(57)【要約】制御放出経口投薬形態の乾式混合のためのプロセスが提供される。この投薬形態は、投薬形態を混合し、錠剤化し、そして硬化させることによって、製造される。この硬化した投薬形態は、硬化していない錠剤の制御放出特性より優れた制御放出特性を示す。本発明の制御放出経口投薬形態を調製するプロセスは、（ａ）活性な薬学的成分およびアクリルポリマーを混合して、混合物を得る工程；（ｂ）この混合物を固体の単位投薬形態に形成する工程；ならびに（ｃ）この固体の単位投薬形態を硬化させる工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
制御放出経口投薬形態を調製するプロセスであって、以下：
（ａ）活性な薬学的成分およびアクリルポリマーを混合して、混合物を得る工程；
（ｂ）該混合物を固体の単位投薬形態に形成する工程；ならびに
（ｃ）該固体の単位投薬形態を硬化させる工程、
を包含する、プロセス。
【請求項２】
前記活性な薬学的成分が、モルヒネ、ヒドロモルホン、コデイン、オキシモルホン、ナルブフェン、ヒドロコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ブプレノルフィン、オキシコドン、ナルトレキソン、ナロキソン、およびその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記アクリルポリマーが、アンモニオメタクリレートコポリマーである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記アクリルポリマーが、前記混合物重量の約１０％〜約９０％を構成する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記アクリルポリマーが、前記混合物の乾燥重量の約３０％〜約７０％を構成する、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記混合物を固体の単位投薬形態に形成する工程が、前記活性な薬学的成分を前記アクリルポリマーと共に乾式顆粒化する工程を包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記固体の単位投薬形態を形成する工程が、前記混合物を圧縮する工程を包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記固体の単位投薬形態が、錠剤である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
制御放出経口投薬形態を調製するプロセスであって、以下：
（ａ）オキシコドンおよびアンモニオメタクリレートコポリマーを混合して、混合物を得る工程；
（ｂ）該混合物を、乾式顆粒化または直接圧縮を使用して、錠剤に形成する工程；ならびに
（ｃ）約４０℃〜約７０℃の領域で、ＤＡＳ走査が有意なピークを生じないように十分な時間および温度で、該錠剤を硬化させる工程、
を包含する、プロセス。
【請求項１０】
制御放出経口投薬形態であって、以下：
（ａ）活性な薬学的成分およびアクリルポリマーを乾式混合して、混合物を得る工程；
（ｂ）該混合物を固体の単位投薬形態に形成する工程；ならびに
（ｃ）該固体の単位投薬形態を硬化させる工程、
を包含するプロセスによって製造された、制御放出経口投薬形態。
【請求項１１】
制御放出経口投薬形態であって、以下：
（ａ）塩酸オキシコドンおよびアンモニオメタクリレートコポリマーを乾式混合して、混合物を得る工程；
（ｂ）該混合物を、乾式顆粒化または直接圧縮を使用して、錠剤に形成する工程；ならびに
（ｃ）該錠剤を、約４０℃と約７０℃との間の温度で硬化させる工程、
を包含するプロセスによって製造された、制御放出経口投薬形態。
【請求項１２】
制御放出経口投薬形態であって、アクリルポリマーを含む徐放性マトリックス中に分散された活性成分を含有し、該投薬形態が硬化されている、制御放出経口投薬形態。
【請求項１３】
ＤＳＣ走査において、約４０℃〜約７０℃の領域において、有意なピークを示さないアクリルポリマーを含有する、請求項１２に記載の制御放出経口投薬形態。
【請求項１４】
前記アクリルポリマーが、ＤＳＣ走査において、約４６℃〜約６４℃の領域で有意なピークを示さない、請求項１２に記載の制御放出経口投薬形態。
【請求項１５】
制御放出経口投薬形態であって、活性な薬学的成分、および硬化したアンモニオメタクリレートコポリマーの約３０％〜約７０％を構成する、実質的に均一なマトリックスを含有する、制御放出経口投薬形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、アクリルポリマーを含有する制御放出投薬形態、およびそれを作製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
