(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ及びＺは、明細書中で示された意味を有する）のピリミジン、トリアジン及びピラジン誘導体、並びにその薬学的に許容されうる塩に関する。本発明は、更に、これらの化合物を含有する薬剤、その調製、並びに急性及び／又は慢性神経障害の抑制若しくは予防のための、それらの使用に関する。
2004536814.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ；
【化１】
2004536814.tif 000052
〔式中、
Ｒ1は、ニトロ又はシアノを意味し；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−ＮＨＲ10を意味し；
Ｒ10は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−（ＣＨ2）p−ピリジルを意味し；
Ｒ11は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ、シアノ又はニトロを意味し；
Ｒ4は、水素又はフルオロを意味し；
【化２】
2004536814.tif 000053
は、下記：
【化３】
2004536814.tif 000054
を意味し；ここで、
Ｒ5は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルケニル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−（ＣＨ2）n−ＣＮを意味し；
Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ、−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）フルオロアルキル又はＮＨＲ12を意味し；
Ｒ12は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又は−（ＣＨ2）p−ピリジルを意味し；
Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又はフェニルを意味し；
Ｒ8は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又はフェニルを意味し；
Ｚは、下記：
【化４】
2004536814.tif 000055
を意味し；ここで、
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ又はシアノを意味し；
ｍは、互いに独立して、それぞれ現れるときには２、３、４、５又は６であり；
ｎは、互いに独立して、それぞれ現れるときには１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｐは、互いに独立して、それぞれ現れるときには０、１、２、３、４、５又は６である〕
で示される化合物；並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
一般式Ｉａ：
【化５】
2004536814.tif 000056
（式中、Ｒ1〜Ｒ5及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）で示される、請求項１記載の化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ4及びＲ5が、請求項１に記載のとおりの意味を有し；
Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−ＮＨＲ10を意味し；
Ｒ3が、水素又はフルオロを意味し；そして
Ｚが、請求項１に記載のとおりの意味を有し、ここで、Ｒ9が水素である、
請求項２記載の、式Ｉａで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ3が水素であり、そしてＲ5が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、又はフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルである、請求項３記載の、式Ｉａで示される化合物。
【請求項５】
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
２−メチル-５−ニトロ−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−３−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、及び
３−エチル−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
からなる群より選択される、請求項４記載の、式Ｉａで示される化合物。
【請求項６】
一般式Ｉｂ：
【化６】
2004536814.tif 000057
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）で示される請求項１記載の化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項７】
Ｒ1及びＲ4が、請求項１に記載のとおりの意味を有し；
Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−ＮＨＲ10を意味し；
Ｒ10が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−（ＣＨ2）p−ピリジルを意味し；
Ｒ3が、水素又はフルオロを意味し；
Ｚが、請求項１に記載のとおりの意味を有し、ここで、Ｒ9が水素であり；
Ｒ6が、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ、−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）フルオロアルキル又は−ＮＨＲ12を意味し；そして
Ｒ12が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ又は−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルを意味する、
請求項６記載の、式Ｉｂで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−ＮＨＲ10を意味し；
Ｒ10が、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−（ＣＨ2）p−ピリジルを意味し；
Ｒ3が、水素を意味し；
Ｒ6が、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ、−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）フルオロアルキル又は−ＮＨＲ12を意味し；そして
Ｒ12が、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11又は−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルを意味する、
請求項７記載の、式Ｉｂで示される化合物。
【請求項９】
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−シクロプロピルアミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−シクロプロピルアミノ−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−シクロプロピルアミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−エタノール、及び
２，４−ビス−シクロプロピルアミノ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項８記載の、式Ｉｂで示される化合物。
【請求項１０】
一般式Ｉｃ：
【化７】
2004536814.tif 000058
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ7及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）で示される請求項１記載の化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項１１】
Ｒ1及びＲ4が、請求項１に記載のとおりの意味を有し；
Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−ＮＨＲ10を意味し；
Ｒ3が、水素又はフルオロを意味し；
Ｚが、請求項１に記載のとおりの意味を有し、ここで、Ｒ9が水素であり；そして
Ｒ7が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又はフェニルを意味する、
請求項１０記載の、式Ｉｃで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し、そしてＲ3が水素を意味する、請求項１１記載の式Ｉｃで示される化合物。
【請求項１３】
４−（４−フルオロ−フェニル）−６′−メチル−５′−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル、
５′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６′−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル、
６′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル、
６−エチル−５−メチル−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル、
５−エチル−６−メチル−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル、
６−エチル−５−メチル−３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル、
５−エチル−６−メチル−３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル、
５′−エチル−６′−メチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル、及び
６′−エチル−５′−メチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項１２記載の、式Ｉｃで示される化合物。
【請求項１４】
一般式Ｉｄ：
【化８】
2004536814.tif 000059
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）で示される請求項１記載の化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項１５】
Ｒ1及びＲ4が、請求項１に記載のとおりの意味を有し；
Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し；
Ｒ3が、水素又はフルオロを意味し；
Ｚが、請求項１に記載のとおりの意味を有し、ここで、Ｒ9が水素であり；そして
Ｒ8が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味する、
請求項１４記載の式Ｉｄで示される化合物。
【請求項１６】
５′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６′−メチル−４′−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル、及び
６′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−４′−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項１５記載の、式Ｉｄで示される化合物。
【請求項１７】
一般式Ｉｅ：
【化９】
2004536814.tif 000060
（式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）で示される請求項１記載の化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項１８】
Ｒ1及びＲ4が、請求項１に記載のとおりの意味を有し；
Ｒ2が、−ＮＨＲ10を意味し；
Ｒ3が、水素を意味し；そして
Ｚが、請求項１に記載のとおりの意味を有し、ここで、Ｒ9が水素である、
請求項１７記載の、式Ｉｅで示される化合物。
【請求項１９】
３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルである、請求項１８記載の、式Ｉｅで示される化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物、及びそれらの薬学的に許容されうる塩を製造する方法であって、
ａ）式IIa：
【化１０】
2004536814.tif 000061
（式中、Ｒ13はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：
【化１１】
2004536814.tif 000062
の化合物と反応させて、式Ia：
【化１２】
2004536814.tif 000063
（式中、Ｒ1〜Ｒ5及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）で示される化合物を得ること、及び
所望により、式Iaの化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｂ）式IIb：
【化１３】
2004536814.tif 000064
（式中、Ｒ6及びＲ13はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：
【化１４】
2004536814.tif 000065
の化合物と反応させ、所望によりＲ6のハロゲンを対応する求核剤で置換して、式Ib：
【化１５】
2004536814.tif 000066
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）の化合物を得ること、及び
所望により、式Ibの化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｃ）式IIc：
【化１６】
2004536814.tif 000067
（式中、Ｒ13はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：
【化１７】
2004536814.tif 000068
の化合物と反応させて、式Ic：
【化１８】
2004536814.tif 000069
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ7及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）の化合物を得ること、及び
所望により、式Icの化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｄ）式IId：
【化１９】
2004536814.tif 000070
（式中、Ｒ13はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：
【化２０】
2004536814.tif 000071
の化合物と反応させて、式Id：
【化２１】
2004536814.tif 000072
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）の化合物を得ること、及び
所望により、式Idの化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｅ）式IIe：
【化２２】
2004536814.tif 000073
（式中、Ｒ13はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：
【化２３】
2004536814.tif 000074
の化合物と反応させ、チオメチル基を対応する求核剤で置換して、式Ie-1：
【化２４】
2004536814.tif 000075
（式中、Ｒ21は、−ＮＨＲ10を意味し、そしてＲ1、Ｒ3、Ｒ4及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）の化合物を得ること、及び
所望により、式Ie-1の化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｆ）式IIf：
【化２５】
2004536814.tif 000076
（式中、Ｒ22は（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し、そしてＲ13はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：
【化２６】
2004536814.tif 000077
の化合物と反応させて、式Ie-2：
【化２７】
2004536814.tif 000078
（式中、Ｒ22は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し、そしてＲ1、Ｒ3、Ｒ4及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）の化合物を得ること、及び
所望により、式Ieの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換すること、
を含む方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物、及びそれらの薬学的に許容されうる塩と、薬学的に許容されうる賦形剤とを含む薬剤。
【請求項２３】
急性及び／又は慢性神経障害の抑制又は予防のための、請求項２２記載の薬剤。
【請求項２４】
疾患の抑制又は予防における使用のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項２５】
急性及び／又は慢性神経障害を抑制又は予防する医薬の製造のための、請求項１〜１９記載の式Ｉの化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項２６】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化２８】
2004536814.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｒ1は、ニトロ又はシアノを意味し；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−ＮＨＲ10を意味し；
Ｒ10は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−（ＣＨ2）p−ピリジルを意味し；
Ｒ11は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ、シアノ又はニトロを意味し；
Ｒ4は、水素又はフルオロを意味し、
【０００４】
【化２９】
2004536814.tif 000004
【０００５】
は、下記：
【０００６】
【化３０】
2004536814.tif 000005
【０００７】
を意味し；ここで
Ｒ5は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルケニル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−（ＣＨ2）n−ＣＮを意味し；
Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ、−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）フルオロアルキル又はＮＨＲ12を意味し；
Ｒ12は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又は−（ＣＨ2）p−ピリジルを意味し；
Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又はフェニルを意味し；
Ｒ8は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又はフェニルを意味し；
Ｚは、下記：
【０００８】
【化３１】
2004536814.tif 000006
【０００９】
を意味し；ここで、
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ又はシアノを意味し；
ｍは、互いに独立して、それぞれ現れるときには２、３、４、５又は６であり；
ｎは、互いに独立して、それぞれ現れるときには１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｐは、互いに独立して、それぞれ現れるときには０、１、２、３、４、５又は６である〕
で示されるピリミジン、トリアジン及びピラジン誘導体、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩に関する。
【００１０】
ここで、一般式Ｉの化合物は、代謝共役型グルタミン酸受容体に対するアンタゴニストであることが、見出された。
【００１１】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンより放出される神経伝達物質の神経性受容体との相互作用によって起こる。
【００１２】
ＣＮＳに最も一般的に生じる神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、多数の生理学的過程において重要な役割を果たしている。グルタミン酸依存性の刺激受容体は、二つの主要なグループに分類されている。第一の主要なグループは、リガンドによりコントロールされるイオンチャンネルを形成している。代謝共役型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主要なグループに属し、さらにＧタンパク質共役型受容体のファミリーに属する。
【００１３】
現在、これらのｍＧｌｕＲの８個の異なるメンバーが知られており、これらのうちのいくつかは、さらにサブタイプを有する。構造パラメーター、異なる第二メッセンジャーシグナリング経路、及び異なる低分子量化学化合物に対する親和性に基づき、これらの８種類の受容体は、３個のサブグループへと細分されうる。  ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はグループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３はグループIIに属し、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、及びｍＧｌｕＲ８はグループIIIに属する。
【００１４】
第一グループに属する代謝共役型グルタミン酸受容体のリガンドは、てんかん、発作、慢性及び急性の疼痛、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知傷害、並びに記憶喪失のような、急性及び／又は慢性の神経障害の処置若しくは予防のため使用することができる。
【００１５】
これと関連したその他の治療可能な適応症は、バイパス手術又は移植により引き起こされた脳機能不全、脳への血液供給の不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠により引き起こされた低酸素症、心停止、及び低血糖症である。さらなる治療可能な適応症は、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズにより引き起こされた痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症又は薬剤により引き起こされたパーキンソン症、並びに例えば筋痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、アヘン剤嗜癖、不安症、嘔吐、ジスキネジー、及び抑うつ症のような、グルタミン酸欠損機能をもたらす状態である。
