(57)【要約】式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、水素又はアルキルであり；Ｒ２は、置換されたシクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスピロシクロアルキル、アラルコキシ、アルコキシ、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル（ここで、ｎは、１又は２である）又は−ＳＯ２Ａｒ２であり；Ｒ３は、水素、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ（ここで、Ｒａは、水素又はアルキル、Ｒｂはヘテロシクリル又はヘテロアルキルである）、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、アシル又はフタルイミドアルキルであり；そしてＡｒ１及びＡｒ２のそれぞれは、独立にアリールである〕で示される化合物、並びに、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群又は慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される障害の治療のためのその使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2004507541.tif 000178
〔式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり；
Ｒ２は、置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスピロシクロアルキル、アラルコキシ、アルコキシ、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル（ここで、ｎは、１又は２である）又は−ＳＯ２Ａｒ２であり；
Ｒ３は、水素、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ（ここで、Ｒａは、水素又はアルキルであり、Ｒｂは、ヘテロシクリル又はヘテロアルキルである）、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、アシル又はフタルイミドアルキルであり；そしてＡｒ１及びＡｒ２のそれぞれは、独立にアリールである〕で示される化合物、又はその薬剤学的に許容されうる塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａｒ１が、場合により置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１が、１個又は２個、好ましくは１個のハロ、アルキル又はメトキシ基で独立に置換されたフェニル基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１が、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル又は２−メトキシフェニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
下記式：
【化２】
2004507541.tif 000179
で示される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ（ここで、Ｒａは、水素又はアルキルであり、Ｒｂは、ヘテロシクリル又はヘテロアルキルである）、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノメチル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル又は−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（Ｒは、請求項１と同義である）である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、アミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、（モルホリノホルミル）アミノ、メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロフェニル、ベンジル、カルボキシメチルもしくはメトキシカルボニルメチル、エチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−フタルイミドプロピルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、水素である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、メチルである、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、メチルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、アラルコキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル−アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロ置換シクロアルキル−アルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、ヘテロ置換シクロアルキル又はヘテロシクリルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、４−ヘテロ置換シクロヘキシルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、４−ヒドロキシシクロヘキシルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、ヘテロシクリルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、置換されたピペリジニル基である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、４−テトラヒドロピラニル基である、請求項１６記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、アルキルスルホニル−アルキルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、（１，１−ジメチル−２−メチルスルホニル）エチル及び（１，１−ジメチル−３−メチルスルホニル）プロピルからなる群より選択される、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
薬剤学的に許容しうる賦形剤及び請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、式（Ｉｇ）：
【化３】
2004507541.tif 000180
で示される化合物を、式：Ｒ１Ｒ２ＮＨのアミンと、式（Ｉ）：
【化４】
2004507541.tif 000181
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒ１は、請求項１と同義であり；
ｎは、０〜２、好ましくは１又は２の整数であり；そして
Ｒ６は、アルキル基である〕で示される化合物を生成させるのに充分な条件下で接触させる工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項２３の方法により製造される化合物。
【請求項２５】
薬剤学的に活性な物質としての請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
ｐ３８介在性障害の治療を必要とする患者に、有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、ｐ３８介在性障害の治療方法。
【請求項２７】
ｐ３８介在性障害の治療用医薬の製造方法。
【請求項２８】
前記ｐ３８介在性障害が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群及び慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、請求項２６又は２７記載の方法。
【請求項２９】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、７−オキソ−ピリドピリミジン類に関する。詳細には、本発明は、２，６−二置換７−オキソ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン類、これらの製造方法、これらを含む製剤、及びこれらの使用方法を提供する。
【０００２】
マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼは、その基質を二重リン酸化によって活性化する、プロリン特異的セリン／トレオニンキナーゼの一員である。このキナーゼは、栄養及び浸透圧ストレス、ＵＶ光、増殖因子、エンドトキシン及び炎症性サイトカインを含む、種々のシグナルによって活性化される。ＭＡＰキナーゼの１つの群は、種々のアイソホーム（例えば、ｐ３８α、ｐ３９β、ｐ３８γ及びｐ３８δ）を含むｐ３８キナーゼ群である。ｐ３８キナーゼは、転写因子、更には他のキナーゼのリン酸化及び活性化を担当し、そして物理及び化学ストレス、前炎症性サイトカイン並びに細菌のリポ多糖によって活性化される。
【０００３】
更に重要なことに、ｐ３８リン酸化の生成物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１を含む炎症性サイトカイン、並びにシクロオキシゲナーゼ−２の産生に介在することが証明されている。これらのサイトカインのそれぞれは、多くの病状及び症状に関係している。例えば、ＴＮＦ−αは、活性化単球及びマクロファージにより主として産生されるサイトカインである。これの過剰又は無秩序な産生は、慢性関節リウマチの病理発生の原因的役割を演じるものとして関わっている。更に最近、ＴＮＦ産生の阻害が、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び喘息の治療において広範な応用を持つことが証明されている。
【０００４】
ＴＮＦはまた、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、及びヘルペスウイルス〔特に、１型単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−１）、２型単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、仮性狂犬病及び鼻気管炎ウイルスを含む〕のようなウイルス感染症にも関係している。
【０００５】
同様に、ＩＬ−１は、活性化単球及びマクロファージにより産生され、そして慢性関節リウマチ、発熱及び骨吸収の減少を含む、多くの病理生理学的応答においてある役割を演じている。
【０００６】
更に、ｐ３８の関与は、脳卒中、アルツハイマー病、変形性関節症、肺損傷、敗血症ショック、脈管形成、皮膚炎、乾癬及びアトピー性皮膚炎に関係している〔例えば、Ｊ． Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ， （２０００） １０（１）を参照のこと〕。
【０００７】
ある種のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン類は、ＷＯ ９６／３４８６７において、タンパク質チロシンキナーゼ介在性細胞増殖の阻害剤として開示されている。
【０００８】
ｐ３８キナーゼの阻害による、上述のサイトカインの阻害は、これらの病状の多くを制御、縮小及び軽減する上で役立つ。
【０００９】
本発明の１つの側面は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化５】
2004507541.tif 000002
【００１１】
〔式中：
Ｒ１は、水素又はアルキルであり；
Ｒ２は、置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスピロシクロアルキル、アラルコキシ、アルコキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキレン−（ここで、ｎは、１又は２である）又はＳＯ２Ａｒ２であり；
Ｒ３は、水素、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ（ここで、Ｒａは、水素又はアルキルであり、Ｒｂは、ヘテロシクリル又はヘテロアルキルである）、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、アシル又はフタルイミドアルキルであり；そして
Ａｒ１及びＡｒ２のそれぞれは、独立に、アリールである〕で示される化合物又はその薬剤学的に許容されうる塩、若しくはプロドラッグを提供する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物及びその前述の塩は、プロテインキナーゼの阻害剤であり、そしてｐ３８に対してインビボで有効な活性を示す。したがって、本化合物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１のような前炎症性サイトカインが介在する疾患の治療に使用することができる。
【００１３】
即ち、本発明の別の側面は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物をｐ３８介在性疾患又は症状の治療を必要とする患者に投与することを含む、このような疾患又は症状の治療方法を提供する。
【００１４】
本発明の更に別の側面は、上述の化合物の製造方法を提供する。
【００１５】
本発明のまた更に別の側面は、ｐ３８介在性疾患及び症状の治療に有用な医薬の製造方法を提供する。
【００１６】
他に記載がなければ、明細書及び請求の範囲において使用される以下の用語は、下記の意味を有する：
【００１７】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカル〔ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びフェニルアルキルは、本明細書で定義される）〕を意味する。代表例は、特に限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどを含む。
【００１８】
「アシルアミノ」は、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒラジカル〔ここで、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びフェニルアルキルは、本明細書で定義される）〕を意味する。代表例は、特に限定されないが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどを含む。
【００１９】
「アルコキシ」は、−ＯＲラジカル（ここで、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどを意味する。
【００２０】
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカル又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどを意味する。
【００２１】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素ラジカル又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００２２】
「アルキルスルホニル−アルキル」は、Ｒａ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは本明細書に定義されるようなアルキルであり、Ｒｂはアルキレンである）を意味する。
【００２３】
「アルキルチオ」は、−ＳＲラジカル（ここで、Ｒは、上記と同義のアルキルである）、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどを意味する。
【００２４】
「アラルコキシ」は、−Ｏ−Ｒａ−Ｒｂ基（ここで、上記と同義の、Ｒａはアルキレンであり、Ｒｂはアリールである）を意味する。
【００２５】
「アリール」は、場合により、好ましくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びアシルよりなる群から選択される、１個以上の置換基、好ましくは１個、２個又は３個の置換基で独立に置換されている、一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素ラジカルを意味する。更に具体的には、アリールという用語は、特に限定されないが、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、及びこれらの誘導体を含む。
【００２６】
「シクロアルキル」とは、３〜７個の環炭素の飽和一価環状炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルなどを意味する。
【００２７】
「シクロアルキルアルキル」は、−ＲａＲｂ基（ここで、Ｒａは本明細書に定義されるようなアルキレン基であり、Ｒｂはシクロアルキル基である）、例えばシクロヘキシルメチルなどを意味する。
【００２８】
「置換シクロアルキル」は、シアノ又は−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｙは、存在しないかアルキレン基であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は場合により置換されているフェニルである）で独立して置換される、１個、２個又は３個（好ましくは１個）の環水素原子を有する、本明細書に定義されるようなシクロアルキル基を意味する。
【００２９】
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ′ラジカル（ここで、Ｒ及びＲ′は、独立に、本明細書で定義される、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル基を表す）を意味する。代表例は、特に限定されないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（メチル）（ヒドロキシメチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノなどを含む。
【００３０】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、好ましくはフルオロ及びクロロを意味する。
【００３１】
「ハロアルキル」は、１個以上の同一又は異なるハロ原子で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを意味する。
【００３２】
「ヘテロアルキル」は、１個、２個又は３個の水素原子が、ヘテロアルキルラジカルの結合の点が、炭素原子を介するという条件で、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）（式中、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、相互に独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが、０であるとき、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが、１又は２であるとき、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）よりなる群から独立に選択される置換基で置換されている、本明細書で定義されるアルキルラジカルを意味する。代表例は、特に限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを含む。
【００３３】
「ヘテロアルキル置換シクロアルキル」は、本明細書に定義されるようなシクロアルキル基（ここで、ヘテロアルキル基が炭素−炭素結合によってシクロアルキル基に結合するという条件で、シクロアルキル基中の１個、２個又は３個の水素原子が、ヘテロアルキル基によって置換されている）を意味する。代表例は、特に限定されないが、１−ヒドロキシメチルシクロペンチル、２−ヒドロキシメチルシクロヘキシルなどを含む。
【００３４】
「ヘテロ置換シクロアルキル」は、本明細書に定義されるようなシクロアルキル基〔ここで、シクロアルキル基中の１個、２個又は３個の水素原子が、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ、ヒドロキシイミノ（＝ＮＯＨ）、ＮＲ′ＳＯ２Ｒｄ（ここで、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｘは、Ｏ又はＮＲ′であり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は場合により、置換されたフェニルであり、Ｒ′は、Ｈ又はアルキルである）、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、ｎは０〜２の整数である）からなる群から独立に選択される置換基によって置換されていて、ｎが０であるときに、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２であるときに、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである〕を意味する。代表例は、特に限定されないが、２−、３−、又は４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−、３−、又は４−アミノシクロヘキシル、２−、３−、又は４−メタンスルホンアミド−シクロヘキシルなど、好ましくは４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル又は４−メタンスルホンアミド−シクロヘキシルを含む。
【００３５】
「ヘテロ置換シクロアルキルアルキル」は、ＲａＲｂ−基（ここで、Ｒａはヘテロ置換シクロアルキル基であり、Ｒｂはアルキレン基である）を意味する。
【００３６】
「ヘテロシクリル」は、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の飽和又は不飽和の非芳香族環状ラジカルを意味し、場合により、１個又は２個のＣ原子をカルボニル基で置換てもよい。このヘテロシクリル環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ〔ここで、Ｘは、Ｏ又はＮＲ′であり、ｎは、０又は１であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ｎが０であるとき）、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ′は、Ｈ又はアルキルである〕、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、ＯＲ又はＮＲ′Ｒ″であり、そしてＲは、水素、アルキル又はハロアルキルであり、そしてＲ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキル又はＲ′及びＲ″は、これらが結合している窒素原子と一緒に、環を形成している）、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、ｎは、０〜２の整数であって、ｎが、０であるとき、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが、１又は２であるとき、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）から選択される、１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されていてもよい。更に具体的には、ヘテロシクリルという用語は、特に限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル、及びこれらの誘導体を含む。
【００３７】
「ヘテロシクリル」という用語は、更に、本明細書に特定したものと同義であるが、ヘテロシクリル式の環に加え、４つの置換基によって置換されることができ、それによって、すでに本明細書に特定した置換基にもなりうる。加えて、置換基−アルキレンＣ（Ｏ）Ｒは、ＲがＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、これらが結合している窒素原子と一緒に環を形成する）であることも意味し、ｎが１又は２である置換基−Ｓ（Ｏ）ｎＲ中では、Ｒはハロアルキルをも意味しうる。より具体的には、ヘテロシクリルという用語は、すでに特定した意味に加え、更に、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフリル及びテトラヒドロフリル、そしてより詳しくは、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、ピペルジン−１−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル又はテトラヒドロフル−３−イル、好ましくはピペリジン−４−イル（ここで、上述のように、特に挙げたヘテロシクリル置換基のそれぞれは、それ自体、上記に定義されるように、好ましくは表１及び具体例中に例示した特定の置換基のいずれかで置換されることもある）である。
【００３８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、−ＲａＲｂラジカル（ここで、Ｒａは、アルキレン基であり、そしてＲｂは、上記と同義のヘテロシクリル基であるが、ただし、Ｒｂは、ヘテロシクリル環の炭素原子を介してＲａに結合している）、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、２−又は３−ピペリジニルメチルなどを意味する。
【００３９】
「ヘテロシクリルスピロシクロアルキル」は、それぞれ５〜８個の環原子を有するシクロアルキル環及び複素環式の環、及びヘテロシクリルスピロシクロアルキル基の結合の点がシクロアルキル環を介するという条件で、共通する炭素原子を１つだけ有する２つの環からなるスピロ基を意味する。スピロ基は、本明細書に定義されるように、シクロアルキル基の同じ炭素原子からの２つの水素原子がヘテロシクリル基によって置換されるときに形成され、場合により、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル又はオキソで置換されてもよい。例としては、特に限定されないが、１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−イル、１，３−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−８−イル、２，４−ジオン−１，３−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−イル、１，５−ジオキサ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−９−イル、（３−ヒドロキシメチル−３−メチル）−１，５−ジオキサ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−９−イルなど、好ましくは、１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−イル及び１，５−ジオキサ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−９−イルを含む。
【００４０】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上、好ましくは１個、２個又は３個のヒドロキシ基で置換されている（ただし、同一の炭素原子は、２個以上のヒドロキシ基を持たない）、本明細書に定義されるアルキルラジカルを意味する。代表例は、特に限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルを含む。したがって、本明細書において使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヘテロアルキル基の部分集合を定義するために使用される。
【００４１】
「脱離基」は、合成有機化学において従来からこれに関係している意味、即ち、求核試薬により置換することができる原子又は基であり、そしてハロ（例えば、クロロ、ブロモ、及びヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノなどを含む。
【００４２】
「モノアルキルアミノ」は、−ＮＨＲラジカル（ここで、Ｒは、上記と同義の、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル基である）、例えば、メチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、ヒドロキシメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘキシルエチルアミノなどを意味する。
【００４３】
「場合により置換されているフェニル」は、場合により、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、及びアシルよりなる群から選択される、１個以上の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に置換されているフェニル環を意味する。
【００４４】
「薬剤学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全で、非毒性かつ生物学的にも他の意味でも有害でない、薬剤組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、そして獣医学的使用、更にはヒトの薬剤学的使用に耐えられる賦形剤を含む。本明細書及び請求の範囲において使用されるとき「薬剤学的に許容しうる賦形剤」は、１つの、及び２つ以上のこのような賦形剤を含む。
【００４５】
化合物の「薬剤学的に許容しうる塩」は、薬剤学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と共に形成されるか；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と共に形成される、酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するときに形成される塩を含む。
【００４６】
「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、そしてこのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、インビボで式（Ｉ）の活性な親薬物を放出する、任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する１個以上の官能基を（その修飾が、インビボで開裂して親化合物を放出できるように）修飾することにより調製される。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ又はカルボニル基が、任意の基（インビボで開裂して、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生させる）に結合されている、式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、特に限定されないが、式（Ｉ）の化合物中の、ヒドロキシ官能基のエステル類（例えば、酢酸、ジアルキルアミノ酢酸、ギ酸、リン酸、硫酸、及び安息香酸誘導体）、及びカルバマート類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）；カルボキシル官能基のエステル群（例えば、エチルエステル類、モルホリノエタノールエステル類）；アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）塩基、シッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）塩基及びエナミノン類；ケトン及びアルデヒド官能基のオキシム類、アセタール類、ケタール類などを含む〔Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ， Ｈ．「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」， ｐ１−９２， Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ （１９８５）を参照のこと〕。
【００４７】
「保護基」は、分子中の反応基に結合すると、その反応性をマスキングするか、減少させるか又は妨げる、原子の群を意味する。保護基の例は、Ｔ．Ｗ． ＧｒｅｅｎとＰ．Ｇ． Ｆｕｔｓ， 「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」， （Ｗｉｌｅｙ， 第２版， １９９１） 及び ＨａｒｒｉｓｏｎとＨａｒｒｉｓｏｎら，「合成有機方法の概論（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ）」， Ｖｏｌｓ． １−８ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９７１−１９９６） に見い出すことができる。代表的アミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などを含む。代表的ヒドロキシ保護基は、ベンジルのような、ヒドロキシ基が、アシル化又はアルキル化されているもの、及びトリチルエーテル類、更には、アルキルエーテル類、テトラヒドロピラニルエーテル類、トリアルキルシリルエーテル類及びアリルエーテル類を含む。
【００４８】
疾患の「治療処置」又は「治療」は、（１）疾患を防ぐこと、即ち、疾患に曝露されているか、又は疾患の素因を与えられているが、未だ罹患していないか、又は疾患の症候を示していない哺乳動物において、疾患の臨床症候を発生させないこと；（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床症候の発生を阻止又は縮小すること；あるいは（３）疾患を軽減すること、即ち、疾患又はその臨床症候を緩解させることを含む。
【００４９】
「治療上有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与するとき、このような疾患の治療を果たすのに充分である、化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患とその重篤度、及び治療すべき哺乳動物の年齢、体重などに応じて変化する。
【００５０】
本説明中の構造式の図面において、「Ｎ」が、構造の残りの部分への１つ又は２つの結合と共に示されるのみであり、あるいは「Ｏ」が、構造の残りの部分への１つの結合と共に示されるのみである場合に、当業者であれば、「Ｎ」の場合にはそれぞれ２個又は１個の「Ｈ」原子、そして「Ｏ」の場合には１個の「Ｈ」原子が式中に存在するが、構造を描写するために使用されるコンピュータプログラム、例えば、ＩＳＩＳドローでは示されないことを理解できよう。したがって「−Ｎ」は、「−ＮＨ２」を表し、「−Ｎ−」は、「−ＮＨ−」を表し、そして「−Ｏ」は、「−ＯＨ」を表す。
【００５１】
本発明の１つの側面は、式（Ｉ）：
【００５２】
【化６】
2004507541.tif 000003
【００５３】
〔式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり；
Ｒ２は、置換されたシクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスピロシクロアルキル、アラルコキシ、アルコキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキレン−（ここで、ｎは１又は２である）又はＳＯ２Ａｒ２であり；
Ｒ３は、水素、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ（ここで、Ｒａは水素又はアルキル、Ｒｂはヘテロシクリル又はヘテロアルキルである）、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、アシル又はフタルイミドアルキルであり；そして
Ａｒ１及びＡｒ２のそれぞれは、独立に、アリールである〕により表される化合物を提供する。
【００５４】
特に好ましい式（Ｉ）（ここで、Ａｒ１は場合により置換されたフェニルである）の化合物は、好ましくは式（ＩＩ）：
【００５５】