薬学的に活性な物質の制御放出投薬形態は、従来の投与形態より優れた利点を有する。これらの利点としては、この薬物の吸収が最も治療効果的である消化管の特定の位置に薬物が達するまで、薬物の吸収を遅延させること、およびこの薬物が胃腸管においてゆっくりと放出されることを可能にする（このことは、この薬物の全身作用を延長させる）ことである。
【０００３】
薬物治療の従来の投与の１つの主要な欠点は、その薬物の有効な定常状態血液レベルを維持するために、注意深くモニタリングされる必要があることである。そうでなければ、血漿薬物濃度における所望でないピークおよび谷が生じ得、これは、処置の治療活性を妨害し得る。制御放出投薬形態の利点は、投与の頻度を減少させて、これらが最適な定常薬物血漿レベルを維持する能力である。これらの投薬形態のさらなる利点は、患者のコンプライアンスの改善であり、これは通常、患者の健忘症に起因して招かれる投薬忘れをより少なくすることによって、達成される。制御放出投薬形態の別の利点は、薬物の放出を、胃腸管の特定の部分に合わせる能力である。このことは、特定の濃度の薬物が適切な部位で放出されることを確実にするのみでなく、罹患していない領域への不必要な薬物曝露の量を制限する。
【０００４】
制御放出投薬形態を得る１つのこのような方法は、薬物をポリマーマトリックスに組み込むことによる。特定のセルロース誘導体、ゼイン、アクリル樹脂、蝋、高級脂肪族アルコール、ならびにポリ乳酸およびポリグリコール酸のようなポリマーが、使用されている。薬物をポリマーマトリックスと混合することに加えて、この薬物を適切なポリマーマトリックスでコーティングすることもまた、制御放出投薬形態を製造するために公知である（例えば、特別に処方されたコーティングビーズまたはペレット、コーティングされた錠剤、カプセル剤、およびコートされたイオン交換樹脂）。活性な薬学的成分の、投薬形態からの放出を制御するための、異なる型のポリマー／マトリックスは、製薬産業において公知であり、そして各制御の機構は、ポリマーの特徴に基づく。経口送達マトリックスにおいて、薬物は、溶液中に浸漬される場合、ポリマーマトリックスを通って拡散し、そして放出される。他のマトリックスにおいて、水溶性成分は、投薬形態が溶解媒体に接触する場合に溶解し、溶解していないマトリックスの骨格を後に残す。このような状況において、薬物は、溶解した成分によって後に残された穴を通して移動することによって、拡散する。
【０００５】
別の投薬形態において、ポリマーは、制御機構を有するマトリックスを形成する前に、処理される必要があり得る。この処理は、通常、特定の特徴的な温度より可能な限り高い温度で、ポリマーを加熱する工程を包含する。
【０００６】
固体投薬形態に含まれる材料の調製のための２つの主要な従来の方法が、当該分野において公知である：湿式プロセスおよび乾式プロセス。湿式プロセスは、投薬形態を形成する前に、水または有機溶媒をブレンドに添加して、湿潤ブレンドを形成することを必要とする。均一に混合された後に、形成された顆粒が、オーブン中で、流動床乾燥によって乾燥されるか、または他の任意の従来の乾燥方法によって、乾燥される。一旦、溶媒が蒸発すると、顆粒は、均一な粒子サイズの粒子が形成されるような様式で、粉砕または破砕される。粉砕または破砕の後に、顆粒は、最終投薬形態に加工される準備ができている。湿式顆粒化プロセスにおいて遭遇する１つの頻繁な問題は、引き続く工程のために顆粒が乾燥しすぎることも、湿潤しすぎることもなく、乾燥の終点を検出または決定することが不可能であることである。最適な乾燥プロセスを達成するために、退屈な工程が製造プロセスに組み込まれ、その結果、乾燥段階の間の種々の間隔で、最適な量に達するまで、代表的なサンプルが採取され、そして水分含有量が測定される。この乾燥プロセスは、制御することが困難である。なぜなら、乾燥速度が、実行ごとに変動するからである。さらに、湿式顆粒化プロセスは、全ての処方物に対して適切であるわけではない。活性な薬学的成分は、水分感受性であり得る；湿式顆粒化プロセスにおいて使用される溶媒への曝露は、化合物の分解を増加させ得る。要約すると、湿式顆粒化プロセスは、複雑であり、退屈であり、そして時間を浪費する。
【０００７】
