(57)【要約】成長ホルモンの内因性産生または放出の刺激および肥満、骨粗鬆症（骨密度の改善）の治療および筋肉量および筋肉強度の改善に有用なテトラヒドロキノリン類縁体を提供する。テトラヒドロキノリン類縁体は構造式（Ｉ）：【化１５１】2004507456.tif 000153［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｍおよびｎは明細書の記載と同意義である］。
2004507456.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2004507456.tif 000130
［式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、これらの基は、所望により、同一または異なって、１〜３個のＪ１基で置換されていてもよく、およびＲ１アリールはさらに、所望により、１〜５個のハロゲン、アリール、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、１〜３個のヒドロキシルで置換されていてもよい（これれの置換基の２個は、可能であれば、メチレン架橋によって結合されていてもよい）；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、これらの基は、所望により、Ｊ１ａ基で置換されていてもよく、およびアリールはさらに、所望により、１〜５個のハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または１〜３個のヒドロキシルで置換されていてもよい；
Ｘは、結合、−Ｏ−または−ＮＲ４−；
Ｒ３およびＲ３ａは、同一または異なって、独立して、Ｈ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、アルキルまたはアリールから選ばれ；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ、Ｒ４ｈ、Ｒ４ｉ、Ｒ４ｊ、Ｒ４ｋおよびＲ４ｌは、同一または異なって、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールから選ばれ；
ｍおよびｎは、同一または異なって、独立して、０または１であり；
Ｙは、
【化２】
2004507456.tif 000131
（ここで、ｘおよびｙは、同一または異なって、独立して、０〜３およびｚは、１〜３）；
Ｒ５およびＲ５ａは、同一または異なって、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキルであるか；またはＲ５およびＲ５ａは、独立して、Ｒ６およびＲ７基の一方または両方に結合して、炭素原子１〜５個のアルキレン架橋を形成するか；またはＲ５およびＲ５ａは、一緒になって結合して４〜７個の炭素原子の環を形成し；
Ｘ２は、
【化３】
2004507456.tif 000132
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、独立して、Ｈまたはアルキルであるか（ここで、アルキルは、所望により、ハロゲン、１〜３個のヒドロキシル、１〜３個のＣ１−Ｃ１０アルカノイルオキシ；１〜３個のＣ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、フェノキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）；またはＲ６およびＲ７は、一緒になって−（ＣＨ２）ｔＸ５（ＣＨ２）ｕ−を形成し（ここでＸ５はＣ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｄ）−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４ｅ）−、ｔおよびｕは、同一または異なって、独立して１〜３である）；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、アルカリールまたはアリールであり、このアルキルおよびアリール基は、所望により、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個のＣ１−Ｃ１０アルカノイルオキシ、１〜３個のＣ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、フェノキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なって、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、アルカリールまたはアリールであり、このアルキルおよびアリール基は、所望により、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個のＣ１−Ｃ１０アルカノイルオキシ、１〜３個のＣ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、フェノキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されていてもよく；
Ｘ３は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｆ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｆ）−であり；
Ｘ４は、結合、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４ｇ）−、−Ｎ（Ｒ４ｇ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｈ）−、−Ｎ（Ｒ４ｇ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ４ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｇ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｇ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｇ）−であり；
Ｊ１およびＪ１ａは、同一または異なって、独立して、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、アルキル、下記に定義の−（ＣＨ２）ｖＣＮ、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ｂ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）ＳＯ２Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＯＣ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＯＣ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＯＣ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＯＣ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｔ１ｂ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＳＯ２Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＳＯ２Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣＨ（ＯＨ）Ｔ１またはヘテロアリールであり、ｖは０〜３であり；
Ｔ１、Ｔ１ａおよびＴ１ｂは、同一または異なって、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、低級アルキチオアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはシクロアルキルであり、それぞれ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｉＲ４ｊ、−ＮＲ４ｉＣ（Ｏ）ＮＲ４ｊ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４ｉ）ＳＯ２Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｉ、−ＳＯ２ＮＲ４ｉＲ４ｊ、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、アルコキシ、−ＣＯＯＨ、シクロヘテロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１で置換されていてもよい；ただし、ＳО２Ｔ１におけるように、Ｔ１が、イオウと結合するときは、Ｔ１は水素ではない；またはＴ１およびＴ１ａまたはＴ１およびＴ１ｂは、一緒になって−（ＣＨ２）ｒＸ５ａ（ＣＨ２）ｓ−を形成しており、ここで、Ｘ５ａは−Ｃ（Ｒ４ｋ）（Ｒ４ｌ）、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４ｋ）であり、ｒおよびｓは、同一または異なって、独立して、１〜３であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールである；
（１）ただし、ｍが０であり、ｎが１である場合、−Ｘ４−Ｒ２部分は、アルキルまたはアルコキシ以外であり；
（２）Ｘが結合であり、Ｘ２がアミノである場合、ｍは１である］
で示される構造を有する化合物およびその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグエステルならびにすべての立体異性体。
【請求項２】
構造式：
【化４】
2004507456.tif 000133
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
構造式：
【化５】
2004507456.tif 000134
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項４】
構造式：
【化６】
2004507456.tif 000135
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項５】
構造式：
【化７】
2004507456.tif 000136
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、これらの基はさらに、所望により、Ｊ１基で置換されていてもよい；
Ｒ２が、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの基がさらに、所望により、Ｊ１ａ基で置換されていてもよい；
Ｒ３およびＲ３ａが、同一または異なって、Ｈ、アルコキシ、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；
ｍおよびｎが、独立して、０または１であり；
Ｘが、−Ｏ−または−ＮＲ４−；
Ｙが、
【化８】
2004507456.tif 000137
（ここで、ｘおよびｙは、独立して、０〜３）；
Ｒ４が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ５ａが、同一または異なって、独立して、Ｈ、アルキルまたは−ＣＦ３であるか；またはＲ５およびＲ５ａが、独立して、Ｒ６およびＲ７基の一方または両方に結合して、炭素原子１〜５個のアルキレン架橋を形成し；
Ｘ２が、
【化９】
2004507456.tif 000138
Ｒ６およびＲ７が、同一または異なって、独立して、Ｈまたはアルキルであるか（ここで、アルキルは、所望により、ハロゲン、１または２個のヒドロキシル、１または２個のＣ１−Ｃ１０アルカノイルオキシ；１または２個のＣ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）；またはＲ６およびＲ７が、一緒になって−（ＣＨ２）ｔＸ５（ＣＨ２）ｕ−を形成し（ここでＸ５はＣ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｄ）またはＯ、ｔおよびｕは、独立して１〜３である）；
Ｘ３が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｆ）−であり；
Ｘ４が、結合、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ４ｇ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｊ１が、−（ＣＨ２）ｖＣＮ、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ｂ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＳＯ２Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）ＳＯ２Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＯＣ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｔ１ｂ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＳＯ２Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｔ１またはヘテロアリールであり、ｖが０〜２であり；
Ｊ１ａが、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｖＣＮ、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＯＴ１または−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｔ１であり、ｖは０〜２であり；
Ｔ１、Ｔ１ａおよびＴ１ｂが、同一または異なって、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルカリールまたはシクロアルキルであり、それぞれ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよい；ただし、ＳО２Ｔ１におけるように、Ｔ１が、イオウと結合するときは、Ｔ１は水素ではない；請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ここで、これらの基はさらに、所望により、Ｊ１基で置換されていてもよい；
Ｒ２が、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、これらの基がさらに、所望により、Ｊ１ａ基で置換されていてもよい；
Ｘが、−ＮＨまたは−ＮＣＨ３；
Ｒ３およびＲ３ａが、それぞれ、Ｈであり；
ｍが、１であり；
ｎが、０であり；
Ｙが、
【化１０】
2004507456.tif 000139
（ここで、ｘおよびｙは、独立して、０または１である；ただし、両方が０ではありえない）；
Ｒ５およびＲ５ａが、同一または異なって、独立して、Ｈ、アルキル、−ＣＦ３であるか；またはＲ５およびＲ５ａが、独立して、Ｒ６およびＲ７基の一方または両方に結合して、炭素原子１〜５個のアルキレン架橋を形成し；
Ｘ２が、
【化１１】
2004507456.tif 000140
Ｒ６およびＲ７が、同一または異なって、独立して、Ｈまたはアルキル（ここで、アルキルは、所望により、ハロゲンまたは１または２個のヒドロキシル置換されていてもよい）；
Ｘ３が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｆ）−であり；
Ｘ４が、−Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｊ１が、−（ＣＨ２）ｖＣＮ、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ｂ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＳＯ２Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）ＳＯ２Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＯＣ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｔ１ｂ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＳＯ２Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｔ１またはヘテロアリールであり、ｖは０〜２であり；
