(57)【要約】少なくとも１種のホスホジエステラーゼＶ阻害剤および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含む、アンギナ、高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変、勃起機能不全の処置および雌性性的機能障害の処置のための医薬の製造のための医薬製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の式Ｉ
【化１】
2004525890.tif 000050
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｘは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７であり、これらの各々は、Ｒ８により一置換されており、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキレンであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＳまたはＳＯにより置換されていることができ、
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含む、医薬製剤。
【請求項２】
請求項１の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含み、ここで、
Ｘが、Ｒ５、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されている、
請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
請求項１の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ５、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されている、
請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
請求項１の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ５、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されている、
請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
請求項１の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々が、Ｒ８により一置換されており、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ８が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項６】
請求項１の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、−（ＣＨ２）２−５−Ｒ８であり、ここで、１つのＣＨ２基が、Ｏにより置換されていることができ、または４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルもしくは４−（Ｒ８−メチル）フェニルであり、
Ｒ８が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである、
請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項７】
（ａ）５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ペンタン酸；
（ｂ）４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸；
（ｃ）４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸；
（ｄ）５−［７−（ベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ペンタン酸；
（ｅ）［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸
からなる群から選択された、請求項１の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項８】
少なくとも［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項９】
エンドセリンレセプターアンタゴニストが、ボセンタン、テゾセンタンおよびシタキセンタンからなる群から選択されている、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１０】
エンドセリンレセプターアンタゴニストが、
【表１】
2004525890.tif 000051
【化２】
2004525890.tif 000052
からなる群から選択されている、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１１】
エンドセリンレセプターアンタゴニストが、
ａ）EP 0733626に記載されている、式Ｉ
【化３】
2004525890.tif 000053
式中、
−Ａ＝Ｂ−Ｃ＝Ｄ−は、１つまたは２つのＣＨがＮにより置換されている、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基であり、
Ａｒは、Ｐｈまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるかまたは、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、６個までの炭素原子を有するアルケニル、Ｐｈ、ＯＰｈ、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ４、ＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ＝ＯまたはＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、互いに独立して、不存在、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＲ４であり、
Ｒ４およびＲ５は、各々、互いに独立して、ＨもしくはＡであるか、または、あるいはまた一緒になって、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１、２または３である、
で表される化合物およびこれらの塩であって、
４−メチル−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、４−メチル−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、４−ニトロ−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、４−ニトロ−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、４−アミノ−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび４−アミノ−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを除くもの；
ｂ）EP 0733626に記載されている、式Ｉ
【化４】
2004525890.tif 000054
式中、
Ｘは、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜４員環アルキレン鎖であり、ここで、１〜３個の炭素原子は、Ｎにより置換されていることができ、および／または１〜２個の炭素原子は、１〜２個のＯ原子および／または１〜２個のＳ原子により置換されていることができるが、ここで、多くとも３個までの炭素原子が置換されていることができ、ここで、さらに、この中に位置するアルキレン鎖および／または窒素の、Ａ、Ｒ８および／またはＮＲ４Ｒ４’による一、二または三置換が、発生することができ、ここで、さらに、アルキレン鎖中の１つのＣＨ２基はまた、Ｃ＝Ｏ基により置換されていることができ、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ４＝ＣＲ４’−基により置換されていることができ、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ｒ１は、ＨまたはＡであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ４、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８であり、
Ｒ３は、Ａｒであり、
Ｒ４およびＲ４’は、各々、互いに独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＲ５、Ｒ６もしくはＲ７により一置換、二置換もしくは三置換されており、あるいは、
非置換であるか、またはフェニル部において、Ｒ５もしくはＲ６により一置換もしくは二置換されている
【化５】
2004525890.tif 000055
であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、互いに独立して、Ｒ４、ＯＲ４、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ４’、ＮＨＣＯＲ４、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ２、ＯＰｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４またはＳ（Ｏ）ｍＲ４であり、
Ｒ８は、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ１、ＮＲ４Ｒ４’もしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｅは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｎであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｃ）EP 0755934に記載されている、式Ｉ
【化６】
2004525890.tif 000056
式中、
−Ｙ−Ｚ−は、−ＮＲ７−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ７）−または−Ｎ＝ＣＲ８−であり、
Ｒ１は、Ａｒであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ６、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＣＯＮＨＳＯ２Ａｒであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、互いに独立して、Ｒ６、ＯＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６またはＣＮであり、
Ｒ６およびＲ６’は、各々、互いに独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｎＡｒであり、
Ｒ８は、ＡｒまたはＯＡｒであり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＲ９、Ｒ１０もしくはＲ１１により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであるか、あるいは、非置換ナフチルあるいは、
非置換であるか、またはフェニル部において、Ｒ９もしくはＲ１０により一置換もしくは二置換されている
【化７】
2004525890.tif 000057
であるか、あるいは
非置換であるか、またはシクロヘキサジエニル部において、Ｒ９もしくはＲ１０により一置換もしくは二置換されている
【化８】
2004525890.tif 000058
であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々、互いに独立して、Ｒ６、ＯＲ６、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣＯＲ６、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＮＨＳＯ２Ａｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ６またはＳ（Ｏ）ｍＲ６であり、
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）］ｎであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｄ）EP 0757039に記載されている、式Ｉ
【化９】
2004525890.tif 000059
式中、
−Ｙ−Ｚ−は、−ＮＲ７−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ７）−または−Ｎ＝ＣＲ８−であり、
Ｒ１は、Ａｒであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＣＯＮＨＳＯ２Ａｒであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、互いに独立して、Ｒ６、ＯＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６またはＣＮであり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒になって、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ基であることができ、
Ｒ６およびＲ６’は、各々、互いに独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｎＡｒであり、
Ｒ８は、ＡｒまたはＯＡｒであり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＲ９、Ｒ１０もしくはＲ１１により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであるか、あるいは、非置換ナフチルあるいは、
非置換であるか、またはフェニル部において、Ｒ９もしくはＲ１０により一置換もしくは二置換されている
【化１０】
2004525890.tif 000060
であるか、あるいは
非置換であるか、またはシクロヘキサジエニル部において、Ｒ９もしくはＲ１０により一置換もしくは二置換されている
【化１１】
2004525890.tif 000061
であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々、互いに独立して、Ｒ６、ＯＲ６、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣＯＲ６、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＮＨＳＯ２Ａｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ６またはＳ（Ｏ）ｍＲ６であり、
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）］ｎであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｅ）EP 0796250に記載されている、式Ｉ
【化１２】
2004525890.tif 000062
式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）−Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）−、−ＣＲ４＝ＣＲ４’−または−Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）−Ｓ−であり、
Ｒ１は、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｒ３またはＲ４であり、
Ｒ２は、Ａｒあるいは
非置換であるか、またはフェニル部において、Ａ、Ｒ３、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ３、ＯＰｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４またはＳ（Ｏ）ｍＲ４により一置換もしくは二置換されている
【化１３】
2004525890.tif 000063
あるいは、
非置換であるか、またはシクロヘキサジエニル部において、Ａ、Ｒ３、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ３、ＯＰｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４またはＳ（Ｏ）ｍＲ４により一置換もしくは二置換されている
【化１４】
2004525890.tif 000064
であり、
Ｒ３は、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、
Ｒ４およびＲ４’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａまたはフェニルまたはベンジルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはアルコキシにより一置換されており、
Ｒ５は、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ６は、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮもしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ４＝ＣＲ４’−基により置換されていることができ、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
あるいはベンジルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４，ＣＯＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ３、ＯＰｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４またはＳ（Ｏ）ｍＲ４により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣにより結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、Ｒ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＮ、ＮＯ２および／またはカルボニル酸素により一置換、二置換もしくは三置換されていることができ、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｎであり、
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｆ）WO 9719077に記載されている、式Ｉ
【化１５】
2004525890.tif 000065
式中、
Ｒは、
【化１６】
2004525890.tif 000066
であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、アルキレン−Ｏ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アシル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３−Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＮまたはホルミルであり、
Ｒ２は、ＨまたはＡであり、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アルキレン−Ｒ４、Ａ、Ｓ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２−Ｒ４、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−フェニル、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＯ−ベンジル、ＮＨＳＯ２−ベンジル、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、Ｎ−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ２、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＡであり、
Ｒ３およびＲ６は、あるいはまた、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−であり、
Ｒ４は、非置換であるか、またはＲ３および／またはＲ６により一置換もしくは多置換されているフェニルであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｇ）WO 9730982に記載されている、式Ｉ
【化１７】
2004525890.tif 000067
式中、
Ｒは、
【化１８】
2004525890.tif 000068
であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、アルキレン−Ｏ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アシル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３−Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＮまたはホルミルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アルキレン−Ｒ５、Ａ、Ｓ−Ａ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２−Ｒ５、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ５、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｒ５、ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｒ５、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、１−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、１−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＡにより一置換もしくは多置換されているフェニル基であるか、
あるいは、
【化１９】
2004525890.tif 000069
【化２０】
2004525890.tif 000070
であり、ここで、
Ｒ２は、さらに、Ａまたはシクロアルキルであり、
Ｒ５は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、Ｓ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、Ｎ−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＣＨ２ＣＯＯＡにより一置換もしくは多置換されているフェニル基であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ６＝ＣＲ６’−基により置換されていることができ、および／または、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）］ｍであり、
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｒ６およびＲ６’は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＦまたはＡであり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、１または２である、
で表される化合物または互変異性的に環化された形態および（Ｅ）−異性体並びにすべての異性体の塩；
ｈ）WO 9730996に記載されている、式Ｉ
【化２１】
2004525890.tif 000071
式中、
−Ａ＝Ｂ−Ｃ＝Ｄ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基であり、ここで、さらに、１つまたは２つのＣＨは、Ｎにより置換されていることができ、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、または−Ｚ−Ｒ６により置換されており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、互いに独立して、不存在、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、ＣＯＯＲ４またはＮＨＣＯＲ４であり、
Ｒ４およびＲ５は、各々、互いに独立して、ＨもしくはＡであるか、または、あるいはまた、一緒になって−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−であり、
Ｒ６は、フェニル基、ベンゾチアジアゾール−５−イルまたはベンゾキサジアゾール−５−イル基であり、これらの各々は、非置換であるか、またはＲ７、Ｒ８および／またはＲ９により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々、互いに独立して、Ａ、Ｏ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ｈａｌ、ホルミル、−ＣＯ−Ａであり、あるいはまた、Ｒ７およびＲ８は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｚは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＯ−、−Ｏ−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２または３である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｉ）DE 19609597に記載されている、式Ｉ
【化２２】
2004525890.tif 000072
式中、
Ａｒは、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２により一置換されているナフチルであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである、
で表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩；
ｊ）DE 19612101に記載されている、式Ｉ
【化２３】
2004525890.tif 000073
式中、
−Ｙ−Ｚ−は、−ＮＲ４−ＣＯまたは−Ｎ＝ＣＲ５−であり、
Ｒ１は、Ａｒであり、
Ｒ２は、Ｈ、非置換であるか、またはＯＲ３もしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されている、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、あるいは、各々が非置換であるか、またはＲ３、ＯＲ３もしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されている、（ＣＨ２）ｍＰｈまたは（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ３’は、各々、互いに独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
Ｒ４は、ＣＨ２Ａｒであり、
Ｒ５は、ＯＣＨ２Ａｒであり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＲ６、Ｒ７もしくはＲ８により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであるか、あるいは、
非置換であるか、またはフェニル部において、Ｒ６により一置換されている
【化２４】
2004525890.tif 000074
であるか、あるいは
非置換であるか、またはシクロヘキサジエニル部において、Ｒ６により一置換されている
【化２５】
2004525890.tif 000075
であり、
Ｅは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｄは、カルボニルまたは（ＣＨ２）ｎであり、
ＥおよびＤは、あるいはまた、一緒になってＣＨ＝ＣＲ９であり、
Ｒ６、Ｒ６’は、各々、互いに独立して、Ｒ３、ＯＲ３またはＨａｌであり、
Ｒ７は、Ｒ３、ＯＲ３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ３’、ＮＨＣＯＲ３、ＣＯＯＲ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ３またはＯ（ＣＨ２）ｎＯＲ３であり、
Ｒ８は、非置換であるか、またはＲ３、ＯＲ３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣＯＲ３もしくはＣＯＯＲ３により一置換、二置換もしくは三置換されているＰｈであり、
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＯＯＲ３であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｋ）WO 9827091に記載されている、式Ｉ
【化２６】
2004525890.tif 000076
式中、
Ｒは、非置換であるか、またはＲ３、Ｒ４もしくはＲ５により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであるか、あるいは非置換であるか、またはＲ２により一置換されている２，１，３−ベンゾチアジアゾリルであり、
Ｒ１は、Ａであり、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができるか、−Ｓ−Ａ、−Ｏ−Ａであるか、フェニルもしくは−アルキレン−フェニルであり、これらの各々は、非置換であるか、もしくはＲ３により一置換されているか、または非置換であるか、もしくはＲ３により一置換されているチエニルであり、
Ｒ２は、Ａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−Ｏ−Ａであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、互いに独立して、Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｓ−Ａ、−Ｏ−アルキレン−ＣＯＯＨ、−アルキレン−ＣＯＯＨまたはＣＯＯＨであり、
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ａは、１〜７個の炭素原子を有するアルキルである、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｌ）WO 9827077に記載されている、式Ｉ
【化２７】
2004525890.tif 000077
式中、
Ｒは、
【化２８】
2004525890.tif 000078
であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、アルキレン−Ｏ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アシル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３−Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＮまたはホルミルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、非置換であるか、またはＲ７により一置換もしくは多置換されているフェニル基であり、ここで、Ｒ２は、さらに、Ａもしくはシクロアルキルであるか、または、
【化２９】
2004525890.tif 000079
であり、
ただし、基Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、非置換であるか、またはＲ７により一置換もしくは多置換されているＲ８基であり、
Ｒ５は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、Ｓ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、Ｎ−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＣＨ２ＣＯＯＡにより一置換もしくは多置換されているフェニル基であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ６＝ＣＲ６’−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）］ｍであり、
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｒ６およびＲ６’は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＦまたはＡであり、
Ｒ７は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アルキレン−Ｒ５、Ａ、Ｓ−Ａ、Ｓ−ＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｓ−ＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２−Ｒ５、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ５、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｒ５、ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｒ５、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、１−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、１−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＡであり、
Ｒ８は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する５〜７員環の複素環式基であるか、または、
【化３０】
2004525890.tif 000080
であり、
ＧおよびＺは、各々、互いに独立して、−ＣＨ＝、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｌは、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、１または２である、
で表される化合物または互変異性的に環化された形態および（Ｅ）−異性体並びにすべての異性体の塩；
ｍ）WO 9841515に記載されている、式Ｉ
【化３１】
2004525890.tif 000081
式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’またはホルミルであり、
Ｒ２およびＲ２’は、各々、互いに独立して、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＨ２ＣＯＡｒ、ＣＨ２ＣＯＨｅｔまたはＯＡｒであり、
Ｒ２’は、さらにまた、Ｈであり、
Ｒ３は、ＣＯＯＲ４、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５であり、
Ｒ４およびＲ４’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ５は、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ６は、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＮもしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ７およびＲ７’は、各々、互いに独立して、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
ＡおよびＡ’は、各々、互いに独立して、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つもしくは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ７＝ＣＲ７’−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、あるいはベンジルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＲ４、ＯＰｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６またはＳ（Ｏ）ｍＲ４により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣにより結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、Ｒ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２および／または＝Ｏにより一置換、二置換もしくは三置換されていることができ、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ここで、Ｒ２がＣＨ２ＣＯＡｒであり、Ｒ２’がＨである場合には、Ｒ３は、ＣＯＯＡではない、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｎ）WO 9841521に記載されている、式Ｉ
【化３２】
2004525890.tif 000082
式中、
Ｚは、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、非置換であるか、もしくはフェニル部においてＲ７により一置換されている
【化３３】
2004525890.tif 000083
であるか、または、非置換であるか、もしくはシクロヘキサジエニル部においてＲ７により一置換されている
【化３４】
2004525890.tif 000084
であり、
Ｒ２は、Ａ、Ａｒ−（ＣＨ２）ｍ、シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍまたはＲ１−（ＣＨ２）ｍであり、
