(57)【要約】本発明は、抗生物質のプロドラッグ化合物、（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシルイミノ）アセトアミド］−３−｛３−（２−アミノエチルチオメチル）−ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸に関し、当該プロドラッグは、中性また中性付近のｐＨで、実質的にその親化合物よりも水溶性が高い。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学構造式：
【化１】
2004525862.tif 000030
〔式中：
Ｒ’１は水素および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３からなる群から選ばれ；そしてＲ’２は水素および哺乳類で見られる酵素により開裂されるアシル基からなる群から選ばれる〕
を有する、化合物。
【請求項２】
Ｒ’２が、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８８、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８９、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨＲ’３）−ａｌｋ４、および
【化２】
2004525862.tif 000031
からなる群から選ばれ；
Ｒ８８が
【化３】
2004525862.tif 000032
であり；
Ｒ’３が、水素、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８９、および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ａｌｋ４からなる群から選ばれ；
ａｌｋ４が、水素、および所望により置換されたアルキルから選ばれ、ここで当該アルキルが所望により水素、フェニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、および
【化４】
2004525862.tif 000033
からなる群から選ばれた１以上の置換基で置換され；そして、
Ｒ８９が、ベンズヒドリル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジル、ｐ−またはｏ−ニトロベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、シンナミル、２−クロロアリル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、β−（トリメチルシリル）エチル、４−または２−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、メトキシメチル、および３，３−ジメチルアリルからなる群から選ばれる：
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ’３が、水素、メチル、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３からなる群から選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｌｋ４が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および
【化５】
2004525862.tif 000034
からなる群から選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−オルニチルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸、
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−プロリルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸、
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−Ｎ−（Ｌ）−アラニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−アミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝｝−３−セフェム−４−カルボン酸、
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ，Ｌ）−アラニルアラニルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸、
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−グリシルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸、
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−アスパルチルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸、
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−アラニルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸、
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−（Ｎα−メチル）アラニルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸、
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−ヒスチジルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸、
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−バリルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸、
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−アスパラギルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸、
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−リジルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸、
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−セリルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸、
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−グルタミニルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸、および
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（（５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−エン−２−オン−４−イル）メトキシカルボニル）アミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸：
からなる群から選ばれる、化合物。
【請求項６】
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−オルニチルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸、
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ，Ｌ）−アラニルアラニルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸、
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−アスパルチルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸、
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−アラニルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸、
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−リジルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸、
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−グルタミルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸；および
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（（５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−エン−２−オン−４−イル）メトキシカルボニル）アミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸：
からなる群から選ばれる、化合物。
【請求項７】
化合物、（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−アスパルチルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸であって、化学構造式：
【化６】
2004525862.tif 000035
を有する、化合物。
【請求項８】
請求項１、２、３、４、５、６、または７のいずれかに記載の、薬学的に許容される塩。
【請求項９】
患者の細菌感染の処置に使用される、請求項１、２、３、４、５、６、または７のいずれかに記載の１以上の化合物を含む、組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体または賦形剤を更に含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ヒトの細菌感染の処置に使用される、請求項１、２、３、４、５、６、または７のいずれかに記載の１以上の化合物を含む、組成物。
【請求項１２】
薬学的に許容される担体または賦形剤を更に含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
該細菌感染が、β−ラクタム系抗生物質に耐性の細菌感染である、請求項９、１０、１１、または１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
該β−ラクタム系抗生物質に耐性の細菌感染が、メチシリン、アンピシリン、またはバンコマイシンに耐性の細菌感染である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
該細菌感染が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ種またはＥｎｔｅｒｃｏｃｃｕｓ種の細菌により引き起こされる」、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
該Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ種またはＥｎｔｅｒｃｏｃｃｕｓ種の細菌が、１以上の他のβ−ラクタム系抗生物質に耐性である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
該Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ種が、Ｓ． ａｕｒｅｕｓ Ｃｏｌ（ＭｅｔｈＲ）（ｂｌａ−）、Ｓ． ａｕｒｅｕｓ ７６（ＭｅｔｈＲ）（ｂｌａ＋）、Ｓ． ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ２９２１３、Ｓ． Ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ２５９１３、Ｓ． Ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ３２４３２、またはＳ． Ａｕｒｅｕｓ ＣｏｌＢＡである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
該Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ種が、Ｅ． ｆａｅｃｉｕｍ ＡＴＣＣ ３５６６７またはＥ． ｆａｅｃａｌｉｓ ＡＴＣＣ ２９２１２である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
細菌感染の防止に対する患者の予防的処置において使用されることが、本発明の一態様である、請求項１、２、３、４、５、６、または７にのいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、有機化学、医薬品化学、生化学および医学に関する。特に、本発明は、セファロスポリン系抗生物質のプロドラッグに関し、当該プロドラッグは、実質的にその親抗生物質（ｐａｒｅｎｔ ａｎｔｉｂｉｔｉｃ）よりも水溶性が高く、他にも利点はあるが、経腸投与を支援する。このプロドラッグは、生理条件下で容易に変換して、親抗生物質を提供する。
【０００２】
発明の背景
以下の記載は、本発明の理解を助けるために提供されている。このセクションにおいては、本発明に対する従来技術が何も認められず、また従来技術であると解釈されるものではない。
過去３０年にわたり、様々な抗生物質が臨床的使用のために入手可能となっている。しかしながら、これらの抗生物質の無分別な使用が、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓおよびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓといった多数の臨床的に重要な菌種の間に耐性をもたらしている。ここ数年において耐性の発生率が急速に増加している。耐性の発生のこの増加に直面した抗生物質の様々なクラスのうち、セファロスポリンが特に大きな打撃を受けている。
【０００３】
７０を超えるセファロスポリンが１９６５年から細菌感染の処置における臨床的使用のために入手可能となっている。セファロスポリン類の作用機序は、細胞壁形成における重要な段階である、細菌ペプチドグリカン生合成の生合成阻害に関与する。セファロスポリン類に対する耐性は、主に３つの経路により起こる：（ａ）β−ラクタム環を開裂することにより抗生物質を不活性化する、β−ラクタマーゼの発生；（ｂ）細胞壁組成の変化による抗生物質の浸透の減少；および（ｃ）ペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）の変化によるＰＢＰのβ−ラクタムとの結合の減少で、この結合は、β−ラクタムによる細胞壁生合成の阻害に必須である。耐性が、乏しいＰＢＰ結合によるものである細菌は例えば、メチシリン耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（「ＭＲＳＡ」）およびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ．である。ＭＲＳＡにおける耐性は、高レベルの異常なＰＢＰ、ＰＢＰ２ａの存在によるものであり、これは、β−ラクタムにほとんど結合しないことが示されている。この耐性のメカニズムを回避する試みが、新規な抗細菌化合物のホストの発見を生み出すことになる。
【０００４】
細菌に対して有効であることが示されている化合物のうち、その耐性が乏しいＰＢＰ結合に関連することが示されているものは、同じ名義の１９９４年４月１日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９５／０３９７６および米国特許仮出願番号０８／２２２，２６２；１９９５年１月６日に出願された０８／３６９，７９８；全て１９９５年３月２９日に出願された０８／４１３，７１３、０８／４１３，７１４、０８／４１５，０６５、０８／４１３，７１２、０８／４１５，０６４および０８／４１５，０６９；１９９５年５月３１日に出願された０８／４５５、９６９；１９９５年６月１日に出願された０８／４５７，６７３；両方とも１９９７年９月２９日に出願された０８／９４０，５０８および０８／９３７，８１２；全て１９９６年１０月１１日に出願された０８／７３０，０４１、０８／７３０，０３９、０８／７２８，２３２、０８／４３０，０４２、０８／７２８，２３３および０８／７３０，０４０；そして１９９７年４月１７日に出願された０８／８４２，９１５に記載されており；これら全て、図面を含むその全体を引用して本明細書に包含させる。
【０００５】
β−ラクタムに対して活性を示す化合物のクラスで、特にセファロスポリン耐性のバクテリアは、米国特許第６，０２５，３５２号に記載された７−アシルアミノ−３−ヘテロアリールチオ−３−セフェムカルボン酸であり、これは同様に、完全に本明細書に示されるように、図面を含むその全体を引用して本明細書に包含させる。７−アシルアミノ−３−ヘテロアリールチオ−３−セフェムカルボン酸のうち、特に活性のある化合物は、（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−（２−アミノエチルチオメチル）−ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸（１）：
【化７】
2004525862.tif 000002
である。
【０００６】
しかしながら、インビトロで、β−ラクタム耐性細菌株に対して高レベルな活性を示す一方で、１のインビボでの有効性は、比較的低い水溶性が利用可能な投与形態を制限するために限られている。というのも、中性または中性付近のｐＨ、すなわち約ｐＨ５〜約ｐＨ７での１の水溶性は、経腸投与には不十分である。
必要とされているものは、１の変形であり、中性または中性付近のｐＨでより水に溶解可能であるが、１と同等の高い殺菌活性を有するか、あるいはインビボで１自身に容易に戻るものである。本発明は、そのような１の変形を提供する。
【０００７】
発明の要約
本発明は、驚くべき水溶性を示し、インビボで容易に親化合物に生化学的変換する１のプロドラッグに関する。
従って１つの態様において、本発明は、化学構造式：
【化８】
2004525862.tif 000003
〔式中：
Ｒ’１は水素および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３からなる群から選ばれ；そしてＲ’２は水素および哺乳類で見られる酵素により開裂されるアシル基からなる群から選ばれる〕
を有する化合物に関する。
【０００８】
別の態様において、本発明は上述の化合物：
〔式中：
Ｒ’２が、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８８、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８９、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨＲ’３）−ａｌｋ４、および
【化９】
2004525862.tif 000004
からなる群から選ばれ；
Ｒ８８が
【化１０】
2004525862.tif 000005
であり；
Ｒ’３が、水素，−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８９、および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ａｌｋ４からなる群から選ばれ；
ａｌｋ４が、水素、および所望により置換されたアルキルから選ばれ、ここでアルキルが所望により水素、フェニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、および
【化１１】
2004525862.tif 000006
からなる群から選ばれた１以上の置換基で置換され；そして
Ｒ８９が、ベンズヒドリル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジル、ｐ−またはｏ−ニトロベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、シンナミル、２−クロロアリル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、β−（トリメチルシリル）エチル、４−または２−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、メトキシメチル、および３，３−ジメチルアリルからなる群から選ばれる〕
に関する。
【０００９】
上述の化合物において、
Ｒ’３が水素、メチル、メチル、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３からなる群から選ばれるのが、本発明の更なる態様である。
更に、上述の化合物において、
ａｌｋ４が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および
【化１２】
2004525862.tif 000007
からなる群から選ばれるのが、本発明の一態様である。
上述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩も同様に、本発明の一態様である。
【００１０】
本発明の別の態様は、
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−オルニチルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸：
【化１３】
2004525862.tif 000008
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−プロリルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸：
【化１４】
2004525862.tif 000009
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−Ｎ−（Ｌ）−アラニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−アミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸：
【化１５】
2004525862.tif 000010
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ，Ｌ）−アラニルアラニルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸：
【化１６】
2004525862.tif 000011
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−グリシルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸：
【化１７】
2004525862.tif 000012
