(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物に関し、並びに、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストとしての上述の化合物を製造するための方法、上述の化合物の製造において使用する中間体、上述の化合物を含む複合体、及び上述の化合物の使用に関する。【化１】2004508284.tif 000155
2004508284.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004508284.tif 000131
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル或いはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ヒドロキシル、フルオレニル、フェニル及びナフチルから各々独立して選択される１個或いは２個の置換基で各々所望により置換され、前記フェニル及びナフチルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ或いはシアノで所望により置換され；
Ａは、結合或いはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ２は、（ｉ）水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びナフチルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、ハロ、−ＯＲ３、シアノ、−ＣＯＯＲ３、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３ＣＯＲ４または−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４で所望により置換され、但し、Ａが結合である場合は、Ｒ２は水素ではなく、
或いは、（ｉｉ）ＡがＣ２〜Ｃ６アルキレンである場合には、−ＮＲ３Ｒ３、−ＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＲ４または−ＣＯＮＲ３Ｒ３であり、
或いは、（ｉｉｉ）１〜４個の環窒素原子または１個若しくは２個の窒素及び１個の酸素若しくは１個の硫黄環原子を有し、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、フルオロ−（Ｃ２〜Ｃ５）−アルカノイル、ハロ、シアノ、−ＯＲ５、Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６または−ＮＲ５ＣＯＲ６で所望によりＣ−置換され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ２〜Ｃ５）−アルカノイル、Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、または−ＣＯＮＲ５Ｒ５で所望によりＮ−置換された、Ｃ−結合した４〜１１員の単環式または二環式複素環であり、
或いは、（ｉｖ）ＡがＣ２〜Ｃ６アルキレンである場合には、Ｎ−結合アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、ハロ、−ＯＲ３、シアノ、−ＣＯＯＲ３、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３ＣＯＲ４または−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４で各々所望によりＣ−置換され、前記ピペラジニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、−ＣＯＯＲ４、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３または−ＣＯＮＲ３Ｒ３で所望によりＮ−置換され；
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル或いはピリジニルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル或いはフェニルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ナフチル或いはｈｅｔであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ナフチル或いはｈｅｔであり；
ｍは、０、１或いは２であり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル或いはｈｅｔであり、前記アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで所望により置換され；
Ｒ８は、Ｈ或いはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の定義において使用する“ｈｅｔ”は、Ｃ−結合ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゾリル或いはキノキサリニルを意味し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ或いはハロで各々所望により置換される。］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は、シクロヘキシルまたは所望により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、所望により置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、所望により置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、またはＣ１〜Ｃ２アルキル置換基は、ベンジル、フルオレニル、フェニル及びヒドロキシルから選択される、請求項２、３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がフェニルで置換されている場合には、１個または２個のフェニル基が存在する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、２，２−ジフェニルエチル、シクロヘキシル、１−エチルプロピル、１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル及び１−ベンジル−２−フェニルエチルから選択される、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１はジフェニルエチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、２，２−ジフェニルエチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａは、メチレン、１，２−エチレン、１，３−プロピレン及び１，４−ブチレンから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａは、１，２−エチレンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２は、フェニル、ピロリジニル、ピリジニル、所望により置換されたピペリジニル、所望により置換されたピペラジニル、所望により置換されたイミダゾリル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ピリジニルアミノ及び−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２は、フェニル、２−ピリジニル、１−ピペリジニル、４−ピペラジニル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、３，４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ及び置換された１Ｈ−イミダゾール−４−イルから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２は、３−イソプロピルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−（２−プロピル）ピペリジン−４−イル及び２−ピリジルアミノから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはメトキシで所望により置換されたピペリジニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２は、１−位または４−位においてＣ１〜Ｃ６アルキルまたはメトキシで所望により置換されたピペリジニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはメトキシで所望によりＣ−置換されたＮ−結合ピペリジニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはメトキシで所望によりＣ−置換されたＮ−結合ピペリジニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２は、メチル、メトキシまたはプロピルで所望によりＣ−置換されたＮ−結合ピペリジニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２は、４−位においてメチル、メトキシまたはプロピルで所望により置換されたＮ−結合ピペリジニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２は、ピペリジン−１−イル、４−（メチル）ピペリジン−１−イル、４−（メトキシ）ピペリジン−１−イルまたは４−（プロプ−２−イル）ピペリジン−１−イルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３は、メチルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４は、メチルまたはフェニルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７は、エチルまたはｎ−プロピルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ８は、Ｈである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（１−エチルプロピル）アミノ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［４−（１−ピペリジニル）ブチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［３−（イソプロピルアミノ）プロピル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロピル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］プロピル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−［（１−ベンジル−２−フェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（プロピルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；及び
６−（シクロヘキシルアミノ）−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド；
またはその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤またはキャリアと一緒に含む医薬組成物。
【請求項３２】
薬剤として使用するための、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは組成物。
【請求項３３】
Ａ２ａ受容体アゴニストを必要とする疾患を治療するための薬剤を製造するための、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは組成物の使用。
【請求項３４】
抗炎症剤を製造するための、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは組成物の使用。
【請求項３５】
呼吸器疾患を治療するための薬剤を製造するための、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは組成物の使用。
【請求項３６】
前記疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選択される、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
敗血症性ショック、男性の勃起機能不全、高血圧、発作、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後の再潅流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、胃腸管に対する非ステロイド系抗炎症薬誘発損傷若しくは精神病性障害を治療するためのまたは創傷治癒のための薬剤を製造するための、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは組成物の使用。
【請求項３８】
Ａ２ａ受容体アゴニストを必要とする疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、該哺乳類を、有効な量の請求項１〜３０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を用いて、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは組成物を用いて治療することを含む方法。
【請求項３９】
炎症性疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、該哺乳類を、有効な量の請求項１〜３０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を用いて、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは組成物を用いて治療することを含む方法。
【請求項４０】
呼吸器疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、該哺乳類を、有効な量の請求項１〜３０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を用いて、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは組成物を用いて治療することを含む方法。
【請求項４１】
前記疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
敗血症性ショック、男性の勃起機能不全、高血圧、発作、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後の再潅流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、胃腸管に対する非ステロイド系抗炎症薬誘発損傷若しくは精神病性障害を治療するためのまたは創傷治癒のための、ヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、該哺乳類を、有効な量の請求項１〜３０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を用いて、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは組成物を用いて治療することを含む方法。
【請求項４３】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸｂ）、（ＸＩＸｃ）、または（ＸＩＸｄ）：
【化２】
2004508284.tif 000132
【化３】
2004508284.tif 000133
【化４】
2004508284.tif 000134
［式中、Ｒ１〜Ｒ８、Ａ、“ｈｅｔ”及びｍは、存在する場合には上記に定義した通りであり；Ｐ１、Ｐ２及びＰ３は保護基であり；Ｚは脱離基である。］
の化合物。
【請求項４４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法であって、式（ＩＩ）：
【化５】
2004508284.tif 000135
のエステルを、式：Ｒ２−Ａ−ＮＨＲ８（Ｘ）［式中、Ｒ１〜Ｒ８、Ａ、“ｈｅｔ”及びｍは、存在する場合には請求項１に定義した通りである。］のアミンと反応させる工程を含む方法。
