(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の１１，１２γラクトンケトライド（ここに、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書中の記載と同意義である）およびその医薬上許容される塩および溶媒和物に、その製法に、ならびにヒトおよび動物の全身性または局所性細菌感染の治療または予防におけるその使用に関する。
2004520314.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004520314.tif 000023
［式中、
Ｒは水素、シアノまたはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１はＸＲ６であり；
Ｒ２は水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は水素またはハロゲンであり；
Ｒ６は：
置換されていてもよいフェニル；
置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール（ここに、５員のヘテロアリールは酸素、硫黄または窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、６員のヘテロアリール基は、１〜３つの窒素原子を含有する）；
置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック、
置換されていてもよい９〜１０員の縮合二環式カルボサイクリック；
から選択されるか、または
Ｒ６は酸素、硫黄または窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する、置換されていてもよい９または１０員の縮合二環式ヘテロサイクリックであり；
ＸはＣ１−１０アルキレン、Ｃ３−１０アルケニレンまたはＣ３−１０アルキニレン鎖であり、ここに、該鎖は：
ｉ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−から選択される二価ラジカル基により介在されていてもよく、
ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、フェノキシ、ヒドロキシ、ＮＲ４Ｒ５から選択される１つまたは２つの基により置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは０または１〜２の整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が水素またはフッ素である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６がフェニル、キノリニル、ピリジニル−イミダゾリルまたはピリジニル−４−チアゾリルから選択される基である請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣ１−６アルキレンまたはＣ３−６アルケニレン鎖であり、Ｒ６がフェニル、キノリニル、ピリジル−イミダゾリル、ピリジル−４−チアゾリルから選択される基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素である請求項１〜４いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−［（キノリン−３−イル）−プロペン−３−イル］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（シアノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ；
（１１Ｓ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−［（キノリン−３−イル）−プロペン−３−イル］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−メチレン］−エリスロマイシンＡ；
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−［（キノリン−５−イル）−プロペン−３−イル］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（シアノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ；
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−［（キノリン−６−イル）−プロペン−３−イル］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（シアノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ；
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−［（キノリン−７−イル）−プロペン−３−イル］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（シアノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ
から選択される化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって：
ａ）Ｒ１ａが請求項１のＲ１の記載と同意義であるか、またはそれに変換できる基であり、Ｒ２、Ｒ３が請求項１の記載と同意義であり、Ｒ１０が式（ＩＩＩ）で示されるクラジノース誘導体またはヒドロキシであり、Ｒ１１が水素であるか、またはＲ１１がＲ１０と一緒になって酸素原子を意味する、塩素誘導体（ＩＶ）：
【化２】
2004520314.tif 000024
を環化して、Ｒがシアノである式（Ｉ）で示される化合物を製造すること；
ｂ）Ｒ１ａ、Ｒ１０およびＲ１１が式（ＩＶ）で示される化合物に関する記載と同意義であり、Ｒ２、Ｒ３が請求項１の記載と同意義である、式（ＩＩ）で示される化合物からのシアノ基を除去して、
【化３】
2004520314.tif 000025
Ｒが水素である式（Ｉ）で示される化合物を製造すること；
ｃ）Ｒ１ａ、Ｒ１０およびＲ１１が式（ＩＶ）で示される化合物に関する記載と同意義であり、Ｒ２、Ｒ３が請求項１の記載と同意義である、式（Ｖ）で示されるアミノ化合物
【化４】
2004520314.tif 000026
と、Ｒ４がＣ１−４アルキルであり、Ｌが適当な脱離基である、式：Ｌ−Ｒ４（ＶＩ）で示される適当なアルキル化剤とを反応させて、Ｒ４がＣ１−４アルキルであり、Ｒ５が水素またはＣ１−４アルキルである式（Ｉ）で示される化合物を製造すること；
ｄ）Ｒ１ａ、Ｒ１０およびＲ１１が式（ＩＩ）で示される化合物に関する記載と同意義であり、Ｒ２、Ｒ３が請求項１の記載と同意義である式（Ｖ）で示されるアミノ化合物と、酸：ＨＯ（Ｏ）ＣＲ５（ＶＩａ）の活性化誘導体とを反応させて、ＲがＮＨＲ４Ｒ５であり、Ｒ４がＣ（Ｏ）Ｒ５である、式（Ｉ）で示される化合物を製造すること；
ｅ）式（ＶＩＩ）：
【化５】
2004520314.tif 000027
［式中、Ｒ１２は、適当な窒素保護基であり、Ｒ２、Ｒ３は請求項１の記載と同意義であり、Ｒ１ａ、Ｒ１０およびＲ１１は式（ＩＶ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、有機塩基の存在下で環化し、ついで、窒素保護基を除去して、ＲがＮＨ２である式（Ｉ）で示される化合物を製造すること；
ｆ）Ｒ１ａ、Ｒ１０およびＲ１１が式（ＩＩ）で示される化合物の記載と同意義であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ２がヒドロキシ保護基である、式（Ｉ）で示される化合物と、ハロゲン化剤とを反応させて、Ｒ３がハロゲンである式（Ｉ）で示される化合物を製造すること；
ついで、要すれば、得られた化合物を１つまたはそれ以上の以下の処理：
ｉ）Ｒ１ａ基をＲ１基に変換すること；
ｉｉ）クラジノース誘導体（ＩＩＩ）を加水分解すること；
ｉｉｉ）３−ヒドロキシ基を３−オキソに変換すること；
ｉｖ）保護基Ｒ２を除去すること；および
ｖ）得られた式（Ｉ）で示される化合物を、その医薬上許容される塩または溶媒和物に変換すること；
に付すことを含む方法。
【請求項８】
治療において使用するための請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ヒトまたは動物の全身性または局所性細菌感染症の治療において使用するための医薬の製造における請求項１〜６いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
ヒトまたは動物の全身性または局所性細菌感染症の治療または予防において用いるための請求項１〜６いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１〜６いずれか１項記載の化合物と、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤とを一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
細菌感染症に有効であるヒトまたはヒト以外の動物の治療方法であって、有効量の請求項１〜６いずれか１項記載の化合物を投与すること含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗菌活性を有する新規半合成マクロライドに関する。さらに詳しくは、本発明は、１１，１２γラクトンケトライド、その製造方法、それらを含む組成物および医薬でのその使用に関する。
【０００２】
ＥＰ１１１４８２６は、とりわけ、一般的に、抗菌活性を有する式（Ａ）：
【化１】
2004520314.tif 000003
［Ｒ１は水素またはヒドロキシル保護基であり；Ｒ４は、特に、置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり、Ｘ１は、特に、酸素であり、Ｘ２は、特に、ＣＨ２であり、ＹはＮＨ、ＯまたはＳであり、Ｒ５は、特に、Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ１３は水素またはハロである］
で示されるマクロライド化合物を開示している。
【０００３】
この度、本発明者らは、抗菌活性を有する新規な１１，１２γラクトンケトライドを見出した。
【０００４】
かくして、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2004520314.tif 000004
【０００５】
［式中、
Ｒは水素、シアノまたはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１はＸＲ６であり；
Ｒ２は水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は水素またはハロゲンであり；
Ｒ６は：
置換されていてもよいフェニル；
置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール（ここで、５員のヘテロアリールは酸素、硫黄または窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、６員のヘテロアリール基は、１〜３つの窒素原子を含有する）；
置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック；
置換されていてもよい９〜１０員の縮合二環式カルボサイクリック；
から選択されるか、または
Ｒ６は酸素、硫黄または窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する、置換されていてもよい９または１０員の縮合二環式ヘテロサイクリックであり；
ＸはＣ１−１０アルキレン、Ｃ３−１０アルケニレンまたはＣ３−１０アルキニレン鎖であり、ここに、該鎖は：
ｉ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−から選択される二価ラジカル基により介在されていてもよく、
ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、フェノキシ、ヒドロキシ、ＮＲ４Ｒ５から選択される１つまたは２つの基により置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは０または１〜２の整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００６】
本発明は、さらなる具体例において、
Ｒが水素、シアノまたはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１がＸＲ６であり；
Ｒ２が水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３が水素またはハロゲンであり；
Ｒ６が：
置換されていてもよいフェニル；
置換されていてもよい９〜１０員の芳香族縮合二環式カルボサイクリック；
置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール（ここで、５員のヘテロアリールは酸素、硫黄または窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、６員のヘテロアリール基は、１〜３つの窒素原子を含有する）；
から選択されるか；
Ｒ６が酸素、硫黄または窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する、置換されていてもよい９または１０員の縮合二環式ヘテロサイクリックであり；
Ｘが
Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシから選択される１または２個の基により、またはＮＲ４Ｒ５により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシから選択される１または２個の基により、またはＮＲ４Ｒ５基により置換されていてもよいＣ３−６アルケニル基；
Ｃ３−６アルキニル；
（ＣＨ２）ｐＹ（ＣＨ２）ｑ（ここに、ＹはＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＲ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）から選択される）
から選択される基であり；
Ｒ４が水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ５が水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｐが０または１ないし４の整数であり；ｑが０または１ないし５の整数である；ただし、ｐおよびｑの合計が０ないし５の整数であり；ｎが０または１ないし２の整数である；ただし、ＹがＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）である場合、ｐは０または１以外の整数である、一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００７】
式（Ｉ）で示される化合物の適当な医薬上許容される塩は、医薬上許容される有機酸または無機酸と形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩を含む。
式（Ｉ）の化合物およびその塩は溶媒和物を形成してもよく、本発明はかかるすべての溶媒和物を包含する。当該溶媒和物は、例えば、水和物である。
