(57)【要約】本発明は、検体のコントラスト強調磁気共鳴映像法を提供する。この方法は、ａ）血管系の流体動力学検査のために、前記検体にノンゼロ核スピン核を含む過分極ＭＲ造影剤を投与し、ｂ）前記検体または検体の一部を、前記ノンゼロ核スピン核における核スピン遷移を励起するように選択された周波数を持つ電磁波にさらし、ｃ）パルス系列を含む適切な操作法を用いて前記検体からＭＲ信号を検出し、ｄ）オプションで、パルス系列の実行および／または造影剤の投与を、身体の心拍リズムおよび／または呼吸リズムに対してゲートさせることを保証し、ｅ）オプションで、前記検出信号から、像、スペクトルデータ、ダイナミックフローデータ、灌流データ、血液量データおよび／または他の適切な生理学的データを生成することを含む。また、本発明は新規な化合物と本発明の方法におけるその使用方法を提供する。【選択図】図１
2004508857.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
検体のコントラスト強調磁気共鳴映像法であって、
ａ）血管系の流体動力学検査のために、前記検体にノンゼロ核スピン核を含む過分極ＭＲ造影剤を投与し、
ｂ）前記検体または検体の一部を、前記ノンゼロ核スピン核における核スピン遷移を励起するように選択された周波数を持つ電磁波にさらし、
ｃ）パルス系列を含む適切な操作法を用いて前記検体からＭＲ信号を検出し、
ｄ）オプションで、パルス系列の実行および／または造影剤の投与を、身体の心拍リズムおよび／または呼吸リズムに対してゲートさせることを保証し、
ｅ）オプションで、前記検出信号から、像、スペクトルデータ、ダイナミックフローデータ、灌流データ、血液量データおよび／または他の適切な生理学的データを生成する
ことを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記血管系の流体動力学検査は血管造影検査を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記データはＳｔａｊｓｋａｌ−Ｔａｎｎｅｒ法を用いて得られることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
さらに、タギング法または飽和法を使用することを含むことを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ノンゼロ核スピン核が１Ｈ、３Ｌｉ、１３Ｃ、１５Ｎ、１９Ｆ、２９Ｓｉおよび３１Ｐからなる群より選択されることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ノンゼロ核スピン核が、１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ、および３１Ｐからなる群より選択され、好ましくは前記核が１３Ｃ核であることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ＭＲ造影剤の有効な核１３Ｃ分極が、１％以上、好ましくは９５％以上であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＭＲ造影剤が、カルボニルまたは四級炭素の位置で１３Ｃ富化されていることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記１３Ｃ富化化合物が前記１３Ｃ核に隣接して重水素ラベルされていることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記１３Ｃ核が、不活性核またはＯ、Ｓ、Ｃもしくは二重結合もしくは三重結合から選択される構成要素によって囲まれていることを特徴とする請求項６ないし９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）
ＣＸ４　　　（Ｉ）
（各Ｘは独立にＤ、ＣＤ３、ＣＤ２ＯＲ１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＲ１２、ＣＯ２ＨおよびＯＣＨＯであるか［Ｒ１は独立にＨまたはＭｅ］、またはＸ基のうち２つとＣ原子とが結合して３員環もしくは４員環
【化１】
2004508857.tif 000005