【００１６】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩、並びに薬学的に活性な物質としてのそれらの使用である。本発明に係る化合物に基づく前記の物質及び医薬の製造方法、及びそれらの製造も、本発明の目的であり、さらに、前述の種類の疾病の制御又は予防における本発明に係る化合物の使用、及び対応する薬剤の製造のための本発明に係る化合物の使用も、本発明の目的である。
【００１７】
本発明の範囲内の式Ｉの好ましい化合物は、一般式Ia：
【００１８】
【化３２】
2004536814.tif 000007
【００１９】
〔式中、
Ｒ1は、ニトロ又はシアノを意味し；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−ＮＨＲ10を意味し；
Ｒ10は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−（ＣＨ2）p−ピリジルを意味し；
Ｒ11は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ、シアノ又はニトロを意味し；
Ｒ4は、水素又はフルオロを意味し、
Ｒ5は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルケニル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−（ＣＨ2）n−ＣＮを意味し；
Ｚは、下記：
【００２０】
【化３３】
2004536814.tif 000008
【００２１】
を意味し；ここで、
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ又はシアノを意味し；
ｍは、互いに独立して、それぞれ現れるときには２、３、４、５又は６であり；
ｎは、互いに独立して、それぞれ現れるときには１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｐは、互いに独立して、それぞれ現れるときには０、１、２、３、４、５又は６である〕
で示されるもの、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩に関する。
【００２２】
特に好ましくは、Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−ＮＨＲ10を意味し；Ｒ3が水素又はフルオロを意味し、そしてＺが上記で定義されたとおりの意味を有し、ここでＲ9が水素である、式Iaで示される化合物である。
【００２３】
更により好ましいものは、Ｒ3が水素であり、そしてＲ5が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、又は（Ｃ1〜Ｃ7）フルオロアルキルである、式Iaで示される化合物である。
【００２４】
以下は、そのような化合物の例である：
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
２−メチル-５−ニトロー６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−３−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、及び
３−エチル−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン。
【００２５】
また好ましいものは、一般式Ib：
【００２６】
【化３４】
2004536814.tif 000009
【００２７】
〔式中、
Ｒ1は、ニトロ又はシアノを意味し；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−ＮＨＲ10を意味し；
Ｒ10は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−（ＣＨ2）p−ピリジルを意味し；
Ｒ11は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ、シアノ又はニトロを意味し；
Ｒ4は、水素又はフルオロを意味し、
Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ、−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）フルオロアルキル又はＮＨＲ12を意味し；
Ｒ12は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又は−（ＣＨ2）p−ピリジルを意味し；
Ｚは、下記：
【００２８】
【化３５】
2004536814.tif 000010
【００２９】
を意味し；ここで、
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ又はシアノを意味し；
ｍは、互いに独立して、それぞれ現れるときには２、３、４、５又は６であり；
ｎは、互いに独立して、それぞれ現れるときには１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｐは、互いに独立して、それぞれ現れるときには０、１、２、３、４、５又は６である〕
を有する、本発明の範囲内の式Ｉの化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩である。
【００３０】
特に好ましいものは、
Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−ＮＨＲ10を意味し；
Ｒ10が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−（ＣＨ2）p−ピリジルを意味し；
Ｒ3が、水素又はフルオロを意味し；
Ｚが、上記で定義された意味を有し、ここで、Ｒ9が水素であり；
Ｒ6が、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ、−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）フルオロアルキル又は−ＮＨＲ12を意味し；そして
Ｒ12が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ又は−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルを意味する、
式Ibで示される化合物である。
【００３１】
より好ましいものは、
Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−ＮＨＲ10を意味し；
Ｒ10が、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−（ＣＨ2）p−ピリジルを意味し；
Ｒ3が、水素を意味し；
Ｒ6が、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ、−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）フルオロアルキル又は−ＮＨＲ12を意味し；そして
Ｒ12が、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11又は−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルを意味する、
式Ibで示される化合物である。
【００３２】
以下は、そのような化合物の例である：
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−シクロプロピルアミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジオイン−５−カルボニトリル、
２−シクロプロピルアミノ−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−シクロプロピルアミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−エタノール、及び
２，４−ビス−シクロプロピルアミノ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル。
【００３３】
本発明の範囲内の式Ｉの更に好ましい化合物は、一般式Ic：
【００３４】
【化３６】
2004536814.tif 000011
【００３５】
〔式中、
Ｒ1は、ニトロ又はシアノを意味し；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−ＮＨＲ10を意味し；
Ｒ10は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−（ＣＨ2）p−ピリジルを意味し；
Ｒ11は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ、シアノ又はニトロを意味し；
Ｒ4は、水素又はフルオロを意味し、
Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又はフェニルを意味し；
Ｚは、下記：
【００３６】
【化３７】
2004536814.tif 000012
【００３７】
を意味し；ここで、
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ又はシアノを意味し；
ｍは、互いに独立して、それぞれ現れるときには２、３、４、５又は６であり；
ｎは、互いに独立して、それぞれ現れるときには１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｐは、互いに独立して、それぞれ現れるときには０、１、２、３、４、５又は６である〕
を有する化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩である。
【００３８】
式Icの特に好ましい化合物は、
Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−ＮＨＲ10を意味し、Ｒ3が水素又はフルオロを意味し、Ｚが上記で定義されたとおりの意味を有し、ここでＲ9が水素であり、そしてＲ7が（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又はフェニルを意味するものである。
【００３９】
より好ましいものは、Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し、そしてＲ3が水素を意味する、式Icの化合物である。
【００４０】
このような化合物の例は、下記のものである：
４−（４−フルオロ−フェニル）−６′−メチル−５′−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル、
５′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６′−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル、
６′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル、
６−エチル−５−メチル−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル、
５−エチル−６−メチル−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル、
６−エチル−５−メチル−３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル、
５−エチル−６−メチル−３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル、
５′−エチル−６′−メチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル、及び
６′−エチル−５′−メチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル。
【００４１】
本発明の範囲内の式Ｉの更に好ましい化合物は、一般式Id：
【００４２】
【化３８】
2004536814.tif 000013
【００４３】
〔式中、
Ｒ1は、ニトロ又はシアノを意味し；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−ＮＨＲ10を意味し；
Ｒ10は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−（ＣＨ2）p−ピリジルを意味し；
Ｒ11は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ、シアノ又はニトロを意味し；
Ｒ4は、水素又はフルオロを意味し、
Ｒ8は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又はフェニルを意味し；
Ｚは、下記：
【００４４】
【化３９】
2004536814.tif 000014
【００４５】
を意味し；ここで、
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ又はシアノを意味し；
ｍは、互いに独立して、それぞれ現れるときには２、３、４、５又は６であり；
ｎは、互いに独立して、それぞれ現れるときには１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｐは、互いに独立して、それぞれ現れるときには０、１、２、３、４、５又は６である〕
を有するか、同様にそれらの薬学的に許容されうる塩を有する。
【００４６】
式Idの特に好ましい化合物は、
Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し、Ｒ3が水素又はフルオロを意味し、Ｚが上記で定義された意味を有し、ここでＲ9が水素であり、そしてＲ8が（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味するものである。
【００４７】
以下は、そのような化合物の例である：
５′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６′−メチル−４′−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル、又は
６′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−４′−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル。
【００４８】
また好ましいものは、一般式Ie：
【００４９】
【化４０】
2004536814.tif 000015
【００５０】
〔式中、
Ｒ1は、ニトロ又はシアノを意味し；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−ＮＨＲ10を意味し；
Ｒ10は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−（ＣＨ2）p−ピリジルを意味し；
Ｒ11は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ、シアノ又はニトロを意味し；
Ｒ4は、水素又はフルオロを意味し、
Ｚは、下記：
【００５１】
【化４１】
2004536814.tif 000016
【００５２】
を意味し；ここで、
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ又はシアノを意味し；
ｍは、互いに独立して、それぞれ現れるときには２、３、４、５又は６であり；
ｎは、互いに独立して、それぞれ現れるときには１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｐは、互いに独立して、それぞれ現れるときには０、１、２、３、４、５又は６である〕
を有する本発明の範囲内の式Ｉで示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩である。
【００５３】
式Ieの特に好ましい化合物は、
Ｒ2が−ＮＨＲ10を意味し、Ｒ3が水素を意味し、そしてＺが上記で定義されたとおりの意味を有し、ここでＲ9が水素であるものである。
【００５４】
３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルが、そのような化合物の例である。
【００５５】
本明細書において使用される用語「（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル」（「低級アルキル」）は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル等のような、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖又は分岐鎖状飽和炭化水素基を示す。
【００５６】
本明細書において使用される用語「（Ｃ2〜Ｃ7）アルケニル」（「低級アルケニル」）は、炭素原子２〜７個の、好ましくは炭素原子２〜４個の直鎖状又は分岐状不飽和炭化水素基を示す。（Ｃ2〜Ｃ7）アルケニル基は、例えば、ビニル、プロパ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ペンタ−４−エニル及びイソプロペニルを含む。
【００５７】
用語「Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのような、３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環基を意味する。
【００５８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００５９】
「フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル」基は、上記で定義された低級アルキル基であり、これは、１個以上のフッ素原子で置換されており、例えば、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００６０】
用語「（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ」又は「（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ」は、それぞれ、酸素又は硫黄原子に結合している低級アルキルを意味し、ここで、低級アルキルは、上記で定義されたとおりである。（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ又は（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、メチルチオ又はエチルチオを包含する。
【００６１】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、無機若しくは有機酸又は塩基から誘導される任意の塩を意味する。
【００６２】
一般式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、
ａ）式IIa：
【００６３】
【化４２】
2004536814.tif 000017
【００６４】
（式中、Ｒ13はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：
【００６５】
【化４３】
2004536814.tif 000018
【００６６】
の化合物と反応させて、式Ia：
【００６７】
【化４４】
2004536814.tif 000019
【００６８】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5及びＺは、上記で定義された意味を有する）で示される化合物を得ること、及び
所望により、式Iaの化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｂ）式IIb：
【００６９】
【化４５】
2004536814.tif 000020
【００７０】
（式中、Ｒ6及びＲ13はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：
【００７１】
【化４６】
2004536814.tif 000021
【００７２】
の化合物と反応させ、所望によりＲ6のハロゲンを対応する求核剤で置換して、式Ib：
【００７３】
【化４７】
2004536814.tif 000022
【００７４】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6及びＺは、上記で定義された意味を有する）の化合物を得ること、及び
所望により、式Ibの化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｃ）式IIc：
【００７５】
【化４８】
2004536814.tif 000023
【００７６】
（式中、Ｒ13はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：
【００７７】
【化４９】
2004536814.tif 000024
【００７８】
の化合物と反応させて、式Ic：
【００７９】
【化５０】
2004536814.tif 000025
【００８０】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ7及びＺは、上記で定義された意味を有する）の化合物を得ること、及び
所望により、式Icの化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｄ）式IId：
【００８１】
【化５１】
2004536814.tif 000026
【００８２】
（式中、Ｒ13はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：
【００８３】
【化５２】
2004536814.tif 000027
【００８４】
の化合物と反応させて、式Id：
【００８５】
【化５３】
2004536814.tif 000028
【００８６】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8及びＺは、上記で定義された意味を有する）の化合物を得ること、及び
所望により、式Idの化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｅ）式IIe：
【００８７】
【化５４】
2004536814.tif 000029
【００８８】
（式中、Ｒ13はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：
【００８９】
【化５５】
2004536814.tif 000030
【００９０】
の化合物と反応させ、チオメチル基を対応する求核剤で置換して、式Ie-1：
【００９１】
【化５６】
2004536814.tif 000031
【００９２】
（式中、Ｒ21は、−ＮＨＲ10を意味し、そしてＲ1、Ｒ3、Ｒ4及びＺは、上記で定義されたとおりの意味を有する）の化合物を得ること、及び
所望により、式Ie-1の化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｆ）式IIf：
【００９３】
【化５７】
2004536814.tif 000032
【００９４】
（式中、Ｒ22は（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し、そしてＲ13はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：
【００９５】
【化５８】
2004536814.tif 000033
【００９６】
の化合物と反応させ、式Ie-2：
【００９７】
【化５９】
2004536814.tif 000034
【００９８】
（式中、Ｒ22は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し、そしてＲ1、Ｒ3、Ｒ4及びＺは、上記で定義された意味を有する）の化合物を得ること、及び
