(57)【要約】本発明はＮ−アロイルサイクリックアミン誘導体および医薬、特にオレキシン受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。
2004534026.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004534026.tif 000019
［式中：
Ｙは、結合、酸素、（ＣＨ２）ｎ基であり、ここに、ｎは１、２または３であり；
ｍは、１、２または３であり；
ｐは０または１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ａｒ１は、アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含有するモノもしくはビサイクリックヘテロアリール基であり；それらはいずれも置換されていてもよく；
Ａｒ２は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロサイクリル基であり、ここに、フェニルまたはヘテロサイクリル基は、Ｒ１およびさらなる別の置換基により置換されており；またはＡｒ２は、置換されていてもよいビサイクリック芳香族またはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有するビサイクリックヘテロ芳香族基であり；
Ｒ１は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、シアノ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロサイクリック環である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｙが結合、酸素またはｎが１または２である（ＣＨ２）ｎである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ２が、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ナフチル、１、２、３−トリアゾリル、チエニルまたはベンゾキサゾリルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がトリフルオロメトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アセトアミド、ハロまたは置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルもしくはオキサジアゾリル基である請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１が置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピリジニルまたはベンゾフラニルである請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ２がハロゲン、シアノ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、Ｒ３Ｒ４（ＣＨ２）ｎ、Ｒ３Ｒ４Ｎ、（Ｃ１−４）アルカノイルまたはＲ３Ｒ４Ｎ（ＣＨ２）ｎＯにより置換されていてもよい請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−フェニル）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（４−クロロ）フェノキシ）エチル）−１−（２−フェニル）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−トリフルオロメトキシ）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−（２−ピリジル））ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−（５−（３−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリル））ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニルピペリジン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−（４−フルオロ）フェニル）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−（２−シアノ）フェニル）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−（３−シアノ）フェニル）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（３−（２−フェニル）ピリジル）カルボニルピペリジン；
２−（１−（２−（２−シアノ）フェノキシ）エチル）−１−（２−フェニル）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（３−クロロ）フェノキシ）エチル）−１−（２−フェニル）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（３，４−ジクロロ）フェノキシ）エチル）−１−（２−フェニル）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−（１−ピラゾリル））ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（４−フルオロ）フェノキシ）エチル）−１−（２−フェニル）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（４−フルオロ）フェノキシ）エチル）−１−（２−（２−ピリジル））ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（４−フルオロ）フェノキシ）エチル）−１−（２−（５−（３−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリル））ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（４−フルオロ）フェノキシ）エチル）−１−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニルピペリジン；
２−（１−（２−（３−ピリジル）オキシ）エチル）−１−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニルピペリジン；
２−（１−（２−（２−ピリジル）オキシ）エチル）−１−（２−フェニル）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（２−ピリジル）オキシ）エチル）−１−（２−（２−ピリジル））ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（２−ピリジル）オキシ）エチル）−１−（２−（５−（３−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリル））ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（２−ピリジル）オキシ）エチル）−１−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニルピペリジン；
２−（１−（２−（１−ナフチル）オキシ）エチル）−１−（２−（２−ピリジル））ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（１−ナフチル）オキシ）エチル）−１−（２−（５−（３−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリル））ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（１−ナフチル）オキシ）エチル）−１−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニルピペリジン；
２−（１−（２−（１−ナフチル）オキシ）エチル）−１−（２−トリフルオロメトキシ）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（１−ナフチル）オキシ）エチル）−１−（１−ナフトイル）ピペリジン；
２−（１−（２−（３−シアノ）フェノキシ）エチル）−１−（２−フェニル）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（３−シアノ）フェノキシ）エチル）−１−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニルピペリジン；
Ｅ：Ｚ−２−（１−（２−（３−フェニル）プロペニル）−１−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニルピペリジン；
１−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−ピロリジン；
１−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１Ｈ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン；
４−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−３−（１−（２−フェノキシ）エチル）−モルホリン；
３−（１−（２−（４−フルオロフェノキシ））エチル）−４−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）モルホリン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−フェニル）ベンゾイルピロリジン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−フェニル）ベンゾイル−１Ｈ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−（２−ピリジル））ベンゾイル−１Ｈ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−（５−（３−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリル））ベンゾイル−１Ｈ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−トリフルオロメトキシ）ベンゾイル−１Ｈ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（１−ナフトイル）−１Ｈ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン；
３−（１−（２−フェノキシ）エチル）−４−（２−フェニル）ベンゾイルモルホリン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（５−フルオロ−２−（５−（３−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリル））ベンゾイルピペリジン；
１−（５−（３−メチル−１−フェニル）−１Ｈ−ピラゾリル）カルボニル−２−（１−（２−フェノキシ）エチル）ピペリジン；
１−（４−（２−メチル−５−フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）カルボニル−２−（１−（２−フェノキシ）エチル）ピペリジン；
１−（２−ヨウド）ベンゾイル−２−（１−（２−フェノキシ）エチル）ピペリジン；
（Ｒ，Ｓ）−１−ベンゾフラン−２−イル−２−（１−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イル）−エタノン；
１−ベンゾフラン−２−イル−２−（１−｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノイル｝ピペリジン−２−イル）−エタノン；
１−ベンゾフラン−２−イル−２−（１−｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イル）−エタノン；
１−ベンゾフラン−２−イル−２−｛１−［１−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−メタノイル］ピペリジン−２−イル｝エタノン；
Ｎ−（３−｛１−［２−（２−ベンゾフラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（２−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−１−イル）−１−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
１−［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−１−（２−ピリジン−２−イル−フェニル）−メタノン；
１−［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−１−ビフェニル−２−イル−メタノン；
１−｛２−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
１−ビフェニル−２−イル−１−｛２−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン；
１−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−１−［２−（３−フェノキシ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−１−｛２−［２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
３−［１−（１−ビフェニル−２−イル−メタノイル）−ピペリジン−２−イル］−１−フェニル−プロパン−１−オン；
１−［（Ｓ）−２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−１−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン；
から選択される化合物またはそのいずれか１つの医薬上許容される塩。
【請求項８】
実施例１〜６０のいずれか１つまたはその医薬上許容される誘導体から選択される化合物。
【請求項９】
請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防方法であって、該治療または予防方法を必要とする対象に、有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ−アロイルサイクリックアミン誘導体および医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
多くの医薬的に重要な生物学的プロセスは、Ｇ蛋白および／または第２メッセンジャーを含むシグナルトランスダクション経路に関係する蛋白により媒介される。
ヒト７回膜貫通Ｇ蛋白結合神経ペプチド受容体、オレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７２）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定されており、ＥＰ−Ａ−８７５５６５、ＥＰ−Ａ−８７５５６６およびＷＯ９６／３４８７７に開示されている。第２のヒトオレキシン受容体、オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードするポリペプチドおよびポリペプチドは同定されており、ＥＰ−Ａ−８９３４９８に開示されている。
