(57)【要約】【課題】アルコール中毒の治療に有用な化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）【化１】2004533480.tif 000006で表されるＮ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンは新規の化合物であり、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−シアノエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンをラネーニッケル触媒で水素化することによって製造される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004533480.tif 000004
で表される化合物または生理的加水分解性で且つ許容し得るそのアミド、該化合物の立体異性体、または該立体異性体のまたは上記アミドの混合物または、またはそれの薬剤的に許容し得る塩または薬剤的に許容し得る溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）で表されるＮ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン、それの立体異性体または立体異性体の混合物、またはそれの薬剤的に許容し得る塩または薬剤的に許容し得る溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
薬剤的に許容し得る塩がテトラメタンスルホナートである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン−テトラメタンスルホナート一水和物。
【請求項５】
式（Ｉ）で表されるＮ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの製造方法において、式(II)
【化２】
2004533480.tif 000005
で表されるＮ，Ｎ’−ビス（２−シアノエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを還元することを特徴とする、上記方法。
【請求項６】
還元をラネーニッケル触媒を用いて水素化することによって実施する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式(II)のニトリルを１，４−シクロヘキサンジアミンとアクリロニトリルとの間での反応によって製造する、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
医薬の有効物質としての、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
人間を含めた哺乳類においてアルコール中毒の治療および／または予防処置のための請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
人間を含めた哺乳類においてアルコール中毒の治療および／または予防処置のための医薬を製造するために、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物を用いる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その製造方法およびそれを人間を含めた哺乳類アルコール中毒の治療のための製剤の製造に用いることに関する。
【背景技術】
【０００２】
“アルコール中毒の治療”という表現はアルコール飲料消費の欲望および習慣を低減すること、アルコール依存症の治療および禁酒シンドロームの治療を含む。アルコール中毒は病気、ドラッグ依存症、重大局面に対する習慣化した反応、裏にある心理学的なまたは生理学的不調の症状、またはこれらの因子の組合せとしてみなすことができる。アルコール中毒を治療するための最も多いアプローチはアルコール中毒患者に病気を認識させそして禁酒させることである。その際に治療プログラムはアルコール中毒の受け入れられた定義および原因理論に従って色々である。治療の種類は生理学的なリハビリ治療、組織化された助け合いグループ、挙動変更をベースとする嫌悪療法、ビタミンまたはホルモンの注射および禁酒維持薬の組合せの使用を含む。本発明は最後に挙げた種類の治療に関する。
【０００３】
デンマークのEric Jacobsen によって１９４８年に開始されたアルコール中毒の投薬治療の一つは式 Et 2 N-C(=S)-S-S-C(=S)-NEt 2 のジスルフィラム( テトラエチルチウラム- ジスルフィド) を使用する。この有用な技術は数日の間タブレット状の 0.5ｇ/ 日を投与する。即ち、その時に注意深く制御された条件のもとでおよび医学的に管理して患者をアルコール飲料の飲酒量を少なくする。飲酒者の体内にジスルフィラムが存在することが紅潮、吐き気、嘔吐、血圧の急激な低下、心臓の激しい鼓動および場合によっては切迫死の感覚の原因になる。これらの症状は一般にアセトアルデヒド- シンドロームまたはジスルフィラム様逆効果として知られており、アルコール分解の高毒性の生成物であるアセトアルデヒドの蓄積に起因する。一般にアルコールはアセトアルデヒドに転化された時に、アセトアルデヒドが次に速やかに他の無害な代謝生成物に転化されるが、──完全に人畜無害ではないが、それ自身無毒である───ジスルフィラムの存在下にアセトアルデヒドのこの代謝生成物が妨害して、結果として毒性症状を伴う。それ故に患者は、ジスルフィラム投与のもとで飲酒を試みることで劇的な危険がある。その時にジスルフィラムの毎日の投与量を更に少なく処方し、そして飲酒の結果の恐怖が薬を飲み続ける限り患者にとって飲酒を妨害する化学的障害として作用する。
