(57)【要約】本発明は、式Ｉ（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1〜Ｒ6およびＺは、請求項１で定義したとおりである）による化合物あるいはその個々の異性体、異性体のラセミまたは非ラセミ混合物、あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。本発明は更に、そのような化合物を含む薬学的組成物、治療薬としてのそのような化合物の使用、およびそのような化合物の調製の方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004521954.tif 000067
（式中、
Ａは、−ＣＨ2−ＣＨ2−、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｂは、存在しないか、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ2Ｒ′、−ＰＲ′（Ｏ）（ＯＲ′）、−ＰＯ（ＯＲ′）2、またはテトラゾール−５−イルであり；ここでＲ′およびＲ″は、互いに独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｒ1は、Ｂが、アリールまたはヘテロアリールであり、かつＲ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6が、同時に水素でない場合に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ1は、Ｂが、存在せず、かつＲ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6が、同時に水素である場合に、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ2は、水素もしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキニルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は互いに独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；あるいはＲ3およびＲ4、Ｒ5およびＲ6、またはＲ3およびＲ5は、それらが結合する原子と一緒になって、（Ｃ3〜Ｃ7）アルキル環を形成する）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、その単一異性体または異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物。
【請求項２】
Ｂが、存在せず、そしてＲ1が、トリフルオロメチル、ハロゲン、−Ｙ−Ｒa、−Ｙ−ＯＲa、および−Ｙ−Ｃ（Ｏ）aから成る群より選択される置換基によって場合により置換されたアリールであり；Ｙが、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり、Ｒaが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が非置換フェニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、トリフルオロメチル、ハロゲン、−Ｙ−Ｒa、−Ｙ−ＯＲa、および−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaから成る群より選択される置換基によって置換されたフェニルであり；Ｙが、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり、Ｒaが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒaが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、およびハロゲンから成る群より選択される置換基によって場合により置換されたフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、少なくとも１つの−Ｙ−Ｒaによって置換されたフェニルであり、ここでＹは、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり；Ｒaが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、およびハロゲンから成る群より選択される置換基によって場合により置換されたフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、少なくとも１つの−Ｙ−Ｒaによって置換されたフェニルであり、ここでＹは、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり；Ｒaが、場合により置換されたヘテロアリールである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、少なくとも１つの−Ｙ−ＯＲaによって置換されたフェニルであり、ここでＹは、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり；Ｒaが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、およびハロゲンから成る群より選択される置換基によって置換されたフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、少なくとも１つの−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaによって置換されたフェニルであり、ここでＹは、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり；Ｒaが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、およびハロゲンから成る群より選択される少なくとも一つの置換基によって場合により置換されたフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが、存在せず、そしてＲ1がヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が、トリフルオロメチル、ハロゲン、−Ｙ−Ｒa、−Ｙ−ＯＲa、および−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaから成る群より選択される置換基によって置換されたヘテロアリールであり、ここでＹが、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり；Ｒaが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが、存在せず、Ｒ3およびＲ4が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が、トリフルオロメチル、ハロゲン、−Ｙ−Ｒa、−Ｙ−ＯＲa、および−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaから成る群より選択される置換基によって場合により置換されたフェニルであり；Ｙが、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり；Ｒaが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1が、トリフルオロメチル、ハロゲン、−Ｙ−Ｒa、−Ｙ−ＯＲa、および−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaから成る群より選択される置換基によって場合により置換されたヘテロアリールであり、ここでＹが、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり；Ｒaが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が、アルキルまたはシクロアルキルアルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが、−ＣＨ2−ＣＨ2である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂが、存在せず、Ａが、−ＣＨ2−ＣＨ2である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂが、存在せず、Ｒ1が、トリフルオロメチル、ハロゲン、−Ｙ−Ｒa、−Ｙ−ＯＲa、および−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaから成る群より選択される置換基によって場合により置換されたフェニルであり、Ｙが、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり；Ｒaが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂが、アリールであり、ｍが、１または２であり、Ｒ1が、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1が、場合により置換されたフェニルである、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1が、アルキルであり、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｂが、ヘテロアリールであり、ｍが、１または２であり、Ｒ1が、アルキルである、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（４′−クロロ−２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−５−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロペニル〕−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−５−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシメチル−フェニル）−ブタ−１−エニル〕−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル〕−３−ヒドロキシ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
４−｛２−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−エチル｝−安息香酸；
４−（２−｛（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−３−（４′−クロロ−２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−エチル）−安息香酸；及び
５−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸
から成る群より選択される、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
一般式ａ：
【化２】
2004521954.tif 000068
（式中、ｍ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、請求項１に定義したとおりであり、Ｒ1は、メチルまたはエチルである）の化合物を一般式ｍ
【化３】
2004521954.tif 000069
（式中、Ｒ1は、請求項１に定義したとおりである）のホスホナートと反応させて、それに続く還元および場合によっては加水分解によって、式Ｉ：
【化４】
2004521954.tif 000070
（式中、Ｒ2は、水素であり、ｍ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＺは請求項１に定義したとおりである）の化合物を与えることを含む、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法。
【請求項２５】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
骨障害に関連する疾患の予防および治療のための医薬を製造するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
骨障害に関連する疾患の予防および治療のための医薬を製造するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
請求項２４にしたがって製造される、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
少なくとも１つの適切な担体希釈剤または賦形剤と混合した、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物の治療有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物の治療有効量の哺乳動物への投与を含む、選択的ＥＰ4プロスタグランジン作用薬の投与によって治療可能な哺乳動物における疾患の治療方法。
【請求項３１】
疾患が骨障害に関連している、請求項３０の方法。
【請求項３２】
以下の明細書で記載する本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の８−アザ−１１−デオキシプロスタグランジン類似体、および関連薬学的組成物、選択的プロスタグランジンＥＰ4作用薬としての使用のための方法、およびその調製の方法に関するものである。
【０００２】
文献には、天然および合成プロスタグランジンおよびプロスタグランジン様化合物を総称する語である、プロスタグランジンまたはプロスタノイド（ＰＧ）への言及が多数あり、その化学構造または立体化学配置のわずかな相違ですらその生物学的活性に顕著な効果を持つことが周知である。
【０００３】
プロスタグランジンまたはプロスタノイド（ＰＧ）は、膜リン脂質に由来する生物活性化合物の群であり、２０炭素の必須脂肪酸およびシクロペンタン環より形成されている。それらはアルファベットで文字で表示され、シクロペンタン環への置換によって区別される複数の主要なクラスに分類される。主要なクラスは更に、その脂肪酸前駆体を表す下付文字１、２または３によって細分される。
【０００４】
プロスタグランジンＥの詳細な種の例は以下の構造を持つＰＧＥ2である：
【０００５】
【化５】
2004521954.tif 000002
【０００６】
現在、ＰＧＥ2の４つの異なる受容体サブタイプが既知であり、それらはＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3、およびＥＰ4と表示される。
【０００７】
ＰＧＥ2に似た結合活性を有する化合物の用途は、免疫疾患（自己免疫疾患、臓器移植など）、喘息，異常骨形成、ニューロン細胞死、血栓症および脳卒中、肝障害、流産、男性および女性の性機能障害、早産、リウマチ様関節炎などの炎症、または緑内障などの網膜神経障害の予防および／または治療を含む。
【０００８】
プロスタグランジンおよびその関連する受容体は、例えば：M. Abramovitzet al., The Utilization of Recombinant Prostanoid Receptors to Determine the Affinities and Selectivities of Prostaglandins and Related Analogs, Biochimica et Biophysica Acta 2000, 1483, 285-293で更に詳細に述べられている。
【０００９】
骨再吸収へのプロスタグランジンＥ受容体作用薬の関与は、例えば、T.Suzawa et al., The Role of Prostaglandin E Receptor Subtypes in Bone Resorption: An Analysis Using Specific Agonists for the Respective EPs, Endocrinology 2000, 141, 1554-1559; K. Ono et al., Important Role of EP4, a Subtype of Prostaglandin (PG) E Receptor, in Osteoclast-like Cell Formation from Mouse Bone Marrow Cells Induced by PGE2, J. of Endocrinology 1998, 158, R1-R5; M. Suda et al., Prostaglandin E Receptor Subtypes in Mouse Osteoblastic Cell Line, Endocrinology 1996, 137, 1698-1705に述べられている。
【００１０】
これらの選択的プロスタグランジンＥ受容体作用薬は、胃病変の治療にも有用である。例えばH. Araki, et al. The Roles of Prostaglandin E Receptor Subtypes in the Cytoprotective Action of Prostaglandin E2 in Rat Stomach, Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14 (Suppl.1), 116-124; T.Kunikata, et al,. E Type Prostaglandin Inhibits Indomethacin-Induced Small Intestinal Lesions Through EP3 and EP4 Receptor: A Study Using Rats and Knockout Mice, Gastroenterology 118, abstract #3787を参照。
【００１１】
プロスタグランジンＥ受容体作用薬の他の用途は、例えば M. D. Breyer, et al, Prostaglandin E Receptors and the Kidney, Am. J. Physiol. 2000, 279, F12-F23、およびK. E. Purdy, et al, EP1 and EP4 Receptors Mediate Prostaglandin E2 Actions in the Microcirculation of Rat Kidney, Am. J. Physiol. 2000, 279, F755-F764 に述べられているように、腎機能の改善用である；血小板凝集の阻害が有益である、血栓症および脳卒中については、他の症状と同様に例えば、B. Z. S. Paul, et al, Distribution of Prostaglandin IP and EP Receptor Subtypes and Isoforms in Platelets and Human Umbilical Artery Smooth Muscle Cells, Br. J. Haematol. 1998, 102, 1204-1211に述べられているとおりである；for TNF−アルファ生成の阻害による抗炎症効果については例えば、K. K. Meja, et al. Characterization of Prostanoid Receptor(s) on human blood monocytes at which Prostaglandin E2 inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha generation, Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 149-157、およびA. Eigler, et al. Antiinflammatory activities of cAMP-elevating agents: enhancement of IL-10 synthesis and concurrent suppression of TNF production, J. Leukoc. Biol. 1998, 63, 101-107に述べられているとおりである；あるいは緑内障については例えば、M. Takamatsu, et al. Localization of Prostaglandin E Receptor Subtypes in The Ciliary Body of Mouse Eye, Exp. Eye Res. 2000, 70, 623-628、およびD. F. Woodward, et al, Molecular Characterization and Ocular Hypotensive Properties of the Prostanoid EP2 Receptor, J. Ocul. Pharmacol. Ther. 1995, 11, 447に述べられているとおりである。
【００１２】
選択的ＥＰ2および／またはＥＰ4受容体作用薬であるプロスタグランジンを使用することによる性的不能および／または勃起障害の治療は、Pharmacia & Upjohn AB を譲り受け人としたInternational Application Publication No.WO99/02164に開示されている。
【００１３】
プロスタグランジンおよびその受容体に関する追加情報は、Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26, pages 601-616 に述べられている。
【００１４】
ＰＧＥ2に該当する８−アザ−１１−デオキシ−プロスタグランジン類似体は、以下の構造を持つ：
【００１５】
【化６】
2004521954.tif 000003
【００１６】
Ｃ−８の炭素に対する窒素の置換は、結果として生じるプロスタグランジンの三次元配座の変化を引き起こし、構造が、生物活性に関連しているために、そのような配座の変化は、生物活性に顕著な効果を持つであろう。天然側鎖を持つ８−アザ−１１−デオキシプロスタグランジンＥ類似体は、文献で述べられている。例えばSyntex USA, Inc.を譲り受け人とした BE841, 165を参照。
【００１７】
本発明の化合物は、ピロリドン環のＣ−１２位置に非天然側鎖を持つ８−アザプロスタグランジン（プロスタグランジン命名法にしたがって）であり、該鎖は、鎖のＣ−１５位置にヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を含む。これらの化合物は、ＥＰ4受容体作用薬活性において高い選択性を持つ。選択性の増加は、非選択的プロスタグランジン作用薬の投与後に頻繁に見られる重篤な副作用を軽減する。したがって本発明の化合物は望ましい。
【００１８】
本発明は、式Ｉ：
【００１９】
【化７】
2004521954.tif 000004
【００２０】
（式中、
