(57)【要約】回転式表面反応装置の回転面（１）上での溶液からの沈降による粒子、特にナノ粒子を製造する方法が開示される。密な粒径分布を備えるナノ粒子は、バルクで、そして従来型の撹拌式タンク型反応装置に結び付いている凝塊形成の問題を伴わずに製造することができる。回転式表面反応装置の使用は、強力なマイクロ混合によって支援される均一核生成によって粘性の過飽和溶液からのナノ粒子の沈降を可能にする。
2004534649.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナノ粒子を製造する方法であって、
ｉ）少なくとも１つの所定の物質の溶液を回転式表面反応装置の回転面へ供給するステップと、
ｉｉ）前記回転面が、前記溶液が連続的に流れる薄膜として前記回転面上に広がることを引き起こすのに十分な速度で旋回するように前記回転式表面反応装置を作動させるステップと、
ｉｉｉ）前記薄膜内でのマイクロ混合、均一核生成およびナノ粒子の沈降を引き起こすように前記回転式表面反応装置を制御するステップと、
ｉｖ）前記回転面の周縁部から沈降したナノ粒子を回収するステップと
を含む方法。
【請求項２】
回転式表面反応装置の回転面上で溶液からの沈降もしくは結晶化によって所定の形状の粒子を製造する方法であって、
ｉ）少なくとも１つの所定の物質の溶液を回転式表面反応装置の回転面へ供給するステップと、
ｉｉ）前記回転面が、前記溶液が連続的に流れる薄膜として前記回転面上に広がることを引き起こすのに十分な速度で旋回するように前記回転式表面反応装置を作動させるステップと、
ｉｉｉ）前記薄膜内でのマイクロ混合、均一核生成および粒子の沈降を引き起こすように前記回転式表面反応装置を制御するステップと、
ｉｖ）前記回転面の周縁部から沈降した粒子を回収するステップと
を含んでなり、このとき上記のステップｉｉｉ）での前記回転式表面反応装置の作動条件は、少なくとも第１および第２セットの作動条件から選択され、第１セットの作動条件は第１の所定の形状を有する粒子を生じさせ、そして第２セットの作動条件は第１とは相違する第２の所定の形状を有する粒子を生じさせる方法。
【請求項３】
回転式表面反応装置の回転面上の溶液からの沈降または結晶化によって中空粒子を製造する方法であって、
ｉ）少なくとも１つの所定の物質の溶液を回転式表面反応装置の回転面へ供給するステップと、
ｉｉ）前記回転面が、前記溶液が連続的に流れる薄膜として前記回転面上に広がることを引き起こすのに十分な速度で旋回するように前記回転式表面反応装置を作動させるステップと、
ｉｉｉ）前記薄膜内でのマイクロ混合、均一核生成および中空粒子の沈降もしくは結晶化を引き起こすように前記回転式表面反応装置を制御するステップと、
ｉｖ）前記回転面の周縁部から前記中空粒子を回収するステップと
を含む方法。
【請求項４】
前記溶液が過飽和溶液である請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記溶液が、過飽和するように前記回転面上で加熱または冷却される請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項６】
１μｍ未満の平均最大寸法を有するナノ粒子が前記回転面の周縁部から回収される請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
０．９μｍ未満の平均最大寸法を有するナノ粒子が前記回転面の周縁部から回収される請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
０．８μｍ未満の平均最大寸法を有するナノ粒子が前記回転面の周縁部から回収される請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
０．５μｍ未満の平均最大寸法を有するナノ粒子が前記回転面の周縁部から回収される請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１μｍの平均最大寸法を有する粒子が前記回転面の周縁部から回収される、請求項２もしくは請求項３または請求項２もしくは請求項３に従属する請求項４〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも５μｍの平均最大寸法を有する粒子が前記回転面の周縁部から回収される、請求項２もしくは請求項３または請求項２もしくは請求項３に従属する請求項４〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも１０μｍの平均最大寸法を有する粒子が前記回転面の周縁部から回収される、請求項２もしくは請求項３または請求項２もしくは請求項３に従属する請求項４〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶液が前記回転面の中心部分へ供給され、そしてナノ粒子もしくは粒子の均一核生成および沈降が前記回転面の中心部分を取り囲む環状領域において前記薄膜内で発生する請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
混和性希釈剤が前記環状領域の外側の領域で前記回転面へ供給される請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１つのコーティング添加剤が、沈降したナノ粒子もしくは粒子をコーティングできるように前記回転面に供給される請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記コーティング添加剤が界面活性剤、洗剤またはポリマーである請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１つのコーティング添加剤が前記溶液と一緒に前記回転面へ供給される請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つのコーティング添加剤が前記溶液とは別に前記回転面へ供給される請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも１つのコーティング添加剤が希釈剤と一緒に前記回転面へ供給される請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記沈降が少なくとも部分的に無機反応化学の結果である請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記沈降が少なくとも部分的に有機的押し流しの結果である請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記沈降が少なくとも部分的に金属沈降の結果である請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記沈降が少なくとも部分的に前記回転面上の前記薄膜からの冷却および伝熱の結果である請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記沈降が少なくとも部分的に前記回転面上の前記薄膜の少なくとも一部の蒸発の結果である請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
追加の振動エネルギーが前記回転面上の前記薄膜へ、またはその周縁部から回収された生成物へ適用される請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
追加の振動エネルギーが超音波である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
追加の電磁放射線が前記回転面上の前記薄膜へ、またはその周縁部から回収された生成物へ適用される請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項の方法によって製造された粒子またはナノ粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、回転式表面反応装置上での粒子、限定するものではないが特にナノ粒子の製造に関する。本発明の実施形態は、さらにまたあらゆるサイズの被覆された粒子の製造、およびさらに所定の形状および粒径分布を有する粒子の製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
制御されたサイズ、形状および粒径分布を備える粒子に対する需要は高まりつつある。より近年は、ナノ粒子またはサブミクロンサイズの粒子（最大寸法が１μｍを備えるが、このとき１ｎｍは１ｍの１０億分の１である）の使用は、それらの優れた特性のために、精密化学製品、触媒、医薬品の製造および電子用途において高度に重要視されてきた。溶液からの沈降は、ナノ粒子を製造するための安価かつ単純な方法を表している。さらに、溶液からの沈降は結晶化工程の第１ステップ、すなわち一次核生成で粒子径分布を調整するように特別仕立てすることができる。その結果として、沈降はナノ粒子を製造する費用を低下させることができ、そして平均粒子径、粒子径分布および生成物の純度に関して、生成物の品質を高めることができる。