【０００４】
患者にとって全く不快であることの他に、ジスルフィラムでのアルコール中毒の治療は、ジスルフィラムで治療された人が少量のアルコールの摂取で誘導される非常に厳しい症状を患うので、強い危険を伴う。それ故にジスルフィラムでの治療の後に呼吸器抑圧、心臓血管虚脱、不整脈、心筋梗塞および突然死または急死の症状が発生する。
【０００５】
クエン酸カルシウム−シアナミド( １重量部のＣａＮＣＮ当たり２重量部のクエン酸）はジスルフィラム様作用メカニズムを有する抗アルコール中毒剤としての別の薬である。有効期限が短いがアルコールとの反応がジスルフィラムの場合よりも穏やかなので、若干の治療専門家に好まれている。アルコールと不愉快な反応を生じ得る他の物質には獣炭、マッシルーム Coprinus atramentarius 、沢山の抗糖尿病性薬剤およびパインLycopodium selago が含まれるが、これらは非常に僅かの治療効果しかもたらさない。それ故に近年では、“ジスルフィラム様の逆効果”を有さずにアルコール中毒と戦う、即ちアルコールと不快な反応を生ずることのない他の薬剤が活発に探求されてきた。
【０００６】
多くの抗アルコール中毒剤が提案されてきた。その中には以下のものがある: オピオイド拮抗薬、例えばナルトレキソン、ナロキソンおよびナルメフェン（nalmefene)( 米国特許第4,882,335 号明細書および同第5,086,058 号明細書参照);アクリル L- カルニチンγ- ヒドロキシブチラート類 (ヨーロッパ特許出願公開(A1)第616,805 号明細書参照) 、γーヒドロキシ酪酸塩( 米国特許4,983,632 号明細書参照) およびγ−ヒドロキシ酪酸アミド類（国際特許出願公開(A1)第9,806,690 号明細書参照）；２−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導体、例えばイパサピロン（米国特許第4,895,848 号明細書参照);ピロリジン誘導体( 例えば米国特許第5,935,980 号明細書参照);コリンエステラーゼ抑制剤、例えばガランタミン（galanthamine)(米国特許第5,932,238 号明細書) 、セルトニン再摂取抑制剤、例えばフルオキセチン、および後者とオピオイド拮抗薬との組合せ( 国際特許出願公開(A1)第9,609,047 号明細書参照）。
【０００７】
式  CH3 -CO-NH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -SO 3 ) 3 で表されるアカムプロサーテ(acamprosate) カルシウムは実地において使用されている１種類の抗アルコール中毒剤である。
【０００８】
しかしながら、この化合物の使用は満足から遥かに離れていることおよび現時点で月並みな診療にこの物質を導入するのに十分なサポートが実証されていないことが記載されている（Moncrieff 等、“New drug treatments for alcohol problems: a critical appraisal”, Addiction 1997, 第92巻、第939-47頁、第494-64頁の考察参照) 。それ故に見たところ、提案されたアルコール中毒治療には実地において十分に満足できることを実証するものはなく、アルコール中毒に対する生理学的戦いは解消するには全く至っていない。
【発明の開示】
【０００９】
本発明に従って、式（Ｉ）
【００１０】
【化３】
2004533480.tif 000002
【００１１】
で表される新規化合物または生理的加水分解性で且つ許容し得るそれのアミド、該化合物（Ｉ）の立体異性体、または立体異性体または上記アミドの混合物または、またはそれの薬剤的に許容し得る塩または薬剤的に許容し得る溶媒和物を提供する。
【００１２】
式（Ｉ）の生理的加水分解性で許容し得るアミドは、それのアミン基の一つまたは複数が生理学的に許容し得る酸とアミド基を形成しそしてそのアミド基が生理条件のもとで加水分解して投与すべき投与量で生理的に耐えることができる酸をもたらすことができる、化合物（Ｉ）のあらゆるアミドを意味する。それ故にこの表現は、式（Ｉ）の化合物のバイオ前駆体形である規定するアミド、即ち人に投与した時に生体内で転化されて式（Ｉ）の化合物を生ずる式（Ｉ）の化合物の薬理的に許容し得る生分解性のアミド類と理解されるべきである。かゝるバイオ前躯体の例には（Ｉ）と酢酸、プロピオン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸および４−メチルベンゼンスルホン酸とのアミド類が含まれる。
【００１３】
本発明の化合物は、シクロヘキサン環の１，４−置換に関して２種類の異なる立体化学形態、即ちシスおよびトランス型で存在し得る。本発明は実質的に純粋な両方の形並びにそれらの混合物に関する。
【００１４】
