(57)【要約】本発明は味覚を遮蔽された水性懸濁液で経口投与される粉末形態の医薬処方物であり、少なくとも１種のセルロース性ポリマー、メタクリル酸系ポリマー、および微粒子化マトリックス中に均一に分子状態で分配された活性成分からなり、これにアルカリ性物質および吸着性物質を加えた医薬処方物、その製造方法ならびに医薬生成物の味覚を遮蔽する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも以下の要素：
ａ）‐有機溶媒に可溶性であるが水にはpHにかかわりなく事実上不溶性のセルロース性ポリマー；
‐酸性メジウムには可溶性であるが、中性またはアルカリ性pHでは事実上不溶性であるメタクリル酸系ポリマーおよび
‐微粒子化マトリックスの形態の混合物中に均一な様式で分子状態に分配された活性成分；
ｂ）医薬的に許容される有機性のアルカリ性物質またはアルカリ性の塩；
ｃ）吸着性物質
からなることを特徴とする、とくに水性ビヒクル中の懸濁液の形態における、投与時の持続する味覚を遮蔽した医薬処方物。
【請求項２】
セルロース性ポリマーおよびメタクリル酸系ポリマーはそれぞれエチルセルロースおよびメタクリル酸２−ジメチルアミノエチルエステルおよび中性メタクリル酸エステルからから形成されたカチオン性ポリマーである請求項１記載の処方物。
【請求項３】
アルカリ性物質は、メグルミン、リジン、クエン酸ナトリウムおよびカリウム、ならびに炭酸ナトリウムおよびカリウムからなる群より選択され、吸着性物質はケイ酸マグネシウムアルミニウムおよびタルクからなる群より選択される請求項１または２記載の処方物。
【請求項４】
アルカリ性物質および吸着物質はそれぞれメグルミンおよびケイ酸マグネシウムアルミニウムである請求項３記載の処方物。
【請求項５】
活性成分はマクロライドまたはマクロライド様抗生物質、セファロスポリン、ペニシリン、テトラサイクリンまたはキノロン型抗生物質である請求項１〜４のいずれかに記載の処方物。
【請求項６】
活性成分はテリスロマイシンである請求項５記載の処方物。
【請求項７】
‐セルロース性ポリマーは微粒子化マトリックス中に30〜50重量％の範囲の割合で、メタクリル酸系ポリマーは10〜25重量％の範囲の割合で存在させ、
‐活性成分は微粒子化したマトリックス中に最高レベルで50重量％を存在させる請求項１〜６のいずれかに記載の処方物。
【請求項８】
マトリックス中のセルロース性およびメタクリル酸系ポリマーの割合はそれぞれ40〜45重量％および15〜20重量％の範囲であり、またマトリックス中の活性成分の最高量は30重量％である請求項７記載の処方物。
【請求項９】
さらにマトリックス内は疎水性可塑剤および／または抗酸化剤を含む請求項１〜８のいずれかに記載の処方物。
【請求項１０】
さらに防腐剤、甘味剤、増粘剤および賦香剤から選択される１または２種以上の要素を含む請求項１〜９のいずれかに記載の処方物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに定義された医薬処方物の製造方法であって、請求項１に定義したセルロース性ポリマーおよびメタクリル酸系ポリマーならびに、必要により疎水性可塑剤および抗酸化剤を有機溶媒中に混合し、ついで活性成分を加え、得られた溶液をアトマイザーに通過させて微粒子化されたマトリックスの形態の生成物を得て、この粉末を上記に定義したアルカリ性物質および吸着性物質ならびに防腐剤、甘味剤、増粘剤および賦香剤からなる群より選択される１または２種以上の要素を必要によって混合して所望する処方物を得ることを特徴とする上記の方法。
【請求項１２】
使用される有機溶媒はハロゲン化炭化水素、アルコールおよびケトンからなる群より選択される請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
溶媒はメチレンクロリドである請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
水性懸濁液中での経口投与が意図された医薬生成物の味覚を遮蔽する方法であって、活性成分は、少なくとも請求項１に定義されたセルロース性ポリマーおよびメタクリル酸系ポリマーからなるマトリックスの内部に均一に拘束され、そして少なくとも請求項１に定義されたアルカリ性物質および吸着性物質と混合する、上記の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の課題は、水性懸濁液中における経口的投与を意図される粉末の形態での味覚を遮蔽した医薬処方物、その製造方法および医薬製品の味覚を遮蔽する方法である。
【背景技術】
【０００２】
