(57)【要約】治療上有効な量のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤに通常伴う胃腸副作用を抑制または防止するのに有効な量のプロトンポンプ阻害薬を含む経口固形剤形である。さらに、抗炎症、鎮痛および／または解熱療法を必要とする患者の治療方法であって、治療上有効な量のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの胃腸副作用を実質的に抑制するのに有効な量のプロトンポンプ阻害薬を含む経口医薬剤形を前記患者に投与することを含む方法も開示する。本発明はさらに、配合（単一）経口剤形中にＮＳＡＩＤおよびプロトンポンプ阻害薬を同時投与することにより、重大な胃腸副作用を持つことが知られている治療を受けている患者、あるいはこうした治療を開始しようとしている患者の予防的治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）　ジクロフェナク徐放性錠剤、および
ｂ）　腸溶性コーティングされ、プロトンポンプ阻害薬と腸溶コーティング間に隔離層を持たないプロトンポンプ阻害薬、
を含む、経口固形剤形。
【請求項２】
プロトンポンプ阻害薬が錠剤の表面にコーティングされている、請求項１に記載の経口固形剤形。
【請求項３】
腸溶コーティング上にさらにフィルムコーティングを含む、請求項１に記載の固形剤形。
【請求項４】
プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾール、これらの単一鏡像体、これらのアルカリ塩、およびそれらの混合物の群から選択される、請求項２に記載の固形剤形。
【請求項５】
プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾールまたは製薬上許容されるその塩である、請求項４に記載の固形剤形。
【請求項６】
プロトンポンプ阻害薬が複数の不活性ビーズ上にコーティングされている、請求項１に記載の固形剤形。
【請求項７】
治療効果を提供するのに十分な量のプロトンポンプ阻害薬が腸溶性コーティングされたビーズおよびジクロフェナク錠剤を１カプセル内に含んでいる、請求項６に記載の固形剤形。
【請求項８】
プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾール、これらの単一鏡像体、これらのアルカリ塩、およびそれらの混合物の群から選択される、請求項６に記載の固形剤形。
【請求項９】
プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾールまたは製薬上許容されるその塩である、請求項８に記載の固形剤形。
【請求項１０】
ジクロフェナクまたは製薬上許容されるその塩、および少なくとも約２４時間治療効果を提供するのに十分な量のジクロフェナクの制御放出をもたらすために有効な量の遅延剤を含む圧縮マトリックス錠剤、ならびに、
前記マトリックスの表面にコーティングされた、ジクロフェナクの経口投与に伴う胃腸副作用を抑制するのに有効な量のプロトンポンプ阻害薬を含み、
前記プロトンポンプ阻害薬の経口投与後の酸性胃液との接触を防止するために好適な物質で前記コーティングされたマトリックスが重層コーティングされている、経口投与用の固形剤形。
【請求項１１】
プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾール、これらの単一鏡像体、これらのアルカリ塩、およびそれらの混合物の群から選択される、請求項１０に記載の固形剤形。
【請求項１２】
プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾールまたはそのアルカリ塩である、請求項１１に記載の固形剤形。
【請求項１３】
オメプラゾールまたはそのアルカリ塩がマトリックス上にスプレーコーティングされている、請求項１２に記載の固形剤形。
【請求項１４】
前記プロトンポンプ阻害薬の酸性胃液との接触を防止するために好適な物質が腸溶コーティングである、請求項１０に記載の固形剤形。
【請求項１５】
腸溶コーティング上にフィルムコーティングまたは着色コーティングを含む、請求項１４に記載の固形剤形。
【請求項１６】
遅延剤が脂肪族アルコールである、請求項１０に記載の固形剤形。
【請求項１７】
脂肪族アルコールがステアリルアルコール、セチルアルコールおよびこれらの混合物の群から選択される、請求項１６に記載の固形剤形。
【請求項１８】
圧縮前にジクロフェナクおよび遅延剤が顆粒状である、請求項１０に記載の固形剤形。
【請求項１９】
マトリックスとプロトンポンプ阻害薬間にさらにフィルムコーティングを含む、請求項１０に記載の経口剤形。
【請求項２０】
ジクロフェナクまたは製薬上許容されるその塩、および少なくとも約２４時間治療効果を提供するのに十分な量のジクロフェナクの制御放出をもたらすために有効な量の遅延剤を含む圧縮マトリックス錠剤、ならびに、
複数の不活性ビーズ上にコーティングされプロトンポンプ阻害薬を含み、前記プロトンポンプ阻害薬の経口投与後の酸性胃液との接触を防止するために好適な物質で重層コーティングされている複数の粒子、
を含む経口投与用の固形剤形であって、
前記剤形はジクロフェナクの経口投与に伴う胃腸副作用を抑制するのに有効な量のプロトンポンプ阻害薬を提供する十分な量の前記粒子を含み、
前記圧縮マトリックスおよび前記量のプロトンポンプ阻害薬が１カプセル中に含まれている、固形剤形。
【請求項２１】
プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾール、これらの単一鏡像体、これらのアルカリ塩、およびそれらの混合物の群から選択される、請求項２０に記載の固形剤形。
【請求項２２】
プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾールまたは製薬上許容されるその塩である、請求項２１に記載の固形剤形。
【請求項２３】
オメプラゾールまたは製薬上許容されるその塩の酸性胃液との接触を防止するために好適な物質が腸溶性物質である、請求項２０に記載の剤形。
【請求項２４】
遅延剤が脂肪族アルコールである、請求項２０に記載の固形剤形。
【請求項２５】
脂肪族アルコールがステアリルアルコール、セチルアルコールおよびこれらの混合物の群から選択される、請求項２４に記載の固形剤形。
【請求項２６】
圧縮前にジクロフェナクおよび遅延剤が顆粒状である、請求項２０に記載の固形剤形。
【請求項２７】
請求項１に記載の固形剤形を投与することを含む、ジクロフェナクによる患者の治療方法。
【請求項２８】
請求項１０に記載の固形剤形を投与することを含む、ジクロフェナクによる患者の治療方法。
【請求項２９】
請求項２０に記載の固形剤形を投与することを含む、ジクロフェナクによる患者の治療方法。
【請求項３０】
ＮＳＡＩＤまたは製薬上許容されるその塩、および少なくとも約２４時間治療効果を提供するのに十分な量のＮＳＡＩＤの制御放出をもたらすために有効な量の遅延剤を含む圧縮マトリックス錠剤、ならびに、
前記マトリックスの表面にコーティングされた、ＮＳＡＩＤの経口投与に伴う胃腸副作用を抑制するのに有効な量のプロトンポンプ阻害薬を含み、
前記プロトンポンプ阻害薬の経口投与後の酸性胃液との接触を防止するために好適な物質で前記コーティングマトリックスが重層コーティングされている、経口投与用の固形剤形。
【請求項３１】
ＮＳＡＩＤまたは製薬上許容されるその塩、および少なくとも約２４時間治療効果を提供するのに十分な量のＮＳＡＩＤの制御放出をもたらすために有効な量の遅延剤を含む圧縮マトリックス錠剤、ならびに、
複数の不活性ビーズ上にコーティングされプロトンポンプ阻害薬を含み、前記プロトンポンプ阻害薬の経口投与後の酸性胃液との接触を防止するために好適な物質で重層コーティングされている複数の粒子、
を含む経口投与用の固形剤形であって、
前記剤形はジクロフェナクの経口投与に伴う胃腸副作用を抑制するのに有効な量のプロトンポンプ阻害薬を提供する十分な量の粒子を含み、
前記圧縮マトリックスおよび前記量の粒子が１カプセル中に含まれている、固形剤形。
【請求項３２】
ＮＳＡＩＤがサリチレート、インドメタシン、フルビプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、ナプロキセン、ピロキシカム、タブフェロン、イブプロフェン、エトドラク、ナブメトン、テニダップ、アルコフェナク、アンチピリン、アミノピリン、ジピロン、アミノピロン、フェニルブタゾン、クロフェゾン、オキシフェンブタゾン、プレキサゾン、アパゾン、ベンジドアミン、ブコローム、シンコペン、クロニキシン、ジトラゾル、エピリゾール、フェノプロフェン、フロクタフェニンル、フルフェナミン酸、グラフェニン、インドプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸、フェナセチン、サリジフアミド、スリンダク、スプロフェン、トルメチン、製薬上許容されるこれらの塩、およびそれらの混合物の群から選択される、請求項３０に記載の剤形。
【請求項３３】
プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾール、これらの単一鏡像体、これらのアルカリ塩、およびその混合物の群から選択される、請求項３０に記載の固形剤形。
【請求項３４】