本発明の有利な実施態様においてはこの化合物は式（Ｉ）で表されるＮ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン、それの薬剤的に許容し得る塩または薬剤的に許容し得る溶媒和物である。
【００１５】
薬剤的に許容し得る塩とは、投与されるべき用量で１種類以上の生理的に耐えられる酸とのあらゆる付加塩を意味する。これらの酸の例には無機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＮＨＯ3 、Ｈ2 ＳＯ4 等および有機酸、例えば酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸等がある。有利な実施態様においては、薬剤的に許容し得る塩がテトラメタンスルホナートである。
【００１６】
薬剤的に許容し得る溶媒和物とは、投与されるべき用量で生理的に耐えられる溶媒、例えば水とのあらゆる溶媒和物を意味する。有利な実施態様においては、本発明の化合物はＮ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン−テトラメタンスルホナート１水和物（これは治療活性を添付の実施例で実証する化合物であり、最初に調製した化合物である。）である。
【００１７】
また、本発明は、式（Ｉ）で表されるＮ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの製造方法において、式(II)
【００１８】
【化４】
2004533480.tif 000003
【００１９】
で表されるＮ，Ｎ’−ビス（２−シアノエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを還元することを特徴とする、上記方法にもある。有利な実施態様においては、この還元はラネーニッケル触媒を用いて水素化することによって実施される。
【００２０】
この製造方法の有利な実施態様においてはジニトリル(II)は１，４−シクロヘキサンジアミンとアクリロニトリル（ＣＨ2 ＝ＣＨ−ＣＮ）との間での反応によって製造される。後者の２種類の反応成分は市販されている。
【００２１】
上記の反応は添付の実施例で実証する方法で慣用の条件のもとで実施される。１，４−シクロヘキサンジアミンが実質的に純粋の立体化学的形態（シスまたはトランス）で存在する場合には、(II)および（Ｉ）の相応する立体異性体（シスまたはトランス）が得られる。（Ｉ）の塩（例えばテトラメタンスルホナート）の製造は適当な溶媒または塩を製造するための溶剤の混合物中で相応する酸（例えばメタンスルホン酸）と反応させることによって実施される。
【００２２】
本発明は、アルコール中毒で苦しむ患者を治療および／または予防処置する方法において、少なくとも１種類の本発明の化合物を薬剤的に許容し得る賦形剤または担体と一緒に投与することを特徴とする上記方法にも関する。それ故に本発明は人間を含めた哺乳類においてアルコール中毒の治療および／または予防処置のための薬剤の製造に本発明の化合物を使用することにも関する。
【００２３】
人間に外挿される動物モデルを持ちいて実施した添付の実施例で実証する通り、本発明の化合物は哺乳類においてアルコール消費を著しく減少させる。この減少の程度は用量および治療期間に左右される。
【００２４】
本発明の抗アルコール中毒用化合物の薬用組成物は、用途の特別な要求に従って経口投与または腸管外投与に適する製剤にすることができる。経口投与が特に有利である。当業者に熟知されている通り、製剤においての賦形剤の選択は活性物質の化学的および物理的特徴および必要とされる薬量に依存しているだけでなく、所望される組成物の種類にも左右される。更に活性物質の用量は患者の体重および患者の治療状態に従って明らかに変わる。一般的な用量は１ｋｇ当たり１〜１００ｍｇ（化合物）の範囲内であり、２０〜４０ｍｇ／ｋｇの範囲内が有利である。
【００２５】
本発明の長所は化合物の抗アルコール中毒活性が治療期間の後の数時間の間継続することである。これは用量の低減を可能とし得るしまたは患者の総合治療をも可能とする。
【００２６】
本発明の別の長所は、ジスルフィラム、カルシウムシアナミドまたは他の抗アルコール中毒剤の不快な使用と比較して、ジスルフィラム様の逆効果が実質的に零であることである。このことは恐らく、本発明の化合物の活性がジスルフィラム様の作用メカニズムに対応していないことを示している。
【００２７】
本発明を以下の実施例によって更に詳細に説明するが、これらによって制限されない。
【００２８】
実施例：
【実施例１】
【００２９】
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−シアノエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（II) の製造
５リットルの反応器中に５３１．５ｇの１，４−シクロヘキサンジアミンを導入し、この生成物が全部溶融するまで８０℃に加温する。次いで６７５ｍＬのアクリルニトリルを添加しそしてこの混合物を８０℃で１時間加温しそして１００℃で２時間加温する。次いで９６０ｍＬのエタノールを添加しそして室温にまで冷却し、固体の沈殿物を発生させる。濾過、エタノールでの洗浄および乾燥の後に、９５２．２ｇ（９２．８％）の表記化合物を褐色の固体として得る。元素分析（％）：理論値  Ｃ  ６５．４９、  Ｈ  ９．０９、Ｎ  ２５．４５；  測定値  Ｃ  ６５．８０、  Ｈ  ９．２０、  Ｎ  ２６．１６
