(57)【要約】式（Ｉ）の化合物、式中、Ｂはフェニル環、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロ芳香族基、またはナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルまたはビフェニル基であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々が独立して水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシ基、フェニル基、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ７または−ＣＦ３基、または直鎖状もしくは分枝鎖状の、置換もしくは非置換低級アルキル基を表し、ここでＲ７およびＲ８は各々が独立して、水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状低級アルキル基を表すか、または一緒になって脂環式環を形成し；あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって芳香族もしくは脂環式環または複素環式環を形成する。ｎは０〜４の整数であり；Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ９−、−ＣＲ９＝ＣＨ−、−ＣＲ９Ｒ１０−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＲ９から選択される基であり、ここでＲ９およびＲ１０は各々が独立して水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状低級アルキル基を表すか、または一緒になって脂環式環を形成し；ｍは０〜８の整数であり、ただしｍ＝０の時、Ａは−ＣＨ２−ではなく；ｐは１〜２の整数であり、そしてアゾニアビシクロ環の置換は不斉炭素原子のすべての可能な立体配置を含む２、３もしくは４位にあることができ；Ｒ４は構造：（式ＩＩ）の基を表し、ここで、Ｒ１１は水素またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯ２Ｒ１２または−ＮＲ１２Ｒ１３［ここでＲ１２およびＲ１３は同一もしくは異なり、そして水素および直鎖状もしくは分枝鎖状低級アルキル基から選択される］、または直鎖状もしくは分枝鎖状の、置換もしくは非置換低級アルキル基を表し；Ｒ５は１〜７個の炭素原子のアルキル基、２〜７個の炭素原子を含有するアルケニル基、または式（ＩＩＩ）の基を表し、ここで、ｑ＝１または２、そしてＲ１１は上記定義の通りであり；Ｒ６は水素原子、ヒドロキシ基、メチル基または−ＣＨ２ＯＨ基を表し；そしてＸ−は一価または多価の酸の製薬学的に許容されうるアニオンを表す。
2004517123.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004517123.tif 000020
式中、
Ｂはフェニル環、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロ芳香族基、またはナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、またはビフェニル基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々が独立して水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシ基、フェニル基、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ７または−ＣＦ３基、または直鎖状もしくは分枝鎖状の、置換もしくは非置換低級アルキル基を表し、ここでＲ７およびＲ８は各々が独立して、水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状低級アルキル基を表すか、または一緒になって脂環式環を形成し；あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって芳香族もしくは脂環式環または複素環式環を形成し；
ｎは０〜４の整数であり；
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ９−、−ＣＲ９＝ＣＨ−、−ＣＲ９Ｒ１０−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＲ９から選択される基を表し、ここでＲ９およびＲ１０は各々が独立して水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状低級アルキル基を表すか、または一緒になって脂環式環を形成し；
ｍは０〜８の整数であり、ただしｍ＝０の時、Ａは−ＣＨ２−ではなく；
ｐは１〜２の整数であり、そしてアゾニアビシクロ環における置換は不斉炭素原子のすべての可能な立体配置を含む２、３もしくは４位にあることができ；
Ｒ４は構造
【化２】
2004517123.tif 000021
の基を表し；
ここで、Ｒ１１は水素またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯ２Ｒ１２または−ＮＲ１２Ｒ１３［ここでＲ１２およびＲ１３は同一もしくは異なり、そして水素および直鎖状もしくは分枝鎖状低級アルキル基から選択される］、または直鎖状もしくは分枝鎖状の、置換もしくは非置換低級アルキル基を表し；
Ｒ５は１〜７個の炭素原子のアルキル基、２〜７個の炭素原子を含有するアルケニル基、２〜７個の炭素原子を含有するアルキニル基、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル基、または式
【化３】
2004517123.tif 000022
ここでｑ＝１または２、そしてＲ１１は上記定義の通りである、
の基を表し；
Ｒ６は水素原子、ヒドロキシ基、メチル基または−ＣＨ２ＯＨ基を表し；そして、
Ｘ−は一価または多価の酸の製薬学的に許容されうるアニオンを表す、
の化合物。
【請求項２】
ｐが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が非置換フェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリルまたは３−フリル基を表す請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がシクロペンチル、シクロヘキシル、ペンチル、アリル、ビニル、プロピニル、ベンジルまたはフェネチル基を表す前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
基−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）が２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ；２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ；２−ヒドロキシメチル−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ；２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ；２−ヒドロキシ−３−フェニル−２−チエン−２−イルプロピオニルオキシ；２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−３−エノイルオキシ；２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルヘプタノイルオキシ；２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−３−イノイルオキシ；２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブト−３−エノイルオキシ；２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ；２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ；２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−ヒドロキシアセトキシ；２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ、２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシおよび２−ヒドロキシ−４−フェニル−２−チエン−２−イルブタノイルオキシから選択される基を表す前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂがフェニル、ピロリル、チエニル、フリル、ビフェニル、ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、イミダゾリルまたはベソンゾチアゾリル基を表す前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂがフェニル、ピロリルまたはチエニル基を表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々独立して水素またはハロゲン原子またはヒドロキシ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、３−ヒドロキシプロピル、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＭｅまたは−ＣＦ３基を表す前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々独立して水素またはハロゲン原子またはヒドロキシ基を表す請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎ＝０または１；ｍが１〜６の整数であり；そしてＡが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＮＭｅ−、−Ｏ−または−Ｓ−基を表す前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが１、２または３であり、そしてＡが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基を表す請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
アゾニアビシクロ基が３−フェノキシプロピル、２−フェノキシエチル、３−フェニルアリル、フェネチル、３−フェニルプロピル、３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル、３−チエン−２−イルプロピル、４−オキソ−４−チエン−２−イルブチル、２−ベンジルオキシエチル、３−ｏ−トリルオキシプロピル、３−（３−シアノフェノキシ）プロピル、３−（メチルフェニルアミノ）プロピル、３−フェニルスルファニルプロピル、４−オキソ−４−フェニルブチル、３−（２−クロロフェノキシ）プロピル、３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロピルから選択される基により窒素原子上で置換される前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ−がクロライド、ブロミドまたはトリフルオロまたはメタンスルホネートアニオンを表す前記請求項のいずれか１項に記載のアセテート化合物。
【請求項１４】
アゾニアビシクロ基が３−位で置換されている前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
アゾニアビシクロ基の３−位における置換基がＲ立体配置を有する請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
アゾニアビシクロ基の３−位における置換基がＳ立体配置を有する請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６により置換されている炭素がＲ立体配置を有する前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６により置換されている炭素がＳ立体配置を有する請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
単一の異性体である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
（３Ｒ）−３−（２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシメチル−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシメチル−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ）−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−３−フェニル−２−チエン−２−イルプロピオニルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−３−フェニル−２−チエン−２−イルプロピオニルオキシ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エノイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エノイルオキシ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エノイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルヘプタノイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルヘプタノイルオキシ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−３−イノイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−３−イノイルオキシ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブト−３−エノイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブト−３−エノイルオキシ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（４−オキソ−４−チエン−２−イルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
１−（２−ベンジルオキシエチル）−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−ｏ−トリルオキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
１−［３−（３−シアノフェノキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（メチルフェニルアミノ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェニルスルファニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（４−オキソ−４−フェニブチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
１−［３−（２−クロロフェノキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−−１−［３−（３−トリフロオロメチルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
１−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−−１−［３−（２，４−ジフロオロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−−１−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−−１−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
１−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
１−［３−（２−カルバモイルフェノキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−−１−［３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
１−［３−（４−アセチルアミノフェノキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−−１−［３−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−−１−［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−−１−［３−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−フェニルスルファニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−フェニルスルファニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
１−［３−（３−シアノフェノキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
１−［３−（３−シアノフェノキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−４−フェニル−２−チエン−２−イルブタノイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、
（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
４−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
４−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート
である請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）
【化４】
2004517123.tif 000023
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｐは請求項１ないし１８のいずれか１項で定義した通りである、
の化合物のアゾニアビシクロ環の窒素原子を、式（ＩＩ）
【化５】
2004517123.tif 000024
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ＡおよびＢは請求項１ないし１８のいずれか１項で定義した通りであり、そしてＷは脱離基を表す、
のアルキル化剤を用いて四級化することを含んでなる
式（Ｉ）：
【化６】
2004517123.tif 000025
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｐ、ｍ、ｎ、ＡおよびＢは上記に定義の通りである、
の化合物の製造法。
【請求項２２】
Ｗが請求項１または１３で定義した通りの基Ｘを表す請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
生成する反応混合物を固相抽出により精製する請求項２１または請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式（ＩＩＩ）
【化７】
2004517123.tif 000026
式中、ｐ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１で定義した通りであり、アザビシクロ基上の置換基は３または４位にあり、そしてこれが３位にある時は、この置換された炭素は鏡像異性体的に純粋なＲまたはＳ立体配置を有し、
ただしＲ４が３−チエニル基でありそしてＲ５がシクロヘキシル基である時、基Ｒ６はヒドロキシ基ではない、
の化合物。
【請求項２５】
アザビシクロ基上の置換基が３位でＲ立体配置を持つ請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
アザビシクロ基上の置換基が３位でＳ立体配置を持つ請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６により置換された炭素がＲ立体配置を有する請求項２４ないし２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６により置換された炭素がＳ立体配置を有する請求項２４ないし２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
単一の異性体である請求項２４ないし２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル エステル；
（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル エステル；
（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル エステル；
（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル エステル；
（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル エステル；
である請求項２４に記載の化合物。
【請求項３１】
製薬学的に許容されうる担体または希釈剤との混合物の状態で請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項３２】
治療によるヒトまたは動物の身体の処置法に使用するための、請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の化合物または請求項３１に記載の製薬学的組成物。
【請求項３３】
呼吸器、泌尿器または胃腸疾患もしくは障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の化合物、または請求項３１に記載の製薬学的組成物の使用。
【請求項３４】
処置が必要なヒトまたは動物患者に、有効な非毒性量の請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の化合物または請求項３１に記載の製薬学的組成物を投与することを含んでなる、呼吸器、泌尿器または胃腸疾患もしくは障害の処置法。
【請求項３５】
（ｉ）請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の化合物；および
（ｉｉｉ）呼吸器、泌尿器または胃腸疾患もしくは障害の処置に有効な別の化合物、を含んでなる、同時、別個または順次使用のための組み合わせ製品。
【請求項３６】
呼吸器疾患の処置における、同時、別個または順次使用のための
（ｉ）請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の化合物；および
（ｉｖ）β２アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤および／またはロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）アンタゴニストを含んで成る請求項３５に記載の組み合わせ製品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規な治療に有用なキヌクリジン誘導体、それらの幾つかの製造法およびそれらを含む製薬学的組成物に関する。
【０００２】
本発明による新規な構造は、有力かつ長期持続効果を持つ抗ムスカリン作用薬である。特にこれらの化合物はムスカリンＭ３受容体に対して高い親和性を表す。ムスカリン受容体のサブタイプは、腺および平滑筋に存在し、そして腺分泌および内蔵の平滑筋の収縮に対して副交感神経系の刺激効果を媒介する（Ｃｈａｐｔｅｒ ６， “Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ” ，ｉｎ Ｈ．Ｐ．Ｒａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９５）。
【０００３】
したがってＭ３アンタゴニストは、副交感神経的緊張の上昇、過剰な腺分泌、または平滑筋収縮を特徴とする疾患の処置に有用であることが知られている（Ｒ．Ｍ．Ｅｇｌｅｎ ａｎｄ Ｓ．Ｓ．Ｈｅｇｄｅ，（１９９７），Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１０（８）：４６２−４６９）。
【０００４】
この種の疾患の例は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気管支機能亢進、喘息、咳および鼻炎のような呼吸器障害；尿失禁、頻尿、神経因性または不安定膀胱、膀胱痙攣（ｃｙｓｔｏｓｐａｓｍ）および慢性膀胱炎のような泌尿器疾患；過敏性腸症候群、緊張性大腸炎、憩室炎および消化性潰瘍のような胃腸障害；および迷走神経誘導性洞徐脈のような心血管障害である（Ｃｈａｐｔｅｒ ７， “Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ”， ｉｎ Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， １０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１）。
【０００５】
本発明の化合物は単独またはこれらの疾患の処置に効果的であると通常みなされている他の薬剤と一緒に使用することができる。例えば、それらは呼吸器疾患の処置において同時に、別個にまたは連続して使用するためにβ２−アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼＩＶインヒビターおよび／またはロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）アンタゴニストと組み合わせて投与することができる。特許請求する化合物は、β２−アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬またはホスホジエステラーゼＩＶインヒビターと一緒に上に詳細に記載した呼吸器疾患の処置に有用である。
【０００６】
関連構造を持つ化合物は、幾つかの特許では抗−コリン作用性薬および／または抗−痙攣薬としても記載された。
【０００７】
例えば、仏国特許第２０１２９６４号明細書は、式
【０００８】
【化８】
2004517123.tif 000003
【０００９】
式中、ＲはＨ、ＯＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｒ１はフェニルまたはチエニル基であり；そしてＲ２はシクロヘキシル、シクロペンチルまたはチエニル基であるか、あるいはＲはＨであり、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって式：
【００１０】
【化９】
2004517123.tif 000004
【００１１】
式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−である、
の三環式基を形成する、
のキヌクリジノール誘導体、またはそれらの酸付加もしくは四級アンモニウム塩を記載する。
【００１２】
米国特許第４，４６５，８３４号明細書には、式
【００１３】
【化１０】
2004517123.tif 000005
【００１４】
式中、Ｒ１は３〜８個の炭素原子の炭素環式または分枝脂肪族基であり（フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘプチルおよびイソプロピルのような）、Ｒ２は１もしくは２個のオレフィンまたはアセチレン結合を持つ３〜１０個の炭素原子を含む分枝鎖状もしくは直鎖状脂肪族基、すなわちフェニルエチニル、スチリルまたはエチニル基であり、そしてＲ３は三級アミノ窒素を含む４〜１２個の炭素原子のアルキルまたは環式基である、
の抗コリン作用性の種類の薬剤が記載されている。この発明の化合物は、それらの遊離塩基または酸付加および四級アンモニウム塩形も特許請求されている。
【００１５】
