(57)【要約】（ａ）選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を、ガム類、ポリペプチド類、天然および加工でんぷん類、セルロース系物質、アルギン酸およびそれらの塩、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート類、ケイ酸塩類およびベントナイト類から選択される結合剤と共に湿潤顆粒化するステップ、および（ｂ）成形性の低い糖類を薬剤と混合するステップを含み、上述のステップ（ａ）および（ｂ）を、任意の順または同時に行い、結果として顆粒を形成する、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の経口速溶性組成物の調製方法を提供する。この方法は、さらに任意で（ｃ）少なくとも１つの潤滑剤、甘味剤、香料添加剤と顆粒を混合し、錠剤ブレンドを形成するステップ、および（ｄ）錠剤ブレンドを圧縮し、経口速溶性錠剤を形成するステップを含む。またかかる方法で調製する組成物も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口速溶性薬剤組成物の調製方法であって、（ａ） 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を、ガム剤、ポリペプチド類、天然および加工でんぷん類、セルロース系物質、アルギン酸およびそれらの塩、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート類、ケイ酸塩類およびベントナイト類から選択される結合剤と共に湿潤顆粒化するステップ、および（ｂ）成形性の低い糖類を薬剤と混合するステップを含み、上述のステップ（ａ）および（ｂ）を、任意の順または同時に行い、結果として顆粒を形成する前記方法。
【請求項２】
前記ステップ（ｂ）を、前記ステップ（ａ）より前に、または同時に行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が、Ｒ３がメチルまたはアミノ基、Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルまたはアルコキシ基、ＸがＮまたはＲ５が水素またはハロゲンであるＣＲ５、ならびにＹおよびＺが、非置換または一箇所以上をオキソ、ハロ、メチルまたはハロメチル基で置換した５から６員環の隣接する原子を定める、独立した炭素または窒素原子である化学式：
【化１】
2004506681.tif 000009
の化合物；またはかかる化合物のプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
５から６員環が、一箇所だけ置換したシクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソキサゾールおよびピリジン環から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸および２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤がセレコキシブである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤がバルデコキシブである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が、組成物の約０．１から約６０重量％の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が、組成物の約２０から約６０重量％の総量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
成形性の低い糖類が、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロースおよびキシリトールから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
成形性の低い糖類が粉末等級のマンニトールである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
成形性の低い糖類が、組成物の約１０から約９０重量％の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
さらに、（ｃ） 潤滑剤、甘味剤、香料添加剤のうち少なくとも１つと前記顆粒を混合し、錠剤ブレンドを形成するステップ；および（ｄ）錠剤ブレンドを圧縮し、経口速溶性錠剤を形成するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記圧縮ステップ（ｄ）において、硬度が約１から約１０ｋｐの錠剤が得られるようにパラメータを設定する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれかの方法によって調製される経口速溶性薬剤組成物。
【請求項１６】
成形性の低い糖類、ならびにガム類、ポリペプチド類、天然および加工でんぷん類、セルロース系物質、アルギン酸およびそれらの塩、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート類、ケイ酸塩類およびベントナイト類から選択される結合剤を含むマトリクスに分散させた、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む経口速溶性組成物。
【請求項１７】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が、Ｒ３がメチルまたはアミノ基、Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルまたはアルコキシ基、ＸがＮまたはＲ５が水素またはハロゲンであるＣＲ５、ならびにＹおよびＺが、非置換または一箇所以上をオキソ、ハロ、メチルまたはハロメチル基で置換した５から６員環の隣接する原子を定める、独立した炭素または窒素原子である化学式：
【化２】
2004506681.tif 000010
の化合物；またはかかる化合物のプロドラッグである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
５から６員環が、一箇所だけ置換したシクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソキサゾールおよびピリジン環から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸および２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンから選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤がセレコキシブである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤がバルデコキシブである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２２】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が、組成物の約０．１から約６０重量％の量で存在する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２３】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が、組成物の約２０から約６０重量％の総量で存在する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２４】
成形性の低い糖類が、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロースおよびキシリトールから選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２５】
成形性の低い糖類が粉末等級のマンニトールである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２６】
成形性の低い糖類が、組成物の約１０から約９０重量％の量で存在する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２７】
錠剤である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２８】
標準的なインビトロ崩壊検査において、約３０から約３００秒以内で崩壊する、請求項２７に記載の錠剤。
【請求項２９】
被験者の口内に置いた後、約５から約６０秒以内で崩壊する、請求項２７に記載の錠剤。
【請求項３０】
請求項１６に記載の組成物の、被験対象への経口投与を含む、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤での治療が望ましい、哺乳類被験対象の病状および疾患の治療方法。
【請求項３１】
