(57)【要約】単独又は他の溶媒と混合した１−メトキシ−２−プロパノールを用いたイオヘキソールの処理を含むイオヘキソールの精製方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−メトキシ−２−プロパノールを用いたイオヘキソールの処理を含むイオヘキソールの精製方法。
【請求項２】
１−メトキシ−２−プロパノールが他の溶媒と混合されて使用される請求項１に記載の精製方法。
【請求項３】
前記他の溶媒が水及び／又はイソプロパノールである請求項２に記載の精製方法。
【請求項４】
前記処理が、熱パルピング及び得られた溶液の濾過により行われる請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記処理が、熱溶解及び得られた溶液の冷却による結晶化により行われる請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
以下の段階を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
ａ）イオヘキソールを０．５から１０００体積の量の溶媒に添加すること
ｂ）前記混合物を加熱して還流すること
ｃ）前記混合物を室温まで冷却すること
ｄ）得られた固体を濾過すること
【請求項７】
前記溶媒の量が１から５０体積であり、かつ加熱還流後に、懸濁液が得られ、その懸濁液が冷却濾過される請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒の量が５０から１０００体積であり、かつ加熱還流後、溶液が得られ、その溶液の冷却後に、結晶化した生成物が得られ、次いで濾過される請求項６に記載の方法。
【請求項９】
得られた固体を１−メトキシ−２−プロパノールで洗浄する段階（ｅ）をさらに含む請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
水が共溶媒として用いられる場合に、以下の段階を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
ａ’）イオヘキソールを１−メトキシ−２−プロパノール中で懸濁し、かつ水を添加すること
ｂ’）前記反応混合物から水を蒸留し、新たな１−メトキシ−２−プロパノールを添加して水と共に共沸混合物として除去された１−メトキシ−２−プロパノールを置換し、かつ得られた混合物を還流下で加熱すること
ｃ）前記混合物を室温まで冷却すること
ｄ）得られた固体を濾過すること
【請求項１１】
前記濾過された生成物が水に溶解され、かつ水及び水−共沸混合物が１００ｐｐｍより低い残留溶媒含有量に達するまで蒸留により除去される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
以下の段階を含む請求項１又は２に記載の方法。
ａ”）イオヘキソールの量に基づき、１０から４０体積の量の１−メトキシ−２−プロパノールを３０〜５０質量％のイオヘキソールを含む水溶液に添加すること
ｂ”）採取される初留液が１１５〜１２０℃の範囲内になるまで前記溶媒を大気圧で蒸留し、得られた混合物を還流下で約４時間保持すること
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオヘキソールの精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオヘキソールは、非イオン性造影剤に分類される。イオパミドールと共に、イオヘキソールは、主として許容性（tolerability）の点において、他の造影剤を凌ぐ多くの利点を有するため、Ｘ線診断方法において最も使用される製品である。
【０００３】
Ｘ線検査は、一般に多量の製品（１患者当たり２００ｇまで）が必要であることから、純粋であることが臨床医学的使用に必須であるといえる。
【０００４】
イオヘキソールの化学合成の最終段階は、米国特許第４２５０１１３号公報及びその後の特許文献に開示されており、アルカリ条件におけるアミドとアルキハイドライドジヒドロキシレートのアルカリアルキル化反応である。
【０００５】
【化１】
2004525182.tif 000002
2004525182.tif 000003
【０００６】
これは、必然的にＯ−アルキル化された副生成物を生じるが、その副生成物は、イオヘキソールに似ているため、除去することが非常に困難である。
