(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、ｍ及びｎは明細書及び特許請求の範囲中の定義と同義である）の化合物、薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルに関する。化合物は、２，３−オキシドスクアレンラノステロールシクラーゼに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、胆石、腫瘍及び／若しくは過剰増殖性障害の治療及び／又は予防、並びに耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防に有用である。
2004508354.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004508354.tif 000019
〔式中、
Ｕは、Ｏ又は孤立電子対であり、
Ｖは、Ｏ、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０〜７であり、そしてｍ＋ｎは、０〜７であり、
Ｗは、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ１、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ１、ＳＯ２又はＳＯ２ＮＲ１であるが、但し
ａ）ＷがＣＯの場合、Ｖは−ＣＨ２−ではなく、
ｂ）Ｖが−ＣＨ２−であり、ＷがＳＯ２の場合、ｍ＋ｎは１〜２であり、
ｃ）Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＣＯ又はＳＯ２の場合、ｍ＝ｎ＝０であり、
ｄ）ＶがＯの場合、ｍは１〜７であり、
ｅ）ＶがＯであり、ＷがＣＯ又はＳＯ２の場合、ｎは１〜６であるか、又はｍ＋ｎは１〜３であり、
Ａ１は、Ｈ、低級アルキル又は低級アルケニルであり、
Ａ２は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル；又は場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくは低級アルコキシ−カルボニルで置換されている低級アルキルであり、
Ａ３及びＡ４は、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
Ａ１及びＡ２、又はＡ１及びＡ３は、互いに結合して環を形成し、−Ａ１−Ａ２−又は−Ａ１−Ａ３−は、場合によりＲ２で置換されている低級アルキレン又は低級アルケニレン（ここで−Ａ１−Ａ２−又は−Ａ１−Ａ３−の−ＣＨ２−基の１個は、場合によりＮＲ３、Ｓ又はＯで置き換えられうる）であり、
Ａ５は、場合によりハロゲンで置換されている低級アルキル；低級アルケニル、低級アルコキシ−カルボニル低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール低級アルキルであり、
Ｒ２は、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又はＮ（Ｒ４，Ｒ５）であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステル。
【請求項２】
Ｕが孤立電子対である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＶがＯである、請求項１〜２のいずれか記載の化合物。
【請求項４】
Ｖが−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１〜２のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
Ｖが−ＣＨ２−である、請求項１〜２のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
ＷがＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ１、ＳＯ２又はＳＯ２ＮＲ１であり、Ｒ１が水素である、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
ＷがＣＯ、ＣＯＯ又はＳＯ２ＮＲ１であり、Ｒ１が水素である、請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
ＷがＳＯ２である、請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
ＷがＣＯである、請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが０〜２である、請求項１〜９のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが０である、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが１〜５である、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
ｍが０〜２である、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ１がメチル、エチル又は２−プロペニルである、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ２が、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、２−プロペニル、２−プロピニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチレン又は場合によりヒドロキシ、メトキシ若しくはエトキシカルボニルで置換されているエチルである、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ２が、ｎ−プロピル、２−ヒドロキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、２−プロペニル又はシクロプロピルである、請求項１〜１５のいずれか記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ１及びＡ２が、互いに結合して環を形成し、−Ａ１−Ａ２−が、場合によりＲ２で置換されている低級アルキレン又は低級アルケニレン（ここで−Ａ１−Ａ２−の−ＣＨ２−基の１個は、場合によりＮＲ３、Ｓ又はＯで置き換えられうる）であり、Ｒ２が低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又はＮ（低級アルキル）２であり、そしてＲ３が低級アルキルである、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、メチル、ヒドロキシ、２−ヒドロキシエチル又はＮ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３がメチルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ３が水素である、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ４が水素である、請求項１〜１９のいずれか記載の化合物。
【請求項２１】
Ａ５が、場合によりフッ素及び塩素からなる群より選択される置換基１〜３個で置換されている低級アルキル；低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル低級アルキル、ナフチル、フリル−メチレン；又は場合によりフッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、低級アルキル、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキル−カルボニル、低級アルコキシカルボニル及びジオキソ低級アルキレンからなる群より選択される置換基１〜３個で置換されているフェニル、ベンジル若しくはフェニル−エチレンである、請求項１〜２０のいずれか記載の化合物。
【請求項２２】
Ａ５が、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル；又は場合によりフッ素、塩素、臭素及びＣＦ３からなる群より選択される置換基１〜３個で置換されているフェニル若しくはベンジルである、請求項１〜２１のいずれか記載の化合物。
【請求項２３】
Ａ５が、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、シクロヘキシル−メチレン、フェニル、４−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル又は４−クロロ−ベンジルである、請求項１〜２２のいずれか記載の化合物。
【請求項２４】
アリル−｛４−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
アリル−｛３−〔１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−アミン、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル、
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
１−（４−｛２−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕エチル｝−ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン、
（４−｛２−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
（４−｛２−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシメチル〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシメチル〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシメチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸ブチルアミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド、及び
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（フェニル）−アミド
からなる群より選択される、請求項１〜２３のいずれか記載の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２５】
２−（エチル−｛５−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノール、
２−（エチル−｛４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミノ）−エタノール、
（４−クロロ−フェニル）−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブタ−１−イニル〕−ピペリジン−１−イル｝−メタノン、
エチル−（２−メトキシ−エチル）−｛４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミン、
メチル−プロピル−｛４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブチル｝−アミン、及び
メチル−プロピル−｛３−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミン
からなる群より選択される、請求項１〜２３のいずれか記載の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか記載の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2004508354.tif 000020
〔式中、Ｚは、（Ａ１，Ａ２）Ｎ−Ｃ（Ａ３，Ａ４）−（ＣＨ２）ｍ−Ｖ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｘ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｖ−（ＣＨ２）ｎ−、ＨＯ（ＣＨ２）ｎ−又はＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル又はトルエンスルホニルであり、そしてＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｖ、ｍ及びｎは、請求項１と同義である）である〕で示される化合物を、ＣｌＳＯ２−Ａ５、ＣｌＣＯＯ−Ａ５、ＣｌＣＳＯ−Ａ５、ＯＣＮ−Ａ５、ＳＣＮ−Ａ５、ＨＯＯＣ−Ａ５又はＣｌＳＯ２ＮＲ１−Ａ５（ここでＡ５は請求項１と同義である）と反応させることを含む方法。
【請求項２７】
請求項２６記載の方法により製造される、請求項１〜２５のいずれか記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２５のいずれか記載の化合物と薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２９】
治療上活性な物質として使用される、請求項１〜２５のいずれか記載の化合物。
【請求項３０】
ＯＳＣに関連する疾患を治療及び／又は予防する治療上活性な物質として使用される、請求項１〜２５のいずれか記載の化合物。
【請求項３１】
高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍及び／若しくは過剰増殖性障害のようなＯＳＣに関連する疾患を治療及び／又は予防する、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病を治療及び／又は予防する方法であって、請求項１〜２５のいずれか記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項３２】
ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２５のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項３３】
高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍及び／若しくは過剰増殖性障害の治療及び／又は予防、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２５のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項３４】
ＯＳＣに関連する疾患を治療及び／又は予防する薬剤を調製するための、請求項１〜２５のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項３５】
高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍及び／若しくは過剰増殖性障害を治療及び／又は予防する、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病を治療及び／又は予防する薬剤の調製のための、請求項１〜２５のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項３６】
本明細書に詳述した新規化合物、方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規ピペリジン誘導体、その製造及び薬剤としてのその使用に関する。特に、本発明は式（Ｉ）：
【０００２】
【化３】
2004508354.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｕは、Ｏ又は孤立電子対であり、
Ｖは、Ｏ、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０〜７であり、そしてｍ＋ｎは、０〜７であり、
Ｗは、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ１、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ１、ＳＯ２又はＳＯ２ＮＲ１であるが、但し
ａ）ＷがＣＯの場合、Ｖは−ＣＨ２−ではなく、
ｂ）Ｖが−ＣＨ２−であり、ＷがＳＯ２の場合、ｍ＋ｎは１〜２であり、
ｃ）Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＣＯ又はＳＯ２の場合、ｍ＝ｎ＝０であり、
ｄ）ＶがＯの場合、ｍは１〜７であり、
ｅ）ＶがＯであり、ＷがＣＯ又はＳＯ２の場合、ｎは１〜６であるか、又はｍ＋ｎは１〜３であり、
Ａ１は、Ｈ、低級アルキル又は低級アルケニルであり、
Ａ２は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル又は場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくは低級アルコキシ−カルボニルで置換されている低級アルキルであり、
Ａ３及びＡ４は、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
Ａ１及びＡ２又はＡ１及びＡ３は、互いに結合して環を形成し、−Ａ１−Ａ２−又は−Ａ１−Ａ３−は、場合によりＲ２で置換されている低級アルキレン又は低級アルケニレン（ここで−Ａ１−Ａ２−又は−Ａ１−Ａ３−の−ＣＨ２−基の１個は、場合によりＮＲ３、Ｓ又はＯで置き換えられうる）であり、
Ａ５は、場合によりハロゲンで置換されている低級アルキル；低級アルケニル、低級アルコキシ−カルボニル低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール低級アルキルであり、
Ｒ２は、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又はＮ（Ｒ４，Ｒ５）であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステル関する。
【０００４】
本発明の化合物は、コレステロール、エルゴステロール及び他のステロール類の生合成に必要な２，３−オキシドスクアレンラノステロールシクラーゼ（ＥＣ５．４．９９）を阻害する。冠動脈及び末梢血管のアテローム性動脈硬化症の進行を直接促進する原因となる危険因子には、上昇した低比重リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、低い高比重リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、高血圧症、喫煙及び糖尿病が含まれる。他の相乗的危険因子には、トリグリセリド（ＴＧ）が豊富なリポタンパク質、小型で密な低比重リポタンパク質粒子、リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））及びホモシステインの濃度上昇が含まれる。素因となる危険因子は、原因となる又は条件的な危険因子を変動させ、そのため間接的にアテローム形成に影響を及ぼす。素因となる危険因子は、肥満、肉体的不活発、早期ＣＶＤの家族歴及び男性であることである。冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）と血漿中の高ＬＤＬ−Ｃ濃度との強い関連、及び上昇したＬＤＬ−Ｃ濃度の低下による治療上の利点は、現在はっきりと確立されている（Ｇｏｔｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８１， １９９０， １７２１−１７３３； Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｔｒ． Ｍｅｔａｂ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｄｉｓ． ２， １９９２， １１３−１５６； Ｉｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈ， Ｍｅｄ． Ｃｌｉｎ． Ｎｏｒｔｈ． Ａｍ． ８４， ２０００， ２３−４２）。高コレステロールで、時に不安定な、アテローム性動脈硬化プラークは、血管の閉塞を引き起こし、結果的に虚血又は梗塞を生じる。一次予防に関する研究は、血漿中のＬＤＬ−Ｃ濃度の低下が、全体的な罹患率は変わらないが、ＣＨＤの非致死性発生の頻度を減少させることを示した。確立する前のＣＨＤを有する患者における血漿ＬＤＬ−Ｃ濃度の低下（二次的介入）は、ＣＨＤ死亡率及び罹患率を減少させ、異なる研究のメタアナリシスは、この減少がＬＤＬ−Ｃの減少に比例することを示している（ＲＯＳＳ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． １５９， １９９９， １７９３−１８０２）。
【０００５】
コレステロールの低下による臨床上の利益は、高コレステロール血症を有する無症候性の人よりも、確立する前のＣＨＤを有する患者の方がより大きい。現在の指針によると、コレステロール低下治療は、心筋梗塞から生き延びた患者、又は狭心症若しくは他のアテローム性動脈硬化性疾患に苦しめられている患者に、目標ＬＤＬ−Ｃ濃度１００ｍｇ／ｄｌを推奨している。
【０００６】