Ｒ３およびＲ３’は、各々、互いに独立して、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡＡ’であり、
Ｒ３およびＲ３’は、あるいはまた、一緒になって、環式無水物を形成する−Ｏ−であり、
Ｒ４およびＲ４’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ５は、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ６は、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＮもしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ７は、Ａ、ＣＯＯＲ４、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｈａｌ、ＯＲ４、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｋＲ４、Ｓ（Ｏ）ｋＲ６、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’またはホルミルであり、
Ｒ８およびＲ８’は、各々、互いに独立して、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｅは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｄは、カルボニルまたは（ＣＲ４Ｒ４’）ｎであり、
ＥおよびＤは、あるいはまた、一緒になって、ＣＲ４＝Ｒ４’であり、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
ＡおよびＡ’は、各々、互いに独立して、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つもしくは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ８＝ＣＲ８’−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、あるいはベンジルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＲ４、ＯＰｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’、Ｓ（Ｏ）ｋＲ６もしくはＳ（Ｏ）ｋＲ４により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣにより結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＯＯＲ４、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２および／または＝Ｏにより一置換もしくは二置換もしくは三置換されていることができ、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｋは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物並びに（Ｚ）および（Ｅ）異性体並びにすべての異性体の塩；
ｏ）WO 9842702に記載されている、式Ｉ
【化３５】
2004525890.tif 000085
式中、
Ｒは、
【化３６】
2004525890.tif 000086
であり、
ＸおよびＹは、各々、互いに独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、アルキレン−Ｏ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アシル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＮまたはホルミルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アルキレン−Ｒ５、Ａ、Ｓ−Ａ、Ｓ−ＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｓ−ＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２−Ｒ５、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ５、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｒ５、ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｒ５、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、１−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、１−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＡにより一置換もしくは多置換されているフェニル基、
【化３７】
2004525890.tif 000087
であり、ここで、
Ｒ２は、さらに、Ａまたはシクロアルキルであり、
Ｒ５は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、Ｓ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、Ｎ−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＣＨ２ＣＯＯＡにより一置換もしくは多置換されているフェニル基であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ６＝ＣＲ６’−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）］ｍであり、
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｒ６およびＲ６’は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＦまたはＡであり、
Ｒ７は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨ−Ｒ８であり、
Ｒ８は、非置換であるか、またはＲ８により一置換もしくは二置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１〜２個の炭素原子は、Ｏおよび／またはＳにより置換されていることができ、
および／または＝Ｏにより置換されていることができ、
あるいは
シクロアルキルであり、ここで、１〜２個の炭素原子は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていることができ、
Ｒ９は、非置換であるか、またはＨａｌにより一置換もしくは二置換されているフェニル、あるいはナフチル、Ａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨａｌであり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｐ）WO 9842709に記載されている、式Ｉ
【化３８】
2004525890.tif 000088
式中、
Ｘは、Ｎ−Ｒ３、ＯまたはＳであり、
Ｒは、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは５−イルまたは２，１−ベンゾイソチアゾール−５−もしくは６−イルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＲ２および／またはＲ２’により一置換もしくは二置換されているか、
あるいは
非置換であるか、またはＲ２および／またはＲ２’により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであり、
Ｒ１は、ＨまたはＡであり、
Ｒ２およびＲ２’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＯ−Ａ、−Ｏ−アルキレン−ＣＯＯＲ１、−Ｏ−アルキレン−ＣＨ２−ＯＲ１であるか、
あるいは
ＯＣＨ２−フェニルまたは−Ｏ−ＣＯ−フェニルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはフェニル部においてＲ４および／またはＲ４’により一置換もしくは二置換されており、
Ｒ２およびＲ２’は、あるいはまた、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、アルキレン−Ｏ−Ａ、−ＣＯ−ＯＡあるいは、
非置換であるか、またはフェニル部においてＲ４および／またはＲ４’により一置換もしくは二置換されているアルキレン−フェニルであり、
Ｒ４およびＲ４’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＲ１またはＣＨ２ＯＲ１であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｑ）WO 9905132に記載されている、式Ｉ
【化３９】
2004525890.tif 000089
式中、
Ｒは、
【化４０】
2004525890.tif 000090
であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡまたはＡであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡまたはＲ４であり、
Ｒ４は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙであり、
Ｃｙは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ５＝ＣＲ５’−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ｒ５およびＲ５’は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＦまたはＡであり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｎは、０、１または２である、
で表される化合物または互変異性的に環化された形態および（Ｅ）−異性体並びにすべての異性体の塩
から選択されている、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１２】
１種または２種以上の補形剤および／または補助剤を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬製剤の、アンギナ、高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変、勃起機能不全の処置および雌性性的機能障害の処置のための医薬の製造への使用。
【請求項１４】
肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための医薬の製造への、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
（ａ）有効量の［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物および
（ｂ）有効量のエンドセリンレセプターアンタゴニスト
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項１６】
少なくとも１種の式Ｉ−Ｉ
【化４１】
2004525890.tif 000091
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６であり、これらの各々は、Ｒ７により一置換されており、
Ｒ４は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキレンであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていることができ、
Ｒ５は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ６は、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ７は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含む、医薬製剤。
【請求項１７】
請求項１６の式Ｉ−ＩＩで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｘが、Ｒ４、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されている、
請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
請求項１６の式Ｉ−ＩＩで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ４、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されている、
請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
請求項１６の式Ｉ−ＩＩで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ４、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されている、
請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
請求項１６の式Ｉ−ＩＩで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々が、Ｒ７により一置換されており、
Ｒ７が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
請求項１６の式Ｉ−ＩＩで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々が、Ｒ７により一置換されており、
Ｒ７が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
（ａ）３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
（ｂ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｃ）７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
（ｄ）７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
（ｅ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
（ｆ）２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸；
（ｇ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（ｈ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸；
（ｉ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸；
（ｊ）４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
からなる群から選択された、請求項１６に記載の式Ｉ−ＩＩで表される少なくとも１種の化合物を含む、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
少なくとも４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸のエタノールアミン塩を含む、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
エンドセリンレセプターアンタゴニストが、ボセンタン、テゾセンタンおよびシタキセンタンからなる群から選択されている、請求項１６〜２３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２５】
エンドセリンレセプターアンタゴニストが、
【表２】
2004525890.tif 000092
【化４２】
2004525890.tif 000093
【化４３】
2004525890.tif 000094
からなる群から選択されている、請求項１６〜２３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２６】
エンドセリンレセプターアンタゴニストが、
ａ）EP 0733626に記載されている、式Ｉ
【化４４】
2004525890.tif 000095
式中、
−Ａ＝Ｂ−Ｃ＝Ｄ−は、１つまたは２つのＣＨがＮにより置換されている、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基であり、
Ａｒは、Ｐｈまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるかまたは、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、６個までの炭素原子を有するアルケニル、Ｐｈ、ＯＰｈ、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ４、ＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ＝ＯまたはＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、互いに独立して、不存在、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＲ４であり、
Ｒ４およびＲ５は、各々、互いに独立して、ＨもしくはＡであるか、または、あるいはまた一緒になって、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１、２または３である、
で表される化合物およびこれらの塩であって、
４−メチル−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、４−メチル−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、４−ニトロ−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、４−ニトロ−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、４−アミノ−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび４−アミノ−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを除くもの；
ｂ）EP 0733626に記載されている、式Ｉ
【化４５】
2004525890.tif 000096
式中、
Ｘは、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜４員環アルキレン鎖であり、ここで、１〜３個の炭素原子は、Ｎにより置換されていることができ、および／または１〜２個の炭素原子は、１〜２個のＯ原子および／または１〜２個のＳ原子により置換されていることができるが、ここで、多くとも３個までの炭素原子が置換されていることができ、ここで、さらに、この中に位置するアルキレン鎖および／または窒素の、Ａ、Ｒ８および／またはＮＲ４Ｒ４’による一、二または三置換が、発生することができ、ここで、さらに、アルキレン鎖中の１つのＣＨ２基はまた、Ｃ＝Ｏ基により置換されていることができ、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ４＝ＣＲ４’−基により置換されていることができ、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ｒ１は、ＨまたはＡであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ４、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８であり、
Ｒ３は、Ａｒであり、
Ｒ４およびＲ４’は、各々、互いに独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＲ５、Ｒ６もしくはＲ７により一置換、二置換もしくは三置換されており、あるいは、
非置換であるか、またはフェニル部において、Ｒ５もしくはＲ６により一置換もしくは二置換されている
【化４６】
2004525890.tif 000097
であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、互いに独立して、Ｒ４、ＯＲ４、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ４’、ＮＨＣＯＲ４、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ２、ＯＰｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４またはＳ（Ｏ）ｍＲ４であり、
Ｒ８は、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ１、ＮＲ４Ｒ４’もしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｅは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｎであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｃ）EP 0755934に記載されている、式Ｉ
【化４７】
2004525890.tif 000098
式中、
−Ｙ−Ｚ−は、−ＮＲ７−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ７）−または−Ｎ＝ＣＲ８−であり、
Ｒ１は、Ａｒであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ６、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＣＯＮＨＳＯ２Ａｒであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、互いに独立して、Ｒ６、ＯＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６またはＣＮであり、
Ｒ６およびＲ６’は、各々、互いに独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｎＡｒであり、
Ｒ８は、ＡｒまたはＯＡｒであり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＲ９、Ｒ１０もしくはＲ１１により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであるか、あるいは、非置換ナフチルあるいは、
非置換であるか、またはフェニル部において、Ｒ９もしくはＲ１０により一置換もしくは二置換されている
【化４８】
2004525890.tif 000099
であるか、あるいは
非置換であるか、またはシクロヘキサジエニル部において、Ｒ９もしくはＲ１０により一置換もしくは二置換されている
【化４９】
2004525890.tif 000100
であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々、互いに独立して、Ｒ６、ＯＲ６、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣＯＲ６、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＮＨＳＯ２Ａｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ６またはＳ（Ｏ）ｍＲ６であり、
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）］ｎであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｄ）EP 0757039に記載されている、式Ｉ
【化５０】
2004525890.tif 000101
式中、
−Ｙ−Ｚ−は、−ＮＲ７−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ７）−または−Ｎ＝ＣＲ８−であり、
Ｒ１は、Ａｒであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＣＯＮＨＳＯ２Ａｒであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、互いに独立して、Ｒ６、ＯＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６またはＣＮであり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒になって、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ基であることができ、
Ｒ６およびＲ６’は、各々、互いに独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｎＡｒであり、
Ｒ８は、ＡｒまたはＯＡｒであり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＲ９、Ｒ１０もしくはＲ１１により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであるか、あるいは、非置換ナフチルあるいは、
非置換であるか、またはフェニル部において、Ｒ９もしくはＲ１０により一置換もしくは二置換されている
【化５１】
2004525890.tif 000102
であるか、あるいは
非置換であるか、またはシクロヘキサジエニル部において、Ｒ９もしくはＲ１０により一置換もしくは二置換されている
【化５２】
2004525890.tif 000103
であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々、互いに独立して、Ｒ６、ＯＲ６、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣＯＲ６、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＮＨＳＯ２Ａｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ６またはＳ（Ｏ）ｍＲ６であり、
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）］ｎであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｅ）EP 0796250に記載されている、式Ｉ
【化５３】
2004525890.tif 000104
式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）−Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）−、−ＣＲ４＝ＣＲ４’−または−Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）−Ｓ−であり、
Ｒ１は、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｒ３またはＲ４であり、
Ｒ２は、Ａｒあるいは
非置換であるか、またはフェニル部において、Ａ、Ｒ３、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ３、ＯＰｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４またはＳ（Ｏ）ｍＲ４により一置換もしくは二置換されている
【化５４】
2004525890.tif 000105
あるいは、
非置換であるか、またはシクロヘキサジエニル部において、Ａ、Ｒ３、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ３、ＯＰｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４またはＳ（Ｏ）ｍＲ４により一置換もしくは二置換されている
【化５５】
2004525890.tif 000106
であり、
Ｒ３は、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、
Ｒ４およびＲ４’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａまたはフェニルまたはベンジルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはアルコキシにより一置換されており、
Ｒ５は、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ６は、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮもしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ４＝ＣＲ４’−基により置換されていることができ、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
あるいはベンジルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４，ＣＯＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ３、ＯＰｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４またはＳ（Ｏ）ｍＲ４により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣにより結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、Ｒ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＮ、ＮＯ２および／またはカルボニル酸素により一置換、二置換もしくは三置換されていることができ、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｎであり、
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｆ）WO 9719077に記載されている、式Ｉ
【化５６】
2004525890.tif 000107
式中、
Ｒは、
【化５７】
2004525890.tif 000108
であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、アルキレン−Ｏ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アシル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３−Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＮまたはホルミルであり、
Ｒ２は、ＨまたはＡであり、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アルキレン−Ｒ４、Ａ、Ｓ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２−Ｒ４、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−フェニル、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＯ−ベンジル、ＮＨＳＯ２−ベンジル、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、Ｎ−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ２、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＡであり、
Ｒ３およびＲ６は、あるいはまた、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−であり、
Ｒ４は、非置換であるか、またはＲ３および／またはＲ６により一置換もしくは多置換されているフェニルであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｇ）WO 9730982に記載されている、式Ｉ
【化５８】
2004525890.tif 000109
式中、
Ｒは、
【化５９】
2004525890.tif 000110
であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、アルキレン−Ｏ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アシル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３−Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＮまたはホルミルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アルキレン−Ｒ５、Ａ、Ｓ−Ａ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２−Ｒ５、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ５、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｒ５、ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｒ５、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、１−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、１−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＡにより一置換もしくは多置換されているフェニル基であるか、
あるいは、
【化６０】
2004525890.tif 000111
であり、ここで、
Ｒ２は、さらに、Ａまたはシクロアルキルであり、
Ｒ５は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、Ｓ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、Ｎ−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＣＨ２ＣＯＯＡにより一置換もしくは多置換されているフェニル基であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ６＝ＣＲ６’−基により置換されていることができ、および／または、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）］ｍであり、
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｒ６およびＲ６’は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＦまたはＡであり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、１または２である、
で表される化合物または互変異性的に環化された形態および（Ｅ）−異性体並びにすべての異性体の塩；
ｈ）WO 9730996に記載されている、式Ｉ
【化６１】
2004525890.tif 000112
式中、
−Ａ＝Ｂ−Ｃ＝Ｄ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基であり、ここで、さらに、１つまたは２つのＣＨは、Ｎにより置換されていることができ、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、または−Ｚ−Ｒ６により置換されており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、互いに独立して、不存在、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、ＣＯＯＲ４またはＮＨＣＯＲ４であり、
Ｒ４およびＲ５は、各々、互いに独立して、ＨもしくはＡであるか、または、あるいはまた、一緒になって−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−であり、
Ｒ６は、フェニル基、ベンゾチアジアゾール−５−イルまたはベンゾキサジアゾール−５−イル基であり、これらの各々は、非置換であるか、またはＲ７、Ｒ８および／またはＲ９により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々、互いに独立して、Ａ、Ｏ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ｈａｌ、ホルミル、−ＣＯ−Ａであり、あるいはまた、Ｒ７およびＲ８は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｚは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＯ−、−Ｏ−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２または３である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｉ）DE 19609597に記載されている、式Ｉ
【化６２】
2004525890.tif 000113
式中、
Ａｒは、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２により一置換されているナフチルであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである、
で表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩；
ｊ）DE 19612101に記載されている、式Ｉ
【化６３】
2004525890.tif 000114
式中、
−Ｙ−Ｚ−は、−ＮＲ４−ＣＯまたは−Ｎ＝ＣＲ５−であり、
Ｒ１は、Ａｒであり、