ＮＳＡＩＤがサリチレート、インドメタシン、フルビプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、ナプロキセン、ピロキシカム、タブフェロン、イブプロフェン、エトドラク、ナブメトン、テニダップ、アルコフェナク、アンチピリン、アミノピリン、ジピロン、アミノピロン、フェニルブタゾン、クロフェゾン、オキシフェンブタゾン、プレキサゾン、アパゾン、ベンジドアミン、ブコローム、シンコペン、クロニキシン、ジトラゾル、エピリゾール、フェノプロフェン、フロクタフェニンル、フルフェナミン酸、グラフェニン、インドプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸、フェナセチン、サリジフアミド、スリンダク、スプロフェン、トルメチン、製薬上許容されるこれらの塩、およびその混合物の群から選択される、請求項３１に記載の剤形。
【請求項３５】
プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾール、これらの単一鏡像体、これらのアルカリ塩、およびその混合物の群から選択される、請求項３１に記載の固形剤形。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）もしくはその単一鏡像体の一方または該ＮＳＡＩＤの塩、およびプロトンポンプ阻害薬もしくはその単一鏡像体の一方またはプロトンポンプ阻害薬もしくはその単一鏡像体の一方のアルカリ塩を単一経口医薬剤形中に含む配合薬に関係する。
【０００２】
背景
ＮＳＡＩＤ類はそれらの抗炎症、鎮痛および／または解熱効果によって使用されることが多いが、ＮＳＡＩＤ類がその局所的および全身的作用に関係する多様な機序によって消化管（ＧＩ）出血の原因となる可能性を有することは周知である。ＧＩ出血は治療の長さおよび特定の薬物によって決まるようである。この問題はその治療を長期間継続しなければならない事例で重要である。例えば、高齢者の骨関節症およびリューマチ様関節炎は、疼痛および炎症をコントロールして生活の質を改善するために、慢性治療が必要なので、長期間のＮＳＡＩＤ療法をすることが多い。
【０００３】
その上、ＧＩ管でのこれらの副作用のため、ＮＳＡＩＤは必ず食後か、一般的に胃が空でないときに投与することが周知である。この薬理学的原則はこれらの医薬のラベル上の注意書によって確認される。潰瘍があるか、または潰瘍を発症しやすい患者は普通、疼痛、炎症および／または熱についてＮＳＡＩＤ類の服用を避けるように勧告される。
【０００４】
ＮＳＡＩＤ療法に伴うＧＩ副作用を低下させるためにとることができるその他の手段はＮＳＡＩＤとＨ２ブロッカー、例えばラニチジンまたはミソプロストルなどのプロスタグランジン類似体の同時投与である。実際、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストルを含有する配合錠（Ａｎｔｈｒｏｔｅｃ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐ．）が１９８８年以来ＦＤＡの承認を得ている。
【０００５】
高い効力の疼痛の緩和をもたらすとともに望ましくない影響の危険性を低下させる鎮痛薬に対する持続した需要がある。イブプロフェン、ケトプロフェンおよびジクロフェナクなどの化合物を含む非ステロイド性抗炎症薬は抗炎症作用を持ち、プロスタグランジンおよびその他の炎症メディエーターの放出に関与する疼痛に有効である。例えば、ジクロフェナクおよび製薬上許容されるその塩、例えばジクロフェナクナトリウムは鎮痛および抗炎症薬として非常に強力かつ効果的であると考えられている。ジクロフェナクはリューマチ様関節炎、骨関節症および強直性脊椎炎の長期の対症療法として合衆国で承認されている。これは急性筋骨格系傷害、急性肩痛、術後痛および月経困難症の短期治療に有用であるとも考えられている。しかし、ジクロフェナクなどのＮＳＡＩＤ類は患者の約２０％に投薬の中断が必要な副作用をもたらす。副作用には、例えば胃腸出血および肝酵素の異常上昇が含まれる。
【０００６】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）は、シクロオキシゲナーゼとしても知られているプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼの阻害を介して、その抗炎症、鎮痛および解熱活性の大部分を発揮し、またホルモン誘発性子宮収縮およびある種のガン増殖を抑制する。ＣＯＸ−１の阻害は凝固障害に伴う血小板凝集の抑制、ならびに潰瘍形成および出血の危険性がある胃腸の副作用を含む多数の副作用の原因となる。胃腸の副作用は胃粘膜の細胞保護性があるプロスタグランジンの生合成の減少によるものと信じられている。
【０００７】
副作用の高発生率は従来から典型的なシクロオキシゲナーゼ阻害薬の長期使用に関連するとされてきたが、この阻害薬の全部がＣＯＸ−１もしくはＣＯＸ−２にほぼ等効力であるか、ＣＯＸ−１に選択性である。腎毒性が発生するが、通常これが明白になるのはすでに腎不全を呈している患者においてである（Ｄ．Ｋｌｅｉｎｋｎｅｃｈｔ， Ｓｅｍ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． １５：２２８， １９９５）。飛び抜けて最も優勢で病的な毒性は胃腸についてのものである。ピロキシカムなどの比較的毒性がない薬物においてさえも、患者の４％までもが甚大な出血および潰瘍形成を経験する（Ｍ．Ｊ．Ｓ．Ｌａｎｇｍａｎら、Ｌａｎｃｅｔ ３４３：１０７５， １９９４）。合衆国において、２０００名ほどのリューマチ様関節炎患者および２０，０００名の骨関節症患者がＣＯＸ阻害薬の使用に関係する胃腸副作用によって毎年死亡するものと見積もられる。英国において、年間４０００名の消化性潰瘍に関連する死者の約３０％がＣＯＸ阻害薬に原因している（Ｓｃｒｉｐ ２１６２， ｐ．１７）。ＣＯＸ阻害薬はそれぞれ上皮粘液の産生および腎血流に関係する恒常性プロスタグランジンの合成の阻害によって、胃腸および腎毒性をもたらす。
【０００８】
第２の形態のシクロオキシゲナーゼ、ＣＯＸ−２はマイトジェン、エンドトキシン、ホルモン、サイトカインおよび成長因子を含む多数の薬物によって急速にかつ容易に誘発され得る。ＣＯＸ−２は主としてプロスタグランジンの病理学的作用に関係し、これは炎症性薬剤、ホルモン、成長因子およびサイトカインなどの薬物に応答してＣＯＸ−２の急速な誘発が発生したときに生起することが提唱された。ＣＯＸ−２の選択的阻害薬は従来の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の特性と同様の抗炎症、解熱および鎮痛特性を持つが、ＣＯＸ−２阻害薬はその他の副作用よりも胃腸毒性の潜在力の低下をもたらすことが強調された。それでも、選択的ＣＯＸ−２阻害薬による実績は非選択的ＣＯＸ阻害薬（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を非選択的に阻害する）による実績に比較して限界がある。非選択的ＣＯＸ阻害薬は広く使用され、またこれらの薬剤が広く使用され続けるものと予想される。さらに、ＣＯＸ−２阻害薬は中枢神経系への影響の可能性に加えて、眼内圧の上昇および緑内障のリスクを含む、重大であるが従来認識されていなかった副作用を有することが最近示唆されている。
【０００９】
数年来、制酸薬による胃酸の中和が潰瘍の疼痛の唯一の軽減法であった。しかし、さらに最近になって、抗コリン作動性またはＨ２ヒスタミンアンタゴニスト性を提示しないが、胃壁細胞の分泌表面でのＨ＋、Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ酵素系の特異的阻害によって胃酸分泌を抑制する、１クラスの抗分泌薬が開発された。これらの薬物（以後「プロトンポンプ阻害薬」）は酸産生の最終ステップをブロックすることによる、さらに特異的なクラスの哺乳動物および人間の胃酸分泌の阻害薬を供給する。
【００１０】
一般的に、プロトンポンプ阻害薬、その単一鏡像体またはそれらのアルカリ塩は、限定するわけではないが逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を含む、胃酸に関係する疾病の予防および治療のために使用される。これらのプロトンポンプ阻害薬は、集中治療状態の患者、急性上部消化管出血の患者、手術前および手術後に胃酸の酸吸引を防止するため、ならびにストレス性潰瘍の予防および治療のためにも使用することができる。またこれらは乾癬の治療、さらにはヘリコバクター感染およびこれらに関係する疾病の治療においても有用である。その上、これらのプロトンポンプ阻害薬を、非潰瘍性消化不良の患者、症候性胃−食道逆流疾患の患者、ガストリノーマ患者、そして特にＮＳＡＩＤ治療中の患者など、胃酸抑制作用が望ましいその他の胃腸疾患の治療のために使用することができる。
【００１１】
米国特許第５，８１７，３３８号（Ｂｅｒｇｓｔｒａｎｄら）に、ヒトの胃酸分泌を抑制するための市販のプロトンポンプ阻害薬であるオメプラゾールの多重単位投与錠剤が記載されている。この中で、オメプラゾールを、胃酸抑制作用が望ましいその他の胃腸疾患の治療のために、例えばＮＳＡＩＤ療法中の患者において使用することができることが示唆されている。しかし、この特許には、オメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬とＮＳＡＩＤを配合した医薬製剤は記載されていない。
【００１２】
発明の概要