胆汁酸抑制剤、フィブラート類、ニコチン酸、プロブコールならびにシンバスタチン及びアトルバスタチンのようなスタチン類、すなわちＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素インヒビターのような製剤が、通常の標準治療に有用である。最良のスタチン類は、血漿ＬＤＬ−Ｃを少なくとも４０％効果的に低下させ、あまり効果的ではないが、相乗的危険因子である血漿トリグリセリドも低下させる。対照的に、フィブラート類は血漿トリグリセリドを効果的に低下させるが、ＬＤＬ−Ｃには効果的ではない。スタチンとフィブラートの組み合わせは、ＬＤＬ−Ｃ及びトリグリセリドの低下に非常に有効であることが証明された（Ｅｌｌｅｎ ａｎｄ ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ， Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ８１， １９９８， ６０Ｂ−６５Ｂ）が、そのような組み合わせの安全性には問題点が残る（Ｓｈｅｐｈｅｒｄ， Ｅｕｒ． Ｈｅａｒｔ Ｊ． １６， １９９５， ５−１３）。ＬＤＬ−Ｃとトリグリセリドの両方を低下させる効果を組み合わせた、混合型の側面を有する単一薬剤は、無症候性及び症候性患者に更なる治療上の利益を供与するであろう。
【０００７】
ヒトにおいてスタチンは、標準用量では耐性は良好であるが、コレステロール合成経路における非ステロール中間体、例えばイソプレノイド及びコエンザイムＱの減少は、高用量では有害な臨床事例に関連することもある（Ｄａｖｉｇｎｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎ． Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ８， １９９２， ８４３−８６４； Ｐｅｄｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ｔｏｂｅｒｔ． Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ １４， １９９６， １１−２４）。
【０００８】
このことは、コレステロール生合成を阻害するが、これらの重要な非コレステロール中間体の合成の末端に作用する化合物の探求及び開発を刺激した。ミクロソーム酵素である２，３−オキシドスクアレンラノステロールシクラーゼ（ＯＳＣ）は、コレステロール低下薬剤のユニークな目標を表す（Ｍｏｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．， ３８， １９９７， ３７３−３９０； Ｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ． ３７， １９９６， １４８−１５８）。ＯＳＣは、ファルネシルピロホスファートの下流であり、イソプレノイド及びコエンザイムＱの合成を超えた先である。ハムスターでは、ＯＳＣインヒビターの薬理学的に活性な用量は、食事摂取量及び体重を減少させ、そして血漿ビリルビン、肝臓重量及び肝臓トリグリセリド含量を増加させるスタチンと対照的に、有害な副作用を示さなかった（Ｍｏｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．， ３８， １９９７， ３７３−３９０）。ＯＳＣを阻害し、血漿中の総コレステロールを低下させる、ヨーロッパ特許第６３６，３６７号に記載の化合物は、この物質に属する。
【０００９】
ＯＳＣ阻害は、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールの産生に関する間接的なネガティブフィードバック調節機構のため、ＨＭＧＲの過剰発現を引き起こさない（Ｐｅｆｆｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５６， １９９８， ４３９−４４９； Ｎｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２５６， １９８１， １０６７−１０６８； Ｓｐｅｎｃｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６０， １９８５， １３３９１− １３３９４； Ｐａｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ． ２７， １９８６， １１９０−１２０４； Ｎｅｓｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． ３０８， １９９４， ４２０−４２５）。このネガティブフィードバック調節機構は、（ｉ）ＨＭＧＲの間接的なダウンレギュレーションを有する一次阻害効果を相乗的に強化し、（ｉｉ）肝臓に前駆物質モノオキシドスクアレンが大量に蓄積することを防止するので、ＯＳＣ阻害の概念に必須である。加えて、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールは、核受容体ＬＸＲの最も強力なアゴニストの一つであることが見出された（Ｊａｎｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９６， １９９９， ２６６−２７１）。２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールがＯＳＣによる阻害の副産物であることを考慮すると、本発明のＯＳＣインヒビターは、また、間接的にＬＸＲ依存経路、例えば（ｉ）コレステロール−７α−ヒドロキシラーゼを活性化して、胆汁酸経路を介してコレステロールの消費を増加させ、（ｉｉ）コレステロール逆輸送を刺激し、そして血漿ＨＤＬ−Ｃ濃度を増加させる潜在力を有する、ＡＢＣタンパク質の発現を活性化させ（Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７５， ２０００， １４７００−１４７０７； Ｃｏｓｔｅｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｊｕｎｅ ２０００， ｉｎ ｐｒｅｓｓ； Ｏｒｄｏｖａｓ， Ｎｕｔｒ Ｒｅｖ ５８， ２０００， ７６−７９， Ｓｃｈｍｉｔｚ ａｎｄ Ｋａｍｉｎｓｋｙ， Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ ６， ２００１， Ｄ５０５−Ｄ５１４）及び／又は腸のコレステロール吸収を阻害できる（Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ， ＸＩＩｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ， Ｊｕｎｅ ２０００）と仮定される。加えて、肝臓ＬＸＲにより仲介される脂肪酸とコレステロール代謝の考えられる相互干渉が仮定された（Ｔｏｂｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． １４， ２０００， ７４１−７５２）。
【００１０】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、ＯＳＣを阻害し、その結果コレステロール、エルゴステロール及び他のステロール類の生合成も阻害し、血漿コレステロール濃度を低下させる。したがってこれらは、一般的に、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症及び血管疾患の治療及び予防に使用できる。更に、これらは真菌症、寄生虫感染、胆石、胆汁うっ滞性肝臓障害、腫瘍及び過剰増殖性障害、例えば過剰増殖性皮膚及び血管障害の治療及び／又は予防に使用できる。加えて、予想外には、本発明の化合物は、糖尿病のような関連の疾患を治療及び／又は予防するため、グルコース耐性を改善する治療に使用することもできることが見出された。本発明の化合物は、更に、既知の化合物と比べて向上した薬理学的特性を示す。
【００１１】
特記のない限り、下記の定義は、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、明確にするために記載される。
【００１２】
本明細書において、用語「低級」は炭素原子１〜７個、好ましくは１〜４個を含む基を意味するために使用される。
【００１３】
用語「孤立電子対」は、非結合電子対、特に、例えばアミンにおける窒素原子の非結合電子対を表す。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１５】
用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、好ましくは１〜１６個の分岐鎖状又は直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基を表す。アルキル基は、場合により、例えばハロゲン、特にフッ素若しくは塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ若しくはエトキシ、及び／又は低級アルコキシ−カルボニル、例えばアセトキシで置換されうる。
【００１６】
用語「低級アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜７個、好ましくは１〜４個の分岐鎖状又は直鎖状一価アルキル基を表す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等のような基により更に例示される。低級アルキル基は、場合により、用語「アルキル」に関連して前述した置換形態を有してよい。
【００１７】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜１０個、好ましくは炭素原子３〜６個の一価炭素環式基を表す。−ＣＨ２−基の１個以上がＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（低級アルキル）で置き換えられているシクロアルキルは、「ヘテロシクロアルキル」と表される。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を表し、ここでＲ′はアルキルである。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を表し、ここでＲ′は低級アルキルである。用語「チオアルコキシ」は、基Ｒ′−Ｓ−を表し、ここでＲ′はアルキルである。用語「チオ低級アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｓ−を表し、ここでＲ′は低級アルキルである。
【００１９】
用語「アルケニル」は、単独又は他の基と組み合わされて、オレフィン結合及び炭素原子２０個まで、好ましくは１６個までを含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基を意味する。用語「低級アルケニル」は、オレフィン結合及び炭素原子７個まで、好ましくは４個までを含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基を表し、例えば２−プロペニルである。アルケニル又は低級アルケニル基は、場合により、用語「アルキル」に関連して前述した置換形態を有してよい。
【００２０】
用語「アルキニル」は、単独又は他の基と組み合わされて、三重結合及び炭素原子２０個まで、好ましくは１６個までを含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基を意味する。用語「低級アルキニル」は、三重結合及び炭素原子７個まで、好ましくは４個までを含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基を表し、例えば２−プロピニルである。アルキニル又は低級アルキニル基は、場合により、用語「アルキル」に関連して前述した置換形態を有してよい。
【００２１】
用語「アルキレン」は、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個の直鎖状又は分岐鎖状二価飽和脂肪族炭化水素基を表す。用語「低級アルキレン」は、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子３〜６個の直鎖状又は分岐鎖状二価飽和脂肪族炭化水素基を表す。アルキレン又は低級アルキレン基は、場合により、用語「アルキル」に関連して前述した置換形態を有してよい。
【００２２】
用語「アルケニレン」は、オレフィン結合及び炭素原子２０個まで、好ましくは炭素原子１６個までを含む直鎖状又は分岐鎖状二価炭化水素基を表す。用語「低級アルケニレン」は、オレフィン結合及び炭素原子７個まで、好ましくは６個までを含む直鎖状又は分岐鎖状二価炭化水素基を表す。アルケニレン又は低級アルケニレン基は、場合により、用語「アルキル」に関連して前述した置換形態を有してよい。
【００２３】
用語「アリール」は、場合により、低級アルキル、ジオキソ低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（低級アルキル）２、アミノカルボニル、カルボキシ、ニトロ、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、アリール又はアリールオキシからなる群より選択される置換基１〜３個で置換されうるフェニル若しくはナフチル基に関する。好ましい置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキル−カルボニル、低級アルコキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３及び／又はジオキソ低級アルキレンである。より好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素及びＣＦ３である。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／若しくは硫黄から選択される原子１、２又は３個を含むことができる芳香族５員又は６員環を表し、例えば、フリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル又はピロリルである。用語「ヘテロアリール」は、更に、環のうちの１個又は両方が、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される原子１、２又は３個を含むことができる、５員又は６員環２個を含む二環式芳香族基を表し、例えば、インドール若しくはキノリン、又は部分的に水素化された二環式芳香族基、例えばインドリニルである。ヘテロアリール基は、場合により、用語「アリール」に関連して前述した置換形態を有してよい。
【００２５】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機又は有機酸との塩を含み、これらは生物に対して非毒性である。好ましい塩は、ギ酸塩、塩酸塩及び臭化水素酸塩である。
【００２６】
用語「薬学的に許容されうるエステル」は、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機又は有機酸でヒドロキシ基が対応するエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物のエステルを含み、これらは生物に対して非毒性である。
【００２７】
詳細には、本発明は式（Ｉ）：
【００２８】
【化４】
2004508354.tif 000004
【００２９】
〔式中、
Ｕは、Ｏ又は孤立電子対であり、
Ｖは、Ｏ、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０〜７であり、そしてｍ＋ｎは、０〜７であり、
Ｗは、ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ１、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ１、ＳＯ２又はＳＯ２ＮＲ１であるが、但し
ａ）ＷがＣＯの場合、Ｖは−ＣＨ２−ではなく、
ｂ）Ｖが−ＣＨ２−であり、ＷがＳＯ２の場合、ｍ＋ｎは１〜２であり、
ｃ）Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＷがＣＯ又はＳＯ２の場合、ｍ＝ｎ＝０であり、
ｄ）ＶがＯの場合、ｍは１〜７であり、
ｅ）ＶがＯであり、ＷがＣＯ又はＳＯ２の場合、ｎは１〜６であるか、又はｍ＋ｎは１〜３であり、
Ａ１は、Ｈ、低級アルキル又は低級アルケニルであり、
Ａ２は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル；又は場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくは低級アルコキシ−カルボニルで置換されている低級アルキルであり、
Ａ３及びＡ４は、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
Ａ１及びＡ２又はＡ１及びＡ３は、互いに結合して環を形成し、−Ａ１−Ａ２−又は−Ａ１−Ａ３−は、場合によりＲ２で置換されている低級アルキレン又は低級アルケニレン（ここで−Ａ１−Ａ２−又は−Ａ１−Ａ３−の−ＣＨ２−基の１個は、場合によりＮＲ３、Ｓ又はＯで置き換えられうる）であり、
Ａ５は、場合によりハロゲンで置換されている低級アルキル；低級アルケニル、低級アルコキシ−カルボニル低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール低級アルキルであり、
Ｒ２は、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又はＮ（Ｒ４，Ｒ５）であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステル関する。
【００３０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物、及び／又は薬学的に許容されうるその塩である。他の好ましい実施態様は、Ｕが孤立電子対である式（Ｉ）の化合物、又はＵがＯである式（Ｉ）の化合物に関する。ＶがＯである上記記載の化合物は、本発明の更に好ましい実施態様に関係する。本発明の他の好ましい化合物は、Ｖが−Ｃ≡Ｃ−である化合物である。Ｖが−ＣＨ２−である化合物も好ましい。
【００３１】
本発明の化合物では、ＷがＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ１、ＳＯ２又はＳＯ２ＮＲ１を表し、Ｒ１が水素である化合物が好ましく、ＷがＣＯ、ＣＯＯ又はＳＯ２ＮＲ１を表し、Ｒ１が水素である化合物が特に好ましい。他の好ましい化合物は、ＷがＣＯである化合物である。ＷがＳＯ２である化合物も好ましい。
【００３２】
ｎが０〜２である本発明化合物が好ましく、ｎが１〜２である化合物が特に好ましく、ｎが単独で０である化合物が特に好ましい。他の好ましい実施態様は、ｍが１〜５である上記で定義された化合物に関する。ｍが０〜２である化合物も好ましい。
【００３３】
本発明の他の好ましい化合物は、Ａ１がメチル、エチル又は２−プロペニルを表す化合物である。本発明の好ましい化合物の他の群は、Ａ２がメチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、２−プロペニル、２−プロピニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチレン；又は場合によりヒドロキシ、メトキシ若しくはエトキシカルボニルで置換されているエチルを表す化合物であり、Ａ２がｎ−プロピル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−プロペニル又はシクロプロピルを表す化合物が特に好ましい。
【００３４】
Ａ１及びＡ２が、互いに結合して環を形成し、−Ａ１−Ａ２−が、場合によりＲ２で置換されている低級アルキレン又は低級アルケニレン（ここで−Ａ１−Ａ２−の−ＣＨ２−基の１個は、場合によりＮＲ３、Ｓ又はＯで置換されうる）であり、Ｒ２が低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又はＮ（低級アルキル）２であり、そしてＲ３が低級アルキルである式（Ｉ）の化合物も好ましく、前記の任意の置換基Ｒ２が、メチル、ヒドロキシ、２−ヒドロキシエチル又はＮ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３がメチルである化合物が特に好ましい。Ａ１及びＡ２が互いに結合して環を形成し、該環が、好ましくは、例えばピペリジニル若しくはピロリジニルのような４員、５員又は６員環である。
【００３５】
本発明の更なる好ましい実施態様は、Ａ３及び／又はＡ４が水素を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
上記で定義されたＡ５がヘテロアリールではないか、又はＡ５が、場合によりフッ素及び塩素からなる群より選択される置換基１〜３個で置換されている低級アルキル；低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル低級アルキル、ナフチル、フリルメチレン；又は場合によりフッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、低級アルキル、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキル−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル及びジオキソ低級アルキレンからなる群より選択される置換基１〜３個で置換されているフェニル、ベンジル若しくはフェニルエチレンである式（Ｉ）の化合物が、本発明の他の好ましい実施態様であり、Ａ５が、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル；又は場合によりフッ素、塩素、臭素及びＣＦ３からなる群より選択される置換基１〜３個で置換されているフェニル若しくはベンジルである化合物がより好ましく、Ａ５が、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、シクロヘキシル−メチレン、フェニル、４−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル又は４−クロロ−ベンジルである化合物が特に好ましい。上記記載の任意の置換基は、前記フェニル環又は前記ベンジル基のフェニル環に結合している。