【実施例２】
【００３０】
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（Ｉ) の製造
２１．２Ｌのメタノールに９５２．２ｇのＮ，Ｎ’−ビス（２−シアノエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン (II) を溶解した溶液を準備し、次いでアンモニアで飽和させる。５０Ｌの水素化反応器中でこの溶液を５０℃、４ｂａｒの水素圧で４０時間の間、ラネーニッケル触媒を用いて水素化する。触媒を濾去しそして溶剤を蒸発させた後に、９２４．４ｇ（９３．７％）の表題の化合物が緑色の油として得られる。 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ、ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：１．０５（ｍ，４Ｈ）、１．４８−１．６６（ｍ，１０Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．７９（ｍ，８Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（δ、ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：３１．８（シクロヘキサンＣＨ2 ）、３３．９（ＣＨ2 ）、４０．１（ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、４４．７（ＣＨ2 −ＮＨ）、５６．６（シクロヘキサンＣＨ）。ＩＲスペクトル（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：３２７２（ＮＨ2 ，ＮＨ）、２９４０（脂肪族ＣＨ）。
【実施例３】
【００３１】
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン−テトラメタンスルホナート１水和物の製造
１３４５ｍＬの酢酸エチルに３５０ｍＬのメタンスルホン酸を溶解した溶液を、６８８０ｍＬのメタノールに２８５．８ｇのＮ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（Ｉ）を溶解した溶液に添加する。２時間攪拌し、エタノールで洗浄しそして乾燥した後に、６２５ｇの未精製固体を得る。この固体を処理しそして水（１ｇの固体当たり５ｍＬ）および活性炭と２時間攪拌する。活性炭の濾去、減圧下での水の蒸発および一定重量までの４０℃での乾燥の後に、５１５ｇ（６７．２％）の表題の化合物（融点２６１〜５℃）を得る。 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ、ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．４（ｍ，４Ｈ）、１．９１（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．３（ｓ，１２Ｈ）、２．９０および３．２０（ｍ，１０Ｈ）、８（１０Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（δ、ｐｐｍ，ＤＮＳＯ6 ）：２２．４（シクロヘキサンＣＨ2 ）、２４．６（ＣＨ2 ）、３４．６（ＣＨ2 −ＣＨ2 ）、３８．５（酸ＣＨ3 ）、３８．６（酸ＣＨ3 ）、３９．６（ＣＨ2 −ＮＨ）、５２．９（シクロヘキサンＣＨ）。ＩＲスペクトル（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：３４４０（Ｈ2 Ｏ）、２９４４、２８６０（脂肪族ＣＨ）、１１９５（ＳＯ3 ）。元素分析（％）：理論値  Ｃ  ３０．４８、Ｈ  ７．３０、Ｎ  ８．８８；  測定値  Ｃ  ３０．７９、Ｈ  ７．０４、Ｎ  ８．８８。
【実施例４】
【００３２】
遺伝子アルコール中毒ラットにおける化合物（Ｉ）の抗アルコール中毒活性
人間を含めたアルコール中毒哺乳類の動物モデルとして、ＵＣｈＢ品種に属する両性の成熟ウイスタルラットを使用した。このラットの種類はチリの大学で長期間厳選した結果物であり、これに属するラットは１０％（容量／容量）の水性アルコールの自発的消費動物であることが知られている(J.Mardones and N.Segovia-Riquelme, “Thirty two years of selection of tats by ethanol preference ”: UChAおよびUChB種、Neurobehay, Toxicol, and Teratol, 1983, 第５巻、第171-178 頁）。それ故にこれらの実験で使用したラットは遺伝子的アルコール中毒とみなすことができる。
【００３３】
ラットを２２℃で、選択的に１２時間の期間の間、明るい所および暗い所で個々のケージに入れておく。食物を無制限に入手させることの他に、水および１０％（容量／容量）水性アルコールを任意に入手させた。全ての実験は二重盲検法でありそして結果を慣用の統計学的方法を用いて分析した。アルコール消費量の変化が食品および／または水の摂取の熱望度によって影響されるので、食品および水の消費量の両方を測定しそして分析した。しかしながら食品および水の両方の消費量の実験的変化は顕著ではなかった。各実験において以下の３つの期間を考慮した。