上述の哺乳類被験対象が人の被験者である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
さらに、オピオイド類および他の鎮痛剤から選択される１つ以上の薬剤との組み合わせ治療を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
さらに、コデイン、メペリジン、モルヒネ、およびそれらの誘導体から選択されるオピオイド化合物との組み合わせ治療を含む、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、経口的に送達できる選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含有する薬剤組成物、かかる組成物の調製方法、必要とする被験者にかかる組成物を経口投与することを含む治療方法、および薬剤製造におけるかかる組成物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
数々の化合物が、治療学的および／または予防学的に有用な選択的シクロオキシゲナーゼ−２の阻害効果を持つと報告されており、特定のシクロオキシゲナーゼ−２が関与する疾患、または一般的なかかる疾患の治療または予防において有用性があるとして開示されている。かかる化合物には、例えば、以下セレコキシブ（Ｉ）ともいう化合物４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドおよび、以下デラコキシブ（ＩＩ）ともいう化合物４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ ベンゼンスルホンアミドを含む、タリー他への米国特許番号５，７６０，０６８で報告されるような、多数の置換ピラゾリルスルホンアミド類がある。
【０００３】
【化３】
2004506681.tif 000002
【０００４】
【化４】
2004506681.tif 000003
治療学的および／または予防学的に有用な選択的シクロオキシゲナーゼ−２の阻害効果を持つと報告される他の化合物として、例えば、以下バルデコキシブ（ＩＩＩ）ともいう化合物４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドを含む、タリー他への米国特許番号５，６３３，２７２で報告されるような、置換イソキサゾリルベンゼンスルホンアミド類がある。
【０００５】
【化５】
2004506681.tif 000004
さらに、治療学的および／または予防学的に有用な選択的シクロオキシゲナーゼ−２の阻害効果を持つと報告される他の化合物として、例えば、以下ロフェコキシブ（ＩＶ）ともいう化合物３−フェニル−４−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンを含む、デュシャーム他への米国特許番号５，４７４，９９５で報告されるような、置換（メチルスルフォニル）フェニルフラノン類がある。
【０００６】
【化６】
2004506681.tif 000005
ベレー他への米国特許番号５，９８１，５７６は、さらに選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として有用といわれる、３−（１−シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンおよび３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンを含む、一連の（メチルスルフォニル）フェニルフラノン類を開示する。
【０００７】
デュベ他への米国特許番号５，８６１，４１９は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として有用といわれる、例えば、以下エトリコキシブ（Ｖ）ともいう化合物５−クロロ−３−（４−メチルスルフォニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンを含む、置換ピリジン類を開示する。
【０００８】
【化７】
2004506681.tif 000006
欧州特許出願番号０ ８６３ １３４は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として有用といわれる、化合物２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンを開示する。
【０００９】
カーター他への米国特許番号６，０３４，２５６は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として有用といわれる、化合物（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（ＶＩ）を含む、一連のベンゾピラン類を開示する。
【００１０】
【化８】
2004506681.tif 000007
国際特許公開番号ＷＯ ００／２４７１９は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として有用といわれる、化合物２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンを含む、置換ピリダジノン類を開示する。
【００１１】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の調剤組成物、特に嚥下容易な組成物の必要性がある。嚥下容易な薬物送達系は、特に高齢者、幼児および従来の経口製剤の嚥下が困難である他の患者群といった集団に対し、従来の投薬形態以上に多くの利益をもたらし得る。
【００１２】
錠剤、ピルまたはカプセルといった一般的な経口投薬形態は、通常水で嚥下しなければならない。嚥下力の弱い小児および高齢患者の多くは、かかる投薬形態の嚥下を嫌がったり、できなかったりする。
【００１３】
粉末および顆粒は、さらに一般的に使用される経口投薬形態である。しかしながらこれらの製剤は、口腔に残る傾向があるため、完全に嚥下するのが困難な可能性がある。粉末投薬形態で服用した患者が、粉末による窒息感を受けたり、義歯下に顆粒がとどまり、痛みまたは不快を感じたりする場合があるだろう。また粉末および顆粒は、一般的に包みを裂くか破るかしなければ使用できず、高齢患者が行うのは困難な作業であることが多い。
【００１４】
さらに、粉末および顆粒投薬形態は、一般的に適量の水または他の液体キャリヤーで、摂取前に希釈しなければならないため、服用するのに不便である。これは特に、痛みを速く軽減するために投薬が必要な場合、水は一日中必ずしもすぐ手に入るとは限らないため問題である。その上、液体中で溶解または懸濁後に服用する粉末または顆粒は、失禁に苦しむ高齢患者にとっては、就寝前に比較的大量の液体ベースの薬剤を服用すると、夜に排尿の問題に直面するかもしれないため、困難である可能性がある。
【００１５】
シロップおよびエリキシルは、一般に使用されるまた別の経口投薬形態である。しかし、高齢患者および正確な量を測るのが困難な人は、適切な投与量の服用はできない可能性があり、投与の度に援助が必要である。
【００１６】
本願に参考文献として組み込まれる国際特許公開番号ＷＯ ００／３２１８９は、種々のセレコキシブ経口用製剤を開示する。しかし、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含有する組成物の嚥下容易な製剤は開示されていない。
【００１７】
拡大する高齢者人口に照らせば、高齢患者が製剤を自分で投与し摂取するのに便利なように、年齢に関わる適応を行うため、安全、有効、嚥下容易な医薬品の開発が非常に重要になりつつある。
【００１８】
本願に参考文献として組み込まれる米国特許番号５，５７６，０１４は、成形性の低い糖類を成形性の高い糖類と共に顆粒化し、顆粒を形成してから成形物に圧縮するという、湿潤顆粒化法で調製した、口腔内で溶ける圧縮成形物を開示する。結果として得られる成形物は、薬剤を取り込むことができ、口腔内で即座に崩壊し溶解するが、製造および流通の間に壊れることのない充分な硬度を維持すると言われる。米国特許番号５，５７６，０１４の圧縮成形物は、通常一般的に糖類であるキャリヤー物質と関連して、急速に崩壊し、通常唾液に含まれる以外の水分は必要とせずに、口内で急速に薬剤が溶解または分散する「速溶性錠剤」として知られる一種の投薬形態である。かかる錠剤に調剤された薬剤は、嚥下容易である。
【００１９】
ここで使用する「速溶性」という用語は、被験者への経口投与において、口内で崩壊し、その結果薬剤が通常は微粒子の形で解放され、嚥下によって胃腸管への入り口に達し、その後吸収されるようなキャリヤーの形成するマトリクスに、活性化した物質または薬剤が、分配または分散される錠剤のような組成物について用いられる。「口内」という用語は、口の内部全体を含み、口腔（口内の歯と歯茎より前の部分）だけでなく、舌下および舌上の空間も含む。
【００２０】
