(57)【要約】本発明は、抗腫瘍活性を有する、式I（式中、R1、R2、R3、R4、R5及びｎは本明細書において定義される通りである）で表される新規化合物、及び医薬的に許容できるその塩に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含んで成る医薬組成物、薬剤の調製のためへの式（Ｉ）の化合物の使用、及び式（Ｉ）の化合物の調製方法にも関する。
2004534859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）：
【化１】
2004534859.tif 000021
[式中、R1, R2及びR3は、お互い独立して、水素又は（C1-C4）−アルキルであり；
R4は、水素；
任意にヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル又はハロゲンから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいアルキル；
アルケニル；
アルキニル；
（C3-C7）−シクロアルキル；
任意にハロゲン、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、１，３−ジオキソリル、１，４−ジオキソリル、アミノ又はベンジルから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいアリール；
任意にハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、１，３−ジオキソリル、１，４−ジオキソリル、アミノ又はベンジルから成る群から選択された１〜3個の置換基により置換されていてもよいアリール基を有するアラルキル；又は
ヘテロシクリルアルキルであり；
R5は、（C1-C6）−アルキルアミノ；
ヒドロキシ；
任意にフェニル又はベンジルにより置換されていてもよい（C3-C7）−シクロアルキルアミノ；
アリールアミノ；
任意にハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、１，３−ジオキソリル、１，４−ジオキソリル、アミノ又はベンジルから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよい、アリール及び（C1-C4）−アルキレンを有するアラルキルアミノ；
（C1-C4）−アルコキシ；
ベンズヒドラジノ；
任意にベンジル、ベンズヒドリル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルバモイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、フェニル又はハロゲンから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいヘテロシクリル；
ヘテロシクリルアミノ；
任意にベンジル、ベンズヒドリル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルバモイルオキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、又はハロゲンから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいヘテロシクリル基を有するヘテロシクリルアルキルアミノ；
任意にハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、１，３−ジオキソリル、１，４−ジオキソリル、アミノ、アミノスルホニル又はベンジルから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよい、アラルキルオキシ及びアラルキルであり；そして
ｎは、０，１又は２の整数である]
で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
R1が、（C1-C4）−アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が、メチルである請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
R2が、（C1-C4）−アルキルである請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
R2が、メチルである請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
R3が、水素又はメチルである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
R4が水素；任意にヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、アセトキシ又はカルボキシから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキニル；（C3-C7）−シクロアルキル；任意にアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、アルキルチオ又はアルキルカルボニルアミノから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいアリール；任意にアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、又はアルキルチオから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいアリール基を有するアラルキル；又はヘテロシクリルアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
R4が、フェニル、メチル、ｔ−ブチル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、ZHNCH2CH2−、４−メチルチオフェニル、シクロへキシル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシフェニル、４−アセトアミノフェニル、４−フルオロフェニル、エチル、i−プロピル、ベンジル、２−アセトキシエチル、２−ジエチルカルバモイルオキシエチル、フェニルエチル、アリル、ｎ−ペンチル、２−ナフチル、４−フルオロベンジル、２−フリルメチル又は２−ヒドロキシエチルである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
R5が、（C1-C6）−アルキルアミノ；
ヒドロキシ；
任意にフェニル又はベンジルにより置換されていてもよい（C3-C7）−シクロアルキルアミノ；
アリールアミノ；
任意に（C1-C4）−アルキレン、及びH2NSO2−、ヒドロキシ、アルキル、ベンジル、アルコキシ、カルバモイルオキシ又はヘテロシクリルから成る群から選択された〜１〜３個の置換基により置換されていてもよいアリール基を有するアラルキルアミノ；
（C1-C4）−アルコキシ；
ベンズヒドラジノ；
任意にベンジル又はベンズヒドリルにより置換されていてもよいヘテロシクリル；
ヘテロシクリルアミノ；
任意にアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルバモイルオキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ又はハロゲンから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいヘテロシクリル基を有する、ヘテロシクリルアルキルアミノ；又は
任意にハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、１，３−ジオキソリル、１，４−ジオキソリル、アミノ、アミノスルホニル又はベンジルから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよい、アラルキルオキシ及びアラルキルである請求項１〜８のいずれかの１項記載の化合物。
【請求項１０】
R5が、フェニルエチルアミノ；フェニルエトキシ；ベンジルオキシ；２−ナフチルメチルアミノ；ベンジルピペラジノ；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリノ；ｔ−ブトキシ；ヒドロキシ；４−H2NSO2PhCH2CH2 ;２−、３−もしくは４−ヒドロキシフェニルエチルアミノ；N−ベンジルフェネチルアミノ；４−ｔ−ブチルベンジルアミノ；ベンジルアミノ；N−メチルフェネチルアミノ；２−、３−もしくは４−ヒドロキシフェニルエチル−N−メチルアミノ；４−ベンズヒドリルピペラジノ；２−フェニルシクロプロピルアミノ；チエニルエチルアミノ；２−ピリジルエチルアミノ；５−エチルピラゾール；４，３−ジメトキシフェニルエチルアミノ；ベンジルヒドラジノ；ベンゾチアゾール−２−イルメチル−アミノ；２−ピリジン−４−イル−アミノ；３，４−メトキシ−フェニル−エチル−メチル−アミノ；ベンゾチアゾール−２−イルメチルアミノ；２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ；ピリジン−４−イルメチルアミノ；チアゾール−２−イルアミノ；ナフタレン−２−イルアミノ；４−クロロ−フェニル−エチルアミノ；４−メトキシ−フェニル−エチルアミノ；４−（１，２，３）チアジアゾール−４−イル−ベンジルアミノ；２−シクロヘキシルアミノ又は１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノである請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが0である請求項１〜10のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
R1及びR2がメチルであり、R3が水素であり、そしてｎが0である請求項１〜10のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
ａ）N−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−４−[２−（２−フェネチルカルバモイル−１−フェニルスルファニル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｂ）N−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４− [２−（１−メチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｃ）N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−(S)−tert−ブチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｄ）N−｛１−[（１−sec−ブチル−４−｛２−[１−（４−tert−ブチル−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｅ）N−｛１−[（１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−[１−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｆ）３−[１−（４−{[２−(２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ)−３−メチル−ブチリル]−メチル−アミノ}−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−２−イル]−３−メチルスルファニル−プロピオン酸フェネチルエステル、
ｇ）３−[１−（４−{[２−(２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ)−３−メチル−ブチリル]−メチル−アミノ}−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−２−イル]−３−メチルスルファニル−プロピオン酸ベンジルエステル、
ｈ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−（２−｛１−メチルスルファニル−２−［（ナフタレン−２−イルメチル）−カルバモイル]−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｉ）N−｛１− [（４−｛２−［１−（２−アミノ−エチルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｊ）N−｛１− [（４−｛２−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１−メチルスルファニル−３−オキソ−プロピル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｋ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［３−（３,４−ジヒドロ−１H−イソキノリン−２−イル）−１−メチルスルファニル−３−オキソ−プロピル］−ピロリジン−１−イル｝−2−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｌ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｍ）（２−｛１−［１−（４−｛［２−（２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−メチル−アミノ｝−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−２−イル]−２−フェネチルカルバモイル−エチルスルファニル｝−エチル）−カルバン酸ベンジルエステル、
ｎ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−（４−メチルスルファニル−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｏ）N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（１−シクロへキシルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｐ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｑ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｒ）N−｛１− [（４−｛２−［１−（４−アセチルアミノ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｓ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｔ）N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（１−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｕ）N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（１−エチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｖ）N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（１−イソプロピルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｗ）N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｘ）N−［１− （｛４−［２−（１−ベンジルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｙ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｚ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（３−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ａａ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｂｂ）酢酸２−｛１− [１−（４−｛［２−（２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−メチル−アミノ｝−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−２−イル]−２−フェネチルカルバモイル−エチルスルファニル｝−エチルエステル、
ｃｃ）１− [１−（４−｛［２−（２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−メチル−アミノ｝−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−２−イル]−３−メチルスルファニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ｄｄ）３− [１−（４−｛［２−（２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−メチル−アミノ｝−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−２−イル]−３−メチルスルファニル−プロピオン酸、
ｅｅ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−（２−｛１−メチルスルファニル−２−［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチルカルバモイル]−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｆｆ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｇｇ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［２−（メチル−フェネチル−カルバモイル）−１−メチルスルファニル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｈｈ）N−｛１− [（４−｛２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−１−メチルスルファニル−３−オキソ−プロピル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−4−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｉｉ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｊｊ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｋｋ）N−｛１− [（４−｛２−［２−（ベンジル−フェネチル−カルバモイル）−１−メチルスルファニル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−4−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｌｌ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−（メチルスルファニル−２−（２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｍｍ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルカルバモイル）−１−メチルスルファニル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｎｎ）N−［１− （｛４−［２−（２−ベンジルカルバモイル−１−メチルスルファニル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｏｏ）N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−４−［２−（２−フェネチルカルバモイル−１−フェネチルスルファニル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｐｐ）N−［１− （｛４−［２−（１−アリルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｑｑ）N−｛１− [（４−｛２−［２−（N’−ベンジル−ヒドラジノカルボニル）−１−メチルスルファニル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−4−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｒｒ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｓｓ）N−（１−｛[４−（２−｛２−［（ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｔｔ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｕｕ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｖｖ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｗｗ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−（２−｛１−メチルスルファニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｘｘ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルカルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｙｙ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｚｚ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ａａａ）N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−シクロへキシルカルバモイル−１−メチルスルファニル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｂｂｂ）N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｃｃｃ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−［２−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｄｄｄ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｅｅｅ）N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−４−［２−（１−ペンチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｆｆｆ）N−｛１− ［（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−２−ペネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｇｇｇ）N−｛１− ［（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−２−ペネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｈｈｈ）N−｛１− ［（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−２−ペネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｉｉｉ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−（２−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｊｊｊ）N−｛１− ［（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（４−［１,２,３］チアジアゾール−４−イル−ベンジルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｋｋｋ）N−｛１− ［（４−｛２−［２−（１−ベンジル−ピペラジン−４−イルカルバモイル）−１−メチルスルファニル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｌｌｌ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛１−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル］−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｍｍｍ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛１−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル］−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｎｎｎ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛１−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル］−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｏｏｏ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛１−ジメチルカルバモイルメチルスルファニル−２−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル］−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｐｐｐ）N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（１−ジメチルカルバモイルメチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｑｑｑ）エチル−カルバミド酸２−｛１− [１−（４−｛［２−（２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−メチル−アミノ｝−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−１−イル]−２−フェネチルカルバモイル−エチルスルファニル｝−エチルエステルから成る群から選択された請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
R1及びR1がメチルであり、R3が水素であり、そしてｎが１の整数である請求項１〜10のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
N−［１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−メタンスルフィニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミドである請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
R1及びR2がメチルであり、R3が水素であり、そしてｎが２の整数である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
N−[１−（{１−sec−ブチル−4−[２−（１−メタンスルホニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミドである請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
R1がメチルであり、R2及びR3が水素であり、そしてｎがOである請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
ａ）N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−エチルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
ｂ）N−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−４−[２−（２−フェネチルカルバモイル−1−フェニルスルファニル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
ｃ）N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−tert−ブチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
ｄ）N−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−[２−（１−メチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
ｅ）N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−イソプロピルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
ｆ）N−{１−[（１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−４−｛２−[２−フェネチルカルバモイル−１−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル}−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
ｇ）N−（１−{[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル}−２−メチル−プロピル）−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
ｈ）N−（１−{[１−sec−ブチル−４−（２−｛１−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル}−２−メチル−プロピル）−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミドから成る群から選択される請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
R1がメチルであり、R2及びR3が水素であり、そしてｎが２の整数である請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
ａ）N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−エタンスルホニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