【００３７】
本発明の更なる好ましい実施態様は、ＷがＣＯ又はＳＯ２の場合、Ｖが−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ではないか、あるいはＷがＣＯ及び／又はＳＯ２ではない上記で定義された化合物である。
【００３８】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン、
｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン、
アリル−｛４−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
アリル−｛４−〔１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
アリル−｛３−〔１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−アミン、
１−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン、
１−〔４−（５−ジエチルアミノ−ペンチルオキシ）−ピペリジン−１−イル〕−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−｛５−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ペンチルオキシ｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン、
１−｛４−〔５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン、
１−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン、
２−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン、
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
（４−クロロ−フェニル）−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル、
４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル、
１−（４−｛２−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン、
２−（４−クロロ−フェニル）−１−〔４−（２−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−イル〕−エタノン、
（４−｛２−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
（４−クロロ−フェニル）−〔４−（２−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
４−｛２−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−（２−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−｛２−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル、
４−（２−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル、
１−（４−｛２−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン、
２−（４−クロロ−フェニル）−１−〔４−（２−｛２−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エトキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−イル〕−エタノン、
（４−｛２−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
（４−クロロ−フェニル）−〔４−（２−｛２−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エトキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
４−｛２−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−（２−｛２−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エトキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−｛２−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル、
４−（２−｛２−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エトキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル、
１−（４−｛２−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン、
２−（４−クロロ−フェニル）−１−〔４−（２−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−イル〕−エタノン、
（４−｛２−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
（４−クロロ−フェニル）−〔４−（２−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
４−｛２−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−（２−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
２−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシメチル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン、
１−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシメチル〕−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン、
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシメチル〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
（４−クロロ−フェニル）−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシメチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
１−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシメチル〕−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン、
２−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシメチル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン、
｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシメチル〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
（４−クロロ−フェニル）−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシメチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシメチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシメチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｐ−トリルアミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸（２，４−ジメチル−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブチル−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ナフタレン−１−イルアミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸フェネチル−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エチルエステル、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸アリルエステル、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニル−フェニルエステル、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−フェニルエステル、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｐ−トリルエステル、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸ベンジルアミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸ブチルアミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸フェネチル−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド、
｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホニルアミノ｝−酢酸エチルエステル、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸シクロプロピルアミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸４−フルオロ−ベンジルアミド、
４−〔６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（ｐ−トリル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（ｐ−トリル）−アミド、
４−〔６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
４−〔６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（フェニル）−アミド、
４−（６−アゼパン−１−イル−ヘキシルオキシ）−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−〔６−（エチル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−〔６−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
｛メチル−〔６−（１−フェニルスルファモイル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ヘキシル〕−アミノ｝−酢酸エチルエステル、
４−〔６−（ブチル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−（６−ジアリルアミノ−ヘキシルオキシ）−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−（６−ピロリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−〔６−（メチル−プロパ−２−イニル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−（６−ピペリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−〔６−（エチル−イソプロピル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−（６−モルホリン−４−イル−ヘキシルオキシ）−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−〔６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−〔６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−｛６−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−（６−ジメチルアミノ−ヘキシルオキシ）−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−〔６−（メチル−プロピル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−（６−ジエチルアミノ−ヘキシルオキシ）−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−（６−チオモルホリン−４−イル−ヘキシルオキシ）−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−〔６−（ブチル−エチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−（６−チアゾリジン−３−イル−ヘキシルオキシ）−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−〔６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−〔６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−〔６−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−〔６−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−〔６−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−〔６−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−〔６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、
４−（６−アゼチジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド、及び
４−〔６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド
からなる群より選択される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩である。
【００３９】
一般式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、
４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
アリル−メチル−｛３−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミン、
メチル−プロピル−｛３−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミン、
２−（エチル−｛３−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミノ）−エタノール、
アリル−メチル−｛５−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミン、
メチル−プロピル−｛５−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミン、
４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
２−（エチル−｛５−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノール、
４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンタ−１−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−〔５−（メチル−プロピル−アミノ）−ペンタ−１−イニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンタ−１−イニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
２−（エチル−｛３−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロピル｝−アミノ）−エタノール、
メチル−プロピル−｛３−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロピル｝−アミン、
４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロピル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−〔５−（メチル−プロピル−アミノ）−ペンチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
（４−クロロ−フェニル）−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−ピペリジン−１−イル｝−メタノン、
｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
（４−クロロ−フェニル）−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
アリル−メチル−｛４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミン、
メチル−プロピル−｛４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミン、
２−（エチル−｛４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミノ）−エタノール、
４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−１−イニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブタ−１−イニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブタ−１−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
エチル−（２−メトキシ−エチル）−｛４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミン、
４−｛４−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−ブタ−１−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−１−イニル〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
２−（エチル−｛４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
（４−クロロ−フェニル）−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブタ−１−イニル〕−ピペリジン−１−イル｝−メタノン、
（４−クロロ−フェニル）−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブタ−１−イニル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