治療有効性のために大量投与が必要な薬剤に関しては、治療線量を与えるのに必要な速溶性錠剤の大きさが、制限要因となるかもしれない。錠剤の大きさを小さくするためには、定められた製剤中の薬剤装填を増やすことができる。しかしながら、典型的な速溶性錠剤は、錠剤中の活性化した物質の相対量が増加するにつれて、少なくとも幾分かは、急速に溶解および／または崩壊するキャリヤーの量がそれに付随して減少するため、すばやく崩壊するという性質を失い始める。代わりに、薬剤装填の低い錠剤を用いるとすると、複数個飲まなければならず、患者にとっては不便で服用が順守されなくなる結果となりうる。
【００２１】
しかしながら選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、速溶性錠剤のような製剤としては、いくつかの課題を与える。例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、エトリコキシブおよびロフェコキシブを含む選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害化合物の多くは、水性媒体中での溶解度が極めて低い。さらに、例えばセレコキシブなど、比較的大量に投与しなければならないものもある。セレコキシブはまた、静電性および凝集性、低いかさ密度、低い圧縮性、および流動性の悪さといった特異な物理的および化学的性質の結果として、問題を提起する。少なくとも幾分かは、これらの性質のために、セレコキシブ結晶は、混合中に分離して凝集する傾向があり、その結果、望ましくない大きな不溶性のセレコキシブ組織体を含む、均一でない混合組成物となる。
【００２２】
セレコキシブのような、溶解度の低い選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の、口内ですばやく完全に崩壊するために望ましい混合物の均一性をもつ、速溶性製剤を提供することは、本技術における非常に望ましい進歩であろう。
【００２３】
発明の要約
本発明に従い、（ａ） 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を、ガム類、ポリペプチド類、天然および加工でんぷん類、セルロース系物質、アルギン酸およびそれらの塩、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート類、ケイ酸塩類およびベントナイト類から選択される結合剤と共に湿潤顆粒化するステップ、および（ｂ）成形性の低い糖類を薬剤と混合するステップを含み、上述のステップ（ａ）および（ｂ）を、任意の順または同時に行い、結果として顆粒を形成する、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の経口速溶性組成物の調製方法をここに提供する。
【００２４】
ここで糖類に適用した「成形性の低い」という用語は、上記の米国特許番号５，５７６，０１４に従い、１０から５０ｋｇ／ｃｍ２の圧力下で、直径８ｍｍのパンチを使用して１５０ｍｇの糖類を錠剤にする際、一般に２ｋｐより小さい硬度を示す糖類について言及する。このように、ここで要求される成形性の低い糖類は、例えば、その開示が参考文献として組み込まれる、カンカリ他への米国特許番号６，０２４，９８１で定義される「非直接圧縮糖」であって良い。特に成形性の低い糖類は、典型的に微粒子サイズ、例えば粒子の平均サイズが約１０μｍから約８０μｍであり、事前に顆粒化しない。上記の米国特許番号６，０２４，９８１は、糖の粒子サイズを小さくすると圧縮性および流動性が減少することは、薬剤業界では周知であると開示している。すべての糖類が、微粒子サイズであったとしても、必ずしも「非直接圧縮糖類」またはここで要求される成形性の低い糖類であるとは限らない。成形性の低い糖類の例として、少なくとも事前に顆粒化することなく微粒子の形態である場合、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、キシリトール、などがあげられる。
【００２５】
現在の好ましい態様において、本発明の方法は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の成形性の低い糖類との湿潤顆粒化法、およびここに指定する結合剤を含む。
【００２６】
もう一つの態様において、本発明の方法は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を、成形性の低い糖類と混合するステップ、続いて、結果として得られるブレンドを、ここに指定する結合剤と湿潤顆粒化するステップを含む。
【００２７】
さらにもう一つの好ましい態様において、本発明の方法は、成形性の低い糖類をここに指定する結合剤と湿潤顆粒化して第１種の顆粒を得ること、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤をここに指定する結合剤と共に湿潤顆粒化して第２種の顆粒を得ること、および上述の第１種および第２種の顆粒を混合することを含む。
【００２８】
本発明の特に好ましい方法はさらに、固形投薬形態、例えば経口速溶性錠剤を製造するために、上記で要約したいづれかの方法で調製し、湿潤顆粒化、例えば流動床顆粒化した組成物を圧縮するステップを含む。
【００２９】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を、成形性の低い糖類、ならびにガム類、ポリペプチド類、天然および加工でんぷん類、セルロース系物質、アルギン酸およびそれらの塩、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート類、ケイ酸塩類およびベントナイト類から選択される結合剤を含むマトリクスに分散させた、経口速溶性組成物もまた、本発明の態様である。本態様の好ましい組成物は、経口速溶性錠剤である。さらなる態様は、経口速溶性組成物、例えば、ここに記載する方法によって調製した経口速溶性錠剤である。
【００３０】
本発明の好ましい錠剤は、（例えば、米国薬局法２４（２０００）、テストＮｏ．７０１に従って実施する）標準的なインビトロ崩壊検査で、配置後約３０秒から約１５０秒以内に崩壊し、および／または被験者の口内に配置後約５秒から約６０秒以内に崩壊する。好ましくは、かかる錠剤は約１ｋｐから約１０ｋｐの硬度を持つ。
【００３１】
本発明の方法は、少なくとも上記に示すいくつかの問題を驚くほど有効な方法で解決するために見つけられた。このように本技術の重要な進歩において、水溶性の低い選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、新規で嚥下容易な速溶性製剤として、ここに提示される。本発明の方法での際立った利点は、例えばセレコキシブのように比較的大量投与が必要な薬剤であっても、水溶性が低いシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含有する経口速溶性錠剤が、流動床顆粒化および圧縮によって調製できることである。これらの経口速溶性錠剤は、これまでに存在しない選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の投薬形態で、効率よく製造でき、便利で嚥下容易である。
【００３２】
また本発明により、治療および／または予防上における本発明の組成物の使用方法、および薬剤を調製するための本発明の組成物の使用方法が提供される。本発明の他の特徴は、一部は明白であり一部は以下に指摘する。
【００３３】
発明の詳細な説明
本発明は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の口内で崩壊する薬剤組成物、すなわち経口速溶性組成物の調製方法を提供する。かかる方法は、ガム類、ポリペプチド類、天然および加工でんぷん類、セルロース系物質、アルギン酸およびそれらの塩、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート類、ケイ酸塩類およびベントナイト類から選択される結合剤と共に、薬剤を湿潤顆粒化するステップ、および成形性の低い糖類を薬剤と混合するステップを含む。湿潤顆粒化ステップおよび混合ステップは、任意の順または同時に行い、顆粒を形成する。かかる方法により調製した組成物は、本発明の態様を示す。
【００３４】
本発明のさらなる態様は、成形性の低い糖類、ならびにガム類、ポリペプチド類、天然および加工でんぷん類、セルロース系物質、アルギン酸およびそれらの塩、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート類、ケイ酸塩類およびベントナイト類から選択される結合剤を含有するマトリクスに分散される、水溶性の低い選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含有し、口内で崩壊する薬剤組成物である。本態様において、組成物の調製方法は、薬剤が記載どおりマトリクスに分散される限り重要ではない。
【００３５】
本発明の方法および組成物は、水溶性が約１ｍｇ／ｍｌより低い選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害化合物に対し、特に有用である。とりわけ、本発明の方法および組成物は、Ｒ３がメチルまたはアミノ基、Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルまたはアルコキシ基、ＸがＮまたはＲ５が水素またはハロゲンであるＣＲ５、ならびにＹおよびＺが、非置換または一箇所以上をオキソ、ハロ、メチルまたはハロメチル基で置換した５から６員環の隣接する原子を定める、独立した炭素または窒素原子である化学式（ＶＩＩ）：
