(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）［ただしＡ、Ｘ、Ｙ、およびＲ１が請求項１で定義されている］の化合物に関する。これらの化合物はインスリン抵抗性症候群に伴う病状の治療に使用される。
2004525146.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2004525146.tif 000011
［式中、
Ａは、１個または複数の以下の基：
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
ＯＲ２、ただし、Ｒ２が以下を示す：
Ｈ、
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、または
ベンジル、
ＮＲ３Ｒ４、ただし、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ互いに独立に以下を示す：
Ｈ、
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
ベンジル、
アセチル、
（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、
あるいは、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、窒素原子を含む３〜８員環を形成する；
ＳＲ５、ただし、Ｒ５が以下を示す：
Ｈ、
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、または
ベンジル、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
ＣＯ2Ｒ６、ただし、Ｒ６が以下を示す：
Ｈ、または
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、
または
トリフルオロメチル
によって場合により置換されているベンゼンまたはピリジン環を示し、
Ｘは、−ＣＨ＝、−ＣＨ2−、−Ｎ＝または−ＮＨ−基を示し、
Ｙは、ＣＨ2基、酸素または硫黄原子、または基−ＮＲ７を示し、ただし、Ｒ７が以下を示す：
Ｈ、
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、
ベンジル、
（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、または
ＣＨ2ＣＯ2Ｈ基、
Ｒ１は、以下の基の１つを示す：
Ｈ、
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、または
ベンジル
ただし、式（Ｉ）の化合物中以下の場合を除く：
ａ．Ａがベンゼン環を示し、Ｘが−ＣＨ＝または−ＣＨ2−を示し、Ｙが酸素原子を示し、Ｒ１が水素原子である；
ｂ．Ａが二重環の５’位でハロゲン原子により置換されているベンゼン環を示し、Ｘが−ＣＨ＝を示し、Ｙが硫黄原子を示し、Ｒ１が水素原子である；
ｃ．Ａが非置換のベンゼン環を示し、Ｘが−ＣＨ2−を示し、Ｒ１が水素原子、あるいは分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基であり、ＹがＮＲ７を示し、ただしＲ７が水素原子、分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、またはベンジル基を示す；
ｄ．Ａが非置換のベンゼン環を示し、Ｘが−ＣＨ＝を示し、Ｒ１が水素原子であり、ＹがＮＲ７を示し、ただし、Ｒ７がエチル基を示す］
ならびに互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびエピ異性体、溶媒和物、および薬剤として許容される塩。
【請求項２】
アルキル基がＣ1〜Ｃ5アルキル基である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａが場合によっては置換されているベンゼン環を示す請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｙが−ＣＨ2−基、硫黄原子、または基−ＮＲ７を示す請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｙが硫黄原子であり、Ａが、二重環の５’位以外の位置で一置換されているベンゼン環、または少なくとも２個の基により置換されているベンゼン環を示す、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｙが基−ＮＲ７であり、Ａが置換されているベンゼン環を示す請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｙが酸素原子であり、Ｘが−ＣＨ＝基または−ＣＨ2基を示し、Ａが置換されているベンゼン環である請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｙが酸素原子であり、Ｘが−Ｎ＝基または−ＮＨ−基を示す請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
