(57)【要約】本発明は、（ａ）【化１】2004514716.tif 000015〔式中、ＭＳは、ＳＯ２−Ｒ’であり、ＲおよびＲ’は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルである。〕と、メタノール中の硫化ナトリウムおよび硫黄との反応を含む、Ｒ−およびＳ−リポ酸ならびにＲ−およびＳ−ジヒドロリポ酸の調製方法に関する。本発明は、特に、直接使用されるかまたはさらに処理されてＲ−およびＳ−リポ酸を与える純粋なＲ−またはＳ−ジヒドロリポ酸の調製方法に関する。この方法は、医薬の製造にも役立つ。本発明は、さらに、硫黄が硫化ナトリウム三水和物に対してモル過剰で存在する硫化ナトリウム三水和物と硫黄とを含むメタノール溶液および本発明に係る該溶液を含むキットに関する。
2004514716.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）
【化１】
2004514716.tif 000012
〔式中、ＭＳは、ＳＯ２−Ｒ’であり、ＲおよびＲ’は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルである。〕またはその立体異性体と、
メタノール中の硫化ナトリウムおよび硫黄との反応、
を含むＲ−またはＳ−ジヒドロリポ酸の調製方法。
【請求項２】
構造要素（３）
【化２】
2004514716.tif 000013
を含有する化合物の調製方法であって、
（ａ） （４）
【化３】
2004514716.tif 000014
とメタノール中の硫化ナトリウム三水和物および硫黄との反応、
を含む上記方法。
【請求項３】
前記反応が硫化ナトリウム三水和物を用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
硫黄が硫化ナトリウムに対してモル過剰で存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
（ｂ） 錯体水素化物との反応、
（ｃ） ９〜１０のｐＨにおける有機溶媒によるＲ−ジヒドロリポ酸またはＳ−ジヒドロリポ酸のプロトン性溶液の抽出、
（ｄ） ４〜５のｐＨにおけるプロトン性溶液からの有機溶媒によるＲ−ジヒドロリポ酸またはＳ−ジヒドロリポ酸の抽出、および
（ｅ） ジヒドロリポ酸の蒸留、
からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる後続プロセスステップを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
メタノール中の硫化ナトリウム三水和物および硫黄が（２）または（４）に添加される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
反応温度が室温と７０℃との間である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
反応温度が３５℃と４５℃との間である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載のステップと、
（ｆ） それに続くＲ−またはＳ−ジヒドロリポ酸の酸化、
とを含む、Ｒ−リポ酸またはＳ−リポ酸の調製方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法を含み、Ｒ−ジヒドロリポ酸またはＳ−ジヒドロリポ酸が化学的に純粋である、Ｒ−ジヒドロリポ酸またはＳ−ジヒドロリポ酸の調製方法。
【請求項１１】
Ｒ−リポ酸またはＳ−リポ酸を薬理学的に許容される塩または誘導体に変換するさらなる処理を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のステップのいずれかと、
（ｇ） 皮膚科学的または薬理学的に許容される形のＲ−ジヒドロリポ酸、Ｓ−ジヒドロリポ酸、Ｒ−リポ酸、またはＳ−リポ酸の配合、
とを含む、化粧品、医薬品または薬剤の製造方法。
【請求項１３】
硫化ナトリウム三水和物と硫黄とを含有し、硫黄がモル過剰で存在するメタノール溶液。
【請求項１４】
硫化ナトリウム三水和物に対する硫黄のモル過剰率が５％と３０％との間である、請求項１２に記載の溶液。
【請求項１５】
請求項１３または１４に記載の溶液を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
ジヒドロリポ酸およびリポ酸は、細胞の代謝に特に重要である天然に存在する物質である。たとえばピルビン酸デヒドロゲナーゼの補酵素として、Ｒ−リポ酸は、エネルギー生産で中心的な役割を果たす。その非常に良好な抗酸化性を十分に発揮するために、Ｒ−リポ酸は、代謝において活性化されジヒドロリポ酸となる。Ｒ−リポ酸は、代謝における加齢性変化にプラスの影響を及ぼすので、化粧品分野でも関心がもたれている。
【０００２】
参考文献
Ｂｒｉｎｇｍａｎｎ， Ｚ． Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈｕｎｇ １９９９， ５４ｂ， ６６５−６６１；
