(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物：【化１】2004533459.tif 000092（式中、Ａ、Ｘ、ｎ、Ａｒ１、およびＡｒ２は明細書中に記載するものである）が提供される。これらの化合物は鬱病を治療するのに用いてよい。本発明はさらに、これらの化合物を含む製剤、および本発明の化合物を作製および使用する方法を含む。
2004533459.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004533459.tif 000086
（式中、
Ａは、任意に存在し、および付加されるところの炭素原子とシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ジオキシニル、またはピリミジニル基を完成する基である；
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、またはＳである；
ｎは、０〜３である；
Ａｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシまたはその組み合わせから成る群から選択される同一または異なる０−２個の置換基で置換されるフェニルまたはピリジルである；および、
Ａｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシまたはその組み合わせから成る群から選択される同一または異なる０−２個の置換基で置換されるインドリル、ベンズイミダゾリル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンジル、ベンゾフリル、またはベンゾチエニルである；
点線は、任意の二重結合を示す）の化合物およびその全結晶形態またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａが存在する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、付加されるところの炭素原子とシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、またはピリジニル基を完成する基である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、付加されるところの炭素原子とピロリルまたはピリジニル基を完成する基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮＨまたはＯである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１または２である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ１がフェニルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ１がＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシまたはその組み合わせから成る群から選択される同一または異なる０-２個の置換基で置換される、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシまたはその組み合わせから成る群から選択される同一または異なる０−２個の置換基で置換される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ２が、インドリル、フェニル、ナフチル、ベンゾフリル、またはベンゾチエニルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ２が、インドリル、ナフチル、ベンゾフリル、またはベンゾチエニルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ２がインドリルまたはナフチルである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシ、またはその組み合わせから成る群から選択される同一または異なる０−２個の置換基で置換される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ２が、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシ基、またはその組み合わせから成る群から選択される同一または異なる０−２個の置換基で置換される、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびハロ、またはその組み合わせから成る群から選択される同一または異なる０−２個の置換基で置換される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ａは、付加されるところの炭素原子とシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、またはピリジニル基を完成する基である；
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、またはＳである；
ｎは、１−２である；
Ａｒ１は、０−２個のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシ基で置換されるフェニル基である；および、
Ａｒ２は、０−２個のＣ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシ基で置換されるインドリル、フェニル、ナフチル、ベンゾフリル、またはベンゾチエニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物、およびその全結晶形態またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
Ａは、付加されるところの炭素原子とピロリルまたはピリジニル基を完成する基である；
Ｘは、ＮＨまたはＯである；
ｎは、１である；
Ａｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシ基およびその組み合わせから成る群から選択される０−２個の置換基で置換されるフェニル基である；
Ａｒ２は、０−２個のハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシ基で置換されるインドリル、ナフチル、ベンゾフリル、またはベンゾチエニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物およびその全結晶形態またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
式Ｉ:
【化２】
2004533459.tif 000087
（Ａは、付加されるところの炭素原子とシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、またはピリミジニル基を完成する基である；
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、またはＳである；
ｎは、０〜３である；
Ａｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、およびトリフルオロメトキシ基およびその組み合わせから成る群から選択される０−２個の置換基で置換されるフェニルである；
Ａｒ２は、０−２個のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシ基で置換されるインドリル、ベンズイミダゾリル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンジル、ベンゾフリル、またはベンゾチエニルである）
の化合物、その全結晶形態、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
ｎが１または２である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ａは、付加されるところの炭素原子とシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、またはピリジニル基を完成する基である；
ｎは１である；
ＸはＮＨまたはＯである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
4-[2-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル)-エトキシ]-1H-インドール;
3-{8-[2-(1H-インドール-4-イルオキシ)エチル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル}-1H-インドール;
2-[3-(1H-インドール-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル 5-キノリンイル エーテル;
8-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルオキシ)-エチル]-3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン;
6-メトキシ-N-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミン;
6-クロロ-N-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミン;
N-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミン;
6-メトキシ8-[2-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル)-エトキシ]-キノリン;
8-[2-(インダン-4-イルオキシ)-エチル]-3-ナフタレン-2-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン;
4-{2-[3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]-エトキシ}-1H-インドール;
3-ナフタレン-2-イル-8-[2-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-エチル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン;
4-[2-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-エトキシ]-1H-インドール;
4-{2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]-エトキシ}-1H-インドール;
3-{8-[3-(1H-インドール-4-イルオキシ)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル}-1H-インドール;
4-[3-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル)-プロポキシ]-1H-インドール;
4-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]プロポキシ-1H-インドール;
8-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル] エトキシ}キノリン; および、
8-({2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]エチル} スルファニル) キノリン
から成る群から選択される化合物およびその医薬上許容される塩。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容されるキャリアを含む製剤。
【請求項２４】
請求項１９記載の化合物および医薬上許容されるキャリアを含む製剤。
【請求項２５】
化合物が請求項２２の化合物の１つである、請求項２３記載の製剤。
【請求項２６】
請求項１に定義する式Ｉの化合物の調製法であって、以下のａ）〜ｄ）の１つを含む方法：
ａ）式：
【化３】
2004533459.tif 000088
（式中、Ａ、Ａｒ１、Ｘ、およびｎは請求項１に定義するものであり、Ｚはハロゲンなどの遊離基である）の化合物を、式：
【化４】
2004533459.tif 000089
（式中、Ａｒ２および点線は請求項１に定義するものである）の化合物と反応させること；または、
ｂ）式：
【化５】
2004533459.tif 000090
（式中、式中、Ａ、Ａｒ１、およびＸは請求項１に定義するものである）の化合物を、式：
【化６】
2004533459.tif 000091
（式中、Ａｒ２および点線は請求項１に定義するものであり、Ｚは例えばハロゲンなどの遊離基である）の化合物と反応させること；または、
ｃ）式（Ｉ）の塩基性化合物を医薬上許容されるその酸付加塩へと変換すること；または、
ｄ）式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を分割して、式（Ｉ）の特定の異性体またはその医薬上許容される酸付加塩を単離すること。
【請求項２７】
ＸがＮＨ、Ｏ、またはＳを示し、Ａが付加されるところの炭素原子と２−ピロリル基を完成する請求項１９に記載の式Ｉの化合物の作製方法であって、対応するＡｒ２−８−アザビシクロ[３．２．１]−オクタンまたは−オクテン化合物を対応するピロリル−Ａｒ１−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ハロゲン化物と塩基の存在下で反応させることを含む方法。
【請求項２８】
Ｘ＝ＮＨであり、Ａｒ１がフェニルであり、Ａが付加されるところの炭素原子と２−ピリジニル基を完成する請求項１９に記載の式Ｉの化合物の作製方法であって、対応する８−ハロキノリンを対応するＡｒ２−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン／オクテン−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２化合物とＮａＯｔ−Ｂｕおよび適当な触媒の存在下に反応させることを含む方法。
【請求項２９】
Ｘ＝ＯまたはＳであり、Ａｒ１がフェニルであり、Ａが付加されるところの炭素原子と２−ピリジニル基を完成する請求項１９に記載の式Ｉの化合物の作製方法であって、対応する８−ＸＨ−キノリン化合物を対応するＡｒ２−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン／オクテン−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン化化合物と、ＮａＨの存在下に反応させることを含む方法。
