(57)【要約】薬剤又は食品添加物として使用するのに適した粒状のω三系ポリ不飽和脂肪酸組成物は、ω三系ポリ不飽和脂肪酸、その塩、そのエステル、その代謝産物又は薬理学的に許容される前記脂肪酸誘導体を含有し、さらにポリメタクリレート、多糖類、これらのエーテル誘導体、エステル誘導体又はその他の誘導体であって差し支えない薬用重合体賦形剤を含有する塩基性分散液又は塩基性水溶液を酸性化することで得ることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ω三系ポリ不飽和脂肪酸、その塩、そのエステル、薬理学的に許容されるその代謝産物、前記脂肪酸のその他の誘導体と、ポリメタクリレート、多糖類、そのエーテル誘導体、エステル誘導体並びにポリメタクリレート又は多糖類のその他の誘導体から選ばれる薬用重合体賦形剤とを含有する塩基性の分散液又は溶液から、酸性化沈殿によって得られる粒状組成物。
【請求項２】
前記した塩基性の分散液又は溶液が、ω三系ポリ不飽和脂肪酸、その塩又はそのエステルを含有する請求項１記載粒状組成物。
【請求項３】
前記の脂肪酸がＥＰＡである請求項１又は２記載の粒状組成物。
【請求項４】
多糖類が、ＣＡ，ＣＡＰ，ＨＰＭＣＡＳ，ＨＰＭＣＰ及びＨＰＭＣの１種又は２種以上から選ばれる請求項１〜３の何れか１項記載の粒状組成物。
【請求項５】
多糖類が、ＨＰＭＣＰ及びＨＰＭＣから選ばれるか、これらの混合物である請求項４記載の粒状組成物。
【請求項６】
少なくとも１種のバインダー／希釈剤と顆粒化剤をさらに含有する請求項１〜５の何れか１項記載の粒状組成物。
【請求項７】
脂肪酸に対する薬用重合体賦形剤の重量／容量百分率が、２５〜２００％の範囲である請求項１〜６の何れか１項記載の粒状組成物。
【請求項８】
前記の重量／容量百分率が約５０％である請求項７記載の粒状組成物。
【請求項９】
ω三系ポリ不飽和脂肪酸、その塩、そのエステル、薬理学的に許容されるその代謝産物、前記脂肪酸のその他の誘導体と、ポリメタクリレート、多糖類、そのエーテル誘導体、エステル誘導体並びにポリメタクリレート又は多糖類のその他の誘導体から選ばれる薬用重合体賦形剤とを含有する塩基性の分散液又は溶液を酸性化し、生成する沈殿を収集することからなる粒状組成物の調製方法。
【請求項１０】
前記した塩基性の分散液又は溶液が、ω三系ポリ不飽和脂肪酸、その塩又はそのエステルを含有する請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記の脂肪酸がＥＰＡである請求項９又は１０記載の方法。
【請求項１２】
薬用重合体賦形剤の塩基性分散液又は塩基性溶液に、脂肪酸、その塩、そのエステル、薬理学的に許容されるその代謝産物又は前記脂肪酸のその他の誘導体を添加することで、前記した塩基性の分散液又は溶液を得る請求項９〜１１の何れか１項記載の方法。
【請求項１３】
前記した塩基性の分散液又は溶液が、これに酸性溶液を滴下することで酸性化される請求項９〜１２の何れか１項記載の方法。
【請求項１４】
多糖類が、ＣＡ，ＣＡＰ，ＨＰＭＣＡＳ，ＨＰＭＣＰ及びＨＰＭＣの１種又は２種以上から選ばれる請求項９〜１３の何れか１項記載の方法。
【請求項１５】
多糖類が、ＨＰＭＣＰ及びＨＰＭＣから選ばれるか、これらの混合物である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
沈殿が凍結乾燥される請求項９〜１５の何れか１項記載の方法。
【請求項１７】
ヒト又は動物体の治療に使用する請求項１〜８の何れか１項記載の粒状組成物。
【請求項１８】
炎症性内臓疾患の治療薬の製造に請求項１〜８の何れか１項記載の粒状組成物を使用すること。
【請求項１９】
