(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａｒ1は、フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニルを表し（ここで、各基は、基−Ｏ−Ｚによって置換されており、かつ、Ｒ1により独立して表される１〜３個のさらなる基により置換されていてもよい）；Ａｒ2は、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し（ここで、各基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選択される１〜４個の基によって置換されていてもよい）；Ａｒ3は、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し（ここで、各基は、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルケニルオキシ、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アシルアミノまたは電子求引性基から独立して選択される１〜４個の基によって置換されていてもよい）；Ａは、−Ｃ(Ｈ)−を表し；Ｅは、−Ｃ1-6アルキレン−を表し；Ｘは、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−または−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−を表し；Ｙは、直接結合、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−または−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−を表し；Ｚは、代謝的に不安定な基を表し；Ｒ1は、ハロゲン、−Ｓ(Ｃ1-4アルキル)、−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2または−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2を表し（ここで、各アルキレン基は、鎖中に酸素を付加的に組込んでいてもよい）（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；Ｒ2は、（ｉ）水素、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ2-3アルケニル、（ii）１または２個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ基によって置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員芳香族複素環基または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、（iii）Ｃ3-8シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、（iv）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジＣ1-4アルキルアミノ（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）を表す］で示される化合物およびその生理学上許容される塩および溶媒和物、ならびにそれらの医薬組成物および上昇したＬＤＬ−コレステロール循環レベルに付随する障害の治療におけるそれらの使用に関する。
2004520346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004520346.tif 000047
［式中、
Ａｒ1は、フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニルを表し（ここで、各基は、基−Ｏ−Ｚによって置換されており、かつ、Ｒ1により独立して表される１〜３個のさらなる基により置換されていてもよい）；
Ａｒ2は、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し（ここで、各基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選択される１〜４個の基によって置換されていてもよい）；
Ａｒ3は、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し（ここで、各基は、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルケニルオキシ、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アシルアミノまたは電子求引性基から独立して選択される１〜４個の基によって置換されていてもよい）；
Ａは、−Ｃ(Ｈ)−を表し；
Ｅは、−Ｃ1-6アルキレン−を表し；
Ｘは、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−または−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−を表し；
Ｙは、直接結合、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−または−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−を表し；
Ｚは、代謝的に不安定な基を表し；
Ｒ1は、ハロゲン、−Ｓ(Ｃ1-4アルキル)、−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2または−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2を表し（ここで、各アルキレン基は、鎖中に酸素を付加的に組込んでいてもよい）（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｒ2は、
（ｉ）水素、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ2-3アルケニル、
（ii）１または２個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ基によって置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員芳香族複素環基または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、
（iii）Ｃ3-8シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、
（iv）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジＣ1-4アルキルアミノ（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）
を表す］
で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａｒ1が、−Ｏ−Ｚによって置換されている、フェニル、ナフチルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基を表す（ここで、さらなる任意の置換がＲ1によって行われている）請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ1上のさらなる置換がＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-3アルケニルオキシおよび−Ｏ−Ｃ0-4アルキレン−Ｒ2（ここで、Ｒ2はＣ3-8シクロアルキルを表す）から独立して選択される１または２個の基によって表される請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＣ1-4アシル、Ｃ1-4アシルオキシメチレン、置換されていてもよいベンゾイル（ここで、任意の置換は、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシにより行われ得る）、−ＰＯ(ＯＲ3)2（ここで、Ｒ3は水素、Ｃ1-4アルキル、フェニルまたはフェニルメチルを表す）、カルボキシエチルカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4ジアルキルアミノカルボニル、またはジメチルアミノメチルカルボニルのような容易に入手可能なアミノ酸で形成されるエステルである請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ＺがＣ1-4アシル、または−ＰＯ(ＯＲ3)2（ここで、Ｒ3は水素、Ｃ1-4アルキル、フェニルまたはフェニルメチルを表す）である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ2がパラ置換フェニルである請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ3がハロゲン、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、ニトリルまたはＣ1-4アルキルスルホニルにより置換されているフェニルである請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉａ）：
【化２】
2004520346.tif 000048
［式中、
Ａｒ1は、フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニルを表し（ここで、各基は、基−Ｏ−Ｚによって置換されており、かつ、Ｒ1によって独立して表される１〜３個のさらなる基によって置換されていてもよい）；
Ａｒ2は、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し（ここで、各基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選択される１〜４個の基によって置換されていてもよい）；
Ａｒ3は、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し（ここで、各基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルケニルオキシ、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル；ジＣ1-4アルキルアミノカルボニルおよびＣ1-4アシルアミノから独立して選択される１〜４個の基によって置換されていてもよい）；
Ａは、−Ｃ(Ｈ)−を表し；
Ｅは、−Ｃ1-6アルキレン−を表し；
Ｘは、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−または−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−を表し；
Ｙは、直接結合、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−または−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−を表し；
Ｚは、代謝的に不安定な基を表し；
Ｒ1は、ハロゲン、−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2または−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2を表し（ここで、各アルキレン基は、鎖中に酸素を付加的に組込んでいてもよい）（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｒ2は、
（ｉ）水素、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル,
（ii）１または２個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ基により置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員芳香族複素環基または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、
（iii）Ｃ3-8シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、
（iv）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジＣ1-4アルキルアミノ（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）
を表す］
で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2004520346.tif 000049
［式中、
Ａｒ1は、フェニル、ナフチルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフチルを表し（ここで、各基は、基−Ｏ−Ｚによって置換されており、かつ、Ｒ1によって独立して表される１または２個のさらなる基により置換されていてもよい）；
Ａｒ3は、パラ位がハロゲン、ニトリルまたはＣ1-4ペルフルオロアルキル基によって置換されているフェニルを表し；
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルまたは−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2を表し、
Ｒ2は、水素、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、５員もしくは６員芳香族複素環基またはＣ3-8シクロアルキルを表し；
Ｙは、直接結合または−Ｎ(Ｈ)ＣＯ−を表し；
Ｚは、Ｃ1-4アシル基またはＰＯ(ＯＲ3)2を表す（ここで、Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、フェニルまたはフェニルメチルを表す）］
で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
以下の化合物から選択される化合物：
酢酸２−(１−{４−[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−メチル−フェニルエステル；
リン酸２−(１−{４−[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−メチル−フェニルエステルジエチルエステル；
酢酸２−(１−{４−[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−エチル−フェニルエステル；
酢酸２−(１−{４−[(４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−エチル−フェニルエステル；
酢酸２−(１−{４−[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル；
酢酸２−(１−{４−[(４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル；
酢酸２−(１−{４−[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−ナフタレン−１−イルエステル；
酢酸２−(１−{４−[(４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−ナフタレン−１−イルエステル；
リン酸２−(１−{４−[(４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−メチル−フェニルエステルジエチルエステル；
リン酸モノ−[２−(１−{４−[(４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−メチル−フェニル]エステル；
リン酸２−(１−{４−[(４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステルジエチルエステル；
酢酸２−(１−{４−[(４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−メチル−フェニルエステル；
リン酸２−(１−{４−[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステルジエチルエステル；
