(57)【要約】フルバスタチンの（３Ｒ，５Ｓ）−及び（３Ｓ，５Ｒ）−エナンチオマーの結晶形を見いだし、多形体Ａ形、Ｂ１形、Ｂ２形、Ｃ形、Ｄ形及びＥ形として本明細書に示した。さらには、本発明は、これらの結晶形の調製方法及び当該結晶形を含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（３Ｒ，５Ｓ）−又は（３Ｓ，５Ｒ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【表１】
2004513112.tif 000010
（（ｖｓ）＝非常に強い、（ｓ）＝強い、（ｍ）＝中庸、（ｗ）＝弱い、（ｖｗ）＝非常に弱い）
で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体。
【請求項２】
（３Ｒ，５Ｓ）−又は（３Ｓ，５Ｒ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、波数（ｃｍ−１）：
【表２】
2004513112.tif 000011
（（ｖｓ）＝非常に強い、（ｓ）＝強い、（ｍ）＝中庸、（ｗ）＝弱い）
で表される特徴的なラマンバンドを有する結晶多形体。
【請求項３】
（３Ｒ，５Ｓ）−又は（３Ｓ，５Ｒ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【表３】
2004513112.tif 000012
（（ｓ）＝強い、（ｍ）＝中庸、（ｗ）＝弱い、（ｖｗ）＝非常に弱い）
で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体。
【請求項４】
（３Ｒ，５Ｓ）−又は（３Ｓ，５Ｒ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【表４】
2004513112.tif 000013
（（ｓ）＝強い、（ｍ）＝中庸、（ｗ）＝弱い、（ｖｗ）＝非常に弱い）
で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体。
【請求項５】
（３Ｒ，５Ｓ）−又は（３Ｓ，５Ｒ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【表５】
2004513112.tif 000014
（（ｓ）＝強い、（ｍ）＝中庸、（ｗ）＝弱い、（ｖｗ）＝非常に弱い）
で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体。
【請求項６】
（３Ｒ，５Ｓ）−又は（３Ｓ，５Ｒ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【表６】
2004513112.tif 000015
（（ｖｓ）＝非常に強い、（ｓ）＝強い、（ｍ）＝中庸、（ｗ）＝弱い、（ｖｗ）＝非常に弱い）
で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体。
【請求項７】
（３Ｒ，５Ｓ）−又は（３Ｓ，５Ｒ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【表７】
2004513112.tif 000016
（（ｓ）＝強い、（ｍ）＝中庸、（ｗ）＝弱い、（ｖｗ）＝非常に弱い）
で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体。
【請求項８】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体である、請求項１〜７のいずれか記載の結晶多形体。
【請求項９】
（３Ｓ，５Ｒ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体である、請求項１〜７のいずれか記載の結晶多形体。
【請求項１０】
（３Ｒ，５Ｓ）−又は（３Ｓ，５Ｒ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の水性溶液を処理して、化合物の少なくとも最少の沈殿を生じさせたのち、その懸濁液又は沈殿した化合物を凍結乾燥させることを含む、請求項１又は２記載の結晶多形体の調製方法。
【請求項１１】
水性溶液を冷却したのち、沈殿した化合物を凍結乾燥させる、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
好ましくは溶液の冷却の前に、種晶を溶液に加える、請求項１０又は１１記載の方法。
【請求項１３】
水性溶液を３０〜８０℃で調製し、０〜１５℃に冷却して、化合物の沈殿を起こさせる、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
請求項１又は２記載の結晶多形体を所定の相対湿度の雰囲気に曝露することを含む、請求項３〜７のいずれか記載の結晶多形体の調製方法。
【請求項１５】
相対湿度が０〜２０％である、請求項３記載の結晶多形体を調製するための、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
相対湿度が２０〜６０％である、請求項４又は５記載の結晶多形体を調製するための、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
