(57)【要約】【０１１７】一般式１による化合物およびその薬剤として許容される塩は新規である。これらの化合物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤またはそのプロドラッグであり、とりわけ２型糖尿病および糖耐性異常の治療に有用である。一般式中、ＡはＦまたはＨであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの一方はＨまたはＣＮ、他方はＨであり、Ｒ２はＨ、アルキル、アラルキルまたはＲ５であり、Ｒ３はＨまたは置換されているアミノアルキル基であり、Ｒ４はＨまたはアシルである。
2004534815.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１による化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【化１】
2004534815.tif 000049
［式中、
Ａは、ＦまたはＨであり、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの一方は、ＨおよびＣＮから選択され、他方はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているベンジル、およびＲ５から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アダマンチル、アダマンチルメチル、アダマンチルエチル、およびＨｅｔ−ＮＨ（ＣＨ２）ａから選択され、あるいは
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって３個または４個のメチレン基の鎖を構成し、これらの鎖が、それらの基が結合している原子と共にピロリジン環またはピペリジン環を形成し、その環は、さらにベンゼノイド環と縮合することができ、
Ｒ４は、Ｈ、Ｒ６ＯＣＯ、Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ８）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ９）ＣＯ、および一般式２による基から選択され、
【化２】
2004534815.tif 000050
Ｒ５は、ＣＨ２Ｒ１３、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１３およびＣ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｘ１−Ｒ１６から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているベンジルおよびＲ１７ＣＯ２Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）から選択され、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に蛋白質アミノ酸の側鎖から選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニル、およびＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）から選択され、
Ｒ１１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、
Ｒ１３は、ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｘ２）Ｒ２３、およびＮ（Ｒ２２）（Ｒ２４）から選択され、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立にＨおよびメチルから選択され、または一緒になって−（ＣＨ２）ｚ−であり、
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているベンジル、および−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１３から選択され、
Ｒ１７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立にＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、または一緒になって−（ＣＨ２）ｙ−であり、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニルアルキル、Ｈｅｔ、および−（ＣＨ２）ｃＨｅｔから選択され、あるいはＲ２０およびＲ２１は、一緒になって４個または５個のメチレン基の鎖を構成し、これらの鎖が、それらの基が結合している窒素原子と共にピロリジン環またはピペリジン環を形成し、その環は、さらにベンゼノイド環と縮合することができ、
Ｒ２２は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ２３は、Ｒ２５、Ｏ−Ｒ２５およびＮ（Ｒ２６）（Ｒ２７）から選択され、
Ｒ２４は、場合によっては置換されているフェニル、Ｈｅｔ、および−ＣＨ２−Ｈｅｔから選択され、
Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニルアルキル、Ｈｅｔ、および−（ＣＨ２）ｃＨｅｔから選択され、
Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニルアルキル、Ｈｅｔ、および−（ＣＨ２）ｃＨｅｔから選択され、あるいはＲ２６およびＲ２７は、一緒になって４個または５個のメチレン基の鎖を構成し、これらの鎖が、それらの基が結合している窒素原子と共にピロリジン環またはピペリジン環を形成し、その環は、さらにベンゼノイド環と縮合することができ、
Ｈｅｔは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびこれらのベンズ縮合類似体から選択された芳香族窒素含有複素環であり、これらはすべて、１個または複数の炭素原子上で場合によっては置換されていてよく、前記置換基は、低級アルキル基、水酸基、低級アルキルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、および低級アルキルオキシカルボニル基から選択され、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＨ２−から選択され、
Ｘ２は、ＯおよびＳから選択され、
ａは、２または３であり、
ｂは、１、２または３であり、
ｃは、１または２であり、
ｙおよびｚは、２、３または４である］
【請求項２】
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが、共にＨである請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１ＡがＣＮであり、かつＲ１ＢがＨである請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１ＡがＨであり、かつＲ１ＢがＣＮである請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項５】
Ａが、Ｆである請求項１から４のいずれかに記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項６】
Ａが、Ｈである請求項１から４のいずれかに記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｈである請求項１から６のいずれかに記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｈである請求項１から７のいずれかに記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ２がＨであり、かつＲ３がアダマンチル、アダマンチルメチル、アダマンチルエチルおよびＨｅｔ−ＮＨ（ＣＨ２）ａから選択される請求項１から７のいずれかに記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈｅｔ−ＮＨ（ＣＨ２）ａである請求項９に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項１１】
ａが２であり、かつＨｅｔが５−置換−２−ピリジルである請求項１０に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ３がＨであり、かつＲ２がＣ１〜Ｃ８アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているベンジル、およびＲ５から選択される請求項１から７のいずれかに記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである請求項１２に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ｒ５である請求項１２に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ５が、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１３およびＣ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｘ１−Ｒ１６から選択される請求項１４に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ５が、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１３であり、かつＲ１３がＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）である請求項１５に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ５が、Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｘ１−Ｒ１６であり、Ｒ１４およびＲ１５がそれぞれ独立にＨおよびメチルから選択され、かつＲ１６が−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１３である請求項１５に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｒ１４およびＲ１５が、共にＨであり、Ｘ１がＣＨ２であり、かつｂが１または２である請求項１７に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｒ１３が、Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｘ２）Ｒ２３およびＮ（Ｒ２２）（Ｒ２４）から選択される請求項１８に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項２０】
Ｒ１３が、Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｘ２）Ｒ２３であり、Ｒ２２がＨであり、かつＸ２がＯである請求項１９に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項２１】
Ｒ２３が、Ｈｅｔである請求項２０に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項２２】
Ｒ２がＨ以外であり、かつ絶対立体化学式が式３に示す通りである請求項１に記載の化合物。
【化３】
2004534815.tif 000051
【請求項２３】
Ｒ１ＡがＣＮであり、Ｒ１ＢがＨであり、かつ絶対立体化学式が式４に示す通りである請求項１に記載の化合物。
【化４】
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【請求項２４】
Ｒ１ＡがＨであり、Ｒ１ＢがＣＮであり、かつ絶対立体化学式が式５に示す通りである請求項１に記載の化合物。
【化５】
2004534815.tif 000053
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれかに記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩を少なくとも１種含む、ヒト治療に使用するための薬剤組成物。
【請求項２６】
２型糖尿病または糖耐性異常を治療するための請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