リン酸２−(１−{４−[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−エチル−フェニルエステルジエチルエステル；
またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
ヒト医学における請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
上昇したＬＤＬ−コレステロール循環レベルにより生じる症状の治療用薬物の製造における請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１４】
上昇したＬＤＬ−コレステロール循環レベルにより生じる症状を有する哺乳類（ヒトを含む）の治療方法であって、有効量の請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
少なくとも１つの請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤ならびに所望により１種類またはそれ以上のさらなる生理学上活性な薬剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
（Ａ）式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応：
【化４】
2004520346.tif 000050
［式中、ＸａおよびＸｂは基Ｘを形成するのに適当な反応体である］；
（Ｂ）標準的な還元アミノ化条件下での式（ＩＶ）で示される化合物と式（ＸＩＩＩ）で示される化合物との反応：
【化５】
2004520346.tif 000051
［式中、Ｅ−Ｃ1（「ＥマイナスＣ1」）は、基Ｅの鎖長が、得られる化合物（Ｉ）における鎖長よりも炭素１個少ないことを意味する］；または
（Ｃ）式（Ｉ）で示される別の化合物の反応
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＬＤＬ受容体（ＬＤＬ−ｒ）発現をアップレギュレートする新規化合物、ならびにそれらの製造方法、それらを含む医薬組成物およびそれらの医薬用途に関する。さらに詳しくは、本発明は、新規芳香族ピペリジンおよび治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
疫学的研究による立証により、血漿ＬＤＬコレステロールの減少と死亡を含む心臓血管における諸現象に対する利点との間の相互関係が明らかになった。ＬＤＬコレステロールは、肝臓によって発現されるＬＤＬ−ｒに特異的に結合することにより血漿から排除される。ＬＤＬ−ｒ発現の調節は肝臓にて生じ、主に、細胞内コレステロール濃度に依存している。遊離コレステロール濃度の増加は、転写因子が関与するメカニズムを介してＬＤＬ−ｒ発現を減少させる。このプロセスを妨害すると肝臓におけるＬＤＬ−ｒ発現がアップレギュレートされ、かつ、ＬＤＬコレステロールのクリアランスが増大すると考えられる。
【０００３】
国際特許出願番号PCT/EP00/06668 は、スクリーニング方法におけるＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）の新規使用に関しており、本発明の一部を形成するものではない２つの化合物、すなわち、４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミドおよび４−(４−ベンゾイル)−Ｎ−{４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド・塩酸塩が開示されている。
【０００４】
もう１つの刊行物、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters Vol. 5, 3, 219-222, 1995 には、一般式（Ａ）：
【化１】
2004520346.tif 000003
［式中、ＸはＣＯＭｅ、ＳＯ2ＭｅおよびＮＨ2であり得る］
で示される化合物がドーパミンＤ3受容体に対して高親和性を有することが開示されており、ＣＮＳ障害、特に、精神病におけるそれらの使用が主張されている。ＸがＣＯＭｅである式Ａで示される化合物はまた、J. Pharmacol. Exp. Ther. 287; 1 1998 187-197 および Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters Vol. 7, 15, 1995-1998, 1997 にもＣＮＳ障害の治療に有用であることが開示されている。本発明の例が、ピペラジンではなくピペリジン環の使用および開示された有用性において式（Ａ）で示される化合物とは異なることが注目されるであろう。
【０００５】
Journal Of Medicinal Chemistry, Vol. 40, 6, 952-960, 1997 には、式（Ｂ）：
【化２】
2004520346.tif 000004
［式中、ｍは０、１または２であり；ｎは２または３であり；Ｒ1およびＲ3はＨまたはＯＭｅであり、Ｒ2はＰｈであり得る］
で示される化合物がＣＮＳ活性を有する選択的５−ＨＴ1A受容体リガンドであることが開示されている。本発明の例が、ピペラジンではなくピペリジン環の使用および開示されている有用性において式（Ｂ）で示される化合物のものとは異なることが注目されるであろう。
【０００６】
国際特許出願公開番号WO99/45925には、式（Ｃ）：
【化３】
2004520346.tif 000005
［式中、Ｒ１は水素であってよく、Ｒ２は水素であってよく、Ｒ３は式：
【化４】
2004520346.tif 000006
（式中、Ｘはアリール基であってよく、ｎは１であってよい）
で示される基であってよい］
で示される化合物が開示されている。具体的には、基ＣＯＲ３が２−および４−ビフェニルカルボン酸から形成されており、Ｒ１およびＲ２が、各々、メチルまたは水素である化合物が開示されている。該化合物は、麻酔薬として有用であり得るオピオイド受容体結合剤として有用である。ピペリジン環の３位および４位における置換の点でこの公報に開示されている化合物は本発明の範囲外である。さらにまた、開示された有用性は異なるものである。
【０００７】
国際特許出願公開番号WO98/37893には、式（Ｄ）：
【化５】
2004520346.tif 000007
［式中、Ａｒは、置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを表していてよく、ＧはＮまたはＣＨ２（sic）であってよく、Ｗは置換されていてもよいアルキレンであってよく、Ｙは水素であってよく、Ｚは基Ｒ4ＣＯＮＲ5を表していてよい（ここで、Ｒ4は置換されていてもよいフェニルであってよく、Ｒ5は水素であってよい）］
で示される化合物が開示されている。これらの化合物は、パーキンソン病のようなＣＮＳ障害の治療に有用なＤ２受容体アンタゴニストであることが記載されている。具体的に開示されている化合物には本発明の範囲内となるものはなく、開示されている有用性は異なるものである。
【０００８】
国際特許出願公開番号WO94/02473には、式（Ｅ）：
【化６】
2004520346.tif 000008
［式中、ＡはＮＨＣＯまたはＣＯＮＨであってよく；Ｒ1〜Ｒ5は水素またはベンゼン環であってよく、ｍは１〜３であってよく、ｎは１〜３であってよい］
で示される化合物が開示されている。以下の化合物が具体的に開示されている：
【表１】
2004520346.tif 000009
該化合物はＣＮＳ活性を有する５ＨＴ−１Ａアゴニストであることが開示されており、抗うつ薬、抗高血圧薬、鎮痛薬などとして使用され得る。本発明の例が、ピペラジンではなくピペリジン環の使用および開示されている有用性において式（Ｅ）で示される化合物とは異なることが注目されるであろう。
【０００９】
国際特許出願公開番号WO99/45925には、式（Ｆ）：
【化７】
2004520346.tif 000010
［式中、Ａは置換フェニル基を表してもよく、Ｗは炭素原子２〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキレン基を表し；Ｙは基ＮＨＣＯまたはＣＯＮＨを表してもよく；Ｒは置換フェニル基であってよい］
で示される化合物が開示されている。特に、式Ｇ：
【化８】
2004520346.tif 000011
で示される化合物が開示されている。これらの化合物は、血圧に影響を及ぼすことがなく、前立腺、尿道および下尿路の収縮の治療に有用なα１Ａ−アドレナリン作動性受容体であることが開示されている。本発明の例が、ピペラジンではなくピペリジン環の使用および開示されている有用性において式（Ｇ）で示される化合物とは異なることが注目されるであろう。
【００１０】
国際特許出願公開番号WO98/35957には、式（Ｈ）：
【化９】
2004520346.tif 000012
［式中、Ｒ１〜Ｒ５は、各々、個々に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、置換ヘテロサイクル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロおよびシアノを包含する置換基の群から選択される］
で示される化合物が開示されている。具体的に記載されている化合物は、置換ピペリジンまたは置換ピペラジンの式（Ｊ）：
【化１０】
2004520346.tif 000013
［式中、Ｘは離脱基である］
で示される基でのＮ−アルキル化により形成されるものである。具体的に記載された化合物には本発明の範囲内となるものはなく、本発明は如何なる場合も該開示内容により示唆されるものではない。該化合物は、肥満症、病的飢餓および関連障害、ならびに記憶障害、癲癇、異脂肪血症およびうつ病のようなＮＰＹ Ｙ５受容体阻害関連障害の治療においてＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニストとして有用なものであるといわれている。本発明の優先日の後に公開された米国特許第6,048,900号には、同様の情報が開示されている。
【００１１】
Journal Of Medicinal Chemistry, Vol. 31, 1968-1971, 1988 には、本発明の範囲外となるある種のアリールピペラジン化合物が、ＣＮＳ剤として可能性のある５ＨＴ−１ａセロトニンリガンドであることが開示されている。具体的には式（Ｋ）：
【化１１】
2004520346.tif 000014
［式中、ＡｒはＰｈであり、かつ、ＲはＰｈであるか、Ａｒは２−ＯＭｅＰｈであり、かつ、ＲはＰｈであるか、Ａｒは２−ピリミジルであり、かつ、ＲはＰｈである］
で示される化合物が開示されている。
【００１２】
Journal Of Medicinal Chemistry, Vol. 34, 2633-2638, 1991 には、低下したα１アドレナリン作動性アフィニティーを有するアリールピペラジンが開示されている。具体的には、本発明の範囲外となる、式（Ｌ）：
【化１２】
2004520346.tif 000015
［式中、Ｒは４−(ＢｎＯ)−フェニルである］
で示される化合物が開示されている。
【００１３】
本発明の開示内容の背景を提供する英国特許出願番号第0003192.2号には、式（Ｘ）：
【化１３】
2004520346.tif 000016
［式中、
Ａｒ1は、フェニル、ナフチルまたはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニルを表し（ここで、各基は、メチレンジオキシまたはＲ1により独立して表される１〜４個の基により置換されていてもよい）；
Ａｒ2は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選択される１〜４個の基によって置換されていてもよい、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し；
Ａｒ3は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルケニルオキシ、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル；ジＣ1-4アルキルアミノカルボニルおよびＣ1-4アシルアミノから独立して選択される１〜４個の基によって置換されていてもよい、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し；
Ａは、−Ｃ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−または−Ｎ−を表し；
Ｅは、−Ｃ1-6アルキレン−を表し；
Ｘは、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−または−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−を表し；
Ｙは、直接結合、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−または−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−を表し；
Ｒ1は、ハロゲン、−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2または−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2を表し（ここで、各アルキレン基は、鎖中に酸素を付加的に組込んでいてもよい）（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｒ2は、
（ｉ）水素、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、
（ii）１または２個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ基によって置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員芳香族複素環基または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、
（iii）Ｃ3-8シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、
（iv）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジＣ1-4アルキルアミノ（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）
を表す］
で示される化合物またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体が開示されている。具体的には以下の化合物が開示されている：
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(５−メチル−２−ピペリジン−４−イル−フェノール)]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸(４−{４−[２,５−ジメチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル}−ブチル)−アミド；
４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボン酸{４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２,４−ジエトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−[４−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−[４−(４−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸[４−[４−(２−シクロプロピルメトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル]−アミド；
４'−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−トリフルオロエトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−メトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体（これらの全ては、本明細書に開示した非限定的な実施例によって付加的に例示された本発明の化合物に対して許容され得る置換の範囲を示唆している）。
【００１４】
