(57)【要約】本発明はオキシインドール誘導体、それを含有する組成物、そしてその使用および製造方法に関する。一般にこれらの化合物は、一般的には分裂促進因子によって活性化されるシグナリング経路の変化によって軽減される疾病状態において、特に病理学的には細胞の異常増殖に関与するプロテインキナーゼの阻害または拮抗において、薬剤として薬理学的に有用である。こうした疾病状態には腫瘍増殖、再狭窄、アテローム性動脈硬化、疼痛、および血栓症がある。特に、本発明は一連の置換されたオキシインドール化合物で、Ｔｒｋファミリータンパク質チロシンキナーゼの阻害を示し、癌治療および慢性疼痛への適用に有用であるものに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
2004508366.tif 000032
［式中：
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であるか；または
Ｒ１およびＲ２は場合により結合して縮合環Ｈｅｔを形成し、ここでＨｅｔはトリアジン環であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は以下から成る群から選択され：
【化２】
2004508366.tif 000033
【化３】
2004508366.tif 000034
または
Ｒ４およびＲ５は場合により結合して縮合尿素環を形成し；そして
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素である。］
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体。
【請求項２】
以下の群から選択される化合物：
５−｛［（Ｚ）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］アミノ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
（３Ｚ）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリノ］−メチレン｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−エチル−３−（４−｛［（Ｚ）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］アミノ｝フェニル）−２，６−ピペリジンジオン；
（８Ｚ）−８−｛［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリノ］メチレン｝−６，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］インドール−７（３Ｈ）−オン；
２−（４−｛［（Ｚ）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド；および
（３Ｚ）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリノ］メチレン｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体。
【請求項３】
治療的有効量の請求項１もしくは２記載の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体、および１以上の製薬上許容されるキャリアー、希釈剤、および添加剤を含有する医薬組成物。
【請求項４】
哺乳動物における障害を治療する方法であって、該障害が不適切なＴｒｋＡ活性が介在するものであり、該哺乳動物に治療的有効量の請求項１もしくは２記載の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を投与することを含む、上記方法。
【請求項５】
障害が疼痛である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
障害が癌である、請求項４記載の方法。
【請求項７】
治療に使用する、請求項１もしくは２記載の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体。
【請求項８】
不適切なＴｒｋＡ活性が介在する障害の治療に使用するための医薬の調製における、請求項１もしくは２記載の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体の使用。
【請求項９】
障害が疼痛である、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
障害が癌である、請求項８記載の使用。
【請求項１１】
哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、該哺乳動物に治療的有効量の請求項１もしくは２記載の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を投与することを含む、上記方法。
【請求項１２】
哺乳動物における癌を治療する方法であって、該哺乳動物に治療的有効量の請求項１もしくは２記載の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を投与することを含む、上記方法。
【請求項１３】
哺乳動物における障害を治療する方法であって、該障害が不適切な分裂促進因子活性化型キナーゼ活性が介在するものであり、該哺乳動物に治療的有効量の請求項１もしくは２記載の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を投与することを含む、上記方法。
【請求項１４】
障害が疼痛である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
障害が癌である、請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明はオキシインドール誘導体、それを含有する組成物、そしてその使用および製造方法に関する。一般にそれらの化合物は、一般的には分裂促進因子によって活性化されるシグナリング経路の変化によって軽減される疾病状態において、特に病理学的には細胞の異常増殖に関与するプロテインキナーゼの阻害または拮抗において、薬剤として薬理学的に有用である。こうした疾病状態には腫瘍増殖、再狭窄、アテローム性動脈硬化、疼痛、および血栓症がある。特に、本発明は一連の置換されたオキシインドール化合物で、Ｔｒｋファミリータンパク質チロシンキナーゼの阻害を示し、癌治療および慢性疼痛への適用に有用であるものに関する。
【０００２】
高等真核生物では、細胞の増殖、分化、代謝、および機能は厳格に制御されている。細胞が絶えず受けている一連の外部および内部シグナルに迅速かつ好適に応答する能力はこれらの過程の間で平衡を保つのに非常に重要である（Ｒｏｚｅｎｇｕｒｔ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９２， ４， １６１−５；Ｗｉｌｋｓ， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９０， ２， ９７−１１１）。細胞調節に対する制御を失うことは、しばしば異常な細胞機能や死を引き起こし、多くの場合、結果として生体は疾病状態となる。
【０００３】
プロテインキナーゼは大きなファミリーのタンパク質であり、広範な細胞過程の調節および細胞機能制御の保持において中心的役割を果たす（Ｈａｎｋｓら， Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８８， ２４１， ４２−５２）。それらのキナーゼの一部には以下がある：ａｂ１、ＡＴＫ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ１、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０。
【０００４】
キナーゼ調節を伴う経路で最も一般的に研究されているものの一つは細胞表面の受容体から核への細胞シグナリングである（ＣｒｅｗｓおよびＥｒｉｋｓｏｎ， Ｃｅｌｌ １９９３， ７４， ２１５−７）。この経路の一例にはキナーゼのカスケードがあり、そこにおいては、増殖因子受容体チロシンキナーゼのメンバー（例えばＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ１−Ｒ、インスリン受容体）がリン酸化を介して他のキナーゼ（例えばＳｒｃチロシンキナーゼ、および、Ｒａｆ、Ｍｅｋ、およびＥｒｋセリン／スレオニンキナーゼファミリー）にシグナルを伝える（ＣｒｅｗｓおよびＥｒｉｋｓｏｎ， Ｃｅｌｌ １９９３， ７４， ２１５−７；Ｉｈｌｅら， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９４， １９， ２２２−７）。これらのキナーゼはそれぞれ、いくつかのファミリーメンバーで代表され（ＰｅｌｅｃｈおよびＳａｎｇｈｅｒａ， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９２， １７， ２３３−８）、それらは関連した、しかし機能的には異なる役割を果たす。増殖因子シグナリング経路の調節の喪失は癌および他の疾病状態で頻繁に起こっている。
【０００５】
種々の証拠によって、神経増殖因子（ＮＧＦ）が持続的疼痛状態（神経障害性疼痛および炎症性疼痛を含む）の媒介物質でありうることが示唆されている。例えば：ａ）ＮＧＦは炎症組織において急激に上昇する；ｂ）ＮＧＦ特異的抗体は炎症性過敏症を実質的に低減する；ｃ）成体ラットにＮＧＦを注射すると有害な熱および機械的刺激に対する重度の過敏症が誘引される；そしてｄ）組換えＮＧＦの低レベル投与は健康なヒトにおいて痛覚過敏を誘発する。ＮＧＦはいくつかの可能性のある機構を通じて痛覚過敏を生成する。ＮＧＦによって、疼痛性刺激を検出するニューロン（有害受容器）においてペプチド神経伝達物質がアップレギュレートされる。ＮＧＦは脊髄ニューロンの興奮性を上昇させて活性化する。マスト細胞はＮＧＦ受容体を発現し、ＮＧＦはヒスタミンおよびセロトニンを含有する顆粒の放出を起こす。ヒスタミンおよびセロトニンは有害受容器を感作する能力を有する。（Ｗｏｏｄ， Ｊｏｈｎ （２０００） Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｖｉｓｃｅｒａｌ Ｐａｉｎ ： Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ＩＩ． Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ｐａｉｎ Ｔｈｅｒａｐｙ． Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２７８ （４０）， Ｇ５０７−Ｇ５１２）
ＮＧＦは２つの異なる受容体、ニューロトロフィン（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ）受容体ｐ７５（ｐ７５ＮＴＲ）およびＴｒｋＡに結合する。ｐ７５ＮＴＲは、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）およびＦＡＳ／ＡＰ０１を含む受容体のファミリーのメンバーである。これらの受容体は共通して細胞外ドメイン、１回膜貫通ドメイン、そして細胞質ドメインにシステイン・リッチなモチーフを有する。ｐ７５ＮＴＲはＴＮＦＲおよびＦＡＳと同様の様式で、ＮＦｋＢ、ＪＮＫ、およびセラミド生成の活性化を介してシグナルを出す。ＮＧＦ介在型生体応答におけるｐ７５ＮＴＲの機能的重要性は明らかでない。提案されている機能には以下がある：ａ）ＴｒｋＡ誘導型応答の調節およびｂ）ｐ７５ＮＴＲを発現し、ＴｒｋＡは発現しない細胞における細胞死の誘導。
【０００６】
ＴｒｋＡはＮＧＦ誘導型生体応答の主要な媒介物質であると考えられている。それに対する最も強い証拠はＮＧＦおよびＴｒｋＡのノックアウトマウスに由来する。この系のリガンドまたは受容体成分のいずれかが欠損したマウスは非常に類似した表現型を有する。それらの表現型の例には侵害受容活性の完全な喪失および温度受容の欠陥を特徴とする重度の感覚異常がある。解剖学的にはこれらのマウスは三叉神経節、背根神経節、および交感神経節における広範な末梢神経系細胞の喪失を示す。ＮＧＦ誘導型応答におけるＴｒｋＡの関与を示す他の証拠はＰＣ１２細胞系の研究に由来する。ＰＣ１２細胞は高レベルのｐ７５ＮＴＲおよびＴｒｋＡを発現する。ＮＧＦによってＰＣ１２細胞の分化が誘引され、軸策突起の発生を特徴とするニューロン表現型となる。ＴｒｋＡの喪失によってＰ１２細胞はＮＧＦに応答して分化することがなくなる（Ｅｇｇｅｒｔ， Ａ．ら （２０００） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＴｒｋＡ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｐａｔｈｗａｙｓ Ｍｅｄｉａｔｉｎｇ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ Ｃｅｌｌｓ， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １９（１６）， ２０４３−２０５１）。
【０００７】
Ｔｒｋチロシンキナーゼが種々の癌（例えば乳癌および前立腺癌を含む）の発生に役割を果たすという証拠がある（Ｇｕａｔｅ， Ｊ． Ｌら， （１９９９） Ｅｘｐｒｅｓｉｏｎ ｏｆ ｐ７５ＬＮＧＦＲ ａｎｄ Ｔｒｋ Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ｈｕｍａｎ Ｐｒｏｓｔａｔｅ． ＢＪＵ Ｉｎｔ． ８４（４）， ４９５−５０２；Ｔａｇｌｉａｂｕｅ， Ｅ．ら， Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ ｃｏｏｐｅｒａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｐ１８５ＨＥＲ２ ｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｃｅｌｌｓ， （２０００） Ｊ． Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２７５（８）， ５３８８−５３９４）。更に、Ｔｒｋキナーゼシグナリングの介在によって有益な生物学的作用が得られるという強い証拠がある（ＬｅＳａｕｔｅｕｒ， Ｌら （１９９８） Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｕｓｅｓ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｌｉｇａｎｄｓ ｏｆ ＴｒｋＡ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ａｄｖ． Ｂｅｈａｖ． Ｂｉｏｌ． ４９， ６１５−６２５；Ｚｈｕ， Ｚら （１９９９） Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ Ｐｅｒｉｎｅｕｒａｌ Ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐａｉｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， １７（８）， ２４１９−２８；Ｆｒｉｅｓｓ， Ｈ．ら， Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ Ｈｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ （１９９９） Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ ２３０（５）， ６１５−２４）。
【０００８】
ＴｒｋＡはＴｒｋＢおよびＴｒｋＣを含むチロシンキナーゼのサブファミリーに属する受容体チロシンキナーゼである。ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣは構造的にはＴｒｋＡと同様であるが、ノイロトロピンファミリーの中の異なるリガンドに応答する。ＴｒｋＡを介するＮＧＦシグナリングはＰＣ１２系で最もよくキャラクタライズされており、他のチロシンキナーゼ受容体のシグナル変換機構と同様である。ＮＧＦはホモダイマーとして存在する。ＮＧＦの結合によりＴｒｋＡの２量体化および自己リン酸化が促進される。ＴｒｋＡのリン酸化によってキナーゼドメインの触媒活性が上昇し、細胞質タンパク質を含有するＳＨ２ドメインの結合部位が生成される。ＳＨ２ドメイン結合事象はいくつかのシグナル変換経路、例えばＰＬＣｇ、ｒａｓ、Ｐｌ３キナーゼ／ＡＫＴ、およびＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫの活性化を開始する（Ｆｒａｄｅ， Ｊ． Ｍ．ら， （１９９８） Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ： ｔｗｏ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ， ＢｉｏＥｓｓａｙｓ ２０ ： １３７−１４５；Ｋａｐｌａｎ， Ｄ． Ｒ．ら， （１９９７） Ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ． ９ ： ２１３−２２１；Ｂａｒｂａｃｉｄ， Ｍ． （１９９５） Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ． ７ ： １４８−１５５；Ｓｎｉｄｅｒ， Ｗ． Ｄ． （１９９４） Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎｓ ｄｕｒｉｎｇ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ： Ｗｈａｔ ｔｈｅ ｋｎｏｃｋｏｕｔｓ ａｒｅ ｔｅａｃｈｉｎｇ ｕｓ， Ｃｅｌｌ， ７７ ： ６２７−６３８）。
