(57)【要約】本願発明は、投与後長時間にわたり薬物を放出する、少なくとも一種類のβ-ラクタム抗生物質を含む徐放性経口医薬組成物を開示する。前記医薬組成物は、活性成分の望ましい治療上有効な血中濃度を長時間維持することに有用であり、それゆえ、感染症の効果的管理のための必要条件を満たすことに有用である。前記医薬組成物は、タブレット、カプセルの剤形または投与時に再構成する乾燥シロップの剤形をとり、活性成分の初回量および維持量を特異的速度で放出する。本願発明は、また、β-ラクタム抗生物質を含む徐放性医薬組成物の調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一種類のβラクタム抗生物質を含む徐放性医薬組成物であって、約５０．０質量％〜約９０．０質量％の顆粒状マトリックスの形態をとるβ-ラクタム抗生物質と、約２．０質量％〜約４０．０質量％のポリマーと、約１．０質量％〜約２０．０質量％の薬学上許容できる不活性成分とを含み、前記顆粒状マトリックスが、フィルム形成ポリマーおよびその他のコート補助剤を含むポリマー組成物でさらにコートされ、前記活性成分の約２５％が、経口投与の一時間後に放出され、残りの活性成分が、制御された速度で吸収窓を越える前に放出されることを特徴とする徐放性医薬組成物。
【請求項２】
β-ラクタム抗生薬物が、ペニシリンＶ、ペニシリンＧ、アモキシシリン、アンピシリン、クロキサシリン、オキサシリン、ナルシリンおよびその誘導体等のペニシリン類、または、セファドロキシル、セフィキシム(cefixime)、セフロキシムアキセチル、セファドロキシル、セファクロールおよびその誘導体等のセファロスポリン類から選択される請求項１に記載の徐放性医薬組成物。
【請求項３】
８〜１２時間の長時間にわたり治療上有効な血中薬剤濃度を供給する請求項１に記載のβ-ラクタム抗生物質の徐放性医薬組成物。
【請求項４】
前記顆粒状マトリックスが、顆粒状マトリックスの約１．０質量％〜約２０．０質量％のポリマー組成物でコートされ、前記ポリマー組成物が、約４０．０質量％〜約８０．０質量％のポリマーと、約１０．０質量％〜約３０．０質量％の可塑剤と、約１０．０質量％〜約３０．０質量％の付着防止剤とを含む請求項１に記載のβ-ラクタム抗生物質の徐放性医薬組成物。
【請求項５】
前記顆粒状マトリックスおよびフィルムの調製に使用されるポリマーが、セルロースアセテートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート等のセルロース誘導体、または、ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)(１：１)およびポリ(メタクリル酸、メタクリル酸エチル)(１：１)等のメタクリル酸誘導体から選択され、その量が、薬物顆粒の２質量％〜約４０質量％である請求項１に記載のβ-ラクタム抗生物質の徐放性医薬組成物。
【請求項６】
顆粒状マトリックスのフィルムコートに使用される可塑剤が、ジエチルフタラート、ジプロピルフタラート、ジオクチルフタラート、ジブチルフタラート、プロピレングリコール、分子量が２００〜６０００のポリエチレングリコール、トリエチルシトレート、トリアセチン、または、その混合物から選択され、その量が、前記ポリマーの約１０．０質量％〜約３０．０質量％であり、かつ、使用される付着防止剤が、タルク、ステアリン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムから選択され、その量が、例えば、前記ポリマーの約１０．０質量％〜約３０．０質量％である請求項１に記載のβ-ラクタム抗生物質の徐放性医薬組成物。
【請求項７】
前記顆粒状マトリックスが、タブレットもしくはカプセルの単位剤形(unit dosage form)、または、投与時に再構成する乾燥シロップの剤形として製剤される請求項１に記載のβ-ラクタム抗生物質の徐放性医薬組成物。
【請求項８】