本発明は、英国特許出願番号第0003192.2号に関するある種の化合物のプロドラッグおよび医学の分野におけるそれらの利用性に関する。
【００１５】
かくして、本発明は、式（Ｉ）：
【化１４】
2004520346.tif 000017
［式中、
Ａｒ1は、フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニルを表し（ここで、各基は、基−Ｏ−Ｚによって置換されており、かつ、Ｒ1により独立して表される１〜３個のさらなる基により置換されていてもよい）；
Ａｒ2は、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し（ここで、各基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選択される１〜４個の基によって置換されていてもよい）；
Ａｒ3は、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し（ここで、各基は、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルケニルオキシ、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アシルアミノまたは電子求引性基から独立して選択される１〜４個の基によって置換されていてもよい）；
Ａは、−Ｃ(Ｈ)−を表し；
Ｅは、−Ｃ1-6アルキレン−を表し；
Ｘは、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−または−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−を表し；
Ｙは、直接結合、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−または−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−を表し；
Ｚは、代謝的に不安定な基を表し；
Ｒ1は、ハロゲン、−Ｓ(Ｃ1-4アルキル)、−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2または−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2を表し（ここで、各アルキレン基は、鎖中に酸素を付加的に組込んでいてもよい）（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｒ2は、
（ｉ）水素、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ2-3アルケニル、
（ii）１または２個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ基によって置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員芳香族複素環基または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、
（iii）Ｃ3-8シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、
（iv）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジＣ1-4アルキルアミノ（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）
を表す］
で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な生理学上許容される塩としては、医薬上許容される無機酸で形成された酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩もしくは硫酸塩、または医薬上許容される有機酸で形成された酸付加塩、例えば、メシラート、乳酸塩および酢酸塩が挙げられる。より適当には、一般式（Ｉ）で示される化合物の生理学上許容される塩はメシラート塩である。
【００１７】
溶媒和物は、例えば、水和物であってよい。
【００１８】
本明細書において、以下、本発明の化合物についての言及は式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの生理学上許容される塩および生理学上許容される溶媒和物を包含する。
【００１９】
一般式（Ｉ）に関して、アルキル、アルキレンおよびアルコキシとしては、直鎖状および分枝鎖状の両方の飽和炭化水素基が包含される。アルキル基の例としては、メチルおよびエチル基が挙げられ、アルキレン基の例としては、メチレンおよびエチレン基が挙げられ、アルコキシ基の例としては、メトキシおよびエトキシ基が挙げられる。
【００２０】
一般式（Ｉ）に関して、アルケニルとしては、１つの二重結合を含有する、直鎖状および分枝鎖状の両方の飽和炭化水素基が包含される。アルケニル基の例としては、エテニルまたはｎ−プロペニル基が挙げられる。
【００２１】
一般式（Ｉ）に関して、アシルは、アセチルのような、カルボニル基に結合している脂肪族または環状炭化水素を表し、該置換基は該カルボニル基を介して結合している。
【００２２】
一般式（Ｉ）に関して、Ｃ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニルとしては、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルのような二環式環が挙げられ、不確かさを回避するために、これは芳香環を介して当該分子の残部に結合している。
【００２３】
一般式（Ｉ）に関して、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。
【００２４】
一般式（Ｉ）に関して、Ｃ1-3ペルフルオロアルキルおよびＣ1-3ペルフルオロアルコキシとしては、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシまたはトリフルオロエチルのような、水素が部分的にまたは完全にフッ素原子と置き換わった化合物が挙げられる。
【００２５】
一般式（Ｉ）に関して、５〜６員芳香族複素環基としては、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する単環式芳香環系が挙げられる。適当な例としては、ピリジルおよびチアゾリルが挙げられる。
【００２６】
一般式（Ｉ）に関して、Ｃ3-8シクロアルキル基についての言及は、完全にまたは部分的に飽和している単環式炭素環系を意味する。適当な例としては、シクロプロピルおよびシクロヘキシル基が挙げられる。
【００２７】
一般式（Ｉ）に関して、３〜７員ヘテロシクロアルキル基についての言及は、完全にまたは部分的に飽和している、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する単環系を意味する。
【００２８】
適当には、Ａｒ1は、基−Ｏ−Ｚによって置換されている、フェニル、ナフチルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基を表す（ここで、さらなる任意の置換がＲ1によって行われていてもよい）。より適当には、Ａｒ1は、置換フェニルまたはナフチルを表す。好ましくは、Ａｒ1は、置換フェニルを表す。同等に好ましくは、Ａｒ1は、置換ナフチルを表す。
【００２９】
Ａｒ1上の置換は、適当には、−Ｏ−Ｚ、およびＣ1-4アルキル、例えば、メチル、エチルもしくはイソプロピル、Ｃ1-4アルコキシ、例えば、メトキシもしくはエトキシ、−Ｏ−Ｃ0-4アルキレン−Ｒ2、例えば、−Ｏ−メチレン−Ｒ2（ここで、Ｒ2は、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、５〜６員芳香族複素環基、例えば、ピリジル、好ましくは、２−ピリジル、またはＣ3-8シクロアルキル、例えば、シクロプロピルを表す）から独立して選択される１、２または３個のさらなる基によって表される。
【００３０】
Ａｒ1上の置換は、同等に適当には、Ｃ1-4アルキル、例えば、メチルもしくはエチル、Ｃ1-4アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソブトキシ、Ｃ2-3アルケニルオキシ、例えば、アリルオキシ、−Ｏ−Ｃ0-4アルキレン−Ｒ2、例えば、−Ｏ−メチレン−Ｒ2（ここで、Ｒ2は、Ｃ3-8シクロアルキル、例えば、シクロプロピルを表す）から独立して選択される１または２個の基によって表される。
【００３１】
好ましくは、Ａｒ1は、−Ｏ−Ｚによって置換されており、かつ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシおよび２−ピリジルメトキシから独立して選択される１または２個のさらなる基によって置換されていてもよい、フェニル基である。好ましくは、置換は、フェニル環の２位、４位または５位のうち２または３箇所において行われる。
【００３２】
同等に好ましくは、Ａｒ1は、−Ｏ−Ｚによって置換されており、かつ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソブトキシ、アリルオキシおよびシクロプロピルメトキシから選択される１個のさらなる基によって置換されていてもよい、フェニルまたはナフチル基である。好ましくは、Ａｒ1がフェニルである場合、置換はフェニル環の２位または４位の１または２箇所において行われている。好ましくは、Ａｒ1がナフチルである場合、基Ａへの結合は１位または２位を介して行われ、Ｒ1による一置換は、対応する１位または２位のいずれかにおいて行われる。
【００３３】
Ｅは、好ましくは、ｎ−ブチレン基である。
Ｘは、適当には、−Ｎ(ＨまたはＣ1-4アルキル)ＣＯ−基、好ましくは、−Ｎ(Ｈ)ＣＯ−基である。
【００３４】
Ｙは、適当には、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−基または直接結合である。好ましくは、Ｙは、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−基である。同等に好ましくは、Ｙは直接結合である。
【００３５】
基Ｚは、ヒトのような哺乳類に投与すると切断されて対応する−ＯＨ誘導体を提供し得る代謝的に不安定な基である。不確かさを回避するために、式（Ｉ）で示される化合物は、それ自体で活性を有する。かかるＺ基は、過度の実験を行わずに、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles And Practice（該原理はプロドラッグおよび代謝産物に関して詳述されており、出典明示により本明細書の記載とする）の教示を参照して当業者に明らかである。適当なＺ基としては、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アシルオキシメチレン、置換されていてもよいベンゾイル（ここで、任意の置換は、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシにより行われ得る）、−ＰＯ(ＯＲ3)2（ここで、Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、フェニルまたはフェニルメチルを表す）、カルボキシエチルカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4ジアルキルアミノカルボニル、または容易に入手可能なアミノ酸で形成されるエステル、例えば、ジメチルアミノメチルカルボニルが挙げられる。Ｚは、より適当には、Ｃ1-4アシル、例えば、アセチル、または−ＰＯ(ＯＲ3)2（ここで、Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、フェニルまたはフェニルメチルを表す）、例えば、ホスフェートである。
【００３６】
基−Ｏ−Ｚは、適当には、基Ａへの結合に対してオルト置換されている。
【００３７】
Ａｒ2が５〜６員芳香族複素環基である場合、これは、適当には、Ｃ1-4アルキル、例えば、メチルにより置換されていてもよい、チアゾリル基である。Ａｒ2は、好ましくは、パラ置換フェニルである。
【００３８】
Ａｒ3上の適当な電子求引性基としては、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、Ｃ1-4、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル；ジＣ1-4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルアミノスルホニルおよびジＣ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニルおよびＣ1-4アルキルスルホキシが挙げられる。
【００３９】
Ａｒ3は、好ましくは、ハロゲン、例えば、クロロ、またはＣ1-4ペルフルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチルによって置換されている、フェニルまたはピリジル基、適当には、２−ピリジルである。
【００４０】
Ａｒ3は、同等に好ましくは、ハロゲン、例えば、クロロ、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、ニトリル、またはＣ1-4アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニルによって置換されている、フェニルである。
【００４１】
Ａｒ3がフェニルである場合、パラ置換が好ましい。
【００４２】
より好ましくは、Ａｒ3は、ハロゲン、例えば、クロロ、またはニトリルによって置換されている、フェニルである。最も好ましくは、Ａｒ3は、ハロゲン、例えば、クロロによって置換されている、フェニルである。
【００４３】
本発明の特に好ましい化合物としては、式（Ｉ）における各可変記号が各可変記号についての好ましい群から選択される化合物が挙げられる。本発明のさらに好ましい化合物としては、式（Ｉ）における各可変記号が各可変記号についてのより好ましいまたは最も好ましい群から選択される化合物が挙げられる。
【００４４】
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい下位グループは、式（Ｉａ）：
【化１５】
2004520346.tif 000018
［式中、
Ａｒ1は、フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニルを表し（ここで、各基は、基−Ｏ−Ｚによって置換されており、かつ、Ｒ1によって独立して表される１〜３個のさらなる基によって置換されていてもよい）；
Ａｒ2は、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し（ここで、各基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選択される１〜４個の基によって置換されていてもよい）；
Ａｒ3は、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し（ここで、各基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルケニルオキシ、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル；ジＣ1-4アルキルアミノカルボニルおよびＣ1-4アシルアミノから独立して選択される１〜４個の基によって置換されていてもよい）；
Ａは、−Ｃ(Ｈ)−を表し；
Ｅは、−Ｃ1-6アルキレン−を表し；
Ｘは、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−または−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−を表し；
Ｙは、直接結合、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−または−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−を表し；
Ｚは、代謝的に不安定な基を表し；
Ｒ1は、ハロゲン、−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2または−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2を表し（ここで、各アルキレン基は、鎖中に酸素を付加的に組込んでいてもよい）（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｒ2は、