を形成する［ＹはＤまたはＣＤ２ＯＲ１、およびＺはＣＤ２、ＣＤ（ＣＤ２ＯＲ１）またはＯ］。）
の化合物であって、ただし前記化合物は以下のうちの１つではない
【化２】
2004508857.tif 000006
ことを特徴とする化合物。
【請求項１２】
以下の化合物
【化３】
2004508857.tif 000007
から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ）
ＣＸ４　　　　　（Ｉ）
（各Ｘは独立にＤ、ＣＤ３、ＣＤ２ＯＲ１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＲ１２、ＣＯ２ＨおよびＯＣＨＯであるか［Ｒ１は独立にＨまたはＭｅ］、またはＸ基のうち２つとＣ原子とが結合して３員環もしくは４員環
【化４】
2004508857.tif 000008
を形成する［ＹはＤまたはＣＤ２ＯＲ１、およびＺはＣＤ２、ＣＤ（ＣＤ２ＯＲ１）またはＯ］。）
の化合物の、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載された方法における使用方法。
【請求項１４】
ヒトまたは非ヒトのＭＲ映像法によるＭＲ像の生成を含む診断方法に用いられるＭＲ造影剤の製造のための、請求項１３において定義された式（Ｉ）の化合物の使用方法。
【請求項１５】
ＭＲ造影剤とともに生理学的に耐性のある１つまたはそれ以上の担体または賦形剤を含み、前記造影剤は請求項１３において定義された式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする生理学的に耐性のあるＭＲ造影剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）［特にＭＲ血管造影（アンギオグラフィー）（ＭＲＡ）および血管系の流体動力学検査（ｆｌｕｉｄｄｙｎａｍｉｃｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）に用いられる］およびそれらにおける新規な過分極（ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚｅｄ）造影剤の使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
磁気共鳴映像法は、非侵襲性で検査中の患者を潜在的に有害な放射線たとえばＸ線にさらすことがないので、医師にとって特に魅力的になってきている診断法である。
【０００３】
ＭＲ信号強度はイメージング核の核スピン状態間のポピュレーション差に依存する。異なる組織種のＭＲ像間で効果的なコントラストを達成するためには、それらが投与されるかまたはそれらが集まる領域での緩和時間に影響するＭＲ造影剤（たとえば常磁性金属種）を被験者に投与することが久しく知られている。
【０００４】
コントラスト強調（ｃｏｎｔｒａｓｔｅｎｈａｎｃｅｄ）ＭＲＡは、最近では、血管中に存在する水素原子の緩和時間を短くする常磁性造影剤の注射をベースとしている。短い繰り返し時間（ＴＲ）を持つ造影パルス系列を用いることにより、バックグラウンドが抑制される。しかし、短いＴ２緩和は、短いアクイジション時間、速いサンプリング速度および低い信号対ノイズ比（ＳＮＲ）をもたらす。
【０００５】
血管造影は造影剤なしに「インフロー」法を用いて実施することもできる。この方法も、イメージ化される容積（ｖｏｌｕｍｅ）中に存在する定常スピンを抑制する短い繰り返し時間を利用する系列の使用に依存している。したがって、これは速いサンプリング速度およびＳＮＲの低下をもたらすであろう。
【０００６】
コントラスト強調ＭＲＡおよび「インフロー」法は両方とも、血管像を生成するために、最小強度投影（ＭＩＰ）ソフトウェア法を用いることができる。この方法は、血管像を作るＸ線の手法を模擬した投影像を生成することができる。しかし、この方法を用いて生成した像の質は、高いコントラスト対ノイズ比（ＣＮＲ）を必要とし、これは周りの組織の抑制が不十分なことによるアーチファクトの阻害なしには達成することが困難である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
