(57)【要約】【化１】2004534061.tif 000695ＨＩＶプロテアーゼの生物学的活性を好都合に阻害又は遮断する、式の可変基が本明細書中で定義される通りの式（Ｉ）の化合物が開示される。これらの化合物、並びにこれらの化合物を含有する医薬粗製物は、ＨＩＶウイルスに感染した患者又は宿主を治療するために有用である。このような化合物を調製するための中間体及び合成方法も更に記載される。
2004534061.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2004534061.tif 000628
［式中：
Ｒ１は、脂肪族、炭素環又は複素環基、或いは式：ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＨＲ１’、Ｎ（Ｒ１’）Ｒ１’’又はＣ（Ｏ）Ｒ１’を有する基であり、ここにおいて、Ｒ１’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり、そしてＲ１’’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、或いはＲ１’及びＲ１’’は、これらが接合している原子といっしょに、置換された又は置換されていない複素環式環を形成し；
Ｖは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＳＯ２であり；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、複素環−脂肪族基又はＮＲ２ａ）Ｒ２ｂであり、ここにおいてＲ２ａは、脂肪族、炭素環又は複素環基であり、そしてＲ２ｂは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｗは、Ｎ、Ｏ、Ｃ又はＣＨであり；
ＷがＮ、Ｃ又はＣＨである場合、Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であるか、或いはＲ２及びＲ２’は、これらが接合しているＷ原子といっしょに選択されて、置換されていない又は置換された炭素環式又は複素環式環を形成し；
Ｗが、Ｏである場合、Ｒ２’は存在せず；
Ｘは、以下の式：
【化２】
2004534061.tif 000629
であり、
ここでＹ’及びＹ’’は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒｘは、Ｈであるか、或いはＣ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノチオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びＣ１−Ｃ６アルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多くの置換基であり；
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立にＨ、ハロ、又はＣ１−Ｃ４脂肪族基であり；
Ａは、ＣＨ２、ＣＨ（ＲＡ）であるか、又は存在せず；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｏ−ＲＺ）、ＣＨ（Ｎ−ＲＺＲＺ’）、ＣＨ（Ｓ−ＲＺ）、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、又は炭素環若しくは複素環基であり、そしてＲＺ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
或いはＲＡ及びＲＺは、Ａ及びＺといっしょに選択されて、置換されていない又は置換された５又は６員の炭素環式又は複素環式環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基又は式Ｃ（Ｏ）Ｒ４’を有する基から独立に選択され、ここにおいてＲ４’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり；
或いは、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子といっしょに選択されて、置換されていない又は置換された炭素環式環を形成し；
或いは、Ｒ４及びＲ６又はＲ７は、これらが結合している原子といっしょに、置換されていない又は置換された炭素環式環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合している原子といっしょに選択されて、置換されていない又は置換された炭素環又は複素環を形成し；
ここにおいて前記脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換されており；そして
ここにおいて前記炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式であり；
但し、Ａが存在せず；Ｚが、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＦ、Ｏ、又はＣＨ２であり；ＶがＣ＝Ｏであり；ＷがＮであり；Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ８及びＲ８’がＨ又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；Ｘが以下の式：
【化３】
2004534061.tif 000630
であり；Ｒ１が置換された又は置換されていない５又は６員の単環式炭素環又は複素環基である場合、Ｒ２は、脂肪族基、フェニル基又はフェニル置換脂肪族基ではないことを条件とし；
或いは、Ｒ１が、置換された又は置換されていないフェニルオキシメチレン、又はキノリルメチレンカルボニルアミノメチレンであり；Ａが存在せず；ＺがＳであり；ＶがＣ＝Ｏであり；ＷがＮであり；Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ８’がＨであり；Ｒ６及びＲ７が、Ｈ、メチル、エチル又はプロピルであり；そしてＸが以下の式：
【化４】
2004534061.tif 000631
であり、ここにおいてＲｘがＨ又はメトキシである場合、Ｒ２は、ｔ−ブチルではないことを条件とする；］
を有する化合物、或いはそのプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項２】
以下の式Ｉ−Ａ：
【化５】
2004534061.tif 000632
［式中：
Ｒ１は、脂肪族基、一、二又は三環式の炭素環又は複素環基、或いは式：ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＨＲ１’、Ｎ（Ｒ１’）Ｒ１’’又はＣ（Ｏ）Ｒ１’を有する基であり、ここにおいて、Ｒ１’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり、そしてＲ１’’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、或いはＲ１’及びＲ１’’は、これらが接合している原子といっしょに、置換された又は置換されていない複素環式環を形成し；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか；
或いは、Ｒ２及びＲ２’は、これらが接合している窒素原子といっしょに選択されて、置換されていない又は置換された炭素環式又は複素環式環を形成し；
Ｘは、以下の式：
【化６】
2004534061.tif 000633
であり、ここでＹ’及びＹ’’は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され、ここにおいてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立にＨ、ハロ、又はＣ１−Ｃ４脂肪族基であり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｏ−ＲＺ）、ＣＨ（Ｎ−ＲＺＲＺ’）、ＣＨ（Ｓ−ＲＺ）、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、又は炭素環若しくは複素環基であり、そしてＲＺ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基又は式Ｃ（Ｏ）Ｒ４’を有する基から独立に選択され、ここにおいてＲ４’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
ここにおいて前記脂肪族基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され、そして飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり；そして
ここにおいて前記炭素環又は複素環基のいずれもは、一、二又は三環の、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；
但し、Ｚが、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＨＦ、又はＣＨ２であり；Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ８及びＲ８’がＨ又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；Ｘが以下の式：
【化７】
2004534061.tif 000634
であり、そしてＲ１が置換された又は置換されていない５又は６員の単環式炭素環又は複素環基である場合、Ｒ２は、脂肪族基、フェニル基又はフェニル置換脂肪族基ではないことを条件とし；
或いは、Ｒ１が、置換された又は置換されていないフェニルオキシメチレン、又はキノリルメチレンカルボニルアミノメチレンであり；ＺがＳであり；Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ８’がＨであり；Ｒ６及びＲ７が、Ｈ、メチル、エチル又はプロピルであり；そしてＸが以下の式：
【化８】
2004534061.tif 000635
であり、ここにおいてＲｘがＨ又はメトキシである場合、Ｒ２は、ｔ−ブチルではないことを条件とする；］
を有する化合物、或いはそのプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、３、４、又は７員の単環式炭素環若しくは複素環基である、請求項２に記載の化合物、プロドラッグ、塩、代謝物、又は溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、５又は６員の単環式炭素環若しくは複素環基であり；そして
Ｒ２が、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、二又は三環式炭素環基、二又は三環式炭素環−アルキル基、二又は三環式炭素環−アルケニル基、二又は三環式炭素環−アルキニル基、複素環基、複素環−アルキル基、複素環−アルケニル基或いは複素環−アルキニル基である、請求項２に記載の化合物、プロドラッグ、塩、代謝物、又は溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、脂肪族基、或いは式：ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＨＲ１’、Ｎ（Ｒ１’）Ｒ１’’又はＣ（Ｏ）Ｒ１’を有する基であり、ここにおいてＲ１’は、脂肪族基であり、そしてＲ１’’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、或いはＲ１’及びＲ１’’は、これらが接合している原子といっしょに、置換された又は置換されていない複素環式環を形成し；
Ｘは、以下の式：
【化９】
2004534061.tif 000636
であり、
ここでＹ’及びＹ’’は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；ｎは１又は２であり；そしてＲｘは、Ｈであるか、或いはＣ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノチオカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノチオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ及びハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い適した置換基であり；そして
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立にＨ、ハロ、又はＣ１−Ｃ４脂肪族基であり、
但し、Ｘが、以下の式：
【化１０】
2004534061.tif 000637
である場合、Ｒ８及びＲ８’は両方がともにＨではないことを条件とする、請求項２に記載の化合物、プロドラッグ、塩、代謝物、又は溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が、二又は三環式の炭素環又は複素環基であり、ここにおいて前記炭素環若しくは複素環基は、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；そして不飽和であるか或いは一つ又はそれより多い適した置換基によって置換されている、請求項２に記載の化合物、プロドラッグ、塩、代謝物、又は溶媒和物。
【請求項７】
以下の式Ｉ−Ａ’：
【化１１】
2004534061.tif 000638
［式中：
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基、二又は三環式のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリール基、或いは式：ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＨＲ１’、Ｎ（Ｒ１’）Ｒ１’’又はＣ（Ｏ）Ｒ１’を有する基であり、ここにおいてＲ１’は、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基、二又は三環式のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリール基、或いはシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニルアルキニル、アリールアルキニル、ヘテロシクロアルキルアルキニル、ヘテロシクロアルケニルアルキニル、又はヘテロアリールアルキニルであり；そしてＲ１’’は、Ｈ或いはＣ１−Ｃ６アルキル、アルケニル又はアルキニル基であり、或いはＲ１’及びＲ１’’は、これらが接合している原子といっしょに、置換された又は置換されていない複素環式環を形成し；
Ｒ２は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、或いはシクロアルケニルアルキル基、二又は三環式アリール基、二又は三環式アリールアルキル基、二又は三環式アリールアルケニル基、二又は三環式アリールアルキニル基、或いはヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル基であり；
Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
或いはＲ２及びＲ２’は、これらが接合している窒素原子といっしょに選択されて、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル環を形成し；
Ｘは、以下の式：
【化１２】
2004534061.tif 000639
であり、ここにおいてＹ’及びＹ’’は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され、ここにおいてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｏ−ＲＺ）、ＣＨ（Ｎ−ＲＺＲＺ’）、ＣＨ（Ｓ−ＲＺ）、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、又は炭素環若しくは複素環基であり、そしてＲＺ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、及びＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロ及びＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
ここにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリール基、或いはシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニルアルキニル、アリールアルキニル、ヘテロシクロアルキルアルキニル、ヘテロシクロアルケニルアルキニル、及びヘテロアリールアルキニル基のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリール部分のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここで、前記炭素環又は複素環基のいずれもは、一、二又は三環式であり；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；
但し、Ｚが、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＨＦ、又はＣＨ２であり；Ｒ２’及びＲ３が、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；Ｘが以下の式：
【化１３】
2004534061.tif 000640
であり、そしてＲ１が置換された又は置換されていない５又は６員の単環式炭素環又は複素環基である場合、Ｒ２は、脂肪族基、フェニル基又はフェニル置換脂肪族基ではないことを条件とし；
或いは、Ｒ１が、置換された又は置換されていないフェニルオキシメチレン、又はキノリルメチレンカルボニルアミノメチレンであり；ＺがＳであり；Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がＨであり；Ｒ６及びＲ７が、Ｈ、メチル、エチル又はプロピルであり；そしてＸが以下の式：
【化１４】
2004534061.tif 000641
であり、ここにおいてＲｘがＨ又はメトキシである場合、Ｒ２は、ｔ−ブチルではないことを条件とする；］
を有する化合物、或いはそのプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項８】
Ｚが、ＣＦ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｏ−ＲＺ）、ＣＨ（Ｎ−ＲＺＲＺ’）、ＣＨ（Ｓ−ＲＺ）、Ｃ＝Ｏ、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、又は炭素環若しくは複素環基であり、そしてＲＺ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基である、請求項７に記載の化合物、プロドラッグ、塩、代謝物、又は溶媒和物。
【請求項９】
以下の式Ｉ−Ｂ：
【化１５】
2004534061.tif 000642
［式中：
Ｒ１は、脂肪族、炭素環又は複素環基、或いは式：ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＨＲ１’、Ｎ（Ｒ１’）Ｒ１’’又はＣ（Ｏ）Ｒ１’を有する基であり、ここにおいてＲ１’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり、そしてＲ１’’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、或いはＲ１’及びＲ１’’は、これらが接合している原子といっしょに、置換された又は置換されていない複素環式環を形成し；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であるか；
或いはＲ２及びＲ２’は、これらが接合している炭素原子といっしょに選択されて、置換されていない又は置換された炭素環式環を形成し；
Ｘは、以下の式：
【化１６】
2004534061.tif 000643
であり、ここにおいてＹ’及びＹ’’は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；ｎは１又は２であり；そしてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立にＨ、ハロ又はＣ１−Ｃ４脂肪族基であり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＦ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｏ−ＲＺ）、ＣＨ（Ｎ−ＲＺＲＺ’）、ＣＨ（Ｓ−ＲＺ）、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、又は炭素環若しくは複素環基であり、そしてＲＺ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基又は式Ｃ（Ｏ）Ｒ４’を有する基から独立に選択され、ここにおいてＲ４’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
ここで、前記脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここで、前記炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式である；］
を有する化合物、或いはそのプロドラッグ、医薬的に活性な代謝物或いは医薬的に活性な塩又は溶媒和物。
【請求項１０】
以下の式Ｉ−Ｃ：
【化１７】
2004534061.tif 000644
［式中：
Ｒ１は、脂肪族、炭素環又は複素環基、或いは式：ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＨＲ１’、Ｎ（Ｒ１’）Ｒ１’’又はＣ（Ｏ）Ｒ１’を有する基であり、ここにおいてＲ１’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり、そしてＲ１’’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、或いはＲ１’及びＲ１’’は、これらが接合している原子といっしょに、置換された又は置換されていない複素環式環を形成し；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｗは、Ｎ、Ｏ又はＣであり；
ＷがＮ又はＣである場合、Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いはＲ２及びＲ２’は、これらが接合しているＷ原子といっしょに選択されて、置換されていない又は置換された炭素環式又は複素環式環を形成し；
ＷがＯである場合、Ｒ２’は存在せず；
Ｘは、以下の式：
【化１８】
2004534061.tif 000645
であり、ここにおいてＹ’及びＹ’’は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；ｎは１又は２であり；そしてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立にＨ、ハロ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｚは、ＣＦ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｏ−ＲＺ）、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、又は炭素環若しくは複素環基であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基又は式Ｃ（Ｏ）Ｒ４’を有する基から独立に選択され、ここにおいてＲ４’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