乾式プロセスは、乾式顆粒化および直接圧縮からなる。乾燥顆粒化は、構成要素の１つ（薬物または希釈剤のいずれか）が、最終投薬形態を作製するために十分な粘着特性を有する場合に、使用され得る。このプロセスは、成分を混合する工程、これらの成分を強打する工程（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）、乾式篩分けする工程、潤滑する工程、および最後に圧縮する工程を包含する。直接圧縮において、固体の投薬形態に含まれるべき粉末化された材料は、その材料自体の物理的性質を改変することなく、直接圧縮される。これは、一連の乾式ブレンドからなり得、これによって、ブレンダー内で、種々の成分が活性成分と混合される。得られるブレンドは、ローラー圧縮機を通され得、その後、粉砕され得、その後、このブレンドは、その最終投薬形態にされる準備ができている。乾式プロセスの間には溶媒が導入されないので、これらのプロセスは、水分感受性の物質に対して特に有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、制御放出処方物および制御放出投薬形態を得るためのプロセスを提供する。「乾式」とは、本発明の実施形態を記載するために使用される場合、投薬形態のためのマトリックスを得るためのプロセスの間に、溶媒（水または有機溶媒）が必要とされないことを意味する。乾式方法は、活性な薬学的成分をアクリルポリマーと乾式混合する工程、次いで、投薬形態を形成および硬化する工程を包含する。形成する工程は、圧縮または直接圧縮の前に、薬物の顆粒化を用いてなされ得る。投薬形態を硬化させることにより、所望の均一な予測可能な制御放出速度を有する、経口投薬形態が、効率的かつ費用効果的な様式で製造される。この方法は、広範な種々の活性な薬学的化合物およびアクリルマトリックスと共に使用され得る。好ましいアクリルポリマーは、アンモニオメタクリレートコポリマーである。
【０００９】
本発明において、驚くべきことに、アクリルポリマーおよび活性成分を含有するブレンドを、水も溶媒も添加せずに、硬化プロセスと組み合わせて直接乾式混合することにより、制御放出特性を有する投薬形態が提供されることが見出された。
【００１０】
混合物は、アクリルポリマーを治療有効量の活性成分と直接混合することによって、得られる。好ましいアクリルポリマーは、アンモニオメタクリレートコポリマーである。この型の、本明細書中で使用するために適したアンモニオメタクリレートコポリマーは、少量のトリメチル−アンモニオエチルメタクリレートクロリドを含有する中性のメタクリル酸エステルに基づく、水に不溶性の、膨潤可能な、フィルム形成性のポリマーである。最も特に好ましいものは、天然のエステル基に対する四級アンモニウム基の、約１：４０のモル比（約２５ｍｅｑ．／１００ｇに対応する）を有するポリマーである。１つのこのようなポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の名称のもとでＰｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪのＲｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．から販売されている。ポリマー／活性成分の混合物は、好ましくは、賦形剤をさらに含有する。一般に受容可能な任意の薬学的賦形剤が、使用され得る。このような賦形剤の例は、矯味矯臭剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、圧縮助剤、結合剤、およびカプセル化材料である。特定の適切な固体キャリアとしては、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストラン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点蝋、およびイオン交換キャリアが挙げられる。このようなキャリアは、当該分野において周知であるように、錠剤が圧縮される前または後に添加され得る。
【００１１】
好ましい実施形態において、アクリルポリマーは、混合物の乾燥重量の約１０％〜約９０％を構成する。より好ましくは、アクリルポリマーは、混合物の乾燥重量の約２０％〜約８０％を構成し、より好ましくは、混合物の乾燥重量の約３０％〜約７０％を構成し、そして最も好ましくは、混合物の乾燥重量の約３０％〜約５５％を構成する。
【００１２】
活性成分は、任意の治療的に活性な薬学的成分または活性成分の組み合わせであり得る。好ましい活性成分としては、オピオイドが挙げられ、モルヒネ、ヒドロモルホン、コデイン、オキシコドン、オキシモルホン、ナルブフィン、ヒドロコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ブプレノルフィン、ナルトレキソン、ナロキソン、上記のもののいずれの塩、上記のもののいずれかの混合物などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