請求項１〜８の何れか１項記載の粒状組成物の有効量を患者に投与することからなる炎症性内臓疾患の治療法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ポリ不飽和脂肪酸、特にω三系ポリ不飽和脂肪酸類の、とりわけエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）の固体組成物に関する。さらに詳しく言えば、本発明は、ＥＰＡと製薬賦形剤との固体組成物を提供するものであり、ここに使用される製薬賦形剤を例示すれば、ポリメタクリレート（メタクリル酸共重合体）、その誘導体、多糖類、好ましくは、セルロース、その誘導体、特に、酢酸セルロース（ＣＡ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）及び／又は上記以外のセルロースの単一エステル誘導体又は多重エステル誘導体及び／又はエーテル誘導体などを挙げることができる。
【０００２】
ＥＰＡとその他のω三系ポリ不飽和脂肪酸は、ヒトの食餌重要であって、これらには生物学的効果、特に、心血管の炎症性疾患に関する生物学的効果を有するものであることが報告されている。ＥＰＡはその不愉快な匂い、味及び胃腸への副作用があるために、多くの場合、慎重に取り扱われている。ＥＰＡは魚油中に高濃度に含まれる天然のポリ不飽和脂肪酸である。
【０００３】
ＣＡ、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＰ及びＨＰＭＣは、例えば、錠剤又は顆粒剤用の腸溶性コーティング、フィルム又はバインダーとして、経口調合薬に汎用されるセルロース誘導体である。
【０００４】
ポリメタクリレート（メタクリル酸共重合体）は、メタクリル酸とアクリル酸エステル又はメタクリル酸エステルとの共重合体であって、これらは経口カプセル又は経口錠剤に広く使用されており、使用するポリメタクリレートの種類を選択することで、薬剤の溶解性特性を変化させることができる。
【０００５】
特開昭６０−２０４７３９号には、内服薬及び健康補助食品として使用するための、レシチンを含有し、エイコサペンタエン酸をベースとした化合物とシクロデキストリンからなる粉末が記載されている。この粉末は、エイコサペンタエン酸をベースとした化合物にレシチンを加熱して溶解させ、次いでシクロデキストリンをくわえて、得られた混合物を冷却することで調製される。
【０００６】
特開平９−８７６５６号には、ブラックイースト菌、オーレオバシディームプルランス（Ａｕｒｅｏｂａｓｉ　ｄｉｕｍ Ｐｕｌｌｕｌａｎｓ）から培養された水溶性の多糖類であるプルランにて、例えばＥＰＡ含有脂肪をコーティングして得られる粉末状の脂肪が記載されている。
【０００７】
特開平４−１７８３４８号には、薬剤用又は食品用に使用できる水溶性で安定性の高い添加剤を得るために、ＥＰＡ又はその低級アルキルエステルと、分岐シクロデキストリンとの粉末状包接化合物．が記載されている
【０００８】
ＥＰ−Ａ０２８９２０４号には、Ｃ１８〜Ｃ２２のポリ不飽和脂肪酸のリチウム塩を含有する殺菌剤組成物及び薬剤組成物が記載されている。特定なポリ不飽和脂肪酸はＥＰＡを含有する。この医薬組成物は、経口、非経口及び局所投与が可能であって、リチウム塩治療及び／又はポリ不飽和脂肪酸治療に対する過敏症を治療する際に使用される。ポリ不飽和脂肪酸治療に対する過敏症には、クローン病や潰瘍性腸炎が含まれる。この文献はまた、薬が腸に到達するまで塩の放出を遅らせるために、例えば、アクリレート又は酢酸フタル酸セルロースのような腸溶性コーティングを施すことにも言及している。
【０００９】
ＵＳ−Ａ−４２１１８６５号は、健康維持に有効なプロスタグランジン前駆体の重合体組成物を紹介している。この重合体は、炭素原子を２０ヶ含有する活性かポリ不飽和酸で少なくとも部分的にエステル化された巨大分子の多糖類マトリックスで構成される。適当な多糖類には、澱粉やデキストリンが含まれるが、セルロースは含まれない。ポリ風飽和酸としては、エイコサペンタエン酸が特筆されている。
【００１０】
ＵＳ−Ａ−５５８９５７７号は、活性成分、特に生長助剤の放出時期を調節するための被覆剤として有用な多糖類の脂肪酸エステルの調製を記載する。ここでは適当な多糖類として、セルロースを開示しているが、脂肪酸については格別特定していない。
【００１１】