【化７】
2004507541.tif 000004
【００５６】
〔式中、ｎは、１又は２、好ましくは１であり、そしてＸは、水素、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ又はメトキシであって、特に２位で置換（フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシ）されているハロ、アルキル又はメトキシが好ましい〕により表されるものである。
【００５７】
更に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００５８】
【化８】
2004507541.tif 000005
【００５９】
により表されるものである。
【００６０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物及び／又はそれらの上記特定した選択に関して：
好ましくは、Ｒ１は、水素又はアルキル（例えばメチル）である。より好ましくは、Ｒ１は、水素である。
【００６１】
好ましくは、Ｒ２は、アルキルスルホニル−アルキル、アラルコキシ（例えばベンジルオキシ）、アルコキシヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル又はヘテロシクリルである。より好ましくは、Ｒ２は、ヘテロ置換シクロアルキルであり、好ましくは、４−ヘテロ置換シクロヘキシル（例えば、４−ヒドロキシシクロヘキシル）又はヘテロシクリルであり、好ましくは、置換ピペリジニル、モルホリノ、場合により置換されたピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、Ｓ−オキソ−テトラヒドロチオフリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチオピラニル、Ｓ−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、又はテトラヒドロピラニルであり、より好ましくは、置換ピペリジニル（例えば、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）又は４−テトラヒドロピラニルであり、それにより、特に好まれる置換基は、表及び実施例に示した特定の例で使用されるものである。更に好ましくは、Ｒ２は、アルキル−スルホニルアルキル（例えば、１，１−ジメチル−２−メチルスルホニル）エチル又は（１，１−ジメチル−３−メチルスルホニル）プロピルでもよい。
【００６２】
好ましくは、Ｒ３は、水素、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ（ここで、Ｒａは水素又はアルキルであり、Ｒｂはヘテロシクリル又はヘテロアルキルである）、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノメチル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル又は−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）である。最も好ましくは、Ｒ３は、水素、アミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、（モルホリノホルミル）アミノ（すなわち−ＮＲａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ、ここで、Ｒａは水素であり、Ｒｂはモルホリノである）、メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロフェニル、ベンジル、カルボキシメチル又はメトキシカルボニルメチル、エチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−フタルイミドプロピルである。更により好ましくは、Ｒ３は水素又はメチルである。
【００６３】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物とともに、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各置換基の好ましい態様のいかなる組み合わせも、上記で特定したそれらの選択も、本発明の目的であることを理解する必要がある。
【００６４】
Ｒ３が、水素であるとき、本化合物は、以下のとおり互変異性型で存在しうることを認める必要がある：
【００６５】
【化９】
2004507541.tif 000006
【００６６】
即ち、上述及び後述の化合物に加えて、本発明は、全ての互変異性型を含む。更に、本発明はまた、これらの化合物の全ての薬剤学的に許容しうる塩、更には化合物のプロドラッグ型及び全ての立体異性体（純粋なキラル型であれ、ラセミ混合物であれ、又は他の型の混合物であれ）を含む。
【００６７】
本発明の更なる側面は、式：
【００６８】
【化１０】
2004507541.tif 000007
【００６９】
〔式中、
Ｒ１は、水素、又はアルキルであり；
Ｒ２は、置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスピロシクロアルキル又はＳＯ２Ａｒ２であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）又はアシルであり；そして
Ａｒ１及びＡｒ２のそれぞれは、独立に、アリールである〕により表される化合物を提供する。
【００７０】
本発明のこの更なる側面の特に好適な化合物は、一般式（ＩＩ）：
【００７１】
【化１１】
2004507541.tif 000008
【００７２】
（式中、ｎは、１又は２であり、Ｘは、水素、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ又はメトキシであり、特に２位で置換されたハロ、アルキル又はメトキシが好ましい）により表される。
【００７３】
一般式（Ｉ）のより好適な化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００７４】
【化１２】
2004507541.tif 000009
により表わされる。
【００７５】
本発明の更なる態様の一般式（Ｉ）の化合物に関して：
【００７６】
好ましくは、Ｒ１は水素又はアルキルである。より好ましくは、Ｒ１は水素である。
好ましくは、Ｒ２はヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル又はヘテロシクリルである。より好ましくは、Ｒ２はヘテロ置換シクロアルキル又はヘテロシクリル（例えば、４−置換シクロヘキシル）、置換ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルである。
好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物のＲ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノメチル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル又は−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）である。最も好ましくは、Ｒ３は水素、メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロフェニル、ベンジル、カルボキシメチル又はメトキシカルボニルメチルである。更により好ましくは、Ｒ３は水素又はメチルである。
【００７７】
本発明の更なる側面は、以下に定義される化合物を提供する：
【００７８】
（ｉ）一般式：
【００７９】
【化１３】
2004507541.tif 000010
【００８０】
〔式中、
Ｒ１は、水素、又はアルキルであり；
Ｒ２は、置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスピロシクロアルキル又は−ＳＯ２Ａｒ２であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）又はアシルであり；そして
ＡＲ１及びＡｒ２のそれぞれは、独立に、アリールである〕により表される化合物又はその薬剤学的に許容されうる塩。
【００８１】
（ｉｉ）Ａｒ１が、場合により置換されたフェニルである、（ｉ）と同義の化合物。
【００８２】
（ｉｉｉ）Ａｒ１が、１個又は２個のハロ基、アルキル基、又はメトキシ基で独立に置換されるフェニル基である、（ｉｉ）と同義の化合物。
【００８３】
（ｉｖ）Ａｒ１が、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル又は２−メトキシフェニルである、（ｉｉｉ）と同義の化合物。
【００８４】
（ｖ）一般式（ｖ）と同義の化合物：
【００８５】
【化１４】
2004507541.tif 000011
【００８６】
（ｖｉ）Ｒ３が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノメチル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル又は−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒである、（ｉ）と同義の化合物。
【００８７】
（ｖｉｉ）Ｒ３が、水素、メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロフェニル、ベンジル、カルボキシメチル又はメトキシカルボニルメチルである、（ｖｉ）と同義の化合物。
【００８８】
（ｖｉｉｉ）Ｒ３が、水素又はメチルである、（ｖｉｉ）と同義の化合物。
【００８９】
（ｉｘ）Ｒ３が、水素又はメチルであり、Ａｒ１が、１個又は２個のハロ、アルキル又はメトキシ基で独立に置換されているフェニル基である、（ｉ）と同義の化合物。
【００９０】
（ｘ）Ｒ１が、水素又はメチルである、（ｉ）と同義の化合物。
【００９１】
（ｘｉ）Ｒ１が、水素である、（ｘ）と同義の化合物。
【００９２】
（ｘｉｉ）Ｒ２が、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、又はヘテロシクリルである、（ｉ）と同義の化合物。
【００９３】
（ｘｉｉｉ）Ｒ２が、ヘテロ置換シクロアルキル又はヘテロシクリルである、（ｘｉｉ）と同義の化合物。
【００９４】
（ｘｉｖ）Ｒ２が、４−ヘテロ置換シクロヘキシルである、（ｘｉｉｉ）と同義の化合物。
【００９５】
（ｘｖ）Ｒ２が、４−ヒドロキシシクロヘキシルである、（ｘｉｖ）と同義の化合物。
【００９６】
（ｘｖｉ）Ｒ２が、ヘテロシクリルである、（ｘｉｉｉ）と同義の化合物。
【００９７】
（ｘｖｉｉ）Ｒ２が、置換ピペリジニル基である、（ｘｖｉ）と同義の化合物。
【００９８】
（ｘｖｉｉｉ）Ｒ２が、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルである、（ｘｖｉ）と同義の化合物。
【００９９】
（ｘｉｘ）Ｒ２が、４−テトラヒドロピラニル基である、（ｘｖｉ）と同義の化合物。
【０１００】
（ｘｘ）Ｒ２が、ヘテロ置換シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、Ａｒ１が、１個又は２個のハロ、アルキル又はメトキシ基で独立に置換されるフェニル基である、（ｉ）と同義の化合物。
【０１０１】
（ｘｘｉ）Ｒ３が水素である、（ｘｘ）と同義の化合物。
【０１０２】
（ｘｘｉｉ）Ｒ３がメチルである、（ｘｘ）と同義の化合物。
【０１０３】
本発明の最も広い側面に関して、式（Ｉ）の代表化合物の幾つかが、以下の表１に示される。
【０１０４】
【表１】
2004507541.tif 000012
2004507541.tif 000013
2004507541.tif 000014
2004507541.tif 000015
2004507541.tif 000016
2004507541.tif 000017
2004507541.tif 000018
2004507541.tif 000019
2004507541.tif 000020
2004507541.tif 000021
2004507541.tif 000022
2004507541.tif 000023
2004507541.tif 000024
2004507541.tif 000025
2004507541.tif 000026
2004507541.tif 000027
2004507541.tif 000028
【０１０５】
インビトロｐ３８測定法における式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０は、１０μＭ未満、好ましくは５μＭ未満、更に好ましくは３μＭ未満、そして最も好ましくは１μＭ未満である。詳細には、表１の式（Ｉ）の化合物は、約４．７６μＭ〜約０．０００３μＭのインビトロｐ３８測定法におけるＩＣ５０を有する。
【０１０６】
本発明の化合物は、非溶媒和型、更には溶媒和型（水和型を含む）で存在することができる。一般に、溶媒和型（水和型を含む）は、非溶媒和型と同等であり、そして本発明の範囲に包含されるものである。更に、上述のように、本発明はまた、これらの化合物の全ての薬剤学的に許容しうる塩、更には化合物のプロドラッグ型及び全ての立体異性体（純粋なキラル型であれ、ラセミ混合物であれ、又は他の型の混合物であれ）を含む。
【０１０７】
式Ｉの化合物は、更に薬剤学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。全てのこれらの型は、本発明の範囲に含まれる。
【０１０８】
式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩；更には脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などのような有機酸から誘導される塩を含む。よってこのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含む。また、アルギニンなどのようなアミノ酸の塩並びにグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も予想される〔例えば、Ｂｅｒｇｅら， 「薬剤学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」， Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９７７， ６６， １−１９を参照のこと〕。
【０１０９】
塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基型を、従来法で塩を生成させるのに充分な量の所望の酸と接触させることにより調製することができる。遊離塩基型は、この塩型を塩基と接触させ、そして従来法で遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基型は、その各塩型とは、極性溶媒への溶解度のようなある種の物性において幾分異なるかもしれないが、他の点では、本発明の目的には塩は、その各遊離塩基と同等である。
【０１１０】
薬剤学的に許容しうる塩基付加塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属イオン類又は有機アミン類のような、金属イオン類又はアミン類と共に形成することができる。カチオンとして使用される金属イオン類の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどを含む。適切なアミン類の例は、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカインである〔例えば、Ｂｅｒｇｅら， 「薬剤学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」， Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９７７， ６６， １−１９を参照のこと〕。
【０１１１】
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸型を、従来法で塩を生成させるのに充分な量の所望の塩基と接触させることにより調製することができる。遊離酸型は、この塩型を酸と接触させ、そして従来法で遊離酸を単離することにより再生することができる。遊離酸型は、その各塩型とは、極性溶媒への溶解度のようなある種の物性において幾分異なるかもしれないが、他の点では、本発明の目的には塩は、その各遊離酸と同等である。
【０１１２】
本発明の化合物は、当業者には周知の手順を用いて、種々の方法により調製することができる。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、以下のスキーム１に示される。
【０１１３】
【化１５】
2004507541.tif 000029
【０１１４】
第１級アミン（Ｒ３−ＮＨ２）での式（Ｉａ）の化合物（この調製及び／又は購入することができる供給源は、当業者には既知である）の処理により、式（Ｉｂ）の化合物が得られる。この反応は、便利には、反応条件下で不活性な溶媒、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素、特にジクロロメタン、場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素、開鎖若しくは環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、ホルムアミド又は低級アルカノール中で行われる。適切には、本反応は、約−２０℃〜約１２０℃で行われる。
【０１１５】
式（Ｉｂ）の化合物の還元により、式（Ｉｃ）のアルコールが得られる。この還元は、典型的には水素化リチウムアルミニウムを用いて、当業者には周知の方法で（例えば、還元の条件下で不活性な溶媒、好ましくは開鎖又は環状エーテル、特にテトラヒドロフラン中で、約−２０℃〜約７０℃、好ましくは約０℃〜約室温で）行われる。
【０１１６】
次の工程では式（Ｉｃ）のアルコールの酸化により、式（Ｉｄ）のカルボキシアルデヒドが得られる。この酸化は、典型的には二酸化マンガンで行われるが、多くの他の方法も利用することができる〔例えば、高等有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）， 第４版， Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９２）を参照のこと〕。使用される酸化剤に応じて、本反応は、便利には、特定の酸化条件下で不活性な溶媒、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素、特にジクロロメタン、又は場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素中で行われる。適切には、この酸化は、約０℃〜約６０℃で行われる。
【０１１７】
式（Ｉｄ）のカルボキシアルデヒドとアリール置換アセタート：Ａｒ１−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル基である）との、塩基の存在下での反応により、式（Ｉｅ）の化合物が得られる。炭酸カリウム、炭酸リチウム、及び炭酸ナトリウムのような炭酸塩；重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、及び重炭酸ナトリウムのような重炭酸塩；第２級及び第３級アミンのようなアミン類；並びに１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリミジンのような樹脂結合アミン類を含む、任意の相対的に非求核性の塩基を使用することができる。便利には、この反応は、相対的に極性であるが、反応条件下で不活性な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、Ｎ−置換ピロリジノン、特に１−メチル−２−ピロリジノンのようなアミド中で、そして約７０℃〜約１５０℃の温度、特に上記の水の共沸除去を助けるように溶媒の還流温度付近で行われる。
【０１１８】
酸化剤、例えば、３−クロロ過安息香酸（即ち、ＭＣＰＢＡ）のような過酸又はオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）などでの（Ｉｅ）の酸化により、スルホン（Ｉｆ）が得られるが、これは、種々の標的化合物に変換することができる。典型的には、（Ｉｅ）の酸化は、酸化の条件下で不活性な溶媒中で行われる。例えば、ＭＣＰＢＡが酸化剤として使用されるとき、溶媒は、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素、特にクロロホルムである。オキソン（登録商標）が酸化剤として使用されるとき、溶媒は、水、メタノール又は有機溶媒（メタノール、アセトニトリル若しくはテトラヒドロフランなど）と水との混合物であってよい。反応温度は、使用される溶媒に依存する。有機溶媒では、反応温度は、一般に約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃〜約室温である。水が溶媒として使用されるとき、反応温度は、一般に約０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃〜約室温である。あるいはこの酸化は、レニウム／過酸化物に基づく試薬による触媒条件下で行うことができる。例えば、「メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）によって触媒される、過酸化水素によるスルホキシドの酸化」， Ｌａｈｔｉ， Ｄａｖｉｄ Ｗ． ；Ｅｓｐｅｎｓｏｎ， Ｊａｍｅｓ Ｈ．， Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０００， ３９（１０） ｐｐ．２１６４−２１６７；「接触酸化におけるレニウムオキソ錯体」， Ｃａｔａｌ． Ｔｏｄａｙ， ２０００， ５５（４）， ｐｐ３１７−３６３及び「ピリジンＮ−オキシドの単純かつ効率的な製造方法」， Ｃｏｐｅｒｅｔ， Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅ； Ａｄｏｌｆｓｓｏｎ， Ｈａｎｓ； Ｋｈｕｏｎｇ， Ｔｉｎｈ−Ａｌｆｒｅｄｏ Ｖ．； Ｙｕｄｉｎ， Ａｎｄｒｅｉ Ｋ．； Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ， Ｋ． Ｂａｒｒｙ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９８， ６３（５）， ｐｐ１７４０−１７４１を参照のこと（これらは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０１１９】
化合物（Ｉｆ）とアミン（Ｒ２−ＮＨ２）との反応により、式（Ｉ′）の化合物（即ち、Ｒ１が、水素である、化合物（Ｉ））が得られる。次に（Ｉ′）を更にアルキル化すると、Ｒ１が、水素ではない、式（Ｉ）の化合物が得られる。この反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができる。便利には、本反応は、約０℃〜約２００℃の温度、更に好ましくは約室温〜約１５０℃で行われる。あるいは、ある場合にはスルホン（Ｉｆ）を使用するよりも、スルフィド（Ｉｅ）又は対応するスルホキシドを直接アミン（Ｒ１−ＮＨ２）と反応させて、式（Ｉ′）の化合物を得ることができる。更には（Ｉｆ）はまた、Ｒ１Ｒ２ＮＨのアミンで直接アルキル化して、Ｒ１及びＲ２が上記のとおりである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１２０】
したがって、本発明は、一般式（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）の化合物をアミン（Ｒ１−ＮＨ２）で処理して、場合により、生じた生成物をＲ１−Ｌ（ここで、Ｒ１は、上記と同義であるが、水素は除外し、そしてＬは、脱離基である）と反応させることによる、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【０１２１】
あるいは、式（Ｉｅ）の化合物のカルボキサルデヒドは、以下のスキーム（ＩＩ）に示されるように製造することができるが、これによって、スキーム（Ｉ）におけるエステル還元及びアルコール酸化の必要がなくなる。
【０１２２】
【化１６】
2004507541.tif 000030
【０１２３】
ギ酸アルキル（例えば、ギ酸メチル）での式（ＩＩ−ａ）の化合物（ここで、各Ｒａは、独立にアルキルである；この調製及び／又は購入することができる供給源は、当業者には既知である）の、塩基の存在下での処理により、式（ＩＩ−ｂ）の化合物（ここで、Ｍは、金属である）が得られる。この反応は、便利には約０℃〜約１００℃の範囲の温度で行われる。典型的には、ＴＨＦのようなエーテル及び反応条件に対して不活性である他の溶媒が使用される。適切な塩基は、ｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルコキシド、及び式（ＩＩ−ａ）の化合物を脱プロトン化できる他の相対的に非求核性の塩基を含む。
【０１２４】
塩基の存在下でのチオ尿素による式（ＩＩ−ｂ）の化合物の環化によって、式（ＩＩ−ｃ）のピリミジンが得られる。典型的には、この環化反応は、アルコール性溶媒中で、還流条件下で、対応するアルコキシドを塩基として使用して行われる。
【０１２５】
塩基の存在下でのアルキル化剤：Ｒ−Ｘ１（ここで、Ｒは、アルキル基であり、そしてＸ１は、ハロゲン化物のような離脱基である）による式（ＩＩ−ｃ）の化合物のアルキル化により、次に式（ＩＩ−ｄ）の化合物が得られる。適切な塩基は、炭酸カリウム、炭酸リチウム、及び炭酸ナトリウムのような炭酸塩；並びに重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、及び重炭酸ナトリウムのような重炭酸塩を含む、相対的に非求核性の塩基を含む。便利には、この反応は、反応条件下で不活性である、相対的に極性の溶媒、好ましくは、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はメチルピロリジノン（ＭＰ）中で行われる。
【０１２６】
式（ＩＩ−ｄ）の化合物とアリール置換アセタート：Ａｒ１−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル基である）との、上記スキーム（Ｉ）の式（Ｉ−ｅ）の化合物の調製に関して記載されたものと類似条件下での反応により、次に式（ＩＩ−ｅ）の化合物が得られる。式（ＩＩ−ｃ）の化合物のアルキル化は、一般にアリール置換アセタートとの反応の前に行われるが、これら２つの反応の順序は、決定的に重要なものではなく、逆転させることができる。即ち、式（ＩＩ−ｃ）の化合物は、アリール置換アセタート：Ａｒ１−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒと反応させることができ、生じた生成物は、アルキル化剤：Ｒ−Ｘ１でアルキル化することにより、式（ＩＩ−ｅ）の化合物を得ることができる。
【０１２７】
アルキル化剤：Ｒ３−Ｘ２（ここで、Ｒ３は、上に定義されるものであり、そしてＸ２は、ハロゲン化物のような離脱基である）での式（ＩＩ−ｅ）の化合物のアミン基のアルキル化により、次に（Ｉｅ）の化合物が得られるが、これは更に、スキーム（Ｉ）に記載されたように式（Ｉ′）の化合物に変換することができる。
【０１２８】
即ち、本発明の別の側面は、式（ＩＩ−ａ）のアセタールをギ酸アルキルと反応させ、そして生じた生成物をチオ尿素と反応させることによる、式（ＩＩ−ｃ）のピリミジン化合物の製造方法を提供する。
【０１２９】
本発明の更に別の側面は、式（ＩＩ−ｃ）の化合物をアルキル化剤又はアリール置換アセタートと反応させ、そして生じた生成物を、それぞれアリール置換アセタート又はアルキル化剤と反応させることによる、式（ＩＩ−ｅ）の化合物の製造方法を提供する。
【０１３０】
当業者であれば、上記スキームへのある程度の修飾が、予想されるものであり、そして本発明の範囲に含まれることを理解するであろう。例えば、ある工程は、特定の反応条件と適合しない官能基のための保護基の使用を伴うであろう。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物、及び酸を有する式（Ｉ）の塩基性化合物の薬剤学的に許容されうる塩は、医薬として、例えば、製剤の形態で使用することができる。この製剤は、経腸的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口的に、例えば、鼻用スプレーの剤形で鼻内に、あるいは、例えば坐剤の剤形で直腸内に投与することができる。しかしこれらはまた、非経腸的に、例えば、注射液の剤形で投与してもよい。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの上述の薬剤学的に許容しうる塩は、製剤の製造のための薬剤学的に不活性な有機又は無機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、そのまま錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤の適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである；しかし、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常は担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。坐剤のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０１３３】
この製剤はまた、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、式（Ｉ）の化合物及びこれらの上述の薬剤学的に許容しうる塩以外の治療上有用な物質を含んでもよい。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物、又は酸を有する式（Ｉ）の塩基性化合物の薬剤学的に許容されうる塩を、適合性の薬剤学的担体物質と一緒に含む医薬もまた、本発明の１つの目的であり、１つ以上のこれらの化合物又は塩、及び所望であれば１つ以上の他の治療上有用な物質を、適合性の薬剤学的担体と一緒にガレヌス製剤の投与剤形にすることを特徴とする、このような医薬の製造方法も同様である。
【０１３５】
前述のように、式（Ｉ）の化合物、及びそれらの上述した薬剤学的に許容されうる塩は、本発明により治療上活性な物質として、特に抗炎症剤として、又は移植手術後の移植片拒絶の予防のために使用することができる。用量は、広い範囲内で変化してよく、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させられる。一般に、成人への投与の場合、便利な１日用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇであろう。この１日用量は、単回用量として、又は分割した用量で投与することができ、そして更に、前記の用量上限は、適用すべきであったときはこれを超えてもよい。
【０１３６】
最後に、特に炎症性、免疫性、腫瘍性、気管支肺性、皮膚性及び心血管性障害の治療又は予防における；喘息、中枢神経系障害又は糖尿病合併症の治療における；あるいは移植手術後の移植片拒絶の予防のための、医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物、及びそれらの上述した薬剤学的に許容されうる塩の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【０１３７】
式Ｉの化合物は、特に限定されないが、ヒト又は他の哺乳動物による過剰又は無秩序なＴＮＦ又はｐ３８キナーゼ産生により増悪するか、又は引き起こされる、このような哺乳動物における任意の障害又は病状の治療に有用であろう。したがって、本発明は、有効なサイトカイン妨害量の式（Ｉ）の化合物、又は薬剤学的に許容されうる塩、又はその互変異性体の化合物を投与することを特徴とする、サイトカイン介在性疾患の治療方法を提供する。
【０１３８】
式Ｉの化合物は、特に限定されないが、対象における炎症の治療に、及び発熱の治療のための解熱薬としての使用に有用であろう。本発明の化合物は、特に限定されないが、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、並びに若年性関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎及び他の関節炎症状を含む、関節炎を治療するために有用であろう。このような化合物は、成人呼吸窮迫症候群、肺サイコイドーシス、喘息、珪肺、及び慢性肺炎症性疾患を含む、肺の障害又は肺の炎症の治療に有用であろう。本化合物はまた、敗血症、敗血症ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、感染症又は悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、及びヘルペスウイルスを含む、ウイルス性及び細菌性感染症の治療にも有用である。本化合物はまた、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、エンドトキシンショック、トキシックショック症候群、再灌流障害、移植片対宿主反応及び同種移植片拒絶を含む自己免疫疾患、アテローム動脈硬化、血栓症、鬱血性心不全、及び心血管再灌流障害を含む心血管疾患、腎再灌流障害、肝臓疾患及び腎炎、並びに感染症による筋肉痛の治療にも有用である。
【０１３９】
本化合物はまた、アルツハイマー病、インフルエンザ、多発性硬化症、癌、糖尿病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連症状（乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、及び瘢痕組織形成など）の治療にも有用である。本発明の化合物はまた、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎のような、胃腸症状を治療するためにも有用であろう。本化合物はまた、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、羞明のような眼科疾患、及び眼組織に対する急性損傷の治療にも有用であろう。本発明の化合物はまた、 新生組織形成を含む脈管形成；腫瘍の転移；角膜移植片拒絶、眼内新血管新生、損傷又は感染症後の新血管新生を含む網膜新血管新生、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症及び血管新生緑内障のような眼科症状；胃潰瘍のような潰瘍性疾患；幼児性血管腫を含む血管腫、鼻咽頭の線維性血管腫及び無血管性骨壊死のような病的ではあるが、悪性ではない症状；糖尿病性腎症及び心筋症；並びに子宮内膜症のような女性生殖器系の障害の治療にも有用であろう。本発明の化合物はまた、シクロオキシゲナーゼ−２の産生を防止するのに有用であるかもしれない。
【０１４０】
ヒトの治療に有用である他に、これらの化合物はまた、哺乳動物、齧歯類などを含む、愛玩動物、外来動物及び家畜の獣医学的治療にも有用である。更に好ましい動物は、ウマ、イヌ、及びネコを含む。
【０１４１】
本発明の化合物はまた、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤＳ、免疫抑制剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト及びＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤と一緒のような共同療法において、部分的又は全面的に、他の従来の抗炎症薬の代わりに使用してもよい。
【０１４２】
本明細書において使用されるとき、「ＴＮＦ介在性障害」という用語は、ＴＮＦ自体の制御により、又はＴＮＦが別のモノカイン（特に限定されないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８など）を放出させることにより、ＴＮＦがある役割を演じる、任意及び全部の障害及び病状を意味する。例えば、ＩＬ−１が主要な成因であり、そしてその産生量又は作用が、ＴＮＦに応答して増悪又は分泌される病状は、よってＴＮＦが介在する障害と考えられよう。
【０１４３】
本明細書において使用されるとき、「ｐ３８介在性障害」という用語は、ｐ３８自体の制御により、又はｐ３８が別の因子（特に限定されないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８など）を放出させることにより、ｐ３８がある役割を演じる、任意及び全部の障害及び病状を意味する。例えば、ＩＬ−１が主要な成因であり、そしてその産生量又は作用が、ｐ３８に応答して増悪又は分泌される病状は、よってｐ３８が介在する障害と考えられよう。
【０１４４】