Ａは、−ＣＨ2−ＣＨ2−、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｂは、不在、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ2Ｒ′、−ＰＲ′（Ｏ）（ＯＲ′）、−ＰＯ（ＯＲ′）2、またはテトラゾール−５−イルであり；ここでＲ′およびＲ″は、互いに独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｒ1は、Ｂが、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6が、同時に水素でない場合に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ1は、Ｂが、不在であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6が、同時に水素である場合に、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ2は、水素もしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキニルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、互いに独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；あるいはＲ3およびＲ4、Ｒ5およびＲ6またはＲ3およびＲ5はそれらが結合する原子と一緒になって、（Ｃ3〜Ｃ7）アルキル環を形成する）を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、単一異性体あるいは異性体のラセミまたは非ラセミ混合物に関する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、少なくとも１つの適切な担体、希釈剤または賦形剤と混合した、式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、プロドラッグ、単一異性体あるいは異性体のラセミまたは非ラセミ混合物の治療的有効量を含む薬学的組成物に関する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量の投与を含む、プロスタグランジンＥＰ4受容体作用薬の投与により治療可能な哺乳動物の疾患、特に骨疾患の治療の方法を提供する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。
【００２４】
別途記載しない限り、本明細書および請求項で使用される以下の語は、下に与えた意味を持つ：
【００２５】
「アルコキシ」は、単独で、または組み合わされて、ラジカル−ＯＲ（ここでＲは、本明細書で定義したようにアルキルである）、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどを意味する。
【００２６】
「アルキル」は、単独で、または組み合わされて、炭素原子１〜６の直鎖飽和一価炭化水素ラジカルまたは炭素原子３〜６個の分岐飽和一価炭化水素ラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、ペンチルなどを意味する。
【００２７】
「アルキレン」は、単独で、または組み合わされて、炭素原子１〜６個の直鎖飽和二価炭化水素ラジカルまたは炭素原子３〜６個の分岐飽和二価炭化水素ラジカル、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００２８】
「アルキルチオ」または「アルキルスルファニル」は、単独で、または組み合わされて、ラジカル−ＳＲ（ここでＲは、上で定義したようにアルキルである）、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどを意味する。
【００２９】
「アリール」は、単独で、または組み合わされて、互いに独立して１またはそれ以上の置換基、好ましくはアルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｙ−アリール、Ｙ−ヘテロアリール、Ｙ−シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲ′、−Ｙ−ＮＲ′Ｒ″、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｒ′、−Ｙ−Ｎ−ＳＯ2−Ｒ′、−Ｙ−ＳＯ2−ＮＲ′Ｒ″、−Ｙ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″（ここでＹは、不在またはＣ1−Ｃ3アルキレン基であり、Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルである）から成る群より選択される１、２、または３個の置換基によって場合により置換された一価単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカルを意味する。更に詳細には、アリールという語は、これに限定されるわけではないが、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、メトキシメチルフェニル、フェニルオキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびその誘導体を含む。
【００３０】
「シクロアルキル」は、単独で、または組み合わされて、環炭素３〜７個の飽和一価環状炭化水素ラジカル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシルなどを指す。
【００３１】
「ハロ」は、単独で、または組み合わされて、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはフルオロおよびクロロを意味する。
【００３２】
「ハロアルキル」は、単独で、または組み合わされて、１個またはそれ以上の同じまたは異なるハロ原子によって置換されたアルキル、例えば−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3などを意味する。
【００３３】
「ヘテロアリール」は、単独で、または組み合わされて、ヘテロアリールラジカルの結合点が芳香族環上にあるという条件で、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、または３個の環へテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香族環を持つ、環原子５〜１２個の一価単環式または二環式ラジカルを意味する。ヘテロアリール環は、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、Ｙ−アリール、Ｙ−ヘテロアリール、Ｙ−シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲ′、−ＹＮＲ′Ｒ″、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′、−Ｙ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｒ′、−Ｙ−Ｎ−ＳＯ2−Ｒ′、−Ｙ−ＳＯ2−ＮＲ′Ｒ″、−Ｙ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ′Ｒ″（ここでＹは、不在またはＣ1−Ｃ3アルキレン基であり、Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルである）から選択される、１またはそれ以上の置換基、好ましくは１または２の置換基によって、互いに独立して、場合により置換される。更に詳細には、ヘテロアリールという語は、これに限定されるわけではないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンゾチエニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕−ピリジニル、イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾリル、およびその誘導体を含む。
【００３４】
「ヘテロシクリル」は、単独で、または組み合わされて、１または２個の環原子がＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）0-2から選択されるヘテロ原子で、残りの環原子がＣであり、(ここで１または２個のＣ原子がカルボニル基によって場合により置換される)、環原子３〜８個の飽和または不飽和非芳香族環状ラジカルを意味する。ヘテロシクリル環は、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｙ−アリール、Ｙ−ヘテロアリール、Ｙ−シクロアルキル、−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ＯＲ′、−Ｙ−ＮＲ′Ｒ″、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′、−Ｙ−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｒ′、−Ｙ−Ｎ−ＳＯ2−Ｒ′、−Ｙ−ＳＯ2−ＮＲ′Ｒ″、−Ｙ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″（ここでＹは不在またはＣ1−Ｃ3アルキレン基であり、Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルである）から選択される１、２、または３の置換基によって、互いに独立して、場合により置換される。更に詳細には、ヘテロシクリルという語は、これに限定されるわけではないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、およびその誘導体を含む。
【００３５】
「離脱基」は、合成有機化学において、それに従来関連付けられた意味、すなわち求核試薬によって置換されることができる原子または基を持ち、ハロ（クロロ、ブロモ、およびヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンなどを含む。
【００３６】
「場合により置換されたフェニル」は、単独で、または組み合わされて、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、およびアシルから成る群より選択される１またはそれ以上の置換基、好ましくは１または２の置換基によって、互いに独立して、場合により置換されるフェニル環を意味する。
【００３７】
「異性」は、同一の分子式を持つが、その原子の性質または結合順序または空間におけるその原子の配列が異なる化合物を意味する。空間におけるその原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互の鏡像でない立体異性体は、「ジアスレテオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、または場合により光学異性体と呼ばれる。４つの同一でない置換基に結合された炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００３８】
「キラル異性体」は、１個のキラル中心を持つ化合物を意味する。それは反対のキラリティの２つのエナンチオマー形を持ち、個別のエナンチオマー、またはエナンチオマーの混合物のどちらかとして存在する。反対のキラリティの個別のエナンチオマー形を等量含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。１を超えるキラル中心を持つ化合物は、２n-1のエナンチオマー対を持ち、ここでｎはキラル中心の数である。１を超えるキラル中心を持つ化合物は、個別のジアステレオマー、または「ジアステレオマー性混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物のどちらかとして存在する。キラル中心が１個存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）によって特徴付けられる。絶対配置は、キラル中心に結合された置換基の空間における配列を意味する。考慮されるキラル中心に結合された置換基は、Cahn、IngoldおよびPrelogのSequence Rule (Cahn et al, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116) にしたがって評価される。
【００３９】
「幾何異性体」は、その存在が、二重結合周囲の束縛回転によるものであるジアステレオマーを意味する。それらの配置は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ則にしたがって、基が分子中の二重結合の同じ側または反対側にあることを示す、接頭辞シスおよびトランス、またはＺおよびＥによって、その名称で区別される。
【００４０】
「アトロピック異性体」は、その存在が、中央結合周囲の大型基の回転の妨害によって生じる制限回転によるものである異性体を意味する。
【００４１】
本発明の化合物は立体異性体形で存在し、したがって個別の立体異性体または混合物として存在する。
【００４２】
「薬学的に許容される賦形剤」は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にまたはその他で望ましくなくはない薬学的組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、動物薬用途はもちろんのこと、ヒトの薬学的用途にとって許容される賦形剤を含む。「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書および請求項で使用されるように、１および１を超える両方のそのような賦形剤を含む。
【００４３】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、および親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸によって形成される；あるいは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸によって形成される酸添加塩、あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンなどの金属イオン；あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基による配位子のどちらかによって置換された場合に形成される塩を含む。
【００４４】
薬学的に許容される塩への言及すべてが、同じ酸添加塩の、本明細書で定義される溶媒添加形（溶媒和物）または結晶形（多形体）を含むことを理解する必要がある。
【００４５】
「結晶形」（多形体）は、化合物が、各種の結晶充填配列で結晶化できる結晶構造を意味し、そのすべてが、同じ元素組成を持つ。各種の結晶形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学ならびに電気特性、安定性および溶解度を持つ。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の因子が、１つの結晶形を優位にする。
【００４６】
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論的量または非化学量論的量のどちらかを含有する溶媒添加形を意味する。一部の化合物は、溶媒分子の固定モル比を結晶性固体状態に捕捉し、それゆえ溶媒和物を形成する傾向を持つ。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合は、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１またはそれ以上の水分子と、水がその分子状態をＨ2Ｏとして保持する物質の１つとの組み合わせによって形成され、そのような組み合わせは１またはそれ以上の水和物を形成することができる。
【００４７】
「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」という語は、本明細書で互換的に使用され、そのようなプロドラッグが哺乳動物被検者に投与される場合に、式Ｉによる活性親薬剤をインビボで放出する任意の化合物を指す。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物中に存在する１またはそれ以上の官能基を、修飾がインビボで開裂されて親化合物を放出するような方法で修飾することによって調製される。プロドラッグは、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基が、インビボで開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を再生する任意の基に結合する、式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例は、これに限定されるわけではないが、式Ｉの化合物中の、ヒドロキシ官能基のエステル（例えばアセテート、ジアルキルアミノアセテート、ホルメート、ホスフェート、サルフェート、およびベンゾアート誘導体）およびカルバメート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシ官能基のエステル基（例えばエチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えばＮ−アセチル）Ｎ−Ｍａｎｎｉｃｈ塩基、シッフ塩基およびエナンチオマー、ケトンならびにアルデヒド官能基中のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどを含む。Bundegaard, H. "Design of Prodrug" pl-92, Elesevier, New York-Oxford (1985) を参照。
【００４８】
「保護基」は、分子中の反応性基に結合された場合に、その反応性を遮断、低減および防止する原子の配置を指す。保護基の例は、T. W. Green and P. G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley,2nd ed.1991) および Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons,1971-1996) に見ることができる。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などを含む。代表的なヒドロキシ保護基は、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルなどと同様に、ベンジル、およびトリチルエーテルなどのヒドロキシ基が、アシル化またはアルキル化された基を含む。
【００４９】
疾患の「治療をすること」または「治療」は：（１）疾患を予防すること、すなわち疾患に暴露される、またはかかりやすいが、疾患の症状をまだ経験または露呈していない哺乳動物において、疾患の臨床症状を発現させないようにすること；（２）疾患を阻害すること、すなわち疾患またはその臨床症状の発現を抑止または低減すること；あるいは（３）疾患を緩和すること、すなわち疾患またはその臨床症状の退行を引き起こすことを含む。
【００５０】
「治療有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与される場合の、疾患のそのような治療を実施するのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患ならびにその重症度、および治療される哺乳動物の年齢、体重などによって変化するであろう。
【００５１】
「プロスタグランジン類似体」は、プロスタグランジンに構造的に類似している非天然発生型化合物である。
【００５２】
「プロスタグランジン受容体」または「プロスタノイド受容体」は、プロスタグランジンを結合させ、結合時に細胞の機能を変化させる天然発生型タンパク質である。プロスタグランジン受容体は、興奮性または弛緩性のどちらかとして特徴付けることができる。そのような受容体は、これに限定されるわけではないが、ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3、ＥＰ4、ＤＰ、ＦＰ、ＩＰ、Ｔｐ1、およびＴＰ2を含む。これらの受容体は更に、Pharmacological Reviews, 1994, Volume 6, No.2, pages 205-229で、Coleman et alによって議論されている。
【００５３】
出願を通じて、以下の略語を以下の意味で使用する：
ＤＭＥ          エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ      エチルアセテート
ＭＳ            マススペクトル
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ｒｔ            室温（周囲）温度
【００５４】
命名法
本発明の化合物の命名法および番号付けを以下に示す：
【００５５】
【化８】
2004521954.tif 000005
【００５６】
一般に本出願で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ体系命名法の作成のためのAUTONOM(商標) v. 4.0 a Beilstein Institute コンピュータ化システムに基づいている。
【００５７】
例えば式Ｉの化合物（式中、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；ｍは、５であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、水素であり；Ａは、−ＣＨ2＝ＣＨ2−であり；Ｂは、不在であり、およびＲ1は、フェニルである）は、７−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロペニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−ヘプタン酸と命名される。
【００５８】
本発明の最も広い定義は、発明の要約に述べるが、式Ｉの化合物が好ましい。
【００５９】
第一の形態において、化合物の代表的な群は、Ｂが、不在であり、Ｒ1が、アリールであり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＺが上で定義したとおりであるものである。本形態の範囲内の化合物の好ましい群は、Ｒ1がトリフルオロメチル、ハロゲン、−Ｙ−Ｒa、−Ｙ−ＯＲa、および−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaから選択される置換基によって場合により置換されたアリールであるものであり、ここでＹは、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり、Ｒaは、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。好ましくはＲ1は、−Ｙ−Ｒa、−Ｙ−ＯＲa、および−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaから選択される置換基によって場合により置換されたアリールであり、ここでＹは、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり、Ｒaは、非置換フェニルあるいは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、またはハロゲンから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されたフェニルである。
【００６０】