ＥＰ−Ａ―０３３６６６２号には、魚油を腸溶性コーティングにてマイクロカプセル化することにより、安定で、無臭で無味の組成物を得ることが記載され、当該組成物は、形質トリグリセリド、低密度リポ淡白及びコレステロールなどを低減させるために、食品に混合使用される。記載されている被覆材は、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及び酢酸セルローストリメリテートなどである。魚油のマイクロカプセル化の処方は、例えば、水酸化アンモニウムにエチルセルロースを分散させた２５％の分散液８０部と、魚油２０部とからなるエマルジョンを、水と氷酢酸との混合液（水：氷酢酸＝１０００：５０）に、攪拌下に注加して微細化し、次いで濾過して乾燥することからなり、微細化粒子の寸法に応じて、バター又はクリームチーズ様のマイクロカプセルを得ることができる。
【００１２】
ザニボニ等は、ＨＰＭＣＰの腸溶性ビーズを製造する方法を提案している（Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， １２５． １５１−１５５，１９９５年）。この文献は、リボフラビンの混合にも言及し（ｐＫａ　１０．２；ｐＫｂ　１．７）、ＨＰＭＣＰビーズへのリボフラビン５リン酸塩の導入を言及している。このビーズは、ＨＰＭＣＰと重炭酸ソーダの溶液を、攪拌されているクエン酸溶液に滴下して製造される。
【００１３】
ＵＳ−Ａ−６１６４８２５号には、ビタミンＥのような親油性物質をマイクロカプセル化し、自由流動する粉体とする方法が記載されており、その方法はメチルセルローズのような重合体の水溶液を分散媒とするビタミンのエマルジョンを調製し、このエマルジョンをヒートセットした後、噴霧乾燥などの公知の方法で乾燥することからなる。ここに記載された組成物中の親油性物質の典型的な濃度は、組成物の３０〜９０重量％の範囲にある。
【００１４】
驚くべきことに、ω三系ポリ不飽和脂肪酸（例えば、エイコサペンタエン酸）、その塩、そのエステル又は薬理学的に許容できるその誘導体と、ポリメタクリレート又はセルロース誘導体（例えば、ＣＡ、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＰ又はＨＰＭＣもしくはセルロースの単一エステル、多重エステル及び／又はエーテル誘導体）との塩基性分散液又は溶液に、酸を添加すると、実質的に無臭の粒状組成物が沈殿することを見出した。
【００１５】
従って、本発明の目的の一つは、ω三系ポリ不飽和脂肪酸、その塩、そのエステル又は薬理学的に許容できる代謝産物もしくはその他の誘導体と、ポリメタクリレート類、多糖類、これらのエーテル、エステル又はその他の誘導体から選ばれる薬剤用重合体賦形剤とを含有する塩基性分散液又は塩基性溶液から、その酸性化沈殿に生成で得られる粒状組成物を提供することにある。
【００１６】
当該生成物が何であるかは、現在のところ不明であるが、例えば、脂肪酸と薬剤用重合体賦形剤とのエステルである可能性がある。さもなくは、、薬剤用重合体賦形剤に捕捉された遊離の脂肪酸又は遊離のエステル（エチルエステルのような）である可能性もある。
【００１７】
本発明の他の目的は、ω三系ポリ不飽和脂肪酸、その塩、そのエステル又は薬理学的に許容できる代謝産物もしくはその他の誘導体と、ポリメタクリレート類、多糖類、これらのエーテル、エステル又はその他の誘導体から選ばれる薬剤用重合体賦形剤とを含有する塩基性分散液又は塩基性溶液を酸性化し、生成する沈殿を収集して乾燥することからなる粒状組成物の調製方法を提供することにある。
【００１８】
本発明の第三の目的は、ヒト又は動物体の治療方法に、上記した粒状組成物を診断又は治療のために使用することにある。
【００１９】
本発明の第四の目的は、炎症性内臓疾患の治療に、上記した粒状組成物を使用するにある。
粒状組成物は、粉末状又は顆粒状とすることができる。
【００２０】