米国特許第４，８４３，０７４号明細書には、式
【００１６】
【化１１】
2004517123.tif 000006
【００１７】
式中、Ｘ＝Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、そしてＲ＝モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカニル、４−（２，６−ジメチルモルホリニル）、４−ケトピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−置換ピペラジニル、
の生成物が記載されている。低級アルキルハライド四級塩および医薬的に許容される酸付加塩もこの発明に含まれる。
【００１８】
米国特許第４，６４４，００３号明細書は、アルファ二置換グリコール酸の３−キヌクリジノールのエステル
【００１９】
【化１２】
2004517123.tif 000007
【００２０】
式中、Ｒは非置換であるか、またはアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノおよびトリフルオロメチルを含む最高３個の置換基で置換されたフェニルであり；そしてＲ１は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキルまたはハロアルケニルである、
およびそれらの製薬学的に許容されうる塩を記載する。
【００２１】
ＷＯ９２／０４３４６は、式
【００２２】
【化１３】
2004517123.tif 000008
【００２３】
式中、Ｘはフェニル（場合により置換される）またはチエニル基であり、“Ｈｅｔ”は（ａ）５員の含窒素複素環式基、（ｂ）オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル基、または（ｃ）６員の含窒素複素環式基のいずれかであり、そしてｍは１または２である、
の化合物、およびそれらの製薬学的に許容されうる塩を記載する。（より詳細の記載については、上記に引用した刊行物を参照にされたい）
本発明の化合物に関連する一般構造のアゾニアビシクロ化合物は、ＷＯ０１／０４１１８に記載されている。
【００２４】
本発明は、ムスカリンＭ３受容体で有力なアンタゴニスト活性を持つ新規キヌクリジンエステル誘導体を提供し、それは式（Ｉ）：
【００２５】
【化１４】
2004517123.tif 000009
【００２６】
式中、 Ｂはフェニル環、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む５ないし１０員のヘテロ芳香族基、またはナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、またはビフェニル基であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々が独立して水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシ基、フェニル基、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ７または−ＣＦ３基、または直鎖状もしくは分枝鎖状の、置換もしくは非置換低級アルキル基を表し、ここでＲ７およびＲ８は各々が独立して、水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状低級アルキル基を表すか、または一緒になって脂環式環を形成し；あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって芳香族もしくは脂環式環または複素環式基を形成し；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ９−、−ＣＲ９＝ＣＨ−、−ＣＲ９Ｒ１０−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＲ９から選択される基を表し、ここでＲ９およびＲ１０は各々が独立して水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状低級アルキル基を表すか、または一緒になって脂環式環を形成し；
ｍが０〜８の整数であり、ただしｍ＝０の時、Ａは−ＣＨ２−ではなく；
ｐは１〜２の整数であり、そしてアゾニアビシクロ環における置換は不斉炭素原子のすべての可能な立体配置を含む２、３もしくは４位にあることができ；
Ｒ４は構造
【００２７】
【化１５】
2004517123.tif 000010
【００２８】
の基を表し；
ここで、Ｒ１１は水素またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯ２Ｒ１２または−ＮＲ１２Ｒ１３［ここでＲ１２およびＲ１３は同一もしくは異なり、そして水素および直鎖状もしくは分枝鎖状低級アルキル基から選択される］、または直鎖状もしくは分枝鎖状の、置換もしくは非置換低級アルキル基を表し；
Ｒ５は１〜７個の炭素原子のアルキル基、２〜７個の炭素原子を含有するアルケニル基、２〜７個の炭素原子を含有するアルキニル基、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル基、または式
【００２９】
【化１６】
2004517123.tif 000011
【００３０】
ここでｑ＝１または２、そしてＲ１１は上記定義の通りである、
の基を表し；
Ｒ６は水素原子、ヒドロキシ基、メチル基または−ＣＨ２ＯＨ基を表す、
に記載される化合構造を有する。
【００３１】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６により置換されるエステル基に対してアルファ位の不斉炭素は、ＲまたはＳ立体配置を有することができる。
【００３２】
Ｘ−は一価もしくは多価の酸の製薬学的に許容されうるアニオンを表す。
【００３３】
式（Ｉ）により表される本発明の四級アンモニウム化合物では、等価（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）のアニオン（Ｘ−）がＮ原子の正電荷と会合する。Ｘ−は、例えば、クロライド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ニトレート、ホスフェートのような種々の鉱酸のアニオン、または、例えば、アセテート、マレエート、フマレート、サイトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートのような有機酸のアニオンであることができる。Ｘ−は好ましくはクロライド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ニトレート、アセテート、マレエート、オキサレートまたはスクシネートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくはＸ−はクロライド、ブロミド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートである。
【００３４】
１個もしくはそれ以上の不斉炭素を有することができる式（Ｉ）により表される本発明の化合物には、すべての可能な立体異性体を含む。単一の異性体および異性体の混合物は、本発明の範囲に入る。
【００３５】
本明細書で使用するアルキル基は、典型的には、低級アルキル基である。低級アルキル基、好ましくは１〜８個、好ましくは１〜６個、そしてより好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。特に、そのようなアルキル基がメチル、エチル、ｉ−プロピルを含むプロピル、またはｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含むブチルにより表されることが好ましい。本明細書で挙げるＲ５により表されるような１〜７個の炭素原子を含むアルキル基は、上記のようなＣ１−４アルキル基または直鎖もしくは分枝鎖ペンチル、ヘキシルまたはヘプチル基であることができる。
【００３６】
本明細書で挙げる場合により置換された低級アルキルには、上記のように１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を含み、これらは非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の置換基、例えば１、２もしくは３個の置換基により任意の位置で置換されてよい。２個もしくはそれ以上の置換基が存在する時、各置換基は同じかまたは異なっていてもよい。置換基（１つまたは複数）は、典型的にはハロゲン原子またはヒドロキシまたはアルコキシ基、好ましくはヒドロキシまたはアルコキシ基である。
【００３７】
基Ｒ５に表されるような本明細書で挙げる２〜７個の炭素原子を有するアルケニル基は、エテニルのような直鎖状もしくは分枝鎖状基、または直鎖状もしくは分枝鎖状プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルまたはヘプテニルである。二重結合は、末端結合上のようなアルケニル基の任意の位置でよい。
【００３８】
基Ｒ５に表されるような本明細書で挙げる２〜７個の炭素原子を有するアルキニル基は、エチニル、プロピニルのような直鎖状もしくは分枝鎖状基、または直鎖状もしくは分枝鎖状ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルまたはヘプチニルである。三重結合は、末端結合上のようなアルキニル基の任意の位置であることができる。
【００３９】
基Ｂに存在することができるような本明細書で挙げるアルコキシ基は、典型的には、低級アルコキシ基、すなわち１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む基であり、炭化水素鎖は分枝鎖状もしくは直鎖状である。好適なアルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含む。
【００４０】
本明細書で挙げるシクロアルキル基および脂環式基とは、特に言及しない限り、典型的には、３〜８個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を含む。３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基および脂環式環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基には、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基およびシクロヘプチルを含む。
【００４１】
Ｒ１およびＲ２との関連で挙げる芳香族環は、典型的には、５〜１４個、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む。芳香族基の例には、シクロペンタジエニル、フェニルおよびナフタレニルを含む。
【００４２】
本明細書で挙げる複素環式またはヘテロ芳香族基は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む５、６もしくは７員の基のような典型的には５〜１０員の基である。典型的には、１、２、３または４個のヘテロ原子が存在し、好ましくは１または２個のヘテロ原子が存在する。複素環式またはヘテロ芳香族は、単環または２個以上の縮合環であることができ、ここで少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む。複素環式基の例には、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびチエニルを含む。ヘテロ芳香族基の例には、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリルおよびピラゾリルを含む。
【００４３】
本明細書で使用するハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素または臭素原子を含む。
【００４４】
好適な式（Ｉ）の化合物は、Ｂがフェニル、ピロリル、チエニル、フリル、ビフェニル、ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、イミダゾリルまたはベンゾチアゾリル基、特に、フェニル、チエニルまたはピロリル基のようなフェニル、ピロリル、チエニル、フリル、ビフェニル、ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリル基を表す化合物である。
【００４５】
Ｂは非置換であるか、または１、２もしくは３個の基（Ｒ１〜Ｒ３）で置換されてもよく、置換は環上の任意の位置であることができる。典型的には、非置換であるか、または１つの基により例えばＢがフェニル基である時、２、３または４位で置換され得る。典型的にはＲ１、Ｒ２およびＲ３は各々が独立して、水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、３−ヒドロキシプロピル、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＭｅまたは−ＣＦ３基、特に水素、フッ素または塩素原子、またはヒドロキシ、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＭｅまたは−ＣＦ３基を表す。最も好適な基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素、フッ素、塩素またはヒドロキシである。
【００４６】
Ｂを表すことができる置換されたフェニル基の例は、ｏ−、ｍ−およびｐ−トリルを含むトリル、３−シアノフェニル、２−、３−および４−ヒドロキシフェニル、２−、３−および４−フルオロフェニルである。
【００４７】
好適な式（Ｉ）の化合物は、ｎ＝０または１；ｍが１〜６の整数、特に１、２または３であり；そしてＡが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＮＭｅ−、−Ｏ−または−Ｓ−基、特に−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基、例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｏ−を表す化合物である。
【００４８】
式（Ｉ）のより好適な塩は、アゾニアビシクロ基が窒素原子上で３−フェノキシプロピル、２−フェノキシエチル、３−フェニルアリル、フェネチル、４−フェニルブチル、３−フェニルプロピル、３−（２−ヒドロキシフェノキシ）プロピル、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル、２−ベンジルオキシエチル、３−ピロール−１−イルプロピル、２−チエン−２−イルエチル、３−チエン−２−イルプロピル、３−フェニルアミノプロピル、３−（メチルフェニルアミノ）プロピル、３−フェニルスルファニルプロピル、３−ｏ−トリルオキシプロピル、３−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）プロピル、３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルフェノキシ）プロピル、３−（ビフェニル−４−イルオキシ）プロピル、３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）−プロピル、３−（ナフタレン−２−イルオキシ）プロピル、３−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル、３−（２−クロロフェノキシ）プロピル、３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル、３−（３−シアノフェノキシ）プロピル、３−（４−シアノフェノキシ）プロピル、３−（３−メトキシフェノキシ）プロピル、３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロピル、３−（２−カルバモイルフェノキシ）プロピル、３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）プロピル、３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル、３−（３−ニトロフェノキシ）プロピル、３−（４−アセチルアミノフェノキシ）プロピル、３−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）プロピル、３−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］プロピル、３−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロピル、３−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロピル、３−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロピル、３−（２−ヒドロキシフェノキシ）プロピル、３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル、３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル、４−オキソ−４−チエン−２−イルブチル、３−（１−メチル−［１Ｈ］−イミダゾール−２−イルスルファニル）プロピル、３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）プロピル、３−ベンジルオキシプロピル、６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル、４−フェノキシブチル、４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチルまたは４−オキソ−４−フェニルブチル基により置換されている塩である。特に好適な塩は、アゾニアビシクロ基が窒素原子上で３−フェノキシプロピル、２−フェノキシエチル、３−フェニルアリル、フェネチル、３−フェニルプロピル、３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル、３−チエン−２−イルプロピル基、４−オキソ−４−チエン−２−イルブチル、２−ベンジルオキシエチル、３−ｏ−トリルオキシプロピル、３−（３−シアノフェノキシ）プロピル、３−（メチルフェニルアミノ）プロピル、３−フェニルスルファニルプロピル、４−オキソ−４−フェニルブチル、３−（２−クロロフェノキシ）プロピル、３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル、３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロピルにより置換されている塩である。特に好適な塩の例は、アゾニアビシクロ基が窒素原子上で３−フェノキシプロピル、２−フェノキシエチル、３−フェニルアリル、フェネチル、３−フェニルプロピル、３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルまたは３−チエン−２−イルプロピル基により置換されている塩である。
【００４９】
さらに、好適な式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４がフェニル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリルまたは３−フリル基を表す化合物である。Ｒ１１は好ましくは水素またはハロゲン原子またはメチルもしくエチルのような非置換低級アルキル基を表す。最も好ましくはＲ１１は水素原子である。したがって、例えば、Ｒ４は非置換フェニル、２−チエニルまたは２−フリル基を表すことができる。あるいはＲ４は非置換フェニルまたは２−チエニル基を表すことができる。好ましくは、Ｒ５はベンジル、フェネチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ２−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルまたはＣ２−５アルキニル基、特に、シクロペンチル、シクロヘキシル、ペンチル、アリル、ビニル、プロピニル、フェネチルまたはベンジル基を表す。あるいはＲ５はベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ２−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルまたはＣ２−５アルキニル基、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、ペンチル、アリル、ビニル、プロピニルまたはベンジル基を表す。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６により置換される、エステル基に対する不斉炭素原子アルファは、ＲまたはＳの立体配置を有することができる。
【００５０】
式（Ｉ）の好適な化合物は、基−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）が、２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ；２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ；２−ヒドロキシメチル−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ；２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ；２−ヒドロキシ−３−フェニル−２−チエン−２−イルプロピオニルオキシ；２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペンテ−４−エノイルオキシ；２−ヒドロキシ−２−チエン−２−ヘプタノイルオキシ；２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−３−イノイルオキシ；２−ヒドロキシ−２−チエン−２−ブト−３−エノイルオキシ；２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ；２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ；２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−ヒドロキシアセトキシ；２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ、２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシおよび２−ヒドロキシ−４−フェニル−２−チエン−２−イルブタノイルオキシから選択される基を表す。基−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）の例は、２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ；２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ；２−ヒドロキシメチル−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ；２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ；２−ヒドロキシ−３−フェニル−２−チエン−２−イルプロピオニルオキシ；２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペンテ−４−エノイルオキシ；２−ヒドロキシ−２−チエン−２−ヘプタノイルオキシ；２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペンチ−３−イノイルオキシ、２−ヒドロキシ−２−チエン−２−ブト−３−エノイルオキシ；２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ；２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシおよび２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシである。
【００５１】
最も好適な本発明の態様では、ｐが２であり、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン環が３位で置換され、そして置換された炭素原子が（Ｒ）立体配置を有する。
【００５２】
以下の化合物は具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない：
（３Ｒ）−３−（２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２＊）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート（ジアステレオマー１）、
（３Ｒ）−３−［（２＊−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ）−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート（ジアステレオマー１）、
（３Ｒ）−３−［（２＊）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート（ジアステレオマー２）、
（３Ｒ）−３−［（２＊）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート（ジアステレオマー２）、
（３Ｒ）−３−［（２＊）−２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド（ジアステレオマー１）、
（３Ｒ）−３−［（２＊）−２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド（ジアステレオマー１）、
（３Ｒ）−３−［（２＊）−２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート（ジアステレオマー２）、
（３Ｒ）−３−［（２＊）−２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート（ジアステレオマー２）、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−３−フェニル−２−チエン−２−イルプロピオニルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−３−フェニル−２−チエン−２−イルプロピオニルオキシ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エノイニルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エノイルオキシ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エノイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルヘプタノイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルヘプタノイルオキシ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−３−イノイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−３−イノイルオキシ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブト−３−エノイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブト−３−エノイルオキシ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（４−オキソ−４−チエン−２−イルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
１−（２−ベンジルオキシエチル）−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−ｏ−トリルオキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