【０００９】
従ってＴｒｋファミリーのキナーゼ（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）の選択的阻害が本発明の目的である。
【００１０】
医学界では癌および疼痛（特に慢性疼痛）の軽減のための新規のより効果的な治療が必要とされ続けている。ＴｒｋＡおよび他のＴｒｋキナーゼはＮＧＦ誘導型生体応答の媒介物質として作用しうるため、ＴｒｋＡおよび他のＴｒｋキナーゼの阻害剤によって癌および慢性疼痛状態の効果的な治療が得られうる。現在のところ、容易に合成することができ、ＴｒｋＡおよび他のＴｒｋファミリーのキナーゼの有効な阻害剤である小分子化合物が求められているがまだ得られていない。本発明者等は今回、ＴｒｋＡおよび／または他のＴｒｋファミリーのキナーゼの触媒活性を選択的に阻害する新規のオキシインドール誘導体化合物を発見し、これによって癌および慢性疼痛に罹患した患者のための新規の治療方法を提供する。更に、キナーゼが誤った調節を受けている訳ではないが、それでも疾病状態の持続に関わっている場合、ある種のキナーゼの阻害剤を疾病の治療に利用できる可能性がある。
【００１１】
（発明の概要）
本発明のある態様では、式（Ｉ）：
【化４】
2004508366.tif 000002
［式中、
Ｙ、Ｚ、Ａ、およびＤは炭素および窒素からなる群から独立して選択され：
（ただし：（１）ＺおよびＤは窒素であってもよいが、それ以外の場合はＹ、Ｚ、Ａ、およびＤの１つだけが窒素であってもよい、そして（２）Ｙ、Ｚ、またはＡが窒素の場合、それぞれの窒素原子に示す置換基Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３は存在しない）
Ｘは以下からなる群：Ｎ、ＣＨ、ＣＣＦ３、およびＣ（Ｃ１−１２脂肪族）、から選択され；
Ｒ１は以下からなる群：水素、Ｃ１−１２脂肪族、チオール、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族、アリール、アリール−Ｃ１−１２脂肪族、Ｒ９−アリール−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃｙｃ、Ｃｙｃ−Ｃ１−６脂肪族、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、スルホンアミド、またはニトロ（ここで、Ｒ９、アリール、Ｃｙｃ、およびＨｅｔは以下に定義する通りである）、から選択され；
Ｒ２は以下からなる群：水素、Ｃ１−１２脂肪族、Ｎ−ヒドロキシイミノ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、カルボキシルＣ１−１２脂肪族、アリール、Ｒ９−アリール−オキシカルボニル、Ｒ９−オキシカルボニル−アリール、Ｈｅｔ、アミノカルボニル、Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、アリール−Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｒ９−アリール−Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２脂肪族−アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１２脂肪族−スルホニル、アミノスルホニル、およびＣ１−１２脂肪族−アミノスルホニル（ここで、Ｒ９、アリール、およびＨｅｔは以下に定義する通りである：ただし、Ｘが窒素である場合、Ｒ２はクロロまたは３，６−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イルではない）、から選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は場合により結合して以下のＨｅｔに定義される群から選択される縮合環を形成し、該縮合環は場合により以下からなる群：Ｃ１−１２脂肪族、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１２アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ、およびオキソ、から選択される置換基で置換され；
Ｒ３は以下からなる群：水素、Ｃ１−１２脂肪族、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−１２脂肪族、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ−アリール、Ｈｅｔ、ヒドロキシ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−オキシ、またはハロゲン（ここで、アリールおよびＨｅｔは以下に定義される通りである：ただし、Ｘが窒素の場合、Ｒ３はフルオロではない）、から選択され；
Ｒ２およびＲ３は場合により結合して以下のＨｅｔに定義される群から選択される縮合環を形成し、該縮合環は場合によりＣ１−６脂肪族またはＣ１−６脂肪族−カルボニルで置換され；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は同一であっても異なってもよく、以下からなる群：水素、Ｃ１−１２脂肪族、チオール、Ｃ１−６脂肪族−チオ、ジ（トリフルオロメチル）ヒドロキシメチル、カルボキシアミド、モノ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族、アリール、アリール−Ｃ１−１２脂肪族、Ｒ９−アリール−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃｙｃ、Ｃｙｃ−Ｃ１−６脂肪族、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、Ｈｅｔ−オキシ、アミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−１２脂肪族アルコキシカルボニル、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニルアミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族アルコキシカルボニルアミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族スルホニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニルアミノ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族アルコキシカルボニルアミノ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族カルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６脂肪族スルホニル−Ｃ１−６脂肪族アミノアルキル、Ｃ１−６脂肪族スルホニル−Ｃ１−６脂肪族アミノアルキル−Ｈｅｔ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６脂肪族カルボニルアミノ、（Ｃ１−６脂肪族カルボニル）（Ｃ１−６脂肪族）アミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族カルボニルアミノ、［（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族カルボニル］［Ｃ１−６脂肪族］アミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族スルホニルアミノ、［（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族スルホニル］［Ｃ１−６脂肪族］アミノ、ハロゲン、シアノ、ジエトキシホスホリルメチル、ニトロ、トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）、およびトリフルオロメトキシ（ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、アリール、Ｃｙｃ、およびＨｅｔは以下に定義する通りである：ただし、Ｘが窒素の場合、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はニトロではない）、から独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は同一であっても異なってもよく、以下からなる群：水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−脂肪族、およびＣ１−３脂肪族、から独立して選択され；
ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は同時に水素であることはできず；
Ｒ７は更に場合によりＲ５と縮合してＲ５からＲ７位へ縮合ベンゾ環を形成してもよく、そして
式中、Ｒ４は更に場合によりＲ５と縮合してＲ４からＲ５位へ縮合尿素環を形成してもよく；
Ｒ９は以下からなる群：Ｃ１−１２脂肪族、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルコキシ、およびハロゲン、から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は同一であっても異なってもよく、以下からなる群：水素、Ｃ１−６脂肪族、およびＨｅｔ、から独立して選択され；
アリールは以下からなる群：フェニル、ナフチル、フェナントリル、およびアントラセニル、から選択され；
Ｃｙｃは以下からなる群：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル、から選択され、そして場合により１以上の不飽和度を有し；
Ｈｅｔは以下からなる群：ベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキシン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、イミダゾール、イソキノリン、モルホリン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キノリン、テトラヒドロフラン、テトラジン、チアジアジン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、トリアジン、およびトリアゾール（ここで、該複素環はいずれも、場合により以下からなる群から選択される置換基で置換されてもよい：Ｃ１−１２脂肪族、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルコキシ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−１２脂肪族、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、オキソ、およびジオキソ）、から選択される飽和または不飽和複素環系である。］
で示される化合物、及び製薬上許容されるその塩、溶媒和物、多型、生理学的機能性誘導体（結晶または無晶型のそのエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物、水和物、親和性試薬、およびプロドラッグを含む）を提供する。エステル、アミド、およびカルバメートは好ましくは加水分解、より好ましくは生物学的加水分解が可能である。
【００１２】
本発明の別の態様では、式（ＩＩ）：
【化５】
2004508366.tif 000003
［式中、
Ｒ１は以下からなる群：水素、Ｃ１−１２脂肪族、チオール、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族、アリール、アリール−Ｃ１−１２脂肪族、Ｒ９−アリール−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃｙｃ、Ｃｙｃ−Ｃ１−６脂肪族、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、スルホンアミド、またはニトロ（ここで、Ｒ９、アリール、Ｃｙｃ、およびＨｅｔは以下に定義する通りである）、から選択され；
Ｒ２は以下からなる群：水素、Ｃ１−１２脂肪族、Ｎ−ヒドロキシイミノ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、カルボキシルＣ１−１２脂肪族、アリール、Ｒ９−アリール−オキシカルボニル、Ｒ９−オキシカルボニル−アリール、Ｈｅｔ、アミノカルボニル、Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、アリール−Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｒ９−アリール−Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２脂肪族−アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１２脂肪族−スルホニル、アミノスルホニル、または以下からなる群から選択される１つ以上の置換基：Ｃ１−１２脂肪族−アミノスルホニル（ここで、Ｒ９、アリール、およびＨｅｔは以下に定義する通りである）、から選択され；
Ｒ１およびＲ２は場合により結合して以下のＨｅｔに定義される群から選択される縮合環を形成し、該縮合環は場合によりＣ１−１２脂肪族、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１２アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ、またはオキソで置換され；
Ｒ３は以下からなる群：水素、Ｃ１−１２脂肪族、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−１２脂肪族、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ−アリール、Ｈｅｔ、ヒドロキシ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−オキシ、またはハロゲン（ここで、アリールおよびＨｅｔは以下に定義される通りである）、から選択され；
Ｒ２およびＲ３は場合により結合して以下のＨｅｔに定義される群から選択される縮合環を形成し、該縮合環は場合によりＣ１−６脂肪族またはＣ１−６脂肪族−カルボニルで置換され；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は同一であっても異なってもよく、以下からなる群：水素、Ｃ１−１２脂肪族、チオール、Ｃ１−６脂肪族−チオ、ジ（トリフルオロメチル）ヒドロキシメチル、カルボキシアミド、モノ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族、アリール、アリール−Ｃ１−１２脂肪族、Ｒ９−アリール−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃｙｃ、Ｃｙｃ−Ｃ１−６脂肪族、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、Ｈｅｔ−オキシ、アミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−１２脂肪族アルコキシカルボニル、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニルアミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族アルコキシカルボニルアミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族スルホニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニルアミノ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族アルコキシカルボニルアミノ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族カルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６脂肪族スルホニル−Ｃ１−６脂肪族アミノアルキル、Ｃ１−６脂肪族スルホニル−Ｃ１−６脂肪族アミノアルキル−Ｈｅｔ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６脂肪族カルボニルアミノ、（Ｃ１−６脂肪族カルボニル）（Ｃ１−６脂肪族）アミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族カルボニルアミノ、［（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族カルボニル］［Ｃ１−６脂肪族］アミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族スルホニルアミノ、［（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族スルホニル］［Ｃ１−６脂肪族］アミノ、ハロゲン、シアノ、ジエトキシホスホリルメチル、ニトロ、トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）、またはトリフルオロメトキシ（ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、アリール、Ｃｙｃ、およびＨｅｔは以下に定義する通りである）、から独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は同一であっても異なってもよく、以下からなる群：水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−脂肪族、およびＣ１−３脂肪族、から独立して選択され；
ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は同時に水素であることはできず；
Ｒ７は更に場合によりＲ５と縮合してＲ５からＲ７位へ縮合ベンゾ環を形成し、そして
式中、Ｒ４は更に場合によりＲ５と縮合してＲ４からＲ５位へ縮合尿素環を形成し；
Ｒ９は以下からなる群：Ｃ１−１２脂肪族、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルコキシ、またはハロゲン、から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は同一であっても異なってもよく、以下からなる群：水素、Ｃ１−６脂肪族、およびＨｅｔ、から独立して選択され；
アリールは以下からなる群：フェニル、ナフチル、フェナントリル、またはアントラセニル、から選択され；
Ｃｙｃは以下からなる群：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル、から選択され、そして場合により１以上の不飽和度を有し；
Ｈｅｔは以下からなる群：ベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキシン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、イミダゾール、イソキノリン、モルホリン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キノリン、テトラヒドロフラン、テトラジン、チアジアジン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、トリアジン、およびトリアゾール（ここで、該複素環はいずれも、場合により以下からなる群から選択される置換基で置換されてもよい：Ｃ１−１２脂肪族、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルコキシ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−１２脂肪族、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、オキソ、またはジオキソ）、から選択される飽和または不飽和複素環系である。］
で示される化合物、及び製薬上許容されるその塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体（結晶または無晶型のそのエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物、水和物、親和性試薬、およびプロドラッグを含む）を提供する。エステル、アミド、およびカルバメートは好ましくは加水分解、より好ましくは生物学的加水分解が可能である。
【００１３】
本発明の別の態様では、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2004508366.tif 000004
［式中、
Ｒ１は以下からなる群：水素、Ｃ１−１２脂肪族、チオール、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族、アリール、アリール−Ｃ１−１２脂肪族、Ｒ９−アリール−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃｙｃ、Ｃｙｃ−Ｃ１−６脂肪族、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、スルホンアミド、またはニトロ（ここで、Ｒ９、アリール、Ｃｙｃ、およびＨｅｔは以下に定義する通りである）、から選択され；
Ｒ２は以下からなる群：水素、Ｃ１−１２脂肪族、Ｎ−ヒドロキシイミノ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、カルボキシルＣ１−１２脂肪族、アリール、Ｒ９−アリール−オキシカルボニル、Ｒ９−オキシカルボニル−アリール、Ｈｅｔ、アミノカルボニル、Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、アリール−Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｒ９−アリール−Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２脂肪族−アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１２脂肪族−スルホニル、アミノスルホニル、または以下からなる群から選択される１つ以上の置換基：Ｃ１−１２脂肪族−アミノスルホニル（ここで、Ｒ９、アリール、およびＨｅｔは以下に定義する通りである：ただしＲ２はクロロまたは３，６−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イルではない）、から選択され；
Ｒ１およびＲ２は場合により結合して以下のＨｅｔに定義される群から選択される縮合環を形成し、該縮合環は場合によりＣ１−１２脂肪族、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１２アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ、またはオキソで置換され；
Ｒ３は以下からなる群：水素、Ｃ１−１２脂肪族、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−１２脂肪族、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ−アリール、Ｈｅｔ、ヒドロキシ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−オキシ、またはハロゲン（ここで、アリールおよびＨｅｔは以下に定義される通りである：ただしＲ３はフルオロではない）、から選択され；
Ｒ２およびＲ３は場合により結合して以下のＨｅｔに定義される群から選択される縮合環を形成し、該縮合環は場合によりＣ１−６脂肪族またはＣ１−６脂肪族−カルボニルで置換され；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は同一であっても異なってもよく、以下からなる群：水素、Ｃ１−１２脂肪族、チオール、Ｃ１−６脂肪族−チオ、ジ（トリフルオロメチル）ヒドロキシメチル、カルボキシアミド、モノ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族、アリール、アリール−Ｃ１−１２脂肪族、Ｒ９−アリール−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃｙｃ、Ｃｙｃ−Ｃ１−６脂肪族、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、Ｈｅｔ−オキシ、アミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−１２脂肪族アルコキシカルボニル、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニルアミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族アルコキシカルボニルアミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族スルホニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニルアミノ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族アルコキシカルボニルアミノ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族カルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６脂肪族スルホニル−Ｃ１−６脂肪族アミノアルキル、Ｃ１−６脂肪族スルホニル−Ｃ１−６脂肪族アミノアルキル−Ｈｅｔ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６脂肪族カルボニルアミノ、（Ｃ１−６脂肪族カルボニル）（Ｃ１−６脂肪族）アミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族カルボニルアミノ、［（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族カルボニル］［Ｃ１−６脂肪族］アミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族スルホニルアミノ、［（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族スルホニル］［Ｃ１−６脂肪族］アミノ、ハロゲン、シアノ、ジエトキシホスホリルメチル、ニトロ、トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）、またはトリフルオロメトキシ（ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、アリール、Ｃｙｃ、およびＨｅｔは以下に定義する通りである：ただしＲ４、Ｒ５、およびＲ６はニトロではない）、から独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は同一であっても異なってもよく、以下からなる群：水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−脂肪族、およびＣ１−３脂肪族、から独立して選択され；
ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は同時に水素であることはできず；
Ｒ９は以下からなる群：Ｃ１−１２脂肪族、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルコキシ、またはハロゲン、から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は同一であっても異なってもよく、以下からなる群：水素、Ｃ１−６脂肪族、およびＨｅｔ、から独立して選択され；
アリールは以下からなる群：フェニル、ナフチル、フェナントリル、またはアントラセニル、から選択され；
Ｃｙｃは以下からなる群：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル、から選択され（そのいずれか１つは１以上の不飽和度を有してもよい）；
Ｈｅｔは以下からなる群：ベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキシン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、イミダゾール、イソキノリン、モルホリン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キノリン、テトラヒドロフラン、テトラジン、チアジアジン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、トリアジン、およびトリアゾール（ここで、該複素環はいずれも、場合により以下からなる群から選択される置換基で置換されてもよい：Ｃ１−１２脂肪族、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルコキシ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−１２脂肪族、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、オキソ、またはジオキソ）、から選択される飽和または不飽和複素環系である。］
で示される化合物、及び製薬上許容されるその塩、溶媒和物、生理学的機能性誘導体（結晶または無晶型のそのエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物、水和物、親和性試薬、およびプロドラッグを含む）を提供する。エステル、アミド、およびカルバメートは好ましくは加水分解、より好ましくは生物学的加水分解が可能である。
【００１４】
本発明の別の態様では、式（ＩＶ）：
【化７】
2004508366.tif 000005
［式中、
Ｙ、Ｚ、Ａ、およびＤは炭素および窒素からなる群から独立して選択され（ただし：（１）ＺおよびＤは窒素であってもよいが、それ以外の場合はＹ、Ｚ、Ａ、およびＤの１つだけが窒素であってもよい、そして（２）Ｙ、Ｚ、またはＡが窒素の場合、それぞれの窒素原子に示す置換基Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３は存在しない）；
Ｒ１は以下からなる群：水素、Ｃ１−１２脂肪族、チオール、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族、アリール、アリール−Ｃ１−１２脂肪族、Ｒ９−アリール−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃｙｃ、Ｃｙｃ−Ｃ１−６脂肪族、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、スルホンアミド、またはニトロ（ここで、Ｒ９、アリール、Ｃｙｃ、およびＨｅｔは以下に定義する通りである）、から選択され；
Ｒ２は以下からなる群：水素、Ｃ１−１２脂肪族、Ｎ−ヒドロキシイミノ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、カルボキシルＣ１−１２脂肪族、アリール、Ｒ９−アリール−オキシカルボニル、Ｒ９−オキシカルボニル−アリール、Ｈｅｔ、アミノカルボニル、Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、アリール−Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｒ９−アリール−Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２脂肪族−アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−１２脂肪族−スルホニル、アミノスルホニル、または以下からなる群から選択される１つ以上の置換基：Ｃ１−１２脂肪族−アミノスルホニル（ここで、Ｒ９、アリール、およびＨｅｔは以下に定義する通りである）、から選択され；
Ｒ１およびＲ２は場合により結合して以下のＨｅｔに定義される群から選択される縮合環を形成し、該縮合環は場合によりＣ１−１２脂肪族、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１２アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ、またはオキソで置換され；
Ｒ３は以下からなる群：水素、Ｃ１−１２脂肪族、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−１２脂肪族、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ−アリール、Ｈｅｔ、ヒドロキシ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−オキシ、またはハロゲン（ここで、アリールおよびＨｅｔは以下に定義される通りである）、から選択され；