一般式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2004525146.tif 000012
［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、およびＲ１は、請求項１で定義した通りである］とグアニジル化剤との反応を含む請求項１に記載の化合物を調製する方法。
【請求項１０】
活性成分として、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）の化合物、
【化３】
2004525146.tif 000013
［式中、
Ａは、１個または複数の以下の基：
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
ＯＲ２、ただし、Ｒ２が以下を示す：
Ｈ、
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、または
ベンジル、
ＮＲ３Ｒ４、ただし、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ互いに独立に以下を示す：
Ｈ、
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
ベンジル、
アセチル、
（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、
あるいは、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、窒素原子を含む３〜８員の環を形成する；
ＳＲ５、ただし、Ｒ５が以下を示す：
Ｈ、
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、または
ベンジル、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
ＣＯ2Ｒ６、ただし、Ｒ６が以下を示す：
Ｈ、または
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、
または
トリフルオロメチル
によって場合により置換されているベンゼンまたはピリジン環を示し、
Ｘは、−ＣＨ＝、−ＣＨ2−、−Ｎ＝または−ＮＨ−基を示し、
Ｙは、ＣＨ2基、酸素または硫黄原子、または基−ＮＲ７を示し、ただし、Ｒ７が以下を示す：
Ｈ、
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、
ベンジル、
（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、または
ＣＨ2ＣＯ2Ｈ基、
Ｒ１は、以下の基の１つを示す：
Ｈ、
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、あるいは
ベンジル］
ならびに、さらにそれらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびエピ異性体、それらの溶媒和物および薬剤として許容される塩の、インスリン抵抗性症候群に伴なう病状の治療用薬剤の製造への使用。
【請求項１２】
病状が糖尿病である請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
病状が異脂肪血症である請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
病状が肥満症である請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
病状が、アテローム性動脈硬化症、網膜症および神経障害から選択される請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン抵抗性症候群に伴う病状の治療に有用な二環式グアニジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
降圧または抗菌特性を有する二環式グアニジン誘導体は、ＵＳ３，８５５，２４２、ＵＳ４，２６０，６２８およびＹａｏｘｕｅ  Ｘｕｅｂａｏ、１９８２、１７（３）、２２９〜２３２に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、新規の特性を有する新規の二環式グアニジン化合物を提供することを指向する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
したがって、本発明は一般式（Ｉ）
【０００５】
【化１】
2004525146.tif 000003
【０００６】
の化合物、
［式中、
Ａは、１個または複数の以下の基：
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
ＯＲ２、ただし、Ｒ２が以下を示す：
Ｈ、
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、または
ベンジル、
ＮＲ３Ｒ４、ただし、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ互いに独立に以下を示す：
Ｈ、