【０００３】
沈降は、一般には化学反応によって形成されるやや溶けにくい物質の結晶化であると定義されている。沈降現象には、様々な工程の同時かつ迅速な発生が含まれる。特に、大規模、中規模および微小規模での反応物質の混合、化学反応、ならびに粒子の核生成および成長のような多数の一次工程を同定することができる。一般に、後者２つの工程は、例えば粒子凝集、エージングおよび熟成のような二次現象と同時に発生する。このため、結晶核生成および成長によって形成される一次粒子、および主として凝集現象から引き出される二次粒子を同定することができる。
【０００４】
過飽和は、核生成および成長工程のメカニズムおよび反応速度を制御する際に重要な役割を果たすことが知られている。特に、不均一核生成は準安定限界内のあらゆるレベルの過飽和で発生し得るが、相の濃度−温度が不安定な領域でしか発生しない均一核生成のためには極めて高レベルの過飽和が必要とされる。過飽和のレベルに依存して、核生成現象は一般に沈降工程では極めて高速である（１ｍｓ未満の誘導時間）。その結果、混合の強度が局所的過飽和および沈降メカニズム、さらにしたがって粒子特性および結晶粒径分布を決定する際の基本的役割を果たす。混合条件が十分に強度であれば、均一核生成が不均一核生成に対して優勢となる。一般に、所望の平均結晶サイズが密な結晶粒径分布を備える数ミクロンである場合は、不均一核生成より均一核生成の方が好ましい。
【０００５】
均一核生成が優勢な核生成メカニズムであることを保証するためには、極めて高レベルの過飽和および強度の混合が必要とされる。分子レベルにある２種の反応物質の極めて効果的な混合は、マイクロ混合と定義されている。マイクロ混合条件は、混合時間ｔmが、特徴的な反応時間もしくは核生成時間としても知られている誘導時間ｔindより短い場合に達成される。核生成は極めて高速の工程であり、反応と核生成の間で経過する時間は無視できる、したがって反応と核生成はほとんど同時に発生する工程であると見なせることを言及しておく。
【０００６】
しかし、高度の過飽和は高度の核生成率、したがって大きな表面対容積比を備えた単位容積当たり多数の粒子が発生することを意味する。これは粒子間の高度の衝突率、したがって高速の凝塊形成現象を導くことがある。この問題に関しては、Ｈｅｙｅｒら（Ｈｅｙｅｒ，Ｃ．，ａｎｄ  Ｍｅｒｓｍａｎｎ，Ａ．，１９９９，作動条件がナノ粒子の沈降に及ぼす影響（Ｔｈｅ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ），Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｒｉｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ．ＩｃｈｅｍＥ．）が、ナノ粒子を取り扱うときに考慮に入れるべき主要メカニズムは核生成および凝塊形成であり、結晶成長は余り重要な役割を果たさないことを観察した。
【０００７】
工業用沈降分離装置としては一般に撹拌式タンク型反応装置が使用されている。しかし、それらは必要とされる均一レベルの過飽和および混合強度を提供することができない。他方、Ｔ−ミキサーおよびＹ−ミキサーのような連続フローミキサーは、混合の目的には機械的攪拌機よりはるかに効率的であり、均一核生成のために必要とされる作動条件を提供することが知られている。しかし、このような装置は、高レベルのエネルギー消費を特徴とし、これは経済的観点から工業規模への拡大を不都合にする。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の第１態様によると、
ｉ）少なくとも１つの所定の物質の溶液を回転式表面反応装置の回転面へ供給するステップと、
ｉｉ）前記回転面が、前記溶液が連続的に流れる薄膜として前記回転面上に広がることを引き起こすのに十分な速度で旋回するように前記回転式表面反応装置を作動させるステップと、
ｉｉｉ）前記薄膜内でのマイクロ混合、均一核生成およびナノ粒子の沈降もしくは結晶化を引き起こすように前記回転式表面反応装置を制御するステップと、
ｉｖ）前記回転面の周縁部から沈降もしくは結晶化したナノ粒子を回収するステップと、を備えるナノ粒子を製造する方法が提供される。
【０００９】
有益にも、溶液が回転面上に存在する間にその蒸発および場合によっては過飽和または溶解度の低下を引き起こすように回転面上の溶液に熱を加えることができる。これは、おそらくは溶液が位置する場所から離れている表面の側方から、表面を加熱することによって達成できる。あるいはまた、回転面は、溶解度を低下させ、そしてその結果として高度の過飽和を達成するように冷却することもできる。回転面上の溶液の過飽和を引き起こすその他の方法を使用することもできる。
【００１０】
本発明の第２態様によると、
ｉ）少なくとも１つの所定の物質の過飽和溶液を回転式表面反応装置の回転面へ供給するステップと、
ｉｉ）前記回転面が、前記過飽和溶液が連続的に流れる薄膜として前記回転面上に広がることを引き起こすのに十分な速度で旋回するように前記回転式表面反応装置を作動させるステップと、
ｉｉｉ）前記薄膜内でのマイクロ混合、均一核生成およびナノ粒子の沈降もしくは結晶化を引き起こすように前記回転式表面反応装置を制御するステップと、
ｉｖ）前記回転面の周縁部から沈降もしくは結晶化したナノ粒子を回収するステップと、を備えるナノ粒子を製造する方法が提供される。
【００１１】
本発明の方法において使用するために適切な回転式表面反応装置は、ここに引用することで本明細書の一部をなすものとする国際出願ＰＣＴ／ＧＢ００／００５１９、ＰＣＴ／ＧＢ００／００５２１、ＰＣＴ／ＧＢ００／５２３、ＰＣＴ／ＧＢ００／５２４、ＰＣＴ／ＧＢ００／００５２６およびＰＣＴ／ＧＢ０１／００６３４の各明細書に開示されている。回転式表面反応装置は、回転式円板型反応装置、回転式コーン型反応装置および上記の特許出願書で考察されているその他の形状の反応装置の形状であってよい。
【００１２】
本発明の実施形態では、均一核生成は過飽和が２０００を超えている場合でさえ達成できる。
【００１３】
回転面がハウジング内に含まれている実施形態では、回転面に追加の気体状反応物質を供給することもできる。
【００１４】
本発明の方法によって製造されるナノ粒子は、１μｍ未満、好ましくは０．９μｍ未満、およびよりいっそう好ましくは０．８μｍ未満さえの平均最大寸法を有していてよい。一部の実施形態では、０．５μｍ以下の平均最大粒子寸法を達成できる。本発明の有益な特徴は、厳密に制御された粒径分布を備えるナノ粒子を生成する能力である。特に好ましい実施形態では、５ｎｍ〜０．９９μｍの平均最大寸法を備えるナノ粒子を製造できる。
【００１５】
回転式表面反応装置は、回転面上で極薄膜を製造するために遠心加速を使用する。これは、極めて短い滞留時間で、合理的に大きな流量に対してさえ高度の極薄膜を製造する能力を含むいくつかの長所を有している。さらに、これらの反応装置は必要とするポンプエネルギーが他の連続フロー混合装置より小さい。これは、回転式表面反応装置では、液膜が回転面上で圧力低下を経験することがなく、そして遠心加速が薄液膜の連続フローを十分に保証できるためである。その結果として、回転式表面反応装置は管状ミキサーよりも少ないエネルギー消費量により連続モードで作動することができる。回転式表面反応装置を特徴付ける高性能は、主として薄液膜が回転面に広がって流れるにつれて薄液膜内で発生できる高剪断力および不安定性に起因する。これらの力は波および波紋を発生させ、これがこのような反応装置内で発生する混合の強度および熱／物質移動速度を強化する。さらに、このような反応装置はＴ−ミキサーおよびＹ−ミキサーより高い表面積対容積比を提供するが、我々はこれが沈降した粒子間の衝突頻度を低下させる、したがって凝塊形成現象に影響を及ぼすことを見いだした。
【００１６】
特に、本出願人は、従来型のバッチミキサーもしくは連続ミキサーでは、溶液からの極めて多数のナノ粒子または他の粒子の生成は全体としてのその溶液の粘性の重大な上昇を引き起こす傾向があり、これは混合を抑制する傾向があることを見いだした。混合の抑制は過度の粒子成長および粒子の凝塊形成を引き起こす傾向があるが、これはナノ粒子を製造しようとするときには極めて望ましくない。高度の過飽和溶液は、さらにまた相当に粘性である傾向があるが、これもまた混合を抑制し、上記に略述した問題を引き起こしがちである。
【００１７】
本出願人は、回転式表面反応装置が、ナノ粒子のバルク製造のために理想的な条件である均一核生成をもたらす高度の過飽和溶液の高度の混合を提供することを見いだした。さらに、回転式表面反応装置は過度の困難を伴わずにあらゆる実用的サイズまたは規模にすることができるので、したがってナノ粒子の工業規模製造の可能性が開かれる。これは、ナノメートルサイズより大きい粒子の生成または沈降したナノ粒子の凝塊形成を回避するために小規模である必要がある従来型のバッチ反応装置または連続的反応装置では不可能である。
