(57)【要約】臓器の生存力をモニタし、維持し、及び／又は回復し、また保存及び／又は搬送のために器官を貯蔵する臓器灌流装置及び方法である。他の装置としては、臓器搬送器、臓器カセット、及び臓器診断装置がある。本発明方法は、好適には、臓器搬送及び／又は保存のために低体温臓器フラッシングした後に、低体温及び／又は正常体温の温度で臓器を灌流する。本発明方法は、臓器を定常状態での露出又は低体温灌流での露出の前又は後に実施することができる。臓器の生存力は、臓器を薬液、例えば、酸素添加した架橋ヘモグロビンを主成分とする重炭酸塩薬液を、正常体温の温度で灌流して高エネルギヌクレオチド（例えば、ＡＴＰ）レベルを回復させることによって回復する。灌流にあたり、臓器灌流圧力は、臓器内に配置した導管の端部に配置したセンサに応答して加圧薬液リザーバによって制御するのが好適であり、灌流圧力を精細に調整し、過剰圧力となるのを防止し、また流れを緊急遮断することができるようにする。低体温モードでは、好適には、簡単な結晶体溶液を含有する酸化防止剤の薬液を間欠的に又は連続した低速の流れとして臓器に灌流させる。薬液は低圧力ヘッドを有する中継タンクから臓器に供給して臓器の過加圧状態を回避する。過加圧状態を回避することによって、内皮の毛細血管層や全体的臓器組織へのダメージを防止又は減少する。臓器の生存力は、好適には、薬液の灌流液特性をモニタすることによって自動的にモニタする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
臓器の灌流、保存、診断及び搬送のうちの少なくとも一つを行うため臓器を保持する装置において、
可搬性のハウジングと、
前記ハウジング内に臓器を支持する形状の臓器支持面であって、前記ハウジングが、臓器灌流装置、臓器搬送器装置、及び臓器診断装置のうちの少なくとも一つにって収容される形状とし、ハウジング内に導管を挿通して臓器に接続することができるようにした開口を設け、またハウジングの底部を液体密にした臓器支持面とを具えたことを特徴とする装置。
【請求項２】
前記ハウジングに支持したバルブを設け、このバルブに接続して動作する導管を通過する薬液の圧力を制御するよう前記バルブを構成した請求項１記載の装置。
【請求項３】
前記バルブを可変バルブとした請求項２記載の装置。
【請求項４】
前記バルブは、カムバルブ、回転ねじバルブ、及び螺旋ねじバルブで動作するステップモータのグループから選択したものとした請求項２記載の装置。
【請求項５】
前記開口を、シール又はプラグによって閉鎖するものとした請求項１記載の装置。
【請求項６】
前記可搬性のハウジングの外側表面に把手を設けた請求項１記載の装置。
【請求項７】
臓器灌流装置、臓器搬送器装置、臓器診断装置のうちの少なくとも一つに挿入したときこのような装置を支持する構成にした支持体を設けた請求項１記載の装置。
【請求項８】
第１蓋を設けた請求項１記載の装置。
【請求項９】
前記第１蓋を着脱自在にした請求項８記載の装置。
【請求項１０】
前記第１蓋をヒンジによって前記可搬性のハウジングに取り付けた請求項８記載の装置。
【請求項１１】
前記第１蓋の内部に、更に、第２蓋を設けた請求項８記載の装置。
【請求項１２】
前記ハウジングの底部は、灌流される臓器を通過する薬液を捕集して臓器槽をなす構成とし、更に、前記可搬性ハウジングの前記第１蓋と第２蓋との間の頂部部分にチャンネルを設け、このチャンネル内に臓器槽からオーバーフローした液体を捕集及び検出するようにした請求項１１記載の装置。
【請求項１３】
更に、前記第１蓋、前記第２蓋、又は前記第１蓋及び第２蓋の双方、又はハウジングに、臓器からの液体サンプル及び組織サンプルを採取するポートを設けた請求項１１記載の装置。
【請求項１４】
前記第１蓋及び第２蓋を透明にした請求項１１記載の装置。
【請求項１５】
更に、臓器に接続して臓器を灌流することができる導管と、
臓器灌流装置、臓器搬送器装置、及び前記臓器診断装置のうちの少なくとも一つの配管に前記導管を接続できる構成の少なくとも１個の接続装置と
を設けた請求項１記載の装置。
【請求項１６】
前記少なくとも１個の接続装置を、前記可搬式ハウジングを開放することなく、前記臓器灌流装置、前記臓器搬送器装置、及び前記臓器診断装置の導管から接続又は離脱することにより、記可搬性のハウジングを、前記臓器灌流装置、臓器搬送器装置、及び臓器診断装置に対して前後に移動可能にした請求項１５記載の装置。
【請求項１７】
前記ハウジングの底部は、灌流される臓器を通過する薬液を捕集して臓器槽をなす構成とし、更に、前記可搬性ハウジングに遮断コック又は着脱自在のプラグを設け、前記臓器槽からの薬液をドレンできるようにした請求項１記載の装置。
【請求項１８】
前記ハウジングの底部は、灌流される臓器を通過する薬液を捕集して臓器槽をなす構成とし、更に、前記臓器槽から薬液を除去する他の導管を設けた請求項１５記載の装置。
【請求項１９】
前記他の導管にフィルタを設け、直径１０ミクロンの屑が前記他の導管を通過するのを防止するようにした請求項１８記載の装置。
【請求項２０】
前記臓器支持面をメッシュ又は多孔質材料により形成した請求項１記載の装置。
【請求項２１】
前記臓器支持面を前記可搬性のハウジングから着脱自在にした請求項１記載の装置。
【請求項２２】
前記臓器支持面に、直径１５ミクロンの屑が通過するのを防止する孔を少なくとも部分的に形成した請求項１記載の装置。
【請求項２３】
前記臓器支持面に、臓器からの流出液を導出するチャンネルを設け、前記流出液からサンプル採取することができるようにした請求項１記載の装置。
【請求項２４】
前記ハウジングの底部は、灌流される臓器を通過する薬液を捕集して臓器槽をなす構成とし、前記臓器支持面は、前記可搬性ハウジング内及び前記臓器槽内で昇降可能にした請求項１記載の装置。
【請求項２５】
前記臓器支持面又は前記ハウジングに、更に、灌流される臓器の脈管に取り付けることができるチューブを設けた請求項１記載の装置。
【請求項２６】
前記チューブは、灌流される脈管の周りにこのチューブを固定するクランプを有するものとして構成した請求項２５記載の装置。
【請求項２７】
前記チューブは、灌流される脈管に取り付けるための他の分岐部分を有するものとした請求項２５記載の装置。
【請求項２８】
前記クランプは、前記灌流される脈管にダメージを与えないようかつ臓器の灌流からの漏れがないようクランプを加えて圧力を制御する機構を有するものとして構成した請求項２６記載の装置。
【請求項２９】
前記チューブはこのチューブから空気を除去する通気口を有するものとした請求項２５記載の装置。
【請求項３０】
前記臓器支持面又は前記ハウジングは戻り止め、トラック又は溝を有し、前記チューブの突出領域に相互作用して前記臓器の支持面の戻り止め、トラック又は溝における種々の位置でカニューレを固定できるようにした請求項２５記載の装置。
【請求項３１】
前記臓器支持面は、更に、臓器支持面に臓器を固定するストラップ又はベルトを有するものとした請求項２５記載の装置。
【請求項３２】
前記可搬性ハウジングに撮像装置に関連させ、臓器及び／又は臓器灌流の状態又は経過を記録するようにした請求項１記載の装置。
【請求項３３】
前記装置は、バーコード、磁気タグ、無線周波数タグ、トランスミッタ、又は全地球的測位システムのうちの少なくとも一つを有するものとして構成し、装置の位置及び識別のうちの少なくとも一つをモニタすることができるようにした請求項１記載の装置。
【請求項３４】
前記可搬性ハウジングは、臓器灌流装置、臓器搬送器装置、及び臓器診断装置のうちの少なくとも２つによって収容できる構成とした請求項１記載の装置。
【請求項３５】
前記可搬性ハウジングは、臓器灌流装置、臓器搬送器装置、及び臓器診断装置によって収容できる構成とした請求項１記載の装置。
【請求項３６】
前記可搬性ハウジングは、更に、閉鎖可能な通気口を有するものとした請求項１記載の装置。
【請求項３７】
シール可能なキットにおいて、
可搬性ハウジングと、
前記ハウジング内に臓器を支持するとともに、臓器から流出する薬液が通過できる形状の臓器支持面であって、前記ハウジングが、臓器灌流装置、臓器搬送器装置、及び臓器診断装置のうちの少なくとも一つにって収容される形状とし、ハウジング内に導管を挿通して臓器に接続することができるようにした開口を設け、またハウジングの底部を液体密にしかつ灌流される臓器を通過する薬液を捕集して臓器槽をなす臓器支持面と、
臓器に接続して臓器を灌流することができる導管と、及び
臓器灌流装置、臓器搬送器装置、及び臓器診断装置のうちの少なくとも一つに前記導管を接続することができる少なくとも１個の接続装置と
を具えたことを特徴とするキット。
【請求項３８】
前記ハウジングは少なくとも１個の蓋を有するものとした請求項３７記載のキット。
【請求項３９】
前記可搬性ハウジング及び少なくとも１個の蓋のうちの少なくとも一方を透明にした請求項３８記載のキット。
【請求項４０】
前記可搬性ハウジングは、臓器灌流装置、臓器搬送器装置、及び臓器診断装置のうちの少なくとも２つによって収容できる構成とした請求項３７記載のキット。
【請求項４１】
前記可搬性ハウジングは、臓器灌流装置、臓器搬送器装置、及び臓器診断装置によって収容できる構成とした請求項３７記載のキット。
【請求項４２】
前記可搬性ハウジングは、閉鎖可能な通気口を有するものとした請求項３７記載のキット。
【請求項４３】
前記キットは滅菌した請求項３７記載のキット。
【請求項４４】
臓器の灌流、保存、診断及び搬送のうちの少なくとも一つを行うため臓器を保持する装置において、
可搬性ハウジングと、
前記ハウジング内に臓器を支持するとともに、臓器から流出する薬液が通過できる形状の臓器支持面であって、前記ハウジングが、臓器灌流装置、臓器搬送器装置、及び臓器診断装置のうちの少なくとも一つにって収容される形状とし、ハウジング内に導管を挿通して臓器に接続することができるようにした開口を設け、またハウジングの底部を液体密にしかつ灌流される臓器を通過する薬液を捕集して臓器槽をなす臓器支持面と、
臓器に接続して臓器を灌流することができる導管と、及び
臓器灌流装置、臓器搬送器装置、及び臓器診断装置のうちの少なくとも一つに前記導管を接続することができる少なくとも１個の接続装置と
を具えたことを特徴とする装置。
【請求項４５】
更に、第１カバーを設けた請求項４４記載の装置。
【請求項４６】
前記第１カバーを着脱自在にした請求項４５記載の装置。
【請求項４７】
前記第１カバーをヒンジによって前記可搬性ハウジングに取り付けた請求項４５記載の装置。
【請求項４８】
前記第１カバーの内部に第２カバーを設けた請求項４５記載の装置。
【請求項４９】
前記可搬性ハウジングにおける前記第１カバーと前記第２カバーとの間の頂部部分にチャンネルを設け、前記臓器槽からオーバーフローした液体を捕集及び検出できるようにした請求項４８記載の装置。
【請求項５０】
前記第１カバー、又は前記第２カバー、又は前記第１カバー及び第２カバーの双方にポートを設け、臓器から液体サンプル又は組織サンプルを採取できるようにした請求項４８記載の装置。
【請求項５１】
前記第１カバー及び第２カバーを透明にした請求項４８記載の装置。
【請求項５２】
直径少なくとも１５ミクロンの臓器屑が流出するのを防止する孔群を、前記臓器支持面に、少なくとも部分的に設けた
【請求項５３】
前記臓器支持面は静脈流のサンプル採取を行うよう臓器の静脈流出流を導く形状にした請求項４４記載の装置。
【請求項５４】
前記臓器支持面は、前記可搬性ハウジング及び前記臓器槽内で昇降自在にした請求項４４記載の装置。
【請求項５５】
前記臓器支持面又は前記ハウジングは、臓器の灌流される動脈に取り付けることができるカニューレを有するものとして構成した請求項４４記載の装置。
【請求項５６】
前記カニューレは、このカニューレを灌流される動脈の周りに固定するカニューレクランプを有するものとした請求項５５記載の装置。
【請求項５７】
前記カニューレは、副次動脈に取り付ける付加的分岐部を有するものとした請求項５５記載の装置。
【請求項５８】
前記カニューレクランプは、このカニューレクランプが灌流される動脈に加える圧力を、臓器へのダメージを回避しかつ臓器の漏れのない灌流を行うことができるよう制御する締め付け機構を有するものとした請求項５５記載の装置。
【請求項５９】
前記カニューレは、このカニューレから空気を除去する通気口を有するものとして構成した請求項５６記載の装置。
【請求項６０】
前記臓器支持面又は前記ハウジングは、前記カニューレの突出領域に相互作用する戻り止め、トラック又は溝を有し、前記臓器支持面又は前記ハウジングの前記戻り止め、トラック又は溝の種々の位置で前記カニューレを固定できるようにした請求項５５記載の装置。
【請求項６１】
前記臓器支持面には、更に、この臓器支持面に臓器を固定するストラップ又はベルトを設けた請求項５５記載の装置。
【請求項６２】
前記可搬性ハウジングには、ビデオカメラ又はスチルカメラを関連させて設け、臓器及び／又は臓器灌流の状態又は経過を記録するようにした請求項１４記載の装置。
【請求項６３】
前記装置は、ーコード、磁気タグ、無線周波数タグ、トランスミッタ、又は全地球的測位システムのうちの少なくとも一つを有するものとして構成し、装置の位置及び識別のうちの少なくとも一つをモニタすることができるようにした請求項１４記載の装置。
【請求項６４】
前記可搬性ハウジングは、臓器灌流装置、臓器搬送器装置、及び臓器診断装置のうちの少なくとも２つによって収容できる構成とした請求項４４記載の装置。
【請求項６５】
前記可搬性ハウジングは、臓器灌流装置、臓器搬送器装置、及び臓器診断装置によって収容できる構成とした請求項４４記載の装置。
【請求項６６】
前記可搬性ハウジングは、更に、閉鎖可能な通気口を有するものとした請求項４４記載の装置。
【請求項６７】
更に、臓器に接続して臓器を灌流することができる導管と、臓器灌流装置、臓器搬送器装置、及び臓器診断装置のうちの少なくとも一つに前記導管を接続することができる少なくとも１個の接続装置と設けた請求項４４記載の装置。
【請求項６８】
前記少なくとも１個の接続装置を、前記可搬式ハウジングを開放することなく、前記臓器灌流装置、前記臓器搬送器装置、及び前記臓器診断装置の導管から接続又は離脱することにより、記可搬性のハウジングを、前記臓器灌流装置、臓器搬送器装置、及び臓器診断装置に対して前後に移動可能にした請求項６７記載の装置。
【請求項６９】
更に、前記可搬性ハウジングに遮断コック又は着脱自在のプラグを設け、前記臓器槽からの薬液をドレンできるようにした請求項６７記載の装置。
【請求項７０】
更に、前記臓器槽から薬液を除去する他の導管を設けた請求項６７記載の装置。
【請求項７１】
前記他の導管にフィルタを設け、直径１０〜１５ミクロンの屑が前記他の導管を通過するのを防止するようにした請求項７０記載の装置。
【請求項７２】
前記臓器支持面をメッシュ又は多孔質材料により形成した請求項４４記載の装置。
【請求項７３】
前記臓器支持面を前記可搬性のハウジングから着脱自在にした請求項４４記載の装置。
【請求項７４】
前記臓器支持面を、ほぼ椅子の形状に構成した請求項１記載の装置。
【請求項７５】
前記臓器支持面を、腎臓、心臓、及び肝臓のうちの少なくとも一つに類似の形状にした請求項１記載の装置。
【請求項７６】
前記臓器支持面を調整可能にした請求項７５記載の装置。
【請求項７７】
前記付加的分岐は複数個の寸法で分岐するものとした請求項２７記載の装置。
【請求項７８】
前記導管は臓器支持面に調整自在に取り付けることができる構成とした請求項２５記載の装置。
【請求項７９】
前記ハウジングの底部は、灌流される臓器を通過する薬液を捕集して臓器槽をなす構成とし、更に、前記可搬性ハウジングに遮断コック又は着脱自在のプラグを設け、前記臓器槽からの薬液をドレンできるようにした請求項１記載の装置。
【請求項８０】
少なくとも一つの臓器を薬液で灌流するよう制御する方法において、以下のステップ即ち、
臓器データを入力するステップ、
灌流モードのうちの一つ又はそれ以上のタイプを選択するステップ、
各選択した灌流モードのための流れ制御のタイプを選択するステップ、
選択した灌流モード及び流れ制御のタイプに基づいて薬液の流れを制御するステップ、
灌流中に薬液及び臓器が遭遇する動作条件を検出するステップ、
検出した動作条件を、予め記憶した動作条件と比較し、この比較に基づいて臓器の生存力を表す信号を発生するステップ、
比較器によって発生した信号に基づいて臓器の生存力に関連するメッセージを発生する及び／又は生存力の調整を自動的に行うステップ
のうちの一つ又はそれ以上を具えることを特徴とする臓器灌流制御方法。
【請求項８１】
流れ制御のタイプを選択するステップは、各選択した灌流モードに対して有酸素灌流と無酸素灌流との間の選択することを含むものとした請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
灌流モードのうちの一つ又はそれ以上のタイプを選択するステップは、低体温灌流、平常体温灌流、及び低体温灌流と低体温灌流の逐次灌流のうちの少なくとも一つを選択することを含む請求項８０記載の方法。
【請求項８３】
灌流モードのうちの一つ又はそれ以上のタイプを選択するステップは、異なる温度の複数個の薬液を選択することを含むものとした請求項８０記載の方法。
【請求項８４】
灌流モードのうちの一つ又はそれ以上のタイプを選択するステップは、間欠灌流、シングルパス灌流、及び循環灌流のうちの少なくとも一つを選択することを含むものとした請求項８０記載の方法。
【請求項８５】
流れ制御のタイプを選択するステップは、灌流流速、灌流ｐＨ、臓器入口圧力及び時間シーケンスのうちの少なくとも一つに基づく流れ制御を選択することを含むものとした請求項８０記載の方法。
【請求項８６】
動作条件を検出するステップは、圧力、ｐＨ及び酸素レベルを検出することを含むものとした請求項８０記載の方法。
【請求項８７】
更に、灌流液及び臓器のうちの少なくとも一方の温度を温度コントローラにより制御する温度制御ステップを含むものとした請求項８０記載の方法。
【請求項８８】
前記温度制御ステップは、臓器容器及び灌流リザーバのうちの少なくとも一方の温度を調整することを含む請求項８７記載の方法。
【請求項８９】
前記温度制御ステップは、臓器、臓器容器及び灌流リザーバのうちの少なくとも一方の温度を感知し、温度読み取りを温度コントローラに出力することを含むものとした請求項８７記載の方法。
【請求項９０】
灌流モード及び流れ制御タイプを選択するステップにおいて、臓器タイプに基づくデフォルト設定値を設定することを含むものとした請求項８０記載の方法。
【請求項９１】
複数個の臓器の灌流を制御するステップを有する請求項８０記載の方法。
【請求項９２】
臓器データを入力するステップは、臓器タイプ及び臓器質量に関連するデータを入力することを含むものとした請求項８０記載の方法。
【請求項９３】
少なくとも１個の臓器を薬液で灌流する灌流システムによって使用する制御プログラムを記憶する記録媒体であって、前記制御プログラムは、以下の命令、即ち、
臓器データを入力する命令、
灌流モードのうちの一つ又はそれ以上のタイプを選択する命令、
各選択した灌流モードのための流れ制御のタイプを選択する命令、
選択した灌流モード及び流れ制御のタイプに基づいて薬液の流れを制御する命令、
灌流中に薬液及び臓器が遭遇する動作条件を検出する命令、
検出した動作条件を、予め記憶した動作条件と比較し、この比較に基づいて臓器の生存力を表す信号を発生する命令、
比較器によって発生した信号に基づいて臓器の生存力に関連するメッセージを発生する及び／又は生存力の調整を自動的に行う命令
のうちの一つ又はそれ以上を具えることを特徴とする記録媒体。
【請求項９４】
流れ制御のタイプを選択する命令は、各選択した灌流モードに対して有酸素灌流と無酸素灌流との間の選択を行う命令を含むものとした請求項９３記載の記録媒体。
【請求項９５】
灌流モードのうちの一つ又はそれ以上のタイプを選択する命令は、低体温灌流、平常体温灌流、及び低体温灌流と低体温灌流の逐次灌流のうちの少なくとも一つを選択する命令を含む請求項９３記載の記録媒体。
【請求項９６】
灌流モードのうちの一つ又はそれ以上のタイプを選択する命令は、異なる温度の複数個の薬液を選択する命令を含むものとした請求項９３記載の記録媒体。
【請求項９７】
灌流モードのうちの一つ又はそれ以上のタイプを選択する命令は、間欠灌流、シングルパス灌流、及び循環灌流のうちの少なくとも一つを選択する命令を含むものとした請求項９３記載の記録媒体。
【請求項９８】
流れ制御のタイプを選択する命令は、灌流流速、灌流ｐＨ、臓器入口圧力及び時間シーケンスのうちの少なくとも一つに基づく流れ制御を選択する命令を含むものとした請求項９３記載の記録媒体。
【請求項９９】
動作条件を検出する命令は、圧力、ｐＨ及び酸素レベルを検出することを含むものとした請求項９３記載の記録媒体。
【請求項１００】
更に、灌流液及び臓器のうちの少なくとも一方の温度を温度コントローラにより制御する温度制御命令を含むものとした請求項９３記載の記録媒体。
【請求項１０１】
前記温度制御命令は、臓器容器及び灌流リザーバのうちの少なくとも一方の温度を調整する命令を含む請求項１００記載の記録媒体。
【請求項１０２】
前記温度制御命令は、臓器、臓器容器及び灌流リザーバのうちの少なくとも一方の温度を感知し、温度読み取りを温度コントローラに出力する命令を含むものとした請求項１００記載の記録媒体。
【請求項１０３】
灌流モード及び流れ制御タイプを選択する命令において、臓器タイプに基づくデフォルト設定値を設定する命令を含むものとした請求項９３記載の記録媒体。
【請求項１０４】
複数個の臓器の灌流を制御する命令を有する請求項９３記載の記録媒体。
【請求項１０５】
臓器データを入力する命令は、臓器タイプ及び臓器質量に関連するデータを入力する命令を含むものとした請求項９３記載の記録媒体。
【請求項１０６】
虚血期間又は低酸素期間にさらされる少なくとも１個の臓器の生存力を維持及び回復することの少なくとも一方を行う方法において、
前記少なくとも１個の臓器に、異化変化を減少又は停止させる第１低体温温度で第１薬液で灌流及びフラッシュ洗浄のうちの一方を行うステップを有することを特徴とする方法。
【請求項１０７】
前記灌流ステップに先立って、前記臓器が予低体温状態にすることなしに、前記虚血期間又は低酸素期間にさらされるものとした請求項１０６記載の方法。
【請求項１０８】
前記灌流ステップ又はフラッシュ洗浄ステップは、遊離基活性、細胞消滅酵素分解、及び脈管透過性からなるグループから選択した異化変化を減少又は停止させることを含むものとした請求項１０６記載の方法。
【請求項１０９】
少なくとも１個の臓器を第１薬液でフラッシュ洗浄するステップと、