Ｒ２およびＲ３は場合により結合して以下のＨｅｔに定義される群から選択される縮合環を形成し、該縮合環は場合によりＣ１−６脂肪族またはＣ１−６脂肪族−カルボニルで置換され；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は同一であっても異なってもよく、以下からなる群：水素、Ｃ１−１２脂肪族、チオール、Ｃ１−６脂肪族−チオ、ジ（トリフルオロメチル）ヒドロキシメチル、カルボキシアミド、モノ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族、アリール、アリール−Ｃ１−１２脂肪族、Ｒ９−アリール−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃｙｃ、Ｃｙｃ−Ｃ１−６脂肪族、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、Ｈｅｔ−オキシ、アミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−１２脂肪族アルコキシカルボニル、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニルアミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族アルコキシカルボニルアミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族スルホニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニルアミノ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族アルコキシカルボニルアミノ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族カルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６脂肪族スルホニル−Ｃ１−６脂肪族アミノアルキル、Ｃ１−６脂肪族スルホニル−Ｃ１−６脂肪族アミノアルキル−Ｈｅｔ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６脂肪族カルボニルアミノ、（Ｃ１−６脂肪族カルボニル）（Ｃ１−６脂肪族）アミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族カルボニルアミノ、［（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族カルボニル］［Ｃ１−６脂肪族］アミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族スルホニルアミノ、［（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−６脂肪族スルホニル］［Ｃ１−６脂肪族］アミノ、ハロゲン、シアノ、ジエトキシホスホリルメチル、ニトロ、トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）、またはトリフルオロメトキシ（ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、アリール、Ｃｙｃ、およびＨｅｔは以下に定義する通りである）、から独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は同一であっても異なってもよく、以下からなる群：水素、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−３−脂肪族、およびＣ１−３脂肪族、から独立して選択され；
ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は同時に水素であることはできず；
Ｒ７は更に場合によりＲ５と縮合してＲ５からＲ７位へ縮合ベンゾ環を形成し、そして
式中、Ｒ４は更に場合によりＲ５と縮合してＲ４からＲ５位へ縮合尿素環を形成し；
Ｒ９は以下からなる群：Ｃ１−１２脂肪族、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルコキシ、またはハロゲン、から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は同一であっても異なってもよく、以下からなる群：水素、Ｃ１−６脂肪族、およびＨｅｔ、から独立して選択され；
アリールは以下からなる群：フェニル、ナフチル、フェナントリル、またはアントラセニル、から選択され；
Ｃｙｃは以下からなる群：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル、から選択され、そして場合により１以上の不飽和度を有し；
Ｈｅｔは以下からなる群：ベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキシン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、イミダゾール、イソキノリン、モルホリン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キノリン、テトラヒドロフラン、テトラジン、チアジアジン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、トリアジン、およびトリアゾール（ここで、該複素環はいずれも、場合により以下からなる群から選択される置換基で置換されてもよい：Ｃ１−１２脂肪族、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルコキシ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−１２脂肪族、（Ｒ１０，Ｒ１１）−アミノ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、オキソ、またはジオキソ）、から選択される飽和または不飽和複素環系である。］
で示される化合物、及び製薬上許容されるその塩、溶媒和物、多型、生理学的機能性誘導体（結晶または無晶型のそのエステル、アミド、カルバメート、溶媒和物、水和物、親和性試薬、およびプロドラッグを含む）を提供する。エステル、アミド、およびカルバメートは好ましくは加水分解、より好ましくは生物学的加水分解が可能である。
【００１５】
本発明の別の態様では、式（ＩＩ）：
【化８】
2004508366.tif 000006
［式中：
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であるか；または
Ｒ１およびＲ２は場合により結合して縮合環Ｈｅｔを形成し、Ｈｅｔはトリアゾール環であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は以下からなる群から選択され：
【化９】
2004508366.tif 000007
【化１０】
2004508366.tif 000008
または、
Ｒ４およびＲ５は場合により結合して縮合尿素環を形成し；そして
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素である。］
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体である。
【００１６】
次の考察は式（Ｉ）の化合物についてであるが、理解されるように式（Ｉ）の化合物には式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物も含まれる；従って以下の式（Ｉ）に関する記載には、式（Ｉ）の化合物と同様に式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物も含まれると理解するべきである。
【００１７】
オキシインドールの環外の二重結合の存在により、本発明の化合物にはそれぞれ純粋なＥおよびＺ幾何異性体、並びにＥおよびＺ異性体の混合物が含まれる。記載および請求するように、本発明はＺおよびＥ異性体の頻度に関する比率を制限しない。
【００１８】
同様に、理解されるように本明細書で使用する式（Ｉ）の化合物は式で表す特定の互変異性体以外の全ての互変異性体を含む。
【００１９】
記載するように、化合物のいくつかは１つ以上のキラル中心または不斉中心を含有し、従って右旋性または左旋性のいずれかである光学異性体として存在することが可能である。また、本発明の化合物にはそれぞれ純粋な右旋性または左旋性標品、およびその混合物が含まれる。
【００２０】
上記の式（Ｉ）の化合物のあるものは、場合により立体異性体で提供される（例えば１つ以上の不斉炭素原子を含有するか、またはシス−トランス異性であってもよい）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオ異性体）およびそれらの混合物は本発明の範囲に含まれる。同様に、理解されるように、式（Ｉ）の化合物は場合により本発明の範囲内で種々の互変異性型で提供される。
【００２１】
また本発明は、治療、特にキナーゼ（例えばＴｒｋＡチロシンキナーゼ）が介在する障害（例えば癌および慢性疼痛がある）の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物および製薬上許容されるその塩（以下、集合的に“活性化合物”と呼ぶ）を提供する。更なる実施形態では、障害は異常な血管形成を伴うもの、例えば関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、および乾癬である。
【００２２】
本発明の更なる態様は哺乳動物において障害を治療する方法を提供し、該障害は不適切な分裂促進因子活性化型キナーゼ活性が介在するものであり、該哺乳動物に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を投与することを含む。ある実施形態では、障害は癌である。別の実施形態では、障害は慢性疼痛である。更なる実施形態では、障害は異常な血管形成、例えば関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、および乾癬を含む。
【００２３】
関連する態様では、本発明はキナーゼを阻害する方法を含み、これは該キナーゼを式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体と接触させることを含む。
【００２４】
本発明の別の態様は、不適切なＴｒｋＡ活性が介在する障害の治療のための医薬品の調製における式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体の使用を提供する。ある実施形態では、障害は癌である。別の実施形態では、障害は慢性疼痛である。更なる実施形態では、障害は異常な血管形成、例えば関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、および乾癬でを含む。
【００２５】
更に、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を臓器移植拒絶、腫瘍増殖、化学療法による粘膜炎、放射線による粘膜炎、足底・手掌症候群（ｐｌａｎｔａｒ−ｐａｌｍａｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、化学療法による脱毛症、化学療法による血小板減少、化学療法による白血球減少、および男性型多毛症の治療、または以下からなる群から選択される疾病状態の治療のための医薬品の調製に使用することができる：粘膜炎、再狭窄、アテローム性動脈硬化、リウマチ性関節炎、血管新生、肝硬変、腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化、慢性閉塞性肺疾患、血栓性細小血管症、無糸球体腎症（ａｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ）、乾癬、糖尿病、ｍｅｌｌｉｔｕｓ、炎症、神経変性疾患、黄斑変性、日光性角化症、および過剰増殖障害。
【００２６】
本発明の別の態様は、それらの腫瘍のより有効な治療のために、式（Ｉ）の活性化合物を既知の抗腫瘍療法と共投与する、またはそれと交互に投与するための使用を提供する。
【００２７】
プロテインキナーゼの阻害に関連する本発明の他の態様を以下により詳細に考察する。
【００２８】
ここで記載する不適切なＴｒｋＡ活性とは、特定の哺乳動物被験体において予期される正常なＴｒｋＡ活性から逸脱したＴｒｋＡ活性である。不適切なＴｒｋＡ活性は、例えば活性の異常な上昇またはＴｒｋＡ活性のタイミングおよび／もしくは（ａｎｄ ｏｒ）制御の異常という形態をとりうる。その後、それらの不適切な活性は、例えばプロテインキナーゼの過剰発現または変異に起因し、不適切な、または制御されていない活性化を引き起こす。更に、理解されるように望ましくないＴｒｋＡ活性は悪性腫瘍のような異常源にありうる。すなわち、ＴｒｋＡ活性のレベルが不適切と見なされるには異常である必要はなく、むしろ活性は異常源から誘導される。
【００２９】
本発明の一部として合成される化合物が現在のところ好ましいが、これを以下の表１に掲載する。化合物は最初の欄に示す番号で表す；以下の残りの欄の変数は一般構造（ＩＩ）と関連している。ＩＵＰＡＣによる命名を表２に示す。それぞれの置換位置での置換は全て互いに独立して合成することができるので、表はマトリックスとして読むべきであり、置換基のいずれの組み合わせも本発明の開示および請求の範囲内である。
【００３０】
【化１１】
2004508366.tif 000009
【表１】
2004508366.tif 000010
本明細書に記載する例に相当する標準的に容認される命名を以下に示す。場合によっては、命名は１つ以上の可能な異性体に与えられる。
【００３１】
【表２】
2004508366.tif 000011
本発明は構造式（Ｉ）の１３の異なる置換位置を開示する。これらの置換位置はそれぞれ置換基を有するが、本発明の一部としてのその選択および合成は式（Ｉ）の全ての他の置換位置と独立している。ここでそれぞれの置換位置について更に記載する。
【００３２】
Ｙ、Ｚ、Ａ、およびＤに好ましい置換は窒素または炭素である。Ｄに最も好ましい置換基は窒素および炭素である。Ｙ、Ｚ、Ａ、およびＤに一番好ましい置換基は炭素である。
【００３３】
Ｒ１位の好ましい置換には水素、フルオロ、ブロモ、ヨード、低級アルキル、シアノ、およびニトロがある。あるいはまた、Ｒ１は場合によりＲ２と結合して以下からなる群から選択される縮合環構造を形成する：チアゾール、イミダゾール、トリアゾール、およびピリジン。更に、それらの縮合環構造は場合により以下からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される：ハロゲン、アミノ、低級アルキルで置換されたアミノ、低級アルキル、および低級アルキルカルボニル。好ましい実施形態では、Ｒ１は水素およびメチルを含む群から選択されるか、またはＲ１はＲ２と縮合して縮合チアゾール、縮合トリアゾール、および縮合ピリジンを含む群から選択される環構造を形成する。別の好ましい実施形態では、Ｒ１はＲ２と縮合して縮合チアゾール、ピリジン、およびハロゲンまたはメチルで置換されたピリジンを含む群から選択される環構造を形成する。
【００３４】
Ｒ２位の好ましい置換には水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、アリール、Ｈｅｔ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ハロゲン、およびヒドロキシがある。あるいはまた、Ｒ２はＲ１と縮合してチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、およびピリジンを含む群から選択される縮合環構造を形成する。それらの縮合環は場合によりハロゲン、アミノ、低級アルキルで置換されたアミノ、低級アルキル、および低級アルキルカルボニルを含む群から選択される置換基で置換される。最も好ましくは、Ｒ２はヒドロキシル、ヒドロキシ、および低級アルキルを含む群から選択されるか、またはＲ１と縮合して縮合チアゾール、縮合トリアゾール、および縮合ピリジンを含む群から選択される環構造を形成する。別の好ましい実施形態では、Ｒ２はヒドロキシおよびヒドロキシメチルを含む群から選択されるか、またはＲ１と縮合して縮合チアゾール、ピリジン、およびハロゲンまたはメチルで置換されたピリジンを含む群から選択される縮合環構造を形成する。
【００３５】
Ｒ３の好ましい置換には水素、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、フェニル、Ｈｅｔ、およびアルコキシがある。最も好ましいのは水素、ハロゲン、エテニル、およびメチルである。Ｒ３の一番好ましい置換は水素およびブロモである。
【００３６】
Ｒ４の好ましい置換には以下がある：水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシアミド、モノ−低級アルキルアミノカルボニル、置換されたアリール−低級アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、Ｈｅｔ−オキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルアミノカルボニルアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、（低級アルキルカルボニル）（低級アルキル）アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルカルボニルアミノ、［モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルカルボニル］［低級アルキル］アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルスルホニルアミノ、［モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルスルホニル］［低級アルキル］アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルスルホニル、Ｈｅｔ低級アルキルアミノカルボニル、Ｈｅｔ低級アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｈｅｔ低級アルコキシカルボニルアミノ、Ｈｅｔ低級アルキルカルボニル、Ｈｅｔ低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノアルキル、低級アルキルスルホニル−低級アルキル−アミノアルキル−Ｈｅｔ−、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ジエトキシホスホリルメチル、トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）、およびトリフルオロメトキシ。最も好ましい置換は以下である：低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシアミド、モノ−低級アルキルアミノカルボニル、置換されたアリール−低級アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−低級アルキル、Ｈｅｔ−オキシ、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルアミノカルボニルアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、（低級アルキルカルボニル）（低級アルキル）アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルカルボニルアミノ、［モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルカルボニル］［低級アルキル］アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルスルホニルアミノ、［モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルスルホニル］［低級アルキル］アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルスルホニル、Ｈｅｔ低級アルキルアミノカルボニル、Ｈｅｔ低級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノアルキル、低級アルキルスルホニル−低級アルキル−アミノアルキル−Ｈｅｔ−、ハロゲン、シアノ、およびトリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）。一番好ましいのは以下である：ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、４−ピリジルメチル、４−モルホリノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、カルボキシアミド、ジエチルアミノエチルスルホニル、５−メチル−３−ピラゾロン−１−イル、および３−エチル−ピペリジン−２，６−ジオン−３−イル。