【００１８】
回転式表面反応装置のさらにもう１つの特性は、回転面上の薄膜に作用する遠心力が概して外向き半径方向へ表面を横断して膜を延伸させる（「ひろがり流れ（ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ  ｆｌｏｗ）」）傾向がある点である。この「膜延伸」特性は、それらの間の相互の衝突を減少させることによって沈降したナノ粒子の凝塊形成を大きく減少させる。本出願人は、回転式円板型反応装置と接続すると、回転式円板型反応装置の中心部分への高度の過飽和溶液の供給は、適切な条件下では、高度のマイクロ混合のために円板の中心に相当に近い概して環状もしくは円形領域で均一核生成を生じさせると考えている。膜延伸作用は、減少する飽和勾配に沿って円板の表面を横断して前記円板の周縁部への核生成工程によって形成される種結晶を引き出す傾向がある。種結晶は飽和度がより低い周縁領域へ迅速に移動するので、粒子成長は緩徐化され、凝塊形成は相当に増加した粒子の空間的分離によって減少する。この工程は、円板の中心近くの沈降もしくは核生成ゾーンの外側の円板表面の領域へ適切な混和性希釈剤を適用することによって強化できるので、したがっていっそう凝塊形成を低下させるのに役立つ。これは単に回転式円板型反応装置のみならず、一般にあらゆる回転式表面反応装置に当てはまることは理解されるであろう。そしてあらゆる回転式表面反応装置について、沈降もしくは核生成ゾーンの場所およびそこに混和性希釈剤が適用される周囲領域は当業者には明白であろう。
【００１９】
回転面の非心領域へのまた別の物質の添加を許容するのに適合する回転式表面反応装置の全詳細は、ここに引用することで本明細書の一部をなすものとする国際出願ＰＣＴ／ＧＢ００／００５２１およびＰＣＴ／ＧＢ０１／００６３４の明細書に開示されている。
【００２０】
本出願人は、さらにまた回転式表面反応装置が特に、達成可能な高度のマイクロ混合以外の理由から相当に高粘性の混合物または溶液を反応させるために適合することも見いだした。ときどきは汚損を減少させるために回転面へ非粘着性（例、ＰＴＦＥ）コーティングを提供することが有益である。しかし、このようなコーティングの非粘着性の性質のために、それらは高度の湿潤性を有していない傾向がある。これは、内面の表面張力作用が、混合物または溶液の非粘着性コーティングへの粘着を克服し、したがって回転式表面反応装置を作動させたときに膜の破壊を引き起こすためである。膜の破壊が発生すると、マイクロ混合作用は失われ、そしてナノ粒子形成の制御は重大に減少する。しかし、高度に粘性のある過飽和溶液を使用することによって、非粘着性コーティングが施された回転面上での膜破壊を大きく低下させ、それによってナノ粒子形成のより大きな制御をもたらすことができる。
【００２１】
回転式表面反応装置に回転面の周縁部からその上に生成物が投げ出される周縁回収面が用意されている場合（例えば、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ００／００５２１およびＰＣＴ／ＧＢ０１／００６３４を参照）、これらの回収面は汚損を減少できるようにＰＴＦＥのような非粘着性表面でコーティングされている、またはさもなければ非粘着性表面が用意されていることが好ましい。汚損を防止するために役立つ可能性のある追加の特徴は、湾曲した回収面および／または液体フラッシュメカニズムが用意された回収面である。
【００２２】
本発明による回転式表面反応装置では、様々な沈降メカニズム（有機および無機）を実施できる。
【００２３】
１つの有用な沈降メカニズムは、その詳細は当業者には知られているであろう無機物の反応化学に基づいている。このメカニズムは、例えば特に硫酸バリウム、炭酸カルシウムおよび二酸化チタンのような無機ナノ粒子を製造するために適切である。
【００２４】
有機ナノ粒子の製造に特に適している第２沈降メカニズムは、「押し流し（ｄｒｏｗｎ−ｏｕｔ）」として知られている。このメカニズムでは、少なくとも１つの有機化合物が適切な混和性有機溶媒（例、アセトン等）中に溶解させられる。沈降を開始させるには、溶液に水が加えられ、すると水性系もしくは部分水性系中での溶解度低下の結果として少なくとも１つの有機化合物が析出される。
【００２５】
第３沈降メカニズムは、例えば金属塩から金属ナノ粒子への水素還元のような金属沈降法である。水素還元を実施するときには、回転式表面反応装置の回転面上の金属塩の溶液へ水素ガスを供給することが必要である。このため、このメカニズムのためには回転面の上方に取り付けられた気密性シュラウドまたはカバーを備えた回転式表面反応装置を使用するのが好ましい。
【００２６】
第４沈降メカニズムは、冷却に依存してナノ粒子の沈降を引き起こす。これは、溶媒中の溶質の溶解度が温度に伴って低下する系のために特に好ましい。このようなメカニズムは、アイスクリームの大規模製造においても有用な可能性があると想定されるが、それはそれから熱を除去することによって回転式表面反応装置上の液状アイスクリーム混合物を凍結させると１μｍ未満の平均最大寸法を有する氷晶の形成を生じさせることができるからである。これは、氷晶の小さなサイズを原因とする素晴らしい質感および口当たりを有するアイスクリームを生じさせる。
【００２７】
第５沈降メカニズムは、蒸発に依存してナノ粒子の沈降を引き起こす。溶媒の蒸発を引き起こすように過飽和溶液が加熱される場合は、これは適切な系中で溶質の沈降を引き起こすであろう。このメカニズムの例は、水性アセトンからの有機および／または無機溶質の沈降である。
【００２８】
回転式表面反応装置は、上記に略述した第４および第５沈降メカニズムに良好に適合するが、それはそれらが回転面上の薄膜の薄さおよび高度の混合を原因とする素晴らしい伝熱特性を提供するためである。これらのメカニズムに特に適合する回転式表面反応装置は、例えば金属のような優れた熱伝導性を備える材料から製造された回転面を有していて、そして薄膜が形成される表面から離れている回転面の表面へ伝熱液の供給（冷却または加熱）のような伝熱メカニズムを用意することができる。あるいはまた、回転面に電気加熱素子を用意することができる、または磁場内もしくは電磁場内で金属面を回転させることによる誘導加熱によって加熱することができる。効果的な加熱および冷却（伝熱）メカニズムを有する回転式表面反応装置の例は、その全開示がこれにより参照して本出願の中に組み込まれるＰＣＴ／ＧＢ００／００５２６に記載されている。
【００２９】
第６沈降メカニズムは、例えば上記で言及した第１の型の炭酸カルシウム沈降メカニズムと上記で考察した第２沈降メカニズムによる有機成分のインサイチューでの同時押し流し（ｄｒｏｗｎ−ｏｕｔ）とを組み合わせたような、２つ以上の系の共沈降である。これは有機成分でコーティングされた無機物質またはその逆のナノ粒子を生じさせることができる。明らかに、適切な場合は５つの好ましい沈降メカニズムの２つ以上を結合することができる。有用な共沈降メカニズムの１つの例は、コピー機／レーザープリンターのトナーを製造するための色素（通例は有機であるが、時には無機であることもある）と有機ポリマーとの共沈降である。
【００３０】
本発明の実施形態の追加の特徴は、沈降したナノ粒子の凝塊形成を低下させられるように、回転面上の薄膜または回収中もしくは回収後に回転面の周縁部から投げ出された生成物への超音波またはその他の追加の振動エネルギーの適用である。あるいはまた、または加えて、沈降したナノ粒子の凝塊形成を低下させるように、回転面上の薄膜または回収中もしくは回収後に回転面の周縁部から投げ出された生成物へ電磁放射線（例、ＵＶ、ＩＲ、Ｘ線、γ線、光線、磁場および電場等）を適用することもできる。追加の超音波または振動エネルギーを適用するのに適合する回転式表面反応装置は、ここに引用することで本明細書の一部をなすものとする国際出願ＰＣＴ／ＧＢ００／００５２４に記載されている。
【００３１】
これらをまとめると、本発明の実施形態は回転式表面反応装置上でのナノ粒子の大規模製造を提供する。反応装置の適切な制御（例、回転速度の制御、形状の選択、回転面の構成および材料、所定の温度および圧力条件の適用、追加の振動もしくは電磁エネルギーの適用）を通して、および沈降メカニズムの注意深い選択を通して、様々な用途に適合するように沈降したナノ粒子の型もしくは形状、サイズおよび粒径分布を制御することが可能である。所望の生成物の品質を達成するためには、その上でせいぜい６００μｍの周縁薄膜厚を生成させるように回転式表面反応装置を制御することが好ましいが、このとき対応する回転速度は以下の式から計算する。
【数１】
2004534649.tif 000003
式中、
δ＝膜厚
Ｑ＝体積流量
ω＝角速度
ｒ＝半径方向位置
ｖ＝運動粘性率
【００３２】