Ａｄｇｅｒ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ５， ２５３−６１；
Ｙａｄａｖ， Ｊ． Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｒｅｓ． １９９０， ４９， ４００−４０９；
Ｇｏｐａｌａｎ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９８９， ４２， ５７０５；
Ｒａｏ， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７， １９８７ａ， １１， １３３９−１３４７
Ｒａｏ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２８， １９８７ｂ， １９， ２１８３−２１８６
Ｂｒｏｏｋｅｓ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ Ｉ， １９８８， ９−１２；
Ｂｒｏｏｋｅｓ， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ １９８３， １０５１−５３；および
ＪＰ １９６０−３５７０４； ＥＰ ５４３０８８； ＥＰ ４８７ ９８６；
には、光学的に純粋なＲ−およびＳ−リポ酸またはジヒドロリポ酸を調製する種々の方法が開示されている。
【０００３】
このように、エナンチオマー的に純粋なリポ酸およびジヒドロリポ酸は、キラルな鋳型を用いるラセミ体の化学的または酵素的分割のような種々の方法で、エナンチオ選択的合成または微生物学的変換により、調製される。
【０００４】
Ｒ−リポ酸およびＲ−ジヒドロリポ酸の合成について、例示的に以下で説明する。いずれの場合においても、同じようにしてＳ−エナンチオマーを調製することができる。
【０００５】
Ｂｒｉｎｇｍａｎｎらは、キラルな６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステル（１）から開始するＲ−リポ酸の２つの合成経路を提案している。
【化４】
2004514716.tif 000003
【０００６】
（１）に対するリポ酸の収率は６５％であるが、ＫＳＡｃを用いて硫黄を導入したとき、得られる物質は、ヒトに適用するには問題があると思われる９８％のＧＣ純度を有するにすぎない。
【０００７】
他の選択肢として、Ｂｒｉｎｇｍａｎｎらによれば、ＤＭＦ中のＮａＳ＋Ｓを用いて硫黄の導入を行うことができ、その後、リパーゼまたは炭酸カリウムを用いて加水分解を行うことが可能である。中間体として形成されるリポ酸メチルは、非常に重合しやすい。
【０００８】
Ｒａｏ， １９８７ａおよび１９８７ｂには、ＤＭＦ中のＮａＳ＋Ｓを用いて、７０％の収率で６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステル（１）のメシレートに硫黄を導入することが記載されている。
【０００９】
発表された合成法は、多くのステップを介する処理および／または高価な出発物質もしくは反応条件の使用を伴う。収率、環境要件、および／またはコスト要件の点で、既知の方法には改良の余地がある。リポ酸およびジヒドロリポ酸はヒトにも利用されるので、できるだけ純粋でありかつ簡単に高収率で調製できる生成物が望ましい。
【００１０】
したがって、本発明の根底にある技術的問題は、経済的にも環境学的にも有利な方法によりできるかぎり高い収率でかつ高い純度でリポ酸およびジヒドロリポ酸が得られる方法を可能にすることである。
【００１１】
上記技術的問題の解決は、特許請求の範囲に記載の実施形態を利用することにより可能となる。
【００１２】
すなわち、本発明は、
（ａ）
【化５】
2004514716.tif 000004
〔式中、ＭＳは、ＳＯ２−Ｒ’であり、ＲおよびＲ’は、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルである。〕
とメタノール中の硫化ナトリウムおよび硫黄との反応、
を含む、ジヒドロリポ酸の調製方法に関する。
【００１３】
化合物（２）は、たとえば、対応する６，８−ジヒドロキシオクタン酸アルキル（１）とトリエチルアミンおよび塩化メシルとの反応により調製される。好ましいアルキルエステルは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル体であり、メチル体は特に好ましい。
【００１４】
アラルキル中のアリールすなわちＡｒは、好ましくはフェニルまたはナフチルであり、いずれの場合にも１個、２個、または３個のＣ１〜Ｃ４−アルキル基で置換することができ； アラルキルまたはシクロアルキルアルキル中の「アルキル」は、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、特に好ましくは−ＣＨ２−である。Ｍｓの好ましい意味は、メシレートまたはトシレートである。
【００１５】