成長ホルモン欠乏症または多嚢胞性卵巣症候群を治療するための請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
自己免疫性疾患および炎症性疾患を治療するための請求項２５に記載の組成物。
【請求項２９】
２型糖尿病、糖耐性異常、成長ホルモン欠乏症、多嚢胞性卵巣症候群、ならびに自己免疫性疾患および炎症性疾患の治療用の薬剤組成物を調製するための請求項１から２４のいずれかに記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩の使用。
【請求項３０】
２型糖尿病、糖耐性異常、成長ホルモン欠乏症、多嚢胞性卵巣症候群、ならびに自己免疫性疾患および炎症性疾患を治療するための請求項１から２４のいずれかに記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩の使用。
【請求項３１】
かかる治療を必要とするヒトに、治療有効量の、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩を投与することを含む、２型糖尿病、糖耐性異常、成長ホルモン欠乏症、多嚢胞性卵巣症候群、ならびに自己免疫性疾患および炎症性疾患の治療方法。
【請求項３２】
請求項１から２１のいずれかに記載の化合物の少なくとも１つの光学異性体。
【請求項３３】
請求項１から２４のいずれかに記載の化合物の互変異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、またはそのプロドラッグである新規な化合物に関する。その化合物は、特に２型糖尿病および糖耐性異常の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
本明細書でＤＰ−ＩＶ（他所ではＤＡＰ−ＩＶまたはＤＰＰ−ＩＶ）と略記され、分類ＥＣ．３．４．１４．５によっても知られている酵素ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、Ｈ−Ｘａａ−Ｐｒｏ配列（ただし、Ｘａａは、親油性のものが好ましいがどんなアミノ酸でもよく、Ｐｒｏはプロリンである）で始まるペプチドから、Ｎ末端ジペプチドを開裂するセリンプロテアーゼである。それは、Ｈ−Ｘａａ−Ａｌａ配列（ただし、Ａｌａはアラニン）で始まる基質ペプチドとしても受け入れられる。ＤＰ−ＩＶは、最初、膜結合型蛋白質として同定された。より最近では可溶形が同定されている。
【０００３】
ＤＰ−ＩＶに対する関心は、最初、Ｔリンパ球の活性化におけるその役割に集中していた。ＤＰ−ＩＶは、Ｔ細胞蛋白質ＣＤ２６と同一である。ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、Ｔ細胞の応答性を調節することができ、したがって新規な免疫調節物質として開発が可能であろうと提案された。さらに、ＣＤ２６は、ＨＩＶに必要な補助受容体であり、したがってＤＰ−ＩＶ阻害剤は、ＡＩＤＳの治療に有用となり得ると示唆されている。
【０００４】
免疫系以外でのＤＰ−ＩＶの役割にも注意は向けられた。ＤＰ−ＩＶは、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、ならびにグルカゴン様ペプチド−１および−２（ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２）を含む、いくつかのペプチドホルモンの分解に重要な役割を担うことが認められた。食後血糖値を制御する際に、ＧＬＰ−１は、インスリンの作用を増進する効果を有することが知られているので、ＩＩ型糖尿病および糖耐性異常の治療にＤＰ−ＩＶ阻害剤を有用に使用できることも明らかである。この可能性を探究するために、現在、少なくとも２つのＤＰ−ＩＶ阻害剤が臨床試験されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
いくつかのグループがＤＰ−ＩＶ阻害剤を開示している。無作為スクリーニングプログラムからいくつかの手がかりが見つかっているが、この分野での研究の大部分は、基質類似体の究明に向けられてきた。基質類似体であるＤＰ−ＩＶ阻害剤は、たとえば、ＵＳ５，４６２，９２８号、ＵＳ５，５４３，３９６号、ＷＯ９５／１５３０９号（ＵＳ５，９３９，５６０号、およびＥＰ０７３１７８９号に相当）、ＷＯ９８／１９９９８号（ＵＳ６，０１１，１５５号に相当）、ＷＯ９９／４６２７２号、および同第ＷＯ９９／６１４３１号に開示されている。最も強力な阻害剤は、アミノアシルピロリジンボロン酸類であるが、これらは不安定で環化しやすく、他方、それより安定したピロリジン誘導体およびチアゾリジン誘導体は、この酵素への親和性が低いので臨床の場では大用量が必要とされるはずである。ピロリジンニトリル類は、この酵素への高い親和性、および溶液中で遊離塩基として適度に長い半減期を有するので、良い妥協策（ａ  ｇｏｏｄ  ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）を提供すると思われる。しかし、依然として改善された特性を有するＤＰ−ＩＶ阻害剤の必要性が残されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、改善された酵素への親和性を有する一連のＤＰ−ＩＶ阻害剤、およびそのプロドラッグに関する。これらの化合物は、糖耐性異常およびＩＩ型糖尿病を含め、いくつかのヒト疾患を治療するために使用することができる。したがって、本発明は、さらに薬剤組成物を調製する際のこれらの化合物の使用、このような組成物自体、およびヒトの治療に際してのこのような組成物の使用に関する。本発明の化合物は一般式１によって表される。
【０００７】
【化１】
2004534815.tif 000003
【０００８】
この一般式において、Ａは、ＦまたはＨであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの一方は、ＨおよびＣＮから選択され、他方はＨであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているベンジル、およびＲ５から選択され、Ｒ３は、Ｈ、Ｒ６ＯＣＯ、Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ８）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ９）ＣＯ、および一般式２による基から選択され、
【０００９】
【化２】
2004534815.tif 000004
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アダマンチル、アダマンチルメチル、アダマンチルエチル、およびＨｅｔ−ＮＨ（ＣＨ２）ａから選択され、あるいはＲ２およびＲ４は、一緒になって３個または４個のメチレン基の鎖を構成し、これらの鎖が、それらの基が結合している原子と共にピロリジン環またはピペリジン環を形成し、その環は、さらにベンゼノイド環と縮合することができ、Ｒ５は、ＣＨ２Ｒ１３、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１３およびＣ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｘ１−Ｒ１６から選択され、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているベンジル、およびＲ１７ＣＯ２Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）から選択され、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に蛋白質アミノ酸の側鎖から選択され、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニルおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）から選択され、Ｒ１１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、Ｒ１３は、ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｘ２）Ｒ２３、およびＮ（Ｒ２２）（Ｒ２４）から選択され、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立にＨおよびメチルから選択され、または一緒になって−（ＣＨ２）ｚ−であり、Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているベンジル、および−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１３から選択され、Ｒ１７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立にＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、または一緒になって−（ＣＨ２）ｙ−であり、Ｒ２０およびＲ２１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニルアルキル、Ｈｅｔ、および−（ＣＨ２）ｃＨｅｔから独立に選択され、あるいはＲ２０およびＲ２１は、一緒になって４個または５個のメチレン基の鎖を構成し、これらの鎖が、それらの基が結合している窒素原子と共にピロリジン環またはピペリジン環を形成し、その環は、さらにベンゼノイド環と縮合することができ、Ｒ２２は、Ｈおよびメチルから選択され、Ｒ２３は、Ｒ２５、Ｏ−Ｒ２５、およびＮ（Ｒ２６）（Ｒ２７）から選択され、Ｒ２４は、場合によっては置換されているフェニル、Ｈｅｔ、および−ＣＨ２−Ｈｅｔから選択され、Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニルアルキル、Ｈｅｔ、および−（ＣＨ２）ｃＨｅｔから選択され、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニルアルキル、Ｈｅｔ、および−（ＣＨ２）ｃＨｅｔから選択され、あるいはＲ２６およびＲ２７は、一緒になって４個または５個のメチレン基の鎖を構成し、これらの鎖が、それらの基が結合している窒素原子と共にピロリジン環またはピペリジン環を形成し、その環は、さらにベンゼノイド環と縮合することができ、Ｈｅｔは、場合によっては置換されている芳香族窒素含有複素環、またはそのベンズ縮合類似体であり、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＨ２−から選択され、Ｘ２は、ＯおよびＳから選択され、ａは２または３であり、ｂは１、２または３であり、ｃは１または２であり、ｙおよびｚは２、３または４である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
第一の態様では、本発明は、酵素ＤＰ−ＩＶの阻害剤またはそのプロドラッグであり、ある種のヒト疾患の治療に有用である、一連の新規な化合物を含む。その化合物は、一般式１によって表される。
【００１１】
【化３】
2004534815.tif 000005
【００１２】
一般式１において、原子Ａは、水素（Ｈ）またはフッ素（Ｆ）でよい。好ましくはＦである。Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの一方は、ニトリル基（ＣＮ）でよく、他方はＨでよい。あるいは、Ｒ１ＡおよびＲ１ＢはＨでよい。本発明の好ましい一実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ１ＢはＨである。本発明の別の好ましい実施形態では、Ｒ１ＡはＣＮであり、Ｒ１ＢはＨである。
【００１３】
特に好ましい一実施形態では、ＡはＦであり、Ｒ１ＡおよびＲ１ＢはＨである。別の特に好ましい実施形態では、ＡはＦであり、Ｒ１ＡはＣＮであり、Ｒ１ＢはＨである。
【００１４】
本発明の一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、場合によっては置換されているフェニル残基、場合によっては置換されているベンジル基、およびＲ５による基から選択された基である。フェニル残基またはベンジル基上の、場合によって用いられる適当な置換基は、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、フッ素原子および塩素原子から選択されるハロゲン原子、水酸基、ＮＨ２、ＮＨ−（低級アルキル）およびＮ（低級アルキル）２から選択されるアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（低級アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−（低級アルキル）、ならびにＣＯＮ（低級アルキル）２である。フェニル残基またはベンジル基は、３個までの置換基を有することができ、それらの置換基はすべて同じでも、または異なっていてもよい。この実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、アダマンチル、アダマンチルメチル、アダマンチルエチル、およびＨｅｔ−ＮＨ（ＣＨ２）ａ［式中、ａは２または３］による基から選択される基である。