メチル−プロピル−｛４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブチル｝−アミン、
（４−クロロ−フェニル）−（４−｛４−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−ブタ−１−イニル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、及び
（４−クロロ−フェニル）−｛４−〔５−（メチル−プロピル−アミノ）−ペンタ−１−イニル〕−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
からなる群より選択される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩である。
【００４０】
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
アリル−｛４−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
アリル−｛３−〔１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−アミン、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル、
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
１−（４−｛２−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン、
（４−｛２−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
（４−｛２−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシメチル〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシメチル〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、
４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシメチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸ブチルアミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド、及び
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−スルホン酸（フェニル）−アミド
からなる群より選択される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩である。
【００４１】
一般式（Ｉ）の他の特に好ましい化合物は、
２−（エチル−｛５−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノール、
２−（エチル−｛４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミノ）−エタノール、
（４−クロロ−フェニル）−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブタ−１−イニル〕−ピペリジン−１−イル｝−メタノン、
エチル−（２−メトキシ−エチル）−｛４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミン、
メチル−プロピル−｛４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブチル｝−アミン、及び
メチル−プロピル−｛３−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミン
からなる群より選択される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩である。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を１個以上有し、光学的に純粋な鏡像異性体の形態又はラセミ化合物として存在できる。本発明はこれらの形態の全てを包含する。
【００４３】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで再び親化合物に変換されうる誘導体を提供することが理解されるであろう。
【００４４】
本発明は、また、上記記載の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【００４５】
【化５】
2004508354.tif 000005
【００４６】
〔式中、Ｚは、（Ａ１，Ａ２）Ｎ−Ｃ（Ａ３，Ａ４）−（ＣＨ２）ｍ−Ｖ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｘ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｖ−（ＣＨ２）ｎ−、ＨＯ（ＣＨ２）ｎ−又はＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｎ−（ここで、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル又はトルエンスルホニルであり、そしてＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｖ、ｍ及びｎは、上記と同義である）である〕で示される化合物を、ＣｌＳＯ２−Ａ５、ＣｌＣＯＯ−Ａ５、ＣｌＣＳＯ−Ａ５、ＯＣＮ−Ａ５、ＳＣＮ−Ａ５、ＨＯＯＣ−Ａ５又はＣｌＳＯ２ＮＲ１−Ａ５（ここでＡ５は上記と同義である）と反応させることを含む方法に関する。
【００４７】
本発明は、更に、上記で定義された方法に従って製造される、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４８】
上記記載のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＯＳＣに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染及び胆石を治療及び／又は予防する、並びに／あるいは耐糖能障害、糖尿病、腫瘍及び／若しくは過剰増殖性障害を治療及び／又は予防する、好ましくは高コレステロール血症及び／若しくは高脂血症を治療及び／又は予防するために使用されうる。過剰増殖性の皮膚及び血管障害が、過剰増殖性障害として特に考慮される。
【００４９】
したがって本発明は、また、上記で定義された化合物、並びに薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
【００５０】
更に本発明は、治療上活性な物質、特に、ＯＳＣに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍及び／若しくは過剰増殖性障害を治療及び／又は予防する、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病を治療及び／又は予防する、好ましくは高コレステロール血症及び／若しくは高脂血症を治療及び／又は予防する治療上活性な物質として使用される、上記で定義された化合物に関する。
【００５１】
他の実施態様において、本発明は、ＯＳＣに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍及び／若しくは過剰増殖性障害を治療及び／又は予防する、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病を治療及び／又は予防する、好ましくは高コレステロール血症及び／若しくは高脂血症を治療及び／又は予防する方法であって、上記で定義された化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００５２】
更に本発明は、ＯＳＣに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍及び／若しくは過剰増殖性障害の治療及び／又は予防、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防、好ましくは高コレステロール血症及び／若しくは高脂血症の治療及び／又は予防のための上記で定義された化合物の使用に関する。
【００５３】
加えて、本発明は、ＯＳＣに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍及び／若しくは過剰増殖性障害を治療及び／又は予防する、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病を治療及び／又は予防する、好ましくは高コレステロール血症及び／若しくは高脂血症を治療及び／又は予防する薬剤を調製するための上記で定義された化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記で定義された化合物を含む。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、下記に示される方法、実施例で示される方法又は同様の方法により製造されうる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に既知である。出発材料は、市販されているか、又は実施例で示される方法若しくは当該技術で既知の方法と同様の方法により調製されうるかのいずれかである。
【００５５】
【化６】
2004508354.tif 000006
2004508354.tif 000007
【００５６】
スキーム１：
スキーム１において、本発明の化合物の合成の概要を示す。ヒドロキシピペリジン１又はヒドロキシアルキルピペリジン１を、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートにより室温でＮ−ＢＯＣ保護するか（工程ａ）、又は活性されたＷＡ５と反応させる（下記参照）。ＤＭＦ中、塩基としてＮａＨ及びジハロアルカン（ここでハロゲンは、臭素で表されているが、Ｃｌ、Ｉ、メシラート又はトシラートもありうる）により、０℃から室温でピペリジン誘導体２をＯ−アルキル化して（工程ｂ）、ハロゲン化物３又は５を得る。短いアルカン（Ｃ２−及びＣ３−アルカン）のために選択される方法は、（ＣＨ２Ｃｌ２中、無水トリフルオロメタンスルホン酸／２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンにより０℃で対応するハロアルカノールからの）ハロアルカントリフラートの現場での発生である。次にこのハロアルカントリフラートを、ニトロメタン中、塩基として２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを用いてアルコール２と６０℃で反応させて、臭化物３又は５を得る〔Ｂｅｌｏｓｔｏｔｓｋｉｉ， Ａｎａｔｏｌｙ Ｍ．； Ｈａｓｓｎｅｒ， Ａｌｆｒｅｄ． Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄｓ． ４１．　Ｅｔｈｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄｓ ｖｉａ ｔｒｉｆｌａｔｅｓ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． （１９９４）， ３５（２８）， ５０７５−６の手順に従う〕。
【００５７】
例えばＣＨ２Ｃｌ２中、４Ｎ　ＨＣｌジオキサン溶液により室温で２（ＷＡ５＝ＢＯＣ）をＢｏｃ脱保護して塩酸塩４を得る（工程ｃ）。次にこの構成単位を、下記の手順のうちの１つにより、中間体５に更に変換する。
１）化合物４のスルホニル化を、ジオキサン中、Ｈｕｅｎｉｇ塩基及び塩化スルホニルにより、室温で一晩実施して、スルホンアミド５を得る。
２）化合物４を、ジオキサン又はＣＨ２Ｃｌ２中、Ａ５ＯＣＯＣｌ／Ｈｕｅｎｉｇ塩基と反応させるか、あるいはＡ５ＯＨ／Ｃｌ３ＣＯＣｌ／キノリンを反応させ（クロロホルマートの形成）、続いて化合物４及びＨｕｅｎｉｇ塩基と反応させて、対応するカルバマートを得る。
３）化合物４を、ジオキサン中、Ａ５ＯＣＳＣｌと反応させて、対応するチオカルバマートを得る。
４）化合物４を、ジオキサン中、イソシアナートと室温で反応させて、対応する尿素を得る。
５）化合物４を、ジオキサン中、イソチオシアナートと室温で反応させて、対応するチオ尿素を得る。
６）化合物４を、ＣＨ２Ｃｌ２中、Ａ５ＣＯＣｌ／Ｈｕｅｎｉｇ塩基、又はＡ５ＣＯＯＨ／ＥＤＣｌ／ＤＭＡＰと反応させる（無水物の形成、続いてアミンの添加、−１０℃から室温）、あるいはまた、ＤＭＦ、ジオキサン又はＣＨ２Ｃｌ２中、Ａ５ＣＯＯＨ／ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ又はＡ５ＣＯＯＨ／Ｈｕｅｎｉｇ塩基／ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴと室温で反応させて、対応するアミドを得る。
７）化合物４を、過剰量のトリエチルアミンの存在下、ジオキサン中、塩化スルファモイルと反応させて、対応するスルファミド５を得る。塩化スルファモイルは、ＣＨ２Ｃｌ２中、Ａ５ＮＨ２及びクロロスルホン酸により０℃から室温で、続いてトルエン中、ＰＣｌ５と７５℃で反応させて合成される。あるいはまた、塩化スルファモイルは、アセトニトリル中、Ａ５ＮＨ２及び塩化スルホニルを用いて０℃〜６５℃で合成されうる。
【００５８】
次にこれらの化合物５を、過剰量の対応するアミンＡ１Ａ２ＮＨを用いて、ＤＭＡ中室温で若しくはＭｅＯＨ中室温から５０〜７０℃で、又はアセトン中、Ｋ２ＣＯ３を用いて６５℃でアミン６に変換する（工程ｅ）。
【００５９】
最後に、Ａ５の置換形態を操作できる。例えば、Ｎ−アセチル基を加水分解してＮＨ２にすることができる。
【００６０】
あるいはまた、メシラート又は基Ａ１Ａ２ＮＣ（Ａ３Ａ４）−（ＣＨ２）−のハロゲン化物８を既知の方法により合成し、構成単位２（ＤＭＦ中のＮａＨ）に結合して、アミン６を直接得ることができる（工程ｆ）。ＷＡ５が保護基の場合、上記記載の脱保護に続いて、活性化されたＷＡ５と反応させ（上記参照）、そして８と反応させて、目的のアミン６を得る（工程ｆ）。
【００６１】
アミン６を、場合により塩又はＮ−オキシド７に変換できる（化合物６を、ＣＨ２Ｃｌ２中、過酸化水素尿素及び無水フタル酸の混合物と室温で反応させる、工程ｇ）。
【００６２】
スキーム２：
スキーム２において、Ｖが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−である一般式（Ｉ）の化合物の合成を記載する。合成は、適切な保護４−ピペリジンカルボン酸から（例えば、ＢＯＣ−４−ピペリジンカルボン酸若しくはＷＡ５−４−ピペリジンカルボン酸から、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド及びＬＡＨ還元を介して）、又はＳｗｅｒｎ酸化により対応するアルコールから誘導されるアルデヒド１から出発する。側鎖延長はＣｏｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓ法を適用して実施する。アルデヒド１を、ＣＨ２Ｃｌ２中、トリフェニルホスフィン、テトラブロモメタン及びトリエチルアミンにより０℃から室温で処理して、２，２−ジブロモビニル誘導体２を得る（工程ａ）。ＴＨＦ中、ｎ−ＢｕＬｉ（約１．６Ｍヘキサン溶液）により−７８℃で転位させ、続いてホルムアルデヒドと反応させ（−７８℃から室温、工程ｂ）、プロパルギルアルコール３を得る〔工程ｂ、Ｍａｒｓｈａｌｌ， Ｊａｍｅｓ Ａ．； Ｂａｒｔｌｅｙ， Ｇａｒｙ Ｓ．； Ｗａｌｌａｃｅ， Ｅｌｉ Ｍ． Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｓｅｕｄｏｐｔｅｒａｎｅ （−）−Ｋａｌｌｏｌｉｄｅ Ｂ， ｔｈｅ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ （＋）−Ｋａｌｌｏｌｉｄｅ Ｂ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９９６）， ６１（１７）， ５７２９−５７３５； 及び Ｂａｋｅｒ， Ｒａｙｍｏｎｄ； Ｂｏｙｅｓ， Ａｌａｓｔａｉｒ Ｌ．； Ｓｗａｉｎ， Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｊ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔａｌａｒｏｍｙｃｉｎｓ Ａ， Ｂ， Ｃ， ａｎｄ Ｅ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ （１９９０）， （５）， １４１５−２１に記載の条件に従う〕。
【００６３】
長側鎖では、ジブロモアルケン２の転位は、上記と同様にＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（約１．６Ｍヘキサン溶液）により−７８℃で実施され、続いてＤＭＰＵのような共溶媒を加え、Ｏ−保護１−ブロモアルコール４ａ（例えば、１−ブロモ−ｎ−テトラヒドロピラニルオキシアルカン）と反応させ、Ｏ−保護化合物３を得て、それを対応するアルキノール誘導体３に脱保護できる（触媒量のピリジニウムトルエン−４−スルホナートの存在下、ＭｅＯＨ中、５０〜６０℃、工程ｃ）。
【００６４】
ＣＨ２Ｃｌ２中、メタンスルホニルクロリド、ピリジン及びＤＭＡＰにより０℃から室温アルコール３をメシル化し、メシラート５を得て（工程ｄ）、それを、過剰量の対応するアミンＮＨＡ１Ａ２を用いて、ＤＭＡ中室温で又はＭｅＯＨ中室温若しくは５０〜７０℃でアミン６に変換できる（工程ｅ）。あるいはまた、ジブロモアルケン２の側鎖延長は、上記記載のＣｏｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓ方法論を適用し、ヨウ化クロロアルカン４ｂ（ｍ＞１）を用いて実施して、塩化物５を直接得ることができる。後述するように、次に塩化物５を、ヨウ化物５を介してアミン６に変換する（Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ反応）。
【００６５】
Ａ５Ｗが保護部分の場合、これを、塩又はＮ−オキシド形成の前に、ＢＯＣ基の場合、ＣＨ２Ｃｌ２中、ＴＦＡを使用して切断するか、又はＺ基の場合、メタノール中、Ｐｄ／Ｃにより水素化して切断することができる。得られるアミン（図示せず）を、スキーム１で記載された手順のうちの１つに従って処理して、所望のＡ５Ｗ基を有する誘導体９が得られる（工程ｈ）。
【００６６】
場合により、所望のＡ５Ｗ部分の導入は、最終工程ｅでＮＡ１Ａ２末端を最適化できるように、より早い段階、例えば、誘導体２、Ｏ−保護誘導体３又は化合物５で実施される。
【００６７】
あるいはまた、側鎖を、ウィッティッヒ反応を介してアルデヒド１に直接導入して、臭化物５を得ることができる（工程ｉ、アルデヒド１及びウィッティッヒ塩１１を、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３の存在下、２−メチル−２−ブタノール中で還流する）。上記記載のように、臭化物５をアミン６又はＮ−オキシド８に直接変換できる。Ａ５Ｗが保護基（ＢＯＣ又はＺ）である場合、これは切断されうる（すなわち、最初に、トルエン中、Ｐｔ／Ｃ、Ｈ２を用いて二重結合を選択的に水素化し、続いてＨＢｒ（３３％）酢酸溶液を用いてＺ保護を切断するか、又は二重結合の水素化及び保護基の切断を同時に行う）。次に所望のＡ５Ｗ部分を、スキーム１で示された方法を使用して導入する。
【００６８】
Ａ３及び／又はＡ４がＨではなく、そしてｍ＞０である化合物６を得るために、化合物２を、工程ｃの記載と同様の条件下で化合物７と反応させることができる。構成単位７は既知の方法により調製できる。Ａ３及び／又はＡ４がＨではなく、そしてｍ＝０である基（Ａ１，Ａ２）Ｎ−Ｃ（Ａ３，Ａ４）−の導入には、２工程が必要である。最初に、ＴＨＦ中、ｎ−ＢｕＬｉ（約１．６Ｍヘキサン溶液）により−７８℃で転位させ、続いて対応するアルデヒド（Ａ３若しくはＡ４−Ｃ＝ＯＨ）又はケトン（Ａ３ＣＯＡ４、−７８℃から室温）と反応させ、Ａ３，Ａ４置換プロパルギルアルコールを得て、それをリン酸エステル又は塩化物（図示せず）に変換し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（リン酸エステルの場合）の存在下、又は塩化物の場合はＣｕ（Ｉ）Ｃｌ／Ｃｕ合金及びＨｕｅｎｉｇ塩基の存在下、所望の（Ａ１，Ａ２）アミンと反応させて、所望のＡ３，Ａ４置換化合物６を得る（工程ｆ）。（Ｂａｒｔｌｅｔｔ， Ｐａｕｌ Ａ．； ＭｃＱｕａｉｄ， Ｌｏｒｅｔｔａ Ａ．．　Ｔｏｔａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ （□）−ｍｅｔｈｙｌ ｓｈｉｋｉｍａｔｅ ａｎｄ （□）−３−ｐｈｏｓｐｈｏｓｈｉｋｉｍｉｃ ａｃｉｄ．　Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９８４）， １０６（２５）， ７８５４−６０ ａｎｄ Ｃｏｏｐｅｒ， Ｍａｔｔｈｅｗ Ａ．； Ｌｕｃａｓ， Ｍａｔｈｅｗ Ａ．； Ｔａｙｌｏｒ， Ｊｏａｎｎｅ Ｍ．； Ｗａｒｄ， Ａ． Ｄａｖｉｄ； Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ， Ｎａｔａｌｉｅ Ｍ． Ａ ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｒｏｍａｔｉｃ ａｍｉｎｏ−Ｃｌａｉｓｅｎ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｎ−（１，１−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−ａｌｌｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅｓ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （２００１）， （４）， ６２１−６２５参照。）
