(57)【要約】本発明は、尿意切迫増加、排尿頻度増加及び（又は）尿失禁、特に切迫尿失禁、過活動膀胱またはストレス性尿失禁の治療用経皮システムの形の薬理学的組成物の製造にブプレノルフィンを使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
尿意切迫の増加、排尿頻度の増加及び（又は）尿失禁、特に切迫尿失禁、過活性膀胱またはストレス性誘導尿失禁の治療用経皮デリバリーシステムの形での薬理学的組成物の製造にブプレノルフィンを使用する方法であって、好ましければ、そのラセミ体、その立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で、または都合のよい比率で、その立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態で、酸または塩基の形態で、またはその塩、特に薬理学的に許容可能な塩の形態で、またはその溶媒和物、特にハイドレートの形態での使用であり、前記経皮デリバリーシステムは、少なくとも５日間、患者皮膚と接触させたまま維持させるという条件で、約３μｇ／時間〜約８６μｇ／時間の平均相対放出速度を維持しながら、そして、投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、ブプレノルフィンの本質的な第一オーダー血漿濃度増加、および約０．３μｇ／時間〜約９μｇ／時間の平均相対放出速度を提供する、および投与間隔開始約７２時間後より少なくとも５日投与間隔の最後まで、ブプレノルフィンの本質的にゼロオーダー血漿濃度変動を提供し、以下の平均血漿濃度、
投与間隔開始約６時間後の時点で、約０．３〜約１１３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１２時間後の時点で、約３〜約２９６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約２４時間後の時点で、約７〜約６４４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約３６時間後の時点で、約１３〜約７５３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約４８時間後の時点で、約１６〜約９８４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約６０時間後の時点で、約２０〜約９８４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約７２時間後の時点で、約２１〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
少なくとも次の４８時間にわたり、約１９〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、が達成される、ブプレノルフィンの使用。
【請求項２】
さらに、平均血漿濃度が、以下のように、
投与間隔開始約９６時間後の時点で、約２３〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１２０時間後の時点で、約２３〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１４４時間後の時点で、約２２〜約９７０ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１６８時間後の時点で、約１９〜約８４１ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
維持される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
７２時間の時点でのブプレノルフィンの血漿レベルが、次の４８時間にわたり、３０％以上減少しない、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
１２０時間の時点でのブプレノルフィンの血漿レベルが、次の４８時間にわたり、３０％以上減少しない、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
尿意切迫の増加、排尿頻度の増加および尿失禁の少なくとも一方、特に切迫尿失禁、過活性膀胱またはストレス性誘導尿失禁の治療のための、経皮デリバリーシステムの形態での薬理学的組成物の製造のための、ブプレノルフィンの使用であって、好ましければ、そのラセミ体、その立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で、または都合のよい比率で、その立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態で、酸または塩基の形態で、またはその塩、特に薬理学的に許容可能な塩の形態で、またはその溶媒和物、特にハイドレートの形態での使用であり、前記経皮デリバリーシステムは、少なくとも５日間、患者皮膚と接触させたまま維持させるという条件で、投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、、約１３μｇ／時間〜約２１μｇ／時間の平均相対放出速度を維持し、投与間隔開始約７２時間後より少なくとも５日投与間隔の最後まで、約１μｇ／時間〜約２μｇ／時間の平均相対放出速度を維持し、以下の平均血漿濃度、
投与間隔開始約６時間後の時点で、約１〜約２８ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１２時間後の時点で、約１４〜約７４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約２４時間後の時点で、約３０〜約１６１ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約３６時間後の時点で、約５１〜約１８８ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約４８時間後の時点で、約６２〜約２４６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約６０時間後の時点で、約７９〜約２４６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約７２時間後の時点で、約８５〜約２６３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
少なくとも次の４８時間にわたり、約７７〜約２６３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、が達成される、ブプレノルフィンの使用。
【請求項６】
さらに、平均血漿濃度が、以下のように、
投与間隔開始約９６時間後の時点で、約９２〜約２６３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１２０時間後の時点で、約９４〜約２６３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１４４時間後の時点で、約８６〜約２４３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１６８時間後の時点で、約７７〜約２１０ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
維持される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
尿意切迫の増加、排尿頻度の増加および尿失禁の少なくとも一方、特に切迫尿失禁、過活性膀胱またはストレス性誘導尿失禁の治療のための、経皮デリバリーシステムの形態での薬理学的組成物の製造のための、ブプレノルフィンの使用であって、好ましければ、そのラセミ体、その立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で、または都合のよい比率で、その立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態で、酸または塩基の形態で、またはその塩、特に薬理学的に許容可能な塩の形態で、またはその溶媒和物、特にハイドレートの形態での使用であり、前記経皮デリバリーシステムは、少なくとも５日間、患者皮膚と接触させたまま維持させるという条件で、投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、、約３μｇ／時間〜約５μｇ／時間の平均相対放出速度を維持し、投与間隔開始約７２時間後より少なくとも５日投与間隔の最後まで、約０．３μｇ／時間〜約０．６μｇ／時間の平均相対放出速度を維持し、以下の平均血漿濃度、
投与間隔開始約６時間後の時点で、約０．３〜約７ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１２時間後の時点で、約４〜約１９ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約２４時間後の時点で、約７〜約４０ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約３６時間後の時点で、約１３〜約４７ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約４８時間後の時点で、約１６〜約６２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約６０時間後の時点で、約２０〜約６２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約７２時間後の時点で、約２１〜約６６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
少なくとも次の４８時間にわたり、約１９〜約６６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、が達成される、ブプレノルフィンの使用。
【請求項８】
さらに、平均血漿濃度が、以下のように、
投与間隔開始約９６時間後の時点で、約２３〜約６６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１２０時間後の時点で、約２３〜約６６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１４４時間後の時点で、約２２〜約６１ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１６８時間後の時点で、約１９〜約５３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
維持される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
尿意切迫の増加、排尿頻度の増加および尿失禁の少なくとも一方、特に切迫尿失禁、過活性膀胱またはストレス性誘導尿失禁の治療のための、経皮デリバリーシステムの形態での薬理学的組成物の製造のための、ブプレノルフィンの使用であって、好ましければ、そのラセミ体、その立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で、または都合のよい比率で、その立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態で、酸または塩基の形態で、またはその塩、特に薬理学的に許容可能な塩の形態で、またはその溶媒和物、特にハイドレートの形態での使用であり、前記経皮デリバリーシステムは、少なくとも５日間、患者皮膚と接触させたまま維持させるという条件で、投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、、約６μｇ／時間〜約１１μｇ／時間の平均相対放出速度を維持し、投与間隔開始約７２時間後より少なくとも５日投与間隔の最後まで、約０．７μｇ／時間〜約１μｇ／時間の平均相対放出速度を維持し、以下の平均血漿濃度、
投与間隔開始約６時間後の時点で、約０．７〜約１４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１２時間後の時点で、約７〜約３７ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約２４時間後の時点で、約１５〜約８０ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約３６時間後の時点で、約２５〜約９４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約４８時間後の時点で、約３１〜約１２３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約６０時間後の時点で、約４０〜約１２３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約７２時間後の時点で、約４２〜約１３２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
少なくとも次の４８時間にわたり、約３８〜約１３２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、が達成される、ブプレノルフィンの使用。
【請求項１０】
さらに、平均血漿濃度が、以下のように、
投与間隔開始約９６時間後の時点で、約４６〜約１３２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１２０時間後の時点で、約４７〜約１３２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１４４時間後の時点で、約４３〜約１２１ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１６８時間後の時点で、約３８〜約１０５ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
維持される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
尿意切迫の増加、排尿頻度の増加および尿失禁の少なくとも一方、特に切迫尿失禁、過活性膀胱またはストレス性誘導尿失禁の治療のための、経皮デリバリーシステムの形態での薬理学的組成物の製造のための、ブプレノルフィンの使用であって、好ましければ、そのラセミ体、その立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で、または都合のよい比率で、その立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態で、酸または塩基の形態で、またはその塩、特に薬理学的に許容可能な塩の形態で、またはその溶媒和物、特にハイドレートの形態での使用であり、前記経皮デリバリーシステムは、少なくとも５日間、患者皮膚と接触させたまま維持させるという条件で、投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、、約２６μｇ／時間〜約４３μｇ／時間の平均相対放出速度を維持し、投与間隔開始約７２時間後より少なくとも５日投与間隔の最後まで、約２μｇ／時間〜約４μｇ／時間の平均相対放出速度を維持し、以下の平均血漿濃度、
投与間隔開始約６時間後の時点で、約３〜約５７ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１２時間後の時点で、約２８〜約１４８ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約２４時間後の時点で、約５９〜約３２２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約３６時間後の時点で、約１０２〜約３７７ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約４８時間後の時点で、約１２４〜約４９２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約６０時間後の時点で、約１５９〜約４９２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与間隔開始約６０時間後の時点で、約１６９〜約５２６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
少なくとも次の４８時間にわたり、約１５３〜約５２６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、が達成される、ブプレノルフィンの使用。
【請求項１２】
さらに、平均血漿濃度が、以下のように、
投与間隔開始約９６時間後の時点で、約１８４〜約５２６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１２０時間後の時点で、約１８７〜約５２６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１４４時間後の時点で、約１７３〜約４８５ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１６８時間後の時点で、約１５３〜約４２０ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
維持される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
尿意切迫の増加、排尿頻度の増加および尿失禁の少なくとも一方、特に切迫尿失禁、過活性膀胱またはストレス性誘導尿失禁の治療のための、経皮デリバリーシステムの形態での薬理学的組成物の製造のための、ブプレノルフィンの使用であって、好ましければ、そのラセミ体、その立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で、または都合のよい比率で、その立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態で、酸または塩基の形態で、またはその塩、特に薬理学的に許容可能な塩の形態で、またはその溶媒和物、特にハイドレートの形態での使用であり、前記経皮デリバリーシステムは、少なくとも５日間、患者皮膚と接触させたまま維持させるという条件で、投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、、約３８μｇ／時間〜約６４μｇ／時間の平均相対放出速度を維持し、投与間隔開始約７２時間後より少なくとも５日投与間隔の最後まで、約４μｇ／時間〜約７μｇ／時間の平均相対放出速度を維持し、以下の平均血漿濃度、
投与間隔開始約６時間後の時点で、約４〜約８５ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１２時間後の時点で、約４２〜約２２２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約２４時間後の時点で、約８９〜約４８３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約３６時間後の時点で、約１５２〜約５６５ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約４８時間後の時点で、約１８６〜約７３８ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約４８時間後の時点で、約２３８〜約７３８ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約６０時間後の時点で、約２５４〜約７８９ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
少なくとも次の４８時間にわたり、約２３０〜約７８９ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、が達成される、ブプレノルフィンの使用。
【請求項１４】
さらに、平均血漿濃度が、以下のように、
投与間隔開始約９６時間後の時点で、約２７６〜約７８９ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１２０時間後の時点で、約２８１〜約７８９ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１４４時間後の時点で、約２５９〜約７２７ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１６８時間後の時点で、約２３０〜約６３０ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
維持される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
尿意切迫の増加、排尿頻度の増加および尿失禁の少なくとも一方、特に切迫尿失禁、過活性膀胱またはストレス性誘導尿失禁の治療のための、経皮デリバリーシステムの形態での薬理学的組成物の製造のための、ブプレノルフィンの使用であって、好ましければ、そのラセミ体、その立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で、または都合のよい比率で、その立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態で、酸または塩基の形態で、またはその塩、特に薬理学的に許容可能な塩の形態で、またはその溶媒和物、特にハイドレートの形態での使用であり、前記経皮デリバリーシステムは、少なくとも５日間、患者皮膚と接触させたまま維持させるという条件で、投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、、約５１μｇ／時間〜約８６μｇ／時間の平均相対放出速度を維持し、投与間隔開始約７２時間後より少なくとも５日投与間隔の最後まで、約５μｇ／時間〜約９μｇ／時間の平均相対放出速度を維持し、以下の平均血漿濃度、