【００１５】
本発明の第２実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって３個または４個のメチレン基の鎖を構成し、これらの鎖が、それらの基が結合している原子と共にピロリジン環またはピペリジン環を形成する。さらに、この環は、ベンゼノイド環と縮合して、インドリン部分、イソインドリン部分、テトラヒドロキノリン部分、またはテトラヒドロイソキノリン部分を形成することができる。
【００１６】
直接的ＤＰ−ＩＶ阻害剤である本発明によるこうした化合物では、Ｒ４はＨである。これらの直接的阻害剤のプロドラッグである本発明によるこうした化合物では、Ｒ４は、Ｒ６ＯＣＯによる基、Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ７）ＣＯによる基、Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ８）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ９）ＣＯによる基、および一般式２による基から選択される。
【００１７】
【化４】
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【００１８】
これらのプロドラッグは、患者に投与された後、対応する直接的ＤＰ−ＩＶ阻害剤に変換される。
【００１９】
Ｒ５基は、ＣＨ２Ｒ１３による基、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１３による基、およびＣ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｘ１−Ｒ１６［式中、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＨ２−から選択される］による基から選択される。
【００２０】
Ｒ６基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、場合によっては置換されているフェニル基またはベンジル基、およびＲ１７ＣＯ２Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）による基から選択される。フェニル基またはベンジル基上の適当な置換基は、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、フッ素原子および塩素原子から選択されるハロゲン原子、水酸基、ＮＨ２、ＮＨ−（低級アルキル）およびＮ（低級アルキル）２から選択されるアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（低級アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−（低級アルキル）、ならびにＣＯＮ（低級アルキル）２である。フェニル基またはベンジル基は、２個までの置換基を有することができ、それらの置換基は同じでも異なっていてもよい。
【００２１】
Ｒ７基、Ｒ８基およびＲ９基は、蛋白質アミノ酸の側鎖からそれぞれ独立に選択される。これらのアミノ酸およびその側鎖を下表に列挙する。
【００２２】
【表１】
2004534815.tif 000007
【００２３】
一般式２において、Ｒ１０基は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、フェニル基、およびＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）基から選択され、Ｒ１１基は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキル基から選択され、Ｒ１２基は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、およびフェニルから選択される。
【００２４】
Ｒ１３基は、ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）による基、Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｘ２）Ｒ２３［式中、Ｘ２は、ＯおよびＳから選択される］による基、およびＮ（Ｒ２２）（Ｒ２４）による基から選択される。
【００２５】
Ｒ１４基およびＲ１５基は、それぞれ独立にＨおよびメチルから選択され、あるいは一緒になって−（ＣＨ２）ｚ−［式中、ｚは２、３または４］を形成し、これが、それらの基が結合している炭素原子と共に、シクロプロパン環、シクロブタン環、またはシクロペンタン環を形成する。
【００２６】
Ｒ１６基は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、場合によっては置換されているフェニル基、場合によっては置換されているベンジル基、および−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１３［式中、ｂは１、２または３］による基から選択される。フェニル基またはベンジル基上の適当な置換基は、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、フッ素原子および塩素原子から選択されるハロゲン原子、水酸基、ＮＨ２、ＮＨ−（低級アルキル）およびＮ（低級アルキル）２から選択されるアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（低級アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−（低級アルキル）、ならびにＣＯＮ（低級アルキル）２である。フェニル基またはベンジル基は、２個までの置換基を有することができ、それらの置換基は同じでも異なっていてもよい。
【００２７】
Ｒ１７基は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキル基から選択される。Ｒ１８基およびＲ１９基は、それぞれ独立にＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキル基から選択され、あるいは一緒になって−（ＣＨ２）ｙ−［式中、ｙは２、３または４］を形成し、これが、それらの基が結合している炭素原子と共に、シクロプロパン環、シクロブタン環またはシクロペンタン環を形成する。
【００２８】
Ｒ２０基およびＲ２１基は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、場合によっては置換されているフェニル基、場合によっては置換されているフェニルアルキル基、Ｈｅｔによる基、および−（ＣＨ２）ｃＨｅｔ［式中、ｃは１または２］による基から選択することができる。フェニル基またはフェニルアルキル基上の適当な置換基は、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、フッ素原子および塩素原子から選択されるハロゲン原子、水酸基、ＮＨ２、ＮＨ−（低級アルキル）およびＮ（低級アルキル）２から選択されるアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（低級アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−（低級アルキル）、ならびにＣＯＮ（低級アルキル）２である。フェニル基またはフェニルアルキル基は、２個までの置換基を有することができ、それらの置換基は同じでも異なっていてもよい。あるいは、Ｒ２０基およびＲ２１基は、一緒になって４個または５個のメチレン基の鎖を構成し、これらの鎖が、それらの基が結合している窒素原子と共にピロリジン環またはピペリジン環を形成することができ、その環は、さらに、ベンゼノイド環と縮合して、インドリン部分、イソインドリン部分、テトラヒドロキノリン部分、またはテトラヒドロイソキノリン部分を形成することができる。
【００２９】
Ｒ２２基は、Ｈおよびメチルから選択される。Ｒ２３基は、Ｒ２５による基、Ｏ−Ｒ２５による基、およびＮ（Ｒ２６）（Ｒ２７）による基から選択される。Ｒ２４基は、場合によっては置換されているフェニル基、Ｈｅｔによる基、および−ＣＨ２−Ｈｅｔによる基から選択される。フェニル基上の適当な置換基は、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、フッ素原子および塩素原子から選択されるハロゲン原子、水酸基、ＮＨ２、ＮＨ−（低級アルキル）およびＮ（低級アルキル）２から選択されるアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（低級アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−（低級アルキル）、ならびにＣＯＮ（低級アルキル）２である。フェニル基は、２個までの置換基を有することができ、それらの置換基は同じでも異なっていてもよい。
【００３０】
Ｒ２５基は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、場合によっては置換されているフェニル基、場合によっては置換されているフェニルアルキル基、Ｈｅｔによる基、および−（ＣＨ２）ｃＨｅｔによる基から選択される。フェニル基またはフェニルアルキル基上の適当な置換基は、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、フッ素原子および塩素原子から選択されるハロゲン原子、水酸基、ＮＨ２、ＮＨ−（低級アルキル）およびＮ（低級アルキル）２から選択されるアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（低級アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−（低級アルキル）、ならびにＣＯＮ（低級アルキル）２である。フェニル基またはフェニルアルキル基は、２個までの置換基を有することができ、それらの置換基は同じでも異なっていてもよい。
【００３１】
Ｒ２６基およびＲ２７基は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、場合によっては置換されているフェニル基、場合によっては置換されているフェニルアルキル基、Ｈｅｔによる基、および−（ＣＨ２）ｃＨｅｔによる基から選択することができる。フェニル基またはフェニルアルキル基上の適当な置換基は、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、フッ素原子および塩素原子から選択されるハロゲン原子、水酸基、ＮＨ２、ＮＨ−（低級アルキル）およびＮ（低級アルキル）２から選択されるアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（低級アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−（低級アルキル）、ならびにＣＯＮ（低級アルキル）２である。フェニル基またはフェニルアルキル基は、２個までの置換基を有することができ、それらの置換基は同じでも異なっていてもよい。あるいは、Ｒ２６およびＲ２７は、一緒になって４個または５個のメチレン基の鎖を構成し、これらの鎖が、それらの基が結合している窒素原子と共にピロリジン環またはピペリジン環を形成することができ、その環は、さらにベンゼノイド環と縮合して、インドリン部分、イソインドリン部分、テトラヒドロキノリン部分、またはテトラヒドロイソキノリン部分を形成することができる。
【００３２】
Ｈｅｔは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、および、たとえばキノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリルなどこれらのベンズ縮合類似体から選択される芳香族窒素含有複素環基であり、これらはすべて、１個または複数の炭素原子上で場合によっては置換されていてもよく、その場合、それらの置換基は、低級アルキル基、水酸基、低級アルキルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基および低級アルキルオキシカルボニル基から選択される。