【００３７】
Ｒ５の好ましい置換には以下がある：水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシアミド、モノ−低級アルキルアミノカルボニル、置換されたアリール−低級アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、Ｈｅｔ−オキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルアミノカルボニルアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、（低級アルキルカルボニル）（低級アルキル）アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルカルボニルアミノ、［モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルカルボニル］［低級アルキル］アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルスルホニルアミノ、［モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルスルホニル］［低級アルキル］アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルスルホニル、Ｈｅｔ低級アルキルアミノカルボニル、Ｈｅｔ低級アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｈｅｔ低級アルコキシカルボニルアミノ、Ｈｅｔ低級アルキルカルボニル、Ｈｅｔ低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノアルキル、低級アルキルスルホニル−低級アルキル−アミノアルキル−Ｈｅｔ−、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ジエトキシホスホリルメチル、トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）、およびトリフルオロメトキシ。最も好ましい置換は以下である：低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシアミド、モノ−低級アルキルアミノカルボニル、置換されたアリール−低級アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−低級アルキル、Ｈｅｔ−オキシ、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルアミノカルボニルアミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、（低級アルキルカルボニル）（低級アルキル）アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルカルボニルアミノ、［モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルカルボニル］［低級アルキル］アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルスルホニルアミノ、［モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルスルホニル］［低級アルキル］アミノ、モノ−またはジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルスルホニル、Ｈｅｔ低級アルキルアミノカルボニル、Ｈｅｔ低級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノアルキル、低級アルキルスルホニル−低級アルキル−アミノアルキル−Ｈｅｔ−、ハロゲン、シアノ、およびトリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）。一番好ましいのは以下である：ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、４−ピリジルメチル、４−モルホリノ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、カルボキシアミド、ジエチルアミノエチルスルホニル、５−メチル−３−ピラゾロン−１−イル、および３−エチル−ピペリジン−２，６−ジオン−３−イル。
【００３８】
Ｒ６の最も好ましい置換は水素である。
【００３９】
Ｒ７およびＲ８の好ましい置換は水素、ハロゲン、およびメチルである。
【００４０】
Ｒ７の別の好ましい置換にはＲ７がＲ５と結合し、それによってＲ５からＲ７に縮合ベンゾ環を形成している状態がある。
【００４１】
Ｒ４の別の好ましい置換にはＲ４がＲ５と結合し、それによってＲ４からＲ５に縮合尿素環を形成している状態がある。
【００４２】
Ｘの好ましい置換にはＮ、ＣＨ、およびＣＣＨ３がある。最も好ましいのはＣＨである。
【００４３】
一番好ましい化合物には以下がある：
【化１２】
2004508366.tif 000012
【化１３】
2004508366.tif 000013
（発明の詳細な説明）
“製薬上許容される塩”という用語に含まれる塩は、本発明の化合物の非毒性の塩をいい、一般に遊離の塩基を好適な有機もしくは無機酸と反応させるか、または酸を好適な有機もしくは無機塩基と反応させて調製する。代表的な塩には以下の塩がある：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩（Ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩（Ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ）、クエン酸塩、ジエタノールアミン、ジヒドロクロライド、エデト酸塩、エディシレート（Ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（Ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（Ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（Ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート（Ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（Ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸１カリウム塩、ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（Ｅｍｂｏｎａｔｅ）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／２リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（Ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート（Ｔｏｓｙｌａｔｅ）、トリフルオロ酢酸塩、トリエチオダイド、トリメチルアンモニウム塩、および吉草酸塩。
【００４４】
製薬上許容されない他の塩は式（Ｉ）の化合物の調製に有用でありえ、従ってこれらは本発明の更なる形態を成す。
【００４５】
また、上記の式（Ｉ）で表される化合物の個々の異性体、並びに完全に、または部分的に平衡化したその混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、上記の式で表される化合物の個々の異性体を、１つ以上のキラル非対称中心が反転しているその異性体との混合物としても包含する。
【００４６】
本明細書で使用する“脂肪族”という用語はアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、およびアルキニレンをいう。
【００４７】
本明細書で使用する“低級”という用語は１から６個の炭素を有する基をいう。
【００４８】
本明細書で使用する“アルキル”という用語は１から１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素をいい、これは場合により以下を含む群から選択される置換基で置換されていても良い：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルを含む群から選択される置換基で置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、および低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。本明細書で使用する“アルキル”の例には、限定されるわけではないがｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピルなどがある。
【００４９】
本明細書で使用する“アルキレン”という用語は１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の２価の炭化水素ラジカルをいい、これは場合により以下を含む群から選択される置換基で置換されていても良い：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、および低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。本明細書で使用する“アルキレン”の例には、限定されるわけではないがメチレン、エチレンなどがある。
【００５０】
本明細書で使用する“アルケニル”という用語は２から１０個の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素ラジカルをいい、これは場合により以下を含む群から選択される置換基で置換されていても良い：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、および低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。
【００５１】
本明細書で使用する“アルケニレン”という用語は２から１０個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の２価の炭化水素ラジカルをいい、これは場合により以下を含む群から選択される置換基で置換されていても良い：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、および低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。本明細書で使用する“アルケニレン”の例には、限定されるわけではないがエテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイルなどがある。
【００５２】
本明細書で使用する“アルキニル”という用語は２から１０個の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素ラジカルをいい、これは場合により以下を含む群から選択される置換基で置換されていても良い：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、および低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。
【００５３】
本明細書で使用する“アルキニレン”という用語は２から１０個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の２価の炭化水素ラジカルをいい、これは場合により以下を含む群から選択される置換基で置換されていても良い：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、および低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。本明細書で使用する“アルキニレン”の例には、限定されるわけではないがエチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイルなどがある。
【００５４】
本明細書で使用する“環状脂肪族”という用語はシクロアルキル、シクロアルキレン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキニル、およびシクロアルキニレン（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｎｙｌｅｎｅ）がある。
【００５５】
本明細書で使用する“シクロアルキル”は１以上の不飽和度を有し、３から１２個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基をいい、これは場合により以下を含む群から選択される置換基で置換されていても良い：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、および低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。“シクロアルキル”には例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペプチル、シクロオクチルなどがある。
【００５６】
本明細書で使用する“シクロアルキレン”という用語は３から１２個の炭素原子を有する非芳香族脂環式２価炭化水素ラジカルをいい、これは場合により以下を含む群から選択される置換基で置換されていても良い：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。本明細書で使用する“シクロアルキレン”の例には、限定されるわけではないがシクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイル、またはシクロオクチル−１，５−ジイルなどがある。
【００５７】
本明細書で使用する“シクロアルケニル”という用語は、３から１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を環系に有する、置換された脂環式炭化水素ラジカルをいい、これは場合により以下を含む群から選択される置換基で置換されていても良い：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、および低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。本明細書で使用する“シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌｅｎｅ）”の例には、限定されるわけではないが１−シクロペンテン−３−イル、１−シクロヘキセン−３−イル、１−シクロヘプテン−４−イルなどがある。
【００５８】
本明細書で使用する“シクロアルケニレン”という用語は３から１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を環系に有する、置換された脂環式２価炭化水素ラジカルをいい、これは場合により以下を含む群から選択される置換基で置換されていても良い：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。本明細書で使用する“シクロアルケニレン”の例には、限定されるわけではないが４，５−シクロペンテン−１，３−ジイル、３，４−シクロヘキセン−１，１−ジイルなどがある。