オレキシン−１受容体に関するリガンド、例えばオレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）であるポリペプチドをコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、ＥＰ−Ａ−８４９３６１に開示されている。
【０００３】
オレキシン受容体は、哺乳類宿主において見られ、限定するものではないが、鬱病；不安症；依存症；強迫性障害；情動性神経症／障害；抑うつ神経症／障害；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性機能不全；精神性性機能不全；性的障害；性障害；統合失調症；躁うつ病；譫妄；痴呆；重症精神遅滞およびジスキネジー、例えばハンチントン病およびジル・ド・ラ・トゥレット症候群；生体リズムおよび日周期リズム障害；摂食障害、例えば拒食症、過食症、悪液質、および肥満症；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／疾患；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部の疾患；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；脳下垂体成長ホルモン；副腎下垂体機能低下；副腎下垂体機能亢進症；視床下部性性腺機能低下症；カルマン症候群（無臭覚症、嗅覚障害）；機能性または心因性無月経；下垂体機能低下症；視床下部甲状腺不全；視床下部副腎機能障害；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠損症の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠損症；小人症；巨人症；末端肥大症；神経疾患、神経痛および下肢静止不能症候群、心臓および肺疾患のような疾患に付随する睡眠障害；急性および鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞症；虚血性または出血性発作；クモ膜下出血；頭部傷害、例えば外傷性頭部傷害に付随するクモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大症；慢性腎不全；腎臓病；耐糖能異常；片頭痛；痛覚過敏；痛み；痛みに対する感受性の増強または強調、例えば痛覚過敏、灼熱痛および異痛症；急性の痛み；熱傷の痛み；異型顔面痛；神経痛；背痛；複合部分痛症候群ＩおよびＩＩ；関節痛；スポーツ外傷の痛み；感染症に関連する痛み、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群、およびヘルペス後神経痛；幻肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後痛；発作後痛；術後痛；神経痛；悪心および嘔吐；過敏性腸症候群を含む内臓痛、片頭痛および狭心症に付随する症状；膀胱失禁例えば、急迫性尿失禁；麻酔剤耐性または麻酔剤退薬症状；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時異常行動；時差ぼけ症候群；および疾病分類学的本質、例えば脱抑制−痴呆−パーキンソン筋萎縮症候群を含む神経変性障害；淡蒼球橋黒質変性症、癲癇および発作性疾患を含む病状を含む多くの生物学的機能を引き起こしうる。
【０００４】
実験により、リガンドオレキシン−Ａの中枢投与（より詳細な説明は下記する）が、４時間の間、自由摂食ラットの食物摂取を刺激することが示されている。この増加は、ビヒクルを受けた対照ラットの約４倍であった。これらのデータは、オレキシン−Ａが食欲の内因性レギュレーターであることを示唆している。したがって、その受容体のアンタゴニストは、肥満症および糖尿病の治療に有用であり得る（Cell, 1998, 92, 573-585を参照）。
【０００５】
西洋化社会において、肥満症が有意に発生している。ＷＨＯの定義によると、３９個の研究における対象の平均３５％が過体重であり、さらに２２％が臨床的肥満であった。米国におけるすべての医療費の５．７％が肥満症の結果であると推定されている。２型糖尿病の約８５％は肥満であり、食餌療法および運動はすべての糖尿病で価値がある。西洋化した国の診断された糖尿病の発生率は、典型的には５％であり、同等の数が未診断であると推定される。両方の疾患の発生率は上昇しており、効果がないか、または心血管への影響を含む毒性の危険性を有しうる現在の治療の不適当性が示されている。スルホニル尿素またはインスリンでの糖尿病の治療は、低血糖を引き起こし、さらに、メトホルミンはＧＩ副作用を引き起こしうる。疾患の長期の合併症を減少させることを示す、２型糖尿病のための薬物治療は存在しなかった。インスリン感作剤は、多くの糖尿病に有用であるが、抗肥満効果を有しない。
【０００６】
また、ラット睡眠／ＥＥＧ研究により、オレキシン−Ａ、オレキシン受容体のアゴニストの中枢投与が、正常な睡眠期間の開始時に、大部分は、逆説睡眠および徐波睡眠２の減少を犠牲にして、食欲を投与量に関連して増加させることが示された。したがって、その受容体のアンタゴニストは、不眠症を含む睡眠障害の治療において有用であり得る。
【０００７】
本発明は、ヒトオレキシン受容体、特にオレキシン−１受容体の非ペプチドアンタゴニストであるＮ−アロイルサイクリックアミン誘導体を提供する。特に、これらの化合物は、２型（非インスリン依存性）糖尿病患者において見られる肥満症を含む肥満症および／または睡眠障害および／または発作、特に虚血性または出血性発作の治療における使用の可能性があり、および／または催吐応答の阻止に有用であり、すなわち、悪心および嘔吐の治療に有用である。
【０００８】
オレキシン受容体アンタゴニストとして、国際特許出願ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７７およびＷＯ００／４７５８０は、フェニル尿素誘導体を開示しており、ＷＯ００／４７５７６はキノリニルシンナミド誘導体を開示している。ＷＯ０１／９６３０２は、Ｎ−アロイルサイクリックアミン誘導体を開示している。
【０００９】
本発明により、式（Ｉ）：
【化１】
2004534026.tif 000003
［式中：
Ｙは、結合、酸素、（ＣＨ２）ｎ基であり、ここに、ｎは１、２または３であり；
ｍは、１、２または３であり；
ｐは０または１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ａｒ１は、アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含有するモノもしくはビサイクリックヘテロアリール基であり；それらはいずれも置換されていてもよく；
Ａｒ２は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロサイクリル基であり、ここに、フェニルまたはヘテロサイクリル基は、Ｒ１およびさらなる別の置換基により置換されており；またはＡｒ２は、置換されていてもよいビサイクリック芳香族またはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有するビサイクリックヘテロ芳香族基であり；
Ｒ１は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、シアノ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロサイクリック環である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１０】
好ましくは、Ａｒ２は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロサイクリル基であり、Ｒ１基は、アミドカルボニルの結合位置に隣接して位置する、すなわち、Ｒ１は、アミドカルボニル基のオルト位にあるＡｒ２に結合する。
本明細書で用いられる場合、アミドカルボニル基なる用語は、式（Ｉ）の化合物において示すように−Ｃ（Ｏ）Ｎ−基を意味する。
【００１１】
好ましくは、Ｙは、結合、酸素、またはｎが１または２である（ＣＨ２）ｎである。
好ましくは、Ｘは、Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−またはＣ＝Ｏである。
好ましくは、ｍは１または２である。
好ましくは、ｐは０である。
【００１２】
別に、Ｒ１は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロサイクリック環を意味する。
【００１３】
好ましくは、Ｒ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロサイクリック環を意味する。
より好ましくは、Ｒ１は、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、アセトアミド、ハロ、または置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリルもしくはオキサジアゾリル基から選択される。
さらにより好ましくは、Ｒ１は、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ハロまたは置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリルもしくはオキサジアゾリル基から選択される。
【００１４】
好ましくは、Ａｒ１は、アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有するモノもしくはビサイクリックヘテロアリール基であり；それらはいずれも置換されていてもよい。
Ａｒ１が置換されていてもよいアリールである場合、それは、好ましくは、フェニルまたはナフチルである。アリール基は、５個まで、好ましくは１、２または３個の任意の置換基を有する。
【００１５】
Ａｒ１がモノまたはビサイクリックヘテロアリールである場合、それは、例えばキノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ナフチリジニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。加えて、それは、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリルまたはインドリルであってもよい。さらに、それは、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジル、チエニル、フラニル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルでありうる。好ましくは、Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジニルまたはベンゾフラニル、より好ましくはピリジニルまたはベンゾフラニルである。さらにより好ましくは、Ａｒ１はピリジニルである。
【００１６】
Ａｒ２またはＲ１がＮ、ＯおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクリル基である場合、それは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルであってもよい。また、Ｒ１は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルでありうる。加えて、それは、ピロリジルまたはテトラゾリルでありうる。
【００１７】
Ａｒ２が置換されていてもよいビサイクリック芳香族またはヘテロ芳香族基である場合、それは、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニルまたはベンゾキサゾリルから選択される。加えて、それは、ナフチル、ベンゾトリアゾリルまたはベンゾチアジアゾリルでありうる。
好ましくは、Ａｒ２は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ナフチルまたは１、２、３−トリアゾリルを意味する。加えて、Ａｒ２は、チエニルおよびベンゾキサゾリルを意味する。
【００１８】
さらにより好ましくは、Ｒ１は、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、ヨウドまたは置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリルもしくはオキサジアゾリル基を意味する。
ＸがＣＯである場合、好ましくは、ｍは１であり、好ましくは、ｐは０である。
【００１９】
Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ１基に関する任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルカノイル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド、（Ｃ１−４）アルキルアミド、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールカルボキサミド（Ｃ１−４）アルキル、アロイル、アロイル（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルカノイル基；Ｒ３Ｒ４Ｎ−、Ｒ３ＯＣＯ（ＣＨ２）ｒ、Ｒ３ＣＯＮ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｒ、Ｒ３Ｒ４ＮＣＯ（ＣＨ２）ｒ、Ｒ３Ｒ４ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒまたはＲ３ＳＯ２ＮＲ４（ＣＨ２）ｒ基を含み、ここに、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子または（Ｃ１−４）アルキル基を意味するか、または適当なＲ３Ｒ４は、（Ｃ３−６）アザシクロアルカンまたは（Ｃ３−６）（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｒは０または１〜４の整数を意味する。付加的な置換基は、（Ｃ１−４）アシル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、Ｒ３Ｒ４Ｎ（ＣＨ２）ｎ−、Ｒ３Ｒ４Ｎ（ＣＨ２）ｎＯ−であり、ここに、ｎは１〜４の整数を意味する。加えて、置換基がＲ３Ｒ４Ｎ（ＣＨ２）ｎ−またはＲ３Ｒ４Ｎ（ＣＨ２）ｎＯである場合、Ｒ３は、基の（ＣＨ２）ｎ部の少なくとも１つのＣＨ２と一緒になって、（Ｃ３−６）アザシクロアルカンを形成し、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−４）アルキル基を意味するか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、第１（Ｃ３−６）アザシクロアルカンに縮合された第２の（Ｃ３−６）アザシクロアルカンを形成する。
【００２０】
Ａｒ２に関する好ましい任意の置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルカノイルである。付加的な好ましい任意の置換基は、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、Ｒ３Ｒ４Ｎ（ＣＨ２）ｎ−、Ｒ３Ｒ４Ｎ−またはＲ３Ｒ４Ｎ（ＣＨ２）ｎＯ−である。
Ａｒ１に関する好ましい任意の置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アシル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、Ｒ３Ｒ４ＮＣＯ（ＣＨ２）ｒ−、Ｒ３Ｒ４Ｎ（ＣＨ２）ｎ−、Ｒ３Ｒ４Ｎ（ＣＨ２）ｎＯ−またはＲ３Ｒ４Ｎ−である。
Ｒ１に関する好ましい任意の置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｒ３Ｒ４Ｎ−、Ｒ３Ｒ４Ｎ（ＣＨ２）ｎ−およびＲ３Ｒ４Ｎ（ＣＨ２）ｎＯ−である。付加的な任意の置換基は、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルアミドである。