胃部不快感およびＮＳＡＩＤ療法に典型的に伴う望ましくないその他の副作用がない、ＮＳＡＩＤの使用による疼痛、炎症および／または熱の治療のための方法を提供することが、本発明の目的の１つである。
【００１３】
本発明の別の目的は、ＮＳＡＩＤ療法中に発生し得る潰瘍の発症および／または急性増悪のリスクを減少させることである。
【００１４】
本発明の別の目的は、ＮＳＡＩＤ類によって慢性的治療を受けている患者において、患者のコンプライアンスを促進し、それによってＮＳＡＩＤ治療の効力を増加させることである。
【００１５】
本発明の別の目的は、ＮＳＡＩＤ療法中、またはＮＳＡＩＤ療法を開始しようとしている患者に、胃腸の副作用を回避もしくは最小限にするために、予防的治療を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、重大な胃腸副作用を持つことが知られている療法中、またはそうした療法を開始しようとしている患者に、こうした副作用を回避もしくは最小限にするために、予防的治療を提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、ＮＳＡＩＤ療法中に発生し得る潰瘍の発症および／または急性増悪のリスクを減少させるためのコストエフェクティブな治療法を提供することである。
【００１８】
上記の目的その他の観点から、本発明は治療上有効な量のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤ治療に通常伴う胃腸副作用を抑制または防止するのに有効な量のプロトンポンプ阻害薬を含む経口固形剤形の提供を目的とする。
【００１９】
本発明はさらに、
ａ）　ＮＳＡＩＤ（例えばジクロフェナクまたは製薬上許容されるその塩）徐放性錠剤、および
ｂ）　腸溶性コーティングされ、プロトンポンプ阻害薬と腸溶コーティング間に隔離層を持たないプロトンポンプ阻害薬、
を含む、経口固形剤形の提供を目的とする。
【００２０】
本発明はさらに、製薬上許容される賦形剤以上とともに、治療上有効な量のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの胃腸副作用を実質的に抑制するのに有効な量のプロトンポンプ阻害薬を含む経口投与が可能な剤形を含む、実質的な胃腸副作用を何ら持たない、（非ステロイド性）抗炎症、鎮痛および解熱の経口治療法の提供を目的とする。
【００２１】
本発明はさらに、治療上有効な量のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの胃腸副作用を実質的に抑制するのに有効な量のプロトンポンプ阻害薬を含む剤形であって、プロトンポンプ阻害薬の酸性胃液との接触を防止するのに好適な物質（例えば腸溶コーティング）でプロトンポンプ阻害薬がコーティングされている、剤形の提供を目的とする。好ましい実施形態において、前記物質はプロトンポンプ阻害薬との間に隔離層を持たず、プロトンポンプ阻害薬上に直接コーティングされている。
【００２２】
本発明はさらに、プロトンポンプ阻害薬の同時投与により、ＮＳＡＩＤ療法中、またはＮＳＡＩＤ療法を開始しようとしている患者の予防的治療の提供を目的とする。
【００２３】
本発明はさらに、プロトンポンプ阻害薬の同時投与による、重大な胃腸副作用があることが知られている療法を受けている患者、またはそうした療法を開始しようとしている患者の予防的治療の提供を目的とする。
【００２４】
本発明はさらに、抗炎症、鎮痛および／または解熱療法が必要な患者の治療方法であって、治療上有効な量のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの胃腸副作用を実質的に抑制するのに有効な量のプロトンポンプ阻害薬を含む経口医薬剤形を前記患者に経口投与することを含む方法の提供を目的とする。
【００２５】
好ましい特定の実施形態において、剤形はＮＳＡＩＤ、プロトンポンプ阻害薬、および製薬上許容される賦形剤以上を含む経口錠剤である。別の好ましい実施形態において、ＮＳＡＩＤおよびプロトンポンプ阻害薬は、１ゼラチンカプセル内に入れられた、錠剤、粉末、ペレット、顆粒またはこれらの薬物でコーティングした不活性ノンパレイルビーズの混合物からなる。
【００２６】
本明細書に記載した本発明の製剤および方法は、ＮＳＡＩＤ類で長期治療を受けている患者のコンプライアンスを促進し、それによって患者のＮＳＡＩＤ治療効力を増大させる。言い換えると、本発明の製剤によって、その胃腸副作用のためにＮＳＡＩＤ療法に合わないか、または両方の医薬を別々に服用するのを忘れるか拒否する患者が、特に胃腸副作用を除くことによって、ＮＳＡＩＤとプロトンポンプ阻害薬を配合した単一組成物を受け入れやすくなる可能性が増大する。
【００２７】
プロトンポンプ阻害薬は高度に酸不安定性であることが知られており、したがって本発明の剤形に含まれるプロトンポンプ阻害薬（類）を酸性胃液との接触から防護することが好ましい。
【００２８】
特定の好ましい実施形態において、プロトンポンプ阻害薬はオメプラゾールである。
【００２９】
特定の好ましい実施形態において、ＮＳＡＩＤはジクロフェナクであり、ジクロフェナクナトリウムがより好ましい。
【００３０】
本開示の目的において、プロトンポンプ阻害薬およびＮＳＡＩＤ類への言及のすべてについて、それらの単一鏡像体および製薬上許容されるそれらの塩が含まれる。
【００３１】
本開示の目的において、用語「基剤」とは製薬上許容される不活性なビーズ、粒子、顆粒またはペレットを包含することを意味する。
【００３２】
本開示の目的において、用語「配合医薬」は、少なくとも１つが非ステロイド性抗炎症薬である、少なくとも２種の医薬活性成分を含有する、あらゆる薬物組成物を含むものと理解すべきである。本発明は現存する疼痛の軽減とともに、何もしなければ疼痛の原因となるある切迫した事象から確実に発生するはずの疼痛の抑止または抑制にも適用し得るので、用語「疼痛の軽減」は、「疼痛の抑止」および「疼痛の抑制」の表現を含むものと理解されたい。
【００３３】
発明の詳細な説明
本発明で使用する用語「ＮＳＡＩＤ」は、非ステロイド性抗炎症薬として作用し、当業者によってそれ自体を同定し得る、あらゆる化合物を意味する。多年にわたって、ＮＳＡＩＤ類は疼痛および／または炎症の治療のために使用されてきた。「治療」には肉体的および／もしくは精神的容態の予防、またはこの容態が定着した後のその進行の改善もしくは除去、あるいはこうした容態に特徴的な症状の軽減が含まれる。用語「疼痛」にはすべてのタイプの疼痛が含まれる。疼痛として、限定するわけではないが、関節炎痛（例えば骨関節症およびリューマチ様関節炎に関係した疼痛）などの慢性の疼痛、神経痛、および術後痛、慢性腰痛、クラスター頭痛、ヘルペス神経痛、幻想肢痛、中枢痛、歯痛、神経痛、オピオイド不応性痛、内臓痛、外科痛、骨損傷痛、陣痛および分娩痛、日焼けを含む熱傷痛、分娩後痛、片頭痛、アンギナ痛、ならびに膀胱炎を含む尿生殖管関係痛が含まれる。この用語は侵害受容痛または侵害受容をも意味する。
【００３４】
Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ， １６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（１９９０） ｐｐ １３０８−１３０９、にＮＳＡＩＤ類の周知の例が提供されている。用語「ＮＳＡＩＤ」として、限定するわけではないが、サリチレート、インドメタシン、フルビプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、ナプロキセン、ピロキシカム、タブフェロン、イブプロフェン、エトドラク、ナブメトン、テニダップ、アルコフェナク、アンチピリン、アミノピリン、ジピロン、アミノピロン、フェニルブタゾン、クロフェゾン、オキシフェンブタゾン、プレキサゾン、アパゾン、ベンジドアミン、ブコローム、シンコペン、クロニキシン、ジトラゾル、エピリゾール、フェノプロフェン、フロクタフェニンル、フルフェナミン酸、グラフェニン、インドプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸、フェナセチン、サリジフアミド、スリンダク、スプロフェン、トルメチンの群が含まれる。サリチレートとして、アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸ナトリウム、アセチルサリチル酸カルシウム、サリチル酸およびサリチル酸ナトリウムが含まれる。
【００３５】