【請求項４５】
式（ＩＩ）：
【化６】
2004508284.tif 000136
の化合物を製造するための方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2004508284.tif 000137
［式中、Ｐ１及びＰ２は、同一若しくは異なってよいかまたは同じ保護基の一部分としてよい保護基であり、Ｒ１〜Ｒ８、Ａ、“ｈｅｔ”及びｍは、存在する場合には請求項１に定義した通りである。］
の化合物を脱保護する工程を含む方法。
【請求項４６】
式（ＩＩＩ）：
【化８】
2004508284.tif 000138
の化合物を製造するための方法であって、式（ＸＩ）：
【化９】
2004508284.tif 000139
［式中、Ｐ１及びＰ２は保護基である。］
の化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル及び式（ＩＶ）：
【化１０】
2004508284.tif 000140
の化合物と反応させる工程を含み、前記式（ＩＶ）の化合物は、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを用いて誘導体化して、次に前記式（ＸＩ）の化合物と反応させる方法［但し、上記式中に、Ｒ１〜Ｒ８、Ａ、“ｈｅｔ”及びｍが存在する場合には、それらは請求項１に定義した通りである。］。
【請求項４７】
式（Ｖ）：
【化１１】
2004508284.tif 000141
のニトリルのアルコーリシス及びそれに続く加水分解によって、式（ＩＶ）：
【化１２】
2004508284.tif 000142
の化合物を製造するための方法［但し、上記式中、Ｒ１はＲ８であり、Ａ、“ｈｅｔ”及びｍが存在する場合には、それらは請求項１に定義した通りである。］。
【請求項４８】
式（ＶＩ）：
【化１３】
2004508284.tif 000143
の化合物の脱保護によって、式（Ｖ）：
【化１４】
2004508284.tif 000144
の化合物を製造するための方法［但し、上記式中、Ｐ３は保護基であり、Ｒ１〜Ｒ８、Ａ、“ｈｅｔ”及びｍが存在する場合には、それらは請求項１に定義した通りである。］。
【請求項４９】
式（ＶＩＩ）：
【化１５】
2004508284.tif 000145
の化合物のクロロ基をシアノ基で置換することによって、式（ＶＩ）：
【化１６】
2004508284.tif 000146
の化合物を製造するための方法［但し、上記式中、Ｒ１はＲ８であり、Ａ、“ｈｅｔ”及びｍが存在する場合には、それらは請求項１に定義した通りである。］。
【請求項５０】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
2004508284.tif 000147
の化合物を、式：Ｒ１ＮＨ２（ＸＩＩ）のアミノと反応させることによって、式（ＶＩＩ）：
【化１８】
2004508284.tif 000148
の化合物を製造するための方法［但し、上記式中に、Ｒ１〜Ｒ８、Ａ、“ｈｅｔ”及びｍが存在する場合には、それらは請求項１に定義した通りである。］。
【請求項５１】
２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（ＩＸ）：
【化１９】
2004508284.tif 000149
の保護によって、式（ＶＩＩＩ）：
【化２０】
2004508284.tif 000150
の化合物を製造するための方法。
【請求項５２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法であって、式（ＸＩＩＩ）：
【化２１】
2004508284.tif 000151
［式中、Ｐ１及びＰ２は保護基であり、Ｒ１〜Ｒ８、Ａ、“ｈｅｔ”及びｍは、存在する場合には請求項１に定義した通りである。］
の化合物を脱保護する工程を含む方法。
【請求項５３】
式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法であって、式（ＸＩ）：
【化２２】
2004508284.tif 000152
の化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル及び請求項４３で定義したＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを用いて誘導体化済みの式（ＸＩＶ）の化合物と反応させることを含む方法［但し、上記式中に、Ｒ１〜Ｒ８、Ａ、“ｈｅｔ”及びｍが存在する場合には、それらは請求項１に定義した通りである。］。
【請求項５４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法であって、式（ＸＩＸ）：
【化２３】
2004508284.tif 000153
の酸を、式：Ｒ２−Ａ−ＮＨＲ８（Ｘ）のアミンと縮合させることを含む方法。
【請求項５５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法であって、一酸化炭素の存在下で、式：Ｒ２−Ａ−ＮＨＲ８（Ｘ）の化合物を用い、式（ＸＩＸｂ）：
【化２４】
2004508284.tif 000154
［式中、Ｚは、適切な脱離基である。］
の化合物のアミノカルボニル化反応を行うことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特定のプリン誘導体に関する。より詳細には、本発明は、プリン−２−イルカルボキサミド誘導体、その製造、並びに組成物、使用及びその製造において使用する中間体に関する。本誘導体は、ヒトアデノシンＡ２ａ受容体の選択的かつ機能的アゴニストであり、とりわけ気道の疾患の治療において抗炎症剤として使用してよい。
【０００２】
アデノシンは遍在する分子であり、哺乳類の中間代謝における中心的な役割を有する。独立して、アデノシンは、多数の表面受容体に作用して様々な応答を生じさせる。受容体の分類によって、少なくとも４つのサブタイプの存在が明らかになっている：すなわちＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ及びＡ３である。ヒト好中球の表面のアデノシンＡ２受容体の刺激は、ある範囲の好中球機能を強力に阻害することが報告されている。活性化した好中球は、炎症性メディエーターの中でもとりわけスーパーオキシドアニオンラジカル（Ｏ２・−）等の反応性酸素種及びヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）等の顆粒生成物の放出によって肺組織を損傷し得る。加えて、活性化した好中球は、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）等のアラキドン酸生成物（ａｒａｃｈｉｄｏｎａｔｅ ｐｒｏｄｕｃｔ）のデノボ合成及び放出の両方を実行する。ＬＴＢ４は、炎症性の病巣に追加の好中球を補充する強力な化学誘引物質であるが、放出されたＯ２・−及びＨＮＥは肺の細胞外マトリックスに悪影響を及ぼす。こうした応答の多く（Ｏ２・−及びＬＴＢ４／ＨＮＥの放出並びに細胞接着）を媒介するＡ２受容体のサブタイプは、Ａ２ａであることが確定している。他の影響を媒介するＡ２サブタイプ（Ａ２ａまたはＡ２ｂ）は未だ確定していない。
【０００３】
Ａ２ａ受容体における選択的アゴニストの働きは、非選択的アデノシン受容体アゴニストよりも大きな治療上の利益を提供すると考えられており、というのは、他の受容体サブタイプとの相互作用は、動物モデル及びヒトの組織の研究において、肺における有害な影響に関連しているからである。例えば、喘息患者は、吸入したアデノシンを用いて攻撃した場合に気管支狭窄を起こすが、非喘息患者はそうではない。この応答は、少なくとも部分的にはＡ１受容体サブタイプの活性化による。Ａ１受容体の活性化はまた、好中球の化学走性及び内皮細胞への密着を促進し、従って、肺の損傷を促進する。その上、呼吸器疾患を有する多くの患者はβ２−アゴニストを同時に処方（ｃｏ−ｐｒｅｓｃｒｉｂｅｄ）されようし、動物の研究において、イソプレナリンとアデニル酸シクラーゼに負に共役した（ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ ｃｏｕｐｌｅｄ）アデノシン受容体との間の負の相互作用（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）が示されている。ヒトマスト細胞の脱顆粒は、アデノシンＡ２ｂ受容体の活性化によって促進され、従って、この受容体よりも優先して選択することもまた有利である。
【０００４】
本願発明者らは驚くべきことに、本プリン誘導体は、好中球機能を阻害し、アデノシンＡ２ａ受容体の選択的アゴニストであることを見い出した。
本化合物を使用して、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストを必要とする任意の疾患を治療してよい。本化合物を使用して、白血球（例えば、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ）誘発組織損傷が関係する疾患を治療できる。本化合物は、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎等の気道の疾患の治療において抗炎症剤として有用である。本化合物はまた、敗血症性ショック、男性の勃起機能不全、高血圧、発作、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後の再潅流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、胃腸管に対する非ステロイド系抗炎症薬誘発損傷若しくは精神病性障害の治療において、または創傷治癒のために使用してよい。
【０００５】
従って、１態様においては、本発明は、式：
【０００６】
【化２５】
2004508284.tif 000003
【０００７】
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル或いはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ヒドロキシル、フルオレニル、フェニル及びナフチルから各々独立して選択される１個或いは２個の置換基で各々所望により置換され、前記フェニル及びナフチルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ或いはシアノで所望により置換され；
Ａは、結合或いはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ２は、（ｉ）水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり、前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びナフチルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、ハロ、−ＯＲ３、シアノ、−ＣＯＯＲ３、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３ＣＯＲ４または−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４で所望により置換され、但し、Ａが結合である場合は、Ｒ２は水素ではなく、
或いは、（ｉｉ）ＡがＣ２〜Ｃ６アルキレンである場合には、−ＮＲ３Ｒ３、−ＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＲ４または−ＣＯＮＲ３Ｒ３であり、
或いは、（ｉｉｉ）１〜４個の環窒素原子または１個若しくは２個の窒素及び１個の酸素若しくは１個の硫黄環原子を有し、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、フルオロ−（Ｃ２〜Ｃ５）−アルカノイル、ハロ、シアノ、−ＯＲ５、Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６または−ＮＲ５ＣＯＲ６で所望によりＣ−置換され、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ２〜Ｃ５）−アルカノイル、Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、または−ＣＯＮＲ５Ｒ５で所望によりＮ−置換された、Ｃ−結合した４〜１１員の単環式または二環式複素環であり、
或いは、（ｉｖ）ＡがＣ２〜Ｃ６アルキレンである場合には、Ｎ−結合アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、ハロ、−ＯＲ３、シアノ、−ＣＯＯＲ３、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３ＣＯＲ４または−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４で各々所望によりＣ−置換され、前記ピペラジニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキル、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルカノイル、−ＣＯＯＲ４、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３または−ＣＯＮＲ３Ｒ３で所望によりＮ−置換され；
各Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル或いはピリジニルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル或いはフェニルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ナフチル或いはｈｅｔであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ナフチル或いはｈｅｔであり；
ｍは、０、１或いは２であり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル或いはｈｅｔであり、前記アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで所望により置換され；
Ｒ８は、Ｈ或いはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；及び、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の定義において使用する“ｈｅｔ”は、Ｃ−結合ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゾリル或いはキノキサリニルを意味し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ或いはハロで各々所望により置換される。］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０００８】
好ましくは、Ｒ１は、シクロヘキシルまたは所望により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。より好ましくは、Ｒ１は、所望により置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ１は、所望により置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【０００９】
好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、またはＣ１〜Ｃ２アルキル置換基は、ベンジル、フルオレニル、フェニル及びヒドロキシルから選択される。
好ましくは、Ｒ１がフェニルで置換されている場合には、１個または２個のフェニル基が存在する。
【００１０】
好ましくは、Ｒ１は、２，２−ジフェニルエチル、シクロヘキシル、１−エチルプロピル、１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル及び１−ベンジル−２−フェニルエチルから選択される。
【００１１】
好ましくは、Ｒ１は、２，２−ジフェニルエチルである。
好ましくは、Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。
好ましくは、Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンである。
【００１２】
好ましくは、Ａは、メチレン、１，２−エチレン、１，３−プロピレン及び１，４−ブチレンから選択される。
好ましくは、Ａは、１，２−エチレンである。
【００１３】
好ましくは、Ｒ２は、フェニル、ピロリジニル、ピリジニル、所望により置換されたピペリジニル、所望により置換されたピペラジニル、所望により置換されたイミダゾリル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ピリジニルアミノ及び−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４から選択される。