Ｊ１ａが、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｖＣＮ、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＯＴ１または−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｔ１であり、ｖは０〜２であり；
Ｔ１、Ｔ１ａおよびＴ１ｂが、同一または異なって、独立して、Ｈ、アルキル、アリールまたはアルカリールであり、それぞれ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよい；ただし、ＳО２Ｔ１におけるように、Ｔ１が、イオウと結合するときは、Ｔ１は水素ではない；請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、これらの基はさらに、所望により、Ｊ１基で置換されていてもよい；
Ｒ２が、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、これらの基がさらに、所望により、Ｊ１ａ基で置換されていてもよい；
Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）−（ここで、Ｒ４はＨまたはアルキル）；
Ｒ３およびＲ３ａが、それぞれ、Ｈであり；
ｍが、１であり；
ｎが、０であり；
Ｙが、
【化１２】
2004507456.tif 000141
（ここで、ｘおよびｙは、独立して、０または１である）；
Ｒ５およびＲ５ａが、同一または異なって、独立して、Ｈ、アルキル、−ＣＦ３であり；
Ｘ２が、
【化１３】
2004507456.tif 000142
Ｒ６およびＲ７が、同一または異なって、独立して、Ｈまたはアルキル（ここで、アルキルは、所望により、ハロゲンまたは１または２個のヒドロキシル置換されていてもよい）；
Ｘ３が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｆ）−であり；
Ｘ４が、−Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｊ１が、アルキル、−（ＣＨ２）ｖＣＮ、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ｂ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＳＯ２Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）ＳＯ２Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＯＣ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｔ１ｂ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＳＯ２Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｔ１またはヘテロアリールであり、ｖは０〜２であり；
Ｊ１ａが、ハロゲン、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｖＣＮ、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＯＴ１または−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｔ１であり、ｖは０〜２であり；
Ｔ１、Ｔ１ａおよびＴ１ｂが、同一または異なって、独立して、Ｈ、アルキル、アリールまたはアルカリールであり、それぞれ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよい；ただし、ＳО２Ｔ１におけるように、Ｔ１が、イオウと結合するときは、Ｔ１は水素ではない；請求項１記載の化合物。
【請求項９】
構造式：
【化１４】
2004507456.tif 000143
【化１５】
2004507456.tif 000144
【化１６】
2004507456.tif 000145
【化１７】
2004507456.tif 000146
【化１８】
2004507456.tif 000147
【化１９】
2004507456.tif 000148
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
構造式：
【化２０】
2004507456.tif 000149
【化２１】
2004507456.tif 000150
【化２２】
2004507456.tif 000151
【化２３】
2004507456.tif 000152
を有する請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
甲状腺ホルモン、ビスホスホネート、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、プロゲスチン受容体アゴニスト、抗糖尿病薬、抗高血圧薬、抗炎症薬、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、強心配糖体、コレステロール低下薬または甲状腺模擬剤から選ばれる少なくとも１種の追加の治療薬をさらに含む請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む内因性成長ホルモンのレベルを増加する方法。
【請求項１４】
治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む肥満の治療方法。
【請求項１５】
治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む骨粗鬆症の治療方法。
【請求項１６】
治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む腎疾患の治療方法。
【請求項１７】
治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む鬱血性心不全、心筋疾患または弁膜疾患に関連する心臓機能障害の治療方法。
【請求項１８】
治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む悪液質の治療方法。
【請求項１９】
治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、ＨＩＶ消耗症候群、筋肉萎縮症、長期重態疾病、筋肉減弱症の治療、創傷治癒および／または免疫系の刺激、筋肉量および／または強度の増大、老年者における筋肉強度および機能の維持、あるいは老年者における脆弱性または加齢関連性機能減退（ＡＲＦＤ）の治療方法。
【請求項２０】
治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む食欲不振の治療方法。
【請求項２１】
治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む睡眠障害の治療方法。
【請求項２２】
治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含むうつ病の治療方法。
【請求項２３】
治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む認識機能の改善方法。
【請求項２４】
治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む予防接種に対する免疫応答の改善方法。
【請求項２５】
治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む股関節部骨折の回復の促進方法。
【請求項２６】
治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含むＸ症候群の治療方法。
【請求項２７】
治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む糖尿病の治療および／または除脂肪体重の増加方法。
【請求項２８】
少なくとも１種の栄養サプリメントをさらに含む請求項１１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、成長ホルモン分泌促進薬であって、すなわち、成長ホルモンの内因性産生および／または放出を刺激する新規なテトラヒドロキノリン類縁体、およびこのような化合物を用いる肥満および糖尿病を治療する方法、骨密度を改善する方法（骨粗鬆症を治療するため）ならびに筋肉量および筋肉強度の増大を刺激する方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
下垂体は成長ホルモンを分泌するが、該成長ホルモンは、成長しうる体組織の成長を刺激し、かつ細胞中のタンパク質合成速度の増加および炭水化物合成速度の減少によって代謝プロセスに影響を及ぼす。また成長ホルモンは、遊離脂肪酸の動員やエネルギーのための遊離脂肪酸の使用も増大する。
従来技術において、成長ホルモン分泌促進薬として有用な化合物を開示する特許／出願が豊富に存在する。
【０００３】
下記の特許／出願には、成長ホルモン放出の促進に有用であることが開示されたベンゾ縮合ラクタム化合物が開示されている。
米国特許第５２０６２３５、５２８３７４１、５２８４８４１、５３１０７３７、５３１７０１７、５３７４７２１、５４３０１４４、５４３４２６１、５４３８１３６、５５４５７３５、５５８３１３０、５６０６０５４、５６７２５９６および５７２６３０７号；ＷＯ９６−０５１９５およびＷＯ９５−１６６７５。
下記の特許／出願には、種々のケモタイプが記載されており、成長ホルモンの分泌の促進に有用であるとして開示されている：
米国特許第５５３６７１６、５５７８５９３、５６２２９７３、５６５２２３５、５６６３１７１号；ＷＯ９４−１９３６７、ＷＯ９６−２２９９７、ＷＯ９７−２４３６９、ＷＯ９８−５８９４８およびＷＯ００−１０９７５。
【０００４】
（発明の概要）
本発明にしたがって、成長ホルモン分泌促進薬であって、構造式（Ｉ）：
【化２４】
2004507456.tif 000003
［式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、これらの基は、所望により、同一または異なって、１〜３個のＪ１基で置換されていてもよく、およびＲ１アリールはさらに、所望により、１〜５個のハロゲン、アリール、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、１〜３個のヒドロキシルで置換されていてもよい（これれの置換基の２個は、可能であれば、メチレン架橋によって結合されていてもよい）；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、これらの基は、所望により、Ｊ１ａ基で置換されていてもよく、およびアリールはさらに、所望により、１〜５個のハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または１〜３個のヒドロキシルで置換されていてもよい；
Ｘは、結合、−Ｏ−または−ＮＲ４−；
Ｒ３およびＲ３ａは、同一または異なって、独立して、Ｈ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、アルキルまたはアリールから選ばれ；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇ、Ｒ４ｈ、Ｒ４ｉ、Ｒ４ｊ、Ｒ４ｋおよびＲ４ｌは、同一または異なって、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールから選ばれ；
ｍおよびｎは、同一または異なって、独立して、０または１であり；
Ｙは、
【化２５】
2004507456.tif 000004
（ここで、ｘおよびｙは、同一または異なって、独立して、０〜３およびｚは、１〜３）；
Ｒ５およびＲ５ａは、同一または異なって、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキルであるか；またはＲ５およびＲ５ａは、独立して、Ｒ６およびＲ７基（Ｘ２参照）の一方または両方に結合して、炭素原子１〜５個のアルキレン架橋を形成するか；またはＲ５およびＲ５ａは、一緒になって結合して４〜７個の炭素原子の環を形成し；
Ｘ２は、
【化２６】
2004507456.tif 000005
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、独立して、Ｈまたはアルキルであるか（ここで、アルキルは、所望により、ハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個のＣ１−Ｃ１０アルカノイルオキシ；１〜３個のＣ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、フェノキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）；またはＲ６およびＲ７は、一緒になって−（ＣＨ２）ｔＸ５（ＣＨ２）ｕ−を形成し（ここでＸ５はＣ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｄ）−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ４ｅ）−、ｔおよびｕは、同一または異なって、独立して１〜３である）；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、アルカリールまたはアリールであり、このアルキルおよびアリール基は、所望により、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個のＣ１−Ｃ１０アルカノイルオキシ、１〜３個のＣ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、フェノキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なって、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、アルカリールまたはアリールであり、このアルキルおよびアリール基は、所望により、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個のＣ１−Ｃ１０アルカノイルオキシ、１〜３個のＣ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、フェノキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されていてもよく；
Ｘ３は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｆ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｆ）−であり；
Ｘ４は、結合、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４ｇ）−、−Ｎ（Ｒ４ｇ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｈ）−、−Ｎ（Ｒ４ｇ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ４ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｇ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｇ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｇ）−であり；
Ｊ１およびＪ１ａは、同一または異なって、独立して、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、アルキル、下記に定義の−（ＣＨ２）ｖＣＮ、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ｂ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）ＳＯ２Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＯＣ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＯＣ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＯＣ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｔ１ｂ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＳＯ２Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＳＯ２Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣＨ（ＯＨ）Ｔ１またはヘテロアリールであり、ｖは０〜３であり；