前記少なくとも１個の臓器を第１薬液で灌流するステップを
含むものとした請求項１０６記載の方法。
【請求項１１０】
前記フラッシュ洗浄は前記灌流に先立って行う請求項１０９記載の方法。
【請求項１１１】
前記フラッシュ洗浄を前記灌流に続いて行う請求項１０９記載の方法。
【請求項１１２】
前記第１薬液は、酸化防止剤、アポトーシス防止剤、及び脈管透過性減少剤よりなるグループから選択した少なくとも一つの薬剤を有するものとした請求項１０６記載の方法。
【請求項１１３】
第１低体温温度で一定期間にわたり連続的に第１薬液で前記臓器を灌流してＡＴＰ回復を行い、虚血又は低酸素で生ずる異化プロセスを減少する請求項１０６記載の方法。
【請求項１１４】
前記第１薬液は、臓器の脈管内皮ダメージを回避するよう調整するものとした請求項１０６記載の方法。
【請求項１１５】
前記第１薬液は、生存力測定のための少なくとも一つのマーカーを有するものとした請求項１０６記載の方法。
【請求項１１６】
前記第１薬液は、有効な緩衝作用を生ずる酸化防止剤を有するものとした請求項１０６記載の方法。
【請求項１１７】
前記第１温度を、２〜１０゜Ｃとした請求項１０６記載の方法。
【請求項１１８】
前記第１温度にし、約５〜約６０ｍｍＨｇの範囲内の圧力で少なくとも間欠的に前記臓器を灌流する請求項１０６記載の方法。
【請求項１１９】
前記第１温度にし、約５〜約６０ｍｍＨｇの範囲内の圧力で連続的に前記臓器を灌流する請求項１０６記載の方法。
【請求項１２０】
６０ｍｍＨｇ以上の圧力を生ずることができない灌流圧力源を使用して前記第１温度で臓器を灌流する請求項１０６記載の方法。
【請求項１２１】
前記灌流ステップ中、臓器の生存力をモニタするステップを含む請求項１０６記載の方法。
【請求項１２２】
臓器生存力を示す液体特性を感知するセンサ、及び感知したデータを表示する少なくとも１個のディスプレイによって前記臓器の生存力をモニタし、感知したデータを評価のためにマイクロプロセッサに中継するものとした請求項１２１記載の方法。
【請求項１２３】
毛細血管床条件を示す液体特性を感知するセンサと、感知したデータを表示する少なくとも１個のディスプレイと、感知したデータを評価のためにマイクロプロセッサに伝送するリレーとにより毛細血管床をモニタする請求項１２１記載の方法。
【請求項１２４】
１個以上の臓器を灌流する請求項１０６記載の方法。
【請求項１２５】
各臓器を、空気圧作用の薬液リザーバを使用して第１温度にして第１薬液により灌流し、前記薬液リザーバは、各臓器に挿入する導管に配置した圧力センサに応答して制御するものとした請求項１２４記載の方法。
【請求項１２６】
各臓器に挿入した導管に配置した圧力センサに応答して制御する個別の空気圧薬液リザーバを使用して各臓器を灌流する請求項１２５記載の方法。
【請求項１２７】
更に、各臓器のための個別の臓器槽において臓器を通過する薬液を捕集するステップ、各臓器槽からの薬液を除去するステップと、薬液を濾過するステップと、薬液を各臓器槽に帰還させるステップとを含むものとした請求項１０６記載の方法。
【請求項１２８】
更に、臓器を経て各臓器槽を通過する薬液を捕集するステップと、捕集した薬液から臓器の生存力を表す特性を感知して臓器生存力が保持されたか及び回復したかの少なくとも一方を測定できるようにするステップとを含むものとした請求項１０６記載の方法。
【請求項１２９】
更に、臓器を経て各臓器槽を通過する薬液を捕集するステップと、薬液を濾過するステップと、脱気するステップと、薬液に酸素を添加するステップと、次に薬液の感知したｐＨレベルに基づいて各臓器槽又は薬液リザーバのいずれかに薬液を帰還させるステップとを含むものとした請求項１０６記載の方法。
【請求項１３０】
更に、前記灌流を第２温度の第２薬液灌流に切り替えるステップを含むものとした請求項１０６記載の方法。
【請求項１３１】
前記第２薬液は、酸素キャリヤ、遊離基除去剤、下垂体成長因子抽出媒体及び細胞培養媒体を有するものとした請求項１３０記載の方法。
【請求項１３２】
前記第２薬液は、少なくとも一つの生存力マーカーを有するものとした請求項１３０記載の方法。
【請求項１３３】
更に、第２温度の第２薬液を、間欠的灌流及び連続的灌流の少なくとも一方で臓器を灌流するステップを含むものとした請求項１０６記載の方法。
【請求項１３４】
前記第２薬液は、酸素キャリヤを含有するものとした請求項１３３記載の方法。
【請求項１３５】
前記第２薬液は、溶解酸素を含む単純な結晶体溶液とした請求項１３４記載の方法。
【請求項１３６】
前記第２薬液は、酸化防止剤及び遊離基除去剤のうちの少なくとも一方を含有するものとした請求項１３５記載の方法。
【請求項１３７】
第２温度を、約１０〜約２４゜Ｃの範囲とした請求項１３３記載の方法。
【請求項１３８】
第２温度での灌流中に、臓器生存力をモニタするステップを含むものとした請求項１３３記載の方法。
【請求項１３９】
臓器生存力及び毛細血管床の少なくとも一方の条件を表す液体特性を感知し、感知したデータを表示する少なくとも１個のディスプレイと、感知したデータをマイクロプロセッサに伝送して評価させるリレーとによって、各臓器の生存力をモニタする請求項１３８記載の方法。
【請求項１４０】
約４０〜１００ｍｍＨｇの範囲の圧力で第２温度にして臓器を灌流する請求項１３３記載の方法。
【請求項１４１】
１００ｍｍＨｇ以上の圧力にならないよう構成した加圧薬液リザーバを使用し、第２温度にして臓器を灌流する請求項１３３記載の方法。
【請求項１４２】
空気圧力ヘッドの薬液リザーバを使用し、第２温度の第２薬液で臓器を灌流する請求項１３３記載の方法。
【請求項１４３】
更に、空気制御又は各臓器に挿入した導管に配置した圧力センサに応答して制御されるよう各臓器用に設けたステップモータ作動のカムバルブを使用し、薬液に、減少した灌流圧力及びパルス波形を付与するステップを含むものとした請求項１４２記載の方法。
【請求項１４４】
更に、臓器を第１薬液で灌流し、次いで臓器保存及び臓器搬送のうちの少なくとも一方を行う請求項１０６記載の方法。
【請求項１４５】
更に、臓器を哺乳動物に移植するとともに、臓器を第１温度に維持するステップを含む請求項１４４記載の方法。
【請求項１４６】
更に、臓器灌流後に臓器カセット内に収容して臓器保存及び臓器搬送のうちの少なくとも一方を行い、前記臓器カセットは、可搬性のハウジングと、臓器を支持するとともに臓器から流出する薬液を通過できる構成にした臓器支持面とを有し、前記可搬性のハウジングは、導管を挿通して臓器に接続できるようにした開口を有するものとした請求項１０６記載の方法。
【請求項１４７】
第１温度で第１薬液を臓器に灌流するに先立って、臓器カセット内に収容して臓器保存及び臓器搬送のうちの少なくとも一方を行い、前記臓器カセットは可搬性のハウジングと、臓器支持面と、臓器を灌流することができるよう臓器に接続可能な導管とを有するものとした請求項１０６記載の方法。
【請求項１４８】
ほとんど又は全く酸素を含有していない薬液で臓器を灌流する請求項１０６記載の方法。
【請求項１４９】
ほとんど又は全く酸素を含有しない薬液は、酸化防止剤、アポトーシス防止剤、及び脈管透過性減少剤よりなるグループから選択した少なくとも一つの薬剤を有するものとした請求項１４８記載の方法。
【請求項１５０】
約４゜Ｃ〜約１０゜Ｃの温度でほとんど、又は全く酸素を含有しない薬液により臓器を灌流する請求項１４８記載の方法。
【請求項１５１】
ほとんど又は全く酸素を含まない薬液で灌流中に、たかだか１０゜Ｃの温度で臓器を維持することができる可搬性の容器、及び使い捨てカセットのうちの少なくとも一方に臓器を配置する請求項１４８記載の方法。
【請求項１５２】
少なくとも１個の臓器を第１温度の第１薬液で灌流するに先立って、臓器を低体温温度に維持する請求項１０６記載の方法。
【請求項１５３】
臓器の保存及び搬送のうちの少なくとも一方のために、たかだか１０゜Ｃの温度で臓器を維持することができる可搬性の容器に臓器を配置することを含む請求項１０６記載の方法。
【請求項１５４】
臓器の保存及び搬送のうちの少なくとも一方のために、可搬性の灌流ユニットに臓器を配置することを含む請求項１０６記載の方法。
【請求項１５５】
臓器の保存及び搬送のうちの少なくとも一方のために、使い捨てカセットに臓器を配置することを含む請求項１０６記載の方法。
【請求項１５６】
第１温度の第１薬液で臓器を灌流中に、たかだか１０゜Ｃの温度で臓器を維持することができる可搬性の容器、及び使い捨てカセットのうちの少なくとも一方に臓器を配置する請求項１０６記載の方法。
【請求項１５７】
虚血期間又は低酸素期間にさらされる少なくとも１個の臓器の生存力を維持及び回復することの少なくとも一方を行う方法において、
前記少なくとも１個の臓器に、異化変化を減少又は停止させる第１低体温温度で第１薬液で灌流するステップと、また
臓器保存及び臓器搬送の少なくとも一方のため、第２温度の第２薬液で臓器を灌流するステップと
よりなることを特徴とする方法。
【請求項１５８】
前記第１薬液は結晶体溶液とし、第２薬液は酸素キャリヤを含有するものとした請求項１５７記載の方法。
【請求項１５９】
前記第１薬液は、酸化防止剤を添加した単純な結晶体溶液とし、前記第２薬液は、酸素添加されたヘモグロビンをベースとする溶液とした請求項１５８記載の方法。
【請求項１６０】
第１温度を４〜１０゜Ｃとし、第２温度を１０〜２４゜Ｃとした請求項１５７記載の方法。
【請求項１６１】
第１温度の第１薬液で臓器を灌流する間に、また第２温度の第２薬液で臓器を灌流する間に、臓器の生存力をモニタする請求項１５７記載の方法。
【請求項１６２】
臓器灌流方法において
圧力源に連通する少なくとも１個の薬液リザーバ及びこの薬液リザーバに接続しかつ臓器に接続可能な流路を使用して前記臓器を灌流し、前記薬液リザーバ及び流路は、前記圧力源によって前記薬液リザーバに加わる圧力を変化させることにより少なくとも部分的に制御される灌流圧力で臓器を灌流する構成とし、前記薬液リザーバは、可撓性の容器とし、前記圧力源は前記容器周りに配置した加圧帯を有するものとして構成したことを特徴とする方法。
【請求項１６３】
前記圧力源は６５ｍｍＨｇを越える圧力を生ずることができないものとした請求項１６２記載の方法。
【請求項１６４】
少なくとも１個の薬液リザーバ、この薬液リザーバに接続しかつ臓器に接続可能な流路と、前記流路に配置した可変バルブとを使用して臓器灌流を行い、前記灌流圧力を前記可変バルブによって少なくとも部分的に制御したことを特徴とする臓器灌流方法。
【請求項１６５】
前記可変バルブは、ステップモータ作動カムバルブ、回転ねじバルブ、及び螺旋ねじバルブよりなるグループから選択した請求項１６４記載の方法。
【請求項１６６】
臓器を灌流する方法において、圧力ヘッドタンクに連通する少なくとも１個の薬液リザーバと、前記圧力ヘッドタンク及び臓器に接続する流路を使用して臓器を灌流し、前記圧力ヘッドタンク及び流路は、圧力ヘッドによって少なくとも部分的に制御する灌流圧力で臓器を灌流する構成としたことを特徴とする方法。
【請求項１６７】
薬液で臓器を灌流し、
臓器に流入し、臓器を通過し、臓器から流出するうちの少なくとも一つの薬液を捕集し、
捕集した薬液を、臓器生存力を表す液体特性を感知するセンサに通過させ、
前記感知した液体特性に基づく生存力を臓器が維持するか否かを測定する
ことよりなることを特徴とする臓器灌流方法。
【請求項１６８】
前記感知した液体特性は、ｐＨ，ｐＯ２ ，ｐＣＯ２ ，ＬＤＨ，Ｔ／ＧＳＴ及びＴプロテイン及び蛍光タグ付け共重合体を含むものとした請求項１６７記載の方法。
【請求項１６９】
臓器の生存力をモニタすることができるようにするため、臓器位置とは異なる位置に前記感知した液体特性を記録及び／又は伝送することを含む請求項１６７記載の方法。
【請求項１７０】
臓器を搬送及び保存する方法において、順次に以下のステップを行う、即ち、
ａ．温血欠乏からのダメージを修復するためき適度な低体温温度で臓器を灌流するステップ、
ｂ．前記ステップａの適度な低体温温度よりも低い温度の低体温温度で臓器を灌流するステップ、
ｃ．前記ステップｂの低体温温度よりも高い温度の適度な低体温温度で臓器搬送及び臓器保存の少なくとも一方を行うステップと、
ｄ．ステップｃの低体温搬送及び保存からのダメージを修復する適度な低体温温度で臓器を灌流するステップ
を行うことを特徴とする方法。
【請求項１７１】
前記適度な低体温灌流ステップａ、ｄは、酸素添加灌流液で行い、前記低体温灌流ステップｂは酸素を添加しない灌流液で行う請求項２０１記載の方法。
【請求項１７２】
前記ステップｃは、臓器を搬送することを含み、更に、
ｅ．前記ステップｄ後に低体温温度で臓器を灌流するステップ
を含む請求項２０１記載の方法。
【請求項１７３】
更に、
ｆ．前記ステップｅ後に低体温温度で臓器を保存するステップ
を含むものとした請求項２０３記載の方法。
【請求項１７４】
前記ステップｅ後に臓器を移植するステップを含むものとした請求項２０３記載の方法。
【請求項１７５】
ステップｃは保存施設に臓器を搬送することを含み、更にまた、
ｅ．低体温温度で臓器を灌流し、また前記ステップｄの後で、前記保存施設に低体温温度で臓器を保存するステップを含む
請求項２０１記載の方法。
【請求項１７６】
更に、
ｆ．ステップｅの低体温温度によるダメージを修復するため、平常体温温度で臓器を灌流するステップと、
ｇ．低体温温度で臓器を灌流するステップと、
ｈ．低体温温度で移植施設に臓器を搬送するステップと
を含むものとした請求項２０６記載の方法。
【請求項１７７】
更に、ステップｈの後に臓器を移植するステップを含む請求項２０７記載の方法。
【請求項１７８】
更に、
ｆ．ステップｈの低体温搬送からのダメージを修復するため平常体温温度で臓器を灌流するステップと、
ｇ．低体温温度で臓器を灌流するステップと、
ｈ．前記臓器を移植するステップと
を含むものとした請求項２０７記載の方法。
【請求項１７９】
少なくとも１個の臓器を灌流する装置において、
少なくとも１個の薬液リザーバと、
前記薬液リザーバに接続し、かつ臓器に接続可能な流路と、
前記薬液リザーバに熱伝導連通する第１熱交換器と、
第１低体温温度及びこの第１低体温温度よりも低い第２低体温温度の薬液で臓器を灌流することができるよう第１熱交換器を制御するコントローラと
を具えたことを特徴とする装置。
【請求項１８０】
第１温度での低体温灌流のための第１灌流溶液を保持する少なくとも１個の第１容器と、前記第１温度よりも低い第２温度での低体温灌流のための第２の異なる灌流溶液を保持する少なくとも１個の第２容器とを収容するシール可能なパッケージよりなることを特徴とする灌流溶液キット。
【請求項１８１】
前記第１灌流溶液は少なくとも結晶体を含有するものとした請求項１８０記載のキット。
【請求項１８２】
前記第１灌流溶液は結晶体とし、前記第２灌流溶液は酸素キャリヤを増量したものとした請求項１３１記載のキット。
【請求項１８３】
前記酸素キャリヤは、ヘモグロビン及び滅菌した赤血球よるなるグループから選択した請求項１８２記載のキット。
【請求項１８４】
前記酸素キャリヤをヘモグロビンとした請求項１８２記載のキット。
【請求項１８５】
前記第２灌流溶液を酸化防止剤及び遊離基除去剤のうちの少なくとも一方を含むものとした請求項１８０記載のキット。
【請求項１８６】
前記溶液は、５ｍＭ以下しかピルビン酸塩を含有しないものとした請求項１８０記載のキット。
【請求項１８７】
前記第１灌流溶液は少なくとも一つの血管拡張剤を含有するものとした請求項１８０記載のキット。
【請求項１８８】
前記第１容器及び前記第２容器は、灌流溶液リザーバとして灌流装置に接続し得る形状にし、前記灌流装置の灌流導管に液体連通させる請求項１８０記載のキット。
【請求項１８９】
前記第１容器及び前記第２容器のうちの少なくとも一方を圧縮可能にし、内部の灌流溶液に圧力を加えることができるようにした請求項１８８記載のキット。
【請求項１９０】
前記第１容器及び前記第２容器のうちの少なくとも一方に、収容した灌流溶液が容器から流出できる第１開口と、圧縮したガスが容器に流入できる第２開口を設けた請求項１８８記載のキット。
【請求項１９１】
前記パッケージは、前記第１容器及び第２容器の接続する灌流装置に接続して使用できる形状のカセットとし、このカセット内で前記第１及び第２の容器が前記灌流装置の灌流導管に流体連通するようにした請求項１８８記載のキット。
【請求項１９２】
前記薬液を血液とした請求項８０記載の方法。
【請求項１９３】
少なくとも１個の臓器の生存力を維持するため、少なくとも１個の臓器の薬液により灌流を制御するシステムにおいて、
臓器データを入力する入力装置、
灌流モードのタイプのうちの一つ又はそれ以上を選択する灌流セレクタ、
各選択した灌流モードを制御する制御タイプを選択する制御セレクタ、
選択した灌流モード及び流れ制御に基づく薬液の流れを制御する流れコントローラ、
灌流中に、薬液及び臓器が遭遇する動作条件を検出する少なくとも１個の検出器、
検出した動作条件を予め記憶した動作条件と比較し、この比較に基づく臓器生存力を表す信号を発生する比較器、
前記比較器により発生した信号に基づいて臓器生存力に関するメッセージを発生する及び／又は生存力を自動的に調整するインジケータ
のうちの少なくとも一つを具えたことを特徴とする灌流制御システム。
【請求項１９４】
可搬性ハウジングを保持する携行可能な搬送器において、
前記搬送器を直立させ易い形状の底部と、
頂部と、
ポンプと、
電源と、
少なくとも１個の臓器を収容しる形状の可搬性ハウジングを保持する隔室と
を具えたことを特徴とする搬送器。
【請求項１９５】
更に、導管セットを設けた請求項１９４記載の搬送器。
【請求項１９６】
更に、前記頂部を前記底部に固定するラッチを設けた請求項１９４記載の搬送器。
【請求項１９７】
更に、前記頂部を前記底部に固定する少なくとも１個のラッチを設けた請求項１９４記載の搬送器。
【請求項１９８】
更に、肩掛けストラップ及び搬送を容易にするホイールの少なくとも一方を設けた請求項１９４記載の搬送器。
【請求項１９９】
更に、搬送器の特性を表示する制御パネルを設けた請求項１９４記載の搬送器。
【請求項２００】
前記特性は、灌流圧力、パワーオン・オフ、エラー条件、流速、流れ抵抗、灌流温度、臓器槽温度、ポンプ送給時間、バッテリチャージ量、温度プロファイル、頂部部分の状態、履歴ログ若しくは履歴グラのうちの少なくとも１個とした請求項１９９記載の搬送器。
【請求項２０１】
前記頂部部分の少なくとも一部を光学的に見通せるものとした請求項１９４記載の搬送器。
【請求項２０２】
更に、頂部部分の開閉状態をモニタするセンサを設けた請求項１９４記載の搬送器。
【請求項２０３】
頂部部分及び底部部分の外側は、可変の厚さを有するものとした請求項１９４記載の搬送器。
【請求項２０４】
前記搬送器は、バーコード、磁気タグ、無線周波数タグ、トランスミッタ、又は全地球的測位システムのうちの少なくとも一つを有し、搬送器の位置及び識別のうちの少なくとも一つをモニタできるようにした請求項１９４記載の搬送器。
【請求項２０５】
搬送中に有線又は無線で通信できる構成にした請求項１９４記載の搬送器。
【請求項２０６】
少なくとも１個の臓器を低体温灌流することができる構成とした請求項１９４記載の搬送器。
【請求項２０７】
更に、灌流液及び少なくとも１個の臓器のうちの一方の温度を、冷却剤及び温度コントローラにより制御する温度制御手段を素子請求項２０６記載の搬送器。
【請求項２０８】
前記温度制御手段は、臓器容器及び灌流液リザーバのうちの少なくとも一方の温度を制御する手段を有するものとして構成した請求項２０７記載の搬送器。
【請求項２０９】
更に、臓器、臓器容器、及び灌流液リザーバのうちの少なくとも一つの温度を感知し、また感知温度の読み取りを温度コントローラに出力する感知手段を設けた請求項２０８記載の搬送器。
【請求項２１０】
更に、灌流モード及び流れ制御の各選択ステップに使用するため臓器に基づくデフォルト設定を設けた請求項２０９記載の搬送器。
【請求項２１１】
更に、複数個の臓器の灌流を制御する手段を設けた請求項２１０記載の搬送器。
【請求項２１２】
前記温度を−２５〜６０゜Ｃの範囲とした請求項２０７記載の搬送器。
【請求項２１３】
搬送器のデフォルト構成システムにより電源障害の差異に冷却保存できる構成とした請求項１９４記載の搬送器。
【請求項２１４】
前記ポンプの流速をコンピュータ又はマイクロコントローラによって制御する請求項１９４記載の搬送器。
【請求項２１５】
更に、ポンプの圧力をモニタする圧力変換器を設けた請求項２１４記載の搬送器。
【請求項２１６】
更に、冷却剤のレベルを視認できるよう搬送器に光学的にクリアを領域を設けた請求項２０７記載の搬送器。
【請求項２１７】
冷却剤のレベルを自動的にモニタ及び制御できるモニタを設けた請求項２０７記載の搬送器。
【請求項２１８】
前記冷却剤は６〜１２時間持続するものとした請求項２０７記載の搬送器。
【請求項２１９】
前記冷却剤は３０〜５０時間持続するものとした請求項２１８記載の搬送器。
【請求項２２０】
前記冷却剤は灌流を停止させることなく交換可能にした請求項２１９記載の搬送器。
【請求項２２１】
更に、冷却剤を保持する液密の隔室を設けた請求項２０７記載の搬送器。
【請求項２２２】
可搬性のハウジングを開放することなくハウジングを搬送器に整合させることができるようにした請求項１９４記載の搬送器。
【請求項２２３】
電源障害の際に、冷却保存が効くようにした請求項１９４記載の搬送器。
【請求項２２４】
ポンプをローラポンプとした請求項１９４記載の搬送器。
【請求項２２５】
更に、臓器を連続的にモニタするモニタを設けた請求項１９４記載の搬送器。
【請求項２２６】
更に、ディスプレイを設けた請求項２２５記載の搬送器。
【請求項２２７】
ローカルエリアネットワークに接続する構成とした請求項１９４記載の搬送器。
【請求項２２８】
更に、モデムを設けた請求項２２７記載の搬送器。
【請求項２２９】
搬送器の動作を制御する方法において、
搬送器に設け、この搬送器の動作を選択する制御セットを使用し、
選択した動作を表示し、
搬送器の動作は、ポンプ呼び水開始、洗浄、誤動作処理、灌流及びアイドリングとしたことを特徴とする搬送器動作制御方法。
【請求項２３０】
前記制御は手動とした請求項２２９記載の方法。
【請求項２３１】
前記制御は、ボタン、ノブ、ダイヤル、及び無線レシーバのうちの少なくとも一つで行うものとした請求項２３０記載の方法。
【請求項２３２】
前記制御を自動で行う請求項２２９記載の方法。
【請求項２３３】
自動動作を搬送器の内部のモニタで制御する請求項２３２記載の方法。
【請求項２３４】
前記選択した動作は制御パネル上に表示するようにした請求項２２９記載の方法。
【請求項２３５】
臓器の灌流、保存、評価、搬送のうちの少なくとも一つを行うため臓器を保持する装置において、