したがって本発明は、１つの態様においては、上述した欠点に対処するＭＲＡ法に関する。エクスビボ（ｅｘｖｉｖｏ）核スピン分極および核スピン分極したＭＲ造影剤の投与を用いることにより、ＭＲＡ測定法を改善することができる。これらの造影剤は、その構造中に、均一磁場中においてＭＲ信号を発することができ、長いＴ１緩和時間および好ましくはそれに加えて長いＴ２緩和時間を示すことができる核（たとえば１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ、１９Ｆ、２９Ｓｉおよび３１Ｐ核）を含む。
【０００８】
エクスビボ法は、全部または実質的に全部の分極剤を検査中の検体へ投与することを避けることができ、同時にＭＲ造影剤中において望ましい核スピン分極を達成できるという利点がある。したがって、このような方法は、生理学的な要因たとえばインビボ法における造影剤の投与可能性、生分解性および毒性によって課される制約によって制約されることがより少ない。
【０００９】
過分極ＭＲ造影剤を用いる場合、検出核が水素でないならば、バックグラウンド信号は全体的にはないであろう。したがって、血管像を収集するときに用いることができるのは、短いＴＲを持つパルス系列だけではない。その代わりに、得られる分極の使用をより有効にする系列、たとえばマルチエコー系列（たとえばＲＡＲＥ、ＥＰＩ、ＧＲＥＡＳＥ）、完全均衡（ｆｕｌｌｙ−ｂａｌａｎｃｅｄ）勾配系列（たとえば真性ＦＩＳＰ）、定常状態勾配系列、およびラインスキャニング法を利用することができる。本発明の利点は、マイクロフロー情報の抽出が容易になることにある。
【００１０】
過分極造影剤を用いた磁気共鳴血管造影（ＭＲＡ）のための本発明による利点のいくつかは以下の通りである。
【００１１】
バックグラウンド信号なしに像を得ることができる。
定常スピンを抑制するためのパルス系列法を必要としない。
任意の方向において血管を示す投影像。
冠動脈血管造影を可能にする高いＳＮＲ。
長いＴ１緩和値によって、注射点から遠く離れた血管も強調される。
【００１２】
投与およびＭＲ信号測定に先立って、ノンゼロ核スピン核（たとえば３Ｈｅ）を含む造影剤をエクスビボ核スピン分極することを含む技術が開発されている。
【００１３】
たとえば１３Ｃおよび１５Ｎを含む化合物をエクスビボで過分極させ、注射可能な分極造影剤を製造できることも示されている。これらは、たとえば希ガスからの分極移動、「ブルートフォース（ｂｒｕｔｅｆｏｒｃｅ）」、ダイナミック核分極（ＤＮＰ）またはパラ水素法（たとえば本出願人の公開公報ＷＯ９９／３５５０８およびＷＯ９９／２４０８０を参照のこと。これらの開示は参照により組み込まれている）による。これらの方法のいくつかは、分極移動剤（ＭＲ造影剤のエクスビボ分極を生じさせるために好適なあらゆる造影剤と定義される）の使用を含む。
【００１４】
本発明のすべての態様において、あらゆる好適な過分極法を用いることができる。実際のところ、本発明は使用される過分極法には依存しない。しかし、多くの状況で、パラ水素およびＤＮＰを用いる過分極法が好ましい。
【００１５】
エクスビボ過分極を行った後、好ましくは、分極ＭＲ造影剤を含む組成物からあらゆる分極移動剤を分離する。その後、分極ＭＲ造影剤を、適切な供給系を用いて身体に投与し、血管系の血管造影および／または流体動力学検査のために患者に注射する。
【００１６】
したがって本発明は、１つの態様においては、検体（好ましくはヒトまたは非ヒト動物の身体）のコントラスト強調磁気共鳴映像法に関し、この方法は下記の工程を有する。
ａ）血管造影検査のために、前記検体にノンゼロ核スピン核を含む過分極ＭＲ造影剤を投与し（たとえば注射による）、
ｂ）前記検体または検体の一部を、前記ノンゼロ核スピン核における核スピン遷移を励起するように選択された周波数を持つ電磁波にさらし、
ｃ）パルス系列を含む適切な操作法を用いて前記検体からＭＲ信号を検出し、
ｄ）オプションで、パルス系列の実行（ｅｘｅｃｕｔｉｏｎ）および／または造影剤の投与を、身体の心拍リズムおよび／または呼吸リズムに対してゲート（ｇａｔｅ）させることを保証し、
ｅ）オプションで、前記検出信号から、像、スペクトルデータ、ダイナミックフローデータまたは生理学的データを生成する。
【００１７】
