(57)【要約】変量Ｒ１からＲ１０が本明細書に記載の意味を有する、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は新しい。そのような化合物は肥満およびＩＩ型糖尿病などの疾患を治療する際に有用であり、薬学的に許容される担体と共に製剤として提供されうる。2004508304.tif 000035【化１】2004508304.tif 000036【化２】2004508304.tif 000037
2004508304.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡまたはＩＢの化合物：
【化１】
2004508304.tif 000031
【化２】
2004508304.tif 000032
（式中、
Ｒ１がＨ、ならびに置換および無置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ２が置換および無置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ３が置換および無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ４がＨ、ならびに置換および無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ５が置換および無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
またはＲ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と共に、置換もしくは無置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立にＨ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、ならびに置換および無置換アルコキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択され；
Ｒ１０がＨ、ならびに置換および無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、およびアリールアルキル基からなる群より選択される）；および
そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、その水和物、その水素化物、またはその溶媒和化合物。
【請求項２】
Ｒ２が置換および無置換アリールアルキル、アルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が置換および無置換シクロアルキル、アルケニル、アルキル、およびアリール基からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に置換および無置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と共に、置換または無置換ヘテロシクリル基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合しているＮ原子と共に、Ｒ４およびＲ５が結合しているＮ原子に加えてＯ、Ｓ、およびＮからなる群より選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、置換または無置換飽和ヘテロシクリル基を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物：
【化３】
2004508304.tif 000033
【化４】
2004508304.tif 000034
（式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺの少なくとも一つが、ピリジル基を形成している窒素原子であり；
Ｒ１がＨ、ならびに置換および無置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ２が置換および無置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ３がＨならびに置換および無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ４がＨ、ならびに置換および無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ５が置換および無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
またはＲ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と共に、置換もしくは無置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立にＨ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、ならびに置換および無置換アルコキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択され；
ただしＷが窒素原子である場合、Ｒ６が無くてもよく；
ただしＸが窒素原子である場合、Ｒ７が無くてもよく；
ただしＺが窒素原子である場合、Ｒ８が無くてもよく；
ただしＹが窒素原子である場合、Ｒ９が無くてもよく；
Ｒ１０がＨ、ならびに置換および無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、およびアリールアルキル基からなる群より選択される）；
そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、その水和物、その水素化物、またはその溶媒和化合物。
【請求項８】
Ｒ２が置換および無置換アリールアルキル、アルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が置換および無置換シクロアルキル、アルケニル、アルキル、およびアリール基からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４およびＲ５が同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に置換および無置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と共に、置換または無置換ヘテロシクリル基を形成する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合しているＮ原子と共に、Ｒ４およびＲ５が結合しているＮ原子に加えてＯ、Ｓ、およびＮからなる群より選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、置換または無置換飽和ヘテロシクリル基を形成する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１４】
ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患の治療法であって、それを必要とする被検者に請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項１５】
疾患が肥満またはＩＩ型糖尿病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項７に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１７】
ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患の治療法であって、それを必要とする被検者に請求項７に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項１８】
疾患が肥満またはＩＩ型糖尿病である、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ４−Ｒ）作用物質およびそれらの調製法に関する。本発明は、本明細書において提供される化合物でメラノコルチン−４受容体を活性化することによる、肥満または糖尿病などのメラノコルチン−４受容体媒介性疾患の治療法にも関する。
【０００２】
発明の背景
メラノコルチンは、プロオピオメラノコルチンの翻訳後プロセシングから生じるペプチド生成物で、広範な生理活性を有することが知られている。天然メラノコルチンには異なる型のメラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ、β−ＭＳＨ、γ−ＭＳＨ）およびＡＣＴＨが含まれる。これらのうち、α−ＭＳＨおよびＡＣＴＨが主な内因性メラノコルチンであると考えられる。
【０００３】
メラノコルチンは、Ｇ蛋白質結合受容体のサブファミリーであるメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）を通じてその作用を仲介する。少なくとも５つの異なる受容体サブタイプ（ＭＣ１−ＲからＭＣ５−Ｒ）がある。ＭＣ１−Ｒは髪および皮膚の色素生成を仲介する。ＭＣ２−Ｒは副腎におけるステロイド生成に対するＡＣＴＨの作用を仲介する。ＭＣ３−ＲおよびＭＣ４−Ｒは主に脳内で発現される。ＭＣ５−Ｒは外分泌腺系における役割を有していると考えられる。
【０００４】
メラノコルチン−４受容体（ＭＣ４−Ｒ）は、７回膜貫通受容体である。ＭＣ４−Ｒは、視覚および感覚情報の流れの調節に関係し、体性運動制御の局面を調整し、かつ／または心臓への自律流出の調節に関係する場合がある。Ｋ．Ｇ．マウントジョイ（Ｋ． Ｇ． Ｍｏｕｎｔｊｏｙ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５７：１２４８〜１２５（１９９２）。意味深いことに、マウスでこの受容体を遺伝子ターゲティングによって不活化すると、過食症、インスリン過剰血症、および高血糖症に関連する成人発症型糖尿病症候群を発症した。Ｄ．ハスズナー（Ｄ． Ｈｕｓｚｎａｒ）ら、Ｃｅｌｌ、８８（１）：１３１〜１４１（１９９７）。ＭＣ４−Ｒはまた、勃起障害、心血管障害、ニューロン損傷または障害、炎症、発熱、認知障害、および性行動障害を含む他の疾患状態にも関係している。Ｍ．Ｅ．ハドリー（Ｍ． Ｅ． Ｈａｄｌｅｙ）およびＣ．ハスケル−ルエバノ（Ｃ． Ｈａｓｋｅｌｌ−Ｌｕｅｖａｎｏ）、「プロオピオメラノコルチン系（Ｔｈｅ ｐｒｏｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｓｙｓｔｅｍ）」、Ａｎｎ． Ｎ． Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、８８５：１（１９９９）。
【０００５】
さらに、内因性ＭＣｘ−Ｒ拮抗物質に関連する知見より、ＭＣ４−Ｒは内因性エネルギー調節に関連することが示されている。例えば、アグーチ蛋白質は通常皮膚において発現され、色素生成に関与する皮下ＭＣ受容体、すなわちＭＣ１−Ｒの拮抗物質である。Ｍ．Ｍ．オールマン（Ｍ． Ｍ． Ｏｌｌｍａｎｎ）ら、Ｓｃｉｒｎｃｅ、２７８：１３５〜１３８（１９９７）。しかし、マウスにおけるアグーチ蛋白質の過剰発現は、ＭＣ１−Ｒの拮抗作用による黄色い毛色、ならびにＭＣ４−Ｒの拮抗作用による食物摂取量および体重の増加を引き起こす。Ｌ．Ｌ．キーファー（Ｌ． Ｌ． Ｋｉｅｆｅｒ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３６：２０８４〜２０９０（１９９７）；Ｄ．Ｓ．ルー（Ｄ． Ｓ． Ｌｕ）ら、Ｎａｔｕｒｅ、３７１：７９９〜８０２（１９９４）。アグーチ蛋白質の相同体であるアグーチ関連蛋白質（ＡＧＲＰ）は、ＭＣ４−Ｒには拮抗するが、ＭＣ１−Ｒには拮抗しない。Ｔ．Ｍ．フォング（Ｔ． Ｍ． Ｆｏｎｇ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２３７：６２９〜６３１（１９９７）。マウスにＡＧＲＰを投与すると、食物摂取量が増加し、肥満を引き起こすが、色素生成の変化はない。Ｍ．ロッシ（Ｍ． Ｒｏｓｓｉ）ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３９：４４２８〜４４３１（１９９８）。合わせて、この研究は、ＭＣ４−Ｒがエネルギー調節に関わっていることを示しており、したがって、この受容体を肥満治療のための合理的な薬物デザインの標的として認めている。
【０００６】
ＭＣ４−Ｒと、肥満の病因および食物摂取量における未解明のその役割に関して、先行技術はＭＣ４−Ｒの作用物質または拮抗物質として作用する化合物および組成物の報告を含む。例えば、米国特許第６，０６０，５８９号は、メラノコルチン受容体のシグナル伝達活性を調節することができるポリペプチドを記載している。また、米国特許第６，０５４，５５６号および米国特許第５，７３１，４０８号は、環状構造を有するラクタムヘプタペプチドである、ＭＣ４−Ｒ受容体の作用物質および拮抗物質のファミリーを記載している。国際公開公報第０１／１０８４２号は、多くの構造を有するＭＣ４−Ｒ結合化合物およびＭＣ４−Ｒ関連障害を治療するためのそのような化合物の使用法を開示している。記載されている化合物の中には、アミジノおよびグアニジノ含有アレンおよびヘテロアレンが含まれる。
【０００７】
様々な生物活性を有する他のグアニジノ含有化合物も、先行技術において知られている。例えば、サトウ（Ｓａｔｏｈ）らに発行された米国特許第４，７３２，９１６号は、抗潰瘍剤として有用なグアニジン化合物を開示しており；シュヌール（Ｓｃｈｎｕｒ）らに発行された米国特許第４，８７４，８６４号、米国特許第４，９４９，８９１号、および米国特許第４，９４８，９０１号ならびに欧州特許第０３４３８９４号は、プロテアーゼ阻害剤として、ならびに抗プラスミンおよび抗トロンビン剤として有用なグアニジノ化合物を開示しており；かつオクヤマ（Ｏｋｕｙａｍａ）らに発行された米国特許第５，３５２，７０４号は、抗ウイルス剤として有用なグアニジノ化合物を開示している。グアニジン含有化合物は他の文献でも開示されている。例えば、ゲンタイル（Ｇｅｎｔｉｌｅ）らに発行された米国特許第６，０３０，９８５号は、卒中、精神分裂病、不安、および疼痛などの酸化窒素合成酵素の阻害が有益である状態を治療および予防するために有用なグアニジン化合物を開示している。チェン（Ｃｈｅｎ）らに発行された米国特許第５，９５２，３８１号は、αｖβ３インテグリンを選択的に阻害または拮抗する際に用いる特定のグアニジン化合物を開示している。
【０００８】
グアニジンの様々な５員環、６員環、および７員環完全飽和１−アザ炭素環−２−イリデン誘導体がラスムッセン（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ）に発行された米国特許第４，２１１，８６７号により、抗分泌および血糖降下活性を有するとして開示されている。そのような化合物は、心血管疾患の治療のためにも有用であると開示されている。他のグアニジン誘導体がマクドナルド（Ｍａｃｄｏｎａｌｄ）らに発行された米国特許第５，８８５，９８５号により、炎症の治療法において有用であるとして開示されている。
【０００９】
それにも関わらず、低分子量非ペプチド小分子である、ＭＣ４−Ｒの強力かつ特異的作用物質がいまだ必要とされている。肥満などのメラノコルチン−４受容体媒介性疾患の、そのような非ペプチド薬による治療法も特に望ましい。
【００１０】
発明の概要
本発明は、低分子量非ペプチド小分子である、ＭＣ４−Ｒの強力かつ特異的作用物質を提供する。したがって、本発明の一つの局面に従い、式ＩＡまたはＩＢいずれかの化合物が提供されている：
【化５】
2004508304.tif 000003
【化６】
2004508304.tif 000004
式中、
Ｒ１がＨ、ならびに置換および無置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ２が置換および無置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ３が置換および無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ４がＨ、ならびに置換および無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ５が置換および無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と共に、置換もしくは無置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立にＨ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、ならびに置換および無置換アルコキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択され；かつ
Ｒ１０がＨ、ならびに置換および無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、およびアリールアルキル基からなる群より選択される。
【００１１】
本発明によって提供される化合物には、式ＩＡまたはＩＢいずれかの化合物のプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、その水和物、その水素化物、またはその溶媒和化合物がさらに含まれる。
【００１２】
一つの態様において、Ｒ２は置換および無置換アリールアルキル、アルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択される。
【００１３】
もう一つの態様において、Ｒ３は置換および無置換シクロアルキル、アルケニル、アルキル、およびアリール基からなる群より選択される。
【００１４】
もう一つの態様において、Ｒ４およびＲ５は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に置換および無置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。
【００１５】
もう一つの態様において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と共に、置換または無置換ヘテロシクリル基を形成する。
【００１６】
もう一つの態様において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と共に、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素に加えてＯ、Ｓ、およびＮからなる群より選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、置換または無置換飽和ヘテロシクリル基を形成する。
【００１７】
本発明のもう一つの局面に従い、式ＩＩＡまたはＩＩＢいずれかの化合物も提供されている：
【化７】
2004508304.tif 000005
【化８】
2004508304.tif 000006
式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺの少なくとも一つは、例えばピリジル基を形成している窒素原子であり；
Ｒ１がＨ、ならびに置換および無置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ２が置換および無置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ３がＨならびに置換および無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ４がＨ、ならびに置換および無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ５が置換および無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルキルアルキル基からなる群より選択され；または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と共に、置換もしくは無置換ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立にＨ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、ならびに置換および無置換アルコキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、およびヘテロアリールアミノカルボニル基からなる群より選択され；
ただしＷが窒素原子である場合、Ｒ６が無くてもよく；
ただしＸが窒素原子である場合、Ｒ７が無くてもよく；
ただしＺが窒素原子である場合、Ｒ８が無くてもよく；
ただしＹが窒素原子である場合、Ｒ９が無くてもよく；かつ
Ｒ１０がＨ、ならびに置換および無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、およびアリールアルキル基からなる群より選択される。
【００１８】
本発明によって提供される式ＩＩＡまたはＩＩＢいずれかの化合物には、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、その水和物、その水素化物、またはその溶媒和化合物がさらに含まれる。
【００１９】
もう一つの態様において、Ｒ２は置換および無置換アリールアルキル、アルケニル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群より選択される。
【００２０】
もう一つの態様において、Ｒ３は置換および無置換シクロアルキル、アルケニル、アルキル、およびアリール基からなる群より選択される。
【００２１】
もう一つの態様において、Ｒ４およびＲ５は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に置換および無置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。
【００２２】
もう一つの態様において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と共に、置換または無置換ヘテロシクリル基を形成する。
【００２３】
もう一つの態様において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と共に、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素に加えてＯ、Ｓ、およびＮからなる群より選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、置換または無置換飽和ヘテロシクリル基を形成する。
【００２４】
本発明のもう一つの局面に従い、本発明に係る化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物も提供されている。
【００２５】
本発明のもう一つの局面に従い、ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患の治療法であって、それを必要とする被検者に本発明の化合物または組成物を投与する段階を含む方法も提供されている。
【００２６】
一つの態様において、本発明の方法によって治療される疾患は、肥満またはＩＩ型糖尿病である。
【００２７】
本発明の他の目的、特徴および利点は、下記の詳細な説明から明らかになると思われる。しかし、本発明の精神および範囲内の様々な変更および修正が当業者にはこの詳細な説明から明らかになると思われるため、詳細な説明および特定の実施例は、本発明の好ましい態様を示しているが、例示のためにのみ提供されることが理解されるべきである。
【００２８】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、小分子メラノコルチン−４受容体（ＭＣ４−Ｒ）作用物質の新規のクラスに関する。これらの化合物は組成物に製剤化することができ、ＭＣ４−Ｒの活性化において、または肥満、ＩＩ型糖尿病、勃起機能不全、多嚢胞卵巣、肥満および糖尿病が原因の、もしくはこれらに関連する合併症、ならびにＸ症候群などのＭＣ４−Ｒ媒介性疾患の治療において有用である。
【００２９】
下記の定義を本明細書を通じて用いる。
【００３０】
アルキル基には１個から約８個の炭素原子を有する直鎖および分枝アルキル基が含まれる。直鎖アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチル基が含まれる。分枝アルキル基の例にはイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、およびイソペンチル基が含まれるが、これらに限定されることはない。代表的な置換アルキル基は、例えば、アミノ、チオ、アルコキシ、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ基などのハロ基で一回または複数回置換されていてもよい。
【００３１】
シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基などの環状アルキル基であるが、これらに限定されることはない。シクロアルキル基には前述の定義の直鎖または分枝鎖アルキル基で置換されている環も含まれ、デカリニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニルなどであるが、これらに限定されることはない縮合環を含む他の環で置換されているシクロアルキル基もさらに含まれる。シクロアルキル基には、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル基などであるが、これらに限定されることはない多環式シクロアルキル基も含まれる。代表的な置換シクロアルキル基は、例えば、アルキル、アルコキシ、アミノ、チオ、またはハロ基で置換されていてもよい、２，２−二置換シクロヘキシル基、２，３−二置換シクロヘキシル基、２，４−二置換シクロヘキシル基、２，５−二置換シクロヘキシル基もしくは２，６−二置換シクロヘキシル基または一、二もしくは三置換ノルボルニルもしくはシクロヘプチル基のように一置換または複数回置換されていてもよいが、これらに限定されることはない。
【００３２】
アルケニル基は、例えば、特にビニル、プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニル基によって例示される、２個から約８個の炭素原子を有し、少なくとも一つの二重結合をさらに含む、直鎖、分枝または環状低級アルキル基である。
【００３３】
アルキニル基は、エチニル、プロピニル、およびブチニル基を含むが、これらに限定されることはない基によって例示される、２個から約８個の炭素原子を有し、少なくとも一つの三重結合をさらに含む、直鎖または分枝低級アルキル基である。
【００３４】
アリール基はヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素である。したがって、アリール基にはフェニル、アズレン、ヘプタレン、ビフェニレン、インダセン、フルオレン、フェナントレン、トリフェニレン、ピレン、ナフタセン、クリセン、ビフェニル、アントラセニル、およびナフテニル基が含まれるが、これらに限定されることはない。「アリール基」なる句は、縮合芳香族−脂肪族環構造などの縮合環を含む基を含むが、環の構成員の一つに結合された、アルキルまたはハロ基などの他の基を有するアリール基は含まない。それよりも、トリルなどの基は置換アリール基と呼ぶ。「アリール基」なる句は、式ＩおよびＩＩの化合物の一つまたは複数の炭素原子および／または一つまたは複数の窒素原子に結合された基を含む。代表的な置換アリール基は、アミノ、アルコキシ、アルキル、またはハロ基を含むが、これらに限定されることはない基で置換されていてもよい、２−、３−、４−、５−、または６−置換フェニルまたはベンジル基のように一置換または複数回置換されていてもよいが、これらに限定されることはない。
【００３５】
シクロアルキルアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が前述の定義のシクロアルキル基への結合で置き換わっている、前述の定義のアルキル基である。
【００３６】
アリールアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が前述の定義のアリール基への結合で置き換わっている、前述の定義のアルキル基である。
【００３７】
ヘテロシクリル基は、そのうちの一つまたは複数がＮ、Ｏ、およびＳなどであるが、これらに限定されることはないヘテロ原子である、３個またはそれ以上の環構成員を含む非芳香族環化合物である。「ヘテロシクリル基」なる句は、縮合芳香族および非芳香族基を含むものを含む、縮合環種を含む。この句は、キヌクリジルなどであるが、これに限定されることはない、ヘテロ原子を含む多環構造も含む。しかし、この句は、環構成員の一つに結合された、アルキル基またはハロ基などの他の基を有するヘテロシクリル基は含まない。それよりも、これらは「置換ヘテロシクリル基」と呼ぶ。ヘテロシクリル基には、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノおよびホモピペラジノ基が含まれるが、これらに限定されることはない。代表的な置換ヘテロシクリル基は、アミノ、アルコキシ、アルキル、またはハロ基を含むが、これらに限定されることはない基で２−置換、３−置換、４−置換、５−置換、もしくは６−置換または二置換されているモルホリノまたはピペラジノ基のように一置換または複数回置換されていてもよいが、これらに限定されることはない。
【００３８】
ヘテロアリール基は、そのうちの一つまたは複数がＮ、Ｏ、およびＳなどであるが、これらに限定されることはないヘテロ原子である、３個以上の環構成員を含む芳香族環化合物である。ヘテロアリール基には、フラン、チオフェン、ピロール、イソピロール、ジアゾール、イミダゾール、イソイミダゾール、トリアゾール、ジチオール、オキサチオール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、ジオキサゾール、オキサチアゾール、ピラン、ジオキシン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、イソキサジン、オキサチアジン、アゼピン、オキセピン、チエピン、ジアゼピン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフランなどの基が含まれるが、これらに限定されることはない。「ヘテロアリール基」なる句は縮合環化合物を含むが、この句は環構成員の一つに結合された、アルキル基などの他の基を有するヘテロアリール基は含まない。それよりも、そのような置換を有するヘテロアリール基は「置換ヘテロアリール基」と呼ぶ。代表的な置換ヘテロアリール基は、アミノ、アルコキシ、アルキル、またはハロ基を含むが、これらに限定されることはない基で一回または複数回置換されていてもよい。
【００３９】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が前述の定義のヘテロシクリル基への結合で置き換わっている、前述の定義のアルキル基である。
【００４０】
ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が前述の定義のヘテロアリール基への結合で置き換わっている、前述の定義のアルキル基である。
【００４１】
アミノカルボニル基は、式ＲＲ’ＮＣ（Ｏ）−の基であり、ただしＲまたはＲ’は同じでも異なっていてもよく、それぞれが独立にＨ、または置換もしくは無置換の前述の定義のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基から選択される。
【００４２】
一般に、「置換（されている）」とは、その中に含まれる水素原子への一つまたは複数の結合が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基などの基における酸素原子；チオール基、硫化アルキル基および硫化アリール基、スルホン基、スルホニル基、ならびにスルホキシド基などの基における硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンなどの基における窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基におけるケイ素原子；ならびに様々な他の基における他のヘテロ原子などであるが、これらに限定されることはない非水素または非炭素原子への結合で置き換わっている、前述の定義の基を意味する。置換アルキル基および同様に置換シクロアルキル基には、一つもしくは複数の炭素または一つもしくは複数の水素原子への一つまたは複数の結合が、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基における酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルにおける窒素などのヘテロ原子への結合で置き換わっている基も含まれる。
【００４３】
置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクリルおよび置換ヘテロアリールには、水素原子への結合が炭素原子への結合で置き換わっている環および縮合環構造も含むまれる。したがって、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクリルおよび置換ヘテロアリール基は、前述の定義のアルキル基で置換されていてもよい。
【００４４】
薬学的に許容される塩には、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、または塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩が含まれる。無機塩基の塩として、本発明は、例えば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属またはアルミニウム、ならびにアンモニアを含む。有機塩基の塩として、本発明は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンを含む。無機酸の塩として、本発明は、例えば、塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸、およびリン酸を含む。有機酸の塩として、本発明は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。塩基性アミノ酸の塩として、本発明は、例えば、アルギニン、リシンおよびオルニチンを含む。酸性アミノ酸には、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸が含まれる。
【００４５】
本発明の状況において用いられるプロドラッグには、加水分解などの酵素処理または非酵素処理によりインビボでの代謝性生体内変換を受けて本発明の化合物を生成する、本発明の化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグは、例えば、溶解性、融点、安定性および関連する物理化学的性質、吸収、薬物動態ならびに他の送達関連の性質などの薬学的または生物学的性質を改善するために用いることができる。
【００４６】
本発明は、低分子量非ペプチド小分子である、ＭＣ４−Ｒの強力かつ特異的作用物質を提供する。本発明の一つの局面に従い、本発明は以下に示すような式ＩＡまたはＩＢいずれかの第一群の化合物を提供する。
【化９】
2004508304.tif 000007
【化１０】
2004508304.tif 000008
【００４７】
本発明の化合物には、式ＩＡもしくはＩＢいずれかの第一群の化合物のプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、その水和物、その水素化物、またはその溶媒和化合物がさらに含まれる。
【００４８】
式ＩＡおよびＩＢの第一群の化合物において、Ｒ１はＨ、置換もしくは無置換アリールアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロアリールアルキル基、置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換ヘテロアリール基、置換もしくは無置換ヘテロシクリル基、置換もしくは無置換シクロアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは無置換シクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、置換もしくは無置換アルキニル基、または置換もしくは無置換アルキル基から選択される。様々な態様において、Ｒ１はＨである。
