(57)【要約】本発明は、製薬上許容される担体と一緒に式Ａの化合物を含有する医薬組成物を包含し、ここで、前記化合物は約１〜５０％、１〜２０％又は１〜１０％の相(V)と称される多形相と残りの部分とで構成されており、当該残りの部分は、相(I)、相(II)、相(III)及び相(IV)からなる群から選択される少なくとも１種の多形相で構成されている。
2004530706.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
2004530706.tif 000011
で表される化合物を製薬上許容される担体と一緒に含んでなる医薬組成物であって、式Ａの前記化合物は約１〜５０％の相(V)と称される多形相と残りの部分とで構成されており、前記残りの部分は、相(I)、相(II)、相(III)及び相(IV)からなる群から選択される少なくとも１種の多形相で構成されている、前記医薬組成物。
【請求項２】
式Ａの前記化合物は約１〜２０％の相(V)と称される多形相と残りの部分とで構成されており、前記残りの部分が、相(I)、相(II)、相(III)及び相(IV)からなる群から選択される少なくとも１種の多形相で構成されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式Ａの前記化合物は約１〜１０％の相(V)と称される多形相と残りの部分とで構成されており、前記残りの部分が、相(I)、相(II)、相(III)及び相(IV)からなる群から選択される少なくとも１種の多形相で構成されている、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
相(V)と称される前記多形相が、約１３.７オングストロームの位置にＸ線粉末回折図形(ＣuＫα)のピークを有することと特性づけされる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
相(V)と称される前記多形相が、約７.２，６.９，６.７，５.８，５.７，５.０，４.９，４.８，４.７，４.５，４.２，４.０，３.９，３.８，３.７，３.６，３.４，３.３，３.１，３.０，２.９又は２.８オングストロームの位置にＸ線粉末回折図形(ＣuＫα)の少なくとも１つのピークを有することと特性づけされる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
相(V)と称される前記多形相が、約１３３.９℃のＤＳＣ外挿開始融解温度を有することと特性づけされる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
相(V)と称される前記多形相が、約１３４.５℃のＤＳＣピーク融解温度を有することと特性づけされる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
非ステロイド性抗炎症薬での治療に対して感受性を有する炎症性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項９】
シクロオキシゲナーゼ-１に優先してシクロオキシゲナーゼ-２を選択的に阻害する活性薬剤で有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含んでなる前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記化学構造：
【０００２】
【化１】
2004530706.tif 000003
を有する化合物Ａの相(V)多形相及び当該相(V)多形相の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
化合物Ａは、５種類の多形相(相(I)〜相(V))、非晶質形態及び２種類の水和形態で存在する。当該化合物は、シクロオキシゲナーゼ-２(ＣＯＸ-２)の強力な選択的阻害剤であり、主として、炎症、痛み及び熱、並びに、ＣＯＸ-２が介在する別の疾患、例えば、国際公開第Ｗ０９６/１００１２号及び国際公開第Ｗ０９６/１６９３４号に記載されているような疾患を治療するのに有用である。化合物Ａは、１９９９年１月１９日に許可された米国特許第５,８６１,４１９号(実施例２３)に記載されている。前記特許は参照によりその全体を本明細書に組み入れる。化合物Ａの調製方法は、２０００年３月２１日に許可された米国特許第６,０４０,３１９号に記載されている。前記特許は参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、意外にも、化合物Ａの多形相の相(I)、相(II)、相(III)若しくは相(IV)のいずれか又は多形相の任意の混合物から化合物Ａの相(V)多形相を調製するための新規な確固たる方法を提供する。