【００５９】
本明細書で使用する“ヘテロ原子環系”という用語はヘテロサイクリック、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロアリーレンをいう。こうしたヘテロ原子環系の非限定的な例は上記の発明の概要に列挙されている。
【００６０】
本明細書で使用する“ヘテロサイクリック（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）”という用語または“ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）”という用語は１以上の不飽和度を有し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、またはＮから選択される１個以上のヘテロ原子置換を含有する３から１２員の複素環をいい、これは場合により以下を含む群から選択される置換基で置換されていても良い：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。それらの環は場合により１個以上の別の“ヘテロサイクリック環”またはシクロアルキル環と縮合していてもよい。“ヘテロサイクリック”の例には、限定されるわけではないがテトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどがある。
【００６１】
本明細書で使用する“ヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）という用語は１以上の不飽和度を有し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、またはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３から１２員の複素環ジラジカルをいい、これは場合により以下を含む群から選択される置換基で置換されていても良い：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、および低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。それらの環は場合により１個以上のベンゼン環または１個以上の別の“ヘテロサイクリック環”もしくはシクロアルキル環と縮合していてもよい。“ヘテロシクリレン”の例には、限定されるわけではないがテトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイルなどがある。
【００６２】
本明細書で使用する“アリール”という用語はベンゼン環または１個以上の場合により置換されたベンゼン環と縮合して環系（例えばアントラセン、フェナントレン、およびナフタレン）を形成する場合により置換されたベンゼン環系をいい、これは場合により以下を含む群から選択される置換基で置換されていても良い：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、およびアリール。多重の置換が可能である。アリールの例には、限定されるわけではないがフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニルなどがある。
【００６３】
本明細書で使用する“アリーレン”という用語は、ベンゼン環ジラジカルまたは１個以上の場合により置換されたベンゼン環と縮合したベンゼン環系ジラジカルをいい、これは場合により以下を含む群から選択される置換基で置換されていても良い：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、およびアリール。多重の置換が可能である。アリーレンの例には、限定されるわけではないがベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイル、アントラセン−１，４−ジイルなどがある。
【００６４】
本明細書で使用する“へテロアリール”という用語は、１個以上の窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子をいずれかの位置に含有する５から７員芳香環または多環式複素芳香環をいい、ここでＮ−オキシドおよび一酸化硫黄および二酸化硫黄は可能なヘテロ芳香族置換である。上記芳香環は場合により以下を含む群から選択される置換基で置換されていても良い：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリール。多重の置換が可能である。多環式芳香環系では環の１個以上が１個以上のヘテロ原子を含有しても良い。本明細書で使用する“へテロアリール”の例はフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、およびインダゾールなどである。
【００６５】
本明細書で使用する“へテロアリーレン”という用語は、１個以上の窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子を含有する５から７員芳香環ジラジカルまたは多環式複素芳香環ジラジカルをいい、ここでＮ−オキシドおよび一酸化硫黄および二酸化硫黄は可能なヘテロ芳香族置換である。上記ジラジカルは場合により以下から成る群から選択される置換基で置換されていても良い：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリール。多重の置換が可能である。多環式芳香環系ジラジカルでは環の１個以上が１個以上のヘテロ原子を含有しても良い。本明細書で使用する“へテロアリーレン”の例はフラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイルなどである。
【００６６】
本明細書で使用する“アルコキシ”という用語はＲａＯ−基をいい、ここでＲａは脂肪族である。
【００６７】
本明細書で使用する“アルキルスルファニル”という用語はＲａＳ−基をいい、ここでＲａは脂肪族である。
【００６８】
本明細書で使用する“アルキルスルフェニル”という用語はＲａＳ（Ｏ）−基をいい、ここでＲａは脂肪族である。
【００６９】
本明細書で使用する“アルキルスルホニル”という用語はＲａＳＯ２−基をいい、ここでＲａは脂肪族である。
【００７０】
本明細書で使用する“アシル”という用語はＲａＣ（Ｏ）−基をいい、ここでＲａは脂肪族、シクロ脂肪族（ｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）、またはヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）である。
【００７１】
本明細書で使用する“アロイル”という用語はＲａＣ（Ｏ）−基をいい、ここでＲａはアリールである。
【００７２】
本明細書で使用する“ヘテロアロイル”という用語はＲａＣ（Ｏ）−基をいい、ここでＲａはヘテロアリールである。
【００７３】
本明細書で使用する“アルコキシカルボニル”という用語はＲａＯＣ（Ｏ）−基をいい、ここでＲａは脂肪族である。
【００７４】
本明細書で使用する“アシルオキシ”という用語はＲａＣ（Ｏ）Ｏ−基をいい、ここでＲａは脂肪族、シクロ脂肪族、またはヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）である。
【００７５】
本明細書で使用する“アロイルオキシ”という用語はＲａＣ（Ｏ）Ｏ−基をいい、ここでＲａはアリールである。
【００７６】
本明細書で使用する“ヘテロアロイルオキシ”という用語はＲａＣ（Ｏ）Ｏ−基をいい、ここでＲａはヘテロアリールである。
【００７７】
本明細書で使用する“場合により”という用語は、記載する状態が存在する状況、および記載する状態が存在しない状況を含んでおり、例えばこの用語が化学置換に関して使用される場合、記載する置換基が存在する実施形態、並びに記載する置換基が存在しない実施形態を含むことを示す。
【００７８】
本明細書で使用する“置換された”という用語は記載する置換基（単数または複数）の存在を示し、多重の置換も含まれる。
【００７９】
本明細書で使用する、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル置換基に関する“含有する”（“ｃｏｎｔａｉｎ” ｏｒ “ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ”）という用語はアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル置換基に沿っていずれかの位置に１個以上の置換基（例えば１個以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、またはＮ−アルキル（例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３などを含む））を有するインラインの置換を示す。
【００８０】
本明細書で使用する“溶媒和物”という用語は溶質（本発明では式（Ｉ）の化合物）および溶媒で形成される化学量論的に可変の化合物である。本発明の目的でのそれらの溶媒は溶質の生物学的活性に干渉してはいけない。溶媒は、例えば水、エタノール、または酢酸であってもよい。
【００８１】
本発明の化合物は２つ以上の形態で結晶化する能力、すなわち多形として知られる特性を有し、それらの多形形態（“多形相”）は本発明の範囲内である。多形は一般に温度もしくは圧力、またはその両方の変化への反応として起こりうるものであり、また結晶化過程の変化にも起因しうる。多形相は当業界で知られる種々の物理的特性、例えばＸ線回折パターン、溶解度、および融点によって区別できる。
【００８２】
本明細書で使用する“生理学的機能性誘導体”という用語は本発明の化合物の製薬上許容される誘導体、例えばエステルまたはアミドで、哺乳動物への投与に際して本発明の化合物またはその活性代謝物を（直接または間接的に）提供する能力があるものである。それらの誘導体は多くの実験をしなくても当業者に明白であり、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， 第５版， Ｖｏｌ １ ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｔａｃｔｉｃｅの記載が参考となり、この文献は、それが生理学的機能性誘導体について記載している程度まで、参照によって本明細書に組み入れられる。“生体での加水分解が可能なカーボネート”、“生体での加水分解が可能なウレイド”、“生体での加水分解が可能なカルバメート”、“生体での加水分解が可能なエステル”、および“生体での加水分解が可能なアミド”が本発明の範囲に含まれる。
【００８３】
本明細書で使用する“生体での加水分解が可能なカーボネート”、“生体での加水分解が可能なウレイド”、および“生体での加水分解が可能なカルバメート”という用語にはそれぞれ一般式（Ｉ）の化合物のカーボネート、ウレイド、およびカルバメートが含まれ、それらのカーボネート、ウレイド、およびカルバメートは親物質の生物学的活性を完全に低減することはない。それらのカーボネート、ウレイド、およびカルバメートは一般式（Ｉ）の親化合物にｉｎ ｖｉｖｏにおいて有利な特性（例えば向上された作用の持続時間および作用の開始など）を与えうる。相対的に生物学的に不活性であるがｉｎ ｖｉｖｏにおいて被験体によって生物学的に活性な素因に変換されるものも本発明に含まれる。それらの生体での加水分解が可能な形態の利点は、例えば経口投与の向上を促進することであり、これはカーボネート、ウレイド、およびカルバメートはより容易に腸から吸収され、その後血漿中で式（Ｉ）の化合物に変換するためである。それらの生体での加水分解が可能な化合物の多くの例が当業界で知られているが、それらには例えば低級アルキルカルバメートがある。
【００８４】
本明細書で使用する“生体での加水分解が可能なエステル”という用語は一般式の化合物のエステルであり、これは親物質の生物学的活性を完全に低減することはない。それらのエステルは一般式（Ｉ）の親化合物にｉｎ ｖｉｖｏにおいて有利な特性（例えば向上された作用の持続時間および作用の開始など）を与えうる。相対的に生物学的に不活性であるがｉｎ ｖｉｖｏにおいて被験体によって生物学的に活性な素因に変換されるエステルも含まれる。そのような生体での加水分解が可能な形態の利点は、例えば経口投与の向上を促進することであり、これはそれらがより容易に腸から吸収され、その後血漿中で式（Ｉ）の化合物に変換するためである。それらの生体での加水分解が可能なエステルの多くの例が当業界で知られているが、それらには例えば低級アルキルエステル、低級アシルオキシ−アルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルがある。
【００８５】
本明細書で使用する“生体での加水分解が可能なアミド”という用語は一般式の化合物のアミドであり、これは親物質の生物学的活性を完全に低減することはない。それらのアミドは一般式（Ｉ）の親化合物にｉｎ ｖｉｖｏにおいて有利な特性（例えば向上された作用の持続時間および作用の開始など）を与えうる。相対的に生物学的に不活性であるがｉｎ ｖｉｖｏにおいて被験体によって生物学的に活性な素因に変換されるアミドも含まれる。そのような生体での加水分解が可能な形態の利点は、例えば経口投与の向上を促進することであり、これはそれらがより容易に腸から吸収され、その後血漿中で式（Ｉ）の化合物に変換するためである。それらの生体での加水分解が可能なアミドの多くの例が当業界で知られているが、それらには例えば低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドがある。
【００８６】
本明細書で使用する“プロドラッグ”という用語はｉｎ ｖｉｖｏで加水分解されて式（Ｉ）の活性化合物を生成する化合物を含み、それらには例えば生体での加水分解が可能なアミド、生体での加水分解が可能なエステル、および生体での加水分解が可能なカルバメートがある。“プロドラッグ”という用語はまた、生体での加水分解が可能な機能性が式（Ｉ）の化合物に含まれる化合物：例えばＲ１のカルボン酸基とＲ２のアミンで形成されるラクタム、および所定の官能基が生物学的に酸化または還元されて式（Ｉ）の薬剤物質を生成する化合物を含む。それらの官能基の例には、限定されるわけではないが１，４−ジヒドロピリジン、Ｎ−アルキルカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン、１，４−シクロヘキサジエン、ｔｅｒｔ−ブチルなどがある。
【００８７】
本明細書で使用する“親和剤”とは式（Ｉ）の化合物に結合し、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてその生物学的活性に作用することのない基を意味し、これによって化合物の標的への結合が可能となり、更にそれらの基は第３の成分に強く結合し、それによって以下が可能となる：ａ）おそらく蛍光もしくはＸ線撮影による可視化による、細胞もしくは他の生体成分内への局在化に関する標的のキャラクタリゼーション、またはｂ）標的の未知混合物からの標的の容易な分離（タンパク様または非タンパク様のいずれか）。ｂ）にかかる親和剤の例は（Ｉ）に直接結合するか、またはＣ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もしくはＰから成る群からいずれかの組み合わせで選択される１から５０原子のスペーサーに結合するビオチンである。上記ａ）にかかる親和剤の例は（Ｉ）に直接結合するか、またはＣ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もしくはＰから成る群からいずれかの組み合わせで選択される１から５０原子のスペーサーに結合する蛍光である。
【００８８】
“有効量”という用語は研究者または医師が求める組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を誘引する薬剤または医薬品の量を意味する。“治療的有効量”という用語はそれらの量を投与していない相当する被験体に比較して、疾病もしくは障害の治療、治癒、予防、もしくは回復が向上される、または疾病もしくは障害の進行速度が低下する量を意味し、また、正常な生理学的機能を向上するのに有効な量も含む。
【００８９】
“脂肪族”もしくは“アリール”という用語、またはそれらの接頭語のいずれかが置換基名に見られる場合はいつでも（例えばアリールアルコキシアリールオキシ）、それらは上記の“脂肪族”および“アリール”の特性を含む。脂肪族またはシクロアルキル置換基は１つ以上の不飽和を有するものと同意義の用語である。示される炭素原子の数（例えばＣ１−１０）は独立して脂肪族もしくは環状脂肪族部分中の炭素原子の数、または“脂肪族”という語が接頭語として明示されている（例えば“アル−”）より大きな置換基の脂肪族部分を示す。
【００９０】
本明細書で使用する“２置換アミン”または“２置換アミノ−”という用語はその特定の窒素原子上の１個または２個の置換を含む。
【００９１】
本明細書で使用する“オキソ”という用語は置換基＝Ｏをいう。
【００９２】
本明細書で使用する“ハロゲン”または“ハロ”という用語はヨウ素、臭素、塩素、およびフッ素を含む。
【００９３】
本明細書で使用する“メルカプト”という用語は置換基−ＳＨをいう。
【００９４】
本明細書で使用する“カルボキシ”という用語は置換基−ＣＯＯＨをいう。
【００９５】
本明細書で使用する“シアノ”という用語は−ＣＮをいう。
【００９６】
本明細書で使用する“アミノスルホニル”という用語は置換基−ＳＯ２ＮＨ２をいう。
【００９７】
本明細書で使用する“カルバモイル”という用語は置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２をいう。
【００９８】
本明細書で使用する“スルファニル”という用語は置換基−Ｓ−をいう。
