(57)【要約】一般式（１）の化合物［式中、Ｙは、水素、ハロゲン又はＣ１−４アルキル基であり、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン若しくはＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３ＳＯ２又はＮＯ２基であり、そして、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素又はＣ１−５アルキル基である。但し、Ｒ１及びＲ２の双方ともが水素となることはない。］又はその塩を多段階工程により製造する。その最後の工程は一般式（６）の化合物［式中、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１及びＲ２は前記定義のとおりである。］をＺｎ等の適切な還元剤で還元し、所望により、そのようにして得た式（１）の化合物を塩に変換することを含む。本方法による生成物は、例えば抗不安薬のような有用な薬理学的特性を有することが知られている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（６）の化合物：
【化１】
2004506634.tif 000008
［式中、
Ｙは、水素、ハロゲン又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン若しくはＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３ＳＯ２又はＮＯ２基であり、そして、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素又はＣ１−５アルキル基である。但し、Ｒ１及びＲ２の双方ともが水素となることはない。］
の製造方法であって、
一般式（２）の化合物：
【化２】
2004506634.tif 000009
［式中、Ｙ、Ｘ１及びＸ２は前記定義のとおりである。］
と、一般式（３）の化合物：
【化３】
2004506634.tif 000010
［式中、Ａはハロゲンであり、Ｂはハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ基又はＮＲ１Ｒ２基（Ｒ１及びＲ２は前記定義のとおりである）である。］
とを反応させて、一般式（４）の化合物：
【化４】
2004506634.tif 000011
［式中、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２及びＢは前記定義のとおりである。］
を形成させ、次いで、Ｂがハロゲン又はＣ１−４アルコキシ基である場合は、一般式（４）の化合物と一般式（５）の化合物：
【化５】
2004506634.tif 000012
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記定義のとおりである。］
とを反応させることを含む前記製造方法。
【請求項２】
一般式（６）の化合物：
【化６】
2004506634.tif 000013
［式中、
Ｙは、水素、ハロゲン又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン若しくはＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３ＳＯ２又はＮＯ２基であり、そして、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素又はＣ１−５アルキル基である。但し、Ｒ１及びＲ２の双方ともが水素となることはない。］
【請求項３】
一般式（１）の化合物：
【化７】
2004506634.tif 000014
［式中、
Ｙは、水素、ハロゲン又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン若しくはＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３ＳＯ２又はＮＯ２基であり、そして、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素又はＣ１−５アルキル基である。但し、Ｒ１及びＲ２の双方ともが水素となることはない。］
又はその塩の製造方法であって、
一般式（６）の化合物：
【化８】
2004506634.tif 000015
［式中、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１及びＲ２は前記定義のとおりである。］
を適切な還元剤で還元し、所望により、そうして得た式（１）の化合物を塩に変換することを含む前記製造方法。
【請求項４】
前記還元剤がＺｎである請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
前記還元を、酢酸、ギ酸又はトルエンスルホン酸とアシル化剤との存在下、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル又はこれらのうちのいずれかの誘導体中で行なう請求項３又は４記載の製造方法。
【請求項６】
アシル化剤が無水酢酸又は塩化アセチルである請求項５記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は一般式（１）のイミダゾピリジン類：
【化９】
2004506634.tif 000002
［式中、
Ｙは、水素、ハロゲン又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン若しくはＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３ＳＯ２又はＮＯ２基であり、そして、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素又はＣ１−５アルキル基である。但し、Ｒ１及びＲ２の双方ともが水素となることはない。］
又はその塩の製造方法に関する。
【０００２】
本方法による生成物は有用な薬理学的特性を有することが知られている（例えば、抗不安薬として。欧州特許Ｎｏ．０ ０５０ ５６３号参照）。式１の化合物の製造方法は米国特許Ｎｏ．４，７９４，１８５（１９８８年１２月１２日）に記載されている。
【０００３】
本発明は式（１）の化合物のより効率的な製造方法に関する。
【０００４】
本発明によれば、一般式（１）の化合物は、一般式（２）の化合物：