【０００５】
本発明は、シクロオキシゲナーゼ-２が介在する疾患を治療するのに有用な構造式Ａ：
【０００６】
【化２】
2004530706.tif 000004
で表される相(V)多形相を包含する。
【０００７】
本発明は、化合物Ａの相(V)多形相を含有する、シクロオキシゲナーゼ-２が介在する疾患を治療するための特定の医薬組成物を包含する。本発明は、さらに、化合物Ａの相(V)多形相を合成するための方法も包含し、当該方法は、化合物Ａの多形相(I)、(II)、（III)又は（IV)を酢酸イソプロピルと一緒にすること；約７５℃未満の高温度まで加熱すること；及び、低温度まで冷却して相(V)多形相を生成させることを含んでなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、構造式Ａ：
【０００９】
【化３】
2004530706.tif 000005
を有し、以下の物理的特性：
ＤＳＣ外挿開始融解温度：１３３.９℃；
ＤＳＣピーク融解温度：１３４.５℃；及び、
Ｘ線粉末回析ピーク位置(ＣuＫα)：１３.７，７.２，６.９，６.７，５.８，５.７，５.０，４.９，４.８，４.７，４.５，４.２，４.０，３.９，３.８，３.７，３.６，３.４，３.３，３.１，３.０，２.９及び２.８オングストローム；
を有する相(V)多形相を包含する。
【００１０】
本発明の一実施態様は、約１３.７オングストロームの位置にＸ線粉末回折図形(ＣuＫα)のピークを有することと特性づけされる、化合物Ａの相(V)多形相である。本発明の前記実施態様の範囲内には、さらに、約７.２，６.９，６.７，５.８，５.７，５.０，４.９，４.８，４.７，４.５，４.２，４.０，３.９，３.８，３.７，３.６，３.４，３.３，３.１，３.０，２.９又は２.８オングストロームの位置にＸ線粉末回折図形(ＣuＫα)の少なくとも１つのピークを有することと特性づけされる、化合物Ａの相(V)多形相がある。
【００１１】
本発明の一実施態様は、約１３３.９℃のＤＳＣ外挿開始融解温度を有することと特性づけされる、化合物Ａの相(V)多形相である。
【００１２】
本発明の一実施態様は、約１３４.５℃のＤＳＣピーク融解温度を有することと特性づけされる、化合物Ａの相(V)多形相である。
本発明の一実施態様は、上記特性を有し、実質的に純粋な形態にある、化合物Ａの相(V)多形相である。
【００１３】
本発明は、さらに、非毒性で且つ治療上有効な量の化合物Ａの相(V)多形相及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物を包含する。
【００１４】
本発明の一実施態様には、治療を必要とする患者に非毒性で且つ治療上有効な量の化合物Ａの相(V)多形相を投与することを含んでなる、非ステロイド性抗炎症薬での治療に対して感受性を有する炎症性疾患を治療する方法が包含される。
【００１５】
本発明の別の実施態様には、治療を必要とする患者に非毒性で且つ治療上有効な量の化合物Ａの相(V)多形相を投与することを含んでなる、シクロオキシゲナーゼ-１に優先してシクロオキシゲナーゼ-２を選択的に阻害する活性薬剤で有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患を治療する方法が包含される。
【００１６】
本発明の別の実施態様には、治療を必要とする患者に非毒性で且つ治療上有効な量の化合物Ａの相(V)多形相を投与することを含んでなる、(a)リウマチ熱、(b)インフルエンザ又は別のウイルス性感染症に関連する症状、普通感冒、(c)腰痛及び頸痛、(d)月経困難症、(e)頭痛、(f)歯痛、(g)捻挫及び筋違い、(h)筋肉炎、(i)神経痛、(j)滑膜炎、(k)慢性関節リューマチ、退行性関節疾患(変形性関節症)、痛風及び強直性脊椎炎を包含する関節炎、(l)滑液嚢炎、(m)火傷、(n)傷害、及び、(o)外科手術後又は歯の処置後からなる群から選択される疾患を治療する方法が包含される。
【００１７】
本発明は、さらに、構造式Ａで表される相(V)多形相の新規調製方法を包含し、当該方法は、化合物Ａの多形相(I)、(II)、（III)又は（IV)を酢酸イソプロピルと一緒にすること；約７５℃未満の高温度まで加熱すること；及び、低温度まで冷却して相(V)多形相を生成させることを含んでなる。
【００１８】
本明細書の目的のために、用語「高温度」は、室温を超える温度で約７５℃より低い任意の温度、約３５〜７０℃の温度、好ましくは、約５０〜６５℃の温度を意味する。室温は約２０℃である。用語「低温度」は、前記「高温度」より低い任意の温度、約０〜３０℃の温度、好ましくは、約１０〜２０℃の温度を意味する。
【００１９】
