(57)【要約】本発明は、体液、とくに組織間液中の分析物の濃度をモニターするためのシステムに関し、差し込み可能な領域と、流体、とくに体液を吸引するための出口開口とを有するカテーテルを含んでいる。第１および第２の分析ゾーンが順次カテーテルからの流体と接触し、分析物が存在すると、検出可能な変化を起こす。分析ゾーンは、手動で流体と接触させることができるが、デバイスによって自動的に接触させるのが好ましい。本発明のシステムは、また、分析物によって引き起こされた変化に基づいて分析物の濃度を決定するために、分析ゾーンを分析するための分析デバイスを備えている。本発明のさらなる主題は、本発明のシステムに用いられるカテーテル、およびテストゾーンを含むカートリッジである。
2004521683.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体液、とくに組織間液中の分析物の濃度をモニターするシステムであって、
ａ）差し込み可能な領域と、液体、とくに体液の吸引のための出口開口とを有するカテーテル、
ｂ）吸引された流体と接触したのちに、流体中に分析物が存在すると、検出可能な変化を起こす第１および第２の分析ゾーン、
ｃ）第１の分析ゾーンをカテーテルからの流体と接触させるとともに、第２の分析ゾーンをカテーテルからの流体と接触させるデバイス、および
ｄ）モニターされるべき分析物の濃度を決定するために、分析物を含む流体により引き起こされる分析ゾーンの変化を分析する分析デバイス
を含むシステム。
【請求項２】
前記接触が、前記出口開口と第１および第２の分析ゾーンを合わせることで実行される請求項１記載のシステム。
【請求項３】
テストゾーンが、排出ユニットにより流体の部分をカテーテルから第１および第２のテストゾーンに移動させることで接触される請求項１記載のシステム。
【請求項４】
前記第１および第２の分析ゾーンが、連続したテストエレメント、好ましくはテープの領域である請求項１記載のシステム。
【請求項５】
前記第１および第２の分析ゾーンが、共通の支持部に取り付けられる別々の物である請求項１記載のシステム。
【請求項６】
前記第１および第２の分析ゾーンが別々の支持部に配置される請求項１記載のシステム。
【請求項７】
液体を運搬するために減圧が出口開口に供給される請求項１記載のシステム。
【請求項８】
前記カテーテルが、減圧が出口開口に供給されるまで該出口開口から液体が出てこないようにされている請求項１または７記載のシステム。
【請求項９】
前記分析ゾーンと出口開口を合わせることが、該出口開口から出てくる液体が前記分析ゾーンによって取り上げられるように、減圧の適用と同期している請求項１、７または８記載のシステム。
【請求項１０】
前記分析デバイスまたは追加の適用検出デバイスは、分析ゾーン内もしくは分析ゾーン上の流体の存在または最適な量の流体の存在を検出し、さらに分析ゾーンと液体とのさらなる接触を遮断する請求項１記載のシステム。
【請求項１１】
前記分析デバイスまたは追加の適用検出デバイスが、分析ゾーン内もしくは分析ゾーン上の流体の存在または最適な量の流体の存在を検出し、出口開口へのさらなる減圧の適用を遮断する請求項７記載のシステム。
【請求項１２】
前記第１および第２の分析ゾーンと出口開口とを合わせることを同期する制御デバイスを備えてなる請求項１記載のシステム。
【請求項１３】
前記分析ゾーンによって取り上げられた流体の量が、カテーテルの有効内容積より多いか、または実質的に等しい請求項１、１０または１１記載のシステム。
【請求項１４】
前記カテーテルは前記第１および第２の分析ゾーンの接触のあいだ、差し込んだままにされる請求項１記載のシステム。
【請求項１５】
前記分析ゾーンは一度だけ使用される請求項１記載のシステム。
【請求項１６】
前記システムを体に設置するための設置ユニットと、該設置ユニットに挿入されるべく設計された、前記分析ゾーンが配設されてなるカートリッジとを備えてなる請求項１記載のシステム。
【請求項１７】
分析ゾーンによって取り上げられる流体の量が、１００ｎｌ未満であり、好ましくは１０ｎｌと５０ｎｌとのあいだの範囲である請求項１記載のシステム。
【請求項１８】
前記分析デバイスは前記分析ゾーンの光学分析のために設計されている請求項１記載のシステム。
【請求項１９】
体液、とくに組織間液中の分析物の濃度をモニターする方法であって、
第１の分析ゾーンを流体と接触させるために、該第１の分析ゾーンを、差し込まれたカテーテルの出口開口と合わせる工程、および
モニターされるべき分析物の濃度を決定するために、分析ゾーン上の分析物を含む流体により引き起こされる変化を分析する工程
を含む方法。
【請求項２０】
第１の分析ゾーンが液体に接触したのち、第２の分析ゾーンを出口開口に合わせるとともに、流体に接触され、ついで前記分析物を含む液体により引き起こされる第２の分析ゾーンの変化を、モニターされるべき分析物の濃度を決定するために分析する請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記分析ゾーンを前記出口開口に向けて手動で移動させる請求項１９または２０記載の方法。