ここで、前記脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そしてここで、前記炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式である；］
を有する化合物、或いはそのプロドラッグ、医薬的に活性な代謝物或いは医薬的に活性な塩又は溶媒和物。
【請求項１１】
以下の式Ｉ−Ｄ：
【化１９】
2004534061.tif 000646
［式中：
Ｒ１は、脂肪族、炭素環又は複素環基、或いは式：ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＨＲ１’、Ｎ（Ｒ１’）Ｒ１’’又はＣ（Ｏ）Ｒ１’を有する基であり、ここにおいてＲ１’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり、そしてＲ１’’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、或いはＲ１’及びＲ１’’は、これらが接合している原子といっしょに、置換された又は置換されていない複素環式環を形成し；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｗは、Ｎ、Ｏ又はＣであり；
ＷがＮ又はＣである場合、Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いはＲ２及びＲ２’は、これらが接合しているＷ原子といっしょに選択されて、置換されていない又は置換された炭素環式若しくは複素環式環を形成し；
ＷがＯである場合、Ｒ２’は存在せず；
Ｘは、以下の式：
【化２０】
2004534061.tif 000647
であり、ここにおいてＹ’及びＹ’’は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；ｎは１又は２であり；そしてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立にＨ、ハロ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｏ−ＲＺ）、ＣＨ（Ｎ−ＲＺＲＺ’）、ＣＨ（Ｓ−ＲＺ）、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、又は炭素環若しくは複素環基であり、そしてＲＺ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基又は式Ｃ（Ｏ）Ｒ４’を有する基から独立に選択され、ここにおいてＲ４’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
ここで、前記脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここで、前記炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式である；］
を有する化合物、或いはそのプロドラッグ、医薬的に活性な代謝物或いは医薬的に活性な塩又は溶媒和物。
【請求項１２】
以下の式Ｉ−Ｅ：
【化２１】
2004534061.tif 000648
［式中：
Ｒ１は、脂肪族、炭素環又は複素環基、或いは式：ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＨＲ１’、Ｎ（Ｒ１’）Ｒ１’’又はＣ（Ｏ）Ｒ１’を有する基であり、ここにおいてＲ１’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり、そしてＲ１’’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、或いはＲ１’及びＲ１’’は、これらが接合している原子といっしょに、置換された又は置換されていない複素環式環を形成し；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｗは、Ｎ、Ｏ又はＣであり；
ＷがＮ又はＣである場合、Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか或いはＲ２及びＲ２’は、これらが接合しているＷ原子といっしょに選択されて、置換されていない又は置換された炭素環式又は複素環式環を形成し；
ＷがＯである場合、Ｒ２’は存在せず；
Ｘは、以下の式：
【化２２】
2004534061.tif 000649
であり、ここにおいてＹ’及びＹ’’は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；ここにおいてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立にＨ、ハロ又はＣ１−Ｃ４脂肪族基であり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｏ−ＲＺ）、ＣＨ（Ｎ−ＲＺＲＺ’）、ＣＨ（Ｓ−ＲＺ）、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、又は炭素環若しくは複素環基であり、そしてＲＺ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
ｎは１又は２であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基又は式Ｃ（Ｏ）Ｒ４’を有する基から選択され、ここにおいてＲ４’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
ここで、前記脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そしてここで、前記炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり、或いは一、二又は三環式である；］
を有する化合物、或いはそのプロドラッグ、医薬的に活性な代謝物或いは医薬的に活性な塩又は溶媒和物。
【請求項１３】
以下の式Ｉ−Ｆ：
【化２３】
2004534061.tif 000650
［式中：
Ｒ１は、脂肪族、炭素環又は複素環基、或いは式：ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＨＲ１’、Ｎ（Ｒ１’）Ｒ１’’又はＣ（Ｏ）Ｒ１’を有する基であり、ここにおいてＲ１’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり、そしてＲ１’’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、或いはＲ１’及びＲ１’’は、これらが接合している原子といっしょに、置換された又は置換されていない複素環式環を形成し；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｗは、Ｎ、Ｏ又はＣであり；
ＷがＮ又はＣである場合、Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか或いはＲ２及びＲ２’は、これらが接合しているＷ原子といっしょに選択されて、置換されていない又は置換された炭素環式又は複素環式環を形成し；
ＷがＯである場合、Ｒ２’は存在せず；
Ｘは、以下の式：
【化２４】
2004534061.tif 000651
であり、ここにおいてＹ’及びＹ’’は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；ここにおいてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
ｎは１又は２であり；
ｎ’は１又は２であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基又は式Ｃ（Ｏ）Ｒ４’を有する基から独立に選択され、ここにおいてＲ４’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立にＨ、ハロ又はＣ１−Ｃ４脂肪族基であり；
ここで、前記脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここで、前記炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式である；］
を有する化合物、或いはそのプロドラッグ、医薬的に活性な代謝物或いは医薬的に活性な塩又は溶媒和物。
【請求項１４】
以下の式Ｉ−Ｇ：
【化２５】
2004534061.tif 000652
［式中：
Ｒ１は、脂肪族、炭素環又は複素環基、或いは式：ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＨＲ１’、Ｎ（Ｒ１’）Ｒ１’’又はＣ（Ｏ）Ｒ１’を有する基であり、ここにおいてＲ１’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり、そしてＲ１’’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、或いはＲ１’及びＲ１’’は、これらが接合している原子といっしょに、置換された又は置換されていない複素環式環を形成し；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｗは、Ｎ、Ｏ又はＣであり；
ＷがＮ又はＣである場合、Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いはＲ２及びＲ２’は、これらが接合しているＷ原子といっしょに選択されて、置換されていない又は置換された炭素環式又は複素環式環を形成し；
ＷがＯである場合、Ｒ２’は存在せず；
Ｘは、以下の式：
【化２６】
2004534061.tif 000653
であり、ここにおいてＹ’及びＹ’’は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；ここにおいてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立にＨ、ハロ又はＣ１−Ｃ４脂肪族基であり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｏ−ＲＺ）、ＣＨ（Ｎ−ＲＺＲＺ’）、ＣＨ（Ｓ−ＲＺ）、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、又は炭素環若しくは複素環基であり、そしてＲＺ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
ｎは１、２、３又は４であり；
ｎ’は１又は２であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基又は式Ｃ（Ｏ）Ｒ４’を有する基から独立に選択され、ここにおいてＲ４’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり；
ここで、前記脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここで、前記炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式である；］
を有する化合物、或いはそのプロドラッグ、医薬的に活性な代謝物或いは医薬的に活性な塩又は溶媒和物。
【請求項１５】
以下の式Ｉ−Ｂ’：
【化２７】
2004534061.tif 000654
［式中：
Ｒ１は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり、
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環−脂肪族基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
或いはＲ２及びＲ２’は、これらの両方が接合している炭素原子といっしょに選択されて、置換されていない又は置換された炭素環式環を形成し；
Ｘは、以下の式：
【化２８】
2004534061.tif 000655
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＦ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、又は炭素環若しくは複素環基であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
ここで、前記の脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここで、前記の炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式である；］
を有する化合物、或いはそのプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ１が、炭素環基であり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基又は炭素環−Ｃ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｚが、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、ＣＦ２であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、それぞれＨであり；
Ｒ６及びＲ７が、それぞれＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
ここで、前記脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そしてここで、前記炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式である；
請求項１５に記載の化合物、プロドラッグ、塩、代謝物又は溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ１が、置換されていないか、或いはアルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メチレンジオキシ、及びジ−フルオロメチレンジオキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されたフェニル基であり；
Ｒ２が、アルケニル基、アラルキル基又は直鎖若しくは分枝鎖の飽和アルキルであり；
Ｘが、以下の式：
【化２９】
2004534061.tif 000656
であり、ここにおいてＲｘはＨであり；
Ｚが、Ｓであり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれＨであり；そして
Ｒ６及びＲ７が、それぞれメチルであり；
ここにおいて前記アルケニル、アラルキル、又はアルキル基のいずれもは、置換されていないか、或いはメチル、ハロ、トリフルオロメチル又はメトキシから独立に選択される一つ若しくはそれより多い置換基で置換されている；
請求項１５に記載の化合物、プロドラッグ、塩、代謝物又は溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ１が、置換されていないか、或いはアルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メチレンジオキシ、及びジ−フルオロメチレンジオキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されたフェニル基であり；
Ｒ２が、アルケニル基、アラルキル基又は直鎖若しくは分枝鎖の飽和アルキルであり；
Ｘが、以下の式：
【化３０】
2004534061.tif 000657
であり、ここにおいてＲｘはＨであり；
Ｚが、ＣＦ２であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれＨであり；そして
Ｒ６及びＲ７が、それぞれメチルであり；
ここにおいて前記アルケニル、アラルキル、又はアルキル基は、置換されていないか、或いはメチル、ハロ、トリフルオロメチル又はメトキシから独立に選択される一つ若しくはそれより多い置換基で置換されている；
請求項１５に記載の化合物、プロドラッグ、塩、代謝物又は溶媒和物。
【請求項１９】
以下の式Ｉ−Ｃ’：
【化３１】
2004534061.tif 000658
［式中：
Ｒ１は、脂肪族、炭素環又は複素環基、或いは式：ＯＲ１’を有する基であり、ここにおいてＲ１’は、炭素環又は複素環基であり；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｗは、Ｎであり；
Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｘは、以下の式：
【化３２】
2004534061.tif 000659
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈ；ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、又はアルキルチオであり；
Ｚは、ＣＦ２、ＣＨ（ＯＨ）又はＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれＨであり；そして
Ｒ６及びＲ７は、それぞれメチルである；］
を有する化合物、或いはそのプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ１が、アリール基、アリールオキシアルキル基、アルキニルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基又はヘテロアリール基であり；
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基、アリールアルキル基；ヘテロアリールアルキル基、インダニル基、クロマニル基、テトラヒドロナフタレン基、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｒ２’が、Ｈであり；
ここにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル、インダニル、クロマニル又はテトラヒドロナフタレン基は、置換されていないか、又はアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ若しくはメチレンジオキシから独立に選択される一つ若しくはそれより多い置換基で置換されている；
請求項１９に記載の化合物、プロドラッグ、塩、代謝物又は溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ１が、フェニル基、フェニルオキシメチル基、テトラヒドロフラニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキニルオキシ基、又はイソオキサゾリル基であり、ここにおいてフェニル基、フェニルオキシメチル基、又はイソオキサゾリル基は、置換されていないか、又はヒドロキシル若しくはメチルによって置換され；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、又はＣ１−Ｃ４アルキニル基、ベンジル基；フラニルメチル基、チエニルメチル基、インダニル基、クロマニル基、テトラヒドロナフタレン基、或いはシクロヘキセニル基であり、ここでアルキル基は、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多いハロゲンで置換され；そしてフェニル基は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、メチレンジオキシ若しくはメチルで置換され；
Ｒ２’が、Ｈであり；
Ｘが、以下の式：
【化３３】
2004534061.tif 000660
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈであり；そして
Ｚが、ＣＦ２である；
請求項１９に記載の化合物、プロドラッグ、塩、代謝物又は溶媒和物。
【請求項２２】
以下の式Ｉ−Ｄ’：
【化３４】
2004534061.tif 000661
［式中：
Ｒ１は、炭素環又は複素環基であり；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｗは、Ｎであり、Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｘは、以下の式：
【化３５】
2004534061.tif 000662
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、アルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基であり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれＨであり；
Ｒ７は、Ｈであり；
ここにおいて、前記脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここにおいて、前記炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式である；］
を有する化合物、或いはそのプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項２３】
以下の式Ｉ−Ｅ’：
【化３６】
2004534061.tif 000663
［式中：
Ｒ１は、炭素環又は複素環基であり；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｗは、Ｎであり；
Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｘは、以下の式：
【化３７】
2004534061.tif 000664
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基であり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれＨであり；そして
Ｒ７は、Ｈであり；
ここにおいて、前記脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここにおいて、前記炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式である；］
を有する化合物、或いはそのプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ１が、炭素環基であり；
Ｒ２が、アリールアルキル基であり；
Ｒ２’が、Ｈであり；
Ｘが、以下の式：
【化３８】
2004534061.tif 000665
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈであり；そして
Ｚが、ＣＨ２であり；
ここにおいて前記炭素環基及びアリールアルキル基は、置換されていないか、又はメチル、ハロ、若しくはヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い置換基で置換されている；
請求項２２又は２３のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、塩、代謝物又は溶媒和物。
【請求項２５】
以下の式Ｉ−Ｆ’：
【化３９】
2004534061.tif 000666
［式中：
Ｒ１は、炭素環又は複素環基であり；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｗは、Ｎであり；
Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｘは、以下の式：
【化４０】
2004534061.tif 000667
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれＨであり；そして
Ｒ７は、Ｈであり；
ここにおいて、前記脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここにおいて、前記炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式である；］
を有する化合物、或いはそのプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ１が、炭素環基であり；
Ｒ２が、アリールアルキル基であり；
Ｒ２’が、Ｈであり；そして
Ｘが、以下の式：
【化４１】
2004534061.tif 000668
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈであり；
ここにおいて前記炭素環基及びアリールアルキル基は、置換されていないか、又はメチル、ハロ、若しくはヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い置換基で置換されている；
請求項２５に記載の化合物、プロドラッグ、塩、代謝物又は溶媒和物。
【請求項２７】
以下の式Ｉ−Ｇ’：
【化４２】
2004534061.tif 000669
［式中：
Ｒ１は、炭素環又は複素環基であり；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｗは、Ｎ又はＣであり；
Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｘは、以下の式：
【化４３】
2004534061.tif 000670
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基であり；
ｎは、２、３又は４であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれＨであり；
ここにおいて、前記脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここにおいて、前記炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式である；］
を有する化合物、或いはそのプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ１が、炭素環基であり；
Ｒ２が、アリールアルキル基であり；
Ｗが、Ｎであり；
Ｒ２’が、Ｈであり；
Ｘが、以下の式：
【化４４】
2004534061.tif 000671
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈであり；そして
Ｚが、ＣＨ２であり；
ここにおいて前記炭素環基及びアリールアルキル基は、置換されていないか、又はメチル、ハロ、若しくはヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い置換基で置換されている；
請求項２７に記載の化合物、プロドラッグ、塩、代謝物又は塩。
【請求項２９】
Ｒ１が、炭素環基であり；
Ｒ２が、アリールアルキル基であり；
Ｗが、Ｎであり；
Ｒ２’が、Ｈであり；
Ｘが、以下の式：
【化４５】
2004534061.tif 000672
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈであり；そして
Ｚが、ＣＦ２であり；
ここにおいて前記炭素環基及びアリールアルキル基は、置換されていないか、又はメチル、ハロ、若しくはヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い置換基で置換されている；
請求項２７に記載の化合物、プロドラッグ、塩、代謝物又は溶媒和物。
【請求項３０】
Ｒ１が、炭素環基であり；
Ｒ２が、アリールアルキル基であり；
Ｗが、Ｎであり；
Ｒ２’が、Ｈであり；
Ｘが、以下の式：
【化４６】
2004534061.tif 000673
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈであり；そして
Ｚが、Ｓであり；
ここにおいて前記炭素環基及びアリールアルキル基は、置換されていないか、又はメチル、ハロ、若しくはヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い置換基で置換されている；
請求項２７に記載の化合物、プロドラッグ、塩、代謝物又は溶媒和物。
【請求項３１】
以下の式：
【化４７】
2004534061.tif 000674
を有する、請求項１に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項３２】
以下の式：
【化４８】
2004534061.tif 000675
を有する、請求項１に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項３３】
以下の式：
【化４９】
2004534061.tif 000676
を有する、請求項１に記載の化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物。
【請求項３４】
療法的に有効な量の、請求項１、２、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１９、２２、２３、２５又は２７のいずれか１項において定義された化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝物、及び医薬的に受容可能な溶媒和物から選択される、少なくとも一つのＨＩＶ剤；及び
医薬的に受容可能な担体、希釈剤、ベヒクル、又は賦形剤；
を含んでなる医薬組成物。
【請求項３５】
前記組成物が、更に療法的に有効な量の、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節薬、及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも一つのＨＩＶ感染剤／ＡＩＤＳ治療剤を含んでなる、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記組成物が、更に療法的に有効な量の、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの抗ウイルス剤を含んでなる、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
更に療法的に有効な量の少なくとも一つのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を含んでなる、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
療法的に有効な量の、請求項１、２、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１９、２２、２３、２５又は２７のいずれか１項において定義された、少なくとも一つの化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、ＨＩＶプロテアーゼ活性によって仲介される哺乳動物の疾病症状を治療する方法。
【請求項３９】
ＨＩＶプロテアーゼを、療法的に有効な量の、請求項１、２、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１９、２２、２３、２５又は２７のいずれか１項において定義された少なくとも一つの化合物、プロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、医薬的に活性な代謝物、又は医薬的に受容可能な溶媒和物と接触させることを含んでなる、それを必要とする対象のＨＩＶプロテアーゼの活性を阻害する方法。
【請求項４０】
療法的に有効な量の、請求項１、２、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１９、２２、２３、２５又は２７のいずれか１項に記載の化合物を、対象に投与することを含んでなる、それを必要とする対象のＨＩＶによる感染を予防又は治療する方法。
【請求項４１】
前記化合物が、療法的に有効な量の、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節薬、及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも一つのＨＩＶ感染剤／ＡＩＤＳ治療剤との組合せで投与される、請求項４０に記載の方法。
ＮＹ＿ＭＡＩＮ  ２６３５３３＿１
【請求項４２】
ｎが０ないし６の整数である、以下の式：
【化５０】
2004534061.tif 000677
から選択される化合物。
【請求項４３】
以下の式：
【化５１】
2004534061.tif 000678
【化５２】
2004534061.tif 000679
【化５３】
2004534061.tif 000680
【化５４】
2004534061.tif 000681
【化５５】
2004534061.tif 000682
【化５６】
2004534061.tif 000683
【化５７】
2004534061.tif 000684
【化５８】
2004534061.tif 000685
【化５９】
2004534061.tif 000686
【化６０】
2004534061.tif 000687
【化６１】
2004534061.tif 000688
【化６２】
2004534061.tif 000689
【化６３】
2004534061.tif 000690
【化６４】
2004534061.tif 000691
【化６５】
2004534061.tif 000692
【化６６】
2004534061.tif 000693
【化６７】
2004534061.tif 000694
から選択される化合物、或いはそのプロドラッグ、医薬的に活性な代謝物、並びに医薬的に受容可能な塩及び溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用な新規な化合物、及びＨＩＶに感染した個体の治療のための抗ウイルス剤としてのこのような化合物の使用に関する。本発明は、更にこれらの化合物及びその調製に有用である中間体の調製の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連する背景となる技術
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、身体の免疫系の漸進的破壊、並びに中枢及び末端神経系の進行性劣化を起こす。１９８０年代の初期におけるその最初の認知以来、ＡＩＤＳは、急速に広がり、そしていまや人口の比較的限定された部分において伝染病的比率に達している。徹底的な研究は、に原因たる作用因子（ａｇｅｎｔ）、いまや更に通常にヒト免疫不全ウイルス又はＨＩＶと呼ばれる、ヒトＴ−リンパ球性レトロウイルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）の発見を導いた。
【０００３】
ＨＩＶは、レトロウイルスとして知られるウイルスの群の一員である。レトロウイルスゲノムは、逆転写によってＤＮＡに転換されたＲＮＡから構成される。次いでこのレトロウイルスＤＮＡは、宿主細胞の染色体に安定して統合され、そして宿主細胞の複製過程を使用して、新しいレトロウイルス粒子を製造し、そして他の細胞への感染を進める。ＨＩＶは、身体の免疫系において極めて重大な役割を演じるヒトＴ−４リンパ球細胞に対して特定の親和性を有するように見受けられる。これらの白血球細胞のＨＩＶ感染は、この白血球の個体数を枯渇させる。最終的に、免疫系は、特にニューモシスチスカリニ肺炎、カポジ肉腫、及びリンパ系の癌のような各種の日和見性疾病に対して効力がなく、そして効果がなくなる。
【０００４】
ＨＩＶウイルスの形成及び作用の正確な機構は理解されていないが、ウイルスの同定は、疾病を制御することにおけるある程度の進歩に導いた。例えば、薬物アジドチミジン（ＡＺＴ）は、ＨＩＶウイルスのレトロウイルスゲノムの逆転写を阻害することに対して有効であり、従ってＡＩＤＳに悩む患者に対する、治癒ではないが、制御の手段を与えることが見出された。治癒することができるか、又は少なくとも致命的なＨＩＶウイルスの制御の改良された手段を提供することができる薬物に対する探求が継続している。
【０００５】
レトロウイルスの複製は、基本的にポリタンパク質の翻訳後加工を特徴とする。この加工は、ウイルス的にコードされたＨＩＶプロテアーゼ酵素によって達成される。これは、その後、感染性ウイルスの形成及び機能を援助するものである成熟したポリペプチドを与える。この分子加工が抑え込まれた場合、ＨＩＶの正規な製造は終結される。従って、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤は、抗ＨＩＶウイルス剤として機能することができる。
【０００６】
ＨＩＶプロテアーゼは、ＨＩＶ構造タンパク質ｐｏｌ遺伝子からの翻訳された産物の一つである。このレトロウイルスのプロテアーゼは、他の構造ポリペプチドを別々の部位において特異的に開裂して、これらの新しく活性化された構造タンパク質及び酵素を放出し、これによってビリオンを複製反応性にする。このように、ＨＩＶプロテアーゼの強力な化合物による阻害は、ＨＩＶ−１の生活環の初期中の、感染したＴ−リンパ球のプロウイルス組込み（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を阻止し、同様にその後期の段階中のウイルスのタンパク質分解加工を阻害することができる。更に、プロテアーゼ阻害剤は、恐らくはレトロウイルスプロテアーゼに対する特異性のために、現時点で入手可能な薬物より容易に入手可能であり、ウイルス中で長命であり、そして低い毒性であるという利益を有することができる。
【０００７】
関連するＨＩＶプロテアーゼの阻害剤は、例えば、米国特許第５，９６２，６４０号、米国特許第５，９３２，５５０号、オーストラリア特許第７０５１９３号、カナダ特許出願２，１７９，９３５、欧州特許出願０  ７５１  １４５、日本特許出願１００８６７４８９中に記載されている。他の関連するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、Ｋ．Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｔ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９６，８６７５−８６８０（１９９９）及びＴ．Ｍｉｍｏｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，１７８９−１８０２（１９９９）中に記載されている。
【０００８】
ＨＩＶプロテアーゼを阻害する化合物によるＨＩＶ感染個体の現行の治療は、これらの化合物の阻害効果に対して耐性であるプロテアーゼを保有する変異型ウイルスの発生を導いている。従って、有効であるためには、新しいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶの野生型系に対して有効でなければならないだけではなく、商業的に入手可能なプロテアーゼ阻害剤に対して耐性である、新しく発生する変異型系に対する効力も更に証明しなければならない。従って、ＨＩＶの野生型及び変異型系の両方のＨＩＶプロテアーゼを標的とする新しい阻害剤に対する必要性があり続ける。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
発明の概要
本発明は、ＨＩＶプロテアーゼの活性を阻害するために有用な以下の式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2004534061.tif 000003
【００１１】
［式中：
Ｒ１は、脂肪族、炭素環又は複素環基、或いは式：ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＨＲ１’、Ｎ（Ｒ１’）Ｒ１’’又はＣ（Ｏ）Ｒ１’を有する基であり、ここにおいて、Ｒ１’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり、そしてＲ１’’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、或いはＲ１’及びＲ１’’は、これらが接合している原子といっしょに、置換された又は置換されていない複素環式環を形成し；
Ｖは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＳＯ２であり；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、複素環−脂肪族基又はＮＲ２ａ）Ｒ２ｂであり、ここにおいてＲ２ａは、脂肪族、炭素環又は複素環基であり、そしてＲ２ｂは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｗは、Ｎ、Ｏ、Ｃ又はＣＨであり；
ＷがＮ、Ｃ又はＣＨである場合、Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であるか、或いはＲ２及びＲ２’は、これらが接合しているＷ原子といっしょに選択されて、置換されていない又は置換された炭素環式又は複素環式環を形成し；
Ｗが、Ｏである場合、Ｒ２’は存在せず；
Ｘは、以下の式：
【００１２】
【化２】
2004534061.tif 000004
【００１３】
であり、
ここでＹ’及びＹ’’は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒｘは、Ｈであるか、或いはＣ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノチオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びＣ１−Ｃ６アルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立にＨ、ハロ、又はＣ１−Ｃ４脂肪族基であり；
Ａは、ＣＨ２、ＣＨ（ＲＡ）であるか、又は存在せず；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｏ−ＲＺ）、ＣＨ（Ｎ−ＲＺＲＺ’）、ＣＨ（Ｓ−ＲＺ）、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、又は炭素環若しくは複素環基であり、そしてＲＺ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
或いはＲＡ及びＲＺは、Ａ及びＺといっしょに選択されて、置換されていない又は置換された５又は６員の炭素環式又は複素環式環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基又は式Ｃ（Ｏ）Ｒ４’を有する基から独立に選択され、ここにおいてＲ４’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり；
或いは、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している原子といっしょに選択されて、置換されていない又は置換された炭素環式環を形成し；
或いは、Ｒ４及びＲ６又はＲ７は、これらが結合している原子といっしょに、置換されていない又は置換された炭素環式環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合している原子といっしょに選択されて、置換されていない又は置換された炭素環又は複素環を形成し；
ここにおいて前記脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換されており；そして
ここにおいて前記炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式であり；
但し、Ａが存在せず；Ｚが、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＦ、Ｏ、又はＣＨ２であり；ＶがＣ＝Ｏであり；ＷがＮであり；Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ８及びＲ８’がＨであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；Ｘが以下の式：
【００１４】
【化３】
2004534061.tif 000005
【００１５】
であり、ここにおいてＲｘはＨであり；そして、Ｒ１が置換された又は置換されていない５又は６員の単環式炭素環又は複素環基である場合、Ｒ２は、脂肪族基、フェニル基又はフェニル置換脂肪族基ではないことを条件とし；
或いは、Ｒ１が、置換された又は置換されていないフェニルオキシメチレン、又はキノリルメチレンカルボニルアミノメチレンであり；Ａが存在せず；ＺがＳであり；ＶがＣ＝Ｏであり；ＷがＮであり；Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ８’がＨであり；Ｒ６及びＲ７が、Ｈ、メチル、エチル又はプロピルであり；そしてＸが以下の式：
【００１６】
【化４】
2004534061.tif 000006
【００１７】
であり、ここにおいてＲｘがＨ又はメトキシである場合、Ｒ２は、ｔ−ブチルではないことを条件とする；］
の化合物に関する。
【００１８】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）１型、（ＨＩＶ−１）又は２型（ＨＩＶ−２）、並びにその変異型系によってコードされたプロテアーゼを阻害する、以下の式Ｉの化合物、及びそのプロドラッグ、医薬的に活性な代謝物、並びに医薬的に受容可能な塩及び溶媒和物に関する。これらの化合物は、ＨＩＶによる感染の治療及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療において有用である。本発明の化合物、これらの医薬的に受容可能な塩、及び医薬組成物は、単独で、或いは他の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンとの組合せで使用することができる。本発明の化合物は、慣用的な技術による誘導によって、更にプロドラッグに転換することもできる。ＡＩＤＳを治療する方法、ＨＩＶ感染を治療する方法、及びＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法が開示される。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
発明及び好ましい態様の詳細な説明
本発明の化合物において、脂肪族基は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、ケト（オキソ）、チオケト、スルホ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、シクロアルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノチオカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、シクロアルキルチオカルボニルアミノ、アリールチオカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオから選択される一つ又はそれより多い適した置換基によって所望により置換されることができ、ここにおいて上記の置換基中に存在するアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール部分のいずれかは、更に置換されていることができる。上記の置換基のいずれかのアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール部分は、一つ又はそれより多いアルキル（アルキルに対しては除外）、ハロアルキル、アリール、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオ基によって、所望により置換されていることができる。