本発明の目的のために、化合物Ａの多形相は、相(I)(融解開始m.p.１３５.７±０.２℃,  ピークm.p.１３７.０±０.２℃)、相(II)(融解開始m.p.１２９.６℃,  ピークm.p.１３１.５℃)、相(III)(融解開始m.p.１３３.２℃,  ピークm.p.１３４.４℃)、相(IV)(融解開始m.p.１３３.７２±０.０４℃,  ピークm.p.１３４.５±０.１℃)及び相(V)(融解開始m.p.１３３.９℃,  ピークm.p.１３４.５℃)として同定される。相(I)〜相(V)は、無水物である。
【００２０】
本発明の一実施態様には、相(V)多形相を単離する工程をさらに含む化合物Ａの相(V)多形相の調製方法が包含される。この実施態様のサブセットには、相(V)多形相の濾過による単離が包含される。
【００２１】
本発明の一実施態様は、前記高温度が約４０〜７５℃である、化合物Ａの相(V)多形相の調製方法である。本発明の別の実施態様は、前記高温度が約５０〜６５℃である、化合物Ａの相(V)多形相の調製方法である。
【００２２】
本発明の一実施態様は、前記低温度が約０〜３０℃である、化合物Ａの相(V)多形相の調製方法である。本発明の別の実施態様は、前記低温度が約１０〜２０℃である、化合物Ａの相(V)多形相の調製方法である。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、前記高温度が約５０〜６５℃であり、前記低温度が約１０〜２０℃である、化合物Ａの相(V)多形相の調製方法である。
【００２４】
以下に示す非限定的な実施例により本発明を例証する。
【実施例】
【００２５】
調製実施例Ａ
出発物質の化合物Ａは、米国特許第６,０４０,３１９号に従って調製した。
【００２６】
調製実施例Ｂ
相(II)
調製実施例Ａに従って得た化合物Ａを酢酸エチルから結晶化させることにより相(II)を得た。示差走査熱量測定により、融解の外挿開始温度が約１３０℃であり、ピーク融点が約１３１℃であることが示された。
【００２７】
調製実施例Ｃ
相(IV)
調製実施例Ａ(５５０.０ｇ，１.５４ｍｏｌ)とトルエン(４.０Ｌ)を混合し、得られた混合物を３２.６℃に加熱して溶解させることにより、相(IV)を調製した。得られた溶液を１６.５℃に冷却し、相(IV)を結晶化させた。得られた混合物を、次いで、１時間かけて０℃まで冷却した。ｎ-ヘプタン(７.０Ｌ)を２時間かけて添加し、得られた混合物を濾過した。得られたケークを３:１のｎ-ヘプタン/トルエン(３.０Ｌ)で洗浄し、乾燥させて、生成物(５２１.０ｇ)を顆粒状固体として得た。
【００２８】
調製実施例Ｄ
ヘミ水和物
１Ｌの含水トルエン(water wet toluene)中の調製実施例Ａ(６５ｇ)の溶液を６０℃に加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。ヘミ水和形態が結晶化し、これを濾過により単離した。得られた固体を減圧下周囲温度で乾燥させて、〜３０ｇの無色結晶を得た。
【００２９】
調製実施例Ｅ
相(III)
調製実施例Ｄのヘミ水和物を真空オーブン中で１２時間９０℃に加熱し、同じ真空オーブン中で冷却して、相(III)多形相を得た。
【００３０】
調製実施例Ｇ
非晶質
調製実施例Ｃから得た相(IV)を、窒素下、その融解温度を超える温度(約１３５℃を超える温度)まで加熱し、次いで、乾燥雰囲気下クエンチして室温まで冷却することにより、化合物Ａの非晶質形態を得た。
【００３１】
調製実施例Ｈ
多形相混合物
米国特許第６,０４０,３１９号の調製実施例１に従って化合物(１)を合成した。米国特許第６,０４０,３１９号の実施例１に従って化合物(２)を合成した。
【００３２】
【化４】
2004530706.tif 000006
【００３３】
テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(２.５Ｌ)中の化合物(１)(１.１０ｋｇ)のスラリーに、０℃で、カリウムｔ-ブトキシド(２.４７Ｌ)を添加した。得られた混合物を、ＴＨＦ中の化合物(２)(１.１９ｋｇ)のスラリーに周囲温度で移した。得られたスラリーをＴＨＦ中の酢酸(１.５Ｌ)とトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)(０.２３Ｌ)の溶液に移した。濃水酸化アンモニウム(１.５０Ｌ)を添加して、得られた混合物を還流した。反応混合物を冷却し、相を分離した。ＴＨＦ層を濃縮し、トルエンを添加した。トルエン層を水性水酸化ナトリウムで洗浄した後、水で洗浄し、次いで、約６Ｌになるまで濃縮した。アセトンを添加し、アセトン中のｐ-トルエンスルホン酸(ｐＴＳＡ)(０.７３ｋｇ)の溶液を添加し、バッチを濾過した。フィルターケークをトルエン/アセトンで洗浄し、得られた固体を減圧下に乾燥させて、１.８０ｋｇの化合物(３)(単離収率約９０％)をオフホワイトの固体として得た。
