(57)【要約】本発明は、静脈内経路により投与される薬の管外遊出に伴う副作用を予防および治療する際にアルギニンを使用すること、特に、アルギニンを含有する静脈内用の注入可能な処方物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
静脈内経路により投与される薬の管外遊出に伴う副作用を予防および治療するための薬物の調製における、アルギニンおよびその薬剤として許容される塩の使用。
【請求項２】
アルギニンが、アルギニン塩基または塩酸塩の形である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
静脈内経路により投与される薬が、抗新生物薬である請求項１に記載の使用。
【請求項４】
抗新生物薬が、チューブリンアンタゴニスト、アルキル化薬、抗生物質、抗ウイルス薬、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼ阻害剤、血管形成阻害剤および白金誘導体から選択され、単独または組み合わせて使用され、あるいは他の慣用の化学療法薬と共に使用される請求項３に記載の使用。
【請求項５】
抗新生物薬が、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、アルキサイクリン（４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’−アジリジニル−４’−メチルスルホニル−ダウノルビシン；内部コード：ＰＮＵ１５９５４８）、パクリタキセル、ドセタキセル、リン酸エストラムスチン、Ｓｕｇｅｎ　ＳＵ−５４１６およびＳｕｇｅｎ　ＳＵ−６６６８およびそれらの薬剤として許容される塩から選択され、単一薬として、または組み合わせて使用され、あるいは他の慣用の化学療法薬と共に使用される請求項３に記載の使用。
【請求項６】
抗新生物薬が、リン酸エストラムスチン、ドキソルビシンまたはＳｕｇｅｎ　ＳＵ５４１６およびそれらの薬剤として許容される塩である請求項５に記載の使用。
【請求項７】
抗新生物薬の管外遊出に伴う副作用を予防および治療する抗腫瘍薬の調製における、前記抗新生物薬およびアルギニンを含む静脈内投与用組成物の使用。
【請求項８】
抗新生物薬が、ドキソルビシン、Ｓｕｇｅｎ　ＳＵ５４１６、リン酸エストラムスチンおよびそれらの薬剤として許容される塩から選択される請求項７に記載の使用。
【請求項９】
アルギニンが、アルギニン塩基またはその薬剤として許容される塩の形である請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
抗新生物薬が、アルギニン塩の形である請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
抗新生物薬の管外遊出に伴う副作用を予防および治療するための、
ｉ）　前記抗新生物薬の静脈内処方物、および
ｉｉ）　アルギニンまたはその薬剤として許容される塩の非経口処方物
を含む、抗腫瘍療法で使用するための製品またはキット。
【請求項１２】
それを必要とする哺乳動物に前記の抗新生物薬およびアルギニンを投与することを含む静脈内経路で投与される抗新生物薬の管外遊出に伴う副作用を予防および治療するための方法。
【請求項１３】
アルギニンが、アルギニン塩基またはその薬剤として許容される塩の形である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
抗新生物薬が、チューブリンアンタゴニスト、アルキル化薬、抗生物質、抗ウイルス薬、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼ阻害剤、血管形成阻害剤および白金誘導体から選択され、単独または組み合わせて使用され、あるいは他の慣用の化学療法薬と共に使用される請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
抗新生物薬が、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、アルキサイクリン（４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’−アジリジニル−４’−メチルスルホニル−ダウノルビシン；内部コード：ＰＮＵ１５９５４８）、パクリタキセル、ドセタキセル、リン酸エストラムスチン、Ｓｕｇｅｎ　ＳＵ−５４１６およびＳｕｇｅｎ　ＳＵ−６６６８およびそれらの薬剤として許容される塩から選択され、単一薬として、または組み合わせて使用され、あるいは他の慣用の化学療法薬と共に使用される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