【００１４】
好ましくは、Ｒ２は、フェニル、２−ピリジニル、１−ピペラジニル、４−ピペリジニル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、３，４−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ及び置換された１Ｈ−イミダゾール−４−イルから選択される。
【００１５】
好ましくは、Ｒ２は、イソプロピルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−（２−プロピル）ピペリジン−４−イル及び２−ピリジルアミノから選択される。
【００１６】
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはメトキシで所望により置換されたピペリジニルである。
好ましくは、Ｒ２は、１−位または４−位においてＣ１〜Ｃ６アルキルまたはメトキシで所望により置換されたピペリジニルである。
【００１７】
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはメトキシで所望によりＣ−置換されたＮ−結合ピペリジニルである。
好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはメトキシで所望によりＣ−置換されたＮ−結合ピペリジニルである。
【００１８】
好ましくは、Ｒ２は、メチル、メトキシまたはプロピルで所望によりＣ−置換されたＮ−結合ピペリジニルである。
好ましくは、Ｒ２は、４−位においてメチル、メトキシまたはプロピルで所望により置換されたＮ−結合ピペリジニルである。
【００１９】
好ましくは、Ｒ２は、ピペリジン−１−イル、４−（メチル）ピペリジン−１−イル、４−（メトキシ）ピペリジン−１−イルまたは４−（プロプ−２−イル）ピペリジン−１−イルである。
【００２０】
好ましくは、Ｒ３は、メチルである。
好ましくは、Ｒ４は、メチルまたはフェニルである。
好ましくは、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２１】
好ましくは、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
好ましくは、Ｒ７は、エチルまたはｎ−プロピルである。
好ましくは、Ｒ８は、Ｈである。
【００２２】
本発明の別の態様においては、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸｂ）、（ＸＩＸｃ）、または（ＸＩＸｄ）：
【００２３】
【化２６】
2004508284.tif 000004
【００２４】
【化２７】
2004508284.tif 000005
【００２５】
【化２８】
2004508284.tif 000006
【００２６】
【化２９】
2004508284.tif 000007
【００２７】
［式中、Ｒ１〜Ｒ８、Ａ、“ｈｅｔ”及びｍは、存在する場合には上記に定義した通りであり；Ｐ１、Ｐ２及びＰ３は保護基であり；Ｚは脱離基である。］
の化合物を提供する。
【００２８】
本発明の別の態様においては、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を製造するための方法であって、式（ＩＩ）：
【００２９】
【化３０】
2004508284.tif 000008
【００３０】
のエステルを、式：Ｒ２−Ａ−ＮＨＲ８（Ｘ）のアミンと反応させる工程を含む方法を提供する［但し、上記式中に、Ｒ１〜Ｒ８、Ａ、“ｈｅｔ”及びｍが存在する場合には、それらは上記に定義した通りである。］。
【００３１】
本発明の別の態様においては、式（ＩＩ）：
【００３２】
【化３１】
2004508284.tif 000009
【００３３】
の化合物を製造するための方法であって、式（ＩＩＩ）：
【００３４】
【化３２】
2004508284.tif 000010
【００３５】
の化合物を脱保護する工程を含む方法を提供する［但し、上記式中、Ｐ１及びＰ２は、同一若しくは異なってよいかまたは同じ保護基の一部分としてよい保護基であり、Ｒ１〜Ｒ８、Ａ、“ｈｅｔ”及びｍが存在する場合には、それらは上記に定義した通りである。］。
【００３６】
本発明の別の態様においては、式（ＩＩＩ）：
【００３７】
【化３３】
2004508284.tif 000011
【００３８】
の化合物を製造するための方法であって、式（ＸＩ）：
【００３９】
【化３４】
2004508284.tif 000012
【００４０】
［式中、Ｐ１及びＰ２は保護基である。］
の化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル及び式（ＩＶ）：
【００４１】
【化３５】
2004508284.tif 000013
【００４２】
の化合物と反応させる工程を含み、式（ＩＶ）の化合物は、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを用いて誘導体化して、次に式（ＸＩ）の化合物と反応させる、方法を提供する［但し、上記式中に、Ｒ１〜Ｒ８、Ａ、“ｈｅｔ”及びｍが存在する場合には、それらは上記に定義した通りである。］。
【００４３】
本発明の別の態様においては、式（Ｖ）：
【００４４】
【化３６】
2004508284.tif 000014
【００４５】
のニトリルのアルコーリシス及びそれに続く加水分解によって、式（ＩＶ）：
【００４６】
【化３７】
2004508284.tif 000015
【００４７】
の化合物を製造するための方法を提供する［但し、上記式中、Ｒ１はＲ８であり、Ａ、“ｈｅｔ”及びｍが存在する場合には、それらは上記に定義した通りである。］。
【００４８】
本発明の別の態様においては、式（ＶＩ）：
【００４９】
【化３８】
2004508284.tif 000016
【００５０】
の化合物の脱保護によって、式（Ｖ）：
【００５１】
【化３９】
2004508284.tif 000017
【００５２】
の化合物を製造するための方法を提供する［但し、上記式中、Ｐ３は保護基であり、Ｒ１〜Ｒ８、Ａ、“ｈｅｔ”及びｍが存在する場合には、それらは上記に定義した通りである。］。
【００５３】
本発明の別の態様においては、式（ＶＩＩ）：
【００５４】
【化４０】
2004508284.tif 000018
【００５５】
の化合物のクロロ基をシアノ基で置換することによって、式（ＶＩ）：
【００５６】
【化４１】
2004508284.tif 000019
【００５７】
の化合物を製造するための方法を提供する［但し、上記式中、Ｒ１はＲ８であり、Ａ、“ｈｅｔ”及びｍが存在する場合には、それらは上記に定義した通りである。］。
【００５８】
本発明の別の態様においては、式（ＶＩＩＩ）：
【００５９】
【化４２】
2004508284.tif 000020
【００６０】
の化合物を、式：Ｒ１ＮＨ２（ＸＩＩ）のアミノと反応させることによって、式（ＶＩＩ）：
【００６１】
【化４３】
2004508284.tif 000021
【００６２】
の化合物を製造するための方法を提供する［但し、上記式中に、Ｒ１〜Ｒ８、Ａ、“ｈｅｔ”及びｍが存在する場合には、それらは上記に定義した通りである。］。
【００６３】
本発明の別の態様においては、２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（ＩＸ）：
【００６４】
【化４４】
2004508284.tif 000022
【００６５】
の保護によって、式（ＶＩＩＩ）：
【００６６】
【化４５】
2004508284.tif 000023
【００６７】
の化合物を製造するための方法を提供する。
上記の定義においては、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味し、必要な数の炭素原子を含むアルキル、アルキレン、アルカノイル及びアルコキシ基は、非枝分れ鎖または枝分れ鎖とすることができる。上記のＲ２、パート（ｉｉｉ）に定義した複素環は、芳香族または完全若しくは部分飽和としてよい。Ｒ２及びｈｅｔの定義において使用した‘Ｃ−結合’という表現は、基は、隣接する原子と環炭素によって結合することを意味する。Ｒ２の定義において使用した‘Ｎ−結合’という表現は、基は、隣接する原子と環窒素によって結合することを意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが挙げられる。アルキレンの例としては、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，３−プロピレン及び１，２−プロピレンが挙げられる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、その酸付加塩及び塩基塩を含む。
適切な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成され、例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパーモエート塩（ｐａｌｍｏａｔｅ ｓａｌｔ）である。
【００６９】
適切な塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成され、例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びジエタノールアミン塩である。
【００７０】
適切な塩に関する総説は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７， ６６， １−１９を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物は、その水和物を含む。
【００７１】
また、式（Ｉ）の化合物の本範囲内に含まれるものは、その多形体である。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の追加の不斉炭素原子を含んでよく、従って、２種以上の立体異性体形態が存在してよい。本発明は、適切な場合、式（Ｉ）の化合物の個々の互変異性体及びこれらの混合物と一緒に、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体をこれらの混合物と一緒に含む。
【００７２】
ジアステレオ異性体の分離は、従来の技術によって、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその適切な塩若しくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィー或いはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって実現してよい。式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーはまた、対応する光学的に純粋な中間体から製造してよく、または、分離によって、例えば、適切なキラル保持体を使用した対応するラセミ化合物のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって、もしくは、対応するラセミ化合物を適切な光学活性酸または塩基と適切に反応させることによって形成したジアステレオマー塩の分別結晶によって製造してよい。
【００７３】
式（Ｉ）の全ての化合物は、従来の経路によって、例えば、下記に提出する一般法において説明する手順によって、若しくは、実施例の節において説明する具体的な方法によって、またはこれらと同様の方法によって製造できる。本発明はまた、本発明において使用する任意の新規な中間体に加えて、式（Ｉ）の化合物を製造するためのこうした方法のうちの任意の１つ以上を包含する。説明する一般法においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８及びＡは、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物に関して先に定義した通りである。
【００７４】
式（Ｉ）の全ての化合物は、スキーム１に示す経路に従って製造でき、スキーム１中、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり、Ｐ１、Ｐ２及びＰ３は保護基を表す。
【００７５】
スキーム１
【００７６】
【化４６】
2004508284.tif 000024
【００７７】
スキーム１においては、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のエステルを、式：Ｒ２−Ａ−ＮＨＲ８（Ｘ）のアミンと反応させることによって製造してよい。反応を、高温で、好ましくは１００〜１５０℃で、所望によりエタノール等の適切な溶媒の存在下で実行してよい。典型的な手順においては、式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｘ）のアミンを約１２０℃で一緒に加熱する。式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）［式中、保護基であるＰ１及びＰ２は、同一または異なってよく、および同じ保護基の一部分を所望により形成してよい。］の化合物を脱保護することによって製造してよい。適切な保護基の例は、熟練した人には明白であろう［例えば、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）’， Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１を参照されたい］。好ましい個々の保護基は、アルカノイル及びアロイルである。Ｐ１及びＰ２が同じ保護基の一部分を形成するような好ましい保護基は、Ｐ１及びＰ２が一緒になってＣ１〜Ｃ６アルキレンであるようなものである。特に好ましい個々の保護基はアセチル及びベンゾイルである。Ｐ１及びＰ２が同じ保護基の一部分を形成するような特に好ましい保護基は、Ｐ１及びＰ２が一緒になってジメチルメチレンである保護基である。脱保護に適した条件は、当該技術分野において周知である［例えば、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）’， Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１を参照されたい］。Ｐ１及びＰ２が各々ベンゾイルであるような典型的な手順においては、保護基の除去は、典型的には室温で、メタノール等の適切な溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を、炭酸カリウム等の塩基を用いて処理することで行ってよい。式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）：
【００７８】
【化４７】
2004508284.tif 000025
【００７９】
［式中、Ｐ１及びＰ２は上記に定義した通りである。］