【００２１】
加えて、Ａｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルスルホニル基により置換されていてもよいフェニル環により；あるいは、（Ｃ１−２）アルキルまたはＲ３Ｒ４Ｎ−基により置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロサイクリック環により置換されていてもよく；ここに、Ｒ３およびＲ４は上記と同意義である。
Ａｒ１およびＡｒ２基において、別の置換基に対してオルト位に位置する置換基は、結合して縮合環を形成してもよい。
【００２２】
本発明の代表的な化合物は：
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−フェニル）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（４−クロロ）フェノキシ）エチル）−１−（２−フェニル）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−トリフルオロメトキシ）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−（２−ピリジル））ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−（５−（３−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリル））ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニルピペリジン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−（４−フルオロ）フェニル）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−（２−シアノ）フェニル）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−（３−シアノ）フェニル）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（３−（２−フェニル）ピリジル）カルボニルピペリジン；
【００２３】
２−（１−（２−（２−シアノ）フェノキシ）エチル）−１−（２−フェニル）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（３−クロロ）フェノキシ）エチル）−１−（２−フェニル）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（３，４−ジクロロ）フェノキシ）エチル）−１−（２−フェニル）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−（１−ピラゾリル））ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（４−フルオロ）フェノキシ）エチル）−１−（２−フェニル）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（４−フルオロ）フェノキシ）エチル）−１−（２−（２−ピリジル））ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（４−フルオロ）フェノキシ）エチル）−１−（２−（５−（３−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリル））ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（４−フルオロ）フェノキシ）エチル）−１−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニルピペリジン；
２−（１−（２−（３−ピリジル）オキシ）エチル）−１−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニルピペリジン；
２−（１−（２−（２−ピリジル）オキシ）エチル）−１−（２−フェニル）ベンゾイルピペリジン；
【００２４】
２−（１−（２−（２−ピリジル）オキシ）エチル）−１−（２−（２−ピリジル））ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（２−ピリジル）オキシ）エチル）−１−（２−（５−（３−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリル））ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（２−ピリジル）オキシ）エチル）−１−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニルピペリジン；
２−（１−（２−（１−ナフチル）オキシ）エチル）−１−（２−（２−ピリジル））ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（１−ナフチル）オキシ）エチル）−１−（２−（５−（３−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリル））ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（１−ナフチル）オキシ）エチル）−１−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニルピペリジン；
２−（１−（２−（１−ナフチル）オキシ）エチル）−１−（２−トリフルオロメトキシ）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（１−ナフチル）オキシ）エチル）−１−（１−ナフトイル）ピペリジン；
２−（１−（２−（３−シアノ）フェノキシ）エチル）−１−（２−フェニル）ベンゾイルピペリジン；
２−（１−（２−（３−シアノ）フェノキシ）エチル）−１−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニルピペリジン；
【００２５】
Ｅ：Ｚ−２−（１−（２−（３−フェニル）プロペニル）−１−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニルピペリジン；
１−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−ピロリジン；
１−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１Ｈ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン；
４−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−３−（１−（２−フェノキシ）エチル）−モルホリン；
３−（１−（２−（４−フルオロフェノキシ））エチル）−４−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）モルホリン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−フェニル）ベンゾイルピロリジン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−フェニル）ベンゾイル−１Ｈ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−（２−ピリジル））ベンゾイル−１Ｈ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−（５−（３−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリル））ベンゾイル−１Ｈ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−トリフルオロメトキシ）ベンゾイル−１Ｈ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン；
【００２６】
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（１−ナフトイル）−１Ｈ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン；
３−（１−（２−フェノキシ）エチル）−４−（２−フェニル）ベンゾイルモルホリン；
２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（５−フルオロ−２−（５−（３−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリル））ベンゾイルピペリジン；
１−（５−（３−メチル−１−フェニル）−１Ｈ−ピラゾリル）カルボニル−２−（１−（２−フェノキシ）エチル）ピペリジン；
１−（４−（２−メチル−５−フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）カルボニル−２−（１−（２−フェノキシ）エチル）ピペリジン；
１−（２−ヨウド）ベンゾイル−２−（１−（２−フェノキシ）エチル）ピペリジン；
またはそのいずれか１つの医薬上許容される塩から選択される。
【００２７】
本発明のさらなる化合物は：
（Ｒ，Ｓ）−１−ベンゾフラン−２−イル−２−（１−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イル）−エタノン；
１−ベンゾフラン−２−イル−２−（１−｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノイル｝ピペリジン−２−イル）−エタノン；
１−ベンゾフラン−２−イル−２−（１−｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イル）−エタノン；
１−ベンゾフラン−２−イル−２−｛１−［１−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−メタノイル］−ピペリジン−２−イル｝エタノン；
Ｎ−（３−｛１−［２−（２−ベンゾフラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノイル｝−フェニル）−アセトアミド；
またそのいずれか１つの医薬上許容される塩から選択される。
【００２８】
本発明の付加的な化合物は：
１−（２−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−１−イル）−１−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
１−［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−１−（２−ピリジン−２−イル−フェニル）−メタノン；
１−［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−１−ビフェニル−２−イル−メタノン；
１−｛２−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
１−ビフェニル−２−イル−１−｛２−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン；
１−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−１−［２−（３−フェノキシ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−１−｛２−［２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン；
３−［１−（１−ビフェニル−２−イル−メタノイル）−ピペリジン−２−イル］−１−フェニル−プロパン−１−オン；
１−［（Ｓ）−２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−１−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン；
またはそのいずれか１つの医薬上許容される塩から選択される。
【００２９】
ハロゲン原子が式（Ｉ）で示される化合物に存在する場合、それは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。
本明細書で用いる場合、アリールなる用語は、５もしくは６員の芳香環、例えばフェニル、または少なくとも１つの環が芳香族、例えばナフチルである７〜８員のビサイクリック環系を意味する。
式（Ｉ）で示される化合物はアルキル基を含有する場合、単独であっても、または大きな基、例えばアルコキシまたはアルキルチオを形成する一部であっても、アルキル基は、直鎖、分枝鎖または環状、あるいはその組み合わせであってもよく、好ましくは、それはメチルまたはエチルである。
【００３０】
式（Ｉ）で示される化合物は、ＲまたはＳエナンチオマーとして存在し得ることは明らかであろう。本発明は、混合物を含むかかるすべての異性体をその範囲内に含む。付加的なキラル中心が式（Ｉ）で示される化合物中に存在する場合、本発明は、その混合物を含むすべての可能性あるジアステレオマーをその範囲内に含む。異なる異性体形態は、慣用的な方法により他から１つを分離するか、または分割することができ、あるいはいずれの所定の異性体は、慣用的な方法によるか、または立体特異的もしくは不斉合成により得ることができる。
【００３１】
本発明は式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体を含むことは理解できるだろう。それらは本発明の範囲内に含まれる。
本発明の特定の化合物は、実施例に記載されるものおよびその医薬上許容される誘導体を含む。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される誘導体」は、式（Ｉ）で示される化合物のいずれの医薬上許容される塩、エステルまたはかかるエステルの塩を含み、それらは患者にに投与した場合、式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残留物を提供する能力（直接または間接的に）がある。
【００３３】
医薬において用いられる場合、式（Ｉ）で示される化合物は医薬上許容されなければならないことは明らかであろう。適当な医薬上許容される塩は当業者には明らかであり、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸および有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩を含む。他の塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば式（Ｉ）で示される化合物の分離に用いることができ、それらは本発明の範囲内に含まれる。また、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。
【００３４】
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、１つまたはそれ以上の酸等価物と酸付加塩を形成することができる。本発明は、すべての可能性ある化学量論的形態および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物中に用いることを目的とするので、好ましくは、それらは、各々、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（％は重量％）で提供されることは、容易に理解できるだろう。
【００３５】