【請求項３０】
請求項１記載の化合物の有効量を、治療を必要としている患者に投与することを含む、鬱病を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬理学活性を有するアリール−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタンおよびアリール−８−アザビシクロ[３．２．１]オクト−２−エン誘導体、それらを調製する方法、それらを用いる方法、それらを含む医薬組成物、およびセロトニンに影響される神経系の障害によりもたらされる疾患、鬱病および不安症などの治療におけるその使用に関する。
【０００２】
発明の背景
セロトニン作用性の神経伝達を高める医薬は、鬱病および不安症を含む多くの神経医学的疾患の治療に有用である。非選択的セロトニン作用薬の第一世代は、種々の生理学的的機能により作用したが、いくつかの副作用の不都合を付与した。より最近の処方薬、選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩｓ）は、シナプスにおいて放出される５−ＨＴが、シナプス前部のセロトニントランスポートキャリア（５−ＨＴ−Ｔ）によりシナプスクレフトから能動的に移動するのを阻害することにより主に作用する。
【０００３】
本発明は、５−ＨＴトランスポーターにて作用する能力を有する分子の新規クラスに関する。そのような化合物はそれゆえ、鬱病ならびに他のセロトニン疾患の治療に潜在的に有用である。
本分子のいくつかは、セロトニン１Ａレセプター（５−ＨＴ１Ａ）の部分的アゴニスト／インヒビターとしての第２の活性を有する。ＳＳＲＩは完全な治療効果が認められるまでに数週間を要するので、その活性メカニズムは５−ＨＴ−Ｔの阻害によるのみでは説明できない。この遅延した効果は、５−ＨＴ１Ａオートレセプターの関与によると考えられる。再取り込みインヒビターの効力は、５−ＨＴニューロンの発火率の低下を生じる５−ＨＴ１Ａレセプターの活性化により弱化され得ることがすでに示唆されている(Artigas et al. TiPs, 1993, 14, 262)。５−ＨＴ１Ａレセプターの脱感作を引き起こすＳＳＲＩの反復投与が、これらの化合物の抗鬱効果が認められるまで必要であると仮定される。ヒトにおける５−ＨＴ１Ａの脱感作に関するサポートは、強迫性疾患（ＯＣＤ）の研究（Lesch et al. Psychopharm. 1991, 105, 415）により示されており、その研究でＳＳＲＩでの反復処置を施された患者は、５−ＨＴ１Ａアンタゴニストイプサピロンの投与により誘導される低体温反応に対して抵抗性を発達させた。つまり、二重のＳＳＲＩ/５-ＨＴ１Ａアンタゴニストにより、活性化が迅速に開始して、抗鬱活性が提供される。ＳＳＲＩ（フルオキセチン）および５-ＨＴ１Ａアンタゴニスト（ピンドルオール）の組み合わせを用いる研究は、この仮説を指示すると考えられる（Artigas et. al. Arch. Gen. Psychiat. 1994, 51, 248 and Perez et al. Arch. Gen. Psychiat 1999, 56, 375）。
【０００４】
アリールオキシアルキルアミンは、５-ＨＴ-再取り込みをもたらすことがすでに示されている。米国特許第５，６１４，５２３号(Audia et al.)は、５-ＨＴ１Ａおよび５-ＨＴ-Ｔレセプターに影響をおよぼすインドールオキシエチルピペラジンのシリーズを開示する。米国特許第５，６２７，１９６号（Audia et al.）は、５-ＨＴ１Ａおよび５-ＨＴ-Ｔレセプターに影響をおよぼすインドールオキシエチルテトラヒドロピリジンおよびインドールオキシエチルピペリジノールのシリーズを開示する。米国特許第５，７４１，７８９号(Hibschman et al.)は、５-ＨＴ１Ａおよび５-ＨＴ-Ｔレセプターに影響をおよぼすキノリノキシエチルピペリジンのシリーズを教示する。米国特許第５，７８９，４０２号（Audia et al.）は、５-ＨＴ１Ａおよび５-ＨＴ-Ｔレセプターに影響をおよぼすインドールオキシエチルピペリジンのシリーズを開示する。本発明は、８-アザビシクロ[３．２．１]オクタンおよび８−アザビシクロ[３．２．１]オクト-２-エン環構造を対応するピペリジン／テトラヒドロピリジンの変わりに用いる点でこれらの特許文献のものと異なる。
【０００５】
８-アザビシクロ[３．２．１]オクタンおよび８−アザビシクロ[３．２．１]オクト-２-エンは、５−ＨＴ−Ｔの再度の取り込みをもたらすことがすでに示されている。ＷＯ９７１３７７０号(Moldt et al.)は、５−ＨＴ−Ｔレセプターに影響を及ぼすフェニルトロペンのシリーズを教示する。ＷＯ９７１６４５１号（Scheel-Krugger et al.）は、神経伝達物質再取り込みインヒビターとして作用する縮合トロパン誘導体のシリーズを開示する。ＷＯ９９６５４９２号（Audia et al.)は、５−ＨＴ−Ｔレセプターに影響を及ぼすアリールトロペン／トロパンのシリーズを提供する。本発明は、アリールオキシアルキル鎖がアリール８−アザビシクロ[３．２．１]オクタンおよびアリール８−アザビシクロ[３．２．１]オクト−２−エン構造に結合しているという点でこれらの引用物と異なる。
【０００６】
発明の概要
本発明には、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2004533459.tif 000003
【０００８】
（式中、
Ａは、任意に存在し、そして付加されるところの炭素原子とシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ジオキシニル、またはピリミジニル基を完成する基である；
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、またはＳである；
ｎは、０〜３の整数である；
Ａｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、およびトリフルオロメトキシ基およびその組み合わせから成る群から選択される０−２個の置換基で置換されるフェニルまたはピリジルである；
Ａｒ２は、０−２個のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシ基およびその組み合わせで置換されるインドリル、ベンズイミダゾリル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンジル、ベンゾフリル、またはベンゾチエニルである；
点線は、任意の二重結合を示す）
により表される化合物およびその全結晶形態およびその医薬上許容される塩が含まれる。
【０００９】
本発明はさらに、本発明の化合物を医薬上許容されるキャリアと組み合わせて、またはそれと共に含む医薬組成物を含む。
本発明はまた、本発明の化合物および製剤を作製および使用する方法であって、方法が以下に詳細に記載するものである方法を含む。
【００１０】
詳細な記載
好ましい具体例では、Ａは存在する。より好ましくは、Ａは、付加されるところの炭素原子とシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、またはピリジニル基を完成する基である。さらにいっそう好ましくは、Ａは、付加されるところの炭素原子とピロリルまたはピリジニル基を完成する基である。
さらに好ましい具体例では、Ｘは、ＮＨまたはＯである。
よりいっそう好ましい具体例では、ｎは、１または２である。より好ましくは、ｎは１である。
【００１１】
さらにいっそう好ましい具体例では、Ａｒ１は、フェニル基である。より好ましくは、Ａｒ１はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、およびトリフルオロメトキシ基およびその組み合わせから成る群から選択される０−２個の置換基で置換されるフェニル基である。より好ましくは、Ａｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびその組み合わせから成る群から選択される０−２個の置換基で置換されるフェニル基である。
【００１２】
いっそうさらに好ましい具体例では、Ａｒ２は、インドリル、フェニル、ナフチル、ベンゾフリル、またはベンゾチエニルである。より好ましくは、Ａｒ２は、インドリル、ナフチル、ベンゾフリル、またはベンゾチエニルである。
【００１３】
さらに他の好ましい具体例では、Ａｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシ、およびその組み合わせから成る群から選択される０−２個の置換基で置換される。より好ましくは、Ａｒ２は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、またはトリフルオロメトキシ、およびその組み合わせから成る群から選択される０−２個の置換基で置換される。
さらに他の好ましい具体例では、任意の二重結合は存在する。
【００１４】
本発明の好ましい態様は、
Aは、付加されるところの炭素原子と共に、シクロペンチル、 シクロヘキシル、 ピロリルまたはピリジニル基を完成する基である；
Xは、NH、 OまたはS基である；
nは1-2である；
Ar1は、C1-C3 アルキル、 C1-C3 アルコキシ、 ハロ、 シアノ、 トリフルオロメチル、 ヒドロキシルおよびトリフルオロメトキシ基およびその組み合わせから選択される０−２個の置換基で置換されるフェニル基である;
Ar2は、0-2個のC1-C3 アルコキシ、 ハロ、 シアノ、 ニトロ、 トリフルオロメチル、 ジフルオロメチル、 ヒドロキシルまたはトリフルオロメトキシ基で置換されるインドリル、 フェニル、 ナフチル、 ベンゾフリルまたはベンゾチエニルである;
式Ｉの化合物および全結晶形態およびその医薬上許容される塩である。
【００１５】
本発明のより好ましい化合物は、
Aは、付加されるところの炭素原子と共にピロリルまたはピリジニル基を完成する基である；
Xは、NHまたはO基である；
nは、１である；
Ar1は、C1-C3 アルコキシ、 ハロ、 トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシおよびその組み合わせから選択される０−２個の基で置換されるフェニル;
Ar2は、0-2個のハロ、 シアノ、 トリフルオロメチル、 ジフルオロメチル、 ヒドロキシルまたはトリフルオロメトキシ基で置換されるインドリル、 ナフチル、 ベンゾフリルまたはベンゾチエニルである;
式Ｉの化合物およびその全結晶形態およびその医薬上許容される塩である。
【００１６】
本明細書において、アルキルなる用語は、単独で用いられようとまたは他の基の部分として用いられようと、１〜３個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖のアルキル基を含む。例えば、メチル、 エチル、 プロピル、 イソプロピルが、アルキルなる用語により包含される。アルキル基は置換されていても非置換であってもよい。アルキル基における炭素原子の前記の数は炭素骨格を意味し、アルコキシ置換基などの置換基の炭素原子は含まない。
【００１７】
アルコキシは、単独で用いられようとまたは他の基の部分として用いられようと、１〜３個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖のアルコキシ基を含む。例えば、メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシがアルコキシなる用語により包含される。アルコキシ基は置換されていても非置換であってもよい。アルコキシ基の中の炭素原子の前記の数は、アルキル置換基などの置換基の炭素原子は含まない。
【００１８】
本明細書中に用いられるハロゲンまたハロなる用語は、塩素、臭素、ヨウ素、およびフッ素を意味する。
Aの例は、ピロリル、 ピリジル、 ジオキシニル、 シクロペンチルである。
Xの例は、O、 NH および Sである。
nの例は、1 および 2である。
Ar1の例は、メトキシフェニル、 フェニル、 クロロフェニル およびトリフルオロメチルフェニルである。
Ar2の例は、ナフチル、 インドリル、 メトキシナフチル、およびジクロロフェニルである。
いくつかの例では、二重結合が存在する。他の例では、二重結合は存在しない。
【００１９】
本発明の非常に好ましい化合物には、以下のものが含まれる。
4-[2-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル)-エトキシ]-1H-インドール または医薬上許容されるその塩;
3-{8-[2-(1H-インドール-4-イルオキシ)エチル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル}-1H-インドール または医薬上許容されるその塩;
2-[3-(1H-インドール-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル 5-キノリンイル エーテル または医薬上許容されるその塩;
8-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルオキシ)-エチル]-3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン または医薬上許容されるその塩;
6-メトキシ-N-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミン または医薬上許容されるその塩;
【００２０】
6-クロロ-N-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミン または医薬上許容されるその塩;
N-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミン または医薬上許容されるその塩;
6-メトキシ8-[2-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル)-エトキシ]-キノリン または医薬上許容されるその塩;
8-[2-(インダン-4-イルオキシ)-エチル]-3-ナフタレン-2-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン または医薬上許容されるその塩;
4-{2-[3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]-エトキシ}-1H-インドール または医薬上許容されるその塩;
【００２１】
3-ナフタレン-2-イル-8-[2-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-エチル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン または医薬上許容されるその塩;
