(57)【要約】本発明は、抗菌性及び／又は殺菌性及び／又は殺真菌性の活性を有するアンモニウム単位、好ましくはベンズアルコニウムによって、表面において、且つ大量にグラフトされたポリマー材料を基にした多孔性の抗菌性部分に関する。本発明は、適合可能な粘度の液体がその構造を通過することを可能にするのに十分なほど高く、そして、混入した微生物が前記構造に封じ込められることを保証するのに十分なほど低い多孔度を有することを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗菌性及び／又は殺菌性及び／又は殺真菌性の活性を有するアンモニウム単位によって、表面において、且つ大量にグラフトされたポリマー材料を基にした多孔性の抗菌性部材であって、一方で適合可能な粘度の液体がその構造を通過することを可能にするのに十分なほど高く、且つ、他方では混入した微生物がこの構造に封じ込められることを保証するのに十分なほど低い多孔度を有することを特徴とする部分。
【請求項２】
ポリマー材料が、式（Ｉ）：
−［ＣＨ２−ＣＨ（Ａｒ）］−              （Ｉ）
［ここで、Ａｒは式
【化１】
2004520451.tif 000006
又は
−Ｐｈ−ＣＨ２−Ｘ                    （ＩＩＩ）
（ここで、
ＲはＣ２−Ｃ１５アルキルを表し、
Ｐｈはフェニル単位であり、そして
イオンＸ−は、医薬として許容される陰イオンである）の鎖を表し、但し、式ＩＩの鎖は、前記材料に抗菌特性を与えるのに十分な量で存在する］の単位を含んで成るポリマーから誘導される、請求項１に記載の多孔性部材。
【請求項３】
ポリマーがジメチルテトラデシルアミン単位で部分的にグラフト化されるたポリスチレンである、請求項２に記載の多孔性部材。
【請求項４】
ポリスチレンが、１５％〜３０％のモルパーセンテージ、すなわち、グラフト化ポリマーの重量の３０％〜４０％の、ベンズアルコニウム単位の重量パーセンテージ、にグラフト化される、請求項３に記載の多孔性部材。
【請求項５】
焼結の形態にある、請求項１〜４のいずれか１項に記載の多孔性部材。
【請求項６】
５〜３０ミクロンの、奥底の（ｄｅｅｐ−ｄｏｗｎ）多孔度を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の多孔性部材。
【請求項７】
単位
【化２】
2004520451.tif 000007
から成るポリマーが、式Ｎ（ＣＨ３）２（Ｒ）のアミン（ここで、Ｘ及びＲは、請求項２に記載のものである）と、且つ所望とされるグラフト化の程度の機能につれて調整されるモル比で反応させ、
前記グラフト化材料が沈殿によって単離され、そして
この様にして得られる粉末が、多孔性部材の形態で成形されること、
を特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の多孔性部材の製造方法。
【請求項８】
出発ポリマーがクロロメチルポリスチレンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
グラフト化されるアミンがジメチルテトラデシルアミンであり、そしてグラフト化のモルパーセンテージが約２０％である、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
多孔性部材としての粉末の成形が、焼結技術によって実施される、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
溶液をパッケージングするためのボトルの供給ノズルにおける、請求項１〜６のいずれか１項に記載の多孔性部材の使用。
【請求項１２】
前記溶液が食品、医療又は皮膚科における使用のための溶液である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ボトルが点眼液をパッケージングするためのものである、請求項１１又は１２に記載の使用。
【請求項１４】