【００４９】
式ＩＡおよびＩＢの第一群の化合物において、Ｒ２は置換もしくは無置換アリールアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロアリールアルキル基、置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換ヘテロアリール基、置換もしくは無置換ヘテロシクリル基、置換もしくは無置換シクロアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは無置換シクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、置換もしくは無置換アルキニル基、または置換もしくは無置換アルキル基から選択される。様々な態様において、Ｒ２は置換もしくは無置換アリールアルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、置換もしくは無置換ヘテロアリールアルキル基、または置換もしくは無置換ヘテロシクリルアルキル基から選択される。さらに他の態様において、Ｒ２は２，４−ジハロフェネチル基または２，４−ジアルキルフェネチル基などであるが、これらに限定されることはない２，４−二置換フェネチル基である。さらに他の態様において、Ｒ２はフェネチル、２，４−ジクロロフェネチル、４−メトキシフェネチル、４−ブロモフェネチル、４−メチルフェネチル、４−クロロフェネチル、４−クロロベンジル、４−エチルフェネチル、シクロヘキセニルエチル、２−メトキシフェネチル、２−クロロフェネチル、２−フルオロフェネチル、３−メトキシフェネチル、３−フルオロフェネチル、チエニルエチル、インドリルエチル、４−ヒドロキシフェネチル、３，４−ジメトキシフェネチル、２−クロロ−４−ヨードフェネチル、２−フルオロ−４−メチルフェネチル、２−フルオロ−４−ブロモフェネチル、２−フルオロ−４−メトキシフェネチル、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェネチル、２，４−ジフルオロフェネチル、２，４−ジメチルフェネチル、または２，４−ジメトキシフェネチル基から選択される。
【００５０】
式ＩＡおよびＩＢの第一群の化合物において、Ｒ３は置換もしくは無置換アルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、置換もしくは無置換アルキニル基、置換もしくは無置換シクロアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロアリール基、置換もしくは無置換ヘテロシクリル基、置換もしくは無置換ヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは無置換アリールアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロアリールアルキル基、または置換もしくは無置換シクロアルキルアルキル基から選択される。様々な態様において、Ｒ３は置換もしくは無置換シクロアルキル基、置換もしくは無置換多環式シクロアルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、置換もしくは無置換アルキル基、または置換もしくは無置換アリール基から選択される。もう一つの態様において、Ｒ３は置換もしくは無置換シクロヘキシル基、置換もしくは無置換２−アルキルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，２−ジアルキルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，３−ジアルキルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，４−ジアルキルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，５−ジアルキルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，６−ジアルキルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換３，４−ジアルキルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換３−アルキルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換４−アルキルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換シクロヘキシルメチル基、置換もしくは無置換２−アミノシクロヘキシル基、置換もしくは無置換３−アミノシクロヘキシル基、置換もしくは無置換４−アミノシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，３−ジアミノシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，４−ジアミノシクロヘキシル基、置換もしくは無置換３，４−ジアミノシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，５−ジアミノシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，６−ジアミノシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，２−ジアミノシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２−アルコキシシクロヘキシル基、置換もしくは無置換３−アルコキシシクロヘキシル基、置換もしくは無置換４−アルコキシシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，３−ジアルコキシシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、置換もしくは無置換３，４−ジアルコキシシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，５−ジアルコキシシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，６−ジアルコキシシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，２−ジアルコキシシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２−アルキルチオシクロヘキシル基、置換もしくは無置換３−アルキルチオシクロヘキシル基、４−アルキルチオシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、置換もしくは無置換３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル基、置換もしくは無置換シクロペンチル基、置換もしくは無置換シクロヘプチル基、置換もしくは無置換シクロヘキセニル基、置換もしくは無置換イソプロピル基、置換もしくは無置換ｎ−ブチル基、置換もしくは無置換シクロオクチル基、置換もしくは無置換２−アリールシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２−フェニルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２−アリールアルキルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２−ベンジルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換４−フェニルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換アダマンチル基、置換もしくは無置換イソカンフェニル基、置換もしくは無置換カレニル基、置換もしくは無置換７，７−ジアルキルノルボルニル基、置換もしくは無置換ボルニル基、置換もしくは無置換ノルボルニル基、または置換もしくは無置換デカリニル基から選択される。もう一つの態様において、Ｒ３は置換もしくは無置換シクロヘキシル基、置換もしくは無置換２−メチルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，２−ジメチルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，３−ジメチルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，４−ジメチルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，５−ジメチルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２，６−ジメチルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換３，４−ジメチルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換３−メチルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換４−メチルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換シクロヘキサ−３−エニル基、置換もしくは無置換３，３，５−トリメチルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基、置換もしくは無置換２−メチルシクロヘプチル基、置換もしくは無置換シクロヘキシルメチル基、置換もしくは無置換イソピノカンフェニル基、置換もしくは無置換７，７−ジメチルノルボルニル基、置換もしくは無置換４−イソプロピルシクロヘキシル基、または３−メチルシクロヘプチル基から選択される。
【００５１】
式ＩＡおよびＩＢの第一群の化合物において、Ｒ４は水素、置換もしくは無置換アルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、置換もしくは無置換アルキニル基、置換もしくは無置換シクロアルキル基、置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換ヘテロアリール基、置換もしくは無置換ヘテロシクリル基、置換もしくは無置換アリールアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロアリールアルキル基、または置換もしくは無置換シクロアルキルアルキル基から選択される。
【００５２】
式ＩＡおよびＩＢの第一群の化合物において、Ｒ５は置換もしくは無置換アルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、置換もしくは無置換アルキニル基、置換もしくは無置換シクロアルキル基、置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換ヘテロアリール基、置換もしくは無置換ヘテロシクリル基、置換もしくは無置換アリールアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロアリールアルキル基、または置換もしくは無置換シクロアルキルアルキル基から選択される。
【００５３】
式ＩＡおよびＩＢの第一群の化合物の別の態様において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と共に、置換または無置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成する。もう一つのそのような態様において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と共に、Ｒ４およびＲ５が結合しているＮ原子に加えてＯ、Ｓ、またはＮから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、置換または無置換飽和ヘテロシクリル基を形成する。もう一つの態様において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と共に、少なくとも一つの追加の窒素ヘテロ原子を含む、置換または無置換ヘテロシクリル環を形成する。さらにもう一つの態様において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と共に、少なくとも一つの追加の酸素ヘテロ原子を含む、置換または無置換ヘテロシクリル環を形成する。前述のヘテロシクリル態様の代表的な例には、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と共に、置換または無置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成するものが含まれる。もう一つの、より具体的な態様において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と共に、置換ピペラジノを形成し；さらにより具体的な態様において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と共に、一つまたは二つのアルキル基、例えば一つまたは二つのメチル基で選択的に置換されている置換ピペラジノ基を形成する。
【００５４】
式ＩＡおよびＩＢの第一群の化合物のもう一つの態様において、Ｒ４はＨであり、かつＲ５は置換もしくは無置換アルキル基、置換もしくは無置換アリールアルキル基、または置換もしくは無置ヘテロアリールアルキル基から選択される。もう一つの態様において、Ｒ４はＨであり、かつＲ５は置換もしくは無置換ジアルキルアミノエチル基、置換もしくは無置換４−エチルベンジル基、置換もしくは無置換３−クロロベンジル基、置換もしくは無置換２，４−ジクロロベンジル基、置換もしくは無置換３−メチルベンジル基、置換もしくは無置換ベンジル基、置換もしくは無置換４−フルオロベンジル基、置換もしくは無置換３−メトキシベンジル基、置換もしくは無置換２−クロロベンジル基、または置換もしくは無置換チオフェン基から選択される。もう一つの態様において、Ｒ４およびＲ５は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に置換もしくは無置換アルキル基、置換もしくは無置換アリールアルキル基、または置換もしくは無置換ヘテロアリールアルキル基から選択される。もう一つの態様において、Ｒ４およびＲ５は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に置換または無置換ジアルキルアミノエチル基、置換または無置換４−エチルベンジル基、置換または無置換３−クロロベンジル基、置換または無置換２，４−ジクロロベンジル基、置換または無置換３−メチルベンジル基、置換または無置換ベンジル基、置換または無置換４−フルオロベンジル基、置換または無置換３−メトキシベンジル基、置換または無置換２−クロロベンジル基、および置換または無置換チオフェン基から選択される。
【００５５】
式ＩＡおよびＩＢの第一群の化合物において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立にＨ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは無置換アルコキシ基、置換もしくは無置換アミノ基、置換もしくは無置換アルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、置換もしくは無置換アルキニル基、置換もしくは無置換アルキルアミノ基、置換もしくは無置換ジアルキルアミノ基、置換もしくは無置換シクロアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロシクリルアミノ基、置換もしくは無置換ヘテロアリールアミノ基、置換もしくは無置換アミノカルボニル基、置換もしくは無置換アルキルアミノカルボニル基、置換もしくは無置換ジアルキルアミノカルボニル基、置換もしくは無置換シクロアルキルアミノカルボニル基、置換もしくは無置換アリールアミノカルボニル基、置換もしくは無置換ヘテロシクリルアミノカルボニル基、または置換もしくは無置換ヘテロアリールアミノカルボニル基から選択される。
【００５６】
式ＩＡおよびＩＢの第一群の化合物において、Ｒ１０はＨ、置換もしくは無置換アルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、置換もしくは無置換アルキニル基、置換もしくは無置換シクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換アリール基、または置換もしくは無置換アリールアルキル基から選択される。様々な態様において、Ｒ１０はＨである。
【００５７】
本発明のもう一つの局面により、式ＩＡまたはＩＢいずれかの第二群の化合物も提供されている：
【化１１】
2004508304.tif 000009
【化１２】
2004508304.tif 000010
【００５８】
本発明の化合物には、式ＩＡもしくはＩＢいずれかの第二群の化合物のプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、その水和物、その水素化物、またはその溶媒和化合物がさらに含まれる。
【００５９】
式ＩＡおよびＩＢの第二群の化合物において、Ｒ１はＨ、置換もしくは無置換アリールアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロアリールアルキル基、置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換ヘテロシクリル基、置換もしくは無置換シクロアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは無置換シクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、置換もしくは無置換アルキニル基、または置換もしくは無置換アルキル基から選択される。様々な態様において、Ｒ１はＨである。
【００６０】
式ＩＡおよびＩＢの第二群の化合物において、Ｒ２は置換もしくは無置換アリールアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロアリールアルキル基、置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換ヘテロシクリル基、置換もしくは無置換シクロアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは無置換シクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、置換もしくは無置換アルキニル基、または置換もしくは無置換アルキル基から選択される。もう一つの態様において、Ｒ２は置換または無置換アリールアルキル、アルケニル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキル基から選択される。もう一つの態様において、Ｒ２は２，４−二置換フェネチルである。さらにもう一つの態様において、Ｒ２は２，４−ジハロフェネチル、または２，４−ジアルキルフェネチルから選択される。もう一つの態様において、Ｒ２はフェネチル、２，４−ジクロロフェネチル、４−メトキシフェネチル、４−ブロモフェネチル、４−メチルフェネチル、４−クロロフェネチル、４−クロロベンジル、４−エチルフェネチル、シクロヘキセニルエチル、２−メトキシフェネチル、２−クロロフェネチル、２−フルオロフェネチル、３−メトキシフェネチル、３−フルオロフェネチル、チエニルエチル、インドリルエチル、４−ヒドロキシフェネチル、３，４−ジメトキシフェネチル、２−クロロ−４−ヨードフェネチル、２−フルオロ−４−メチルフェネチル、２−フルオロ−４−ブロモフェネチル、２−フルオロ−４−メトキシフェネチル、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェネチル、２，４−ジフルオロフェネチル、２，４−ジメチルフェネチル、または２，４−ジメトキシフェネチル基から選択される。
【００６１】
式ＩＡおよびＩＢの第二群の化合物において、Ｒ３はＨ、置換もしくは無置換アルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、アルキニル基、置換もしくは無置換シクロアルキル基、置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換ヘテロアリール基、置換もしくは無置換ヘテロシクリル基、置換もしくは無置換アリールアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロアリールアルキル基、または置換もしくは無置換シクロアルキルアルキル基から選択される。様々な態様において、Ｒ３は置換もしくは無置換シクロアルキル基、置換もしくは無置換多環式シクロアルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、置換もしくは無置換アルキル基、または置換もしくは無置換アリール基から選択される。様々な態様において、Ｒ３は置換または無置換シクロヘキシル、２−アルキルシクロヘキシル、２，２−ジアルキルシクロヘキシル、２，３−ジアルキルシクロヘキシル、２，４−ジアルキルシクロヘキシル、２，５−ジアルキルシクロヘキシル、２，６−ジアルキルシクロヘキシル、３，４−ジアルキルシクロヘキシル、３−アルキルシクロヘキシル、４−アルキルシクロヘキシル、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−アミノシクロヘキシル、３−アミノシクロヘキシル、４−アミノシクロヘキシル、２，３−ジアミノシクロヘキシル、２，４−ジアミノシクロヘキシル、３，４−ジアミノシクロヘキシル、２，５−ジアミノシクロヘキシル、２，６−ジアミノシクロヘキシル、２，２−ジアミノシクロヘキシル、２−アルコキシシクロヘキシル、３−アルコキシシクロヘキシル、４−アルコキシシクロヘキシル、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル、２，２−ジアルコキシシクロヘキシル、２−アルキルチオシクロヘキシル、３−アルキルチオシクロヘキシル、４−アルキルチオシクロヘキシル、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロオクチル、２−アリールシクロヘキシル、２−フェニルシクロヘキシル、２−アリールアルキルシクロヘキシル、２−ベンジルシクロヘキシル、４−フェニルシクロヘキシル、アダマンチル、イソカンフェニル、カレニル、７，７−ジアルキルノルボルニル、ボルニル、ノルボルニル、またはデカリニル基から選択される。もう一つの態様において、Ｒ３は置換または無置換シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、２，２−ジメチルシクロヘキシル、２，３−ジメチルシクロヘキシル、２，４−ジメチルシクロヘキシル、２，５−ジメチルシクロヘキシル、２，６−ジメチルシクロヘキシル、３，４−ジメチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘキセニル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、２−メチルシクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、イソピノカンフェニル、７，７−ジメチルノルボルニル、４−イソプロピルシクロヘキシル、または３−メチルシクロヘプチル基から選択される。
【００６２】
式ＩＡおよびＩＢの第二群の化合物において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合しているＮ原子と共に、Ｒ４およびＲ５が結合しているＮ原子に加えてＯ、Ｓ、およびＮからなる群より選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、置換または無置換飽和ヘテロシクリル基を形成する。もう一つの態様において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と共に、少なくとも一つの追加の窒素ヘテロ原子を含む、置換または無置換ヘテロシクリル環を形成する。さらにもう一つの態様において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と共に、少なくとも一つの追加の酸素ヘテロ原子を含む、置換または無置換ヘテロシクリル環を形成する。前述のヘテロシクリル態様の代表的な例には、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と共に、置換または無置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成するものが含まれる。もう一つの、より具体的な態様において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と共に、置換ピペラジノを形成し；さらにより具体的な態様において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と共に、一つまたは二つのアルキル基、例えば一つまたは二つのメチル基で選択的に置換されている置換ピペラジノ基を形成する。
【００６３】
式ＩＡおよびＩＢの第二群の化合物において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立にＨ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは無置換アルコキシ基、置換もしくは無置換アミノ基、置換もしくは無置換アルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、置換もしくは無置換アルキニル基、置換もしくは無置換アルキルアミノ基、置換もしくは無置換ジアルキルアミノ基、置換もしくは無置換シクロアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロシクリルアミノ基、置換もしくは無置換ヘテロアリールアミノ基、置換もしくは無置換アミノカルボニル基、置換もしくは無置換アルキルアミノカルボニル基、置換もしくは無置換ジアルキルアミノカルボニル基、置換もしくは無置換シクロアルキルアミノカルボニル基、置換もしくは無置換アリールアミノカルボニル基、置換もしくは無置換ヘテロシクリルアミノカルボニル基、または置換もしくは無置換ヘテロアリールアミノカルボニル基から選択される。
【００６４】
式ＩＡおよびＩＢの第二群の化合物において、Ｒ１０はＨ、置換もしくは無置換アリールアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロアリールアルキル基、置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換ヘテロアリール基、置換もしくは無置換ヘテロシクリル基、置換もしくは無置換シクロアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは無置換シクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、置換もしくは無置換アルキニル基、または置換もしくは無置換アルキル基から選択される。一つの態様において、Ｒ１０はＨである。
【００６５】
本発明のもう一つの局面に従い、式ＩＩＡまたはＩＩＢいずれかの化合物も提供されている：
【化１３】
2004508304.tif 000011
【化１４】
2004508304.tif 000012
【００６６】
本発明の化合物には、式ＩＩＡもしくはＩＩＢいずれかの化合物のプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、その水和物、その水素化物、またはその溶媒和化合物がさらに含まれる。
【００６７】
式ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは炭素または窒素である。いくつかの態様において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺの少なくとも一つは窒素原子である。より具体的な態様において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの三つは炭素であり、かつＷ、Ｘ、Ｙ、およびＺの一つはピリジル基を形成している窒素原子である。より特定の態様において、Ｘ、Ｙ、およびＺのそれぞれは炭素であり、かつＷは窒素である。さらに他のより特定の態様は、Ｗ、Ｘ、およびＺのそれぞれは炭素であり、かつＹは窒素であるものである。
【００６８】
式ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物において、Ｒ１はＨ、置換もしくは無置換アリールアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロアリールアルキル基、置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換ヘテロアリール基、置換もしくは無置換ヘテロシクリル基、置換もしくは無置換シクロアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは無置換シクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、置換もしくは無置換アルキニル基、または置換もしくは無置換アルキル基から選択される。様々な態様において、Ｒ１はＨである。
【００６９】
式ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物において、Ｒ２は置換もしくは無置換アリールアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロアリールアルキル基、置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換ヘテロアリール基、置換もしくは無置換ヘテロシクリル基、置換もしくは無置換シクロアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは無置換シクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、置換もしくは無置換アルキニル基、または置換もしくは無置換およびアルキル基から選択される。様々な態様において、Ｒ２は置換または無置換アリールアルキル、アルケニル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキル基から選択される。他の態様において、Ｒ２は２，４−二置換フェネチルである。もう一つの態様において、Ｒ２は２，４−ジハロフェネチルまたは２，４−ジアルキルフェネチル基から選択される。もう一つの態様において、Ｒ２は置換または無置換フェネチル、２，４−ジクロロフェネチル、４−メトキシフェネチル、４−ブロモフェネチル、４−メチルフェネチル、４−クロロフェネチル、４−クロロベンジル、４−エチルフェネチル、シクロヘキセニルエチル、２−メトキシフェネチル、２−クロロフェネチル、２−フルオロフェネチル、３−メトキシフェネチル、３−フルオロフェネチル、チエニルエチル、インドリルエチル、４−ヒドロキシフェネチル、３，４−ジメトキシフェネチル、２−クロロ−４−ヨードフェネチル、２−フルオロ−４−メチルフェネチル、２−フルオロ−４−ブロモフェネチル、２−フルオロ−４−メトキシフェネチル、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェネチル、２，４−ジフルオロフェネチル、２，４−ジメチルフェネチル、または２，４−ジメトキシフェネチル基から選択される。
【００７０】
式ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物において、Ｒ３はＨ、置換もしくは無置換アルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、置換もしくは無置換アルキニル基、置換もしくは無置換シクロアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロアリール基、置換もしくは無置換ヘテロシクリル基、置換もしくは無置換ヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは無置換アリールアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロアリールアルキル基、または置換もしくは無置換シクロアルキルアルキル基から選択される。様々な態様において、Ｒ３は置換または無置換シクロアルキル、多環式シクロアルキル、アルケニル、アルキル、またはアリール基から選択される。他の態様において、Ｒ３は置換または無置換シクロヘキシル、２−アルキルシクロヘキシル、２，２−ジアルキルシクロヘキシル、２，３−ジアルキルシクロヘキシル、２，４−ジアルキルシクロヘキシル、２，５−ジアルキルシクロヘキシル、２，６−ジアルキルシクロヘキシル、３，４−ジアルキルシクロヘキシル、３−アルキルシクロヘキシル、４−アルキルシクロヘキシル、３，３，５−トリアルキルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−アミノシクロヘキシル、３−アミノシクロヘキシル、４−アミノシクロヘキシル、２，３−ジアミノシクロヘキシル、２，４−ジアミノシクロヘキシル、３，４−ジアミノシクロヘキシル、２，５−ジアミノシクロヘキシル、２，６−ジアミノシクロヘキシル、２，２−ジアミノシクロヘキシル、２−アルコキシシクロヘキシル、３−アルコキシシクロヘキシル、４−アルコキシシクロヘキシル、２，３−ジアルコキシシクロヘキシル、２，４−ジアルコキシシクロヘキシル、３，４−ジアルコキシシクロヘキシル、２，５−ジアルコキシシクロヘキシル、２，６−ジアルコキシシクロヘキシル、２，２−ジアルコキシシクロヘキシル、２−アルキルチオシクロヘキシル、３−アルキルチオシクロヘキシル、４−アルキルチオシクロヘキシル、２，３−ジアルキルチオシクロヘキシル、２，４−ジアルキルチオシクロヘキシル、３，４−ジアルキルチオシクロヘキシル、２，５−ジアルキルチオシクロヘキシル、２，６−ジアルキルチオシクロヘキシル、２，２−ジアルキルチオシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロオクチル、２−アリールシクロヘキシル、２−フェニルシクロヘキシル、２−アリールアルキルシクロヘキシル、２−ベンジルシクロヘキシル、４−フェニルシクロヘキシル、アダマンチル、イソカンフェニル、カレニル、７，７−ジアルキルノルボルニル、ノルボルニル、ボルニル、またはデカリニル基から選択される。他の態様において、Ｒ３は置換または無置換シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、２，２−ジメチルシクロヘキシル、２，３−ジメチルシクロヘキシル、２，４−ジメチルシクロヘキシル、２，５−ジメチルシクロヘキシル、２，６−ジメチルシクロヘキシル、３，４−ジメチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘキセニル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、イソピノカンフェニル、７，７−ジメチルノルボルニル、４−イソプロピルシクロヘキシル、または３−メチルシクロヘプチル基から選択される。
【００７１】
式ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物において、Ｒ４はＨ、置換もしくは無置換アルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、置換もしくは無置換アルキニル基、置換もしくは無置換シクロアルキル基、置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換ヘテロアリール基、置換もしくは無置換ヘテロシクリル基、置換もしくは無置換アリールアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロアリールアルキル基、または置換もしくは無置換シクロアルキルアルキル基から選択される。
