(57)【要約】本発明は、患者のグルタメート受容体機能を増強し、それゆえ種々の病態(精神医学的障害および神経学的障害)の治療に有用である、式(Ｉ)：【化１】2004530708.tif 000164(式中、可変基は請求の範囲の定義に従う)で示される特定のスルホンアミド誘導体を提供する。
2004530708.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004530708.tif 000158
(式中、
Ａは以下：
【化２】
2004530708.tif 000159
で示される基を表し、
Ｂは以下：
【化３】
2004530708.tif 000160
で示される基を表し、
ＸはＯ、NRまたはＳを表し、
ＷはR8SO2-、R13C(=O)-、R13R15NC(=O)-、H2NC(=O)-、R16またはR14OC(=O)-を表し、
Ｒは水素、(1-6C)アルキルまたは-(1-4C)アルキル芳香族を表し、
R1は(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、ハロ(1-4C)アルキルまたはNR9R10を表し、
R2およびR3aは各々独立して水素、(1-4C)アルキル、Fまたは-OR11を表し、
R3bは水素、(1-4C)アルキルまたは-OR12を表し、
R4aおよびR4bは各々独立して水素、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、I、Br、ClまたはFを表し、
R5およびR6は各々独立して水素、(1-4C)アルキル、Fまたは-OR11を表し、
R7は水素、(1-4C)アルキルまたは-(1-4C)アルキル芳香族を表し、
R8は(1-6C)アルキル、-(1-4C)アルキルフェニル、ハロ(1-4C)アルキル、非置換または置換された芳香族基、非置換または置換されたヘテロ芳香族基、シクロアルキル、アルキルシクロアルキルまたはNR9R10であり、
nは０または整数１、２、３、４または５であり、
mは０または整数１、２、３、４または５であり、
pは整数１または２であり、
R9およびR10は各々独立して水素または(1-4C)アルキルを表し、
R11は水素または(1-4C)アルキルを表し、
R12は(1-4C)アルキルを表し、
R13はフェニルまたは(1-6C)アルキルを表し、
R14は(1-6C)アルキルを表し、
R15は(1-4C)アルキルを表し、
R16(1-4C)アルキルまたは-(1-4C)アルキルフェニルを表す。
ただし、WがR16である場合Bは以下：
【化４】
2004530708.tif 000161
で示される基以外である。)
で示される化合物または製薬上許容される塩。
【請求項２】
R1が(1-6C)アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1がメチル、エチルまたは2-プロピルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R1が2-プロピルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R7が水素である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
XがNRである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
XがOである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
XがSである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Rが水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Bが以下：
【化５】
2004530708.tif 000162
で示される基である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Bが以下：
【化６】
2004530708.tif 000163
で示される基である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
R4aおよびR4bが、各々水素を表す、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
R2がメチルを表し、R3aが水素を表す、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
R2がメチルを表し、R3aがヒドロキシを表す、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Pが1を表す、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
R3bが水素を表す、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
R5が水素を表し、R6が水素またはメチルを表す、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
R6が水素を表す、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
nが０である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
mが１、２または３である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
WがR8SO2-を表す、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
R8がメチル、エチル、プロピル、2-プロピル、トリフルオロメチルまたはフェニルを表す、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
R8がメチルまたは2-プロピルを表す、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される希釈剤またはキャリアを含有する医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物を有効量で患者に投与することを含む、患者のグルタメート受容体機能を増強する方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物を有効量で患者に投与することを含む、患者の認識力障害、アルツハイマー病、加齢に関連した痴呆、加齢誘発性記憶欠陥、うつ病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、精神病、精神病に関連した認知欠損、薬物誘発性精神病、パーキンソン病または卒中を治療する方法。
【請求項２７】
医薬として使用するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２８】
グルタメート受容体機能の増強用医薬の製造のための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物または製薬上許容される塩の使用。
【請求項２９】
認識力障害、アルツハイマー病、加齢に関連した痴呆、加齢誘発性記憶欠陥、うつ病、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、精神病、精神病に関連した認知欠損、薬物誘発性精神病、パーキンソン病または卒中の治療用医薬の製造のための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は特定のスルホンアミド誘導体を用いるグルタメート受容体機能の強化に関する。また、本発明は新規なスルホンアミド誘導体、それらの製造方法、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
哺乳動物中枢神経系(CNS)では神経インパルスの伝達は送達ニューロンにより放出される神経伝達物質と受容ニューロンの表面受容体との間の相互作用により制御されており、これによりこの受容ニューロンの興奮が引き起こされる。CNS中で最も豊富な神経伝達物質であるL-グルタメートは、哺乳動物の主要な興奮伝達経路を媒介し、興奮性アミノ酸（EAA）と呼ばれる。グルタメートに応答する受容体は興奮性アミノ酸受容体 (EAA受容体)と称されている。Watkins＆Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981)；Monaghan, Bridges, and Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989)；Watkins, Krogsgaard-Larsen, and Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990)参照。興奮性アミノ酸は、様々な生理学的工程、例えば長期増強(学習および記憶)、シナプス可塑性の発生、運動制御、呼吸、心血管の調節および知覚などに関与しており、生理学的重要性が高い。
【０００３】
興奮性アミノ酸受容体は、２つの一般型に分類される。ニューロンの細胞膜における陽イオンチャネルの穴に直接連結されている(coupled)受容体は、「イオンチャネル型」と称される。この型の受容体は、少なくとも３つのサブタイプに細分され、これらはＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート(ＮＭＤＡ)、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸(ＡＭＰＡ)およびカイニン酸(ＫＡ)という選択的アゴニストの脱分極性作用により定義される。第２の一般型の受容体はＧタンパク質または第２メッセンジャー結合型「代謝性」興奮性アミノ酸受容体である。この第２の型は複数の第２メッセンジャー系に連結しており、ホスホイノシチド加水分解の増強、ホスホリパーゼＤの活性化、ｃ−ＡＭＰ形成の増加または減少、およびイオンチャネル機能の変化を導く。Schoepp and Conn, Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993)。両方の型の受容体は、おそらく、興奮性経路に沿った通常のシナプス伝達を媒介するのみならず、発生の間および一生を通じてのシナプス連結の変化に関係している。Schoepp, Bockaert, and Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990)。
【０００４】
AMPA受容体は、Glu1からGlu4として知られる４つのタンパク質サブユニットから構築されており、他方、カイニン酸受容体はサブユニットGlu5からGlu7、およびKA-1およびKA-2から構築されている。Wong and Mayer, Molecular Pharmacology 44: 505-510, 1993。これらのサブユニットが天然の状態でどのように組み合わせられているかは未だ知られていない。しかし、各サブユニットの特定のヒト変異体の構造は解明されており、個々のサブユニット変異体を発現する細胞株はクローニングされており、それらと結合または相互作用し、機能を変化させるかもしれない化合物を同定するために設計された試験系に組み込まれている。従って、欧州特許出願公開番号EP-A2-0574257は、ヒトサブユニット変異体GluR1B、GluR2B、GluR3AおよびGluR3Bを開示する。欧州特許出願公開番号EP-A1-0583917はヒトサブユニット変異体GluR4Bを開示する。
【０００５】
AMPA受容体およびカイニン酸受容体の異なる特性の１つは、グルタメートに対する迅速な不活性化および脱感作である。Yamada and Tang, The Journal of Neuroscience, September 1993, 13(9)：3904-3915およびKathryn M. Partin, J. Neuroscience, November 1, 1996, 16(21)：6634-6647。迅速な脱感作および不活性化の生理学的かかわりは、たとえあるにしても十分には理解されていない。
【０００６】
グルタメートに対するAMPAおよび/またはカイニン酸受容体の脱感作および不活性化が特定の化合物を用いて阻害されるかもしれないことは公知である。これらの化合物の作用は、しばしば、別の名称で、受容体の「増強作用」と呼ばれる。選択的にAMPA受容体機能を増強するような化合物のうちの１つは、シクロチアジドである。Partin et al., Neuron. Vol. 11, 1069-1082, 1993。
【０００７】
AMPA受容体増強因子(potentiator)は種々の動物試験で記憶を改善することが示されている。Staubli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 91, pp 777-781, 1994, Neurobiology, and Arai et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 278: 627-638, 1996。
【０００８】
さらに、哺乳動物におけるグルタメート受容体機能を増強する特定のスルホンアミド誘導体は以下の国際特許出願公開公報に開示されている：WO 98/33496(1998年８月６日公開)；WO 99/43285(1999年９月２日公開)；WO 00/06539；WO 00/06537，WO 00/06176，WO 00/06159，WO 00/06158，WO 00/06157，WO 00/06156，WO 00/06149，WO 00/06148およびWO 00/06083、これらは全て2000年２月10日に公開されている；およびWO 00/66546(2000年11月９日公開)。
【０００９】
本発明は式Ｉ：
【化１】
2004530708.tif 000003
(式中、
Ａは以下：
【化２】
2004530708.tif 000004
で示される基を表し、
Ｂは以下：
【化３】
2004530708.tif 000005
で示される基を表し、
ＸはＯ、NRまたはＳを表し、
ＷはR8SO2-、R13C(=O)-、R13R15NC(=O)-、H2NC(=O)-、R16またはR14OC(=O)-を表し、
Ｒは水素、(1-6C)アルキルまたは-(1-4C)アルキル芳香族を表し、
R1は(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、ハロ(1-4C)アルキルまたはNR9R10を表し、
R2およびR3aは各々独立して水素、(1-4C)アルキル、Fまたは-OR11を表し、
R3bは水素、(1-4C)アルキルまたは-OR12を表し、
R4aおよびR4bは各々独立して水素、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、I、Br、ClまたはFを表し、
R5およびR6は各々独立して水素、(1-4C)アルキル、Fまたは-OR11を表し、
R7は水素、(1-4C)アルキルまたは-(1-4C)アルキル芳香族を表し、
R8は(1-6C)アルキル、-(1-4C)アルキルフェニル、ハロ(1-4C)アルキル、非置換または置換された芳香族基、非置換または置換されたヘテロ芳香族基、シクロアルキル、アルキルシクロアルキルまたはNR9R10であり、
nは０または整数１、２、３、４または５であり、
mは０または整数１、２、３、４または５であり、
pは整数１または２であり、
R9およびR10は各々独立して水素または(1-4C)アルキルを表し、
R11は水素または(1-4C)アルキルを表し、
R12は(1-4C)アルキルを表し、
R13はフェニルまたは(1-6C)アルキルを表し、
R14は(1-6C)アルキルを表し、
R15は(1-4C)アルキルを表し、
R16(1-4C)アルキルまたは-(1-4C)アルキルフェニルを表す。
ただし、WがR16である場合Bは以下：
【化４】
2004530708.tif 000006
で示される基以外である。)
で示される化合物または製薬上許容される塩を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、患者に式Ｉの化合物を有効量で投与することを含む、患者のグルタメート受容体機能を増強する方法を提供する。
本発明は患者に式Ｉの化合物を有効量で投与することを含む、患者の認識力障害を治療する方法を提供する。
本発明は患者に式Ｉの化合物を有効量で投与することを含む、患者のうつ病を治療する方法を提供する。
本発明は患者に式Ｉの化合物を有効量で投与することを含む、患者のアルツハイマー病を治療する方法を提供する。
さらに、本発明は患者に式Ｉの化合物を有効量で投与することを含む、患者の精神病または精神病に関連した認知欠損の治療方法を提供する。
【００１１】
別の局面に従い、本発明はグルタメート受容体機能を増強するための医薬の製造に対する式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。
さらに、本発明はグルタメート受容体機能を強化するための式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。
本発明はさらに、式Ｉの化合物および薬学的に許容される希釈剤またはキャリアを含有する医薬組成物を提供する。
また、本発明は式Ｉの化合物の合成のための新規な中間体および方法を含む。
【００１２】
さらに、本発明は式：
【化５】
2004530708.tif 000007
(式中、
Ａは以下：
【化６】
2004530708.tif 000008
で示される基を表し、
Ｂは以下：
【化７】
2004530708.tif 000009
で示される基を表し、
ＸはＯ、NRまたはＳを表し、
Ｒは水素、(1-6C)アルキルまたは-(1-4C)アルキル芳香族を表し、
R1は(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、ハロ(1-4C)アルキルまたはNR9R10を表し、
R2およびR3aは各々独立して水素、(1-4C)アルキル、Fまたは-OR11を表し、
R3bは水素、(1-4C)アルキルまたは-OR12を表し、
R4aおよびR4bは各々独立して水素、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、I、Br、ClまたはFを表し、
R5およびR6は各々独立して水素、(1-4C)アルキル、Fまたは-OR11を表し、
R7は水素を表し、
R8は(1-6C)アルキルであり、
nは０または整数１、２、３、４または５であり、
mは０または整数１、２、３、４または５であり、
pは整数１または２であり、
R9およびR10は各々独立して水素または(1-4C)アルキルを表し、
R11は水素または(1-4C)アルキルを表し、
R12は(1-4C)アルキルを表す)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含む。
【００１３】
本発明の範囲内には、以下の式Ｘ：
【化８】
2004530708.tif 000010
(式中、
Ｂは以下：
【化９】
2004530708.tif 000011
で示される基を表し、
ＸはＯ、NRまたはＳを表し、
ＷはR8SO2-、R13C(=O)-、R13R15NC(=O)-、H2NC(=O)-、R16またはR14OC(=O)-を表し、
Ｒは水素、(1-6C)アルキルまたは-(1-4C)アルキル芳香族を表し、
R1は(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、ハロ(1-4C)アルキルまたはNR9R10を表し、
R2およびR3aは各々独立して水素、(1-4C)アルキル、Fまたは-OR11を表し、
R3bは水素、(1-4C)アルキルまたは-OR12を表し、
R4aおよびR4bは各々独立して水素、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、I、Br、ClまたはFを表し、
R5およびR6は各々独立して水素、(1-4C)アルキル、Fまたは-OR11を表し、
R7は水素、(1-4C)アルキルまたは-(1-4C)アルキル芳香族を表し、
R8は(1-6C)アルキル、-(1-4C)アルキルフェニル、ハロ(1-4C)アルキル、非置換または置換された芳香族基、非置換または置換されたヘテロ芳香族基、シクロアルキル、アルキルシクロアルキルまたはNR9R10であり、
nは０または整数１、２、３、４または５であり、
mは０または整数１、２、３、４または５であり、
pは整数１または２であり、
R9およびR10は各々独立して水素または(1-4C)アルキルを表し、
R11は水素または(1-4C)アルキルを表し、
R12は(1-4C)アルキルを表し、
R13はフェニルまたは(1-6C)アルキルを表し、
R14は(1-6C)アルキルを表し、
R15は(1-4C)アルキルを表し、
R16(1-4C)アルキルまたは-(1-4C)アルキルフェニルを表す。
ただし、WがR16である場合Bは以下：
【化１０】
2004530708.tif 000012
で示される基以外である。)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含む。
【００１４】
さらに、本発明の範囲内には、式XX：
【化１１】
2004530708.tif 000013
(式中、
Ｂは以下：
【化１２】
2004530708.tif 000014
で示される基を表し、
ＸはＯ、NRまたはＳを表し、
ＷはR8SO2-、R13C(=O)-、R13R15NC(=O)-、H2NC(=O)-、R16またはR14OC(=O)-を表し、
Ｒは水素、(1-6C)アルキルまたは-(1-4C)アルキル芳香族を表し、
R1は(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、ハロ(1-4C)アルキルまたはNR9R10を表し、
R2およびR3aは各々独立して水素、(1-4C)アルキル、Fまたは-OR11を表し、
R3bは水素、(1-4C)アルキルまたは-OR12を表し、
R4aおよびR4bは各々独立して水素、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、I、Br、ClまたはFを表し、
R5およびR6は各々独立して水素、(1-4C)アルキル、Fまたは-OR11を表し、
R7は水素、(1-4C)アルキルまたは-(1-4C)アルキル芳香族を表し、
R8は(1-6C)アルキル、-(1-4C)アルキルフェニル、ハロ(1-4C)アルキル、非置換または置換された芳香族基、非置換または置換されたヘテロ芳香族基、シクロアルキル、アルキ
ルシクロアルキルまたはNR9R10であり、
nは０または整数１、２、３、４または５であり、
mは０または整数１、２、３、４または５であり、
pは整数１または２であり、
R9およびR10は各々独立して水素または(1-4C)アルキルを表し、
R11は水素または(1-4C)アルキルを表し、
R12は(1-4C)アルキルを表し、
R13はフェニルまたは(1-6C)アルキルを表し、
R14は(1-6C)アルキルを表し、
R15は(1-4C)アルキルを表し、
R16(1-4C)アルキルまたは-(1-4C)アルキルフェニルを表す。
ただし、WがR16である場合Bは以下：
【化１３】
2004530708.tif 000015
で示される基以外である。)
で表される化合物またはその製薬上許容される塩を含む。
【００１５】
さらに、本発明の範囲内には、式XXX：
【化１４】
2004530708.tif 000016
(式中、
Ｂは以下：
【化１５】
2004530708.tif 000017
で示される基を表し、
ＸはＯ、NRまたはＳを表し、
ＷはR8SO2-、R13C(=O)-、R13R15NC(=O)-、H2NC(=O)-、R16またはR14OC(=O)-を表し、
Ｒは水素、(1-6C)アルキルまたは-(1-4C)アルキル芳香族を表し、
R1は(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、ハロ(1-4C)アルキルまたはNR9R10を表し、
R2およびR3aは各々独立して水素、(1-4C)アルキル、Fまたは-OR11を表し、
R3bは水素、(1-4C)アルキルまたは-OR12を表し、
R4aおよびR4bは各々独立して水素、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、I、Br、ClまたはFを表し、
R5およびR6は各々独立して水素、(1-4C)アルキル、Fまたは-OR11を表し、
R7は水素、(1-4C)アルキルまたは-(1-4C)アルキル芳香族を表し、
R8は(1-6C)アルキル、-(1-4C)アルキルフェニル、ハロ(1-4C)アルキル、非置換または置換された芳香族基、非置換または置換されたヘテロ芳香族基、シクロアルキル、アルキルシクロアルキルまたはNR9R10であり、
nは０または整数１、２、３、４または５であり、
mは０または整数１、２、３、４または５であり、
pは整数１または２であり、
R9およびR10は各々独立して水素または(1-4C)アルキルを表し、
R11は水素または(1-4C)アルキルを表し、
R12は(1-4C)アルキルを表し、
R13はフェニルまたは(1-6C)アルキルを表し、
R14は(1-6C)アルキルを表し、
R15は(1-4C)アルキルを表し、
R16(1-4C)アルキルまたは-(1-4C)アルキルフェニルを表す。
ただし、WがR16である場合Bは以下：
【化１６】
2004530708.tif 000018
で示される基以外である。)
で表される化合物またはその製薬上許容される塩を含む。
【００１６】
本明細書中において、用語「グルタメート受容体機能の増強」は、AMPA受容体のようなグルタメート受容体のグルタメートまたはアゴニストに対する応答性の上昇を意味し、この用語はグルタメートに対するAMPA受容体の迅速な脱感作または不活性化の阻害を含むが、これに限定されるわけではない。
【００１７】
式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩により、グルタメート受容体機能の増強の作用を介して、種々の病態が処置または予防されうる。このような病態には、認識力障害および神経変性障害（例えば、アルツハイマー病）等の精神障害および神経障害のようなグルタメート機能低下に関連した病態；加齢に関連した痴呆；加齢誘発性記憶欠陥；自閉症、ダウン症候群および幼児期発生の他の中枢神経系障害に起因する認知欠損、電気ショック療法後の認知欠損、遅発性ジスキネジア等の運動障害、ハンチントン舞踏病、ミオクローヌス、ジストニー、痙直およびパーキンソン病；薬物誘発病態(コカイン、アンフェタミン、アルコールによる誘発病態)の逆転；うつ病；注意欠陥障害；注意欠陥多動障害；精神病；精神病、薬物誘発精神病、肥満、卒中(stroke)および性的機能不全に関連した認知欠損。また、式Ｉの化合物は記憶(短期および長期の両方)および学習能力の改善に有用である。本発明はこれらの病態の各々の治療のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１８】
本発明は式Ｉにより定義される化合物の製薬上許容される塩を含む。本発明の化合物は十分な酸性基、十分な塩基性基、または両方の官能基を有し得るので、多数の有機および無機塩基、および無基および有機酸のいずれかと反応して製薬上許容される塩を形成する。本明細書中で用いる「製薬上許容される塩」は、生存生物に対して実質的に非毒性である上記の式の化合物の塩を意味する。代表的な製薬上許容される塩としては、本発明の化合物と製薬上許容される無機または有機酸あるいは有機または無機塩基との反応により製造される塩が挙げられる。このような塩は、酸付加塩および塩基付加塩として公知である。このような塩としては、Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)に列挙される製薬上許容される塩が挙げられ、これは当業者に公知である。酸付加塩を形成するために通常用いられる酸としては、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸)および有機酸(例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸)である。このような製薬上許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、馬尿酸塩、硝酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩(teraphthalate)、ブチン−１,４−二酸塩、ブチン−１,４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１,４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、フタル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、１,５−ナフタレンジスルホン酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩などが挙げられる。製薬上許容される好ましい酸付加塩は、鉱酸、例えば、塩酸および臭化水素酸と形成される塩、および有機酸、例えば、マレイン酸、シュウ酸およびメタンスルホン酸と形成される塩である。