内部流路（１２）を含んで成り、そして、その末端の一方において、ボトル（１，２）の開口部（４）にはめるための末端部（１３）を備え、そして前記末端の他方において、溶液の一滴ずつの送達のためのオリフィス（１４）を備えた管（１１）であって、前記の内部流路（１２）において、請求項１〜６のいずれか１項に記載の多孔性部材（２０）を含んで成る管（１１）を含んで成る型の、溶液供給ノズル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、微生物の混入がないことを保証することが望まれる溶液のパッケージングの分野に関する。本発明が更に特別に意図される分野は、製薬学にかかるもの、そして特に眼科のものである。
【０００２】
通常、治療用、そして特に眼科の領域における任意な溶液は、この溶液を供給するためのノズルを適合させたボトル型の装置内にパッケージングされる。このノズルは、使用するまで、あらゆる混入の危険性、特に周囲の空気由来の微生物によるものに対して、パッケージングされた溶液を保護するために密閉される。
【０００３】
本発明に従い提示され、そして解決される問題は、パッケージングされた溶液が、ボトルの開封後に、且つその使用期間の間に保護されることを保証することに関する。
【０００４】
この抗菌的保護の使用者を安心させる２つの選択肢が現在利用可能とされている。
【０００５】
最初の選択肢は、抗菌性又は殺菌性の防腐剤を混和した溶液を提供することにある。このタイプの溶液は、パッケージングされた溶液の、長時間に及ぶ延長された使用に適合可能という利益を有する。他方において、これらの防腐剤は、ある使用者において有害な副作用をもたらすことがある。
【０００６】
第２の選択肢は、一回分の使用にあたる用量の形態に当該溶液を調製することに存する。このようにしてパッケージングされた溶液は保存剤を欠いているが、他方で３時間以上の延長された使用には適合されない。この第２の型のパッケージングの主要な欠点は、次のように：費用、（一ヶ月の処置のための）パッケージングのかさ及び汚染の危険性なしに導入（ｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎ）することが困難であり、そして再使用することが不可能なこと、の３つの部分がある。
【０００７】
従って、滅菌溶液のための新規パッケージングであって、この溶液の長時間に及ぶ延長された使用に適合可能であるが、抗菌性及び／又は殺菌性の防腐剤の前記溶液中への混和を必要としないパッケージングの必要性が現在存在している。
【０００８】
新しい型の装置が。これらの検討材料を考慮して開発されてきた。しかしながら、それらが完全に満足するものであると考えられないのは、それらが一般的に、費用の面で産業関連者に採用されていない新しいボトリングの概念を伴うためである。
【０００９】
本発明の１つの目的として、具体的には、上文で論じた全ての点を満たす溶液を提案することがある。
【００１０】
本発明の第１の観点は、次のように抗菌性及び／又は殺菌性及び／又は殺真菌性の活性を有するアンモニウム単位によって、表面において、且つ大量にグラフトされたポリマー材料を基にした多孔性の抗菌性部材であって、一方で適合可能な粘度の液体がその構造を通過することを可能にするのに十分なほど高く、且つ、他方では混入した微生物がこの構造に封じ込められることを保証するのに十分なほど低い、多孔度を有することを特徴とする部材、に関する。
【００１１】
本発明者は、その様な多孔性部材を用いて、上文で提示した全ての要求を満たすことが可能であることを証明した。
【００１２】
本発明に従う多孔性部材は、既存のボトリング装置に完全に適合可能という第１の利益を有する。そのサイズを考えると、それはボトルの供給ノズル内に容易に挿入されることができ、そしてボトル容器にパッケージングされた溶液と、周囲の空気に曝露された供給ノズルの末端との間に、このレベルで有効な障壁機能を提供することができる。
【００１３】
抗菌性及び／又は殺菌性の活性を有する単位を表面に、且つ大量に組み込むその化学構造に起因して、それは、混入微生物の保持の効果による、その活動表面における、当該溶液に関するこれらの微生物の有効な単離を可能とし、そして次に、材料と微生物との間の念入りな接触による、その様な微生物の長期間に及ぶ減少及び排除を可能にする。
【００１４】
最終的に、小管の奥深い（ｄｅｅｐ−ｄｏｗｎ）内部ネットワークを有するその多孔性構造は、それが投与された場合に溶液を通過させる。
【００１５】
