(57)【要約】本発明はアンギオテンシン変換酵素阻害剤誘発咳に対する鉄分含有咳抑制組成物に関する。本発明の咳抑制組成物は０．０１〜１００重量％のＦｅ２＋（第一鉄）またはＦｅ３＋（第二鉄）を含む。さらに、本発明の咳抑制組成物はアンギオテンシン変換酵素阻害剤を包含しうる。本発明の咳抑制組成物は持続的な乾咳を低減することにより、患者の苦痛を除く。
2004508408.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンギオテンシン変換酵素阻害剤により誘導された乾咳を抑制するための、鉄分含有咳抑制組成物。
【請求項２】
前記鉄分はＦｅ２＋（第一鉄）およびＦｅ３＋（第二鉄）のような成分を含む鉄分から構成される群より選択される、請求項１に記載の咳抑制組成物。
【請求項３】
０．０１〜１００重量％の鉄分を包含する、請求項１に記載の咳抑制組成物。
【請求項４】
アンギオテンシン変換酵素阻害剤をさらに包含する、請求項１に記載の咳抑制組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
（ａ）発明の属する技術分野
本発明は乾咳を抑制するための鉄分含有咳抑制組成物に関し、特にアンギオテンシン変換酵素阻害剤を服用する患者に現れる乾咳を治療するための鉄分含有咳抑制組成物に関する。
【０００２】
（ｂ）関連技術の説明
アンギオテンシンは体内で血管収縮と血圧上昇を引き起こす物質で、アンギオテンシノーゲンから合成される。アンギオテンシノーゲンは腎臓で合成されるレニン（によってアンギオテンシンＩに変換され、アンギオテンシンＩはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってアンギオテンシンＩＩに変換され、アンギオテンシンＩＩが非常に強い血管収縮作用を有するので血圧を上昇させる。アンギオテンシンＩＩは本態性高血圧でも、腎動脈狭窄症、一部内因性腎疾患、悪性高血圧などで現れる高度の血漿レニン活性を伴う高血圧状態と同様に、高い血管抵抗性を維持させる。そのため、高血圧を治療するためにアンギオテンシン変換酵素阻害剤（「ＡＣＥＩ」）が薬物として使われる。ＡＣＥＩは高血圧の治療、および鬱血性心不全及び心筋梗塞の後の治療に広く用いられている。
【０００３】
しかし、ＡＣＥＩの使用は各種副作用のために制限されており、なかでも一番厄介で頻繁に起きるのが持続的な乾咳である。（Ｓｅｂａｓｔｉａｎ　ＪＬ，ＭｃＫｉｎｎｅｙ　ＷＰ，Ｋａｕｆｍａｎ　Ｊ，Ｙｏｕｎｇ　ＭＪ．アンギオテンシン変換酵素阻害剤と咳。診療所外来患者集団における罹患率。　Ｃｈｅｓｔ　１９９１；９９：３６−９；　Ｉｓｒａｉｌｉ　ＺＨ，Ｈａｌｌ　ＷＤ．アンギオテンシン変換酵素阻害剤治療に付随する咳および血管神経性浮腫。　Ａｎｎ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ　１９９２；１１７：２３４−４２；Ｓｉｍｏｎ　ＳＲ，Ｂｌａｃｋ　ＨＲ，Ｍｏｓｅｒ　Ｍ，Ｂｅｒｌａｎｄ　ＷＥ．咳とＡＣＥ阻害剤。Ａｒｃｈ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ　１９９２；１５２：１６９８−７００）。乾咳はＡＣＥＩ服用患者の５から２５％に発生すると報告され、患者の一部は激しい乾咳のためＡＣＥＩの服用を中止した（Ｓｅｂａｓｔｉａｎ　ＪＬ，ＭｃＫｉｎｎｅｙ　ＷＰ，Ｋａｕｆｍａｎ　Ｊ，Ｙｏｕｎｇ　ＭＪ．アンギオテンシン変換酵素阻害剤と咳。診療所外来患者集団における罹患率。　Ｃｈｅｓｔ１９９１；９９：３６−９）。
【０００４】