ＴＮＦ−βは、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と近い構造相同性を有するため、そしてそれぞれが、類似した生物学的応答を誘導し、かつ同一の細胞内受容体に結合するため、ＴＮＦ−αとＴＮＦ−β両方の合成は、本発明の化合物により阻害されるが、このため他に特定の記載がなければ、本明細書では集合的に「ＴＮＦ」と呼ばれる。
【０１４５】
実施例
特に明記しない限り、融点を含む全ての温度は摂氏（℃）である。
【０１４６】
実施例１
【０１４７】
【化１７】
2004507541.tif 000031
【０１４８】
スルホン（１）
この実施例では、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチルからスルホン（１）を調製する方法を例示する。
【０１４９】
工程１　４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１５０】
【化１８】
2004507541.tif 000032
【０１５１】
ジクロロメタン２５０ｍＬ中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル〔アルドリッチ化学社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国〕２０ｇ（８６ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、エタノール中のメチルアミン３３％溶液３５ｍＬ（２８１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分間撹拌した後、水１５０ｍＬを加え、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル１９ｇ（９７％）を白色の固体として得た。
【０１５２】
工程２　４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノールの調製
【０１５３】
【化１９】
2004507541.tif 000033
【０１５４】
氷浴で冷却したテトラヒドロフラン３００ｍＬ中の水素化リチウムアルミニウム（８．２ｇ、２１５ｍｍｏｌ）懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラン４５０ｍＬ中の４−メチルアミノ−２−メチルチオ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル４６ｇ（２１５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を、１５分間撹拌し、水１８ｍＬを加えることによって急冷した。１５％の水酸化ナトリウム溶液８．５ｍＬを滴下し、続いて、水２５．５ｍＬを滴下した。得られた懸濁液を、室温で１７時間撹拌し、次に、濾過した。濾過残渣を、テトラヒドロフラン１００ｍＬで２回洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）２００ｍＬ中で懸濁させ、固体を濾過し、乾燥し、４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール３２．７ｇ（８２％）を、黄色の固体として得た。
【０１５５】
工程３　４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒドの調製
【０１５６】
【化２０】
2004507541.tif 000034
【０１５７】
ジクロロメタン１Ｌ中の４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール（２０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）溶液に、二酸化マンガン８７ｇ（１ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２４時間撹拌し、濾過助剤を通して濾過した。濾滓を１００ｍＬのジクロロメタンで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド１５．８ｇ（８０％）を白色の固体として得た。
【０１５８】
工程４
【０１５９】
【化２１】
2004507541.tif 000035
【０１６０】
ＮＭＰ　３０ｍＬ中の、４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド３．３ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）及びエチル−２−クロロフェニルアセタート４．０ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、樹脂１．５ｇ、重合体結合１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリミジンを加えた。反応混合物を１２０℃で４８時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、ＮＭＰ及び酢酸エチルで洗浄し、水中で懸濁させた。生成物を濾過によって単離した。追加的な生成物を、濾液を酢酸エチルで抽出することによって得た。合わせた生成物を、ＨＣｌ　５％水溶液及び水で洗浄し、乾燥し、硫化物４．０ｇを得た（質量分析：ＭＨ＋＝３１８、融点１９３．０〜１９３．４）。
【０１６１】
工程５
【０１６２】
【化２２】
2004507541.tif 000036
【０１６３】
クロロホルム中の硫化物１３．５ｇ（４２．５ｍｍｏｌ）溶液を、氷中で冷却し、３−クロロ過安息香酸２０．５ｇ（９１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、室温で１６時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、乾燥し、スルホン（１）　１３．１ｇを得た（質量分析：ＭＨ＋＝３５０、融点２３２．６〜２３２．８℃）。
【０１６４】
実施例２
【０１６５】
【化２３】
2004507541.tif 000037
【０１６６】
スルホン（２）
この実施例では、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチルから出発して、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール〔スルホン（２）〕を製造するための方法を例示する。
【０１６７】
工程２．１　４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１６８】
【化２４】
2004507541.tif 000038
【０１６９】
テトラヒドロフラン３００ｍＬ中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル〔２５．４ｇ、１０６ｍｍｏｌ、 アルドリッチ化学社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国〕溶液を、トリエチルアミン５０ｍＬ及び水酸化アンモニウム水溶液４０ｍＬで処理した。４時間撹拌した後、水３００ｍＬを加え、相を分離した。有機層を食塩水３００ｍＬで洗浄し、真空で濃縮し、塩化メチレン中に溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、エチル４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エステル１６．５ｇ（９５％）を白色の固体として得た。
【０１７０】
工程２．２　４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノールの調製
【０１７１】
【化２５】
2004507541.tif 000039
【０１７２】
ジエチルエーテル１７５ｍＬ中の水素化リチウムアルミニウム（１７５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、乾燥テトラヒドロフラン５００ｍＬ中の４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エステル（３４．７ｇ、１６３ｍｍｏｌ）溶液を１．５時間にわたって加えた。反応混合物をゆっくりと周囲の温度まで暖め、次に、再び０℃に冷却した。その後、水７ｍＬ、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液７ｍＬ、続いて水１４ｍＬで急冷し、得られた懸濁液を濾過し、濾滓を酢酸エチル３００ｍＬで２回洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール２３．０ｇ（８３％）を白色の固体として得た。
【０１７３】
工程２．３　４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒドの調製
【０１７４】
【化２６】
2004507541.tif 000040
【０１７５】
塩化メチレン８００ｍＬ中の４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール（２１．８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）懸濁液を、活性酸化マンガン粉末（６３．０ｇ、７２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１８時間撹拌し、次にセライトのパッドで濾過した。濾滓を、熱塩化メチレン及びメタノールの溶液で繰り返し洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド１７．５ｇ（８１％）を白色の固体として得た。
【０１７６】
工程２．４　６−（２−クロロフェニル）−２−メチルチオ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オールの調製
【０１７７】
【化２７】
2004507541.tif 000041
【０１７８】
脱水１−メチル−２−ピロリジノン２５０ｍＬ中の４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（２１．７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）及びエチル−２−クロロフェニルアセタート（３１．３ｇ、１５８ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（６３．０ｇ、４９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で１６時間撹拌し、ＴＬＣによって観察した（２０：８０　酢酸エチル／ヘキサン）。更にエチル−２−クロロフェニルアセタート１２．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で更に１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾過した固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせ、水４００ｍＬ及び酢酸エチル３００ｍＬで希釈した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、黄色の沈殿物が生じるまで真空で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、微量の生成物を得た。生成物は大部分が水層中に留まり、放置するとゆっくりと沈殿した。沈殿物を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄した。この手順を６回繰り返し、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オールを合計３１．９ｇ（８２％）得た（質量分析：Ｍ＋＝３０３、融点２３４．５〜２３５．３℃）。
【０１７９】
工程２．５　６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２、３−ｄ〕ピリミジン−７−オールの調製
【０１８０】
【化２８】
2004507541.tif 000042
【０１８１】
テトラヒドロフラン７００ｍＬ中の６−（２−クロロフェニル）−２−メチルチオ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール（２５．２ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）溶液に、水２００ｍＬ中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（１０５ｇ、１７１ｍｍｏｌ）のスラリーを加えた。反応混合物を５時間撹拌し、濾過し、次に、真空内で濃縮した。得られたスラリーを濾過し、収集した固体を水洗し、乾燥し、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール〔スルホン（２）〕２３．２ｇ（８３％）を淡黄色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝３３６、融点２１５．１〜２２１．１℃）。
【０１８２】
実施例３
【０１８３】
【化２９】
2004507541.tif 000043
【０１８４】
工程１
ＮＭＰ　１５ｍＬ中の、スルホン（１）　３．１ｇ（８．９ｍｍｏｌ）及び１，４ジオキサ−スピロ〔４，５〕デカ−８−イルアミン（調製は国際公開公報第９９／０１４５２号を参照）２．８ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌し、水で希釈し、撹拌し、濾過し、乾燥し、ケタール中間体３．７ｇを黄色の固体として得た。
【０１８５】
工程２
酢酸８０％水溶液４０ｍＬ中のケタール３．８ｇ（８．９ｍｍｏｌ）溶液を、６５℃で４時間撹拌し、冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機画分を飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（勾配溶離：２０〜３０％　アセトン／ヘキサン）、２．４ｇを白色の固体として得た（質量分析：ＭＨ＋＝３８３）。
【０１８６】
実施例４
【０１８７】
【化３０】
2004507541.tif 000044
【０１８８】
トルエン１５ｍＬ中の、化合物３　０．４ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）、１，３−プロパンジオール０．２３ｍＬ（３．２ｍｍｏｌ）及びｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ　０．２５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを通して還流で加熱した。１６時間後、反応を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（勾配溶離：２〜３％　アセトン／ヘキサン）、０．３ｇを白色の固体として得た（質量分析：ＭＨ＋＝４４１、融点１９６．１〜１９６．５℃）。
【０１８９】
実施例５
【０１９０】
【化３１】
2004507541.tif 000045
【０１９１】
トルエン１０ｍＬ中の、化合物３　０．３ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリス−ヒドロキシメチル−エタノール０．２９ｇ（２．４ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ　０．１９ｇ（１ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間還流し、室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチルで溶出）、生成物をＨＣｌ／エチルエーテルでＨＣｌ塩に転換し、０．２ｇを白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋＝４８５、融点１８０．３〜１８１．２）。
【０１９２】
実施例６
【０１９３】
【化３２】
2004507541.tif 000046
【０１９４】
トルエン５ｍＬ中の、化合物３　０．１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール０．０９ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ　０．０６５ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間還流し、室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチルで溶出）、生成物をＨＣｌ／エチルエーテルでＨＣｌ塩に転換し、０．０８ｇを白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋＝４７１、融点１４６〜１５０）。
【０１９５】
実施例７
【０１９６】
【化３３】
2004507541.tif 000047
【０１９７】
ピリジン５ｍＬ中の、化合物３　０．２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン０．１６ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で加熱した。２時間後、反応を室温に冷却し、水に注ぎ入れた。生成物を濾過し、水洗し、乾燥し、白色の固体０．２１ｇを得た（質量分析：ＭＨ＋＝３９８、融点＞３００℃）。
【０１９８】
実施例８
【０１９９】
【化３４】
2004507541.tif 000048
【０２００】
５０％エタノール水溶液１０ｍＬ中の、化合物３　０．２６ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ　０．０７７ｇ（１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム０．２３ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、加熱して還流した。１５分後、反応を冷却し、生成物を濾過によって単離した。生成物をメチルアルコール中に懸濁し、過剰のＨＣｌ／エチルエーテルを加えた。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をエチルエーテルとともに撹拌し、濾過し、乾燥し、生成物０．２４ｇを白色の固体として得た（質量分析：ＭＨ＋＝４５３、融点＞３００）。
【０２０１】
実施例９
【０２０２】
【化３５】
2004507541.tif 000049
【０２０３】
工程１
ＮＭＰ　５ｍＬ中の、スルホン（２）　０．１ｇ（０．３ｍｍｏｌ）、１，４ジオキサ−スピロ〔４，５〕デカ−８−イルアミン（調製については国際公開公報第９９／０１４５２号を参照）０．９４ｇ（０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（勾配溶離：４０〜８０％　酢酸エチル／ヘキサン）、ケタール中間体０．１ｇを白色の固体として得た（質量分析：ＭＨ＋＝４１３）。
【０２０４】
工程２
８０％酢酸水溶液４０ｍＬ中のケタール２．３５ｇ（５．７ｍｍｏｌ）溶液を６５℃で３時間撹拌し、冷却し、水に注ぎ入れ、濾過し、乾燥し、ケトン０．８ｇ（質量分析：ＭＨ＋＝３６９）を黄色の固体として得た。試料を、ＨＣｌ／エチルエーテルでＨＣｌ塩に転換した（質量分析：ＭＨ＋＝３６９、融点２６５．５〜２６９．９℃）。
【０２０５】
実施例１０
【０２０６】
【化３６】
2004507541.tif 000050
【０２０７】
トルエン３０ｍＬ中の、化合物９　０．２ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタノール０．２ｇ（１．７ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ　０．１３ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間還流し、室温に冷却し、濾過した。白色の固体生成物をｐ−トルエンスルホン酸塩（０．１９ｇ）として単離した（質量分析：ＭＨ＋＝４７０、融点２２３〜２２６．５℃）。
【０２０８】
実施例１１
【０２０９】
【化３７】
2004507541.tif 000051
【０２１０】
１−メチル−２−ピロリジノン３ｍＬ中のスルホン（２）（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）溶液に、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．５４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、冷却し、沈殿物が形成されはじめるまで酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水及び酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、標題化合物０．４０ｇ（７８％）を薄黄色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝３７１、融点１９１．１〜１９４．３℃）。遊離塩基を酢酸エチルにとり、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ　１Ｍ溶液で処理し、２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール（１１）のヒドロクロリド塩を、融点２６３．２〜２６４．０℃の白色の粉末として形成した。。
【０２１１】
実施例１２
【０２１２】
【化３８】
2004507541.tif 000052
【０２１３】
１−メチル−２−ピロリジノン１５ｍＬ中のスルホン（２）（１．２７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）溶液に、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（３．７５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１．５時間撹拌し、冷却し、酢酸エチル８０ｍＬで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、酢酸エチル及びメタノールで数回洗浄した。固体を乾燥し、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール１．３１ｇ（９４％）をオフホワイト色の粉末として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝３７０）。遊離塩基を酢酸エチル中にとり、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ　１Ｍ溶液で処理し、標題化合物のジヒドロクロリド塩を、融点＞３００℃の白色の粉末として形成した。
【０２１４】
実施例１３
【０２１５】
【化３９】
2004507541.tif 000053
【０２１６】
１−メチル−２−ピロリジノン１０ｍＬ中のスルホン（１）（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液に、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（１．０５ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２０分間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。少量の沈殿物が形成され、その懸濁液を濾過した。水を有機層に加え、酢酸エチル６０ｍＬで３回抽出した。合せた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、黄色の液体を得た。カラムクロマトグラフィー（５０：５０、メタノール／塩化メチレン）により精製し、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン０．２５ｇ（６２％）を黄色の泡状物として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝３８４、融点１９０．３〜１９１．４℃）。遊離塩基を酢酸エチル中にとり、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ　１Ｍ溶液で処理し、標題化合物のジヒドロクロリド塩を、融点２２４．０〜２２８．５℃の白色の粉末として形成した。
【０２１７】
実施例１４
【０２１８】
【化４０】
2004507541.tif 000054
【０２１９】
塩化メチレン１０ｍＬ中のアミン１３（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）及び無水メタンスルホン酸（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：９７、メタノール／塩化メチレン）により精製し、２−（トランス−４−メタンスルホニルアミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン７８ｍｇ（９３％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝４６２、融点２６０．９〜２６１．１℃）。遊離塩基を酢酸エチル中にとり、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ　１Ｍ溶液で処理し、標題化合物のヒドロクロリド塩を、融点２５０．８〜２５２．２℃の白色の粉末として形成した。
【０２２０】
実施例１５
【０２２１】
【化４１】
2004507541.tif 000055
【０２２２】
塩化メチレン１５ｍＬ中のアミン１３（１１６ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）及びジメチルスルファモイルクロリド（０．０７５ｍＬ、０．６９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間還流した。ジメチルスルファモイルクロリド０．０７５ｍＬ（０．６９６ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を更に１６時間還流し、冷却し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３：９７、メタノール／塩化メチレン）により精製し、２−（トランス−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルアミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン９０ｍｇ（６１％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝４９１、融点２２６．５〜２２９．０℃）。遊離塩基を塩化メチレン中に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ　１Ｍ溶液で処理し、標題化合物のヒドロクロリド塩を、融点１６０．０〜１６８．０℃の淡黄色粉末として形成した。
【０２２３】
実施例１６
この実施例では、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オールから出発した、２−（トランス−４−メタンスルホニルアミド−シクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンの合成を例示する。
【０２２４】
【化４２】
2004507541.tif 000056
【０２２５】
脱水１−メチル−２−ピロリジノン１８ｍＬ中のスルホン（２）（１．８４ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（０．３１ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を加えた。反応混合物を気体の発生がおさまるまで１０分間撹拌し、次に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．１０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって滴加した。反応混合物を１．５時間撹拌し、その後、乾燥１−メチル−２−ピロリジノン２０ｍＬ中のトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（６．２４ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）溶液を、反応混合物に加えた。得られた反応混合物を３０分間撹拌し、水６０ｍＬに注ぎ入れた。得られた濁った混合物を、酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出した。合せた有機層を食塩水１５０ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、褐色の粗液体を得た。カラムクロマトグラフィー（５〜５０：９５〜５０、メタノール／塩化メチレン）により精製し、生成物１６Ａ　１．６６ｇ（６１％）を黄色の泡状物として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝５００、融点９６．５〜１０５．０℃）。
【０２２６】
【化４３】
2004507541.tif 000057
【０２２７】
塩化メチレン２０ｍＬ中のアミン１６Ａ（０．４６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及び無水メタンスルホン酸（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１９時間撹拌し、次に真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：９７、メタノール／塩化メチレン）により精製し、生成物１６Ｂ　０．３４ｇ（６５％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝５７８、融点２３１〜２３２．５℃）。
【０２２８】
【化４４】
2004507541.tif 000058
【０２２９】
ＳＥＭ保護されたピリドン１６Ｂ（３２０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬ中に懸濁し、１０％塩酸１０ｍＬで処理した。反応混合物を２６時間還流し、冷却し、次に沈殿物が形成されはじめるまで真空で濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄し、次に乾燥し、白色の固体を得た。母液を再濃縮することよってもう一度固体を得て、それを濾過し、２−（トランス−４−メタンスルホニルアミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（１６）の塩酸塩を合計２２１ｍｇ（８５％）の白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝４４８、融点＞３００℃）。
【０２３０】
実施例１７
【０２３１】
この実施例では、ＳＥＭ保護されたピリドンから出発した、２−（トランス−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン）の合成を例示する。
【０２３２】
【化４５】
2004507541.tif 000059
【０２３３】
塩化メチレン２０ｍＬ中のアミン１６Ａ（４４８ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びジメチルスルファモイルクロリド（０．２２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１７時間還流し、冷却した反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３：９７、メタノール／塩化メチレン）により精製し、生成物１７Ａ　２９０ｍｇ（５４％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝６０７、融点１０４．３〜１１４．４℃）。
【０２３４】
【化４６】
2004507541.tif 000060
【０２３５】
ＳＥＭ保護された化合物１７Ａ（２７０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬ中に懸濁し、１０％塩酸２０ｍＬで処理した。反応混合物を２日間還流し、冷却し、次に沈殿物が形成されはじめるまで真空で濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄し、次に乾燥し、２−（トランス−４−ジメチルスルホニルアミドシクロヘキシル−アミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（１７）の塩酸塩２０５ｍｇ（９０％）を白色の固体として得た（質量分析：　Ｍ＋Ｈ＋＝４７７、融点２６２．２〜２６２．５℃）。
【０２３６】
実施例１８
【０２３７】
【化４７】
2004507541.tif 000061
【０２３８】
化合物１１（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び９６％ギ酸（３ｍＬ）の混合物を、６０℃で３時間撹拌し、次に２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルで粉砕し、濾過し、乾燥し、６−（２−クロロフェニル）−２−（４−トランス−ホルミルオキシ−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン３２０ｍｇを得た（質量分析：ＭＨ＋＝３９９、融点＞３００℃）。
【０２３９】
実施例１９
【０２４０】
【化４８】
2004507541.tif 000062
【０２４１】
塩化メチレン（３ｍＬ）中の、化合物１１（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．２３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を３日間還流した。反応を濾過し、沈殿物を、９７：３　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製した生成物１５８ｍｇを得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、２．０当量）を加えて塩を得て、それを濾過し、乾燥し、６−（２−クロロフェニル）−２−（４−トランス−アセチルオキシ−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（１９）１５５ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝４１３、融点＞３００℃）。
【０２４２】
実施例２０
【０２４３】
【化４９】
2004507541.tif 000063
【０２４４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、化合物１１（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（６．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液　を、氷浴中で冷却し、ジメチルピロ炭酸塩（０．７ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応を濾過し、沈殿物を、９８：２　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製した生成物３３ｍｇを得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、２．０当量）を加えて塩を得て、それを濾過し、乾燥し、６−（２−クロロフェニル）−２−（４−トランス−メトキシカルボニルオキシ−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（２０）３４ｍｇを得た（質量分析：ＭＨ＋＝４２９）。
【０２４５】
実施例２１
【０２４６】
【化５０】
2004507541.tif 000064
【０２４７】
塩化メチレン（５ｍＬ）中の化合物１１（３０８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴中で冷却し、クロロスルホニルイソシアナート（０．０８ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次に水（０．５ｍＬ）で処理した。二相性混合物を８時間撹拌し、濾過し、沈殿物を、９７：３　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物１０８ｍｇを得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、２．０当量）を加え、塩を得て、それを濾過し、乾燥させ、６−（２−クロロフェニル）−２−（４−カルバモイルオキシシクロ−ヘキシルアミノ）−８−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（２１）９４ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝４１４、融点２９１．０〜２９３．５℃）。