以下、本明細書に係る化合物と言えば、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される溶媒和物と共に、その医薬上許容される酸付加塩の両方を含む。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は溶媒和物（例えば、水和物）を形成してもよく、本発明はかかるすべての溶媒和物を包含する。
一般式（Ｉ）中、図示されるように、くさび型結合は紙面の上にある結合を示す。破線型結合は紙面の下にある結合を示す。
Ｒが水素以外の基である場合の式（Ｉ）の化合物はさらなる１つのキラル中心を有し（すなわち、式（Ｉ）の２１に示されるような炭素原子）、これは式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表すことができる。
【０００９】
式１ａの２１に示される炭素原子の配置を、以下、β配置といい、式１ｂのをα配置という。
【化３】
2004520314.tif 000005
【００１０】
２つのジアステレオマー（１ａ、１ｂ）およびそれらの混合物は本発明の範囲内に含まれることが理解されよう。
Ｒ２がヒドロキシル保護基である化合物は、一般に、式（Ｉ）の他の化合物を製造するための中間体である。
ＯＲ２基が保護ヒドロキシル基である場合、これは非毒性保護基であり、都合よくは、ＯＲ２はアシルオキシ基（すなわち、アセトキシまたはベンジルオキシ）である。
本明細書において、基または基の一部として用いられる場合、Ｃ１−４アルキルなる語は、１〜４つの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し、かかる基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
Ｃ１−１０アルキレン鎖なる語は１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖を意味し、例えば、限定するものではないが、かかる基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレンおよびｎ−デシレンが挙げられる。
【００１１】
Ｃ３−１０アルケニレン鎖なる語は、３〜１２個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキレン鎖を意味し、かかる基の例としては、２−プロペニレン、１−プロペニレン、イソプロペニレン、２−ブテニレン、２−ペンテニレン、２−ヘキセニレン等が挙げられる。
Ｃ３−１０アルキニレン鎖なる語は、３〜１２個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキレン鎖を意味し、かかる基の例としては、２−プロピニレン、１−プロピニレン、イソプロピニレン、２−ブチニレン、２−ペンチニレン、２−ヘキセニレン等が挙げられる。
ハロゲンなる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
本発明に係る５または６員のヘテロアリール基として、例えば、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリミジニル、１，２，４オキサジアゾリル、１，２，５−トリアジニルまたは１，３，５−トリアジニル等が挙げられる。
【００１２】
９〜１０員の縮合二環式ヘテロサイクリック基なる語は、酸素、硫黄または窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５，６／６，５または６，６二環式系であり、これは置換、非置換または芳香族であってもよい。また、９〜１０員の縮合二環式ヘテロサイクリック基は、１つの５または６員のヘテロサイクリック基に縮合したフェニルを意味する。かかる基としては、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾキサゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−イル、ジヒドロフタジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１，３ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロマニル、イソクロマニル、５−オキソ−２，３ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，４，５，６テトラヒドロピリダジニル、１，２，３，４，７，８ヘキサヒドロプテリジニル、２−チオキソ２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，４ジヒドロピリミジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキソニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロメニル、クロマニル、３，４−ジヒドロフタラジニル、２，３ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，４，７−トリオキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロプテリジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１，３ジメチル−６−オキソ−２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリニル、１，２ジヒドロイソキノリニル、２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾリル、２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，３−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、４−オキソクロマニル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、フリルピリジル、チオフェニルピリミジル、チオフェニルピリジル、ピロリルピリジル、オキサゾリルピリジル、チアゾリルピリジル、３，４ジヒドロピリミジン−１−イルイミダゾリルピリジル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル［３．４］ピリジン、１，２ジヒドロイソキノリニル、シノリニル、２，３ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、４，５．６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−イル、１，８−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、４，８−ジヒドロキシ−キノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニルまたは４−フェニル−［１，２，３］チアジアゾリル等が挙げられる。
【００１３】
９〜１０員の縮合二環式カルボサイクリック基なる語は、飽和、不飽和または芳香族であってもよい、５，６／６，５または６，６二環式カルボサイクリック環系を意味する。また、１つの５または６員の飽和または不飽和のカルボサイクリック基に縮合したフェニルをも意味する。かかる基として、例えば、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルまたはインダニル等が挙げられる。
【００１４】
Ｒ６が置換フェニルまたは置換された５または６員のヘテロアリール基である場合、この基は、同一または異なっていてもよく、（ＣＨ２）ｒＲ７から選択される１ないし２個の基により置換されているフェニルあるいは５または６員のヘテロアリール基をいい、ここでｒは０または１ないし４の整数であり、Ｒ７は：
水素；
ハロゲン；
Ｃ１−４アルコキシ；
ヒドロキシ；
シアノ；
ニトロ；
トリフルオロメチル；
カルボキシ；
ＮＲ4Ｒ5；
ＣＯＮＲ4Ｒ5；
ＮＨＣＯＲ8（ここに、Ｒ8はＣ１−４アルキルフェニル、酸素、硫黄または窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員へテロアリールあるいは少なくとも１個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリールである）；
ＮＲ5ＣＯＮＲ8Ｒ5；
ＮＨＳ(Ｏ2)Ｒ9（ここに、Ｒ9はＣ１−４アルキルまたはフェニルである）；
Ｓ(Ｏ)nＲ8（ここに、ｎは０であるか、または１ないし２の整数である）；
Ｃ１−４アルカノイルアミノ；
フェニル（所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＲ4Ｒ5）；
フェノキシ；
酸素、硫黄または窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員へテロアリールおよび少なくとも１個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリール基
から選択される。
【００１５】
Ｒ6が所望により置換されていてもよい９ないし１０員の縮合二環式ヘテロアリール基あるいは置換されていてもよい９ないし１０員の縮合二環式カルボサイクリック環である場合、かかる基は、所望により、同一または異なっていてもよい、アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびＮＲ4Ｒ5から選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい。
Ｘが、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−から選択される二価ラジカル基により介在されていてもよい、Ｃ１−１０アルキレン、Ｃ３−１０アルケニレンまたはＣ３−１０アルキニレン鎖である場合、この基は、例えば、-Ｃ1-10アルキレン-N(R5)-、Ｃ1-10アルキレン-Ｃ(Ｏ)-、Ｃ1-10アルキレン-Ｓ(Ｏ)n-、Ｃ1-10アルキレン-Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)-、Ｃ1-10アルキレン-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)-、Ｃ3-10アルケニレン-Ｎ(Ｒ5)-、Ｃ3-10アルケニレン-Ｃ(Ｏ)-、Ｃ3-10アルケニレン-Ｓ(Ｏ)n-、Ｃ3-10アルケニレン-Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)-、Ｃ3-10 アルケニレン-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)-、Ｃ3-10アルキニレン-Ｎ(Ｒ5)-、Ｃ3-10アルキニレン-Ｃ(Ｏ)-、Ｃ3-10アルキニレン-Ｓ(Ｏ)n-、Ｃ3-10アルキニレン-Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)-、Ｃ3-10アルキニレン-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)に言及するものであり、あるいはこの基は-Ｎ(Ｒ5)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)n-、-Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)-から選択される二価ラジカルを含有するＣ1-10アルキレン、Ｃ3-10アルケニレンまたはＣ3-10アルキニレン鎖に言及するものである。
【００１６】
Ｘが、-Ｎ(Ｒ5)-、-Ｓ(Ｏ)n-、-Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)-から選択される二価ラジカルにより介在されている、所望により置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキレン、Ｃ3-10アルケニレンまたはＣ3-10アルキニレンである場合、当該二価ラジカルは、少なくとも２個の炭素原子を含有する置換されていてもよいアルキレン鎖により酸素原子と連結していることが好ましい。
Ｘが所望により置換されていてもよいＣ3-10アルケニレンである場合、この鎖は当該鎖の２個の末端炭素原子に１つの二重結合を含有することが好ましい。
Ｘが、-Ｎ(Ｒ5)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)n-、-Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)-から選択される二価ラジカル基により介在されている、所望により置換されていてもよい、Ｃ3-10アルケニレンである場合、当該二価ラジカルは、少なくとも１個の炭素原子を含有する置換されていてもよいアルキレン鎖により二重結合と連結していることが好ましい。
Ｘが所望により置換されていてもよいＣ3-10アルキニレンである場合、好ましくは、当該鎖はその２つの末端の炭素原子にて１つの三重結合を含有する。
Ｘが、-Ｎ(Ｒ5)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)n-、-Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)-から選択される二価ラジカル基により介在されている、所望により置換されていてもよい、Ｃ3-10 アルキニレンである場合、当該二価ラジカルは、少なくとも１個の炭素原子を含有する置換されていてもよいアルキレン鎖により三重結合に連結していることが好ましい。
【００１７】
式（Ｉ）の好ましい一群の化合物は、２１で示される炭素原子がβ配置である化合物である。
Ｒ2は、好ましくは、水素である。
Ｒ3は、好ましくは、水素またはフッ素である。
Ｒ4およびＲ5は、好ましくは、水素である。
Ｒ6は、好ましくは、好ましくは、フェニル、キノリニル、ピリジニル-イミダゾリルまたはピリジニル-4-チアゾリルである。
Ｘは、好ましくは、Ｃ1-6アルキレンまたはＣ3-6アルケニレン鎖である。
式（Ｉ）の好ましい一群の化合物は、ＸがＣ1-6アルキレンまたはＣ3-6アルケニレン鎖であり、Ｒ6がフェニル、キノリニル、ピリジル-イミダゾリル、ピリジル-4-チアゾリルから選択される基であり、Ｒ2、Ｒ3,、Ｒ4 およびＲ5 が水素である化合物である。
【００１８】
本発明の特に好ましい化合物は、以下の化合物から選択される：
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−［（キノリン−３−イル）−プロペン−３−イル］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（シアノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ；
（１１Ｓ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−［（キノリン−３−イル）−プロペン−３−イル］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−メチレン］−エリスロマイシンＡ；
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−［（キノリン−５−イル）−プロペン−３−イル］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（シアノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ；