【００２０】
本発明の化合物において、置換された炭素環又は複素環基は、一つ若しくはそれより多い次のもの：アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、ケト（オキソ）、チオケト、スルホ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、シクロアルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノチオカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、シクロアルキルチオカルボニルアミノ、アリールチオカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオによって所望により置換されていることができ、ここにおいて上記の置換基中に存在するアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール部分のいずれかは、更に置換されていることができる。好ましい“適した置換基”は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ及びカルボキシを含む。上記の置換基のいずれものアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール部分は、一つ又はそれより多い次のもの：アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオによって、所望により置換されていることができる。
【００２１】
当技術において使用される慣例に従って、以下の式：
【００２２】
【化５】
2004534061.tif 000007
【００２３】
は、部分若しくは置換基の核又は骨格構造への接続点である結合を描写するために本明細書中の構造式中で使用される。
本明細書中で使用される用語“脂肪族”は、１ないし１０個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の炭化水素を表し、これは、置換されていないか、或いは一つ又はそれより多い以下に記載される置換基によって置換されていることができる。用語“脂肪族”は、アルキル、アルケニル及びアルキニルを包含することを意図している。
【００２４】
本明細書中で使用される用語“アルキル”は、１ないし１０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和の炭化水素を表し、これらは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い以下に記載される置換基によって置換されていることができる。例示的なアルキル置換基は、制約されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、等を含む。用語“低級アルキル”は、１ないし６個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。
【００２５】
用語“アルケニル”は、一つ又はそれより多い炭素−炭素二重結合を含有し、そして２ないし１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を表し、これらは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い以下に記載される置換基によって置換されていることができる。例示的なアルケニル置換基は、制約されるものではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリル、ペンテニル、等を含む。
【００２６】
用語“アルキニル”は、一つ又はそれより多い炭素−炭素三重結合を含有し、そして２ないし１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素を表し、これらは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い以下に記載される置換基によって置換されていることができる。アルキニル部分は、更に一つ又はそれより多い炭素−炭素二重結合を含有することもできる。例示的なアルキニル置換基は、制約されるものではないが、エチニル、ブチニル、プロピニル（プロパルギル）、イソプロピニル、ペンチニル、ヘキシニル、等を含む。
【００２７】
用語“炭素環”は、３ないし１４個の炭素原子を含有する、飽和、部分的に飽和、又は完全に不飽和（芳香族）の環式炭化水素基を表し、これらは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い以下に記載される置換基によって置換されていることができる。用語“炭素環”は、一、二及び三環式の飽和、部分的に飽和、又は完全に不飽和の炭化水素基；例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリール基を包含することを意図している。用語“炭素環”は、更に飽和、部分的に飽和、又は完全に不飽和（芳香族）である環部分のいずれもの組合せを含有する、二及び三環式炭化水素基を包含することも意図している。部分的に飽和の炭素環は、例えば、ジヒドロアレン（例えば、インダニル）又はテトラ−ヒドロ−アレン（例えば、テトラヒドロナフタレン）を含み、ここにおいていずれか一つ又はそれより多い飽和の点は、炭素環のいずれもの環部分において存在することができる。更に、いずれもの二又は三環式炭素環基間及びいずれもの他の置換基又は可変基の結合が、炭素環の任意の適した位置において行うことができることは理解されることである。用語“炭素環−脂肪族”基は、炭素環置換基を有する脂肪族基（例えば、フェニルメチル−（ベンジル）、フェニルエチル−、シクロプロピルメチル−、等）を包含することを意図し、ここにおいてその炭素環部分及び脂肪族部分は、一つ又はそれより多い適した置換基によって独立に置換されていることができる。
【００２８】
“シクロアルキル”は、３ないし１４個の炭素原子を含有する非芳香族の単環、二環、又は三環式炭化水素を含んでなる基を表し、これらは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い以下に記載される置換基によって置換されていることができる。例示的なシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等のような３−８個の炭素原子を有する単環式環を含む。シクロアルキル基の例示的な例は、以下の式：
【００２９】
【化６】
2004534061.tif 000008
【００３０】
を含む。
“シクロアルケニル”は、４ないし１４個の炭素原子を含有する非芳香族の単環、二環、又は三環式炭化水素を含んでなる基を表し、これらは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い以下に記載される置換基によって置換されていることができ、そして少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含有する。例示的な単環式シクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、等のような４−８個、好ましくは５−６個の炭素原子を有する基を含む。シクロアルケニル基の例示的な例は、以下の式：
【００３１】
【化７】
2004534061.tif 000009
【００３２】
を含む。
“アリール”は、６ないし１８個の炭素原子を含有する、芳香族の一価の単環、二環又は三環式ラジカルを含んでなる基を表し、これらは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い以下に記載される置換基によって置換されていることができる。
【００３３】
アリール基の例示的な例は、以下の式：
【００３４】
【化８】
2004534061.tif 000010
【００３５】
を含む。
用語“炭素環”は、更に混在する二及び三環式シクロアルキル／シクロアルケニル／アリール基をも包含し、これらは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い以下に記載される置換基によって置換されていることができる。このような混在する二及び三環式基は、以下の式：
【００３６】
【化９】
2004534061.tif 000011
【００３７】
を含む。
本明細書中に記載されるいずれもの二環又は三環式炭素環或いは複素環基の結合及び置換が、任意の環の任意の適した位置であることができることは理解されることである。混在する二及び三環式炭素環基中のこのような結合の例示的例は、以下の式：
【００３８】
【化１０】
2004534061.tif 000012
【００３９】
を含み、式中、Ｒ’は任意の適した置換基である。
用語“複素環”は、３ないし１８個の環の原子を含有する飽和、部分的に飽和、又は完全に不飽和（芳香族）の環式基を表し、これらは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１ないし５個の異種原子を含み、そしてこれらは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い本明細書中で以下に記載される置換基によって置換されていることができる。用語“複素環”は、一、二及び三環式の飽和、部分的に飽和、又は完全に不飽和の異種原子含有環式基；例えば、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリール基を包含することを意図している。用語“複素環”は、更に飽和、部分的に飽和、又は完全に不飽和である（芳香族）環部分の任意の組合せを含有する、二及び三環式基を包含することも意図している。部分的に飽和の複素環は、例えば、ジヒドロヘテロアレン（例えば、ジヒドロインドール）又はテトラヒドロ−ヘテロアレン（例えば、テトラヒドロキノリン）を含み、ここにおいていずれか一つ又はそれより多い飽和の点は、複素環の任意の環部分に存在することができる。更に、任意の二又は三環式複素環基間、及びいずれもの他の置換基又は可変基の結合が、複素環の任意の適した位置において行うことができる（即ち、置換基又は可変基が、二又は三環式複素環基の異種原子含有部分に結合しなければならないという制約はない）ことは理解されることである。用語“複素環−脂肪族”基は、複素環置換基を有する脂肪族基（例えば、ピリジルメチル−、チアゾリルメチル−、テトラヒドロフラニルメチル−、等）を包含することを意図し、ここにおいてその複素環部分及び脂肪族部分は、一つ又はそれより多い適した置換基によって独立に置換されていることができる。
【００４０】
“ヘテロシクロアルキル”は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１ないし５個の異種原子を含む３ないし１８個の環の原子を含有する飽和の一価の単環、二環、又は三環式ラジカルを含んでなる基を表し、そしてこれらは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い以下に記載される置換基によって置換されていることができる。ヘテロシクロアルキル基の例示的な例は、制約されるものではないが、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，５，９−トリアザシクロドデシル、等を含む。ヘテロシクロアルキル基の例示的例は、以下の式：
【００４１】
【化１１】
2004534061.tif 000013
【００４２】
を含み、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシであるか、又は式Ｉによる化合物を表し、そして以下の式：
【００４３】
【化１２】
2004534061.tif 000014
【００４４】
として描写される結合は、二環式部分のいずれかの面に対する結合（即ち、ｅｎｄｏ又はｅｘｏ）を表す。
用語“ヘテロシクロアルケニル”は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１ないし５個の異種原子を含むことができる４ないし１８個の環の原子を含有する、非芳香族の、一価の単環、二環、又は三環式ラジカルを表すために本明細書中で使用され、そしてこれらは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い以下に記載される置換基によって置換されていることができ、そしてこれらは、少なくとも一つの炭素−炭素又は炭素−異種原子二重結合を含有する。例示的な単環式ヘテロシクロアルケニルは、４−８個、好ましくは５−６個の環の原子を有する基を含む。ヘテロシクロアルケニル基の例示的な例は、制約されるものではないが、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イソオキサゾリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、等を含む。ヘテロシクロアルケニル基の例示的な例は、以下の式：
【００４５】
【化１３】
2004534061.tif 000015
【００４６】
を含み、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシルであるか、又は式Ｉによる化合物を表す。
“ヘテロアリール”は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１ないし５個の異種原子を含む５ないし１８個の環の原子を含有する、芳香族の一価の単環、二環、又は三環式ラジカルを含んでなる基を表し、これらは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い以下に記載される置換基によって置換されていることができる。本明細書中で使用される用語“ヘテロアリール”は、更に本明細書中に記載される窒素含有ヘテロアリール基のＮ−オキシド誘導体（又はヘテロアリール基が一つより多い窒素を含有して、一つより多いＮ−オキシド誘導体を形成することができる場合、複数のＮ−オキシド誘導体）を包含することも意図している。ヘテロアリール基の例示的な例は、制約されるものではないが、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニルを含む。ヘテロアリール基のＮ−オキシド誘導体の例示的な例は、制約されるものではないが、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、トリアジニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、及びキノリルＮ−オキシドを含む。ヘテロアリール基の更なる例は、以下の式：
【００４７】
【化１４】
2004534061.tif 000016
【００４８】
の部分を含み、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシルであるか、又は式Ｉによる化合物を表す。
用語“複素環”は、更に混在する二及び三環式ヘテロシクロアルキル／ヘテロシクロアルケニル／ヘテロアリール基をも包含し、これらは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い以下に記載される置換基によって置換されていることができる。このような混在する二及び三環式複素環基の例示的な例は、以下の式：
【００４９】
【化１５】
2004534061.tif 000017
【００５０】
を含む。
混在する二及び三環式複素環基中のこのような結合の例示的な例は、以下の式：
【００５１】
【化１６】
2004534061.tif 000018
【００５２】
を含み、式中Ｒ’は、いずれもの適した置換基である。
他に記述しない限り、本明細書中に記載されたいずれもの上記の脂肪族、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシキロアルケニル又はヘテロアリール基に存在することができる例示的な“適した置換基”は、アルキル（アルキルに対しては除外）、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、ケト（オキソ）、チオケト、スルホ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、シクロアルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノチオカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、シクロアルキルチオカルボニルアミノ、アリールチオカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオを含み、ここにおいて上記の置換基中に存在するアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール部分のいずれもは、更に置換されていることができる。上記の置換基のいずれものアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール部分は、一つ又はそれより多いアルキル（アルキルに対しては除外）、ハロアルキル、アリール、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオ基によって所望により置換されていることができる。
【００５３】
置換基それ自体が、本発明の合成方法と適合できない場合、置換基をこれらの方法に使用される反応条件に対して安定である適した保護基で保護してもよい。保護基は、前記の方法の反応の順序の適した点で除去して、所望する中間体又は標的化合物を得ることができる。適した保護基、並びに異なった置換基をこのような適した保護基を使用して保護及び脱保護するための方法は、当業者にとって公知であり；これらの例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｕｏｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄｅｄ），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）中に見出すことができ、これは、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。ある場合には、置換基は、本発明の方法に使用される反応条件下で反応性であるように具体的に選択することができる。このような状況下では、反応条件は、選択された置換基を、本発明の方法の中間体化合物として有用であるか、又は標的化合物中で好ましい置換基であるかのいずれかのもう別の置換基に転換する。
【００５４】
本発明の化合物において、Ｒ２及びＲ２’は、独立に又はいっしょに選択されて、適した窒素保護基であることができる。上記で示したように、窒素保護基は当技術において公知であり、そして本発明の化合物を調製する方法において有用であるか、又は本発明のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物において有用であることができる、任意の窒素保護基を使用することができる。例示的な窒素保護基は、アルキル、置換されたアルキル、カルバミン酸基、尿素、アミド、エナミン、スルフェニル、スルホニル、ニトロ、ニトロソ、オキシド、ホスフィニル、ホスホリル、シリル、有機金属、ボリン酸及びボロン酸基を含む。これらの基のそれぞれの例、これらの基を使用して窒素部分を保護するための方法及びこれらの基を窒素部分から除去するための方法は、前掲のＴ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ中に開示されている。好ましくは、Ｒ２及び／又はＲ２’が独立な適した窒素保護基である場合、適したＲ２及びＲ２’置換基は、制約されるものではないが、アルキルオキシカルボニル（例えば、Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル）及びアリールオキシカルボニル（例えば、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル、又はＦＭＯＣ等のようなカルバミン酸基保護基：フルオレン−９−メチルオキシカルボニル）、アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルオキシカルボニル）、アルキル又はアリールカルボニル、置換されたアルキル、特にアリールアルキル（例えば、トリチル（トリフェニルメチル）、ベンジル及び置換されたベンジル）、などを含む。いっしょに選択されたＲ２及びＲ２’が適した窒素保護基である場合、適したＲ２／Ｒ２’置換基は、フタルイミド及びスタベース（ｓｔａｂａｓｅ）（１，２−ビス（ジアルキルシリル））エチレン）を含む。
【００５５】