投与間隔開始約６時間後の時点で、約５〜約１１３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１２時間後の時点で、約５５〜約２９６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約２４時間後の時点で、約１１８〜約６４４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約３６時間後の時点で、約２０３〜約７５３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約４８時間後の時点で、約２４７〜約９８４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約６０時間後の時点で、約３１７〜約９８４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約７２時間後の時点で、約３３９〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
少なくとも次の４８時間にわたり、約３０６〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、が達成される、ブプレノルフィンの使用。
【請求項１６】
さらに、平均血漿濃度が、以下のように、
投与間隔開始約９６時間後の時点で、約３６９〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１２０時間後の時点で、約３７４〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１４４時間後の時点で、約３４６〜約９７０ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１６８時間後の時点で、約３０６〜約８４１ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
維持される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
尿意切迫の増加、排尿頻度の増加および尿失禁の少なくとも一方、特に切迫尿失禁、過活性膀胱またはストレス性誘導尿失禁の治療のための、経皮デリバリーシステムの形態での薬理学的組成物の製造のための、ブプレノルフィンの使用であって、好ましければ、そのラセミ体、その立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で、または都合のよい比率で、その立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態で、酸または塩基の形態で、またはその塩、特に薬理学的に許容可能な塩の形態で、またはその溶媒和物、特にハイドレートの形態での使用であり、前記経皮デリバリーシステムが以下、
投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、、約３μｇ／時間〜約８６μｇ／時間の平均相対放出速度、
投与間隔開始約７２時間後より投与間隔の最後まで、約０．３μｇ／時間〜約９μｇ／時間の平均相対放出速度
を維持する、ブプレノルフィンの使用。
【請求項１８】
投与間隔にわたって達成される平均相対放出速度が、以下
投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、、約３μｇ／時間〜約５μｇ／時間の平均相対放出速度、
投与間隔開始約７２時間後より投与間隔の最後まで、約０．３μｇ／時間〜約０．６μｇ／時間の平均相対放出速度
のようである、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
投与間隔にわたって達成される平均相対放出速度が、以下
投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、、約６μｇ／時間〜約１１μｇ／時間の平均相対放出速度、
投与間隔開始約７２時間後より投与間隔の最後まで、約０．７μｇ／時間〜約１μｇ／時間の平均相対放出速度
のようである、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
投与間隔にわたって達成される平均相対放出速度が、以下
投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、、約１３μｇ／時間〜約２１μｇ／時間の平均相対放出速度、
投与間隔開始約７２時間後より投与間隔の最後まで、約１μｇ／時間〜約２μｇ／時間の平均相対放出速度
のようである、請求項１７に記載の使用。
【請求項２１】
投与間隔にわたって達成される平均相対放出速度が、以下
投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、、約２６μｇ／時間〜約４３μｇ／時間の平均相対放出速度、
投与間隔開始約７２時間後より投与間隔の最後まで、約３μｇ／時間〜約４μｇ／時間の平均相対放出速度
のようである、請求項１７に記載の使用。
【請求項２２】
投与間隔にわたって達成される平均相対放出速度が、以下
投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、、約３９μｇ／時間〜約６４μｇ／時間の平均相対放出速度、
投与間隔開始約７２時間後より投与間隔の最後まで、約４μｇ／時間〜約７μｇ／時間の平均相対放出速度
のようである、請求項１７に記載の使用。
【請求項２３】
投与間隔にわたって達成される平均相対放出速度が、以下
投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、、約５１μｇ／時間〜約８６μｇ／時間の平均相対放出速度、
投与間隔開始約７２時間後より投与間隔の最後まで、約５μｇ／時間〜約９μｇ／時間の平均相対放出速度
のようである、請求項１７に記載の使用。
【請求項２４】
尿意切迫の増加、排尿頻度の増加および尿失禁の少なくとも一方、特に切迫尿失禁、過活性膀胱またはストレス性誘導尿失禁の治療のための、経皮デリバリーシステムの形態での薬理学的組成物の製造のための、ブプレノルフィンの使用であって、好ましければ、そのラセミ体、その立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で、または都合のよい比率で、その立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態で、酸または塩基の形態で、またはその塩、特に薬理学的に許容可能な塩の形態で、またはその溶媒和物、特にハイドレートの形態での使用であり、前記経皮デリバリーシステムが、約２１から約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度が、前記経皮デリバリーシステムの適用約７２時間後に達成されるように、最初の３日間の投与間隔にわたり、ブプレノルフィンの本質的な第一オーダー血漿濃度レベル増加を維持し、また、少なくともさらなる２日間の投与間隔の間、約０．３．ｍｕ．ｇ／時間〜約９．ｍｕ．ｇ／時間の平均相対放出速度を維持する、ブプレノルフィンの使用。
【請求項２５】
約６８％〜約９５％のブプレノルフィンが、投与間隔の最後に、経皮デリバリーシステム中に含まれる、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記経皮デリバリーシステムの適用後、Ｔｍａｘが約３〜約５日間で発生する、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
前記経皮デリバリーシステムの適用約７２時間後に達成される、平均血漿濃度が、約８５〜約２６３ｐｇ／ｍｌであり、前記少なくとも２日間のさらなる投与間隔にわたって維持される平均相対放出速度が、約１３．ｍｕ．ｇ／時間〜２１．ｍｕ．ｇ／時間である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２８】
約６８％〜約９５％のブプレノルフィンが、投与間隔の最後に、経皮デリバリーシステム中に含まれる、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記経皮デリバリーシステムの適用後、Ｔｍａｘが約３〜約５日間で発生する、請求項２７に記載の使用。
【請求項３０】
前記経皮デリバリーシステムの適用約７２時間後に達成される、平均血漿濃度が、約２１〜約６６ｐｇ／ｍｌであり、前記少なくとも２日間のさらなる投与間隔にわたって維持される平均相対放出速度が、約０．３．ｍｕ．ｇ／時間〜０．６．ｍｕ．ｇ／時間である、請求項２４に記載の使用。
【請求項３１】
約６８％〜約９５％のブプレノルフィンが、投与間隔の最後に、経皮デリバリーシステム中に含まれる、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記経皮デリバリーシステムの適用後、Ｔｍａｘが約３〜約５日間で発生する、請求項３０に記載の使用。
【請求項３３】
前記経皮デリバリーシステムの適用約７２時間後に達成される、平均血漿濃度が、約４２〜約１３２ｐｇ／ｍｌである、請求項２４に記載の使用。
【請求項３４】
約６８％〜約９５％のブプレノルフィンが、投与間隔の最後に、経皮デリバリーシステム中に含まれる、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
前記経皮デリバリーシステムの適用後、Ｔｍａｘが約３〜約５日間で発生する、請求項３３に記載の使用。
【請求項３６】
前記経皮デリバリーシステムの適用約７２時間後に達成される、平均血漿濃度が、約１６９〜約５２６ｐｇ／ｍｌであり、前記少なくとも２日間のさらなる投与間隔にわたって維持される平均相対放出速度が、約３．ｍｕ．ｇ／時間〜約４．ｍｕ．ｇ／時間である、請求項２４に記載の使用。
【請求項３７】
約６８％〜約９５％のブプレノルフィンが、投与間隔の最後に、経皮デリバリーシステム中に含まれる、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記経皮デリバリーシステムの適用後、Ｔｍａｘが約３〜約５日間で発生する、請求項３６に記載の使用。
【請求項３９】
前記経皮デリバリーシステムの適用約７２時間後に達成される、平均血漿濃度が、約２５４〜約７８９ｐｇ／ｍｌであり、前記少なくとも２日間のさらなる投与間隔にわたって維持される平均相対放出速度が、約４．ｍｕ．ｇ／時間〜約７．ｍｕ．ｇ／時間である、請求項２４に記載の使用。
【請求項４０】
約６８％〜約９５％のブプレノルフィンが、投与間隔の最後に、経皮デリバリーシステム中に含まれる、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記経皮デリバリーシステムの適用後、Ｔｍａｘが約３〜約５日間で発生する、請求項３９に記載の使用。
【請求項４２】
前記経皮デリバリーシステムの適用約７２時間後に達成される、平均血漿濃度が、約３３９〜約１０５２ｐｇ／ｍｌであり、前記少なくとも２日間のさらなる投与間隔にわたって維持される平均相対放出速度が、約５．ｍｕ．ｇ／時間〜約９．ｍｕ．ｇ／時間である、請求項２４に記載の使用。
【請求項４３】
約６８％〜約９５％のブプレノルフィンが、投与間隔の最後に、経皮デリバリーシステム中に含まれる、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記経皮デリバリーシステムの適用後、Ｔｍａｘが約３〜約５日間で発生する、請求項４２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、尿意切迫増加、排尿頻度増加及び（又は）尿失禁、特に切迫尿失禁、過活動膀胱またはストレス性尿失禁の治療用経皮システムの形の薬理学的組成物の製造にブプレノルフィンを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
尿失禁は、不随意排尿である。膀胱内の圧力が、尿道を閉鎖するために必要な圧力よりも大きい場合に、制御不能である。原因は、切迫尿失禁を導く、膀胱内圧の増加（たとえば排尿筋の不安定性による）、またはストレス性尿失禁を導く、括約筋圧の低下（たとえば出産または手術の後）のいずれかであり得る。排尿筋は、その収縮が排尿を導く、膀胱壁の固定多重層筋である。一方で、括約筋は、尿道の閉鎖に関連する筋肉の複合体である。これらの型の尿失禁の複合形態も存在し、これらは、（たとえば前立腺の良性過形成による）「溢流性尿失禁（ｏｖｅｒｆｌｏｗ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）」、（脊髄損傷後の）または反射性尿失禁と呼ばれる。さらなる形態に関しては、Ｃｈｕｔｋａ，Ｄ．Ｓ．ａｎｄ  Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｐ．Ｙ．，１９８８，Ｄｒｕｇｓ  ５６０：５８７−５９５にて見ることができる。
【０００３】
尿意切迫は、膀胱収容用量の範疇にぎりぎり入る（または通り越す）間に、排尿を対象とする、膀胱筋の緊張が増加している状態である。尿意切迫は、以下の症状、１、排尿への刺激の増加、２、排尿頻度の増加、および３、結果として不随意尿失禁、に及んでいる。この尿意切迫に関して、可能性のある原因としては、膀胱のｉ．ａ．炎症、および膀胱の神経性障害、ならびに膀胱結核が含まれうる。背景は、未だに未知の部分が残っている。さらに適合する疾患としては、過活動膀胱がある。
【０００４】
排尿への刺激増加、排尿頻度増加、ならびに尿失禁は、きわめて制御不能であると考えられており、長期にわたる改善へと続く、強い要望が、このような状態を煩っている人々に存在している。
【０００５】
通常排尿頻度の増加、およびとりわけ尿失禁は、下部尿路の弛緩に効果を持つ基質を含む薬剤によって治療される（Ｗｅｉｎ，Ａ．Ｊ．，１９９８、Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５１（Ｓｕｐｐｌ．２１）；４３−４７）。ほとんどの場合、膀胱の内圧に関連する排尿筋にて、アンタゴニストとしての効果を持つ薬剤である。これらの薬剤には、たとえば、オキシブチニン、プロピベリンまたはトルテロジンのような副交感神経遮断、イミプラミンのような三環系抗うつ剤、フラボキサットのようなまたは筋弛緩剤が含まれる。尿路または膀胱頸部の抵抗を増加させる他の薬剤が、エフェドリンのように、ａ−アドレノレセプター、クレンブタロールのように、ｂ−アドレノレセプターにて親和性を示し、またはエストラジオールのようにホルモンである。特定のジアリールメチルピペラジンおよび−ピペリジン類もが、国際特許第９３／１５０６２号中で、この適応症に関して請求されている。トラマドールに関しても、律動性膀胱収縮のラットモデルにおいて、膀胱機能における陽性の効果が示された（日本新薬株式会社（Ｎｉｐｐｏｎ−Ｓｈｉｎｙａｋｕ）、国際特許第９８／４６２１６号）。
【０００６】
オピオイド−尿閉のよく公知の副作用を臨床的に調査するために、科学的な仕事がなされた（Ｃｏｕｓｉｎｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｅｒ、１９８４、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ．６１，２７６−３１０）。例には、ジフェノキシレート（Ｆｏｗｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７  Ｊ．Ｕｒｏｌ  １３８：７３５−７３８）のような弱オピオイド、モルヒネ（Ｍａｌｉｎｏｖｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８  ａ．ａ．Ｏ；  Ｋｏｎｔａｎｉ  ａｎｄ  Ｋａｗａｂａｔａ，（１９８８）；Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｅｐ；４８（１）：３１）、およびメペリジン（Ｄｏｙｌｅ  ａｎｄ  Ｂｒｉｓｃｏｅ，１９７６  Ｂｒ  Ｊ  Ｕｒｏｌ  ４８：３２９−３３５；Ｍｏｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．３３，３４−３７）のような強オピオイド、およびフェンタニル（Ｍａｌｉｎｏｖｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８  ａ．ａ．Ｏ；Ｄｒｅｎｇｅｒ  ｕｎｄ  Ｍａｇｏｒａ，１９８９  Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ  ６９：３４８−３５３）のような非常に強いオピオイド、ペンタゾシン（Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３１（３）：６１０−６１６；Ｍｏｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．３３，３４−３７）およびナルブフィン（Ｍａｌｉｎｏｖｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，ａ．ａ．Ｏ）のような混合オピオイドアゴニスト／−アンタゴニストが含まれる。これらの研究が、ほとんどが患者で行われているので、これらの研究が鎮痛作用的に効果的な濃度で実施されたことを考慮すべきである。排尿への緊張の増加、または尿失禁の治療における陽性の効果は未だに報告されていない。示されたのは、これらの構造が魅力的ではないとする、一般的には好まない副作用である尿閉であった。
【０００７】
これらの適応症および疾患に関して、いずれの治療も、非常に長時間の実施が必要であり、鎮痛剤を使用するような他の状態を妨害し、このような症状を患っている人々は、不快ではあるが、しかし緊迫してはいない状態で生活していることを理解すべきである。したがって、ここでは、鎮痛剤と以上に、副作用をさけることに注意を払う必要がある。あるいは、患者は、他に対して、１つの不快な症状を単純に変更する可能性があり、尿失禁の長期の治療の間に、鎮痛効果でさえ、好まない副作用となる可能性がある。
【０００８】
本発明によって解決されるべき問題は、同時にいくつかの副作用および鎮痛作用の少なくとも一方を示す、排尿への緊張の増加、排尿頻度の増加、または尿失禁の治療において、有用で、効果的である、適切な薬剤処方で、活性基質を見つけ出すことであった。
【０００９】
驚くべきことに、ブプレノルフィンはまた、低濃度であっても、膀胱機能において、とりわけ、急迫尿失禁または過活性膀胱に対して、活性であり、そのような疾患の治療に対してよく適合する。
【００１０】
ブプレノルフィンが、請求した適応症、とりわけ急迫尿失禁の症状を示しているモデルにおいて、非常に強力であることが明らかになった。このモデルにおいて、ブプレノルフィンは、オキシヘモグロビンによって引き起こされる、排尿筋の過剰活性を中和しており、ポジティブな方法で、膀胱のパラメーターに影響を与える。とりわけ、急迫尿失禁、過活性膀胱などのようなこれらの疾患の症状の実際の治療を示しており、許容するこのモデルにおいて、ブプレノルフィンが優れている。
【００１１】
この効果は、とりわけ、ブプレノルフィンに関する、尿閉における研究、および膀胱と尿道における効果が存在するという事実を考えると、驚くべきものである（Ｍｕｒｒａｙ  Ｋ．，１９８３，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．２８６，７６５−７６６；Ｄｒｅｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｇｏｒａ，１９８９  Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ  ６９：３４８−３５３；Ｂａｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．３４，３０９−３１１；  Ｍａｌｉｎｏｖｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８  Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ  ８７：４５６−４６１）。これらの部分的に矛盾する結果は、尿失禁におけるブプレノルフィンの使用に対して、はっきりと示されている。ＤｒｅｎｇｅｒとＢａｔｒａは、４μｇ／ｋｇ（Ｂａｔｒａ）または２μｇ／ｋｇ（Ｄｒｅｎｇｅｒ［イヌで］）の鎮痛効果をもつ用量にて、ブプレノルフィンを硬膜外適用することによっては、膀胱または尿路の機能における有意な効果が示されないことを示し、両者は、最終的には、尿路における合併症を避けるべきである患者における痛みの治療のために、ブプレノルフィンの使用を推奨している。ブプレノルフィンが、尿失禁の治療において、有意な効果を示しているということが、なおさら驚くべきことであった。
【００１２】
一方で、Ｍａｌｉｎｏｖｓｋｙ（表４、４６０ページ）は、およそ７０ｋｇ体重の患者における、０．３ｍｇのブプレノルフィン（４．３μｇ／ｋｇ）のｉ．ｖ．投与後、１０人の内５人が尿閉を示すことを報告している。Ｍｕｒｒａｙによって示された場合においては、尿閉が、４００μｇブプレノルフィン（〜５．７μｇ／ｋｇ）の舌下投与の後に見られた。尿閉はあきらかに望まない効果であるという事実を別として、データは矛盾しており、（患者に対する結果として）膀胱においてネガティブな効果を示していると報告された用量は、何の効果も報告されていない用量と同一であるか、またはそれに近い。より小容量であるので、効果点において、明らかにより濃縮されているにもかかわらず、ｉ．ｔ．で投与された４μｇ／ｋｇの用量（Ｂａｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．）が、オピオイドのｉ．ｔ．投与が、尿閉における顕著な効果を導くはずであり（Ｃｏｕｓｉｎｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｅｒ  １９８４；Ｄｒｅｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｇｏｒａ  １９８９）、または４．３μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．が、５０％尿閉を導くはずである（Ｍａｌｉｎｏｖｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．）にもかかわらず、膀胱において効果を示さなかったことは非常に奇妙である。したがって、文献は両サイドでネガティブであるにも関わらず、ブプレノルフィンが、尿失禁、とりわけ、関与する疾患および症状を、非常に反映している動物モデルで効果的であるということがなおさら驚きであった。