ゼロバックグラウンド信号の本発明の好ましい態様によるいくつかの検査においては、当該血管の望ましい方向における投影を用いることによって血管像を生成させてもよい。バックグラウンド信号がないことは、「バックフォールディング（ｂａｃｋｆｏｌｄｉｎｇ）」アーチファクトの危険性を低下させる。このことは、本発明の他の好ましい態様である冠動脈造影を行う場合に特に役立つであろう。あらゆる所定の方向において、心臓と同じ厚さのスライスの像を用いて、完全な心臓の投影を生成してもよい。この方法は、Ｘ線血管造影がなされる手法を模擬している。
【００１８】
現在用いられている血管系の検査たとえばマイクロフロー（灌流）のための通常の流体動力学法においては、これらの方法は造影ボーラス（ｃｏｎｔｒａｓｔｂｏｌｕｓ）の通過の間またはタギング法（ｔａｇｇｉｎｇｍｅｔｈｏｄ）を使用することによる記録信号低下に基づいている。タギング法は、タグ領域からイメージ化領域への血液のインフローを用い、灌流マップの計算のための基礎として信号強度の変化を測定する。このような方法は、わずかなＳＮＲだけで、灌流マップおよび局所大脳血液量（ｒＣＶＢ）マップを生成させる。
【００１９】
通常の速度測定の場合、これらの方法は信号位相データに基づいており、信号媒体は血液かまたは常磁性造影剤たとえばＧｄ系造影剤を含む血液である。しかし、位相法を用いたこのような速度測定は、周囲の組織による位相誤差に敏感である。
【００２０】
過分極ＭＲ造影剤を本発明によって提供されるような方法に用いる場合、検出核が水素でないならば、バックグラウンド信号はまったくないかもしれない。したがって、短いＴＲを持つパルス系列以外のパルス系列を用いることができる。代わりに、得られる分極をより効率的に利用する系列、たとえばマルチエコー系列（ＲＡＲＥ、ＥＰＩ、ＧＲＥＡＳＥ）、完全均衡勾配系列（たとえば真性ＦＩＳＰ）、定常状態勾配系列、およびラインスキャニング法を利用することができる。本発明による利点はマイクロフロー情報の抽出が簡単になることにある。
【００２１】
したがって、他の態様から見れば、本発明は血管系の流体動力学検査を提供し、それによって上述した欠点に対処する。フローおよびマイクロフロー測定および／または定量化データを得るための方法が好ましい。特に好ましいのは、灌流、流速、流れプロファイル、組織灌流マップ、および局所大脳血液量（ｒＣＶＢ）データを含む局所血液量を得るための方法である。
【００２２】
したがって本発明は、他の態様においては、検体（好ましくはヒトまたは非ヒト動物の身体）のコントラスト強調磁気共鳴映像法に関し、この方法は下記の工程を有する。
ａ）血管系の流体動力学検査のために、前記検体にノンゼロ核スピン核を含む過分極ＭＲ造影剤を投与し（たとえば注射による）、
ｂ）前記検体または検体の一部を、前記ノンゼロ核スピン核における核スピン遷移を励起するように選択された周波数を持つ電磁波にさらし、
ｃ）パルス系列を含む適切な操作法を用いて前記検体からＭＲ信号を検出し、
ｄ）オプションで、パルス系列の実行および／または造影剤の投与を、身体の心拍リズムおよび／または呼吸リズムに対してゲートさせることを保証し、
ｅ）オプションで、前記検出信号から、像、スペクトルデータ、ダイナミックフローデータ、灌流データ、血液量データおよび／または他の適切な生理学的データを生成する。
【００２３】
【発明の実施の形態】
本発明の好ましい実施形態によれば、用いる具体的なパルス系列は、イメージ化される血管種における流速に依存するであろう。いくつかの状況では、冠状動脈のイメージングのために、速い、シングルショットの系列（たとえばＥＰＩ、ＲＡＲＥ、ＧＲＥＡＳＥ、ＢＵＲＳＴ、ＱＵＥＳＴ）が好ましい。
【００２４】
過分極造影剤分子の拡散は、Ｓｔａｊｓｋａｌらによって提案され、標準的なＮＭＲおよびＭＲＩの文献においてＳｔａｊｓｋａｌ−Ｔａｎｎｅｒ（ＳＴ）法と呼ばれる方法を用いて測定することができる。ＳＴ系列は、１８０°パルスによって分離された２つの等サイズ勾配パルスを用いる、プロトンの脱位相と引き続く再位相によって作用する。この勾配／ｒｆパルス系列は、パルス系列の実データ収集部より前のプレ位相として組み込まれるであろう。いくつかの別種のパルス系列（たとえばスピンエコー、ＥＰＩ、ＳＴＥＡＭ、ＲＡＲＥ）が、ＳＴ法を組み込むために修正されている。拡散系列のＳＴ部を適用する間に、プロトンＮＭＲ信号がＴ２緩和によって減衰する。有効なＴＥ（エコー時間）は、しばしば６０ｍｓまたはそれ以上の値に達する。したがって、緩和からの影響が強いかもしれない。この緩和は、信号減衰および低いＳＮＲをもたらすであろう。長いＴ１／Ｔ２を持つ過分極造影剤を用いる場合、長いＴＥを持つパルス系列を用いるときには、緩和による信号減衰は小さくなるであろう。