経口投与を意図される数多くの医薬製品がきわめて不快な味覚を有し、時には、それがきわめて長時間にわたって持続されることはよく知られている。これは、とくにマクロライドまたはマクロライド様の名称で一般に呼ばれている抗生物質たとえばケトライド、またはセファロスポリンもしくはキノロンの場合にとくに著しい。上記医薬製品が小児への経口的投与を意図される場合に、とくに重要であろうと考えられる。
【０００３】
医薬製品の味覚を遮蔽するためには、いくつかの方法が文献に記載されている。これらの方法は、多くの場合、口を通過したのちに消失するフィルムでマイクロ粒子製品を被覆することにより行われる。これはたとえば、Royの文献“Taste masking in oral pharmaceuticals”, Pharmaceutical Technology−April 1994 84-99頁、または特許出願WO 98/14179に記載されている。また活性物質を特定の条件下でのみそれらの体内放出を可能にするような材料中に包含させる方法もある。このようなマトリックスは、たとえば、C. BrossardによりActualites Phaemaceutiques−No. 388−July-August 2000または特許出願WO99/08660, WO99/17742またはEP1027887に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
マトリックスの場合に解決されなければならない課題の一つは、マトリックスに使用できる成分（活性成分を除く）が、様々な固有の理由から活性成分の生物学的利用性にとって必ずしも好ましものではないという事実を考慮すれば、受け容れられるものであることが保証されることである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の課題は味覚が遮蔽された医薬処方物、とくに、水性ビヒクル中の懸濁液の形態における処方物の投与時にその遮蔽が持続するものであり、それは少なくとも以下の要素、
ａ）‐有機溶媒に可溶性であるが、水にはpHにかかわりなく、事実上不溶性であるセルロース性ポリマー；
‐酸性メジウムに可溶性であるが、中性またはアルカリ性のpHでは事実上不溶性であるメタクリル酸系ポリマー、および
‐混合物中に均一に、分子状態に分配され、微粒子化された形態の活性成分；
ｂ）医薬的に許容される有機性のアルカリ性物質、またはアルカリ塩；
ｃ）吸着性物質
からなることを特徴とするものである。
【０００６】
上に指摘したように本発明による処方物は水中への懸濁が意図され、ついで適宜、その吸着期の間、この状態で何日か、事実上５〜１日間保存される。
【０００７】
この処方物の３つの成分それぞれは他の２成分と協調し合いしかして本発明による処方物の吸着時に味覚を遮蔽するのに必要な効果を得るためには３つの成分のすべてが必須であることを銘記すべきである。
【０００８】
この発明を限定するものではないが本発明による処方物の様々な構成成分は、医薬的に許容されるものであることはもちろんであるとして以下のように選択することができる。
【０００９】
すなわち、セルロース性ポリマーはとくにエチルセルロースである。それは本発明の方法で使用される有機溶媒に可溶性であり、pHにかかわりなく、可能な限り水に不溶性でなければならない。
【００１０】
メタクリル酸系ポリマーは酸性のpH（５またはそれ未満）の水に可溶性であり、中性およびアルカリ性pHでは可能な限り不溶性でなければならない。その機能は第一に、本発明の処方物を形成するマイクロ粒子の表面上に存在する比較的小部分の活性成分のみが、吸着の目的で水に懸濁されたのちに容易に溶出されることを保証し、第二にその摂取後は活性成分の良好な生物学的利用性を保証するものでなければならない。それはとくに、Eudragit Eの名称で知られ、Rohm Pharm GmbH社から入手することができるポリマーから選択される。これらはメタクリル酸２−ジメチルアミノエチルエステルおよび中性メタクリル酸エステルから形成されるカチオン性ポリマーである。
【００１１】
アルカリ性物質は、処方物を吸着の目的で水中に懸濁させたのち、処方物のpHをアルカリ性にすることを保証し、またマトリックス中に分散した活性成分の大部分が、水中に懸濁後も溶出しないで残存することを保証する。この様式での作用により、それは不快な味覚を制限することに寄与する。それはとくに、メグルミン、リジン、クエン酸ナトリウムおよびカリウムならびに炭酸ナトリウムおよびカリウムから構成される群より選択される。
【００１２】