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
ベンジル、
アセチル、
（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、
あるいは、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、窒素原子を含む３〜８員環を形成する；
ＳＲ５、ただし、Ｒ５が以下を示す：
Ｈ、
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、または
ベンジル、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
ＣＯ2Ｒ６、ただし、Ｒ６が以下を示す：
Ｈ、または
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、
または
トリフルオロメチル
によって場合により置換されているベンゼンまたはピリジン環を示し、
Ｘは、−ＣＨ＝、−ＣＨ2−、−Ｎ＝または−ＮＨ−基を示し、
Ｙは、ＣＨ2基、酸素または硫黄原子、または基−ＮＲ７を示し、ただし、Ｒ７が以下を示す：
Ｈ、
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、
ベンジル、
（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、または
ＣＨ2ＣＯ2Ｈ基、
Ｒ１は、以下の基の１つを示す：
Ｈ、
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、または
ベンジル、
ただし、式（Ｉ）の化合物中以下の場合を除く：
ａ．Ａがベンゼン環を示し、Ｘが−ＣＨ＝または−ＣＨ2−を示し、Ｙが酸素原子を示し、Ｒ１が水素原子である；
ｂ．Ａが二重環の５’位でハロゲン原子により置換されているベンゼン環を示し、Ｘが−ＣＨ＝を示し、Ｙが硫黄原子を示し、Ｒ１が水素原子である；
ｃ．Ａが非置換のベンゼン環を示し、Ｘが−ＣＨ2−を示し、Ｒ１が水素原子、あるいは分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基であり、ＹがＮＲ７を示し、ただしＲ７が水素原子、分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、またはベンジル基を示す；
ｄ．Ａが非置換のベンゼン環を示し、Ｘが−ＣＨ＝を示し、Ｒ１が水素原子であり、ＹがＮＲ７を示し、ただし、Ｒ７がエチル基を示す］
ならびに、また互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびエピ異性体、溶媒和物、および薬剤として許容される塩にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル基の中で、特に言及されるものはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ペンタデシル、およびヘキサデシル基である。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物の１つの特定のグループは、アルキル基がＣ1〜Ｃ5アルキル基であるものである。
【０００９】
Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基の中で、特に言及されるものは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル基である。
【００１０】
特に言及される窒素原子を含む３〜８員環は、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジニル環である。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の他の特定のグループは、Ａが場合によっては置換されているベンゼン環を示すものである。１つの特定なサブグループは、Ｘが−ＣＨ＝基または−ＣＨ2−基を示すものである。他の特定なサブグループは、Ｘが−Ｎ＝基または−ＮＨ−基を示すものである。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の他の特定のグループは、Ｙが−ＣＨ2−基、硫黄原子、または基−ＮＲ７を示し、ただし、Ｘが好ましくは−ＣＨ＝または−ＣＨ2を示すものである。
【００１３】
１つのサブグループは、Ａが置換されているベンゼン環、より好ましくは、二重環の５’位以外の位置で一置換されているベンゼン環、または少なくとも２個の基により置換されているベンゼン環を示す式（Ｉ）のこれらの化合物を対象とする。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の１つの特定のサブグループは、Ｙが硫黄原子であり、Ａが、二重環の５’位以外の位置で一置換されているベンゼン環、または少なくとも２個の基により置換されているベンゼン環を示すものである。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の他の特定のサブグループは、Ｙが基−ＮＲ７であり、Ａが置換されているベンゼン環を示すものである。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の他の特定のグループは、Ｙが−ＣＨ2−基、硫黄原子、または基−ＮＲ７を示し、ただし、Ａが、好ましくは置換されているベンゼン環、より好ましくは、二重環の５’位以外の位置で一置換されているベンゼン環、または少なくとも２個の基により置換されているベンゼン環を示すものである。