式Ｉの第二の形態において、Ｂは、不在であり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＺは上で定義したとおりであり、Ｒ1は、−Ｙ−Ｒaによって置換されたフェニル基であり、ここでＹは、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり、Ｒaは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、またはハロゲンから選択される置換基によって場合により置換されたフェニルである。好ましくはＲ1は、少なくとも１個の−Ｙ−ＯＲaによって置換されたフェニル基であり、ここでＹは、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり、Ｒaは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、またはハロゲンによって場合により置換されたフェニルである。更に好ましくは、Ｒ1は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaによって置換されたフェニル基であり、ここでＹは、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり、Ｒaは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、またはハロゲンから選択される置換基によって場合により置換されたフェニルである。
【００６１】
第三の形態において、式Ｉの化合物は、Ｂが、不在であり、Ａが、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＺが、上記で定義したとおりであり、Ｒ1が、ヘテロアリールである場合である。代表的な化合物は、ヘテロアリール基が、トリフルオロメチル、ハロゲン；−Ｙ−Ｒa、−Ｙ−ＯＲa、および−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaから選択される基によって置換された化合物であり、ここでＹは、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり、Ｒaは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
【００６２】
第四の形態において、式Ｉの化合物は、Ｂが、不在であり、Ａが、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＺが、上記で定義したとおりであり、Ｒ1が、ヘテロアリールである場合である。代表的な化合物は、ヘテロアリール基が、トリフルオロメチル、ハロゲン；−Ｙ−Ｒa、−Ｙ−ＯＲa、および−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaから選択される基によって置換された化合物であり、ここでＹは、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり、Ｒaは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
【００６３】
第五の形態において、式Ｉの化合物は、Ｂが、不在であり、Ｒ3およびＲ4が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、およびＺが上で定義したとおりであり、Ａが、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｒ1が、フェニル、ヘテロアリール、アルキルまたはシクロアルキルアルキル基である場合である。好ましくはＲ1は、トリフルオロメチル、ハロゲン、−Ｙ−Ｒa、−Ｙ−ＯＲa、および−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaから選択される少なくとも１個の基によって置換されたフェニルであり、ここでＹは、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり、Ｒaは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。更に好ましくはＲ1は、トリフルオロメチル、ハロゲン、−Ｙ−Ｒa、−Ｙ−ＯＲa、および−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaから選択される少なくとも１個の基によって置換されたヘテロアリールであり、ここでＹは、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり、Ｒaは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。更になお好ましくはＲ1は、アルキルまたはシクロアルキルアルキル基である。
【００６４】
第六の形態において、Ｂは、不在であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＺは上で定義したとおりであり、Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ1は、トリフルオロメチル、ハロゲン、−Ｙ−Ｒa、−Ｙ−ＯＲa、および−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaから選択される置換基によって場合により置換されたフェニルであり、ここでＹは、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり、Ｒaは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
【００６５】
第七の形態において、Ｂは、不在であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＺは上で定義したとおりであり、Ａは、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｒ1は、トリフルオロメチル、ハロゲン、−Ｙ−Ｒa、−Ｙ−ＯＲa、および−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaから選択される置換基によって場合により置換されたフェニルであり、ここでＹは、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり、Ｒaは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
【００６６】
第八の形態において、Ｂは、アリールであり、ｍは、１または２であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、およびＺは、上で定義したとおりであり、Ｒ1は、トリフルオロメチル，ハロゲン、−Ｙ−Ｒa、−Ｙ−ＯＲa、および−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaから選択される置換基によって場合により置換されたアルキルまたはアリールであり、ここでＹは、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり、Ｒaは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。好ましくはＲ1は、場合により置換されたフェニルである。
【００６７】
第九の形態において、Ｂは、ヘテロアリールであり、ｍは、１または２であり、Ｒ1は、アルキルであり、ｍは、１または２であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、およびＺは、上で定義したとおりである。本形態の範囲内の好ましい化合物は、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物である。
【００６８】
式Ｉの更に好ましい化合物は、Ｒ2が、水素である場合である。
【００６９】
また好ましいのは、Ｒ3〜Ｒ6が、水素およびアルキルから独立して選択される式Ｉの化合物である。更に好ましいのは、Ｒ3〜Ｒ6が、水素およびメチルから独立して選択される式Ｉの化合物である。
【００７０】
本発明の別の好ましい形態は、Ｒ3〜Ｒ6が、水素である式Ｉの化合物である。
【００７１】
式Ｉの化合物の構造は、上記構造あるいはその薬学的に許容される塩、生加水分解性アミド、エステルまたはイミドの光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーを含む。好ましい立体化学配置は、天然発生型ＰＧＥ2を模倣する。
【００７２】
本発明の化合物は、非溶媒和物形はもちろんのこと、水和形を含む溶媒和物形で存在することもできる。一般に、水和形を含む溶媒和物形は非溶媒和物形と同等であり、本発明の範囲内に含まれる。
【００７３】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩基添加塩を更に形成することができる。これらの形はすべて本発明の範囲内である。
【００７４】
本発明は特に式Ｉ：
【００７５】
【化９】
2004521954.tif 000006
【００７６】
〔式中、
Ａは、−ＣＨ2−ＣＨ2−、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｂは、不在、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＯ2Ｒ′、−ＰＲ′（Ｏ）（ＯＲ′）、−ＰＯ（ＯＲ′）2、またはテトラゾール−５−イルであり；ここでＲ′およびＲ″は、互いに独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｒ1は、Ｂが、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6が、同時に水素でない場合に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ1は、Ｂが、不在であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6が、同時に水素である場合に、ヘテロシクリルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ2は、水素もしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキニルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は互いに独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；あるいはＲ3およびＲ4、Ｒ5およびＲ6またはＲ3およびＲ5はそれらが結合する原子とひとまとめにされて、（Ｃ3〜Ｃ7）アルキル環を形成する〕の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、単一異性体あるいはその異性体のラセミまたは非ラセミ混合物に関する。
【００７７】
好ましいのは、Ｂが、不在であり、Ｒ1が、トリフルオロメチル、ハロゲン、−Ｙ−Ｒa、−Ｙ−ＯＲa、および−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaから成る群より選択される置換基によって場合により置換されたアリールであり；Ｙが、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり、Ｒaが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、式Ｉによる化合物である。
【００７８】
更に好ましいのは、Ｒ1が、非置換フェニルである、式Ｉの化合物である。
【００７９】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ1がトリフルオロメチル、ハロゲン、−Ｙ−Ｒa、−Ｙ−ＯＲa、および−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaから成る群より選択される置換基によって置換されたフェニルであり；Ｙが、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり、Ｒaが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、式Ｉの化合物である。
【００８０】
また好ましいのは、Ｒaが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、およびハロゲンから成る群より選択される置換基によって場合により置換されたフェニルである、式Ｉの化合物である。
【００８１】
更に好ましいのは、Ｒ1が少なくとも１個の−Ｙ−Ｒaによって置換されたフェニルであり、ここでＹが、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり；Ｒaが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、およびハロゲンから成る群より選択される置換基によって場合により置換されたフェニルである、式Ｉの化合物である。
【００８２】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ1が少なくとも１個の−Ｙ−Ｒaによって置換されたフェニルであり、ここでＹが、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり；Ｒaが、場合により置換されたヘテロアリールである、式Ｉの化合物である。．
【００８３】
また好ましいのは、Ｒ1が少なくとも１個の−Ｙ−ＯＲaによって置換されたフェニルであり、ここでＹが、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり；Ｒaが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、およびハロゲンから成る群より選択された置換基によって置換されたフェニルである、式Ｉの化合物である。
【００８４】
本発明の別の形態は、Ｒ1が少なくとも１個の−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaによって置換されたフェニルであり、ここでＹが、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり；Ｒaが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、およびハロゲンから成る群より選択された少なくとも１個の置換基によって場合により置換されたフェニルである、式Ｉの化合物である。
【００８５】
更に好ましいのは、Ｂが、不在であり、Ｒ1がヘテロアリールである、式Ｉの化合物である。
【００８６】
また本発明の好ましい態様は、Ｒ1が、トリフルオロメチル、ハロゲン、−Ｙ−Ｒa、−Ｙ−ＯＲa、および−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaから成る群より選択される置換基によって置換されたヘテロアリールであり、ここでＹが、結合または（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン基であり；Ｒaが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、式Ｉによる化合物である。
【００８７】
また好ましいのは、Ｂが、不在であり、Ｒ3およびＲ4が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００８８】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ1が、トリフルオロメチル、ハロゲン、−Ｙ−Ｒa、−Ｙ−ＯＲa、および−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaから成る群より選択される置換基によって場合により置換されたフェニルであり；Ｙが、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり；Ｒaが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、式Ｉの化合物である。
【００８９】
本発明の他の好ましい態様は、Ｒ1がトリフルオロメチル、ハロゲン、−Ｙ−Ｒa、−Ｙ−ＯＲa、および−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaから成る群より選択される置換基によって場合により置換されたヘテロアリールであり；ここでＹが、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり；Ｒaが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、式Ｉの化合物である。
【００９０】
更に好ましいのは、Ｒ1が、アルキルまたはシクロアルキルアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００９１】
本発明の別の好ましい態様は、Ａが、−ＣＨ2−ＣＨ2である、式Ｉの化合物である。
【００９２】
更に好ましいのは、Ｂが、不在であり、Ａが、−ＣＨ2−ＣＨ2である、式Ｉの化合物である。
【００９３】
本発明の別の好ましい態様は、Ｂが、不在であり、Ｒ1が、トリフルオロメチル、ハロゲン、−Ｙ−Ｒa、−Ｙ−ＯＲa、および−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒaから成る群より選択される置換基によって場合により置換されたフェニルであり、Ｙが、結合または（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン基であり；Ｒaが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、式Ｉの化合物である。
【００９４】
また好ましいのは、Ｂが、アリールであり、ｍが、１または２であり、Ｒ1が、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである、式Ｉの化合物である。
【００９５】
更に好ましいのは、Ｒ1が、場合により置換されたフェニルである、式Ｉによる化合物である。
【００９６】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ1が、アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００９７】
また好ましいのは、Ｂが、ヘテロアリールであり、ｍが、１または２であり、Ｒ1が、アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００９８】
式Ｉの好ましい化合物は、
７−〔２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−ナフタレン−２−イル−プロペニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシ−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロペニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ベンジル−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−エトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−エチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ベンゾイル−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ビフェニル−３−イル−３−ヒドロキシ−プロペニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｓ）−２−〔３−ヒドロキシ−３−（５−ｏ−トリル−フラン−２−イル）−プロピル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｓ）−２−〔３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−５−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロペニル〕−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−（Ｒ）−｛２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ピロール−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ピラゾール−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシメチル−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（２′−エトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（２′−クロロ−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（４′−クロロ−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸及び
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３′−クロロ−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸
から成る群より選択される。
【００９９】
更に好ましい化合物は、以下の群：
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（２′−エトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（２′−クロロ−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（４′−クロロ−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３′−クロロ−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−（（Ｓ）−２−｛３−〔３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル〕−３−ヒドロキシ−プロピル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシメチル−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシメチル−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸メチルエステル；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸メチルエステル；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ブトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−３−ヒドロキシ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−５−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロペニル〕−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−〔（Ｒ）−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−ヘプタン酸；