タブレットまたはカプセルの単位剤形が、さらに、スターチ、ラクトース、微結晶性セルロースおよび第二リン酸カルシウム等の約５．０質量％〜約５０．０質量％の希釈剤または崩壊剤、および、タルク、水素化キャスターオイル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸亜鉛等の約０．５質量％〜約４．０質量％の滑剤から選択される薬学上許容される添加剤を含む請求項１から７のいずれかに記載のβ-ラクタム抗生物質の徐放性医薬組成物。
【請求項９】
乾燥シロップ投薬単位が、さらに、スクロース、グルコース、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、Ｎ-メチルグリセルレジネート(glycerrhezinate)、フルクトース等の甘味料；パイナップル、ストロベリー、バナナ、バニラ、オレンジ、マンゴー、ラズベリー等の風味料（矯臭薬）；二酸化チタン、エリトロシン、ブリリアントブルー、インジゴカルミン、タートラジン、ポンソー4R、サンセットイエロー、キノリンイエロー、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄等の着色料；メチルパラベン、プロピルパラベンおよびそれらのナトリウム塩等の防腐剤；クエン酸、クエン酸ナトリウム等のバッファーおよび調味料；亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール等の酸化防止剤から選択される薬学上許容される添加剤を含む請求項１から７のいずれかにに記載のβ-ラクタム抗生物質の徐放性医薬組成物。
【請求項１０】
調製方法が、下記i)〜iii)を工程を含む請求項１に記載のβ-ラクタム抗生物質の徐放性医薬製剤。
i)   薬物を含む顆粒を調製する。
ii)  可塑剤および付着防止剤とともに有機溶媒の混合物中に溶解されたポリマーで前記顆粒をコートする。
iii) 適した医薬品添加物とともに、前記顆粒を、タブレット、カプセルまたは再構成用乾燥シロップに製剤する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分を持続放出する経口医薬組成物を開示する。前記活性成分の少なくとも一種類は、経口投与により部位特異的に吸収される薬物放出のためのβ-ラクタム抗生物質である。前記医薬組成物は、活性成分の治療上望ましい血中濃度を長時間維持することに有用であり、それゆえ、投薬頻度および患者への介入を最小限とする特定の感染症の効果的管理の必要条件を満たすことに有用である。本発明は、また、前記医薬組成物の調製方法に関する。
【０００２】
本発明の経口医薬組成物は、少なくとも１種類のβ-ラクタム抗生物質をその他の賦形剤および添加剤とともに含む、タブレット、カプセルまたは投与時に再構成する乾燥シロップの形態をとるポリマーマトリックスである。
【背景技術】
【０００３】
１９２９年のアレキサンダーフレミング(Alexander Flemming)によるペニシリンの発見は、バクテリアやその他の微生物によって引き起こされる感染症の概念や治療に大きな変化をもたらした。今日、さまざまな微生物によって引き起こされる感染症の治療用として多くの複合抗生物質が開発されている。さまざまなタイプの中でも、β-ラクタムは、目に見える地位を占めている。β-ラクタムは、広範囲の感染症に対して、理想的な治療指数で作用するが、生物学上の半減期が非常に短く、望ましい治療応答を導き出すには頻繁な投与が必要である。さらに、部位特異的な胃腸吸収が、治療法の応用を制限しうる。その上、さまざまなβ-ラクタムとの接触が腸内細菌叢に損傷を与えることは、既知の事実である(例えば、非特許文献１〜３参照)。前記のバイオアベイラビリティ(bioavailavility)の乏しさと有害な影響は、それぞれの化合物のプロドラッグを使用することで克服できる。しかしながら、プロドラッグによるアプローチもまた、完全なバイオアベイラビリティをもたらさなかった。
【０００４】
最近の研究で、β-ラクタムの抗生活性は、最大血漿/血清濃度よりはむしろ、最小阻止濃度（ＭＩＣ）を越えた微生物への暴露時間にもっぱら依存することが明らかにされた（例えば、非特許文献４参照）。これは、入院と継続監視が必要な連続的な注入によって達成される。
【０００５】