抗新生物薬が、リン酸エストラムスチン、ドキソルビシンまたはＳｕｇｅｎ　ＳＵ５４１６およびそれらの薬剤として許容される塩である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
抗新生物薬が、アルギニン塩の形である請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
それを必要とする哺乳動物が、ヒトである請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
アルギニンまたはその薬剤として許容される塩、ならびにドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、アルキサイクリン（４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’−アジリジニル−４’−メチルスルホニル−ダウノルビシン；内部コード：ＰＮＵ１５９５４８）、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｓｕｇｅｎ　ＳＵ−５４１６およびＳｕｇｅｎ　ＳＵ−６６６８およびそれらの薬剤として許容される塩から選択される抗新生物薬を含有し、単一薬として、または組み合わせて使用され、あるいは他の慣用の化学療法薬と共に使用される、静脈内用の処方物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一部の薬剤の静脈内投与に伴う副作用を予防および治療する際に、アルギニン、特にその注入可能な処方物を使用することに関する。
【０００２】
静脈内経路を介して投与される薬剤のうちの一部は、管外遊出すると、少なくとも潜在的に、注入部位に血管損傷を、および周囲組織に潰瘍性損傷をもたらすことがあることが治療において知られている。静脈内投与の間に、通常血液か、静脈内経路を介して注入された溶液かまたはその両方の混合物かの、血管またはリンパ管から周囲血管組織への液体流出による、管外遊出が観察される。
【０００３】
管外遊出現象は、いくつかの状況下で、例えばふとしたことから薬の静脈内投与の間に静脈内で針を誤って位置取りすることにより、生じ、その結果周囲血管組織への薬剤含有溶液の漏出を伴う。
【０００４】
もしくは、例えば、投与速度および／または注入される溶液の容量に対して静脈が細すぎるか、あるいは先行する薬の投与により、または外傷により既に静脈が損傷を受けている場合にも、管外遊出は起こりうる。
【０００５】
静脈内経路により投与される一部の薬剤の管外遊出は、特にいくつかのケースでは、該当組織の外科的切除を必要とする疼痛性で広範な潰瘍をもたらすことがある。
【０００６】
化学療法で使用される細胞毒性抗新生物薬の場合に特に顕著な、薬の静脈内投与に伴う管外遊出現象は、文献中に広く報告されている。例えば、Ｐｒｏｃ．Ａｎｎｕ．Ｍｅｅｔ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１３：Ａ１６２７，１９９４年；Ｓｅｍｉｎａｒｓ　ｉｎ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：３４７−６１，２０００年６月；Ｄｒｕｇ　Ｓａｆｅｔｙ，１２（４）：２４５−２５５，１９９５年４月；Ｎｕｒｉｔｉｎｇａ：Ａｎ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｎｕｒｓｉｎｇ　ＩＳＳＮ　１４４０−１５４１　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｅａｌｔｈｓｃｉ．ｕｔａｓ．ｅｄｕ．ａｕ／ｎｕｒｓｉｎｇ／ｎｕｒｉｔｉｎｇａ／ｖｏｌ２／ｓｔｏｉｏｓ．ｈｔｍｌ）参照。
【０００７】
合成または天然由来の前記の化学療法薬の他に、静脈内経路により投与される他の群の薬も、管外遊出の後に、血管周囲組織と接触すると、この種の損傷作用に影響を及ぼしうる。
【０００８】
例えば、抗生、殺カビ、さらに鎮静活性を有する薬に言及することができる。
【０００９】