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−アスパルチルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸：
【化１８】
2004525862.tif 000013
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−アラニルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸：
【化１９】
2004525862.tif 000014
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−（Ｎα−メチル）アラニルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸：
【化２０】
2004525862.tif 000015
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−ヒスチジルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸：
【化２１】
2004525862.tif 000016
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−バリルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸：
【化２２】
2004525862.tif 000017
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−アスパラギルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸：
【化２３】
2004525862.tif 000018
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−リジルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸：
【化２４】
2004525862.tif 000019
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−セリルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸：
【化２５】
2004525862.tif 000020
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−グルタミルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸：
【化２６】
2004525862.tif 000021
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−グルタミニルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸：
【化２７】
2004525862.tif 000022
、および
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（（５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−エン−２−オン−４−イル）メトキシカルボニル）アミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸：
【化２８】
2004525862.tif 000023
からなる群から選ばれる化合物である。
【００１１】
本発明の更なる態様は：
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−オルニチルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸、
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ，Ｌ）−アラニルアラニルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−アスパルチルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−アラニルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−リジルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−グルタミルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸；および
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（（５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−エン−２−オン−４−イル）メトキシカルボニル）アミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸
からなる群から選ばれる化合物である。
【００１２】
最終的に、本発明の態様は、化合物、（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−アスパルチルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸：
【化２９】
2004525862.tif 000024
である。
更なる態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩に関する。
【００１３】
本発明の別の態様は、患者の細菌感染の処置に使用される、本発明の１以上の化合物を含む組成物である。
本発明の更なる態様は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物である。
本発明の態様は、ヒトの細菌感染の処置に使用される、本発明の１以上の化合物を含む組成物である。
ヒトの細菌感染の処置に使用される組成物が薬学的に許容される担体または賦形剤を更に含むことは、同様に本発明の態様である。
【００１４】
本発明の態様は、上述の組成物がβ−ラクタム系抗生物質耐性の細菌感染の処置に有益であることである。
該β−ラクタム系抗生物質耐性の細菌感染とは、本発明の別の態様におけるメチシリン、アンピシリン、またはバンコマイシンに耐性の細菌感染である。
更に、本発明の更なる態様において、細菌感染は、ＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓまたはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ種の細菌により引き起こされる。
【００１５】
ＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓまたはＥｎｔｅｒｃｏｃｃｕｓ種とは、本発明の更なる態様においていくつかまたはすべての他のβ−ラクタム系抗生物質に対して耐性がある。
耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ種とは、本発明の別の態様において、Ｓ． ａｕｒｅｕｓ Ｃｏｌ（ＭｅｔｈＲ）（ｂｌａ−）、Ｓ． ａｕｒｅｕｓ ７６（ＭｅｔｈＲ）（ｂｌａ＋）、Ｓ． ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ２９２１３、Ｓ． Ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ２５９１３、Ｓ． Ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ３２４３２、またはＳ． Ａｕｒｅｕｓ ＣｏｌＢＡである。
耐性のＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ種とは、本発明の一態様において、Ｅ． ｆａｅｃｉｕｍ ＡＴＣＣ ３５６６７またはＥ． ｆａｅｃａｌｉｓ ＡＴＣＣ ２９２１２である。
最終的に、細菌感染の防止に対する患者の予防的処置において使用される組成物が、本発明の一態様である。
【００１６】
本発明の詳細な説明
図面の簡単な説明
図１は、本発明のプロドラッグである化合物３と比較した、両性イオン形態（２）の親化合物である化合物１の水溶性を示している：
【化３０】
2004525862.tif 000025
【００１７】
定義
本明細書で使用される限り、「アルキル」なる用語は、主鎖および分岐鎖群を含む、飽和脂肪族炭化水素をいう。好ましくは、該アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有する（整数の範囲；例えば「１〜２０」と本明細書に示されている場合はいつも、その基は（この場合はアルキル基であるが）炭素原子を１個、炭素原子を２個、炭素原子を３個等を含み得、最大２０個の炭素原子を含むことを意味する）。より好ましくは、それは炭素原子を１〜１０個有する中型サイズのアルキルである。最も好ましくは、それは炭素原子を１〜４個有する低級アルキルである。アルキル基は、置換されていてもよい。限定ではないが、例えば非置換型アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、および２−メチルペンチルである。置換される場合、その置換基は、限定ではないが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、アミド、イソチオウレイド、アミジノ、グアニジノ、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリールオキシ、所望により置換されたアリールチオ、環内に１〜３個の窒素原子を有する所望により置換された６員のヘテロアリール、環内に窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する所望により置換された５員のヘテロアリール、および環内に窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する所望により置換された５または６員のヘテロ脂環基からなる群から１以上独立して選ばれ得る。限定ではないが、例えば置換型アルキル基としては、トリフルオロメチル、３−ヒドロキシヘキシル、２−カルボキシプロピル、２−フルオロエチル、カルボキシメチル、４−シアノブチル、２−グアニジノエチル、および３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルイソチオウロニウムプロピルが挙げられる。
【００１８】
「シクロアルキル」基なる用語は、３〜８員のすべて炭素からなる単環、すべて炭素からなる５員／６員または６員／６員の融合した２環もしくは多環式の融合環（「融合」環系とは、その系において各環が、その系における他の環のそれぞれと隣接した炭素原子のペアを共有することを意味する）基をいい、１以上の環が、１以上の二重結合を含有してもよいが、どの環も完全に共役π電子系ではない。限定ではないが、例えばシクロアルキル基は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、およびシクロヘプタリエンである。シクロアルキル基は置換されてもよい。置換される場合、その置換基は、限定ではないが、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、所望により置換されたアリール、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、環内に１〜３個の窒素原子を有する所望により置換された６員のヘテロアリール、環内に窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する所望により置換された５員のヘテロアリール、および環内に窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する所望により置換された５または６員のヘテロ脂環基からなる群から１以上独立して選ばれ得る。