７−〔２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル）−３，３−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−ヘプタン酸；
７−〔（Ｒ）−５−（（Ｓ）−（Ｅ）−５−シクロブチル−３−ヒドロキシ−ペンタ−１−エニル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−ヘプタン酸；
７−｛５−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシメチル−フェニル）−ブタ−１−エニル〕−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−５−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル〕−プロペニル｝−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ｍ−トリルオキシ−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル〕−３−ヒドロキシ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（３−フェノキシ）−フェニル〕−３−ヒドロキシ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ビフェニル−２−イル−３−ヒドロキシ−プロペニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（６，２′−ジメチル−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル〕−３−ヒドロキシ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル〕−３−ヒドロキシ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（４′−クロロ−２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔３−（４′−クロロ−２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（メチル−ｏ−トリル−アミノ）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−フェネチルオキシ−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−｛３−〔２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロペニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（４′−ヒドロキシ−２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−インドール−１−イル−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｚ）−３−プロペニル−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−プロピル−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル〕−３−ヒドロキシ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（３−クロロ−フェノキシ）−フェニル〕−３−ヒドロキシ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−｛（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（４′−ヒドロキシ−２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−プロピル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデンメチル）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
７−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−｛３−〔１−（４−メトキシ−フェニル）−メタノイル〕−フェニル｝−プロペニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−５−〔（Ｅ）−３−（４′−クロロ−２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
４−｛３−〔（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−プロピル｝−安息香酸；
３−｛３−〔（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−プロピル｝−安息香酸；
４−｛２−〔（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−エチル｝−安息香酸エチルエステル；
２−｛３−〔（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−プロピル｝−安息香酸；
４−｛２−〔（Ｒ）−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−エチル｝−安息香酸；
１−｛２−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸；
４−（２−｛（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−３−（４′−クロロ−２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−エチル）−安息香酸；
から選択される。
【０１００】
式Ｉの特に好ましい化合物は、
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（４′−クロロ−２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−５−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロペニル〕−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−｛（Ｒ）−５−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシメチル−フェニル）−ブタ−１−エニル〕−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル〕−３−ヒドロキシ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸；
４−｛２−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−エチル｝−安息香酸；
４−（２−｛（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−３−（４′−クロロ−２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−エチル）−安息香酸；及び
５−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸
から成る群より選択される。
【０１０１】
更に好ましいのは、治療用活性物質としての使用のための式Ｉの化合物である。
【０１０２】
本発明の別の好ましい態様は、骨障害に関連する疾患の予防および治療のための医薬品を製造するための式Ｉによる化合物である。
【０１０３】
また好ましいのは、骨障害に関連する疾患の治療および予防のための医薬品を製造するための式Ｉによる化合物の使用である。
【０１０４】
本発明の更に好ましい形態は、少なくとも１個の適切な担体希釈剤また賦形剤と混合した式Ｉによる化合物の治療的有効量を含む薬学的組成物である。
【０１０５】
本発明の別の好ましい態様は、哺乳動物に式Ｉによる化合物の治療的有効量を投与することを含む選択的ＥＰ4プロスタグランジン作用薬の投与により治療可能な哺乳動物における疾患の治療方法である。特に好ましいのは、疾患が骨障害に関連する場合の、治療の上記方法である。
【０１０６】
また好ましいのは、一般式ａ：
【０１０７】
【化１０】
2004521954.tif 000007
【０１０８】
（式中、ｍ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は以前定義したとおりであり、Ｒ′はメチルまたはエチルである）の化合物を、一般式ｍ：
【０１０９】
【化１１】
2004521954.tif 000008
【０１１０】
（式中、Ｒ1は以前定義したとおりである）のホスホナートと反応させて、それに続く還元および場合による加水分解によって、式Ｉ：
【０１１１】
【化１２】
2004521954.tif 000009
【０１１２】
（式中、Ｒ2は、水素であり、ｍ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＺは以前定義したとおりである）の化合物を与えることを含む、式Ｉによる化合物を調製する方法である。
【０１１３】
更に好ましいのは、一般式：
【０１１４】
【化１３】
2004521954.tif 000010
【０１１５】
（式中、ｍ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は以前定義したとおりであり、Ｒ′はメチルまたはエチルである）の化合物を、一般式ｍ：
【０１１６】
【化１４】
2004521954.tif 000011
【０１１７】
（式中、Ｒ1は以前定義したとおりである）のホスホナートと反応させて、それに続く式Ｒ2Ｍ（式中、Ｍは金属またはハロゲン化マグネシウムであり、Ｒ2は以前定義したとおりである）の有機金属化合物との反応および場合による加水分解によって、式Ｉ：
【０１１８】
【化１５】
2004521954.tif 000012
【０１１９】
（式中、Ａ、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＺは以前定義したとおりである）の化合物を与えることを含む、式Ｉによる化合物を調製する方法である。
【０１２０】
本発明の更に好ましい形態は：
ａ）式：
【０１２１】
【化１６】
2004521954.tif 000013
【０１２２】
（式中、Ｒｐは保護基であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は以前定義したとおりである）の化合物を、式：
【０１２３】
【化１７】
2004521954.tif 000014
【０１２４】
（式中、ｍおよびＺは以前定義したとおりである）のアミンと反応させ、それに続く保護ヒドロキシル基の脱保護によって、式：
【０１２５】
【化１８】
2004521954.tif 000015
【０１２６】
の化合物を得ることと；
ｂ）上で得られた化合物のヒドロキシ基を活性化させ、生じた化合物を塩基に接触させ、それに続く保護ヒドロキシルの脱保護によって、式：
【０１２７】
【化１９】
2004521954.tif 000016
【０１２８】
の化合物を得ることと；
【０１２９】
ｃ）工程ｂ）で得られた化合物を酸化して、式：
【０１３０】
【化２０】
2004521954.tif 000017
【０１３１】
のアルデヒドを得ることと；
【０１３２】
ｄ）上記のアルデヒドを一般式ｍ：
【０１３３】
【化２１】
2004521954.tif 000018
【０１３４】
（式中、Ｒ1は上記で定義したとおりである）のホスホナートと反応させて、式：
【０１３５】
【化２２】
2004521954.tif 000019
【０１３６】
の化合物を得ることと；
ｅ）工程ｄ）で得られた化合物を式Ｒ2Ｍ（式中、Ｍは金属またはハロゲン化マグネシウムであり、Ｒ2は以前定義したとおりである）の有機金属化合物と反応させることと；
ｆ）場合によりエステルを加水分解して、式Ｉの化合物を与えることと；
を含む、式Ｉによる化合物を調製する方法である。
【０１３７】
一般合成スキーム
本発明の化合物は、以下に示す反応スキームに描かれた方法により作成することができる。当業者は、たとえば特定の反応条件に適合しない官能基に対する保護基の使用を包含する特定の工程のように、スキームに対する特定の改良は本発明の範囲内であることを理解するであろう。
【０１３８】
これらの化合物を調製するのに使用される開始物質および試薬は、Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA)、またはSigma (St. Louis, MO) などの市販品供給者から入手可能であるか、あるいは当業者に既知の方法によって調製される。これらのスキームは、本発明の化合物が合成できる一部の方法を単に例示し、これらのスキームの多様な変更が実施可能であり、本開示を参照した当業者に提示されるであろう。
【０１３９】
反対の記載がない限り、本明細書で述べた反応は大気圧にて、約−７８〜約１５０℃の、更に好ましくは０〜約１２５℃の温度範囲にわたって、および最も好ましくはほぼ室温（または周囲温度）、例えば約２０℃にて起こる。
【０１４０】
以下のスキームＡは、式Ｉの化合物およびその類似体を調製する一般的な方法を説明する。一般にこれらの化合物は、式ｍのホスホナートを式ａのアルデヒドと反応させて式ｂの化合物を得ることにより調製される。
【０１４１】
【化２３】
2004521954.tif 000020
【０１４２】
式ａのアルデヒド（Ｒ′は、メチルであり、Ｂは、不在であり、ｍは、５であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、水素であり、列挙したラジカルは式Ｉのラジカルに相当する）は当業界で既知である。例えば、（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノンは、市販の製品であり、その調製およびａへの変換は、S. Saijo et al., Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 1449-1458で述べられている；（Ｒ）−３，３−ジメチル−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（式中、Ｒ3およびＲ4はメチルであり、Ｒ5およびＲ6は水素である）は、Y. Nakagawa et al., Tetrahedron 1998, 54, 10295-10307 にしたがって調製可能であり；および４，４−ジメチル−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（式中、Ｒ3およびＲ4は、水素であり、Ｒ5およびＲ6は、メチルである）は、R. L. Mackman et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1997, 2111-2122 にしたがって調製可能である。
【０１４３】
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、またはｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒中での、第三級アミンを含む、例えば水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムヘキサメチルジシラジド、または塩化リチウムなどの塩基の存在下でのアルデヒドａと一般式ｍのβ−ケトホスホナートとの反応は、式ｂ（式中、−ＣＨ＝ＣＨ−は、式ＩのＡに相当する）の化合物を生じる。
【０１４４】
ジクロロメタン、トルエン、エタノール、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中の、例えばホウ水素化亜鉛などの水素化物による、あるいはメタノールなどのプロトン性溶媒中のホウ水素化ナトリウム−塩化セリウム（ＩＩＩ）の組み合わせによる、ケトンｂの単純還元は、式ｅのアルコールのジアステレオマー性混合物を生じる。
【０１４５】
式Ｉ（Ａは−ＣＨ2−ＣＨ2−、およびＲ1はアリールまたはヘテロアリールである）の化合物を得るために、化合物ｂ中の二重結合は最初に、酸化白金またはパラジウム担持炭などの触媒の存在下で水素雰囲気下にて還元される。化合物ｃを得るために使用できる他の水素化物試薬は例えば、R. Noyori, et al., J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6717-6725 によって述べられている水素化リチウムアルミニウム−エタノール−（Ｒ）−（−）−ビナフトールの化学量論的組み合わせ；E. J. Corey, et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925-7926 で述べられている、（Ｓ）−２−メチル−“ＣＢＳ”−オキザボロリジンの触媒量と化学量論的ボラン−ジメチルスルフィドとの組み合わせ；あるいはM. M. Midland et al., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 867-869 で述べられている（Ｓ）−３−ピナニル−９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナンの化学量論的量である。
【０１４６】
または、一般式Ｉ（ラジカルＲ1アリールまたはヘテロアリールの場合）の飽和アルコール（すなわちスキームＡの一般構造ｅの化合物に関連）は、エタノールまたは２−メトキシエタノールなどのプロトン性溶媒中のホウ水素化ナトリウムへの暴露により、式ｂの化合物から直接得ることができる。
【０１４７】
一般式ｄの化合物は、式ｂおよびｃの化合物と、式Ｉについて上記で定義されたＲ2を含むハロゲン化有機マグネシウムとの、更に好ましくは一般式Ｒ2ＭｇＢｒのグリニャール試薬との反応により調製される。
【０１４８】
エステルｃおよびｅは、水を含むプロトン性溶媒またはエーテル溶媒へのリチウム、カリウムヒドロキシドのナトリウムなどの塩基、もしくは硫酸または塩酸などの酸の添加などの、当業者に既知の方法によって、またはC. Luthy, et al. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 6211-6217 で述べられているように、ｐＨ６．８の０．０５Ｍリン酸緩衝水溶液中でリパーゼタイプＶＩＩを使用することによって、該当する酸ｄおよびｆに加水分解される。
【０１４９】
一般式ｍのホスホナートは、以下のスキームＢで述べる方法にしたがって調製できる。
【０１５０】
【化２４】
2004521954.tif 000021
【０１５１】
安息香酸誘導体、例えば式ｇおよびｊ（式中、Ｌは本明細書で定義したように離脱基である）の化合物は、直ちに入手できるか、あるいは当業者によって容易に合成されて、それぞれ式ｈおよびｋの化合物に変換される。式ｈの化合物の調製条件は、D. A. Evans et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937に述べられている。式ｋの化合物の調製方法は、A. M. Echavarren and J. K. Stille J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5478-5486, N. Miyaura and A.Suzuki Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483、およびA. F. Littke et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028 に述べられている。化合物ｈおよびｋは、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチルメチルエーテルなどの不活性エーテル溶媒中のノルマルブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基によって最初に処理される、ジアルキルメチルホスホナートへの暴露によって化合物ｍに変換される。
【０１５２】
スキームＣは、式Ｉ（式中、Ｂは、アリールまたはヘテロアリールである）の化合物を合成する一般的な方法について述べる。
【０１５３】
【化２５】
2004521954.tif 000022
【０１５４】
式ｑの化合物は、既知である。例えばフラノン、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6が、水素である式ｑの化合物は市販製品である。式ｒの化合物も既知である。例えば、ｒ中のＺがｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ｍが１であるフェネチルアミンは市販製品であり、当業者によって該当するエステルに変換することができる。
【０１５５】
スキームＣの工程１において、化合物ｑのヒドロキシルは、明細書で述べた保護基、例えばベンジル基によって最初に保護される。保護されたラクトンｑは、希釈されていない、またはアセトニトリル、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、イソ−プロパノール、またはテトラヒドロフランなどの極性溶媒中のアミンｒによって縮合され、化合物ｓを得る。式ｔの化合物は、塩化ベンゼンスルホニルまたは塩化メタンスルホニルによる処理によって、構造ｓの第一級ヒドロキシル基を（離脱基まで）活性化することにより調製される。ラクタム形成は、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドなどの塩基への暴露によって実施できる。例えばＲａｎｅｙ−Ｎｉ、酸化白金、またはパラジウム担持炭などの触媒を備える水素ガスを用いた還元による第一級ヒドロキシルの脱保護は、一般構造ｔの化合物を与える。化合物ｔは、当業界で既知の方法によりアルデヒドａａに変換される。アルデヒドａａは、アルデヒドａの変換について上記のスキームＡで述べた方法により、本発明の化合物に変換される。
【０１５６】
効用
本発明の化合物は、選択的ＥＰ4プロスタグランジン作用薬であり、プロスタグランジンＥＰ4受容体仲介疾患に関連する複数の疾患状態、低骨量および骨組織の劣化を特徴とし、続いて骨脆弱性および骨折罹患率の上昇を伴う、特に骨障害に関連する疾患状態、特に骨量、骨体積または骨強度の著しい上昇を必要とする疾患状態を治療するのに使用できる。低骨量に関連する症状は、骨量のレベルが年齢別標準よりも低い症状を指す。小児期特発性および原発性骨粗鬆症も含まれる。骨粗鬆症の治療には、脊椎湾曲、身長低下などの、長期合併症の予防および緩和、補綴手術、骨折治癒および前立腺機能不全の予防も含まれる。歯周炎または補綴内伸に関連する骨損失の治療も含まれる。当業者は、骨量という語が実際に、場合により骨ミネラル濃度と呼ばれる単位面積あたりの骨量を指すことを認識するであろう。本発明の８−アザ−１１−デオキシプロスタグランジン類似体が骨障害を治療するために有用であることが発見されている。
【０１５７】