好ましい回転速度は、１０００ｒｐｍまで、２０００ｒｐｍまで、５０００ｒｐｍまで、１００００ｒｐｍまで、１００００ｒｍｐ以上、１０００ｒｐｍ〜５０００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ〜１００００ｒｍｐ、５０００ｒｐｍ〜１００００ｒｍｐまたは表面の粒子径に適切ないずれかの速度であってよい。
【００３３】
上記ではナノ粒子を製造する方法に関連付けて本発明を説明してきたが、ナノ粒子には限定されておらず、適切な条件下ではもっと大きな粒子を製造することができる。
【００３４】
本発明の実施形態によって製造できる粒子もしくはナノ粒子のまた別の例には以下のものが含まれる。
【００３５】
ｉ）例えば日焼け止め剤、日焼け止めクリームおよび反射材として使用するための二酸化チタンおよびその他の無機もしくは有機粒子のような化粧品に使用するための粒子もしくはナノ粒子。
【００３６】
ｉｉ）電子用途に使用するための粒子もしくはナノ粒子。例えば、狭い粒径分布を有する粒子もしくはナノ粒子は、研磨目的に、または電子アッセンブリー内の極微成分を正確な間隔で配置することを許容する接着剤中の増量剤として使用できる。
【００３７】
ｉｉｉ）コーティングできる、および／または狭い粒径分布および／または所定の形状もしくは形態を有することがあるインクジェット用途に使用するための粒子もしくはナノ粒子。これらの粒子もしくはナノ粒子はインクジェット式プリンター等のインクとして使用するために液体中に混合することができるが、有益にもこの混合もまた回転式表面反応装置上で実施できる。
【００３８】
本発明の第３態様によると、回転式表面反応装置の回転面上の溶液からの沈降または結晶化によって所定の形状もしくは形態の粒子を製造する、
ｉ）少なくとも１つの所定の物質の溶液を回転式表面反応装置の回転面へ供給するステップと、
ｉｉ）前記回転面が、前記溶液が連続的に流れる薄膜として前記回転面上に広がることを引き起こすのに十分な速度で旋回するように前記回転式表面反応装置を作動させるステップと、
ｉｉｉ）前記薄膜内でのマイクロ混合、均一核生成および粒子の沈降もしくは結晶化を引き起こすように前記回転式表面反応装置を制御するステップと、
ｉｖ）前記回転面の周縁部から沈降もしくは結晶化した粒子を回収するステップと、を備える方法が提供されるが、
このとき上記のステップｉｉｉ）での前記回転式表面反応装置の作動条件は、少なくとも第１および第２セットの作動条件から選択され、第１セットの作動条件は第１の所定の形状もしくは形態を有する粒子を生じさせ、そして第２セットの作動条件は第１とは相違する第２の所定の形状もしくは形態を有する粒子を生じさせる。
【００３９】
この方法では、本発明の実施形態は工業的に確実かつ効率的な方法でナノ粒子もしくはそれより大きい粒子であっても、溶液から沈降または結晶化する粒子の形状もしくは形態を制御する方法を提供する。
【００４０】
本発明の第４態様によると、回転式表面反応装置の回転面上の溶液からの沈降または結晶化によって中空粒子を製造する、
ｉ）少なくとも１つの所定の物質の溶液を回転式表面反応装置の回転面へ供給するステップと、
ｉｉ）前記回転面が、前記溶液が連続的に流れる薄膜として前記回転面上に広がることを引き起こすのに十分な速度で旋回するように前記回転式表面反応装置を作動させるステップと、
ｉｉｉ）前記薄膜内でのマイクロ混合、均一核生成および中空粒子の沈降もしくは結晶化を引き起こすように前記回転式表面反応装置を制御するステップと、
ｉｖ）前記回転面の周縁部から中空粒子を回収するステップと、を備える方法が提供される。
【００４１】
好ましくは、回転面は、溶液の少なくとも部分的蒸発を引き起こし、それによって引き続いて乾燥させる必要を伴わずに中空粒子を直接製造できるように加熱される。
【００４２】
疑いを避けるために、ここで本発明の第１および第２態様に関連付けた上記の説明は、本発明の第３および第４態様がナノ粒子の製造に限定されていなくても、本発明の第３および第４態様に関しても当てはまることを述べておく。いずれにせよ、本発明の第３および第４態様はナノ粒子の製造に使用することができる。
【００４３】
好ましくは、回転面上の溶液は過飽和溶液である、または適切な作動条件下で過飽和になる。
【００４４】
本発明の上記のすべての態様において、粒子径は反応装置の回転面上の膜厚によってある程度限定されることが理解されなければならない。詳細には、沈降およびコーティングメカニズムとは、粒子が一般には膜の厚さより大きいサイズには成長できないことを意味している。従って、最大粒子径を制御する優れた方法は、回転面上の膜厚を制御することである。本出願人は、一部の状況に適切である１００μｍの平均膜厚を有する５０〜３００μｍの平均膜厚を達成できるような方法で、表面の回転および表面への溶液の供給速度を制御することが可能であることを見いだした。特に速い供給速度では１０００μｍという厚い平均膜厚を予想でき、そして１０μｍ、または５μｍ以下のようなそれより薄い平均膜厚を達成することができる。このような膜厚は高度の混合強度、剪断速度およびプラグ流れ特性と結び付いている。一般に、膜厚はその上に溶液が適用される地点の表面上で最大となることは理解されるであろう。例えば、反応物質が一般に表面の中心に供給される典型的な工程では、膜厚は中心で最大となり、延伸作用のために表面の周縁部に向かって次第に薄くなるであろう。典型的には、平均膜厚が１００μｍである場合、表面の中心の厚さは約３００μｍである可能性がある。
【００４５】
これまでに記載した本発明の様々な態様のすべてにおいて、種結晶または沈降物をコーティングするために回転面に１つもしくは２つ以上の添加物を供給することができる。一般に、あらゆる適切な固体もしくは液体沈降物を被覆するためにあらゆる適切な液体または固体のコーティング添加剤を使用できる。コーティング添加剤は、少なくとも１つの所定の物質と一緒に回転面へ供給できる、またはそれに所定の物質が供給される場所の周縁の回転面の領域に添加することができる。適切なコーティング添加剤には、固形または液状の界面活性剤、合成洗剤およびポリマーが含まれる。適切にコーティング添加剤を選択し、そして適切な回転速度および添加物添加位置を選択することによって、沈降物上のコーティングの厚さは所望通りに制御することができる。
【００４６】
上記に記載したコーティングは、沈降したナノ粒子もしくは大きなサイズの粒子の凝塊形成を減少させるのに役立つことができ、そしてコーティングを備える最終ナノ粒子もしくは粒子を製造するためにそれ自体が有用な可能性がある。例えば、製薬産業において使用するためのナノ粒子には大きな関心がある。これは、多数の薬学的に有効な化合物は水溶液中には余り可溶性ではないため、そしてこのためヒトもしくは動物の身体によって容易に吸収されないためである。この問題は、薬理学的に有効な化合物を、改良された表面積対体積比のために溶出速度を上昇させ、さらに水溶液中に溶解させる必要なく細胞膜等を越えるのに十分に小さい可能性があるナノ粒子として調製することによって軽減することができる。従って、薬理学的に有効なナノ粒子は水溶液中に溶解させる必要なく細胞の非水脂質領域内へ通過することができ、そこで治療作用を及ぼすことができる。適切で比較的に不活性のコーティングを提供することにより、それらが身体の特定領域に到達したときにのみ活性となる医薬品ナノ粒子のような徐放性医薬品を調製することができる（その領域において選択的に可溶性であるコーティングを選択することによって）。
【００４７】
特に好ましい実施形態では、コーティング添加剤は希釈剤と一緒に回転面上の所定の物質へ適用することができる。これは沈降もしくは核生成ゾーンの外側の回転面の領域への混和性希釈剤の供給の代わりであっても、または追加であってもよい。
【００４８】
１つもしくは２つ以上のコーティングは、あらゆる所望の厚さへ、そしてあらゆるサイズ、形状または構成の粒子へ適用することができる。
【００４９】
本発明をより明確に理解できるように、そしてそれを実行に移す方法を示すために、ここで添付の図面を例に参照する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
以下の反応に対応する硫酸バリウムの沈降について試験した。
【化１】
2004534649.tif 000004
沈降実験は、径が０．５ｍの青銅製回転円板上で実施した。このシステムの略図は図１に示した。回転式円板型反応装置は、円板１の上面上での液膜中における混合を促進するために、ほぼ１００ミクロンの表面欠陥を作製するためにアルミ青銅粉末が金属溶射された青銅製円板１を備えていた。変速電動機（図示していない）を使用して回転式円板型反応装置を作動させたが、電動部は中心軸２を介して円板１の底部へ接続されていた。円板１の速度は、制御調整器を使用して１００〜１０００ｒｐｍの間で変化させ、そしてアナログタコメーターによって記録した。タコメーターの精度は１０ｒｐｍ以内であった。円板１の下面には放射電熱器３が用意されており、そして円板１は透明先端部５を有するケーシング４の内側に取り付けられた。ケーシング４には、それに対して生成物が円板１の周縁部から、そしてそこから回収トラフ７内に投げ出される水冷側壁６が用意されていた。