Ｒ２は、Ｈ、非置換であるか、またはＯＲ３もしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されている、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、あるいは、各々が非置換であるか、またはＲ３、ＯＲ３もしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されている、（ＣＨ２）ｍＰｈまたは（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ３’は、各々、互いに独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
Ｒ４は、ＣＨ２Ａｒであり、
Ｒ５は、ＯＣＨ２Ａｒであり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＲ６、Ｒ７もしくはＲ８により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであるか、あるいは、
非置換であるか、またはフェニル部において、Ｒ６により一置換されている
【化６４】
2004525890.tif 000115
であるか、あるいは
非置換であるか、またはシクロヘキサジエニル部において、Ｒ６により一置換されている
【化６５】
2004525890.tif 000116
であり、
Ｅは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｄは、カルボニルまたは（ＣＨ２）ｎであり、
ＥおよびＤは、あるいはまた、一緒になってＣＨ＝ＣＲ９であり、
Ｒ６、Ｒ６’は、各々、互いに独立して、Ｒ３、ＯＲ３またはＨａｌであり、
Ｒ７は、Ｒ３、ＯＲ３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ３’、ＮＨＣＯＲ３、ＣＯＯＲ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ３またはＯ（ＣＨ２）ｎＯＲ３であり、
Ｒ８は、非置換であるか、またはＲ３、ＯＲ３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣＯＲ３もしくはＣＯＯＲ３により一置換、二置換もしくは三置換されているＰｈであり、
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＯＯＲ３であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｋ）WO 9827091に記載されている、式Ｉ
【化６６】
2004525890.tif 000117
式中、
Ｒは、非置換であるか、またはＲ３、Ｒ４もしくはＲ５により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであるか、あるいは非置換であるか、またはＲ２により一置換されている２，１，３−ベンゾチアジアゾリルであり、
Ｒ１は、Ａであり、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができるか、−Ｓ−Ａ、−Ｏ−Ａであるか、フェニルもしくは−アルキレン−フェニルであり、これらの各々は、非置換であるか、もしくはＲ３により一置換されているか、または非置換であるか、もしくはＲ３により一置換されているチエニルであり、
Ｒ２は、Ａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−Ｏ−Ａであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、互いに独立して、Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｓ−Ａ、−Ｏ−アルキレン−ＣＯＯＨ、−アルキレン−ＣＯＯＨまたはＣＯＯＨであり、
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ａは、１〜７個の炭素原子を有するアルキルである、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｌ）WO 9827077に記載されている、式Ｉ
【化６７】
2004525890.tif 000118
式中、
Ｒは、
【化６８】
2004525890.tif 000119
であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、アルキレン−Ｏ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アシル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３−Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＮまたはホルミルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、非置換であるか、またはＲ７により一置換もしくは多置換されているフェニル基であり、ここで、Ｒ２は、さらに、Ａもしくはシクロアルキルであるか、または、
【化６９】
2004525890.tif 000120
であり、
ただし、基Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、非置換であるか、またはＲ７により一置換もしくは多置換されているＲ８基であり、
Ｒ５は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、Ｓ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、Ｎ−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＣＨ２ＣＯＯＡにより一置換もしくは多置換されているフェニル基であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ６＝ＣＲ６’−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）］ｍであり、
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｒ６およびＲ６’は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＦまたはＡであり、
Ｒ７は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アルキレン−Ｒ５、Ａ、Ｓ−Ａ、Ｓ−ＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｓ−ＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２−Ｒ５、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ５、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｒ５、ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｒ５、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、１−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、１−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＡであり、
Ｒ８は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する５〜７員環の複素環式基であるか、または、
【化７０】
2004525890.tif 000121
であり、
ＧおよびＺは、各々、互いに独立して、−ＣＨ＝、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｌは、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、１または２である、
で表される化合物または互変異性的に環化された形態および（Ｅ）−異性体並びにすべての異性体の塩；
ｍ）WO 9841515に記載されている、式Ｉ
【化７１】
2004525890.tif 000122
式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’またはホルミルであり、
Ｒ２およびＲ２’は、各々、互いに独立して、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＨ２ＣＯＡｒ、ＣＨ２ＣＯＨｅｔまたはＯＡｒであり、
Ｒ２’は、さらにまた、Ｈであり、
Ｒ３は、ＣＯＯＲ４、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５であり、
Ｒ４およびＲ４’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ５は、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ６は、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＮもしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ７およびＲ７’は、各々、互いに独立して、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
ＡおよびＡ’は、各々、互いに独立して、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つもしくは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ７＝ＣＲ７’−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、あるいはベンジルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＲ４、ＯＰｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６またはＳ（Ｏ）ｍＲ４により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣにより結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、Ｒ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２および／または＝Ｏにより一置換、二置換もしくは三置換されていることができ、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ここで、Ｒ２がＣＨ２ＣＯＡｒであり、Ｒ２’がＨである場合には、Ｒ３は、ＣＯＯＡではない、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｎ）WO 9841521に記載されている、式Ｉ
【化７２】
2004525890.tif 000123
式中、
Ｚは、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、非置換であるか、もしくはフェニル部においてＲ７により一置換されている
【化７３】
2004525890.tif 000124
であるか、または、非置換であるか、もしくはシクロヘキサジエニル部においてＲ７により一置換されている
【化７４】
2004525890.tif 000125
であり、
Ｒ２は、Ａ、Ａｒ−（ＣＨ２）ｍ、シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍまたはＲ１−（ＣＨ２）ｍであり、
Ｒ３およびＲ３’は、各々、互いに独立して、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡＡ’であり、
Ｒ３およびＲ３’は、あるいはまた、一緒になって、環式無水物を形成する−Ｏ−であり、
Ｒ４およびＲ４’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ５は、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ６は、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＮもしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ７は、Ａ、ＣＯＯＲ４、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｈａｌ、ＯＲ４、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｋＲ４、Ｓ（Ｏ）ｋＲ６、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’またはホルミルであり、
Ｒ８およびＲ８’は、各々、互いに独立して、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｅは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｄは、カルボニルまたは（ＣＲ４Ｒ４’）ｎであり、
ＥおよびＤは、あるいはまた、一緒になって、ＣＲ４＝Ｒ４’であり、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
ＡおよびＡ’は、各々、互いに独立して、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つもしくは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ８＝ＣＲ８’−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、あるいはベンジルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＲ４、ＯＰｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’、Ｓ（Ｏ）ｋＲ６もしくはＳ（Ｏ）ｋＲ４により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣにより結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＯＯＲ４、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２および／または＝Ｏにより一置換もしくは二置換もしくは三置換されていることができ、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｋは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物並びに（Ｚ）および（Ｅ）異性体並びにすべての異性体の塩；
ｏ）WO 9842702に記載されている、式Ｉ
【化７５】
2004525890.tif 000126
式中、
Ｒは、
【化７６】
2004525890.tif 000127
であり、
ＸおよびＹは、各々、互いに独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、アルキレン−Ｏ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アシル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＮまたはホルミルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アルキレン−Ｒ５、Ａ、Ｓ−Ａ、Ｓ−ＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｓ−ＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２−Ｒ５、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ５、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｒ５、ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｒ５、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、１−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、１−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＡにより一置換もしくは多置換されているフェニル基、
【化７７】
2004525890.tif 000128
であり、ここで、
Ｒ２は、さらに、Ａまたはシクロアルキルであり、
Ｒ５は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、Ｓ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、Ｎ−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＣＨ２ＣＯＯＡにより一置換もしくは多置換されているフェニル基であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ６＝ＣＲ６’−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）］ｍであり、
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｒ６およびＲ６’は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＦまたはＡであり、
Ｒ７は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨ−Ｒ８であり、
Ｒ８は、非置換であるか、またはＲ８により一置換もしくは二置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１〜２個の炭素原子は、Ｏおよび／またはＳにより置換されていることができ、
および／または＝Ｏにより置換されていることができ、
あるいは
シクロアルキルであり、ここで、１〜２個の炭素原子は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていることができ、
Ｒ９は、非置換であるか、またはＨａｌにより一置換もしくは二置換されているフェニル、あるいはナフチル、Ａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨａｌであり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｐ）WO 9842709に記載されている、式Ｉ
【化７８】
2004525890.tif 000129
式中、
Ｘは、Ｎ−Ｒ３、ＯまたはＳであり、
Ｒは、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは５−イルまたは２，１−ベンゾイソチアゾール−５−もしくは６−イルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＲ２および／またはＲ２’により一置換もしくは二置換されているか、
あるいは
非置換であるか、またはＲ２および／またはＲ２’により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであり、
Ｒ１は、ＨまたはＡであり、
Ｒ２およびＲ２’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＯ−Ａ、−Ｏ−アルキレン−ＣＯＯＲ１、−Ｏ−アルキレン−ＣＨ２−ＯＲ１であるか、
あるいは
ＯＣＨ２−フェニルまたは−Ｏ−ＣＯ−フェニルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはフェニル部においてＲ４および／またはＲ４’により一置換もしくは二置換されており、
Ｒ２およびＲ２’は、あるいはまた、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、アルキレン−Ｏ−Ａ、−ＣＯ−ＯＡあるいは、
非置換であるか、またはフェニル部においてＲ４および／またはＲ４’により一置換もしくは二置換されているアルキレン−フェニルであり、
Ｒ４およびＲ４’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＲ１またはＣＨ２ＯＲ１であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｑ）WO 9905132に記載されている、式Ｉ
【化７９】
2004525890.tif 000130
式中、
Ｒは、
【化８０】
2004525890.tif 000131
であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡまたはＡであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡまたはＲ４であり、
Ｒ４は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙであり、
Ｃｙは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ５＝ＣＲ５’−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ｒ５およびＲ５’は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＦまたはＡであり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｎは、０、１または２である、
で表される化合物または互変異性的に環化された形態および（Ｅ）−異性体並びにすべての異性体の塩
から選択されている、請求項１６〜２３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２７】
１種または２種以上の補形剤および／または補助剤を含む、請求項１６〜２６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２８】
請求項１６〜２７のいずれかに記載の医薬製剤の、アンギナ、高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変、勃起機能不全の処置および雌性性的機能障害の処置のための医薬の製造への使用。
【請求項２９】
肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための医薬の製造への、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
（ａ）有効量の４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物および
（ｂ）有効量のエンドセリンレセプターアンタゴニスト
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項３１】
少なくとも１種の式Ｉ−ＩＩ
【化８１】
2004525890.tif 000132
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１またはＲ２の１つは、常に≠Ｈであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ５またはＲ６であり、これらの各々は、Ｒ７により一置換されており、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキレンであり、ここで、１つもしくは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていることができるか、または−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｒ６は、６〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０、１、２または３である、
で表される化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含む、医薬製剤。
【請求項３２】
請求項３１の式Ｉ−ＩＩで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｘが、Ｒ５またはＲ６であり、これらの各々が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡにより置換されている、
請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
請求項３１の式Ｉ−ＩＩで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが、常に≠Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏであり、
Ｘが、Ｒ５またはＲ６であり、これらの各々が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡにより置換されている、
請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
請求項３１の式Ｉ−ＩＩで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが、常に≠Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４が、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏであり、
Ｘが、Ｒ５またはＲ６であり、これらの各々が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡにより置換されており、
ｎが、１または２である、
請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
請求項３１の式Ｉ−ＩＩで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の１つが、常に≠Ｈであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４が、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ７により一置換されているＲ５であり、
Ｒ５が、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキレンであるかまたは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−であり、
Ｒ７が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍが、１であり、
ｎが、１または２である、
請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
請求項３１の式Ｉ−ＩＩで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の１つが、常に≠Ｈであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４が、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ７により一置換されているＲ５であり、
Ｒ５が、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキレンであるかまたは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−であり、
Ｒ７が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍが、１であり、
ｎが、１または２である、
請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
（ａ）３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
（ｂ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｃ）７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
（ｄ）７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
（ｅ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
（ｆ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
（ｇ）４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｈ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｉ）２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸；
（ｋ）５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸
からなる群から選択された、請求項３１の式Ｉ−ＩＩで表される少なくとも１種の化合物を含む、請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸のエタノールアミン塩を含む、請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
エンドセリンレセプターアンタゴニストが、ボセンタン、テゾセンタンおよびシタキセンタンからなる群から選択されている、請求項３１〜３８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４０】
エンドセリンレセプターアンタゴニストが、
【表３】
2004525890.tif 000133
【化８２】
2004525890.tif 000134
【化８３】
2004525890.tif 000135
からなる群から選択されている、請求項３１〜３８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４１】
エンドセリンレセプターアンタゴニストが、
ａ）EP 0733626に記載されている、式Ｉ
【化８４】
2004525890.tif 000136
式中、
−Ａ＝Ｂ−Ｃ＝Ｄ−は、１つまたは２つのＣＨがＮにより置換されている、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基であり、
Ａｒは、Ｐｈまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるかまたは、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、６個までの炭素原子を有するアルケニル、Ｐｈ、ＯＰｈ、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ４、ＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ＝ＯまたはＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、互いに独立して、不存在、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＲ４であり、
Ｒ４およびＲ５は、各々、互いに独立して、ＨもしくはＡであるか、または、あるいはまた一緒になって、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１、２または３である、
で表される化合物およびこれらの塩であって、
４−メチル−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、４−メチル−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、４−ニトロ−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、４−ニトロ−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、４−アミノ−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび４−アミノ−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを除くもの；
ｂ）EP 0733626に記載されている、式Ｉ
【化８５】
2004525890.tif 000137
式中、
Ｘは、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜４員環アルキレン鎖であり、ここで、１〜３個の炭素原子は、Ｎにより置換されていることができ、および／または１〜２個の炭素原子は、１〜２個のＯ原子および／または１〜２個のＳ原子により置換されていることができるが、ここで、多くとも３個までの炭素原子が置換されていることができ、ここで、さらに、この中に位置するアルキレン鎖および／または窒素の、Ａ、Ｒ８および／またはＮＲ４Ｒ４’による一、二または三置換が、発生することができ、ここで、さらに、アルキレン鎖中の１つのＣＨ２基はまた、Ｃ＝Ｏ基により置換されていることができ、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ４＝ＣＲ４’−基により置換されていることができ、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ｒ１は、ＨまたはＡであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ４、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８であり、
Ｒ３は、Ａｒであり、
Ｒ４およびＲ４’は、各々、互いに独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＲ５、Ｒ６もしくはＲ７により一置換、二置換もしくは三置換されており、あるいは、
非置換であるか、またはフェニル部において、Ｒ５もしくはＲ６により一置換もしくは二置換されている
【化８６】
2004525890.tif 000138
であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、互いに独立して、Ｒ４、ＯＲ４、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ４’、ＮＨＣＯＲ４、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ２、ＯＰｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４またはＳ（Ｏ）ｍＲ４であり、
Ｒ８は、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ１、ＮＲ４Ｒ４’もしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｅは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｎであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｃ）EP 0755934に記載されている、式Ｉ
【化８７】
2004525890.tif 000139
式中、
−Ｙ−Ｚ−は、−ＮＲ７−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ７）−または−Ｎ＝ＣＲ８−であり、
Ｒ１は、Ａｒであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ６、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＣＯＮＨＳＯ２Ａｒであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、互いに独立して、Ｒ６、ＯＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６またはＣＮであり、
Ｒ６およびＲ６’は、各々、互いに独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｎＡｒであり、
Ｒ８は、ＡｒまたはＯＡｒであり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＲ９、Ｒ１０もしくはＲ１１により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであるか、あるいは、非置換ナフチルあるいは、
非置換であるか、またはフェニル部において、Ｒ９もしくはＲ１０により一置換もしくは二置換されている
【化８８】
2004525890.tif 000140
であるか、あるいは
非置換であるか、またはシクロヘキサジエニル部において、Ｒ９もしくはＲ１０により一置換もしくは二置換されている
【化８９】
2004525890.tif 000141
であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々、互いに独立して、Ｒ６、ＯＲ６、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣＯＲ６、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＮＨＳＯ２Ａｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ６またはＳ（Ｏ）ｍＲ６であり、
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）］ｎであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｄ）EP 0757039に記載されている、式Ｉ
【化９０】
2004525890.tif 000142
式中、
−Ｙ−Ｚ−は、−ＮＲ７−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ７）−または−Ｎ＝ＣＲ８−であり、
Ｒ１は、Ａｒであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＣＯＮＨＳＯ２Ａｒであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、互いに独立して、Ｒ６、ＯＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６またはＣＮであり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒になって、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ基であることができ、
Ｒ６およびＲ６’は、各々、互いに独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｎＡｒであり、