これらの化合物は他に、アレルギー、歯槽膿瘍、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、関節炎、喘息、アトピー、気管支炎、火傷、癌、心臓血管疾患、クローン病、慢性閉塞性呼吸器疾患、鬱血性心不全、歯肉炎、糸球体腎炎、肝炎、肝臓損傷、急性肝炎、高血圧、高サイトカイン血症、免疫性障害、炎症性腸疾患、川崎病、肝不全、肝疾患、肺不全、マクロファージ活性化症候群、多臓器不全、多発性硬化症、心筋虚血、腎炎、神経変性、神経細胞死、臓器移植拒絶、歯周炎、血小板凝集、肺損傷、肺線維症、肺気腫、腎不全、腎機能不全、腎障害、呼吸器疾患、敗血症、敗血、ショック、睡眠ならびに血小板凝集障害、スティル病、全身性肉芽腫、血栓症、潰瘍性大腸炎および尿毒症の予防および／または治療あるいは骨形成プロモータとしての用途を含む。
【０１５８】
試験
式Ｉの本発明の化合物は、ＰＧＥ2受容体のサブタイプであるＥＰ4受容体に結合して作用する。本発明の化合物の効果は、実施例１０で更に詳細に述べたように、プロスタノイド受容体サブタイプを発現する細胞を用いた活性アッセイによって測定できる。意図する標的へのこれらの化合物の競合結合活性は、実施例１１に述べたように測定できる。本発明の化合物は実施例１２に詳細に述べたように、Gunness-Hey and Hock, Metab. Bone Dis. 5, 177-181 (1984) の手順にしたがって、骨量密度に対するその効果について評価できる。
【０１５９】
投与および薬学的組成物
一般に本発明の化合物は、同様の用途を果たす薬剤の許容される任意の投与方式によって、治療的有効量で投与される。本発明の化合物の実際の量、すなわち活性成分は、治療される疾患の重症度、被検者の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の有効性、投与の経路または形式、および他の因子などの多くの因子によって左右される。
【０１６０】
式Ｉの化合物の治療的有効量は、１日あたり被投与者の体重１キログラムあたり約０．００００５〜１０mgの；好ましくは約０．０００１〜１mg／kg／日の範囲である。それゆえ、７０kgの人へ投与する場合、用量の範囲は好ましくは１日あたり約０．０１mg〜１．０mgである。
【０１６１】
一般に本発明の化合物は、以下の経路のいずれか１つによって薬学的組成物として投与される：経口、全身（例えば経皮、鼻腔内もしくは座薬により）、または非経口（例えば筋肉内、静脈内もしくは皮下）投与。投与の好ましい方法は、苦痛の程度にしたがって調節可能である、好都合な一日投与方式を使用する経口投与である。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、持続放出調剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、または他の適切な組成物の形を取ることができる。
【０１６２】
調剤の選択は、薬剤の投与方式（例えば経口投与の場合、錠剤、丸薬またはカプセルの形の調剤が好ましい）および薬剤物質の生物学的利用能などの各種の因子によって左右される。最近、表面積を増大させることによって、すなわち粒径を減少させることによって生物学的利用能を向上させることができるという原理に基づいて、特に低い生物学的利用能を示す薬剤のために薬学的調剤が開発された。例えば米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が巨大分子の架橋マトリクスに支持されている、１０〜１，０００nmのサイズ範囲の粒子を持つ薬学的調剤について述べている。米国特許第５，１４５，６８４号は、薬剤物質が、表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００nm）に粉砕され、液体媒体に分散されて、著しく高い生物学的利用能を示す薬学的調剤を与える、薬学的調剤の製造について述べている。
【０１６３】
組成物は、一般に、薬学的に許容される賦形剤と組み合わされた式Ｉの化合物で構成される。許容される賦形剤は非毒性であり、投与を補助し、式Ｉの化合物の治療的利益に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体であり、またはエアロゾル組成物の場合、当業者が一般に入手可能な気体賦形剤でもよい。
【０１６４】
固体薬学的賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリル酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどを含む。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの、石油、動物、植物または合成起源の油を含む各種の油から選択できる。特に注射可能な溶液の好ましい液体担体は、水、生理的食塩水、水性デキストロース、およびグリコールを含む。
【０１６５】
本発明の化合物をエアロゾル形に分散させるために、圧縮気体を用いることができる。この目的に適した不活性気体は、窒素、二酸化炭素などである。
【０１６６】
他の適切な薬学的賦形剤およびその調剤は、E. W. Martin が編集したRemington's Pharmaceutical Sciences, (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990) に述べられている。
【０１６７】
調剤中の化合物のレベルは、当業者によって利用される全範囲内で変化させることができる。調剤は、通例、重量パーセント（重量％）ベースで、全調剤に基づいて約０．０１〜９９．９９重量％の式Ｉの化合物を含有し、残りは１またはそれ以上の適切な薬学的賦形剤である。好ましくは、化合物は、約１〜８０重量％のレベルで存在する。式Ｉの化合物を含有する代表的な薬学的調剤は、実施例９に述べられている。
【実施例】
【０１６８】
以下の調製物および実施例は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、実施できるようにするために与える。それらは本発明の範囲を制限するものではなく、単にその例示および代表として見なされるべきである。
【０１６９】
実施例１
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ベンジル−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（１）
【０１７０】
【化２６】
2004521954.tif 000023
【０１７１】
工程１：
３−ベンジル−安息香酸メチルエステル
【０１７２】
【化２７】
2004521954.tif 000024
【０１７３】
３−ベンゾイル−安息香酸（５．１２ｇ、２２．６mmol）を、メタノール（４５mL）中で、濃Ｈ2ＳＯ4（２．０mL）と共に６０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いでＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、３−ベンゾイル−安息香酸−メチルエステル（５．４ｇ、２２．６mmol）を定量的収率で黄色油状物として得た。
【０１７４】
３−ベンゾイル−安息香酸メチルエステル（６５３mg、２．７２mmol）を、トリフルオロ酢酸（３mL）中でトリエチルシラン（１．３mL、８．１５mmol）と共に室温で２２時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた油状物を、カラムクロマトグラフィー（２５ヘキサン：１酢酸エチル）に付して、３−ベンジル−安息香酸メチルエステル（５８９mg、２．６mmol）を油状物として得た。
【０１７５】
工程２：
〔２−（３−ベンゾイル−フェニル）−２−オキソ−エチル〕−ホスホン酸ジメチルエステル
【０１７６】
【化２８】
2004521954.tif 000025
【０１７７】
ヘキサン中の１．６ＭＢｕＬｉ（２．４４mL、３．９mmol）を、ジメチルメチルホスホナート（０．４２３mL、３．９mmol）の−７８℃ＴＨＦ溶液（１０mL）に加えた。１時間後、３−ベンジル−安息香酸メチルエステル（５８９mg、２．６mmol）のＴＨＦ溶液（５mL）を加えた。１５分後、反応混合物を室温に温め、さらに３時間攪拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ3水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（１８酢酸エチル：１ヘキサン）に付して、〔２−（３−ベンジル−フェニル）−２−オキソ−エチル〕−ホスホン酸ジメチルエステル（６７７mg、２．１２mmol）を油状物として得た。
【０１７８】
工程３：
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ベンジル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル
【０１７９】
【化２９】
2004521954.tif 000026
【０１８０】
鉱油中の６０％水素化ナトリウム（２０mg、０．５１mmol）に、〔２−（３−ベンジル−フェニル）−２−オキソ−エチル〕−ホスホン酸ジメチルエステル（１６４mg、０．５１mmol）のＤＭＥ溶液（５mL）を加えた。１．５時間後、７−（（Ｒ）−２−ホルミル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル（１２６mg、０．４７mmol）のＤＭＥ溶液（５mL）を加えた。反応混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２．５酢酸エチル：１ヘキサン）に付して、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ベンジル−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル（１１２mg、０．２４mmol）を油状物として得た。
【０１８１】
工程４：
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ベンジル−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（１）
【０１８２】
【化３０】
2004521954.tif 000027
【０１８３】
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ベンジル−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル（１１２mg、０．２４mmol）のエタノール溶液（５mL）に、ＮａＢＨ4（３７mg、０．９７mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、ほぼ乾固となるまで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、ブライン溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ベンジル−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル（１２２mg、０．２４mmol）を定量的収率で油状物として得た。次いで、その油状物を、アルコール（５mL）に溶かし、水酸化リチウム一水和物（４４mg、１．０５mmol）の水溶液（２．５mL）を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物をほぼ乾固になるまで濃縮した。得られた濃縮溶液を、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水性層を１ＮＨＣｌで酸性にし、生成物をジクロロメタン中に抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ベンジル−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（１）（７７mg、０．１８mmol）を油状物として得た。ＭＳ：４３６〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０１８４】
実施例１の方法に従って、工程３中の〔２−（３−ベンジル−フェニル）−２−オキソ−エチル〕−ホスホン酸ジメチルエステルを、工程１および／または２に記載された対応する既知の酸またはメチルエステルから調製された以下の適切なホスホナートに代えて、式Ｉの以下の化合物を調製した。
（２−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−ナフタレン−２−イル−プロペニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−ヘプタン酸（２）  ＭＳ：３９６〔（Ｍ＋Ｈ）+〕を得た；
〔２−オキソ−２−（３−フェノキシ−フェニル）−エチル〕−ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシ−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（３）  ＭＳ：４３８〔（Ｍ＋Ｈ）+〕を得た；
（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロペニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−ヘプタン酸（４）  ＭＳ：３４６〔（Ｍ＋Ｈ）+〕を得た；
〔２−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル〕−ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（５）  ＭＳ：３７６〔（Ｍ＋Ｈ）+〕を得た；
〔２−オキソ−２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル〕−ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（６）  ＭＳ：４３８〔（Ｍ＋Ｈ）+〕を得た；
〔２−（３−エトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル〕−ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−エトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（７）  ＭＳ：３９０〔（Ｍ＋Ｈ）+〕を得た；
〔２−（３−エチル−フェニル）−２−オキソ−エチル〕−ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−エチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（８）  ＭＳ：３７４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕を得た；
〔２−（３−モルホリン−４−スルホニル）−フェニル−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（９）  ＭＳ：４９５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕を得た；
〔２−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（１０）  ＭＳ：４２５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕を得た；
〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−（Ｒ）−｛２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（１１）  ＭＳ：３６２〔（Ｍ＋Ｈ）+〕を得た；
〔２−（３−ピロール−１−イルメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ピロール−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（１２）、ＭＳ：４２５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕を得た；
〔２−３−ピラゾール−１−イルメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ピラゾール−１−イルメチル−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（１３）、ＭＳ：４２６〔（Ｍ＋Ｈ）+〕を得た；
〔２−（３−メトキシメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステル  ７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシメチル−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（１４）、ＭＳ：３９０〔（Ｍ＋Ｈ）+〕。
〔２−（３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（１５）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ+1）を得た；
〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（１６）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ+1）を得た；
水素化ホウ素ナトリウム処理を行なう代りに、工程３の生成物の水素化（１気圧水素ガス、ＥｔＯＡｃ中の触媒１０％パラジウム担持炭、１．５時間、次いで、アルドリッチからの（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ触媒、１Ｍトルエン溶液を用いるE. J. Corey, et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925-7926 に記載された還元条件に付した）に従って、〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル〕−ホスホン酸ジメチルエステルから、７−｛（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（１７）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ+1）
〔２−（３−フェノキシメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシメチル−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（１８）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ+1）を得た；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシメチル−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸メチルエステル（１９）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ+1）；
２−〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル）２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（２０）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ+1）を得た；
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸メチルエステル（２１）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ+1）；
〔２−（３−ブトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ブトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（２２）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ+1）を得た；
〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（２３）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ+1）を得た；｛２−〔３−（２−クロロベンジルオキシ）−フェニル〕−２−オキソ−エチル｝ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（２−クロロベンジルオキシ）−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（２４）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ+1）を得た；
２−〔２−ビフェニル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ビフェニル−２−イル−３−ヒドロキシ−プロペニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−ヘプタン酸（２５）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ+1）を得た；
〔２−（３−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−フェニル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（２６）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ+1）を得た；
〔３−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（２７）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ+1）を得た；
〔３−（メチル−ｏ−トリル−アミノ）−フェニル−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（メチル−ｏ−トリル−アミノ）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（２８）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５（Ｍ+1）を得た；
〔２−（３−フェネチルオキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−フェネチルオキシ−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（２９）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ+1）を得た；
〔２−｛３−〔２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ〕−フェニル｝２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−｛３−〔２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロペニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−ヘプタン酸（３０）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ+1）を得た；