【０２４８】
実施例２２
【０２４９】
【化５１】
2004507541.tif 000065
【０２５０】
塩化メチレン（５ｍＬ）中の化合物３８（実施例３８を参照）（１９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴中で冷却し、クロロスルホニルイソシアナート（０．０５ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次に水（０．５ｍＬ）で処理した。二相性混合物を８時間撹拌し、濾過し、沈殿物を、９７：３　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製した生成物１０８ｍｇを得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、２．０当量）を加えることにより、塩を得て、それを濾過し、乾燥し、生成物２２ ９４ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝４２８、融点２３４．７〜２３５．４℃）。
【０２５１】
実施例２３
【０２５２】
【化５２】
2004507541.tif 000066
【０２５３】
スルホン（２）（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミノ（６８６ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）と合わせた。混合物を１００℃に３時間加熱し、次に室温に冷却した。メタノール（３ｍＬ）を加えた。懸濁液を１０分間撹拌し、濾過し、沈殿物を徹底的にメタノールで洗浄し、乾燥し、酢酸エチル中で懸濁させた。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、２．０当量）を加えることにより、塩を得て、それを濾過し、乾燥し、生成物２３　２３５ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝３７１、融点２９０〜２９３℃）。
【０２５４】
実施例２４
【０２５５】
【化５３】
2004507541.tif 000067
【０２５６】
スルホン（２）（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、４−アミノメチル−シクロヘキサノール（６３０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）と合わせた。混合物を９５℃に３時間加熱し、次に室温に冷却した。混合物を、９６：４　ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、濃縮し、酢酸エチル中に懸濁した固体を得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、２．０当量）を加えることにより、塩を得て、それを濾過し、乾燥し、生成物２４　８５ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝３８５、融点２０５〜２１３℃）。
【０２５７】
実施例２５
【０２５８】
【化５４】
2004507541.tif 000068
【０２５９】
スルホン（１）（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、４−アミノメチル−シクロヘキサノール（６３０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）と合わせた。混合物を３時間かけて９５℃に加熱し、続いて室温に冷却した。混合物を、９６：４　ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、濃縮し、酢酸エチル中に懸濁した固体を得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、２．０当量）を加えることにより、塩を得て、それを濾過し、乾燥し、生成物２５　７９ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝３９９、融点１４８〜１５１．５℃）。
【０２６０】
実施例２６
【０２６１】
【化５５】
2004507541.tif 000069
【０２６２】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、化合物３８（３５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（５５．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴中で冷却し、ジメチルピロ炭酸塩（０．３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、濾過した沈殿物を、９９：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製した生成物２０５ｍｇを得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、２．０当量）を加えることにより、塩を得て、それを濾過し、乾燥し、生成物２６　２００ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝４４３：融点２１３．９〜２１４．４℃）。
【０２６３】
実施例２７
【０２６４】
【化５６】
2004507541.tif 000070
【０２６５】
塩化メチレン１０ｍＬ中の化合物３８（０．３６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、ピリジン（０．６０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．５８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を順番に加えた。得られた混合物を室温で３日間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰色の固体２５０ｍｇを純粋な生成物として得た。（質量分析：ＭＨ＋＝４２７、融点２００．９〜２０１．２℃）。
【０２６６】
実施例２８
【０２６７】
【化５７】
2004507541.tif 000071
【０２６８】
ギ酸６ｍＬ中の化合物３８（０．３４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）溶液を、６０℃で３日間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた泡状物をヘキサンで希釈し、濃縮し、固体を得た。カラムクロマトグラフィーを用いた精製により、生成物２８　３４０ｍｇを粉状の、茶色の固体として得た。（質量分析：ＭＨ＋＝４１３、融点１９６．１〜１９６．６℃）。
【０２６９】
実施例２９
【０２７０】
【化５８】
2004507541.tif 000072
【０２７１】
１，４ジオキサ−スピロ〔４，５〕デカ−８−イルアミン（調製については国際公開公報第９９／０１４５２号を参照）（０．１５７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）及びスルホン（１）（０．３５０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜３％　メタノール／ジクロロメタン）により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。濃縮物の一部（０．１００ｇ）をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物２９のヒドロクロリド塩０．０７０ｇを得た（Ｍ＋＝４２７）。
【０２７２】
ＴＨＦ　５ｍＬ中の残った遊離塩基（０．１６７ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）に、２Ｎ塩酸水溶液（１ｍＬ）を加えた。６時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜３０％　アセトン／ヘキサン）により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。生成物をメタノール中に溶解し、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、エチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、ヒドロクロリド塩化合物０．１０２ｇを得た（Ｍ＋＝３８２）。
【０２７３】
実施例３０
【０２７４】
【化５９】
2004507541.tif 000073
【０２７５】
４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（１．０ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）中のスルホン（１）（０．５００ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）溶液を、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜３０％　アセトン／ヘキサン）により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。
【０２７６】
精製したカルバミン酸エチル（０．６１７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウムのエタノール性熱溶液（６．５８ｇ、１１７ｍｍｏｌ；３７ｍＬ　ＥｔＯＨ）に加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、次に氷浴中で冷やし、クエン酸水溶液（６．６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ；３７ｍＬ　Ｈ２Ｏ）で急冷した。得られた溶液を真空で濃縮し、濃い水溶液を得て、それを酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％　メタノール／ジクロロメタン）により精製した。生成物を含んでいるカラム画分を合わせ、真空で濃縮し、３０Ｂを得た。
【０２７７】
ピペリジン生成物の一部をメタノール中に溶解し、１Ｎ　ＨＣｌ／エーテル１当量で処理した。溶液を真空で濃縮した。乾燥残渣をエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、化合物３０Ｂのヒドロクロリド塩を得た（融点＞３００．０℃）。
【０２７８】
ＤＭＦ　２ｍＬ中の、化合物３０Ｂ（０．１００ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）及びブロモアセトアミド（０．１００ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）溶液を、数時間にわたって１２０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー〔３〜５、１０％（１：９　水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮し、メタノール中に溶解し、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．０当量）で処理した。溶液を濃縮し、エチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物３０Ａのヒドロクロリド塩０．１１７ｇを得た（融点７６．３〜１３６．５；Ｍ＋．４２７）。
【０２７９】
実施例３１
【０２８０】
【化６０】
2004507541.tif 000074
【０２８１】
ＤＭＦ　１ｍＬ中の、化合物３０Ｂ（０．１００ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（０．０９１ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．１１４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌した。混合物を、次にシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー〔２〜５％（１：９　水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮し、所望の生成物０．０８６ｇを得た。この遊離塩基の一部（０．０１６ｇ）をメタノール中に溶解し、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．０当量）で処理した。溶液を濃縮し、エチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物３１のヒドロクロリド塩０．０１２ｇを得た（融点２２８．３〜２２８．９；Ｍ＋．４０９）。
【０２８２】
実施例３２
【０２８３】
【化６１】
2004507541.tif 000075
【０２８４】
ＤＭＦ １ｍＬ中の、化合物３０Ｂ（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びメチルブロモ酢酸（０．０３０ｍＬ、０．３１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌した。混合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％　メタノール／ジクロロメタン＋１％水酸化アンモニウム）により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。残渣をメタノール中に溶解し、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．０当量）で処理した。混合物を濃縮し、エチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物３２のヒドロクロリド塩０．０１３ｇを得た（融点１５０〜１６８；Ｍ＋．４４２）。
【０２８５】
実施例３３
【０２８６】
【化６２】
2004507541.tif 000076
【０２８７】
化合物３０Ｂ（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、トリメチルシリルイソシアナート（０．０２１ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにＴＨＦ　１ｍＬ中にとり、室温で３時間撹拌し、次に真空蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー〔１０％（１：９　水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物３３のヒドロクロリド塩０．０５７ｇを得た（融点１９２．０〜２０２．０；Ｍ＋．４１３）。
【０２８８】
実施例３４
【０２８９】
【化６３】
2004507541.tif 000077
【０２９０】
イミダゾール（０．２８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．４３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．６３ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）と合わせ、そこへクロロトリメチルシラン（０．６３ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を滴加した。スラリーを室温で２０分間撹拌し、その後、乾燥粉末状の化合物３０Ｂ（０．５０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間撹拌し、次に水に注ぎ入れ、ジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（２〜３％　メタノール／ジクロロメタン）、生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物３４のヒドロクロリド塩０．２５９ｇを得た（融点１０５．０〜１１５．０℃、Ｍ＋．４２７）。
【０２９１】
実施例３５
【０２９２】
【化６４】
2004507541.tif 000078
【０２９３】
カルバミン酸エチルを、対応するベンジルスルホンからすでに記述される方法で製造し、ピペリジン中間体３５Ａ（融点＞３００．０）に、ヨウ化トリメチルシランで開裂した。
【０２９４】
化合物の３５Ａの遊離塩基の一部（０．０３０ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、ブロモアセトニトリル（０．００９ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０１５ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ　１ｍＬ中にとり、室温で３時間撹拌し、次にシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー〔１〜１０％（１：９　水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物３５Ｂのヒドロクロリド塩０．００６ｇを得た（Ｍ＋．３９５）。
【０２９５】
実施例３６
【０２９６】
【化６５】
2004507541.tif 000079
【０２９７】
化合物３５Ａの遊離塩基の一部（０．０５０ｇ、０．１４１のｍｍｏｌ）を、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０２６ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ　１ｍＬ中にとり、６０℃で３時間、そして１２０℃で２時間撹拌し、次にシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー〔３〜２０％（１：９　水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物３６のヒドロクロリド塩０．００６ｇを得た（融点１０３．０〜１２０．０℃）。
【０２９８】
実施例３７
【０２９９】
【化６６】
2004507541.tif 000080
【０３００】
化合物１１を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９５ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．１１ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）とともにテトラヒドロフラン５ｍＬ中に取った。室温で４時撹拌した後、反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（１〜３％　メタノール／ジクロロメタン；２５〜３５％　アセトン／ヘキサン）により精製し、上に示した２つの生成物（すなわち、化合物３７Ａ及び３７Ｂ）を得た。これらを、それぞれメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテル（濾過する）で洗浄し、乾燥し、ビス−メチル化された生成物（化合物３７Ａ）（融点１８２．３〜１８３．１℃）０．１５７ｇ及びモノメチル化された生成物（化合物３７Ｂ）（融点２１８．２〜２１８．５℃）０．０６９ｇを得た。
【０３０１】
実施例３８
【０３０２】
【化６７】
2004507541.tif 000081
【０３０３】
スルフィド１ａ（３１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．３ｍＬ）中に溶解し、この溶液にトランス４−アミノシクロヘキサノール（５７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１２０℃で１２時間加熱した。反応を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、２回水洗し、真空で濃縮した。残渣を、１０：９０　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むカラム画分を合わせ、濃縮し、泡状物を得た。泡状物をＭｅＯＨ中に懸濁させ、続いて塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．０当量）を加えることにより、化合物３８の塩を得た。溶剤を蒸発させた。得られた固体を、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ混合物で希釈し、濾過し、乾燥した。収量２８２ｍｇ。融点１６３．４〜１７１．１℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５。
【０３０４】
実施例３９
【０３０５】
【化６８】
2004507541.tif 000082
【０３０６】
スルホン（１）（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール（３４５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（０．３ｍＬ）と合わせ、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、２回水洗し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。残渣を、１０：９０　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を含む画分を合わせ、真空蒸発させ、所望の生成物を泡状物として得た。残渣をＭｅＯＨ中に懸濁させ、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１当量）を加え、２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏの混合物とともに１時間撹拌し、濾過し、生成物３９を白色の固体として得た。収量２６３ｍｇ。融点２１３．７〜２１４．６℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５）。
【０３０７】
実施例４０
【０３０８】
【化６９】
2004507541.tif 000083
【０３０９】
スルホン（１）（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１−アミノ−１−シクロヘキサンメタノール（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（０．３ｍＬ）と合わせ、１２０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、１０：９０　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を泡状物として得た。泡状物をＭｅＯＨ中に懸濁させ、塩酸（１．０Ｍ　Ｅｔ２Ｏ、１．０当量）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、真空で蒸発させ、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏの混合物とともに２時間撹拌し、濾過し、乾燥し、生成物４０を白色の固体として得た。収量２４２ｍｇ。融点１８５〜１８８．６℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９。
【０３１０】
実施例４１
【０３１１】
【化７０】
2004507541.tif 000084
【０３１２】
スルホン（１）（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をシス／トランスアミノシクヘキサンカルボン酸エチル（５２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と合わせ、１００℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、６５：３５のヘキサン／アセトンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、泡状物を得た。残渣をＭｅＯＨ中に懸濁させ、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．０当量）溶液を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、溶液を蒸発させた。得られた残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏの混合物とともに１時間撹拌し、濾過し、生成物４１を白色の固体として得た。収量４１４ｍｇ。融点１９２．１〜１９８．３℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１。
【０３１３】
実施例４２
【０３１４】
【化７１】
2004507541.tif 000085
【０３１５】
ＥｔＯＨ中の化合物４１（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）溶液に、濃縮した塩酸水溶液（３．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２４時間還流し、塩酸（１．０ｍＬ）を追加し、溶液を更に２４時間還流した。反応混合物を減圧下で乾固状態に蒸発させ、高真空下で乾燥し、化合物４２のヒドロクロリド塩を白色の固体として得た。収量２２５ｍｇ。融点：２６３．６〜２６４．２℃。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３。
【０３１６】
実施例４３
【０３１７】
【化７２】
2004507541.tif 000086
【０３１８】
スルホン（１）（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、４−アミノシクロヘキシルメタノール（１：１　シス／トランス）（Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ： ９６； １９６３； ２３７７−２３８６）（４００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（０．４ｍＬ）と合わせ、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、５回水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を油状物として得た。残渣を、７０：３０　ヘキサン／アセトンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮し、生成物を泡状物として得た。この物質をＭｅＯＨ中に懸濁させ、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１当量）で酸性化し、室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏの混合物とともに２時間撹拌し、濾過し、乾燥し、化合物４３のヒドロクロリド塩を白色の固体として得た。収量３３５ｍｇ。融点１５３．６〜１５７℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９。
【０３１９】
実施例４４
【０３２０】
【化７３】
2004507541.tif 000087
【０３２１】
工程１
ＮＭＰ（３５ｍＬ）中の化合物１１（３．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、水（１５０〜２００ｍＬ）に加えた。混合物を１時間撹拌し、濾過し、化合物４４Ａを白色の固体として得た。収量３．７１。融点２８９．９〜２９１．４℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５。
【０３２２】
工程２：アルキル化
【０３２３】
【化７４】
2004507541.tif 000088
【０３２４】
ＮＭＰ中のシリル保護されたアルコール４４Ａ（４８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）懸濁液に、水素化ナトリウム〔４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ（油中６０％分散）〕を加えた。反応混合物を２５分間撹拌し、その後、２−（ヨードエトキシ）トリ−イソプロピルシラン（３２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、５回水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリル保護された中間体４４Ｂを油状物として得た。残渣を、２５：７５のアセトン／ヘキサンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物４４Ｂを油状物として得た。収量６５０ｍｇ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６８５。
【０３２５】
工程３：脱保護
【０３２６】
【化７５】
2004507541.tif 000089
【０３２７】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物４４Ｂ（６５０ｍｇ、０．９４のｍｍｏｌ）溶液にテトラブチルフッ化アンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１当量）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、生成物を油状物として得た。残渣を、９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物４４を油状物として得た。これをＭｅＯＨ中に懸濁させ、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１当量）で酸性化し、２０分間撹拌し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨの混合物で再び希釈し、２時間撹拌した。溶液を濾過し、化合物４４のヒドロクロリド塩を白色の固体として得た。収量２７０ｍｇ。融点２１０．５〜２１２．０℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５。
【０３２８】
実施例４５
【０３２９】
【化７６】
2004507541.tif 000090
【０３３０】
工程１：アルキル化
ＮＭＰ中のシリル保護されたアルコール４４Ａ（４８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、油中６０％分散）を加えた。反応混合物を室温で２５分間撹拌した。この溶液にヨードアセトニトリル（０．１６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、５回水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、油状物を得た。この残渣を、２５：７５のアセトン／ヘキサンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色の固体として得た。収量４８０ｍｇ。融点１９３〜１９５．８℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２４。
【０３３１】
工程２：脱保護
ＴＨＦ中の、上記工程１からの生成物（４８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルフッ化アンモニウム（１．０Ｍ／ＴＨＦ、１．１当量）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、生成物を油状物として得た。残渣を、９０：１０　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物４５を白色の固体として得た。収量２６０ｍｇ。融点２４５．８〜２４６．８℃、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０．
【０３３２】
ＭｅＯＨ中の生成物４５の懸濁液に、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１当量）溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨの混合物中で２時間撹拌し、濾過し、化合物４５のヒドロクロリド塩を白色の固体として得た。収量２５５ｍｇ。融点２３２．１〜２３３．４℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０。
【０３３３】
実施例４６
【０３３４】
【化７７】
2004507541.tif 000091
【０３３５】
工程１：アルキル化
ＮＭＰ中の、シリル保護されたアルコール４４Ａ（４８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）懸濁液に、水素化ナトリウム（４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、油中６０％分散）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、この反応混合物にベンジルブロミド（０．１２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌し、その後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、５回水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、２５：７５のアセトン／ヘキサンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色の固体として得た。収量５０２ｍｇ。融点１８８．８〜１９１．０℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７５。
【０３３６】
工程２：脱保護
ＴＨＦ中の、上記工程１からの物質（４８０ｍｇ、０．８４のｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルフッ化アンモニウム（１．０Ｍ／ＴＨＦ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して１０：９０　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物４６を白色の固体として得た。収量３２０ｍｇ。融点１１９〜１３１℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１。
【０３３７】
ＭｅＯＨ中の、上記からの物質の溶液に、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１当量）を加えた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、濃縮し、泡状物を得た。泡状物をＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨの混合物中に溶解し、２時間撹拌し、濾過し、化合物４６のヒドロクロリド塩を白色の固体として得た。収量３０５ｍｇ。融点２０２〜２０６℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１。
【０３３８】
実施例４７
【０３３９】
【化７８】
2004507541.tif 000092
【０３４０】
工程１：アルキル化
ＮＭＰ中のシリル保護されたアルコール４４Ａ懸濁液に、水素化ナトリウム〔４４ｍｇ、１．１当量（油中６０％分散）〕を加えた。得られた溶液を室温で２５分間撹拌した。この溶液にブロモ酢酸メチル（０．０９５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、５回水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、２５：７５　アセトン／ヘキサンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色の固体として得た。収量４８０ｍｇ。融点１８２〜１８７℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５７。