【００７２】
式ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物において、Ｒ５は置換もしくは無置換アルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、置換もしくは無置換アルキニル基、置換もしくは無置換シクロアルキル基、置換もしくは無置換アリール基、置換もしくは無置換ヘテロアリール基、置換もしくは無置換ヘテロシクリル基、置換もしくは無置換アリールアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロアリールアルキル基、または置換もしくは無置換シクロアルキルアルキル基から選択される。
【００７３】
式ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物のいくつかの態様において、Ｒ４はＨであり、かつＲ５は置換または無置換アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基から選択される。他の態様において、Ｒ４はＨであり、かつＲ５は置換または無置換ジアルキルアミノエチル、４−エチルベンジル、３−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３−メチルベンジル、ベンジル、４−フルオロベンジル、３−メトキシベンジル、２−クロロベンジル、およびチオフェン基から選択される。他の態様において、Ｒ４およびＲ５は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に置換または無置換アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル基から選択される。様々な他の態様において、Ｒ４およびＲ５は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に置換または無置換ジアルキルアミノエチル、４−エチルベンジル、３−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３−メチルベンジル、ベンジル、４−フルオロベンジル、３−メトキシベンジル、２−クロロベンジル、またはチオフェン基から選択される。
【００７４】
式ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と共に、置換または無置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成してもよい。もう一つのそのような態様において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と共に、Ｒ４およびＲ５が結合しているＮ原子に加えてＯ、Ｓ、またはＮから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、置換または無置換飽和ヘテロシクリル基を形成する。もう一つの態様において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と共に、少なくとも一つの追加の窒素ヘテロ原子を含む、置換または無置換ヘテロシクリル環を形成する。さらにもう一つの態様において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と共に、少なくとも一つの追加の酸素ヘテロ原子を含む、置換または無置換ヘテロシクリル環を形成する。前述のヘテロシクリル態様の代表的な例には、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子と共に、置換または無置換ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペラジノ、またはアゼピノ基を形成するものが含まれる。もう一つの、より具体的な態様において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と共に、置換ピペラジノを形成し；さらにより具体的な態様において、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と共に、一つまたは二つのアルキル基、例えば一つまたは二つのメチル基で選択的に置換されている置換ピペラジノ基を形成する。
【００７５】
式ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立にＨ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、置換もしくは無置換アルコキシ基、置換もしくは無置換アミノ基、置換もしくは無置換アルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、置換もしくは無置換アルキニル基、置換もしくは無置換アルキルアミノ基、置換もしくは無置換ジアルキルアミノ基、置換もしくは無置換シクロアルキル基、置換もしくは無置換ヘテロシクリルアミノ基、置換もしくは無置換ヘテロアリールアミノ基、置換もしくは無置換アミノカルボニル基、置換もしくは無置換アルキルアミノカルボニル基、置換もしくは無置換ジアルキルアミノカルボニル基、置換もしくは無置換シクロアルキルアミノカルボニル基、置換もしくは無置換アリールアミノカルボニル基、置換もしくは無置換ヘテロシクリルアミノカルボニル基、または置換もしくは無置換ヘテロアリールアミノカルボニル基から選択される。式ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物において、Ｗが窒素原子である場合、Ｒ６は無くてもよく；Ｘが窒素原子である場合、Ｒ７は無くてもよく；Ｚが窒素原子である場合、Ｒ８は無くてもよく；かつＹが窒素原子である場合、Ｒ９は無くてもよい。
【００７６】
式ＩＩＡおよびＩＩＢの化合物において、Ｒ１０はＨ、および置換もしくは無置換アルキル基、置換もしくは無置換アルケニル基、置換もしくは無置換アルキニル基、置換もしくは無置換シクロアルキルアルキル基、置換もしくは無置換アリール基、またはアリールアルキル基から選択される。いくつかの態様において、Ｒ１０はＨである。
【００７７】
本発明のもう一つの局面に従い、本発明に係る化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物も提供されている。
【００７８】
本発明のもう一つの局面に従い、被検者のＭＣ４−Ｒを活性化する方法であって、それを必要とする被検者に本発明の化合物または組成物の有効量を投与する段階を含む方法も提供されている。
【００７９】
本発明のもう一つの局面に従い、ＭＣ４−Ｒ媒介性疾患の治療法であって、それを必要とする被検者に本発明の化合物または組成物を投与する段階を含む方法も提供されている。
【００８０】
一つの態様において、本発明の方法によって治療される疾患は、肥満、またはＩ型もしくはＩＩ型糖尿病である。
【００８１】
もう一つの態様において、本発明の方法によって治療される状態は、肥満もしくはＩＩ型糖尿病に関連の状態またはこれらから生じる合併症である。
【００８２】
もう一つの態様において、本発明の方法によって治療される状態は、勃起機能不全である。
【００８３】
もう一つの態様において、本発明の方法によって治療される疾患は、多嚢胞卵巣である。
【００８４】
もう一つの態様において、本発明の方法によって治療される疾患は、Ｘ症候群である。
【００８５】
本発明は、本発明の化合物の互変異性体も含む。例えば、本発明は前述の式ＩＡのＲ１０がＨである、下記のような式ＩＡの互変異性体も含み、下記の構造は互変異性体を示す：
【化１５】
2004508304.tif 000013
【００８６】
同様に、本発明は前述の式ＩＩＡのＲ１０がＨである、下記のような式ＩＩＡの化合物の互変異性体も検討し、下記の構造は互変異性体の構造を示す：
【化１６】
2004508304.tif 000014
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書の定義のとおりである。したがって、本発明はこれらの互変異性体のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物、水素化物、または溶媒和化合物も含む。
【００８７】
本発明の化合物は、一つまたは複数の立体異性体として存在することもできる。様々な立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体が含まれる。一つの立体異性体が他の一つもしくは複数の立体異性体に比べて、または他の一つもしくは複数の立体異性体から分離された場合に、より活性であり、かつ／または有益な効果を示すこともある。しかし、前記立体異性体を分離すること、および／または選択的に調製することは、十分に当業者の技術範囲内である。したがって、本発明の「立体異性体」は必然的に、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または光学活性体を含む。
【００８８】
一般に、式ＩＡの化合物は、例えば、式Ｒ１Ｒ２ＮＨの化合物を４−アジド安息香酸とカップリングさせてＷ：
【化１７】
2004508304.tif 000015
を得るを含む方法によって調製することができる。
【００８９】
化合物Ｗを次いで、例えば、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）などの脱離基と反応させてＸ：
【化１８】
2004508304.tif 000016
を得る。
【００９０】
式Ｘの中間体を次いで式ＯＣＮＲ３のイソシアネートおよび式Ｒ４Ｒ５ＮＨの化合物と接触させて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が前述の定義のとおりである、前述の式ＩＡの化合物、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、その水和物、その水素化物、またはその溶媒和化合物を得る。例えば、任意のホスフィン（ＰＲ３）、亜リン酸塩｛Ｐ（ＯＲ）３｝、またはアルシン（ＡｓＰｈ３）などの他の基をＰＰｈ３の代わりに用いうることも理解されると思われる。
【００９１】
Ｒ１０が水素である式ＩＡの化合物の調製は、例えば、下記の合成スキームによって概要を示すことができる：
合成スキーム
【化１９】
2004508304.tif 000017
【００９２】
Ｒ１０が水素以外の置換基（例えば、アルキルまたはアラルキル）である式ＩＡの化合物は、下記のとおりに調製することができる。
【化２０】
2004508304.tif 000018
【００９３】
式ＩＢに示す一般構造を有する化合物は、下記の一般合成スキームを用いて調製することができる。
【化２１】
2004508304.tif 000019
【００９４】
または、式ＩＩＡの化合物は、例えば、式Ｒ１Ｒ２ＨＮの化合物を式Ｙ：
【化２２】
2004508304.tif 000020
の化合物と接触させて式Ｚ：
【化２３】
2004508304.tif 000021
の中間体を得ることを含む方法によって調製することができる
【００９５】
式Ｚの中間体を次いで式ＯＣＮＲ３のイソシアネートおよび式Ｒ４Ｒ５ＨＮの化合物と接触させて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が前述の定義のとおりである、前述の式ＩＩＡの化合物、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体、その水和物、その水素化物、またはその溶媒和化合物を得る。
【００９６】
具体的には、本発明の化合物は、例えば、適当なアジド安息香酸、またはその適当な酸ハロゲン化物を式Ｒ１Ｒ２ＨＮの適当なアミノ化合物と反応させることによって調製することができる。反応は、不活性溶媒、例えば、ピリジン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド、またはその混合物などの非プロトン性溶媒存在下、固相で実施することもできる。縮合生成物は選択的に精製してもよく、ホスフィン、式ＯＣＮＲ３の適当なイソシアネートおよび式Ｒ４Ｒ５ＨＮの化合物と反応させる。付加生成物は次いで、必要に応じて、トリフルオロ酢酸および塩化メチレンの４：１混合物などの適当な酸での溶出により、樹脂から脱保護することもできる。ろ過、抽出、および再結晶などの通常の手段によってさらに精製することができる。
【００９７】
本発明は、様々な障害を治療または改善するための、本発明の一つもしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することによって調製することができる組成物も提供する。そのような障害の例には、肥満、勃起障害、心血管障害、ニューロン損傷または障害、炎症、発熱、認知障害、性行動障害が含まれるが、これらに限定されることはない。治療上有効な用量とは、障害の症状の改善を得るのに十分な、本発明の一つまたは複数の化合物の量をさらに意味する。本発明の薬学的組成物は、特に通常の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、乳化または研和工程などの、当技術分野において公知の方法によって製造することができる。組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤または液剤の形態であってもよい。本発明の組成物は様々な投与経路、例えば、経口投与、鼻腔内投与、経粘膜投与、直腸内投与、または皮下投与ならびにくも膜下腔内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、眼内または脳室内注射による経路のために製剤化することができる。本発明の一つまたは複数の化合物は、徐放性製剤としての注射などの、全身ではなく局所様式で投与することもできる。下記の剤形は例示のために示すもので、本発明を制限すると解釈されるべきではない。
【００９８】
経口、口腔内、および舌下投与のために、散剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲルキャップ、およびカプレットが固体剤形として許容される。これらは、例えば、本発明の一つもしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を、デンプンまたは他の添加物などの少なくとも一つの添加物または賦形剤と混合することによって調製することができる。適当な添加物または賦形剤は、ショ糖、乳糖、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマーもしくはグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンである。選択的に、経口剤形は投与を助けるための、不活性希釈剤、またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、またはパラベンもしくはソルビン酸などの保存剤、またはアスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、調味剤または着香剤などの他の成分を含むこともできる。加えて、識別のために染料または色素を加えてもよい。錠剤および丸剤は、当技術分野において公知の適当なコーティング材料でさらに処理してもよい。
【００９９】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、スラリーおよび液剤の形態であってもよく、水などの不活性希釈剤を含んでいてもよい。製剤は、油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせなどであるが、これらに限定されることはない、無菌の液体を用いて、懸濁液または溶液として調製することができる。薬学的に適当な界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤を、経口または非経口投与のために加えることができる。
【０１００】
前述のとおり、懸濁剤は油を含むことができる。そのような油には、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油が含まれるが、これらに限定されることはない。懸濁調製物は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸のエステルも含むことができる。懸濁製剤は、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールなどのアルコールを含むこともできるが、これらに限定されることはない。ポリ（エチレングリコール）、鉱油およびワセリンなどの石油炭化水素などであるが、これらに限定されることはないエーテル；ならびに水も、懸濁製剤において用いることができる。
【０１０１】
鼻腔内投与（例えば、化合物を脳に送達するため）、または吸入による投与（例えば、化合物を肺を通じて送達するため）のために、製剤は、任意の適当な溶媒、ならびに安定化剤、抗菌剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、生物学的利用能調節剤およびこれらの組み合わせなどであるが、これらに限定されることはない他の化合物を選択的に含む、液剤、噴霧剤、乾燥粉末、またはエアロゾルであってもよい。鼻腔内製剤および投与法の例は、国際公開公報第０１／４１７８２号、国際公開公報第００／３３８１３号、国際公開公報第９１／９７９４７号、米国特許第６，１８０，６０３号、および米国特許第５，６２４，８９８号に見いだすことができる。エアロゾル製剤のための噴射剤は、圧縮空気、窒素、二酸化炭素、または炭化水素の低沸点溶媒を含むことができる。本発明の一つまたは複数の化合物は、ネブライザーなどからエアロゾル噴霧提示の形態で、都合よく送達される。
【０１０２】
注射用剤形は一般に、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて調製することができる水性懸濁液または油性懸濁液を含む。注射用剤形は溶媒または希釈剤とともに調製される溶液相または懸濁液の形態であってもよい。許容される溶媒または溶剤には滅菌水、リンゲル液、または等張食塩水溶液が含まれる。または、滅菌油を溶媒または懸濁化剤として用いることもできる。好ましくは、油または脂肪酸は非揮発性であり、天然または合成油、脂肪酸、モノ、ジまたはトリグリセリドを含む。
【０１０３】
注射のために、製剤は前述の適当な溶液による再構成に適した粉末であってもよい。これらの例には、凍結乾燥、回転乾燥、または噴霧乾燥された粉末、アモルファス粉末、顆粒、沈殿物、または微粒子が含まれるが、これらに限定されることはない。注射のために、製剤は安定化剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、生物学的利用能調節剤およびこれらの組み合わせを選択的に含むことができる。化合物は、ボーラス注射または連続注入などの注射による非経口投与のために製剤化することもできる。注射用単位用量剤型はアンプルまたは複数回用量容器入りであってもよい。
【０１０４】
直腸内投与のために、製剤は腸管、Ｓ字結腸および／または直腸における化合物放出のための坐剤、軟膏、浣腸剤、錠剤またはクリームの形態であってもよい。直腸坐剤は、本発明の一つもしくは複数の化合物、または化合物の薬学的に許容される塩または互変異性体を、通常の保存温度では固相で存在し、直腸などの体内で薬物を放出するのに適した温度では液相で存在する、許容される溶剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールと混合することによって調製される。油を軟ゼラチン型の製剤および坐剤の調製において用いることもできる。水、食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、ならびにグリセロールを懸濁製剤の調製において用いることができ、これは同時にペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなどの懸濁化剤、ならびに緩衝剤および保存剤も含むことができる。
【０１０５】
前述の代表的剤型に加えて、薬学的に許容される賦形剤および担体が当業者には一般に知られており、したがって本発明に含まれる。そのような賦形剤および担体は、例えば「レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）」Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．、ニュージャージー（１９９１）に記載されており、これは参照として本明細書に組み込まれる。
【０１０６】
本発明の製剤は、下記のとおり短期作用、即時放出、長期作用、および持続放出型であるようにデザインすることができる。したがって、製剤は制御放出または緩徐放出のために製剤化することもできる。
【０１０７】
本発明の組成物は、例えばミセルもしくはリポソーム、またはいくつかの他の封入型を含むこともでき、または長期保存および／または送達効果を提供するために持続放出型で投与することもできる。したがって、製剤はペレットまたはシリンダーに圧縮し、筋肉内または皮下にデポー注射として、またはステントなどの挿入物として埋め込むこともできる。そのような挿入物はシリコンおよび生分解性ポリマーなどの公知の不活性材料を用いることができる。
【０１０８】
治療のための有効用量とは、症状の改善をもたらす化合物の量を意味する。具体的用量は疾患の状態、被検者の年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与間隔、投与経路、排出速度、および薬物の組み合わせに応じて調節することができる。有効量を含む前述のいずれの剤形も、十分に日常的実験の範囲内であり、したがって十分に本発明の範囲内である。治療のための有効用量は、投与経路および剤形に応じて変動しうる。本発明の好ましい一つまたは複数の化合物は、高い治療指数を示す製剤である。治療指数は毒性および治療効果の間の用量比であり、ＬＤ５０およびＥＤ５０の間の比として表すことができる。ＬＤ５０は集団の５０％が死に至る量であり、ＥＤ５０は集団の５０％で治療効果を示す用量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物の培養細胞または実験動物における標準の薬学的方法によって決定される。
【０１０９】
本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物におてＭＣ４−Ｒ活性を増強する方法も提供する。この方法は、本発明の化合物または組成物の有効量を前記哺乳動物またはヒト以外の動物に投与する段階を含む。本発明の化合物の有効量には、例えば、下記の例示的実施例に記載されるアッセイ、または生化学経路におけるシグナル伝達を、Ｇ蛋白質結合受容体の活性化を通じて、例えば対照モデルに比べてのｃＡＭＰレベルの上昇を測定することにより検出する、当業者には公知の他のアッセイによって検出可能な、ＭＣ４−Ｒを活性化する量が含まれる。したがって、「活性化する」とは、化合物が検出可能なシグナルを開始する能力を意味する。有効量には、ＭＣ４−Ｒを活性化することによって治療可能なＭＣ４−Ｒ障害の症状を軽減する量も含まれる。
【０１１０】
提供される方法によって治療することができるＭＣ４−Ｒ障害、またはＭＣ４−Ｒ媒介性疾患には、ＭＣ４−Ｒが関与する、またはＭＣ４−Ｒの阻害が障害もしくは疾患状態において欠損している生化学経路を強化する、任意の生物学的障害または疾患が含まれる。そのような疾患の例は、肥満、勃起障害、心血管障害、ニューロン損傷または障害、炎症、発熱、認知障害、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞卵巣、Ｘ症候群、肥満および糖尿病が原因の合併症、ならびに性行動障害である。好ましい態様において、本発明はエネルギー摂取および体重を減少させ；血清中インスリンおよびグルコースレベルを低下させ；インスリン抵抗性を軽減し；かつ遊離脂肪酸の血清レベルを低下させるために有効な、化合物、組成物、および方法を提供する。したがって、本発明は肥満またはＩＩ型糖尿病に関連する障害または疾患を治療する際に特に有効である。
【０１１１】
したがって、本発明の状況における「治療する」とは、障害もしくは疾患に関連する症状の軽減、またはそれらの症状の進行もしくは悪化の停止、または障害もしくは疾患の防止もしくは予防を意味する。例えば、肥満の状況において、治療成功は、体重の減少により測定した、症状の軽減もしくは疾患の進行の停止、または食物もしくはエネルギー摂取量の減少を含む場合がある。同様に、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の治療成功は、例えば、インスリン過剰血症または高血糖症患者における血清中グルコースまたはインスリンレベルの低下により測定した、症状の軽減または疾患の進行の停止を含むと考えられる。
【０１１２】
したがって本発明は一般に、下記の実施例を参照することによってより容易に理解されると思われるが、下記の実施例は例示のために提供されており、本発明を制限することを意図するものではない。
【０１１３】
実施例
以下の略語が実施例の全体を通じて用いられる：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣｌ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＣｌ：塩酸
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＰｙＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ：オルトギ酸トリメチル
【０１１４】
実施例１
（４−｛［１−（（３Ｒ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
段階１．　［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
ＴＨＦ中、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン（２０．２ｍｍｏｌ）、４−アジド安息香酸（２２．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（２２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＥＩＥＡ（４０．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を終夜撹拌し、ＴＨＦを除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ　ＨＣｌ、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して固体とし、これをシリカゲルで酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出して精製し、［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド（９３％）を得た。
【０１１５】
段階２．　（４−｛［１−（（３Ｒ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］−アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］カルボキサミド（２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、トリフェニルホスフィン（３．０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分後、シクロヘキシルイソシアネート（３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で終夜加熱した。混合物に、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間加熱した後、ＴＨＦを除去した。残渣を１Ｎ　ＨＣｌおよび水に溶解し、エーテルで抽出した。水層を固体ＮａＨＣＯ３で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣とし、これを逆相調製用ＨＰＬＣにより精製して（４−｛［１−（（３Ｒ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを遊離塩基で得た。塩基を１．１当量のＨＣｌ（０．５Ｎ）で処理し、ＡＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥してそのモノＨＣｌ塩を得た。
ＨＰＬＣ：２３．０５分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５１６
【０１１６】
実施例２
固相上での（４−｛［１−（（３Ｒ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
アルデヒドサスリン（Ｓａｓｒｉｎ）樹脂（０．７ｍｍｏｌ／ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＴＭＯＦで洗浄した。樹脂にＴＭＯＦ、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン（１４．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のＮａＨ３Ｂ（ＣＮ）（２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜振盪し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥してアミン樹脂を得た。ＤＭＦ中のアミン樹脂（２．１ｍｍｏｌ）に４−アジド安息香酸（１０．５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４０ｍｍｏｌ）を加えた。終夜振盪した後、樹脂をＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥してアミド樹脂を得た。
【０１１７】
ＴＨＦ中のアミド樹脂（１．０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）にトリフェニルホスフィン（７ｍｍｏｌ）と、続いてシクロヘキシルイソシアネートを加えた。混合物を７０℃で５時間加熱し、ＤＣＭおよびＴＨＦで洗浄した。（Ｓ）−２−メチルピペラジン（２０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦを加えた。混合物を室温で終夜振盪し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥した。樹脂をＴＦＡで２時間処理した。ＤＣＭで洗浄した後、合わせた溶液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、（４−｛［１−（（３Ｒ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドをそのビス−トリフルオロ酢酸塩で得た。
ＨＰＬＣ：２３．０５分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５１６
【０１１８】
実施例３
固相上での［４−（｛［（１Ｅ）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
アルデヒドサスリン樹脂（０．７ｍｍｏｌ／ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＴＭＯＦで洗浄した。樹脂にＴＭＯＦ、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン（１４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ３Ｂ（ＣＮ）（ＴＨＦ中１Ｍ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜振盪し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥してアミン樹脂を得た。
【０１１９】
ＤＭＦ中のアミン樹脂（１．４ｍｍｏｌ）に４−ブロモメチル安息香酸（７．０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間振盪した後、樹脂をＭｅＯＨおよびＤＣＭ、次いでＤＭＳＯで洗浄した。ＤＭＳＯ中の樹脂にアジ化ナトリウム（１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４日間振盪し、見ず、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、水、ＤＣＭで洗浄し、乾燥した。
【０１２０】
ＴＨＦ中のアミド樹脂（１．４ｍｍｏｌ）にトリフェニルホスフィン（０．３８２ｍｍｏｌ）と、続いてシクロヘキシルイソシアネートを加えた。混合物を７０℃で５時間加熱し、ＤＣＭおよびＴＨＦで洗浄した。（Ｓ）−２−メチルピペラジン（１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦを加えた。混合物を７０℃で終夜加熱し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、ＴＦＡで２時間処理した。ＤＣＭで洗浄した後、合わせた溶液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、［４−（｛［（１Ｅ）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝−メチル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドをそのビス−トリフルオロ酢酸塩で得た。
ＨＰＬＣ：２４．０７分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５３０
【０１２１】
実施例４
固定化トリフェニルホスフィン樹脂上での（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（シス−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
段階１．　固定化｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
トリフェニルホスフィン樹脂（３ｍｍｏｌ／ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液に、固体［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］カルボキサミド（３０．０ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。３０分後、氷浴を除去した。混合物を室温で３時間撹拌し、ろ過し、ＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥して、固定化｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを得た。
【０１２２】
段階２．　（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（シス−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−シクロヘキシル−ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
バイアル内のＴＨＦ中のポリマー結合ホスフィン−イミン（１．５ｍｍｏｌ／ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、シクロヘキシルイソシアネート（０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップをし、７０℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、シス−２，６−ジメチルピペラジン（０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。バイアルにキャップをし、７０℃で２時間加熱し、ろ過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（シス−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−カルボキサミドをそのビス−トリフルオロ酢酸塩で得た。