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−［（キノリン−６−イル）−プロペン−３−イル］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（シアノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ；
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−［（キノリン−７−イル）−プロペン−３−イル］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（シアノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ；
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−［（キノリン−５−イル）−プロペン−３−イル］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−メチレン］−エリスロマイシンＡ；
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−［（キノリン−６−イル）−プロペン−３−イル］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−メチレン］−エリスロマイシンＡ。
【００１９】
また、本発明の化合物は、多種の臨床的病原性微生物に対して広域スペクトルの抗菌活性を示す。
例えば、標準的なマイクロタイターブロス連続希釈試験を用いて、本発明の化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニューモニアエ（Streptococcus pneumoniae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）菌株を含む多種の病原性微生物に対して、有用なレベルの活性を示すことが見出された。
したがって、本発明の化合物は、ヒトおよび動物における病原菌により引き起こされる種々の疾患を治療するために用いることができる。
かくして、本発明のもう一つ別の態様によれば、本発明者らは、ヒトまたは動物対象の治療において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる態様によれば、本発明者らは、ヒトまたは動物の全身性または局所的細菌感染症を治療するための治療剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
本発明のさらなる態様によれば、本発明者らは、細菌感染症に有効であるヒトまたはヒト以外の動物の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、その体に投与することを含む方法を提供する。
治療なる用語は、予防をも意味する。
治療において使用するために、本発明の化合物を原料の化学物質として投与することが可能であるが、医薬処方として活性成分を投与することが好ましい。
本発明の化合物は、ヒトまたは獣医薬にて用いるためのいずれか都合のよい方法で投与するために処方してもよく、したがって、本発明は、その範囲内に、ヒトまたは獣医薬において用いるのに適した、本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。かかる組成物は、１つまたはそれ以上の適当な担体または賦形剤と一緒に、慣用的な方法で用いるために提供することができる。本発明の組成物は、特に、非経口、経口、舌下、直腸、局所、注入、点眼、鼻腔または泌尿生殖器で用いるために処方された形態のものを含む。
【００２１】
本発明の化合物は、注射（例えば、静脈内ボーラス注射または注入または筋肉内、皮下または鞘内経路）によりヒトまたは獣医薬において用いるために処方することができ、アンプルもしくは他の単位投与容器または複数回投与容器中に、要すれば、保存剤と一緒に、単位投与形態で提供することができる。注射用組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態であってもよく、懸濁化剤、安定剤、可溶化剤および／または分散剤のような形成剤を含んでいてもよい。別法として、活性成分は、適当なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で、使用前に復元するための滅菌粉末の形態であってもよい。
また、本発明の化合物は、ヒトまたは獣医的使用のために、経口または舌下投与に適した形態、例えば、溶液、ゲル、シロップ、洗口剤または懸濁液の形態、または使用前に水または適当なビヒクルで復元するための乾燥粉末の形態で、所望によりフレーバーおよび着色剤と一緒に提供することができる。また、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ピル、ボーラス、散剤、ペースト、顆粒、弾丸型またはプレミックス製剤も用いることができる。経口的固体および液体組成物は当該分野にて周知の方法に従って調製することができる。かかる組成物はまた、１またはそれ以上の固体または液体形態の医薬上許容される担体および賦形剤を含有してもよい。
【００２２】
本発明の化合物は、また、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に活性成分の溶液、懸濁液または分散液のような液体飲薬の剤形で獣医学において経口投与され得る。
本発明の化合物は、また、例えば、ヒトまたは獣医学において使用するための慣用的な坐剤基剤を含有するような坐剤として、または、慣用の膣坐剤基剤を含有するような膣坐剤として処方され得る。
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、シャンプー、散剤（スプレー散剤を含む）、ペッサリー、タンポン、スプレー、ディップ、エアゾール、滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）またはポー−オン剤（pour-ons）の形態で、ヒトおよび獣医学において使用するために局所投与のために処方され得る。
【００２３】
エアゾールスプレーは、都合よくは、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適当なガスを使用する加圧パックからデリバリーされる。
吸入による局所投与については、本発明の化合物は、ネブライザーを介してヒトまたは獣医学における使用のためにデリバリーされ得る。
局所投与用医薬組成物は、また、適宜、コルチコステロイドまたは抗真菌剤のような他の活性成分を含有してもよい。
当該組成物は、活性物質を０.０１〜９９％含有できる。局所投与については、例えば、当該組成物は、一般に、活性物質を０.０１〜１０％、より好ましくは、０.０１〜１％含有する。
【００２４】
全身投与については、成人の治療に使用される日用量は、体重１ｋｇにつき２〜１００ｍｇ、好ましくは、体重１ｋｇにつき５〜６０ｍｇの範囲であり、例えば、投与経路および患者の状態に応じて１日１〜４回投与できる。当該組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは、２００ｍｇ〜１ｇの活性成分を含有する。
治療期間は任意の日数によるよりもむしろ反応速度によって指示されるであろう。
【００２５】
一般式（Ｉ）の化合物およびその塩は後記する一般方法により調製することができる。次の記載において、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ｑ、ｒおよびＸは、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物に記載されている定義と同意義である。
Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1aがＲ１について式（Ｉ）にて前記した意義を有するか、またはそれに変換可能な基であり、Ｒ１０が式（ＩＩＩ）のクラジノース誘導体またはヒドロキシであり、Ｒ１１が水素であるか、またはＲ１１がＲ１０と一緒になって酸素原子を意味する、式（ＩＩ）の化合物を脱カルボキシル化し、つづいて要すれば、得られた化合物を次の１またはそれ以上の操作：ａ）基Ｒ１ａを基Ｒ１に変換する工程；ｂ）クラジノース誘導体（ＩＩＩ）を加水分解する工程；ｃ）３−ヒドロキシ基を３−オキソに変換する工程；およびｄ）保護基Ｒ２を除去する工程に付すことにより調製することができる。
【化４】
2004520314.tif 000006
（ＩＩ）
2004520314.tif 000007
【００２６】
脱カルボキシル化は、好ましくは、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中、塩化リチウムなどのリチウム塩の存在下で行うことができる。
Ｒがシアノである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1a、Ｒ10およびＲ11が式（ＩＩ）の化合物の記載と同意義である、塩素誘導体（ＩＶ）を環化し、つづいて要すれば、得られた化合物を次の１またはそれ以上の操作：ａ）基Ｒ１ａを基Ｒ１に変換する工程；ｂ）クラジノース誘導体（ＩＩＩ）を加水分解する工程；ｃ）３−ヒドロキシ基を３−オキソに変換する工程；およびｄ）保護基Ｒ２を除去する工程に付すことにより調製することができる。
【化５】
2004520314.tif 000008
（ＩＶ）
【００２７】
式（ＩＶ）の化合物の環化は、都合よくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下、シアン化カリウムの下で行われる。また、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶａ）：
【化６】
2004520314.tif 000009
（ＩＶａ）
［式中、Ｒ1a、Ｒ10およびＲ11は式（ＩＩ）の化合物の記載と同意義である］
の化合物を酸化アルミニウムで処理することによりシアノ基を脱離し、つづいて要すれば、得られた化合物を次の１またはそれ以上の操作：ａ）基Ｒ１ａを基Ｒ１に変換する工程；ｂ）クラジノース誘導体（ＩＩＩ）を加水分解する工程；ｃ）３−ヒドロキシ基を３−オキソに変換する工程；およびｄ）保護基Ｒ２を除去する工程に付すことにより調製することができる。
【００２８】
ＲがＮＲ4Ｒ5,であり、Ｒ4がＣ1-4アルキルであって、Ｒ5が水素またはＣ1-4アルキルである化合物は、Ｒ1a、Ｒ10およびＲ11が式（ＩＩ）の記載と同意義である、式（Ｖ）：
【化７】
2004520314.tif 000010
（Ｖ）
で示されるアミノ化合物を、塩基の存在下、式Ｌ−Ｒ4（ＶＩ）（ここに、Ｒ4はＣ1-4アルキルであり、Ｌはハロゲン（例えば、塩素、臭素またはヨウ素）またはスルホニル（例えば、トシル、メタンスルホニル）などの適当な脱離基である）の適当なアルキル化剤と反応させ、つづいて要すれば、得られた化合物を次の１またはそれ以上の操作：ａ）基Ｒ１ａを基Ｒ１に変換する工程；ｂ）クラジノース誘導体（ＩＩＩ）を加水分解する工程；ｃ）３−ヒドロキシ基を３−オキソに変換する工程；およびｄ）保護基Ｒ２を除去する工程に付すことにより調製することができる。
【００２９】
ＲがＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4がＣ(Ｏ)Ｒ5であ式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）のアミノ化合物（ここに、Ｒ10およびＲ11は式（ＩＩ）の記載と同意義である）を、酸ＨＯ(Ｏ)ＣＲ5（ＶＩａ）の活性化誘導体とのアシル化反応により処理し、つづいて要すれば、得られた化合物を次の１またはそれ以上の操作：ａ）基Ｒ１ａを基Ｒ１に変換する工程；ｂ）クラジノース誘導体（ＩＩＩ）を加水分解する工程；ｃ）３−ヒドロキシ基を３−オキソに変換する工程；およびｄ）保護基Ｒ２を除去する工程に付すことにより調製することができる。
カルボキシル基またはスルホン酸の適当な活性化誘導体は、対応するアシルハライド、無水混合物またはチオエステルまたはペンタフルオロエステルなどの活性化エステルを包含する。
この反応は、ハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃ないし５０℃の範囲内の温度で、第三アミン、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で行うことが好ましい。
【００３０】
ＲがＮＨ2である化合物は、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ７−エンなどの有機塩基の存在下、Ｒ12が適当な窒素保護基であり、Ｒ1a、Ｒ10およびＲ11が式（ＩＩ）の記載と同意義である式（ＶＩＩ）：
【化８】
2004520314.tif 000011
（ＶＩＩ）
で示される化合物を分子内ミカエル反応に付し、つづいて要すれば、得られた化合物を次の１またはそれ以上の操作：ａ）基Ｒ１ａを基Ｒ１に変換する工程；ｂ）クラジノース誘導体（ＩＩＩ）を加水分解する工程；ｃ）３−ヒドロキシ基を３−オキソに変換する工程；およびｄ）保護基Ｒ２およびＲ１２を除去する工程に付すことにより調製することができる。
【００３１】
該反応は、都合よくは、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはその混合物などの非プロトン性極性溶媒中で行い、つづいて窒素保護基Ｒ１２を除去する。
この反応で使用される適当な窒素保護基Ｒ12は、ジフェニルメチリデンなどのジアリールメチリデンを包含する。
Ｒ1aが基Ｒ1に変換可能な基である場合、この基は適当にはＣ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニルまたはＣ3-10アルキニルである。
式（ＩＩＩ）のクラジノース誘導体は、有機または無機酸で処理することにより除去することができる。適当な無機酸の一例が塩酸である。該反応は、水あるいはテトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはその混合物などの有機溶媒の存在下で行われる。
３−ヒドロキシ基の３−オキソへの変換は、修飾モファット−フィッツナー法を用いて酸化反応に付すことで行うことができる。
適当な酸化剤はＮ,Ｎ-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド−ジメチルスルホキシドを包含する。当該反応は、適当には、塩化メチレンなどの塩素化溶媒中、−１０℃ないし２５℃で、トリフルオロ酢酸ピリジニウムの存在下にて行う。
さらなる具体例において、当該酸化反応をデス・マーチン過ヨウ素酸（Dess Martin periodinane）試薬を用いて行ってもよい。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物（ここに、ＸはＣ3-10アルケニレン鎖であり、Ｒ6は所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール、所望により置換されていてもよい９または１０員の縮合二環式芳香族ヘテロサイクリックあるいは所望により置換されていてもよい９または１０員の芳香族縮合二環式カルボサイクリックから選択される）は、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2004520314.tif 000012
（ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ10およびＲ11は式（ＩＩ）の記載と同意義であり、ｐは１ないし８の整数である］
で示される化合物を、ＺＲ6（ＩＸ）化合物（ここに、Ｚはクロリド、ブロミドまたはトリフラートである）とヘック（Heck）反応に付すことにより調製することができる。