【請求項２２】
前記分析ゾーンと前記出口開口をデバイスにより合わせる請求項１９または２０記載の方法。
【請求項２３】
体液、とくに組織間液中の分析物の濃度をモニターするキットであって、
差し込み可能な領域と、流体、とくに体液の吸引のための出口開口とを備えるカテーテルを有する設置ユニット、
分析物が流体中に存在すると、検出可能な変化を起こす流体との接触のための２つ以上の分析ゾーン、および
前記設置ユニット内に配置されるか、または別々に存在し、モニターされるべき分析物の濃度を決定するために、２つ以上の分析ゾーンの分析物を含む液体により引き起こされる変化を分析するための分析デバイス
を含むキット。
【請求項２４】
第１の分析ゾーンを流体に接触させるために第１の分析ゾーンと前記出口開口を合わせるとともに、第２の分析ゾーンを流体に接触させるために第２の分析ゾーンと出口開口を合わせるためのデバイスを有する請求項２３記載のキット。
【請求項２５】
分析のために流体を提供するカテーテルであって、
流体のための少なくとも１つの注入開口または外部空間から分析物を取り上げるための膜を有する、中空の差し込み可能な領域（１０、１１０′、３１０）、および
前記差し込み可能な領域より大きな内径を有し、当該差し込み可能な領域に接続される中空領域（１１）を備えており、
前記領域を接続する場所の近くに位置する、大きな内径を有する吸引開口（１３）を前記中空領域に有するカテーテル。
【請求項２６】
前記吸引開口（１３）が疎水性の内壁を有する吸引管に接続されてなる請求項２５記載のカテーテル。
【請求項２７】
前記カテーテルの内壁が親水性である請求項２５記載のカテーテル。
【請求項２８】
前記差し込み可能な領域（１０、１１０′、３１０）の長さが３ｍｍと１０ｍｍとのあいだである請求項２５記載のカテーテル。
【請求項２９】
前記カテーテルを体に取り付けるための保持プレート（１５、３１５）を有してなる請求項２５記載のカテーテル。
【請求項３０】
テストエレメントが保持デバイスに存在するときに、前記カテーテルから出てくる流体が前記テストエレメントのテストゾーンと接触するように構成される、テストエレメントのための保持デバイス（３０２）を有してなる請求項２５記載のカテーテル。
【請求項３１】
分析ゾーンのためのカートリッジであって、
流体のための出口開口、
少なくとも１つの第１および第２の分析ゾーン、および
前記カートリッジに入る流体がそれぞれの分析ゾーンに接触するように入口開口付近に第１および第２の分析ゾーンを合わせるためのデバイス
を有するカートリッジ。
【請求項３２】
カートリッジから空気を吸入することにより該カートリッジに減圧が発生するように閉塞されてなる請求項３１記載のカートリッジ。
【請求項３３】
光学ウィンドウを有してなる請求項３１または３２記載のカートリッジ。
【請求項３４】
前記第１および第２の分析ゾーンがテープ状のテストエレメントによって提供される請求項３１記載のカートリッジ。
【請求項３５】
体から流体を取り出すためのカテーテルへの流体接続部を有する請求項３１記載のカートリッジ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分析物の存在または濃度のために体液が引き出され、そして分析される診断の分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
多くの方法が、体液の分析物の濃度をモニターするための先行技術において知られている。一方で、血液がカテーテルによって引き出され、そして測定セルに運ばれるシステムがある。血管に差し込まれたカテーテルによって血液サンプルを引き出し、腕で使われる器具が記載されている国際公開第９１／１６４１６号明細書はそのような手法の代表例として述べられている。サンプル液は、本質的に密閉された接続システムを通って、多くの測定値を実行するように設計された酵素電極に運ばれる。前記文献に記載されているシステム、および連続的に測定する電気化学センサに基づく他のシステムは、該センサーが際立った信号ドリフトをもつという欠点がある。このことは、労力を要するキャリブレーションを考慮すると、国際公開第９１／１６４１６号明細書からとくに明らかである。このようなセンサに基づいたシステムのもう一つの欠点は、比較的多くの量の液が必要であるということである。先行技術において、センサは少量の液体しか必要としないシステムとして知られており、したがってこの記述ははじめは驚くべきものであった。しかしながら、センサシステムの長所を強調するときに、液体チャネルが必要であり、センサの充分な範囲の表面がぬれている必要があることをしばしば考慮に入れていなかった。限外ろ過装置もまた、米国特許第４，８３２，０３４号明細書および同第４，７７７，９５３号明細書に記載されている先行技術において例として知られている。これらのシステムも電気化学センサを使用しており、したがって前述の欠点を有している。さらに、限外ろ過薄膜によって引き起こされる欠点もある。適度に高いろ過効果と浸透性との結合した特性を有しており、短期間では目詰まりしない、適切な薄膜材料を選ぶことがとても重要である。