１−［３−（３−シアノフェノキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（メチルフェニルアミノ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェニルスルファニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（４−オキソ−４−フェニブチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
１−［３−（２−クロロフェノキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−−１−［３−（３−トリフロオロメチルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
１−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−−１−［３−（２，４−ジフロオロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−−１−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−−１−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
１−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
１−［３−（２−カルバモイルフェノキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−−１−［３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
１−［３−（４−アセチルアミノフェノキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−−１−［３−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−−１−［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−−１−［３−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−フェニルスルファニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−フェニルスルファニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
１−［３−（３−シアノフェノキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
１−［３−（３−シアノフェノキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−４−フェニル−２−チエン−２−イルブタノイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、
（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
４−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート、
４−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフロオロアセテート。
（（＊）：立体配置は割り当てられない：上記化合物の（２Ｒ）または（２Ｓ）−異性体が生成され得る）。
【００５３】
本発明は式（Ｉ）の化合物の調製法も提供する。一般式（Ｉ）の四級アンモニウム誘導体は、一般式（ＩＩ）のアルキル化剤と一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応により製製することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、Ａ、Ｘ−、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍおよびｐは上記定義の通りである。
【００５４】
【化１７】
2004517123.tif 000012
【００５５】
式（ＩＩ）において、Ｗは上記定義の基Ｘのような任意の適当な脱離基である。好ましくはＷは基Ｘを表す。
【００５６】
このアルキル化反応は、２つの異なる実験的手順、上に記載するａ）およびｂ）により行うことができる。特に方法ｂ）は数種の化合物の平行調製を可能とする固相抽出法を使用する新規な実験法を提供する。方法（ａ）および（ｂ）は実験の章に記載する。ＷがＸ以外の基を表す場合、式（Ｉ）の四級アンモニウム塩は、方法（ａ）または（ｂ）の生成物から、Ｗ−を所望するＸ−に置き換えるための標準的な方法に従い交換反応を行うことにより生成する。
【００５７】
市販されていない一般式（ＩＩ）の化合物は、標準的な方法に従う合成により調製した。例えばｎ＝０そしてＡ＝−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ９である化合物（ここでＲ９は上記定義の通りである）は、対応する芳香族誘導体またはそのカリウム塩と、一般式Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ（式中、Ｘはハロゲンであることができ、そしてＹはハロゲンまたはスルホネートエステルであることができる）のアルキル化剤との反応により得た。別の例では、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、ｎ＞１）は、一般式（ＩＶ）の対応するアルコール誘導体から既知の方法により合成した。
【００５８】
【化１８】
2004517123.tif 000013
【００５９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍおよびＡは上記定義の通りである。
【００６０】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は異なる方法により調製することができる。これらの手順を以下のスキームで具体的に、そして実施例の章で詳細に説明する。
方法ｃ）
一般式 （ＩＩＩ）の化合物は 、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物とのエステル交換反応により合成することができる。
【００６１】
【化１９】
2004517123.tif 000014
【００６２】
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｐは上記定義の通りであり、そしてＬは脱離基を表す。例えばＬは塩素原子、イミダゾール−１−イル基、または基−ＯＲ１４（ここでＲ１４は直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換低級アルキルを表す）、または基−ＣＯＲ１５（ここでＲ１５は−ＣＯＣＲ４Ｒ５Ｒ６を表す）でよい。典型的にはＬは−ＯＲ１４（ここでＲ１４はメチル、エチルまたはプロピルである）であるか、またはＬはイミダゾール−１−イル基である。
【００６３】
式（ＶＩ）の中間体は技術文献に記載されている標準的な方法により、例えば仏国特許第２０１２９６４号明細書に記載されているように調製することができる。
方法ｄ）
式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ６はヒドロキシ基であり、そしてｐ、Ｒ４およびＲ５は上記定義の通りである）は、一般式（ＶＩＩ）のグリオキサレートエステルから、対応するグリニャール試薬を用いた反応により調製することもできる。
【００６４】
【化２０】
2004517123.tif 000015
【００６５】
一般式（ＶＩＩ）の化合物は技術文献（国際公開第０１／０４１１８号；同第９２／０４３４６号明細書）に記載されている標準的方法により調製することができる。
方法ｅ）
式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ６は基−ＣＨ２ＣＨであり、そしてｐ、Ｒ４およびＲ５は上記の通りである）は、対応する式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ６は水素原子である）から、塩基性条件下でホルムアルデヒドを用いた反応により調製することもできる。（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅｓ，ＶＩＩ，２７１−２７４，（１９９０）；ＷＯ９３／０６０９８）
【００６６】
【化２１】
2004517123.tif 000016
【００６７】
実験の部に記載するように、式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオマーは、通例の方法、例えばカラムクロマトグラフィーまたは結晶化により分離することができる。
【００６８】
以下の化合物は、これまでに記載されなかった一般式（ＩＩＩ）の化合物である：
【００６９】
【化２２】
2004517123.tif 000017
【００７０】
式中、ｐ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記定義の通りであり、アザビシクロ基上の置換基は３または４位にあり、そしてこれが３位にある時はこの置換された炭素は鏡像異性体的に純粋なＲまたはＳ立体配置を有するが、Ｒ４が３−チエニル基であり、そしてＲ５がシクロヘキシル基である時、Ｒ６はヒドロキシ基ではない。
【００７１】
アザビシクロ基上の置換基は好ましくは３位にあり、そしてＲまたはＳ立体配置を有することができる。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６により置換された炭素は、ＲまたはＳ立体配置を有することができる。化合物は単一の異性体であることができる。
【００７２】
式（ＩＩＩ）の新規化合物の例には：
（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル（［α］２２Ｄ＝＋１９．７゜（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３））、
（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル（［α］２２Ｄ＝−１４．２゜（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３））、
（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル（［α］２２Ｄ＝＋２１．１゜（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３））、
（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル（［α］２２Ｄ＝−２３．５゜（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３））、
（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−４−イル エステル（［α］２２Ｄ＝−２７．６゜（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３））を含む。
【００７３】
特に：
（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル（［α］２２Ｄ＝＋１９．７゜（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３））、
（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル（［α］２２Ｄ＝−１４．２゜（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３））、
（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル（［α］２２Ｄ＝＋２１．１゜（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３））、
（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル（［α］２２Ｄ＝−２３．５゜（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３））。
【００７４】
式（Ｖ）の化合物は：
ＷＯ９３／１５０８０に記載された４−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
Ｇｒｏｂ，Ｃ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９５８），４１，１１８４−１１９０に記載された４−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｒｉｎｇｄａｈｌ，Ｒ．Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ Ｓｕｅｃ．（１９７９），１６、２８１−２８３に記載され、そしてＣＵ ケミ ウェチコン社（Ｃｈｅｍｉｅ Ｕｅｔｉｋｏｎ ＧｍｂＨ）から販売されている３（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンまたは３（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンであることができた。
【００７５】
以下の実施例は具体的説明を意図するものであり、上記の実験手順を限定するものではない。
【００７６】
調製した化合物の構造は、１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳにより確認した。ＮＭＲスペクトルはバリアン（Ｖａｒｉａｎ）３００ＭＨｚ装置を使用して記録し、そしてケミカルシフトは内部参照のテトラメチルシランから百万分の１（δ）で表す。それらの純度はウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）の装置で逆相クロマトグラフィーを使用してＨＰＬＣにより決定し、９５％より高い値を得た。分子イオンは、ヒューレットパッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ）の装置でエレクトロスプレーイオン化質量分析により得た。旋光性はパーキン−エルマー（ＰＥＲＫＩＮ−ＥＬＭＥＲ）２４１ ＭＣ 偏光計を使用して得た。
方法−ａ−
実施例１３
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペンテ−４−エノイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミドの調製
２５０ｍｇ（０．８１ミリモル）の２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペンテ−４−エン酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル、中間体Ｉ−３を、５ｍｌのアセトニトリルおよび７．５ｍｌのクロロホルムに溶解した。この溶液に０．６３ｍｌ（４．１ミリモル）のフェノキシフェニルブロミドを加えた。室温でＮ２雰囲気下にて４８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。エーテルを加え、そして混合物を撹拌した。得られた固体を濾過し、そしてエーテルで数回洗浄した。収量はジアステレオマーの混合物として０．３ｇ（７１％）の表題化合物であった；融点：１５７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７０−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．６０（ｍ，７Ｈ），３．８２−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１０（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．２５（ｍ，３Ｈ），５．７０−５．９０（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ，ＯＨ），６．９０−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ−Ｂｒ］＋：４４２
方法−ｂ−
実施例３５
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロアセテートの調製
２０ｍｇ（０．０６ミリモル）の（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル（中間体Ｉ−１５ａ）を、１ｍｌのＤＭＳＯに溶解した。この溶液に６６ｍｇ（０．３０ミリモル）の３−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロピルクロライドを加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物は予めｐＨ７．５で０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４バッファーを用いてコンディショニングしたカチオン交換Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ カートリッジを用いて固相抽出により精製した。反応混合物をカートリッドにのせ、そして最初に２ｍｌのＤＭＳＯで洗浄し、そして次いで５ｍｌのＣＨ３ＣＮで３回洗浄し、すべての出発材料をすすいだ。アンモニウム誘導体を５ｍｌの０．０３Ｍ ＴＦＡ溶液（ＣＨ３ＣＮ：ＣＨＣｌ３（２：１））で溶出した。この溶液を３００ｍｇのポリ（４−ビニルピリジン）で中和し、濾過し、そして蒸発乾固した。収量は１０ｍｇ（２６％）の表題化合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．６５（ｍ，７Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，２Ｈ），５．１５−５．２２（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９５−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．２５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５２０
一般式（ＩＩＩ）の化合物の空間的な立体配置はそれらの対応する酸の立体配置から推定した。これらは得られた［α］の値を技術文献に記載された値と比較するか、または円二色性（ＣＤ）法を応用することによるいずれかで決定した。
【００７７】
（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸のＣＤ曲線は既知であり（Ａ．Ｔａｍｂｕｔｅ ａｎｄ Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ，１９８４，Ｎ０ １−２，ｐａｇｅＩＩ７７〜ＩＩ８２）、そして評価したすべての酸は構造的に（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸に大変似ているので、アリール、シクロアルキル、カルボキシおよびエドロキシ置換基の相対的位置は、それらの各Δε値を比較することにより同定することができる。得られた立体配置は、カーン−インゴール−プレログ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌ−Ｐｒｅｌｏｇ）システムに従いＲまたはＳとして表した。
【００７８】
ＣＤスペクトルの曲線は、２５℃で１ｍｍセル中のサンプルの０．４３ｍＭ ＭｅＯＨ溶液からＪａｓｃｏ−７２０分光光度計（ソフトウェアＪ−７００）で記録した。
【００７９】
【表１】
2004517123.tif 000018
【００８０】
方法−ｃ−
一般式（ＶＩ）のメチルエステル誘導体は、技術文献に記載されている標準的方法により、またはの実施例：中間体Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３に記載されている手順に従い調製した。
中間体Ｉ−１
２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルヘプタン酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステルの調製
２．７ｇの２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルヘプタン酸 メチルエステル（中間体Ｉ−９）（０．０１１モル）を７０ｍｌのトルエンに溶解した。この溶液に１．６３ｇ（０．０１２８モル）の（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび０．１８ｇ（０．００４５モル）のＨＮａ（鉱物油中の６０％分散物）を加えた。混合物は必要に応じて新たなトルエンに交換しながら連続的に蒸留物を除去して、１時間還流した。冷却した混合物を１Ｎ ＨＣｌ酸で抽出し、水性層をエーテルで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、そしてＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。収量はジアステレオマーの混合物として２．８５ｇ（７６％）の表題化合物であり、構造を１Ｈ−ＮＭＲで確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８０−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．９５（ｍ，５Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，１Ｈ），４．４（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．８２−４．９４（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：３３８．
（化合物は方法ｄに従っても調製した）
中間体Ｉ−２
２，３−ジフェニルプロピオン酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステルの調製
中間体Ｉ−１を関する方法と同じ方法を使用するが、２，３−ジフェニルプロピオン酸メチルエステルから調製した。収量はジアステレオマーの混合物として１．７１ｇ（６１．５％）の表題化合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１．０５−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．８５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．４５（ｍ，１０Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：３３６．
（２，３−ジフェニルプロピオン酸メチルエステルは、市販の２，３−ジフェニルプロピオン酸から調製することができる）
中間体Ｉ−３
２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペンテ−４−エン酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステルの調製
中間体Ｉ−１を関する方法と同じ方法を使用するが、２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペンテ−４−エン酸メチルエステル（中間体Ｉ−１０）から調製した。収量はジアステレオマーの混合物として１．７６ｇ（６３．１％）の表題化合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．５０−３．０５（ｍ，７Ｈ），３．１０−３．３５（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．７５−４．９５（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．３０（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：３０８
（化合物は方法ｄにしたがっても調製した）
中間体Ｉ−４
２−シクロヘキシル−２−フリ−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステルの調製
中間体Ｉ−１に関する方法と同じ方法を使用するが、３５０ｍｌのトルエンに溶解した１３．７３ｇ（０．０５７モル）の２−シクロヘキシル−２−フリ−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸 メチルエステル（中間体Ｉ−１１）、８．６ｇ（０．０６７モル）の（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン酸および１．３７ｇ（０．０３４２モル）のＨＮａ（鉱物油中の６０％分散物）から調製した。得られた油（１０．３３ｇ）をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム／メタノール／アンモニア ９７：３：０．３で溶出した。適当な画分を合わせ、そして蒸発させて２つのジアステレオマー：Ｉ−４ａおよびＩ−４ｂを得た。
中間体Ｉ−４ａ
（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−フリ−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル
最初に溶出したジアステレオマーに対応する１．５９ｇの油をエチルエーテル／イソプロピルエーテル １：１の混合物でトリチュレートして、０．８２ｇ（単一の異性体に基づき８．６％）の固体を得、その構造を純粋なジアステレオマーとして１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。［α］２２Ｄ＝＋２１．１℃（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３））．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１０−１．４５（ｍ，８Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９２（ｍ，５Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．９０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：３３４
中間体Ｉ−４ａは加水分解して（ＥｔＯＨ／ＮａＯＨ ２Ｎ、２時間、室温、１時間 ６０℃）、（＋）−２−シクロヘキシル−２−フリ−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸を得た：［α］２２Ｄ＝＋４０．９゜（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）。Ｓの立体配置を割り当てた（表１を参照にされたい）
中間体Ｉ−４ｂ
（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−フリ−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル
２番目に溶出したジアステレオマーに対応する１．１２ｇの油をエチルエーテル／イソプロピルエーテル １：１の混合物でトリチュレートして、０．５７ｇ（単一の異性体に基づき６％）の固体を得、その構造を純粋なジアステレオマーとして１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。［α］２２Ｄ＝−２３．５°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１０−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．５０−１．９０（ｍ，６Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．９４（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．９０（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：３３４．
中間体Ｉ−４ｂは加水分解して（ＥｔＯＨ／ＮａＯＨ ２Ｎ、２時間、室温、１時間 ６０℃）、（−）−２−シクロヘキシル−２−フリ−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸を得た：［α］２２Ｄ＝−３９．７゜（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）。Ｒの立体配置を割り当てた（表１を参照にされたい）