【００３４】
ａ）治療する前の３日間よりなる対照期間。測定された消費量は比較目的のための対照値として使用した。
【００３５】
ｂ）試験した化合物の水溶液が、常に１日の同じ時間に胃内投与された３日または６日よりなる治療期間。Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン−テトラメタンスルホナート１水和物は二つの用量、即ち２０ｍｇ／ｋｇ（体重）および４０ｍｇ／ｋｇで投与され、それぞれ１０ｇ／Ｌおよび２０ｇ／Ｌの濃度の試験化合物の水溶液を用いた。２０ｍｇ／ｋｇの用量は連続３日間および連続６日間の両方試験した。４０ｇ／ｋｇの用量は連続３日間だけ試験した。
【００３６】
ｃ）治療期間の直後３日間よりなる後治療期間。この期間の間に効果の持続性および変化の可逆性を確かめるために測定した。
【００３７】
２０ｍｇ／ｋｇで６日間の治療で、投与後の最初の６時間にわたって２５％のアルコール消費量の顕著な低下が観察された。４０ｍｇ／ｋｇで３日間の治療では２７％の顕著なアルコール消費量の低下があり、この低下は後治療期間にわたって保持された。６〜２４時間の期間内のアルコール消費量の低減は僅かであり、これは血中の有効物質の濃度の減少に関係している。
【００３８】
結果全体からＮ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン−テトラメタンスルホナート１水和物が抗アルコール中毒剤として実質的活性を有することを示している。その効果は治療期間および投与量に左右された。
【実施例５】
【００３９】
延長した治療期間の間の化合物（Ｉ）の抗アルコール中毒活性
ＵＣｈＢ種に属する両性のウイスタルラットにＮ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン−テトラメタンスルホナート１水和物を４０ｍｇ／ｋｇの用量で３０日の治療期間の間投与した効果を、実施例４のものと同様の実験で評価した。アルコールおよび水の個々の消費量（１日当たり）を連続３日間のサイクルで１グループとし、減少データは１０の平均値である。結果を治療期間の最後に７１％減少に達するまでアルコール消費量が徐々に減少することを示した。水消費量は２００％より多くに達するまで徐々に増加することが判った。
【実施例６】
【００４０】
後治療期間の間の化合物（Ｉ）の抗アルコール中毒活性
実施例５の延長治療の後に、ＵＣｈＢ種に属する両性のウイスタルラットにＮ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン−テトラメタンスルホナート１水和物を２７日（３日×９サイクル）の後治療機関の間投与した効果を、同様な実験で評価した。結果はこの期間の最後に２４％減少に達するまでアルコール消費量が徐々に回復することを示した。後処理期間の後で、水消費量は延長治療の結果と同様に２００％より多くに達したが、最初の値の１７１％に減少した。それ故にＮ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン−テトラメタンスルホナート１水和物の効果は延長治療後長期間の間実質的に残り、アルコール／水の消費量の最初の値に戻らなかった。
【実施例７】
【００４１】
ジスルフィラム様逆効果の評価
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン−テトラメタンスルホナート１水和物のジスルフィラム様逆効果を、１０％（容量／容量）の水性溶液の形で２．７６ｇ／ｋｇのアルコールを腹膜内投与した後で標準のウイスタル雄ラットのアセトアルデヒド血中濃度をガスクロマトグラフィー測定した。血液サンプルを尾から（エタノール投与後０．５時間、１．０時間および２．０時間）および肝上静脈から（エタノール投与後２．０時間後）採る。試験化合物を前もっと４０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与（エタノールの投与前２、６、８および２４時間）することが血液中のアルデヒド濃度を上昇させないことが判った。このことは試験した化合物がアセトアルデヒドのメタボリズムをブロックしないと結論付けられる（反対に、対照試験で判る様にジスルフィラムでは発生する）。
【国際公開パンフレット】
2004533480.tif 000007
2004533480.tif 000008
2004533480.tif 000009
2004533480.tif 000010
2004533480.tif 000011
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2004533480.tif 000013
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2004533480.tif 000015
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2004533480.tif 000021
2004533480.tif 000022
2004533480.tif 000023
【国際調査報告】
2004533480.tif 000024
2004533480.tif 000025
2004533480.tif 000026
2004533480.tif 000027