【００３３】
この方法の一の具体例において、当該反応は、触媒量のテトラキス（トリアリールホスフィン）パラジウム（例えば、テトラキス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）などのパラジウム（０）錯体を用いて行うことができる。
該反応は、都合よくは、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの非プロトン性溶媒中、６０℃ないし１５０℃の範囲内の温度で行う。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物（ここに、ＸはＣ3-10アルケニレン鎖であり、Ｒ6は、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール、所望により置換されていてもよい９または１０員の縮合二環式芳香族ヘテロサイクリックあるいは所望により置換されていてもよい９または１０員の芳香族縮合二環式カルボサイクリックから選択される）は、式（Ｘ）：
【化１０】
2004520314.tif 000013
（Ｘ）
［式中、Ｒ10およびＲ11は式（ＩＩ）の記載と同意義であり、ｐは１ないし８の整数である］
で示される化合物を、ボロン酸誘導体：Ｒ6Ｂ(ＯＨ)2（Ｘａ）（ここに、Ｒ６は式（ＩＸ）の記載と同意義である）とのスズキ（Suzuki）反応に付すことにより調製することができる。
【００３５】
この方法の一の具体例において、当該反応は、触媒量のテトラキス（トリアリールホスフィン）パラジウム（例えば、テトラキス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウムまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）などのパラジウム（０）錯体を用いて行うことができる。
該反応は、都合よくは、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの非プロトン性溶媒中、６０℃ないし１５０℃の範囲内の温度で行う。
式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｘは式（Ｉ）において定義されているように所望により置換されていてもよいＣ3-10アルキレンである）は、式（Ｉ）の化合物（ここに、ＸはＣ3-10アルケニレンである）を還元することにより調製することができる。
当該還元は、金属触媒、例えば、適当な支持体上、例えば炭素またはアルミナ上パラジウムの存在下、水素を用いて行うことができる。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（Ｖ）の化合物（ここに、Ｒ1aはＸＲ6であり、Ｘは(ＣＨ２)rＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｑであり、ｒは１ないし４の整数であり、ｑは６ないし９の整数である）は、以下の反応式に従って、式（ＸＩ）の化合物をオゾン分解に付し、つづいて対応するアルデヒド（ＸＩＩ）を、式：Ｍ(ＣＨ2)ｑＲ6（ここに、Ｍは金属である）の有機金属誘導体と反応させ、当該アルコール（ＸＩＩＩ）をケト基（ＸＩＶ）に酸化することにより調製することができる。
【００３７】
【化１１】
2004520314.tif 000014
【００３８】
当該反応に用いることのできる適当な金属として、例えば、リチウム、亜鉛またはマグネシウムが挙げられる。
化合物（ＸＩＩ）との反応は、適当には、トルエン、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、−７０℃ないし−２０℃の範囲の温度で行われる。
酸化反応は第二アルコールをケトンに変換するのに当該分野にて既知の慣用的な酸化剤を用いて行うことができる。かくして、例えば、酸化反応はクロロクロム酸ピリジニウムまたは塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドを用いて行うことができる。当該酸化は塩化メチレンなどの溶媒中で行うことが好ましい。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（Ｖ）の化合物（ここに、Ｒ1aはＸＲ6であり、Ｘは(ＣＨ２)rＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)(ＣＨ２)ｑであり、ｒは１ないし４の整数であり、ｑは６ないし９の整数である）は、アルデヒド（ＸＩＩ）を対応するカルボン酸（ＸＶ）に酸化し、つづいて活性化剤の存在下でアミン（ＸＶＩ）と反応させることにより調製することができる。
【化１２】
2004520314.tif 000015
（ＸＶ）；
ＮＨＲ5(ＣＨ2)qＲ6      （ＸＶＩ）
カルボキシル基の適当な活性化剤は、例えば、アシルハライドである。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（Ｖ）の化合物（ここに、Ｒ1aはＸＲ6であり、Ｘは(ＣＨ２)rＮ(Ｒ５)(ＣＨ２)ｑであり、ｒは１ないし４の整数である）は、アルデヒド（ＸＩＩ）（ここに、ｑは２または３である）をアミン化合物：ＮＨＲ5(ＣＨ2)qＲ6  （ＸＶＩ）と反応させることにより調製することができる。
該反応は、適当には、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、
シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの適当な還元剤の存在下で行う。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（Ｖ）の化合物（ここに、Ｒ1aはＸＲ6であり、Ｘは(ＣＨ２)rＮ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｑである）は、式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｘは(ＣＨ2)rＮＨＲ５であり、ｒは２ないし４の整数であり、ｑは６ないし９の整数である）と、酸：ＨＯＣ＝Ｏ(ＣＨ2)qＲ6（ＸＶＩＩ）とから、アシルハライドなどの活性化剤の存在下で得ることができる。
当該反応は、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの適当な非プロトン性溶媒中、望ましくはピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのターシャリー塩基の存在下、０℃ないし１２０℃の範囲内の温度で行うことが好ましい。
カルボキシル基の適当な活性化剤は、例えば、アシルハライドである。
【００４２】
ヒドロキシル保護基は周知の標準的方法、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M Wutsの、Protective Groups in Organic Synthesis 2nd ed.、John Wiley & Son,Inc. １９９１に記載されている方法により除去することができる。例えば、Ｒ2aがトリアルキルシリル基である場合、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより、またはフッ化イオン源、例えば、トリエチルアミントリス（フッ化水素）との反応により除去することができる。この方法はテトラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの溶媒中で行うことが都合がよい。同様に、Ｒ2aがアルカノイル（すなわち、アセチルまたはベンゾイル）である場合、これらはアルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）で処理することにより除去することができる。
【００４３】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化１３】
2004520314.tif 000016
（ＸＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ1aは式（ＩＩ）の記載と同意義である］
のマロン酸エステルを、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンダク−７−エンなどの強塩基の存在下で環化することにより調製することができる。この反応は、都合よくは、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で行われる。
【００４４】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物（ここに、Ｒ1aは式（ＩＩ）の記載と同意義である）を、式（ＸＸ）：ＣｌＣＯＣＨ２ＣＯＯＭｅ（ＸＸ）のクロリドと、ピリジン、ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンなどのターシャリー塩基の存在下、０℃ないし３０℃の範囲内の温度で反応させることにより調製することができる。
【化１４】
2004520314.tif 000017
（ＸＩＸ）
【００４５】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物を、酸：ＨＯＣＯＣＨ2Ｃｌ（ＸＸＩ）の適当な活性化誘導体と反応させることにより調製することができる。
かくして、例えば、エステル化は、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの適当な非プロトン性溶媒中、ピリジン、ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンなどのターシャリー塩基の存在下、０℃ないし１２０℃の範囲内の温度で、無水物（ＣｌＣＨ2ＣＯ）2Ｏ（ＸＸＩＩ）と反応させることで行うことができる。
【００４６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物をアジ化ナトリウムと反応させ、得られたアジド化合物を以下の操作：ａ）アジド基をアミノ基に還元する慣用的操作により還元する工程、およびｂ）基ＮＨ2を窒素保護基  Ｎ=Ｒ12（ここに、Ｒ12は上記と同意義である）に変換する工程に付すことにより調製することができ、要すれば、ヒドロキシ保護基Ｒ2を除去してもよい。
【００４７】
式（ＸＩＸ）の化合物は、１１,１２−カルボネートエリスロマイシンＡ誘導体（ＸＸＩＩＩ）（ここに、Ｒ2aは適当なヒドロキシ保護基であり、Ｒ10およびＲ11は式（ＩＩ）の記載と同意義であり、Ｒ1aは式（ＩＩ）の記載と同意義である）は、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンダク−７−エンなどの強塩基と反応させることにより調製することができる。
【化１５】
2004520314.tif 000018
（ＸＸＩＩＩ）
【００４８】
脱離反応は、トルエン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはその混合物などの有機溶媒中、都合よくは加熱しながら行うことができる。
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物はエリスロマイシンＡから調製することができる。
２’−ヒドロキシ基を対応するヒドロキシ保護基に変換し、１１,１２−ヒドロキシをカルボナート基に、ピリジンの存在下でジクロロメタンなどの適当な溶媒中、トリホスゲンを用いて変換することにより、式（ＸＸＩＶ）：
【化１６】
2004520314.tif 000019
（ＸＸＩＶ）
［式中、Ｒ１ａは式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示される誘導体を得ることができる。
【００４９】
式（ＸＸＩＶ）の化合物（ここに、Ｒ1aはＸまたはＸＲ6であり、Ｘは所望により置換されていてもよいＣ1-10アルキレン、所望により置換されていてもよいＣ3-10アルケニレンまたは所望により置換されていてもよいＣ3-10アルキニレンである）は、式（ＸＸＶ）：
2004520314.tif 000020
（ＸＸＶ）
［式中、Ｒ13はオキシム保護基であり、Ｒ2およびＲ2aはヒドロキシル保護基である］
で示されるオキシムを、式：Ｌ−Ｒ1a（ＸＸＶＩ）の化合物（ここに、Ｌはハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）またはスルホニル（例えば、トシル、メタンスルホニル）などの適当な脱離基である）を用いて、塩基の存在下、アルキル化し、つづいてクラジノース誘導体を加水分解し、その３−ヒドロキシ基を３−オキソに変換することにより調製することができる。
【００５０】
化合物（ＸＸＶ）との反応は、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、アセトニトリルなどの溶媒中で行うことが好ましい。
つづいてその後のオキシム保護基の除去に用いることができる塩基として、例えば、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。
適当なオキシム保護基は、Ｒ13、例えば、１−イソプロポキシシクロヘキサ−1−イルである。
オキシム化合物（ＸＸＶ）は、式（ＸＸＶＩ）：
【化１７】
2004520314.tif 000021
（ＸＸＶＩ）
［式中、Ｒ2およびＲ2aは水素である］
で示される化合物を、ＵＳＰ６１１０９６５に記載の方法と同様の方法を用いて反応させることにより調製することができる。
【００５１】
Ｒ３がハロゲンである式（Ｉ）の化合物は、有機または無機塩基の存在下、ハロゲン化剤との反応により、Ｒ３が水素であり、Ｒ２がヒドロキシ保護基である式（Ｉ）の化合物より調整することができる。
適当なハロゲン化剤は、フッ素化にはＮ−フルオロベンズスルホンイミド、SELECFELUORＴＭ、臭素化には三臭化ピリジニウムまたは臭化シアンあるいは塩素化にはヘキサクロロエタンを包含する。
当該反応の都合のよい塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドまたはピリジンから選択される。
当該反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはＮ−メチルピロリドンまたはその混合物などの溶媒中、都合よくは−７８℃ないし６０℃の範囲内にある温度でなされる。
【００５２】
また、マクロライド環の２位にあるハロ基は、式（Ｉ）の化合物の合成の初期工程にて導入することもできる。かくして、例えば、Ｒ３がハロ基である場合の式（Ｉ）の化合物を得るのに上記した方法を用いて、Ｒ１０がＲ１１と一緒になって酸素原子である、式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩＩＩ）または（ＸＸＩＶ）の化合物を処理することにより導入してもよい。
式（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＩＸ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）は当該分野にて公知の方法を用いて調製することができる。
【００５３】
窒素保護反応は、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン中、好ましくは室温で、適当なイミン、例えばベンゾフェノンイミンを用いて行うことができる。