驚くべきことに、（２）に硫黄を導入するためにメタノール中の硫化ナトリウムおよび硫黄を用いると、ＤＭＦのときと比較して、収率および純度が本質的に高くなる。たとえば、先行技術（Ｒａｏ、１９８７ａ； 実施例）に記載されているように、（２）に硫黄を導入するためにＤＭＦ中の硫化ナトリウムを用いた場合、７０％〜７５％の収率が達成されるにすぎない。本発明の方法を利用すれば、高い化学純度のＲ−またはＳ−ジヒドロリポ酸が得られる。しかしながら、有利には、硫黄を導入する際に溶媒としてメタノールを用いることにより、生成物の収率および純度を改良することができるだけでなく、さらに、本発明の方法によりジヒドロリポ酸の調製を単純化することができ、しかもメタノールはＤＭＦよりも低価格の溶媒であるので生産コストの削減を図ることができる。
【００１６】
驚くべきことに、本発明の方法は、他の化合物に硫黄を導入するためにも好適である。
【００１７】
すなわち、本発明はまた、構造要素（３）
【化６】
2004514716.tif 000005
を含有する化合物の調製方法であって、
（ａ） （４）
【化７】
2004514716.tif 000006
とメタノール中の硫化ナトリウム三水和物および硫黄との反応、
を含む、上記方法に関する。
【００１８】
一実施形態では、構造要素（３）は、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４を含有する（化合物（３ａ））。
【化８】
2004514716.tif 000007
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および／またはＲ４は、互いに独立して、
Ｈ、
０〜３個の炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＺ、および／または−Ｘ１−（Ｃ＝Ｘ２）−（ここで、Ｘ１は、結合、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＺであり、および／またはＸ２は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＺである）で置換されていてもよい非分枝状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル、
および／または
３〜１７個の炭素原子を有する単環式、二環式、もしくは三環式かつ芳香族の、飽和もしくは部分不飽和のＣ０〜Ｃ６−アルキル炭素環または複素環（ここで、０〜３個のヘテロ原子は、Ｓ、Ｎ、および／またはＯから選択することが可能である）、であってよく、
アルキル鎖中または環中のそれぞれの炭素原子は、次の置換基ＯＺ、ＳＺ、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＺ、ＮＺＺ１、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを３個まで有することができ、
ここで、Ｚおよび／またはＺ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであってよく、
ｎ＋ｍは、好ましくは、１または２である。〕
【００１９】
本発明の方法はまた、リポ酸、ジヒドロリポ酸、および／または（３）の誘導体、たとえば、ＤＥ ４１ ３７ ７７３、ＤＥ ４３ ４３ ５９２、ＤＥ ４３ ４３ ５９３、ＥＰ ８１２ ５９０、ＷＯ ００／２４７３４、ＷＯ ００／５９８９９、およびＷＯ ００／５３６０１に記載されているような誘導体の調製にも好適であり、これらは本発明に包含される。特に、本明細書に記載の化合物、好ましくはジヒドロリポ酸、リポ酸、もしくは化合物（３）、または記載の参考文献に列挙されている化合物の塩、エステル、またはアミドもまた包含される。リポ酸またはジヒドロリポ酸の代謝産物、たとえば、ビスノルリポ酸またはテトラリポ酸の調製方法も、同様に包含される。
【００２０】
スルホン酸誘導体（２）、たとえばメシレートの本発明に係る反応は、好ましくは、メタノール中のＮａ２Ｓ／Ｓ混合物中で行う。「メタノール」という用語は、硫化ナトリウム、好ましくはその三水和物、および硫黄が良好に溶解する本発明に係るメタノール性溶液を意味するものと理解される。当業者であれば、メタノール性溶液中の１種以上の他の溶媒の割合がどれくらいであるかおよびそれがどれくらい「他の溶媒」に依存するかはわかるであろう。他の溶媒とは、たとえば、水、ＤＭＦ、または他のアルコール（たとえば、エタノール、イソプロパノールなど）を意味するものと理解される。メタノール性溶液が本発明の方法に適しているか、特に、硫化ナトリウム、好ましくは硫化ナトリウム三水和物、および硫黄がそれに良好に溶解するかは、当業者であれば先行技術に対応する一連の試験を利用して容易に試験することができる。結果的には、メタノール性溶液は、少なくとも８０重量％の含有率のメタノールからなり、９０重量％の含有率がより好ましく、特に好ましくは９５％重量の含有率のメタノールであり、９５％超のメタノールが最も好ましい。好ましい添加剤は、水および／またはエタノールである。メタノール性混合物は、少なくとも等モル量のＮａ２Ｓ、Ｓ、およびメシレートを含有し、好ましくは、メシレートに対して１００モル％過剰であるＮａ２ＳおよびＳを含有する。メシレートに対して２５〜３５モル％過剰のＮａ２Ｓおよび４５〜５５モル％過剰の硫黄がより好ましい。メタノール性Ｎａ２Ｓ／Ｓ混合物は、好ましくはあらかじめ煮沸する。