用語“ハロゲン”及び“ハロ”は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード置換基を表す。“複素環”は、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を意味することを意図している。“アシル”は、Ｒが置換された又は置換されていないアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基である−Ｃ（Ｏ）−Ｒラジカルを意味することを意図している。“アシルオキシ”は、Ｒが置換された又は置換されていないアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基である−ＯＣ（Ｏ）−Ｒラジカルを意味することを意図している。“チオアシル”は、Ｒが置換された又は置換されていないアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基である−Ｃ（Ｓ）−Ｒラジカルを意味することを意図している。“スルホニル”は、−ＳＯ２−バイラジカルを意味することを意図している。“スルフェニル”は、−ＳＯ−バイラジカルを意味することを意図している。“スルホ”は、−ＳＯ２Ｈラジカルを意味することを意図している。“ヒドロキシ”は、ラジカル−ＯＨを意味することを意図している。“アミン”又は“アミノ”は、ラジカル−ＮＨ２を意味することを意図している。“アルキルアミノ”は、Ｒａがアルキル基であるラジカル−ＮＨＲａを意味することを意図している。“ジアルキルアミノ”は、Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立にアルキル基であるラジカル−ＮＲａＲｂを意味することを意図し、そしてＲａ及びＲｂがいっしょに選択されて、アミンの窒素を含む複素環式環を形成するヘテロシクロアルキル基を含むことを意図している。“アルコキシ”は、Ｒａがアルキル基であるラジカル−ＯＲａを意味することを意図している。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、等を含む。“低級アルコキシ”基は、１ないし４個の炭素を有するアルキル部分を有する。“アルコキシカルボニル”は、Ｒａがアルキル基であるラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＲａを意味することを意図している。“アルキルスルホニル”は、Ｒａがアルキル基であるラジカル−ＳＯ２Ｒａを意味することを意図している。“アルキレンジオキシ”は、Ｒａが低級アルキル基である、隣接する原子（例えば、フェニル又はナフチル上の隣接する原子）に結合した二価のラジカル−ＯＲａＯ−を意味することを意図している。“アルキルアミノカルボニル”は、Ｒａがアルキル基であるラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａを意味することを意図している。“ジアルキルアミノカルボニル”は、Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立にアルキル基であるラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂを意味することを意図している。“メルカプト”は、ラジカル−ＳＨを意味することを意図している。“アルキルチオ”は、Ｒａがアルキル基であるラジカル−ＳＲａを意味することを意図している。“カルボキシ”は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味することを意図している。“ケト”又は“オキソ”は、ジラジカル＝Ｏを意味することを意図している。“チオケト”は、ジラジカル＝Ｓを意味することを意図している。“カルバモイル”は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味することを意図している。“シクロアルキルアルキル”は、ラジカル−アルキル−シクロアルキルを意味することを意図し、ここにおいてアルキル及びシクロアルキルは上記のように定義され、そして−ＣＨ２−シクロヘキサン又は−ＣＨ２−シクロヘキセン基中に存在する結合配列によって表される。“アリールアルキル”は、ラジカル−アルキルアリールを意味することを意図し、ここにおいてアルキル及びアリールは、上記のように定義され、そしてベンジル基中に存在する結合配列によって表される。“アミノカルボニルアルキル”は、ラジカル−アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２を意味することを意図し、そして−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基中に存在する結合配列によって表される。“アルキルアミノカルボニルアルキル”は、Ｒａがアルキル基であるラジカル−アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＲａを意味することを意図し、そして−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３基中に存在する結合配列によって表される。“アルキルカルボニルアミノアルキル”は、ラジカル−アルキルＮＨＣ（Ｏ）−アルキルを意味することを意図し、そして−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３基中に存在する結合配列によって表される。“ジアルキルアミノカルボニルアルキル”は、Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立にアルキル基であるラジカル−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂを意味することを意図している。“アリールオキシ”は、Ｒｃがアリール基であるラジカル−ＯＲｃを意味することを意図している。“ヘテロアリールオキシ”は、Ｒｄがヘテロアリール基であるラジカル−ＯＲｄを意味することを意図している。“アリールチオ”は、Ｒｃがアリール基であるラジカル−ＳＲｃを意味することを意図している。“ヘテロアリールチオ”は、Ｒｄがヘテロアリール基であるラジカル−ＳＲｄを意味することを意図している。
【００５６】
本発明の一つの態様は、以下の式Ｉ−Ａ：
【００５７】
【化１７】
2004534061.tif 000019
【００５８】
［式中：
Ｒ１は、脂肪族基、二若しくは三環式の炭素環又は複素環基、或いは式：ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＨＲ１’、Ｎ（Ｒ１’）Ｒ１’’又はＣ（Ｏ）Ｒ１’を有する基であり、ここにおいて、Ｒ１’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり、そしてＲ１’’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、或いはＲ１’及びＲ１’’は、これらが接合している原子といっしょに、置換された又は置換されていない複素環式環を形成し；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、複素環−脂肪族基であり；
Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
或いはＲ２及びＲ２’は、これらが接合している窒素原子といっしょに選択されて、置換されていない又は置換された炭素環式又は複素環式環を形成し；
Ｘは、以下の式：
【００５９】
【化１８】
2004534061.tif 000020
【００６０】
であり、
ここでＹ’及びＹ’’は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され、ここにおいてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立にＨ、ハロ、又はＣ１−Ｃ４脂肪族基であり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｏ−ＲＺ）、ＣＨ（Ｎ−ＲＺＲＺ’）、ＣＨ（Ｓ−ＲＺ）、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、又は炭素環若しくは複素環基であり、そしてＲＺ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基又は式Ｃ（Ｏ）Ｒ４’を有する基から独立に選択され、ここにおいてＲ４’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
ここにおいて前記の脂肪族基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され、そして飽和、部分的に飽和、又は完全に不飽和であり、；そして
ここにおいて前記炭素環又は複素環基のいずれもは、一、二又は三環式であり；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換されている。
【００６１】
但し、Ａが存在せず；Ｚが、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＦ、Ｏ、又はＣＨ２であり；ＶがＣ＝Ｏであり；ＷがＮであり；Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ８及びＲ８’がＨ又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；Ｘが以下の式：
【００６２】
【化１９】
2004534061.tif 000021
【００６３】
であり、Ｒ１が置換された或いは置換されていない５又は６員の単環式炭素環又は複素環基である場合、Ｒ２は、脂肪族基、フェニル基又はフェニル置換脂肪族基ではないことを条件とする；］
によって描写される化合物を含んでなる。
【００６４】
本発明の別のもう一つの態様は：
Ｒ１が、３、４、又は７員の単環式炭素環又は複素環基である；
式Ｉ−Ａによって描写される化合物を含んでなる。
【００６５】
本発明のもう一つの態様は：
Ｒ１が、５又は６員の単環式炭素環若しくは複素環基であり；そして
Ｒ２が、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、二又は三環式炭素環基、二又は三環式炭素環−アルキル基、二又は三環式炭素環−アルケニル基、二又は三環式炭素環−アルキニル基、複素環基、複素環−アルキル基、複素環−アルケニル基或いは複素環−アルキニル基である；
式Ｉ−Ａによって描写される化合物を含んでなる。
【００６６】
本発明のもう一つの態様は：
Ｒ１が、脂肪族、炭素環又は複素環基、或いは式：ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＨＲ１’、Ｎ（Ｒ１’）Ｒ１’’又はＣ（Ｏ）Ｒ１’を有する基であり、ここにおいてＲ１’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり、そしてＲ１’’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、或いはＲ１’及びＲ１’’は、これらが接合している原子といっしょに、置換された又は置換されていない複素環式環を形成し；
Ｘは、以下の式：
【００６７】
【化２０】
2004534061.tif 000022
【００６８】
であり、
ここでＹ’及びＹ’’は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され、ｎは１又は２であり、そしてＲｘは、Ｈであるか、或いはＣ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノチオカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノチオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ及びハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い適した置換基であり；そして
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立にＨ、ハロ、又はＣ１−Ｃ４脂肪族基であり、
但し、Ｘが、以下の式：
【００６９】
【化２１】
2004534061.tif 000023
【００７０】
である場合、Ｒ８及びＲ８’は両方がともにＨではないことを条件とする；
式Ｉ−Ａを有するＨＩＶプロテアーゼの活性を阻害するために有用な化合物に関する。
本発明のもう一つの態様は：
Ｒ１が、二又は三環式の炭素環又は複素環基であり、ここにおいて前記の炭素環又は複素環基は、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；そして置換されていないか或いは一つ又はそれより多い適した置換基によって置換されている；
式Ｉ−Ａによって描写される化合物に関する。
【００７１】
ＺがＳであり、そしてＲ２’、Ｒ８及びＲ８’がそれぞれＨである本発明の式Ｉ−Ａの化合物の具体的な態様は、以下の式：
【００７２】
【化２２】
2004534061.tif 000024
【００７３】
のように表すことができ、ここにおいて式の可変基は、上記の式Ｉ−Ａにおいて定義した通りである。
本発明のもう一つの態様は、以下の式Ｉ−Ｂ：
【００７４】
【化２３】
2004534061.tif 000025
【００７５】
［式中：
Ｒ１は、脂肪族、炭素環又は複素環基、或いは式：ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＨＲ１’、Ｎ（Ｒ１’）Ｒ１’’又はＣ（Ｏ）Ｒ１’を有する基であり、ここにおいてＲ１’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり、そしてＲ１’’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、或いはＲ１’及びＲ１’’は、これらが接合している原子といっしょに、置換された又は置換されていない複素環式環を形成し；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｘは、以下の式：
【００７６】
【化２４】
2004534061.tif 000026
【００７７】
であり、ここにおいてＹ’及びＹ’’は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；ｎは１又は２であり；そしてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立にＨ、ハロ又はＣ１−Ｃ４脂肪族基であり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｏ−ＲＺ）、ＣＨ（Ｎ−ＲＺＲＺ’）、ＣＨ（Ｓ−ＲＺ）、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、又は炭素環若しくは複素環基であり、そしてＲＺ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基又は式Ｃ（Ｏ）Ｒ４’を有する基から独立に選択され、ここにおいてＲ４’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
ここで、前記の脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここで、前記の炭素環又は複素環基のいずれもは、所望により置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式である；］
によって描写される化合物を含んでなる。
【００７８】
ＺがＳであり、そしてＲ２’、Ｒ８及びＲ８’がそれぞれＨである本発明の式Ｉ−Ｂの化合物の具体的態様は、以下の式：
【００７９】
【化２５】
2004534061.tif 000027
【００８０】
のように表すことができ、ここにおいて式の可変基は、上記の式Ｉ−Ｂにおいて定義した通りである。
なおもう一つの態様において、ＨＩＶ−プロテアーゼの活性を阻害するために有用な本発明の化合物は、以下の式Ｉ−Ｃ：
【００８１】
【化２６】
2004534061.tif 000028
【００８２】
［式中：
Ｒ１は、脂肪族、炭素環又は複素環基、或いは式：ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＨＲ１’、Ｎ（Ｒ１’）Ｒ１’’又はＣ（Ｏ）Ｒ１’を有する基であり、ここにおいてＲ１’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり、そしてＲ１’’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、或いはＲ１’及びＲ１’’は、これらが接合している原子といっしょに、置換された又は置換されていない複素環式環を形成し；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｗは、Ｎ、Ｏ又はＣであり；
ＷがＮ又はＣである場合、Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いはＲ２及びＲ２’は、これらが接合しているＷ原子といっしょに選択されて、置換されていない又は置換された炭素環式又は複素環式環を形成し；
ＷがＯである場合、Ｒ２’は存在せず；
Ｘは、以下の式：
【００８３】
【化２７】
2004534061.tif 000029
【００８４】
であり、ここにおいてＹ’及びＹ’’は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；ｎは１又は２であり；そしてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立にＨ、ハロ又はＣ１−Ｃ４脂肪族基であり；
Ｚは、ＣＦ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｏ−ＲＺ）、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、又は炭素環若しくは複素環基であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基又は式Ｃ（Ｏ）Ｒ４’を有する基から独立に選択され、ここにおいてＲ４’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
ここで、前記の脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここで、前記の炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式である；］
を有する。
【００８５】
ＺがＣＦ２であり、そしてＲ８及びＲ８’がそれぞれＨである本発明の式Ｉ−Ｃの化合物の具体的な態様は、以下の式：
【００８６】
【化２８】
2004534061.tif 000030
【００８７】
のように表すことができ、ここにおいて式の可変基は、上記の式Ｉ−Ｃにおいて定義した通りである。
本発明のもう一つの態様は、以下の通りの式Ｉ−Ｄ：
【００８８】
【化２９】
2004534061.tif 000031
【００８９】
［式中：
Ｒ１は、脂肪族、炭素環又は複素環基、或いは式：ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＨＲ１’、Ｎ（Ｒ１’）Ｒ１’’又はＣ（Ｏ）Ｒ１’を有する基であり、ここにおいてＲ１’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり、そしてＲ１’’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、或いはＲ１’及びＲ１’’は、これらが接合している原子といっしょに、置換された又は置換されていない複素環式環を形成し；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｗは、Ｎ、Ｏ又はＣであり；
ＷがＮ又はＣである場合、Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いはＲ２及びＲ２’は、これらが接合しているＷ原子といっしょに選択されて、置換されていない又は置換された炭素環式若しくは複素環式環を形成し；
ＷがＯである場合、Ｒ２’は存在せず；
Ｘは、以下の式：
【００９０】
【化３０】
2004534061.tif 000032
【００９１】
であり、ここにおいてＹ’及びＹ’’は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；ｎは１又は２であり；そしてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い適した置換基であり；
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立にＨ、ハロ又はＣ１−Ｃ４脂肪族基であり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＦ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｏ−ＲＺ）、ＣＨ（Ｎ−ＲＺＲＺ’）、ＣＨ（Ｓ−ＲＺ）、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、又は炭素環若しくは複素環基であり、そしてＲＺ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基又は式Ｃ（Ｏ）Ｒ４’を有する基から独立に選択され、ここにおいてＲ４’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
ここで、前記の脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここで、前記の炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式である；］
によって描写される化合物を含んでなる。
【００９２】
本発明のもう一つの態様は、以下の通りの式Ｉ−Ｅ：
【００９３】
【化３１】
2004534061.tif 000033
【００９４】
［式中：
Ｒ１は、脂肪族、炭素環又は複素環基、或いは式：ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＨＲ１’、Ｎ（Ｒ１’）Ｒ１’’又はＣ（Ｏ）Ｒ１’を有する基であり、ここにおいてＲ１’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり、そしてＲ１’’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、或いはＲ１’及びＲ１’’は、これらが接合している原子といっしょに、置換された又は置換されていない複素環式環を形成し；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｗは、Ｎ、Ｏ又はＣであり；
ＷがＮ又はＣである場合、Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか或いはＲ２及びＲ２’は、これらが接合しているＷ原子といっしょに選択されて、置換されていない又は置換された炭素環式又は複素環式環を形成し；
ＷがＯである場合、Ｒ２’は存在せず；
Ｘは、以下の式：
【００９５】
【化３２】
2004534061.tif 000034
【００９６】
であり、ここにおいてＹ’及びＹ’’は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；ここにおいてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い適した置換基であり；
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立にＨ、ハロ又はＣ１−Ｃ４脂肪族基であり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｏ−ＲＺ）、ＣＨ（Ｎ−ＲＺＲＺ’）、ＣＨ（Ｓ−ＲＺ）、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、又は炭素環若しくは複素環基であり、そしてＲＺ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
ｎは１又は２であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基又は式Ｃ（Ｏ）Ｒ４’を有する基から選択され、ここにおいてＲ４’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
ここで、前記の脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここで、前記の炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり、或いは一、二又は三環式である；］
によって描写される化合物を含んでなる。
【００９７】
ｎが２であり、そしてＲ８及びＲ８’がそれぞれＨである式Ｉ−Ｅの化合物の具体的な態様は、以下の式：
【００９８】
【化３３】
2004534061.tif 000035
【００９９】
のように表すことができ、ここにおいて式の可変基は、上記で定義した通りである。
本発明のもう一つの態様は、ＡがＣＨ（ＲＡ）であり、ＺがＣＨ（ＲＺ）であり、そしてＲＡ及びＲＺがいっしょに選択されて５又は６員の炭素環を形成する、以下の通りの式Ｉ−Ｆ：
【０１００】
【化３４】
2004534061.tif 000036
【０１０１】
［式中：
Ｒ１は、脂肪族、炭素環又は複素環基、或いは式：ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＨＲ１’、Ｎ（Ｒ１’）Ｒ１’’又はＣ（Ｏ）Ｒ１’を有する基であり、ここにおいてＲ１’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり、そしてＲ１’’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、或いはＲ１’及びＲ１’’は、これらが接合している原子といっしょに、置換された又は置換されていない複素環式環を形成し；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｗは、Ｎ、Ｏ又はＣであり；