【０００７】
非常に沢山のイオヘキソールの精製方法が文献に記載されている。
米国特許第４２５０１１３号公報は、最終的な結晶化溶媒としてブタノールの使用を開示するが、前記技術は前記Ｏ−アルキレート類を除去するのに十分有効ではない。
欧州特許第９１９５４０号公報は、エタノール結晶化がＯ−アルキレート物質の含有量を減少できることを開示する。とはいっても、そこに示される実施例には、最良の場合で、Ｏ−アルキレート類の最初の含有量１．３％が０．５５％まで減少したことが示されている。このように得られた精製値は、ヨーロッパ薬局方で定められている制限（０．６％）よりもわずかに低いだけである。
【０００８】
米国特許第５２０４０８６号は、i-PrOHでの結晶化は、わずか２５〜３０％のイオヘキソールからO−アルキレート不純物を除去するのに有効であることを開示する。
ＷＯ９８０８８０４号公報には、メトキシ−エタノールとメトキシ−エタノール及びイソプロパノールの混合物とがイオヘキソールの結晶化と最終段階の両方で使用されている。とはいっても、提供された実施例は、前記技術がＯ−アルキレート物質を除去するのにほとんど有効ではなく、Ｏ−アルキレート物質の初期値０．６８％を０．５１％まで減少させることを示している。さらに、メトキシ−エタノールは生殖系に害を与え、不妊及び胎児の奇形を引き起こす可能性がある。
【０００９】
実際問題として、容易で、確実で、かつ有効なイオヘキソール不純物、特にＯ−アルキレート類の除去方法にはいまだ大きなニーズがある。
【発明の開示】
【００１０】
この要求を満たそうとする研究の中で、単独又は任意に他の溶媒と混合した１−メトキシ−２−プロパノールが、パルピング処理（pulping teratments）と得られた懸濁液の更なる濾過、又は溶液結晶化により原料イオヘキソールから不純物、特にＯ−アルキレート類を除去するのに非常に有効であることが予期せず見出された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
特に、本発明において開示される方法は次の段階を含む。
ａ）イオヘキソールを０．５から１０００体積の量の１−メトキシ−２−プロパノールに添加すること；
ｂ）前記混合物を加熱して還流すること。溶媒比率が１：１〜１：５０w/vのの範囲で使用される場合、懸濁液が得られる。そのほかの場合、溶媒量が前記範囲よりも多く使用されるときは、溶液が得られる。
ｃ）その混合物を室温まで冷却すること；
ｄ）懸濁液から得られ又は溶液結晶化による固体を濾過すること。
【００１２】
本発明の精製方法の目的は、得られた固体を１−メトキシ−２−プロパノールで洗浄する最終段階（ｅ）をさらに含むこともできる。前記洗段階は、不純物の残渣含有量をさらに減少する。
【００１３】
製品（イオヘキソール）に含まれている、溶媒の僅かな残渣物をも除去するために、残留溶媒が共沸混合物として除去されるような方法で、製品（イオヘキソール）を水に溶解し、かつその水を蒸留により除去する。このような方法で、１００ｐｐｍより低い残渣溶媒含有量が達成される。
前記精製方法は繰り返すことができる。
【００１４】
上記のように、本発明により１−メトキシ−２−プロパノールは他の溶媒と混合されることもでき、前記溶媒は好ましくはイソプロパノール及び水である。
【００１５】
好ましくは、本発明の製造方法が１−メトキシ−２−プロパノールと水の混合物を含む場合、段階（ａ）及び（ｂ）は次のように実施される。
ａ’）イオヘキソールを１−メトキシ−２−プロパノール中で懸濁し、かつ水を添加してイオヘキソールの溶解を促進すること；
ｂ’）１−メトキシ−２−プロパノールと共に共沸混合物蒸留により水を除去すること；、新たな１−メトキシ−２−プロパノールを添加して蒸留した１−メトキシ−２−プロパノールを置換すること；、得られた混合物を還流下で加熱すること。
【００１６】
換言すれば、３０〜５０質量％のイオヘキソールを含む水溶液から出発することができ、その水溶液には続いて１−メトキシ−２−プロパノールが添加される。この場合、本発明の方法は、好ましくは次のように実施される。
ａ”）イオヘキソールの量に基づき、１０から４０体積の量の１−メトキシ−２−プロパノールを前記水溶液に添加すること；
ｂ”）採取される初留液が１１５〜１２０℃の範囲内になるまで前記溶媒を大気圧で蒸留し、得られた混合物を還流下で約４時間保持すること。
【００１７】