の化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル及び式（ＩＶ）の化合物（Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを用いて誘導体化済みである）と反応させることによって製造してよい。典型的な手順においては、式（ＩＶ）の化合物を、１，１，１−トリクロロエタン等の適切な溶媒及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドの存在下、高温で、好ましくは還流下で加熱する。混合物を次に冷却し、溶媒を除去する。残留分を、トルエン等の適切な溶媒中の式（ＸＩ）の化合物の溶液、続いてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルを用いて処理し、混合物を、窒素雰囲気下、室温と選択した溶媒の還流温度との間の温度で加熱して、式（ＩＩＩ）の化合物を与える。トルエンの場合には、例えば１１０℃の温度が好ましい。式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）のニトリルに対してアルコーリシス及び加水分解を連続して行うことによって製造してよい。典型的な手順においては、アルコール性溶媒Ｒ９ＯＨ中の式（Ｖ）のニトリルの溶液を、式Ｒ９ＯＮａのナトリウムアルコキシドを用いて処理し、還流下で加熱する（Ｒ９は上記に定義した通りである）。得られた混合物を冷却し、蒸発させ、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中に溶解させ、塩酸、好ましくは２Ｎの塩酸等の酸を用いて処理して、式（ＩＶ）の化合物を与える。式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）［式中、Ｐ３は適切な保護基である。］の化合物の脱保護によって製造してよい。適切な保護基の例は、熟練した人には明白であろう［例えば、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）’， Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１を参照されたい］。好ましい保護基は、Ｐ３がテトラヒドロピラン−２−イルを表すようなものである。脱保護に適した条件は、当該技術分野において周知である［例えば、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）’， Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１を参照されたい］。Ｐ３がテトラヒドロピラン−２−イルであるような典型的な手順においては、保護基の除去は、エタノール等の適切な溶媒中の式（ＶＩ）の化合物の溶液を、塩酸等の酸を用いて処理することで行ってよい。式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物のクロロ基をシアノ基で置換することによって製造してよい。典型的な手順においては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中の式（ＶＩＩ）の化合物の溶液を、シアン化亜鉛、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、およびトリエチルアミンなどの酸受容体を用いて処理し、窒素雰囲気下で８０〜１２０℃に、好ましくは１００℃に加熱する。反応の生成物は通常、ある量の対応する式（Ｖ）の化合物が混入しており、これは常用のクロマトグラフィーで分離できる。式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式：Ｒ１ＮＨ２（ＸＩＩ）のアミンと反応させることによって製造してよい。���型的な手順においては、イソプロピルアルコール等の適切な溶媒中の式（ＶＩＩＩ）の化合物の溶液を、式（ＸＩＩ）の化合物を用いて処理し、所望により酸受容体の例えばＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２−プロピルアミンの存在下で還流にて加熱する。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（ＩＸ）の保護によって製造してよい。適切な保護基であるＰ３の例は、熟練した人には明白であろう［例えば、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）’， Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１を参照されたい］。好ましい保護基は、Ｐ３がテトラヒドロピラン−２−イルを表すようなものである。保護に適した条件は、当該技術分野において周知である［例えば、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）’， Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１を参照されたい］。Ｐ３がテトラヒドロピラン−２−イルであるような典型的な手順においては、酢酸エチル等の適切な溶媒中の２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（ＩＸ）と酸触媒の例えば４−トルエンスルホン酸一水和物との溶液を３０〜７０℃に、好ましくは５０℃に加熱し、酢酸エチル等の適切な溶媒中の２，３−ジヒドロピランの溶液を用いて処理する。
【００８０】
式（Ｉ）の全ての化合物はまた、スキーム２に示す経路に従って製造でき、スキーム２中、Ｒ９、Ｐ１、Ｐ２及びＰ３は上記に定義した通りである。
スキーム２
【００８１】
【化４８】
2004508284.tif 000026
【００８２】
スキーム２においては、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物の脱保護によって製造してよい。脱保護に適した条件は、当該技術分野において周知である［例えば、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）’， Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１を参照されたい］。Ｐ１及びＰ２が各々ベンゾイルであるような典型的な手順においては、保護基の除去は、典型的には室温で、メタノール等の適切な溶媒中の式（ＸＩＩＩ）の化合物の溶液を、炭酸カリウム等の塩基を用いて処理することで行ってよい。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）：
【００８３】
【化４９】
2004508284.tif 000027
【００８４】
［式中、Ｐ１及びＰ２は上記に定義した通りである。］
の化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル及び式（ＸＩＶ）の化合物（Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを用いて誘導体化済みである）と反応させることによって製造してよい。典型的な手順においては、式（ＸＩＶ）の化合物を、１，１，１−トリクロロエタン等の適切な溶媒及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドの存在下、高温で、好ましくは還流にて加熱する。混合物を次に冷却し、溶媒を除去する。残留分を、トルエン等の適切な溶媒中の式（ＸＩ）の化合物の溶液、続いてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルを用いて処理し、混合物を、窒素雰囲気下、室温と選択した溶媒の還流温度との間の温度で加熱して、式（ＸＩＩＩ）の化合物を与える。トルエンの場合には、例えば９０℃の温度が好ましい。式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物の脱保護によって製造してよい。脱保護に適した条件は、当該技術分野において周知である［例えば、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）’， Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１を参照されたい］。Ｐ３がテトラヒドロピラン−２−イルであるような典型的な手順においては、保護基の除去は、エタノール等の適切な溶媒中の式（ＸＶ）の化合物の溶液を、塩酸等の酸を用いて処理することで行ってよい。式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）のエステルを、式：Ｒ２−Ａ−ＮＨＲ８（Ｘ）のアミンと、高温で、好ましくは１００〜１５０℃で反応させることによって製造してよい。典型的な手順においては、式（ＸＶＩ）の化合物及び式（Ｘ）のアミンを約１３０℃で一緒に加熱する。式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＶＩ）のニトリルに対してアルコーリシス及び加水分解を連続して実行することによって製造してよい。典型的な手順においては、アルコール性溶媒Ｒ９ＯＨ中の式（ＶＩ）のニトリルの溶液を、式Ｒ９ＯＮａのナトリウムアルコキシドを用いて処理し、還流下で加熱する。得られた混合物を冷却し、蒸発させ、テトラヒドロフランと水との混合物（体積で好ましくは３：１）等の適切な溶媒中に溶解させ、酢酸等の酸を用いて処理する。得られた混合物を高温で、好ましくは還流下で加熱して、式（ＸＶＩ）の化合物を与える。
【００８５】
スキーム１及び２において使用する式（ＸＩ）の化合物は、スキーム３に示すように製造してよく、スキーム３中、Ｐ１及びＰ２は上記に定義した通りである。
スキーム３
【００８６】
【化５０】
2004508284.tif 000028
【００８７】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、冷却しながら（典型的には−１０℃に）酢酸、無水酢酸、および塩酸または硫酸などの強酸の混合物を用いて処理することによって製造してよい。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の酸から、この酸を例えば酸塩化物として活性化することと、この活性化した中間体を、式（ＸＩＸａ）のアミン：Ｒ７ＮＨ２（ＸＩＸａ）を用いて処理することによって製造してよい。典型的な手順においては、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、適切な不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中に溶解させ、塩化オキサリル及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて処理する。減圧下で蒸発させることで過剰の溶媒及び試薬を除去した後、残留分を無水ジクロロメタン中に溶解させ、式（ＸＩＸａ）のアミンを用いて処理する。その後の工程において用いる条件に関連して、式（ＸＶＩＩ）の化合物の保護基Ｐ１及びＰ２を変更することが適切かもしれない。代わりの適切な保護基は、熟練した人には周知であろう［例えば、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）’， Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１］。典型的な例においては、メタノール等の適切な溶媒中の、Ｐ１及びＰ２が一緒になってジメチルメチレンであるような式（ＸＶＩＩ）の化合物の溶液を、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｐａｒａ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ）等の酸を用いて処理して、式（ＸＶＩＩ）の化合物を与えてよく、この化合物においては、Ｐ１及びＰ２が両方ともＨで置換され、これは後に、他の官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）で再保護できる。例えば、Ｐ１及びＰ２が両方ともＨで置換されているような式（ＸＶＩＩ）の化合物をジクロロメタン等の適切な溶媒中に溶解させてよく、得られた溶液を、ピリジンなどの酸受容体及び塩化ベンゾイルを用いて処理して、Ｐ１及びＰ２が各々ベンゾイルであるような式（ＸＶＩＩ）の化合物を与えてよい。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、例えば、Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９５８， ８０， ５１６８（ここでは、Ｐ１及びＰ２が一緒になってジメチルメチレンである）等の従来技術において周知である。
【００８８】
式：Ｒ７ＮＨ２（ＸＩＸａ）、Ｒ１ＮＨ２（ＸＩＩ）及びＲ２−Ａ−ＮＨＲ８（Ｘ）のアミンは市販されており、または、当業者には周知の標準的な技術で製造できる。
【００８９】
他に、式（Ｉ）の全ての化合物は、スキーム４に示すように、式（ＸＩＸ）の酸を、式（Ｘ）のアミンと縮合させることによって製造してよい。
スキーム４
【００９０】
【化５１】
2004508284.tif 000029
【００９１】
縮合を、典型的には従来のペプチドカップリング条件下で実行する。例えば、ジクロロメタン等の適切な溶媒中の酸（ＸＩＸ）の溶液を、まずカルボニルジイミダゾール等の適切なカップリング剤、それに続いて式（Ｘ）の化合物を用いて処理してよい。式（ＸＩＸ）の酸は、式（ＩＩ）の化合物の加水分解によって製造してよい。加水分解を実行するために、式（ＩＩ）の化合物を典型的にはエタノール等の適切な溶媒中に溶解させ、水性水酸化ナトリウム等の適切な塩基を用いて処理する。
【００９２】
他に、式（Ｉ）の化合物は、一酸化炭素及び適切なカップリング触媒の存在下で、式：Ｒ２−Ａ−ＮＨＲ８（Ｘ）の化合物を用い、式（ＸＩＸｂ）：
【００９３】
【化５２】
2004508284.tif 000030
【００９４】
［式中、Ｚは、適切な脱離基の例えばブロモ、ヨード、Ｓｎ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）３またはＣＦ３ＳＯ２Ｏ−であり、好ましくはヨードである。］
の化合物のアミノカルボニル化反応を行うことによって製造してよい。好ましくは、触媒はパラジウム（ＩＩ）触媒であり、より好ましくは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１，１’−ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏｐａｌｌａｄｉｕｍ （ＩＩ））（所望によりジクロロメタンとの１：１錯体として）である。他に、酢酸パラジウム（ＩＩ）を、適切な配位子の例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１，１’−ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｃｅｎｅ）、トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｌｙｐｈｏｓｐｉｎｅ）、トリ（Ｏ−トリル）ホスフィンまたは（Ｒ）−、（Ｓ）−若しくはラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの存在下で使用してよい。
【００９５】
典型的な手順においては、反応を、密封容器中、一酸化炭素の存在下、高圧の例えば約３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）で、高温の例えば約６０℃で、適切な溶媒の例えばテトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノール中で実行する。所望により、第三級アミンの例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンまたは４−メチルモルホリン等の適切な有機塩基が存在してよい。
【００９６】
式（ＸＩＸｃ）の中間体は、スキーム５に示すように製造できる。
スキーム５
【００９７】
【化５３】
2004508284.tif 000031
【００９８】
スキーム５中、Ｚは式（ＸＩＸｂ）の化合物に関して先に定義した通りであり、Ａｃはアセチルである。
典型的な手順においては、式（ＸＩＸｄ）の化合物を、適切な酸受容体の例えばトリエチルアミンの存在下、適切な溶媒中、たとえばアセトニトリル中、必要ならば高温で、式：Ｒ１ＮＨ２（ＸＩＩ）のアミンと反応させる。得られた式（ＸＩＸｃ）の生成物を、加水分解によって脱保護して従来の手順によって式（ＸＩＸｂ）の化合物を提供でき、これは例えば、適切な無機塩基の例えば炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを使用し、適切な溶媒の例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトン、２−ブタノンまたは４−メチル−２−ペンタノン中、所望により水性条件下で、０℃から溶媒の還流温度で、例えば室温で行う。他に、脱保護を、適切なアミン塩基の例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、アンモニア、メチルアミン、エチルアミンまたはジメチルアミンを使用し、適切な溶媒の例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中、０℃から溶媒の還流温度で実行できる。式（ＸＩＸｄ）の化合物は、従来の手順によって製造できる。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸または塩基とを適切に一緒に混合することによって、容易に製造できる。塩は、溶液から沈殿させ、ろ過によって集めてよく、または、溶媒の蒸発によって回収してよい。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物の抗炎症特性は、Ａ２ａ受容体アゴニストの活性を表す、好中球機能を阻害する能力によって証明される。これは、ｆＭＬＰによって活性化した好中球からのスーパーオキシド産生を測定したアッセイにおいて化合物プロファイルを決定することで評価する。好中球を、デキストラン沈降、続いてフィコール−ハイパック溶液による遠心分離を使用して、ヒト末梢血から単離した。顆粒球ペレット中のいかなる混入赤血球も、氷冷した蒸留水を用いた溶菌によって除去した。好中球からのスーパーオキシド産生を、プライミング濃度のサイトカラシンＢの存在下でｆＭＬＰによって誘発した。内因性で産生され、スーパーオキシド産生を抑制する可能性のあるいかなるアデノシンも除去するために、アデノシンデアミナーゼをアッセイにおいて含んだ。ｆＭＬＰ誘発応答に化合物が及ぼす影響を、アッセイ緩衝液内のシトクロムＣの還元によって比色分析で観察した。化合物の効力を、ｆＭＬＰの対照応答と比較して、５０％阻害（ＩＣ５０）を与える濃度によって評価した。
【０１０１】