可搬性のハウジングと、
ポンプと、
パルスコントローラと、
前記ハウジング内に臓器を支持する構造の臓器支持面と
を具え、前記ポンプ及びパルスコントローラは、流れデータ、及び回転計データのうちの少なくとも一つを圧力センサから受け取り、これらデータを出力してポンプを駆動するようにしたことを特徴とする臓器保持装置。
【請求項２３６】
前記ポンプ及びパルスコントローラにより、灌流流れから圧力パルス波形を減少するようにした請求項２３５記載の装置。
【請求項２３７】
前記ポンプ及びパルスコントローラにより、導管及び／又は臓器における圧力波形を一定に維持する請求項２３６記載の装置。
【請求項２３８】
前記ポンプ及びパルスコントローラにより、臓器に送り込まれる圧力波形を所定波形となるよう合成する請求項２３６記載の装置。
【請求項２３９】
臓器の灌流、保存、評価、搬送のうちの少なくとも一つを行うため臓器を保持する装置において、
可搬性のハウジングと、
ポンプと、
前記ハウジング内に臓器を支持する構造の臓器支持面と
を具え、前記ポンプを、臓器の第１領域に導入する少なくとも１個の導管に接続し、また臓器の第２領域に導入する他の少なくとも１個の導管に接続した
ことを特徴とする臓器保持装置。
【請求項２４０】
臓器の第１領域に導入する導管の数は、臓器の第２領域に導入する導管の数とことなるものとした請求項２３９記載の装置。
【請求項２４１】
前記可搬性のハウジングの一方の側に、フィルタ、気泡トラップ、圧力変換器、温度変換器、及び流れセンサのうちの一つ又はそれ以上を設け、また、前記可搬性のハウジングの他方の側にもフィルタ、気泡トラップ、圧力変換器、温度変換器、及び流れセンサのうちの一つ又はそれ以上を設けた請求項２３９記載の装置。
【請求項２４２】
臓器評価システムにおいて、
臓器支持体及び少なくとも１個の臓器パラメータセンサと、
臓器灌流装置と
を具え、評価中に臓器状態を維持しつつ臓器パラメータを評価するようにしたことを特徴とする臓器評価システム。
【請求項２４３】
臓器評価方法において、
臓器を保持し、
臓器パラメータを感知し、また
臓器を保持している時間中に臓器を診断する
ことよりなることを特徴とする臓器評価方法。
【請求項２４４】
臓器評価システムにおいて、
コンピュータと、
分析器と、
前記コンピュータ及び分析器に有線又は無線で通信する臓器評価機器と、
灌流室と、及び
臓器を収容する構成の臓器室と
を具えたことを特徴とする臓器評価システム。
【請求項２４５】
更に、システム及び臓器の状態を示すディスプレイを設けた請求項２４４記載のシステム。
【請求項２４６】
前記臓器室を絶縁した請求項２４４記載のシステム。
【請求項２４７】
前記臓器室に、更に、蓋を設けた請求項２４４記載のシステム。
【請求項２４８】
臓器の生存力を分析する方法において、
臓器パラメータを検出し、
臓器パラメータをコンパイルし、及び
コンパイルした臓器パラメータに基づいて臓器生存力の指数を生成する
ことよりなることを特徴とする臓器生存力分析方法。
【請求項２４９】
臓器又は組織を改善する方法において、
人体から臓器又は組織を摘出し、
臓器又は組織を改質し、及び
改質した臓器又は組織を人体に移植する
ことよりなることを特徴とする臓器又は組織改善方法。
【請求項２５０】
第１人体から臓器を摘出し、またこの臓器を第２人体に移植する請求項２４９記載の方法。
【請求項２５１】
第１人体から臓器を摘出し、またこの臓器を同一の人体に移植する請求項２４９記載の方法。
【請求項２５２】
前記改質ステップは、臓器又は組織に放射線を照射するか、又は化学療法を施すことを含むものとした請求項２５０記載の方法。
【請求項２５３】
前記改質ステップは、臓器又は組織に少なくとも一つの化学化合物を投与することを含むものとした請求項２５０記載の方法。
【請求項２５４】
前記化学化合物は、修正した又は無修正の免疫グロブリン、ステロイド、ポリエチレングリコール、及び酸化防止剤のうちの少なくとも一つを投与することを含むものとした請求項２５０記載の方法。
【請求項２５５】
臓器又は組織には、数週間にわたり前記改質処置を施す請求項２４９記載の方法。
【請求項２５６】
前記改質ステップは、温血欠乏ダメージを修復することを含むものとした請求項２４９記載の方法。
【請求項２５７】
前記改質ステップは、予摘出ダメージを修復することを含むものとした請求項２４９記載の方法。
【請求項２５８】
前記改質ステップは、外科的処置を含むものとした請求項２４９記載の方法。
【請求項２５９】
前記改質ステップは、血栓溶解処置を含むものとした請求項２４９記載の方法。
【請求項２６０】
前記改質ステップは、抗アポトーシス処置を含むものとした請求項２４９記載の方法。
【請求項２６１】
少なくとも１個の臓器を生存力を測定する方法において、
少なくとも１個の臓器をフラッシュ洗浄し、
少なくとも１個の臓器を少なくとも１個の搬送器内に低温度で保存し、
少なくとも１個の臓器の生存力を評価し、
生存しうる臓器を移植地点に搬送する
ことを特徴とする方法。
【請求項２６２】
臓器の灌流、保存、評価、搬送のうちの少なくとも一つを行うため臓器を保持する装置において、
可搬性のハウジングと、
前記ハウジング内に臓器を支持する構成の臓器支持面であって、臓器灌流装置、臓器搬送器装置、臓器評価装置のうちの少なくとも１個によって前記可搬性のハウジングを収容しうるようにし、ハウジングを通過する導管を臓器に接続し、かつハウジングの底部を液密にした臓器支持面と、
ハウジングのための第１蓋及び第２蓋と
を具えることを特徴とする臓器保持装置。
【請求項２６３】
第１蓋と第２蓋との間の領域によりオーバーフローチャンネルを画成する請求項２６２記載の装置。
【請求項２６４】
臓器の灌流、保存、評価、搬送のうちの少なくとも一つを行うため臓器を保持する装置において、
オーバーフロー溝を画成する可搬性のハウジングと、
前記ハウジング内に臓器を支持する構成の臓器支持面であって、臓器灌流装置、臓器搬送器装置、臓器評価装置のうちの少なくとも１個によって前記可搬性のハウジングを収容しうるようにし、ハウジングを通過する導管を臓器に接続し、かつハウジングの底部を液密にした臓器支持面と
を具えたことを特徴とする臓器保持装置。
【請求項２６５】
臓器の灌流、保存、評価、搬送のうちの少なくとも一つを行うため臓器を保持する装置において、
可搬性のハウジングと、
前記ハウジング内に臓器を支持する構成の臓器支持面であって、臓器灌流装置、臓器搬送器装置、臓器評価装置のうちの少なくとも１個によって前記可搬性のハウジングを収容しうるようにし、ハウジングを通過する導管を臓器に接続し、かつハウジングの底部を液密にした臓器支持面と、
第１及び第２の蓋であって、少なくとも一方の蓋には、生体組織検査用ポートを設けた第１蓋及び第２蓋と
を具えることを特徴とする臓器保持装置。
【請求項２６６】
臓器を遠隔モニタする方法において、
臓器の搬送及び保存中に臓器に関連する情報を遠隔モニタする遠隔モニタステップを有することを特徴とする方法。
【請求項２６７】
前記遠隔モニタステップは、臓器の位置及び生存力パラメータのうちの少なくとも一方をモニタするものとした請求項２６６記載の方法。
【請求項２６８】
前記遠隔モニタステップは、コンピュータネットワークに接続したシステムによって行う請求項２６７記載の方法。
【請求項２６９】
更に、前記情報を臓器の予定移植者に転送する請求項２６８記載の方法。
【請求項２７０】
前記遠隔モニタステップは、臓器の搬送中に連続的に行う請求項２６６記載の方法。
【請求項２７１】
臓器を担持する搬送器において、情報伝送装置を設けたことを特徴とする搬送器。
【請求項２７２】
前記情報伝送装置に接続した全地球測位システムを設けた請求項２７１記載の搬送器。
【請求項２７３】
更に、前記情報伝送装置に接続した臓器パラメータセンサを設けた請求項２７１記載の搬送器。
【請求項２７４】
前記情報伝送装置により、搬送器からのでを遠隔位置に伝送する請求項２７１記載の搬送器。
【請求項２７５】
前記データは、ビデオイメージデータ及び画像イメージデータの少なくとも一方とした請求項２７４記載の搬送器。
【請求項２７６】
臓器搬送装置において、
搬送器及び可搬性ハウジングを具え、熱伝導効率が高くなるよう前記可搬性のハウジング及び搬送器を互いに嵌合したことを特徴とする臓器搬送装置。
【請求項２７７】
チューブのセットを含むシール可能パッケージを具え、チューブのセットは、臓器を臓器灌流装置に接続するものとして構成したことを特徴とするキット。
【請求項２７８】
前記チューブのセットは、可搬性ハウジングを臓器に接続するチューブを含むものとした請求項２７７記載のキット。
【請求項２７９】
前記チューブのセットは、前記可搬性ハウジングを前記臓器灌流装置に接続チューブを含むものとした請求項２７８記載のキット。
【請求項２８０】
更に、チューブを臓器に接続する間に臓器を確実に保持する構成にした臓器支持体を設けた請求項２７７記載のキット。
【請求項２８１】
臓器の灌流、保存、評価、搬送のうちの少なくとも一つを行うため臓器を保持する装置において、
可搬性のハウジングと、
前記ハウジング内に臓器を支持する構成でありかつ着脱自在の臓器支持面と
を具えたことを特徴とする臓器保持装置。
【請求項２８２】
前記臓器支持面を、椅子の形状にした請求項２８１記載の装置。
【請求項２８３】
臓器の灌流、保存、評価、搬送のうちの少なくとも一つを行うため臓器を保持する装置において、
可搬性のハウジングと、
このハウジングを識別するようハウジングに組み込んだ信号発生装置と
を具えたことを特徴とする臓器保持装置。
【請求項２８４】
可搬性の臓器搬送器において、
前記搬送器を直立状態にし易くする底部部分と、
頂部部分と、
ポンプと、
電源と、
臓器のための可搬性ハウジングを保持する隔室と、及び
冷却剤を保持する他の隔室と
を具えたことを特徴とする臓器搬送器。
【請求項２８５】
冷却剤を氷とした請求項２８４記載の臓器搬送器。
【請求項２８６】
前記冷却剤は、前記可搬性のハウジングを搬送器から取り外すことなく交換できるものとした請求項２８４記載の臓器搬送器。
【請求項２８７】
可搬性の臓器搬送器において、
前記搬送器を直立状態にし易くする底部部分と、
頂部部分と、
液体を臓器に流入させるポンプと、
電源と、
臓器のための可搬性ハウジングを保持する隔室と、及び
前記臓器からの液体の流れを転流させる転流システムと
を具えたことを特徴とする臓器搬送器。
【請求項２８８】
前記転流システムは、電源障害中又は高圧力状況中に液体の流れを転流させるものとした請求項２８７記載の臓器搬送器。
【請求項２８９】
更にまた、気泡検出器を設けた請求項２８７記載の臓器搬送器。
【請求項２９０】
可搬性の臓器搬送器において、
前記搬送器を直立状態にし易くする底部部分と、
頂部部分と、
液体を臓器に流入させるポンプと、
電源と、
臓器のための可搬性ハウジングを保持する隔室と、及び
前記可搬性のハウジングに接続可能なチューブセットと
を具えたことを特徴とする臓器搬送器。
【請求項２９１】
前記可搬性のハウジング及びチューブセットは、臓器を露出させることなく搬送器から取り外すことができるようにした請求項２９０記載の臓器搬送器。
【請求項２９２】
可搬性の臓器搬送器において、
前記搬送器を直立状態にし易くする底部部分と、
頂部部分と、
ポンプと、
搬送器の電力を消失することなく交換可能な電源と
を具えたことを特徴とする臓器搬送器。
【請求項２９３】
可搬性の臓器搬送器において、
前記搬送器を直立状態にし易くする底部部分と、
頂部部分と、
液体を臓器に流入させるポンプと、
電源と、
付属品を保持する隔室と
を具えたことを特徴とする臓器搬送器。
【請求項２９４】
前記隔室は医薬チャートを保持する構成とした請求項２９３記載の臓器搬送器。
【請求項２９５】
臓器の灌流、保存、評価、搬送のうちの少なくとも一つを行うため臓器を保持する装置において、
装置内に臓器のための可搬性ハウジングが存在するか否かを検出するセンサを設けたことを特徴とする臓器保持装置。
【請求項２９６】
臓器搬送器装置として構成した請求項２９５記載の装置。
【請求項２９７】
臓器移植、又は臓器埋め込みにおける因子を分析する方法において、
被移植者における臓器移植の結果を比較し、また搬送及び／又は保存中お臓器履歴を比較することよりなることを特徴とする分析方法。
【請求項２９８】
上述の方法、装置、製品、サブステップ及び副次部分の個別の及び組み合わせたもの。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
発明の背景
本発明は、１９９８年９月２９日に出願した米国特許出願０９／１６２，１２８号一部継続出願であるである２０００年３月２９日出願の米国特許出願０９／５３７，１８０号の一部継続出願であり、この内容を参考のため、組み込んで説明する。
【０００２】
１．発明の分野
本発明は、１個又はそれ以上の臓器の灌流、臓器生存力のモニタ、維持及び／又は回復、及び／又は臓器の搬送及び／又は保存のための装置及び方法に関するものである。
【０００３】
２．関連技術の説明
マシン灌流によって臓器を保存することは、コンピュータ制御により又はコンピュータ制御をせずに低体温温度で、結晶体灌流液によってまた酸素を添加せずに行っていた。例えば、参考までに挙げると、米国特許第５，１４９，３２１号、同第５，３９５，３１４号、同第５，５８４，８０４号、同第５，７０９，６５４号、同第５，７５２，９２９号、及びクラッツ氏らの米国特許出願第０８／４８４，６０１号に記載のものがある。低体温温度は、臓器の代謝を低下させ、エネルギの必要条件を低下させ、高エネルギリン酸塩留保分の涸渇及び乳酸の蓄積を遅延させ、また、血液供給の停止に関連する形態学的及び機能的低下を遅らせる。エネルギを発生する約２０゜Ｃの温度以下では、酸素はミトコンドリアによって有効に利用されないようにすることができ、低温度におけるカタラーゼ／スーパーオキシドジスムターゼ生成、並びにアスコルビン酸及びグルタチオンの再生の減少は遊離基形成を高める。低い温度でのマシン灌流中に灌流液から酸素を除去することは臓器移植結果を改善するのに役立つと、幾つかの研究者によって検証されている。
【０００４】
潜在的な酸素ダメージを減少することは、灌流液に酸化防止剤を添加することによっても達成される。特に、長い時間温血欠乏状態さらされた後の臓器ダメージを減少するのに有効であることがわかっている。他の数多くの添加物も、マシン灌流の結果を改善することが報告されている。
【０００５】
理想的な臓器は、温血欠乏時間をほぼゼロに制限することによってもたらされる。不幸にして、よくあることだが、特に、心臓停止ドナーから摘出した多くの臓器は、温血欠乏時間が長引いた期間（即ち、４５分又はそれ以上）後に入手される。これらの臓器を低温度でマシン灌流すると大きな改善をもたらすことが分かった（Ｔｒａｎｓｐｌ Ｉｎｔ １９９６ Ｄａｅｍｅｎ）。更に、従来技術は、臓器の低温マシン灌流はローラポンプ又はダイヤフラムポンプによって低圧力で行うのが好ましいことを教示している（Ｔｒａｎｓｐｌ Ｉｎｔ １９９６ Ｙｌａｎｄ）。種々の制御回路及びポンプ構成を使用し、この目的を達成し、また臓器のマシン灌流を行ってきた。例えば、サドリ（Ｓａｄｒｉ）氏の米国特許第５，３３８，６６２号及び同第５，４９４，８２２号、バウワー（Ｂａｕｅｒ）氏らの米国特許第４，７４５，７５９号、ファーイ（Ｆａｈｙ）氏らの米国特許第５，２１７，８６０号及び同第５，４７２，８７６号、マーチンデール（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ）氏らの米国特許第５，０５１，３５２号、クラーク（Ｃｌａｒｋ）氏らの米国特許第３，９９５，４４４号、グリュエンベルク（Ｇｒｕｅｎｂｅｒｇ）氏の米国特許第４，６２９，６８６号、ソーン（Ｔｈｏｒｎｅ）氏らの米国特許第３，７３８，９１４号及び同第３，８９２，６２８号、バッチ（Ｂａｃｃｈｉ）氏らの米国特許第５，２８５，６５７号及び同第５，４７６，７６３号、マッギー（ＭｃＧｈｅｅ）氏らの米国特許第５，１５７，９３０号、杉町（Ｓｕｇｉｍａｃｈｉ）氏らの米国特許第５，１４１，８４７号明細書に記載されている。しかし、若干の状況では、このようなマシン臓器灌流のポンプを使用することは、臓器の過加圧の危険性が増大し、また臓器灌流装置を誤作動させる。高い圧力による灌流（例えば、約６０ｍｍＨｇ以上）は臓器の脈管内膜を洗い流し、一般的に臓器組織を損傷し、特に、低体温温度では、臓器は臓器自体を保護する神経的又は内分泌的接続がない場合に高圧で脈管を膨張させることによってこのことが生ずる。
【０００６】
更に、マシン灌流した臓器の生存力の評価に使用される技術は、臓器の使用を制限する重要な要因になっている。マシン灌流中に、臓器抵抗（即ち、圧力／流れ）の測定を増やすることは有用な指標ではあるが、多くの測定値は、最悪のケースのみを実証しているだけである。
【０００７】
温血欠乏時間又はマシン灌流自体によってダメージを受けた臓器の低温マシン灌流中、臓器は、細胞内の及び内皮の組織成分並びに薄膜の成分を溶出する。長年にわたり、灌流液内に種々の偏在性細胞内酵素例えば、乳酸性デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、アルカリ性ホスファターゼが存在することを、臓器ダメージの生体マーカーとして使用してきた。近年、低温度マシン灌流灌流液内におけるアルファ・グルタチオーネ‐Ｓ‐トランスフェラーゼ（ａ‐ＧＳＴ）、及び、パイ・グルタチオーネ‐Ｓ‐トランスフェラーゼ（ｐ‐ＧＳＴ）の存在を測定することが、移植前に心臓停止ドナーの腎臓摘出の機能的成果を予想する上での満足のいく指標となることが分かった（Ｔｒａｎｓｐｌ Ｉｎｔ １９９７ Ｄａｅｍｅｎ）。
【０００８】
従来技術は、更に、低体温温度での長い期間の保存後に臓器の生理学的機能を回復又は維持をする必要性について論議されてきた。特に、ウィックマン‐コフェルト（Ｗｉｋｍａｎ−Ｃｏｆｆｅｌｔ）氏の米国特許第５，０６６，５７８号明細書は、多量のピルビン酸塩を含有する臓器保存溶液について記載している。ウィックマン‐コフェルト氏は、臓器をピルビン酸塩であふれさせることによりグリコシドをバイパスさせ、ピルビン酸塩を生成するためのアデノシン三燐塩（ＡＴＰ）を利用する細胞エネルギサイクルにおけるステップをバイパスさせ、またＡＴＰを生成する酸化促進燐酸化のためピルビン酸塩がミトコンドリアに利用可能になることを示唆している。ウィックマン‐コフェルト氏は、ピルビン酸塩を含有する第１保存溶液を温間温度にして臓器を灌流又は洗浄し、臓器の血管から血液又は他のかすを除去し、血管を拡張し、流れを増大し、細胞にきれいなサブストレートの形式のエネルギ供給源即ち、ピルビン酸塩で充填することを示唆している。ウィックマン‐コフェルト氏は、ピルビン酸塩は、浮腫、虚血、カルシウム過多、アシドーシス（酸毒症）を防止するとともに、細胞膜に加わる活動電位を保持するのにも役立つと示唆している。次に、ピルビン酸塩及び僅かな割合のエタノールを含有する第２灌流溶液により臓器を灌流し、これにより、臓器が活動するのを停止させ、血管を拡張させ、十分な脈管流を可能にし、細胞にピルビン酸塩を充填し続け、また臓器のエネルギ状態を保存する。最後に、臓器は多量の第１溶液に漬けて２４時間又はそれ以上、４゜Ｃ〜１０゜Ｃの温度で保存する。
【０００９】
しかし、ミトコンドリアは、細胞のエネルギ源であり、機能するために多量の酸素を必要とする。臓器は十分なピルビン酸塩レベルを有し、臓器に付加的にピルビン酸塩を供給することは、ミトコンドリアを機能させるに十分な酸素をミトコンドリアに供給しない場合に臓器の十分な生理学的機能を回復及び／又は維持することには役立たない。更に、短時間、臓器をピルビン酸塩であふれさせることは、実際、臓器の脈管内膜を破壊しやすい。
【００１０】
ブラシル（Ｂｒａｓｉｌｅ）氏らの米国特許第５，５９９，６５９号明細書にも、組織、外植片、臓器、内皮細胞を温間保存するための保存溶液について記載している。ブラシル氏らは、冷間臓器保存の欠点を示唆し、代案として温間保存技術を提案している。ブラシル氏らは、溶液は、タンパク源及びコロイドとしての血清アルブミン、生存力及び細胞機能を強化するための栄養素、酸化力のあるリン酸化支援のためのピルビン酸塩及びアデノシン、付着因子としてのトランスフェリン、代謝支援のインスリン及び砂糖、遊離基毒素を除去する並びに不浸透性付与源としてのグルタチオーネ、不浸透性付与源、除去剤、細胞付着及び成長因子の増強剤としてのシクロデキストリン、毛細血管代謝支援の高Ｍｇ＋＋、成長因子の増強及び止血のために主コンドロイチン硫酸塩及びヘパリン硫酸塩よりなるムコ多糖体、冷却、不浸透性、固有の脈管成長促進源としての商標名「ＥＮＤＯ ＧＲＯ」を補充しているため、溶液は、組織における脈管内膜の培養のための媒体として、また温間保存技術を使用する移植のための臓器用溶液として使用する向上した能力を有すると示唆している。更に、ブラシル氏らは、１２時間にも及ぶ３０゜Ｃの温度での温間臓器灌流、又は保存溶液内で２５゜Ｃの温度での臓器保存を示唆している。
【００１１】
しかし、ミトコンドリアがエネルギを発生するよう機能するのに十分な酸素を供給しない場合、このような化学薬品で臓器を満たすことは、虚血障害を停止又は回復させるのには不十分である。２０゜Ｃ以上の温度では臓器の酸素要求量は相当大きく、適度な流れの単純な結晶体によっては満たされない。更に、どのタイプの溶液を使用したらよいかを決定する前に臓器生存力を評価することは必要なことである。
【００１２】
オーウェン（Ｏｗｅｎ）氏の国際特許公開８８／０５２６１号パンフレットには、エマルジョン液体又は生理電解質を供給する臓器室を有する臓器灌流システムが記載されており、この臓器室が灌流システムに搬送される。臓器室は、臓器を保持する合成サックを有する。灌流液は動脈に挿入したカテーテルから臓器に流入する。灌流液は、２個の独立した液体源によって供給され、各液体源は２個のリザーバを有する。
【００１３】
発明の開示
本発明は、灌流中に臓器へのダメージを回避するとともに、臓器生存力のモニタ、維持及び／又は回復、並びに保存及び／又は搬送のための臓器保管することに焦点を当てるものである。本発明は、臓器を灌流して臓器生存力をモニタ、維持及び／又は回復するための、及び／又は臓器を搬送及び／又は保存するための装置及び方法に関するものである。特に、本発明臓器灌流装置及び方法は、臓器を低体温温度で灌流する（低体温灌流モード）及び／又は好適には、低体温フラッシュ洗浄のような臓器フラッシュ洗浄に続いて臓器搬送及び／又は保存のための低体温温度での静的臓器保存及び／又は静的臓器灌流の後に平常体温温度で灌流する（平常体温灌流モード）ことによって、臓器生存力をモニタ、維持及び／又は回復する。
【００１４】