【０００３】
分析物の濃度をモニターするもう一つの方法は、マイクロ透析（microdialysis）という名で知られている。この分野からの代表的な文献は、米国特許第５，１７４，２９１号明細書、ヨーロッパ特許第０  ４０１  １７９号明細書および米国特許第４，２６５，２４９号明細書である。電気化学センサを有する流量測定セルが、これらの文献で記載された装置に使われている。薄膜によって引き起こされる限外ろ過の問題は、マイクロ透析では少ないが、マイクロ透析は、灌流液が中空のカテーテルを通って押し出されなければならないという欠点がある。灌流の解決、押出しのプロセス、およびカテーテルの構造は、複雑さを増大させる技術的な複雑化した問題である。
【０００４】
体液の分析物の濃度をモニターする前述の方法は、モニタリングが連続的に、または比較的短い時間間隔で少なくとも多少連続的に測定する必要がある、という前提に基づいている。このことにより、流量測定セルにおいて連続的に作動するセンサが独占的に使われていることが説明される。
【０００５】
不連続な概念は、分析物の濃度をモニターする分野において知られている。たとえば糖尿病患者は、血液グルコースのレベルをモニターするために、一日に数回の不連続な測定を必要とする。この目的のために、まず初めにランセットで切開をして、そして出てきた血液を使い捨てのテストエレメントに適用することが通例である。これは、血液グルコースの濃度を決めるために適切な装置で分析される。電気化学的テストエレメントを使用したシステムと同様に光学システムが先行文献において知られている。たった一つの使い捨てのテストエレメントによって切開、サンプル採取およびサンプルの適用が行なわれるデバイスが知られていた。組織間液中の血液グルコースをモニターするためのそのようなシステムは、たとえば米国特許第５，７４６，２１７号明細書、同第５，８２３，９７３号明細書および同第５，８２０，５７０号明細書に記載されている。前記の装置は、皮膚の中に差し込まれ、そしてこの場所での組織間液を集める細いカニューレを有している。カニューレは液体をテストエレメントに運ぶ。このシステムの欠点は、カニューレは個々の測定毎に再び差し込まなければならないことである。この繰り返される穿刺による不快感に加えて、使用者は、使い捨てのエレメントを皮膚に差し込んで、切開プロセスを開始して、分析結果が表示されるまで待ち、そしてテストエレメントを交換するという多くの操作ステップを踏まなければならない。さらに、前記装置は使用者によって持ち運ばれなければならず、もし使用者が自分の病気を公開したくなければ、測定をするための目立たない場所を見つけなくてはならない。
【０００６】
前記欠点を有しているシステムであって、カテーテルと初めは別体であるテストエレメントとを備えたシステムを使用しているシステムが、米国特許第５，３６８，０２９号明細書に記載されている。この文献によると、カテーテルは初めに血管に導かれるが、透明なチャンバが血液（の吹き出し）によって満たされるまで、待たなくてはならない。それから、使い捨てのテストエレメントを血液と接触させるためにバルブスリットを通して当該テストエレメントをチャンバに挿入する。このようなシステムは、感染および損傷に対し相当な危険をおかして血管にカテーテルを差し込む必要があるので、糖尿病患者によって日ごろから使われていた、ということはとても信じられない。さらに、比較的多くの量のサンプルが必要である。この文献の記載によると、このシステムは緊急医療において使われるように設計された、ということである。この概念のもう一つの本質的な欠点は、このシステムでは、分析物の濃度をモニターすることができるのではなく、瞬間的な濃度レベルを示す一回の測定しかできない、ということである。この文献は、新しいテストエレメントをつなぐことによる繰り返し測定をする方法については、少しの情報も示唆もない。これは、チャンバ３３内に集められた血液は交換されず、したがって追加のテストエレメントによるつぎの測定は同じ測定値のみになり、後の濃度値を導く測定値にはならないことからして、当然のことである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、別個の切開プロセスを有するシステムと同様に、連続的に作動するセンサを有するシステムに基づいている。本発明は、体液、とくに組織間液の分析物の濃度をモニターするためのシステムに関し、差し込み可能な領域と流体、とくに体液を吸引するための出口開口とを有するカテーテルを備えている。第１および第２の分析ゾ−ンは、カテーテルからの流体と連続して接触させられ、分析物が存在しているとき、検出可能な変化を起こす。分析ゾーンの流体との接触は、手動で達成され得るし、また望ましくは、装置を使って達成できる。本発明のシステムは、さらに、分析物によって起こる変化に基づいて分析物の濃度を決定するための分析ゾーンを分析する分析デバイスを有している。本発明は、さらに、本発明のシステムで使用されるカテーテル、およびテストゾーンを有するカートリッジに関する。
【０００８】