それゆえ、適切な代替薬物投与様式の選択が主要目的となる。なぜなら、薬物の効能は、最小阻止濃度（ＭＩＣ）を越える期間に大きく依存しているからである。前記選択は、薬物動態学的および薬力学的パラメータに基づくべきである。
【０００６】
抗生物質において、薬物動態学と薬力学との関係は、３つのパラメーター；病原体、宿主および特異的抗菌剤に依存している。薬物の抗生作用後の効果は、最適な投薬摂生を決定する上で考慮すべきもうひとつの薬力学的パラメータである。
【０００７】
上記に基づけば、低いけれど有効な濃度を長時間維持するβ-ラクタム抗生物質の経口徐放性製剤は、長期治療に適した投与様式となりうる。
【０００８】
アランシビアらは、制御放出タブレットの経口投与後におけるアモキシシリンのバイオアベイラビリティについて研究し、いずれの場合においても８時間後は薬物が検出されないことを見出し、そして、前記剤形は、従来の剤形に対して何ら優位性がないと結論した(例えば、非特許文献５参照)。
【０００９】
ウチバらは、エチルセルロースを使用したアモキシシリンのマイクロカプセルの調製方法を記載した(例えば、非特許文献６参照)。これらのマイクロカプセルは、ビーグル犬に投与した場合、制御放出パターンを示した。しかしながら、そのような影響は予想されたものであった。なぜなら、テストされたイヌの胃のｐＨは、ヒトの胃のｐＨよりもかなり高いからである（ヒトのｐＨが約２に対し、ビーグル犬のｐＨは約６である）。アモキシシリンにおける予備実験は、マイクロカプセルは、ｐＨ２よりもｐＨ６に、より適していないことを明らかにしている(例えば、非特許文献７参照)。ヒトに同じマイクロカプセルが投与された場合、非常に早い薬物放出が得られることが予想される。それゆえ、これらは、ヒトの研究に関連するとは思われない。
【００１０】
マーチンらは、アモキシシリンとともにクラブラン酸を共投与することの影響について研究し、そのバイオアベイラビリティおよびその後の治療応答が、従来の経口投与の剤形に比べ改善されることを見出した(例えば、特許文献１参照)。しかしながら、クラブラン酸を含む製品の製造は、環境条件を制御する必要があり、製造コストを上昇させることとなる。
【００１１】
ヒルトンとデジーは、アモキシシリン三水和物のフローティングタブレットについて記載した（例えば、非特許文献８参照)。このタブレットは、６時間の間浮遊性であり、十分なインビトロの徐放性を有するが、投与量５００ｍｇにおいて、従来のカプセルと比べてバイオアベイラビリティを欠く。
【００１２】
ヒルトンとデジーは、また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートをマトリックスキャリアとして含むアモキシシリンの制御放出タブレットについて記載した(例えば、非特許文献９参照)。このポリマーは、胃のｐＨでアモキシシリンの放出を遅らせるが、最大吸収が起こるとされる小腸の十二指腸、空腸近位部では、放出を増進できない。さらに、空腹時の被験者におけるインビボ単回投与の研究は、前記タブレットが、６４．４％の相対バイオアベイラビリティしか有さないことを示した。これは、おそらく、十二指腸および空腸近位部よりも、空腸末端部および回腸からの薬物吸収が乏しいからである。
【００１３】
カツェンドラーは、さまざまな型のセルロースおよびアクリルポリマー誘導体を用いたβ-ラクタム抗生物質を制御放出する医薬組成物を開示する(例えば、特許文献２参照)。この発明によると、剤形投与後３〜４時間で薬物の５０．０％が初期放出され、その後８時間まで薬剤放出が続く。さらに筆者は、薬物はマトリックス中に埋め込まれているから、フリーな状態の薬物は腸内細菌叢と接触せず、それゆえ、薬物は吸収されるまで分解されないと記載した。しかし、これらの記載は、互いに矛盾する。空腸末端部を越えると、β-ラクタムの吸収は、キャリアーが仲介しないメカニズムであるため、完全な薬物吸収がおこらず、このことは、バイオアベイラビリティの減少と、腸管におけるフリーの薬物の継続的な存在が原因の胃腸内細菌叢を損傷を引き起こす。
【特許文献１】米国特許第5,85 1,550号明細書
【特許文献２】国際公開第98/122091号パンフレット
【非特許文献１】Nord and Edlund., J. Chemother. 2,218,1990.