通常、管外遊出後に潰瘍性損傷をもたらしうる化合物には、例えば、チューブリンアンタゴニスト、アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼ阻害剤、血管形成阻害剤および白金誘導体などの抗新生物薬が含まれる。加えて、前記の副作用は、例えば、抗ウイルス薬または血管抑制剤（ｖａｓｏ−ｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ　ａｇｅｎｔ）およびベンゾジアゼピンなどの他の薬剤でも起こりうる。これに関連して、管外遊出により潰瘍性損傷をもたらしうる特異的化合物の例には、例えば、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンデシン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、エトポシド、ダカルバジン、ストレプトゾシン、ダウノルビシン、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン、ドキソルビシン、アルキサイクリン（ａｌｋｙｃｙｃｌｉｎ；４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’−アジリジニル−４’−メチルスルホニル−ダウノルビシン；内部コード：ＰＮＵ１５９５４８）、プリカマイシン、ペニシリン、バンコマイシン、クロラムフェニコール、ブレオマイシン、マイトマイシン、アクチノマイシンＤ、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、Ｓｕｇｅｎ　ＳＵ−５４１６、Ｓｕｇｅｎ　ＳＵ−６６６８、アムホテリシンＢ、シスプラチン、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）；フルオロウラシル、メクロレタミン、ムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、ドブタミンが含まれる。
【００１０】
臨床的な観点および特定の効能の観点から、最も深刻なケースで、適切な治療が存在しない場合には、該当組織の壊死にまで進行しうるこれらの障害／潰瘍を予防および治療するための強化療法は存在しない。しかしながら、管外遊出後に損傷作用を示す最も一般的な薬のうちの数種の局所毒性を低減するために、いくつかの可能な対応策が当技術分野では知られている。例えば、アンスラサイクリンまたはマイトマイシン管外遊出の場合には、ジメチルスルホキシドの局所投与［Ｓｅｍｉｎａｒｓ　ｉｎ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：３４７−６１，２０００年、６月］、アルカロイドの場合には、ヒアルロニダーゼの局所注入［Ｐｒｏｃ．Ａｎｎｕ．Ｍｅｅｔ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１３：Ａ１６２７，１９９４年］またはメクロレタミンの場合には、チオ硫酸ナトリウムの局所注入［Ｄｒｕｇ　Ｓａｆｅｔｙ，１２（４）：２４５−２５５，１９９９５年４月］参照。
【００１１】
既に報告されているように、前記の対応策が、所望の効果を及ぼさないような最も望ましくない場合には、形成外科手術の繰り返しに、介入の可能性が残されているだけである。
【００１２】
管外遊出により潰瘍性損傷を少なくとも潜在的にもたらしうる治療薬の静脈内投与に伴う不所望な効果を最小化するために、特異的な処方物が当技術分野では知られている。例えば、慣用の処方物に比較して改善された許容性プロファイルを有するリポソームアンスラサイクリン処方物［Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ，５３（１−３）：２７５−９，１９９８年４月３０日］および非経口経路用の処方物を調製する際でのシクロデキストリンの使用［Ｓｕｐｅｒｇｅｎ　Ｉｎｃ．名義の米国特許５８０４５６８号］参照。
【００１３】
しかしながら、リポソームへのカプセル封入も、様々な活性成分のシクロデキストリンでの包接／結合も通常は、治療物質自体の薬物動態プロファイルの顕著な変化をもたらしうる。
【００１４】
さて、我々は、アルギニン（Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ，ＸＩＩ　Ｅｄ．Ｎｏ．８１７）が、一部の薬の静脈内投与に伴う管外遊出現象による副作用の予防および治療で、特に有効な結果をもたらすことを予期せず発見した。
【００１５】