ｂ）N−[１−（{４−[２−（１−ベンゼンスルホニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
ｃ）N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−メタンスルホニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、及び
ｄ）N−｛１−[（１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−４−｛２−[２−フェネチルカルバモイル−１−（プロパン−２−スルホニル）−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミドから成る群から選択される請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
R1及びR3がメチルであり、そしてR2が水素であり、そしてｎが0である請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
ａ）N−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−[２−（１−メチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−プロピル）−ピロリジン−１−イル]−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−メチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、及び
ｂ）N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−プロピル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−メチルアミノ−３−メチル−ブチルアミドから成る群から選択される請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
R1, R2及びR3がメチルであり、そしてｎが0である請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
ａ）N−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−[２−（１−メチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−プロピル）−ピロリジン−１−イル]−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｂ）N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−プロピル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｃ）N−｛１−[（１−sec−ブチル−４−｛２−[１−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−プロピル]−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｄ）N−｛１−[（１−sec−ブチル−４−｛２−[１−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−プロピル]−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｅ）N−｛１−[（１−sec−ブチル−４−｛２−[１−（３−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−プロピル]−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｆ）N−｛１−[（１−sec−ブチル−４−｛２−[１−（２−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−プロピル]−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｇ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−[２−（４−ヒドロキシ−フェニルスル）−エチルカルバモイル]−１−ｔ−ブチルスルファニル−プロピル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｈ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニルスル）−エチルカルバモイル]−１−ｔ−ブチルスルファニル−プロピル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｉ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−[２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−１−ｔ−ブチルスルファニル−プロピル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｊ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−[２−（４−ヒドロキシ−フェニルスル）−エチルカルバモイル]−１−メチルスルファニル−プロピル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｋ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニルスル）−エチルカルバモイル]−１−メチルスルファニル−プロピル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｌ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−[２−（２−ヒドロキシ−フェニルスル）−エチルカルバモイル]−１−メチルスルファニル−プロピル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｍ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニルスル）−エチルカルバモイル]−１−ペンチルスルファニル−プロピル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｎ）N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（２−{[２−（３−ヒドロキシ−フェニルスル）−エチル]−メチル−カルバモイル}−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｏ）N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−エチルスルファニル−２−{[２−（３−ヒドロキシ−フェニルスル）−エチル]−メチル−カルバモイル}−プロピル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｐ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛１−エチルスルファニル−２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−プロピル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｑ）エチル−カルバミド酸３−（２−｛３−[１−（４−{[２−（２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル−ブチリル]−メチル−アミノ}−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−２−イル]−２−メチル−３−メチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−エチル）−フェニルエステルから成る群から選択される請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
下記式（I−I）：
【化２】
2004534859.tif 000022
[式中、R1, R2, R3, R4, R5及びｎは、請求項１〜25のいずれか１項に定義される]で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項２７】
請求項１〜26のいずれか１項記載の化合物及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項２８】
経口又は非経口投与のために適切である請求項27記載の医薬組成物。
【請求項２９】
薬剤の調製のためへの請求項１〜26のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
細胞増殖障害の処理のための薬剤の調製のためへの請求項１〜26のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
癌の処理のための薬剤の調製のためへの請求項１〜26のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
治療的有効量の請求項１〜26のいずれか１項記載の化合物を、その必要な患者に投与することを含んで成る細胞増殖障害の処理方法。
【請求項３３】
前記細胞増殖障害が癌である請求項32記載の使用。
【請求項３４】
前記癌が、固形腫瘍である請求項32記載の使用。
【請求項３５】
前記癌が、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胃癌、頸部癌及び膀胱癌である請求項32記載の使用。
【請求項３６】
請求項１〜26のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、
下記式（II）：
【化３】
2004534859.tif 000023
[式中、R1及びR2は請求項１〜26に定義される通りである]で表される酸と、下記式（III ）：
【化４】
2004534859.tif 000024
[式中、R3, R4, R5及びｎは請求項１〜26に定義されるとおりである]で表される化合物とを縮合せしめることを含んで成る方法。
【請求項３７】
請求項１〜26のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、
下記式（IV）：
【化５】
2004534859.tif 000025
[式中、R1は水素又は（C1-C4）−アルキルであり；そしてR6は保護基である]
で表される酸と、下記式（III ）：
【化６】
2004534859.tif 000026
[式中、R3, R4, R5及びｎは請求項36に定義される通りである]
で表される化合物とを、縮合剤の存在下で縮合せしめ、任意には続いて、保護基を除去し、そして/又は医薬的に許容できる塩を形成することを含んで成る方法。
【請求項３８】
下記式（III ）：
【化７】
2004534859.tif 000027
[式中、R3, R4, R5及びｎは請求項36に定義されるとおりである]
で表される化合物。
【請求項３９】
治療への使用のための請求項１〜26のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４０】
下記式（I）：
【化８】
2004534859.tif 000028
[式中、R1, R2及びR3は、お互い独立して、水素又は（C1-C4）−アルキルであり；
R4は、水素；
任意にヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルボニルオキシ、又はハロゲンから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいアルキル；
アルケニル；
アルキニル；
（C3-C7）−シクロアルキル；
任意にハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、１，３−ジオキソリル、１，４−ジオキソリル、アミノ又はベンジルから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいアリール；
任意にハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、１，３−ジオキソリル、１，４−ジオキソリル、アミノ又はベンジルから成る群から選択された１〜3個の置換基により置換されていてもよいアリール基を有するアラルキル；又は
ヘテロシクリルアルキルであり；
R5は、（C1-C6）−アルキルアミノ；
ヒドロキシ；
任意にフェニル又はベンジルにより置換されていてもよい（C3-C7）−シクロアルキルアミノ；
アリールアミノ；
任意にハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、１，３−ジオキソリル、１，４−ジオキソリル、アミノ又はベンジルから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいアリール及び（C1-C4）−アルキレンを有するアラルキルアミノ；
（C1-C4）−アルコキシ；
ベンズヒドラジノ；
任意にベンジル、ベンズヒドリル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルバモイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、フェニル又はハロゲンから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいヘテロシクリル；
ヘテロシクリルアミノ；
任意にベンジル、べンズヒドリル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルバモイルオキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、又はハロゲンから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいヘテロシクリル基を有するヘテロシクリルアルキルアミノ；
任意にハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、１，３−ジオキソリル、１，４−ジオキソリル、アミノ、アミノスルホニル又はベンジルから成る群から選択された１〜３個の置換基によりいずれも置換されていてもよい、アラルキルオキシ及びアラルキル；及び
ｎは、０，１又は２の整数である]
で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩。
【請求項４１】
新規化合物、新規医薬組成物、上記に実質的に記載されるような化合物の調製方法及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗−腫瘍活性化を有する新規化合物、医薬療法へのそれらの化合物の使用、それらの化合物を含む医薬組成物、及びそれらの化合物の調製のための方法及び中間体に関する。
【０００２】
微小管は、真核細胞の有糸分裂装置における紡錘体の主成分であることが知られており、そしてまた、多くのほかの基本的及び必須細胞機能に関与している。チューブリン、すなわち微小管の成分は、抗癌療法のための良好な分子標的物として多くの間、注意が払われて来た（Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9(8): 1069-1081）。実際、チューブリン  インヒビター、例えばタキサン及びビンカ  アルカロイドは現在、種々の固形腫瘍の処理のための重要な抗癌薬剤として使用されている。しかしながら、それらの効能は制限され、そしてそれらの毒性、例えば骨髄毒性は、それらが腫瘍選択活性を欠いているので、重度である。
【０００３】
ドラスタチン10は、チューブリン重合を阻害し、そしてタキサン及びビンカからの異なった化学的種類である、海洋軟体動物ドラベラ・アウリキュラリア（Dolabella auricularia）から単離された有能な抗有糸分裂ペプチドであることが知られている（Curr. Pharm. Des. 1999, 5: 139-162）。ドラスタチン10の予備臨床学的研究は、細胞培養物及び動物モデルにおける種々のネズミ及びヒト腫瘍に対する活性を示している。ドラスタチン10、及び２種の合成ドラスタチン誘導体、すなわちCemadotin及びTZT−1027（Drugs of the future 1999, 24(4): 404-409）が現在、Phase I及びII臨床試験に存在する。この新規種類の抗腫瘍剤は、近い将来において、臨床学的処理のための新規化学的存在物を提供するが、しかしながら、それらの剤はまた、安全性における欠点、例えば骨髄毒性、神経毒性及びいくつかの他の悪い現象を有する。
【０００４】
驚くべきことには、ドラプロイン部分で種々のチオ基を有する一定のドラスタチン10が、ヒト癌異種移植片モデルにおける有意に改良された抗腫瘍活性及び治療指数を示すことが見出された。
【０００５】
従って、本発明は、抗腫瘍活性を有する、下記式I：
【化１】
2004534859.tif 000003
【０００６】
[式中、R1, R2及びR3は、お互い独立して、水素又は（C1-C4）−アルキルであり；
【０００７】
R4は、水素；
任意にヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル又はハロゲンから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいアルキル；
アルケニル；
アルキニル；
（C3-C7）−シクロアルキル；
【０００８】
任意にハロゲン、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、１，３−ジオキソリル、１，４−ジオキソリル、アミノ又はベンジルから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいアリール；
任意にハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、１，３−ジオキソリル、１，４−ジオキソリル、アミノ又はベンジルから成る群から選択された１〜3個の置換基により置換されていてもよいアリール基を有するアラルキル；又は
ヘテロシクリルアルキルであり；
【０００９】
R5は、（C1-C6）−アルキルアミノ；
ヒドロキシ；
任意にフェニル又はベンジルにより置換されていてもよい（C3-C7）−シクロアルキルアミノ；
アリールアミノ；
任意にハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、１，３−ジオキソリル、１，４−ジオキソリル、アミノ又はベンジルから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいアリール及び（C1-C4）−アルキレンを有するアラルキルアミノ；
【００１０】
（C1-C4）−アルコキシ；
ベンズヒドラジノ；
任意にベンジル、ベンズヒドリル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルバモイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、フェニル又はハロゲンから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいヘテロシクリル；
ヘテロシクリルアミノ；
任意にベンジル、ベンズヒドリル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルバモイルオキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、又はハロゲンから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいヘテロシクリル基を有するヘテロシクリルアルキルアミノ；
【００１１】
任意にハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、１，３−ジオキソリル、１，４−ジオキソリル、アミノ、アミノスルホニル又はベンジルから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよい、アラルキルオキシ及びアラルキル；及び
ｎは、０，１又は２の整数である]で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩に関する。
【００１２】
それらの化合物は、抗腫瘍活性を有し、そして悪性疾患、特に結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胃癌、頸部癌及び膀胱癌の処理のために有用である。
特にことわらない限り、次の定義は、本発明を記載するために使用される意味及び種々の用語の範囲を例示し、そして定義するために示される。
【００１３】
用語“アルキル”とは、単独で又は組合して、本明細書において使用される場合、最大12個、好ましくは最大６個及びより好ましくは最大４個の炭素原子を含む、直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）を意味する。アルキル基は、置換されていないか、又は１又は複数の置換基、好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１つの置換基により置換され得る。前記置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アセトキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ、カルバモイル又はハロゲンから成る群から選択される。
【００１４】
用語“アルケニル”とは、単独で又は組合して、本明細書において使用される場合、少なくとも１つのオレフィン性二重結合（例えば、ビニル、アリル及びブテニル）を有し、そして一般式CmH2m-1（ここで、ｍは２以上の整数であり、好ましくはｍは２〜７の整数である）を有するアルキルについて定義されるような炭化水素鎖を言及する。
用語“アルキニル”とは、少なくとも１つの三重結合（例えば、プロピニル、ブチニ−（１）−イル、等）を有し、そして一般式CmH2m-2（ここで、ｍは２以上の整数であり、好ましくはｍは２〜７の整数である）を有するアルキルについて定義されるような炭化水素鎖を言及する。
【００１５】
用語“（C3-C7）−シクロアルキル”とは、３〜７個の炭素原子を有する、飽和環状炭化水素基、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル及び同様のものを意味する。シクロアルキル基は、置換されていないか、又は１又は複数の置換基、好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１つの置換基により置換され得る。前記置換基は、アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシ又はハロゲンから選択され、好ましくはフェニルである。
用語“アルキレン”とは、１〜４個の炭素原子を含む、枝分かれ鎖又は枝なしのビラジカル炭化水素鎖、例えばメチレン（-CH2-）、エチレン、プロピレン、イソプロピレン及びブチレンを言及する。
【００１６】
用語“アリール”とは、芳香族炭素環式基、すなわち６又は10員の芳香族又は部分的芳香族環、例えばフェニル（すなわち、”Ph”）、ナフチル又はテトラヒドロナフチル、好ましくはフェニル又はナフチル、及び最も好ましくはフェニルを言及する。アリール成分は任意には、ハロゲン、好ましくは弗素、塩素、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、シアノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルバモイルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、スルファモイル（すなわち、H2NSO2-）、アミノ、１，３−ジオキソリル又は１，４−ジオキソリルから成る群から選択された、１又は複数の置換基、好ましくは１〜３個、最も好ましくは１つの置換基により置換される。特に好ましくは置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、スルファモイル、ベンジル又はヘテロシクリルである。
【００１７】
用語“アラルキル”とは、上記に定義されたようなアルキレン基に結合される、上記に定義されるようなアリール基を言及する。アラルキルのアリール基は、ハロゲン、好ましくは弗素、塩素、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、シアノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルバモイルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、スルファモイル、アミノ、１，３−ジオキソリル又は１，４−ジオキソリルから成る群から選択された、１又は複数の置換基、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、及び最も好ましくは１つの置換基により置換され得る。特に好ましい置換基は、アラルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ又はアルキルチオである。
【００１８】
用語“ヘテロシクリル”とは、窒素、酸素又は硫黄、又はその組合わせから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する、飽和、不飽和又は芳香族一価の環状基を言及し、そのような複素環式化合物の例は、フリル、ピペリジン（好ましくは、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル）、ピペラジン（好ましくは、ピペラジン−１−イル）、ピリジン、チオフェン、チアジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、テトラヒドロイソキノリン及び同様のものである。ヘテロシクリルは、ベンジル、ベンズヒドリル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルバモイルオキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ又はハロゲンから成る群から選択された、１又は複数の置換基、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個及び最も好ましくは１個の置換基により置換され得る。
【００１９】
用語“ヘテロシクリル−アミノ”とは、アミノ基を通して結合される、上記のようにして定義されるような複素環式基、すなわちヘテロシクリル−NH−を言及する。
用語“ヘテロシクリル−アルキル−アミノ”とは、アミノ基に対して、上記で定義されたようなアルキレン基を通して結合される上記で定義されたような複素環式基、すなわちヘテロシクリル−アルキレン−NH−言及する。ヘテロシクリルアミノは、ベンジル、ベンズヒドリル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルバモイルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ又はハロゲンから成る群から選択された、１又は複素の置換基、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個及び最も好ましくは１個の置換基により置換され得る。特に好ましくは置換基は、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルバモイルオキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ又はハロゲンである。
【００２０】
用語“アミノ”とは、基−NH2を言及し、そして低級アルキル基により置換されるか、又は当業界において知られている基、例えばベンズオキシカルボニル基、アセチル基、アルコキシカルボニル基又はベンジル基及び同様のものにより保護されるアミノ基を包含する。
用語“シクロアルキルアミノ”とは、アミノ基を通して１つの構造体に結合される、上記で定義されるようなシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロへキシル及び同様のものを言及する。シクロアルキル基は、置換されていないか、又は１又は複数の置換基、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個及び最も好ましくは１個の置換基により置換され得る。置換基は好ましくは、フェニル又はベンジルである。
【００２１】
用語“アリールアミノ”とは、アミノ基を通して親構造体に結合される、上記で定義されるようなアリール基、すなわちアリール−NH−を言及する。
用語“アラルキルアミノ”とは、アルキレン−アミノ基を通して親構造体に結合される、上記で定義されるようなアリール基、すなわちアラルキル−NH−を言及する。アラルキル基は、低級アルキル基、好ましくはメチル基、すなわちアラルキル−CH3により任意に置換され得る。
用語“アセトキシ”とは、基-O-OC-CH3を言及する。
用語“カルバモイル”とは、基-CO-NH2を言及し、そしてカルバモイルオキシは、基-O-CO-NHを言及する。
【００２２】
用語“アルキルカルバモイルオキシ”とは、カルビモイルオキシ基を通して親構造体に結合される、上記で定義されるようなアルキル基、すなわち-O-CO-NH-アルキルを言及する。
用語“アルキルカルボニルオキシ”とは、カルボニルオキシ基を通して親構造体に結合される、上記で定義されるようなアルキル基、すなわち-O-CO-アルキルを言及する。
用語“アルコキシ”とは、基R’-O-（ここで、R’は上記で定義されるようなアルキル基である）を言及する。
用語“アラルキルオキシ”とは、基Y-O-（ここでYは上記で定義されるようなアラルキル基である）を言及する。
用語“アラルキルチオ”とは、基R-S-（ここでRは上記で定義されるようなアルキル基である）を言及する。
【００２３】
用語“ハロゲン”とは、弗素、臭素、ヨウ素及び塩素を言及する。
本発明において、用語“〜により任意に置換される”とは、置換が１又は複数の位置、好ましくは１〜３個の位置で生じることができ、そして特にことわらない限り、置換が特定されるオプションから独立して選択されることを意味する。
【００２４】
“医薬的に許容できる塩”とは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を言及する。酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸に由来するそれらの塩、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、修酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、及び同様のものに由来するそれらの塩を包含する。塩基付加塩は、カリウム、ナトリウム、アンモニウム及び第四アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物に由来するそれらの塩化を包含する。
【００２５】