（ｉ）水素、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル,
（ii）１または２個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ基により置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員芳香族複素環基または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、
（iii）Ｃ3-8シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、
（iv）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジＣ1-4アルキルアミノ（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）
を表す］
で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００４５】
本発明のさらに好ましい下位グループは、式（Ｉｂ）：
【化１６】
2004520346.tif 000019
［式中、
Ａｒ1は、フェニル、ナフチルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフチルを表し（ここで、各基は、基−Ｏ−Ｚによって置換されており、かつ、Ｒ1によって独立して表される１または２個のさらなる基により置換されていてもよい）；
Ａｒ3は、パラ位がハロゲン、ニトリルまたはＣ1-4ペルフルオロアルキル基によって置換されているフェニルを表し；
Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルまたは−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2を表し、
Ｒ2は、水素、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、５員もしくは６員芳香族複素環基またはＣ3-8シクロアルキルを表し；
Ｙは、直接結合または−Ｎ(Ｈ)ＣＯ−を表し；
Ｚは、Ｃ1-4アシル基またはＰＯ(ＯＲ3)2を表す（ここで、Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、フェニルまたはフェニルメチルを表す）］
で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００４６】
上記および下記の式（Ｉ）で示される化合物についての言及は、式（Ｉａ）で示される化合物および式（Ｉｂ）で示される化合物に同等に当てはまるものと理解されるであろう。
【００４７】
本発明の適当な化合物としては以下の化合物が挙げられる：
酢酸２−(１−{４−[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−メチル−フェニルエステル；
リン酸２−(１−{４−[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−メチル−フェニルエステルジエチルエステル；
酢酸２−(１−{４−[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−エチル−フェニルエステル；
酢酸２−(１−{４−[(４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−エチル−フェニルエステル；
酢酸２−(１−{４−[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル；
酢酸２−(１−{４−[(４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル；
酢酸２−(１−{４−[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−ナフタレン−１−イルエステル；
酢酸２−(１−{４−[(４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−ナフタレン−１−イルエステル；
リン酸２−(１−{４−[(４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−メチル−フェニルエステルジエチルエステル；
リン酸モノ−[２−(１−{４−[(４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−メチル−フェニル]エステル；
リン酸２−(１−{４−[(４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステルジエチルエステル；
酢酸２−(１−{４−[(４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−メチル−フェニルエステル；
リン酸２−(１−{４−[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステルジエチルエステル；
リン酸２−(１−{４−[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−エチル−フェニルエステルジエチルエステル；
またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【００４８】
本発明の化合物は、ＬＤＬ−ｒ発現のインデューサーであり、かくして、上昇したＬＤＬ−コレステロール循環レベルにより生じる症状の治療において有用なものである。
【００４９】
本発明の化合物の、インビトロでのヒト肝細胞によるＬＤＬ−ｒ発現を誘発する能力は、モデル系としてヒト肝臓癌細胞系Ｈｅｐ Ｇ２を使用して測定される。レポーター遺伝子ルシフェラーゼの前にあるＬＤＬ−ｒプロモーターを使用するレポーター遺伝子アッセイを一次スクリーンとして使用する。
【００５０】
当該化合物のインビボプロフィールは、脂肪で育てたハムスターに本発明の化合物を経口投与することにより評価される。処置後のＶＬＤＬ／ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドの測定により、該活性を測定することができる。
【００５１】
本発明の化合物は、強力かつ特異的なＬＤＬ−ｒ発現インデューサーであり、さらにまた、良好な経口生物学的利用能および作用期間を示す。
【００５２】
本発明の化合物は、脂質不均衡が顕著である疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、膵炎、インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、冠状心臓疾患および肥満症の治療に有用なものである。
【００５３】
本発明の化合物は、また、血清脂質レベル、コレステロールおよび／またはトリグリセリドの低下に有用であり、高脂血症、高脂質血症、高リポタンパク血症、高コレステロール血症および／または高トリグリセリド血症の治療に有用なものである。
【００５４】
したがって、本発明は、治療において、特に、ヒト医学における治療において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５５】
本発明のさらなる態様として、上昇したＬＤＬ−コレステロール循環レベルにより生じる症状の治療用薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００５６】
別のまたはさらなる態様において、特に、上昇したＬＤＬ−コレステロール循環レベルにより生じる症状の治療における、ヒトを包含する哺乳類の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。
【００５７】
治療についての言及は、予防および確立された症状の軽減を包含するものであることが理解されるであろう。式（Ｉ）で示される化合物は、未処理の化学物質として投与され得るが、該活性成分は、好ましくは、医薬処方物として提供される。
【００５８】
したがって、本発明は、また、少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む、いずれもの好都合な経路により投与するために処方された医薬組成物を提供する。かかる組成物は、好ましくは、医学、特に、ヒト医学における使用に適した形態のものであり、好都合には、１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を使用して慣用手段で処方され得る。
【００５９】
かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、経口投与、頬側投与、非経口投与、経皮投与、局所投与（眼投与および鼻投与を包含する）、デポー投与もしくは直腸投与用に、または（口または鼻のいずれかを介する）吸入もしくは吹送による投与に適した剤形で処方される。
【００６０】
経口投与については、当該医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬上許容される賦形剤を用いて慣用手段により調製された錠剤またはカプセル剤のような剤形をとり得る。錠剤は、当該技術分野においてよく知られている方法によりコーティングされてもよい。経口投与用液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の剤形をとってよく、または、それらは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供され得る。かかる液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは分留植物油）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）のような医薬上許容される添加剤を用いて慣用手段により調製され得る。該製剤は、また、適宜、バッファー塩、フレーバー、着色料および甘味料を含有してもよい。
【００６１】
経口投与用製剤は、活性化合物を放出制御するのに適当に処方され得る。
【００６２】
頬側投与については、当該組成物は、慣用手段で処方される錠剤またはロゼンジ剤の剤形をとり得る。
【００６３】
経皮投与については、本発明の化合物は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤もしくはローション剤として、または、経皮用パッチ剤として処方され得る。かかる組成物は、例えば、適当な増粘剤、ゲル化剤、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、および／または着色料を添加した水性または油性基剤を用いて処方され得る。
【００６４】
本発明の化合物は、ボーラス注射または連続輸液による非経口投与用に処方され得る。注射用処方物は、保存剤を添加した、１回投与型剤形で、例えば、アンプル中にて、または反復投与用容器中にて提供され得る。当該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のような剤形をとり得、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。別法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェン不含水で復元するための粉末形態であってもよい。
【００６５】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、膣坐剤、エアゾール剤または滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の剤形で局所投与用に処方され得る。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて処方され得る。眼投与用軟膏剤は、滅菌した成分を使用して無菌手段にて製造され得る。
【００６６】
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて処方され得、一般に、１種類またはそれ以上の、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色料を含有してもよい。滴剤は、１種類またはそれ以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤をも含む水性または非水性基剤を用いて処方され得る。それらは、保存剤を含有してもよい。
【００６７】
本発明の化合物は、また、例えば、カカオ脂または他のグリセリドのような慣用的な坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸のような直腸組成物に処方され得る。
【００６８】
本発明の化合物は、また、デポー製剤として処方され得る。かかる長時間作用性製剤は、植込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与され得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当な高分子物質もしくは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、またはあまり可溶性ではない誘導体として、例えば、あまり可溶性ではない塩として、処方され得る。
【００６９】
鼻内投与用には、本発明の化合物は、適当な定量型装置または１回投与型装置を介する投与のための液剤として、または別法としては、適当な送達装置を使用する投与のための適当な担体との粉末混合物として処方され得る。
【００７０】
当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.１％以上、例えば、０.１〜９９％含有し得る。本発明の化合物の提案される投与量は、１日あたり体重１ｋｇにつき０.２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、例えば、１日あたり２０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。患者の年齢および状態に依存して投与量を慣用的に変える必要があり、正確な投与量は、最終的には、主治医または獣医の裁量であることが理解されるであろう。該投与量は、投与経路および選択された特定化合物にも左右されるであろう。
【００７１】
式（Ｉ）で示される化合物は、所望により、１種類またはそれ以上の治療薬と一緒に投与され得、慣用手段でいずれもの好都合な経路による投与のために処方され得る。適当な投与量は、当業者により容易に理解されるであろう。例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸輸送の阻害剤、またはフィブラートと併用して投与され得る。
【００７２】
式（Ｉ）で示される化合物、またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体は、以下に概略記載する一般的な方法により製造され得る。以下の記載において、基Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ＥおよびＸは、他に特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物について上記にて定義したとおりである。
【００７３】
第１の一般的な方法（Ａ）によると、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応により製造され得る：
【化１７】
2004520346.tif 000020
［式中、ＸａおよびＸｂは基Ｘを形成するのに適当な反応体である］。例えば、ＸがＮ(ＨまたはＣ1-4アルキル)ＣＯである場合、ＸａはＮＨ2またはＮＨ(Ｃ1-4アルキル)であり、ＸｂはＣＯＬである（ここで、Ｌは、ＯＨ、またはハライドのような適当な離脱基である）。かかる反応は、本明細書に記載される条件を包含する標準的なアミド結合形成条件下にて行われ得る。
【００７４】
ＸａがＮＨ2またはＮＨ(Ｃ1-4アルキル)である式（ＩＩ）で示される化合物は、本明細書に記載される条件を包含する標準的なアルキル化条件下にて式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物と反応させ：
【化１８】
2004520346.tif 000021
［式中、Ｒ5は、ＨまたはＣ1-4アルキルを表し、Ｌ'は、ハライドのような適当な基であり、Ｐはいずれもの適当なＮ保護基である］、次いで、標準的な条件下にて該保護基を除去することにより製造され得る。