【００２１】
好ましい実施形態では、本発明の方法は、硫化ナトリウム三水和物を用いる反応により行われる。驚くべきことに、低含有率の結晶水を有する硫化ナトリウムを用いることが特に有利であり、それにより本発明の方法で非常に高い収率が得られる。文献でこれまで利用されてきた九水和物と比較して、あるいは無水硫化ナトリウムと比較して、三水和物の使用は特に有利である。硫化ナトリウム三水和物を用いるとジヒドロリポ酸の収率が最大になることがわかる。
【００２２】
さらなる実施形態では、硫黄は、本発明に係るプロセス時、硫化ナトリウム、特に硫化ナトリウム三水和物に対してモル過剰で存在する。好ましい実施形態では、硫化ナトリウムに対して５〜３０モル％過剰の硫黄が使用される。好ましくは、メシレートに対して過剰の硫化ナトリウムおよび硫黄が存在する。従って、特に好ましい実施形態では、メタノール中の、１．０当量のメシレートに対して１．３当量の硫化ナトリウムおよび１．５当量の元素硫黄を使用することができる。
【００２３】
さらなる実施形態では、本発明の方法には、
（ｂ） 錯体水素化物との反応、
（ｃ） ９〜１０のｐＨにおける有機溶媒によるＲ−ジヒドロリポ酸またはＳ−ジヒドロリポ酸のプロトン性溶液の抽出、
（ｄ） ４〜５のｐＨにおけるプロトン性溶液からの有機溶媒によるＲ−ジヒドロリポ酸またはＳ−ジヒドロリポ酸の抽出、および
（ｅ） ジヒドロリポ酸の蒸留、
からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる後続プロセスステップが含まれる。
【００２４】
「錯体水素化物」とは、好ましくはボロヒドリド、特にＮａＢＨ４のようなアルカリ金属ボロヒドリドを意味するものと理解される。錯体水素化物との反応は、好ましくはアルカリ性溶液中、特に濃アルカリ金属水酸化物溶液中で行われる。ボロール溶液（たとえば、１４Ｍ ＮａＯＨ中の濃度１２％のＮａＢＨ４； ボロール溶液のそれぞれの組成は製造業者およびバッチに依存して変化させることができる）は、特に好ましい。
【００２５】
錯体水素化物と反応させた後、９〜１０、好ましくは約９．５のｐＨで有機溶媒によりジヒドロリポ酸のプロトン性溶液を抽出すれば、リポ酸を生成させるための仕上げ処理後、より高い収率で結晶化物が得られる。
【００２６】
プロトン性溶液とは、少なくとも３０％の水、好ましくは５０％超の水、特に好ましくは７５％超の水を含有する溶媒混合物を意味するものと理解される。他の成分は、ＤＭＦまたはアルコール、特にメタノールのような極性溶媒である。抽出用の有機溶媒は、好ましくは、無極性溶媒、たとえば、塩化メチレンもしくはクロロホルムのようなハロゲン化溶媒、グリコールエーテル類、ジエチルエーテルもしくはメチルｔ−ブチルエーテルのようなエーテル類、酢酸エチルのようなエステル類、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、トルエンのような脂肪族もしくは芳香族炭化水素、またはそれらの混合物であり、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、および酢酸エチルが溶媒として好ましい。
【００２７】
４〜５、好ましくは約４．５のｐＨで有機溶媒中にジヒドロリポ酸のプロトン性溶液を抽出すれば、リポ酸を生成させるための仕上げ処理後、結晶化物がより高い収率で得られる。このステップに続いてジヒドロリポ酸の蒸留を行うことができる。
【００２８】
驚くべきことに、１６０〜２２０℃、好ましくは１８０〜２１０℃、特に好ましくは２００℃±５℃の温度範囲で、かつ０．５〜５ｍｂａｒ、特に好ましくは１〜３ｍｂａｒの圧力で、顕著な分解を伴うことなくジヒドロリポ酸を蒸留することができる。蒸留は、好ましくは連続的に行う（Ｓａｍｂａｙ式、流下薄膜式、または薄層式蒸発器）。この圧力範囲は、それほど経費をかけずに工業的に実現可能である。驚くべきことに、続いて酸化および結晶化を行った後、蒸留を行わないときと比べて１０％以上多いリポ酸がジヒドロリポ酸から得られる。ジヒドロリポ酸の精製のこのさらなる最適化により、より多くのステップを導入することにはなるが、驚くべきことに、純粋なリポ酸がより高い収率で得られる。驚くべきことに、抽出ステップを逆転させた場合（最初にｐＨ４〜５で抽出し、続いてｐＨ９〜１０で精製した場合）、ジヒドロリポ酸の蒸留を行わないでもリポ酸結晶化物が高収率で得られることをさらに見いだした。この手順も、同様に、特に好ましい。
【００２９】
好ましくは、本発明の方法は、中間体を単離することなく行われる。
【００３０】