その塩、例えば医薬上許容される塩としての式（Ｉ）で示される化合物を単離することを望む場合、遊離塩基形態の式（Ｉ）で示される化合物を、適当な溶媒、例えば、アルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル）またはエーテル（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中で、適量の適当な酸と反応させることにより行うことができる。
また、医薬上許容される塩は、慣用的な方法を用いて、式（Ｉ）で示される化合物の、別の医薬上許容される塩を含む別の塩から調製することができる。
適当なヒドロキシ保護試薬は、T.W. Greene and P.G.M WutsのProtective Groups in Organic Synthesis 2nd ed., John Wiley & Son, Inc 1991（出典明示により本明細書の一部とする）に記載されているものである。適当なヒドロキシ保護試薬の例としては、非プロトン性溶媒中の、無水酢酸、無水安息香酸またはトリアルキルシリルクロライドが挙げらる。非プロトン性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ＮＮ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【００５４】
ヒドロキシル保護基は、よく知られた標準的な方法により除去することができる。例えば、Ｒ２ａがトリアルキルシリル基である場合、これはフッ化テトラブチルアンモニウムおよび酢酸で処理することによるか、または、フッ素イオン源、例えば、トリエチルアミントリス（フッ化水素）と反応させることにより除去することができる。該方法は、都合よくは、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような溶媒中で行われる。Ｒ２またはＲ２ａがアルカノイル（すなわち、アセチルまたはベンゾイル）である場合、これはアルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）で処理することにより除去することができる。
窒素保護基は、T.W. Greene and P.G.M WutsのProtective Groups in Organic Synthesis 2nd ed., John Wiley & Son, Inc 1991に記載されている方法などの周知の標準的方法により除去することができる。かくして、例えば、Ｒ８およびＲ９が独立してアルコキシカルボニル基である場合、それは酸加水分解により除去することができる。上記した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶａ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）または（ＸＶ）において、不斉炭素原子が存在し、特定の立体配置を示さない場合、当該式は全ての可能性ある立体配置を包含する。
【００５５】
他の立体異性体が実質的に存在しない、式１ａおよび１ｂで定義した式（Ｉ）で示される化合物の特定の立体異性体は、上記した一般的な方法を用いて、式（ＩＶ）で示される適当な立体異性体で出発することにより調製することができる
式（Ｉ）で示される化合物を調製するための上記した方法は、一般に、ジアステレオマー１ａおよび１ｂの混合物を与えるだろう。
式（Ｉ）で示される化合物の別個の立体異性体は、慣用的な方法、例えば、分別結晶法または、より特別には、例えばシリカカラムを用いるカラムクロマトグラフィーのような慣用的な方法によりお互いに分離することができる。
本発明の好ましい具体例において、ＲがＮＨ２である式（１ａ）で示される個々の立体異性体は、ＲがＮＨ２である式（１ｂ）または式（１ａ）および（１ｂ）の混合物で示される化合物のエピマー化反応により調製することができる。ベンズアルデヒドおよびＤＢＵの存在下で反応させ、つづいて、イミン誘導体を塩酸のような無機酸で加水分解することにより行うことができる。反応は、適当には、例えばトルエン、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で行う。
２１位のＲまたはＳ配置の割り当てはCahn, Ingold and Prelog, Experientia 1956, 12, 81の規則に従う。
【００５６】
２１Ｒおよび２１Ｓのジアステレオマーの混合物として得られる場合、特記しない限り、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルとは、優勢的なジアステレオマー（すなわち、２１Ｓ）の１Ｈ−ＮＭＴスペクトルをいう。
中間体および実施例においては、特記しない限り、以下の通りである。
プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは５００ｍＨｚで記録し、化学シフトは、内部標準として用いるＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド（δ）で記録し、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）またはマルチプレット（ｍ）を与える。
質量スペクトルは、Hewlett Packard 1100 MSD Mass Spectrometerで、陽性エレクトロスプレーイオン化法を用いて取得した。
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュASTM - Merck AG Darmstaadt、Germany）で行った。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）モニタリングは、メルク６０Ｆ２５４をＴＬＣプレートとして用いて行った。
合成方法の記載に用いる略語は以下のとおりである。ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ７−エン、ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＭｅＯＨはメタノール、ＴＥＡはトリエチルアミンおよびＴＨＦはテトラヒドロフラン、ｗｔは重量、である。
【００５７】
中間体１
２’，４”−Ｏ−ジアセチル−６−Ｏ−アリル−エリスロマイシンＡ
０℃に冷却した無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中６−Ｏ−アリルエリスロマイシンＡ（１ｇ）の溶液にＴＥＡ（０．５ｍＬ）、ＤＭＡＰ（０．００８ｇ）および無水酢酸（０．３１ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。ついで混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧蒸発させて、標題化合物（１ｇ）を白色泡沫として得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝８５８。
【００５８】
中間体２
１１，１２−カルボネート−２’，４”−Ｏ−ジアセチル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−アリル−エリスロマイシンＡ
０℃に冷却した無水ＤＣＭ（８５ｍＬ）中の中間体１（４．１３ｇ）の溶液にピリジン（０．８ｍＬ）についでホスゲン（トルエン中２０％溶液、２．５５ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、さらに室温で１時間攪拌した。ついで、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧蒸発させて、標題化合物（４．０２ｇ）を得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝８８４。
【００５９】
中間体３
１１−デオキシ−２’，４”−Ｏ−ジアセチル−１０，１１−ジデヒドロ−６−Ｏ−アリル−エリスロマイシンＡ
トルエン（４５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２３ｍＬ）中の中間体２（４．０２ｇ）の溶液にＤＢＵ（０．７１ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を８５℃で６時間攪拌した。ついで、該混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９５／４／０．０１））で精製して、標題化合物（１．７０ｇ）を得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝８４０。
【００６０】
中間体４
１２−クロロエタノイル−１１−デオキシ−２’，４”−Ｏ−ジアセチル−１０，１１−ジデヒドロ−６−Ｏ−アリル−エリスロマイシンＡ
０℃に冷却した無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体３（１．７ｇ）の溶液にピリジン（０．６６ｍＬ）、ＤＭＡＰ（０．０１２ｇ）およびクロロ酢酸無水物（０．６９５ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を３０分間０℃で攪拌し、ついで２．５時間室温で攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧蒸発させて、標題化合物（１．８ｇ）を得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝９１６。
【００６１】
中間体５
２’−Ｏ−アセチル−１２−クロロエタノイル−３−デクラジノシル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−６−Ｏ−アリル−エリスロマイシンＡ
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の中間体４（１．８ｇ）の溶液に６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を一晩室温で攪拌し、次いで（５０ｍＬ）で希釈した。溶液に固体のＮａＨＣＯ３および１％  ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを８−９に調製し、ついで水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）抽出した。溶媒を減圧蒸発させて、粗物質をＥｔ２Ｏで処理して、標題化合物（１．４ｇ）を得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝７１６。
【００６２】
中間体６
（１１Ｓ，２１Ｒ）−２’−Ｏ−アセチル−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−アリル−１２，１１−［オキシカルボニル−（シアノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の中間体５（１．３ｇ）の溶液に、シアン化カリウム（０．５００ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、５％  ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９５／４／０．０１））に付して精製し、標題化合物（０．４２ｇ）を得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝７０７。
【００６３】
中間体７
２’−Ｏ−アセチル−１１，１２−カルボネート−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−エリスロマイシンＡ
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中２’−Ｏ−アセチル−３−デクラジノシル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−エリスロマイシンＡ（０．５００ｇ）の溶液にピリジン（１．５ｍＬ）およびホスゲン（トルエン中２０％溶液、１ｍＬ）を窒素雰囲気下で連続して加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌し、ついで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１））に付して精製し、標題化合物（０．３６０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１（Ｒｆ＝０．６）。
【００６４】
中間体８
２’−Ｏ−アセチル−３−デクラジノシル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−エリスロマイシンＡ
ＥｔＯＡｃ／トルエン（２／１）混合物（６ｍＬ）中の中間体７（０．２１０ｇ）の溶液にＤＢＵ（０．０５ｍＬ）を加え、該混合物を８５℃で６時間加熱した。溶液を放置して室温にし、溶媒を減圧蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１））に付して精製し、標題化合物（０．１５０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）（Ｒｆ＝０．７）。
【００６５】
中間体９
２’−Ｏ−アセチル−１２−クロロエタノイル−３−デクラジノシル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−エリスロマイシンＡ
０℃に冷却した無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体８（０．１５０ｇ）の溶液にピリジン（０．０５ｍＬ）、クロロ酢酸無水物（０．０６５ｇ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を窒素雰囲気下で連続して加えた。反応混合物を４時間攪拌し、ついで水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２））に付して精製し、標題化合物（０．０６０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）（Ｒｆ＝０．８）。
【００６６】
中間体１０
２’，４”−Ｏ−ジアセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
０℃に冷却した無水ＤＣＭ（２４０ｍＬ）中６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（５０ｇ）溶液にＴＥＡ（２６．１ｍＬ）、ＤＭＡＰ（０．３９２ｇ）および無水酢酸（１５．２ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を０℃で４５分間攪拌し、さらに一晩室温で攪拌した。ついで、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧蒸発させて、標題化合物（５０．７ｇ）を得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝８３２。
【００６７】
中間体１１
１１，１２−カルボネート−２’，４”−Ｏ−ジアセチル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
０℃に冷却した無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体１０（２５．４ｇ）の溶液にピリジン（１５ｍＬ）および無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中トリホスゲン（９ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、さらに室温で一晩攪拌した。ついで、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧蒸発させて、標題化合物（２５．５ｇ）を得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝８５８。
