(57)【要約】本発明は、ケモカインであるインターロイキン−８（ＩＬ−８）により媒介される疾病状態の治療において有用な、式（Ｉ）の新規化合物、およびその組成物に関する。
2004508287.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
2004508287.tif 000007
［式中、Ｒはシアノ、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１およびＳ（Ｏ）２Ｒ１７からなる群より選択され；
Ｒ’Ｒ’’は水素、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−５アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２−４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−５アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキルおよびヘテロサイクリックＣ２−４アルケニル部分からなる群より独立して選択され；該部分はいずれもハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４置換アミン、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ６Ｒ７およびＮＨＳ（Ｏ）ｔＲａからなる群より選択される置換基により独立して１ないし３回置換されていてもよく；あるいは２個のＲｂ置換基は一緒になって３ないし１０員環を形成し、該環は置換されていてもよく、置換されていてもよいＣ１−４アルキルのほかに独立して１〜３個のＮＲａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２部分を含んでいてもよく、それらの部分は不飽和であってもよく；
Ｒ’’’はＹ水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ、アジド、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＲａ、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＲａ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−４アルキルオキシ、アリールＣ２−１０アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ２−１０アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＨＳ（Ｏ）ｔＲ１３、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５および（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（ＮＲ５）Ｒ１１からなる群より選択されるか、あるいは２個のＹ部分は一緒になってＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｏまたは５ないし６員の飽和または不飽和環を形成し；ここにアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ、アジド、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＲ４、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２−１０アルケニル、アリールオキシ、アリールＣ１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ２−１０アルケニル、ヘテロアリールＣ１−４アルキルオキシ、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキルオキシ、ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（ＮＲ５）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＨＮＳ（Ｏ）ｔＲ１３および（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択されるか、あるいは２個のＲ１部分は一緒になってＯ−（ＣＨ２）ｓＯまたは５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成し、ここにアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック部分は置換されていてもよい］で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ１置換基が４−位における電子吸引部分である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がハロゲン、シアノまたはニトロである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がハロゲンである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が独立してフッ素、塩素または臭素である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが単環式の環の２’−位または３’−位における１の置換基であるか、あるいは２’−および３’−位における２の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｙがハロゲンである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが独立してフッ素、塩素または臭素である請求項４記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｂが水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくはＣ（Ｏ）ＯＲａで置換されたＣ１−４アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙがハロゲンであり、ｎが１または２であり、Ｒ１がハロゲンであり、ｍが１または２であり、Ｒｂが独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくはＣ（Ｏ）ＯＲａで置換されたＣ１−４アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ’’ジメチルアミノスルホニル）フェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）シアノグアニジン；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−フェニル−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｒ−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｒ−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’−イソオキサゾリジニルアミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’−イソオキサゾリジニルアミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−テトラヒドロイソオキサジルアミノスルホニル）フェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−テトラヒドロイソオキサジルアミノスルホニル）フェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−チオモルホリニルアミノスルホニル）フェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）プロピルグアニジン；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−オキシドチオモルホリノ）アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２，３−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−オキシドチオモルホリノ）アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’−メチルピペラジノ）アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’−メチルピペラジノ）アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’−エチルモルホリノ）アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’−エチルモルホリノ）アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ’’−エチル−２−（２−エチルピロリジノ）］アミノスルホニルフェニル｝シアノグアニジン；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ’’−エチル−２−（２−エチルピロリジノ）］アミノスルホニルフェニル｝シアノグアニジン；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−カルボキシ）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル｝シアノグアニジン；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−カルボキシ）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル｝シアノグアニジン；
Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニルフェニル］シアノグアニジン； および
Ｎ−（２−ベンゾキシフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニルフェニル］シアノグアニジン
からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物においてＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するケモカインにより媒介される疾病の治療方法であって、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の有効量の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする方法。
【請求項１４】
哺乳動物が、乾癬、アトピー性皮膚炎、骨関節炎、リューマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸困難症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血性ショック、多発性硬化症、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群、心臓および腎臓の再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、宿主対移植片反応、アルツハイマー病、同種移植片拒絶反応、マラリア、再狭窄、脈管形成、アテローム性動脈硬化、骨粗しょう症、歯肉炎および望ましくない造血幹細胞の放出ならびに呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルスおよび肝炎ウイルスにより引き起こされる疾病、髄膜炎、のう胞性線維症、早産、咳、かゆみ、多臓器不全、外傷、過労、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、くも膜下出血、手術後の外傷、間隙性肺炎、過敏症、結晶により誘発される関節炎、急性および慢性膵臓炎、急性アルコール性肝炎、壊死性全腸炎、慢性副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、脈管炎、アクネ、胃および十二指腸潰瘍、腹腔の疾患、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道過敏症、閉塞性気気管支炎、器質化肺炎、気管支拡張症、気管支炎、閉塞性気管支炎症、慢性気管支炎、ｃｏｒ ｐｕｌｍｏｎａｅ、呼吸困難、気腫、ｈｙｐｅｒｃａｐｎｅａ、過膨張、低酸素、低酸素により誘発される炎症、低酸素症、手術による肺体積減少、肺線維症、肺高血圧、右心室肥大、サルコイドーシス、小気道疾患、換気−潅流ミスマッチ、喘鳴、感冒および狼瘡からなる群より選択されるケモカインにより媒介される疾病にかかっているものである請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規スルホンアミド置換ジフェニルチオウレア化合物、医薬組成物、それらの製造方法、ならびにＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８により媒介される疾病の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
好中球誘引因子／活性化蛋白−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球化学走性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ）およびＴ細胞リンパ球化学走性因子のごとき多くの異なる名称がインターロイキン−８（ＩＬ−８）に与えられている。インターロイキン−８は好中球、好塩基球および一部のＴ細胞に対する化学誘引因子である。それは、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βまたはＬＰＳに曝露されたマクロファージ、線維芽細胞、内皮および上皮細胞を包含する大多数の有核細胞により、そしてＬＰＳまたはＦＭＬＰのごとき化学走性因子に曝露された場合には好中球自身により産生される（Ｍ． Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ，　Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ８４， １０４５ （１９８９）； Ｊ． Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ，　Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １３９， ３４７４ （１９８７） および　Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４４， ２２２３ （１９９０） ； Ｓｔｒｉｅｔｅｒ， ｅｔ ａｌ，　Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４３， １４６７ （１９８９） および Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４， １０６２１ （１９８９）； Ｃａｓｓａｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ，　Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８， ３２１６ （１９９２））。
【０００３】
ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２はケモカインαファミリーにも属している。ＩＬ−８と同様に、これらのケモカインは異なった名称でも呼ばれている。例えば、ＧＲＯα、β、γはそれぞれＭＧＳＡα、βおよびγと呼ばれていた（メラノーマ成長刺激活性）（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ １２９， ３７５ （１９８６） および Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ １４８， ４５１ （１９９２）参照）。ＣＸＣモチーフに直接先行するＥＬＲモチーフを有するα−ファミリーのすべてのケモカインはＩＬ−８Ｂ受容体（ＣＸＣＲ２）に結合する。
【０００４】
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８はインビボにおいて多くの機能を刺激する。それらはすべて好中球に対する化学誘引特性を有することが示されているが、ＩＬ−８およびＧＲＯαはＴリンパ球および好塩基球化学走性活性を示す。さらに、ＩＬ−８は、正常およびアトピー性個体由来の好塩基球からのヒスタミンの放出を誘導しうる。さらにＧＲＯαおよびＩＬ−８は好中球からのリソソーム酵素放出およびレスピラトリーバーストを誘導しうる。またＩＬ−８は、ドゥノボ（ｄｅ ｎｏｖｏ）蛋白合成なしに好中球上のＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増大させることも示されている。このことは、血管内皮細胞への好中球の付着増加に貢献しうる。多くの知られた疾病が塊状の好中球浸潤により特徴づけられている。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２は好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカインは乾癬およびリューマチ性関節炎を包含する広範な急性および慢性の炎症疾患に関与している（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ３０７， ９７ （１９９２）； Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １２， １７ （１９９２）； Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ ｅｔ ａｌ，　Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９， ６１７ （１９９１）；　Ｓｅｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，　 Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ８７， ４６３ （１９９１）； Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｒｅｖ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｄｉｓ． １４６， ４２７ （１９９２）； Ｄｏｎｎｅｌｙ ｅｔ ａｌ．，　Ｌａｎｃｅｔ ３４１， ６４３ （１９９３））。さらに、ＥＬＲケモカイン（ＣＸＣモチーフの直前にアミノ酸ＥＬＲモチーフを含むもの）はアンギオスタシスにも関与している（Ｓｔｒｉｅｔｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８， １７９８ （１９９２））。
【０００５】
インビトロにおいて、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は、７回膜貫通Ｇプロテイン関連ファミリーの受容体に結合し活性化させることにより、詳細には、ＩＬ−８受容体に結合することにより、もっとも明白にはＢ−受容体に結合することにより、好中球形態変化、化学走性、顆粒球放出およびレスピラトリーバーストを誘導する（Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．，　Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６６， １４８３９ （１９９１）； および Ｈｏｌｍｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５３， １２７８ （１９９１））。この受容体ファミリーに対する非ペプチド性小型分子アンタゴニストの開発が進められている。レビューとしてＲ． Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ ｉｎ：　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌ． ４０， ｐｐ． ３３−９８， Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ， Ｂａｓｅｌ １９９３参照。それゆえ、ＩＬ−８受容体は新規抗炎症剤の開発のための有望な標的である。
【０００６】
２種の高アフィニティーヒトＩＬ−８受容体（相同性７７％）が特徴づけられている：高いアフィニティーでＩＬ−８にのみ結合するＩＬ−８Ｒα、ならびにＩＬ−８のほかにＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２にも高いアフィニティーを有するＩＬ−８Ｒβである（Ｈｏｌｍｅｓ ｅｔ ａｌ．， ｓｕｐｒａ； Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５３， １２８０ （１９９１）； Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６７， １６２８３ （１９９２）；　ＬａＲｏｓａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６７， ２５４０２ （１９９２）； および Ｇａｙｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６８， ７２８３ （１９９３）参照）。
【０００７】
この分野における治療、ＩＬ−８αまたはβ受容体に結合しうる化合物に対する必要性があり続けている。それゆえ、ＩＬ−８産生増加（好中球およびＴ細胞サブセットの炎症部位中への化学走性の原因となる）に関連した症状は、ＩＬ−８受容体結合の阻害剤である化合物により恩恵を受けるであろう。
【０００８】
発明の概要
本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するものである、ケモカインにより媒介される疾病の治療方法を提供し、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする。詳細には、ケモカインはＩＬ−８である。
また本発明は、ＩＬ−８のその受容体への結合を阻害することが必要な哺乳動物においてＩＬ−８のその受容体への結合を阻害する方法にも関し、該方法は、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする。
また本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物および医薬担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明において有用な式（Ｉ）の化合物は構造式：
【化１】
2004508287.tif 000003
［式中、Ｒはシアノ、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、およびＳ（Ｏ）２Ｒ１７からなる群より選択され；
Ｒｂは水素、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−５アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２−４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−５アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、およびヘテロサイクリックＣ２−４アルケニル部分からなる群より独立して選択され、これらの部分はいずれも、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４置換アミン、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ６Ｒ７、およびＮＨＳ（Ｏ）ｔＲａからなる群より選択される置換基により１回ないし３回置換されていてよく、あるいは２個のＲｂ置換基は一緒になって３ないし１０員環を形成し、該環は、置換されていてもよいＣ１−９アルキルのほかに、独立してＮＲａ、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される０ないし３個の置換基を含み、該置換基は不飽和または飽和であり；
Ｒａはアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ＣＯＯＲａおよびヘテロサイクリックＣ１−４アルキル部分からなる群より選択され、ここにいずれの部分も置換されていてよく；
ｍは１ないし３の値を有する整数であり；
ｍ’は０であるか、あるいは１または２の値を有する整数であり；
ｎは１ないし３の値を有する整数であり；
ｑは０であるか、あるいは１ないし１０の値を有する整数であり；
ｔは０であるか、あるいは１または２の値を有する整数であり；
ｓは１ないし３の値を有する整数であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ、アジド、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＲ４、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２−１０アルケニル、アリールオキシ、アリールＣ１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ２−１０アルケニル、ヘテロアリールＣ１−４アルキルオキシ、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキルオキシ、ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（ＮＲ５）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３および（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択されるか、あるいは２個のＲ１部分は一緒になってＯ−（ＣＨ２）ｓＯまたは５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成し、ここにアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック部分は置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は水素、Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、アリール、アルキルアリールおよびアルキルＣ１−４ヘテロアルキルからなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素およびイオウから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し；ここに環は置換されていてもよく；
Ｙは水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ、アジド、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＲａ、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＲａ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−４アルキルオキシ、アリールＣ２−１０アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ２−１０アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＨＳ（Ｏ）ｔＲ１３、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、および（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（ＮＲ５）Ｒ１１からなる群より選択されるか；あるいは２個のＹ部分は一緒になってＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｏまたは５ないし６員の飽和または不飽和環を形成し；ここにアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキルキは置換されていてもよく；
Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０はＣ１−１０アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ８であり；
Ｒ１１は水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリックおよび置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１３はＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックＣ１−４アルキルからなる群より選択される］で示されるもの、あるいはその医薬上許容される塩である。
【００１０】
発明の詳細な説明
ＩＬ−８αおよびβ受容体に結合するＩＬ−８または他のケモカインの阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連して式（Ｉ）の化合物を使用してもよい。動物における治療的または予防的な治療が施される、ケモカインにより媒介される疾病は本明細書の治療方法のセクションに記載されたような疾病状態を包含する。
【００１１】
適当には、Ｒｂは独立して水素、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２−４アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキルまたはヘテロサイクリックＣ２−４アルケニル部分であり、それらの部分はいずれも独立して、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキル置換アミン、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−５アルキル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アリールオキシ、アリールＣ１−４オキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ６Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ）ｔＲａにより１回ないし３回置換されていてよい。あるいはまた、２個のＲｂ置換基は一緒になって、炭素のほかに独立して、置換されていてもよい１ないし３個のＮＲ９、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２部分を含んでいてもよい、置換されていてもよい３ないし１０員環を形成することができる。
【００１２】
適当には、Ｒａはアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ１−４アルキル部分であり、これらの部分はいずれも置換されていてよい。
【００１３】
適当には、Ｒ１は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＦ３のごときハロ置換Ｃ１−１０アルキル、メチル、エチル、イソプロピルもしくはｎ−プロピルのごときＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、メトキシもしくはエトキシのごときＣ１−１０アルコキシ、トリフルオロメトキシのごときハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ、アジド、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＲ４（ｔは０、１または２）、ヒドロキシ、メタノールもしくはエタノールのごときヒドロキシＣ１−４アルキル、フェニルもしくはナフチルのごときアリール、ベンジルのごときアリールＣ１−４アルキル、フェノキシのごときアリールオキシ、ベンジルオキシのごときアリールＣ１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキルオキシ、アリールＣ２−１０アルケニル、ヘテロアリールＣ２−１０アルケニル、ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）３Ｈ、Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（ＮＲ５）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＨＳ（Ｏ）ｔＲ１３および（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＮＲ４Ｒ５から独立して選択される。アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有部分はいずれも後で定義するように置換されていてよい。
【００１４】
本明細書の用語「アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有部分」は環およびアルキルの両方をいい、あるいはアリール、アリールアルキルおよびアリールアルケニル環のごときアルケニル環を包含する場合もある。用語「部分」および「環」は本明細書において混用される。
【００１５】
適当には、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成する。
【００１６】
適当には、Ｒ８は独立して水素またはＣ１−４アルキルである。
適当には、Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルである。
適当には、ｑは０または１ないし１０の値を有する整数である。
適当には、Ｒ１０はＣＨ２Ｃ（Ｏ）２ＨまたはＣＨ２Ｃ（Ｏ）２ＣＨ３のごときＣ１−１０アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ８である。
適当には、Ｒ１１は水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルである。
適当には、Ｒ１２は水素、Ｃ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールアルキルである。
適当には、Ｒ１３はＣ１−４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルであり、ここにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有部分はいずれも置換されていてよい。