所望により、式Ieの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換することによって、製造することができる。
【００９９】
Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味する、一般式Ia及びIbの化合物は、一般式IIa-1のアルキル−６−ブロモ−又は６−クロロ−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、例えば、６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン〔ヨーロッパ特許出願ＥＰ１  ０７４  ５４９  Ａ２（２００１）〕を、一般式IIIの、場合により置換されているフェニルピペラジン、フェニルテトラヒドロピリジン又はフェニルピペリジンと、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はエチル−ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、０〜１００℃の温度で反応させて、ピリミジノンIV類（スキーム１）とすることにより製造することができる。エタノール、メタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、アルカリ炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム、トリエチルアミン若しくはエチル−ジイソプロピルアミンのような第三級アミン、水素化ナトリウム若しくはカリウムのようなアルカリ金属水素化物のような塩基の存在下に、又は塩化ベンジルトリメチルアンモニウムのような相間移動触媒の存在下に、固体又は濃水酸化ナトリウム水溶液の存在下での、場合により置換されているハロゲン化アルキル、トシラート、メシラート又はトリフルオロメタンスルホン酸の使用による、ピリミジノン類IVのアルキル化によって、Ｎ−及び／又はＯ−アルキル化された化合物Ia-1及びIb-1（ここでＲ14は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11又はフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味する）の種々の混合物が得られる。化合物Ia-1及びIb-1は、保護官能基が除去された後で更なる構造変更が可能になる、Ｎ−又はＯ−アルキル型官能基の形態で保護されている官能基を含有することができる。
【０１００】
【化６０】
2004536814.tif 000035
【０１０１】
既知のビス（メチルチオ）−アクリラート類Ｖを、一般式IIIの、場合により置換されているフェニルピペラジン、フェニルテトラヒドロピリジン又はフェニルピペリジンと、炭酸カリウム及び／又はトリエチルアミンのような塩基の存在下に、エタノール、メタノール、アセトン又はメチルエチルケトンのような溶媒中、室温から１００℃の温度で反応させて付加物VIにし、それをＺ−異性体、Ｅ−とＺ−異性体の混合物、又はＥ−異性体として形成することができる〔スキーム２及びヨーロッパ特許出願ＥＰ１  ０７４  ５４９  Ａ２（２００１）〕。そこで、付加物VIを、一般式VII又はVIIIのアミジン類又は尿素誘導体と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中の１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンの存在下に、７０〜１４０℃の温度で反応させるか、あるいはエタノール中のナトリウムエチラートの存在下に、好ましくは還流下で反応させるかのいずれかにより、ピリミジノン類Ia-2又は置換ピリミジノン類Ia-3を得る。次にピリミジノン類Ia-2を、スキーム１のシーケンスIV ⇒ Ia-1及びIb-1に記載されているように、アルキル化することができる。
【０１０２】
【化６１】
2004536814.tif 000036
【０１０３】
Ｒ5としてアリル部分が導入されると、それは保護官能基としても機能することができる。したがって、分子の他の部分、例えばＲ2における変更を可能にし、後の、酢酸パラジウム（II）及びトリフェニルホスフィンの存在下で、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような不活性溶媒中の、室温から６０℃の温度での水素化ホウ素ナトリウムによるＮ−アリル官能基の除去を可能にする。
【０１０４】
一般式Ibの化合物は、一般式IIbの化合物を、対応する求核剤で連続的に置換することによって得ることができる。求核置換反応は、既知の方法によって実施することができ、導入のシーケンスでは、求核剤における更なる官能基の存在を考慮に入れなければならず、このことは当業者に一般的に知られている。例えば、一般式IIb-1の化合物を、一般式IXの化合物を介して、一般式IIIの化合物で処理すると、一般式Ibの化合物が得られる。場合により置換されている第二級アミン類IIIによるジクロロピリミジン類IIb-1の選択的モノ置換（スキーム３）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、０〜６０℃の温度で実施することができ、モノクロロピリミジン類IXを生じる。その後、化合物IXに残留する塩素原子は、（ｉ）式IXの化合物を、アルコラートにより、溶媒として対応するアルコール中、又はテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中、室温から１００℃の温度で処理して、アルコキシ官能基に置換するか；あるいは（ii）式IXの化合物を、アミンにより、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中、室温から１００℃の温度で処理して、アミノ官能基に置換するか；あるいは（iii）式IXの化合物を、チオールにより、トリエチルアミン又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム−アミド又はジメチルスルホキシド中、室温から１００℃の温度で処理して、チオ官能基に置換することができる。ヒドロキシ官能基によるクロロ基の置換は、好ましくは２工程の手順で実施される。上記のように、IXを対応するアルコラートと反応させて、最初に４−メトキシ−ベンジルオキシ官能基を導入し、続いてメタノール性塩化水素により、０〜５０℃の温度で処理する。ヒドロキシ基を含有する中間体の場合、アルコラート類で処理する前に、既知の方法によって保護することができる。
【０１０５】
【化６２】
2004536814.tif 000037
【０１０６】
Ｒ2が−ＮＨＲ10を意味する一般式IIb-1の化合物は、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン誘導体Ｘ、又は２，４，６−トリクロロ−ピリミジン誘導体XIから出発して得ることができる。式Ｘの化合物から出発すると、例えばジクロロメタン中の３−クロロ−過安息香酸により、既知の酸化方法によって２−メチルスルホニル誘導体に変換され、続いてテトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中の対応するアミンにより、室温から約１００℃の温度で処理することにより、一般式IIb-1の化合物が得られる。
【０１０７】
【化６３】
2004536814.tif 000038
【０１０８】
式XIの化合物が出発材料として選択される場合、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中のアミンによる、塩基、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下に、室温から約１００℃での処理により、２−及び４−置換誘導が得られる。これらをクロマトグラフ法により分離し、13Ｃ−ＮＭＲ又はＸ線分析として知られているような物理的な方法により同定することができ、例えば、Ｒ2がヒドロキシエチルアミノを意味する場合、特定は、Ｘ線分析により行われる。
【０１０９】
求核剤の過剰量が上記条件下で使用される場合、２，４−ジ置換誘導体を得ることができる。
【０１１０】
一般式Icの化合物を得るために、Ｒ2及びＲ7が、互いに独立して、水素、フェニル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は（Ｃ2〜Ｃ7）アルケニルを意味する１，２−ジカルボニル化合物XIIを、塩基水溶液の存在下に０〜６０℃の温度でか、又は塩基の非存在下に水若しくはアルコールのような溶媒中で室温から１２０℃の温度の、いずれかにおいて、J. Amer. Chem. Soc. 1949,71,78-81に記載されているように、２−アミノマロン酸ジアミドXIIIと反応させて、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミドXIVa及びXIVbを形成する（ここで、１，２−ジカルボニル化合物XIIにおける前の置換基Ｒ2が置換基Ｒ7′になり、１，２−ジカルボニル化合物XIIにおける前の置換基Ｒ7が置換基Ｒ2′になる）。XIVa及びXIVbを、別々に、又は混合物としてのいずれかで、４０〜１２０℃の温度において、トリエチルアミン又はジエチルアニリンの存在下に、オキシ塩化リンにより、そして場合により更に五塩化リンにより処理することで、３−クロロ−ピラジン−4−カルボニトリルXVa及びXVbが得られる（スキーム４）。
【０１１１】
３−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリルXVa及びXVbを、別々に、又は混合物としてのいずれかで、場合により置換されているフェニル−ピペラジン、フェニル−テトラヒドロピリジン若しくはフェニル−ピペリジン又はそれらの塩酸塩と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、又はジメチルスルホキシドのような溶媒中、炭酸カリウム又はジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミンのような塩基の存在下に、室温から８０℃の温度で反応させて、所望の３−（フェニル−ピペラジン−イル、フェニル−テトラヒドロピリジン−イル又はフェニルピペリジン−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル類Ic-1及びIc-2を形成し、それらを、クロマトグラフィー又は結晶化のような既知の方法により分離することができる。
【０１１２】
【化６４】
2004536814.tif 000039
【０１１３】
一般式Idの化合物を得るため、３−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリル類XVc及びXVdを、種々の方法により、対応するモノオキシピラジン化合物に酸化することができる。トリフルオロ酢酸のような溶媒中の過酸化水素を、好ましくは０〜６０℃の温度で使用する場合、主に１−オキシ−ピラジン−２−カルボニトリル類IId-1及びIId-2が形成される（スキーム５）。１−オキシ−ピラジン−２−カルボニトリル類IId-1及びIId-2を、別々に、又は混合物としてのいずれかで、場合により置換されているフェニルピペラジン、フェニルテトラヒドロピリジン若しくはフェニルピペリジン又はそれらの塩酸塩と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、又はジメチルスルホキシドのような溶媒中で、炭酸カリウム又はジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミンのような塩基の存在下に、室温から８０℃の温度で反応させて、所望の３−（フェニルピペラジン−イル、フェニルテトラヒドロピリジン−イル又はフェニルピペリジン−イル）１−オキシ−ピラジン−２−カルボニトリルId-1及びId-2を形成し、それらを、クロマトグラフィー又は結晶化のような既知の方法により分離することができる。
【０１１４】
【化６５】
2004536814.tif 000040
【０１１５】
アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、臭化銅（II）の存在下に、室温から９５℃の温度での亜硝酸ｔ−ブチルによる、J. Org. Chem. 1975, 40, 2341-2347に従った３−アミノ−５−クロロ−２−シアノ−ピラジンXVIのジアゾ化により、３−ブロモ−５−クロロ−２−シアノ−ピラジンIIgが得られる。３−ブロモ−５−クロロ−２−シアノ−ピラジンIIgを、１当量の第一級アミン又は第二級アミンと反応させて、塩素原子又は臭素原子のいずれかがアミン部分に置き換えられた２個の生成物が得られる。反応が、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、第一級アミンＲ10ＮＨ2を用いて好ましくは室温で実施される場合、塩素原子が置き換えられたピラジンIIhを、相応の選択性をもって得ることができる。次に第二の類似の反応において、場合により置換されているフェニルピペラジン、フェニルテトラヒドロ−ピリジン若しくはフェニルピペリジン又はそれらの塩酸塩を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、又はジメチルスルホキシドのような溶媒中で、炭酸カリウム又はジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミンのような塩基の存在下に、ピラジンIIｈと室温から８０℃の温度で反応させて、一般式Ic-3（ここで、Ｒ7は水素を意味する）の化合物が得られる（スキーム６）。
【０１１６】
【化６６】
2004536814.tif 000041
【０１１７】
一般式Ie-Ia：
【０１１８】
【化６７】
2004536814.tif 000042
【０１１９】
（式中、Ｒ21は、−ＮＨＲ10を意味する）で示される化合物は、式Ie-3：
【０１２０】
【化６８】
2004536814.tif 000043
【０１２１】
で示される化合物を、適切な求核剤と反応させて得ることができる。場合により置換されているＮ−求核剤による化合物Ie-3のＭｅ−Ｓ−基の置換は、水、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン中、好ましくはジオキサン中で、高温、好ましくは１００〜１６０℃で実施することができる。
【０１２２】
式Ie-3の化合物は、１，３−（メチルチオ）−５−クロロ−６−シアノ−１，２，４−トリアジン（J. J. Huang, J. Org.Chem. 1985,50,2293-2298）を、一般式III:
【０１２３】
【化６９】
2004536814.tif 000044
【０１２４】
のアミンと、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メチルエチルケトン、エタノール、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、１０〜５０℃の温度で反応させることにより調製される。
【０１２５】
Ｎ−求核剤の官能化は、保護官能性としても役立つことができる。したがって、Ｒ21−置換基の他の部分における改質、例えば、文献に詳述されている方法によるtert−ブトキシカルボニル基のようなＮ−保護基の除去が、可能である。
【０１２６】
一般式Ie-2a：
【０１２７】
【化７０】
2004536814.tif 000045
【０１２８】
（式中、Ｒ22は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味する）で示される化合物は、中間体IIf-1を、トリエチルアミン若しくはエチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メチルエチルケトン、エタノール、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、１０〜５０℃の温度で、一般式IIIのアミンと反応させて調製することができる。
【０１２９】
中間体IIf-1は、J. Org. Chem. 1972, 37(24), 3958-3960 に記載されているような手順と同様にしてして、対応するアミドラゾン類XVIIとオキソマロン酸メチルXVIII又はオキソマロン酸エチルXVIIIとの縮合から出発し、続いてエステルXIXのアンモノリシスを行い、最後にアミドXXの脱水及び塩素によるヒドロキシ基の置換を行うことにより、合成することがきでる（スキーム７）。
【０１３０】
【化７１】
2004536814.tif 000046
【０１３１】
薬学的に許容されうる塩は、塩に転換する化合物の性質を考慮しながら、それ自体が公知の方法に従って、容易に製造することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような、無機又は有機酸は、式Ｉの塩基性化合物の薬学的に許容されうる塩の形成に適している。アルカリ金属又はアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸を含有する化合物が、式Ｉの酸性の化合物の薬学的に許容されうる塩の形成に適している。
【０１３２】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、前述のように代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストであり、てんかん、発作、慢性及び急性の疼痛、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶障害、並びに精神病のような、急性及び／又は慢性の神経疾患の処置若しくは予防に使用することができる。その他の処置可能な適応症は、バイパス手術又は移植により引き起こされた脳機能不全、脳への血液供給の不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠により引き起こされた低酸素症、心停止、及び低血糖症である。さらなる処置可能な適応症は、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、エイズにより引き起こされた痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症又は薬剤により引き起こされたパーキンソン症、並びに例えば筋痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、精神病、アヘン剤嗜癖、不安症、嘔吐、ジスキネジー、及び抑うつ症のような、グルタミン酸欠損機能をもたらす状態である。
【０１３３】
本発明の化合物は、グループＩのｍＧｌｕＲアンタゴニストである。それらの薬理学的活性を、以下の方法を使用して試験した。
【０１３４】
ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト特性の特性決定のための結合アッセイ
トリチウム標識１−エチル−２−メチル−６−オキソ−４−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルを用いた結合アッセイ：ＨＥＫ２９３細胞を、ラットｍＧｌｕＲ１ａ受容体で一過性トランスフェクトした。細胞を収集し、ＰＢＳで３回洗浄した。細胞ペレットを−８０℃で凍結させた。ラットｍＧｌｕＲ１ａ受容体でトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞から膜を調製し、ＨＥＰＥＳ  ＮａＯＨ  ２０mM、ｐＨ＝７．４の結合緩衝液中に再懸濁させた後、結合実験において１アッセイ当たりタンパク質１０μgを使用した。１−エチル−２−メチル−６−オキソ−４−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｓ．Ａ  ３３．４Ci/mmol）を、最終濃度３nMで使用した。様々な濃度の阻害剤候補とのインキュベーションを、室温で１時間実施し、次に、インキュベートしたものを、ＰＥＩ  ０．１％中であらかじめ１時間インキュベートされたＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターで濾過し、冷結合緩衝液１mlで３回洗浄した。ユニフィルター（unifilter）９６上に保持された放射能を、トップカウント（Topcount）βカウンターを使用して計数した。非特異的結合に関して補正した後、データを規準化し、阻害曲線へと当てはめられた４パラメーターロジスティック方程式を使用して、ＩＣ50値を計算した。
【０１３５】
好ましい化合物は、０．００１〜１０．０μmol/lの範囲のＩＣ50を有する。
【０１３６】
下記の表に、上記の結合アッセイにより測定された、本発明の式Ｉで示される好ましい化合物のいくつかの、特異的なＩＣ50値を示す。
【０１３７】
【表１】
2004536814.tif 000047
2004536814.tif 000048
【０１３８】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、薬剤として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与は、例えば坐剤の形態で、直腸内にか、又は例えば注射溶液の剤形で、非経口的に実施することもできる。
【０１３９】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、医薬製剤の製造ため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセルのための適切な担体は、活性物質の性質に応じて、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体のポリオール等であるが、軟ゼラチンカプセルの場合には、通常、担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等のような補助剤は、式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射溶液に使用することができるが、概して必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０１４０】
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、治療上価値のある、更にその他の物質も含有することができる。
【０１４１】
前述のように、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、治療的に不活性な賦形剤とを含有している薬剤も、本発明の目的であり、１個以上の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、所望により、１個以上のその他の治療上価値のある物質とを、１個以上の治療上不活性な担体と共に生薬の投与形態にすることを含む、そのような薬剤の製造方法も、本発明の目的である。
【０１４２】
用量は、広い限度内で変動することができ、当然、それぞれの症例毎に個々の要件に適合させられるであろう。一般に、経口投与又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が、記載された適応症全てにとって好ましい。したがって、体重７０kgの成人ヒトのための一日用量は、１日当たり０．７〜１，４００mg、好ましくは１日当たり７〜７００mgにある。
【０１４３】
最後に、前述のように、薬剤、特に前述の種類の急性及び／又は慢性の神経学的障害を制御又は予防する医薬の製造のための、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩の使用も、本発明の目的である。
【０１４４】
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０１４５】
実施例１