Ｔ１、Ｔ１ａおよびＴ１ｂは、同一または異なって、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、低級アルキチオアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはシクロアルキルであり、それぞれ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｉＲ４ｊ、−ＮＲ４ｉＣ（Ｏ）ＮＲ４ｊ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４ｉ）ＳＯ２Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｉ、−ＳＯ２ＮＲ４ｉＲ４ｊ、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、アルコキシ、−ＣＯＯＨ、シクロヘテロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１で置換されていてもよい；ただし、ＳО２Ｔ１におけるように、Ｔ１が、イオウと結合するときは、Ｔ１は水素ではない；またはＴ１およびＴ１ａまたはＴ１およびＴ１ｂは、一緒になって−（ＣＨ２）ｒＸ５ａ（ＣＨ２）ｓ−を形成しており、ここで、Ｘ５ａは−Ｃ（Ｒ４ｋ）（Ｒ４ｌ）、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ４ｋ）であり、ｒおよびｓは、同一または異なって、独立して、１〜３であり；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールである；
（１）ただし、ｍが０であり、ｎが１である場合、−Ｘ４−Ｒ２部分は、アルキルまたはアルコキシ以外であり；
（２）Ｘが結合であり、Ｘ２がアミノである場合、ｍは１である］
で示される構造を有する新規なテトラヒドロキノリン類縁体およびその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグエステルならびにすべての立体異性体が提供される。
【０００５】
このように、本発明化合物（Ｉ）は、下記構造で示される化合物を包含する。
【化２７】
2004507456.tif 000006
【化２８】
2004507456.tif 000007
【０００６】
構造式（Ｉ）に星印で示したように、本発明の化合物はすべて少なくとも１個の不斉炭素中心を有している。分子中の種々の置換基の性質によって、分子にさらに不斉炭素中心が存在していてもよい。各不斉炭素中心は２個の光学異性体を生じさせ、および分離したかかる光学異性体の全て、純粋もしくは部分精製光学異性体またはそのラセミ混合物は、本発明の技術的範囲内に含まれることが意図される。ラセミ混合物は、通常の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別再結晶によって個々の光学異性体に分離することができる。式（Ｉ）に星印で示される不斉中心の場合、ＲまたはＳ立体配置のいずれかの活性はほとんど等しいことがわかっている。したがって、１つの異性体の好ましさの程度は僅かに過ぎないので、両方の異性体を本発明の範囲において請求する。
【０００７】
式（Ｉ）の本発明化合物の医薬的に許容しうる塩としては、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；亜鉛またはアルミニウムの塩およびアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミンなどの他のカチオンの塩；ならびに塩素、臭素、ヨウ素、酒石酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩などの医薬的に許容しうるアニオンの塩；およびアルギニン、リシン、アラニンなどの天然産生アミノ酸の塩、およびそれらのプロドラッグエステルが挙げられる。
【０００８】
さらに、本発明にしたがって、内因性成長ホルモンのレベルを増加し、または成長ホルモンの内因性産生もしくは放出を増加する方法が提供され、かかる方法においては、上記式（Ｉ）で示される化合物が治療上有効量で投与される。
【０００９】
さらにまた、本発明にしたがって、骨粗鬆症を治療し（骨密度を改善し）、あるいは肥満症を処置し、あるいは筋肉量および／または強度を増大し、老年者における筋肉強度および機能を維持し、あるいはまたは老年者における脆弱性の回復および予防する方法であって、前記で定義された式（Ｉ）で示される化合物の治療上有効量を投与する方法が提供される。
【００１０】
（発明の詳細な記載）
具体的な例において特に断らないかぎり、下記の定義はこの明細書を通して用いられる用語に適用される。
特に断らない限り、単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルク」は、直鎖または分枝鎖の両方の炭化水素であってであって、１〜４０個の炭素、好ましくは１〜２０個、より好ましくは、１〜６個の炭素を含み、直鎖であって、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの種々の分枝鎖異性体など、ならびにかかる基にあって１〜３個のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、アミノ、ハロアリール、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシアリールまたはシクロヘテロアルキルを含む置換基を有するものが挙げられる。
【００１１】
特に断らない限り、単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、１〜３個の環を含む飽和または一部不飽和（１または２個の二重結合を含有）の環状炭化水素基を含み、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含み、環を形成する総数３〜２０個の炭素、好ましくは環を形成する３〜７個の炭素を含み、アリールについて記載された１または２個の芳香族環に縮合していてもよく、これには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化２９】
2004507456.tif 000008
【化３０】
2004507456.tif 000009
が含まれ、これらのいずれの基も所望により、アルキルについて定義された１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００１２】
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アリール」は、環部（フェニルまたはナフチルなど）に６〜１０個の炭素を含む単環式または二環式芳香族基をいい、所望により「アリール」（例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環）と縮合した１〜３個のさらなる環を含み、所望により利用可能な炭素原子を介して、１〜５個のハロ、水素、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキルアルキル、フルオレニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、シアノ、アミノ、置換アミノ（ここで、アミノは１または２個の置換基（アルキル、アリールまたは定義中に挙げられた他のアリール化合物である）を含む）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノもしくはアリールスルホンアミノカルボニルから選ばれる１、２または３個の基で置換されていてもよく、好ましくは、上記に述べたアリール置換基のいずれかから選ばれる。
好ましいアリール基はフェニル、ビフェニルまたはナフチルを含む。
【００１３】
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アラルキル」、「アリール−アルキル」または「アリール低級アルキル」は、ベンジルまたはフェネチル、またはナフチルプロピル、または上記で定義されたアリールなどのアリール置換基を有する上記で論じたアルキル基を意味する。
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「低級アルコキシ」、「アルコキシル」、「アリールオキシル」または「アラルコキシ」は、酸素原子に結合した上記のアルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかを含む。
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アミノ」は、所望により、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキルおよび／またはシクロアルキルなどの１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００１４】
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」は、イオウ原子に結合した上記のアルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかを含む。
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、または「アリールアルキルアミノ」は、窒素原子に結合した上記のアルキル、アリール、またはアリールアルキル基のいずれかを含む。
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アシル」は、この明細書で定義されているように、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合した有機残基をいう；アシル基の例としてはアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイルなどが含まれる。
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルカノイル」は、カルボニル基に結合したアルキル基をいう。
【００１５】
特に断らなければ、単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「低級アルキル」または「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖の２〜２０個の炭素残基をいい、好ましくは３〜１２個の炭素、より好ましくは直鎖の２〜６個の炭素であり、直鎖に１〜６個の二重結合を含み、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらは所望により１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオまたは上記アルキルの場合に記載した置換基のいずれかで置換されていてもよい。
【００１６】
特に断らなければ、単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「低級アルキニル」または「アルキニル」は、２〜２０個の炭素の直鎖または分枝鎖の残基をいい、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは直鎖の２〜８個の炭素であって、直鎖に１個の三重結合を含み、例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどであり、所望により、１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオ、またはここに述べたアルキルについての置換基のいずれかで置換されていてもよい。
【００１７】
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルキレン」は、２個の異なる炭素原子に他の基に結合するための一重結合を有する上記で定義されたアルキル基をいい、所望により、「アルキル」について定義された置換基で置換されていてもよい。
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、２個の異なる炭素原子に他の基に結合するための一重結合を有する、それぞれ、上記で定義されたアルケニル基および上記で定義されたアルキニル基をいう。
【００１８】
（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨ２）ｖ、（ＣＨ２）ｓ、（ＣＨ２）ｔ、（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｖ、（ＣＨ２）ｘ、（ＣＨ２）ｙ、（ＣＨ２）ｚおよび他の基（ここに定義されたアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を含んでいてもよく、所望によりここに述べられたアルキル置換基のいずれかであってもよい１、２または３個の置換基をふくんでいてもよい）の例は、下記のようなものである：
【化３１】
2004507456.tif 000010
【００１９】
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素ならびにＣＦ３をいい、塩素またはフッ素が好ましい。
用語「金属イオン」は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムおよびマグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、および亜鉛およびアルミニウムをいう。
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「ヘテロ環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」または「ヘテロ環の（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）」または「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」は、「ヘテロアリール」基または「環状へテロアルキル」基をいう。
【００２０】
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「環状ヘテロアルキル」は、４−、５−、６−または７−員の飽和または一部不飽和の環をいい、窒素、酸素および／またはイオウなどの１〜２個のヘテロ原子を含み、炭素原子またはヘテロ原子を介して、可能な場合は、所望により（ＣＨ２）ｐ（上記で定義されている）を経て、結合されており、例えば、
【化３２】
2004507456.tif 000011
などである。上記の基は、アルキル、ハロ、オキソおよび／またはここに述べられたアリール置換基のいずれかなどの１〜４個の置換基を含んでいてもよい。さらに、上記の環のいずれかは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは環状ヘテロアルキル環と縮合することができる。
【００２１】
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、１、２、３または４個の窒素、酸素またはイオウなどのヘテロ原子を含み、そのような環はアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環と縮合しており（例えば、ベンゾチオフェニル、インドリル）、可能ならば、Ｎ−オキシドをふくんでいてもよく、例えば、
【化３３】
2004507456.tif 000012
【化３４】
2004507456.tif 000013
などである。
【００２２】
ヘテロアリール基は所望により、ここに述べられたいずれかのアリール置換基などの１〜４個の置換基を含む。さらに、上記の環のいずれかはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環と縮合していてもよい。
【００２３】
式（ＩＢ）で示される化合物：
［式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、これらの基はさらに、所望により、Ｊ１基で置換されていてもよい；
Ｒ２は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの基はさらに、所望により、Ｊ１ａ基で置換されていてもよい；
Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ−Ｒ４；