【００３３】
本明細書の文脈において、それ自体または「アルキルオキシ」などの組合せによる「アルキル基」の語は、線状、分枝状および環状の飽和炭化水素基を含む。Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−オクチル基、２，２，４−トリメチルペンチル基、およびビシクロ［２．２．２］オクチル基を含む。低級アルキル基は、４個までの炭素原子を持つアルキル基、すなわちメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル基などのＣ１〜Ｃ４アルキル基である。「フェニルアルキル基」の語は、フェニル置換基を有する低級アルキル基を含む。フェニルアルキル基の例は、ベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基、４−フェニルブチル基を含む。
【００３４】
一般式１の化合物は、１種または複数の不斉中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｒｅｓ）を持つことができるので光学異性を示すことができる。鏡像異性体、ジアステレオマー、およびエピマーを含む、このような異性体はすべて、本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明は、単一異性体としての化合物、およびラセミ化合物を含む混合物としての化合物などを含む。ヒドロキシ置換基またはアミノ置換基を運ぶヘテロアリール基を有する化合物を含む、一般式１によるある種の化合物は、互変異性体として存在することができる。これらの互変異性体も、別個にまたは混合物として、本発明の範囲に含まれるとみなされる。
【００３５】
Ｒ４がＨである一般式１による化合物は、少なくとも１つの塩基性官能基を有する。したがって、それらは酸と共に付加塩を形成することができる。Ｒ４がＨでない一般式１による他の化合物も、塩基性官能基を持つことができるので付加塩を形成することができる。これらの付加塩が、薬剤として許容される酸で形成される限り、それらは本発明の範囲に含まれる。適当な酸の例には、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、安息香酸、パモン酸、メタンスルホン酸、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸などがある。
【００３６】
一般式１によるある種の化合物は、酸性基を有するので塩基と塩を形成することができる。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩が含まれ、それらは、酸と対応する金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩との反応によって形成される。同様に、酸とテトラ−アルキルアンモニウム水酸化物の反応によってテトラ−アルキルアンモニウム塩を形成することができる。トリエチルアミンなどの第１級、第２級および第３級アミンは、酸と付加塩を形成することができる。この特定のケースが、酸性基と同じ分子の第１級アミン基との間で形成される内部付加塩（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔ）のはずであり、これは双性イオンとも称される。それらが薬剤として許容される限り、すべてのこうした塩は本発明の範囲内に含まれる。
【００３７】
一般に、Ｒ２およびＲ３は、両方ともがＨではないことが好ましい。Ｒ２がＨである本発明の実施形態では、好ましくは、Ｒ３は、アダマンチル、アダマンチルメチル、アダマンチルエチル、およびＨｅｔ−（ＣＨ２）ａによる基から選択される。より好ましくは、Ｒ３は、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ａによる基であり、最も好ましくは、ａが２であり、Ｈｅｔが５−置換−２−ピリジル部分であるような基である。
【００３８】
より好ましい実施形態は、Ｒ３がＨであり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、場合によっては置換されているフェニル残基、場合によっては置換されているベンジル基、およびＲ５による基から選択される、こうした本発明の実施形態である。
【００３９】
本発明の特に好ましい実施形態の１つは、Ｒ３がＨであり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ８アルキル基である化合物である。
【００４０】
別の特に好ましい実施形態は、Ｒ３がＨであり、Ｒ２がＲ５による基である化合物である。さらに、より好ましい実施形態は、Ｒ５が、ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１３またはＣ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｘ１−Ｒ１６である化合物である。ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１３としてＲ５を有する化合物は、Ｒ１３がＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）である化合物が好ましい。Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｘ１−Ｒ１６としてＲ５を有する化合物は、Ｒ１４およびＲ１５がＨまたはメチルであり、かつＲ１６が−（ＣＨ２）ｂ−Ｒ１３である化合物が好ましく、特にＲ１４およびＲ１５が両方ともＨ、Ｘ１がＣＨ２、かつｂが１または２である化合物、さらに具体的にはＲ１３がＮ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｘ２）Ｒ２３またはＮ（Ｒ２２）（Ｒ２４）である化合物、よりさらに具体的にはＲ１３がＮ（Ｒ２２）−Ｃ（＝Ｘ２）Ｒ２３、Ｒ２２がＨ、かつＸ２がＯである化合物、最も具体的にはＲ２３がＨｅｔである化合物が好ましい。
【００４１】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ２がＨ以外であり、その絶対立体化学式が式３に示されるような一般式１による化合物である。命名法の慣例法では、これは「Ｓ」配置であるが、Ｒ２がＲ５、Ｒ５がＣ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｘ１−Ｒ１６、かつＸ１がＳである場合を除く。そのような場合は「Ｒ」配置である。
【００４２】
【化５】
2004534815.tif 000008
【００４３】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ１ＡがＣＮであり、Ｒ１ＢがＨであり、その絶対立体化学式が式４に示されるような一般式１による化合物である。命名法の慣例法では、これは「Ｓ」配置である。
【００４４】
【化６】
2004534815.tif 000009
【００４５】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ１ＡがＨであり、Ｒ１ＢがＣＮであり、その絶対立体化学式が式５に示されるような一般式１による化合物である。命名法の慣例法では、これは「Ｒ」配置である。
【００４６】
【化７】
2004534815.tif 000010
【００４７】
一般式１による化合物は、従来の合成法を使用して調製することができる。
【００４８】
一般に、Ｒ４がＨ以外である化合物は、Ｒ４がＨである対応する化合物から得ることができる。Ｒ４が、Ｒ６ＯＣＯ−である場合、通常、所望の化合物は、そのアミン官能基と適当な炭酸誘導体との反応によって調製することができる。
【００４９】
【化８】
2004534815.tif 000011
【００５０】
式中、Ｘは、塩素原子（Ｃｌ）またはパラ−ニトロフェノキシ基（Ｏ２ＮＣ６Ｈ４Ｏ）などの脱離基である。
【００５１】
Ｒ４が一般式２による基である化合物は、そのアミン官能基と１，３−ジケトンまたはβ−ケトエステルなどの１，３−ジカルボニル化合物との反応によって調製することができる。
【００５２】
【化９】
2004534815.tif 000012
【００５３】
Ｒ４がアミノアシル基Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ７）ＣＯ−である化合物は、ペプチド合成の従来法によって調製することができる。
【００５４】
【化１０】
2004534815.tif 000013
【００５５】
最初のステップでは、カップリング剤の存在下でそのアミンを保護アミノ酸と反応させる。ＰＧ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの保護基である。このような基の使用は当技術分野で良く知られている。Ｒ７が、アミンやカルボン酸などの反応性官能基を有する場合、この基も保護される。第２のステップで保護基は外される。
【００５６】
Ｒ４が、Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ８）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ９）ＣＯ−基である化合物も、ペプチド合成の従来法によって調製することができる。
【００５７】
【化１１】
2004534815.tif 000014
【００５８】
式中、先と同様に、ＰＧ２およびＰＧ３は保護基である。側鎖Ｒ８およびＲ９も必要に応じて保護基を持つことができる。目的の化合物は、段階的プロセスで、またはジペプチド断片のカップリングによって直接に組み立てる（ａｓｓｅｍｂｌｅ）ことができる。
【００５９】
Ｒ４がＨである本発明の化合物を得る最も直接的な方法は、適切に官能化され、保護されたアミノ酸とピロリジン誘導体とのカップリングによる。
【００６０】
【化１２】
2004534815.tif 000015
【００６１】
多数の異なる化合物を製造するときなど状況によっては、共通中間体として役立つことができる化合物を調製することがより好都合であろう。たとえば、Ｒ２が、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ２０）（Ｒ２１）であるいくつかの化合物が必要なとき、Ｒ２がＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである共通中間体を調製し、これを異なるアミンと反応させて誘導体化（ｄｅｒｉｖａｔｉｓｅ）するのが好都合である。
【００６２】
ピロリジン誘導体は、知られている化合物であり、または公にされた合成経路の簡単な手直しによって調製することができる。これらの調製を実施例に詳細に記述する。
【００６３】
第２の態様では、本発明は、ヒト治療に使用するための薬剤組成物を含む。本組成物は、活性剤として上記化合物の少なくとも１種を含むことを特徴とする。このような組成物をヒト疾患の治療に使用することができる。一般に、本組成物は、薬剤として許容される賦形剤および本発明の薬剤以外の薬剤として活性な薬剤から選択される、１種または複数の追加成分を含む。
【００６４】
本組成物は、所期の投与経路に応じて固体製剤または液体製剤として提供することができる。固体製剤の例には、経口投与用の丸剤、錠剤、カプセル剤および粉剤、経直腸または経膣投与用の座薬、経鼻または経肺投与用の粉剤、および経皮または経粘膜（頬腔など）投与用のパッチが含まれる。液体製剤の例には、静脈内、皮下または筋肉注射用、ならびに経口、経鼻または経肺投与用の溶液および懸濁液が含まれる。特に好ましい提示形（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）は、経口投与用錠剤である。特に緊急事態および救命用の別の好ましい提示形は、静脈内注射用滅菌溶液である。
【００６５】
本組成物は、前記による化合物を少なくとも１種含む。組成物は、このような化合物を１種以上含むことができるが、一般に、１種だけ含むことが好ましい。組成物に使用される化合物の量は、活性剤の総一日量を１〜４回の好都合な用量単位で投与することができるようなものである。たとえば、組成物は、必要とされる総一日量に等しい化合物量を含む錠剤でよく、前記錠剤を１日１回摂取する。あるいは、錠剤は、一日量の１／２（あるいは１／３または１／４）量を含むことができ、１日２回（あるいは３回または４回）摂取する。このような錠剤に刻み目を入れて分割投薬を容易にすることもできるので、たとえば、全一日量を含む錠剤を半分に割り、２回に分けて投与することもできる。錠剤または他の単位投与形は、０．１ｍｇ〜１ｇの活性化合物を含むことが好ましい。より好ましくは、１ｍｇ〜２５０ｍｇ含む。