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．７９１ｇ（６．０mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml中の６−ブロモ−２−メチル-５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（ヨーロッパ特許出願ＥＰ１  ０７４  ５４９  Ａ２に従って調製）０．４６８ｇ（２．００mmol）及び１−（４−フルオロ−フェニル）ピペラジン０．４４１ｇ（２．４０mmol）の溶液に、ゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に氷／水混合物５０mlに注ぎ、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。次に、得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶させた。そのようにして、６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン０．５７０ｇ（１．７１mmol、理論値の８５．５％）を、黄色固体として得た；融点＞２５０℃（分解）；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３３４。
【０１４６】
実施例２
６−〔４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
実施例１で記載された手順と同様にして、６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（ヨーロッパ特許出願ＥＰ１  ０７４  ５４９  Ａ２に従って調製）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジンにより、炭酸カリウムの存在下に室温で処理して、６−〔４−（２−フルオロ−２−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、黄色無定形の固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３３４。
【０１４７】
実施例３
６−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
実施例１で記載された手順と同様にして、６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（ヨーロッパ特許出願ＥＰ１  ０７４  ５４９  Ａ２に従って調製）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンにより、炭酸カリウムの存在下に室温で処理して、６−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、黄色固体として得た；融点＞２５０℃（分解）；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３３１。
【０１４８】
実施例４
２−メチル-５−ニトロ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
実施例１で記載された手順と同様にして、６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（ヨーロッパ特許出願ＥＰ１  ０７４  ５４９  Ａ２に従って調製）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−フェニルピペラジンにより、炭酸カリウムの存在下に室温で処理して、２−メチル−５−ニトロ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、黄色固体として得た；融点＞２５０℃（分解）；ＭＳ：〔Ｍ-Ｈ〕‐＝３１４。
【０１４９】
実施例５
２−メチル-５−ニトロ−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
実施例１で記載された手順と同様にして、６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（ヨーロッパ特許出願ＥＰ１  ０７４  ５４９  Ａ２に従って調製）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−フェニルピペリジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に室温で処理して、２−メチル−５−ニトロ−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、帯黄色固体として得た；融点＞２１０〜２１３℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３１５。
【０１５０】
実施例６
２−メチル-５−ニトロ−６−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
実施例１で記載された手順と同様にして、６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（ヨーロッパ特許出願ＥＰ１  ０７４  ５４９  Ａ２に従って調製）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピペリジン塩酸塩により、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に室温で処理して、２−メチル−５−ニトロ−６−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、帯黄色固体として得た；融点＞２１２〜２１６℃（分解）；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３１３。
【０１５１】
実施例７
６−〔４−（4−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
実施例１で記載された手順と同様にして、６−ブロモ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（ヨーロッパ特許出願ＥＰ１  ０７４  ５４９  Ａ２に従って調製）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩により、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に室温で処理して、６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、帯黄色固体として得た；融点２１８〜２２１℃（分解）；ＭＳ：〔Ｍ−Ｈ〕-＝３３１。
【０１５２】
実施例８
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン及び２−｛６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−エタノール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０mlに溶解した６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例１）０．１８０ｇ（０．５４０mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．１４２ｇ（１．１mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ml中の２−ブロモ−エタノール０．９２３ｇ（７．０mmol）及び炭酸カリウム０．８９７ｇ（６．５mmol）の懸濁液に、−５〜０℃でゆっくりと加えた。次に反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次に氷／水混合物５０mlに注ぎ、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。形成された残留物を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの９：１〜１：１v/v勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、２−｛６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−エタノール０．０３９ｇ（０．１０mmol、理論値の１９．１％）を、淡黄色無定形の固体として；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３７８；そして６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン０．０９１ｇ（０．２４１mmol、理論値の４４．７％）を、帯黄色無定形の固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３７８。
【０１５３】
実施例９
２−メチル−５−ニトロ−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン及び２−メチル−５−ニトロ−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン
トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル０．５９１ｇ（２．５５mmol）を、アセトン５．０ml中の２−メチル−５−ニトロ−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例５）０．２００ｇ（０．６３６mmol）及び炭酸ナトリウム０．１３５ｇ（１．２７mmol）の懸濁液に、室温でゆっくりと加えた。反応混合物を２時間撹拌した後、炭酸カリウム０．１３６ｇ（０．９９mmol）を加え、撹拌を１８時間続けた。追加のトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル０．２９６ｇ（１．２７mmol）を加え、撹拌を４時間続けた。次に反応混合物を氷／水混合物５０mlに注ぎ、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。形成された残留物を溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの９：１〜１：１v/v勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、２−メチル−５−ニトロ−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン０．０７７ｇ（０．１９４mmol、理論値の３０．５％）を、淡黄色固体として；融点１１４〜１１７℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９７；そして２−メチル−５−ニトロ−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン０．１６６ｇ（０．４１９mmol、理論値の６５．８％）を、帯黄色固体として得た；融点１６１〜１６３℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９７。
【０１５４】
実施例１０
３−エチル−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン及び４−エトキシ−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン
実施例８で記載された手順と同様にして、６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のヨウ化エチル及び炭酸カリウムにより室温で処理して、４−エトキシ−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジンを淡黄色固体として；融点１１６〜１１９℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３６２、そして３−エチル−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、帯黄色固体として得た；融点１２６〜１２８℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３６２。
【０１５５】
実施例１１
４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−６−イソプロポキシ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン
実施例８で記載された手順と同様にして、６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−ブロモプロパン、ヨウ化カリウム及び炭酸カリウムにより８０℃で処理して、４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−６−イソプロポキシ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジンを、淡黄色固体として得た；融点９８〜１００℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３７６。
【０１５６】
実施例１２
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン及び４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン
実施例９で記載された手順と同様にして、６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−6Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例１）を、アセトン中のトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムにより室温で処理して、４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジンを淡褐色固体として；融点９２〜９５℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１６；そして６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを黄色無定形の固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１６。
【０１５７】
実施例１３
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン及び４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン
実施例９で記載された手順と同様にして、６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例７）を、アセトン中のトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチル、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムにより室温で処理して、４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジンを黄色油状物として；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１５；そして６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを黄色固体として得た；融点６１〜６４℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１５。
【０１５８】
実施例１４
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−３−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン及び４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン
実施例８で記載された手順と同様にして、６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例７）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−ブロモエチルメチルエーテル及び炭酸カリウムにより５０℃で処理して、４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジンを黄色油状物として；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９１；そして６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−３−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを黄色固体として得た；融点４５〜４８℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９１。
【０１５９】
実施例１５
６−｛６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ヘキサン−１−オール
実施例８で記載された手順と同様にして、６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の６−クロロ−１−ヘキサノール及び炭酸カリウムにより１２０℃で処理して、６−｛６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ヘキサン−１−オールを、黄色無定形の固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４３４。
【０１６０】
実施例１６
｛４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−アセトニトリル
実施例８で記載された手順と同様にして、６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例７）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のブロモ−アセトニトリル及び炭酸カリウムにより室温で処理して、｛４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−アセトニトリルを、黄色固体として得た；融点２１３〜２１５℃（分解）；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３７２。
【０１６１】
実施例１７
４−｛６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ブタン−１−オール
ａ）３−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル〕−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン及び４−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブトキシ〕−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン
実施例８で記載された手順と同様にして、６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例７）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のtert−ブチル−（４−クロロブトキシ）ジメチルシラン及び炭酸カリウムにより８０℃で処理して、４−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブトキシ〕−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジンを、帯黄色油状物として；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５１９；そして３−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル〕−６−〔４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、帯黄色油状物として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５１９。
【０１６２】
ｂ）４−｛６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ブタン−１−オール
フッ化水素酸（水中４７〜５１％）０．５９０ｇ（１４．５mmol）を、アセトニトリル１０．０ml及びジクロロメタン５．０ml中の４−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブトキシ〕−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジンの溶液にゆっくりと加えた。次に反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に氷／水混合物５０mlに注ぎ、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。形成された残留物を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの９：１〜１：１v/v勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、４−｛６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−ブタン−１−オール０．１８１ｇ（０．４４８mmol、理論値の６１．９％）を、淡黄色を帯びた油状物として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０５。
【０１６３】
実施例１８
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−３−（４−ヒドロキシ−ブチル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
実施例１７ｂで記載された手順と同様にして、３−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル〕−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例１７ａ）を、アセトニトリル及びジクロロメタン中のフッ化水素酸（水中４７〜５１％）により室温で処理して、６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−３−（４−ヒドロキシ−ブチル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、黄色固体として得た；融点１５４〜１５６℃；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０５。
【０１６４】
実施例１９
３−（２−エトキシ−エチル）−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン及び４−（２−エトキシ−エトキシ）−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン
実施例８で記載された手順と同様にして、６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例７）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−ブロモエチルエチルエーテル及び炭酸カリウムにより８０℃で処理して、４−（２−エトキシ−エトキシ）−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジンを黄色油状物として；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０６；そして３−（２−エトキシ-エチル）−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを黄色油状物として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０６。