【化１０】
2004506634.tif 000003
［式中、Ｙ、Ｘ１及びＸ２は前記定義のとおりである。］
と、一般式（３）の化合物：
【化１１】
2004506634.tif 000004
［式中、Ａはハロゲンであり、Ｂはハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ基又はＮＲ１Ｒ２基（Ｒ１及びＲ２は前記定義のとおりである）である。］
とを反応させて、一般式（４）の化合物：
【化１２】
2004506634.tif 000005
［式中、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２及びＢは前記定義のとおりである。］
を形成させ、次いで、Ｂがハロゲン又はＣ１−４アルコキシ基である場合は、一般式（４）の化合物と一般式（５）の化合物：
【化１３】
2004506634.tif 000006
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記定義のとおりである。］
とを反応させて一般式（６）の化合物：
【化１４】
2004506634.tif 000007
［式中、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１及びＲ２は前記定義のとおりである。］
を形成させることにより製造できる。
【０００５】
式（１）の化合物を形成させるために、式（６）の化合物を還元剤で処理する。所望により、そのようにして得た式（１）の化合物を塩に変換する。
【０００６】
式（３）中のＢがＮＲ１Ｒ２基（Ｒ１及びＲ２は前記定義のとおりである。）である場合には、化合物（２）と化合物（３）との反応により、化合物（４）の代わりに化合物（６）が直接形成されることが分かるであろう。
【０００７】
上述のとおり、化合物（４）は式（２）のイミダゾピリジンと式（３）のシュウ酸誘導体との反応により製造することができる。この反応は、例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、トルエン、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はこれらの溶媒の混合物、好ましくはシクロヘキサンとトルエンとの混合物等の非プロトン性有機溶媒中、０−１００℃、好ましくは０−１０℃の温度範囲で、例えば、第三級アルキルアミン類、ピリジン又は置換ピリジン、好ましくはピリジン等の有機塩基の存在下で都合よく行なわれる。式（３）中のＢがハロゲン又はＣ１−４アルコキシ基である場合には、そうして得られた生成物（４）を続いて式（５）の第一級又は第二級アミンと、０−１００℃、好ましくは３０−４０℃の温度範囲で都合よく反応させる。式（３）中のＢがＮＲ１Ｒ２基である場合には、化合物（２）と化合物（３）との反応により化合物（４）の代わりに式（６）の化合物が直接生成し、式（５）の化合物による余分な処理が不要となる。
【０００８】
次いで、そのようにして得た式（６）の化合物を適切な還元剤と反応させて化合物（１）を形成させる。この反応は、例えば、酢酸、ギ酸又はトルエンスルホン酸、好ましくは酢酸等の有機酸と、例えば、無水酢酸又は塩化アセチル、好ましくは塩化アセチル等のアシル化剤との存在下で、例えば、ピリジン、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル、好ましくはピリジン等の極性非プロトン性溶媒中、２５−７５℃、好ましくは５０−５５℃の温度範囲で都合よく行なわれる。好適な還元剤は、例えば、Ｚｎである。
【０００９】
一般式（６）の化合物及びそれらの製造方法も本発明の一部を構成する。
【００１０】
以下の実施例により本発明をより詳細に説明する。
【００１１】
実施例１
化合物（６）：６−メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−グリオキシアセトアミドの製造
トルエン ２０．０ｇ及びシクロヘキサン２８．０ｇの混合物中に６−メチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン １０．０ｇ（４５ｍｍｏｌ）を含むスラリーに塩化オキサリル ８．６ｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）を１５分以内で０−５℃で添加した。ピリジン ３．６ｇ（４５ｍｍｏｌ）を５分以内で０−５℃で添加した。得られたスラリーを６５−７０℃に加熱し、２時間攪拌した。その後、３０−３５℃に冷却し、ジメチルアミン ８．４ｇ（１８７ｍｍｏｌ）を添加した。そのスラリーに水 ２６．０ｇ及びイソプロパノール２．３ｇを添加した。生成物をろ過により分離して標題の化合物を得た（収率８０％）。
【００１２】
実施例２
化合物（１）：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［６−メチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］アセトアミドの製造
ピリジン ４４３．０ｇ中に６−メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−グリオキシアセトアミド １５０．０ｇ（０．４６７ｍｏｌ）及び亜鉛粉末１０５．０ｇ（１．６０５ｍｏｌ）を含むスラリーに、酢酸 ４７２．５ｇ中に無水酢酸 ９４．０ｇ（０．９２０ｍｏｌ）を含む溶液を２０−２５分以内で４５℃以下で添加した。次いで、その懸濁液を５０−５５℃に加熱し、２５−３０時間攪拌した。未反応の亜鉛を濾別し、ろ液を真空蒸留にかけた。その残留油分に２５％アンモニア水溶液４５５．０ｇを添加した。沈降した固体をろ過により回収し、メチルイソブチルケトン８００．０ｇから再結晶して精製した。標題の化合物を収率６５．６％で得た。
【国際公開パンフレット】
2004506634.tif 000016
2004506634.tif 000017
2004506634.tif 000018
2004506634.tif 000019
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2004506634.tif 000022
2004506634.tif 000023
2004506634.tif 000024
2004506634.tif 000025
【国際調査報告】
2004506634.tif 000026
2004506634.tif 000027