【００７５】
ＸａがＮＨ2またはＮＨ(Ｃ1-4アルキル)である式（ＩＩ）で示される化合物は、本明細書に記載される条件を包含する標準的な還元アミノ化条件下にて式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖａ）：
【化１９】
2004520346.tif 000022
［式中、Ｒ5は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、Ｅ−Ｃ1（「ＥマイナスＣ1」）は、その鎖の炭素が１個少ない基Ｅを表し、Ｐは、いずれもの適当なＮ保護基である］
で示される化合物と反応させ、次いで、標準的な条件下にて該保護基を除去することにより製造され得る。
【００７６】
式（ＩＶ）で示される化合物は、Ａｒ1−sal（ここで、salは、Ａｒ1のリチウムイオンまたはマグネシウムイオンを表す）で示される化合物の式（ＶＩ）：
【化２０】
2004520346.tif 000023
［式中、Ｐ'は、アセチル、ベンジルまたはベンジル−４−オキソ−１−カルボキシレートのような適当なＮ保護基を表す］
で示される化合物との反応、次いで、脱水、得られた二重結合の還元、最後に、保護基Ｐ'の除去の工程により製造され得る。かかる化学は、例えば、欧州特許出願公開番号0630887に開示されている。
【００７７】
別法として、Ａｒ1が反応中心に対する活性化されたオルトまたはパラ活性化基、Ａｃｔ、例えば、メトキシまたはヒドロキシにより置換されている式（ＩＶ）で示される化合物は、トリフルオロボランまたは酢酸および塩酸水溶液のような適当な反応条件下にて、式：Ａｒ1−Ａｃｔで示される化合物を式（ＶＩ）で示される化合物と反応させてテトラヒドロピリジル環を形成し、次いで、得られた二重結合を、例えば、水素化条件下にて、還元し、最後に、標準的な条件下にてＮ保護基Ｐ'を脱保護することにより製造され得る。
【００７８】
別法として、Ａｒ1が反応中心に対する活性化されたオルトまたはパラ活性化基、Ａｃｔ、例えば、メトキシまたはヒドロキシにより置換されている式（ＩＶ）で示される化合物は、酢酸および塩酸水溶液のような適当な反応条件下にて式：Ａｒ1−Ａｃｔで示される化合物を式（ＶＩＩ）：
【化２１】
2004520346.tif 000024
で示される化合物と反応させてテトラヒドロピリジル環を形成し、次いで、適当にＮ保護し、次いで、得られた二重結合を、例えば、水素化条件下にて、還元し、最後に、Ｎ保護基を脱保護することにより製造され得る。
【００７９】
ＸｂがＣＯ2Ｈである式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（Ｘ）：
【化２２】
2004520346.tif 000025
［式中、Ｒはメチルのような適当なカルボン酸保護基である］
で示される化合物の脱保護を包含する標準的な方法により製造され得る。
【００８０】
ＲがＨまたは適当な保護基であり、Ｙが直接結合である式（Ｘ）で示される化合物は、ボロン酸カップリングに適当な条件下での、例えば、パラジウム(０)および炭酸ナトリウムを使用する、式（ＸＩ）で示される化合物の式（ＸＩＩ）で示される化合物との反応により製造され得る：
【化２３】
2004520346.tif 000026
［式中、bor1は、ボロン酸基またはハライド、例えば、ブロミドまたはヨージドを表し、bor2は、カップリングに適当なボロン酸基またはハライド、例えば、ブロミドまたはヨージドを表す］。
【００８１】
第２の一般的な方法（Ｂ）によると、式（Ｉ）で示される化合物は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸のような標準的な還元アミノ化条件下での式（ＩＶ）で示される化合物の式（ＸＩＩＩ）で示される化合物との反応により製造され得る：
【化２４】
2004520346.tif 000027
［式中、Ｅ−Ｃ1（「ＥマイナスＣ1」）は、基Ｅの鎖長が、得られる式（Ｉ）で示される化合物における鎖長よりも炭素１個少ないことを意味する］。
【００８２】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＶ）で示される化合物を式（ＸＶ）で示される化合物と反応させ：
【化２５】
2004520346.tif 000028
［式中、Ｒ15は、メチルのような酸素に対する適当なアルキル保護基であり、ＸａおよびＸｂは、上記にて定義した基Ｘを形成するのに適当な反応体である］、次いで、酸性条件下にて保護基を除去することにより製造され得る。
【００８３】
第３の一般的な方法（Ｃ）によると、式（Ｉ）で示される化合物は、周知の方法により、式（Ｉ）で示される別の化合物を反応させることにより製造され得る。例えば、Ａｒ1がＣ1-4アルコキシにより置換されている式（Ｉ）で示される化合物は、標準的なＯ−アルキル化法により、該置換基がヒドロキシである式（Ｉ）で示される対応する化合物から製造され得る。
【００８４】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶ）で示される化合物は知られているか、または、例えば、実質的に本明細書に記載されているような標準的な方法により製造され得る。
【００８５】
式（Ｉ）で示される化合物の製造に使用される保護基は慣用手段にて使用され得る。例えば、‘Protective Groups in Organic Chemistry' Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973) または‘Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and P M G Wuts (John Wiley and Sons 1991) を参照。
【００８６】
慣用的なアミノ保護基としては、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル基のようなアラルキル基；およびＮ−ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルのようなアシル基が挙げられる。
【００８７】
慣用的なカルボン酸保護基としては、メチルおよびエチル基が挙げられる。
【００８８】
以下の非限定的な実施例を引用して本発明をさらに記載する。
【００８９】
略語：
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン、ＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ − 三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート、ＤＣＭ − ジクロロメタン、ＴＥＡ − トリエチルアミン、ＥｔＯＨ − エタノール、ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル、ＩＰｒ2Ｏ − ジ−イソプロピルエーテル、ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸、Ｐｄ／Ｃ − パラジウム−炭素、Ｅｔ2Ｏ − ジエチルエーテル、ＩＰｒＯＨ − イソプロパノール、ＩｐｒＮＨ2 − イソプロピルアミン、ＮＨ4ＯＨ − 水酸化アンモニア、Ｃｈｅｘ − シクロヘキサン、ＭｅＯＨ − メタノール、ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ − １−(３−ジメチルアミノプロピル)−,エチルカルボジイミド・塩酸塩、ＨＯＢｔ − １−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＭｅＣＮ − アセトニトリル、ｒｔ − 室温、ＣＤＩ − カルボニルジイミダゾール、ｎＢｕＯＨ − ｎブタノール、ＡｃＯＨ − 酢酸、ＣＨ3ＳＯ3Ｈ − メタンスルホン酸、ＭｇＳＯ4 − 硫酸マグネシウム、Ｎａ2ＳＯ4 − 硫酸ナトリウム、ＨＡＴＵ − Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
【００９０】
中間体１
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸エチルエステル
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（１２４.０ｇ、０.７５ｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＣＭ（５００ｍＬ／１０００ｍＬ）中溶液をＴＥＡ（１２０ｍＬ、１.１５当量）および４−ジメチルアミノピリジン（１.３ｇ、触媒量）で処理した。−７℃で、４−クロロ−ベンゾイルクロリド（１５２ｇ、１.１５当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を４８時間機械撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（３０／７０）に溶解した。濃ＮａＯＨ溶液をｐＨ１２になるまで添加した。白色固体が沈殿し、それを回収した（１５６.８ｇ、０.５２ｍｏｌ）。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、ｉＰｒ2Ｏから結晶化させて標記化合物の第２のバッチ（６３.２ｇ、０.２１ｍｏｌ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ８.１（ｓ，１Ｈ）、７.９（ｄ，２Ｈ）、７.７（ｄ，２Ｈ）、７.６（ｄ，２Ｈ）、７.３（ｄ，２Ｈ）、４.３（ｑ，２Ｈ）、１.３（ｔ，３Ｈ）。
【００９１】
中間体２
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸
中間体１（２２０ｇ、０.７２ｍｏｌ）のＥｔＯＨ ２０００ｍＬ中懸濁液を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１０００ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を還流下にて一夜加熱した。白色固体が沈殿した。還流下にて、濃ＨＣｌ溶液をｐＨ１になるまで添加した。正確な機械撹拌下にて、得られた懸濁液を冷却した。白色固体を回収し、減圧下にて乾燥させて標記化合物を定量的収率で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）δ １０.５（ｓ，１Ｈ）、７.９（ｄ，２Ｈ）、７.８（ｓ，４Ｈ）、７.５（ｄ，２Ｈ）。
参考文献：J. Pharm. Sci. (1979), 68(3), 332-5
【００９２】
中間体３
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−[４−(４,４−ジエトキシ−ブチル)]−ベンズアミド
中間体２（１０.０ｇ、３６.３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール（６.４４ｇ、１.１当量）、ＨＯＢｔ（７.３５ｇ、１.５当量）、ＣＤＩ（８.８ｇ、１.５当量）およびＴＥＡ（７.５ｍＬ、１.５当量）を添加した。該反応をｒｔにて２４時間撹拌した。沈殿物が生じた。水（５０ｍＬ）を添加し、該反応を濾過した。沈殿物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させて白色固体として標記化合物（１１.０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）δ １０.６（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｔ，１Ｈ）、８.１（ｄ，２Ｈ）、７.９（ｓ，４Ｈ）、７.７（ｄ，２Ｈ）、４.５５（ｍ，１Ｈ）、３.７−３.３（ｍ，６Ｈ）、１.７（ｍ，４Ｈ）、１.１５（ｔ，６Ｈ）。
【００９３】
中間体４
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−[４−(４−オキソ−ブチル)]−ベンズアミド
中間体３（１１.０ｇ、２６ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中懸濁液に１Ｎ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を添加した。該反応を還流下にて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水性相をＮａＨＣＯ3飽和溶液でｐＨ９〜１１になるまで処理した。沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させて、白色粉末として標記化合物（８.３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を得た。
融点：２２０℃
【００９４】
中間体５
２−(１−ベンジル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−５−メチル−フェノール
ｍ−クレゾール（２０.０ｇ、０.１８５ｍｏｌ）および１−ベンジル−４−ピペリドン（３５.０ｇ、１.０当量）の溶液にＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ（７１ｍＬ、３.０当量）を滴下した。該混合物を１００℃で２４時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、該混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（４００ｍＬ）で処理した。得られた溶液をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて油状物を得、シクロヘキサン中にて結晶化させて黄色粉末として標記化合物（４０.０ｇ、０.１４ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ19Ｈ21ＮＯ ２７９
【００９５】
中間体６
５−メチル−２−ピペリジン−４−イル−フェノール
中間体５（４０.０ｇ、０.１４ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６００ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を添加し、該反応を大気圧の水素下にて５０℃で５６時間撹拌した。該反応混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて白色粉末として標記化合物を定量的収率で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ12Ｈ17ＮＯ １９１
【００９６】
中間体７
２−(１−ベンジル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−５−エチル−フェノール
３−エチル−フェノール（６.１ｇ、０.０５ｍｏｌ）および１−ベンジル−４−ピペリドン（１０.０ｇ、１.０５当量）の酢酸（１００ｍＬ）中溶液をＨＣｌガスで１０分間処理した。該混合物を９５℃で３０分間撹拌した。ｒｔに冷却した後、該混合物を再度ＨＣｌガスで５分間処理した。得られた溶液をｒｔにて４日間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、残留物をＨ2Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ溶液、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５／９５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付して黄色油状物として標記化合物（８.０ｇ、０.０２７ｍｏｌ）を収率５４％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ20Ｈ23ＮＯ ２９３
【００９７】
中間体８
５−エチル−２−ピペリジン−４−イル−フェノール
中間体７（８.０ｇ、０.０２７ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０.８ｇ）を添加し、該反応を大気圧の水素下にて２４時間撹拌した。該反応混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて黄色油状物として標記化合物（４.９ｇ、０.０２４ｍｏｌ）を収率８８％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ13Ｈ19ＮＯ ２０５
【００９８】
中間体９