Ｒ８は、ＡｒまたはＯＡｒであり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＲ９、Ｒ１０もしくはＲ１１により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであるか、あるいは、非置換ナフチルあるいは、
非置換であるか、またはフェニル部において、Ｒ９もしくはＲ１０により一置換もしくは二置換されている
【化９１】
2004525890.tif 000143
であるか、あるいは
非置換であるか、またはシクロヘキサジエニル部において、Ｒ９もしくはＲ１０により一置換もしくは二置換されている
【化９２】
2004525890.tif 000144
であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々、互いに独立して、Ｒ６、ＯＲ６、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣＯＲ６、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＮＨＳＯ２Ａｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ６またはＳ（Ｏ）ｍＲ６であり、
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）］ｎであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｅ）EP 0796250に記載されている、式Ｉ
【化９３】
2004525890.tif 000145
式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）−Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）−、−ＣＲ４＝ＣＲ４’−または−Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）−Ｓ−であり、
Ｒ１は、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｒ３またはＲ４であり、
Ｒ２は、Ａｒあるいは
非置換であるか、またはフェニル部において、Ａ、Ｒ３、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ３、ＯＰｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４またはＳ（Ｏ）ｍＲ４により一置換もしくは二置換されている
【化９４】
2004525890.tif 000146
あるいは、
非置換であるか、またはシクロヘキサジエニル部において、Ａ、Ｒ３、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ３、ＯＰｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４またはＳ（Ｏ）ｍＲ４により一置換もしくは二置換されている
【化９５】
2004525890.tif 000147
であり、
Ｒ３は、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、
Ｒ４およびＲ４’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａまたはフェニルまたはベンジルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはアルコキシにより一置換されており、
Ｒ５は、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ６は、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮもしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ４＝ＣＲ４’−基により置換されていることができ、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
あるいはベンジルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４，ＣＯＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ３、ＯＰｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４またはＳ（Ｏ）ｍＲ４により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣにより結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、Ｒ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＮ、ＮＯ２および／またはカルボニル酸素により一置換、二置換もしくは三置換されていることができ、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｎであり、
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｆ）WO 9719077に記載されている、式Ｉ
【化９６】
2004525890.tif 000148
式中、
Ｒは、
【化９７】
2004525890.tif 000149
であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、アルキレン−Ｏ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アシル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３−Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＮまたはホルミルであり、
Ｒ２は、ＨまたはＡであり、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アルキレン−Ｒ４、Ａ、Ｓ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２−Ｒ４、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−フェニル、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＯ−ベンジル、ＮＨＳＯ２−ベンジル、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、Ｎ−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ２、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＡであり、
Ｒ３およびＲ６は、あるいはまた、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−であり、
Ｒ４は、非置換であるか、またはＲ３および／またはＲ６により一置換もしくは多置換されているフェニルであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｇ）WO 9730982に記載されている、式Ｉ
【化９８】
2004525890.tif 000150
式中、
Ｒは、
【化９９】
2004525890.tif 000151
であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、アルキレン−Ｏ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アシル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３−Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＮまたはホルミルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アルキレン−Ｒ５、Ａ、Ｓ−Ａ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２−Ｒ５、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ５、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｒ５、ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｒ５、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、１−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、１−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＡにより一置換もしくは多置換されているフェニル基であるか、
あるいは、
【化１００】
2004525890.tif 000152
であり、ここで、
Ｒ２は、さらに、Ａまたはシクロアルキルであり、
Ｒ５は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、Ｓ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、Ｎ−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＣＨ２ＣＯＯＡにより一置換もしくは多置換されているフェニル基であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ６＝ＣＲ６’−基により置換されていることができ、および／または、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）］ｍであり、
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｒ６およびＲ６’は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＦまたはＡであり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、１または２である、
で表される化合物または互変異性的に環化された形態および（Ｅ）−異性体並びにすべての異性体の塩；
ｈ）WO 9730996に記載されている、式Ｉ
【化１０１】
2004525890.tif 000153
式中、
−Ａ＝Ｂ−Ｃ＝Ｄ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基であり、ここで、さらに、１つまたは２つのＣＨは、Ｎにより置換されていることができ、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、または−Ｚ−Ｒ６により置換されており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、互いに独立して、不存在、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、ＣＯＯＲ４またはＮＨＣＯＲ４であり、
Ｒ４およびＲ５は、各々、互いに独立して、ＨもしくはＡであるか、または、あるいはまた、一緒になって−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−であり、
Ｒ６は、フェニル基、ベンゾチアジアゾール−５−イルまたはベンゾキサジアゾール−５−イル基であり、これらの各々は、非置換であるか、またはＲ７、Ｒ８および／またはＲ９により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々、互いに独立して、Ａ、Ｏ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ｈａｌ、ホルミル、−ＣＯ−Ａであり、あるいはまた、Ｒ７およびＲ８は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｚは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＯ−、−Ｏ−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２または３である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｉ）DE 19609597に記載されている、式Ｉ
【化１０２】
2004525890.tif 000154
式中、
Ａｒは、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２により一置換されているナフチルであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである、
で表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩；
ｊ）DE 19612101に記載されている、式Ｉ
【化１０３】
2004525890.tif 000155
式中、
−Ｙ−Ｚ−は、−ＮＲ４−ＣＯまたは−Ｎ＝ＣＲ５−であり、
Ｒ１は、Ａｒであり、
Ｒ２は、Ｈ、非置換であるか、またはＯＲ３もしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されている、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、あるいは、各々が非置換であるか、またはＲ３、ＯＲ３もしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されている、（ＣＨ２）ｍＰｈまたは（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ３’は、各々、互いに独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
Ｒ４は、ＣＨ２Ａｒであり、
Ｒ５は、ＯＣＨ２Ａｒであり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＲ６、Ｒ７もしくはＲ８により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであるか、あるいは、
非置換であるか、またはフェニル部において、Ｒ６により一置換されている
【化１０４】
2004525890.tif 000156
であるか、あるいは
非置換であるか、またはシクロヘキサジエニル部において、Ｒ６により一置換されている
【化１０５】
2004525890.tif 000157
であり、
Ｅは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｄは、カルボニルまたは（ＣＨ２）ｎであり、
ＥおよびＤは、あるいはまた、一緒になってＣＨ＝ＣＲ９であり、
Ｒ６、Ｒ６’は、各々、互いに独立して、Ｒ３、ＯＲ３またはＨａｌであり、
Ｒ７は、Ｒ３、ＯＲ３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ３’、ＮＨＣＯＲ３、ＣＯＯＲ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ３またはＯ（ＣＨ２）ｎＯＲ３であり、
Ｒ８は、非置換であるか、またはＲ３、ＯＲ３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣＯＲ３もしくはＣＯＯＲ３により一置換、二置換もしくは三置換されているＰｈであり、
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＯＯＲ３であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｋ）WO 9827091に記載されている、式Ｉ
【化１０６】
2004525890.tif 000158
式中、
Ｒは、非置換であるか、またはＲ３、Ｒ４もしくはＲ５により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであるか、あるいは非置換であるか、またはＲ２により一置換されている２，１，３−ベンゾチアジアゾリルであり、
Ｒ１は、Ａであり、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができるか、−Ｓ−Ａ、−Ｏ−Ａであるか、フェニルもしくは−アルキレン−フェニルであり、これらの各々は、非置換であるか、もしくはＲ３により一置換されているか、または非置換であるか、もしくはＲ３により一置換されているチエニルであり、
Ｒ２は、Ａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−Ｏ−Ａであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、互いに独立して、Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｓ−Ａ、−Ｏ−アルキレン−ＣＯＯＨ、−アルキレン−ＣＯＯＨまたはＣＯＯＨであり、
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ａは、１〜７個の炭素原子を有するアルキルである、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｌ）WO 9827077に記載されている、式Ｉ
【化１０７】
2004525890.tif 000159
式中、
Ｒは、
【化１０８】
2004525890.tif 000160
であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、アルキレン−Ｏ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アシル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３−Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＮまたはホルミルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、非置換であるか、またはＲ７により一置換もしくは多置換されているフェニル基であり、ここで、Ｒ２は、さらに、Ａもしくはシクロアルキルであるか、または、
【化１０９】
2004525890.tif 000161
であり、
ただし、基Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、非置換であるか、またはＲ７により一置換もしくは多置換されているＲ８基であり、
Ｒ５は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、Ｓ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、Ｎ−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＣＨ２ＣＯＯＡにより一置換もしくは多置換されているフェニル基であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ６＝ＣＲ６’−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）］ｍであり、
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｒ６およびＲ６’は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＦまたはＡであり、
Ｒ７は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アルキレン−Ｒ５、Ａ、Ｓ−Ａ、Ｓ−ＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｓ−ＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２−Ｒ５、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ５、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｒ５、ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｒ５、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、１−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、１−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＡであり、
Ｒ８は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する５〜７員環の複素環式基であるか、または、
【化１１０】
2004525890.tif 000162
であり、
ＧおよびＺは、各々、互いに独立して、−ＣＨ＝、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｌは、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、１または２である、
で表される化合物または互変異性的に環化された形態および（Ｅ）−異性体並びにすべての異性体の塩；
ｍ）WO 9841515に記載されている、式Ｉ
【化１１１】
2004525890.tif 000163
式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’またはホルミルであり、
Ｒ２およびＲ２’は、各々、互いに独立して、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＨ２ＣＯＡｒ、ＣＨ２ＣＯＨｅｔまたはＯＡｒであり、
Ｒ２’は、さらにまた、Ｈであり、
Ｒ３は、ＣＯＯＲ４、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５であり、
Ｒ４およびＲ４’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ５は、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ６は、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＮもしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ７およびＲ７’は、各々、互いに独立して、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
ＡおよびＡ’は、各々、互いに独立して、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つもしくは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ７＝ＣＲ７’−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、あるいはベンジルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＲ４、ＯＰｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６またはＳ（Ｏ）ｍＲ４により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣにより結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、Ｒ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２および／または＝Ｏにより一置換、二置換もしくは三置換されていることができ、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ここで、Ｒ２がＣＨ２ＣＯＡｒであり、Ｒ２’がＨである場合には、Ｒ３は、ＣＯＯＡではない、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｎ）WO 9841521に記載されている、式Ｉ
【化１１２】
2004525890.tif 000164
式中、
Ｚは、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、非置換であるか、もしくはフェニル部においてＲ７により一置換されている
【化１１３】
2004525890.tif 000165
であるか、または、非置換であるか、もしくはシクロヘキサジエニル部においてＲ７により一置換されている
【化１１４】
2004525890.tif 000166
であり、
Ｒ２は、Ａ、Ａｒ−（ＣＨ２）ｍ、シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍまたはＲ１−（ＣＨ２）ｍであり、
Ｒ３およびＲ３’は、各々、互いに独立して、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡＡ’であり、
Ｒ３およびＲ３’は、あるいはまた、一緒になって、環式無水物を形成する−Ｏ−であり、
Ｒ４およびＲ４’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ５は、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ６は、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＮもしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ７は、Ａ、ＣＯＯＲ４、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｈａｌ、ＯＲ４、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｋＲ４、Ｓ（Ｏ）ｋＲ６、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’またはホルミルであり、
Ｒ８およびＲ８’は、各々、互いに独立して、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｅは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｄは、カルボニルまたは（ＣＲ４Ｒ４’）ｎであり、
ＥおよびＤは、あるいはまた、一緒になって、ＣＲ４＝Ｒ４’であり、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
ＡおよびＡ’は、各々、互いに独立して、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つもしくは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ８＝ＣＲ８’−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、あるいはベンジルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＲ４、ＯＰｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’、Ｓ（Ｏ）ｋＲ６もしくはＳ（Ｏ）ｋＲ４により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣにより結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＯＯＲ４、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２および／または＝Ｏにより一置換もしくは二置換もしくは三置換されていることができ、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｋは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物並びに（Ｚ）および（Ｅ）異性体並びにすべての異性体の塩；
ｏ）WO 9842702に記載されている、式Ｉ
【化１１５】
2004525890.tif 000167
式中、
Ｒは、
【化１１６】
2004525890.tif 000168
であり、
ＸおよびＹは、各々、互いに独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、アルキレン−Ｏ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アシル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＮまたはホルミルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アルキレン−Ｒ５、Ａ、Ｓ−Ａ、Ｓ−ＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｓ−ＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２−Ｒ５、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ５、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｒ５、ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｒ５、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、１−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、１−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＡにより一置換もしくは多置換されているフェニル基、
【化１１７】
2004525890.tif 000169
であり、ここで、
Ｒ２は、さらに、Ａまたはシクロアルキルであり、
Ｒ５は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、Ｓ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、Ｎ−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＣＨ２ＣＯＯＡにより一置換もしくは多置換されているフェニル基であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ６＝ＣＲ６’−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）］ｍであり、
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｒ６およびＲ６’は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＦまたはＡであり、
Ｒ７は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨ−Ｒ８であり、
Ｒ８は、非置換であるか、またはＲ８により一置換もしくは二置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１〜２個の炭素原子は、Ｏおよび／またはＳにより置換されていることができ、
および／または＝Ｏにより置換されていることができ、
あるいは
シクロアルキルであり、ここで、１〜２個の炭素原子は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていることができ、
Ｒ９は、非置換であるか、またはＨａｌにより一置換もしくは二置換されているフェニル、あるいはナフチル、Ａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨａｌであり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｐ）WO 9842709に記載されている、式Ｉ
【化１１８】
2004525890.tif 000170
式中、
Ｘは、Ｎ−Ｒ３、ＯまたはＳであり、
Ｒは、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは５−イルまたは２，１−ベンゾイソチアゾール−５−もしくは６−イルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＲ２および／またはＲ２’により一置換もしくは二置換されているか、
あるいは
非置換であるか、またはＲ２および／またはＲ２’により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであり、
Ｒ１は、ＨまたはＡであり、
Ｒ２およびＲ２’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＯ−Ａ、−Ｏ−アルキレン−ＣＯＯＲ１、−Ｏ−アルキレン−ＣＨ２−ＯＲ１であるか、
あるいは
ＯＣＨ２−フェニルまたは−Ｏ−ＣＯ−フェニルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはフェニル部においてＲ４および／またはＲ４’により一置換もしくは二置換されており、
Ｒ２およびＲ２’は、あるいはまた、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、アルキレン−Ｏ−Ａ、−ＣＯ−ＯＡあるいは、
非置換であるか、またはフェニル部においてＲ４および／またはＲ４’により一置換もしくは二置換されているアルキレン−フェニルであり、
Ｒ４およびＲ４’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＲ１またはＣＨ２ＯＲ１であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である、
で表される化合物およびこれらの塩；
ｑ）WO 9905132に記載されている、式Ｉ
【化１１９】
2004525890.tif 000171
式中、
Ｒは、
【化１２０】
2004525890.tif 000172
であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡまたはＡであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡまたはＲ４であり、
Ｒ４は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙであり、
Ｃｙは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ５＝ＣＲ５’−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ｒ５およびＲ５’は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＦまたはＡであり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｎは、０、１または２である、
で表される化合物または互変異性的に環化された形態および（Ｅ）−異性体並びにすべての異性体の塩
から選択されている、請求項３１〜３８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４２】
１種または２種以上の補形剤および／または補助剤を含む、請求項３１〜４１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４３】
請求項３１〜４２のいずれかに記載の医薬製剤の、アンギナ、高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変、勃起機能不全の処置および雌性性的機能障害の処置のための医薬の製造への使用。
【請求項４４】
肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための医薬の製造への、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
（ａ）有効量の５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物および
（ｂ）有効量のエンドセリンレセプターアンタゴニスト
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種のホスホジエステラーゼＶ阻害剤および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含む医薬製剤に関する。
【０００２】
本発明は、特に、少なくとも１種の式Ｉ
【化１２１】
2004525890.tif 000002
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｘは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７であり、これらの各々は、Ｒ８により一置換されており、
【０００３】
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキレンであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＳまたはＳＯにより置換されていることができ、
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含む医薬製剤に関する。
【０００４】
本発明は、さらに、少なくとも１種のホスホジエステラーゼＶ阻害剤および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含む医薬製剤に関する。
【０００５】
本発明は、特に、少なくとも１種の式Ｉ−Ｉ
【化１２２】
2004525890.tif 000003
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６であり、これらの各々は、Ｒ７により一置換されており、
【０００６】
Ｒ４は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキレンであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていることができ、
Ｒ５は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ６は、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ７は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含む医薬製剤に関する。
【０００７】
本発明は、さらに、少なくとも１種のホスホジエステラーゼＶ阻害剤および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含む医薬製剤に関する。