4-[2-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-エトキシ]-1H-インドール または医薬上許容されるその塩;
4-{2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]-エトキシ}-1H-インドール または医薬上許容されるその塩;
3-{8-[3-(1H-インドール-4-イルオキシ)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル}-1H-インドール または医薬上許容されるその塩;
4-[3-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル)-プロポキシ]-1H-インドール または医薬上許容されるその塩;
【００２２】
4-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]プロポキシ-1H-インドール または医薬上許容されるその塩;
8-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル] エトキシ}キノリン または医薬上許容されるその塩; および、
8-({2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]エチル} スルファニル) キノリン または医薬上許容されるその塩。
【００２３】
Ａｒが不斉炭素を含む場合、式Ｉの化合物の定義は以下に示す活性を有する全可能な立体異性体およびその混合物を包含すると理解される。特に、望ましい活性を有するラセミ変異体およびあらゆる光学異性体を包含する。光学異性体は、当該分野で公知の標準的な分割法により純粋形態で得られてよい。
【００２４】
医薬上許容される塩は、乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、蓚酸、フマル酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸などの有機および無機酸から誘導されるものである。Ａｒがカルボキシル基を含む場合、本発明の化合物の塩は、アルカリ金属（Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ）またはアルカリ土類金属（ＣａまたはＭｇ）などの塩基と形成されてよい。
【００２５】
式Ｉの化合物は、５−ＨＴ再取り込みトランスポーターに対してアフィニティを有することが見出された。それらはそれゆえ、セロトニンに影響される神経系の障害によりもたらされる疾患、鬱病および不安症などの治療に有用である。
本発明はさらに、本発明の化合物を医薬上許容されるキャリアと組み合わせて、またはそれと共に含む医薬組成物を提供する。組成物は、好ましくは、経口または皮下投与に適合される。しかし、それらは投与の他の様式のために適合されてよい。
【００２６】
本発明の化合物は、経口または非経口にて、そのままもしくは常套の医薬キャリアと組み合わせて投与されてよい。適用可能な固体キャリアには、風味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑剤、圧縮補助、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用し得る１つまたはそれ以上の物質またはカプセル化物質が含まれ得る。散剤では、キャリアは、細分された活性成分と組み合わせる細分された固体である。錠剤では、活性成分は、必要な圧縮特性を有するキャリアと適当な比率で混合され、所望の形およびサイズにて圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％までの活性成分を含む。当業者に公知の固体キャリアのいずれかを本発明の化合物と共に用いてよい。特に適当な固体キャリアには、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シュガー、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低溶融ワックス、およびイオン交換樹脂が含まれる。
【００２７】
液体キャリアを本発明の化合物の溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、およびエリキシルを調製するのに用いてよい。本発明の化合物は、水、有機溶媒、その両方の混合物または医薬上許容されるオイルまたは脂肪などの医薬上許容される液体キャリア中に溶解または懸濁することができる。経口および非経口投与のための液体キャリアの適当な例には、水、アルコール（１価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびその誘導体およびオイル（例えば、分留ココナッツオイルおよび落花生油）が含まれる。非経口投与のためには、キャリアは、エチルオレエートおよびイソプロピルミリステートなどの油状エステルであってもよい。滅菌液体キャリアを非経口投与のための組成物に用いる。
【００２８】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内、または皮下注入により利用することができる。滅菌溶液はさらに静脈内に投与することもできる。経口投与のための組成物は、液体または固体組成物形態のいずれかであってよい。
【００２９】
投与のコンシステンシーを得るために、本発明の組成物は、単位投与製剤であることが好ましい。適当な単位投与製剤には、錠剤、カプセル、およびサシェまたはバイアル中の散剤が含まれる。そのような単位投与製剤は、０．１〜１００ｍｇの本発明の化合物、および好ましくは２〜５０ｍｇを含んでよい。さらにいっそ好ましい単位投与製剤は、５〜２５ｍｇの本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの投与範囲にて、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与範囲にて経口投与することができる。そのような組成物は、典型的には、１日１〜６回、通常１日１〜４回投与されてよい。
【００３０】
本発明の組成物は、常套の賦形剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、風味剤などと共に処方されてよい。それらは常套の方法で、例えば、公知抗高血圧剤、利尿剤、およびβ−ブロッキング剤に関して用いられているものと同様の方法で処方される。
【００３１】
式Ｉの化合物は、以下に記載のごとく合成されてよい。特に、本発明により、本明細書中に定義する式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、以下のａ）〜ｄ）の１つを含むものが提供される。
【００３２】
ａ）式：
【化２】
2004533459.tif 000004
（式中、Ａ、Ａｒ１、Ｘ、およびｎは本明細書中に定義するものであり、Ｚはハロゲンなどの遊離基である）の化合物を、式：
【化３】
2004533459.tif 000005
（式中、Ａｒ２および点線は本明細書中に定義するものである）の化合物と反応させること；または、
【００３３】
ｂ）式：
【化４】
2004533459.tif 000006
（式中、式中、Ａ、Ａｒ１、Ｘ、およびｎは本明細書中に定義するものである）の化合物を、式：
【化５】
2004533459.tif 000007
（式中、Ａｒ２および点線は本明細書中に定義するものであり、Ｚは例えばハロゲンなどの遊離基である）の化合物と塩基の存在下に反応させること；または、
【００３４】
ｃ）式（Ｉ）の塩基性化合物を医薬上許容されるその酸付加塩へと変換すること；または、
【００３５】
ｄ）式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を分割して、式（Ｉ）の特定の異性体またはその医薬上許容される酸付加塩を単離すること。
前記反応のいずれにおいても、反応部位／基は反応中保護されてよく、そしてその後除去されてよい。
【００３６】
本発明の１態様では、Ｘ＝ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、Ａ＝ピロールである式Ｉの化合物は、対応するＡｒ２−８−アザビシクロ[３．２．１]−オクタンまたは−オクテン化合物を対応するピロリル−Ａｒ１−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ハロゲン化物と適当な溶媒および塩基の存在下でスキームＩに示すごとく調製してよい。つまり、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＥｔＯＨ、またはＭｅＯＨなどの適当な溶媒の存在下で、およびＫ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、またはｉ−Ｐｒ２ＮＥｔなどの塩基の存在下に８０℃にて反応させて、ＹがＨまたはＡｒ１に関して定義する１−２個の置換基である式ＩＩの化合物を得てよい。
【００３７】
【化６】
2004533459.tif 000008
【００３８】
式ＩＩＩのナフチル−８−アザビシクロ[３．２．１]オクテン／ナフチル−８−アザビシクロ[３．２．１]−オクタンは、スキームＩＩに従い調製してよい。つまり、ブロモナフタレン（式Ｖ）および他のブロモアレンをｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉを、ＴＨＦ、ＤＭＥ、またはＥｔ２Ｏなどのエーテル溶媒中で用いる反応によりリチオ化した後、Ｎ−Ｂｏｃ−トロピノンを添加してトロピノール（式ＶＩ）を得る。トロピノールの、ＴＦＡまたは他の酸をＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３またはＣｌ（ＣＨ２）２Ｃｌなどの溶媒中で用いる処理により、Ｂｏｃ基の脱保護が生じ、ならびにＨ２Ｏが除去されて、ナフチル−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン（式ＶＩＩ）を得る。Ｂｏｃに加えて、、これらの反応に有用な他の窒素保護基が当業者に周知であり（例えば、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley Interscience, New York, 1999を参照されたい）、そして、本発明の実施に用いてよい。ナフチル−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン（式ＶＩＩ）の、対応する飽和ナフチル−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン（式ＶＩＩａ）への還元は、高価な金属触媒、パラジウム炭素などを、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＨなどの適当な溶媒中で用いる水素化条件により達成することができる。
【００３９】
【化７】
2004533459.tif 000009
【００４０】
式ＩＶの化合物は、スキームＩＩＩに従い調製してよい。つまり、チオ、アミの、およびオキシインドールを２−クロロメタノール、２−クロロエタノール、２−クロロ−ｎ−プロパノール、または２−クロロ−ｎ−ブタノールとジエチル−またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート、およびトリフェニルホスフィンの存在下、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、またはＭｅＣＮなどの適当な溶媒中で反応させ、Mitsunobu in Synthesis 1981, 1; recent review: Hughs, Org. React. 1992, 42, 337に従いＩＶを得る。同様のチオ、アミノ、およびオキシ−ヘテロ環化合物を同様に調製してよい。
【００４１】
【化８】
2004533459.tif 000010
【００４２】
Ｘ＝ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、Ａｒ１がフェニルであり、およびＡ＝ピリジニルである式Ｉの化合物（ＮＨ、Ｏ、およびＳ置換基はキノリンの８−位にある）は、キノリン窒素の位置のために異なる調製経路を必要とする。Ｘ＝ＮＨ、Ａｒ１がフェニル、およびＡ＝ピリジニルである式Ｉの化合物は、対応する８−ハロキノリンを対応するＡｒ２−８−アザビシクロ[３．２．１]オク（タ／テ）ン−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２化合物とＮａＯｔ−Ｂｕおよび適当な触媒の存在下、スキームＩＶに記載のごとく反応させることにより調製してよい。つまり、式ＩＸの化合物は、式Ｘの化合物、触媒Ｐｄ２ｄｂａ３またはＰｄ（ＯＡｃ）２、触媒ＢＩＮＡＰまたは当業者に公知の他の適当なホスフィンリガンドをＮａＯｔ−Ｂｕの存在下、ＰｈＭｅまたはＴＨＦ中８０℃にて反応させて、Buchwald in Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1348に記載される方法に従いタイプＶＩＩの化合物を得る。
【００４３】
【化９】
2004533459.tif 000011
【００４４】
式ＩＸの化合物は、スキームＶに従い調製してよい。式ＶＩＩまたは式ＶＩＩａの化合物の第２アミンの２−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）エチルクロライド（Tanaka (Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 3125)の方法に従い調製された）をＥｔ３Ｎの存在下、ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＭＦなどの溶媒中で用いるアルキル化により、式ＸＩのＮ−Ｂｏｃエチルアミン誘導体を得る。Ｂｏｃ基の除去を、ＴＦＡをＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中で用いる処理により行い、式ＩＸのナフチル−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン／ナフチル−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタンを得る。
【００４５】
【化１０】
2004533459.tif 000012
【００４６】