相対湿度が６０〜７５％である、請求項６記載の結晶多形体を調製するための、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
相対湿度が少なくとも７５％である、請求項７記載の結晶多形体を調製するための、請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
所定の相対湿度の雰囲気への曝露の前に、少なくとも７５％の相対湿度の雰囲気への曝露を実施する、請求項１４〜１８のいずれか記載の方法。
【請求項２０】
請求項１〜７のいずれか記載の結晶多形体の有効量及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、フルバスタチンナトリウムの（３Ｒ，５Ｓ）−及び（３Ｓ，５Ｒ）−エナンチオマーの結晶形、その調製方法並びに当該結晶形を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
フルバスタチンナトリウムは、その化学名７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩によって知られている。フルバスタチンの（３Ｒ，５Ｓ）−及び（３Ｓ，５Ｒ）−エナンチオマーは、以下の式を有する。
【０００３】
【化１】
2004513112.tif 000002
【０００４】
フルバスタチンは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）の阻害薬であり、血中コレステロール値を下げるために使用される。
【０００５】
ラセミ化合物及び単独エナンチオマーとしてのフルバスタチンが米国特許第４，７３９，０７３号に開示されている。Ｏ．　ＴｅｍｐｋｉｎらによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１９９７，　ｖｏｌ．　５３，　ｐａｇｅｓ　１０６５９−１０６７０における刊行物は、７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の（３Ｒ，５Ｓ）コンフォメーションを有するエナンチオマーが生物学的に非常に効能あるエナンチオマーであると開示している。上述の特許及び刊行物におけるフルバスタチンの（３Ｒ，５Ｓ）−エナンチオマーの調製方法は、大規模生産には適さない特徴を有し、不適切な安定性を有する非晶質形を開示している。驚くことに今、フルバスタチンナトリウムの（３Ｒ，５Ｓ）−及び（３Ｓ，５Ｒ）−エナンチオマーを結晶形で調製しうるということを見いだした。これらの結晶形の主な利点は、非晶質形よりも吸湿性が低いということである。したがって、結晶形は、通常の環境湿度レベルでより扱いやすく、より安定である。これらの結晶形のもう一つの利点は、残留有機溶媒の危険を伴うことなく、水性媒体から得られることにある。
【０００６】
したがって、本発明は、フルバスタチンを、Ａ形、Ｂ１形、Ｂ２形、Ｃ形、Ｄ形及びＥ形として示される新規な結晶形で提供する。
【０００７】
フルバスタチンナトリウムの（３Ｒ，５Ｓ）−及び（３Ｓ，５Ｒ）−エナンチオマーのこれら新規な結晶形は、新規な水和物であり、フルバスタチンナトリウム１分子あたり水分子０〜８個の水分含量を有する（分子０個の水分含量は、脱水された水和物を意味する）。
【０００８】
したがって、本発明は、以下の、フルバスタチンナトリウムの多形体に関する。
【０００９】
（３Ｒ，５Ｓ）−又は（３Ｓ，５Ｒ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【００１０】
【表８】
2004513112.tif 000003
【００１１】
で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書でＥ形として示される。ここの記載及び以下の記載で、括弧内の略号は、（ｖｓ）＝非常に強い、（ｓ）＝強い、（ｍ）＝中庸、（ｗ）＝弱い、（ｖｗ）＝非常に弱いを意味する。
【００１２】
（３Ｒ，５Ｓ）−又は（３Ｓ，５Ｒ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、波数（ｃｍ−１）：
【００１３】
【表９】
2004513112.tif 000004
【００１４】
で表される特徴的なラマンバンドを有する結晶多形体は、本明細書でＥ形として示される。
【００１５】
（３Ｒ，５Ｓ）−又は（３Ｓ，５Ｒ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【００１６】
【表１０】
2004513112.tif 000005
【００１７】
で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書でＡ形として示される。
【００１８】
（３Ｒ，５Ｓ）−又は（３Ｓ，５Ｒ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【００１９】
【表１１】
2004513112.tif 000006
【００２０】
で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書でＢ１形として示される。
【００２１】
（３Ｒ，５Ｓ）−又は（３Ｓ，５Ｒ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【００２２】