【００１９】
「アルケニル」基なる用語は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる、本明細書で定義のアルキル基をいう。
「アルキニル」基なる用語は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる、本明細書で定義のアルキル基をいう。
「アリール」基なる用語は、完全に共役したπ電子系を有するすべてが炭素からなる単環または融合型環の多環（すなわち炭素原子の隣接したペアを共有する環）基をいう。限定ではないが、例えばアリール基は、フェニル、ナフタレニル、およびアントラセニルである。アリール基は置換されてもよい。置換される場合、その置換基は、限定ではないが、アルキル、（ハロ）３Ｃ−、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、環内に１〜３個の窒素原子を有する所望により置換された６員のヘテロアリール、環内に窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する所望により置換された５員のヘテロアリール、および環内に窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する所望により置換された５または６員のヘテロ脂環基からなる群から１以上独立して選ばれ得る。限定ではないが、例えば置換型アリール基は、ビフェニル、ヨードビフェニル、メトキシビフェニル、アンスリル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ホルミルフェニル、アセチルフェニル、トリフルオロメチルチオフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、アルキルチオフェニル、トリアルキルアンモニウムフェニル、アミドフェニル、チアゾリルフェニル、オキサゾリルフェニル、イミダゾイルフェニル、イミダゾリルメチルフェニル、シアノフェニル、ピリジルフェニル、ピロリルフェニル、ピラゾリルフェニル、トリアゾリルフェニル、およびテトラゾリルフェニルである。
【００２０】
本明細書で使用される限り、「ヘテロアリール」基なる用語は、環内に窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれた１以上の原子を有し、更に、完全に共役したπ電子系を有する単環または融合型環（すなわち炭素原子の隣接したペアを共有する環）基をいう。限定ではないが、例えばヘテロアリール基は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、およびカルバゾールである。ヘテロアリール基は置換されてもよい。置換される場合、その置換基は、限定ではないが、アルキル、（ハロ）３Ｃ−、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群から１以上独立して選ばれ得る。限定ではないが、例えば置換型ヘテロアリール基は、２−アミノチアゾール−４−イル、２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル、５−アミノ１，２，４−チアジアゾール−３−イル、２，３−ジオキソピペラジニル、４−アルキルピペラジニル、２−ヨード−３−ジベンズフラニル、および３−ヒドロキシ−４−ジベンズチエニルである。
【００２１】
「ヘテロ脂環」基なる用語は、環内に窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれた１以上の原子を有する単環または融合型環基をいう。その環がまた、１以上の二重結合を有していてもよい。しかしながら、その間は、完全に共役したπ電子系を有していない。ヘテロ脂環基は置換されてもよい。置換される場合、その置換基は、限定ではないが、アルキル、（ハロ）３Ｃ−、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群から１以上独立して選ばれ得る。
【００２２】
「ヒドロキシ」基なる用語は、−ＯＨ基をいう。
「アルコキシ」基なる用語は、−Ｏ−（非置換型アルキル）および−Ｏ−（非置換型シクロアルキル）基をいう。
「アリールオキシ」基なる用語は、本明細書で定義の−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方をいう。
「メルカプト」基なる用語は、−ＳＨ基をいう。
「アルキルチオ」基なる用語は、（非置換型アルキル）Ｓ−および（非置換型シクロアルキル）Ｓ−基の両方をいう。
「アリールチオ」基なる用語は、本明細書で定義の−Ｓ（アリール）および−Ｓ（ヘテロアリール）基をいう。
【００２３】
「ハロ」基なる用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
「シアノ」基なる用語は、−Ｃ≡Ｎ基をいう。
「ニトロ」基なる用語は、−ＮＯ２基をいう。
「アミノ」基なる用語は、ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環式からなる群から独立して選ばれる）をいう。
「アミド」基なる用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、上記の意味を有する）をいう。
【００２４】
「カルボキシ」基なる用語は、−ＣＯ（Ｏ）Ｈ基をいう。
「カルニル」基なる用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基をいう。
「アシル」基なる用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは水素、またはホルミル、アセチル、プロピオニル、またはブチリルといった、上述で定義のアルキルである）をいう。
「アルキルカルボニル」基なる用語は、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）基をいう。
「アルコキカルボニル」基なる用語は、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）基をいう。
【００２５】
「トリアルキルシリル」基なる用語は、ＲＲ’Ｒ’’Ｓｉ−基（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、上記で定義のアルキルである）をいう。
「トリアルキルアンモニウム」基なる用語は、［ＲＲ’Ｒ’’Ｎ−］＋（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、上記で定義のアルキルである）をいう。
【００２６】
「方法」なる用語は、特定の課題を達成するための様式、手段、技術、および手法をいい、既知の、または化学、薬学、生物学、生化学、および医学の分野の実務者に既知の様式、手段、技術、および手法から容易に発達した様式、手段、技術、および手法を含むがこれに限定されない。
【００２７】
「医薬組成物」は、本明細書に記載の１以上の化合物からなる混合物、または生理的に許容される担体および賦形剤といった他の化学成分を有するその生理的に許容される塩をいう。医薬組成物の目的は、化合物の生物体（ｏｒｇａｎｉｓｍ）への投与を容易にすることである。
【００２８】
本明細書で使用されるかぎり、薬学的に許容される塩とは、適当なカウンターイオンを有するカチオン性またはアニオン性の形態の本発明の任意の化合物をいう。本発明の化合物は、１価または２価の種として存在し得、後者の場合には、それは、同一であっても異なっていてもよい２つのカウンターイオンを有する塩を形成する。好ましい薬学的に許容される塩としては、（１）ナトリウム、カリウム、塩素、臭素、ヨウ素、硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩といった無機塩；（２）酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、マレイン酸塩、またはフマル酸塩といったカルボン酸塩；（３）メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ｎ−プロピルスルホン酸塩、またはイソプロピルスルホン酸塩；および（４）乳酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩といったヒドロキシカルボン酸塩が挙げられる。本発明の化合物がカチオン種である塩は、その化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等といった有機または無機酸と反応させることにより調製する。本明細書の化合物が、ペアのアニオン種である塩は、本発明の化合物のいずれか１つをベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、およびリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、および亜鉛のヒドロキシド、アルコキシド、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、アルキルアミド、またはジアルキルアミドの塩といった有機または無機の塩基と反応させることにより調製する。当該塩基がカチオンを供給する。
【００２９】
「プロドラッグ」なる用語は、インビボで親医薬に変換する化合物をいう。プロドラックは、ある状況において、親医薬よりも投与が容易となり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によりバイオアベイラブルであるが、一方親医薬はそうではない。プロドラッグは、また親医薬よりも、医薬組成物において改善された溶解性を有し得る。限定ではないが、例えばプロドラッグは、水溶性が移動に不利益である細胞膜を通過する伝達を促進するために、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、水溶性が有利である細胞内に入ったら、活性体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される、本発明の化合物である。
【００３０】
プロドラッグの更なる例としては、本発明の化合物の場合と同様に、例えば限定ではないが、末端アミノ基を通じて化合物のカルボキシ基に、またはアミノ酸のカルボキシ基を通じて化合物のアミノ基に結合した２〜１０個のアミノ酸のポリペプチドである、１つのアミノ酸又は短いポリペプチドであってもよい。従って形成される化合物は、その後インビボで変換されて活性分子を遊離する。
【００３１】
本明細書で使用されるかぎり、「生理的に許容される担体」なる用語は、生物体の大きな刺激を引き起こさず、投与される化合物の生物活性および特性を排除しない担体または賦形剤をいう。
「賦形剤」なる用語は、化合物を更に投与し易くするために、医薬組成物に添加する不活性物質をいう。限定ではないが、例えば賦形剤としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖およびでんぷん種、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００３２】
「インビトロ」なる用語は、例えば、限定ではないが、培養培地を含有する試験管またはペトリ皿といった人工的な環境において実施される手法をいう。
「インビボ」なる用語は、限定ではないが、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ブタ、ウマ、またはヒトといった生体中において実施される手法をいう。
【００３３】
本明細書で使用されるかぎり、「細菌感染」なる用語は、患者において患者の健康および幸福に悪影響を及ぼす、および／または特定の細菌に関係する認識可能な症状を引き起こす十分な数の病原菌が確立することをいう。