【非特許文献２】Pien FD., Antimicrobial Agents and Chemother. 24,856,1983.
【非特許文献３】Fleisher et al., Antimicrobial Agents and Chemother. 24,679,1983.
【非特許文献４】Drusano and Craig, J. Chemother., 9,38,1998.
【非特許文献５】Arancibia et al. Int.J.Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol., 25, 97,1987.
【非特許文献６】Uchida et. al. Chem. Pharm. Bull., 37, 3416,1989.
【非特許文献７】Tsuji et.al., J. Pharm. Sci., 67, 1059,1978.
【非特許文献８】Hilton and Deasy Int. J. Pharm., 86, 79,1992.
【非特許文献９】Hilton and Deasy J. Pharm. Sci., 82, 737,1993.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
上記に鑑みて、我々は、例えば、ペニシリンやセファロスポリン等のβ-ラクタム抗生物質に属するさまざまな薬剤の治療応答を最適化する経口徐放性製剤の開発を目的とした。これを達成する有望なアプローチは、吸収窓を通過する間に、その剤形の全ての薬物を放出するように、薬物放出を最適化することである。そのような製剤の利点は、（ａ）薬物投与の頻度を一日一度か二度の最小限度に抑えることで、患者のコンプライアンスを向上させること、および（ｂ）胃腸内細菌叢への損傷を回避することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、抗生物質またはそのプロドラッグを含む徐放性組成物からのインビトロの抗生物質分離プロファイルが、感染症の治療のためにヒトに経口投与されると、治療濃度が長時間にわたり、より良い患者のコンプライアンスを提供するという我々の知見に基づく。前記組成物は、胃腸管のさまざまなｐＨ条件においても剤形の完全性を維持する放出調節ポリマーでコートされたものであって、タブレットに圧縮されたもの、ゼラチンカプセル内に充填されたもの、または、再構成用乾燥シロップとされたものである。本発明は、前もってプログラムされ、付き添いのいらない、治療上必要とされる速度および時間での薬物デリバリーを提供する。そのようなドラッグデリバリーシステムは、患者への介入を最小化し、所定の投薬摂生におけるコンプライアンスを最大化する。
【００１６】
本発明は、徐放性経口ドラッグデリバリーシステムの剤形をとる医薬組成物に関する。前記医薬組成物は、薬学上許容されるその他の添加剤とともにマトリックスを形成するポリマー物質と組合わさり、胃腸管に特異的吸収部位を有する、例えば、β-ラクタム抗生剤といった活性成分を含む。前記医薬組成物において、少なくとも２５％の活性抗生剤が、前記マトリックスから経口投与後０．５〜１．０時間内に放出され、十分量の残りの活性成分が、投与後２時間から５時間内に長時間かけて放出される。ことことが、胃腸管膜を越えて活性キャリアーが媒介するトランスポートが行われる「吸収窓」を越える前の活性成分の完全吸収を容易にする。本発明の考え方は、「吸収窓」を有するあらゆる医薬製剤に効果的に適用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明における薬物顆粒は、その他の薬学上許容される添加剤、可塑剤および付着防止剤(anti-adherent)を含む放出調節ポリマーとともに、少なくとも一種類のβ-ラクタム抗生物質を含む。本発明の医薬組成物は、下記（ａ）〜（ｃ）のいずれかの剤形を取りうる。
（ａ）薬剤顆粒、希釈剤もしくは充填剤、滑剤を含むタブレット。
（ｂ）薬剤顆粒、充填剤、滑剤を含むカプセル。
（ｃ）例えば、甘味料、風味料（矯臭薬）等の添加剤を混合した顆粒を含む、再構成して経口投与するのに適した乾燥シロップ。
【００１８】
したがって、本発明の主要な目的は、感染症の治療に有効なβ-ラクタム抗生物質から特に選択された抗菌物質を含む新規な徐放性医薬組成物を提供することである。
【００１９】
本発明のその他の目的は、従来の即時放出医薬組成物と比較した場合、より長時間効果のある抗生物質を含む新規な徐放性医薬組成物を提供することである。
【００２０】
本発明のさらなるその他の目的は、吸収される活性物質の初回量を即時に、すなわち、０．５〜１．０時間内に供給し、治療上有効な薬物濃度を維持するに十分な範囲の速度で残りの十分量の活性物質を望ましい時間放出する、少なくとも１０〜１４時間の長時間にわたり治療上有効である新規医薬組成物を提供することである。
【００２１】