本発明は、連続的に作動するシステムの利点と、使い捨てのエレメントを使う個々の測定の利点とを結合している。本発明は、（少なくとも二回の）測定間で差し込まれたままのカテーテルを利用しており、そのため、使い捨てのテストエレメント使った前述のシステムの場合のように、繰り返して切開をする必要がない。連続的に作動するセンサが主に使用されている、前述の連続的に作動するシステムの問題は、分離できるテストエレメントを使用することによって回避される。しかしながら、知られているエレメントのこの結合は、先行技術において記載されていないし、当業者にとって明らかにされてもいなかった。従前の専門家は、測定が、分析物の濃度の連続的なモニタリングのために、短い間隔で実行されるべきであると確信しており、そのことが連続的に作動するセンサシステムを含む流量測定セルを使うことを必要ならしめていた。まず第１に、短い間隔で、そのような多数の分析物を準備することが、使い捨てのテストエレメントと相容れないように思われる。本発明に関する概念は、モニタリングが、とくに、電気化学センサのドリフトがない比較的簡単なシステムで実行され得るという理由で、分析物の濃度のモニタリングを根本的に変える。正確さと精密さに関してとくに適していると実務上証明されており、そして製造に都合のよい乾いた化学的なテストエレメントは、テストエレメント、またはテストゾーンに使われ得る。
【０００９】
本発明のシステムと方法は、体液中の分析物の濃度をモニターするのに使用される。本発明を使ってモニターされ得る分析物は、たとえばグルコース、乳酸塩、電解質、薬品の作用物質などである。本発明における体液とは、とくに組織間液および血液である。組織間液が使用される場合、皮膚から１ｍｍより深い位置から得た液体が好ましい。というのは、その位置だと、血液の輸送システムによって、良好でかつ充分に速い交換が行なわれるからである。
【００１０】
差し込まれ得る領域を有するカテーテルが血液を吸引するのに使用される。本発明の意味の範囲内でのカテーテルとは、体液が中に入り、そして出口開口から取り出され得る管であり、また半透過性の薄膜を有するデバイスである。したがって、カテーテルに入る液体は、厳密な意味では、体液ではなく、すでに前もって処理された液体（限外ろ過液）である。原則として、マイクロ透析用カテーテルを、潅流液を使って作動し、拡散によって体の内部から分析物を取りだし、そして透析物を作り出すカテーテルとして使用することも可能である。半透過性の薄膜または微孔性の壁を有するカテーテルは、検出を妨げる細胞、さらにはより大きい分子を除外することができる、という長所を有する。したがって、薄膜、また５００ｎｍ未満の孔径を有する微孔性の壁を用いるのが好ましい。しかしながら、透析液を循環するマイクロ透析用カテーテルの問題点は、カテーテルから出てきた液体が、滞留時間が短い場合、ある状況のもとでは体内の真の分析物の濃度ではなく、むしろその一部しか反映していない可能性があるということである。その結果、本発明におけるカテーテルは、（たとえば、限外ろ過液の場合のように）細胞を含まない体液が直接流れでるように設計されているのが好ましい。
【００１１】
カテーテルという用語は、本発明の範囲内においては、体に差し込まれた部分のためだけに使われているのではなく、液体と接触する部分と、そのような部分に属しているその他の結合された部分とを含むべきである。最も単純な場合には、カテーテルは、細い中空針、すなわち一端が体に差し込まれ、もう一端、つまり出口開口から体液が流れ出す管から構成され得る。管などを当該カテーテルに取りつけることができ、その結果、出口開口は、管の対応する端部に移される。適切な、または好ましいカテーテルの構造と機能は、図とともに詳細に記述されている。カテーテルの差し込み可能な領域を体に挿入するために、いわゆるアプリケータ装置を使うことは有益である。この手法において、たとえば１００μｍに満たない非常に小さな直径を有する差し込み可能な領域を構成することも可能である。鋼鉄のような材料でさえ、この厚さの範囲においては柔軟性がある。もしアプリケータ装置が使用されなかったならば、柔軟な構造は、それらを体の中に誘導する可能性がないために、現実的な理由により除外されていたであろう。柔軟であり、またがん丈な設計のための適したアプリケータ装置は、先行技術で知られている。米国特許第３，６５１，８０７号明細書、ヨーロッパ特許第Ａ０  ３６６  ３３６号明細書、国際公開第９７／２０９９１号明細書、および国際公開第９７／１４４６８号明細書は、本明細書において、適したアプリケータ装置が記述されている例として参照される。
【００１２】
本発明のさらなる特徴は、出口開口から採取された液体との接触ののちに、検出可能な変化を起こす二つまたはそれ以上の分析ゾーンを使用していることである。適切な分析ゾーンの様々な形態は、使い捨てのテストエレメントの分野から知ることができる。光学的に検出可能な変化を起こす分析ゾーンは、詳細に記述される理由により、本発明の範囲においてとくに好ましい。本発明の範囲内でとくに好ましい分析検出ゾーンの実例は、米国特許第６，０２９，９１９号明細書に記載されている。テストエレメントの層に関し、もちろん、複雑でないテストエレメントを使うことも可能である。電気化学的なテストエレメントもまた、本発明において用いることができる。米国特許第５，２８８，６３６号明細書に記載されているような電気化学的なテストエレメントは、限外ろ過およびマイクロ透析の分野で使われているもののように連続的に作動する測定セルと比較すると、ドリフトの問題が取り除かれているので、有益である。