【００３６】
【化９】
2004506681.tif 000008
の化合物に適している。好ましい５から６員環は、一箇所だけ置換したシクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソキサゾールおよびピリジン環である。
【００３７】
実例として、本発明の方法および組成物は、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸および２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンに適しており、特にセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブに適しており、より一層セレコキシブおよびバルデコキシブに適している。
【００３８】
本発明は、ここでは特にセレコキシブに関して説明し、ここに記載する方法および組成物におけるセレコキシブのすべてまたは一部を、必要に応じて、他の任意の、水溶性の低い選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害化合物に置き換えられることが理解されるであろう。
【００３９】
本発明の方法および組成物で使用するセレコキシブは、それ自体周知の方法、例えばタリー他への米国特許番号５，４６６，８２３、またはＺｈｉ ＆ Ｎｅｗａｚへの米国特許番号５，８９２，０５３に記載の方法で、調製することができる。他の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、上記の米国特許番号５，６３３，２７２のバルデコキシブの場合、および上記の米国特許番号５，４７４，９９５のロフェコキシブの場合は、かかる薬剤を開示する特許公報に記載の方法を含む、それ自体周知の方法で調製できる。
【００４０】
本発明のセレコキシブ組成物は、好ましくは１日投与量に、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、より好ましくは約２５ｍｇから約４００ｍｇ、最も好ましくは約５０ｍｇから約２００ｍｇのセレコキシブを含む。
【００４１】
他の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤に対して、１日投与量は、かかる薬剤が治療上有効であると知られる範囲であってよい。好ましくは、１日投与量は、すぐ上に示した範囲のセレコキシブの１日投与量と、治療上同等量を提供する範囲である。
【００４２】
本発明のセレコキシブ組成物の投薬単位は、一般に約１０ｍｇから約４００ｍｇのセレコキシブ、例えば１０、２０、３７．５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０または４００ｍｇのセレコキシブを含有する。より好ましい投薬単位形態は、約５０ｍｇから約２００ｍｇのセレコキシブを含有する。指定された１日投与量を達成するための、望ましい投与間隔に適応するため、特定の投薬単位を選択することができる。投与する組成物の投薬単位形態の量、および状態または疾患の治療のための投薬計画は、被験者の年齢、体重、性別および病状、状態および疾患の重症度、投与経路および間隔、ならびに選ばれた特定の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む、種々の要素に依存しており、このように幅広く異なるであろう。しかしながら、ほとんどの目的に対し、１日１回または１日２回の投薬計画で望ましい治療効果が得られると考えられる。
【００４３】
セレコキシブ組成物において、セレコキシブは組成物中に約１重量％の最小濃度で存在することができ、好ましくは約４重量％、より好ましくは約１０重量％、さらにより好ましくは約２０重量％である。選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が、セレコキシブより少ない投薬量で治療上有効である場合、最小濃度はすぐ上に示したセレコキシブの濃度より低くても良い。例えばバルデコキシブの場合、薬剤は約０．１重量％の最小濃度で存在できる。セレコキシブは組成物中に、約６０重量％、より一般的には約５０重量％の最大濃度で存在できる。
【００４４】
このように、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、一般に組成物の約０．１から約６０重量％の量、より好ましくは約１から約６０重量％の量、さらにより好ましくは約４から約６０重量％の量、さらにより好ましくは約１０から約６０重量％の量、そして最も好ましくは約２０から約６０重量％、例えば約５０重量％で存在する。
【００４５】
本発明の組成物は、炎症、痛みおよび／または発熱を特徴とする疾患を含むがそれに限らない、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）が関与する非常に幅広い疾患の治療および予防に有用である。かかる組成物は抗炎症剤として、例えば関節炎の治療に特に有用であり、さらに利点として、ＣＯＸ−１に対しＣＯＸ−２への選択性を欠く従来の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）よりも、有害な副作用が極めて少ない。特にかかる組成物は、従来のＮＳＡＩＤｓ組成物と比較して、上部消化管の潰瘍および出血を含む、胃腸の中毒症状および胃腸の炎症に対する潜在性を減少させ、体液鬱滞および高血圧症の悪化につながる、腎機能の低下といった腎臓における副作用に対する潜在性を減少させ、血小板機能の抑制を含む出血時間に対する影響を減少させ、またアスピリン過敏症で喘息を持った被験者の喘息発作の誘発能力を低下させる可能性がある。このように選択的ＣＯＸ−２阻害剤を含む本発明の組成物は、従来のＮＳＡＩＤｓに対する代替物として、特に有用であり、かかるＮＳＡＩＤｓは、例えば消化器官潰瘍、胃炎、局所的腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の患者、または胃腸障害；低プロトロンビン血症、血友病または他の出血障害といった、貧血を含む胃腸の出血、凝固疾患；腎臓病の再発歴のある患者；または術前患者や抗凝血剤摂取患者には禁忌である。
【００４６】
かかる組成物は、関節リウマチ、椎骨関節炎、痛風性関節炎、骨関節炎、組織的エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含むが、それらに限定されない関節炎疾患の治療に有用である。
【００４７】
かかる組成物はまた、喘息、気管支炎、生理痛、予定日前の陣痛、腱炎、滑液包炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウィルス伝染、ＨＩＶ誘発アポトーシスを含むアポトーシス、腰痛、肝炎を含む肝疾患、乾癬、湿疹、にきび、火傷、皮膚炎、および日焼けを含む紫外線による被害といった皮膚に関連する症状、ならびに白内障手術または屈折矯正手術といった眼科手術後の炎症を含む術後の炎症の治療にも有用である。
【００４８】
かかる組成物は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎といった胃腸の症状の治療に有用である。
かかる組成物は、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、硬皮症、リウマチ熱、１型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、脳水腫を含む外傷後に起こる腫れ、心筋虚血などの疾病における炎症の治療に有用である。
【００４９】
かかる組成物は、網膜炎、強膜炎、上強膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、羞明といった眼病、および眼組織の急性損傷の治療に有用である。
かかる組成物は、ウィルス感染および嚢胞性線維症に関連するものなど肺の炎症の治療、および骨粗鬆症に関連するものなど骨吸収の治療に有用である。
【００５０】
かかる組成物は、アルツハイマー病を含む皮質痴呆、神経変性、ならびに脳梗塞、虚血、および外傷に起因する中枢神経系の損傷といった、一部の中枢神経系疾患の治療に有用である。本文脈における「治療」という用語は、アルツハイマー病、血管性痴呆、多発脳梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール痴呆および老人性痴呆を含む痴呆の部分的または全体的な抑制を含む。
【００５１】
かかる組成物は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素性ショック症候群および肝疾患の治療に有用である。