【００２５】
バックグラウンド信号がないことは、灌流マップおよび局所大脳血液量（ｒＣＶＢ）マップとしてのマイクロフローデータの計算をも簡単にする。したがって、この方法は、本発明の好ましい態様である。
【００２６】
過分極造影剤の長いＴ１緩和時間によって、注射位置から遠く離れた血管（脳および肺の中の血管を含む）を視覚化することができ、これは本発明の他の好ましい態様である。
【００２７】
本発明のオプションの工程（工程ｄ）として先に述べたように、そして血管造影または血管系の流体動力学検査に用いられるイメージウィンドウを最適化するために、パルス系列の実行および／または過分極造影剤の投与（たとえば注射）を、患者の心臓および／または呼吸に対してゲート動作させることが必要になるかもしれない。このゲーティングは、一連の像を収集する間に器官／イメージ化容積が同じ位置にあることを保証するために用いることもできる。このゲーティング工程は、造影媒体ボーラスの通過前および通過中に当該容積／器官をイメージ化するために行ってもよい。
【００２８】
本発明のすべての態様において、タギング法または飽和法を用いることが好ましい。この方法は、特定の血管を通してまたは所定の流れ方向からイメージ化領域へ入った、最終的な像における過分極スピンのみを示すのに用いることもできる。これは、イメージ化容積（たとえば冠状動脈を視覚化しようとするときの心臓内部）の所定の一部における過分極スピンから信号を除去するのに用いることもできる。
【００２９】
タギング法または飽和法は、マイクロフロー／灌流データを収集する場合に用いることもできる。この方法は、検査されるべき容積からの飽和パルスを用いてマイクロフローによるインフローを観察することにより、全ての分極を破壊することによって行うこともできる。その後、容積選択的イメージパルス系列を用いて観察を行う。ポイントスキャニング法を用いて、小さな容積要素（ボクセル）へのあらゆるインフローを測定することもできる。実施される測定は、異なる組織種または／および流速の間を区別するための、分光学的および／または生理学的な情報の収集を含んでいてもよい。
【００３０】
本発明の他の態様においては、身体の「固有像（ｎａｔｉｖｅｉｍａｇｅ）」（すなわち、過分極ＭＲ造影剤の投与に先立って得られるもの、または通常のＭＲ実験のように事前分極なしで投与されたＭＲ造影剤に対して得られるもの）を生成して、構造的（たとえば解剖学上の）情報を与え、その上に本発明による方法で得られた像を重畳してもよい。一般的に、１３Ｃまたは１５Ｎがイメージング核である場合には、身体内での１３Ｃおよび１５Ｎの存在率が低いため、「固有像」は得られない。この場合、プロトンＭＲ像を取って解剖学上の情報を与え、その上に１３Ｃまたは１５Ｎを重畳してもよい。たとえば添付の図面の図１ｃを参照のこと。
【００３１】
標準的な位相差法および／またはエクストラ勾配／ｒｆパルス（空間的または運動情報の符号化を実施するための）を用いて、流速を測定することができる。また、流速プロファイルを、スループレーン（ｔｈｒｏｕｇｈ−ｐｌａｎｅ）系列を用いて測定することができる。
【００３２】
「血管造影」によって、我々は、あらゆる血管造影のための血管すなわち動脈および毛細血管系に関するあらゆる検査を意味する。いくつかの状況では、本発明によって静脈の測定も含まれる。本発明の好ましい態様は動脈のＭＲＡ映像法を提供する。「血管系」によって、我々は、あらゆる血液含有血管の系、すなわち動脈、静脈および毛細血管を意味する。
【００３３】
「過分極」によって、我々は、室温および１Ｔで認められるレベル以上のレベルに分極されること、好ましくは０．１％以上、より好ましくは１％以上、さらに好ましくは１０％以上の分極度まで分極されることを意味する。
【００３４】
過分極した造影剤は好ましくは長いＴ２緩和時間、好ましくは０．５秒より長く、より好ましくは１秒より長く、さらに好ましくは５秒より長い緩和時間を示すのがよい。
【００３５】
本発明による好適なＭＲ造影剤は、核たとえば３Ｌｉ、１３Ｃ、１５Ｎ、１９Ｆ、２９Ｓｉおよび３１Ｐならびに１Ｈ、好ましくは１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ、１９Ｆおよび３１Ｐ核を含むことができ、特に好ましいのは１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎおよび３１Ｐ核である。特に最も好ましいのは１３Ｃ核である。