【００１７】
適当には、Ｙは水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ、アジド、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＲａ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキルオキシ、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、アリールＣ２−１０アルケニル、ヘテロアリールＣ２−１０アルケニル、ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）３Ｈ、Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１２、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（ＮＲ５）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＨＳ（Ｏ）ｔＲ１３、または（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択されるか；あるいは２個のＹ部分は一緒になってＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｏまたは５ないし６員の飽和または不飽和環を形成してもよく；ここに上記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有部分はいずれも上記のごとく置換されていてもよい。
【００１８】
適当には、ｓは１ないし３の値を有する整数である。
Ｙがジオキシブリッジを形成する場合、ｓは好ましくは１である。Ｙがさらなる不飽和環を形成する場合、それは好ましくはナフチレン環システムを生じる６員環である。これらの環システムは上述のごとく他のＹ部分により１ないし３回置換されていてもよい。
【００１９】
適当には、Ｒａはアルキル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルであり、これらの部分はいずれも置換されていてもよい。
【００２０】
好ましくは、Ｙはハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシまたはアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ４Ｒ５、チオＣ１−４アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはヒドロキシアルキルである。より好ましくは、Ｙは一置換ハロゲン、二置換ハロゲン、一置換アルコキシ、二置換アルコキシ、メチレンジオキシ、アリール、またはアルキルであり、より好ましくは、これらの基は２’−位または２’，３’−位において一置換または二置換しているものである。
Ｙは環のいずれの位置において置換しているものであってもよいが、好ましくはｎは１である。Ｒ１およびＹの両方が水素でありうるが、環の少なくとも１つが置換されていること、好ましくは両方の環が置換されていることが好ましい。
【００２１】
本明細書の用語「置換されていてもよい」は、特記しないかぎり、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素のごときハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、メトキシもしくはエトキシのごときＣ１−１０アルコキシ、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＲ４、メトキシまたはエトキシのごときＣ１−１０アルコキシを意味し、２個の置換基が一緒になってＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｏとなってもよく、さらに、メチルチオ、メチルスルフィニルもしくはメチルスルホニルのごときＳ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル（ｍ’は０、１または２）、アミノ、ＮＲ４Ｒ５基のごときモノおよびジ−置換アミノ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）ｔＲ２０、メチル、エチル、プロピルもしくはｔ−ブチルのごときＣ１−１０アルキル、ＣＦ３のごときハロ置換Ｃ１−１０アルキル、フェニルのごとき置換されていてもよいアリール、またはベジルもしくはフェネチルのごとき置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよいヘテロサイクリックアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルのごとき基を意味し、これらのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック分部は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル、アミノ、ＮＲ４Ｒ５基のごときモノおよびジ−置換アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキル、またはＣＦ３のごときハロ置換Ｃ１−１０アルキルにより１回または２回置換されていてもよい。
【００２２】
適当には、Ｒ２０はＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルである。
【００２３】
適当な医薬上許容される塩は当業者によく知られており、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル乳酸およびマンデリン酸のごとき無機酸および有機酸の塩基性塩を包含する。さらに、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は医薬上許容されるカチオンとともに形成されてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者によく知られており、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよび第４級アンモニウムカチオンを包含する。
【００２４】
本明細書の下記用語は次のようである：
・「ハロ」−すべてのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨード。
・「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」−鎖長について特記しないかぎり、１ないし１０個の炭素原子の直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を包含するが、これらに限らない。
・本明細書の用語「シクロアルキル」は、好ましくは３ないし８個の炭素の環状基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含するが、これらに限らない。
・本明細書の用語「アルケニル」は、すべての場合において、鎖長について特記しないかぎり、２ないし１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を包含するが、これらに限らない。
・「アリール」−フェニルおよびナフチル。
・「ヘテロアリール」（それ自体に関し、あるいは「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」のごときいずれかの組合せにおいて）−５ないし１０員の芳香族環システムであり、その中において１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上の異種原子を含むものであり、例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはベンゾイミダゾールであるが、これらに限らない。
・「ヘテロサイクリック」（それ自体に関し、あるいは「ヘテロサイクリックアルキル」のごときいずれかの組合せにおいて）−飽和または部分的に不飽和の４ないし１０員の環システムであり、その中において１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上の異種原子を含むものであり、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリン、またはイミダゾリジンであるが、これらに限らない。さらに、イオウは酸化されてスルホンまたはスルホキシドになっていてもよい。
・本明細書の用語「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリックアルキル」は、特記しないかぎり、本明細書で定義したアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック部分に結合した、上で定義したＣ１−１０アルキルを意味する。
・「スルフィニル」−対応スルフィドのオキシドＳ（Ｏ）であり、用語「チオ」はスルフィドをいい、用語「スルホニル」は完全に酸化されたＳ（Ｏ）２部分をいう。
・本明細書の用語「２個のＲ１部分（または２個のＹ部分）は一緒になって５または６員の飽和または不飽和環を形成してもよい」は、ナフタレンのごとき芳香族環システムの形成を意味し、あるいはＣ６シクロアルケニル、すなわちヘキセンのごとき６員の部分的に飽和または不飽和環、またはシクロペンテンのごときＣ５シクロアルケニル部分が結合したフェニルである。
【００２５】
典型的な式（Ｉ）の化合物は下記のものを包含する：
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ’’ジメチルアミノスルホニル）フェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）シアノグアニジン；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−フェニル−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｒ−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｒ−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’−イソオキサゾリジニルアミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’−イソオキサゾリジニルアミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−テトラヒドロイソオキサジルアミノスルホニル）フェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−テトラヒドロイソオキサジルアミノスルホニル）フェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−チオモルホリニルアミノスルホニル）フェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）プロピルグアニジン；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−オキシドチオモルホリノ）アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２，３−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−オキシドチオモルホリノ）アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’−メチルピペラジノ）アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’−メチルピペラジノ）アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’−エチルモルホリノ）アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’−エチルモルホリノ）アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ’’−エチル−２−（２−エチルピロリジノ）］アミノスルホニルフェニル｝シアノグアニジン；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ’’−エチル−２−（２−エチルピロリジノ）］アミノスルホニルフェニル｝シアノグアニジン；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−カルボキシ）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル｝シアノグアニジン；
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−カルボキシ）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル｝シアノグアニジン；
Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニルフェニル］シアノグアニジン；
Ｎ−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニルフェニル］シアノグアニジン； および
Ｎ−（２−ベンゾキシフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニルフェニル］シアノグアニジン；
またはそれらの医薬上許容される塩。
【００２６】
製造方法
以下のスキームにそのいくつかを示す合成手順により式（Ｉ）の化合物を得てもよい。
【００２７】
スキーム１
【化２】
2004508287.tif 000004
ａ） ｉ） ＮＣＳ， ＡｃＯＨ， Ｈ２Ｏ， ｉｉ） ＬｉＯＨ， ＭｅＯＨ ｂ） Ｈ２ＳＯ４， ＨＮＯ３
ｃ） ＫＯＨ， ＭｅＯＨ ｄ） ＰＣｌ５， ＰＯＣｌ３ ｅ） ＮＲ’Ｒ’’Ｈ， Ｅｔ３Ｎ ｆ） ＮａＨ， Ｈ２Ｏ
ｇ） Ｐｄ／Ｃ， Ｈ２ ｈ）ＲＣＮＯ， ＤＭＦ ｉ） ＴＢＳＣｌ， イミダゾール ｊ） ＭｓＣｌ， Ｅｔ３Ｎ
ｋ） ＮＨ２ＣＮ， Ｈｕｎｉｇの塩基１） ＣｓＦ／ＴＢＡＦ， ＭｅＯＨ／ＴＨＦ
【００２８】
スキーム１に示す方法を用いて市販２，６−ジクロロチオフェノールから所望４−クロロ−Ｎ−（３−スルホンアミド−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’’−フェニルシアノグアニジンを合成することができる。アルコール、酢酸または水のごときプロトン性溶媒の存在下においてＮＣＳ、ＮＢＳ、塩素または臭素のごときハロゲン化剤を用いてチオールを酸化させてハロゲン化スルホニルにすることができる。水酸化リチウムまたは水酸化カリウムのごとき金属水酸化物を用いることによりハロゲン化スルホニルを加水分解して対応スルホン酸塩を得ることができる。
ついで、硫酸のごとき強酸の溶媒中の硝酸のごときニトロ化条件下においてスルホン酸塩をニトロ化させてニトロフェニルスルホン酸３−スキーム１を得ることができる。水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムのごとき塩基を用いる金属塩４−スキーム１の生成を含む３つの工程を用いてスルホン酸３−スキーム１をスルホンアミド５−スキーム１に変換することができる。ついで、溶媒ＰＯＣｌ３とともにＰＣｌ５を用いてスルホン酸塩を塩化スルホニルに変換することができる。ついで、−７８℃ないし２５℃の温度においてトリメチルアミン中の所望アミンＨＮＲ’Ｒ’’を用いて塩化スルホニルを対応スルホンアミドに変換して、対応スルホンアミド５−スキーム１を得ることができる。
室温においてＴＨＦ中の水素化ナトリウム／水を用いてニトロ基に対してオルトの位置にある塩素を選択的に加水分解してフェノールを得ることができる。水素および炭素上パラジウムのごとき当該分野でよく知られた条件によりニトロを還元して対応アニリン６−スキーム１を得ることができる。ついで、アニリンを市販イソシアナートとカップリングさせて所望チオウレアを得ることができる。
チオウレア中のフェノールをＴＢＳＣｌで保護して対応化合物７−スキーム１を得ることができる。０℃において塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンを用いて保護チオウレアを対応カルボジイミド８−スキーム１に変換することができる。ついで、シアナミドおよびＨｕｎｉｇの塩基を用いてカルボジイミドを対応保護シアノグアニジンに変換し、ついで、ＣｓＦまたはＴＢＡＦを用いる脱シリル化により所望シアノグアニジン９−スキーム１を得ることができる。
【００２９】
【化３】
2004508287.tif 000005
2004508287.tif 000006
【００３０】
所望ヒドロキシアニリン６−スキーム１が市販されていない場合には、スキーム２に示すようにしてそれを得ることができる。塩化メチレンのごとき適当な有機溶媒中の塩化ピバボリルおよびトリエチルアミンのごとき当該分野においてよく知られた標準的条件を用いて市販置換３−クロロアニリン１−スキーム−２をアミド２−スキーム−２に変換することができる。低い反応温度（−２０ないし−４０℃）においてＴＨＦのごとき適当な有機溶媒中の過剰量のブチルリチウムのごとき強塩基を用い、ついで、二酸化イオウガスを用いて反応を不活性化させ、塩化メチレンのごとき適当な有機溶媒中の塩化スルフリルのごとき当該分野でよく知られた標準的条件を用いて、生じたスルフィン酸塩を塩化スルホニル３−スキーム−２にすることにより、アミド２−スキーム−２をベンゾオキサゾール３−スキーム−２に変換することができる。塩化メチレンのごとき適当な有機溶媒中のトリエチルアミンのごとき適当なアミンの存在下においてアミンＮＨ（Ｒｂ）２と反応させるような当該分野でよく知られた標準的条件において塩化スルホニル３−スキーム−２をスルホンアミド４−スキーム−２に変換することができる。水中硫酸のごとき当該分野でよく知られた標準的な加水分解条件を用い、８５℃で加熱してベンゾオキサゾール４−スキーム−２から所望フェノールアニリン５を得ることができる。
【００３１】
単なる説明であり、本発明の範囲を限定するものと解してはならない下記実施例を参照して本発明を説明する。すべての温度はセ氏であり、使用溶媒はすべて利用できる最高純度のものであり、特記しないかぎり、すべての反応を、アルゴン雰囲気下の無水条件下で行われる。
実施例において、すべての温度はセ氏（℃）である。特記しないかぎり、高速原子衝撃を用いるＶＧ Ｚａｂ質量スペクトル計により質量スペクトルを取った。Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ２５０またはＡｍ ４００スペクトル計を用いて、それぞれ２５０ＭＨｚおよび４００ＭＨｚにおいて１Ｈ−ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」という）スペクトルを記録した。多重度を以下のように示す：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレットであり、ｂｒは幅広いシグナルを示す。Ｓａｔ．は飽和溶液、ｅｑｕｉｖ．は主要反応物質に対する試薬のモル当量の比率を示す。
【００３２】
実施例１および２
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３− （Ｎ”，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）シアノグアニジン および Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ’’ジメチルアミノスルホニル）フェニル］シアノグアニジンの調製
【００３３】
２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホン酸
水酸化リチウム水和物（８．９６ｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の塩化２，６−ジクロロベンゼンスルホニル（３５ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過して懸濁固体を除去し、ついで、濃縮した。得られた固体を一晩減圧乾燥して残存ＭｅＯＨを除去した。ついで、固体をＨ２ＳＯ４（３００ｍＬ）に溶解し、アイスバスで冷却した。Ｈ２ＳＯ４（３５ｍＬ）およびＨＮＯ３（７０％，１０．７ｍＬ）の溶液を上記反応物にゆっくりと９０分かけて添加した。反応物を一晩放置して室温まで温め、ついで、氷水（１２００ｍＬ）中にゆっくりと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホン酸（３７．３８％，９６％）を二水和物として得た。ＥＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７０ （Ｍ−）。
【００３４】
塩化２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホニル
水酸化カリウム（１１．５４ｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホン酸（３７．３８ｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体を一晩減圧乾燥した。これにＰＣｌ５（２９．６０ｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を添加し、ついで、ＰＯＣｌ３（４００ｍＬ）を添加し、混合物を一晩還流させた。ついで、反応物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ中に取り、アイスバスで冷却した。氷片を反応混合物にゆっくりと添加して残留ＰＣｌ５を不活性化させた。発泡が停止した時、水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４で）、濃縮して塩化２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルを得た（３１．４ｇ，７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ）。
【００３５】
スルホンアミドを得るための一般的方法を以下に説明する：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
−７８℃において、１５ｍＬのジクロロメタン中の塩化２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホニル（２００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の溶液中に、１０ｍＬもジクロロメタン中のジメチルアミン（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ，０．３４５ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで混合物を酸性にしてｐＨ＞１とし、ついで、酢酸エチルで抽出した。ついで、一緒にした有機層を濃縮して粗物質を得た。酢酸エチル／ヘキサン（３０／７０，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより所望生成物を得た（２４０ｍｇ，７０％）。ＥＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９８ （Ｍ−）。
【００３６】
ジクロロスルホンアミドを加水分解してフェノールを得るための一般的方法を以下に説明する：
Ｎ， Ｎ−ジメチル−６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．６４ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）、６０％水素化ナトリウム（１．０６ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）および水（１９１ｍｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下に１６時間維持しながら３５℃まで加熱した。溶媒を蒸発させた。１Ｈ ＮＭＲにより、反応がほとんど完了したことが示された。残さを酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。溶媒を濃縮して粗物質を得た。酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（４０／５８／２，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより所望生成物を得た（２．３ｇ，９３％）。ＥＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７９．５ （Ｍ−）。
【００３７】
ニトロ化合物を水素添加してアニリンにするための一般的方法を以下に説明する：
Ｎ， Ｎ−ジメチル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
酢酸エチル中のＮ， Ｎ−ジメチル−６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．３ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）を添加した。混合物にアルゴンを吹きこみ、ついで、水素雰囲気下、バルーン圧にて、室温で３時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土をメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させて所望生成物を得た（２．０ｇ，９７％）。ＥＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２４９．５ （Ｍ−）。
【００３８】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）２，２−ジメチル−プロピオンアミドの調製
ＴＢＭＥ（１Ｌ）中の３，４−ジクロロアニリン（１５０ｇ）を１０〜１５℃に冷却した。３０％ＮａＯＨ水溶液（１４１ｇ，１．１４当量）を添加し、オーバーヘッド撹拌機により溶液を激しく撹拌した。内部温度が３０℃未満であるような速度で塩化トリメチルアセチル（ＰｉｖＣｌという，１２６ｍＬ）を添加した。この添加を行なっている間に、溶液混合物の粘度が上昇し、白色固体生成物が生じた。添加が完了（１０〜１５分で）したら、混合物を３０〜３５℃で１時間加熱し、ついで、放冷した。反応混合物を−５℃に維持し（一晩）、ついで、濾過し、先ず９０：１０ 水／ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）、ついで、水（９００ｍＬ）で濯いだ。減圧乾燥して１９５ｇ（８６％）の生成物をわずかに灰色がかった白色の結晶として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４６（Ｍ−Ｈ）＋。
【００３９】
塩化２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−スルホニルの調製
乾ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−（３，４−ジクロロフェニル）２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１０ｇ，４１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で−７２℃まで冷却した。ｎ−ブチルリリウム（ヘキサン中１．６Ｍ，６４ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を４５分かけて約−５０℃まで温め、ついで、−２５〜−１０℃の範囲に２時間保った。ついで、溶液を−７８℃まで冷却し、二酸化イオウを溶液に３０分間吹きこんだ。ついで、溶液を室温で２時間温め、加温中に過剰の二酸化イオウが出ていくガス出口を設けてアルゴンを溶液に吹きこんだ。ＴＨＦ溶液をアイスバスで冷却し、塩化スルフリル（３．５８ｍＬ，４４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。数分後、溶液を室温で一晩温めた。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ついで、水洗した。脱色用炭素を添加し、混合物を濾過した。得られた溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウムで）、濾過し、濃縮して表記化合物を得た（１２．４ｇ，９８％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）。
【００４０】
７−スルホアミドベンゾオキサゾールの合成のための一般的方法
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール
０℃において、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の塩化２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−スルホニル（２．６９ｇ，８．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４４ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン（０．９８ｍＬ，８．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、ついで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／２０％エタノール）により表記化合物を得た（２．４５ｇ，７６％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４１】
ベンゾオキサゾールを加水分解して所望アニリンを得るための一般的方法
６−アミノ−３−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェノール
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール（２．４４ｇ，６．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、水（４ｍＬ）および濃硫酸（４ｍＬ）で処理した。混合物を８５℃で１４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ついで、２５％ ＮａＯＨ水溶液で洗浄して塩基性にし、ｐＨ＝１４とした。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して表記化合物を得た（１．３５ｇ，６８％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４２】
チオウレアを得るための一般的方法を以下に説明する：
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）チオウレア
１．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＮ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（３５６ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロフェニルイソチオシアナート（３１８ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル／ヘキサン（３０／７０，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して所望生成物を得た（４４０ｍｇ，６８％）。ＥＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４５５．５ （Ｍ＋）。
【００４３】
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）チオウレア
０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＮ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソチオシアナート（４３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル／ヘキサン（３０／７０，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して所望生成物を得た（６６ｍｇ，７４％）。ＥＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４６５．５ （Ｍ＋）。
【００４４】
保護フェニルチオウレアを得るための一般的方法を以下に説明する：
Ｎ−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）チオウレア
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）チオウレア（５００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（８１０ｍｇ，５．３５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１４４ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ついで、それを酢酸エチルおよび水間に分配させた。一緒にした有機相を乾燥させ、濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて所望生成物（２４０ｍｇ，４０％）を得て、出発物質（２８０ｍｇ）を回収した。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５８０ （Ｍ＋）。
【００４５】
Ｎ−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）チオウレア
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）チオウレア（４４０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（７３０ｍｇ，４．８５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１３２ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ついで、それを酢酸エチルおよび水間に分配させた。一緒にした有機相を乾燥させ、濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて所望生成物（２７０ｍｇ，５０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７０ （Ｍ＋）。
