(57)【要約】本出願において精神分裂病の処置のためのトピラメート及び関連誘導体を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神分裂病の状態に苦しむ哺乳類にそのような状態の処置のために治療的に有効な量の式Ｉ：
【化１】
2004517029.tif 000007
［式中、
ＸはＣＨ２又は酸素であり；
Ｒ１は水素又はアルキルであり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素又は低級アルキルであり、ＸがＣＨ２の場合、Ｒ４及びＲ５は結合してベンゼン環を形成するアルケン基であることができ、Ｘが酸素の場合、Ｒ２とＲ３及び／又はＲ４とＲ５は一緒になって次式（ＩＩ）：
【化２】
2004517029.tif 000008
のメチレンジオキシ基であることができ、
ここで
Ｒ６及びＲ７は同一もしくは異なり、水素、低級アルキルであるか、あるいはアルキルであって、結合してシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成する］の化合物を投与することを含んでなる精神病の処置方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物がトピラメートである請求項１の方法。
【請求項３】
治療的に有効な量が約３２〜５１２ｍｇの量である請求項１の方法。
【請求項４】
該量が約１６〜１２８ｍｇの量である請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
式Ｉ：
【０００２】
【化３】
2004517029.tif 000002
【０００３】
の化合物は動物試験において高度に有効な抗痙攣薬である構造的に新規な抗てんかん性化合物である（Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ，Ｎｏｒｔｅｙ，Ｓ．Ｏ．，Ｇａｒｄｏｃｋｉ，Ｊ．Ｆ．，Ｓｈａｎｋ，Ｒ．Ｐ．ａｎｄ  Ｄｏｄｇｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０，８８０−８８７，１９８７；Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ．，Ｃｏｓｔａｎｚｏ，Ｍ．Ｊ．，Ｓｈａｎｋ，Ｒ．Ｐ．，Ｓｃｈｕｐｓｋｙ，Ｊ．Ｊ．，Ｏｒｔｅｇｏｎ，Ｍ．Ｅ．，ａｎｄ  Ｖａｕｇｈｔ  Ｊ．Ｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３，２６５３−２６５６，１９９３）。これらの化合物は米国特許第４，５１３，００６号に包含されている。トピラメートとして既知のこれらの化合物の１つである２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノーススルファメートはヒトのてんかんの臨床試験で、単純及び複雑部分発作ならびに二次的に発生する痙攣の処置における付属的治療（ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）として、又はモノテラピー（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）として有効であることが示され（Ｅ．ＦＡＵＧＨＴ，Ｂ．Ｊ．ＷＩＬＤＥＲ，Ｒ．Ｅ．ＲＡＭＳＥＹ，Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ，Ｌ  Ｄ．ＫＲＡＭＥＲ，Ｇ．Ｗ．ＰＬＥＤＧＥＲ，Ｒ．Ｍ．ＫＡＲＩＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ３６（Ｓ４）  ３３．１９９５；Ｓ．Ｋ．ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ，Ｐ．ＬＩＭ  ａｎｄ  Ｇ．ＰＬＥＤＧＥＲ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ３６（Ｓ４）  ３３，１９９５）、現在、米国を含む約２０カ国で二次的に発生する痙攣を伴うか又は伴わない単純及び複雑部分発作てんかんの処置のために市販されており、世界中のさらに別の数カ国で取締承認（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ａｐｐｒｏｖａｌ）のための申請が現在係属中である。
【０００４】
式Ｉの化合物は、最初に、マウスにおける通常の最大電気ショック痙攣（ＭＥＳ）試験において抗痙攣活性を有することが見いだされた（ＳＨＡＮＫ，Ｒ．Ｐ．，ＧＡＲＤＯＣＫＩ，Ｊ．Ｆ．，ＶＡＵＧＨＴ，Ｊ．Ｌ．，ＤＡＶＩＳ，Ｃ．Ｂ．，ＳＣＨＵＰＳＫＹ，Ｊ．Ｊ．，ＲＡＦＦＡ，Ｒ．Ｂ．，ＤＯＤＧＳＯＮ，Ｓ．Ｊ．，ＮＯＲＴＥＹ，Ｓ．Ｏ．，ａｎｄ  ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ，Ｂ．Ｅ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ３５  ４５０−４６０，１９９４）。その後の研究は、式Ｉの化合物がラットにおけるＭＥＳ試験においても高度に有効であることを明らかにした。さらに最近、トピラメートがてんかんのいくつかのネズミモデル（Ｊ．ＮＡＫＡＭＵＲＡ，Ｓ．ＴＡＭＵＲＡ，Ｔ．ＫＡＮＤＡ，Ａ．ＩＳＨＩＩ，Ｋ．ＩＳＨＩＨＡＲＡ，Ｔ．ＳＥＲＩＫＡＷＡ，Ｊ．ＹＡＭＡＤＡ，ａｎｄ  Ｍ．ＳＡＳＡ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５４  ８３−８９，１９９４）及びキンドリングによるてんかん（ｋｉｎｄｌｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）の動物モデル（Ａ．ＷＡＵＱＵＩＥＲ  ａｎｄ  Ｓ．ＺＨＯＵ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．２４，７３−７７，１９９６）において有効に痙攣をブロック（ｂｌｏｃｋ）することが見いだされた。
【０００５】
トピラメートに関する前臨床研究は、以前には認識されなかった薬理学的性質を明らかにし、それはトピラメートが精神分裂病の処置において有効であろうということを示唆した。