【０３４１】
工程２：脱保護
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の、上記工程１からの物質（４８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ／ＴＨＦ、１当量）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、生成物４７を泡状物として得た。収量２２５ｍｇ。融点１１８〜１３０℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３。
【０３４２】
実施例４８
【０３４３】
【化７９】
2004507541.tif 000093
【０３４４】
ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の化合物４７（２１０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液（１．０　Ｎ　ＮａＯＨ　０．４７７ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を、室温で５日間撹拌し、蒸発させて乾燥した。残渣をＥｔ２Ｏで希釈し、２時間撹拌し、濾過し、乾燥し、生成物４８を薄黄色の固体として得た。収量２０５ｍｇ。融点２６０〜２６５℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９。
【０３４５】
実施例４９
【０３４６】
【化８０】
2004507541.tif 000094
【０３４７】
Ｎ−メチルピロリジノン３ｍＬ中の４−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．４１７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、６０％水素化ナトリウム（１０７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。スルホン（１）（１８９ｍｇ）を次に加え、得られた混合物を１３０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に加えた。得られた固体を濾過し、水、酢酸エチル及びメタノールで続けて洗浄し、真空で乾燥させ、生成物４９（１９０ｍｇ）を得た。融点＞３００℃；　ｍｓ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
実施例５０
６−（２−クロロフェニル）−２−（Ｎ−２−シアノエチルピペリジル−４−アミノ）−ピリド〔２，３−ｄ〕−ピリミジン−７−オール
【０３４９】
工程１：４−トリフルオロアセトアミド−１−ベンジルピペリジンの調製
【０３５０】
【化８１】
2004507541.tif 000095
【０３５１】
ジクロロメタン１３０ｍＬ中の、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン２５ｇ（１３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１５．３６ｇ（１５２ｍｍｏｌ）の冷却溶液（５℃）に、無水トリフルオロ酢酸２８ｇ（１８．８ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を、３０〜４５分にわたって、反応温度を５〜１０℃に維持する速度で滴加した。添加終了後、反応混合物を更に１５分間撹拌した。溶媒及び揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル１００ｍＬ中に溶解し、次にヘキサン１００ｍＬで希釈した。溶液をシリカゲルのケーキ（５０ｇ）で濾過し、ヘキサン中の５０％酢酸エチル　１リットルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、所望の４−トリフルオロアセトアミド−１−ベンジルピペリジン３７ｇ（定量収率）を得た（薄黄色の固体）。
【０３５２】
工程２：４−トリフルオロアセトアミドピペリジンの調製
【０３５３】
【化８２】
2004507541.tif 000096
【０３５４】
５００ｍＬ容量の三つ口丸底フラスコを、窒素下で、１０％炭素上のパラジウム４ｇ及びメタノール１００ｍＬで充填した。懸濁液を５℃に冷却し、ギ酸アンモニウム１０ｇを、一度に加えた（ガスの発生が観察された）。メタノール１００ｍＬ中の４−トリフルオロアセトアミド−１−ベンジルピペリジン１０ｇ（３５ｍｍｏｌ）溶液を、次に徐々に滴加した。得られた反応混合物を２．５時間還流し、次に室温で一晩還流した。触媒を窒素のガスシール下でセライトを通すことにより濾過して除去し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物の薄黄色の固体６．９ｇ（定量収率）を得た。
【０３５５】
工程３：Ｎ−（２−シアノエチル）−４−アミノピペリジンの調製
【０３５６】
【化８３】
2004507541.tif 000097
【０３５７】
ＴＨＦ１０ｍＬ中の、４−トリフルオロアセトアミドピペリジン３ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３ｇ（４．２５ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）及びアクリロニトリル３ｍＬ（４５．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１７時間撹拌した。溶媒及び揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を、メタノール２０ｍＬ及び３０％ＮＨ４ＯＨ　４ｍＬの中に溶解し、溶液を５時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、最初にジクロロメタン５００ｍＬで溶出し、次に０．５％メタノール／ジクロロメタン５００ｍＬで溶出し、続いて９：１：０．１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム１０００ｍＬを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（２−シアノエチル）−４−アミノピペリジン０．７ｇ（収率３０％）を得た。
【０３５８】
工程４：６−（２−クロロフェニル）−２−（Ｎ−２−シアノエチルピペリジル−４−アミノ）−ピリド〔２，３−ｄ〕−ピリミジン−７−オールの調製
【０３５９】
【化８４】
2004507541.tif 000098
【０３６０】
ＮＭＰ０．５ｍＬ中の、スルホン（２）、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール０．２ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−シアノエチル）−４−アミノピペリジン０．１８ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃の油浴中で２．５時間加熱し、冷却し、ジクロロメタン５ｍＬで希釈した。溶液を、ジクロロメタン２００ｍＬを用いたシリカゲル４０ｇのカラムクロマトグラフィーにより精製してＮＭＰを溶出し、続いて５％メタノール／ジクロロメタンを用いて生成物を溶出した。画分を含む生成物を合わせ、濃縮した。エーテルを生成物に加え、粉砕後、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、所望の生成物１６５ｍｇ（収率７０％）を得た。この固体の約５０ｍｇをジクロロメタン３ｍＬ中に溶解した。１Ｍ　ＨＣｌ／エーテル溶液１ｍＬを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、化合物５０　５４ｍｇを得た（質量分析：ＭＨ＋＝４０８、融点２１７．５〜２１９．５℃）。
【０３６１】
実施例５１
【０３６２】
【化８５】
2004507541.tif 000099
【０３６３】
ＮＭＰ２ｍＬ中の、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール２ｇ（５．８ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル１．９７ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃の油浴中で１．５時間加熱した。懸濁液はすぐに透明な褐色溶液に変化した。混合物を水１５０ｍＬ及び酢酸エチル１５０ｍＬに分液した。水層を、再度酢酸エチル１５０ｍＬで抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を水１５０ｍＬで２回洗浄し、次に食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。エーテル中で粉砕し、減圧下で溶媒を除去することにより、化合物５１　２．５ｇ（定量収率）を単離した。この物質の約０．１３ｇを酢酸エチル１．５ｍＬ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ　ＨＣｌ　１ｍＬを加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、エーテルで希釈し、濾過し、エーテルで洗浄し、化合物５１の塩酸塩０．１２ｇを得た。（質量分析：Ｍ＋＝４４１．９、融点１９０〜１９１℃）。
【０３６４】
実施例５２
【０３６５】
【化８６】
2004507541.tif 000100
【０３６６】
６−（２−クロロフェニル）−２−（ピペリジル−４−アミノ）−ピリド〔　２、３−ｄ〕ピリミジン−７−オール０．３ｇ（０．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール０．３ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２２ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ　１．５ｍＬ及びトルエン１０ｍＬの混合物を、１００℃の油浴中で２．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル７５ｍＬ及び水１００ｍＬで希釈した。層を分離し、水層を再び酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、次に食塩水で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を少量のメタノールに溶解し、８．５：１．５：０．２酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウムを用いたシリカゲル４０ｇのカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体（収率３５％）０．１１５ｇを得た。これをＥｔＯＡｃ　２ｍＬ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ　ＨＣｌ　２ｍＬを加えた。懸濁液を室温で３０分間撹拌した。濾過し、乾燥し、化合物５２　０．１３ｇを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝４１４、融点２６５．９〜２６６．６℃）。
【０３６７】
実施例５３
【０３６８】
【化８７】
2004507541.tif 000101
【０３６９】
ＴＨＦ　５ｍＬ中の、６−（２−クロロフェニル）−２−（ピペリジル−４−アミノ）−ピリド〔２、３−ｄ〕ピリミジン−７−オール０．２ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、メチルビニルスルホン０．１１ｇ（１．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．５ｍＬの混合物を、室温で１７時間撹拌した。トリエチルアミン及びＴＨＦを減圧下で蒸発させた。残渣を、水７５ｍＬ及び酢酸エチル１００ｍＬに分液した。層を分離した後、水層を再び酢酸エチル７５ｍＬで抽出した。合わせた有機溶液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、９０：１０：５ジクロロメタン／酢酸エチル／水酸化アンモニウムを用いたシリカゲル４０ｇのカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収した生成物を酢酸エチル１．５ｍＬ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ　ＨＣｌ　２ｍＬを加えた。懸濁液を１時間撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄し、化合物５３のヒドロクロリド塩（ＨＣｌ塩）１６５ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝４７６、融点２０４．６〜２０５．６℃）。
【０３７０】
実施例５４
【０３７１】
【化８８】
2004507541.tif 000102
【０３７２】
４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン５４Ａの調製
【０３７３】
【化８９】
2004507541.tif 000103
【０３７４】
アセトン（８０ｍＬ）中の、４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノピペリジン（市販されている）（５ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホナート（７．０３ｇ、１当量）及び炭酸カリウム（４．１ｇ、１．２当量）の溶液を、還流下１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で４０℃で除去し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を残渣に加えた。有機層を分離し、水（１×１５０ｍＬ）及び食塩水（１×２００ｍＬ）で続けて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、暗色の固体を得た。ヘキサン中の１５％酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製することによって、４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン（４．４５ｇ）をオフホワイト色の粉末として得た。融点９９．２〜９９．８℃。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８３。このアミンを、次にジオキサン（８０ｍＬ）中にとり、ＨＣｌガスを溶液に１０分間バブリングした（ほぼ直ちに沈殿物が形成された）。反応器に堅く蓋をして１．５時間撹拌し、濃縮し、白色の粉末を得た。このＨＣｌ塩を、メタノール溶液中の０．５Ｍナトリウムメトキシド４２ｍＬ中に溶解し、室温で３時間撹拌した。溶液を、次に培地フリットで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、固体を破砕し、混合物を濾過した。濾液を濃縮することにより、４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン、５４Ａを暗色の油状物（１．０ｇ）として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８３。
【０３７５】
スルホン（２）（２００ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、化合物５４Ａ（２２４ｍｇ、２当量）及びＮ−メチルピロリジノン（０．３ｍＬ）を、１０ｍＬ容量のフラスコ中で混合し、１１０℃で１０分間撹拌した。反応を冷却し、次にメタノール（１０ｍＬ）を加え、固体を破砕し、濾過し、回収し、オフホワイト色の粉末を得た。遊離アミンを、高真空下で５６℃で２時間乾燥した。融点２６７．４〜２６７．６℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８。この遊離アミンを、室温でジオキサン（２０ｍＬ）中にとり、撹拌しながらジエチルエーテル（０．５ｍＬ、１．３当量）中の１Ｍ　ＨＣｌ溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、高真空下で５６℃で８時間乾燥し、化合物５４をオフホワイト色の粉末として得た。融点２６０．０〜２６５．０℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８（遊離アミン）。
【０３７６】
実施例５５
【０３７７】
【化９０】
2004507541.tif 000104
【０３７８】
５５Ｂの調製
【０３７９】
【化９１】
2004507541.tif 000105
【０３８０】
ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のスルホン（２）（１．４８５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、６０％水素化ナトリウム（２００ｍｇ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を０℃で１５分間激しく撹拌し、その後、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホナート５５Ａ（４．２ｇ、３．３当量）を加えた。得られた混合物を、０℃から室温に４日間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）及び食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濃縮し、残渣をエーテル／ヘキサンで数回洗浄し、毎回、上澄みをデカントした。高真空下で濃縮し、残渣を乾燥させることにより、化合物５５Ｂを定量収率の半固体として得た。
【０３８１】
５５の調製
【０３８２】
【化９２】
2004507541.tif 000106
【０３８３】
化合物５５Ｂ（０．９ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、化合物５５Ｃ（７４３ｍｇ、３当量）及びＮ−メチルピロリジノンを、１０ｍＬ容量のフラスコに加え、１１０℃で２５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、メタノール１０ｍＬで希釈し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（３５ｍＬ）中に溶解し、水（７×２５ｍＬ）及び食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中の５％メタノールを溶離剤として用いた３枚（２０×４０ｃｍ、１０００μＭ）のプレート上の分取薄層クロマトグラフィーによる精製によって、５５をオフホワイト色の粉末として得た。融点２２７．２〜２３０．４、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３。
【０３８４】
実施例５６
【０３８５】
【化９３】
2004507541.tif 000107
【０３８６】
化合物３（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、脱水テトラヒドロフラン中に溶解し、氷浴中で撹拌した。塩化マグネシウムメチル（ＴＨＦ中の３Ｍ溶液、０．２５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を室温で１時間撹拌した。反応を氷浴中で、再冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）を加え、続いて水を加えた。反応混合物を、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた酢酸エチル層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、反応混合物を精製し、５％メタノール／ジクロロメタン中のシリカゲルのクロマトグラフィーによって、異性体を分離した。極性の弱い方の生成物画分を、トランス−異性体（すなわち化合物５６Ａ）として割り当て、逆相ＨＰＬＣによって、純粋であることが明らかになった。極性の強い方の生成物画分を、シス−異性体（すなわち化合物５６Ｂ）として割り当て、逆相ＨＰＬＣによって、シス：トランス比が９８：２であることが明らかになった。各生成物画分を別々にジクロロメタン中に溶解し、エーテル中の１Ｍ　ＨＣｌ　１当量で処理し、蒸発させ、泡状の残渣を得た。トランス−異性体、化合物５６ＡのＨＣｌ塩を１３ｍｇ（質量分析：ＭＨ＋＝３９９、融点１５５〜１６８℃）、及びシス−異性体、化合物５６ＢのＨＣｌ塩を２６ｍｇ（質量分析：ＭＨ＋＝３９９、融点１５６〜１６９℃）を得た。
【０３８７】
実施例５７
【０３８８】
【化９４】
2004507541.tif 000108
【０３８９】
本実施例は、４−クロロ−２−メチルチオピリミジンから出発する６−（２−クロロフェニル）−８−シクロプロピル−２−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンの調製を説明する。
【０３９０】
工程１：４−フルオロ−２−メチルチオピリミジンの調製
【０３９１】
【化９５】
2004507541.tif 000109
【０３９２】
この化合物は、Ｐｌｅら、Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， ３１， １３１１ （１９９４）の方法によって調製した。この方法を使用して、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（７１．７ｍｍｏｌ）１１．５ｇから、生成物、４−フルオロ−２−メチルチオピリミジン７．６ｇを製造した。
【０３９３】
工程２：４−シクロプロピルアミノ−５−ホルミル−２−メチルチオピリミジンの調製
【０３９４】
【化９６】
2004507541.tif 000110
【０３９５】
ブチルリチウム（１０．２ｍＬ、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（ナトリウム／ベンゾフェノンから蒸留させた）５５ｍＬに−３０℃で加えた。ブチルリチウム溶液を氷浴へ移し、ジイソプロピルアミン（４ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を３０分間撹拌し、次にドライアイス／エーテル浴中で約−８０℃に冷却した。ＴＨＦ４ｍＬ中の４−フルオロ−２−メチルチオピリミジン（１．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）溶液を滴加し、得られた反応混合物を２時間撹拌した。ギ酸エチル（２．１ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ、Ｋ２ＣＯ３で処理し、Ｐ２Ｏ５から蒸留した）を次に滴加し、得られた反応混合物を更に１時間撹拌した。ギ酸エチル０．１当量を加え、反応混合物を更に１時間撹拌した。シクロプロピルアミン〔１．５ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ、アルドリッチ化学（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）〕及び水を加え、反応を９０分間撹拌した。１Ｍ　ＨＣｌ／エーテル約５０ｍＬを加え、反応混合物を室温に撹拌した。更に水を加え、ＴＨＦを蒸発によって除去した。残留物質を、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シロップ状物を得た。この残渣を、７％メタノール／ジクロロメタン中のシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０３９６】
イミンを含む画分を合わせ、濃縮し、ＴＨＦ中の３Ｍ　ＨＣｌ水溶液１０当量で３時間処理し、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを水及び重炭酸塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質を、あらかじめ精製した物質と合わせ、４−シクロプロピルアミノ−５−ホルミル−２−メチルチオピリミジン１．８ｇを得た。
【０３９７】
工程３
【０３９８】
【化９７】
2004507541.tif 000111
【０３９９】
４−シクロプロピルアミノ−５−ホルミル−２−メチルチオピリミジン（１．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリジノン１７ｍＬ中に溶解した。２−クロロフェニル酢酸エチル（２．１ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウムを加え、混合物を９５℃で一晩撹拌し、更に合計０．８ｇのエステルを加え、再び反応を一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル１２０ｍＬ及び水１００ｍＬに分液した。分離の後、水層を酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル６０のクロマトグラフィーにより精製し、生成物１．７８ｇを得た。
【０４００】
工程４
【０４０１】
【化９８】
2004507541.tif 000112
【０４０２】
工程３の生成物（１．６６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ　２０ｍＬ中に溶解し、氷浴中で冷却した。水中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（５．９ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。氷浴を取り除き、反応を一晩撹拌した。反応を濾過し、水約４０ｍＬを加え、混合物を３０分間撹拌した。固体を濾別し、水に再懸濁し、更に６０分間撹拌した。混合物を濾過し、水及び２０％エーテル／ヘキサンですすぎ、乾燥し、生成物１．０８ｇを得た。
【０４０３】
工程５
【０４０４】
【化９９】
2004507541.tif 000113
【０４０５】
工程４の生成物（０．３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール〔０．３２２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、ＴＣＩアメリカ（ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）〕及び１−メチル−２−ピロリジノン０．５ｍＬを合わせ、９０℃まで加熱した。１時間後、反応を室温に冷却し、酢酸エチル及び水を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで再び抽出した。合せた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、５％メタノール／ジクロロメタン中のシリカゲル６０上で精製した。生成物の画分を蒸発させた後、残渣をメタノール／ジクロロメタン中に再溶解し、１Ｍ　ＨＣｌ／エーテル１当量で処理した。溶液を蒸発させ、残渣を２０％エーテル／ヘキサン中で粉砕し、乾燥し、生成物（化合物５７のＨＣｌ塩）３６６ｍｇを得た。質量分析：ＭＨ＋＝４１１、融点２４１．７〜２４２．３℃。
【０４０６】
実施例５８
【０４０７】
【化１００】
2004507541.tif 000114
【０４０８】
化合物３０Ｂ（０．３００ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．０６１ｍＬ、０．８５２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０９０ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍＬ中にとり、室温で一晩撹拌した。１８時間後、反応をフラッシュクロマトグラフィー〔３〜５％（１：９水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製し、生成物５８を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物５８のヒドロクロリド塩０．２８８ｇを得た（融点２１５．３〜２１８．６℃、Ｍ＋．４２７）。
【０４０９】
実施例５９
【０４１０】
【化１０１】
2004507541.tif 000115
【０４１１】
化合物３０Ｂ（０．３００ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０６６ｍＬ、０．８５２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０９０ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍＬ中にとり、室温で一晩撹拌した。１８時間後、反応をフラッシュクロマトグラフィー〔３〜５％（１：９水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製し、生成物５９を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物５９のヒドロクロリド塩０．３２６ｇを得た（融点１８５．０〜１９４．０℃、Ｍ＋＝４２７）。
【０４１２】
実施例６０
【０４１３】
【化１０２】
2004507541.tif 000116
【０４１４】
化合物３５Ａ（０．０８６ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０２６ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（０．０１６ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　２ｍＬ中に取った。室温で３０分後、最初の出発物質を消費した。水素化ナトリウム（油中６０％、０．０１１ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で更に３０分間撹拌し、その後、ブロモアセトニトリル（０．０１６ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）１当量を追加し、室温で一晩撹拌した。反応を、フラッシュクロマトグラフィー〔１〜５％（１：９水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製し、生成物６０を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、エチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥して化合物６０のヒドロクロリド塩０．０５４ｇを得た（融点１４３．０〜１５８．５℃）。
【０４１５】
実施例６１
【０４１６】
【化１０３】
2004507541.tif 000117
【０４１７】
化合物３０Ｂ（０．７０９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸メチル（０．１６ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．２１３ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍＬにとり、室温で一晩撹拌した。１８時間後、反応を、フラッシュクロマトグラフィー〔２〜１０％（１：９、水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製し、生成物６１を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノールにとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、エチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物６１のヒドロクロリド塩０．０６３ｇを得た（融点１３３．５〜１３６．５℃）。
【０４１８】
実施例６２
【０４１９】
【化１０４】
2004507541.tif 000118
【０４２０】
化合物３０Ｂ（１．０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４４７ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．４５３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ　５ｍＬにとり、室温で一晩撹拌した。２０時間後、反応を、フラッシュクロマトグラフィー〔３〜５％（１：９、水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製し、生成物６２を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノールにとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物６２のヒドロクロリド塩０．７０８ｇを得た（融点：６４．０〜１０２．６℃）。
【０４２１】
実施例６３
本実施例は、化合物３０Ｂを合成する別の方法を説明する。
【０４２２】
【化１０５】
2004507541.tif 000119
【０４２３】
硫化メチル（１５ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ７０ｍＬにとり、室温で撹拌した；この溶液に、水（０．８７ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）を加えたＮＭＰ　６ｍＬ中のＮ−クロロスクシンイミド（７．６ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。最初のスラリーをすばやく溶解し、透明な黄色の溶液を得た。室温で２０分後、スルホキシド３０Ｃを、次に４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（１２．７ｍＬ、７４．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応は急速に暗色になり、触れると暖かく、室温で４日間撹拌を維持した。この段階の終わりに、不透明な黄色の懸濁液を、水２５０ｍＬとともに大きな三角フラスコへ移し、氷浴中で４時間撹拌した。懸濁液を、次に濾過し、黄色のケーキを回収し、それを水及びヘキサンですすぎ、真空で乾燥した。カルバミン酸エチル中間体は過剰量を示し、長時間の乾燥にもかかわらず３１．６ｇよりも減少することはなかった。
【０４２４】
水酸化カリウム（１１１ｇ、１．９８ｍｏｌ）をエタノール４００ｍＬにとり、溶解するまで加熱し、次にわずかに冷却し、その後、上記からのカルバミン酸エステル中間体（理論的には４９．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流下で３時間撹拌し、次に室温に冷却し、その後、氷浴中で、クエン酸水溶液（１１１ｇ、５７７ｍｍｏｌ、水４００ｍＬに溶解した）で中和した。次に溶液を３０分間撹拌し、次に真空で蒸発させ、シロップ水溶液を得た。このシロップ状物を塩化メチレン（×３）で抽出した；合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、炭酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、黄色の泡状物１２ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）を得た。
【０４２５】
この泡状物の一部（５００ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％メタノール／ジクロロメタン＋１％水酸化アンモニウム）により精製し、生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。精製した生成物をメタノールにとり、１Ｎ　ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ　２当量で処理し、真空で蒸発させた；得られた固体をエチルエーテルで洗浄し、回収し、化合物３０Ｂのビスヒドロクロリド塩５２０ｍｇを得た（融点＞３００℃、（Ｍ＋Ｈ）＋３７０）。
【０４２６】
【化１０６】
2004507541.tif 000120
【０４２７】