【００６８】
中間体１２
１１−デオキシ−２’，４”−Ｏ−ジアセチル−１０，１１−ジデヒドロ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
トルエン／ＥｔＯＡｃ（２／１）混合物（６７５ｍＬ）中の中間体１１（５０．５ｇ）の溶液にＤＢＵ（９．２４ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を８５℃で８時間加熱し、室温で５時間置いた。混合物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。アセトン／水から再結晶して標題化合物を（４６ｇ）得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝８１４。
【００６９】
中間体１３
１１−デオキシ−２’，４”−Ｏ−ジアセチル−１０，１１−ジデヒドロ−１２−メトキシカルボニルエタノイル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
無水トルエン（１００ｍＬ）中の中間体１２（０．５００ｇ）の溶液に０℃に冷却したピリジン（０．２５０ｍＬ）、塩化メチルマロニル（０．１５８ｍＬ）を加えた。放置して温度を室温にし、１時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルのフィールターを素早く通して、標題化合物（０．５６０ｇ）を得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝９１４。
【００７０】
中間体１４
２’−Ｏ−アセチル−３−デクラジノシル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−１２−メトキシカルボニルエタノイル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
および
中間体１５
２’−Ｏ−アセチル−３−デクラジノシル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−１２−カルボキシエタノイル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
中間体１３（０．５００ｇ）を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中室温で６時間攪拌した。ついで、混合物を０℃に冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液をｐＨ＝９になるまで加えた。水相をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）に付して精製し、標題化合物１４（０．１８０ｇ）および標題化合物１５（０．１８０ｇ）を得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）（１４）＝７１４。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）（１５）＝６８０。
【００７１】
中間体１６
（１０Ｒ，Ｓ，１１Ｓ，２１Ｒ，Ｓ）−２’−Ｏ−アセチル−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−［オキシカルボニル−（メトキシカルボニル）−メチレン］−エリスロマイシンＡ
水（１．５ｍＬ）中の中間体１４（０．１５０ｇ）、アセトニトリル（１３．５ｍＬ）およびＤＢＵ（０．０５０ｍＬ）を４０℃で６時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させた後、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）に付して、標題化合物（０．０７０ｇ）を得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝７１４。
【００７２】
中間体１７
（１０Ｒ，Ｓ，１１Ｒ）−２’−Ｏ−アセチル−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−［オキシカルボニルメチレン］−エリスロマイシンＡ
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体１６（０．０５０ｇ）および塩化リチウム（６ｍｇ）の攪拌混合物を４時間還流させた。反応混合物を放置して室温にし、ついで、３％ＮａＨＣＯ３の氷冷水溶液に注ぎ、水相をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機相を（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）に付して、標題化合物（０．０１０ｇ）を得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝６５６。
【００７３】
中間体１８
２’−Ｏ−アセチル−１２−アジドエタノイル−３−デクラジノシル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−６−Ｏ−アリル−エリスロマイシンＡ
無水ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中の中間体５（１．４２ｇ）の溶液にアジ化ナトリウム（０．２１１ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を８０℃で１０分間加熱し、ついで、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、標題化合物（１．３６ｇ）を得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝７２３。
【００７４】
中間体１９
２’−Ｏ−アセチル−１２−アミノエタノイル−３−デクラジノシル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−６−Ｏ−アリル−エリスロマイシンＡ
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間体１８（１．３６ｇ）の溶液にトリフェニルホスフィン（０．９８５ｇ）および水（０．０３４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗物質をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、水（２ｘ１００）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、標題化合物（１．３ｇ）を得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝６９７。
【００７５】
中間体２０
２’−Ｏ−アセチル−１２−（ベンズヒドリリデン）−アミノエタノイル−３−デクラジノシル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−６−Ｏ−アリル−エリスロマイシンＡ
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１９（１．３ｇ）およびベンゾフェノンイミン（０．９ｍＬ）の溶液を室温で攪拌した。３０時間後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空濃縮して、標題化合物（１．６ｇ）を得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝８６１。
【００７６】
中間体２１
（１１Ｓ，２１Ｒ，Ｓ）−２’−Ｏ−アセチル−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−アリル−１２，１１−［オキシカルボニル−（ベンズヒドリリデンアミノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ
アセトニトリル（９０ｍＬ）中の中間体２０（１．６ｇ）およびＤＢＵ（０．３ｍＬ）の溶液および水（９ｍＬ）を室温で攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗物質をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした。有機相を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９．５／０．４／０．０３））に付して精製し、標題化合物を（０．５２８ｇ）得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝８６１。
【００７７】
中間体２２
（１１Ｓ，２１Ｒ，Ｓ）−２’−Ｏ−アセチル−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−アリル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（ベンズヒドリリデンアミノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ
０℃に冷却したＤＣＭ無水物（４０ｍＬ）中の中間体２１（０．５２８ｇ）およびＥＤＣ（０．７０ｇ）の溶液にＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。０℃で１０分後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中トリフルオロ酢酸ピリジニウム（０．７２ｇ）の溶液をゆっくりと加えた。１０分間の氷冷浴に浸して取りだし、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）でで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、標題化合物（０．５２０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２０／２／０．２）（Ｒｆ＝０．３９）。
【００７８】
中間体２３
１２−クロロエタノイル−１１−デオキシ−２’，４”−Ｏ−ジアセチル−１０，１１−ジデヒドロ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
０℃に冷却した無水ＤＣＭ（３４０ｍＬ）中の中間体１２（２０ｇ）の溶液にピリジン（６ｍＬ）およびクロロ酢酸無水物（８．４ｇ）を窒素雰囲気下で加え、反応物を放置して室温にした。１８時間後、反応物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（２ｘ３００ｍＬ）で再度抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をアセトン／水から再結晶して標題化合物（２０．４ｇ）を得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝８９０。
【００７９】
中間体２４
２’−Ｏ−アセチル−１２−クロロエタノイル−３−デクラジノシル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
０℃に冷却したＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体２３（２０．２ｇ）の溶液に３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）を滴下した。次いで反応物を放置して室温にし、一晩攪拌した。該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルパッドに素早く通して濾過し、標題化合物（１５．４ｇ）を得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝６９０。
【００８０】
中間体２５
２’−Ｏ−アセチル−１２−アジドエタノイル−３−デクラジノシル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
無水ＤＭＦ（１７０ｍＬ）中の中間体２４（４．２ｇ）の溶液にアジ化ナトリウム（０．６００ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を８０℃で１時間加熱し、水（１５０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過、真空濃縮して、標題化合物（４．２ｇ）を得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝６９７。
【００８１】
中間体２６
２’−Ｏ−アセチル−１２−アミノエタノイル−３−デクラジノシル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ．
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の中間体２５（４．２ｇ）の溶液にトリフェニルホスフィン（１．６ｇ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、水（３ｍＬ）を加え、反応混合物を６時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗物質をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶かし、水（２ｘ２００）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、標題化合物（４．０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）（Ｒｆ＝０．２８）。
【００８２】
中間体２７
２’−Ｏ−アセチル−１２−（ベンズヒドリリデン）−アミノエタノイル−３−デクラジノシル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体２６（４．０ｇ）およびベンゾフェノンイミン（２．６ｍＬ）の溶液を室温で攪拌した。３６時間後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５））に付して精製し、標題化合物（３．５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）（Ｒｆ＝０．３８）。
【００８３】
中間体２８
（１１Ｓ，２１Ｒ，Ｓ）−２’−Ｏ−アセチル−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−１２，１１−［オキシカルボニル−（ベンズヒドリリデンアミノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ
アセトニトリル（１３５ｍＬ）中の中間体２７（３．０ｇ）およびＤＢＵ（０．５４０ｍＬ）の溶液および水（１５ｍＬ）を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗物質をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶かし、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、標題化合物（２．９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）（Ｒｆ＝０．３８）