【００３４】
トルエン、水及び化合物(３)(１.８０ｋｇ)の混合物に、アンモニア水(１当量)を添加した。相を分離し、トルエン層を水で洗浄した。得られた混合物をSOLKAFLOCを通して濾過した。濾液を濃縮して飽和溶液とし、次いで、周囲温度まで冷却してｎ-ヘプタンを添加した。生じた固体を濾過により単離し、トルエン/ｎ-ヘプタンで洗浄し、次いで、減圧下に乾燥させて、調製実施例Ｈをオフホワイトの固体として得た。
【００３５】
実施例１
５-クロロ-３-(４-メタンスルホニルフェニル)-６'-メチル-[２,３']ビピリジニルの相(V)
調製実施例Ｈと酢酸イソプロピル(ＩＰＡＣ)の混合物を５５℃で加熱した。得られた懸濁液を周囲温度まで冷却した。固体を濾過により単離し、ＩＰＡＣで洗浄し、減圧下に乾燥させて、相(V)多形相(１.１ｋｇ)を収率約８７％で無色固体として得た。
1H NMR(400MHz CDC13)δ 8.69 (d, 1H, J=2.3Hz), 8.36 (3, 1H, J=2.2Hz), 7.88 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.72 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.54 (dd, 1H, J1=8.0Hz, J2=2.3Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.07 (d, 1H, J=8.0Hz), 3.06 (s, 3H), 2.51 (s, 3H);  13C NMR(100MHz CDC13)δ 158.4, 152.2, 149.7, 148.3, 143.7, 140.1, 137.9, 137.2, 135.18, 131.1, 130.0, 130.3, 127.8, 122.7, 44.4, 24.1。
【００３６】
多形相の特性づけ
以下の手順を用いて、化合物Ａの多形相の特性づけを行った。
【００３７】
Ｘ線粉末回折図形解析
ＣuＫα放射を使用するPhilips APD粉末回折計を用いてＸ線図形を収集した。下記表１に、相(I)、相(II)、相(III)、相(IV)及び相(V)並びにヘミ水和形態及びセスキ水和形態についてのＸＲＰＤのピーク位置が記載してある。表１においては、ピーク位置はオングストロームで表してある。
【００３８】
【表１】
2004530706.tif 000007
2004530706.tif 000008
【００３９】
相(V)についてのＸＲＰＤ図形が図１に示してある。相(I)〜相(IV)についてのＸＲＰＤ図形は図２〜図５に示してある。上記２種類の水和形態についてのＸＲＰＤ図形は図６及び図７に示してある。図中において、ピーク位置は、角度(２θ)で表してある。
【００４０】
示差走査熱量測定(ＤＳＣ)
ＤＳＣは、オープンパン中で、窒素雰囲気下、１℃/分の加熱速度で、TA Instruments DSC 2910 を用いて行った。表２に、相(I)、相(II)、相(III)、相(IV)及び相(V)について、融解吸熱に関して観察された外挿開始温度(Ｔo)及び融解エンタルピー(ΔＨ)を示してある。
【００４１】
【表２】
2004530706.tif 000009
【００４２】
本発明の別の実施態様には、製薬上許容される担体と一緒に式Ａ：
【００４３】
【化５】
2004530706.tif 000010
で表される化合物を含有する医薬組成物が包含され、ここで、式Ａの前記化合物は約１〜５０％の相(V)と称される多形相と残りの部分とで構成されており、当該残りの部分は、相(I)、相(II)、相(III)及び相(IV)からなる群から選択される少なくとも１種の多形相で構成されている。
【００４４】
本発明の別の実施態様には、製薬上許容される担体と一緒に式Ａの化合物を含有する医薬組成物が包含され、ここで、式Ａの前記化合物は約１〜２０％の相(V)と称される多形相と残りの部分とで構成されており、当該残りの部分は、相(I)、相(II)、相(III)及び相(IV)からなる群から選択される少なくとも１種の多形相で構成されている。
【００４５】
本発明の別の実施態様には、製薬上許容される担体と一緒に式Ａの化合物を含有する医薬組成物が包含され、ここで、式Ａの前記化合物は約１〜１０％の相(V)と称される多形相と残りの部分とで構成されており、当該残りの部分は、相(I)、相(II)、相(III)及び相(IV)からなる群から選択される少なくとも１種の多形相で構成されている。
【００４６】
前記実施態様には、相(V)と称される前記多形相が、約１３.７オングストロームの位置にＸ線粉末回折図形(ＣuＫα)のピークを有することと特性づけされる、前記医薬組成物が包含される。