【表１２】
2004513112.tif 000007
【００２３】
で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書でＢ２形として示される。
【００２４】
（３Ｒ，５Ｓ）−又は（３Ｓ，５Ｒ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【００２５】
【表１３】
2004513112.tif 000008
【００２６】
で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書でＣ形として示される。
【００２７】
（３Ｒ，５Ｓ）−又は（３Ｓ，５Ｒ）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、ｄ値（Å）：
【００２８】
【表１４】
2004513112.tif 000009
【００２９】
で表される特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書でＤ形として示される。
【００３０】
粉末Ｘ線回折図の理論の論説は、Ｈ．　Ｐ．　Ｋｌｕｇ及びＬ．　Ｅ．　Ａｌｅｘａｎｄｅｒによる「Ｘ−ｒａｙ　Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ」Ｊ．　Ｗｉｌｅｙ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９７４）に見ることができる。
【００３１】
上記結晶多形体は、（３Ｒ，５Ｓ）−エナンチオマー又は（３Ｓ，５Ｒ）−エナンチオマーのいずれかである。（３Ｒ，５Ｓ）−エナンチオマーの結晶多形体が好ましい。
【００３２】
エナンチオマーは、同じ物性、たとえばＸ線及びラマンデータを有する（たとえば、Ｚ．　Ｊａｎｅ　Ｌｉ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃｉ．，　１９９９，　８８，　ｐａｇｅｓ　３３７−３４６を参照）。
【００３３】
さらには、本発明は、Ａ形、Ｂ１形、Ｂ２形、Ｃ形、Ｄ形及びＥ形の調製方法に関する。
【００３４】
Ｅ形は、フルバスタチンナトリウムの（３Ｒ，５Ｓ）−又は（３Ｓ，５Ｒ）−エナンチオマーの水性溶液を処理して、化合物の少なくとも最少の沈殿を起こさせたのち、懸濁液又は沈殿した化合物を凍結乾燥させることによって調製することができる。
【００３５】
フルバスタチンナトリウムの沈殿は、たとえば、水性溶液を濃縮又は冷却することによって実施することができる。
【００３６】
水性溶液を冷却したのち、沈殿した化合物を凍結乾燥させる方法が好ましい。たとえば３０〜８０℃、特に４０〜６０℃で水性溶液を調製することができ、それを０〜１５℃、特に約０℃に冷却して、化合物の沈殿を起こさせる。
【００３７】
Ｅ形の調製のための代替方法にしたがって、フルバスタチンナトリウムの沈殿を、得られる懸濁液が濁った外観を呈する程度にまで起こさせることができ、その後、懸濁液そのものを凍結乾燥させる。この方法では、特に真空中での水の蒸発によって溶液が濃縮されるような方法で沈殿を起こさせることが好ましい。
【００３８】
上記方法のすべてにおいて、凍結乾燥は、公知の方法にしたがって実施することができる。
【００３９】
結晶多形体Ａ形、Ｂ１形、Ｂ２形、Ｃ形及びＤ形の調製は、通常、Ｅ形を出発化合物として使用し、Ｅ形を所定の相対湿度の雰囲気に曝露することによって実施される。使用される相対湿度に依存して、種々の形を得ることができる。
【００４０】
Ａ形には、０〜２０％の相対湿度を使用することが好ましい。Ｂ１形及びＢ２形には、２０〜６０％、特に２０〜５５％の相対湿度を使用することが好ましい。Ｃ形には、６０〜７５％、特に６５〜７５％の相対湿度を使用することが好ましい。Ｄ形には、少なくとも７５％、特に約９０％の相対湿度を使用することが好ましい。
【００４１】
Ａ形、Ｂ１形、Ｂ２形、Ｃ形及びＤ形の調製には、所定の相対湿度の雰囲気への曝露の前に、少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８０％、もっとも好ましくは約９０％の相対湿度の雰囲気への曝露を実施することが好ましい。
【００４２】
本発明のもう一つの目的は、結晶多形体Ａ形、Ｂ１形、Ｂ２形、Ｃ形、Ｄ形又はＥ形の有効量及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物である。
【００４３】
結晶多形体は、単独の成分として使用してもよいし、混合物として使用してもよい。
【００４４】
フルバスタチンナトリウムの医薬組成物に関しては、新規な形の少なくとも一つを、フルバスタチンナトリウムの全量に基づいて２５〜１００重量％、特に５０〜１００重量％含有することが好ましい。好ましくは、フルバスタチンナトリウムの新規な多形体のこのような量は、７５〜１００重量％、特に９０〜１００重量％である。非常に好ましい量は、９５〜１００重量％の量である。
【００４５】
以下の実施例が本発明を例示するが、本発明の範囲を限定しない。
【００４６】
例１：多形体Ｅ形の調製
水７００部をフルバスタチンナトリウム（（３Ｒ，５Ｓ）−エナンチオマー）７０部に加えた。この懸濁液を、明澄な溶液が形成するまで５０℃に加熱した。この溶液を氷槽で冷却し、沈殿した生成物を約０℃で３時間平衡させた。その後、懸濁液を凍結乾燥させた。粉末Ｘ線回折検査は、この生成物が多形体Ｅ形であることを示した（図６及び７ａを参照）。