〔２−〔３−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル〕−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−フェニル〕−３−ヒドロキシ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（３１）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ+1）を得た；
〔２−〔３−インドール−１−イル−フェニル〕−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−インドール−１−イル−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（３２）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ+1）を得た；
｛２−〔（Ｚ）−３−プロペニル−フェニル〕−２−オキソ−エチル｝ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｚ）−３−プロペニル−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（３３）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ+1）を得た；
〔２−（３−プロピル−フェニル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−プロピル−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（３４）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ+1）を得た；
〔２−（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（３５）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ+1）を得た；
｛２−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデンメチル）−フェニル〕−２−オキソ−エチル｝ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデンメチル）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（３６）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ+1）を得た；
｛２−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−フェニル〕−２−オキソ−エチル｝ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（３７）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ+1）を得た；
｛２−〔３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル〕−２−オキソ−エチル｝ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（３８）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ+1）を得た；及び
〔２−オキソ−２−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−エチル〕−ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（３９）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ+1）を得た。
【０１８５】
実施例２
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ベンゾイル−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（４０）
【０１８６】
【化３１】
2004521954.tif 000028
【０１８７】
工程１：
３−（ジメトキシ−フェニル−メチル）−安息香酸メチルエステル
【０１８８】
【化３２】
2004521954.tif 000029
【０１８９】
３−ベンゾイル−安息香酸（２ｇ、８．８４mmol）およびメタンスルホン酸（０．１１５mL、１．７７mmol）のメタノール溶液（１５mL）を、６５℃で２０時間加熱し、次いで、室温に冷却した。この溶液に、オルトギ酸トリメチル（１．４５mL、１３．２６mmol）を加え、２４時間攪拌を続けた。次いで、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０ヘキサン：１酢酸エチル＋０．２５％トリエチルアミン）により、３−（ジメトキシ−フェニル−メチル）−安息香酸メチルエステル（９５１mg）を油状物として得た。
【０１９０】
工程２：
｛２−〔３−ジメトキシ−フェニル−メチル〕−フェニル｝−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル
【０１９１】
【化３３】
2004521954.tif 000030
【０１９２】
ジメチルメチルホスホナート（０．５４mL、４．９８mmol）の−７８℃ＴＨＦ溶液（５mL）に、１．６Ｍ ＢｕＬｉ（３．１１mL、４．９８mmol）を加えた。４０分間攪拌した後、３−（ジメトキシ−フェニル−メチル）−安息香酸メチルエステル（９５１mg、３．３２mmol）のＴＨＦ溶液（５mL）を加えた。１５分後、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を、さらに室温で１時間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ3溶液を加えて急冷した。酢酸エチルで希釈した後、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５酢酸エチル：１ヘキサン＋０．２５％トリエチルアミン）により、｛２−〔３−（ジメトキシ−フェニル−メチル）−フェニル〕−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（７８４mg、２．０７mmol）を油状物として得た。
【０１９３】
工程３：
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（ジメトキシ−フェニル−メチル）−フェニル〕−３−オキソ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル
【０１９４】
【化３４】
2004521954.tif 000031
【０１９５】
６０％水素化ナトリウム（２０mg、０．５１mmol）に、｛２−〔３−（ジメトキシ−フェニル−メチル）−フェニル〕−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（１９３mg、０．５１mmol）のジメトキシエタン溶液（５mL）を加えた。１．５時間後、７−（（Ｒ）−２−ホルミル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル（１２６mg、０．４７mmol）のジメトキシエタン溶液（５mL）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３酢酸エチル：１ヘキサン＋０．２５％ＴＥＡ）により、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（ジメトキシ−フェニル−メチル）−フェニル〕−３−オキソ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル（１２４mg、０．２４mmol）を油状物として得た。
【０１９６】
工程４：
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（ジメトキシ−フェニル−メチル）−フェニル〕−３−ヒドロキシ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸
【０１９７】
【化３５】
2004521954.tif 000032
【０１９８】
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（ジメトキシ−フェニル−メチル）−フェニル〕−３−オキソ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル（１２４mg、０．２４mmol）のエタノール溶液（５mL）に、ＮａＢＨ4（３６mg、０．９６mmol）を加えた。反応混合物を２．２５時間攪拌し、次いで、乾固するまで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（ジメトキシ−フェニル−メチル）−フェニル〕−３−ヒドロキシ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステルを得た。７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（ジメトキシ−フェニル−メチル）−フェニル〕−３−ヒドロキシ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステルのメタノール溶液（５mL）に、ＬiＯＨ一水和物（４６mg、１．０９mmol）の水溶液（２．５mL）を加えた。反応混合物を６時間攪拌し、次いで、濃縮してメタノールを除去した。水性濃縮物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１ＮＨＣｌを加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。この混合物をろ過し、濃縮して、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（ジメトキシ−フェニル−メチル）−フェニル〕−３−ヒドロキシ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（１１６mg、０．２３mmol）を油状物として得た。
【０１９９】
工程５：
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ベンゾイル−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸
【０２００】
【化３６】
2004521954.tif 000033
【０２０１】
酸／ケタール７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（ジメトキシ−フェニル−メチル）−フェニル〕−３−ヒドロキシ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（１１６mg、０．２３mmol）のｐ−ジオキサン溶液（５mL）を、１ＮＨＣｌ（１mL、１．０mmol）と共に１８時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ベンゾイル−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（４０）（８３mg、０．１８mmol）を油状物として得た。ＭＳ：４５０〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２０２】
同様に、工程３中の｛２−〔３−ジメトキシ−フェニル−メチル〕−フェニル〕−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステルを、工程１および／または２に記載された対応する既知の酸またはエステルから調製された以下の適切なホスホナートに代えて、式Ｉの以下の化合物を調製した。
（２−｛３−〔ジメトキシ−（４−メトキシフェニル）−メチル〕−フェニル｝−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル  ７−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−｛３−〔１−（４−メトキシ−フェニル）−メタノイル〕−フェニル｝−プロペニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−ヘプタン酸（４１）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ+1）。
【０２０３】
実施例３
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸メチルエステル（４２）
【０２０４】
【化３７】
2004521954.tif 000034
【０２０５】
工程１：
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸メチルエステル
【０２０６】
【化３８】
2004521954.tif 000035
【０２０７】
窒素下、０℃で攪拌したＮａＨ（０．１４ｇ、１等量）のエチレングリコールジメチルエーテル３０mL溶液に、〔２−（３−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル〕−ホスホン酸ジメチルエステル（１．８２ｇ、１．０５等量）を加えた。０℃で１時間後、７−（（Ｒ）−２−ホルミル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸メチルエステル（１．４４ｇ、５．６４mmol）のＤＭＥ ２mL溶液をゆっくり加えた。氷浴を除去し、次いで、混合物をさらに室温で３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、その溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮し、クロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃ（１）：ヘキサン（１）、次いで、ＥｔＯＡｃ（５）：ヘキサン（１）で７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸メチルエステル１．６ｇを得た。
【０２０８】
工程２：
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸メチルエステル
【０２０９】
【化３９】
2004521954.tif 000036
【０２１０】
窒素下、０℃で攪拌した７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸メチルエステル（０．７８ｇ、１．７９mmol）のメタノール１５mL溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０７４ｇ）を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌した。１ＮＨＣｌ溶液を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、５０％ ＥｔＯＡｃおよびヘキサン、次いで、１００％ ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸メチルエステル６７０mgを得た。
【０２１１】
工程３：
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸メチルエステル
【０２１２】
【化４０】
2004521954.tif 000037
【０２１３】
室温で攪拌した７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸メチルエステル（０．２ｇ、０．４６mmol）のＤＭＥ １０mL 溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（０．０３ｇ、０．０５等量）を、加えた。５分間攪拌した後、ｏ−トリルボロン酸（０．１２ｇ、２等量）および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（０．６mL、２．５等量）を加え、混合物を、Ｎ2雰囲気下一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、２５％ ＮＨ4Ｏａｃ（１０mL）で希釈し、５分間攪拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4（無水）上で乾燥し、減圧下濃縮し、精製して、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸メチルエステル８７mgを得た。
【０２１４】
工程４：
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸
【０２１５】
【化４１】
2004521954.tif 000038
【０２１６】
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸メチルエステル（８７mg）のメタノール溶液（５mL）に、ＬiＯＨ一水和物の水溶液（２．５mL）を加えた。反応混合物を６時間攪拌し、次いで、濃縮して、メタノールを除去した。水性濃縮物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１ＮＨＣｌを加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。この混合物をろ過し、濃縮して、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸６２mgを油状物（４２）（５０）として得た。ＭＳ：４３５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２１７】
同様に、工程３中のｏ−トリルボロン酸を、適宜置換されたフェニルボロン酸に代えて、以下の化合物を調製した。
７−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ビフェニル−３−イル−３−ヒドロキシ−プロペニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−ヘプタン酸（４３）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２２〔（Ｍ+1）+〕；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（２′−エトキシ−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（４４）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６６〔（Ｍ+1）+〕；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（２′−クロロ−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（４５）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７〔（Ｍ+1）+〕；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（４′−クロロ−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（４６）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７〔（Ｍ+1）+〕；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（３′−クロロ−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（４７）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７〔（Ｍ+1）+〕；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（４′−クロロ−２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（４８）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７１〔（Ｍ+1）+〕；
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（４′−ヒドロキシ−２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（４９）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２〔（Ｍ+1）+〕；
工程１の生成物の水素化（ＥｔＯＡｃ中の１０％パラジウム担持炭と共に１気圧水素ガスで１．５時間）に続き、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（４′−クロロ−２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（５０）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４７３〔（Ｍ+1）+〕
７−｛（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（４′−ヒドロキシ−２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−プロピル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（５１）を、工程２に記載された処理を除外しながら、工程３の後に生成した；１気圧水素ガス、ＥｔＯＡｃ中の触媒１０％パラジウム担持炭で１．５時間、次いで、アルドリッチからの（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ触媒、１Ｍトルエン溶液を用いたE. J. Corey, et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925-7926に記載された還元条件に付した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５４〔（Ｍ+１）+〕
【０２１８】
同様に、工程１中の〔２−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−２−オキソ−エチル〕−ホスホン酸ジメチルエステルの使用により、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（６，２′−ジメチル−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（５２）を得た。ＭＳ：３６２〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２１９】
実施例４
７−｛（Ｓ）−２−〔３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（５３）