【００５１】
２つの水性試薬溶液は、円板１の中心から０．０５ｍの半径方向距離に配置された２つの５６ｍＬのビュレット８によって透明上面５内の孔を通して円板１の表面上へ送り込まれた。沈降したスラリーは、図１に示したようにトラフ７内に回収された。
【００５２】
実験は、回転円板１の表面上で等量の塩化バリウム二水和物溶液と硫酸ナトリウム溶液とを混合することによって実施した。分析用化学薬品は普通の蒸留水中に溶解させた。実験は２５±０．５℃で実施した。この温度で平衡溶質濃度は１．００９×１０-5Ｍに等しい。反応物質流量は１．３３×１０-6ｍ3／ｓに等しく、各ランは８６秒間持続した。
【００５３】
各ランを通して、２ｍＬのスラリーを円板ケーシング４から一定時間間隔でサンプリングした。トラフ７から取り出した後、サンプルを２０ｍＬの０．０２重量％のゼラチン液内へ注入した。この方法は、沈降した粒子の凝塊形成および凝結を回避するのに役立った。晶癖および粒子数の両方は、各々透過型電子顕微鏡および血球計数器を使用して試験した。
【００５４】
透過型電子顕微鏡検査のためのサンプルは、数滴の懸濁液を炭素被覆銅グリッド（２００メッシュ）内へ導入することによって調製した。過剰な溶液を吸収するために、このグリッドを濾紙上に配置した。その後、結晶を回収するためにグリッドを乾燥させた。
【００５５】
血球計数器で１ｍＬの懸濁液を使用して沈降した粒子の数を計数した。計数セルは、１サンプル当たり３枚の写真を撮影するために使用したカメラと接続された光線顕微鏡下に配置した。各写真では、グリッドの６個のます目を明瞭に視認できた。従って、計数には１サンプル当たり１８個のます目を使用した。
【００５６】
その後、固形生成物のＸ線回折分析を実施した。懸濁液は、真空ポンプを使用して青色ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）濾紙上で濾過し、１００℃のオーブン内で乾燥させた。乾燥させた沈降物にはその後Ｃｏ−Ｋα線によって衝撃が与えられ、無水ＢａＳＯ4であると確認された。
【００５７】
第１ランは、１００〜１００００の範囲内のＳ0である溶質濃度で表示される潜在的過飽和率で操作した。第１シリーズの３回のランは１０００ｒｐｍの回転速度および１００、２０００および２５００の初期過飽和値で実施した。１立方センチメートル（ｃｍ3）当たりの結晶数は表１に示したが、初期過飽和レベルが上昇するにつれて上昇することが見いだされた。１００の初期過飽和値では、回転式円板型反応装置を使用したときに１ｃｍ3当たりの沈降した結晶数は、６．９×１０7であることに注目されたい。これとは対照的に、Ｎｉｅｌｓｅｎ（Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ａ．Ｅ．，１９６１，硫酸バリウム沈降における均一核生成（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  Ｎｕｃｌｅａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｂａｒｉｕｍ  Ｓｕｌｐｈａｔｅ  Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ），Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，１５，４４１−４４２）は、同一過飽和レベルでＴ−ミキサーを使用することによって５．０×１０5個の結晶を計数した。これらの数値から、回転式円板型反応装置は過度ではない高い過飽和値でさえＮｉｅｌｓｅｎによって使用されたＴ−ミキサーより有効であると思われる。同様に、Ｓ0＝２０００で生成した結晶数、すなわち３．２×１０9は、Ｔ−ミキサーを使用したときに２．２×１０8〜４．０×１０8の範囲内であるＭｏｈａｎｔｙら（Ｍｏｈａｎｔｙ，Ｒ．Ｂｈａｎｄａｒｋａｒ，Ｓ．Ｚｕｒｏｍｓｋｉ，Ｂ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．，Ｅｓｔｒｉｎ，Ｊ．，１９８８，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｉｘｉｎｇ  Ｔｅｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓ，ＡＩＣｈＥ  Ｊｏｕｒｎａｌ，３４（１２），２０６３−２０６８））によって計数された結晶数より有意に多い。Ｍｏｈａｎｔｙらは、彼らの実験で均一核生成が２０００以上の初期過飽和に対して発生したと強調した。このため、均一核生成は同一レベルの初期過飽和（Ｓ0＝２０００およびＳ0＝２５００）に対してこの研究で実施されたランにおいても発生したと結論付けられた。
【００５８】
その後、２０００の初期過飽和値で、２００〜１０００ｒｐｍの範囲内の様々な回転速度で５回のランを実施した。回転速度に対する沈降した結晶数のグラフを図２に示した。このグラフから、回転式円板１の回転速度は９００ｒｐｍまでは沈降した結晶数に影響を及ぼすが、回転速度が９００ｒｐｍを超えると何の影響も及ぼさないと思われることを観察できる。同時に、回転速度を２００ｒｐｍから１０００ｒｐｍへ上昇させると、平均結晶寸法が３．０から０．７μｍへ減少することもまた観察された。さらに、１０００ｒｐｍの回転速度では、沈降した結晶のサイズ範囲は極めて狭かった（０．５〜１μｍ）。これらの結果はさらに、回転式円板の回転速度を上昇させるに伴って上昇する強度の均一核生成の反映であると解釈された。
【００５９】
当該の作動条件は、２０００の初期過飽和レベルに対応する作動条件であった。これは、回転式円板型反応装置上で等量の塩化バリウム二水和物と硫酸ナトリウムとの溶液（０．０４Ｍ）を混合することによって達成した。
【００６０】
第一に、沈降した結晶の測定数の妥当性を確認するために、ＢａＳＯ4についての質量平衡を検証した。Ｂａ2+イオンおよびＳＯ42-イオン両方の総注入濃度が０．０２Ｍであり、硫酸バリウムの分子量が０．２３３３９ｋｇ／モルであることを前提にすると、溶液１ｃｍ3当たりの硫酸バリウムの注入質量は約０．４６６７８×１０-5ｋｇ／ｃｍ3であった。これを、沈降した粒子数（３．２×１０9／ｃｍ3）および粒子の平均サイズ（０．７μｍ）に基づいて計算された硫酸バリウムの排出質量と比較した。特に、体積形状係数をｋvで表示すると、単一粒子の体積はｋv・０．３４３×１０-18ｍ3であると概算された。従って、硫酸バリウムの密度（４５００ｋｇ／ｍ3）に基づくと、単一粒子の質量はｋv・１．５４３５×１０-15ｋｇによって概算された。これは、沈降した粒子数を掛けると、溶液１ｃｍ3当たり、０．９４５に等しいｋvについての注入質量と同一であろうｋv・０．４９３９２×１０-5ｋｇ／ｃｍ3に等しい硫酸バリウムの総沈降質量を生じさせる。この、ほぼ立方体の結晶に対して合理的であると思われる体積形状係数の数値は、入手した結果と質量平衡との一致を確証している。
【００６１】
作動条件が均一核生成を保証できる作動条件であるかどうかを確認するために、Ｓ0＝２０００および９００ｒｐｍに等しい回転速度で作動した回転式円板に対するマイクロ混合の発生を試験した。上記のように、効果的なマイクロ混合は、混合時間ｔmが誘導時間ｔindより短いときに発生する。一般に、誘導時間は試薬イオンを含有する溶液の混合と視認できる寸法、すなわちサイズが０．５μの核の形成との間で経過する時間であると定義されている（Ｃａｒｏｓｓｏ，Ｐ．Ａ．ａｎｄ  Ｐｅｌｌｉｚｚｅｔｔｉ，Ｅ．，１９８４，高速沈降運動学におけるストップトフロー法−硫酸バリウムの場合（Ａ  Ｓｔｏｐｐｅｄ−Ｆｌｏｗ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ｉｎ  Ｆａｓｔ  Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ−Ｔｈｅ  Ｃａｓｅ  ｏｆ  Ｂａｒｉｕｍ  Ｓｕｌｐｈａｔｅ），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ，６８，５３２−５３６）。このため、これは初期核生成時間に検出可能なサイズの結晶まで核が成長するために必要な時間を加えた合計である。しかし、成長時間は初期核生成時間に対して無視できると見なされるので、したがってこれは誘導時間に等しいと推定される。粒子およびその感度を検出するために使用される装置に高度に依存する実験的誘導時間を決定することが一般的実践である。
【００６２】
回転式円板型反応装置上で実施された実験中、円板の表面上方に流れる液膜内で最初に沈降した粒子の外観を検出することは不可能であった。このため回転式円板型反応装置上での硫酸バリウムの沈降について誘導時間を外挿するために、Ｃａｒｏｓｓｏら（１９８４）によって同定された同一の式を使用することを決定した。
【数２】