１−ベンジル−４−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−エチル−フェニル]−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン
中間体７（３.０ｇ、０.０１ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に５０℃にてＮａＨ（１.１当量）（油中６０％分散物）を添加した。該反応を１５分間撹拌し、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（１.６５ｇ、０.０１１ｍｏｌ）を添加し、該反応をｒｔにて１８時間撹拌した。
該反応を真空濃縮し、残留物をＤＣＭで希釈し、水洗し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。黄色油状物として標記化合物（３.１ｇ、７.６ｍｍｏｌ）を収率７７％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ26Ｈ37ＮＯＳｉ ４０７
【００９９】
中間体１０
４−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−エチル−フェニル]−ピペリジン
中間体９から出発する以外は中間体８の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物を収率８３％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ19Ｈ33ＮＯＳｉ ３１９
【０１００】
中間体１１
２−(４−{４−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−エチル−フェニル]−ピペリジン−１−イル}−ブチル)−イソインドール−１,３−ジオン
中間体１０（２.０ｇ、６.２ｍｍｏｌ）のアセトン（８００ｍＬ）中溶液をＫ2ＣＯ3（１.７ｇ、２.０当量）およびＮ−(４−ブロモブチル)−フタルイミド（２.１ｇ、１.２当量）で処理した。得られた混合物を還流下にて６時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、該反応混合物を濾過した。ケークをアセトンで洗浄した。濾液を蒸発させ、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付した後、黄色結晶として標記化合物（２.１ｇ、４ｍｍｏｌ）を収率６６％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ31Ｈ44Ｎ2Ｏ3Ｓｉ ５２０
【０１０１】
中間体１２
４−{４−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−エチル−フェニル]−ピペリジン−１−イル}−ブチルアミン
中間体１１（２.１ｇ、４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液をヒドラジン・水和物（０.２３ｍＬ、１.２当量）で処理した。得られた混合物を６０℃で５時間撹拌した。減圧下にて蒸発させた後、残留物を水に溶解し、濃ＨＣｌ溶液でｐＨ４になるまで処理した。白色沈殿物を濾過し、水洗し、濾液を濃ＮａＯＨ溶液でｐＨ１３になるまで処理した。ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して黄色油状物として標記化合物（０.７ｇ、１.８ｍｍｏｌ）を収率４５％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ23Ｈ42Ｎ2ＯＳｉ ３９０
【０１０２】
中間体１３
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸(４−{４−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−エチル−フェニル−ピペリジン−１−イル}−ブチル)−アミド
中間体１２（０.７ｇ、１.８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に入手可能な４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸（０.３６ｇ、０.９当量）、ＥＤＣＩ（０.６８ｇ、２.０当量）、ＨＯＢｔ（０.４８ｇ、２.０当量）およびＴＥＡ（０.５ｍＬ、２.０当量）を添加した。得られた混合物をｒｔにて５時間撹拌した。残留物を水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製して白色結晶として標記化合物（０.７ｇ、１.１７ｍｍｏｌ）を収率７３％で得た。
融点：１４０℃
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ+］５９６ Ｃ37Ｈ49Ｎ3Ｏ2Ｓｉ
【０１０３】
中間体１４
１−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−エタノン
５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトールおよびＮ−アセチル−ピペリドンから出発する以外は中間体５の製造におけると同様の方法を用い、ＣＨ3ＣＮ中にて結晶化させた後、粉末として標記化合物を収率１００％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ21ＮＯ2 ２７１
【０１０４】
中間体１５
１−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体１４（５５.０ｇ、０.２０３ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加し、該反応を大気圧の水素下にて５０℃で２４時間撹拌した。該混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて黄色粉末として標記化合物（５５.０ｇ、０.２０１ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ22ＮＯ2 ２７３
【０１０５】
中間体１６
２−ピペリジン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
中間体１５（２７.０ｇ、０.０９９ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７５０ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（２５０ｍＬ）のＨ2Ｏ（２５０ｍＬ）中溶液を添加した。該反応を還流下にて１６時間撹拌した。冷却後、該反応を減圧下にて濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させ、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（３０／３０／３０）を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付した後、ピンク色のガム状油状物として標記化合物（９.７ｇ、０.０４２ｍｏｌ）を収率４２.５％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ７.９（ｂｓ，１Ｈ）、６.８（ｄ，１Ｈ）、６.６（ｄ，１Ｈ）、３.４（ｍ，２Ｈ）、３.１（ｍ，２Ｈ）、２.８（ｍ，４Ｈ）、１.８−１.４（ｍ，１０Ｈ）。
【０１０６】
中間体１７
２−(４,４−ジエトキシ−ブチル)−イソインドール−１,３−ジオン
イソベンゾフラン−１,３−ジオン（１０.０ｇ、０.０６８ｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液に４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール（１４.５ｇ、１.２当量）およびＴＥＡ（１４.０ｍＬ、１.５当量）を添加した。該反応を還流下にて１６時間撹拌した。トルエンを真空除去し、残留物をＥｔ2Ｏに溶解し、水洗した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して油状物として標記化合物（２１.０ｇ、１.０当量）を定量的収率で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ16Ｈ21ＮＯ4 ２９１
【０１０７】
中間体１８
４−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ブチルアルデヒド
中間体１７（２１.０ｇ、０.０６８ｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）中溶液に１Ｎ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を添加し、該反応を還流下にて２時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）を添加した。生成物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。黄色油状物として標記化合物（８.４ｇ、０.０３９ｍｏｌ）を収率５９％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ９.６（ｓ，１Ｈ）、７.８（ｍ，２Ｈ）、７.４（ｍ，２Ｈ）、３.６（ｔ，２Ｈ）、２.４（ｔ，２Ｈ）、１.８（ｍ，２Ｈ）。
参考文献：J. Med. Chem. (1992), 35, 3239-46。
【０１０８】
中間体１９
２−{４−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体１６および中間体１８から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）および１％アンモニア溶液を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付した後、ガム状油状物として標記化合物を収率４６％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ７.９（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｍ，２Ｈ）、６.９（ｄ，１Ｈ）、６.８（ｄ，１Ｈ）、６.４（ｂｓ，１Ｈ）、３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.５（ｍ，２Ｈ）、３.０（ｍ，１Ｈ）、２.９（ｍ，２Ｈ）、２.８（ｍ，２Ｈ）、２.５（ｍ，４Ｈ）、２.１（ｍ，２Ｈ）、１.８７（ｍ，１０Ｈ）。
【０１０９】
中間体２０
２−[１−(４−アミノ−ブチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
中間体１９から出発する以外は中間体１２の製造におけると同様の方法を用いて赤色油状物として標記化合物を収率９０％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ７.０（ｄ，１Ｈ）、６.６（ｄ，１Ｈ）、３.１（ｍ，２Ｈ）、２.９（ｍ，１Ｈ）、２.６５（ｍ，４Ｈ）、２.６（ｍ，２Ｈ）、２.４５（ｍ，２Ｈ）、２.１（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｍ，８Ｈ）、１.５（ｍ，６Ｈ）。
【０１１０】
中間体２１
１−[４−(１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−エタノン
１−ナフトールから出発する以外は中間体１４の製造におけると同様の方法を用いて白色固体として標記化合物を収率５４％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ17ＮＯ2 ２６７
【０１１１】
中間体２２
１−[４−(１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体２１（２９.０ｇ、０.１１２ｍｏｌ）のシクロヘキセン（４５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）の混合液中溶液を５０％Ｐｄ(ＯＨ)2（１４ｇ）で処理した。得られた溶液を還流下にて４日間撹拌した。冷却後、該反応混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を蒸発乾固させ、ＣＨ3ＣＮから再結晶させた後、白色固体として標記化合物（２２.０ｇ、０.０８２ｍｏｌ）を収率７３％で得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ17Ｈ19ＮＯ2 ２７０
【０１１２】
中間体２３
２−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−１−オール
中間体２２から出発する以外は中間体１６の製造におけると同様の方法を用いて茶色の固体として標記化合物を定量的収率で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ９.３（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄｄ，１Ｈ）、７.８（ｄｄ，１Ｈ）、７.５（ｍ，３Ｈ）、７.２５（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｍ，３Ｈ）、３.１（ｍ，２Ｈ）、２.９（ｍ，４Ｈ）。
【０１１３】
中間体２４
２−{４−[４−(１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体２３から出発する以外は中間体１９の製造におけると同様の方法を用いてピンク色の固体として標記化合物を収率６１％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ８.３（ｄｄ，２Ｈ）、７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.８（ｍ，３Ｈ）、７.６−７.２（ｍ，４Ｈ）、３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｍ，２Ｈ）、２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｍ，２Ｈ）、１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.８（ｍ，４Ｈ）。
【０１１４】
中間体２５
２−[１−(４−アミノ−ブチル)−ピペリジン−４−イル]−ナフタレン−１−オール
中間体２４から出発する以外は中間体１２の製造におけると同様の方法を用いて黄色固体として標記化合物を収率７９％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ＋ Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ ２９８
【０１１５】
中間体２６
４'−アセチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
４−ヨード−安息香酸エチルエステル１６ｇ（０.０５８ｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液に連続的にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０) ３.３５ｇ（０.０５当量）、Ｎａ2ＣＯ3の２Ｍ溶液６９ｍｌおよび塩化リチウム７.５ｇ（３当量）を添加した。１５分間撹拌した後、４−アセチルフェニルボロン酸１０ｇ（１.０５当量）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を添加した。次いで、該混合物を２４時間還流させた。冷却後、溶媒を蒸発乾固させた。残留物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、有機相を分取し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。溶離液としてＤＣＭを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製した後、粉末として標記化合物（１２.０ｇ、０.０４５ｍｏｌ）を収率７３％で得た。
ＧＣ／ＭＳ： Ｍ＋ Ｃ17Ｈ16Ｏ3 ２６８
【０１１６】
中間体２７
４'−アセチル−ビフェニル−４−カルボン酸