臓器生存力の回復は、温血欠乏時間及び／又は低酸素によって減少したエネルギヌクレオチド（例えば、アデノシン三燐酸（ＡＴＰ））レベル、臓器内の酵素レベルを高く回復させることによって、また、酸素添加架橋ヘモグロビンベースの重炭酸塩薬液のような酸素添加薬液で、平常体温又は平常体温に近い温度で臓器を灌流することによって達成される。酸素添加薬液で課やする前に、臓器を薬液でフラッシュ洗浄する。このような灌流は、平常体温又は低体温のいずれかの温度で、好適には、低体温温度で行うことができる。低体温フラッシュ洗浄、静的保存、及び低体温灌流のためは、薬液は、ほとんど又は全く酸素を含まないのが好ましく、好適には、分子的酸化防止剤（例えば、２‐アスコルビン酸トコフェノール）及び酵素的酸化防止剤（例えば、カタラーゼ及びスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ））の双方を含有するものとする。平常体温灌流及び／又は低体温灌流、好適には、低体温灌流は、体内並びに体外で行うことができる。このような灌流は、臓器搬送、臓器保存及び臓器移植の準備として虚血障害を抑止する。
【００１５】
平常体温処置は、臓器が静的な低体温温度状態及び／又は灌流を受けた後に採用するのが好ましい。初期に低体温にさらされることは、例えば、摘出後に臓器を搬送及び／又は保存する間に起こる。更に、この平常体温処置は、最終的に低体温状況下で保存及び／又は搬送されることになる臓器に対して行うのにも適している。換言すれば、冷間保存及び／又は冷間搬送の前にこの平常体温処置を施す。
【００１６】
平常体温灌流モードにおいて、全体的臓器灌流圧力は、臓器に配置した導管の端部に設けたセンサに応答して制御される空気加圧薬液リザーバによって供給するのが好ましく、ステップモータ／カムバルブ又はピンチバルブと組み合わせて使用して灌流圧力を微調整し、過加圧を防止し、及び／又は緊急時に流れを遮断することができるようにする。代案として、臓器は、適正のポンプ制御及び／又は、特に、例えば、システム誤動作による臓器の過加圧を防止する十分なフェールセーフのコントローラとともにローラポンプ又は蠕動ポンプのようなポンプから直接灌流されるようにすることができる。実質的に過加圧を排除することにより脈管内膜や一般的に臓器組織へのダメージを防止及び／又は減少する。臓器生存力は、好適には、臓器抵抗（圧力／流れ）、及び／又は臓器を灌流した後に捕集した薬液におけるｐＨ、ｐＯ２ 、ＬＤＨ、Ｔ／ＧＳＴ、Ｔプロテイン、乳酸塩、グルコース、塩基過剰レベル及びイオン化カルシウムレベルをモニタすることによって平常体温灌流モードで自動的にモニタするのが好ましい。
【００１７】
臓器生存力指数は、上述のような脈管抵抗、ｐＨ等の種々の測定因子を考慮して得られる。指数は臓器固有のものとし、種々の臓器に適用可能なものとする。指数は、モニタされるパラメータを診断サマリーに編集し、臓器治療の決定及び臓器移植すべきか否かの決定に使用する。指数は自動的生成され、医師に提供される。
【００１８】
平常体温灌流は低体温灌流の前及び／又は後に行うことができる。低体温灌流モードでは、臓器は、ほぼ酸素を含有しない薬液、好適には、酸化防止剤で増量した単純な結晶体溶液で間欠的に又は一定の低い流速で灌流する。低体温灌流は、更に、並びにドナーから臓器を摘出する前の体内で、並びに体外で行うことができる。低体温灌流は臓器の代謝率を減少し、臓器を長期間保存することができるようになる。薬液は、臓器の過加圧を回避するよう低圧力の中間タンクからの圧力によって臓器に供給するのが好ましい。代案として、適当であれば、重力を使用して薬液を中間タンクから臓器に供給することができる。更に、代案として、臓器は、適正のポンプ制御及び／又は、特に、例えば、システム誤動作による臓器の過加圧を防止する十分なフェールセーフのコントローラとともにローラポンプ又は蠕動ポンプのようなポンプから直接灌流されるようにすることができる。特に、脈管狭窄によって臓器が自身を保護する能力が低い場合に低体温温度状態である場合に、実質的に過加圧を排除することにより脈管内膜や一般的に臓器組織へのダメージを防止及び／又は減少する。臓器生存力は、好適には、回復プロセス中、臓器抵抗（圧力／流れ）、及び／又は臓器を灌流した後に捕集した薬液におけるｐＨ、ｐＯ２ 、ＬＤＨ、Ｔ／ＧＳＴ、Ｔプロテイン、乳酸塩、グルコース、塩基過剰レベル及びイオン化カルシウムレベルをモニタすることによって平常体温灌流モードで自動的にモニタするのが好ましい。
【００１９】
本発明の実施例は、灌流モード間の選択及び制御パラメータの選択によって１個又はそれ以上の臓器を自動制御灌流のための制御システムを有する。自動灌流はシステムにおける感知した条件に基づいて、又は手動で入力したパラメータに基づいて行われるようにすることができる。システムは予めプログラムするか、又は使用中にプログラムすることもできる。デフォルト値及び生存力チェックを使用する。
【００２０】
灌流装置は種々の臓器、例えば、腎臓に使用することができ、また、より複雑な臓器例えば、肝脈管及び肝門脈管のような多数の脈管構造を有する肝臓に適用することができる。
【００２１】
臓器診断装置は、更に、臓器生存力指数のような診断データを生成するのに設ける。臓器診断装置は、臓器灌流装置と同様、センサ、温度コントローラを有し、またカセットインターフェイスを有し、灌流システムにおける流入液体及び流出液体の分析を行う。典型的には、臓器診断装置は、シングルパスでインライン灌流しながら診断データを生成する簡素化した灌流装置とすることができる。
【００２２】
本発明は、更に、臓器の灌流、保存、分析及び／又は搬送のため装置間で容易にかつ安全に臓器を移動することができる臓器カセットを提供する。臓器カセットは、無菌状況が途切れるとこなく、搬送器、灌流装置及び臓器診断装置間での移行中も含めて、搬送、回収、分析、保管中に効率のよい熱伝達を生ずる構成とする。
【００２３】
本発明は、更に、長距離にわたり臓器を搬送する臓器搬送器をも提供する。臓器搬送器は種々の臓器、例えば、腎臓に使用することができ、また、より複雑な臓器例えば、肝脈管及び肝門脈管のような多数の脈管構造を有する肝臓に適用することができる。臓器搬送器は、臓器灌流装置と同様、センサ、温度コントローラを有し、またカセットインターフェイスを有する。
【００２４】
灌流装置、搬送器、カセット、及び臓器診断装置はネットワーク化し、保存している又は搬送している臓器の位置及び治療パラメータ及び診断パラメータの遠隔地での管理、追跡、モニタすることができるようにする。情報システムを使用して臓器搬送及び臓器保存の履歴データを編集し、またドナー及び移植者に関する院内データとユナイテッド・ネットワーク・フォー・オーガン・シェアリング（ＵＮＯＳ）のデータとをクロス・レファレンスすることができるようにする。このシステムは、更に、成果データを提供し、灌流パラメータ及び移植結果のリサーチを容易にする。
【００２５】
［好適な実施例の詳細な説明］
本発明の特徴を全体的に理解するため図面を参照する。図面において、同一の参照符号は全体にわたり同一の素子を示すのに使用する。
【００２６】
図１は本発明臓器灌流装置１を示す。図２は図１の装置を線図的に示す。装置１は少なくとも部分的にマイクロプロセッサにより制御し、また空気圧的に動作させる。装置１のセンサ、バルブ、熱電気ユニット、及びポンプに接続するマイクロプロセッサ１５０を図３に線図的に示す。マイクロプロセッサ１５０及び装置１は、データ共有するためコンピュータネットワーク、例えば、ローカルエリアネットワーク又はインターネットに接続した構成に、また、好適には、接続することができるようにする。
【００２７】
臓器灌流装置１は、１個又はそれ以上の臓器を、平常体温及び低体温の双方の温度（以下、「平常体温灌流モード」及び「低体温灌流モード」と称する）で同時に灌流できるものとする。すべての薬液接触表面は、使用する薬液に対して共存できる材料で形成するか又は被覆するのが好ましい。図１に示すように、装置１にはハウジング２を設け、ハウジング２には、好適には半透明な前面カバー４と、及びリザーバアクセスドア３とを設ける。装置には、灌流をモニタしまた制御する１個又はそれ以上の制御及びディスプレイ領域５ａ，５ｂ，５ｃ，５ｄを設ける。
【００２８】
図２に線図的に示すように、ハウジング２内にリザーバ１０を包囲し、このリザーバ１０は３個のリザーバタンク１５ａ，１５ｂ，１７を設ける。２個のリザーバタンク１５ａ，１５ｂは標準的な１リットルのバッグとし、各バッグにはそれぞれ加圧カフ１６ａ，１６ｂを設ける。圧力源２０を設けて加圧カフ１６ａ，１６ｂを加圧する。圧力源２０は空気動作にするとよく、オンボードのコンプレッサユニット２１とし、図２に示すように、少なくとも１０ＬＰＭの速度でガス導管２６，２６ａ，２６ｂを介してカフを外部から動作させる。しかし、本発明はオンボードコンプレッサユニットを使用することに限定するものではなく、適当な任意の圧力源を使用することもでき、例えば、圧縮ガス（例えば、空気、ＣＯ２ 、酸素、窒素等）タンク（図示せず）とし、好適には、内圧が１００ｐｓｉ以上である１．５リットルのタンク容積とする。代案として、内部加圧リザーバタンク（図示せず）を使用することもできる。図示の実施例におけるリザーバタンク１５ａ，１５ｂ，１７は、ボトル又は他の適当な剛性リザーバとし、重力で灌流を行うか、又は圧縮ガスによって加圧することができるようにする。
【００２９】
ガスバルブ２２〜２３をガス導管２６に設け、オンボードコンプレッサユニット２１により供給される圧力を制御することができるようにする。逆止弁２４ａ，２４ｂをそれぞれガス導管２６ａ，２６ｂに設ける。圧力センサＰ５，Ｐ６をそれぞれガス導管２６ａ，２６ｂに設け、図３に示すようにセンサの状態をマイクロプロセッサ１５０に伝送する。灌流、診断及び／又は搬送器装置には、特定装置における灌流液圧力及び流れをモニタし、測定装置における欠陥を検出し、例えば、臓器維持のための適当なレベル以上に増加した圧力を検出するセンサを設ける。ガスバルブＧＶ１ 及びＧＶ２ を設け、カフ１６ａ，１６ｂから圧力を釈放できるようにする。ガスバルブＧＶ１ 及びＧＶ２ のうちの一方又は双方は大気中に通気する。導管１８ａ，１８ｂを介してリザーバタンク１５ａ，１５ｂに連通するガスバルブＧＶ４ を設け、導管１８を介してリザーバタンク１５ａ，１５ｂから空気を逃がすようにする。導管１８，１８ａ，１８ｂ，２６，２６ａ及び／又は２６ｂにはフィルタ及び／又はチェック弁を設け、生物学的物質が導管に侵入したり、流路に沿ってさらに奥深く侵入したりするのを防止する。チェック弁及び／又はフィルタを使用し、生物学的物質が一つの臓器灌流導管セットから漏れたり、多臓器灌流構成における後続の臓器の導管セットに転移するのを防止する。更に、チェック弁及び／又はフィルタを使用してバクテリアやウィルスのような生物学的物質が、使用後の灌流装置に残存するような場合に、その後の灌流装置使用時に臓器から臓器に転移するのを防止する。チェック弁及び／又はフィルタはガスライン及び／又は通気ラインにおける逆流に関連する汚染問題を防止する。弁は例えば、逆流を防止する逆止弁として構成することができる。第３リザーバタンク１７は、ガスバルブＧＶ２ を介して一方の加圧カフから釈放される圧力によって加圧するようにすると好適である。
【００３０】
薬液は合成物とすると好ましく、また、例えば、簡単な結晶体溶液とすることができ、又は適当な酸素キャリヤで増補することができる。酸素キャリヤは、例えば、洗浄殺菌した赤血球、架橋ヘモグロビン、濾過ヘモグロビン、又はフルオロカーボンを主成分とするエマルジョンとすることができる。更に、薬液は、生理学的環境における過酸化や遊離基によるダメージを減少することが知られている酸化防止剤、及び組織を保護するのに役立つと知られている特別な薬剤を含有することもできる。以下に詳細に説明するように、酸素添加した（例えば、架橋ヘモグロビンを主成分とする重炭酸塩）溶液が平常体温モードでは好ましく、一方酸素添加しない（例えば、好ましくは酸化防止剤で増補した簡単な結晶体による）溶液が低体温モードでは好ましい。平常体温モード及び低体温モードの双方で使用する特別な薬液は、臓器の毛細血管層を洗い流したり、ダメージを与えたりするのを減少又は防止するよう調剤する。低体温灌流モード並びにフラッシュ保存及び／又は静的保存に関して好ましい溶液としては、２０００年７月２８日出願の米国特許出願第０９／６２８，３１１号に記載の溶液があることを参考までに述べる。本発明のための灌流溶液に使用する添加物の例としては、ハッサナイン氏（Ｈａｓｓａｎｅｉｎ）の米国特許第６，０４６，０４６号明細書に記載のものがあることを参考までに述べる。勿論、当業者で既知の他の適当な溶液及び材料を使用することもできる。
【００３１】
灌流溶液は、例えば、封止可能なパッケージでありかつ好適には、平常体温灌流用の第１灌流溶液を収容する少なくとも１個の第１容器、及び低体温灌流用の異なる第２灌流溶液を収容する少なくとも１個の第２容器を有する図２に示すボックス１０のような灌流溶液キット内に設ける。第１灌流溶液は、少なくとも一つの酸素キャリヤを含有するか、又は酸素を添加するか、又は架橋ヘモグロビン及び滅菌した赤血球よりなるグループから選択するかのうちの少なくとも一つを行うものとして構成する。第２灌流溶液は、酸素を添加しないか、少なくとも１個の酸化防止剤を含有するか、又は少なくとも１個の血管拡張剤を含有するかのうちの少なくとも一つを行うものとして構成する。更に、溶液は、好適には、溶解しているピルビン酸塩が５ｍＭしか含まないようにする。また、第１及び第２の容器は、灌流液リザーバのような灌流マシンに接続して動作する構成にし、灌流マシンの灌流導管に流体連通するようにする。更に、第１及び第２の容器は圧縮可能にして、圧力を容器内の灌流溶液に付与できるようにする。更にまた、第１及び第２の容器の少なくとも一方には、収容した灌流溶液を容器から流出させる第１開口と、圧縮ガスを容器に流入させる第２開口とを設ける。パッケージは、灌流マシンに接続して動作する構成のカセットとし、カセット内の第１及び第２の容器が灌流マシンの灌流導管又は灌流導管に流体連通できるようにする。
【００３２】
他の実施例においては、灌流溶液キットは、第１温度における低体温灌流用の第１灌流溶液を収容する少なくとも１個の第１容器と、第１の温度よりも低い第２温度における低体温灌流用の異なる第２灌流溶液を収容する少なくとも１個の第２容器とを有するものとして構成する。このキットにおいて、第１灌流溶液は少なくとも一つの結晶体を含有し、また少なくとも一つの血管拡張剤を含有するものとする。第２灌流溶液は、酸素キャリヤを増量したものとし、酸素キャリヤは、ヘモグロビン及び滅菌赤血球からなるグループから選択したものとする。更に、第２灌流溶液は、所要に応じて、少なくとも１個の酸化防止剤又は遊離基除去剤を含有するものとする。好適には、第２灌流溶液は、溶解しているピルビン酸塩が５ｍＭしか含まないようにする。上述したように、第１及び第２の容器は、灌流液リザーバのような灌流マシンに接続して動作する構成にし、灌流マシンの灌流導管に流体連通するようにする。更に、第１及び第２の容器は圧縮可能にして、圧力を容器内の灌流溶液に付与できるようにする。更にまた、第１及び第２の容器の少なくとも一方には、収容した灌流溶液を容器から流出させる第１開口と、圧縮ガスを容器に流入させる第２開口とを設ける。パッケージは、灌流マシンに接続して動作する構成のカセットとし、カセット内の第１及び第２の容器が灌流マシンの灌流導管又は灌流導管に流体連通できるようにする。
【００３３】
リザーバ１０内の薬液は、リザーバ１０に対して熱伝導連通する熱電気ユニット３０ａによって所定温度にするのが好ましい。温度センサＴ３はリザーバ１０内の温度をマイクロプロセッサ１５０に中継し、熱電気ユニット３０ａを調整してリザーバ１０内を所定温度に維持するか、又は手動調整のための制御及びディスプレイ領域５ａに温度を表示するかの少なくとも一つを行うようにする。代案として、又はそれに付加して、臓器灌流装置を搬送することが好ましい場合には、低体温灌流液リザーバ内の薬液は、本願と同時に出願中の米国特許出願第０９／０３９，４４３号に記載したような極低温流体熱交換器を使用して冷却することができ、この米国特許出願は参考までに述べた。
【００３４】
臓器室４０を設け、この臓器室４０には、図２に示すように、灌流すべき臓器を保持するカセット６５を支持するか、又は図１２に示すように、複数個のカセット６５，６５，６５を、好ましくは互いに隣接配置して支持する。カセット６５の種々の実施例を図１１Ａ〜１１Ｄに示す。カセット６５は、軽量かつ耐久性がある材料により形成し、カセット６５の可搬性の高いものとする。この材料は臓器を目視点検できるよう透明にすることもできる。
【００３５】
好適には、カセット６５は、側壁６７ａ、底壁６７ｂ及び臓器支持面６６を有し、この臓器支持面６６は液体が透過できる多孔質又はメッシュ材料で形成するのが好ましい。カセット６５には、更に、頂面６７ｄを設けることができ、この頂面には導管のための開口６３を設ける（例えば、図１１Ｄ参照）。開口６３にはシール６３ａ（例えば、隔壁シール又はＯリングシール）を設け、また随意にプラグ（図示せず）を設けて、臓器の汚染を防止し、滅菌環境を維持するようにする。更に、カセット６５には閉鎖可能な通気孔６１を設ける（例えば、図１１Ｄ参照）。カセット６５には更に、臓器に接続する又は臓器槽から薬液を排除するための導管を設け、また例えば、導管５０ｃ，８１，８２，９１及び／又は１３２に接続する接続装置６４を設ける（例えば、図１１Ｄ参照）。カセット６５及び特に、臓器支持体、開口、導管及び／又は接続部は、灌流すべき臓器のタイプ及び／又は寸法に適合するように仕上げる。支持側壁６７ａの外側端縁６７ｃは、臓器室４０に配置するカセット６５を支持するのに使用することができる。カセットには、更に、把手部分６８を設け、例えば、図１１Ｃ及び図１１Ｄに示すようにカセット６５を容易に掴むことができるようにする。各カセット６５には、更に、ステップモータ／カムバルブ７５を設け（例えば、図１１Ｃに示すように把手部分６８に）、以下に詳細に説明するように、内部に配置した臓器６０内に灌流させる薬液の圧力を調整することができるようにする。代案として、これら実施例において、圧力は各臓器毎に個別の空気室のような空気室、又は回転ねじバルブ又はヘリカルねじバルブのような適当な可変バルブによって制御することができるようにする。
【００３６】
図１７はカセット６５の他の実施例を示す。図１７において、カセット６５は導管セット４００とともに示す。導管セット４００は、灌流装置１、又は臓器搬送器、又は臓器診断装置に接続することができ、また、カセット６５の内部の無菌性を損なうことなくカセット６５を種々の装置間で移動することができるようにする。好適には、カセット６５を、浸透や刺激のある衝撃に耐えることができる十分耐久性のある材料で形成する。カセット６５には蓋を設け、好適には、２個の蓋、即ち、内側蓋４１０と外側蓋４２０とを設ける。蓋４１０，４２０は着脱自在、又はカセット６５の本体にヒンジ又は他の方法で連結する。留め金のクラスプ４０５によりカセット６５の頂部に蓋４１０，４２０を固定する機構とする。クラスプ４０５は、安全性と安定性をもたらすロック機能を有する構成とすることもできる。バイオプシー（生体組織検査）ポート４３０を内側蓋４１０、又は内側蓋４１０及び外側蓋４２０の双方に設けることができる。バイオプシーポート４３０によって臓器にアクセスして、臓器に対する障害を最小にして付加的な診断を行うことができるようになる。カセット６５には、更に、オーバーフロー溝４４０（図１７Ａ参照）を設ける。オーバーフロー溝４４０はカセット６５の頂部に存在するチャンネルである。蓋４１０，４２０をカセット６５に取り付けるとき、オーバーフロー溝４４０は、内部シールが漏れているか否かを判定するのを容易にする領域をなす。灌流液はカセット６５に対して流入及び流出させ、止めコック又は着脱自在の栓を介してカセット６５から排出することができる。
【００３７】
カセット６５及び／又は蓋４１０，４２０は、光学的にクリアな材料によって構成し、カセット６５の内部を見通し、臓器をモニタすることができ、また、臓器のビデオ画像や写真を撮ることができるようにする。灌流装置１又はカセット６５はビデオカメラ又は静止画カメラ、デジタル機器、又は他の機器に接続し、臓器の推移及び状態を記録することができるようにする。撮影した画像は、ローカルエリアネットワーク又はインターネットのようなコンピュータネットワークを介して利用可能にし、付加的データ分析やリモートモニタリングを行うことができるようにする。カセット６５には、更に、例えば、バーコード、磁気手段、無線手段、又は他の手段により、装置内でのカセットの位置、及び／又は臓器識別のための信号を灌流装置又は搬送器に伝送するタグを設ける。カセット６５は無菌梱包し、剥ぎ取り開放パウチで梱包するように一回使用使い捨てカセットとして梱包又は市販する。カセット６５を収納する一回使用パッケージにも導管セット４００を設けることができる。
【００３８】
カセット６５には、更に、図１８及び１８Ａに示すように臓器チェア１８００を設けることができる。臓器チェア１８００は着脱自在とし、カセット６５内に臓器のための支持面をなす。着脱自在の臓器チェア１８００を使用すると、臓器にカニューレを挿入することができ、またドナーから臓器を取り出してカセット６５に配置する前に冷却状態で固定することができる。臓器チェア１８００は再利用可能又は一回使用のものとすることができる。臓器チェア１８００は、臓器タイプ、例えば、腎臓、心臓又は肝臓のそれぞれに対応する特別な構成とする。臓器チェア１８００は、臓器に適合する形状に設計するが、人体測定学的に見て臓器寸法のすべての範囲に適合するよう設計する。
【００３９】
好適には、臓器チェア１８００には少なくとも部分的に孔を形成し、臓器チェア１８００から液体が透過することができるようにする。臓器チェア１８００における開孔は臓器をキャッチすることができる寸法にし、又は、例えば、布、織物、ナイロン、プラスチック等で構成した付加的なフィルタ層を設け、直径が少なくとも１５ミクロンの臓器残骸をキャッチできるようにする。更に、灌流槽から直接取り込む液体が流れる導管に個別のフィルタを使用し、所定寸法、例えば、直径が少なくとも１０〜１５ミクロンの臓器残骸が灌流導管に進入するのを阻止できるようにする。
【００４０】