本明細書で使用されるかぎり、「防止する」、「防止している」、および「防止」なる用語は、生物体が最初に細菌感染を獲得するのを阻止する方法をいう。
本明細書で使用されるかぎり、「処置する」、「処置している」、および「処置」なる用語は、細菌感染および／またはそれに付随する症状を軽減したり排除したりする方法をいう。
【００３４】
本明細書で使用されるかぎり、「投与する」、「投与している」、および「投与」なる用語は、細菌感染を処置したり防止したりするための、化合物、またはその塩、あるいは化合物またはその塩を含有する医薬組成物の生物体への送達をいう。
「患者」なる用語は、細菌に感染されることがあり得るいかなる生命体をもいう。特に、「患者」は、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ウサギ、ヤギ、またはヒツジといった哺乳類をいう。とりわけ、本明細書における患者は、ヒトをいう。
【００３５】
本明細書において使用されるかぎり「治療的有効量」なる用語は、処置すべき疾患の１以上の症状をある程度軽減させる、投与される化合物の量をいう。細菌感染の処置に関連して、治療的有効量とは、（１）患者の体内の集団の細菌を減らす、好ましくは削減する、（２）細菌の増殖を阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは止める）、（３）細菌により引き起こされる感染の蔓延ある程度阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは止める）、および／または（４）細菌感染に関係する１以上の症状をある程度軽減する（好ましくは排除する）化合物の量をいう。
【００３６】
「予防的有効量」なる用語は、化合物の治療的有効量の投与により達成した、（１）集団細菌の減少レベルを維持する、（２）細菌の増殖の阻害レベルを維持する、（３）感染の蔓延の阻害レベルを維持する、および／または（４）細菌感染に関係する１以上の症状の軽減レベルを維持する、化合物の量をいう。
「β−ラクタム耐性細菌」なる用語は、β−ラクタム系抗生物質が３２μｇ／ｍＬより大きい最小阻害濃度（ＭＩＣ）を有する細菌をいう。
【００３７】
合成
化合物１を容易に入手可能な材料から、周知の有機化学反応および手法を用いて合成する。限定ではないが、Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ （ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、最新版）；Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、最新版）；Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、最新版）およびＧ． Ｉ． Ｇｅｏｒｇ， Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ β−Ｌａｃｔａｍｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、最新版）といったテキストは、１の合成の十分な指針を提供する。１の調製法は、米国特許第６，０２５，３５２号でもまた見出すことが可能であり、これは、完全に本明細書に示されるように、図面を含むその全体を引用して本明細書に包含させる。以下にその合成法を示す：
【００３８】
Ａ．（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（トリフェニルメトキシイミノ）−酢酸
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（トリフェニルメトキシイミノ）酢酸（５．８１ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に、室温でＮ−クロロ−スクシンイミド（１．８０ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌後、反応混合液を水（５００ｍＬ）に注ぎ込み、その結果生成する沈殿物を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、４．４３ｇ（７１％）の表題化合物を生成した：１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０８．５， １２５．６， １２６．２， １２６．６， １２７．３， １３４．７， １４１．８， １４６．５， １６２．１， １６３．３。
【００３９】
Ｂ．（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（トリフェニルメトキシイミノ）−アセトアミド］−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキシレートジフェニルメチルエステル
７−アミノ−３−クロロセファロスポリン酸ジフェニルメチルエステルトルエンスルホン酸塩（５．０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１００ｍｏｌ）に、室温でピリジン（０．６３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、次いで（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（トリフェニルメトキシイミノ）酢酸（５．８１ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。その結果生成するスラリーを−１５℃に冷却し、反応温度を−１０℃未満に維持しながら、更にピリジン（１．４２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでオキシ塩化リン（１．６４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、酢酸エチル（２００ｍＬ）、次いで水（１５０ｍＬ）を添加した。酢酸エチルで水層を徹底的に抽出し、混合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより（酢酸エチル／ヘキサンを３：１）精製して、表題化合物（５．３７ｇ、６５％）を生成した：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ３．３５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１８）、３．６８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１８）， ５．０７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５）， ５．８０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．０４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝９， ５）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９）， ７．２２−７−５０（ｍ， ２５Ｈ）。
【００４０】
Ｃ．（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（トリフェニルメトキシイミノ）−アセトアミド］−３−メルカプト−３−セフェム−４−カルボキシレートジフェニルメチルエステル
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（トリフェニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキシレートジフェニルメチルエステル（４．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に、−２０℃で粉末状の硫化水素ナトリウム水和物（１．１０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を一部分に添加した。１５分後、反応混合物を０．５Ｍ リン酸一ナトリウム（約１００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で徹底的に洗浄した。減圧下で濃縮後、表題粗生成物を３．８ｇ（９５％）の黄色の気泡として得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ３．３８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５）， ４．４３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５）， ５．０３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５）， ５．８０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５）， ５．９９（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８０（ｓ， １Ｈ）， ７．０５−７．５０（ｍ， ２５Ｈ）。
【００４１】
Ｄ．３−クロロメチル−４−塩酸クロロピリジン
塩化チオニル（０．７１４ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）を、室温で乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）に添加した。３０分後、溶液を３−ヒドロキシメチル−４−クロロピリジン（７００ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に（３ｍＬ）にカニュレーションした。４５分後、乾燥エーテル（１００ｍｌ）を添加して生成物を沈殿させ、エーテルで洗浄し、減圧下乾燥して８１３ｍｇ（８４％）の表題化合物を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ５．００（ｓ， ２Ｈ）， ８．３１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５）， ８．９９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５）， ９．１８（ｓ， １Ｈ）。
【００４２】
Ｅ．３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル）−４−クロロピリジン
３−クロロメチル−４−塩酸クロロピリジン（５１３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）に、室温でヨウ化ナトリウム（３８６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチル−アミン（１．１２ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）、および２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタンチオール（４５８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を希釈ＨＣＬおよび酢酸エチル間に分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して７５０ｍｇの油状生成物（９６％）を得、これを更に精製することなく次の段階に使用した：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｓ， ９Ｈ）， ２．６１（ｍ， ２Ｈ）， ３．３５（ｍ， ２Ｈ）， ３．８１（ｓ， ２Ｈ）， ４．９０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４）， ８．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４）， ８．５７（ｓ， １Ｈ）。