“医薬的に許容できる”例えば医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤、プロドラッグ、等は、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容でき、且つ実質的に非毒性であることを意味する。
“医薬的活性代謝物”とは、医薬的に許容でき、且つ効果的である、式Iの化合物の代謝生成物を意味する。
本発明はまた、上記化合物のプロドラッグにも関する。用語“プロドラッグ”とは、生理学的条件下で、又はソルボリシスにより式Iの化合物のいずれか、又は式Iの化合物の医薬的に許容できる塩に転換され得る化合物を言及する。プロドラッグは、対象に投与される場合、不活性であるが、しかしインビボで、式Iの活性化合物に転換される。
【００２６】
好ましくは、本発明は、R4が水素；任意にヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、アセトキシ又はカルボキシから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルキニル；（C3-C7）−シクロアルキル；任意にアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ又はアルキルカルボニルアミノから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいアリール；任意にアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、又はアルキルチオから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいアリール基を有するアラルキル；又はヘテロシクリルアルキルである上記式（I）の化合物に関する。
【００２７】
より好ましくは、本発明は、R4が、フェニル、メチル、ｔ−ブチル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、ZHNCH2CH2−（“Z”は基ベンゾイルオキシカルバニルである）、４−メチルチオフェニル、シクロへキシル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシフェニル、４−アセトアミノフェニル、４−フルオロフェニル、エチル、i−プロピル、ベンジル、２−アセトキシエチル、２−ジエチルカルバモイルオキシエチル、フェニルエチル、アリル、ｎ−ペンチル、２−ナフチル、４−フルオロベンジル、２−フリルメチル又は２−ヒドロキシエチルである上記式（I）の化合物に関する。
【００２８】
最も好ましくは、本発明は、R4が、フェニル、４−ヒドロキシフェニル（R）、４−アセトアミノフェニル、tertia−ブチル（R）、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ベンジル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−アセトキシエチル、アリル、ｎ−ペンチル、２−ヒドロキシエチル又はメチルである上記式（I）の化合物に関する。
【００２９】
好ましくは、本発明は、R5が、（C1-C6）−アルキルアミノ；ヒドロキシ；任意にフェニル又はベンジルにより置換されていてもよい（C3-C7）−シクロアルキルアミノ；アリールアミノ；任意にH2NSO2−、ヒドロキシ、アルキル、ベンジル、アルコキシ、カルバモイルオキシ又はヘテロシクリルから成る群から選択された〜１〜３個の置換基により置換されていてもよいアリール基及び（C1-C4）−アルキレンを有するアラルキルアミノ；（C1-C4）−アルコキシ；ベンズヒドラジノ；任意にベンジル又はベンズヒドリルにより置換されていてもよいヘテロシクリル；ヘテロシクリルアミノ；任意にアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルバモイルオキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、又はハロゲンから成る群から選択された１〜３個の置換基により置換されていてもよいヘテロシクリル基を有するヘテロシクリルアルキルアミノ；あるいは任意にハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、１，３−ジオキソリル、１，４−ジオキソリル、アミノ、アミノスルホニル又はベンジルから成る群から選択された１〜３個の置換基によりいずれも置換されていてもよい、アラルキルオキシ及びアラルキルである上記式（I）の化合物に関する。
【００３０】
より好ましくは、本発明は、R5が、フェニルエチルアミノ；フェニルエトキシ；ベンジルオキシ；２−ナフチルメチルアミノ；ベンジルピペラジノ；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリノ；ｔ−ブトキシ；ヒドロキシ；４−H2NSO2PhCH2CH2 ;２−，３−もしくは４−ヒドロキシフェニルエチルアミノ；２−，３−もしくは４−ヒドロキシフェニルエチル−N−メチルアミノ；N−ベンジルフェネチルアミノ；４−ｔ−ブチルベンジルアミノ；ベンジルアミノ；N−メチルフェネチルアミノ；４−ベンズヒドリルピペラジノ；２−フェニルシクロプロピルアミノ；チエニルエチルアミノ；２−ピリジルエチルアミノ；５−エチルピラゾール；４，３−ジメトキシフェニルエチルアミノ；ベンジルヒドラジノ；ベンゾチアゾール−２−イルメチル−アミノ；２−ピリジン−４−イル−アミノ；３，４−メトキシ−フェニル−エチル−メチル−アミノ；ベンゾチアゾール−２−イルアミノ；２−ピリジル−３−イル−エチルアミノ；ピリジン−４−イルメチル−アミノ；チアゾール−２−イルアミノ；ナフタレン−２−イルアミノ；４−クロロ−フェニル−エチルアミノ；４−メトキシ−フェニル−エチルアミノ；４−（１，２，３）チアジアゾール−４−イル−ベンジルアミノ；２−シクロヘキシルアミノ又は１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノである上記式（I）の化合物に関する。
【００３１】
最も好ましくは、本発明は、R5が、フェニルエチルアミノ、４，３−ジメトキシフェニルエチルアミノ、チエニルエチルアミノ、２−ピリジルエチルアミノ、４−ヒドロキシフェニルエチルアミノ、N−メチルフェネチルアミノ、２−ヒドロキシフェニルエチルアミノ、３−ヒドロキシフェニルエチルアミノ、２−ヒドロキシフェニルエチル−N−メチルアミノ、３−ヒドロキシフェニルエチル−N−メチルアミノ、４−ヒドロキシフェニルエチル−N−メチルアミノ、又はベンジルヒドラジノである上記式（I）の化合物に関する。
興味ある化合物は、R1及びR2がメチルであり、R3が水素であり、そしてｎが0である式（I）の化合物を包含する。
【００３２】
そのような化合物の例は、次のものを包含する：
ａ）N−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−４−[２−（２−フェネチルカルバモイル−１−フェニルスルファニル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｂ）N−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４− [２−（１−メチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｃ）N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−(S)−tert−ブチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００３３】
ｄ）N−｛１−[（１−sec−ブチル−４−｛２−[１−（４−tert−ブチル−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｅ）N−｛１−[（１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−[１−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｆ）３−[１−（４−{[２−(２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ)−３−メチル−ブチリル]−メチル−アミノ}−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−２−イル]−３−メチルスルファニル−プロピオン酸フェネチルエステル、
【００３４】
ｇ）３−[１−（４−{[２−(２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ)−３−メチル−ブチリル]−メチル−アミノ}−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−２−イル]−３−メチルスルファニル−プロピオン酸ベンジルエステル、
ｈ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−（２−｛１−メチルスルファニル−２−［（ナフタレン−２−イルメチル）−カルバモイル]−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｉ）N−｛１− [（４−｛２−［１−（２−アミノ−エチルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００３５】
ｊ）N−｛１− [（４−｛２−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１−メチルスルファニル−３−オキソ−プロピル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｋ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［３−（３,４−ジヒドロ−１H−イソキノリン−２−イル）−１−メチルスルファニル−３−オキソ−プロピル］−ピロリジン−１−イル｝−2−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｌ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００３６】
ｍ）（２−｛１−［１−（４−｛［２−（２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−メチル−アミノ｝−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−２−イル]−２−フェネチルカルバモイル−エチルスルファニル｝−エチル）−カルバン酸ベンジルエステル、
ｎ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−（４−メチルスルファニル−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｏ）N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（１−シクロへキシルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００３７】
ｐ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｑ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｒ）N−｛１− [（４−｛２−［１−（４−アセチルアミノ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００３８】
ｓ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｔ）N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（１−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｕ）N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（１−エチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００３９】
ｖ）N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（１−イソプロピルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｗ）N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｘ）N−［１− （｛４−［２−（１−ベンジルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００４０】
ｙ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｚ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（３−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ａａ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００４１】
ｂｂ）酢酸２−｛１− [１−（４−｛［２−（２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−メチル−アミノ｝−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−２−イル]−２−フェネチルカルバモイル−エチルスルファニル｝−エチルエステル、
ｃｃ）１− [１−（４−｛［２−（２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−メチル−アミノ｝−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−２−イル]−３−メチルスルファニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ｄｄ）３− [１−（４−｛［２−（２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−メチル−アミノ｝−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−２−イル]−３−メチルスルファニル−プロピオン酸、
【００４２】
ｅｅ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−（２−｛１−メチルスルファニル−２−［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチルカルバモイル]−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｆｆ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｇｇ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［２−（メチル−フェネチル−カルバモイル）−１−メチルスルファニル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００４３】
ｈｈ）N−｛１− [（４−｛２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−１−メチルスルファニル−３−オキソ−プロピル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−4−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｉｉ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｊｊ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００４４】
ｋｋ）N−｛１− [（４−｛２−［２−（ベンジル−フェネチル−カルバモイル）−１−メチルスルファニル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−4−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｌｌ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｍｍ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルカルバモイル）−１−メチルスルファニル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００４５】
ｎｎ）N−［１− （｛４−［２−（２−ベンジルカルバモイル−１−メチルスルファニル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｏｏ）N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−４−［２−（２−フェネチルカルバモイル−１−フェネチルスルファニル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｐｐ）N−［１− （｛４−［２−（１−アリルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００４６】
ｑｑ）N−｛１− [（４−｛２−［２−（N’−ベンジル−ヒドラジノカルボニル）−１−メチルスルファニル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−4−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｒｒ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｓｓ）N−（１−｛[４−（２−｛２−［（ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００４７】
ｔｔ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｕｕ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｖｖ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００４８】
ｗｗ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−（２−｛１−メチルスルファニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｘｘ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルカルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｙｙ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００４９】
ｚｚ）N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ａａａ）N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−シクロへキシルカルバモイル−１−メチルスルファニル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｂｂｂ）N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００５０】
ｃｃｃ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−［２−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｄｄｄ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｅｅｅ）N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−４−［２−（１−ペンチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００５１】
ｆｆｆ）N−｛１− ［（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−２−ペネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｇｇｇ）N−｛１− ［（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−２−ペネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｈｈｈ）N−｛１− ［（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−２−ペネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００５２】
ｉｉｉ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−（２−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｊｊｊ）N−｛１− ［（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（４−［１,２,３］チアジアゾール−４−ベンジルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｋｋｋ）N−｛１− ［（４−｛２−［２−（１−ベンジル−ピペラジン−４−イルカルバモイル）−１−メチルスルファニル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００５３】
ｌｌｌ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛１−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル］−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｍｍｍ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛１−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル］−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｎｎｎ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛１−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル］−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００５４】
ｏｏｏ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛１−ジメチルカルバモイルメチルスルファニル−２−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル］−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｐｐｐ）N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（１−ジメチルカルバモイルメチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｑｑｑ）エチル−カルバミド酸２−｛１− [１−（４−｛［２−（２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−メチル−アミノ｝−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−１−イル]−２−フェネチルカルバモイル−エチルスルファニル｝−エチルエステル。
【００５５】
R1及びR2がメチルであり、R3が水素であり、そしてｎがOである場合、式（I）の好ましい化合物は、R4がフェニル、４−ヒドロキシフェニル（R）、４−AcNHPh−（すなわち、４−アセトアミノフェニル）、ｔ−ブチル（R）、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ベンジル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシエチル、２−アセトキシエチル、アリル又はｎ−ペンチルであり、そしてR5がフェニルエチルであるそれらの化合物である。
【００５６】
N−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−４−[２−（２−フェネチルカルバモイル−１−フェニルスルファニル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
N−｛１−[（１−sec−ブチル−４−｛２−[１−（R）−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−２−フェネチルカルバモイル−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
N−｛１−[（４−｛２−[１− (4−アセチルアミノ−フェニルスルファニル)−２−フェネチルカルバモイル−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００５７】
N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−（R）−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジシ−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
N−[１−（{１−sec−ブチル−４− [２−（１−エチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
N−[１−（{１−sec−ブチル−４− [２−（１−イソプロピルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００５８】
N−[１−（{１−sec−ブチル−４− [２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
N−[１−（{４− [２−（１−ベンジルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
N−｛１−[（１−sec−ブチル−４−｛２− [１−（３−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００５９】
N−｛１−[（１−sec−ブチル−４−｛２− [１−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
酢酸２−｛１− [１−（４−{[２−(２−ジメチルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−３−メチルブチリル]−メチル−アミノ}−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−２−イル]−２−フェネチルカルバモイル−エチルスルファニル｝−エチルエステル、
N−[１−（{４− [２−（１−アリルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
N−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−４− [２−（１−ペンチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド。
【００６０】
R1及びR2がメチルであり、R3が水素であり、そしてｎが0である場合、式（I）の他の好ましい化合物は、R4がメチルであり、そしてR5が４−ヒドロキシフェニルエチルアミノ、N−メチルフェニルエチルアミノ、２−ヒドロキシフェニルエチルアミノ、３−ヒドロキシフェニルエチルアミノ、ベンジルヒドラジノ、４，３−ジメトキシフェニルエチルアミノ、チエニルエチルアミノ、２−ピリジルエチルアミノであるそれらの化合物である。特に、式（I）の次の化合物が、本発明において好ましい：
【００６１】
N−（１−{[１−sec−ブチル−４−（２−{２−[２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−１−メチルスルファニル−エチル}−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル}−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
N−｛１−[（１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−｛２− [２−（メチル−フェネチル−カルバモイル）−１−メチルスルファニル−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
N−（１−{[１−sec−ブチル−４−（２−{２−[２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−１−メチルスルファニル−エチル}−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル}−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００６２】
N−（１−{[１−sec−ブチル−４−（２−{２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−１−メチルスルファニル−エチル}−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル}−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
N−｛１−[（４−｛２− [２−（N’−ベンジル−ヒドラジノカルボニル）−１−メチルスルファニル−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−１−ｓｅｃ−ブチル―２―メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
N−｛１−[（１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−｛２− [１−メチルスルファニル−２−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル）−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００６３】
N−｛１−[（１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−｛２− [１−メチルスルファニル−２−（２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル）−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
N−｛１−[（１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−｛２− [１−メチルスルファニル−２−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