したがって、本発明は、放出調節ポリマー組成物でコートされた薬剤顆粒から作られ、タブレット、カプセル、または、再構成用乾燥シロップの剤形の薬剤を含み、感染症の治療に有効な、抗生物質を含む新規経口徐放性医薬組成物を提供する。前記製剤は、また、必要な医薬品添加物を含む。
【００２２】
その他の実施態様として、本発明は、また、上述の医薬組成物の調製方法を提供する。
【００２３】
本発明の活性物質の所要の初回量と、それに続く残りの薬物の持続放出を供給できるβ-ラクタム抗生物質を含む徐放性医薬組成物において、前記活性物質は、ペニシリンまたはセファロスポリンから選択される。
【００２４】
徐放性医薬組成物の一例において、前記β-ラクタム抗生薬物は、例えば、ペニシリンＶ、ペニシリンＧ、アモキシシリン、アンピシリン、クロキサシリン、オキサシリン、ナルシリンおよびその誘導体等のペニシリン類、または、セファドロキシル、セフィキシム(cefixime)、セフロキシムアキセチル、セファドロキシル、セファクロールおよびその誘導体等のセファロスポリン類から選択される。使用される薬物量は、薬物顆粒１ｇあたり、例えば、５００．０〜９００．０ｍｇであって、より好ましくは、５５０．０〜８００．０ｍｇである。
【００２５】
本発明において使用されるポリマーは、例えば、セルロースアセテートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、エチルセルロース等のセルロース誘導体、または、例えば、ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)(１：１)およびポリ(メタクリル酸、メタクリル酸エチル)(１：１)(オイドラギッドＬ１００およびオイドラギッドＬ１００-５５）等のメタクリル酸誘導体から選択される。使用されるポリマーの量は、薬物顆粒１ｇあたり、例えば、約２０．０ｍｇ〜４００．０ｍｇであって、より好ましくは、２５．０ｍｇから２５０．０ｍｇである。
【００２６】
前記可塑剤は、例えば、ジエチルフタラート、ジプロピルフタラート、ジオクチルフタラート、ジブチルフタラート等のフタラート誘導体、または、例えば、プロピレングリコール、分子量が２００〜６０００のポリエチレングリコール等のグリコール誘導体、または、トリエチルシトレート、または、トリアセチン、または、その混合物から選択され、その量は、例えば、前記ポリマーの約１０．０質量％〜約３０．０質量％である。使用される付着防止剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムから選択され、その量は、例えば、前記ポリマーの約１０．０質量％〜約３０．０質量％である。
【００２７】
顆粒状のマトリックス(granular matrix)は、タブレットもしくはカプセルの単位剤形として、または、投与時に再構成する乾燥シロップの剤形として製剤される。前記タブレットおよびカプセルは、例えば、スターチ、ラクトース、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウムもしくはその混合物等の希釈剤、および、例えば、タルク、水素化キャスターオイル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛もしくはその混合物等の滑剤から選択される医薬品添加物を含む。前記希釈剤の量は、薬物顆粒１ｇあたり、例えば、２０．０〜５００．０ｍｇであって、より好ましくは、５０．０〜４００．０ｍｇである。前記滑剤の量は、薬物顆粒１ｇあたり、例えば、５．０〜５０．０ｍｇであって、より好ましくは、１０．０〜４０．０ｍｇである。
【００２８】
前記乾燥シロップの投薬単位は、例えば、スクロース、グルコース、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、Ｎ-メチルグリセルレジネート(glycerrhezinate)、フルクトース等の甘味料；例えば、パイナップル、ストロベリー、バナナ、バニラ、オレンジ、マンゴー、ラズベリー等の風味料；例えば、二酸化チタン、エリトロシン、ブリリアントブルー、インジゴカルミン、タートラジン、ポンソー4R、サンセットイエロー、キノリンイエロー、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄等の着色料；例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびそれらのナトリウム塩等の防腐剤；例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム等のバッファーおよび調味料；例えば、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール等の酸化防止剤から選択される薬学上許容される添加剤を含む。
【００２９】
その他の実施態様によれば、本発明は、また、下記i)〜iii)を含む上述の医薬組成物の調製方法を提供する。
i)   薬物を含む顆粒を調製する。
ii)  可塑剤および付着防止剤とともに有機溶媒の混合物中に溶解されたポリマーで前記顆粒をコートする。