臓器チェア１８００は、静脈流出血流サンプラー１８１０を設ける構成とすることもできる。臓器チェア１８００は静脈流出血流を漏斗状にまとめて静脈流出血流サンプラー１８１０に送出する。静脈流出血流サンプラー１８１０は、臓器の静脈流出血流を捕集するための容易に利用可能な源泉をなすものである。このように静脈流出血流を捕集することにより、血管にカニューレを挿入することなく臓器から漏れる灌流液の分析を行うことができ、また臓器に対して流入しまた流出する灌流液を差異的に分析することにより高い感度で臓器の生存力を測定することができる。代案として、静脈流出血流は、血管にカニューレを挿入することによって直接捕集することができるが、この方法は血管又は臓器にダメージを与える危険性が増大する。臓器チェア１８００をカセット６５内で昇降させて、静脈流出血流サンプラー１８１０に対するサンプリングを容易にする。代案として、臓器槽の十分な液量をカセット６５から排出し、静脈流出血流サンプラー１８１０に到達できるようにするか、又は流出血流が臓器槽内の灌流液の残りと混合する前に静脈流出血流を捕集するようにする。
【００４１】
臓器チェア１８００は、更に、カニューレ１８２０を設ける構成とすると好適であり、腎臓動脈のような灌流処置を行っている動脈にカニューレを取り付けるようにする。カニューレ１８２０は再使用可能にするか、又は一回使用に適合するものとし、好適には、カセット６５、臓器チェア１８００及び導管セット４００と一緒に無菌パッケージ内に設けるようにする。カニューレ１８２０にはカニューレクランプ１８３０を設け、カニューレ１８２０を灌流処置を行っている動脈の周りに取り付け、また、好適には、漏れのない灌流を行うことができるようにする。直接挿入式のフランジ付きカニューレを使用し、しかし、動脈の周りのクランプをし、ダメージを受け易い動脈の内面に接触しないようにするのが好ましい。カニューレ１８２０は、更に、付帯的な動脈に接続するための付加的分岐接続部を有する構成にすることもできる。複数個のカニューレ及びカニューレクランプの寸法は種々の動脈寸法に適合するものとし、又は調整可能なカニューレ及びカニューレクランプを使用して上述の寸法の動脈に適合できるようにする。カニューレクランプ１８３０はクラムシェル形状とするか、又は２部分構成の設計とする。カニューレクランプ１８３０は、カニューレクランプ１８３０を適切な圧力に締め付ける一体の又は個別の手段を設けた構成にし、漏れのない灌流処置を行うことができるようにする。更に、カニューレ１８２０にスナップ１８４０を設け、カニューレ１８２０を閉鎖状態に保持することができるようにする。カニューレ１８２０には、更に、通気手段１８５０を設け、カニューレ１８２０から気泡を除去することができるようにする。
【００４２】
臓器チェア１８００には、カニューレ１８２０における突出部１８７０に対応する戻り止め領域１８６０を設けると好適である。臓器チェア１８００に形成したこのような戻り止め又はトラック又は溝により、カニューレ１８２０を数個の位置に位置決めすることができ、灌流処置を行う動脈に対して種々の張力を付与することができる。このことにより、各動脈に対して理想的な最小張力を与えることができる。カニューレクランプ１８３０により灌流導管を灌流処置する動脈に固定する。カニューレ１８２０は調整自在に臓器チェア１８００に固定し、臓器寸法及び動脈長さの変動に適合するよう灌流処置動脈の位置決めをし、動脈の伸張、ねじれ、曲がり、よれを防止する。臓器チェア１８００、カニューレ１８２０、及び付加的なストラップ又は幅広ベルトの組み合わせによって臓器を搬送し、またカセットと外科手術現場との間で臓器を搬送するための安全なプラットフォームとすることができる。
【００４３】
臓器チェア１８００、カニューレ１８２０、及び／又はカニューレクランプ１８３０は、光学的にクリアな実施例で構成し、臓器及び灌流状態をモニタし易くする。
【００４４】
カセット６５は、臓器灌流装置１から取り外し、可搬式搬送器装置における他の臓器灌流装置、例えば、普通のクーラー又は可搬容器に搬送できる構成とし、このような可搬式搬送器装置としては、本願と同時に出願した米国特許出願第０９／１６１，９１９号、又は米国特許第５，５８６，４３８号明細書に記載のものがあり、これら特許出願及び特許は参考のため述べた。
【００４５】
これら実施例において、搬送時には、臓器は臓器支持面６６に配置し、カセット６５は、例えば、図１１Ａに示すように好適には、無菌バッグ６９内に閉塞するのが好ましい。臓器を薬液で灌流するとき、流出する薬液をバッグ６９内に収集し、臓器槽を形成する。代案として、カセット６５に流体密の下方部分を形成することができ、この下方部分に流出薬液を収集するか、流出する薬液を臓器室４０内に収集して臓器槽を形成するようにする。いずれの実施例においても、カセットを臓器室４０に挿入する前に、バッグ６９を取り外すのが好ましい。更に、複数個の臓器に対して灌流処置を行う場合、臓器室は各臓器毎に設ける。代案として、カセット６５は図１７の二重蓋付きカセットとし、可搬式臓器搬送器内に収納して運搬する。
【００４６】
図１９には、本発明による搬送器１９００の実施例の外部の状態を示す。図１９の搬送器１９００は、直立状態をとり易くした安定のよい底部と、搬送器１９００を持ち運ぶための把手１９１０を設ける。搬送器１９００には肩掛けストラップ及び／又はホイールを装着し、搬送器１９００を運び易くする。制御パネル１９２０を設けると好適である。制御パネル１９２０は特性を表示するものとし、例えば、これに限定するものではないが、注入圧力、電源オン／オフ、エラー又は故障状態、流量、流れ抵抗、注入温度、槽温度、ポンプ送給時間、バッテリチャージ、温度輪郭（最大及び最小）カバー開閉、履歴ログ又はグラフ、他の状態詳細及びメッセージを表示し、これらがデータ蓄積及び／又は分析のための遠隔位置に転送可能にすると好適である。搬送器１９００における流れセンサ及び圧力センサ又は変換器を使用し、ポンプ圧力及び臓器の血管抵抗等の種々の臓器特性を計算し、これら特性をコンピュータメモリに記憶し、例えば、血管抵抗履歴の分析を行ったり、上昇した圧力のような装置内における欠陥を検出したりすることができるようにする。
【００４７】
搬送器１９００にラッチ１９３０を設け、ユーザーが開放動作を確実に行い、搬送中に搬送器１９００が不慮に開放する危険性を回避する。ラッチ１９３０は頂部１９４０を搬送器１９００における所定位置に保持する。頂部１９４０又はこの部分は、光学的にクリアな材料により構成し、カセット及び臓器灌流状態を観察できるようにする。搬送器１９００にはカバー開放検出器を設け、カバーの開閉をモニタ及び表示する。搬送器１９００は種々の厚さの絶縁外部を有する構成とし、搬送の程度及び距離に応じてユーザーが搬送器１９００を変化させることができるようにする。実施例においては、隔室１９５０を設け、チャートのような患者及び臓器データ、検査器具、他のバッテリ、携帯コンピュータ装置及び／又は搬送器１９００に使用する他のアクセサリを収納できるようにする。搬送器１９００には、ＵＮＯＳラベル及び／又は識別表示及び返送情報のための手段を有する構成とする。
【００４８】
図２０には搬送器１９００の縦断面を示す。搬送器１９００は、カセット６５とポンプ２０１０とを有する。カセット６５は、導管セット４００をカセット６５から取り外すことなく搬送器１９００内に出し入れできるようにし、臓器の無菌性を維持できるようにする。搬送器１９００におけるセンサは、搬送器１９００におけるカセット６５の有無を検出することができ、センサに基づいて、カセット６５に一体に設けたバーコード、無線周波数、又は他のスマートタグから臓器識別情報を読み取ることができるようにする。このことにより、臓器の自動識別及び追跡を行い、管理履歴をモニタしまた管理することを容易にする。全地球測位システムを搬送器１９００及び／又はカセット６５に付加して臓器の追跡調査を容易にする。搬送器１９００は、ローカルエリアネットワークとの有線接続によって、又は無線通信によって移動中でもコンピュータネットワークにインターフェイス接続できるようにする。このインターフェイスによれば、灌流パラメータ、血管抵抗、及び臓器識別情報、搬送者、及びカセット位置をリアルタイムに追跡並びに表示することができ、又は他の分析のための捕捉を行うことができる。
【００４９】
搬送器１９００には、更に、フィルタ２０２０を設け、直径が０．０５〜１５ミクロン又はそれより大きい寸法の範囲の沈降物及び他の粒子物質を灌流液から除去し、装置又は臓器が詰まるのを防止する。搬送器１９００には、更に、バッテリ２０３０を設け、搬送器１９００の底部、又はポンプ２０１０の下方、又はバッテリ２０３０の交換が容易である他の位置にバッテリを配置する。バッテリ２０３０は、搬送器１９００の外側で又は搬送器１９００に収納したままで再充電可能にするか、及び／又は好適には、電源を入れたままで交換可能にするかする。バッテリ２０３０は急速充填可能にすると好適であり、完全放電しないものとする。搬送器１９００には、更に、付加的な保管スペース２０４０を底部に設け、電源コード、バッテリ及び他のアクセサリを収納可能にする。搬送器１９００には、また、自動車又は飛行機のような乗り物のＤＣ接続のための、及び／又はＡＣ接続のための電源部分を設ける。
【００５０】
図２１には搬送器１９００のブロック図を示す。図２１の搬送器１９００は主に低体温灌流を行うことを意図するものであり、また例えば、−２５゜Ｃ〜６０゜Ｃの範囲の任意の温度、例えば、約０゜Ｃ〜８゜Ｃ、好適には、約４゜Ｃの温度で動作させる。温度は、使用する特定液体に基づいて調整し、特別な搬送詳細条件、例えば、搬送時間の長さに適合させる。極低温材料を使用する実施例においては、臓器凍結を防止する設計にすべきである。臓器を包囲する灌流槽の温度は温度変換器２１１５によってモニタする。搬送器１９００にフィルタ２０２０を設け、直径が０．０５〜１５ミクロン又はそれより大きい寸法の範囲の沈降物及び他の粒子物質を灌流液から除去し、装置又は臓器が詰まるのを防止する。フィルタ２０２０をポンプ２０１０の下流域に使用することにより、不慮のポンプ残滓を捕捉し、またポンプ２０１０の圧力急変を減衰することができる。
【００５１】
搬送器１９００内における灌流液の流れをポンプ２０１０によって制御し、このポンプ２０１０は蠕動ポンプ又はローラポンプとするとよい。ポンプ２０１０は、好ましくは灌流液に接触させず、無菌性を維持する補助となるようにする。更に、導管セット４００は、導管回路を開放せずにポンプ２０１０に取り付ける。ポンプ２０１０はコンピュータ又はマイクロコンピュータによって制御する。コンピュータはポンプ２０１０の角速度を能動的に調整し、ポンプ２０１０の自然の脈動を低レベルに低下させ、従って、脈動のない流れにすることができるようにする。更に、コンピュータ制御によって合成した圧力パルス輪郭にし、正弦波的、又は生理学的、又は他の形状の輪郭にすることができる。平均流量及び平均圧力は、パルス幅変調又は振幅変調によってパルス反復率に無関係となるようにすることができる。パルスパラメータのうちの若干又はすべてに対する制御はユーザーが制御パネル１９２０から又はネットワークから行うことができる。パルス制御は臓器に固有のものとすることができる。肝臓の場合、単独のポンプにより、連続的な流れを入口となる血管に、例えば、１〜３リットル／分の割合で供給するとともに、肝動脈に、例えば、１００〜３００ｍｌ／分の割合で脈動的流れを供給する。ポンプコントローラに対するシャント（分流）弁の同期により、２個の流れの圧力調整を互いに独立したものとすることができる。
【００５２】
臓器への灌流液の流れを流れセンサ２１２５によってモニタする。圧力変換器２１２０を設け、導管における灌流液の圧力をモニタする。圧力変換器２１２０を使用して、ポンプ圧力及び／又は注入圧力をモニタする。圧力変換器２１２０は臓器のすぐ上流域に配置すると、臓器注入圧力をモニタすることができる。搬送器１９００には気泡検出器２１２５を設け、灌流液が気泡トラップ２１３０に流入する前に気泡を検出する。気泡検出器２１２５のような気泡検出器を使用して、例えば、注入ライン及び／又はポンプ出力ラインにおける気泡を検出できるようにする。気泡トラップ２１３０は灌流液から気泡を除去し、気泡を洗浄チューブに逃がす。気泡トラップ２１３０は使い捨て可能にし、導管セット４００に一体に構成する。気泡トラップ２１３０から流出する灌流液は注入弁２１４０又は洗浄弁２１５０のいずれかを経て流れ続けることができる。好適には、洗浄弁２１５０及び注入弁２１４０は、一方の弁が開いたとき、他方の弁が開くよう択一的にオン／オフ動作する。注入弁２１４０は平素閉鎖しているが、センサ及びモニタが搬送器１９００内のすべての灌流パラメータが適正であることをリポートする場合には、注入弁２１４０は開いて臓器灌流を行うことができる。障害が発生した場合、例えば、臓器の適正レベルを越える上昇した灌流圧力を生じたとき、注入弁２１４０は閉鎖状態に切り替わり、洗浄弁２１５０を開き、臓器を包囲する灌流槽に向かうよう液体の流れを転向させる。このことにより、フェールセーフ機構を生じ、自動的に灌流液の流れを転向させ、電源障害、又はコンピュータ若しくは電子回路誤動作における臓器灌流を行わないようにする。参照符号Ｐ２ を付した圧力変換器２１２０は、コンピュータ及びソフトウェア制御に加えて、洗浄弁２１５０及び注入弁２１４０に接続し、圧力異常が生じた場合に弁に対して障害メッセージを即座に伝送できるようにする。実施例によっては、転向した液体を他の容器又は隔室に個別に収集する。
【００５３】
図２２は、搬送器１９００の種々の動作状態を示す。例えば、制御パネル１９２０に設けた制御部を使用し、ユーザーは、例えば、灌流、アイドル、洗浄、及びポンプのプライム（呼び水差し）のような動作を選択する。図２２は搬送器１９００のそのときの状態に基づく種々のオプションを示す。アイドル、プライム、灌流、及びエラー処理のラベルは、搬送器１９００の状態を示し、対応の動作中に制御パネル１９２０に表示するのが好ましい。例えば搬送器１９００が洗浄動作にあるときは、洗浄動作インジケータ、例えばＬＥＤディスプレイが点灯するようにする。搬送器１９００の種々の動作を結ぶ矢印は、手動及び自動のアクションを示し、これらのアクションによって搬送器１９００が動作状態間の遷移を生ずる。手動アクションは、ユーザーが例えば、ボタンを押したり、ノブ若しくはダイアルを回したりすることによる行為を必要とする。図２２は、ボタンや他のインジケータを押すことを例示し、例えば、ストップボタンを押すことにより（ストップを押す）灌流動作をアイドル動作に移行する。アイドル動作から灌流動作に直接移行するには、ユーザーは灌流ボタンを押す（灌流を押す）。
【００５４】
自動動作は、時間の経過及び／又は搬送器１９００内の内部モニタによって制御される。このような自動動作を図２２に示し、例えば、プライム動作をアイドル動作に結びつける。洗浄ボタンを押す前に搬送器の内部プログラムのパラメータに従ってプライム動作が完了した場合、搬送器１９００はアイドル動作に復帰する。他の自動動作は、灌流動作中に障害又はエラーを生じた場合、例えば、臓器の過剰圧力が発生した場合に生ずる。エラー又は障害が発生したとき、搬送器１９００はエラー処理動作に移行し、障害又はエラーの程度若しくは度合いを判定する。障害又はエラーが僅かなもの、又は修正可能のエラーであると判定した場合、搬送器１９００は洗浄動作に移行する。このとき搬送器１９００はシステムパラメータを調整して障害又はエラーを処理した場合、搬送器１９００はアイドル動作に移行する。エラー又は障害が甚大であると判定した場合、搬送器１９００は直接アイドル動作に移行する。
【００５５】
図２３は、搬送器１９００の他の断面を示す。搬送器１９００は、金属製又は好適には、浸透及び衝撃に対する耐久性のある十分な強度のプラスチック製若しくは合成樹脂製の外側エンクロージャ２３１０を有する。搬送器１９００には、絶縁層２３２０、好適には、例えば、グラスウール又は膨張ポリスチレンで形成した断熱層を設ける。絶縁層２３２０は０．５インチ〜５インチ（１２．７ｍｍ〜１２７ｍｍ）の範囲の種々の厚さ、好適には、１〜３インチ（２５．４〜７６．２ｍｍ）の厚さ、例えば、２インチ（５０．８ｍｍ）とする。搬送器１９００は冷却剤２１１０、例えば、氷と水の槽、又は起寒剤によって冷却する。起寒剤を使用する実施例においては、臓器凍結を防止する設計とすべきである。氷と水の混合は、初期的に１対１の割合にするのが好ましいが、氷と水の実施例では、槽が凍結しないものとする。搬送器１９００は種々の量、好適には、１０〜１２リットルの冷却剤を保留することができる構成とする。氷と水の槽は、安価でありかつ臓器を凍結させるほど冷たくならないので好ましい。冷却剤２１１０は最低６〜１２時間持続するのが好ましく、より好適には、冷却剤を交換することなく最低３０〜５０時間持続するものとする。冷却剤のレベルは、搬送器１９００の透明領域から見通せるようにするか、センサによって自動的に検出及びモニタすることができるものとする。冷却剤２１１０は、灌流を停止したり、搬送器１９００からカセット６５を取り出すことなく交換できる。冷却剤２１１０は搬送器１９００の液密の隔室２１１５内に保持する。隔室２１１５は搬送器１９００を傾けたり、反転させたりする場合に冷却剤が漏れるのを防止する。灌流リザーバ及びカセット６５の壁から冷却剤２１１０に熱が伝達され、所要温度範囲に制御できるようにする。冷却剤２１１０はフェールセーフの冷却機構であり、これは電源障害又は電気的若しくはコンピュータ誤動作の場合にも搬送器１９００が自動的に冷却保存をするよう修復するからである。搬送器１９００は、更に、ヒータを設ける構成にし、灌流温度を上昇できるようにする。
【００５６】
搬送器１９００はバッテリ又はプラグ２３３０から供給される電源によって動作する。電子モジュール２３３５を搬送器１９００に設ける。電子モジュール２３３５は通気対流２３７０によって冷却し、また更にファンによって冷却する。好適には、電子モジュール２３３５を灌流チューブから離して位置決めし、灌流液が電子モジュール２３３５を濡らさないようにし、また電子モジュール２３３５からの外部熱が灌流液に伝達するのを回避する。
【００５７】
搬送器１９００にポンプ２０１０を設け、圧力を灌流導管２３６０に供給し、灌流液２３４０を臓器２３５０に送給する。搬送器１９００を使用して種々の臓器、例えば、腎臓、心臓、肝臓、小腸、及び肺臓を灌流する。搬送器１９００及びカセット６５は、種々の量、例えば、３〜５リットルの灌流液を収容する。好適には、約１リットルの低体温灌流液２３４０を使用して臓器２３５０を灌流する。臓器２３５０は種々の臓器とすることができ、腎臓、心臓、肺臓、肝臓又は小腸には限定されない。
【００５８】
カセット６５及び搬送器１９００は効率のよい熱伝導を可能にする構成とするのが好ましい。カセット６５及び搬送器１９００の配置素子は、カセット６５を搬送器１９００内に配置したとき搬送のために固定できる構成とするのが好ましい。
【００５９】
図２４は、臓器移植前、移植中及び移植後に有益な全体的通信及びデータ転送に役立つ種々のデータ構造及び情報関連を示す。灌流装置、搬送器、カセット、及び臓器診断装置をネットワーク接続し、リモート管理、保管する又は搬送する臓器の場所、治療パラメータ及び診断パラメータの追跡及びモニタリングを行うことができるようにする。情報システムを使用し、臓器搬送及び保管の履歴データをコンパイルし、また病院、並びにドナー及び被移植者に関するＵＮＯＳに関するクロスレファレンスを行えるようにする。このシステムは、更に、経過データを供給し、灌流パラメータ及び移植経過に関して容易に情報収集ができるようにする。例えば、ドナーに関する情報は、ドナーから臓器を回収した場所で入力する。情報は灌流、診断及び搬送器装置から直接回収し、臓器状態及び場所をモニタする。種々のタイプの情報はサブの記録又はサブのディレクトリにグループ分けし、データ管理及びデータ転送に役立てる。すべてのサブの記録を組み合わせてすべての移植記録を形成し、追跡調査及びモニタリングのために、医師、科学者、又は他の組織の人々によって頒布したり、検索可能にしたりする。
【００６０】
好適な実施例の搬送器１９００は、自動的に灌流処理データの多く又はすべてのログを記録し、内部データベースに蓄積する。各カセット６５に対して無線周波数化又はバーコードラベル化したタグ等により、搬送器１９００は、各臓器毎に一意に決まるデータを参照する。搬送器１９００が引き渡しポートに到着したとき、搬送器１９００はデータをメインのデータベースコンピュータにＬＡＮによってアップロードすることができる。搬送器１９００は、更に、ＬＡＮに接続したときはいつでもリアルタイムに状態を示すことができる。搬送器１９００には無線通信をセットアップできる構成にし、搬送中にリアルタイムのデータ転送を行えるようにする。灌流装置１もＬＡＮに接続できるようにし、灌流装置は一般的に固定的であるため、データのアップロードは連続的かつリアルタイムに行うことができる。データはＵＮＯＳとクロスリファレンスし、臓器識別、ドナー条件、ドナーのロジスティクス、被移植者のロジスティクス、及び被移植者の経過に関するＵＮＯＳデータを利用できるようにする。データはインターネット上で表示及びアクセスでき、いかなる場所からでも容易にモニタリングできるようにする。
【００６１】
灌流、診断及び／又は搬送器装置内で、臓器槽は、図２に示すように、臓器室４０に熱伝導接触する第２熱電気ユニット３０ｂによって所定温度に冷却するのが好ましい。臓器灌流装置を搬送すべき場合に、代案として、又は好適には、リザーバ１０内の薬液を、熱伝導装置例えば、氷と水の槽又は本願と同時に出願中の米国特許出願第０９／０３９，４４３号に記載のような起寒媒体熱交換器装置により冷却することができる。臓器室４０内の温度センサＴ２により臓器６０の温度をマイクロプロセッサ１５０に中継し、及び／又は手動調整のための制御及び表示領域５Ｃに温度表示する。
【００６２】
薬液はバッグ１５ａから臓器室４０に配置した臓器６０に直接供給し、又はバッグ１５ｂから導管５０ｄ，５０ｅ，５０ｃからそれぞれ弁ＬＶ４ 及びＬＶ３ を開いて供給する。すべての導管を使い捨て可能、容易に交換可能、相互交換可能にする。更に、すべての導管は使用する薬液と共存できる材料によって形成するか、又は被覆するのが好ましく、より好適には、血栓を生じない材料で形成又は被覆する。導管５０ｃの端部を臓器６０に挿入する。導管は従来の方法例えば、縫合により臓器に接続する。導管にリップを設け、臓器に接続し易くする。代案として、臓器チェア１８００との接続の有無に係わらず、上述のカニューレ１８２０を使用する。しかし、灌流すべき臓器タイプに基づいて特定の方法及び接続を行う。
【００６３】
マイクロプロセッサ１５０は、圧力センサＰ１からの信号に応答して圧力源２０を制御し、臓器６０に供給される薬液の圧力を制御する。マイクロプロセッサ１５０は、随意の手動調整のために、制御及び表示部５ａに圧力を表示する。薬液の流れのモニタＦ１を導管５０ｃに設け、臓器６０に流入する薬液の流れをモニタし、例えば、臓器に漏れがあればいかなる漏れも表示するようにする。
【００６４】