活性成分、アクリルポリマー、および任意の必要に応じた賦形剤を含有する混合物は、固体の単位投薬形態に形成される。このようなプロセスは、混合物の調製およびこの混合物の錠剤への圧縮を包含する。得られる錠剤は、実質的に均一な組成の固体の投薬形態である。滑沢剤もまた、使用され得る。この錠剤は、実質的に均一なマトリックスであり、これは、比較的均一な様式で溶解する。
【００１４】
このようなプロセスはまた、錠剤の製造の間に、硬化工程を包含する。このプロセスの好ましい順序において、混合物が圧縮され、次いでこの圧縮された混合物または錠剤が硬化される。本発明の硬化された錠剤は、より望ましい溶解プロフィールによって証拠付けられるように、活性成分の放出のより良好な制御を生じることが見出された。図１に示されるように、硬化した錠剤の投薬形態の放出プロフィールは、硬化していない錠剤の放出プロフィールよりゆっくりであり、そしてより一貫している。
【００１５】
硬化された錠剤を得るために、錠剤は、ポリマーの硬化温度を越える温度に曝露される。錠剤が硬化されなければならない温度は、使用されるアクリルポリマーの性質、ならびに投薬形態の組成および大きさと共に、変動する。本明細書中に記載される好ましいアクリル材料の場合には、約４０℃〜約７０℃の範囲の温度が適切である。好ましくは、少なくとも約５０℃の温度が使用され、より好ましくは、少なくとも約５５℃の温度が使用される。錠剤（または活性成分）が損なわれないままである限り、より高い温度が使用され得る。硬化の時間は、温度と共に変動する。より高い温度は、錠剤がより速く硬化することを可能にする。錠剤全体が硬化温度に達することが重要である。従って、必要とされる時間は、他の要因のうちでもとりわけ、オーブン（またはコーティングパンなど）の温度、ポリマーに対して望ましい硬化温度、および錠剤の大きさに依存する。一般に、所望の硬化は、約１０分と約１時間との間で起こる。錠剤の１つ以上の成分の損傷が起こるほどに高い温度でない限り、より長い硬化時間は、一般に、有害ではない。
【００１６】
上記プロセスを使用して製造された錠剤は、優れた制御放出特徴を提供するが、コーティング層の使用によって、活性な薬学的成分の放出をさらに制御することが、望ましくあり得る。このような層は、活性な薬学的成分の初期放出を、例えば、錠剤が胃から移動するまで遅延させるために使用され得る。遅延放出を得るために投薬形態をコーティングすることは、本明細書中に記載される硬化プロセスと組み合わせて使用され得、そして錠剤が硬化される前または後に適用され得る。インク、染料、および刻印付けもまた、このような錠剤に適用され得る。
【００１７】
ＤＳＣ結果を使用して、硬化した錠剤および硬化していない錠剤の放出プロフィールの差異を試験し得る。図７および８は、処方物１の硬化していない錠剤および硬化した錠剤のＤＳＣ走査を示す。硬化前にとられた図７は、５６℃の周辺にピークを有する。対照的に、図８に示される、この温度の領域にピークが存在しないことは、この錠剤が硬化したことを示す。同様に、処方物２の硬化していない錠剤は、５６℃にピークを示し（図９）、一方で硬化した錠剤は、同じ領域にピークを有さない（図１０）。図１および２、ならびに表１Ａおよび２Ａに示されるように、硬化した錠剤は、より制御された様式で薬物を放出し得、よりゆっくりとした、そしてより一貫した溶解プロフィールを生じる。
【００１８】
以下の実施例は、本発明の種々の局面を説明する。これらの実施例は、いずれの様式においても、特許請求の範囲を限定するとは解釈されない。
【実施例】
【００１９】
オキシコドンの制御放出錠剤を、成分を乾式混合し、そしてブレンドを錠剤に直接圧縮することによって調製した。次いで、これらの錠剤を、硬化させた。
【００２０】
（実施例１）
表１：処方物１
【００２１】
【表１】
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（硬化した錠剤および硬化していない錠剤の圧縮）
処方物１の硬化した錠剤および硬化していない錠剤についての溶解プロフィールを、１００ｒｐｍで、０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で、ＵＳＰバスケット法（Ｉ型溶解）を使用して得た。図１から見られるように、硬化していない錠剤は、迅速な放出プロフィールを有することが見出された。これらの同じ錠剤を硬化させた場合、驚くべきことに、放出プロフィールが、これらの錠剤が高温に供される前より遅くなることが見出された。以下の表１Ａは、処方物１の硬化した錠剤と硬化していない錠剤との間の、溶解プロフィールの比較を示す。