エストラムスチンの静脈内処方物を製造する際に、塩基性アミノ酸、特にアルギニンを使用することは、本出願人名義の国際特許出願ＷＯ０１／１９３７２にも報告されている。
【００１６】
しかしながら、そこで報告されているように、アルギニンは、エストラムスチンの静脈内投与の際に注入部位で生じることが知られている起こりうる血栓静脈炎（ｔｈｒｏｍｏｐｈｌｅｂｉｔｉｓ）に対して作用する。
【００１７】
したがって、本発明の目的は、静脈内経路で投与される薬の管外遊出に伴う副作用を予防および治療するための薬物を調製する際に、アルギニンおよびその薬剤として許容される塩を使用することである。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態では、アルギニンとの用語では、その光学的に活性な形のＬ−アルギニン、場合によって、非経口投与ではその薬剤として許容される塩の形の必須アミノ酸が意図されている。
【００１９】
薬剤として許容される塩には、例えば塩酸、グルタミン酸およびアスパラギン酸などの有機または無機酸との酸付加塩が含まれる。
【００２０】
好ましくは、本発明は、アルギニンまたは塩酸アルギニンの使用に関する。
【００２１】
アルギニンおよびその薬剤として許容される塩を特徴付ける安全性および許容性プロファイルにより、その簡単な入手性および使用の多様性により、本発明は、治療において、一部の薬の静脈内投与の際に、特に有利である。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態では、アルギニンは、例えば、チューブリンアンタゴニスト、アルキル化薬、抗生物質、抗ウイルス薬、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼ阻害剤、血管形成阻害剤および白金誘導体などの抗腫瘍活性を有する薬の静脈内投与に伴う血管周囲損傷を予防および治療する際に、特に有利である。
【００２３】
これに関して、単一薬として、または他の慣用の化学療法薬と共に使用されるドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、アルキサイクリン（４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’−アジリジニル−４’−メチルスルホニル−ダウノルビシン；内部コード：ＰＮＵ１５９５４８）などのアンスラサイクリンおよび誘導体；パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン（ｔａｘａｎｅ）；リン酸エストラムスチン；Ｓｕｇｅｎ　ＳＵ−５４１６およびＳｕｇｅｎ　ＳＵ−６６６８の静脈内投与を含む抗腫瘍治療で、アルギニンを使用することが特に好ましい。
【００２４】
本発明の課題に従えば、アルギニンを、静脈内経路により注入される薬の投与と同時に、またはそれに続いて投与することができる。
【００２５】
第１のケースでは、アルギニンは、処方物自体の一成分として存在してよい。
【００２６】
例えば、使用される薬のタイプに応じて、アルギニンは、アルギニン塩の形で活性成分と組み合わせて、または追加の成分として、非経口使用するための他の薬剤賦形剤と共に存在してよい。
【００２７】
静脈内経路により投与された場合に起こりうるリン酸エストラムスチンの管外遊出後の潰瘍性現象を予防しうる処方物の典型的な例は、実施例に記載しているように、リン酸エストラムスチンをアルギニン塩として含有する処方物である。
【００２８】
もしくは前記のように、アルギニンは、静脈内注入される活性成分を含有する溶液中に、追加の成分として存在してもよい。このような場合、例えばリン酸エストラムスチンの静脈内投与を含む治療では、活性成分は、薬剤として許容される塩、例えば、メグルミンとしても知られているＮ−メチルグルカミンとの塩により構成されていてよい。
【００２９】
前記に加え、アルギニンを特徴付ける安全性プロファイルに関して、アルギニンは、注入される処方物中に、活性成分と組み合わされた塩として、および追加の成分としても存在してよい。
【００３０】
このような処方物を調製する際には、活性成分１当量当たり、１当量より多いアルギニンが必要とされることは、当業者には明白であろう。
【００３１】
前記の全てから、同様の考察を、リン酸エストラムスチンの他に活性成分を含む静脈内使用のための処方物に、さらに管外遊出後に潰瘍性徴候をもたらしうる場合に、当てはめることができる。
【００３２】