ＮＳＡＩＤ類はこの数年間、関節炎治療に広く使用されてきた。本明細書に参照として組み入れる以下の引用文献に、本明細書に記載する発明での使用に好適な各種のＮＳＡＩＤ類およびその製造工程が記載されている：ＳａｌｌｍａｎｎおよびＰｆｉｓｔｅｒの米国特許第３，５５８，６９０号（Ｃｉｂａ Ｇｅｉｇｙに譲渡）、１９７１年発行；米国特許第３，８４３，６８１号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓに譲渡）、１９７４年発行；Ｇｏｄｆｒｅｙの米国特許第３，７６６，２６３号（Ｒｅｃｋｉｔｔ ａｎｄ Ｃｏｌｍａｎに譲渡）、１９７３年発行；Ｇｏｄｆｒｅｙの米国特許第３，８４５，２１５号（Ｒｅｃｋｉｔｔ ａｎｄ Ｃｏｌｍａｎに譲渡）、１９７４年発行；Ｍａｒｓｈａｌｌの米国特許第３，６００，４３７号（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙに譲渡）、１９７１年発行；ＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＡｄａｍｓの米国特許第３，２２８，８３１号（Ｂｏｏｔｓ Ｐｕｒｅ Ｄｒｕｇに譲渡）、１９６６年発行；ＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＡｄａｍｓの米国特許第３，３８５，８８６号（Ｂｏｏｔｓ Ｐｕｒｅ Ｄｒｕｇに譲渡）、１９６８年発行；Ｓｈｅｎの米国特許第３，１６１，６５４号（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．に譲渡）、１９６４年発行；ＦｒｉｅｄおよびＨａｒｒｉｓｏｎの 米国特許第３，９０４，６８２号（Ｓｙｎｔｅｘに譲渡）、１９７５年発行；ＦｒｉｅｄおよびＨａｒｒｉｓｏｎの米国特許第４，００９，１９７号（Ｓｙｎｔｅｘに譲渡）、１９７７年発行；Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏの米国特許第３，５９１，５８４号（Ｐｆｉｚｅｒに譲渡）、１９７１年発行；Ｄａｌｅｓらの米国特許第５，０６８，４５８ 号（Ｂｅｅｃｈａｍ Ｇｒｏｕｐ，ＰＬＣ．に譲渡）、１９９１年１１月２６日発行；Ｂｌａｃｋｂｕｒｎらの米国特許第５，００８，２８３号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．に譲渡）、１９９１年４月１６日発行；ならびにＬｏｏｓｅの米国特許第５，００６，５４７号（Ｐｆｉｚｅｒに譲渡）、１９９１年４月９日発行。上記のすべての 特許を参照として本明細書に組み入れる。
【００３６】
プロトンポンプ阻害薬類（ＰＰＩ）は、壁細胞中の水素イオン産生の最終ステップに関与する酵素、Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼを阻害する、胃酸分泌の強力な阻害薬である。用語、プロトンポンプ阻害薬として、限定するわけではないが、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールおよびレミノプラゾールが含まれ、またこれらの異性体、鏡像体および互変異性体、ならびにこれらのアルカリ塩も含まれる。プロトンポンプ阻害薬として典型的にはベンズイミダゾール化合物が含まれる。以下の特許に、本明細書記載の発明における使用に好適な各種のベンズイミダゾール化合物が記載されている：米国特許第４，０４５，５６３号、米国特許第４，２５５，４３１号、米国特許第４，３５９，４６５号、米国特許第４，４７２，４０９号、米国特許第４，５０８，９０５号、日本特許公開第５９１８１２７７号、米国特許第４，６２８，０９８号、米国特許第４，７３８，９７５号、米国特許第５，０４５，３２１号、米国特許第４，７８６，５０５号、米国特許第４，８５３，２３０号、米国特許第５，０４５，５５２号、欧州特許公開第２９５６０３号、米国特許第５，３１２，８２４号、欧州特許公開第１６６２８７号、欧州特許公開第５１９３６５号、欧州特許第５１２９号、欧州特許第１７４，７２６号、欧州特許第１６６，２８７号、および英国特許第２，１６３，７４７号。上記のすべての特許を参照として本明細書に組み入れる。本明細書にしたがって使用するプロトンポンプ阻害薬、例えばオメプラゾールおよび製薬上許容されるその塩は公知の化合物であり、公知の工程によって製造することができる。特定の好ましい実施形態において、プロトンポンプ阻害薬は、本明細書に参照として組み入れる米国特許第５，８７７，１９２号に記載されたオメプラゾールのラセミ混合物またはオメプラゾールの（−）鏡像体（すなわちエスオメプラゾール）である 。
【００３７】
オメプラゾールは典型的には以下の用量で投与される：活動性十二指腸潰瘍に２０ ｍｇ用量／日で４〜８週間；胃−食道逆流症（ＧＥＲＤ）または重症びらん性食道炎に２０ ｍｇ用量／日で４〜８週間；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉの治療に（他の薬剤と併用して）２０ ｍｇ用量／２回／日で；活動性十二指腸潰瘍に６０ ｍｇ用量／日で４〜８ 週間および１２０ ｍｇ／３回／日まで；ならびに胃潰瘍に４０ ｍｇ用量／日で４〜８週間。こうした投与量は本発明の範囲内のものとして想定する。このように、本発明の特定の実施形態において、その剤形に含まれるプロトンポンプ阻害薬の量は、多様な疾病状態について上に示した投与量にしたがう、治療上効果的とみなされる量である。本発明の別の好ましい実施形態において、プロトンポンプ阻害薬の用量は治療量以下である。例えば、薬物がオメプラゾールの場合、剤形には約０．１ ｍｇから約１２０ ｍｇのオメプラゾールを含ませることができる。
【００３８】
ランソプラゾールは典型的には約１５〜３０ ｍｇ／日を投与し、ラベプラゾールは典型的には約２０ ｍｇ／日を、そしてパントプラゾールは典型的には約４０ ｍｇ／日を投与する。しかし、これらのどんな治療量および治療以下の投与量も本発明の範囲内であるとみなされる。
【００３９】
本発明の剤形に含まれるプロトンポンプ阻害薬（類）を好ましくは酸性胃液との接触から防護し、また好ましくは、ｐＨが中性に近く、そしてオメプラゾールの急速な吸収が発生し得る場所である消化管の部分に剤形が到達するまで、胃液に曝露させないで移動させる。
【００４０】
本発明の好ましい実施形態において、本明細書に示すプロトンポンプ阻害薬およびＮＳＡＩＤ類を含有する医薬組成物は経口投与される。こうした経口剤形には薬物の一方または両方を即時または持続放出剤形として含ませることができる。この経口剤形は錠剤、カプセル、トローチ、舌下錠、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、多粒子製剤、シロップ、エリキシルなどの剤形とすることができる。
【００４１】
プロトンポンプ阻害薬およびＮＳＡＩＤの配合剤を、慣用の賦形剤、すなわち当分野で知られた、経口、腸管外、経鼻、静脈内、皮下、経腸またはその他の任意の好適な投与様式に適した製薬上許容される有機または無機担体物質、との混合物として利用することができる。製薬上許容される好適な担体として、限定するわけではないが、水、塩溶液、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゲル化物、ラクトース、アミロースもしくはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、サリチル酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノクリセリドおよびジグリセリド、脂肪酸ペンタエリスリトールエステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンその他が含まれる。医薬調製品を殺菌することができ、また所望ならば助剤、例えば潤沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧緩衝に影響を与える塩、着色剤、香味および／もしくは芳香物質など、と混合してもよい。必要に応じてこれらを別の活性成分、例えば別の鎮痛剤と配合することもできる。経口適用について、特に好適なのは錠剤、糖衣錠、液剤、ドロップ、坐剤またはカプセル、キャプレットおよびジェルキャップである。経口使用を目的とする組成物は当分野で知られた任意の方法に従って調製することができ、こうした組成物に錠剤の製造に好適な不活性で非毒性の医薬賦形剤からなる群から選択される薬剤を以上含ませてもよい。こうした賦形剤として、例えばラクトースなどの不活性希釈剤；コーンデンプンなどの顆粒化および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウムなどの潤沢剤が含まれる。錠剤をコーティングしなくてもよく、あるいは高品質化（ｆｏｒ ｅｌｅｇａｎｃｅ）または活性成分の放出の遅延化のために、公知の技法によってコーティングしてもよい。活性成分が不活性希釈剤と混合されて中に入っている硬ゼラチンカプセルとして、経口使用のための製剤を提供することもできる。
【００４２】
上に定義した配合の薬物およびその混合物を含有する水性懸濁物には懸濁化剤として好適な以上の賦形剤、例えば製薬上許容されるヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの合成ガムもしくは天然ガムを入れる。植物油もしくは鉱物油中に上に定義した配合の薬物を懸濁させることによって、油状懸濁物を製剤化することができる。油状懸濁物に蜜蝋もしくはセチルアルコールなどの濃化剤を含ませてもよい。甘味ベヒクルを利用する場合は、シロップ、エリキシルなどを使用することができる。
【００４３】
当分野で周知のように、プロトンポンプ阻害薬は酸性および中性媒体中で分解および／または変換を受けやすい。例えば、ｐＨ値が３未満の水溶液中でのオメプラゾールの分解半減期は１０分より短い。プロトンポンプ阻害薬の分解は酸性化合物によって触媒され、そしてアルカリ化合物の混合物中で安定化される。このクラスの抗分泌化合物の安定性は湿気、熱、有機溶媒によっても影響を受け、また光によってもある程度影響される。プロトンポンプ阻害薬の安定特性の観点から、経口固形剤形では酸性胃液との接触から防護するのが好ましく、またｐＨが中性に近く、医薬の急速な吸収が発生し得る消化管の部分まで、活性物質を移動させなければならない。プロトンポンプ阻害薬の酸性媒体中での分解に対処した製剤が米国特許第４，７８６，５０５号、第５，８１７，３３８号および第５，７９８，１２０号に記載されており、これらのそれぞれを参照により、本明細書に組み入れる。またこれらの特許に記載された製剤のそれぞれを改変して、本発明に適応したＮＳＡＩＤ類を１種以上含ませることができる。