【００２２】
表１Ａ：処方物１の硬化していない錠剤および硬化した錠剤の溶解プロフィール
【００２３】
【表１Ａ】
2004534056.tif 000003
（実施例２）
表２：処方物２
【００２４】
【表２】
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表２Ａ：処方物２の硬化していない錠剤および硬化した錠剤の溶解プロフィール
【００２５】
【表２Ａ】
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表２Ａに示され、そして図２に図示される溶解データは、硬化していない錠剤と対照的に、硬化した錠剤において、よりゆっくりとした放出プロフィールが得られることを示した。
【００２６】
（実施例３）
表３：処方物３
【００２７】
【表３】
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表３Ａ：処方物３の硬化していない錠剤および硬化した錠剤の溶解プロフィール
【００２８】
【表３Ａ】
2004534056.tif 000007
表３Ａに示され、そして図３に図示される溶解データは、硬化していない錠剤と対照的に、硬化した錠剤において、よりゆっくりとした放出プロフィールが得られることを示した。
【００２９】
（実施例４）
表４：処方物４
【００３０】
【表４】
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表４Ａ：処方物４の硬化していない錠剤および硬化した錠剤の溶解プロフィール
【００３１】
【表４Ａ】
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表４Ａに示され、そして図４に図示される溶解データは、硬化していない錠剤と対照的に、硬化した錠剤において、よりゆっくりとした放出プロフィールが得られることを示した。
【００３２】
（実施例５）
表５：処方物５
【００３３】
【表５】
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表５Ａ：処方物５の硬化していない錠剤および硬化した錠剤の溶解プロフィール
【００３４】
【表５Ａ】
2004534056.tif 000011
表５Ａに示され、そして図５に図示される溶解データは、硬化していない錠剤と対照的に、硬化した錠剤において、よりゆっくりとした放出プロフィールが得られることを示した。
【００３５】
（実施例６）
示差走査熱分析（ＤＳＣ）を使用して、温度の関数として、ポリマーの物理的変化を検出した。純粋なポリマーのＤＳＣ走査は、ブロードなピークを５０℃の周辺に有する（図６）。処方物１および２の硬化していない錠剤のＤＳＣ走査は、同じ領域に類似のピークを示した（図７および９）。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、実施例１の、硬化していない錠剤および硬化した錠剤の溶解プロフィールを示す。
【図２】図２は、実施例２の、硬化していない錠剤および硬化した錠剤の溶解プロフィールを示す。
【図３】図３は、実施例３の、硬化していない錠剤および硬化した錠剤の溶解プロフィールを示す。
【図４】図４は、実施例４の、硬化していない錠剤および硬化した錠剤の溶解プロフィールを示す。
【図５】図５は、実施例５の、硬化していない錠剤および硬化した錠剤の溶解プロフィールを示す。
【図６】図６は、アンモニオメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））の、示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムである。
【図７】図７は、実施例１の処方物１の硬化していない錠剤のＤＳＣサーモグラムである。
【図８】図８は、実施例１の処方物１の硬化した錠剤のＤＳＣサーモグラムである。
【図９】図９は、実施例２の処方物２の硬化していない錠剤のＤＳＣサーモグラムである。
【図１０】図１０は、実施例２の処方物２の硬化した錠剤のＤＳＣサーモグラムである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004534056.tif 000037
【国際調査報告】
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2004534056.tif 000039
2004534056.tif 000040
2004534056.tif 000041