【００８４】
中間体２９
（１１Ｓ，２１Ｒ，Ｓ）−２’−Ｏ−アセチル−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（ベンズヒドリリデンアミノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ
０℃に冷却したＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体２８（１．５ｇ）およびＥＤＣ（３．１０ｇ）の溶液にＤＭＳＯ（３．４５ｍＬ）を加えた。１０分後、０℃で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中トリフルオロ酢酸ピリジニウム（３．１２ｇ）溶液を窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。１０分後、氷冷浴をはずした。反応混合物を３時間攪拌し、ついで水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５））に付して精製し、標題化合物（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．８−７．２（ｍ，１０Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｑ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，−ＯＣＨ３），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）（Ｒｆ＝０．３０）。
【００８５】
中間体３０
トリフルオロ−メタンスルホン酸キノリン−５−イルエステル
−３０℃に冷却した無水ＤＣＭ（１２ｍｌ）中キノリン−５−オル（０．３００ｇ）の溶液に２，６−ジメチル−ピリジン（０．２５７ｇ）、ＤＭＡＰ（０．０５０ｇ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６７０ｇ）を連続して加えた。温度を室温にし、反応混合物を一晩攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７／３→６／４））に付して精製し、標題化合物（０．１９７ｇ）を得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝２７８。
【００８６】
中間体３１
トリフルオロ−メタンスルホン酸キノリン−６−イルエステル
−３０℃に冷却した無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のキノリン−６−オル（０．５００ｇ）溶液に２，６−ジメチル−ピリジン（０．４６ｍｌ）、ＤＭＡＰ（０．０８４ｇ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６７ｍｌ）を連続して加えた。温度を室温にし、反応混合物を一晩攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８／２））に付して精製し、標題化合物（０．２１０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２／８）（Ｒｆ＝０．７０）。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝２７８。
【００８７】
中間体３２
トリフルオロ−メタンスルホン酸キノリン−７−イルエステル
０℃に冷却した無水ピリジン（２．５ｍｌ）中キノリン−７−オル（０．５００ｇ）の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６４ｍｌ）を加え、混合物を０℃で５分間攪拌した。温度を室温にし、反応混合物を３時間攪拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３／７））に付して精製し、標題化合物（０．７７０ｇ）を得た。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝２７８。
【００８８】
中間体３３
（１１Ｓ，２１Ｒ）−２’−Ｏ−アセチル−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−アリル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（シアノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体６（０．３３ｇ）の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．３００ｇ）を３時間かけて分割して加えた。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中５％、２０ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。水相をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３９．６／０．３／０．０９）に付して精製し、標題化合物（０．１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：５．６９（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，１Ｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｑ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，６Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。
【００８９】
中間体３４
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−アリル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（シアノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の中間体３３（０．００５ｇ）を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を（０．００３ｇ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：５．７１（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，１Ｈ），５．０８（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｑ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。
【００９０】
中間体３５
（１１Ｓ，２１Ｒ）−２’−Ｏ−アセチル−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（シアノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ
無水ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の中間体９（０．０６０ｇ）の溶液にシアン化カリウム（０．０５１ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。ついで、有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５））に付して精製し、標題化合物（０．０１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：５．２７（ｄｄ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｑ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，−ＯＣＨ３），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）（Ｒｆ＝０．５７）。
【００９１】
中間体３６
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（シアノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間体３５（０．０２４ｇ）の溶液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させて、標題化合物（０．０２０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：５．２６（ｄｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｑ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，−ＯＣＨ３），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１（Ｒｆ＝０．３８）。
【００９２】
中間体３７
（１０Ｒ，Ｓ，１１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニルメチレン］−エリスロマイシンＡ
無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の中間体１７（０．０５０ｇ）の溶液にＥＤＣ（０．１０２ｇ）およびＤＭＳＯ（０．１１５ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中トリフルオロ酢酸ピリジニウム（０．１０２ｇ）溶液を滴下した。混合物を放置して室温にし、５時間攪拌した後、水を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧濃縮して、粗物質を分取性ＴＬＣ（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）に付して精製した；回復したシリカゲルをＭｅＯＨ中で１８時間攪拌し、ついで濾過した。溶媒を減圧蒸発させて、標題化合物（０．０２５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．９０（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｑ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３，１２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ），２．６３（ｓ，−ＯＣＨ３），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。
【００９３】
中間体３８
（１１Ｓ，２１Ｒ，Ｓ）−２’−アセトキシ−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−アリル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（アミノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ
アセトニトリル（６６ｍＬ）中の中間体２２（０．５２ｇ）の溶液および１．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５４ｍＬ）を室温で１時間攪拌した。固体Ｎａ２ＣＯ３で混合物を中和した後、溶媒を真空下で蒸発させ、混合物をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧濃縮して、標題化合物（０．４７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：５．８８（ｄｄ，１Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｑ，１Ｈ），３．７５（ｑ，ｄｄ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｂｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），２．１８（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．４（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．２（ｍ，１３Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【００９４】
中間体３９
（１１Ｓ，２１Ｒ，Ｓ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−アリル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（アミノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ
ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中の中間体３８（０．００２ｇ）の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧蒸発させて、標題化合物（０．００２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：５．８２（ｄｄ，１Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｑ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８０−０．８０（数本のｍ，２７Ｈ）。
ｍ／ｚ（［ＭＨ］＋）＝６５３。
【００９５】
中間体４０
（１１Ｓ，２１Ｒ，Ｓ）−２’−Ｏ−アセチル−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（アミノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の中間体２９（１．１ｇ）の溶液および１．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ）を室温で１時間攪拌した。固体Ｎａ２ＣＯ３で混合物を中和させた後、溶媒を蒸発させて、混合物をＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、標題化合物（０．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：５．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｑ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，−ＯＣＨ３），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｄ＋ｄ，６Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）（Ｒｆ＝０．４８）。
【００９６】
中間体４１