本発明のさらなる特徴により、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩の製造方法を提供する。以下のスキームは、本発明の化合物のいつくかの合成経路を詳細に記載する。
【００３６】
スキーム１は、特に、ＸがＯまたはＳである式（Ｉ）で示される化合物に適用することができる：
【化２】
2004534026.tif 000004
【００３７】
適当な脱離基Ｌ１の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４−トリル）が挙げられる。（Ｖ）と（ＶＩ）との反応は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、トリエチルアミン、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で行われる。特に、ＸがＯであり、ｐが０である場合、Ｌ１は、好ましくは、ヒドロキシであり、（Ｖ）と（ＶＩ）との反応は、ミツノブ条件下、すなわち、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、トリフェニルホスフィントリブチルホスフィンのようなホスフィン試薬およびアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたは１，１’−アゾジカルボニルジピペリジンのようなアゾジカルボニル試薬の存在下で行われる。
【００３８】
適当な脱離基Ｌ２の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキルおよびＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルが挙げられる。（ＩＩ）から（Ｉ）への変換は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下で行うことができる。別法としてこの工程は、Ｌ２がヒドロキシである場合に行うことができ、この場合、（ＩＩ）との反応を、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩のようなジイミド剤および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような活性化剤の存在下で行う。
【００３９】
保護基Ｐの例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチルおよびベンジルオキシカルボニルが挙げられる。脱保護条件は、それぞれ、酸（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）、塩基（例えば、水性メタノールのような溶媒中の水酸化ナトリウム）および不活性溶媒中の触媒加水分解（例えば、低級アルコールまたは酢酸エチル中の炭素担持パラジウムを用いる）である。
【００４０】
式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は文献で公知のものであるか、または公知の方法により調製することができる。
上記したスキームにおいて、官能基の相互変換；例えば、化合物（Ｖ）において、ある種のＬ１を別のＬ１に変換すること；または置換基を相互変換（残留物Ｘの相互変換を含む）することにより式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換することも範囲に含む。
【００４１】
Ｒ１が芳香族基である場合、式（ＶＩＩ）で示される化合物（式中、Ｌ３は脱離基、例えばハロゲン（好ましくは、ブロモもしくはヨウド）またはトリフルオロメチルスルホニルオキシであり、すべての他の基は上記と同意義である）を、試薬Ｒ１Ｍ（式中、Ｍは有機金属種、例えばＢ（ＯＨ）２またはトリアルキルスタンニルの残余物である）と反応させることによる、スキーム２に説明するような最終工程で置換基Ｒ１を誘導することができる。かかる工程は、１，２−ジメトキシエタンまたは１，４−ジオキサンのような不活性溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のような遷移金属触媒の存在下で行うことができる。
【００４２】
【化３】
2004534026.tif 000005
【００４３】
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム３に示す経路により合成することができる。
【化４】
2004534026.tif 000006
【００４４】
（ＸＩ）および（ＸＩＩ）間の反応は、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、ブチルリチウムのような塩基の存在下で行うことができる。脱保護および最終カップリング工程は、スキーム１に記載の方法と類似の方法で行うことができる。
式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）で示される化合物は、文献で公知のものであるか、または公知の方法により調製することができる。
【００４５】
ＸがＣ＝Ｏである式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＸＩ）で示される化合物を、化合物Ｔ−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ１（式中、Ｔは有機金属種の残留物、例えばＬｉ−またはＢｒＭｇ−である）と、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で反応させ；ついで、得られた二級アルコールをデスマーチンペルヨウダイドのような酸化剤で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で酸化し；ついで、脱保護し、得られた二級アミンを、式（ＩＩＩ）で示される化合物と上記した方法でカップリングさせることにより調製することができる。
【００４６】
別法として、ＸがＣ＝Ｏである式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＸＶ）：
【化５】
2004534026.tif 000007
［式中、Ｙ、ｍおよびＡｒ２は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、上記した化合物Ｔ−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ１と、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で反応させ；ついで、得られた二級アルコールを、上記したデスマーチンペルヨウダイドのような酸化剤で酸化することにより調製することができる。式（ＸＶ）で示される化合物は文献で公知のものであるか、または公知の方法により調製することができる。
【００４７】
【化６】
2004534026.tif 000008
構造式（ＸＶＩ）で示される化合物は文献で公知のものであるか、または公知の方法により合成することができる。
【００４８】
式（Ｉ）で示される化合物は、単独で、または少なくとも２個、例えば５〜１０００個、好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）で示される化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。化合物ライブラリーは、当業者に公知の方法により、コンビナトリアル「分割および混合（split and mix）」法により、または液相もしくは固相化学を用いる複合パラレル合成（multiple parallel synthesis）により調製することができる。
かくして、本発明のさらなる態様により、少なくとも２個の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む化合物ライブラリーを提供する。
医薬上許容される塩は、慣用的には、適当な酸または酸誘導体と反応させることにより調製することができる。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば肥満症および糖尿病；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；成長ホルモン欠損症の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠損症；クッシング症候群／クッシング病；視床下部副腎機能障害；小人症；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時異常行動；時差ぼけ症候群；神経疾患、神経痛および下肢静止不能症候群のような疾患に付随する睡眠障害；心臓および肺疾患；鬱病；不安症；依存症；強迫性障害；情動性神経症／障害；抑うつ神経症／障害；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性機能不全；精神性性機能不全；性的障害；性障害；統合失調症；躁うつ病；譫妄；痴呆；過食症および下垂体機能低下症の治療に有用である。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、特に発作、特に虚血性または出血性発作の治療に有用である。また、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、催吐応答の阻止に有用である。
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、特に、２型糖尿病に付随する肥満症を含む肥満症、睡眠障害、発作および／または催吐応答、例えば悪心および嘔吐の治療に有用である。
【００５１】
本発明に従って治療することができる他の疾患または障害は、生体リズムおよび日周期リズム障害；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；副腎下垂体機能低下；機能性または心因性無月経；副腎下垂体機能亢進症；片頭痛；痛覚過敏；痛み；痛みに対する感受性の増強または強調、例えば痛覚過敏、灼熱痛および異痛症；急性の痛み；熱傷の痛み；異型顔面痛；神経痛；背痛；複合部分痛症候群ＩおよびＩＩ；関節痛；スポーツ外傷の痛み；感染症に関連する痛み、例えばＨＩＶ、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛；幻肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後痛；発作後痛；術後痛；神経痛；および麻酔剤耐性または麻酔剤退薬症状を含む。
【００５２】
また、本発明は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
また、本発明は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
また、本発明は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防用の医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００５３】
治療において用いるために、本発明の化合物は、通常、医薬組成物として投与される。また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は、いずれの慣用的な方法、例えば経口、非経口、バッカル、舌下、経鼻、直腸または経皮投与により投与することができ、医薬組成物はそれに応じて適応させる。
【００５４】
経口で投与される場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は、液体または固体、例えばシロップ、懸濁液、エマルジョン、錠剤、カプセルまたはロゼンジとして処方することができる。
液体処方は、適当には、適当な液体担体（複数でも可）、例えば水性溶媒、例えば水、エタノールもしくはグリセリンまたは非水性溶媒、例えばポリエチレングリコールもしくは油中の活性成分の懸濁液または溶液で構成されるだろう。また、処方は、懸濁化剤、保存剤、フレーバーおよび／または着色剤を含有していてもよい。
錠剤の形態である組成物は、固体処方を調製するのに慣用的に用いられるいずれの適当な医薬担体（複数でも可）、例えばステアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを用いて調製することができる。
【００５５】
カプセルの形態である組成物は、慣用的なカプセル化法、例えば活性成分を含むペレットは、標準的な担体を用いて調製され、ついで、ハードゼラチンカプセル中に充填され；別法として、分散液または懸濁液は、いずれの適当な医薬担体（複数でも可）、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて調製することができ、ついで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填する。
【００５６】
典型的な非経口組成物は、適当な水性担体または非経口的に許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油中の活性成分の溶液または懸濁液で構成される。別法として、溶液は凍結乾燥し、ついで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【００５７】
経鼻投与用の組成物は、慣用的には、エアロゾル、滴剤、ゲルおおび粉末として処方することができる。エアロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性成分の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置と一緒に使用するためのカートリッジまたは詰替品の形態をとることができる密封容器中の滅菌形態で単回または複数回量で提供される。別法として、密封容器は、単回投与経鼻吸入器のような使い捨て投薬装置または定量バルブを装着したエアロゾルディスペンサーであってもよい。投与形態がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮ガス、例えば空気または有機噴射剤、例えばフルオロクロロ炭化水素またはヒドロフルオロカーボンであり得る噴射剤を含有するだろう。また、エアロゾル投与形態は、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【００５８】
バッカルまたは舌下投与に適した組成物は、活性成分が、担体、例えば糖、アカシア、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリンと一緒に処方される、錠剤、ロゼンジ、トローチを含む。
直腸投与用の組成物は、慣用的には、ココアバターのような慣用的な坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適した組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを含む。
好ましくは、組成物は錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位投与形態である。
【００５９】
上記した障害または疾患の治療または予防において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の投与量は、通常、治療される特定の障害または疾患、対象の体重および他の同様の因子により変化するだろう。しかしながら、原則として、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には０．０５〜５００ｍｇであってもよい。単位投与量は、１日の総投与量が約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇであるように、１日１回以上、例えば１日２または３回投与することができ；かかる治療は、数週間または数ヶ月に及んでもよい。医薬上許容される塩である場合、上記数量は、式（Ｉ）で示される親化合物として計算される。