【００４４】
本発明の好ましい１実施形態は、プロトンポンプ阻害薬およびＮＳＡＩＤを単一の組成物中に含む、２活性成分を持つ医薬配合組成物であって、プロトンポンプ阻害薬がＮＳＡＩＤ錠剤の上に独立して層化するように腸溶性コーティングされた基剤の形態となっているものである。プロトンポンプ阻害薬（ＮＳＡＩＤを含んでいても、含まなくてもよい）の基剤をコーティングする腸溶コーティング層（類）は好ましくはその基剤に耐酸性を与えるのに十分なものである。基剤を被覆する腸溶コーティング層は中性付近またはアルカリ媒体中で急速に崩壊／溶解するものが好ましい。
【００４５】
腸溶性コーティングしたプロトンポンプ阻害薬を含む多粒子基剤を使用して調製した製剤において、こうした多粒子にＮＳＡＩＤ（例えば、粒子又は粉末状）を混合して、その後単位剤形に分割することができる。あるいは、プロトンポンプ阻害薬を含む腸溶性コーティングした基剤をその後にＮＳＡＩＤでコーティングしてもよい（さらに任意の重層コーティングをしたものおよびしないものについて、以下により詳細に記載する）。あるいは、２つの別個の基剤集団を使用してもよく、該基剤集団の１つはプロトンポンプ阻害薬でコーティングした後腸溶性コーティングしたもの、該基剤集団の他方はＮＳＡＩＤを含むものである。このＮＳＡＩＤ含有基剤はＮＳＡＩＤでコーティングした不活性ビーズからなるか、またはＮＳＡＩＤを含有する複数の即時放出性マトリックスからなっていてもよい。その後、必要な量の２つの基剤集団のそれぞれを例えば錠剤に組み込むか、ゼラチンカプセル内に組み込むことができる。
【００４６】
基剤が製薬上許容される不活性ビーズからなる実施形態において、薬物（類）をビーズ上にコーティングする前に、別の成分と混合してもよい。成分として限定するわけではないが、結合剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、アルカリ性添加剤もしくはその他の製薬上許容される成分の単独または混合物が含まれる。結合剤として例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース、ポリビニルピロリドン、糖類、デンプンならびに粘着特性を持つその他の製薬上許容される物質が含まれる。好適な界面活性剤として製薬上許容される非イオンまたはイオン性界面活性剤が含まれる。好適な界面活性剤の１例がラウリル硫酸ナトリウムである。不活性ビーズを最初にプロトンポンプ阻害薬でコーティングし、腸溶性コーティングで重層コーティングし、その後にＮＳＡＩＤでコーティングしてもよい（さらに任意の重層コーティングをしたものおよびしないものについて、以下により詳細に記載する）。あるいは、２つの別個のビーズ集団、ビーズ集団の１つはプロトンポンプ阻害薬でコーティングした後腸溶性コーティングしたもの、ビーズ集団の他方はＮＳＡＩＤを含むもの、を使用してもよい。その後、必要な量の２つのビーズ集団のそれぞれを例えば錠剤に組み込むか、ゼラチンカプセル内に組み込むことができる。
【００４７】
あるいは場合によって、プロトンポンプ阻害薬にアルカリ性化合物を混合し、次に上記のような好適な成分（ＮＳＡＩＤを含んでいても、含まなくてもよい）と混合し、その後基剤に製剤化してもよい。こうした基剤は別々の工程用装置を利用して、押し出し／球形化、ボーリングまたは圧縮によって、製造することができる。基剤のサイズは例えば約０．１〜約４ ｍｍ、好ましくは約０．１〜約２ ｍｍとする。あるいは、基剤に場合によってＮＳＡＩＤを含むその他の成分を含ませてもよい。こうした好適な成分として、充填剤、結合剤、潤沢剤、崩壊剤、界面活性剤およびその他の製薬上許容される添加剤が含まれる。アルカリ性化合物は以下のような物質から選択される：リン酸、炭酸、クエン酸またはその他の好適な無機もしくは有機弱酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩；水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈物質；水酸化アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの制酸性調製物に通常使用される物質；酸化マグネシウムまたはＡｌ２Ｏ３．６ＭｇＯ．ＣＯ２１２Ｈ２Ｏ、（Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６ＣＯ３．４Ｈ２Ｏ）、ＭｇＯ．Ａｌ２Ｏ３．２ＳｉＯ２．ｎＨ２Ｏもしくは類似の化合物などの複合物質；トリヒドロキシメチルアミノメタン、塩基性アミノ酸およびその塩、またはその他の類似の製薬上許容されるｐＨ緩衝物質などの有機ｐＨ緩衝物質。
【００４８】
別法として、スプレー乾燥またはスプレー固化技術によって前記の基剤を調製することができる。
【００４９】
プロトンポンプ阻害薬、オメプラゾールには硫黄元素に不斉中心がある。すなわち、２つの光学異性体（鏡像体）が存在する。純粋鏡像体の両方、ラセミ混合体（各鏡像体が５０％）および２つの鏡像体の非等量混合物が本発明にかかる医薬製剤として好適である。本発明にかかる多粒子剤形の調製に好適なオメプラゾールの形態として、参照として本明細書に組み入れる国際公開公報９５／０１９７７号に開示されている、特定の結晶化度およびその他の物理特性を持つオメプラゾールのマグネシウム塩が可能である。活性物質のその他の好適な形態はオメプラゾールの単一鏡像体のナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、特に参照として本明細書に組み入れる国際公開公報９４／２７９８８号に記載されている、それらの結晶形である。
【００５０】
基剤上に腸溶コーティング層（類）を適用する前に、場合によって基剤を１種以上の隔離層（中間層）で被覆することもある。しかし、好ましい実施形態においては、プロトンポンプ阻害薬上に直接腸溶性コーティングを適用し、隔離層の必要はない。
【００５１】
好ましくは、好適なコーティング技法を使用して、基剤上に１種以上の腸溶コーティング層を適用する。腸溶コーティング層の素材を水または好適な有機溶媒のいずれかに分散または溶解させる。腸溶コーティング層ポリマーとして、例えば以下の１種以上を個別にまたは組合せて使用することができる：メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、酢酸トリメリット酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラックまたはその他の好適な腸溶コーティング層ポリマー（類）の溶液または分散液。
【００５２】
腸溶コーティング層の可撓性および硬度などの所望の機械的特性を獲得するため、好ましくは腸溶コーティング層に有効量の製薬上許容される可塑剤を含有させる。例えば、こうした可塑剤として、限定するわけではないが、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、またはその他の可塑剤がある。可塑剤の量は個別の状況に応じて最適化する。可塑剤の量は通常、腸溶コーティング層ポリマー（類）の１０重量％超、好ましくは１５〜５０％、さらに好ましくは２０〜５０％である。分散剤、着色剤、色素剤、ポリマー、例えばポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル）、粘着性低下剤および消泡剤などの添加剤も腸溶コーティング層（類）に含ませることができる。フィルムの厚さを増加させ、また酸性胃液のこれに影響されやすい物質中への拡散を減少させるため、その他の化合物を添加してもよい。
【００５３】
例えばコーティングパン、コーティング顆粒化機などの好適な装置、あるいはコーティングまたは層形成工程のための水および／もしくは有機溶媒を使用する流動床装置でのコーティングまたは層形成操作によって、上記のようにコーティングした基剤に重層コーティングを適用してもよい。好適な重層コーティングとして糖類、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが含まれる。可塑剤、着色剤、色素剤、充填剤、粘性低下剤および帯電防止剤などの添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルクおよびその他の添加剤も重層コーティング（類）に含ませることができる。
【００５４】
その後腸溶性コーティングした基剤を錠剤用賦形剤（および実施形態によってはＮＳＡＩＤ）と混合し、圧縮して本発明にかかる複数単位からなる錠剤とするか、あるいは適切なサイズのゼラチンカプセル中に単位剤形として組み込む。本発明に従って調製した圧縮錠剤を場合によって、フィルム形成剤（類）で被覆し、錠剤を平滑な表面にして、梱包および輸送中の錠剤の安定性をさらに強化する。こうした錠剤コーティング層にさらに粘着性低下剤、着色剤および色素剤などの添加剤、または外観がよい錠剤を得るためのその他の添加剤を含ませてもよい。複数単位からなる錠剤を製剤するための固化工程（圧縮）は腸溶性コーティングした基剤の耐酸性に顕著に影響してはならない。換言すると、腸溶コーティング層（類）の可撓性、硬度、さらには厚さなどの機械的特性が、米国薬局方の腸溶コーティング薬の要件を満たし、またペレットの錠剤への圧縮中に耐酸性が１０％を超えて低下しないことを確保しなければならない。