【００１７】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物の互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびエピ異性体に関する。
【００１８】
一般式（Ｉ）の化合物は、有機または無機酸により一塩化または二塩化し得る塩基性窒素原子を含む。
【００１９】
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）
【００２０】
【化２】
2004525146.tif 000004
【００２１】
［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、およびＲ１は、上に明記した定義を有する］の化合物から、文献に記載されているグアニジンを得る方法に従って調製してもよい。
【００２２】
一例として、これらの方法は以下の文献に特に記載されている：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９３、３４（４８）、７６７７〜７６８０；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９３、３４（２１）、３３８９〜３３９２；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６、３７（１４）、２４８３〜２４８６；ＷＯ  ９８／５２９１７；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９０、３３（１）、４３４〜４４４；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８、６３、３８０４〜３８０５；ＷＯ  ９４／２９２６９；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９４、３５（７）、９７７〜９８０；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９２、５７、２４９７〜２５０２；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８６、７７７〜７７９；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９８７、１７（１５）、１８６１〜１８６４。
【００２３】
式（ＩＩ）の化合物は、当業者が容易に利用し得る単純で標準的な反応によって調製される。一例として、以下の参照がこれらの合成を例示する：Ｏｐｐｉ  Ｂｒｉｅｆｓ、１９９６、２８（６）、７０２〜７０４；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９８８、２７（６）、１４２１〜１４２９；Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、１９９９、５４（９）、６５１〜６５４；ＷＯ  ９５／０９１５９；ＷＯ  ９１／０９０２３；ＷＯ  ９７／４２１８３；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９３、２３（６）、７４３〜７４８；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９５２、７４、６６４〜６６５；ＤＥ  ２，７３９，７２３；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９４、３７（２３）、３９５６〜３９６８；ＷＯ  ９３／１７０２５；ＷＯ  ９６／００７３０；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９５、４１（３）、４７７〜４８６；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９６８、１１、１１６４〜１１６７；Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９５７、１０８７〜１０９４；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８９、３２、１９８８〜１９９６。
【００２４】
本発明による化合物、より一般的には式（Ｉ）の化合物、
【００２５】
【化３】
2004525146.tif 000005
【００２６】
［式中、
Ａは、１個または複数の以下の基：
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
ＯＲ２、ただし、Ｒ２が以下を示す：
Ｈ、
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、または