【００４６】
カルボジイミドを得るための一般的方法を以下に説明する：
Ｎ−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）カルボジイミド
０℃において、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）チオウレア（２４０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（０．０６５ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。４−ジメチルアミノピリジンを触媒として添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンおよび水間に分配させた。一緒にした有機相を乾燥させ、濃縮して所望生成物（２６６．２ｍｇ，粗生成物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．４ （ｓ， ６Ｈ）， １．０９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ７．０６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１−７．３７　（ｍ， ４Ｈ）。
【００４７】
Ｎ−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）カルボジイミド
０℃において、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＮ−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）チオウレア（２７０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（０．０７ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を添加した。４−ジメチルアミンピリジンを触媒として添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンおよび水間に分配させた。一緒にした有機相を乾燥させ、濃縮して所望生成物（２７０ｍｇ，粗生成物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．４７ （ｓ， ６Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）， ２．９ （ｓ， ６Ｈ）， ７．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．１２　（ｄ， １Ｈ）， ７．２ （ｔ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）。
【００４８】
シアノグアニジンを得るための一般的方法を以下に示す：
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）シアノグアニジン
室温において、アセトニトリル（５ｍｌ）中のＮ−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）カルボジイミド（２６６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にシアナミド（８３ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残さをＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物で希釈した。０℃においてフッ化セシウム（９０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残さをＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにより精製して所望生成物（７０ｍｇ，３０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７３．７５（Ｍ＋）。
【００４９】
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）シアノグアニジン
アセトニトリル（５ｍＬ）中のＮ−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）カルボジイミド（２７０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にシアナミド（７９ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残さをＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物で希釈した。０℃においてフッ化セシウム（８６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残さをＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにより精製して所望生成物（９８ｍｇ，４８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７３．７５（Ｍ＋）。
【００５０】
実施例３、４および５
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン および Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジンの調製
【００５１】
Ｓ−（＋）−Ｎ−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル−２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例１において説明したスルホンアミドを得るための一般的方法に従って、塩化１，６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホニル（１．０ ｇ， ３．４４ ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−２（メトキシメチル）ピロリジン（０．４７６ ｍＬ， ４．１３ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン（０．７２ ｍＬ， ５．１６ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（１．１５ｇ，９１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６８ （Ｍ−）。
【００５２】
Ｓ−（＋）−Ｎ−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル−６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例１において説明した一般的方法に従って、Ｓ−（＋）−Ｎ−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル−２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．１５ ｇ， ３．１２ ｍｍｏｌ）、６０％ 水素化ナトリウム（３７４ ｍｇ， ９．３６ ｍｍｏｌ） および 水（７３ ｍｇ， ４．０２ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（０．１ｇ，９１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４９．１ （Ｍ−）。
【００５３】
Ｓ−（＋）−Ｎ−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
実施例１において説明した一般的な水素添加法に従って、Ｓ−（＋）−Ｎ−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル−６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を水素およびＰｄ／Ｃ（６００ｍｇ）で還元して所望生成物（０．９ｇ，９８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１９．１ （Ｍ−）。
【００５４】
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１において説明したチオウレアの一般的製法に従って、Ｓ−（＋）−Ｎ−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（２６０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソシアナート（１８２ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望生成物（２３１ｍｇ，５３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３５．１ （Ｍ＋）。
【００５５】
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１において説明したチオウレアの一般的製法に従って、Ｓ−（＋）−Ｎ−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（４０７ ｍｇ， １．２７ ｍｍｏｌ） および ２，３−ジクロロフェニルイソチオシアナート（２８５ ｍｇ， １．４ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望生成物（３７０ｍｇ，５４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２５．１ （Ｍ＋）。
【００５６】
Ｎ−フェニル−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１において説明したチオウレアの一般的製法に従って、Ｓ−（＋）−Ｎ−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（３１０ ｍｇ， ０．９７ ｍｍｏｌ） および フェニルイソチオシアナート（１４４ ｍｇ， １．０７ ｍｍｏｌ） をカップリングさせて所望生成物（２１０ｍｇ，５４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５６ （Ｍ＋）。
【００５７】
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１において説明したフェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］チオウレア（２３０ ｍｇ， ０．４４ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３３２ ｍｇ， ２．２ ｍｍｏｌ） および イミダゾール（６０ ｍｇ， ０．８８ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（１３６ｍｇ，４８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６５０ （Ｍ＋）。
【００５８】
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１において説明したフェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］チオウレア（３７０ ｍｇ， ０．７１ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３７０ ｍｇ， ０．７１ ｍｍｏｌ） および イミダゾール（ ９７ ｍｇ， １．４２ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（１８７ｍｇ，４１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６４０．２ （Ｍ＋）。
【００５９】
Ｎ−フェニル−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１において説明したフェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−フェニル−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］チオウレア（２１０ ｍｇ， ０．４６ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３４９ ｍｇ， ２．３ ｍｍｏｌ） および イミダゾール（６３ ｍｇ， ０．９２ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（１２５ｍｇ，４１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７１ （Ｍ＋）。
【００６０】
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］カルボジイミド
実施例１において説明したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］チオウレア（１３６ ｍｇ， ０．２１ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０３ ｍＬ， ０．４２ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン（０．０６ ｍＬ， ０．４２ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（１２０ｍｇ，９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３７ （ｓ， ６Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９Ｈ）， １．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ７．６ （ｄ， １Ｈ）
【００６１】
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］カルボジイミド
実施例１において説明したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］チオウレア（１８７ ｍｇ， ０．３ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０５ ｍＬ， ０．６ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン（０．０８ ｍＬ， ０．６ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（１６０ｍｇ，９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ０．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２ （ｔ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）。
【００６２】
Ｎ−フェニル−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］カルボジイミド
実施例１において説明したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−フェニル−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］チオウレア（１２５ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０４ ｍＬ， ０．４４ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン（０．０６ ｍＬ， ０．４４ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（１２５ｍｇ，粗生成物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３７ （ｓ， ６Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， １Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， ２Ｈ）。
【００６３】
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン
実施例１において説明したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］カルボジイミド（１５２ ｍｇ， ０．２５ ｍｍｏｌ）、シアナミド（４２ ｍｇ， １．０ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９ ｍｇ， ０．３ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（１５．６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（３３ｍｇ，２５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．６ （Ｍ＋）
【００６４】
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン
実施例１において説明したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニルフェニル］カルボジイミド（１６０ ｍｇ， ０．２６ ｍｍｏｌ）、シアナミド（４４ ｍｇ， １．０４ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１ ｍｇ， ０．３１ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（４８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（３５ｍｇ，２５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３２ （Ｍ＋）。
【００６５】
Ｎ−フェニル−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン
実施例１において説明したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−フェニル−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［Ｓ−（＋）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］スルホニルフェニル］カルボジイミド（１２５ ｍｇ， ０．２３ ｍｍｏｌ）、シアナミド（３８．６ ｍｇ， ０．９２ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．２ ｍｇ， ０．２８ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（４２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（３８ｍｇ，３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６２．２。
【００６６】
実施例６および７
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｒ−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン および Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｒ−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジンの調製
【００６７】
Ｒ−Ｎ−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル−２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例１において説明したスルホンアミドの一般的製法に従って、塩化６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホニル（２．０ ｇ， ６．８９ ｍｍｏｌ）， （Ｒ）２−（メトキシメチル）ピロリジン（０．７８３ ｍＬ， ８．２７ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン（１．４４ ｍＬ， １０．３４ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（１．６９ｇ，６６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６８ （Ｍ−）。
【００６８】
Ｒ−Ｎ−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル−６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例１において説明した一般的な加水分解法に従って、（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル−２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．１６ ｇ， ５．８５ ｍｍｏｌ）、６０％ 水素化ナトリウム（７０２　ｍｇ， １７．５５ ｍｍｏｌ） および 水（１３７ ｍｇ， ７．６ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（２．０ｇ，９７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４９．１ （Ｍ−）
【００６９】
（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
実施例１において説明した一般的な水素添加法に従って、（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル−６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．０ ｇ， ４．４４ ｍｍｏｌ）を水素およびＰｄ／Ｃ（１．５ｇ）で還元して所望生成物（１．７５ｇ，９６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１９．１ （Ｍ−）。
【００７０】
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（Ｒ）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１において説明した一般的なチオウレア製造法に従って、（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（３９０ ｍｇ， １．２１ ｍｍｏｌ） および ２−ブロモフェニルチオイソシアナート（２８６ ｍｇ， １．３３ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレア（４６２ｍｇ，７１％）を得た。５３５．１ （Ｍ＋）。
【００７１】
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（Ｒ）−２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１において説明したチオウレアの一般的製法に従って、（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（３６０ ｍｇ， １．１２ ｍｍｏｌ） および ２，３−ジクロロフェニルイソチオシアナート（２５１ ｍｇ， １．２３ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレア（４１０ｍｇ，７０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２５．１ （Ｍ＋）。
【００７２】
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（Ｒ）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１において説明したフェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（Ｒ）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］チオウレア（４６２ ｍｇ， ０．８６ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（６５１ ｍｇ， ４．３ ｍｍｏｌ） および イミダゾール（１１８ ｍｇ， １．７３ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（２１６ｍｇ，３９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６５０ （Ｍ＋）。
【００７３】
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（Ｒ）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１において説明した保護フェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（Ｒ）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］チオウレア（４１０ ｍｇ， ０．７８ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（５８９ ｍｇ， ３．９ ｍｍｏｌ） および イミダゾール（１０６ ｍｇ， １．５６ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（２０２ｍｇ，４０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６４０．２ （Ｍ＋）。
【００７４】
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（Ｒ）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］カルボジイミド
実施例１において説明したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（Ｒ）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］チオウレア（２１６ ｍｇ， ０．３３ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０５ ｍＬ， ０．６６ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン （０．０９ ｍＬ， ０．６６ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（２００ｍｇ，９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ０．３７ （ｓ， ６Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ）， １．９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３ （ｔ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６ （ｄ， １Ｈ）。
【００７５】
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（Ｒ）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］カルボジイミド
実施例１において説明したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（Ｒ）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］チオウレア（２０２ ｍｇ， ０．３２ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０５ ｍＬ， ０．６４ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン（０．０９ ｍＬ， ０．６４ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（１９０ｍｇ，９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３４ （ｓ， ６Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， １Ｈ）， ７．３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）。
【００７６】
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（Ｒ）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン
実施例１において説明したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（Ｒ）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］カルボジイミド（２４０ ｍｇ， ０．３９ ｍｍｏｌ）、シアナミド（６６ ｍｇ， １．５６ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３ ｍｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、塩化セシウム（７２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（７５ｍｇ，３５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．６ （Ｍ＋）。
【００７７】
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（Ｒ）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン
実施例１において示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（Ｒ）−（２−メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］アミノスルホニルフェニル］カルボジイミド（２２４ ｍｇ， ０．３７ ｍｍｏｌ）、シアナミド（６３ ｍｇ， １．４８ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０ ｍｇ， ０．４３ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、ついで、塩化セシウム（６７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（７０ｍｇ，３６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３３．５ （Ｍ＋）。
【００７８】
実施例８および９
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’−イソオキサゾリジニルアミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン および Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’−イソオキサゾリジニルアミノスルホニルフェニル］シアノグアニジンの調製
【００７９】
Ｎ−（エトキシカルボニル）イソオキサゾリジン
エタノール（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（６．４ｇ，０．１１ｍｏｌ）およびヒドロキシウレタン（１２ｇ，０．１１ｍｏｌ）の溶液に１，３−ジブロモプロパン（５．８ｍＬ，０．０５７ｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を加熱して１時間還流させた。混合物が室温まで冷却された後、さらにＫＯＨ（３．２ｇ，０．０５５ｍｏｌ）およびジブロモプロパン（２．９ｍＬ，０．０２８ｍｏｌ）を添加した。ついで、混合物を１時間還流させ、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残さを沸騰エーテルに３回懸濁し濾過した。一緒にした濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ついで蒸発させた。粗生成物のうち３ｇをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、グラジエント溶離）により精製し、１．１８ｇのＮ−（エトキシカルボニル）イソオキサゾリジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．１５（ｔ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｑ， ２Ｈ）， ３．５５（ｔ， ２Ｈ）， ３．８ （ｔ， ２Ｈ），４．１（ｑ， ２Ｈ）。
【００８０】
イソオキサゾリジン塩酸塩
Ｎ−（エトキシカルボニル）イソオキサゾリジン（１．１８ｇ，９．１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ水溶液（６Ｎ，７ｍＬ）に溶解し、加熱して２時間還流させた。室温まで冷却後、この溶液をエーテルで洗浄し（３回）、ついで蒸発させて粗イソオキサゾリジン塩酸塩を得て、エタノール／エーテルから再結晶させて０．７９ｇ（８０％）のイソオキサゾリジン塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３； ＣＨ３ＯＤ）， δ ２．５ （ｑ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔ， ２Ｈ）， ４．２（ｔ， ２Ｈ）。
【００８１】