既に言及した３つの目的は、その結果として、本発明に従う多孔性部材を用いて達成される。
【００１６】
更に具体的には、この多孔性部材の化学構造は、一般式Ｉ：
−［ＣＨ２−ＣＨ（Ａｒ）］−              （Ｉ）
［ここで、Ａｒは式
【化３】
2004520451.tif 000002
又は
−Ｐｈ−ＣＨ２−Ｘ                    （ＩＩＩ）
（ここで、
ＲはＣ２−Ｃ１５アルキルを表し、
Ｐｈはフェニル単位であり、そして
Ｘ−は、当業界で通常使用される陰イオンであって、前記材料に抗菌特性を与えるのに十分な量で存在する式ＩＩの鎖が医薬として許容されるような陰イオンから選択される）
の鎖を表す］の単位から成るポリマーから誘導される。
【００１７】
Ｘ−によって表されるイオンの代表例は、更に特別にはハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物又はヨウ化物、酢酸塩、安息香酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、水酸化物、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩等が言及されうる。本発明の１つの好ましい変形に従う場合、それは塩化物の陰イオンである。
【００１８】
本発明の１つの好ましい変形に従う場合、ポリマーはポリスチレンから誘導され、これは、好ましくは非架橋型である。
【００１９】
式ＩＩのベンズアルコニウム単位に関して、それらは、好ましくは第４級アンモニウムとしてジメチルテトラデシルアンモニウム基を含んで成る。
【００２０】
ポリマー構造上に存在する式ＩＩのベンズアルコニウム型の単位の量は、特にポリマー骨格の性質及びベンズアルコニウム単位上で表される置換基のものの機能につれて変化しやすい。
【００２１】
事実、それは、抗菌性及び／又は抗細菌性（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ）の有効性と、次のように構成されるプラスチック材料に関する、所望とされる使用に適合可能な疎水性の確実性との間の妥協案を達成するように調整される。具体的には、ポリマー上での過剰なまでに高い程度のグラフト化は、材料が水溶液と接触する場合にゲルの形成によって反映される、過剰なまでに疎水性の性質をそれに与えることがあるが、この現象は、所望とされる使用に適合可能ではないことがある。
【００２２】
当該ポリマーがポリスチレン骨格から形成される場合、この妥協案は、約１５％〜３０％、そして好ましくは約２０％のグラフト化のモルパーセンテージ、すなわち、結果として得られるグラフト化ポリマーの重量の、約３０％〜４０％、そして好ましくは約３６％の式ＩＩのベンズアルコニウム単位の重量パーセンテージで有利に達成される。明らかなこととして、所望とされる抗菌的な有効性の機能につれてこの値を低下させることが可能である。
【００２３】
当該ポリマー材料は、優先的には、ジメチルテトラデシルアンモニウム単位で部分的にグラフト化され、そして好ましくは１８％〜２５％のモルパーセンテージまでグラフト化されるポリスチレンである。
【００２４】
当該ポリマー材料は、式
【化４】
2004520451.tif 000003
の単位から成るポリマー、例えばクロロメチルポリスチレンと、式Ｎ（ＣＨ３）２（Ｒ）のアミン（ここで、Ｘ及びＲは上文で定義されたものである）を、均質の媒体中で、すなわち溶解型で、且つ所望とされるグラフト化の程度の機能につれて調整されるモル比で、反応させることによって得ることができる。
【００２５】
１つの好ましい調製方法に従い、当該ポリマー材料は、あらかじめそれを有機溶媒、例えばジクロロメタン中で溶解し、そしてアルコール、例えばメタノールを添加することによってそれを沈殿させることによって精製される。その様にして再結晶化されたポリマーは、濾過によって回収される。この段階は、グラフト反応後に、水性媒体中に放出されやすい低分子量化合物のポリマーからの除去を可能にする。
【００２６】
この様に精製されたポリマーと、上文で定義したアミンを、有機性媒体、例えばアセトン中で溶解し、そして室温で２４時間常に撹拌し続ける。
【００２７】