【００４７】
上記手順にしたがい、ただし（３Ｒ，５Ｓ）−エナンチオマーに代えて対応する（３Ｓ，５Ｒ）−エナンチオマーを使用して、（３Ｓ，５Ｒ）−エナンチオマーのＥ形を得た（図７ｂを参照）。
【００４８】
例２：多形体Ａ形の調製
フルバスタチンナトリウム（（３Ｒ，５Ｓ）−エナンチオマー）のＥ形を、まず、相対湿度９０％の雰囲気に約４時間曝露し、次に、０〜２０％の雰囲気に約９０分間曝露した。この処理が、水分含量およそ０〜５％の（３Ｒ，５Ｓ）−エナンチオマーのＡ形をもたらした。上記処理は、計測中に雰囲気の相対湿度を制御することができるＸ線回折計で実施した。粉末Ｘ線回折検査は、この生成物が多形体Ａ形であることを示した（図１を参照）。
【００４９】
上記手順にしたがい、ただし（３Ｒ，５Ｓ）−エナンチオマーのＥ形に代えて（３Ｓ，５Ｒ）−エナンチオマーのＥ形を使用して、（３Ｓ，５Ｒ）−エナンチオマーのＡ形を得た。
【００５０】
例３：多形体Ｂ１形及びＢ２形の調製
フルバスタチンナトリウム（（３Ｒ，５Ｓ）−エナンチオマー）のＥ形を、まず、相対湿度９０％の雰囲気に約４時間曝露し、次に、２０〜５５％の雰囲気に約３時間曝露した。この処理が、水分含量およそ５〜１５％の（３Ｒ，５Ｓ）−エナンチオマーのＢ１形又はＢ２形をもたらした。上記処理は、計測中に雰囲気の相対湿度を制御することができるＸ線回折計で実施した。粉末Ｘ線回折検査は、この生成物が多形体Ｂ１形（図２を参照）又は多形体Ｂ２形（図３を参照）であることを示した。
【００５１】
上記手順にしたがい、ただし（３Ｒ，５Ｓ）−エナンチオマーのＥ形に代えて（３Ｓ，５Ｒ）−エナンチオマーのＥ形を使用して、（３Ｓ，５Ｒ）−エナンチオマーのＢ１形又はＢ２形を得た。
【００５２】
例４：多形体Ｃ形の調製
フルバスタチンナトリウム（（３Ｒ，５Ｓ）−エナンチオマー）のＥ形を、相対湿度７５％の雰囲気に約１３時間曝露した。この処理が、水分含量およそ２０〜２５％の（３Ｒ，５Ｓ）−エナンチオマーのＣ形をもたらした。上記処理は、計測中に雰囲気の相対湿度を制御することができるＸ線回折計で実施した。粉末Ｘ線回折検査は、この生成物が多形体Ｃ形であることを示した（図４を参照）。
【００５３】
上記手順にしたがい、ただし（３Ｒ，５Ｓ）−エナンチオマーのＥ形に代えて（３Ｓ，５Ｒ）−エナンチオマーのＥ形を使用して、（３Ｓ，５Ｒ）−エナンチオマーのＣ形を得た。
【００５４】
例５：多形体Ｄ形の調製
フルバスタチンナトリウム（（３Ｒ，５Ｓ）−エナンチオマー）のＥ形を、相対湿度９０％の雰囲気に約４時間曝露した。この処理が、水分含量およそ３０％の（３Ｒ，５Ｓ）−エナンチオマーのＤ形をもたらした。上記処理は、計測中に雰囲気の相対湿度を制御することができるＸ線回折計で実施した。粉末Ｘ線回折検査は、この生成物が多形体Ｄ形であることを示した（図５を参照）。
【００５５】
上記手順にしたがい、ただし（３Ｒ，５Ｓ）−エナンチオマーのＥ形に代えて（３Ｓ，５Ｒ）−エナンチオマーのＥ形を使用して、（３Ｓ，５Ｒ）−エナンチオマーのＤ形を得た。
【図面の簡単な説明】
【図１】
Ａ形の粉末Ｘ線回折特性図である。
【図２】
Ｂ１形の粉末Ｘ線回折特性図である。
【図３】
Ｂ２形の粉末Ｘ線回折特性図である。
【図４】
Ｃ形の粉末Ｘ線回折特性図である。
【図５】
Ｄ形の粉末Ｘ線回折特性図である。
【図６】
Ｅ形の粉末Ｘ線回折特性図である。
【図７ａ】
（３Ｒ，５Ｓ）−エナンチオマーのＥ形の特徴的なラマンスペクトルである。
【図７ｂ】
（３Ｓ，５Ｒ）−エナンチオマーのＥ形の特徴的なラマンスペクトルである。
【図１】
2004513112.tif 000017
【図２】
2004513112.tif 000018
【図３】
2004513112.tif 000019
【図４】
2004513112.tif 000020
【図５】
2004513112.tif 000021
【図６】
2004513112.tif 000022
【図７ａ】
2004513112.tif 000023
【図７ｂ】
2004513112.tif 000024
【国際公開パンフレット】
2004513112.tif 000025
2004513112.tif 000026
2004513112.tif 000027
2004513112.tif 000028
2004513112.tif 000029
2004513112.tif 000030
2004513112.tif 000031
2004513112.tif 000032
2004513112.tif 000033
2004513112.tif 000034
2004513112.tif 000035
2004513112.tif 000036
2004513112.tif 000037
2004513112.tif 000038
2004513112.tif 000039
2004513112.tif 000040
2004513112.tif 000041
2004513112.tif 000042
2004513112.tif 000043
2004513112.tif 000044
【国際調査報告】
2004513112.tif 000045
2004513112.tif 000046
2004513112.tif 000047