2004534649.tif 000005
式中、過飽和比Ｓaは溶液中のＢａ2+イオンおよびＳＯ42-イオンの活量係数によって表されている。この式を同定するために、本出願人は硫酸バリウムの粒子の形成時間を測定するための手段として光透過率を使用した。このような装置を使用すれば、３０ｍｓ〜５ｍｓの範囲内の誘導時間を測定できるであろう。この装置は８×１０-4〜の８×１０-3ｍｏｌ／ｌの範囲内の硫酸バリウムの濃度で作動するＹ−ミキサーと類似であり、核生成は同種であった。この問題に関しては、回転式円板型反応装置（２×１０-2Ｍ）上での実験のために使用した硫酸バリウムの濃度がＣａｒｏｓｓｏら（１９８４）によって使用された濃度より高いことに注目されたい。それでも、近似値は回転式円板上での硫酸バリウムの沈降のための誘導時間を外挿するために方程式２を使用したために容認できると見なされたが、それはこれらの作動条件がＣａｒｏｓｓｏら（１９８４）の作動条件、すなわち均一核生成と一致しているためであった。
【００６３】
活量係数による過飽和レベルの計算は、Ｓｏｅｈｎｅｌら（Ｓｏｅｈｎｅｌ，Ｏ．，Ｇａｒｓｉｄｅ，Ｊ．，１９９２，沈降、基本原理および工業適用（Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ，Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）．Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ  Ｌｔｄ．Ｏｘｆｏｒｄ）に従って、そして特に多成分系についてのブロムリー（Ｂｒｏｍｌｅｙ）相関関係（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ  ２．６０  ｔｏ  ２．６４，Ｓｏｅｈｎｅｌら（１９９２））を使用して実施した。これは、１２７２に等しい活量係数Ｓaによって表した過飽和を用いると、０．０２Ｍの硫酸バリウム溶液に対してほぼ０．３１に等しい活量係数γを生じた。方程式２を使用すると、対応する誘導時間ｔindはほぼ２．５６ｍｓに等しい。回転式円板上での反応物質溶液の混合時間ｔmは、水溶液および特定の分散粉末εの流体力学的特性に基づいて計算した。これはＭｏｏｒｅにしたがって推定した（Ｍｏｏｒｅ，Ｓ．Ｒ．，１９９６，化学反応を伴う、および伴わない、回転面上の薄液膜への質量移動（Ｍａｓｓ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｔｏ  Ｔｈｉｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｆｉｌｍｓ  ｏｎ  Ｒｏｔａｔｉｎｇ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ，ｗｉｔｈ  ａｎｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ），Ｐｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ，Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  ｕｐｏｎ  Ｔｙｎｅ）。
【数３】
2004534649.tif 000006
式中、ｖLは溶媒の運動粘性率を意味する。Ｓｃは、以下の式によって与えられるシュミット（Ｓｃｈｍｉｄｔ）数である。
【数４】
2004534649.tif 000007
式中、Ｄは拡散係数を意味する。この研究で試験したケーススタディについては、運動粘性率ｖLは１．０２２×１０-6（ｍ2／ｓ）に等しく、拡散係数Ｄは９．４２×１０-9（ｍ2／ｓ）に等しく、そしてシュミット数Ｓｃは１０８．５９に等しい。
【００６４】
Ｍｏｏｒｅ（１９９６）にしたがうと、方程式３における特定の分散粉末εは以下のように計算された。
【数５】
2004534649.tif 000008
式中、ｔresは回転式円板上の溶液の滞留時間、ｒは円板の中心からの半径方向距離、ωは円板の角速度、そしてｕは円板状の溶液の平均速度を意味する。方程式５では、下付き文字「ｏ」および「ｉ」は各々、ｒ、ωおよびｕが円板の外半径または内半径に各々基づいて計算されなければならないことを指示している。
【００６５】
円板上の溶液の平均速度ｕは、以下の式によって与えられる。
【数６】
2004534649.tif 000009
式中、ＱLは円板上の流量、ｐLは溶液の密度、およびμLは溶媒の粘性を意味する。
【００６６】
円板上の溶液の滞留時間は以下のように計算した。
【数７】
2004534649.tif 000010
【００６７】
採用した円板について、内半径は０．１０ｍ、外半径は０．２５ｍであった。従って、１２７２の過飽和値に対して、９００ｒｐｍの回転速度では（約２．３１ｓの滞留時間で）、特定の分散粉末は１１５Ｗ／ｋｇであり、混合時間は０．９ｍｓより短いが、これは方程式２を使用して計算した誘導時間、すなわち２．５６ｍｓより有意に短い。
【００６８】
特定の分散粉末が明らかになると、下記の式で表されるコルモゴロフ（Ｋｏｌｍｏｇｏｒｏｆｆ）乱流マイクロスケールλkを決定することができる。
【数８】
2004534649.tif 000011
【００６９】
このマイクロスケールは乱流渦サイズの尺度である。マイクロ混合の有効性はコルモゴロフマイクロスケールと反比例する。９００ｒｐｍで作動する回転式円板については、λk≡１０μｍの数値を推定できる。λkは平均エネルギー散逸からではなく局所エネルギー散逸から評価しなければならないことを遵守する必要がある。しかし、上記の方程式および入手した結果に基づくと、回転式円板上で発生する硫酸バリウムの沈降については、１０μｍ以下に等しいコルモゴロフ乱流マイクロスケールは同種過飽和を引き起こす。
【００７０】
ｔmおよびｔindの計算値は、実験結果を確証している。実際に、回転式円板の回転速度を上昇させることによって、均一核生成が達成されるように円板の表面上での液膜内での誘導時間より短いマイクロ混合時間および作動条件を達成することが可能である。さらに、沈降した粒子数および混合時間に基づいて計算した実験的核生成速度を用いて、Ｓｏｅｈｎｅｌら（１９９２）にしたがって計算した理論的（理想的）核生成速度の比較に基づいて核生成結果の詳細な妥当性確認を実施した。理論的核生成速度は２．４８×１０13ｃｍ-3ｓ-1に等しいことが見いだされた（付属書を参照）。実験的核生成速度は、１ｃｍ3当たりの沈降した粒子数（３．２×１０9）および混合時間（０．９ｍｓ）に基づいて計算し、これは３．５５×１０12ｃｍ-3ｓ-1に等しいことが見いだされたが、これは理論的核生成速度とほとんど一致している。
【００７１】
最終的に、回転式円板型反応装置および従来型のＴ−ミキサーおよびＹ−ミキサーに使用した特定の分散粉末について比較を実施した。これらの装置は供給流れを極めて少量で一緒に直接混合することを提供するが、これは混合条件を強化し、極めて低いマイクロ混合時間（１０ｍｓ未満）を保証する。さらに、反応物質がその中に混入するのが少量であるために、反応装置の明確かつ相当に小さな領域内で極めて高レベルの過飽和が達成され、これは沈降工程を制御するのをより容易にする。実際には、Ｂｅｎｅｔら（Ｂｅｎｅｔ，Ｎ．，Ｆｌａｋ，Ｌ．，Ｍｕｈｒ，Ｈ．，Ｐｌａｓａｒｉ，Ｅ．，１９９９．沈降工程に適用するための二次元衝突噴流式混合装置の実験試験（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａ  Ｔｗｏ−Ｉｍｐｉｎｇｉｎｇ−Ｊｅｔ  Ｍｉｘｉｎｇ  Ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ）．Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｒｉｓｔａｌｌｉｚａａｔｉｏｎ．ＩｃｈｅｍＥ．）によって観察されたように、連続フローミキサーでは、核生成工程が発生する過飽和レベルは、撹拌式タンク型反応装置内におけるより初期反応物質濃度へはるかに関連している。これらの装置の形状および流動条件は、逆混合の発生および再循環現象を防止する。さらに、排出実施における過飽和レベルの突然の低下は二次核生成および結晶成長現象を減少させる（Ｋｉｎｄ，Ｍ．，１９９９．沈降現象および沈降技術とのそれらの関連性（Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｔｏ  Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）．Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｒｉｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ．ＩｃｈｅｍＥ．）。このため、このような装置を使用することから引き出される主要な長所は、一次粒子の沈降を初期過飽和によって制御できることである。