吸着性物質は、その処方物を水中に懸濁したのちに放出された活性成分の量が、その表面上に吸着されることを保証するが、胃内におけるその放出は可能で、その良好な生物学的利用能を保証する。この様式での作用により、それはまた、不快な味覚の制限に寄与する。それはとくにタルクおよびケイ酸マグネシウムアルミニウムから選択される。これにはとくに後者のとくに微粒子サイズのものが好ましい。
【００１３】
活性成分はとくに、マクロライドまたはマクロライド様型抗生物質、すなわちエリスロマイシンおよびその誘導体たとえばロキシスロマイシン、テリスロマイシン、アジスロマイシンもしくはクラリスロマイシン、またはセファロスポリン、ペニシリン、テトラサイクリンまたはキノロン型抗生物質であるが、処方物の製造に使用される有機溶媒中に十分な溶解度を有する限り、経口的に投与され遮蔽が必要な不快な味覚を有する、任意に他のタイプの抗生物質とすることができる。
【００１４】
本発明の特定の課題は活性成分が上述の抗生物質のようなマクロライドまたはマクロライド様型の抗生物質であることを特徴とする上に定義した処方物である。さらに特定すれば抗生物質はケトライドたとえばテリスロマイシンである。この化合物はたとえば欧州特許EP 0 680 967に記載されている。
【００１５】
セルロース性ポリマーは微粒子化マトリックス中に、好ましくは30〜50重量％の範囲の割合で存在させ、メタクリル酸系のポリマーは10〜25重量％の割合で存在させる。活性成分は微粒子化したマトリックス中に最高レベルで50重量％を存在させる。
【００１６】
さらに特定すれば、本発明の課題は上に定義した処方物において、マトリックス中にセルロース性およびメタクリル酸系ポリマーの割合はそれぞれ40〜45重量％および15〜20重量％の範囲であり、またマトリックス中の活性成分の割合は30重量％までの範囲であることを特徴とする処方物である。
【００１７】
テリスロマイシンのような製品では10μL／mLの濃度すでに、その不快な味覚およびそれがきわめて高度に持続するために受け容れ難いことが認められている。マトリックスのマイクロ粒子表面に存在し、したがって溶出しやすい活性成分の有意な量、すなわち上述の10μL／mLをはるかに越える量を考慮すると、マトリックス中への単純な「拘束」によりすでに味覚の遮蔽が得られることは全く驚くべきことである。
【００１８】
また、本発明の処方物は本技術分野の熟練者には個々に既知の１または２種以上の他の要素、とくに、マトリックス自体ともみなせる疎水性可塑剤および抗酸化剤、ならびに１または２種以上の防腐剤、１または２種以上の甘味剤、増粘剤、および１または２種以上の賦香剤から構成することもできる。
【００１９】
上記要素はとくに以下のように選択することができる。
疎水性可塑剤はたとえばセバチン酸ジブチルエステルまたはフタル酸ジエチルエステルである。
抗酸化剤はたとえばα−トコフェロール、BHTもしくは2,6−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノールまたはBHAもしくは２−tert−ブチル−４−メトキシフェノールである。
防腐剤はたとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルである。
甘味剤は、医薬品または食品工業において通常使用される甘味剤から選択され、たとえばマルチトール、サッカリンナトリウム塩またはサッカロースである。
増粘剤はたとえばキサンタンガムまたはカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩である。
賦香剤（単数または複数）は、医薬品または食品工業において通常使用される賦香剤から選択される。
【００２０】
pHに関係なく水に不溶性のエチルセルロースのような化合物をマトリックス内部に存在させると、活性成分が吸収される粘膜に向けての活性成分の拡散を妨害することによって活性成分の生物学的利用能が低下することが知られている。
【００２１】
また、ケイ酸マグネシウムアルミニウムのような吸着性物質は、それ自体その表面に表出する強力な吸着作用により活性成分の生物学的利用能を低下させる（たとえばHandbook of Pharmaceutical Excipients, 269-273, 7, 11および12頁, 1994参照）。
【００２２】
したがって、本発明の条件下では、本技術分野の熟練者が活性成分を処方するために、このような化合物を進んで使用することはありえない。
【００２３】
したがって、このような化合物の医薬処方物における使用によって得られる有益な味覚遮蔽効果は、活性成分の生物学的利用性の低下により理論的に有害に作用され、本発明による処方物では、活性成分の治療効果に関し遅延効果を有することが期待されるのである。実際はこの場合にそうではなくて、意外にも、この処方物では逆に活性成分のきわめて優れた生物学的利用能が証明され、一方、ひどい味覚の遮蔽は量的に全く際立っている。