ω三系ポリ不飽和脂肪酸は、例えば、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）又はその他のＣ１８〜Ｃ２２の脂肪酸であって差し支えなく、好ましくは炭素数２０の天然脂肪酸であって、特に好ましいのはＥＰＡである。ω三系ポリ不飽和脂肪酸の塩又はエステル（エチルエステルのような）も、本発明では使用可能である。
【００２１】
ω三系ポリ不飽和脂肪酸代謝産物は、例えば、脂肪酸の酵素による加水分解で生成されるような簡単な代謝産物であってもよく、また、例えば、プロスタグランジン又は脂肪酸の他の代謝産物であるように、より複雑な代謝産物であってもよい。
【００２２】
本明細書において、薬理学的に許容できる代謝産物又はω三系脂肪酸の誘導体とは、元のω三系脂肪酸と同じタイプの薬理学的活性を有する代謝産物又は誘導体を意味ずる。
【００２３】
好ましくは、本発明の全ての目的に適う粒状組成物は、ω三系ポリ不飽和脂肪酸、その塩又はそのエステルと、この明細書で規定するような薬剤用重合体賦形剤とを含む塩基性分散液又は塩基性溶液から、その酸性化によって得られるものである。
【００２４】
より好ましくは、ＥＰＡ又はその塩と、薬剤用重合体賦形剤とを含有する塩基性分散液又は塩基性溶液に、酸を加えて沈殿を生成させることで、粒状組成物を得る。
【００２５】
薬剤用重合体賦形剤は、ポリメタクリレート、多糖類、ポリメタクリレート又は多糖類のエーテル誘導体、エステル誘導体及びその他の誘導体からなる群から選ばれる。本発明の粒状組成物に適当な賦形剤は、ポリ不飽和脂肪酸に由来する望ましくない副作用が回避できるように、胃腸管内で分解するような賦形剤であることが好ましい。
【００２６】
多糖類は好ましくはセルロース誘導体であって、その誘導体には、セルロースの単一エーテル又は多重エーテル及び／又はセルロースの単一エステル又は多重エステルが何れも含まれ、例えば、腸溶性調剤で普通に使用されるセルロース誘導体が含まれる。好ましいセルロース誘導体は、ＣＡ、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＡＳ（酢酸コハク酸ヒドロ基紙プロピルメチルセルロース）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣ又はこれらの混合物であって、より好ましくは、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣ又はこれらの混合物である。
【００２７】
この明細書において、セルロースの単一エーテル又は多重エーテル及び／又は単一エステル又は多重エステルとは、セルロースのヒドロキシ基（水酸基）の少なくとも幾つかが、１つ又はそれ以上（異なる）のエーテル結合含有原子団及び／又は１つ又はそれ以上（異なる）のエステル結合含有原子団で置換されているようなセルロース誘導体を意味する。セルロースの多重エーテル誘導体及び多重エステル誘導体の例は、ＨＰＭＣＡＳ（酢酸コハク酸ヒドロ基紙プロピルメチルセルロース）であって、この化合物にはプロピルエーテル及びメチルエーテルと共に、酢酸エステル及びコハク酸エステルが含まれている。
【００２８】
本発明のポリメタクリレートは、メタクリル酸とアクリル酸エステル又はメタクリル酸エステルとが様々な比率で共重合したメタクリル酸共重合体であって差し支えなく、メタクリル酸アンモニウム共重合体であってよい。本発明で使用可能なメタクリル酸アンモニウム共重合体は、アクリル酸と、５〜１０％の官能性第４級アンモニウム基を持つメタクリル酸エステルとから合成される共重合体を含む。この種のメタクリル酸アンモニウム共重合体は、ユードラギトＲＬ（登録商標 Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ）及びユードラギトＲＳ（登録商標 Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ）なる名称で市販されている。適当なメタクリル酸アンモニウム共重合体には、遊離のカルボキシル基対エステルグループの比率が１：１又は１：２である共重合体とこれらの混合物が含まれるが、好ましいのは前記の比率が１：１の共重合体である。このようなメタクリル酸アンモニウム共重合体は、ユードラギトＬ（登録商標 比率１：１）及びユードラギトＳ（登録商標 比率１：２）なる名称で市販されている。本発明で使用して最も好ましいメタクリル酸アンモニウム共重合体は、ユードラギトＬ ３０ Ｄ−５５（登録商標）なる名称で市販されているもので、この共重合体はｐＨ５．５以上で水性分散液又は水溶液に溶け、胃では不溶であるが、腸では可溶である。