好ましくは、グラフト化したアミンはジメチルテトラデシルアミンであり、そしてグラフト化のモルパーセンテージは約２０％である。
【００２８】
この様にして得られた材料は、続いて、好ましくは溶媒、例えばヘキサンを反応媒体中に混和することによる沈殿によって単離される。この処理は、当該材料を精製することを可能にするだけでなく、均一な粒子サイズの粉末を得ることを可能にする。使用する溶媒の撹拌条件及び体積の調整は、純度及び粒子サイズが完全に調節された生成物を産生する。
【００２９】
この様にして得られた材料の抗菌性及び／又は殺菌性及び／又は殺真菌性の活性は、特にシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）及びアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）の菌株に関して試験された。この試験は、以下の例２の対象を形成する。
【００３０】
当該ポリマー材料の抗菌活性は、欧州薬局方における、たとえ溶解されたものであっても第４級アンモニウムに比較的感受性がない第３参照微生物（スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）及びカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ））に関してＡ基準を、そして第４参照微生物（アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）に関してＢ基準を満たす。１００ｍｇの材料当たり、１０００００個の微生物（０．１ｍｌの微生物の懸濁液中）の最初の混入量によって撹拌無しで得られたこれらの結果は、完全に満足いくものであり、そして再現性がある。
【００３１】
同様に、当該材料の水不溶性及びその構成単位（低分子量の第４級アンモニウムオリゴマー）の放出の欠如は、２ｇの材料と１００ｍｌの蒸留水との間での、激しい撹拌を伴う２４時間の接触後に証明され：当該溶液の完全性は、当該多孔性部材とパッケージングされた溶液との間での接触が輸送の間の当該多孔性部材を介する通過に限定されるために、このように長期間保証される。
【００３２】
この様にして得られたポリマー材料は、続いて単一の多孔性部材として成形される。この成形は、当業者にとって周知の様々な技術、例えば上文で限定した材料の粉末を焼結の形態で圧縮することに存する技術、に従い実施されうる。限定される大きさの型（ｍｏｌｄ）において、且つパラメーター化された温度及び圧力の条件下で、材料の粒（ｇｒａｉｎ）は、互いに粘着して、その結果硬質プラスチックを形成するように軟化される。粉末の接着した粒子間にそのまま残された隙間は、当該部材に奥深い多孔度を与える、小管の多次元ネットワークを創り出す。
【００３３】
この成形後、次のように、抗菌活性を有する単位を用いて、表面において、且つ大量に官能化され、そして低粘度の溶液を、構造の中を通過させるのに十分な多孔度を有する材料が得られる。
【００３４】
上文で限定した部分の奥深い多孔度は、第１に当該材料の粒子サイズの均一性及び当該材料の平均粒度（ｇｒａｉｎ ｓｉｚｅ）によって調整され、そして第２に使用される温度及び圧力条件に対するこの同一の材料の耐性によって調整される。
【００３５】
本発明に従う多孔性部材は、好ましくは深層部の多孔度が５〜３０ミクロンの間にあり、３０〜３５０ミクロン、そして好ましくは８０〜１２５ミクロンの間にある材料の平均粒子サイズを必要とする、焼結の形態にある。
【００３６】
本発明の第３の観点は、溶液をパッケージングするためのボトルの供給ノズルにおいて主張される多孔性部材の使用に関する。
【００３７】
関係する溶液は、非常に多様な性質のものであってもよい。それらは、特に食品での使用（例えばフルーツジュース又は液体のヨーグルト）、医学的な使用（例えば、飲むことができる溶液、シロップ、点眼液、点鼻液又は点耳液）又は皮膚科での使用（例えば、体液又はメーキャップ除去溶液）のための溶液であってもよい。
【００３８】
事実、この溶液の唯一の選択基準は、その粘度と結びついている。それは、当然のことながら、多孔性部材の奥深い多孔度に適合可能なものでなければならない。
【００３９】