代案として、薬液をリザーバタンク１７から導管５１を介して中間タンク７０に供給し、この中間タンク７０は約５〜４０ｍｍＨｇの圧力ヘッドを有するものとする。この後、薬液は重力又は好適には、圧力によって、弁ＬＶ６ を動作させて中間タンク７０から導管５０ｃに沿って臓器６０に供給する。レベルセンサ７１を中間タンク７０に設けて圧力ヘッドを維持する。複数個の臓器室４０及び臓器６０を設ける場合、図２に示すのと同様の適当な導管を使用して臓器６０をリザーバ１０に並列的に接続する。例えば、図１２参照。システム障害に場合に過剰加圧状態を回避するよう構成した空気的加圧及び重力による供給を行う流体ポンプを使用することにより、臓器にダメージを与える一般的な組織及び臓器の毛細血管層にダメージを与える洗い流しを減少又は阻止する。このように、このシステムにおける臓器灌流を行い、例えば、流体静力学的灌流（重力又は圧力供給の流れ）又は蠕動（ローラ）ポンプから臓器に流れを生ぜしめる蠕動灌流によって灌流を行うことができる。
【００６５】
気泡検出システムを組み込んで灌流液内の気泡を感知する。窪みセンサ及びセンサボードを使用すると好適である。センサ出力によって除泡システムを作動させ、例えば、ソレノイド弁を開放し、臓器に導入される前に灌流液の流れから気泡を排除する。このシステムにおけるセンサ及び検出器のすべてとともに、気泡検出器は、このシステムにおいて、システムの特定のパラメータ又は設計特性に基づいて有効である任意のポイントに配置する。例えば、気泡検出器及び除泡システムＢＤを、図１に示すようにカムバルブ２０５と圧力センサＰ１との間に配置する。
【００６６】
ステップモータ／カムバルブ２０５又は回転ねじバルブのような他の適当な可変バルブを導管５０ｃに配置し、薬液を脈動的に臓器６０に供給し、臓器に供給される薬液の圧力を減少し、及び／又は灌流液圧力が所定値を越えた場合に臓器６０に流入する薬液の流れを停止したりする。代案として、転向装置又は分流ラインを灌流装置に設け、過剰圧力のような障害が生じたとき、例えば、１個のバルブ又は一連のバルブを開閉することにより流体の流れを転向させる。ステップモータ／カムバルブの特別な実施例を、図１３Ａ，１３Ｂ及び図１４Ａ〜１４Ｆに示す。図１３Ａ，１３Ｂはステップモータ／回転型カムバルブを示す。
【００６７】
図１３Ａは装置の頂面図である。導管、例えば、導管５０ｃを支持体２０３とカム２００との間に介在させる。カム２００をロッド２０１によってステップモータ２０２に連結する。図１３Ｂは装置の側面図である。点線はカム２００の回転スパンを示す。図１３Ｂにおいて、カム２００は非閉塞位置を示す。この状態から１８０゜回転すると、カム２００は導管５０ｃを全体的に閉塞し、非閉塞位置と完全閉塞位置との間で変動する。このステップモータ／カムバルブは、例えば、図１４Ａ〜図１４Ｆに示す実施例に比べると比較的迅速であるが、強力なステップモータを必要とする。
【００６８】
図１４Ａ〜図１４Ｆは、本発明による他のステップモータ／カムバルブ２１０を示す。図１４Ａは装置の側面図であり、図１４Ｃは頂面図である。導管、例えば、導管５０Ｃをカム２２０と支持体２２３との間に介在させる。カム２２０をステップモータ２２２に支持体２２１ａ〜２２１ｄ及び螺旋ねじ２２５を介して連結し、この螺旋ねじ２２５はプレート２２２ａを介してステップモータ２２２に連結する。図１４Ｂは支持体２２１ａ及びプレート２２２ａの正面図を示す。
図１４Ｄに示すように、支持体２２１ｄが螺旋ねじ２２５の中心の左方にある場合、導管５０ｃは閉塞されない。しかし、螺旋ねじ２２５がステップモータ２２２によって回転するにつれて、支持体２２１ｄはカム２２０が導管５０ｃを部分的に閉塞する位置又は完全に閉塞する位置に向かって右方に移動する。このような装置は図１３Ａ，１３Ｂの装置より緩慢であるが、エネルギ効率がよい。
【００６９】
臓器６０から流出してバッグ６９（カセット６５又は臓器室４０）の底部で収集される薬液は、ポンプ８０によって導管８１を経て濾過のため排出され、フィルタユニット８２を通過し、また臓器槽に帰還し、又はポンプ９０によって排出されて導管９１を循環する。ポンプ８０，９０は、普通のローラポンプ又は蠕動ポンプとすることができる。しかし、他のポンプを使用してもよい。
【００７０】
図２５はポンプ及びパルスコントローラ２５００の簡単な説明図であり、ポンプ及びパルスコントローラ２５００と図１に示す灌流装置との相互作用を示す。ポンプ及びパルスコントローラ２５００は、圧力センサＰから圧力センサデータ入力及びタコメータデータ入力２５２０を受ける。タコメータは実際の波形の位相角度を設定するのに使用する。ポンプ及びパルスコントローラ２５００はこの情報をモータ駆動の出力２５３０に変換し、この出力によってポンプ２５４０を動作させる。図２５Ａはポンプ及びパルスコントローラ２５００が行う種々の動作モードを示し、またポンプ及びパルスコントローラ２５００がどのようにして灌流液の流れから脈動圧力波形を排除するか、またどのようにして灌流液の流量を調整するとともに圧力パルス速度を一定に維持するかを示す。
【００７１】
一定速度で駆動される蠕動ポンプにより、関連の導管内に一定の圧力波形を生ずる。図２５Ａは第１動作モードで蠕動ポンプに加わる一定駆動速度から生ずる波形を示す。いわゆる能動連続と称する第２動作モードは、ポンプの圧力波形に対向するモータ駆動波形を適用することによりどのようにして圧力パルス波形を排除又は相殺するかを示す。いわゆる能動的波形振幅変調と称する第３動作モードでは、ポンプ圧力パルス波形をモータ駆動波形によって相殺し、また選択した波形に元の圧力パルス波形振幅と比べると新しい振幅を付加する。いわゆる能動的波形パルス幅変調と称する第４動作モードでは、ポンプ圧力パルス波形をモータ駆動波形によって相殺し、また選択した波形に、元の圧力パルス波形の幅に比べると新しいパルス幅を付加する。他の動作モードにおいて、新しい周波数の波形を相殺した波形に付加することにより周波数変調する。
【００７２】
マイクロプロセッサ１５０（図３参照）と通信するレベルセンサＬ２により、流出する薬液の所定レベルを臓器室４０内に維持する。図２に示すように、導管９１に配置した温度センサＴ１により導管９１に沿って臓器槽からポンプ排出される薬液の温度をマイクロプロセッサ１５０に中継し、この温度をモニタする。導管９１に沿って配置した圧力センサＰ２によりこの導管内の圧力をマイクロプロセッサ１５０に中継し、導管９１内の流体圧力が所定限界を越えた場合に、システムを遮断するか、アラームを発生してシステムが遮断したことをオペレータに気付かせ、例えば、フィルタ等をクリーニングするようにする。
【００７３】
導管９１に沿って薬液をポンプ送給するとき、フィルタユニット９５（例えば２５μ、８μ、２μ、０．８μ、０．２μ及び／又は０．１μのフィルタ）を通過させ、また、ＣＯ２ スクラバー（こすり落とし手段）／Ｏ２ 薄膜１００、酸素添加装置１１０例えば、ＪＯＳＴＲＡ（商標名）の酸素添加装置を通過させると好適である。ＣＯ２ スクラバー／Ｏ２ 薄膜１００は、エンクロージャ内で親水性（例えば、Ｈｙｐｏｌ）の被覆を施した疎水性微細多孔質薄膜とすると好適である。真空源（図示せず）を使用し、バルブＶＶ１ を動作させることにより親水性被覆に対向する側に低い真空を加える。約１００ｍｍＨｇの流体静力学的圧力が薄膜に流体を通過させるようにするのに好適である。機械的な逃がし弁（図示せず）により、このレベルを達成するから逸脱する圧力を防止する。固定化した炭素無水物を親水性被覆に設けることができる。このようにすることによって、重炭酸塩をＣＯ２ に転換し、また真空通気によって相当量を除去することができるようになる。しかし、重炭酸塩を排除する能力を有する腎臓のような臓器では、特定の場合の除いてこのことは不必要である。
【００７４】
酸素添加装置１１０は２段階の酸素添加装置とするとよく、この酸素添加装置には親水性被覆した低多孔性酸素透過薄膜を設けるのが好ましい。薬液の一部は酸素添加装置の周りに分流して導管１１１を通過し、この導管１１１内に生存力センサＶ１を配置し、この生存力センサによって、液体の特性、例えば、臓器抵抗（圧力／流れ）、ｐＨ、ｐＯ２ 、ｐＣＯ２ 、ＬＤＨ、Ｔ／ＧＳＴ、Ｔプロテイン、乳酸塩、グルコース、臓器の生存力を示す塩基過剰のイオン化カルシウムレベルを感知する。生存力センサＶ１はマイクロプロセッサ１５０と通信し、臓器の生存力を自動的又は手動で判定する。２個のガス、好適には、１００％酸素及び９５／５％酸素／二酸化炭素混合ガスのうちの一方を、転向した薬液のｐＨレベルに基づいて薄膜の反対側に配置する。代案として、他のポンプ（図示せず）を設け、臓器室４０から流出する薬液を汲み出し、臓器槽に帰還させる前に生存力センサに通過させるか、ポンプ８０を使用する導管８１に生存力センサを配置する。実施例によっては、流体特性を図２８〜図３１に示す個別の診断装置及び／又は分析装置内で分析する。
【００７５】
例えば、臓器抵抗（圧力／流れ）、ｐＨ、ｐＯ２ 、ＬＤＨ、Ｔ／ＧＳＴ、Ｔプロテイン、乳酸塩、グルコース、塩基過剰レベル及びイオン化カルシウムレベル等の感知した液体特性を使用して臓器の生存力を分析及び決定する。特性は個別に分析するか、又は複数個の特性を分析して種々の因子の作用を形成する。特性は臓器の静脈流出血液を捕集し、その化学的性質を流入灌流液と比較することによって測定する。静脈流出血液を直接捕集して測定するか、又は臓器槽を測定してある期間にわたり比較のための液体特性のおおよその見積もりを得る。
【００７６】
実施例によっては、臓器生存力指数を、上述の測定した種々の因子、例えば、上述の血管抵抗、ｐＨ等を考慮しつつ得る。指数は、臓器に固有のものであったり、種々の臓器に適用できるものであったりする。指数はモニタしたパラメータを診断サマリーにまとめ、この診断サマリーを臓器治療判定、及び臓器移植の可否を決定するのに使用する。指標は自動的に生成され、医師に提供される。指標は灌流装置、搬送器装置、カセット及び／又は臓器診断装置に接続したコンピュータによって生成するのが好ましい。付加的な情報、例えば、ドナー固有情報を灌流装置、搬送器装置、カセット及び／又は臓器診断装置の側の単独のコンピュータに入力するか、灌流装置等にリンクしたリモートコンピュータに入力する。実施例によっては、指標はコンピュータネットワーク、例えば、ローカルエリアネットワーク又はインターネットを介して入手可能にし、迅速比較、リモート分析、及びデータ記憶を行うことができるようにする。
【００７７】
臓器生存力指数は、ｐＨ、ｐＯ２ 、ＬＤＨ、Ｔ／ＧＳＴ、Ｔプロテイン、乳酸塩、グルコース、塩基過剰レベル及びイオン化カルシウムレベルに基づいて、血管抵抗並びに灌流液の化学的特性の各特性の測定値及び平常の範囲を示す。例えば、約５゜Ｃでの平常ｐＨは７．００〜８．００、好適には７．２５〜７．７５であり、より好ましくは７．５０〜７．６０であり、塩基過剰レベルは−１０〜−４０であり、好適には−１５〜−３０であり、より好ましくは−２０〜−２５である。平常範囲の外側の測定値は、例えば、アスタリスク又は他の適当な表記によって視覚的に、又は聴覚的に、又は機械的に感知できる信号によって表す。特性は、医師に対して、代謝、グルコース消費量、乳酸の生成、酸素消費量の安定性のような臓器代謝に関する所見を与える。
【００７８】
指標は、ドナーの年齢、性別、血液型のような識別情報、及び任意の拡張した基準、臓器採取日付及び時間、温血欠乏時間、冷血欠乏時間、血管抵抗のような臓器情報、ポンプが動作する流量及び経過時間、ポンプ圧力のような装置情報、ＵＮＯＳ番号及び担当医師のような他の識別情報をも与える。指標は、更に、所要に応じて温度補正をも示す。
【００７９】
再び図２を参照して説明すると、ポンプ９０、フィルタユニット９５、ＣＯ２ スクラバー／Ｏ２ 薄膜１００、及び／又は酸素添加装置１１０の代わりに、灌流装置１における薬液及び灌流液の流れ及び／又は処理として、同時に出願した同時係属中の米国特許出願第０９／０３９，３１８号（参考までに本明細書に述べた）に詳細に説明したモジュール型ポンプ、フィルタ装置、酸素添加装置及び／又は除泡装置を使用することができる。図４〜図１０に示すように、装置５００１は積層可能なモジュールにより構成する。装置５００１は、システムから液体をポンプ送給し、並びに液体に対して酸素添加し、濾過し、及び／又は除泡することができる。モジュールのそれぞれは、複数個の積層可能な支持部材により形成し、必要な構成部材を有するコンパクトな装置を形成するよう容易に結合可能である。濾過、酸素添加及び／又は脱気薄膜を支持部材間に配置する。
【００８０】
図４〜図８に、図９〜図１０に示すポンプ送給、濾過、酸素添加及び／又は除泡装置５００１のような組み合わせ機能装置を形成する積層した種々のモジュールを示す。これら図面に示すように、機能組み合わせのポンプ送給、濾過、酸素添加及び／又は除泡装置５００１は、１個又はそれ以上のモジュールを形成するようグループ分けできる複数個の積層可能な支持部材により形成するのが好ましい。
【００８１】
複数個の積層可能な支持部材間に、特別なユーザーの要求に応じて、濾過、酸素添加及び／又は除泡薄膜を介在させることができる。濾過、酸素添加及び／又は除泡薄膜は、市場で知られているように親水性化、例えば、エトキシル基によって接ぎ合わせ、タンパク質欠乏を回避し、例えば、血液に対するような生体適合性を高め、凝固性向を減少するようにした市販のマクロ網状疎水性ポリマー薄膜とするのが好ましい。濾過薄膜は、親水性化し、１５〜３５μ、より好ましくは２０〜３０μの範囲の孔寸法を有する多孔質を有し、液体の細胞成分又は分子成分を濾過することな液体内の残滓は濾過するのが好ましい。除泡薄膜及び酸素添加薄膜は、液体‐ガス界面を維持するよう処理した親水性表面を有する薄膜とする。除泡薄膜及び酸素添加薄膜は１５μ、より好ましくは１０μ以下の孔寸法の多孔質とするのが好ましい。
【００８２】
モジュールは、図４に分解して示す第１ポンプモジュール５０１０と、図５に分解して示す濾過モジュール５０２０と、図６に分解して示す酸素添加モジュール５０３０と、図７に分解して示す除泡モジュール５０４０と、図８に分解して示す第２ポンプモジュール５０５０とを有する。ポンプモジュールはそれぞれポンプ流体源に接続し、手動又はマイクロプロセッサによって動作させる。支持部材は同様の形状にするのが好ましい。例えば、支持部材はそれぞれプレート状の形状にするが、他の形状でもよい。図１０に示すように、支持部材はねじ又はボルト５０６５によって着脱自在に連結するのが好ましいが、装置を組み立てる他の締め付け具でもよい。
【００８３】
第１ポンプモジュール５０１０は、好適には、第１（端部）支持部材５０１１と、切欠き中心領域５０１２Ｃを有する第２支持部材５０１２と、ダイヤフラム５０１３と、第３支持部材５０１４とを有する。このモジュールの支持部材及び他のモジュールの支持部材は、好適には、薄くしかもほぼ平坦（プレート状）であるのが好ましく、適当な剛性と、生体適合性を有する任意の適当な材料により構成することができる。例えば、種々の樹脂及び金属が容認できる。好適な材料としては、アクリル／ポリカーボネート樹脂がある。
【００８４】
第１（端部）支持部材５０１１は固体とするのが好ましく、ポンプモジュール５０１０のための支持体をなすものとする。第１（端部）支持部材５０１１は、空気のようなポンプ流体を収容するためのドーム状のキャビティを有するものとして構成するとよい。導管５０１１ｔを設け、ポンプ流体がポンプモジュール５０１０に流入できるようにする。ダイヤフラム５０１３を任意の適当な弾性の、また好適には生体適合性を有する材料により形成し、好適には、ポリウレタンにより形成する。第３支持部材５０１４は、ドーム状の流体キャビティ５０１４ｄと、例えば、血液又は人工的な灌流液のような流体をポンプモジュール５０１０のキャビティ５０１４ｄ内に導入する導管５０１４ｔとを有する。第１ポンプモジュール又は他の任意のモジュールは、更にセンサ等のためのポート５０１４ｐを設ける。更に、血液適合性の逆止弁を使用してポンプモジュール５０１０に一方向の流れを生ぜしめるのが好ましい。
【００８５】
フィルタモジュール５０２０は、好ましくは、キャビティ５０１４ｄの境界を形成するフィルタ薄膜５０２１ｍと、切除中心領域５０２２ｃを有する第１支持部材５０２２と、除泡薄膜５０２２ｍと、第２支持部材５０２３及び第３支持部材５０２４とを有する。フィルタ薄膜５０２１ｍは、例えば、血液に対する生体適合性を向上しかつ凝集性向を減少するよう変更した（装置における他の支持体、フィルタ及び薄膜も同様に変更する）２５μの微細網状フィルタ薄膜とするとよい。除泡薄膜５０２２ｍは、生体適合性を高めるよう変更して、少なくとも１００ｍｍＨｇの逆流水の差圧を加えてＣＯ２ 除去を行う表面を有する０．２〜３μの微細網状除泡薄膜とすると好適である。
【００８６】
第１支持体５０２２は、液体がフィルタ薄膜５０２１を経て除泡薄膜５０２２ｍに沿って通過した後に液体を酸素添加モジュール５０３０又は適用可能であれば他の隣接モジュールに送り込む導管５０２２ｔを設ける。フィルタモジュール５０２０の第２支持部材５０２３は、ドーム状の流体キャビティ５０２３ｄと、このキャビティ５０２３ｄに真空を加えて除泡薄膜５０２２ｍを通過する液体からガスを除去する導管５０２３ｔを設ける。第３支持部材５０２４は、中実固体とし、フィルタモジュール５０２０のための支持体をなすようにする。第３支持部材５０２４は、更に、以下に説明するように酸素添加モジュール５０３０の除泡薄膜５０３１ｍを通過する液体からガスを除去するために真空を加える導管５０２４ｔを設けることもできる。フィルタモジュール５０２０又は他の任意のモジュールは、センサ等のためのポート５０２３ｐを設ける。
【００８７】
酸素添加モジュール５０３０は、除泡薄膜５０３１ｍと、第１支持部材５０３２と、フィルタ薄膜５０３３ｍと、酸素添加薄膜５０３４ｍと、切除中心領域３０３４ｃを有する第２支持部材５０３４と、第３支持部材５０３５と、第４支持部材５０３６とを有する。除泡薄膜５０３１ｍは、少なくとも１００ｍｍＨｇの逆流水差圧が加わる生体適合性を高めるよう変更した表面を有する０．２〜３μの微細網状除泡薄膜とすると好適である。
【００８８】
第１支持部材５０３２はドーム状の流体キャビティ５０３２ｄを有する。ドーム状流体キャビティ５０３２ｄの表面は流体のための曲がりくねった流路を形成し、液体の酸素添加及び除泡効果を高める。フィルタ薄膜５０３３ｍは、生体適合性を高めるよう変更した２５μの微細網状フィルタ薄膜とすると好適である。酸素添加薄膜５０３４ｍは、少なくとも１００ｍｍＨｇの逆流水差圧が加わる生体適合性を高めるよう変更した表面を有する０．２〜１μの微細網状除泡薄膜とすると好適である。
【００８９】
第２支持部材５０３４は、酸素添加モジュール５０３０から流出する流体を除泡モジュール５０４０又は適用できれば他の隣接のモジュールに転送するための導管５０３４ｔを設ける。第３支持部材５０３５はドーム状キャビティ５０３５ｄと、外部の酸素供給源からの酸素を受け取る導管５０３５ｔを有する。第４支持部材５０３６は中実体とし、酸素添加モジュール５０３０の支持を行う。
【００９０】
除泡モジュール５０４０は、第１支持部材５０４１と、フィルタ薄膜５０４２ｍと、除泡薄膜５０４３ｍと、切除中心領域５０４３ｃを設けた第１支持部材５０４３と、第３支持部材５０４４とを有する。第１支持部材５０４１はドーム状の流体キャビティ５０４１ｄを有する。
【００９１】
フィルタ薄膜５０４２ｍは、生体適合性を高めるよう変更した２５μの微細網状フィルタ薄膜とすると好適である。除泡薄膜５０４３は、少なくとも１００ｍｍＨｇの逆流水差圧が加わる生体適合性を高めるよう変更した表面を有する０．２〜３μの微細網状除泡薄膜とすると好適である。第２支持部材５０４３は、除泡モジュール５０４０から流出した流体をポンプモジュール５０５０、又は適用できれば他の隣接モジュールに転送する導管５０４３ｔを有する。第３支持部材５０４４は、ドーム状キャビティ５０４４ｄと、除泡薄膜５０４３ｍから流出した流体からガスを除去する真空を加える導管５０４４ｔとを有する。
【００９２】
第２ポンプモジュール５０５０は第１ポンプモジュール５０１０に対応する。好適には、この第２ポンプモジュールには、第１支持部材５０５１と、ダイヤフラム５０５２と、切除中心領域５０５３ｃを有する第２支持部材５０５３と、第３（端部）支持部材５０５４とを設ける。第１支持部材５０５１は、ドーム状の流体キャビティ５０５１ｄと、ポンプモジュールから流体を流出させる導管５０５１ｔとを有する。ダイヤフラム５０５２はポリウレタン製のブラダ（嚢体）とすると好適である。
【００９３】
第３支持部材５０５４は中実体とし、ポンプモジュール５０５０の支持を行うものとするとよい。支持部材５０５４は、ポンプ流体を受け入れるドーム状キャビティ（図示せず）を有するようにすると好適である。導管５０５４ｔは、ポンプモジュール５０５０に空気のようなポンプ流体を導入するために設ける。好適には、逆止弁の作用により、ポンプモジュール５０５０を経て一方向の流れを生ずるようにする。
【００９４】
作用にあたり、導管５０１４ｔから第１ポンプモジュール５０１０に流入させた血液及び／又は薬液をフィルタ薄膜５０２１ｍを経て除泡薄膜５０２２ｍに沿って通過させる。僅かな真空を導管５０２３ｔに加えて除泡薄膜５０２２ｍからガスを除去する。次に、血液及び／又は薬液を内部導管５０２２ｔを経て酸素添加モジュール５０３０に移動させ、除泡薄膜５０３１ｍ、フィルタ薄膜５０３３ｍ及び酸素添加薄膜５０３４ｍを通過させる。酸素添加モジュール５０３０の第３支持部材のドーム状キャビティ５０３５ｄに導管５０３５ｔから酸素を流入させ、血液及び／又は薬液が酸素添加薄膜５０３４ｍに沿って移動するときこの再装置添加薄膜５０３４ｍから血液及び／又は薬液に酸素を導入する。
【００９５】
酸素添加モジュール５０３０によって酸素を添加された後、血液及び／又は薬液は、内部導管５０３４ｔから除泡モジュール５０４０に移動する。血液及び／又は薬液は、フィルタ薄膜５０４２ｍを経て除泡薄膜５０４３ｍに沿って通過する。僅かな真空力を導管５０４４ｔから加え、除泡薄膜５０４３ｍを通過する血液及び／又は薬液からガスを除去する。除泡モジュール５０４０を通過した後、血液及び／又は薬液は導管５０４１ｔを経て第２ポンプモジュール５０５０に移動し、導管５０５１ｔを経て第２ポンプモジュール５０５０から流出する。
【００９６】
酸素添加装置１１０を通過した後、又は代案として、組み合わせのポンプ、酸素添加、濾過及び／又は除泡装置５００１を通過した後、循環薬液を、導管９２ａ又は９２ｂ上の対応するバルブＬＶ２ 、ＬＶ５ を動作させて導管９２ａ又は９２ｂを使用せずにリザーバ１５ａ又は１５ｂに選択的に指向させるか、又はバルブＬＶ１ を動作させることにより酸素を補充するための酸素室４０に指向させるかする。圧力センサＰ３、Ｐ４は使用されていないバッグ１５ａ又は１５ｂに帰還する薬液の圧力をモニタする。機械的安全弁ＭＶ２ を導管９１に設け、この導管での流れを手動で緊急遮断することができるようにする。更に、導管９６及び手動弁ＭＶ１ を設け、使用後に装置をドレンし、臓器から流出する灌流液を循環させる（再循環モード）ことなく、廃棄させる単独通過モードで動作できるようにする。