【００１３】
薬物を投与した後、同一の薬物の即効放出調製物の投与後に通常経験されるものよりも、より長期間薬理学的効果を提供することが、すべての持続放出薬理学的調製物の目的である。そのようなより長期間の効果により、相当する即効放出調製物では達成されないような、多くの固有の治療利点が提供されうる。
【００１４】
効果の保持は、尿失禁または切迫尿失禁のような疾病を患っている患者において、とりわけ望ましい。入手可能な経口調製物は、薬物を、１日１〜３回患者に投与するだけでいいように、たとえばおよそ１２時間（時には２４時間）、効果期間を持続させるように見える。
【００１５】
治療的に活性な薬剤の、持続放出供与に対する他のアプローチは、経皮パッチのような、経皮デリバリーシステム（transdermal  delivery system）である。一般的に、経皮パッチは、治療的に活性な薬剤、薬物または他の活性成分（類）を含む貯蔵所またはマトリックス、および患者の皮膚を通して、本器具からの活性薬剤の通過を可能にする、経皮器具を皮膚に接着させるための接着剤を含む。いったん活性薬剤が、皮膚層を通過したならば、薬剤は、血流中に吸収され、そこで、切迫尿失禁の症状を減少させるような、薬理治療的効果を発揮しうる。
【００１６】
オピオイドが活性成分である経皮デリバリーシステムが規格されてきた。たとえば、商業的に入手可能なオピオイド鎮痛経皮処方は、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ．ＲＴＭ．（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌより購入可能、活性成分はフェンタニルである）である。Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ．ＲＴＭ．パッチは、４８〜７２時間（２〜３日間）までの間、十分な鎮痛効果を提供するといわれている。
【００１７】
ブプレノルフィンは、部分的合成鎮痛剤である。これは、モルヒネよりも非常に安全な治療指数を持つ（Ｗａｌｌｅｎｓｔｅｉｎ  ＳＬ，ｅｔ  ａｌ．，「臨床鎮痛アッセイにおけるクロスオーバートライアル：ブプレノルフィンとモルヒネの研究（Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  Ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎａｌｇｅｓｉｃ  Ａｓｓａｙｓ；Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｏｒｐｈｉｎｅ）」、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｇ（５）：２２５−２３５、１９８６を参照のこと。本明細書に参考文献として組み込まれている）。（以上で議論した、フェンタニルのような）他の型のオピオイド経皮処方が、文献にて報告されているが、ブプレノルフィン経皮デリバリーシステムは、ブプレノルフィンが尿意切迫の増加、排尿頻度の増加、および尿失禁の少なくとも一方、とりわけ、急迫尿失禁または過活性膀胱の治療において、強力であることから、非常に興味深い。本明細書にて組み込まれている国際特許第９８／３６７２８号が、痛みの治療における使用に関して、経皮系を提供しており、特に実験および処方に関して参照された。
【００１８】
多くの型のブプレノルフィンの経皮処方が文献によって報告されている。たとえば、すべて本明細書にて参考文献として組み込まれている、米国特許第５，２４０，７１１号（Ｈｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．）、米国特許第５，２２５，１９９号（Ｈｉｄａｋａ  ｅｔ  ａｌ．）、米国特許第５，０６９，９０９号（Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．）、米国特許第４，８０６，３４１号（Ｃｈｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）、および米国特許第５，０２６，５５６号（Ｄｒｕｓｔ  ｅｔ  ａｌ．）および特に国際特許第９８／３６７２８号を参照のこと。
【００１９】
ブプレノルフィンは、低経口バイオアベイラビリティーを持ち、習慣性があり（たとえば、Ｈｉｌｌｅらに付与された、米国特許第５，２４０，７１１号を参照のこと）、耐性を誘導する（たとえばＫｏｃｈｉｎｋｅらに付与された、米国特許第５，６１３，９５８号）、他のニコチン類と同様であると、当業者によって認識されてきた。Ｈｉｌｌｅらによって報告されたように、治療薬の投与の形態は、依存症のリスクに寄与し、ブプレノルフィンのような薬剤の投与の後すぐに達成される必要以上の血中濃度、および続く（継続する幸福感、ついで効果のない治療において引き起こる）劇的な減少によって、患者が、次回の投与を待ち望み始める結果となる（「医原性（ｉａｔｒｏｇｅｎｉｃ）」習慣性と呼ばれる）。ブプレノルフィンの場合、Ｈｉｌｌｅらは、連続注入が、一定血液濃度を提供することによって、このような医原性習慣性をさけるためのもっとも好適な様式であると考えられることを報告したが、しかしながら、連続注入は、医者の制御および（その部位で炎症を引き起こす可能性のある）カニューレ挿入が必要である。この問題は、ブプレノルフィンまたはその薬理学的に適合可能な塩の１つを含み、制御された様式で、少なくとも２４時間の間隔にわたり薬剤を放出し、経皮デリバリーシステムが保存される時に、ブプレノルフィンが 顕著に分解しないことが保証され、さらに、必要な量で、皮膚を介して、ブプレノルフィンが生体内で浸潤することが保証される、彼らの経皮デリバリーシステムを使用することで、Ｈｉｌｌｅらによって克服されたと考えられる。
【００２０】
Ｋｏｃｈｉｎｋｅらは、耐性誘導薬剤の調節投与のための経皮系を記述している。ブプレノルフィンは、そのような薬剤として、彼らの文献中で同定されている。本系は、薬剤を、三相薬剤供与プロフィールを介して、患者の皮膚を通して供与させる。パッチ適用と共に始まり、パッチ適用２〜１０時間後に終了する、第一相で、薬剤の血漿濃度が得られる。この相の後、薬物の治療血漿濃度が維持される第二相が続く。この第二層は、パッチ適用２〜１０時間後に始まり、パッチ適用８〜１８時間後に終了する。第三相において、本来のパッチデザインおよびパッチの少なくとも一方の除去を介して、薬物の副治療濃度が維持される。Ｋｏｃｈｉｎｋｅらの薬物供与プロフィールの合理的な背景は、投与量を減少する（副治療濃度まで減少する）期間がその後に続く場合には、血中濃度が、全投与期間を通して、より高いか、より低い濃度（すなわち副治療濃度）のいずれかで維持される場合よりも、初期血中高濃度が、より効果的である可能性があるということである。この調節プロフィールを使用することで、投与される薬剤に対する耐性の開始が、阻止されるか、または大きく減少されるといわれている。
【００２１】
本技術分野でのこれらの進展にもかかわらず、いまだに、依存性、耐性および副作用を除外または最小化し、したがって、尿意切迫、排尿頻度の増加、および尿失禁の少なくとも一方、とりわけ切迫尿失禁、過活性膀胱またはストレス誘導尿失禁の安全で効果的な方法を提供する、長期間での、ブプレノルフィンの効果的な治療濃度を提供する、尿意切迫、排尿頻度の増加、および尿失禁の少なくとも一方、とりわけ切迫尿失禁、過活性膀胱またはストレス誘導尿失禁の患者を、とりわけ、ブプレノルフィンで治療する様式または方法に対する要求が存在している。
【００２２】
定義によって、患者を治療するための方法（治療）の、それぞれおよびすべての以下の言及は、文献的に解釈することに加えて、前記治療を可能にするか、またはとりわけ達成される速度論および血漿濃度における言及された特性を持つ、薬理学的処方および経皮デリバリーシステムの製造の少なくとも一方におけるブプレノルフィンの前記使用として読まれるべきであり、これらを開示している。
【００２３】
以上で言及した請求適応症の効果的な治療を提供しつつ、先行技術の方法にしたがうことで、可能な程度よりも長期間にわたり、ブプレノルフィンの血漿濃度を減少させることを可能とする、方法またはブプレノルフィンの使用を提供することが、本発明の目的である。
【００２４】
ブプレノルフィンで、尿失禁などの患者を治療するための方法を提供すること、ならびに、長期で効果的な治療を達成し、同時に、ブプレノルフィンのような麻薬での長期治療を受けた時に、患者が経験する可能性のある、副作用、依存性および耐性を減少させる機会を提供すること、処方を製造するために、ブプレノルフィンの使用を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【００２５】
驚くべきことに、効果的に痛みの管理を維持しながら、ブプレノルフィンを含む経皮デリバリーシステムを使用することによって、患者において、尿失禁などを治療するための方法を提供すること、または投与間隔、すなわち、経皮デリバリーシステムを皮膚と接触させて維持する間隔を最大化し、前期投与間隔中に、患者における血漿濃度を最小化する様式で、そのような経皮デリバリーシステムを製造するために、ブプレノルフィンを使用することを提供することが、本発明のまたさらなる目的である。
【００２６】
患者の血漿中のオピオイド血漿濃度を徐々に減少させる様式で、オピオイド中毒患者を治療し、同時に解毒すべき患者に対して効果的な血漿濃度を提供するための方法を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【００２７】
本発明は、約３日間（たとえば７２時間）間隔にわたり、ブプレノルフィンの血漿濃度の増加の基本的な第一オーダー速度、続いて、ブプレノルフィンの血漿濃度を、ゼロオーダー薬物動態学にしたがって維持する、少なくとも約２日間（たとえば４８時間）の長期時間を提供することによって、効果的な治療が提供される、驚くべき結果を、一部分指向している。
【００２８】
以上の目的およびその他にしたがって、本発明は、尿意切迫の増加、排尿頻度の増加および尿失禁の少なくとも一方、とりわけ切迫尿失禁、過活性膀胱またはストレス性誘導尿失禁の治療のための、経皮デリバリーシステムの形態での薬理学的組成物の製造のための、ブプレノルフィンの、好ましければ、そのラセミ体、その立体異性体、とりわけエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で、または都合のよい比率で、その立体異性体、とりわけエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態で、酸または塩基の形態で、またはその塩、とりわけ薬理学的に許容可能な塩の形態で、またはその溶媒和物、とりわけハイドレートの形態での使用に、一部関連しており、前記経皮デリバリーシステムは、少なくとも５日間、患者皮膚と接触させたまま維持させるという条件で、約３μｇ／時間〜約８６μｇ／時間の平均相対放出速度を維持しながら、そして、投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、ブプレノルフィンの本質的な第一オーダー血漿濃度増加、および約０．３μｇ／時間〜約９μｇ／時間の平均相対放出速度を提供する、および投与間隔開始約７２時間後より少なくとも５日投与間隔の最後まで、ブプレノルフィンの本質的にゼロオーダー血漿濃度変動を提供する。以下の平均血漿濃度が達成される。
投与間隔開始約６時間後の時点で、約０．３〜約１１３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１２時間後の時点で、約３〜約２９６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約２４時間後の時点で、約７〜約６４４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約３６時間後の時点で、約１３〜約７５３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約４８時間後の時点で、約１６〜約９８４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約６０時間後の時点で、約２０〜約９８４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約７２時間後の時点で、約２１〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
少なくとも次の４８時間にわたり、約１９〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度。とりわけ好ましいのは、平均血漿濃度が以下のように維持されるような使用である。
投与間隔開始約９６時間後の時点で、約２３〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１２０時間後の時点で、約２３〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１４４時間後の時点で、約２２〜約９７０ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１６８時間後の時点で、約１９〜約８４１ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度。
【００２９】
定義によって、本記述内または請求項におけるブプレノルフィンのそれぞれおよびすべての言及には、好ましければ、そのラセミ体、その立体異性体、とりわけエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で、または都合のよい比率で、その立体異性体、とりわけエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態で、酸または塩基の形態で、またはその塩、とりわけ生理学的に許容可能な塩の形態で、またはその溶媒和物、とりわけハイドレートの形態でのブプレノルフィンが含まれる。
【００３０】
用語、生理学的に許容可能な塩には、無機または有機酸およびサッカリンの少なくとも一方、シクラミン酸またはアセスルファムのような糖置換体とのブプレノルフィンが塩を含まれる。とりわけ好ましいのは、遊離塩基または塩酸、ステアリン酸、クエン酸または乳酸、とりわけ遊離塩基または塩酸である。
【００３１】
さらに好ましい実施様態は、本明細書において言及されており、また請求項内に記述されている。
【００３２】
以上の目的およびその他にしたがって、本発明は、ブプレノルフィンを、ヒト患者に投与すること、または以下の平均血漿濃度が、７２時間投与間隔にわたり達成されるような様式で投与されるべき、前記経皮デリバリーディバイスを製造するためにブプレノルフィンを使用すること、投与開始約６時間の時点で、約０．３〜約１１３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始１２時間後の時点で、約３〜約２９６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始２４時間後の時点で、約１１〜約６４４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始３０時間後の時点で、約１３〜約６３０ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始３６時間後の時点で、約１５〜約７１５ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始４８時間後の時点で、約２０〜約９８４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始６０時間後の時点で、約２１〜約９１４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始７２時間後の時点で、約２４〜約８５０ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、およびその後、平均血漿濃度が、次の少なくとも４８時間にわたって、約１９〜約８５０ｐｇ／ｍｌで維持されるような様式でブプレノルフィンを投与することを含む、ヒトで、尿失禁などを効果的に治療する方法に、一部関与している。
【００３３】
任意の投与様式を、時間にわたり上記血漿濃度を達成するために使用してよい。たとえば、ブプレノルフィンを、経皮、非経口、舌下、経口、口腔内、直腸内などで投与可能である。ブプレノルフィンの経口バイオアベイラビリティーは、非常に低い（１５％と推定される）。本明細書で記述した本発明の方法において、望む濃度内に、ブプレノルフィンの血漿濃度をよりよく制御するために、ブプレノルフィンは、経皮デリバリーシステムを介して、または連続注入を介して投与するのが好ましい。
【００３４】
本発明のさらに好ましい実施様態において、方法には、活性成分としてブプレノルフィンを含む経皮デリバリーシステムを適用すること、または（特定の患者における鎮痛を維持するために必要な投与濃度に依存して）約２０ｐｇ／ｍｌ〜約８５０ｐｇ／ｍｌの最大血漿濃度を達成するように、約７２時間投与間隔にわたり、ブプレノルフィンの放出速度を提供する、患者の皮膚上に投与すべき、前記経皮デリバリーディバイスを製造するために、ブプレノルフィンを使用すること、ついで患者におけるブプレノルフィンが、薬物の前記最小効果濃度を維持し、患者が、この追加投与間隔の間、尿失禁などの効果的な治療を経験する、少なくともさらに２４時間間隔覚で、前記経皮デリバリーシステムを患者の皮膚に維持すること、が含まれる。
【００３５】
本発明はさらに、ブプレノルフィンを経皮で投与すること、または平均相対放出速度が以下のように、投与間隔開始より、その後約７２時間まで、約３ｕｇ／時間〜約８６ｕｇ／時間の平均相対放出速度、および投与間隔開始約７２時間後から、投与間隔開始少なくとも約１２０時間後まで、約０．３ｕｇ／時間〜約９ｕｇ／時間の平均相対放出速度と達成されるように、ヒト患者に投与すべき前記経皮デリバリーディバイスを製造するためにブプレノルフィンを使用することを含む、尿失禁などについて、ヒトを効果的に治療するための方法を指向している。
【００３６】
本発明はさらに、ブプレノルフィンを経皮で投与すること、または平均相対放出速度が以下のように、経皮デリバリーシステムの適用７２時間後まで、ブプレノルフィンの約３ｕｇ／時間〜約８６ｕｇ／時間の平均相対放出速度を達成するように、ヒト患者に投与すべき前記経皮デリバリーディバイスを製造するためにブプレノルフィンを使用すること、およびその後、投与間隔開始約７２時間後から、投与間隔開始少なくとも約１２０時間後まで、好ましくは、投与間隔の開始少なくとも約１６８時間後まで、約０．３ｕｇ／時間〜約９ｕｇ／時間の平均相対放出速度を、（同一の経皮デリバリーシステムにて、または前記系を取り除き、異なる経皮デリバリーシステムと置換するかいずれかで）提供することを含む、尿失禁などについて、ヒトを効果的に治療するための方法を指向している。
【００３７】
好ましい実施様態において、本方法には、約７２時間鎮痛を提供するように設計された、および、皮膚に適用した時に、７２時間にわたり、第一オーダー薬物動態学に一般的に続く、薬物の放出速度を提供し、ブプレノルフィンの使用によって製造した経皮デリバリーシステムの適用が含まれ、さらに、そのような経皮デリバリーシステムが、典型的には、最初の７２時間の後のブプレノルフィンの放出速度における劇的な下降を一般的に提供するが、そうであっても、そのようなさらなる望ましい投与間隔の間、たとえばさらに９６時間またはそれ以上の間は、前記経皮デリバリーシステムを患者の皮膚と接触させたままにすることによって、少なくともさらなる時間、たとえば好ましくは、少なくとも４８時間にわたって、効果および患者の望ましい血漿濃度を維持するのに、比較的小さいが、しかし十分な放出を提供するという事実の利点を得ることを含む。驚くべきことに、そのような経皮投与系が、およそ最初の７２時間投与間隔の後に本質的にゼロオーダー放出を示し、したがって、本技術分野ですでに報告されたものよりも非常に長い期間、ブプレノルフィンの効果的な血漿濃度を維持することが可能であることが発見された。しかしながら、本発明の方法はまた、望ましい本質的な第一オーダー速度論を提供する第一経皮デリバリーシステムの使用可能性、およびその後の第一経皮デリバリーシステムの除去、および長期間（たとえば、少なくとも約２４時間、好ましくは少なくとも約４８時間、およびもっとも好ましくは約９６時間）、望む本質的にゼロオーダー薬物動態学を提供する第二系での置換を意図する。この第二の系は、約０．３ｕｇ／時間〜約９ｕｇ／時間の前記平均相対放出速度を提供する、第二経皮デリバリーシステムであり得る。一方で、第二システムは、異なる投与様式、たとえば連続注入も使用してよい。
【００３８】
本発明はまた、患者の皮膚上に、ブプレノルフィンを含む経皮デリバリーシステムを適応すること、または、経皮デリバリーシステムが、適用約３日後、約２４〜約８５０ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度を提供するために、第一オーダー速度論に本質的にしたがって、ブプレノルフィンを供与する、投与すべき前記経皮デリバリーディバイスを製造するために、ブプレノルフィンを使用すること、ついで、患者が、経皮ブプレノルフィン処方から治療を受け続けるように、経皮処方を除去することなしに、約２〜約６日間さらに、ヒト患者の皮膚と接触させたまま、経皮ブプレノルフィン処方を維持することを含む、尿失禁などについて、ヒトを効果的に治療するための方法に、一部関している。