【０２２０】
【化４２】
2004521954.tif 000039
【０２２１】
工程１：
〔２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル〕−ホスホン酸ジメチルエステル
【０２２２】
【化４３】
2004521954.tif 000040
【０２２３】
エチル４−ピラゾールカルボキシラート（２．２ｇ、１５．７mmol）およびセシウムカルボナート（５．２ｇ、１５．７mmol）のジメチルホルムアミド（１００mL）懸濁液を、大気温度で臭化ベンジル（１．９mL、１５．７mmol）で処理した。混合物を９０℃に４５分間加熱し、大気温度に冷却し、水（４００mL）およびヘキサン：酢酸エチル（１：１）（４×１５０mL）の間で分けた。合わせた有機抽出物を、ブライン（brine, ２×１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で貯蔵した。揮発物を除去し、残渣をシリカゲルのカラムに付した。所望の生成物をヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶出し、白色固体（３．４ｇ）として得た。別の容器中で、ジメチルメチルホスホナート（アルドリッチ、１．６mL、１５mmol）のテトラヒドロフラン溶液（８０mL）を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（６．０mL、１５mmol）で処理した。４５分後、上記エステル（２．３ｇ、１０mmol）のテトラヒドロフラン（２０mL）溶液を加え、混合物を３０分かけて０℃に温めた。混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を新しい水（２×５０mL）、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で貯蔵した。揮発物をロータリーエバポレータにより除去し、残渣をシリカゲルカラムに付した。所望の〔２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル〕−ホスホン酸ジメチルエステルを、酢酸エチル：メタノール（２０：１） で溶出し、油状物（１．６８ｇ）として得た。
【０２２４】
工程２：
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−ブタ−１−エニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル
【０２２５】
【化４４】
2004521954.tif 000041
【０２２６】
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−ブタ−１−エニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステルを、実施例１工程３に従って、ジメトキシエタン中の〔２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル〕−ホスホン酸ジメチルエステル（８２０mg、２．６６mmol）を水素化ナトリウム（９５％、７０mg、２．６６mmol）および７−（（Ｒ）２−ホルミル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル（約８００mg、２．８mmol）と共に用いて、生成した。所望のエノン（４１９mg、０．９３mmol）を油状物として単離した。
【０２２７】
工程３：
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−ブタ−１−エニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸
【０２２８】
【化４５】
2004521954.tif 000042
【０２２９】
ピラゾール含有エノン（２１０mg、０．４６mmol）をメタノール（５mL）に溶かし、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（５０mg、１．３mmol）で処理した。大気温度で１５分間攪拌した後、アセトン（２mL）を加え、揮発物を除去した。メタノールを再び加え、揮発物を再度除去した。残渣を、０．０５Ｍリン酸水溶液、ｐＨ６．５（約５０mL）に懸濁し、リパーゼVII型（シグマ、２ｇ）で処理し、大気温度で２時間激しく攪拌した。懸濁液をジエチルエーテル（約２５mL）で希釈し、セライトパッドを通してろ過した。各層を分離し、水層を再度エーテルで洗浄した。水層を氷酢酸で酸性とし、酢酸エチル（４×２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で貯蔵した。ろ過後、揮発物の除去により、所望の７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−ブタ−１−エニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（５３）（７０）（１０９mg、０．２５mmol）を得た。ＭＳ：４２８〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２３０】
実施例５
７−｛（Ｓ）−２−〔３−ヒドロキシ−３−（５−o−トリル−フラン−２−イル）−プロピル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（５４）
【０２３１】
【化４６】
2004521954.tif 000043
【０２３２】
工程１：
〔２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２−オキソ−エチル〕−ホスホン酸ジメチルエステル
５−ブロモ−２−フロン酸のメチルエステルを、トリメチルシリルジアゾメタンで処理して調製した。そのエステル（１０．２ｇ、４７mmol）をテトラヒドロフラン（４０mL）に溶かし、酸化リチウム化ジメチルメチルホスホナート（９０mmol）の−７８℃溶液に加えた。所望の〔２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−２−オキソ−エチル〕−ホスホン酸ジメチルエステル（５．８３ｇ、１９．５mmol）を、上記のごとく単離した。
【０２３３】
工程２：
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−３−オキソ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル
【０２３４】
【化４７】
2004521954.tif 000044
【０２３５】
上記７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−３−オキソ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステルを、実施例４工程１に記載されたように、溶液としてのジメトキシエタン中の５−ブロモ−２−フロイルホスホナート（１．１２ｇ、３．８mmol）、水素化ナトリウム（９５％、９１mg、３．６mmol）を用いて調製し、次いで、７−（（Ｒ）−２−ホルミル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸メチルエステル（１．２ｇ、４mmol）で処理して、７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−３−オキソ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステルを得た。ＭＳ：４４２（81Ｂｒと共にＭ+１）、４４０（79Ｂｒと共にＭ+１）
【０２３６】
工程３：
７−｛（Ｓ）−２−〔３−ヒドロキシ−３−（５−ｏ−トリル−フラン−２−イル）−プロピル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸
【０２３７】
【化４８】
2004521954.tif 000045
【０２３８】
７−｛（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−３−オキソ−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステルを、無水１，４−ジオキサン（３mL）に溶かし、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム（１３０mg、０．９４mmol）、２−メチルフェニルボロン酸（６４mg、０．４７mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（３３mg、０．０４７mmol）で処理した。黄色懸濁液を５５℃で１５時間温め、次いで揮発物を除去した。次いで、混合物をメタノール（１０mL）に溶かし、大気温度で２０分間水素化ホウ素ナトリウム（約３５mg、０．９mmol）と共に攪拌し、アセトン（１mL）で処理した。揮発物を除去した後、残渣をメタノールで処理し、揮発物を再度除去した。残渣を１mm厚シリカプレートに付し、そのプレートを、ジクロロメタン中の３％イソプロパノールで２回展開した。７−｛（Ｓ）−２−〔３−ヒドロキシ−３−（５−ｏ−トリル−フラン−２−イル）−プロピル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル（５４mg）を油状物として得た。
【０２３９】
そのエステル（５４mg）をメタノール（３mL）に溶かし、水酸化ナトリウムの５Ｍ水溶液（０．５mL）で処理し、大気温度で１時間攪拌した。１Ｍ塩酸水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出することによって、７−｛（Ｓ）−２−〔３−ヒドロキシ−３−（５−o−トリル−フラン−２−イル）−プロピル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（５４）（７１）（４５mg、０．１０mmol）を得た。ＭＳ：４２８〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２４０】
実施例６
７−｛（Ｒ）−５−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロペニル〕−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（５５）
【０２４１】
【化４９】
2004521954.tif 000046
【０２４２】
工程１：
（Ｒ）−５−（１−エトキシ−エトキシメチル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−オン
【０２４３】
【化５０】
2004521954.tif 000047
【０２４４】
Tetrahedron 1998, 54, 10295-10307に記載のごとく調製された（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−オン（４．０ｇ、２８mmol）およびエチルビニルエーテル（４mL、４２mmol）のクロロホルム（２６mL）溶液に、触媒量のトリフルオロ酢酸（０．０５６mL）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、その溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発した後に得られた粗油状物を、溶媒としてヘキサン：酢酸エチル１：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−５−（１−エトキシ−エトキシメチル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−オン２．６ｇを得た。
【０２４５】
工程２：
７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル
【０２４６】
【化５１】
2004521954.tif 000048
【０２４７】
（Ｒ）−５−（１−エトキシ−エトキシメチル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−オン（２．５８ｇ、１１．２mmol）のジメチルホルムアミド（４mL）溶液を、水素化ナトリウム６０％（４５０mg、１１．２mmol）およびヨウ化カリウム（２．２７ｇ、１３．７mmol）のジメチルホルムアミド（１３mL）懸濁液に、窒素下０℃でゆっくり加えた。室温で１時間攪拌した後、エチル−７−ブロモヘプタノアート（２．６６mL、１３．７mmol）のジメチルホルムアミド（５mL）溶液を反応混合物に加え、そのフラスコを５０℃で７２時間温めた。次いで、真空下、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに取った。溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。
【０２４８】
濃縮後、得られた残渣をメタノール（４０mL）に溶かし、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７０mg）をその溶液に加えた。反応混合物を、脱保護が完了するまで７時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下除去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。その溶液を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空下濃縮して得られた粗生成物を、溶媒としてヘキサン：酢酸エチル（２：１〜１：２）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル２．３ｇを、透明な油状物として得た。
【０２４９】
工程３：
７−（（Ｒ）−５−ホルミル−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル
【０２５０】
【化５２】
2004521954.tif 000049
【０２５１】
ジメチルスルホキシド（０．９３mL、１２mmol）のジクロロメタン（４０mL）溶液を、窒素下−７８℃に冷却し、それに塩化オキサリル（０．８２０mL、９．４mmol）のジクロロメタン（３mL）溶液を２分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。７−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル（２．２５ｇ、７．５mmol）のジクロロメタン（２０mL）溶液をゆっくり加えた。添加完了時、反応フラスコを−７８℃で１５分間攪拌した。最後に、トリエチルアミン（２．１mL、１５．０mmol）を、反応フラスコにゆっくり加え、室温になるまで放置し、さらに１５分間攪拌した。次いで、水２０mLおよびジエチルエーテル２０mLを加えることによって急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、乾固するまで濃縮した。粗混合物を、溶媒としてヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、７−（（Ｒ）−５−ホルミル−３，３−ジメチル−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル１．５ｇを得た。
【０２５２】
工程４：
７−｛（Ｒ）−３，３−ジメチル−２−オキソ−５−〔（Ｅ）−３−オキソ−３−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロペニル〕−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル
【０２５３】
【化５３】
2004521954.tif 000050
【０２５４】
７−（（Ｒ）−５−ホルミル−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸エチルエステル（３６０mg、１．２１mmol）および〔２−オキソ−２−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−エチル〕−ホスホン酸ジメチルエステル（３４４mg、１．２１mmol）（ここに記載されているように５−トリフルオロメチル−フラン−２−カルボン酸から調製された）のアセトニトリル（１４mL）攪拌溶液に、塩化リチウム（６２mg、１．２１mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２１４mL、１．２１mmol）を加えた。反応フラスコを週末にかけて室温で攪拌した。次いで、反応を塩化アンモニウム飽和溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル２：１を用いたシリカゲル上で精製した。溶媒の蒸発により、７−｛（Ｒ）−３，３−ジメチル−２−オキソ−５−〔（Ｅ）−３−オキソ−３−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロペニル〕−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル２８０ｍｇを得た。
【０２５５】
工程５：
７−｛（Ｒ）−５−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロペニル〕−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル
【０２５６】
【化５４】
2004521954.tif 000051
【０２５７】
水素化ホウ素ナトリウム（３７mg、０．９８mmol）を、７−｛（Ｒ）−３，３−ジメチル−２−オキソ−５−〔（Ｅ）−３−オキソ−３−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロペニル〕−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル（２８０mg、０．６１mmol）のメタノール（４mL）溶液に−２０℃でゆっくり加えた。反応フラスコを−１０℃で４５分間保持した。添加完了時、反応容器を−１０℃で４０分間保持した。反応終了時、それをアセトンで急冷し、乾固するまで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄し、乾燥した。濃縮後、粗混合物を、溶媒としてヘキサン：酢酸エチル１：１を用いたシリカゲルカラム上で精製して、７−｛（Ｒ）−５−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロペニル〕−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル９０mgを得た。
【０２５８】
工程６：
７−｛（Ｒ）−５−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロペニル〕−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸
【０２５９】
【化５５】
2004521954.tif 000052
【０２６０】
７−｛（Ｒ）−５−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロペニル〕−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸エチルエステル（８９mg、０．２mmol）を、メタノール（３mL）に溶かし、その溶液を氷浴中で冷却した。水酸化ナトリウム（０．２８０mL、１．４mmol）の２０％溶液をゆっくり加え、添加終了時、反応フラスコを室温で一晩攪拌し続けた。反応溶液を真空下濃縮し；  残渣を水酸化ナトリウムの０．１Ｎ溶液５mL中に懸濁し、それをジエチルエーテルで２回洗浄した。その溶液を１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、７−｛（Ｒ）−５−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−プロペニル〕−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（５５）（８０）５５mgを得た。ＭＳ：４３２〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２６１】
同様に、以下の適切な中間体を代えて、式Ｉの以下の化合物を調製した。
工程４中のジメチル（２−オキソヘプチル）ホスホン酸の使用により、７−〔（Ｒ）−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−ヘプタン酸（５６）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ+1）を得た；
工程１中の４，４−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノンにより、７−〔２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル）−３，３−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−ヘプタン酸（５７）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ+1）を得た；
工程４中の〔２−（シクロブチル−エチル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−〔（Ｒ）−５−（（Ｓ）−（Ｅ）−５−シクロブチル−３−ヒドロキシ−ペンタ−１−エニル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−ヘプタン酸（５８）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ+1）を得た；
工程４中の｛２−〔（３−メトキシメチル−フェニル）メチル〕−２−オキソ−エチル｝ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−５−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシメチル−フェニル）−ブタ−１−エニル〕−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（５９）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ+1）を得た；
工程４中の｛２−〔３−（４−メトキシベンジル）−フェニル〕−２−オキソ−エチル｝ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−（（Ｒ）−５−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキシ−ベンジル）−フェニル〕−プロペニル｝−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（６０）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ+1）を得た；又は