ＨＰＬＣ：２３．７９分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５３０
【０１２３】
実施例５
（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘプチルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
段階１．　シクロヘプタンイソシアネートの調製
シクロヘプチルアミン（２２１ｍｍｏｌ）および木炭（触媒）の−１０℃の酢酸エチル冷溶液に、あらかじめ冷却したジホスゲン（２６５．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液を滴加漏斗から滴加した。滴加後、反応混合物を終夜加熱還流させ、セライトプラグを通してろ過した。溶液を濃縮して粘稠油を得、これを蒸留してシクロヘプタンイソシアネートを澄明な液体で得た（６７％）。
【０１２４】
段階２．　（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘプチルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
ＴＨＦ中のポリマー結合ホスフィン−イミン樹脂（０．１９４ｍｍｏｌ）に、シクロヘプタンイソシアネート（１９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物に（Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。樹脂をろ過し、ジクロロメタンで２回洗浄した。ろ液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘプチルビニル］−アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを白色粉末で得た。
ＨＰＬＣ：２３．１８分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５３０
【０１２５】
実施例６
（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−シクロヘプチルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のポリマー結合ホスフィン−イミン樹脂（０．２１ｍｍｏｌ）に、シクロヘプチルイソシアネート（０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物に２，６−ジメチルピペラジン（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。樹脂をろ過し、ジクロロメタンで２回洗浄した。ろ液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−シクロヘプチルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）エチル］カルボキサミドを白色粉末で得た。
ＨＰＬＣ：２３．７０分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５４４．３
【０１２６】
実施例７
（４−｛［１−（（３Ｒ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（２−メチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
段階１．　｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）エチル］カルボキサミドの調製
［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド（０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。
【０１２７】
段階２．　（４−｛［１−（（３Ｒ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（２−エチル−シクロ−ヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−カルボキサミドの調製
｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）エチル］カルボキサミド溶液に、２−メチルシクロヘキシルイソシアネート（０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で終夜加熱した。カルボイミド溶液の半分に（Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。７０℃で２時間加熱した後、残渣をＨＰＬＣ精製にかけて、（４−｛［１−（（３Ｒ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（２−メチル−シクロヘキシル）−ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドをそのＴＦＡ塩で得た。
ＨＰＬＣ：２４．４３分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５３０
【０１２８】
実施例８
（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（２−メチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］カルボキサミド（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、トリフェニルホスフィン（２．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］カルボキサミド溶液に、２−メチルシクロヘキシルイソシアネート（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で終夜加熱した。カルボイミド溶液に２，６−ジメチルピペラジン（２．４ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間加熱した後、残渣をＨＰＬＣ精製にかけて、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（２−メチルシクロヘキシル）−ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドをそのＴＦＡ塩で得た。
ＨＰＬＣ：２４．００分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５４４
【０１２９】
実施例９
［４−（｛１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル］ビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
段階１．　４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキサンイソシアネートの調製
あらかじめ冷却したジホスゲン（１６８．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液を滴加漏斗から４−（ｔ−ブチル）シクロヘキシルアミン（１４０．０ｍｍｏｌ）および木炭（触媒）の−１０℃の酢酸エチル冷溶液に滴加した。滴加後、反応混合物を終夜加熱還流させ、セライトプラグを通してろ過した。溶液を濃縮して粘稠油を得、これを減圧蒸留して４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキサンイソシアネートを澄明な液体で得た（４８％）。
【０１３０】
段階２．　［４−（｛１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル］ビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
ＴＨＦ中のポリマー結合ホスフィンイミン樹脂（０．１５０ｍｍｏｌ）に、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキサンイソシアネート（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物に（Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。樹脂をろ過し、ジクロロメタンで２回洗浄した。ろ液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、［４−（｛１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル］−ビニル｝アミノ）−フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−カルボキサミドを白色粉末で得た。
ＨＰＬＣ：２６．８２分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５７２
【０１３１】
実施例１０
［４−（｛（１Ｚ）−２−アザ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル］−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）ビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
ＴＨＦ中のポリマー結合ホスフィンイミン樹脂（０．１５０ｍｍｏｌ）に、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキサンイソシアネート（０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物に２，６−ジメチルピペラジン（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。樹脂をろ過し、ジクロロメタンで２回洗浄した。ろ液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、［４−（｛（１Ｚ）−２−アザ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル］−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）ビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］カルボキサミドを白色粉末で得た。
ＨＰＬＣ：２７．０５分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５８６．５
【０１３２】
実施例１１
（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
段階１．　３，３，５−トリメチルシクロヘキサンイソシアネートの調製
あらかじめ冷却したジホスゲン（１７８．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液を滴加漏斗から３，３，５−トリメチルシクロヘキシルアミン（１４８．６ｍｍｏｌ）および木炭（触媒）の−１０℃の酢酸エチル冷溶液に滴加した。滴加後、反応混合物を終夜加熱還流させ、セライトプラグを通してろ過した。溶液を濃縮して粘稠油を得、これを減圧蒸留して３，３，５−トリメチルシクロヘキサンイソシアネートを澄明な液体で得た（５６％）。
【０１３３】
段階２．　（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（３，３，５−トリメチル−シクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］カルボキサミドの調製
ＴＨＦ中のポリマー結合ホスフィンイミン樹脂（０．１５ｍｍｏｌ）に、３，３，５−トリメチルシクロヘキサンイソシアネート（０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物に（Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。樹脂をろ過し、ジクロロメタンで２回洗浄した。ろ液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］カルボキサミドを白色粉末で得た。
ＨＰＬＣ：２５．６２分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５５８．５
【０１３４】
実施例１２
（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
ＴＨＦ中のポリマー結合ホスフィンイミン樹脂（０．１５０ｍｍｏｌ）に、３，３，５−トリメチルシクロヘキサンイソシアネート（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物に２．６−ジメチルピペラジン（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。樹脂をろ過し、ジクロロメタンで２回洗浄した。ろ液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（シス−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを白色粉末で得た。
ＨＰＬＣ：２５．７４分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５７２．５
【０１３５】
実施例１３
（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキサ−３−エニルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
段階１．　シクロヘキサ−３−エン−イソシアネートの調製
３−シクロヘキセニルカルボン酸（１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を１００℃で９時間加熱した。
【０１３６】
段階２．　［４−（１，３−ジアザ−３−シクロヘキサ−３−エニルプロパ−１，２−ジエニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
前述のとおり調製されたイソシアネート溶液に、サスリン樹脂上に固定化された［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で６時間加熱し、次いでＤＣＭで洗浄した。
【０１３７】
段階３．　（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキサ−３−エニルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
ＴＨＦ中のイミン樹脂に（Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。７０℃で２時間加熱した後、樹脂をＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＤＣＭで洗浄し、ＴＦＡで２時間処理した。ろ液を濃縮し、ＨＰＬＣ精製にかけて、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキサ−３−エニルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドをそのＴＦＡ塩で得た。
ＨＰＬＣ：２２．７０分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５１４
【０１３８】
実施例１４
（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−シクロヘキサ−３−エニルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の［４−（１，３−ジアザ−３−シクロヘキサ−３−エニルプロパ−１，２−ジエニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド樹脂に、２，６−ジメチルピペラジン（０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。７０℃で２時間加熱した後、樹脂をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）で洗浄し、ＴＦＡで２時間処理した。ろ液を濃縮し、ＨＰＬＣ精製にかけて、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（シス−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−シクロヘキサ−３−エニルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドをそのＴＦＡ塩で得た。
ＨＰＬＣ：２３．１８分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５２８
【０１３９】
実施例１５
（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（シス−３，５−ジメチルピペラジニル）−３，３−ジメチルブト−１−エニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］カルボキサミド（０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルイソシアネート（１４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で終夜加熱した。溶液に２，６−ジメチルピペラジン（１Ｍ、０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。７０℃で２時間加熱した後、溶液をＨＰＬＣ精製にかけて、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（シス−３，５−ジメチルピペラジニル）３，３−ジメチルブト−１−エニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドをそのＴＦＡ塩で得た。
ＨＰＬＣ：２７．０５分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５０４
【０１４０】
実施例１６
（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−３−シクロヘキシルプロパ−１−エニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
段階１．　［４−（１，３−ジアザ−４−シクロヘキシルブタ−１，２−ジエニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド溶液（０．１５ｍｍｏｌ）に、シクロヘキシルメチルチオイソシアネート（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で終夜加熱し、それ以上精製せずに用いた。
【０１４１】
段階２．　（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−３−シクロヘキシルプロパ−１−エニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
［４−（１，３−ジアザ−４−シクロヘキシルブタ−１，２−ジエニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド溶液（０．０７５ｍｍｏｌ）に（Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。７０℃で２時間加熱した後、溶液をＨＰＬＣ精製にかけて、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−３−シクロヘキシルプロパ−１−エニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドをそのＴＦＡ塩で得た。
ＨＰＬＣ：２４．２６分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５３０
【０１４２】
実施例１７
（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−３−シクロヘキシルプロパ−１−エニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
［４−（１，３−ジアザ−４−シクロヘキシルブタ−１，２−ジエニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）エチル］カルボキサミド溶液（０．０７５ｍｍｏｌ）に、２，６−ジメチルピペラジン（０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。７０℃で２時間加熱した後、溶液をＨＰＬＣ精製にかけて、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−３−シクロヘキシルプロパ−１−エニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドをそのＴＦＡ塩で得た。
ＨＰＬＣ：２４．６８分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５４４
【０１４３】
実施例１８
（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロオクチルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
段階１．　シクロオクタンイソシアネートの調製
あらかじめ冷却したジホスゲン（２３６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液を滴加漏斗からシクロオクチルアミン（１９６ｍｍｏｌ）および木炭（触媒）の−１０℃の酢酸エチル冷溶液に滴加した。滴加後、反応混合物を終夜加熱還流させ、セライトプラグを通してろ過した。溶液を濃縮して粘稠油を得、これを減圧蒸留してシクロオクタンイソシアネートを澄明な液体で得た（４６％）。
【０１４４】
段階２．　（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロオクチルビニル］−アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
ＴＨＦ中のポリマー結合ホスフィンイミン樹脂（０．１５ｍｍｏｌ）に、シクロオクタンイソシアネート（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物に（Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。樹脂をろ過し、ジクロロメタンで２回洗浄した。ろ液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロオクチル−ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを白色粉末で得た。
ＨＰＬＣ：２４．５９分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５４４
【０１４５】
実施例１９
（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−シクロオクチルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
ＴＨＦ中のポリマー結合ホスフィンイミン樹脂（０．１５ｍｍｏｌ）に、シクロオクタンイソシアネート（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物に２，６−ジメチルピペラジン（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。樹脂をろ過し、ジクロロメタンで２回洗浄した。ろ液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−シクロオクチルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを白色粉末で得た。
ＨＰＬＣ：２４．８０分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５５８．５
【０１４６】
実施例２０
（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４−メチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
段階１．　４−メチルシクロヘキサンイソシアネートの調製
あらかじめ冷却したジホスゲン（５３０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液を滴加漏斗から４−メチルシクロヘキシルアミン（４４２ｍｍｏｌ）および木炭（触媒）の−１０℃の酢酸エチル冷溶液に滴加した。滴加後、反応混合物を終夜加熱還流させ、セライトプラグを通してろ過した。溶液を濃縮して粘稠油を得、これを減圧蒸留して澄明な液体で得た（４８％）。
【０１４７】
段階２．　（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４−メチルシクロ−ヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
ＴＨＦ中のポリマー結合ホスフィンイミン樹脂（０．１５ｍｍｏｌ）に、４−メチルシクロヘキサンイソシアネート（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物に（Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。樹脂をろ過し、ジクロロメタンで２回洗浄した。ろ液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４−メチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを白色粉末で得た。
ＨＰＬＣ：２３．９７分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５３０．５
【０１４８】
実施例２１
（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（４−メチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
ＴＨＦ中のポリマー結合ホスフィンイミン樹脂（０．１５ｍｍｏｌ）に、４−メチルシクロヘキサンイソシアネート（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物に２，６−ジメチルピペラジン（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。樹脂をろ過し、ジクロロメタンで２回洗浄した。ろ液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（４−メチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−カルボキサミド（シスおよびトランス異性体の混合物）を白色粉末で得た。
ＨＰＬＣ：２４．２８分（３２．６％）および２４．４６分（６７．３％）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５４４．５
【０１４９】
実施例２２
［４−（１，３−ジアザ−３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルプロパ−１，２−ジエニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イソチオシアネート（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２４時間加熱し、ホスホランイミン溶液を得た。
【０１５０】
実施例２３
（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
実施例２２から調製されたホスホランイミン溶液の半分に、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ精製にかけて、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルビニル］−アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドをそのＴＦＡ塩で得た。
ＨＰＬＣ：２３．２６分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５２８
【０１５１】
実施例２４
（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
前述（実施例２２）のとおりに調製されたホスホランイミン溶液の半分に、２，６−ジメチルピペラジン（１Ｍ　ＴＨＦ溶液、０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。この混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ精製にかけて、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドをそのＴＦＡ塩で得た。
ＨＰＬＣ：２３．７１分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５４２
【０１５２】
実施例２５
（４−｛［２−（トランス−２−エチルシクロヘキシル）（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
段階１．　２−エチル−１−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキサンの調製
水およびエタノール中の２−エチルシクロヘキサノン（１０４．３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１２５．１ｍｍｏｌ）溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１５６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で終夜加熱した。エタノールを減圧下で除去し、反応混合物を水に溶解した。水層をエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−エチル−１−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキサンを粘稠油で得た（５２％）。
【０１５３】
段階２．　２−エチルシクロヘキシルアミンの調製
２−エチル−１−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキサン（６．８ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）溶液に、ナトリウム片（約８．０ｇ）を分割して加え、反応混合物を１１０℃で終夜加熱還流させた。ナトリウム片を追加し、反応混合物をさらに６時間撹拌した。反応混合物を濃ＨＣｌ（１２Ｍ、４．０ｍＬ）の水（２５ｍＬ）溶液で処理した。エタノールを減圧除去した。水層をエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、ＫＯＨ水溶液（２５ｍＬ）で処理し、エーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、２−エチルシクロヘキシルアミンを灰白色油で得た。
【０１５４】
段階３．　２−エチルシクロヘキシルイソシアネートの調製
２−エチルシクロヘキシルアミン（０．６１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、０．１５２ｍＬ）を加え、濃縮して残渣を得た。ホスゲン溶液（２０％トルエン溶液、６．０ｍＬ）を加え、反応混合物を１１０℃で終夜加熱した。トルエンおよび過剰のホスゲンを減圧除去して残渣を得た。
【０１５５】
段階４．　（４−｛［２−（トランス−２−エチルシクロヘキシル）（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド（０．７８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、トリフェニルホスフィン（０．７８５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１０分間撹拌し、前述のとおりに調製されたトランス−２−エチルシクロヘキシルイソシアネートに加えた。溶液を７０℃で終夜加熱した。２，６−ジメチルピペラジン（０．７８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で３時間加熱した。溶液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、（４−｛［２−（トランス−２−エチルシクロヘキシル）（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−カルボキサミドを白色粉末で得た。
ＨＰＬＣ：２４．６０分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５５８．３
【０１５６】
実施例２６
（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（２−シクロヘキシルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
段階１．　２−シクロヘキシルシクロヘキサンイソシアネートの調製
２−シクロヘキシルシクロヘキシルアミン（１．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液をＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液、０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮して残渣を得、これをホスゲンで処理し、１１０℃で終夜加熱した。トルエンおよび過剰のホスゲンを減圧除去して残渣を得た。
【０１５７】
段階２．　（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（２−シクロヘキシルシクロヘキシル）−ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
イソシアネート残渣に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］カルボキサミド（０．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．６ｍｍｏｌ）からインサイチューで調製された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの溶液を加えた。溶液を７０℃で終夜加熱した。溶液の半分に（Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ精製にかけて、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（２−シクロヘキシルシクロヘキシル）−ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドをそのＴＦＡ塩で得た。
ＨＰＬＣ：２７．７９分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５９８
【０１５８】
実施例２７
（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（２−シクロヘキシルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