【００６９】
Ｖが−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物は、化合物６をＰｔ／Ｃにより水素化するか（飽和類似体９を得る）、又は他の既知の方法により水素化して（二重結合類似体９を得る）得ることができる。あるいはまた、アルキン基を化合物３において予め操作し（例えば、ｍ＝の場合、ＬＡＨ還元によりＶ＝トランス−ＣＨ＝ＣＨ−を得るか、又はＰｔ／Ｃ又はＰｔＯ２．Ｈ２Ｏを用いる水素化によりＶ＝ＣＨ２ＣＨ２−を得る）、次に最終化合物９及び／又は１０に更に変換する。
【００７０】
最後に、Ａ５の置換形態を操作できる。例えば、アセチル基を加水分解してＮＨ２にすることができる。
【００７１】
アミン６及び９を、ＣＨ２Ｃｌ２中、室温で過酸化水素尿素及び無水フタル酸の混合物を使用して、塩に又は工程ｆの記載のようにそれぞれＮ−オキシド８及び９に変換できる。
【００７２】
下記の試験は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の活性を測定するために実施した。
【００７３】
ヒト肝臓ミクロソーム２，３−オキシドスクアレンラノステロールシクラーゼ（ＯＳＣ）の阻害
健康な志願者からの肝臓ミクロソームをリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）で調製した。ＯＳＣ活性を、１ｍＭ　ＥＤＴＡ及び１ｍＭジチオトレイトールも含有する同様の緩衝液で測定した。ミクロソームを、冷却リン酸緩衝液中０．８ｍｇ／ｍｌタンパク質となるように希釈した。乾燥〔１４Ｃ〕Ｒ，Ｓ−モノオキシドスクアレン（ＭＯＳ、１２．８ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を、エタノールで２０ｎＣｉ／μｌに希釈し、リン酸緩衝液−１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）と混合した。ＤＭＳＯ中の１ｍＭ試験物質の原液を、リン酸緩衝液−１％ＢＳＡで所望の濃度に希釈した。ミクロソーム４０μｌを試験物質の溶液２０μｌと混合し、続いて反応を〔１４Ｃ〕Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ溶液２０μｌにより開始させた。最終条件は、総容量８０μｌ中、ミクロソームタンパク質０．４ｍｇ／ｍｌ並びにアルブミン０．５％、ＤＭＳＯ＜０．１％及びエタノール＜２％を含有するｐＨ７．４のリン酸緩衝液中の〔１４Ｃ〕Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ　３０μｌであった。
【００７４】
３７℃で１時間後、非放射性ＭＯＳ　２５μｇ及び担体としてラノステロール２５μｇを含有する、１０％ＫＯＨ−メタノール０．６ｍｌ、水０．７ｍｌ及びヘキサン：エーテル（１：１、ｖ／ｖ）０．１ｍｌを加えて、反応を停止させた。振とうした後、ヘキサン：エーテル（１：１、ｖ／ｖ）１ｍｌを、各試験管に加え、再び振とうし、次に遠心分離した。上相をガラス試験管に移し、下相をヘキサン：エーテルで再び抽出し、最初の抽出物と合わせた。全抽出物を窒素と共に蒸発乾固し、残渣をヘキサン：エーテル５０μｌに懸濁し、シリカゲルプレートに適用した。クロマトグラフィー分離を、溶離剤としてヘキサン：エーテル（１：１、ｖ／ｖ）を用いて実施した。ＭＯＳ基質及びラノステロール生成物のＲｆ値は、それぞれ０．９１及び０．５４であった。乾燥した後、放射性ＭＯＳ及びラノステロールをシリカゲルプレート上で観察した。反応及びＯＳＣ阻害の収率を測定するために、ＭＯＳのラノステロールに対する比率を放射性バンドから測定した。
【００７５】
一方で１００ｎＭの一定濃度の試験物質で試験を実施し、対照に対するＯＳＣ阻害率を計算した。本発明のより好ましい化合物は、５０％を超える阻害を示す。加えて、異なる試験物質濃度で試験を実施し、続いてＩＣ５０値、すなわちＭＯＳのラノステロールへの変換を対照値の５０％に減少させるために必要な濃度を計算した。本発明の好ましい化合物は、１ｎＭ〜１０μＭ、好ましくは１〜１００ｎＭのＩＣ５０値を示す。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩は、薬剤として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬調製物の形態で使用されうる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては座薬の剤形で、非経口的に、例としては注射溶剤又は注入溶剤の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与できる。
【００７７】
医薬調製物の製造は、本発明書に記載した式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されうるその酸付加塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の製剤用の佐剤と共に生薬投与形態にする、当業者に周知である方法により実施されうる。
【００７８】
適切な担体材料は、無機担体であるばかりでなく、有機担体材料でもある。従って、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用されうる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体は必要ない）。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射溶剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。座薬に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００７９】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が製剤用の佐剤として考慮される。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合される。成人患者には、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの１日投与量が、病原菌による局所及び全身感染を予防及び抑制するために考慮される。コレステロールの低下、並びに耐糖能障害及び糖尿病の処置では、１日投与量は、１〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇの量が成人患者とって好都合である。投与量によっては、１日量を幾つかの投与単位で投与することが好都合である。
【００８１】
医薬調製物は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇ含有する。
【００８２】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明をどのようにも制限することを意図しない。
【００８３】
【実施例】
略語：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）、ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＡＤ＝リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＝（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ｉＰｒ２ＮＥｔ＝ＤＩＰＥＡ＝ Ｈｕｅｎｉｇ塩基＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
【００８４】
概説
全ての反応はアルゴン下で実施された。
【００８５】
最終アミンを分取ＨＰＬＣ〔例えば、ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル〕により精製して、対応するアミノギ酸塩と反応に使用した対応するハロゲン化物の混合物を得た。比率は常に測定されるとは限らなかったが、最終アミノ塩の純度は、ＬＣ−ＭＳの後では＞８０％であった。
【００８６】
実施例１
１．１
４−ヒドロキシピペリジン３ｇ（２９．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２　３０ｍｌ溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート７．１２ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、有機相を１Ｎ　ＨＣｌ及び水で洗浄した。有機相を真空下で濃縮して、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．４７ｇ（９５％）を得た。
【００８７】
１．２ａ
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０ｇ（４９．７ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモブタノン１８ｍｌ（１４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ　１００ｍｌ溶液に、ＮａＨ（油中５７％）３．２５ｇ（７４．５３ｍｍｏｌ）を氷冷下、０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１４０ｍｌを注意深く加えた。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン１：２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４−（４−ブロモ−ブトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．４７ｇ（１５％）、ＭＳ：３３６（Ｍ＋）を得た。
【００８８】
１．２ｂ
３−ブロモ−１−プロパノール４．８５ｍｌ（５５．７３ｍｍｏｌ）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン１３．４５ｍｌ（５９．９ｍｍｏｌ）の氷冷したＣＨ２Ｃｌ２　４５ｍｌ溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸９．６６ｍｌ（５８．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗残渣をニトロメタン３０ｍｌに溶解した。この溶液を、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６ｇ（２７．８７ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン１２．５６ｍｌ（５５．７４ｍｍｏｌ）のニトロメタン９０ｍｌ溶液に１０分以内で滴加した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ　ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、再びＨ２Ｏで洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン１：２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４−（３−ブロモ−プロポキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．２７ｇ（３３％）、ＭＳ：３３６（Ｍ＋）を得た。
【００８９】
１．３
４−（４−ブロモ−ブトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．４７ｇ（７．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２　１０ｍｌ溶液に、４Ｎ　ＨＣｌ／ジオキサン溶液２０ｍｌを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗残渣をＥｔ２Ｏに数回懸濁し、次に真空下で乾燥させて、４−（４−ブロム−ブトキシ）−ピペリジン塩酸塩１．７８ｇ（定量）、ＭＳ：２３６（Ｍ＋）を得た。
【００９０】
１．４
４−（４−ブロム−ブトキシ）−ピペリジン塩酸塩０．４ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−ベンゾイルクロリド０．１９８ｍｌ（１．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２　５ｍｌ溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１ｍｌ（５．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、次に１Ｎ　ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４−（４−ブロモ−ブトキシ）−ピペリジン−１−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン４５９ｍｇ（８４％）、ＭＳ：３７４（Ｍ＋）を得た。
【００９１】
１．５
４−（４−ブロモ−ブトキシ）−ピペリジン−１−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン２２０ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルアリルアミン０．２２５ｍｌ（２．３５ｍｍｏｌ）のアセトン４ｍｌ溶液に、Ｋ２ＣＯ３　３２５ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２０時間撹拌し、冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ３水溶液９５．５：４：０．５を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン１５９ｍｇ（７４％）、ＭＳ：３６５（ＭＨ＋）を得た。
【００９２】
１．６
実施例１．４及び１．５と同様に、４−（４−ブロム−ブトキシ）−ピペリジン塩酸塩を、（４−クロロ−フェニル）−アセチルクロリド及びＮ−メチルアリルアミンと反応させて、１−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン、ＭＳ：３７９（ＭＨ＋）を得た。
【００９３】
１．７
実施例１．４及び１．５と同様に、４−（４−ブロム−ブトキシ）−ピペリジン塩酸塩を、（４−クロロ−フェニル）−アセチルクロリド及び２−エチルアミノ−エタノールと反応させて、２−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン、ＭＳ：３９７（ＭＨ＋）を得た。
【００９４】
１．８
実施例１．５と同様に、４−（４−ブロモ−ブトキシ）−ピペリジン−１−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノンを、２−エチルアミノ−エタノールと反応させて、（４−クロロ−フェニル）−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、ＭＳ：３８３（ＭＨ＋）を得た。
【００９５】
１．９
実施例１．４及び１．５と同様に、４−（４−ブロム−ブトキシ）−ピペリジン塩酸塩を、４−ブロモ−ベンゾイルクロリド及びＮ−メチルアリルアミンと反応させて、｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン、ＭＳ：４０９（ＭＨ＋，１Ｂｒ）を得た。
【００９６】
１．１０
実施例１．３、１．４及び１．５と同様に、４−（３−ブロモ−プロポキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４−ブロモ−ベンゾイルクロリド及びＮ−メチルアリルアミンと反応させ、続いてフマル酸で処理して、｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−ブロモ−フェニル）−メタノンフマル酸塩、ＭＳ：３９５（ＭＨ＋，１Ｂｒ）を得た。
【００９７】
１．１１
実施例１．４及び１．５と同様に、４−（４−ブロム−ブトキシ）−ピペリジン塩酸塩を、４−クロロフェニルクロロホルマート及びＮ−メチルアリルアミンと反応させて、４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３８１（ＭＨ＋）を得た。
【００９８】
１．１２
実施例１．４及び１．５と同様に、４−（４−ブロム−ブトキシ）−ピペリジン塩酸塩を、４−クロロフェニルクロロホルマート及び２−エチルアミノ−エタノールと反応させて、４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３９９（ＭＨ＋）を得た。
【００９９】
１．１３
実施例１．４及び１．５と同様に、４−（４−ブロム−ブトキシ）−ピペリジン塩酸塩を、イソブチルクロロホルマート及びＮ−メチルアリルアミンと反応させて、４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル、ＭＳ：３２７（ＭＨ＋）を得た。
【０１００】
１．１４
実施例１．４及び１．５と同様に、４−（４−ブロム−ブトキシ）−ピペリジン塩酸塩を、イソブチルクロロホルマート及び２−エチルアミノ−エタノールと反応させて、４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル、ＭＳ：３４５（ＭＨ＋）を得た。
【０１０１】
１．１５
実施例１．４及び１．５と同様に、４−（４−ブロム−ブトキシ）−ピペリジン塩酸塩を、４−クロロフェニルスルホニルクロリド及びＮ−メチルアリルアミンと反応させて、アリル−｛４−〔１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、ＭＳ：４０１（ＭＨ＋，１Ｃｌ）を得た。
【０１０２】
１．１６
実施例１．４及び１．５と同様に、４−（４−ブロム−ブトキシ）−ピペリジン塩酸塩を、４−ブロモフェニルスルホニルクロリド及びＮ−メチルアリルアミンと反応させて、アリル−｛４−〔１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、ＭＳ：４４５（ＭＨ＋，１Ｂｒ）を得た。
【０１０３】
１．１７
実施例１．３、１．４及び１．５と同様に、４−（３−ブロモ−プロポキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４Ｎ　ＨＣｌ、４−ブロモフェニルスルホニルクロリド及びＮ−メチルアリルアミンと反応させ、続いてフマル酸で処理して、アリル−｛３−〔１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−アミンフマル酸塩、ＭＳ：４３１（ＭＨ＋，１Ｂｒ）を得た。
【０１０４】
１．１８
実施例１．２ａ及び１．３と同様に、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び１，６−ジブロモヘキサンを反応させ、続いて４Ｎ　ＨＣｌで処理して、４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−ピペリジン塩酸塩、ＭＳ：２６４（ＭＨ＋，１Ｂｒ）を得た。
【０１０５】
１．１９
実施例１．２ａ、１．５及び１．３と同様に、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び１，６−ジブロモヘキサン、Ｎ−メチルアリルアミンを反応させ、続いて４Ｎ　ＨＣｌで処理して、アリル−メチル−〔６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ヘキシル〕−アミン二塩酸塩、ＭＳ：２５５（ＭＨ＋）を得た。
【０１０６】
１．２０
実施例１．２ａ、１．５及び１．３と同様に、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び１，６−ジブロモヘキサン、Ｎ−メチルシクロプロピルアミンを反応させ、続いて４Ｎ　ＨＣｌで処理して、シクロプロピル−メチル−〔６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ヘキシル〕−アミン二塩酸塩、ＭＳ：２５５（ＭＨ＋）を得た。
【０１０７】
実施例２
２．１
実施例１．２ａ、１．３、１．４及び１．５と同様に、４−ヒドロキシ−ピペリジンを、１，５−ジブロモペンタン、（４−フルオロ−フェニル）−アセチルクロリド及びＮ−メチルアリルアミンと反応させて、１−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン、ＭＳ：３７７（ＭＨ＋）を得た。
【０１０８】
２．２