ブロモアレンが３−ブロモインドールである場合、３−インドリルトロペン（式ＩＸ）はスキームＶＩに従い合成してよい。つまり、Bosch in J. Org. Chem. 1994, 59, 10の方法に従い調製した３−Ｂｒ−Ｎ−ＴＢＳ−インドール（式ＸＩＩ）をｔ−ＢｕＬｉなどのアルキルリチウムを用いてリチオ化し、次いでＮ−Ｂｏｃ−トロピノンと反応させて、トロピノール（式ＸＩＩＩ）を得る。ＴＢＳ基の脱保護およびＨ２Ｏの除去をＴＦＡまたは他の酸を用いて起こし、３−インドール−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタンＸＩＶを得る。水素ガス、パラジウム炭素などの高価な金属触媒をＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＡｃなどの適当な溶媒中で用いる還元により、インドール−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタンＸＩＶａを得る。
【００４７】
【化１１】
2004533459.tif 000013
【００４８】
式Ｘ記載の化合物などの８−ブロモキノリンは、スキームＶＩＩに示すごとく合成してよい。式ＸＶの２−二トロアニリンは、対応するニトロキノリン（式ＸＶＩ）へと、グリセロール、３−ＮＯ２ＰｈＳＯ３Ｎａを熱濃Ｈ２ＳＯ４中Palmer in J. Chem. Soc. 1962, 3645に従い用いるSkraup反応により変換してよく、ニトロキノリンの対応するキノリンアミン（式ＸＶＩＩ）への還元は、Ｈ２、Ｐｄ炭素などの高価な金属触媒をＥｔＯＡｃまたはＥｔＯＨなどの溶媒中で、または鉄、ＮＨ４ＣｌおよびＨ２Ｏをアルコール溶媒中で用いて行ってよい。式ＸＶＩＩの化合物のＮａＮＯ２をＨＢｒ中で用いるジアゾ化の後、ＣｕＢｒおよび追加のＨＢｒの存在下、高温で加熱することにより、式Ｘの８−ブロモキノリンを得る。
【００４９】
【化１２】
2004533459.tif 000014
【００５０】
Ｘ＝Ｏであり、およびＡ−Ａｒ１が８−キノリニルを形成する式Ｉの化合物は、対応する８−ヒドロキシキノリンを対応するＡｒ２−８−アザビシクロ[３．２．１]オク（タ／テ）ン−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン化化合物と、ＮａＨの存在下、以下のスキームＶＩＩＩに記載のごとく反応させることにより調製してよい。つまり、式ＸＩＸの化合物を式ＸＸの化合物、鉱油中のＮａＨディスパーションと、ＤＭＳＯまたはＤＭＦなどの適当な溶媒中８０℃にて反応させ、式ＸＶＩＩＩの化合物を得る。
【００５１】
【化１３】
2004533459.tif 000015
【００５２】
ナフチル−８−アザビシクロ[３．２．１]オクテン／ナフチル−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン（式ＸＩＸ）は、スキームＩＸに従い調製してよい。つまり、式ＶＩＩおよびＶＩＩａのナフチル−８−アザビシクロ[３．２．１]オクテン／ナフチル−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタンを２−ブロモエタノールと、Ｋ２ＣＯ３の存在下８０℃にてＤＭＦ、ＤＭＳＯ、またはＥｔＯＨなどの適当な溶媒中で反応させて、式ＸＸＩＩの化合物を得る。対応するクロライド（式ＸＩＸ）への変換は、ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎまたはｉ−Ｐｒ２ＮＥｔなどの第三アミン塩基をＣＨ２Ｃｌ２、Ｃｌ（ＣＨ２）２ＣｌまたはＤＭＦなどの溶媒中で用いて行ってよい。
【００５３】
【化１４】
2004533459.tif 000016
【００５４】
スキームＶＩの一連の反応を、式ＸＩＶおよびＸＩＶａのインドールに適用して、式ＸＩＸまたは式ＸＶＩＩの対応するインドールを合成してもよい。
Ｘ＝Ｓである式Ｉの化合物は、対応する８−チオキノリンを対応するＡｒ２−８−アザビシクロ[３．２．１]オク（タ／テ）ン−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン化化合物とＮａＨの存在下、以下のスキームＸに示すごとく反応させることにより調製してよい。つまり、式ＸＩＸの化合物を、式ＸＸＩＩＩの化合物と、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、またはＥｔＯＨなどの適当な溶媒中、５０℃などの高温で反応させて、式ＸＸＩＩの化合物を得てよい。式ＸＩＸの化合物の合成を、前記スキームＩＸに示す。
【００５５】
【化１５】
2004533459.tif 000017
【００５６】
式ＸＸＩＩＩの化合物の合成をスキームＸＩに示すが、ここで、式Ｘの化合物をｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉなどのアルキルリチウムと、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなどのエーテル溶媒中で反応させ、０〜６０分間攪拌し、次いでベンゼンまたはトルエン中Ｓ８のスラリーでBergman et al. Isr. J. Chem. 1969, 7, 477の方法に従いクエンチする。
【００５７】
【化１６】
2004533459.tif 000018
【００５８】
本発明により、さらに、活性治療物質としての使用のための本発明の化合物が提供される。式Ｉの化合物は、セロトニンの障害によりもたらされる疾患の治療に特に有用である。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における鬱病および不安症を治療する方法であって、罹患した哺乳動物に本発明の化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
以下の実施例を本発明の所定の具体例を示すために示すが、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
【００５９】
実施例 1
4-[2-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル)-エトキシ]-1H-インドール
【化１７】
2004533459.tif 000019
【００６０】
ステップ 1
4-(2-クロロ-エトキシ)-1H-インドール
【化１８】
2004533459.tif 000020
【００６１】
50 mL THF中2.0 g (1.5 mmol)の4-ヒドロキシインドールに、0 ℃にて6.3 g (24 mmol) Ph3P, 1.51 mL (1.81 g, 22.53 mmol) 2-クロロエタノール および 3.78 mL (4.19 g, 24.03 mmol) ジエチルアゾジカルボキシレートを添加した。23 ℃にて２０時間後、暗色の反応混合物を蒸発させて、黒色オイルを得る。ジエチルエーテル (30 mL) を添加し, 磁気攪拌プレート上で攪拌した暗色の溶液、および200 mL ヘキサン を添加する(Ph3POを沈殿させるために)。23 ℃にて 30 分間攪拌後、混合物を濾過し、次いで濾過物を蒸発させて、明黄色オイルを得た。 ヘキサン/EtOAc (8/1〜4/1)で溶離するSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、1.13 g (5.78 mmol, a 39% 収率)の標題化合物をオフホワイトの固体、MS (ES) m/z 196 (MH)+として得た。
【００６２】
ステップ 2
3-ヒドロキシ-3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化１９】
2004533459.tif 000021
【００６３】
6.20 g (29.9 mmol) 2-ブロモナフタレンおよび 125 mLのTHF中の-78℃の溶液へ、12 mL の2.5 M n-BuLi/ヘキサンを添加する。-78 ℃にて３０分間攪拌後、6.40 g (28.4 mmol)の3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステルおよび 14 mL THFの溶液を滴下する。反応を-78 ℃にて 30分間進行させた後、23 ℃へと6時間暖める。100 mLの1N NaOHでクエンチおよび3 × 100 mLのEtOAcで抽出後、合わせて有機層を, 合わせた有機層を1 × 100 mL H2O,、1 × 100 mL 塩水で洗浄後、MgSO4にて乾燥、濾過、および揮発性物質を除去する。ヘキサン/EtOAc (4/1 〜1/1)で溶離するSiO2ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、7.00 g  (19.8 mmol, a 66% 収率)の標題化合物白色固体、MS (ES) m/z 354 (M++H, 100)として得る。
【００６４】
ステップ 3
3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン
【化２０】
2004533459.tif 000022
【００６５】
3-ヒドロキシ- 3-ナフタレン-2-イル- 8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン- 8-カルボン酸 tert-ブチルエステル (6.80 g, 19.3 mmol) および10 mL TFAを23℃にて80 mLのCH2Cl2中で2.5時間攪拌する。揮発性物質を除去し、残存物を100 mLの飽和 NaHCO3および100 mL EtOAcの間に分配する。水層を2 x 50 mL EtOAcで抽出し、合わせた有機層を3 x 50 mL H2O、1 x 50 mL 塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、次いで取り分けて、4.50 g (19.1 mmol, a 100% 収率)の 標題化合物を白色固体、MS (ES) m/z (相対強度): 236 (M++H, 100)として得た。
【００６６】
ステップ 4
4-[2-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル)-エトキシ]-1H-インドール
【化２１】
2004533459.tif 000023
【００６７】
4-(2-クロロ-エトキシ)-1H-インドール (170 mg, 0.87 mmol)、 469 mg (1.74 mmol) の3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンe および10 mL の DMSOを100 ℃にて24時間加熱する。 23℃へと冷却後、橙色の反応混合物を100 mLのH2Oに注ぐ。CH2Cl2 (2 x 50 mL)での抽出後、有機層を合わせ、H2O (4 x 50 mL)、塩水 (1 x 50 mL)で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、次いで蒸発させて、橙色のオイルを得る。CHCl3/MeOH (40/1〜10/1)で溶離するSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、216 mg (0.59 mmol, a 63% 収率)の 標題化合物 をオフホワイトの固体として得る。対応している蓚酸塩を、標題化合物を１等量の蓚酸とEtOH中で合わせることにより調製する。白色固体沈殿。EtOH/Et2Oからの再血漿化により、標題化合物の蓚酸塩をオフホワイトの固体、mp: 212-215 ℃; MS (ES) m/z 395 (MH)+として得る。
【００６８】
実施例 2
3-{8-[2-(1H-インドール-4-イルオキシ)エチル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル}-1H-インドール
【化２２】
2004533459.tif 000024
【００６９】
ステップ 1
tert-ブチル-3-{1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-1H-インドール-3-イル}-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
【化２３】
2004533459.tif 000025
【００７０】
4.8 g (15.5 mmol)の3-ブロモ-1-(tert-ブチル-ジメチルシラニル)-1H-インドールの 60 mL THF溶液に、-78℃にて19.1 mL (32.5 mmol) の 1.7Mのt-BuLi/ペンタンの溶液を１０分間かけて滴下する。-78℃にてfor 30分間攪拌後、3.48 g (15.5 mmol)の3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステルの20 mL THF溶液 を、カニューレにて５分間かけて添加する。23℃にて 3時間攪拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水に注ぎ、2 x 50 mL EtOAcで抽出する。合わせた有機層を1 x 100 mL H2O、 1 x 100 mL 塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過および蒸発させて、橙色のオイルを得る。CH2Cl2/EtOAc (80/1 〜20/1)で溶離するSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、3.74 g (8.2 mmol, 53% 収率)の 標題化合物をオフホワイトのワックス、MS (ES) m/z 457 (MH)+として得る。
【００７１】
ステップ 2
3-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル)-1H-インドール
【化２４】
2004533459.tif 000026
【００７２】
1.25 g (2.74 mmol) tert-ブチル-3-{1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-1H-インドール-3-イル}-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートの 25 mL CH2Cl2溶液に、6 mLのTFAを添加する。23 ℃にて45分間攪拌後、反応混合物を飽和NaHCO3 (300 mL)水中に注ぎ、次いで3 x 50 mL CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を1 x 100 mL H2O、 1 x 100 mL の塩水で洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、濾過および蒸発させて、603 mg (2.24 mmol, an 82% 収率)の標題化合物を黄色／橙色オイル、MS (ES) m/z 269 (MH)+として得る。
【００７３】
ステップ 3
3-{8-[2-(1H-インドール-4-イルオキシ)エチル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル}-1H-インドール
【化２５】
2004533459.tif 000027
【００７４】