（１１Ｓ，２１Ｒ，Ｓ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（アミノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間体４０（０．０１２ｇ）の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：５））に付して精製し、標題化合物（０．００７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：５．４１（ｄｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｑ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｓ，−ＯＣＨ３），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄ，１Ｈ），２．３３（ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【００９７】
実施例１
（１１Ｓ，２１Ｒ）−２’−Ｏ−アセチル−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−［（キノリン−３−イル）−プロペン−３−イル］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（シアノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体（３３０．０６５ｇ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．００４ｇ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０１１ｇ）の混合物を窒素でフラッシュした。。該溶液に３−ブロモキノリン（０．０２５ｍＬ）およびＴＥＡ（０．００２６ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間５０℃で加熱し、１９時間９０℃で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、５％  ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９．６／０．３／０．０９））に付して精製し、標題化合物（０．０１０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．９９（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，１Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｑ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【００９８】
実施例２
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−［（キノリン−３−イル）−プロペン−３−イル］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（シアノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の実施例１（０．０１０ｇ）の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧蒸発させて、標題化合物（０．００７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：９．００（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．５０（ｍ＋ｓ，４Ｈ＋３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），１．０９（ｄ＋ｄ，３Ｈ＋３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。
【００９９】
実施例３
（１１Ｓ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−［（キノリン−３−イル）−プロペン−３−イル］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−メチレン］−エリスロマイシンＡ
ＴＨＦ／水（９７／３）（３ｍＬ）の混合物中実施例１（０．０２０ｇ）および中性活性の酸化アルミニウム（０．０３０ｇ）の懸濁液を還流温度で４日間加熱した。混合物を濾過して、固体残渣をＡｃＯＥｔ（３ｘ２ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧蒸発させた。粗物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５））に付して精製し、標題化合物（０．０１４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：９．０５（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．００（ｑ，１Ｈ），３．８６−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，１Ｈ），２．２７（ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【０１００】
実施例４
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−［（キノリン−５−イル）−プロペン−３−イル］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（シアノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体３３（０．１５０ｇ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．０１９ｇ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０５１ｇ）の混合物を窒素でフラッシュした。。該溶液にＴＥＡ（０．１２０ｍＬ）および中間体３０（０．２３３ｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で４８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、有機相を５％  ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０→９６／４））に付して精製して化合物を得、それをＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９４／６））に付して精製し、標題化合物（０．０１０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．９１（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０１０１】
実施例５
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−［（キノリン−６−イル）−プロペン−３−イル］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（シアノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体３３（０．１５０ｇ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．０１９ｇ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０５１ｇ）の混合物を窒素でフラッシュした。。該溶液にＴＥＡ（０．１２０ｍＬ）および中間体３１（０．２１０ｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で２４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、５％  ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０→９６／４））に付して精製して化合物を得、それをＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かして、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２→９６／４））に付して精製し、標題化合物（０．０１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．８５（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０１０２】
実施例６
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−［（キノリン−７−イル）−プロペン−３−イル］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（シアノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３３（０．２００ｇ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．０２５ｇ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０６８ｇ）の混合物を窒素でフラッシュした。。該溶液にＴＥＡ（０．１６０ｍＬ）および中間体３２（０．３１０ｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で２４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、５％  ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０→９６／４））に付して精製して化合物を得、それをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かして、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０→９０／１０））に付して精製し、標題化合物（０．００６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．８８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０１０３】
実施例７
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−［（キノリン−７−イル）−プロピル］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−（シアノ）−メチレン］−エリスロマイシンＡ
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中実施例２（０．０１５ｇ）溶液にパラジウム（炭素粉末上１０ｗｔ．％、０．０１５ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を用いて溶出するシリカゲルパッドを介して溶媒を濾過し、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６／４））に付して精製し、標題化合物（０．００７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．８０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０１０４】
実施例８
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−［（キノリン−５−イル）−プロペン−３−イル］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニルメチレン］−エリスロマイシンＡ
ＴＨＦ／水（９７／３）（２ｍＬ）混合物中実施例４（０．０１０ｇ）の溶液に中性活性酸化アルミニウム（０．０４０ｇ）を加え、反応混合物を６５℃で１０日間攪拌した。混合物を濾過し、固体残渣をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させて粗物質を得、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０→９８／２））に付して精製し、標題化合物（０．００１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．９２（ｄｄ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０１０５】
実施例９
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−［（キノリン−６−イル）−プロペン−３−イル］−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニルメチレン］−エリスロマイシンＡ
ＴＨＦ／水（９７／３）（２ｍＬ）の混合物中実施例５（０．０１０ｇ）の溶液に中性活性酸化アルミニウム（０．０４０ｇ）を加え、反応混合物を６５℃で１３日間攪拌した。混合物を濾過し、固体残渣をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させて、粗物質を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０→９５／５））に付して精製し、標題化合物（０．００１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．９２（ｄｄ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０１０６】
調剤例
【表１】
2004520314.tif 000022
【０１０７】
活性成分およびラクトースを一緒にブレンドし、ついで造粒流体としての水を用いて顆粒化する。その乾燥顆粒をエチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと一緒にブレンドし、適当な装置を用いて錠剤コアを形成する。通常の方法およびコーティング剤を用いて該錠剤をコーティングする。
【０１０８】
注射液
滅菌バイアルに滅菌活性成分（５００ｍｇ）を充填した。バイアルのヘッドスペースに滅菌窒素をパージし；ラバーおよび金属オーバーシールを用いてそのバイアルを閉じた。当該製品は使用直前に注射用水（１０ｍｌ）または他の適当な滅菌ビヒクルに溶かすことにより復元され得る。
【０１０９】
活性データ
本発明の好ましい化合物の、エリスロマイシン感受性ストレプトコッカス・ニューモニアエ、ストレプトコッカス・ピオゲネスに対する、ＮＣＣＬＳ（National Committee for Clinical Laboratory Standards）に従って得られた、ＭＩＣ（微生物阻害濃度）は０．０６μｇ／ｍｌ以下である。
特に実施例２、３、５および６の化合物は、エリスロマイシン耐性ストレプトコッカス・ニューモニアエ株に対して０．１−６４μｇ／ｍｌの範囲にあるＭＩＣを示した。
【国際公開パンフレット】
2004520314.tif 000028
2004520314.tif 000029
2004520314.tif 000030
2004520314.tif 000031
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【国際調査報告】
2004520314.tif 000076
2004520314.tif 000077