【００７２】
しかし、それらのデザインのために、連続フローミキサーは混合チャンバー内の強度の圧力低下を示すことを注意されたい。その結果として、このような装置を作動させるためには極めて高い特定の入力を必要とするが、これは一般に約１００ｋＷ／ｋｇである。特に、回転式円板上で達成された結果を、９ｍｍのアームを備えるＴ−ミキサーについて、ＮRc＝２４０００、および３１０ｋＰａの測定圧力低下であるＭｏｈａｎｔｙらによって公表された結果と比較した（Ｍｏｎｈａｎｔｙ，Ｒ．Ｂｈａｎｄａｒｋａｒ，Ｓ．Ｚｕｒｏｍｓｋｉ，Ｂ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．，Ｅｓｔｒｉｎ，Ｊ．，１９８８，ミキシング・ティー工程からの生成物である結晶の特性解析（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｉｘｉｎｇ  Ｔｅｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓ），ＡＩＣｈＥ  Ｊｏｕｒｎａｌ，３４（１２），２０６３−２０６８．）。Ｔ−ミキサーのこの構成についての特定の分散粉末は、８０ｋＰａ（Ｇｌｕｅｃｋ，Ｂ．，１９８８，流体力学的および気体力学的パイプ輸送：圧力損失（Ｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｓｃｈｅ  ｕｎｄ  ｇａｓｄｙｎａｍｉｓｃｈｅ  Ｒｏｈｒｓｔｒｏｅｍｕｎｇ：Ｄｒｕｃｋｖｅｒｌｕｓｔｅ），ＶＥＢ  Ｖｅｒｌａｇ  ｆｕｅｒ  Ｂａｕｗｅｓｅｎ，ベルリン）に等しいと推定されたＴ形状の混合チャンバー内での圧摩擦低下に基づいて評価した。その後、Ｍｏｈａｎｔｙら（１９８８）によって報告された式：
【数９】
2004534649.tif 000012
を使用することによって、特定の分散粉末はほぼ１１２ｋｗ／ｋｇに等しいことが見いだされた。この数値は文献で見いだされる参考文献と一致することが見いだされた（Ｂｅｎｅｔら、１９９９；Ｈｅｙｅｒら、１９９９）。同一のＴ−ミキサー形状に対して、マイクロ混合時間はＧｅｉｓｌｅｒ（Ｇｅｉｓｌｅｒ，Ｒ．，Ｍｅｒｓｍａｎｎ，Ａ．，Ｖｏｉｔ，Ｈ．，１９８８，Ｍａｋｒｏ−ｕｎｄ  Ｍｉｋｒｏｍｉｓｃｈｅ  ｉｍ  Ｒｕｅｈｒｋｅｓｓｅｌ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｇ．Ｔｅｃｈ．，６０，９４７）によって提案された関係：
【数１０】
2004534649.tif 000013
を使用して計算され、ほぼ１．０５ｍｓに等しいことが見いだされたが、これはＭｏｈａｎｔｙら（１９８８）によって推定された混合時間に一致しており、そしてこの結果は方程式５を用いて見いだされた特定の分散粉末の数値を確証している。
【００７３】
表２では、回転式円板型反応装置とＴ−ミキサーを１ｃｍ3当たりの結晶数、特定の分散出力および混合時間によって比較した。この表から、回転式円板型反応装置はＴ−ミキサーより有意に低い出力分散で強度の混合を提供できることが明らかである。特に、２種の技術によって沈降した１ｃｍ3当たりの結晶数は類似であるが、回転式円板型反応装置に対する特定の分散出力は高速Ｔ−ミキサーについての特定の分散出力より有意に低い。その結果として、回転式円板型反応装置は均一核生成工程の工業用途のための妥当な候補を表していると主張できる。さらに、このような装置の工業規模への拡大は、高速Ｔ−ミキサーおよびＹ−ミキサーの拡大ほど厄介ではない。これは主として、回転式円板型反応装置は堆積問題を起こす傾向が小さいと思われれ、そして管状Ｔ−ミキサーおよびＹ−ミキサーに典型的である極度の圧力低下を示さないという事実のためである。その結果として、このような反応装置を有意に小さな消費電力で連続モードで作動させることが実現可能である。
【００７４】
さらにまた、高い過飽和レベルおよび極めて小さな領域内に限定された強度の混合条件はＴ−ミキサーおよびＹ−ミキサーの実施における沈降した粒子間の凝塊形成現象および体積を高めることを言及しておくことも重要である。さらに、生成物の品質を劣化させること以外に、混合チャンバー内の圧力低下を増加させる可能性がある凝塊形成現象は懸濁液のレオロジー特性における変化を意味することがある（Ｋｉｎｄ，１９９９）。これらの問題は、工業規模へのＴ−ミキサーおよびＹ−ミキサーの拡大に重度の制限を課す。この制限を克服するために、Ｂｅｎｅｔら（１９９９）は境界のない連続フローミキサーを提案した。これは、撹拌式タンク型反応装置内に漬けられている二次元衝突噴流（ＴＩＪ）型ミキサーから構成されている。この著者らは、２ｍｓまでの、すなわちＴ−ミキサーおよびＹ−ミキサーの混合時間に匹敵する混合時間を主張している。それでも、高い特定の消費電力の問題は依然として残っている。低い消費電力で均一核生成を促進する回転式円板型反応装置の能力に加えて、この装置は下記の機会を提供する。それらのような粒子のコーティングは、回転式円板型反応装置の優れた伝熱特性および凝塊形成を最小限に抑えるための迅速な加熱／冷却の可能性のために制御された温度で沈降反応を実施することで、円板上に第３の流れを導入することによって形成される。それにより円板面を清浄化できる容易さおよびこれらの反応装置は生成物の特性解析のための明確な分析方法を含めるように設計できるという事実が、この加工処理の概念を魅力的にしている。
【００７５】
一次粒子の均一核生成は、ナノサイズの粒子を製造するための魅力的な方法を意味している。沈降反応の誘導時間より短いマイクロ混合時間を含む強度の混合条件は、一次粒子の均一核生成を強化するために必要とされる。撹拌式タンク型反応装置が反応装置内で必要とされる強度の混合条件および一様なレベルの過飽和を提供できないことは知られている。他方、Ｔ−ミキサーおよびＹ−ミキサーのような連続フローミキサーはこのような条件を提供することが証明されている。しかしながら、これは重大な出力散逸（約１００ｋＷ／ｋｇの）を伴って達成される。これは、重度の堆積問題と結び付いて、このような装置の工業規模への拡大を実現不可能にする。回転式円板型（回転面）反応装置は、一次粒子の均一核生成のために必要とされる強度の混合条件を提供することが見いだされている。このような反応装置は、重合反応装置として、および一般に強化された伝熱工程のために良好に使用されている。
【００７６】
この実施例では、硫酸バリウムの沈降を遂行するために回転式円板型反応装置の使用が提案されている。平滑円板（径０．５ｍ）を９００〜１０００ｒｐｍの回転速度で作動させることによって、高速Ｔ−ミキサーの使用に関連する文献において見いだされた結果と良好に一致する実験結果が入手された。特に、約１００Ｗ／ｋｇの特定の分散出力を用いると、０．５〜１μｍのサイズ範囲内の極めて多い特定の結晶数を含む強度の均一核生成を遂行することが可能であった。誘導時間と混合時間の比較および理論的核生成速度と実験的核生成速度との比較は、均一核生成の発生を確証した。これらの結果から、回転式円板（回転面）型反応装置は、第１段階の反応−沈降工程を実施するための有益な装置であると思われる。
【００７７】
図３は、初期過飽和Ｓ0＝３０００および８０００ｒｐｍの回転速度に設定した回転式コーン型表面反応装置上で製造された硫酸バリウム結晶について粒子径（μｍ）に対する粒子数（％）のグラフを示している。粒子径分布のピークは０．０７μｍ（７０ｎｍ）で発生し、最大粒子径は約０．７μｍ（７００ｎｍ）であることを見て取ることができる。
【００７８】
図４は、図３のグラフに比較した、従来型の撹拌式タンク型反応装置内で製造された硫酸バリウム結晶について粒子径（μｍ）に対する粒子数（％）の１００をマークしたグラフを示している。撹拌式タンク型反応装置についての粒子分散プロット１００は、１つは１．５μｍおよび１つは約３μｍでの２つのピークを有することを見て取ることができる。したがって密な粒径分布を備えるナノ粒子を製造する際の本発明の実施形態の有効性（バッチ式反応装置と比較して）が証明されている。
【００７９】
図５は、初期過飽和Ｓ0＝３０００、２０００ｒｐｍの回転速度および２０ｍＬ／ｓの溶液流量に設定した回転式コーン型表面反応装置上で製造された硫酸バリウム結晶について粒子数パーセンテージ対粒子径（μｍ）のグラフを示している。１０１とマークした左側のグラフは、０．２重量％の寒天液を回転式コーンに加えて製造された硫酸バリウム結晶についての粒径分布を示している。１０２とマークした右側のグラフは、寒天液を添加せずに製造された硫酸バリウム結晶についての粒径分布を示している。寒天液の存在は０．１μｍでピークを有する分布を生じさせ、寒天液を添加しなかった場合の分布は０．８μｍでピークを有していることを見て取ることができる。寒天液は沈降した硫酸バリウムナノ粒子を被覆するのに役立ち、結晶化したナノ粒子のサイズが成長することを防止し、ならびに凝塊形成を低下させるために役立つと考えられる。
【００８０】