N−（１−{[１−sec−ブチル−４−（２−{２−[２−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−１−メチルスルファニル−エチル}−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル}−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド。
【００６４】
興味ある他の化合物は、R1及びR2がメチルであり、R3が水素であり、そしてｎが１の整数である式（I）の化合物を包含する。それは、N−［１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−メタンスルフィニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミドの化合物であり得る。
【００６５】
興味ある他の化合物は、R1及びR2がメチルであり、R3が水素であり、そしてｎが２の整数である式（I）の化合物を包含する。それは、N−［１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−メタンスルホニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミドの化合物であり得る。
本発明のもう１つの好ましい態様は、R1がメチルであり、R2及びR3が水素であり、そしてｎが0である式（I）の化合物である。
そのような化合物の例は、下記群から選択される：
【００６６】
ａ）N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−エチルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
ｂ）N−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−４−[２−（２−フェネチルカルバモイル−1−フェニルスルファニル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
ｃ）N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−tert−ブチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
【００６７】
ｄ）N−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−[２−（１−メチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
ｅ）N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−イソプロピルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
ｆ）N−{１−[（１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−４−｛２−[２−フェネチルカルバモイル−１−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル}−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
【００６８】
ｇ）N−（１−{[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル}−２−メチル−プロピル）−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
ｈ）N−（１−{[１−sec−ブチル−４−（２−｛１−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル}−２−メチル−プロピル）−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド。
【００６９】
R1がメチルであり、R2及びR3が水素であり、そしてｎが0である場合、式（I）の好ましい化合物は、R4がエチル、フェニル、ｔ−ブチル、メチル、ｉ−プロピルであり、そしてR5がフェニルエチルアミノ、３−ヒドロキシフェニルエチルアミノであるそれらの化合物である。特に、式（I）の次の化合物が、本発明において好ましい：
N−[１−（{１−sec−ブチル−４− [２−（１−エチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
N−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−４− [２−（２−フェネチルカルバモイル−１−フェニルスルファニル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
【００７０】
N−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−[２−（１−メチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
N−[１−（{１−sec−ブチル−４− [２−（１−イソプロピルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
N−（１−{[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−1−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル}−２−メチル−プロピル）−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド。
【００７１】
本発明のもう１つの好ましい態様は、R1がメチルであり、R2及びR3が水素であり、そしてｎが２の整数である式（I）の化合物に関する。そのような化合物の例は、下記群から選択される：
ａ）N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−エタンスルホニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
ｂ）N−[１−（{４−[２−（１−ベンゼンスルホニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
【００７２】
ｃ）N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−メタンスルホニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、及び
ｄ）N−｛１−[（１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−４−｛２−[２−フェネチルカルバモイル−１−（プロパン−２−スルホニル）−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド。
【００７３】
R1がメチルであり、そしてR2及びR3が水素であり、そしてｎが２の整数である場合、式（I）の好ましい化合物は、R4がメチルであり、そしてR5がフェニルエチルアミノであり、そして次の式を有する化合物である：
N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−メタンスルホニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド。
【００７４】
本発明のもう１つの好ましい態様は、R1及びR3がメチルであり、R2が水素であり、そしてｎが0である式（I）の化合物に関する。そのような化合物の例は、下記群から選択される：
ａ）N−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−[２−（１−メチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−プロピル）−ピロリジン−１−イル]−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−メチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、及び
ｂ）N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−プロピル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−メチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド。
【００７５】
本発明のもう1つの好ましい態様は、R1、R2及びR3がメチルであり、そしてｎが0である式（I）の化合物に関する。そのような化合物の例は、下記群から選択される：
ａ）N−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−[２−（１−メチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−プロピル）−ピロリジン−１−イル]−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｂ）N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−プロピル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｃ）N−｛１−[（１−sec−ブチル−４−｛２−[１−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−プロピル]−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００７６】
ｄ）N−｛１−[（１−sec−ブチル−４−｛２−[１−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−プロピル]−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｅ）N−｛１−[（１−sec−ブチル−４−｛２−[１−（３−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−プロピル]−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｆ）N−｛１−[（１−sec−ブチル−４−｛２−[１−（２−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−プロピル]−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００７７】
ｇ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−[２−（４−ヒドロキシ−フェニルスル）−エチルカルバモイル]−１−ｔ−ブチルスルファニル−プロピル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｈ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニルスル）−エチルカルバモイル]−１−ｔ−ブチルスルファニル−プロピル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｉ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−[２−（２−ヒドロキシ−フェニルスル）−エチルカルバモイル]−１−ｔ−ブチルスルファニル−プロピル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００７８】
ｊ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−[２−（４−ヒドロキシ−フェニルスル）−エチルカルバモイル]−１−メチルスルファニル−プロピル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｋ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニルスル）−エチルカルバモイル]−１−メチルスルファニル−プロピル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｌ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−[２−（２−ヒドロキシ−フェニルスル）−エチルカルバモイル]−１−メチルスルファニル−プロピル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００７９】
ｍ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニルスル）−エチルカルバモイル]−１−ペンチルスルファニル−プロピル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｎ）N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（２−{[２−（３−ヒドロキシ−フェニルスル）−エチル]−メチル−カルバモイル}−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｏ）N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−エチルスルファニル−２−{[２−（３−ヒドロキシ−フェニルスル）−エチル]−メチル−カルバモイル}−プロピル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００８０】
ｐ）N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛１−エチルスルファニル−２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニルスル）−エチルカルバモイル]−プロピル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
ｑ）エチル−カルバミド酸３−（２−｛３−[１−（４−{[２−（２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル−ブチリル]−メチル−アミノ}−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−２−イル]−２−メチル−３−メチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−エチル）−フェニルエステル。
【００８１】
R1、R2及びR3がメチルであり、そしてｎが0である場合、式（I）の好ましい化合物は、R4がメチル又はエチルであり、そしてR5がフェニルエチルアミノ、３−ヒドロキシフェニルエチルアミノ又は３−ヒドロキシフェニルエチル−N−メチルアミノであり、そして下記式を有する化合物である：
N−[１−（｛１−sec−ブチル−２−メトキシ−４− [２−（１−メチルスルファニル−２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ピロリジン−１−イル]−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
N−（１−{[１−sec−ブチル−４− （２−｛２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−1−メチルスルファニル−プロピル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル}−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００８２】
N−[１−（｛１−sec−ブチル−４− [２−（２−{[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル]−メチル−カルバモイル}−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
N−[１−（｛１−sec−ブチル−４− [２−（１−エチルスルファニル−２−{[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル]−メチル−カルバモイル}−プロピル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
N−（１−{[１−sec−ブチル−４− （２−｛１−エチルスルファニル−２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−プロピル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル}−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド。
【００８３】
式（I）のすべての立体異性体は、本発明の範囲に包含されるが、しかし、下記立体構造式（I−I）：
【００８４】
【化２】
2004534859.tif 000004
【００８５】
[式中、R1, R2, R3, R4, R5及びｎは上記に定義される通りである]で表される化合物類、医薬的に許容できるそれらの塩、式（I−I）の化合物のプロドラッグ又はそれらの塩が特に包含される。
特に、本発明は、R4S(O)n基に関してのR−コンフィクレーション、及び抗腫瘍活性の観点から好ましい、R3基に関してのS−コンフィクレーションに関する。
これらの化合物は、前悪性及び悪性細胞における腫瘍の増殖の阻害又は予防において効果的であり、そして固形腫瘍を形成する癌、特に直腸結腸癌、肺癌、乳癌、胃癌、頸部癌及び膀胱癌の処理のために有用である。本発明の化合物は、そのような腫瘍を処理し、そのような腫瘍の進行を遅延し、そして腫瘍の数の上昇を妨げるために使用され得る。
【００８６】
本発明の化合物の抗癌治療活性は、種々の標準のインビトロアッセイアッセイにおいて示され得る。下記及び実施例に記載されるそのようなアッセイは、抗癌活性を示すことが知られており、そして癌治療のためのアッセイである。本発明の化合物は、式Iで示される構造、及びいずれかの標準アッセイ、特に、アポプトシスについてのアッセイにより決定されるような抗癌活性を有する。前記化合物は、癌細胞におけるアポプトシスを誘発し、その細胞の死を引き起こすために特に効果的である。従って、化合物は、その化合物に細胞が暴露される場合、その化合物が癌細胞の死を引き起こす場合、所望する活性を有する。アッセイのための癌細胞（例えば、乳癌、肺癌、結腸直腸癌細胞、等）は、細胞受託所、例えばAmerican Type Culture Collection (ATCC) から容易に入手できるか、又は癌患者から当業者により単離され得る。化合物が最も活性的である癌のタイプが、そのアッセイに使用される細胞のタイプにより決定される。
【００８７】
培養において増殖される癌細胞が特定化合物と共にインキュベートされ、そして細胞成育可能性の変化が、例えば死亡細胞を選択的に染色する色素により、又は光学密度（O.D.）測定により決定され得る。細胞の10％以上が死亡する場合、その化合物はアポプトシスの誘発において活性的である。前記化合物は、細胞を直接的に殺害できないが（細胞毒性ではない）、しかしアポプトシスをもたらす細胞内又は細胞外現象を調節することができる。本発明の化合物の抗癌活性はまた、細胞増殖及び分化に対する化合物の効果に近づくアッセイによっても決定され得る。
【００８８】
細胞増殖阻害は、色素又は放射性前駆体と共に培養における癌細胞に、問題の化合物を添加し、そして細胞の数がインキュベーション期間にわたって高められたかどうかを、顕微鏡による細胞計数、シンチレーション計数又はO.D.測定により決定することによって測定され得る。細胞数が上昇しなかった場合、増殖は阻害され、そして化合物は治療性を有するものとして見なされる。同様に、試験化合物の添加の後、分化するようになった細胞の割合は、既知方法により決定され得る（すなわち、分化のインジケーターであるHL−60細胞における酸化破裂をNBTにより測定する）。10％又はそれ以上の細胞が分化する場合、化合物は治療活性を有するものとして見なされる。
【００８９】
インビボアッセイはまた、抗癌活性を示すために有用である。本発明の化合物は、実験動物、例えば腫瘍増殖が誘発されているマウスにおける腫瘍のサイズ及び/又は数を低めるよう作用することができる。腫瘍のタイプは、腫瘍活性が予測される癌のタイプを示す。特定の腫瘍は、発癌物質を特定の組織に接触するか、又は特定タイプの癌細胞を注入することによって誘発され得る。そのようなアッセイは、例IIBに提供される。
【００９０】
本発明の化合物は、ラットにおけるNMU−誘発された乳腫瘍に対して評価される場合、有意な予防及び治療活性を示す。驚くべきことには、効果的である用量及びレジメは、有意な毒性を有さない。前記化合物はまた、毒性に関連しない用量及びレジメで、実験（すなわち、化学的予防）の間、腫瘍の数を低めることにおいて効能を示す。さらに、前記化合物は、治療的に活性であり、すなわち確立された最初の主要組織の後退をもたらすことができる。その化合物はまた、予防的であり、すなわち新規腫瘍の形成を有意に予防することができる。
【００９１】
抗増殖活性アッセイが次の通りにして行われた。腫瘍細胞の単一懸濁液が、連続的に希釈された96−ウェルマイクロテストプレートにおいてインキュベートされた。次に、そのテストプレートが、5％CO2下で37度で４日間インキュベートされた（２〜３×103個の細胞/ウェル）。単層における細胞増殖の程度が、WST−８（Dojindo, Japan）を用いることによって測定された。腫瘍細胞に対する薬剤のIC50値が、対象増殖の50％ODを生成する薬剤の濃度として計算された。結果は、次の表１〜５に示される。
【００９２】
【表１】
2004534859.tif 000005
【００９３】
【表２】
2004534859.tif 000006
【００９４】
【表３】
2004534859.tif 000007
【００９５】
【表４】
2004534859.tif 000008
【００９６】
【表５】
2004534859.tif 000009
【００９７】
下記本発明の代表的化合物の最大耐性用量（MTD）が、マウスにおいて、i.v.投与により試験された：
N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−［２−（１−メチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（１−メチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（１−イソプロピルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド、
【００９８】
N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−{[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル]−メチル−カルバモイル}−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（１−エチルスルファニル−２−{[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル]−メチル−カルバニル}−プロピル−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
N−（１− ｛[１−ｓｅｃ−ブチル−４−（２−{２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバニル]−１−メチルスルファニル−プロピル}−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド、
【００９９】
N−（１− ｛[１−ｓｅｃ−ブチル−４−（２−{１−エチルスルファニル−２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバニル]−プロピル}−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド。
前記化合物のそれぞれのMTD値は、14, 18, 10, 8, 8, 2及び2mg/kgであった。
従って、本発明の化合物は、治療的に活性であり、固形腫瘍の退行又は軽減を生成する。
【０１００】
本発明はまた、薬剤の調製、好ましくは細胞増殖障害の処理のための薬剤の調製、より好ましくは、癌の処理のための薬剤の調製、及び最も好ましくは、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胃癌、頸部癌及び膀胱癌の処理のための薬剤の調製のためへの式（I）の化合物の使用にも関する。
本発明のもう１つの観点は、治療的有効量の式（I）の化合物を、その必要な患者に投与することを含んで成る、細胞増殖障害を処理するための方法である。
【０１０１】
本発明によれば、癌の処理は、本発明の化合物を、癌の処理するのに有効な量、患者に全身的に投与することによって達成される。癌細胞の増殖の阻害とは、増殖の停止、アポプトシスの誘発、又は分化の誘発、又は他方では、細胞の性質を無害に変更することを意味する。化合物はまた、癌の危険性のある個人、又は一般的に、処理のためによりも低い用量で効果的な処理をすぐに受けたことがある個人に対して、予防的に投与され得る。使用される化合物の量は、癌の型、腫瘍の量及びサイズ、及び患者の必要条件に依存する。一般的に、約0.1mg/kg〜約100mg/kg体重、好ましくは約20mg/kg〜約80mg/kgの毎日の用量が、有益な基本的範囲であり、これは、患者の特徴及び必要条件、及び患者の状態に依存して、当業者により変更され得る。
【０１０２】
処理は、典型的には、約３ヶ月間、実施されるが、しかしこれは、患者の状態及び実施者の判断に依存する。予防的投与においては、投与の期間は、患者の状態及び実施者の計画に依存するが、しかし一般的には、３ヶ月以上の長い期間、続くであろう。上記に与えられる処理に関しては、本発明の化合物は、本発明の化合物、及び前記化合物と適合する医薬的に許容できるキャリヤーを含む組成物として全身的に投与される。そのような組成物の調製においては、従来の医薬的に許容できるいずれかのキャリヤーが使用され得る。一般的に、好ましい単位用量形は、患者の体重及びサイズに依存して、１日1度又は２度、投与され得る錠剤又はカプセルである。本発明の化合物は、単独の処理として投与され得るか、又は他の化学的又は生化学的処理、又は放射線又は手術と共に使用され得る。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は、次のものを包含するいずれかの従来の形で製造され得る：（ａ）経口又は坐剤投与のための固体形、例えば錠剤、カプセル、ピル、粉末、粒質及び同様のもの；（ｂ）静脈内又は非経口投与のための無菌の典型的には水溶液又は懸濁液形；及び（ｃ）局部投与のための製剤、例えば溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、超微粉砕された粉末、エアロゾル及び同様のもの。医薬組成物は、減菌され得、そして/又はアジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変えるための塩、及び/又は緩衝液を含むことができる。
【０１０４】
本発明の化合物は、医薬的に許容できる経口モデルにおいて特に有用である。それらの医薬組成物は、１又は複数の本発明の化合物又はその医薬的に許容できる塩及びその医薬的に許容できる加水分解可能エステル、並びに医薬的に許容できる適合性キャリヤー材料を含む。いずれかの従来のキャリヤー材料が使用され得る。キャリヤー材料は、経口投与のために適切な有機又は無機不活性キャリヤー材料であり得る。適切なキャリヤーは、水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレン−グリコール、石油ゼリー及び同様のものを包含する。さらに、医薬製剤は、他の医薬的活性剤を含むことができる。追加の添加剤、例えば風味剤、保存剤、安定剤、乳化剤、緩衝液及び同様のものが、医薬配合の許容される実施に従って添加され得る。
【０１０５】
医薬製剤は、いずれかの従来の経口用量形、例えば経口投与のための固体形、例えば錠剤、カプセル、ピル、粉末、粒質物及び同様のものの形で製造され得る。好ましい経口用量形は、錠剤、硬質又は軟質ゼラチンのカプセル、メチルセルロース、又は消化管において容易に溶解されるもう１つの適切な材料を含んで成る。本発明に従って企画される経口用量は、処方する医者により決定されるように、個々の患者の必要性に従って変化するであろう。
【０１０６】
本発明の化合物は、下記式（II）：
【化３】
2004534859.tif 000010
【０１０７】
[式中、R1及びR2は上記で定義された通りである]で表される酸と、下記式（III ）：
【化４】
2004534859.tif 000011
【０１０８】
[式中、R3, R4, R5及びｎは上記で定義された通りである]で表される化合物とを縮合せしめることによって、当業者により調製され得る。好ましくは、R1及びR2はお互い独立して、アルキル、より好ましくは（C1-C6）−アルキル、及び最も好ましくは（C1-C4）−アルキルである。
化合物（I）は、式（II）の酸と、式（III ）の化合物とを、縮合剤の存在下で縮合し、続いて、必要なら、保護基を除去し、そして/又は必要なら、塩を形成することによって調製され得る。
【０１０９】
他方では、式（I）の化合物は、下記式（IV）：
【化５】
2004534859.tif 000012
【０１１０】
[式中、R1は水素又はアルキル、好ましくは（C1-C6）−アルキル、そして最も好ましくは（C1-C4）−アルキルであり、そしてR6は、ｔ−ブトキシカルボニル、カルボベンジルオキシ又は９−フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）から選択された保護基である]
で表される酸と、下記式（III ）：
【０１１１】
【化６】
2004534859.tif 000013
【０１１２】
[式中、R3, R4, R5及びｎは上記で定義されたのと同じである]
で表される化合物とを、必要なら、縮合剤の存在下で縮合し、続いて保護基を除去し、そして/又は必要なら、塩を形成することによって調製され得る。縮合剤は、不活性溶媒、例えばハロゲン化された脂肪族炭化水素、例えばクロロホルム及びジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）又はアセトニトリル中、必要なら有機塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）の存在下でのジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、ジエチルホスホロシアニド（DEPC）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP試薬）又は同様のものであり得る。
【０１１３】
式（I）（式中、いずれかのR1又はR2が水素原子である）により表される本発明の化合物は、下記式（IV）：
【０１１４】
【化７】
2004534859.tif 000014
【０１１５】
[式中、R1は水素又はアルキル、好ましくは（C1-C6）−アルキルであり、そして最も好ましくは（C1-C4）−アルキルであり；R6は例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）、カルボベンジルオキシ（Z）又は９−フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）基から選択された保護基である]で表されるトリペプチドフラグメントと、下記式（III ）：