【００４３】
Ｆ．（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（トリフェニルメトキシイミノ）−アセトアミド］−３−［３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル）ピリド−４−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートジフェニルメチルエステル
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（トリフェニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−メルカプト−３−セフェム−４−カルボキシレートジフェニルメチルエステル（６５０ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、室温で３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル）−４−クロロピリジン（２４２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌後、反応混合物を、水および酢酸エチル間に分配した。有機層を水で徹底的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でラジアルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール；ｖ／ｖ、５０／１）を精製して、２２０ｍｇの表題化合物（２６％）を生成した：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ１．２３（ｓ， ９Ｈ）， ２．３２（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６）， ２．９８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１８）， ３．０６（ｍ， ２Ｈ）， ３．４０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１８）， ３．４６（ｓ， ２Ｈ）， ５．０３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５）， ５．５２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．９４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５）， ６．８０（ｓ， １Ｈ）， ６．９０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６）， ７．００−７．２２（ｍ， ２５Ｈ）， ８．０１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６）， ８．０８（ｓ， １Ｈ）。
【００４４】
Ｇ．（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）−アセトアミド］−３−［３−（アミノエチルチオメチル）ピリド−４−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレート メタンスルホン酸塩
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（トリフェニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−［３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオメチル）−ピリド−４−イルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートジフェニルメチルエステル（１．００ｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびアニソール（１．０ｍＬ）の冷たい溶液（０℃）にトリフルオロ酢酸（１３ｍＬ）を添加した。１．５時間後、反応混合物を室温で減圧下濃縮し、油状残渣を９８％ 蟻酸（２０ｍＬ）に溶解した。室温で４時間後、減圧下で蟻酸を除去し、その残渣を水（２５ｍＬ）に溶解した。不溶性物質を遠心分離により除去した。上清をＨＰ２０カラム上で、水、次いで０．１Ｍ 酢酸アンモニウム水溶液により溶出して精製し、次いで最終的に生成物を１：４のアセトニトリル／水で溶出した。溶出物を最初の容量の約１／１０に濃縮し、その結果生成する沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧中で乾燥して両性イオン生成物（２６０ｍｇ）を得た。その両性イオン生成物を水（１５ｍＬ）中に懸濁させ、次いでメタンスルホン酸（水中で１．０Ｍ、０．９８当量）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を添加することによりメタンスルホン酸塩を調製した。その結果生成する溶液を蒸発乾固後、残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、遠心分離して不溶性物質を除去し、上清を凍結乾燥して表題化合物（２７４ｍｇ、４４％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ３．１１（ｓ， ３Ｈ）， ３．１９（ｍ， ２Ｈ）， ３．５２（ｍ， ２Ｈ）， ３．６７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１７）， ４．２２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１７）， ４．３３（ｓ， ２Ｈ）， ５．７６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４）， ６．２９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４）， ７．９３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４）， ８．７８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４）， ８．８７（ｓ， １Ｈ）。
【００４５】
１のプロドラッグは、本発明の主題であるが、上述の参照テキスト中で見られる標準的な有機合成法により調製可能である。以下に示すのが、そのような調製の例である。示される合成は、どんな方法であるかを問わず、本発明の範囲を制限するものとしてはみなされない。すなわち、他のプロドラッグ、およびそれらを合成するための他のアプローチが、本明細書の開示に基づいて当業者には明らかとなり；そういったプロドラッグおよび合成のすべては、本発明の範疇となる。
【００４６】
１．（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−α−グルタミルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボキシレート ビストリフルオロ酢酸塩
【化３１】
2004525862.tif 000026
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（トリフェニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−メルカプト−３−セフェム−４−カルボキシレート ジフェニルメチルエステル（３５４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−｛２−［Ｎ−（Ｌ）−α−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−（γ−ｔ−ブトキシ）−グルタミル］−アミノエチルチオメチル｝ピリジン（１８３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．５ｍＬ）を窒素下で３時間攪拌し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、水で徹底的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにかけて（２：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出し、次いで１：３で溶出する）、所望のカップリング生成物を油状固体（１０７ｍｇ）として得た。標準液な脱保護（トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、トリエチルシラン）を実施し、ジエチルエーテルを添加して表題生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで徹底的に洗浄し、乾燥して表題化合物（４８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．２５−２．３７（ｍ， ２Ｈ）， ２．６５（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８）， ２．８０−２．９６（ｍ， ２Ｈ）， ３．５８−３．７８（ｍ， ３Ｈ）， ４．０８−４．２０（ｍ， ４Ｈ）， ５．５８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８）， ６．２０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８）， ７．８０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８）， ８．６２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８）， ８．９１（ｓ， １Ｈ）。
【００４７】
２．（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−α−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−（γ−ｔ−ブトキシ）アスパルチル−アミノエチル−チオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸
【化３２】
2004525862.tif 000027
（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−アミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸（８．６ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌懸濁液（２５ｍＬ）に、室温でトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでアスパラギン酸、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−［α−（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）−エステル］−γ−ｔ−ブチルエステル（５．５ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍｌ）を添加した。３０分後、反応混合物に氷冷水（２００ｍＬ）を添加し、次いで塩酸（１．０Ｍ、１４．３ｍＬ）を添加した。濾過して形成された沈殿物を水で徹底的に洗浄し、減圧下乾燥して、粗生成物を黄みがかった固体（１０．０ｇ）として得た。