【００１３】
“テストエレメント”の対比として“分析ゾーン”の用語を使用することにより、分析ゾーンが、必ずしも互いに分離されている要素ではないということが明らかになるが、テストゾーンは、実際に同じ体（テストエレメント）に配置することができるのである。本発明のシステムのとくに好ましい実施例においては、テープが使用される。この実施例の中で、テープにはテスト用化学物質が帯状に配列されており、テープの隣接した領域が、カテーテルから出てきた液体と接触することができるようになっている。これはまた、分析ゾーンの用語が、分析ゾーンがあらかじめ決められている実施例に限定されないということ、および液体と接触するまでそれぞれの分析ゾーンが決定されない実施例がとくに好ましいということを、明らかにしている。その結果、配置の問題は、大部分が回避され得る。しかしながら他方において、それぞれが分離されているテストエレメント、つまりそれぞれが１または数ヵ所の分析ゾーンを提供するテストエレメントを使用することも可能である。すでに説明したように、使い捨ての実施例を分析ゾーンに使用するのが好ましい。そしてこの実施例では、一回使用された分析ゾーンはもはや使用されない。本発明の分析ゾーンは、流量測定セルの場合に生じていたドリフトを示さない。これは、未使用の分析ゾーンが使用されており、分析ゾーンの性質が、先行技術においてよく知られているような製造方法によって、適切に調整されているからである。その結果、工場で分析ゾーンの製作公差を決めること、および分析プロセスのばらつきを考慮に入れることにより、分析の精度を高めるために、たとえばバーコードの形式でこれらを保存することも可能である。
【００１４】
本発明の重要な特徴は、テストゾーンとカテーテルからの液体を接触させるために、テストゾーンの上に液体を逐次適用することである。これは、とくに、分析ゾーンと液体を接触させるために、カテーテルの出口開口を種々の分析ゾーンと合わせる、ないしは一緒にすることによって、達成され得る。この意味において合わせるということは、分析ゾーンを出口開口に移動させることを主として意味しており、その結果、分析ゾーンは液体を採取することができる。しかしながら、出口開口が柔軟な管上に位置していたならば、接触させるために出口開口を分析ゾーンへと導くことが可能である。“合わせる”という用語は、たとえばテープの形をした分析ゾーンが、分析ゾーンに液体を適用するために（出口開口と接触しつつ、または接近しつつ）出口開口を通り越して運ばれるというプロセスを含んでいることを意図している。
【００１５】
接触のみによって液体がカテーテルから取り除かれるという実施例も可能である。これは、吸収性のある、または毛管現象のある分析ゾーンによってとくに達成され得る。しかしながら、減圧が適用されるまでは、液体が出口開口から出てこないようなシステムを設計することは、有益である。このことにより、分析ゾーン上への液体の適用が、システムの圧力状態を調節することによって制御できる。
【００１６】
分析ゾーンをカテーテルからの液体と接触させるもう一つの方法は、液体の一部がテストゾーンに当たるように、カテーテルからの液体の一部（水滴）を動かす方法である。これは、とくに、インクジェットまたはバブルジェット（登録商標）システムを使用することによって達成され得る。そしてこのシステムにおいて、液体の一部はカテーテルの出口開口から、またはそれに続くシステムから排出される。よく知られている印刷技術、およびそのような排出システムの可能な設計に関する米国特許第ＵＳ４，３３６，５４４号明細書を参照することができる。
【００１７】
米国特許第５，３６８，０２９号明細書に関連して、すでに述べたように、分析物の濃度の時間依存性の変化のモニタリングにとって、明確な時間帯の液体が分析ゾーンに到達するということ、およびこの液体は、先の時間間隔からの液体と可能な限り少量しか混合していないことを確保することが重要である。このことは、０．５ｍｍに満たない断面を有するカテーテルを使用することによって、比較的簡単なやり方で、本発明によって達成され得る。そのような断面では、対流はほとんどない。したがって、液体は、丸い小塊の形状をして、カテーテルを通っていく。これに関し、たとえば液体の接続部などでのバックテーパー（back taper）によって起こるカテーテルの中での死空間を、できる限り避けることもまた重要である。これに関して重要なもう一つの対策は、カテーテルから取り出される液体の量とカテーテル内の有効容積とのあいだの割合に関連している。取り出される液体の量は、液体が分析ゾーンに適用されるために取り除かれる時と有効容積が基本的に完全に空になるように、カテーテル内部の有効容積と基本的に同じかまたは大きいことが好ましい。このことは、一方で、吸引された液体が、今回の吸引と前回の吸引とのあいだの時間間隔に由来することを確実にする。カテーテル内の有効容積は、２回の液体吸引間の液体よって満たされ、かつ吸引中は空であるカテーテルの内部空間に基づいている。カテーテルの内部空間の幾何学的な設計に加えて、カテーテル内の有効容積はまた、疎水性の障壁のような液体の障壁によって決められる。好ましいカテーテルの設計と吸引プロセスは、図に基づいて、以下に説明されている。