ＷがＮ又はＣである場合、Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか或いはＲ２及びＲ２’は、これらが接合しているＷ原子といっしょに選択されて、置換されていない又は置換された炭素環式又は複素環式環を形成し；
ＷがＯである場合、Ｒ２’は存在せず；
Ｘは、以下の式：
【０１０２】
【化３５】
2004534061.tif 000037
【０１０３】
であり、ここにおいてＹ’及びＹ’’は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され、ここにおいてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
ｎは１又は２であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基又は式Ｃ（Ｏ）Ｒ４’を有する基から独立に選択され、ここにおいてＲ４’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立にＨ、ハロ又はＣ１−Ｃ４脂肪族基であり；
ここで、前記の脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここで、前記の炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式である；］
によって描写される式Ｉの化合物を含んでなる。
【０１０４】
ｎが２であり、そしてＲ８及びＲ８’がそれぞれＨである式Ｉ−Ｆの化合物の具体的な態様は、以下の式：
【０１０５】
【化３６】
2004534061.tif 000038
【０１０６】
のように表すことができ、ここにおいて式の可変基は、上記で定義した通りである。
一つの態様において、Ｒ６及びＲ７が、これらが結合している原子といっしょに選択されて、炭素環基を形成する本発明の式Ｉ−Ａの化合物は、以下の式Ｉ−Ｇ：
【０１０７】
【化３７】
2004534061.tif 000039
【０１０８】
［式中：
Ｒ１は、脂肪族、炭素環又は複素環基、或いは式：ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＨＲ１’、Ｎ（Ｒ１’）Ｒ１’’又はＣ（Ｏ）Ｒ１’を有する基であり、ここにおいてＲ１’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり、そしてＲ１’’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり、或いはＲ１’及びＲ１’’は、これらが接合している原子といっしょに、置換された又は置換されていない複素環式環を形成し；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｗは、Ｎ、Ｏ又はＣであり；
ＷがＮ又はＣである場合、Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いはＲ２及びＲ２’は、これらが接合しているＷ原子といっしょに選択されて、置換されていない又は置換された炭素環式又は複素環式環を形成し；
ＷがＯである場合、Ｒ２’は存在せず；
Ｘは、以下の式：
【０１０９】
【化３８】
2004534061.tif 000040
【０１１０】
であり、ここにおいてＹ’及びＹ’’は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され、ここにおいてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、アルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立にＨ、ハロ又はＣ１−Ｃ４脂肪族基であり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＦ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｏ−ＲＺ）、ＣＨ（Ｎ−ＲＺＲＺ’）、ＣＨ（Ｓ−ＲＺ）、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、又は炭素環若しくは複素環基であり、そしてＲＺ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
ｎは１、２、３又は４であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基又は式Ｃ（Ｏ）Ｒ４’を有する基から独立に選択され、ここにおいてＲ４’は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり；
ここで、前記の脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここで、前記の炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式である；］
を有するスピロ縮合二環式化合物を含んでなる。
【０１１１】
本発明の化合物において、Ｒ２は、置換された脂肪族基からなることができ；ここにおいてＲ２は、−ＣＨ２−Ｂ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｂ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｂ、等として表すことができ、ここにおいてＢは、本明細書中で記載されたような炭素環又は複素環であり、そしてここにおいてＢ基は、置換されていないか或いはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルキル−ＳＯ２、シアノ、アルキルカルボニルアミノ及びシクロアルキルアルキルオキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることができる。
【０１１２】
本発明の化合物の具体的な態様は、以下の式Ｉ−Ａ’：
【０１１３】
【化３９】
2004534061.tif 000041
【０１１４】
［式中：
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基、二又は三環式のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリール基、或いは式：ＯＲ１’、ＳＲ１’、ＮＨＲ１’、Ｎ（Ｒ１’）Ｒ１’’又はＣ（Ｏ）Ｒ１’を有する基であり、ここにおいてＲ１’は、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基、二又は三環式のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリール基、或いはシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニルアルキニル、アリールアルキニル、ヘテロシクロアルキルアルキニル、ヘテロシクロアルケニルアルキニル、又はヘテロアリールアルキニルであり；そしてＲ１’’は、Ｈ或いはＣ１−Ｃ６アルキル、アルケニル又はアルキニル基であり、或いはＲ１’及びＲ１’’は、これらが接合している原子といっしょに、置換された又は置換されていない複素環式環を形成し；
Ｒ２は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、或いはシクロアルケニルアルキル基、二又は三環式アリール基、二又は三環式アリールアルキル基、二又は三環式アリールアルケニル基、二又は三環式アリールアルキニル基、或いはヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル基であり；
Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
或いはＲ２及びＲ２’は、これらが接合している窒素原子といっしょに選択されて、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル環を形成し；
Ｘは、以下の式：
【０１１５】
【化４０】
2004534061.tif 000042
【０１１６】
であり、ここにおいてＹ’及びＹ’’は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され、ここにおいてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｏ−ＲＺ）、ＣＨ（Ｎ−ＲＺＲＺ’）、ＣＨ（Ｓ−ＲＺ）、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、又は炭素環若しくは複素環基であり、そしてＲＺ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、及びＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロ及びＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
ここにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリール基、或いはシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルケニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニルアルキニル、アリールアルキニル、ヘテロシクロアルキルアルキニル、及びヘテロシクロアルケニルアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリール部分のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここで、前記炭素環又は複素環基のいずれもは、所望により一、二又は三環式であり；
飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；
但し、Ｚが、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＦ、Ｏ、又はＣＨ２であり；Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ８及びＲ８’が、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；Ｘが以下の式：
【０１１７】
【化４１】
2004534061.tif 000043
【０１１８】
であり、そしてＲ１が、置換された又は置換されていない５又は６員の単環式炭素環又は複素環基である場合、Ｒ２は、脂肪族基、フェニル基又はフェニル置換脂肪族基ではないことを条件とし；
或いは、Ｒ１が、置換された又は置換されていないフェニルオキシメチレン、又はキノリルメチレンカルボニルアミノメチレンであり；Ａが存在せず；ＺがＳであり；Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がＨであり；Ｒ６及びＲ７が、Ｈ、メチル、エチル又はプロピルであり；そしてＸが以下の式：
【０１１９】
【化４２】
2004534061.tif 000044
【０１２０】
であり、ここにおいてＲｘがＨ又はメトキシである場合、Ｒ２は、ｔ−ブチルではないことを条件とする；］
によって描写される化合物を含んでなる。
【０１２１】
もう一つの態様において、本発明の化合物は：
Ｚが、ＣＦ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｏ−ＲＺ）、ＣＨ（Ｎ−ＲＺＲＺ’）、ＣＨ（Ｓ−ＲＺ）、Ｃ＝Ｏ、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、又は炭素環若しくは複素環基であり、そしてＲＺ’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基である；
式Ｉ−Ａによって描写される。
【０１２２】
式Ｉ−Ｂの化合物の具体的な例は、以下の式Ｉ−Ｂ’：
【０１２３】
【化４３】
2004534061.tif 000045
【０１２４】
［式中：
Ｒ１は、脂肪族、炭素環又は複素環基であり、
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環−脂肪族基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
或いはＲ２及びＲ２’は、これらの両方が接合している炭素原子といっしょに選択されて、置換されていない又は置換された炭素環式環を形成し；
Ｘは、以下の式：
【０１２５】
【化４４】
2004534061.tif 000046
【０１２６】
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＦ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基、又は炭素環若しくは複素環基であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロ、又はＣ１−Ｃ６脂肪族基から独立に選択され；
ここで、前記の脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここで、前記の炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式である；］
を有する化合物を含んでなる。
【０１２７】
式Ｉ−Ｂ’の化合物の更に具体的な例は：
Ｒ１が、炭素環基であり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基又は炭素環−Ｃ１−Ｃ６−脂肪族基であり；
Ｚが、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、ＣＦ２であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、それぞれＨであり；そして
Ｒ６及びＲ７が、それぞれＣ１−Ｃ６脂肪族基であり；
ここで、前記の脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここで、前記の炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式である；
化合物を含んでなる。
【０１２８】
式Ｉ−Ｂ’の化合物の具体的な例は：
Ｒ１が、置換されていないか、或いはアルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メチレンジオキシ、及びジ−フルオロメチレンジオキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されたフェニル基であり；
Ｒ２が、アルケニル基、アラルキル基又は直鎖若しくは分枝鎖の飽和アルキルであり；
Ｘが、以下の式：
【０１２９】
【化４５】
2004534061.tif 000047
【０１３０】
であり、ここにおいてＲｘはＨであり；
Ｚが、Ｓであり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれＨであり；そして
Ｒ６及びＲ７が、それぞれメチルであり；
ここにおいて前記のアルケニル、アラルキル、又はアルキル基のいずれもは、置換されていないか、或いはメチル、ハロ、トリフルオロメチル又はメトキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されている；
化合物を含んでなる。
【０１３１】
式Ｉ−Ｂ’の化合物のもう一つの具体的な態様は：
Ｒ１が、置換されていないか、或いはアルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メチレンジオキシ、及びジ−フルオロメチレンジオキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されたフェニル基であり；
Ｒ２が、アルケニル基、アラルキル基又は直鎖若しくは分枝鎖の飽和アルキルであり；
Ｘが、以下の式：
【０１３２】
【化４６】
2004534061.tif 000048
【０１３３】
であり、ここにおいてＲｘはＨであり；
Ｚが、ＣＦ２であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれＨであり；そして
Ｒ６及びＲ７が、それぞれメチルであり；
ここにおいて前記のアルケニル、アラルキル、又はアルキル基は、置換されていないか、或いはメチル、ハロ、トリフルオロメチル又はメトキシから独立に選択される一つ若しくはそれより多い置換基で置換されている；
化合物を含んでなる。
【０１３４】
本発明の他の具体的な例は、以下の式Ｉ−Ｃ：
【０１３５】
【化４７】
2004534061.tif 000049
【０１３６】
［式中：
Ｒ１は、脂肪族、炭素環又は複素環基、或いは式：ＯＲ１’を有する基であり、ここにおいてＲ１’は、炭素環又は複素環基であり；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｗは、Ｎであり；
Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｘは、以下の式：
【０１３７】
【化４８】
2004534061.tif 000050
【０１３８】
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈ；ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、又はアルキルチオであり；
Ｚは、ＣＦ２、ＣＨ（ＯＨ）又はＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれＨであり；そして
Ｒ６及びＲ７は、それぞれメチルである；］
を有する化合物を含んでなる。
【０１３９】
本発明の更に具体的な例は：
Ｒ１が、アリール基、アリールオキシアルキル基、アルキニルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基又はヘテロアリール基であり；
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基、アリールアルキル基；ヘテロアリールアルキル基、インダニル基、クロマニル基、テトラヒドロナフタレン基、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、或いは複素環−脂肪族基であり；そして
Ｒ２’が、Ｈであり；
ここにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル、インダニル、クロマニル又はテトラヒドロナフタレン基は、所望により置換されていないか、又はアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ若しくはメチレンジオキシから独立に選択される一つ若しくはそれより多い置換基で置換されている；
式Ｉ−Ｃ’を有する化合物を含んでなる。
【０１４０】
本発明の具体的な例は：
Ｒ１が、フェニル基、フェニルオキシメチル基、テトラヒドロフラニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキニルオキシ基、又はイソオキサゾリル基であり、ここにおいてフェニル基、フェニルオキシメチル基、又はイソオキサゾリル基は、置換されていないか、又はヒドロキシル若しくはメチルによって置換され；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、又はＣ１−Ｃ４アルキニル基、ベンジル基；フラニルメチル基、チエニルメチル基、インダニル基、クロマニル基、テトラヒドロナフタレン基、或いはシクロヘキセニル基であり、ここでアルキル基は、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多いハロゲンで置換され；そしてフェニル基は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、メチレンジオキシ若しくはメチルで置換され；
Ｒ２’が、Ｈであり；
Ｘが、以下の式：
【０１４１】
【化４９】
2004534061.tif 000051
【０１４２】
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈであり；そして
Ｚが、ＣＦ２である；
式Ｉ−Ｃ’を有する化合物を含んでなる。
【０１４３】
本発明の他の具体的な態様は、以下の通りの式Ｉ−Ｄ’又はＩ−Ｅ’：
【０１４４】
【化５０】
2004534061.tif 000052
【０１４５】
［式中：
Ｒ１は、炭素環又は複素環基であり；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｗは、Ｎであり；
Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｘは、以下の式：
【０１４６】
【化５１】
2004534061.tif 000053
【０１４７】
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７それぞれＨであり；そして
ここにおいて、前記の脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここにおいて、前記の炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式である；］
によって描写される化合物を含んでなる。
【０１４８】
更に具体的には、本発明の態様は：
Ｒ１が、炭素環基であり；
Ｒ２が、アリールアルキル基であり；
Ｒ２’が、Ｈであり；
Ｘが、以下の式：
【０１４９】
【化５２】
2004534061.tif 000054
【０１５０】
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈであり；そして
Ｚが、ＣＨ２であり；
ここにおいて前記炭素環基及びアリールアルキル基は、置換されていないか、又はメチル、ハロ、若しくはヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い置換基で置換されている；
式Ｉ−Ｄ’又はＩ−Ｅ’による化合物を含んでなる。
【０１５１】
本発明のもう一つの具体的な態様は、以下の通りの式Ｉ−Ｆ’：
【０１５２】
【化５３】
2004534061.tif 000055
【０１５３】
［式中：
Ｒ１は、炭素環又は複素環基であり；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｗは、Ｎであり；
Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｘは、以下の式：
【０１５４】
【化５４】
2004534061.tif 000056
【０１５５】
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基であり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれＨであり；そして
Ｒ７は、Ｈであり；
ここにおいて、前記の脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここにおいて、前記の炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式である；］
の化合物を含んでなる。
【０１５６】
更に具体的には、本発明の態様は：
Ｒ１が、炭素環基であり；
Ｒ２が、アリールアルキル基であり；
Ｒ２’が、Ｈであり；
Ｘが、以下の式：
【０１５７】
【化５５】
2004534061.tif 000057
【０１５８】
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈであり；
ここにおいて前記の炭素環基及びアリールアルキル基は、置換されていないか、又はメチル、ハロ、若しくはヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い置換基で置換されている；