【００３９】
本発明はまた、特定の好ましい実施様態において、ブプレノルフィンを含む３日間経皮デリバリーシステムを適用することによって、ヒト患者において、尿失禁を治療する方法、または、患者の皮膚上の投与すべき前記経皮デリバリーディバイスを製造するために、ブプレノルフィンを使用する方法、および３日間の投与間隔の間、前記経皮デリバリーシステムを皮膚と接触させたまま維持する方法で、ここで、前記経皮デリバリーシステムが、約３日間、患者において効果的な鎮痛作用を提供するのに十分な量のブプレノルフィンを含む、方法における改善、経皮投与形態を、さらに少なくとも２〜約６日間、３日投与間隔を超えて、患者の皮膚と接触させたまま維持することを含む改善も提供する。
【００４０】
本発明はまた、望む治療効果（解毒）を提供するために、ブプレノルフィン経皮デリバリーシステムの適用約７２時間後に、約１０００〜約１０，０００．ｍｕ．ｇ／ｍｌ、好ましくは約５０００〜約８０００．ｍｕ．ｇ／ｍｌのブプレノルフィン血漿濃度を達成するように、一般的に、皮膚に適用したときに、７２時間にわたって、第一オーダー薬物動態学に続く、薬剤の放出速度を提供する、ヒト患者にブプレノルフィンを経皮的に投与すること、およびその後に、ブプレノルフィンの平均相対放出速度が、少なくとも約４８時間のさらなる投与間隔にわたって、およそゼロオーダー速度論であるように、経皮デリバリーシステムを、依存症の皮膚と接触したままにしておくことによって、オピオイド依存症を治療する方法にも関する。好ましい実施様態において、経皮デリバリーシステムは、約７日間、依存症患者皮膚と、接触したまま維持される。
【００４１】
本発明の方法は、以下の項で、さらに詳細に記述されている。しかしながら、本発明の目的に関して、以下の用語は以下の意味を持つことを理解すべきである。
【００４２】
用語「第一オーダー（ｆｉｒｓｔ  ｏｒｄｅｒ）」薬物動態学は、特定の時間にわたり、増加する血漿濃度として定義される。第一オーダー速度論にしたがった、懸濁マトリクスからの薬物放出が以下のように定義される。
【００４３】
面積ユニットあたり放出量  Ｑ＝．ｓｑｒｏｏｔ．Ｄｅｆｆ（２．ｍｕｌｔｉｄｏｔ．ＣＯ−ＣＳ）．ｍｕｌｔｉｄｏｔ．ＣＳ．ｍｕｌｔｉｄｏｔ．ｔ（第一オーダー速度論）
Ｄｅｆｆ＝見かけ拡散定数  Ｍ／．ｓｑｒｏｏｔ．ｔ＝２．ｍｕｌｔｉｄｏｔ．ＣＯ．ｍｕｌｔｉｄｏｔ．．ｓｑｒｏｏｔ．Ｄｅｆｆ／．ｐｉ．
ＣＯ＝経皮デリバリーシステム中の初期薬物濃度
ＣＳ＝飽和濃度
ｔ＝時間
仮定：完全に減少、溶解薬物の拡散は速度律速、したがってＱ．ａｐｐｒｘｅｑ．ｃｏｎｓｔ．．．ｓｑｒｏｏｔ．ｔ
第一オーダー速度論にしたがった、溶液マトリックスからの薬物放出は以下のように定義可能である。
【００４４】
面積ユニットあたりの放出量  Ｑ＝．ｓｑｒｏｏｔ．２．ｍｕｌｔｉｄｏｔ．ＣＯ（Ｄｅｆｆ．ｍｕｌｔｉｄｏｔ．ｔ／．ｐｉ．）（第一オーダー速度論）
仮定：完全に減少、溶解薬物の拡散は速度律速、Ｍｔ：．Ｉｔｏｒｅｑ．０．４ＭＯ  したがって、Ｑ．ａｐｐｒｘｅｑ．ｃｏｎｓｔ．．．ｓｑｒｏｏｔ．ｔ。
【００４５】
用語「ゼロオーダー（ｚｅｒｏ  ｏｒｄｅｒ）」薬物動態学は、比較的一定のレベルで、血漿濃度が本質的に維持されるブプレノルフィン処方からの薬物放出の量を意図している。本発明の目的に関して、比較的一定の血漿濃度は、４８時間間隔にわたり、約３０％以上減少しない濃度として定義される。
【００４６】
膜調節系からの薬物放出は、以下のように定義可能である。
【００４７】
面積ユニットあたりの放出量  Ｑ＝ｃｏｎｓｔ（ゼロオーダー速度論）
用語「平均相対放出速度（ｍｅａｎ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｒａｔｅ）」は、皮膚を介しての経皮デリバリーシステムから、ヒト患者の血流中への、ユニット時間あたりに放出される薬物量から決定される。平均相対放出速度は、たとえば、．ｍｕ．ｇ薬物／ｃｍ＠２／時間として表現しうる。たとえば、７２時間にわたり、１．２ｍｇのブプレノルフィンを放出する経皮デリバリーシステムは、１６．６７．ｍｕ．ｇ／時間の相対放出速度を持つと考えられる。本発明の目的のために、相対放出速度は、特定の投与間隔内で、任意の特定の時間点間で変化する可能性があり、したがって、本用語は、特定の投与間隔の間のすべての放出速度を反映しているだけであることが理解される。本発明の目的のために、相対放出速度は、用語「流出速度（ｆｌｕｘ  ｒａｔｅ）」と同義であると考えられる。
【００４８】
用語「持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」は、本発明の目的に関して、血液（たとえば血漿）濃度（レベル）が、約３日間またはそれ以上長い期間を通して、治療範囲（最小効果鎮痛濃度または「ＭＥＡＣ」）内に維持されるが、毒性レベルを下回るような速度での、経皮処方からの薬物（オピオイド鎮痛剤）の放出として定義される。
【００４９】
用語「定常状態（ｓｔｅａｄｙ  ｓｔａｔｅ）」は、該薬剤に関する血漿濃度曲線が、投与から投与で、基本的に繰り返された、ということを意味する。
【００５０】
用語「最小効果鎮痛濃度（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）」は、本発明の目的に関して、少なくともいくつかの痛み軽減が該患者にて実施されるような、薬物の最小効果治療血漿濃度として定義される。痛みの測定は、非常に主観的であり、患者間で、大きな個々の変動が起こりうることが、当業者によってよく理解されるであろう。
【００５１】
本発明の目的のために、用語「ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）」は、ブプレノルフィン塩基、その薬理学的に許容可能な塩、そのステレオアイソマー、そのエーテルおよびエステル、およびこれらの混合物を含んでよい。
【００５２】
用語「過剰量（ｏｖｅｒａｇｅ）」は、本発明の目的に関して、患者に供与されない、経皮デリバリーシステム中に含まれるブプレノルフィンの量を意味する。過剰量は、活性薬剤（たとえばブプレノルフィン）が、経皮投与形態の層を介して、患者の皮膚上の望む場所に移動する方法による、濃度勾配を作製するために必要である。
【００５３】
発明の詳細な説明
部分的ｍｕ−（オピオイド−）アゴニストは、アゴニスト等のモルヒネおよび混合アゴニスト−アンタゴニストと比較した場合に、多くの患者において、種々の治療的利点を提供する。たとえば、混合アゴニスト−アンタゴニスト（たとえば、ペンタゾシン、ブトルファノール、ナルブフィン）とは異なり、ブプレノルフィンは、幻覚副作用がなく、アゴニスト（たとえばモルヒネおよびフェンタニル）と比較して、ブプレノルフィンでの呼吸器機能低下に関する用量依存的関連性が、比較的低く、ブプレノルフィンの不正使用障害が少ない。
【００５４】
ブプレノルフィンの化学名は、２１−シクロプロピル−７．ｖａｒｉｅｓ．−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチルプロピル］−６，１４−エンド−エタノ−６，７，８，１４−テトラヒドロオリパビンである。ブプレノルフィン塩基の分子量は、４６７．７であり、実証的式は、Ｃ２９Ｈ４１ＮＯ４である。
【００５５】
ブプレノルフィンの構造式を以下に示している。
【００５６】
【化１】
2004525960.tif 000002
ブプレノルフィンは、オピオイド部分アゴニストであり、オピオイドアゴニストの、鎮痛作用のような多くの活性を共有している。鎮痛作用に対する「最高限度効果（ｃｅｉｌｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ）」（すなわち、用量を増加しても、さらなる鎮痛作用のないこと）が、多くの動物モデルにおいて、ブプレノルフィンに関して、文献にてよく公表されている。ブプレノルフィンは非常に脂肪親和性であり、オピオイドレセプターよりゆっくりと解離する。ブプレノルフィンは、本技術分野において、中枢神経系（「ＣＮＳ」）および末梢組織における．ｍｕ．オピオイドレセプターにおける部分アゴニストであると考えられている。さらに、ブプレノルフィンは、高い親和性で、．ｍｕ．および．ｋａｐｐａ．１レセプターと結合し、．ｄｅｌｔａ．レセプターとは低い親和性で結合する。．ｋａｐｐａ．レセプターにおける本質的なアゴニスト活性は、限定されているように見受けられ、ほとんどの証拠が、ブプレノルフィンが、．ｋａｐｐａ．レセプターにてアンタゴニスト活性を持つことを示唆している。．ｋａｐｐａ．アゴニスト活性の欠如は、アゴニスト／アンタゴニスト薬剤でしばしば見られる、不快および幻覚効果から、ブプレノルフィンを解放している。他の研究により、ブプレノルフィンのオピオイドアンタゴニスト効果が、．ｄｅｌｔａ．オピオイドレセプターとの相互作用を介して仲介されうることを示唆している。
【００５７】
ブプレノルフィンが、．ｍｕ．レセプターにゆっくりと結合し、ゆっくりと解離することが、本技術分野で公知である。．ｍｕ．レセプターに対するブプレノルフィンの高い親和性、およびそのゆっくりとしたレセプターからの結合、並びに解離は、鎮痛作用の期間延長、および一部、本薬剤で観察される、限定された身体依存可能性を、おそらく説明するであろうと考えられる。高親和性結合はまた、ブプレノルフィンが、他の投与されたオピオイドの．ｍｕ．アゴニスト効果を阻害可能であるという事実をも説明しうる。
【００５８】
他のオピオイドアゴニストと同様に、ブプレノルフィンは、用量依存鎮痛効果を示す。実際の機構は、完全には説明されてはいないが、鎮痛作用は、ＣＮＳ中の．ｍｕ．およびおそらく．ｋａｐｐａ．オピオイドレセプターに対するブプレノルフィンの高親和性の結果として現れる。本薬剤はまた、痛み閾値（有害刺激になる、求心性神経の閾値）を変更しうる。重量を基本として、非経口ブプレノルフィンの鎮痛強度は、非経口モルフィンの強度の約２５〜約５０倍、ペンタゾシンの強度の約２００倍、およびメペリジンの強度の約６００倍として現れる。ブプレノルフィンは、鎮痛作用に関して、性依存の差違を示し、女性は、本質的に男性に比べて、適切な鎮痛作用が小さい。
【００５９】
死体皮膚を通した、ブプレノルフィンの経皮の研究に関しては、本明細書に参考文献として組み込まれている、Ｒｏｙ，Ｓａｍｉｒ  Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，「死体皮膚を通したブプレノルフィンの経皮デリバリー（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｃａｄａｖｅｒ  Ｓｋｉｎ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．８３、Ｎｏ．２、ｐｐ１２６−１３０，（１９９４）を参照のこと。充填可能経皮治療系の適用による、ブプレノルフィン薬理動態学の議論に関しては、本明細書に参考文献として組み込まれている、Ｗｉｌｄｉｎｇ，Ｉ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，「ヒトにおける経皮ブプレノルフィンの薬理動態学的評価（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ  ｉｎ  ｍａｎ）」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１３２（１９９６）ｐｐ．８１−８７を参照のこと。ブプレノルフィンおよびそのアルキルエステルの浸透の議論に関しては、本明細書に参考文献として組み込まれている、Ｉｍｏｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，「経皮プロドラッグコンセプト：ブプレノルフィンおよびそのアルキルエステルの、無毛マウス皮膚を通した浸潤、および賦形剤の影響（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ：  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ａｌｋｙｌ  Ｅｓｔｅｒｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｈａｉｒｌｅｓｓ  Ｍｏｕｓｅ  Ｓｋｉｎ  ａｎｄ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｖｅｈｉｃｌｅｓ）」、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９（２）２６３−２６７（１９９６）を参照のこと。
【００６０】
ブプレノルフィンは、完全なアゴニストオピオイドと比較して、乱用障害が低い。しかしながら、まれではあるが、ブプレノルフィンはまた、小規模の身体依存性をおこし、緩やかな使用中止の兆候および症状が、薬物のみでの長期間の治療の終了に続いて現れる可能性がある。ブプレノルフィンの、．ｍｕ．レセプターとのゆっくりとした結合およびゆっくりとした解離によって、ＣＮＳからの薬剤の消失が、突然の中止の後、延長されるので、したがって、急性使用中止の兆候および症状は、モルヒネで起きるものよりも強度が小さく、発現は遅延する。
【００６１】
オピオイドに身体的に依存する患者において、ブプレノルフィンは、多くの主体的および受動的なオピオイドの効果を製造するが、しかしながら、本薬剤は、オピオイドに身体的に依存するすべての患者における、オピオイドアゴニストに対する満足な代替物ではない可能性がある。薬物のオピオイドアゴニスト活性に対する耐性は、仮にあったとしても、伝えられているところでは、滅多に発展しない。
【００６２】
ブプレノルフィンは、精神依存を引き起こす可能性がある。ブプレノルフィンは、モルヒネ同様の、行動および精神効果を持つ、部分オピオイドアゴニストである。しかしながら、ペンタゾシンとは異なり、ブプレノルフィンは、幻覚作用を滅多に引き起こさない。他のオピオイドアゴニストと同様に、ブプレノルフィンは、中枢神経流速圧の増加を引き起こす可能性がある。
【００６３】
非経口および舌下で投与したブプレノルフィンの薬物動態学が知られている。約０．３ｍｇのブプレノルフィンの単独用量の、静脈内投与は、約１８ｎｇ／ｍｌの平均ピーク血漿薬物濃度を与え、これは約２分以内に起こることが示されており、血漿濃度は、約５分後、および約３時間後に、それぞれ約９および約０．４ｎｇ／ｍｌまで下降する。初期静脈内投与の後３時間での、二次０．３−ｍｇ用量の筋肉内投与に続き、約３．６ｎｇ／ｍｌの平均ピーク血漿ブプレノルフィン濃度が、約２〜約５分以内に起こり、約３時間後に約０．４ｎｇ／ｍｌまで下降する。投与のおよそ１０分後、ブプレノルフィンの血漿濃度は、静脈内または筋肉内注射後と同様である。
【００６４】
塩酸ブプレノルフィンの非経口溶液（０．３ｍｇ  ブプレノルフィン／ｍｌ）は、筋肉内および静脈内投与のために、Ｂｕｐｒｅｎｅｘ．ＲＴＭ．（Ｒｅｃｋｉｔｔ  ＆  Ｃｏｌｍａｎ）として市販されている。通常の成人（１３歳以上）用量は、重度の痛みを緩和するために必要なだけ、６〜８時間ごとに、０．３ｍｇ  ＩＭまたはＩＶである。２〜１２歳の患者での小児用量は、４〜６時間ごとに、２〜６ｍｃｇ／ｋｇ体重である。小児における投与頻度の増加は、成人と比較して、ブプレノルフィンのクリアランスの増加によって引き起こされると信じられている。鎮痛作用の平均期間は、一般的に、０．２〜０．３ｍｇまたは２〜４．ｍｕ．ｇ／ｋｇの、筋肉内または静脈内単一用量後、６時間であるが、しかしながら、いくつかの研究では、報告されたところによると、鎮痛作用の平均期間は、０．２〜０．６ｍｇの単一筋肉内投与後４〜１０時間、および０．３ｍｇまたは２〜１５．ｍｕ．ｇ／ｋｇの単一静脈内投与後２〜２４時間の範囲である。
【００６５】
参考として、ブプレノルフィンの０．４ｍｇおよび０．８ｍｇ単一用量舌下投与に関する、平均ピーク血漿ブプレノルフィン濃度、ピーク濃度までの時間、および全身アベイラビリティが、そのすべてが参考文献として本明細書に含まれている、Ｃｏｗａｎ，Ａｌａｎ  ａｎｄ  Ｌｅｗｉｓ  Ｊｏｈｎ，Ｗ．，「ブプレノルフィン：特異なオピオイドで、薬物乱用に対抗する（Ｂｕｐｒｅｎｏｔｐｈｉｎｅ；  Ｃｏｍｂａｔｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｕｓｅ  Ｗｉｔｈ  ａ  Ｕｎｉｑｕｅ  Ｏｐｉｏｉｄｓ）」、Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ１３７−１４７（１９９５）によって報告された。０．４ｍｇ舌下投与に関しては、Ｃｍａｘは０．５０．＋−．０．０６ｎｇ／ｍｌであると報告され、Ｔｍａｘは２１０．＋−．４０分と報告され、全身アベイラビリティは、５７．７％．＋−．６と報告された。０．８ｍｇ舌下投与に関しては、Ｃｍａｘは１．０４．＋−．０．２７ｎｇ／ｍｌであると報告され、Ｔｍａｘは１９２．＋−．４９分と報告され、全身アベイラビリティは、５４．１％．＋−．１２．７と報告された。
【００６６】
ブプレノルフィンの通常の舌下鎮痛用量は、８時間ごとに、０．２〜０．４ｍｇであっると先に報告されている（たとえば、Ｋｕｈｌｍａｎ，ＪＪ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ａｎａｌｙｔ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  １９９６；２０（１０））。約１２．５．ｍｕ．ｇ／時間の、名目供与速度を提供するであろう、経皮パッチに関しては、２４時間にわたって投与される総ブプレノルフィンは、約０．３ｍｇであり、同一の期間にわたる、舌下同等用量は、０．６ｍｇである。約２５ｕｇ／時間の名目供与速度を提供するであろう、経皮デリバリーシステム（たとえば経皮パッチ）に関しては、２４時間にわたって投与される総ブプレノルフィンは、約０．６ｍｇであり、同一期間にわたる舌下同等用量は、１．２ｍｇである。約５０ｕｇ／時間の名目供与速度を提供するであろう、経皮デリバリーパッチに関しては、２４時間にわたって投与される総ブプレノルフィンは、約１．２ｍｇであり、同一期間にわたる舌下同等用量は、２．４ｍｇである。本明細書で列記した、本発明のブプレノルフィン血漿濃度を達成するための等価用量は、投与の様式にかかわらず決定可能であることが、単純な薬理学的計算により、当業者によって理解されることが意図されている。本議論において、比較は、経皮投与と舌下投与間で行われている。
【００６７】
ヒト体組織および体液中のブプレノルフィンの分布はよく特徴づけられてはいない。ラットにおける経口または筋肉内注射の後、ブプレノルフィンは、肝臓、脳、胎盤、およびＧＩ管に分布し、もっとも高い濃度が、経口または筋肉内投与の後、それぞれ１０または４０分以内に、肝臓で達成された。ブプレノルフィンの肝臓抽出比はおよそ１である。薬物およびその代謝物は胆汁中に分泌された。ヒトにおける静脈内投与の後、本薬剤は、脳脊髄液（「ＣＳＦ」）内に素早く分散する（数分以内）。ＣＳＦブプレノルフィン濃度は、およそ１５％〜２５％の同時血漿濃度であると思われる。ブプレノルフィンは、およそ９６％、血漿タンパク質、主に、．ｖａｒｉｅｓ．および，ｂｅｔａ．グロブリン類に結合し、本薬剤は、アルブミンには、実質的に結合しているようには見えない。
【００６８】
ブプレノルフィンは、原則的に、Ｎ−脱アルキル化によって、ほとんど完全に肝臓で代謝され、ノルブプレノルフィン（Ｎ−デアルキルブプレノルフィン）を形成し、ブプレノルフィンおよびノルブプレノルフィンはまた、グルクロン酸と抱合される。他のオピオイドアゴニストと同様に、ノルブプレノルフィンは、弱い鎮痛活性しか持たないけれども、しかしながら、ブプレノルフィンの代謝物の鎮痛活性を決定する研究は実施されてきていない。ブプレノルフィンおよびその代謝物は、原則的には、、胆汁排出を介して、便中に、そして尿中に抽出される。ブプレノルフィンは、主に、未変化薬物として便中に分泌排出され、少量のノルブプレノルフィンもまた便中に分泌排出される。本薬剤とその代謝物は、腸肝循環を受けると信じられている。ノルブプレノルフィンは、親薬物よりも遅い速度にて、原則的に尿中に分泌される。ブプレノルフィンの総血漿クリアランスは、報告されているところによると、意識のある手術後患者において、およそ１．２８ｌ／分である。限定されたデータでは、小児において、ブプレノルフィン薬物動態学における、相当の固体間変動が存在することが示唆されているが、しかし薬物のクリアランスは、成人と比較して、小児（たとえば５〜７歳）において増加するように見える。ブプレノルフィンの最適な投与間隔は、小児患者で短くされるべきである可能性がある。
【００６９】
患者において、効果的な血漿オピオイド濃度を達成することは、非常に困難であり、オピオイドそれ自身の、固有の化学的および物理的特性を含む、多数の考慮が関与する。さらなる考慮には、生体内代謝、個々の患者の応答および耐性が含まれる。しかしながら、一般的に、本技術分野では、それ以下では鎮痛作用が提供されない、特定のオピオイドに対する血漿中の「最小効果鎮痛濃度（ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）」（ＭＥＡＣ）が存在する。血漿オピオイド濃度と鎮痛作用の間に相関がある。より血漿濃度が高ければ、一般的に、より大きい痛みの除去、および（おそらく）より大きな副作用の発生および重度に関連する。
【００７０】
とりわけ本明細書で、本発明でのブプレノルフィンは、ＭＥＡＣの時点またはそれ以下で、したがって副作用などを最小化するため使用される。
【００７１】