図６は、初期過飽和Ｓ0＝３０００、２０００ｒｐｍの回転速度および３０ｍＬ／ｓの溶液流量に設定した回転式コーン型表面反応装置上で製造された硫酸バリウム結晶について粒子数パーセンテージ対粒子径（μｍ）のグラフを示している。１０３とマークした左側のグラフは、回転式コーンに超音波エネルギーを適用して製造された硫酸バリウム結晶についての粒径分布を示している。１０４とマークした右側のグラフは、超音波エネルギーを適用せずに製造された硫酸バリウム結晶についての粒径分布を示している。超音波エネルギーの適用は０．０９μｍでピークを有する分布を生じさせ、他方超音波エネルギーを適用しなかった場合の分布は０．９μｍでピークを有していることを見て取ることができる。超音波エネルギーの適用は結晶化したナノ粒子の凝塊形成を減少させるのに役立つと考えられる。
【００８１】
図７および８は、回転面型反応装置上で水酸化カルシウム溶液と二酸化炭素ガスとの気液反応によって製造された炭酸カルシウム結晶の走査型電子顕微鏡写真である。図７の結晶は、本発明の第３態様によって、約１１００ｒｐｍの回転速度、１２．４５の注入時ｐＨ、および８．４の排出時ｐＨ、二酸化炭素の流量４８０ｃｍ3／分および水酸化カルシウムの流量８ｍＬ／秒で製造された。これらの条件下で製造された結晶は一般に形状／形態が立方体であり、一般に１μｍ未満の最大寸法を有することを見て取ることができる。図８の結晶は、本発明の第３態様によって、約１６５０ｒｐｍの回転速度、１２．４５の注入時ｐＨ、および９．０の排出時ｐＨ、二酸化炭素の流量４８０ｃｍ3／分ならびに水酸化カルシウムの流量８ｍＬ／秒で製造された。これらの条件下で製造された結晶は一般に形状／形態が球状であり、一般に２μｍ未満の最大寸法を有することを見て取ることができる。様々な形状、サイズおよび形態の結晶を達成するために各原料の流量および回転面の回転速度を変化させることができる。
【００８２】
付属書
核生成工程のための無次元駆動力は、下記である。
【数１１】
2004534649.tif 000014
（式中、上付き文字「*」は平衡または飽和を意味する。溶解した成分は、溶液中に分離してｖ+カチオンおよびｖ-アニオンを生じさせる電解質であり、その活性は以下の式：
【数１２】
2004534649.tif 000015
で表すことができ、式中ｍは重量モル濃度で表した濃度であり、γ±は平均イオン活量係数であり、Ｑ＝（ｖ+v+ｖ-v-）1/vおよびｖ＝ｖ+＋ｖ-である。方程式１１において方程式１２によって与えられる活量の式を含めることによって、結晶化推進力は次のようになる。
【数１３】
2004534649.tif 000016
式中、Ｓa＝ａ±／ａ±*、Ｓ0＝ｃ／ｃ*、ξc＝γ±,c／γ±,c*である。ＳaおよびＳ0は、各々活量および濃度によって過飽和の定義を意味している。
【００８３】
核生成に対するエネルギー障壁は、臨界核の形成に付随するＧｉｂｂｓエネルギーの変化に一致する。均一核生成の場合には、このエネルギー変化は下記の式によって与えられる。
【数１４】
2004534649.tif 000017
（式中、βは、以下の
【数１５】
2004534649.tif 000018
として書くことができる形態係数を意味しており、ｋa＝６およびｋv＝１である立方体の結晶を想定した硫酸バリウムについてはβ＝３２である）。方程式１４では、ｖは下記の式によって与えられるモル体積である。
【数１６】
2004534649.tif 000019
式中、硫酸バリウムについては、分子量Ｍは２３３．３９ｇ／モルであり、密度ｐsは４５００ｋｇ／ｍ3に等しい（ＮＡ＝６．０２３×１０23）。したがってモル体積は８．６０×１０-29ｍ3に等しい。方程式１４では、γ8は０．１３６Ｊ／ｍ2に等しい表面エネルギーであり、φは下記の式によって与えられる反応親和性を意味する。
【数１７】
2004534649.tif 000020
これは、Ｓｏｅｈｎｅｌら（１９９２）における実施例３．１から過飽和Ｓa＝１２７２を用いると５．８７×１０-20Ｊに等しい。活量係数Ｓaによる過飽和レベルの計算は、Ｓｏｅｈｎｅｌら（１９９２）に従って、そして特に多成分系に対するブロムリー（Ｂｒｏｍｌｅｒｙ）相関関係を使用して実施した（式２．６０〜２．６４、Ｓｏｅｈｎｅｌら（１９９２））。
【００８４】
核生成速度Ｊはその後下記の式（式３．１７、Ｓｏｅｈｎｅｌら（１９９２））：
【数１８】
2004534649.tif 000021
として表すことができる（式中、前指数関数項Ωは下記の式：
【数１９】
2004534649.tif 000022
（Ｓｏｅｈｎｅｌら（１９９２）、実施例３．１）として計算することができ、そして下記の式：
【数２０】
2004534649.tif 000023
によって与えられる臨界核を形成する分子数Ｎ*（式３．１６、Ｓｏｅｈｎｅｌら（１９９２））は５．８７に等しい）。したがってΩは４．２８×１０37に等しい。さらに、方程式１１によると、理論的核生成速度Ｊは２．４８×１０13ｃｍ-3ｓ-1に等しい。
【００８５】
本発明の好ましい特徴は、本発明のすべての態様に適用することができ、あらゆる可能な組み合わせで使用できる。
【００８６】
本明細書の説明および請求項を通して、用語「備える」および「含有する」および例えば「備えている」および「備える」のようなこれらの言葉の変形物は、「含んでいるがそれらに限定されない」を意味しており、他の構成成分、整数、成分、添加物またはステップを排除することは意図されていない（そして排除していない）。
【００８７】
符号の意味
ａ  活量；
ａi  溶液中の構成成分ｉの活量；
ｃ  溶液中の硫酸バリウムの濃度；
ｃ’  溶液中の硫酸バリウムの平衡濃度；
Ｄ  拡散係数；
ｄ  Ｔ−ミキサーアームの内径；
ΔＧ  ギブズのエネルギー変化；
ｉ  円板の内側；
ｊ  核生成速度；
ｋv  体積形状係数；
Ｌ  Ｔ−ミキサーアームの長さ；
ｍ  モル濃度；
Ｍ  硫酸バリウムの分子量；
Ｎ*  臨界核を形成する分子数；
ｏ  円板の外側；
ｐ  圧力；
Δｐ  圧力低下；
ＱL  液体流量；
Ｑ  溶液中のイオンの幾何平均、Ｑ＝（ｖ+v+ｖ-v-）1/v；
ｒ  円板の中心からの半径方向距離；
Ｓa  活量係数によって表した過飽和比；
Ｓｃ  シュミット数；
Ｓo  濃度によって表した過飽和比；
ｔm  混合時間；
ｔind  誘導時間；
ｔres  滞留時間；
ｕ  円板上の溶液の平均速度；
ｖ  モル体積；
［ギリシャ文字による記号］
β  形状係数
γ±  平均イオン活量；
γ  活量係数
γs  表面エネルギー；
ε  特定の分散出力；
φ  反応親和性；
λk  コルモゴロフ乱流マイクロスケール；
μL  溶媒の粘度、化学ポテンシャル；
Δμ  化学ポテンシャルの変動；
ｖL  運動粘性率
ｖ+  溶液中のカチオン；
ｖ-溶液中のアニオンの合計；
ｖ  溶液中のイオン、ｖ＝ｖ+＋ｖ-；
ｐL  溶液の密度；
ｐs  溶質の密度；
ω  円板の角速度；
Ω  核生成速度に対する前指数関数項
【００８８】
【表１】
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【００８９】
【表２】
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【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】回転式円板型反応装置の模式図である。
【図２】図１の回転式円板型反応装置において塩化バリウム水和物と硫酸ナトリウムの溶液から硫酸バリウムを無機沈降させるための初期過飽和Ｓ0＝２０００での回転式円板型反応装置の回転速度に対する粒子数（Ｎ／ｃｍ3）のグラフである。
【図３】回転式コーン型表面反応装置により製造された硫酸バリウムナノ粒子についての粒子径に対する粒子数（％）のグラフである。
【図４】撹拌式タンク型反応装置内で製造された粒子と比較した、回転式コーン型表面反応装置によって製造された硫酸バリウムナノ粒子についての粒子径に対する粒子数（％）のグラフである。
【図５】寒天の不在下で製造された粒子と比較した、０．２重量％寒天の存在下で回転式コーン型表面反応装置によって製造された硫酸バリウムナノ粒子についての粒子径に対する粒子数（％）のグラフである。
【図６】超音波を添加せずに製造された粒子と比較した、追加の超音波を適用して回転式コーン型表面反応装置によって製造された硫酸バリウムナノ粒子についての粒子径に対する粒子数（％）のグラフである。
【図７】本発明の１つの実施形態によって形成された立方体の炭酸カルシウム結晶の走査型電子顕微鏡写真である。
【図８】本発明の１つの実施形態によって形成された球状の炭酸カルシウム結晶の走査型電子顕微鏡写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004534649.tif 000083
2004534649.tif 000084
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