（Ｎ−イソオキサゾリジニル）−２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例１に示したスルホンアミドの一般的製法に従って、塩化２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホニル（１．５ ｇ， ５．２ ｍｍｏｌ）、イソオキサゾリジン塩酸塩（０．５６ ｇ， ５．２ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン（２．２ ｍＬ， １５．５ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（１．２ｇ，７１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２７ （Ｍ＋）。
【００８２】
（Ｎ−イソオキサゾリジニル）−２−ヒドロキシ−６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例１に示した一般的な加水分解法に従って、（Ｎ−イソオキサゾリジニル）−２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．０８ ｇ， ３．３ ｍｍｏｌ）、８０％ 水素化ナトリウム（０．３　ｇ， １０．０ ｍｍｏｌ） および 水（７２ ｍｇ， ４．０ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（０．７９ｇ，７７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０９ （Ｍ＋）。
【００８３】
（Ｎ−イソオキサゾリジニル）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−６−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
実施例１に示した一般的な水素添加法に従って、水素およびＰｄ／Ｃ（８４０ｍｇ）を用いて（Ｎ−イソオキサゾリジニル）−２−ヒドロキシ−６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．８４ ｇ， ２．７ ｍｍｏｌ）を還元して所望生成物（０．７５ｇ，粗生成物）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７９ （Ｍ＋）。
【００８４】
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’−イソオキサゾリジニルアミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１に示したチオウレアの一般的製法に従って、（Ｎ−イソオキサゾリジニル）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−６−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド（６２４ ｍｇ， ２．２４ ｍｍｏｌ） および ２−ブロモフェニルイソチオシアナート（５２８ ｍｇ， ２．４６ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレア（６２０ｍｇ，５６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９３ （Ｍ＋）。
【００８５】
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’−イソオキサゾリジニルアミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１に示したチオウレアの一般的製法に従って、（Ｎ−イソオキサゾリジニル）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−６−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド（５９０ ｍｇ， ２．１１ ｍｍｏｌ） および ２，３−ジクロロフェニルイソチオシアナート（４７４ ｍｇ， ２．５３ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレア（７５３ｍｇ，７４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８１．７５ （Ｍ−）。
【００８６】
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’−イソオキサゾリジニルアミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１に示したフェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’−イソオキサゾリジニルアミノスルホニルフェニル］チオウレア（７２６ ｍｇ， １．５１ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．１４ ｍｇ， ７．５５ ｍｍｏｌ） および イミダゾール（２０５ ｍｇ， ３．０２ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（２０５ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５９７．８３ （Ｍ＋）。
【００８７】
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’−イソオキサゾリジニルアミノスルホニルフェニル］カルボジイミド
実施例１に示したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’−イソオキサゾリジニルアミノスルホニルフェニル］チオウレア（４８０ ｍｇ， ０．７９ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１２ ｍＬ， １．５８ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン（０．２２ ｍＬ， １．５８ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（４８０ｍｇ，粗生成物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３９ （ｓ， ６Ｈ）， １．１ （ｓ， ９Ｈ）， ２．４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｔ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．６ （ｄ， １Ｈ）。
【００８８】
Ｎ−（２−，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’−イソオキサゾリジニルアミノスルホニルフェニル］カルボジイミド
実施例１に示したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’−イソオキサゾリジニルアミノスルホニルフェニル］チオウレア（３５５ ｍｇ， ０．５９ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０９ ｍＬ， １．１８ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン（０．１６ ｍＬ， １．１８ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（３５５ｍｇ，粗生成物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）， ２．４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｔ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ）。
【００８９】
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’−イソオキサゾリジニルアミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン
実施例１に示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’−イソオキサゾリジニルアミノスルホニルフェニル］カルボジイミド（４８０ ｍｇ， ０．８４ ｍｍｏｌ）、シアナミド（１４２ ｍｇ， ３．３６ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０ ｍｇ， １．０ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（１５３．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（１５０ｍｇ，３６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５００。
【００９０】
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’−イソオキサゾリジニルアミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン
実施例１に示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−（２−，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’−イソオキサゾリジニルアミノスルホニルフェニル］カルボジイミド（３５５ ｍｇ， ０．６３ ｍｍｏｌ）、シアナミド（１０５ ｍｇ， ２．５２ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ ｍｇ， １．２６ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（１１５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（２８ｍｇ，１０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９０。
【００９１】
実施例１０および１１
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−テトラヒドロイソオキサジルアミノスルホニル）フェニル］シアノグアニジン および Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−テトラヒドロイソオキサジルアミノスルホニル）フェニル］シアノグアニジンの調製
【００９２】
Ｎ−（エトキシカルボニル）テトラヒドロイソオキサジン
エタノール（２５ｍＬ）中のＫＯＨ（３．３４ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシウレタン（６．１ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）の溶液に１，４−ジブロモブタン（３．５ｍＬ，２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を加熱して１時間還流させた。混合物を室温まで冷却後、さらにＫＯＨ（１．６５ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）およびジブロモプロパン（１．８ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、混合物を１時間還流させ、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残さを沸騰エーテルに３回懸濁し濾過した。一緒にした濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ついで蒸発させた。粗生成物のうち４ｇをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、グラジエント溶離）により精製し、１．８５ｇのＮ−（エトキシカルボニル）テトラヒドロイソオキサジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１．０５ （ｑ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｑ， ２Ｈ）。
【００９３】
テトラヒドロイソオキサジン塩酸塩
Ｎ−（エトキシカルボニル）テトラヒドロイソオキサジン（１．８５ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ水溶液（６Ｎ，７ｍＬ）に溶解し、加熱して７時間還流させた。室温まで冷却後、この溶液をエーテルで洗浄し（３回）、ついで、蒸発させて粗テトライソオキサジン塩酸塩を得て、エタノール／エーテルから再結晶させて０．７４ｇ（５２％）のテトラヒドロイソオキサジン塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＨ３ＯＤ） δ １，８５ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．４ （ｔ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｔ， ２Ｈ）。
【００９４】
ｃ）（Ｎ−テトラヒドロイソオキサジニル）−２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例１に示したスルホンアミドの一般的製法に従って、塩化２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホニル（１．７５ ｇ， ６．０ ｍｍｏｌ）、テトラヒドロイソオキサジン塩酸塩（０．６３ ｇ， ５．１ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン（２．２ ｍＬ， １５．５ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（１．３２ｇ，７５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４１ （Ｍ＋）。
【００９５】
（Ｎ−テトラヒドロイソオキサジニル）−２−ヒドロキシ−６−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例１に示した一般的な加水分解法に従って、（Ｎ−テトラヒドロイソオキサジニル）−２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．１ ｇ， ０．２９ ｍｍｏｌ）、８０％ 水素化ナトリウム（２６　ｍｇ， ０．８８ ｍｍｏｌ） および 水（６．３ ｍｇ， ０．３５ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（５０ｍｇ，５３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２３ （Ｍ＋）。
【００９６】
（Ｎ−テトラヒドロイソオキサジニル）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−６−クロロベンゼンスルホンアミド
実施例１に示した一般的な水素添加法に従って、水素およびＰｄ／Ｃ（７６０ｍｇ）を用いて（Ｎ−テトラヒドロイソオキサジニル）−２−ヒドロキシ−６−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．７６ ｇ， ２．３５ ｍｍｏｌ）を還元して所望生成物（８９０ｍｇ，粗生成物）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９３ （Ｍ＋）。
【００９７】
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−テトラヒドロイソオキサジルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア
実施例１に示したチオウレアの一般的製法に従って、（Ｎ−テトラヒドロイソオキサジニル）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−６−クロロベンゼンスルホンアミド（６２０ ｍｇ， ２．１２ ｍｍｏｌ） および ２−ブロモフェニルイソチオシアナート（５００ ｍｇ， ２．３３ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレア（６２７ｍｇ，５８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０７ （Ｍ−）。
【００９８】
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−テトラヒドロイソオキサジルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア
実施例１に示したチオウレアの一般的製法に従って、（Ｎ−テトラヒドロイソオキサジニル）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−６−クロロベンゼンスルホンアミド（８８８ ｍｇ， ３．０４ ｍｍｏｌ） および ２，３−ジクロロフェニルイソチオシアナート（６８２ ｍｇ， ３．３４ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレア（９５８ｍｇ，６４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９５．６７ （Ｍ−）。
【００９９】
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ”−テトラヒドロイソオキサジルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア
実施例１に示したフェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−テトラヒドロイソオキサジルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア（６２７ ｍｇ， １．２４ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（９３４ ｍｇ， ６．２ ｍｍｏｌ） および イミダゾール（１６９ ｍｇ， ２．４８ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（３５０ｍｇ，４５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６２２ （Ｍ＋）。
【０１００】
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ”−テトラヒドロイソオキサジルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア
実施例１に示したフェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”−テトラヒドロイソオキサジルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア（８９８ ｍｇ， １．８１ ｍｍｏｌ）、塩酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．４ ｇ， ９．０５ ｍｍｏｌ） および イミダゾール（２４６ ｍｇ， ３．６２ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（５４６ｍｇ，４９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６１１．８１ （Ｍ＋）。
【０１０１】
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ”−テトラヒドロイソオキサジルアミノスルホニル）フェニル］カルボジイミド
実施例１に示したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ”−テトラヒドロイソオキサジルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア（３８５ ｍｇ， ０．７４ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１２ ｍＬ， １．４８ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン（０．２１ ｍＬ， １．４８ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（３８５ｍｇ，粗生成物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３５ （ｓ， ６Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０ （ｔ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３ （ｔ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６ （ｄ， １Ｈ）。
【０１０２】
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ”−テトラヒドロイソオキサジルアミノスルホニル）フェニル］カルボジイミド
実施例１に示したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ”−テトラヒドロイソオキサジルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア（５４７ ｍｇ， ０．８９７ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１４ ｍＬ， １．７９ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン（０．２５ ｍＬ， １．７９ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（５４７ｍｇ，粗生成物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３６ （ｓ， ６Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｔ， ２Ｈ）， ４．０ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， １Ｈ）， ７．２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）。
【０１０３】
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ”−テトラヒドロイソオキサジルアミノスルホニル）フェニル］シアノグアニジン
実施例１に示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ”−テトラヒドロイソオキサジルアミノスルホニル）フェニル］カルボジイミド（３８５ ｍｇ， ０．７９ ｍｍｏｌ）、シアナミド（１３３ ｍｇ， ３．１６ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２７ ｍｇ， ０．９５ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（１４４ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（１００ｍｇ，２６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１５ （Ｍ＋）。
【０１０４】
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ”−テトラヒドロイソオキサジルアミノスルホニル）フェニル］シアノグアニジン
実施例１に示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ”−テトラヒドロイソオキサジルアミノスルホニル）フェニル］カルボジイミド（５４７ ｍｇ， ０．９５ ｍｍｏｌ）、シアナミド（１５９ ｍｇ， ３．８ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ ｍｇ， １．１４ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（１７４ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（１９０ｍｇ，４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０４。
【０１０５】
実施例１２
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）プロピルグアニジンの調製
【０１０６】
Ｎ， Ｎ−ジメチル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
酢酸エチル中のＮ，Ｎ−ジメチル−６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（５５０ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（５５０ｍｇ）を添加した。混合物にアルゴンを流し、ついで、水素雰囲気下、バルーン圧において、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣにより反応が完結していないことが示された。混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土をメタノールで洗浄した。混合物を上記と同じ条件で再処理した。３時間後、溶媒を蒸発させて所望生成物（４８０ｍｇ，９８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２５０．８２， ２５２．８７ （Ｍ＋）。
【０１０７】
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）チオウレア
１０ｍＬのエタノール中のＮ， Ｎ−ジメチル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（４８０ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソチオシアナート（０．５３μＬ，３．９４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離（グラジエント溶離）するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して所望生成物（３６８ｍｇ，２２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４６３．６７， ４６５．６６， ４６７．６５， ４６８．６４ （Ｍ＋）。
【０１０８】
Ｎ−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３−［Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）チオウレア
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）チオウレア（３５０ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１７１ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、反応混合物を酢酸エチルおよび水間に分配させた。一緒にした有機相を乾燥させ、濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーにかけて所望生成物（１５０ｍｇ，４６％）および出発物質（９０ｍｇ）を回収した。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７７．８１， ５７９．６６， ５８０．６５， ５８１．４６， ５８２．７７ （Ｍ＋）。
【０１０９】
Ｎ−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３−［Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）カルボジイミド
０℃において、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３−［Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）チオウレア（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（４０μＬ，０．５２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。ついで、反応混合物を酢酸エチルおよび水間に分配させた。一緒にした有機相を乾燥させ、濃縮して所望生成物（１２０ｍｇ，８５％）を得た。ＩＲ： ２１４０ ｃｍ−１。
【０１１０】
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）プロピルグアニジン
室温において、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のＮ−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３−［Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）カルボジイミド（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）およびｎ−プロピルアミン（１０μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分撹拌し、ついで、０℃まで冷却し、ＴＢＡＦおよびメタノール（１ｍＬ）を添加した。３０分後、混合物を水で不活性化させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮した。残さをＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにより精製して所望生成物（１９ｍｇ，３５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８８．７， ４９０．６８， ４９２．６７ （Ｍ＋）。
【０１１１】
実施例１３
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロフェニル）シアノグアニジンの調製
【０１１２】
ａ）Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロフェニル）チオウレア
実施例１２に示したチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（４５０ ｍｇ， １．８ ｍｍｏｌ） および ２−クロロフェニルイソチオシアナート（３３５．６ ｍｇ， １．９８ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレア（５２６ｍｇ，７０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２１．４７ （Ｍ＋）。
【０１１３】
ｂ）Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア
実施例１２に示した保護フェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロフェニル）チオウレア（５００ ｍｇ， １．１９ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（８９７ ｍｇ， ５．９５ ｍｍｏｌ） および イミダゾール（１６２ ｍｇ， ２．３８ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（３１１ｍｇ，４９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３５．３２ （Ｍ＋）。
【０１１４】
ｃ）Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］カルボジイミド
実施例１２に示したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア（３１１ ｍｇ， ０．５８ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０９ ｍＬ， １．１６ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン（０．１５ ｍＬ， １．１６ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（３００ｍｇ，粗生成物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３７ （ｓ， ６Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ６Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， １Ｈ）。
【０１１５】
ｄ）Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］シアノグアニジン
実施例１２に示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］カルボジイミド（３００ ｍｇ， ０．６ ｍｍｏｌ）、シアナミド（１００ ｍｇ， ２．４ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９４ ｍｇ， ０．７２ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（１１０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（１２９ｍｇ，５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ７．２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）。
【０１１６】
実施例１４
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）シアノグアニジンの調製
【０１１７】
ａ）２−フルオロ−３−クロロフェニルイソチオシアナート
室温において、３０ｍＬのトルエン中の２−フルオロ−３−クロロアニリン（１．０ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）の溶液にチオホスゲン（０．８ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１２ｍＬ，８．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水間に分配させた。ついで、一緒にした有機層を濃縮して所望生成物（９５０ｍｇ，７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）。