本発明の好ましい実施様態は、尿意切迫の増加、排尿頻度の増加および尿失禁の少なくとも一方、とりわけ切迫尿失禁、過活性膀胱またはストレス性誘導尿失禁の治療のための、経皮デリバリーシステムの形態での薬理学的組成物の製造のための、ブプレノルフィン、好ましければ、そのラセミ体、その立体異性体、とりわけエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で、または都合のよい比率で、その立体異性体、とりわけエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態で、酸または塩基の形態で、またはその塩、とりわけ薬理学的に許容可能な塩の形態で、またはその溶媒和物、とりわけハイドレートの形態での使用であり、前記経皮デリバリーシステムは、少なくとも５日間、患者皮膚と接触させたまま維持させるという条件で、約３μｇ／時間〜約８６μｇ／時間の平均相対放出速度を維持しながら、そして、投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、ブプレノルフィンの本質的な第一オーダー血漿濃度増加、および約０．３μｇ／時間〜約９μｇ／時間の平均相対放出速度を提供する、および投与間隔開始約７２時間後より少なくとも５日投与間隔の最後まで、ブプレノルフィンの本質的にゼロオーダー血漿濃度変動を提供する。以下の平均血漿濃度が達成される。
投与間隔開始約６時間後の時点で、約０．３〜約１１３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１２時間後の時点で、約３〜約２９６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約２４時間後の時点で、約７〜約６４４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約３６時間後の時点で、約１３〜約７５３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約４８時間後の時点で、約１６〜約９８４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約６０時間後の時点で、約２０〜約９８４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約７２時間後の時点で、約２１〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
少なくとも次の４８時間にわたり、約１９〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度。とりわけ好ましいのは、平均血漿濃度が以下のように維持されるような使用である。
投与間隔開始約９６時間後の時点で、約２３〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１２０時間後の時点で、約２３〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１４４時間後の時点で、約２２〜約９７０ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、
投与間隔開始約１６８時間後の時点で、約１９〜約８４１ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度。
【００７２】
定義によって、本記述内または請求項におけるブプレノルフィンのそれぞれおよびすべての言及には、好ましければ、そのラセミ体、その立体異性体、とりわけエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で、または都合のよい比率で、その立体異性体、とりわけエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態で、酸または塩基の形態で、またはその塩、とりわけ生理学的に許容可能な塩の形態で、またはその溶媒和物、とりわけハイドレートの形態でのブプレノルフィンが含まれる。
【００７３】
さらに好ましい実施様態は、本明細書にて、請求項に参照され、開示されている。
【００７４】
患者（群）が治療されている、本発明の好ましい実施様態において、ブプレノルフィンは、以下の平均血漿濃度が、７２時間投与間隔にわたり達成されるような様式にて投与され、または効果的な許容可能な処方、とりわけ経皮デリバリーディバイスを製造するために使用される。投与開始約６時間の時点で、約０．３〜約１１３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始１２時間後の時点で、約３〜約２９６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始２４時間後の時点で、約７〜約６４４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始３６時間後の時点で、約１３〜約７５３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始４８時間後の時点で、約１６〜約９８４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始６０時間後の時点で、約２０〜約９８４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始７２時間後の時点で、約２１〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度。その後、ブプレノルフィンは、続く少なくとも４８時間にわたり、約１９〜約１０５２ｐｇ／ｍｌを維持するような様式で投与される。さらに好ましい実施様態において、本方法はさらに、少なくとも次の４８時間の間、ゼロオーダー速度論ンにしたがって、ブプレノルフィンの投与を維持することを含む。好ましくは、以下のように、７２時間投与間隔後に、平均血漿濃度が維持される。投与間隔開始約９６時間後、約２３〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与間隔開始約１２０時間後、約２３〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与間隔開始約１４４時間後、約２２〜約９７０ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、および投与間隔開始約１６８時間（７日投与間隔）後、約１９〜約８４１ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度。経皮デリバリーシステムが使用される本実施様態において、約３ｕｇ／時間〜約８６ｕｇ／時間の平均相対放出速度が、好ましくは、投与間隔開始後より、投与間隔開始約７２時間後まで、維持され、平均相対放出速度が、好ましくは、投与間隔開始約７２時間後から、投与間隔の最後まで、約０．３ｕｇ／時間〜約９ｕｇ／時間維持される。
【００７５】
好ましくは、ブプレノルフィンの投与または使用は、経皮、定常注入および経皮と定常注入の混合からなる群より選択された様式を介して実施される。もっとも好ましくは、投与または使用は、経皮デリバリーシステムを患者の皮膚に適用し、前記経皮デリバリーシステムを患者の皮膚と、少なくとも５日間接触させてまま維持することによって達成される。
【００７６】
本発明の好ましい実施様態において、ブプレノルフィンは、以下の平均血漿濃度が、７２時間投与間隔にわたり達成されるような様式にて投与される、または効果的な許容可能な処方、とりわけ経皮デリバリーディバイスを製造するために使用される。投与開始約６時間の時点で、約１〜約２８ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始１２時間後の時点で、約１４〜約７４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始２４時間後の時点で、約３０〜約１６１ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始３６時間後の時点で、約５１〜約１８８ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始４８時間後の時点で、約６２〜約２４６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始６０時間後の時点で、約７９〜約２４６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始７２時間後の時点で、約８５〜約２６３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度。その後、ブプレノルフィンは、続く少なくとも４８時間にわたり、約７７〜約２６３ｐｇ／ｍｌを維持するような様式で投与される。好ましくは、血漿濃度が、以下のように、投与間隔７２時間後、維持される。投与間隔開始約９６時間後、約９２〜約２６３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与間隔開始約１２０時間後、約９４〜約２６３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与間隔開始約１４４時間後、約８６〜約２４３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、および投与間隔開始約１６８時間（７日投与間隔）後、約７７〜約２１０ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度。経皮デリバリーシステムが使用される本実施様態において、約１３ｕｇ／時間〜約２１ｕｇ／時間の平均相対放出速度が、好ましくは、投与間隔開始後より、投与間隔開始約７２時間後まで、維持され、平均相対放出速度が、好ましくは、投与間隔開始約７２時間後から、投与間隔の最後（たとえば７日投与間隔、開始後約１６８時間）まで、約２ｕｇ／時間〜約７２ｕｇ／時間維持される。
【００７７】
本発明のさらに好ましい実施様態において、ブプレノルフィンは、以下の平均血漿濃度が、７２時間投与間隔にわたり達成されるような様式にて投与される、または効果的な許容可能な処方、とりわけ経皮デリバリーディバイスを製造するために使用される。投与開始約６時間の時点で、約０．３〜約７ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始１２時間後の時点で、約４〜約１９ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始２４時間後の時点で、約７〜約４０ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始３６時間後の時点で、約１３〜約４７ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始４８時間後の時点で、約１６〜約６２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始６０時間後の時点で、約２１〜約６２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始７２時間後の時点で、約２０〜約６６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度。その後、ブプレノルフィンは、続く少なくとも４８時間にわたり、約１９〜約６６ｐｇ／ｍｌを維持するような様式で投与される。好ましくは、血漿濃度が、以下のように、維持される様式で、ブプレノルフィンが投与される。投与間隔開始約９６時間後、約２３〜約６６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与間隔開始約１２０時間後、約２３〜約１２０ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与間隔開始約１４４時間後、約２２〜約６１ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、および投与間隔開始約１６８時間（７日投与間隔）後、約１９〜約５３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度。経皮デリバリーシステムが使用される本実施様態において、約３ｕｇ／時間〜約５ｕｇ／時間の平均相対放出速度が、好ましくは、投与間隔開始後より、投与間隔開始約７２時間後まで、維持され、平均相対放出速度が、好ましくは、投与間隔開始約７２時間後から、投与間隔の最後（たとえば７数日投与間隔、開始後約１６８時間）まで、約０．３ｕｇ／時間〜約０．６ｕｇ／時間維持される。
【００７８】
本発明のさらに好ましい実施様態において、ブプレノルフィンは、以下の平均血漿濃度が、７２時間投与間隔にわたり達成されるような様式にて投与される、または効果的な許容可能な処方、とりわけ経皮デリバリーディバイスを製造するために使用される。投与開始約６時間の時点で、約０．７〜約１４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始１２時間後の時点で、約７〜約３７ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始２４時間後の時点で、約１５〜約８０ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始３６時間後の時点で、約２５〜約９４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始４８時間後の時点で、約３１〜約１２３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始６０時間後の時点で、約４０〜約１２３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始７２時間後の時点で、約４２〜約１３２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度。その後、ブプレノルフィンは、続く少なくとも４８時間にわたり、約３８〜約１３２ｐｇ／ｍｌを維持するような様式で投与される。好ましくは、ブプレノルフィンはさらに、血漿濃度が、以下のように維持されるような様式で投与される。投与間隔開始約９６時間後、約４６〜約１３２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与間隔開始約１２０時間後、約４７〜約１３２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与間隔開始約１４４時間後、約４３〜約１２１ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、および投与間隔開始約１６８時間（７日投与間隔）後、約３８〜約１０５ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度。経皮デリバリーシステムが使用される本実施様態において、約６ｕｇ／時間〜約１１ｕｇ／時間の平均相対放出速度が、好ましくは、投与間隔開始後より、投与間隔開始約７２時間後まで、維持され、平均相対放出速度が、好ましくは、投与間隔開始約７２時間後から、投与間隔の最後（たとえば７日投与間隔、開始後約１６８時間）まで、約０．７ｕｇ／時間〜約１ｕｇ／時間維持される。
【００７９】
本発明のさらに好ましい実施様態において、ブプレノルフィンは、以下の平均血漿濃度が、７２時間投与間隔にわたり達成されるような様式にて投与される、または効果的な許容可能な処方、とりわけ経皮デリバリーディバイスを製造するために使用される。投与開始約６時間の時点で、約３〜約５７ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始１２時間後の時点で、約２８〜約１４８ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始２４時間後の時点で、約５９〜約３２２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始３６時間後の時点で、約１０２〜約３７７ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始４８時間後の時点で、約１２４〜約４９２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始６０時間後の時点で、約１５９〜約４９２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始７２時間後の時点で、約１６９〜約５２６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度。その後、ブプレノルフィンは、続く少なくとも４８時間にわたり、約１５３〜約５２６ｐｇ／ｍｌを維持するような様式で投与される。好ましくは、ブプレノルフィンはさらに、血漿濃度が、以下のように維持されるような様式で投与される。投与間隔開始約９６時間後、約１８４〜約５２６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与間隔開始約１２０時間後、約１８７〜約５２６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与間隔開始約１４４時間後、約１７３〜約４８５ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、および投与間隔開始約１６８時間（７日投与間隔）後、約１５３〜約４２０ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度。経皮デリバリーシステムが使用される本実施様態において、約２６ｕｇ／時間〜約４３ｕｇ／時間の平均相対放出速度が、好ましくは、投与間隔開始後より、投与間隔開始約７２時間後まで、維持され、平均相対放出速度が、好ましくは、投与間隔開始約７２時間後から、投与間隔の最後（たとえば７日投与間隔、開始後約１６８時間）まで、約２ｕｇ／時間〜約４ｕｇ／時間維持される。
【００８０】
本発明のさらに好ましい実施様態において、ブプレノルフィンは、以下の平均血漿濃度が、７２時間投与間隔にわたり達成されるような様式にて投与される、または効果的な許容可能な処方、とりわけ経皮デリバリーディバイスを製造するために使用される。投与開始約６時間の時点で、約４〜約８５ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始１２時間後の時点で、約４２〜約２２２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始２４時間後の時点で、約８９〜約４８３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始３６時間後の時点で、約１５２〜約５６５ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始４８時間後の時点で、約１８６〜約７３８ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始６０時間後の時点で、約２３８〜約７３８ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始７２時間後の時点で、約２５４〜約７８９ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度。その後、ブプレノルフィンは、続く少なくとも４８時間にわたり、約２３０〜約７８９ｐｇ／ｍｌを維持するような様式で投与される。好ましくは、ブプレノルフィンはさらに、血漿濃度が、以下のように維持されるような様式で投与される。投与間隔開始約９６時間後、約２７６〜約７８９ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与間隔開始約１２０時間後、約２８１〜約７８９ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与間隔開始約１４４時間後、約２５９〜約７２７ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、および投与間隔開始約１６８時間（７日投与間隔）後、約２３０〜約６３０ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度。経皮デリバリーシステムが使用される本実施様態において、約３８ｕｇ／時間〜約６４ｕｇ／時間の平均相対放出速度が、好ましくは、投与間隔開始後より、投与間隔開始約７２時間後まで、維持され、平均相対放出速度が、好ましくは、投与間隔開始約７２時間後から、投与間隔の最後（たとえば７日投与間隔、開始後約１６８時間）まで、約４ｕｇ／時間〜約７ｕｇ／時間維持される。
【００８１】
本発明のさらに好ましい実施様態において、ブプレノルフィンは、以下の平均血漿濃度が、７２時間投与間隔にわたり達成されるような様式にて投与される、または効果的な許容可能な処方、とりわけ経皮デリバリーディバイスを製造するために使用される。投与開始約６時間の時点で、約５〜約１１３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始１２時間後の時点で、約５５〜約２９６ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始２４時間後の時点で、約１１８〜約６４４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始３６時間後の時点で、約２０３〜約７５３ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始４８時間後の時点で、約２４７〜約９８４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始６０時間後の時点で、約３１７〜約９８４ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与開始７２時間後の時点で、約３３９〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度。その後、ブプレノルフィンは、続く少なくとも４８時間にわたり、約３０６〜約１０５２ｐｇ／ｍｌを維持するような様式で投与される。好ましくは、ブプレノルフィンはさらに、血漿濃度が、以下のように維持されるような様式で投与される。投与間隔開始約９６時間後、約３６９〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与間隔開始約１２０時間後、約３７４〜約１０５２ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、投与間隔開始約１４４時間後、約３４６〜約９７０ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度、および投与間隔開始約１６８時間（７日投与間隔）後、約３０６〜約８４１ｐｇ／ｍｌの平均血漿濃度。経皮デリバリーシステムが使用される本実施様態において、約５１ｕｇ／時間〜約８６ｕｇ／時間の平均相対放出速度が、好ましくは、投与間隔開始後より、たとえば投与間隔開始約７２時間後まで、維持され、平均相対放出速度が、好ましくは、投与間隔開始約７２時間後から、投与間隔の最後、たとえば数日投与間隔開始１６８時間後まで、約５ｕｇ／時間〜約９ｕｇ／時間維持される（たとえば７日投与間隔、開始後約１６８時間）。