実施例１．２ａ、１．３、１．４及び１．５と同様に、４−ヒドロキシ−ピペリジンを、１，５−ジブロモペンタン、（４−フルオロ−フェニル）−アセチルクロリド及びジエチルアミンと反応させて、１−〔４−（５−ジエチルアミノ−ペンチルオキシ）−ピペリジン−１−イル〕−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン、ＭＳ：３７９（ＭＨ＋）を得た。
【０１０９】
２．３
実施例１．２ａ、１．３、１．４及び１．５と同様に、４−ヒドロキシ−ピペリジンを、１，５−ジブロモペンタン、（４−フルオロ−フェニル）−アセチルクロリド及びＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンと反応させて、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−｛５−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ペンチルオキシ｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン、ＭＳ：３９５（ＭＨ＋）を得た。
【０１１０】
２．４
実施例１．２ａ、１．３、１．４及び１．５と同様に、４−ヒドロキシ−ピペリジンを、１，５−ジブロモペンタン、（４−フルオロ−フェニル）−アセチルクロリド及びＮ−メチルシクロプロピルアミンと反応させて、１−｛４−〔５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン、ＭＳ：３７７（ＭＨ＋）を得た。
【０１１１】
実施例３
３．１
実施例１．７と同様に、４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、２−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシメチル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン、ＭＳ：４１１（ＭＨ＋）に変換した。
【０１１２】
３．２
実施例１．６と同様に、４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、１−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシメチル〕−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン、ＭＳ：３９３（ＭＨ＋）に変換した。
【０１１３】
３．３
実施例１．５と同様に、４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシメチル〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、ＭＳ：３７９（ＭＨ＋）に変換した。
【０１１４】
３．４
実施例１．８と同様に、４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、（４−クロロ−フェニル）−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシメチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、ＭＳ：３９７（ＭＨ＋）に変換した。
【０１１５】
３．５
実施例１．１１と同様に、４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシメチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３９５（ＭＨ＋）に変換した。
【０１１６】
３．６
実施例１．１２と同様に、４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：４１３．４（ＭＨ＋）に変換した。
【０１１７】
３．７
実施例１．６と同様に（３−ブロモ−１−プロパノールによるブロモ−プロポキシ側鎖の導入には１．２ｂの手順に従った）、４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、１−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシメチル〕−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン、ＭＳ：３７９（ＭＨ＋）に変換した。
【０１１８】
３．８
実施例１．７と同様に（３−ブロモ−１−プロパノールによるブロモ−プロポキシ側鎖の導入には１．２ｂの手順に従った）、４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、２−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシメチル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン、ＭＳ：３９７（ＭＨ＋）に変換した。
【０１１９】
３．９
実施例１．５と同様に（３−ブロモ−１−プロパノールによるブロモ−プロポキシ側鎖の導入には１．２ｂの手順に従った）、４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシメチル〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、ＭＳ：３６５（ＭＨ＋）に変換した。
【０１２０】
３．１０
実施例１．８と同様に（３−ブロモ−１−プロパノールによるブロモ−プロポキシ側鎖の導入には１．２ｂの手順に従った）、４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、（４−クロロ−フェニル）−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシメチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、ＭＳ：３８３（ＭＨ＋）に変換した。
【０１２１】
３．１１
実施例１．１１と同様に（３−ブロモ−１−プロパノールによるブロモ−プロポキシ側鎖の導入には１．２ｂの手順に従った）、４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシメチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３８１（ＭＨ＋）に変換した。
【０１２２】
３．１２
実施例１．１２と同様に（３−ブロモ−１−プロパノールによるブロモ−プロポキシ側鎖の導入には１．２ｂの手順に従った）、４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３９９（ＭＨ＋）に変換した。
【０１２３】
実施例４
４．１
実施例１．６と同様に、４−ピペリジン−エタノールを、１−（４−｛２−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン、ＭＳ：４０７（ＭＨ＋）に変換した。
【０１２４】
４．２
実施例１．７と同様に、４−ピペリジン−エタノールを、２−（４−クロロ−フェニル）−１−〔４−（２−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−イル〕−エタノン、ＭＳ：４２５（ＭＨ＋）に変換した。
【０１２５】
４．３
実施例１．５と同様に、４−ピペリジン−エタノールを、（４−｛２−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、ＭＳ：３９３（ＭＨ＋）に変換した。
【０１２６】
４．４
実施例１．８と同様に、４−ピペリジン−エタノールを、（４−クロロ−フェニル）−〔４−（２−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、ＭＳ：４１１（ＭＨ＋）に変換した。
【０１２７】
４．５
実施例１．１１と同様に、４−ピペリジン−エタノールを、４−｛２−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：４０９（ＭＨ＋）に変換した。
【０１２８】
４．６
実施例１．１２と同様に、４−ピペリジン−エタノールを、４−（２−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：４２７（ＭＨ＋）に変換した。
【０１２９】
４．７
実施例１．１３と同様に、４−ピペリジン−エタノールを、イソブチルクロロホルマートに変換して、４−｛２−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル、ＭＳ：３５５（ＭＨ＋）を得た。
【０１３０】
４．８
実施例１．１４と同様に、４−ピペリジン−エタノールを、４−（２−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル、ＭＳ：３７３（ＭＨ＋）に変換した。
【０１３１】
４．９
実施例１．６と同様に（ブロモ−プロポキシ側鎖の導入には１．２ｂの手順に従った）、４−ピペリジン−エタノールを、１−（４−｛２−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン、ＭＳ：３９３（ＭＨ＋）に変換した。
【０１３２】
４．１０
実施例１．７と同様に（ブロモ−プロポキシ側鎖の導入には１．２ｂの手順に従った）、４−ピペリジン−エタノールを、２−（４−クロロ−フェニル）−１−〔４−（２−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−イル〕−エタノン、ＭＳ：４１１（ＭＨ＋）に変換した。
【０１３３】
４．１１
実施例１．５と同様に（ブロモ−プロポキシ側鎖の導入には１．２ｂの手順に従った）、４−ピペリジン−エタノールを、（４−｛２−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、ＭＳ：３７９（ＭＨ＋）に変換した。
【０１３４】
４．１２
実施例１．８と同様に（ブロモ−プロポキシ側鎖の導入には１．２ｂの手順に従った）、４−ピペリジン−エタノールを、（４−クロロ−フェニル）−〔４−（２−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、ＭＳ：３９７（ＭＨ＋）に変換した。
【０１３５】
４．１３
実施例１．１１と同様に（ブロモ−プロポキシ側鎖の導入には１．２ｂの手順に従った）、４−ピペリジン−エタノールを、４−｛２−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３９５（ＭＨ＋）に変換した。
【０１３６】
４．１４
実施例１．１２と同様に（ブロモ−プロポキシ側鎖の導入には１．２ｂの手順に従った）、４−ピペリジン−エタノールを、４−（２−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：４１３（ＭＨ＋）に変換した。
【０１３７】
４．１５
実施例１．６と同様に（２−ブロモエタノールによるブロモ−エトキシ側鎖の導入には１．２ｂの手順に従った）、４−ピペリジン−エタノールを、１−（４−｛２−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン、ＭＳ：３７９（ＭＨ＋）に変換した。
【０１３８】
４．１６
実施例１．７と同様に（２−ブロモエタノールによるブロモ−エトキシ側鎖の導入には１．２ｂの手順に従った）、４−ピペリジン−エタノールを、１−（４−｛２−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン、ＭＳ：３９７（ＭＨ＋）に変換した。
【０１３９】
４．１７
実施例１．５と同様に（２−ブロモエタノールによるブロモ−エトキシ側鎖の導入には１．２ｂの手順に従った）、４−ピペリジン−エタノールを、１−（４−｛２−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノン、ＭＳ：３６５（ＭＨ＋）に変換した。
【０１４０】
４．１８
実施例１．８と同様に（２−ブロモエタノールによるブロモ−エトキシ側鎖の導入には１．２ｂの手順に従った）、４−ピペリジン−エタノールを、（４−クロロ−フェニル）−〔４−（２−｛２−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エトキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、ＭＳ：３８３（ＭＨ＋）に変換した。
【０１４１】
４．１９
実施例１．１１と同様に（２−ブロモエタノールによるブロモ−エトキシ側鎖の導入には１．２ｂの手順に従った）、４−ピペリジン−エタノールを、４−｛２−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３８１（ＭＨ＋）に変換した。
【０１４２】
４．２０
実施例１．１２と同様に（２−ブロモエタノールによるブロモ−エトキシ側鎖の導入には１．２ｂの手順に従った）、４−ピペリジン−エタノールを、４−（２−｛２−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エトキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３９９（ＭＨ＋）に変換した。
【０１４３】
４．２１
実施例１．１３と同様に（２−ブロモエタノールによるブロモ−エトキシ側鎖の導入には１．２ｂの手順に従った）、４−ピペリジン−エタノールを、４−｛２−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エトキシ〕−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル、ＭＳ：３２７（ＭＨ＋）に変換した。
【０１４４】
４．２２
実施例１．１４と同様に（２−ブロモエタノールによるブロモ−エトキシ側鎖の導入には１．２ｂの手順に従った）、４−ピペリジン−エタノールを、４−（２−｛２−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エトキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル、ＭＳ：３４５（ＭＨ＋）に変換した。
【０１４５】
実施例５
アミン二塩酸塩０．１５３ｍｍｏｌ及びトリエチルアミン０．５ｍｍｏｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２　０．３５ｍｌ溶液を、無水ＣＨ２Ｃｌ２　０．５４ｍｌ中のイソシアナート０．２３ｍｍｏｌで処理した。溶液を室温で一晩放置した。得られた反応混合物を蒸発させ、ギ酸０．１５ｍｌで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル〕により精製した。蒸発させた後、対応する化合物をアミノ塩酸塩及びギ酸塩の混合物として得た。対応するアミン及びイソシアナートを使用して、下記の化合物を得た。
【０１４６】
【表１】
2004508354.tif 000008
2004508354.tif 000009
【０１４７】
実施例６
アミン二塩酸塩０．１５３ｍｍｏｌの無水ジオキサン０．３５ｍｌ溶液を、無水ジオキサン０．５４ｍｌ中のＨｕｅｎｉｇ塩基０．７７ｍｍｏｌ（５当量）及びクロロホルマート０．２ｍｍｏｌで処理した。溶液を室温で一晩放置し、得られた反応混合物をギ酸０．１５ｍｌで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル〕により精製した。蒸発させた後、対応する化合物をアミノ塩酸塩及びギ酸塩の混合物として得た。対応するアミン及びクロロホルマートを使用して、下記の化合物を得た。
【０１４８】
【表２】
2004508354.tif 000010
2004508354.tif 000011
【０１４９】
実施例７
トリクロロメチル−クロロホルマート（ジホスゲン）１．５ｍｍｏｌのＣＨ２Ｃｌ２　２０ｍｌ溶液を、４−トリフルオロメチル−フェノール３ｍｍｏｌ及びキノリン３ｍｍｏｌにより０℃で処理し、次に室温で３時間撹拌した。次に反応混合物を冷却し（０℃）、アリル−メチル−〔６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ヘキシル〕−アミン（アミン二塩酸塩を１Ｎ　ＮａＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した）１ｍｍｏｌ及びピリジン２．５ｍｍｏｌのＣＨ２Ｃｌ２　３ｍｌ溶液を加え、続いてＤＭＡＰ　１ｍｍｏｌを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させ、ギ酸０．１５ｍｌで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル〕により精製した。蒸発させた後、４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステルを、アミノ塩酸塩及びギ酸塩の混合物、ＭＳ：４４３（ＭＨ＋）として得た。
【０１５０】
実施例８
アミン二塩酸塩０．１３５ｍｍｏｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２　０．７５ｍｌ溶液を、４当量のトリエチルアミンで処理し、続いてスルファモイルクロリド０．１７５ｍｍｏｌ（１．３当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２　０．２５ｍｌ溶液で処理した。溶液を室温で一晩放置し、蒸発させ、次にギ酸０．１５ｍｌで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル〕により精製した。対応する画分を蒸発させた後、スルファミドをアミノ塩酸塩及びギ酸塩の混合物として得た。対応するアミン及びスルファモイルクロリドを使用して、下記の化合物を得た。
【０１５１】
【表３】
2004508354.tif 000012
2004508354.tif 000013
2004508354.tif 000014
2004508354.tif 000015
【０１５２】
実施例９
４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−ピペリジン塩酸塩３ｇ（１０ｍｍｏｌ）及びフェニルスルファモイルクロリド３．４４ｇ（１８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２　１００ｍｌ溶液を、トリエチルアミン６．９５ｍｌ（４９．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応を室温で４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド５．６７ｇ（定量）を得た。
【０１５３】
アミン（０．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ　０．７ｍｌ溶液を、ＤＭＦ　０．２５ｍｌ中の４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド（０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化ナトリウム（１当量、０．１７ｍｍｏｌ）及びＨｕｅｎｉｇ塩基（１当量、０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で一晩振とうし、次にギ酸０．２ｍｌで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル〕により精製した。対応する画分を蒸発させた後、化合物をアミノ臭化水素酸塩及びギ酸塩の混合物として得た。対応するアミンを使用して、下記の化合物を得た。
【０１５４】
【表４】
2004508354.tif 000016
2004508354.tif 000017
【０１５５】
実施例１０
スルファモイルクロリドを下記の手順に従って調製した。対応するアミン３当量をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、氷浴中に置いた。クロロスルホン酸（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加えた（３０分間）。反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。その後、氷浴を取り外し、撹拌を室温で１時間続けた。沈殿物を濾過により収集し、高真空下で乾燥させた。この塩をトルエン（１ｍｌ／ｍｍｏｌアミン）に懸濁し、ＰＣｌ５（１当量）を加えた。混合物を７５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。固体残渣をトルエンで洗浄した。濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥させた。粗スルファモイルクロリドを更に精製しないで次の工程に使用した。下記のスルファモイルクロリドを対応するアミンから調製した。
【０１５６】
【表５】
2004508354.tif 000018
【０１５７】
実施例１１
グリシンエチルエステル塩酸塩（１当量）をＣＨ３ＣＮに溶解し、氷浴中に置いた。スルフリルクロリド（３当量）をゆっくりと加えた（２０分間）。反応混合物を室温で１５分間、６５℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させて、クロロスルホニルアミノ−プロピオン酸エチルエステルを得た。粗スルファモイルクロリドを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０１５８】
実施例１２
１２．１