【００１９】
塩基付加塩には、無機塩基(例えば、アンモニウムまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など)から得られる塩が含まれる。従って、本発明の塩を製造するのに有用な該塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。カリウム塩およびナトリウム塩の形態が特に好ましい。
【００２０】
塩全体が薬理学的に許容され、かつ対イオンが塩全体に望ましくない性質を付与しない限り、本発明の任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは通常、重要な性質を有するものではないと認識すべきである。上記の塩が水和物を形成するかもしれず、または実質的に無水形態で存在するかもしれないことが、さらに理解される。
【００２１】
本明細書で使用する「立体異性体」という用語は、同じ結合により結合した同じ原子から構成されているが、相互に交換不可能な異なる三次元構造を有する化合物を意味する。三次元構造は立体配置と称される。本明細書で使用する用語「エナンチオマー」とは、分子が互いに重なり合うことができない鏡像である２つの立体異性体を意味する。用語「キラル中心」とは、４つの異なる基が結合した炭素原子を意味する。本明細書で使用する用語「ジアステレオマー」とは、エナンチオマーでない立体異性体を意味する。さらに、１つのキラル中心のみで異なる立体配置を有する２つのジアステレオマーは、本明細書中で「エピマー」と称される。用語「ラセミ化合物」、「ラセミ混合物」または「ラセミ変位体」とは、等分のエナンチオマー混合物を意味する。
【００２２】
本明細書で使用する「エナンチオマー濃縮(enantiomeric enrichment)」という用語は、一方のエナンチオマーと比較して他方の量が増加していることを意味する。達成されたエナンチオマー濃縮を表わす便利な方法は、以下の式：
【数１】
2004530708.tif 000019
(式中、Ｅ１は第１エナンチオマーの量であり、Ｅ２は第２エナンチオマーの量である)
を用いて見出されるエナンチオマー過剰、または「ｅｅ」の概念である。従って、２つのエナンチオマーの最初の比率が５０：５０(例えば、ラセミ混合物として存在する)であって、最終的な比率が５０：３０とするのに十分なエナンチオマー濃縮が達成される場合には、第１のエナンチオマーについてのｅｅは２５％である。しかしながら、最終的な比率が９０：１０である場合には、第１のエナンチマーについてのｅｅは８０％である。９０％を超えるｅｅが好ましく、９５％を超えるｅｅが最も好ましく、９９％を超えるｅｅが特に最も好ましい。エナンチオマー濃縮は、通常の技術および方法、例えば、キラルカラムを用いるガスクロマトグラフィー法または高速液体クロマトグラフィー法を用いて当業者によって容易に決定される。エナンチオマー対の効果的な分離に必要とされる適当なキラルカラム、溶離液および条件の選択は、十分、当業者の知識の範囲内である。さらに、式Ｉの化合物の特定の立体異性体またはエナンチオマーは、周知の技術および方法、例えばJ. Jacquesら、「Enantiomers, Racemates, and Resolutions」、John WileyおよびSons, Inc., 1981ならびにE.L. ElielおよびS.H. Wilen 「Stereochemistry of Organic Compounds」 (Wiley-Interscience 1994)および欧州特許出願番号EP-A-838448(1998年4月29日公開)に開示のものを用いて当業者が製造することができる。分割の例としては、再結晶法またはキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００２３】
本発明の化合物のいくつかは、１以上のキラル中心を有しており、多数の立体異性的配置で存在するかもしれない。これらのキラル中心の結果として、本発明の化合物は、ラセミ体、エナンチマー混合物として、個々のエナンチオマーとして、ならびにジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じる。このようなラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーは全て本発明の範囲内にある。
【００２４】
キラル中心の特定の立体配置を示すために有機化学で通常使用するように、用語「Ｒ」および「Ｓ」を本明細書で使用する。用語「Ｒ」(rectus/右)とは、優先順位の最も低い基に向かう結合に沿って見た場合に、基の優先順位(最も高いものから、２番目に低いものまで)が時計周りの関係を有する、キラル中心の立体配置を意味する。用語「Ｓ」(sinister/左)とは、優先順位の最も低い基に向かう結合に沿って見た場合に、基の優先順位(最も高いものから２番目に低いものまで)が反時計周りの関係を有する、キラル中心の立体配置を意味する。基の優先順位は、それらの原子番号を(原子番号が減少する順番で)基準にする。優先順位の部分的な表および立体化学に関する議論は、「Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice」(J.H. Fletcherら編、1974)の１０３〜１２０頁に含まれている。
【００２５】
本明細書中で用いる用語「芳香族基」は、アリールと同じことを意味し、フェニルおよび1-または2-ナフチル、1,2-ジヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル等のような多環式芳香族炭素環式環を含む。
【００２６】
用語「ヘテロ芳香族基」は、芳香族の５〜６員環(酸素、硫黄および窒素から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する)、および５〜６員環(酸素、硫黄および窒素から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する)がベンゼン環または別の５〜６員環(酸素、硫黄および窒素から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する)と縮合している二環式基を含む。ヘテロ芳香族基の例としては、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリルおよびキノリルが含まれる。
【００２７】
本明細書中の「置換された芳香族基またはヘテロ芳香族基」という用語において使用する用語「置換された」は、１つ以上(例えば、１つまたは２つ)の置換基が存在し得ることを意味し、該置換基は、式Ｉの化合物中に存在する場合、式Ｉの化合物がグルタメート受容体機能の増強物質として機能するのを妨げない原子および基から選ばれる。
【００２８】
置換された芳香族またはヘテロ芳香族基中に存在し得る置換基の例としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(1-10C)アルキル、(2-10C)アルケニル、(2-10C)アルキニル、(3-8C)シクロアルキル、ハロ(1-10C)アルキルおよび(1-6C)アルコキシが挙げられる。
【００２９】
用語(1-10C)アルキルとしては、(1-8C)アルキル、(1-6C)アルキルおよび(1-4C)アルキルが挙げられる。特に有用なものとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。
用語(2-10C)アルケニルとしては、(3-10C)アルケニル、(2-8C)アルケニル、(2-6C)アルケニルおよび(2-4C)アルケニルが挙げられる。特に有用なものは、ビニルおよびプロパ-2-エニルである。
用語(2-10C)アルキニルとしては、(3-10C)アルキニル、(2-8C)アルキニル、(2-6C)アルキニルおよび(3-4C)アルキニルが挙げられる。特に有用なものは、プロパ-2-イニルである。
用語(3-8C)シクロアルキルは、それ自体または用語(3-8C)シクロアルキルオキシ中において、単環式および多環式の基を含む。特に有用なものは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびビシクロ[2.2.2]オクタンである。この用語は、(3-6C)シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル）を含む。
用語(5-8C)シクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
用語ヒドロキシ(3-8C)シクロアルキルは、ヒドロキシシクロペンチル(3-ヒドロキシシクロペンチル等)を含む。
用語オキソ(3-8C)シクロアルキルは、オキソシクロペンチル(3-オキソシクロペンチル等)を含む。
【００３０】
用語「ハロゲン」、「Ｈａｌ」、「ハロ」または「ハロゲン化物」は、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
用語ハロ(1-10C)アルキルは、ハロ(1-6C)アルキル、ハロ(1-4C)アルキル、フルオロ(1-10C)アルキル、フルオロ(1-6C)アルキル、フルオロ(1-4C)アルキル、クロロ(1-6C)アルキルおよびクロロ(1-4C)アルキル(トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチルおよびクロロメチル等）を含む。
用語(1-10C)アルコキシは、(1-6C)アルコキシおよび(1-4C)アルコキシ(メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシ等）を含む。
用語シアノ(2-10C)アルケニルは2-シアノエテニルを含む。
用語(2-4C)アルキレンはエチレン、プロピレンおよびブチレンを含む。エチレンが好ましく有用である。
用語チエニルはチエン-2-イルおよびチエン-3-イルを含む。
用語フリルはフラ-2-イルおよびフラ-3-イルを含む。
用語オキサゾリルはオキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イルおよびオキサゾール-5-イルを含む。
用語イソオキサゾリルはイソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イルおよびイソオキサゾール-5-イルを含む。
用語オキサジアゾリルは[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルおよび[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルを含む。
用語ピラゾリルはピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イルおよびピラゾール-5-イルを含む。
用語チアゾリルはチアゾール-2-イル、チアゾール-4-イルおよびチアゾール-5-イルを含む。
用語チアジアゾリルは[1,2,4]チアジアゾール-3-イルおよび[1,2,4]チアジアゾール-5-イルを含む。
用語イソチアゾリルはイソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イルおよびイソチアゾール-5-イルを含む。
用語イミダゾリルはイミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イルおよびイミダゾール-5-イルを含む。
用語トリアゾリルは[1,2,4]トリアゾール-3-イルおよび[1,2,4]トリアゾール-5-イルを含む。
用語テトラゾリルはテトラゾール-5-イルを含む。
用語ピリジルはピリド-2-イル、ピリド-3-イルおよびピリド-4-イルを含む。
用語ピリダジニルはピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、ピリダジン-5-イルおよびピリダジン-6-イルを含む。
用語ピリミジルはピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イルおよびピリミジン-6-イルを含む。
用語ベンゾフリルはベンゾフラ-2-イルおよびベンゾフラ-3-イルを含む。
用語ベンゾチエニルはベンゾチエン-2-イルおよびベンゾチエン-3-イルを含む。
用語ベンゾイミダゾリルはベンゾイミダゾール-2-イルを含む。
用語ベンゾオキサゾリルはベンゾオキサゾール-2-イルを含む。
用語ベンゾチアゾリルはベンゾチアゾール-2-イルを含む。
用語インドリルはインドール-2-イルおよびインドール-3-イルを含む。
用語キノリルはキノール-2-イルを含む。
用語ジヒドロチアゾリルは4,5-ジヒドロチアゾール-2-イルを含み、用語(1-4C)アルコキシカルボニルジヒドロチアゾリルは4-メトキシカルボニル-4,5-ジヒドロチアゾール-2-イルを含む。
用語-(1-4C)アルキル(3-8C)シクロアルキルは以下：
【化１７】
2004530708.tif 000020
で示される基を含む。
用語-(1-4C)アルキル芳香族は、以下：
【化１８】
2004530708.tif 000021
で示される基を含む。
【００３１】
-(1-4C)アルキル芳香族は-(1-4C)アルキルフェニルであることが好ましい。
Ｒ1は(1-6C)アルキルが好ましく、メチル、エチル、プロピル、2-プロピルおよびブチルが最も好ましく、2-プロピルが特に最も好ましい。
特に有用なｙの例は０および１である。
【００３２】
本発明の化合物を、当業者は以下に見出されるような当該分野において認識されている技術および方法に従って製造することができる。国際特許出願公報WO 98/33496(1998年８月６日公開)；WO 99/43285(1999年９月２日公開)；WO 00/06539；WO 00/06537、WO 00/06176、WO 00/06159、WO 00/06158、WO 00/06157、WO 00/06156、WO 00/06149、WO 00/06148およびWO 00/06083(全て2000年２月10日公開)；ならびにWO 00/66546(2000年11月９日公開)。さらに詳細には、式IaおよびIbの化合物は反応式Ｉに記載のように製造することができる。試薬および出発物質を当業者は簡単に入手することができる。特記しない限り、全ての置換基は先の定義に従う。
【００３３】
【化１９】
2004530708.tif 000022
【００３４】
反応式Ｉ工程Ａにおいて、構造式(１)の化合物を標準的な条件下でアルキル化して構造式(２)の化合物を得る。例えば、化合物(１)を適切な有機溶媒(THF等)に溶解し、約-78℃に冷却し、適切な塩基(ヘキサメチルシリルアジド等)(約1.1〜2.1当量)で処理する。混合物を約30分間攪拌し、次いで適切なアルキル化剤(例えば、ヨードメタン)(約１〜２当量)で処理する。混合物を室温まで昇温させ、約４〜12時間攪拌する。次いで、反応系を水でクエンチし、適切な有機溶媒(酢酸エチルなど)を用いて抽出する。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して粗化合物(２)を得る。次いで、この粗物質を適切な溶離液(ヘキサン/酢酸エチル等)を用いてシリカゲルクロマトグラフィー精製して精製化合物(２)を得る。
【００３５】
反応式Ｉ工程Ｂにおいて、化合物(２)を当該分野で周知の標準条件下で還元して化合物(３ｂ)を得る。例えば、化合物(２)を適切な有機溶媒(THF等)に溶解し、適切な還元剤(ボロンジメチルスルフィド等(約2.1当量)で処理する。反応系を約４〜14時間、加熱還流し、室温まで冷却し、メタノール中の飽和HCl溶液でクエンチする。次いで、クエンチした反応混合物を適切な有機溶媒(ジエチルエーテル等)を用いて処理し、約０℃に冷却し、析出した生成物(３ｂ)を２塩酸塩としてろ過により回収する。
【００３６】
反応式Ｉ工程Ｃにおいて、化合物(3b)を当該分野において周知の条件下でスルホニル化して式Ｉbの化合物を得る。例えば、化合物(3b)を適切な有機溶媒に溶解する。適切な有機溶媒の例としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。溶液を適切な塩基(約2.0〜約5.0当量)で処理し、次いで約-５℃〜約０℃に冷却する。適切な塩基の例としては、トリエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)等が挙げられる。攪拌溶液にLgSO2R1'(式中、R1'およびR8'は当量である)(約2.1〜2.3当量)を加える。本明細書中で用いる用語「Lg」は適切な脱離基を意味する。適切な脱離基の例としては、Cl、Br等が挙げられる。Clは好ましい脱離基である。反応混合物を約0℃〜約25℃で、約0.5時間〜約16時間、攪拌する。次いで、式Ibの化合物を当該分野において周知の技術(抽出技術およびクロマトグラフィー等)により単離および精製する。例えば、混合物を10％重硫酸ナトリウムで洗浄し、層を分離し、水層を適切な有機溶媒(塩化メチレン等)で数回抽出する。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。次いで、残渣を適切な溶離液(酢酸エチル/ヘキサン等)を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製して式Ibの精製化合物を得る。
【００３７】
反応式Ｉ工程Ｂ’において、化合物(１)を反応式Ｉ工程Ｂに記載の方法に類似の方法で化合物(3a)に還元する。
【００３８】
反応式Ｉ工程Ｃ’において、反応式１工程Ｃに記載の方法と類似の方法で化合物(３ａ)をスルホニル化して式Iaの化合物を得る。
【００３９】
式Ｉ’の化合物は反応式IIに記載のように製造することができる。試薬および出発物質を当業者は簡単に入手することができる。特記しない限り、全ての置換基は先の定義に従う。
【００４０】
【化２０】
2004530708.tif 000023
【００４１】
反応式II工程Ａにおいて、ジアミノ化合物(４)を標準的な条件下で適切な保護基「Pg」を用いて保護して構造式(５)の１保護型化合物を得る。本明細書中で用いる用語「Pg」は、化合物上の他の官能機を反応させる間にアミンをブロックまたは保護するために通常用いられる、アミン上の適切な保護基を意味する。アミノ基を保護するために用いられる適切な保護基の例およびその製造方法は、T. W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」John Wiley & Sons, 1981,218-287頁に開示されている。用いられる適切な保護基の選択は、保護が必要とされる続いての反応工程で用いられる条件に依存し、当業者に周知である。好ましい保護基はt-ブトキシカルボニル(BOC保護基としても公知)、およびベンジルオキシカルボニル(CBzとしても公知)である。例えば、ジアミノ化合物(4)を適切な有機溶媒(塩化メチレン等)中に溶解し、トリエチルアミン(約1.2当量)で処理する。次いで、溶液を約-5℃に冷却し、適切な保護基(ベンジルクロロホルメート等)(１当量)を用いて処理する。反応混合物を、一晩攪拌しながら室温まで昇温させる。次いで、反応系を適切な有機溶媒(酢酸エチル等)で希釈し、水、ブラインでリンスし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して粗１保護化合物(５)(式中、PgはCBz保護基を表す)を得る。次いで、粗物質を当該分野において周知の技術(メタノール/塩化メチレンのような適切な溶離液を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー等)により精製することができる。
【００４２】
反応式II工程Ｂにおいて、保護化合物(５)を式LgSO2R1の化合物を用いてスルホニル化して反応式Ｉ工程Ｃに記載の方法に類似の方法でスルホンアミド(６)を得ることができる。
反応式II工程Ｃにおいて、スルホンアミド(６)を、T. W. Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis,」 John Wiley＆Sons, 1981, 218-287頁に開示される当該分野で周知の条件下で脱保護して構造式(７)のアミノ誘導体を得る。脱保護に用いる条件は、取り除かれることを必要とする保護基、および脱保護反応条件により影響を受けないままでいなければならない化合物上の置換基に依存し、この条件は当業者に周知である。例えば、スルホンアミド(６)(式中、PgはCBz保護基を表す)を適切な有機溶媒(エタノール等)に溶解し、触媒量の10％パラジウム炭素で処理する。反応混合物を水素雰囲気下に２〜12時間おき、次いでCelite(登録商標)ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、粗アミノ誘導体(７)を当該分野で周知の標準的な技術(メタノール/塩化メチレンのような適切な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィー等)を用いて精製する。
【００４３】
反応式II工程Ｄにおいて、アミノ化合物(７)を、反応式Ｉ工程Ｃに記載の方法に類似の方法で、式LgSO2R8の化合物を用いてスルホニル化して式Ｉ’のスルホンアミドを得る。
【００４４】
構造式(１２)および(１３)の化合物を以下の反応式IIIに記載の方法にしたがって製造することができる。試薬および出発物質を当業者は簡単に入手することができる。特記しない限り、全ての置換基は先の定義に従う。
【００４５】
【化２１】
2004530708.tif 000024
【００４６】
反応式III工程Ａにおいて、構造式(８)のシクロペンタンを標準的な条件下で構造式(９)のボランに変換する。例えば、シクロペンタン(８)を窒素雰囲気下で適切な有機溶媒(乾燥塩化メチレン等)に溶解し、約0℃まで冷却する。溶液をモノクロロボラン/硫化メチル(約0.5当量)で処理する。反応混合物を室温まで昇温させ、約８〜16時間攪拌する。溶媒を窒素雰囲気下で排気しながら除去し、ボラン(９)を得る。
【００４７】
反応式III工程Ｂにおいて、ボラン(９)をメチル化して構造式(10)のメチルボランを得る。例えば、ボラン(９)を窒素雰囲気下で適切な有機溶媒(乾燥ヘキサン等)に溶解する。溶液を約０℃まで冷却し、トリメチルアルミニウム(ヘキサン中約0.3当量)で処理する。反応混合物を室温まで昇温させ、約1.5時間攪拌する。析出が生じ、上清をカニューレで窒素フラッシュした分離漏斗(飽和塩化アンモニウム水溶液含有)に移す。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムを含むフラスコにカニューレで移す。次いで、有機溶液をカニューレで乾燥した窒素フラッシュさせたフラスコに移し、溶媒を窒素雰囲気下で排気しながら除去してメチル化ボラン(10)を得る。
【００４８】
反応式III工程Ｃにおいて、メチル化ボラン(10)を加水分解して構造式(13)のtrans-シクロペンチルアミンにする。例えば、メチル化ボラン(10)を適切な有機溶媒(乾燥テトラヒドロフラン等)に溶解し、テトラヒドロフランに溶解したわずかに過剰なヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(本明細書中以下「HAS」と呼ぶ)で注意しながら少しずつ処理する。反応は発熱性である。添加が完了した後、反応混合物を約24時間攪拌し、次いでろ過する。ろ液を真空下で濃縮し、残渣を濃HCl：メタノール：水：ジエチルエーテル(30:15:20:60、体積)で処理する。混合物を室温で30分間攪拌する。層を分離し、有機相を水で洗浄し、水洗浄物を水相と合わせる。水相を約0℃に冷却し、ジエチルエーテルを加え、水酸化ナトリウムを用いて水相を塩基性にする。有機相を分離し、水相をジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出する。有機相および有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮してシクロペンチルアミン(13)を得る。
【００４９】
反応式III工程Ｄにおいて、構造式(８)のシクロペンテンを標準条件下でニトロ化して構造式(11)の化合物を得る。例えば、F.G. Bordwellら、J. Org. Chem., 1765-1769 (1963)により開示される方法を参照のこと。
【００５０】
反応式III工程Ｅにおいて、構造式(11)のニトロ化化合物を標準条件下で還元して構造式(12)のアミンを得る。例えば、化合物(11)を適切な有機溶媒(エタノール等)に溶解し、適切な水素化触媒(パラジウム炭素等)で処理し、溶液を約413.69 kPa (60 psi)で水素下に置く。約８〜16時間後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して化合物(12)を得る。
【００５１】
構造式(12)の化合物を、以下の反応式IIIAおよびIIIBに記載の別法により製造することができる。試薬および出発物質を当業者は簡単に入手することができる。特記しない限り、全ての置換基は先の定義に従う。
【００５２】
【化２２】
2004530708.tif 000025
【００５３】
反応式IIIA工程Ａにおいて、構造式(14)のシクロペンタノンを、当該分野において周知の条件下で構造式(15)の対応するオキシムに変換する。例えば、シクロペンタノン(14)を適切な有機溶媒(エタノール等)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(約２当量)および塩酸ヒドロキシルアミン(約1.5当量)で処理する。反応混合物を約８〜16時間、室温で攪拌する。次いで、水で希釈し、析出したオキシム(15)をろ過により回収し、真空下で約35℃で乾燥させる。
【００５４】
反応式IIIA工程Ｂにおいて、オキシム(15)を標準的条件下で水素化して構造式(12)のアミンを得る。例えば、オキシム(15)を適切な有機溶媒(エタノール等)に溶解し、適切な触媒(パラジウム炭素等)で処理し、約413.69 kPa (60 psi)で水素下に置く。約40℃で約８〜16時間、水素化を行なう。次いで、反応混合物をろ過し、真空下でろ液を濃縮してアミン(12)を得る。
【００５５】
【化２３】
2004530708.tif 000026
【００５６】
反応式IIIB工程Ａにおいて、エポキシド(14)をグリニャード試薬(15)とカップリングさせてアルコール(16)を得る。例えば、グリニャード(15)を適切な有機溶媒(テトラヒドロフラン等)に溶解し、触媒量のヨウ化銅で処理する。この溶液に、テトラヒドロフランに溶解したエポキシド(14)をゆっくりと加える。反応は発熱性である。温度が室温になるまで反応系を攪拌し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。クエンチした反応系を適切な有機溶媒(ジエチルエーテル等)を用いて抽出する。有機抽出物を合わせ、塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮してアルコール(16)を得る。
【００５７】
反応式IIIB工程Ｂにおいて、当該分野において周知の標準条件下にてアルコール(16)を構造式(17)の化合物に変換する。例えば、トリフェニルホスフィン(約１当量)を適切な有機溶媒(テトラヒドロフラン等)に溶解する。溶液を約０℃に冷却し、この溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(約１当量)のテトラヒドロフラン溶液を攪拌しながら滴下する。この反応混合物に、温度を約５℃〜０℃の間に維持しながら、フタルイミド(約１当量)を加え、続いてテトラヒドロフランに溶解したアルコール(16)(約１当量)を加える。次いで、反応系を約０℃で約４時間攪拌し、室温まで昇温させ、４〜１２時間攪拌する。次いで、反応系を水でクエンチし、適切な有機溶媒(クロロホルム等)で抽出する。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物(17)を得る。