200 mg (0.89 mmol) 3-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル)-1H-インドール、 174 mg (0.89 mmol) 4-(2-クロロエトキシ)-1H-インドールおよび 10 mL MeCNに、 246 mg (1.78 mmol) K2CO3を添加する。 80 ℃にて12時間加熱後、反応混合物を23 ℃へと冷却し、セライトを通して濾過し、次いで蒸発させて、明黄色オイルを得る。CHCl3/MeOH (20/1 to 10/1)で溶離するSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、208 mg (0.54 mmol, a 61% 収率)の標題化合物 をオフホワイトの固体として得た。対応している蓚酸塩を、標題化合物を１等量の蓚酸をEtOH/Et2O中で合わせることにより調製する。標題化合物の蓚酸塩の沈殿 をオフホワイトの固体。 EtOH/Et2Oからの再結晶化により、標題化合物の蓚酸塩をオフホワイトの固体、mp: 135-138 ℃; MS (ES) m/z 384 (MH)+として得る。
【００７５】
実施例 3
2-[3-(1H-インドール-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル 5-キノリニル エーテル
【化２６】
2004533459.tif 000028
【００７６】
ステップ 1
【化２７】
2004533459.tif 000029
5-(2-クロロ-エトキシ)-キノリン
標題化合物を、5-ヒドロキシキノリンを4-ヒドロキシインドールの代わりに用いる以外は実施例 1、 ステップ 1の方法に従い調製する。収率: 41 %; MS (ES) m/z 208 (MH)+。
【００７７】
ステップ 2
2-[3-(1H-インドール-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル 5-キノリニル エーテル
【化２８】
2004533459.tif 000030
【００７８】
標題化合物を、5-(2-クロロ-エトキシ)-キノリンを4-(2-クロロ-エトキシ)-1H-インドールの代わりに用いる以外は実施例 2、ステップ 3の方法に従い調製する。収率: 59%.  対応している蓚酸塩を標題化合物を１等量の蓚酸とEtOH/Et2O中で合わせることにより調製する。標題化合物の蓚酸塩の沈殿をオフホワイトの固体。EtOH/Et2Oからの再結晶化により、標題化合物の蓚酸塩をオフホワイトの固体、mp: 91-93 ℃ (dec.); MS (ES) m/z 396 (MH)+として得る。
【００７９】
実施例 4
8-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルオキシ)-エチル]-3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン
【化２９】
2004533459.tif 000031
ステップ 1
5-(2-クロロ-エトキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン
【化３０】
2004533459.tif 000032
【００８０】
標題化合物を、8-ヒドロキシベンゾジオキサンを4-ヒドロキシインドールの代わりに用いる以外は実施例 1, ステップ 1の方法に従い調製する。収率: 41 %; MS (CI) m/z 215 (MH)+。
【００８１】
ステップ 2
8-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルオキシ)-エチル]-3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン
【化３１】
2004533459.tif 000033
【００８２】
標題化合物を、5-(2-クロロ-エトキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシンを4-(2-クロロ-エトキシ)-1H-インドールの代わりに用いる以外は実施例 2, ステップ 3の方法に従い調製する。収率: 70%。 対応している蓚酸塩を、標題化合物を1 等量の蓚酸と EtOH中で合わせることにより調製する。標題化合の蓚酸塩の沈殿 をオフホワイトの固体、mp: 151-153℃ (dec.); MS (ES) m/z 414 (MH)+として得る。
【００８３】
実施例 5
6-メトキシN-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミン
【化３２】
2004533459.tif 000034
【００８４】
ステップ 1
tert-ブチル 2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチルカルバメート
【化３３】
2004533459.tif 000035
【００８５】
3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン(1.0 g, 4.25 mmol), 0.84 g (4.68 mmol) tert-ブチル 2-クロロエチルカルバメート, and 1.80g (12.8 mmol) K2CO3を80 ℃にて8 mL DMF中で10時間攪拌する。反応混合物を100 mL H2Oに注ぎ、3 x 50 mL EtOAcで抽出する。合わせた有機層を3 x 100 mL H2O、1 x 100 mL 塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで揮発性物質を蒸発させる。粗生成物のSiO2ゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc 〜 EtOAc:2M NH3 MeOH中10:1の勾配)により、0.96 g (2.54 mmol, a 60% 収率)の標題化合物を黄色固体、mp: 105 ℃; MS (ES) m/z 379 (MH)+として得る。
【００８６】
ステップ 2
2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチルアミン
【化３４】
2004533459.tif 000036
【００８７】
tert-ブチル 2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチルカルバメート (0.50 g, 1.30 mmol)および1 mL トリフルオロ酢酸を23 ℃にて 20 mLのCH2Cl2中で2 時間攪拌する。揮発性物質を蒸発させて、残存物を50 mLの飽和NaHCO3および50 mL EtOAcの間に分配する。水層を2 x 25 mL EtOAcで抽出し、合わせた有機層を3 x 50 mL H2O、1 x 50 mL 塩水にて洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、次いで蒸発させて、0.22g (0.79 mmol, a 60% 収率)の標題化合物を橙色の固体、mp: 62-65 ℃; MS (ES) m/z 279 (MH)+として得る。
【００８８】
ステップ 3
6-メトキシ8-ニトロキノリン
【化３５】
2004533459.tif 000037
【００８９】
4-メトキシ2-ニトロアニリン (20.0 g, 119 mmol)、34.0 g (369 mmol) グリセロール, 24.0 g (107 mmol) 3-ニトロベンゼンスルホン酸 ナトリウム塩, 25 mL H2O および 34 mL H2SO4を12時間還流する。反応混合物を45℃へと冷却し、1 L の冷H2Oに注ぎ、500 mL のCH2Cl2と共に 30分間激しく攪拌する。生じた二相溶液をセライトを通して濾過し、水層を3 x 300 mL CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を1 x 400 mL H2O、1 x 400 mL 塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、次いで揮発性物質を蒸発させる。ヘキサン/EtOAc (4/1)で溶離するSiO2ゲル上粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーにより、10.0 g (49.0 mmol, a 42% 収率) の標題化合物を黄褐色の固体、MS (ES) m/z 205 (MH)+として得る。
【００９０】
ステップ 4
6-メトキシキノリン-8-イルアミン
【化３６】
2004533459.tif 000038
【００９１】
9.20 g (45.1 mmol) 6-メトキシ-8-ニトロキノリン、1.8 g の10% Pd/C および 150 mL THFの混合物を40 psiのH2下に置き、Parr反応器中 23℃にて4 時間振とうする。Pd/Cをセライトを通す濾過により除去し、溶媒を蒸発させる。ヘキサン/EtOAc (1/1 〜 1/3)で溶離するSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、7.40 g (42.5 mmol, a 95% 収率)の 標題化合物 をオフホワイトの固体、  MS (ES) m/z 175 (MH)+として得る。
【００９２】
ステップ 5
8-ブロモ-6-メトキシキノリン
【化３７】
2004533459.tif 000039
【００９３】
25 mLの 48% HBr中5.05g (29.0mmol)の50.5g(29.0mmol)の6-メトキシキノリン-8-イル-アミンへ、0 ℃にて 2.60 g (37.7 mmol)の溶液 および 20 mLのH2Oを添加する。0 ℃にて15分間攪拌後、生じた混合物を5.0 g (34.8 mmol) CuBr および 60 mLの48% HBrの７５℃の溶液へ滴下する。5.5時間後、反応混合物を150 mLの氷冷 5N NaOHで中和し、生じた混合物を300 mL EtOAcと共に攪拌し、セライトのパッドを通して濾過する。この混合物を2 x 100 mL EtOAcで抽出し、 合わせた有機層を1 x 200 mL H2O、 1 x 200 mL 塩水で洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、濾過し、次いで揮発性物質を蒸発させる。ヘキサン/EtOAc (4/1 〜1/1)で溶離するSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、4.23g (17.8 mmol, a 61% 収率) の標題化合物を褐色オイル、MS (ES) m/z 239 (MH)+として得る。
【００９４】
ステップ 6
6-メトキシN-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミン
【化３８】
2004533459.tif 000040
【００９５】
0.17 g, (0.61 mmol) 2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチルアミン、0.13 g (0.55 mmol) 8-ブロモ-6-メトキシキノリン, 30 mg (0.03 mmol) Pd2(dba)3, 20 mg (0.08 mmol) 2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニルおよび10 mL PhMeの混合物をを23 ℃にて16時間攪拌する。反応混合物を100 mLの H2Oに注ぎ、3 x 50 mL EtOAcで抽出する。合わせた有機層を1 x 100 mL H2O、1 x 100 mL 塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、揮発性物質を蒸発させる。粗生成物をSiO2上、EtOAc 〜 EtOAc/2M NH3 MeOH中(40/1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに供し、標題化合物をオフホワイトの固体として得る。この固体を4 mL の 無水EtOHに溶解し、0.01 g (0.14 mmol) (CO2H)2で処理して、0.07 g (0.13 mmol, a 23% 収率) の標題化合物の蓚酸塩を濃緑色固体: mp: 179-182 ℃; MS (ES) m/z 436 (MH)+として得る。
【００９６】
実施例 6
6-クロロ-N-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミン
【化３９】
2004533459.tif 000041
【００９７】
ステップ 1
6-クロロ-8-ニトロキノリン
【化４０】
2004533459.tif 000042
【００９８】
6-クロロ-8-ニトロキノリンを、実施例 5、ステップ 3に関して記載する方法、4-クロロ-2-ニトロアニリンを 4-メトキシ2-ニトロアニリンに代わりに用いる、により作製する。収率: 42%の黄褐色の針状結晶; mp: 149-155 ℃; MS (ES) m/z 209 (MH)+。
【００９９】
ステップ 2
6-クロロ-キノリン-8-イルアミン
【化４１】
2004533459.tif 000043
【０１００】
6.30 g (30.3 mmol) 6-クロロ-8-ニトロキノリン、 14.7 g (272 mmol) NH4Cl, 120 mL H2O および 250 mL EtOHの溶液に、5.0 g (90.6 mmol)のFe粉末を添加し、生じた混合物を2.5時間還流する。揮発性物質を蒸発し、生じた残存物を200 mLのCH2Cl2および 300 mLの混合液中で30 分間攪拌する。生じた二相溶液をセライトを通して濾過し、層を分離し、水層を2 x 100 mL CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を1 x 100 mL H2O、1 x 100 mL 塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、次いで揮発性物質を蒸発させる。SiO2上ヘキサン/EtOAC (10/1 〜 4/1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、2.80 g (15.7 mmol, a 52% 収率) の標題化合物を黄褐色固体、mp: 70-73℃; MS (ES) m/z 179 (MH)+として得る。
【０１０１】
ステップ 3
8-ブロモ-6-クロロキノリン
【化４２】
2004533459.tif 000044
【０１０２】
8-ブロモ-6-クロロキノリンを実施例 5, ステップ 5に関して記載されている方法、 6-クロロ-キノリン-8-イルアミンを6-メトキシキノリン-8-イル-アミンの代わりに用いる、により合成する。収率: 77% 収率の黄褐色固体。MS (ES) m/z 243 (MH)+.