【００５５】
プロトンポンプ阻害薬基剤の腸溶性コーティング後に製剤にＮＳＡＩＤを組み込む場合の、特定の好ましい実施形態において、基剤への腸溶コーティングの添加後のＮＳＡＩＤの添加は、ＮＳＡＩＤの急速放出とプロトンポンプ阻害薬の遅延放出を可能にする。ＮＳＡＩＤはその放出を遅延させない外側のコーティング中に存在させてもよく、または上記の製剤中に別個に組み込んでもよい。
【００５６】
場合によって、上記の活性成分と既知の植物油を含む組成物をカプセル中に充填することによって、軟ゼラチンカプセルを製造することができる。それぞれが上記の活性成分および固形の粒状担体、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポテトデンプン、コーンデンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体もしくはゼラチンなど、を含む錠剤、顆粒またはペレットをカプセル中に充填することによって、硬ゼラチンカプセルもまた製造することができる。
【００５７】
１日あたりのＮＳＡＩＤ投与の回数を減少し、それによって患者のコンプライアンスおよび効能を改善するため、持続放出形態のＮＳＡＩＤ類を投与するのが望ましいと考えられる場合が多い。プロトンポンプ阻害薬は一般的に１日に１回もしくは２回を基準に投与され、プロトンポンプ阻害薬を持続放出剤形中に組み込むことを想定することは一般的ではなかった。放出の緩慢化または遅延化の達成方法の詳細は、当業者が自身の専門的知識を基礎として熟知している。当業者は同様に、必要とする剤形（医薬製剤）に好適な補助物質およびベヒクルを熟知している。溶媒、錠剤助剤、およびその他の活性成分賦形剤の他に、例えば錠剤コーティング用組成物、可塑剤、抗酸化剤、保存剤および染料を使用することも可能である。活性成分間、または活性成分と助剤の間の不適合性が予想される場合、適宜（例えば層状または多層錠剤において）好適な隔離層を設定する。
【００５８】
ＮＳＡＩＤが時間をかけて緩慢に放出されるように設計して持続放出形態の剤形中にＮＳＡＩＤを組み込む、特定の実施形態において、プロトンポンプ阻害薬を別の機序、例えば腸溶コーティングを介して放出するように剤形中に製剤化することができる。しかし、本発明におけるプロトンポンプ阻害薬の投与の論理的根拠（現実の疾病状態の治療でしてではなく予防）の観点から、特定の実施形態において、プロトンポンプ阻害薬をＮＳＡＩＤとともに持続放出状態の剤形中に組み込むことが考えられる。
【００５９】
特定の実施形態において、ＮＳＡＩＤ（および場合によってプロトンポンプ阻害薬 ）を当業者に知られた任意の好適な錠剤、コーティング錠剤または多粒子製剤の持続放出経口剤として製剤化することができる。持続放出剤形には場合によって持続放出性担体を薬物（類）とともに１マトリックス内に組み込んで含ませるか、あるいは持続放出性担体を持続放出コーティングとして適用することができる。持続放出剤形はＮＳＡＩＤならびに／またはＮＳＡＩＤおよびプロトンポンプ阻害薬を含む複数の基剤からなる。基剤は球状マトリックスからなるか、または薬物（類）でコーティングした製薬上許容される不活性ビーズからなる。このコーティングしたビーズを次に、持続放出性担体を含む持続放出コーティングで重層コーティングすることができる。球状マトリックスはマトリックス自体の中に持続放出性担体を含む場合と、マトリックスが薬物を含有する標準的放出マトリックスからなっていて、そのマトリックスの上に持続放出性担体からなるコーティングが適用されている場合とがある。さらに別の実施形態において、経口固形剤形が標準的放出マトリックス内の薬物を含有する錠剤コアからなり、この錠剤コアが持続放出性担体を含む持続放出コーティングでコーティングされている。さらに別の実施形態において、錠剤が持続放出性担体を含む持続放出マトリックス内に薬物を含有している。さらに別の実施形態において、錠剤が持続放出マトリックス内にＮＳＡＩＤを含有し、プロトンポンプ阻害薬が錠剤内の腸溶コーティング層中にコーティングされている。さらに別の実施形態において、剤形が、（例えば上記の任意の手法で調製した）ＮＳＡＩＤを持続放出形態で含む複数の多粒子を、（例えば腸溶性コーティングされた）耐酸形態のプロトンポンプ阻害薬を含む複数の多粒子集団とともに含んでいる。
【００６０】
本発明の剤形を場合によって、放出の制御または製剤の防護に好適な１種以上の物質でコーティングしてもよい。１実施形態において、例えば消化液に曝露されたとき、ｐＨ依存性またはｐＨ非依存性放出のいずれかを可能にするようなコーティングを設定する。あるｐＨ依存性コーティングは、所望の消化（ＧＩ）管部位、例えば小腸内で、少なくとも約１２時間、好ましくは２４時間まで患者の救済が可能になる吸収プロファイルが提供されるように、プロトンポンプ阻害薬を放出させるのに役立つ。ｐＨ非依存性コーティングが必要な場合、周囲の液体、例えばＧＩ管中でｐＨの変化に関係なく最適な放出を達成するようにコーティングを設計する。製剤の一部、好ましくはＮＳＡＩＤをＧＩ管の所望の１部位、例えば胃で放出し、残余の製剤、好ましくはプロトンポンプ阻害薬をＧＩ管の別の部位、例えば小腸で放出する組成物を製剤化することも可能であり、好ましい。
【００６１】
製剤を取得するためにｐＨ依存性コーティングを利用する本発明の製剤は、防護しない薬物、好ましくはＮＳＡＩＤを腸溶コーティングの上にコーティングして胃において放出させ、一方腸溶コーティングで防護した、好ましくはプロトンポンプ阻害薬を含有する残余の製剤を消化管のさらに下方で放出させることによって、反復作用効果を与えることもできる。シェラック、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメタクリル酸エステルコポリマー、ゼイン、などを含むｐＨ依存性コーティングを本発明に従って使用することができる。
【００６２】
特定の好ましい実施形態において、（ＮＳＡＩＤを含むか含まない）プロトンポンプ阻害薬を含有する基剤（例えば錠剤コアビーズ、マトリックス粒子）を、（ｉ）アルキルセルロース、（ｉｉ）アクリルポリマー、または（ｉｉｉ）それらの混合物から選択される疎水性材料でコーティングする。コーティングは有機もしくは水性溶液または分散液の形態で適用する。所望の持続放出プロファイルを獲得するため、基剤の約２〜約２５％の重量増加となるように、コーティングを適用する。
【００６３】
特定の好ましい実施形態において、本発明の経口投与剤形は、ＮＳＡＩＤもしくはその塩および少なくとも約２４時間ＮＳＡＩＤの制御放出を提供するのに有効な量の遅延物質、このマトリックスの表面にコーティングされたプロトンポンプ阻害薬であって、このプロトンポンプ阻害薬がＮＳＡＩＤの経口投与に通常伴う胃腸の副作用を抑制するのに有効な量であるもの、ならびに経口投与後このプロトンポンプ阻害薬が酸性胃液と接触するのを防止するのに好適な物質による重層コーティング、を含む圧縮物質からなる。好ましくは、ＮＳＡＩＤがジクロフェナクまたは製薬上許容されるその塩であり、プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾールまたは製薬上許容されるその塩である。
【００６４】
ＮＳＡＩＤとともにマトリックス中に含ませることができる徐放化物質には、本発明にかかる活性薬剤の制御された放出をもたらすことができる、製薬上許容される疎水性物質および／または親水性物質が含まれる。
【００６５】
疎水性物質は好ましくはワックス、アルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマーならびにコポリマー、水添ひまし油、水添植物油、ガム類、タンパク質由来物質、脂肪族アルコールまたはこれらの混合物からなる群から選択される。
【００６６】
本発明の特定の実施形態において、疎水性物質は製薬上許容されるアクリルポリマーであり、限定するわけではないが以下のものが含まれる：アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびメタクリル酸グリシジルコポリマー。別の実施形態において、疎水性物質はアルキルセルロース、例えばメチルセルロースまたはエチルセルロースなどの物質から選択される。別の実施形態において、疎水性物質は脂肪族アルコール、例えばラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、またはステアリルアルコールである。
【００６７】
疎水性特性を持つ好適な遅延物質の１例がヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００６８】
この例示は排他的な意味ではなく、活性薬剤の制御された放出をもたらすことが可能な、製薬上許容されるあらゆる疎水性物質および／または親水性物質を本発明にしたがって使用することができる。
【００６９】
上記の成分の他に、好適な量の医薬分野で常套的なその他の物質、例えば希釈剤、潤沢剤、結合剤、顆粒化助剤、着色剤、香料および滑剤もまたマトリックスに含ませることができる。これらの添加物質の量は所望の製剤に所望の効果を提供するのに十分な量とする。経口剤形の製剤化に使用することができる製薬上許容される担体および賦形剤の具体例が、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８６）に記載されており、これを参照として本明細書に組み入れる。