【００５８】
反応式IIIB工程Ｃにおいて、当該分野において周知の交換反応で化合物(17)を化合物(12)に変換する。例えば、化合物(17)を適切な有機溶媒(例えば、トルエン)に溶解し、過剰な無水ヒドラジンを約15分かけて攪拌しながら滴下する。反応混合物を室温で約１時間攪拌し、次いで約90〜95℃で約６時間加熱する。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、析出物をトルエンでリンスし、ろ液を合わせ、真空下で濃縮して化合物(12)を得る。
【００５９】
あるいは、化合物(17)を2-アミノエタノールに溶解し、約80〜90℃で約１〜２時間加熱する。次いで、反応系をジエチルエーテルで希釈し、希水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して化合物(12)を得る。
【００６０】
反応式IIIB工程Ｄにおいて、当該分野で周知の標準条件下で化合物(16)を構造式(14)のケトンまで酸化する。例えば、化合物(16)を過剰量のクロロクロム酸ピリジニウムの適当な有機溶媒(塩化メチレン等)懸濁液に滴下する。反応系を室温で約８〜４８時間攪拌する。次いで、ジエチルエーテルで希釈し、シリカゲルパッドでろ過し、ろ液を真空下で濃縮して粗化合物(14)を得る。この物質を標準技術(酢酸エチル/ヘキサンのような適切な溶離液を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー等)により精製する。
【００６１】
反応式IIIB工程Ｅ〜Ｈにおいて、当該分野において周知の標準技術および反応を用いて、化合物(16)をアミン(13)に変換する。例えば、工程Ｅにおいて、化合物(16)を光延条件に供してcis-ベンゾエート誘導体を得る。より具体的には、化合物(16)を適切な有機溶媒(THF等)に溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレート(約1.05当量)(本明細書中「DEAD」と称する)、安息香酸(約1.2当量)およびトリフェニルホスフィン(約1.2当量)を約０℃で合わせる。反応系を約２時間攪拌し、室温まで昇温させ、次いで真空下で濃縮する。粗残渣を適切な溶離液(ヘキサン/塩化メチレン等)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してcis-ベンゾエート誘導体を得ることができる。
【００６２】
反応式IIIB工程Ｆにおいて、cis-ベンゾエートを標準条件下にて加水分解してcis-アルコールを得る。例えば、cis-ベンゾエートを５％ NaOH/メタノールと合わせ、室温で約３時間攪拌する。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を適切な有機溶媒(ジエチルエーテル等)に溶解し、水で洗浄する。次いで、有機相を炭酸カリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。残渣を適切な溶離液(ヘキサン/塩化メチレン等)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製してcis-アルコールを得ることができる。
【００６３】
反応式IIIB工程Gにおいて、先の反応式IVB工程Bに記載した方法と類似する方法でcis-アルコールをフタルイミド誘導体に変換する。
【００６４】
反応式IIIB工程Hにおいて、先の反応式IIIB工程Cに記載した方法と類似する方法でフタルイミド誘導体をtrans-アミン(13)に変換する。
【００６５】
【化２４】
2004530708.tif 000027
【００６６】
反応式IIICにおいて、化合物(16)を酵素分割に供して未反応の光学的に活性なアルコール(16a)および光学的に活性なアセテート(16b)を得る。例えば、SeemayerおよびSchneider, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 110, 171-174 (1991), 「Enzymatic Hydrolysis and Esterification.  Routes to Optically Pure Cyclopentanols」に記載の方法を参照。より具体的には、アルコール(16)を適切な有機溶媒(tert-ブチルメチルエーテル等)に溶解し、適切な酵素(Candida antartctica Bリパーゼ等)と合わせる。攪拌しながら、酢酸ビニル(約0.5〜約0.6当量)を加え、反応系を室温で約２〜４時間、攪拌する。次いで、反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して光学的に活性なアルコール(16a)と光学的に活性なアセテート(16b)の混合物を得る。次いで、これらの化合物を、当該分野において周知の標準技術(酢酸エチル/ヘキサンのような適切な溶離液を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー等)を用いて、お互いを簡単に分離する。
【００６７】
構造式(12’)および(13’)：
【化２５】
2004530708.tif 000028
で示される対応するシクロヘキシル誘導体は上記の方法に類似の方法で製造できること当業者は理解する。
【００６８】
式Icの化合物は、反応式IVに記載の方法により製造することができる。試薬および出発物質を当業者は簡単に入手することができる。特記しない限り、全ての置換基は先の定義に従う。
【００６９】
【化２６】
2004530708.tif 000029
【００７０】
反応式IV工程Aにおいて、構造式(18)の化合物を反応式Ｉ工程Ｃに記載の方法と類似する方法でスルホン化して構造式(19)の化合物を得る。
【００７１】
反応式IV工程Ｂにおいて、化合物(19)を当該分野で周知の標準条件下でニトロ化して構造式(20)のニトロ誘導体を得る。例えば、化合物(19)をトリフルオロ酢酸に溶解し、過剰な硝酸ナトリウムで処理する。反応混合物を約３〜８時間攪拌し、次いで水で希釈する。クエンチした反応混合物を適切な有機溶媒(塩化メチレン等)で抽出し、有機抽出物を合わせ、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して粗ニトロ誘導体(20)を得る。次いで、この粗物質を適切な溶離液(ヘキサン/酢酸エチル)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００７２】
反応式IV工程Cにおいて、ニトロ誘導体(20)を標準条件下で構造式(21)のアミンに還元する。例えば、ニトロ誘導体(20)を適切な有機溶媒(エタノール等)に溶解し、適切な水素化触媒(５％パラジウム炭素等)で処理する。混合物を水素下(約40 psi)に置き、８〜14時間、激しく攪拌する。次いで、反応混合物をCelite(登録商標)ろ過して触媒を取り除き、真空下でろ液を濃縮して粗アミン(21)を得る。次いで、粗物質を適切な溶離液(ヘキサン/酢酸エチル等)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００７３】
反応式IV工程Ｄにおいて、アミン(21)を当該分野で周知の条件下でアルキル化して構造式(22)の化合物を得る。例えば、アミン(21)を適切な有機溶媒(メタノール等)に溶解し、１当量のアルデヒド(ベンズアルデヒド等)で処理し、触媒量の酢酸で処理する。反応混合物を約４時間攪拌し、次いで適切な還元剤(水素化ホウ素ナトリウム等)(約２当量)で処理する。次いで、反応混合物を約８〜14時間室温で攪拌する。次いで、反応系を水で希釈し、適切な有機溶媒で抽出し、有機抽出物を合わせ、炭酸カリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して粗化合物(22)を得る。次いで、この粗物質を適切な溶離液(ヘキサン/酢酸エチル等)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【００７４】
反応式IV工程Ｅにおいて、化合物(22)を当該分野で周知の標準条件下で再度アルキル化して構造式(23)のニトリルを得る。例えば、適切な有機溶媒(メタノール等)に溶解した化合物(22)をシアン化ナトリウム水溶液(約1.1当量)に加える。反応混合物を約0℃に冷却し、塩酸で処理し、ホルムアルデヒド(約1.1当量)を加える。反応混合物を０℃で約３時間攪拌し、室温まで昇温させ、約14時間攪拌する。次いで、反応系を水でクエンチし、適切な有機溶媒として塩化メチレン等を用いて抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して粗ニトリル(23)を得る。粗物質を適切な溶離液(ヘキサン/酢酸エチル等)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００７５】
反応式IV工程Fにおいて、ニトリル(23)を反応式Ｉ工程Ｂに記載の方法に類似の方法で構造式(24)のアミンに還元する。
【００７６】
反応式IV工程Gにおいて、アミン(24)を反応式I工程Cに記載の方法に類似の方法でスルホニル化して構造式(25)の化合物を得る。
【００７７】
反応式IV工程Hにおいて、化合物(25)を標準条件下で脱アルキル化して式Icの化合物を得る。例えば、化合物(25)を適切な有機溶媒(THF等)に溶解し、わずかに過剰量のギ酸アンモニウムおよび触媒量のパラジウム炭素で処理する。反応混合物を室温で約14時間攪拌し、次いで約8時間、加熱還流する。冷却後、反応混合物をCelite(登録商標)でろ過し、水で洗浄した。ろ液を適切な有機溶媒(酢酸エチル等)で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して式Icの粗化合物を得る。次いで、この粗物質を適切な溶離液(ヘキサン/酢酸エチル等)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００７８】
式IdおよびIeの化合物を反応式Vに記載の方法により製造することができる。試薬および出発物質を当業者は簡単に入手することができる。特記しない限り、全ての置換基は先の定義に従う。
【００７９】
【化２７】
2004530708.tif 000030
【００８０】
反応式V工程Aにおいて、構造式(26)の化合物を標準条件下で構造式(27)のアルコールに変換する。例えば、化合物(26)を、窒素雰囲気下室温で過剰量のトリメチルシリルシアネートおよびヨウ化亜鉛で処理する。混合物を約14時間攪拌し、塩化メチレンおよび飽和炭酸ナトリウムで処理する。層を分離し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を適切な有機溶媒に溶解し、適切な還元剤(ボランジメチルスルフィド等)で処理する。反応混合物を室温で約14時間攪拌し、次いでpHが約２になるまで濃塩酸で処理する。次いで、適切な有機溶媒(ジメチルエーテル等)を加え、得られた析出物をろ過により回収し、ジエチルエーテルでリンスし、真空下で乾燥させて化合物(27)を塩酸塩として得る。
反応式V工程Bにおいて、化合物(27)を反応式Ｉ工程Ｃに記載の方法に類似する方法でスルホニル化して構造式(28)の化合物を得る。
反応式V工程Cにおいて、化合物(28)を反応式IV工程Cに記載の方法に類似する方法で還元して構造式(29)のアミンを得る。
反応式V工程Dにおいて、アミン(29)を反応式IV工程Dに記載の方法に類似する方法でアルキル化して構造式(30)の化合物を得る。
反応式V工程Eにおいて、化合物(30)を反応式IV工程Eに記載の方法に類似する方法で再度アルキル化して構造式(31)のニトリルを得る。
反応式V工程Fにおいて、ニトリル(31)を反応式IV工程Fに記載の方法に類似の方法で構造式(32)のアミンに還元する。
反応式V工程Gにおいて、アミン(32)をスルホニル化して反応式IV工程Gに記載の方法に類似の方法で式Idの化合物を得る。
反応式V工程Hにおいて、式Idの化合物を反応式IV工程Hに記載の方法に類似の方法で脱アルキル化して式Ieの化合物を得る。
式Igの化合物は反応式VIに記載の方法により製造することができる。試薬および出発物質を当業者は簡単に入手することができる。特記しない限り、全ての置換基は先の定義に従う。
【００８１】
【化２８】
2004530708.tif 000031
【００８２】
反応式VIにおいて、式Ifの化合物を当該分野において周知の条件下で変換して式Igの対応するフッ素化化合物を得る。例えば、式Ifの化合物を適切な有機溶媒(塩化メチレン等)に溶解し、溶液を不活性雰囲気(窒素等)下で約-78℃に冷却する。この溶液に、適切な有機溶媒(塩化メチレン等)中に溶解したジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)(約１当量)を攪拌しながらゆっくりと加える。次いで、反応系を室温まで昇温させ、次いで式IfまたはIgの化合物を、当該分野において周知の技術および方法(抽出技術およびクロマトグラフィー等)を用いて単離および精製する。例えば、反応系を水および塩化メチレンで希釈する。層を分離し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して式Igの粗化合物を得る。次いで、この粗物質を標準技術(適切な溶離液からの再結晶、またはヘキサン/酢酸エチルまたは塩化メチレン等の適切な溶離液を用いる、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーまたはラジアルクロマトグラフィー等)により精製して式Igの精製化合物を得ることができる。
【００８３】
さらに、式Ｉの化合物(式中、ＷはR13C(=O)-、R13R15NC(=O)-、H2NC(=O)-、R16またはR14OC(=O)-)を、反応式VIIに記載の方法にしたがって製造することができる。試薬および出発物質を当業者は簡単に入手することができる。特記しない限り、全ての置換基は先の定義に従う。
【００８４】
【化２９】
2004530708.tif 000032
【００８５】
反応式I工程Aにおいて、構造式(７)の化合物を標準条件下でアシル化して式Ihの化合物を得る。例えば、化合物(７)を適切な有機溶媒(塩化メチレン等)に溶解し、溶液を約０℃に冷却し、適切な塩基(トリエチルアミン等)(約２〜３当量)を加える。次いで、反応系を式R13C(=O)Lg(式中、LgはClまたはBr等の脱離基である)の化合物(約1.5当量)で処理する。式R13C(=O)Lgの化合物の例は、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ブチリル、塩化ベンゾイル等である。次いで、反応混合物を約４〜14時間攪拌し、水でクエンチし、層を分離する。有機相を水でリンスし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して式Ihの粗化合物を得る。この粗物質を適切な溶離液(ヘキサン/酢酸エチル等)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して式Ihの精製化合物を得ることができる。
【００８６】
反応式VII工程Bにおいて、化合物(7)を当該分野において周知の条件下で式Iiの化合物に変換する。例えば、化合物(7)を適切な有機溶媒(トルエン等)中でシアン化ナトリウム(約２当量)と合わせ、約50℃に加熱する。次いで、混合物をトリフルオロ酢酸(約1.4当量)で処理し、混合物を約70℃まで約１時間加熱する。次いで、反応系を真空下で濃縮し、残渣を水性水酸化ナトリウムおよび塩化メチレンで処理する。層を分離し、有機相をブラインでリンスし、炭酸カリウムでろ過し、ろ液を真空下で濃縮して式Iiの粗化合物を得る。この粗物質を適切な溶離液(ヘキサン/酢酸エチル等)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して式Iiの精製化合物を得ることができる。
【００８７】
反応式VII工程Cにおいて、化合物(7)を当該分野で周知の標準条件下で式Ijの第２または第３アミンに変換する。Jerry March, 「Advanced Organic Chemistry:  Reactions, Mechanisms, and Structure,」第４版、John Wiley＆Sons, (1992)、898-900頁、反応番号6〜15に記載の還元的アルキル化により第２アミンを製造することができる。例えば、化合物(7)を適切な有機溶媒(メタノール等)に溶解し、アルデヒドまたはケトン(約１当量)(ベンズアルデヒド等)で処理し、酢酸(約0.05当量、触媒量)で処理する。反応混合物を約２〜８時間攪拌し、次いで適切な還元剤(水素化ホウ素ナトリウム等)(約２当量)で処理する。次いで、反応混合物を約８〜14時間室温で攪拌し、次いで水で希釈する。クエンチした反応系を適切な有機溶媒(塩化メチレン等)で抽出し、有機抽出物を合わせ、炭酸カリウムでろ過し、減圧下で濃縮して式Ijの粗第２アミンを得る。この粗物質を適切な溶離液(酢酸エチル等)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して式Ijの精製化合物を得ることができる。
【００８８】
さらに、Jerry March,「Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure,」第４版、John Wiley＆Sons, (1992)、411-413、476および899-900頁に記載のジアルキル化条件を介して第３アミンを製造することができる。例えば、化合物(7)を適切な有機溶媒(メタノール等)に溶解し、過剰量のホルムアルデヒドで処理する。反応混合物を室温で約１〜３時間攪拌する。次いで、適切な還元剤(水素化ホウ素ナトリウム等)(約２〜８当量)を加え、反応混合物を約６〜14時間室温で攪拌する。次いで、反応系を真空下で濃縮し、残渣を水および適切な有機溶媒(塩化メチレン等)に溶解する。相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出する。有機層および有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して式Ijの粗第３アミンを得る。この粗物質を適切な溶離液(塩化メチレン：メタノール等)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して式Ijの精製化合物を得る。
【００８９】
反応式VII工程Dにおいて、Theodora W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley＆Sons, (1981)、第７章に記載の条件のような当該分野において周知の条件下で化合物(７)を式Ikのカルバメートに変換する。例えば、化合物(7)を適切な有機溶媒 (塩化メチレン等)に溶解し、溶液を約０℃に冷却し、適切な塩基(約2.5当量)(トリエチルアミン等)を加える。次いで、この攪拌溶液に適切なクロロホルメート(クロロギ酸メチル等)(約1.5当量)を加え、反応系を約８〜14時間攪拌する。次いで、反応系を水でクエンチし、標準的技術および方法(抽出およびクロマトグラフィー等)を用いて生成物を単離および精製する。例えば、クエンチした反応系を適切な有機溶媒(塩化メチレン等)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して式Ｉｋの粗化合物を得る。この粗物質を適切な溶離液(酢酸エチル等)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して式Ikの精製化合物を得ることができる。
【００９０】
反応式VII工程Eにおいて、化合物(7)を当該分野において周知の条件下で変換して式Imの置換ウレアに変換する。例えば、化合物(7)を適切な有機溶媒(塩化メチレン等)に溶解し、この溶液を約0℃に冷却し、適切な塩基(トリエチルアミン等)(約2.5当量)で処理する。次いで、この攪拌溶液にカルバモイルクロリド(N-メチル-N-フェニルカルバモイルクロリド等)(約1.5当量)を加え、反応系を約８〜14時間攪拌する。次いで、反応系を水でクエンチし、標準的な技術および方法(抽出およびクロマトグラフィー等)を用いて生成物を単離および精製する。例えば、クエンチした反応系を適切な有機溶媒(塩化メチレン等)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して式Imの粗化合物を得る。この粗物質を適切な溶離液(酢酸エチル等)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して式Imの精製化合物を得る。
【００９１】
以下の実施例は本発明を例示し、上に概説した式Ｉの化合物の代表的な合成例を示す。試薬および出発物質を当業者は簡単に入手することができる。本明細書中で用いる用語「Chromatotron(登録商標)」(Harrison Research Inc., 840 Moana Court, Palo Alto  California  94306)を、当業者は遠心分離薄層クロマトグラフィーを行なうために用いられる装置と認識する。本明細書中で用いる以下の用語は次に示す意味を有する：「ｅｑ」は当量を意味し；「ｇ」はグラムを意味し；「ｍｇ」はミリグラムを意味し；「Ｌ」はリットルを意味し；「ｍＬ」はミリリットルを意味し；「μＬ」はマイクロリットルを意味し；「ｍｏｌ」はモルを意味し；「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し；「ｐｓｉ」はポンド／平方インチを意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｈ」または「ｈｒ」は時間を意味し；「℃」は摂氏度を意味し；「ＴＬＣ］は薄層クロマトグラフィーを意味し；「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し；「Ｒｆ」は保持係数を意味し；「Ｒｔ」は保持時間を意味し；「δ」は、テトラメチルシランからの低磁場ｐｐｍを意味し；「ＴＨＦ」とはテトラヒドロフランを意味し；「ＤＭＦ」は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＤＭＳＯ」は、メチルスルホキシドを意味し；「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ａｑ」とは水溶液を意味し；「ｉＰｒＯＡｃ」は、酢酸イソプロピルを意味し；「ＭＴＢＥ」はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを意味し；「メチルＤＡＳＴ」は、ジメチルアミノ硫黄トリフルオリドを意味し；「ＤＡＳＴ」は、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを意味し；「ＤＢＵ」は、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンを意味し；本明細書中で用いる「Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２触媒」は、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とＣＨ２Ｃｌ２の錯体を意味し；本明細書中で用いる語句「Ｍｅ」、「Ｅｔ」、「Ｐｒ」、「ｉＰｒ」および「Ｂｕ」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチルを各々意味し、「ＲＴ」は室温を意味する。
【００９２】
製造例１
クロロ-ビス-(2-フェニル-シクロペンチル)ボラン
【化３０】
2004530708.tif 000033
反応式III工程A：H. C. Brownら、Tetrahedron Asymmetry, 7, 3527-3534 (1996)の変法。1-フェニルシクロペンテン(市販品、96％)(10.0 g, 69.4 mmol)を窒素下でオーブンで乾燥させたフラスコに入れ、乾燥塩化メチレン(60mL)で希釈した。溶液を0℃まで冷却し、モノクロロボラン/硫化メチル錯体(3.6 mL, 34.7 mmoL)をシリンジで滴下した。溶液を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。窒素雰囲気下、溶媒を陰圧吸引器(aspirator vacuum)で取り除いて無色の粗油状物を得る。この油状物を、さらなる特徴付けをせずに次の工程に直接用いる。
【００９３】
製造例2
メチル-ビス-(2-フェニル-シクロペンチル)ボラン
【化３１】
2004530708.tif 000034
反応式III工程B：製造例１由来のクロロ-ビス-(2-フェニル-シクロペンチル)ボランを窒素下で乾燥ヘキサン(60mL)で希釈した。溶液を０℃まで冷却し、ヘキサン中２Ｍトリメチルアルミニウム溶液(5.8 mL)を滴下すると、反応系は橙色に変わった。反応系を室温まで昇温させ、1.5時間攪拌した。この間に、赤茶色の塊が溶液から析出し、黄色の上清が残った。ヘキサン上清を、窒素をフラッシュした分離漏斗(飽和塩化アンモニウム水溶液50mL含有)にカニューレで移した。有機相は無色になり、乾燥させるために乾燥フラスコ(硫酸ナトリウム含有)にカニューレで移した。次いで、溶液を乾燥した窒素をフラッシュしたフラスコにカニューレで移し、陰圧吸引器および窒素の存在下で溶媒を取り除いた。清澄な油状物を、さらなる特徴付けを行なわずに直接用いた。
【００９４】
製造例３
(+,-)トランス-2-フェニル-シクロペンチルアミン
【化３２】
2004530708.tif 000035
反応式III工程C：製造例２由来のメチル-ビス-(2-フェニル-シクロペンチル)ボラン(理論上34.7 mmoL)を乾燥テトラヒドロフラン(40 mL)で希釈した。ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(HSA)(8.3 g, 72.9 mmol)を、乾燥分離フラスコ中THF(60mL)中でスラリー化し、少量ずつカニューレで移して発熱反応を制御する。濁った白色の溶液を室温で24時間攪拌した。反応混合物をろ過し、THFを減圧下で取り除いた。残渣を濃HCl(30mL)、メタノール(15mL)、水(20mL)およびジエチルエーテル(60mL)で処理し、室温で30分間攪拌した。水相を回収し、有機相を水で洗浄し、水相と合わせた。水相を０℃まで冷却し、ジエチルエーテルを積層し、水酸化ナトリウム粒を用いて強塩基性にした。有機相を分離し、水相をジエチルエーテル(２×)および酢酸エチル(１×)で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ液を濃縮して表題化合物を黄色油状物として得た(5.96, 53％）。
質量スペクトル(ES MS)：M+1＝162。
【００９５】
製造例４
(5-ニトロ-シクロペンタ-1-エニル)-ベンゼン
【化３３】
2004530708.tif 000036
反応式III工程D：(5-ニトロ-シクロペンタ-1-エニル)-ベンゼンをF. G. Bordwellら、J. Org. Chem., 1765-1769, 1963の方法にしたがって製造した。表題化合物を、1-フェニルシクロペンテン(3.0 g, 20.8 mmol)のニトロ化により製造し、ラジアルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル(85：15))で溶離して黄色油状物を得た(0.63 g，12％)。
【００９６】
製造例５
(+,-)cis-2-フェニル-シクロペンチルアミン
【化３４】
2004530708.tif 000037
反応式III工程E：上記の製造例４由来の(5-ニトロ-シクロペンタ-1-エニル)-ベンゼン(0.63 g, 3.3 mmol)を、エタノール(25mL)中で５％ Pd/C(0.16ｇ)を用いて、室温で413.69 kPa (60 psi)で一晩、水素化した。溶液をセライトでろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を無色油状物とした(230 mg, 43％)。
質量スペクトル(ES MS)：M+1＝162。
【００９７】
製造例６
(+,-) 2-フェニル-シクロペンタノンオキシム
【化３５】
2004530708.tif 000038