【０１０３】
ステップ 4
6-クロロ-N-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミン
【化４３】
2004533459.tif 000045
【０１０４】
6-クロロ-N-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミンを、実施例 5, ステップ 6に記載されている方法、8-ブロモ-6-クロロキノリンを8-ブロモ-6-メトキシキノリンの代わりに用い、 BINAPを2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニルの代わりに用いる、により合成する。標題化合物の蓚酸塩、 60% 収率で調製される黄褐色固体を実施例 5、 ステップ 6のごとく調製する。mp: 205-206 ℃; MS (ES) m/z 441 (MH)+。
【０１０５】
実施例 7
N-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミン
【化４４】
2004533459.tif 000046
【０１０６】
N-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エチル}-8-キノリンアミンを、実施例 5、ステップ 6に記載の方法、8-ブロモ-6-クロロキノリンを8-ブロモ-6-メトキシキノリンの代わりに用い、 BINAPを2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニルの代わりに用いる、により調製する。標題化合物の蓚酸塩、49% 収率で調製される黄色固体を実施例 5、ステップ 6におけるごとく合成する。 mp: 199-200 ℃; MS (ES) m/z 406 (MH)+.
【０１０７】
実施例 8
6-メトキシ8-[2-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル)-エトキシ]-キノリン
【化４５】
2004533459.tif 000047
【０１０８】
ステップ 1
2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エタノール
【化４６】
2004533459.tif 000048
【０１０９】
3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン(1.00 g, 4.25 mmol)、1.05 g (8.40 mmol) 2-ブロモエタノール、 1.70g (12.6 mmol) K2CO3 および 57 mL の DMFを80 ℃にて12時間攪拌する。反応混合物を300 mL の冷 H2Oに注ぎ、3 x 50 mL のEtOAcで抽出する。合わせた有機層を3 x 100 mL のH2O、 1 x 100 mL の 塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、次いで揮発性物質を蒸発させて、1.08 g (3.87 mmol, a 91% 収率) の標題化合物を白色固体、 mp: 113-114 ℃; MS (ES) m/z 280 (MH)+として得る。
【０１１０】
ステップ 2
8-(2-クロロエチル)-3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン
【化４７】
2004533459.tif 000049
【０１１１】
2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エタノール (0.95 g, 3.40 mmol)、0.42 g (3.70 mmol) MsCl、 0.71 mL (515 mg, 5.10 mmol) Et3N および20 mL CH2Cl2を23℃にて 12 時間攪拌する。反応混合物を200 mL の H2Oに注ぎ、3 x 50 mL CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をH2O (3 x 100 mL,)、塩水 (1 x 100 mL)で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、次いで揮発性物質を蒸発させる。EtOAc/MeOH (20/1 〜 10/1)で溶離するSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、0.50 g (1.68 mmol, a 50% 収率) の標題化合物を黄褐色固体、mp: 122-123 ℃; MS (ES) m/z 298 (MH)+として得る。
【０１１２】
ステップ 3
6,8-ジメトキシキノリン
【化４８】
2004533459.tif 000050
【０１１３】
2,4-ジメトキシアニリン (20.0 g, 131 mmol)、8.70 mL (7.30 g, 131 mmol) のアクロレインおよび500 mL 1N HClを30分間還流する。反応混合物を23 ℃へと冷却し、200 mLの激しく攪拌したEtOAcに注ぎ、10N NaOHで中和する。生じた二相溶液を30分間攪拌し、セライトを通して濾過する。層を分離し、水層を3 x 300 mL EtOAcで抽出する。合わせた有機層を1 x 400 mL H2O、1 x 400 mL 塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、揮発性物質を蒸発させる。4/1 EtOAc/10% MeOHを含んでいるヘキサンで溶離するSiO2上フラッシュクロマトグラフィーにより、6.40 g (33.8 mmol, a 26% 収率) の標題化合物 をオフホワイトの固体、MS (ES) m/z 190 (MH)+として得る。
【０１１４】
ステップ 4
6-メトキシキノリン-8-オール
【化４９】
2004533459.tif 000051
【０１１５】
3.0 g (15.9 mmol)の6,8-ジメトキシキノリンおよび 160 mL CH2Cl2の-25℃の溶液へ、16 mL (15.9 mmol) のCH2Cl2中1M BBr3を添加する。2時間-25 ℃にて攪拌後、反応混合物を300 mLの H2Oでクエンチし、層を分液漏斗にて分け、 水層をCH2Cl2 (2 x 100 mL)で抽出する。合わせた有機層を1 x 100 mL H2O、 1 x 100 mL 塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、揮発性物質を蒸発させる。3/1 EtOAc/MeOHを含んでいるヘキサン 10% MeOHで溶離するSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーにより、0.96 g (5.48 mmol, a 34% 収率)の標題化合物を黄褐色固体として得る。MS (ES) m/z 176 (MH)+。
【０１１６】
ステップ 5
6-メトキシ-8-[2-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル)-エトキシ]-キノリン
【化５０】
2004533459.tif 000052
【０１１７】
8-(2-クロロエチル)-3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン(0.50 g, 1.70 mmol), 0.39g (2.20 mmol)の6-メトキシキノリン-8-オール, 0.08 g (2.00 mmol) NaH (鉱油中60% の分散) および 3 mL DMSOを50 ℃にて 16時間攪拌する。反応混合物を100 mL のH2Oに注ぎ、 3 x 50 mL EtOAcにて抽出する。合わせた有機層を3 x 100 mL H2O、1 x 100 mL 塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、次いで揮発性物質を蒸発させる。粗精製物をEtOAcおよび次いで40/1 EtOAc/2M NH3 MeOH中で溶離するSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーに供し、オフホワイトの固体を得る。この固体を4 mLの無水EtOH中0.06 g (0.67 mmol)の(CO2H)2で処理し、0.33 g  (0.13 mmol, a 38% 収率) の標題化合物蓚酸塩を白色固体、mp: 100-103 ℃; MS (ES) m/z 437 (MH)+として得る。
【０１１８】
実施例 9
8-[2-(インダン-4-イルオキシ)-エチル]-3-ナフタレン-2-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン
【化５１】
2004533459.tif 000053
ステップ 1
4-(2-クロロエトキシ)-インダン
【化５２】
2004533459.tif 000054
【０１１９】
4-(2-クロロエトキシ)-インダンを、実施例 1, ステップ 1に記載する方法、 4-インダノールを4-(2-クロロ-エトキシ)-1H-インドールの代わりに用いる、により作製する。収率: 53% 収率の淡黄色オイル、MS (ES) m/z 197 (MH)+。
【０１２０】
ステップ 2
8-[2-(インダン-4-イルオキシ)-エチル]-3-ナフタレン-2-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン
【化５３】
2004533459.tif 000055
【０１２１】
標題化合物を、4-(2-クロロエトキシ)-インダンを4-(2-クロロ-エトキシ)-1H-インドールの代わりに用いる以外は実施例 1、 ステップ 4の方法に従い調製する。標題化合物の蓚酸塩を標題化合物を1 等量の蓚酸のEtOH溶液中で処理することにより調製する。収率: 37% 収率 of 白色固体、 mp: 172-174 ℃; MS (ES) m/z 396 (MH)+。
【０１２２】
実施例 10
4-{2-[3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]-エトキシ}-1H-インドール
【化５４】
2004533459.tif 000056
【０１２３】
ステップ 1
3-ヒドロキシ-3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化５５】
2004533459.tif 000057
【０１２４】
標題化合物を、2-ブロモ-6-メトキシナフタレンを2-ブロモナフタレンの代わりに用いる以外は実施例 1、 ステップ 2の方法に従い調製する。収率: 43%; MS (ES) m/z 384 (MH)+。
【０１２５】
ステップ 2
3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン
【化５６】
2004533459.tif 000058
【０１２６】
標題化合物を、3-ヒドロキシ-3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステルを3-ヒドロキシ-3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステルの代わりに用いる以外は実施例 1、ステップ 3の方法に従い調製する。収率 85%; mp: 138 ℃; MS (ES) m/z 266 (MH)+.