【０１６５】
実施例２０
４−〔４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）４−クロロ−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン１５０ml中の２，４，６−トリクロロ−５−シアノ−ピリミジン１０．０ｇ（４８mmol）の溶液を、０℃で、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１６．４ml（９６mmol）、続いてエタノールアミン８．７ml（１４４mmol）により処理した。室温まで温めている間に、帯黄色の固体物質が沈殿し始めた。黄色溶液を一晩撹拌し、次に、得られた物質を濾過により分離し、母液を蒸発乾固した。残留物をジクロロメタンとともに撹拌し、濾過して固体を得た。エタノールアンモニウムクロリドを除去するため、２つの合わせた固体画分をエタノール１００mlで処理し、得られた生成物をジクロロメタン１５０mlで洗浄した。減圧下で乾燥した後、４−クロロ−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル１０．４５ｇ（４０．６mmol、理論値の８４．５％）を、帯黄色粉末として得た。
【０１６６】
ｂ）４−〔４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール５ml中の４−クロロ−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル１２５mg（０．４８mmol）とＮ−エチルジイソプロピルアミン６３mg（０．４８mmol）の混合物を、１−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン９７mg（０．４８mmol）で処理した。溶液を８０℃で１５時間加熱し、その後、減圧下で溶媒を蒸発させた。未反応の出発物質を分離するため、次に、得られた残留物を、溶離剤としてジクロロメタン、メタノール及び水酸化アンモニウム９５：１５：０．１の混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、４−〔４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル７０mg（０．１７mmol、理論値の３６％）を無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０２。
【０１６７】
実施例２１
４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２，６−ビス−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に、６０℃で処理して、４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、白色の凍結乾燥物として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０２。
【０１６８】
実施例２２
４−〔４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２，６−ビス−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の１−（２−シアノフェニル）−ピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に５０℃で処理して、４−〔４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の淡褐色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝４０８。
【０１６９】
実施例２３
２，４−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２，６−ビス−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の１−（ｏ−トリル）−ピペラジン二塩酸塩により、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に８０℃で処理して、２，４−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の淡褐色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９８。
【０１７０】
実施例２４
４−〔４−（２−エチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２，６−ビス−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の１−（２−エチル−フェニル）−ピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に６０℃で処理して、４−〔４−（２−エチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の淡褐色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝４１２。
【０１７１】
実施例２５
２，４−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−〔４−（２−メチルスルファニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の１−（２−メチルスルファニル−フェニル）−ピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に６０℃で処理して、２，４−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−〔４−（２−メチルスルファニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−ピリミジン−５−カルボニトリルを、帯黄色の凍結乾燥物として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４３０。
【０１７２】
実施例２６
２，４−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−〔４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に６０℃で処理して、２，４−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−〔４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−ピリミジン−５−カルボニトリルを、帯黄色の凍結乾燥物として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１４。
【０１７３】
実施例２７
４−〔４−（２−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の１−（２−エトキシ−フェニル）−ピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に６０℃で処理して、４−〔４−（２−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、白色の凍結乾燥物として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２８。
【０１７４】
実施例２８
２，４−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−〔４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に６０℃で処理して、２，４−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−〔４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−ピリミジン−５−カルボニトリルを、白色の凍結乾燥物として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９９。
【０１７５】
実施例２９
２，４−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−〔４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の１−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に６０℃で処理して、２，４−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−〔４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−ピリミジン−５−カルボニトリルを、帯黄色の凍結乾燥物として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２９。
【０１７６】
実施例３０
２，４−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−フェニル−ピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に４０℃で処理して、２，４−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の無色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３８４。
【０１７７】
実施例３１
２，４−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、エタノール中の４−フェニル−ピペリジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に８０℃で処理して、２，４−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３８３。
【０１７８】
実施例３２
４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン塩酸塩により、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に９０℃で処理して、４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０１。
【０１７９】
実施例３３
２，４−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−〔４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に９０℃で処理して、２，４−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−〔４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−ピリミジン−５−カルボニトリルを、白色の凍結乾燥物として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１３。
【０１８０】
実施例３４
２，４−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、エタノール中の４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩により、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に８０℃で処理して、２，４−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の褐色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３８１。
【０１８１】
実施例３５
４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル〕−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩により、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に９０℃で処理して、４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル〕−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９９。
【０１８２】
実施例３６
４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル〕−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０（２）で記載された手順と同様にして、４−クロロ−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩により、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に６０℃で処理して、４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル〕−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９９。
【０１８３】
実施例３７
４−（４−シアノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の４−フェニル−ピペラジン−４−カルボニトリルにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に６０℃で処理して、４−（４−シアノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０８。
【０１８４】
実施例３８
２，４−ビス−シクロプロピルアミノ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）２，４，６−トリクロロ−５−シアノ−ピリミジン
出発物質２，４，６−トリクロロ−５−シアノ−ピリミジンを、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリルについて記載された手順〔J.Heterocycl. Chem. (1971), 8 (5),445-453〕と同様に、下記のようにして調製した。
【０１８５】
（ｉ）２，４，６−トリクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド
塩化ホスホリル１７９．２ml（１．９６mol）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２３．２ml（０．３０mol）を、０℃で２０分以内に加えた。そこで、バルビツル酸３８．６ｇ（０．３０mol）を、白色の懸濁液に３０分以内で少量ずつ加えた。反応混合物を室温まで温め、次に１００℃で１５時間加熱した。処理のために、褐色を帯びた溶液から減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた残留物を、氷−水７００mlで加水分解した。水相全体をtert−ブチルメチルエーテル３，５００mlで抽出し、次に合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた残留物をエーテルとともに撹拌して、２，４，６−トリクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド２８．４ｇ（０．１３mol、理論値の４４．５％）を、黄色粉末として得た。エーテル性溶液を濃縮することにより、追加の生成物２．９ｇ（０．０１３mol、理論値の４．６％）を得た。生成物の品質は、それ以上に精製しなくても、次の工程で使用するのに充分であった。
【０１８６】
(ii）（Ｅ／Ｚ）−２，４，６−トリクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒドオキシム
酢酸１０９．４ml及び水５．５ml中の２，４，６−トリクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド８．７６ｇ（０．０４１mol）の溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩２．８８ｇ（０．０４１mol）により室温で処理した。その後、混合物を２５分かけて６０℃まで加温した。処理するため、赤色の溶液を室温に冷却し、氷と水の混合物３００mlに注いだ。水相をジクロロメタン２５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、（Ｅ／Ｚ）−２，４，６−トリクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒドオキシム８．０３ｇ（０．０３５mol、理論値の８５％）を、橙色固体として得て、それをそれ以上精製しないで、次の工程に使用した。
【０１８７】
(iii）２，４，６−トリクロロ−５−シアノ−ピリミジン
０℃で調製した塩化チオニル８５ml中の（Ｅ／Ｚ）−２，４，６−トリクロロ−ピリミジン−５−カルボアルデヒドオキシム８．０３ｇ（０．０３５mol）の溶液を、室温に加熱し、次に２時間加熱還流した。処理のために、黄色の反応混合物を室温に冷却し、次に減圧下で溶媒を蒸発させて、粗２，４，６−トリクロロ−５−シアノ−ピリミジン７．５７ｇを、帯黄褐色固体として得た。精製するため、粗物質を、溶離剤としてシクロヘキサンとジクロロメタンの５：１混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、２，４，６−トリクロロ−５−シアノ−ピリミジン４．３８ｇ（０．０２１mol、理論値の５９％）を、白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝２０７。
【０１８８】
ｂ）４−クロロ−２，６−ビス−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン３０ml中の２，４，６−トリクロロ−５−シアノ−ピリミジン５００mg（２．４mmol）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．８４ml（４．８mmol）及びシクロプロピルアミン０．５２ml（７．２mmol）を室温で加えた。黄色の反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に処理するため、減圧下で溶媒を蒸発させた。次に、得られた残留物を、溶離剤としてジクロロメタンとヘキサンの３：１混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、４−クロロ−２，６−ビス−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル３２８mg（１．３mmol、理論値の５５％）を、黄色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２４９。
【０１８９】
ｃ）２，４−ビス−シクロプロピルアミノ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２，６−ビス−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の１−フェニル−ピペラジン及びＮ−エチルジイソプロピルアミンにより、９０℃で処理して、２，４−ビス−シクロプロピルアミノ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の淡黄色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３７６。
【０１９０】
実施例３９
２，４−ビス−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）４−クロロ−２，６−ビス−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例３８ｂで記載された手順と同様にして、実施例３８ａで調製した２，４，６−トリクロロ−５−シアノピリミジンを、エタノール中のアミノメチル−シクロプロパンにより室温で３時間処理して、４−クロロ−２，６−ビス−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２７８。
【０１９１】
ｂ）２，４−ビス−シクロプロピルアミノ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２，６−ビス−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の１−フェニル−ピペラジンにより、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンの存在下に８０℃で１８時間処理して、２，４−ビス−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０４。
【０１９２】
実施例４０
４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−２，６−ビス−〔（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）４−クロロ−２，６−ビス−〔（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例３８ｂで記載された手順と同様にして、２，４，６−トリクロロ−５−シアノ−ピリミジンを、ジオキサン中の２−（アミノメチル）−ピリジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に室温で１８時間処理して、４−クロロ−２，６−ビス−〔（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリルを、黄色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３５２。
【０１９３】
ｂ）４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−２，６−ビス−〔（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２，６−ビス−〔（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリルを、１−フェニル−ピペラジンにより、ジオキサン中、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に９０℃で１８時間処理して、４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−２，６−ビス−〔（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の帯黄色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４７８。
【０１９４】
実施例４１