【０１１６】
【化８】
2004534859.tif 000015
【０１１７】
[式中、R3, R4, R5及びｎは上記で定義される通りである]で表されるフラグメントとを、縮合剤の使用により縮合することによって調製され得る。
【０１１８】
前記縮合剤は、10℃〜50℃、好ましくは0℃〜室温の温度での不活性溶媒、例えばハロゲン化された脂肪族炭化水素、例えばクロロホルム及びジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）又はアセトニトリル中、必要なら有機塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）の存在下でのジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、ジエチルホスホロシアニド（DEPC）、BOP試薬又は同様のものであり得、そして次に、カップリング生成物は、当業者に知られている方法により、例えば塩基又は酸加水分解、水添分解、又は弗化物アニオンによる処理により保護解除される。
【０１１９】
本発明のもの１つの態様は、式（III ）の化合物の調製に関する。
下記式（III ）：
【化９】
2004534859.tif 000016
【０１２０】
[式中、R3, R4, R5及びｎは上記で定義された通りである]で表される化合物は、次の合成スキーム１に従って調製され得る：
【化１０】
2004534859.tif 000017
【０１２１】
スキーム１によれば、式（III ）の化合物は、塩としての市販の化合物であるか、又はその対応するメルカプタンから調製される式（VI）の化合物と、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水素化カリウム又はカリウムｔ−ブトキシド、水酸化リチウム、水素化リチウム、メチルリチウム又はｎ−ブチルリチウムとを、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール又はDMF下で、約−40℃〜溶媒の還流温度で、従来の方法により反応せしめることによって、既知の方法（Heterocycles, 36 (9) 2073-2080, 1993）によりN−Boc−プロリンから調製された式（V）（式中、R3は水素又はアルキル、好ましくは（C1-C6）−アルキル及び最も好ましくは、（C1-C4）−アルキルであり、R7はｔ−ブトキシカルボニル、カルボベンジルオキシ又はFmoc基から選択された保護基である）で表される化合物から、式（VII ）（式中、R3及びR4は本発明においては定義された通りであり、R7はｔ−ブトキシカルボニル、カルボベンジルオキシ又はFmoc基から選択された保護基である）で表される対応する中間体の形成を通して調製される。他方では、カリウムチオメトキシドは特に、メチルメルカプタンガスの使用の変わりに、便利には、カリウムエトキシドとメチルチオアセテートとの反応により現場調製され得る。
【０１２２】
陽子源、例えばアルコール又はフェノール、好ましくはフェノールの存在下でのカリウムチオアルコキシドの添加は、室温で円滑に前進し、良好な収率及び立体選択性での硫黄基及びR3に関する所望する立体異性体を付与する。例えば、式（V）（式中、R3はメチルであり、R7はｔ−ブトキシカルボニル基であり、そしてプロリン２−位置の形状はSである）で表される化合物と、カリウムチオメトキシド又はチオエトキシドとのフェノールの存在下での反応は、優先的に、（2S）−２−[（1R, 2S）−２−エトキシカルボニル−１−メチル又はエチル−スルファニル−プロピル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを付与する。
【０１２３】
式（VII ）（式中、R3, R4及びR7は上記で定義された通りである）で表される中間体は、従来の方法により、必要なら、加水分解され、そして次に、不活性有機溶媒、例えばハロゲン化された脂肪族炭化水素、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はDMF中、前記縮合剤を用いて、約−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは0℃〜室温の温度で、アルコール又はアミンと反応せしめられ、式（IX）（式中、R3, R4及びR5は本発明において定義された通りであり；R7はｔ−ブトキシカルボニル、カルボベンジルオキシ又はFmoc基から選択された保護基であり、そしてｎは0である）で表される対応する化合物が形成される。
【０１２４】
式（IX）（式中、R3, R4及びR5は上記で定義された通りであり、ｎは0であり、R7はｔ−ブトキシカルボニル、カルボベンジルオキシ又はFmoc基から選択された保護基である）で表される化合物が、便利には不活性有機溶媒、例えばハロゲン化された脂肪族炭化水素下で、約−40℃〜溶媒の還流温度で従来の方法により、ｍ−クロロ過安息香酸（mCPBA）により任意に酸化され、式（IX）（式中、R3, R4及びR5は本発明において定義された通りであり、そしてｎは１の整数であり；R7はｔ−ブトキシカルボニル、カルボベンジルオキシ又はFmoc基から選択された保護基である）で表される、対応するスルホキシド、カルボベンジルオキシ又はFmoc基から選択された保護基である）で表される、対応するスルホキシド又はスルホン誘導体が形成され得る。
【０１２５】
式（I）（式中、R1, R2, R3, R4及びR5は上記で定義された通りであり、ｎは０である）で表される化合物は、約−40℃〜溶媒の還流温度で、不活性有機溶媒、例えばハロゲン化された脂肪族炭酸化水素下で、従来の方法により、mCPBAにより任意に酸化され、式（I）（式中、R1, R2, R3, R4及びR5は上記で定義された通りであり、ｎは１又は２の整数である）で表される、対応するスルホキシド又はスルホン誘導体が形成され得る。
【０１２６】
他方では、式（I）（式中、R1, R2, R3, R4及びR5は上記で定義された通りであり、そしてｎは１又は２の整数であり、そしてR1又はR2のいずれかが水素原子である）で表される化合物は、式（IV）（式中、R1はアルキル基であり、R6はｔ−ブトキシカルボニル、カルボベンジルオキシ又はFmoc基から選択された保護基である）、及び式（III ）（式中、R3, R4及びR5は上記で定義された通りであり、そしてｎは0である）から得られたカップリング生成物のmCPBAによる酸化、続いて、当業者に知られている保護解除、例えば塩基又は酸加水分解、水添分解又は弗化物による処理により調製され得る。
【０１２７】
式（IX）（式中、R3, R4, R5及びｎは上記で定義された通りであり、R7はｔ−ブトキシカルボニル、カルボベンジルオキシ又はFmoc基から選択された保護基である）で表される化合物が、約−20℃〜溶媒の還流温度、好ましくは0℃〜室温で、不活性溶媒、例えばハロゲン化された脂肪族炭化水素下で、又は溶媒を伴わないで、トリフルオロ酢酸（TFA）により保護解除され、TFA塩として、式（III ）の対応する化合物が形成される。
【実施例】
【０１２８】
次の例は、本発明を例示するために提供され、そして本発明を制限するものではない。化合物データは、特にことわらない限り、硫黄原子を有する炭素原子のキラル中心に関してのジアステレオマーの混合物（R：S＝４：１〜10：１）のTFA塩として記録された。生成物の立体化学は、Boc基の除去の後、形成される二環式ラクタムのNMR分析により決定された。
【０１２９】
HPLCにおける個々の化合物の保持時間は、特にことわらない限り、次の方法を用いて記録された。
カラム：Inertsil ODS-3/4.0×33mm (GL Science Inc.)；
移動相：0.05％ TFA−水：0.05％ TFA−アセトニトリル；
流速：1.0ml/分；
グラジエント：0分での10％MeCN→４分での95％MeCN→5.5分での95％MeCN→6.0分での10％MeCN。
【０１３０】
参照例１．３−（N−tert−ブトキシカルボニル−2’−ピロリジニル）−３−メチルスルファニルプロパン酸の調製
THF（10ml）中、報告される方法（Heterocycles, 36 (9) 2073-2080, 1993）により調製された（S）−２−（２−エトキシカルボニル−ビニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1g、3.71mモル）の攪拌された溶液に、0℃でNaSMe (95％：781mg、11.1mモル)を添加した。その混合物を室温に暖め、そして16時間、攪拌した。その混合物を、１NのHClにより急冷し、AcOEtにより抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮し、粗３−（N−tert−ブトキシカルボニル−2’−ピロリジニル）−３−メチルスルファニルプロパン酸（1.13g）を得、これを次の段階に、さらに精製しないで使用した。
【０１３１】
参照例２．３−（N−tert−ブトキシカルボニル−2’−ピロリジニル）−３−メチルスルファニル−N−フェニルエチルプロパンアミドの調製
CH2Cl2 (10ml) 中、上記で得られた粗３−（N−tert−ブトキシカルボニル−2’−ピロリジニル）−３−メチルスルファニルプロパン酸（1.13g）及びフェニルエチルアミン（0.61ml, 4.83mモル）の攪拌された溶液に、室温でWSCI−塩酸（682mg、4.46mモル）、HOBt一水和物（682mg、4.46mモル）及びジイソプロピルエチルアミン（1.94ml、11.1mモル）を添加した。室温での14時間の攪拌の後、その混合物を真空下で蒸発し、AcOEtにより抽出し、１NのHCl及び水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。
【０１３２】
残留物（約2.0g）を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：AcOEt＝２：１）により精製し、３−（N−tert−ブトキシカルボニル−2’−ピロリジニル）−３−メチルスルファニル−N−フェニルエチルプロパンアミドを、油状物（1.15g、79％）として得、これは、1H−NMRにより決定される、新しく形成されたキラル中心での２種のジアステレオマーの５：１（R：S）混合物であった。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ1.45 (9H, s), 1.58-2.02(4H, m), 2.07(3H, s), 2.23-2.56(2H, m), 2.84(2H, t, J=6.9Hz), 3.19-3.30(1H, m), 3.30-3.69(4H, m), 3.82-4.00(4/5H, m), 4.03-4.14(1/4H, m), 6.32(1H, brs), 7.08-7.38(5H, m). LC-MS: 393 (MH), HPLC-RT: 3.90 分。
【０１３３】
参照例３．３−（N−tert−ブトキシカルボニル−2’−ピロリジニル）−３−エチルスルファニル−N−フェニルエチルプロパンアミド
THF（2ml）中、（S）−２−（２−エトキシカルボニル−ビニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（103mg、0.382mモル）の攪拌された溶液に、0℃で、EtSH（85μl、1.15mモル）及びNaH（パラフィン溶液中、60％：46mg、1.15mモル）を添加した。その混合物を室温に暖め、そして７時間、攪拌した。その混合物を、１NのHClにより急冷し、AcOEtにより抽出し、飽和水性NaClにより洗浄し、乾燥せしめ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮し、粗油状物として、２−（２−エトキシカルボニル−ビニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（136mg）を得、これを、次の段階に、さらに精製しないで使用した。
【０１３４】
THF(1ml) 及び水（1ml）中、粗２−（２−エトキシカルボニル−ビニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（136mg）の攪拌された懸濁液に、室温でLiOH・H2O（48mg、1.14mモル）を添加した。その混合物を、17時間、室温で攪拌した。その混合物を、１NのNaOH及びAcOEtにより抽出した。水性層を、１NのNClにより酸性化し、AcOEtにより抽出し、飽和水性NaClにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮し、粗油状物（109mg）として、２−（２−カルボキシ−ビニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。CH3CN（2ml）中、前記粗油状物(105mg)の攪拌された溶液に、BOP試薬（306mg、0.692mモル）、フェネチルアミン（87μl、0.693mモル）及びジイソプロピルエチルアミン（121μl、0.695mモル）を0℃で添加した。
【０１３５】
その混合物を、室温に暖め、そして12時間、攪拌した。真空下での蒸発の後、その混合物を、CH2Cl2に溶解した。その溶液を、10％水性クエン酸、飽和水性NaHCO3、及び飽和水性NaClにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。残留油状物を、分離用TLC（ヘキサン：AcOEt＝１：１）により精製し、油状物として、３−（N−tert−ブトキシカルボニル−2’−ピロリジニル）−３−エチルスルファニル−N−フェニルエチルプロパンアミド（104mg、67％）を得、これは、1H−NMRにより決定される、新しく形成されたキラル中心での２種のジアステレオマーの５：１（R：S）混合物であった。
【０１３６】
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ1.19 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.45 (9H, s), 1.61-2.04 (4H, m), 2.07-2.43 (2H, m), 2.53 (2H, q, J=7.6 Hz), 2.84 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.20-3.35 (1H, m) 3.36-3.79 (4H, m), 3.80-3.98 (5/6H, m), 3.98-4.10 (1/6H, m), 6.46 (1H, brs), 7.15-7.38 (5H,m). LC-MS: 407 (MH), HPLC-RT: 3.90 分。
【０１３７】
例１．N−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４− [２−（１−メチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
CH2Cl2（0.5ml）中、３−（N−tert−ブトキシカルボニル−2’−ピロリジニル）−３−メチルスルファニル−N−フェニルエチルプロパンアミド（30.3mg、0.0772mモル）の攪拌された溶液に、0℃でTFA（0.5ml）を添加した。その混合物を、室温に暖め、そして４時間、攪拌した。その混合物を、真空下で蒸発し、粗油状物として、３−メチルスルファニル−N−フェネチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドTFA塩を得た。
【０１３８】
上記得られた粗３−メチルスルファニル−N−フェネチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドTFAを、DMF（2ml）に溶解した後、その溶液を、文献の方法（Chem. Pharm. Bull., 43 (10), 1706-1718, 1995）に従って、TFAにより処理することによって、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸ｔ−Buエステル（34mg、0.0700mモル）から調製された（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸に、0℃で添加した。
【０１３９】
この溶液に、0℃で、ジエチルホスホロシアニデート（95％：12μl、0.0751mモル）及びトリエチルアミン（49μl、0.352mモル)を添加した。0℃での１時間の攪拌の後、その混合物を室温に暖め、そして20時間、攪拌した。その混合物を、飽和水性炭酸ナトリウムにより急冷し、AcOEtにより抽出し、飽和水性塩化ナトリウムにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮し、粗油状物（90mg）を得、これを、分離用HPLC（カラム：ODS−80Ts、溶離液：39/31水：CH3CN/0.05％TFA）により精製した。適切な画分を、凍結乾燥し、白色の非晶性粉末（30mg、47％）として標的化合物を得た。
【０１４０】
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ0.65-1.09 (15H, m), 1.12 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.30-2.65 (15H, m), 2.06 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.95 (6H, s), 3.00 (3H, s,), 3.30 (3H, s), 3.35-3.90 (4H, m), 3.95-4.12 (1H, m), 4.14-4.40 (1H, m), 4.60-4.85 (2H, m), 7.05-7.38 (5H, m). LC-MS: 704 (MH), HPLC-RT: 2.88分。
次の化合物（例２〜45）を例１の態様に類似する態様で得た。
【０１４１】
例２．N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−(S)−tert−ブチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−tert−ブチルスルファニル−N−フェニチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ0.68-1.00 (15H, m), 1.07 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.27 (9H, s), 1.45-2.45 (15H, m), 2.75 (2H, t, J=6.9 Hz), 2.88 (6H, s), 2.94 (3H, s,), 3.32-3.90 (4H, m), 3.92-4.08 (1H, m), 4.22-4.32 (1H, m), 4.50-4.79 (2H, m), 7.05-7.32(5,H, m). LC-MS: 746 (MH), HPLC-RT: 3.20 min. (S-異性体)。
【０１４２】
例３．N−｛１−[（１−sec−ブチル−４−｛２−[１−（４−tert−ブチル−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−（４−tert−ブチル−フェニルスルファニル）−N−フェニチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.70-1.08 (15H, m), 1.13 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.28 (9H, s), 1.20-2.55 (15H, m), 2.79 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.95 (6H, s), 2.99 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.30-3.82 (4H, m), 3.92-4.10 (1H, m), 4.25-4.38 (1H, m), 4.61-4.82 (2H, m), 7.08-7.33 (5H, m), LC-MS: 822 (MH), HPLC-RT: 3.64 min. (R-異性体)。
【０１４３】
例４．N−｛１−[（１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−[１−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−N−フェニチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ0.70-1.08 (15H, m), 1.13 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.20-2.55 (15H, m), 2.79 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.95 (6H, s), 2.99 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.30-3.90 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.90-4.18 (1H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 4.60-4.85 (2H, m), 6.79 (2H, d J=8.9 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.5Hz), 7.10-7.40 (5H, m). LC-MS: 796 (MH), HPLC-RT: 3.14 分. (R-異性体)。
【０１４４】
例５．N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−N−フェニチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ0.65-1.18 (18H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.50-2.90 (15H, m), 2.95 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.25(1H, s), 3.32 (2H, s), 3.35-4.10 (5H, m), 4.12-4.30 (1H,m), 4.50-4.78 (2H, m), 6.75(2/3H, d, J=8.6 Hz), 6.82 (4/3H, d, J=8.6 Hz), 7.08-7.35 (7H,m). LC-MS: 782 (MH), HPLC-RT: 2.87 分. (S-異性体)。
【０１４５】
例６．N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−N−フェニチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.68-1.20 (18H, m), 1.21-1.40 (2H, m), 1.50-2.90 (15H, m), 2.96 (6H, s), 3.03 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.32-3.70 (4H, m), 3.72-4.00 (1H,m), 4.15-4.35 (1H, m), 4.68-4.78 (2H, m), 6.75 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.08-7.35 (7H, m). LC-MS: 7.82 (MH), HPLC-RT: 2.88分. (R-異性体)。
【０１４６】
例７．N−｛１− [（４−｛２−［１−（４−アセチルアミノ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−（４−アセチルアミノ−フェニルスルファニル）−N−フェニチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.70-1.20 (18H, m), 1.21-2.95 (15H, m), 2.16 (3H, s), 2.79 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.96 (6H, s), 3.00 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.30-4.08 (5H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 4.50-4.80 (2H, m), 7.08-7.40 (7H, m), 7.43 (2H, d, J=8.2 Hz). LC-MS: 823 (MH), HPLC-RT: 2.82 分. (R-異性体)。
【０１４７】
例８．N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−N−フェニチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ0.67-1.09 (15H, m), 1.13 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.20-1.40 (2H, m), 1.42-2.62 (13H, m), 2.80 (2H, t, J=6.9 Hz), 2.96 (6H, s), 2.98 (3H,s), 3.26 (3H, s), 3.27-4.08 (5H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 4.60-4.80 (2H, m), 6.95 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.08-7.30 (5H, m), 7.36 (2H, dd, J=5.3, 8.9 Hz). LC-MS: 784 (MH), HPLC-RT: 3.17 分. (R-異性体)。
【０１４８】
例９．N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（１−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−tert−ブチルスルファニル−N−フェニチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.65-1.00 (15H, m), 1.06 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.17 (9H, s), 1.35-2.55 (15H, m), 2.79 (2H, t, J=6.9 Hz), 2.88 (6H, s), 2.94 (3H, s), 3.21 (3H,s), 3.22-3.82 (4H, m), 3.92-4.05 (2H, m), 4.55-4.80 (2H, m), 6.95-7.30 (5H, m). LC-MS: 746 (MH), HPLC-RT: 3.16 分. (R-異性体)。
【０１４９】
例10．N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−N−フェニチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ0.57-1.21(18H, m), 1.20-1.55(2H, m), 1.55-2.30(10H, m), 2.30-2.77(5H, m), 2.73(2H, t, J=6.59 Hz), 2.96(6H, s), 3.05(3H, s), 3.35(3H,s), 3.40-3.92(6H, m), 3.95-4.46(2H, m), 4.56-4.90(2H, m), 6.55(1H, brs), 7.08-7.39(5H, m), 7.92(1H, brs). LC-MS: 734 (MH), HPLC-RT: 2.70 分。
【０１５０】
例11．酢酸２−｛１− [１−（４−｛［２−（２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−メチル−アミノ｝−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−１−イル]−２−フェネチルカルバモイル−エチルスルファニル｝−エチルエステル
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び酢酸２−（２−フェネチルカルバモイル−１−ピロリジン−２−イル−エチルスルファニル）−エチルエステルの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ0.57-1.20(18H, m), 1.20-1.45 (2H, m), 1.55-2.31(10H, m), 2.02(3H, s), 2.30-2.67(3H, m), 2.73(2H, t, J=6.11 Hz), 2.83(2H, t, J=6.93 Hz), 2.96(6H, s), 3.03(3H, s), 3.31(3H, s), 3.40-3.95(4H, m), 3.95-4.40(4H, m), 4.52-4.88 (2H, m),6.45(1H, brs), 7.08-7.39(5H, m), 7.79(1H, brs). LC-MS: 776 (MH), HPLC-RT: 2.86 分。
【０１５１】
例12．１− [１−（４−｛［２−（２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−メチル−アミノ｝−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−１−イル]−３−メチルスルファニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−メチルスルファニル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオン酸tert−ブチルエステルの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.68-1.20(18H, m), 1.20-1.42 (2H, m), 1.45(9H, s), 1.55-2.29(10H, m), 2.10(3H, s), 2.30-2.58(3H, m), 2.96(6H, s), 3.01(3H, s),3.33(3H, s), 3.40-3.90(2H, m), 4.01-4.39(2H, m), 4.59-4.89(2H, m), 7.50(1H, brs). LC-MS: 657 (MH), HPLC-RT:3.10分。
【０１５２】
例13．３− [１−（４−｛［２−（２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−メチル−アミノ｝−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−１−イル]−３−メチルスルファニル−プロピオン酸
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−メチルスルファニル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオン酸tert−ブチルエステルの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ0.76(3H, m), 0.81-1.07(15H, m), 1.12-1.40 (2H, m), 1.55-2.18(10H, m), 2.01(3H, s), 2.20-2.66(3H, m), 2.67-2.84(6H, m), 3.01 (3H, s), 3.20(3H, s), 3.24-3.80(2H, m), 3.80-4.37(2H, m), 4.49-4.79(2H, m), 8.93(1H, d, J=7.92 Hz), 9.50(1H, brs). LC-MS: 601 (MH), HPLC-RT: 2.51分。