【０００８】
本発明は、特に、少なくとも１種の式Ｉ−ＩＩ
【化１２３】
2004525890.tif 000004
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１またはＲ２の１つは、常に≠Ｈであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ５またはＲ６であり、これらの各々は、Ｒ７により一置換されており、
【０００９】
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキレンであり、ここで
、１つもしくは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていることができる
か、または−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｒ６は、６〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０、１、２または３である、
で表される化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含む医薬製剤に関する。
【００１０】
本発明は、さらに、当該配合物の、アンギナ、高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変、勃起機能不全の処置および雌性性的機能障害の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００１１】
他のホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥ  Ｖ）阻害剤および第２の活性成分からなる医薬製剤は、WO 00/15639に記載されている。ＰＤＥ  Ｖ阻害剤の、エンドセリンレセプターアンタゴニストとの組み合わせはまた、WO 99/64004に記載されている。
他のＰＤＥ  Ｖ阻害剤の使用は、例えば、WO 94/28902に記載されている。
【００１２】
本発明は、同一の目的のために用いることができる既知の医薬よりも良好な特性を有する、医薬製剤の形態での新規な医薬を提供する目的に基づいた。
この目的は、新規な製剤を発見することにより、達成された。
【００１３】
式Ｉ、Ｉ−ＩおよびＩ−ＩＩで表される化合物およびこの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を有し、良好に耐容される。
特に、これらは、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ  Ｖ）の特異的な阻害を示す。
ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害活性を有するキナゾリンは、例えば、J. Med. Chem. 36, 3765 (1993)および同書、37, 2106 (1994)中に記載されている。
【００１４】
式Ｉ、Ｉ−ＩおよびＩ−ＩＩで表される化合物の生物学的活性を、例えばWO 93/06104中に記載された方法により決定することができる。ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰホスホジエステラーゼへの本発明の化合物の親和性を、これらのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害を達成するのに必要な、阻害剤の濃度）を測定することにより、決定する。
当該決定を、既知の方法により単離された酵素を用いて実施することができる（例えば、W.J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311）。実験を、W.J. ThompsonおよびM.M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228)の改良されたバッチ方法を用いて実施することができる。
【００１５】
従って、当該化合物は、心臓血管系の疾患、特に心不全の処置並びに、性交能障害（勃起機能不全）の処置および／または療法に適する。
インポテンスの処置のための置換ピラゾロピリミジノンの使用は、例えば、WO 94/28902中に記載されている。
【００１６】
当該化合物は、ウサギの海綿体標本中のフェニレフリン誘発収縮の阻害剤として有効である。この生物学的作用を、例えば、F. Holmquist et al.によりJ. Urol., 150, 1310-1315 (1993)中に記載された方法により例証することができる。
収縮の阻害は、本発明の化合物の、性交能障害の療法および／または処置についての有効性を例証する。
【００１７】
本発明の医薬製剤の、特に肺高血圧症の処置についての効能を、E. BraunwaldによりHeart Disease 第５版、WB Saunders Company, 1997, 第６章：Cardiac catheterisation 177-200中に記載されたように、例証することができる。
式Ｉ、Ｉ−ＩおよびＩ−ＩＩで表される化合物を、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として用いることができる。これらを、さらに、他の医薬活性成分の製造のための中間体として用いることができる。
【００１８】
式Ｉで表される化合物：
請求項１の式Ｉで表される化合物およびこの塩は、
ａ）式ＩＩ
【化１２４】
2004525890.tif 000005
式中、
Ｒ３、Ｒ４およびＸは、前に定義した通りであり、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３または反応性エステル化ＯＨ基である、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化１２５】
2004525890.tif 000006
式中、
Ｒ１およびＲ２は、前に定義した通りである、
で表される化合物と反応させるか、あるいは
【００１９】
ｂ）式Ｉで表される化合物中の基Ｘを、他の基Ｘに、例えばエステル基をＣＯＯＨ基に加水分解するか、またはＣＯＯＨ基をアミドもしくはシアノ基に変換することにより、変換し、
および／または式Ｉで表される化合物を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする方法により、製造される。
【００２０】
式Ｉで表される化合物の溶媒和化合物の用語は、これらの相互の引力により形成される、式Ｉで表される化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和化合物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
本明細書中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＸおよびＬは、他に明確に述べない限りは、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩについて示した意味を有する。
【００２１】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。
前述の式において、アルキルは、好ましくは非分枝状であり、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、好ましくは、メチル、エチルまたはプロピルであり、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、しかしまたｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。
Ｘは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７基であり、これは、Ｒ８により一置換されている。
【００２２】
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキレン基であり、ここで、アルキレン基は、好ましくは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１−、２−または３−メチルブチレン、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、ヘキシレン、１−、２−、３−または４−メチルペンチレン、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチレン、１−または２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピレン、直鎖状または分枝状ヘプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレンである。
【００２３】
Ｒ５は、さらに、例えば、ブト−２−エニレンまたはヘクス−３−エニレンである。
Ｒ５中の１つのＣＨ２基は、好ましくは、酸素により置換されていることができる。
極めて特に好ましいのは、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２である。
【００２４】
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレン、好ましくは、例えばシクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンである。
Ｒ６は、あるいはまた、好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルである。シクロアルキルは、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、しかしあるいはまたＩである。
【００２５】
基Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なっていることができ、好ましくは、フェニル環の３または４位にある。これらは、例えば、各々、互いに独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであるか、または一緒になって、アルキレン、例えばプロピレン、ブチレンもしくはペンチレン、さらにエチレンオキシ、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシである。あるいはまた、これらは、好ましくは、各々、アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはプロポキシである。
【００２６】
基Ｒ８は、好ましくは、例えば、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、例えばＣＯＯＣＨ３またはＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ３またはＣＮであり、しかし特にＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである。
本発明全体を通して、１回より多く出現するすべての基は、同一であるかまたは異なっていることができ、即ち互いに独立している。
【００２７】
本発明は、特に、エンドセリンレセプターアンタゴニストおよび少なくとも１種の式Ｉで表される化合物を含み、ここで、前述の基の少なくとも１つが、前に示した好ましい意味の１つを有する、医薬製剤に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｆにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細には示していない基は、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００２８】
Ｉａにおいて、Ｘは、Ｒ５、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々は、Ｃ
ＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されており；
Ｉｂにおいて、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏであり、
Ｘは、Ｒ５、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されており；
【００２９】
Ｉｃにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ５、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されており；
【００３０】
Ｉｄにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々は、Ｒ８により一置換されており、
Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
【００３１】
Ｉｅにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、−（ＣＨ２）２−５−Ｒ８、４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルまたは４−（Ｒ８−メチル）フェニルであり；
【００３２】
Ｉｆにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、−（ＣＨ２）２−５−Ｒ８であり、ここで、１つのＣＨ２基は、Ｏにより置換されていることができ、または４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルもしくは４−（Ｒ８−メチル）フェニルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである。
【００３３】
本発明は、好ましくは、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸およびこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びにエンドセリンレセプターアンタゴニストを含む配合物に関する。
遊離の酸に加えて、エタノールアミン塩が、好ましい。
【００３４】
好ましいエンドセリンレセプターアンタゴニストは、ボセンタン、テゾセンタンおよびシタキセンタンである(TBC-11251; J. Med. Chem., 40, No. 11, 1690-97, 1997)。従って、好ましいエンドセリンレセプターアンタゴニストは、さらに、
【表４】
2004525890.tif 000007
【００３５】
【化１２６】
2004525890.tif 000008
である。
【００３６】
特に好ましいエンドセリンレセプターアンタゴニストは、例えば、
ａ）EP 0733626に記載されている、式Ｉ
【化１２７】
2004525890.tif 000009
式中、
−Ａ＝Ｂ−Ｃ＝Ｄ−は、１つまたは２つのＣＨがＮにより置換されている、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基であり、
Ａｒは、Ｐｈまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるかまたは、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、６個までの炭素原子を有するアルケニル、Ｐｈ、ＯＰｈ、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ４、ＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ＝ＯまたはＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５により一置換、二置換もしくは三置換されており、
【００３７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、互いに独立して、不存在、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＲ４であり、
Ｒ４およびＲ５は、各々、互いに独立して、ＨもしくはＡであるか、または、あるいはまた一緒になって、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１、２または３である、
で表される化合物およびこれらの塩であって、
４−メチル−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、４−メチル−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、４−ニトロ−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、４−ニトロ−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、４−アミノ−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび４−アミノ−Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを除くもの；
【００３８】
ｂ）EP 0733626に記載されている、式Ｉ
【化１２８】
2004525890.tif 000010
式中、
Ｘは、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜４員環アルキレン鎖であり、ここで、１〜３個の炭素原子は、Ｎにより置換されていることができ、および／または１〜２個の炭素原子は、１〜２個のＯ原子および／または１〜２個のＳ原子により置換されていることができるが、ここで、多くとも３個までの炭素原子が置換されていることができ、ここで、さらに、この中に位置するアルキレン鎖および／または窒素の、Ａ、Ｒ８および／またはＮＲ４Ｒ４’による一、二または三置換が、発生することができ、ここで、さらに、アルキレン鎖中の１つのＣＨ２基はまた、Ｃ＝Ｏ基により置換されていることができ、
【００３９】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ４＝ＣＲ４’−基により置換されていることができ、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ｒ１は、ＨまたはＡであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ４、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８であり、
Ｒ３は、Ａｒであり、
Ｒ４およびＲ４’は、各々、互いに独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＲ５、Ｒ６もしくはＲ７により一置換、二置換もしくは三置換されており、あるいは、
非置換であるか、またはフェニル部において、Ｒ５もしくはＲ６により一置換もしくは二置換されている
【化１２９】
2004525890.tif 000011
であり、
【００４０】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、互いに独立して、Ｒ４、ＯＲ４、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ４’、ＮＨＣＯＲ４、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ２、ＯＰｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４またはＳ（Ｏ）ｍＲ４であり、
Ｒ８は、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ１、ＮＲ４Ｒ４’もしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｅは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｎであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
【００４１】
ｃ）EP 0755934に記載されている、式Ｉ
【化１３０】
2004525890.tif 000012
式中、
−Ｙ−Ｚ−は、−ＮＲ７−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ７）−または−Ｎ＝ＣＲ８−であり、
Ｒ１は、Ａｒであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ６、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＣＯＮＨＳＯ２Ａｒであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、互いに独立して、Ｒ６、ＯＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６またはＣＮであり、
Ｒ６およびＲ６’は、各々、互いに独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｎＡｒであり、
Ｒ８は、ＡｒまたはＯＡｒであり、
【００４２】
Ａｒは、非置換であるか、またはＲ９、Ｒ１０もしくはＲ１１により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであるか、あるいは、非置換ナフチルあるいは、
非置換であるか、またはフェニル部において、Ｒ９もしくはＲ１０により一置換もしくは二置換されている
【化１３１】
2004525890.tif 000013
であるか、あるいは
非置換であるか、またはシクロヘキサジエニル部において、Ｒ９もしくはＲ１０により一置換もしくは二置換されている
【化１３２】
2004525890.tif 000014
であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々、互いに独立して、Ｒ６、ＯＲ６、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣＯＲ６、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＮＨＳＯ２Ａｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ６またはＳ（Ｏ）ｍＲ６であり、
【００４３】
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）］ｎであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
【００４４】
ｄ）EP 0757039に記載されている、式Ｉ
【化１３３】
2004525890.tif 000015
式中、
−Ｙ−Ｚ−は、−ＮＲ７−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ７）−または−Ｎ＝ＣＲ８−であり、
Ｒ１は、Ａｒであり、
Ｒ２は、ＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＣＯＮＨＳＯ２Ａｒであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、互いに独立して、Ｒ６、ＯＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６またはＣＮであり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒になって、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ基であることができ、
Ｒ６およびＲ６’は、各々、互いに独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、
Ｒ７は、（ＣＨ２）ｎＡｒであり、
Ｒ８は、ＡｒまたはＯＡｒであり、
【００４５】
Ａｒは、非置換であるか、またはＲ９、Ｒ１０もしくはＲ１１により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであるか、あるいは、非置換ナフチルあるいは、
非置換であるか、またはフェニル部において、Ｒ９もしくはＲ１０により一置換もしくは二置換されている
【化１３４】
2004525890.tif 000016
であるか、あるいは
非置換であるか、またはシクロヘキサジエニル部において、Ｒ９もしくはＲ１０により一置換もしくは二置換されている
【化１３５】
2004525890.tif 000017
であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々、互いに独立して、Ｒ６、ＯＲ６、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣＯＲ６、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＲ６、ＣＯＲ６、ＣＯＮＨＳＯ２Ａｒ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ６またはＳ（Ｏ）ｍＲ６であり、
【００４６】
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）］ｎであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
【００４７】
ｅ）EP 0796250に記載されている、式Ｉ
【化１３６】
2004525890.tif 000018
式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）−Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）−、−ＣＲ４＝ＣＲ４’−または−Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）−Ｓ−であり、
Ｒ１は、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｒ３またはＲ４であり、
【００４８】
Ｒ２は、Ａｒあるいは
非置換であるか、またはフェニル部において、Ａ、Ｒ３、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ３、ＯＰｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４またはＳ（Ｏ）ｍＲ４により一置換もしくは二置換されている
【化１３７】
2004525890.tif 000019
あるいは、
非置換であるか、またはシクロヘキサジエニル部において、Ａ、Ｒ３、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ３、ＯＰｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４またはＳ（Ｏ）ｍＲ４により一置換もしくは二置換されている
【化１３８】
2004525890.tif 000020
であり、
【００４９】
Ｒ３は、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、
Ｒ４およびＲ４’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａまたはフェニルまたはベンジルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはアルコキシにより一置換されており、
Ｒ５は、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ６は、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮもしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ４＝ＣＲ４’−基により置換されていることができ、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
あるいはベンジルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４，ＣＯＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ３、ＯＰｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４またはＳ（Ｏ）ｍＲ４により一置換、二置換もしくは三置換されており、
【００５０】
Ｈｅｔは、ＮまたはＣにより結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、Ｒ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＮ、ＮＯ２および／またはカルボニル酸素により一置換、二置換もしくは三置換されていることができ、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ４Ｒ４’）］ｎであり、
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
【００５１】
ｆ）WO 9719077に記載されている、式Ｉ
【化１３９】
2004525890.tif 000021
式中、
Ｒは、
【化１４０】
2004525890.tif 000022
であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、アルキレン−Ｏ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アシル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３−Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＮまたはホルミルであり、
Ｒ２は、ＨまたはＡであり、
【００５２】
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アルキレン−Ｒ４、Ａ、Ｓ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２−Ｒ４、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−フェニル、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＯ−ベンジル、ＮＨＳＯ２−ベンジル、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、Ｎ−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ２、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＡであり、
Ｒ３およびＲ６は、あるいはまた、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−であり、
Ｒ４は、非置換であるか、またはＲ３および／またはＲ６により一置換もしくは多置換されているフェニルであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
【００５３】
ｇ）WO 9730982に記載されている、式Ｉ
【化１４１】
2004525890.tif 000023
式中、
Ｒは、
【化１４２】
2004525890.tif 000024
であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、アルキレン−Ｏ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アシル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３−Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＮまたはホルミルであり、
【００５４】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アルキレン−Ｒ５、Ａ、Ｓ−Ａ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２−Ｒ５、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ５、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｒ５、ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｒ５、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、１−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、１−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＡにより一置換もしくは多置換されているフェニル基であるか、
あるいは、
【化１４３】
2004525890.tif 000025
であり、ここで、
Ｒ２は、さらに、Ａまたはシクロアルキルであり、
【００５５】
Ｒ５は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、Ｓ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、Ｎ−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＣＨ２ＣＯＯＡにより一置換もしくは多置換されているフェニル基であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ６＝ＣＲ６’−基により置換されていることができ、および／または、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）］ｍであり、
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｒ６およびＲ６’は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＦまたはＡであり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、１または２である、
で表される化合物または互変異性的に環化された形態および（Ｅ）−異性体並びにすべての異性体の塩；
【００５６】
ｈ）WO 9730996に記載されている、式Ｉ
【化１４４】
2004525890.tif 000026
式中、
−Ａ＝Ｂ−Ｃ＝Ｄ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基であり、ここで、さらに、１つまたは２つのＣＨは、Ｎにより置換されていることができ、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、または−Ｚ−Ｒ６により置換されており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、互いに独立して、不存在、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、ＣＯＯＲ４またはＮＨＣＯＲ４であり、
Ｒ４およびＲ５は、各々、互いに独立して、ＨもしくはＡであるか、または、あるいはまた、一緒になって−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−であり、
Ｒ６は、フェニル基、ベンゾチアジアゾール−５−イルまたはベンゾキサジアゾール−５−イル基であり、これらの各々は、非置換であるか、またはＲ７、Ｒ８および／またはＲ９により一置換、二置換もしくは三置換されており、
【００５７】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々、互いに独立して、Ａ、Ｏ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ｈａｌ、ホルミル、−ＣＯ−Ａであり、あるいはまた、Ｒ７およびＲ８は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｚは、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＯ−、−Ｏ−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１、２または３である、
で表される化合物およびこれらの塩；
【００５８】
ｉ）DE 19609597に記載されている、式Ｉ
【化１４５】
2004525890.tif 000027
式中、
Ａｒは、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡ２により一置換されているナフチルであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである、
で表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩；
【００５９】
ｊ）DE 19612101に記載されている、式Ｉ
【化１４６】
2004525890.tif 000028
式中、
−Ｙ−Ｚ−は、−ＮＲ４−ＣＯまたは−Ｎ＝ＣＲ５−であり、
Ｒ１は、Ａｒであり、
Ｒ２は、Ｈ、非置換であるか、またはＯＲ３もしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されている、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、あるいは、各々が非置換であるか、またはＲ３、ＯＲ３もしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されている、（ＣＨ２）ｍＰｈまたは（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ３’は、各々、互いに独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
【００６０】
Ｒ４は、ＣＨ２Ａｒであり、
Ｒ５は、ＯＣＨ２Ａｒであり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＲ６、Ｒ７もしくはＲ８により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであるか、あるいは、
非置換であるか、またはフェニル部において、Ｒ６により一置換されている
【化１４７】
2004525890.tif 000029
であるか、あるいは
非置換であるか、またはシクロヘキサジエニル部において、Ｒ６により一置換されている
【化１４８】
2004525890.tif 000030
であり、
【００６１】
Ｅは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｄは、カルボニルまたは（ＣＨ２）ｎであり、
ＥおよびＤは、あるいはまた、一緒になってＣＨ＝ＣＲ９であり、
Ｒ６、Ｒ６’は、各々、互いに独立して、Ｒ３、ＯＲ３またはＨａｌであり、
Ｒ７は、Ｒ３、ＯＲ３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ３’、ＮＨＣＯＲ３、ＣＯＯＲ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ３またはＯ（ＣＨ２）ｎＯＲ３であり、