【０００６】
【発明の開示】
従って、次式Ｉ：
【０００７】
【化４】
2004517029.tif 000003
【０００８】
［式中、ＸはＯ又はＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は下記に定義する通りである］
の化合物が精神分裂病の処置において有用であることが見いだされた。
【０００９】
【好ましい実施態様の詳細な記述】
本発明のスルファメートは次式（Ｉ）：
【００１０】
【化５】
2004517029.tif 000004
【００１１】
［式中、
ＸはＣＨ２又は酸素であり；
Ｒ１は水素又はアルキルであり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素又は低級アルキルであり、ＸがＣＨ２の場合、Ｒ４及びＲ５は結合してベンゼン環を形成するアルケン基であることができ、Ｘが酸素の場合、Ｒ２とＲ３及び／又はＲ４とＲ５は一緒になって次式（ＩＩ）：
【００１２】
【化６】
2004517029.tif 000005
【００１３】
のメチレンジオキシ基であることができ、
ここで
Ｒ６及びＲ７は同一もしくは異なり、水素、低級アルキルであるか、あるいはアルキルであって、結合してシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成する］のものである。
【００１４】
Ｒ１は特に水素又は炭素数が約１〜４のアルキル、例えばメチル、エチル及びイソ−プロピルである。本明細書を通じて、アルキルは直鎖状及び分枝鎖状アルキルを包含する。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の場合のアルキル基は炭素数が約１〜３のものであり、メチル、エチル、イソ−プロピル及びｎ−プロピルを含む。ＸがＣＨ２の場合、Ｒ４とＲ５は結合して６−員Ｘ−含有環に縮合しているベンゼン環を形成することができ、すなわち、Ｒ４とＲ５はアルカトリエニル基＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝により定義される。
【００１５】
特定の群の式（Ｉ）の化合物は、Ｘが酸素であり、Ｒ２とＲ３及びＲ４とＲ５の両方とも一緒になって式（ＩＩ）のメチレンジオキシ基であり、ここでＲ６及びＲ７は両方とも水素、両方ともアルキルであるか、又は結合してスピロシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成し、特にＲ６及びＲ７は両方ともアルキル、例えばメチルである化合物である。第２の群の化合物はＸがＣＨ２であり、Ｒ４とＲ５が結合してベンゼン環を形成している化合物である。第３の群の式（Ｉ）の化合物はＲ２及びＲ３の両方が水素である化合物である。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は以下の方法により合成することができる：
（ａ）カリウムａ−ブトキシド又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、約−２０℃〜２５℃の温度において、そしてトルエン、ＴＨＦ又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で、式ＲＣＨ２ＯＨのアルコールを式ＣｌＳＯ２ＮＨ２又はＣｌＳＯ２ＮＨＲ１のクロロスルファメートと反応させ、ここでＲは次式（ＩＩＩ）：
【００１７】
【化７】
2004517029.tif 000006
【００１８】
の一部である方法。
（ｂ）トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下に、約−４０℃〜２５℃の温度において、ジエチルエーテルもしくはメチレンクロリドのような溶媒中で式ＲＣＨ２ＯＨのアルコールを式ＳＯ２Ｃｌ２の塩化スルフリルと反応させ、式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌのクロロサルフェートを生成させる方法。
【００１９】
次いで式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌのクロロサルフェートを約４０℃〜２５℃の温度においてメチレンクロリドもしくはアセトニトリルのような溶媒中で式Ｒ１ＮＨ２のアミンと反応させ、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。（ｂ）に関する反応条件はＴｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｎｏ．３６，ｐ．３３６５−３３６８（１９７８）においてＴ．Ｔｓｕｃｈｉｙａ  ｅｔ  ａｌ．によっても記載されている。
（ｃ）Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．ｐ．２４５５−２４５８（１９７５）においてＭ．Ｈｅｄａｙａｔｕｌｌａｈにより記載されている通り、メチレンクロリドもしくはアセトニトリルのような溶媒中におけるクロロサルフェートＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌとアジ化ナトリウムのようなアジ化金属の反応は式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｎ３のアジドサルフェートを与える。アジドサルフェートを次いで例えば貴金属及びＨ２を用いる接触水素化により、あるいはメタノールのような溶媒中で金属銅と一緒に加熱することにより、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物に還元する。
【００２０】