この副作用に関する機序はまだ十分には解明されていないが、ＡＣＥＩ使用に付随するプロスタグランジン合成あるいはブラジキニン蓄積の増加はこの作用が原因である、という観察と実験の報告がある（Ｍｏｒｉｃｅ　ＡＨ，Ｌｏｗｒｙ　Ｒ，Ｂｒｏｗｎ　ＭＪ，Ｈｉｇｅｎｂｏｔｔａｍ　Ｔ．アンギオテンシン変換酵素と咳の反射。　Ｌａｎｃｅｔ　１９８７；２：１１１６−８；Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ　ＮＬ，Ｒｉｃｈａｒｄｓ　ＡＭ，Ｍａｒｃｈ　Ｍ，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ　ＭＧ．アンギオテンシン変換酵素阻害剤誘発咳におけるスリンダクの作用：無作為偽薬対照二重盲検交差試験。　Ｊ　Ｈｕｍ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ　１９８９；３：４５１−５；Ｆｏｘ　ＡＪ．Ｌａｌｌｏｏ　ＵＧ，Ｂｅｌｖｉｓｉ　ＭＧ，Ｂｅｒｎａｒｅｇｇｉ　Ｍ，Ｃｈｕｎｇ　ＫＦ，Ｂａｒｎｅｓ　ＰＪ．ブラジキニンに誘起された気道感覚神経の感作：ＡＣＥ阻害剤咳のための機序。　Ｎａｔ　Ｍｅｄ　１９９６；２：８１４−７）。しかし、ＡＣＥＩ誘発咳をプロスタグランジン或いはブラジキニン拮抗剤を使って抑制することの対照試験は決定的ではないとされており、アンギオテンシンにより発生した乾咳を抑制する確定的な方法はまだない。
【０００５】
一方、ＡＣＥＩは一酸化窒素（ＮＯ）の発生において増加の原因となることが知られている（Ｌｉｎｚ　Ｗ，Ｗｏｈｌｆａｒｔ　Ｐ，Ｓｃｈｏｅｌｋｅｎｓ　ＢＡ，Ｍａｌｉｎｓｋｉ　Ｔ，Ｗｉｅｍｅｒ　Ｇ．ＡＣＥ，キニン，およびＮＯの間の相互作用。Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｒｅｓ１９９９；４３：５４９−６１）。一酸化窒素は気管支の平滑筋細胞を弛緩させることが知られているが、しかし気管支上皮細胞には炎症作用も持つ（Ｆｌａｋ　ＴＡ，Ｇｏｌｄｍａｎ　ＷＥ．気道疾患での一酸化窒素の自己中毒。Ａｍ　Ｊ　Ｒｅｓｐｉｒ　Ｃｒｉｔ　Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ　１９９６；１５４（４　ｐｔ　２）：２０２−６）。一酸化窒素は一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって合成され、一酸化窒素合成酵素は鉄分添加によって不活性化されうるという報告がある（Ｗｅｉｓｓ　Ｇ，Ｗｅｒｎｅｒ−Ｆｅｌｍａｙｅｒ　Ｇ，Ｗｅｒｎｅｒ　ＥＲ，Ｇｒｕｅｎｅｗａｌｄ　Ｋ，Ｗａｃｈｔｅｒ　Ｈ，Ｈｅｎｔｚｅ　ＭＷ．鉄分は核転写制御により一酸化窒素合成酵素活性を調節する。Ｊ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ　１９９４；１８０：９６９−７６）。
【０００６】
（発明の概要）
したがって、本発明の目的は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤誘発咳に対する咳抑制組成物を提供することである。
【０００７】
上記目的を達成するために、本発明は鉄分含有咳抑制組成物を提供する。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００９】
アンギオテンシン変換酵素阻害剤（‘ＡＣＥＩｓ’）を服用する患者に現れる乾咳を止めるための研究結果として、本発明者達は、ＡＣＥＩｓによって誘導される一酸化窒素が乾咳の一因であると推定し、一酸化窒素の生成阻止法を研究して本発明を完成した。
【００１０】
一酸化窒素は一酸化窒素合成酵素によって生成され、体内の鉄濃度と相関があることが知られている。前記一酸化窒素合成酵素の活性は体内鉄濃度の増加によって阻害される。このため、本発明は、ＡＣＥＩ誘導乾咳を低減する鉄分含有咳抑制組成物を開発した。
【００１１】
ＡＣＥＩ誘発咳抑制用の前記鉄分含有咳抑制組成物は、好ましくは、鉄剤または鉄分を含む薬剤である。前記鉄分はＦｅ２＋（第一鉄）またはＦｅ３＋（第二鉄）が好ましく、前記鉄分含有薬剤は、好ましくは、鉄欠乏性貧血またはその他の鉄欠乏症状に対して処方される鉄分薬剤である。
【００１２】