【００３６】
上述したように、１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎおよび３１Ｐは、本発明の方法で用いるのにもっとも適した核であり、特に１３Ｃが最も好ましい。１Ｈは自然の存在率で高い濃度にあり、すべての各のうち最も感度が高い点で利点がある。１３Ｃ核は、過分極１３Ｃ核からのバックグラウンド信号が非常に低く、たとえば１Ｈ核からよりも低いので有利である。１９Ｆは感度が高いという利点がある。３１Ｐ核を含む造影剤の過分極は、内因性物質を使用することを可能にする。
【００３７】
ＭＲイメージング核がプロトン以外（たとえば１３Ｃまたは１５Ｎ）である場合、実質的にバックラウンド信号からの干渉がなく（たとえば１３Ｃまたは１５Ｎの自然の存在率は無視できる）、イメージコントラストは高く有利であろう。このことは、ＭＲ造影剤自体がＭＲイメージング核中の自然の存在率以上に富化されている場合には特に当てはまる。したがって、本発明による方法は、生成する像にかなりの空間的な重み付けを提供できるという利点がある。
【００３８】
ＭＲ造影剤は、Ｔ１緩和時間が長い核（たとえば１５Ｎおよび／または１３Ｃ核）で人工的に富化されていることが好ましい。
【００３９】
一定の１３Ｃおよび１５Ｎ核の長いＴ１緩和時間は特に好ましく、したがって１３Ｃまたは１５Ｎを含む一定のＭＲ造影剤は本発明の方法において好適に使用される。好ましくは、分極ＭＲ造影剤は、有効な核１３Ｃ分極が０．１％以上、より好ましくは１．０％以上、さらにより好ましくは１０％以上、特に好ましくは２５％以上、特別に特に好ましくは５０％以上、最後に最も好ましくは９５％以上である。
【００４０】
ＭＲ造影剤は、カルボニルまたは四級炭素の位置で１３Ｃ富化されていることがより好ましい。ここで、カルボニル基またはある四級炭素の１３Ｃ核は、典型的には２ｓ以上、好ましくは５ｓ以上、特に好ましく３０ｓ以上のＴ１緩和時間を持つことができるものとする。好ましくは、１３Ｃ富化化合物は、特に１３Ｃ核の隣で、重水素ラベルされているのがよい。好ましい１３Ｃ富化化合物は、１３Ｃ核が非ＭＲ活性核たとえばＯ、Ｓ、Ｃまたは二重結合もしくは三重結合で囲まれているものである。
【００４１】
本発明の方法に用いられるＭＲ造影剤は式（Ｉ）のものである。
ＣＸ４　　　（Ｉ）
（各Ｘは独立にＤ、ＣＤ３、ＣＤ２ＯＲ１、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＲ１２、ＣＯ２ＨおよびＯＣＨＯであるか［Ｒ１は独立にＨまたはＭｅ］、またはＸ基のうち２つとＣ原子とが結合して３員環もしくは４員環
【化５】
2004508857.tif 000003
【００４２】
を形成する［ＹはＤまたはＣＤ２ＯＲ１、およびＺはＣＤ２、ＣＤ（ＣＤ２ＯＲ１）またはＯ］）。
【００４３】
化合物１−１７として下に示しているのは、本発明に好適に用いられる造影剤の具体例である。これらの造影剤は、水溶性で、毒性がなく、合成が容易で、水中においてたとえば６０秒を超える比較的長いＴ１値を持つ。
【００４４】
たとえば、化合物１および２は、それぞれ、９５秒および１３３秒のＴ１値を持つことがわかっている。
【００４５】
下に示す化合物１−３（これらは出願人自身の公開された出願ＷＯ−Ａ−９９／３５５０８によって知られている）を除いて、これらの造影剤はそれ自体新規であり、本発明のさらに他の態様を形成する。例を化合物４−１７として下に示している。これらの造影剤は１３Ｃ富化されていてもよい。
【００４６】
さらに他の態様から見れば、本発明は、ＭＲ造影剤とともに生理学的に耐性のある１つまたはそれ以上の担体または賦形剤を含み、前記造影剤は上記一般式（Ｉ）の化合物のうちの１つ、好ましくは下記のように１−１７と番号付けした化合物、たとえば下記のように４−１７と番号付けした化合物から選択される生理学的に耐性のあるＭＲ造影剤組成物を提供する。
【００４７】
さらに他の態様から見れば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）からの化合物、好ましくは下記のように１−１７と番号付けした化合物、たとえば下記のように４−１７と番号付けした化合物の、本発明の方法における使用方法を提供する。