Ｒ３およびＲ３ａは、同一または異なって、Ｈ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３であり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｍおよびｎは、独立して、０または１であり；
Ｙは、
【化３５】
2004507456.tif 000014
（ここで、ｘおよびｙは、独立して、０〜３）；
Ｒ５およびＲ５ａは、同一または異なって、独立して、Ｈ、アルキル、−ＣＦ３であるか；またはＲ５およびＲ５ａは、独立して、Ｒ６およびＲ７基（Ｘ２参照）の一方または両方に結合して、炭素原子１〜５個のアルキレン架橋を形成し；
Ｘ２は、
【化３６】
2004507456.tif 000015
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、独立して、Ｈまたはアルキルであるか（ここで、アルキルは、所望により、ハロゲン、１または２個のヒドロキシル、１または２個のＣ１−Ｃ１０アルカノイルオキシ；１または２個のＣ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）；またはＲ６およびＲ７は、一緒になって−（ＣＨ２）ｔＸ５（ＣＨ２）ｕ−を形成し（ここでＸ５はＣ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｄ）またはＯ、ｔおよびｕは、独立して１〜３である）；
Ｘ３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−であり；
Ｘ４は、結合、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｊ１は、−（ＣＨ２）ｖＣＮ、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ｂ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＳＯ２Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）ＳＯ２Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＯＣ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｔ１ｂ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＳＯ２Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｔ１またはヘテロアリールであり、ｖは０〜２であり；
Ｊ１ａは、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｖＣＮ、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＯＴ１または−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｔ１であり、ｖは０〜２であり；
Ｔ１、Ｔ１ａおよびＴ１ｂは、同一または異なって、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルカリールまたはシクロアルキルであり、それぞれ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよい；ただし、ＳО２Ｔ１におけるように、Ｔ１が、イオウと結合するときは、Ｔ１は水素ではない］
が好ましい。
【００２４】
式（ＩＢ）で示される化合物：
［式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ここで、これらの基はさらに、所望により、Ｊ１基で置換されていてもよい；
Ｒ２は、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、これらの基はさらに、所望により、Ｊ１ａ基で置換されていてもよい；
Ｘは、−ＮＨまたは−ＮＣＨ３；
Ｒ３およびＲ３ａは、それぞれ、Ｈであり；
ｍは、１であり；
ｎは、０であり；
Ｙは、
【化３７】
2004507456.tif 000016
（ここで、ｘおよびｙは、独立して、０または１である；ただし、両方が０ではありえない）；
Ｒ５およびＲ５ａは、同一または異なって、独立して、Ｈ、アルキル、−ＣＦ３であるか；またはＲ５およびＲ５ａは、独立して、Ｒ６およびＲ７基（Ｘ２参照）の一方または両方に結合して、炭素原子１〜５個のアルキレン架橋を形成し；
Ｘ２は、
【化３８】
2004507456.tif 000017
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、独立して、Ｈまたはアルキル（ここで、アルキルは、所望により、ハロゲンまたは１または２個のヒドロキシル置換されていてもよい）；
Ｘ３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｆ）であり；
Ｘ４は、−Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｊ１は、−（ＣＨ２）ｖＣＮ、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ｂ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＳＯ２Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）ＳＯ２Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＯＣ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｔ１ｂ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＳＯ２Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｔ１またはヘテロアリールであり、ｖは０〜２であり；
Ｊ１ａは、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｖＣＮ、−（ＣＨ２）ｖＮ（Ｔ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ１ａ）Ｔ１、−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）ＯＴ１、−（ＣＨ２）ｖＯＴ１または−（ＣＨ２）ｖＣ（Ｏ）Ｔ１であり、ｖは０〜２であり；
Ｔ１、Ｔ１ａおよびＴ１ｂは、同一または異なって、独立して、Ｈ、アルキル、アリールまたはアルカリールであり、それぞれ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよい；ただし、Ｃ（Ｏ）Ｔ１またはＳО２Ｔ１におけるように、Ｔ１が、イオウと結合するときは、Ｔ１は水素ではない］
が最も好ましい。
【００２５】
本発明の好ましい化合物の例として、以下のものが挙げられる。
【化３９】
2004507456.tif 000018
【化４０】
2004507456.tif 000019
【化４１】
2004507456.tif 000020
【化４２】
2004507456.tif 000021
【化４３】
2004507456.tif 000022
【化４４】
2004507456.tif 000023
【００２６】
一般合成反応工程式
本発明の化合物は、下記の一般合成反応工程式および当分野で用いられる関連する文献開示の手順に従って製造することができる。これらの反応について例示の試薬および手順を以下および実施例に開示する。特に断らなければ、化合物の種々の置換基は本発明の式（Ｉ）で示される化合物と同様に定義されている。
【００２７】
下記の反応工程式に関し、アミド結合形成反応は、当業界で公知の標準的ペプチドカップリング手順に基いて行う。反応は、ＤＭＦなどの溶媒中、０℃〜室温にて、ＥＤＡＣ（ＷＳＣ）（１−エチル−３−（ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）またはＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）および塩基（Ｈｕｎｉｎｇｓ 塩基）を用いて行うのが最適である。式（ＩＥ）で示されるカルバメートは、当業界で公知の標準的条件下、クロロホルメート、ピペリジンアミンおよび塩基から形成することができる。
【００２８】
テトラヒドロイソキノリンは、反応工程式１に示すようにして形成することができる。適当な環化手順は、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ８７， １８２１−１８２５ （１９８４）， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ， ２１， ４８１９ （１９８０）， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ８２４ （１９８７）に記載されている。別法を反応工程式８（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６１，８１０３−８１１２ （１９９６）； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ４３，５０９５ （１９８７））、反応工程式９（Ｓｙｎ． Ｃｏｍ． ２３，４７３−４８６ （１９９３）； Ｊ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １， ２４９７ （１９９６）； Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， ３７， ５３２９ （１９９６））および反応工程式１０（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ５０， ６１９３ （１９９４）； Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， ３４， ５７４７−５７５０ （１９９３） ； Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ， Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ， １１，９６６ （１９９３））および反応工程式１１に示す。反応工程式８中の中間体Ａは、Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ， ３７，５４５３ （１９９６） ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ８２４ （１９８７）などに記載の当業界で公知の適当な方法によって製造することができる。反応工程式８中の保護基Ｐｃは、キラルであることができ（ホルムアミジン活性化、Ｍｅｙｅｒｓ， Ａ． Ｉ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６１， ８１０３−８１１２ （１９９０））、化合物４８〜５０にキラリティを伝えでいる。反応工程式１０に概略される合成は、中間体６６〜７１へのキラル誘導も行う。反応工程式８中の中間体４９、５０、６１、７１および７８はさらに、反応工程式１〜７に開示される方法によって、構造を変えることができる。
【００２９】
反応工程式における保護および脱保護は当分野で一般に公知の方法によって行なってよい。例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１を参照。下記の反応工程式中のＰは、窒素保護基を意味し、ＢＯＣまたはＣｂｚが最適である。ＢＯＣ基は酸性条件下、最適にはＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸で、除去することができる。Ｃｂｚ基は、水素添加分解を介して、最適にはパラジウム触媒および水素を用いるか、またはＴＭＳＩを用いて、除去することができる。下記の反応工程式中のＰ１は、ＢＯＣ（酸または塩基加水分解によって除去される）またはベンジル（水素添加分解またはＴＭＳＩによって除去される）などのフェノール保護基を意味する。
【００３０】
下記の一般反応工程式中のフェノール中間体を、当業界で公知の方法によってアシル化して、エステルおよびカルバメートを製造することができる。Ｒｏｓｓｉ， Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ， ３７ （１９７２）などの当業界で公知の方法によって、同じフェノール中間体をアニリンに変換することができる。当業界で公知の方法によって、アニリンをアシル化して、Ｘ４で包含されるアミド、ウレアおよび他の誘導体を製造することができる。Ｊｕｔａｎｄ Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．， ２３，１７２９−１７３０ （１９９２）， Ｗａｎｇ Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， ３７， ６６６１−６６６４ （１９９６）（フェノールから酸へ）；Ｆｒｅｔｚ Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， ３７，８４７５−８４７８ （１９９６）， Ｈｏｒｉｋａｗａ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ， ４０，１００９−１０１４ （１９９５）（エステルへ）；Ｃａｃｃｈｉ Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， ２７， ３９３１ （１９８６）（アミドへ）；Ａｒｏｕｌｄ Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， ３７， ４５２３−４５２４ （１９９６）， Ｐｅｒｃｅｃ Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ， ６０， ６８９５６９０３ （１９９５）， Ｍｅｉｅｒ Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ， １０６， ４９３−４９５ （１９９４）， Ｗｏｎｇ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， ２７， ２０ （１９８４）（スルフィドへ）などの当業界で公知の方法によって、同じフェノール中間体を、トリフレートなどの活性化中間体を経て、酸、エステルまたはアミドに変換することができる。メタクロロ過安息香酸などの当業界で公知の標準的方法によって、得られるスルフィドを酸化して、スルホンおよびスルホキシドにすることができる。
【００３１】
反応工程式２中のアリール化反応は、Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔ Ｌｅｔｔ， ３９，２９３７−２９４０ （１９９８）に記載の文献中のカップリング条件下で行うことができる。
下記の反応工程式１〜１０において、式（ＩＢ）で示される化合物が示されることに留意されたい。しかし、該反応工程式は、反応工程式中に示す試薬または出発物質類縁体を用いて、本発明の式（ＩＡ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）で示される化合物を含むすべての本発明の式（Ｉ）で示される化合物を製造するのにも適用することができることは、当業者には明らかであろう。下記の反応工程式中、Ｒ２は、水素以外である。
【００３２】
【化４５】
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【００３３】
【化４６】
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【００３４】
【化４７】
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【００３５】
【化４８】
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【００３６】
【化４９】
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【００３７】
【化５０】
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【００３８】
【化５１】
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【００３９】
【化５２】
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【００４０】
【化５３】
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【００４１】
【化５４】
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【００４２】