前述のとおりに調製された｛４−［１，３−ジアザ−３−（２−シクロヘキシルシクロヘキシル）プロパ−１，２−ジエニル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド溶液の半分に、２，６−ジメチルピペラジン（０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ精製にかけて、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（２−シクロヘキシルシクロヘキシル）ビニル］−アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドをそのＴＦＡ塩で得た。
ＨＰＬＣ：２８．５２分
ＭＳ：ＭＨ＋＝６１２
【０１５９】
実施例２８
（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（２−メトキシシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
段階１．　１−（ヒドロキシイミノ）−２−メトキシシクロヘキサンの調製
エタノールおよび水中の２−メトキシシクロヘキサノン（３９．０ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（７２ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（４８．８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で終夜加熱した。エタノールを除去し、残渣を水および酢酸エチルに溶解した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、１−（ヒドロキシイミノ）−２−メトキシシクロヘキサンを得た。
【０１６０】
段階２．　２−メトキシシクロヘキシルアミンの調製
エタノール（３０ｍＬ）中、１−（ヒドロキシイミノ）−２−メトキシシクロヘキサン（１．０５ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（０．５ｇ）の混合物を室温で２日間水素添加（９０ｐｓｉ）した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液、４ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮して、２−メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩を得た。
【０１６１】
段階３．　２−メトキシシクロヘキサンイソシアネートの調製
メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（０．８４ｍｍｏｌ）およびホスゲン溶液（２０％トルエン溶液）の混合物を１１０℃で終夜加熱した。トルエンおよび過剰のホスゲンを減圧除去して残渣を得た。
【０１６２】
段階４．　（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（２−メトキシシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
イソシアネート残渣に、ＴＨＦ中、［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］カルボキサミド（０．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３ｍｍｏｌ）からインサイチューで調製された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの溶液を加えた。溶液を７０℃で終夜加熱した。溶液の半分に（Ｓ）−２−メチルピペラジン（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ精製にかけて、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（２−メトキシシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝−フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド（シスおよびトランス異性体の混合物）をそのＴＦＡ塩で得た。
ＨＰＬＣ：２３．１０分および２３．２５分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５４６
【０１６３】
実施例２９
（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（２−メトキシシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
前述のとおりに調製された｛４−［１，３−ジアザ−３−（２−メトキシシクロヘキシル）プロパ−１，２−ジエニル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド溶液の半分に、２，６−ジメチルピペラジン（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ精製にかけて、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（２−メトキシシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド（シスおよびトランス異性体の混合物）をそのＴＦＡ塩で得た。
ＨＰＬＣ：２３．４４分および２３．６６分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５６０
【０１６４】
実施例３０
（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（シス−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−パーヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
段階１．　４−（ヒドロキシイミノ）−３，５，６−トリヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
エタノール中の３，５，６−トリヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オン（５０ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（７２ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（６１ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で終夜加熱した。エタノールを減圧除去した。残渣を水および酢酸エチルに溶解した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（ヒドロキシイミノ）−３，５，６−トリヒドロ−２Ｈ−ピランを得た（８８％）。
【０１６５】
段階２．　パーヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミン塩酸塩の調製
エタノール中、４−（ヒドロキシイミノ）−３，５，６−トリヒドロ−２Ｈ−ピラン（４３．４ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（２００ｍｇ）の混合物を室温で３日間水素添加（９０ｐｓｉ）した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液、６０ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮して、パーヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミン塩酸塩を得た（８９％）。
【０１６６】
段階３．　（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（シス−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−パーヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
パーヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミン塩酸塩（０．５ｍｍｏｌ）およびホスゲン溶液（２０％トルエン溶液、４ｍＬ）の混合物を１１０℃で終夜加熱した。トルエンおよび過剰のホスゲンを減圧除去した。残渣に、ＴＨＦ中、［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］カルボキサミド（０．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３ｍｍｏｌ）からインサイチューで調製された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］カルボキサミドの溶液を加えた。溶液を７０℃で４時間加熱した。溶液にシス−２，６−ジメチルピペラジン（０．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ精製にかけて、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（シス−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−パーヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドをそのＴＦＡ塩で得た。
ＨＰＬＣ：２０．５０分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５３２．２
【０１６７】
実施例３１
（４−｛［２−（トランス−２−フェニルシクロヘキシル）（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
段階１．　２−フェニルシクロヘキシルオキシムの調製
水およびエタノール中の２−フェニルシクロヘキサノン（２８．６ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（３４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（４３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で終夜加熱し、エタノールを減圧下で除去した。反応混合物を水に溶解し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−フェニルシクロヘキシルオキシムを飛散性白色粉末で得た（９２％）。
【０１６８】
段階２．　トランス−２−フェニルシクロヘキシルアミンの調製
トランス−２−フェニルシクロヘキシルオキシム（７．９２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、ナトリウム片（約３．０ｇを分割して）を加えた。反応混合物を１１０℃で終夜加熱還流させた。ナトリウム片を追加し、反応混合物をさらに６時間撹拌した。反応混合物を濃ＨＣｌの水溶液で処理し、エタノールを減圧除去した。水層をエーテルで抽出し、ＫＯＨ水溶液で中和した。水層をエーテルで処理した。エーテル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、２−フェニルシクロヘキシルアミンを褐色油で得た。
【０１６９】
段階３．　トランス−２−フェニルシクロヘキシルイソシアネートの調製
２−フェニルシクロヘキシルアミン（２．２８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、０．５７ｍＬ）を加えた。溶液を濃縮し、ホスゲン溶液（２０％トルエン溶液、１６．０ｍＬ）で処理した。反応混合物を１１０℃で終夜加熱し、減圧濃縮した。
【０１７０】
段階４．　（４−｛［２−（トランス−２−フェニルシクロヘキシル）（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチル−ピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］カルボキサミド（０．１４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、トリフェニルホスフィン（０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、前述のとおりに調製された２−フェニルシクロヘキシルイソシアネート（約１００ｍｇ）に加えた。反応混合物を７０℃で終夜加熱した。２，６−ジメチルピペラジン（０．１４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で３時間加熱した。溶液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、（４−｛［２−（トランス−２−フェニルシクロヘキシル）（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを灰白色粉末で得た。
ＨＰＬＣ：２４．８６分
ＭＳ：ＭＨ＋＝６０６．６３
【０１７１】
実施例３２
（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４−メトキシシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
段階１．　４−メトキシシクロヘキサンイソシアネートの調製
４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸（２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、塩化オキサリルおよびＤＭＦ２滴を加えた。１時間後、ＤＣＭおよび過剰の塩化オキサリルを除去し、生成物をポンプに１０分間つないでおいた。残渣をアセトンに溶解し、アジ化ナトリウム（０．３ｇ）の水溶液に０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでクロロホルムで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、１０ｍＬまで濃縮した。溶液を９０℃で３０分間加熱し、濃縮し、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。
【０１７２】
段階２．　｛４−［１，３−ジアザ−３−（４−メトキシシクロヘキシル）プロパ−１，２−ジエニル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
ＴＨＦ中、［４−（アザジアゾムビニル）−フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］カルボキサミド（０．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３ｍｍｏｌ）からインサイチューで調製された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの溶液に、前述のとおりに調製された４−メトキシシクロヘキサンイソシアネートのＴＨＦ溶液を加えた。溶液を７０℃で終夜加熱した。
【０１７３】
段階３．　（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４−メトキシシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
段階２からのカルボジイミド溶液（０．１５ｍｍｏｌ）に（Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で２時間加熱し、ＨＰＬＣ精製にかけて、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４−メトキシシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド（シスおよびトランス異性体の混合物）をそのＴＦＡ塩で得た。
ＨＰＬＣ：２１．３４分および２１．９５分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５４６
【０１７４】
実施例３３
（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（シス−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（４−メトキシシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
｛４−［１，３−ジアザ−３−（４−メトキシシクロヘキシル）プロパ−１，２−ジエニル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド溶液（０．１５ｍｍｏｌ）に２，６−ジメチルピペラジン（０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で２時間加熱し、ＨＰＬＣ精製にかけて、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（シス−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（４−メトキシシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド（シスおよびトランス異性体の混合物）をそのＴＦＡ塩で得た。
ＨＰＬＣ：２１．６４分および２２．２４分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５６０
【０１７５】
実施例３４
（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４−フェニルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
段階１．　１−（ヒドロキシイミノ）−４−フェニルシクロヘキサンの調製
エタノールおよび水中の４−フェニルシクロヘキサノン（２８．７ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３６ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（６０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で終夜加熱した。エタノールを除去し、残渣を水および酢酸エチルに溶解した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、１−（ヒドロキシイミノ）−４−フェニルシクロヘキサンを得た（９７％）。
【０１７６】
段階２．　４−フェニルシクロヘキシルアミンの調製
エタノール中、１−（ヒドロキシイミノ）−４−フェニルシクロヘキサン（１７．４ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（３００ｍｇ）の混合物を５０℃で４０時間水素添加（９０ｐｓｉ）した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液、２０ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮して、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩酸塩を得た（１００％）。
【０１７７】
段階３．　４−フェニルシクロヘキサンイソシアネートの調製
４−フェニルシクロヘキシルアミン塩酸塩（０．５ｍｍｏｌ）およびホスゲン溶液（２０％トルエン溶液、４ｍＬ）の混合物を１１０℃で終夜加熱した。トルエンおよび過剰のホスゲンを減圧除去して残渣を得た。
【０１７８】
段階４．　（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４−フェニルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
イソシアネート残渣に、ＴＨＦ中、［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］カルボキサミド（０．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３ｍｍｏｌ）からインサイチューで調製された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの溶液を加えた。溶液を７０℃で終夜加熱した。溶液の半分に（Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ精製にかけて、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４−フェニルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドをそのＴＦＡ塩で得た。
ＨＰＬＣ：２６．３７分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５９２
【０１７９】
実施例３５
（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（シス−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（４−フェニルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの調製
前述（実施例３４）のとおりに調製された溶液の半分に、シス−２，６−ジメチルピペラジン（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ精製にかけて、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（シス−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（４−フェニルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドをそのＴＦＡ塩で得た。
ＨＰＬＣ：２６．５２分
ＭＳ：ＭＨ＋＝６０６
【０１８０】
実施例３６
ポリスチレン結合４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒドの調製の一般法
メリフィールド樹脂（１当量）をＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）に５分間浸漬し、その後２当量の４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒドおよびＫ２ＣＯ３（２当量）を加えた。得られた混合物をアルゴンで脱気し、１２０℃で１８時間振盪しながら加熱した。樹脂をろ過し、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。次いでビーズを減圧下で終夜乾燥し、樹脂結合４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒドを得た。
【０１８１】
実施例３７
ポリスチレン結合アミンの調製の一般法
樹脂結合４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（１当量）を、（ＭｅＯ）３ＣＨ中、１０当量の一級アミンにより、２３℃で１８時間振盪しながら処理した。樹脂結合イミンを無水ＣＨ２Ｃｌ２で素早く洗浄（３ｘ）した。樹脂結合イミンをすぐに、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（２：２：１）の溶液中、ピリジン−ボラン複合体（５当量）を用い、２３℃で１８時間振盪しながら還元した。得られた樹脂結合アミンをＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、Ｅｔ３ＮおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、減圧下で終夜乾燥した。
【０１８２】
実施例３８
ポリスチレン結合ｐ−アジドベンズアミドの調製の一般法
樹脂結合アミン（１当量）、ｐ−アジド安息香酸（１０当量）および無水ＣＨ２Ｃｌ２の混合物を、酸のほとんどが溶解するまで振盪した。この混合物にＤＩＣ（３．３当量）を加え、得られた混合物を２３℃で３時間振盪した。この後、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２および無水ＴＨＦ（それぞれ洗浄を３ｘ繰り返した）で洗浄し、樹脂結合ベンズアミドを減圧下で終夜乾燥した。
【０１８３】
実施例３９
ポリスチレン結合ｐ−ベンズアミドイミノホスホランの調製の一般法
樹脂結合ｐ−アジドベンズアミド（１当量）および無水ＴＨＦの混合物に、Ｐｈ３Ｐ（１０当量）を２３℃で加えた。激しい発泡が起こり、約３０分後におさまった。得られた混合物を室温で１８時間振盪し、ろ過し、無水ＴＨＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、減圧下で終夜乾燥して、樹脂結合ｐ−ベンズアミドイミノホスホランを得た。
【０１８４】
実施例４０
ポリスチレン結合ｐ−ベンズアミドカルボジイミドの調製の一般法
樹脂結合ｐ−ベンズアミドイミノホスホラン（１当量）および無水ＴＨＦの混合物を、イソシアネート（１０当量）により２３℃で１６時間振盪しながら処理した。次いで、樹脂をろ過し、無水ＴＨＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、減圧下で終夜乾燥して、樹脂結合ｐ−ベンズアミドカルボジイミドを得た。
【０１８５】
実施例４１
ポリスチレン結合ｐ−ベンズアミドグアニジンの調製の一般法
樹脂結合ｐ−ベンズアミドカルボジイミド（１当量）および無水ＴＨＦの混合物を、アミン（２０当量）により２３℃で３６時間振盪しながら処理した。次いで、樹脂をろ過し、ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、減圧下で乾燥して、樹脂結合ｐ−ベンズアミドグアニジンを得た。所望の生成物を、ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（４：１）を用い、２３℃で３時間振盪しながらポリスチレン支持体から遊離させた。樹脂をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、得られたろ液を減圧下で濃縮して、ｐ−ベンズアミドグアニジンをＴＦＡ塩で得た。
【０１８６】
下記の化合物を、前述の一般法を用いて合成した：
｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５２６．７（ＭＨ＋）、Ｒｔ　３．１５分。
｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５５６．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ　３．２８分。
｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５６１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ　３．２９分。
｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシル−１−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］（２−ピリジルメチル）アミノ｝ビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５６４．７（ＭＨ＋）、Ｒｔ　３．９８分。
｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５９５．６（ＭＨ＋）、Ｒｔ　３．５３分。
｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−エチルフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５５４．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ　３．５３分。
｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５５６．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ　３．２３分。
｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−シクロヘキサ−１−エニルエチル）カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５３０．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ　２．８５分。
｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５４４．７（ＭＨ＋）、Ｒｔ　２．０２分。
｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５６１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ　２．１０分。
｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　６０５．６（ＭＨ＋）、Ｒｔ　２．２０分。
｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５４０．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ　２．１０分。
｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５６１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ　２．１０分。
｛４−（｛（１Ｅ）−２−アザ−１−［（｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−メチルイミダゾル−４−イル｝メチル）アミノ］−２−シクロヘキシルビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　６１４．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ　２．２０分。
｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５５６．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ　３．２７分。
（４−｛［（１Ｅ）−２−アザ−２−シクロヘキシル−１−（４−メチルピペリジル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５１６．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ　３．３５分。
｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシル−１−ピペラジニルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５０３．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ　３．３３分。
｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシル−１−（１，４−ジアザパーヒドロエピニル）ビニル）アミノ］−フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５１７．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ　３．３６分。
（４−｛［１−（２，５−トランス−ジメチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５３１．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ　３．４２分。
（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（２，５−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−２−イル）−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５５７．６（ＭＨ＋）、Ｒｔ　３．５２分。
（４−｛［１−（（３Ｒ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５１７．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ　３．３６分。
｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］［（４−エチルフェニル）メチル］−アミノ｝−３−メチルブタ−１−エニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５８３．６（ＭＨ＋）、Ｒｔ　３．５８分。
（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５４７．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ　３．２５分。
（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝−２−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５５２．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ　３．３２分。
（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５３１．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ　３．３０分。
（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド。　ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　５８２．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ　３．４８分。
【０１８７】
実施例４２
実施例４３〜５９の一般的実験
段階１．　固定化｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
丸底フラスコ内で樹脂結合トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁し、撹拌しながら０℃まで冷却した。次いで、アジド（［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド）（１ｍｍｏｌ）を少量に分けてゆっくり加え、フラスコを排気して生じた窒素を放出させた。０℃で３０分後、反応混合物を室温で８時間撹拌し、次いでろ過し、無水ＤＣＭで洗浄して、樹脂に固定化された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを減圧下で８時間乾燥した。
【０１８８】
段階２．　アミン塩酸塩からのイソシアネートの合成
還流凝縮器を取りつけた丸底フラスコ内のアミン塩酸塩（１ｇ）に、ホスゲンのトルエン溶液（２０％）（６ｍｌ）を加え、懸濁液を澄明になるまで（通常は約２〜８時間後）加熱還流（１１０℃）させた。溶液を冷却し、減圧濃縮し、得られたイソシアネートを蒸留するか、またはそのままで用いた。
【０１８９】
段階３．　カルボン酸からのイソシアネートの合成
ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解したカルボン酸（１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１ｍｍｏｌ）およびジフェニルリン酸アジド（１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、０℃で３０分間、次いで５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却して減圧濃縮し、無水ＴＨＦを加えてイソシアネートの保存溶液とし、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０１９０】
段階４．　カルボジイミドの合成
無水ＴＨＦに懸濁した樹脂結合ホスフィンイミン（前述の段階１：１ｍｍｏｌ）に、前述の段階２または３からのイソシアネート（１ｍｍｏｌ）を加え、キャップをかぶせたバイアル内で、懸濁液を７０℃で８時間撹拌した。
【０１９１】
段階５．　グアニジンの合成
前述の段階４の反応混合物を室温まで冷却し、ピペラジン（２当量）を加え、反応混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱した後、冷却した。次いで、反応混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、２％トリエチルアミンを加えた１０％メタノール／ＤＣＭで溶出して精製した。最終生成物は逆相ＨＰＬＣでさらに精製することができた。
【０１９２】
実施例４３〜５９の一般的実験スキーム
【化２４】
2004508304.tif 000022
【０１９３】
実施例４３
（４−｛［トランス−２−メチルシクロヘキシル）（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
段階１．　固定化｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
丸底フラスコ内で樹脂結合トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁し、撹拌しながら０℃まで冷却した。次いで、アジド（［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド）（１ｍｍｏｌ）を少量に分けてゆっくり加え、フラスコを排気して生じた窒素を放出させた。０℃で３０分後、反応混合物を室温で８時間撹拌し、次いでろ過し、無水ＤＣＭで洗浄して、樹脂に固定化された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを減圧下で８時間乾燥した。
【０１９４】
段階２．　アミン塩酸塩からのイソシアネートの合成
還流凝縮器を取りつけた丸底フラスコ内のトランス−２−メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（１ｇ）（Ｈ．Ｃ．ブラウン（Ｈ．Ｃ． Ｂｒｏｗｎ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４３、Ｎｏ．１８、４０７１〜４０７８（１９８７）によって記載されているとおりに２−メチルシクロヘキセンのヒドロホウ素化により合成した）に、ホスゲンのトルエン溶液（２０％）（６ｍｌ）を加え、懸濁液を澄明になるまで（通常は約２〜８時間後）加熱還流（１１０℃）させた。溶液を冷却し、減圧濃縮し、得られたイソシアネートを蒸留するか、またはそのままで用いた。
【０１９５】
段階３．　カルボジイミドの合成
無水ＴＨＦに懸濁した樹脂結合ホスフィンイミン（１ｍｍｏｌ）に、前述の段階２からのイソシアネート（１ｍｍｏｌ）を加え、キャップをかぶせたバイアル内で、懸濁液を７０℃で８時間撹拌した。
【０１９６】
段階４．　グアニジンの合成
前述の段階３の生成物を室温まで冷却し、（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジン（２当量）を加え、反応混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱した後、冷却した。次いで、反応混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、２％トリエチルアミンを加えた１０％メタノール／ＤＣＭで溶出して精製した。最終生成物は逆相ＨＰＬＣでさらに精製することができた。
ＨＰＬＣ：７．５５分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５４４．５
【０１９７】
実施例４４
（４−｛［１−（（３Ｒ）−３−メチルピペラジニル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）（１Ｚ）−２−アザビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
段階１．　固定化｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
丸底フラスコ内で樹脂結合トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁し、撹拌しながら０℃まで冷却した。次いで、アジド（［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド）（１ｍｍｏｌ）を少量に分けてゆっくり加え、フラスコを排気して生じた窒素を放出させた。０℃で３０分後、反応混合物を室温で８時間撹拌し、次いでろ過し、無水ＤＣＭで洗浄して、樹脂に固定化された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを減圧下で８時間乾燥した。
【０１９８】
段階２．　アミン塩酸塩からのイソシアネートの合成
還流凝縮器を取りつけた丸底フラスコ内のトランス−２−メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（１ｇ）（Ｈ．Ｃ．ブラウンら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４３、Ｎｏ．１８、４０７１〜４０７８（１９８７）によって記載されているとおりに２−メチルシクロヘキセンのヒドロホウ素化により合成した）に、ホスゲンのトルエン溶液（２０％）（６ｍｌ）を加え、懸濁液を澄明になるまで（通常は約２〜８時間後）加熱還流（１１０℃）させた。溶液を冷却し、減圧濃縮し、得られたイソシアネートを蒸留するか、またはそのままで用いた。
【０１９９】
段階３．　カルボジイミドの合成
無水ＴＨＦに懸濁した樹脂結合ホスフィンイミン（１ｍｍｏｌ）に、前述の段階２からのイソシアネート（１ｍｍｏｌ）を加え、キャップをかぶせたバイアル内で、懸濁液を７０℃で８時間撹拌した。
【０２００】
段階４．　グアニジンの合成
前述の段階３の反応生成物を室温まで冷却し、（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジン（２当量）を加えた。次いで、反応混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱した後、冷却した。得られた混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、２％トリエチルアミンを加えた１０％メタノール／ＤＣＭで溶出して精製した。最終生成物は逆相ＨＰＬＣでさらに精製することができた。
ＨＰＬＣ：７．２７分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５３０．５
【０２０１】
実施例４５
（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−２−（２，６−ジメチルシクロヘキシル）−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
段階１．　固定化｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
丸底フラスコ内で樹脂結合トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁し、撹拌しながら０℃まで冷却した。次いで、アジド（［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド）（１ｍｍｏｌ）を少量に分けてゆっくり加え、フラスコを排気して生じた窒素を放出させた。０℃で３０分後、反応混合物を室温で８時間撹拌し、次いでろ過し、無水ＤＣＭで洗浄して、樹脂に固定化された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを減圧下で８時間乾燥した。
【０２０２】
段階２．　アミン塩酸塩からのイソシアネートの合成
還流凝縮器を取りつけた丸底フラスコ内の２，６−ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（１ｇ）（スカンタ・バタカリヤ（Ｓｕｋａｎｔａ Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ）ら、Ｓｙｎｌｅｔｔ．、１１、１７８１〜１７８３（１９９９）のとおり、２，６−ジメチルシクロヘキサノンの還元的アミノ化によって合成した）に、ホスゲンのトルエン溶液（２０％）（６ｍｌ）を加え、懸濁液を澄明になるまで（通常は約２〜８時間後）加熱還流（１１０℃）させた。溶液を冷却し、減圧濃縮し、得られたイソシアネートを蒸留するか、またはそのままで用いた。
【０２０３】
段階３．　カルボジイミドの合成
無水ＴＨＦに懸濁した樹脂結合ホスフィンイミン（１ｍｍｏｌ）に、前述の段階２からのイソシアネート（１ｍｍｏｌ）を加え、キャップをかぶせたバイアル内で、懸濁液を７０℃で８時間撹拌した。
【０２０４】
段階４．　グアニジンの合成
前述の段階３の反応生成物を室温まで冷却し、シス−２，６−ジメチルピペラジン（２当量）を加えた。次いで、反応混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱した後、冷却した。次いで、得られた混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、２％トリエチルアミンを加えた１０％メタノール／ＤＣＭで溶出して精製した。最終生成物は逆相ＨＰＬＣでさらに精製することができた。
ＨＰＬＣ：７．６〜７．９分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５５
【０２０５】
実施例４６
（４−｛［１−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
段階１．　固定化｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
丸底フラスコ内で樹脂結合トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁し、撹拌しながら０℃まで冷却した。次いで、アジド（［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド）（１ｍｍｏｌ）を少量に分けてゆっくり加え、フラスコを排気して生じた窒素を放出させた。０℃で３０分後、反応混合物を室温で８時間撹拌し、次いでろ過し、無水ＤＣＭで洗浄して、固定化｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを減圧下で８時間乾燥した。
【０２０６】
段階２．　アミン塩酸塩からのイソシアネートの合成
還流凝縮器を取りつけた丸底フラスコ内のアミン塩酸塩（１ｇ）に、ホスゲンのトルエン溶液（２０％）（６ｍｌ）を加えた。懸濁液を澄明になるまで（通常は約２〜８時間後）加熱還流（１１０℃）させた。溶液を冷却し、減圧濃縮し、得られたイソシアネートを蒸留するか、またはそのままで用いた。
【０２０７】
段階３．　カルボジイミドの合成
無水ＴＨＦに懸濁した樹脂結合ホスフィンイミン（１ｍｍｏｌ）に、前述の段階２からのイソシアネート（１ｍｍｏｌ）を加えた。キャップをかぶせたバイアル内で、懸濁液を７０℃で８時間撹拌した。
【０２０８】
段階４．　グアニジンの合成
前述の段階３の反応生成物を室温まで冷却し、（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（２当量）（Ｅ．ジョン・ヤコブソン（Ｅ． Ｊｏｎ Ｊａｃｏｂｓｏｎ）ら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、６０、４１７７〜８３（１９９５）のとおりに合成した）を加え、反応混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱した後、冷却した。次いで、反応混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、２％トリエチルアミンを加えた１０％メタノール／ＤＣＭで溶出して精製した。最終生成物は逆相ＨＰＬＣでさらに精製することができた。
ＨＰＬＣ：７．３分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５３０．３
【０２０９】
実施例４７
（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−２−（２，３−ジメチルシクロヘキシル）−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
段階１．　固定化｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
丸底フラスコ内で樹脂結合トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁し、撹拌しながら０℃まで冷却した。次いで、アジド（［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド）（１ｍｍｏｌ）を少量に分けてゆっくり加え、フラスコを排気して生じた窒素を放出させた。０℃で３０分後、反応混合物を室温で８時間撹拌し、次いでろ過し、無水ＤＣＭで洗浄して、樹脂に固定化された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを減圧下で８時間乾燥した。
【０２１０】
段階２．　アミン塩酸塩からのイソシアネートの合成
還流凝縮器を取りつけた丸底フラスコ内の２，３−ジメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（１ｇ）に、ホスゲンのトルエン溶液（２０％）（６ｍｌ）を加えた。次いで、懸濁液を澄明になるまで（通常は約２〜８時間後）加熱還流（１１０℃）させた。溶液を冷却し、減圧濃縮し、得られたイソシアネートを蒸留するか、またはそのままで用いた。
【０２１１】
段階３．　カルボジイミドの合成
無水ＴＨＦに懸濁した樹脂結合ホスフィンイミン（１ｍｍｏｌ）に、前述の段階２からのイソシアネート（１ｍｍｏｌ）を加えた。キャップをかぶせたバイアル内で、懸濁液を７０℃で８時間撹拌した。
【０２１２】
段階４．　グアニジンの合成
前述の段階３の反応生成物を室温まで冷却し、シス−２，６−ジメチルピペラジン（２当量）を加えた。次いで、反応混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱した後、冷却した。得られた混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、２％トリエチルアミンを加えた１０％メタノール／ＤＣＭで溶出して精製した。最終生成物は逆相ＨＰＬＣでさらに精製することができた。
ＨＰＬＣ：７．９７分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５５８．５
【０２１３】
実施例４８
（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−（トランス−２−メチルシクロヘプチル）（１Ｚ）−２−アザビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
段階１．　固定化｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
丸底フラスコ内で樹脂結合トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁し、撹拌しながら０℃まで冷却した。次いで、アジド（［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド）（１ｍｍｏｌ）を少量に分けてゆっくり加え、フラスコを排気して生じた窒素を放出させた。０℃で３０分後、反応混合物を室温で８時間撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、無水ＤＣＭで洗浄して、樹脂に固定化された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを減圧下で８時間乾燥した。
【０２１４】
段階２．　アミン塩酸塩からのイソシアネートの合成
還流凝縮器を取りつけた丸底フラスコ内のトランス−２−メチルシクロヘプチルアミン塩酸塩（１ｇ）（Ｈ．Ｃ．ブラウンら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４３、Ｎｏ．１８、４０７１〜４０７８（１９８７）によって記載されているとおりに２−メチルシクロヘプテンのヒドロホウ素化により合成した）に、ホスゲンのトルエン溶液（２０％）（６ｍｌ）を加えた。次いで、懸濁液を澄明になるまで（通常は約２〜８時間後）加熱還流（１１０℃）させた。溶液を冷却し、減圧濃縮し、得られたイソシアネートを蒸留するか、またはそのままで用いた。
【０２１５】
段階３．　カルボジイミドの合成
無水ＴＨＦに懸濁した樹脂結合ホスフィンイミン（１ｍｍｏｌ）に、前述の段階２からのイソシアネート（１ｍｍｏｌ）を加えた。キャップをかぶせたバイアル内で、懸濁液を７０℃で８時間撹拌した。
【０２１６】
段階４．　グアニジンの合成
前述の段階３の反応生成物を室温まで冷却し、（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジン（２当量）を加えた。次いで、反応混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱した後、冷却した。次いで、得られた混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、２％トリエチルアミンを加えた１０％メタノール／ＤＣＭで溶出して精製した。最終生成物は逆相ＨＰＬＣでさらに精製することができた。
ＨＰＬＣ：７．９分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５４４．３
【０２１７】
実施例４９
（４−｛［１−（（３Ｒ）−３−メチルピペラジニル）−２−（（トランス−２−メチルシクロヘプチル）（１Ｚ）−２−アザビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
段階１．　固定化｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
丸底フラスコ内で樹脂結合トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁し、撹拌しながら０℃まで冷却した。次いで、アジド（［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド）（１ｍｍｏｌ）を少量に分けてゆっくり加え、フラスコを排気して生じた窒素を放出させた。０℃で３０分後、反応混合物を室温で８時間撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、無水ＤＣＭで洗浄して、樹脂に固定化された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを減圧下で８時間乾燥した。
【０２１８】
段階２．　アミン塩酸塩からのイソシアネートの合成
還流凝縮器を取りつけた丸底フラスコ内のトランス−２メチルシクロヘプチルアミン塩酸塩（１ｇ）（Ｈ．Ｃ．ブラウンら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４３、Ｎｏ．１８、４０７１〜４０７８（１９８７）によって記載されているとおりに２−メチルシクロヘプテンのヒドロホウ素化により合成した）に、ホスゲンのトルエン溶液（２０％）（６ｍｌ）を加えた。懸濁液を澄明になるまで（通常は約２〜８時間後）加熱還流（１１０℃）させた。溶液を冷却し、減圧濃縮し、得られたイソシアネートを蒸留するか、またはそのままで用いた。
【０２１９】
段階３．　カルボジイミドの合成
無水ＴＨＦに懸濁した樹脂結合ホスフィンイミン（１ｍｍｏｌ）に、前述の段階２からのイソシアネート（１ｍｍｏｌ）を加えた。キャップをかぶせたバイアル内で、懸濁液を７０℃で８時間撹拌した。
【０２２０】
段階４．　グアニジンの合成
前述の段階３の反応生成物を室温まで冷却し、シス−２，６−ジメチルピペラジン（２当量）を加えた。反応混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱した後、冷却した。次いで、得られた混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、２％トリエチルアミンを加えた１０％メタノール／ＤＣＭで溶出して精製した。最終生成物は逆相ＨＰＬＣでさらに精製することができた。
ＨＰＬＣ：２４．３分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５５８．５
【０２２１】
実施例５０
（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
段階１．　固定化｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
丸底フラスコ内で樹脂結合トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁し、撹拌しながら０℃まで冷却した。次いで、アジド（［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド）（１ｍｍｏｌ）を少量に分けてゆっくり加え、フラスコを排気して生じた窒素を放出させた。０℃で３０分後、反応混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、得られた混合物をろ過し、無水ＤＣＭで洗浄して、樹脂に固定化された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを減圧下で８時間乾燥した。
【０２２２】
段階２．　カルボン酸からのイソシアネートの合成
ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解したトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１ｍｍｏｌ）およびジフェニルリン酸アジド（１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、０℃で３０分間、次いで５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、次いで無水ＴＨＦを加えてイソシアネートの保存溶液とし、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０２２３】
段階３．　カルボジイミドの合成
無水ＴＨＦに懸濁した樹脂結合ホスフィンイミン（１ｍｍｏｌ）に、前述の段階２からのイソシアネート（１ｍｍｏｌ）を加えた。キャップをかぶせたバイアル内で、懸濁液を７０℃で８時間撹拌した。
【０２２４】
段階４．　グアニジンの合成
前述の段階３の反応生成物を室温まで冷却し、（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジン（２当量）を加えた。反応混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱した後、冷却した。次いで、得られた混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、２％トリエチルアミンを加えた１０％メタノール／ＤＣＭで溶出して精製した。最終生成物は逆相ＨＰＬＣでさらに精製した。
ＨＰＬＣ：７．５９分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５３０．３
【０２２５】
実施例５１
（４−｛［１−（（３Ｒ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
段階１．　固定化｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
丸底フラスコ内で樹脂結合トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁し、撹拌しながら０℃まで冷却した。次いで、アジド（［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド）（１ｍｍｏｌ）を少量に分けてゆっくり加え、フラスコを排気して生じた窒素を放出させた。０℃で３０分後、反応混合物を室温で８時間撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、無水ＤＣＭで洗浄して、樹脂に固定化された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを減圧下で８時間乾燥した。
【０２２６】
段階２．　カルボン酸からのイソシアネートの合成
ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解したカルボン酸（１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１ｍｍｏｌ）およびジフェニルリン酸アジド（１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を窒素雰囲気下、０℃で３０分間、次いで５０℃で３時間撹拌した。次いで、得られた混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、次いで無水ＴＨＦを加えてイソシアネートの保存溶液とし、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０２２７】
段階３．　カルボジイミドの合成
無水ＴＨＦに懸濁した樹脂結合ホスフィンイミン（１ｍｍｏｌ）に、段階２のイソシアネート（１ｍｍｏｌ）を加えた。キャップをかぶせたバイアル内で、懸濁液を７０℃で８時間撹拌した。
【０２２８】
段階４．　グアニジンの合成
前述の段階３の反応生成物を室温まで冷却し、シス−２，６−ジメチルピペラジン（２当量）を加えた。次いで、反応混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱した後、冷却した。次いで、得られた混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、２％トリエチルアミンを加えた１０％メタノール／ＤＣＭで溶出して精製した。最終生成物は逆相ＨＰＬＣでさらに精製した。
ＨＰＬＣ：７．９２分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５４４．３
【０２２９】
実施例５２
［４−（｛１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
段階１．　固定化｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
丸底フラスコ内で樹脂結合トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁し、撹拌しながら０℃まで冷却した。次いで、アジド（［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド）（１ｍｍｏｌ）を少量に分けてゆっくり加え、フラスコを排気して生じた窒素を放出させた。０℃で３０分後、反応混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、得られた混合物をろ過し、無水ＤＣＭで洗浄して、樹脂に固定化された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを減圧下で８時間乾燥した。
【０２３０】
段階２．　カルボン酸からのイソシアネートの合成
ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解したカルボン酸（１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１ｍｍｏｌ）およびジフェニルリン酸アジド（１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を窒素雰囲気下、０℃で３０分間、次いで５０℃で３時間撹拌した。次いで、得られた混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、次いで無水ＴＨＦを加えてイソシアネートの保存溶液とし、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０２３１】
段階３．　カルボジイミドの合成
無水ＴＨＦに懸濁した樹脂結合ホスフィンイミン（１ｍｍｏｌ）に、前述の段階２からのイソシアネート（１ｍｍｏｌ）を加えた。キャップをかぶせたバイアル内で、懸濁液を７０℃で８時間撹拌した。
【０２３２】
段階４．　グアニジンの合成
前述の段階３の反応生成物を室温まで冷却し、（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジン（２当量）を加えた。次いで、反応混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱した後、冷却した。次いで、反応混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、２％トリエチルアミンを加えた１０％メタノール／ＤＣＭで溶出して精製した。最終生成物は逆相ＨＰＬＣでさらに精製することができた。
ＨＰＬＣ：７．５９分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５８４．３
【０２３３】
実施例５３
（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（３−メトキシトシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
段階１．　固定化｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
丸底フラスコ内で樹脂結合トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁し、撹拌しながら０℃まで冷却した。次いで、アジド（［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド）（１ｍｍｏｌ）を少量に分けてゆっくり加え、フラスコを排気して生じた窒素を放出させた。０℃で３０分後、反応混合物を室温で８時間撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、無水ＤＣＭで洗浄して、樹脂に固定化された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを減圧下で８時間乾燥した。
【０２３４】
段階２．　カルボン酸からのイソシアネートの合成
ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した３−メトキシシクロヘキサンカルボン酸（１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１ｍｍｏｌ）およびジフェニルリン酸アジド（１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を窒素雰囲気下、０℃で３０分間、次いで５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、次いで無水ＴＨＦを加えてイソシアネートの保存溶液とし、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０２３５】
段階３．　カルボジイミドの合成
無水ＴＨＦに懸濁した樹脂結合ホスフィンイミン（１ｍｍｏｌ）に、前述の段階２からのイソシアネート（１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、キャップをかぶせたバイアル内で、懸濁液を７０℃で８時間撹拌した。
【０２３６】
段階４．　グアニジンの合成
前述の段階３の反応生成物を室温まで冷却し、（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジン（２当量）を加えた。次いで、反応混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱した後、冷却した。得られた混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、２％トリエチルアミンを加えた１０％メタノール／ＤＣＭで溶出して精製した。最終生成物は逆相ＨＰＬＣでさらに精製した。
ＨＰＬＣ：６．９５分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５４６．３
【０２３７】
実施例５４
（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）（１Ｚ）−２−アザビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
段階１．　固定化｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
丸底フラスコ内で樹脂結合トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁し、撹拌しながら０℃まで冷却した。次いで、アジド（［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド）（１ｍｍｏｌ）を少量に分けてゆっくり加え、フラスコを排気して生じた窒素を放出させた。０℃で３０分後、反応混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、得られた混合物をろ過し、無水ＤＣＭで洗浄して、樹脂に固定化された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを減圧下で８時間乾燥した。
【０２３８】
段階２．　アミン塩酸塩からのイソシアネートの合成
還流凝縮器を取りつけた丸底フラスコ内の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−イソピノカンフェニルアミン塩酸塩（１ｇ）に、ホスゲンのトルエン溶液（２０％）（６ｍｌ）を加えた。次いで、得られた懸濁液を澄明になるまで（通常は約２〜８時間後）加熱還流（１１０℃）させた。溶液を冷却し、減圧濃縮し、得られたイソシアネートを蒸留するか、またはそのままで用いた。
【０２３９】
段階３．　カルボジイミドの合成
無水ＴＨＦに懸濁した樹脂結合ホスフィンイミン（１ｍｍｏｌ）に、前述の段階２からのイソシアネート（１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、キャップをかぶせたバイアル内で、懸濁液を７０℃で８時間撹拌した。
【０２４０】
段階４．　グアニジンの合成
前述の段階３の反応生成物を室温まで冷却し、（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジン（２当量）を加えた。反応混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱した後、冷却した。得られた混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、２％トリエチルアミンを加えた１０％メタノール／ＤＣＭで溶出して精製した。最終生成物は逆相ＨＰＬＣでさらに精製することができた。
ＨＰＬＣ：８．６８分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５７０
【０２４１】
実施例５５