【００２９】
本発明で使用して適当なその他のポリメタクリレートには、コリコート３０Ｄ（登録商標 Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ３０Ｄ）及びコリコート３０ＤＰ（登録商標 Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ３０ＤＰ）なる名称で市販されているものが含まれる。
【００３０】
本発明に使用して適当な多糖類又はポリメタクリレートは、好ましくは塩基性溶液に可溶であって、塩基性溶液中での酸性化により、多糖類又はポリメタクリレート又はその生成物が沈殿するものである。
【００３１】
本発明の粒状組成物の調製には、１種以上の薬剤用重合体賦形剤が使用できる。例えば、２種の賦形剤を使用する場合、少なくとも一方は塩基性溶液に可溶であることが好ましく、残りの一方は可溶でも不溶でも差し支えない。
【００３２】
任意的に、さらなる成分を組成物中に含ませることができる。例えば、バインダーや希釈剤として、微結晶セルロースを含ませることが可能である。本発明の好ましい態様では、組成物は、ＨＰＭＣエステルのような多糖類系の薬用賦形剤と、微結晶セルロースを含有する。
【００３３】
付加的にあるいは他のものと置き換えて、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）又はポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）のような顆粒化剤を配合し、粒状組成物の顆粒としての性質、換言すれば、フロアビリティーを向上させることができる。これに関連して言えば、ＰＶＰ（例えば、ポビドンＰｏｖｉｄｏｎｅ、登録商標）が特に好ましい。
【００３４】
本発明の特に好ましい態様では、本発明の組成物は、ＥＰＡ、その塩又はそのエステル（例えばエチルエステル）と、ＣＡ，ＣＡＰ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ及び／又はセルロースの単一又は多重エステルもしくはセルロースの単一又は多重エーテルである薬用賦形剤と、微結晶性セルロースのようなバインダーないしは希釈剤と、ＰＶＰのような組成物のフロアビリティーを改善する顆粒化剤とを含有する。顆粒化剤は、本発明の粒状組成物が形成された後、標準的な方法で組成物に配合するのが適している。
【００３５】
多糖類、そのエーテル、そのエステル又は薬理学的に許容される多糖類のその他の誘導体の塩基性分散液又は塩基性溶液（溶液であることが好ましい）に、脂肪酸、その塩、そのエステル又はその他の脂肪酸誘導体を加えることによって、塩基性の分散液又は水溶液を調製することができる。また、塩基性の分散液又は水溶液は、脂肪酸、その塩、そのエステル、その代謝産物又は薬理学的に許容される脂肪酸誘導体の塩基性分散液又は塩基性溶液に、薬用重合体賦形剤を添加することでも調製できる。
【００３６】
上記の塩基性の分散液又は水溶液は、好ましくは弱塩基を含有し、例えば、アミノ酸（例えばリシン）又はアミンのようなアルカリ性有機物質、弱酸のアルカリ金属塩（例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ）、アルカリ金属水酸化物、カルボン酸、リン酸又はケイ酸のアルカリ金属塩又はアルカリ性アンモニウム塩を含有し、より好ましくは、重炭酸又は炭酸のアルカリ金属塩（例えば重炭酸ナトリウム又は重炭酸カルシウム）を含有する。
【００３７】