【００４８】
３．（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−γ−アスパルチルアミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボキシレート ナトリウム塩
【化３３】
2004525862.tif 000028
粗（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−｛３−［２−Ｎ−（Ｌ）−α−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−（γ−ｔ−ブトキシ）−アスパルチル−アミノエチルチオメチル］ピリド−４−イルチオ｝−３−セフェム−４−カルボン酸（１１．８ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン攪拌懸濁液（２００ｍＬ）に、室温でトリエチルシラン（６６ｍＬ）、次いでトリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）を添加した。その結果生成した透明な溶液を２．５時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去後、油状残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再溶解し、生成物のトリフルオロ酢酸塩を、ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）を添加して沈殿させた。沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテルで徹底低に洗浄し、減圧下乾燥して粗トリフルオロ酢酸塩を黄色固体（１５．０ｇ）として生成した。その粗生成物の溶液（６００ｍＬの水溶液で、重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ６．０に調整したもの）を逆層分取用カラム上にロードし、アセトニトリル／リン酸緩衝液の混合液で溶出した。純生成物を含有する画分（８００ｍＬ）を合わせて、減圧留去してアセトニトリルを除去し、生成物の水溶液をＨＰ２０樹脂を含有するカラム上にロードし、水で徹底的に洗浄することにより脱塩した。生成物を２０％のアセトニトリル水溶液で溶出し、純粋な脱塩化生成物を含有する画分を、減圧下濃縮してアセトニトリルを除去した。凍結乾燥してその結果生成される濁った溶液から残りの水を除去した。その凍結乾燥した物質を水に再溶解し、濁った溶液を重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ６．１に調整した。その結果生成される透明な溶液を凍結乾燥して、純粋な表題化合物を黄白色固体（３．９９ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ２．５０−２．７０（ｍ， ３Ｈ）， ３．２１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６）， ３．３０（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８）， ３．７０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６）， ３．７８（ｓ， ２Ｈ）， ４．０４−４．１０（ｍ， １Ｈ）， ５．２７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８）， ５．８０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８）， ７．１８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８）， ８．１９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８）， ８．２３（ｓ， １Ｈ）。
【００４９】
医薬品用途および調製
本発明のプロドラッグまたはその生理的に許容される塩は、そのまま患者に投与可能であるか、あるいは、前記物質を好適な担体または賦形剤と混合した医薬組成物で投与可能である。薬物の製剤化および投与の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， 最新版）で、見出され得る。
【００５０】
投与経路
好適な投与経路としては、限定ではないが、経口、直腸、経粘膜、筋肉内、皮下、脊髄内、クモ膜下内、脳室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、または眼内が挙げられ得る。好ましい投与経路は、経口および静脈内である。
あるいは、体系的というよりむしろ局所的な方法、例えば患者の身体の感染領域に局所使用してまたは直接投与して、化合物を投与してもよい。
【００５１】
組成物／製剤
本発明の医薬組成物は、当該分野において周知の工程、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣、糊化、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥工程の手段により、製造され得る。
医薬組成物は、薬学的に使用可能な活性化合物を製剤化し易くする賦形剤および補助物質を含む１以上の生理的に許容される担体を用いて、従来法において製剤化され得る。適切な製剤は、選ばれる投与経路次第であり；そのような製剤は当業者には周知であって、限定ではなく、以下に示すものが挙げられる：
【００５２】
点滴用としては、水溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液といった生理的に適合する緩衝液中で、化合物を製剤化可能である。経粘膜投与用としては、透過されるべきバリアに適当な浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、一般的には当業者には周知である。
【００５３】
経口投与用としては、活性化合物を当業者には周知の薬学的に許容される担体と混合することにより、化合物を製剤化可能である。そのような担体により、本発明の化合物を患者が経口で摂取するために、錠剤、ピル、トローチ剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤等として製剤化することが可能となる。経口で使用するための医薬品製剤は、固体の賦形剤を用いて、所望により結果生成する混合物を粉砕し、所望するならば、他の好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工して作成して錠剤または糖衣錠のコアを得る。限定ではないが、有益な賦形剤には、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールといった糖の賦形剤、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、およびジャガイモデンプンといったセルロース製品、およびゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）といったその他の物質がある。所望であれば、架橋型ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸といった崩壊剤を加えてもよい。アルギン酸ナトリウムといった塩もまた、使用され得る。
【００５４】
糖衣錠のコアは、通常適切にコーティングして提供される。この目的で、濃縮された糖の溶液が使用されてもよく、これが所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタニウム、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。識別化または活性化合物用量の様々な組み合わせを特徴付けるために、染料または色素を、錠剤または糖衣コーティングに加えてもよい。
【００５５】
経口で使用可能な医薬組成物としては、ゼラチンで作られた押込み型カプセル、ゼラチン、およびグリセロールまたはソルビトール等といった可塑剤で作られた密封型ソフトカプセルが挙げられる。押込み型カプセルは、混合物中に活性成分をラクトースといった賦形剤、デンプンといった結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムといった滑沢剤、および所望により安定剤と一緒に含有してもよい。ソフトカプセルにおいては、活性化合物が脂肪油、液状パラフィン、または液状ポリエチレングリコールといった好適な液体に溶解したり懸濁したりし得る。これらの製剤にもまた、安定剤が加えられてもよい。
【００５６】
吸入による投与用としては、加圧式パックまたはネブライザー、および例えば限定ではないが、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素といった好適な推進剤を用いたエアロゾルスプレーの形態で、化合物は簡単に送達される。加圧式のエアロゾルの場合、１回投与量は、一定量を送達するバルブを提供することにより制御され得得。例えば、吸入器または通気器において使用されるゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物、およびラクトースまたはデンプンといった好適な粉末基材の粉末混合物を含有して製剤化され得る。
【００５７】
化合物を、例えば、大量瞬時投与または持続的注入による経腸投与用にも製剤化し得る。投与用製剤は、例えば防腐剤を加えて、アンプル中または複数投与用容器中において１回投与形態で存在してもよい。その組成物は、懸濁液、溶液、または油性または水性のビヒクルのエマルションとして摂取され得、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤といった製剤化物質を含有してもよい。
【００５８】
経腸投与用の医薬組成物としては、限定ではないが、活性化合物の塩といった水溶性の形態の水溶液が挙げられる。更に活性化合物の懸濁液は、親油性ビヒクルで調製され得る。好適な親油性ビヒクルとしては、ゴマ油といった脂肪油、オレイン酸エチルおよびトリグリセライドといった合成脂肪酸エステル、またはリポソームといった基材が挙げられる。注入懸濁液水溶液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランといった懸濁液の粘度を高める基質を含有してもよい。所望により、その懸濁液はまた、好適な安定剤および／または非常に濃縮した溶液の調製を可能にするための化合物の溶解性を高める薬剤を含有してもよい。
【００５９】
あるいは、その活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば滅菌したパイロジェンフリーの水と一緒に形成させるために粉末形態であってもよい。
化合物は、例えばココアバターまたは他のグリセライドといった従来の座剤の基質を用いて座剤また停留浣腸といった直腸用組成物に製剤化し得る。
【００６０】
更に、化合物は持続性製剤としても製剤化し得る。そのような長期間作用型製剤は、（例えば皮下または筋肉内で）手術により、または筋肉内投与により投与され得る。この投与経路のためには化合物は、好適なポリマー物質または疎水性物質（例えば、薬学的に許容される油と一緒にエマルションとして）と一緒に、イオン交換樹脂と一緒に、あるいは限定ではないが、やや溶けにくい塩といったやや溶けにくい誘導体として製剤化され得る。
【００６１】
本明細書における医薬組成物はまた、好適な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含んでもよい。例えば、そのような担体または賦形剤としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、またはポリエチレングリコールといったポリマーが挙げられるが、それに限定されない。