かかる組成物は、術後疼痛、歯痛、筋肉痛、および癌に起因する痛みを含むがそれらに限定されない痛みの治療に有用である。例えば、かかる組成物は、リウマチ熱、インフルエンザおよび風邪を含む他のウィルス感染、腰痛および頸痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および筋違い、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節リウマチを含む関節炎、変形性関節疾患（変形性関節症）、痛風および強直性脊椎炎、滑液包炎、火傷、ならびに外科および歯科手術に付随する外傷を含むさまざまな状態の痛み、発熱および炎症の緩和に有用である。
【００５２】
かかる組成物は、被験者の炎症に関連する心臓血管疾患の治療および予防に有用であるが、それに限らない。かかる組成物は、血管疾患、冠動脈疾患、動脈瘤、血管性拒絶反応、動脈硬化、心臓移植アテローム性動脈硬化を含むアテローム性動脈硬化、心筋梗塞、塞栓症、脳梗塞、静脈血栓症を含む血栓症、不安定アンギナを含むアンギナ、冠動脈血小板炎症、クラミジア誘発炎症を含む細菌誘発炎症、ウィルス誘発炎症、および冠動脈バイパス手術、血管形成術を含む血管再開通術、ステント留置、動脈内膜切除、または動脈、静脈および毛細血管に関係している他の侵襲的処置を含む血管移植といった外科手術に関連する炎症の治療および予防に有用である。
【００５３】
かかる組成物は、例えば腫瘍の血管新生を阻害するといった、被験者の血管形成に関連する疾患の治療に有用だが、それに限らない。かかる組成物は、転移を含む腫瘍形成；角膜移植片拒否反応、眼の新血管形成、損傷または感染後の新血管形成を含む網膜新血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、水晶体後線維増殖症、および血管新生緑内障を含む緑内障といった眼科症状；胃潰瘍といった潰瘍性疾患；乳児血管腫を含む血管腫、鼻咽頭血管線維腫および阻血性骨壊死といった、病的だが悪性でない症状；ならびに子宮内膜症といった女性生殖組織の疾患の治療に有用である。
【００５４】
かかる組成物は、癌、例えば結腸直腸癌、脳腫瘍、骨肉腫、基底細胞癌といった上皮細胞に由来する腫瘍形成（上皮癌）、腺癌、口唇癌といった胃腸癌、口癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、扁平上皮細胞および基底細胞癌といった皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、その他身体全体の上皮細胞に影響すると知られる癌を含む良性および悪性の腫瘍／腫瘍形成の予防または治療に有用である。本発明の組成物が、その治療に特に有用であると考えられる腫瘍形成は、胃腸癌、バレット食道、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌および扁平上皮細胞および基底細胞癌といった皮膚癌である。本発明の組成物は、放射線治療によって生じる線維症の治療にも使用できる。かかる組成物は、腺腫様ポリポーシス（ＦＡＰ）を持つ被験者を含む、腺腫様ポリープを持つ被験者の治療に使用できる。さらにかかる組成物は、ＦＡＰの危険性がある患者にポリープが形成されるのを予防するために使用できる。
【００５５】
かかる組成物は、収縮性プロスタノイドの合成を妨げることで、プロスタノイドが誘発する速やかな筋肉収縮を阻害し、従って月経困難症、早産、喘息および好酸球に関連する疾患の治療に使用できる。これらはまた、特に閉経後の女性における骨量減少の低下（つまり骨粗鬆症の治療）および緑内障の治療にも使用できる。
【００５６】
好ましくは、本発明の組成物は、リウマチ関節炎および変形性関節症の治療、一般的な疼痛処理（特に口腔外科手術後の痛み、一般的な手術後の痛み、整形外科手術後の痛み、および変形性関節症の激しい痛み）、アルツハイマー病の治療、および結腸癌の化学予防に使用する。
【００５７】
リウマチ関節炎および変形性関節症の治療に対し、本発明の組成物は、１日投与量として約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約６００ｍｇ、より好ましくは約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、さらにより好ましくは約１７５ｍｇから約４００ｍｇ、例えば約２００ｍｇのセレコキシブを投与するために使用できる。セレコキシブの１日量、体重１ｋｇ当たり約０．７から約１３ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約１．３から約８ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり約２から約６．７ｍｇ、さらにより好ましくは体重１ｋｇ当たり約２．３から約５．３ｍｇ、例えば体重１ｋｇ当たり約２．７ ｍｇは、本発明の組成物で投与するのが一般には適切である。１日量は、１日１から約４回の投薬、好ましくは１日１または２回の投薬で投与することができる。
【００５８】
アルツハイマー病および癌の治療に対し、本発明の組成物は、１日投与量として約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約８００ｍｇ、より好ましくは約１５０ｍｇから約６００ｍｇ、さらにより好ましくは約１７５ｍｇから約４００ｍｇ、例えば約４００ｍｇのセレコキシブを投与するために使用できる。セレコキシブの１日量、体重１ｋｇ当たり約０．７から約１３ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約１．３から約１０．７ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり約２から約８ｍｇ、さらにより好ましくは体重１ｋｇ当たり約２．３から約５．３ｍｇ、例えば体重１ｋｇ当たり約５．３ ｍｇは、本発明の組成物で投与するのが一般には適切である。１日量は、１日１から約４回の投薬、好ましくは１日１または２回の投薬で投与することができる。
【００５９】
疼痛処理に対し、一般的に、また特に頭痛および片頭痛の治療および予防として、本発明の組成物は、１日投与量として約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約６００ｍｇ、より好ましくは約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、さらにより好ましくは約１７５ｍｇから約４００ｍｇ、例えば約２００ｍｇのセレコキシブを投与するために使用できる。セレコキシブの１日量、体重１ｋｇ当たり約０．７から約１３ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約１．３から約８ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり約２から約６．７ｍｇ、さらにより好ましくは体重１ｋｇ当たり約２．３から約５．３ｍｇ、例えば体重１ｋｇ当たり約２．７ ｍｇは、本発明の組成物で投与するのが一般には適切である。１日量は、１日１から約４回の投薬で投与することができる。１日４回５０ｍｇの投薬単位を１個、１日２回１００ｍｇの投薬単位を１個または５０ｍｇの投薬単位を２個、１日１回２００ｍｇの投薬単位を１個、１００ｍｇの投薬単位を２個または５０ｍｇの投薬単位を４個の割合で投薬するのが好ましい。
【００６０】
本発明の組成物は人間の治療に有用である上に、コンパニオンアニマル、外来動物、家畜など特に齧歯動物を含む哺乳類の獣医科治療にも有用である。とりわけ本発明の組成物は、馬、犬および猫のシクロオキシゲナーゼ−２が関与する疾患の獣医科治療に有用である。
【００６１】
本発明はまた、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤での治療が望ましい状態または疾患の治療法、必要な患者に対する本発明の１つ以上の薬剤組成物の経口投与を含む方法に向けられる。状態または疾患を予防したり、苦痛を和らげたり、改善したりするための投薬計画は、好ましくは１日１回または１日２回の治療に相当するが、種々の要因に応じて変更してもよい。これらの要因として、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食習慣および病状、ならびに疾患の性質および重症度があげられる。このように、実際に用いられる投薬計画は、幅広く異なってもよく、そのため上記で示した好ましい投薬計画とずれてもよい。
【００６２】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤での治療が望ましい状態または疾患にかかった患者の初期治療は、上に示した投薬計画で始めてよい。治療は、必要に応じて一般に数週間から数ヶ月または数年にわたり、状態または疾患が抑制されるか解消するまで続ける。本発明の組成物での治療を受ける患者は、治療効果を判断するために、定期的に当業者に周知のいかなる方法で監視をしてもよい。継続的な監視からのデータ分析によって、薬剤の最適な有効量がいつでも適切な時点で投薬されるように、また治療継続期間が決められるように、治療中に治療計画を変更してもよい。このように、治療計画および投薬スケジュールは、満足のいく効果を示す最低量の薬剤を投薬し、状態または疾患の治療に成功するために必要な期間だけ投薬が続けられるように、治療の間に合理的に変更してもよい。