本発明の１つの好ましい形態に従い、パッケージングされる溶液は点眼液である。
【００４０】
本発明の第３の観点は、更に詳しくは、内部流路（ｉｎｎｅｒ−ｃｈａｎｎｅｌ）を含んで成る管を含んで成り、そしてその末端の一方で、ボトルの開口部にはめるための末端部によってはめられ、且つ、前記末端の他方で、溶液の一滴ずつの送達のためのオリフィスによってはめられた型の、溶液を供給するためのノズルであって、当該管が前記の内部流路において上文で限定したような多孔性部材を含んで成ることを特徴とするノズル、に関する。
【００４１】
既に論じたように、本発明の多孔性部材の利点の１つとして、任意な既存のボトリングシステムに適合することが可能であることがある。具体的には、当該ポリマー材料から多孔性部材を成形することが可能であり、このサイズは、検討の際にボトルの供給ノズルに対して調整される。
【００４２】
実施例及び図面が、本発明の非限定的な例示のために以下に示される。
【００４３】
図１が示すものは、１の表示によって全体が表されたボトルであり、これは溶液を含むことが意図されるリザーバーを形成するボディ２を含んで成る。ボディ２は、ボディ２中に含まれた前記溶液を供給するためのノズルを載せるための開口部４を備えたネック３を上端に含んで成る。
【００４４】
更に、ネック３は、図面には示していないが、その外面上に、ノズルを閉めることが意図される、キャップ上の螺旋に対するネジ山５が据えられている。
【００４５】
一般的な表示１０によって表されるノズルは、内部流路１２を含んで成る管１１から形成される。この管１１は、その末端の一方で、ボトル１のボディ２の開口部４の中にはめるための末端部１３とはめられ、且つ、前記末端の他方で、前記ボトル１の中に含まれる溶液の一滴ずつの送達のためのオリフィス１４とはめられる。
【００４６】
管１１はまた、ボディ２のオリフィス４において作られる縁上にスナップはめするための溝１５を外部に備えており、そして更にボトル１のネック３の上端の縁上にあるストップフランジリング１６も備えている。
【００４７】
チューブ１１は、内部流路１２において、抗菌性多孔性部材２０を含んで成る。
【００４８】
好ましくは、多孔性部材２０は、その末端の一方に、溶液の送達のためのオリフィス１４の中に進入するための先端２１を含んで成る。
【００４９】
この多孔性部材２０は、一方で、適合性のある粘度の液体がその構造を通過できるほど十分に高く、且つ、他方では、混入微生物がこの構造の中に封じ込められることを保証するのに十分なほど低い多孔度を有する。
【００５０】
これらの微生物は続いて、接触活性（ｃｏｎｔａｃｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ）によって、その中で減少し、そして排除される。
【００５１】
例
例１：抗菌性材料の製造
クロロメチルポリスチレンは、Ａｌｄｒｉｃｈ試薬参照番号：１８，２５３−２／バッチ００１２８ ＴＱに相当するものである。
【００５２】
ジメチルテトラデシルアミンは、Ｆｌｕｋａ試薬参照番号：４１６５３／バッチ３６３７９／１−２２３９９に相当するものである。
【００５３】
クロロメチルポリスチレン（２１ｇ）を２０００ｍｌのメタノールに１時間浸漬し、濾過によって回収し、１３０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、そして次に２０００ｍｌのメタノール中で再沈殿させる。この段階を繰り返す。この様に精製されたポリマーを、１時間３０分撹拌した後に濾過によって単離し、そして次に４０℃でオーブンにおいて乾燥させる。
【００５４】
２０ｇの精製したポリマーを、２リットルの丸底フラスコ中の４０ｍｌのアセトンに撹拌しながら溶解させ、そして６．４ｇのジメチルテトラデシルアミンを続いて混和させる。混合物を２４時間撹拌する。
【００５５】
グラフト化した生成物は、反応媒体に対し、撹拌しながら１５００ｍｌのヘキサンを徐々に添加して沈殿することによって単離される。混合物は４時間撹拌され、そして得られた生成物は続いて４０℃のオーブンで乾燥される。
【００５６】
得られた生成物は、８０〜１２５ミクロンの間の粒子サイズを得るためにスクリーニングされる。
【００５７】