ベンジル、
ＮＲ３Ｒ４、ただし、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ互いに独立に以下を示す：
Ｈ、
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、
ベンジル、
アセチル、
（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、
あるいは、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、窒素原子を含む３〜８員の環を形成する；
ＳＲ５、ただし、Ｒ５が以下を示す：
Ｈ、
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、または
ベンジル、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
ＣＯ2Ｒ６、ただし、Ｒ６が以下を示す：
Ｈ、または
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、
トリフルオロメチル
によって場合により置換されているベンゼンまたはピリジン環を示し、
Ｘは、−ＣＨ＝、−ＣＨ2−、−Ｎ＝または−ＮＨ−基を示し、
Ｙは、ＣＨ2基、酸素または硫黄原子、または基−ＮＲ７を示し、ただし、Ｒ７が以下を示す：
Ｈ、
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、
ベンジル、
（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、または
ＣＨ2ＣＯ2Ｈ基、
Ｒ１は、以下の基の１つを示す：
Ｈ、
分岐鎖または非分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、または
ベンジル］
ならびに、さらにそれらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびエピ異性体、それらの溶媒和物および薬剤として許容される塩は、インスリン抵抗性症候群（症候群Ｘ）に伴う病状の治療に有用である。
【００２７】
インスリン抵抗性は、インスリンの作用低下により特徴づけられ（Ｐｒｅｓｓｅ  Ｍｅｄｉｃａｌｅ、１９９７、２６（Ｎｏ．１４）、６７１〜６７７参照）、糖尿病、より詳細にはインスリン非依存性糖尿病（タイプＩＩ糖尿病またはＮＩＤＤＭ）、異脂肪血症、肥満症、さらにある種の微小血管および大血管の合併症、たとえば、アテローム性動脈硬化症、網膜症、および神経障害など多くの病状が含まれる。
【００２８】
この点では、たとえば、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、３７、１９８８、１５９５〜１６０７；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９８、１２、１１０〜１１９、またはＨｏｒｍ．Ｒｅｓ．、１９９２、３８、２８〜３２が参照される。
【００２９】
本発明による化合物は、特に強い血糖低下活性を有する。
【００３０】
したがって、本発明はまた、活性成分として本発明による化合物を含む薬剤組成物に関する。
【００３１】
本発明による薬剤化合物は、非経口、経口、直腸、経粘膜、または経皮投与を意図した様々な形態で存在してもよい。
したがって、それらは、注入可能な溶液または懸濁液または多回用量瓶（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ  ｂｏｔｔｌｅｓ）の形態で、単純錠剤または被覆錠剤、糖衣錠、オブラート剤、ゲルカプセル剤、丸薬、カシェ剤、散剤、座薬または直腸カプセル剤、極性溶媒中の経皮使用または経粘膜使用のための溶液または懸濁液の形態で提供されよう。
【００３２】
こうした投与のために適した賦形剤は、セルロース誘導体、微結晶性セルロース誘導体、炭酸アルカリ土類金属、リン酸マグネシウム、デンプン、加工デンプン、および固体形態用のラクトースである。
直腸使用のためには、好ましい賦形剤は、カカオバターまたはステアリン酸ポリエチレングリコールである。
非経口使用のためには、使用に最も適した媒体は水、水性溶液、生理食塩水、および等張性溶液である。
【００３３】
用量は、広い範囲内（０．５ｍｇ以下〜１０００ｍｇ）で、治療上の徴候および投与経路、ならびにさらに個人の年齢および体重に応じて変えてもよい。
【００３４】
以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製を例示する。
【００３５】
実施例１
２−（アミノイミノメチル（メチルアミノ）メチル）−ベンゾチアゾール塩酸塩の合成
【００３６】
ステップ１：２−クロロメチルベンゾチアゾール（Ａ）
塩化クロロアセチル（８１．６ｍｌ）を、２−アミノチオフェノール（１１２ｍｌ、１．０４ｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２ｌ）、および３滴のジメチルホルムアミドからなる溶液に、温度を４０℃未満に維持しながら滴下して加える。１８時間攪拌した後、生成した沈殿を吸引によってろ過して分け、次いで最小量の水中に溶解する。この水相をペンタンで抽出し、抽出物を真空下室温で濃縮し、フレーク状の固体１２０ｇ（６５％）を得る。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、２００ＭＨｚ）：δ：８．３２、ｄ、１Ｈ、芳香族Ｈ；８．２１、ｄ、１Ｈ、芳香族Ｈ；７．７７〜７．６３、ｍ、２Ｈ、芳香族Ｈ、５．４３、ｓ、２Ｈ、ＣＨ2Ｃｌ