中間体Ｉ−５
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステルの調製
中間体Ｉ−１に関する方法と同じ方法を使用するが、３５０ｍｌのトルエンに溶解した１３．５ｇ（０．０５７６モル）の２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 メチルエステル（市販されている）、８．０ｇ（０．０６３モル）の（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび０．９１ｇ（０．０２３モル）のＨＮａ（鉱物油中の６０％分散物）から調製した。収量はジアステレオマーの油の混合物として１３．１ｇ（６９％）の表題化合物であり、構造を１Ｈ−ＮＭＲで確認した。２つのジアステレオマーＩ−５ａおよびＩ−５ｂを数回の結晶化後に分離した。
中間体Ｉ−５ａ
（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル
ジアステレオマーの油混合物を、ジエチルエーテル／ヘキサンおよびジイソプロピルエーテル／ヘキサン（−６０℃に冷却）の異なる混合物で数回処理し、ジアステレオマーＩ−５ａの濃縮物として１Ｈ−ＲＭＮにより同定された４．３ｇの白色固体を得た。この固体をジエチルエーテル／ヘキサン（０℃に冷却）から２回、再結晶化して２ｇ（２１％）の純粋なジアステレオマーを得た。
［α］２２Ｄ＝−１０．８°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．８０（ｍ，１１Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６２−３．０５（ｍ，５Ｈ），３．０５−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．８５−４．９０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．７５（ｍ，２Ｈ）。
【００８１】
中間体Ｉ−５ａは加水分解して（ＥｔＯＨ／ＮａＯＨ ２Ｎ、２時間、室温、および６０℃で２時間 ）、純粋な鏡像異性体として（−）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を得た：［α］２２Ｄ＝−１．５２゜（ｃ＝３，ＭｅＯＨ）。この値はＲの立体配置に割り当てられるが、技術文献では（Ｍ．Ｍｉｔｓｕｙａ ｅｔ ａｌ．：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９９），７，２５５５−２５６７）Ｒの鏡像異性体は［α］２０Ｄ＝−１．９゜（ｃ＝３、ＭｅＯＨ）と記載された（表１を参照にされたい）
中間体Ｉ−５ｂ
（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル
最初の固体Ｉ−５ａの母液を蒸発させ、そしてマレイン酸（イソプロパノール／ジエチルエーテル中）で処理した。０〜５℃に冷却した後、７．０ｇの白色固体を得、そして第２のジアステレオマーＩ−５ｂが濃縮された混合物のマレイン酸塩として１Ｈ−ＲＭＮにより同定した。この生成物のアセトニトリル／ジエチルエーテル（１：２．２）からの３回の結晶化で、２．４ｇ（遊離塩基に基づき１８．７％）の第２のジアステレオマーＩ−５ｂが濃縮されたマレイン酸塩（Ｈ−ＲＭＮにより８８：１２の比率と決定された）を得た。
【００８２】
第２のジアステレオマーＩ−５ｂが濃縮された（８８：１２）このマレイン酸塩をＣＨＣｌ３およびＫ２ＣＯ３溶液で処理して遊離塩基を得た。
Ｉ−５ｂ（遊離塩基）：
［α］２２Ｄ＝＋１９．５°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０−１．８０（ｍ，１２Ｈ），１．８５−２．０（ｍ，１Ｈ），２．６０−３．０５（ｍ，６Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．７５−４．８２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．７５（ｍ，２Ｈ）。
【００８３】
ジアステレオマーＩ−５ａ（１２％）に対応するシグナルは、２．０５−２．１５、２．４０−２．５０、３．０５−３．１８、４．８５−４．９０ｐｐｍで観察された。
【００８４】
中間体Ｉ−５ａについて得られた結果の観点からＳの立体配置を割り当てた（表１を参照にされたい）。
中間体Ｉ−６
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステルの調製
中間体Ｉ−１に関する方法と同じ方法を使用するが、４００ｍｌのトルエンに溶解した１６．２ｇ（０．０６４モル）の２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸 メチルエステル（中間体Ｉ−１２）、９．５ｇ（０．０７４モル）の（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび１．５１ｇ（０．０３８モル）のＨＮａ（鉱物油中の６０％分散物）から調製した。得られた油（１０．９７ｇ）をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム／メタノール／アンモニア ９５：５：０．５で溶出して、ジアステレオマーの混合物として８．９７ｇの純粋な生成物を得、構造を１Ｈ−ＲＭＮで確認した。エチルエーテルからこの混合物の３回の結晶化により１．６８ｇ（１５．２％）の純粋なジアステレオマーを得た（中間体Ｉ−６ａ）。他のジアステレオマー（中間体Ｉ−６ｂ）を含む結晶化の母液を濃縮した。
中間体Ｉ−６ａ
（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル
［α］２２Ｄ＝−１６．５°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０５−１．８５（ｍ，１３Ｈ），１．８５−２．０（ｍ，１Ｈ），２．０−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７０−３．０（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．９０−５．０（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：３５０．
中間体Ｉ−６ａは加水分解して（ＥｔＯＨ／ＮａＯＨ ２Ｎ、２時間、室温、１時間、６０℃ ）、（−）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸を得た：［α］２２Ｄ＝−１５．１゜（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）。Ｓの立体配置を割り当てた（表１を参照にされたい）
中間体Ｉ−６ｂ
（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０５−２．０（ｍ，１４Ｈ），２．０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．６５−３．０２（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．３６（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ）。
【００８５】
中間体Ｉ−６ａ（約２５％）に相当するシグナルは、２．５８−２．６８，３．１４−３．２４および４．９０−５．０ｐｐｍで観察された。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：３５０
中間体Ｉ−６ａで得られた結果の観点からＲの立体配置を割り当てた（表１を参照にされたい）。
中間体Ｉ−７
（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸 （３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル
５１０ｍｇ（０．００２２５モル）の（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸（中間体Ｉ−１５ａの加水分解から得た）を、７ｍｌのＤＭＦに溶解した。この溶液を室温で撹拌し、そして６３８ｍｇ（０．００３９３モル）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを数部に分けて加えた。４．５時間後、反応混合物を０℃に冷却し、そして３１５ｍｇ（０．００２４８モル）の（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび８３ｍｇ（０．００２１モル）のＨＮａ（鉱物油中の６０％分散物）をそれらに加えた。室温で１１２時間撹拌した後、反応混合物を水で処理し、そしてジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出液 ＣＨＣｌ３／ＭｅｏＨ １５：１）、油として３６０ｍｇ（４７．６％）の表題化合物を得、構造を１Ｈ−ＲＭＮで確認した。
［α］２２Ｄ＝−１８．１６゜（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（実施例Ｉ−１５ｂと同じ記載）
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：３３６
実施例Ｉ−８
（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 １−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−４−イル エステル
中間体Ｉ−７に関する方法と同じ方法を使用するが、９ｍｌのＤＭＦ中の６６０ｍｇ（０．００２８２モル）の（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（中間体Ｉ−１６ａの加水分解により得た）、５４８ｍｇ（０．００３３８モル）の１，１’−カルボニルジイミダゾール、３９４ｍｇ（０．００３１モル）の４−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび１０４ｍｇ（０．００２５９モル）のＨＮａ（鉱物油中の６０％分散物）から調製した。室温で４４時間撹拌した後、反応混合物を水で処理し、そしてジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨＣｌ３からＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ １５：１で溶出した。３００ｍｇ（３１％）の表題化合物を得た。
［α］２２Ｄ＝−２７．６°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０−１．５５（ｍ，７Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，６Ｈ），３．６０−３．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．２０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．６７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：３４４．
中間体Ｉ−９
２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルヘプタン酸 メチルエステルの調製。
【００８６】
５．１ｇの１−ブロモペンタン（０．０３３８モル）および０．０３７２モルのマグネシウムから調製した、５０ｍｌのエーテル中の０．０３３８モルのペンチルマグネシウムブロミド溶液を、４０ｍｌのエーテル／ＴＨＦ（５０：５０）溶液に溶解した５ｇの２−オキソ−２−チエン−２−イル酢酸メチルエステル溶液に−７０℃でＮ２雰囲気下で加えた。混合物をこの温度で１０分間撹拌し、そして室温に温めた。１６時間後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で処理し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、得られた油はヘキサン／ＡｃＯＥｔ（２５：１〜１５：１）を溶出液として使用してカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。収量は２．７ｇ（３８％）の純粋な生成物であり、その構造を１Ｈ−ＮＭＲで確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８０−１．０（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．９０−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ）。
【００８７】
（２−オキソ−２−チエン−２−イル酢酸メチルエステルは、市販の２−オキソ−２−チエン−２−イル酢酸から標準的な方法により調製した）。
実施例Ｉ−１０
２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペンテ−４−エン酸メチルエステルの調製
中間体Ｉ−９について記載した方法と同じ方法を使用して調製した。収量は１．９２ｇであった。４５．３％．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．７５−３．０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），５．１０−５．３０（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．９０（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ］＋＝２１２．
実施例Ｉ−１１
２−シクロヘキシル−２−フリ−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸 メチルエステルの調製。
【００８８】
中間体Ｉ−９について記載した方法と同じ方法を使用したが、ジエチルエーテル中の７３ｍｌ（０．１４６モル）のシクロヘキシルマグネシウムクロライドの溶液（２Ｍ）、および２２．５１ｇ（０．１４６モル）の２−フリ−２−イル−２−オキソ酢酸メチルエステル（３００ｍｌのＴＨＦに溶解）から調製した。得られた油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により、溶出液としてヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９：１を使用して精製した。溶媒を除去した後、１３．７３ｇ（３９％）の純粋な生成物を得、その構造をＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０５−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．３０−６．５０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ］＋：２３８．
（２−フリ−２−イル−２−オキソ酢酸メチルエステルは、市販の２−フリ−２−イル−２−オキソ酢酸から標準的方法により調製した）
実施例Ｉ−１２
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸 メチルエステルの調製。
【００８９】
ジエチルエーテル中の９８．６ｍｌ（０．１９７モル）の２Ｍ シクロヘキシルマグネシウム溶液を、２７．９７ｇ（０．１６４モル）の２−オキソ−２−チエン−２−イル酢酸メチルエステルの溶液（３７０ｍｌのＴＨＦに溶解）に、−７８℃でＮ２雰囲気下で加えた。混合物をこの温度で１０分間撹拌し、そして室温に温めた。１時間後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で処理し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、得られた油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により、溶出液としてヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０：１０を使用して精製した。収量は１６．２ｇ（３９．５％）の純粋な生成物であり、その構造を１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０−２．２０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ＋］：２５４．
（中間体Ｉ−１２はＥ．Ａｔｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７７），Ｖｏｌ ２０，Ｎ０１２，１６１２−１６１７に記載されている）
中間体Ｉ−１３
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸 メチルエステルの調製。
【００９０】
実施例Ｉ−１２と同様に調製した。収量は３．８３ｇ（３７％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５−１．７５（ｍ，８Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ）。
（中間体Ｉ−１３はＥ．Ａｔｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７７），Ｖｏｌ ２０，Ｎ０１２，１６１２−１６１７に記載されている）
方法−ｄ−
中間体Ｉ−１４
２−シクロペンチル−２−フリ−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステルの調製。
【００９１】
シクロペンチルマグネシウム クロライド、０．０４７２モル（２３．６ｍｌの２Ｍ溶液、エーテル中）を、１２５ｍｌのＴＨＦに溶解した９．４ｇ（０．０３７７モル）の２−フリ−２−イル−２−オキソ酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル溶液に、−７０℃でＮ２雰囲気下で加えた。混合物をこの温度で１０分間撹拌し、そしてついで室温に温めた。１６時間後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で処理し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、得られた油（７．５ｇ）をカラムクロマトグラフィーでシリカゲルにより精製し、クロロホルム／メタノール／アンモニア  ９５：５：０．５で溶出した。適当な画分を合わせ、そして蒸発させて２つのジアステレオマー：Ｉ−１４ａ、およびＩ−１４ｂを得た。
中間体Ｉ−１４ａ
（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−フリ−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル
最初に溶出したジアステレオマーに対応する１．５５ｇの油を、イソプロピルエーテル／石油エーテル １：１の混合物でトリチュレートして０．２４ｇ（単一の異性体に基づき４％）の固体を得、その構造を純粋なジアステレオマーとして１Ｈ−ＮＭＲにより確認した；融点＝１０９．６−１１０．６℃。
［α］２２Ｄ＝＋１９．７°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２２−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．８０（ｍ，１１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．９６（ｍ，６Ｈ），３．１９−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．８５−４．８９（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３２０．
中間体Ｉ−１４ａは加水分解して（ＥｔＯＨ／ＮａＯＨ ２Ｎ、２時間、室温）、（＋）−２−シクロペンチル−２−フリ−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸を得た：［α］２２Ｄ＝＋３１．９５゜（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）。Ｓの立体配置を割り当てた（表１を参照にされたい）。
中間体Ｉ−１４ｂ
（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−フリ−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル
２番目に溶出したジアステレオマーに対応する１．１０ｇの固体を、イソプロピルエーテル／石油エーテル １：１の混合物でトリチュレートして０．４２ｇ（単一の異性体に基づき７％）の固体を得、その構造を純粋なジアステレオマーとして１Ｈ−ＮＭＲにより確認した；融点＝１１９．９−１２２．１℃。
［α］２２Ｄ＝−１４．２°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０−１．９０（ｍ，１２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．８６（ｍ，５Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．８７−４．９１（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３２０
中間体Ｉ−１４ｂは加水分解して（ＥｔＯＨ／ＮａＯＨ ２Ｎ、２時間、室温）、（−）−２−シクロペンチル−２−フリ−２−イル−２−ヒドロキシ酢酸を得た：［α］２２Ｄ＝−３２．１０゜（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）。Ｒの立体配置を割り当てた（表１を参照にされたい）。
（２−フリ−２−イル−２−オキソ酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステルは国際公開第０１／０４１１８号明細書に記載されているように調製することができる）
実施例Ｉ−１５
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステルの調製。
【００９２】
中間体Ｉ−１４について記載した方法と同じ方法を使用したが、２０．８ｇ（０．０７８４モル）の２−オキソ−２−チエン−２−イル酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イエステルおよびシクロペンチルマグネシウムクロライド、０．０８モル（４０ｍｌの２Ｍエーテル溶液）から調製した。得られた油をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、クロロホルム／メタノール／アンモニア ９７：３：０５で溶出して８．３８ｇ（３２％）の純粋な生成物、ジアステレオマーの混合物：Ｉ−１５ａおよびＩ−１５ｂを得た。構造を１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。
中間体Ｉ−１５ａ
（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル
ジアステレオマーの油混合物をイソプロピルエーテルで処理て固体を得、これを再度イソプロピルエーテルで処理して２．２ｇの純粋なジアステレオマーを得た（中間体Ｉ−１５ａ、単一の異性体に基づき１６．７％）。
［α］２２Ｄ＝−５．７５°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）；ｍｐ：１５２−１５７℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０−１．８０（ｍ，１１Ｈ），１．８０−２．０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９５（ｍ，５Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．８５−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３３６
中間体Ｉ−１５ａは加水分解して（ＥｔＯＨ／ＮａＯＨ ２Ｎ、２時間、室温、および６０℃で２時間）、（−）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸を得た：［α］２２Ｄ＝−６．４４゜（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）。Ｓの立体配置を割り当てた（表１を参照にされたい）
中間体Ｉ−１５ｂ
（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル
中間体Ｉ−１５ａの最初の結晶化の母液を蒸発させ、そして得られた油をイソプロピルエーテルで処理して固体を得、これを再度イソプロピルエーテルで処理して１４．７ｇの第２のジアステレオマー中間体Ｉ−１５ｂを得た（単一の異性体に基づき１１．２％）。
［α］２２Ｄ＝＋２２．４９°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）；ｍｐ：９９−１０２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．８５（ｍ，１２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．９５（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．３４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．８０−４．９２（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３３６
中間体Ｉ−１５ｂは加水分解して（ＥｔＯＨ／ＮａＯＨ ２Ｎ、２時間、室温、および６０℃で２時間）、（＋）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル酢酸を得た：［α］２２Ｄ＝＋６．６３゜（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）。Ｒの立体配置を割り当てた（表１を参照にされたい）
（中間体Ｉ−１５ａおよびＩ−１５ｂは方法ｃに従っても調製した）
（２−オキソ−２−チエン−２−イル酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イルエステルは、国際公開第０１／０４１１８号明細書に記載されているように調製できる）
実施例Ｉ−１６
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステルの調製。
【００９３】
シクロヘキシルマグネシウム クロライド、０．１２７モル（６３．６ｍｌの２Ｍ溶液、エーテル中）を、３５０ｍｌのＴＨＦに溶解した２８．７ｇ（０．１１１モル）の２−オキソ−２−フェニル酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル溶液に、−７０℃でＮ２雰囲気下で加えた。混合物をこの温度で１０分間撹拌し、そして次いで室温に温めた。１時間後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で処理し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、得られた油（２７．０ｇ）をカラムクロマトグラフィーでシリカゲルにより精製し、クロロホルム／メタノール  １０：１で溶出した。収量は１８．７ｇ（４９．２％）の純粋な生成物、２つのジアステレオマー：Ｉ−１６ａおよびＩ−１６ｂの混合物であった。
中間体Ｉ−１６ａ
（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル
１６ｇのジアステレオマーの油混合物をイソプロパノールに溶解し、そして５．４ｇのフマル酸で処理した。０〜５℃に冷却した後、８ｇの第１のジアステレオマーのフマル酸塩（中間体Ｉ−１６ａ）を得た。
フマル酸塩：ＭＳ：［Ｍ（遊離塩基）＋１］＋＝３４４．
８ｇのこの塩をイソプロパノールから再結晶化して５ｇのより純粋な生成物を得た。この塩をＣＨＣｌ３およびＫ２ＣＯ３溶液で処理して、遊離塩基の中間体Ｉ−１６ａを得た。
Ｉ−１６ａ（遊離塩基）：