【００８２】
本発明のさらなる実施様態において、本方法には、平均相対放出速度は、以下のように投与間隔にわたって実施されるように、投与間隔の第一３日間部分（本質的に第一オーダー放出を示す）の間、非常に異なる相対放出速度、および投与間隔のさらに少なくとも２日間長期部分（本質的にゼロオーダー放出）にしたがって、ブプレノルフィンを経皮にて投与すること、またはブプレノルフィンを、ヒト患者に効果的に適用する経皮デリバリーディバイスを製造するために使用することが含まれる。投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、約３ｕｇ／時間〜約８６ｕｇ／時間の平均相対放出速度、および投与間隔開始約７２時間後から、投与間隔の終わり（たとえば７日投与間隔、開始後約１６８時間）まで、約０．３ｕｇ／時間〜約９ｕｇ／時間の平均相対放出速度）。
【００８３】
１つの好ましい実施様態において、投与間隔にわたり達成される平均相対放出速度は、以下のようである。投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、約３ｕｇ／時間〜約５ｕｇ／時間の平均相対放出速度、および投与間隔開始約７２時間後から、投与間隔の終わり（たとえば７日投与間隔、開始後約１６８時間）まで、約０．３ｕｇ／時間〜約０．６ｕｇ／時間の平均相対放出速度）。
【００８４】
他の好ましい実施様態において、投与間隔にわたり達成される平均相対放出速度は、以下のようである。投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、約６ｕｇ／時間〜約１１ｕｇ／時間の平均相対放出速度、および投与間隔開始約７２時間後から、投与間隔の終わりまで、約０．７ｕｇ／時間〜約１ｕｇ／時間の平均相対放出速度（たとえば７日投与間隔、開始後約１６８時間）。
【００８５】
他の好ましい実施様態において、投与間隔にわたり達成される平均相対放出速度は、以下のようである。投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、約１３ｕｇ／時間〜約２１ｕｇ／時間の平均相対放出速度、および投与間隔開始約７２時間後から、投与間隔の終わり（たとえば７日投与間隔、開始後約１６８時間）まで、約１ｕｇ／時間〜約２ｕｇ／時間の平均相対放出速度。
【００８６】
また他の好ましい実施様態において、投与間隔にわたり達成される平均相対放出速度は、以下のようである。投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、約２６ｕｇ／時間〜約４３ｕｇ／時間の平均相対放出速度、および投与間隔開始約７２時間後から、投与間隔の終わり（たとえば７日投与間隔、開始後約１６８時間）まで、約３ｕｇ／時間〜約４ｕｇ／時間の平均相対放出速度。
【００８７】
またさらなる好ましい実施様態において、投与間隔にわたり達成される平均相対放出速度は、以下のようである。投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、約３９ｕｇ／時間〜約６４ｕｇ／時間の平均相対放出速度、および投与間隔開始約７２時間後から、投与間隔の終わり（たとえば７日投与間隔、開始後約１６８時間）まで、約４ｕｇ／時間〜約７ｕｇ／時間の平均相対放出速度。
【００８８】
またさらなる好ましい実施様態において、投与間隔にわたり達成される平均相対放出速度は、以下のようである。投与間隔開始から、投与間隔開始約７２時間後まで、約５１ｕｇ／時間〜約８６ｕｇ／時間の平均相対放出速度、および投与間隔開始約７２時間後から、投与間隔の終わり、たとえば７日投与間隔、開始後約１６８時間まで、約５ｕｇ／時間〜約９ｕｇ／時間の平均相対放出速度。
【００８９】
本発明の方法は、当業者に公知の、ブプレノルフィンに関して有用な任意の投与様式によって実施されうる。しかしながら、特定の投与様式が、他のものよりもより実用的である。好ましくは、投与様式は、口内粘膜を通した定常注入を介したもの、またはもっとも好ましくは経皮投与である。
【００９０】
本明細書で記述された血漿濃度が、静脈内注入によって実施される、本発明の実施様態において、本発明における時間を通してみられる血漿濃度のパターンは、たとえば静脈内注入溶液中に、適切に希釈された塩酸ブプレノルフィンの、注入可能な、非経口形態を用いることによって実施されうる。注入速度は、望む血漿プロフィールを得るために、プログラム可能な注入ポンプによって制御可能である。
【００９１】
本発明の好ましい実施様態において、ブプレノルフィンの投与様式は経皮である。活性薬剤の経皮デリバリーは、「相対放出速度（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｒａｔｅ）」または「流束（ｆｌｕｘ）」、すなわち、個々の皮膚を介した活性薬剤の浸潤速度において測定される。皮膚流束は、一般的に以下の式、
ｄＭ／ｄｔ＝Ｊ＝Ｐ＊Ｃ
より決定可能であり、式中Ｊは皮膚流束であり、Ｐは浸透性係数およびＣは膜を通した濃度勾配であり、ドナー濃度と同様であると推測される。またＭは血流に入る薬剤の累積量を示す。変数ｄＭおよびｄｔは、それぞれ血流に入る薬剤の累積量における変化、および時間の変化を表している。
【００９２】
望む投与期間、望む流束速度を維持するために、本質的に、望む時間間隔にわたり、患者に供与されるべき量よりも本質的に多い量で、過剰量の活性薬剤を、経皮デリバリーシステムに含めることが必要であることが、経皮デリバリーシステムの技術分野でよく理解されている。たとえば、３日間望む流束速度を維持するために、経皮デリバリーシステム内に、活性薬剤の３日間用量の１００％以上を含めることが必要であることが考慮される。この過剰量は、患者の皮膚上の望む位置に、経皮デリバリーシステムの層を介して活性薬剤が移動する方法によって、濃度勾配を製造するために必要である。活性薬剤の残りは、経皮デリバリーシステム内に残る。経皮デリバリーシステムを出た活性薬剤の一部のみが、皮膚内への吸収のために使用可能となる。患者の血流内に吸収された活性薬剤の総量は、利用可能な総量よりも少ない。経皮デリバリーシステム内に含まれるべき過剰量は、当業者に公知のこれら、および他の因子に依存している。
【００９３】
驚くべきことに、３日までの間、および経皮投与形式の単一投与（適用）後、望む相対放出速度を提供するために、オピオイド、たとえばブプレノルフィンの十分な量を含む、経皮デリバリーシステムを提供すること、前記投与形態を、およそ５〜８日間皮膚上に放置すること、それによって、結果として、長期期間にわたって保持している流束、および長期間にわたり維持されている効果的血漿濃度が得られることによって、本発明にしたがって尿失禁を治療することが可能であることがわかる。好ましくは、望む流束は、経皮デリバリーシステムの適用後、少なくとも５、好ましくは少なくとも８日間維持される。経皮デリバリーシステムが、適用３日後に除去される場合は、除去後短時間、何の効果もない。しかしながら、驚くべきことに、同一の経皮デリバリーシステムを、約５〜約８日間、皮膚と接触させてまま維持すると、効果は、長期間の接触にわたり維持され、しかし患者は効果を経験したままである。言い換えれば、前述過剰量のブプレノルフィンの含有によって、予想される３日投与間隔の少なくとも約２倍の間、効果が提供される。
【００９４】
望む薬物動態学および薬理学応答（類）が、少なくとも３日間、たとえば約５〜約８日にわたって達成されるならば、任意の型の経皮デリバリーシステムを、本発明の方法にしたがって使用可能である。好ましい経皮デリバリーシステムには、たとえば、経皮パッチ、経皮湿布、経皮ディスク、イオントホレティック経皮器具などが含まれる。
【００９５】
本発明にしたがって使用される経皮投与形態には、好ましくは、ブプレノルフィンに対して不浸透性である、薬理学的に許容可能な物質によってできた裏打ち層が含まれる。前記裏打ち層は、好ましくは、活性薬剤、たとえばブプレノルフィンのための保護カバーとして働き、また、保持機能を提供しうる。貯蔵の成分が、その物理的特性などによって、繊維を浸潤できない場合に、裏打ち層を作製するために好適な物質の例は、高および低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロライド、ポリウレタン、ポリ（エチレンフラレート）のようなポリエステル類、金属ホイール類、好適なポリマーフィルムの金属ホイールラミネート類、テキスタイル繊維類が含まれる。好ましくは、裏打ち層のために使用する物質は、アルミホイールのような金属ホイールによる、そのようなポリマーフィルムのラミネートである。裏打ち層は、望む保護および保持機能を提供する、任意の適切な厚さであり得る。好適な厚さは、約１０〜約２００ミクロンであり得る。望む物質および厚さは当業者に理解されるであろう。
【００９６】
特定の好ましい実施様態において、本発明にしたがって使用する経皮投与形態は、ポリマーマトリックス層を含む。一般的に、生物学的に許容可能なポリマーマトリックスを形成するために使用するポリマーは、薬剤が、制御された速度で通過可能である、薄壁またはコーティングを形成することが可能なものである。ポリマーマトリックス中に含まれる例示的な物質の非限定のリストとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー類、エチレン／エチルアクリレートコポリマー類、エチレンビニルアセテートコポリマー類、シリコーン、ゴム、ゴム様合成ホモ−、コ−、またはブロックポリマー類、ポリアクリルエステル類およびそのコポリマー類、ポリウレタン、ポリイソブチレン、塩素化ポリエチレン、ポリビニルクロライド、ビニルクロライド−ビニルアセテートコポリマー、ポリメタクリレートポリマー（ヒドロゲル）、ポリビニリデンクロライド、ポリ（エチレンテレフタレート）、エチレン−ビニルアルコールコポリマー、エチレン−ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリシルオキサン−ポリメタクリレートコポリマー類のようなシリコーンコポリマー類、セルロースポリマー類（たとえば、エチルセルロースおよびセルロースエステル）、ポリカルボネート類、ポリテトラフルオロエチレンおよびその混合物が含まれる。
【００９７】
ポリマーマトリックス層内に含めるための、好ましい物質は、一般的なポリジメチルシリオキサン構造のシリコーンエラストマー類（たとえばシリコーンポリマー類）である。好ましいシリコーンポリマー類は、架橋し、薬理学的に許容可能である。ポリマーマトリックス層内に含めるための、他の好ましい物質には、好適なペルオキシド触媒を用いて架橋可能な、ジメチルおよびジメチルビニルシリコーンユニットの少なくとも一方を持つ、架橋可能コポリマー類である、シリコーンポリマー類が含まれる。また好ましいのは、スチレンおよび１，３−ジエン類（とりわけ、スチレン−ブタジエン−ブロックコポリマー類の、直鎖スチレン−イソプレン−ブロックコポリマー類）に基づくブロックコポリマー類、ポリイソブチレン類、アクリレートおよびメタクリレートの少なくとも一方に基づくポリマー類を含むポリマー類である。
【００９８】
ポリマーマトリックス層は、任意に、薬理学的に許容可能な架橋剤を含む。好適な架橋剤には、たとえばテトラプロポキシシランが含まれる。
【００９９】
本発明の方法にしたがって使用する好ましい経皮デリバリーシステムには、望む投与間隔、たとえば約５〜約８日の間、患者の皮膚に、投与形態を添付するための、接着層が含まれる。投与形態の前記接着層が、望む期間の接着を行えない場合、たとえば、投与形態を、接着テープ、たとえば手術テープで、患者の皮膚に付着させることによって、投与形態と皮膚の間の接触を維持することが可能である。投与形態が、要求される投与間隔の間、患者の皮膚に接着するのであれば、投与形態の患者の皮膚への接着が、投与形態の接着層のみで達成されるか、または、外科テープのような外面接着供給源との組み合わせで達成されるかどうかは、本発明の目的に関して、重要ではない。
【０１００】
接着層は、好ましくは、投与形態と薬理学的に適合可能である、本技術分野で公知の任意の接着剤、好ましくは、ポリアクリル性接着ポリマー類、アクリレートコポリマー類（たとえばポリアクリレート）、およびポリイソブチレン接着ポリマー類のような低アレルギー誘発性のものを使用することが含まれる。本発明の他の好ましい実施様態において、接着剤は、好ましくは低アレルギー誘発性である、圧力感受性接触接着剤である。
【０１０１】
本発明にしたがって使用可能である、経皮投与形態は、任意に浸潤増強剤を含んでよい。浸潤増強剤は、患者の血流中へのブプレノルフィンの浸透および吸収の少なくとも一方を促進する化合物である。浸潤増強剤の非限定リストには、ポリエチレングリコール、界面活性剤などが含まれる。
【０１０２】
あるいは、ブプレノルフィンの浸透は、たとえば閉鎖包帯にて患者の望む場所に適用した後に、用量形態を閉塞させることによって促進可能である。浸透はまた、たとえば、切り取り、剃り、または脱毛剤の使用によって、適用部位より毛を除去することによって促進可能である。他の浸透促進法は、熱である。熱の増強は、経皮投与形態の適用後、適用部分上に、赤外線ランプのような、放射熱形態を用いることによって促進可能であると考えられている。イオン導入法のようなブプレノルフィンの浸透を促進する他の方法もまた、本発明の意図の範囲内に含まれる。
【０１０３】
本発明に使用可能である、好ましい経皮用量形態には、たとえば、ポリマーからなる非浸透裏打ち層、たとえばポリアクリレートからなる接着層、およびブプレノルフィンおよび、軟化剤、浸透促進剤、粘性剤などのような他の望ましい薬理学的補助剤を含むマトリックスが含まれる。
【０１０４】
活性薬剤は、薬剤貯蔵、薬剤マトリックス、または薬剤／接着層内の器具内に含まれうる。好ましくは、活性薬剤は、ブプレノルフィンまたはその薬理学的に許容可能な塩である。
【０１０５】
特定の好ましい経皮デリバリーシステムにはまた、軟化剤が含まれる。好適な軟化剤には、ドデカノール、ウンデカノール、オクタノールのような高次アルコール類、アルコール成分がまた、ポリエタノキシル化アルコールである、カルボン酸のエステル類、ジ−ｎ−ブチルアジアペートのような、ジカルボン酸のジエステル類、トリグリセリドが含まれ、とりわけカプリル酸／カプリン酸またはココナッツ油の中鎖トリグリセリドが好適であると証明されている。好適な軟化剤のさらなる例は、多価アルコール類、たとえばレブリン酸、コクプリン酸グリセロール、ポリエチレングリコール類によってエーテル化されうる１，２−プロパンジオールである。
【０１０６】
ブプレノルフィン溶媒がまた、本発明の経皮デリバリーシステム内に含まれうる。好ましくは、本溶媒は、ブプレノルフィンを、十分な範囲で溶解し、それによって、完全な塩形成をさける。好適な溶媒の非限定例には、少なくとも１つの酸性基を持つものである。特定の好適なものは、モノメチルグルタミン酸およびモノメチルアジピン酸のようなジカルボキシル酸のモノエステルである。
【０１０７】
貯蔵庫またはマトリックス内に含まれうる、他の薬理学的に許容可能な化合物には、溶媒、たとえば、イソプロパノールのようなアルコール類、以上で記述したような浸潤促進剤、セルロース誘導体のような粘着剤、グワーゴムのような天然または合成のガムなどが含まれる。
【０１０８】
好ましい実施様態において、経皮デリバリー投与形態には、除去可能保護層が含まれる。除去可能保護層は、適用の前に除去され、これらが、たとえばシリコーン処理によって除去可能であるのであれば、上述した裏打ち層の製造のために使用する物質からなる。他の除去可能な保護層は、たとえば、ポリエトラ−フルオロエチレン、処理紙、アロファン、ポリビニルクロライドなどである。一般的に、除去可能な保護層は、接着層と接触しており、望む適用時まで、接着層の完全な状態を維持する好都合の方法を提供する。
【０１０９】
本発明にしたがって使用する、経皮デリバリー用量形態の組成物、および使用する器具の型は、前記器具が、活性薬剤、たとえばブプレノルフィンを、望む時間間隔で、望む流束速度、および望む経皮デリバリー投与形態の供与速度の少なくとも一方で、供与する限り、本発明の方法に関して、熟慮すべき重大なものではない。
【０１１０】
本発明にしたがって使用する、特定の好ましい経皮デリバリー投与形態は、本明細書にて参考文献にて組み込まれている、米国特許第５，２４０，７１１号（Ｈｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＬＴＳ  Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｔｈｅｒａｐｉｅ−Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏに譲渡された）にて記述されている。このようなブプレノルフィン経皮デリバリーシステムは、ブプレノルフィンを含む不浸透性裏打ち層、および任意に、圧力感受性接着剤と結合した浸透促進剤を含む、ラミネートされた合成物でありうる。’７１１号特許にしたがった好ましい経皮デリバリーシステムには、（ｉ）ブプレノルフィンが不浸透性である、ポリエステル裏打ち層、（ｉｉ）ポリアクリレート接着層、（ｉｉｉ）分離ポリエステル層、および（ｉｖ）ブプレノルフィン、ブプレノルフィンのための溶媒、柔軟剤およびポリアクリレート接着剤を含むマトリックスが含まれる。ブプレノルフィン溶媒は、最終処方内に含まれてよいし、または含まれなくてよい。前記特許内で記述された経皮デリバリーディバイスには、活性基質に対して不浸透の裏打ち層、圧力感受性接着貯蔵層、および任意に除去可能保護層が含まれる。好ましくは、貯蔵層には、約１０〜約９５％−ｗｔポリマー物質、約０．１〜約４０％−ｗｔ柔軟剤、約０．１〜約３０％−ｗｔブプレノルフィンが含まれる。ブプレノルフィン塩基、またはその薬理学的に許容可能な塩のための溶媒は、約０．１〜約３０％−ｗｔとして、含まれうる。
【０１１１】
好ましい実施様態において、経皮デリバリーシステムは、本明細書に付随している実施例１にしたがって調製される。本実施例において、経皮デリバリーシステムは、本明細書で参考文献にて組み込まれている、国際特許明細書第９６／１９９７５号（Ｈｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＬＴＳ  Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｔｈｅｒａｐｉｅ−Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏに譲渡された）の開示にしたがって調製された。本器具において、ブプレノルフィン経皮デリバリーディバイスは、再吸収促進補助基質を含む。再吸収促進補助基質は、過冷却体を形成する。本供与システムは、１０％ブプレノルフィン塩基、１０〜１５％（ルブリン酸のような）酸、約１０％（オレヨール酸のような）柔軟剤、５５〜７０％ポリアクリレート、および０〜１０％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。
【０１１２】
本明細書で記述したブプレノルフィン血漿濃度が、国際特許第９６／１９９７５号にしたがって調製される、経皮デリバリーディバイスの使用を介して達成される、本発明の実施様態において、たとえば、そのようなパッチからのブプレノルフィンの名目上の供与速度は、たとえば約１２．５〜約１００ｕｇ／時間であり得ることが意図される。特定の好ましい実施様態において、１２．５ｕｇ／時間の名目上供与速度を達成するために、経皮パッチ中に含まれる総ブプレノルフィンは、約５ｍｇであり、活性表面積は、約６．２５ｃｍ2であり、パッチサイズは、たとえばおよそ１９．４ｃｍ2であり得る。特定の好ましい実施様態において、２５ｕｇ／時間の名目上供与速度を達成するために、経皮パッチ中に含まれる総ブプレノルフィンは、約１０ｍｇであり、活性表面積は、約１２．５ｃｍ2であり、パッチサイズは、たとえばおよそ３０．６ｃｍ2であり得る。特定の好ましい実施様態において、５０ｕｇ／時間の名目上供与速度を達成するために、経皮パッチ中に含まれる総ブプレノルフィンは、約２０ｍｇであり、活性表面積は、約 ２５ｃｍ2であり、パッチサイズは、たとえばおよそ５１．８ｃｍ2であり得る。特定の好ましい実施様態において、７５ｕｇ／時間の名目上供与速度を達成するために、経皮パッチ中に含まれる総ブプレノルフィンは、約３０ｍｇであり、活性表面積は、約 ３７．５ｃｍ2であり、パッチサイズは、たとえばおよそ６９．８ｃｍ2であり得る。特定の好ましい実施様態において、１００ｕｇ／時間の名目上供与速度を達成するために、経皮パッチ中に含まれる総ブプレノルフィンは、約４０ｍｇであり、活性表面積は、約５０ｃｍ2であり、パッチサイズは、たとえばおよそ８７．８ｃｍ2であり得る。
【０１１３】
本発明の方法にしたがって、上述した経皮デリバリーシステムは、患者にただ３日間接着させるように設計され、ただ約３日間、鎮痛効果用量のブプレノルフィンを放出することが予想される。あるいは、本発明にしたがって、経皮デリバリーディバイスは、より長い期間、たとえば約５〜約８日間、経皮器具それ自身の処方を変更することなしに、患者の皮膚に接触したまま維持される。驚くべきことに、鎮痛作用は、この延長された期間（経皮処方のために設計された有用な時間）を超えて、維持されることが発見された。