反応式IIIA工程A：2-フェニル-シクロペンタノン(R. Sudhaら、J. Org. Chem., 61, 1877-1879, 1996にしたがって製造) (1.0 g, 6.2 mmol)を無水エタノール(20mL)に溶解した。この溶液に水(10mL)に溶解した水酸化ナトリウム(0.5 g, 12.5 mmol)を加え、続いて塩酸ヒドロキシルアミン(0.65 g, 9.36 mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応系を水で希釈し、析出物をろ過により回収した。白色固体を、真空下でオーブンで35℃で30分間乾燥させて表題化合物を得た(0.75 g, 69％)。
計算値(C11H13NOについて)：％C, 75.40；％H, 7.48；％N, 7.99
実測値：％C, 75.32；％H, 7.22；％N, 7.92。
質量スペクトル(ES MS)：M+1＝176。
【００９８】
製造例７
(+,-) cis-2-フェニル-シクロペンチルアミンの別の合成法
【化３６】
2004530708.tif 000039
反応式IIIA工程B：上記の製造例６由来の(+,-) 2-フェニル-シクロペンタノンオキシムをエタノール(35mL)に溶解し、５％ Pd/C(90mg)を用いて、413.69 kPa (60 psi)で一晩、水素化した。溶液をろ過し、真空下で濃縮して無色油状物を得た(0.43 g, 62％)。質量スペクトルに従う方法によると、いくらか２量体物質が生じた。cis：transの比は４：１と推定される。さらに精製することなくこのアミンを直接用いた。質量スペクトル(ES MS)：M+1＝306,162。
【００９９】
製造例８
(+,-) cis-2-フェニル-シクロペンチルアミンの別の製造法
【化３７】
2004530708.tif 000040
反応式IIIB工程A：機械攪拌子、添加漏斗、温度計を備えた３ツ口丸底フラスコ(１Ｌ)に、1MフェニルマグネシウムブロミドのTHF溶液(300 mL, 300.0 mmol)およびヨウ化銅(3.8 g, 20.0 mmol)を入れる。次いで、この反応混合物に、THF(50mL)に溶解したシクロペンテンオキシド(25.23 g, 300.0 mmol)を60分かけて滴下した(反応は全く発熱性であり、添加の最後までにTHF還流に達した）。次いで、反応混合物を室温で攪拌し、25％塩化アンモニウム溶液(200.0mL)でクエンチした。エーテル(80.0 mL)を加え、上方の有機層を分離した。有機層を25％塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して(+,-) trans-2-フェニル-シクロペンタノールを茶色の油状物として得た(質量＝47.7 g)。
1H nmr (CDCl3) δ 1.6-1.8 (m, 4H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.8-2.88 (m, 1H), 4.13-4.16 (m, 1H), 7.2-7.4 (芳香族, 5H);13C (CDCl3) δ 22.46, 32.57, 34.64, 55.13, 81.11, 127.10, 128.11, 129.25, 144.05)。
【０１００】
反応式IIIB工程B：機械攪拌子、温度計、還流冷却器、添加漏斗および窒素ブランケットを備えた三ツ口丸底フラスコ(500 mL)に、トリフェニルホスフィン(16.19 g, 61.73 mmol)およびTHF (200 mL)を入れる。この溶液に、０℃でTHF(30mL)に溶解したジイソプロピルアゾジカルボキシレート(12.15 mL, 61.73 mmol)の溶液を10分かけて滴下した。添加後、大量の沈殿がすぐに形成した。次いで、このスラリーに固体のフタルイミド(9.08 g, 61.73 mmol)、次いでTHF(30mL)に溶解した5-フェニルシクロペンタン-1-オール(10.0 g, 61.73 mmol)溶液を、20分かけて温度を０℃から５℃に維持しながら添加した(反応混合物はアルコール性物質添加の最後までに液体になった)。次いで、反応系を０℃で4.0時間、攪拌し、便宜上一晩かけて室温にした。反応系を水(200mL)でクエンチし、有機相をクロロホルム(200mL)で抽出した。有機相を水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。続いて真空下でろ過および濃縮して油状物を得、これを室温で平衡化させると固化した。次いで、激しく攪拌しながら沈殿物にヘキサン(250.0 mL)を加えた。トリフェニルホスフィンオキシド析出物をろ過して取り除き、ろ液を濃縮して油状物にした。油状物を酢酸エチル：ヘキサン(１：１)を用いてシリカゲルプラグでろ過し、続いて、生成物画分の濃縮によりオフホワイトの析出物である(+,-) cis-2-(2-フェニル-シクロペンチル)-イソインドール-1,3-ジオンを得た(質量＝12.5g, 69.6％)。
1H nmr (CDCl3) δ 1.6-1.8 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.2-2.35 (m, 2H), 2.4-2.68 (m, 2H), 3.39-3.5 (m, 1H), 5.0-5.1 (m, 1H), 6.9-7.15 (芳香族, 5H), 7.52-7.64 (芳
香族, 4H)；13C (CDCl3) δ 25.4, 28.89, 30.56, 50.34, 54.60, 122.89, 126.44, 128.01, 128.41, 131.67, 139.68, 168.86)。
【０１０１】
反応式IIIB工程C：機械攪拌子、温度計、添加漏斗および還流冷却器を備えた三ツ口フラスコ(1000mL)に(+,-) cis-2-(2-フェニル-シクロペンチル)-イソインドール-1,3-ジオン(27.34 g, 93.91 mmol)およびトルエン(400.0 mL)を入れる。この溶液に無水ヒドラジン(29.48 mL, 939.09 mmol)を15分かけて滴下した。反応系を室温で60分攪拌し、次いで、90℃〜95℃で6.0時間、加熱した。反応系を室温まで冷却し、析出物をろ過し、ケーク(cake)をトルエン(50.0mL)で洗浄し、ろ液を濃縮して表題化合物を油状物として得た(質量＝15.13 g)。
1H nmr (CDCl3) δ 0.6-0.8 (b, 1H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.63-1.69 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 2H, 2.0-2.1 (m, 2H), 3.05-3.1 (m, 1H), 3.4-3.7 (m, 1H), 7.19-7.35 (芳香族, 5H)；13C (CDCl3) δ 23.05, 27.96, 34.98, 51.75, 56.68, 126.86, 128.96, 129.20, 142.00)。
【０１０２】
実施例１
[(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-({[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}メチル)フェノキシ]プロピル}アミンの製造
【化３８】
2004530708.tif 000041
4-(シアノエトキシ)ベンゼンカルボニトリルの製造
【化３９】
2004530708.tif 000042
攪拌子を入れた丸底フラスコ(250 mL)中で、室温中窒素雰囲気下で、4-シアノフェノール(2 g, 16.8 mmol)のアセトン(75 mL)溶液を炭酸カリウム(2.8 g, 20.2 mmol)および2-ブロモプロピオニトリル(2.48 g, 18.5 mmol)で処理する。反応混合物を一晩加熱還流する(60℃)。次いで、混合物を室温まで冷却し、アセトンを真空下で除去し、1N HCl (50 mL)を加え、有機物をEtOAc (3×50 mL)で抽出する。合わせた有機層をH2O (2×50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをCH2Cl2/Et3Nからの再結晶により精製して中間体表題化合物を得る(1.1 g, 38％)。エレクトロスプレー MS 190 (M＊+18)。
【０１０３】
2-[4-(アミノメチル)フェノキシ]プロピルアミン２塩酸塩の製造
【化４０】
2004530708.tif 000043
反応式I工程B：１ツ首フラスコ(100mL)中で、4-(シアノエトキシ)ベンゼンカルボニトリル (1 g, 5.8 mmol)のTHF(20 mL)溶液をTHF中10Mボロンジメチルスルフィド(1.3 mL, 12.8 mmol)で処理し、混合物を一晩加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、メタノール(10mL)中飽和HCl溶液でクエンチする。ジエチルエーテル(20 mL)を混合物に加え、0℃まで冷却する。生成物が２塩酸塩として溶液から析出する。塩をろ過し、真空下乾燥させて中間体表題化合物を白色固体結晶として得る(1.35 g, 88％)。電子スプレーM.S. 181 (M＊+1)。
【０１０４】
最終表題化合物の製造
反応式I工程C：１ツ首フラスコ(25mL)に、塩化メチレン(10 mL)中の2-[4-(アミノメチル)フェノキシ]プロピルアミン２塩酸塩 (0.5 g, 1.97 mmol)を入れ、溶液を０℃まで冷却する。DBU(1.75 mL, 11.8 mmol)を混合物に加え、３０分後、イソプロピルスルホニルクロリド(0.62 mL, 4.33 mmol)を反応混合物に加える。混合物を室温まで昇温させながら、12時間、攪拌する。pHが４〜５未満になるまで、反応混合物を1 N HClでクエンチする。生成物をCH2Cl2(3×30 mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O (30 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。得られた半固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル，勾配)で精製し、ヘキサン/EtOAc(40-45％)の溶媒で溶離して最終表題化合物を白色結晶固体として得る(307 mg, 40％)。電子スプレー M.S. 391.1 (M＊-1)。
【０１０５】
実施例２
[(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェノキシ]プロピル}アミンの製造
【化４１】
2004530708.tif 000044
2-[4-(シアノメチル)フェノキシ]プロパンニトリルの製造
【化４２】
2004530708.tif 000045
アセトン(65mL)中の4-ヒドロキシベンジルシアニド(2 g, 15 mmol)、炭酸カリウム(2.5 g, 18 mmol)および2-ブロモプロピオニトリル (1.43 mL, 16.5 mmol)を実施例１に記載の方法と類似の方法で合わせて中間体表題化合物を白色結晶固体として得た(2.1 g, 75％)。電子スプレーM.S. 203.9 (M＊+18)。
【０１０６】
2-[4-(2-アミノエチル)フェノキシ]プロピルアミン２塩酸塩の製造
【化４３】
2004530708.tif 000046
反応式I工程B：THF(50mL)中の2-[4-(シアノメチル)フェノキシ]プロパンニトリル (2 g, 10.7 mmol)を、実施例１に記載の方法と類似の方法でTHF中2Mボロンジメチルスルフィド(11.8 mL, 23.6 mmol)で処理して中間体表題化合物を白色結晶固体として得る(2.7 g, 95％)。電子スプレー M.S. 195 (M+1)。
【０１０７】
最終表題化合物の製造
反応式I工程C：塩化メチレン (20 mL)中の2-[4-(2-アミノエチル)フェノキシ]プロピルアミン２塩酸塩 (1 g, 3.74 mmol)、DBU (3.4 mL, 22.4 mmol)およびイソプロピルスルホニルクロリド (0.92 mL, 8.2 mmol)を、0℃で、実施例１に記載の方法と類似の方法で合わせて最終表題化合物を白色結晶固体として得る(280 mg, 18％)。電子スプレーM.S. 407 (M＊+H)。
分析値(C17H300N2O5S2について)
理論値：C, 50.22  H, 7.44  N, 6.89
実測値：C, 50.26  H, 7.36  N, 6.85。
【０１０８】
実施例３
[(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(3-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}プロピル)フェノキシ]プロピル}アミンの製造
【化４４】
2004530708.tif 000047
2-[4-(2-シアノエチル)フェノキシ]プロパンニトリルの製造
【化４５】
2004530708.tif 000048
アセトン(60mL)中で3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオニトリル(2 g, 13.6 mmol)、炭酸カリウム(2.25 g, 16.31 mmol)および2-ブロモプロピオニトリル(1.3 mL, 14.95 mmol)を実施例１に記載の方法と類似の方法で合わせ、中間体表題化合物を白色結晶固体として得る(1.8 g, 67％)。電子スプレー M.S. 218 (M＊+18)。
【０１０９】
2-[4-(3-アミノプロピル)フェノキシ]プロピルアミン２塩酸塩の製造
【化４６】
2004530708.tif 000049
反応式I工程B：THF(20mL)中2-[4-(2-シアノエチル)フェノキシ]プロパンニトリル (1 g, 5 mmol)を、実施例１に記載の方法に類似する方法でTHF中2Mボロンジメチルスルフィド(5.5 mL, 11 mmol)で処理して中間体表題化合物を白色結晶固体として得る(1.3 g, 93％)。電子スプレー M.S. 209 (M+1)。
【０１１０】
最終化合物の製造
反応式I工程C：塩化メチレン(15 mL)中2-[4-(3-アミノプロピル)フェノキシ]プロピルアミン２塩酸塩 (850 mg, 3 mmol)、DBU (2.7 mL, 18 mmol)およびイソプロピルスルホニルクロリド(0.74 mL, 6.6 mmol)を０℃で実施例１に記載の方法と類似の方法で合わせ、最終表題化合物を白色結晶固体として得る(515 mg, 41％)。電子スプレーM.S. 421.1 (M＊+H)。
分析値(C18H32N2O5S2について）：
理論値：C, 51.40  H, 7.67  N, 6.66
実測値：C, 51.43  H, 7.62  N, 6.63。
【０１１１】
実施例４
[(メチルエチル)スルホニル]{[4-(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)フェニル]メチル}アミンの製造
【化４７】
2004530708.tif 000050
4-(シアノメトキシ)ベンゼンカルボニトリルの製造
【化４８】
2004530708.tif 000051
４-シアノフェノール(2 g, 16.8 mmol)、炭酸カリウム(2.8 g, 20 mmol)およびブロモアセトニトリル(1.3 mL, 18.45 mmol)をアセトン(70 mL)中で実施例１に記載の方法と類似の方法で合わせて中間体である表題化合物を白色結晶固体として得る(2.6 g, 98％)。電子スプレー M.S. 175.9 (M＊+18)。
【０１１２】
2-[4-(アミノメチル)フェノキシ]エチルアミン２塩酸塩の製造
【化４９】
2004530708.tif 000052
反応式I工程B’：THF(25mL)中4-(シアノメトキシ)ベンゼンカルボニトリル(1 g, 6.3 mmol)をTHF中2Mボロンジメチルスルフィド(7 mL, 13.9 mmol)を用いて実施例１と類似の方法で処理して中間体である表題化合物を白色結晶固体として得る(1.4 g, 93％)。電子スプレー M.S. 257 (M+18)。
【０１１３】
最終化合物の製造
反応式I工程C’：2-[4-(アミノメチル)フェノキシ]エチルアミン２塩酸塩 (500 mg, 2.1 mmol), DBU (1.9 mL, 12.5 mmol)およびイソプロピルスルホニルクロリド(0.52 mL, 4.6 mmol)を塩化メチレン(10 mL)中で、０℃で実施例１に記載の方法と類似の方法で合わせて最終表題化合物を白色結晶固体として得る(126 mg, 16％)。電子スプレー M.S. 396 (M＊+18)。
分析値(C15H26N2O5S2について)
理論値：C, 47.60  H, 6.92  N, 7.40
実測値：C, 47.43  H, 6.77  N, 7.27。
【０１１４】
実施例５
[(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェノキシ]エチル}アミンの製造
【化５０】
2004530708.tif 000053
2-[4-(シアノメチル)フェノキシ]エタンニトリルの製造
【化５１】
2004530708.tif 000054
アセトン(65mL)中4-ヒドロキシベンジルシアニド(2 g, 15 mmol)、炭酸カリウム(2.5 g, 18 mmol)およびブロモアセトニトリル(1.15 mL, 16.5 mmol)を実施例１に記載の方法と類似の方法で合わせ、中間体である表題化合物を白色結晶固体として得る(2.55 g, 98％)。電子スプレーM.S. 172.1 (M＊)。
【０１１５】
2-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]エチルアミン２塩酸塩の製造
【化５２】
2004530708.tif 000055
反応式I工程B'：THF(25 mL)中で2-[4-(シアノメチル)フェノキシ]エタンニトリル(1 g, 5.8 mmol)をTHF中2Mボロンジメチルスルフィド(6.4 mL, 12.8 mmol)を用いて実施例１に記載の方法と類似の方法で処理し、中間体である表題化合物を白色結晶固体として得る(1.25 g, 85％)。電子スプレー M.S. 181 (M+1)。
【０１１６】
最終化合物の製造
反応式I工程C’：塩化メチレン(6 mL)中で2-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]エチルアミン２塩酸塩(300 mg, 1.18 mmol)、DBU (1.05 mL, 7.08 mmol)およびイソプロピルスルホニルクロリド(0.29 mL, 2.6 mmol)を０℃で実施例１に記載の方法と類似の方法で合わせ、最終表題化合物を白色結晶固体として得る(158 mg, 34％)。電子スプレー M.S. 393 (M＊+H)。
分析値(C16H28N2O5S2について)
理論値：C, 48.96  H, 7.19  N, 7.14
実測値：C, 49.25  H, 7.27  N, 7.18。
【０１１７】
実施例６
[(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(3-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}プロピル)フェノキシ]エチル}アミンの製造
【化５３】
2004530708.tif 000056
3-[4-(シアノメトキシ)フェニル]プロパンニトリルの製造
【化５４】
2004530708.tif 000057
アセトン(60mL)中で3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオニトリル(2 g, 13.6 mmol)、炭酸カリウム(2.25 g, 16.31 mmol)およびブロモアセトニトリル(1.04 mL, 14.95 mmol)を実施例１に記載の方法と類似の方法で合わせ、中間体である表題化合物を白色結晶固体として得る(1.8 g, 72％)。電子スプレー  M.S.186.1(M＊+1)。
【０１１８】
3-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]プロピルアミン２塩酸塩の製造
【化５５】
2004530708.tif 000058
反応式I工程B’：THF(25 mL)中で3-[4-(シアノメトキシ)フェニル]プロパンニトリル (1 g, 5.37 mmol)を実施例１に記載の方法と類似の方法でTHF中２Ｍボロンジメチルスルフィド(6 mL, 11.8 mmol)で処理して中間体である表題化合物を白色結晶固体として得る(1.33 g, 93％)。電子スプレー  M.S. 195 (M+1)。
【０１１９】
最終化合物の製造
反応式I工程C’：塩化メチレン(6 mL)中０℃で3-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]プロピルアミン２塩酸塩(300 mg, 1.12 mmol)、DBU (1 mL, 6.72 mmol)およびイソプロピルスルホニルクロリド(0.28 mL, 2.47 mmol)を実施例１に記載の方法に類似する方法で合わせ、最終表題化合物を白色結晶固体を得る(155 mg, 34％)。電子スプレー  M.S. 407.1 (M＊+1)。
分析値(C17H30N2O5S2について)
理論値：C, 50.22  H, 7.44  N, 6.89
実測値：C, 49.94  H, 7.30  N, 6.84。
【０１２０】
実施例７
[(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェノキシ]エチル}アミンの製造
【化５６】
2004530708.tif 000059
2-[4-(シアノメチル)フェノキシ]エタンニトリルの製造
【化５７】
2004530708.tif 000060
アセトン(65 mL)中で4-ヒドロキシベンジルシアニド(2 g, 15 mmol)、炭酸カリウム(2.5 g, 18 mmol)および2-ブロモプロピオニトリル (1.15 mL, 16.5 mmol)を実施例１に記載の方法と類似の方法で合わせ、中間体である表題化合物を白色結晶固体として得る(2.55 g, 98％)。電子スプレー  M.S. 172.1 (M＊)。
【０１２１】
2-[4-(シアノメトキシ)フェニル]プロパンニトリルの製造
【化５８】
2004530708.tif 000061
反応式I工程A：攪拌子を備えた丸底フラスコ(50 mL)に室温、窒素雰囲気下で、2-[4-(シアノメチル)フェノキシ]エタンニトリル(1.4 g, 8.13 mmol)のTHF(25 mL)溶液を-78℃まで冷却し、次いで１ＭヘキサメチルシリルアジドのTHF溶液(8.9 mL, 8.9 mmol)で処理する。混合物を-78℃で30分間攪拌し、その後ヨードメタン(0.51 mL, 8.13 mmol)を加える。反応混合物を攪拌しながら室温まで一晩昇温させる。次いで、水(50 mL)を混合物に加え、有機物をEtOAc(3×50 mL)で抽出する。合わせた有機層をH2O(2×50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得る。これはフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、定組成)で精製し、ヘキサン/EtOAc 30％の溶媒で溶離し、最終表題化合物を白色結晶固体として得る(690 mg, 46％)。電子スプレー  M.S. 204.1 (M＊+18)。
【０１２２】
2-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]プロピルアミン２塩酸塩の製造
【化５９】
2004530708.tif 000062
反応式I工程B：THF(15mL)中で2-[4-(シアノメトキシ)フェニル]プロパンニトリル (690 mg, 3.7 mmol)を実施例１に記載の方法と類似の方法でTHF(0.815 mL, 8.15 mmol)中10Mボロンジメチルスルフィドで処理して中間体である表題化合物を白色結晶固体として得る(800 mg, 81％)。電子スプレー  M.S. 195 (M+1)。
【０１２３】
最終化合物の製造
反応式I工程C：2-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]プロピルアミン２塩酸塩(500 mg, 1.87 mmol)、DBU(1.67 mL, 11.2 mmol)およびイソプロピルスルホニルクロリド(0.4 mL, 4.11 mmol)を塩化メチレン(10 mL)中０℃で実施例１に記載の方法と類似の方法で合わせて最終表題化合物を白色結晶固体として得る(415 mg, 54％)。電子スプレー  M.S. 407.2 (M＊+H)。
分析値(C17H30N2O5S2について)
理論値：C, 50.22  H, 7.44  N, 6.89
実測値：C, 50.42  H, 7.23  N, 6.99。
【０１２４】
実施例８
[(メチルエチル)スルホニル]{2-[4-(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチルチオ)フェニル]エチル}アミンの製造
【化６０】
2004530708.tif 000063
2-[4-(エトキシチオオキソメチルチオ)フェニル]エタンニトリルの製造
【化６１】
2004530708.tif 000064
攪拌子を備えた丸底フラスコ(100 mL)中で、室温、窒素雰囲気下で、4-アミノベンジルシアニド (5 g, 37.8 mmol)のHCl：H2O (10:50 mL)溶液を、亜硝酸ナトリウム水溶液で少しずつ処理する(2.9 g, 41.6 mmol)。反応混合物を０℃で２時間攪拌する。次いで、この混合物をエチルキサンチン酸カリウム(7.3 g, 46.4 mmol)のH2O溶液に加える。次いで、反応混合物を一晩攪拌する。水を混合物に加え、有機物をEtOAc(3×50 mL)で抽出する。合わせた有機層をH2O(2×50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過する。ろ液を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、定組成)精製してヘキサン/EtOAc(15％)の溶媒で溶離させ、中間体である表題化合物を得る(2.6 g, 29％)。
【０１２５】
2-(4-スルファニルフェニル)エタンニトリルの製造
【化６２】
2004530708.tif 000065
１ツ首フラスコ(100 mL)中、2-[4-(エトキシチオオキソメチルチオ)フェニル]エタンニトリル(2.6 g, 11 mmol)のTHF:MeOH:H2O (25:15:10 mL)溶液を水酸化カリウム(1.85 g, 33 mmol)で処理し、混合物を６０℃まで４時間加熱する。次いで、反応混合物6N H2SO4でクエンチする。生成物をEtOAc(3×20 mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O(30 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配)精製してヘキサン/EtOAc 15〜25％の溶媒で溶離して中間体である表題化合物を白色固体結晶として得る(576 mg, 36％)。
【０１２６】
2-[4-(シアノメチルチオ)フェニル]エタンニトリルの製造
【化６３】
2004530708.tif 000066
アセトン(15 mL)中で2-(4-スルファニルフェニル)エタンニトリル(550 mg, 3.7 mmol)、炭酸カリウム(622  mg, 4.5 mmol)およびブロモアセトニトリル(280 μL, 4 mmol)を実施例１に記載の方法と類似の方法で合わせ、中間体である表題化合物を白色結晶固体とし
て得る(371 mg, 54％)。電子スプレー  M.S. 187.0 (M＊-1)。
【０１２７】
2-[4-(2-アミノエチルチオ)フェニル]エチルアミン２塩酸塩の製造
【化６４】
2004530708.tif 000067
反応式I工程B’：THF(10 mL)中で2-[4-(シアノメチルチオ)フェニル]エタンニトリル(360 mg, 1.9 mmol)を実施例１に記載の方法と類似の方法でTHF中2Mボロンジメチルスルフィド(2.1 mL, 4.2 mmol)で処理して中間体である表題化合物を白色結晶固体として得る(500  mg, 98％)。電子スプレー  M.S. 197.1 (M+1)。
【０１２８】
最終化合物の製造
反応式I工程C’：塩化メチレン (10 mL)中で2-[4-(2-アミノエチルチオ)フェニル]エチルアミン２塩酸塩 (500 mg, 1.85 mmol)、DBU(1.7 mL, 11.1 mmol)およびイソプロピルスルホニルクロリド(0.46 mL, 4.1 mmol)を０℃で実施例１に記載の方法と類似の方法で合わせ、最終表題化合物を白色結晶固体として得る(392 mg, 52％)。電子スプレー  M.S. 409.2 (M＊+H)。