Ｒ８は、非置換であるか、またはＲ３、ＯＲ３、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣＯＲ３もしくはＣＯＯＲ３により一置換、二置換もしくは三置換されているＰｈであり、
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＯＯＲ３であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
【００６２】
ｋ）WO 9827091に記載されている、式Ｉ
【化１４９】
2004525890.tif 000031
式中、
Ｒは、非置換であるか、またはＲ３、Ｒ４もしくはＲ５により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであるか、あるいは非置換であるか、またはＲ２により一置換されている２，１，３−ベンゾチアジアゾリルであり、
Ｒ１は、Ａであり、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができるか、−Ｓ−Ａ、−Ｏ−Ａであるか、フェニルもしくは−アルキレン−フェニルであり、これらの各々は、非置換であるか、もしくはＲ３により一置換されているか、または非置換であるか、もしくはＲ３により一置換されているチエニルであり、
【００６３】
Ｒ２は、Ａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−Ｏ−Ａであり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、互いに独立して、Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｓ−Ａ、−Ｏ−アルキレン−ＣＯＯＨ、−アルキレン−ＣＯＯＨまたはＣＯＯＨであり、
Ｒ３およびＲ４は、あるいはまた、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ａは、１〜７個の炭素原子を有するアルキルである、
で表される化合物およびこれらの塩；
【００６４】
ｌ）WO 9827077に記載されている、式Ｉ
【化１５０】
2004525890.tif 000032
式中、
Ｒは、
【化１５１】
2004525890.tif 000033
であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、アルキレン−Ｏ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アシル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３−Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＮまたはホルミルであり、
【００６５】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、非置換であるか、またはＲ７により一置換もしくは多置換されているフェニル基であり、ここで、Ｒ２は、さらに、Ａもしくはシクロアルキルであるか、または、
【化１５２】
2004525890.tif 000034
であり、
ただし、基Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、非置換であるか、またはＲ７により一置換もしくは多置換されているＲ８基であり、
Ｒ５は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、Ｓ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、Ｎ−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＣＨ２ＣＯＯＡにより一置換もしくは多置換されているフェニル基であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ６＝ＣＲ６’−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
【００６６】
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）］ｍであり、
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｒ６およびＲ６’は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＦまたはＡであり、
Ｒ７は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アルキレン−Ｒ５、Ａ、Ｓ−Ａ、Ｓ−ＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｓ−ＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２−Ｒ５、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ５、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｒ５、ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｒ５、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、１−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、１−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＡであり、
Ｒ８は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する５〜７員環の複素環式基であるか、または、
【化１５３】
2004525890.tif 000035
であり、
ＧおよびＺは、各々、互いに独立して、−ＣＨ＝、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｌは、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、１または２である、
で表される化合物または互変異性的に環化された形態および（Ｅ）−異性体並びにすべての異性体の塩；
【００６７】
ｍ）WO 9841515に記載されている、式Ｉ
【化１５４】
2004525890.tif 000036
式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’またはホルミルであり、
Ｒ２およびＲ２’は、各々、互いに独立して、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＨ２ＣＯＡｒ、ＣＨ２ＣＯＨｅｔまたはＯＡｒであり、
Ｒ２’は、さらにまた、Ｈであり、
Ｒ３は、ＣＯＯＲ４、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５であり、
Ｒ４およびＲ４’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ５は、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ６は、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＮもしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ７およびＲ７’は、各々、互いに独立して、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
【００６８】
ＡおよびＡ’は、各々、互いに独立して、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つもしくは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ７＝ＣＲ７’−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、あるいはベンジルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＲ４、ＯＰｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６またはＳ（Ｏ）ｍＲ４により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣにより結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、Ｒ３、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２および／または＝Ｏにより一置換、二置換もしくは三置換されていることができ、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ここで、Ｒ２がＣＨ２ＣＯＡｒであり、Ｒ２’がＨである場合には、Ｒ３は、ＣＯＯＡではない、
で表される化合物およびこれらの塩；
【００６９】
ｎ）WO 9841521に記載されている、式Ｉ
【化１５５】
2004525890.tif 000037
式中、
Ｚは、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、非置換であるか、もしくはフェニル部においてＲ７により一置換されている
【化１５６】
2004525890.tif 000038
であるか、または、非置換であるか、もしくはシクロヘキサジエニル部においてＲ７により一置換されている
【化１５７】
2004525890.tif 000039
であり、
【００７０】
Ｒ２は、Ａ、Ａｒ−（ＣＨ２）ｍ、シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ、Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ｍまたはＲ１−（ＣＨ２）ｍであり、
Ｒ３およびＲ３’は、各々、互いに独立して、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＨ２、ＮＨＡまたはＮＡＡ’であり、
Ｒ３およびＲ３’は、あるいはまた、一緒になって、環式無水物を形成する−Ｏ−であり、
Ｒ４およびＲ４’は、各々、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ５は、ＡまたはＡｒであり、
Ｒ６は、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＮもしくはＨａｌにより一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ７は、Ａ、ＣＯＯＲ４、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｈａｌ、ＯＲ４、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｋＲ４、Ｓ（Ｏ）ｋＲ６、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’またはホルミルであり、
Ｒ８およびＲ８’は、各々、互いに独立して、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
【００７１】
Ｅは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｄは、カルボニルまたは（ＣＲ４Ｒ４’）ｎであり、
ＥおよびＤは、あるいはまた、一緒になって、ＣＲ４＝Ｒ４’であり、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
ＡおよびＡ’は、各々、互いに独立して、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つもしくは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ８＝ＣＲ８’−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、あるいはベンジルであり、
【００７２】
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯＯＲ４、ＯＰｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＲ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’、Ｓ（Ｏ）ｋＲ６もしくはＳ（Ｏ）ｋＲ４により一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣにより結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＯＯＲ４、ＣＮ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＯ２および／または＝Ｏにより一置換もしくは二置換もしくは三置換されていることができ、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｋは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２である、
で表される化合物並びに（Ｚ）および（Ｅ）異性体並びにすべての異性体の塩；
【００７３】
ｏ）WO 9842702に記載されている、式Ｉ
【化１５８】
2004525890.tif 000040
式中、
Ｒは、
【化１５９】
2004525890.tif 000041
であり、
ＸおよびＹは、各々、互いに独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、アルキレン−Ｏ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アシル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−Ａ、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＮまたはホルミルであり、
【００７４】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アルキレン−Ｒ５、Ａ、Ｓ−Ａ、Ｓ−ＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｓ−ＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２−Ｒ５、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ５、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｒ５、ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｒ５、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、１−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、１−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＡにより一置換もしくは多置換されているフェニル基、
【化１６０】
2004525890.tif 000042
であり、ここで、
Ｒ２は、さらに、Ａまたはシクロアルキルであり、
【００７５】
Ｒ５は、非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、Ｓ−Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨ−アシル、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＡ、ホルミル、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＡ−アシル、ＮＨＣＯＯ−アルキレン−ＯＡ、ＮＨ（ＣＯ）ＮＡ２、Ｎ−ピペリジニル−ＣＯ−ＮＨ、Ｎ−ピロリジニル−ＣＯＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＯＯＨもしくはＣＨ２ＣＯＯＡにより一置換もしくは多置換されているフェニル基であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ６＝ＣＲ６’−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ｄは、カルボニルまたは［Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）］ｍであり、
【００７６】
Ｅは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｒ６およびＲ６’は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＦまたはＡであり、
Ｒ７は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨ−Ｒ８であり、
Ｒ８は、非置換であるか、またはＲ８により一置換もしくは二置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１〜２個の炭素原子は、Ｏおよび／またはＳにより置換されていることができ、
および／または＝Ｏにより置換されていることができ、
あるいは
シクロアルキルであり、ここで、１〜２個の炭素原子は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていることができ、
Ｒ９は、非置換であるか、またはＨａｌにより一置換もしくは二置換されているフェニル、あるいはナフチル、Ａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨａｌであり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、１または２である、
で表される化合物およびこれらの塩；
【００７７】
ｐ）WO 9842709に記載されている、式Ｉ
【化１６１】
2004525890.tif 000043
式中、
Ｘは、Ｎ−Ｒ３、ＯまたはＳであり、
Ｒは、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは５−イルまたは２，１−ベンゾイソチアゾール−５−もしくは６−イルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＲ２および／またはＲ２’により一置換もしくは二置換されているか、
あるいは
非置換であるか、またはＲ２および／またはＲ２’により一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルであり、
Ｒ１は、ＨまたはＡであり、
【００７８】
Ｒ２およびＲ２’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＯ−Ａ、−Ｏ−アルキレン−ＣＯＯＲ１、−Ｏ−アルキレン−ＣＨ２−ＯＲ１であるか、
あるいは
ＯＣＨ２−フェニルまたは−Ｏ−ＣＯ−フェニルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはフェニル部においてＲ４および／またはＲ４’により一置換もしくは二置換されており、
Ｒ２およびＲ２’は、あるいはまた、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、アルキレン−Ｏ−Ａ、−ＣＯ−ＯＡあるいは、
非置換であるか、またはフェニル部においてＲ４および／またはＲ４’により一置換もしくは二置換されているアルキレン−フェニルであり、
Ｒ４およびＲ４’は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＲ１またはＣＨ２ＯＲ１であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である、
で表される化合物およびこれらの塩；
【００７９】
ｑ）WO 9905132に記載されている、式Ｉ
【化１６２】
2004525890.tif 000044
式中、
Ｒは、
【化１６３】
2004525890.tif 000045
であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡまたはＡであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡまたはＲ４であり、
【００８０】
Ｒ４は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃｙであり、
Ｃｙは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、または−ＣＲ５＝ＣＲ５’−基により置換されていることができ、および／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ｒ５およびＲ５’は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＦまたはＡであり、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
ｎは、０、１または２である、
で表される化合物または互変異性的に環化された形態および（Ｅ）−異性体並びにすべての異性体の塩
である。
【００８１】
式Ｉで表されるホスホジエステラーゼＶ阻害剤およびまたこの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、知られており、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、それ自体知られているが、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【００８２】
式ＩＩまたはＩＩＩで表される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、示した意味、特に示した好ましい意味を有する。
Ｌが、反応性エステル化ＯＨ基である場合には、これは、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ、さらにまた２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【００８３】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
所望により、出発物質を、また、これらを反応混合物から単離せず、代わりにこれらを、さらに、式Ｉで表される化合物に直ちに変換することにより、インサイチュ(in situ)で形成することができる。
他方、当該反応を、段階的に実施することが可能である。
【００８４】
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。これらが知られていない場合には、これらを、自体公知の方法により、製造することができる。式ＩＩで表される化合物を、文献から知られている方法により、例えば４−アミノ−３−アルコキシカルボニルピラゾールから、ニトリルを用いた環化により、続いて環化生成物の、オキシ塩化リンとの反応（Houben Weyl E9b/2と同様にして）により、製造することができる。
【００８５】
詳細には、式ＩＩで表される化合物の、式ＩＩＩで表される化合物との反応を、不活性溶媒の存在下で、または不存在下で、約−２０〜約１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度において実施する。
【００８６】
酸結合剤、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウムもしくはカルシウムの弱酸の他の塩の添加、あるいは有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンもしくはキノリンまたは過剰のアミン成分の添加は、好ましい。
【００８７】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００８８】
さらに、式Ｉで表される化合物中の基Ｘを、他の基Ｘに、例えばエステルまたはシアノ基を加水分解してＣＯＯＨ基を得ることにより、変換することが可能である。
エステル基を、例えば、水中のＮａＯＨまたはＫＯＨ、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度において鹸化することができる。カルボン酸を、対応する塩化カルボニルに、例えば塩化チオニルを用いて変換することができ、これらを、カルボキサミドに変換することができる。これからの水の既知の方法での除去により、カルボニトリルが得られる。
【００８９】
式Ｉで表される酸を、関連する酸付加塩に、塩基を用いて、例えば不活性溶媒、例えばエタノール中での、等量の酸および塩基の反応、続いて蒸発により、変換することができる。この反応に適する塩基は、特に、生理学的に許容し得る塩を生じるものである。
従って、式Ｉで表される酸を、対応する金属塩、特にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、変換することができる。また、この反応に好適なのは、特に、生理学的に許容し得る塩、例えばエタノールアミンを生成する有機塩基である。
【００９０】
他方、式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る酸を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック(araliphatic)、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００９１】
本発明は、さらに、式Ｉで表される少なくとも１種のホスホジエステラーゼＶ阻害剤および／またはこの生理学的に許容し得る塩の１種および少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含み、１種または２種以上の補形剤および／または補助剤を含む、医薬製剤に関する。
当該医薬製剤は、特に、非化学的方法により製造され、ここで、活性成分を、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、好適な投与形態に変換する。
【００９２】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは散剤である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。これらを、さらに、鼻腔用スプレーとして投与することができる。
【００９３】
一般的に、当該物質を、好ましくは、投与単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、医薬の組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００９４】
従って、本発明はまた、記載した医薬製剤の、アンギナ、高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変、勃起機能不全の処置および雌性性的機能障害の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００９５】
本発明は、特に、本発明の配合物の、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための医薬の製造への使用に関する。
新規な医薬製剤の構成成分は、好ましくは組み合わせて投与される。しかし、これらを、また、個別に同時に、または連続的に投与することができる。
【００９６】
本発明はまた、
（ａ）有効量の［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物および
（ｂ）有効量のエンドセリンレセプターアンタゴニスト
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【００９７】
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、カートン、袋またはアンプルを含む。当該セットは、例えば、各々が、有効量の［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物およびエンドセリンレセプターアンタゴニストを、溶解したかまたは凍結乾燥した形態で含む、個別のアンプルを含むことができる。
【００９８】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作(work-up)」は、所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９９】
例１
３ｇの３−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルおよび１．９ｇの３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン（「Ａ」）を５０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した溶液を、１２時間６０℃で、炭酸カリウムの存在下でかきまぜる。濾過後、溶媒を除去し、生成物に、慣用の精製操作を施し、４．６ｇの３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルが、無色油状物として得られる。
【０１００】
「Ａ」の、
２−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸メチルとの同様の反応により、
２−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸メチルが得られる。
【０１０１】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
３−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルが得られる。
【０１０２】
「Ａ」の、
４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルが得られる。
【０１０３】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルが得られる。
【０１０４】
「Ａ」の、
５−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルが得られる。
【０１０５】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
５−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルが得られる。
【０１０６】
「Ａ」の、
７−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルが得られる。
【０１０７】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
７−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルが得られる。
【０１０８】
「Ａ」の、
２−［４−（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−シクロヘクス−１−イル］酢酸メチルとの同様の反応により、
２−｛４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルが得られる。
【０１０９】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
２−［４−（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−シクロヘクス−１−イル］酢酸メチルとの同様の反応により、
２−｛４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルが得られる。
【０１１０】
ベンジルアミンの
３−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルが得られ；
５−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルが得られる。
【０１１１】
「Ａ」の、
４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルとの同様の反応により、
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られ、
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの反応により、
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる。
【０１１２】
例２
４．３ｇの３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルを、３０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、１０ｍｌの１０％ＮａＯＨを加え、混合物を、６０℃で８時間かきまぜる。１０％ＨＣｌを加えた後、沈殿した結晶を、濾過して除去し、メタノールから再結晶させ、３．７ｇの３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸が得られる。融点１７８℃。
等量のメタノール性水酸化カリウム溶液での蒸発により、酸のカリウム塩が、無定形粉末として得られる。
【０１１３】
例１において列挙したエステルの同様の反応により、以下の化合物：
２−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸、
３−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点１５２℃；
【０１１４】
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点１７２℃；
５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１５９℃；
５−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸のエタノールアミン塩、融点１６０℃；
【０１１５】
７−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
７−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
【０１１６】
２−｛４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
３−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
４−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
【０１１７】
５−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１８５℃；
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸
が得られる。
【０１１８】
以下の化合物が、同様にして得られる：
５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、シクロヘキシルアミン塩、融点１４８℃；
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点１７６℃；
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点１８７℃；
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２０６℃；
【０１１９】
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点１７７℃；
４−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２０８℃；
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２５０℃；
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２２５℃；
４−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２０１℃；
【０１２０】
５−［７−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１６０℃；
５−［７−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１４１℃；
５−［７−（４−クロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１４８℃；
５−［７−（３−クロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１５１℃；
【０１２１】
例３
１．８ｇの４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニルカルボン酸メチル（「Ｂ」）と、１．５ｇの３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンとの、２０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中の混合物を、１１０℃で４時間加熱する。冷却後、混合物に、慣用の精製操作を施し、２．２ｇの４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸メチルが得られる。
【０１２２】
例２と同様にして、１．２ｇのエステルにより、１．０ｇの
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸のエタノールアミン塩が得られる。融点１３９℃。
【０１２３】
例１と同様にして、「Ｂ」および３，４−メチレンジオキシベンジルアミンにより、
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸メチルが得られ、このエステル加水分解により、
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸が得られる。
【０１２４】
以下の化合物が、同様にして得られる：
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸のグルカミン塩、融点１１４℃
および
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸。
【０１２５】
例４