［α］２２Ｄ＝−１４．９°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０−１．９５（ｍ，１４Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．９６（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．８５−４．９０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ）。
【００９４】
中間体Ｉ−１６ａ（遊離塩基）は加水分解して（ＥｔＯＨ／ＮａＯＨ ２Ｎ、６０℃で７時間）、（−）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を純粋な鏡像異性体として得た：［α］２２Ｄ＝−２３．６゜（ｃ＝１．４，ＥｔＯＨ）。この値は、文献（Ａ．Ｔａｍｂｕｔｅ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ；Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｃｏｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ，１９８４，Ｎ０１−２，ｐａｇｅＩＩ−７７〜ＩＩ−８２）で（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸が［α］２４Ｄ＝＋２５．２゜（ｃ＝１．４，ＥｔＯＨ）と記載されたので、 Ｒの立体配置を割り当てた（表１を参照にされたい）
中間体Ｉ−１６ｂ
（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル
中間体Ｉ−１６ａのフマル酸塩の母液を蒸発させ、そして残渣を水に溶解した。得られた溶液をエーテルで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし、そしてＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。得られた油（７．５ｇ）を５０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、そしてＥｔＯＨ／ＨＣｌ（ｇ）で処理した。７５ｍｌのエチルエーテルを加えた後、第２ジアステレオマーの３．１ｇのクロルヒドレート塩、中間体Ｉ−１６ｂを得た。
クロルヒドレート塩：ＭＳ：［Ｍ（遊離塩基）＋１］＋＝３４４．
クロルヒドレート塩をＣＨＣｌ３およびＫ２ＣＯ３溶液で処理して、遊離塩基の中間体Ｉ−１６ｂを得た。
Ｉ−１６ｂ（遊離塩基）：
［α］２２Ｄ＝＋２５．３°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０−１．７８（ｍ，１３Ｈ），１．７８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．９６（ｍ，５Ｈ），３．２０−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ）。
【００９５】
中間体Ｉ−１６ｂ（遊離塩基）を加水分解して（ＥｔＯＨ／ＮａＯＨ ２Ｎ、６０℃で８時間）、（＋）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を純粋な鏡像異性体として得た：［α］２２Ｄ＝＋２３．１゜（ｃ＝１．４，ＥｔＯＨ）。この値は中間体Ｉ−１６ａで得た結果に従いＳの立体配置を割り当てた（表１を参照にされたい）。
（２−オキソ−２−フェニル酢酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステルは国際公開第９２／０４３４６号明細書に記載されているように調製することができる。）
中間体Ｉ−１７
２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピオン酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル
中間体Ｉ−１６と同じ方法を使用してジアステレオマーＩ−１７ａおよびＩ−１７ｂの混合物として調製し、これをエーテル／イソプロピルエーテルを使用して結晶化することにより分離した。
中間体Ｉ−１７ａ
（２＊）−２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピオン酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル、第１ジアステレオマーを得た。
【００９６】
収量は０．８７ｇ（単一の異性体に基づき４２．６％）、融点：１３２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２５ および ３．６０（ｄｄ，２Ｈ），３．７０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．４５（ｍ，８Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３５２
（（＊）：立体配置は割り当てない）
中間体Ｉ−１７ｂ
（２＊）−２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピオン酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル、第２ジアステレオマーを得た。
【００９７】
収量は０．２３ｇ（単一の異性体に基づき１１．２％）、融点：１０７℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．９０（ｍ，５Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２５ および ３．６０（ｄｄ，２Ｈ），３．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．６５−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，８Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３５２
（（＊）：立体配置は割り当てない）
中間体Ｉ−１８
２−ヒドロキシ−３−フェニル−２−チエン−２−イルプロピオン酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル
中間体Ｉ−１５と同じ方法を使用してジアステレオマーの混合物として調製した。収量は０．８１ｇ（５４％）であった。生成物はクロルヒドレート塩の調製により精製し、０．５７ｇのこの塩を得た（遊離塩基から６３％）。
クロルヒドレート塩：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．０５ および ２．１０（ｍ，１Ｈ），２．７５−３．６５（ｍ，８Ｈ），４．９０−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．５０ および ６．５５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），１０．９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ＋）。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３５８
中間体Ｉ−１９
２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペンチ−３−イン酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル
中間体Ｉ−１５と同じ方法を使用してジアステレオマーの混合物として調製した。収量は１．８８ｇ（２５．６％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９２ および １．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０および ２．１６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．９０（ｍ，５Ｈ），３．０５−３．２０ および ３．１５−３．２７（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．９２（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ），ＯＨ基に関するシグナルは４．５と５．５との間に広いバンドとして観察された。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０６
中間体Ｉ−２０
２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブテ−３−エン酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル
中間体Ｉ−１５と同じ方法を使用してジアステレオマーの混合物として調製した。収量は１．７４ｇ（１８．８％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．６０−３．０（ｍ，５Ｈ），３．１５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４０−４．７０（ｂｒｏａｄ ｂａｎｄ，１Ｈ，ＯＨ），４．８５−４．９５（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．７５（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：２９４
中間体Ｉ−２１
２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チエン−２−イルブチル酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル
中間体Ｉ−１５と同じ方法を使用してジアステレオマーの混合物として調製した。収量は０．２９ｇ（２．４％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３０−３．０（ｍ，９Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．４０（ｍ，７Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：３７２
方法−ｅ−
中間体Ｉ−２２
２−ヒドロキシメチル−２，３−ジフェニルプロピオン酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステルの調製
リチウム ジイソプロピルアミド（０．００４８モル）の２．４０ｍｌの２Ｍ溶液（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中）を、１．５ｇ（０．００４５モル）の２，３−ジフェニルプロピオン酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステルの撹拌溶液（３０ｍｌのＴＨＦ中）に、−７０℃でＮ２雰囲気下にて加えた。ＣＨ２Ｏ（ガス）を反応混合物に安定した乾燥Ｎ２流を介して１０分間、−７０℃で通気し、その間、混合物を室温に温めた。反応は飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を加えて止め、そして生成した混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させて１．９ｇの油を得た。この１．９ｇを３．２８ｇの前の調製物と合わせ、そして得られた生成物（５．１８ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、クロロホルム／メタノール／アンモニアで９７．５：２．５：０．２５〜９０：１０：１で溶出した。適当な画分を合わせ、そして蒸発させて２つのジアステレオマー：中間体Ｉ−２２ａおよびＩ−２２ｂを得た。
中間体Ｉ−２２ａ：
（２＊）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジフェニルプロピオン酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル
最初に溶出したジアステレオマーに対応する１．２５ｇの固体をイソプロピルエーテルでトリチュレートして、０．９５ｇ（単一の異性体に基づき４２％）の白色固体を得、その構造は１Ｈ−ＮＭＲにより純粋なジアステレオマーと確認した；融点：１１９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．５（ｂｓ，ＯＨ），２．６０−２．８５（ｍ，５Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５０（ｄｄ，２Ｈ），３．９５−４．１０（ｄｄ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，８Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３６６．
（（＊立体配置は割り当てない）
中間体Ｉ−２２ｂ
（２＊）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジフェニルプロピオン酸 （３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ−３−イル エステル
２番目に溶出したジアステレオマーに対応する１．８４ｇの油を、カラムクロマトグラフィー（上記の条件で）により精製して１．２６ｇの固体を得、イソプロピルエーテルでトリチュレートした後に０．９５ｇの白色固体を得、その構造は１Ｈ−ＮＭＲにより純粋なジアステレオマーと確認した（単一の異性体に基づき４２％）；融点：１５４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．７５（ｍ，３Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｂｓ，ＯＨ），２．５０−２．８０（ｍ，５Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．５０（ｄｄ，２Ｈ），３．９５−４．１０（ｄｄ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，８Ｈ）。
ＭＳ：［Ｍ＋１］＋：３６６
（（＊立体配置は割り当てない）
また、本発明の範囲に含まれるのは、有効成分として一般式（Ｉ）の少なくとも１つのキヌクリジン誘導体を製薬学的に許容されうる担体または希釈剤と一緒に含んで成る医薬組成物である。好ましくはこの組成物は経口投与に適する形態に作られる。
【００９８】
本発明の組成物を形成するために活性化合物（１つまたは複数）と混合する製薬学的に許容されうる担体または希釈剤はそれ自体周知であり、そして使用される実際の賦形剤は、とりわけ意図する組成物の投与法に依存する。
【００９９】
本発明の組成物は好ましくは経口投与に適合されている。この場合、経口投与用の組成物は錠剤、フィルムコート錠剤、液体吸入薬、粉末吸入薬および吸入エーロゾルの形態を取ることができ；すべて１以上の本発明の化合物を含み；そのような調製物は当該技術分野で周知な方法により作ることができる。
【０１００】
組成物の調製に使用できる希釈剤には、所望により着色剤または風味剤を含む有効成分と適合性がある液体および固体希釈剤を含む。錠剤またはフィルムコート錠剤は１から５００ｍｇの間、好ましくは５〜３００ｍｇの間の有効成分を都合よく含むことができる。吸入組成物は１μｇから１，０００μｇの間、好ましくは１０〜８００μｇの間の有効成分を含むことができる。ヒトの治療では、一般式（Ｉ）の化合物の用量は、所望する効果および処置の期間に依存し；成人の用量は一般に錠剤として１日あたり３ｍｇから３００ｍｇの間、そして吸入組成物として１日あたり１０μｇから８００μｇの間である。
薬理学的作用
ヒトのムスカリン受容体結合およびモルモットの気管支痙攣に関する試験の結果を以下に記載するように得た。
【０１０１】
ヒトのムスカリン受容体実験
［３Ｈ］−ＮＭＳのヒトのムスカリン受容体への結合は、Ｗａｅｌｂｒｏｅｋ ｅｔ ａｌ（１９９０），Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３８：２６７−２７３に従い行った。アッセイは２５℃で行った。ヒトのムスカリンＭ３受容体の遺伝子を発現している安定にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１細胞（ＣＨＯ）に由来する膜調製物を使用した。
【０１０２】
Ｍ３サブタイプについて、ＩＣ５０値の決定に関して膜の調製物をＤＰＢＳに８９μｇ／ｍｌの最終濃度で懸濁した。膜懸濁液を６０分間、トリチル化した化合物とインキューベーションした。インキューベーション後、膜画分を濾過により分離し、そして結合した放射活性を測定した。非特異的結合は、１０−４Ｍアトロピンを添加することにより測定した。少なくとも６種の濃度を２連でアッセイして、個々の置換曲線を作成した。
【０１０３】
我々の実験では、本発明の化合物がムスカリンＭ３受容体、好ましくはヒトのムスカリン受容体に高い親和性を有することを示す。親和性のレベルは１００ｎＭおよび１０ｎＭで上記のインビトロアッセイにより測定した。本発明の好適な化合物は、１０ｎＭで少なくとも３５％、そして１００ｎＭで少なくとも６５％の［３Ｈ］−ＮＭＳ結合の阻害を生じる（表２）。
【０１０４】
【表２】
2004517123.tif 000019
【０１０５】
モルモットを対象とした気管支痙攣に関する試験
この実験はＨ．Ｋｏｎｚｅｔｔ ａｎｄ Ｆ．Ｒｏｅｓｓｌｅｒ（１９４０），Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９５，７１−７４に従い行った。試験する薬剤の水溶液を霧状とし、そして麻酔をかけ、人工呼吸器を付けたオスのモルモット（Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ）に吸入させた。静脈内のアセチルコリン攻撃に対する気管支の応答を薬剤の投与の前後に測定し、そして幾つかの時点で肺耐性における変化を気管支痙攣の阻害の割合として表した。
【０１０６】
本発明の化合物は高い効力および活性の長い作用期間でアセチルコリンに対する気管支痙攣応答を阻害した。
【０１０７】
上記の結果から、当業者は本発明の化合物が優れた抗ムスカリン活性（Ｍ３）を有し、したがって慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気管支機能亢進、喘息、咳および鼻炎のような呼吸器障害；尿失禁、頻尿、神経因性および不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎のような泌尿器疾患；過敏性腸症候群、緊張性大腸炎、憩室炎および消化性潰瘍のような胃腸障害；および迷走神経誘導性洞徐脈のような心血管障害を含むムスカリンＭ３受容体が関係する疾患の処置に有用であることを容易に理解することができる。例えば本発明の化合物は慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息および鼻炎のような呼吸器障害；尿失禁およびニューリペニア（ｎｅｕｒｉｐｅｎｉａ）頻尿における頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎のような泌尿器疾患；および過敏性腸症候群、緊張性大腸炎および憩室炎のような胃腸障害の処置に有用である。
【０１０８】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的に許容されうる組成物を、治療によるヒトまたは動物の身体の処置法に、特に呼吸器、泌尿器または胃腸疾患もしくは障害の処置に使用するために提供する。
【０１０９】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的に許容されうる組成物を、呼吸器、泌尿器または胃腸疾患もしくは障害の処置のための薬剤の製造に使用することを提供する。
【０１１０】
さらに式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物は、呼吸器、泌尿器または胃腸疾患もしくは障害の処置法に使用することができ、この方法はそのような処置が必要なヒトまたは動物患者に、有効な、非毒性量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物を投与することを含んで成る。
【０１１１】
さらに、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物は、これらの疾患の処置に効果的な他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えばβ２アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー剤、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤および／またはロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）インヒビターと一緒に、呼吸器疾患の処置に同時に、別個に、または順次使用するために使用することができる。
【０１１２】
したがって、本発明はさらに、
（ｉ）本発明の化合物；および
（ｉｉ）呼吸器、泌尿器または胃腸疾患もしくは障害の処置に有効な別の化合物、を含んでなる、同時、別個または順次使用のための組み合わせ製品を提供する。
【０１１３】
この生成物が呼吸器疾患の処置に同時に、別個に、または順次使用される時、呼吸器、泌尿器または胃腸疾患もしくは障害の処置に有効である化合物（ｉｉ）は、β２アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤および／またはロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）アンタゴニストであり得る。あるいは生成物が呼吸器疾患の処置に同時に、別個に、または順次使用される時、化合物（ｉｉ）は、β２アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬および／またはホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤であり得る。
【０１１４】
本発明を以下の実施例によりさらに説明する。これらの実施例は単に具体的に説明するためのものであり、限定するものと解釈すべきではない。
【０１１５】
【実施例】
実施例１
（３Ｒ）−３−（２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート、
主題化合物を中間体Ｉ−２から方法ｃおよびｂに従い、ジアステレオマーの混合物として合成した。最終段階の収量は２０ｍｇ、７１％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４７０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．９５−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．０（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．４５（ｍ，１１Ｈ）。
実施例２
（３Ｒ）−３−（２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート、
主題化合物を中間体Ｉ−２から方法ｃおよびｂに従い、ジアステレオマーの混合物として合成した。最終段階の収量は１５ｍｇ、５５％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．０（ｍ，４Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．４５（ｍ，５Ｈ），３．７０−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．０２（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．４５（ｍ，１１Ｈ）。
実施例３
（３Ｒ）−３−［（２＊）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート（ジアステレオマー１）、
主題化合物を中間体Ｉ−２２ａから方法ｅおよびｂに従い合成した。最終段階の収量は１５ｍｇ、５２％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４９０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．４５（ｍ，８Ｈ），３．７５−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．０（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．２３（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ）。
実施例４
（３Ｒ）−３−［（２＊）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート（ジアステレオマー１）、
主題化合物を中間体Ｉ−２２ａから方法ｅおよびｂに従い合成した。最終段階の収量は１８ｍｇ、６４％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４７０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．５５（ｍ，８Ｈ），３．８０−４．０２（ｍ，３Ｈ），５．１０−５．１７（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．２５（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，８Ｈ）。
実施例５
（３Ｒ）−３−［（２＊）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート（ジアステレオマー２）、
主題化合物を中間体Ｉ−２２ｂから方法ｅおよびｂに従い合成した。最終段階の収量は１０．１ｍｇ、３７．５％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４９０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．５５（ｍ，８Ｈ），３．７５−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．０−４．１２（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．３５（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），６．７０−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ）。
実施例６
（３Ｒ）−３−［（２＊）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート（ジアステレオマー２）、
主題化合物を中間体Ｉ−２２ｂから方法ｅおよびｂに従い合成した。最終段階の収量は２２ｍｇ、７６％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４７０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．５５（ｍ，９Ｈ），３．７８−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１２（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．４０（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），６．７５−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，８Ｈ）。
実施例７
（３Ｒ）−３−［（２＊）−２−ヒドロキシメチル−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ブロマイド（ジアステレオマー１）、
主題化合物を中間体Ｉ−１７ａから方法ｄおよびａに従い合成した。最終段階の収量は３８０ｍｇ、９６％であった。
ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４８６，ｍｐ：１０３℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．５５（ｍ，７Ｈ），３．７８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０８（ｍ，２Ｈ），５．０２−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９２−７．０（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ）。
実施例８
（３Ｒ）−３−［（２＊）−２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ブロマイド（ジアステレオマー１）、
主題化合物を中間体Ｉ−１７ａから方法ｄおよびａに従い合成した。最終段階の収量は３２０ｍｇ、８３％であった。
ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４７２，ｍｐ：２２３℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．５５（ｍ，７Ｈ），３．５５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．０（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，２Ｈ），５．０−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９０−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例９
（３Ｒ）−３−［（２＊）−２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート（ジアステレオマー２）、
主題化合物を中間体Ｉ−１７ｂから方法ｄおよびｂに従い合成した。最終段階の収量は７．２ｍｇ、２５％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７５−２．０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．６０（ｍ，９Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），５．０−５．１（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９０−７．０（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０
（３Ｒ）−３−［（２＊）−２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニルプロピオニルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート（ジアステレオマー２）、
主題化合物を中間体Ｉ−１７ｂから方法ｄおよびｂに従い合成した。最終段階の収量は５．４ｍｇ、１９％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４７２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．６０（ｍ，７Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），５．０−５．１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９５−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−３−フェニル−２−チエン−２−イルプロピオニルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−１８から方法ｄおよびｂに従い、ジアステレオマーの混合物として合成した。最終段階の収量は１５ｍｇ、５２％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４９２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７５−２．０（ｍ，３Ｈ），２．０−２．３０（ｍ，３Ｈ），３．０−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．５７（ｍ，８Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１０（ｍ，２Ｈ），５．０２−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．６０（ｄ，１Ｈ，ＯＨ），６．９０−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−３−フェニル−２−チエン−２−イルプロピオニルオキシ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−１８から方法ｄおよびｂに従い、ジアステレオマーの混合物として合成した。最終段階の収量は２１ｍｇ、７４％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７５−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．０５−２．３（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．５２（ｍ，８Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，１Ｈ），５．０−５．０７（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．５７（ｄ，１Ｈ，ＯＨ），６．９２−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エノイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ブロマイド
主題化合物を中間体Ｉ−３から方法ｃおよびａに従い、ジアステレオマーの混合物として得た。最終段階の収量は３００ｍｇ、７１％であった。
ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４４２，ｍｐ：１５７℃，（方法ａの実施例の節に記載）、
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７０−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．６０（ｍ，７Ｈ），３．８２−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１０（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．２５（ｍ，３Ｈ），５．７０−５．９０（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ，ＯＨ），６．９０−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エノイルオキシ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−３から方法ｃおよびｂに従い、ジアステレオマーの混合物として得た。最終段階の収量は１０ｍｇ、３９．３％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４３２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５−２．１８（ｍ，６Ｈ），２．１８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７０−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．０−４．１（ｍ，１Ｈ），５．０−５．２０（ｍ，３Ｈ），５．７０−５．８５（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．５２（ｄ，１Ｈ，ＯＨ），６．９０−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−４−エノイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ブロマイド
主題化合物を中間体Ｉ−３から方法ｃおよびａに従い、ジアステレオマーの混合物として得た。最終段階の収量は２７０ｍｇ、６６％であった。
ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４２８，ｍｐ：８２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７２−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．８５（ｍ，７Ｈ），３．９２−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．９５−５．２０（ｍ，３Ｈ），５．７０−５．９０（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９０−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，３Ｈ）。
実施例１６
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルヘプタノイルオキシ）−１−（３−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−１から方法ｃおよびｂに従い、ジアステレオマーの混合物として得た。最終段階の収量は１６．２ｍｇ、５７％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４７２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８０−０．９０（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．６５−２．３０（ｍ，９Ｈ），３．２０−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．３５（ｄ，１Ｈ，ＯＨ），６．９０−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルヘプタノイルオキシ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−１から方法ｃおよびｂに従い、ジアステレオマーの混合物として得た。最終段階の収量は６．８ｍｇ、１２％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８０−０．９０（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．６５−２．３０（ｍ，９Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．５５（ｍ，７Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．３２（ｄ，１Ｈ，ＯＨ），６．９０−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−３−イノイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−１９から方法ｄおよびｂに従い、ジアステレオマーの混合物として得た。最終段階の収量は６．４ｍｇ、１２％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４４０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６０−２．０５（ｍ，７Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．６０（ｍ，７Ｈ），３．８２−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１０（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルペント−３−イノイルオキシ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−１９から方法ｄおよびｂに従い、ジアステレオマーの混合物として得た。最終段階の収量は２．４ｍｇ、４．３％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４３０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６０−２．１０（ｍ，９Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．７０（ｍ，７Ｈ），３．７５−３．９５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），６．９１−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブト−３−エノイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−２０から方法ｄおよびｂに従い、ジアステレオマーの混合物として得た。最終段階の収量は９．６ｍｇ、１６％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４２８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６０−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．６０（ｍ，７Ｈ），３．８２−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．１０（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．５５（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８２（ｄ，１Ｈ，ＯＨ），６．９２−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルブト−３−エノイルオキシ）−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−２０から方法ｄおよびｂに従い、ジアステレオマーの混合物として得た。最終段階の収量は５．８ｍｇ、１０％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４１８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６０−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．５５（ｍ，７Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．５５（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７８（ｄ，１Ｈ，ＯＨ），６．９２−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ブロマイド
主題化合物を中間体Ｉ−１５ａから方法ｄおよびａに従い合成した。最終段階の収量は２３０ｍｇ、８５％であった。
ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４７０，ｍｐ：１７１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２７−１．６７（ｍ，８Ｈ），１．８−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０８（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．８７−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−１５ａから方法ｄおよびａに従い合成した。最終段階の収量は２１ｍｇ、７５％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．５５（ｍ，７Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９０−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２４
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ブロマイド
主題化合物を中間体Ｉ−１５ａから方法ｃおよびａに従い合成した。最終段階の収量は３３８ｍｇ、９２％であった。
ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４５６；ｍｐ：７５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７５−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．６８（ｍ，５Ｈ），３．６８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．５０（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９０−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，３Ｈ）。
実施例２５
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１７ｍｇ、６４％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４４０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２６
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は２０ｍｇ、７４％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７５−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９５−７．０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２７
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は３ｍｇ、１２％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．３５−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２８
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１５ｍｇ、５２％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．８２−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０５（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９２−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（４−オキソ−４−チエン−２−イルブチル）−−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は４ｍｇ、１４％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７０−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．６０（ｍ，７Ｈ），３．８０−３．９２（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０７（ｍ，１Ｈ）。
実施例３０
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は９ｍｇ、２９％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５００
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７５−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．６０（ｍ，９Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，３Ｈ），８．０２−８１２（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１４ｍｇ、４８％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．８０−２．０（ｍ，４Ｈ），２．０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．３０−６．４２（ｍ，３Ｈ），６．９５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４５（ｍ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。
実施例３２
１−（２−ベンジルオキシエチル）−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１０ｍｇ、３５％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４７０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．６２（ｍ，８Ｈ），１．８０−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０−３．６５（ｍ，７Ｈ），３．７５−４．０（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），５．１０−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９５−７．０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４５（ｍ，６Ｈ）。
実施例３３
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−ｏ−トリルオキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１３ｍｇ、４５％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２３−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０５（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．８３−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ）。
実施例３４
１−［３−（３−シアノフェノキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１１ｍｇ、３２％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４９５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７５−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．８２−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５７（ｍ，４Ｈ）。
実施例３５
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１０ｍｇ、２６％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５２０，（方法ｂの実施例の節に記載）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．６５（ｍ，７Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，２Ｈ），５．１５−５．２２（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９５−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３６
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（メチルフェニルアミノ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１２ｍｇ、３５％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７５−２．０２（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．５５（ｍ，８Ｈ），３．７５−３．８７（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．６０−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３７
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェニルスルファニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は７ｍｇ、２２％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７５−２．０２（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．５２（ｍ，６Ｈ），３．７５−３．８７（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９５−７．０（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ）。
実施例３８
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は９ｍｇ、２６％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０−１．６７（ｍ，８Ｈ），１．７２−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．６０（ｍ，９Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３９
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１３ｍｇ、３５％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５１２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．８０−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．２５（ｍ，１１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．６２（ｍ，６Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９７（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ）。
実施例４０
１−［３−（２−クロロフェノキシ）−プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１３ｍｇ、３６％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５０５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７５−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．６２（ｍ，６Ｈ），３．８５−４．０（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９２−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ）。
実施例４１