【０１２７】
ステップ 3
4-{2-[3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]-エトキシ}-1H-インドール
【化５７】
2004533459.tif 000059
【０１２８】
標題化合物を、3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンを3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンの代わりに用いる以外は実施例 1、ステップ 4の方法に従い調製する。収率: 44%.  標題化合物の蓚酸塩を標題化合物を 1等量の蓚酸とEtOH/Et2O中で処理することにより調製する。mp: 130-132 ℃ (dec.); MS (ES) m/z 425 (MH)+。
【０１２９】
実施例 11
3-ナフタレン-2-イル-8-[2-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-エチル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン
【化５８】
2004533459.tif 000060
【０１３０】
ステップ 1
1-(2-クロロ-エトキシ)-3-トリフルオロメチルベンゼン
【化５９】
2004533459.tif 000061
【０１３１】
標題化合物を、 3-トリフルオロメチルフェノールを4-ヒドロキシインドールの代わりに用いる以外は実施例 1、ステップ 1の方法に従い調製する。収率: 99%; MS (CI) m/z 225 (MH)+。
【０１３２】
ステップ 2
3-ナフタレン-2-イル-8-[2-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-エチル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン
【化６０】
2004533459.tif 000062
【０１３３】
標題化合物を、1-(2-クロロ-エトキシ)-3-トリフルオロメチルベンゼンを4-(2-クロロ-エトキシ)-1H-インドールの代わりに用いる以外は実施例 1、ステップ 4の方法に従い調製する。収率: 33%。標題化合物の蓚酸塩を、標題化合物を 1等量の蓚酸のEtOH溶液と処理することにより調製する。 mp: 128-130 ℃(dec.); MS (ES) m/z 424 (MH)+。
【０１３４】
実施例 12
4-[2-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-エトキシ]-1H-インドール
【化６１】
2004533459.tif 000063
【０１３５】
ステップ 1
3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
【化６２】
2004533459.tif 000064
【０１３６】
313 mg (1.33 mmol)の3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンの10 mL EtOAcの溶液に、100 mg の10% Pd/Cを添加する。この混合物を40 psiのH2下に置き、Parr水素化装置中で47時間振とうする。生じた混合物を次いでセライトを通して濾過し、蒸発させて、197 mg (0.83 mmol, a 62% 収率)の標題化合物を白色固体、mp: 189-194 ℃; MS (ES) m/z 238 (MH)+として得る。
【０１３７】
ステップ 2
4-[2-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-エトキシ]-1H-インドール
【化６３】
2004533459.tif 000065
【０１３８】
標題化合物を、 3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンの代わりに用いる以外は実施例 1、ステップ 4の方法に従い調製する。収率: 36%。 対応している蓚酸塩を、標題化合物を1 等量の蓚酸をEtOH中で処理することにより調製する。mp: 119-120 ℃ (dec.); MS (ES) m/z 397 (MH)+。
【０１３９】
実施例 13
4-{2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]-エトキシ}-1H-インドール
【化６４】
2004533459.tif 000066
【０１４０】
ステップ 1
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-8-メチル8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
【化６５】
2004533459.tif 000067
【０１４１】
4.0 mL (7.04 g, 31.18 mmol)の4-ブロモ-1,2-ジクロロ-ベンゼンの 100 mL THF中の溶液に、-78℃にて12.47 mLの2.5 M の n-BuLiヘキサン溶液を5分かけて滴下する。-78 ℃にて45 分間攪拌後、 4.34 g (31.18 mmol)のトロピノンを固体として添加する。生じた混合物を23℃へと温め、18時間攪拌する。2.5 N NaOHへと注いだ後、反応混合物を2 x 100 mL EtOAcで抽出し、有機層を合わせ、1 x 100 mL H2O、1 x 100 mL 塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥して、濾過および蒸発させて、オフホワイトの固体を得る。CHCl3/MeOH (20/1 〜 5/1)で溶離するSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、2.58 g (9.02 mmol, a 28% 収率)の標題化合物を白色固体、mp: 153-154 ℃; MS (ES) m/z 287 (MH)+として得る。
【０１４２】
ステップ 2
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-8-メチル8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン
【化６６】
2004533459.tif 000068
【０１４３】
2.35 g (8.76 mmol) の 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-8-メチル8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール の 50 mL of Cl(CH2)2Cl中の溶液に、1.92 mL (3.13 g, 26.67 mmol) SOCl2を添加する。23 ℃にて17時間攪拌後、反応混合物を5 N NaOHに注ぎ、1 x 100 mL H2O、1 x 100 mL 塩水で抽出して、MgSO4にて乾燥し、濾過し、次いで蒸発させて褐色オイルを得る。SiO2上 CHCl3/MeOH (40/1 〜 10/1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、 1.24 g (4.62 mmol, a 53% 収率)の標題化合物を橙色のオイル、MS (ES) m/z 269 (MH)+として得る。
【０１４４】
ステップ 3
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン
【化６７】
2004533459.tif 000069
【０１４５】
1.08 g (4.03 mmol) 3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-8-メチル8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンの20 mL Cl(CH2)2Cl溶液に、1.31 mL (1.73 g, 12.08 mmol) の1-クロロエチル クロロホルメートを添加し、生じた混合物を24時間還流して加熱する。全揮発性物質を蒸発させ、橙色のオイルを得、これをメタノール (20 mL)に溶解し、1時間加熱して還流する。全揮発性物質を蒸発させて、橙色の固体を得、これを 100 H2Oに溶解し、50 mL の 2.5 N NaOHで処理する。3 x 25 mL CH2Cl2で抽出し、有機層を合わせ、1 x 50 mL H2O、1 x 50 mL 塩水にて洗浄後、MgSO4にて乾燥し、濾過および蒸発させて濃橙色のオイルを得る。EtOAc、次いで、10/1 EtOAc/2.0M NH3 MeOH中)で溶離するSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、511 mg (2.01 mmol, a 50% 収率) の標題化合物を橙色の固体として得る。標題化合物の蓚酸塩を、標題化合物を 1 等量の蓚酸とEtOH中で合わせることにより調製する。白色固体沈殿、 mp: 185-186 ℃。 MS (ES) m/z 255 (MH)+。
【０１４６】
ステップ 4
4-{2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]-エトキシ}-1H-インドール
【化６８】
2004533459.tif 000070
【０１４７】
標題化合物を、3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンを3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンの代わりに用いる以外は実施例 1, ステップ 4の方法に従い調製する。収率: 44%。対応している蓚酸塩を、標題化合物を１等量の蓚酸とEtOH/Et2O中で処理することにより調製する。mp: 120-123 ℃(dec.); MS (ES) m/z 414 (MH)+。
【０１４８】
実施例 14
3-{8-[3-(1H-インドール-4-イルオキシ)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル}-1H-インドール
【化６９】
2004533459.tif 000071
【０１４９】
ステップ 1
4-(3-クロロプロポキシ)-1H-インドール
【化７０】
2004533459.tif 000072
【０１５０】
標題化合物を、実施例 1、ステップ 1に記載の方法、2-クロロプロパノールを2-クロロエタノールの代わりに用いる、により調製する。収率: 17% 収率の淡い透明のワックスとして得る。  MS (ES) m/z 210 (MH)+。
【０１５１】
ステップ 2
3-{8-[3-(1H-インドール-4-イルオキシ)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル}-1H-インドール
【化７１】
2004533459.tif 000073
【０１５２】
標題化合物を、4-(3-クロロプロポキシ)-1H-インドールを4-(2-クロロ-エトキシ)-1H-インドールの代わりに用いる以外は実施例 2、ステップ 3の方法に従い調製する。収率: 67%の黄色ガム。対応している蓚酸塩を、標題化合物を1等量の蓚酸でEtOH中で処理することにより調製する。mp: 182-184 ℃, MS (ES) m/z 398 (MH)+。
【０１５３】
実施例 15
4-[3-(3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル)-プロポキシ]-1H-インドール
【化７２】
2004533459.tif 000074
【０１５４】
標題化合物を、4-(3-クロロプロポキシ)-1H-インドールを4-(2-クロロ-エトキシ)-1H-インドールの代わりに、3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンを3-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル)-1H-インドールの代わりに用いる以外は実施例 2、ステップ 3の方法に従い調製する。対応している蓚酸塩を、標題化合物を1等量の蓚酸を用いて EtOH中で処理することにより調製する。収率: 35% of 白色固体、mp: 118-123 ℃; MS (ES) m/z: 409.3 (MH)+。
【０１５５】
実施例 16
4-{3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]プロポキシ-1H-インドール
【化７３】
2004533459.tif 000075
【０１５６】
標題化合物を、4-(3-クロロプロポキシ)-1H-インドールを4-(2-クロロ-エトキシ)-1H-インドールの代わりに、3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンを3-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル)-1H-インドールの代わりに用いる以外は実施例 2、ステップ 3の方法に従い調製する。.  対応している蓚酸塩を標題化合物を１等量の蓚酸でEtOH中で処理することにより調製する。収率: 22% のオフホワイトの固体、mp: 150-153 ℃; MS (ES) m/z: 427.2 (MH)+。
【０１５７】
実施例 17
8-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]エトキシ}キノリン
【化７４】
2004533459.tif 000076
【０１５８】
ステップ 1
2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]エタノール
【化７５】
2004533459.tif 000077
【０１５９】
標題化合物を、3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを3-ナフタレン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンの代わりに用いる以外は実施例 8, ステップ 1に従い調製する。収率: 70%; mp: 84-88 ℃; MS (ES) m/z: 282 (MH)+.