鉄分によるＡＣＥＩ誘発咳抑制効果に関する研究は、ＡＣＥＩを服用している患者１９名に対して実施した。この被験者らはＡＣＥＩ服用による副作用の結果、咳を発生した患者達である。実験期間は観察期間と治療期間に分けた。患者のうち１０名が鉄分を服用し、９名が偽薬を服用した。結果として、鉄分を服用した患者のうち９名に咳の減少が見られたが、偽薬を服用した患者９名のうちの１名だけに咳の減少が見られた。したがって、本発明による鉄分含有咳抑制組成物は、ＡＣＥＩ誘発咳を効果的に低減する。
【００１３】
本発明の鉄分含有咳抑制組成物は鉄分だけを含有するか、またはさらに医薬的に許容可能な他の薬剤を含有しうる。前記咳抑制組成物はさらに他の薬剤、好ましくは、０．０１〜１００重量％の鉄分を含むものを包含することができる。また、前記咳抑制組成物は単独で、またはＡＣＥＩと組み合わせて投与することができる。
【００１４】
ＡＣＥＩによる咳の抑制用の、本発明の鉄分含有咳抑制組成物は、鉄分を有効成分として包含するいかなる形態でも処方しうる。好ましい処方は、経口用または注射用である。前記経口処方は、好ましくは、錠剤、カプセル、軟カプセル、液体、顆粒、丸薬などである。前記注射処方は、好ましくは、溶液、懸濁液、乳剤などである。本発明の鉄分含有咳抑制剤は、好ましくは、前記処方に製造するための担体賦形剤をさらに包含する。前記担体賦形剤としては澱粉、水、生理食塩水、リンガー液、及びブドウ糖溶液などでありえる。当技術分野で知られた適切な薬剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ（最新版）［Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ　ＰＡ］の文書に開示されている。
【００１５】
以下、理解を助けるための好ましい実施例を提示する。これら実施例はしかし、理解を促進するために提供されるもので、本発明は下記の実施例に限定されない。
【００１６】
（実施例）
本発明の鉄分含有咳抑制組成物の効能を試験した。試験に用いた咳抑制組成物は硫酸第一鉄である。Ｆｅｒｏｂａ（商標）として販売されている貧血薬の、そのうちの硫酸第一鉄を除去し、偽薬として使用した。１９名の披験患者は、種々の理由によりＡＣＥＩを服用している間、継続的な乾咳を発症していた。被験者には男性６名と女性１３名が含まれ、平均年齢は５９．９±１２．２歳であった。患者達はグループ分けされ、治療群は鉄分を摂取する患者１０名、対照群は偽薬を服用する患者９名であった。患者達の特徴を表１に示す。患者全員が説明と同意を得ており、この試験は大韓民国ソウルにある三星医療院と三星生命医学研究所合同の倫理委員会によって承認された。
【００１７】
【表１】
2004508408.tif 000003
【００１８】
１．観察期間
ＡＣＥＩ誘発咳の定義は、ＡＣＥＩ使用とともに発生し、薬物中断後７日中に沈静化し、薬剤の再導入後４８時間以内に再発するが、肺と気管支に異常が無い咳、とした。
【００１９】
１９名の患者達はＡＣＥＩのみを服用しながら２週間の観察期間中は咳日誌を記入した。彼らには、咳の重症度を下記の尺度にもとづいて毎日記録するよう依頼した；０は咳なし、１は喉の軽い異物感のみ、２は日常生活に支障のない軽い咳、３は睡眠を妨げないが時折日常活動を中断させる程の激しい咳、また４は継続的で日常活動の大部分に支障を来たし夜間の睡眠を乱す程の激しい咳、とした。各日を１２時間ずつ二期に分けた。日中は午前８時に始まり、夜間はその逆で同様である。患者達は各期間毎に咳の程度を記録した。
【００２０】
２．治療期間
前記観察期間の終了時に、血液試料を患者から採取し、ヘモグロビン値、ヘマトクリット、鉄濃度、総鉄結合能（「ＴＩＢＣ」）、及びフェリチン濃度を評価した。試料採取後、患者達を鉄分摂取群と偽薬服用群に無作為で区分した。鉄分摂取群には２５６ｍｇの硫酸第一鉄（うち８０ｍｇは鉄酸塩）を毎日投与した。４週間の治療期間中、被験者達へは、彼らが観察期間中に日誌を作成したのと同じ方法で咳日誌へ記入するように依頼した。４週間の治療期間終了後、治療期間開始時に実施されたのと同一の評価（ヘモグロビン値、ヘマトクリット、鉄濃度、総鉄結合能（「ＴＩＢＣ」）、及びフェリチン濃度）のために、血液試料を再度採取した。