Ｂｏｃ−イソニペコチン酸３０ｇ（１３０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２　１．５ｌ溶液を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩２０．４２ｇ（２０９．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン２３．１ｍｌ（２０９．３ｍｍｏｌ）により、０℃でＥＤＣＩ　３２．６ｇ（１７０．１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ　３．５３ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）により処理した。反応を室温で一晩撹拌し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）に分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３７．５４ｇ（定量）、ＭＳ：２７３（ＭＨ＋）を得た。
【０１５９】
１２．２
ＬＡＨ　５．４６ｇ（１４３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ　６００ｍｌ溶液を冷却し（−５０℃）、４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３５．６ｇ（１３０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ　６００ｍｌ溶液で２５分間かけて処理した。反応を３．５時間で室温に温め、冷却し（−７８℃）、ＭｇＳＯ４．７Ｈ２Ｏ　３５ｇ、シリカゲル３５ｇの１０％ＫＨＳＯ４水溶液１３０ｍｌ懸濁液で加水分解した。冷却浴を取り外し、ＴＨＦを加え、混合物を３０分間撹拌し、濾過した。蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３０．１ｇ（定量）、ＭＳ：２１３（Ｍ）を得た。
【０１６０】
１２．３
トリフェニルホスフィン１６０．８６ｇ（６１３．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２　６００ｍｌ溶液を、テトラブロモメタン１０１．７ｇ（３０６．６ｍｍｏｌ）で処理し（反応は３２℃まで発熱した）、２０℃で５０分後、トリエチルアミン９７．８ｍｌ（７０５．３ｍｍｏｌ）を加えた（反応は３５℃まで発熱し、色が暗紫色になった）。冷却（０℃）した後、ＣＨ２Ｃｌ２　３８０ｍｌ中の４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３２．７ｇ（１５３．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた（２０分間）。溶液を室温で一晩撹拌し、蒸発させ、シリカゲルを通して濾過して（ヘキサン／Ｅｔ３Ｎにより不活性化、ヘキサン、次にヘキサン／エーテル４：１〜１：１を用いる）、４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４２．５４ｇ（７５％）、融点：８２．３〜８３．９℃、ＭＳ：３６８（ＭＨ＋，２Ｂｒ）を得た。
【０１６１】
１２．４
〔Ｍａｒｓｈａｌｌ， Ｊａｍｅｓ Ａ．； Ｂａｒｔｌｅｙ， Ｇａｒｙ Ｓ．； Ｗａｌｌａｃｅ， Ｅｌｉ Ｍ． Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｓｅｕｄｏｐｔｅｒａｎｅ （−）−Ｋａｌｌｏｌｉｄｅ Ｂ， ｔｈｅ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ （＋）−Ｋａｌｌｏｌｉｄｅ Ｂ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９９６）， ６１（１７）， ５７２９−５７３５．　Ａｎｄ Ｂａｋｅｒ， Ｒａｙｍｏｎｄ； Ｂｏｙｅｓ， Ａｌａｓｔａｉｒ Ｌ．；Ｓｗａｉｎ． Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｊ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔａｌａｒｏｍｙｃｉｎｓ Ａ， Ｂ， Ｃ， ａｎｄ Ｅ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １ （１９９０）， （５）， １４１５−２１．）に記載の手順に従う〕
４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．０ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ　１５０ｍｌ溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（約１．６Ｍヘキサン溶液）２１．４ｍｌ（３４．２ｍｍｏｌ）により−７８℃で処理した。この温度で２時間後、パラホルムアルデヒド４．９ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３時間で室温に温め、この温度で１時間後、水／エーテル（３×）に分配した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４：１）により精製して、４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．３４ｇ（８６％）、ＭＳ：２３９（Ｍ）を得た。
【０１６２】
１２．５
４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．３４ｇ（１３．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２　１００ｍｌ溶液を、メタンスルホニルクロリド１．２ｍｌ（１５．４ｍｍｏｌ）、ピリジン１．７ｍｌ（２０．９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ　１．７１ｇ（１３．９６ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。反応混合物を３時間で室温に温め、水（１０ｍｌ）で処理し、５分間撹拌した。１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した後、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロパ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．０５ｇ（９０％）、ＭＳ：３１７（Ｍ）を得た。
【０１６３】
１２．６
４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロパ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．９６ｇ（９．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２　５０ｍｌ溶液を、ＴＦＡ　２５．２ｍｌにより０℃で処理した（２０分間）。この温度で３０分後、反応を蒸発させ、トルエンで再び蒸発させ（４回）、乾燥させて、メタンスルホン酸３−ピペリジン−４−イル−プロパ−２−イニルエステル；トリフルオロ−酢酸との混合物３．６ｇ（定量）、ＭＳ：２１８（ＭＨ＋）を得た。
【０１６４】
１２．７
メタンスルホン酸３−ピペリジン−４−イル−プロパ−２−イニルエステルトリフルオロアセタート１．２ｇ（３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２　３０ｍｌ溶液を、最初に０℃に冷却し、次にＨｕｅｎｉｇ塩基２．８５ｍｌ（１６．７ｍｍｏｌ、５当量）で処理し、４−クロロフェニルクロロホルマート０．５６ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を滴加して処理した（１０分間）。室温で５分後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）に溶解した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロパ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステルの粗生成物１．６ｇ、ＭＳ：３７２（ＭＨ＋）を得た。粗生成物を直接次の工程に使用した。
【０１６５】
１２．８
実施例１２．７と同様に、メタンスルホン酸３−ピペリジン−４−イル−プロパ−２−イニルエステル；トリフルオロアセタート及び４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドを、メタンスルホン酸３−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロパ−２−イニルエステル、ＭＳ：４２５（Ｍ）に変換した。
【０１６６】
１２．９
実施例１２．７と同様に、メタンスルホン酸３−ピペリジン−４−イル−プロパ−２−イニルエステル；トリフルオロアセタート及び４−クロロベンゾイルクロリドを、メタンスルホン酸４−〔１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル〕−プロパ−３−イニルエステル、ＭＳ：３５６（（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０１６７】
実施例１３
１３．１
４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロパ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル３２０ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルアリルアミン０．７９ｍｌ（８．３ｍｍｏｌ）のメタノール７ｍｌ溶液を、室温で一晩撹拌した。次に１Ｎ　ＮａＯＨ水溶液を加え、エーテル（３×）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　１９：１〜９：１）により精製して、純粋な４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル２０１ｍｇ（７０％）、ＭＳ：３４７（ＭＨ＋，１Ｃｌ）を得た。
【０１６８】
１３．２
実施例１３．１と同様にし、かつ完了させるために反応を還流下、１分間加熱して、４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロパ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル及びＮ−メチルプロピルアミンを、４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３４９（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０１６９】
１３．３
実施例１３．１と同様にし、かつ完了させるために反応を還流下、３０分間加熱して、４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロパ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル及びＮ−エチルアミノエタノールを、４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３６５（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０１７０】
１３．４
実施例１３．１と同様に、メタンスルホン酸３−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロパ−２−イニルエステル及びＮ−エチルアミノエタノールを、２−（エチル−｛３−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミノ）−エタノール、融点：８７．４〜８９．４℃、ＭＳ：４１９（ＭＨ＋）に変換した。
【０１７１】
１３．５
実施例１３．１と同様に、メタンスルホン酸３−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロパ−２−イニルエステル及びＮ−メチルプロピルアミンを、メチル−プロピル−｛３−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミン、融点：６５．０〜６６．２℃、ＭＳ：４０３（ＭＨ＋）に変換した。
【０１７２】
１３．６
実施例１３．１と同様に、メタンスルホン酸３−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロパ−２−イニルエステル及びＮ−メチルアリルアミンを、アリル−メチル−｛３−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミン、融点：６５．８〜６６．９℃、ＭＳ：４０１（ＭＨ＋）に変換した。
【０１７３】
１３．７
実施例１３．１と同様に、メタンスルホン酸４−〔１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル〕−プロパ−３−イニルエステル及びＮ−メチルアリルアミンを、｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、ＭＳ：３３１（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０１７４】
１３．８
実施例１３．１と同様に、メタンスルホン酸４−〔１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル〕−プロパ−３−イニルエステル及びＮ−メチルプロピルアミンを、（４−クロロ−フェニル）−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−ピペリジン−１−イル｝−メタノン、ＭＳ：３３３（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０１７５】
１３．９
実施例１３．１と同様に、メタンスルホン酸４−〔１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル〕−プロパ−３−イニルエステル及びＮ−エチルアミノエタノールを、（４−クロロ−フェニル）−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、ＭＳ：３４９（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０１７６】
実施例１４
１４．１
４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２．０ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ　５００ｍｌ溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（約１．６Ｍヘキサン溶液）４２．７ｍｌ（６８．３ｍｍｏｌ）により−７８℃で処理し、２時間撹拌し、次にＤＭＰＵ　３６ｍｌ（２９７．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分後、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン２４．６ｍｌ（１６２．６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。反応を室温まで温め、一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をエーテル（３×）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２×）、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初にヘキサン単独で、次にヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４９：１〜４：１で溶離する）に付して、４−〔４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−１−イニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．５ｇ（４０％）、ＭＳ：３３８（ＭＨ＋）を得た。
【０１７７】
１４．２
４−〔４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−１−イニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．５ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）及びピリミジウムトルエン−４−スルホナート１ｇ（４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ　４５ｍｌ溶液を、５５℃で１時間撹拌した。反応を１０％ＫＨＳＯ４水溶液／エーテル（３×）に分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、４−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．２６ｇ（９７％）、ＭＳ：２５４（ＭＨ＋）を得た。
【０１７８】
１４．３
実施例１２．５と同様に、４−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４−（４−メタンスルホニルオキシ−ブタ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＭＳ：３３１（Ｍ）に変換した。
【０１７９】
１４．４
実施例１２．６と同様に、４−（４−メタンスルホニルオキシ−ブタ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、メタンスルホン酸４−ピペリジン−４−イル−ブタ−３−イニルエステルトリフルオロアセタート、ＭＳ：２３１（Ｍ）に変換した。
【０１８０】
１４．５
実施例１２．７と同様に、メタンスルホン酸４−ピペリジン−４−イル−ブタ−３−イニルエステルトリフルオロアセタート及び４−クロロフェニルクロロホルマートを、４−（４−メタンスルホニルオキシ−ブタ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３８６（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０１８１】
１４．６
実施例１２．７と同様に、メタンスルホン酸４−ピペリジン−４−イル−ブタ−３−イニルエステルトリフルオロアセタート及び４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドを、メタンスルホン酸４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニルエステル、ＭＳ：４４０（ＭＨ＋）に変換した。
【０１８２】
１４．７
実施例１２．７と同様に、メタンスルホン酸４−ピペリジン−４−イル−ブタ−３−イニルエステルトリフルオロアセタート及び４−クロロベンゾイルクロリドを、メタンスルホン酸４−〔１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニルエステル、ＭＳ：３７０（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０１８３】
実施例１５
１５．１
実施例１３．１と同様に（反応を還流下、５時間加熱した）、４−（４−メタンスルホニルオキシ−ブタ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル及びＮ−メチルアリルアミンを、４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−１−イニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３６１（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０１８４】
１５．２
実施例１３．１と同様に（反応を還流下、４時間加熱した）、４−（４−メタンスルホニルオキシ−ブタ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル及びＮ−メチルプロピルアミンを、４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブタ−１−イニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３６３（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０１８５】
１５．３
実施例１３．１と同様に（反応を還流下、４時間加熱した）、４−（４−メタンスルホニルオキシ−ブタ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル及びＮ−エチルアミノエタノールを、４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブタ−１−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３７９（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０１８６】