中間体２６（１２.０ｇ、０.０４５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（８５ｍＬ、２当量）を添加し、該反応を１６時間還流させた。冷却後、該反応を真空濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、水洗し、乾燥させて無色の粉末として標記化合物（１０ｇ、０.０４２ｍｏｌ）を収率９３％で得た。
ＧＣ／ＭＳ： Ｍ＋ Ｃ15Ｈ12Ｏ3 ２４０
【０１１７】
中間体２８
１−ベンジル−４−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−メチル−フェニル]−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン
中間体５から出発する以外は中間体９の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率３０％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ ３９３ Ｃ25Ｈ35ＮＯＳｉ
【０１１８】
中間体２９
４−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−メチル−フェニル]−ピリジン
中間体２８から出発する以外は中間体８の製造におけると同様の方法を用いて白色粉末油状物として標記化合物を定量的収率で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ18Ｈ31ＮＯＳｉ ３０５
【０１１９】
中間体３０
２−(４−{４−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−メチル−フェニル]−ピリジン−１−イル}−ブチル)−イソインドール−１,３−ジオン
中間体２９から出発する以外は中間体１１の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率４０％で得、ＭｅＯＨ中にて結晶化させた。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ3Ｓｉ ５０６
【０１２０】
中間体３１
２−{４−[４−(４−メチル−２−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体３０から出発する以外は実施例６の製造におけると同様の方法を用いて黄色結晶として標記化合物を収率９７％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ3 ３９２
【０１２１】
中間体３２
リン酸２−{１−[４−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ブチル]−ピペリジン−４−イル}−５−メチル−フェニルエステルジエチルエステル
中間体３１（０.７５ｇ、１,９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にジエチルシアノホスホネート（０.４３ｍＬ、１.５当量）およびトリエチルアミン（０.７９ｍＬ、３当量）を添加した。該反応をｒｔにて２時間撹拌した。次いで、水を添加し、該反応をデカントした。水性相をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。
黄色油状物として標記化合物（０.７５ｇ、１.４ｍｍｏｌ）を収率７５％で得た。
ＧＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］Ｃ28Ｈ37Ｎ2Ｏ6Ｐ ５２９
【０１２２】
中間体３３
リン酸２−[１−(４−アミノ−ブチル)−ピペリジン−４−イル]−５−メチル−フェニルエステルジエチルエステル
中間体３２から出発する以外は中間体１２の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率７７％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ20Ｈ35Ｎ2Ｏ4Ｐ ３９９
【０１２３】
中間体３４
４−{４−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−メチル−フェニル]−ピリジン−１−イル}−ブチルアミン
中間体３０から出発する以外は中間体１２の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率９６％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ22Ｈ40Ｎ2ＯＳｉ ３７７
【０１２４】
中間体３５
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸(４−{４−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−メチル−フェニル−ピペリジン−１−イル}−ブチル)−アミド
中間体３４から出発する以外は中間体１３の製造におけると同様の方法を用いて白色油状物として標記化合物を収率３６％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ36Ｈ47Ｎ3Ｏ2Ｓｉ ５８２
【０１２５】
中間体３６
２−{４−[４−(４−エチル−２−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体１１から出発する以外は実施例６の製造におけると同様の方法を用いて黄色結晶として標記化合物を定量的収率で得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ3 ４０７
【０１２６】
中間体３７
リン酸２−{１−[４−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ブチル]−ピペリジン−４−イル}−５−エチル−フェニルエステルジエチルエステル
中間体３６から出発する以外は中間体３２の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率８９％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ29Ｈ39Ｎ2Ｏ6Ｐ ５４３
【０１２７】
中間体３８
リン酸２−[１−(４−アミノ−ブチル)−ピペリジン−４−イル]−５−エチル−フェニルエステルジエチルエステル
中間体３７から出発する以外は中間体１２の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率６３％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ21Ｈ37Ｎ2Ｏ4Ｐ ４１３
【０１２８】
実施例１
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(５−メチル−２−ピペリジン−４−イル−フェノール)]−ブチル}−ベンズアミド・塩酸塩
中間体６（３.０ｇ、１５.７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に中間体４（５.４ｇ、１.０当量）を添加した。該反応をｒｔにて３０分間撹拌し、ＡｃＯＨ（１.５当量）を添加した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.２当量）を添加し、該反応を８０℃で２４時間撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、Ｈ2Ｏを添加した。沈殿物を濾過し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で処理し、乾燥させて白色粉末として標記化合物を収率７６％で得た。
融点：２５４℃
元素分析：Ｃ30Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ3（１.４ＨＣｌ）
理論値：Ｃ，６３.０９；Ｈ，６.２５；Ｎ，７.３６。測定値：Ｃ，６３.２６；Ｈ，６.４９；Ｎ，７.４７
【０１２９】
実施例２
酢酸２−(１−{４−[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−メチル−フェニルエステル
実施例１（０.３３ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に過剰の無水酢酸溶液（２ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）を添加した。該反応をｒｔにて１６時間撹拌した。次いで、試薬を減圧下にて蒸発させた。沈殿物を熱Ｅｔ2Ｏで洗浄し、濾過し、乾燥させて無色の粉末として標記化合物を収率８４％で得た。
融点：２１０℃
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］５６２ Ｃ32Ｈ36ＣｌＮ3Ｏ4
【０１３０】
実施例３
リン酸２−(１−{４−[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−メチル−フェニルエステルジエチルエステル
実施例１（０.５０ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）中溶液に過剰のジエチルクロロホスフェート（２,２ｍＬ）を添加した。該反応をｒｔにて３時間撹拌した。次いで、試薬を減圧下にて蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、水洗し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて蒸発させた。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２および９０／１０）を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製した後、イソプロピルエーテルから結晶化させた後、標記化合物を白色固体として収率８３％で得た。
融点：２３０℃
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ+］６５６ Ｃ34Ｈ43ＣｌＮ3Ｏ6Ｐ
【０１３１】
実施例４
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(５−エチル−２−ピペリジン−４−イル−フェノール)]−ブチル}−ベンズアミド・酢酸塩
中間体８から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、ＭｅＯＨから再結晶させた後、白色固体として標記化合物を収率６４％で得た。
融点：２１３℃
元素分析：Ｃ31Ｈ36ＣｌＮ3Ｏ3（１ＣＨ3ＣＯ2Ｈ）
理論値：Ｃ，６９.７８；Ｈ，７.４１；Ｎ，７.１８。測定値：Ｃ，６９.９１；Ｈ，７.４５；Ｎ，７.１６
【０１３２】
実施例５
酢酸２−(１−{４−[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−エチル−フェニルエステル
実施例４から出発する以外は実施例２の製造におけると同様の方法を用い、Ｅｔ2Ｏから結晶化させた後、無色の固体として標記化合物を収率７５％で得た。
融点：１９２〜１９４℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］５７６ Ｃ33Ｈ38ＣｌＮ3Ｏ4
【０１３３】
実施例６
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−ヒドロキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体１３（０.１ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１.２当量）を添加した。該反応をｒｔにて１５分間撹拌した。次いで、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、有機相をデカントし、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。ＭｅＯＨから再結晶させた後、白色結晶として標記化合物（０.０５５ｇ、０.１ｍｍｏｌ）を収率６８％で得た。
融点：２５２℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］４８２ Ｃ31Ｈ35Ｎ3Ｏ2
【０１３４】
実施例７
酢酸２−(１−{４−[(４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−エチル−フェニルエステル
実施例６から出発する以外は実施例２の製造におけると同様の方法を用いて白色粉末として標記化合物を収率７９％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ＋ ５２３ Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ3
【０１３５】
実施例８
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド・塩酸塩
中間体２および２０から出発する以外は中間体１３の製造におけると同様の方法を用い、熱１Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液から塩酸塩を形成させた後、白色結晶として標記化合物を収率５２％で得た。
融点：２６８℃
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ＋ ５５９ Ｃ33Ｈ38ＣｌＮ3Ｏ3
【０１３６】
実施例９
酢酸２−(１−{４−[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル
実施例８から出発する以外は実施例２の製造におけると同様の方法を用いて黄色粉末として標記化合物を収率９９％で得た。
融点：２５４℃
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ＋ ６０１ Ｃ35Ｈ40ＣｌＮ3Ｏ4
【０１３７】
実施例１０
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体２０から出発する以外は中間体１３の製造におけると同様の方法を用い、熱１Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液から塩酸塩を形成させた後、白色粉末として標記化合物を収率４９％で得た。
融点：２５２℃
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ＋ ５０７ Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ2
【０１３８】
実施例１１
酢酸２−(１−{４−[(４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステル
実施例１０から出発する以外は実施例２の製造におけると同様の方法を用いて無色の固体として標記化合物を収率９７％で得た。
融点：１４０〜１５０℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］５５０ Ｃ35Ｈ39Ｎ3Ｏ3
【０１３９】
実施例１２
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド・塩酸塩
中間体２５から出発する以外は実施例８の製造におけると同様の方法を用いて白色粉末として標記化合物を収率５８％で得た。
融点：２７４℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］５５０ Ｃ33Ｈ34Ｎ3Ｏ3Ｃｌ
【０１４０】
実施例１３
酢酸２−(１−{４−[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−ナフタレン−１−イルエステル
実施例１２から出発する以外は実施例２の製造におけると同様の方法を用いて無色の固体として標記化合物を収率９４％で得た。
融点：２４０℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］５９８ Ｃ35Ｈ36Ｎ3Ｏ4Ｃｌ
【０１４１】
実施例１４
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体２５から出発する以外は中間体１３の製造におけると同様の方法を用いて無色の固体として標記化合物を収率５５％で得た。
融点：１３５〜１４０℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］５０４ Ｃ33Ｈ33Ｎ3Ｏ2
【０１４２】
実施例１５