【０１１４】
他の実施様態において、ブプレノルフィン経皮デリバリーシステムは、本明細書で参考文献にて組み込まれている、Ｈｉｄａｋａらに付与された米国特許第５，２２５，１９９号で記述されたものように、硬膏でありうる。そのような硬膏には、それぞれ本質的に右角度にて交差する二次元にて、約０．５〜約４．９．ｍｕ．ｍ厚、約８〜約８５ｇ／ｍｍ強度であり、本質的に右角度にて交差する二次元にて、約３０〜約１５０％の離角および約１．０〜約５．０のＡ対Ｂの離角比を持つ硬膏フィルムを含むフィルム層が含まれ、ここで、ＡとＢは、右角度にて交差する二次元でのデータを示しており、ＡはＢより大きく、ここで、前記ポリエステルフィルムには、ポリエステルフィルムの総重量に基づき、約０．０１〜約１．０重量％の、平均粒子サイズが約０．００１〜約３．０．ｍｕ．ｍである固体細粒子、および、経皮吸収可能薬剤を含む接着剤からなる接着層が含まれ、接着層は、約２〜約６０．ｍｕ．ｍ厚で、表面にわたり、前記フィルム層上でラミネートされる。平均粒子サイズは、本質的には、ポリエステルフィルムの厚さの１．５倍より大きくはない。
【０１１５】
本発明で使用する経皮デリバリーシステムはまた、本明細書で参考文献にて組み込まれている、米国特許第５，０６９，９０９号（Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．）にしたがって調製されうる。本特許は、痛みの治療のために、経皮でブプレノルフィンを投与するための、ラミネートされた組成物を記述している。本組成物には、ポリウレタン、ポリマーアミドまたはコポリエステルのようなアラストメリックポリマーからなる可能性のある、組成物に関して保護カバーを提供する、不浸透裏打ち層が含まれ、厚さにして、約１５〜２５０ミクロンでありうる。本組成物は、さらに、１〜１２重量％のｎ量にて、ブプレノルフィン（塩基またはＨＣｌ）を含む貯蔵ラミナ、およびたとえばポリイソブチレンのような圧力感受性接着剤、またはシラスティックのようなシリコーン接着剤、またはアクリレート接着剤、および２〜３５％の（カプリン酸またはオレイン酸との組み合わせで、プロピレングリコールモノラウレートを含む）浸透促進剤を含む。ブプレノルフィンおよび浸透促進剤の量は、ブプレノルフィンを、約１〜１００．ｍｕ．ｇ／ｃｍ2／時間の速度にて皮膚を介して通過されるのに十分である。
【０１１６】
本発明で使用する経皮デリバリーシステムはまた、本明細書で参考文献にて組み込まれている、米国特許第４，８０６，３４１号（Ｃｈｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）にしたがって調製しうる。本特許は、本質的にブプレノルフィンに対して不浸透性である、裏打ち層、および前記裏打ち層に接着し、その中で、最小分散された効果的用量のブプレノルフィンを含む、ポリマーマトリックスディスク層を持つ、（ブプレノルフィンを含む）経皮モルヒナン麻薬鎮痛またはアンタゴニスト薬理学的ポリマーマトリックス投与ユニットを記述している。ポリマーマトリックスは、メチルシリコーンポリマーまたはコポリマー、またはメチルビニルシリコーンポリマーまたはコポリマーのようなシリコーンポリマーまたはコポリマーでありうる。ポリマーマトリックス層の中では、好ましくは、イソプロピルミリスチン酸、アゾン、またはエチルカプリレートおよびカプリルアルコールの組み合わせのような皮膚浸透促進剤が分散されている。
【０１１７】
本発明で使用する経皮デリバリーシステムはまた、本明細書で参考文献にて組み込まれている、米国特許第５，０２６，５５６号（Ｄｒｕｓｔ  ｅｔ  ａｌ．）にて記述されたようなものであり得る。そこで、ブプレノルフィンの経皮デリバリーのための組成物は、Ｃ３〜Ｃ４ジオール類、Ｃ３〜Ｃ６トリオール類およびこれらの混合物からなる群より選択される極性溶媒物質、および、脂肪アルコールエステル類、脂肪酸エステル類、およびこれらの混合物からなる群より選択される極性脂肪物質の担体中にブプレノルフィンを含み、そこで極性溶媒物質および脂肪物質は、６０：４０〜約９９：１の溶媒物質：脂肪物質の重量比で存在する。
【０１１８】
本発明で使用する経皮デリバリーシステムはまた、本明細書で参考文献にて組み込まれている、米国特許代４，５８８，５８０号（Ｇａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．）にて記述されたようなものであり得る。そのような系は、約５〜１００ｃｍ2の範囲での、皮膚に接近した、物質放出表面積を持ち、ブプレノルフィンの皮膚浸透形態を、０．１〜５０重量％含む、薬物のための貯蔵庫を含む。この貯蔵庫には、約４７〜９５％エタノール、１〜１０％ゲル化剤、０．１〜１０％ブプレノルフィンまでを含む水性ゲルを含み、放出速度調節手法が、皮膚を通して本系からのブプレノルフィンの流束を制限する、皮膚に対する薬剤の流入経路中に配置される。前記放出速度調節手法は、メタノールに対してよりも、ブプレノルフィンに対してより浸透し、たとえば、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、エチレン−ビニルアセテート（ＥＶＡ）コポリマー類、熱密封可能ポリエステル類、およびＤｕＰｏｎｔからのＨＹＴＲＥＬ．ＲＴＭのようなエラストマー系ポリエステルブロックコポリマー類でありうる。本系は、約１０〜３００．ｍｕ．ｇ／時間の投与速度を提供可能であるといわれている。本明細書で記述されている各経皮デリバリーシステム（本明細書に付随する実施例１にて例示されている系以外）が、本発明の方法を実施するために、小さな処理が必要となることが意図されている。そのような改変は、そのような経皮デリバリーシステムを処方する技術分野の当業者の能力の範囲内である。
【０１１９】
本発明はまた、持続口内粘膜供与システムの使用を介して実施しうる。このような系は、ＭｃＱｕｉｎｎ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．、「ヒトボランティアにおける持続経口粘膜供与（Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｍｕｃｏｓａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ）」Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ；（３４）１９９５（２４３−２５０）にて記述されている。そこで、口内粘膜パッチは、ツー−ロールミルを介して、ブプレノルフィン遊離塩基（８％）、カルボポール９３４（５２％）、ポリイソブチレン（３５％）、およびポリイソプレン（５％、ｗ／ｗ）を均質に混合すること、ついで好ましい厚さまで、前記混合物を圧搾することによって調製した。膜裏打ち（エチルセルロース）を、圧搾物質の一方の側に適用し、ついで円形ディスク（０．５ｃｍ2）を、前記物質より穴を開ける。裏打ちが、ディスクの一方の側より遅延薬物を放出させ、反対側の組織への接着を妨げるために含まれる。それぞれの柔らかく、適応性のあるディスクは、およそ０．６ｍｍの厚さであり、２．９ｍｇブプレノルフィンを含む。これらのパッチは、１２時間、対象に装着された。ガム部位での接着が優れていると考えられたけれども、ガムおよびリップ適用が試験された。最初に血清にブプレノルフィンが現れたのち（．ｇｔｏｒｅｑ．２５  ｐｇ／ｍｌ）、濃度は、一般的には、比較的急速に増加し、パッチが除去されるまで、持続された。パッチを除去した後、ブプレノルフィン濃度は、すぐに減少し、投与２４時間後まで、比較的低い（しかし測定可能な）濃度であった。０．４２．＋−．０．１８ｍｇが、ガム治療を介して供与されたことが見積もられた。本議論より、口内粘膜パッチが、本発明にしたがって、好ましいと考えられる血漿濃度を提供するように調製可能であることが明らかである。
【０１２０】
オピオイド類似体の高血中濃度を投与した時に、悪心、吐き気または眠気のような、副作用の著しく高い発現が通常予測されうる。効果的な痛み管理を維持しながら、７日投与期間にわたって、より低い薬剤血中濃度を維持するので、本発明においては、副作用の頻度が低い。比較において、同一の強さの、新規経皮デリバリーディバイスを、３日ごとにおいた場合に、同一の期間にわたって、非常により高い血漿濃度が、患者においてみられ、したがって、各新規３日経皮適用において、副作用の増加が予想される。
【０１２１】
一般的に、オピオイド鎮痛剤の投与において、薬物動態学的効果と、オピオイド血漿濃度レベルの時間経過の間に、時間のずれまたは「ヒステレシス（ｈｙｓｔｅｒｅｓｉｓ）」が存在する。一般的にピーク血漿レベル濃度は、しばしば、最大薬物動態学的または副作用応答の発現より前に達成される。驚くべきことに、本発明にしたがった方法では、「逆ヒステレシス（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｈｙｓｔｅｒｅｓｉｓ）」が起こる、すなわち、血漿濃度の上昇が、特定の薬物動態学的事象および副作用の発現 および上昇の後に起こることが発見された。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２２】
以下の実施例は、本発明の種々の観点を例示している。これらは、様式が何であれ、請求項を制限するとは解釈されるべきではない。
【実施例１】
【０１２３】
７日間薬物動態学的／薬力学的研究を、２４人の健康なヒト患者にて実施した。対象者は、男性および女性ほぼ同数からなった。本研究では、ブプレノルフィンを、国際特許第９６／１９９７５号で記述した、経皮パッチを介して投与された。
【０１２４】
経皮パッチは、国際特許第９６／１９９７５号、実施例１の開示にしたがって、以下のように調製した。
２−エチルヘキシルアクリレート類、ビニルアセテート類、アクリル酸を含む自己網状化アクリレートコポリマー類を含む、１．１３９ｇの４７．８３ｗ／％  ポリアクリレート溶液（溶解薬剤：エチルアセテート：ヘプタン：イソプロパノール：トルオール：アセチルアセトネート、比３７：２６：２６：４：１）、１００ｇ  ラブリニン酸、１５０ｇ  オレイルオーレイト、１００ｇ  ポリビニルピロリジオン、１５０ｇ  エタノール、２００ｇ  酢酸エチル、および１００ｇ  ブプレノルフィン塩基をホモジナイズした。この混合液を約２時間撹拌し、ついで、すべての固体基質が溶解したかどうかを調べるために、視覚的に試験した。重量測定の方法によって蒸発欠失を制御し、必要なら、エチルアセテートにて、溶媒を補う必要がある。その後、ペーストの望む層の表面重量はｍ2あたり８０ｇであるので、この混合液を４２０ｍｍ幅、透明ポリエステルホイール上においた。シリコーンの処理によって再び溶解可能であるポリエステルホイールを、保護層として利用する。溶媒を、しめったレーン上に導かれる、加熱空気によって乾燥することで、除去した。この温酸処理によって、溶媒が蒸発するだけでなく、レブリン酸もまた融解する。その後、密封フィルムを、ポリエステルホイール１５．ｍｕ．ａｂ．で覆った。約１６ｃｍ2の表面を、適切な切断ツールを用いて切断し、個々の系の間に残った縁を除去した。
【０１２５】
実施例１のために使用した処方は、本質的には、国際特許第９６／１９９７５号の実施例３で記述されたものと同一であり、実施例１にしたがって調製し、そこでは、１０％ブプレノルフィン、１０％レブリン酸、１０％ポリビニルピロリジオン、１０％オレイルオエート、および６０％ポルアクリレート含むと言及されている。
【０１２６】
実施例１の処方に関して予想される、２５ｕｇ／時間の名目供与速度を達成するために、経皮パッチ中に含まれる総ブプレノルフィンは、約１０ｍｇであり、活性表面積は、約１２．５ｃｍ2、パッチサイズは、たとえば約３０．６ｃｍ2であり得る。
【０１２７】
投与計画は、１０ｍｇブプレノルフィン塩基／パッチ貯蔵庫を含む１パッチを対象皮膚に適用し、７日間、皮膚に接触させたまま維持させた。
【０１２８】
試験した薬物の接着パッチを、第１日目に、およそ０８００時間で、第５肋骨空間のレベルにて、右腋窩中線上に配置した。パッチの適用に関して、皮膚を微温石けん水で洗浄し、ついで、純水でリンスし、風乾した。洗浄している間、皮膚は、こすらない。適用部位は、比較的毛がなかった。毛は刈ったり、剃ったりしない。パッチを、第８日目、およそ「０８００時間に除去した。パッチを除去した後、パッチ部位は、治療期間が終わり、最終血液採集を行うまで、洗浄したり、こすったりしない。それぞれのパッチを、その放出ライナー上で広げて起き、パッチ／放出ライナーユニットを、正確なポーチ内に入れ、ついで残余ブプレノルフィンアッセイのために、生物解析実験室に送った。
【０１２９】
血液採集（各時間点にて１０ｍｌ）を、第１日目に開始し、その後、以下の時間にて続けた。１時間（投与前）およびその後、７日間の投与間隔の間、定期的間隔。
【０１３０】
パッチ部位の、パッチ部位皮膚観察を、０時間（パッチ取り替え前）およびパッチ除去３０分後にて、パッチの実際の薬物貯蔵の部位における皮膚の性質を、調査員／スタッフが、格付けすることによって実施した。格付けスケールは、以下のようであった。
【０１３１】
紅斑：０＝反応は見られない、１＝非常に軽い赤み（知覚可能）、２＝軽いがよく認識可能な赤み、３＝中程度の強い赤み  ４＝重厚の紅斑（肌の脱色した濃い赤色）
浮種：０＝反応は見られない、１＝非常に穏やかな浮腫（知覚可能）、２＝穏やかな浮腫（範囲の末端が、顕著な腫れによってよく認識可能）、３＝中程度の浮腫（直径にして１ｍｍまでの腫れ）、４＝重度の浮腫（直径にして１ｍｍ以上の腫れ、パッチの末端よりはみ出る）。
【０１３２】
以下の薬物動態学的パラメーターを見積もった。線形台形法によって計算した、ＡＵＣ（Ｏ−ｌａｓｔ）（ｐｇ．時間／ｍｌ）−ゼロ時間より、最後のゼロではない血漿ブプレノルフィン濃度時までの曲線下面積、Ｃｍａｘ（ｐｇ／ｍｌ）−投与間隔にわたる、最大観測血漿ブプレノルフィン濃度、Ｃｍａｘが、１つ以上の時間点で起こる場合、Ｔｍａｘが、第一Ｃｍａｘの時間点として定義される。残余物＝使用したパッチに残っているブプレノルフィン（ｍｇ／パッチ）。
【０１３３】
（ミリリットルあたりのピコグラム、またはｐｇ／ｍｌで提供される）血漿ブプレノルフィン濃度を、以下の表１に列記している。
【０１３４】
【表１】
2004525960.tif 000003
1投与（たとえばパッチの適用）後時間
2２４人の試験対象に関する平均血漿濃度（ｐｇ／ｍｌ）
3平均血漿濃度の標準偏差
4変化定数（％）
平均血漿濃度を、図１にてさらに詳述している（濃度ｐｇ／ｍｌ対時間（日））。実施例１に関連して得られた薬物動態学的結果より、平均血漿濃度は、徐々に上昇し、投与間隔の間の約３日時点（たとえば、パッチの適用後約７２時間）でピークとなり、その後、驚くべきことに、投与間隔の残りの時間にわたって（たとえば、投与間隔開始後、約７日間の時点、１６８時間まで）、比較的安定なまま残ることが明らかである。さらに、ブプレノルフィン血漿濃度より、第一オーダー速度論が、投与間隔の最初の７２時間の間に存在し、実質的にゼロオーダーの速度論が、その後に存在することが明らかである。
【０１３５】
実施例１に関して得られた薬物動態学的パラメーターの要約を、以下の表２に列記している。
【０１３６】
【表２】
2004525960.tif 000004
一方の評価を「全くない」とし、他方を「非常に多い」とした、１００ｍｍ視覚アナログスケール（「ＶＡＳ」）上の好ましいスポット上に垂直マークを配置することによって、各患者に種々の質問をして、回答させることにより、以下の薬物動態学的パラメーターを、各血液回収５分前に査定した。対象に聞いた最初の質問は、「薬物の効果を感じますか？」であった。患者がこの質問に対して、ＶＡＳ上でその応答を記入した後に、患者が、（ｉ）吐き気、（ｉｉ）めまいおよび（ｉｉｉ）眠気を経験したかどうかについて、その回答をＶＡＳを介して得た。結果を表３に列記している。すべての薬物動態学的パラメーターを要約し、表とした。ついで、混合（線形および非線形）効果を使用して、薬物動態学的および薬力学的関係をモデル化した。薬物動態学的パラメーター（ＶＡＳ）に関する結果を図２に列記している。
【０１３７】
【表３】
2004525960.tif 000005
表３で列記した結果より見ることができるように、中程度の副作用事象は、たった１回しか見られず、適用間隔の間で、重度の副作用事象は、試験対象者からは報告されなかった。さらに、図２を見ると、めまい、吐き気および眠気のレベルは、投与間隔第３日以降、有意に減少している。頭痛、吐き気および便秘のような他の副作用もまた発現は低かった。
【０１３８】
表４では、７日後に対象より除去されたパッチに残っているとして測定された、薬物の量の要約が提供される。
【０１３９】
【表４】
2004525960.tif 000006
比較実施例Ａ〜Ｃ
三回治療、無作為、交差試験を、通常のボランティアで実施した。治療は、比較実施例Ａ（単一適用ブプレノルフィン経皮デリバリーシステム）、比較実施例Ｂ（ブプレノルフィン単一用量の静脈内投与）および比較実施例Ｃ（比較実施例Ａにて使用したブプレノルフィン経皮デリバリーシステムの、３日ごと３連続適用）からなる。各治療の第一投与（適用）日の間に、１０〜１４日間のウォッシュアウト期間を設けた。ブプレノルフィン経皮デリバリーシステムに関しては、ワッシュアウトは、三回目の連続パッチを除去した時点で開始した。本試験は、解析化学考慮および異なるサンプリング時間のために、解析的にブラインドではない。
【０１４０】
比較実施例ＡおよびＣで使用したブプレノルフィン経皮デリバリーシステム（パッチ）は、２０ｍｇのブプレノルフィン塩基を含み、実施例１にしたがって調製した。比較実施例ＡおよびＣのブプレノルフィンのパッチは、実施例１のブプレノルフィンパッチと比較して、およそ二倍の用量、およびおよそ二倍の比較放出速度を提供することが意図される。比較実施例ＡおよびＣに関して、およそ１．２ｍｇのブプレノルフィンが、１日あたりパッチより放出され、これは、各６時間ごと、０．３ｍｇの静脈内用量と等しいことが意図された。対照ブプレノルフィン静脈内注射（比較実施例Ｂ）は、０．３ｍｇ（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ．ＲＴＭ、Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ０．３ｍｇ／ｍｌ、［１ｍｌ／バイアル」）であった。
【０１４１】
比較実施例Ａにおいて、ブプレノルフィン経皮デリバリーシステム（単一用量）を、第一日およそ午前８時に、腋窩中線中の第五肋骨空間のレベルで、患者の右胸郭の比較的毛のない領域に接着させ、第四日のおよそ午前８時に除去した。比較実施例Ａ（ブプレノルフィン経皮デリバリーシステム単一用量）に関して、血液サンプリングは、以下のように実施した。第一日：０（ブプレノルフィン経皮デリバリーシステムを付着）、２、３、４、６、８、１０、１２および１６時間、第二日：０、６、１２時間、第三日：０、１２時間、第四日：０（除去前）、除去後０．２５、０．５、０．７５、１、２、３、６、１２時間、第五日：０、１２時間、第六日：０、１２時間、第七日：０時間。
【０１４２】
比較実施例Ｂに関して、ブプレノルフィン静脈内（ＩＶ）注射、０．３ｍｇを、右半肘静脈中の留置カテーテルを介して、第一日およそ午前８時に、２分間にわたって注入した。ブプレノルフィン静脈内０．３ｍｇ血液サンプリングを、以下のように実施した。第一日：０、１、２、３、５、１０、１５、２０、２５、３０、４５分、および１、１．５、２、３、４、５、６、１０、１２、２４時間、動脈血液サンプリング（左橈骨動脈）を最初の４時間実施した。静脈血液サンプリングを投与２時間後より投与２４時間後まで実施した。したがって、動脈および静脈血液サンプリングを、同時に投与後２、３および４時間で実施した。
【０１４３】
比較実施例Ｃに関して、ブプレノルフィン経皮デリバリーシステム（３連続適用）を、第一日およそ午前８時に、腋窩中線中の第五肋骨空間のレベルで、患者の右胸郭の比較的毛のない領域に接着させ、第四日のおよそ午前８時に除去した。第二ブプレノルフィン経皮デリバリーシステム、５０．ｍｕ．ｇ／時間を、第四日およそ午前８時に第一パッチを除去した後に、前記第一パッチに隣接するように配置し、第七日およそ午前８日に除去した。第三ブプレノルフィン経皮デリバリーシステム、５０．ｍｕ．ｇ／時間を、第七日およそ午前８時に第二パッチを除去した後に、前記第二パッチに隣接するが、第一パッチとは同一ではない位置に配置し、第十日およそ午前８日に除去した。比較実施例Ｃ、ブプレノルフィン経皮デリバリーシステム３連続適用の血液サンプルは以下のように入手した。第一日：０（ブプレノルフィン経皮デリバリー液を付着した後）、２、３、４、６、８、１０、１２および１６時間、第二日：０、６、１２時間、第三日：０、１２時間、第四日：０（除去前）、および（第二ブプレノルフィン経皮デリバリー液を付着した後）、２、３、４、６、８、１０、１２および１６時間、第五日：０、６、１２時間、第六日：０、１２時間、第七日：０（除去前）、および（第三ブプレノルフィン経皮デリバリー液を付着した後）、２、３、４、６、８、１０、１２および１６時間、第八日：０、６、１２時間、第九日：０、１２時間、第十日：０（ブプレノルフィン経皮デリバリーシステム除去前）、および（除去後）０．２５、０．５、０．７５、１、２、３、６、１２時間、ウォッシュアウト期間は第十日のパッチ除去後に開始した。第十一日：０、１２時間、第十二日：０、１２時間、および第十三日、０時間。
【０１４４】
比較実施例Ａ〜Ｃに関して測定した薬物動態学的変数は以下であった。
ＡＵＣ（Ｏ−ｌａｓｔ）：ｐｇ−時間／ｍｌ−−曲線下面積、線形台形法によって計算、最終観察値まで。
ＡＵＣｉｎｆ：ｐｇ−時間／ｍｌ−−曲線下面積、線形台形法によって計算。
Ｃｍａｘ：ｐｇ／ｍｌ−−特定の時間間隔にわたって観測された最大血漿ブプレノルフィン
Ｔｍａｘ：時間−−最大血漿ブプレノルフィンが観察された時間。最大値が１点以上で起こる場合、Ｔｍａｘは、その値の第一時間点と定義される。
Ｔ（１／２）ｅｌｍ：ブプレノルフィン消失の血漿半減期、Ｉｎ２／Ｋｅｌｍと定義され、式中Ｋｅｌｍは、見かけ第一オーダー消失定数である。消失速度定数は、回帰解析技術によって決定された、血漿濃度時間曲線の末端部分の傾きより得られる。