【００９７】
重炭酸塩リザーバ１３０、シリンジポンプ１３１及び導管１３２、真空バルブＶＶ２ 及び導管１２１ａ，１２２を経て真空（図示せず）に連通する排出除去ユニット１２０を、臓器室４０に隣接して連通させるよう設ける。
【００９８】
本発明は、複雑な脈管構造を有する臓器、例えば、肝臓に適用する灌流装置を提供する。例えば、図２６に示す灌流装置２６００を肝臓に使用する。灌流装置２６００は、ローラポンプ又は蠕動ポンプとするのが好ましい単独のポンプ２６１０を有する。導管は、２個又はそれ以上の方向に分岐し、例えば、３個の導管のうちの導管（門脈導管２６２５）が肝臓の門脈血管側に指向し、１個の導管（肝動脈導管２６２６）の側に指向する。灌流装置２６００の門脈側は、より多くの数の導管を有するものとすることができ、これは肝臓の門脈側は肝動脈側よりも３〜１０倍の流量を使用するからである。図２７にはポンプ２６１０と、門脈導管２６２５及び肝動脈導管２６２６分岐する配管の斜視図を示す。
【００９９】
灌流装置２６００の門脈側及び肝動脈側の双方に、フィルタ２６３０、気泡トラップ２６４０、圧力変換器２６５０、温度変換器２６６０、及び流量センサ２６７０を設ける。温度変換器２６６０を液体帰還導管２６２０にも設ける。臓器は、上述したように、例えば、氷及び水の槽２６８０、又は極低温流体によって冷却する。極低温輪郭を使用する実施例においては、臓器凍結を防止する設計とする。
【０１００】
複数個のポンプを使用することができる。しかし、複数個のポンプは装置のサイズ及びコストを増大たせるのが一般的である。双方の脈管システムのために単独のポンプ２６１０を使用することは、肝臓を灌流するのに使用することができる種々のモードを行うことになる。各気泡トラップ２６４０の後で導管を２方向に分岐させる。肝動脈側では、肝動脈側注入バルブ２６８５により肝臓の肝動脈側への流れを制御し、また肝動脈側洗浄バルブ２６８６により臓器槽に流入する流れを制御する。門脈側では、門脈側注入バルブ２６９５により肝臓の門脈側への流れを制御し、また門脈側洗浄バルブ２６９６により臓器槽への流れを制御する。好適には、注入バルブ及び洗浄バルブの各対は、オン・オフ動作又は択一動作するようにするのが好ましい。換言すれば、例えば、門脈側を注入にセットするときは門脈側洗浄バルブ２６９６は閉鎖するようにする。灌流装置２６００の種々の動作モードを以下の表で示す。
【０１０１】
【表１】
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【０１０２】
上述の表に示す動作モードは肝臓に注入するオプションを示す。第１モードは門脈専用モードであり、門脈側注入バルブ２６９５を開き、門脈側洗浄バルブ２６９６を閉じる。更に、門脈専用モードにおいては、肝動脈側注入バルブ２６８５を閉じ、門脈側煎じ上バルブ２６８６を開く。門脈専用ーモードにおいては、門脈圧力を優勢にし、このことは門脈側の圧力変換器２６５０によって圧力を制御する。このモードでは肝動脈注入は行わない。
【０１０３】
門脈優先モードにおいては、門脈側バルブ及び肝動脈側バルブは注入を行うようセットする。門脈側圧力が優勢であり、従って、肝動脈側は門脈側に対して従属的である。交互モードにおいては、門脈側バルブは注入を行うようセットし、肝動脈側バルブは注入セッティングと洗浄セッティングとの間で切り替わるようにする。交互モードでは、肝動脈側バルブが注入を行うようセットされたとき、肝動脈側の圧力が優勢になる。このタイプの圧力制御の交互作用により門脈側に波状の流れを付与し、また肝動脈側にパルス状の流れを付与する。
【０１０４】
本発明によれば、更に、図２８に示す臓器診断装置２８００を提供する。臓器診断装置２８００はコンピュータ２８１０及び分析器２８２０を有する。
【０１０５】
コンピュータ２８１０及び分析器２８２０の双方に臓器評価機器２８３０を接続する（図２９にも示す）。臓器診断装置２８００は、装置及び臓器の状態を示す適当なディスプレイを設けると好適である。臓器評価機器２８３０は、灌流液室２８４０と臓器室２８５０を有する。分析器２８２０及び臓器評価機器２３８０を転送ライン２８６０によって接続する。臓器診断装置２８００は臓器の分析を行い、また迅速にしかも灌流装置１及び／又は搬送器装置１９００から転送するのが好ましい無菌カセット内に収容したまま臓器生存力指標を生成する。臓器生存力指標は、シングルパスの灌流及びインライン自動分析でプログラムされた流れ及び温度によって生成されるようにするのが好ましい。分析はマルチパスシステムで行うこともできるが、シングルパスシステムの有利な点は、限られた数のセンサで構成することができ、分析を行うに十分な灌流だけで済む点である。シングルパス灌流によれば、更に、既知の所定の化学的性質を有する灌流液で臓器への流入を行うことができる。このことにより、送給すべき灌流液のタイプ及び内容物に関する融通性が増大し、処理する特定の分析に対応するよう調整及び修正ができる。
【０１０６】
図２９は臓器評価機器２８３０の斜視図を示す。臓器評価機器２８３０は灌流液室２８４０及び臓器室２８５０を有する。臓器室２８５０は隔離し、また着脱自在の又はヒンジ連結した蓋２９１０を有する。臓器室２８５０は、好ましくはカセット６５を開放せず、又はカセット６５の内部の無菌性を損なうことなくカセット６５を収納する構成とするのが好適である。カセット６５及び臓器室２８５０は効率のよい熱伝達が可能となるよう嵌合又は整合する構成とするのが好ましい。カセット６５及び臓器室２８５０の配置構成素子は、カセット６５を臓器室２８５０内に配置したとき、分析を行うよう素子が固定されるように構成する。ポート２９５０を設け、転送ライン２８６０に接続できるようにする。
【０１０７】
図３０は臓器診断装置２８００のシングルパス流体系を示す。初期灌流液３０００を室３０１０内に収容する。室３０１０は加熱及び冷却システムによって温度管理するのが好ましい。流体系内の液体の流れを流れセンサ３０２０によってモニタし、ピンチバルブ３０３０及びポンプ３０４０に信号を送ることによって制御する。この液体系には気泡トラップ３０５０と、圧力変換器３０６０と、及び温度変換器３０７０を設ける。熱交換器３０８０により、臓器灌流を行うに先立って、流体系内の液体に対する温度管理、加熱及び冷却を行う。臓器はカセット６５内で灌流する。臓器槽内の液体を収集し、又は静脈流出流を捕集して分析する。液体を収集し、転送ライン２８６０を経て分析器２８２０に転送する。転送ライン２８６０には、更に、個別の加熱及び冷却ユニットを設ける。液体を分析した後、この液体は廃棄用容器３０９０に収集する。
【０１０８】
図３１には臓器診断装置２８００の論理回路を示す。コンピュータは、制御パラメータを発生し、分析器から分析結果及びデータを受け取る。論理回路は、センサからマイクロコントローラへの入力と、ハードウェア素子、例えば、灌流クーラー、灌流ヒータ、ピンチバルブ、ポンプ、転送ラインヒータ／クーラー、及びディスプレイへの出力を示す。
【０１０９】
本発明方法は、臓器の生存力を維持し、モニタし及び／又は修復し、及び／又は臓器を搬送又は保存するよう臓器を灌流する上述のような装置を使用するのが好ましい。臓器の生存力を維持することは臓器移植を成功させる上での重要な要素である。移植用の臓器は、ドナーの疾病又は負傷により、又はドナー体内から臓器採取、又は臓器保管、又は搬送を通じて非移植者体内に至るまでの長い期間にわたり酸素不足（虚血状態）になることがよくある。本発明による灌流、搬送器装置は、灌流を調整し、細胞代謝を管理し、臓器に立て虚血ダメージを修復し、再灌流障害を回避できるようにするため、移植すべき臓器の化学的性質を検出する能力を有する。虚血障害の一つの特別な結果として、アポトーシス即ち、プログラムされている細胞死がある。灌流、診断及び／又は搬送器装置によって特別な装置の条件管理の下で臓器に投与される特別な薬剤及び添加剤は、アポトーシスを阻止し、減少し、及び／又は回復させることができる。
【０１１０】
本発明の好適な方法においては、生体の外部で、機械的、物理的、化学的又は遺伝子的な操作及び／又は修正によって臓器又は組織を処置したり、ダメージを処置したり、又は臓器又は組織の性状を向上させたりする。臓器又は組織サンプルを第１人体から取り出し、第１人体の生体外部で、修正し、処置し、及び／又は分析し、また第１人体に戻したり、第２人体に移植する。この装置の利点は、生体外部処置のために臓器が利用できる時間を増大し、例えば、何時間も（例えば、２，４，６，８，１０，１２時間又はそれ以上の時間）、又は何日も（例えば、２，４，６，８，１０，１２日又はそれ以上の日数）、又は何週間も（例えば、１，２，４，６，８週間又はそれ以上の週数）にわたり利用可能にする。好適な実施例においては、本発明灌流、診断及び／又は搬送器装置を使用して、臓器又は組織に特別な溶液又は化学成分を供給し、又は臓器又は組織に特別な溶液又は化学成分でフラッシング又は洗浄を含む特別な処置を行うことができる。生体外処置は、移植すべき組織又は臓器に対して行うか、又は患者から取り出した組織又は臓器に対して行って所定の手順を行った後患者に戻すようにする。生体外処置は、これに限定するものではないが、虚血及び／又はアポキシア（ａｐｏｘｉａ）の期間を引き延ばすように組織又は臓器を処置する。生体外処置は、例えば、臓器切開及び縫合行為を伴う、例えば、壊死組織を切除するような外科手術的処置を行う。生体内で組織又は臓器に対して行う外科的又は他の処置技術も、生体外で組織又は臓器に行うことができる。このような体外処置の利点は、例えば、放射線療法又は化学療法を加えて臓器表面に又は臓器内に存在する腫瘍を処置し、患者の他の部分が治療中に部外照射又は化学療法を受けないようにすることができる。本発明灌流及び搬送器装置は、更に、医師に対して、特別な技術を組織又は臓器に施す前、その間及び／又はその後に組織又は臓器を維持する時間を引き延ばしてくれる。
【０１１１】
臓器の脈管構造に溜まった粒子片は、臓器の適正な灌流を阻害し、又は移植前後に臓器を機能不全にする。本発明灌流、診断、搬送器装置によれば、例えば、ストレプトキナーゼのような適量の血栓溶解剤でフラッシング又は洗浄することを含む体外技術を施して形成されていた血栓を溶解し、又は臓器内血栓形成を阻害し、臓器脈管構造を開放状態にすることができる。
【０１１２】
臓器移植に対する他の関心としては、臓器拒絶反応を抑制する薬物の投与量がある。臓器移植において、他の体外処置として、移植の前、最中、及び／又は後に、被移植者の移植臓器に対する許容度を向上するため、被移植者の免疫システムが活性化するのを回避したり、又は臓器拒絶反応を減少したり、被移植者の免疫システムを抑制する必要性を制限又は回避したりするよう、臓器を修飾することがある。臓器の修飾としては、例えば、被移植者の体に移植される臓器を自己由来であると認識させるように促す。本発明の灌流、診断及び／又は搬送器装置は化学成分、天然又は人工の抗体、抗毒素等の物質を臓器に送り込み、臓器がこのような物質を吸収又は代謝を促進し、臓器が拒絶されない可能性を増大する。これら物質は、異種刺激性の細胞（樹状突起細胞、滞留性白血球、抗原提示細胞等）の化膿を阻止、鎮静、涸渇、及び／又は回避することにより臓器を遮蔽し、被移植者の免疫システムが異種刺激性細胞を認識しない、若しくは自己由来であると認識させる。臓器は移植直前に処置するか、又は移植の数時間前、数日前、数週間前に予め処置する。
【０１１３】
修飾又は修飾しない免疫グロブリンのような物質、ステロイド及び／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とグルタチオンのような酸化防止剤とを含有する溶液を臓器又は組織に供給して臓器を遮蔽するか、又は冷凍保存、及び／又は臓器又は組織の移植中の脈管内膜における過形成の開始を処置する。これら溶液を臓器又は組織に対して本発明による灌流、診断及び／又は搬送器装置によって供給する。このような溶液及び方法に関しては、参考までに述べると、例えば、米国特許出願第０９／４９９，５２０号に記載のものがある。
【０１１４】
本発明による灌流、診断、及び搬送器装置は、上述の技術及び方法に関連して及び／又は他の技術及び方法に関連して使用して臓器又は組織に対する研究・調査を行うことができる。種々の装置は、体外処置のために臓器が耐えうる時間を引き延ばすことができ、例えば、何時間（１，２，３，４，５，６，７，８，１０，１２時間又はそれ以上の時間数）も、又は何日（例えば、２，４，６，８，１０，１２日又はそれ以上の日数）も、又は何週間（例えば、１，２，３，４，５，６，７，８週又はそれ以上の週数）も引き延ばすことができる。臓器を保存及び／又は維持する期間にわたり、種々の薬物研究・調査及び開発を臓器に関して行うことができる。臓器又は組織は生理学的パラメータを基にして維持及び／又は分析するため、臓器は、体外で臓器又は組織に対して施す種々の処置及び／又は物質の効果を試験する。灌流、診断及び／又は搬送器装置を使用して血液又は合成血液物質を臓器に灌流するとともに、臓器及び臓器流出液をモニタして、臓器の条件を分析する及び／又は種々の処置の臓器に対する効果を測定する。
【０１１５】
本発明の好適な方法は、臓器を被移植者の体に移植する前に臓器の生存力を維持するため、以下の３つのコンセプトに傾注する。即ち、細胞ミトコンドリアを処置して予虚血（ｐｒｅ−ｉｓｃｈｅｍｉａ）エネルギレベル及び酵素レベルを維持及び／又は回復すること、一般的組織ダメージが臓器に広がらないよう防止すること、及び臓器の血管内膜の洗い流しや脈管内膜にダメージが生じないように防止することである。
【０１１６】
ミトコンドリアは細胞のエネルギ源である。ミトコンドリアは機能を発揮するため大量の酸素を必要とする。酸素がないと、エネルギを生み出す能力が減少又は阻害される。更に、２０゜Ｃ以下の温度では、ミトコンドリアは酸素を使用してエネルギを生ずることができない。臓器に富酸素薬液を平常体温温度で灌流させると、ミトコンドリアは十分な酸素量を供給され、酸素不足によって減少する臓器の保有高エネルギヌクレオチドの予虚血レベル即ち、ＡＴＰレベルを、遊離基排除体から臓器細胞を保護する酵素レベルとともに維持及び／又は回復する。米国特許第５，０６６，５７８号明細書に記載されているような富ピルビン酸塩溶液は、臓器の予虚血エネルギレベルを維持及び／又は回復することはできず、短期間ＡＴＰレベルを僅かに上昇させるだけしか機能しない。即ち、臓器は元々高いピルビン酸塩レベルをもっているからである。臓器に余分なピルビン酸塩を供給しても、ミトコンドリアにエネルギを発生させるに十分な酸素を供給しない限り、臓器の予虚血エネルギレベルを回復及び／又は維持するのを促進しない。従って、平常体温灌流液はピルビン酸塩を含有するが、少ししか含まない又は全く含まなくてもよい。例えば、ピルビン酸塩を６ｍＭ以下、例えば、５ｍＭ、４ｍＭ、又はまったくなくてもよい。米国特許第５，５９９，６５９号明細書に記載のような他の既知の灌流溶液も、予虚血エネルギレベル及び酵素レベルを回復及び／又は維持するに十分な酸素を含有することはできない。
【０１１７】
臓器に富酸素の第１薬液を平常体温又は平常体温に近似する温度（平常体温モード）で灌流させることによって予虚血エネルギレベルを維持及び／又は回復した後、臓器に第２薬液を低体温温度（低体温モード）で灌流させる。低体温温度は、臓器の代謝を緩慢にさせ、臓器を被移植者の体に導入する前に保存及び／又は搬送する間のエネルギを保持する。低体温モードで使用する薬液は、酸素がほとんどない、又は全く含有せず、約２０゜Ｃ以下でエネルギを発生するミトコンドリアによって利用されない。この薬液は、酸化防止剤及び他の組織保護剤、例えば、アスコルビン酸、グルタチオン、水溶性ビタミンＥ、カタラーゼ、又はスーパーオキシドジスムターゼ（超酸化物不均化酵素）を含有し、高遊離基形成を阻止し、この高遊離基は、カタラーゼ／スーパーオキシドジスムターゼの減少に起因して低温度で形成される。更に、種々の薬物及び薬剤、例えば、ホルモン、ビタミン、滋養剤、抗生物質等を適正な何らかの溶液に添加することができる。更に、血管拡張剤、例えば、ペプチドを薬液に添加して損傷状態でも流れを維持するようにする。
【０１１８】
平常体温温度で富酸素の第１薬液で平常体温灌流を行う前に、酸素がほとんどない又は全く含有しないが酸化防止剤を含有する薬液で臓器をフラッシュ洗浄する。フラッシュ洗浄は低体温で行うのが一般的であるが、所要に応じて平常体温又は平常体温に近い温度で行うこともできる。フラッシュ洗浄に続いて、１回又はそれ以上の回数の低体温灌流、平常体温灌流、及び／又は静的保存を、必要な順序で及び／又は好ましい順序で行う。場合によっては、平常体温灌流は不要な場合もある。
【０１１９】
事前の低体温フラッシュ洗浄の有無にかかわらず、平常温度灌流は、既に静的条件又は灌流条件の下で低体温温度さらしておいた臓器、並びに平常温度臓器に対して行うことができる。
【０１２０】
臓器を平常体温又はそれに近い温度で灌流し、保存のための低体温温度で灌流する前後に臓器の生存力を維持、モニタ、及び／又は回復し、次いで低体温灌流せずに、又は好ましくは低体温灌流をしつつ搬送する。平常体温灌流は、ドナーの体から臓器を摘出する前に、体内で行うこともできる。更に、保存及び／又は搬送の準備として低体温温度で灌流する前に、臓器を平常体温温度で灌流し、臓器の生存力を維持、モニタ及び／又は回復させておくこともできる。この後、臓器を、低体温温度に維持しつつ被移植者の体に移植するか、又は先ず平常体温灌流を施して保存及び／又は搬送による作用から復元する補助を行っておく。後者の場合、平常体温温度で移植するか、又は好ましくは、低体温温度移植のために再び低体温灌流を行う。移植後、臓器は、随意に、体内で平常体温温度での灌流を再び行うか、又は被移植者の血液循環を温暖化することができる。
【０１２１】
単に実施例としてであり、これに限定するものではないが、図１６には本発明によるありうべき処理ステップ事例の図表を示す。この図面は、種々のありうべき処理ステップを示す。臓器ドナーの臓器エクスプラントから被移植者のインプラントを経て多重臓器リカバリ（ＭＯＲ）の種々のありうべき処理ステップを示し、ありうるＷＩＴ（温血欠乏時間）及び低酸素ダメージ評価が含まれる。幾つかのシナリオの事例を以下に説明する。
【０１２２】
例えば、本発明の一つの実施例において、心臓が動悸を打っている状態でドナーから臓器を摘出することがある。摘出に続いて、例えば、任意の適当な溶液又はこれに限定しないがＶＩＡＳＰＡＮ（デュポンから市販されている保存溶液の登録商標名）を含む材料、他の結晶体溶液、デキストラン、ＨＥＳ（ヒドロキシエチル澱粉）、２０００年７月２８日に出願された米国特許出願０９／６２８，３１１号明細書（参考までに述べた）に記載の溶液、等で臓器をフラッシュ洗浄することができる。臓器は、このとき静的に例えば、氷の温度（例えば、約１〜１０゜Ｃ）で保存することができる。
【０１２３】
他の実施例においては、臓器に最小のＷＩＴ及び最小の脈管閉塞しかない場合、異なる手順を使用することができる。この場合、臓器はやはり、心臓が動悸を打っている状態で摘出し、これに続いて好適には、低体温温度でフラッシュ洗浄を行う。臓器を搬送する必要があれば、臓器を適当な搬送器に収納し、例えば、氷温で保存することができる。臓器への流れはセット圧力を最大にすることによって制御することができ、プリセットの圧力最小値と圧力最大値によりパルス波形を制御する。臓器を長期間保存する必要がある場合には、例えば、２４時間以上保存する必要がある場合、臓器はＭＯＲに配置することができる。ＭＯＲにおいて、適当な灌流液を使用し、例えば、結晶体溶液、デキストラン等を好適には、低体温温度で使用することができる。好適には、低体温温度は約４゜〜１０゜Ｃであるが、必要に応じてより高い又はより低い温度を使用することもできる。好適には、灌流溶液に特別なマーカーを含有させダメージ判定できるようにするが、ダメージ判定は他の既知の手法で行うこともできる。必要であれば、搬送現場に搬送するよう臓器を搬送器に戻すことができる。
【０１２４】
上述の手法の変更例として、最小ＷＩＴ及び最小の脈管閉塞しかない臓器を動悸を打たない心臓条件の下で摘出することができる。この場合、臓器を、好適には、低体温温度でフラッシュ洗浄し、必要であれば例えば、氷温で適当な搬送器で搬送するため保存する。上述したように、臓器への流れは設定圧力最大値によって制御することができ、プリセットの圧力最大値及び圧力最小値によってパルス波形を制御する。臓器をＭＯＲに配置し、長期保存及び／又はダメージ判定を行えるようにする。ＭＯＲにおいては、適当な灌流液、例えば、結晶体溶液、デキストラン等を例えば、低体温温度で使用することができる。好適には、低体温温度は４〜１０゜Ｃであるが、必要に応じてより高い又はより低い温度を使用することもできる。好適には、灌流溶液に特別なマーカーを含有させダメージ判定できるようにするが、ダメージ判定は他の既知の手法で行うこともできる。低体温灌流に続いて、好適には、平常体温温度で第２灌流を使用することができる。この処置のために任意の適当な灌流溶液を使用することができ、この溶液は必要に応じて、酸素添加媒体、滋養剤、及び／又は成長因子を含有させる。好適には、平常体温温度は１２〜２４゜Ｃであるが、必要に応じてそれより高い又は低い温度を使用することもできる。平常体温灌流を適当な期間例えば、約１〜２４時間導入することができる。平常体温灌流からの再生に続いて、例えば、結晶体溶液、デキストラン等の適当な溶液を、好適には、低体温温度で低体温灌流に戻すとよい。所要に応じて、搬送現場に搬送するよう臓器を搬送器に戻すことができる。
【０１２５】