このアッセイにおいて、本発明の化合物は、ＩＣ５０値２００ｎＭ未満を有する。実施例７、１０、１２、１６、２０、２１、２７及び３１の化合物は最も有効であり、ＩＣ５０値４０ｎＭ未満を有する。
【０１０２】
従って本発明はまた、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤またはキャリアと一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１０３】
本発明はまた、薬剤として使用するための、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは組成物を提供する。
本発明はまた、Ａ２ａ受容体アゴニストを必要とする疾患を治療するための薬剤として使用するための、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは組成物を提供する。
【０１０４】
本発明はまた、Ａ２ａ受容体アゴニストを必要とする疾患を治療するための薬剤を製造するための、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは組成物の使用を提供する。
【０１０５】
本発明はまた、抗炎症剤として使用するための、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは組成物を提供する。
本発明はまた、抗炎症剤を製造するための、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは組成物の使用を提供する。
【０１０６】
本発明はまた、呼吸器疾患を治療するための薬剤を製造するための、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは組成物の使用を提供する。本発明はまた、疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選択されるような、上記に言及した使用を提供する。
【０１０７】
本発明はまた、敗血症性ショック、男性の勃起機能不全、高血圧、発作、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後の再潅流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、胃腸管に対する非ステロイド系抗炎症薬誘発損傷若しくは精神病性障害を治療するためのまたは創傷治癒のための薬剤を製造するための、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは組成物の使用を提供する。
【０１０８】
本発明はまた、Ａ２ａ受容体アゴニストを必要とする疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、該哺乳類を、有効な量の上記に定義した式（Ｉ）の化合物を用いて、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは組成物を用いて治療することを含む方法を提供する。
【０１０９】
本発明はまた、炎症性疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、該哺乳類を、有効な量の上記に定義した式（Ｉ）の化合物を用いて、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは組成物を用いて治療することを含む方法を提供する。
【０１１０】
本発明はまた、呼吸器疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、該哺乳類を、有効な量の上記に定義した式（Ｉ）の化合物を用いて、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは組成物を用いて治療することを含む方法を提供する。本発明はまた、疾患が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選択されるような、上記に言及した方法を提供する。
【０１１１】
本発明はまた、敗血症性ショック、男性の勃起機能不全、高血圧、発作、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後の再潅流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、胃腸管に対する非ステロイド系抗炎症薬誘発損傷若しくは精神病性障害を治療するためのまたは創傷治癒のための、ヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、該哺乳類を、有効な量の上記に定義した式（Ｉ）の化合物を用いて、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは組成物を用いて治療することを含む方法を提供する。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物を単独で投与できるが、一般には、所定の投与経路及び標準的な製剤方法に関連して選択された適切な薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤またはキャリアと混和して投与されよう。
【０１１３】
例えば、式（Ｉ）の化合物を、香味剤または着色剤を含んでよい錠剤、カプセル、オビュール、エリキシル剤、液剤または懸濁液剤の形態で、即時放出、遅延放出、持続放出、パルス（ｐｕｌｓｅｄ）放出または制御放出用途のために、経口で、頬にまたは舌下に投与できる。
【０１１４】
上述の錠剤は、賦形剤の例えば微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム及びグリシン、崩壊剤の例えばデンプン（好ましくはコーンスターチ、じゃがいもデンプンまたはタピオカデンプン）、ナトリウムデンプングリコレート、クロスカルメロースナトリウム及び特定の複合ケイ酸塩類、並びに造粒結合剤の例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチン及びアカシアを含んでよい。加えて、滑沢剤の例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘネート及びタルクを含んでよい。
【０１１５】
同様のタイプの固体組成物も、ゼラチンカプセル中に充填剤として用いてよい。この点に関して好ましい賦形剤としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液剤及び／またはエリキシル剤の場合、式（Ｉ）の化合物を、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または染料、乳化剤及び／または懸濁化剤、および希釈剤の例えば水、エタノール、プロピレングリコールまたはグリセリン、ならびにその組合せと合わせてよい。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物はまた、非経口で、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｌｙ）、胸骨内、頭蓋内、筋肉内若しくは皮下で投与でき、または、注入技術によって投与してよい。こうした化合物は、無菌の水溶液の形態で最も良く使用され、水溶液は、溶液を血液と等張にするために十分な塩類またはグルコース等の他の物質を含んでよい。水溶液は、必要ならば適切に緩衝するべきである（好ましくはｐＨ３〜９に）。無菌条件下での適切な非経口製剤の製造は、当業者には周知の標準的な製剤技術によって容易に成し遂げられる。
【０１１７】
ヒトの患者への経口及び非経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物の１日用量レベルは通常、０．０１〜１００ｍｇ／治療を受ける患者の体重１ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（単一または分割量で）となろう。
【０１１８】
従って式（Ｉ）の化合物の錠剤またはカプセルは、適切に、１度に１個または２個以上の投与につき５〜５００ｍｇの活性化合物を含んでよい。医師であればいずれにせよ、任意の個々の患者に最も適した実際の用量を決定できようし、これは、個々の患者の年齢、体重及び応答によって変化しよう。上記の用量は平均的な場合に対する模範例である。もちろん、より高いまたはより低い用量範囲が必要な個々の場合があり得るし、そうしたものは本発明の範囲内である。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物はまた鼻腔内にまたは吸入によって投与でき、適切な噴射剤を使用して、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーから乾燥粉末吸入器またはエアロゾルスプレー供給の形態で都合よく送達される。噴射剤は、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカンの例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ　１３４Ａ［商標］）若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ　２２７ＥＡ［商標］）、二酸化炭素または他の適切なガスである。加圧エアロゾルの場合には、計量された量を送達するための弁を設けることで投与単位を決定できる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えばエタノールと噴射剤との混合物を溶媒として使用した活性化合物の溶液または懸濁液を含んでよく、さらにソルビタントリオレエート等の滑沢剤を含んでよい。吸入器または吹入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）で使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンで作られる）は、式（Ｉ）の化合物とラクトースまたはデンプン等の適切な粉末基剤との粉末混合物を含ませて製剤化してよい。
【０１２０】
エアロゾルまたは乾燥粉末製剤を好ましくは、各計量された用量または“１吹き”が、患者に送達するための２０〜４０００μｇの式（Ｉ）の化合物を含むように整える。エアロゾルを用いた１日当たり総量は２０μｇ〜２０ｍｇの範囲内となろう。これは、単一量で、またはより一般的には１日を通して分割量で投与してよい。
【０１２１】
他に、式（Ｉ）の化合物を坐剤若しくはペッサリーの形態で投与でき、または、ローション剤、液剤、クリーム、軟膏剤、ゲル、懸濁液剤、散布剤、スプレー若しくは薬物を取り入れた包帯（例えば、チュール包帯、白色軟パラフィン若しくはポリエチレングリコール含浸ガーゼ包帯、またはヒドロゲル、ヒドロコロイド、アルジネート若しくはフィルム包帯）の形態で局所に適用してよい。また式（Ｉ）の化合物を、例えば皮膚パッチの使用によって経皮投与してよい。
【０１２２】
皮膚に局所適用する場合、式（Ｉ）の化合物を、例えば、以下のもののうちの１つ以上との混合物中に懸濁または溶解させた活性化合物を含む適切な軟膏剤として製剤化できる：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水。他に、これを、例えば、以下のもののうちの１つ以上との混合物中に懸濁または溶解させた適切なローション剤またはクリームとして製剤化できる：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水。またこれを、セルロース若しくはポリアクリレート誘導体または他の粘度調節剤と共にヒドロゲルとして製剤化できる。
【０１２３】
本明細書における治療に関する全ての言及は、治療的処理、緩和的処理及び予防的処理を含むことは了解できるはずである。
【０１２４】
実施例
以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の製造を説明する。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは全ての場合に、提案する構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの名称の慣習的な略号、例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロードを使用して、テトラメチルシランから低磁場にｐｐｍ単位で与えられる。質量スペクトル（ｍ／ｚ）を、サーモスプレーイオン化モードで記録した。以下の略号を、一般的な溶媒のために使用した：ＣＤＣｌ３、重クロロホルム；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用した場合、これは、シリカゲル６０　Ｆ２５４プレートを使用したシリカゲルＴＬＣを指し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上で化合物が移動した距離を、溶媒先端が移動した距離で割ったものである。
【０１２５】
実施例１
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１２６】
【化５４】
2004508284.tif 000032
【０１２７】
メタノール（３ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−（｛［２−（１−ピペリジニル）−エチル］アミノ｝カルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例７）（１０４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール（体積で９０：１０）を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体（４４ｍｇ）として得た。
【０１２８】
【化５５】
2004508284.tif 000033
【０１２９】
実施例２
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１３０】
【化５６】
2004508284.tif 000034
【０１３１】
メチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例１１）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチルアミン（製造例１７）（３００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）とを、１２０℃、窒素雰囲気下で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積で９０：１０：１）を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体（７６ｍｇ、６２％）として得た。
【０１３２】
【化５７】
2004508284.tif 000035
【０１３３】
実施例３〜３４
実施例３〜３３を、実施例２または実施例３４（実施例１０、１１、２０、及び２８の場合）のために使用した方法と同様の方法で製造した。質量分析データを、エレクトロスプレイ法によって得た。
【０１３４】
実施例３
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１３５】
【化５８】
2004508284.tif 000036
【０１３６】
実施例４
Ｎ−ベンジル−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１３７】
【化５９】
2004508284.tif 000037
【０１３８】
実施例５
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１３９】
【化６０】
2004508284.tif 000038
【０１４０】
実施例６
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１４１】
【化６１】
2004508284.tif 000039
【０１４２】
実施例７
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１４３】
【化６２】
2004508284.tif 000040
【０１４４】
実施例８
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１４５】
【化６３】
2004508284.tif 000041
【０１４６】
実施例９
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１４７】
【化６４】
2004508284.tif 000042
【０１４８】
実施例１０
９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（１−エチルプロピル）アミノ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１４９】