【００６３】
本発明の組成物は、オピオイド類ならびに麻薬性鎮痛薬、ミュー受容体拮抗薬、カッパ受容体拮抗薬、非麻薬性（つまり非中毒性）鎮痛薬、モナミン取り込み阻害薬、アデノシン調整剤、カンナビノイド誘導体類、薬物Ｐ拮抗薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、およびナトリウムチャネル阻害薬などを含む他の鎮痛剤との組み合わせ治療に使用できる。好ましい組み合わせ治療は、本発明の組成物を、アセクロフェナック、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸（アスピリン）、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナック、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、αプロジン、アルミニウムビス（アセチルサリチル酸）、アムフェナック、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム、アムトルメチングアチル、アニレリジン、アンチピリン、サリチル酸アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベンダザック、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルヒネ、ベルモプロフェン、ベジトラミド、α−ビサボロール、ブロムフェナック、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシ酸、ブコローム、ブフェキサマック、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトファノール、アセチルサリチル酸カルシウム、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナック、クロメタシン、クロニタゼン、クロニクシン、クロピラク、クローブ、コデイン、コデインメチルブロミド、リン酸コデイン、硫酸コデイン、クロプロパミド、クロテサミド、デソモルヒネ、デクソクサドロール、デクストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジクロフェナックナトリウム、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフルニサル、ジヒドロコデイン、酢酸ジヒドロコデイノンエノール、ジヒドロモルヒネ、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、ジメノクサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサレート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトドラク、エトフェナマート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナック、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドサル、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルフェナム酸、フルノクサプロフェン、フルオレソン、フルピルチン、フルプロクワゾン、フルルビプロフェン、ホスホサル、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、グアヤズレン、ヒドロコドン、ヒドロモルホ��、ヒドロキシペチジン、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパック、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラク、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レボルファノール、ロフェンタニル、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、アセチルサリチル酸リジン、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メペリジン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、塩酸メタドン、メトトリメプラジン、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、サリチル酸モルホリン、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、１−ナフチルサリチル酸、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルヒネ、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアリニド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコル、フェノペリジン、フェノピラゾン、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピプロフェン、ピラゾラク、ピリトラミド、ピロキシカム、プラノプロフェン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクワゾン、プロチジン酸、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、メチル硫酸リマゾリウム、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル硫酸、サルサルト、サルベリン、シメトリド、サリチル酸ナトリウム、サフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルマート、テニダップ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、トルフェナム酸、トルメチン、ドラマドール、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラック（『メルクインデックス』第１２版（１９９６）　薬剤分類および生物活動インデックスの「鎮痛剤」、「抗炎症剤」および「解熱剤」のリスト参照）から選択される１つ以上の化合物と共に使用することを含む。
【００６４】
特に好ましい組み合わせ治療は、本発明の組成物、例えば本発明のセレコキシブまたはバルデコキシブ組成物を、オピオイド化合物と共に使用すること、特にオピオイド化合物がコデイン、メペリジン、モルヒネ、またはそれらの誘導体である場合を含む。
【００６５】
セレコキシブと組み合わせて投与する化合物は、本発明の組成物中のセレコキシブとは別に、またはセレコキシブと共に調剤することができる。第２薬剤、例えばオピオイド化合物を、セレコキシブと共に調剤する場合、第２薬剤は即時放出性、即時発現性、持続放出性または二重放出性の形態で調剤してよい。
【００６６】
本発明の態様において、特にシクロオキシゲナーゼ−２が関与する状態が頭痛または片頭痛である場合、この選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤組成物は、血管モジュレータ（ｖａｓｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、好ましくは血管拡張効果（ｖａｓｍｏｄｕｌａｔｏｅｙ ｅｆｆｅｃｔ）を持つキサンチン誘導体、より好ましくはアルキルキサンチン化合物との組み合わせ治療において投与する。
【００６７】
アルキルキサンチン化合物を、ここで提供する選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤組成物と共に投与する組み合わせ治療は、アルキルキサンチンが血管モジュレータであるかどうかに関わらず、また組み合わせの治療効果が血管拡張効果にある程度依存しているかどうかに関わらず、本発明の態様により採用される。ここで「アルキルキサンチン」という用語は、１つ以上のＣ１−４アルキル、好ましくはメチル置換基を持つキサンチン誘導体類、およびかかるキサンチン誘導体類の薬剤として受容可能な塩類を採用する。カフェイン、テオブロミンおよびテオフィリンを含む、ジメチルキサンチン類およびトリメチルキサンチン類は特に好ましい。最も好ましくは、アルキルキサンチン化合物はカフェインである。