上記した投与量範囲で式（Ｉ）で示される化合物を投与する場合、毒性効果は示されず／予想されない。
【００６０】
ヒトオレキシン−Ａは、下記アミノ酸配列を有する:
2004534026.tif 000009
【００６１】
オレキシン−Ａは、オレキシン−１受容体のリガンド活性化を阻害する化合物に関するスクリーニング法において用いることができる。
一般的には、かかるスクリーニング法は、その表面上でオレキシン−１受容体を発現する適当な細胞を提供することを含む。かかる細胞は、哺乳類、酵母、ショウジョウバエ（Drosophila）またはイー・コリ（E. coli）からの細胞を含む。特に、オレキシン−１受容体をコードするポリヌクレオチドを用いて、細胞をトランスフェクトし、受容体を発現させる。ついで、発現した受容体を試験化合物およびオレキシン−１受容体リガンドと接触させて、機能的応答の阻害を観察する。一のかかるスクリーニング法は、ＷＯ９２／０１８１０に記載されているように、トランスフェクトされてオレキシン−１受容体を発現する黒色素胞の使用を含む。
【００６２】
別のスクリーニング法は、オレキシン−１受容体をコードするＲＮＡを、ゼノパス（Xenopus）卵母細胞中に導入して該受容体を一時的に発現することを含む。ついで、受容体卵母細胞を受容体リガンドおよび試験化合物と接触させ、ついで、リガンドによる受容体の活性化を阻害すると考えられる化合物に関してスクリーニングする場合に、シグナルの阻害を検出する。
【００６３】
別の方法は、標識オレキシン−１受容体リガンドと、その表面に受容体を有する細胞との結合の阻害を測定することにより、受容体の活性化を阻害する化合物をスクリーニングすることを含む。該方法は、オレキシン−１受容体をコードするＤＮＡで真核細胞をトランスフェクトし、細胞がその表面に受容体を発現し、オレキシン−１受容体リガンドの標識形態の存在下、細胞または細胞膜調製物を化合物と接触させることを含む。リガンドは、放射性標識を含んでいてもよい。受容体に結合した標識リガンドの量を、例えば、放射能を測定することにより測定する。
【００６４】
さらなる別のスクリーニング法は、オレキシン−１受容体リガンドとオレキシン−１受容体との相互作用に影響を与えることにより、細胞内のカルシウムイオンまたは他のイオンの動員を阻害する試験化合物の高処理能力スクリーニングのためのＦＬＩＰＲ装置の使用を含む。
【００６５】
本明細書に示した、限定するものではないが、特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００６６】
以下の実施例は、本発明の医薬上活性な化合物の製造法を説明するものである。記載Ｄ１〜Ｄ２３は、本発明の化合物の中間体の製造法を説明するものである。
【００６７】
実施例において、１Ｈ ＮＭＲは、特記しない限り、ＣＤＣｌ３中で２５０ＭＨｚで測定した。
本明細書で用いられる略号は：
ＭＤＣは二塩化メチレンを意味する。
ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。
ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味する。
【００６８】
記載１（ａ）：１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（１−（２−（３，４−ジクロロ）フェノキシ）−エチル）ピペリジン
乾燥ＭＤＣ（２５ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピペリジンエタノール（１．５０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．７２ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロフェノール（１．０７ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴で冷却した。乾燥ＭＤＣ（７ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（１．０３ｍｌ、１．１４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、０．５時間にわたって滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＭＤＣで溶出するシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の物質を含有するフラクションを合し、減圧下で濃縮した。残渣を１：１のエーテル−ヘキサン（４０ｍｌ）中で溶解し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を除去し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色油として標題化合物（１．３１ｇ、５３％）を得た。
1H NMR δ: 1.39 (9H, s), 1.62 (6H, m), 1.83 (1H, m) 2.21 (1H, m), 2.79 (1H, m), 3.91 (2H, m), 4.01 (1H, m), 4.47 (1H, m) 6.72 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 9 Hz)。
【００６９】
以下の化合物を記載１（ａ）と類似の方法で調製した：
１（ｂ）：１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（１−（２−フェノキシ）エチル）ピペリジン
1H NMR δ: 1.40 (9H, s), 1.63 (6H, m), 1.87 (1H, m), 2.22 (1H, m), 2.82 (1H, m), 3.95 (2H, m), 4.05 (1H, m), 4.47 (1H, m), 6.81  6.96 (3H, m), 7.20  7.31 (2H, m)。
【００７０】
１（ｃ）：１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（１−（２−（１−ナフチル）オキシ）エチル）ピペリジン
1H NMR δ: 1.34 (9H, s), 1.57  1.75 (6H, m), 2.05 (1H, m), 2.37 (1H, m), 2.89 (1H, m), 3.96  4.21 (3H, m), 4.60 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 7, 1Hz), 7.26  7.53 (4H, m), 7.78 (1H, m), 8.27 (1H, m)。
【００７１】
１（ｄ）：１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（１−（２−（３−シアノ）フェノキシ）エチル）ピペリジン
1H NMR δ: 1.38 (9H, s), 1.62 (6H, m), 1.86 (1H, m), 2.25 (1H, m) 2.81 (1H, m), 3.99 (3H, m), 4.51 (1H, m), 7.10 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.36 (1H, m)。
【００７２】
１（ｅ）：１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（１−（２−（２−ピリジル）オキシ）エチル）ピペリジン
1H NMR δ: 1.39 (9H, s), 1.59 (6H, m), 1.88 (1H, m), 2.19 (1H, m), 2.80 (1H, m), 4.02 (1H, m), 4.29 (2H, m), 4.47 (1H, m), 6.72 (1H, m), 6.84 (1H, m), 7.55 (1H, m), 8.14 (1H, m)。
【００７３】
１（ｆ）：１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（１−（２−（４−フルオロ）フェノキシ）エチル）ピペリジン
1H NMR δ: 1.39 (9H, s), 1.62 (6H, m), 1.83 (1H, m), 2.22 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.89 (2H, m), 4.02 (1H, m), 4.47 (1H, m), 6.80 (2H, m) 6.95 (2H, m)。
【００７４】
記載２（ａ）：２−（１−（２−（３，４−ジクロロ）フェノキシ）エチル）ピペリジン
ＭＤＣ（１８ｍｌ）中の１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（１−（２−（３，４−ジクロロ）フェノキシ）エチル）ピペリジン（１．３１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３．５ｍｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて乾燥し、残渣を、１：１のエーテル−ヘキサン（３０ｍｌ）および１ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）間で分配した。水層を分離し、５ＮのＮａＯＨでｐＨ１４に塩基性化し、ＭＤＣ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合した有機洗浄液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色油（０．８０ｇ、８３％）得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１３Ｈ１７３５Ｃｌ２ＮＯとして、計算値２７３、実測値２７４（ＭＨ＋）。
1H NMR δ: 1.17 (1H, m), 1.39 (2H, m), 1.63 (3H, m), 1.82 (3H, m), 2.68 (2H, m), 3.07 (1H, m), 4.02 (2H, m), 6.75 (1H, dd, J = 9 Hz, 3Hz), 7.00 (1H, d, J = 3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 9 Hz)。
【００７５】
以下の化合物を記載２（ａ）と類似の方法で調製した：
２（ｂ）：２−（１−（２−フェノキシ）エチル）ピペリジン
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１３Ｈ１９ＮＯとして、計算値２０５、実測値ＭＨ＋２０６。
【００７６】
２（ｃ）：２−（１−（２−（１−ナフチル）オキシ）エチル）ピペリジン
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２１ＮＯとして、計算値２５５、実測値ＭＨ＋２５６。
【００７７】
２（ｄ）：２−（１−（２−（３−ピリジル）オキシ）エチル）ピペリジン
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏとして、計算値２０６、実測値２０７。
1H NMR δ: 1.16 (1H, m), 1.38 (2H, m), 1.63 (3H, m), 1.83 (3H, m), 2.69 (2H, m), 3.07 (1H, m), 4.10 (2H, m), 7.19 (2H, m) 8.18 (1H, m), 8.31 (1H, m)。
【００７８】
２（ｅ）：２−（１−（２−（３−シアノ）フェノキシ）エチル）ピペリジン
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏとして、計算値２３０、実測値２３１。
【００７９】
２（ｆ）：２−（１−（２−（２−ピリジル）オキシ）エチル）ピペリジン
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏとして、計算値２０６、実測値２０７。
1H NMR δ: 1.19 - 1.52 (4H, m), 1.64 (3H, m), 1.82 (2H, m), 2.65 (2H, m), 3.08 (1H, m), 4.36 (2H, m), 6.72 (1H, m), 6.83 (1H, m), 7.55 (1H, m), 8.12 (1H, m)。
【００８０】
２（ｇ）：２−（１−（２−（４−フルオロ）フェノキシ）エチル）ピペリジン
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１３Ｈ１８ＦＮＯとして、計算値２２３、実測値２２４。
1H NMR δ: 1.18 (1H, m), 1.39 (2H, m), 1.62 (3H, m), 1.81 (3H, m), 2.68 (2H, m), 3.07 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 6Hz), 6.83 (2H, m), 6.94 (2H, m)。
【００８１】
２（ｈ）：２−（１−（２−（３−フェニル）プロペニル））ピペリジン（２：１のＥ：Ｚ異性体混合物）
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎとして、計算値２０１、実測値ＭＨ＋２０２。
【００８２】
記載３：１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（１−（２−（３−ピリジル）オキシ）エチル）ピペリジン
乾燥ＤＭＦ（５５ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピペリジンエタノール（３．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．４５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシピリジン（１．２５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、氷−メタノール浴で０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（２．１ｍｌ、２．３０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下で４時間撹拌した。ほとんどのＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＭＤＣ（１００ｍｌ）中に溶解し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で蒸発させて、緑色油（８．１ｇ）を得、これをＭＤＣ中の０〜２％．８８０アンモニアで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー（約２００ｇ）により精製した。所望の物質を含有するフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、褐色油（６．７７ｇ）を得た。この物質を、さらに、メタノール中の０〜２％．８８０アンモニアで溶出するプレパックされたＳＣＸカラムを通して精製した。所望の物質を含有するフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、褐色油として標題化合物（１．２３ｇ、３０％）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ３として、計算値３０６、実測値３０７。
1H NMR δ: 1.38 (9H, s), 1.62 (6H, m), 1.85 (1H, m), 2.27 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.99 (3H, m), 4.51 (1H, m), 7.17 (2H, m), 8.20 (1H, m), 8.29 (1H, m)。
【００８３】