重炭酸ナトリウム又は他の塩基の水溶液は、その濃度が０．５〜５％Ｗ／Ｖであってよく、好ましくは２％Ｗ／Ｖである。
【００３８】
塩基性の分散液又は水溶液の酸性化は、例えば、適当な酸性ガスをバブリングするか、好ましくは酸性溶液を添加することで行うことができる。酸性溶液は好ましくは弱酸の溶液であって、より好ましくはモノ、ジ又はトリカルボン酸の溶液であり、特にクエン酸のようなトリカルボン酸の溶液が好ましい。
【００３９】
酸性溶液、例えばクエン酸溶液の濃度は、２〜８０％Ｗ／Ｖの範囲にあり、好ましくは１０〜２０％Ｗ／Ｖ、より好ましくは１５％Ｗ／Ｖである、
【００４０】
好ましい態様では、脂肪酸、その塩、そのエステル、その代謝産物又は薬理学的に許容される脂肪酸誘導体が、塩基性分散液に、好ましくは薬用重合体賦形剤の溶液に添加される。次いでこの混合物に酸性溶液が攪拌下添加される。攪拌は機械的混合機を、例えば、シルベロン（登録商標）攪拌機を好ましくは使用する。次いで沈殿物を濾過し、乾燥して粉末とする。好ましくは、沈殿物は凍結乾燥される。
【００４１】
別の態様では、脂肪酸、その塩、そのエステル、その代謝産物又は薬理学的に許容される脂肪酸誘導体の塩基性分散液又は塩基性水溶液に、薬用重合体賦形剤が添加され、得られた混合物に酸性溶液が攪拌下に添加される。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して粒状固体又は粉末を得る。
【００４２】
脂肪酸又はその誘導体１００ｍｌ当り（遊離酸として計算して）２５ｇ〜２００ｇの薬用重合体賦形剤（ＨＰＭＣＰとして計算して）を使用するのが適している。好ましくは、脂肪酸又はその誘導体１００ｍｌ当り（遊離酸として計算して）約５０ｇの薬用重合体賦形剤（ＨＰＭＣＰとして計算して）を使用する。
【００４３】
本発明の組成物における脂肪酸の割合は、４０重量％を超え、より好ましくは６０重量％を超える。
【００４４】
本発明のより特定の態様は、次の手順を包含する。すなわち、ＨＰＭＣＰのアルカリ性溶液をＥＰＡと混合して分散液又は溶液を調製し、これにポリメタクリレートを加えて攪拌する。次に、酸を加えて激しく攪拌し、粒状組成物を沈殿させる。別法として、ＥＰＡのアルカリ性分散液（好ましくはｐＨを８〜９に調整）とポリメタクリレートとを混合し、得られた混合物を酸で処理して（処理後攪拌する）沈殿を形成させる。別の態様では、ＨＰＭＣＰのアルカリ性溶液にＨＰＭＣを加えて分散液を形成する。次いで、ＥＰＡをこの分散液に加え、得られた混合物を攪拌し、しかる後、酸で処理して（処理後攪拌）沈殿を生成させる。さらに別の態様では、ポリメタクリレートをＨＰＭＣＰ溶液に添加し、さらにＥＰＡ
を加える。次に得られた混合物に酸を加えて攪拌することで沈殿を形成させる。
【００４５】
本発明の組成物は、ガン（特に前立腺ガン、例えば、前立腺特殊抗原（ＰＳＡ）のレベル低下）、喘息、膵（臓）炎、心血管障害及び炎症性障害などを含む疾患の治療に使用することができる。本発明の組成物は、炎症性障害、とりわけ、炎症性内臓疾患の治療に好ましくは使用される。
【００４６】
本発明の組成物はまた、粘膜及びその他の外皮に塗布することもできる。
本発明の組成物は、薬剤として、また食料品添加剤として、経口投与に適している。
本発明の組成物は、魚油由来のＥＰＡ及びその他の脂肪酸に固有の不快な臭気や味を最小限に抑えて、経口投与可能なＥＰＡを提供する。
本発明はまた、ＥＰＡの治療上の効果を引き出す目的で、ＦＰＡを腸内で、しかもｐＨに依存する方式で放出するＥＰＡ含有組成物を提供する。
【００４７】
本発明の好ましい組成物は、胃においては、例えばｐＨ１．２では、組成物に含まれる実質的な量のＥＰＡを、より好ましくは５％以上のＥＰＡを放出せず、特に好ましくは、ＥＰＡの放出量は実質的にゼロである。本発明の好ましい組成物は、腸にて、好ましくは上部小腸にて、すなわち、５．５〜７．５のｐＨ範囲でＥＰＡを放出する。組成物はこれに含まれるＥＰＡの少なくとも５０％を、好ましくは少なくとも７０％を、特に好ましくは実質的に全てのＥＰＡを腸内で放出する。そして、本発明の組成物がは、腸に到達してから３時間以内に、より好ましくは１時間以内に、組成物に含まれるＥＰＡの少なくとも９０％を放出する。
