌｅ）の塩化メタンスルホニルを滴下する。得られる溶液を周囲温度にて１６時間攪拌する。溶液に６０ｍＬの冷水を注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出する。抽出物を水および食塩水で洗浄する。乾燥（硫酸ナトリウム）および濾過後、溶液を蒸発して２．１３ｇのオレンジ色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／３、シリカゲル）により、１．８３ｇの１−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンを得る。
【００７４】
別法として、反応工程式Ｉ、ステップＤを以下のように行うことができる：無水ピリジン（４２０ｍＬ）中のアミン（５）（４７．２５ｇ、０．１３５ｍｏｌ）を５℃に冷却する。５℃に維持しながら、塩化メタンスルホニル（１３ｍＬ、０．１６９ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下する。溶液を周囲温度まで温め、１６時間攪拌する。溶液を２つの部分（２５０ｍＬ）に分割し、別々に抽出する。各部分にＨ２Ｏ（１Ｌ、０℃）を加え、Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ、３回）で抽出する。合わせたＥｔ２Ｏ層をＨ２Ｏおよび食塩水で２回洗浄する。洗浄したＥｔ２Ｏ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。別々にした部分を再度合わせ、溶媒を減圧除去して、油状物を得る。油状物をトルエン（２５０ｍＬ）で３回処理し、減圧乾燥して、残留ピリジンを除去する。粗１−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（５５．９ｇ、９７％）を得る。
【００７５】
粗１−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンを４つのバッチに分割し、４つのシリカゲルカラムにてフラッシュクロマトグラフィーに付す。第１のカラムの１−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（９．９５ｇ）およびシリカゲル（５５０ｇ）を１％〜５％のメタノール勾配、０．１％ＮＨ４ＯＨ、塩化メチレンでバランスで溶離する。第１のカラムの１−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（１０．５ｇ）およびシリカゲル（０．５５ｋｇ）を塩化メチレン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９６．５：３：０．５）で溶離する。第３および第４のカラムをシリカゲル（１．４ｋｇ）で充填し、１−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（１４．６４ｇおよび２０．０３ｇ）をロードする。第３のカラムの勾配は３％〜５％ＭｅＯＨであり、第４のカラムの勾配は３．５％〜４％ＭｅＯＨであり、両方とも０．５％ＮＨ４ＯＨを含み、残りはＣＨ２Ｃｌ２である。次いで、カラムを、移動相が塩化メチレン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９４：５：１）であるＴＬＣに付し、ＵＶ（２５４ｎｍ）で視覚化し、ニンヒドリンで着色する。純度９９％以上の画分を合わせて、１−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（１６．４６ｇ）を得る。
オキサレート塩を形成し、酢酸エチル／メタノールから再結晶して、１．６６ｇ（８０％）の最終化合物１−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン・オキサレートを無色結晶で得る。．ｍｐ１６４℃。元素分析：Ｃ、Ｈ、Ｎ。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８５−３．１５（ｍ、８Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．５０（ｍ、４Ｈ）、７．０−７．５（ｍ、８Ｈ）、９．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【００７６】
実施例１ａ
１−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン・塩酸塩の製造