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１３ｍｇ、３３％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５３８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７５−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．６２（ｍ，６Ｈ），３．８２−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，１Ｈ）。
実施例４２
１−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１１ｍｇ、３０％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５４６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７７−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．６２（ｍ，６Ｈ），３．８５−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９５−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．７０（ｍ，４Ｈ）。
実施例４３
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１０ｍｇ、２８％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５０６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７５−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４７（ｍ，５Ｈ），３．４７−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ）。
実施例４４
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１１ｍｇ、３２％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５００
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７５−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．４５（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０２（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．８８（ｍ，４Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４５
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１４ｍｇ、３８％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５２４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７５−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．４５（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０２（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．６０−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ）。
実施例４６
１−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１３ｍｇ、３８％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５１４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７５−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．４２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．３６−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４７
１−［３−（２−カルバモイル−フェノキシ）−プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イル−アセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１３ｍｇ、３６％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５１３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２７．１．６５（ｍ，８Ｈ），１．８０−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．４５（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９８−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５５（ｂｓ，２Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ）。
実施例４８
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）プロピル］−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１４ｍｇ、４０％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５１３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７０−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，７Ｈ），３．１５−３．６５（ｍ，７Ｈ），３．８０−４．０５（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．３０（ｍ，３Ｈ），６．３２−６．３６（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ）。
実施例４９
１−［３−（４−アセチルアミノフェノキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１２ｍｇ、３４％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５２７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７５−２．２０（ｍ，９Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４５（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０２（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．８６−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ（ＣＯ））。
実施例５０
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１４ｍｇ３７％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５２８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４５（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９５−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例５１
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１５ｍｇ４１％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５１５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２７−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７７−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４５（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２７（ｍ，２Ｈ）。
実施例５２
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例２３におけるように合成した。最終段階の収量は１３ｍｇ３６％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５００
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７７−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．６０（ｍ，７Ｈ），３．８２−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．１１（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），５．１１−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．８６−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ）。
実施例５３
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ブロマイド
主題化合物を中間体Ｉ−１５ｂから方法ｄおよびａに従って合成した。最終段階の収量は１．２ｇ（７３％）であった。
ｍｐ：１８１℃．ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４７０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．６２（ｍ，７Ｈ），３．８７−４．０（ｍ，１Ｈ），４．０−４．１０（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９５−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ）。
実施例５４
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−１５ｂから方法ｄおよびｂに従って合成した。最終段階の収量は１５ｍｇ（５４％）であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９２（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１８（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ）。
実施例５５
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例５４におけるように合成した。最終段階の収量は１６ｍｇ、５８％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２，２３（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４７（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．１８（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９２−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ）。
実施例５６
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例５４におけるように合成した。最終段階の収量は１３ｍｇ、５０％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４４０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３５−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．０（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ）。
実施例５７
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例５４におけるように合成した。最終段階の収量は１４ｍｇ、５３％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７７−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．１６（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９５−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，１Ｈ）。
実施例５８
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェニルアリル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例５４におけるように合成した。最終段階の収量は７ｍｇ、２６％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７５−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０−４．１５（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．４０−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７０（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ）。
実施例５９
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例５４におけるように合成した。最終段階の収量は１９ｍｇ、６４％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．６０（ｍ，７Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０７（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９０−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ）。
実施例６０
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フルオロフェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−１４ａから方法ｄおよびｂに従って合成した。最終段階の収量は４ｍｇ、１５％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４５−１．６７（ｍ，９Ｈ），１．６７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．５５（ｍ，７Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０−４．１０（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．４０−６．４５（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．０（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ）。
実施例６１
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例６０におけるように合成した。最終段階の収量は２ｍｇ、７％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４４４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−１．６６（ｍ，９Ｈ），１．６６−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．１４−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．１８（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．３８−６．４６（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ）。
実施例６２
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例６０におけるように合成した。最終段階の収量は４ｍｇ、１７％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４２４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−２．０５（ｍ，１２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．６０（ｍ，７Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．４０−６．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ）。
実施例６３
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例６０におけるように合成した。最終段階の収量は１０ｍｇ、３６．２％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４３８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３５−２．０５（ｍ，１４Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．５５（ｍ，７Ｈ），３．７７−３．９２（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．３５−６．４５（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ）。
実施例６４
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−１４ｂから方法ｄおよびｂに従って合成した。最終段階の収量は１２ｍｇ、４６％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．７５−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．６０（ｍ，７Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０７（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），６．４０−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．０（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ）。
実施例６５
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例６４におけるように合成した。最終段階の収量は１４ｍｇ、５５％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４４４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７５−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．０−３．５５（ｍ，７Ｈ），３．７７−３．８２（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．４０−６．４５（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，１Ｈ）。
実施例６６
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例６４におけるように合成した。最終段階の収量は１５ｍｇ、５７％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４２４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０−２．４０（ｍ，１３Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．７５（ｍ，７Ｈ），３．８５−４．０（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．４４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ）。
実施例６７
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェネチル−プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例６４におけるように合成した。最終段階の収量は１０ｍｇ、３８％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４３８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．７５−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．４０（ｍ，５Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．４０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ）。
実施例６８
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−１６ａから方法ｄおよびｂに従って合成した。最終段階の収量は２８ｍｇ、１００％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４７８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９５−１．１８（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．７０−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．５５（ｍ，６Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０７（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９０−７．０（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，２Ｈ）。
実施例６９
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例６８におけるように合成した。最終段階の収量は２２ｍｇ、７８％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９５−１．１８（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．７０−２．０（ｍ，７Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．７０−３．８５（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９０−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，２Ｈ）。
実施例７０
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例６８におけるように合成した。最終段階の収量は１４ｍｇ、５０％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４４８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９７−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．１５−２．０５（ｍ，１１Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．２５−７．４５（ｍ，８Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ）。
実施例７１
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−１６ｂから方法ｄおよびｂに従って合成した。最終段階の収量は１８ｍｇ、６３％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４７８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９５−１．１７（ｍ，４Ｈ），１．２０−２．０（ｍ，１０Ｈ），２．０２−２．３５（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．５５（ｍ，７Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１０（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９０−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５７−７．６７（ｍ，２Ｈ）。
実施例７２
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例７１におけるように合成した。最終段階の収量は１９ｍｇ、６６％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９５−１．１７（ｍ，４Ｈ），１．２０−２．１０（ｍ，１２Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．３７（ｍ，６Ｈ），３．３７−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８７（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１２（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９０−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．６７（ｍ，２Ｈ）。
実施例７３
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例７１におけるように合成した。最終段階の収量は１６ｍｇ、５８％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４４８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９８−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．２０−２．０５（ｍ，１１Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９２（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．２５−７．４０（ｍ，８Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ）。