【００３７】
ステップ２：２−メチルアミノメチルベンゾチアゾール（Ｂ）
Ａ（１１５ｇ、０．６２ｍｏｌ）および４０％メチルアミン水溶液５８０ｍｌをオートクレーブ中で１８時間６０℃に加熱する。この反応媒体を濃縮し、残留物をシリカカラム（７／３石油エーテル／ジクロロメタン）で精製して、橙色オイル９６ｇ（８７％）を得る。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、２００ＭＨｚ）：δ：８．０３〜７．３９、ｍ、４Ｈ、芳香族Ｈ；４．２４、ｓ、１Ｈ、ＣＨ2；２．６１、ｓ、３Ｈ、ＣＨ3
【００３８】
ステップ３：２−（アミノイミノメチル（メチルアミノ）メチル）ベンゾチアゾール塩酸塩
５５．７ｇ（０．４４９ｍｏｌ）のアミノイミノメチルスルホン酸を、ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）およびＢ（８０ｇ、０．４４９ｍｏｌ）からなる５℃に冷却した溶液に、温度を５℃未満に維持しながら分割して加える。４８時間攪拌した後、反応媒体を５℃に冷却し、７５ｍｌ（０．９ｍｏｌ）の濃塩酸を加える。１時間攪拌した後、溶液を濃縮し、残留するオイルをアセトニトリルに溶解する。生成した沈殿を吸引によってろ過して分け、次いで水から再結晶させて、白色固体４０ｇ（３５％）を得る。
ｍ．ｐ．＝２０３〜２０５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、２００ＭＨｚ）：δ：８．３２、ｄ、１Ｈ、芳香族Ｈ；８．２５〜７．４０、ｍ、８Ｈ、芳香族Ｈ、ＮＨおよびＨＣｌ；５．２０、ｓ、２Ｈ、ＣＨ2；３．１０、ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ3
13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、５０ＭＨｚ）：δ：１６８．３２、１５９．０８、１５４．１２、１３６．３３、四級Ｃ；１２８．２０、１２７．２７、１２４．３０および１２４．１５、芳香族ＣＨ；５３．１９、ＣＨ2；  ３８．８８、ＮＣＨ3
【００３９】
実施例２
２−（アミノイミノメチルアミノ）メチルベンゾイミダゾール塩酸塩の合成
【００４０】
ステップ１：２−アミノメチルベンゾイミダゾール（Ｃ）
２−アミノアニリン（２７ｇ、０．２５ｍｏｌ）、グリシン（２７．７ｇ、０．３７ｍｏｌ）、および２５０ｍｌの５．５Ｍ塩酸の溶液を３０時間還流し、次いで冷蔵庫中で２４時間保管する。生成した沈殿を吸引によりろ過して分け、次いで４００ｍｌのメタノールに溶解し、カーボンブラックで処理する。混合物をろ過し、溶媒を除去して、白色固体２２ｇ（４９％）を得る。
ｍ．ｐ．＝８１〜８３℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6、２００ＭＨｚ）：δ：７．４０〜６．９０、ｍ、４Ｈ、芳香族Ｈ；３．７０、ｓ、２Ｈ、ＣＨ2
【００４１】
ステップ２：２−（アミノイミノメチルアミノ）メチルベンゾイミダゾール塩酸塩
Ｃ（１５ｇ、０．１０１ｍｏｌ）、１−（アミノイミノメチル）ピラゾール塩酸塩（１５ｇ、０．１０２ｍｏｌ）、および５０ｍｌのジオキサンの溶液を１８時間還流し、次いで乾燥するまで濃縮する。この粗生成物をメタノール（３００ｍｌ）に溶解し、カーボンブラックにより処理する。ろ過および濃縮をした後、残留物を最小量の水に溶解し、残留する不溶性物質をろ過によって除去する。次いで、溶液を凍結乾燥して、白色固体１４ｇ（６２％）を得る。
ｍ．ｐ．＝１７１〜１７３℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、２００ＭＨｚ）：δ：８．２０〜７．１０、ｍ、８Ｈ、芳香族Ｈ、ＮＨ、およびＨＣｌ；４．６０、ｓ、２Ｈ、ＣＨ2
13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、５０ＭＨｚ）：δ：１５８．５６、１５１．２６、１３８．９８、四級Ｃ；１２２．８８、１１５．７６、芳香族ＣＨ；４０．３２、ＣＨ2
【００４２】
実施例３
２−（アミノイミノメチルアミノ）メチルインダン硫酸塩の合成
【００４３】
ステップ１：２−メチルカルボキシインダン（Ｄ）