記載４：１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（１−（２−（３−フェニル）プロペニル））ピペリジン（２：１のＥ：Ｚ異性体混合物）
乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中のベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１０．３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下２０℃で、ヘキサン（１．６Ｍ、１１ｍｌ、１７．３ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を０．５時間にわたって滴下した。得られた混合物を、２０℃で０．５時間撹拌し、ついで、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の２−（２−（１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジニル）アセトアルデヒド（２．６１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０．１時間にわたって滴下した。得られた混合物を、２０℃で１８時間撹拌し、ついで、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）の混合物中に注いだ。得られた懸濁液を、ジクロロメタン（４×１００ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、準固体を得た。ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、無色の油として標題化合物（２．５１ｇ、７３％）を得た。
1H NMR δ: 1.30および1.47 (9H, 2 x s), 1.50  1.70 (6H, m), 2.31  2.90 (3H, m), 3.96 (1H, s), 4.36 (1H, s), 5.64および6.15 (1H, 2 x m), 6.41および6.50 (1H, 2 x d, それぞれ、J = 16 HzおよびJ = 12 Hz）, 7.13  7.38 (5H, m)。
【００８４】
記載５：（Ｒ、Ｓ）−２−［（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、連続的に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｌ）、ＨＡＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＯ、Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（０．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴン雰囲気下室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル）に付して、白色固体として標題化合物（２．６０ｇ、９０％）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ４として、計算値２８６、実測値１８７（ＭＨ＋−ｔＢＯＣ）。
【００８５】
記載６：（Ｒ，Ｓ）−２−（２−ベンゾフラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のベンゾフラン（０．９５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下−４０℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（４．００ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。得られた混合物を１５分間−４０℃で撹拌し、ついで、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｒ，Ｓ）−２−［（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を１分間にわたって加え、得られた溶液を２０分間−４０℃で撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＭＤＣ）に付して標題化合物（２．２ｇ、８４％）を得た。
1H NMR δ: 1.35 (9H, s), 1.44 (1H, m), 1.65 ( 5H, m), 2.94 (1H, dt, J = 3および13Hz), 3.17 (2H, m), 4.05 (1H, broad d), 4.89 (1H, m), 7.31 (1H, t, J = 8Hz), 7.48 (1H, m), 7.57 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 8Hz)。
【００８６】
記載７：（Ｒ，Ｓ）−１−ベンゾフラン−２−イル−２−ピペリジン−２−イル−エタノン
ＭＤＣ（２０ｍｌ）中の（Ｒ，Ｓ）−２−（２−ベンゾフラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＭＤＣ中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（１．２０ｇ、９９％）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ２として、計算値２４３、実測値２４４（ＭＨ＋）。
【００８７】
記載８：２−（ベンジルオキシメチル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン
水素化ナトリウム（１．０５ｇ、２６ｍｍｏｌ；６０％の油中分散液）を、乾燥ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピペリジンメタノール（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（２．８ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下０℃で、１０分間にわたって滴下した。３時間後、反応混合物を水（７００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機物をブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、固体として標題生成物（４．５ｇ、６３％）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３として、計算値３０５、実測値２０６（ＭＨ＋−ｔＢｏｃ）。
【００８８】
記載９：２−（ベンジルオキシメチル）−ピペリジン
乾燥ＭＤＣ（４０ｍｌ）中の２−（ベンジルオキシメチル）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン（４．５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の混合物を、３０℃で１時間撹拌し、冷却し、蒸発させた。残渣をＭＤＣおよび１ＭのＮａＯＨ間で分配し、水相をＭＤＣで抽出し、合した抽出物を乾燥し、蒸発させて、淡緑色油として標題生成物（２．９ｇ、９６％）を得た。
1H NMR δ: 1.00 - 1.80 (7H, m), 2.50 - 2.70 (1H, m), 2.70 - 2.85 (1H, m), 3.00 - 3.10 (1H, m), 3.27 - 3.36 (1H, m), 3.42 - 3.47 (1H, m), 4.51 (2H, s), 7.30 - 7.38 (5H, m)。
【００８９】
記載１０（ａ）：２−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル））−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン
１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ピペリジンエタノール（０．３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．１７ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）から、記載８の方法に従って、標題化合物（０．３１８ｇ、７６％）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ３として、計算値３１９、実測値２２０（ＭＨ＋−ｔＢｏｃ）。
【００９０】
以下の化合物を記載１０（ａ）と同様の方法で調製した：
１０（ｂ）：２−（１−（２−（４−フルオロベンジルオキシ）エチル））−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２８ＦＮＯ３として、計算値３３７、実測値２３８（ＭＨ＋−ｔＢｏｃ）。
【００９１】
記載１１（ａ）：２−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル））ピペリジン
２−（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル））−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン（０．３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、記載９の方法に従って、標題化合物（０．２２ｇ、９９％）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１４Ｈ２１ＮＯとして、計算値２１９、実測値２２０（ＭＨ＋）。
【００９２】
以下の化合物を記載１１（ａ）と同様の方法で調製した：
１１（ｂ）：２−（１−（２−（４−フルオロベンジルオキシ）エチル））ピペリジン
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１４Ｈ２０ＦＮＯとして、計算値２３７、実測値２３８（ＭＨ＋）。
【００９３】
記載１２：２−（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）ピペリジン
エタノール（２００ｍｌ）中の２−ピリジンプロパノール（１５ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、酸化プラチナ触媒（１．０ｇ）で、水素雰囲気下５０℃で、２４時間水素化した。反応混合物をキーゼルゲル（ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ）を通して濾過し、濾液を蒸発させて、油として標題生成物（１６．７ｇ、１００％）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ８Ｈ１７ＮＯとして、計算値１４３、実測値１４４。
【００９４】
記載１３：１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）ピペリジン
ＭＤＣ（１００ｍｌ）中の２−（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）ピペリジン（１６．７ｇ、０．１１７ｍｏｌ）に、カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５．５ｇ、０．１１７ｍｏｌ）、ついで、トリエチルアミン（１８ｍｌ、０．１３ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を外界温度になるまで静置し、１６時間撹拌した。得られた混合物をシリカゲルに注ぎ、ＭＤＣで溶出して、標題生成物（８ｇ、２９％）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１３Ｈ２５ＮＯ３として、計算値２４３、実測値２４４（ＭＨ＋）。
【００９５】
記載１４：１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（３−フェノキシ）プロピル）ピペリジン
１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（３−ヒドロキシプロパン−１−イル）ピペリジン（５．１５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびフェノール（２．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）から、記載１の方法に従って、標題生成物（３．４５ｇ、５１％）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ３として、計算値３１９、実測値２２０（ＭＨ＋−ｔＢｏｃ）。
【００９６】
記載１５：２−（１−（３−フェノキシ）プロピル）ピペリジン
１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（１−（３−フェノキシ）プロピル）ピペリジン（３．４２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）から、記載２（ａ）の方法に従って、標題化合物（１．７４ｇ、７４％）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１４Ｈ２１ＮＯとして、計算値２１９、実測値２２０（ＭＨ＋）。
【００９７】
記載１６：２−（２−ブロモエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ピペリジンエタノール（６ｇ、０．０２６ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１ｇ、０．０４２ｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−ブロモスクシニミド（７．５ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を外界温度になるまで静置し、６４時間撹拌し、ついで、低容量になるまで蒸発させ、シリカゲル上に注ぎ、３０％のエーテル−石油エーテル（４０〜６０℃）で溶出して、油として標題生成物（７．８ｇ、９９％）を得た。
1H NMR δ: 1.3 - 1.8 (6H, m), 1.47 (9H, s), 1.90 - 1.94 (1H, m), 2.31 - 2.35 (1H, m), 2.70 - 2.80 (1H, m), 3.31 - 3.38 (2H m), 3.95 - 4.05 (1H, m), 4.38 - 4.40 (1H, m)。
【００９８】
記載１７：２−［２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド（１７ｍｌ）中の２−（２−ブロモエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、２−メルカプトピリジン（０．７１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．１５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．９２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、外界温度で、１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（×３）、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題生成物（０．４５ｇ、２７％）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓとして、計算値３２２、実測値３４５（ＭＮａ＋）。
【００９９】
記載１８：２−（２−ピペリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリジン
２−［２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から、記載９の方法に従って、標題化合物（０．３５ｇ、９９％）を得た。
1H NMR δ: 1.05 - 1.20 (1H, m), 1.25 - 1.50 (2H, m), 1.50 - 1.60 (1H, m), 1.65 - 1.80 (5H, m), 2.40 - 2.60 (2H, m), 3.00 - 3.10 (1H, m), 3.15 - 3.25 (2H, m), 6.94 - 6.97 (1H, m), 7.14 - 7.18 (1H, m), 7.44 - 7.48 (1H, m), 8.40 - 8.41 (1H, m)。
【０１００】
記載１９：１−ビフェニル−２−イル−１−［２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
ＭＤＣ（１００ｍｌ）中の記載１２のアミンＨＢｒ塩（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−カルボニルクロライド（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、外界温度で２０時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）で洗浄し、有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の１０〜１００％の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、油として標題化合物油としてを得た。
質量スペクトルＡＰＩ＋：Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ２として、計算値３２３、実測値３２４（ＭＨ＋）。
【０１０１】
記載２０：３［１−（１−ビフェニル−２−イル−メタノイル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオンアルデヒド
ＭＤＣ（４０ｍｌ）中の塩化オキサリル（１．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、−７０℃で０．２時間にわたって、ＭＤＣ（１０ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（１．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、ついで、ＭＤＣ（１０ｍｌ）中の記載Ｄ１９のアルコール（３．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を０．１時間にわたって滴下した。混合物を−７０℃で１時間にわたって滴下し、ついで、トリエチルアミン（７．５ｍｌ、５３．８ｍｍｏｌ）を０．１時間にわたって滴下した。得られた混合物を外界温度に温まるまで静置し、１時間撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させた。残渣を１：１のエーテル−ヘキサン（３００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）間で分配し、有機層を水（４×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン中の１０〜１００％のジエチルエーテル勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、無色の油として標題化合物（１．７４ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ２として、計算値３２１、実測値３２２（ＭＨ＋）。
【０１０２】
記載２１：１−ビフェニル−２−イル−１−［２−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
シクロヘキサン／エーテル（１．２ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）中の１．８Ｍのフェニルリチウムを、アルゴン雰囲気下、−７０℃で、０．２５時間にわたって、無水エーテル（２５ｍｌ）中の３−［１−（１−ビフェニル−２−イル−メタノイル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオンアルデヒド（Ｄ２０）（０．６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。−７０℃で１時間、外界温度で３時間撹拌した後、水（７０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、黄色ガムとして標題化合物（０．７ｇ、９４％）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ２として、計算値３９９、実測値４００（ＭＨ＋）。
【０１０３】
記載２２：（Ｓ）−２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−５−ブロモピリミジン（１．４８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンメタノール（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ジベンゾ−１８−クラウン−６（０．３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（３ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．７３ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物を、キシレン（４０ｍｌ）で、１３０℃に３日間加熱した。ついで、反応混合物を蒸発させ、ＭＤＣおよび水間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ペンタン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して標題生成物（０．５７３ｇ；２１％）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ１４Ｈ２０７９ＢｒＮ３Ｏ３として、計算値３５７、実測値３８０（ＭＮａ＋）。
【０１０４】
記載２３：５−ブロモ−２−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン塩酸塩
ジオキサン（４ｍｌ）中の４ＮのＨＣｌを含有する、メタノール（１２ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、外界温度で１８時間撹拌し、蒸発させて、減圧下で乾燥して、淡黄色固体として標題生成物（０．３９５ｇ、９６％）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ９Ｈ１２７９ＢｒＮ３Ｏとして、計算値２５７、実測値２５８（ＭＨ＋）。
【０１０５】
実施例１
ジクロロメタン（８ｍｌ）中の２−（１−（２−フェノキシ）エチル）ピペリジン（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．０５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−ビフェニルカルボニルクロライド（０．１０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間振盪し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、０．１時間振盪し続けた。有機層を分離し、ついで、直接プレパックされたシリカカートリッジに用いた。３０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、無色の油として２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１−（２−フェニル）ベンゾイルピペリジン（０．１３７ｇ、７７％）を得た。
【０１０６】
以下の実施例の化合物を、適当なアミンおよび酸クロライドから、実施例１の説明と類似の方法を用いて調製した。
【表１】
2004534026.tif 000010
【０１０７】
【表２】
2004534026.tif 000011
【０１０８】
【表３】
2004534026.tif 000012
【０１０９】
【表４】
2004534026.tif 000013
【０１１０】
【表５】
2004534026.tif 000014
【０１１１】
実施例３２：１−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−ピロリジン
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の２−（１−（２−フェノキシ）エチル）ピロリジン（０．０２９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニルクロライド（０．０４３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間振盪し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、０．１時間振盪し続けた。有機層を分離し、ついで、直接プレパックしたシリカカートリッジに適用した。１０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、黄褐色油として標題化合物（０．０３４ｇ、５８％）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓとして、計算値３９２、実測値３９３（ＭＨ＋）。
1H NMR δ: 1.5-2.1 (6H, m), 2.46および2.72 (3H, 2 x s), 2.50および3.02 (1H, 2 x m), 3.21および3.62 (1H, 2 x m), 3.70および4.06 (2H, 2 x t, J = 5Hz), 3.90および4.40 (1H, 2 x m), 6.70-7.00 (3H, m), 7.2-7.6 (7H, m)。
【０１１２】
実施例３３：１−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１Ｈ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の２−（１−（２−フェノキシ）エチル）−１Ｈ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン（０．０３３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニルクロライド（０．０４３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間振盪し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、０．１時間振盪し続けた。有機層を分離し、ついで、直接プレパックされたシリカカートリッジに適用した。１０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、黄褐色油として標題化合物（０．０５５ｇ、８７％）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓとして、計算値４２０、実測値４２１（ＭＨ＋）。
1H NMR δ: 1.10-2.20 (10H, m), 2.46および2.72 (3H, 2 x s), 2.65および2.90 (1H, 2 x m), 3.37および4.31 (1H, 2 x m), 3.6 - 3.9 (2H, m), 3.96および4.76 (1H, m), 6.70-7.00 (3H, m), 7.20-7.40 (5H, m), 7.50-7.60 (2H, m)。
【０１１３】
実施例３４：４−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−３−（１−（２−フェノキシ）エチル）−モルホリン
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−（１−（２−フェノキシ）エチル）モルホリン（０．０２７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニルクロライド（０．０３３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間振盪し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、０．１時間振盪し続けた。有機層を分離し、ついで、直接プレパックされたシリカカートリッジに適用した。１０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサンで、ついで、２％のメタノール−酢酸エチルで溶出して、油として標題化合物（０．０４８ｇ、９５％）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓとして、計算値４０８、実測値４０９（ＭＨ＋）。
【０１１４】
実施例３５：３−（１−（２−（４−フルオロフェノキシ））エチル）−４−（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）モルホリン
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−（１−（２−（４−フルオロフェノキシ））エチル）モルホリン（０．０２７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニルクロライド（０．０２９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間振盪し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、０．１時間撹拌し続けた。有機層を分離し、ついで、直接プレパックされたシリカカートリッジに適用した。１０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサンで、ついで、２％のメタノール−酢酸エチルで溶出して、油として標題化合物（０．０３９ｇ、７９％）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３Ｓとして、計算値４２６、実測値４２７（ＭＨ＋）。
【０１１５】
表２中の化合物を、適当なアミンおよび酸クロライドを用いて、実施例３１〜３５に記載の方法と類似の方法を用いて調製した。
【表６】
2004534026.tif 000015
【０１１６】
【表７】
2004534026.tif 000016
【０１１７】
実施例４７：（Ｒ，Ｓ）−１−ベンゾフラン−２−イル−２−（１−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イル）−エタノン
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（０．０７９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｓ）−１−ベンゾフラン−２−イル−２−ピペリジン−２−イル−エタノン（０．０８１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、記載５の方法と類似の方法に従って標題化合物（０．１２０ｇ、７９％）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３Ｓとして、計算値４６２、実測値４６３（ＭＨ＋）。
【０１１８】