【００６６】
一般に、本組成物は、薬剤として許容されると認められている賦形剤から選択された１種または複数の賦形剤を含む。適当な賦形剤は、それだけには限らないが、増量剤、結合剤、希釈液、溶剤、保存料および矯味剤を含む。選択的に腸内で溶解するポリマー（「腸溶性コーティング」）など組成物の放出特性を改変する薬剤も、本発明において適当な賦形剤になるとみなされる。
【００６７】
本組成物は、本発明の化合物の他に、第２の薬剤として活性な薬剤を含むことができる。たとえば、組成物は、抗糖尿病薬、成長促進薬、抗炎症薬または抗ウイルス薬を含むことができる。しかし、一般に、組成物は、活性剤を１種だけ含むことが好ましい。
【００６８】
第３の態様では、本発明は、ヒト疾患を治療するための上記の化合物および組成物の使用を含む。この態様は、このような疾患の治療法を含むと同様にみなすことができる。治療可能な疾患は、ＤＰ−ＩＶまたはＣＤ２６を阻害すると、直接的にまたは間接的に臨床的恩恵がもたらされる疾患である。直接的効果には、Ｔリンパ球活性化の阻害が含まれる。間接的効果は、ペプチドホルモン活性を、これらのホルモンの分解を防ぐことにより高めることを含む。疾患の例には、それだけには限らないが、炎症性腸疾患、リューマチ性関節炎などの自己免疫性疾患および炎症性疾患、低身長を招く成長ホルモン欠乏症、多嚢胞性卵巣症候群、糖耐性異常、および２型糖尿病が含まれる。糖耐性異常および２型糖尿病を治療するために本化合物および組成物を使用すること、同様に先に述べた通りの有効量の化合物または組成物の投与によるこれらの疾患の治療法が特に好ましい。
【００６９】
投薬レジメンを含む治療の正確な詳細は、治療する内科医が患者の全身的特徴および疾患の重症度を考慮することによって確立される。活性な疾患の急性期が休止期により隔てられている炎症性腸疾患などの疾患に対して、内科医は、急性期中は比較的高用量を、また休止期には低めの維持量を選択できる。２型糖尿病および糖耐性異常などの慢性疾患に対しては、長期間同じレベルで投薬を維持する必要があるかもしれない。そのような場合には、各錠が０．１ｍｇ〜１ｇ（好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇ）の活性化合物を含む、１日当たり１〜４錠の投薬スケジュールが一般的かもしれない。
【００７０】
本発明を以下の非限定的な実施例でさらに説明する。
【００７１】
（実施例）
（実施例１）
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−ピロリジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテート
【００７２】
【化１３】
2004534815.tif 000016
【００７３】
１Ａ．  メチル（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ピロリドン−２−カルボキシレート
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−４−トランス−ヒドロキシプロリンメチルエステル（２．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）に溶解した。デスマーチンペルヨージナン（５．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶かした。溶液を飽和（ｓａｔ．）ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させると無色油が得られた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１０％酢酸エチル、９０％石油エーテル、６０〜８０）によって精製すると、無色油が得られ、これはメチル（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ピロリドン−２−カルボキシレート（２．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ、９５％）として同定された。
【００７４】
１Ｂ．  メチル（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキシレート
メチル（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ピロリドン−２−カルボキシレート（２．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）に溶解した。（ジエチルアミノ）三フッ化イオウ（４．５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を０℃のこの溶液に加え、その混合物を０℃から室温で１８時間攪拌した。反応混合物を慎重に飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）に注ぎ、その混合物を１５分間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させると橙色油が得られた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１０％酢酸エチル、９０％石油エーテル、６０〜８０）によって精製すると、無色油が得られ、これはメチル（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキシレート（２．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ、９６％）として同定された。
【００７５】
１Ｃ．  （２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸
メチル（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキシレート（２．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。水性水酸化リチウム（１Ｍ、１０．６ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させると橙色油が得られた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：９５％クロロホルム、４％メタノール、１％酢酸）によって精製すると、橙色油が得られ、これは（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸（２．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１００％）として同定された。
【００７６】
１Ｄ．  （２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、５０ｍｌ）に溶解した。０℃のこの溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（９６０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでアンモニア（３５％、５ｍｌ）を加えた。その混合物を０℃から室温で１８時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶かした。溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させると黄色油が得られた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：８５％酢酸エチル、１５％石油エーテル、６０〜８０）によって精製すると、無色油が得られ、これは（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド（９４５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、９５％）として同定された。
【００７７】
１Ｅ．  （２Ｓ）−１−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍｌ）に溶解した。この溶液を室温で１時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、２０ｍｌ）に溶解した。０℃のこの溶液にＮα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチン（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、および水溶性カルボジイミド（１３６ｍｇ、０．６５ｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いでＮ−メチルモルホリンでｐＨをｐＨ８に調節した。その混合物を０℃から室温で１８時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶かした。溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させると黄色油が得られた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：９２％クロロホルム、８％メタノール）によって精製すると、白色固形物が得られ、これは（２Ｓ）−１−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１９５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、７７％）として同定された。
【００７８】
１Ｆ．  （２Ｓ）−１−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ）−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸無水物（１９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、次いでトリエチルアミンでｐＨをｐＨ９に調整した。混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させると黄色油が得られた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７０％酢酸エチル、３０％石油エーテル、６０〜８０）によって精製すると、白色固形物が得られ、これは（２Ｓ）−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１４８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、８８％）として同定された。
【００７９】
１Ｇ．  （２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテート
（２Ｓ）−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル（１３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去すると、無色油が得られ、これは（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−ピロリジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテート（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１００％）として同定された。
【００８０】
【化１４】
2004534815.tif 000017
【００８１】
（実施例２）
１−［Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］−３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩
【００８２】
【化１５】
2004534815.tif 000018
【００８３】
２Ａ．  １−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ピロリドン