【００６２】
本発明の化合物は、生理的に許容される塩として提供され得、ここで請求項に記載の化合物は、負にまたは正に帯電した種を形成し得る。化合物が正に帯電した構造を形成する塩は例えば、限定ではないが、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、スクシン酸塩といった４級アンモニウム塩が挙げられ、ここで４級アンモニウム基の窒素原子は、適当な酸と反応した本明細書の化合物の窒素である。化合物が負に帯電した構造を形成する塩は例えば、限定ではないが、本明細書の化合物のカルボン酸基が適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）等と反応して形成されるナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩が挙げられる。
【００６３】
メチシリン、あるいはバンコマイシンまたはアンピシリンといった他のβ−ラクタム系に耐性の細菌感染を緩和したり排除したりするために、治療的有効量の本発明のβ−ラクタム系抗生物質を、患者に投与可能である。特に、限定ではないが、Ｓ． ａｕｒｅｕｓ Ｃｏｌ（ＭｅｔｈＲ）（ｂｌａ−）、Ｓ． ａｕｒｅｕｓ ７６（ＭｅｔｈＲ）（ｂｌｅ＋）、Ｓ． ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ２９２１３、Ｓ． Ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ２５９１３、Ｓ． Ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ３２４３２、およびＳ． Ａｕｒｅｕｓ ＣｏｌＢＡといった耐性のＳ． ａｕｒｅｕｓ種、またはＥ． ｆａｅｃｉｕｍ ＡＴＣＣ ３５６６５７またはＥ． ｆａｅｃａｌｉｓ ＡＴＣＣ ２９２１２といった耐性のＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ種により引き起こされる感染は、治療的有効量の本発明の化合物を用いて処置し得る。もちろん、メチシリン、バンコマイシン、アンピシリンまたは他の抗生物質に対して影響を受けやすいあるいは感受性のある細菌に対してもまた、本発明の化合物を使用し得る。
【００６４】
本発明の化合物を１つまたは複数の化合物を含有する組成物は、予防的または治療的処置のために投与可能である。治療的用途においては、その組成物を、上述のように感染の症状を治癒したり少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに感染している患者に投与する。このことを達成するのに十分な量は、「治療的有効量または用量」として定義され、感染の重症度および経過、これまでの治療、患者の全体的な健康状態および薬物応答、および処置する医師の判断に依存する。予防的用途においては、本発明の１つまたは複数の化合物を含有する組成物を、感染の再発を防ぐためにこれまで治療的有効量の化合物で処置されたきた患者に投与する、あるいはそれらを様々な理由であるが、例えば抗生物質の術前投与といった、感染の可能性があり得るがまだ感染していない患者に投与してもよい。このような量は、「予防的有効量または用量」と定義される。その正確な量は、また上述のような要因に依存する。
【００６５】
投与量
適切な投与量は、感染の重症度および経過、これまでの治療、患者の全体的な健康状態、患者の薬物応答等に依存し、これらはすべて処置する医師の知識、技能、判断の範疇にある。
一般的に、本発明の化合物の適切な有効用量は、患者あたり１日０．１〜１００００ミリグラム（ｍｇ）の範囲であり、好ましくは１日２０〜２０００ｍｇの範囲である。所望の用量は、１日を通じて適当な間隔で投与される１、２、３、４、またはそれ以上の１回用量（ｓｕｂｄｏｓｅ）で示されるのが好ましい。これらの１回用量は、例えば単位投与形態あたり５〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇの活性生物を含有する単位投与形態として投与可能である。好ましくは、本発明の化合物を、約２．０ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）の間の量で、１日あたり約１〜４回投与する。
【００６６】
患者の状態の改善が見られたら、処置する医師により所望されれば維持用量が投与されてもよい。投与量、頻度、またはその両方が、改善を持続するレベルに対する患者の応答の関数として減少させることができる。症状が所望のレベルまで緩和されている場合、症状の再発が起これば長期を基礎とした断続的な処置が必要となり得る患者もいるけれども、処置を停止してもよい。
【００６７】
生物学的評価
化合物１の生物学的活性は、これまでに米国特許第６，０２５，３５２号において化合物１６として報告されており、これは、完全に本明細書に示されるように、図面を含むその全体を引用して本明細書に包含させる。従って本明細書に記載のプロドラッグの生物学的活性は、インビボで容易に親化合物に加水分解されることから、同じであると予想される。しかしながら、本発明に記載のプロドラッグおよびその塩は、中性のまたは中性付近のｐＨで、その塩の親化合物よりも実質的に水溶解性が高い。この驚くべき溶解性の上昇が、本発明の注目すべき点である。本明細書におけるいずれのプロドラッグの溶解性も以下に示す方法を用いて決定することが可能である：
【００６８】
本発明の化合物の少量の塩（５−８ｍｇ）を、スクリューキャップバイアルにに秤量する。水を添加し、その塩を高濃度（５０−７５ｍｇ／ｍＬ）で溶解する。この溶液に、少量（１−５μＬインクレメント）の０．１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を、混合後に僅かな沈殿が残るまで添加する。この懸濁液を、周期的に撹拌をしながら、１５分間、室温で維持する。次いで、懸濁液のアリコートを、エッペンドルフ管に移し、１４００ｒｐｍで１．５分間、遠心分離する。上清の一部を水で希釈し、濾過し、標準キャリブレーション曲線に対してＨＰＬＣによって定量する。細いニードル型プローブを用いて、上清のｐＨを測定する。それぞれの続く定量のために、新しいサンプルを使用し、より多い０．１Ｎ 水酸化ナトリウムを添加して、ｐＨをほんの僅かに上昇させ、そしてこの手法の残りの部分を繰り返す。５ないし７回の定量を実施し、濃度に対するｐＨの曲線を作成する。
【００６９】
両性イオンで開始するときに、両性イオンを水に懸濁し、０．１Ｎ 水酸化ナトリウムまたは０．１Ｎ 塩酸を添加して、固体の溶解を開始させる。これらの懸濁液を、頻繁に攪拌しながら１５分間、室温で保持し、次いで前記と同じ処理（遠心分離、希釈および定量）をする。
【００７０】
１に比べた本発明の化合物の中性または中性付近のｐＨでの非常に水溶解性である例が、図１に示される。図１において、両性イオンの形態（２）にある１の水溶解性を、そのＬ−アスパルチルプロドラッグ（３）と比較している：
【化３４】
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【００７１】
血清中におけるプロドラッグの開裂の検定
もちろん、本発明のプロドラッグの有効性の鍵は、生理条件下で、容易に親活性化合物に１に変換することである。本明細書においてプロドラッグの１への変換能は、以下に示すプロトコールを用いて評価可能である：
新鮮なコントロールのヒト血清、新鮮なコントロールのラット血清、およびアカゲザル血漿（ヘパリン処理され、冷凍保存された）を、振盪している水浴で１５分間３７℃でプレインキュベートした。血清または血漿のｐＨを試験切片を使用して測定した。次いで、２５μＬの本発明のプロドラッグの水溶液（２ｍｇ／ｍＬ）を各マトリックスに添加し、１ｍＬの最終溶液容量とする。１００μＬのアリコートを、投薬後０、１５、３０、および６０分で除去しながら、溶液を１時間、３７℃でインキュベートする。アリコートを２００μＬの４％ トリクロロ酢酸に添加し、撹拌し、エッペンドルフ微量遠心機で、１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。次いで、２５μＬの各上清をＨＰＬＣ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８カラム、５ミクロン、４．６ｍｍ×２５ｃｍで、１ｍＬ／分の９５％ ０．１Ｍ 酢酸アンモニウム、ｐＨ＝６、２０分間で５％アセトニトリルと２５％アセトニトリルの勾配、２５４および２８０ｎＭでピークの検出を有する。）で分析する。
【００７２】
結論
当業者は、本発明がその目的を実施するためによく適合されることを容易に理解し、そしてすでに述べられた結果および有利な点ならびにそこに固有なものを取得する。本明細書に記載した分子複合体および方法、手法、処置、分子、特定的化合物は、好ましい実施態様の現在の代表であり、例であり、そして本発明の範囲を限定することを意図していない。それらにおける変形および他の使用が、当業者には考えが及び、それは請求の範囲によって定義される本発明の精神の範囲内に含まれる。
様々な置換および修飾が、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本明細書で開示された本発明に対して容易になされ得ることは、当業者には容易に明かである。
【００７３】
本明細書に示したすべての特許および刊行物は、本発明が属する分野の当業者の水準を示す。すべての特許および刊行物は、それぞれの個々の刊行物が、引用によって含まれることがあたかも具体的に、および個々に示唆されるかのように、同程度まで引用にして本明細書に含まれる。
【００７４】
本明細書で例証的に記載された本発明は、任意の１つまたは複数のエレメント、本明細書で具体的に開示されていない１つあたは複数の限定の非存在下で適切に実施され得る。従って、例えば、本明細書のそれぞれの例において、「・・・を含んでいる」、「本質的に・・・からなる」および「・・・からなる」なる用語のいずれも、他の２つの用語と置換され得る。使用された用語および表現は、説明のためであり、限定のためではなく、そしてそのような用語および表現の使用において、示され、および記載された特徴の任意の均等なものまたはその一部を除外することは意図していないが、請求される本発明の範囲内で、種々の修飾が可能であることが認識される。従って、本発明は、好ましい実施態様および所望による特徴により具体的に開示されたけれども、本明細書で開示された概念の修飾および変化は、当業者によって採用され得、そしてそのような修飾および変化が、添付の請求の範囲によって定義される本発明の範囲内であると考えられる、と理解されるべきである。
【００７５】
さらに、マーカッシュグループにより、本発明の特徴および態様が記載されている場合、当業者は、それによって、本発明がまたマーカッシュグループの個々のメンバーまたはメンバーのサブグループのいずれについても記載されていることを認識する。例えば、Ｘが臭素、塩素およびヨウ素からなる群から選択されるように記載されているならば、臭素であるＸのクレーム（請求項）および臭素および塩素であるＸのクレームは完全に記載されている。
【００７６】
本発明は、本明細書においては広くかつ一般的に記載されている。全般的な開示の中にあるより狭い種（ｓｐｅｃｉｅｓ）および一般式より下位概念グループはまた、本発明の一部を形成する。これは、削除される事項が本明細書に特定的に記載されているか否かにかかわらず、ジーナス（ｇｅｎｕｓ）からの任意の対象事項を除外する、ただし書きまたは否定的な限定を有する、本発明の一般的記載を含む。
他の実施態様は特許請求の範囲の範疇に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のプロドラッグである化合物３と比較した、両性イオン形態（２）の親化合物である化合物１の水溶性を示したグラフである。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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