さらに好ましい実施形態では、本発明に係るプロセス時、メタノール中の硫化ナトリウム三水和物および硫黄を（２）または（４）に添加する。驚くべきことに、硫化ナトリウム三水和物および硫黄は、室温でメタノールに容易に溶解して、透明な容易に計量しうる液体をもたらす。したがって、本発明の方法は、有利には、「逆」に行うことができる。「逆」という用語は、本明細書においてメタノール中の硫化ナトリウム三水和物および硫黄からなる硫黄試薬が、好ましくは保護雰囲気下（たとえばＮ２下）でメシレート（２）または（４）に直接添加されることを意味するものと理解される。この特に好ましい方法により、ジヒドロリポ酸の汚染が低減される。「逆」手順を用いると、さらに、リポ酸調製の収率が８５％まで増加する。プロセス技術面で、逆手順にはさらに、あらかじめ調製したメシレートをもはや容器から取出す必要がないという利点をもたらす。硫黄の導入は、ワンポット反応として行うことができる。本発明の方法を実施する場合、収率および副生物の形成が添加方式に依存することは当業者には明らかである。たとえば、添加が速すぎても添加が遅すぎても、副生物の生成は増大する可能性がある。当業者であれば、使用する反応温度、体積、好ましい生成物特性、または混合方式によって、それぞれの添加速度および添加方式を調整することがわかる。
【００３１】
好ましい実施形態では、本発明の方法に用いられる反応温度は、室温と還流点との間である。反応温度は、３５℃と４５℃との間が特に好ましい。最も好ましいのは、４０℃の反応温度である。特定の反応条件下で反応温度を４０℃にすると最大の収率が得られることを見いだした。たとえば、低すぎる温度では、完全な反応を行うことができない。当業者であれば、それぞれのプロセス条件に対して反応温度を調節することがわかる。
【００３２】
特に好ましい実施形態では、本発明の方法は、Ｒ−またはＳ−ジヒドロリポ酸の酸化を含むＲ−リポ酸またはＳ−リポ酸の調製に関する。ジヒドロリポ酸を調製した後、バッチを酸性化して（たとえば、ｐＨ＜２にして）、有機溶媒（好ましくは、酢酸エチルまたはトルエン）で抽出すれば、ジヒドロリポ酸が高収率で得られる。このようにして得られたジヒドロリポ酸をリポ酸に酸化させて結晶化させると、非常に純粋なリポ酸が、高収率（ＧＣ＞９９．５％、ｅｅ ＨＰＬＣ（ＣＳＰ）＞９９％（検出限界））で得られる。酸化は、たとえばＦｅＣｌ３／空気を用いて行い、結晶化は、好ましくはヘプタン／トルエン中で行うことができる（ＷＯ ００／０８０１２）。
【００３３】
ジヒドロリポ酸を精製するための以上に記載のプロセスステップを個別にかつ組み合わせて用いると、結晶化したリポ酸がより高い収率で得られる。個々のステップを組み合わせることが好ましく、上述のプロセスステップすべてを、特に実施例に記載の順序で、行うことがきわめて好ましい。
【００３４】
また、本発明の方法には、化学的に純粋なＲ−ジヒドロリポ酸またはＳ−ジヒドロリポ酸の調製が包含される。好ましくは、化学的に純粋なジヒドロリポ酸の調製も包含される。化学的に純粋なリポ酸または純粋なジヒドロリポ酸とは、化学的に、特にエナンチオマー的に純粋なリポ酸またはジヒドロリポ酸を意味するものと理解される。化学的に純粋なＲ−ジヒドロリポ酸またはＳ−ジヒドロリポ酸およびＲ−リポ酸またはＳ−リポ酸とは、好ましくはエナンチオマー純度（好ましくは、ＥＰ ６９４ ５４２に記載されている方法に従ってＨＰＬＣ、ＣＳＰにより決定したｅｅ値）が７０％、好ましくは８０％、特に好ましくは９０％、なかでも特に好ましくは９５％、さらにより好ましくは９７％または９８％、最も好ましくは９９％以上（すなわち、検出限界に位置する）である物質を意味するものと理解される。Ｒ−またはＳ−ジヒドロリポ酸の化学純度（ＧＣまたはＨＰＬＣ）に関して、８０％よりも大きいかまたはそれに等しい、特に好ましくは９０％よりも大きいかまたはそれに等しい、なかでも特に好ましくは９５％または９７％よりも大きいかまたはそれに等しい純度を有する物質が、特に望ましい。Ｒ−またはＳ−リポ酸の化学純度に関して、好ましくは９９％超、特に好ましくは９９．５％超、なかでも特に好ましくは９９．９％超の純度を有する物質が、望ましい。これは、使用する方法の検出限界に対応する。
【００３５】
本発明の方法には、Ｒ−リポ酸またはＳ−リポ酸を薬理学的に許容される塩または誘導体に変換するさらなる処理も包含される。さらに、本発明は、Ｒ−リポ酸またはＳ−リポ酸を本発明の方法により、リポ酸のエステルまたはアミドのような薬理学的に許容される誘導体に変換するさらなる処理に関する。このほか、本発明はまた、本発明に従って調製されたＲ−またはＳ−リポ酸をアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩のような薬理学的に許容される塩に変換するさらなる処理に関する。本発明の方法は、同様に、ビスノルリポ酸またはテトラノルリポ酸のような代謝産物およびそれらの塩、エステル、またはアミドの調製に関する。反応および他の誘導体については、ＤＥ ４３ ４３ ５９２、４３ ４３ ５９３、ＥＰ ８１２ ５９０、ＷＯ ００／２４７３４、ＷＯ ００／５９８９９、ＷＯ ００／５３６０１などの文献に開示されている。
【００３６】
本発明はまた、本発明に係るプロセスステップのうちの１つと、
（ｇ） 薬理学的または皮膚科学的に許容される形のＲ−ジヒドロリポ酸、Ｓ−ジヒドロリポ酸、Ｒ−リポ酸、またはＳ−リポ酸の配合、
とを含む、化粧品、医薬品または薬剤の製造方法に関する。
【００３７】