（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン（９８０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶解した。デスマーチンペルヨージナン（２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶かした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させると無色油が得られた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：２０％酢酸エチル、８０％石油エーテル、６０〜８０）によって精製すると、無色油が得られ、これは１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ピロリドン（８４２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、８７％）として同定された。
【００８４】
２Ｂ．  １−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３，３−ジフルオロピロリジン
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ピロリドン（８１０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に溶解した。（ジエチルアミノ）三フッ化イオウ（２．２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を０℃のこの溶液に加えた。混合物を０℃から室温で１８時間攪拌し、次いで慎重に飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）に注いだ。その混合物を１５分間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させると橙色油が得られた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１０％酢酸エチル、９０％石油エーテル、６０〜８０）によって精製すると、無色油が得られ、これは１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３，３−ジフルオロピロリジン（５８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、６４％）として同定された。
【００８５】
２Ｃ．  ３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３，３−ジフルオロピロリジン（５４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍｌ）に溶解した。この溶液を室温で１時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去すると、オフホワイトの固形物が得られ、これは３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（３７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１００％）として同定された。
【００８６】
２Ｄ．  Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−オルニチンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、４０ｍｌ）に溶解した。０℃のこの溶液に５，６ジクロロニコチン酸（３８３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（４６１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いでＮ−メチルモルホリンでｐＨをｐＨ８に調節した。その混合物を０℃から室温で１８時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶かした。溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させると黄色油が得られた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：５０％酢酸エチル、５０％石油エーテル、６０〜８０）によって精製すると、白色固形物が得られ、これはＮα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチンｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、７１％）として同定された。
【００８７】
２Ｅ．  Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチン
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチンｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１、２０ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去した。残留物をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、水性炭酸水素カリウム（１Ｍ、１０ｍｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでジオキサンを真空除去した。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、１ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させると、無色油が得られ、これはＮα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチン（５３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、９６％）として同定された。
【００８８】
２Ｆ．  １−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］−３，３−ジフルオロピロリジン
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチン（９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。０℃のこの溶液に３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（３６ｍｇ、０．２５ｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１３９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃から室温で１８時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶かした。溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させると橙色油が得られた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：６０％酢酸エチル、４０％石油エーテル、６０〜８０）によって精製すると、無色油が得られ、これは１−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］−３，３−ジフルオロピロリジン（７９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６８％）として同定された。
【００８９】
２Ｇ．  １−［Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］−３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩
１−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］−３，３−ジフルオロピロリジン（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去すると、無色油が得られ、これは１−［Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］−３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（４９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、８３％）として同定された。
【００９０】
【化１６】
2004534815.tif 000019
【００９１】
（実施例３）
３，３−ジフルオロ−１−［Ｎω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リジニル］ピロリジン塩酸塩
【００９２】
【化１７】
2004534815.tif 000020
（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リジンメチルエステル
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リジンメチルエステルアセテート（６４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶解した。０℃のこの溶液に２−キノキサロイルクロリド（３８５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃から室温で１８時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶かした。溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させると黄色油が得られた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：６５％酢酸エチル、３５％石油エーテル、６０〜８０）によって精製すると、白色固形物が得られ、これはＮα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リジンメチルエステル（５８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、７０％）として同定された。
【００９３】
３Ｂ．  Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リジン
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リジンメチルエステル（５７０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した。水性水酸化リチウム（１Ｍ、２ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させると、白色固形物が得られ、これはＮα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リジン（４４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、８０％）として同定された。
【００９４】
３Ｃ．  １−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リジニル］−３，３−ジフルオロピロリジン
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リジン（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。０℃のこの溶液に３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（３４ｍｇ、０．２４ｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃から室温で１８時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶かした。溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させると橙色油が得られた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：６０％酢酸エチル、４０％石油エーテル、６０〜８０）によって精製すると、無色油が得られ、これは１−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リジニル］−３，３−ジフルオロピロリジン（８７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、７５％）として同定された。