分析値(C16H28N2O4S3について)：
理論値：C, 47.03  H, 6.91  N, 6.86
実測値：C, 47.29  H, 6.97  N, 6.88。
【０１２９】
実施例９
[(メチルエチル)スルホニル](2-{4-[メチル(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)アミノ]フェニル}エチル)アミンの製造
【化６５】
2004530708.tif 000068
2-{4-[(シアノメチル)アミノ]フェニル}エタンニトリルの製造
【化６６】
2004530708.tif 000069
攪拌子を備えた丸底フラスコ(100 mL)中で、室温、窒素雰囲気下で4-アミノベンジルシアニド(2 g, 15.1 mmol)のメタノール(30 mL)溶液をシアン化ナトリウム(0.74 g, 15.1 mmol)水(20 mL)溶液で処理する。反応混合物を０℃まで冷却する。混合物を、最初に5N HCl (3 mL)、次いでホルムアルデヒド(1.25 mL, 15.1 mmol)で処理する。反応混合物を０℃で３時間、および室温で一晩攪拌する。反応系をH2Oに注ぎ、有機物をCH2CL2(3×25 mL)で抽出する。合わせた有機層をH2O(2×50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して中間体である表題化合物を得る(2.5 g, 97％)。エレクトロスプレー  MS 189.0 (M＊+18)。
【０１３０】
2-{4-[(シアノメチル)メチルアミノ]フェニル}エタンニトリルの製造
【化６７】
2004530708.tif 000070
攪拌子を備えた丸底フラスコ(25 mL)中、室温、窒素雰囲気下で、2-{4-[(シアノメチル)アミノ]フェニル}エタンニトリル(1 g, 5.8 mmol)のホルムアルデヒド(4 mL)およびギ酸(4 mL)溶液を調製する。反応混合物を２時間還流する。混合物を室温まで冷却した。混合物を塩基性にし、H2Oに注ぎ、有機物をEtOAc(3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2×20 mL)、ブライン(20 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。得られた半固体をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、勾配)精製し、ヘキサン/EtOAc(25-35％)の溶離液で溶離して中間体である表題化合物を得る(610 mg, 57％)。エレクトロスプレー  MS 186.0(M＊+1)。
【０１３１】
(2-アミノエチル)[4-(2-アミノエチル)フェニル]メチルアミンの製造
【化６８】
2004530708.tif 000071
反応式I工程B’：THF (15 mL)中で2-{4-[(シアノメチル)メチルアミノ]フェニル}エタンニトリル(600 mg, 3.24 mmol)を、実施例１に記載の方法に類似する方法でTHF (3.6 mL, 7.13 mmol)中2Mボロンジメチルスルフィドで処理して中間体である表題化合物を白色結晶固体として得る。
【０１３２】
最終化合物の製造
反応式I工程C’：塩化メチレン(15 mL)中で(2-アミノエチル)[4-(2-アミノエチル)フェニル]メチルアミン (1 g, 8.3 mmol)、DBU (3.4 mL, 22.5 mmol)およびイソプロピルスルホニルクロリド(0.932 mL, 4.1 mmol)を０℃で実施例１に記載の方法と類似の方法で合わせ、最終表題化合物を白色結晶固体として得る(72 mg, 5％)。電子スプレー   M.S. 409.2 (M＊+H)。
分析値(C17H31N3O4S2について)
理論値：C, 50.35  H, 7.70  N, 10.36
実測値：C, 50.42  H, 7.59  N, 10.18。
【０１３３】
実施例10
[(メチルエチル)スルホニル](2-{4-[(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)ベンジルアミノ]フェニル}エチル)アミンの製造
【化６９】
2004530708.tif 000072
2-{4-[ベンジルアミノ]フェニル}エタンニトリルの製造
【化７０】
2004530708.tif 000073
攪拌子を備えた丸底フラスコ(250 mL)中で、室温、窒素雰囲気下で、4-アミノベンジルシアニドの溶液(2.3 mL, 22.7 mmol)をベンズアルデヒド(0.74 g, 22.7 mmol)および数滴の酢酸で処理する。反応混合物を室温で5時間攪拌する。混合物を水素化ホウ素ナトリウム(1.6 g, 44 mmol)で処理し、反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応系をH2Oに注ぎ、有機物をCH2CL2(3×50 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をH2O(2×50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して粗生成物を得る(5 g, 100％)。エレクトロスプレー  MS 223 (M＊+1)。
【０１３４】
2-{4-[(シアノメチル)ベンジルアミノ]フェニル}エタンニトリルの製造
【化７１】
2004530708.tif 000074
MeOH：H2O (15:15 mL)中で2-{4-[ベンジルアミノ]フェニル}エタンニトリル(2 g, 9 mmol)、ホルムアルデヒド (0.75 mL, 9 mmol)、シアン化ナトリウム(440 mg, 9 mmol)および5N HCl (1.8 mL)を０℃で実施例９に記載の方法と類似の方法で合わせて中間体表題化合物を得る(2.25 g, 96％)。電子スプレー  M.S. 262.1 (M＊+H)。
【０１３５】
(2-アミノエチル)[4-(2-アミノエチル)フェニル]ベンジルアミン２塩酸塩の製造
【化７２】
2004530708.tif 000075
反応式I工程B’：THF (20 mL)中で、2-{4-[(シアノメチル)ベンジルアミノ]フェニル}エタンニトリル(1 g, 3.8 mmol)をTHF中2Mボロンジメチルスルフィド(4.2 mL, 8.4 mmol)を用いて実施例１に記載の方法と類似の方法で処理して中間体である表題化合物を白色結晶固体として得る(1.3g, 100％)。電子スプレー   M.S. 270.1 (M＊+H)。
【０１３６】
最終化合物の製造
反応式I工程C’：塩化メチレン(20 mL)中で(2-アミノエチル)[4-(2-アミノエチル)フェニル]ベンジルアミン２塩酸塩 (1.3 g, 3.8 mmol)、DBU (3.4 mL, 22.8 mmol)およびイソプロピルスルホニルクロリド(0.95 mL, 8.4 mmol)を、０℃で実施例１に記載の方法と類似の方法で合わせて最終表題化合物を白色結晶固体として得る(588 mg, 33％)。電子スプレー  M.S. 482.3 (M＊+H)。
分析値(C23H35N3O4S2について)：
理論値：C, 57.35  H, 7.32  N, 8.72
実測値：C, 57.35  H, 7.40  N, 8.71。
【０１３７】
実施例11
[(メチルエチル)スルホニル](2-{4-[(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)アミノ]フェニル}エチル)アミンの製造
【化７３】
2004530708.tif 000076
反応式I工程C’：１ツ首フラスコ(25mL)中で、THF (5 mL)中の[(メチルエチル)スルホニル](2-{4-[(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)ベンジルアミノ]フェニル}エチル)アミン (0.465 g, 0.97 mmol)を入れ、この溶液を5Mギ酸アンモニウムの水溶液(2 mL, 4.8 mmol)および触媒量のパラジウム炭素で処理する。混合物を室温で大気圧水素下で12時間攪拌する。反応混合物をCelite(登録商標)の層でろ過し、水をろ液に加え、有機物をEtOAc(3×20 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をH2O(30 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し真空下で濃縮する。得られた半固体をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、勾配)で精製し、ヘキサン/EtOAc 35-45％の溶媒で溶離して最終表題化合物を白色結晶固体として得る(257 mg, 68％)。電子スプレー  M.S. 392.1 (M＊+1)。
分析値(C16H29N3O4S2について)
理論値：C, 49.08  H, 7.47  N, 10.73
実測値：C, 48.83  H, 7.40  N, 10.72。
【０１３８】
実施例12
cis-[(メチルエチル)スルホニル](2-{[4-(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロペンチル)フェニル]アミノ}エチル)アミンの製造
【化７４】
2004530708.tif 000077
trans-2-フェニルシクロペンタン-1-オールの製造
【化７５】
2004530708.tif 000078
反応式IIIB工程A：冷却器、温度計、機械攪拌子を備えた３ツ首丸底フラスコ中、1,2-エポキシシクロペンタン(25.0 g, 297.2 mmol)のテトラヒドロフラン(60 mL)溶液をフェニルマグネシウムブロミド(99.1 mL)およびヨウ化銅(II)(4.0 g, 20.8 mmol)の混合物に滴下する。添加１時間後、容器内の温度を60℃の還流温度より高くすると、反応混合物は発泡を止める。反応混合物を一晩室温まで冷却し、次いで25％塩化アンモニウム溶液(45 mL)を、「青い」塩化銅が析出するまで滴下して処理する。有機層をH2Oで洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO4)でろ過し、真空下で濃縮して粗生成物を得る(26.61 g)。この粗物質をPrep HPLC 2000 (ヘキサン：EtOAc, 3:1, 定組成)でさらに精製して中間体である表題化合物を橙色油状物として得る(22.4 g, 46.5 ％)。
【０１３９】
cis-2-(2-フェニルシクロペンチル)イソインドリン-1,3-ジオンの製造
【化７６】
2004530708.tif 000079
反応式IIIB工程B：冷却器、温度計および機械攪拌子を備えた３ツ首丸底フラスコ(2L)中、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(95 mL, 481.4 mmol)のTHF (100 mL)溶液をトリフェニルホスフィン(126.3 g, 481.4 mmol)のTHF (1400 mL)溶液に加える。この混合物をフタルイミド(70.8 g, 481.4 mmol)およびtrans-2-フェニルシクロペンタン-1-オール(78.1 g, 481.4 mmol)のTHF(100 mL)溶液で処理する。混合物の添加の間、反応温度を０℃〜５℃の間に維持し、混合物を室温まで徐々に昇温させる。次いで、反応混合物をH2O(460 mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×300 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をH2Oで洗浄し、硫酸マグネシウムでろ過し、真空下で濃縮して茶色の油状物を得る(330 g)。この粗物質をヘキサンで洗浄して黄色油状物を得る(60 g)。さらに、この物質をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2：ヘキサン、3：1)で精製して中間体である表題化合物を白色固体として得る(30.8 g, 22％)。
【０１４０】
cis-2-フェニルシクロペンチルアミンの製造
【化７７】
2004530708.tif 000080
反応式IIIB工程C：機械攪拌子、冷却器、温度計を備えた３ツ首丸底フラスコ(2L)中、cis-2-(2-フェニルシクロペンチル)イソインドリン-1,3-ジオン(30.8 g, 105.72 mmol)のトルエン(423 mL, Aldrich)溶液をヒドラジン(33.2 mL, 105.72 mmol)で処理する。混合物を6時間、加熱還流し(90℃)、次いで室温まで冷却する。得られた析出物をろ過し、追加量のトルエン(200mL)でリンスする。合わせたろ液を真空下で濃縮して黄色油状物を得る(18.6 g)。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2：メタノール, 9:1)精製して中間体である表題化合物を黄色油状物として得る(11.52 g, 68％)。
【０１４１】
cis-[(メチルエチル)スルホニル](2-フェニルシクロペンチル)アミンの製造
【化７８】
2004530708.tif 000081
反応式IV工程A：温度計を備えた３ツ首丸底フラスコ(2L)中、cis-2-フェニルシクロペ
ンチルアミン(11.52 g, 71.42 mmol,)のCH2Cl2(476 mL)溶液を添加漏斗で加えたDBU(10.7 mL, 71.42 mmol)で処理する。反応系を0℃に冷却し、イソプロピルスルホニルクロリド(8.0 mL, 71.42 mmol)を加える。一晩攪拌しながら、混合物を徐々に室温まで昇温させる。次いで、反応混合物をH2O(476 mL)でクエンチし、混合物をCH2Cl2(2×300 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(500 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムでろ過し、真空下で濃縮して黄色油状物を得る(11.0 g)。この粗物質をさらにフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc, 3:1)精製して中間体である表題化合物を白色固体として得る(9.30 g, 49 ％)。
【０１４２】
cis-[(メチルエチル)スルホニル][2-(4-ニトロフェニル)シクロペンチル]アミンの製造
【化７９】
2004530708.tif 000082
反応式IV工程B：攪拌子を備えた３ツ首丸底フラスコ(2L)中で、cis-[(メチルエチル)スルホニル](2-フェニルシクロペンチル)アミン(10.37 g, 38.78 mmol)のトリフルオロ酢酸(260 mL)溶液を硝酸ナトリウム(9.9 g, 116.35 mmol)で処理し、混合物を室温で５時間攪拌する。次いで、反応混合物をH2O(200 mL)でクエンチし、混合物をCH2Cl2(2×200 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム(200 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して粗生成物を茶色油状物として得る(14.3 g)。この物質を、Prep HPLC 2000 (ヘキサン：EtOAc, 3:1)でさらに精製して中間体である表題化合物を黄色固体として得る(7.8 g, 64 ％)。
【０１４３】
cis-[2-(4-アミノフェニル)シクロペンチル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化８０】
2004530708.tif 000083
反応式IV工程C：cis-[(メチルエチル)スルホニル][2-(4-ニトロフェニル)シクロペンチル]アミン(7.8 g, 24.97 mmol)およびパラジウム炭素(390 mg, ５モル％)の無水エタノール(200 mL)溶液をパーボトル中で合わせる。混合物を室温、水素(40psi)下で12時間、パー振盪機で振盪させる。反応混合物をCelite(登録商標)でろ過し、ろ液を真空下で濃縮して茶色の結晶を得る(5.9 g)。この物質をPrep HPLC 2000(ヘキサン：EtOAc、1:1)でさらに精製し、中間体である表題化合物を白色結晶として得る(3.4 g, 48％)。EMS  284.0 (M＊+1)。
【０１４４】
cis-[(メチルエチル)スルホニル](2-{4-[ベンジルアミノ]フェニル}シクロペンチル)アミンの製造
【化８１】
2004530708.tif 000084
反応式IV工程D：ベンズアルデヒド(1.22 mL, 12.0 mmol)の酢酸(36 mg, 0.6 mmol)溶液をcis-[2-(4-アミノフェニル)シクロペンチル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(3.4 g, 12.0 mmol)のメタノール(48 mL)溶液に加える。反応系を４時間攪拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(910 mg, 24 mmol)を加え、混合物を一晩室温で攪拌する。次いで、反応混合物をH2O(150 mL)で希釈し、混合物をCH2Cl2(3×100 mL)で抽出する。合わせた有機層をK2CO3で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して茶色油状物を得る(4.36 g)。この物質をPrep HPLC 2000 (ヘキサン：EtOAc, 3:1)で精製して中間体である表題化合物を黄色油状物として得る(2.9 g, 65％)。EMS  373.0 (M＊+1)。
【０１４５】
cis-2-{[4-(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロペンチル)フェニル]ベンジルアミノ}エタンニトリルの製造
【化８２】
2004530708.tif 000085
反応式IV工程E：温度計および攪拌子を備えた３ツ首丸底フラスコ(250mL)中で、シアン化ナトリウム(401 mg, 8.17 mmol)のH2O(20 mL)溶液をcis-[(メチルエチル)スルホニル](2-{4-[ベンジルアミノ]フェニル}シクロペンチル)アミン (2.9 g, 7.79 mmol)のメタノール(20 mL)溶液で処理する。反応混合物を氷浴中0℃に冷却し、シリンジで塩酸(2.32 mL)を加え、続いてホルムアルデヒド、37％(0.23 mL, 8.17 mmol)を加える。混合物を０℃でさらに3時間攪拌し、一晩で室温まで徐々に昇温させる。次いで、反応混合物をH2O(100 mL)でクエンチし、混合物をCH2Cl2(3×100 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(1×100 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して茶色泡状物を得る(1.95 g)。この物質をPrep HPLC 2000 (ヘキサン：EtOAc, 3:1)でさらに精製して中間体である表題化合物を無色泡状物として得る(850 mg, 27％)。
【０１４６】
cis-(2-{4-[(2-アミノエチル)ベンジルアミノ]フェニル}シクロペンチル)[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化８３】
2004530708.tif 000086
反応式IV工程F：cis-2-{[4-(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロペンチル)フェニル]ベンジルアミノ}エタンニトリル(760 mg, 1.85 mmol)のTHF(6.2 mL)溶液を1M ボラン-テトラヒドロフラン溶液(1.85 mL, 1.85 mmol)で処理し、混合物を一晩加熱還流する(65℃)。反応混合物を室温まで冷却し、THF：MeOHの1：1混合物(5.6 mL)で処理する。発泡が終わった時点で5N水酸化ナトリウム(16.7 mL)を反応系に加え、反応混合物を５時間、加熱還流する(55℃)。次いで、混合物を室温まで冷却し、混合物をCH2Cl2(2×50 mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム(50mL)でさらに洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して茶色油状物(740 mg)を得る。この物質をChromatotron(登録商標)(CH2Cl2：MeOH、9:1、濃水酸化アンモニウム(1 mL／500 mL)含有)でさらに精製して中間体である表題化合物を茶色泡状物として得る(370 mg, 48 ％)。
EMS  416.0 (M＊+1)
元素分析：
理論値：          C; 66.47  H; 8.00  N;10.11
実測値：C; 65.22  H; 8.07  N; 9.72。
【０１４７】
cis-[(メチルエチル)スルホニル](2-{[4-(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロペンチル)フェニル]ベンジルアミノ}エチル)アミンの製造
【化８４】
2004530708.tif 000087
反応式IV工程G：cis-(2-{4-[(2-アミノエチル)ベンジルアミノ]フェニル}シクロペンチル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン (175 mg, 0.4211 mmol)のCH2Cl2(2.8 mL)およびDBU(0.23 mL, 1.053 mmol)溶液をイソプロピルスルホニルクロリド (0.07 mL, 0.6317 mmol)で0℃で処理する。反応混合物を一晩攪拌しながら室温まで昇温させる。次いで、混合物をH2O(5 mL)でクエンチし、混合物をCH2Cl2(2×10 mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(10 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して茶色油状物を得る(271 mg)。この粗物質をChromatotron(登録商標)(ヘキサン：EtOAc, 2：1)でさらに精製して中間体である表題化合物を茶色泡状物として得る(195 mg, 89 ％)。EMS  523.0 (M＊+1)。
元素分析：
理論値：C; 59.85  H; 7.53  N; 8.05
実測値：C; 57.62  H; 7.12  N; 7.84。
【０１４８】
最終表題化合物の製造
反応式IV工程H：丸底フラスコ中で、cis-[(メチルエチル)スルホニル](2-{[4-(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロペンチル)フェニル]ベンジルアミノ}エチル)アミン(80 mg, 0.1533 mmol)のTHF (10 mL)溶液をギ酸アンモニウム(48 mg, 0.7667 mmol)およびパラジウム炭素(10 mg)で処理する。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで８時間、加熱還流する(65℃)。次いで、混合物をCelite(登録商標)でろ過し、Celite(登録商標)ケークをH2O(10 mL)で洗浄する。酢酸エチルをろ液に加え、混合物を酢酸エチル(3×10 mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(40 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して紫色の泡状物を得る(104 mg)。この粗物質をさらに、Chromatotron(登録商標)(ヘキサン：EtOAc；1:1)で精製して最終表題化合物を黄色油状物として得る(6 mg, 9％)。EMS  433.0(M＊+1)。FI-EMS  432 (M＊+1)。
【０１４９】
実施例13
cis-(2-{[4-(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロペンチル)フェニル]アミノ}エチル)(メチルスルホニル)アミンの製造
【化８５】
2004530708.tif 000088
cis-(2-{[4-(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロペンチル)フェニル]ベンジルアミノ}エチル)(メチルスルホニル)アミンの製造
【化８６】
2004530708.tif 000089
反応式IV工程G：丸底フラスコ中で、cis-(2-{4-[(2-アミノエチル)ベンジルアミノ]フェニル}シクロペンチル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン (175 mg, 0.4211 mmol、実施例12で製造)のCH2Cl2(3 mL)溶液をDBU(0.23 mL, 1.053 mmol)と0℃で合わせ、イソプロピルスルホニルクロリド(0.07 mL, 0.6317 mmol)で処理する。次いで、混合物を一晩、室温まで除去に昇温させる。次いで、反応系をH2O (5 mL)でクエンチし、混合物をCH2Cl2(2×10 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(10 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して茶色油状物を得る(292 mg)。この粗物質をさらにChromatotron(登録商標)(ヘキサン：EtOAc、1:1)で精製して中間体である表題化合物を黄色泡状物として得る(149 mg, 72 ％)。EMS  495.0(M＊+1)。
元素分析：
理論値：C; 58.39  H; 7.15  N; 8.51
実測値：C; 56.50  H; 6.75  N; 8.20。
【０１５０】
最終表題化合物の製造
反応式IV工程H：丸底フラスコ中で、cis-(2-{[4-(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}シクロペンチル)フェニル]ベンジルアミノ}エチル)(メチルスルホニル)アミン(65 mg, 0.132 mmol)のTHF (10 mL)溶液を、ギ酸アンモニウム(42 mg, 0.66 mmol)およびパラジウム炭素(10 mg)で処理する。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで８時間加熱還流する(65℃)。次いで、混合物をCelite(登録商標)でろ過し、Celite(登録商標)ケークをH2O (10 mL)で洗浄する。酢酸エチルをろ液に加え、混合物を酢酸エチルで抽出する(3×10 mL)。合わせた有機層をブライン(40 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して紫色の泡状物を得る(59 mg)。この粗物質をさらにChromatotron(登録商標)(ヘキサン：EtOAc；1:1)で精製して最終表題化合物を黄色油状物として得る(6 mg, 11％)。
EMS  405.0 (M＊+1)
FI-EMS  404 (M＊+1)。
【０１５１】
実施例14
{2-ヒドロキシ-2-[4-({2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}ベンジルアミノ)フェニル]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化８７】
2004530708.tif 000090
1-アミノ-2-(4-ニトロフェニル)プロパン-2-オール塩酸塩の製造
【化８８】
2004530708.tif 000091
反応式V工程A：攪拌子を備えたきれいな(neat)丸底フラスコ(1L)中、窒素下、室温でトリメチルシルイルシアナート(Trimethylsylilcyanate)(100 mL, 703.05 mmol, Aldrich)を、4-ニトロアセトフェノン(38.75 g, 234.35 mmol)およびヨウ化亜鉛(7.5 g, 23.44 mmol)に加える。混合物を一晩攪拌し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、続けて飽和炭酸ナトリウム(100mL)をゆっくりと加える。層を分離し、有機層を脱イオン水で1回洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO4)ろ過し、真空下で濃縮して橙色油状物を得る(25.9 g)。この生成物を、温度計、還流冷却器、攪拌子および添加漏斗を備えた３ツ首丸底フラスコ(1L)中でテトラヒドロフラン(327 mL、無水)に溶解する。2Mボラン-ジメチルスルフィド(98 mL, 195.96 mmol)を滴下し、反応系を一晩室温で攪拌する。濃塩酸(HCl)を加えてpH＝2にし、酸性混合物をジエチルエーテル(Et2O)(1L)に注ぎ、析出物を真空ろ過する。析出物をEt2O (2×100 mL)で洗浄する。析出物を２時間、45℃で加熱乾燥させて中間体である表題化合物を得る(11.6 g, 25％)。