【０１５３】
例14．N−（１−｛[１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−（２−｛１−メチルスルファニル−２−［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチルカルバモイル]−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−メチルスルファニル−３−ピロリジン−２−イル−N−[２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチル]−プロピオアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ0.81(3H, t, J=6.59 Hz), 0.85-1.19(15H, m), 1.20-1.42 (2H, m), 1.62-2.30(10H, m), 2.04(3H, s), 2.30-2.63(3H, m), 2.78-2.99(2H, m), 2.99(6H, s), 3.06(3H, s), 3.12(3H, s), 3.23-3.79(4H, m), 3.80-4.25(4H, m), 4.53-4.81(2H, m), 7.12(1H, brs), 7.32(2H, d, J=7.92 Hz), 7.79(2H, d, J=7.92 Hz), 7.65-7.82(3H, m). LC-MS: 783 (MH), HPLC-RT: 2.42 分。
【０１５４】
例15．N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及びN−[２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル]−３−メチルスルファニル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ0.81(3H, t, J=6.92 Hz), 0.89-1.19(15H, m), 1.20-1.42 (2H, m), 1.59-2.33(10H, m), 2.03(3H, s), 2.30-2.60(3H, m), 2.60-2.82(2H, m), 2.98(6H, s), 3.07(3H, s), 3.23(3H, s), 3.30-3.70(4H, m), 3.70-4.32(4H, m), 4.57-4.81(2H, m), 6.75(2H, d, J=8.57 Hz), 7.00(1H, brs), 7.01(2H, d, J=8.57 Hz), 7.30-8.60(2H, m). LC-MS: 720 (MH), HPLC-RT: 2.50分。
【０１５５】
例16．N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［２−（メチル−フェネチル−カルバモイル）−１−メチルスルファニル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及びN−メチル−３−メチルスルファニル−N−フェネチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.51-1.19(18H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.55-2.30(10H, m), 2.01(3H, s), 2.30-2.71(3H, m), 2.71-3.10(14H, m), 3.10-3.88(4H, m), 3.31 (3H, s), 3.95-4.40(2H, m), 4.47-4.91(2H, m), 6.99-7.38(5H, m), 7.56(1H, brs). LC-MS: 718 (MH), HPLC-RT: 2.92 分。
【０１５６】
例17．N−｛１− [（４−｛２−［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−１−メチルスルファニル−３−オキソ−プロピル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−4−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−３−メチルスルファニル−３−ピロリジン−２−イル−プロパン−１−オンの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ.51-1.19(18H, m), 1.20-1.41 (2H, m), 1.55-2.20(10H, m), 1.99(3H, s), 2.20-2.75(3H, m), 2.75-4.55 (12H, m), 3.02(6H, s), 3.16(3H, s), 3.34(3H, s), 4.55-5.02(2H, m), 5.09-5.26(1H, m), 7.30-7.48(6H, m), 7.50-7.77(4H, m). LC-MS: 8.35 (MH), HPLC-RT: 2.57分。
【０１５７】
例18．N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及びN−[２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エチル]−３−メチルスルファニル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ0.82(3H, t, J=6.59 Hz), 0.87-1.20(15H, m), 1.20-1.42 (2H, m), 1.59-2.34(10H, m), 2.00(3H, s), 2.34-2.65(3H, m), 2.65(2H, t, J=6.60 Hz), 2.97(6H, s), 3.07(3H, s), 3.32(3H, s), 3.37-3.91(4H, m), 3.91-4.35(2H, m), 4.57-4.88(2H, m),6.10-8.15(3H, m), 6.55-7.17(4H, m). LC-MS: 720 (MH), HPLC-RT: 2.67 分。
【０１５８】
例19．N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及びN−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル]−３−メチルスルファニル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ0.81(3H, t, J=6.59 Hz), 0.87-1.20(15H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.65-2.31(10H, m), 2.04(3H, s), 2.31-2.68(3H, m), 2.78(2H, t, J=6.60 Hz), 2.96(6H, s), 3.09(3H, s), 3.33(3H, s), 3.41-3.79(4H, m), 3.79-4.28(2H, m), 4.35-4.88(2H, m), 6.50-7.21(4H, m), 7.78(1H, brs). LC-MS: 720 (MH), HPLC-RT: 2.58 分。
【０１５９】
例20．N−｛１− [（４−｛２−［２−（ベンジル−フェネチル−カルバモイル）−１−メチルスルファニル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−4−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及びN−ベンジル−３−メチルスルファニル−N−フェネチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ0.81(3H, t, J=6.93 Hz), 0.87-1.17(15H, m), 1.17-1.40 (2H, m), 150-2.31(10H, m), 2.08(3H, s), 2.31-2.76(3H, m), 2.75-2.89(2H, m), 2.98(6H, s), 3.06(3H, s), 3.32(3H, s), 3.38-4.09(5H, m), 4.13-4.56(3H, m), 4.56-4.82(2H, m), 6.85-7.41(4H, m), 7.81(1H, brs). LC-MS: 794 (MH), HPLC-RT: 3.43分。
【０１６０】
例21．N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−メチルスルファニル−N−（２−フェニルシクロプロピル）−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.50-1.18(18H, m), 1.18-1.45 (2H, m), 155-2.31(10H, m), 2.11(3H, s), 2.31-2.72(3H, m), 2.72-2.95(1H, m), 2.97(6H, s), 3.03(3H, s), 3.32(3H, s), 3.35-4.09(4H, m), 4.10-4.43(1H, m), 4.50-4.83(2H, m), 6.88-7.40(4H, m), 7.68(1H, brs). LC-MS: 716 (MH), HPLC-RT: 2.90分。
【０１６１】
例22．N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルカルバモイル）−１−メチルスルファニル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及びN−（tert−ブチル−ベンジル）−３−メチルスルファニル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.50-1.20(18H, m), 1.20-2.24 (12H, m), 1.30(9H, s), 2.09(3H, s), 2.25-2.71(3H, m), 2.95(6H, s), 3.01(3H, s), 3.31(3H, s), 3.33-4.18(3H, m), 4.19-4.60(3H, m), 4.64-4.83(2H, m), 6.63(1H, brs), 7.23(2H, d, J=8.25 Hz), 7.34(2H, d, J=8.25 Hz), 7.56(1H, brs). LC-MS: 746 (MH), HPLC-RT: 3.41 分。
【０１６２】
例23．N−［１− （｛４−［２−（２−ベンジルカルバモイル−１−メチルスルファニル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及びN−ベンジル−３−メチルスルファニル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.50-1.20(18H, m), 1.20-1.39 (2H, m), 1.45-2.31(10H, m), 2.08(3H, s), 2.31-2.68(3H, m), 2.96(6H, s), 3.02(3H, s), 3.30(3H, s), 3.33-4.12(3H, m), 4.18-4.62(3H, m), 4.62-4.83(2H, m), 6.79(1H, brs), 7.02-7.39(5H, m), 7.52(1H, brs). LC-MS: 690 (MH), HPLC-RT: 2.76 分。
【０１６３】
例24．N−｛１− [（４−｛２−［２−（N’−ベンジル−ヒドラジノカルボニル）−１−メチルスルファニル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−4−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−メチルスルファニル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオン酸N’−ベンジル−ヒドラジドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CD3OD):δ0.76(3H, t, J=7.02 Hz), 0.82-1.10(15H, m), 1.15-1.42 (2H, m), 1.55-2.18(10H, m), 1.98(3H, s), 2.18-2.59(3H, m), 2.80(6H, s), 3.05(3H, s), 3.22(3H, s), 3.34-3.73(3H, m), 3.80-4.38(2H, m), 4.51-4.78(2H, m), 7.25-7.47(5H, m). LC-MS: 7.05 (MH), HPLC-RT: 2.52 分。
【０１６４】
例25．N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−４−［２−（２−フェネチルカルバモイル−１−フェネチルスルファニル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及びN−フェネチル−３−フェネチルスルファニル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.80-1.10 (18H, m), 1.19-1.35 (2H, m), 1.79-2.50 (14H, m), 2.72-2.82 (4H, m), 2.95 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.26-3.36 (4H, m), 3.70-3.82 (1H, m), 4.03 (1H, brs), 4.20 (1H, brs), 4.73 (2H, brs), 6.41 (1H, brs), 7.14-7.30 (10H, m), 7.66 (1H, brs). LC-MS: 794 (MH), HPLC-RT: 3.25分。
【０１６５】
例26．N−［１− （｛４−［２−（１−アリルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−アリルスルファニル−N−フェネチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.79-1.15 (18H, m), 1.22-1.34 (2H, m), 1.66-2.53 (14H, m), 2.83 (2H, t, J=7.9 Hz), 2.95 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.35-3.82 (5H, m), 4.06-4.20 (2H, m), 4.73 (2H, t, J=7.4 Hz), 5.03 (1H, d, J=9.6 Hz), 5.10 (1H, d, J=16.8 Hz) 5.62-5.80 (1H, m), 6.58 (1H, br s), 7.19-7.31 (5H, m), 7.60 (1H, brs). LC-MS: 730 (MH), HPLC-RT: 2.96 分。
【０１６６】
例27．N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−メチルスルファニル−N−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.82-1.10 (18H, m), 1.23-1.48 (2H, m), 1.86-2.25(5H, m), 2.05(3H, s), 2.91-3.0 (2H, m), 2.97 (6H, s), 3.06 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.10-4.07 (7H, m), 4.73 (2H, brs), 7.79 (2H, brs), 8.75 (2H, brs). LC-MS: 705 (MH), HPLC-RT: 2.01分。
【０１６７】
例28．N−（１−｛[４−（２−｛２−［（ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及びN−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−３−メチルスルファニル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ0.74-1.14 (18H, m), 1.20-1.38 (2H, m), 1.80-2.20 (7H, m), 2.13 (3H, s), 2.32-2.75 (5H, m), 2.94 (6H, brs), 3.33 (3H, s), 3.22-3.38 (2H, m), 3.65-6.79 (1H, m), 3.90-4.11 (1H, m), 4.36 (1H, brs), 4.78-4.92 (4H, m), 7.34-7.51 (2H, m), 7.82-8.00 (2H, m). LC-MS: 747 (MH), HPLC-RT: 2.73 分。
【０１６８】
例29．N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−メチルスルファニル−３−ピロリジン−２−イル−N−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.79-1.13 (18H, m), 1.20-1.33 (2H, m), 1.85-2.58 (14H, m), 2.07 (3H, s), 2.97 (6H, brs), 3.03 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.36-3.69 (4H, m), 4.18-4.32 (1H, m), 4.66-4.80 (2H, m), 6.68 (1H, brs), 6.83-6.88 (1H, in), 6.91-6.94 (1H, m), 7.13-7.15 (1H, m), 7.56 (1H, brs). LC-MS: 710 (MH), HPLC-RT: 2.74 分。
【０１６９】
例30．N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−メチルスルファニル−N−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.82-1.11 (18H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.85-2.56 (12H, m), 2.04 (3H, s), 2.98 (6H, s), 2.89-3.02 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.40-3.55 (4H, m), 3.80-4.50 (3H, m), 4.66-4.80 (2H, m), 7.67-7.88 (2H, brs), 8.26-8.38 (1H, m), 8.67 (1H, brs). LC-MS: 705 (MH), HPLC-RT: 1.99 分。
【０１７０】
例31．N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−メチルスルファニル−N−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.81-1.09 (18H, m), 1.20-1.50 (2H, m), 1.70-2.70 (12H, m), 1.97 (3H, s), 2.85-3.12 (2Hm), 3.00 (6H, s), 3.07 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.36-3.86 (6H, m), 4.21 (1H, brs), 4.71 (2H, brs), 7.76 (1H, brs), 7.89 (1H, brs), 8.03 (1H, brs), 8.34 (1H, brs), 8.68 (1H, brs). LC-MS: 705 (MH), HPLC-RT: 2.00分。
【０１７１】
例32．N−（１−｛[１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−（２−｛１−メチルスルファニル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−メチルスルファニル−N−ピリジン−４−イルメチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.82-1.40 (20H, m), 1.73-2.27 (7H, m), 2.12 (3H, s), 2.35-2.70 (5H, m), 2.96 (6H, brs), 3.08 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.42-4.06 (6H, m), 4.30 (1H, brs), 4.42-4.57 (1H, m), 4.62-4.88 (3H, m), 7.88 (2H, brs), 8.80 (2H, brs). LC-MS: 691 (MH), HPLC-RT: 2.00分。
【０１７２】
例33．N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルカルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及びN−[２−（３H−イミダゾール−４−イル）−エチル]−３−メチルスルファニル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ0.74-1.01 (18H, m), 1.25-1.28 (2H, m), 1.63-1.88 (7H, m), 1.95 (3H, s), 1.95-2.33 (7H, mn), 2.77 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.23-4.12 (7H, m), 4.50-4.71 (2H, m), 7.42 (1H, brs), 8.06 (1H, brs), 8.92-8.99 (1H, m), 9.70 (1H, brs), 14.36 (1H, br s). LC-MS: 694 (MH), HPLC-RT: 2.06分。
【０１７３】
例34．N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−メチルスルファニル−３−ピロリジン−２−イル−N−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.79-1.12 (18H, m), 1.20-1.50 (2H, m), 1.60-2.50 (12H, m), 2.14 (3H, s), 2.97 (6H, brs), 3.11 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.40-3.80 (3H, m), 4.01 (1H, brs), 4.38 (1H, brs), 4.67-4.78 (2H, m), 7.07 (1H, brs), 7.48 (1H, brs), 7.65 (1H,brs), 8.62 (1H, brs). LC-MS: 683 (MH), HPLC-RT: 2.67分。
【０１７４】
例35．N−｛１− [（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−メチルスルファニル−N−ナフタレン−２−イル−3−ピロリジン−2−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.52-1.50 (20H, m), 1.95-2.43 (12H, m), 2.17 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.45-4.08 (4H, m), 4.42 (1H, br s), 4.72 (2H, brs), 7.41-7.75 (7H, m), 8.33 (1H, brs), 8.93 (1H, brs). LC-MS: 726 (MH), HPLC-RT: 3.13分。
【０１７５】
例36．N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−シクロへキシルカルバモイル−１−メチルスルファニル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及びN−シクロヘキシル−３−メチルスルファニル−3−ピロリジン−2−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.82-1.33 (20H, m), 1.60-2.00 (15H, m), 2.10 (3H, s), 2.40-2.60 (5H, m), 2.99 (6H, s), 3.07 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.50-3.98 (7H, m), 4.29 (1H, brs), 4.73 (2H, brs), 6.08 (1H, brs), 7.77 (1H, brs). LC-MS: 682 (MH), HPLC-RT: 2.85分。
【０１７６】
例37．N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及びN−[２−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−N−メチル−３−メチルスルファニル−3−ピロリジン−2−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.81-1.11 (18H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.65-1.94 (7H, m), 2.10 (3H, s), 2.02-2.51 (5H, m), 2.81 (2H, brs), 2.98 (9H, brs), 3.07 (3H, s),3.31 (3H, s), 3.40-4.00 (6H, m), 3.87, 3.85 (6H, 2s), 4.31 (1H, m), 4.73 (2H, br s), 6.03-6.67 (3H, m,), 7.71 (1H, brs). LC-MS: 778 (MH), HPLC-RT: 2.80 分。
【０１７７】
例38．N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−［２−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及びN−[２−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチルスルファニル−3−ピロリジン−2−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.78-1.15 (18H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.62-2.48 (12H, m), 2.06 (3H, s), 2.78 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.96 (6H, s), 3.01 (3H, s,), 3.35-3.76 (5H, m), 3.86 (6H, s), 3.92-4.10 (1H, m), 4.15-4.30 (1H, m), 4.68-4.80 (1H, m), 6.40 (1H, brs), 6.72-6.81 (3H, m), 7.42 (1H, brs). LC-MS: 764 (MH), HPLC-RT: 2.69 分。
【０１７８】
例39．N−［１− （｛１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−４−［２−（１−ペンチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル］−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−メチルスルファニル−N−フェネチル−3−ピロリジン−2−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.81-1.62 (27H, m), 1.72-2.40 (12H, m), 2.44-2.59 (5H, m), 2.73-2.90 (2H, m), 2.95 (6H, s), 3.02 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.30-3.86 (4H, m), 4.01-4.20 (2H, m), 4.73 (2H, brs), 7.18-7.28 (5H, m). LC-MS: 760 (M), HPLC-RT: 3.71 分 (Waters)。
【０１７９】
例40．N−｛１− ［（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−２−ペネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−N−フェネチル−3−ピロリジン−2−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.70-1.20 (18H, m), 1.40-2.60 (15H, m), 2.77 (2H, t, J=5.0 Hz), 2.94 (6H, s), 2.96 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.50-3.80 (4H, m), 4.30-4.40 (2H,m), 4.65-4.75 (2H, m), 7.05-7.80 (12H, m). LC-MS: 816 (M), 817 (M+H), HPLC-RT: 3.90分(Waters)。
【０１８０】
例41．N−｛１− ［（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−２−ペネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−（４−フルオロ−ベンジルスルファニル）−N−フェネチル−3−ピロリジン−2−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.80-1.20 (18H, m), 1.30-2.20 (12H, m), 2.30-2.70 (5H, m), 2.88 (2H, m), 2.96 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.30-4.90 (4H, m), 4.00-4.25 (2H, m), 4.74 (2H, m), 6.92-7.32 (9H, m). LC-MS: 798 (M), 799 (M+H), HPLC-RT: 3.21 分。
【０１８１】
例42．N−｛１− ［（１−ｓｅｃ−ブチル−４−｛２−［１−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−２−ペネチルカルバモイル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−N−フェネチル−3−ピロリジン−2−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.70-1.20 (18H, m), 1.20-1.90 (12H, m), 1.90-2.55 (5H, m), 2.82 (2H, t, 6.9 Hz), 2.96 (6H, s), 3.08 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.31-3.84 (4H, m), 4.05-4.27 (2H, m), 4.62-4.74 (2H, m), 6.18-6.55 (3H, m), 7.19-7.31 (5H, m). LC-MS: 770 (M), 771 (M+H), HPLC-RT: 3.42 分 (Waters)。