【００４８】
さらに他の態様から見れば、本発明は、ヒトまたは非ヒトのＭＲ映像法によるＭＲ像の生成を含む診断方法に用いられるＭＲ造影剤の製造のための、上記の一般式（Ｉ）からの化合物、好ましくは下記のように１−１７と番号付けした化合物、たとえば下記のように４−１７と番号付けした化合物の使用方法を提供する。
【００４９】
【化６】
2004508857.tif 000004
【００５０】
ＭＲ造影剤は、もちろん、生理学的に耐性があるか、または通常の薬学的または獣医学的な担体または賦形剤とともに生理学的に耐性がある投与可能な形態で提供できるのがよい。好ましいＭＲ造影剤は、水性媒体（たとえば水）に可溶でもちろん無毒である。
【００５１】
この組成物（好ましくは実質的に等張性である）は、都合のよいことに、イメージング領域においてＭＲ造影剤の１マイクロモルから１０Ｍの濃度を生じさせるのに十分な濃度で投与され得る。しかし、正確な濃度および投与量は、もちろん、一連の要因たとえば毒性および投与経路に依存する。
【００５２】
非経口的に投与可能な形態は、もちろん、無菌で生理学的に許容できない薬品を含まないのがよく、重量モル浸透圧濃度（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）が低く投与時に過敏または他の悪影響を最小限にするのがよく、したがって組成物は等張性またはわずかに高張性（ｈｙｐｅｒｔｏｎｉｃ）であることが好ましい。
【００５３】
分極が緩和によって失われる前に大部分の血管系統を視覚化できるように、ある範囲の投与部位に同時に注射することが好都合である。
【００５４】
本発明の方法に従って用いられるＭＲ造影剤の投与量は、用いられるＭＲ造影剤および計量装置の正確な性質に応じて変化するであろう。好ましくは、投与量は、検出可能な造影効果を達しつつ、できる限り低く保つのがよい。一般的に、最大投与量は毒性による制約に依存するであろう。
【００５５】
分極の後、過分極ＭＲ造影剤を低温においてたとえば凍結した形態で保存してもよい。一般的にいえば、低温では分極が長く保持されるので、分極造影剤をたとえば液体窒素中で好都合に保存することができる。投与に先立って、通常の法法たとえば赤外線またはマイクロ波照射を用いて、ＭＲ造影剤を生理学的な温度まで急速に暖めることができる。
【００５６】
本明細書中において言及したすべての刊行物の内容は参照により組み込まれている。
【００５７】
【実施例】
以下の非限定的な例および添付の図面を参照して、本発明の実施形態をさらに説明する。
【００５８】
例１
ＷＯ９９／２４０８０（ニコメッド・イメージングＡＳ ＮｙｃｏｍｅｄＩｍａｇｉｎｇＡＳ）に記載されているような（ＰＰｈ３）ＲｈＣｌ触媒を用いたパラ水素分極移動の方法を、カルボニル基において１３Ｃラベルしたマレイン酸ジメチルエーテル（添付の図面の図２を参照のこと）を用いて行った。分極後、分極された化合物を造影剤としてラットの尾静脈に注射した。
【００５９】
ラットに注射されたボーラス中の１３Ｃ核の濃度および分極度は、それぞれ、１５０ｍＭおよび約０．３％であった。そして、イメージングを行った。添付の図面の図１を参照のこと。
【００６０】
図１に示す像を、２．４テスラで動作するＢｉｏｍｅｄアニマルスキャナーを用いて生成させた。図１ａに示す像はプロトン像であり、標準スピンエコーパルス系列を用い、造影剤を用いずに生成させた。パルス系列のパラメータはＴＲ／ＴＥ／α＝３．３ｍｓ／１．４ｍｓ／５°および全スキャン時間４分２３秒であった。その後、１投与分の過分極造影剤を生成させた。共鳴周波数を、１３Ｃイメージングを実施するのに必要な周波数まで変化させ、シングルショットのＲＡＲＥ系列を実行した。全スキャン時間は０．９秒、用いたエコー間時間は２８ｍｓ、マトリックスサイズは１２８×３２であった。得られた像を図１ｂに示す。バックグラウンド信号がまったくないことがはっきりと示されている。この像を、Ｘ線を用いたときと同じ方法で、血管像を生成する可能性を示す完全動物からの直接の投影として生成させた。図１ｃでは１３Ｃ像を水素像に重畳している。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の実施例で得られた検体のプロトン像、１３Ｃ像、および１３Ｃ像を水素像に重畳させた像。