【化６５】
2004508284.tif 000043
【０１５０】
実施例１１
６−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１５１】
【化６６】
2004508284.tif 000044
【０１５２】
実施例１２
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１５３】
【化６７】
2004508284.tif 000045
【０１５４】
実施例１３
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１５５】
【化６８】
2004508284.tif 000046
【０１５６】
実施例１４
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１５７】
【化６９】
2004508284.tif 000047
【０１５８】
実施例１５
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［４−（１−ピペリジニル）ブチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１５９】
【化７０】
2004508284.tif 000048
【０１６０】
実施例１６
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［３−（イソプロピルアミノ）プロピル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１６１】
【化７１】
2004508284.tif 000049
【０１６２】
実施例１７
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロピル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１６３】
【化７２】
2004508284.tif 000050
【０１６４】
実施例１８
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］プロピル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１６５】
【化７３】
2004508284.tif 000051
【０１６６】
実施例１９
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１６７】
【化７４】
2004508284.tif 000052
【０１６８】
実施例２０
９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１６９】
【化７５】
2004508284.tif 000053
【０１７０】
実施例２１
Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１７１】
【化７６】
2004508284.tif 000054
【０１７２】
実施例２２
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１７３】
【化７７】
2004508284.tif 000055
【０１７４】
実施例２３
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１７５】
【化７８】
2004508284.tif 000056
【０１７６】
実施例２４
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１７７】
【化７９】
2004508284.tif 000057
【０１７８】
実施例２５
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１７９】
【化８０】
2004508284.tif 000058
【０１８０】
実施例２６
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１８１】
【化８１】
2004508284.tif 000059
【０１８２】
実施例２７
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１８３】
【化８２】
2004508284.tif 000060
【０１８４】
実施例２８
６−［（１−ベンジル−２−フェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１８５】
【化８３】
2004508284.tif 000061
【０１８６】
実施例２９
９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［（プロピルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１８７】
【化８４】
2004508284.tif 000062
【０１８８】
実施例３０
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１８９】
【化８５】
2004508284.tif 000063
【０１９０】
実施例３１
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１９１】
【化８６】
2004508284.tif 000064
【０１９２】
実施例３２
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１９３】
【化８７】
2004508284.tif 000065
【０１９４】
実施例３３
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１９５】
【化８８】
2004508284.tif 000066
【０１９６】
実施例３４
６−（シクロヘキシルアミノ）−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０１９７】
【化８９】
2004508284.tif 000067
【０１９８】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド（製造例３１）（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−（１−ピペリジニル）エチルアミン（０．１４ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で、３４５ｋＰａの一酸化炭素を用いて１８時間カルボニル化した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留分を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積で９５：５：１）を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを蒸発させた後、残留分をジエチルエーテルと共に粉砕し、ろ過し、乾燥して、標的化合物をベージュ色の粉末（７７ｍｇ、５８％）として得た。
【０１９９】
【化９０】
2004508284.tif 000068
【０２００】
以下の製造例は、上述の実施例において使用する特定の中間体の製造を説明する。
製造例１
２，６−ジクロロ−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン
【０２０１】
【化９１】
2004508284.tif 000069
【０２０２】
２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸一水和物（０．２ｇ）を酢酸エチル（３００ｍｌ）中に溶解させ、混合物を５０℃に加熱し、酢酸エチル（５０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロピラン（１２．６ｍｌ、０．１４ｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたってゆっくりと加えた。反応混合物を次に室温に冷却し、水（１００ｍｌ）を加え、溶液のｐＨを７に調節するために炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えた。有機層を分離し、水及びブラインを逐次用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分をペンタンから共沸（×２）させて、標題化合物をわずかに不純な白色の固体（３０．９ｇ）として得た。
【０２０３】
【化９２】
2004508284.tif 000070
【０２０４】
製造例２
２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０２０５】
【化９３】
2004508284.tif 000071
【０２０６】
イソプロピルアルコール（６００ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン（製造例１）（３０．９ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２−プロパンアミン（４７．５ｍｌ、０．２７ｍｏｌ）および２，２−ジフェニルエチルアミン（２４．８ｇ、０．１３ｍｏｌ）を用いて処理し、得られた混合物を還流にて３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留分を酢酸エチルから共沸させた。残留分を次に、酢酸エチル：ヘキサン（体積で４０：６０）から酢酸エチル：ヘキサン（体積で６０：４０）へと徐々に変化する勾配系を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を泡状物（４９．７ｇ）として得た。
【０２０７】
【化９４】
2004508284.tif 000072
【０２０８】
製造例３
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【０２０９】
【化９５】
2004508284.tif 000073
【０２１０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン（製造例２）（１．０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．１６２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、１００℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）と２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル、および６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（製造例８）の１：１混合物を、酢酸エチル：ヘキサン（体積で４０：６０）から酢酸エチル：ヘキサン（体積で６０：４０）へと徐々に変化する勾配系を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を白色の固体（０．４ｇ）として得た。
【０２１１】
【化９６】
2004508284.tif 000074
【０２１２】
製造例４
メチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０２１３】
【化９７】
2004508284.tif 000075
【０２１４】
メタノール（２０ｍｌ）中の６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（製造例３）（１．００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ナトリウムメトキシド（０．１４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を用いて処理し、得られた混合物を、窒素雰囲気下で２０時間、還流にて加熱した。ＴＬＣ分析は、若干の出発物質が依然として残っていることを示したので、さらにナトリウムメトキシド（６４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下でさらに１時間、還流にて加熱した。混合物を次に室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とを残留分に加え、ｐＨを４に調節するために酢酸（１ｍｌ）を加えた。この混合物を還流にて１時間加熱した。ＴＬＣ分析は、若干の出発物質が依然として残っていることを示したので、さらに酢酸（０．５ｍｌ）を加え、還流にて加熱を１８時間続けた。反応を室温に冷却し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とに分配した。有機相を分離し、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール（体積で９８．５：１．５）を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５２１ｍｇ）を得た。
【０２１５】
【化９８】
2004508284.tif 000076
【０２１６】
製造例５
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２１７】
【化９９】
2004508284.tif 000077
【０２１８】
メチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例４）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）ピペリジン（０．３１ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）を、１３０℃で２時間、一緒に加熱した。過剰のアミンを減圧下で除去し、残留分を、ジクロロメタン：メタノール（体積で９５：５）を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の泡状物（１０４ｍｇ）として得た。
【０２１９】
【化１００】
2004508284.tif 000078
【０２２０】
製造例６
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
【０２２１】
【化１０１】
2004508284.tif 000079
【０２２２】
エタノール（２０ｍｌ）中の６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製造例５）（４２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩酸（２Ｍ、０．９ｍｌ）を用いて処理した。混合物を還流にて３０分間加熱し、その後、白色の沈殿物が形成された。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留分を、ジクロロメタンと１０％重量／体積アンモニア水とに分配した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色の固体（３１９ｍｇ）として得た。
【０２２３】
【化１０２】
2004508284.tif 000080
【０２２４】
製造例７
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−（｛［２−（１−ピペリジニル）−エチル］アミノ｝カルボニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２２５】
【化１０３】
2004508284.tif 000081
【０２２６】
１，１，１−トリクロロエタン（２ｍｌ）中の６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−９Ｈ−プリン−２−カルボキサミド（製造例６）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．２１ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を還流にて９０分間加熱した。溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留分を、無水トルエン（２ｍｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．０５ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例１５）（１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を用いて処理した。得られた溶液を次に、９０℃、窒素雰囲気下で１時間加熱した。ＴＬＣ分析は、若干の出発物質が依然として残っていることを示したので、さらにトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．０５ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、加熱を２時間続けた。再度、ＴＬＣ分析は、若干の出発物質が依然として残っていることを示したので、さらにトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．０２５ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに１時間続けた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を用いて希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール（体積で９０：１０）を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を泡状物（１０９ｍｇ）として得た。