【００４８】
本発明の組成物は、硬質または軟質のゼラチンカプセルや錠剤として調剤できるほか、食品に振り掛けたり、オレンジジュースのような飲料に添加できる形態とすることができる。
【００４９】
以下に、非限定的な実施例で本発明をさらに具体的に説明する。
実施例１
フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）２０ｇを、重炭酸ナトリウム水溶液（２％　ｗ／ｖ、１００ｍｌ）に加え、ＨＰＭＣＰが溶けるまで溶液を攪拌した。ＥＰＡ（４０ｍｌ）をＨＰＭＣＰ溶液に加えて１５分間攪拌した。ＥＰＡ／ＨＰＭＣＰ／ＮａＨＣＯ３の分散液に、クエン酸溶液（１５％　ｗ／ｖ）をゆっくり添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。次に、この混合物を静置して沈殿を濾過して回収し、この固形分を凍結乾燥して粉末を得た。
【００５０】
実施例２
ＥＰＡ（４０ｍｌ）を重炭酸ナトリウム水溶液（２％　ｗ／ｖ）に加え、混合物を１５〜３０分間攪拌した。得られた分散液にＨＰＭＣＰ（２０ｇ）を加えて４５〜９０分間攪拌した。こうして得たＥＰＡ／ＨＰＭＣＰ／ＮａＨＣＯ３の分散液に、クエン酸溶液（１５％　ｗ／ｖ）をゆっくり添加して１時間攪拌した。次に、この混合物を静置して沈殿を濾過して回収し、この固形分を凍結乾燥して粉末を得た。
【００５１】
実施例３〜９
実施例１の方法に従って、さらに幾つかの調剤を行った。調剤中にＨＰＭＣ又は微結晶セルロースを配合する場合には、ＦＰＡを添加する以前のＨＰＭＣＰ／ＮａＨＣＯ３の混合物に配合した。また、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ポピドン（登録商標））又はグリコール酸ナトリウム澱粉を調剤中に配合する場合には、沈殿を得た後にこれらの成分を添加した。
実施例３〜９で得た調剤の組成（％）を表１に示す。
【００５２】
【表１】
2004514730.tif 000002
実施例６及び９の調剤は顆粒状粉末であるのに対し、実施例３〜６、７及び８のそれは、よりふわふわした粉末であった。
【００５３】
実施例１０：ＥＰＡ粉末の溶解性吟味
或る生体内条件の生体外シミュレーションを次の方法で採用した。
約１ｇの粉末調剤をメッシュバスケットに収め、温度３７℃で所望のｐＨ値にある媒体（５００ｍｌ）を含有するＢＰ装置ＩＩ（パドル法）の容器に入れた。オクタン−１−オール（５０ｍｌ）を添加し、パドルを下げ、５０ｒｐｍで回転させた。１時間後、有機層の部分標本を採取し、ＦＩＤ検出付きの標準化された勾配のガスクロマトグラフシステムを使用して、採取した標本を分析した。
ｐＨ１．２（ほぼ胃内条件）及びｐＨ７．５（ほぼ腸内条件）での溶解性試験結果を表２に示す。
【００５４】
【表２】
2004514730.tif 000003
【００５５】
実施例１１：ゼラチンカプセル内のＥＰＡ粉末の溶解性吟味
実施例３、５、６、７、８又は９の調剤を含有するゼラチンカプセルをステンレススチール製の金網で包み、装置（ＢＰ装置ＩＩ−パドル法）の溶解容器の底部にカプセルを保持し、所望のｐＨで温度３７℃の媒体に入れた。１時間後、有機層の部分標本を採取し、ＦＩＤ検出付きの標準化された勾配のガスクロマトグラフシステムを使用して、採取した標本を分析した。
表３は実施例３及び５の調剤を１カプセルについて分析した結果を示す。
表４は実施例５〜９の調剤を３カプセルについて分析した平均値を、括弧内の標準偏差と共に示す。
【００５６】
【表３】
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【００５７】
【表４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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