式ＲＣＨ２ＯＨの出発材料は商業的に又は当該技術分野において既知の通りにして得ることができる。例えば、Ｒ２とＲ３及びＲ４とＲ５の両方が同じであり、式（ＩＩ）のものである式ＲＣＨ２ＯＨの出発材料は、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１４，ｐ．３５−４０（１９７０）におけるＲ．Ｆ．Ｂｒａｄｙの方法により、あるいは約２５℃の温度で、ハロカーボン、例えばメチレンクロリドのような溶媒中において、塩酸のようなプロトン酸もしくは塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下に、Ｒ６ＣＯＲ７ケトンもしくはアルデヒドのトリメチルシリルエノールエーテルをフルクトースと反応させることによって得ることができる。トリメチルシリルエノールエーテル反応はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌａａ  ３８，Ｎｏ．２２，ｐ．３９３５（１９７３）においてＧ．Ｌ．Ｌａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌにより記載されている。
【００２１】
さらに、式ＲＣＯＯＨ及びＲＣＨＯのカルボン酸及びアルデヒドを標準的還元法により、例えば“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐａｇｅｓ  ４５−１４４（１９７２）においてＨ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅにより記載されているように、ジグリム、ＴＨＦもしくはトルエンのような不活性溶媒中で、約０℃〜１００℃の温度において水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウム又はボラン−ＴＨＦ錯体と反応させることにより、式ＲＣＨ２ＯＨの化合物に還元することができる。
【００２２】
式Ｉの化合物は５，３８７，７００に開示されている方法により製造することもでき、その記載事項は引用することにより本明細書の内容となる。
【００２３】
式Ｉの化合物は種々の個別の異性体ならびにそれらのラセミ体、例えば、６−員環上のＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の種々のアルファ及びベータ結合、すなわち、図面の平面の下及び上における結合を包含する。好ましくはメチレンジオキシ基（ＩＩ）の酸素は６−員環の同じ面上に結合している。
【００２４】
精神分裂病は、正及び負の症状（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ）、認識欠損、若年成人期（ｙｏｕｎｇ  ａｄｕｌｔｈｏｏｄ）における発病及び機能性化（ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ）の前のレベルからの悪化を含むいくつかの特徴を示す一生の慢性精神病である。
【００２５】
グルタミン作用性（ｇｌｕｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ）異常は、ＰＣＰ、非競合的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの精神異常作用性効果を含む病気の病態生理学に関係があるとされた（Ｔａｍｍｉｎｇａ  ＣＡ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  ａｎｄ  ｇｌｕｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ．１２（１−２）：２１−３６，１９９８）。最近の証拠は精神分裂病における尾状核中のグルタミン作用性ＡＭＰＡレセプター部位の密度の変化を示唆している（Ｎｏｇａ  ＪＴ．Ｈｙｄｅ  ＴＭ．Ｈｅｒｍａｎ  ＭＭ．Ｓｐｕｒｎｅｙ  ＣＦ．Ｂｉｇｅｌｏｗ  ＬＢ．Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ  ＤＲ．Ｋｌｅｉｎｍａｎ  ＪＥ．Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ  ｓｔｒｉａｔｕｍ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ，ｓｕｉｃｉｄｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｂｒａｉｎｓ．Ｓｙｎａｐｓｅ．２７（３）：１６８−７６，１９９７  Ｎｏｖ．）。
【００２６】
精神分裂病においては前前頭皮質におけるＧＡＢＡ神経伝達が撹乱されると思われる（Ｗｏｏ  ＹＵ．Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ  ＲＥ．Ｍｅｌｃｈｉｔｚｋｙ  ＤＳ．Ｌｅｗｉｓ  ＤＡ．Ａ  ｓｕｂｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ  ｇａｍｍａ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ａｘｏｎ  ｔｅｒｍｉｎａｌｓ  ａｒｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，９８（９）：５３４１−６，１９９８  Ａｐｒ  ２８）。ＧＡＢＡが精神分裂病における仮定ドパミン機能亢進に含まれ得ることも示唆された（Ｄａｎｉｅｌ  Ｐ．Ｖａｎ  Ｋａｍｍｅｎ，Ｇａｍｍａ−Ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  Ａｃｉｄ（Ｇａｂａ）  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １３４：２，１３８−１４３，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９７）。
【００２７】