リポ酸およびジヒドロリポ酸は、食料品分野で栄養補助食品として利用することもできる。また、ジヒドロリポ酸および／またはリポ酸の、化粧品における使用、医薬品または薬剤としての使用も可能である。Ｒ−リポ酸はインスリンに対する感受性を増大させるので、抗糖尿病剤として、さらにまた糖尿病による長期にわたる損傷の防止および軽減のために使用できることが知られている。さらに、インスリン抵抗性癌および聴力障害におけるグルコース代謝障害（たとえば、ＣＮＳ）を治療するために、リポ酸もしくはジヒドロリポ酸または誘導体を利用することもできる。
【００３８】
このほか、本発明は、硫化ナトリウム三水和物と硫黄とを含有し、硫黄がモル過剰で存在するメタノール溶液に関する。「メタノール」という用語は、本発明によれば、先に定義したようにメタノール性溶液を意味するものと理解される。メタノール性の混合物は、好ましくは、少なくとも等モル量のＮａ２ＳおよびＳを含有する。Ｎａ２Ｓ・３Ｈ２Ｏおよび元素硫黄を室温でメタノールに溶解させることにより調製することのできる本発明に係る溶液には、先行技術と比較して、試薬が透明な容易に計量しうる溶液であるという顕著な利点がある。このため、「逆手順」が可能になり、初めて、硫黄試薬をメシレート（２）または（４）に添加できるようになった。これによりオリゴマー形成を低減させることができる。この溶液を使用することにより、たとえば４０℃の低温（以前は６５℃以上）で硫黄の導入を行うこともできる。本発明に係る溶液を使用すれば、あらかじめ調製したメシレートを容器中に保持することができるので、プロセス技術面における単純化がもたらされる。本発明に係る溶液のおかげて、硫黄の導入を「ワンポット反応」として行うことができる。
【００３９】
特に好ましい実施形態では、本発明に係る溶液中の硫黄のモル過剰率は、硫化ナトリウム三水和物に対して５〜３０％である。好ましい実施形態では、本発明に係る溶液は、反応混合物中のメシレート、硫化ナトリウム、および硫黄の比が先に述べたような値になるように利用される。
【００４０】
さらなる実施形態では、本発明はまた、本発明に係る溶液を含有するキットに関する。溶液は、１つ以上の容器に充填することができる。本発明に係る溶液の構成成分、特に、二硫化ナトリウムは、好ましくはその三水和物、硫黄、およびメタノールまたはメタノール性溶液は、別々にまたはキットの１つの容器にまとめて充填することができる。キットは、本発明の方法を実施するために利用することができ、それを実施するための説明書を備えることができる。
【００４１】
この説明の本文中には種々の文献が引用されている。文献（製造業者の指示書および説明書を含む）はいずれも、参照および記載により本明細書に組み入れられるものとする。しかしながら、このことは、記載の文献のそのそれぞれが実際に本発明の先行技術であることを意味するものではない。
【００４２】
以下の実施例により本発明について具体的に説明するが、これらになんら限定されるものではない。
【００４３】
実施例
実施例１： ６，８−ビスメタンスルホニルオキシオクタノエートの合成
【化９】
2004514716.tif 000008
９８ｇ（０．５０モル）の６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチルを室温で２リットル高級鋼容器中の１５００ｍｌのトルエンに導入した。バッチを０℃まで冷却し、１７３ｍｌ（１．２５モル）のトリエチルアミンで処理した。１４３．２ｇ（１．２５モル）の塩化メタンスルホニルを０〜５℃の内部温度で２時間かけて滴下した。次に、バッチを２５℃まで加温し、２時間攪拌した。
【００４４】
トリエチルアミン塩酸塩を分離するために、３００ｇの氷水を反応混合物に添加し、それを激しく５分間攪拌した。水相を分離し、トルエンで１回抽出した。
【００４５】
合わせたトルエン相を完全脱イオン水で１回洗浄し、蒸発させた（圧力： ６０〜３０ ｍｂａｒ、ジャケット温度： ５０℃、内部温度： ＜４５℃）。粗製溶液を次の段階で直接利用する。
収量： 粗製溶液２６８．３ｇ（転化率： 定量的）
【００４６】
実施例２： 硫黄の導入
【化１０】
2004514716.tif 000009
０．５モルのビスメシレート溶液をメタノールで希釈し、４０℃まで加温した。２５０ｍｌのメタノールと、８１．８ｇ（０．６５モル）のＮａ２Ｓ・３Ｈ２Ｏと、２４．０ｇ（０．７５モル）の硫黄とからなる溶液をＮ２雰囲気下、４０℃で４時間かけて滴下し、混合物をさらに３時間攪拌した。
【００４７】
１０００ｍｌの完全脱イオン水を添加し、次いで０．６５モルのボロール溶液を添加し、揮発性物質を留去し、そしてこの温度で混合物をさらに２時間攪拌する。
【００４８】
バッチを１００ｍｌのトルエンで処理し、Ｈ２ＳＯ４を用いてｐＨ９に調節する。トルエン相を分離し廃棄する。
【００４９】
水相をトルエンで処理し、Ｈ２ＳＯ４を用いてｐＨ４．５に調節する。相分離後、水相をトルエンで１回再抽出する。合わせたトルエン相を完全脱イオン水で洗浄し、次に、真空中で蒸発させる。
収量： １２５．７ｇ（ジオール１に対して９６．６％）。
含有率（ＧＣ ｉｎ ｓｔａｇｅ）： ７８％ Ｒ−ジヒドロリポ酸、１．８％ Ｒ−リポ酸
【００５０】
実施例３： リポ酸への酸化
【化１１】
2004514716.tif 000010