【００６８】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、および血管モジュレータまたはアルキルキサンチンの全体および相対投薬量は、治療学的および／または予防学的に、頭痛または片頭痛と関連する痛みの軽減に有効であるように選択する。適切な投薬量は、特定の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤および特定の血管モジュレータまたは選択したアルキルキサンチンに依存するであろう。例えばセレコキシブとカフェインの組み合わせ治療においては、一般に、セレコキシブは１日投与量として約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約６００ｍｇを、カフェインは１日投与量として約１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇから約４００ｍｇ、より好ましくは約２０ｍｇから約３００ｍｇを投与する。
【００６９】
組み合わせ治療の血管モジュレータまたはアルキルキサンチン成分は、いかなる適切な経路、好ましくは経口で、いかなる適切な投薬形態で投与してもよい。血管モジュレータまたはアルキルキサンチンは、場合により本発明の組成物中の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤と共に調剤してもよい。このように本発明の経口速溶性組成物は、場合により、アミノスルフォニル基を含む選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤およびカフェインといった血管モジュレータまたはアルキルキサンチンの両方を含み、全体および相対量は上に述べた投薬量に一致する。
【００７０】
「痛みの軽減に有効な全体および相対量」という句は、本態様の組成物中の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、および血管モジュレータまたはアルキルキサンチンの量に関し、（ａ）これらの成分が共に痛みの軽減に有効であり、（ｂ）もう一つの成分が痛みの軽減効果への寄与を防ぐほど多く存在しなければ、またはしなかったとすれば、各成分はこのような寄与ができる、またはできるであろうという量を意味する。
【００７１】
本発明の組成物は、有効成分として上に記載した選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、および予防学的に受容可能な種々の賦形剤を含む。なければならない賦形剤は、ここに定義される成形性の低い糖類、およびここに定義される結合剤である。場合により、本発明の組成物は、湿潤剤、水溶性潤滑剤、不水溶性潤滑剤、崩壊剤、滑走剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、甘味料、香料添加剤、顔料などを含むがそれに限定されない、予防学的に受容可能な追加の賦形剤を１つ以上含有してもよい。場合により追加する成分は物理的および化学的に、組成物の他の成分と適合しなければならず、受容者に有害であってはならない。
【００７２】
成形性が低く好ましい糖類として、現在、ラクトースおよびマンニトール、特に『薬剤賦形剤ハンドブック』第３版（２０００），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓの３２４〜３２８ページに記載の非直接圧縮または粉末形態のマンニトールがあげられる。成形性の低い糖類は、本発明の組成物中に１つ以上存在し、総量は組成物の約１０から約９０重量％、好ましくは約１５から約６０重量％、より好ましくは約２５から約５０重量％、例えば約４０重量％である。
【００７３】
結合剤は、ガム類、ポリペプチド類、天然および加工でんぷん類、セルロース系物質、アルギン酸およびそれらの塩、寒天、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート類、ケイ酸塩類およびベントナイト類から選択される。
【００７４】
好ましいガム類として、アカシア、カラギーナン、グアール、イナゴマメ、カラヤ、トラガカントおよびキサンタンガムがあげられる。好ましいポリペプチドはゼラチンである。好ましいでんぷん類として、コーンスターチおよびゼラチン化でんぷんがあげられる。好ましいセルロース系物質として、微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの塩、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムがあげられる。好ましいアルギン酸塩は、アルギン酸ナトリウムである。好ましいケイ酸塩は、ケイ酸アルミニウムマグネシウムである。
【００７５】
１つ以上の結合剤が存在し、総量は組成物の約１から約１０重量％、好ましくは約１から約７．５重量％、より好ましくは約１から約５重量％である。
本発明の組成物は、場合により予防学的に受容可能な湿潤剤を１つ以上含む。界面活性剤、親水性ポリマー類および特定の粘土類が、湿潤顆粒化中の顆粒の流動性によって、セレコキシブといった疎水性薬剤の加湿に役立つ湿潤剤として有用でありうる。
【００７６】
本発明の組成物中で、湿潤剤として使用できる界面活性剤の制限のない例として、第４アンモニウム化合物類、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび塩化セチルピリジニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類、例えばノノキシノール９、ノノキシノール１０、およびオクトキシノール９、ポロキサマー類（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロック共重合体類）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド類および油類、例えばポリオキシエチレン（８）カプリル／カプリンモノおよびジグリセリド（例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｂｒａｓｏｌＴＭ）、ポリオキシエチレン（３５）ひまし油およびポリオキシエチレン（４０）水素添加ひまし油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、例えばポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン（４０）、ポリオキシエチレンソルビタンエステル類、例えばポリソルベート２０およびポリソルベート８０（例えばＩＣＩのＴｗｅｅｎＴＭ８０）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、例えばラウリン酸プロピレングリコール、（例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌＴＭ）、ラウリル硫酸ナトリウム、それらの脂肪酸類および塩類、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミン、グリセリル脂肪酸エステル類、例えばモノステアリン酸グリセリン、ソルビタンエステル類、例えばモノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタンおよびモノステアリン酸ソルビタン、チロキサポール、およびそれらの混合物があげられる。ラウリル硫酸ナトリウムは、本発明の組成物中の好ましい湿潤剤である。
【００７７】
湿潤剤は、必要に応じて本発明の組成物中に１つ以上存在し、総量は組成物の約０．０５から約５重量％、好ましくは約０．０７５から約２．５重量％、より好ましくは約０．２５から約１重量％、例えば約０．５重量％である。
【００７８】
本発明の組成物は、場合により予防学的に受容可能な潤滑剤を、キャリア材料として１つ以上含む。適切な潤滑剤として、個別にまたは組み合わせて、グリセリルベハパート（例えばＣｏｍｐｒｉｔｏｌ ＴＭ８８８）、ステアリン酸塩類（マグネシウム、カルシウム、およびナトリウム）、ステアリン酸、水素添加植物油類（例えばＳｔｅｒｏｔｅｘ ＴＭ）、コロイダルシリカ、滑石、ワックス類、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、ポリエチレングリコール類（例えばＣａｒｂｏｗａｘ ＴＭ ４０００およびＣａｒｂｏｗａｘ ＴＭ ６０００）、オレイン酸ナトリウムがあげられる。場合により潤滑剤は、湿潤剤との混合物中、例えばステアリン酸カルシウム／ラウリル硫酸ナトリウム混合物（例えばＳｔｅｒｏｗｅｔ ＴＭ）中で使用できる。ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびそれらの混合物が好ましい潤滑剤である。
【００７９】
潤滑剤は、場合により本発明の組成物中に１つ以上存在し、総量は組成物の約０．０５から約５重量％、好ましくは約０．７５から約２．５重量％、より好ましくは約１から約２重量％、例えば約１．５重量％である。
【００８０】