【０１１８】
ｂ）Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）チオウレア
実施例１２に示したチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（５００ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ） および ２−フルオロ−３−クロロフェニルイソチオシアナート（３７４ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレア（５８３ｍｇ，６７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３８．２ （Ｍ＋）。
【０１１９】
ｃ）Ｎ−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）チオウレア
実施例１２に示した保護フェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）チオウレア（５３３ ｍｇ， １．２２ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（９１３ ｍｇ， ６．１ ｍｍｏｌ） および イミダゾール（１６６ ｍｇ， ２．４４ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（４１２ｍｇ，６１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５２．２ （Ｍ＋）。
【０１２０】
ｄ）Ｎ−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）カルボジイミド
実施例１２に示したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）チオウレア（４１２ ｍｇ， ０．７５ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１４ ｍＬ， １．５ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン（０．２４ ｍＬ， １．５ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（４１０ｍｇ、粗生成物）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３７ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ６Ｈ）， ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）。
【０１２１】
ｅ）Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）シアノグアニジンの調製
実施例１２に示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）カルボジイミド（４１０ ｍｇ， ０．７９ ｍｍｏｌ）、シアナミド（１３３ｍｇ， ３．１６ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２２ ｍｇ， ０．９５ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（１４４ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（１４０ｍｇ，４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．８７ （ｓ， ６Ｈ）， ７．２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．３ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ）。
【０１２２】
実施例１５
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）シアノグアニジンの調製
【０１２３】
ａ）２−トリフルオロメチルイソチオシアナート
２−フルオロ−３−クロロフェニルイソチオシアナート
室温において、３０ｍＬのトルエン中の２−トリフルオロメチルアニリン（１．０ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）の溶液にチオホスゲン（０．７２ｍＬ，９．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０１ｍＬ，７．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水間に分配させた。ついで、一緒にした有機層を濃縮して所望生成物（１．０１ｇ，８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｔ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ，１Ｈ）。
【０１２４】
ｂ）Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）チオウレア
実施例１２に示したチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（５００ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ） および ２−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアナート（５４８ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレア（４６９ｍｇ，５２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５４．０ （Ｍ＋）。
【０１２５】
ｃ）Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア
実施例１２に示した保護フェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）チオウレア（４１６ ｍｇ， １．０ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（７５０ ｍｇ， ５．０ ｍｍｏｌ） および イミダゾール（１３６ ｍｇ， ２．０ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（２５０ｍｇ，４５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５６８．０ （Ｍ＋）。
【０１２６】
ｄ）Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］カルボジイミド　実施例１２に示したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア（２５０ ｍｇ， ０．４４ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１ ｍＬ， ０．８８ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン（０．１４ ｍＬ， ０．８８ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（２５０ｍｇ，粗生成物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ６Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｔ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）。
【０１２７】
ｅ）Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）シアノグアニジンの調製
実施例１２に示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）カルボジイミド（２５０ ｍｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ）、シアナミド（７９ ｍｇ， １．８８ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイドプロピルエチルアミン（７３ ｍｇ， ０．５６ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（８６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（８０ｍｇ，３７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６２．０ （Ｍ＋）。 １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ７．１４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ）。
【０１２８】
実施例１６
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチルフェニル）シアノグアニジンの調製
【０１２９】
ａ）Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチルフェニル）チオウレア
実施例１２に示したチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド （５００ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ） および ２−メチルフェニルイソチオシアナート （２９８．４ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレア（５５７ｍｇ，７０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４００．０ （Ｍ＋）。
【０１３０】
ｂ）Ｎ−（２−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア
実施例１２に示した保護フェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル］フェニル］−Ｎ’−（２−メチルフェニル） チオウレア （５５７ ｍｇ， １．３９ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．０４ ｍｇ， ６．９５ ｍｍｏｌ） および イミダゾール （１８９ ｍｇ， ２．７８ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（４１０ｍｇ，５７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１４．２ （Ｍ＋）。
【０１３１】
ｃ）Ｎ−（２−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］カルボジイミド
実施例１２に示したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２−メチルフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア （４１０ ｍｇ， ０．８ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１４ ｍＬ， １．６ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン （０．２３ ｍＬ， １．６ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（４００ｍｇ，粗生成物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３９ （ｓ， ６Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）， １．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ６Ｈ）， ７．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９ （ｄ， １Ｈ）。
【０１３２】
ｄ）Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチルフェニル）シアノグアニジンの調製
実施例１２に示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチルフェニル） カルボジイミド （４００ ｍｇ， ０．８３ ｍｍｏｌ）、シアナミド（１３９．４ ｍｇ， ３．３２ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （１２９ ｍｇ， １．０ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（１５２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（１１０ｍｇ，３２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０８．２ （Ｍ＋）． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．６３（ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， １０．５０ （ｓ， １Ｈ）。
【０１３３】
実施例１７
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）シアノグアニジンの調製
【０１３４】
ａ）２−フルオロフェニルイソチオシアナート
室温において、３０ｍＬのトルエン中の２−フルオロアニリン（１．０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）の溶液にチオホスゲン（１．０６ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５５ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水間に分配させた。ついで、一緒にした有機層を濃縮して所望生成物（１．０５ｇ，７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．１−７．３ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１３５】
ｂ）Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）チオウレア
実施例１２に示したチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド （５００ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ） および ２−フルオロフェニルイソチオシアナート （３０６ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレア（４９７ｍｇ，６２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０４．２ （Ｍ＋）。
【０１３６】
ｃ）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア
実施例１２に示した保護フェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロフェニル） チオウレア （４４０ ｍｇ， １．０９ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（８１７ ｍｇ， ５．４５ ｍｍｏｌ） および イミダゾール （ １４８ ｍｇ， ２．１８ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（３８７ｍｇ，６９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１８．２ （Ｍ＋）。
【０１３７】
ｄ）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］カルボジイミド
実施例１２に示したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア （３５７ ｍｇ， ０．６９ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１２ ｍＬ， １．３８ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン （０．２ ｍＬ， １．３８ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（３５０ｍｇ，粗生成物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）， １．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ６Ｈ）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）。
【０１３８】
ｅ）Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）シアノグアニジンの調製
実施例１２に示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロフェニル） カルボジイミド （３５０ ｍｇ， ０．７２ ｍｍｏｌ）、シアナミド（１２１ ｍｇ， ２．８８ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （１１１ ｍｇ， ０．８６ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（１３２ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（１２０ｍｇ，４０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１２．２ （Ｍ＋）． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）。
【０１３９】
実施例１８
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３− （Ｎ”，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２，３−ジフルオロフェニル）シアノグアニジンの調製
【０１４０】
ａ）２，３−ジフルオロフェニルイソチオシアナート
室温において、３０ｍＬのトルエン中の２，３−ジフルオロアニリン（１．０ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）の溶液にチオホスゲン（０．９１ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水間に分配させた。ついで、一緒にした有機層を濃縮して所望生成物（９１０ｍｇ，６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｍ， １Ｈ）。
【０１４１】
ｂ）Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２，３−ジフルオロフェニル）チオウレア
実施例１２に示したチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド （５００ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ） および ２，３−ジフルオロフェニルイソチオシアナート （３４２ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレア（４６７ｍｇ，５４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２２．２ （Ｍ＋）。
【０１４２】
ｃ）Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア
実施例１２に示した保護フェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２，３−ジフルオロフェニル）チオウレア （４１８ ｍｇ， １．０ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（７４５ ｍｇ， ５．０ ｍｍｏｌ） および イミダゾール（１３６ ｍｇ， ２．０ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（３４７ｍｇ，６５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３６．２ （Ｍ＋）。
【０１４３】
ｄ）Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］カルボジイミド
実施例１２に示したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア （３４７ ｍｇ， ０．６９ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１２ ｍＬ， １．３８ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン （０．２ ｍＬ， １．０４ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（３４０ｍｇ，粗生成物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３９ （ｓ， ６Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ６．９５ （ｔ， １Ｈ）， ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）。
【０１４４】
ｅ）Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２，３−ジフルオロフェニル）シアノグアニジンの調製
実施例１２に示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２，３−ジフルオロフェニル） カルボジイミド （３４０ ｍｇ， ０．６８ ｍｍｏｌ）、シアナミド （１１４ ｍｇ， ２．７２ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （１０６ ｍｇ， ０．８２ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（１２４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（１０ｍｇ，３．４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．０ （Ｍ＋）． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．８７ （ｓ， ６Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ９．２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５４ （ｓ， １Ｈ）。
【０１４５】
実施例１９
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチル−３−フルオロフェニル）シアノグアニジンの調製
【０１４６】
ａ）２−メチル−３−フルオロフェニルイソチオシアナート
室温において、３０ｍＬのトルエン中の２−メチル−３−フルオロアニリン（１．０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の溶液にチオホスゲン（０．９４ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３４ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水間に分配させた。ついで、一緒にした有機層を濃縮して所望生成物（１．１ｇ，８２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １６８．２ （Ｍ＋）。
【０１４７】
ｂ）Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチル−３−フルオロフェニル）チオウレア
実施例１２に示したチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド （５６０ ｍｇ， ２．２３ ｍｍｏｌ） および ２−メチル−３−フルオロフェニルイソチオシアナート （３７２ ｍｇ， ２．２３ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレア（５７０ｍｇ，６１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１８．２ （Ｍ＋）。
【０１４８】
ｃ）Ｎ−（２−メチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア
実施例１２に示した保護フェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチル−３−フルオロフェニル）チオウレア （５３０ ｍｇ， １．２７ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（９５１ ｍｇ， ６．３５ ｍｍｏｌ） および イミダゾール （１７３ ｍｇ， ２．５４ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（３３１ｍｇ，４９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３２．２ （Ｍ＋）。
【０１４９】
ｄ）Ｎ−（２−メチル−３−フルオロフェニル−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］カルボジイミド
実施例１２に示したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２−メチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア （３３０ ｍｇ， ０．６２ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１２ ｍＬ， １．３８ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン （０．２ ｍＬ， １．０４ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（３２０ｍｇ，粗生成物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ６Ｈ）， ６．８９ （ｔ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， １Ｈ）。
【０１５０】
ｆ）Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチル−３−フルオロフェニル）シアノグアニジンの調製
実施例１２に示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチル−３−フルオロフェニル）カルボジイミド （３２０ ｍｇ， ０．６４ ｍｍｏｌ）、シアナミド （１０８ ｍｇ， ２．５６ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （９９ ｍｇ， ０．７７ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（１１７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（１２０ｍｇ，４４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２６．２ （Ｍ＋）． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）。
【０１５１】
実施例２０
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）シアノグアニジンの調製
【０１５２】
ａ）２−クロロ−３−フルオロ安息香酸
−９０℃において、４０ｍＬのＴＨＦ中の３−フルオロ安息香酸（８．０ｇ，６４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｓｅｃ−ブチルリチウム（９０ｍＬ，１２８．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２０．０ｍＬ，１４７．９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。滴下後、反応混合物を−９０℃で３０分撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のヘキサクロロエタン（５４ｇ，２５７．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。ついで、反応混合物を−７８℃ないし室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残さに水を添加した。塩酸を添加することにより反応混合物を酸性にしてｐＨ＝１とした。ついで、反応混合物をエーテルで抽出した（３回）。一緒にした有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をヘキサンで３回洗浄した。ついで、それを濾過して純粋な生成物（９．２ｇ，９３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １７２．８９ （Ｍ−）。
【０１５３】
ｂ）２−クロロ−３−フルオロアニリン
ＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）中の２−クロロ−３−フルオロ安息香酸（４ｇ，２３ｍｍｏｌ）の溶液にスルホン酸（６４ｍＬ）を添加し、ついで、アジ化ナトリウム（２．６２ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、アイスバスにおいて水酸化アンモニウムで塩基性にした。ついで、酢酸エチルで抽出した（３回）。一緒にした有機相を乾燥させ、濃縮して所望生成物を得た（２．６１ｇ，７８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １４６．２ （Ｍ＋）。
ｃ）２−クロロ−３−フルオロフェニルイソチオシアナート
室温において、５０ｍＬのトルエン中の２−クロロ−３−フルオロアニリン（２．６１ｇ，１７．９４ｍｍｏｌ）の溶液にチオホスゲン（２．１ｍＬ，２６．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０２ｍＬ，２６．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水間に分配させた。ついで、一緒にした有機層を濃縮して所望生成物（２．９９ｇ，８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）。
【０１５４】
ｄ）Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）チオウレア
実施例１２に示したチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド （５００ ｍｇ， ２．０ ｍｍｏｌ） および ２−クロロ−３−フルオロフェニルイソチオシアナート （３７４ ｍｇ， ２．０ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレア（６２３ｍｇ，７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３８．２ （Ｍ＋）。
【０１５５】
ｅ）Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア
実施例１２に示した保護フェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）チオウレア （５７５ ｍｇ， １．３２ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル （９９１ ｍｇ， ６．６ ｍｍｏｌ） および イミダゾール （１７９ ｍｇ， ２．６４ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（３６７ｍｇ，５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５２．２ （Ｍ＋）。
【０１５６】
ｆ）Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］カルボジイミド
実施例１２に示したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア （３６７ ｍｇ， ０．６７ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル （０．１２ ｍＬ， １．３８ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン （０．２ ｍＬ， １．０４ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（３６０ｍｇ，粗生成物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３６ （ｓ， ６Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２．８７ （ｓ， ６Ｈ）， ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）。
【０１５７】
ｇ）Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）シアノグアニジンの調製
実施例１２に示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）カルボジイミド （３６０ ｍｇ， ０．７ ｍｍｏｌ）、シアナミド （１１８ ｍｇ， ２．８ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （１０９ ｍｇ， ０．８４ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（１２８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（１２０ｍｇ，３９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．２ （Ｍ＋）． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）。