【００９５】
３Ｄ．  ３，３−ジフルオロ−１−［Ｎω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リジニル］ピロリジン塩酸塩
１−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リジニル］−３，３−ジフルオロピロリジン（８７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去すると、無色油が得られ、これは３，３−ジフルオロ−１−［Ｎω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リジニル］ピロリジン塩酸塩（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１００％）として同定された。
【００９６】
【化１８】
2004534815.tif 000021
【００９７】
（実施例４）
３，３−ジフルオロ−１−［Ｎω−（３−ヒドロキシ−２−キノキサロイル）−Ｌ−リジニル］ピロリジン塩酸塩
【００９８】
【化１９】
2004534815.tif 000022
【００９９】
４Ａ．  １−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リジニル］−３，３−ジフルオロピロリジン
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リジン（１．１４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、１００ｍｌ）に溶解した。０℃のこの溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３９４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（６８０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（３８０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃から室温で１８時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶かした。溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：６５％酢酸エチル、３５％石油エーテル、６０〜８０）によって精製すると、白色固形物が得られ、これは１−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リジニル］−３，３−ジフルオロピロリジン（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ、７５％）として同定された。
【０１００】
４Ｂ．  １−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リジニル］−３，３−ジフルオロピロリジン
１−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｌ−リジニル］−３，３−ジフルオロピロリジン（１．０１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。ジエチルアミン（５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：９０％クロロホルム、７％メタノール、３％トリエチルアミン）によって精製すると、淡黄色油が得られ、これは１−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リジニル］−３，３−ジフルオロピロリジン（５９８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、９９％）として同定された。
【０１０１】
４Ｃ．  １−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（３−ヒドロキシ−２−キノキサロイル）−Ｌ−リジニル］−３，３−ジフルオロピロリジン
１−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−リジニル］−３，３−ジフルオロピロリジン（１４７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。０℃のこの溶液に３−ヒドロキシ−２−キノキサリン−カルボン酸（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃から室温で１８時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶かした。溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させると橙色油が得られた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：９６％ジクロロメタン、４％メタノール）によって精製すると、黄色粘着性固形物が得られ、これは１−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（３−ヒドロキシ−２−キノキサロイル）−Ｌ−リジニル］−３，３−ジフルオロピロリジン（１０６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、４７％）として同定された。
【０１０２】
４Ｄ．  ３，３−ジフルオロ−１−［Ｎω−（３−ヒドロキシ−２−キノキサロイル）−Ｌ−リジニル］ピロリジン塩酸塩
１−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（３−ヒドロキシ−２−キノキサロイル）−Ｌ−リジニル］−３，３−ジフルオロピロリジン（１０６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去すると、無色油が得られ、これは３，３−ジフルオロ−１−［Ｎω−（３−ヒドロキシ−２−キノキサロイル）−Ｌ−リジニル］−ピロリジン塩酸塩（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５０％）として同定された。
【０１０３】
【化２０】
2004534815.tif 000023
【０１０４】
（実施例５）
１−［Ｎω−（３，４−ジクロロベンジル）グルタミニル］−３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩
【０１０５】
【化２１】
2004534815.tif 000024
【０１０６】
５Ａ．  １−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏω−メチルグルタミル］−３，３−ジフルオロピロリジン
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏω−メチルグルタミン酸（４６２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、２０ｍｌ）に溶解した。０℃のこの溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１９２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（２７７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃から室温で１８時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶かした。溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：４０％酢酸エチル、６０％石油エーテル、６０〜８０）によって精製すると、無色油が得られ、これは１−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏω−メチルグルタミル］−３，３−ジフルオロピロリジン（３６２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、９９％）として同定された。
【０１０７】
５Ｂ．  １−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）グルタミル］−３，３−ジフルオロピロリジン
１−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｏω−メチルグルタミル］−３，３−ジフルオロピロリジン（３６２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。水性水酸化リチウム（１Ｍ、２．５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶かした。溶液を１ＭのＫＨＳＯ４、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させると、無色油が得られ、これは１−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）グルタミル］−３，３−ジフルオロピロリジン（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、５８％）として同定された。
【０１０８】
５Ｃ．  １−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（３，４−ジクロロベンジル）グルタミニル］−３，３−ジフルオロピロリジン
１−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）グルタミル］−３，３−ジフルオロピロリジン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１、２０ｍｌ）に溶解した。０℃のこの溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５３ｍｇ、０．３６ｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（８０ｍｇ、０．４２ｍｏｌ）、３，４−ジクロロベンジルアミン（５３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃から室温で１８時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶かした。溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７５％酢酸エチル、２５％石油エーテル、６０〜８０）によって精製すると、白色固形物が得られ、これは１−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（３，４−ジクロロベンジル）グルタミニル］−３，３−ジフルオロピロリジン（１４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１００％）として同定された。
【０１０９】
５Ｄ．  １−［Ｎω−（３，４−ジクロロベンジル）グルタミニル］−３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩
１−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（３，４−ジクロロベンジル）グルタミニル］−３，３−ジフルオロピロリジン（１４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去すると、白色固形物が得られ、これは１−［Ｎω−（３，４−ジクロロベンジル）グルタミニル］−３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１００％）として同定された。
【０１１０】
【化２２】
2004534815.tif 000025
【０１１１】
（実施例６）
（３Ｓ）−３−フルオロ−１−［Ｎω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リジニル］ピロリジン塩酸塩