本発明の組成物は、任意で予防学的に受容可能な崩壊剤を１つ以上、特に錠剤製剤のために含む。しかしながら、ここで提供する経口速溶性錠剤は、一般に口内で急速に崩壊し、追加の崩壊剤を必要としない。適切な崩壊剤として、必要に応じて個別にまたは組み合わせて、でんぷん類、グリコール酸ナトリウムでんぷん、粘土類（例えばＶｅｅｇｕｍ ＴＭ ＨＶ）、セルロース類（例えば精製セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびカルボキシメチルセルロース）、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩類、ゼラチン化コーンスターチ類（例えばＮａｔｉｏｎａｌ ＴＭ １５５１ およびＮａｔｉｏｎａｌ ＴＭ １５５０）、クロスポビドン、およびガム類（例えば寒天、グアール、イナゴマメ、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴム）があげられる。崩壊剤は、組成物の調製中、特に顆粒化より前に、または錠剤成形より前の混合ステップの間に、適切な任意のステップで追加してもよい。
【００８１】
１つ以上の崩壊剤が場合により存在し、総量は組成物の約０．５から約７．５重量％、好ましくは約１から約５重量％、より好ましくは約１から約３．５重量％である。
場合により、崩壊剤として、また本発明の速溶性錠剤の官能的性質を高めるために発泡塩が使用できる。
【００８２】
本発明の組成物は、場合により予防学的に受容可能な滑走剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、例えば滑石または二酸化ケイ素を１つ以上、錠剤金型への錠剤原料の流れを高めるため、錠剤材料がパンチや金型に付着しないようにするため、または光沢のある錠剤を製造するために含む。滑走剤は、組成物の調製中、特に顆粒化より前に、または打錠成型より前の混合ステップの間に、適切な任意のステップで追加してもよい。
【００８３】
１つ以上の滑走剤が場合により存在し、総量は組成物の約０．０５から約５重量％、好ましくは約０．１から約２重量％、より好ましくは約０．２５から約１重量％、例えば約０．５重量％である。
【００８４】
本発明の組成物は、場合により予防学的に受容可能な甘味料を１つ以上含む。本発明の組成物中で使用する甘味料の制限のない例として、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、アセスルファムＫ、ネオテーム、アスパルテームなどがあげられる。
【００８５】
本発明の組成物は、任意で予防学的に受容可能な香料添加剤を１つ以上含む。本発明の組成物中で使用する香料添加剤の制限のない例として、ペパーミント、スペアミント、ぶどう、サクランボ、いちご、レモンなどがあげられる。
【００８６】
好ましい態様において、本発明の組成物は分離した固形投薬単位、最も好ましくは錠剤の形態である。本発明の錠剤は、任意の望ましい大きさ、例えば８ｍｍ、１０ｍｍ、１２ｍｍなど、任意の望ましい形、例えば丸形、楕円形、長楕円形など、及び重量及び厚さに作ることができる。場合により、本発明の固形投薬単位は、片面または両面にエッチングまたはモノグラムがあってもよい。
【００８７】
本発明の好ましい錠剤組成物は、標準的なインビトロ崩壊検査（例えば、米国薬局方２４（２０００）、テストＮｏ．７０１）において、約３０から約３００秒以内で、より好ましくは約３０から約２００秒以内で、さらにより好ましくは約３０から約１５０秒以内で崩壊する。
【００８８】
代わりにまたは加えて、本発明の好ましい錠剤組成物は、被験者の口内に置いた後、約５から約６０秒以内で、より好ましくは約５から約４０秒以内で、さらにより好ましくは約５から約３０秒以内で崩壊する。
【００８９】
本発明の固形投薬形態は、他の性質の中でも、組成と同じく大きさおよび形に依存しうる硬度を持つ。錠剤の硬度は、当業者に周知のいかなる方法、例えば錠剤硬度計測器（例えばＳｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）でも測定できる。好ましくは、本発明の組成物の硬度は約１から約１０ｋｐ、より好ましくは約１から約５ｋｐである。
【００９０】
好ましい本態様において、本発明の固形投薬形態は、取扱いのために充分な硬度を持ち、そのため通常の錠剤の場合と同じ方法で実用化できる。ここで使用する「取扱いのために充分な硬度」という用語は、少なくとも標準的なブリスター包装からの取外しに耐えうる硬度、または包装、配送、携帯といった他の取扱いに耐えうる硬度を意味する。
【００９１】
本発明の錠剤は好ましくは、台紙から錠剤を押し出して標準的なブリスター包装から取外す間、錠剤の破損に耐えるための最小硬度を持つ。適切な硬度は、直径約８ｍｍの錠剤では約１ｋｐ以上、直径約１０ｍｍの錠剤では約１．５ｋｐ以上、錠剤の直径が約１２ｍｍの場合は約２ｋｐ以上である。
【００９２】
もう一つの好ましい本態様において、本発明の錠剤は、多数のかかる錠剤を個別に包装せずに、例えばガラスまたはプラスチック瓶に、一緒に梱包できるような充分な硬度を持つが、通常の出荷および取扱いの間、大量に破損したり共に付着および／または混合したりすることはない。かかる梱包を対象とした錠剤は、好ましくは約３ｋｐ以上の硬度を持つ。
【００９３】
本発明の組成物は、当業者に周知のいかなる適切な方法で梱包してもよい。例えば、多数の速溶性錠剤を、例えばガラスまたはプラスチックの瓶または容器に一緒に梱包してもよい。別の方法として、本発明の速溶性錠剤を、例えばプラスチックまたはホイルで個別に包装したり、周知のブリスター包装の形で梱包したりしてもよい。本願に参考文献として組み込まれるグラボウスキへの米国特許番号５，９５４，２０４に開示されるような、力配分の特性が向上したブリスター包装は、本発明の速溶性錠剤の梱包に特に有用である。
【００９４】
本発明の組成物は、被験者の選択または状態に従い、いかなる経口投与手段によっても、被験者が服用することができる。例えば、本発明の速溶性錠剤は水なしで服用できる。口内特に頬の中または舌の上に置くと、かかる錠剤は唾液にさらされ、急速に崩壊しそこで溶解する。崩壊および／または溶解の速度は、口腔内圧、例えば口蓋と舌との圧力、またはなめたり吸ったりの圧力が、錠剤に加わるとさらに向上する。
【００９５】
代わりに、本発明の錠剤は、口内を湿らせ錠剤の崩壊を助けるのに充分な量の水を用いて服用することもできる。また本発明の錠剤は、口内で完全にまたは部分的に崩壊した後、少量の水と共に嚥下することもできる。
【００９６】
本発明の組成物は、また直接水で嚥下することもできる。
以下に記載のプロセスは、セレコキシブ速溶性錠剤を作るための、制限のない説明のための方法である。重要なことは、特に望ましい性質を持つ錠剤を製造するために、製造プロセスの特定の設定およびパラメータを、当業者の技術の一つで容易に最適化できるということである。
【００９７】
この説明のためのプロセスにおいて、セレコキシブおよび成形性の低いマンニトールをミルまたはグラインダーで砕き、混合して薬剤粉末混合物を形成する。次に、この薬剤粉末混合物を、好ましくは流動床顆粒化によって、結合剤および、好ましくは溶解したラウリル硫酸ナトリウムといった湿潤剤を含有する、水溶性顆粒流動体と共に湿潤顆粒化する。例えば流動床顆粒化の場合のように、顆粒化の間に顆粒が乾燥しなければ、顆粒化後に、例えばオーブンで乾燥させる。結果として得られる乾燥顆粒は次に、粉砕し粉砕顆粒を形成する。粉砕顆粒は次に、任意でタンブルブレンダーでフレーバー、甘味料および潤滑剤と混合し、錠剤ブレンドを形成する。結果として得られる錠剤ブレンドは次に、ロータリー式錠剤プレスで、目的の錠剤の重量および硬度に圧縮する。結果として得られる錠剤は、錠剤硬度を増す効果のある、湿度管理された部屋で処理することができる。
【００９８】
高速剪断顆粒化または汎顆粒化といった、周知のいかなる湿潤顆粒化法も使用できるが、流動床顆粒化が、本発明のプロセスにおいて好ましい湿潤顆粒化法である。
【００９９】
実例として、流動床顆粒化で、セレコキシブ、成形性の低いマンニトール、および他の任意の望ましい賦形剤を一緒に混合し、ミルまたはグラインダーで同じ大きさとする。次に、結果として得られる薬剤粉末混合物に、結合剤および湿潤剤の溶液を噴霧し、流動床で顆粒化する。湿潤顆粒をその後流動床乾燥させる。
【０１００】
流動床顆粒化が終わると、結果として得られる乾燥顆粒は次に、任意の望ましい賦形剤とさらに混合し、その後錠剤に圧縮する。
また、高速剪断湿潤顆粒化において、セレコキシブ、成形性の低いマンニトール、および他の任意の望ましい賦形剤を、造粒機内で高速剪断をしながら混合する。次に、結合剤および湿潤剤の溶液を、引き続き高速剪断をしながら結果として得られる薬剤粉末混合物に追加すると、湿潤顆粒を形成する。
【０１０１】
高速剪断顆粒化が終わると、結果として得られる顆粒は次に、例えばオーブン、電子レンジまたは流動床で乾燥させる。乾燥顆粒は次に、他の任意の望ましい賦形剤を追加し錠剤ブレンドを形成するために、ブレンダーに移し、次に錠剤ブレンドを圧縮する。
【０１０２】
圧縮は、上記に記載の通りに製造した、適切な体積の顆粒の錠剤ブレンドを、錠剤のような単一の固形投薬形態に原料を固めるためにアッパーパンチとロアーパンチとの間で圧縮するプロセスである。本発明の速溶性錠剤の製造プロセスにおいて、例えば単発式錠剤成形機または高速ロータリー式錠剤プレスを含む、任意の適切な圧縮方法が使用できる。打錠圧力は制限されず、適切な圧力は結果として得られる錠剤の、望ましい硬度および溶解特性に依存して選択できる。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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