１−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（９９％、９．０９ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を最小量の無水ジエチルエーテルに溶解し、１当量のＨＣｌ（１Ｍジエチルエーテル溶液、２１．３ｍＬ）で処理し、攪拌する。得られる粗固体を蒸発乾固し、次いで、最小量の熱ＭｅＯＨに溶解し、ゆっくりと冷却する。溶液をさらに−１０℃に冷却し、濾過する。濾過ケーキを氷冷メタノールで洗浄し、乾燥し、オフホワイトの粉末（５．５０ｇ）を得る。粉末を最小量の熱ＭｅＯＨに再溶解し、周囲温度まで冷却する。結晶を−１０℃に冷却し、濾過する。濾過ケーキを冷ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥し、１−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン・塩酸塩（４．５０ｇ、４５％）を得る。ｍｐ１９８−１９９℃、ＩＲ（ＫＢｒ）１６０６ｃｍ−１；ｌＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ、６ｍｇ／ｍＬ）δ１０．８５（ｂｓ、１Ｈ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、４Ｈ）、３．９８（ｄ、２Ｈ）、３．６３（ｄ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、８Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）；元素分析：計算値：Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ・ＨＣｌ：Ｃ、５１．７８；Ｈ、５．４３；Ｎ、９．０６。実測値：Ｃ、５１．６９；Ｈ、５．５３；Ｎ、８．９４。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１Ａ】外部尿道括約筋の筋電図（ＥＭＧ）の活性および膀胱内圧における生理食塩水コントロ−ルの注入の効果である。
【図１Ｂ】外部尿道括約筋の筋電図（ＥＭＧ）の活性および膀胱内圧における酢酸コントロ−ルの注入の効果である。
【図１Ｃ】外部尿道括約筋の筋電図（ＥＭＧ）の活性および膀胱内圧における酢酸注入中のＧＲ１２７９３５後の効果である。
【図２Ａ】膀胱容量におけるゾルミトリプタンの投与の効果である。
【図２Ｂ】膀胱収縮頻度におけるゾルミトリプタンの投与の効果である。
【図２Ｃ】外部尿道括約筋のＥＭＧ活性におけるゾルミトリプタンの投与の効果である。
【図３Ａ】膀胱容量におけるＧＲ１２７９３５の投与の効果である。
【図３Ｂ】膀胱収縮頻度におけるＧＲ１２７９３５の投与の効果である。
【図３Ｃ】外部尿道括約筋のＥＭＧ活性におけるＧＲ１２７９３５の投与の効果である。
【図４Ａ】膀胱容量におけるＧＲ４６６１１の投与の効果である。
【図４Ｂ】膀胱収縮頻度におけるＧＲ４６６１１の投与の効果である。
【図４Ｃ】外部尿道括約筋のＥＭＧ活性におけるＧＲ４６６１１の投与の効果である。
【図５Ａ】膀胱容量におけるＬＹ２１７１０１の投与の効果である。
【図５Ｂ】膀胱収縮頻度におけるＬＹ２１７１０１の投与の効果である。
【図５Ｃ】外部尿道括約筋のＥＭＧ活性におけるＬＹ２１７１０１の投与の効果である。
【図６Ａ】膀胱容量におけるＷＡＹ１００６３５後のＬＹ２１７１０１の投与の効果である。
【図６Ｂ】膀胱収縮頻度におけるＷＡＹ１００６３５後のＬＹ２１７１０１の投与の効果である。
【図６Ｃ】外部尿道括約筋のＥＭＧ活性におけるＷＡＹ１００６３５後のＬＹ２１７１０１の投与の効果である。
【図７Ａ】膀胱容量、心拍数、膀胱内圧および外部尿道括約筋のＥＭＧ活性におけるＬＹ２１７１０１の１回投与の効果。
【図７Ｂ】膀胱容量、心拍数、膀胱内圧および外部尿道括約筋のＥＭＧ活性におけるＷＡＹ１００６３５の１回投与の効果。
【図７Ｃ】膀胱容量、心拍数、膀胱内圧および外部尿道括約筋のＥＭＧ活性におけるＷＡＹ１００６３５後のＬＹ２１７１０１の投与の効果。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
2004517081.tif 000019
【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
2004517081.tif 000021
【図３Ｂ】
2004517081.tif 000022
【図３Ｃ】
2004517081.tif 000023
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
2004517081.tif 000025
【図４Ｃ】
2004517081.tif 000026
【図５Ａ】
2004517081.tif 000027
【図５Ｂ】
2004517081.tif 000028
【図５Ｃ】
2004517081.tif 000029
【図６Ａ】
2004517081.tif 000030
【図６Ｂ】
2004517081.tif 000031
【図６Ｃ】
2004517081.tif 000032
【図７Ａ】
2004517081.tif 000033
【図７Ｂ】
2004517081.tif 000034
【図７Ｃ】
2004517081.tif 000035
【国際公開パンフレット】
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2004517081.tif 000091
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517081.tif 000092
2004517081.tif 000093
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517081.tif 000094
2004517081.tif 000095
【国際調査報告】
2004517081.tif 000096
2004517081.tif 000097
2004517081.tif 000098