１当量の３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸および１．２当量の塩化チオニルを、ジクロロメタン中で２時間かきまぜる。溶媒を除去し、３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオニルクロリドが得られる。
生成物を、水性アンモニア中に移送し、混合物を、１時間かきまぜ、これに慣用の精製操作を施し、３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオンアミドが得られる。
【０１２６】
例５
１当量のＤＭＦおよび１当量の塩化オキサリルを、アセトニトリルに０℃で溶解する。次に、１当量の３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオンアミドを加えた。混合物を、さらに１時間かきまぜる。慣用の精製操作により、３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオニトリルが得られる。
【０１２７】
例６
例１、２および３と同様にして、対応するクロロピリミジン誘導体の、３，４−エチレンジオキシベンジルアミンとの反応により、以下のカルボン酸が得られる：
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
３−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
【０１２８】
７−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
【０１２９】
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸。
【０１３０】
３，４−ジクロロベンジルアミンとの同様の反応により、以下の化合物が得られる：
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２０９℃；
３−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
７−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
【０１３１】
２−｛４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸。
【０１３２】
３−クロロ−４−エトキシベンジルアミンとの同様の反応により、以下の化合物が得られる：
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
３−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
７−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
【０１３３】
２−｛４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸。
【０１３４】
３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミンとの同様の反応により、以下の化合物が得られる。
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
３−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
７−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
【０１３５】
２−｛４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸。
【０１３６】
例７
以下の化合物が、例１および２と同様にして得られる：
［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸のエタノールアミン塩、融点１３８℃。
【０１３７】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分、１００ｇのエンドセリンレセプターアンタゴニストおよび５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの各々の活性成分を含む。
【０１３８】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分および２０ｇのエンドセリンレセプターアンタゴニストの混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの各々の活性成分を含む。
【０１３９】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、１ｇのエンドセリンレセプターアンタゴニスト、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌに作成し、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１４０】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分および５００ｍｇのエンドセリンレセプターアンタゴニストを、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１４１】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、１ｇのエンドセリンレセプターアンタゴニスト、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの各々の活性成分を含むようにする。
【０１４２】
例Ｆ：被覆した錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１４３】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分および２ｋｇのエンドセリンレセプターアンタゴニストを、慣用の方法で、硬質ゼラチンカプセル中に導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの各々の活性成分を含むようにする。
【０１４４】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分および１ｋｇのエンドセリンレセプターアンタゴニストを６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの各々の活性成分を含む。
【０１４５】
例Ｉ：吸入スプレー
１４ｇの式Ｉで表される活性成分および１４ｇのエンドセリンレセプターアンタゴニストを、１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、当該溶液を、ポンプ機構を有する商業的に入手できるスプレー容器中に移送する。当該溶液を、口または鼻中に噴霧することができる。１回のスプレー噴霧（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの各々の活性成分の用量に対応する。
【０１４６】
式Ｉ−Ｉで表される化合物：
請求項１の式Ｉ−Ｉで表される化合物およびこの塩は、
ａ）式ＩＩ−Ｉ
【化１６４】
2004525890.tif 000046
式中、
Ｘは、前に定義した通りであり、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３または反応性エステル化ＯＨ基である、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化１６５】
2004525890.tif 000047
式中、
Ｒ１およびＲ２は、前に定義した通りである、
で表される化合物と反応させるか、あるいは
【０１４７】
ｂ）式Ｉ−Ｉで表される化合物中の基Ｘを、他の基Ｘに、例えばエステル基をＣＯＯＨ基に加水分解するか、またはＣＯＯＨ基をアミドもしくはシアノ基に変換することにより、変換し、
および／または式Ｉ−Ｉで表される化合物を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする方法により製造される。
【０１４８】
式Ｉ−Ｉで表される化合物の溶媒和化合物の用語は、これらの相互の引力により形成される、式Ｉ−ＩＩで表される化合物上への不活性溶媒分子のアダクションを意味するものと解釈される。溶媒和化合物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
本明細書中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＬは、他に明確に述べない限りは、式Ｉ−Ｉ、ＩＩ−ＩおよびＩＩＩについて定義した通りである。
【０１４９】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。
前述の式において、アルキルは、好ましくは非分枝状であり、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、好ましくは、メチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、しかしまたｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。
Ｘは、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６基であり、これは、Ｒ７により一置換されている。
【０１５０】
Ｒ４は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキレン基であり、ここで、アルキレン基は、好ましくは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１−、２−または３−メチルブチレン、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、ヘキシレン、１−、２−、３−または４−メチルペンチレン、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチレン、１−または２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピレン、直鎖状または分枝状ヘプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレンである。
Ｒ５は、さらに、例えば、ブト−２−エニレンまたはヘクス−３−エニレンである。
極めて特に好ましいのは、エチレン、プロピレンまたはブチレンである。
【０１５１】
Ｒ５は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレン、好ましくは、例えばシクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンである。
Ｒ５は、あるいはまた、好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルである。シクロアルキルは、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、しかしあるいはまたＩである。
【０１５２】
基Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なっていることができ、好ましくは、フェニル環の３または４位にある。これらは、例えば、各々、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであるか、または一緒になって、アルキレン、例えばプロピレン、ブチレンもしくはペンチレン、さらにエチレンオキシ、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシである。あるいはまた、これらは、好ましくは、各々、アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはプロポキシである。
【０１５３】
基Ｒ７は、好ましくは、例えば、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ３またはＣＮである。
本発明を通して、１回より多く出現するすべての基は、同一であるかまたは異なっていることができ、即ち互いに独立している。
【０１５４】
本発明は、特に、エンドセリンレセプターアンタゴニストおよび少なくとも１種の式Ｉ−Ｉで表される化合物を含み、ここで、前述の基の少なくとも１つが、前に示した好ましい意味の１つを有する、医薬製剤に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｅにより表すことができ、これは、式Ｉ−ＩＩに適合し、ここで、一層詳細には示していない基は、式Ｉ−Ｉについて定義した通りであるが、ここで、
【０１５５】
Ｉａにおいて、Ｘは、Ｒ４、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されており；
Ｉｂにおいて、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ４、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されており；
【０１５６】
Ｉｃにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ４、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されており；
【０１５７】
Ｉｄにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々は、Ｒ７により一置換されており、
Ｒ７は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
【０１５８】
Ｉｅにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々は、Ｒ７により一置換されており、
Ｒ７は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【０１５９】
本発明は、好ましくは、４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸およびこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含む配合物に関する。
遊離の酸に加えて、エタノールアミン塩が、好ましい。
【０１６０】
好ましいエンドセリンレセプターアンタゴニストは、式Ｉで表されるＰＤＥ  Ｖ阻害剤の下に前に列挙したものである。
【０１６１】
式Ｉ−Ｉで表されるホスホジエステラーゼＶ阻害剤およびまたこの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、知られており、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、それ自体知られているが、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【０１６２】
式ＩＩ−ＩまたはＩＩＩで表される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｎは、示した意味、特に示した好ましい意味を有する。
Ｌが、反応性エステル化ＯＨ基である場合には、これは、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ、さらにまた２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【０１６３】
式Ｉ−Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩ−Ｉで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させる方法により、得ることができる。
所望により、出発物質を、また、これらを反応混合物から単離せず、代わりにこれらを、さらに、式Ｉ−Ｉで表される化合物に直ちに変換することにより、インサイチュで形成することができる。
他方、当該反応を、段階的に実施することが可能である。
【０１６４】
式ＩＩ−ＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。これらが知られていない場合には、これらを、自体公知の方法により、製造することができる。式ＩＩ−Ｉで表される化合物を、例えば、チオフェン誘導体およびＣＮ置換アルキレンカルボン酸エステルから構成される、対応するヒドロキシピリミジンの、ＰＯＣｌ３との反応により、得ることができる（Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988)）。
ヒドロキシピリミジンは、対応するテトラヒドロベンゾチエノピリミジン化合物の脱水素により、または、ピリミジン誘導体の製造に通常である、アルデヒドもしくはニトリルを用いた、２−アミノベンゾチオフェン−３−カルボン酸誘導体の環化により、製造される（例えば、Houben Weyl E9b/2）。
【０１６５】
詳細には、式ＩＩ−Ｉで表される化合物の、式ＩＩＩで表される化合物との反応を、不活性溶媒の存在下で、または不存在下で、約−２０〜約１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度において実施する。
【０１６６】
酸結合剤、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウムもしくはカルシウムの弱酸の他の塩の添加、あるいは有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンもしくはキノリンまたは過剰のアミン成分の添加が、好ましい。
【０１６７】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【０１６８】
さらに、式Ｉ−Ｉで表される化合物中の基Ｘを、他の基Ｘに、例えばエステルまたはシアノ基を加水分解してＣＯＯＨ基を得ることにより、変換することが可能である。
エステル基を、例えば、水中のＮａＯＨまたはＫＯＨ、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度において鹸化することができる。カルボン酸を、対応する塩化カルボニルに、例えば塩化チオニルを用いて変換することができ、これらを、カルボキサミドに変換することができる。これからの水の既知の方法での除去により、カルボニトリルが得られる。
【０１６９】
式Ｉ−Ｉで表される酸を、関連する酸付加塩に、塩基を用いて、例えば不活性溶媒、例えばエタノール中での、等量の酸および塩基の反応、続いて蒸発により、変換することができる。この反応に適する塩基は、特に、生理学的に許容し得る塩を生じるものである。
従って、式Ｉ−Ｉで表される酸を、対応する金属塩、特にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、変換することができる。また、この反応に好適なのは、特に、生理学的に許容し得る塩、例えばエタノールアミンを生成する有機塩基である。
【０１７０】
他方、式Ｉ−Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る酸を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【０１７１】
本発明は、さらに、式Ｉで表される少なくとも１種のホスホジエステラーゼＶ阻害剤および／またはこの生理学的に許容し得る塩の１種および少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含み、１種または２種以上の補形剤および／または補助剤を含む、医薬製剤に関する。
当該医薬製剤は、特に、非化学的方法により製造され、ここで、活性成分を、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、好適な投与形態に変換する。
【０１７２】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは散剤である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。これらを、さらに、鼻腔用スプレーとして投与することができる。
【０１７３】
一般的に、当該物質を、好ましくは、投与単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、医薬の組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【０１７４】
従って、本発明はまた、記載した医薬製剤の、アンギナ、高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変、勃起機能不全の処置および雌性性的機能障害の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【０１７５】
本発明は、特に、本発明の配合物の、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための医薬の製造への使用に関する。
新規な医薬製剤の構成成分は、好ましくは組み合わせて投与される。しかし、これらを、また、個別に同時に、または連続的に投与することができる。
【０１７６】
本発明はまた、
（ａ）有効量の４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物および
（ｂ）有効量のエンドセリンレセプターアンタゴニスト
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１７７】
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、カートン、袋またはアンプルを含む。当該セットは、例えば、各々が、有効量の４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物およびエンドセリンレセプターアンタゴニストを、溶解したかまたは凍結乾燥した形態で含む、個別のアンプルを含むことができる。
【０１７８】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７９】
例１
３−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチル［２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチルの、３−シアノプロピオン酸メチルを用いた環化、硫黄を用いた脱水素、続いてオキシ塩化リン／ジメチルアミンを用いた塩素化により得られる］および３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン（「Ａ」）をＮ−メチルピロリドンに溶解した溶液を、１１０℃で５時間かきまぜる。溶媒を除去し、混合物に、慣用の精製操作を施し、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが、無色油状物として得られる。
【０１８０】
「Ａ」の、
２−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸メチルとの同様の反応により、
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酢酸メチルが得られる。
【０１８１】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
３−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られる。
【０１８２】
「Ａ」の、
４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られる。
【０１８３】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られる。
【０１８４】
「Ａ」の、
５−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られる。
【０１８５】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
５−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られる。
【０１８６】
「Ａ」の、
７−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られる。
【０１８７】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
７−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られる。
【０１８８】
「Ａ」の、
２−［４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−シクロヘクス−１−イル］酢酸メチルとの同様の反応により、
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルが得られる。
【０１８９】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
２−［４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−シクロヘクス−１−イル］酢酸メチルとの同様の反応により、
２−｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルが得られる。
【０１９０】
ベンジルアミンの、
３−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−（４−ベンジルアミノ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルが得られ；
４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−（４−ベンジルアミノ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルが得られ；
５−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−（４−ベンジルアミノ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルが得られる。
【０１９１】
「Ａ」の、
４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られ、
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの反応により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる。
【０１９２】
例２
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルを、エチレングリコールモノメチルエーテルに溶解し、３２％のＮａＯＨを加え、混合物を、１１０℃で５時間かきまぜる。２０％のＨＣｌを加えた後、混合物を、ジクロロメタンで抽出する。石油エーテルの添加により、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸が得られる。融点２１８℃。
【０１９３】
沈殿した結晶を、イソプロパノールに溶解し、エタノールアミンを加える。結晶化により、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸のエタノールアミン塩が得られる。
【０１９４】
以下の化合物が、同様にして得られる：
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、融点２２５℃；エタノールアミン塩、融点１５０℃；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、融点２１０℃；エタノールアミン塩、融点１４１℃；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸の塩酸塩、融点２４５℃。
【０１９５】
例１の下に列挙したエステルの同様の反応により、以下のカルボン酸が得られる。
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酢酸、
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
【０１９６】
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
２−｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
３−（４−ベンジルアミノ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸、
【０１９７】
４−（４−ベンジルアミノ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸、
５−（４−ベンジルアミノ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸のエタノールアミン塩、融点１６７℃；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸のエタノールアミン塩、融点１４３℃。
【０１９８】
例３
対応する５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物の、硫黄を用いた脱水素、続いてオキシ塩化リン／ジメチルアミンを用いた塩素化により製造された、１．５ｇの４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェニルカルボン酸メチル（「Ｂ」）と、１．５ｇの３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンとの、２０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中の混合物を、１１０℃において４時間加熱する。冷却後、当該混合物に、慣用の精製操作を施し、２．６ｇの４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸メチルが得られる。融点２０３〜２０４℃。
【０１９９】
例２と同様にして、１．２ｇのエステルにより、１．０ｇの
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸のエタノールアミン塩が得られる。融点１８９〜１９０℃。
【０２００】
例１と同様にして、「Ｂ」および３，４−メチレンジオキシベンジルアミンにより、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸メチルが得られ、このエステル加水分解により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸のナトリウム塩が得られる。融点＞２６０℃。
【０２０１】
以下の化合物が、同様にして得られる：
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸のエタノールアミン塩、融点１３０℃；
および
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸のエタノールアミン塩、融点２０２℃。
【０２０２】
例４
１当量の３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸および１．２当量の塩化チオニルを、ジクロロメタン中で２時間かきまぜる。溶媒を除去し、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオニルクロリドが得られる。
当該生成物を、水性アンモニア中に移送し、混合物を、１時間かきまぜ、これに慣用の精製操作を施し、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオンアミドが得られる。
【０２０３】
例５
１当量のＤＭＦおよび１当量の塩化オキサリルを、アセトニトリルに、０℃で溶解する。次に、１当量の３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオンアミドを加える。混合物を、さらに１時間かきまぜる。慣用の精製操作により、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオニトリルが得られる。
【０２０４】
例６
例１、２および３と同様にして、対応するクロロピリミジン誘導体の、３，４−エチレンジオキシベンジルアミンとの反応により、以下のカルボン酸が得られる：
４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、
３−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、
５−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、
【０２０５】
７−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
【０２０６】
４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、分解点２２０〜２３０℃；
４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸のエタノールアミン塩、融点２５２℃；
４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸。
【０２０７】
３，４−ジクロロベンジルアミンとの同様の反応により、以下の化合物が得られる：
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、
３−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、
５−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸のエタノールアミン塩、融点１６０℃；
７−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
【０２０８】
２−｛４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸。
【０２０９】
３−クロロ−４−エトキシベンジルアミンとの同様の反応により、以下の化合物が得られる：
４−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、
３−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、
５−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、
７−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
【０２１０】
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、融点１８５〜１８７℃；
４−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸。
【０２１１】
３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミンとの同様の反応により、以下の化合物が得られる：
４−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、
３−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、
５−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸のエタノールアミン塩、融点１３０℃；
７−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
【０２１２】
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、融点２４０〜２４１℃；
４−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸。
【０２１３】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉ−Ｉで表される活性成分、１００ｇのエンドセリンレセプターアンタゴニストおよび５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの各々の活性成分を含む。
【０２１４】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉ−Ｉで表される活性成分および２０ｇのエンドセリンレセプターアンタゴニストの混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの各々の活性成分を含む。
【０２１５】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉ−Ｉで表される活性成分、１ｇのエンドセリンレセプターアンタゴニスト、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌに作成し、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０２１６】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉ−Ｉで表される活性成分および５００ｍｇのエンドセリンレセプターアンタゴニストを、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０２１７】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉ−Ｉで表される活性成分、１ｇのエンドセリンレセプターアンタゴニスト、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの各々の活性成分を含むようにする。
【０２１８】
例Ｆ：被覆した錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０２１９】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉ−Ｉで表される活性成分および２ｋｇのエンドセリンレセプターアンタゴニストを、慣用の方法で、硬質ゼラチンカプセル中に導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの各々の活性成分を含むようにする。
【０２２０】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉ−Ｉで表される活性成分および１ｋｇのエンドセリンレセプターアンタゴニストを６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの各々の活性成分を含む。
【０２２１】
例Ｉ：吸入スプレー