１５．４
実施例１３．１と同様に（反応を還流下、１４時間加熱した）、４−（４−メタンスルホニルオキシ−ブタ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル及びＮ−（メトキシエチル）エチルアミンを、４−｛４−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−ブタ−１−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３９３（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０１８７】
１５．５
実施例１３．１と同様に（反応を還流下、４時間加熱した）、メタンスルホン酸４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニルエステル及びＮ−メチルアリルアミンを、アリル−メチル−｛４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミン、融点：６５．０〜６６．２℃、ＭＳ：４１５（ＭＨ＋）に変換した。
【０１８８】
１５．６
実施例１３．１と同様に（反応を還流下、７時間加熱した）、メタンスルホン酸４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニルエステル及びＮ−メチルプロピルアミンを、メチル−プロピル−｛４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミン、融点：６０．５〜６２．０℃、ＭＳ：４１７（ＭＨ＋）に変換した。
【０１８９】
１５．７
実施例１３．１と同様に（反応を還流下、８時間加熱した）、メタンスルホン酸４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニルエステル及びＮ−エチルアミノエタノールを、２−（エチル−｛４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミノ）−エタノール、融点：７３．２〜７４．３℃、ＭＳ：４３３（ＭＨ＋）に変換した。
【０１９０】
１５．８
実施例１３．１と同様に（反応を還流下、７時間加熱し、室温で一晩保持した）、メタンスルホン酸４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニルエステル及びＮ−（メトキシエチル）エチルアミンを、エチル−（２−メトキシ−エチル）−｛４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミン、ＭＳ：４４７（ＭＨ＋）に変換した。
【０１９１】
１５．９
実施例１３．１と同様に（反応を還流下、５時間加熱した）、メタンスルホン酸４−〔１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニルエステル及びＮ−メチルアリルアミンを、｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−１−イニル〕−ピペリジン−１−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、ＭＳ：３４５（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０１９２】
１５．１０
実施例１３．１と同様に（反応を還流下、５時間加熱した）、メタンスルホン酸４−〔１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニルエステル及びＮ−メチルプロピルアミンを、（４−クロロ−フェニル）−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブタ−１−イニル〕−ピペリジン−１−イル｝−メタノン、ＭＳ：３４７（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０１９３】
１５．１１
実施例１３．１と同様に（反応を還流下、５時間加熱した）、メタンスルホン酸４−〔１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニルエステル及びＮ−エチルアミノエタノールを、（４−クロロ−フェニル）−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブタ−１−イニル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、ＭＳ：３６３（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０１９４】
１５．１２
実施例１３．１と同様に（反応を還流下、１１時間加熱した）、メタンスルホン酸４−〔１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニルエステル及びＮ−（メトキシエチル）エチルアミンを、（４−クロロ−フェニル）−（４−｛４−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−ブタ−１−イニル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン、ＭＳ：３７７（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０１９５】
実施例１６
１６．１
実施例２．１と同様に、ＤＭＰＵ及び１−クロロ−３−ヨードプロパンを用いて、４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びｎ−ＢｕＬｉを、４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＭＳ：２８６（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。精製しないで、粗生成物を直接次の工程に使用した。
【０１９６】
１６．２
粗４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４．６ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２　４４ｍｌ溶液を、ＴＦＡ　４４ｍｌにより０℃で処理した（２０分間）。反応を蒸発させ、１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）に分配した。水相を、１Ｎ　ＮａＯＨを加えてｐＨ＞１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−ピペリジン１．４１ｇ（２工程で５０％）、ＭＳ：１８６（ＭＨ＋，１ＣＤ）を得た。
【０１９７】
１６．３
実施例１２．７と同様に、４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−ピペリジン及び４−クロロフェニルクロロホルマートを、４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３４０（Ｍ，１Ｃｌ）に変換した。
【０１９８】
１６．４
実施例１２．７と同様に、４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−ピペリジン及び４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドを、４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン、ＭＳ：３９３（Ｍ）に変換した。
【０１９９】
１６．５
実施例１２．７と同様に、４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−ピペリジン及び４−クロロベンゾイルクロリドを、〔４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−ピペリジン−１−イニル〕−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、ＭＳ：３２４（Ｍ）に変換した。
【０２００】
実施例１７
１７．１
４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル７３３ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）のブタン−２−オン２０ｍｌ溶液を、ＮａＩ　６５０ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で４８時間加熱した。蒸発させて、粗４−（５−ヨード−ペンタ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステルを得て、それを直接次の工程に使用した、ＭＳ：４３１（Ｍ，１Ｃｌ）。
【０２０１】
ＭｅＯＨ　５ｍｌ中の粗４−（５−ヨード−ペンタ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル３００ｍｇ（０．７ｍｍｏｌに相当）を、Ｎ−メチルアリルアミン０．７ｍｌ（６．９５ｍｍｏｌ）により（０℃で）処理した。反応を室温で一晩撹拌し、１Ｎ　ＮａＯＨ水溶液／エーテル（３×）に分配し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　１９：１）により精製して、４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンタ−１−イニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル１１６ｍｇ（２工程で４４％）、ＭＳ：３７５（ＭＨ＋，１Ｃｌ）を得た。
【０２０２】
１７．２
実施例１７．１と同様に、４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル及びＮ−メチルプロピルアミンを、４−〔５−（メチル−プロピル−アミノ）−ペンタ−１−イニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３７７（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０２０３】
１７．３
実施例１７．１と同様に（反応を還流下、１時間加熱した）、４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル及びＮ−エチルアミノエタノールを、４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンタ−１−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３９３（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０２０４】
１７．４
実施例１７．１と同様に（反応を還流下、１６時間加熱した）、４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−１−（４−トリフルオロエチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン及びＮ−メチルアリルアミンを、アリル−メチル−｛５−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミン、融点：６４．５〜６５．５℃、ＭＳ：４２９（ＭＨ＋）に変換した。
【０２０５】
１７．５
実施例１７．１と同様に（反応を還流下、１６時間加熱した）、４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン及びＮ−メチルプロピルアミンを、メチル−プロピル−｛５−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミン、融点：５７．７〜５８．８℃、ＭＳ：４３１（ＭＨ＋）に変換した。
【０２０６】
１７．６
実施例１７．１と同様に（反応を還流下、１６時間加熱した）、４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン及びＮ−エチルアミノエタノールを、２−（エチル−｛５−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノール、融点：７９．８〜８１．１℃、ＭＳ：４４７（ＭＨ＋）に変換した。
【０２０７】
１７．７
実施例１７．１と同様に（反応を還流下、６時間加熱した）、〔４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−ピペリジン−１−イル〕−（４−クロロ−フェニル）−メタノン及びＮ−メチルプロピルアミンを、（４−クロロ−フェニル）−｛４−〔５−（メチル−プロピル−アミノ）−ペンタ−１−イニル〕−ピペリジン−１−イル｝−メタノン、ＭＳ：３６１（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０２０８】
実施例１８
１８．１
トルエン４ｍｌ中の４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）とＰｔ／Ｃ（５％）５ｍｇの懸濁液を、１２時間かけて水素化した（１ａｔｍ）。反応をガラスフィルタで濾過し、蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　１９：１〜９：１）に付して、純粋な２−（エチル−｛３−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロピル｝−アミノ）−エタノール１９ｍｇ（２４％）、ＭＳ：４２３（ＭＨ＋）を得た。
【０２０９】
１８．２
実施例１８．１と同様に、メチル−プロピル−｛３−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミンを、メチル−プロピル−｛３−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−プロピル｝−アミン、融点：７１．３〜７２．７℃、ＭＳ：４０７（ＭＨ＋）に変換した。
【０２１０】
１８．３
実施例１８．１と同様に、４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステルを、４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３６９（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０２１１】
１８．４
実施例１８．１と同様に、４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステルを、４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロピル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３５３（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０２１２】
実施例１９
１９．１
４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．６３ｇ（６．８３ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶解し、ＰｔＯ２．Ｈ２Ｏ　３５０ｍｇで処理し、７時間水素化した（１ａｔｍ）。反応を濾過し、蒸発させて、４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．６５ｇ（９９％）、ＭＳ：２４４（ＭＨ＋，１Ｃｌ）を得た。
【０２１３】
１９．２
実施例１２．５と同様に、４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＭＳ：３２１（Ｍ）に変換した。
【０２１４】
１９．３
実施例１２．６と同様に、４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、メタンスルホン酸３−ピペリジン−４−イル−プロピルエステルトリフルオロアセタート、ＭＳ：２２２（ＭＨ＋）に変換した。
【０２１５】
１９．４
実施例１２．７と同様に、メタンスルホン酸３−ピペリジン−４−イル−プロピルエステルトリフルオロアセタート及び４−クロロベンゾイルクロリドを、メタンスルホン酸３−〔１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル〕−プロピルエステル、ＭＳ：３６０（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０２１６】
１９．５
実施例１２．７と同様に、メタンスルホン酸３−ピペリジン−４−イル−プロピルエステルトリフルオロアセタート及び４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを、メタンスルホン酸３−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル〕−プロピルエステル、ＭＳ：３９４（ＭＨ＋）に変換した。
【０２１７】
実施例２０
２０．１
ＥｔＯＨ　４ｍｌ中のメチル−プロピル−｛４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミン８３ｍｇ（０．１９８ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２．Ｈ２Ｏ　８ｍｇの懸濁液を７時間水素化した（１ａｔｍ）。反応を濾過し、蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　１９：１〜９：１）に付して、メチル−プロピル−｛４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブチル｝−アミン７８ｍｇ（９３％）、融点：７３．０〜７４．８℃、ＭＳ：４２１（ＭＨ＋）を得た。
【０２１８】
２０．２
実施例２０．１と同様に、２−（エチル−｛４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブタ−３−イニル｝−アミノ）−エタノールを、２−（エチル−｛４−〔１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、ＭＳ：４３７（ＭＨ＋）に変換した。
【０２１９】
２０．３
実施例２０．１と同様に、４−〔５−（メチル−プロピル−アミノ）−ペンタ−１−イニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステルを、４−〔５−（メチル−プロピル−アミノ）−ペンチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３８１（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０２２０】
２０．４
実施例２０．１と同様に、４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンタ−１−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステルを、４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル、ＭＳ：３９７（ＭＨ＋，１Ｃｌ）に変換した。
【０２２１】
実施例Ａ
下記の成分を含有する錠剤は常法により製造されうる。
成分　　　　　　　　　　　　　　　　錠剤１個当たり
式（Ｉ）の化合物　　　　　　１０．０〜１００．０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１２５．０ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　７５．０ｍｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　１．０ｍｇ
【０２２２】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造されうる。
成分　　　　　　　　　　　　　カプセル剤１個当たり
式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　　　２５．０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０．０ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　２０．０ｍｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｍｇ
【０２２３】
実施例Ｃ
注射用溶剤は下記の組成を有することができる。
式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　　　　３．０ｍｇ
ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　１５０．０ｍｇ
フェノール　　　　　　　　　　　　　　　　４．７ｍｇ
注射溶剤用水　　　　　　　　　　　１．０ｍｌになる量
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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