【００９９】
本明細書で使用する“スルフェニル”という用語は置換基−Ｓ（Ｏ）−をいう。
【０１００】
本明細書で使用する“スルホニル”という用語は置換基−Ｓ（Ｏ）２−をいう。
【０１０１】
（医薬品および投与量）
治療への使用で、治療的有効量の式Ｉの化合物、並びにその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体をそのままの化学物質として投与することも可能であるが、医薬組成物として活性成分を提供することも可能である。従って本発明は更に、治療的有効量の式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体、および１つ以上の製薬上許容されるキャリアー、希釈剤、または添加剤を含有する医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体は上記の通りである。キャリアー、希釈剤、または添加剤は製剤の他の成分と相容性があり、その受容者に有害でないという点で許容されなければならない。本発明の別の態様では、式Ｉの化合物またはその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体と、１つ以上の製薬上許容されるキャリアー、希釈剤、または添加剤を混合して含有する医薬品の調製のための方法も提供する。
【０１０２】
本発明の化合物を錠剤、カプセル（それぞれ持効性および持続放出剤を含む）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップ、およびエマルションのような経口の（バッカルおよび舌下を含む）形態で投与することができる。同様に、それらを経鼻、眼、耳、直腸、局所、静脈内（大量注射および輸液の両方）、腹膜内、関節内、皮下、または筋肉内、吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）または通気（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）の形態で、製薬業界で通常の技術者に周知の全ての使用形態で投与してもよい。
【０１０３】
本発明の化合物を使用する投与計画は種々の因子に従って選択するが、それらの因子には以下がある：患者の型、種、年齢、体重、性別、および病状；治療すべき症状の重篤度；投与経路；患者の腎および肝機能；および使用する特定の化合物またはその塩。通常の技術を有する医師または獣医師は症状の予防、対抗（ｃｏｕｎｔｅｒ）、または阻止に必要とされる薬剤の有効量を容易に決定および処方できる。
【０１０４】
本発明の経口投与は必要とされる効果のために使用される場合、約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、特に約１から１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。経口投与単位は一般に１から約２５０ｍｇ以上、好ましくは約２５から約２５０ｍｇの範囲で投与する。７０ｋｇの哺乳動物の１日投与量は一般に約７０ｍｇから７グラムの範囲の式ＩまたはＩＩの化合物である。
【０１０５】
投与すべき用量は通常の条件、例えば患者の身体状態、年齢、体重、病歴、投与経路、症状の重篤度などに基づく。経口投与は一般にヒトへの投与に好ましい。場合によっては相対的に低用量で十分であり、またある場合には相対的に高用量または多くの投与回数が必要とされうる。同様に局所適用も通常の医学的考慮事項によって１日に１回またはそれ以上でありうる。便宜に、本発明の化合物を１日１回の投与で投与するか、または１日の総用量を２、３、または４回に分割して毎日投与してもよい。本発明の化合物は局所での使用には、好適な溶媒１ｍｌ中に約０．５から約５ｍｇの濃度範囲で調製することができる。頭皮への適用に好ましい用量は約２ｍｌであり、これによって約１から約１０ｍｇの有効量が患者に投与されることになる。
【０１０６】
本発明の方法では、ここに詳細に記載する化合物が活性成分を成すことができ、一般的に、好適な医薬用希釈剤、添加剤、またはキャリアー（ここでは集合的に“キャリアー”物質と呼ぶ）と混合して投与するが、これらは意図する投与形態（すなわち経口用錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなど）を考慮して好適に選択し、従来の医薬の慣例と矛盾しない。
【０１０７】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与には、活性薬剤成分を経口用の非毒性の製薬上許容される不活性なキャリアー、例えばエタノール、グリセロール、水などと混合することができる。粉末は、化合物を粉砕して好適なサイズの微細さとし、同様に粉砕した医薬キャリアー、例えば食用炭水化物（例えばデンプンまたはマンニトール）と混合して調製する。着香料、保存料、分散剤、および着色料が存在してもよい。
【０１０８】
カプセルは上記のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチンの鞘（ｓｈｅａｔｈｓ）に充填して生成する。平滑化剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）および潤滑剤、例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固形ポリエチレングリコールを粉末混合物に添加してから充填操作を行うことができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムを添加して、カプセルが消化される際の薬剤の利用率を向上することもできる。
【０１０９】
更に、所望または場合により、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色料を混合物に導入することもできる。好適な結合剤にはデンプン、ゼラチン、天然の糖（例えばグルコースまたはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム（例えばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどがある。これらの剤形に使用する潤滑剤にはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、限定されるわけではないがデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがある。錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、顆粒化または小塊化し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、圧縮して錠剤にして調製する。粉末混合物は好適に粉砕した化合物を上記の希釈剤または基剤、および場合により以下のものと混合して調製する：結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩（ａｌｉｇｉｎａｔｅ）、ゼラチン、またはポリビニルピロリドン）、溶解抑制剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄａｎｔ）（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第４級塩）、および／または吸収剤（例えばベントナイト、カオリン、またはリン酸２カルシウム）。粉末混合物を結合剤（例えばシロップ、デンプンのり、アカディア（ａｃａｄｉａ）粘液、またはセルロース物質またはポリマー物質の溶液）で湿らせ、ふるいを通して顆粒化することができる。顆粒化の代わりに粉末混合物を錠剤機を通過させ、得られたものは不完全に成形された小塊で、これは分解して顆粒となる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することによって顆粒を平滑化し、錠剤成形鋳型に付着するのを防ぐことができる。次いで平滑化した混合物を圧縮して錠剤とする。本発明の化合物を流動性不活性キャリアーと混合し、顆粒化または小塊化段階を行わずに直接圧縮して錠剤とすることもできる。鞘のシーリングコート、糖またはポリマー物質のコーティング、およびワックスのポリッシュコーティングからなる透明または不透明な保護コーティングを提供することができる。異なる単位用量を区別するために、これらのコーティングに色素を添加することができる。
【０１１０】
溶液、シロップ、およびエリキシルのような経口用液は投与ユニットの形態で調製して所定の量が規定量の化合物を含有するようにすることができる。シロップは化合物を好適に着香した水溶液に溶解して調製することができ、エリキシルは非毒性のアルコール性賦形剤によって調製する。懸濁液は化合物を非毒性の賦形剤に分散させることによって調製できる。安定化剤および乳化剤（例えばエトキシル化したイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存料、着香料（例えばペパーミントオイルまたはサッカリン）なども添加できる。
【０１１１】
場合により、経口投与のための投与ユニット製剤をマイクロカプセル化することができる。例えば粒子物質をポリマー、ワックスなどにコーティングまたは包埋することによって、放出を延長または持続させるように製剤を調製することもできる。
【０１１２】
本発明の化合物はリポソーム運搬系、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、および多層ベシクルの形態で投与することもできる。リポソームは種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから生成できる。
【０１１３】
本発明の化合物を、化合物分子を結合させたモノクローナル抗体を個別のキャリアーとして使用することによって運搬してもよい。本発明の化合物を、標的化できる薬剤キャリアーとして可溶性ポリマーと結合させてもよい。それらのポリマーにはポリビニルピロリドン、ピラン、コポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｅｔｈｙｌａｓｐａｒｔａｍｉｄｅｐｈｅｎｏｌ）、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンがある。更に、本発明の化合物を、薬剤の制御放出に有用なある種の生分解性ポリマーに結合させてもよく、それらのポリマーは例えば以下である：ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン（ｐｏｌｅｐｓｉｌｏｎ ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマー。
【０１１４】
本発明は約０．０１から約９９．５％、特に約０．５から約９０％の式（Ｉ）の化合物を製薬上許容されるキャリアーと共に含有する医薬組成物を含む。
【０１１５】
非経口投与は液体の投与ユニット形態、例えば皮下、筋肉内、または静脈内注射を目的とする無菌の溶液および懸濁液を使用して行うことができる。それらは計量した化合物を注射に好適な非毒性の液体賦形剤（例えば水性油性媒質（ａｑｕｅｏｕｓ ｏｌｅａｇｉｎｏｕｓ ｍｅｄｉｕｍ））に懸濁または溶解し、懸濁液または溶液を無菌化して調製する。
【０１１６】
あるいはまた、計量した化合物をバイアル中に配し、バイアルおよびその内容物を無菌化して密封する。添付のバイアルまたは媒質を、投与前の混合のために提供することができる。非毒性の塩および塩溶液を添加して注射液を等張にすることができる。安定化剤、保存料、および乳化剤を添加することもできる。
【０１１７】
直腸投与は座薬を使用して行うことができ、この場合、化合物を低融点の水溶性または不溶性固体、例えばポリエチレングリコール、ココア脂、高級エステル（例えば着香した水溶液として）と混合するが、エリキシルはミリスチルパルミテートまたはその混合物によって調製する。
【０１１８】
本発明の局所製剤は、例えば軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏および点眼剤または点耳剤、浸透性包帯剤、およびエアロゾルであってもよく、また好適な慣例的添加剤、例えば保存料、溶媒を含有して薬剤の浸透および軟膏およびクリームの粘滑性を補助してもよい。製剤は相容性の慣例的なキャリアー、例えばクリームまたは軟膏基剤、およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有してもよい。それらのキャリアーは製剤の約１％から約９８％までで存在してもよい。より一般的には製剤の約８０％までである。
【０１１９】
吸入による投与では、本発明にかかる化合物を加圧したパックまたは噴霧器から出されるエアロゾルスプレーの形態で、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、または他の好適な気体を使用して慣例的に運搬する。加圧エアロゾルの場合、投与ユニットはメーター通りの量を運搬するためのバルブを提供することによって測定してもよい。吸入器または通気装置での使用のための、例えばゼラチンの、カプセルおよびカートリッジを、本発明の化合物および好適な粉末基剤（例えばラクトースまたはデンプン）の粉末混合物を含有するように調製してもよい。
【０１２０】
好ましい医薬組成物は経口投与に好適な形態のもの（例えば錠剤および液体など）および局所製剤である。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物は以下の反応の一般的合成スキーム（全ての記号は以下に定義する）および実施例、またはそれを修飾したものに従って、容易に入手できる出発物質、試薬、および慣例的な合成方法を使用して調製できる。これらの反応では変法を使用することもでき、それらは当業者に周知であるが、ここではあまり詳細に記載しない。
【０１２２】
【化１４】
2004508366.tif 000014
2004508366.tif 000015
2004508366.tif 000016
2004508366.tif 000017
2004508366.tif 000018
本発明の最も好ましい化合物はこれらの実施例に明記するもののいずれか、または全てである。しかしながらこれらの化合物のみが本発明を形成すると解釈されるべきではなく、化合物またはその部分のいずれの組み合わせも、それ自身が一つの種類をなす。以下の実施例は更に本発明の化合物の調製について詳細に例証する。当業者に容易に理解されるように、以下の調製手順の条件および方法の既知の変法を使用してこれらの化合物を調製することができる。特に記載しない限り、温度は全て摂氏である。
【０１２３】
実施例で使用する略語は以下の通りである：
ｇ　　　＝グラム
ｍｇ　　＝ミリグラム
Ｌ　　　＝リットル
ｍＬ　　＝ミリリットル
Ｍ　　　＝モル濃度
Ｎ　　　＝規定
ｍＭ　　＝ミリモル濃度
ｉ．ｖ．＝静脈内
ｐ．ｏ．＝経口
ｓ．ｃ．＝皮下
Ｈｚ　　＝ヘルツ
ｍｏｌ　＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｂａｒ＝ミリバール
ｐｓｉ　＝ポンド／平方インチ
ｒｔ　　＝室温
ｍｉｎ　＝分
ｈ　　　＝時間
ｍｐ　　＝融点
ＴＬＣ　＝薄層クロマトグラフィー
Ｒｆ　　＝相対ＴＬＣ移動度
ＭＳ　　＝質量分析
ＮＭＲ　＝核磁気共鳴スペクトル法
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化
ＥＳＩ　＝電気スプレーイオン化（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
ｍ／ｚ　＝質量対電荷比
ｔｒ　　＝保持時間
Ｐｄ／Ｃ＝活性化炭素に担持されたパラジウム
エーテル＝ジエチルエーテル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＴＥＡ　＝トリエチルアミン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＴＨＦ　＝テトラヒドロフラン
ＤＭＦ　＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＤＱ　＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＬＡＨ　＝水素化リチウムアルミニウム
ＴＦＡ　＝トリフルオロ酢酸
ＬＤＡ　＝リチウムジイソプロピルアミド
ＴＨＰ　＝テトラヒドロピラニル
ＮＭＭ　＝Ｎ−メチルモルホリン、４−メチルモルホリン
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチルプロピレン尿素
ｄ　　　＝日
ｐｐｍ　＝百万分の一
ｋＤ　　＝キロダルトン
ＬＰＳ　＝リポ多糖
ＰＭＡ　＝ホルボールミリステートアセテート
ＳＰＡ　＝シンチレーション近接アッセイ
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＦＢＳ　＝ウシ胎仔血清（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ）
ＰＢＳ　＝リン酸バッファー溶液
ＢｒｄＵ＝ブロモデオキシウリジン
ＢＳＡ　＝ウシ血清アルブミン
ＦＣＳ　＝ウシ胎仔血清（ｆｅｔａｌ ｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ）
ＤＭＥＭ＝ダルベッコ修飾イーグル培地
ｐｆｕ　＝プラーク生成ユニット
ＭＯＩ　＝感染多重度