式Ｉ−Ｆ’による化合物を含んでなる。
【０１５９】
一つの態様において、Ｒ６及びＲ７が、これらが結合している原子といっしょに選択されて、炭素環基を形成する本発明の式Ｉ−Ａの化合物は、以下の式Ｉ−Ｇ’：
【０１６０】
【化５６】
2004534061.tif 000058
【０１６１】
［式中：
Ｒ１は、炭素環又は複素環基であり；
Ｒ２は、脂肪族基、炭素環基、炭素環−脂肪族基、複素環基、又は複素環−脂肪族基であり；
Ｗは、Ｎ、Ｃ又はＣＨであり；
Ｒ２’は、Ｈであり；
Ｘは、以下の式：
【０１６２】
【化５７】
2004534061.tif 000059
【０１６３】
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈであるか、或いはアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、メルカプト、及びアルキルチオから独立に選択される一つ又はそれより多い適した置換基であり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、又はＣＨ（ＲＺ）であり、ここでＲＺは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族基であり；
ｎは、２、３又は４であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれＨであり；
ここにおいて、前記の脂肪族基のいずれもは、飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であり、そして置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；そして
ここにおいて、前記の炭素環又は複素環基のいずれもは、置換されていないか又は一つ若しくはそれより多い適した置換基によって置換され；飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり；或いは一、二又は三環式である；］
を有するスピロ縮合二環式化合物を含んでなる。
【０１６４】
更に具体的な態様は：
Ｒ１が、炭素環基であり；
Ｒ２が、アリールアルキル基であり；
Ｗが、Ｎであり；
Ｒ２’が、Ｈであり；
Ｘが、以下の式：
【０１６５】
【化５８】
2004534061.tif 000060
【０１６６】
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈであり；そして
Ｚが、ＣＨ２であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７が、それぞれＨであり；
ここにおいて前記の炭素環基及びアリールアルキル基は、置換されていないか、又はメチル、ハロ、若しくはヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い置換基で置換されている；
式Ｉ−Ｇ’の化合物を含んでなる。
【０１６７】
更に具体的な態様は：
Ｒ１が、炭素環基であり；
Ｒ２が、アリールアルキル基であり；
Ｗが、Ｎであり；
Ｒ２’が、Ｈであり；
Ｘが、以下の式：
【０１６８】
【化５９】
2004534061.tif 000061
【０１６９】
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈであり；そして
Ｚが、ＣＦ２であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７が、それぞれＨであり；
ここにおいて前記の炭素環基及びアリールアルキル基は、置換されていないか、又はメチル、ハロ、若しくはヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い置換基で置換されている；
式Ｉ−Ｇ’の化合物を含んでなる。
【０１７０】
更に具体的な態様は：
Ｒ１が、炭素環基であり；
Ｒ２が、アリールアルキル基であり；
Ｗが、Ｎであり；
Ｒ２’が、Ｈであり；
Ｘが、以下の式：
【０１７１】
【化６０】
2004534061.tif 000062
【０１７２】
であり、ここにおいてＲｘは、Ｈであり；そして
Ｚが、Ｓであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７が、それぞれＨであり；
ここにおいて前記の炭素環基及びアリールアルキル基は、置換されていないか、或いはメチル、ハロ、又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い置換基で置換されている；
式Ｉ−Ｇ’の化合物を含んでなる。
【０１７３】
本発明のある化合物が塩基である場合、所望する塩は、遊離塩基の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、等のような無機酸、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸のようなピラノシド酸、クエン酸又は酒石酸のようなアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸又はケイ皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸のようなスルホン酸、等のような有機酸による処理を含む、当技術において既知のいずれもの適した方法によって調製することができる。
【０１７４】
本発明のある化合物が酸である場合、所望する塩は、遊離酸の、アミン（第一、第二、又は第三）；アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物；等のような無機又は有機塩基による処理を含む、当技術において既知のいずれもの適した方法によって調製することができる。適した塩の例示的な例は、グリシン及びアルギニンのようなアミノ酸；アンモニア；第一、第二、及び第三アミン；並びにピペリジン、モルホリン、及びピペラジンのような環式アミンから誘導された有機塩；並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから誘導された無機塩を含む。
【０１７５】
本発明の全ての化合物は、少なくとも一つのキラル中心を含有し、そして単一の立体異性体（例えば、単一の鏡像異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）又は単一のジアステレオ異性体）、立体異性体のいずれもの混合物（例えば、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の任意の混合物）又はこれらのラセミ混合物として存在することができる。全てのこれらの単一の立体異性体、混合物及びラセミ体は、本発明の広い範囲内に包含されることを意図している。本明細書中で単一の立体異性体として明確にされている化合物は、化合物中に存在するそれぞれのキラル中心の単一の立体異性体を少なくとも９０％含有する形態で存在する化合物を記載していることを意味する。本明細書中に例示される化学構造中に存在するキラル炭素の立体配置が規定されていない場合、化学構造は、化合物中に存在するそれぞれのキラル中心の立体異性体のいずれかを含有する化合物を包含することを意図している。然しながら、好ましくは進歩性を有する化合物は、光学的に純粋な、即ち、立体異性体的に純粋な形態又は実質的に光学的に純粋な（実質的に立体異性体的に純粋な）形態で使用される。本明細書中で使用される用語“立体異性体的”純度（又は“光学的”純度）は、化合物の“鏡像異性体的”純度及び／又は“ジアステレオ異性体的”純度を指す。実質的に鏡像異性体的に純粋である化合物は、少なくとも９０％の単一の異性体を含有し、そして好ましくは少なくとも９５％の鏡像異性体中に存在するそれぞれのキラル中心の単一の異性体を含有する。実質的にジアステレオ異性体的に純粋である化合物は、少なくとも９０％のジアステレオ異性体中に存在するそれぞれのキラル中心の単一の異性体を含有し、そして好ましくは少なくとも９５％のそれぞれのキラル中心の単一の異性体を含有する。更に好ましくは、本発明の実質的に鏡像異性体的及びジアステレオ異性体的に純粋な化合物は、少なくとも９７．５％の単一の異性体を含有し、そして最も好ましくは少なくとも９９％の化合物中のそれぞれのキラル中心の単一の異性体を含有する。用語“ラセミ”又は“ラセミ混合物”は、等量の鏡像異性体化合物の混合物を指し、これは、鏡像異性体の混合物及び鏡像異性体的ジアステレオ異性体の混合物を包含する。本発明の化合物は、立体異性体的に純粋な（即ち、鏡像異性体的に及び／又はジアステレオ異性体的に純粋な）、又は実質的に立体異性体的に純粋な（即ち、実質的に鏡像異性体的に及び／又はジアステレオ異性体的に純粋な）形態で得ることができる。このような化合物は、本明細書中に記載される手順によって、光学的に純粋な又は実質的に光学的に純粋な物質を使用して合成的に得ることができる。あるいは、これらの化合物は、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物の分割／分離によって、慣用的な手順を使用して得ることができる。立体異性体的混合物の分割／分離のために有用であることができる例示的な方法は、クロマトグラフィー及び結晶化／再結晶化を含む。他の有用な方法は、“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，”Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ中に見出すことが���き、その開示は、本明細書中に参考文献として援用される。本発明の化合物の好ましい立体異性体は、本明細書中に記載される。
【０１７６】
本発明の特別に好ましい態様は、立体生成中心（キラル炭素）が、以下の式：
【０１７７】
【化６１】
2004534061.tif 000063
【０１７８】
に明示する立体配置を有する化合物を含んでなる：
更に好ましくは、少なくとも二つの立体生成中心が以下の式：
【０１７９】
【化６２】
2004534061.tif 000064
【０１８０】
に明示する立体配置を有する。
なお更に好ましくは、少なくとも三つの立体生成中心が以下の式：
【０１８１】
【化６３】
2004534061.tif 000065
【０１８２】
に明示する立体配置を有する。
本発明の例示的な化合物は、以下の式：
【０１８３】
【化６４】
2004534061.tif 000066
【０１８４】
【化６５】
2004534061.tif 000067
【０１８５】
のように表され、式中、それぞれの式の可変基は、上記で定義した通りである。
本発明の例示的な化合物は、以下のものを含む。以下の構造のあるものの略語“Ｂｎ”は、“ベンジル”置換基を示す。
【０１８６】
【化６６】
2004534061.tif 000068
【０１８７】
【化６７】
2004534061.tif 000069
【０１８８】
【化６８】
2004534061.tif 000070
【０１８９】
【化６９】
2004534061.tif 000071
【０１９０】
【化７０】
2004534061.tif 000072
【０１９１】
【化７１】
2004534061.tif 000073
【０１９２】
【化７２】
2004534061.tif 000074
【０１９３】
【化７３】
2004534061.tif 000075
【０１９４】
【化７４】
2004534061.tif 000076
【０１９５】
【化７５】
2004534061.tif 000077
【０１９６】
【化７６】
2004534061.tif 000078
【０１９７】
【化７７】
2004534061.tif 000079
【０１９８】
【化７８】
2004534061.tif 000080
【０１９９】
【化７９】
2004534061.tif 000081
【０２００】
【化８０】
2004534061.tif 000082
【０２０１】
【化８１】
2004534061.tif 000083
【０２０２】
及びこれらのプロドラッグ、医薬的に活性な代謝物、並びに医薬的に受容可能な塩及び溶媒和物。
本発明は、更に式Ｉのある種の化合物の合成において有用である以下の式ＩＩ：
【０２０３】
【化８２】
2004534061.tif 000084
【０２０４】
の中間体をも指向する。
本発明のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物は、そのプロドラッグ、医薬的に活性名代謝物、並びに医薬的に受容可能な塩及び溶媒和物を含む。好ましい態様において、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、医薬的に受容可能な塩、及び医薬的に活性名代謝物、並びに溶媒和物は、少なくとも１００ｎＭのＫｉ、少なくとも１０ｍＭのＥＣ５０又は少なくとも１０ｍＭのＩＣ５０に対応するＨＩＶ−プロテアーゼ阻害活性を証明する。好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも１０ｎＭのＫｉ、少なくとも１ｍＭのＥＣ５０又は少なくとも１ｍＭのＩＣ５０に対応するＨＩＶ−プロテアーゼ阻害活性を証明する。更に好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも１００ｎＭのＫｉ、少なくとも１０ｍＭのＥＣ５０又は少なくとも１０ｍＭのＩＣ５０に対応するＨＩＶの異変型系に対するＨＩＶ−プロテアーゼ阻害活性を証明する。なお更に好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも１０ｎＭのＫｉ、少なくとも１ｍＭのＥＣ５０又は少なくとも１ｍＭのＩＣ５０に対応する異変型系に対するプロテアーゼ阻害活性を証明する。
【０２０５】
“プロドラッグ”は、生理的条件下で又は加溶媒分解によって或いは代謝的に、医薬的に活性である規定した化合物に転換される化合物を意味することを意図している。プロドラッグは、生理的条件下又は加溶媒分解によって開裂することができる、例えば−ＣＯ２Ｒ、−ＰＯ（ＯＲ）２又は−Ｃ＝ＮＲのような部分を含有する、本発明の化合物の一つの誘導体であることができる。医薬的に受容可能な加溶媒分解又は開裂産物を与える、任意の適したＲ置換基を使用することができる。このような部分を含有するプロドラッグは、例えば、アミド、カルボン酸、又はヒドロキシル部分を含有する本発明の化合物の適した試薬による処理によって、慣用的な手順によって調製することができる。“医薬的に活性な代謝物”は、規定した化合物の身体中の代謝によって製造される薬理学的に活性な化合物を意味することを意図している。先に記載した式の本発明の化合物のプロドラッグ及び活性な代謝物は、当技術において既知の技術を試用して、例えば代謝研究によって決定することができる。例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．），１９８５，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓを参照されたい。以下の式：
【０２０６】
【化８３】
2004534061.tif 000085
【０２０７】
は、生理的条件下で、加溶媒分解によって又は代謝的に、本発明の化合物に転換することができるプロドラッグの例である。
“医薬的に受容可能な塩”は、規定された化合物の遊離酸及び塩基の生物学的有効性を保持し、そして生物学的に又は別な面でも好ましくなくはない塩を意味することを意図している。医薬的に受容可能な塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチル−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩を含む。“溶媒和物”は、規定した化合物の、このような化合物の生物学的有効性を保持する医薬的に受容可能な溶媒和物の形態を意味することを意図している。溶媒和物の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、又はエタノールアミンとの組合せの本発明の化合物を含む。固体である化合物、塩、又は溶媒和物の場合、本発明の化合物、塩、及び溶媒和物が、異なった結晶の形態で存在することができ、これらの全てが本発明及び規定された式の範囲内であることを意図していることは当業者によって理解されることである。
【０２０８】
本発明は、更にプロテアーゼを、有効な量の式Ｉの化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、医薬的に活性な代謝物、又は溶媒和物と接触させることを含んでなる、ＨＩＶプロテアーゼ活性を阻害する方法も指向する。例えば、ＨＩＶプロテアーゼ活性は、式Ｉの化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、医薬的に活性な代謝物、又は溶媒和物を投与することによって、哺乳動物の組織中で阻害することができる。更に好ましくは、本発明の方法は、ＨＩＶ−プロテアーゼ活性を阻害することを指向する。“治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）”又は“治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）”は、ＨＩＶプロテアーゼの活性の阻害によって緩和される、ヒトのような哺乳動物の疾病状態の少なくとも軽減を意味することを意図している。疾病状態の軽減のための治療の方法は、いずれもの慣用的に受容可能な様式、例えば予防薬としての本発明の化合物の使用を含む。本発明の化合物のＨＩＶプロテアーゼ活性の阻害剤としての活性は、ｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏのアッセイを含む当業者にとって既知のいずれもの適した方法によって測定することができる。活性測定のために適したアッセイの例は、本明細書中に記載される。式Ｉの化合物並びにこれらの医薬的に受容可能なプロドラッグ、塩、活性な代謝物、及び溶媒和物の投与は、当業者にとって利用可能な一般的に受容された投与の方式のいずれによっても行うことができる。投与の適した方式の例示的な例は、経口、鼻腔、非経口、局所、経皮、及び直腸を含む。
【０２０９】
式Ｉの本発明の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、活性な代謝物、又は溶媒和物は、当業者によって適していると認識されたいずれもの医薬剤形で医薬組成物として投与することができる。適した医薬剤形は、錠剤、散剤、カプセル、座薬、懸濁液、リポソーム、及びエアゾールのような固体、半固体、液体、又は凍結乾燥製剤を含む。本発明の医薬組成物は、更に意図する使用及び投与の方式にもよるが、適した賦形剤、希釈剤、ベヒクル、及び担体、並びに他の医薬的に活性な薬剤を含むこともできる。医薬組成物の適した医薬剤形の調製の受容可能な方法は、当業者によって日常的に決定することができる。例えば、医薬製剤は、混合、造粒、及び錠剤剤形のために必要な場合の圧縮のような工程を含み、或いは成分を適当に混合、充填及び溶解して、経口、非経口、局所、膣内、鼻腔内、気管支内、眼内、耳内、及び／又は直腸投与のための所望する産物を得る、製薬の化学者の慣用的な技術によって調製することができる。
【０２１０】
本発明は、有効な量の本発明の化合物、及び医薬的に受容可能な担体を含んでなるＨＩＶプロテアーゼを阻害するために有用な医薬組成物を含む。ＨＩＶによる感染を治療するために、或いはＡＩＤＳ又はＡＲＣを治療するために有用な医薬組成物、並びにＨＩＶによる感染を治療する、或いはＡＩＤＳ又はＡＲＣを治療する方法も、更に本発明によって包含される。更に、本発明は、療法的に有効な量の本発明の化合物を、療法的に有効な量の：
１）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、
２）抗感染剤、及び
３）免疫調節薬
から選択されるＨＩＶ感染剤／ＡＩＤＳ治療剤との組合せで含んでなる医薬組成物を指向する。
【０２１１】
本発明は、更に先に記載した通りの本発明の化合物の、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼを阻害する、（ｂ）ＨＩＶによる感染を予防又は治療する、或いは（ｃ）ＡＩＤＳ又はＡＲＣを治療するための薬剤の調製における使用をも含む。
【０２１２】
本発明は、更に先に記載した通りの本発明のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物のいずれもの、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、抗感染剤、及び免疫調節薬から選択される、一つ又はそれより多いＨＩＶ感染剤／ＡＩＤＳ治療剤との組合せにおける、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼを阻害する、（ｂ）ＨＩＶによる感染を予防又は治療する、或いは（ｃ）ＡＩＤＳ又はＡＲＣを治療するための薬剤の製造のための使用を含み、前記の薬剤は、有効な量のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物、及び有効な量の一つ又はそれより多い治療剤を含んでなる。
【０２１３】
固体又は液体の医薬的に受容可能な担体、希釈剤、ベヒクル、又は賦形剤を、医薬組成物中で使用することができる。例示的な固体の担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水塩、白土（ｔｅｒｒａ  ａｌｌａ）、スクロース、タルク、ゼラチン、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸を含む。例示的な液体の担体は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、生理食塩水溶液、及び水を含む。担体又は希釈剤は、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような適した持続性放出物質を、単独で若しくはワックスと共に含むことができる。液体の担体が使用される場合、製剤は、シロップ、エリキシル、乳液、軟質ゼラチンカプセル、滅菌注射用液体（例えば、溶液）、或いは非水性又は水性の液体懸濁液の剤形であることができる。医薬組成物の投与量は、少なくとも療法的に有効な量の活性化合物（即ち、式Ｉの化合物或いはその医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、活性な代謝物、又は溶媒和物）を含有し、そして好ましくは一つ又はそれより多い医薬的投与量単位に製造される。選択された投与量を、ＨＩＶプロテアーゼ活性の阻害よって仲介される治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトの患者に：局所的に、例えば軟膏又はクリームとして；経口的に；直腸的に、例えば座薬として；注射によって非経口的に；或いは連続的に膣内、鼻腔内、気管支内、耳内、又は眼内注入によることを含む、いずれもの既知の又は適した方法によって、投与量を投与することができる。“療法的に有効な量”は、それを必要とする哺乳動物に投与した場合、ＨＩＶプロテアーゼの一つ又はそれより多い変異型の活性の阻害によって緩和される疾病状態のための治療に影響するために充分である、本発明の薬剤の量を意味することを意図している。療法的に有効であるものである本発明の一定の化合物の量は、具体的な化合物、疾病の状態及びその重篤度、それを必要とする哺乳動物の種類のような要素によって変化するものであり、この量は、当業者によって日常的に決定することができる。
【０２１４】
本発明の化合物は、更に抗ウイルス化合物のためのスクリーニングアッセイの準備及び実行においても有用である。例えば、本発明の化合物は、更に強力な抗ウイルス化合物のための優れたスクリーニング手段である酵素変異型を単離するために有用である。更に、本発明の化合物は、例えば競合阻害による、ＨＩＶプロテアーゼに対する他の抗ウイルス剤の結合部位の確立及び決定することにおいて有用である。従って、本発明の化合物は、これらの目的のために販売される商業的製品である。