【化５５】
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【００４３】
【化５６】
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【００４４】
【化５７】
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【００４５】
【化５８】
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【００４６】
【化５９】
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【００４７】
【化６０】
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【００４８】
式（Ｉ）で示される成長ホルモン放出化合物はヒトを含む動物に投与することができ、インビボで成長ホルモンを放出させることができる。たとえば、該化合物を商業上重要な動物（たとえば豚、畜牛、羊等）に投与することにより、成長の速度および程度を加速および増加し、またこのような動物のミルク産出を増大させることができる。
【００４９】
本発明はその範囲内に、活性成分として式（Ｉ）で示される化合物の少なくとも１種を、医薬用担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を包含する。所望により、かかる医薬組成物の活性成分として、必要に応じて、式（Ｉ）で示される化合物の少なくとも１種に加えて成長促進剤、または異なる活性を示す別の組成分、たとえば抗生物質もしくは他の医薬的活性物質を含ませることができる。
【００５０】
上記成長促進剤として、これに限定されるものでないが、ＴＲＨ、ジエチルスチルベストロール、テオフィリン、エンケファリン、プロスタグランジンＥ系列、米国特許第３２３９３４５号に開示の化合物、例えばゼラノール（ｚｅｒａｎｏｌ）、および米国特許第４０３６９７９号に開示の化合物、例えばスルベノックス（ｓｕｌｂｅｎｏｘ、米国特許第４４１１８９０号に開示のペプチドが挙げられる。
【００５１】
さらに本発明の開示化合物（Ｉ）の用途として、他の成長ホルモン分泌促進薬、たとえば米国特許第４４１１８９０号やＷＯ８９／０７１１０およびＷＯ８９／０７１１１に記載のＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１；およびＢ−ＨＴ９２０または成長ホルモン放出因子およびその類縁体または成長ホルモンおよびその類縁体またはＩＧＦ−１やＩＧＦ−２を含むソマトメジンとの併用がある。さらにまた本発明の開示化合物（Ｉ）の用途として、骨粗鬆症の治療における副甲状腺ホルモンまたはビスホスホネート、たとえばＭＫ−２１７（アレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ））との併用がある。
【００５２】
さらにまた、Ｅｄｗａｒｄｓ， Ｊ．Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔ． ９， １００３−１００８ （１９９９）およびＨａｍａｎｎ， Ｌ． Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４２， ２１０−２１２ （１９９９）などに記載された、代謝症候群の症状の治療、老年者の筋肉の強度、筋肉量および筋肉機能の維持、老年者における脆弱性の回復および予防、筋肉量および筋肉強度の刺激および増大、大手術または心的外傷後のタンパク質代謝応答の減退の刺激および維持；癌またはＡＩＤＳなどの慢性疾患による悪液質およびタンパク質損失の減少；筋肉運動の改善および皮膚の厚さの維持の治療のためのエストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン・レセプタ・モジュレータ、たとえばタモキシフェンまたはラロキシフェンとの併用がある。
本発明化合物のさらなる使用は、プロゲスチン受容体アンタゴニスト（ＰＲＡ）との併用である。
【００５３】
当業者にとって周知の如く、成長ホルモンの公知のまた可能性のある用途は、変化に富みかつ多項目に及ぶ。すなわち、内因性成長ホルモンの放出を刺激する目的で本発明化合物を投与した場合にも、成長ホルモンそれ自体と同様な効果または用途を有し得る。式（Ｉ）で示される化合物は、たとえば老年者における成長ホルモン放出の刺激；たとえば老年者における筋肉強度および機能の維持；老年者における脆弱性または加齢関連性機能減退（ＡＲＦＤ）の回復および予防；グルココルチコイドの異化副作用の予防；骨粗鬆症の予防および治療；慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の治療；急性疲労症候群および選択手術後の筋肉損失の治療；予防接種に対する免疫応答の改善を含む免疫系の刺激；創傷治癒の促進；骨折回復の促進（股関節部骨折患者の回復の促進など）；伸延骨形成などの複雑骨折の治癒の促進；歯の回復または成長の促進；感覚機能（聴覚、視覚、嗅覚および味覚など）の維持；骨折に伴う消耗の治療；腎不全または機能不全が原因である成長遅延の治療；心筋症の治療；慢性肝疾患に関連する消耗の治療；血小板減少症の治療；クローン病に関連する成長遅延の治療；短腸症候群の治療；過敏腸症候群の治療；炎症性腸疾患の治療；クローン病および潰瘍性大腸炎の治療；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する消耗の治療；移植に関連する合併症の治療；成長ホルモン欠乏児童を含む生理的短身長および慢性病に関連する短身長の治療；肥満症や肥満に関連する成長遅延の治療；食欲不振症（悪液質または加齢関連など）の治療；プラーダー−ヴィリ症候群やターナー症候群に関連する成長遅延の治療；部分的成長ホルモン非感受性症候群をもつ患者の成長速度の増進；やけどの患者の回復促進および入院回避；子宮内成長遅延、骨格形成異常、副腎皮質亢進およびクッシング症候群の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘発；ストレス患者における成長ホルモンの代替；骨軟骨形成異常の治療；ヌーナン症候群の治療；精神分裂病の治療；うつ病の治療；認識機能の改善（痴呆の治療など）；アルツハイマー病の治療；遅延性創傷治癒および心理社会的喪失の治療；肺機能不全および人工呼吸器依存症に関連する異化作用の治療；心臓機能障害（弁膜疾患、心筋梗塞、心臓肥大または鬱血性心不全に関連してなど）の治療；低血圧；心室機能障害または再灌流イベントの予防に対する保護；慢性透析中の成人の治療；加齢による異化状体の逆行または遅延化；外傷後のタンパク質異化応答の減衰または逆行（手術、鬱血性心不全、心筋疾患、やけど、癌、ＣＯＰＤなどに関連する異化状体の逆行など）；癌またはＡＩＤＳなどの慢性疾病に基づく悪液質およびタンパク損失の減少；膵島細胞増殖症を含む高インスリン血症の治療；排卵誘発のためのアジュバント治療；胸腺発育の刺激および胸腺機能の加齢関連性衰退の予防；免疫抑制患者の治療；筋肉減弱症の治療；ＡＩＤＳ関連消耗の治療；多発性硬化症または他の神経退行性障害に関連する消耗の治療；筋肉強度、易動性の改善；皮膚厚さの維持；毛髪／爪の成長；脆弱な老年者などの代謝恒常性および腎恒常性の維持；骨芽細胞、骨再造形および軟骨成長の刺激；食物摂取の調節；愛玩動物における免疫系の刺激および愛玩動物における加齢障害の治療；家畜における成長促進；羊の羊毛成長の刺激；家畜におけるミルク生産の増加；哺乳動物（ヒトなど）におけるＮＩＤＤＭを含むインスリン耐性の治療；心臓におけるインスリン耐性の治療；睡眠の質の改善およびレム睡眠の増加とレム潜時の減少による老年期の相対的低ソマトトロピン症の矯正；低体温症の治療；加齢関連などの脆弱性の治療；うっ血性心不全の治療；股関節部骨折の治療；Ｔ４／Ｔ８細胞比低下者における免疫不全の治療；リポジストロフィー（たとえば、プロテアーゼインヒビターなどのＨＩＶまたはＡＩＤＳ治療法を受けている患者における）の治療；筋肉萎縮（たとえば、身体的不活発性、ベッドでの長期療養または体重減少状態による）の治療；筋骨格障害（たとえば、老年者における）の治療；タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）の活性の増強；総合的肺機能の改善；睡眠障害の治療；および長期重態疾病における異化状態の治療に有用である。治療という用語は、予防的処置を含むことも意図される。
さらに、Ｊｏｈａｎｎｓｓｏｎ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， ８２， ７２７−３４ （１９９７）に詳細に記載された“Ｘ症候群”または代謝症候群と集合的に称される症状、病気および疾患を本発明化合物を用いて処置することができる。
【００５４】
本発明化合物は、成長ホルモン分泌促進薬である作用剤であり、治療を必要とする種々の哺乳類、たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等に投与することができる。これらの作用剤は、全身投与、たとえば経口または非経口で行なうことができる。
【００５５】
本発明化合物は、通常の全身用投与剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液剤で調合することができる。かかる投与剤形は、必要な生理的に許容しうる担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマンニトール）、酸化防止剤（アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）等をも含有する。経口投与剤形が好ましいが、非経口、鼻腔内またはエーロゾル用の剤形も全く同様に、満足な結果が得られる。
【００５６】
投与量は、患者の年齢、体重および症状、ならびに投与手段、投与剤形および計画、および所望の結果に応じて、注意深く調整しなければならない。一般に、上述の投与剤形では、１日当り、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重（ｋｇ）の量で、または約１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５〜約５００ｍｇの量で、１日１回用量または１回から４回の分割用量にて投与されてよい。
【００５７】
本発明化合物は、単独で、もしくは互いにおよび／または他の成長ホルモン分泌促進薬あるいは抗糖尿病薬；抗骨粗鬆症薬；抗肥満薬；抗炎症薬；抗不安薬；抗うつ薬；抗高血圧薬；抗血小板薬；抗血栓薬および血栓溶解薬；強心配糖体；コレステロール／脂質低下薬；鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト；ホスホジエステラーゼインヒビター；タンパク質チロシンキナーゼインヒビター；甲状腺模擬剤（甲状腺受容体アンタゴニストなど）；同化作用薬；ＨＩＶまたはＡＩＤＳ治療法；アルツハイマー病および他の認識障害の治療に有用な治療法；睡眠障害の治療に有用な治療法；抗増殖薬；抗腫瘍薬；および／または抗潰瘍ならびに胃食道逆流疾患薬などの上記疾患の治療に有用な他の適当な治療薬と組合せて用いることができる。
【００５８】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗糖尿病薬の例として、ビグアニド（たとえば、メトホルミン）、グルコシダーゼインヒビター（たとえば、アカルボース）、インスリン（インスリン分泌促進薬またはインスリン増感剤など）、メグリチニド（たとえば、レパグリニド）、スルホニルウレア（たとえば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）、ビグアニド／グリブリドの組合せ（たとえば、グルコバンス）、チオゾリジンジオン（たとえば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２インヒビター、米国特許出願０９／５１９０７９（２０００年３月６日出願；代理人番号ＬＡ２７）に記載されたような脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）のインヒビター、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）インヒビターが挙げられる。
【００５９】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗骨粗鬆症薬の例として、アレンドロネート、リセドロネート、ラロキシフェン、カルシトニン、非ステロイド性プロゲスチン受容体アゴニスト、ＲＡＮＫリガンドアゴニスト、カルシウム感覚性受容体アンタゴニスト、ＴＲＡＰインヒビター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、エストロゲンおよびＡＰ−１インヒビターが挙げられる。
【００６０】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗肥満薬として、米国特許出願０９／５１９０７９（２０００年３月６日出願；代理人番号ＬＡ２７）に記載されたようなａＰ２インヒビター、ＰＰＲＡガンマアンタゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニストおよびオルリスタットが挙げられる。
【００６１】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗炎症薬として、プレドニゾン、デキサメタゾン、エンブレル、シクロオキシゲナーゼインヒビター（すなわち、ＮＳＡＩＤｓ、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、セレブレックス、ビオックスなどのＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２インヒビター）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇアゴニスト／アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンドアンタゴニスト、インテグリナンタゴニスト、アルファ４ベータ７インテグリンアンタゴニスト、細胞接着インヒビター、インターフェロンガンマアンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト（たとえば、インフリキシマブ、ＯＲ１３８４）、プロスタグランジン合成インヒビター、ブデソニド、クロファジミン、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４アンタゴニスト（たとえば、プリリキシマブ）、ｐ３８有糸分裂促進物質活性化タンパク質キナーゼインヒビター、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）インヒビター、ＩＫＫインヒビターおよび過敏性大腸症候群の治療のための療法（たとえば、ゼルマックおよび米国特許第６１８４２３１号Ｂ１に記載されたようなマキシ−Ｋオープナー）が挙げられる。
【００６２】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗不安薬として、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、オキサゼパムおよびヒドロキシジンパモエートが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗うつ薬として、シタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリンおよびパロキセチンが挙げられる。
【００６３】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗高血圧薬として、ベータアドレナリンブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー（Ｌ型およびＴ型；たとえば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿薬（たとえば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンスチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニンインヒビター、ＡＣＥインヒビター（たとえば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（たとえば、ロサルタン、イルベサルタン、ベルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（たとえば、シタキセンタン、アトルセンタンおよび米国特許第５６１２３５９号および６０４３２６５号に記載された化合物）、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（たとえば、ＷＯ００／０１３８９に記載された化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター、バソペプシダーゼインヒビター（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥインヒビター）（たとえば、オマパトリラートおよびゲモパトリラート）および硝酸塩が挙げられる。