【０１１２】
【化２３】
2004534815.tif 000026
【０１１３】
６Ａ．  （３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−フルオロピロリジン
（３Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に溶解した。（ジエチルアミノ）三フッ化イオウ（８６０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を−７８℃のこの溶液に加えた。混合物を−７８℃から室温で１８時間攪拌し、次いで反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）に慎重に注ぎ、１５分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させると橙色油が得られた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：２８％酢酸エチル、７２％石油エーテル、６０〜８０）によって精製すると、無色油が得られ、これは（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−フルオロピロリジン（５０７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、５０％）として同定された。
【０１１４】
６Ｂ．  （３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−フルオロピロリジン（５０７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去すると、オフホワイトの固形物が得られ、これは（３Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン塩酸塩（３２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、９５％）として同定された。
【０１１５】
６Ｃ．  （３Ｓ）−１−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リジニル］−３−フルオロピロリジン
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リジン（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。０℃のこの溶液に（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（１７ｍｇ、０．１３６ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃から室温で１８時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶かした。溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させると橙色油が得られた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：６０％酢酸エチル、４０％石油エーテル、６０〜８０）によって精製すると、無色油が得られ、これは（３Ｓ）−１−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リジニル］−３−フルオロピロリジン（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、８６％）として同定された。
【０１１６】
６Ｄ．  （３Ｓ）−３−フルオロ−１−［Ｎω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リジニル］ピロリジン塩酸塩
（３Ｓ）−１−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リジニル］−３−フルオロピロリジン（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去すると、オフホワイトの固形物が得られ、これは（３Ｓ）−３−フルオロ−１−［Ｎω−（２−キノキサロイル）−Ｌ−リジニル］ピロリジン塩酸塩（４３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１００％）として同定された。
【０１１７】
【化２４】
2004534815.tif 000027
【０１１８】
（実施例７）
（２Ｓ）−１−［Ｎα−（１’−アセトキシエトキシカルボニル）−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリル
【０１１９】
【化２５】
2004534815.tif 000028
【０１２０】
（２Ｓ）−１−［Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテート（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、α−アセトキシエチルｐ−ニトロフェニルカルボナート（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ；Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，３１８，１９８８年に記載の方法に従って調製）およびトリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液を室温で１８時間攪拌し、次いで真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶かした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤９８％クロロホルム、２％メタノール）によって精製すると、白色固形物が得られ、これは（２Ｓ）−１−［Ｎα−（１’−アセトキシエトキシカルボニル）−Ｎω−（ピラジニル−２−カルボニル）−Ｌ−オルニチニル］ピロリジン−２−カルボニトリル（２６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、６２％）として同定された。
【０１２１】
【化２６】
2004534815.tif 000029
【０１２２】
（実施例８）
１−［Ｎα−（アセトキシメトキシカルボニル）−Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］−３，３−ジフルオロピロリジン
【０１２３】
【化２７】
2004534815.tif 000030
【０１２４】
１−［Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］−３，３−ジフルオロピロリジン（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、アセトキシメチルｐ−ニトロフェニルカルボナート（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ；Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，３１８，１９８８年に記載の方法に従って調製）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１８時間攪拌した。溶液を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶かした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：８０％酢酸エチル、２０％石油エーテル、６０〜８０）によって精製すると、白色固形物が得られ、これは１−［Ｎα−アセトキシメトキシカルボニル−Ｎω−（５，６−ジクロロニコチノイル）−Ｌ−オルニチニル］−３，３−ジフルオロピロリジン（６４ｍｇ、０．１２６ｍｏｌ、７１％）として同定された。
【０１２５】
【化２８】
2004534815.tif 000031
類似の方法を使用して以下の化合物を調製した。
【０１２６】
（実施例９〜２２）
【０１２７】
【表２】
2004534815.tif 000032
2004534815.tif 000033
【０１２８】
（実施例２３〜２９）
【０１２９】
【表３】
2004534815.tif 000034
【０１３０】
（実施例３０〜３６）
【０１３１】
【表４】
2004534815.tif 000035
【０１３２】
（実施例３７〜６１）
【０１３３】
【表５】
2004534815.tif 000036
2004534815.tif 000037
【０１３４】
（実施例６２〜８４）
【０１３５】
【表６】
2004534815.tif 000038
2004534815.tif 000039
【０１３６】
（実施例８５〜１００）
【０１３７】
【表７】
2004534815.tif 000040
2004534815.tif 000041
【０１３８】
（実施例１０１〜１２６）
【０１３９】
【表８】
2004534815.tif 000042
2004534815.tif 000043
【０１４０】
（実施例１２７〜１３４）
【０１４１】
【表９】
2004534815.tif 000044
【０１４２】
（実施例１３５〜１３９）
【０１４３】
【表１０】
2004534815.tif 000045
【０１４４】
（実施例１４０〜１６４）
【０１４５】
【表１１】
2004534815.tif 000046
2004534815.tif 000047
【０１４６】
（実施例１６５〜１６６）
【０１４７】
【表１２】
2004534815.tif 000048
【０１４８】
（実施例１６７）
活性の定量
ＷＯ９５／１５３０９号に記載の方法により、ＤＰ−ＩＶ阻害剤として化合物を評価した。以上の実施例に記載したすべての化合物は、実施例７および８の化合物を除き、Ｋｉ値３００ｎＭ未満のＤＰ−ＩＶの競合的阻害剤であった。これらの２つの化合物は、プロドラッグであり、５μＭまでの濃度ではＤＰ−ＩＶの著しい阻害を示さない。
【０１４９】
（実施例１６８）
ｉｎ  ｖｉｖｏ活性の定量
選択した化合物の抗糖尿病作用をズッカー（Ｚｕｃｋｅｒ）肥満ラットで標準的経口糖耐性試験を使用して実証した。対照ラットに経口胃管栄養によりブドウ糖溶液を与え血漿血糖値を定量した。これらのラットは著しい高血糖を示した。ブドウ糖の攻撃（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）と同時にラットに様々な用量の化合物を投与できるように、本発明による化合物を異なる濃度でブドウ糖液に溶解した。０．１〜１００ｍｇ／ｋｇのＤＰ−ＩＶ阻害剤を投与された動物では、高血糖の変化（ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ）は用量に依存して低減した。
【０１５０】
（実施例１６９）
製剤
活性剤として実施例１の化合物１００ｍｇを含む錠剤を以下から調製する。
【０１５１】
実施例１の化合物                          ２００．０ｇ
コーンスターチ                              ７１．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                １８．０ｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム        １３．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ３．０ｇ
ラクトース                                １９５．０ｇ
合計                                      ５００．０ｇ
材料を混合し、次いでプレスして２５０ｍｇ錠を２０００錠得る。各錠は実施例１の化合物１００ｍｇを含む。
【０１５２】
上記により、本発明による化合物は、ＤＰ−ＩＶ阻害剤またはそのプロドラッグであり、したがって糖耐性異常、ＩＩ型糖尿病、およびこの酵素の阻害が根本的な病理またはその症状の改善につながる他の疾患を治療するための治療薬として有用であると期待されるはずであることが実証される。
【０１５３】
本発明をさらに添付の特許請求の範囲において定義する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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