【００４７】
さらに、前記実施態様には、相(V)と称される前記多形相が、約７.２，６.９，６.７，５.８，５.７，５.０，４.９，４.８，４.７，４.５，４.２，４.０，３.９，３.８，３.７，３.６，３.４，３.３，３.１，３.０，２.９又は２.８オングストロームの位置にＸ線粉末回折図形(ＣuＫα)の少なくとも１つのピークを有することと特性づけされる、前記医薬組成物が包含される。
【００４８】
さらに、前記実施態様には、相(V)と称される前記多形相が、約１３３.９℃のＤＳＣ外挿開始融解温度を有することと特性づけされる、前記医薬組成物が包含される。
【００４９】
さらに、前記実施態様には、相(V)と称される前記多形相が、約１３４.５℃のＤＳＣピーク融解温度を有することと特性づけされる、前記医薬組成物が包含される。
【００５０】
本発明は、さらに、非ステロイド性抗炎症薬での治療に対して感受性を有する炎症性疾患を治療する方法を包含し、当該方法は、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の上記医薬組成物を投与することを含んでなる。
【００５１】
本発明は、さらに、シクロオキシゲナーゼ-１に優先してシクロオキシゲナーゼ-２を選択的に阻害する活性薬剤で有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患を治療する方法を包含し、当該方法は、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の上記医薬組成物を投与することを含んでなる。
【００５２】
本発明は、さらに、(a)リウマチ熱、(b)インフルエンザ又は別のウイルス性感染症に関連する症状、普通感冒、(c)腰痛及び頸痛、(d)月経困難症、(e)頭痛、(f)歯痛、(g)捻挫及び筋違い、(h)筋肉炎、(i)神経痛、(j)滑膜炎、(k)慢性関節リューマチ、退行性関節疾患(変形性関節症)、痛風及び強直性脊椎炎を包含する関節炎、(l)滑液嚢炎、(m)火傷、(n)傷害、及び、(o)外科手術後又は歯の処置後からなる群から選択される疾患を治療する方法を包含し、当該方法は、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の上記医薬組成物を投与することを含んでなる。
【００５３】
式Ａの化合物の多形相(I)、多形相(II)、多形相(III)及び多形相(IV)、並びに、ヘミ水和形態、セスキ水和形態及び非晶質形態は、２００１年５月３１日に公開された国際公開第０１/３７８３３号に記載されている。前記特許は参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】相(V)のＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)図形である。
【図２】相(I)のＸＲＰＤ図形である。
【図３】相(II)のＸＲＰＤ図形である。
【図４】相(III)のＸＲＰＤ図形である。
【図５】相(IV)のＸＲＰＤ図形である。
【図６】ヘミ水和物のＸＲＰＤ図形である。
【図７】セスキ水和物のＸＲＰＤ図形である。
【図１】
2004530706.tif 000012
【図２】
2004530706.tif 000013
【図３】
2004530706.tif 000014
【図４】
2004530706.tif 000015
【図５】
2004530706.tif 000016
【図６】
2004530706.tif 000017
【図７】
2004530706.tif 000018
【国際公開パンフレット】
2004530706.tif 000019
2004530706.tif 000020
2004530706.tif 000021
2004530706.tif 000022
2004530706.tif 000023
2004530706.tif 000024
2004530706.tif 000025
2004530706.tif 000026
2004530706.tif 000027
2004530706.tif 000028
2004530706.tif 000029
2004530706.tif 000030
2004530706.tif 000031
2004530706.tif 000032
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2004530706.tif 000037
2004530706.tif 000038
2004530706.tif 000039
【国際調査報告】
2004530706.tif 000040