４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）４，６−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２，４−ジクロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン９０ml中の２，４，６−トリクロロ−５−シアノ−ピリミジン（実施例３８ａ）３．０ｇ（１４．４mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン２．５１ml（１４．４mmol）の溶液を、エタノールアミン０．８８ml（１４．４mmol）により室温で処理し、１８時間撹拌した。処理するため、黄色溶液から溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン３００mlに溶解した。有機相を水５０mlで２回洗浄し、２個の水相を、ジクロロメタン５０mlで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。２種の異性体を精製及び分離するため、粗物質（３．２ｇ）を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの２：１混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィー（２×）に付して、２，４−ジクロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（極性の弱い方の異性体）０．８５ｇ（３．６mmol、理論値の２５％）；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝２３２；４，６−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（極性の強い方の異性体）１．５１ｇ（６．５mmol、理論値の４５％）；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝２３２、そして２つの異性体の混合物０．２６ｇ（１．１mmol、理論値の８％）を得た。
【０１９５】
ｂ）４−クロロ−６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例３８ｂで記載された手順と同様にして、４，６−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中のアミノメチル−シクロプロパンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に９０℃で処理して、４−クロロ−６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２６８。
【０１９６】
ｃ）４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の１−フェニル−ピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に９０℃で処理して、４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の淡褐色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９４。
【０１９７】
実施例４２
４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例４１ｂ）を、ジオキサン中の４−フェニル−ピペリジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に９０℃で処理して、４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９３。
【０１９８】
実施例４３
４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル〕−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例４１ｂ）を、ジオキサン中の４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩により、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に９０℃で処理して、４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル〕−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝４０９。
【０１９９】
実施例４４
４−シクロプロピルアミノ−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）４−クロロ−６−シクロプロピルアミノ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例３８ｂで記載された手順と同様にして、４，６−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中のシクロプロピルアミンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に９０℃で処理して、４−クロロ−６−シクロプロピルアミノ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２５４。
【０２００】
ｂ）４−シクロプロピルアミノ−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−６−シクロプロピルアミノ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン塩酸塩により、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に９０℃で処理して、４−シクロプロピルアミノ−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の淡褐色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９７。
【０２０１】
実施例４５
４−シクロプロピルアミノ−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル〕−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−６−シクロプロピルアミノ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例４４ａ）を、ジオキサン中の４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩により、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に９０℃で処理して、４−シクロプロピルアミノ−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル〕−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３９５。
【０２０２】
実施例４６
４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例３８ｂで記載された手順と同様にして、４，６−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル−アミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の３−ピコリルアミンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に室温で処理して、４−クロロ−−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無色の泡状物として得た。
【０２０３】
ｂ）４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル−アミノ）−６−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン塩酸塩により、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に８０℃で処理して、４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−（２−ヒドロキシ−エチル−アミノ）−６−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
を、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４４８。
【０２０４】
実施例４７
２−シクロプロピルアミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）４−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジクロロメタン３０ml中の４−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（Timkevicius, S., Chemija 1997,1,58-61）０．５ｇ（２．０mmol）の溶液を、３−クロロ−過安息香酸７５５mg（７０％、３．０mmol）により室温で処理し、１８時間撹拌した。処理のために、反応混合物をジクロロメタン２０mlで希釈し、炭酸水素ナトリウムの冷飽和水溶液５０mlで急速に洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗４−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリルに、ジクロロメタン５mlを加え、次にＮ−エチルジイソプロピルアミン０．５ml（３．０mmol）及びシクロプロピルアミン２３５mg（４．０mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次に減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた残留物を、溶離剤としてジクロロメタンと酢酸エチルの３：１混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに直接に付して、４−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル３４０mg（１．３４mmol、理論値の６５％）を、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２５４。
【０２０５】
ｂ）２−シクロプロピルアミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン５ml中の４−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル７０mg（０．２７mmol）とＮ−エチルジイソプロピルアミン０．０４７ml（０．２７mmol）の混合物を、１−フェニルピペラジン４９mg（０．３mg）で処理した。溶液を１００℃で１８時間加熱し、その後、処理するため、減圧下で溶媒を蒸発させた。精製のために、得られた残留物を、溶離剤としてアセトニトリルと水（＋ギ酸０．１％）の混合物の勾配を使用するＲＰ１８−シリカゲルの分取ＨＰＬＣによりクロマトグラフに付して、２−シクロプロピルアミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル６０mg（０．１６mmol、理論値５８％）を、凍結乾燥した後、白色粉末として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３８０。
【０２０６】
実施例４８
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）４−クロロ−２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例４７ａで記載された手順と同様にして、粗４−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中のアミノ−メチル−シクロプロパンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に４０℃で処理して、４−クロロ−２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝２６８。
【０２０７】
ｂ）２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例４７ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の１−フェニルピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に１００℃で処理して、２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９４。
【０２０８】
実施例４９
４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）４−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例４７ａで記載された手順と同様にして、粗４−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の３−ピコリルアミンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に４０℃で処理して、４−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリルを、褐色固体として得て、それをそれ以上の精製及び特性決定をしないで、次の工程に使用した。
【０２０９】
ｂ）４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例４７ｂで記載された手順と同様にして、粗４−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の１−フェニルピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に１００℃で処理して、４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の淡褐色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４３１。
【０２１０】
実施例５０
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例４７ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例４８ａ）を、ジオキサン中の１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピル−アミンの存在下に１００℃で処理して、２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝４１２。
【０２１１】
実施例５１
２−シクロプロピルアミノ−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例４７ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例４７ａ）を、ジオキサン中の１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に１００℃で処理して、２−シクロプロピルアミノ−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；
ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３９８。
【０２１２】
実施例５２
４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例４７ｂで記載された手順と同様にして、粗４−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例４９ａ）を、ジオキサン中の１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に９０℃で処理して、４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の淡褐色粉末として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４４９。
【０２１３】
実施例５３
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メチルスルファニル−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジクロロメタン５ml中の４−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（Timkevicius, S., Chemija 1997,1,58-61）０．４７ｇ（１．９mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．３３ml（１．９mmol）の溶液を、４−フェニルピペリジン３１０mg（１．９mmol）により３０℃で処理し、７時間撹拌した。処理のために、反応混合物から減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた残留物を、溶離剤としてジクロロメタンとメタノールの９９：１混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに直接に付して、４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メチルスルファニル−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル４９０mg（１．３３mmol、理論値の７０％）を、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３７０。
【０２１４】
ｂ）２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジクロロメタン３ml中の４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メチルスルファニル−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル０．１ｇ（０．２６mmol）の溶液を、３−クロロ−過安息香酸９５mg（０．３９mmol）により０℃で処理し、そしてただちに室温で３時間撹拌した。処理のために、反応混合物をジクロロメタン５mlで希釈し、炭酸水素ナトリウムの冷飽和水溶液５mlで急速に洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メタンスルホニル−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルに、ジクロロメタン５ml及びアミノメチル−シクロプロパン０．０４５ml（０．５mmol）を加えた。混合物を４０℃で１８時間撹拌し、次に減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた残留物を、溶離剤としてアセトニトリルと水（＋ギ酸０．１％）の混合物の勾配を使用するＲＰ１８−シリカゲルの分取ＨＰＬＣにより、クロマトグラフに直接に付して、２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル３５mg（０．８９mmol、理論値３５％）を、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９２。
【０２１５】
実施例５４
４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例４７ｂで記載された手順と同様にして、粗４−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例４９ａ）を、ジオキサン中の４−フェニルピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に１００℃で処理して、４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の帯褐色粉末として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４３０。
【０２１６】
実施例５５
２−シクロプロピルアミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例４７ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例４７ａ）を、ジオキサン中の４−フェニルピペリジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に１００℃で処理して、２−シクロプロピルアミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３７９。
【０２１７】
実施例５６
４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例４７ｂで記載された手順と同様にして、粗４−クロロ−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例４９ａ）を、ジオキサン中の４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に１００℃で処理して、４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリルを、淡褐色の無定形物として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４４８。
【０２１８】
実施例５７
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）４−クロロ−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン４０ml中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（J. Heterocycl. Chem. 1971,8,445-453）０．５ｇ（２．３mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．６５ｇ（５．０mmol）の分散体を、４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン塩酸塩０．５４ｇ（５．０mmol）により室温で１８時間処理した。処理のために、反応混合物から溶媒を蒸発させ、その後、得られた残留物を、溶離剤としてトルエンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに直接に付して、４−クロロ−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル６６０mg（１．８mmol、理論値の８０％）を、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３６３。
【０２１９】
ｂ）４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン４ml中の４−クロロ−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル２００mg（０．５５mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン８４mg（０．６mmol）の分散体を、エタノールアミン３７mg（０．６mmol）により６５℃で１８時間処理した。処理のために、反応混合物から溶媒を蒸発させ、その後、得られた残留物を、溶離剤としてトルエンと酢酸エチルの５：１混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに直接に付して、４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル１７７mg（０．４６mmol、理論値の８３％）を、帯黄色油状物として得て、それを静置して結晶化させた；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３８８。