【００６４】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗血小板薬として、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａブロッカー（たとえば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン）、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト（たとえば、クロピドグレル、チクロピジン、ＣＳ−７４７）、トロンボキサン受容体アンタゴニスト（たとえば、イフェトロバン）、アスピリンおよびＰＤＥ−ＩＩＩインヒビター（たとえば、ジピリダモール）が挙げられる。
【００６５】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な強心配糖体として、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当なコレステロール／脂質低下薬として、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（たとえば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（別名、イタバスタチンまたはニスヴァスタチンまたはニスバスタチン）およびＺＤ−４５２２（別名、ロスバスタチンまたはアタバスタチンまたはビサスタチン））、スクアレンシンセターゼインヒビター、フィブレート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ＡＣＡＴインヒビター、ＭＴＰインヒビター、リポオキシゲナーゼインヒビター、コレステロール吸収インヒビターおよびコレステロールエステルトランスファータンパク質インヒビター（たとえば、ＣＰ−５２９４１４）が挙げられる。
【００６６】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストとして、スピロノラクトンおよびエプレリノンが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当なホスホジエステラーゼインヒビターとして、シロスタゾールなどのＰＤＥＩＩＩインヒビターおよびシルデナフィルなどのＰＤＥＶインヒビターが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な甲状腺模擬剤として、チロトロピン、ポリチロイド、ＫＢ−１３００１５およびドロネダロンが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な同化作用薬として、テストステロンおよびＳＡＲＭが挙げられる。
【００６７】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当なＨＩＶまたはＡＩＤＳ治療法として、硫酸インジナビル、サキナビル、サキナビルメシレート、アンプレナビル、リトナビル、ロピナビル、リトナビル／ロピナビルの組合せ、ラミブジン、リドブジン、ラミブジン／リドブジンの組合せ、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジンおよび酢酸メゲストロールが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当なアルツハイマー病および認識障害の治療に有用な治療法として、ドネペジル、タクリン、レバスチグミン、５ＨＴ６、ガンマセクレターゼインヒビター、ベータセクレターゼインヒビター、ＳＫチャネルブロッカー、Ｍａｘｉ−ＫブロッカーおよびＫＣＮＱブロッカーが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な睡眠障害の治療に有用な治療法として、メラトニン類縁体、メラトニン受容体アンタゴニスト、ＭＬ１ＢアゴニストおよびＧＡＢＡ／ＮＭＤＡ受容体アゴニストが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗増殖薬として、シクロスポリンＡ、タキソール、ＦＫ５０６およびアドリアマイシンが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗腫瘍薬として、タキソール、アドリアマイシン、エポシロン、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【００６８】
さらに本発明化合物は、米国特許第５１７９０８０号に記載されたような栄養サプリメント、特に、乳清タンパク質またはカゼイン、アミノ酸（ロイシン、分枝アミノ酸およびヒドロキシメチルブチレートなど）、トリグリセリド、ビタミン（たとえば、Ａ、Ｂ６、Ｂ１２、葉酸、Ｃ、ＤおよびＥ）、ミネラル（たとえば、セレン、マグネシウム、亜鉛、クロム、カルシウムおよびカリウム）、カルニチン、リポ酸、クレアチンおよび補酵素Ｑ−１０と組合せて用いることができる。
【００６９】
上記の他の治療剤は、本発明化合物と組合せて用いる場合、たとえば、フィジシアンズ・デスク・レフェレンス（ＰＤＲ）に指示された量または当業者によって決定された量で用いることができる。
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。全ての温度単位は、特に指示がない限り℃である。
【００７０】
一般的実験：
ＨＰＬＣａ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、０−１００％Ｂ［ＭｅＯＨ：Ｈ２О：０．２％Ｈ３ＰО４］、４分間勾配、１分間保持、２２０ｎｍ、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ　４．６×５０ｍｍ。
ＨＰＬＣａｌ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、０−１００％Ｂ［ＭｅＯＨ：Ｈ２О：０．２％Ｈ３ＰО４］、２分間勾配、１分間保持、２２０ｎｍ、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ　４．６×３３ｍｍ。
ＨＰＬＣｂ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、０−１００％Ｂ［ＭｅＯＨ：Ｈ２О：０．１％ＴＦＡ］、４分間勾配、１分間保持、２２０ｎｍ、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ　４．６×５０ｍｍ。
【００７１】
実施例１
【化６１】
2004507456.tif 000040
１−［［［２−ビス（１−メチルエチル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］−３，４−ジヒドロ−６−（フェノキシメトキシ）−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
Ａ．
【化６２】
2004507456.tif 000041
臭化水素酸（４８％、５００ｍｌ）を３−メトキシフェネチルアミン（１５０ｇ、０．９９２ミリモル）に加える。形成した白色固体を温めて溶解する。反応混合物を３日間加熱還流する。トルエンを用いて水を共蒸発して、標記生成物を（２９８ｇ、＞１００％）白色固体で得る：ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）ｍ／ｚ　１３８（Ｍ＋Ｈ）。
【００７２】
Ｂ．
【化６３】
2004507456.tif 000042
パートＡの化合物（２６６ｇ、１．２２モル）、グリオキシル酸一水和物（１３０ｇ、１．４１モル）および５％塩酸溶液（２リットル）の混合物を窒素下で８０℃にて８時間温める。トルエンで共沸して水を除去する。残渣をメタノール（１５００ｍｌ）に溶解し、次いで、クロロトリメチルシラン（２００ｍｌ、１．５８モル）を加える。４９℃に温めると懸濁液は透明になる。４９℃で１２時間攪拌を継続する。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理して塩基性にする。水溶液（塩化ナトリウムで飽和）を、ＴＬＣにより、水性層に生成物が見られなくなるまで、酢酸エチル（６×３００ｍＬ）で抽出する。溶媒を減圧除去する。残渣にエタノールを加え、形成された黄色固体を濾過により集め、標記生成物（８７ｇ、収率３５％）を得る：ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　２０８（Ｍ＋Ｈ）。
【００７３】
Ｃ．
【化６４】
2004507456.tif 000043
テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中のジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８９ｇ、０．４０モル）の溶液をテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）およびトリエチルアミン（５ｍｌ、０．０３６モル）中のパートＢの化合物（７６ｇ、０．３７モル）の懸濁液に加える。反応物を、泡立ちが止まるまで、周囲温度で２時間攪拌する。反応溶液をシリカゲルパッドに通し、テトラヒドロフランですすぐ溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解する。酢酸エチル溶液を水（５００ｍｌ）、１０％クエン酸水溶液（２００ｍｌ）および食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、混合物を濾過する。濾液を濃縮して、標記生成物（１２８ｇ、収率１００％）を明褐色油状物で得る：ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　３０８（Ｍ＋Ｈ）。
【００７４】
Ｄ．
【化６５】
2004507456.tif 000044
ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中のパートＣの化合物（４８ｇ、０．１５６モル）、臭化ベンジル（２５ｍｌ、０．２０９モル）および炭酸カリウム（７５ｇ、０．５３６モル）の混合物を一夜攪拌する。反応混合物を濾過し、酢酸エチルですすぎ、溶媒を減圧除去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機溶液を水、続いて無水１０％クエン酸水溶液（２回）および食塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。１０％酢酸エチル／ヘプタン（６リットル）、次いで２０％酢酸エチル／ヘプタン（４リットル）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記生成物（５８．０ｇ、収率９３％）を白色泡状物で得る。
【００７５】
Ｅ．
【化６６】
2004507456.tif 000045
パートＤの化合物（２１．５１ｇ、５４．１２モル）をメタノール（５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）を加える。得られる乳白色の混合物に、水酸化ナトリウム（６．４９ｇ、１６２．３ミリモル）を加える。１０分以内に，反応物の温度は２３℃から４０℃へ上昇し、反応物は透明になる。２．５時間攪拌した後、反応混合物を分液ロートに移し、水（５０ｍｌ）を加える。生成物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出する。豊富な有機層を１Ｎの塩酸溶液（２５０ｍｌ）次いで食塩水（１００ｍｌ）でせんじょうし、硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、減圧乾燥して、標記生成物（１７．３ｇ、収率８３％）を白色泡状物で得る：ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　３８２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７６】
Ｆ．
【化６７】
2004507456.tif 000046
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のパートＥの化合物（５００ｍｇ、１．３ミリモル）の溶液をジイソプロピルエチレンジアミン（２４８μｇ、１．３７ミリモル）、次いで、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２１３ｍｇ、１．５６ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３００ｍｇ、１．５６ミリモル）で処理する。混合物を周囲温度で一夜攪拌する。溶媒を蒸発して残渣を得、ジクロロメタンに溶解する。ジクロロメタン溶液を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー精製により、標記生成物（５２３ｍｇ、収率７９％）を白色固体で得る：ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　５１０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７７】
実施例１Ａ
実施例１パートＢの化合物の別の製造方法は、以下の通りである。
Ａ．
【化６８】
2004507456.tif 000047
ｍ−メトキシフェネチルアミン（５０ｇ、０．３３１モル）を入れたフラスコに、４℃にて、４８％臭化水素酸の溶液（１００ｍｌ）をゆっくりと注意深く加える。アミン塩が白色固体で形成される。反応混合物を１４０℃にて緩やかに還流しながら１８時間加熱する。冷却後、溶媒を蒸発して、白色残渣を得、さらに高減圧乾燥する。次いで、固体を水に溶解し、ジクロロメタンを加えて非極性不純物を抽出する。粉末炭酸ナトリウムを加えて水性層をアルカリ性にする。水を蒸発して、白色固体を得、減圧乾燥する。加熱還流しながら酢酸エチルを加えて生成物を抽出する。モレキュラーシーブス（４オングストローム）を加えて、残留水分を吸収する。混合物を傾冩する。痕跡量の生成物のみが抽出物中に存在するまで酢酸エチル抽出を繰り返す。酢酸エチル抽出物を合わせる。酢酸エチルを蒸発して、標記生成物（２９ｇ、収率６４％）を白色固体で得る。
【００７８】
Ｂ．
【化６９】
2004507456.tif 000048
変性エタノール（７０ｍｌ）中のパートＡの化合物（３．０８ｇ、２２．５ミリモル）の４℃の溶液に、エタノール（１０ｍｌ）中のグリオキシル酸一水和物（２．０ｇ、２２ミリモル）の溶液を滴下する。グリオキシル酸の添加後ただちに、白色沈殿が形成する。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間攪拌する。濾過により、標記生成物（３．１ｇ、収率７３％）を白色固体で得る：ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　１９４（Ｍ＋Ｈ）。
【００７９】
Ｃ．
【化７０】
2004507456.tif 000049
メタノール（５００ｍｌ）に塩化アセチル（１３ｍｌ）を加えることによって調製された、メタノール（１５０ｍｌ）中の塩化水素の溶液をパートＢの化合物（６．０ｇ、３１．１ミリモル）に加える。混合物を４８時間加熱還流する。溶媒を蒸発して得られた残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液を加える。２つの層を分離し、酢酸エチルによる水層の抽出を数回繰り返す。酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標記生成物（３．９３ｇ、収率６１％）を黄色固体で得る：ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　２０８（Ｍ＋Ｈ）。
【００８０】
実施例１Ｂ
実施例１パートＣの化合物の別の製造方法は、以下の通りである。
Ａ．
【化７１】
2004507456.tif 000050
実施例１パートＢの化合物（３．０ｇ、１４．５ミリモル）およびジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．２１ｇ、３７．６ミリモル）の混合物に、テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）を加える。この混合物を攪拌してスラリーを得る。トリエチルアミン（５．３ｍｌ、３８．０ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。標記化合物は、精密分析することなく、次のステップに用いる。