【００１８】
本発明のもう一つの特徴は、液体と接触したのちの分析ゾーンを分析するための分析デバイスである。このような分析装置は、たとえば血糖値測定装置のための先行文献において、よく知られている。その例として米国特許第４，８５２，０２５号明細書が本明細書において参照されている。この中で、反射光度測定の濃度値への変換が記載されている。このような分析デバイスは、分析ゾーンを照らすための光源と、分析ゾーンから反射された放射を検出するための検出器と、検出信号を分析物の濃度に変換する電気回路とから構成されている。このような分析デバイスまたは追加の適用検出デバイスもまた、分析ゾーンが液体と充分に接触しているかどうかを決めるのに、有利に使用され得る。しかしながら、たとえばヨーロッパ特許第０，２５６，８０６号明細書に記載されているように、分析ゾーン上への適用を検出するだけでなく、分析ゾーンをぬらしている液体の量を比較的正確に決めることも可能である。分析ゾーンがぬれていることを検出することは、いくつかの理由により、本発明の範囲内において有益である。一方では、このことにより、操作手順の点検またはその手順の調整が可能になる。出口開口から液体が流れ出すことを可能にする減圧下で作動するシステムの場合、分析ゾーンがぬれていること、または分析ゾーン上の液体の適切な量の検出は、減圧および液体の移送を止めるための信号として使われ得る。さらに、このことは、前記信号が、分析ゾーンと液体、または出口開口との接触を絶つのに使われることを可能にする。分析ゾーンへの液体の適用の検出または分析ゾーンに適用された液体量の検出は、多くの方法によって達成され得る。米国特許第５，１１４，３５０号明細書は、たとえば、テストゾーンの表面反射をモニタリングすることを記載している。同様の方法が、米国特許第４，１９９，２６１号明細書にも記載されている。さらに、赤外線の範囲の放射のサンプルによる吸収度は、液体量の測定手段として使われ得ることが、国際公開第８３／００９３１号明細書に記載されている。前述した方法は本発明の範囲内で使われ得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
図１Ａは、本発明にかかわる好ましいカテーテルの構成を示している。このカテーテルは、中空の針を備えており、該針の末端部１０は患者の組織２に差し込まれる。図１の中空の針はステンレス鋼から製作されており、５００μｍの外径、１００μｍの内径、および７ｍｍの長さをもつ。ステンレス鋼の替わりにたとえばプラスチックも使うことができる。拡大された断面を有する基部領域１１は前記中空針の末端と隣接している。図１Ａに示されるように、差し込まれた領域と基部領域１１のあいだの接合点の少し上に位置した、中空針の出口開口１３に出口管１４が取り付けられている。このカテーテル装置は円板状のホルダー１５によって人体の表面に取り付けられる。この目的のために、ホルダー１５の下側に粘着剤を着けることができる。この装置をいっそう安定させるために、出口管１４と中空針１０、１１の出口開口１３との液密な結合を確保する、結合要素１６がホルダー１５の上部にある。
【００２０】
カテーテル装置の機能は、図Ａから図Ｄに示された段階に基づいて明らかにされる。図１Ａは、体液、とくに組織間液が中空針の差し込まれた領域１０に入り、そして毛細管力または真空圧によって中空針の基部領域１１に運ばれる。体液の進入を許すために、差し込まれた領域１０は、１または数個の入口開口１７を有している。これらは、針の先端と同様にこの先端の上に位置している中空針の壁部に、位置せしめることができる。差し込まれた領域の長さと、入口開口の位置は、どの深さから体液が運ばれるのかを決めるのに用い得る。１ｍｍをこえる深さから体液を運ぶことに利点があることが立証された。すなわち、合わせると約１ｍｍの厚さをもつ上の皮膚層（表皮と真皮）は、体の内部、とくに血流とわずかにしか物質を交換しない。今や、血液中のグルコースの数値に基づいて糖尿病患者の代謝状態を決めるということは、糖尿病をモニタリングするときの標準的な慣習になってきている。このことは、とくに血流が脳に供給され、したがって低血糖が生命の深刻な恐怖になりうるという事実による。結果として、１ｍｍを超える深さから、好ましくは３〜１０ｍｍの深さからサンプルの液を得るのが本発明においては好ましい。
【００２１】
図１Ａに示されるように、体液は、前記中空針を上昇し、中空針の基部領域１１を満たす。これは、通常、中空針内の毛細管力のみによって起きる。この目的のために、サンプル液でぬれることになる中空針の内側が親水性にされていることは有効である。金属製の中空針の場合には、たとえば親水性の被覆を施すことによって達成することができる。もし毛細管力が充分でなかったら、体の内部から体液を運ぶために減圧を与えるようにしてもよい。