α，α’−ジブロモ−ｏ−キシレン（２０３．５１ｇ、０．７７ｍｏｌ）の１．５ｌエーテル溶液を、マロン酸ジエチル（１２７ｇ、０．７９ｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（３１４ｍｌ、１．７０ｍｏｌ）、エタノール（１００ｍｌ）、およびエーテル（５００ｍｌ）の溶液に加える。この混合物を５時間還流し、次いでろ過し、最後に濃縮する。残留物を５００ｍｌの水に溶解する。１７３ｇの水酸化カリウムを加え、混合物を１８時間還流する。この反応媒体を塩酸溶液中に注ぎ、生成した沈殿を吸引によりろ過して分け、次いで乾燥する。得られた固体を２０分間２００℃に維持し、得られた新しい固体を４００ｍｌのヘプタンから再結晶させる。得られた結晶を４００ｍｌのメタノール中に溶解し、濃硫酸を５滴加えた後、この混合物を４時間還流し、次いで濃縮する。この残留物を６００ｍｌのエーテル中に溶解する。このエーテル相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、透明オイル７３．６ｇ（５４％）を得る。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、２００ＭＨｚ）：δ：６．９６、ｍ、４Ｈ、芳香族Ｈ；３．４３、ｓ、３Ｈ、ＣＨ3；３．１１、ｍ、１Ｈ、ＣＨ；２．９１、ｍ、４Ｈ、ＣＨ2
【００４４】
ステップ２：２−カルボキサミドインダン（Ｅ）
Ｄ（１０２．１ｇ、０．５８ｍｏｌ）および５００ｍｌの濃アンモニア溶液をオートクレーブ中に導入し、この混合物を１８時間８０℃に維持する。こうして生成した固体を吸引によりろ過して分け、水で洗浄する（６３．４ｇ、６８％）。
ｍ．ｐ．＝１８１〜１８３℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、２００ＭＨｚ）：δ：７．３９、ｓ、１Ｈ、ＮＨ；７．１１、ｍ、４Ｈ、芳香族Ｈ；６．８５、ｓ、１Ｈ、ＮＨ；３．１２〜２．９７、ｍ、５Ｈ、ＣＨ2およびＣＨ
【００４５】
ステップ３：２−アミノメチルインダン（Ｆ）
Ｅ（６３ｇ、０．３９１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｌ）溶液を、ｃａｒｄｉｃｅドライアイス／アセトン浴を用いて冷却したＬｉＡｌＨ4（７４．１５ｇ、１．９５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）懸濁液に滴下して加え、次いで混合物を２時間還流する。反応媒体を中和し（７５ｍｌの水、７５ｍｌの５Ｍ水酸化ナトリウムおよび２２５ｍｌの水）、次いでろ過する。溶媒を除去するとオイル（５６．９ｇ、９９％）が残り、これは極めて容易に炭酸塩を生成する。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、２００ＭＨｚ）：δ：６．９５、ｍ、４Ｈ、芳香族Ｈ；２．９０〜２．１４、ｍ、７Ｈ、３ＣＨ2およびＣＨ；１．６３、ｓ、２Ｈ、ＮＨ2
【００４６】
ステップ４：２−（アミノイミノメチルアミノ）メチルインダン硫酸塩
Ｆ（２０．６３ｇ、０．１４０ｍｏｌ）、Ｓ−メチルイソチオ尿素硫酸塩（１９．５ｇ、０．０７ｍｏｌ）、および１０ｍｌの水の混合物を９０℃に３０分間維持する（メタンチオールガスの放出が終了）。存在する粗製固体を水／エタノール混合物から再結晶させて、白色固体１２．７ｇ（３８％）を得る。
ｍ．ｐ．＝２３１〜２３３℃
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、２００ＭＨｚ）：δ：７．０５、ｍ、４Ｈ、芳香族Ｈ；２．９５、ｍ、２Ｈ、ＣＨ2；２．４０、ｍ、５Ｈ、２ＣＨ2およびＣＨ
13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、５０ＭＨｚ）：δ：１５７．０７、１４２．５７、四級Ｃ；１２６．５９、１２４．８３、芳香族ＣＨ；４５．２８、ＣＨ2Ｎ；３８．７４、ＣＨ；３６．５７、２ＣＨ2
【００４７】
実施例４
２−（アミノイミノメチルアミノ）メチルベンゾチオフェン塩酸塩の合成
【００４８】
ステップ１：２−カルボキシエチルベンゾチオフェン（Ｇ）
２−メルカプト酢酸エチルを、ジメチルホルムアミド（８００ｍｌ）、２−ニトロベンズアルデヒド（７３ｇ、０．４８ｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８０ｇ、０．５７ｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、温度を０℃に維持しながら加える。２４時間攪拌した後、この混合物を２ｌの水に注ぎ、この水相をエーテルで抽出する。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られた粗生成物をアルミナのカラム（石油エーテル）で精製して、黄色オイル３４ｇ（３５％）を得る。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、２００ＭＨｚ）：δ：８．０４、ｓ、１Ｈ、ＣＨ；７．９０、ｍ、２Ｈ、芳香族ＣＨ；７．３５、ｍ、２Ｈ、芳香族Ｈ；４．２０、ｑ、２Ｈ、ＣＨ2；１．９３、ｔ、３Ｈ、ＣＨ3
【００４９】
ステップ２：２−カルボキサミドベンゾチオフェン（Ｈ）
Ｇ（３４ｇ、０．１６５ｍｏｌ）、濃アンモニア水（１２０ｍｌ）、およびエタノール（５０ｍｌ）をオートクレーブ中で２４時間８０℃に維持する。次いでこの溶液を濃縮し、粗製固体をイソプロピルエーテル中で粉砕し、ペンタンで洗浄する（２６ｇ、８９％）。
ｍ．ｐ．＝２０９〜２１１
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、２００ＭＨｚ）：δ：８．５９、ｓ、１Ｈ、ＮＨ；８．３２、ｓ、１Ｈ、ＣＨ；８．１５、ｍ、２Ｈ、芳香族Ｈ；７．８９、ｓ、１Ｈ、ＮＨ；７．６４、ｍ、２Ｈ、芳香族Ｈ