【００８１】
Ｂ．
【化７２】
2004507456.tif 000051
パートＡの化合物を含む反応混合物に、メタノール（３０ｍｌ）を加え、次いで、メタノール（１５ｍｌ）中の２５重量％ナトリウムメトキシドを加える。得られる粘稠反応混合物を周囲温度で２時間攪拌する。１０％酢酸水溶液（５０ｍｌ）を加える。反応物の温度は、２２℃から３４℃に上昇し、ガスの放出が観測される。テトラヒドロフランおよびメタノールを回転蒸発によって除去する。生成物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を水（５０ｍｌ）および食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標記生成物（４．６ｇ）を白色泡状物で得る：ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　３０８（Ｍ＋Ｈ）。
【００８２】
実施例２
【化７３】
2004507456.tif 000052
テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の実施例１パートＤの化合物（０．６０ｇ、１．５１ミリモル）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６ｍｌ、６ミリモル）を加える。４５時間攪拌後、反応混合物を分液ロートに移し、生成物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）および食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、減圧乾燥して、表記化合物（０．４１ｇ、収率６７％）を白色固体で得る。
【００８３】
実施例３
【化７４】
2004507456.tif 000053
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例１パートＦの化合物（１０７ｍｇ、０．２１０ミリモル）の溶液に、メタンスルホン酸（１６μｌ、０．２４７ミリモル）を加える。溶媒を蒸発し、残渣をアセトンに溶解する。次いで、ヘキサンを加える。濃縮して、標記生成物（１１０ｍｇ、収率８６％）を白色固体で得る：ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　５１０（Ｍ＋Ｈ）。
【００８４】
実施例４
【化７５】
2004507456.tif 000054
実施例１の標記化合物（５００ｍｇを２バッチ）を、２０％イソプロパノール／ヘキサンで溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤカラム（５０×５０ｍｍ）で分割し、標記化合物である異性体Ａ（０．３５０ｇ、収率３５％）および異性体Ｂ（０．３５６ｇ、収率３６％）を得る。
異性体Ａ
［α］Ｄ＝−２２．７゜（ｃ＝０．１；メタノール）
異性体Ｂ
［α］Ｄ＝＋２８．４゜（ｃ＝０．１；メタノール）
【００８５】
実施例５
【化７６】
2004507456.tif 000055
ジメチルホルムアミド中の実施例１パートＥの化合物（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）の溶液を、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（２７μｌ、０．２６ミリモル）で処理し、次いで、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４２ｍｇ、０．３１ミリモル）および１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（５０μｌ、０．３２ミリモル）で処理し、反応混合物を周囲温度で一夜攪拌する。粗反応混合物をメタノールで洗浄したＳＣＸカラムにロードする。カラムをメタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、２．０Ｍアンモニア／メタノール（６ｍＬ）を用いて生成物をカラムから溶出させる。溶媒を蒸発し、標記生成物（１０９ｍｇ、収率９２％）を白色固体で得る：ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　４５４（Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】
実施例６〜２６
実施例５と類似の方法において、実施例１パートＥの化合物およびそれぞれのアミンから、下記表に記載の実施例６〜２６の化合物を製造する。実施例６〜２６の化合物は、メタノールおよび水ならびに０．２％トリフルオロ酢酸からなる勾配系で溶離するプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、重炭酸ナトリウムで中和する。実施例１９〜２６の化合物は、メタンスルホン酸の正確に１つの等価物を用いる以外は、実施例３と類似の方法において、メタンスルホン酸として製造する。
下記表において、Ｘ１は、分子の残りの部分に示される特定のＲ１部分の結合点を意味する。
【００８７】
【化７７】
2004507456.tif 000056
【００８８】
【化７８】
2004507456.tif 000057
【００８９】
【化７９】
2004507456.tif 000058
【００９０】
実施例２７
【化８０】
2004507456.tif 000059
Ａ．
【化８１】
2004507456.tif 000060
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の実施例１パートＢの化合物（５．０ｇ、２４ミリモル）の懸濁液に、トリエチルアミン（４．０ｍｌ、２９ミリモル）を加える。混合物を４℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（４．１ｍｌ、２９ミリモル）を滴下する。反応混合物は透明になり、次いで、１５分間攪拌する。追加のジクロロメタンを加え、水、次いで、〜５％クエン酸溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、混合物を濾過する。濾液を濃縮して、標記化合物（８．０ｇ、収率９７％）を黄色固体で得る。
【００９１】
Ｂ．
【化８２】
2004507456.tif 000061
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のパートＡの化合物（８．０ｇ、２３．５ミリモル）、臭化ベンジル（４．３３ｇ、２３．５ミリモル）および炭酸カリウム（１３ｇ、９４．１ミリモル）の不均質混合物を周囲温度で一夜攪拌する。反応混合物を濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解する。有機層を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（１：１＝酢酸エチル：ヘキサン）により、標記生成物（９．２ｇ、収率９１％）を黄色シロップで得る。
【００９２】
Ｃ．
【化８３】
2004507456.tif 000062
メタノール（３ｍｌ）中のパートＢの化合物（３．６ｇ、８．３８ミリモル）の溶液を１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ、２０ミリモル）で処理し、周囲温度で２時間攪拌する。反応溶液を２Ｎ塩酸溶液でｐＨ〜１−２に酸性化する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水（２×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標記生成物（３．０ｇ、収率８６％）を黄色固体で得る：ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【００９３】
Ｄ．
【化８４】
2004507456.tif 000063
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のパートＣの化合物（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液を１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（３０μｌ、０．５９ミリモル）、次いで、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４０ｍｇ、０．２９ミリモル）および１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（４５μｌ、０．５９ミリモル）で処理する。反応混合物を周囲温度で一夜攪拌する。溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶解する。この溶液を、予めメタノール（１０ｍｌ）ＣＵＢＣ×１２Ｍ６カラムに適用する。カラムをメタノール（３×１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、生成物を２Ｍアンモニウム／メタノール（１０ｍｌ）で溶出する。溶媒を蒸発して、標記化合物（１１０ｇ、収率９４％）を白色固体で得る：ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　４８８（Ｍ＋Ｈ）。
【００９４】
実施例２８〜４５
実施例２７と類似の方法において、実施例２７パートＣの化合物およびそれぞれのアミンから、下記表に記載の実施例２８〜４５の化合物を製造する。実施例２７〜４５の化合物は、メタノールおよび水ならびに０．２％トリフルオロ酢酸からなる勾配系で溶離するプレパラティブＨＰＬＣによって精製する。これらの化合物は、トリフルオロ酢酸塩として製造する。
【００９５】
【化８５】
2004507456.tif 000064
【００９６】
【化８６】
2004507456.tif 000065
【００９７】
【化８７】
2004507456.tif 000066
【００９８】
実施例４６
【化８８】
2004507456.tif 000067
Ａ．
【化８９】
2004507456.tif 000068
実施例１の標記化合物（１．５７ｇ、３．１ミリモル）を入れたフラスコに、４Ｎ塩酸のジオキサン溶液（１０ｍｌ、４０モル）を周囲温度でシリンジにてゆっくりと加える。１時間攪拌し、次いで、濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて〜ｐＨ８に調節する。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物（１．１３ｇ、収率８９％）を黄色油状物で得る：ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　４１０（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
Ｂ．
【化９０】
2004507456.tif 000069
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のパートＡの化合物（６０．０ｍｇ、０．１４７ミリモル）およびトリエチルアミン（３０μｌ、０．２１５ミリモル）の４℃の溶液に、クロロギ酸イソブチル（２８．５μｌ、０．２２０ミリモル）を加える。混合物を０℃〜１０℃にて１時間攪拌する。混合物を濃縮し、濃縮物をＢ：３０〜１００％（ここで、Ａ＝水９０％、メタノール１０％、トリフルオロ酢酸０．２％であり、Ｂ＝メタノール９０％、水１０％、トリフルオロ酢酸０．２％）からなる勾配系で溶離するプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、標記化合物（８１ｍｇ、収率８９％）を黄色油状物で得る：ＨＰＬＣａ 保持時間＝３．９９分；ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　５１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
実施例４７〜５４
実施例４６と類似の方法において、実施例４６パートＡの化合物およびそれぞれのクロロホルメートから、下記表に記載の実施例４７〜５４の化合物を製造する。
【０１０１】
【化９１】
2004507456.tif 000070
【０１０２】
実施例５５
【化９２】
2004507456.tif 000071
Ａ．
【化９３】
2004507456.tif 000072
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の２−ヒドロキシイソ酪酸メチル（１１８ｍｇ、１．０ミリモル）およびトリエチルアミン（１３９μｌ、１．０ミリモル）の−５℃の溶液に、１．９Ｍホスゲンのトルエン溶液（０．８ｍｌ、１．５ミリモル）を加える。−５〜０℃にて１時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、精製することなく次工程に用いる。
【０１０３】
Ｂ．
【化９４】
2004507456.tif 000073
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のパートＡの化合物（１．０ミリモル）の溶液を、０℃にて、実施例４６パートＡの化合物（４５ｍｇ、０．１１ミリモル）、次いで、トリエチルアミン（１１１μｌ、０．８０ミリモル）で処理する。反応混合物を０℃〜５℃にて２時間攪拌し、次いで、濃縮する。Ｂ：３０〜１００％（ここで、Ａ＝水９０％、メタノール１０％、トリフルオロ酢酸０．２％であり、Ｂ＝メタノール９０％、水１０％、トリフルオロ酢酸０．２％）からなる勾配系で溶離するプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、標記化合物（５２．２ｍｇ、収率７１％）を黄色油状物で得る：ＨＰＬＣａ 保持時間＝３．８１分；ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　５５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
実施例５６〜６２
実施例５５と類似の方法において、実施例４６パートＡの化合物および実施例５５パートＡのように製造されたそれぞれのクロロホルメートから、下記表に記載の実施例５６〜６２の化合物を製造する。
【０１０５】
【化９５】
2004507456.tif 000074
【化９６】
2004507456.tif 000075
【０１０６】
実施例６３
【化９７】
2004507456.tif 000076
Ａ．
【化９８】
2004507456.tif 000077
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のシクロヘキサノール（１２．５μｌ、０．１２ミリモル）、カルボン酸ジ−２−ピリジルエステル（２５．９ｍｇ、０．１２ミリモル）およびトリエチルアミン（１６．７μｌ、０．１２ミリモル）の混合物を周囲温度で一夜攪拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）および濃炭酸ナトリウム溶液に分配する。２つの層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。標記生成物を、ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１で溶離するシリカゲルプレパラティブＴＬＣによって精製し、収量２６ｍｇ（収率９８％）で単離する。
【０１０７】
Ｂ．
【化９９】
2004507456.tif 000078
ジクロロメタン（７ｍｌ）中の実施例４６パートＡの化合物（８１．８ｍｇ、０．２０ミリモル）およびトリエチルアミン（２７．８μｌ、０．２０ミリモル）の溶液に、パートＡの化合物（２６ｍｇ、０．１２ミリモル）を加える。反応混合物を窒素下、周囲温度で１２時間攪拌する。混合物をＳＣＸカラムで次のように精製する。カラムは、メタノール（１０ｍｌ）ですすいで調整する。反応混合物をカラムにロードし、次いで、メタノールをロードし、最後に２Ｎアンモニア／メタノール（６ｍｌ）で生成物を溶出する。Ｂ：３０〜１００％（ここで、Ａ＝水９０％、メタノール１０％、トリフルオロ酢酸０．２％であり、Ｂ＝メタノール９０％、水１０％、トリフルオロ酢酸０．２％）からなる勾配系で溶離するプレパラティブＨＰＬＣによってさらに精製し、標記化合物（４９．７ｍｇ、収率６５％）を黄色油状物で得る：ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　５３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
実施例６４
【化１００】
2004507456.tif 000079