硫化メチル（１５ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ７０ｍＬ中にとり、室温で撹拌した；この溶液に、ＮＭＰ　６ｍＬ中のＮ−クロロスクシンイミド（７．６ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）及び水（０．８７ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。最初のスラリーをすばやく溶解し、透明な黄色の溶液を得た。室温で２０分後、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（１２．７ｍＬ、７４．１ｍｍｏｌ）を溶液に加え、室温で４日間撹拌した。不透明な黄色の懸濁液を、水２５０ｍＬとともに大きな三角フラスコへ移し、氷浴中で４時間撹拌した。懸濁液を、次に濾過し、黄色のケーキを回収し、それを水及びヘキサンですすぎ、真空で乾燥した。カルバミン酸エチル中間体は過剰量を示し、長時間の乾燥にもかかわらず３１．６ｇよりも減少することはなかった。
【０４２８】
水酸化カリウム（１１１ｇ、１．９８ｍｏｌ）をエタノール４００ｍＬにとり、溶解するまで加熱し、次にわずかに冷却し、その後、上記からのカルバミン酸エステル中間体（理論的には４９．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流下で３時間撹拌し、次に室温に冷却し、その後、氷浴中で、クエン酸水溶液（１１１ｇ、５７７ｍｍｏｌ、水４００ｍＬに溶解した）で中和した。溶液を３０分間撹拌し、次に真空で蒸発させ、シロップ水溶液を得た。このシロップを、塩化メチレンで抽出した（×３）；合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、炭酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、黄色の泡状物１２ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）を得た。
【０４２９】
この泡状物の一部（５００ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％メタノール／ジクロロメタン＋１％水酸化アンモニウム）により精製し、生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。精製した生成物をメタノールにとり、１Ｎ　ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ　２当量で処理し、真空で蒸発させた；得られた固体をエチルエーテルで洗浄し、回収し、ビスヒドロクロリド塩化合物３０Ｂ　５２０ｍｇを得た（融点＞３００℃、（Ｍ＋Ｈ）＋３７０）。
【０４３０】
実施例６４
【０４３１】
【化１０７】
2004507541.tif 000121
【０４３２】
ジクロロメタン２０ｍＬ中の、化合物３０Ｂ　０．２５ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）及びジメチルスルファモイルクロリド０．１１ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン０．１１ｍＬ（０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で６時間加熱し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を５％メタノール／酢酸エチルを用いたシリカゲル４０ｇのカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の粉末２００ｍｇを得た。これを酢酸エチル２ｍＬ中に溶解し、１Ｍ　ＨＣｌ／エーテル０．７５ｍＬを加えた。これを１時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、化合物６４のＨＣｌ塩（２００ｍｇ）を得た（質量分析：ＭＨ＋＝４７７、融点２０７．２〜２０８℃）。
【０４３３】
実施例６５
【０４３４】
【化１０８】
2004507541.tif 000122
【０４３５】
１，４−ジオキサン１５ｍＬ中の、６−（クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール０．９１４ｇ（２．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−フタルイミド１．０４１　ｇ（５．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン１．４３ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液（５℃）に、１，４−ジオキサン５ｍＬ中のアゾジカルボン酸ジエチル０．９５ｇ（０．８６ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）溶液を、３０分間にわたって滴加した。添加終了後、氷水冷浴をとり除いた。懸濁液は、すぐに透明な薄褐色の溶液に変化した。これを室温で一晩撹拌を維持した。反応混合物を減圧下で濃縮し、９０：１０：０．５の酢酸エチル／ジクロロメタン／水酸化アンモニウムを使用したシリカゲル１２０ｇのカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−エチルフタルイミド中間体０．３８ｇを得た。ＮＭＰ　１ｍＬ中の、この中間体０．１８ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）及びトランス−４−アミノシクロヘキサノール０．０５ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃に３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、水７５ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を、水（３×７５ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出する、シリカ４０ｇのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６５　４５ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝５４４、融点２０８〜２１０℃）。
【０４３６】
実施例６６
【０４３７】
【化１０９】
2004507541.tif 000123
【０４３８】
ＤＭＦ　１ｍＬ中の６−（２−クロロフェニル）−２−（Ｎ−カルボエトキシピペリジル−４−アミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール０．１７９ｇ（０．４ｍｍｏｌ）懸濁液に、窒素下の室温で、水素化ナトリウム（９５％）０．０１２ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ガスの発生が観察され、５分後、懸濁液は透明な黄色の溶液に変化した。これを室温で３０分撹拌しておき、次に注射器で臭化ベンジル０．０６８ｇ（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を一晩撹拌しておき、濃縮塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を、水（３×６０ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、２０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いたシリカ４０ｇのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物６６　７５．６を得た。これを酢酸エチル２ｍＬに溶解し、１Ｍ　ＨＣｌ／エーテル１ｍＬを加えた。懸濁液を１時間撹拌し、濃縮し、化合物６６の塩酸塩７４ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝５１８、融点１６２〜１７３℃）。
【０４３９】
実施例６７
【０４４０】
【化１１０】
2004507541.tif 000124
【０４４１】
ＮＭＰ　０．７ｍＬ中の、スルホン０．３５０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−テトラヒドロピラン０．３０３ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で加熱した。１時間後、反応を冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機画分を、水で５回洗浄して食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、化合物６７を泡状物として得た。残渣をＭｅＯＨ中に懸濁させ、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１当量）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ混合物とともに１時間撹拌し、化合物６７の塩酸塩を白色の固体として濾別した。収量３３０ｍｇ。融点２１７．２〜２１８．９℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１。
【０４４２】
実施例６８
【０４４３】
【化１１１】
2004507541.tif 000125
【０４４４】
スルホン（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、４−アミノテトラヒドロピラン（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ　０．７ｍＬと合わせ、１００℃で３０分間加熱した。室温に冷却し、水に加え、濾過し、化合物６８を褐色の固体として得た。固体をＭｅＯＨに溶解し、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ）で酸性化し、蒸発させた。この残渣を、１０：９０　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルで精製した。化合物６８の塩酸塩を含む画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、化合物６８の塩酸塩を白色の泡状物として得た。残渣をＭｅＯＨに懸濁させ、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１当量）を加え、２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ混合物とともに１時間撹拌し、生成物を白色の固体として濾別した。収量２２８ｍｇ。融点＞３００℃、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７。
【０４４５】
実施例６９
本実施例は、ＳＥＭ保護されたピリドンから出発する２−（トランス−４−メトキシカルボキシアミド−シクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オールの合成方法を説明する。
【０４４６】
工程１
【０４４７】
【化１１２】
2004507541.tif 000126
【０４４８】
無水テトラヒドロフラン１０ｍＬ中のアミン（２１８ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ジメチルピロ炭酸エステル（０．０８０ｍＬ、０．７４６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次にゆっくりと一晩かけて周囲の室温に暖めた。粗反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５：９５、メタノール／塩化メチレン）により精製し、生成物２３０ｍｇ（９５％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝５５８、融点１１０．０〜１１２．０℃）。
【０４４９】
工程２
【０４５０】
【化１１３】
2004507541.tif 000127
【０４５１】
工程１からのＳＥＭ保護されたピリドン（３２０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに懸濁させ、１０％塩酸１０ｍＬで処理した。反応混合物を２４時間還流し、冷却し、次に沈殿物が形成しはじめるまで真空で濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄し、次に乾燥させ、２−（トランス−４−メトキシカルボキシアミド−シクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン６９の塩酸塩９５ｍｇ（５３％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝４２８、融点２９４．６〜２９６．８℃）。
【０４５２】
実施例７０
【０４５３】
【化１１４】
2004507541.tif 000128
【０４５４】
アミン（０．４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無水酢酸６ｍＬに懸濁させ、周囲の温度で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。回収した固体を水及び酢酸エチルで洗浄し、次に乾燥し、２−（トランス−４−メチルカルボキシアミドシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オールを白色の固体として得た。遊離塩基を酢酸エチルに懸濁させ、１Ｍ　ＨＣｌ／エーテル０．５１ｇ（８７％）溶液で処理し、化合物７０の塩酸塩を白色の粉末として形成した（質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝４１２、融点＞３００℃）。
【０４５５】
実施例７１
本実施例は、ＳＥＭ保護されたピリドンから出発する２−（トランス−４−アミドカルボキシアミド−シクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オールの合成法を説明する。
【０４５６】
工程１
【０４５７】
【化１１５】
2004507541.tif 000129
【０４５８】
塩化メチレン１５ｍＬ中のアミン（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）溶液に、トリメチルシリルイソシアナート（０．１２ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、周囲の温度で５時間撹拌した。反応混合物をメタノール５ｍＬでクエンチし、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５：９５、メタノール／塩化メチレン）により精製し、生成物０．１４ｇ（６６％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝５４３、融点１８２．２〜１８８．９℃）。
【０４５９】
工程２
【０４６０】
【化１１６】
2004507541.tif 000130
【０４６１】
工程１からのＳＥＭ保護された化合物（１３０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに懸濁させ、１０％塩酸５ｍＬで処理した。反応混合物を１８時間還流した。得られた懸濁液を濾過し、回収した固体を水及び酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、２−（トランス−４−アミドカルボキシアミドシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（７１）の塩酸塩６８ｍｇ（６２％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝４１３、融点＞３００℃）。
【０４６２】
実施例７２
本実施例は、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オールから出発する２−（シス−４−メタンスルホニルアミド−シクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンの合成法を説明する。
【０４６３】
工程１
【０４６４】
【化１１７】
2004507541.tif 000131
【０４６５】
乾燥１−メチル−２−ピロリジノン１５ｍＬ中のスルホン（１．９３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に水素化ナトリウム（０．１６０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、９５％乾燥粉末）を加えた。反応混合物を、気体の発生がおさまるまで１０分間撹拌し、次に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．１０ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次に、シス−１，４−ジアミノシクロヘキサン〔６．２７ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、ＴＣＩアメリカ（ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）、 ポートランド、オレゴン州、シス及びトランス異性体の混合物〕を含む、０℃に冷却したフラスコに加えた。反応混合物を周囲の温度で３時間撹拌し、水１００ｍＬ及び酢酸エチル１００ｍＬを加え、層を分液して水層を追加の酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を食塩水４×２００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、黄色の粗液体を得た。カラムクロマトグラフィー（３０〜４０：７０〜６０、メタノール／塩化メチレン水酸化アンモニウム）による精製によって、生成物１．６２ｇ（５６％）を薄黄色の泡状物として得た。（質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝５００、融点７９．０〜８１．５℃）
【０４６６】
工程２
【０４６７】
【化１１８】
2004507541.tif 000132
【０４６８】
塩化メチレン１２ｍＬ中の、工程１からのアミン（０．２６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、　０．７９ｍｍｏｌ）及び無水メタンスルホン酸（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次に真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：９７、メタノール／塩化メチレン）による精製によって、生成物０．３０ｇ（９８％）を白色の泡状物として得た。（質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝５７８、融点１１７．０〜１４４．０℃）。生成物を、１Ｈ　ＮＭＲ分光学によって決定されるように、シス及びトランス立体異性体がそれぞれ８２：１８の割合の混合物として単離した。
【０４６９】
工程３
【０４７０】
【化１１９】
2004507541.tif 000133
【０４７１】
工程２からのＳＥＭ保護されたピリドン（０．２９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍＬに懸濁し、１０％塩酸１０ｍＬで処理した。反応混合物を５時間還流し、冷却し、次に沈殿物が形成しはじめるまで真空で濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄し、次に乾燥させ、２−（シス−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（７２）の塩酸塩０．１７ｇ（７０％）を白色の固体として得た（融点＞３００℃）。生成物を、１Ｈ　ＮＭＲ分光学によって決定されるように、シス及びトランス立体異性体がそれぞれ８２：１８の割合の混合物として単離した。
【０４７２】
実施例７３
【０４７３】
【化１２０】
2004507541.tif 000134
【０４７４】
テトラヒドロフラン２５ｍＬ中の、スルホン（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、シス−４−アミノシクロヘキサノール（Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， １９６１，１４， ６１０）を加えた。反応混合物を８０℃で４８時間撹拌し、冷却し、次に１Ｎ　ＨＣｌを加えた。クロロホルムで抽出し、重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、粗固体０．３９８ｇを得て、それをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中４％メタノール）で精製し、２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（７３）０．１１８ｇ（５４％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝３８５、融点２０９．５〜２１６．５℃）。
【０４７５】
実施例７４
【０４７６】
【化１２１】
2004507541.tif 000135
【０４７７】
７４Ｂの調製
【０４７８】
【化１２２】
2004507541.tif 000136
【０４７９】
化合物７４Ａ（８００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−スピロ〔４，５〕デカ−８−イルアミン（調製については国際公開公報第９９／００１４５２号を参照）及びＮ−メチルピロリジノン（０．５ｍＬ）を一緒に混合し、撹拌しながら１１０℃に加熱した。３５分後、反応を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）／水（２５ｍＬ）で希釈し、分液し、層を分離した。有機層を合わせ、水（２×２５ｍＬ）及び食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物７４Ｂをオフホワイト色の粉末として得た。（９９０ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５、融点２００．０〜２０６．５℃）。
【０４８０】
化合物７４の調製：
【０４８１】
【化１２３】
2004507541.tif 000137
【０４８２】
化合物７４Ｂ（９９０ｍｇ）を８０％酢酸（水溶液）１０ｍＬにとり、撹拌しながら６５℃に４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ｐＨ＝８になるまで飽和重炭酸ナトリウム（４×５０ｍＬ）で洗浄して食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗収量８００ｍｇを得た。ヘキサン中の７０％酢酸エチルを用いた分取ＴＬＣによる精製によって、化合物７４　３４９ｍｇを得た（Ｍ＋Ｈ）＝４５１、融点２５１．２〜２５２℃）。
【０４８３】
実施例７５
【０４８４】
【化１２４】
2004507541.tif 000138
【０４８５】
化合物７４Ａ（２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル〔アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２．５ｇ、３当量〕及びＮ−メチルピロリジノン（１．５ｍＬ）を一緒に混合し、１１０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２５ｍＬ）及び食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、次に濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の勾配２５〜５０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲルで精製し、遊離アミン１．０２３ｇを得た。〔（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１０、融点１９４．２〜２２１．４℃〕。遊離アミン２００ｍｇを酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、次にジエチルエーテル（０．５ｍＬ、１．２５当量）中の１．０Ｍ　ＨＣｌを加え、１時間撹拌した。溶媒を、次に減圧の下で５０℃で除去した。ジエチルエーテル２０ｍＬを残渣に加え、固体を粉砕した。得られたスラリーを３０分間撹拌し、濾過し、オフホワイト色の粉末を高真空下で５６℃で２時間乾燥し、化合物７５　６５ｍｇを得た〔（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１０、融点１０７．０〜１１０．０℃〕。
【０４８６】
実施例７６
【０４８７】
【化１２５】
2004507541.tif 000139
【０４８８】
化合物７４Ａ（３６５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、４−アミノテトラヒドロピラン７６Ａ　（２６５ｍｇ、３当量）及びＮ−メチルピロリジノン（０．３ｍＬ）を一緒に混合し、１１０℃で３０分間加熱した。反応を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２５ｍＬ）及び食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗物質４４０ｍｇを得た。分取ＴＬＣで精製してヘキサン中の７０％酢酸エチルで溶出し、遊離アミン（４０５ｍｇ）をオフホワイト色の粉末として得た。〔（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９、融点２００．９〜２０２．１℃〕。遊離アミンを酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、次にジエチルエーテル（１．４ｍＬ、１．５当量）中の１．０Ｍ　ＨＣｌを加え、得られた混合物を１時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で５０℃で除去し、得られた残渣を高真空下で５６℃で乾燥し、化合物７６の塩酸塩３３９ｍｇを得た。〔（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９、融点１９８．２〜２０１℃〕。
【０４８９】
実施例７７
化合物７７Ｂの調製
【０４９０】
【化１２６】
2004507541.tif 000140
【０４９１】
化合物７７Ｂの調製化合物７７Ａ〔ＴＣＩ化学（ＴＣＩ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、５ｇ、２６ｍｍｏｌ〕シアン化カリウム（１０．１ｇ、５当量）を、メタノール（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を、撹拌しながら８０℃に４時間加熱し、次に室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（５×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌ／食塩水（１×１５０ｍＬ）で希釈して約５０ｍＬまで濃縮すると、固体が形成し始めた。この固体を濾過し、乾燥し、化合物７７Ｂを得た〔２ｇ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３０、融点１７０．４〜１７３．５℃〕。
【０４９２】
化合物７７Ｃの調製
【０４９３】
【化１２７】
2004507541.tif 000141
【０４９４】
化合物７７Ｂ（２ｇ）をジオキサン（１２５ｍＬ）及びＨＣｌ（ｇ）にとり、不均質な混合物を１５分間バブリングさせ、次に容器に堅く蓋をして５時間撹拌した。溶媒を減圧下で５０℃で除去し、粗物質をメタノール（２５０ｍＬ）にとり、メタノール（２５重量％、１当量）中のナトリウムメトキシド２．５ｍＬを加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次に約７５ｍＬまで濃縮し、培地フリットを通して濾過した。濾液を濃縮し、乾燥し、化合物７７Ｃを得た。（１．７６ｇ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１３０）。
【０４９５】
化合物７７の調製
【０４９６】
【化１２８】
2004507541.tif 000142
【０４９７】
化合物７４Ａ（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、化合物７７Ｃ（６６０ｍｇ、３当量）及びＮ−メチルピロリジノン（０．８ｍＬ）を一緒に混合し、撹拌しながら１１０℃で３０分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×４０ｍＬ）及び食塩水（１×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。希釈していない酢酸エチルで溶出する、分取ＴＬＣによる精製によって、化合物７７を遊離アミン（１２０ｍｇ）として得た。遊離アミンを次に酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（０．４ｍＬ、１．５当量）中の１Ｍ　ＨＣｌを加え、得られた混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で５０℃で除去し、得られた残渣を高真空下で５６℃で乾燥し、７７のＨＣｌ塩をオフホワイト色の粉末として得た（１２６ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７、融点１６４．５〜１６８．０℃）。
【０４９８】
実施例７８
２−（４−テトラヒドロチオピラニルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
【０４９９】
工程１
【０５００】
【化１２９】
2004507541.tif 000143
【０５０１】
エタノール２００ｍＬ中の、テトラヒドロチオピラン−４−オン５ｇ（４３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物２９．２６ｇ（２１５ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン１４．９４ｇ（２１５ｍｍｏｌ）の混合物を６時間還流した。混合物を、氷水混合液４００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、オキシム（白色の固体）５．６ｇ（定量収量）を得た。ＴＨＦ　３０ｍＬ中の、このオキシム２ｇ（１５ｍｍｏｌ）を、室温で、１Ｍ　ＬＡＨ／ＴＨＦ溶液７６ｍＬ（７６ｍｍｏｌ）に滴加した。添加終了後、混合物を７時間還流し、５℃に冷却し、水２．９ｍＬを反応混合物に慎重に滴加し、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液２．９ｍＬ　及び水８．７ｍＬを滴加した。懸濁液を３０分間撹拌し、セライトで濾過し、酢酸エチル３００ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下（＜５０℃）で除去し、４−アミノテトラヒドロチオピラン１．６２ｇを得た（収量９２．３％）。
【０５０２】
工程２
【０５０３】
【化１３０】
2004507541.tif 000144
【０５０４】
ＮＭＰ１．５ｍＬ中の、スルホン（１）１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）及び４−アミノテトラヒドロチオピラン０．６７ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、反応が完了するまで８５℃の油浴中で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水１００ｍＬで希釈した。酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を、再び水（２×７５ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物を、ジクロロメタン中の５％メタノールを用いたシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．７７ｇ（収量７７％）を得た。ジクロロメタン２ｍＬ中の、このスルフィド０．２ｇを、１Ｍ　ＨＣｌ／エーテル０．６２ｍＬ（１．２当量）とともに３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、２−（４−テトラヒドロチオピラニルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンの所望のＨＣｌ塩２０６ｍｇを得た（質量分析：ＭＨ＋＝３８７、融点２３２．１〜２３３．１℃）。
【０５０５】
実施例７９
２−（Ｓ−オキソ−４−テトラヒドロチオピラニルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
【０５０６】
２−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−４−テトラヒドロチオピラニルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
【０５０７】
【化１３１】
2004507541.tif 000145
【０５０８】
ジクロロメタン５０ｍＬ中のスルフィド０．２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（５℃）に、７７％　３−クロロ過安息香酸０．１３ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応のアリコートのＴＬＣを行うと、スルフィドが完全にスルホキシド（ｎ＝１）及び微量のスルホン（ｎ＝２）に転換していた。追加の７７％　３−クロロ過安息香酸０．０４　ｇを混合物に加え、より多くのスルホキシドがスルホンに転換したので、更に３０分撹拌した。混合物を１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液を１０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。スルホキシド及びスルホンの精製及び分離を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する、３枚の２０×４０ｃｍの分取ＴＬＣ　ＳｉＯ２プレートで行った。スルホキシド（ラセミ化合物）６８ｍｇを回収し、ジクロロメタン３ｍＬに溶解した。１Ｍ　ＨＣｌ／エーテル０．２５ｍＬを加え、懸濁液を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、所望のスルホキシドのＨＣｌ塩７０ｍｇを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝４０３、融点２０５．６〜２０７．３℃）
【０５０９】
分取ＴＬＣプレートからスルホン（より高いＲｆ）０．１５ｇも回収した。これをジクロロメタン３ｍＬに溶解し、１Ｍ　ＨＣｌ／エーテル０．５４ｍＬを加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄し、所望のスルホンのＨＣｌ塩１１２ｇを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝４１９、融点）。
【０５１０】
実施例８０
本実施例は、６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−８−ヒドロピリジノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（ＶＩ）を製造するための代替方法を説明する。
【０５１１】
【化１３２】
2004507541.tif 000146
【０５１２】
３，３−ジエトキシ−２−ホルミルプロピオニトリルカリウム塩（ＩＩ）の調製
無水ＴＨＦ（１．１Ｌ）中の、３，３−ジエトキシプロパン−ニトリル（Ｉ、２８３．８０ｇ、１．９８ｍｏｌ）及びギ酸メチル（１４８．８０ｇ、２．４８ｍｏｌ）の撹拌溶液に１０℃で、ＴＨＦ中の１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２Ｌ、２．２ｍｏｌ）を加えた。４５分間の添加の間、温度を１０〜１５℃の範囲に維持した。添加後、生じたスラリーを周囲の室温で２時間撹拌した。次にヘキサン（４００ｍＬ）を加え、撹拌を更に２０分間続けた。スラリーを濾過して、ケーキを１／１のヘキサン／ＴＨＦで洗浄し、そして真空オーブンで６０℃で一晩乾燥した。淡黄褐色の粉末の収量は、３０２．５ｇ（７３．０％）であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）は、所望の構造（ＩＩ）と一致した。
【０５１３】
４−アミノ−２−スルファニルピリミジン−５−カルボアルデヒド（ＩＩＩ）の調製