【００２２】
図１Ａにおいて、空気の通気孔１２が中空針の上端に備え付けられてあり、体液に押しのけられた空気が出て行くのを可能にする。この空気の通気孔は、体液が中空針から出て行くのを防ぐために疎水性にするのが好ましい。空気の通気孔は、たとえばポリエチレンのような疎水性のポリマーから作られたプラスチック製の管でもよい。この空気の通気孔のもう一つの重要な機能は、中空針からの蒸発を制限して、乾燥した液体によるシステムの閉塞を避けることである。
【００２３】
図１Ｂは、測定のために充満した準備状態にある図１Ａの構成を示している。とくに、中空針の内部空間だけが充満しており、連結管１４は充満していないことが、まず分かる。このことは、疎水性の（または疎水性になるように被覆した）内壁を有する連絡管を使用することで達成できる。図Ｃおよび図Ｄに示されるように、液体は図１Ｂの充満した状態から引き出される。連結管１４の出口開口１４′での減圧の適用は、中空針の上方の幅広の領域（基部領域１１）を空にする。出口開口１３上方における針の中空空間だけが空になるように、このシステムの流体の力を調節するのが好ましい。この空間が空になったのち、体液が丸い小塊の形をして連結管を通って、出口開口１４′に接触しているテストゾーンへと動いていくように、空気が吸収される。この液体は、テストゾーン２０上にスポット（spot）２１を形成し、このスポット２１は周囲とは異なる光学的性質を有し、そして、検出可能である。針の上部の内部空間が空になったのち、差し込まれた領域から流れ出る液体により再びゆっくりと充満される。約５分間隔での測定が、人間のグルコースの濃度をモニターするためには最も適していることが分かったので、針の上部を充満するのに要する時間はそれほど重要ではない。
【００２４】
図１に示されるシステムは、バッチモードで作動しており、一回の排出で供給される量は針の上部領域１１の容積によって調節することができる。また、差し込まれた領域からの液体は、たとえばテストゾーンを出口開口と接触させることによって、直接テストゾーン上に引き出すことができる。
【００２５】
図２は、測定ユニット１０１と、テストゾーンがテストエレメントテープのかたちで配列されている使い捨てユニットとを有する、濃度を測定するためのシステムを示している。図１の接続管１４の替わりとして中空針に接続されることができる接続管１１４は、使い捨てユニット１２１の前部に示してある。ユニット１２１は、外部に対して相対的な減圧が減圧接続部１１８を経由してその内部に適用され得るように密閉されている。二つのローラがユニット１２１の内部にあり、そのうちの第１のディスペンサーローラ（dispenser roller）１１９はテープ形状の分析物質を有している。該テープは、第１のローラ１１９から管１１４の出口の後ろを通過して、第２のローラ、つまり廃棄ローラに巻かれる。液体が取り出され、そして吸収されることで、内部の汚染を避けるとともに体液の衛生的な廃棄が保証されるので、吸収性のある分析テープを使用することは、本発明の範囲内においてとくに有益である。このローラの機構を動かすために、ユニット１０１は駆動軸が回転するゴム製のカラー（collar）１２２を有しており、このカラー１２２は測定ユニット１０１によって駆動され、段階的にローラ１２０に分析テープを巻く。測定ユニット１０１には、使い捨てユニット１２１内の凹部に差し込まれる光学ヘッド１０２が装備されている。光学ヘッド１０２は、分析テープを照らすための光源と、反射された放射を記録する検出器とを有している。この目的のために、光学ウィンドウ１０３が光学ヘッド１０２の前側に設けられている。分析テープは、外部と接近していて、減圧が適用可能な領域を通過するため、透明なウィンドウが、ユニット１２１内であって分析テープと光学ヘッドのあいだに設けられている。測定ユニットはまた、反射した放射に基づいて分析物の濃度を決定するために、電子分析ユニットを有している。決定された結果は、たとえば画面上で直接見ることもできるし、また、表示されるために、またはさらに伝送されるためにデータ処理ユニットに送られる。測定ユニットは、また、管１１８のための接続部１０５と、使い捨てユニット１２１から空気を吸引するのに使い得る接続器に接続されたポンプとを有している。測定ユニット１０１はさらに、ゴム製のカラー１２２のための接続部１０４と、フランジ内で回転している駆動軸のための駆動機構とを有している。測定ユニットと使い捨てユニットがカテーテルとともに接続されたのち、分析物の濃度は以下のようにモニターされる。
【００２６】
カテーテル中に集められた体液が管１１４を通ってユニット１２１に吸い上げられ、テープ状のテストエレメント（分析テープ）上にくるように、測定ユニットのポンプによって、減圧が使い捨てユニット１２１に適用される。流体の円い小塊がテストゾーンに与えられたのち、分析光学システム１０２は、ぬれたスポットに基づいてサンプルが正確にテストゾーンに与えられたか否かをチェックするのに使用される。テストゾーンの反射測光分析が、分析的光学素子１０２を使うことで実行され、そして、測定結果は分析物の濃度のための濃度値に変換される。図１に関して記述したようなバッチモードで作動しない実施例の場合、テストゾーン上への流体の適用も同じく測定され、充分な量の流体が検出されると、テストゾーンと流体との接触は、たとえば減圧を解除することにより妨げられる。通常、測定が完了してから、駆動機構を作動することによって短い長さのテープ状のテストエレメントが廃棄ローラに巻かれ、そして新しいテストゾーンが管１１４の出口開口の近傍に移動するまでに数分が経過する。そのとき、液体は、再度減圧することで運ばれ、そして管１１４の出口位置における新しい分析ゾーンによって吸収される。