iii) 適した医薬品添加物とともに、前記顆粒を、タブレット、カプセルまたは再構成用乾燥シロップに製剤する。
【００３０】
上記に基づいて、本発明は、有機溶媒または混合溶媒のポリマー溶液を使用した乾式顆粒化または湿式顆粒化による顆粒の調製方法を提供する。前記顆粒は、さらに、例えば、アセトン、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、塩化メチレン等の有機溶媒の混合物中の放出調節ポリマー組成物によりコートされる。
【００３１】
前記顆粒は、希釈剤および滑剤と混合され、続いて、回転圧縮機によりタブレットに圧縮されるか、または、カプセル充填機によりハードゼラチンカプセルに充填される。乾燥シロップは、前記顆粒を、甘味料、風味料、着色料、防腐剤、酸化防止剤ならびにバッファーおよび調味料と混合することで調製される。
【００３２】
抗生物質の制御された吸収窓を越える前の完全放出は、治療応答の向上とともに、バイオアベイラビリティを最大化し、局所的な副作用を最小化し、投薬頻度を低減し、患者のコンプライアンスを向上することとなる。
【００３３】
本明細書に記載された剤形は、胃腸管を経由して体循環へいたる制御された薬物のエントリー（entry）を提供する。前記剤形は、従来の全身治療用の投薬形態に対し優位性を有する。そのような投薬形態の原理は、望ましい治療効果を選択的に導き出す範囲の血中薬物濃度を従来の投薬形態と比較して長時間維持できる能力に基づく。
【００３４】
（優位性）
１）従来の経口製剤と比較して長期にわたる治療応答。
２）投薬頻度の低減。
３）患者のコンプライアンスの向上。
４）腸内細菌叢損傷の回避。
【００３５】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは、説明のためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００３６】
（ステージ１）
組成物：                                          ｍｇ/ｇ
アンピシリン三水和物                            ９００．００
ヒドロキシプロリルメチルセルロースフタラート      ６０．００
ジエチルフタラート                                １８．００
タルク                                            ２２．００
イソプロピルアルコール                            Ｑ.Ｓ.（十分量）
アセトン                                          Ｑ.Ｓ.
ヒドロキシプロリルメチルセルロースを、ジエチルフタラートおよび分散タルクとともにイソプロピルアルコールとアセトンの混合物に溶解した。コンパクトなアンピシリン三水和物の顆粒を、前記ポリマー組成物でコートし、５０℃で乾燥した。
【００３７】
（ステージ２）
組成物：                                          ｍｇ/ｇ
コートされたアンピシリン顆粒                    ５６０．００
アンピシリン顆粒                                １４５．００
スターチ                                        １８０．００
微結晶性セルロース粉末                            ９５．００
タルク                                            １０．００
ステアリン酸マグネシウム                          １０．００
前記コートされたアンピシリン顆粒を、アンピシリン三水和物顆粒、スターチおよび微結晶性セルロース粉末と混合し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。前記潤滑化された顆粒を回転圧縮プレス機で圧縮し、タブレットとした。
【実施例２】
【００３８】
（ステージ１）
組成物：                                          ｍｇ/ｇ
セファドロキシル一水和物                        ９２５．００
ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)            ４５．００
トリエチルシトレート                              １４．００
タルク                                            １６．００
イソプロピルアルコール                            Ｑ.Ｓ.
アセトン                                          Ｑ.Ｓ.
ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)を、トリエチルシトレートおよび分散タルクとともにイソプロピルアルコールとアセトンの混合物に溶解した。コンパクトなセファドロキシル一水和物の顆粒を、前記ポリマー組成物でコートし、５０℃で乾燥した。
【００３９】
（ステージ２）
組成物：                                          ｍｇ/ｇ
コートされたセファドロキシル顆粒                ５２０．００
セファドロキシル顆粒                            １４０．００
スターチ                                        １８０．００
微結晶性セルロース粉末                          １４０．００
ステアリン酸マグネシウム                          ２０．００
前記コートされたセファドロキシル顆粒を、セファドロキシル顆粒、スターチおよび微結晶性セルロース粉末と混合し、ステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。前記潤滑化された顆粒を回転圧縮プレス機で圧縮し、タブレットとした。
【実施例３】
【００４０】
（ステージ１）
組成物：                                          ｍｇ/ｇ
クロキサシリンナトリウム                        ８００．００
セルロースアセテートフタラート                    ７０．００
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                ９０．００
ジエチルフタラート                                １９．５０
タルク                                            ２４．００
イソプロピルアルコール                            Ｑ.Ｓ.
塩化メチレン                                      Ｑ.Ｓ.
セルロースアセテートフタラートを、ジエチルフタラートおよび分散タルクとともにイソプロピルアルコールと塩化メチレンの混合物に溶解した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むコンパクトなクロキサシリンナトリウムの顆粒を、前記ポリマー組成物でコートし、５０℃で乾燥した。
【００４１】
（ステージ２）
組成物：                                          ｍｇ/ｇ
コートされたクロキサシリン顆粒                  ５４０．００
クロキサシリンナトリウム顆粒                    １６０．００
スターチ                                        １１５．００
第二リン酸カルシウム                              ７０．００
微結晶性セルロース粉末                            ９５．００
ステアリン酸マグネシウム                          ２０．００
スターチ、二リン酸カルシウム、結晶性セルロース粉末を混合し、スターチペーストで粒状にした。まだ乾いていない塊を１４＃に通したのち、６５℃で乾燥した。コートされたクロキサシリン顆粒を、クロキサシリンナトリウム顆粒とともに、前記乾燥顆粒と混合し、ステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。前記潤滑化された顆粒をカプセル充填機でハードゼラチンカプセル中に充填した。
【実施例４】
【００４２】
（ステージ１）
組成物：                                          ｍｇ/ｇ
セフロキシムアキセチル                          ９２０．００
ヒドロキシプロリルメチルセルロースフタラート      ５４．００
ジエチルフタラート                                １０．８０
タルク                                            １５．２０
イソプロピルアルコール                            Ｑ.Ｓ.
アセトン                                          Ｑ.Ｓ.
ヒドロキシプロリルメチルセルロースを、ジエチルフタラートおよび分散タルクとともに、イソプロピルアルコールとアセトンの混合物に溶解した。コンパクトなセフロキシムアキセチルの顆粒を、前記ポリマー組成物でコートし、５０℃で乾燥した。
【００４３】
（ステージ２）
組成物：                                          ｍｇ/ｇ
コートされたセフロキシム顆粒                    ４５０．００
セフロキシムアキセチル顆粒                      １５０．００
カルボキシメチルセルロースナトリウム              ４０．５０
クエン酸ナトリウム                                １６．００
安息香酸ナトリウム                                ３９．００
キノリンイエロー                                    １．００
サンセットイエロー                                  １．５０
パイナップル乾燥風味料                            １０．００
オレンジＤＣ１１６風味料                            ６．００
ストロベリーＤＣ１０９風味料                        ２．６０
バニラＤＣ１１０風味料                              ２．８０
コロイド状二酸化ケイ素                            ２５．００
スクロース                                    ２５００．００
スクロースを精製級までミルし、予め３０＃でふるい分けしたその他の材料と混合し、最後に、セフロキシム顆粒を混合した。この乾燥混合物を、単位用量包装(unit dose pack)に充填した。
【国際公開パンフレット】
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2004520358.tif 000017
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
2004520358.tif 000019
2004520358.tif 000020