【０２２０】
ｃ）２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジクロロメタン８ml中の４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル１５０mg（０．４mmol）の溶液を、０℃に冷却し、３−クロロ−過安息香酸１７２mg（７０％、０．７mmol）の溶液で処理した。反応混合物を室温まで加温し、撹拌を４時間続けた（反応の完了はＴＬＣで確認した）。処理のために、反応混合物をジクロロメタン２０mlで希釈し、炭酸水素ナトリウムの冷飽和水溶液１０mlで急速に洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。ただちに、それ以上の処理をしないで、得られた残留物をジオキサン１５mlに溶解し、溶液をアミノメチル−シクロプロパン３９mg（０．５２mmol）で処理した。４０℃で１８時間後、溶液から溶媒を蒸発させ、得られた残留物を次に、溶離剤としてアセトニトリルと水（＋ギ酸０．１％）の混合物の勾配を使用するＲＰ１８−シリカゲルの分取ＨＰＬＣにより、クロマトグラフに直接に付して、２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル４８mg（０．１２mmol、理論値２５％）を、白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１１。
【０２２１】
実施例５８
２−シクロプロピルアミノ−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例４７ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例４７ａ）を、ジオキサン中の４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に１００℃で処理して、２−シクロプロピルアミノ−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３９７。
【０２２２】
実施例５９
４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例５７ａで記載された手順と同様にして、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（J. Heterocycl. Chem. 1971,8,445-453）を、４−フェニルピペリジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に室温で１８時間処理して、４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３４５。
【０２２３】
ｂ）２−メチルスルファニル−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
テトラヒドロフラン５ml中の２，２，２−トリフルオロエタノール５６mg（０．５５mmol）の溶液を、０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（油中の５５％分散体）２３mg（０．５２mmol）で処理した。混合物を０℃で１０分間保持し、次にテトラヒドロフラン５ml中の４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル２００mg（０．５８mmol）の溶液を加え、ただちに混合物を室温まで加温し、撹拌を３６時間続けた。処理のために、反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られた残留物を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの９：１の混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに直接に付して、２−メチルスルファニル−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル１４２mg（０．３５mmol、理論値の６０％）を、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０９。
【０２２４】
ｃ）４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例５７ｃで記載された手順と同様にして、２−メチルスルファニル−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、３−クロロ−過安息香酸で酸化して、２−メタンスルホニル−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルとし、次にそれを粗形態のままでジオキサン中の３−ピコリルアミンにより４０℃で１８時間処理して、４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の淡褐色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４６９。
【０２２５】
実施例６０
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例５７ｃで記載された手順と同様にして、２−メチルスルファニル−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、３−クロロ−過安息香酸で酸化して、２−メタンスルホニル−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルとし、次にそれを粗形態のままでジオキサン中のエタノールアミンにより４０℃で１８時間処理して、２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２２。
【０２２６】
実施例６１
４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチルスルファニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例５９ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例５７ａ）を、テトラヒドロフラン中の２，２，２−トリフルオロエタノラートにより、室温で１８時間処理して４−フェニル−ピペリジンを得て、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に室温で１８時間処理して、４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチルスルファニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の黄色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２７。
【０２２７】
ｂ）４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例５７ｃで記載された手順と同様にして、４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチルスルファニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、３−クロロ−過安息香酸で酸化して、４−〔４−（４−フルオロ−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−メタンスルホニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルとし、次にそれをジオキサン中の３−ピコリルアミンにより４０℃で１８時間処理して、４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の淡褐色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４８７。
【０２２８】
実施例６２
４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例５７ｃで記載された手順と同様にして、４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチルスルファニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例６１ａ）を、３−クロロ−過安息香酸で酸化して、４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メタンスルホニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルとし、次にそれをジオキサン中のエタノールアミンにより４０℃で４時間処理して、４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無色油状物として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４４０。
【０２２９】
実施例６３
４−クロロ−２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）４，６−ジクロロ−２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジクロロメタン３０ml中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（J. Heterocycl. Chem. 1971,8,445-453）１．０ｇ（５．４mmol）の溶液を、０℃に冷却し、３−クロロ−過安息香酸１．５９ｇ（７０％、６．４mmol）で処理した。反応混合物を室温まで加温し、撹拌を３時間続けた（反応の完了はＴＬＣで確認した）。処理のために、反応混合物をジクロロメタン７０mlで希釈し、炭酸水素ナトリウムの冷飽和水溶液３０mlで急速に洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ただちに、それ以上の処理することなく、溶液をアミノメチル−シクロプロパン３８５mg（５．４mmol）で処理した。室温で１８時間の後、溶液から溶媒を蒸発させ、次に、得られた残留物を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの１０：１混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、４，６−ジクロロ−２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル４５０mg（１．８５mmol、理論値の３４％）を、白色粉末として得た；ＭＳ：〔Ｍ〕+＝２４３。
【０２３０】
ｂ）４−クロロ−２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４，６−ジクロロ−２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中で、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に、１−フェニルピペラジンにより室温で１８時間処理して、４−クロロ−２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３６９。
【０２３１】
実施例６４
４−クロロ−２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４，６−ジクロロ−２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例６３ａ）を、ジオキサン中で、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に、１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジンにより９０℃で処理して、４−クロロ−２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋＝３８７。
【０２３２】
実施例６５
４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４，６−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例４１ａ）を、ジオキサン中の１−フェニルピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に室温で処理して、４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３５９。
【０２３３】
実施例６６
４−クロロ−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４，６−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例４１ａ）を、ジオキサン中の４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に室温で処理して、４−クロロ−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３７７。
【０２３４】
実施例６７
４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４，６−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例４１ａ）を、ジオキサン中の４−フェニルピペリジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に室温で処理して、４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３５８。
【０２３５】
実施例６８
４−クロロ−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４，６−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例４１ａ）を、ジオキサン中の４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩により、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に室温で処理して、４−クロロ−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、白色の凍結乾燥物として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３７６。
【０２３６】
実施例６９
２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（これは、ヨーロッパ特許出願ＥＰ２４４  ３６０  Ａ２（１９８７）に記載されている２，２−ジシアノ−１−メチルスルファニル−ビニル−シアナミドナトリウム塩から、酢酸中の過剰量の臭化水素を用いて、０℃から室温で調製した）を、ジオキサン中の１−フェニルピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に、室温で３６時間処理して、２−アミノ−４−メチル−スルファニル−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、黄色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３２７。
【０２３７】
実施例７０
２−アミノ−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例６９参照）を、ジオキサン中の１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に、室温で３６時間処理して、２−アミノ−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−６−メチル−スルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリルを、黄色粉末として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３４５。
【０２３８】
実施例７１
２−アミノ−４−〔４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、２−アミノ−４−ブロモ−６−メチル−スルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例６９参照）を、ジオキサン中の１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に、室温で３６時間処理して、２−アミノ−４−〔４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリルを黄色の固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３４５。
【０２３９】
実施例７２
２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例６９参照）を、ジオキサン中の４−フェニルピペリジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に、室温で３６時間処理して、２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、黄色の泡状物として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３２６。
【０２４０】
実施例７３
２−アミノ−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例６９参照）を、ジオキサン中の４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に、室温で３６時間処理して、２−アミノ−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリルを、黄色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３４４。
【０２４１】
実施例７４
２−アミノ−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル〕−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例６９参照）を、ジオキサン中の４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩により、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に、室温で３６時間処理して、２−アミノ−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル〕−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリルを、黄色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３４２。
【０２４２】
実施例７５
５′−エチル−６′−メチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル及び６′−エチル−５′−メチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル
ａ）５−エチル−６−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミド及び６−エチル−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミド
水６０ml中の２−アミノ−マロン酸ジアミド８．３２ｇ（８０．６１mmol）及び２，３−ペンタンジオン９．７５ｇ（８３．２６mmol）の溶液を、還流下に１８時間加熱した。室温に冷却した後、形成された結晶を濾過により収集し、真空下で乾燥した。このようにして、６−エチル−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミドと５−エチル−６−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミドの３：２又は２：３混合物９．５２ｇ（５２．５４mmol、理論値の６５．２％）を、黄色固体として得た；ＭＳ：１８１（Ｍ）+。
【０２４３】
ｂ）３−クロロ−６−エチル−５−メチル−ピラジン−２−カルボニトリル及び３−クロロ−５−エチル−６−メチル−ピラジン−２−カルボニトリル（２種の異性体の１：１混合物）
６−エチル−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミドと５−エチル−６−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミドの３：２又は２：３混合物１．８１ｇ（１０．０mmol）を、トリエチルアミン４．２ml（３０mmol）に懸濁させた。次に、オキシ塩化リン３０mlを、０〜５℃でゆっくりと加え、反応混合物を還流下に３時間加熱した。次に２０℃に冷却し、五塩化リン５．３ｇ（２５mmol）を加え、再び反応混合物を還流下に３時間加熱した。次に、温度を２０〜２５℃に維持しながら水に加えた。水相を、エーテル１００mlで連続して５回抽出し、合わせたエーテル相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。形成された残留物を、溶離剤としてジクロロメタンとヘキサンの１：１v/v混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、３−クロロ−６−エチル−５−メチル−ピラジン−２−カルボニトリルと３−クロロ−５−エチル−６−メチル−ピラジン−２−カルボニトリルの１：１混合物１．０ｇ（５．５mmol、理論値の５５％）を、橙赤色油状物の形態で得た；ＭＳ：１８１（Ｍ）+。
【０２４４】
ｃ）５′−エチル−６′−メチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル及び６′−エチル−５′−メチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル
炭酸カリウム０．４１６mg（３．０mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．０ml中の３−クロロ−６−エチル−５−メチル−ピラジン−２−カルボニトリルと３−クロロ−５−エチル−６−メチル−ピラジン−２−カルボニトリルの１：１混合物０．１８２ｇ（１．０mmol）及び１−フェニルピペラジン０．１９９ｇ（１．２mmol）の溶液に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。続いて氷／水混合物５０mlに注ぎ、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。形成された残留物を、溶離剤としてヘキサンとジクロロメタンの４：１〜０：１００v/v勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、５′−エチル−６′−メチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル０．０６７ｇ（０．２１８mmol、理論値の２１．８％）を、橙色油状物として；ＭＳ：３０８（Ｍ＋Ｈ）+；そして６′−エチル−５′−メチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル０．０４３ｇ（０．１４mmol、理論値の１４％）を、黄色固体として得た；融点９９〜１０１℃；ＭＳ：３０８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２４５】