【図２】
カルボニル基において１３Ｃラベルしたマレイン酸ジメチルエーテルを示す図。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年12月6日(2002.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
検体のコントラスト強調磁気共鳴映像法であって、
ａ）血管系の流体動力学検査のために、前記検体にノンゼロ核スピン核を含む過分極ＭＲ造影剤を投与し、
ｂ）前記検体または検体の一部を、前記ノンゼロ核スピン核における核スピン遷移を励起するように選択された周波数を持つ電磁波にさらし、
ｃ）パルス系列を含む適切な操作法を用いて前記検体からＭＲ信号を検出し、
ｄ）オプションで、パルス系列の実行および／または造影剤の投与を、身体の心拍リズムおよび／または呼吸リズムに対してゲートさせることを保証し、
ｅ）オプションで、前記検出信号から、像、スペクトルデータ、ダイナミックフローデータ、灌流データ、血液量データおよび／または他の適切な生理学的データを生成する
ことを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記血管系の流体動力学検査は血管造影検査を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記データはＳｔａｊｓｋａｌ−Ｔａｎｎｅｒ法を用いて得られることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
さらに、タギング法または飽和法を使用することを含むことを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ノンゼロ核スピン核が１Ｈ、３Ｌｉ、１３Ｃ、１５Ｎ、１９Ｆ、２９Ｓｉおよび３１Ｐからなる群より選択されることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ノンゼロ核スピン核が、１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ、および３１Ｐからなる群より選択され、好ましくは前記核が１３Ｃ核であることを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ＭＲ造影剤の有効な核１３Ｃ分極が、１％以上、好ましくは９５％以上であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＭＲ造影剤が、カルボニルまたは四級炭素の位置で１３Ｃ富化されていることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記１３Ｃ富化化合物が前記１３Ｃ核に隣接して重水素ラベルされていることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記１３Ｃ核が、不活性核またはＯ、Ｓ、Ｃもしくは二重結合もしくは三重結合から選択される構成要素によって囲まれていることを特徴とする請求項６ないし９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
以下の化合物
【化１】
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から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項１２】
請求項１１の化合物の、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載された方法における使用方法。
【請求項１３】
ヒトまたは非ヒトのＭＲ映像法によるＭＲ像の生成を含む診断方法に用いられるＭＲ造影剤の製造のための、請求項１１の化合物の使用方法。
【請求項１４】
ＭＲ造影剤とともに生理学的に耐性のある１つまたはそれ以上の担体または賦形剤を含み、前記造影剤は請求項１１の化合物を含むことを特徴とする生理学的に耐性のあるＭＲ造影剤組成物。
【国際調査報告】
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