【０１８２】
例43．N−（１−｛[１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−（２−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１−メチルスルファニル−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及びN−[２−（４−メトキシ−フェニル）エチル]−3−メチルスルファニル−３−ピロリジン−2−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.70-1.20 (18H, m), 1.20-1.90 (12H, m), 2.07 (3H, s), 2.30-2.70 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.95 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.40-3.70 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.00-4.30 (2H, m), 4.75 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.6 Hz). LC-MS: 734 (M), 735 (M+H), HPLC-RT: 2.88 分。
【０１８３】
例44．N−｛１− ［（１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−｛２−［１−メチルスルファニル−２−（４−［１,２,３］チアジアゾール−４−ベンジルカルバモイル）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び3−メチルスルファニル−３−ピロリジン−2−イル−N−（４−［１,２,３］チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ0.70-1.10 (18H, m), 1.20-2.00 (12H, m), 2.10 (3H, s), 2.30-2.70 (3H, m), 2.95 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.54 (2H, m), 3.70-4.20 (2H, m), 4.30-4.80 (4H, m), 7.43 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.98 (2H, d, J=7.9 Hz), 8.69 (1H, J=5.3 Hz). LC-MS: 774 (M), 775 (M+H), HPLC-RT: 2.92分。
【０１８４】
例45．N−｛１− ［（４−｛２−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１−メチルスルファニル−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及びN−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−3−メチルスルファニル−３−ピロリジン−2−イル−プロピオンアミドの縮合反応から得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ0.70-1.20 (22H, ｍ), 1.70-2.80 (15H, m), 2.06 (3H, s), 2.96 (9H, s), 3.33 (3H, s), 3.40-4.05 (6H, in), 4.20-4.40 (5H, in), 4.70 (2H, brs), 7.44 (5H, m). LC-MS: 773 (M), HPLC-RT: 2.33 分。
【０１８５】
例46．N−［１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−メタンスルフィニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
２−（メタンスルフィニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
CH2Cl2（2ml）中、２−（メタンスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（62mg、0.158mモル）の攪拌された溶液に、0℃でmCPBA（30mg、0.174mモル）を添加した。
【０１８６】
0℃での１時間の攪拌の後、その混合物を1Nの水性NaOHにより急冷し、AcOEtにより抽出し、飽和水性NaClにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。得られる残留物を、分離用TLC（CH2Cl2：MeOH＝95：5）により精製し、２−（メタンスルフィニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（39mg、61％）を、無色の油状物として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ1.46(9H, s), 1.20-1.39(2H, in), 1.62-2.40 (6H, m), 2.47(3H, s), 2.83(2H, t, J=6.9 Hz), 3.13-3.33(1H, m), 3.35-3.70(3H, m), 3.75-3.95(1H, m), 3.95-4.15(1H, m), 7.10-7.38(5H, in). LC-MS: 409 (MH), HPLC-RT: 2.99 分。
【０１８７】
標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸と３−メタンスルフィニル−N−フェネチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドとの縮合を通して、例１の態様に類似する態様で得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.65-1.09 (15H, m), 1.12 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.27-2.72 (15H, m), 2.53 (3H, s), 2.82 (2H, t, J=6.9 Hz), 2.94 (6H, s), 3.03 (3H, s,), 3.29 (3H, s), 3.25-3.65 (4H, m), 3.70-4.05 (1H, m), 4.30-4.50 (1H, m), 4.60-4.85 (2H, m), 6.95-7.37 (5H, m). LC-MS: 720 (MH), HPLC-RT: 2.50分。
【０１８８】
例47．N−[１−（{１−sec−ブチル−4−[２−（１−メタンスルホニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
２−（メタンスルホニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
CH2Cl2（4ml）中、２−（メタンスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（130mg、0.331mモル）の攪拌された溶液に、0℃でmCPBA（286mg、1.66mモル）を添加した。
【０１８９】
RTでの２時間の攪拌の後、その混合物を1Nの水性NaOHにより急冷し、AcOEtにより抽出し、飽和水性NaClにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮した。得られる残留物を、分離用TLC（n−Hex：AcOEt＝１：３）により精製し、２−（メタンスルホニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（140mg、定量的）を、無色の油状物として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ1.44(9H, s), 1.65-2.80 (6H, m), 2.82(2H, t, J=6.9 Hz), 2.90(3H, s), 3.00-4.00 (5H, m), 4.20-4.40(1H, m), 5.40-5.74(1H, m), 7.05-7.40(5H, m). LC-MS: 425 (MH), HPLC-RT: 3.45 分。
【０１９０】
標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸と３−メタンスルホニル−N−フェネチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドとの縮合を通して、例１の態様に類似する態様で得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.65-1.09 (15H, m), 1.14 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.25-2.85 (17H, m), 2.94 (6H, s), 2.96 (3H, s), 2.99 (3H, s,), 3.30 (3H, s), 3.25-3.92 (5H, m), 4.00-4.25 (1H, m), 4.50-4.80 (2H, m), 7.05-7.38 (5H, m). LC-MS: 736 (MH), HPLC-RT: 2.67分。
【０１９１】
例48．N−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−[２−（１−メチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイルエチル）−ピロリジン−１−イル]−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド
CH2Cl2（3ml）中、２−（１−メチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.15g、2.93mモル）の攪拌された溶液に、0℃でTFAを添加した。0℃での30分間の攪拌の後、混合物を真空下で蒸発し、粗油状物として、３−メチルスルファニル−N−フェネチル−３−ピロリジン−２−プロピオンアミドTFA塩（1.87g）を得、これを次の段階において、さらに精製しないで使用した[ジアステレオマーは、分離用HPLC（カラム：ODS−80Ts、溶離剤：79/21水：CH3CN/0.05%TFA)により分離できた]。
【０１９２】
CH2Cl2（3ml）中、文献の方法（Chem. Pharm. Bull, 43 (10), 1706-1718, 1995）に従って調製された（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸（1.12g、2.05m）及び粗３−メチルスルファニル−N−フェネチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドTFA塩（1.31g、2.05mモル）の攪拌された溶液に、0℃で、ジイソプロピルエチルアミン（3.5ml、20.5mlモル）、WSCI一塩酸（511mg、2.67mモル）、HOBt一水和物（408mg、2.67mモル）を添加した。室温での16時間の攪拌の後、その混合物を真空下で蒸発し、そして真空下で乾燥し、粗油状物として、{１−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−[２−（１−メチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピルカルバモイル]−２−メチル−プロピル}−メチル−カルバミド酸ベンジルエステル（2.19g）を得、これを、次の段階において、さらに精製しないで使用した。
【０１９３】
tBuOH (36ml) 及び水（4ml）中、上記で得られた{１−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−[２−（１−メチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピルカルバモイル]−２−メチル−プロピル}−メチル−カルバミド酸ベンジルエステル（1.1g）の攪拌された溶液に、室温で炭素上Pd (OH)2 (約20重量％、1g)を添加し、そして次に、その混合物をH2雰囲気下で調整した。室温での14時間の攪拌の後、その混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そしてメタノールにより洗浄した。濾液及び洗浄物を組合し、そして真空下で濃縮し、粗ガム状物（1.01g）を得、これを分離用HPLC（カラム：ODS−80Ts、溶離剤：57/43水：CH3CN/0.05％TFA）により精製した。適切な画分を凍結乾燥し、白色の非晶性粉末（388mg、47％）として標記化合物を得た。
【０１９４】
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ0.81 (3H, t, J=6.93 Hz), 0.85-1.13(15H, m), 1.22-1.42(2H, m), 1.51-2.18(10H, m), 2.02(3H, s), 2.2-2.49(3H, m), 2.71(3H, s), 2.81(2H, t, J=6.6 Hz), 2.92(3H, s), 3.29(3H, s), 3.33-3.95(4H, m), 4.02-4.16(1H, m), 4.16-4.32(1H, m), 4.56-4.97(2H, m), 6.59(1H, brs), 7.07-7.38(5H, m), 7.60(1H, brs), LC-MS: 690 (MH), HPLC-RT: 2.76分. (R-異性体)。
次の化合物（例49−53）は、例48の態様に類似する態様で得られた。
【０１９５】
例49. N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−エチルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド
例48に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−エチルスルファニル−N−フェネチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドから出発して得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.68-1.10 (18H, m), 1.16 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.20-1.42 (2H, m), 1.55-2.18 (10H, m), 2.18-2.60(3H, m), 2.49 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.71 (3H,s), 2.83 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.03 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.20-3.78(4H, m), 3.97-4.12 (1H, m),4.12-4.28(1H, m), 4.65-4.90 (2H, m), 7.08-7.32 (5H, m). LC-MS: 704 (MH), HPLC-RT: 2.87 分. (R-異性体)。
【０１９６】
例50. N−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−４−[２−（２−フェネチルカルバモイル−1−フェニルスルファニル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド
例48に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及びN−フェネチル−３−フェニルスルファニル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドから出発して得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.65-1.15 (18H, m), 1.18-2.58 (15H, m), 2.71 (3H, s), 2.60-2.85 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.22-3.95 (4H, m), 3.98-4.42 (2H, m), 4.50-4.85 (2H, m), 7.05-7.42 (10H, m). LC-MS: 752 (MH), HPLC-RT: 3.08 分. (R-異性体)。
【０１９７】
例51. N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−tert−ブチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド
例48に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−tert−ブチルスルファニル−N−フェネチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドから出発して得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.65-1.40 (18H, m), 1.25 (9H, s), 1.50-2.65 (15H, m), 2.72 (3H, s), 2.75-2.95 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.29-3.80 (4H, m), 3.92-4.22 (2H, m), 4.60-4.95 (2H, m), 7.00-7.40 (5H, m). LC-MS: 732 (MH), HPLC-RT: 3.25 分. (R-異性体)。
【０１９８】
例52. N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−イソプロピルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド
例48に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−イソプロピルスルファニル−N−フェネチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドから出発して得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.81(3H, t, 6.92 Hz), 0.88-1.11(15H, m), 1.11-1.45(8H, m), 1.50-2.21(11H, m), 2.21-2.60(3H, m), 2.71(3H, s), 2.84(3H, t, J=6.93 Hz), 3.03(3H, s), 3.32(3H, s), 3.39-3.78(4H, m), 3.93-4.29(2H, m), 4.63-4.90(2H, m), 6.70(1H, brs,), 7.07-7.36(5H, m), 7.64(1H, brs). LC-MS: 718 (MH), HPLC-RT: 2.97 分. (R-異性体)。
【０１９９】
例53. N−{１−[（１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−４−｛２−[２−フェネチルカルバモイル−１−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル}−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド
例48に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−N−フェネチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドから出発して得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.81(3H, t, J=6.93 Hz), 0.85-1.17(15H, m), 1.17-1.52(2H, m), 1.18(9H, s), 1.52-2.59(13H, m), 2.71(3H, s), 2.79(2H, t, J=6.93 Hz), 2.92(3H, s), 3.10-3.76(4H, m), 3.29(3H, s), 3.85-4.41(2H, m), 4.52-4.90(2H, m), 6.41(1H, brs), 7.00-7.36(5H, m), 7.51(1H, brs). LC-MS: 764 (MH), HPLC-RT: 2.81 分. (R-異性体)。
【０２００】
例54．N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−メタンスルホニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド
CH2Cl2（3ml）中、{１−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−[２−（１−メチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピルカルバモイル]−２−メチル−プロピル}−メチル−カルバミド酸ベンジルエステル（0.35g）の攪拌された溶液に、室温でmCPBA（80％：356mg、1.65mモル）を添加した。
【０２０１】
室温での４時間の攪拌の後、混合物を、5NのNaOH（10ml）により急冷し、AcOEtにより抽出し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮し、粗油状物として、{１−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−[２−（１−メチルスルホニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピルカルバモイル]−２−メチル−プロピル}−メチル−カルバミド酸ベンジルエステル（311mg）を得、これを、次の段階において、さらに精製しないで使用した。
【０２０２】
tBuOH (９ml) 及び水（１ml）中、上記で得られた粗{１−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−[２−（１−メチルスルホニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピルカルバモイル]−２−メチル−プロピル}−メチル−カルバミド酸ベンジルエステル（311mg）の攪拌された溶液に、室温で炭素上Pd (OH)2 (約20重量％、1g)を添加し、そして次に、その混合物をH2雰囲気下で調整した。室温での13.5時間の攪拌の後、その混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そしてメタノールにより洗浄した。濾液及び洗浄物を組合し、そして真空下で濃縮し、粗ガム状物（285mg）を得、これを分離用HPLC（カラム：ODS−80Ts、溶離剤：40/30水：CH3CN/0.05％TFA）により精製した。適切な画分を凍結乾燥し、白色の非晶性粉末（160mg、58％）として標記化合物を得た。
【０２０３】
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ0.49-1.14(18H, m), 1.20-1.39(2H, m), 1.48-2.59(13H, m), 2.71(3H, s), 2.77(2H, d, J=6.6 Hz), 2.95(3H, s), 3.01(3H, s), 3.02-3.98(3H, s), 4.02-4.38(2H, m), 4.42-4.95(2H, m), 6.27(1H, brs), 7.02-7.40(5H, m), 7.81(1H, brs). LC-MS: 722 (MH), HPLC-RT: 2.61 分. (R-異性体)。
次の化合物（例55−57）を、例54の態様において類似する態様で得た。
【０２０４】
例55. N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−エタンスルホニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド
例54に類似する態様で、標記化合物を、{１−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−エチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピルカルバモイル]−２−メチル−プロピル}−メチル−カルバミド酸ベンジルエステルのmCPBAによる酸化、続く水添分解から出発して得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ0.70-1.18 (18H, m), 1.38 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.20-1.43 (2H, m), 1.55-2.86 (13H, m), 2.71 (3H, s), 2.78 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.00 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.02-3.81(6H, m), 3.81-3.97 (1H, m), 4.10-4.22 (1H, m), 4.55-4.88 (2H, m), 7.08-7.39 (5H, m). LC-MS: 736 (MH), HPLC-RT: 2.68 分. (R-異性体)。
【０２０５】
例56. N−[１−（{４−[２−（１−ベンゼンスルホニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−１−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド
例54に類似する態様で、標記化合物を、{１−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−４−[２−（２−フェネチルカルバモイル−1−フェニルスルファニル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピルカルバモイル]−２−メチル−プロピル}−メチル−カルバミド酸ベンジルエステルのmCPBAによる酸化、続く水添分解から出発して得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.65-1.18 (18H, m), 1.30-2.60 (15H, m), 2.71 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.10-3.75 (4H, m), 3.88-4.17 (2H, m), 4.60-4.88 (2H, m), 7.00-7.32 (5H, m), 7.40-7.75 (3H, m), 7.89 (1H, d, J=7.3 Hz). LC-MS: 784 (MH), HPLC-RT: 2.92 分. (R-異性体)。
【０２０６】
例57. N−｛１−[（１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−オキソ−４−｛２−[２−フェネチルカルバモイル−１−（プロパン−２−スルホニル）−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル｝−３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミド
例54に類似する態様で、標記化合物を、{１−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−イソプロピルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−エチル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピルカルバモイル]−２−メチル−プロピル}−メチル−カルバミド酸ベンジルエステルのmCPBAによる酸化、続く水添分解から出発して得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.81(3H, t, J=6.93 Hz), 0.85-1.15(15H, m), 1.15-1.49(8H, m), 1.50-2.67(13H, m), 2.71(3H, s), 2.78(2H, t, J=6.92 Hz), 3.00(3H, s), 3.10-3.79(4H, m), 3.28(3H, s), 3.95-4.37(2H, m), 4.45-4.98(2H, m), 6.31(1H, brs), 7.02-7.38(5H, m), 7.54(1H, brs). LC-MS: 750 (MH), HPLC-RT: 2.72 分. (R-異性体)。
【０２０７】
例58．N−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−[２−（１−メチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−プロピル）−ピロリジン−１−イル]−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
２−（１−メチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
THF（3ml）中、（S）−２−（２−メトキシカルボニル−プロペニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（200mg、0.71mモル）の攪拌された溶液に、室温でNaSMe（95％、156mg、2.12mモル）を添加した。150℃で14時間、密封された管において攪拌した後、その混合物を、室温に冷却し、そして１NのHCl（20ml）により急冷し、AcOEtにより抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮し、粗油状物として、２−（２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（223mg）を得、これを、次の段階に、さらに精製しないで使用した。
【０２０８】
CH2Cl2 (３ml) 中、上記で得られた粗２−（２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（223mg）の攪拌された溶液に、室温でフェネチルアミン(0.18ml、1.14mモル)、WSCI一塩酸（203mg、1.06mモル）、HOBt一水和物（162mg、1.066mモル）及びジイソプロピルエチルアミン（0.37ml、2.12mモル）を添加した。室温での4.5時間の攪拌の後、その混合物を１NのＨＣl（20ml）により急冷し、AcOEtにより抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮し、祖油状物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：AcOEt＝３：１）により精製し、２−（１−メチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、油状物（123mg、43％）として得た。