この様にして得られた２５ｇの生成物を１０００ｍｌの蒸留水中で撹拌しながら１時間洗浄し、そして最終生成物を濾過によって単離し、そして次に４０℃のオーブンで１２時間乾燥させる。２５ｇの予想される材料がこの様にして得られる。
【００５８】
得られた材料の特徴付けは、重水素化クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴、ゲル透過クロマトグラフィー、塩化物アッセイ及び示差熱分析によって実施された：結果は、当該ポリマーの予想された構造を支持する。
【００５９】
材料の水不溶性は、２ｇの材料と１００ｍｌの蒸留水との間での激しい撹拌のもとでの２時間の接触後に調べられた：有意な重量の減少は、処理前後において材料上で検出されず、そして水溶液は可溶性のベンズアルコニウム単位を全く含まない。この同一の溶液のＵＶ、ＨＰＬＣ及びＧＣモニタリングは、当該ポリマーを構成する低分子量化合物が水に放出されて０．０５ｍｇ／Ｌ超の用量にならないことを結論付け、この様に当該材料の抗菌活性が接触活性であることを確認することを可能にする。
【００６０】
例２：多孔性部材の抗菌効果
上文で限定した材料の抗菌活性を調べるために、生成物が欧州薬局方の抗菌性の変換効果試験（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｔｅｓｔ）にかけられる。
【００６１】
試験微生物は、シュードモナス・アエルギノサ、スタフィロコッカス・アウレウス、カンジダ・アルビカンス及びアスペルギルス・ニガーである。
【００６２】
各試験微生物につき、１００ｍｇの材料をそれぞれ含む４つの溶血管が０．１ｍｌ当たり１０００００個の微生物で接種され；ホモジェナイズし、そして撹拌無しで接触したまま放置される。
【００６３】
それぞれの所定の間隔で（６時間、２４時間、７日間、１４日間及び２８日間の接触）、残っている生存微生物の数を数えた。
【００６４】
得られた結果は、１０進法の対数減少の型で、最初の接種数と比較して表される。
【００６５】
欧州薬局方の基準を以下の表に示す：
【表１】
2004520451.tif 000004
【００６６】
上述した本発明に従う材料上で得られた結果を次の表中に列記する：
【表２】
2004520451.tif 000005
【００６７】
当該ポリマー材料の抗菌活性は、欧州薬局方における、スタフィロコッカス・アウレウス、シュードモナス・アエルギノサ及びカンジダ・アルビカンスに関してはＡ基準を満たし（当該微生物は、２つの細菌に関しては６時間後に、そして酵母に関しては７日後に、それぞれ完全に排除される）、そしてアスペルギルス・ニガーに関してはＢ基準を満たす（カビは２８日後に完全に排除される）。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、溶液供給ノズルを備えたボトルの、分解斜視の線図を表す。
【図２】
図２は、本発明に従い抗菌性多孔性部材を備えたこのノズルの軸方向に横断した線図を表す。
【国際公開パンフレット】
2004520451.tif 000008
2004520451.tif 000009
2004520451.tif 000010
2004520451.tif 000011
2004520451.tif 000012
2004520451.tif 000013
2004520451.tif 000014
2004520451.tif 000015
2004520451.tif 000016
2004520451.tif 000017
2004520451.tif 000018
2004520451.tif 000019
2004520451.tif 000020
2004520451.tif 000021
2004520451.tif 000022
2004520451.tif 000023
2004520451.tif 000024
2004520451.tif 000025
【国際調査報告】
2004520451.tif 000026
2004520451.tif 000027
2004520451.tif 000028
2004520451.tif 000029
2004520451.tif 000030
2004520451.tif 000031