（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（２，２−ジメチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
段階１．　固定化｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
丸底フラスコ内で樹脂結合トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁し、撹拌しながら０℃まで冷却した。次いで、アジド（［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド）（１ｍｍｏｌ）を少量に分けてゆっくり加え、フラスコを排気して生じた窒素を放出させた。０℃で３０分後、反応混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、得られた混合物をろ過し、無水ＤＣＭで洗浄して、樹脂に固定化された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを減圧下で８時間乾燥した。
【０２４２】
段階２．　アミン塩酸塩からのイソシアネートの合成
還流凝縮器を取りつけた丸底フラスコ内の２，２ジメチルシクロヘキサミン塩酸塩（０．５ｇ）に、ホスゲンのトルエン溶液（２０％）（４．５ｍｌ）を加えた。次いで、懸濁液を澄明になるまで（通常は約２〜８時間後）加熱還流（１１０℃）させた。溶液を冷却し、減圧濃縮し、得られたイソシアネートを蒸留するか、またはそのままで用いた。
【０２４３】
段階３．　カルボジイミドの合成
無水ＴＨＦに懸濁した樹脂結合ホスフィンイミン（１ｍｍｏｌ）に、前述の段階２からのイソシアネート（１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、キャップをかぶせたバイアル内で、懸濁液を７０℃で８時間撹拌した。
【０２４４】
段階４．　グアニジンの合成
前述の段階３の反応生成物を室温まで冷却し、（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジン（１．２当量）を加えた。反応混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱した後、冷却した。得られた混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、２％トリエチルアミンを加えた１０％メタノール／ＤＣＭで溶出して精製した。最終生成物は逆相ＨＰＬＣでさらに精製することができた。
ＨＰＬＣ：７．９３分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５４４
【０２４５】
実施例５６
（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−２−（２，２−ジメチルシクロヘキシル）−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
段階１．　固定化｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
丸底フラスコ内で樹脂結合トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁し、撹拌しながら０℃まで冷却した。次いで、アジド（［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド）（１ｍｍｏｌ）を少量に分けてゆっくり加え、フラスコを排気して生じた窒素を放出させた。０℃で３０分後、反応混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、無水ＤＣＭで洗浄して、樹脂に固定化された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを減圧下で８時間乾燥した。
【０２４６】
段階２．　アミン塩酸塩からのイソシアネートの合成
還流凝縮器を取りつけた丸底フラスコ内の２，２ジメチルシクロヘキサミン塩酸塩（０．５ｇ）に、ホスゲンのトルエン溶液（２０％）（４．５ｍｌ）を加えた。次いで、得られた懸濁液を澄明になるまで（通常は約２〜８時間後）加熱還流（１１０℃）させた。溶液を冷却し、減圧濃縮し、得られたイソシアネートを蒸留するか、またはそのままで用いた。
【０２４７】
段階３．　カルボジイミドの合成
無水ＴＨＦに懸濁した樹脂結合ホスフィンイミン（１ｍｍｏｌ）に、前述の段階２からのイソシアネート（１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、キャップをかぶせたバイアル内で、懸濁液を７０℃で８時間撹拌した。
【０２４８】
段階４．　グアニジンの合成
前述の段階３の反応生成物を室温まで冷却し、２，６−ジメチルピペラジン（１．２当量）を加えた。次いで、反応混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱した後、冷却した。得られた混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、２％トリエチルアミンを加えた１０％メタノール／ＤＣＭで溶出して精製した。最終生成物は逆相ＨＰＬＣでさらに精製することができた。
ＨＰＬＣ：８．１０分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５５８．６
【０２４９】
実施例５７
（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
段階１．　固定化｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
丸底フラスコ内で樹脂結合トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁し、撹拌しながら０℃まで冷却した。次いで、アジド（［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド）（１ｍｍｏｌ）を少量に分けてゆっくり加え、フラスコを排気して生じた窒素を放出させた。０℃で３０分後、反応混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、得られた混合物をろ過し、無水ＤＣＭで洗浄して、樹脂に固定化された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを減圧下で８時間乾燥した。
【０２５０】
段階２．　アミン塩酸塩からのイソシアネートの合成
還流凝縮器を取りつけた丸底フラスコ内のイソピノカンフェニルアミン塩酸塩（１ｇ）に、ホスゲンのトルエン溶液（２０％）（８ｍｌ）を加えた。次いで、得られた懸濁液を澄明になるまで（通常は約２〜８時間後）加熱還流（１１０℃）させた。溶液を冷却し、減圧濃縮し、得られたイソシアネートを蒸留するか、またはそのままで用いた。
【０２５１】
段階３．　カルボジイミドの合成
無水ＴＨＦに懸濁した樹脂結合ホスフィンイミン（１ｍｍｏｌ）に、前述の段階２からのイソシアネート（１ｍｍｏｌ）を加えた。キャップをかぶせたバイアル内で、懸濁液を７０℃で８時間撹拌した。
【０２５２】
段階４．　グアニジンの合成
前述の段階３の反応生成物を室温まで冷却し、２，６−ジメチルピペラジン（１．２当量）を加えた。得られた反応混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱した後、冷却した。得られた反応混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、２％トリエチルアミンを加えた１０％メタノール／ＤＣＭで溶出して精製した。最終生成物は逆相ＨＰＬＣでさらに精製することができた。
ＨＰＬＣ：８．８３分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５８４．６
【０２５３】
実施例５８
（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
段階１．　固定化｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
丸底フラスコ内で樹脂結合トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁し、撹拌しながら０℃まで冷却した。次いで、アジド（［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド）（１ｍｍｏｌ）を少量に分けてゆっくり加え、フラスコを排気して生じた窒素を放出させた。０℃で３０分後、反応混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、得られた混合物をろ過し、無水ＤＣＭで洗浄して、樹脂に固定化された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを減圧下で８時間乾燥した。
【０２５４】
段階２．　アミン塩酸塩からのイソシアネートの合成
還流凝縮器を取りつけた丸底フラスコ内のイソピノカンフェニルアミン塩酸塩（１ｇ）に、ホスゲンのトルエン溶液（２０％）（８ｍｌ）を加えた。次いで、得られた懸濁液を澄明になるまで（通常は約２〜８時間後）加熱還流（１１０℃）させた。溶液を冷却し、減圧濃縮し、得られたイソシアネートを蒸留するか、またはそのままで用いた。
【０２５５】
段階３．　カルボジイミドの合成
無水ＴＨＦに懸濁した樹脂結合ホスフィンイミン（１ｍｍｏｌ）に、前述の段階２からのイソシアネート（１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、キャップをかぶせたバイアル内で、懸濁液を７０℃で８時間撹拌した。
【０２５６】
段階４．　グアニジンの合成
前述の段階３の反応生成物を室温まで冷却し、（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジン（１．２当量）を加えた。得られた反応混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱した後、冷却した。次いで、得られた混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、２％トリエチルアミンを加えた１０％メタノール／ＤＣＭで溶出して精製した。最終生成物は逆相ＨＰＬＣでさらに精製することができた。
ＨＰＬＣ：８．７３分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５７０．６
【０２５７】
実施例５９
（４−｛［１−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４−メチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
段階１．　固定化｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドの合成
丸底フラスコ内で樹脂結合トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに懸濁し、撹拌しながら０℃まで冷却した。次いで、アジド（［４−（アザジアゾムビニル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド）（１ｍｍｏｌ）を少量に分けてゆっくり加え、フラスコを排気して生じた窒素を放出させた。０℃で３０分後、反応混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、得られた混合物をろ過し、無水ＤＣＭで洗浄して、樹脂に固定化された｛４−［アザ（トリフェニルイリデン）メチル］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミドを減圧下で８時間乾燥した。
【０２５８】
段階２．　カルボン酸からのイソシアネートの合成
ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解したトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１ｍｍｏｌ）およびジフェニルリン酸アジド（１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を窒素下、０℃で３０分間、次いで５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、次いで無水ＴＨＦを加えてイソシアネートの保存溶液とし、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０２５９】
段階３．　カルボジイミドの合成
無水ＴＨＦに懸濁した樹脂結合ホスフィンイミン（１ｍｍｏｌ）に、前述の段階２からのイソシアネート（１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、キャップをかぶせたバイアル内で、懸濁液を７０℃で８時間撹拌した。
【０２６０】
段階４．　グアニジンの合成
前述の段階３の反応生成物を室温まで冷却し、（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（１．２当量）（Ｅ．ジョン・ヤコブソンら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、６０、４１７７〜８３（１９９５）のとおりに合成した）を加えた。反応混合物を撹拌しながら７０℃で２時間加熱した後、冷却した。得られた混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、２％トリエチルアミンを加えた１０％メタノール／ＤＣＭで溶出して精製した。最終生成物は逆相ＨＰＬＣでさらに精製することができた。
ＨＰＬＣ：８．２１分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５４４．５
【０２６１】
実施例６０
（アセチルオキシ）メチル（２Ｓ）−４−（（Ｅ）−｛［４−（｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ｝｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］イミノ｝メチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
前述の名称の化合物を、実施例５４で調製された生成物をＪ．アレキサンダー（Ｊ． Ａｌｅｘａｎｄｅｒ）らＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、３１、３１８〜３２２（１９８８）に記載の条件を用いてアシル化することにより合成した。
【０２６２】
実施例６１〜１１３
下記の表の実施例６１〜１１３を、前述の方法（例えば、実施例８）と同様の様式で、または下記の一般法に従って合成した。
【０２６３】
カルボキサミドの一般合成
アミン（１．０当量）および４−アジド安息香酸（１．０当量）または４−ニトロ安息香酸（１．０当量）のＴＨＦ溶液にＥＤＣＩ（１．５当量）を加え、混合物を室温で撹拌した（８〜１２時間）。ＴＨＦを除去し、残渣を酢酸エチルに再度懸濁し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサンまたはクロロホルム／メタノールで溶出して精製した。
【０２６４】
グアニジンの一般合成
Ａ．　アジドカルボキサミドから
対応するアジドカルボキサミド（１．０当量）のＴＨＦ溶液にトリフェニルホスフィン（１．０当量）を室温で加えた。８時間後、対応するイソシアネート（１．３当量）を加え、溶液を５５〜８０℃で終夜加熱した。混合物にアミン（１．３当量）を加えた。同じ温度で２時間加熱した後、ＴＨＦを除去した。残渣を酢酸エチルに再度懸濁し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ　９０：１０＋０．１％Ｅｔ３Ｎ　２％Ｅｔ３Ｎ）で精製した。最終生成物は逆相ＨＰＬＣでさらに精製することができた。
【０２６５】
Ｂ．　ニトロカルボキサミドから
ニトロカルボキサミドをエタノール（またはメタノール）に溶解し、乾燥窒素でパージした。この溶液に活性化Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、０．１当量）を加え、混合物を約３０分間、またはＬＣ／ＭＳで完了するまで水素添加した。次いで、混合物をセライトを通してろ過し、減圧濃縮し、未精製のまま次の段階に用いた。
【０２６６】
アミン（１当量）および炭酸ナトリウム（３当量）を含む０．５Ｍアセトン溶液（０℃の氷浴）に、チオホスゲン（３当量）を滴加した。室温で２時間反応させた後、反応混合物を減圧濃縮して溶媒および過剰のチオホスゲンを除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮してイソシアネートを得た。得られたイソシアネートの無水ＴＨＦ溶液（０．５Ｍ溶液）に、アミン（１．５当量）を加えた。終夜撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、チオ尿素生成物を酢酸塩またはＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２６７】
チオ尿素の無水ＴＨＦ溶液（０．１Ｍ）にＥＤＣ（２当量）を加えて、溶液を６０分間加熱還流（外部温度約８０℃）させ、その後室温まで冷却し、次いで撹拌しながら氷浴中に１５分間置いた。アミン（２当量）を含むＤＣＭ溶液を加え、反応混合物を室温で撹拌した。２０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（典型的にはまず１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで移動相に２％トリエチルアミンを加えて溶出）および／または逆相調製用ＨＰＬＣで精製した。
【０２６８】
出発物質および中間体
表の例に対応する必要な出発物質および中間体は市販されているか、または当業者には公知の方法、前述の実施例に示されている方法、もしくは下記の方法によって合成することができる。
【０２６９】
市販されていないフェニルエチルアミンの調製
実施例８３、８７および８８の合成において用いられるフェニルエチルアミンは、Ｊ．ウェインストック（Ｊ． Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ）ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １１６６〜１１７６（１９８７）に記載のとおりであるが、ニトロメタンをそれぞれニトロエタン、ニトロプロパンおよびニトロブタンに置き換えて調製することができる。
【０２７０】
［２ＳまたはＲ］−２−アミノ−３−［２，４ジクロロフェニル］プロパン−１−オールの調製
Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、６５、Ｎｏ．１６、ｐｐ５０３（２０００）に記載の方法に従い、ＬまたはＤ２，４ジクロロフェニルアラニンから調製。
【０２７１】
６−クロロ−３，４ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンの調製
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１１９、１２７２２〜１２７２６（１９９７）およびＯｒｇ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、５１、ｐｐ１０９（１９７１）に従って調製。
【０２７２】
６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミンの調製
アザ［６−クロロ（２−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）］ジアゾメタンは、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、６０、４３２４〜４３３０（１９９５）（メシレート中間体をシリカゲルカラム上で精製せずにアジドに変換したこと以外は記載の方法のとおり）に従って調製することができる。次いで、アザ［６−クロロ（２−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）］ジアゾメタン（１．０当量）をＴＨＦに溶解し、これにトリフェニルホスフィン（１．０当量）を加え、反応混合物を７０℃で１時間攪拌した。その後、５％ＫＯＨを加え、さらにＴＨＦを加えて一相とし、溶液を７０℃でさらに１時間攪拌した。ＴＨＦをすべて除去し、ＫＯＨ層をＣＨＣｌ３（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ　ＨＣｌ（２ｘ）で洗浄し、有機相を廃棄した。水層を５％ＫＯＨでさらに処理し、生成したアミンをＣＨＣｌ３（３ｘ）洗液中で抽出した。ＣＨＣｌ３抽出物をさらに食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去して、純粋なアミンを得た。
【０２７３】
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンの調製
４−フルオロフェニル酢酸（１当量）をＳＯＣｌ２（３当量）を含むジクロロエタン（１．３Ｍ）に溶解し、混合物を９０分間還流させ、溶媒を除去した。この粗生成物のＣＨ２Ｃｌ２溶液をＡｌＣｌ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．４Ｍ）に０℃で攪拌しながら６０分以内に滴加した。その後、エチレンを０℃で４５分かけて加え、混合物を室温でさらに１時間攪拌し、その後氷水により０℃で処理した。有機相を１Ｎ　ＨＣｌ（２ｘ）、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で洗浄し、乾燥して蒸発させた。残渣をヘキサンで粉砕し、生成物を明るい黄色固体で得た。
【０２７４】
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミンの調製
ＭｅＯＨ：ＴＨＦの２：１混合物中、６−フルオロテトラロン（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン；１当量）および酢酸アンモニウム（５当量）の溶液（０．２４Ｍ）に、ＮａＣＮＢＨ３（２当量）を注意深く加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。濃ＨＣｌを０℃でｐＨが２未満になるまで加え、ＭｅＯＨを減圧除去した。残渣を水に溶解し、ＣＨＣｌ３（２ｘ）で抽出した。水溶液を固体ＫＯＨで塩基性化し、ＣＨＣｌ３（３ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて表題化合物を得た。
【０２７５】
２−（４−ブロモ−２−フルオロ）ニトロスチレンの調製
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド１（１当量）を無水メタノール（０．３Ｍ）に溶解し、ニトロメタン（１当量）を加え、反応混合物を氷中で冷却した。過剰のＤＢＵ（１１．０４ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、０℃で２５分間攪拌を続けた。次いで、反応混合物を３Ｍ　ＨＣｌ（１８０ｍＬ、２２当量）に注いだ。個体が沈殿し、これをろ取した。黄色固体をエーテルに再度溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して２−（４−ブロモ−２−フルオロ）ニトロスチレンを黄色固体で得た。ＭＳ：２４７．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７６】
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチルアミンの調製
４−ブロモ−２−フルオロニトロスチレン（１当量）のＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）を０℃まで冷却し、１．０Ｍ　ＢＨ３のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ　５当量）で処理した。反応混合物を終夜加熱還流させた。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏと、次いで１Ｎ　ＨＣｌをｐＨが約２になるまで加えて反応を停止させた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでエーテル（３ｘ）で抽出した。水層を５％ＮａＯＨ溶液で塩基性にした。次いで、水層をエーテル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチルアミンを得た。１％濃アンモニアを含む２％−５％−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー精製により、所望の化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｚ　２１９．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
６−アジド−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
６−クロロ−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド（１当量）およびアジ化ナトリウム（２．６当量）を無水ＤＭＳＯに窒素下で懸濁した（０．６Ｍ）。混合物を１００℃で４日間加熱した。酢酸エチルを加え、有機相を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、得られた残渣を酢酸エチル／ＤＣＭ（１：１）混合物に溶解した。この溶液をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＤＣＭ（１：１））で精製した。主バンドと同時に溶出する画分（Ｒｆ０．５３、溶出液：酢酸エチル／ＤＣＭ（１：１））を合わせ、蒸発乾固させた。残渣をアセトニトリルから再結晶させて、６−アジド−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミドを淡黄色針状結晶で得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）３３６。
【０２７８】
４−アジド−Ｎ−［２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミドの調製
段階１．
２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１当量）をＭｅＯＨに溶解し、氷浴中で冷却した。ニトロメタン（１当量）を加えた。ＮａＯＨ（１．０５当量）水溶液をニトロメタン／アルデヒド溶液に、温度が１５℃以上に上がらないように滴加した。次いで、反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を水で希釈した濃ＨＣｌに注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を除去して黄色油を得、これを９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中で凍結乾燥して、生成物２−フルオロ−４−メトキシ−１−（２−ニトロ−ビニル）ベンゼンを得、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０２７９】
段階２．
ＬｉＡｌＨ４（３．５当量）をＴＨＦに懸濁し、還流させた。２−フルオロ−４−メトキシ−１−（２−ニトロ−ビニル）ベンゼン（１当量）をＴＨＦに溶解し、ＬｉＡｌＨ４に滴加した。反応を終夜還流しながら進行させた。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、Ｈ２ＳＯ４を滴加した。反応混合物をエーテルで抽出した。エーテル画分は廃棄した。水層を５％ＮａＯＨでｐＨ１２に調節し、エーテル（３ｘ）で抽出した。合わせたエーテル画分を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して、２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを油として得、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０２８０】
段階３．
４−アジド安息香酸（１．５当量）をＴＨＦに溶解した。ＥＤＣ（１．５当量）、ＤＩＥＡ（１．５当量）およびＤＭＡＰ（０．１当量）と、続いて２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（１当量）を加えた。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、反応混合物を１０％クエン酸、１０％重炭酸ナトリウム、および食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで精製して、表題化合物を白色粉末で得た。
【０２８１】
７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの調製
段階１．
三頚丸底フラスコ内、Ｎ２下で、２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（１当量）を無水ＤＣＭ（０．８８Ｍ）に溶解し、氷浴中で攪拌した。次いで、塩化トシル（１．２５当量）をＮ２下で無水ＤＣＭに溶解し、攪拌中の溶液に１０分かけて加えた（注！発熱性反応）。沈殿が生じ、次いでＤＩＥＡ（１．２当量）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いで、反応混合物を１０％クエン酸、１０％炭酸ナトリウム、および食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、有機溶媒を減圧下で除去し、褐色油を得た。この未精製の物質を１００％ＤＣＭ流動溶媒を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物スルホンアミドを回収した。（ＭＨ＋）３０６．１。
【０２８２】
段階２．
丸底フラスコ内で、スルホンアミド（１当量）をアセトンに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（６．９当量）と共に撹拌した。これを７８℃に加熱して還流させ、次いで臭化酢酸エチル（１．５当量）を加え、反応を終夜進行させた。次いで、Ｋ２ＣＯ３をろ去し、溶媒を減圧下で除去した。この無色の油に５０％ＥｔＯＨに溶解したＮａＯＨ（４．４当量）（０．４Ｍ）を加え、次いで９０℃で加熱還流させて反応を終夜進行させた。次いで、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。残渣の油を水で洗浄し、ジエチルエーテルで抽出した。次いで、水層を濃ＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテル（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて炭酸ナトリウム（２ｘ）で抽出した。次いで、水層を合わせて濃ＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテル（２ｘ）で抽出した。次いで、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去した。次いで、この物質を酢酸エチル／石油スピリットから再結晶させて、アルキル化生成物［［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−酢酸を回収した。（ＭＨ＋）３６３．９。
【０２８３】
段階３．
［［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−酢酸（１当量）を無水ＤＣＭに溶解し（０．１３Ｍ）、無水ＤＣＭに懸濁したＰ２Ｏ５（５当量）の撹拌溶液（０．１３Ｍ）に０℃、窒素下で加えた。次いで、この反応を室温で二日間進行させた後、後処理した。次いで、反応混合物を３％ＮａＯＨで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、環化生成物８−メトキシ−３−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−オンを回収した。位置異性体（オルト環化生成物）の生成に留意されたい。次いで、この物質を２０％アセトン／石油スピリット流動溶媒を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の純粋な異性体８−メトキシ−３−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−オンの二つの異なる画分を回収した。これらの二つの画分は次の反応で別々に処理した。（ＭＨ＋）３４６．１。
【０２８４】
段階４．
段階３からのケトン生成物をニートＴＦＡに溶解し、窒素下で攪拌した。この攪拌溶液にトリエチルシラン（２．２当量）を加え、反応を室温で終夜進行させた。次いで、炭酸ナトリウム水溶液を加え、溶液をエーテル（２ｘ）で抽出した。その後、エーテル層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、橙色油を回収した。次いで、二つの反応からの未精製物質を合わせて、２０％アセトン／１％アンモニア溶液／石油スピリットを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、７−メトキシ−３−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。（ＭＨ＋）１７８．０。
【０２８５】
段階５．
気体アンモニアをまず、ドライアイス／アセトン浴中の乾燥器で乾燥した三頚丸底フラスコ内に、Ｎ２下で凝縮した。次いで、金属ナトリウムをこの激しく撹拌している液体アンモニアに加えて、ナトリウムアミドを生成した。液体アンモニアが無水であることを確認するために、溶液を濃青色に維持しなければならないことに留意されたい。段階４からのスルホンアミド（１当量）を、乾燥器で乾燥し、ドライアイス冷却器に連結された丸底フラスコ内でＴＨＦに溶解した（０．１Ｍ）。次いで、無水液体アンモニアを、激しく撹拌しているスルホンアミドを含む丸底フラスコ内へ、直列に連結されたドライアイス冷却器から一定のＮ２気流下で蒸留した。蒸留完了後、冷却器とスルホンアミドを含むフラスコとを分離した。次いで、金属ナトリウム（２．１当量）を、溶液が再度濃青色になるまで加えた。反応混合物をさらに３０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（９．３当量）で反応停止した。次いで、反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、生成物のアミンを黄色油で得た。（ＭＨ＋）３５３．３。
【０２８６】
（４−アジド−フェニル）−（７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）−メタノンの調製
７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１当量）をアジド安息香酸（１．５当量）、ＥＤＣ（１．５当量）、ＤＭＡＰ（０．１８当量）、およびＤＩＥＡ（１．５当量）と共にＴＨＦに溶解した（０．１Ｍ）。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を１０％クエン酸、飽和炭酸ナトリウム、および食塩水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を減圧下で除去した。次いで、この物質を８％アセトン／１％アンモニア溶液／石油スピリット流動溶媒を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。（ＭＨ＋）３２３．２。
【０２８７】
５−メトキシ−２−インダミンの調製
段階１．