実施例７４
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−４ａから方法ｃおよびｂに従って合成した。最終段階の収量は３．８ｍｇ、６．２％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０−１．５０（ｍ，７Ｈ），１．５０−２．０５（ｍ，７Ｈ），２．０５−２．３５（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．６５（ｍ，７Ｈ），３．８２−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．４０−６．４５（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．０（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ）。
実施例７５
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例７４におけるように合成した。最終段階の収量は３．６ｍｇ、６％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０−１．４５（ｍ，７Ｈ），１．５０−２．１０（ｍ，９Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．５５（ｍ，７Ｈ），３．７７−３．９２（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．３６−６．４６（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ）。
実施例７６
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例７４におけるように合成した。最終段階の収量は２．４ｍｇ、４．２％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４３８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０−１．４５（ｍ，７Ｈ），１．５０−２．０５（ｍ，７Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２，９２−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．６５（ｍ，７Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．３７−６．４７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ）。
実施例７７
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例７４におけるように合成した。最終段階の収量は２．８ｍｇ、４．８％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９５−１．５０（ｍ，７Ｈ），１．５０−２．１０（ｍ，９Ｈ），２．１５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．６０（ｍ，７Ｈ），３．７７−３．８０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．３６−６．４６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ）。
実施例７８
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−４ｂから方法ｃおよびｂに従って合成した。最終段階の収量は３．０ｍｇ、５％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０−１．４５（ｍ，７Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．４０−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．０（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ）。
実施例７９
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例７８におけるように従って合成した。最終段階の収量は９．１ｍｇ、３３．１％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９５−１．５５（ｍ，７Ｈ），１．５５−２．１０（ｍ，９Ｈ），２．１０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．０−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．３５−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，１Ｈ）。
実施例８０
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例７８におけるように従って合成した。最終段階の収量は３．６ｍｇ、６％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４３８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０−１．４５（ｍ，７Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．３８−６．４８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ）。
実施例８１
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−フル−２−イル−２−ヒドロキシアセトキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例７８におけるように従って合成した。最終段階の収量は５．８ｍｇ、１０％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０−１．４２（ｍ，７Ｈ），１．５５−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．７７−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．７７−３．９０（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．４０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ）。
実施例８２
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−５ａから方法ｃおよびｂに従って合成した。最終段階の収量は９．４ｍｇ、１５．６％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１０−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．７０−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．７５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９０−７．０（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，２Ｈ）。
実施例８３
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例８２におけるように合成した。最終段階の収量は５．０ｍｇ、８．８％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４３４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１２−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．７５−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．６２（ｍ，７Ｈ），３．８０−３．９２（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．２４−７．４４（ｍ，８Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，２Ｈ）。
実施例８４
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−フェニルスルファニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例８２におけるように合成した。最終段階の収量は３．２ｍｇ、５．１％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１２−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．６５−２．０（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．５５（ｍ，６Ｈ），３．７０−３．８５（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．２０−７．４６（ｍ，８Ｈ），７．５４−７．６４（ｍ，２Ｈ）。
実施例８５
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−５ｂから方法ｃおよびｂに従って合成した。最終段階の収量は７．８ｍｇ、１２．９％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３５−２．０（ｍ，１０Ｈ），２．０−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．６０（ｍ，７Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１０（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９０−７．０（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ）。
実施例８６
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例８５におけるように合成した。最終段階の収量は５．２ｍｇ、９．２％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４３４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１２−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３２−２．０５（ｍ，１０Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．６２（ｍ，７Ｈ），３．８２−３．９７（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．２２−７．４５（ｍ，８Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ）。
実施例８７
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−フェニルスルファニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例８５におけるように合成した。最終段階の収量は４．０ｍｇ、６．４％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１２−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．７０−２．０（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．６０（ｍ，７Ｈ），３．７５−３．８７（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．２０−７．４４（ｍ，８Ｈ），７．５８−７．６８（ｍ，２Ｈ）。
実施例８８
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−６ａから方法ｃおよびｂに従って合成した。最終段階の収量は３．２ｍｇ、５．１％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０−１．４５（ｍ，７Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８０−２．２０（ｍ，７Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．４２−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．０５（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９２−７．０３（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ）。
実施例８９
（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例８８におけるように合成した。最終段階の収量は３．４ｍｇ、５．８％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０−１．４５（ｍ，７Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８０−２．１５（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５２（ｍ，６Ｈ），３．５２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．０−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，１Ｈ）。
実施例９０
１−［３−（３−シアノフェノキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例８８におけるように合成した。最終段階の収量は８．４ｍｇ、１２．７％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５０９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０−１．４５（ｍ，７Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７０−２．２０（ｍ，７Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．０−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ）。
実施例９１
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−６ｂから方法ｃおよびｂに従って合成した（ここで使用された中間体Ｉ−６ｂはＩ−６ａを約２５％含有する。方法ｃにおける前記の説明を参照されたい。）最終段階の収量は３．０ｍｇ、４．８％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４８４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０−１．５０（ｍ，７Ｈ），１．５５−２．２２（ｍ，１０Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．４５（ｍ，５Ｈ），３，４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０−４．１０（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），６．１４（および ６．１６）（ｓ，１Ｈ，ＯＨ，約７５：２５のジアステレオマーの混合物），６．９３−７．０３（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ）。
実施例９２
（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例９１におけるように合成した。最終段階の収量は２．６ｍｇ、４．４％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０−０．７０（ｍ，７Ｈ），１．５５−２．２０（ｍ，８Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５２（ｍ，６Ｈ），３．５２−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９７（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．２５（ｍ，１Ｈ），６．１４（および ６．１６），（ｓ，１Ｈ，ＯＨ，約７５：２５のジアステレオマーの混合物），６．９８−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，１Ｈ）。
実施例９３
１−［３−（３−シアノフェノキシ）プロピル］−（３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例９１におけるように合成した。最終段階の収量は５．０ｍｇ、７．５％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５０９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０−１．５０（ｍ，７Ｈ），１．５５−２．０５（ｍ，７Ｈ），２．０５−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），６．１４（および ６．１６）（ｓ，１Ｈ，ＯＨ，約７５：２５のジアステレオマーの混合物），７．０−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ）。
実施例９４
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−４−フェニル−２−チエン−２−イルブタノイルオキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−２１から方法ｄおよびｂに従って、ジアステレオマーの混合物として合成した。最終段階の収量は４．８ｍｇ、１５．８％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：５０６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．７０（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．６５（ｍ，７Ｈ），３．８２−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９０−７．０（ｍ，３Ｈ），７．０−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ）。
実施例９５
（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−７から方法ｃおよびａに従って合成した。最終段階の収量は２５０ｍｇ、８７．１％であった。
ＭＳ［Ｍ−Ｂｒ］＋：４７０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（実施例５３のものと同一の記述）
実施例９６
（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−７から方法ｃおよびｂに従って合成した。最終段階の収量は１１．１ｍｇ、４０．２％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（実施例５４のものと同一の記述）
実施例９７
（３Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例９６におけるように合成した。最終段階の収量は１１．３ｍｇ、４１．４％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４５４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（実施例５７におけるものと同一の記述）
実施例９８
４−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−チエン−２−イルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を中間体Ｉ−８から方法ｃおよびｂに従って合成した。最終段階の収量は９．４ｍｇ、３４．６％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４６８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９０−１．６５（ｍ，９Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３５（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．７０（ｍ，６Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．９０−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ）。
実施例９９
４−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・トリフルオロアセテート
主題化合物を実施例９８におけるように合成した。最終段階の収量は８．１ｍｇ、２９．２％であった。
ＭＳ［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯ］＋：４７８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９０−１．６５（ｍ，９Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，６Ｈ），３．２０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．７５（ｍ，６Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．８５−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．６５（ｍ，２Ｈ）。
（（＊）：立体配置は指定されなかった）
以下の実施例は本発明に従う製薬学的組成物およびそれらの製法を説明するものである。
実施例１００
医薬組成物の調製：錠剤
処方：
本発明の化合物                                ５．０ｍｇ
ラクトース                                １１３．６ｍｇ
微細結晶セルロース                          ２８．４ｍｇ
軽量無水シリカ                                １．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      １．５ｍｇ
混合機を使用して、本発明の化合物１５ｇをラクトース３４０．８ｇおよび微細結晶セルロース８５．２ｇと混合した。混合物をロール圧縮機を使用して圧縮成形にかけるとフレーク様の圧縮物質を与えた。フレーク様圧縮物質をハンマーミルを使用して粉砕し、粉砕物質を２０メッシュのふるいをとおしてふるった。軽量無水シリカの４．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム４．５ｇをふるった物質に添加し、混合した。混合生成物を直径７．５ｍｍのダイ／パンチシステムを備えた錠剤製造機にかけると、それぞれ１５０ｍｇの重量をもつ錠剤３，０００錠を得た。
実施例１０１
医薬組成物の調製：コート錠
処方：
本発明の化合物                            ５．０ｍｇ
ラクトース                              ９５．２ｍｇ
コーンスターチ                          ４０．８ｍｇ
ポリビニルピロリドン  Ｋ２５              ７．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  １．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース              ２．３ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００            ０．４ｍｇ
二酸化チタン                              １．１ｍｇ
精製タルク                                ０．７ｍｇ
流動床顆粒形成機を使用して、本発明の化合物１５ｇをラクトース２８５．６ｇおよびコーンスターチ１２２．４ｇと混合した。別に、ポリビニルピロリドン２２．５ｇを水１２７．５ｇに溶解して、結合溶液を調製した。流動床顆粒形成機を使用して、結合溶液を前記の混合物に噴霧すると顆粒を与えた。得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムの４．５ｇを添加して、混合した。得られた混合物を６．５ｍｍの直径のダイ／パンチバイコンケイブシステム（ｂｉｃｏｎｃａｖｅ）を備えた錠剤製造機にかけると、各１５０ｍｇ重の錠剤３，０００錠を得た。別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０の６．９ｇ、ポリエチレングリコール６０００の１．２ｇ、二酸化チタン３．３ｇおよび精製タルク２．１ｇを水７２．６ｇ中に懸濁させることにより、コート溶液を調製した。Ｈｉｇｈ  Ｃｏａｔｅｄを使用して、前記のように調製した３，０００錠をコート溶液で被覆すると、各１５４．５ｍｇ重をもつフィルムコート錠を与えた。
実施例１０２
医薬組成物の調製：液体吸入剤
処方：
本発明の化合物                          ４００μｇ
生理食塩水                                  １ｍｌ
本発明の化合物の４０ｍｇを生理食塩水９０ｍｌに溶解して、溶液を同一の生理食塩溶液で１００ｍｌの総容量に調整し、１ｍｌ用アンプルに１ｍｌ画分を分配し、次に１１５°で３０分間滅菌すると液体吸入剤を与えた。
実施例１０３
医薬組成物の調製：粉末吸入剤
処方：
本発明の化合物                          ２００μｇ
ラクトース                          ４，０００μｇ
本発明の化合物の２０ｇをラクトース４００ｇと均一に混合し、混合物の２００ｇ画分を独占的（ｅｘｃｌｕｓｉｖｅ）使用のための粉末吸入機に充填して、粉末吸入剤を生成した。
実施例１０４
医薬組成物の調製：吸入エアゾール
処方：
本発明の化合物                                              ２００μｇ
脱水（無水）エチルアルコールＵＳＰ                      ８，４００μｇ
１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４Ａ）   ４６，８１０μｇ
本発明の化合物０．０４８０ｇをエチルアルコール２．０１６０ｇに溶解することにより有効成分濃厚物を調製した。濃厚物を適当な充填装置に添加した。有効成分濃厚物をエアゾール容器中に分配し、容器の充填空隙をチッソまたはＨＦＣ−１３４Ａ蒸気でパージし（パージ用成分は１ｐｐｍを越える酸素を含んではならない）、弁でシールする。次にＨＦＣ−１３４Ａ噴射剤１１．２３４４ｇをシールした容器中に圧力充填する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
2004517123.tif 000118
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