【０１５８】
実施例２１
Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シアノグアニジン
【０１５９】
ａ）２−クロロ−４−フルオロフェニルイソチオシアナート
室温において、クロロホルムおよび水（１０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物中の２−クロロ−４−フルオロアニリン（５００ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、チオホスゲン（０．５３ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（１．０９ｇ，１０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をクロロホルムおよび水間に分配させた。ついで、一緒にした有機層を濃縮して所望生成物（５８６ｍｇ，９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１６０】
ｂ）Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）チオウレア
実施例１２に示したチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド （５２６ ｍｇ， ２．１０ ｍｍｏｌ） および ２−クロロ−４−フルオロフェニルイソチオシアナート （５８６ ｍｇ， ３．１ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレア（５０５ｍｇ，５５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３７．７５ （Ｍ−）。
【０１６１】
ｃ）Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア
実施例１２に示した保護フェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）チオウレア （４７０ ｍｇ， １．０８ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル （８１０ ｍｇ， ５．４ ｍｍｏｌ） および イミダゾール （１４７ ｍｇ， ２．１６ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（４２０ｍｇ，７１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５１．７５ （Ｍ＋）。
【０１６２】
ｄ）Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］カルボジイミド
実施例１２に示したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］チオウレア （４２０ ｍｇ， ０．７６ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル （０．１１ ｍＬ， １．５２ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン （０．２２ ｍＬ， １．５２ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（４２０ｍｇ，粗生成物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３６ （ｓ， ６Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ６Ｈ）， ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ）。
【０１６３】
ｅ）Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ”，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シアノグアニジンの調製
実施例１２に示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−Ｎ’−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボジイミド （４２０ ｍｇ， ０．８１ ｍｍｏｌ）、シアナミド （１３６ ｍｇ， ３．２４ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （１２６ ｍｇ， １．６２ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（１４８ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（１８０ｍｇ，５０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．２ （Ｍ＋）． １ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ７．１６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， １０．５０ （ｓ， １Ｈ）。
【０１６４】
実施例２２
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジンの調製
【０１６５】
ａ）Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１２に示したチオウレアの一般的製法に従って、（Ｎ−ピペリドン−４−ケトン）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−６−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド （７３２ ｍｇ， ２．４ ｍｍｏｌ） および ２−クロロ−４−フルオロフェニルイソチオシアナート （実施例４６参照， ５００ ｍｇ， ２．６７ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレア（７０４ｍｇ，５４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９１．９６ （Ｍ−）。
【０１６６】
ｂ）Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１２に示した保護フェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］チオウレア （７０４ ｍｇ， １．４４ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル （１．０８ ｇ， ７．２ ｍｍｏｌ） および イミダゾール （１９６ ｍｇ， ２．８８ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（３４０ｍｇ，３９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６０６．２ （Ｍ＋）。
【０１６７】
ｃ）Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］カルボジイミド
実施例１２に示したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］チオウレア （３４０ ｍｇ， ０．５６ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル （０．０８ ｍＬ， １．１２ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン （０．１６ ｍＬ， １．１２ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（３３０ｍｇ，粗生成物）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７２．２ （Ｍ＋）。
【０１６８】
ｄ）Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン
実施例１２に示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］カルボジイミド （３３０ ｍｇ，　０．５８ ｍｍｏｌ）、シアナミド （１０４ ｍｇ， ２．４８ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （９６ ｍｇ， ０．７４ ｍｍｏｌ）を反応させ、フッ化セシウム（１１３ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（７６ｍｇ，２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５００．２． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．４４ （ｔ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ４Ｈ）， ７．１９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， ２Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ）。
【０１６９】
実施例２３
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジンの調製
【０１７０】
ａ）Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１２に示したチオウレアの一般的製法に従って、（Ｎ−ピペリドン−４−ケトン）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−６−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド （１．０ ｇ， ３．３ ｍｍｏｌ） および ２，３−ジクロロフェニルイソチオシアナート （６６９ ｍｇ， ３．３ ｍｍｏｌ）を反応させて所望チオウレア（５００ｍｇ，３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０８．２。
【０１７１】
ｂ）Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１２に示した保護フェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］チオウレア （５００ ｍｇ， ０．９８ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（７６５ ｍｇ， ４．９ ｍｍｏｌ） および イミダゾール （１４０ ｍｇ， １．９８ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（２８９ｍｇ，３９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６２２．２ （Ｍ＋）。
【０１７２】
ｃ）Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］カルボジイミド
実施例１２に示したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］チオウレア （２８９ ｍｇ， ０．４６ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル （０．０７ ｍＬ， ０．９２ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン （０．１３ ｍＬ， ０．９２ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（２８０ｍｇ，粗生成物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３６ （ｓ， ６Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）， ２．５４ （ｔ， ４Ｈ）， ３．６３ （ｔ， ４Ｈ）， ７．０９ （ｄ， １Ｈ）， ７．１−７．２７（ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）。
【０１７３】
ｄ）Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン
実施例１２に示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］カルボジイミド （２８０ ｍｇ， ０．４８ ｍｍｏｌ）、シアナミド （８０．６ ｍｇ， １．９２ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （７５ ｍｇ， ０．５７ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（８８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（４０ｍｇ，１６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５００．２． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．４４ （ｔ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ４Ｈ）， ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ９．４ （ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）。
【０１７４】
実施例２４
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジンの調製
【０１７５】
ａ）Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１２に示したチオウレアの一般的製法に従って、（Ｎ−ピペリドン−４−ケトン）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−６−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド （９０８ ｍｇ， ３．３ ｍｍｏｌ， クリーンでない） および ２−クロロ−３−フルオロフェニルイソチオシアナート （実施例４５参照， ６２０ ｍｇ， ３．３ ｍｍｏｌ）を反応させて所望チオウレア（３５０ｍｇ，２４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９２．２。
【０１７６】
ｂ）Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１２に示した保護フェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］チオウレア （３５０ ｍｇ， ０．７１ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル （５３５ ｍｇ， ３．５５ ｍｍｏｌ） および イミダゾール （９８ ｍｇ， １．４２ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（２８０ｍｇ，６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６０６．２ （Ｍ＋）。
【０１７７】
ｃ）Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］カルボジイミド
実施例１２に示したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］チオウレア （２８０ ｍｇ， ０．４６ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル （０．０７ ｍＬ， ０．９２ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン （０．１３ ｍＬ， ０．９２ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（２８０ｍｇ，粗生成物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３６ （ｓ， ６Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）， ２．５４ （ｔ， ４Ｈ）， ３．６３ （ｔ， ４Ｈ）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）。
【０１７８】
ｄ）Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン
実施例１２に示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］カルボジイミド （２８０ ｍｇ， ０．４９ ｍｍｏｌ）、シアナミド （８２．３ ｍｇ， １．９６ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （７５ ｍｇ， ０．５７ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（８８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（４２ｍｇ，１６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５００．２． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．４４ （ｔ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ４Ｈ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ９．１ （ｓ， １Ｈ）， ９．３ （ｓ， １Ｈ）， １０．５７ （ｓ， １Ｈ）。
【０１７９】
実施例２５
Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジンの調製
【０１８０】
ａ）Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１２に示したチオウレアの一般的製法に従って、（Ｎ−ピペリドン−４−ケトン）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−６−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド（１．５ ｇ， ４．９２ ｍｍｏｌ， クリーンでない） および ２−ブロモ−３−フルオロフェニルイソチオシアナート （実施例１６参照， １．０ ｇ， ４．９２ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレア（５５０ｍｇ，２４％）を得た。ＥＬ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３５．９６ （Ｍ−）。
【０１８１】
ｂ）Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１２に示した保護フェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］チオウレア （５５０ ｍｇ， １．０３ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル （７７３ ｍｇ， ５．１５ ｍｍｏｌ） および イミダゾール （１４２ ｍｇ， ２．０６ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（２５６ｍｇ，３８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６４９．９６ （Ｍ−）。
【０１８２】
ｃ）Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］カルボジイミド
実施例１２に示したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］チオウレア （２５６ ｍｇ， ０．４ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル （０．０７ ｍＬ， ０．９２ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン （０．１３ ｍＬ， ０．９２ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（２５６ｍｇ，粗生成物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３６ （ｓ， ６Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）， ２．５４ （ｔ， ４Ｈ）， ３．６３ （ｔ， ４Ｈ）， ６．９６ （ｔ， １Ｈ）， ７．０ （ ｄ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）。
【０１８３】
ｄ）Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］シアノグアニジン
実施例１２に示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（ピペリドン−４−ケトン）アミノスルホニルフェニル］カルボジイミド （２５６ ｍｇ， ０．４２ ｍｍｏｌ）、シアナミド （８２．３ ｍｇ， １．９６ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （７５ ｍｇ， ０．５７ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（８８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化して所望生成物（４８ｍｇ，２１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４４．２． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．４４ （ｔ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ４Ｈ）， ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．５ （ｓ， １Ｈ）。
【０１８４】
実施例２６
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ホモピペラジン−アミノスルホニルフェニル）フェニル］シアノグアニジンの調製
【０１８５】
ａ）Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ＴＢＭＥ（１Ｌ）中の３，４−ジクロロアニリン（１５０ｇ）を１０〜１５℃に冷却した。３０％ＮａＯＨ水溶液（１４１ｇ、１．１４当量）を添加し、オーバーヘッド機械式撹拌器により激しく撹拌した。内部温度が３０℃未満となるような速度で塩化トリメチルアセチル（「ＰｉｖＣｌ」という，１２６ｍＬ）を添加した。この添加中に溶液混合物が粘性となり、白色固体生成物が生じた。添加完了時（１０〜１５分で完了）に、混合物を３０〜３５℃で１時間温め、ついで、放冷した。反応混合物を−５℃に保持し（一晩）、ついで、濾過し、９０：１０ 水／ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）で濯ぎ、ついで、水（９００ｍＬ）で濯いだ。減圧乾燥して１９５ｇ（８６％）の生成物をわずかに灰色がかった白色の結晶として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４６（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１８６】
ｂ）塩化２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−スルホニル
アルゴン雰囲気下で乾ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１０ｇ，４１ｍｍｏｌ）の溶液を−７２℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，６４ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ）を滴下した。４５分かけて溶液を−５０℃まで温め、ついで、−２５〜−１０℃の範囲に２時間維持した。ついで、溶液を−７８℃まで冷却し、二酸化イオウを溶液に３０分吹きこんだ。ついで、２時間かけて溶液を室温まで温め、Ａｒの流れを溶液に吹きこんだ。温める際に過剰の二酸化イオウが出ていくように出口を設けた。アイスバスでＴＨＦ溶液を冷却し、塩化スルフリル（３．５８ｍＬ，４４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。数分後から、溶液を室温で一晩温めた。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水洗した。脱色用炭素を添加し、混合物を濾過した。得られた溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウムで）、濾過し、濃縮して標記化合物を得た（１２．４ｇ，９８％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１８７】
ｃ）ホモピペラジン−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温において、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のホモピペラジン（５．０ｇ，４９．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．６３ｇ，１６．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．９６ｍＬ，４９．９２ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。固体を濾別し、有機相を水洗した（３回）。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウムで）、濾過し、濃縮して標記化合物を得た（６．５ｇ，６６％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １９７．７９（Ｍ−）。
【０１８８】
スルホニルアミド合成のための一般的方法
ｄ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（ホモピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール
０℃において、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の塩化２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−スルホニル（５．５４ｇ，１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５２ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホモピペラジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、ついで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／２０％エタノール）により標記化合物を得た（４．０ｇ，６１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７３．２。
【０１８９】
ベンゾオキサゾールを加水分解して所望アニリンにするための一般的方法
ｅ）６−アミノ−３−クロロ−２−（ホモピペラジン−１−スルホニル）−フェノール
１，４−ジオキサン（５６ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（ホモピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール（２．０ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３．５ｍＬ）および濃硫酸（３．５ｍＬ）を添加して処理した。混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ついで、２５％ ＮａＯＨ水溶液で洗浄して塩基性にし、ｐＨ＝１４とした。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで、濃縮して標記化合物を得た（１．０４ｇ，８０％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０６．２（Ｍ＋）。
【０１９０】
保護アミン基を得るための一般的方法
ｆ）６−アミノ−３−クロロ−２−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ホモピペラジン−１−スルホニル）］−フェノール
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の６−アミノ−３−クロロ−２−（ホモピペラジン−１−スルホニル）−フェノール（１．０ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％炭酸ナトリウム（７．５ｍＬ）を添加した。ついで、反応混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸９−フルオレニルメチル（８００ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残さを酢酸エチルおよび１０％炭酸ナトリウム間に分配させた。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標記化合物を得た（２．０ｇ，粗生成物）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２８．２（Ｍ＋）。
【０１９１】
ｇ）Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ホモピペラジンアミノスルホニルフェニル］ チオウレア
実施例１２に示したチオウレアの一般的製法に従って、６−アミノ−３−クロロ−２−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ホモピペラジン−１−スルホニル）］−フェノール （ ２．０ ｇ， ３．７９ ｍｍｏｌ， クリーンでない） および ２−ブロモフェニルイソチオシアナート （８１１ ｍｇ， ３．７９ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレア（２．０ｇ，７１％）を得た。ＥＬ−ＭＳ ｍ／ｚ ７４０．６１ （Ｍ−）。
【０１９２】
ｈ）Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ホモピペラジンアミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１２に示した保護フェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ホモピペラジンアミノスルホニルフェニル］チオウレア （１．０ ｇ， １．３５ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル （１．０２ ｇ， ６．７５ ｍｍｏｌ） および イミダゾール （１８４ ｍｇ， ２．７ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（８３６ｍｇ，７３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ８５４．９７ （Ｍ−）。
【０１９３】
ｉ）Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ホモピペラジンアミノスルホニルフェニル］カルボジイミド
実施例１２に示したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ホモピペラジンアミノスルホニルフェニル］チオウレア （８３６ ｍｇ， ０．９８ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル （０．１５ ｍＬ， １．９６ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン （０．２７ ｍＬ， １．９６ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物（７７２ｍｇ，粗生成物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．４０ （ｓ， ６Ｈ）， １．０６ （ｓ， ９Ｈ）， １．５８ （ｔ， １Ｈ）， １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｔ， ４Ｈ）， ３．０３ （ｑ， １Ｈ）， ３．１０ （ｔ， １Ｈ）， ３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｔ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０７（ ｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ８Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１９４】
ｊ）Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ホモピペラジンアミノスルホニル）フェニル］シアノグアニジン