４−メトキシフェニル酢酸（１当量）、新しく蒸留した塩化チオニル（５．６当量）およびＤＭＦの混合物を３０分間加熱還流させた。混合物を冷却し、蒸発乾固させて、橙色油を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。ジアゾメタン溶液を氷浴中で冷却した。前段階からの粗生成物のエーテル溶液をゆっくり加えた。フラスコに塩化カルシウム乾燥管を取りつけ、室温で１６時間放置した。３０℃で外部加熱しながら反応混合物を通して窒素をバブリングさせることにより、混合物を蒸発乾固させた。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、５％酢酸エチル／ＤＣＭ）により精製した。主バンドと同時に溶出する画分を合わせて蒸発乾固させ、１−ジアゾ−３−（４−メトキシ−フェニル）プロパン−２−オンを橙色油で得た。（ＭＨ＋）１９１。
【０２８８】
段階２．
１−ジアゾ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−オン（１当量）の無水ＤＣＭ溶液（０．１Ｍ）を窒素雰囲気下で調製した。酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．０２当量）の無水ＤＣＭ懸濁液（０．０１Ｍ）を窒素下で調製した。ジアゾケトン溶液を酢酸ロジウム二量体懸濁液にカニューレによって移し、混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物をろ過（ワットマンＮｏ１ろ紙）し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤ＤＣＭ）により精製した。主な非極性バンド（Ｒｆ０．６２）と同時に溶出する画分を合わせて蒸発乾固させ、５−メトキシ−２−インダノンを黄色固体で得た。（ＭＨ＋）１６２。
【０２８９】
段階３．
５−メトキシ−２−インダノン（１当量）およびメトキシアミン塩酸塩（２．５当量）の混合物を、エタノールおよびプリジンの１：１混合物に溶解した（０．２４Ｍ）。混合物を３０分間加熱還流させた後、冷却した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させて橙色油を得、これをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。前段階からの粗生成物をＮ２下で無水ＴＨＦに溶解した。ボラン−ＴＨＦ複合体溶液（１．０Ｍ、４．７当量）を加え、混合物をＮ２下で３時間加熱還流させた。メタノールを加えて混合物を蒸発乾固させた。ＨＣｌ（３Ｍ、２４当量）を残渣に加え、混合物を９０℃で１時間加熱した。ＮａＯＨ溶液（１０Ｍ、２５当量）を加え、水相を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤１０％メタノール、１％濃アンモニアのＤＣＭ溶液）により精製した。主バンド（Ｒｆ０．３１、溶出剤：１０％メタノール、１％濃アンモニアのＤＣＭ溶液、バンドはニンヒドリンを噴霧して加熱することにより可視化した）と同時に溶出する画分を合わせて蒸発乾固させ、５−メトキシ−２−インダミンを淡褐色油で得た。（ＭＨ＋）１６４．２。
【０２９０】
実施例６１〜１１３の表
2004508304.tif 000023
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【０２９１】
実施例１１４〜１１８
下記の表の実施例１１４〜１１８を、前述の一般法を用いて調製した。
【０２９２】
実施例１１４〜１１８の表
2004508304.tif 000030
【０２９３】
実施例１１９
被検化合物のＥＣ５０を、ＭＣ４−Ｒを発現する細胞を被検化合物で処理し、細胞を溶解し、細胞内ｃＡＭＰ濃度をアマシャムファルマシア ＲＰＡ−５５９ ｃＡＭＰ シンチレーション近接アッセイ（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＲＰＡ−５５９ ｃＡＭＰ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ）（ＳＰＡ）キットで測定することによって決定した。下記の化合物を合成し、このアッセイに従って試験した。下記の化合物は約３よりも高い−ｌｏｇＥＣ５０値を示した。実施例６１〜１１８の表題化合物も約３よりも高い−ｌｏｇＥＣ５０値を示した。このため、下記の各化合物および実施例６１〜１１８の各表題化合物は個々に好ましく、また基として好ましい。さらに、これらの各化合物のＲ１からＲ１０に対応する基も好ましい。これらの化合物の命名はシメムイノベーションソフトウェア（ＣｍｅｍＩｎｏｖａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｉｎｃ．）のノーメンクレイター（Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｏｒ）（ｖ．３．０およびｖ．５．０）を用いて行った。下記の化合物は単に例示的なものであり、本発明を限定すると解釈されるべきではない：
｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロペンチル−１−ピペラジニルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジニル）（（１Ｚ）−２−アザ−３−メチルブタ−１−エニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシル−１−（３−オキソピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシル−１−モルホリン−４−イルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシル−１−ピペラジニルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロペンチルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロペンチル−１−（１，４−ジアザパーヒドロエピニル）ビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、［４−（｛（１Ｚ）−１−［（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ］−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキサ−３−エニルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４−オキソシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−２−アザ−２−シクロヘキシル−１−（３−ヒドロキシピペリジル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝−２−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシル−１−（１，４−ジアザパーヒドロエピニル）ビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｒ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシル−１−ピペラジニルビニル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−シクロペンチルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（２，５−ジメチルピペラジニル）−２−シクロペンチルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘプチル−１−ピペラジニルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−２−アザ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシル−１−（３−イミノ−１−オキソ（２，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２，７−ジアザインドリジン−７−イル））ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、［４−（｛１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−シクロヘキサ−３−エニルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−２−アザ−２−シクロヘキシル−１−（４−メチルピペリジル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、［４−（｛（１Ｅ）−１−［（３−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、［４−（｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシル−１−（１，４−ジアザパーヒドロエピニル）ビニル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、［４−（｛（１Ｅ）−１−［（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ］−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘプチルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−エチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロペンチルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（２−メチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，３−ジメチルピペラジニル）−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−３−シクロヘキシルプロパ−１−エニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−アザ−２−（３−メチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−アザ−２−（４−メチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（２，６−ジメチルピペラジニル）−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−アザビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４−メチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−アザ−２−（２−メトキシシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−アザ−２−（４−メトキシシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルボキサミド、［４−（｛（１Ｅ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−イル）−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（３，５−ジメチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペリジル）−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２−インドル−２−イルエチル）カルボキサミド、［４−（｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、［４−（｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（２，５−ジメチルピペラジニル）−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝メチル）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘプチルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、［４−（｛１−［（３Ｓ）−３−（メチルエチル）ピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（２−メチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−３−シクロヘキシルプロパ−１−エニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−アザ−２−シクロオクチルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（３−メチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４−メチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−２−（（２Ｓ，１Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−２−（（１Ｒ、２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘプチル）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−アザビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−アザ−２−（２，２−ジメチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−（４−メチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、［４−（｛１−［（３Ｓ）−３−（２−メチルチオエチル）ピペラジニル］（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（２−メトキシシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（４−メトキシシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｅ）−２−アザ−１−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−アザ−２−インダン−２−イルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルボキサミド、［４−（｛（１Ｅ）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−アザ−２−［２−（メチルエチル）フェニル］ビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−３−メチルブタ−１−エニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、［４−（｛（１Ｅ）−２−アザ−１−［（｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］（２−フリル）｝メチル）アミノ］−２−シクロヘキシルビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（２，５−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−２−イル）−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−シクロヘキシルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２−インドル−３−イルエチル）カルボキサミド、［４−（｛（１Ｅ）−２−アザ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル］−１−ピペラジニルビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、［４−（｛１−［（３Ｓ）−３−（２−メチルプロピル）ピペラジニル］（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシルビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−アザ−２−（３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロオクチルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−２−アザ−２−（２，６−ジメチルシクロヘキシル）−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−２−アザ−２−（２，３−ジメチルシクロヘキシル）−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘプチル）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチルシクロヘキシル）−１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−アザビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−２−アザ−２−（２，２−ジメチルシクロヘキシル）−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−アザ−２−（２−プロピルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−アザ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、［４−（｛（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシル−１−［４−（２−フリルカルボニル）ピペラジニル］ビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝ヘキサ−１−エニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］［（４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−３−メチルブタ−１−エニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−アダマンタン−２−イル−２−アザビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、［４−（｛（１Ｅ）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−アザ−２−［２−（メチルエチル）フェニル］ビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−２−（（１Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−アザビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−（（２Ｓ，３Ｓ，１Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−２−アザビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−（（１Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−２−アザビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−（２−チエニル）エチル）カルボキサミド、［４−（｛（１Ｅ）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−アザ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル］ビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−アザ−２−（３，３，５−トリメチルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−アザ−２−（２−プロピルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシル−１−（３−フェニルピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｚ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−インダン−２−イルビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］［（４−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−３−メチルブタ−１−エニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−２−アダマンタン−２−イル−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、｛６−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、［４−（｛（１Ｅ）−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−アザ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル］ビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、［４−（｛（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシル−１−［（イミダゾル−２−イルメチル）ベンジルアミノ］ビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−１−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−アザ−２−（４−フェニルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−シクロヘキサ−１−エニルエチル）カルボキサミド、（４−｛［（１Ｅ）−２−アザ−１−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（４−フェニルシクロヘキシル）ビニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］［（４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−２−シクロヘキシル−１−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］（２−ピリジルメチル）アミノ｝ビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルボキサミド、［４−（｛（１Ｅ）−２−アザ−１−［（｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−メチルイミダゾル−４−イル｝メチル）アミノ］−２−シクロヘキシルビニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］［（４−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｅ）−２−アザ−２−シクロヘキシル−１−｛［１−ベンジル（４−ピペリジル）］アミノ｝ビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルボキサミド、３−｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）プロパンアミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］［（３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］［（４−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（４−キノリルメチル）アミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）カルボキサミド、｛４−［（（１Ｚ）−２−アザ−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンジルアミノ｝−２−シクロヘキシルビニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−ベンジルカルボキサミド、および（アセチルオキシ）メチル（２Ｓ）−４−（（Ｅ）−｛［４−（｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］アミノ｝｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］イミノ｝メチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート。
【０２９４】
実施例１２０
エネルギー摂取、体重、高インスリン血症、およびグルコースレベルに対するＭＣ４−Ｒ作用物質のインビボ試験
エネルギー摂取、体重、高インスリン血症、およびグルコースレベルに対するＭＣ４−Ｒ作用物質の作用を観察するために、インビボ試験を実施した。すべての試験は、レプチン欠如による肥満、インスリン抵抗性および糖尿病の早期発症を示す、９〜１０週齡の雄ｏｂ／ｏｂマウスを用いて行った。マウスを試験前に１週間、施設に馴化させ、個別のケージに入れた。溶剤処置（対照）および薬物処置マウス試験を常に平行して行った。何日にも及ぶ試験において、マウス（１群につき８〜１５匹）の試験前体重、絶食時のグルコース、インスリン、血中脂質のレベル、およびエネルギー消費量をモニターし、次いで３ｍｇ／ｋｇのＭＣ４−Ｒ作用物質４−［（Ｎ−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシイミドイル）−アミノ］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−ベンズアミドを１日２回（午前９時および午後５時）４週間注入した。体重ならびに食物および水分摂取量を毎日モニターした。試験終了まで１週間に１回、絶食時のグルコース、インスリン、および脂質レベルを測定するために、マウスを終夜絶食させた。試験終了時に飼料を与えたマウスで、エネルギー消費量（安静時代謝率、すなわちＯ２消費量およびＣＯ２生成量）を気密室内でモニターした。Ｏ２消費量およびＣＯ２生成量は、オキシマックスシステムズ（Ｏｘｙｍａｘ ｓｙｓｔｅｍｓ）（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて測定した。経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ−糖尿病および糖不耐性の日常的試験）を試験終了時に終夜絶食マウスで実施した。血糖および経口糖耐性を、グルコースモニター（Ｌｉｆｅｓｃａｎが販売しているＯｎｅｔｏｕｃｈ）を用いて測定した。遊離脂肪酸を、非エステル化遊離脂肪酸酵素アッセイ（Ｗａｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いて測定した。血清インスリンレベルをイムノアッセイ（Ａｌｐｃｏ）により測定した。
【０２９５】
結果
食物摂取量に対する４−［（Ｎ−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシイミドイル）−アミノ］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−ベンズアミドの効果を図１に示している。図１は、４週間の試験を通しての全食物摂取量をグラム／マウス／日で示している。食物を毎朝モニターする。累積食物摂取量はマウスが試験中に消費した全量のグラム数を意味する。各群（溶剤群または薬物群）は１５匹のマウスで構成された。図１に示すとおり、４−［（Ｎ−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシイミドイル）−アミノ］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−ベンズアミドで４週間ＩＰ処置したマウスでは、食物摂取量の著しい低下が認められた。
【０２９６】
体重に対する４−［（Ｎ−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシイミドイル）−アミノ］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−ベンズアミドの効果を図２に示している。図２は、４週間の試験を通しての体重減少をグラム／マウスで示している。マウスは毎朝体重を測定した。試験終了時に、薬物処置マウスの体重は溶剤処置マウスに比べて１９％少なかった。各群（溶剤群または薬物群）は１５匹のマウスで構成された。図２に示すとおり、４−［（Ｎ−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシイミドイル）−アミノ］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−ベンズアミドで４週間ＩＰ処置したマウスでは、体重の著しい低下が認められた。
【０２９７】
血糖値に対する４−［（Ｎ−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシイミドイル）−アミノ］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−ベンズアミドの効果を図３に示している。図３は、血糖値をグルコースｍｇ／血液ｄｌで示している。マウスを終夜絶食させ、翌朝午前８時にグルコースレベルを測定した。溶剤処置マウスは、この系統のマウスにおける糖尿病の急速な進行と一致する血糖値の上昇を示したが、薬物処置マウスでは糖尿病の進行がかなり遅延した（４７％低下）。各群（溶剤群または薬物群）は８匹のマウスで構成された。図３に示すとおり、４−［（Ｎ−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシイミドイル）−アミノ］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−ベンズアミドで４週間ＩＰ処置したマウスでは、絶食時グルコースレベルの著しい低下が認められた。
【０２９８】
経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）中のグルコースレベルに対する４−［（Ｎ−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシイミドイル）−アミノ］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−ベンズアミドの効果を図４に示している。図４は、試験終了時に終夜絶食マウスで実施したＯＧＴＴを示している。血糖値をグルコースｍｇ／血液ｄｌで示している。グルコースレベルを翌朝、経口糖負荷（２ｍｇ／ｋｇ）の９０分前と、２５分後、６０分後および１２０分後に測定した。経口投与されたグルコースは、食事と同様に血糖値を急速に上昇させ、この外因性グルコースに対する反応は、体がグルコースのホメオスタシスをいかに制御しているかの尺度となった。図４に示すとおり、溶剤処置マウスは、その糖尿病状態に一致する糖への反応増大を示したが、薬物処置マウスでは曲線下面積の４５％低下で示される、グルコース排出の大幅な改善が見られた。各群（溶剤群または薬物群）は１５匹のマウスで構成された。
【０２９９】
遊離脂肪酸（ＦＦＡ）レベルに対する４−［（Ｎ−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシイミドイル）−アミノ］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−ベンズアミドの効果を図５に示している。図５はＦＦＡをＦＦＡ ｍｍｏｌ／血清Ｌで示している。マウスを終夜絶食させ、翌朝午前８時に遊離脂肪酸レベルを測定した。図５に示すとおり、溶剤処置マウスは、試験中を通してその肥満状態に一致するＦＦＡレベル上昇を示したが、薬物処置マウスの糖尿病は著しい５０％低下を示した。各群（溶剤群または薬物群）は８匹のマウスで構成された。
【０３００】
血清インスリンレベルに対する４−［（Ｎ−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシイミドイル）−アミノ］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−ベンズアミドの効果を図６に示している。血清インスリンレベルを終夜絶食ｏｂ／ｏｂマウスで１および３ｍｇ／ｋｇをＩＰ単回投与した１時間後に測定した。図６において、血清インスリンレベルをインスリンｎｇ／血清ｍｌで示している。図６に示すとおり、薬物処置マウスは、溶剤に比べてそれぞれ２７％および５５％の用量依存的低下を示した。各群（溶剤群または薬物群）は６匹のマウスで構成された。
【図面の簡単な説明】
【図１】４−［（Ｎ−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシイミドイル）−アミノ］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−ベンズアミドで４週間腹腔内（「ＩＰ」）処置した肥満マウスにおける食物摂取量の減少を示すグラフである。
【図２】４−［（Ｎ−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシイミドイル）−アミノ］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−ベンズアミドで４週間ＩＰ処置した肥満マウスにおける体重の減少を示すグラフである。
【図３】４−［（Ｎ−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシイミドイル）−アミノ］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−ベンズアミドで４週間ＩＰ処置した肥満マウスにおける絶食時グルコースレベルの低下を示すグラフである。
【図４】４−［（Ｎ−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシイミドイル）−アミノ］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−ベンズアミドでＩＰ処置した肥満マウスにおける経口糖負荷試験中のグルコースレベルを示すグラフである。
【図５】４−［（Ｎ−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシイミドイル）−アミノ］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−ベンズアミドでＩＰ処置した肥満マウスにおける遊離脂肪酸レベルの低下を示すグラフである。
【図６】４−［（Ｎ−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボキシイミドイル）−アミノ］−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−ベンズアミドによるＩＰ処置のインスリンレベルに対する即時効果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004508304.tif 000189
2004508304.tif 000190
【国際調査報告】
2004508304.tif 000191
2004508304.tif 000192
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