【００５０】
ステップ３：２−アミノメチルベンゾチオフェン（Ｉ）
Ｈ（２６ｇ、０．１４６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）懸濁液を、ＬｉＡｌＨ4（３３．５ｇ、０．８８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）懸濁液に加え、混合物を６時間還流する。次いでこの反応媒体を０℃に冷却し、過剰のＬｉＡｌＨ4を破壊する（３３ｍｌのＨ2Ｏ、３３ｍｌの５モル水酸化ナトリウム、および９９ｍｌのＨ2Ｏ）。ろ過次いで濃縮の後、得られた粗生成物をシリカのカラム（ジクロロメタン、次いで４／１ジクロロメタン／メタノール）で精製して、オイル１３ｇ（５６％）を得る。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、２００ＭＨｚ）：δ：７．６５、ｍ、２Ｈ、芳香族Ｈ；７．１２、ｍ、２Ｈ、芳香族Ｈ；７．０８、ｓ、１Ｈ、ＣＨ；５．４６、ｍ、２Ｈ、ＮＨ2；４．６０、ｄ、２Ｈ、ＣＨ2
【００５１】
ステップ４：２−（アミノイミノメチルアミノ）エチルベンゾチオフェン塩酸塩
Ｉ（１１ｇ、０．０６７ｍｏｌ）、１−（アミノイミノメチル）ピラゾール塩酸塩（９．８ｇ、０．０６７ｍｏｌ）のイソプロパノール（５０ｍｌ）溶液を２４時間還流する。この反応媒体を濃縮し、粗製固体を水から再結晶させる（７ｇ、４１％）。
ｍ．ｐ．＝１６３〜１６５℃
1Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ：８．４４〜７．２６、ｍ、９Ｈ、芳香族Ｈおよび交換性Ｈ；４．７０、ｄ、２Ｈ、ＣＨ2
13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、５０ＭＨｚ）：δ：１５７．５６、１４１．７３、１３９．４９、１３９．３６、四級Ｃ；１２４．９０、１２４．７６、１２３．８８、１２２．８８、１２２．６８、芳香族ＣＨ；４０．２８、ＣＨ2
表１に、式（Ｉ）の化合物の式および特性をまとめて示す。
【００５２】
【表１】
2004525146.tif 000006
【００５３】
【表１−２】
2004525146.tif 000007
【００５４】
【表１−３】
2004525146.tif 000008
【００５５】
【表１−４】
2004525146.tif 000009
【００５６】
薬理学的調査の結果を以下に示す。
（Ｎ０ＳＴＺラットにおける抗糖尿病活性の調査）
式（Ｉ）の化合物の経口抗糖尿病活性を、ステプトゾトシンによってラットに誘発された、インスリン非依存性糖尿病の実験モデルについて調べた。
インスリン非依存性糖尿病のモデルは、ステプトゾトシンを新生児期に注入（誕生の日に）することによりラットで得られる。
使用する糖尿病のラットは８週令である。この動物を、２１〜２２℃の温度に調整され、明（午前７時〜午後７時）と暗（午後７時〜午前７時）の一定のサイクルにかけられる飼育室に、誕生の日から実験の日まで収容する。動物の餌は、維持用食餌から構成されており、水および餌は自由に与えた。ただし、例外として試験前の２時間は絶食させ、その時間は餌を取り去った（ポストアブソープティブ状態）。
【００５７】
ラットを試験生成物で１日（Ｄ１）または４日（Ｄ４）間経口で処理した。生成物の最終投与の２時間後、および動物をペントバルビタールナトリウム（ネンブタール（登録商標））により麻酔した３０分後に、３００μｌの血液試料を尾の末端から採取する。
【００５８】
一例として、得られた結果を表２に集約する。これらの結果は、式（Ｉ）の化合物は糖尿病の動物の血糖を低下させる効力を示す。これらの結果は、Ｄ１およびＤ４（処理した日数）における血糖のＤ０（処理前）に対する変化の百分率として表される。
【００５９】
【表２】
2004525146.tif 000010
【国際公開パンフレット】
2004525146.tif 000014
2004525146.tif 000015
2004525146.tif 000016
2004525146.tif 000017
2004525146.tif 000018
2004525146.tif 000019
2004525146.tif 000020
2004525146.tif 000021
2004525146.tif 000022
2004525146.tif 000023
2004525146.tif 000024
2004525146.tif 000025
2004525146.tif 000026
2004525146.tif 000027
2004525146.tif 000028
2004525146.tif 000029
2004525146.tif 000030
2004525146.tif 000031
2004525146.tif 000032
2004525146.tif 000033
2004525146.tif 000034
2004525146.tif 000035
2004525146.tif 000036
2004525146.tif 000037
【国際調査報告】
2004525146.tif 000038
2004525146.tif 000039
2004525146.tif 000040