【０１６０】
ステップ 2
8-(2-クロロエチル)-3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
【化７６】
2004533459.tif 000078
【０１６１】
標題化合物を、2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]エタノールを2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-イル]エタノールの代わりに用いる以外は実施例 8, ステップ 2に従い調製する。収率: 91%; mp: 84-88 ℃; MS (ES) m/z: 300 (MH)+。
【０１６２】
ステップ 3
8-{2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]エトキシ}キノリン
【化７７】
2004533459.tif 000079
【０１６３】
標題化合物を、8-ヒドロキシキノリンを6-メトキシキノリン-8-オールの代わりに用いる以外は実施例 8、ステップ 5に従い調製する。対応している蓚酸塩を、標題化合物を1 等量の蓚酸で DMF中で処理することにより調製し、白色固体を沈殿させる。収率: 51%; mp: 110-113 ℃; MS (ES) m/z: 409 (MH)+。
【０１６４】
実施例 18
8-({2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]エチル}スルファニル)キノリン
【化７８】
2004533459.tif 000080
【０１６５】
ステップ 1
8-キノリンチオール
【化７９】
2004533459.tif 000081
【０１６６】
2.37 g (11.1 mmol) 8-ブロモキノリンの 20 mL ジエチルエーテル (無水)中の-78℃溶液へ、4.4 mL (11 mmol) の n-BuLi (ヘキサン中 2.5 M)を5分かけて滴下する。15分後、710 mg (22.2 mmol)の硫黄原子の15 mL ベンゼン (anhyd.)中の懸濁液を10分かけて滴下し、23℃へと暖めた。21時間後、混合物を200 mLの2 N NaOHに注ぎ、次いで水層を CH2Cl2 (4 x 50 mL)で抽出する。合わせた有機層を H2O (1 x 150 mL)、塩水 (2 x 150 mL)で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過および蒸発させて、オイルを得る。粗物質をSiO2ゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン/ EtOAc (10:1 〜 4:1 〜 1:1)の勾配溶離を用いて精製し、317 mg (2.0 mmol, a 20% 収率)の標題化合物を黄褐色固体として得る。MS (ES) m/z: 162 (MH)+。
【０１６７】
ステップ 2
8-({2-[3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]エチル}スルファニル)キノリン
【化８０】
2004533459.tif 000082
【０１６８】
標題化合物を、8-(2-クロロエチル)-3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを8-(2-クロロエチル)-3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンeの代わりに用い、8-キノリンチオールを6-メトキシキノリン-8-オールの代わりに用いる以外は実施例 8、ステップ 5に記載の方法により調製した。収率: 36%の黄褐色固体。対応している蓚酸塩を標題化合物を1 等量の蓚酸と、CH2Cl2/ MeOH中に合わせることにより調製し、白色固体を沈殿させる。収率: 71%; mp: 200-203 ℃; MS (ES) m/z: 425。
【０１６９】
実施例１９
実施例１−１８に示す化合物の５−ＨＴトランスポーターアフィニティを、以下の典型的な化合物を用いて、標準的医薬上許容される試験法に従い確認する。
【０１７０】
ラットの脳の３Ｈ−パロキセチン結合アッセイ（ＲＢ ５ＨＴトランスポーター）：
このアッセイを用いて、化合物の５−ＨＴトランスポーターアフィニティを決定する。
プロトコルは、Cheetham et. al. (Neuropharmacol.. 1993, 32, 737)により用いられるものと同様である。簡単には、雄のＳ．Ｄ．ラットから調製した前頭皮質膜を３Ｈ−パロキセチン(0.1nM)と６０分間２５℃にてインキュベートする。全チューブは、ビヒクル、試験化合物(１〜８つの濃度）、または特異的結合を決定するための飽和濃度のフロキセチン(10μM)のいずれかを含む。全反応を、氷冷トリスバッファーの添加により終結させた後、Tom Tech濾過装置を用いて遊離３Ｈ−パロキセチンから結合したものを分ける。結合放射能活性を、Wallac 1205 Beta Plate(登録商標)カウンターを用いて定量する。非線形回帰分析を用いてＩＣ５０値を決定し、これを、Cheng and Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099)の方法を用いて変換する：
【０１７１】
【数１】
2004533459.tif 000083
【０１７２】
ヒト５−ＨＴトランスポーター（ＨＣ ５ＨＴトランスポーター）を有する細胞による３Ｈ−５−ＨＴの取りこみの阻害：
５−ＨＴ−トランスポーターの内在レベルが低いヒト癌細胞株(Jar細胞）を９６ウェルプレートに蒔き、スタウロスポリンで少なくともアッセイ１８時間前に処置する。[スタウロスポリンにより、５−ＨＴ−トランスポーターの発現が大いに増す。]アッセイ当日、ビヒクル、過剰のフルオキセチン、または試験化合物をプレートの種々のウェルに添加する。全ウェルに次いで３Ｈ−５−ＨＴを入れ、３７℃にて５分間インキュベートする。ウェルを次いで氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌ(pH7.4)バッファーにて洗浄し、吸引して遊離３Ｈ−５−ＨＴを除去する。２５μｌの０．２５ＭのＮａＯＨを次いで各ウェルに添加して細胞を溶解し、７５μｌのシンチレーションカクテル(MicroscintTM 20)をPackard TopCoutマシンでの定量前に添加する。ビヒクルを含むチューブは、トータルの取り込み可能性を示し、フルオキセチンでチューブにてカウントされる放射能活性は、非特異的結合／取りこみを示し、トータルの取りこみ可能性から差し引いて、トータルの特異的取りこみ可能性を得る。この非特異的結合（通常数は小さい）を次いで、種々の試験化合物（または異なる濃度の試験薬物）を含むウェルにて得られるカウントから差し引いて、薬物の存在下での特異的取りこみを得る。特異的取りこみを次いで対照値のａ％として示し、次いで非線形回帰分析(Prizm)を用いて分析し、ＩＣ５０値を決定する。化合物が５−ＨＴの取りこみを阻害する活性を持つ場合、そのカウントはフルオキセチンを用いて得られるものに近似するであろう。
これらの２つのアッセイからの結果を表Ｉに以下に示す。
【０１７３】
【表１】
2004533459.tif 000084
【０１７４】
本発明の化合物の５−ＨＴ１Ａアフィニティを、以下のような典型的な化合物を用いて、標準的な医薬上許容される試験法に従い確認する。
【０１７５】
ヒト５−ＨＴ１Ａレセプターのクローニング：
ヒトゲノムライブラリーからのヒト５−ＨＴ１ＡレセプターサブタイプのＰＣＲクローニングは、すでに開示されている(Chanda et al., 1993)。ヒト５−ＴＨ１Ａレセプターサブタイプを発現している安定なチャイニーズハムスター卵巣細胞株(h5-HT1A、ＣＨＯ細胞）を本試験に用いる。細胞を、１０％の子牛血清、非必須アミノ酸およびペニシリン／ストレプトマイシンを追加したＤＭＥＭに維持する。
【０１７６】
放射性リガンドの結合
細胞を９５−１００％コンフルエンシーへと単層として増殖させた後、膜を結合試験のために回収する。細胞を培養プレートから静かに擦り取り、遠心管へ移し、２回バッファー(50mM トリス；pH 7.5)中での遠心分離(2000 rpm１０分間、４℃にて）により洗浄する。生じたペレットを等分し、−８０℃に置く。アッセイ当日、細胞を氷上で溶解し、ついでバッファーに再懸濁する。試験を[３Ｈ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴを放射性リガンドとして用いて行う。結合アッセイを９６ウェルのマイクロタイタープレートにて、２５０μＬの最終トータル容積のバッファー中で行う。比較実験を、７つの濃度の非標識薬物および１．５ｎＭの最終リガンド濃度を用いることにより行う。非特異的結合を、１０μＭの５ＨＴの存在下で決定する。飽和分析を、[３Ｈ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴを０．３−３０ｎＭの範囲の濃度で用いることにより行う。室温にて３０分間のインキュベーション後、反応を、氷冷バッファーの添加およびＭ−９６Brandel Cellハーベスター(Gaithersburg, MD)を用い、３０分間０．５％のポリエチレンイミンに予め浸したGF/Bフィルターを通す迅速濾過により終結させる。
【０１７７】
セロトニントランスポーターに対する薬物のアフィニティを評価するための３Ｈ−パロキセチン結合（ＨＣ５−ＨＴ１Ａ結合アッセイ）：
Cheetham et al. (Neuropharmacol. 1993, 32, 737)により用いられたもの同様のプロトコルを用いて、セロトニントランスポーターに対する化合物のアフィニティを測定する。簡単には、雄のＳ．Ｄ．ラットから調製した前頭皮質膜を３Ｈ−パロキセチン(0.1nM)と共に６０分間２５℃にてインキュベートする。全チューブは、ビヒクル、試験化合物（１〜８つの濃度）、または特異的結合を規定するための飽和濃度のフルオキセチン(１０μＭ）のいずれかを含む。全反応を、氷冷トリスバッファーの添加により終結させた後、Tom Tech濾過装置を用いて遊離３Ｈ−パロキセチンから結合したものを分ける。結合放射能活性を、Wallac 1205 Beta Plate(登録商標)カウンターを用いて定量する。非線形回帰分析を用いてＩＣ５０値を決定し、これを、Cheng and Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099)の方法を用いて変換する；Ｋｉ＝ＩＣ５０／（放射性リガンド濃度）／（１＋ＫＤ））。
【０１７８】
クローン化ヒト５−ＨＴ１Ａレセプターに対する[３５Ｓ]−ＧＴＰγＳの結合を用いる、５−ＨＴ１Ａレセプターにおけるアゴニズム／アンタゴニズムの評価
[３５Ｓ]−ＧＴＰγＳ結合アッセイは、Lazareno and Birdsall (Br. J. Pharmacol. 1993, 109, 1120)により用いられているものと同様である。簡単には、５−ＨＴ１Ａクローン化レセプター膜フラグメント(５−ＨＴ１Ａレセプター結合アッセイのために用いるような）を−７０℃にて必要になるまで貯蔵する。必要になった時に、膜を迅速に溶解し、４０，０００×ｇにて１０分間遠心分離し、４℃にて２０分間アッセイバッファー（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０μＭのＧＤＰ、５００ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ８．０）に再懸濁する。これらの膜を次いで３０分間３０℃にて[３５Ｓ]ＧＴＰｇＳ（１ｎＭ）と共にビヒクル、試験化合物（１〜８つの濃度）、または最大のアゴニスト反応を規定するための過剰の８−ＯＨ−ＤＰＡＴの存在下にインキュベートする。全反応を、氷冷トリスバッファーの添加により終結させた後、Tom Tech(登録商標)濾過装置を用いる迅速濾過を行い、遊離[３５Ｓ]ＧＴＰｇＳから結合したものを分ける。アゴニストにより、[３５Ｓ]ＧＴＰｇＳの結合の量が増加し、一方、アンタゴニストにより、結合の増加は生じない。結合放射能活性は、前記のごとくカウントおよび分析する。
これらの２つのアッセイからの結果を以下に表ＩＩに示す。
【０１７９】
【表２】
2004533459.tif 000085
【０１８０】
前記データにより、本発明の化合物が５−ＨＴトランスポーターに対して実質上のアフィニティを有し、そして、これらがセロトニンにより影響される神経系の疾患によりもたらされる病気の、例えば、鬱病および不安症などの治療を必要とする患者への経口、非経口投与、または吸入によるその治療に有用であることが示される。
【０１８１】
本明細書中に示していない本発明の多くの変更が当業者には思いつくであろう。本発明は本明細書中に明示され、および開示される具体例に制限されるべきでなく、添付の請求の範囲およびその均等物の範囲内の全対象事項が包含される。
【国際公開パンフレット】
2004533459.tif 000093
2004533459.tif 000094
2004533459.tif 000095
2004533459.tif 000096
2004533459.tif 000097
2004533459.tif 000098
2004533459.tif 000099
2004533459.tif 000100
2004533459.tif 000101
2004533459.tif 000102
2004533459.tif 000103
2004533459.tif 000104
2004533459.tif 000105
2004533459.tif 000106
2004533459.tif 000107
2004533459.tif 000108
2004533459.tif 000109
2004533459.tif 000110
2004533459.tif 000111
2004533459.tif 000112
2004533459.tif 000113
2004533459.tif 000114
2004533459.tif 000115
2004533459.tif 000116
2004533459.tif 000117
2004533459.tif 000118
2004533459.tif 000119
2004533459.tif 000120
2004533459.tif 000121
2004533459.tif 000122
2004533459.tif 000123
2004533459.tif 000124
2004533459.tif 000125
2004533459.tif 000126
2004533459.tif 000127
2004533459.tif 000128
2004533459.tif 000129
2004533459.tif 000130
2004533459.tif 000131
2004533459.tif 000132
2004533459.tif 000133
2004533459.tif 000134
2004533459.tif 000135
2004533459.tif 000136
2004533459.tif 000137
2004533459.tif 000138
2004533459.tif 000139
2004533459.tif 000140
2004533459.tif 000141
2004533459.tif 000142
2004533459.tif 000143
2004533459.tif 000144
2004533459.tif 000145
2004533459.tif 000146
2004533459.tif 000147
2004533459.tif 000148
2004533459.tif 000149
2004533459.tif 000150
2004533459.tif 000151
2004533459.tif 000152
【国際調査報告】
2004533459.tif 000153
2004533459.tif 000154
2004533459.tif 000155
2004533459.tif 000156