本発明による精製方法により、純度９８％以上のイオヘキソールが得られ、Ｏ−アルキレート不純物の含有量は最初の含有量の５５％から９５％まで減少される。
別言すれば、最終生成物中のＯ−アルキレート残渣物の含有量は、最初の含有量より２〜１４倍低い。
【００１８】
本発明は、以下に示される実施例を参照することによりさらに理解されるが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００１９】
（実施例１）
２リットルの反応器に、１−メトキシ−２−プロパノール１０００ｍｌを次の組成：ＨＰＬＣ純度９１％、Ｏ−アルキル化されたΣ不純物２．２％及び水０．１％を含む粗イオヘキソール２００ｇに添加した。その混合物は還流され、その状態で４時間保持された。室温まで冷却した後、溶液から個体を濾過し、次いで１−メトキシ−２−プロパノール１００ｍｌで２回洗浄した。５０℃で１２時間、減圧乾燥した後、純度９９％程度のイオヘキソール１５０ｇを得た。O−アルキル化された不純物の含有量は０．３％であった。
【００２０】
（実施例２）
１−メトキシ−２−プロパノール３１ｍｌを純度９１％及びO−アルキル化化合物２．２％を含む原料イオヘキソール５ｇに添加した。混合物を還流し、次いで水３ｍｌを添加した。次いで溶媒５ｍｌを蒸留し、１−メトキシ−２−プロパノール５ｍｌと再混合した。３時間の還流の後、混合物を室温まで冷却し、固体を濾過し、溶媒３ｍｌで２回洗浄した。５０℃で減圧乾燥した後、純度９９％程度のイオヘキソール３．８ｇを得た。O−アルキル化された不純物の含有量は０．１５％であった。
【００２１】
（実施例３）
製品１５．６ｇを含むイオヘキソール溶液４０ｇを５００ｍｌの反応器内に入れた。１−メトキシ−２−プロパノール２９０ｍｌをその溶液に添加し、次いでその溶液を加熱し、初留温度である１１５〜１２０℃まで溶媒を蒸留した。混合物をそのような状態で４時間保持し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、１−メトキシ−２−プロパノール２０ｍｌで洗浄した後、取り出した。湿った生成物１５．９ｇ（乾燥イオヘキソール１１．５ｇ）を収率７６％で得た。
【００２２】
（実施例４）
純度９４％程度及びＯ−アルキレート化合物２％を含むイオヘキソール５ｇを１−メトキシ−２−プロパノール５０ｍｌに懸濁した。混合物を還流し、その状態で５時間保持した。次いで、この混合物を室温まで冷却した。懸濁した固体を濾過し、１−メトキシ−２−プロパノール５ｍｌで２回洗浄した。純度９８．８％程度及びＯ−アルキル化された不純物０．４％を含むイオヘキソール３．３ｇが得られた。
【００２３】
（実施例５）
９１％程度の純度及びＯ−アルキル化された不純物３％を含むイオヘキソール試料４ｇを１−メトキシ−２−プロパノール２０ｍｌに懸濁した。混合物を６時間還流させた後、室温まで冷却した。固体を濾過した後、１−メトキシ−２−プロパノール３ｍｌで２回洗浄した。湿った固体を１−メトキシ−２−プロパノール２０ｍｌに再懸濁し、還流し、その状態でさらに４時間保持した。次いで、混合物を再度室温まで冷却し、懸濁された固体を濾過した。１−メトキシ−２−プロパノール３ｍｌで２回洗浄した後、５０℃で１２時間減圧乾燥して、純度９９％程度及び含有量０．６％のＯ−アルキル化された化合物を含むイオヘキソール２．９ｇを得た。
【００２４】
（実施例６）
純度９４％程度及びＯ−アルキル化された不純物１．５％を含むイオヘキソール６ｇを１−メトキシ−２−プロパノール３０ｍｌに懸濁し、そこにイソプロパノール３ｍｌを添加した。その混合物を還流させ、その状態で６時間保持し、次いで室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、１−メトキシ−２−プロパノール５ｍｌで２回洗浄した。５０℃で１２時間減圧乾燥した後、純度９９％程度及びＯ−アルキル化された不純物０．３％を含むイオヘキソール４．２ｇを単離した。
【国際公開パンフレット】
2004525182.tif 000004
2004525182.tif 000005
2004525182.tif 000006
2004525182.tif 000007
2004525182.tif 000008
2004525182.tif 000009
2004525182.tif 000010
2004525182.tif 000011
【国際調査報告】
2004525182.tif 000012
2004525182.tif 000013