臓器が高いＷＩＴを有する場合及び／又は脈管閉塞を起こしている可能性若しくは実際に起こしている場合、上述のプロセスを変更して行う。例えば、臓器を心臓停止状況の下で摘出する場合、臓器を上述のようにフラッシュ洗浄することができる。更に、遊離基除去剤を、所要に応じてフラッシュ洗浄溶液に添加することができる。上述したように、臓器を適当な搬送器内に搬送用に、例えば、氷温温度で保管することができ、臓器への流れは、設定した圧力最大値によって制御し、またプリセットした圧力最小値と圧力最大値とによりパルス波形を制御する。臓器は、長期保存及び／又はダメージ判定のいずれかのためにＭＯＲ内に配置する。ＭＯＲにおいては、例えば、結晶体溶液、デキストラン等の適当な灌流液を、好適には、低体温温度で使用する。好適には、低体温温度は約４〜１０゜Ｃであるが、必要に応じてそれより低い又は高い温度を使用することもできる。好適には、ダメージ評価を行うことができるよう灌流溶液に特別なマーカーを含有させるが、ダメージ評価は他の既知の手法によっても行うことができる。低体温灌流に続いて、第２灌流を、好適には、平常体温温度で使用する。任意の適当な灌流溶液をこのプロセスに使用し、例えば、所要に応じて酸素添加剤、滋養剤及び／又は成長因子を含有する溶液を灌流溶液として使用する。好適には、平常体温温度は約１２〜２４゜Ｃであるが、必要に応じてそれより高い又は低い温度とすることもできる。平常体温灌流は、例えば、約１時間〜２４時間の任意の適当な期間にわたり導入することができる。所要に応じ、特に、脈管閉塞があると測定又は判定された場合、他の灌流を例えば、２４〜３７゜Ｃのより高い平常体温温度で導入することができる。この他の灌流は、脈管閉塞を遅らせる所要の材料を含有する適当な溶液を使用して導入することができる。このような材料としては、例えば、ストレプトキナーゼのような閉塞除去剤がある。平常体温灌流に続いて、好適には、低体温灌流に戻し、例えば、結晶体溶液、デキストラン等の適当な溶液を好適には、低体温温度で灌流する。必要であれば、臓器を搬送器に戻して移植場所に搬送する。
【０１２６】
本発明による臓器カセットによれば、臓器を臓器移植者に、及び／又は臓器灌流、診断、及び／又は搬送器装置例えば、上述の搬送器１９００又は米国特許出願第０９／１６１，９１９号明細書に記載の携帯容器との間で容易に搬送することができる。臓器カセットには、臓器灌流、搬送器又は診断装置の導管をカセット内に導入し、カセット内に配置した臓器に接続する開口を設けたり、又は臓器灌流、搬送器又は診断装置からの導管に接続できるようにした導管及び接続装置を設けたり、及び／又は臓器保管、分析及び／又は搬送器のための臓器保護環境を生ずるバルブを設けたりし、臓器灌流、搬送器又は診断装置の導管にゾを接続したり臓器に挿入し易くしたりする。更に、臓器カセットには、カセットを運び易くする把手を設け、また臓器を視認モニタできる透明材料で形成する。
【０１２７】
搬送器１９００及び／又はカセット６５に、オプションとして、全地球的測位システム（ＧＰＳ）（図示せず）を設け、臓器の位置を追跡することができるようにする。装置には、更に、データログ記録装置及び／又はトランスミッタ（図示せず）を設け、装置の位置又は他の位置における臓器をモニタできるようにする。
【０１２８】
本発明方法を、以下に図２に示す装置の動作を説明する。しかし、他の装置を使用して本発明方法を実施することもできる。
【０１２９】
上述したように、上述の装置は２つのモード、即ち、平常体温灌流モードと低体温灌流モードで動作することができる。先ず、平常体温灌流モードを説明し、次に、低体温灌流モードを説明する。できるだけ説明の繰り返しは省く。
【０１３０】
平常体温又はそれに近い温度での灌流モードにおいて、臓器は、好適には、１／２〜６時間、より好ましくは１／２〜４時間、最も好適には、１／２〜１時間にわたり、薬液リザーバ１０に熱伝導する熱交換器に配置した熱電ユニット３０ａによって約１０゜Ｃ〜３８゜Ｃの範囲、好適には、１２゜〜３５゜Ｃ、最も好適には、１２゜Ｃ〜２４゜Ｃ若しくは１８゜Ｃ〜２４゜Ｃ（例えば、室温２２〜２３゜Ｃ）の温度に維持した薬液により灌流する。
【０１３１】
上述したように、このモードでは、薬液は酸素添加した架橋ヘモグロビンをベースとする重炭酸塩溶液とするのが好ましい。架橋ヘモグロビンをベースとした薬液は、灌流容積あたり、例えば、単純なウィスコンシン大学（ＵＷ）式グルコネート型灌流液よりも１５０倍もの酸素量を臓器に供給することができる。このことにより、平常体温灌流は、１〜２時間で、涸渇したＡＴＰレベルを部分的又は全体的に回復することができる。しかし、本発明は、このような保存溶液に限定されるものではない。他の保存溶液、例えば、参考までに掲げると、米国特許第５，１４９，３２１号、同第５，２３４，４０５号及び同第５，３９５，３１４号、並びに２０００年７月２８日に出願した出願中の米国特許出願第０８／４８４，６０１号、同０９／６２８，３１１に記載の保存溶液でもよい。
【０１３２】
平常体温灌流モードでは、薬液は臓器室４０ないに配置した臓器に、バッグ１５ａ，１５ｂのうちの一方又は他方から導管５０ａ、５０ｂ，５０ｃ又は５０ｄ，５０ｅ，５０ｃを介してそれぞれ直接に供給する。臓器は、約３〜５ｍｌ／ｇ／分の範囲内の流量で灌流するのが好ましい。灌流センサＰ１は灌流圧力をマイクロプロセッサ１５０に中継し、圧力源２０によって供給された圧力を変化し、灌流圧力を制御及び／又は制御及び表示領域５ａに圧力を表示して手動調整を行うことができるようにする。圧力は約１０〜１００ｍｍＨｇ、好適には、５０〜９０ｍｍＨｇの範囲内になるよう、圧力源２０と加圧帯１５ａ，１５ｂと、またステップモータ／カムバルブ６５によって、制御するのが好ましい。コンプレッサ及び加圧帯は、大きな圧力制御を行う。オペレータによっても制御する又は圧力センサＰ１からの信号に応答するマイクロプロセッサ１５０によって制御するステップモータ／カムバルブ６５（又は他の可変バルブ若しくは圧力調整器）にり、更に、圧力を減少及び微調整するか、及び／又は臓器６０に流入する流れにパルス波形を付与する。灌流圧力が所定限界を越える場合、ステップモータ／カムバルブ６５を動作させて臓器６０への流体の流入を遮断する。
【０１３３】
特定温度における特別な圧力、流量、及び灌流時間の長さは灌流すべき特定の容器に依存する。例えば、心臓及び腎臓は、約１０〜１００ｍｍＨｇの圧力で、約３〜５ｍｌ／ｇ／分の流量を、約２〜４時間にわたり平常体温温度で灌流し、臓器の予虚血エネルギレベルを回復及び／又は維持することによって臓器の生存力を回復及び／又は維持し、また好適には、保存及び／又は搬送のために、約１０〜３０ｍｍＨｇの圧力で、約１〜２ｍｌ／ｇ／分の流量で、約７２時間〜７日間にわたり、低体温温度で灌流する。しかし、これら基準は、特別な臓器、ドナーの人体及び／又は被移植者人体及び／又は特別な臓器の大きさの条件に基づいて変化する。当業者であれば、上述のガイダンスを考慮して過度の実験をすることなく適当な条件を選択することができる。
【０１３４】
流出薬液は臓器室４０の底部で捕集し、第２熱電ユニット３０ｂによって上述の温度範囲内に維持する。温度センサＴ２により臓器温度をマイクロプロセッサ１５０に中継し、マイクロプロセッサにより、熱電ユニット３０ａを制御して薬液及び臓器槽の温度を調整し、臓器を所要の温度に維持し、及び／又は制御及び表示領域５ｃに温度を表示し、手動調整できるようにする。
【０１３５】
捕集した流出薬液をポンプ８０によって導管８１を介してフィルタユニット８２に送給し、臓器槽に帰還させる。このことにより、外科手術的屑及び／又は細胞屑を流出薬液から濾過し、濾過した薬液を臓器６０のための浴として帰還させる。臓器室４０に存在する流出薬液のレベルが所定レベル（好適には、流出薬液内に臓器６０が十分浸漬されるレベル）になったことをレベルセンサＬ２が感知したとき、流出薬液をポンプ９０によって導管９１を経て送り出す。温度センサＴ１は臓器槽の温度をマイクロプロセッサ１５０に中継し、熱電ユニット３０ｂを制御し、薬液の温度を調整し、臓器６０を所定温度に維持したり、及び／又は手動調整及びモニタのために制御表示領域５ｃに温度を表示したりする。
【０１３６】
上述したように、薬液はシングルパスモードで廃棄側に指向させるか、又は臓器及び／又は槽に循環させる（循環モード）。
【０１３７】
導管９１に沿って、循環薬液をフィルタユニット９５に通過させる。架橋ヘモグロビン薬液を使用することによって、サブミクロンフィルタを使用することができ、大きな外科手術による屑及び細胞屑、並びにバクテリアを除去する。このことにより、抗生レベルを最小にし、腎臓ダメージのような臓器ダメージを回避することができる。
【０１３８】
次に、循環薬液をＣＯ２ 除去体／Ｏ２ 薄膜１００にポンプ送給する。薬液を、親水性被覆（例えば、ハイポール）を施した多孔質の疎水性薄膜通過させ、バルブＶＶ１ を動作させることによって反対側に低い真空を加え、循環する薬液からＣＯ２ を除去する。
【０１３９】
これに続いて、薬液の一部を酸素添加装置１１０（例えば、商標名ＪＯＳＴＲＡの酸素添加器）に流入させ、一部を導管１１１によってその周囲に転流させ、ｐＨ，ｐＯ２ ，ｐＣＯ２ ，ＬＤＨ，Ｔ／ＧＳＴ及びプロテインセンサＶ１を通過させる。このポイントにおいて、２つのガス、好適には、１００％酸素ガス及び９５／５％の酸素／二酸化炭素の混合ガスを薄膜の両側に、転流した薬液のｐＨのレベルに基づいてそれぞれ加える。ガスは２００ｍｍＨｇ、好適には、５０〜１００ｍｍＨｇの圧力で、好適には、マイクロメータガスバルブＧＶ３ を経て加える。架橋ヘモグロビンベースの重炭酸塩薬液は、約４０ｍｍＨｇのｐＣＯ２ を必要とし、７．２５〜７．４５の好適なｐＨ範囲の中間ポイント（７．３５）にするよう調整する。
【０１４０】
酸素添加装置から流出する薬液が好適なｐＨ範囲（例えば、７．２５〜７．４５）内である場合、１００％酸素を酸素交換室に送給し、このときバルブＬＶ１は開かずにおき、リザーバ１０の使用していないバッグ１５ａ又は１５ｂ内に帰還できるようにする。帰還する灌流液のｐＨが範囲外の酸性側である場合には、１００％酸素をガス交換室に送給し、このときバルブＬＶ１ を開いて、灌流液が酸素室に帰還できるようにする。シリンジポンプ１３１の動作により、例えば、重炭酸塩リザーバ１３０から１ｃｃの重炭酸塩溶液を導管１３２から臓器槽に送給する。高ヘモグロビンを含有する薬液により大きな緩衝能力を生ずる。重炭酸塩を添加することによって緩衝能力を向上し、また可逆的ｐＨ制御メカニズムを生ずる。
【０１４１】
帰還する灌流液ｐＨが範囲外のアルカリ側（例えば、７．２５より大きい）場合９５／５％の酸素／二酸化炭素混合ガスをガス交換室に送給し、このときバルブＬＶ１ は開かずにおき、リザーバ１０の使用していないバッグ１５ａ又は１５ｂ内に帰還できるようにする。使用していないバッグ１５ａ又は１５ｂは、バルブＧＶ４ により（例えば、過剰の酸素があった場合）脱気することができる。使用しているバッグ１５ａ又は１５ｂが約２５０ｍｌ又はそれより少ない量の薬液しか内部に残存していない場合、対応の加圧帯１６ａ，１６ｂにより、対応のガスバルブＧＶ１ ，ＧＶ２ を経て通気することができる。使用していないバッグ１５ａ又は１５ｂの対応の加圧帯１６ａ又は１６ｂには、圧縮ガス源２０からガスを供給し、薬液を臓器に送給して臓器の灌流を継続する。
【０１４２】
低体温モードでは、臓器は冷却した薬液で灌流し、好適には、約１゜Ｃ〜１５゜Ｃの範囲の温度で、より好適には、４゜Ｃ〜１０゜Ｃ、最も好適には、約１０゜Ｃの温度で灌流する。薬液は、酸素添加しない結晶体灌流液とし、好適には、酸化防止剤及び、例えば、アスコルビン酸、グルタチオン、水溶性ビタミンＥ、カタラーゼ、又はスーパーオキシドジスムターゼのような他の組織保護剤を補充する。
【０１４３】
臓器に直接薬液を供給する代わりに、薬液をリザーバタンク１７から導管５１を経て中間タンク７０に供給し、この中間タンク７０の圧力ヘッドは、好適には、約５〜４０ｍｍＨｇ、より好適には、１０〜５０ｍｍＨｇ、最も好適には、２０ｍｍＨｇとする。薬液は、次に、重力で、又は中間タンク７０からの圧力で臓器６０に導管５０ｃに沿ってバルブＬＶ６ を動作させことにより供給する。中間タンク７０内のレベルセンサ７１を使用して、リザーバタンク１７からの供給を制御し、所定圧力ヘッドを維持する。薬液を重力、又は低体温モードの圧力で臓器に供給するため、低い灌流圧力で導入し、臓器のデリケートな微細脈管のダメージを軽減する。実際、臓器を灌流する圧力は、最大で４０ｍｍＨｇの圧力ヘッドに制限する。
【０１４４】
ステップモータ／カムバルブ２０５（又は他の可変バルブ又は圧力調整器）を導管５０ｃに配置し、薬液を臓器６０に脈動的に供給し、臓器６０に供給される薬液圧力を減少し、上述したように、薬液の臓器６０内への流入を制御又は停止するようにする。
【０１４５】
更に、低体温モードでは、臓器６０は、滋養剤に対する要求度が低いため、薬液は、間欠的に（例えば、約１００ｍｌ／分の流速で２時間毎に）、又は長期間にわたり少ない連続流（例えば、約１００ｍ／分）で臓器に供給する。間欠的な灌流は、シングルパスモードで又は循環モードで実施することができる。ポンプ８０、フィルタユニット８２、及び導管８１を、ｐＨ，ｐＯ２ ，ｐＣＯ２ ，ＬＤＨ，Ｔ／ＧＳＴ及びプロテインセンサとともに使用し臓器槽を濾過する。しかし、臓器は、低体温温度では酸素を使用することができないので、酸素添加装置は使用しない。所要に応じ、適量の酸素は濾過した部屋の空気又は他の適当なソースから得られる。
【０１４６】
灌流液の流れ、及び温度調整の双方は自動的に制御する。このような自動制御は作動中の灌流条件に迅速かつ信頼性の高く応答することができる。自動流れ制御はシステムから測定したパラメータ、例えば、灌流流速、臓器から流出する灌流液ｐＨ、臓器入口圧力、又は予め選択した流速のようなシーケンス、又は灌流モード間での切り替えに基づく。好適には、流れ制御は臓器に流入する灌流液の圧力をモニタすることに基づいてもよい。自動流れ制御の利点は、適正な酸素添加量ｐＨ管理を維持するとともに、連続流、又は制御した間欠流で動作させることができる。熱電装置（ＴＥＤ）の温度制御は、臓器カセット又は臓器容器及び灌流液リザーバの温度を調整することができる。温度制御は、例えば、灌流溶液内又は臓器内部のサーミスタプローブ又はＴＥＤ内のセンサによって得られる温度測定値に基づく。
【０１４７】
自動制御は、好適には、操作が容易なメニューアイコン及びディスプレイを使用する対話式制御プログラムによって行う。パラメータは、ユーザーによって選択するよう予め記憶しておくか、又はシステムの動作中にユーザーがプログラムする。制御プログラムは、プログラム化した汎用コンピュータによって実施するとよい。しかし、専用コンピュータ、プログラム化マイクロプロセッサ又はマイクロコントローラ、周辺集積回路、ＡＳＩＣ又は他の集積回路、デジタル信号プロセッサ、離散素子回路のような有線電子又は論理回路、ＰＬＤ、ＰＬＡ、ＦＰＧＡ又はＰＡＬのようなプログラマブル論理装置等上にコントローラを実現することができる。一般的に、本明細書中に記載した制御プロセスを実施することができる有限状態マシンとして実現可能な任意の装置を使用する。制御プログラムはＲＯＭを使用して実現する。しかし、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、ＣＤ‐ＲＯＭ又はＤＶＤ‐ＲＯＭのような光学的ＲＯＭディスク、ディスクドライブ等を使用して実現することもできる。所要に応じて、静的又は動的ＲＡＭを使用する制御プログラムを採用することもできる。更に、フロッピー（登録商標）ディスク及びそのディスクドライブ、書き込み可能な光学的ディスク及びそのディスクドライブ、ハードドライブ、フラッシュメモリ等を使用することもできる。
【０１４８】
動作にあたり、図１５に示すように、１個又はそれ以上の臓器の制御灌流を行う基本ステップとして、先ず臓器データをにするステップがある。臓器データは少なくとも臓器のタイプ及び質量がある。次に、プログラムは、ユーザーに灌流モードの一つのタイプ又はそれ以上のタイプを選択するよう促す。灌流モードのタイプは、上述したように、低体温灌流、平常体温灌流、平常体温灌流及び低体温灌流の双方を使用する逐次灌流がある。平常体温灌流及び低体温灌流の双方を使用するときは、異なる温度の薬液をユーザーは選択することができる。システムは、特定臓器に適切な予め記憶した値に基づくデフォルト値を有すること勿論である。ユーザーは、更に、間欠灌流、シングルパス灌流、及び循環灌流を選択することもできる。選択した灌流タイプに基づいて、有酸素又は無酸素の薬液が特定される。
【０１４９】
次に、各選択した灌流モードの流れ制御のタイプを設定する。流れ制御セレクタは、灌流流速、灌流液ｐＨ、臓器流入圧力、及び時間シーケンスのうちの少なくとも一つに基づく流れ制御を選択する。好適な実施例においては、流れ制御は臓器への灌流入口において検出した圧力に基づく。次に、薬液の流れは、選択した灌流モード及び流れ制御に基づく。
【０１５０】
動作中、システム、臓器及び灌流液が遭遇する状況を、検出及びモニタする。検出した動作状況を予め記憶した条件と比較する。次に、比較を基に臓器の生存力を表す信号を発生する。種々の検出器、センサ、及びモニタ装置について上述したが、少なくとも圧力センサ、ｐＨ検出器、酸素センサ及び流量計がある。
【０１５１】
制御装置としては、灌流液及び臓器のうちの少なくとも一方の温度を制御する温度コントローラがある。温度コントローラは、ＴＥＤを制御することによって薬液リザーバ及び臓器容器の温度を制御することができる。上述したように、温度センサはコントローラに接続してモニタ及び制御を容易にする。
【０１５２】
制御装置は任意の時間に手動で調整し、又はデフォルト設定に従うようにセットする。制御装置は、オペレータが臓器の生存力を低下させるようなパラメータ設定を防止する論理回路を有する。上述したように、制御装置は、逐次的な低体温灌流及び／又は平常体温灌流のための手動モード、並びに逐次的な低体温灌流及び／又は平常体温灌流のためのコンピュータ制御モードで動作することができる。
【０１５３】
上述の装置及び方法を、子供又は小さい臓器、並びに大きな又は大人の臓器に対して使用することができ、必要に応じてカセットや、圧力及び流速を変更することができる。上述したように、臓器カセットは、特定臓器の形状及び寸法に適合する形状にすることができる。本発明装置及び方法を使用して、人工血液、例えば、人工胎盤細胞培養物質を供給し、臓器の成長／クローン生成を促すようにすることもできる。
【０１５４】
特別な実施例に関して本発明を説明してきたが、多くの代案、変更、改変も、当業者であれば明らかであろう。従って、上述の好適な実施例は単に例示的なものであり、これらに限定されるのもではない。本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、種々の変更を加えることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による臓器灌流装置の説明図である。
【図２】図１の装置の線図的ダイヤグラム図である。
【図３】図１の装置の電子装置のブロック図である。
【図４】本発明によるポンプ、濾過、酸素添加、及び／又は除泡用複合装置の第１ポンプモジュールの分解図である。
【図５】本発明によるポンプ、濾過、酸素添加、及び／又は除泡用複合装置の濾過モジュールの分解図である。
【図６】本発明によるポンプ、濾過、酸素添加、及び／又は除泡用複合装置の酸素添加モジュールの分解図である。
【図７】本発明によるポンプ、濾過、酸素添加、及び／又は除泡用複合装置の除泡モジュールの分解図である。
【図８】本発明によるポンプ、濾過、酸素添加、及び／又は除泡用複合装置の第２ポンプモジュールの分解図である。
【図９】図４〜図８のモジュールを示す分解斜視図である。
【図１０】本発明によるポンプ、濾過、酸素添加、及び／又は除泡用複合装置の組み合わせモジュールの前方から見た斜視図である。
【図１１Ａ】本発明による臓器カセットの実施例の斜視図である。
【図１１Ｂ】本発明による臓器カセットの実施例の斜視図である。
【図１１Ｃ】本発明による臓器カセットの実施例の斜視図である。
【図１１Ｄ】本発明による臓器カセットの実施例の斜視図である。
【図１２】複数個の臓器に同時に灌流する臓器灌流装置の線図的ダイヤグラムである。
【図１３Ａ】本発明によるステップモータ／カムバルブを示す線図的側面図である。
【図１３Ｂ】本発明によるステップモータ／カムバルブを示す線図的平面図である。
【図１４Ａ】本発明他のステップモータ／カムバルブを示す線図的説明図である。
【図１４Ｂ】本発明他のステップモータ／カムバルブを示す線図的説明図である。
【図１４Ｃ】本発明他のステップモータ／カムバルブを示す線図的説明図である。
【図１４Ｄ】本発明他のステップモータ／カムバルブを示す線図的説明図である。
【図１４Ｅ】本発明他のステップモータ／カムバルブを示す線図的説明図である。
【図１４Ｆ】本発明他のステップモータ／カムバルブを示す線図的説明図である。
【図１５】本発明による制御システムの線図的ブロック図である。
【図１６】本発明によるありうる処理ステップのダイヤグラム図である。
【図１７】本発明による臓器カセットの一つの実施例の斜視図である。
【図１７Ａ】図１７の一部の断面図である。
【図１８】本発明による臓器チェアの一つの実施例の斜視図である。
【図１８Ａ】図１８の一部断面とする側面図である。
【図１９】本発明による臓器搬送器の外部の斜視図である。
【図２０】図１９の臓器搬送器の断面図である。
【図２１】図１９の臓器搬送器のブロック図である。
【図２２】図１９の臓器搬送器の動作状態を示す説明図である。
【図２３】図１９の臓器搬送器の他の断面図である。
【図２４】本発明臓器灌流及び移植システムので構造及び情報伝達計画の説明図である。
【図２５】本発明による灌流ポンプのモータ制御を示す説明図である。
【図２５Ａ】本発明による灌流ポンプのモータ制御を示す説明図である。
【図２６】本発明による肝臓灌流装置の説明図である。
【図２７】図２６による灌流装置に使用する蠕動ポンプの斜視図である。
【図２８】本発明による臓器診断システムの斜視図である。
【図２９】図２８による臓器診断システムに使用する臓器評価機器の斜視図である。
【図３０】図２８による臓器診断システムに使用するインライン灌流システムの説明図である。
【図３１】図２８による臓器診断システムのための論理回路のブロック図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図１０】
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【図１２】
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【図１５】
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【図１６】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２４】
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【図２５Ａ】
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【図３１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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