質量スペクトル(Mass Spec)-エレクトロスプレー  (MS-ES) 197.0 (M＊+1)。
【０１５２】
[2-ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化８９】
2004530708.tif 000092
反応式V工程B：温度計、添加漏斗を備えた３ツ首丸底フラスコ(2L)中窒素雰囲気下で、1-アミノ-2-(4-ニトロフェニル)プロパン-2-オール塩酸塩(11.6 g, 59.12 mmol)をTHF(394 mL)に加える。トリエチルアミン(20.6 mL, 147.8 mmol)を加え、反応温度を氷浴中で0℃まで下げる。イソプロピルスルホニルクロリド(10.0 mL, 88.68 mmol)を添加漏斗で0℃で加え、氷浴中一晩、室温まで徐々に昇温させる。反応系を水(400 mL)でクエンチし、層を分離する。水層をCH2Cl2(2×300 mL)で抽出し、有機抽出物を合わせる。合わせた有機抽出物をブライン(1×500 mL)で洗浄し、MgSO4でろ過し、真空下で濃縮して茶色油状物を得る(15.4 g)。この粗物質をWaters Prep HPLC 2000で２本のWaters Prep-pak(登録商標)(1:1 ヘキサン：酢酸エチル溶媒系)にかけてさらに精製して中間体である表題化合物を黄色油状物として得る(1.41 g, 8％)。
質量スペクトル-エレクトロスプレー  (MS-ES) 303.0 (M＊+1)。
【０１５３】
[2-(4-アミノフェニル)-2-ヒドロキシプロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化９０】
2004530708.tif 000093
反応式V工程C：[2-ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェニル)プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(2.41 g, 7.97 mmol)を無水エタノール(200mL)に溶解し、窒素フラッシュしたパーボトル中でエタノール(2mL)で湿らせた5％パラジウム炭素に加える。反応容器をパー振盪器に載せ、室温で水素(40psi)下で一晩攪拌する。次いで、反応混合物をCelite(登録商標)でろ過して触媒を取り除き、ろ液を真空下で濃縮して無色油状物を得る(1.82 g)。この物質をWaters Prep HPLC 2000で１本のWaters Prep-pak(登録商標)(1:1 ヘキサン：酢酸エチル溶媒系)にかけてさらに精製して中間体である表題化合物を白色結晶として得る(1.1 g, 64 ％)。エレクトロスプレー-MS  274.0 (M＊+1)。
【０１５４】
(2-ヒドロキシ-2-{4-[ベンジルアミノ]フェニル}プロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化９１】
2004530708.tif 000094
反応式V工程D：ベンズアルデヒド(0.52 mL, 5.14 mmol)および酢酸(15 mg, 0.257 mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、攪拌子を備えた丸底フラスコ(250mL)中で[2-(4-アミノフェニル)-2-ヒドロキシプロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン (1.4 g, 5.14 mmol)のMeOH (23 mL)溶液に加える。反応系を４時間攪拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウムを加え、一晩、室温で攪拌する。次いで、反応系を水(150 mL)で希釈し、CH2Cl2(3×100 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、炭酸カリウム(K2CO3)でろ過し、真空下で濃縮して茶色油状物を得る(2.132 g)。この物質をWaters Prep HPLC 2000で１本のWaters Prep-pak(登録商標)(3:2 ヘキサン：酢酸エチル溶媒系)にかけてさらに精製して中間体である表題化合物を黄色油状物として得る(1.62 g, 87 ％)。
エレクトロスプレー-MS  373.0 (M＊+1)。
【０１５５】
2-{[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]ベンジルアミノ}エタンニトリルの製造
【化９２】
2004530708.tif 000095
反応式V工程E：(2-ヒドロキシ-2-{4-[ベンジルアミノ]フェニル}プロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン(1.0 g, 2.76 mmol)のMeOH(7 mL)溶液を、窒素雰囲気下、温度計、攪拌子を備えた３ツ首丸底フラスコ(100mL)中で、H2O(7 mL)に溶解したシアン化ナトリウム(142 mg, 2.90 mmol)に加える。反応容器を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸(0.8 mL)をシリンジで加え、続いてホルムアルデヒド(37％, 0.2 mL, 2.90 mmol)をシリンジで加え、反応混合物を、０℃でさらに３時間攪拌する。氷浴を取り除き、一晩、反応混合物を徐々に室温まで昇温させる。次いで、反応系をH2O (50 mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×25 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブライン(1×100 mL)で洗浄し、MgSO4でろ過し、真空下で濃縮して茶色の泡状物を得る(939 g)。この物質をChromatotron(登録商標)で6000μmローター(1：1 ヘキサン：酢酸エチル溶媒系)にかけてさらに精製して中間体である表題化合物を無色泡状物として得る(690 mg, 62％)。
エレクトロスプレー-MS  402.0 (M＊+1)。
元素分析：
C (理論値) 62.82  C (実測値) 62.42
H (理論値) 6.78   H (実測値) 6.74
N (理論値) 10.47  N (実測値) 10.14。
【０１５６】
(2-{4-[(2-アミノエチル)ベンジルアミノ]フェニル}-2-ヒドロキシプロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化９３】
2004530708.tif 000096
反応式V工程F：2-{[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)フェニル]ベンジルアミノ}エタンニトリル(600 mg, 1.5 mmol)の温かいTHF(3 mL)溶液を、窒素雰囲気下、氷浴(０℃)中で温度計、添加漏斗、攪拌子を備えた3ツ首丸底フラスコ(100mL)の中で、THF(7mL)中の水素化リチウムアルミニウム(57 mg, 1.5 mmol)に加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。次いで、反応系を氷浴(０℃)中で冷却し、H2O(1 mL)、5N水酸化ナトリウム(NaOH)(1 mL)およびH2O(3 mL)を少しずつ増やしながら(in consecutive increments)加える。発泡が止んだ後、混合物をろ過し、析出物を熱THF(10mL)で洗浄する。有機性ろ液を真空下で濃縮し、黄色油状物を得る(456mg)。この物質を、Chromatotron(登録商標)で4000 μm ローター(9：1 CH2Cl2: メタノール溶媒系)にかけてさらに精製して中間体である表題化合物を黄色泡状物として得る(80 mg, 13％)。
エレクトロスプレー-MS  406.0 (M＊+1)。
【０１５７】
最終表題化合物の製造
反応式V工程G：(2-{4-[(2-アミノエチル)ベンジルアミノ]フェニル}-2-ヒドロキシプロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミン(80 mg, 0.1973 mmol)のTHF(1.3 mL)溶液をDBU (0.08 mL, 0.4933 mmol)で処理し、氷浴で反応系温度を０℃まで下げる。メタンスルホニルクロリド(0.02 mL, 0.1973 mmol)をシリンジで０℃で加え、一晩氷浴中で、室温まで徐々に昇温させる。次いで、反応系をH2O(2 mL)でクエンチし、層を分離する。次いで、水層をCH2Cl2で抽出し(2×5 mL)、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し(1×10 mL)、MgSO4でろ過し、真空下で濃縮して黄色油状物を得る(100mg)。この物質をChromatotron(登録商標)で1000 μmローター(3:1 CH2Cl2：酢酸エチル溶媒系)にかけてさらに精製して最終表題化合物を黄色油状物として得る(7 mg, 7％)。
エレクトロスプレー-MS  485.0 (M＊+1)。
【０１５８】
実施例15
(メチルスルホニル)[2-(6-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エトキシ}(2-ナフチル))エチル]アミンの製造
【化９４】
2004530708.tif 000097
(6-メトキシ-2-ナフチル)メタン-1-オールの製造
【化９５】
2004530708.tif 000098
6-メトキシ-2-ナフトエ酸(15.0 g, 74.2 mmol)の温THF (75 mL)溶液を、温度計、攪拌子および添加漏斗を備えた３ツ首丸底フラスコ(1L)中で、氷浴(0℃)中窒素雰囲気下でTHF(150mL)中の水素化リチウムアルミニウム(2.83 g, 74.2 mmol)に加える。反応系を室温で一晩攪拌する。次いで、氷浴(０℃)中で冷却し、１mLの増分の脱イオン水および5N水酸化ナトリウム(NaOH)で連続的に添加する。次いで、脱イオン水(3mL)を加える(Feiser後処理による)。析出物をろ過し、熱THF(75 mL)で洗浄する。ろ液を真空下で濃縮して中間体である表題化合物を白色固体として得る(9.23 g, 66％)。
【０１５９】
6-(ブロモメチル)-2-メトキシナフタレンの製造
【化９６】
2004530708.tif 000099
窒素雰囲気下、氷浴中(０℃)で、温度計、攪拌子、添加漏斗を備えた３ツ首丸底フラスコ(250mL)中で、塩化メチレン(12mL)に溶解した臭素(2.82 mL, 55.04 mmol)をトリフェニルホスフィン(9.4 g, 35.78 mmol)に滴下する。溶液が黄色になったら、白色が現れるまでトリフェニルホスフィンで再滴定する。次いで、THF:塩化メチレン(1：1) (32 mL) に溶解した(6-メトキシ-2-ナフチル)メタン-1-オール(5.18 g, 27.52 mmol)を加え、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で攪拌する。次いで、反応混合物を真空下で濃縮してジエチルエーテル(3×20 mL)で抽出し、合わせた抽出物を真空下で濃縮して黄色の油状物を得る(16.60 g)。この物質をWaters HPLC Prep 2000で２本のPrep-pak(3:1 ヘキサン：酢酸エチル溶媒系)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して中間体である表題化合物を得る(3.923 g, 57％)。エレクトロスプレー-MS  M＊+/-1 (252.1, 250.1)。
【０１６０】
2-(6-メトキシ-2-ナフチル)エタンニトリルの製造
【化９７】
2004530708.tif 000100
窒素雰囲気下、攪拌子、温度計、冷却器および添加漏斗を備えた３ツ首丸底フラスコ(250mL)中で、6-(ブロモメチル)-2-メトキシナフタレン (3.923 g, 15.62 mmol)のジメチルスルホキシド(10 mL)溶液をシアン化ナトリウム(1.15 g, 23.43 mmol)のDMSO (15 mL)溶液に加え、50℃まで加熱する。反応混合物を50℃で0.5時間攪拌し、次いで温度を70℃まで上昇させ、さらに1.0時間攪拌する。次いで、反応系を室温まで冷却し、氷に注ぐ。次いで、混合物を塩化メチレン(3×20 mL)で抽出し、有機抽出物を脱イオン水で洗浄する(3×50 mL)。次いで、有機抽出物を硫酸マグネシウムでろ過し、真空下で濃縮して茶色の油状物得る(2.10 g)。この物質をWaters HPLC Prep 2000で２本のWaters Prep-pak(登録商標)(ヘキサン：酢酸エチル(3:1)溶媒系)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して中間体である表題化合物を黄色粉末として得る(990 mg, 32％)。エレクトロスプレー-MS  198.1 (M＊+1)。
【０１６１】
2-(6-メトキシ-2-ナフチル)エチルアミンの製造
【化９８】
2004530708.tif 000101
窒素でフラッシュしたパーボトル中で、2-(6-メトキシ-2-ナフチル)エタンニトリル(5.0 g, 25.35 mmol)を無水エタノール(200 mL)に溶解し、アンモニアで飽和させ、エタノール(2mL)で湿らせたラネー(Rainey)ニッケル(2.5 g)を加える。反応容器を留めて、パー振盪器で50℃で水素(60psi)下で一晩振盪する。次いで、触媒をCelite(登録商標)でろ過し、有機層を真空下で濃縮して緑がかった油状物を得る(6.1 g)。この物質をWaters Prep HPLC 2000で１本のWaters Prep-pak(登録商標)(1:1 塩化メチレン：酢酸エチル溶媒系)にかけてさらに精製して中間体である表題化合物を白色結晶として得る(5.70 g)。エレクトロスプレー-MS  202.0 (M＊+1)。
【０１６２】
[2-(6-メトキシ(2-ナフチル))エチル](メチルスルホニル)アミンの製造
【化９９】
2004530708.tif 000102
窒素雰囲気下、温度計、添加漏斗を備えた３ツ首丸底フラスコ(250mL)中で、2-(6-メトキシ-2-ナフチル)エチルアミン(2.85 g, 14.16 mmol)のTHF(95 mL)溶液をトリエチルアミン(3.94 mL, 28.32 mmol)で処理し、反応系の温度を氷浴中で0℃まで下げる。塩化メタンスルホニル(2.4 mL, 21.24 mmol)を0℃で添加漏斗で加え、混合物を一晩かけて室温まで徐々に昇温させる。次いで、反応系を脱イオン水(H2O, 100 mL)でクエンチし、層を分離する。水層を塩化メチレン(2×75 mL)で抽出し、有機層を合わせる。合わせた有機層をブライン(1×100 mL)で洗浄し、MgSO4でろ過し、真空下で濃縮して橙色油状物を得る(3.10 g)。この粗物質をWaters Prep HPLC 2000で１本のWaters Prep-pak(登録商標)(3:1 ヘキサン：酢酸エチル溶媒系)にかけてさらに精製して中間体である表題化合物を黄色固体として得る(600 mg, 14 ％)。質量スペクトル-エレクトロスプレー  (MS-ES) 308.0 (M＊+1)。
【０１６３】
[2-(6-ヒドロキシ(2-ナフチル))エチル](メチルスルホニル)アミンの製造
【化１００】
2004530708.tif 000103
窒素雰囲気下、室温で、攪拌子を備えた丸底フラスコ(250mL)中で三臭化ホウ素(3.6 mL, 3.0 当量)の塩化メチレン (15 mL)溶液を塩化メチレン(70mL)中の[2-(6-メトキシ(2-ナフチル))エチル](メチルスルホニル)アミン (12.76 mmol)に滴下する。反応混合物を、２時間または出発物質が消費されるまで(薄層クロマトグラフィーにより示される)攪拌する。水(60 mL)をゆっくりと加え、層を分離する。有機層を炭酸カリウムでろ過し、真空下で濃縮して中間体である表題化合物を得、これをさらに精製することなく用いる。
【０１６４】
2-(6-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-ナフチルオキシ)エタンニトリルの製造
【化１０１】
2004530708.tif 000104
窒素雰囲気下、攪拌子を取り付けた丸底フラスコ(250mL)中で、[2-(6-ヒドロキシ(2-ナフチル))エチル](メチルスルホニル)アミン (12.36 mmol)のアセトン(82 mL)溶液をシアノメチルブロミド(0.95 mL, 1.1当量)および炭酸カリウム(4.27 g, 2.5当量)で処理する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。次いで、反応混合物を水(80 mL)で洗浄し、塩化メチレン(3×50 mL)で抽出する。有機層を合わせ、MgSO4でろ過し、真空下で濃縮する。この物質をWater Prep 2000を用いるシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製し、ヘキサン/酢酸エチル(3:1)の溶媒を用いて溶離しながら表題化合物を得る。
【０１６５】
{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}(メチルスルホニル)アミンの製造
【化１０２】
2004530708.tif 000105
温度計、冷却器およびゴム栓を取り付けた３ツ首丸底フラスコ(3000mL)中で、2-(6-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-ナフチルオキシ)エタンニトリル(191.91 mmol)、ジメチル硫化ボラン試薬(192 mL, 10 M, 10.0当量)およびTHF (2300 mL)を合わせる。窒素雰囲気下、攪拌しながら反応系を70℃で一晩還流する。反応混合物を室温まで冷却する。THF: MeOH (1:1)(581 mL)をシリンジで加え、発泡が生じた時に、5N NaOH (1745 mL)をシリンジで加える。次いで、混合物を55℃でさらに5時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、塩化メチレン (３×1000 mL)で３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。この物質を飽和重炭酸ナトリウム溶液(200 mL)で２時間洗浄し、塩化メチレンで３回抽出する(3×200 mL)。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して中間体である表題化合物を得、これをさらに精製することなく用いる。
【０１６６】
最終表題化合物の製造
反応式II工程D：{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}(メチルスルホニル)アミン (0.571 mmol)を、窒素系の下、丸底フラスコ(15mL)中で塩化メチレンに溶解する。反応混合物を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(0.2 mL，2.5当量)をシリンジで加え、続いて塩化メタンスルホニル(0.07 mL，1.5 当量)もまたシリンジで加え、一晩混合する。反応系を水(20mL)でクエンチし、層を分離する。有機層を水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。粗残渣をヘキサン：酢酸エチル(1:1)溶媒系で2000μMローターを用いてChromatotron(登録商標)でのシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して最終表題化合物を得る。
【０１６７】
実施例16
[(メチルエチル)スルホニル][2-(6-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エトキシ}(2-ナフチル))エチル]アミンの製造
【化１０３】
2004530708.tif 000106
[2-(6-メトキシ(2-ナフチル))エチル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化１０４】
2004530708.tif 000107
窒素雰囲気下、温度計、添加漏斗を備えた３ツ首丸底フラスコ(250mL)中で2-(6-メトキシ-2-ナフチル)エチルアミン (2.85 g, 14.16 mmol)をTHF(95 mL)に加える。トリエチルアミン(3.94 mL, 28.32 mmol)を加え、反応系の温度を氷浴中で0℃まで下げる。塩化イソプロピルスルホニル(1.64 mL, 21.24 mmol)を添加漏斗で0℃で加え、一晩、室温まで徐々に昇温させる。反応系を脱イオン水(100 mL)でクエンチし、層を分離する。水層を塩化メチレン(2×75 mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(1×100mL)で洗浄し、MgSO4でろ過し、真空下で濃縮して橙色油状物を得る(1.58 g)。この粗物質をWaters Prep HPLC 2000で１本のWaters Prep-pak(登録商標)(3:1 ヘキサン：酢酸エチル溶媒系)にかけてさらに精製して中間体である表題化合物を黄色固体として得る(560 mg, 14 ％)。質量スペクトル-エレクトロスプレー  (MS-ES) 280.0 (M＊+1)。
【０１６８】
[2-(6-ヒドロキシ(2-ナフチル))エチル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化１０５】
2004530708.tif 000108
窒素雰囲気下室温で、攪拌子を備えた丸底フラスコ(1L)中で、三臭化ボロン(13 mL, 3.0当量)の塩化メチレン (15 mL)溶液を、塩化メチレン (260 mL) 中の[2-(6-メトキシ(2-ナフチル))エチル][(メチルエチル)スルホニル]アミン (45.73 mmol)に滴下する。反応混合物を２時間、または出発物質が消費されるまで(薄層クロマトグラフィー(TLC)で示す)、攪拌する。水(60 mL)をゆっくりと加え、次いで層を分離する。有機層を炭酸カリウムでろ過し、真空下で濃縮して中間体である表題化合物を得、これをさらに精製することなく用いる。
【０１６９】
2-[6-(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)-2-ナフチルオキシ]エタンニトリルの製造
【化１０６】
2004530708.tif 000109
[2-(6-ヒドロキシ(2-ナフチル))エチル][(メチルエチル)スルホニル]アミン (13.07 mmol)、シアノメチルブロミド(1.00 mL, 1.1当量)、炭酸カリウム(4.52 g, 2.5当量)およびアセトン(87 mL)を、窒素雰囲気下、攪拌子を備えた丸底フラスコ(250mL)中で合わせる。反応混合物を室温で一晩攪拌する。次いで、反応混合物を水(80 mL)で洗浄し、塩化メチレン (3×50 mL)で抽出する。有機層を合わせ、MgSO4でろ過し、真空下で濃縮する。この物質をWater Prep 2000を用いるシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製し、ヘキサン/酢酸エチル(3:1)の溶媒で溶離して中間体である表題化合物を得る。
【０１７０】
{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化１０７】
2004530708.tif 000110
2-[6-(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)-2-ナフチルオキシ]エタンニトリル(5.66 mmol)、ジメチル硫化ボラン試薬(2.27 mL, 10 M, 10.0当量)およびTHF (68 mL)を、温度計、冷却器およびゴム栓を取り付けた３ツ首丸底フラスコ(250mL)中で合わせる。窒素雰囲気下、70℃で1晩、反応系を攪拌しながら還流させる。反応混合物を室温まで冷却する。THF: MeOH(1:1)(17 mL)をシリンジで加え、発泡が止んだ時点で、5N NaOH (51 mL)をシリンジで加える。次いで、混合物を55℃でさらに５時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、塩化メチレン(3×50 mL)で３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。この物質を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50 mL)で2時間洗浄し、塩化メチレンで３回(3×50 mL)抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して中間体である表題化合物を得、これをさらに精製することなく用いる。
【０１７１】
最終表題化合物の製造
反応式II工程D：窒素系の下、丸底フラスコ(15mL)中で{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(0.571 mmol)を塩化メチレンに溶解する。反応混合物を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(0.2 mL, 2.5当量)をシリンジで加え、続いて塩化メタンスルホニル(0.07 mL, 1.5当量)もまたシリンジで加え、一晩混合する。反応系を水(20 mL)でクエンチし、層を分離する。有機層を水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。この物質をヘキサン：酢酸エチル(1:1)溶媒系で2000μMローターを用いてChromatotron(登録商標)でのシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して最終表題化合物を得る。
【０１７２】
実施例17
{2-[6-(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)(2-ナフチル)]エチル}(メチルスルホニル)アミンの製造
【化１０８】
2004530708.tif 000111
反応式II工程D：窒素系の下、丸底フラスコ(15mL)中で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}(メチルスルホニル)アミン (0.571 mmol)を塩化メチレンに溶解する。反応混合物を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(0.2 mL, 2.5当量)をシリンジで加え、続いて塩化イソプロピルスルホニル(0.095 mL, 1.5当量)もまたシリンジで加え、一晩混合する。反応系を水(20mL)でクエンチし、層を分離する。有機層を水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。この物質をヘキサン：酢酸エチル(1:1)溶媒系で2000μMローターを用いてChromatotron(登録商標)でのシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して表題化合物を得る。
【０１７３】
実施例18
[(メチルエチル)スルホニル]{2-[6-(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)(2-ナフチル)]エチル}アミンの製造
【化１０９】
2004530708.tif 000112