【０２２７】
【化１０４】
2004508284.tif 000082
【０２２８】
製造例８
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【０２２９】
【化１０５】
2004508284.tif 000083
【０２３０】
エタノール（８５０ｍｌ）中の６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（製造例３）（１７ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍの水性塩酸（５０ｍｌ）を用いて処理し、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分をエタノール中に溶解させ、溶媒を再度減圧下で除去した。残留分をジエチルエーテルと共に粉砕し、ろ過し、ジエチルエーテル及びペンタンを用いて洗浄し、乾燥して、標題化合物を固体（１３．６ｇ）として得た。
【０２３１】
【化１０６】
2004508284.tif 000084
【０２３２】
製造例９
メチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０２３３】
【化１０７】
2004508284.tif 000085
【０２３４】
メタノール（３００ｍｌ）中の６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（製造例８）（５．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（４．０ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）との溶液を、還流下で２４時間加熱した。次に、さらにナトリウムメトキシド（２．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）とメタノール（１００ｍｌ）とを加え、加熱をさらに２４時間続けた。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留分をＴＨＦ（３７５ｍｌ）中に溶解させ、２Ｍの塩酸（１２５ｍｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を用いて懸濁液をｐＨ７に調節した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を次に加え、主に所望の生成物からなる白色の固体をろ過し、少量の水及び酢酸エチルを用いて洗浄し、乾燥した。ジクロロメタン：メタノール（体積で９０：１０）からジクロロメタン：メタノール（体積で７５：２５）へと徐々に変化する勾配系を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の固体（１．２５ｇ）として得た。酢酸エチルろ液を蒸発させると、２．６ｇの出発物質が戻った。
【０２３５】
【化１０８】
2004508284.tif 000086
【０２３６】
製造例１０
メチル９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０２３７】
【化１０９】
2004508284.tif 000087
【０２３８】
１，１，１−トリクロロエタン（２５ｍｌ）中のメチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例９）（４４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１．７ｍｌ、６．９５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を還流にて１時間加熱した。溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留分を、無水トルエン（２５ｍｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．２６ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例１５）（６２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を用いて処理した。得られた溶液を次に、１１０℃、窒素雰囲気下で２．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）を用いて希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：酢酸エチル（体積で５：１）、次にジクロロメタン：酢酸エチル（体積で１：１）を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を泡状物（５４０ｍｇ）として得た。
【０２３９】
【化１１０】
2004508284.tif 000088
【０２４０】
製造例１１
メチル６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フラニル｝−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート
【０２４１】
【化１１１】
2004508284.tif 000089
【０２４２】
無水メタノール（６０ｍｌ）中のメチル９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ビス（ベンゾイルオキシ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−２−フラニル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボキシレート（製造例１０）（３．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５０ｍｇ）との溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分をジクロロメタン：メタノール（体積で９５：５、６０ｍｌ）の混合物中に吸収させた。無機塩をろ別し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留分をエーテルと共に粉砕し、ろ別し、乾燥して、標的化合物を白色の固体（２．４ｇ）として得た。
【０２４３】
【化１１２】
2004508284.tif 000090
【０２４４】
製造例１２
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−Ｎ−エチル−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド
【０２４５】
【化１１３】
2004508284.tif 000091
【０２４６】
塩化オキサリル（１４．０ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１２０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）中の（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９５８， ８０， ５１６８）（２３．３０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の撹拌中の溶液に滴下し、ガス発生が止むまで混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、若干の出発物質が依然として残っていることを示したので、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加え、撹拌を１時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残留分を無水ジクロロメタンと共に共沸（×２）させた。残留分を次に無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解させ、溶液を、エチルアミン（テトラヒドロフラン中の２Ｍ、１４０ｍｌ、２８０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この溶液を室温で４８時間放置した。ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。混合物をろ過し、溶媒を減圧下でろ液から除去した。残留分を、ジクロロメタン：酢酸エチル（体積で１００：０）からジクロロメタン：酢酸エチル（体積で４４：６６）へと徐々に変化する勾配系を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の固体（２４．７０ｇ）として得た。
【０２４７】
【化１１４】
2004508284.tif 000092
【０２４８】
製造例１３
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【０２４９】
【化１１５】
2004508284.tif 000093
【０２５０】
メタノール（５００ｍｌ）中の（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−Ｎ−エチル−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド（製造例１２）（２４．６０ｇ、１００ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２．５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）との溶液を、還流にて１８時間加熱した。ＮＭＲ分析は、若干の出発物質が依然として残っていることを示した。溶媒を減圧下で除去した。残留分をメタノール（５００ｍｌ）中に溶解させ、還流下で８時間加熱した。ＮＭＲ分析は、若干の出発物質が依然として残っていることを示したので、溶媒を減圧下でもう１度除去した。残留分をメタノール（５００ｍｌ）中に溶解させ、得られた溶液を還流下で２４時間加熱した。溶媒を次に減圧下で除去し、残留分をジクロロメタンと共に共沸（×３）させて、標題化合物を油状物（２０．５０ｇ）として得た。
【０２５１】
【化１１６】
2004508284.tif 000094
【０２５２】
製造例１４
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−２−メトキシテトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２５３】
【化１１７】
2004508284.tif 000095
【０２５４】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の塩化ベンゾイル（３０．０ｍｌ、２５９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド（製造例１３）（２０．５０ｇ、１００ｍｍｏｌ）とピリジン（３３．０ｍｌ、４０９ｍｍｏｌ）との溶液にゆっくりと加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分をジエチルエーテルと塩酸（１Ｍ、３００ｍｌ）とに分配した。各層を分離し、水性層を、ジエチルエーテルを用いて再抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインを逐次用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：ジエチルエーテル（体積で９５：５）からジクロロメタン：ジエチルエーテル（体積で８０：２０）へと徐々に変化する勾配系を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を、油状物として、およびαアノマーとβアノマーとの混合物（３７．０ｇ）として得た。
【０２５５】
【化１１８】
2004508284.tif 000096
【０２５６】
製造例１５
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２５７】
【化１１９】
2004508284.tif 000097
【０２５８】
酢酸（３３０ｍｌ、５．７７ｍｏｌ）および無水酢酸（６７ｍｌ、７０９ｍｍｏｌ）の混合物中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−２−メトキシテトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例１４）（３７．０ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃に冷却し、塩酸（１２Ｎ、７．０ｍｌ、１３２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を１８時間撹拌し、その間にこれを室温まで温めた。混合物を０℃に冷却した後、これを、水（１０００ｍｌ）を用いて希釈し、次に酢酸エチル（３×５００ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を合わせ、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及びブラインを逐次用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジエチルエーテル：ペンタン（体積で６６：４４）からジエチルエーテル：ペンタン（体積で１００：０）へと徐々に変化する勾配系を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。残留分を、ジクロロメタン：ジエチルエーテル（体積で９５：５）からジクロロメタン：ジエチルエーテル（体積で９０：１０）へと徐々に変化する勾配系を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、標題化合物をαアノマーとβアノマーとの混合物（１５．４０ｇ）として得た。
【０２５９】
【化１２０】
2004508284.tif 000098
【０２６０】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（プロピルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエートを、類似の方法で製造した。
製造例１６
２−［２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０２６１】
【化１２１】
2004508284.tif 000099
【０２６２】
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の４−イソプロピルピペリジン（３．３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルフタルイミド（５．４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（５．９ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、還流下で２．５時間加熱し、次に室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、水性層を、さらなる酢酸エチル（１００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物を、ジクロロメタン：ジエチルエーテル（体積で５０：５０）から純粋なジエチルエーテルへと変化する勾配系を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３．３ｇ）を得た。
【０２６３】
【化１２２】
2004508284.tif 000100
【０２６４】
製造例１７
２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチルアミン
【０２６５】
【化１２３】
2004508284.tif 000101
【０２６６】
エタノール（６０ｍｌ）中のメチルアミンの３３％溶液中の２−［２−（４−イソプロピル−１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（製造例１６）（３．２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、還流にて３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、さらにエタノール（６０ｍｌ）を加え、溶媒を再度減圧下で除去した。残留分をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、固体をろ別し、さらなるジクロロメタン（１００ｍｌ）を用いて洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（体積で９０：１０：１）を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物を得た。バルブ・トゥー・バルブ蒸留（ｂｕｌｂ ｔｏ ｂｕｌｂ ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）（１５０〜１６０℃、３０ｍｍＨｇ）によって、標題化合物（１．０ｇ）を得た。
【０２６７】
【化１２４】
2004508284.tif 000102
【０２６８】
製造例１８
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２６９】
【化１２５】
2004508284.tif 000103
【０２７０】
１，１，１−トリクロロエタン（２３０ｍｌ）中の２−アミノ−６−クロロプリン（４．６０ｇ、２７．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２０ｍｌ、８１．４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を還流にて６時間加熱した。溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留分を、無水トルエン（２３０ｍｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２０ｍｌ、１０８．５ｍｍｏｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例１５）（１４．３９ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の溶液を用いて処理した。得られた溶液を次に、９０℃、窒素雰囲気下で９０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）を用いて希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３５０ｍｌ）、次にブライン（３５０ｍｌ）を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール（体積で９８：２）を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡状物（８．１ｇ）として得た。
【０２７１】
【化１２６】
2004508284.tif 000104
【０２７２】
製造例１９
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−クロロ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２７３】
【化１２７】
2004508284.tif 000105
【０２７４】
亜硝酸ｎ−ブチル（４．６５ｍｌ、３９．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例１８）（８．１０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３．７３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．１６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、およびジヨードメタン（１２．５５ｍｌ、１５５．８ｍｍｏｌ）との懸濁液に加え、混合物を還流にて２．５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留分を、水性メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（５％、１００ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、アルバセル（ａｒｂａｃｅｌ）を通してろ過し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留分を、ジクロロメタン：メタノール（体積で９９：１）を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の泡状物（７．５５ｇ、７８％）として得た。
【０２７５】
【化１２８】
2004508284.tif 000106
【０２７６】
製造例２０
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−｛６−［（２−ベンジル−３−フェニルプロピル）アミノ］−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２７７】
【化１２９】
2004508284.tif 000107
【０２７８】
イソプロパノール（１０ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−クロロ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例１９）（０．２５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２−ベンジル−３−フェニルプロピルアミン（０．１６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分を、ジクロロメタン：メタノール（体積で９９：１）を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色の泡状物（０．２６ｇ、８３％）として得た。
【０２７９】
【化１３０】
2004508284.tif 000108
【０２８０】
製造例２１
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［２，２−ビス（３−フェニル）エチル］アミノ｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２８１】
【化１３１】
2004508284.tif 000109
【０２８２】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−クロロ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例１９）および２，２−ビス（フェニル）エチルアミンから、製造例２０と同じ方法で製造した。標題化合物を、黄色の泡状物として得た。
【０２８３】
【化１３２】
2004508284.tif 000110
【０２８４】
製造例２２
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−２−｛６−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２８５】
【化１３３】
2004508284.tif 000111
【０２８６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−クロロ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例１９）および１−エチルプロピルアミンから、製造例２０と同じ方法で製造した。標題化合物を、黄色の泡状物として得た。
【０２８７】
【化１３４】
2004508284.tif 000112
【０２８８】
製造例２３
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２８９】
【化１３５】
2004508284.tif 000113
【０２９０】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−クロロ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例１９）および（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールから、製造例２０と同じ方法で製造した。標題化合物を、黄色の泡状物として得た。
【０２９１】
【化１３６】
2004508284.tif 000114
【０２９２】
製造例２４
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−２−｛６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）アミノ］−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２９３】
【化１３７】
2004508284.tif 000115
【０２９４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−クロロ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例１９）および９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルアミンから、製造例２０と同じ方法で製造した。標題化合物を、黄色の泡状物として得た。
【０２９５】
【化１３８】
2004508284.tif 000116
【０２９６】
製造例２５
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［６−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート
【０２９７】
【化１３９】
2004508284.tif 000117
【０２９８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−クロロ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例１９）およびシクロヘキシルアミンから、製造例２０と同じ方法で製造した。標題化合物を、黄色の泡状物として得た。
【０２９９】
【化１４０】
2004508284.tif 000118
【０３００】
製造例２６
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（２−ベンジル−３−フェニルプロピル）アミノ］−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【０３０１】
【化１４１】
2004508284.tif 000119
【０３０２】
メタノール（５ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−｛６−［（２−ベンジル−３−フェニルプロピル）アミノ］−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例２０）（０．２６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分をジクロロメタン：メタノール（体積で９９：１；５ｍｌ）中に溶解させ、ろ過した。溶媒を再度減圧下で蒸発させ、残留分をジエチルエーテルと共に粉砕して、標題化合物をベージュ色の粉末（０．１７ｇ、８６％）として得た。
【０３０３】
【化１４２】
2004508284.tif 000120
【０３０４】
製造例２７
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【０３０５】
【化１４３】
2004508284.tif 000121
【０３０６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［２，２−ビス（３−フェニル）エチル］アミノ｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例２１）から、製造例２６と同じ方法で製造した。標題化合物を、黄色の粉末として得た。
【０３０７】
【化１４４】
2004508284.tif 000122
【０３０８】
製造例２８
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−エチル−５−｛６−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【０３０９】
【化１４５】
2004508284.tif 000123
【０３１０】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−２−｛６−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例２２）から、製造例２６と同じ方法で製造した。標題化合物を、黄色の粉末として得た。
【０３１１】
【化１４６】
2004508284.tif 000124
【０３１２】
製造例２９
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【０３１３】
【化１４７】
2004508284.tif 000125
【０３１４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（６−｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例２３）から、製造例２６と同じ方法で製造した。標題化合物を、黄色の粉末として得た。
【０３１５】
【化１４８】
2004508284.tif 000126
【０３１６】
製造例３０
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−エチル−５−｛６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）アミノ］−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【０３１７】
【化１４９】
2004508284.tif 000127
【０３１８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−［（エチルアミノ）カルボニル］−２−｛６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）アミノ］−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル｝テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例２４）から、製造例２６と同じ方法で製造した。標題化合物を、黄色の粉末として得た。
【０３１９】
【化１５０】
2004508284.tif 000128
【０３２０】
製造例３１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【０３２１】
【化１５１】
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【０３２２】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−［６−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−［（エチルアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−３−フラニルベンゾエート（製造例２５）から、製造例２６と同じ方法で製造した。標題化合物を、黄色の粉末として得た。
【０３２３】
【化１５２】
2004508284.tif 000130
【国際公開パンフレット】
2004508284.tif 000156
2004508284.tif 000157
2004508284.tif 000158
2004508284.tif 000159
2004508284.tif 000160
2004508284.tif 000161
2004508284.tif 000162
2004508284.tif 000163
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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