同様の方法により、実施例４８〜５１の化合物を調製した。
【表８】
2004534026.tif 000017
【０１１９】
実施例５２：１−（２−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−１−イル）−１−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン
２−（ベンジルオキシメチル）−ピペリジン（０．０２０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニルクロライド（０．０２６ｇ、０．１２ｍｏｌ）から、実施例３２に記載のように標題化合物（０．００５ｇ、１３％）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓとして、計算値４０６、実測値４０７（ＭＨ＋）。
【０１２０】
実施例５３：１−［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−１−（２−ピリジン−２−イル−フェニル）−メタノン
２−（１−（２−ベンジルオキシ）エチル））ピペリジン（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２−（ピリジン−２−イル）塩化ベンゾイル塩酸塩（０．０３０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、実施例３２に記載のように標題化合物（０．０３０ｇ、６７％）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ２として、計算値４００、実測値４０１（ＭＨ＋）。
【０１２１】
以下の実施例の化合物を、適当なアミンおよび酸を用いて上記した方法と類似の方法を用いて調製した。
【表９】
2004534026.tif 000018
【０１２２】
実施例５７：１−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−１−［２−（３−フェノキシ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
２−（１−（３−フェノキシ）プロピル）ピペリジン（０．０１１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニルクロライド（０．０１３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から、実施例３５の方法に従って標題化合物（０．０２１ｇ、９８％）を得た。
Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓとして、計算値４２０、質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４２１（ＭＨ＋）。
【０１２３】
実施例５８：１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−１−｛２−［２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
２−（２−ピペリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリジン（０．１１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニルクロライド（０．１４６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から、実施例３２の方法に従って標題化合物（０．０９１ｇ、４０％）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３ＯＳ２として、計算値４４１、実測値４４２（ＭＨ＋）。
【０１２４】
実施例５９：３−［１−（１−ビフェニル−２−イル−メタノイル）−ピペリジン−２−イル］−１−フェニル−プロパン−１−オン
デス−マーチンペルヨウダイド（０．８５ｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＭＤＣ（２０ｍｌ）中の記載Ｄ２１のアルコール（０．７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０．１６時間にわたって滴下した。１．１６時間後、ＭＤＣを加え、混合物を飽和水素化ナトリウム：１０％の硫酸ナトリウム溶液の２：１混合物（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、残渣を、ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、無色のガムとして標題化合物（０．２４ｇ、３４％）を得た。
質量スペクトルＡＰＩ＋：Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ２として、計算値３９７、実測値３９８（ＭＨ＋）。
【０１２５】
実施例６０：１−［（Ｓ）−２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−１−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン塩酸塩（０．０９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１１６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５ｍｌ）を加えた。外界温度で１８時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル−ペンタン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、ガムとして標題化合物（０．０６５ｇ、４８％）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ１９Ｈ１８７９ＢｒＮ５Ｏ３として、計算値４４３、実測値４４４（ＭＨ＋）、４６６（ＭＮａ＋）。
【０１２６】
本発明は、本明細書に上記した特定および好ましい群のすべての組み合わせを範囲に含むことは理解できるだろう。
【０１２７】
オレキシン−１受容体アンタゴニスト活性の測定
式（Ｉ）で示される化合物のオレキシン−１受容体アンタゴニスト活性を、以下の実験方法に従って測定した。
【０１２８】
実験方法
ヒトオレキシン−１受容体を発現するＣＨＯ−ＤＧ４４細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、ＧＩＢＣＯ ＢＲＬからの０．４ｍｇ／ｍＬのＧ４１８スルフェートおよびＧｉｂｃｏ ＢＲＬからの１０％の熱不活性ウシ胎仔血清を含有する細胞培地（アール塩（Earl's salts）を含むＭＥＭ培地）中で増殖させた。ＳＩＧＭＡからの１０μｇ／ウェルのポリ−Ｌ−リシンでプレコートされた、Ｃｏｓｔａｒからの９６ウェルブラッククリアーボトム滅菌プレート中に、２０，０００細胞／１００μｌ／ウェルで細胞を接種した。接種したプレートを５％のＣＯ２中で、３７℃で一晩インキュベートした。
【０１２９】
アゴニストを水：ＤＭＳＯ（１：１）中の１ｍＭの貯蔵液として調製した。ＥＣ５０値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を、プロベネシドを含有するタイロード緩衝液（Tyrode's buffer）（１４５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのグルコース、２．５ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２および２．５ｍＭのプロベネシドを含む１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中で、１１ｘのハーフログ単位希釈法（half log unit dilutions）（Biomek 2000, Beckman）を用いて評価した。アンタゴニストをＤＭＳＯ（１００％）中の１０ｍＭの貯蔵液として調製した。アンタゴニストのＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するのに必要な濃度）を、３．０ｎＭのヒトオレキシン−Ａに対して、１０％ＤＭＳＯおよびプロベネシドを含有するタイロード緩衝液中で、１１ｘのハーフログ単位希釈法を用いて測定した。
【０１３０】
アッセイの日に、各々のウェルにプロベネシド（Ｓｉｇｍａ）およびＦｌｕｏ３ＡＭ（Texas Fluorescence Laboratories）を含有する５０μｌの細胞培地を加え（Quadra, Tomtec）、それぞれ、２．５ｍＭおよび４μＭの最終濃度を得た。９６ウェルプレートを５％ＣＯ２中３７℃で６０分間インキュベートした。ついで、色素を含有するローディング溶液を吸引し、細胞をプロベネシドおよび０．１％のゼラチンを含有する１５０μｌのタイロード緩衝液（４回）（Denley Cell Wash）で洗浄した。各々のウェルに残った緩衝液の容量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたは緩衝液（２５μｌ）を加え（Ｑｕａｄｒａ）、細胞プレートを穏やかに振盪し、５％のＣＯ２中３７℃で３０分間インキュベートした。ついで、細胞プレートを、蛍光造影プレートリーダー（Fruorescent Imaging Plate Reader）（FLIPR, Molecular Devices）装置に移した。薬剤を添加する前に、細胞プレートの一の画像を取り（シグナル試験）、色素ローディング整合性を評価した。操作手順は、１秒間隔で取られた６０個の画像、ついで、５秒間隔で取られたさらに２４個の画像を用いた。２０秒後（連続読み取りの間）、（ＦＬＩＰＲにより）アゴニストを加えた。各々のウェルから、ピーク蛍光を、アッセイ期間の全体にわたって測定し、１〜１９個を含む読み取りの平均をこの図から引いた。蛍光のピーク増加を、化合物濃度に対してプロットし、４個のパラメーターロジスティック適合（parameter logistic fit）（BowenおよびJerman, TiPS, 1995, 16, 413-417により開示されている）を用いて、反復曲線適合し、濃度効果値を得た。アンタゴニストＫｂ値を以下の等式を用いて計算した：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（［３／ＥＣ５０］）
［式中、ＥＣ５０は、アッセイにおいて測定されたヒトオレキシン−Ａの能力（ｎＭで表す）であり、ＩＣ５０はモルで表す］
【０１３１】
この方法に従って試験した実施例の化合物は、ヒトクローンオレキシン−１受容体で、７．０〜９．７の範囲のｐＫｂ値を有していた。
【０１３２】
式（Ｉ）で示される化合物のオレキシン−２受容体アンタゴニスト活性を、以下の実験方法に従って測定した。
【０１３３】
実験方法
ヒトオレキシン−２受容体を発現するＣＨＯ−ＤＧ４４細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、ＧＩＢＣＯ ＢＲＬからの０．４ｍｇ／ｍＬのＧ４１８スルフェートおよびＧｉｂｃｏ ＢＲＬからの１０％の熱不活性ウシ胎仔血清を含有する細胞培地（アール塩を含むＭＥＭ培地）中で増殖させた。ＳＩＧＭＡからの１０μｇ／ウェルのポリ−Ｌ−リシンでプレコートされた、Ｃｏｓｔａｒからの９６ウェルブラッククリアーボトム滅菌プレート中に、２０，０００細胞／１００μｌ／ウェルで細胞を接種した。接種したプレートを５％のＣＯ２中で、３７℃で一晩インキュベートした。
【０１３４】
アゴニストを水：ＤＭＳＯ（１：１）中の１ｍＭの貯蔵液として調製した。ＥＣ５０値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を、プロベネシドを含有するタイロード緩衝液（１４５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのグルコース、２．５ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２および２．５ｍＭのプロベネシドを含む１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中で、１１ｘのハーフログ単位希釈法（Biomek 2000, Beckman）を用いて評価した。アンタゴニストをＤＭＳＯ（１００％）中の１０ｍＭの貯蔵液として調製した。アンタゴニストのＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するのに必要な濃度）を、１０．０ｎＭのヒトオレキシン−Ａに対して、１０％ＤＭＳＯおよびプロベネシドを含有するタイロード緩衝液中で、１１ｘのハーフログ単位希釈法を用いて測定した。
【０１３５】
アッセイの日に、各々のウェルにプロベネシド（Ｓｉｇｍａ）およびＦｌｕｏ３ＡＭ（Texas Fluorescence Laboratories）を含有する５０μｌの細胞培地を加え（Quadra, Tomtec）、それぞれ、２．５ｍＭおよび４μＭの最終濃度を得た。９６ウェルプレートを５％ＣＯ２中３７℃で６０分間インキュベートした。ついで、色素を含有するローディング溶液を吸引し、細胞をプロベネシドおよび０．１％のゼラチンを含有する１５０μｌのタイロード緩衝液（４回）（Denley Cell Wash）で洗浄した。各々のウェルに残った緩衝液の容量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたは緩衝液（２５μｌ）を加え（Ｑｕａｄｒａ）、細胞プレートを穏やかに振盪し、５％のＣＯ２中３７℃で３０分間インキュベートした。ついで、細胞プレートを、蛍光造影プレートリーダー（Fruorescent Imaging Plate Reader）（FLIPR, Molecular Devices）装置に移した。薬剤を添加する前に、細胞プレートの一の画像を取り（シグナル試験）、色素ローディング整合性を評価した。操作手順は、１秒間隔で取られた６０個の画像、ついで、５秒間隔で取られたさらに２４個の画像を用いた。２０秒後（連続読み取りの間）、（ＦＬＩＰＲにより）アゴニストを加えた。各々のウェルから、ピーク蛍光を、アッセイ期間の全体にわたって測定し、１〜１９個を含む読み取りの平均をこの図から引いた。蛍光のピーク増加を、化合物濃度に対してプロットし、４個のパラメーターロジスティック適合（parameter logistic fit）（BowenおよびJerman, TiPS, 1995, 16, 413-417により開示されている）を用いて、反復曲線適合し、濃度効果値を得た。アンタゴニストＫｂ値を以下の等式を用いて計算した：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（［３／ＥＣ５０］）
［式中、ＥＣ５０は、アッセイにおいて測定されたヒトオレキシン−Ａの能力（ｎＭで表す）であり、ＩＣ５０はモルで表す］
【０１３６】
記載および特許請求の範囲が一部を形成する出願は、いずれの後願に対しても優先権の基礎として用いることができる。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載の特徴または特徴の組み合わせを指示することができる。これらは生成物、組成物、方法または使用の特許請求の範囲の形態であり得、本願の特許請求の範囲に限定されることなく、一例として含まれうる。
【国際公開パンフレット】
2004534026.tif 000020
2004534026.tif 000021
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004534026.tif 000054
【国際調査報告】
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2004534026.tif 000056
2004534026.tif 000057
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