【００２１】
３．分析
観察期間の最終週と治療期間の最終週について咳の程度を比較、評価した。観察期間と治療期間の最終週に０から４で記録した日中と夜間の咳程度から、咳の程度の総和を算出し、総和を日数で割って日平均咳程度を算出した。また、日中と夜間の咳程度は別個に比較した。結果は平均±標準偏差で示し、分析はＳＰＳＳソフトウェア（ＳＰＳＳ　Ｉｎｃ，ＩＩ，ＵＳＡ）を用いて行った。二群は、ウィルコクソン符号付き順位和検定を用いて比較した。下記表２は観察・治療期間の咳程度を示す。
【００２２】
【表２】
2004508408.tif 000004
【００２３】
前記表２に見られるように、日平均咳程度は、鉄分摂取群では観察期間の最終週に６．１４±１．４１、治療期間の最終週には３．３９±２．２０であり、鉄分補充療法による乾咳の有意な減少を示している。咳程度のこのような減少は日中と夜間の両期間で見られた。偽薬服用群では日平均咳程度の有意な変化は見られなかった（観察期間と治療期間の最後で、５．１４±１．６１と４．７０±２．４４）。平均咳程度の個人的変化を図１と２に示した。
【００２４】
図１は硫酸第一鉄が鉄分含有咳抑制組成物である場合の、咳程度の変化を示すグラフである。治療期間における咳程度は有意に減少している。つまり、鉄分を摂取した患者１０名中の９名が咳程度の減少を示し、鉄分摂取群のうち３名の患者はほとんど完全な咳の根絶を示した。
【００２５】
図２は偽薬を服用した対照群の場合の咳程度の変化を示すグラフである。偽薬服用群では、咳程度の有意な減少は無く、被験者９名中１名だけが改善を見せた。
【００２６】
ヘモグロビン値、ヘマトクリット、鉄濃度、ＴＩＢＣ及びフェリチン濃度について、治療期間前と治療後に採取した血液サンプルを比較した。その結果を下記表３に示す。
【００２７】
【表３】
2004508408.tif 000005
【００２８】
表３に見られるように、ヘモグロビン、ヘマトクリット、鉄濃度、ＴＩＢＣ及びフェリチン濃度について、鉄分摂取群と対照群の間に有意な差異は見られなかった。鉄分摂取群では、平均フェリチン値の６８．１５±３２．８６が、鉄分投与後に８６．０３±２５．７８ｍｇ／ｄＬに増加した。対照群ではフェリチンが減少したが、その差異は有意なレベルに達しなかった。
【００２９】
前述のように、本発明の鉄分含有乾咳抑制抑制組成物は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤の誘発する咳を低減することによりアンギオテンシン変換酵素阻害剤の副作用を防止し、患者のアンギオテンシン変換酵素阻害剤服用による苦痛を軽減する。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、鉄分含有乾咳抑制組成物・硫酸第一鉄服用の場合の、咳の程度の変化を示すグラフである。
【図２】
図２は、対照群として偽薬を服用した被験者の、咳の程度の変化を示すグラフである。
【図１】
2004508408.tif 000006
【図２】
2004508408.tif 000007
【国際公開パンフレット】
2004508408.tif 000008
2004508408.tif 000009
2004508408.tif 000010
2004508408.tif 000011
2004508408.tif 000012
2004508408.tif 000013
2004508408.tif 000014
2004508408.tif 000015
2004508408.tif 000016
2004508408.tif 000017
2004508408.tif 000018
2004508408.tif 000019
2004508408.tif 000020
2004508408.tif 000021
2004508408.tif 000022
【国際調査報告】
2004508408.tif 000023
2004508408.tif 000024