１４ｇの式Ｉ−Ｉで表される活性成分および１４ｇのエンドセリンレセプターアンタゴニストを、１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、当該溶液を、ポンプ機構を有する商業的に入手できるスプレー容器中に移送する。当該溶液を、口または鼻中に噴霧することができる。１回のスプレー噴霧（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの各々の活性成分の用量に対応する。
【０２２２】
式Ｉ−ＩＩで表される化合物
請求項１の式Ｉ−ＩＩで表される化合物およびこの塩は、
ａ）式ＩＩ−ＩＩ
【化１６６】
2004525890.tif 000048
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＸは、前に定義した通りであり、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３または反応性エステル化ＯＨ基である、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化１６７】
2004525890.tif 000049
式中、
Ｒ３、Ｒ４およびｎは、前に定義した通りである、
で表される化合物と反応させるか、あるいは、
【０２２３】
ｂ）式Ｉ−ＩＩで表される化合物中の基Ｘを、他の基Ｘに、例えばエステル基をＣＯＯＨ基に加水分解するか、またはＣＯＯＨ基をアミドもしくはシアノ基に変換することにより、変換し、
および／または式Ｉ−ＩＩで表される化合物を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする方法により、製造される。
【０２２４】
式Ｉ−ＩＩで表される化合物の溶媒和化合物の用語は、これらの相互の引力により形成される、式Ｉ−ＩＩで表される化合物上への不活性溶媒分子のアダクションを意味するものと解釈される。溶媒和化合物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
本明細書中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｌおよびｎは、他に明確に述べない限りは、式Ｉ−ＩＩ、ＩＩ−ＩＩおよびＩＩＩについて定義した通りである。
【０２２５】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。
前述の式において、アルキルは、好ましくは非分枝状であり、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、好ましくは、メチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、しかしまたｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。
Ｘは、Ｒ５またはＲ６基であり、これは、Ｒ７により一置換されている。
【０２２６】
Ｒ５は、１〜１０個、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキレン基であり、ここで、アルキレン基は、好ましくは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１−、２−または３−メチルブチレン、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、ヘキシレン、１−、２−、３−または４−メチルペンチレン、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチレン、１−または２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピレン、直鎖状または分枝状ヘプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレンである。
Ｒ５は、さらに、例えば、ブト−２−エニレンまたはヘクス−３−エニレンである。
【０２２７】
Ｒ６は、６〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレン、好ましくは、例えばシクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンである。
基Ｒ１およびＲ２のうち、一方は、好ましくはＨであり、他方は、好ましくはプロピルまたはブチルであるが、特に好ましくはエチルまたはメチルである。さらに、あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、好ましくは、プロピレン、ブチレンまたはペンチレンである。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、しかしあるいはまたＩである。
【０２２８】
基Ｒ３およびＲ４は、同一であるかまたは異なっていることができ、好ましくは、フェニル環の３または４位にある。これらは、例えば、各々、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであるか、または一緒になって、アルキレン、例えばプロピレン、ブチレンもしくはペンチレン、さらにエチレンオキシ、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシである。あるいはまた、これらは、好ましくは、各々、アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはプロポキシである。
【０２２９】
基Ｒ７は、好ましくは、例えば、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ３またはＣＮである。
本発明を通して、１回より多く出現するすべての基は、同一であるかまたは異なっていることができ、即ち互いに独立している。
【０２３０】
本発明は、特に、エンドセリンレセプターアンタゴニストおよび少なくとも１種の式Ｉ−ＩＩで表される化合物を含み、ここで、前述の基の少なくとも１つが、前に示した好ましい意味の１つを有する、医薬製剤に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｅにより表すことができ、これは、式Ｉ−ＩＩに適合し、ここで、一層詳細には示していない基は、式Ｉ−ＩＩについて定義した通りであるが、ここで、
【０２３１】
Ｉａにおいて、Ｘは、Ｒ５またはＲ６であり、これらの各々は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡにより置換されており；
Ｉｂにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、常に≠Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏであり、
Ｘは、Ｒ５またはＲ６であり、これらの各々は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡにより置換されており；
【０２３２】
Ｉｃにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、常に≠Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ５またはＲ６であり、これらの各々は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡにより置換されており、
ｎは、１または２であり；
【０２３３】
Ｉｄにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の１つは、常に≠Ｈであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ７により一置換されているＲ５であり、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキレンであるかまたは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−であり、
Ｒ７は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１であり、
ｎは、１または２であり；
【０２３４】
Ｉｅにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の１つは、常に≠Ｈであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ７により一置換されているＲ５であり、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキレンであるかまたは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−であり、
Ｒ７は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１であり、
ｎは、１または２である。
【０２３５】
本発明は、好ましくは、５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸およびこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含む配合物に関する。
遊離の酸に加えて、エタノールアミン塩が、好ましい。
【０２３６】
好ましいエンドセリンレセプターアンタゴニストは、式Ｉで表されるＰＤＥ  Ｖ阻害剤の下に前に列挙したものである。
【０２３７】
式Ｉ−ＩＩで表されるホスホジエステラーゼＶ阻害剤およびまたこの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、知られており、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、それ自体知られているが、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【０２３８】
式ＩＩ−ＩＩまたはＩＩＩで表される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｎは、示した意味、特に示した好ましい意味を有する。
Ｌが、反応性エステル化ＯＨ基である場合には、これは、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ、さらにまた２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【０２３９】
式Ｉ−ＩＩで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩ−ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させる方法により、得ることができる。
所望により、出発物質を、また、これらを反応混合物から単離せず、代わりにこれらを、さらに、式Ｉで表される化合物に直ちに変換することにより、インサイチュで形成することができる。
他方、当該反応を、段階的に実施することが可能である。
【０２４０】
式ＩＩ−ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。これらが知られていない場合には、これらを、自体公知の方法により、製造することができる。式ＩＩ−ＩＩで表される化合物を、例えば、チオフェン誘導体およびＣＮ置換アルキレンカルボン酸エステルから構成される化合物の、ＰＯＣｌ３との反応により、得ることができる（Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988)）。
【０２４１】
詳細には、式ＩＩ−ＩＩで表される化合物の、式ＩＩＩで表される化合物との反応を、不活性溶媒の存在下で、または不存在下で、約−２０〜約１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度において実施する。
【０２４２】
酸結合剤、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウムもしくはカルシウムの弱酸の他の塩の添加、あるいは有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンもしくはキノリンまたは過剰のアミン成分の添加が、好ましい。
【０２４３】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【０２４４】
さらに、式Ｉ−ＩＩで表される化合物中の基Ｘを、他の基Ｘに、例えばエステルまたはシアノ基を加水分解してＣＯＯＨ基を得ることにより、変換することが可能である。
エステル基を、例えば、水中のＮａＯＨまたはＫＯＨ、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度において鹸化することができる。カルボン酸を、対応する塩化カルボニルに、例えば塩化チオニルを用いて変換することができ、これらを、カルボキサミドに変換することができる。これからの水の既知の方法での除去により、カルボニトリルが得られる。
【０２４５】
式Ｉ−ＩＩで表される酸を、関連する酸付加塩に、塩基を用いて、例えば不活性溶媒、例えばエタノール中での、等量の酸および塩基の反応、続いて蒸発により、変換することができる。この反応に適する塩基は、特に、生理学的に許容し得る塩を生じるものである。
従って、式Ｉ−ＩＩで表される酸を、対応する金属塩、特にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、変換することができる。また、この反応に好適なのは、特に、生理学的に許容し得る塩、例えばエタノールアミンを生成する有機塩基である。
【０２４６】
他方、式Ｉ−ＩＩで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る酸を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【０２４７】
本発明は、さらに、式Ｉ−ＩＩで表される少なくとも１種のホスホジエステラーゼＶ阻害剤および／またはこの生理学的に許容し得る塩の１種および少なくとも１種のエンドセリンレセプターアンタゴニストを含み、１種または２種以上の補形剤および／または補助剤を含む、医薬製剤に関する。
当該医薬製剤は、特に、非化学的方法により製造され、ここで、活性成分を、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、好適な投与形態に変換する。
【０２４８】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは散剤である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。これらを、さらに、鼻腔用スプレーとして投与することができる。
【０２４９】
一般的に、当該物質を、好ましくは、投与単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、医薬の組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【０２５０】
従って、本発明はまた、記載した医薬製剤の、アンギナ、高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変、勃起機能不全の処置および雌性性的機能障害の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【０２５１】
本発明は、特に、本発明の配合物の、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための医薬の製造への使用に関する。
新規な医薬製剤の構成成分は、好ましくは組み合わせて投与される。しかし、これらを、また、個別に同時に、または連続的に投与することができる。
【０２５２】
本発明はまた、
（ａ）有効量の５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物および
（ｂ）有効量のエンドセリンレセプターアンタゴニスト
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０２５３】
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、カートン、袋またはアンプルを含む。当該セットは、例えば、各々が、有効量の５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物およびエンドセリンレセプターアンタゴニストを、溶解したかまたは凍結乾燥した形態で含む、個別のアンプルを含むことができる。
【０２５４】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５５】
例１
１．９ｇの３−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチル［２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチルの、３−シアノプロピオン酸メチルを用いた環化、続いてオキシ塩化リン／ジメチルアミンを用いた塩素化により得られる］および２．３ｇの３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン（「Ａ」）を２０ｍｌのＮ−メチルピロリドンに溶解した溶液を、１１０℃で５時間かきまぜる。溶媒を除去し、生成物に、慣用の精製操作を施し、２．６ｇの３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが、無色油状物として得られる。
【０２５６】
「Ａ」の、
３−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
３−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
【０２５７】
３−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
３−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
３−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
【０２５８】
３−（４，６−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
２−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸メチルとの同様の反応により、
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酢酸メチルが得られる。
【０２５９】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
３−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
３−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
３−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
【０２６０】
３−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
３−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
３−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
【０２６１】
３−（４，６−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られる。
【０２６２】
「Ａ」の、
４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
４−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
４−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
【０２６３】
４−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
４−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
４−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
【０２６４】
４−（４，６−クロロ−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られる。
【０２６５】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
４−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
４−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
【０２６６】
４−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
４−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
４−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
【０２６７】
４−（４，６−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られる。
【０２６８】
「Ａ」の、
５−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
５−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
５−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
【０２６９】
５−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
５−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
５−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
【０２７０】
５−（４，６−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られる。
【０２７１】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
５−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
５−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
５−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
【０２７２】
５−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
５−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
５−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
【０２７３】
５−（４，６−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られる。
【０２７４】
「Ａ」の、
７−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
７−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
７−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
【０２７５】
７−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
７−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
７−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
【０２７６】
７−（４−クロロ−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られる。
【０２７７】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
７−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
７−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
７−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
【０２７８】
７−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
７−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
７−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
【０２７９】
７−（４，６−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られる。
【０２８０】
「Ａ」の、
２−［４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル−１−イル］酢酸メチルとの同様の反応により、
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルが得られ；
２−［４−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル−１−イル］酢酸メチルとの同様の反応により、
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルが得られる。
【０２８１】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
２−［４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル−１−イル］酢酸メチルとの同様の反応により、
２−｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルが得られる。
【０２８２】
ベンジルアミンの、
３−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルが得られ；
４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルが得られ；
【０２８３】
５−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルが得られ；
４−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−ベンジルアミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
５−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−ベンジルアミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られる。
【０２８４】
例２
２．２ｇの３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルを、２０ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解し、１０ｍｌの３２％ＮａＯＨを加え、混合物を、１１０℃で５時間かきまぜる。２０％のＨＣｌを加えた後、混合物を、ジクロロメタンで抽出する。石油エーテルの添加により、２．０ｇの３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸が得られる。融点２２９℃。
沈殿した結晶を、３０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、０．５ｇのエタノールアミンを加える。結晶化により、１．３ｇの３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸のエタノールアミン塩が得られる。融点１３５℃。
【０２８５】
例１の下に列挙したエステルの同様の反応により、以下のカルボン酸が得られる：
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
【０２８６】
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酢酸のエタノールアミン塩、融点１２６℃；
【０２８７】
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
【０２８８】
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
【０２８９】
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸のエタノールアミン塩、融点１４２℃；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
【０２９０】
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸のエタノールアミン塩、融点１７０℃；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸のエタノールアミン塩、融点１１４℃；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
【０２９１】
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸のエタノールアミン塩、融点１７０℃；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
【０２９２】
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、融点１６５℃；エタノールアミン塩、融点１１２℃；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
【０２９３】
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸のエタノールアミン塩、融点１５６℃；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸のエタノールアミン塩、融点１５６℃；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
【０２９４】
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸のエタノールアミン塩、融点１６７℃；
【０２９５】
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸のエタノールアミン塩、融点１３０℃；
【０２９６】
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
【０２９７】
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸のエタノールアミン塩、融点１３７℃；
【０２９８】
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
【０２９９】
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
【０３００】
２−｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
３−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸のエタノールアミン塩、融点１２６℃；
４−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸のエタノールアミン塩、融点１３３℃；
５−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸のエタノールアミン塩、融点１３５℃；
【０３０１】
４−［４−ベンジルアミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸のエタノールアミン塩、融点１６５℃；
５−［４−ベンジルアミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸のエタノールアミン塩、融点１６２℃。
【０３０２】
例３
１当量の３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸および１．２当量の塩化チオニルを、ジクロロメタン中で２時間かきまぜる。溶媒を除去し、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオニルクロリドが得られる。
生成物を、水性アンモニア中に移送し、混合物を、１時間かきまぜ、これに慣用の精製操作を施し、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオンアミドが得られる。
【０３０３】
例４
１当量のＤＭＦおよび１当量の塩化オキサリルを、アセトニトリルに０℃で溶解する。次に、１当量の３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオンアミドを加える。混合物を、さらに１時間かきまぜる。慣用の精製操作により、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオニトリルが得られる。
【０３０４】
例５
以下の化合物が、例１および２と同様にして得られる：
６−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘキサン酸、融点１６５℃；
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸のエタノールアミン塩、融点１５０℃；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］２，２−ジメチル酪酸のエタノールアミン塩、融点１３０℃；
【０３０５】
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］２，２−ジメチル酪酸のエタノールアミン塩、融点１２６℃；
５−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、融点１７９℃；
５−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸のエタノールアミン塩、融点１３６℃；
【０３０６】
５−［４−（３−クロロ−４−イソプロピルオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸のエタノールアミン塩、融点１１８℃；
２−［４−（４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］酢酸のエタノールアミン塩、融点１１９℃；
２−［４−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］酢酸、融点２１４℃。
【０３０７】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉ−ＩＩで表される活性成分、１００ｇのエンドセリンレセプターアンタゴニストおよび５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの各々の活性成分を含む。
【０３０８】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉ−ＩＩで表される活性成分および２０ｇのエンドセリンレセプターアンタゴニストの混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの各々の活性成分を含む。
【０３０９】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉ−ＩＩで表される活性成分、１ｇのエンドセリンレセプターアンタゴニスト、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌに作成し、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０３１０】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉ−ＩＩで表される活性成分および５００ｍｇのエンドセリンレセプターアンタゴニストを、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０３１１】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉ−ＩＩで表される活性成分、１ｇのエンドセリンレセプターアンタゴニスト、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの各々の活性成分を含むようにする。
【０３１２】
例Ｆ：被覆した錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０３１３】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉ−ＩＩで表される活性成分および２ｋｇのエンドセリンレセプターアンタゴニストを、慣用の方法で、硬質ゼラチンカプセル中に導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの各々の活性成分を含むようにする。
【０３１４】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉ−ＩＩで表される活性成分および１ｋｇのエンドセリンレセプターアンタゴニストを６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの各々の活性成分を含む。
【０３１５】
例Ｉ：吸入スプレー
１４ｇの式Ｉ−ＩＩで表される活性成分および１４ｇのエンドセリンレセプターアンタゴニストを、１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、当該溶液を、ポンプ機構を有する商業的に入手できるスプレー容器中に移送する。当該溶液を、口または鼻中に噴霧することができる。１回のスプレー噴霧（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの各々の活性成分の用量に対応する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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