Ｔ（１／２）ａｂｓ：経皮ブプレノルフィン消失の吸収半減期、Ｉｎ２／Ｋａｂｓとして定義され、式中Ｋａｂｓは、見かけ第一オーダー吸収定数である。吸収速度は、経皮ブプレノルフィンに関してのみ計算される。
Ｃｌ：ｍｌ／分または１／時間−−ユニット時間あたりの仮想血漿用量の除去を特徴づける総クリアランス。
Ｖｄ：ｌまたはｌ／ｋｇ−−薬物が体内で分布する仮想容積。および
吸収速度：．ｍｕ．ｇ／時間−−ブプレノルフィンが全身循環に入る速度。
【０１４５】
血漿濃度データは、標準の非コンパートメントおよびコンパートメント技術を用いて解析し、薬物動態学的パラメーターを導き出した。さらに、静脈データを、薬物動態学的モデルに適合させて、どのモデルが、データをもっともよく記述しているかを決定すること、および吸収速度を決定するデコンヴォリューション解析を含む種々の予備方法を使用した。クリアランス、分布容積、吸収速度、吸収量およびバイオアベイラビリティのような他のパラメーターを、標準の非コンパートメントまたはコンパートメント解析、または予備方法によって決定した。
【０１４６】
静脈内データもまた、コンパートメントモデリング技術を用いて解析した。
【０１４７】
比較実施例Ａに関する血漿ブプレノルフィン濃度の要約を、以下の表５で提供する。
【０１４８】
【表５】
2004525960.tif 000007
各サンプリング時点での、比較実施例Ｃに関する、血漿ブプレノルフィン濃度（ｐｇ／ｍｌ）の要約を、以下の表６で列記している。
【０１４９】
【表６】
2004525960.tif 000008
【表６−２】
2004525960.tif 000009
各サンプリング時点での、比較実施例Ｂ（ブプレノルフィン静脈投与０．３ｍｇ単一用量）に関する、血漿ブプレノルフィン濃度（ｐｇ／ｍｌ）の要約を、以下の表７で列記している。
【０１５０】
【表７】
2004525960.tif 000010
ｐｇ／ｍｌで測定した、比較実施例Ａ〜Ｃに関する、平均最大濃度（Ｃｍａｘ）の要約を、以下の表８に列記している。
【０１５１】
【表８】
2004525960.tif 000011
比較実施例Ａ〜Ｃに関して得た、平均Ｔｍａｘ値の要約を、以下の表９にて列記している。
【０１５２】
【表９】
2004525960.tif 000012
表１０は、比較実施例Ａ〜Ｃに関する、曲線下面積（ＡＵＣ）（０−ｔ）の要約を提供している。
【０１５３】
【表１０】
2004525960.tif 000013
薬物動態学を、ＶＡＳ「薬物効果（ｄｒｕｇ  ｅｆｆｅｃｔ）」観察を介して決定した。対象に、「薬物の効果を感じますか？」と質問した。ついで対象を、一方の評価を「全くない」とし、他方を「非常に多い」とした、１００ｍｍ視覚アナログスケール（「ＶＡＳ」）上の好ましいスポット上に垂直マークを配置することによって、項目と関連づけた。「薬物効果」の質問を、試験の間の各血液サンプルの前に査定した。以下の副作用が、ＶＡＳを用いた血液サンプリングの直前に誘発された。吐き気、めまいおよび眠気。サンプリング時間の数のために、非対称血液サンプリングを、本研究で使用した。
【０１５４】
比較実施例Ａ〜Ｃに関する薬物動態学的結果（ｐｇ／ｍｌでの濃度対時間）を、それぞれ図３〜５で記述している。図４は、１００で割って得た血漿濃度を記述している。比較実施例Ａ〜Ｃに関する、薬物動態学的結果（ＰＤ変数（ＶＡＳ））を、それぞれ図６〜８にて記述している。
（比較実施例Ｄ〜Ｆ）
実施例１にしたがったブプレノルフィン経皮デリバリーシステムの間のバイオイクイバレントを、異なるサイズを持つ、したがってその中には、異なる量のブプレノルフィンが含まれる、同様に調製したパッチと比較する。
【０１５５】
比較実施例Ｄは、実施例１と同一の大きさで、同様の量のブプレノルフィンを含む、パッチを使用した。経皮パッチ中に含まれる総ブプレノルフィンは１０ｍｇであり、活性表面積は、１２．５ｃｍ2であり、パッチサイズは３０．６ｃｍ2である。比較実施例Ｅは、２つのパッチを使用し、それぞれのパッチは、約５ｍｇの総ブプレノルフィンを含み、６．２５ｃｍ2の活性表面積および１９．４ｃｍ2のパッチサイズを持つ。比較実施例Ｆは、実施例１と比較して２倍の用量を持つ、ブプレノルフィン経皮デリバリーシステム（パッチ）の用量比例の測定に関して考慮している。比較実施例Ｆにおいて、経皮パッチ中に含まれる総ブプレノルフィンは２０ｍｇであり、活性表面積は、２５ｃｍ2であり、パッチサイズは５１．８ｃｍ2である。本研究は、３方法クロスオーバーデザインで実施した。パッチを７２時間接着させ、その後除去した。
【０１５６】
表１１は、比較実施例Ｄに関して、各サンプリング時点での、平均血漿ブプレノルフィン濃度（ｐｇ／ｍｌ）の要約を提供している。
【０１５７】
【表１１】
2004525960.tif 000014
表１２は、比較実施例Ｄに関する薬物動態学的パラメーターの要約を提供している。
【０１５８】
【表１２】
2004525960.tif 000015
表１３は、比較実施例Ｅに関する、平均血漿ブプレノルフィン濃度の要約を提供している。
【０１５９】
【表１３】
2004525960.tif 000016
表１４は、比較実施例Ｅに関する、薬物動態学的パラメーターの要約を提供している。
【０１６０】
【表１４】
2004525960.tif 000017
表１５は、比較実施例Ｆに関する、平均血漿ブプレノルフィン濃度の要約を提供している。
【０１６１】
【表１５】
2004525960.tif 000018
表１６は、比較実施例Ｆに関する用量修正薬物動態学的パラメーターの要約を提供している。値は、実際に報告された値の半分である、Ｃｍａｘ値に基づいて計算している。
【０１６２】
【表１６】
2004525960.tif 000019
表１７は、比較実施例Ｄ〜Ｆのそれぞれに関する、ブプレノルフィンパッチ残余物の要約を提供している。
【０１６３】
【表１７】
2004525960.tif 000020
比較実施例Ｄ〜Ｆに関する薬物動態学的結果（ｐｇ／ｍｌでの濃度対時間）を、それぞれ図９〜１１に記述している。比較実施例Ａ〜Ｃに関する薬物動態学的結果（ＰＤ値（ＶＡＳ））を、それぞれ図１２〜１４に記述している。
（結論）
比較実施例と、本発明の方法を比較して得られた結果を簡単に考慮するために、以下の表を提供する。
【０１６４】
表１８は、比較実施例Ａ（２０ｍｇブプレノルフィンパッチを、３日間のみ患者の皮膚に置き、ついで除去する）、および比較実施例Ｃ（２０ｍｇブプレノルフィンパッチの３回連続適用を、３日間のみ患者の皮膚に置き、ついで除去する）との、実施例１（１０ｍｇブプレノルフィンパッチを、７日間患者の皮膚に接触させたままにする）から得られた血漿濃度の直接の比較を提供している。血漿濃度を比較するために、比較実施例ＡおよびＣの血漿濃度もまた、各時間間隔で５０％濃度で示している。
【０１６５】
【表１８】
2004525960.tif 000021
表１８にて示したデータは、驚くべきことに、鎮痛作用を提供するのに効果的な血漿濃度が、パッチの適用７日後であっても、実施例１（パッチを７日間皮膚上に残す）で示され、一方で、比較実施例Ａ（パッチを３日後に除去する）においては、血漿濃度が、いったんパッチを除去すると劇的に減少し、パッチを除去した後にはもはや、ブプレノルフィンの投与に関して、治療が効果を持たないことを示す血漿濃度になることを示している。一方で、比較実施例Ｃを見てみると、ブプレノルフィンパッチの３日間連続投与から得られた血漿濃度は、結果として、各日投与間隔の間のＣｍａｘレベルの有意な増加となることが明らかである。この事実は、図３で提供されている、比較実施例Ｃに関する、時間に対する血漿濃度のグラフより確かめられる。一方で、実施例１の血漿レベルは、パッチ適用後、７２時間〜１６８時間の時間枠にわたり、本質的なレベルを保っていた。本結果は、本発明の方法が、患者が効果的な鎮痛作用を受けるのに必要な、ブプレノルフィンの総血漿濃度を減少させる、驚くべき利点を持っていることを示している。さらに、実施例１に関してグラフで示されているＶＡＳ結果の、比較実施例Ｃとの比較で、副作用は、７日間投与間隔の間に、実施例１の方法にしたがって、有意に減少したことが明らかである。たとえば静脈投与のような、経皮以外の投与方法に関して、先行技術で得られた大きな血漿濃度ピークを避けることができるという、さらなる利点が本発明より得られる。たとえば、比較実施例Ｂでは、Ｃｍａｘが、約３０，０００ｐｇ／ｍｌ過剰で得られた。
【０１６６】
表１９は、実施例１（１０ｍｇブプレノルフィンパッチを、患者の皮膚に７日間接触させたまま維持する）の、比較実施例Ｄ（同一の１０ｍｇブプレノルフィンパッチを、３日間のみ患者の皮膚に置き、ついで除去する）、および比較実施例Ｅ（２つの５ｍｇブプレノルフィンパッチを３日間のみ、患者の皮膚に置き、ついで除去する）との血漿濃度の直接の比較を提供している。
【０１６７】
【表１９】
2004525960.tif 000022
表１９で示した結果は、本発明にしたがった方法が、７日間間隔にわたり、効果的な血漿濃度を提供し、一方で、同一の用量のパッチ（またはパッチ類）が３日後に除去される場合、ブプレノルフィン血漿濃度が、次に２４時間にわたって、ブプレノルフィンの投与に関して、効果のない治療であるとされる濃度まで、急激に落ちることを確証している。この結果は、パッチが、ただ３日間のみ、ブプレノルフィンの効果的な鎮痛濃度を提供するように設計されており、これらのパッチは、基本的により長い時間にわたり、ブプレノルフィンの効果的な血漿濃度を提供するようには、設計されていないという事実から見て、驚くべきことである。（実施例１および比較実施例の絶対平均血漿濃度は、これらの結果が、異なる対象を含む、異なる研究から得られたために、直接比較可能ではないことに注意しなければならない。）
さらに驚くべき結果が、以下の表２０で提供されるデータより明らかであり、そこでは、実施例１での経皮デリバリーシステムに残ったブプレノルフィンの量を、特定の比較実施例のものと比較しており、ならびにその相対放出速度も比較している。
【０１６８】
【表２０】
2004525960.tif 000023
ＲＲ＝相対放出速度
実施例１で放出されたブプレノルフィンの総量（１０４０ｍｇ）は、７日間投与間隔にわたって平均した場合、一日あたり０．２ｍｇブプレノルフィン投与と表現することが可能である。一方で、比較実施例Ｅ（同一のパッチを３日間）は、合計１．２３ｍｇをの放出しており、これは、１日あたり０．４１ｍｇブプレノルフィン放出と表現することができる。実施例１に対して放出された累積量を、実施例Ｄのものと比較すると、本発明は、結果として、先行技術方法に基づいて投与されたものの、半分の用量（ｍｇ／パッチ／日）となることが明らかである。さらに、実施例１に関する、ほとんどすべてのブプレノルフィン用量が、最初の７２時間（３日間）にわたって、放出され、−−１０ｍｇパッチより３日間にわたり、１．２３ｍｇ放出されたのは、７日間にわたり、同一パッチより１．４ｍｇ放出されたものの、８７．８６％である。鎮痛作用が、７２〜１６８時間投与間隔に渡り、１０ｍｇパッチより放出された用語少量のブプレノルフィンで維持することが可能であるということは、驚くべきことである。
【０１６９】
さらに、本結果は、最初の７２時間にわたり、ブプレノルフィンが、第一オーダー速度論に本質的にしたがって放出され、一方で、投与後７２〜１６８時間は、ブプレノルフィンは、本質的にゼロオーダー速度論で放出されることを示している。このことは、図１中、実施例１に関して提供された血漿濃度曲線より確認できる。したがって、本発明にしたがった投与後最初の７２時間の間、１７．１ｕｇ／時間（１．２３ｍｇ÷７２時間）の相対放出速度が得られ、一方で、本発明にしたがった投与の後７２〜１６８時間では、ヒト患者でのブプレノルフィンの効果レベルは維持されたまま、たった１．７７ｕｇ／時間（１．４０ｍｇ−１．２３ｍｇ＝０．１７ｍｇ÷９６時間）まで、相対放出速度が減少した。
【実施例２】
【０１７０】
実施例２では、異なる投与法、すなわち静脈注入を介して本発明の手法を用いた。注射可能で、非経口的な形態の、例えば静脈注射溶液に安定的に希釈した塩酸ブプレノルフィンを用いることにより、本発明を行なっている間の血漿濃度パターンが得られる。注入速度をプログラム可能な注入ポンプにより制御することで、望ましい血漿濃度プロフィールが得られる。経時的な注入速度は瞳孔の大きさ（瞳孔測定）または痛みの除去（無痛覚症）などの薬力学的な指標に基づいて、または適したバイオアッセイにより任意の時間における血漿ブプレノルフィン濃度を測定した結果から決定できる。さらに、薬物動態学的なモデリング技術を用いることで望ましい曲線をモデルできる。この方法では薬物動態学的、または薬力学的なモニタリングをせずに望ましい曲線を近似させることができる。しかし、周期的な血漿濃度測定によりモデルはより正確になり、注入速度をさらに修正できる。
【０１７１】
上記の手法にしたがい、以下のように平均血漿濃度を得た。投与間隔の開始から６時間後、約１〜約２８ｐｇ／ｍｌ；投与間隔の開始から１２時間後、約１４〜７４ｐｇ／ｍｌ；間（投与の開始から２４時間後、約３０〜１６１ｐｇ／ｍｌ；投与間隔の開始から３６時間後、約５１〜１８８ｐｇ／ｍｌ；投与間隔の開始から４８時間後、約６２〜２４６ｐｇ／ｍｌ；投与間隔の開始から６０時間後、約７９〜２４６ｐｇ／ｍｌ；投与間隔の開始から７２時間後、約８５〜２６３ｐｇ／ｍｌ；投与間隔の開始から９６時間後、約９２〜２６３ｐｇ／ｍｌ；投与間隔の開始から１２０時間後、約９４〜２６３ｐｇ／ｍｌ；投与間隔の開始から１４４時間後、約８６〜２４３ｐｇ／ｍｌ；投与間隔の開始から１６８時間（７日間の投与間隔）後、約７７〜２１０ｐｇ／ｍｌ。
【０１７２】
本発明の範囲内で当業者が本発明に様々な変更を加えてよいことは明白である。例えば、本明細書に記載の相対放出速度および血漿濃度を得るために、多くの異なる経皮デリバリーシステムを用いてよい。さらに、投与間隔において、記載の特定の時間点に対する、特定の患者集団での血漿濃度の平均値は、その時間点において、本明細書に記載の血漿濃度範囲から変化してよい。そのような明白な変化は付随する特許請求の意図の範囲内であると見なされる。
【実施例３】
【０１７３】
覚醒ナイーブラットを用いた膀胱内圧測定試験
覚醒ナイーブメスのＳｐｒａｇｕ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いて、Ｉｓｈｉｚｕｋａ  ｅｔ．ａｌ．（（１９７７）、Ｎａｕｎｙｎ‐Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５５：７８７−７９３）に従って膀胱内圧測定を行なった。静脈および膀胱カテーテルの移植の３日後、動物を覚醒させ自由に動かせた。膀胱カテーテルを圧力計に接続し、注入ポンプに接続した。動物は代謝計測の為のケージに入れておき、尿素量を計測できるようにした。空の膀胱に塩水を漏斗で入れ（１０ｍｌ／ｈ）、膀胱内圧および排尿量を連続的に記録した。安定期の後２０分期に正常な再生可能排尿サイクルを記録した。以下の指標を記録した（ｉ．ａ）。
・ 閾値圧力（ＴＰ、排尿直前の膀胱内圧）
・ 膀胱能（ＢＣ、排尿後の残りの容量および充填中に漏斗で入れた溶液の量）
・ 内部萎縮間隔（ＩＣＩ、排尿間隔の時間）
ＢＣと同様にＴＰ、ＩＣＩの任意の増加は請求した適応症において重要な治療的効果を示し、これらの疾患または症候の異なる性質がある場合においては、効果がそれら指標の内一つの指標だけの変化が極度に有用で効果的であることによるのは重要ではない。
【０１７４】
三回の再生可能な排尿サイクルを前基礎として記録した後、０．９％ＮａＣｌ中１０μｇ／ｋｇのブプレノルフィンを静脈注入した。膀胱内圧測定の指標に対する効果を９０分〜１２０分で記録した。最大効果について三回の排尿サイクルの中間値を計算し、前基礎に比べた変化を％で示した（表２１）。
公知の無痛覚症ラットモデルで、尾を軽くたたくことにおける無痛覚症のＥＤ50と同等の濃度を用いた。
表２１：ブプレノルフィンによる膀胱内圧測定の指標の変化（前基礎と比較した変化［％］）。ｎは用いた動物の数。
有意差（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓのＴ検定）：*ｐ＜０．０５；**ｐ＜０．０１；***ｐ＜０．００１
【０１７５】
【表２１】
2004525960.tif 000024
特にＴＰに関して、ブプレノルフィンは膀胱の調節にポジティブな影響を及ぼしており、ゆえに尿失禁の治療に有効である。なお、６匹の内２匹の動物が失禁をするため、使用した鎮痛効果濃度が明らかに高すぎると言わざるを得ない。２つの低濃度（０．００１ｍｇ／ｋｇ静脈注入および０．００５ｍｇ／ｋｇ）では、静脈注入した際にはこの影響を示さず、６匹の動物でそれぞれ、ＴＰでは＋２７．６％、および＋３７．５％増加を示した（ｎ＝６）。
【実施例４】
【０１７６】
オキシヘモグロビンで損傷を与えたｗａｋｅラットを用いた膀胱内圧測定試験
本モデルは動物モデルにおける失禁、特に尿失禁を模擬している。オキシヘモグロビン（ＯｘｙＨｂ）の使用により膀胱の過度の活動を誘導する。
【０１７７】
ナイーブ、メスのＳｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙラットを用いて、Ｐａｎｄｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｕｒｏｌ．２０００、１６４：５４５−５５０）にしたがって、膀胱内圧測定試験を行なった。静脈および膀胱カテーテルの移植の３日後に、動物を覚醒させ自由に動かせた。膀胱カテーテルを圧力計に接続し、注入ポンプに接続した。動物は代謝計測のためのケージに入れておき、尿素量を計測できるようにした。空の膀胱に塩水を漏斗で入れ（１０ｍｌ／ｈ）、膀胱内圧および排尿量を連続的に記録した。安定期の後２０分期に正常な再生可能排尿サイクルを記録した。以下の指標を記録した（ｉ．ａ．）
・ 排尿圧（ＭＰ、排尿中の最大膀胱内圧）
・ 閾値圧力（ＴＰ、排尿直前の膀胱内圧）
・ 膀胱能（ＢＣ、排尿後の残りの容量および充填中に漏斗で入れた溶液の量）
・内部萎縮間隔（ＩＣＩ、排尿間隔の時間）
ＢＣと同様にＴＰ、ＩＣＩの任意の増加は請求範囲の適応症に対して重要な治療的効果を示し、これらの疾患または症候の異なる性質がある場合においては、効果がそれら指標の内一つの指標だけの変化が極度に有用で効果的であることによるのは重要ではない。
【０１７８】
三回の再生可能な排尿サイクルを前基礎として記録した後、０．９％ＮａＣｌ中２．５×１０-4Ｍのオキシヘモグロビンを膀胱内に漏斗で注入した。膀胱内圧測定の指標に対する効果を９０分〜１２０分で記録した。最大効果について三回の排尿サイクルの中間値を計算し、前基礎に比べた変化を％で示した（表２２）。オキシヘモグロビン処理により、ＭＰの増加、ＢＣの減少、およびＩＣＩの減少という膀胱圧測定の指標の特徴的な変化が誘導された。これらの変化は尿失禁を患っている患者の変化を反映している。
【０１７９】
オキシヘモグロビンの適用の前に０．９％のＮａＣｌ中５μｇ／ｋｇのブプレノルフィンを静脈注入することにより、ＯｘｙＨｂによる変化を弱めるだけでなく、ＴＰの増加を誘導することも可能である（表２２）。
表２２：ブプレノルフィンによる事前処理をした場合としない場合の、オキシヘモグロビン（ＯｘｙＨｂ）による膀胱圧測定の指標の変化。物質の使用の前（ｂ）および後（ａ）の中間値および誤差、前基礎と比べた変化（Ｄｉｆｆ．）［％］を示した。ｎは用いた動物の数。有意差（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓのＴ試検定）：*ｐ＜０．０５；**ｐ＜０．０１；***ｐ＜０．００１
【０１８０】
【表２２】
2004525960.tif 000025
ＯｘｙＨｂ膀胱パラメーターは切迫性失禁の障害にならないことは明らかである。これらの影響はブプレノルフィンにより弱められるか、またはいっそう効果的になるかである。したがってＭＰは対照と同様ＯｘｙＨｂのみの処理に比べ減少し、切迫性失禁の本モデルにおいてブプレノルフィンは完全に標準化する。ＩＣＩおよびＢＣおよびＴＰは有意に、そして強く増加する。
【０１８１】
とりわけ、切迫性失禁において、ＯｘｙＨｂモデルが標準で、疾患の場合についていえば損傷さえ与える一方、ブプレノルフィンが非常によい効果を示すことが証明された。
【図面の簡単な説明】
【０１８２】
以下の図は、本発明の実施例の例示であり、請求項に含まれる本発明の意図の範囲を制限する意味はない。
【図１】図１は、実施例１に関する、平均血漿濃度（ｐｇ／ｍｌ）対時間（日））のグラフ表示である。
【図２】図２は、実施例１に関する、薬物動態学的変数対時間（日）のグラフ表示である。
【図３】図３は、比較実施例Ａに関する、血漿濃度（ｐｇ／ｍｌ）のグラフ表示である。
【図４】図４は、比較実施例Ｂに関する、時間（時）にわたる、血漿濃度（ｐｇ／ｍｌ）のグラフ表示である（静脈内濃度÷１００）。
【図５】図５は、比較実施例Ｃに関する、時間（時）にわたる、血漿濃度（ｐｇ／ｍｌ）のグラフ表示である。
【図６】図６は、比較実施例Ａに関する、薬物動態学的変数対時間（時間）のグラフ表示である。
【図７】図７は、比較実施例Ｂに関する、薬物動態学的変数対時間（時間）のグラフ表示である。
【図８】図８は、比較実施例Ｃに関する、薬物動態学的変数対時間（時間）のグラフ表示である。
【図９】図９は、比較実施例Ｄに関する、時間（時）にわたる、血漿濃度（ｐｇ／ｍｌ）のグラフ表示である。
【図１０】図１０は、比較実施例Ｅに関する、時間（時）にわたる、血漿濃度（ｐｇ／ｍｌ）のグラフ表示である。
【図１１】図１１は、比較実施例Ｆに関する、時間（時）にわたる、血漿濃度（ｐｇ／ｍｌ）のグラフ表示である。
【図１２】図１２は、比較実施例Ｄに関する、薬物動態学的変数対時間（時間）のグラフ表示である。
【図１３】図１３は、比較実施例Ｅに関する、薬物動態学的変数対時間（時間）のグラフ表示である。
【図１４】図１４は、比較実施例Ｆに関する、薬物動態学的変数対時間（時間）のグラフ表示である。
【図１】
2004525960.tif 000026
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2004525960.tif 000036
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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