実施例１２に示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ホモピペラジンアミノスルホニルフェニル］カルボジイミド （２５６ ｍｇ， ０．４２ ｍｍｏｌ）、シアナミド （８２．３ ｍｇ， １．９６ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （７５ ｍｇ， ０．５７ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（８８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化し、室温でＴＨＦ（４０ｍｌ）中２０％ピペリジン（８ｍＬ）を用いてアミノを３０分間脱保護して所望生成物を得た。所望生成物（２５０ｍｇ）をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにより精製して純粋な生成物を得た（５０ｍｇ，２０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２７．２． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）。
【０１９５】
実施例２７
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチルホモピペラジン−アミノスルホニルフェニル）フェニル］シアノグアニジンの調製
【０１９６】
室温において、ジグリム（１０ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ホモピペラジン−アミノスルホニルフェニル）フェニル］シアノグアニジン （２８７ ｍｇ， ０．５４ ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（３５ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）およびチタニウムイソプロキシド（０．１７ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、ついで、室温で３０分撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水間に分配させた。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで、濃縮して所望生成物を得た。ついで、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにより精製して純粋な生成物を得た（１０ｍｇ，３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４１．２． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， １０．３４ （ｓ， １Ｈ）。
【０１９７】
実施例２８
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−アミノスルホニルフェニル）フェニル］シアノグアニジンの調製
【０１９８】
ａ）４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５１に示したスルホニルアミドの一般的合成法に従って、塩化２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−スルホニル （５．０ｇ， １６．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン （２．４ｍＬ， １７．２ｍｍｏｌ）およびピペラジン−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （３．６２ｇ， １９．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中で反応させて標記化合物を得た（５．４４ｇ，６７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０２（Ｍ−Ｈ）＋ （ｄｅｓｉｒｅｄ −Ｂｏｃ）。
【０１９９】
ｂ）６−アミノ−３−クロロ−２−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェノール
実施例５１に示したベンゾオキサゾールから望ましいアニリンへの一般的加水分解法に従って、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中で４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （２．０ｇ， ４．３ｍｍｏｌ）、水（３．６５ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（３．６５ｍＬ）を反応させて標記化合物を得た（１．２２ｇ，９６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２００】
ｃ）６−アミノ−３−クロロ−２−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペラジン−１−スルホニル）］−フェノール
実施例５１に示したアミノ保護のための一般的方法に従って、１，４−ジオキサン（６．７８ｍＬ）中で６−アミノ−３−クロロ−２−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェノール（６６０ ｍｇ， ２．２６ ｍｍｏｌ）， １０％ 炭酸ナトリウム （６．０ ｍＬ） およびクロロギ酸９−フルオレニルメチル （５８４．７ ｍｇ， ２．２６ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を得た（１．２２ｇ、粗生成物）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋）。
【０２０１】
ｄ）Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペラジンアミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１２に示したチオウレアの一般的製法に従って、６−アミノ−３−クロロ−２−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペラジン−１−スルホニル）］−フェノール （１．２２ ｇ， ２．４ ｍｍｏｌ， クリーンでない） および ２−ブロモフェニルイソチオシアナート （５０８ ｍｇ， ２．４ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレアを得た（４９０ｍｇ，２８％）。ＥＬ−ＭＳ ｍ／ｚ ７２７．０７ （Ｍ−）。
【０２０２】
ｅ）Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペラジンアミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１２に示した保護フェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペラジンアミノスルホニルフェニル］チオウレア （４９０ ｍｇ， ０．６７ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル （５０５ ｍｇ， ３．３５ ｍｍｏｌ） および イミダゾール （９３ ｍｇ， １．３４ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物を得た（４０７ｍｇ，７３％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ８４１．０８ （Ｍ−）。
【０２０３】
ｆ）Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペラジンアミノスルホニルフェニル］カルボジイミド
実施例１２に示したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペラジンアミノスルホニルフェニル］チオウレア （６４０ ｍｇ， ０．７６ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル （０．１３ ｍＬ， １．５２ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン （０．２５ ｍＬ， １．５２ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物を得た（６４０ｍｇ，粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．４ （ｓ， ６Ｈ）， １．１ （ｓ， ９Ｈ）， ３．２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２２ （ｔ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０７−７．４４ （ ｍ， ９Ｈ）， ７．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２Ｈ）。
【０２０４】
ｇ）Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジンアミノスルホニル）フェニル］シアノグアニジン
実施例１２に示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペラジンアミノスルホニルフェニル］カルボジイミド （６４０ ｍｇ， ０．７９ ｍｍｏｌ）、シアナミド（１３３ ｍｇ， ３．１６ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （１２２ ｍｇ， ０．９５ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（１４４ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化し、室温でＴＨＦ（４０ｍｌ）中２０％ピペリジン（８ｍＬ）を用いてアミノを３０分間脱保護して所望生成物を得た（Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにより精製，３４６ｍｇ，７６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１３．２． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．０２ （ｔ， ４Ｈ）， ３．４３ （ｔ， ４Ｈ）， ６．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）。
【０２０５】
実施例２９
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−アミノスルホニルフェニル）フェニル］シアノグアニジンの調製
【０２０６】
ａ）Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペラジンアミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１２に示したチオウレアの一般的製法に従って、６−アミノ−３−クロロ−２−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペラジン−１−スルホニル）］−フェノール （１．０ ｇ， １．９４ ｍｍｏｌ， クリーンでない） および ２−クロロ−３−フルオロフェニルイソチオシアナート （実施例４５参照， ４００ ｍｇ， １．９４ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレアを得た（７１３ｍｇ，４８％）。ＥＬ−ＭＳ ｍ／ｚ ７００．７０ （Ｍ−）。
【０２０７】
ｂ）Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペラジンアミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１２に示した保護フェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペラジンアミノスルホニルフェニル］チオウレア （７１３ ｍｇ， １．０２ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル （７６５ ｍｇ， ５．１ ｍｍｏｌ） および イミダゾール （１３９ ｍｇ， ２．０４ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物を得た（４５５ｍｇ，５５％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ８１４．６８ （Ｍ−）。
【０２０８】
ｃ）Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペラジンアミノスルホニルフェニル］カルボジイミド
実施例１２に示したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペラジンアミノスルホニルフェニル］チオウレア （４５５ ｍｇ， ０．５６ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル （０．１ ｍＬ， １．１２ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン （０．１８ ｍＬ， １．１２ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物を得た（５３７ｍｇ，粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３９ （ｓ， ６Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）， ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２３ （ｔ， １Ｈ）， ４．５ （ｄ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， １Ｈ）， ７．０１−７．４１ （ｍ， ９Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）。
【０２０９】
ｄ）Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジンアミノスルホニル）フェニル］シアノグアニジン
実施例１２に示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペラジンアミノスルホニルフェニル］カルボジイミド （５３７ ｍｇ， ０．６９ ｍｍｏｌ）、シアナミド （１１６ ｍｇ， ２．７６ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （１０７ ｍｇ， ０．８３ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（１２６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化し、室温でＴＨＦ（３０ｍｌ）中２０％ピペリジン（６ｍＬ）を用いてアミノを３０分間脱保護して所望生成物を得た（Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにより精製，４５ｍｇ，１４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８７．０． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．０２ （ｔ， ４Ｈ）， ３．４３ （ｔ， ４Ｈ）， ６．２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２−７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）。
【０２１０】
実施例３０
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−アミノ−ピペリジンアミノスルホニルフェニル）フェニル］シアノグアニジンの調製
【０２１１】
ａ）［１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−スルホニル）−ピペリジン−４−ｙｌ］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５１に示したスルホニルアミドの一般的合成法に従って、ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中で塩化２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−スルホニル （５．０５ｇ， １６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン （４．５７ｍＬ， ３２．８ｍｍｏｌ） および ４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジン （３．２８８ｇ， １６．４ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を得た（４．１８ｇ，５４％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４８ Ｈｚ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４７ Ｈｚ）， ３．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， １０Ｈ）。
【０２１２】
ｂ）６−アミノ−２−（４−アミノ−ピペリジン−１−スルホニル）−３−クロロ−フェノール
実施例５１に示したベンゾオキゾールから所望アニリンへの一般的加水分解法に従って、１，４−ジオキサン（５５ｍＬ）中で［１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル （４．１８ｇ， ８．８６ｍｍｏｌ）、水 （５．５ｍＬ） および Ｈ２ＳＯ４ （５．５ｍＬ）を反応させて標記化合物を得た（２．０３ｇ，７５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０６（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２１３】
ｃ）６−アミノ−３−クロロ−２−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペリジン−１−スルホニル）］−フェノール
実施例５１に示したアミノ保護のための一般的方法に従って、１，４−ジオキサン（１０．３ｍＬ）中で６−アミノ−３−クロロ−２−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェノール（１．０５ ｇ， ３．４３ ｍｍｏｌ）、１０％ 炭酸ナトリウム （９．１ ｍＬ） および クロロギ酸９−フルオレニルメチル （８８７．４ ｍｇ， ３．４３ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を得た（１．３ｇ，粗生成物）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２８．０４（Ｍ＋）。
【０２１４】
ｄ）Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペリジンアミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１２に示したチオウレアの一般的製造法に従って、６−アミノ−３−クロロ−２−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペリジン−１−スルホニル）］−フェノール （ １．３ ｇ， ２．４２ ｍｍｏｌ， クリーンでない） および ２−ブロモフェニルイソチオシアナート （５２０ ｍｇ， ２．４２ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレアを得た（７００ｍｇ，３９％）。ＥＬ−ＭＳ ｍ／ｚ ７３９．０７ （Ｍ−）。
【０２１５】
ｅ）Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペリジンアミノスルホニルフェニル］チオウレア
実施例１２に示した保護フェニルチオウレアの一般的製造法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペラジンアミノスルホニルフェニル］チオウレア （７００ ｍｇ， ０．９５ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル （７１３ ｍｇ， ４．７５ ｍｍｏｌ） および イミダゾール （１３１ ｍｇ， １．９ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物を得た（４００ｍｇ，５０％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ８５４．５２ （Ｍ−）。
【０２１６】
ｆ）Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペリジンアミノスルホニルフェニル］カルボジイミド
実施例１２に示したカルボジイミドの一般的製造法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペリジンアミノスルホニルフェニル］チオウレア （３７４ ｍｇ， ０．５７ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル （０．１ ｍＬ， １．１２ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン （０．１８ ｍＬ， １．１２ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物を得た（３７４ｍｇ，粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）， １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２ （ｔ， １Ｈ）， ４．４ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．０６−７．３４ （ｍ， ８Ｈ）， ７．４１ （ｔ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， ２Ｈ）。
【０２１７】
ｇ）Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペリジンアミノスルホニル）フェニル］ シアノグアニジン
実施例１２に示したシアノグアニジンの一般的製造法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（４−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピペリジンアミノスルホニルフェニル］カルボジイミド （４００ ｍｇ， ０．６５ ｍｍｏｌ）、シアナミド （１０８ ｍｇ， ２．６ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （９９ ｍｇ， ０．７８ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（１２３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化し、室温においてＴＨＦ（２０ｍＬ）中２０％ピペリジン（４ｍＬ）を用いてアミノを３０分間脱保護して所望生成物を得た（Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにより精製，１０５ｍｇ，４１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２７．２． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．０９ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ）。
【０２１８】
実施例３１
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン］アミノスルホニルフェニル）フェニル｝シアノグアニジンの調製
【０２１９】
ａ）［（Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５１に示したスルホニルアミドの一般的合成法に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中で塩化２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−スルホニル （３．０ｇ， ９．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン （１．６３ｍＬ， １１．７ｍｍｏｌ） および （Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （２．１８ｇ， １１．７ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を得た（３．０ｇ，６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．７７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ４．６７ （ｂｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｂｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｂｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｂｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｂｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｂｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｂｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２２０】
ｂ）６−アミノ−２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−３−クロロ−フェノール
実施例５１に示したベンゾオキサゾールから所望アニリンへの一般的加水分解法に従って、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中で［（Ｒ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル （２．０ｇ， ４．３１ｍｍｏｌ）、水 （３．６ｍＬ） および Ｈ２ＳＯ４ （３．６ｍＬ）を反応させて標記化合物を得た（１．２ｇ，９４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２２１】
ｃ）６−アミノ−３−クロロ−２−［（Ｒ）−３−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピロリジン−１−スルホニル）］−フェノール
実施例５１に示したアミノ保護の一般的方法に従って、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中で６−アミノ−２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−３−クロロ−フェノール（９０７ ｍｇ， ３．１ ｍｍｏｌ）、１０％ 炭酸ナトリウム （７．５ ｍＬ） および クロロギ酸９−フルオレニルメチル （８０２ ｍｇ， ３．１ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物を得た（１．７ｇ，粗生成物）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１４．２ （Ｍ＋）。
【０２２２】
ｄ）Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（Ｒ）−３−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピロリジン］アミノスルホニルフェニル｝チオウレア
実施例１２に示したチオウレアの一般的製法に従って、６−アミノ−３−クロロ−２−［（Ｒ）−３−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピロリジン］−１−スルホニル）］−フェノール （８００ ｍｇ， １．５６ ｍｍｏｌ， クリーンでない） および ２−ブロモフェニルイソチオシアナート （３３３ ｍｇ， １．５６ ｍｍｏｌ）をカップリングさせて所望チオウレアを得た（４０５ｍｇ，３６％）。ＥＬ−ＭＳ ｍ／ｚ ７２７．０１ （Ｍ−）。
【０２２３】
ｅ）Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（Ｒ）−３−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピロリジン］アミノスルホニルフェニル｝チオウレア
実施例１２に示した保護フェニルチオウレアの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（Ｒ）−３−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピロリジン］アミノスルホニルフェニル｝チオウレア （４０５ ｍｇ， ０．５６ ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル （４２０ ｍｇ， ２．８ ｍｍｏｌ） および イミダゾール （７６ ｍｇ， １．１２ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物を得た（２９３ｍｇ，６３％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ８４１．２ （Ｍ＋）。
【０２２４】
ｆ）Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（Ｒ）−３−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピロリジン］アミノスルホニルフェニル｝カルボジイミド
実施例１２に示したカルボジイミドの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（Ｒ）−３−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピロリジン］アミノスルホニルフェニル｝チオウレア （２９３ ｍｇ， ０．３５ ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル （０．０５ ｍＬ， ０．７ ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン （０．１ ｍＬ， ０．７ ｍｍｏｌ）を反応させて所望生成物を得た（２９３ｍｇ，粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．３９ （ｓ， ６Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２ （ｔ， １Ｈ）， ４．４ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．１６−７．４３ （ｍ， １０Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ７．７ （ｄ， １Ｈ）。
【０２２５】
ｇ）Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−［（Ｒ）−３−アミノピロリジン］アミノスルホニルフェニル｝シアノグアニジン
実施例１２に示したシアノグアニジンの一般的製法に従って、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−｛４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［（Ｒ）−３−Ｎ−９−フルオレニルメチルホルマート）ピロリジン］アミノスルホニルフェニル｝カルボジイミド （２９３ ｍｇ， ０．３６ ｍｍｏｌ）、シアナミド （６１ ｍｇ， １．４４ ｍｍｏｌ） および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （５６ ｍｇ， ０．４３ ｍｍｏｌ）を反応させ、ついで、フッ化セシウム（６６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を用いて脱シリル化し、室温においてＴＨＦ（２０ｍＬ）中２０％ピペリジン（４ｍＬ）を用いてアミノを３０分間脱保護して所望生成物を得た（Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにより精製，５３ｍｇ，２５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１３．２． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２ （ｔ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７ （ｔ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）。
【０２２６】
治療方法
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、ヒトまたは他の哺乳動物における疾病の予防的または治療的処置のための医薬の製造に使用することができる。該疾病は、ＩＬ−８サイトカインあるいはＩ型またはＩＩ型とも呼ばれるＩＬ−８αまたはβ受容体に結合する単球および／またはマクロファージ、あるいは他のケモカインのごときかかる哺乳動物の細胞による、過剰なあるいは調節されないＩＬ−８サイトカインの産生により悪化させられあるいは引き起こされるものである。
【０２２７】
したがって、本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するものである、ケモカインにより媒介される疾病の治療方法を提供し、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする。詳細には、ケモカインはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８である。
【０２２８】
サイトカイン機能、詳細にはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８を阻害するに十分な量の式（Ｉ）の化合物を投与して、それらが生物学的に生理学的機能の正常レベルまでダウンレギュレーションされ、あるいは特定の場合には正常以下のレベルにまでダウンレギュレーションされるようにし、疾病状態を改善する。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の異常なレベルは、例えば、本発明の文脈において、下記のものを包含する：（ｉ）１ｍＬあたり１ピコグラムより高いあるいはそれに等しい遊離ＩＬ−８レベル；（ｉｉ）正常な生理学的レベル以上の細胞結合ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８；（ｉｉｉ）細胞または組織中におけるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の各基底レベル以上のＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の存在。