１２５．５ｇのジヒドロリポ酸溶液を１０リットル丸底フラスコ中の５リットルの完全脱イオン水に攪拌しながら添加し、希釈水酸化ナトリウム溶液を用いて溶液をｐＨ８．５に調節し、そして触媒量のＦｅ（ＩＩＩ）硫酸塩溶液で処理する。色が薄くなるまで、空気を導入する。６００ｍｌのトルエンを添加した後、Ｈ２ＳＯ４を用いて混合物をｐＨ２に調節する。相を分離させ、水相をトルエンで１回抽出する。合わせたトルエン相を体積の約２５％まで濃縮する。残渣を６００ｍｌのヘプタンで処理し、窒素下で攪拌し、次に、シリカゲルの充填されたフィルターに通す。フィルターをトルエン／ヘプタン混合液で洗浄する。
【００５１】
合わせた濾液を室温で２リットル高級鋼容器に導入する。バッチを冷却し、次に、−１０℃で攪拌する。黄色の結晶を濾別し、ヘプタンで洗浄し、恒量になるまで乾燥させる。
収率： ジオール１に対して８５．６％
含有率（ＧＣ ｉｎ ｓｔａｇｅ）： ９９．９５％
ｅｅ値： ＞９９％、Ｓ−エナンチオマーを検出することができなかった。
【００５２】
このほか、母液中に８．２％のＲ−リポ酸を検出することが可能であった。
【００５３】
実施例４
（ａ）（１→２）： １７０ｍｌ（１．２５モル）のトリエチルアミンと、９８ｇ（０．５モル）の（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチル１を含む溶液とを、１リットルのトルエンに導入する。混合物を冷却し、１４３ｇ（１．２５モル）の塩化メシルを添加する。トリエチルアンモニウム塩酸塩を除去した後、溶液を濃縮する。変換は定量的である。
【００５４】
（ｂ）（２→３）： １５１ｇ（０．６３モル）の硫化ナトリウムおよび２４ｇの硫黄粉末をメタノール中で煮沸する。反応混合物を０．５モルのメシレートで処理する。それを完全脱イオン水で希釈する。１４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（ボロール溶液）中の１２％ ＮａＢＨ４溶液１７４ｇ（０．５５モル）と反応させた後、溶媒を留去する。バッチをｐＨ１に調節してトルエンで抽出する。
収量： １０５．１ｇ（９０％、ジオール１に対して９１％）。
【００５５】
（ｃ）（３→４）： １０５．１ｇのジヒドロリポ酸を１０リットル丸底フラスコ中の５リットルの完全脱イオン水に攪拌しながら添加し、溶液をｐＨ８．５に調節し、そして触媒量のＦｅ（ＩＩＩ）塩化物で処理する。変換が終了するまで空気を導入する。溶液をｐＨ２に調節してトルエンで抽出する。相を分離させ、有機相を濃縮する。残渣を工業等級ヘプタンで処理し、５ｇのシリカゲルの充填されたフィルターに通す。
Ｒ−リポ酸は冷却に伴って結晶化する。これを窒素流で乾燥させる。
収量は６５．９ｇ（ジオール１に対する理論量の６４％）である。
ＧＣ含有率： ＞９９．９％
ｅｅ含有率： ＞９９％
【００５６】
実施例５： 蒸留の導入
（ａ）（１→２）： １７０ｍｌ（１．２５モル）のトリエチルアミンと、９８ｇ（０．５モル）の（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチル１を含む溶液とを、１リットルのトルエンに導入する。混合物を冷却し、１４３ｇ（１．２５モル）の塩化メシルを添加する。トリエチルアンモニウム塩酸塩を除去した後、溶液を濃縮する。変換は定量的である。
【００５７】
（ｂ）（２→３）： １５１ｇ（０．６３モル）の硫化ナトリウムおよび２４ｇの硫黄粉末をメタノール中で煮沸する。反応混合物を０．５モルのメシレートで処理する。それを完全脱イオン水で希釈し、１７４ｇ（０．５５モル）のボロール溶液を添加し、そして溶媒を留去する。バッチをｐＨ１に調節してトルエンで抽出する。有機相から溶媒を除去する。流下薄膜式蒸発器（１〜３ｍｂａｒ、２００℃）を用いて残渣油を蒸留する。
収量： ９５．３ｇ（９６％、ジオール１に対して８８％）。
【００５８】
（ｃ）（３→４）： ９５．３ｇの蒸留ジヒドロリポ酸を１０リットル丸底フラスコ中の５リットルの完全脱イオン水に攪拌しながら添加し、溶液をｐＨ８．５に調節し、そして触媒量のＦｅ（ＩＩＩ）塩化物で処理する。変換が終了するまで空気を導入する。溶液をｐＨ２に調節してトルエンで抽出する。相を分離させ、有機相を濃縮する。残渣を工業等級ヘプタンで処理し、５ｇのシリカゲルの充填されたフィルターに通す。
Ｒ−リポ酸は冷却に伴って結晶化する。これを窒素流で乾燥させる。
収量は７４．２ｇ（ジオール１に対する理論量の７２％）である。
ＧＣ含有率： ＞９９．９％
ｅｅ含有率： ＞９９％
【００５９】
実施例６： 抽出（ｐＨ９）および蒸留
（ａ）（１→２）： １７０ｍｌ（１．２５モル）のトリエチルアミンと、９８ｇ（０．５モル）の（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチル１を含む溶液とを、１リットルのトルエンに導入する。混合物を冷却し、１４３ｇ（１．２５モル）の塩化メシルを添加する。トリエチルアンモニウム塩酸塩を除去した後、溶液を濃縮する。変換は定量的である。
【００６０】