トピラメートの既知の脳ＧＡＢＡ活性及び低下したグルタメートレセプター活性の強化（Ｂｒｏｗｎ  ＳＤ，Ｗｏｌｆ  ＨＨ，Ｓｗｉｎｙａｒｄ  ＥＡ，Ｔｗｙｍａｎ  ＲＥ，Ｗｈｉｔｅ  Ｈ．Ｓ．Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ＧＡＢＡ−ｍｅｄｉｃａｔｅｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｆｌｕｘ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９３：３４（Ｓｕｐｐｌ．２）：１２２；Ｗｈｉｔｅ  ＨＳ，Ｂｒｏｗｎ  Ｓ，Ｗｏｏｄｈｅａｄ  ＪＨ，Ｓｋｅｅｎ  ＧＡ，Ｗｏｌｆ  ＨＨ．Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ＧＡＢＡ−ｍｅｄｉｃａｔｅｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｆｌｕｓ  ａｎｄ  ＧＡＢＡ−ｅｖｏｋｅｄ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｂｒａｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．１９９７；２８：１６７−１７９；Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＤＡ，Ｓｏｍｂａｔｉ  Ｓ，ＤｅＬｏｒｅｎｚｏ  ＲＪ．Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ−ｍｅｄｉｃａｔｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ：ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｋａｉｎａｔｅ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９５：３６（Ｓｕｐｐｌ  ３）：Ｓ４０；Ｓｅｖｅｒｔ  Ｌ，Ｇｉｂｂｓ  ＩＩＩ  ＪＷ，Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＤＡ，Ｓｏｍａｂａｔｉ  Ｓ，ＤｅＬｏｒｅｎｚｏ  ＲＪ．Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｂｌｏｃｋｓ  ｋａｉｎａｔｅ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９５：３６（Ｓｐｐｌ  ４）：３８）に基づき、トピラメートは精神分裂病の処置において有用である。
【００２８】
精神分裂病の処置のために、式（Ｉ）の化合物をある範囲内（ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｎｇｅ）、しかし好ましくは平均的成人の場合に約３２〜５１２ｍｇの範囲内の適した１日の投薬量で、通常は２回に分けられた投薬において用いることができる。単位投薬量は約１６〜１２８ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【００２９】
本発明の製薬学的組成物の調製のためには、１種もしくはそれより多い式（Ｉ）のスルファメート化合物を通常の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と緊密に混合し、その担体は経口的投与、座薬による投与又は非経口的投与のような投与のために望ましい調剤の形態に依存して多様な形態を取ることができる。経口的投薬形態における組成物の調製の場合、通常の製薬学的媒体のいずれも用いることができる。かくして液体の経口的調剤、例えば懸濁剤、エリキサー及び溶液の場合、適した担体及び添加剤には水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ；固体の経口的調剤、例えば散剤、カプセル及び錠剤の場合、適した担体及び添加剤には澱粉、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。その投与の容易さの故に、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態となり、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。所望に応じて、錠剤を標準的方法により糖コーティングもしくは腸溶コーティングすることができる。座薬を調製することができ、その場合にはココアバターを担体として用いることができる。非経口的薬剤の場合、担体は通常無菌の水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるか又は防腐のような目的のための他の成分を含むことができる。注射可能な溶液も調製することができ、その場合には適した安定剤を用いることができる。トピラメートは現在経口的投与のために２５ｍｇ、１００ｍｇ又は２００ｍｇの活性薬剤を含有する丸い錠剤として入手可能である。錠剤は以下の不活性成分を含有する：含水ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ  ｈｙｄｒｏｕｓ）、予備ゼラチン化澱粉、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸エステルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、精製水、カルナバワックス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、合成酸化鉄及びポリソルベート８０。
【００３０】
本明細書における製薬学的組成物は投薬単位当たり、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、小匙一杯、座薬などにつき、約２５〜約２００ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【国際公開パンフレット】
2004517029.tif 000009
2004517029.tif 000010
2004517029.tif 000011
2004517029.tif 000012
2004517029.tif 000013
2004517029.tif 000014
2004517029.tif 000015
2004517029.tif 000016
2004517029.tif 000017
2004517029.tif 000018
【国際調査報告】
2004517029.tif 000019
2004517029.tif 000020
2004517029.tif 000021