反応式II工程D：窒素系の下、丸底フラスコ(15mL)中で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(0.571 mmol)を塩化メチレンに溶解する。反応混合物を0℃まで冷却し、トリエチルアミン (0.2 mL, 2.5当量)をシリンジで加え、続いてイソプロピルスルホニルクロリド(0.095 mL, 1.5当量)もまたシリンジで加え、一晩混合する。反応系を水(20 mL)でクエンチし、層を分離する。有機層を水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。粗残渣をヘキサン：酢酸エチル(1:1)溶媒系で2000μMローターを用いてChromatotron(登録商標)でのシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して表題化合物を得る。
【０１７４】
実施例19
[(メチルエチル)スルホニル][2-(6-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エトキシ}(2-ナフチル))プロピル]アミンの製造
【化１１０】
2004530708.tif 000113
2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパンアミドの製造
【化１１１】
2004530708.tif 000114
窒素雰囲気下、攪拌子を備えた丸底フラスコ(2000mL)中で、2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロピオン酸(50.0 g, 217.14 mmol, LKT Laboratories, Inc., St. Paul Minnesota)のTHF(217 mL)溶液をTHF (217 mL)中の塩化オキサリル(76 mL, 868.56 mmol)に滴下する。反応系にジメチルホルムアミド(１滴)で触媒反応を引き起こし、室温で２時間攪拌する。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、1,4-ジオキサン(217 mL)で希釈する。この溶液を濃水酸化アンモニウム(65 mL)に滴下し、一晩攪拌する。反応混合物を酢酸エチル (2×250 mL)で抽出し、有機抽出物を合わせ、炭酸カリウムでろ過し、真空下で濃縮してオフホワイトの固体を得る(91.2 g)。過剰な溶媒を吸引することにより、この物質を精製して中間体である表題化合物を茶色の固体として得る(44.0 g, 88％)。エレクトロスプレー-MS  230.1 (M＊+1)。
【０１７５】
2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロピルアミンの製造
【化１１２】
2004530708.tif 000115
温度計、冷却器および添加漏斗を取り付けた３ツ首丸底フラスコ(3000mL)中で、2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパンアミド (44.0 g, 191.91 mmol)、ジメチル硫化ボロン試薬(192 mL, 10 M)およびTHF (2312 mL)を合わせる。窒素雰囲気下、攪拌しながら、反応系を70℃で一晩還流する。反応混合物を室温まで冷却する。次いで、シリンジでTHF：MeOH(1:1)(17 mL)を加え、発泡が止んだ時点で5N NaOH (51 mL)をシリンジで加える。次いで、混合物を55℃でさらに5時間、還流する。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、塩化メチレン(3×50 mL)で３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。この物質を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50 mL)と共に2時間攪拌し、塩化メチレン(3×50 mL)で３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して中間体である表題化合物を白色固体として得る(35.32 g, 85％)。エレクトロスプレー-MS  216.0 (M＊+1)。
【０１７６】
[2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化１１３】
2004530708.tif 000116
窒素系の下、丸底フラスコ(3000mL)中で2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロピルアミン(35.32 g, 164.05 mmol)を塩化メチレンに溶解する。混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン(68.5 mL, 492.15 mmol)をシリンジで加え、続いて塩化イソプロピルスルホニル(36.85 mL, 328.1 mmol)もまたシリンジで加え、反応混合物を一晩攪拌する。反応系を水(1000mL)でクエンチし、層を分離する。有機層を水(1000 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、粘性の黄色油状物を得る(69.1 g)。この物質をWaters Prep 2000で２本のWaters Prep-pak(登録商標)のシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル(3:1)溶媒系)によりさらに精製して中間体である表題化合物を白色固体として得る(33.5 g, 64％)。エレクトロスプレー-M  322.0 (M＊+1)。
【０１７７】
[2-(6-ヒドロキシ(2-ナフチル))プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化１１４】
2004530708.tif 000117
窒素雰囲気下室温で、攪拌子を備えた丸底フラスコ(250mL)中で、三臭化ボロン(3.6 mL, 38.28 mmol)の塩化メチレン(15 mL)溶液を、塩化メチレン(70 mL)中の[2-(6-メトキシ(2-ナフチル))プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン(12.76 mmol)に滴下する。反応混合物を、２時間または出発物質が消費されるまで（薄層クロマトグラフィー(TLC)により示す）攪拌する。水(60 mL)をゆっくりと加え、次いで層を分離する。有機層を炭酸カリウムでろ過し、真空下で濃縮して中間体である表題化合物をオフホワイトの固体として得る(3.80 g, 97％)。エレクトロスプレー-MS  308.0 (M＊+1)。
【０１７８】
2-[6-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)-2-ナフチルオキシ]エタンニトリルの製造
【化１１５】
2004530708.tif 000118
窒素雰囲気下室温で、丸底フラスコ(250mL)中で、[2-(6-ヒドロキシ(2-ナフチル))プロピル][(メチルエチル)スルホニル]アミン (3.80 g, 12.36 mmol)、シアノメチルブロミド(0.95 mL, 13.60 mmol)および炭酸カリウム(4.27 g, 30.9 mmol)をアセトン(82.4 mL)中で合わせ、一晩攪拌する。反応系を水(85 mL)で洗浄し、塩化メチレン(3×100 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、MgSO4でろ過する。ろ液を真空下で濃縮し、茶色の油状物を得る(3.97 g)。この物質をWaters Prep 2000で２本のWaters Prep-pak(登録商標)(ヘキサン：酢酸エチル(3:1)溶媒系)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間体である表題化合物を茶色油状物として得る(1.96 g, 46％)。エレクトロスプレー-MS  347.0 (M＊+1)。
【０１７９】
{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化１１６】
2004530708.tif 000119
温度計、冷却器,およびゴム栓を取り付けた３ツ首丸底フラスコ(250mL)中で、2-[6-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)-2-ナフチルオキシ]エタンニトリル(1.96 g, 5.66 mmol)、ジメチル硫化ボラン試薬(2.27 mL, 22.64 mmol, 10 M)およびTHF (68 mL)を合わせる。窒素雰囲気下、攪拌しながら反応系を70℃で一晩還流する。次いで、反応混合物を室温まで冷却する。THF: MeOH(1:1)(17 mL)をシリンジで加え、発泡が止んだら5N NaOH (51 mL)をシリンジで加える。次いで、混合物を55℃でさらに5時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、塩化メチレン(3×50 mL)で３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。この物質を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50 mL)で２時間洗浄し、塩化メチレン(3×50 mL)で３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して茶色の油状物を得る(2.33 g)。この物質をWaters Prep 2000で１本のWaters Prep-pak(登録商標)(塩化メチレン：メタノール(9:1)溶媒系)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して中間体である表題化合物を茶色泡状物として得る(1.17 g, 59％)。エレクトロスプレー-MS  351.0 (M＊+1)。
【０１８０】
最終表題化合物の製造
反応式II工程D：窒素系の下、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(0.571 mmol)を丸底フラスコ(15mL)中で塩化メチレンに溶解する。混合物を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(0.2 mL, 2.5当量)をシリンジで加え、続いて塩化メタンスルホニル(0.07 mL, 1.5当量)もまたシリンジで加え、一晩混合する。反応系を水(20 mL)でクエンチし、層を分離する。有機層を水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して粘性の黄色油状物を得る(118 mg)。この物質をヘキサン：酢酸エチル(1:1)溶媒系で2000μMローターを用いてChromatotron(登録商標)でのシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して最終表題化合物を茶色の泡状物として得る(46 mg, 19 ％)。エレクトロスプレー-MS  429.0 (M＊+1)。
元素分析：
C(理論値): 53.25  C(実測値): 52.95
H(理論値):  6.59  H(実測値): 6.68
N(理論値):  6.54  N(実測値): 6.16。
【０１８１】
実施例20
[(メチルエチル)スルホニル]{2-[6-(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)(2-ナフチル)]プロピル}アミンの製造
【化１１７】
2004530708.tif 000120
反応式II工程D：窒素系の下、丸底フラスコ(15mL)中で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(0.571 mmol)を塩化メチレンに溶解する。混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン(0.2 mL, 2.5当量)をシリンジで加え、続いて塩化イソプロピルスルホニル(0.095 mL, 1.5当量)もまたシリンジで加え、一晩混合する。反応系を水(20 mL)でクエンチし、層を分離する。有機層を水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して粘性の黄色油状物を得る(326 mg)。この物質をヘキサン：酢酸エチル(1:1)溶媒系で2000μMローターを用いてChromatotron(登録商標)でのシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して表題化合物を茶色の泡状物として得る(100 mg, 38 ％)。エレクトロスプレー-MS  457.0 (M＊+1).
元素分析：
C(理論値): 55.24  C(実測値): 54.89
H(理論値):  7.06  H(実測値): 7.00
N(理論値):  6.13  N(実測値): 5.99。
【０１８２】
実施例21
(メチルスルホニル){2-[6-(2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)(2-ナフチル)]エチル}アミンの製造
【化１１８】
2004530708.tif 000121
反応式II工程D：窒素系の下、丸底フラスコ(15mL)中で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}(メチルスルホニル)アミン(0.571 mmol、実施例15で製造)を塩化メチレンに溶解する。混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン(0.2 mL, 2.5当量)をシリンジで加え、続いてトリフルオロメチルスルホニルクロリド(0.09 mL, 1.5当量)もまた、シリンジで加え、一晩混合する。反応系を水(20mL)でクエンチし、層を分離する。有機層を水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。残渣をヘキサン：酢酸エチル(1:1)溶媒系で2000μMローターを用いてChromatotron(登録商標)でのシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して表題化合物を得る。
【０１８３】
実施例22
N-[2-(6-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-ナフチルオキシ)エチル]アセトアミドの製造
【化１１９】
2004530708.tif 000122
反応式VII工程A：窒素系の下、丸底フラスコ(15mL)中で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}(メチルスルホニル)アミン (0.571 mmol)を塩化メチレンに溶解する。混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン(0.2 mL, 2.5当量)をシリンジで加え、続いて塩化アセチル(0.06 mL, 1.5当量)もまたシリンジで加え、一晩混合する。反応系を水(20 mL)でクエンチし、層を分離する。有機層を水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、 真空下で濃縮する。残渣をヘキサン：酢酸エチル(1:1)溶媒系で2000μMローターを用いてChromatotron(登録商標)でのシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して表題化合物を得る。
【０１８４】
実施例23
(メチルスルホニル)[2-(6-{2-[(フェニルスルホニル)アミノ]エトキシ}(2-ナフチル))エチル]アミンの製造
【化１２０】
2004530708.tif 000123
反応式II工程D：窒素系の下、丸底フラスコ(15mL)中で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}(メチルスルホニル)アミン(0.571 mmol)を塩化メチレンに溶解する。混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン(0.2 mL, 2.5当量)をシリンジで加え、続いて塩化フェニルスルホニル(0.11 mL, 1.5当量)もまたシリンジで加え、一晩混合する。反応系を水(20 mL)でクエンチし、層を分離する。有機層を水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、 真空下で濃縮する。残渣をヘキサン：酢酸エチル(1:1)溶媒系で2000μMローターを用いてChromatotron(登録商標)でのシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して表題化合物を得る。
【０１８５】
実施例24
N-[2-(6-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}(2-ナフチルオキシ))エチル]ベンズアミドの製造
【化１２１】
2004530708.tif 000124
反応式VII工程A：窒素系の下、丸底フラスコ(15mL)中で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}(メチルスルホニル)アミン(0.571 mmol)を塩化メチレンに溶解する。混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン(0.2 mL, 2.5当量)をシリンジで加え、続いて塩化ベンゾイル(0.04 mL, 1.5当量)もまた、シリンジで加え、一晩混合する。反応系を水(20 mL)でクエンチし、層を分離する。有機層を水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。この残渣をヘキサン：酢酸エチル(1:1)溶媒系で2000μMローターを用いてChromatotron(登録商標)でのシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して最終表題化合物を得る。
【０１８６】
実施例25
N-[2-(6-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-ナフチルオキシ)エチル]ブタンアミドの製造
【化１２２】
2004530708.tif 000125
反応式VII工程A：窒素系の下、丸底フラスコ(15mL)中で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}(メチルスルホニル)アミン(0.571 mmol)を塩化メチレンに溶解する。混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン (0.2 mL, 2.5当量)をシリンジで加え、続いて塩化ブチリル(0.05 mL, 1.5当量)もまた、シリンジで加え、一晩混合する。反応系を水(20 mL)でクエンチし、層を分離する。有機層を水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。この残渣をヘキサン：酢酸エチル(1:1)溶媒系で2000μMローターを用いてChromatotron(登録商標)でのシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して表題化合物を得る。
【０１８７】
実施例26
メトキシ-N-[2-(6-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}(2-ナフチルオキシ))エチル]カルボキサミドの製造
【化１２３】
2004530708.tif 000126
反応式VII工程D：窒素系の下、丸底フラスコ(15mL)中で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}(メチルスルホニル)アミン(0.571 mmol)を塩化メチレンに溶解する。混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン (0.2 mL, 2.5当量)をシリンジで加え、続いてクロロギ酸メチル(0.06 mL, 1.5当量)もまたシリンジで加え、一晩混合する。反応系を水(20 mL)でクエンチし、層を分離する。有機層を水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。残渣をヘキサン：酢酸エチル(1:1)溶媒系で2000μMローターを用いてChromatotron(登録商標)でのシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して表題化合物を得る。
【０１８８】
実施例27
(メチルフェニルアミノ)-N-[2-(6-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}(2-ナフチルオキシ))エチル]カルボキサミドの製造
【化１２４】
2004530708.tif 000127
反応式VII工程E：窒素系の下、丸底フラスコ(15mL)中で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}(メチルスルホニル)アミン(0.571 mmol)を塩化メチレンに溶解する。混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン(0.2 mL, 2.5当量)をシリンジで加え、続いてN-メチル-N-フェニルカルバモイルクロリド(80 mg, 1.5当量)もまた、シリンジで加え、一晩混合する。 反応系を水(20 mL)でクエンチし、層を分離する。有機層を水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。残渣をヘキサン：酢酸エチル(1:1)で2000μMローターを用いてChromatotron(登録商標)でのシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して表題化合物を得る。
【０１８９】
実施例28
(メチルスルホニル){2-[6-(2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)(2-ナフチル)]エチル}アミンの製造
【化１２５】
2004530708.tif 000128
反応式II工程D：実施例21に記載の方法と類似する方法で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(実施例16で製造)から表題化合物を製造する。
【０１９０】
実施例29
N-[2-(6-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-ナフチルオキシ)エチル]アセトアミドの製造
【化１２６】
2004530708.tif 000129
反応式VII工程A：実施例22に記載の方法と類似する方法で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(実施例16で製造)から表題化合物を製造する。
【０１９１】
実施例30
(メチルスルホニル)[2-(6-{2-[(フェニルスルホニル)アミノ]エトキシ}(2-ナフチル))エチル]アミンの製造
【化１２７】
2004530708.tif 000130
反応式II工程D：実施例23に記載の方法と類似する方法で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(実施例16で製造)から表題化合物を製造する。
【０１９２】
実施例31
N-[2-(6-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}(2-ナフチルオキシ))エチル]ベンズアミドの製造
【化１２８】
2004530708.tif 000131
反応式VII工程A：実施例24に記載の方法と類似する方法で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(実施例16で製造)から表題化合物を製造する。
【０１９３】
実施例32
N-[2-(6-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-ナフチルオキシ)エチル]ブタンアミドの製造
【化１２９】
2004530708.tif 000132
反応式VII工程A：実施例25に記載の方法と類似する方法で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(実施例16で製造)から表題化合物を製造する。
【０１９４】
実施例33
メトキシ-N-[2-(6-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}(2-ナフチルオキシ))エチル]カルボキサミドの製造
【化１３０】
2004530708.tif 000133
反応式VII工程A：実施例26に記載の方法と類似する方法で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(実施例16で製造)から表題化合物を製造する。
【０１９５】
実施例34
(メチルフェニルアミノ)-N-[2-(6-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}(2-ナフチルオキシ))エチル]カルボキサミドの製造
【化１３１】
2004530708.tif 000134
反応式VII工程E：実施例27に記載の方法と類似する方法で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(実施例16で製造)から表題化合物を製造する。
【０１９６】
実施例35
[(メチルエチル)スルホニル]{2-[6-(2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)(2-ナフチル)]プロピル}アミンの製造
【化１３２】
2004530708.tif 000135
反応式II工程D：実施例21に記載の方法と類似する方法で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(実施例19で製造)から表題化合物を製造する。
【０１９７】
実施例36
N-{2-[6-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)-2-ナフチルオキシ]エチル}アセトアミドの製造
【化１３３】
2004530708.tif 000136
反応式VII工程A：実施例22に記載の方法と類似する方法で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(実施例19で製造)から表題化合物を製造する。
【０１９８】
実施例37
[(メチルエチル)スルホニル][2-(6-{2-[(フェニルスルホニル)アミノ]エトキシ}(2-ナフチル))プロピル]アミンの製造
【化１３４】
2004530708.tif 000137
反応式II工程D：実施例23に記載の方法と類似する方法で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(実施例19で製造)から表題化合物を製造する。
【０１９９】
実施例38
N-{2-[6-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)(2-ナフチルオキシ)]エチル}ベンズアミドの製造
【化１３５】
2004530708.tif 000138
反応式VII工程A：実施例24に記載の方法と類似する方法で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(実施例19で製造)から表題化合物を製造する。
【０２００】
実施例39
N-{2-[6-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)-2-ナフチルオキシ]エチル}ブタンアミドの製造
【化１３６】
2004530708.tif 000139
反応式VII工程A：実施例25に記載の方法と類似する方法で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(実施例19で製造)から表題化合物を製造する。
【０２０１】
実施例40
メトキシ-N-{2-[6-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)(2-ナフチルオキシ)]エチル}カルボキサミドの製造
【化１３７】
2004530708.tif 000140
反応式VII工程D：実施例26に記載の方法と類似する方法で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(実施例19で製造)から表題化合物を製造する。