酢酸２−(１−{４−[(４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−ナフタレン−１−イルエステル
実施例１４から出発する以外は実施例２の製造におけると同様の方法を用いて無色の固体として標記化合物を収率７０％で得た。
融点：１１５〜１２０℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］５４６ Ｃ35Ｈ35Ｎ3Ｏ3
【０１４３】
実施例１６
４'−アセチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体２０および２７から出発する以外は中間体１３の製造におけると同様の方法を用い、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０／２０）を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製し、ｉＰｒ2Ｏ中にて結晶化させた後、無色の粉末として標記化合物を収率４９％で得た。
融点：１８０〜１８５℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］５２５ Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ3
【０１４４】
実施例１７
リン酸２−(１−{４−[(４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−メチル−フェニルエステルジエチルエステル
中間体３３から出発する以外は中間体１３の製造におけると同様の方法を用い、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製した後、白色結晶として標記化合物を収率２２％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］６０４ Ｃ34Ｈ42Ｎ3Ｏ5Ｐ
【０１４５】
実施例１８
リン酸モノ−[２−(１−{４−[(４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−メチル−フェニル]エステル
実施例１７（０.０７ｇ、０.１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に０℃にてブロモトリメチルシラン（０.０６ｍＬ、４当量）およびピリジン（１０当量）を添加した。該反応をｒｔにて撹拌し、次いで、６０℃で１時間加熱した。冷却後、水（２ｍＬ）を添加し、該化合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。標記化合物（０.０２ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ）をＥｔ2Ｏから収率３７％で黄色結晶として結晶化させた。
融点：７０℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］５４８ Ｃ30Ｈ34Ｎ3Ｏ5Ｐ
【０１４６】
実施例１９
リン酸２−(１−{４−[(４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステルジエチルエステル
実施例１０（０.１ｇ、０,１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液にＮａＨ（油中６０％分散物）（０.０８０ｇ、１.１当量）を添加した。該反応をｒｔにて１０分間撹拌し、クロロジエチルホスホネート（０.１ｍＬ、４当量）を添加した。該反応をｒｔにて１６時間撹拌し、６０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２および９０／１０）を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製して無色の固体として標記化合物（０.０６５ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を得、ｉＰｒＯ2から収率５７％で結晶化させた。
融点：９０℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］６４５ Ｃ37Ｈ46Ｎ3Ｏ5Ｐ
【０１４７】
実施例２０
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体３５から出発する以外は実施例６の製造におけると同様の方法を用いて白色結晶として標記化合物を収率３４％で得た。
融点：１８４℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］４６８ Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ2
【０１４８】
実施例２１
酢酸２−(１−{４−[(４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボニル)−アミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−メチル−フェニルエステル
実施例２０から出発する以外は実施例２の製造におけると同様の方法を用いて黄色粉末として標記化合物を収率７９％で得た。
融点：１２８〜１３０℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］５１０ Ｃ32Ｈ35Ｎ3Ｏ3
【０１４９】
実施例２２
リン酸２−(１−{４−[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルエステルジエチルエステル
実施例８から出発する以外は実施例１９の製造におけると同様の方法を用いて黄色粉末として標記化合物を収率３６％で得た。
融点：２００℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］６９６ Ｃ37Ｈ47Ｎ3Ｏ6ＣｌＰ
【０１５０】
実施例２３
リン酸２−(１−{４−[４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−ブチル}−ピペリジン−４−イル)−５−エチル−フェニルエステルジエチルエステル
中間体２および３８から出発する以外は中間体１３の製造におけると同様の方法を用いて白色結晶として標記化合物を収率３８％で得た。
融点：１５８〜１６０℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］６７１ Ｃ35Ｈ45ＣｌＮ3Ｏ6Ｐ
【０１５１】
生物学的アッセイ
インビトロアッセイ：
ＬＤＬ−ｒプロモーターおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子を含む構築物を安定にトランスフェクトしたＨｅｐＧ2細胞を９６ウェルプレート中にて５０.０００細胞／ウェルで播いた。１日後、リポタンパク欠乏血清２％を含有するＲＰＭＩ培地中にて２４時間、細胞を化合物と一緒にインキュベートした。化合物を１０-6Ｍ〜１０-9Ｍで試験した。細胞溶解物を調製し、ルシフェラーゼアッセイ系（プロメガ（Promega））によりルシフェラーゼ活性を測定した。対照として未処理細胞を用いてルシフェラーゼ活性の誘発を算出し、各化合物のＥＤ50を測定し、内部標準のＥＤ50と比較した。
【０１５２】
インビボアッセイ：
化合物を、０.５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび５％Ｔｗｅｅｎ ８０と一緒に微粉砕することにより経口投与用に調製した。ハムスターにコレステロール０.２％およびヤシ油１０％を含有する食餌を２週間与えた。次いで、化合物２０〜０.２ｍｇ／ｋｇを１日１回、３日間投与した。Ｂｉｏｍｅｒｉｅｕｘ 酵素キットを使用して超遠心分離（密度１.０６３ｇ／ｍｌ；ＶＬＤＬ／ＬＤＬフラクションおよびＨＤＬフラクションを分取するため）した後に総コレステロール、ＶＬＤＬ／ＬＤＬコレステロール、ＶＬＤＬ／ＬＤＬトリグリセリドおよびＨＤＬ−コレステロールを包含する血漿脂質レベルを測定した。対照として溶媒処置動物を用いてＶＬＤＬ／ＬＤＬコレステロールおよびＴＧ血漿レベルの減少を算出し、各化合物のＥＤ50を測定した。
【０１５３】
生物学的結果
【表２】
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【０１５４】
錠剤組成物
成分（ａ）〜（ｃ）および（ａ）〜（ｄ）をポビドンの溶液を用いて湿式造粒し、次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮することにより、以下の組成物ＡおよびＢを調製することができる。
【０１５５】
組成物Ａ
【表３】
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【０１５６】
組成物Ｂ
【表４】
2004520346.tif 000031
【０１５７】
組成物Ｃ
【表５】
2004520346.tif 000032
【０１５８】
混合した成分を直接圧縮することにより、以下の組成物ＤおよびＥを調製することができる。組成物Ｅにおいて使用されるラクトースは直接圧縮タイプのものである。
【０１５９】
組成物Ｄ
【表６】
2004520346.tif 000033
【０１６０】
組成物Ｅ
【表７】
2004520346.tif 000034
【０１６１】
組成物Ｆ（徐放性組成物）
【表８】
2004520346.tif 000035
成分（ａ）〜（ｃ）をポビドンの溶液を用いて湿式造粒し、次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮することにより、該組成物を調製することができる。
【０１６２】
組成物Ｇ（腸溶性錠剤）
酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオンポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ）のような腸溶性ポリマー２５ｍｇ／錠剤で錠剤を被覆することにより、組成物Ｃの腸溶性錠剤を調製することができる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ以外のこれらのポリマーは、また、適用している間または貯蔵中の膜クラッキングを防止するために可塑剤を１０％（使用するポリマーの重量に対する）含むべきである。適当な可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
【０１６３】
組成物Ｈ（腸溶性徐放性錠剤）
酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオンポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ）のような腸溶性ポリマー５０ｍｇ／錠剤で錠剤を被覆することにより、組成物Ｆの腸溶性錠剤を調製することができる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ以外のこれらのポリマーは、また、適用している間または貯蔵中の膜クラッキングを防止するために可塑剤を１０％（使用するポリマーの重量に対する）含むべきである。適当な可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
【０１６４】
（ii）カプセル組成物
組成物Ａ
上記組成物Ｄの成分を混合し、得られた混合物をツーパートハードゼラチンカプセルに充填することによりカプセル剤を調製することができる。同様に組成物Ｂ（下記）を調製することができる。
【０１６５】
組成物Ｂ
【表９】
2004520346.tif 000036
【０１６６】
組成物Ｃ
【表１０】
2004520346.tif 000037
マクロゴール４０００ ＢＰを溶融し、該溶融物中に活性成分を分散させ、それをツーパートハードゼラチンカプセルに充填することによりカプセル剤を調製することができる。
【０１６７】
組成物Ｄ
【表１１】
2004520346.tif 000038
レシチンおよび落花生油中に活性成分を分散させ、該分散物を弾性ソフトゼラチンカプセルに充填することによりカプセル剤を調製することができる。
【０１６８】
組成物Ｅ（徐放性カプセル剤）
【表１２】
2004520346.tif 000039
該徐放性カプセル組成物を以下のようにして調製することができる。混合した成分（ａ）〜（ｃ）を、押出機を用いて押出し、次いで、球形化し、押出物を乾燥させる。該乾燥ペレットを徐放性膜（ｄ）で被覆し、ツーパートハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１６９】
組成物Ｆ（腸溶性カプセル剤）
【表１３】
2004520346.tif 000040
該腸溶性カプセル組成物を以下のようにして調製することができる。混合した成分（ａ）〜（ｃ）を、押出機を用いて押出し、次いで、球形化し、押出物を乾燥させる。該乾燥ペレットを可塑剤（ｅ）を含有する腸溶性膜（ｄ）で被覆し、ツーパートハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１７０】
組成物Ｇ（腸溶性徐放性カプセル剤）
酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオンポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ）のような腸溶性ポリマー５０ｍｇ／カプセルで徐放性ペレットを被覆することにより、組成物Ｅの腸溶性カプセル剤を調製することができる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ以外のこれらのポリマーは、また、適用している間または貯蔵中の膜クラッキングを防止するために可塑剤を１０％（使用するポリマーの重量に対する）含むべきである。適当な可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
【０１７１】
（iii）静脈注射組成物
【表１４】
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３５〜４０℃でリン酸緩衝液の大部分に活性成分を溶解し、次いで、容量を調整し、滅菌微孔性フィルターで１０ｍｌの滅菌ガラスバイアル（１型）中に濾過し、滅菌クロージャーおよびオーバーシールで密封する。
【０１７２】
（iv）筋肉注射組成物
【表１５】
2004520346.tif 000042
グリコフロールに活性成分を溶解する。次いで、ベンジルアルコールを添加し、溶解し、３ｍｌになるまで水を添加する。次いで、該混合物を滅菌微孔性フィルターで濾過し、３ｍｌの滅菌ガラスバイアル（１型）中に密封する。
【０１７３】
（ｖ）シロップ組成物
【表１６】
2004520346.tif 000043
精製水の一部に安息香酸ナトリウムを溶解し、ソルビトール溶液を添加した。活性成分を添加し、溶解する。得られた溶液をグリセロールと混合し、次いで、精製水で望ましい容量に調整する。
【０１７４】
（vi）坐剤組成物
【表１７】
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５分の１のＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５を最高４５℃の蒸気ジャケットパン中にて溶融する。活性成分を２００ｌｍシーブで篩にかけ、カッティングヘッドを装着したＳｉｌｖｅｒｓｏｎを使用して滑らかな分散物になるまで混合しながら該溶融基剤に添加する。該混合物を４５℃に維持しながら、該懸濁液に残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５を添加し、確実に均一な混合物になるまで撹拌する。次いで、全懸濁液を２５０ｌｍのステンレス鋼スクリーンに通し、撹拌を続けながら、４０℃に冷却する。３８〜４０℃の温度で、該混合物のアリコート２.０２ｇを適当なプラスチック製の型に充填し、該坐剤を室温に冷却する。
【０１７５】
（vii）膣坐剤組成物
【表１８】
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上記成分を直接混合し、得られた混合物を圧縮することにより膣坐剤を調製する。
【０１７６】
（viii）経皮組成物
【表１９】
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活性成分およびアルコールＵＳＰをヒドロキシエチルセルロースと一緒にゲル化し、表面積１０ｃｍ2の経皮装置中に包装する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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