【０２２９】
一般的には、式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ９６／２５１５７およびＷＯ９７／２９７４３（参照によりそれらの開示を本明細書に一体化させる）に開示された化合物よりも長いｔ１／２および改善された経口生体利用性を有する。
【０２３０】
過剰あるいは調節されないＩＬ−８産生が疾病の悪化および／または発生に関与している多くの疾病状態がある。ケモカインにより媒介される疾病は、乾癬、アトピー性皮膚炎、骨関節炎、リューマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸困難症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血性ショック、多発性硬化症、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群、心臓および腎臓の再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、宿主対移植片反応、アルツハイマー病、同種移植片拒絶反応、マラリア、再狭窄、脈管形成、アテローム性動脈硬化、骨粗しょう症、歯肉炎および望ましくない造血幹細胞の放出ならびに呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルスおよび肝炎ウイルスにより引き起こされる疾病、髄膜炎、のう胞性線維症、早産、咳、かゆみ、多臓器不全、外傷、過労、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、くも膜下出血、手術後の外傷、間隙性肺炎、過敏症、結晶により誘発される関節炎、急性および慢性膵臓炎、急性アルコール性肝炎、壊死性全腸炎、慢性副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、脈管炎、アクネ、胃および十二指腸潰瘍、腹腔の疾患、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道過敏症、閉塞性気気管支炎、器質化肺炎、気管支拡張症、気管支炎、閉塞性気管支炎症、慢性気管支炎、ｃｏｒ ｐｕｌｍｏｎａｅ、呼吸困難、気腫、ｈｙｐｅｒｃａｐｎｅａ、過膨張、低酸素、低酸素により誘発される炎症、低酸素症、手術による肺体積減少、肺線維症、肺高血圧、右心室肥大、サルコイドーシス、小気道疾患、換気−潅流ミスマッチ、喘鳴、感冒および狼瘡を包含する。
【０２３１】
これらの疾病は主として塊状の好中球浸潤、Ｔ細胞浸潤、または新たな脈管成長により特徴づけられ、好中球の炎症部位中への走性あるいは内皮細胞の方向性のある成長の原因となる増大したＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の産生に関連している。他の炎症サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８は好中球化学走性促進、エラスターゼ放出（これに限らない）を包含する酵素放出ならびにスーパーオキシド産生および活性化のユニークな特性を有している。α−ケモカイン、詳細にはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８はＩＬ−８ Ｉ型またはＩＩ型受容体を介して作用し、内皮細胞の方向性のある成長を促進することにより腫瘍の脈管形成を促進しうる。それゆえ、ＩＬ−８により誘発される化学走性または活性化を阻害することは、好中球浸潤を直接減少させることとなるであろう。
【０２３２】
最近の証拠はＨＩＶ感染の治療におけるケモカインの役割も示している（Ｌｉｔｔｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３８１， ｐｐ． ６６１ （１９９６） および Ｋｏｕｐ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３８１， ｐｐ． ６６７ （１９９６））。
【０２３３】
現在の証拠はアテローム性動脈硬化の治療におけるＩＬ−８阻害剤の使用も示している。最初の文献Ｂｏｉｓｖｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ， １９９８， １０１：３５３−３６３は、骨髄移植によるＬＤＬ受容体欠損マウスにおける幹細胞上（および、それゆえ、単球／マクロファージ上）のＩＬ−８受容体の不存在がアテローム性動脈硬化プラークの発達抑制を導くことを示している。さらなる支持的文献は：Ａｐｏｓｔｏｌｏｐｏｕｌｏｓ， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ． １９９６， １６：１００７−１０１２； Ｌｉｕ， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ， １９９７， １７：３１７−３２３； Ｒｕｓ， ｅｔ ａｌ．， Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． １９９６， １２７：２６３−２７１．； Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ２７１：８８３７−８８４２；　Ｙｕｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９３， ２４０：８１−８４； Ｋｏｃｈ， ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ．， １９９３， １４２：１４２３−１４３１．； Ｌｅｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｌｅｔｔ．， １９９６， ５３， １０９−１１３．； ａｎｄ Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ．， １９９４， １４：４７−５３である。
【０２３４】
また本発明は、式（Ｉ）のケモカイン受容体アンタゴニスト化合物による、ＣＮＳ傷害に感受性のあると考えられる個体におけるＣＮＳ傷害の初期段階における治療ならびに予防の手段を提供する。
本明細書において定義されるＣＮＳ傷害は、例えば手術による開放性および貫通性の頭部外傷、あるいは例えば頭部領域に対する傷害による閉鎖性頭部外傷を包含する。虚血性卒中、特に脳領域に対する虚血性卒中もこの定義に包含される。
虚血性卒中は病巣性の神経学的疾病であり、特定の脳部位への不十分な血液供給から生じ、通常には血管の塞栓、血栓または局所的アテローム性閉塞の結果として生じる。この領域における炎症サイトカインの役割が明らかとなり、本発明はこれらの傷害の有効な治療手段を提供する。かつて、これらの急性傷害に対してあまり治療手段がなかった。
【０２３５】
ＴＮＦ−αは、内皮白血球付着分子発現を包含する前炎症作用を有するサイトカインである。白血球は虚血性脳傷害部位中に浸潤し、それゆえＴＮＦを阻害あるいはＴＮＦレベルを低下させる化合物は虚血性脳傷害の治療に有用であろう。Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｓｔｒｏｋｅ， Ｖｏｌ． ２５．， Ｎｏ． ７， ｐｐ． １４８１−８８ （１９９４）参照、参照によりその開示を本明細書に一体化させる。
【０２３６】
閉鎖性頭部傷害および混合５−ＬＯ／ＣＯ剤での治療のモデルがＳｈｏｈａｍｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． ｏｆ Ｖａｉｓｃ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ３， Ｎｏ． ２， ｐｐ． ９９−１０７ （１９９２）（参照によりその開示を本明細書に一体化させる）において議論されている。浮腫形成を抑制する治療は、治療されたそれらの動物における機能を改善させた。
【０２３７】
ＩＬ−８のＩＬ−８αまたはβ受容体への結合を阻害するに十分な量の式（Ｉ）の化合物を投与する。阻害は好中球化学走性および活性化の減少により明らかとなる。式（Ｉ）の化合物がＩＬ−８結合の阻害剤であるという知見は、本明細書記載のインビトロ受容体結合アッセイにおける式（Ｉ）の化合物の効果に基づく。式（Ｉ）の化合物はＩＩ型ＩＬ−８受容体の阻害剤であることが示された。
【０２３８】
本明細書の用語「ＩＬ−８により媒介される疾病または疾病状態」は、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８自身の産生により、あるいはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８がＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ（これらに限らない）のごとき別のモノカインを放出させることにより、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が役割を果たしているいずれかおよびすべての疾病状態をいう。それゆえ、例えば、ＩＬ−１が主要成分であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して悪化または分泌される疾病状態はＩＬ−８により媒介される疾病状態とみなされる。
【０２３９】
本明細書の用語「ケモカインにより媒介される疾病または疾病状態」は、ＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８（これらに限らない）のごときケモカインが役割を果たしているいずれかおよびすべての疾病状態をいう。この用語は、ＩＬ−８自身の産生により、あるいはＩＬ−８がＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ（これらに限らない）のごとき別のモノカインを放出させることにより、ＩＬ−８が役割を果たしている疾病状態を包含する。それゆえ、例えば、ＩＬ−１が主要成分であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して悪化または分泌される疾病状態はＩＬ−８により媒介される疾病状態とみなされる。
【０２４０】
本明細書の用語「サイトカイン」は、細胞の機能に影響する分泌ポリペプチドであって、免疫、炎症または造血応答において細胞間の相互作用をモジュレーションする分子をいう。サイトカインは、いずれの細胞により産生されるかにかかわらずモノカインおよびリンホカインを包含するが、これらに限らない。例えば一般的には、モノカインはマクロファージおよび／または単球のごとき単核細胞により産生され分泌されるといわれている。しかしながら、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、上皮ケラチノサイトおよびＢリンパ球のごとき他の多くの細胞もモノカインを産生する。一般的には、リンホカインはリンパ球により産生されるといわれている。サイトカインの例は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦβ）を包含するが、これらに限らない。
【０２４１】
本明細書の用語「ケモカイン」は、上記用語「サイトカイン」と同様に、細胞の機能に影響する分泌ポリペプチドであって、免疫、炎症または造血応答において細胞間の相互作用をモジュレーションする分子をいう。ケモカインは主に細胞膜を通して分泌され、特定の白血球、好中球、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、Ｂ細胞、内皮細胞および平滑筋細胞の化学走性および活性化を引き起こす。ケモカインの例はＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−β、ＰＦ４、ならびにＭＣＰ１、２および３を包含するがこれらに限らない。
【０２４２】
本発明の化合物はサイトカインカウントの正常化ならびに循環サイトカインレベルの正常化にも有用である。
【０２４３】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療に使用するために、通常には、標準的な製薬慣習に従ってそれを医薬組成物として処方する。それゆえ本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物にも関する。
【０２４４】
都合よくは、式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、およびそれを含む医薬組成物を、薬剤投与に慣用的に用いられているいずれかの経路により、例えば、経口、局所、非経口投与し、あるいは吸入により投与してもよい。慣用的方法により式（Ｉ）の化合物と標準的な医薬担体とを混合することにより調製される慣用的な剤形として式（Ｉ）の化合物を投与してもよい。既知の第２の治療活性化合物と組み合わせて慣用的な用量で式（Ｉ）の化合物を投与してもよい。これらの方法は、所望調合物を得るための、成分の適宜混合、顆粒化および打錠または溶解を包含しうる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、混合される有効成分量、投与経路および他のよく知られた変数により決定されることが理解されよう。担体は、処方中の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなくてはならない。
【０２４５】
医薬上許容される担体は、例えば、固体または液体であってよい。固体担体の典型例は乳糖、白陶土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の典型例は糖蜜、ピーナッツ油、オリーブ油、水等である。同様に、担体または希釈剤は、グルセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート単独またはロウとの混合物のごとき当該分野でよく知られた時間遅延材料を包含しうる。
【０２４６】
種々の医薬形態を用いることができる。よって、固体担体を用いる場合には、調合物を錠剤にしてもよく、粉末またはペレット形態として硬ゼラチンカプセル中に入れてもよく、あるいはトローチまたはロゼンジの形態であってもよい。固体担体の量は様々であろうが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇであろう。液体担体を用いる場合には、調合物はシロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、アンプルのごとき滅菌注射可能液体または非水性液体懸濁物の形態であろう。
【０２４７】
式（Ｉ）の化合物を局所投与、すなわち、非全身的に投与してもよい。局所投与は、式（Ｉ）の化合物の外部から表皮または頬側腔への適用ならびに耳、目および鼻へのかかる化合物の滴下を包含し、結果的に化合物が有意には血流に入らないものである。対照的に、全身投与は経口、静脈、腹腔内および筋肉内投与をいう。
【０２４８】
局所投与に適した処方は、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはパスタおよびのごとき皮膚から炎症部位への浸透に適した液体または半液体調合物、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。有効成分は、局所投与の場合には処方の０．００１％ないし１０％ ｗ／ｗ、例えば１重量％ないし２重量％であってもよい。しかしながら、それは処方の１０％ ｗ／ｗ程度であってもよいが、好ましくは５％ ｗ／ｗ、より好ましくは０．１％ないし１％ ｗ／ｗであろう。
【０２４９】
本発明のローションは皮膚または目への適用に適したものを包含する。アイローションは、殺細菌剤を含有していてもよい滅菌水溶液を含んでいてもよく、滴剤の調製方法と類似の方法により調製されうる。皮膚への適用に適したローションまたはリニメントは、アルコールまたはアセトンのごとき皮膚の乾燥を促進し皮膚を冷却するための作用剤、および／または保湿剤、例えばグリセロールまたはヒマシ油もしくは落花生油のごとき油脂を含んでいてもよい。
【０２５０】
本発明のクリーム、軟膏またはパスタは外部からの有効成分の適用に適した半固体処方である。細分または粉末化形態の有効成分を単独であるいは水性または非水性液体中の溶液または懸濁液としてグリース状または非グリース状基材と混合することによりそれらを製造してもよい。基材は硬、軟または流動パラフィンのごとき炭化水素、グルセロール、蜜ロウ、金属セッケン、粘質物、アーモンド油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油のごとき天然起源の油脂、羊毛脂もしくはその誘導体またはプロピレンアルコールと一緒になったステアリン酸もしくはオレイン酸のごとき脂肪酸またはマクロゲルを含んでいてもよい。処方はソルビタンエステルもしくはそのポリオキシエチレン誘導体のようなアニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤のごとき界面活性剤を含んでいてもよい。天然ガム類、セルロース誘導体または珪酸含有シリカのような無機材料のごとき懸濁剤、ならびにラノリンのごとき他の成分も含まれていてもよい。
【０２５１】
本発明の滴剤は滅菌済み水溶液または油性の溶液または懸濁液を含んでいてもよく、好ましくは界面活性剤を含有する殺細菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存料の適当な水溶液中に有効成分を溶解させることにより調製することができる。ついで、得られた溶液を濾過により清澄化させ、適当な容器に移し、その後密封し、オートクレーブまたは９８〜１００℃に半時間置くことにより滅菌する。別法として、濾過により溶液を滅菌し、無菌的方法により容器に移してもよい。滴剤中に含有させるに適した殺細菌剤および殺真菌剤の例は硝酸フェニル水銀もしくは酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒はグリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。
【０２５２】
式（Ｉ）の化合物を非経口的に、すなわち静脈、筋肉内、皮下、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与してもよい。皮下および筋肉内形態の非経口用投与が一般的に好ましい。かかる投与に適した剤形を慣用的な方法により調製することができる。式（Ｉ）の化合物を吸入により、すなわち、鼻腔内および経口吸入投与により投与してもよい。かかる投与に適した剤形、例えば、エアロゾル処方または計量用量吸入器を慣用的な方法により調製することができる。
【０２５３】
式（Ｉ）に関する開示されたすべての使用方法に関して、１日の経口投与規則は、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約８０ｍｇであろう。１日の非経口投与規則は体重１ｋｇあたり約０．００１ないし約８０ｍｇであろう。１日の局所投与規則は好ましくは０．１ｍｇないし１５０ｍｇであり、１日１ないし４回、この１日２または３回投与されよう。１日の吸入投与規則は、好ましくは１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇないし約１ｍｇであろう。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および個々の投与間隔は治療すべき症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療すべき個々の患者により決定され、慣用的な方法によりかかる最適値を決定することができることが当業者により認識されるであろう。最適治療コース、すなわち一定日数における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な治療コース決定試験を用いて当業者により確認されうる。
【０２５４】
単なる説明であり、本発明の範囲を限定するものと解すべきでない下記の生物学的実施例を参照して本発明を説明する。
【０２５５】
生物学的実施例
本発明の化合物のＩＬ−８およびＧｒｏ−αケモカイン阻害効果を下記インビトロアッセイにより調べる：
【０２５６】
受容体結合アッセイ：
比活性２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌを有する［１２５Ｉ］ＩＬ−８（ヒト組み換え型）をＡｍｅｒｓｈａｍ Ｃｏｒｐ．， Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ， ＩＬから得た。ＮＥＮ− Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ＮｕｃｌｅａｒからＧｒｏ−αを得る。他のすべての試薬は分析グレードのものである。すでに記載されたようにして（Ｈｏｌｍｅｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９１， ２５３， １２７８）、高レベルの組み換えヒトＩＬ−８ α型およびβ型受容体をチャイニーズハムスター卵巣細胞において個々に発現させた。ホモジネーションバッファーを１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ， １ｍＭ ＭｇＳ０４， ０．５ｍＭ ＥＤＴＡ （エチレンジアミン四酢酸）， １ｍＭ ＰＭＳＦ （フッ化α−トルエンスルホニル）， ０．５ ｍｇ／Ｌ ロイペプチン， ｐＨ ７．５に交換すること以外は、すでに記載されたプロトコル（Ｈａｏｕｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．， ２４９ ｐｐ ２１９５−２２０５ （１９７４））に従ってチャイニーズハムスター卵巣膜をホモジナイズした。Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｏ． ｍｉｃｒｏ−ａｓｓａｙ ｋｉｔを用い、ウシ血清アルブミンを標準物質として膜蛋白濃度を決定する。すべてのアッセイを９６ウェルマイクロプレートフォーマットにおいて行なう。各反応混合物は、１．２ ｍＭ ＭｇＳＯ４， ０．１ ｍＭ ＥＤＴＡ， ２５ ｍＭ ＮａＣｌおよび０．０３％ ＣＨＡＰＳを含有する２０ ｍＭ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓｐｒｏｐａｎｅおよび０．４ ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ バッファー， ｐＨ ８．０中の１２５Ｉ ＩＬ−８ （０．２５ ｎＭ）または１２５Ｉ Ｇｒｏ−αおよび０．５ μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒαまたは１．０ μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒβ膜を含んでいる。さらに、ＤＭＳＯ中に前もって溶解された薬剤または化合物を添加して、０．０１ｎＭないし１００μＭの間の最終濃度とする。１２５Ｉ−ＩＬ−８を添加することによりアッセイを開始する。室温で１時間後、１％ポリエチレンイミン／０．５％ ＢＳＡでブロックされたガラスファイバーフィルターマット上にＴｏｍｔｅｃ ９６ウェルハーベスターを用いてプレートを収穫し、ついで２５ ｍＭ ＮａＣｌ， １０ ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ， １ ｍＭ ＭｇＳＯ４， ０．５ ｍＭ ＥＤＴＡ， ０．０３ ％ ＣＨＡＰＳ， ｐＨ ７．４で３回洗浄する。ついで、フィルターを乾燥させ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ液体シンチレーションカウンターでカウントする。本明細書において組み換えＩＬ−８ＲαまたはＩ型受容体を非許容受容体ともいい、組み換えＩＬ−８ＲβまたはＩＩ型受容体を許容受容体ともいう。
【０２５７】
実施例１から１０６にに例示された式（Ｉ）の代表的な化合物は、このアッセイにおいて、ＩＣ５０レベル＜３０μＭにおいて正の阻害活性を示した。
【０２５８】
化学走性アッセイ：
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ｖｏｌ Ｉ， Ｓｕｐｐｌ １， Ｕｎｉｔ ６．１２．３（参照によりその開示を本明細書に一体化させる）に記載された好中球化学走性アッセイにおいてこれらの化合物のインビトロ阻害特性を調べる。Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ Ｉ， Ｓｕｐｐｌ １ Ｕｎｉｔ ７．２３．１（参照によりその開示を本明細書に一体化させる）に記載されたようにして好中球をヒト血液から単離する。化学誘引物質ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γおよびＮＡＰ−２を０．１ないし１００ｎＭの濃度として４８マルチウェルチャンバー（Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ， Ｃａｂｉｎ Ｊｏｈｎ， ＭＤ）の下チャンバーに入れる。２つのチャンバーは５μｍのポリカーボネートフィルターにより分離されている。本発明の化合物を試験する場合、上チャンバーに細胞を添加する直前にそれらを細胞と混合する（０．００１〜１０００ｎＭ）。５％ ＣＯ２を入れた加湿インキュベーター中、約３７℃で約４５ないし９０分インキュベーションする。インキュベーション終了時にポリカーボネート膜を除去し、上側を洗浄し、ついでＤｉｆｆ Ｑｕｉｃｋ染色プロトコル（Ｂａｘｔｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， ＭｃＧａｗ Ｐａｒｋ， ＩＬ， ＵＳＡ）を用いて膜を染色する。ケモカインに向かって化学走化した細胞を顕微鏡を用いて視覚的にカウントする。通常には、各試料につき４つの視野をカウントし、これらの数を平均して移動した細胞の平均数を得る。各試料を３つの同じ系で試験し、各化合物につき少なくとも４回繰り返す。特定の細胞（陽性対照細胞）には化合物を添加せず、これらの細胞はその細胞の最大化学走性応答を示す。陰性対照（刺激されず）が望ましい場合には、下チャンバーにケモカインを添加しない。陽性対照と陰性対照との差異はその細胞の化学走性活性を示す。
【０２５９】
エラスターゼ放出アッセイ：
ヒト好中球からのエラスターゼ放出を妨害する能力について本発明の化合物を試験する。Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ Ｉ， Ｓｕｐｐｌ １ Ｕｎｉｔ ７．２３．１（参照によりその開示を本明細書に一体化させる）に記載されたようにして好中球をヒト血液から単離する。体積５０μｌのリンゲル溶液（ＮａＣｌ １１８， ＫＣｌ ４．５６， ＮａＨＣＯ３ ２５， ＫＨ２ＰＯ４ １．０３， グルコース １１．１， ＨＥＰＥＳ ５ ｍＭ， ｐＨ ７．４）に懸濁されたＰＭＮｓ ０．８８ｘ１０６個を９６ウェルプレートの各ウェルに入れる。このプレートに体積５０μｌ中の試験化合物（０．００１〜１０００ｎＭ）、体積５０μｌ中のサイトカラシンＢおよび体積５０μｌのリンゲルバッファーを添加する。これらの細胞を５分間温め（３７ ｏＣ， ５％ ＣＯ２， ９５％ ＲＨ）、ついでＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲｏβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２を添加して最終濃度０．０１〜１０００ｎＭとする。反応を４５分間進行させ、ついで９６ウェルプレートを遠心分離（８００ ｘｇ ５ ｍｉｎ）し、１００μｌの上清を取る。この上清を第２の９６ウェルプレートに添加し、ついでホスフェートバッファードセイラインに溶解された人工エラスターゼ基質（ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ， Ｎｏｖａ Ｂｉｏｃｈｅｍ， Ｌａ Ｊｏｌｌａ， ＣＡ）を添加して最終濃度６μｇ／ｍｌとする。すぐに、プレートを蛍光９６ウェルプレートリーダー（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ ２３５０， Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ， Ｂｅｄｆｏｒｄ， ＭＡ）中に入れ、Ｎａｋａｊｉｍａ ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２５４ ４０２７ （１９７９）の方法に従って３分間隔でデータを集める。ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ分解速度を測定することによりＰＭＮｓから放出されたエラスターゼ量を計算する。
【０２６０】
外傷性脳傷害アッセイにおけるＴＮＦ−α
本アッセイは、ラットにおいて側方液体打撃外傷性脳傷害（ＴＢＩ）を実験的に誘発した後の特定脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べるものである。成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝４２）をペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で麻酔し、中庸の強度（２．４ａｔｍ）の側方液体打撃外傷性脳傷害を左の側頭頭頂皮質を中心に受けさせ（ｎ＝１８）、あるいは「擬似」処理（傷害を与えずに麻酔および外科的処置を行う）を行なった（ｎ＝１８）。傷害から１、６および２４時間後に斬首により動物を殺し、左側の（傷害を受けた）頭頂皮質（ＬＣ）、右側の対側側頭皮質の対応領域（ＲＣ）、傷害を受けた頭頂皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、右側の皮質の対応隣接領域（ＲＡ）、左側の海馬（ＬＨ）および右側の海馬（ＲＨ）の組織試料を調製する。全ＲＮＡを単離し、ノーザンブロットハイブリダイゼーションを行ない、ＴＮＦ−α陽性対照ＲＮＡ（マクロファージ＝１００％）に対して定量を行なう。ＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現の著しい増加が、傷害から１時間後の外傷半球のＬＨ（陽性対照の１０４±１７％， ｐ＜０．０５ 擬似処理と比較）、ＬＣ（１０５±２１％， ｐ＜０．０５）およびＬＡ（６９±８％， ｐ＜０．０１）において観察される。ＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現は傷害から６時間後においてＬＨ（４６±８％， ｐ＜０．０５）、ＬＣ（３０±３％， ｐ＜０．０１）およびＬＡ（３２±３％， ｐ＜０．０１）においても観察されるが、傷害から２４時間後までには消散する。対側側頭半球において、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現は傷害から１時間後にＲＨ（４６±２％， ｐ＜０．０１）、ＲＣ（４±３％）およびＲＡ（２２±８％）において増加し、６時間後にＲＨ（２８±１１％）、ＲＣ（７±５％）およびＲＡ（２６±６％， ｐ＜０．０５）において増加するが、２４時間後には観察されない。擬似処理動物（傷害を与えずに外科的処置）または無処理動物においては、いずれの時点、いずれの半球中の６領域においてもＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現の一貫した変化は観察されない。これらの結果は、側矢状液体打撃脳傷害後に、外傷を受けていない半球の領域を包含する特定の脳領域においてＴＮＦ−α ｍＲＮＡの一時的な発現が変化することを示す。ＴＮＦ−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘導し、活性化星状細胞からの他のサイトカイン放出を刺激しうるので、このＴＮＦ−α遺伝子発現の外傷後の変化はＣＮＳ外傷に対する急性および再生的な応答の両方において役割を果たす。
【０２６１】
ＩＬ−β ｍＲＮＡに関するＣＮＳ傷害モデル
本アッセイは、ラットにおける実験的な側方液体打撃外傷性脳傷害（ＴＢＩ）後の特定脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの部位的な発現を特徴づけるものである。成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝４２）をペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で麻酔し、中庸の強度（２．４ａｔｍ）の側方液体打撃外傷性脳傷害を左の側頭頭頂皮質を中心に受けさせ（ｎ＝１８）、あるいは「擬似」処理（傷害を与えずに麻酔および外科的処置を行う）を行なう（ｎ＝１８）。傷害から１、６および２４時間後に斬首により動物を殺し、左側の（傷害を受けた）頭頂皮質（ＬＣ）、右側の対側側頭皮質の対応領域（ＲＣ）、傷害を受けた頭頂皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、右側の皮質の対応隣接領域（ＲＡ）、左側の海馬（ＬＨ）および右側の海馬（ＲＨ）の組織試料を調製する。全ＲＮＡを単離し、ノーザンブロットハイブリダイゼーションを行ない、脳組織ＩＬ−１β ｍＲＮＡ量を、同じゲル上にロードしたＩＬ−１β 陽性マクロファージＲＮＡの放射活性に対するパーセントとして表す。傷害から１時間後に、ＩＬ−１β ｍＲＮＡ発現の顕著かつ有意な増加が外傷半球のＬＣ（陽性対照の２０．０±０．７％， ｎ＝６， ｐ＜０．０５ 擬似処理動物と比較）、ＬＨ（２４．５±０．９％， ｐ＜０．０５）およびＬＡ（２１．５±３．１％， ｐ＜０．０５）において観察され、ＬＣ（４．０±０．４％， ｎ＝６， ｐ＜０．０５）およびＬＨ（５．０±１．３％， ｐ＜０．０５）においては外傷から６時間後まで増加し続ける。擬似処理動物または無処理動物においては、それぞれの脳領域のいずれにおいてもＩＬ−１β ｍＲＮＡの発現は観察されない。これらの結果は、ＴＢＩ後に、ＩＬ‐１β ｍＲＮＡの一時的な発現が特定の脳領域にいおて部位的に刺激されることを示す。ＩＬ−１βのごときサイトカインのこれらの部位的変化は外傷後において役割を果たす。
【０２６２】
本明細書において引用された特許および特許出願（これらに限らない）を包含するすべての刊行物を、参照により個々の刊行物を本明細書に一体化させる。
上記説明は、好ましい具体例を含めて本発明を十分に開示する。本明細書に詳細に開示した具体例の修飾および改良は請求の範囲内のものである。さらに努力することなく当業者は、上記説明を用いて本発明を最大限に利用できるものと確信する。それゆえ、本明細書の実施例は単なる説明であり、本発明の範囲を何ら限定するものと解してはならない。排他的な権利または特権が主張されている本発明の具体例を請求の範囲において定義する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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