【０２０２】
実施例41
N-{2-[6-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)(2-ナフチルオキシ)]エチル}(メチルフェニルアミノ)カルボキサミドの製造
【化１３８】
2004530708.tif 000141
反応式VII工程E：実施例27に記載の方法と類似する方法で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(実施例19で製造)から表題化合物を製造する。
【０２０３】
実施例42
(メチルスルホニル)[2-(6-{2-[ベンジルアミノ]エトキシ}(2-ナフチル))エチル]アミンの製造
【化１３９】
2004530708.tif 000142
反応式VII工程C：窒素雰囲気下、攪拌子を備えた丸底フラスコ(15mL)に、メタノール(2mL)に溶解した{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}(メチルスルホニル)アミン(0.343 mmol、実施例15で製造)を入れる。ベンズアルデヒド(0.06 mL, 1.0当量)を酢酸(触媒量)で処理し、室温で４時間攪拌する。水素化ホウ素ナトリウム(26 mg, 2.0当量)を加え、反応系を室温で一晩攪拌する。次いで、反応混合物を水(5 mL)で希釈し、塩化メチレン(3×25 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、炭酸カリウムでろ過し、真空下で濃縮する。残渣を100％酢酸エチル溶離液でChromatotron(登録商標)および2000μMローターを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して表題化合物を得る。
【０２０４】
実施例43
[(メチルエチル)スルホニル][2-(6-{2-[ベンジルアミノ]エトキシ}(2-ナフチル))エチル]アミンの製造
【化１４０】
2004530708.tif 000143
反応式VII工程C：実施例42に記載の方法と類似する方法で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(実施例16で製造)から表題化合物を製造する。
【０２０５】
実施例44
[(メチルエチル)スルホニル][2-(6-{2-[ベンジルアミノ]エトキシ}(2-ナフチル))プロピル]アミンの製造
【化１４１】
2004530708.tif 000144
反応式VII工程C：窒素雰囲気下、攪拌子を備えた丸底フラスコ(15mL)にメタノール(2mL)に溶解した{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン (0.343 mmol, 実施例19で製造)を入れる。酢酸(1 mg, 0.05当量)に溶解したベンズアルデヒド(0.06 mL, 1.0当量)をシリンジで加え、室温で4時間攪拌する。水素化ホウ素ナトリウム(26 mg, 2.0当量)を加え、反応系を室温で一晩攪拌する。反応混合物を水(5 mL)で希釈し、塩化メチレン(3×25 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、炭酸カリウムでろ過し、真空下で濃縮して茶色の油状物を得る(126 mg)。この物質を100％酢酸エチル溶離液でChromatotron(登録商標)および2000μMローターを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して表題化合物を黄色泡状物として得る(81 mg, 54％)。エレクトロスプレー-MS  441.0 (M＊+1)。
【０２０６】
実施例45
アミノ-N-[2-(6-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}(2-ナフチルオキシ))エチル]アミドの製造
【化１４２】
2004530708.tif 000145
反応式VII工程B：窒素雰囲気下、丸底フラスコ(15mL)中で、トルエン(1mL)中のトリフルオロ酢酸(0.06 mL, 1.4当量)を、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}(メチルスルホニル)アミン (0.571 mmol、実施例15で製造)およびシアン化ナトリウム(74 mg, 2.0当量)のトルエン(3 mL)溶液に、攪拌しながら50℃で滴下する。次いで、溶液を70℃まで加熱し、１時間攪拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。この物質を1N NaOH (15 mL)で洗浄し、塩化メチレン(3×15 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブライン(1×50 mL)で洗浄し、炭酸カリウムでろ過し、真空下で濃縮する。次いで、残渣を、4000μローターおよびヘキサン：酢酸エチル(1:1)溶離液を用いるChromatotron(登録商標)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
【０２０７】
実施例46
アミノ-N-{2-[6-(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)(2-ナフチルオキシ)]エチル}アミドの製造
【化１４３】
2004530708.tif 000146
反応式VII工程B：実施例45に記載の方法と類似する方法で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(実施例16で製造)から表題化合物を製造する。
【０２０８】
実施例47
アミノ-N-{2-[6-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)(2-ナフチルオキシ)]エチル}アミドの製造
【化１４４】
2004530708.tif 000147
反応式VII工程B：窒素雰囲気下、丸底フラスコ(15mL)中で、トルエン(1mL)中トリフルオロ酢酸(0.06 mL, 1.4当量)を、トルエン(3mL)中の{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(0.571 mmol、実施例19で製造)およびシアン化ナトリウム(74 mg, 2.0当量)に、攪拌しながら50℃で滴下する。溶液を70℃まで加熱し、１時間攪拌する。真空下で反応混合物を濃縮する。この物質を1N NaOH (15 mL)で洗浄し、塩化メチレン (3×15 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブライン(１×50mL)で洗浄し、炭酸カリウムでろ過し、真空下で濃縮して橙色泡状物を得る(400mg)。この物質を4000μローターおよびヘキサン：酢酸エチル(1:1)溶離液を用いるChromatotron(登録商標)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を黄色液体として得る(165 mg, 73％)。エレクトロスプレー-MS  394.0 (M＊+1)。
【０２０９】
実施例48
(メチルアミノ)-N-[2-(6-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}(2-ナフチルオキシ))エチル]カルボキサミドの製造
【化１４５】
2004530708.tif 000148
反応式VII工程E：攪拌子を備えた丸底フラスコ(15mL)中で、メチルイソシアネート(0.05 mL, 1.0当量)を、THF(5 mL)中の{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}(メチルスルホニル)アミン(0.7133 mmol，実施例15で製造)に、0℃で滴下する。反応系を一晩氷浴中で攪拌し、室温まで徐々に昇温させる。次いで、反応混合物を水(5 mL)でクエンチし、塩化メチレン(3×15 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブライン(1×50mL)で洗浄し、MgSO4でろ過し、真空下で濃縮する。次いで、この物質を2000μＭローターおよび塩化メチレン：酢酸エチル(1:1)溶離液を用いるChromatotron(登録商標)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
【０２１０】
実施例49
(メチルアミノ)-N-{2-[6-(2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)(2-ナフチルオキシ)]エチル}カルボキサミドの製造
【化１４６】
2004530708.tif 000149
反応式VII工程E：実施例48に記載の方法と類似する方法で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(実施例16で製造)から表題化合物を製造する。
【０２１１】
実施例50
(メチルアミノ)-N-{2-[6-(1-メチル-2-{[(メチルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)(2-ナフチルオキシ)]エチル}カルボキサミドの製造
【化１４７】
2004530708.tif 000150
反応式VII工程E：攪拌子を備えた丸底フラスコ(15mL)中で、メチルイソシアネート(0.05 mL, 1.0当量)をTHF(5mL)中の{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(0.7133 mmol,実施例19で製造)に0℃で滴下する。次いで、反応系を氷浴中で一晩攪拌し、徐々に室温まで昇温させる。反応混合物を水(5 mL)でクエンチし、塩化メチレン(3×15 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブライン(1×50 mL)で洗浄し、MgSO4でろ過し、真空下で濃縮して黄色泡状物を得る(184mg)。この物質を2000μＭローターおよび塩化メチレン：酢酸エチル(1:1)溶離液を用いるChromatotron(登録商標)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を無色油状物として得る(130 mg, 45 ％)。エレクトロスプレー-MS  408.0 (M＊+1)。
【０２１２】
実施例51
(2-{6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ](2-ナフチル)}エチル)(メチルスルホニル)アミンの製造
【化１４８】
2004530708.tif 000151
反応式VII工程C：{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}(メチルスルホニル)アミン(0.713 mmol, 実施例15で製造)のメタノール(5 mL)中の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド (0.85 mL, 16当量)を15分かけて加え、混合物を室温で１時間攪拌する。水素化ホウ素ナトリウム(216 mg, 8 当量)を反応系に加え、混合物を室温で夜中攪拌する。反応系を真空下で濃縮し、粗生成物を塩化メチレン：水(30mL)に溶解する。有機物質を塩化メチレン(2×30 mL)で抽出し、合わせた有機層を水(30  mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮する。次いで、残渣を2000μＭローターおよび塩化メチレン：メタノール(9:1)溶離液を用いるChromatotron(登録商標)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
【０２１３】
実施例52
(2-{6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ](2-ナフチル)}エチル)[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化１４９】
2004530708.tif 000152
反応式VII工程C：実施例51に記載の方法と類似する方法で、{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]エチル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(実施例16で製造)から表題化合物を製造する。
【０２１４】
実施例53
(2-{6-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ](2-ナフチル)}プロピル)[(メチルエチル)スルホニル]アミンの製造
【化１５０】
2004530708.tif 000153
反応式VII工程C：{2-[6-(2-アミノエトキシ)(2-ナフチル)]プロピル}[(メチルエチル)スルホニル]アミン(0.713 mmol, 実施例19で製造)のメタノール (5 mL)中の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド(0.85 mL, 16当量)を15分かけて加え、混合物を室温で１時間攪拌する。水素化ホウ素ナトリウム (216 mg, 8当量)を反応系に加え、混合物を室温で夜中攪拌する。反応系を真空下で濃縮し、粗生成物を塩化メチレン:水(2:1)(30 mL)に溶解する。有機物質を塩化メチレン(2×30 mL)で抽出し、合わせた有機層を水(30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮する。次いで、残渣を2000μＭローターおよび塩化メチレン：メタノール(9:1)溶離液を用いるChromatotron(登録商標)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を黄色泡状物として得る(42 mg, 16 ％)。エレクトロスプレー-MS  379.0(M＊+１)。
元素分析：
C(理論値): 63.46  C(実測値): 62.15
H(理論値):  7.99  H(実測値):  7.49
N(理論値):  7.40  N(実測値):  7.10。
【０２１５】
式Ｉの化合物がグルタメート受容体介在反応を増強する能力は、以下により詳細に記載するように、蛍光カルシウム指示薬色素 (Molecular Probes, Eugene, Oregon, Fluo-3)を用い、グルタメート誘発性のGluR4トランスフェクトHEK293細胞へのカルシウム流入を測定することにより決定することができる。
【０２１６】
１つの試験において、ヒトGluR4Bを安定に発現するコンフルエントな単層HEK293細胞(欧州特許出願公開番号EP-A1-583917に記載の通りに入手)を有する96ウェルプレートを調製する。次いで、ウェル中の組織培養培地を捨て、ウェルを各々、緩衝液(グルコース10mM、塩化ナトリウム138mM、塩化マグネシウム1mM、塩化カリウム5mM、塩化カルシウム5mM、N-[2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-N-[2-エタンスルホン酸]10mM、pH 7.1〜7.3)200μlで１回洗う。次いで、プレートを、各ウェルに緩衝液中の20μM Fluo3-AM色素(Molecular Probes Inc., Eugene, Oregonから入手)をいれて暗所で60分間インキュベートする。インキュベーションの後、各ウェルを緩衝液100μlで１回洗浄し、緩衝液200μlを加え、プレートを30分間インキュベートする。
【０２１７】
試験で使用するための溶液もまた、以下の通りに調製する。試験化合物の希釈物(30μM、10μM、3μMおよび1μM)を、DMSO中の10 mM試験化合物溶液から緩衝液を用いて調製する。100mMシクロチアジド3μlを緩衝液3mLに添加することにより100μMシクロチアジド溶液を調製する。DMSO 1.5μlを緩衝液 498.5μlに添加することにより、コントロール緩衝溶液を調製する。
【０２１８】
次いで、以下の通りに各試験を行う。各ウェル中のコントロール緩衝液200μlを捨て、コントロール緩衝溶液45μlで置き換える。FLUOROSKAN II蛍光計(Labsystems, Needham Heights, MA, USA, a Division of Life Sciences International Plcから入手)を用いて、蛍光測定の規定値を採取する。次いで、適当なウェル中の緩衝液を取り除き、緩衝液のうち、緩衝液45μlおよび試験化合物45μlで置きかえる。５分間のインキュベーション後、第２の蛍光読み取りを行なう。次いで、400μMグルタメート溶液15μlを各ウェルに加え(最終グルタメート濃度100μM)、第３の読み取りを行なう。試験化合物およびシクロチアジド溶液の活性を、第３の読み取り値から第２の読み取り値を引いて決定し(試験化合物またはシクロチアジドの存在下または非存在下における、グルタメートの添加に起因する蛍光)、100μMシクロチアジドにより産生される蛍光の上昇に関して表す。
【０２１９】
別の試験では、ヒトGluR4を安定に発現するHEK293細胞(欧州特許出願公開番号EP-A1-0583917に記載の通りに入手)をAMPA受容体増強因子(potentiator)の電気生理学的特徴付けに用いる。細胞外記録溶液は以下を含有する：140mM NaCl、5mM KCl、10mM HEPES、1mM MgCl2、2mM CaCl2、10mMグルコース、NaOHを用いてpH＝7.4、295 mOsm/kg。細胞内記録溶液は以下を含有する：140mM CsCl、1mM MgCl2、10mM HEPES(N-[2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-N1-[2-エタンスルホン酸])、10mM EGTA(エチレン-ビス(オキシエチレンニトリロ)テトラ酢酸)、CsOHを用いてpH＝7.2、295 mOsm/kg。これらの溶液を用いると、記録ピペットは２〜３MΩの抵抗を有する。全細胞電圧固定技術(the whole-cell voltage clamp technique)(Hamillら(1981)Pflugers Arch., 391: 85-100)を用いて、細胞を-60mVで電圧固定し、1mMグルタメートに対するコントロール電流反応を誘発する。次いで、試験化合物存在下で1mMグルタメートに対する反応を測定する。この試験で、10μM以下の試験濃度で、1mMグルタメートにより誘発される電流値が10％より高い上昇を生じるならば、化合物は活性であると推定される。
【０２２０】
試験化合物の効力を決定するために、試験化合物の濃度を(水浴(bathing)溶液およびグルタメート溶液との同時適用の両方で)、最大効果が見出されるまで半log単位で上昇させる。この方法で回収したデータをHill等式に当てはめてEC50値を得る(これは試験化合物の効力の指標である)。試験化合物活性の可逆性を、コントロールグルタメート1mM反応を評価することにより決定する。グルタメート適用(challenge)に対するコントロール反応を再度確立して、100μMシクロチアジドによるこれらの反応の強化を、水浴溶液およびグルタメート含有溶液の両方を含めて決定する。これらの様式で、シクロチアジドの効力と比較した試験化合物の効力を決定することができる。
【０２２１】
別の局面によると、本発明は式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、製薬上許容される希釈剤またはキャリアを含有する医薬組成物を提供する。
【０２２２】
医薬組成物は、周知かつ容易に利用できる成分を用いて公知の方法により調製する。本発明の組成物を製造する際は、通常、活性成分をキャリアと混合するか、またはキャリアで希釈するか、またはキャリア内に封入する(これはカプセル、サシェ(sachet)、紙または他の容器の形態であってよい)。キャリアが希釈剤として働く場合、固体、半固体または液体物質であってもよく、ビヒクル、賦形剤または活性成分に対する媒体として働く。組成物は錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤(cachet)、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル、10重量％までの活性化合物を含有する軟膏、ゼラチン軟および硬カプセル、坐剤、滅菌注射液および滅菌パック散剤の形態であり得る。
【０２２３】
適切なキャリア、賦形剤および希釈剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、ガム、アカシア、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が挙げられる。さらに、製剤は滑沢剤、湿潤化剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料または香料を含有してもよい。本発明の組成物は、当該分野において周知の方法を用いることにより、患者への投与後に、活性成分の即時、徐放性または遅延型放出を提供するように処方することができる。
【０２２４】
組成物は、各投薬が、約１mg〜約500ｍｇ、より好ましくは約５mg〜約300mg(例えば、25mg)の活性成分を含んでいる単回投薬形態に製剤化されるのが好ましい。「単回投薬形態」という用語は、ヒト被験者または他の哺乳動物用に、１回の投薬に好適な物理的に分離している単位を表しており、各単位は、所望の治療効果を得るために算出して予め決められた量の活性物質を、適当な医薬キャリア、希釈剤または賦形剤と共に含有している。
【０２２５】
本明細書で使用する「患者」という用語は、哺乳動物、例えば、マウス、モルモット、ラット、イヌまたはヒトを意味する。好ましい患者はヒトであると理解される。
【０２２６】
本明細書で使用する「処置(治療)する」または「処置(治療)するため」という用語は、各々、症状を緩和すること、一時的もしくは永続的に原因を取り除くこと、または指定の障害の症状の出現を予防したり、または遅らせることを意味する。例えば、本発明の方法は治療的な投与および予防的な投与の両方を含む。
【０２２７】
本明細書で使用する「有効量」という用語は、指定の障害に罹患している患者を処置する場合に、１回または多数回の用量での患者への投与で有効である式Ｉの化合物の量を意味する。
【０２２８】
有効量は、当業者としての、専門の主治医によって、既知の技術を用いることにより、および類似の状況で得られる結果を観察することにより容易に決定され得る。有効量または投与量の決定に際して、専門の主治医によって多数の因子(例えば、哺乳動物の種、その大きさ、年齢および全体的な健康状態、関連する特定の疾患または障害、その疾患または障害の関与の程度または重篤度、個々の患者の反応性、投与する特定の化合物、投与方法、投与する調製物のバイオアベイラビリティー特性、選択する用法、併用薬物の使用、および他の関連する状況が含まれるが、これらに限定されない)が考慮される。
【０２２９】
式Ｉの化合物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、口腔内または鼻腔内経路を含む様々な経路によって投与することができる。または、式Ｉの化合物は、連続注入により投与することができる。代表的な1日用量は式Ｉの化合物を約0.01 mg/kg〜約100 mg/kg含有する。好ましくは、1日用量は約0.05 mg/kg〜約50 mg/kg、より好ましくは約0.1 mg/kg〜約25 mg/kgである。
【０２３０】
本発明の化合物は１つのクラスとして、本発明の治療方法で特に有用であるが、特定の基、置換基および配置が好ましい。以下の段落は、このような好ましい基、置換基および配置を記載する。これらの選択は、治療方法および本発明の新規な化合物の両方に適応可能であると考えられる。
a) Rは、好ましくは水素；
b) Wは、好ましくはR8SO2-またはR13C(=O)、および最も好ましくはR8SO2；
c) R1は、好ましくは(1-4C)アルキル、CF3、N(CH3)2またはNH(CH3)、最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、CF3または2-プロピル、最も特に好ましくはR1は2-プロピル;
d) R2は、好ましくは水素、F、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシまたはメトキシ、最も好ましくは水素、F、ヒドロキシまたはメチル、最も特に好ましくはR2はFまたはメチル；
e) R3aは、好ましくは水素、F、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシまたはメトキシ、および最も好ましくは水素、F、ヒドロキシまたはメチル;
f) R3bは、好ましくは水素、メチル、エチル、プロピルまたはメトキシ、最も好ましくは水素またはメチル、最も特に好ましくはR3bは水素；
g) R4aは、好ましくは水素、F、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシ、および最も好ましくは水素、F、メチルまたはメトキシ、最も特に好ましくはR4aは水素；
h) R4bは、好ましくは水素、F、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシ、および最も好ましくは水素、F、メチルまたはメトキシ、最も特に好ましくはR4bは水素；
i) R5は、好ましくは水素、メチルまたはエチル、最も好ましくは水素またはメチル、最も特に好ましくはR5は水素；
j) R6は、好ましくは水素、メチルまたはエチル、最も好ましくは水素またはメチル、最も特に好ましくはR6は水素；
k) R7は、好ましくは水素またはメチル、最も好ましくは水素；
l) R8は、好ましくは(1-4C)アルキル、CF3、N(CH3)2、フェニルまたはNH(CH3)、最も好ましくは、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、フェニルまたはCF3、および最も特に好ましくはR8は2-プロピル；
m) R9は、好ましくは水素またはメチル；
n) R10は、好ましくは水素またはメチル；
o) R11は、好ましくは水素、メチルまたはエチル、最も好ましくは水素；
p) nは、好ましくは０、１、２または３、最も好ましくは０または１、および最も特に好ましくはｎは０；
q) mは、好ましくは１、２または３、最も好ましくは１または２；
r) pは、好ましくは１；
s) R2が水素である場合、R3aは、好ましくはFまたはメチル；
t) R3aが水素である場合、R2は、好ましくはFまたはメチル；
u) R12は、好ましくはメチル；
v) R13は、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはフェニル；
w) R14は、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、最も好ましくはメチル；
x) R15は、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、最も好ましくはメチル；
y) R16は、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはベンジル、最も好ましくはメチルおよびベンジル；
z) Bは、好ましくは以下：
【化１５１】
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で示される基であり、最も好ましくは以下：
【化１５２】
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で示される基；
aa) さらに、WがR13C(=O)-またはR16である場合、特に好ましくはBは以下：
【化１５３】
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で示される基であり、最も特に好ましくは以下：
【化１５４】
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で示される基。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004530708.tif 000287
2004530708.tif 000288
2004530708.tif 000289
2004530708.tif 000290