工程４中の〔２−（４′−クロロ−２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−２−オキソ−エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルにより、７−｛（Ｒ）−５−〔（Ｅ）−３−（４′−クロロ−２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロペニル〕−３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−ヘプタン酸（６１）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ+1）。
【０２６２】
実施例７
７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル〕−３−ヒドロキシ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（６２）
【０２６３】
【化５６】
2004521954.tif 000053
【０２６４】
この実施例は、スキームＢに記載された方法によって、上記式のホスホナートの合成を例示する。
【０２６５】
工程１：
【０２６６】
【化５７】
2004521954.tif 000054
【０２６７】
３−ヒドロキシ安息香酸メチル（５．４ｇ、３５．５mmol）、３−フルオロフェニルボロン酸（５．５ｇ、３５．５mmol）、酢酸銅（７．１ｇ、３５．５mmol）、３Ａモルキュラーシーブ（９ｇ）、およびピリジン（１２mL、１４５mmol）のジクロロメタン（２２０mL）懸濁液を、大気圧下大気温度で攪拌した。１１日後、混合物をセライトでろ過し、揮発物をろ液から除去した。所望のエステル（３．６８ｇ）を、ヘキサン：酢酸エチル（５：１）を用いたシリカゲルカラムから溶出し、次工程に用いた。
【０２６８】
工程２：
【０２６９】
【化５８】
2004521954.tif 000055
【０２７０】
ジメチルメチルホスホナート（４．０mL、３７．５mmol）のテトラヒドロフラン（１００mL）溶液を、アルゴン下、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１５．０mL、２．５Ｍヘキサン溶液、３７．５mmol）で処理し、４５分間攪拌を続けた。工程１から得られたエステル（４．６２ｇ、１８．７mmol）を、テトラヒドロフラン（１５mL）に溶かし、−７８℃で上記溶液に加え、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。そのとき、黄色溶液を、塩化アンモニウム水溶液（１００mL）およびエチルエーテル（２００mL）の間で分けた。有機部分を新鮮な水（３×３０mL）、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で貯蔵した。ろ過に続いて、揮発物を真空下除去することにより、所望のβ−ケトホスホナート（５．８ｇ）を粘性油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.78 (dt, J=0.6, 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.90-6.78 (m, 2H), 6.70 (dt, J=2.4, 9.9 1H), 3.80 (d, J=11.2Hz, 6 H), 3.61 (d, J=22.6, 2H)。
【０２７１】
実施例１中の方法に従って、｛２−〔３−フルオロ−フェノキシ〕−フェニル｝−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステルを用いて、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル〕−３−ヒドロキシ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（６２）（９０）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５６（Ｍ+1）
【０２７２】
同様に、工程１中の３−フルオロフェニルボロン酸を適切に置換されたフェニルボロン酸に代えて、式Ｉの以下の化合物を調製した。
フェニルボロン酸により、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−（３−フェノキシ）−フェニル−３−ヒドロキシ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（６３）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ+1）を得た；
４−メトキシフェニルボロン酸により、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（６４）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ+1）；
４−フルオロフェニルボロン酸（１気圧水素ガス及び１０％パラジウム担持炭でその後の水素化によって）により、７−（（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル〕−プロピル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（６５）、ＭＳ：４５８  ｍ／ｚ（Ｍ+1）を得た；
m-トリルボロン酸により、７−（（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ｍ−トリルオキシ−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（６６）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ+1）を得た；
３−メトキシフェニルボロン酸により、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（６７）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ+1）；
４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸により、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（６８）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ+1）を得た；
ｏ−トリルボロン酸により、７−（（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ｏ−トリルオキシ−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（６９）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ+1）を得た；
３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸により、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（７０）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ+1）を得た；
２−メトキシフェニルボロン酸により、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−〔３−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル〕−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（７１）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ+1）を得た；
ｐ−トリルボロン酸により、７−（（Ｒ）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（３−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−プロペニル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（７２）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ+1）を得た；
４−フルオロフェニルボロン酸により、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル〕−３−ヒドロキシ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（７３）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ+1）を得た；
４−クロロフェニルボロン酸により、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル〕−３−ヒドロキシ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（７４）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ+1）を得た；又は
３−クロロフェニルボロン酸により、７−（（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−３−〔３−（３−クロロ−フェノキシ）−フェニル〕−３−ヒドロキシ−プロペニル｝−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（７５）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ+1）を得た。
【０２７３】
実施例８
４−｛２−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−エチル｝−安息香酸（７６）
【０２７４】
【化５９】
2004521954.tif 000056
【０２７５】
工程１：
【０２７６】
【化６０】
2004521954.tif 000057
【０２７７】
ＤＭＦ４０mLを、ＮａＨ１．２７ｇ（３１．６７mmol、鉱油中６０％分散液）およびＫＩ５．２６ｇ（３１．６７mmol）にＮ2下０℃で加えた。次いで、（Ｓ）−（＋）−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−２（３Ｈ）フラノン（アルドリッチ）３．５０ｇ（３０．１６mmol）のＤＭＦ１５mL溶液を滴加した。スラリーを室温に温め、２．５時間攪拌し、次いで、臭化ベンジル５．４mL（４５．２４mmol）を滴加し、混合物を５０℃に加熱し、１６時間攪拌を続けた。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ（aq）２５０mLおよび酢酸エチル／ヘキサン（６０％）２５０mLの間で分けた。有機層を、水（３×２００mL）およびブライン２００mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。粗残渣を、３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−Ｏ−ベンジル−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−２（３Ｈ）フラノン３．３７ｇ（１６．３４mmoｌ、収率５４％）を黄色油状物として得た。
【０２７８】
工程２：
【０２７９】
【化６１】
2004521954.tif 000058
【０２８０】
（Ｓ）−Ｏ−ベンジル−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−２（３Ｈ）フラノン１．９８ｇ（９．５９mmol）およびエチルｐ−アミノエチルベンゾアート３．１４ｇ（１６．２５mmol）を、ＴＨＦ ５０mLに溶かし、５０℃で２０時間攪拌した。反応を濃縮し、粗残渣を、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ′‐〔２−（４−カルボエトキシフェニル）エチル〕−５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシペンタンアミド２．２４ｇ（５．６１mmol、収率５８％）を白色固体として得た。
【０２８１】
工程３：
【０２８２】
【化６２】
2004521954.tif 000059
【０２８３】
Ｎ′‐〔２−（４−カルボエトキシフェニル）エチル〕−５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシペンチルアミド２．２４ｇ（５．６１mmol）を、ＴＨＦ ４０mLおよびトリエチルアミン１．１７mL（８．４３mmol）に溶かし、１０分間攪拌した。次いで、メタンスルホニルクロリド０．５７mL（７．３０mmol）を滴加し、反応混合物を２．５時間攪拌し続け、沈殿物をろ去し、残渣をＴＨＦ ３mLですすいだ。ろ液に、ｔ−ＢuＯＫ １．３３ｇ（１１．８５mmol）を加え、反応を室温で２時間攪拌した。完了後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ(aq)２００mLおよび酢酸エチル２５０mLの間で分けた。有機層をＨ2Ｏ １００mLおよびブライン ２００mLで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下濃縮した。粗油状物を、１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−Ｎ′−〔２−（４−カルボエトキシフェニル）エチル〕−５−ベンジルオキシメチル−２−ピロリジノン１．７８ｇ（４．６９mmol、収率８３％）を清澄な油状物として得た。
【０２８４】
工程４：
【０２８５】
【化６３】
2004521954.tif 000060
【０２８６】
（Ｒ）−Ｎ′−〔２−（４−カルボエトキシフェニル）エチル〕−５−ベンジルオキシメチル−２−ピロリジノン１．７８ｇ（４．６９mmol）を、エタノール２０mLに溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ０．６３ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸０．０９５ｇ（０．５５mmol）を加える前に、反応をアルゴンガスで充填した。次いで、反応容器を空にし、水素ガスで浄化し、室温で４時間攪拌を続け、次いで、セライト（登録商標）でろ過した。ろ液を濃縮して、（Ｒ）−Ｎ′−〔２−（４−カルボエトキシフェニル）エチル〕−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン１．３５ｇ（４．６３mmol、収率９８％）を、清澄な無色油状物として得た。
【０２８７】
工程５：
次いで、上記工程で得られたアルコールを、触媒量の（Ｒ）−２−メチル−“ＣＢＳ”−オキサザボロリジンと、E. J. Corey, et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925-7926に記載された化学量論的ボラン−ジメチルスルフィドとの組み合わせを利用しながら、上記スキームＡに記載された工程によって、所望のエステルおよび酸に変換して、示されたアルコール−エステルを生成した。〔（Ｍ＋Ｈ）+＝３８８〕
【０２８８】
【化６４】
2004521954.tif 000061
【０２８９】
先に記載された上記エステルの加水分解により、安息香酸（７６）、ＭＳ：ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋１）を白色粉末として得た。
【０２９０】
工程２中のエチルｐ−アミノエチルベンゾアートを代えて、式Ｉの以下の化合物を調製した。
メチル ｐ−（３−アミノプロピル）ベンゾアートにより、４−｛３−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−プロピル｝−安息香酸（７７）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ+1）+を得た；
メチル ｍ−（３−アミノプロピル）ベンゾアートにより、３−｛３−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−プロピル｝−安息香酸（７８）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ+1）+を得た；
メチル ｏ−（３−アミノプロピル）ベンゾアートにより、２−｛３−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−プロピル｝−安息香酸（７９）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ+1）+を得た；
１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸により、１−｛２−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８０）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ+1）+を得た。
【０２９１】
別の方法として、〔２−（４′クロロ−２′−メチル−ビフェン−３−イル）−２−オキソ−エチル〕−ホスホン酸ジメチルで出発し、１気圧水素ガス、ＥｔＯＡｃ中の１０％触媒パラジウム担持炭で１．５時間還元し、次いで、アルドリッチからの（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ触媒、１Ｍトルエン溶液を用いたE. J. Corey, et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925-7926に記載された還元条件に付して、４−（２−｛（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−３−（４′−クロロ−２′−メチル−ビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−５−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−エチル）−安息香酸（８１）、ＭＳ：ｍ／ｚ４９３（Ｍ+1）+を得るか、またはエチル ５−（２−アミノエチル）−チオフェン−２−カルボン酸を用いて、５−〔（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−オクタ−１−エニル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル〕−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸（８２）、ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ+1）+を得た。
【０２９２】
実施例９
以下は、式Ｉの化合物を含有する代表的な医薬製剤である。
【０２９３】
錠剤配合物
以下の成分を、密に混合し、２０個の錠剤に圧縮した。
【０２９４】
【表１】
2004521954.tif 000062
【０２９５】
カプセル配合物
以下の成分を密に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填した。
【０２９６】
【表２】
2004521954.tif 000063
【０２９７】
懸濁液配合物
以下の成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成した。
【０２９８】
【表３】
2004521954.tif 000064
【０２９９】
注射可能配合物
以下の成分を混合して、注射可能配合物を形成した。
【０３００】
【表４】
2004521954.tif 000065
【０３０１】
実施例１０
ルシフェラーゼアッセイによるＥＰ4（またはＥＰ2）受容体の機能活性
ＥＰ4（またはＥＰ2）細胞を発現した受容体を、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、ＢＲＬ）、および２５mM  Ｈｅｐｅｓを含有するＦ１２（Ｇｉｂｃｏ、ＢＲＬ）培地中で９６ウェルプレート（Packard）へ二次培養し、一晩インキュベートした。翌朝、培地を除去した。細胞をＨａｎｋｓ緩衝液で２回洗浄し、０．１％ＢＳＡを含むＦ１２培地を再供給した。培養物を１時間半〜３時間、予備インキュベートした後、興味のある化合物を培養物に加え、インキュベートを更に３時間続けた。細胞中のルシフェラーゼ活性を、Packard が製造するＬｕｃＬｉｔｅによって、Packard が推奨するプロトコルを用いて測定した。
【０３０２】
実施例１１
ｒＥＰ1またはｒＥＰ3受容体への〔3Ｈ〕ＰＧＥ2の競合結合アッセイ
細胞を培養物中に保持し、次にコンフルエント時に採取した。４℃での、ＥＤＴＡ １mM、ＭｇＣｌ2 １０mM、インドメタシン ２０uMを含有する１０倍量のＨｅｐｅｓ ２０mM、ｐＨ７．４中で、１５秒間のポリトロンホモジナイズ化による細胞の溶解後、２回の遠心分離（１２，０００ｘｇで１５分間）によって、膜を調製した。〔3Ｈ〕ＰＧＥ2結合アッセイでの化合物の阻害は、３nM〔3Ｈ〕ＰＧＥ2、２％ＤＭＳＯ、各種濃度の化合物および膜画分からのタンパク質２５μgを含む上述の緩衝液中で実施した。急速ろ過による結合および遊離放射性リガンドの分離の前に、３０℃にて１時間、インキュベートを実施した。フィルタに結合した残渣〔3Ｈ〕ＰＧＥ2は、液体シンチレーション計数によって定量した。化合物のＫｉは、Ｐｒｉｓｍの一部位結合計算（one site binding calculation）のプログラムによって計算した。
【０３０３】
【表５】
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【０３０４】
実施例１２
骨量密度アッセイ
本発明の化合物を、卵巣切除ラットの骨量への効果に関して評価した。
【０３０５】
成Sprague-DawleyまたはWistar Hanoverメスラットは、Charles Riverによって偽手術または卵巣除去のいずれかを行われた。受け取り時に、ラットを環境管理室に対で収容し、少なくとも１週間順応させた。動物は現場に収容されている間、対で給餌した。
【０３０６】
試験化合物は、１０％ ＥｔＯＨ／生理的食塩水またはリン酸緩衝液２０mM中で、手術後２０日目から開始して１日１回、５週間、皮下投与した。
【０３０７】
治療前および治療終了時に、骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）を測定するために、ラットをHologic QDR-4500骨密度計でHigh Resolution Software Packageを用いてスキャンした。次に以下に示すように、興味のある領域を用いてスキャンを解析した：大腿骨全体、大腿骨近位、大腿骨幹、大腿骨遠位、大腿骨遠位骨幹端、頸骨近位、頸骨近位骨幹端、Ｌ２−Ｌ４椎骨、Ｌ５椎骨。
【０３０８】
骨量に対する卵巣切除の効果を検証するために、studentsのｔ検定を用いて、同様の賦形剤群の偽手術および卵巣切除を比較した。卵巣切除群は、片側分散分析（ＡＮＯＡ）、次いでFisher'のＬＳＤによって比較し、全体の効果が統計的に有意である場合に賦形剤と各治療群を比較した。上の解析の前にデータを並べることが可能であり、該当するノンパラメトリック解析を実施した（Wilcoxon順位和検定またはKruskal-Wallis）。
【０３０９】
卵巣切除は、主として海綿骨からの、実質的な全骨粗鬆を誘起する。全ＢＭＤは、偽手術対象よりも５〜２０％低かった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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