【００７０】
マトリックスに添加することができる別の成分として、ｐＨ改変剤があるが、該ｐＨ改善剤は本発明の目的において、医薬のイオン化を減少させ、これによってマトリックスから溶液中への薬物の放出が助長される、任意の物質を意味するものと定義する。好適なｐＨ改変剤はクエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルタル酸または乳酸などの有機酸である。
【００７１】
プロトンポンプ阻害薬でマトリックスをコーティングする前に、例えば安定化目的その他のため、製薬上許容されるフィルムコーティングでマトリックスをコーティングしてもよい（例えば防湿バリアでコーティングする）。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはポリメタクリル酸メチルなどの、好ましくは色素剤およびバリア剤を含有するフィルムコーティングで重層コーティングしてもよい。こうした親水性コーティングに好適な物質の例としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＣｏｌｏｒｃｏｎ， Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ， Ｐａ．から市販されているＯｐａｄｒｙ（登録商標））がある。このコーティングを適用するためには当業者に知られた医薬に許容されるどんな手法を使用してもよい。例えばコーティングパンまたは流動床を使用してコーティングを適用することができる。疎水性ポリマーまたは腸溶性コーティングのために、有機、水性、または有機および水性溶媒の混合物を使用する。好適な有機溶媒の例はイソプロピルアルコール、エタノールなどで、水を含んでいても、含まなくてもよい。重層コーティングの操作にとっては水性溶媒が好ましい。
【００７２】
プロトンポンプ阻害薬を錠剤上にコーティングする。好ましくは、当業者に知られた任意のスプレー技術を使用して、プロトンポンプ阻害薬の溶液を錠剤表面にスプレー乾燥する。プロトンポンプ阻害薬のための有機、水性、または有機および水性溶媒の混合物を使用し、コーティングパンまたは流動床を使用してこのコーティングを適用することもできる。好ましくは、プロトンポンプ阻害薬のコーティングのためには水性溶媒が好ましい。
【００７３】
次に、プロトンポンプ阻害薬をコーティングしたマトリックス上に、経口投与後にこのプロトンポンプ阻害薬が酸性胃液と接触するのを防止するのに好適な物質を重層コーティングする。この物質は好ましくは腸溶性ポリマーを含有する。好適な腸溶性ポリマーの例として、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、メタクリル酸コポリマー、シェラック、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、および任意の前記物質の混合物が含まれる。例えば、上記に定義したような好適な市販の腸溶性物質が商標名Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００−５５５として販売されている。本発明のこの実施形態の別の層について前記したように、基剤上にこのコーティングをスプレーコーティングすることができる。好ましくは、前記プロトンポンプ阻害薬の酸性胃液との接触を防止するためのコーティングを中間隔離層なしに直接プロトンポンプ阻害薬上に適用する。
【００７４】
本発明の別の好ましい実施形態において、経口固形剤形は、（ｉ）ＮＳＡＩＤもしくはその塩および少なくとも約２４時間ＮＳＡＩＤの制御放出を提供するのに有効な量の徐放化物質、ならびに（ｉｉ）ジクロフェナク治療に伴う胃腸の副作用を抑制するのに有効なプロトンポンプ阻害薬用量を提供するために十分な量のプロトンポンプ阻害薬を含む複数の粒子を含む圧縮マトリックスからなる。好ましくは、ＮＳＡＩＤがジクロフェナクまたは製薬上許容されるその塩であり、プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾールまたは製薬上許容されるその塩である。
【００７５】
この実施形態の圧縮マトリックスは直前の実施形態に記載した圧縮マトリックスにしたがって調製することができる。例えば、徐放化物質はステアリルアルコールなどの脂肪族アルコールが可能であり、マトリックスを製剤化するためにＮＳＡＩＤと配合することができる。
【００７６】
プロトンポンプ阻害薬を含む多粒子は、プロトンポンプ阻害薬でコーティングし、次に経口投与後にこのプロトンポンプ阻害薬が酸性胃液と接触するのを防止するのに好適な物質、例えば腸溶コーティングで重層コーティングした基剤の形態とすることができる。好ましくは、このプロトンポンプ阻害薬の酸性胃液との接触を防止するためのコーティングを中間隔離層なしに直接プロトンポンプ阻害薬上に適用する。
【００７７】
基剤が製薬上許容される複数の不活性ビーズからなる実施形態において、このビーズ上にコーティングする前にプロトンポンプ阻害薬を別の成分と混合してもよい。前記成分として限定するわけではないが、結合剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、アルカリ性添加剤またはその他の製薬上許容される成分の単独または混合物が含まれる。結合剤として例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース、ポリビニルピロリドン、糖類、デンプンならびに粘着性質を持つその他の製薬上許容される物質が含まれる。好適な界面活性剤として製薬上許容される非イオン性またはイオン性界面活性剤が含まれる。好適な界面活性剤の１例がＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ−８０である。
【００７８】
ＮＳＡＩＤマトリックスおよびプロトンポンプ阻害薬粒子を次に製薬上許容されるカプセルに入れる。
【００７９】
ＮＳＡＩＤが持続放出剤形に含まれる場合の実施形態において、含まれるＮＳＡＩＤの量は一般的に、当然投薬頻度に応じて即時放出剤形で投与する量の複数倍を基準とすることになる。一般的に、ＮＳＡＩＤとともにプロトンポンプ阻害薬が持続放出剤形に組み込まれる場合、プロトンポンプ阻害薬の量は腸内放出剤形について上に示したのと同一の限界内のままとなる。
【００８０】
特定の好ましい実施形態の詳細な説明
以下の実施例は本発明の各種の態様を説明している。これらは特許請求の範囲をどんな意味でも限定するものとは決して解釈すべきではない。
【００８１】
実施例１
ジクロフェナクナトリウム徐放性／オメプラゾール遅延放出性錠剤、１００／２０ ｍｇの調製
ジクロフェナク徐放性（ＥＲ）顆粒を調製し、この顆粒を圧縮して錠剤に製剤することによって、上記の製剤を調製した。この錠剤をシールコーティングし、その後オメプラゾール懸濁液でスプレーコーティングした。オメプラゾールをコーティングした錠剤を次に腸溶性コーティングし、その後着色コーティングした。
【００８２】
特に、以下の表１に記載する成分を顆粒化して、ジクロフェナクナトリウムＥＲ顆粒を製剤化した。
【００８３】
【表１】
2004508396.tif 000002
次にジクロフェナクナトリウム顆粒をステアリン酸マグネシウムとともに圧縮して、ジクロフェナクナトリウムＥＲ顆粒、１００ ｍｇ（未コーティング）を成型した。これらの未コーティング錠剤を次にシールコーティングし、表２に示す成分で薬物に層形成した。
【００８４】
【表２】
2004508396.tif 000003
シールコーティングのために、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒを純水、ＵＳＰに添加し、未コーティング錠剤にスプレーした。１０分間の乾燥後、シールコーティングした錠剤上にその他の成分を含むオメプラゾール懸濁液をスプレーし、即時放出（ＩＲ）オメプラゾールを製剤化した。
【００８５】
ジクロフェナクナトリウムＥＲ／オメプラゾールＩＲ錠剤、１００／２０ ｍｇを次に表３に示す成分で腸溶性コーティングした。即時放出オメプラゾール層に中間隔離層なしで直接腸溶性コーティングを適用した。
【００８６】
【表３】
2004508396.tif 000004
これらの腸溶性コーティングした錠剤を次にＯｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅの水性溶液で着色コーティングして、最終製品を製剤化した。
【００８７】
ｐＨ ６．８の０．５ Ｍリン酸塩バッファー液中でのジクロフェナクナトリウムＥＲ／オメプラゾールＤＲ錠剤からのオメプラゾールの溶出プロファイルを図１および下記の表４に示す。
【００８８】
【表４】
2004508396.tif 000005
ｐＨ ６．８の０．５ Ｍリン酸塩バッファー液中でのジクロフェナクナトリウムＥＲ／オメプラゾールＤＲ錠剤からのジクロフェナクの溶出プロファイルを図２および下記の表５に示す。
【００８９】
【表５】
2004508396.tif 000006
次に、４０℃および相対湿度７５％の加速保存条件に２週間、錠剤を曝露した。ｐＨ６．８の０．５ Ｍリン酸塩バッファー液中で加速保存錠剤からのオメプラゾールおよびジクロフェナクの溶出性から、この製剤が安定であることが示された。
【００９０】
実施例２