【０２０９】
標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び上記で得られたそのN−Boc誘導体から調製された２−メチル−３−メチルスルファニル−N−フェネチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドの縮合を通して、例１の態様に類似する態様で得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ1.27(6H, d, J=7.6 Hz), 1.45(9H, s), 1.58-2.25(4H, m), 2.26-2.45(4H, m), 2.84(2H, t, J=6.93 Hz), 3.13-3.75(5H, m), 3.83-4.04(1H, m), 6.03(1H, brs), 7.08-7.40(5H, m). LC-MS: 407(MH), HPLC-RT: 4.06 分。
次の例は、本発明により提供される化合物を含む医薬製剤を例示する。
【０２１０】
例59．N−[１−（{１−sec−ブチル−２−メトキシ−４−[２−（１−メチルスルファニル−２−フェネチルカルバモイル−プロピル）−ピロリジン−１−イル]−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−メチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例48に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び３−エチルスルファニル−N−フェネチル−３−ピロリジン−２−イル−プロピオンアミドから出発して得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ0.60-1.16 (18H, m), 1.16-1.42 (5H, m), 1.50-2.10 (9H, m), 2.07 (3H, s), 2.15-2.52 (3H, m), 2.72 (3H, s), 2.69-2.88 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.26-3.77 (4H, m), 3.99-4.18 (1H, m), 4.18-4.30 (1H, m), 4.59-5.89 (2H, m), 7.02-7.36 (4H, m). LC-MS: 704 (MH), HPLC-RT: 2.88 分。
【０２１１】
例60. N−（１−{[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−１−メチルスルファニル−プロピル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル}−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
（2S）−２−[（1R、2S）−２−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製。
氷浴において冷却されたTHF（580ml）中、AcSMe (14.4g ,0.27 モル）の攪拌された溶液に、KOEt（22.8g, 0.27モル）を添加した。室温での3.5時間の攪拌の後、フェノール（11.9ml、0.14モル）、及びTHF（50ml）中、（2S）−２−（２−ベンジルオキシカルボニル−プロペニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（15.6g、0.045モル）の溶液を、前記混合物に連続して添加した。
【０２１２】
45分後、その混合物を、飽和NH4Cl水溶液により急冷し、そして真空下で濃縮した。残留物を、EtOAc （600ml）により希釈し、そして1NのNaOH水溶液（300ml×３）及び飽和ブライン（200ml）により洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc＝9/1）により精製し、PhOHにより汚染された（2S）−２−[（1R、2S）−２−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０２１３】
（2S）−２−[（1R、2S）−２−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを含んだ、集められた画分を、5NのNaOH水溶液（300ml）及び水（300ml）により洗浄し、フェノールを除去し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機相を真空下で濃縮し、（2S）−２−[（1R、2S）−２−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（12.5g、70％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.10-1.39 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.64-1.76 (m, 1H), 1.81-1.97 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.52-2.68 (m, 1H), 3.12-3.25 (m, 1H+5/9H), 3.34-3.62 (m, 1H+4/9H), 3.82-4.04 (m, 1H), 5.04-5.26 (m, 2H), 7.26-7.40 (m, 5H) (two rotational isomeric mixture); MS (ES) m/z 416 (M+Na); HPLC (rt) 3.08分。
【０２１４】
(2S)−２−[（1R, 2R）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
EtOH（50ml）中、（2S）−２−[（1R、2S）−２−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（4.4g、11.2mモル）及び炭素上Pd (OH)2（約20Wt％, 2.0g）の混合物を、H2雰囲気下で室温で攪拌した。室温での14時間の攪拌の後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そしてメタノールにより洗浄した。
【０２１５】
濾液及び洗浄物を組合し、そして真空下で濃縮し、粗ガム状物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：AcOEt＝１：１）により精製し、ガム状として、(2S)−２−[（1R, 2R）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（3.3g、98％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ1.39 (3H, d, J=5.94 Hz), 1.45 (9H, s), 1.58-2.01 (5H, m), 2.12 (3H, s), 2.47-2.69 (1H, m), 3.11-3.75 (2H, m), 3.92-4.16 (1H, m). LC-MS:304 (MH), HPLC-RT: 3.45 分。
【０２１６】
（２S）−２−{（1R, 2S）−２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−１−メチルスルファニル−プロピル}−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
CH2Cl2 (20ml) 中、(2S)−２−[（1R, 2R）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.7g、5.6mモル）の攪拌された溶液に、室温で３−ヒドロキシフェネチルアミン臭酸塩（2.44g、11.2mモル）、BOP（3.72g、8.4mモル）、HOBT（1.29ｇ、8.4mモル）及びジイソプロピルエチルアミン（4.88ml、28.0mモル）を添加した。
【０２１７】
室温での２4時間の攪拌の後、その混合物を１NのHCl(80ml×３)により急冷し、AcOEtにより抽出し、そして真空下で濃縮し、祖油状物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：AcOEt＝１：１）により精製し、（２S）−２−{（1R, 2S）−２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−１−メチルスルファニル−プロピル}−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ガム状物（2.07g、87％）として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ1.26-1.35 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.70-1.97 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.24-2.41 (m, 1H), 2.67-2.83 (m, 2H), 3.08-3.36 (m, 2H), 3.45-3.66 (m, 2H), 3.77-3.91 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 1H), 5.80 (br, 1H), 6.65-6.80 (m, 2H), 6.92 (brs, 1H), 7.18 (t,J=7.8 Hz, 1H), 7.86 (br, 1H); MS (ES) m/z 423 (M+1); HPLC-RT: 3.57 分。
【０２１８】
標記化合物の調製：
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び（２S）−２−{（1R, 2S）−２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−１−メチルスルファニル−プロピル}−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの縮合反応から、単一の立体異性体として得た。生成物の立体化学は、個々の成分において示されるように保持される。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.82 (3H, d, J=6.92 Hz), 0.81-1.17 (15H, m), 1.17-1.41 (8H, m), 150-210 (9H, m), 2.05 (3H, s). 2.10-2.65 (3H, m), 2.65-2.84 (2H, m), 2.99 (6H, s), 3.11 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.22-3.60 (4H, m), 3.62-3.92 (1H, m), 3.92-4.11 (1H, m), 4.55-4.81 (2H, m), 6.60-6.85 (3H, m), 7.14 (1H, t, J=7.59 Hz). LC-MS: 734 (MH), HPLC-RT: 2.62 分。
【０２１９】
例61．N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（２−{[２−（３−ヒドロキシ−フェニルスル）−エチル]−メチル−カルバモイル}−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
（２S）−２−（（1R, 2S）−２−｛[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル]−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
CH2Cl2 (20ml) 中、(2S)−２−[（1R, 2R）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（1.7g、5.6mモル）の攪拌された溶液に、室温でN−メチル−３−ヒドロキシフェネチルアミン臭酸塩（2.44g、11.2mモル）、BOP（3.72g、8.4mモル）、HOBT（1.29ｇ、8.4mモル）及びジイソプロピルエチルアミン（4.88ml、28.0mモル）を添加した。
【０２２０】
室温での２時間の攪拌の後、その混合物を１NのHCl(80ml×３)により急冷し、AcOEtにより抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空下で濃縮し、祖油状物（3.83g）を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：AcOEt＝１：１）により精製し、（２S）−２−（（1R, 2S）−２−｛[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル]−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ガム状物（1.38g、56％）として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ1.27 (3H, d, J=7.26 Hz), 1.30-1.56 (9H, m), 1.5-2.1 (5H, m), 1.99-2.33 (3H, m), 2.49-2.80 (1H, m), 1.90-2.88 (2H, m), 2.88-3.56 (3H, m), 3.56-4.15 (1H, m), 6.52-6.89 (3H, m), 7.00-7.21 (1H, m). LC-MS: 437 (MH), HPLC-RT: 3.90分。
【０２２１】
標記化合物の調製：
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び（２S）−２−（（1R, 2S）−２−｛[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル]−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの縮合反応から、単一の立体異性体として得た。生成物の立体化学は、個々の成分において示されるように保持される。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.62-1.17 (18H, m), 1.17-1.42 (5H, m), 1.45-2.10 (9H, m), 1.91-2.11 (3H, m), 211-2.62 (3H, m), 2.70-2.84 (2H, m), 2.99 (6H, s), 3.06 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.20-3.65 (4H, m), 3.77-4.25 (2H, m), 4.40-4.95 (2H, m), 6.7.83 (3H, m), 6.92-7.18 (1H, m). LC-MS: 748 (MH), HPLC-RT: 2.78 分。
【０２２２】
例62．N−[１−（{１−sec−ブチル−４−[２−（１−エチルスルファニル−２−{[２−（３−ヒドロキシ−フェニルスル）−エチル]−メチル−カルバモイル}−プロピル）−ピロリジン−１−イル]−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル}−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル]−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
（2S）−２−[（1R、2S）−２−ベンジルオキシカルボニル−１−エチルスルファニル−プロピル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製。
THF（90ml）中、t-BuOK(609mg ,5.43m モル）の攪拌された溶液に、EtSH（8.04ml, 0.11モル）を添加した。室温での30分の攪拌の後、THF（75ml）中、（2S）−２−（２−ベンジルオキシカルボニル−プロペニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（3.75g、10.8mモル）の溶液を、前記混合物に添加した。
【０２２３】
2.5時間後、その混合物を、飽和NH4Cl水溶液により急冷し、そして真空下で濃縮した。残留物を、EtOAc （400ml）により希釈し、そして飽和NH4Cｌ水溶液（150ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（150ml）及び水（150ml）により洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc＝12/1）により精製し、（2S）−２−[（1R、2S）−２−ベンジルオキシカルボニル−１−エチルスルファニル−プロピル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（3.66g、83％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.19 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.28-1.40 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.78-2.00 (m, 3H), 2.41-2.64 (m, 3H), 3.16-3.28 (m, 1H), 3.32-365 (m, 2H), 3.76-4.00 (m, 1H), 5.04-5.23 (m, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H) (two rotational isomeric mixture); MS (ES) m/z 430 (M+Na); HPLC-RT: 3.20分。
【０２２４】
（２S）−２−（（1R, 2S）−１−エチルスルファニル−２−｛[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル]−メチル−カルバモイル｝−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
例61に類似する態様で、（２S）−２−（（1R, 2S）−１−エチルスルファニル−２−｛[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル]−メチル−カルバモイル｝−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（2S）−２−[（1R、2S）−２−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、水添分解、続くN−メチル−３−ヒドロキシフェネチルアミン臭酸塩によるアミド化により調製した。
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ1.05-1.55 (15H, m), 1..55-2.35 (5H, m), 2.38-2.70 (2H, m), 2.70-3.00 (5H, m), 3.05-4.28 (6H, m), 6.50-6.90 (3H, m), 7.00-7.23(1H, m); LC-MS: 451 (MH), HPLC-RT: 4.12 分。
【０２２５】
標記化合物の調製：
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び（２S）−２−（（1R, 2S）−２−エチルスルファニル−２−｛[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル]−メチル−カルバモイル｝−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの縮合反応から、単一の立体異性体として得た。生成物の立体化学は、個々の成分において示されるように保持される。
1H NMR (270 MHz, CD3OD): [δ0.75-1.50 (26H, m), 1.55-2.85 (13H, m), 2.85-3.20 (12H, m), 3.25-4.25 (10H, m), 4.55-4.92 (2H, m), 6.48-6.78 (3H, m), 6.92-7.18 (1H, m); LC-MS: 762 (MH), HPLC-RT: 2.94分。
【０２２６】
例63．N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛１−エチルスルファニル−２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−プロピル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
（2S）−２−｛（1R、2S）−１−エチルスルファニル−２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−プロピル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
【０２２７】
例62に類似する態様で、（2S）−２−｛（1R、2S）−１−エチルスルファニル−２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−プロピル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（2S）−２−[（1R、2S）−２−ベンジルオキシカルボニル−１−エチルスルファニル−プロピル]−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、水添分解、続く３−ヒドロキシフェネチルアミン臭酸塩によるアミド化により調製した。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ1.20 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.31 (3H, d, 6.9 Hz), 1.48 (9H, s), 1.55-2.40 (5H, m), 2.42-2.65 (2H, m), 2.67-2.85 (2H, m), 3.18-3.40 (2H, m), 3.45-3.85 (3H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 5.99 (1H, brs), 6.62-6.80 (2H, m), 6.90 (1H, brs), 7.17 (1H, t, J=7.6 Hz); LC-MS: 437 (MH), HPLC-RT: 3.77 分。
【０２２８】
標記化合物の調製：
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び（2S）−２−｛（1R、2S）−１−エチルスルファニル−２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−プロピル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの縮合反応から、単一の立体異性体として得た。生成物の立体化学は、個々の成分において示されるように保持される。
1H NMR (270 MHz, CDCl3):δ0.57-1.60 (26H, m), 1.60-2.30 (8H, m), 2.30-2.85 (7H, m), 2.95 (6H, s), 3.00-3.20 (3H, m), 3.27 (3H, s), 3.30-3.95 (5H, m), 3.95-4.30 (2H, m), 4.30-4.90 (2H, m), 6.40 (1H, brs), 6.58-6.78 (2H, m), 6.93 (1H, S), 7.12 (1H, t, J=7.6 Hz). 7.79(1H, brs); LC-MS: 748 (MH), HPLC-RT: 2.72分。
【０２２９】
例64．N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛１−ジメチルカルバモイルメチルスルファニル−２−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル］−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド
例１に類似する態様で、標記化合物を、（3R*, 4S*, 5S*）−４−[N, N−ジメチル−L−バリル−（N−メチル−L−バリンアミド）]−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸及び２−｛１−ジメチルカルバモイルメチルスルファニル−２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−エチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して得た。
1H NMR (270 MHz, CD3OD): δ0.75-1.18 (18H, m), 1.18-2.20 (11H, m), 2.21-2.81 (5H, m), 2.90 (6H, s), 3.00-3.20 (6H, m), 3.30 (3H, s), 3.25-3.90 (7H, m), 4.00-4.30 (2H, m), 4.60-5.00 (2H, m), 6.50-6.75 (3H, m), 6.98-7.15 (1H, m); LC-MS: 748 (MH), HPLC-RT: 2.41分。
【０２３０】
例65．エチル−カルバミド酸２−｛１− [１−（４−｛［２−（２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミノ）−３−メチル−ブチリル］−メチル−アミノ｝−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−１−イル]−２−フェネチルカルバモイル−エチルスルファニル｝−エチルエステル
CH2Cl2 (１ml)中、N−{１−[（１−sec−ブチル−４−｛２−[１−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−２−フェネチルカルバモイル−エチル]−ピロリジン−１−イル｝−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル）−メチル−カルバモイル]−２−メチル−プロピル}−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（50mg、0.067mモル）の攪拌された溶液に、０℃でN, N’−カルボニルジイミダゾール（33mg、0.204mモル）及びピリジン（0.020ml、0.202mモル）を添加した。
【０２３１】
室温での24時間の攪拌の後、その混合物を、真空下で濃縮した。得られる粗油状物を、CH3CN(1ml)に溶解し、そしてエチルアミン塩酸塩（55mg、0.674mモル)及びピリジン（0.067ml、0.676mモル）を０℃で前記溶液に添加した。室温での15時間の攪拌の後、その混合物を、真空下で濃縮し、粗油状物を得、これを分離用HPLC（カラム：ODS−80TS、溶離剤：38/32水：CH3CN/0.05％TFA）により精製した。適切な画分を凍結乾燥し、白色の非晶性粉末（46mg、84％）として標記化合物を得た。
1H NMR (270 MHz, CD3OD): δ0.57-1.18 (21H, m), 1.25-1.50 (2H, m), 1.60-2.21 (9H, m), 2.23-2.85 (9H, m), 2.86 (6H, s), 3.08 (2H, q), 3.14 (3H, s), 3.31(3H, s), 3.30-3.95 (5H, m), 3.95-4.25 (2H, m), 4.60-4.95 (2H, m), 7.10-7.35(5H, m); LC-MS: 805 (MH), HPLC-RT: 2.73 分。
【０２３２】
例66．エチル−カルバミド酸３−（２−｛３−[１−（４−{[２−（２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−メチル−ブチリル]−メチル−アミノ}−３−メトキシ−５−メチル−ヘプタノイル）−ピロリジン−２−イル]−２−メチル−３−メチルスルファニル−プロピオニルアミノ｝−エチル）−フェニルエステル
CH2Cl2 (0.5ml)中、N−（１−｛[１−sec−ブチル−４−（２−｛２−[２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルカルバモイル]−1−メチルスルファニル−プロピル｝−ピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル]−メチル−カルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（30mg、0.035mモル）の攪拌された溶液に、室温でエチルイソシアネート（0.042ml 、0.53mモル）及びジイソプロピルエチルアミン（0.062ml、0.35mモル）を添加した。
【０２３３】
室温での13時間の攪拌の後、その混合物を、真空下で濃縮し、粗油状物(58mg)を得、これを分離用HPLC（カラム：ODS−80Tｓ、溶離剤：35/35水：CH3CN/0.05％TFA）により精製した。適切な画分を凍結乾燥し、白色の非晶性粉末（13mg、39％）として標記化合物を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ0.68-1.19 (18H, m), 1.15-1.46 (8H, m), 1.50-2.10 (9H, m), 2.07 (3H, s), 2.10-2.68 (3H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 2.94 (6H, s), 3.03 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.30-3.78 (4H, m), 3.95 (2H, q, J=6.93 Hz), 3.80-4.08 (1H, m), 4.08-4.37 (1H, m), 4.59-5.86 (2H, m), 6.81-7.09 (3H, m), 7.12-7.29 (1H, m); LC-MS: 805(MH), HPLC-RT: 2.70 分。
次の例は、本発明により提供される化合物を含む医薬組成物を例示する。
【０２３４】
例67．錠剤形成：
【表６】
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次の成分をそれぞれ含むインターロックゼラチンカプセルを、既知態様において製造した。
【０２３５】
例68.
【表７】
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【０２３６】
例69 .注射用溶液/エマルジョン製剤：
【表８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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