前記のように、アルギニンを、活性成分とは別々に投与することもでき、例えば、管外遊出現象が観察されたら局所的に使用されるチオ硫酸塩またはヒアルロン酸を含有する溶液に関する文献に記載されているように処理することにより、投与することもできる。
【００３３】
このような場合には、生理学的に注入可能なアルギニン溶液を、場合によって、他の製剤学的に許容される賦形剤と共に、局所注入により、先行する薬の静脈内投与により損傷を受けた領域付近に投与することができる。
【００３４】
静脈内投与される薬に必要とされる臨床前研究には、血管自体の外側に薬が部分的に偶発的に投与された場合での、局所反応の評価が存在する。
【００３５】
例えば、下記の実験モデルに従い実施されるこのような研究により、管外遊出した場合の、静脈内経路により投与された薬の刺激性／組織的損傷可能性を評価することができる。通常、繰り返し毒性研究での注入部位の臨床的および組織学的検査により、薬の局所許容性の指標が得られる場合にも、この目的のための研究を実施することが、好ましい。
【００３６】
これに関連して、臨床使用で起こりうる偶発的な管外遊出が、投与部位で前記の不都合をもたらしうるかどうかを理解するために、動物モデルで得られた結果を使用することができる。ありうる臨床的状況をシミュレーションする目的で、通常考えられるモデルは、ウサギの耳での静脈傍投与（血管辺縁）である。
【００３７】
例えば、試験される化合物の限られた量（０．３〜０．５ｍｌ）を、血管周囲部分に注入し、その後、接種部位を慎重に、少なくとも１週間にわたって検査する。
【００３８】
最も正確で可能な客観的方法で注入部位での起こりうる変化を評価するために、「スコア」システムを使用する。
【００３９】
紅斑、炎症性水腫の存在ならびに痂皮、潰瘍または痂皮損傷の起こりうる出現に主に注意する。通常、各動物が、それ自体の対照であり、逆の耳には、溶剤をつけるが、これは、活性成分を含有しない同じ溶液である。
【００４０】
試験される化合物の最も高い濃度は、臨床実地で予定される最大濃度である。
【００４１】
通常、２匹の動物を犠牲にする。即ち薬の投与後（４８〜７２時間）の急性期に１匹、薬の投与の少なくとも１週間後にもう１匹を犠牲にする。
【００４２】
こうして、注入の全ての部位での組織学的検査を実施する。
【００４３】
前記のように、アルギニンは、１種または複数の活性成分と組み合わされて、またはそれと一緒に、あるいは、そのまま、慣用の生理学的付賦剤に加えて、管外遊出の損傷を予防および治療するために注入される処方物中に存在してよい。
【００４４】
前記の処方物は、静脈内投与のための製剤形の調製で使用される慣用の技術に従い調製し、これは、例えば、充填剤（例えばラクトースまたはマンニトール）、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤、防腐剤、張度調節剤などの非経口使用のための他の製剤学的に許容される賦形剤を含有してもよい。
【００４５】
次の実施例は、本発明を詳述することを意図したものであり、本発明を限定するものではない。
【００４６】
実施例１
リン酸エストラムスチンとアルギニンとからなる塩の調製
リン酸エストラムスチン３００ｍｇを、ビーカー中で秤量し、電磁攪拌下に水５ｍｌに分散させた。次いで、攪拌しながら、アルギニン塩基１０１ｍｇを活性成分の水性分散液に加えると、数分後に、澄明な溶液が得られた。
【００４７】
次いで、こうして調製された溶液を、最終容量１０ｍｌまで水で希釈して、リン酸エストラムスチン３０ｍｇ／ｍｌおよびアルギニン１０．１ｍｇ／ｍｌ（それぞれモル比１：１）の最終濃度を達成した。
【００４８】
前記で調製された溶液を、濾過により適切に殺菌し、動物で、管外遊出後のその局所許容性に関して試験した。
【００４９】
実施例２
アルギニンとの混合物中での、リン酸エストラムスチンとアルギニンとからなる塩の調製
リン酸エストラムスチン３００ｍｇを、ビーカー中で秤量し、電磁攪拌下に水５ｍｌに分散させた。次いで、攪拌しながら、アルギニン塩基２０２ｍｇを活性成分の水性分散液に加えると、数分後に、澄明な溶液が得られた。得られた溶液の塩基性ｐＨを、塩酸を徐々に加えることにより、約７．５の生理的値にした。
【００５０】
次いで、こうして調製された溶液を、最終容量１０ｍｌまで水で希釈して、リン酸エストラムスチン３０ｍｇ／ｍｌおよびアルギニン２０．２ｍｇ／ｍｌ（それぞれモル比１：２）の最終濃度を達成した。
【００５１】
前記で調製された溶液を、濾過により適切に殺菌し、動物で、管外遊出後のその局所許容性に関して試験した。
【００５２】