ジクロフェナクナトリウムＥＲ／オメプラゾールＤＲカプセル、１００／２０ ｍｇの調製
ジクロフェナク徐放性（ＥＲ）顆粒を調製し、この顆粒を圧縮して錠剤とした後、シールコーティングすることによって、上記の製剤を調製した。次に腸溶性コーティングした遅延放出性オメプラゾールペレットを調製し、徐放性ジクロフェナク錠剤とともにカプセル封入した。
【００９１】
特に、実施例１に従って、ジクロフェナクナトリウムＥＲ（シールコーティング）錠剤、１００ ｍｇを調製した。
【００９２】
下記の表６に記載する成分からなるオメプラゾール懸濁液で不活性ビーズをコーティングすることによって、オメプラゾール活性ペレットを調製した。
【００９３】
【表６】
2004508396.tif 000007
次に表７に示す成分でオメプラゾール活性ペレットを腸溶性コーティングした。オメプラゾールペレット上に中間隔離層なしで直接腸溶性コーティングを適用した。
【００９４】
【表７】
2004508396.tif 000008
次にオメプラゾール ２０ ｍｇを提供するのに十分な量の腸溶性コーティングしたオメプラゾールペレットをジクロフェナクナトリウムＥＲシールコーティング錠剤とともにカプセル封入して、ジクロフェナクナトリウムＥＲ／オメプラゾールＤＲカプセル、１００／２０ ｍｇを製剤化した。
【００９５】
ｐＨ ６．８の０．５ Ｍリン酸塩バッファー液中でのジクロフェナクナトリウムＥＲ／オメプラゾールＤＲカプセルからのジクロフェナクの溶出プロファイルを図３および下記の表８に示す。
【００９６】
【表８】
2004508396.tif 000009
ｐＨ ６．８の０．５ Ｍリン酸塩バッファー液中でのジクロフェナクナトリウムＥＲ／オメプラゾールＤＲカプセルからのオメプラゾールの溶出プロファイルを図４および下記の表９に示す。
【００９７】
【表９】
2004508396.tif 000010
次に、４０℃および相対湿度７５％の加速保存条件に２週間、カプセルを曝露した。ｐＨ ６．８の０．５ Ｍリン酸塩バッファー液中で加速保存錠剤からのジクロフェナクの溶出性から、この製剤が安定であることが示された。
【００９８】
実施例３〜７
実施例３では、実施例１に従ってジクロフェナクナトリウムＥＲ錠を調製してシールコーティングする。次にシールコーティングした錠剤に、実施例１の薬物層形成および腸溶性コーティング操作に従って、水性ランソプラゾール溶液または懸濁液をスプレーし、腸溶性コーティングする。最終の剤形はジクロフェナクナトリウム １００ ｍｇおよびランソプラゾール １５ ｍｇを含有する。
【００９９】
実施例４では、実施例１に従ってジクロフェナクナトリウムＥＲ錠を調製してシールコーティングする。次にシールコーティングした錠剤に、実施例１の薬物層形成および腸溶性コーティング操作に従って、水性パントプラゾール溶液または懸濁液をスプレーし、腸溶性コーティングする。最終の剤形はジクロフェナクナトリウム １００ ｍｇおよびパントプラゾール ４０ ｍｇを含有する。
【０１００】
実施例５では、実施例１に従ってジクロフェナクナトリウムＥＲ錠を調製してシールコーティングする。次にシールコーティングした錠剤に、実施例１の薬物層形成および腸溶性コーティング操作に従って、水性ラベプラゾール溶液または懸濁液をスプレーし、腸溶性コーティングする。最終の剤形はジクロフェナクナトリウム １００ ｍｇおよびラベプラゾール ２０ ｍｇを含有する。
【０１０１】
実施例６では、実施例１に従ってジクロフェナクナトリウムＥＲ錠を調製してシールコーティングする。次にシールコーティングした錠剤に、実施例１の薬物層形成および腸溶性コーティング操作に従って、水性エスオメプラゾール溶液または懸濁液をスプレーし、腸溶性コーティングする。最終の剤形はジクロフェナクナトリウム １００ ｍｇおよびエスオメプラゾール ２０ ｍｇを含有する。
【０１０２】
実施例７では、実施例１に従ってジクロフェナクナトリウムＥＲ錠を調製してシールコーティングする。次にシールコーティングした錠剤に、実施例１の薬物層形成および腸溶性コーティング操作に従って、水性（＋）オメプラゾール溶液または懸濁液をスプレーし、腸溶性コーティングする。最終の剤形はジクロフェナクナトリウム １００ ｍｇおよび（＋）オメプラゾール ２０ ｍｇを含有する。
【０１０３】
実施例８〜１２
実施例８では、実施例２に従ってジクロフェナクナトリウムＥＲ錠を調製してシールコーティングする。実施例２のビーズ層形成および腸溶性コーティング操作に従って、ランソプラゾール活性ペレットを調製して腸溶性コーティングする。次にランソプラゾール １５ ｍｇを提供するのに十分な量の腸溶性コーティングペレットをジクロフェナクナトリウムＥＲシールコーティング錠とともにカプセル封入して、ジクロフェナクナトリウムＥＲ／ランソプラゾールＤＲカプセル、１００／１５ ｍｇを製剤化した。
【０１０４】
実施例９では、実施例２に従ってジクロフェナクナトリウムＥＲ錠を調製してシールコーティングする。実施例２のビーズ層形成および腸溶性コーティング操作に従って、パントプラゾール活性ペレットを調製して腸溶性コーティングする。次にパントプラゾール ４０ ｍｇを提供するのに十分な量の腸溶性コーティングペレットをジクロフェナクナトリウムＥＲシールコーティング錠とともにカプセル封入して、ジクロフェナクナトリウムＥＲ／パントプラゾールＤＲカプセル、１００／４０ ｍｇを製剤化した。
【０１０５】
実施例１０では、実施例２に従ってジクロフェナクナトリウムＥＲ錠を調製してシールコーティングする。実施例２のビーズ層形成および腸溶性コーティング操作に従って、ラベプラゾール活性ペレットを調製して腸溶性コーティングする。次にラベプラゾール ２０ ｍｇを提供するのに十分な量の腸溶性コーティングペレットをジクロフェナクナトリウムＥＲシールコーティング錠とともにカプセル封入して、ジクロフェナクナトリウムＥＲ／ラベプラゾールＤＲカプセル、１００／２０ ｍｇを製剤化した。
【０１０６】
実施例１１では、実施例２に従ってジクロフェナクナトリウムＥＲ錠を調製してシールコーティングする。実施例２のビーズ層形成および腸溶性コーティング操作に従って、エスオメプラゾール活性ペレットを調製して腸溶性コーティングする。次にエスオメプラゾール ２０ ｍｇを提供するのに十分な量の腸溶性コーティングペレットをジクロフェナクナトリウムＥＲシールコーティング錠とともにカプセル封入して、ジクロフェナクナトリウムＥＲ／エスオメプラゾールＤＲカプセル、１００／２０ ｍｇを製剤化した。
【０１０７】
実施例１２では、実施例２に従ってジクロフェナクナトリウムＥＲ錠を調製してシールコーティングする。実施例２のビーズ層形成および腸溶性コーティング操作に従って、（＋）オメプラゾール活性ペレットを調製して腸溶性コーティングする。次に（＋）オメプラゾール ２０ ｍｇを提供するのに十分な量の腸溶性コーティングペレットをジクロフェナクナトリウムＥＲシールコーティング錠とともにカプセル封入して、ジクロフェナクナトリウムＥＲ／（＋）オメプラゾールＤＲカプセル、１００／２０ ｍｇを製剤化した。
【０１０８】
実施例１および２において、特定化したプロトンポンプ阻害薬はアルギニン塩の形態である。当量の遊離塩基、製薬上許容されるその塩（例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアミノ酸塩、またはそれらの混合物）などのその他の形態のプロトン阻害薬も同様に利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
実施例１の当初の製剤ならびに４０℃および相対湿度７５％の加速保存条件に２週間曝露した後の実施例１の製剤からのオメプラゾールの溶出プロファイルを示すｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出データのグラフである。溶出媒体はｐＨ ６．８の０．５ Ｍリン酸塩バッファーである。
【図２】
実施例１の当初の製剤ならびに４０℃および相対湿度７５％の加速保存条件に２週間曝露した後の実施例１の製剤からのジクロフェナクの溶出プロファイルを示すｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出データのグラフである。溶出媒体はｐＨ ６．８の０．５ Ｍリン酸塩バッファーである。
【図３】
実施例２の当初の製剤、４０℃および相対湿度７５％の加速保存条件に２週間曝露した後の実施例２の製剤ならびに４０℃および相対湿度７５％の加速保存条件に１ヵ月曝露した後の実施例２の製剤からのジクロフェナクの溶出プロファイルを示すｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出データのグラフである。溶出媒体はｐＨ ６．８の０．５ Ｍリン酸塩バッファーである。
【図４】
実施例２の当初の製剤、４０℃および相対湿度７５％の加速保存条件に２週間曝露した後の実施例２の製剤ならびに４０℃および相対湿度７５％の加速保存条件に１ヵ月曝露した後の実施例２の製剤からのオメプラゾールの溶出プロファイルを示すｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出データのグラフである。溶出媒体はｐＨ ６．８の０．５ Ｍリン酸塩バッファーである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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