【００２４】
すなわち、インビボにおける試験での生物学的利用能は、在来の錠剤の場合におけるものの60〜100％の範囲にわたりうることが見出され、実際、約30％に達する比率のより良好な範囲が達成される。
【００２５】
本発明の課題はまた、上に定義した医薬処方物の製造方法であり、上に定義したセルロース性ポリマーおよびメタクリル酸系ポリマー、および必要によって上に定義した可塑剤および抗酸化剤を有機溶媒中に混合し、ついで活性成分を加え、得られた溶液をアトマイザーに通過させて微粒子化されたマトリックスの形態の粉末を得て、上記粉末を上に定義したアルカリ性物質および吸着性物質ならびに上に定義した防腐剤、甘味剤、増粘剤および賦香剤からなる群より選択される１または２種以上の要素を必要によって混合して期待される処方物を得ることを特徴とする方法である。
【００２６】
有機溶媒は、セルロース性ポリマー、メタクリル酸系ポリマー、活性成分ならびに必要によって添加される可塑剤および抗酸化剤に対し、同時に良好な溶媒であるように選択される。したがって、ハロゲン化炭化水素とくにメチレンクロリド、アルコールとくにエタノールおよびイソプロパノール、ならびにケトンとくにアセトンおよびメチルエチルケトンのような溶媒を使用することができる。
【００２７】
本発明の課題はまた、水性懸濁液中での経口投与を意図された医薬活性成分の味覚を遮蔽する方法であり、上記活性成分は少なくとも上に定義されたセルロース性ポリマーおよびメタクリル酸系ポリマーからなるマトリックスの内部に均一に拘束され、それを少なくとも上に定義されたアルカリ性物質および吸着性物質と混合することを特徴とする方法である。
【実施例】
【００２８】
以下の実施例は本発明を例示するものであるが、本発明を限定するものではない。
【００２９】
１）微粒子化のための溶液の調製
以下の出発原料を使用する。
2004534810.tif 000002
【００３０】
操作は次の通りである。
セバシン酸ジブチル、α−トコフェロール、Eudragit E 100（登録商標）およびエチルセルロースN10を20 Ｌのメチレンクロリド中に穏やかに攪拌しながら加える。攪拌は一夜継続する。微粒子化の開始１時間前に、ポリマー溶液中にテリスロマイシンを溶解し、メチレンクロリドで所望の重量にする。
【００３１】
２）微粒子化
操作はアトマイザー中、以下のパラメーターに従い実施する。
入口温度：85℃
出口温度：45〜55℃
単一液体ノズルの２液体
ノズルおよび乾燥チャンバーはすべて窒素下に配置する。
【００３２】
３）二次乾燥
オーブン中で微粒子化生成物をプレート上に広げ、室温で窒素流下に24時間置く。30％の活性成分からなる微粒子化生成物が最終的に得られる。
【００３３】
４）最終混合物の調製
【表１】
2004534810.tif 000003
【００３４】
いわゆるリターンミキサーを使用する。生成物をミキサー中に導入する前に、それらをメッシュ開口部850μmの篩に通す。ついで、混合を以下のように実施する。
‐前混合：すべての賦形剤と1/3だけのマルチオールを10分間20 rpmで混合する。
‐混合：ついで残りのマルチトールおよび微粒子化生成物を30分間20 rpmで混合する。
ついで最終混合物をボトルに分配する。
【００３５】
Eudragit E, Veegum FおよびRhodigelの名称は登録商標であることに留意すべきである。
【国際公開パンフレット】
2004534810.tif 000004
2004534810.tif 000005
2004534810.tif 000006
2004534810.tif 000007
2004534810.tif 000008
2004534810.tif 000009
2004534810.tif 000010
2004534810.tif 000011
2004534810.tif 000012
2004534810.tif 000013
2004534810.tif 000014
2004534810.tif 000015
2004534810.tif 000016
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004534810.tif 000017
【国際調査報告】
2004534810.tif 000018
2004534810.tif 000019
2004534810.tif 000020
2004534810.tif 000021
2004534810.tif 000022
2004534810.tif 000023