【００２７】
図３は、図２に示した使い捨てユニットと同様の使い捨てユニット１２１′を示している。体の中に差し込まれ得る中空針１１０′は、この使い捨てユニットと一体化されている。差し込み可能な部分１１０′は使い捨てユニットの基板表面１２４′に垂直に配置されている。その結果、使い捨てユニットの基板表面を体の表面に押し当てることにより、体に直接中空針を差し込むことが可能になり、取り扱いが簡単である。中空針１１０′は、ホルダー１２５′によって支えられている接続管１１４′に接続されている。テープ状のテストエレメント１０８′は、接続管１１４′の出口側の位置でサンプルの適用スポット１４０を作るために、当該出口側の位置を通過するようガイドされる。分析テープはローラ１２６′によりガイドされる。もし５分おきに一回の測定が実行されるならば、１００ｃｍの長さの分析テープ１０８′により、分析物の濃度を約２４時間モニターすることが可能になる。分析テープ１０８′がこの期間中に老化するのを防ぐために、乾燥剤１２７´を使い捨てユニット１２１′に備えることができる。また、分析材料の老化防止のために、使用前には耐水、防湿の方法で使い捨てユニット１２１／１２１′を密閉し保管することが望ましい。このことは製造後に、プラスチックの薄板内に使い捨てユニットを密閉することで簡単に達成できる。
【００２８】
図４は、たとえば救急医学の分野で使われ得る分析物の濃度をモニターするシステムを示している。この分野では、分析物の濃度をモニターする目的で、または医薬を投与する目的で、血液を取り出すために血管の中にカテーテルを入れることが普通である。血流が流体ライン２００を通して取り出されるとき、システムが該流体ラインにつながれ、その結果、分析物の濃度を直接、血液の中で検査されることができる。Ｔ継ぎ手２０１は、このために備えられている。そしてこのＴ継ぎ手を通じて、引出し管１１４″を使って血液が吸引される。モニタリングのプロセスは、前述した図に記述されているプロセスと同様である。しかしながら、図示されたシステムにおいては、図１のように予め定められた中空スペースをバッチ式に充満したり空にすることなく、吸引を血流から直接に行なう。
【００２９】
図５は小型化されたモニタリングシステムの実施例を示している。体の上に載せられたユニット３０１は、体細胞２に差し込まれるカテーテル３１０を備えており、このカテーテル３１０は体に取り付けられたプレート３１５に支持されている。受け入れ開口３０３を有するテストエレメントのためのホルダー３０２は、カテーテルの開口部の上方に位置している。最初のテストエレメント３２０が差し込まれると、分析ゾーン３２１はカテーテルの開口部の上方に位置し、カテーテルから出てきた体液は、分析ゾーンをぬらす。たとえば使用者によって視覚的に確認することができるのであるが、充分な量の体液がテストゾーンに適用されると、テストエレメントは、手で、従来の分析装置４００に差し込まれ、そしてそこで分析される。さらなる測定が必要ならば、使用者はつぎのテストエレメント３２０′を、テストゾーンをぬらすために開口３０３にいれることができる。使用者は、前出の図で示したシステムの場合よりも、多くのステップを自らしなくてはならないが、図５の実施例は極めて簡単な構造を有しており、テストエレメントと分析装置のための商業的に入手可能なユニットを使用することができる。以前の商業的なシステムに比べて図５のシステムの主な利点は、使用者が体液の個々の引出しのために何度も体を刺す必要がないということである。しかし、その代わりにユニット３０１は必要なときに、分析のために必要な体液を供給する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１Ａ】カテーテルの構成と作動のモードを示す図である。
【図１Ｂ】カテーテルの構成と作動のモードを示す図である。
【図１Ｃ】カテーテルの構成と作動のモードを示す図である。
【図１Ｄ】カテーテルの構成と作動のモードを示す図である。
【図２】テープ形状のテストエレメントを有する分析システムの斜視図である。
【図３】テープ形状のテストエレメントを有するカセットおよびカテーテルを示す図である。
【図４】血液吸引のための管システムへの継手を有する分析システムを示す図である。
【図５】手動操作のための分離ユニットを有する分析システムを示す図である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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