エタノール（９０ｍＬ）中のチオ尿素（９２．８ｇ、１．２２ｍｏｌ）のスラリーを加熱還流して、激しく撹拌した。このスラリーに、２５％ナトリウムメトキシド／メタノール（８５．５ｍＬ、０．３７ｍｏｌ）及びエタノール（２８５ｍＬ）中の３，３−ジエトキシ−２−ホルミルプロピオニトリルカリウム塩（ＩＩ）（２２２．２０ｇ、１．０６ｍｏｌ）の懸濁液を、還流条件を維持しながら５回に分けて１０分間で加えた（あるいは、後者のスラリーは、５０℃に加熱することにより、添加のための均質な溶液にしてもよい）。追加のエタノール（１５０ｍＬ）を撹拌の促進のために加えた。この濃厚なスラリーは、添加後に鮮黄色になったが、更に１時間還流した。次に混合物を冷却して、ロータリ−エバポレーターで、ほぼ乾燥するまで溶媒を留去した。残渣を水（９４０ｍＬ）に溶解した。３０％酢酸（２８０ｍＬ）の添加により粗生成物を溶液から沈殿させて、中間フリットの焼結ガラスロートを用いて濾過により単離した。ケーキを水（８００ｍＬ）で洗浄した。３０分間熱水（１Ｌ）中で粉砕し、次に冷却及び濾過することにより精製して、真空オーブン中で６０℃で一晩乾燥後、生成物１１８．９ｇ（７２．３％）を鮮黄色の固体として得た（後の調製では、この粉砕は不必要であることが証明されている）。ＨＰＬＣによると純度９８．６７％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、所望の構造（ＩＩＩ）と一致した。
【０５１４】
４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボアルデヒド（ＩＶ）の調製
アセトン（１．５Ｌ）中の、４−アミノ−２−スルファニル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（ＩＩＩ）（１００．００ｇ、６４４．４ｍｍｏｌ）及び３２５メッシュの炭酸カリウム（１７８．１０ｇ、１．２９ｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（１２８．１０ｇ、９０２．２ｍｍｏｌ）を穏やかに冷却しながら２０分かけて滴下により加えた。混合物を周囲の室温で週末の間、撹拌した。ＴＬＣによると（ＩＩＩ）が残存したため、追加のヨードメタンのアリコート（８ｍＬ）を加え、撹拌を一晩続けた。再度ＴＬＣかけると、（ＩＩＩ）が幾分残存したため、追加のヨードメタンを加え（８ｍＬ）、撹拌を更に２４時間の間続けた。ＨＰＬＣによると、９５．９％のＳ−アルキル化生成物及び３．７％の化合物（ＩＩＩ）であった。ロータリーエバポレーターで、この反応混合物がほぼ乾燥するまで溶媒を留去した。水（１Ｌ）を残渣に加えて、生成物を濾過により回収し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空オーブン中で６０℃で一晩乾燥した。収量は１０３．３７ｇ（９４．８％）であった。ＨＰＬＣによると、９５．８％の（ＩＶ）及び　４．２％の（ＩＩＩ）であった。
【０５１５】
６−（２−クロロフェニル）−２−メチルチオ−８−ヒドロピリジノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（Ｖ）の調製
（ＩＶ）（１０．００ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロフェニル）酢酸エチル（１４．４０ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１１５ｍＬ）及び３２５メッシュの炭酸カリウム（２９．００ｇ、２０９．８ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却して水（８００ｍＬ）で希釈した。生じたスラリーを一晩撹拌して、濾過することにより、生成物（Ｖ）を単離した。フィルターケーキを水で洗浄して、真空オーブン中で６０℃で一晩乾燥した。単離収量は、暗黄褐色の固体１４．９ｇ（８３．０％）であった。ＨＰＬＣにより分析すると、純度は９８．３％であった。
【０５１６】
６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−８−ヒドロピリジノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（ＶＩ）の調製
（Ｖ）（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（５ｍＬ）、炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．１４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で周囲の室温で一晩撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、撹拌を２４時間続けた。スラリーを濾過して、フィルターケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄した。ＨＰＬＣによると、純度は９７．８％であった。
【０５１７】
実施例８１
【０５１８】
【化１３３】
2004507541.tif 000147
【０５１９】
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のピリドン６８（１．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（１８８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間撹拌し、続いて（２−ヨードエトキシ）トリイソプロピルシラン（１．６２ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を、９５：５のジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮し、固体を得て、それを酢酸エチルに懸濁した。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．２当量）を加えることにより塩を得て、それを濾過し、乾燥し、所望の生成物２６２ｍｇを得た。質量分析：ＭＨ＋＝４０１、融点２１７〜２２０。
【０５２０】
実施例８２
【０５２１】
【化１３４】
2004507541.tif 000148
【０５２２】
ＮＭＰ（５ｍＬ）中のピリドン６８（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間撹拌し、続いてヨードアセトニトリル（０．１１ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を、９７：３のジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮して酢酸エチルに懸濁した固体を得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．２当量）を加えることにより塩を得て、それを濾過し、乾燥し、所望の生成物６２ｍｇを得た。質量分析：ＭＨ＋＝３９５、融点２３０．２〜２３０．４。
【０５２３】
実施例８３
【０５２４】
【化１３５】
2004507541.tif 000149
【０５２５】
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のスルホン（１）（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．７４ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で２０分間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、懸濁液を３０分間撹拌した。固体を濾過し、水１００ｍＬ及びエーテル５０ｍＬで洗浄した。３０分間空気乾燥した後、所望の生成物０．３７６ｇを得た。ジクロロメタン２ｍＬ中のこの固体０．２７ｇに、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．２当量）を加え、得られた塩を濾過し、乾燥し、所望の生成物２６４ｍｇを得た。質量分析：ＭＨ＋＝４２６、融点＞３００℃
【０５２６】
実施例８４
【０５２７】
【化１３６】
2004507541.tif 000150
【０５２８】
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のスルホン（１）（０．１６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロ−３−チオフェンアミン１，１−ジオキシド（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、固体を濾過し、水及びエーテルで洗浄した。次に粗固体を、５：９５：０．０１のメタノール／ジクロロメタン／ＮＨ４ＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をジクロロメタンに懸濁し、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．２当量）を加えた。得られた塩を濾過し、乾燥し、所望の生成物１５０ｍｇを得た。質量分析：ＭＨ＋＝４０５、融点２５６〜２６０。
【０５２９】
実施例８５
【０５３０】
【化１３７】
2004507541.tif 000151
【０５３１】
スルホン（１）（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び４−アミノモルホリン（０．３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、白色の粉末を得た（９１ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２、融点２４３．３〜２４４．０℃）。
【０５３２】
実施例８６
【０５３３】
【化１３８】
2004507541.tif 000152
【０５３４】
工程１
Ｓ−３−（Ｎ−トリチルアミノ）テトラヒドロフランの混合物（文献手順、Ｂａｒｌｏｓ， Ｋｌｅｏｍｅｎｉｓ； Ｐａｐａｉｏａｎｎｏｕ， Ｄｉｏｎｙｓｉｏｓ； Ｐａｔｒｉａｎａｋｏｕ， Ｓｔｅｌｌａ； Ｓａｎｉｄａ， Ｃｈａｒｉｋｌｉａ； Ｔｓｅｇｅｎｉｄｉｓ， Ｔｈｅｏｄｏｒｏｓ； Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．； ＥＮ； ６； １９８７； ４７４ − ４７５によって調製した）（５．１２ｇ、０．０１５５ｍｏｌ）及び濃塩酸（５ｍＬ）をエタノール（６０ｍＬ）中で１５分加熱して還流し、濃縮した。残渣を、熱エーテル（１００ｍＬ）中で撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させ、（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩を得た。
【０５３５】
工程２
スルホン（１）（１．８７７ｇ）、（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩（０．６６ｇ）及びジ−イソプロピルアミン（３．７３ｍＬ）の混合物を、スルホンが消費されたことをＴＬＣが示すまで、乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中で還流した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル及び食塩水に分液した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のカラムクロマトグラフにより精製し、所望の生成物（０．６ｇ）を得た。生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、エーテル中の１Ｎ　ＨＣｌ　２ｍＬで処理し、蒸発させ、乾燥し、ヒドロクロリド塩を得た、融点１７１．９〜１７３℃、ＭＳ　３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３６】
実施例８７
【０５３７】
【化１３９】
2004507541.tif 000153
【０５３８】
工程１
乾燥ＤＭＦ中のスルフィド２．４（８．２ｇ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（４．１ｇ）及びヨウ化エチル（５ｍＬ）とともに、室温で一晩撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び食塩水（２００ｍＬ）中で撹拌した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
【０５３９】
工程２
ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中の上記生成物の溶液に、水（１７０ｍＬ）中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（４１ｇ）を０〜５℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（３×）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、スルホンを得た。
【０５４０】
工程３
ＮＭＰ（０．４ｍＬ）中の、スルホン（２．２３ｇ）及び４−アミノ−テトラヒドロピラン（１．１７ｇ）の混合物を、１２０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却した。メタノール（５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。固体を濾過し、冷却メタノールで洗浄した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、メタノール中の１〜２Ｎ　ＨＣｌ　５ｍＬで処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣をイソプロパノール／酢酸エチルから再結晶し、最終生成物（１．４５ｇ）を得た。融点１８５．３〜１９０．１℃。
【０５４１】
実施例８８
【０５４２】
【化１４０】
2004507541.tif 000154
【０５４３】
工程１
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、スルフィド（５．０ｇ）、酸化イソブチレン（３ｍＬ）及び炭酸カリウム（２．６ｇ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。追加の酸化イソブチレン（１．０ｍＬ）を加え、混合物を更に８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び食塩水で水性処理をした後、粗生成物５．８ｇを得た。
【０５４４】
工程２
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の上記スルフィド（５．８ｇ）に、０〜５℃で、水（１５０ｍＬ）中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（３．５ｇ）溶液を加えた。混合物をゆっくりと室温に暖め、４時間撹拌した。ＥｔＯＡＣ（４００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を食塩水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、所望のスルホン（６．０ｇ）を得て、それを精製せずに次の工程で使用した。
【０５４５】
工程３
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の、スルホン（５．０ｇ）及び４−アミノテトラヒドロチオピラン（２．４ｇ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び食塩水で水性処理することにより、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフ（シリカゲル、３０〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、固体２．３ｇを得た。融点１０５〜１０８．５℃、ＭＳ　４４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４６】
工程４
ＣＨ２Ｃｌ２　９０ｍＬ中の上記化合物（２．３ｇ）溶液に、０〜５℃で、ＣＨ２Ｃｌ２　７０ｍＬの中のＭＣＰＢＡ（２．６ｇ）溶液を加えた。混合物を次に室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ及び食塩水に分液した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（５×）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（シリカゲル、２〜３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物（１．３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃに溶解し、エーテル中の１Ｍ　ＨＣｌ　３ｍＬで処理した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨから再結晶し、ヒドロクロリド塩（０．６５ｇ）を得た、融点２２３．７２〜２３０．２℃、ＭＳ　４７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
実施例８９
スルホン（８９）
【０５４８】
【化１４１】
2004507541.tif 000155
【０５４９】
工程１
アセトニトリル２５０ｍＬ中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル〔アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２４ｇ、１０３ｍｍｏｌ〕溶液に、室温で、４−フルオロアニリン（２２．７５ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を加えた　。２日間撹拌した後、混合物を６０℃で４時間加熱した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００Ｌ）に希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン（４００ｍＬ）とともに撹拌し、次に濾過し、４−（４−フルオロフェニル）アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル２３ｇを白色の固体として得た。
【０５５０】
工程２
水素化リチウムアルミニウム（３．０ｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中で、５℃で撹拌し、乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）アミノ−２−メチルチオ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２２．５ｇ）溶液を滴下して加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。追加の、ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム１．０Ｍ溶液を５℃で加え、混合物を、室温で３時間撹拌した。水（９ｍＬ）を滴加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。その後、水酸化ナトリウム（２Ｍ、９ｍＬ）水溶液を滴加し、続いて水（１２ｍＬ）を滴加した。得られた懸濁液を、室温で１７時間撹拌し、次に濾過した。濾過残渣を、テトラヒドロフラン（２×、１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン−１／２（２００ｍＬ）に懸濁し、固体を濾過し、乾燥し、４−（４−フルオロフェニル）アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール１４ｇを黄色の固体として得た。
【０５５１】
工程３
ジクロロメタン２６０ｍＬ中の４−（４−フルオロフェニル）アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール（１４．５ｇ）溶液を、二酸化マンガン（５８ｇ）で処理した。得られた懸濁液を５時間撹拌し、セライトを通して濾過した。濾過残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を濃縮し、固体を得た。固体をエーテル（１００ｍＬ）とともに撹拌し、濾過し、４−（４−フルオロフェニル）アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド８．６ｇを白色の固体として得た。
【０５５２】
工程４
アルデヒド（８．６ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、Ｏ−クロロフェニル酢酸エチル（８ｇ）及び１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔１，２ａ〕ピリミジンポリマー結合〔アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）からの塩基、２．５ｇ〕をＮＭＰ（６０ｍＬ）に混合し、１２０℃で４日間撹拌した。追加の塩基１．４ｇを加え、混合物を１２０℃で更に３日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過し、ＮＭＰ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体を熱エーテルで粉砕することにより、生成物（６．５ｇ）を得た。
【０５５３】
工程５
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の上記スルフィド（６．４ｇ）溶液に、水（９０ｍＬ）中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（２７．３ｇ）溶液を、０〜５℃で加えた。次に混合物を室温で５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、スルホン（８９）（５．５ｇ）を得た。融点１１５．５〜１１７℃、ＭＳ　４３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５４】
実施例９０
【０５５５】
【化１４２】
2004507541.tif 000156
【０５５６】
工程１
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の、２−フルオロエタノール〔１３．８５ｇ、２１６．２ｍｍｏｌ、アルドリッチケミカルズ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）〕及びピリジン（５０ｍＬ）に、０℃で、撹拌しながら塩化トルエンスルホニル（６１．９ｇ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を、０℃で５時間撹拌し、次に、冷蔵庫内に一晩置いた。その翌日、反応を氷水１５０ｍＬでクエンチし、ジクロロメタン及びピリジンを減圧下で０℃で除去し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（１×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ｐＨ＝２になるまで０．５Ｎ　ＨＣｌ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）及び食塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、無色の油状物を得て、それを放置すると結晶し、トシラート（４６．５ｇ、Ｍ＋＝２１８）を白色の粉末として得た。
【０５５７】
工程２
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のスルフィド２．４（４．０６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、油状物（０．５９ｇ、１．１当量）中の６０％ＮａＨ分散液を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の上記トシラート（３．８ｇ、１．３当量）溶液を滴加した。得られた混合物を、０℃から室温に一晩撹拌し、次に酢酸エチル（６００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（３×２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１×２００ｍＬ））及び食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、半固体物質（９．１６ｇ）を得た。ヘキサン（４００ｍＬ）を粗物質に加え、１５分間撹拌した。溶媒をデカントし、残渣を濃縮し、Ｎ−モノフルオロエチル化合物（４．９２ｇ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０、融点１１４．７〜１１８．１℃）を黄褐色の粉末として得た。
【０５５８】
工程３
テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の上記Ｎ−モノフルオロエチル化合物（４．８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、水（７５ｍＬ）中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（２０．６ｇ、２．５当量）溶液を滴加した。添加終了後、氷浴を取り除き、得られた混合物を室温で７時間撹拌し、次に一晩０℃に保った。反応を更に室温で５時間撹拌し、次に酢酸エチル（６００ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（３×２５０ｍＬ）及び食塩水（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、所望のスルホン（５．４ｇ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２、融点１５６．０〜１６８．０℃）を黄褐色の黄色を帯びた粉末として得た。
【０５５９】
工程４
上記スルホン（２．７ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−テトラヒドロピラン（２．１５ｇ、３当量）及びＮＭＰ（２．７ｍＬ）の混合物を１１０℃で３．５時間撹拌した。次に加熱及び撹拌をやめ、混合物を一晩放置しておいた。その翌日、酢酸エチル（１８０ｍＬ）及び水（６５ｍＬ）を加え、層を分液し、次に分離した。有機層を水（２×６５ｍＬ）及び食塩水（１×６５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物２．６ｇを得た。ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、遊離アミンを得た（１．２６７ｇ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３）。遊離アミンをジクロロメタン（５０ｍＬ）にとり、撹拌しながらジエチルエーテル（４．５ｍＬ、１．５当量）中の１Ｍ　ＨＣｌを加えた。得られた混合物を５分間撹拌し、次に溶媒を減圧下で５５℃で除去した。高真空下で５６℃で２４時間乾燥し、所望の化合物をＨＣｌ塩として得た（１．２４７ｇ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３）。
【０５６０】
実施例９１
スルフィドヒドラジド９１
【０５６１】
【化１４３】
2004507541.tif 000157
【０５６２】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のスルフィド２．４（２．１０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、油中の６０％水素化ナトリウム（２６６ｍｇ、１．０当量）の分散液を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にジフェニルホスフィニル−Ｏ−ヒドロキシルアミン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ．， ｖｏｌ ２３， Ｎｏ． ３７， ３８３５ − ３８３６， １９８２）（１．８５４ｇ、１．２６当量）を、一度に加えた。１分後、多量の沈殿物が形成され、撹拌できるように追加のＤＭＦ　１００ｍＬを加えた。１時間撹拌し、反応を酢酸エチル（７００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。水溶液層を分離し、酢酸エチル（１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（５×１５０ｍＬ）及び食塩水（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、スルフィドヒドラジド（２．３ｇ、融点１８３．４〜１８４．２℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１９）をオフホワイト色の粉末として得た。
【０５６３】
実施例９２
【０５６４】
【化１４４】
2004507541.tif 000158
【０５６５】
スルフィドヒドラジド９１（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−テトラヒドロピラン（３９７ｍｇ、５当量）を合わせ、１５０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２５ｍＬ）及び食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物（３００ｍｇ）を得た。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、遊離アミンを得た〔２０９ｍｇ、融点１１７．４〜１２１．３℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２．１〕。遊離アミン（２００ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）にとった。この溶液に、ジエチルエーテル（０．８ｍＬ、１．５当量）中の１Ｍ　ＨＣｌを加え、２時間撹拌した。溶媒を減圧下５５℃で除去し、真空下５６℃で２４時間乾燥し、所望の化合物〔１７１ｍｇ、融点２０７．１〜２１５．９℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２〕をオフホワイト色の粉末として得た。
【０５６６】
実施例９３
【０５６７】
【化１４５】
2004507541.tif 000159
【０５６８】
工程Ａ：１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジルの調製
【０５６９】
【化１４６】
2004507541.tif 000160
【０５７０】
テトラヒドロフラン６００ｍＬ中の、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（４１．２ｇ、２１６．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５１．３ｍＬ、３６９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、クロロギ酸ベンジル（３１ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を、３０〜４５分間にわたって、反応温度が５〜１０℃を維持する速度で滴加した。添加終了後、反応混合物が室温に暖まるのを待ち、１２時間撹拌した。溶媒及び揮発性物質を減圧下で除去した。次に水（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（１．２Ｌ）を加え、相を分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×、１５０ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄褐色の液体を得て、それをカラムクロマトグラフィー〔ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−（３０／７０〜ＥｔＯＡｃ−１００）を通して精製し、アミン２７．８ｇを白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋＝３２４、融点７９．１〜７９．６℃）。
【０５７１】
工程Ｂ：ピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジルの調製
【０５７２】
【化１４７】
2004507541.tif 000161
【０５７３】
塩化メチレン４００ｍＬ中のベンジルアミン（２７．８ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、塩化メチレン５０ｍＬ中の１−クロロ−クロロギ酸エチル（２５．４ｇ、１７８ｍｍｏｌ）溶液を、添加ロートを通して滴加した。添加終了後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒及び揮発性物質を減圧下で除去し、メタノール（５００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌しながら加熱して還流し、室温に冷却し、濃縮し、ピペリジン２６．３ｇをオフホワイト色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋１＝２３５、融点１９０．７〜１９２．２℃）。
【０５７４】
工程Ｃ：１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジルの調製
【０５７５】
【化１４８】
2004507541.tif 000162
【０５７６】
保護されたピペリジン（１０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２ｍＬ、８６．７ｍｍｏｌ）を、室温で塩化メチレン５００ｍＬに溶解した。塩化メチレン２０ｍＬ中のメタンスルホニルクロリド（４．３ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）を、添加ロートを通して滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒及び揮発性物質を減圧下で除去した。酢酸エチル（５００ｍＬ）及び塩酸（０．５Ｍ、３５０ｍＬ）の水溶液を反応混合物に加え、二相を分離した。有機層を塩酸（０．５Ｍ、２×１００ｍＬ）の水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、メタンスルホンアミド９．２ｇを得た（融点１４８．６〜１５２．８℃）。
【０５７７】
工程Ｄ：１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミンの調製
【０５７８】
【化１４９】
2004507541.tif 000163
【０５７９】
５００ｍＬ丸底フラスコ中で、テトラヒドロフラン２００ｍＬ中のメタンスルホンアミド（９．２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下で室温で、炭素上のパラジウム（１０％、２〜３ｇ）を加えた。反応器を水素ガス（３×）でフラッシュした。水素ガスのバルーンを反応フラスコ上に置き、溶液を１５時間撹拌した（必要に応じて、更に多くの触媒を加え、水素バルーンを補充した）。塩化メチレン（１００ｍＬ）を反応に加え、をれをセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、所望のアミン４．６３ｇを得た（質量分析：Ｍ＋１＝１７９、融点６５．３〜６５．７℃）。
【０５８０】
工程Ｅ：
【０５８１】
【化１５０】
2004507541.tif 000164
【０５８２】
スルフィドヒドラジド９１（２５５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−メタンスルホニルピペリジン（２００ｍｇ、１．４当量）及びＮＭＰ（０．３ｍＬ）の混合物を、１５０℃で２日間撹拌した。得られた混合物をメタノール（８ｍＬ）、酢酸エチル（１８０ｍＬ）及び水（６５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×６０ｍＬ）及び食塩水（１×６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、粗生成物６４０ｍｇを得た。ジクロロメタン中の８％メタノールで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、遊離アミンを得た（１８０ｍｇ、融点１８０．０〜１９４．０℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９）。