実施例７６
５′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６′−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル及び６′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル
実施例７５ｃで記載された手順と同様にして、３−クロロ−６−エチル−５−メチル−ピラジン−２−カルボニトリルと３−クロロ−５−エチル−６−メチル−ピラジン−２−カルボニトリルの１：１混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン及びＮ−エチルジイソプロピルアミンと、室温で１６時間反応させて、５′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６′−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリルと６′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリルの１：１混合物を、淡黄色油状物として得た；ＭＳ：３２６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２４６】
実施例７７
６−エチル−５−メチル−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル及び５−エチル−６−メチル−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル
実施例７５ｃで記載された手順と同様にして、３−クロロ−６−エチル−５−メチル−ピラジン−２−カルボニトリルと３−クロロ−５−エチル−６−メチル−ピラジン−２−カルボニトリルの１：１混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−フェニルピペリジン及びＮ−エチルジイソプロピルアミンと、室温で１６時間反応させて、６−エチル−５−メチル−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルと５−エチル−６−メチル−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルの１：１混合物を、淡黄色油状物として得た；ＭＳ：３０７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２４７】
実施例７８
６−エチル−５−メチル−３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル及び５−エチル−６−メチル−３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル
実施例７５ｃで記載された手順と同様にして、３−クロロ−６−エチル−５−メチル−ピラジン−２−カルボニトリルと３−クロロ−５−エチル−６−メチル−ピラジン−２−カルボニトリルの１：１混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピペリジン塩酸塩及び及びＮ−エチルジイソプロピルアミンと、室温で１６時間反応させて、６−エチル−５−メチル−３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルと５−エチル−６−メチル−３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−1−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルの１：１混合物を、淡褐色油状物として得た；ＭＳ：３０５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２４８】
実施例７９
５′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６′−メチル−４′−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル及び６′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−４′−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル
ａ）３−クロロ−６−エチル−５−メチル−１−オキシ−ピラジン−２−カルボニトリル及び３−クロロ−５−エチル−６−メチル−１−オキシ−ピラジン−２−カルボニトリル
過酸化水素（水中３５％溶液）０．２１２ｇ（２．１８mmol）を、トリフルオロ酢酸５．０ml中の３−クロロ−６−エチル−５−メチル−ピラジン−２−カルボニトリルと３−クロロ−５−エチル−６−メチル−ピラジン−２−カルボニトリルの１：１混合物（実施例７５ｂ）０．１９３ｇ（１．０６mmol）の溶液に、ゆっくりと加えた。次に反応混合物を室温で５時間撹拌した。続いて氷／水混合物５０mlに注ぎ、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。形成された残留物を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの９：１〜１：１v/v勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、３−クロロ−６−エチル−５−メチル−１−オキシ−ピラジン−２−カルボニトリルと３−クロロ−エチル−６−メチル−１−オキシ−ピラジン−２−カルボニトリルの１：１混合物０．１７８ｇ（０．０９mmol、理論値の８５％）を、淡黄色油状物として得た；ＭＳ：１９７(Ｍ)＋。
【０２４９】
ｂ）５′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６′−メチル−４′−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル及び６′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−４′−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５．０ml中の３−クロロ−６−エチル−５−メチル−１−オキシ−ピラジン−２−カルボニトリルと３−クロロ−５−エチル−６−メチル−１−オキシ−ピラジン−２−カルボニトリルの１：１混合物０．４１６ｇ（２．１０mmol）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン０．４６５ｇ（２．５３mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．８３３ｇ（６．３１mmol）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。続いて反応混合物を氷／水混合物５０mlに注ぎ、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。形成された残留物を、溶離剤としてヘキサンとジクロロメタンの９５：５〜０：１００v/v勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、５′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６′−メチル−４′−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリルと６′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−４′−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル〔１：１〕の混合物０．３６１ｇ（１．０６mmol、理論値の５０．３％）を得て、その１００mgを、溶離剤としてｎ−ヘプタンとエタノールの９９：１v/v混合物を使用する分取ＨＰＬＣ（Microsorb 80-120-5C Si）により更に分離して、５′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６′−メチル−４′−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル０．０３０ｇを、淡褐色の無定形固体として；ＭＳ：３４２（Ｍ＋Ｈ）+；そして６′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−４′−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル０．０２４ｇを、淡褐色の無定形固体として得た；ＭＳ：３４２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２５０】
実施例８０
４−（４−フルオロ−フェニル）−６′−メチル−５′−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル
実施例７５ａ〜ｃで記載された手順と同様にして、１−フェニル−１，２−プロパンジオン及び２−アミノマロンアミドを、水溶液中で加熱して、５−メチル−３−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミドを得た。次に５−メチル−３−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ-ピラジン−２−カルボン酸アミドを、オキシ塩化リン中のトリエチルアミン及び五塩化リンにより還流下で処理して、３−クロロ−５−メチル−６−フェニル−ピラジン−２−カルボニトリルを得た。最後に３−クロロ−５−メチル−６−フェニル−ピラジン−２−カルボニトリルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン及びＮ−エチルジイソプロピルアミンにより室温で処理して、４−（４−フルオロフェニル）−６′−メチル−５′−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリルを、黄色固体として得た；融点１１７〜１２０℃；ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２５１】
実施例８１
３−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−５−メチル−６−フェニル−ピラジン−２−カルボニトリル
実施例７５ｃで記載された手順と同様にして、３−クロロ−５−メチル−６−フェニル−ピラジン−２−カルボニトリルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−（４−フルオロ−フェニル）ピペリジン及びＮ−エチルジイソプロピルアミンにより室温で処理して、３−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−５−メチル−６−フェニル−ピラジン−２−カルボニトリルを、黄色油状物として得た；ＭＳ：３７３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２５２】
実施例８２
３−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−カルボニトリル
ａ）３−ブロモ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリル
アセトニトリル５．０ml中の３−アミノ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリル（J.Org. Chem. 1975,40,2341-2347）０．３０９ｇ（２．００mmol）の溶液を、アセトニトリル２０．０ml中の臭化銅（II)０．９０３ｇ（４．０mmol）及びtert−ブチルニトリル０．３４４ｇ（３．０mmol）の懸濁液に、温度６５℃でゆっくりと加えた。反応混合物を６５℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却した。続いて氷／水混合物５０mlに注ぎ、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。形成された残留物を、溶離剤としてヘキサンとジクロロメタンの４：１〜０：１０v/v勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、３−ブロモ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリル０．３３３ｇ（１．５３mmol、理論値の７６．２％）を、淡黄色固体として得た；融点６６〜６７℃；ＭＳ：２１８（Ｍ）+。
【０２５３】
ｂ）３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−カルボニトリル
エタノールアミン０．０６１ｇ（１．００mmol）を、ジオキサン１５．０ml中の３−ブロモ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリル０．２１８ｇ（１．０mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．２６４ｇ（２．０mmol）の溶液に、室温でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。続いて氷／水／炭酸水素ナトリウム混合物５０mlに注ぎ、酢酸エチル５０mlで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。形成された残留物を、溶離剤としてジクロロメタンとメタノールの１００：０〜９５：５v/v勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−カルボニトリル０．１３１ｇ（０．５３９mmol、理論値の５３．９％）を、黄色固体として得た；融点１５８〜１６０℃；ＭＳ：２４３（Ｍ）+。
【０２５４】
ｃ）３−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−カルボニトリル
炭酸カリウム０．４１５ｇ（３．００mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５．０ml中の３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−カルボニトリル０．２４３ｇ（１．０mmol）及び４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩０．３２４ｇ（１．５mmol）の溶液に、室温でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で６４時間、８０℃で５時間撹拌した。続いて氷／水混合物５０mlに注ぎ、ジクロロメタン５０mlで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。形成された残留物を、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、３−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−カルボニトリル０．３１４ｇ（０．９２mmol、理論値の９２％）を、黄色固体として得た；融点１５５〜１５８℃；ＭＳ：３４２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２５５】
実施例８３
４−（４−フルオロ−フェニル）−６′−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル
実施例８２ｃで記載された手順と同様にして、３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−カルボニトリルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下に、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンにより室温から８０℃で処理して、４−（４−フルオロ−フェニル）−６′−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリルを、淡黄色固体として得た；融点１４９〜１５１℃；ＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２５６】
実施例８４
３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
ａ）５−クロロ−３−メチルスルファニル−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
オキシ塩化リン３８ml（４０８mmol）中の３−メチルスルファニル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボン酸アミド（J. J. Huang,J. Org. Chem. 1985,50,2293-2298; H. Wangら, Hua Hsueh Hsueh Pao 1964,30 (2), 183-192; CA Vol. 61,83llb）５００mg（２．７mmol）の溶液を、１．５時間加熱還流した。暗褐色の反応混合物を冷却した後、過剰量のオキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。オキシ塩化リンの残渣を破壊し、反応混合物を中和するため、得られた赤褐色の油状残留物をトルエン１５mlに溶解し、溶液を、氷冷した炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に加えた。有機相をジクロロメタン１００mlで希釈し、水相から分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。その結果、５−クロロ−３−メチルスルファニル−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを褐色油状物として得て、それをそれ以上の精製をしないで、次の反応に使用した。
【０２５７】
ｂ）３−メチルスルファニル−５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
ジオキサン５ml中の４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩１３０mg（０．６６mmol）の溶液を、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．２３ml（１．３mmol）により室温で処理し、その後ただちに粗５−クロロ−３−メチルスルファニル−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル１１２mg（０．６０mmol）によって室温で処理した。反応混合物を、５０℃で１８時間撹拌した。処理のために、溶液から減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの２：１混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。３−メチルスルファニル−５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル１２０mg（０．３４mmol、理論値の６４．５％）を、橙色粉末の形態で得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３１０。
【０２５８】
ｃ）３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
ジオキサン１ml中の３−メチルスルファニル−５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル６８mg（０．２１mmol）及びエタノールアミン１４．５mg（０．２３mmol）の混合物を、１２０℃で一晩撹拌した。処理のために、溶液から減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン、メタノール及び水酸化アンモニウム９０：１０：０．１混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル３５mg（０．１０mmol、理論値の５０％）を、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３２３。
【０２５９】
実施例８５
３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
ａ）３−メチルスルファニル−５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
実施例８４ｂで記載された手順と同様にして、粗５−クロロ−３−メチル−スルファニル−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル（実施例８４ａ参照）を、エタノール中の１−フェニルピペラジンにより、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に、室温で３日間処理して、３−メチルスルファニル−５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３１３。
【０２６０】
ｂ）３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
実施例８４ｃで記載された手順と同様にして、３−メチルスルファニル−５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、エタノールアミンにより、密閉管中、１４０℃で１８時間処理して、３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３２６。
【０２６１】
実施例８６
｛２−〔６−シアノ−５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−３−イルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例８４ｃで記載された手順と同様にして、３−メチルスルファニル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンにより、密閉管中、１３０℃で４８時間処理して、｛２−〔６−シアノ−５−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−３−イルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、無定形の淡黄色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２５。
【０２６２】
実施例Ａ
従来の方法で、以下の組成の錠剤を製造した。
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【０２６３】
実施例Ｂ
従来の方法で、以下の組成の錠剤を製造した。
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【０２６４】
実施例Ｃ
以下の組成のカプセル剤を製造した。
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【０２６５】
適切な粒径の活性成分、結晶質ラクトース及び微晶質セルロースを、互いに均質に混合し、ふるい分けした後、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを添加混合した。最終混合物を、適切なサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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