試薬は市販品を入手するか、または文献の方法に従って調製する。例示する化合物に与えられる物理学的データはそれらの化合物の割り当てられた構造と一致する。１Ｈ　ＮＭＲスペクトルはＶＡＲＩＡＮ Ｕｎｉｔｙ Ｐｌｕｓ ＮＭＲ分光光度計で、３００または４００Ｍｈｚで得た。質量スペクトルはＭｉｃｒｏｍａｓｓ社（Ａｌｔｒｉｎｃｈａｍ， ＵＫ）のＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ質量分析計で、大気圧化学イオン化（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ， ＡＰＣＩ）または電気スプレーイオン化（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ， ＥＳＩ）を使用して得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用して、単離することができない、または不安定すぎて完全なキャラクタリゼーションができない中間体の純度を確認し、反応の進行を追跡した。特に記載しない限り、これはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４）を使用して行った。特に記載しない限り、いくつかの化合物の精製のためのカラムクロマトグラフィーにはＭｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０（２３０−４００メッシュ）、および記載した溶媒系を圧力下で使用した。
【０１２４】
（実施例）
実施例１：５−｛［（Ｚ）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］アミノ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの調製
【化１５】
2004508366.tif 000019
１６１ｍｇ（１．００ｍＭｏｌ）の３−（ヒドロキシメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、１４９ｍｇ（１．００ｍＭｏｌ）の５−アミノベンズイミダゾロン、および５ｍｌのエタノールの溶液を５５℃で１．５時間加熱した。得られた固体を濾過して単離し、ＤＭＳＯ／メタノールから再結晶させて１５０ｍｇ（５１％）の黄色固体を得た。
【０１２５】
2004508366.tif 000020
実施例２：（３Ｚ）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリノ］メチレン｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの調製
【化１６】
2004508366.tif 000021
実施例１と類似の方法で、５−アミノベンズイミダゾロンの代わりに１当量の４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを使用して調製した。
【０１２６】
2004508366.tif 000022
実施例３：３−エチル−３−（４−｛［（Ｚ）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］アミノ｝フェニル）−２，６−ピペリジンジオンの調製
【化１７】
2004508366.tif 000023
実施例１と類似の方法で、５−アミノベンズイミダゾロンの代わりに１当量の３−エチル−３−（４−（アミノフェニル）−２，６−ピペリジンジオンを使用して調製した。
【０１２７】
2004508366.tif 000024
実施例４：（８Ｚ）−８−｛［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリノ］メチレン｝−６，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］インドール−７（３Ｈ）−オンの調製
【化１８】
2004508366.tif 000025
実施例１と類似の方法で、１当量の８−ジメチルアミノメチレン−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］インドール−７−オンおよび３−（２−（５−アミノ）−オキサジアゾイル）−アニリンを使用して調製した。ＡＰＣＩ ＭＳ （−ｖｅ） ３５９。
【０１２８】
８−ジメチルアミノメチレン−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］インドール−７−オンの調製。
５−アミノベンゾトリアゾール（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、１０．１４ｇ、７５ｍｍｏｌ）を窒素下で２００ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、３．００ｇ（７５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６０％油分散）を一度に添加した。水素の発生と穏やかな発熱が観察された。反応液を室温で２０分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。１００ｍｌの無水ＤＭＦ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）の溶液をサイホンを通して添加した。氷浴の温度で２時間、撹拌を継続した。ロータリーエバポレーターを使用して高真空下、５０℃で溶媒を除去し、３２ｇの粘性液体を得た。粗生成物を最少量のクロロホルムに溶解し、６００ｍｌのシリカゲル・ショートカラム（１０％メタノール／クロロホルムで溶出）を通して濾過した。回収した生成物を減圧乾固し、４００ｍｌのジエチルエーテルに再溶解し、水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回、洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去して１７．７ｇの１−および３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５−アミノベンゾトリアゾールの混合物（約１ｇの残留鉱油が混入）を得た。次いで、操作方法で（Ｇａｓｓｍａｎ）この物質を環化して相当する３−メチルチオ−オキシインドールとした。得られた生成物（９．６ｇの灰色固体）はＮＭＲで、部分的に脱保護されていることが明らかになった。この物質を２００ｍｌのＴＨＦに溶解し、５０ｇの亜鉛末（１５０ｍｌの１Ｍ　ＨＣｌ中で１０分間撹拌して活性化し、その後１００ｍｌの水で３回洗浄した）で処理した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍｌ）を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。溶液をセライトを通して濾過し、ＴＨＦおよび酢酸エチルで洗浄し、４．０ｇの灰色固体を得た。これは主に１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］インドール−７−オンであった。この物質（２．０４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＤＭＦに窒素下で懸濁し、氷浴中で冷却し、４．０ｍｌ（３．４ｇ、２．２当量）のジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールで処理した。反応液を室温となるまで置き、一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用して高真空下で溶媒を除去した。残渣を１００ｍｌのシリカゲル・ショートカラム（３０％エタノール／ジクロロメタン）を通して濾過した。溶媒をエバポレートして１．７４ｇの黄色固体を得た。これは主に８−ジメチルアミノメチレン−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｅ］インドール−７−オンであり、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基がない生成物をいくらか含有していた。
【０１２９】
実施例５：２−（４−｛［（Ｚ）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］アミノ｝フェニル）アセトアミドの調製
【化１９】
2004508366.tif 000026
０．２１４ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の（３Ｚ）−３−（ヒドロキシメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１、２および０．２００ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の４−アミノフェニルアセトアミド３を５ｍｌのＥｔＯＨに混合したものを８０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却後、吸引濾過によって固体を回収し、真空オーブン中、６０℃で乾燥して２−（４−｛［（Ｚ）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］アミノ｝フェニル）アセトアミドを得た（０．１５ｇ、３７％）。ｍｐ＞２５０℃；
2004508366.tif 000027
（１） Ｗｏｌｆｂｅｉｓ， Ｏｔｔｏ Ｓ．； Ｊｕｎｅｋ， Ｈａｎｓ． 「ジアシルエナミン及びエノール　ＩＩＩ．アニリノメチレン誘導体を介したＣＨ２酸性化合物のホルミル化（Ｄｉａｃｙｌｅｎａｍｉｎｅｓ ａｎｄ −ｅｎｏｌｅｓ， ＩＩＩ． Ｆｏｒｍｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＨ２−ａｃｉｄｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ ｔｈｅ ａｎｉｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．）」 Ｚ． Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．， Ｂ： Ａｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９７９）， ３４Ｂ（２）， ２８３−９．
（２） Ｗｉｎｎ， Ｍａｒｔｉｎ； Ｋｙｎｃｌ， Ｊｏｈｎ Ｊ． 「アミノメチレンオキシインドール（Ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｎｄｏｌｅｓ．）」 Ｕ．Ｓ． （１９７９）， ６ｐｐ
（３） Ｃｌａｒｋ， Ｃ． Ｒａｎｄａｌｌ； Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ， Ｔｉｍｏｔｈｙ Ｗ． 「４−アミノフェニルアセトアミドの抗けいれん活性（Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍｅ ４−ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅｓ．）」 Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． （１９８７）， ７６（１）， １８−２０
実施例６：（３Ｚ）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリノ］メチレン｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの調製
【化２０】
2004508366.tif 000028
実施例１と類似の方法で、５−アミノベンズイミダゾロンの代わりに１当量の４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンを使用して調製した。
【０１３０】
2004508366.tif 000029
（生物学的データ）
本発明の化合物は貴重な薬理学的特性を有する。このクラスに属する種々の化合物は、０．０００１から１μＭの範囲の濃度でｔｒｋＡキナーゼ酵素の阻害に特に有効であり、更に他のキナーゼと比較して特異性を示す。基質リン酸化アッセイを以下のように実施した：
スクリーニング・フォーマット：チロシンキナーゼ活性は合成ペプチド基質を使用して測定する。酵素はＳＦ９細胞で発現させた細胞内ドメインのＧＳＴ融合体である。Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎによって酵素を発現および精製する。酵素を冷ＡＴＰおよびＭｇと共にプレインキュベートして自己リン酸化させてからスクリーニングを行う。これによって触媒の初速度が約３倍上昇する。９６ウェルのマイクロタイタープレートでアッセイを実施し、ミリポアｐ８１ホスホセルロースプレートを通して濾過した後、反応生成物を検出する。
【０１３１】
アッセイ条件
2004508366.tif 000030
ＴｒｋＡチロシンキナーゼ阻害に関して代表的な結果を表に示す。
【０１３２】
2004508366.tif 000031
（発明の有用性）
Ｔｒｋチロシンキナーゼ阻害剤は広範な障害の治療における薬剤として有用である。これらには、例えば癌および慢性疼痛がある。
【０１３３】
本発明はその特定の好ましい実施形態に関して記載および例証したが、当業者に理解されるように、種々の変更、改変、および代替を、本発明の意図および範囲から逸脱することなく行うことができる。例えば、癌の症状または上記の本発明の化合物の他の適応症を治療すべき哺乳動物の反応性の変化の結果、上記の好ましい投与量以外の有効量が好ましい場合もある。同様に、観察される特定の薬理反応は、選択される特定の活性化合物、またはある種の医薬用キャリアーが存在するかどうか、並びに使用する製剤の型および投与方式に従って、またそれらに依存して変化しうる。また、それらの予期される変化または結果の相違は、本発明の目的および実施に従って考えられる。従って、本発明は請求項の範囲によってのみ制限されるものであり、それらの請求項はそれが合理的である範囲で広範に解釈されることが意図される。
【０１３４】
本明細書および請求項がその一部を成す本出願は、これは後の出願に関して優先権の基礎として使用しうる。それらの後の出願の請求項はここに記載するいずれの特徴または特徴の組み合わせに関してもよい。それらは製品、製剤、方法、または使用に関する請求項の形態を取りうるもので、例えばそれに限定されることはないが本出願の請求項の１つ以上を含んでもよい。
【国際公開パンフレット】
2004508366.tif 000035
2004508366.tif 000036
2004508366.tif 000037
2004508366.tif 000038
2004508366.tif 000039
2004508366.tif 000040
2004508366.tif 000041
2004508366.tif 000042
2004508366.tif 000043
2004508366.tif 000044
2004508366.tif 000045
2004508366.tif 000046
2004508366.tif 000047
2004508366.tif 000048
2004508366.tif 000049
2004508366.tif 000050
2004508366.tif 000051
2004508366.tif 000052
2004508366.tif 000053
2004508366.tif 000054
2004508366.tif 000055
2004508366.tif 000056
2004508366.tif 000057
2004508366.tif 000058
2004508366.tif 000059
2004508366.tif 000060
2004508366.tif 000061
2004508366.tif 000062
2004508366.tif 000063
2004508366.tif 000064
2004508366.tif 000065
2004508366.tif 000066
2004508366.tif 000067
2004508366.tif 000068
2004508366.tif 000069
2004508366.tif 000070
2004508366.tif 000071
2004508366.tif 000072
2004508366.tif 000073
2004508366.tif 000074
2004508366.tif 000075
2004508366.tif 000076
2004508366.tif 000077
2004508366.tif 000078
2004508366.tif 000079
2004508366.tif 000080
2004508366.tif 000081
2004508366.tif 000082
2004508366.tif 000083
2004508366.tif 000084
2004508366.tif 000085
2004508366.tif 000086
2004508366.tif 000087
2004508366.tif 000088
2004508366.tif 000089
2004508366.tif 000090
2004508366.tif 000091
2004508366.tif 000092
2004508366.tif 000093
2004508366.tif 000094
2004508366.tif 000095
2004508366.tif 000096
2004508366.tif 000097
2004508366.tif 000098
2004508366.tif 000099
2004508366.tif 000100
2004508366.tif 000101
2004508366.tif 000102
2004508366.tif 000103
【国際調査報告】
2004508366.tif 000104
2004508366.tif 000105
2004508366.tif 000106