【０５８３】
酢酸エチル（１５０ｍＬ）中の遊離アミン（１８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）の溶液に、ジエチルエーテル（０．６ｍＬ、１．５当量）中の１Ｍ　ＨＣｌを加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下５６℃で１８時間乾燥し、所望の化合物をオフホワイト色の粉末として得た〔１６８ｍｇ、融点１８０．７〜２１３．２℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９〕。
【０５８４】
実施例９４
１，１−ジオキソ−４−アミノチオピラン
【０５８５】
【化１５１】
2004507541.tif 000165
【０５８６】
工程１
１．０Ｎ　ＮａＯＨ（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）及び４−アミノテトラヒドロチオピラン（２．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、クロロギ酸ベンジル、３．１４ｍＬ（２２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、２回水洗し、ヘキサンとともに撹拌し、濾過し、真空オーブン中で乾燥し、カルバマート４．４ｇを白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５２。
【０５８７】
工程２
ジクロロメタン中のカルバマート（４０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（７５％、７５ｇ、３２０ｍｍｏｌ）を、数回に分けて１時間にわたって加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、濾過し、亜硫酸ナトリウムの１０％溶液で２回洗浄し、重炭酸ナトリウムの１０％溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、スルホン（３７．５ｇ）を得た。Ｍ＋＝２８３。
【０５８８】
工程３
エタノール５０ｍＬ中のスルホン（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、炭素（３００ｍｇ）上の５％パラジウムを加えた。反応混合物を、パール（Ｐａａｒ）水素化装置を用いて、４０ｐｓｉで８時間水素化した。得られた溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、アミン１．５ｇを得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５０。
【０５８９】
実施例９５
【０５９０】
【化１５２】
2004507541.tif 000166
【０５９１】
スルフィドヒドラジド９１（６６０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、アミノ−スルホン（５００ｍｇ、２当量）及びＮＭＰ（０．５ｍＬ）の混合物を、１５０℃で３日間撹拌した。ＴＬＣによると、有意量の出発物質が依然存在していたため、追加のアミノ−スルホン（２００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１日撹拌した。ＴＬＣによると、出発物質はもう残存していなかった。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（２３０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲル１０ｇを加えた。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラム（シリカゲル、２０ｇ）上へ装填し、ジクロロメタン中の１％メタノールで溶出し、純粋でない生成物６２３ｍｇを得た。この混合物を、希釈していない酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣにより更に精製し、遊離アミンを得た〔７０ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０〕。遊離アミン（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）にとり、次に、ジエチルエーテル（０．３ｍＬ、１．５当量）中の１Ｍ　ＨＣｌを加えた。得られた混合物を５分間撹拌し、濃縮し、高真空下５６℃で１６時間乾燥し、所望の生成物（６２ｍｇ、融点２４０．０〜２４３．０℃）をオフホワイト色の粉末として得た。
【０５９２】
実施例９６
【０５９３】
【化１５３】
2004507541.tif 000167
【０５９４】
工程１
メタノール（３０ｍＬ）及び酢酸（１０ｍＬ）中の、スルフィドヒドラジド９１（２９１ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）溶液に、イソブチルアルデヒド（０．１１ｍＬ、１．３当量）を加え、続いて水素化シアノホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、１当量）を加えた。得られた混合物を室温で４０分間撹拌し、次に酢酸エチル（１７５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（４×６０ｍＬ）で塩基性になるまで洗浄し、食塩水（１×６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物４００ｍｇを得た。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、Ｎ−アルキル化スルフィドヒドラジド（３１９ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５）をオフホワイト色の泡状粉末として得た。
【０５９５】
工程２
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のＮ−アルキル化スルフィドヒドラジド（３１９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、水（１５ｍＬ）中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（５２３ｍｇ、１当量）溶液を滴加した。得られた混合物を４時間にわたって徐々に室温に暖め、次に酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（４×１５０ｍＬ）及び食塩水（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の化合物をオフホワイト色の泡状物として得た（３０８ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１）。
【０５９６】
工程３
Ｎ−アルキル化スルホキシドヒドラジド（３００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−テトラヒドロピラン（２３３ｍｇ、３当量）及びＮＭＰの混合物を８０℃で３５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（９０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（３×２５ｍＬ）及び食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物３２７ｍｇを得た。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、遊離アミンを得た。次に遊離塩基をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（１．１５ｍＬ、１．５当量）中の１Ｍ　ＨＣｌを室温で加えた。得られた混合物を２分間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で５６℃で２４時間乾燥し、所望の化合物〔２３９ｍｇ、融点１１１．３〜１１７．５℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８〕をオフホワイト色の粉末として得た。
【０５９７】
実施例９７
【０５９８】
【化１５４】
2004507541.tif 000168
【０５９９】
工程１
ピリジン（４０ｍＬ）中の、スルフィドヒドラジド９１（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及び４−モルホリンカルボニルクロリド（０．５ｍＬ、２．６当量）の混合物を、９０℃で７時間撹拌した。ピリジンを減圧下５０℃で除去し、残渣を酢酸エチル（１７５ｍＬ）で希釈した。有機層を、希釈したＨＣｌ／食塩水（３×７５ｍＬ）及び食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、定量収率のＮ−アシル化スルフィドヒドラジドを得た〔（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２〕。
【０６００】
工程２
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のＮ−アシル化スルフィドヒドラジド（０．７８５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、水（１５ｍＬ）中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（４８３ｍｇ、１当量）を滴加した。得られた溶液を４時間にわたって徐々に室温に暖め、酢酸エチル（１７５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（３×５０ｍＬ）及び食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｎ−アシル化スルホキシドヒドラジド〔２０９ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８〕を泡状物として得た。
【０６０１】
工程３
Ｎ−アシル化スルホキシドヒドラジド（２０９ｍｇ、０．０４６８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−テトラヒドロピラン（１４２ｍｇ、３当量）及びＮＭＰの混合物を、９０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（３５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２５ｍＬ）及び食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物２９３ｍｇを得た。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、遊離アミンを得た〔３６ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５〕。遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、次にジエチルエーテル（０．１１ｍＬ、１．５当量）中の１．０Ｍ　ＨＣｌを加え、得られた混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下５５℃で除去し、高真空下５６℃で２４時間乾燥し、所望の化合物〔３８ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５〕をオフホワイト色の粉末として得た。
【０６０２】
実施例９８
【０６０３】
【化１５５】
2004507541.tif 000169
【０６０４】
工程１
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のスルフィドヒドラジド９１（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド（水溶液）（０．６５ｍＬ、５当量）を加え、続いて水素化シアノホウ素ナトリウム（１５５ｍｇ、１．６当量）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、次に、中性のｐＨを維持するために必要に応じて酢酸を加えた。酢酸を時々加えてｐＨを中性に維持しながら、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（３×１５０ｍＬ）及び食塩水（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物６５１ｍｇを得た。ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ，Ｎ−ジアルキル化スルフィドヒドラジドを得た〔３７ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７〕。
【０６０５】
工程２
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジアルキル化スルフィドヒドラジド（３７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、水（３ｍＬ）中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（６６ｍｇ、１当量）を滴加した。得られた混合物を４時間にわたって徐々に室温に暖め、０℃で一晩保存し、酢酸エチル（３５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２０ｍＬ）及び食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジアルキル化スルホキシドヒドラジドを得た〔３５ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３〕。
【０６０６】
工程３
Ｎ，Ｎ−ジアルキル化スルホキシドヒドラジド（３５ｍｇ、０．０９６５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−テトラヒドロピラン（３９ｍｇ、４当量）及びＮＭＰの混合物を、８０℃で３５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２５ｍＬ）及び食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物３９ｍｇを得た。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、遊離アミン（２９ｍｇ）を得た。遊離アミンをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（０．１ｍＬ、１．５当量）中の１Ｍ　ＨＣｌを加えた。得られた混合物を２分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下５６℃で２４時間乾燥し、所望の生成物〔２９ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００〕をオフホワイト色の粉末として得た。
【０６０７】
実施例９９
【０６０８】
【化１５６】
2004507541.tif 000170
【０６０９】
スルホン（８９）（３５４ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−テトラヒドロピラン（２５０ｍｇ、３当量）及びＮＭＰ（０．３ｍＬ）の混合物を、１１０℃で３５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１７０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×７０ｍＬ）及び食塩水（１×７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物３９３ｍｇを得た。ヘキサン中の６５％酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、遊離アミンを得た〔２６１ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１、融点２８１．７〜２８３．４℃〕。アミンをジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（０．８ｍＬ、１．５当量）中の、メタノール（２ｍＬ）及び１Ｍ　ＨＣｌを加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去し、物質を高真空下５６℃で乾燥し、所望の化合物を得た〔２５２ｍｇ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１、融点１５０．０〜１５４．０℃〕。
【０６１０】
実施例１００
【０６１１】
【化１５７】
2004507541.tif 000171
【０６１２】
工程１
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の硫化ベンジル（５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）溶液に炭酸カリウム（１．０５当量、１．７６ｇ）を加え、続いて２−ヨードエタノール（１．４２ｍＬ、１．５当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、加熱せずに約１５０ｍＬの体積に濃縮した。白色の固体を真空濾過によって回収し、フリット上で２時間空気乾燥した。固体を真空下で更に乾燥し、Ｎ−アルキル化ヒドロキシエチルスルフィドを得た〔４．１３９ｇ、融点１５５．６〜１５６．２℃。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４〕。
【０６１３】
工程２
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のＮ−アルキル化ヒドロキシエチルスルフィド（４．１３ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、水（２００ｍＬ）中のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（１１．１３ｇ、２当量）溶液を滴加した。添加終了後、氷浴を取り除き、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（７００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。有機層を分離し、水（７×５００ｍＬ）及び食塩水（５×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｎ−アルキル化ヒドロキシエチルスルホン２．２ｇを得た。化合物の一部は、硫酸マグネシウムで乾燥した際、そして分液ロート内で結晶していた。水層を合わせ、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で更に抽出した。これらの抽出物に、最初の有機相からの硫酸マグネシウム乾燥粉末を加え、スラリーを一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、所望の生成物を更に２ｇ得た〔融点１９７．１〜１９８．７、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６〕。
【０６１４】
工程３
Ｎ−アルキル化ヒドロキシエチルスルホン（１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、４−アミノ−テトラヒドロチオピラン（３８５ｍｇ、１．５当量）及びＮＭＰ（０．５ｍＬ）の混合物を、１００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌した。有機層を分離し、水（２×４５ｍＬ）及び食塩水（１×４５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物１ｇを得た。ジクロロメタン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物〔５１９ｍｇ、融点１９５．１〜１９５．４℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７〕をオフホワイト色の粉末として得た。
【０６１５】
工程４
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のスルフィド遊離アミン（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＭＣＰＢＡ（７２４ｍｇ、３．５当量）溶液を滴加した。得られた混合物を一晩かけて徐々に０℃から室温に暖めた。反応混合物を減圧下５５℃で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１８０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（３×６０ｍＬ）及び食塩水（１×６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗スルホン遊離アミン５２８ｍｇを得た。ジクロロメタン中の１％メタノールからジクロロメタン中の２％のメタノールの勾配で溶出する、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、スルホン遊離アミン（２７９ｍｇ、融点１５５．０〜１５５．９℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９）をオフホワイト色の粉末として得た。遊離アミン（２７８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）にとり、次にジエチルエーテル（１ｍＬ、１．５当量）中の１Ｍ　ＨＣｌを加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下５６℃で乾燥し、所望の化合物〔２４２ｍｇ、融点１８２．０〜１８６．０、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９〕をオフホワイト色の粉末として得た。
【０６１６】
実施例１０１
【０６１７】
【化１５８】
2004507541.tif 000172
【０６１８】
水５ｍＬ中の、硝酸銀（１．１０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．５２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。得られた酸化銀を真空濾過によって回収し、水洗し、真空で乾燥し、その後、テトラヒドロフラン２ｍＬ中のトランス−アミノシクロヘキサノール付加物３８（０．５００ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）溶液を加え、そこへヨウ化メチル（０．１６ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）も加えた。反応混合物を４０℃で一晩撹拌し、次に６０℃に上げ、６０℃に上げてから２日目以降は更に多くのヨウ化メチル（１．３０ｍｍｏｌ、０．０８ｍＬ）を加えながら５日間撹拌した。
【０６１９】
フラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％アセトン／ヘキサン）により精製することによって、上に示した所望の生成物、並びにＮ−メチル化異性体も得た。各生成物を、個別にメタノールにとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、所望のＯ−メチル化生成物（融点１８９．０〜１９２．０℃）０．１５７ｇ及びＮ−メチル化生成物（融点１３０．３〜１３０．５℃）０．０６９ｇを得た。
【０６２０】
実施例１０２
工程Ａ：４−エチルスルファニル−ブタン−２−オンの調製：
【０６２１】
【化１５９】
2004507541.tif 000173
【０６２２】
ＴＨＦ　５０ｍＬ中の、エタンチオール（６．２ｇ、７．４ｍＬ、０．１ｍｏｌ）及びＤＢＵ　３滴の５℃の溶液に、メチルビニルケトン（７．３ｇ、８．４５ｍＬ、０．１０５ｍｏｌ）を滴加した。溶液混合物を周囲の温度で一晩撹拌しておき、次に混合物を真空で濃縮し、所望のケトン１３．６ｇを得た。
【０６２３】
工程Ｂ：４−エチルスルファニル−ブタン−２−オンオキシムの調製：
【０６２４】
【化１６０】
2004507541.tif 000174
【０６２５】
エタノール５００ｍＬ中の、４−エチルスルファニル−ブタン−２−オン（１３．６ｇ、０．１ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（６８ｇ、０．５ｍｏｌ）及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３４．７ｇ、０．５ｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱して還流した。混合物を冷却し、真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、オキシム１４．７ｇを得た。
【０６２６】
工程Ｃ：２−アミノ−４−エチルスルファニル−ブタンの調製：
【０６２７】
【化１６１】
2004507541.tif 000175
【０６２８】
テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ、１２０ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロフラン３０ｍＬ中の４−エチルスルファニル−ブタン−２−オンオキシム（６ｇ、０．０４ｍｏｌ）を滴加した。添加終了後、混合物を還流下４時間撹拌した。懸濁液を氷水浴及び水（４．６ｍＬ）で冷却し、テトラヒドロフラン２０ｍＬを滴加し、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１５％、４．６ｍＬ）を滴加した。次に追加の水（１３．８ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチル（３００ｍＬ）ですすいだ。濾液を乾燥し（食塩水、ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、２−アミノ−４−エチルスルファニル−ブタン３．４３ｇを得た（質量分析：Ｍ＋１＝１３４）。
【０６２９】
工程Ｄ：
【０６３０】
【化１６２】
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【０６３１】
テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の、スルホン（１）（０．５５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−エチルスルファニル−ブタン（０．６３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間還流した。溶液を冷却し、真空で濃縮し、生成物を、ジクロロメタン中の５％酢酸エチルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０２Ａのラセミ混合物（質量分析：Ｍ＋１＝４０３）４２１ｍｇ及び１０２Ｂのアジリジン化合物（質量分析：Ｍ＋１＝４０１、融点１６０〜１６７℃）３１ｍｇを得た。
【０６３２】
実施例１０３
本実施例は、ｐ−３８（ＭＡＰ）キナーゼのインビトロ阻害を測定するための測定法プロトコールを説明する。
【０６３３】
本発明の化合物のインビトロでのｐ−３８　ＭＡＰキナーゼ阻害活性は、Ａｈｎ， Ｎ．Ｇ．ら， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ． ２６６（７）， ４２２０−４２２７， （１９９１）に記載された方法を少々修飾して用いて、ｐ−３８キナーゼによる、γ−３３Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（Ｍｙｅｌｉｎ Ｂａｓｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＭＢＰ）へのγ−リン酸の移動を測定することにより求めた。
【０６３４】
組換えｐ３８　ＭＡＰキナーゼのリン酸化型は、大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）中でＳＥＫ−１及びＭＥＫＫと共に発現させ、次にニッケルカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。
【０６３５】
リン酸化ｐ３８　ＭＡＰキナーゼは、キナーゼ緩衝液（２０ｍＭ　３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、ｐＨ７．２、２５ｍＭ　β−グリセロールリン酸、５ｍＭエチレングリコール−ビス（ベータ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、１ｍＭバナジン酸ナトリウム、１ｍＭジチオトレイトール、４０ｍＭ塩化マグネシウム）中に希釈した。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物又はＤＭＳＯのみ（対照）を加え、試料を３０℃で１０分間インキュベートした。ＭＢＰ及びγ−３３Ｐ−ＡＴＰを含む基質カクテルの添加により、キナーゼ反応を開始させた。３０℃で更に２０分間インキュベート後、０．７５％リン酸を加えることにより、反応を終了させた。次にホスホセルロース膜（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、ベッドフォード、マサチューセッツ州）を用いて、リン酸化ＭＢＰを残留γ−３３Ｐ−ＡＴＰから分離して、シンチレーションカウンター（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）、メリデン、コネチカット州）を用いて定量した。
【０６３６】
本発明の化合物は、この測定法において活性であった。本発明の幾つかの化合物のｐ−３８阻害活性（測定されるｐ−３８酵素の５０％阻害を引き起こす濃度である、ＩＣ５０として表される）は、以下である：
【０６３７】
【表２】
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【０６３８】
実施例１０４
本実施例は、ＴＨＰ１細胞におけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生の阻害を評価するためのインビトロ測定法を説明する。
【０６３９】
ＴＮＦ−α放出を阻害する本発明の化合物の能力は、Ｂｌｉｆｅｌｄら， Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ， ５１：４９８−５０３ （１９９１）に記載された方法を少々修飾して用いて測定した。
【０６４０】
（ａ）ＴＮＦ生合成の誘導：
ＴＨＰ−１細胞を培地〔１５％ウシ胎仔血清、０．０２ｍＭ　２−メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ（ギブコＢＲＬ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）、ゲーサーズバーグ、メリーランド州）〕に、２．５×１０６細胞／ｍＬの濃度で懸濁し、次に９６ウェルプレートに入れた（各ウェルに０．２ｍＬアリコート）。試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解し、次いで最終ＤＭＳＯ濃度が５％になるように培地で希釈した。試験溶液又はＤＭＳＯを含む培地のみ（対照）２５μＬアリコートを各ウェルに加えた。細胞は３７℃で３０分間インキュベートした。ＬＰＳ（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、セントルイス、ミズーリ州）をウェルに０．５μｇ／ｍｌの最終濃度で加え、細胞を更に２時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、培養上清を回収して、存在するＴＮＦ−αの量を、後述のようにＥＬＩＳＡ測定法を用いて測定した。
【０６４１】
（ｂ）ＥＬＩＳＡ測定法：
存在するヒトＴＮＦ−αの量は、Ｒｅｉｍｕｎｄ， Ｊ．Ｍ．ら， ＧＵＴ． Ｖｏｌ． ３９（５）， ６８４−６８９ （１９９６）に記載される２つの抗ＴＮＦ−α抗体（２ＴＮＦ−Ｈ１２及び２ＴＮＦ−Ｈ３４）を用いる特異的捕捉ＥＬＩＳＡ測定法により測定した。
【０６４２】
ポリスチレン９６ウェルプレートは、ＰＢＳ中の抗体２ＴＮＦ−Ｈ１２（１０μｇ／ｍＬ）１ウェル当たり５０μｌでコーティングして、加湿チャンバー中で４℃で一晩インキュベートした。プレートをＰＢＳで洗浄し、次にＰＢＳ中の５％脱脂粉乳で室温で１時間ブロックして、ＰＢＳ中の１％　ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）で洗浄した。
【０６４３】
ＴＮＦ標準品は、ヒト組換えＴＮＦ−αのストック溶液（Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ミネアポリス、ミネソタ州）から調製した。測定法における標準品の濃度は、１０ｎｇ／ｍＬから始めて６回の半対数の段階希釈法で設定した。
【０６４４】
上記培養上清又はＴＮＦ標準品又は培地のみ（対照）の２５μＬアリコートを、ビオチン化モノクローナル抗体２ＴＮＦ−Ｈ３４（０．１％　ＢＳＡを含む、ＰＢＳ中に２μｇ／ｍＬ）２５μＬアリコートと混合し、次に各ウェルに加えた。試料は、室温で穏やかに振盪しながら２時間インキュベートし、次いでＰＢＳ中の０．１％　ＢＳＡで３回洗浄した。０．４１６μｇ／ｍＬペルオキシダーゼ−ストレプトアビジン及びＰＢＳ中の０．１％　ＢＳＡを含む、ペルオキシダーゼ−ストレプトアビジン〔ザイメド（Ｚｙｍｅｄ）、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州〕溶液５０μｌを各ウェルに加えた。試料は、室温で更に１時間インキュベートし、次にＰＢＳ中の０．１％　ＢＳＡで４回洗浄した。Ｏ−フェニレンジアミン溶液（１μｇ／ｍＬ　Ｏ−フェニレンジアミン及び０．２Ｍクエン酸緩衝液、ｐＨ４．５中の０．０３％過酸化水素）５０μＬを各ウェルに加え、試料を室温で暗所で３０分間インキュベートした。試料及び基準の光学密度をそれぞれ４５０ｎｍ及び６５０ｎｍで読んだ。ＴＮＦ−αレベルは、使用した濃度に対する４５０ｎｍの光学密度に関するグラフから求めた。
【０６４５】
ＩＣ５０値は、４５０ｎｍ吸光度の最大の半分減少に対応する試験化合物の濃度として定義した。
【０６４６】
実施例１０５
本実施例は、マウス（又はラット）におけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生の阻害を評価するためのインビボ測定法を説明する。
【０６４７】
インビボでＴＮＦ−α放出を阻害する本発明の化合物の能力は、Ｚａｎｅｔｔｉら， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １４８： １８９０ （１９９２）及びＳｅｋｕｔら， Ｊ． Ｌａｂ． Ｃｌｉｎ． Ｍｅｄ．， １２４： ８１３ （１９９４）に記載された方法を少々修飾して用いて測定した。
【０６４８】
１８〜２１グラムの重量のメスのＢＡＬＢ／ｃマウス（チャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）、ホリスター、カリフォルニア州）を１週間順化させた。それぞれマウス８匹を含む群に、０．９％塩化ナトリウム、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４％ポリソルベート８０、０．９％ベンジルアルコールを含む水性ビヒクル（ＣＭＣビヒクル）に懸濁若しくは溶解した試験化合物、又はビヒクルのみ（対照群）のいずれかを経口投与した。３０分後、マウスにＬＰＳ（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、セントルイス、ミズーリ州）２０μｇを腹腔内注射した。１．５時間後、マウスをＣＯ２吸入により屠殺して、心臓穿刺術により血液を回収した。血液は、１５，６００×ｇで５分間遠心分離することにより清澄化し、血清を清浄なチューブに移して、製造業者のプロトコールにしたがうＥＬＩＳＡ測定法（バイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、カマリロ、カリフォルニア州）によりＴＮＦ−αの分析を行うまで、−２０℃で凍結した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004507541.tif 000315
2004507541.tif 000316