実施例３
アルギニンと混合している、リン酸エストラムスチンとＮ−メチル−グルカミンとからなる塩の調製
リン酸エストラムスチン３００ｍｇを、ビーカー中で秤量し、電磁攪拌下に水５ｍｌに分散させた。次いで、攪拌しながら、Ｎ−メチルグルカミン１２０．８ｍｇを活性成分の水性分散液に加えると、数分後に、澄明な溶液が得られた。次いで、攪拌しながら、調製された溶液に、アルギニン塩基と塩酸アルギニンとの適切な混合物を使用して２０２ｍｇに対応するアルギニン量を加えて、生理学的ｐＨ（約７．５）に可能な限り近い最終ｐＨを維持した。次いで、こうして調製された溶液を、最終容量１０ｍｌまで水で希釈して、リン酸エストラムスチン３０ｍｇ／ｍｌおよびアルギニン２０．２ｍｇ／ｍｌ（それぞれモル比１：２）の最終濃度を達成した。
【００５３】
前記で調製された溶液を、濾過により適切に殺菌し、動物で、管外遊出後のその局所許容性に関して試験した。
【００５４】
実施例４
前記の実施例に記載の処方物を、活性成分を１バイアル当たり３００ｍｇ含有する市販のＥｓｔｒａｃｙｔ（登録商標）の凍結乾燥処方物を溶かすことにより調製した。
【００５５】
処方物の再構成を、アルギニン２０．２ｍｇ／ｍｌを含有する溶液１０ｍｌを使用することにより実施して、リン酸エストラムスチン３０ｍｇ／ｍｌおよびアルギニン２０．２ｍｇ／ｍｌ（それぞれモル比１：２）の最終濃度を達成した。
【００５６】
市販の凍結乾燥物を溶解するために使用するアルギニン溶液は、適切な量のアルギニン塩基および塩酸塩を水に溶かすことにより調製して、２０．２ｍｇ／ｍｌの最終濃度および生理学的ｐＨ値（約７．５）に可能な限り近いｐＨ値を得た。
【００５７】
実施例５
モル比１：１でドキソルビシンおよびアルギニンを含有する処方物の調製
塩酸ドキソルビシン４０ｍｇおよびアルギニン１２ｍｇを２０ｍｌフラスコ中で秤量した。次いで、この混合物を電磁攪拌下に、生理溶液（ＮａＣｌ０．９ｗ／ｖ％）１５ｍｌに溶かした。次いで、こうして得られた溶液に、ＨＣｌ溶液をｐＨ＝３になるまで加えた。次いで、こうして調製された溶液を、前記の生理溶液で最終容量２０ｍｌまで希釈して、ドキソルビシン２ｍｇ／ｍｌおよびアルギニン０．６ｍｇ／ｍｌの最終濃度（それぞれ、モル比１：１）を達成した。
【００５８】
前記で調製された溶液を、濾過により適切に殺菌し、動物で、管外遊出後のその局所許容性に関して試験した。
【００５９】
実施例６
モル比１：２でドキソルビシンおよびアルギニンを含有する処方物の調製
実施例５に記載されていると同様に処理し、塩酸ドキソルビシン４０ｍｇ当たりアルギニン２４ｍｇである２倍量のアルギニンを使用することにより、それぞれモル比１：２でドキソルビシンおよびアルギニンを含有する溶液を調製した。
【００６０】
前記で調製された溶液を、濾過により適切に殺菌し、動物で、管外遊出後のその局所許容性に関して試験した。
【００６１】
実施例７
モル比１：１でＳｕｇｅｎ　ＳＵ５４１６およびアルギニンを含有する静脈内使用のための処方物の調製
２０ｍｌのメスフラスコ中で、塩化ナトリウム０．４５ｗ／ｖ％の溶液を得るために、ＮａＣｌの水溶液１０ｍｌ（０．９ｗ／ｖ％）を水１０ｍｌで希釈した。
【００６２】
次いで、こうして得られた溶液に、塩酸アルギニン３９．７９ｍｇを簡単な手動の攪拌により溶かした。
【００６３】
次いで、こうして調製された溶剤溶液を使用して、次の組成を有する化合物Ｓｕｇｅｎ　ＳＵ５４１６の溶液を希釈した：
【００６４】
【表１】
2004508406.tif 000002
【００６５】
活性成分を含有する処方物１部とアルギニン含有溶剤２部とを混合することにより希釈を実施して、モル比１：１でＳｕｇｅｎ　ＳＵ５４１６およびアルギニンを含有する溶液を得た。
【００６６】
前記で調製された溶液を、濾過により適切に殺菌し、動物で、管外遊出後のその局所許容性に関して試験した。
【００６７】
実施例８
モル比１：２でＳｕｇｅｎ　ＳＵ５４１６およびアルギニンを含有する静脈内経路用の処方物の調製
実施例７での記載と同様に処理したが、ただし、塩酸アルギニン７９．５８ｍｇを使用して、それぞれモル比１：２でＳｕｇｅｎ　ＳＵ５４１６およびアルギニンを含有する溶液を得た。
【００６８】
前記で調製された溶液を、濾過により適切に殺菌し、動物で、管外遊出後のその局所許容性に関して試験した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004508406.tif 000020
2004508406.tif 000021