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の実施例４６パートＡの化合物（４１．０ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液を、試験管に入れた２−フェニルレブリン酸（５７．７ｍｇ、０．３ミリモル）に加える。得られる混合物に、テトラヒドロフラン（０．７５ｍｌ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３３．８ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液、次いで、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（３１．６ｍｇ、０．２５ミリモル）を加える。反応物を一夜攪拌する。メタノール（３ｍｌ）を加えて反応混合物を確実に均質にする。混合物をＳＣＸカラムで次のように精製する。カラムは、メタノール（１０ｍｌ）ですすいで調整し、次いで空気（１０ｍｌ）を通す。反応混合物をカラムにロードする。空気（１０ｍｌ）をカラムに通し、次いで、メタノール（２×２０ｍｌ）および空気（１０ｍｌ）を通す。最後に２Ｎアンモニア／メタノール（６ｍｌ）で生成物を溶出し、次いで、空気（１０ｍｌ）を通す。高速吸引によって溶媒をサンプルから除去し、２つの異性体の標記化合物（５６．５ｍｇ、収率９７％）を油状物で得る：ＨＰＬＣｂ 保持時間＝３．７３および３．９２；ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　５８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
実施例６５
【化１０１】
2004507456.tif 000080
実施例６４と類似の方法において、実施例４６パートＡの化合物（４１．０ｍｇ、０．１ミリモル）および１−インダンカルボン酸（４１．０ｍｇ、０．３ミリモル）から、２つの異性体の標記化合物（５２．９ｍｇ、収率９７％）を製造し、油状物で得る：ＨＰＬＣｂ 保持時間＝３．４５および３．５１分；ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　５６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
実施例６６〜２００
実施例６４および６５と類似の方法において、実施例４６パートＡの化合物（０．１ミリモル）およびそれぞれのカルボン酸（０．３ミリモル）から、下記表に記載の実施例６６〜２００の化合物を製造する。２、３の化合物は、メタノールおよび水ならびに０．２％トリフルオロ酢酸からなる溶媒系で溶離するプレパラティブＨＰＬＣによって精製する。これらの化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離される。
【０１１１】
【化１０２】
2004507456.tif 000081
【０１１２】
【化１０３】
2004507456.tif 000082
【０１１３】
【化１０４】
2004507456.tif 000083
【０１１４】
【化１０５】
2004507456.tif 000084
【０１１５】
【化１０６】
2004507456.tif 000085
【０１１６】
【化１０７】
2004507456.tif 000086
【０１１７】
【化１０８】
2004507456.tif 000087
【０１１８】
【化１０９】
2004507456.tif 000088
【０１１９】
【化１１０】
2004507456.tif 000089
【０１２０】
【化１１１】
2004507456.tif 000090
【０１２１】
【化１１２】
2004507456.tif 000091
【０１２２】
【化１１３】
2004507456.tif 000092
【０１２３】
【化１１４】
2004507456.tif 000093
【０１２４】
【化１１５】
2004507456.tif 000094
【０１２５】
【化１１６】
2004507456.tif 000095
【０１２６】
実施例２０１
【化１１７】
2004507456.tif 000096
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の塩化ベンジル（２８．１ｍｇ、０．２ミリモル）の０℃の溶液に、実施例４６パートＡの化合物（６１ｍｇ、０．１５ミリモル）、次いで、トリエチルアミン（２７μｌ、０．１９ミリモル）を加える。得られる混合物を窒素下、周囲温度で一夜攪拌し、次いで、濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水に分配する。２つの層を分離し、次いで、酢酸エチル層を濃縮する。Ｂ：３０〜１００％（ここで、Ａ＝水９０％、メタノール１０％、トリフルオロ酢酸０．２％であり、Ｂ＝メタノール９０％、水１０％、トリフルオロ酢酸０．２％）からなる勾配系で溶離するプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、標記化合物（６１．５ｍｇ、収率６６％）を淡黄色半固体／油状物で得る：ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　５１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
実施例２０２〜２１４
実施例２０１と類似の方法において、実施例４６パートＡの化合物およびそれぞれの酸塩化物、塩化スルホニル、塩化スルファミルから、下記表に記載の実施例２０２〜２１４の化合物を製造する。
【０１２８】
【化１１８】
2004507456.tif 000097
【０１２９】
【化１１９】
2004507456.tif 000098
【０１３０】
実施例２１５〜２２９
これまでの実施例で記載した方法および当業者に公知の方法によって、実施例４６パートＡの化合物および対応するカルボン酸から、実施例２１５〜２２９の化合物を製造する。
【０１３１】
【化１２０】
2004507456.tif 000099
【０１３２】
【化１２１】
2004507456.tif 000100
【０１３３】
実施例２３０
【化１２２】
2004507456.tif 000101
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の実施例４６パートＡの化合物（６１ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に、フェニルイソシアネート（１９．７ｍｇ、０．１６５ミリモル）をシリンジにて加える。さらにジクロロメタン（０．５ｍｌ）を加える。反応混合物を一夜攪拌し、次いで、濃縮する。Ｂ：３０〜１００％（ここで、Ａ＝水９０％、メタノール１０％、トリフルオロ酢酸０．２％であり、Ｂ＝メタノール９０％、水１０％、トリフルオロ酢酸０．２％）からなる勾配系で溶離するプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、標記化合物（８１ｍｇ、収率８５％）を白色泡状物で得る：ＨＰＬＣｂ 保持時間＝３．７０分；ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　５２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
実施例２３１
【化１２３】
2004507456.tif 000102
実施例２３０と類似の方法において、実施例４６パートＡの化合物（６１ｍｇ、０．１５ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（１６．４ｍｇ、０．１６５ミリモル）から、標記化合物を収量６９．５ｍｇ（収率７５％）で、白色半固体／油状物にて製造する：ＨＰＬＣｂ 保持時間＝３．７１分；ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
実施例２３２
【化１２４】
2004507456.tif 000103
Ａ．
【化１２５】
2004507456.tif 000104
メタノール（１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の実施例１パートＣの化合物の溶液に、水酸化ナトリウム（２６０ｍｇ、６．５ミリモル）の水溶液（６５０μｌ）を加える。反応物を周囲温度で一夜攪拌し、６０℃で６時間加熱し、次いで、周囲温度で一夜攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配する。水性層を分離し、６Ｎ塩酸溶液で〜ｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、混合物を濾過する。濾液を濃縮して、標記化合物（９３０ｍｇ、収率９７．５％）を透明油状物で得るが、白色泡状物になる。
【０１３６】
Ｂ．
【化１２６】
2004507456.tif 000105
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のパートＡの化合物（５００ｍｇ、１．７ミリモル）およびジイソプロピルエチレンジアミン（３２６μｌ、１．９ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（８９０μｌ、５．１ミリモル）、次いで、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３２５ｍｇ、２．４ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカレウボジイミド塩酸塩（３２７ｍｇ、１．７ミリモル）を加える。反応混合物を一夜攪拌した後、混合物を酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液に分配する。有機層を水（２×）および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、標記化合物（５８７ｍｇ、収率８２．１％）を白色泡状物で得る。
【０１３７】
Ｃ．
【化１２７】
2004507456.tif 000106
ジクロロメタン（１．２ｍｌ）中のパートＢの化合物（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）、ボロン酸（２９ｍｇ、０．２４ミリモル）、酢酸銅（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．１２ミリモル）および４オングストローム粉末モレキュラーシーブスのスラリーに、ピリジン（４８μｌ、０．６０ミリモル）を加える。反応物を一夜攪拌し、次いで、濾過する。濾液を濃縮して、緑色油状物を得、これをＨＰＬＣによって精製する。標記化合物（５９ｍｇ、収率８１％）を黄色油状物で得る：ＨＰＬＣａ１ 保持時間＝２．２分；ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
実施例２３３
【化１２８】
2004507456.tif 000107
実施例２３２の標記化合物（７０ｍｇ）を、２０％イソプロパノール／ヘキサンで溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（５０×５００ｍｍ）で分割し、標記化合物である異性体Ａ（２８ｍｇ）および異性体Ｂ（３０ｍｇ）を得る。
【０１３９】
実施例２３４〜２４５
実施例２３２と類似の方法において、実施例２３２パートＢの化合物（０．１２ミリモル）およびそれぞれのフェニルボロン酸（０．２４ミリモル）から、下記表に記載の実施例２３４〜２４５の化合物を製造する。２、３の化合物は、メタノールおよび水ならびに０．２％トリフルオロ酢酸からなる溶媒系で溶離するプレパラティブＨＰＬＣによって精製する。これらの化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離される。
【０１４０】
【化１２９】
2004507456.tif 000108
【０１４１】
【化１３０】
2004507456.tif 000109
【０１４２】
実施例２４６
【化１３１】
2004507456.tif 000110
Ａ．
【化１３２】
2004507456.tif 000111
そのままの実施例２３２の標記化合物（１．５６ｇ、３１５ミリモル）に、４Ｎ塩化水素（７ｍｌ、ジオキサン溶液）を室温にて加える。３時間後、揮発物を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨに調節する。有機層を乾燥し、濃縮して、標記化合物（１．１１ｇ）を黄色油状物で得る：ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　３９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
Ｂ．
【化１３３】
2004507456.tif 000112
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２−ヒドロキシイソ酪酸メチル（２３６ｍｇ、２．０ミリモル）およびトリエチルアミン（２０２ｍｇ、２．０ミリモル）の０℃の溶液に、１．９Ｍホスゲンのトルエン溶液（１．６８ｍｌ、３．２ミリモル）を加える。−５〜０℃で２時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、精製することなく次工程に用いる。
【０１４４】
Ｃ．
【化１３４】
2004507456.tif 000113
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のパートＢの化合物（２．０ミリモル）の溶液を、０℃にて、パートＡの化合物（１１８．９ｍｇ、０．３０ミリモル）、次いで、トリエチルアミン（１０１．２ｍｇ、１．０ミリモル）で処理する。反応混合物を０℃〜５℃にて２時間攪拌し、次いで、濃縮する。Ｂ：４０〜１００％（ここで、Ａ＝水９０％、メタノール１０％、トリフルオロ酢酸０．２％であり、Ｂ＝メタノール９０％、水１０％、トリフルオロ酢酸０．２％）からなる勾配系で溶離するプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、標記化合物（１１５．８ｍｇ）を黄色油状物で得る：ＬＣ／ＭＳ（電子スプレー、＋イオン）　ｍ／ｚ　５４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
実施例２４７〜２５０
反応工程式１１に示すように、前述の手順、実施例および当業界で公知の方法を用いて、下記表に記載の実施例２４７〜２５０の化合物を製造することができる。
実施例番号　　　　　構造式　　　ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
【化１３５】
2004507456.tif 000114
【０１４６】
実施例４６パートＡの化合物およびハロゲン化アルキルから、下記表に記載の実施例の化合物を製造することができる。
【化１３６】
2004507456.tif 000115
【０１４７】
前述の手順、実施例および当業界で公知の方法を用いて、下記表に記載の実施例の化合物を製造することができる。
【０１４８】
【化１３７】
2004507456.tif 000116
【０１４９】
【化１３８】
2004507456.tif 000117
【０１５０】
【化１３９】
2004507456.tif 000118
【０１５１】
【化１４０】
2004507456.tif 000119
【０１５２】
【化１４１】
2004507456.tif 000120
【０１５３】
【化１４２】
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【０１５４】
【化１４３】
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【０１５５】
【化１４４】
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【０１５６】
【化１４５】
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【０１５７】
【化１４６】
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【０１５８】
【化１４７】
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【０１５９】
【化１４８】
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【０１６０】
【化１４９】
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【０１６１】
【化１５０】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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