（ｂ）（２→３）： １５１ｇ（０．６３モル）の硫化ナトリウムおよび２４ｇの硫黄粉末をメタノール中で煮沸する。反応混合物を０．５モルのメシレートで処理する。それを完全脱イオン水で希釈し、１７４ｇ（０．５５モル）のボロール溶液を添加する。硫酸を用いてバッチをｐＨ９に調節してトルエンで抽出する。トルエン相を廃棄する。次に、バッチをｐＨ１に調節してトルエンで抽出する。有機相から溶媒を除去する。流下薄膜式蒸発器（１〜３ｍｂａｒ、２００℃）を用いて残渣油を蒸留する。
収量： ９１．１ｇ（９５％、ジオール１に対して８５％）。
【００６１】
（ｃ）（３→４）： ９１．１ｇの蒸留ジヒドロリポ酸を１０リットル丸底フラスコ中の５リットルの完全脱イオン水に攪拌しながら添加し、溶液をｐＨ８．５に調節し、そして触媒量のＦｅ（ＩＩＩ）塩化物で処理する。変換が終了するまで空気を導入する。溶液をｐＨ２に調節してトルエンで抽出する。相を分離させ、有機相を濃縮する。残渣を工業等級ヘプタンで処理し、５ｇのシリカゲルの充填されたフィルターに通す。Ｒ−リポ酸は冷却に伴って結晶化する。これを窒素流で乾燥させる。
収量は７６．２ｇ（ジオール１に対する理論量の７４％）である。
ＧＣ含有率： ＞９９．９％
ｅｅ含有率： ＞９９％
【００６２】
実施例７： 抽出（ｐＨ９、ｐＨ４）および蒸留
（ａ）（１→２）： １７０ｍｌ（１．２５モル）のトリエチルアミンと、９８ｇ（０．５モル）の（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチル１を含む溶液とを、１リットルのトルエンに導入する。混合物を冷却し、１４３ｇ（１．２５モル）の塩化メシルを添加する。トリエチルアンモニウム塩酸塩を除去した後、溶液を濃縮する。変換は定量的である。
【００６３】
（ｂ）（２→３）： １５１ｇ（０．６３モル）の硫化ナトリウムおよび２４ｇの硫黄粉末をメタノール中で煮沸する。反応混合物を０．５モルのメシレートで処理する。それを完全脱イオン水で希釈し、１７４ｇ（０．５５モル）のボロール溶液を添加する。硫酸を用いてバッチをｐＨ９に調節してトルエンで抽出する。トルエン相を廃棄する。次に、バッチをｐＨ４に調節してトルエンで抽出する。有機相から溶媒を除去する。流下薄膜式蒸発器（１〜３ｍｂａｒ、２００℃）を用いて残渣油を蒸留する。
収量： ９５．２ｇ（９７％、ジオール１に対して８８％）。
【００６４】
（ｃ）（３→４）： ９５．２ｇの蒸留ジヒドロリポ酸を１０リットル丸底フラスコ中の５リットルの完全脱イオン水に攪拌しながら添加し、溶液をｐＨ８．５に調節し、そして触媒量のＦｅ（ＩＩＩ）塩化物で処理する。変換が終了するまで空気を導入する。溶液をｐＨ２に調節してトルエンで抽出する。相を分離させ、有機相を濃縮する。残渣を工業等級ヘプタンで処理し、５ｇのシリカゲルの充填されたフィルターに通す。
Ｒ−リポ酸は冷却に伴って結晶化する。これを窒素流で乾燥させる。
収量は７７．２ｇ（ジオール１に対する理論量の７５％）である。
ＧＣ含有率： ＞９９．９％
ｅｅ含有率： ＞９９％
【００６５】
実施例８： 抽出（ｐＨ４、ｐＨ９）
（ａ）（１→２）： １７０ｍｌ（１．２５モル）のトリエチルアミンと、９８ｇ（９７％、０．５モル）の（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸メチル１を含む溶液とを、１リットルのトルエンに導入する。混合物を冷却し、１４３ｇ（１．２５モル）の塩化メシルを添加する。トリエチルアンモニウム塩酸塩を除去した後、溶液を濃縮する。変換は定量的である。
【００６６】
（ｂ）（２→３）： １５１ｇ（０．６３モル）の硫化ナトリウムおよび２４ｇの硫黄粉末をメタノール中で煮沸する。反応混合物を０．５モルのメシレートで処理する。それを完全脱イオン水で希釈し、１７４ｇ（０．５５モル）のボロール溶液を添加する。硫酸を用いてバッチをｐＨ４に調節してトルエンで抽出する。水相を廃棄する。次に、バッチをｐＨ９に調節してトルエンで抽出する。有機相を廃棄する。
【００６７】
（ｃ）（３→４）： 得られた水溶液を攪拌しながら完全脱イオン水で５リットルにし、触媒量のＦｅ（ＩＩＩ）塩化物で処理する。変換が終了するまで空気を導入する。溶液をｐＨ２に調節してトルエンで抽出する。相を分離させ、有機相を濃縮する。残渣を工業等級ヘプタンで処理し、５ｇのシリカゲルの充填されたフィルターに通す。
Ｒ−リポ酸は冷却に伴って結晶化する。これを窒素流で乾燥させる。
収量は、ジオール１に対する理論量の７３％である。
ＧＣ含有率： ＞９９．９％
ｅｅ含有率： ＞９９％
【００６８】
実施例９： 硫黄の導入
実施例１〜８に記載した方法に従って、構造要素（３）を含有する化合物のメシレートに硫黄を導入することもできる。
【００６９】
次の表は、４員、５員、または６員の環を合成すべく本発明の方法により種々のジオールに良好な収率でジスルフィドを導入できることを示している。メシル化および硫黄の導入において、２，４−ペンタンジオールを用いた場合にも、同様に良好な変換が行われた。
【００７０】
【表１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
2004514716.tif 000039
2004514716.tif 000040
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