【０２１５】
一般的合成方法
好ましくは、本発明の化合物は、以下に示す一般的な方法を含む本発明の方法によって調製される。化学構造中に立体配置が規定されていない場合、いずれかの立体異性体を使用することができる。次の略語：Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ａｃ（アセチル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、ＤＭＢ（２，４−ジメトキシベンジル）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）、Ｍｓ（メタンスルホン酸基）、Ｔｓ（トルエンスルホン酸基）、Ｂｎ（ベンジル）、及びＴｒ（トリフェニルメチル）が更に適用される。
【０２１６】
全ての反応は、他に記述しない限り、隔膜でシールされたフラスコ中でアルゴンのわずかな正圧下で行った。全ての商業的な試薬及び溶媒は、次を除いてそのそれぞれの供給者から受領したままで使用した：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、使用に先立ち、ナトリウムベンゾフラノンケチル（ｋｅｔｙｌ）から蒸留した。ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）は、使用に先立って、水素化カルシウムから蒸留した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ  ａｒｔ．９３８５）を使用して行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚで、Ｖａｒｉａｎ  ＵＮＩＴＹｐｌｕｓ  ３００分光計を使用して記録した。化学シフトは、内部のテトラメチルシランに対する間隔ｐｐｍ（δ）で報告され、そしてカップリング定数は、ヘルツで与えられている。赤外吸収スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  １６００ｓｅｒｉｅｓ  ＦＴＩＲ分光計を使用して記録した。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ．によって行われた。融点は補正していない。
【０２１７】
本明細書中で以下に記載される一般的方法Ａ−Ｅ中に記述される全てのＰ２’アミン変異体は、購入し、そして直接使用したか、又は以下のように合成したかのいずれかであった。
【０２１８】
方法Ａ：ケトンのアルコールへの還元のための代表的手順
【０２１９】
【化８４】
2004534061.tif 000086
【０２２０】
６，７−ジヒドロ−４−（５Ｈ）ベンゾフラノン（１）（１．００ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５５ｍＬ）中に溶解した。混合物を０℃に冷却し、そしてＮａＢＨ４（０．３１ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応物を２時間０℃で撹拌し、この時点でメタノールを蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の短い充填層を通過させ、そして真空中で濃縮して、２（１．０１ｇ、９９％、異性体の混合物として）を、淡黄色の、濃厚な油状物として得た。これは、更なる精製なしに次の工程に進むために充分な品質であった。Ｒｆ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．５３。
【０２２１】
方法Ｂ：酸のアルコールへの還元のための代表的手順。
【０２２２】
【化８５】
2004534061.tif 000087
【０２２３】
チグリン酸（１）（２０．０ｇ、０．２００ｍｏｌ）を、エーテル（８０ｍＬ）中に溶解し、そしてＬｉＡｌＨ４（１５．０ｇ、０．４１７ｍｏｌ）のエーテル（８０ｍＬ）中の懸濁液に滴下により３０分かけて０℃で滴下により加え、そして反応混合物を室温に温まらせた。３時間後、混合物を０℃に再び冷却し、そしてＨ２Ｏ（１５ｍｌ）、１５％のＮａＯＨ（１５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１５ｍｌ）の添加によってゆっくりと終了した。反応混合物を濾過して、粒状の沈殿物を除去し、そしてエーテルで徹底的に洗浄した。濾液を１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、及び食塩水で連続して洗浄した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、（Ｅ）−２−メチル−ブタ−２−エン−１−オール（２）を透明な油状物（１２．８ｇ、７４％）として得た。
【０２２４】
方法Ｃ：フェノールアルコールのアルキル化のための代表的手順。
【０２２５】
【化８６】
2004534061.tif 000088
【０２２６】
３−ヒドロキシベンジルアルコール（１）（０．５００ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に周囲温度で溶解した。臭化エチル（０．９００ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）及び微細に粉砕したＫ２ＣＯ３（２．７８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を５時間撹拌した。次いでＤＭＦを真空中で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４の短い充填層を通過させた。溶媒を真空中で除去して、アルコール２（０．５５ｇ、９０％）を、淡黄色の濃厚な油状物として得て、これは更なる精製なしに次の工程に進むために充分な品質であった。Ｒｆ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．６９。
【０２２７】
方法Ｄ：アルコールのアミンへの転換のための代表的手順。
【０２２８】
【化８７】
2004534061.tif 000089
【０２２９】
３−エトキシ−フェニル−メタノール（１）（１．２３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に周囲温度で溶解し、そしてジフェニルホスホリルアジド（２．６７ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．４５ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間撹拌し、この時点でＣＨ２Ｃｌ２を真空中で除去し、そして粗製残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の短い充填層を通過させ、そして真空中で濃縮して、黄色の油状物を得て、これを直接フラッシュシリカゲルカラムに付加し、そして１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで速やかに溶出した。溶媒を真空中で除去して、アジド２（１．４３ｇ、８４％）を無色の油状物として得た。Ｒｆ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．７９。
【０２３０】
１−アジドメチル−３−エトキシ−ベンゼン（２）（１．１９ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、そして湿潤（２０重量％）な、活性炭上の１０％パラジウムを加えた。反応物を３０分間、約２．８ｋｇ／ｃｍ２（４０ＰＳＩ）でＰａｒｒ水素化装置中で水素化した。次いで黒色の懸濁液を圧縮したセライトを通して濾過し、そしてメタノールを真空中で除去して、アミン３（０．８８ｇ、８８％）を、淡黄色の濃厚な油状物として得て、これは、更なる精製なしにカップリング反応に進むために充分な品質であった。
【０２３１】
方法Ｅ：アルコールの臭化物への転換のための代表的手順。
【０２３２】
【化８８】
2004534061.tif 000090
【０２３３】
Ｃｉｓ−２−ペンテン−１−オール（１）（１．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（３．８５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中に溶解した。混合物を０℃に冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解されたトリフェニルホスフィン（３．６５ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を室温まで温まらせ、そして一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を真空中で除去し、そして粗製残渣を直接フラッシュシリカゲルカラムに付加し、そして２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで速やかに溶出した。溶媒を真空中で除去して、臭化物２（１．５３ｇ、８８％）を、無色の揮発性油状物として得た。Ｒｆ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．８９。
【０２３４】
方法Ｆ：臭化物のアミンへの転換のための代表的手順。
【０２３５】
【化８９】
2004534061.tif 000091
【０２３６】
臭化物１（３．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−イミノジカルボキシレート（４．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．１０ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ及びＥｔＯＡｃ間に分配した。有機層をＨ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、次いでＮａＳＯ４で乾燥した。真空中の濃縮により、黄色の油状物を得て、これのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサンから５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配）によって、保護されたアミン２を、透明な油状物（２．０ｇ、３５％）として得た。
【０２３７】
ジＢＯＣアミン２（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．７ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、（Ｅ）−２−メチル−ブタ−２−エニルアミンのＴＦＡ塩（３）を得た。
【０２３８】
方法Ｇ：水素化による芳香族ニトロ基の還元のための代表的手順。
【０２３９】
【化９０】
2004534061.tif 000092
【０２４０】
化合物１（２．０４ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして湿潤（２０重量％）な、活性炭上の１０％パラジウムを加えた。反応物を４時間、約３．２ｋｇ／ｃｍ２（４５ＰＳＩ）でＰａｒｒ水素化装置中で水素化した。次いで黒色の懸濁液を、圧縮されたセライトを通して濾過し、そしてメタノールを真空中で除去して、アニリン２（１．６５ｇ、８８％）を、淡黄色の濃厚な油状物として得て、これは更なる精製なしにアセチル化反応に進むために充分な品質であった。
【０２４１】
方法Ｈ：アニリンのアセチル化のための代表的手順。
【０２４２】
【化９１】
2004534061.tif 000093
【０２４３】
アニリン１（１．６５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に周囲温度で溶解した。塩化アセチル（０．４８ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を真空中で除去し、そして粗製残渣をＥｔＯＡｃ及び５％ＫＨＳＯ４間に分配し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、オレンジ色の油状物を得て、これは、更なる精製なしで次の工程に進むために充分な品質であった。Ｒｆ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．４２。
【０２４４】
方法Ｉ：アルデヒドのアミンへの還元のための代表的手順。
【０２４５】
【化９２】
2004534061.tif 000094
【０２４６】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（７５８ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．１６ｍＬ）を、２，２−ジフルオロ−５−ホルミルベンゾジオキソール（１）（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。１８時間後、ＭｅＯＨを真空中で除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏ、１０重量／容量％のＣｕＳＯ４、及び食塩水で連続して洗浄し、そして次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を真空中で濃縮した。ヒドロキシイミンをカラムクロマトグラフィーによって、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製して、１．３７ｇ（６４％収率）の白色の固体を得た。次いでイミンを先に記載したようなＬＡＨ還元にかけて、アミン３を得た。
【０２４７】
方法Ｊ：置換された安息香酸のヒドロキシル化のための代表的手順。
【０２４８】
【化９３】
2004534061.tif 000095
【０２４９】
２，５−ジメチル安息香酸（１）（２０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）及び発煙Ｈ２ＳＯ４（２０％ＳＯ３、７０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。冷却後、溶液を氷Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）のビーカーに注意深く注ぎ、そして次いで２０％のＮａＯＨ水溶液（４００ｍＬ）で中和した。Ｈ２Ｏを、白色の塩の混合物が形成し始めるまで真空中で部分的に蒸発した。固体を焼結ガラスの漏斗で収集し、そして次いで真空オーブン中で乾燥した。乾燥した塩の混合物をセラミックの坩堝中にＫＯＨ（１６０ｇ）と共に入れ、そしてブタン吹管を使用して０．５時間いっしょに溶融させた。冷却後、溶融した固体をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中に溶解し、そして濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）で酸性化した。生成物を水溶液からＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、そして固体残渣を２０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３で４回再結晶化して、３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−安息香酸（２）を、淡褐色の固体（９．８ｇ、４４％）として得た。
【０２５０】
【化９４】
2004534061.tif 000096
【０２５１】
参考文献−Ｆｕｊｉｗａｒａ，Ａ．Ｎ．；Ａｃｔｏｎ，Ｅ．Ｍ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７０，４８，１３４６−１３４９．
Ｃｈａｒｌｅｓｗｏｒｔｈ，Ｅ．Ｈ．；Ｌｅｖｅｎｅ，Ｌ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６３，４１，１０７１−１０７７。
【０２５２】
下記のアミンを、対応する実施例番号のために合成した：
実施例Ａ３５及び実施例Ａ３６
【０２５３】
【化９５】
2004534061.tif 000097
【０２５４】
アミンを、対応するケトンを上記の方法Ａに記載したように還元し、続いて上記の方法Ｄに記載したようなアジドへの転換、及び還元によって生成した。異性体の混合物をキラルなチアゾリジン核にカップリングし、そして分離した。
【０２５５】
実施例Ａ３７及び実施例Ａ３８
【０２５６】
【化９６】
2004534061.tif 000098
【０２５７】
アミンを、実施例Ａ３５及びＡ３６のために記載したように生成し、ジアステレオ異性体をチアゾリジン段階で分離した。
実施例Ａ８４及び実施例Ａ８５
【０２５８】
【化９７】
2004534061.tif 000099
【０２５９】
アミンを、実施例Ａ３５及びＡ３６のために記載したように生成し、ジアステレオ異性体をチアゾリジン段階で分離した。
実施例Ａ８６及び実施例Ａ８７
【０２６０】
【化９８】
2004534061.tif 000100
【０２６１】
アミンを、実施例Ａ３５及びＡ３６のために記載したように生成し、ジアステレオ異性体をチアゾリジン段階で分離した。
実施例Ａ４３
【０２６２】
【化９９】
2004534061.tif 000101
【０２６３】
アミンを、上記の方法Ｃに記載したように３−ヒドロキシベンジルアルコールの臭化エチルによるアルキル化によって生成し、続いて上記の方法Ｄに記載したようなアルコールのアミンへの転換によって所望のアミンを得た。
【０２６４】
実施例Ａ４４
【０２６５】
【化１００】
2004534061.tif 000102
【０２６６】
アミンを、実施例Ａ４３のために先に記載したようにシクロプロピルアルキル化剤を使用して生成した。
実施例Ａ９３
【０２６７】
【化１０１】
2004534061.tif 000103
【０２６８】
アミンを、実施例Ａ４３のために先に記載したように臭化プロピルをアルキル化剤として使用して生成した。
実施例Ａ６７
【０２６９】
【化１０２】
2004534061.tif 000104
【０２７０】
アミンを、臭化３−ニトロベンジルの臭化物を、上記の方法Ｆに記載したようにジＢＯＣアミンとの置換によって生成した。ニトロ部分のアニリンへの還元（上記方法Ｇ）、それに続くアセチル化（上記方法Ｈ）及びＢＯＣの除去（上記方法Ｆ）により所望するアミンを得た。
【０２７１】
実施例Ａ７２、実施例Ａ７３及び実施例Ａ８０
【０２７２】
【化１０３】
2004534061.tif 000105
【０２７３】
アミンを、対応する第一アルコールの上記のＥに記載したような転換により生成した。臭化物のジＢＯＣアミンによる置換及びＴＦＡによる脱保護（上記方法Ｆ）により所望のアミンを得た。
【０２７４】
実施例Ａ７７
【０２７５】
【化１０４】
2004534061.tif 000106
【０２７６】
アミンを、上記の方法Ｄに記載したように３−ジメチルアミノベンジルアルコールから生成した。
実施例Ａ４８
【０２７７】
【化１０５】
2004534061.tif 000107
【０２７８】
アミンを、対応するメチル化合物の臭素化によって生成した（Ｎｕｓｓｂａｕｍｅｒ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，６５−７３）。臭化物のアミンへの転換は、上記の方法Ｄに記載したような臭化物のアジド置換、それに続く還元によって達成した。
【０２７９】
実施例Ａ６９
【０２８０】
【化１０６】
2004534061.tif 000108
【０２８１】
アミンを、対応するメチルエステルの第一アルコールへの還元によって生成した（Ｗｉｐｆ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，４８７５−８６）。臭化物への転換（上記方法Ｅ）、それに続くジＢＯＣアミンによる置換及び脱保護（上記方法Ｆ）により、所望するアミンを得た。
【０２８２】
実施例Ａ７０及びＡ７１
【０２８３】
【化１０７】
2004534061.tif 000109
【０２８４】
アミンを、対応するカルボン酸から生成した。上記の方法Ｂに記載したような還元、それに続く上記のＥに記載したような臭化物の置換により、第一臭化物を得た。臭化物の第一アミンへの転換は、上記の方法Ｆに記載した手順に従った。
【０２８５】
実施例Ａ７４
【０２８６】
【化１０８】
2004534061.tif 000110
【０２８７】
アミンを、上記の方法Ｄに記載したように第一アルコールから生成した。
実施例Ａ７６
【０２８８】
【化１０９】
2004534061.tif 000111
【０２８９】
アミンを、先ず対応するアルデヒドの水素化ホウ素ナトリウムによる第一アルコールへの還元により生成した（Ｄｏｎｄｏｎｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，４７４９−５４）。次いでアルコールを、上記の方法Ｄに記載したようにアミンに転換した。
【０２９０】
実施例Ａ８２及びＡ８３
【０２９１】
【化１１０】
2004534061.tif 000112
【０２９２】
アミンを、上記の方法Ｄに記載したような第一アルコールの転換によって生成した。テトラヒドロフランアミン（実施例Ａ８３）は、Ａ８２の過還元の副産物であった。
実施例Ａ９１
【０２９３】
【化１１１】
2004534061.tif 000113
【０２９４】
アミンを、対応するカルボン酸から生成した。上記の方法Ｂに記載したような酸の還元により、第一アルコールを得た。次いでアルコールを、上記の方法Ｄに記載した手順を使用してアミンに転換した。
【０２９５】
実施例Ａ９２
【０２９６】
【化１１２】
2004534061.tif 000114
【０２９７】
アミンを、３−ベンジルオキシベンジルアルコールから生成した。アジドへの転換並びにアジド及びベンジル保護基の両方の還元は、上記に記載したような方法Ｄを使用して、長めの水素化時間により達成した。
【０２９８】
実施例Ａ９４
【０２９９】
【化１１３】
2004534061.tif 000115
【０３００】
アミンを、２−シアノフェノールのＬｉＡｌＨ４還元によって生成した（Ｌｕｄｅｍａｎ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１８，１２５２−３）。
実施例Ａ８８及びＡ８９
【０３０１】
【化１１４】
2004534061.tif 000116
【０３０２】
アミンを、Ｈａｕｎｚの方法（Ｈｕａｎｚ，ｅｔ．ａｌ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８，２８，１１９７−１２００）によって調製された対応するアキラルなケトンから生成した。ケトンを、先に記載したような方法Ａを使用して異性体の混合物としてのアルコールに還元した。混合物を、上記の方法Ｄに記載した手順によってアミンの混合物に転換した。アミンを、混合物としてチアゾリジン核にカップリングし、そして次いで分離して、実施例Ａ８８及びＡ８９を得た。
【０３０３】
実施例Ａ７８及びＡ７９
【０３０４】
【化１１５】
2004534061.tif 000117
【０３０５】
アミンを、Ｂｅｌｌの方法（Ｂｅｌｌ，ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２１４６−６３）によって調製した対応するアキラルなケトンから生成した。ケトンを、先に記載したような方法Ａを使用して異性体の混合物としてのアルコールに還元した。混合物を、上記の方法Ｄに記載した手順によってアミンの混合物に転換した。アミンを、チアゾリジン核に混合物としてカップリングし、そして次いで分離して、実施例Ａ７８及びＡ７９を得た。
【０３０６】
実施例Ａ８１
【０３０７】
【化１１６】
2004534061.tif 000118
【０３０８】
アミンを、対応するカルボン酸から生成した。上記の方法Ａに記載した手順を使用した酸の還元により、第一アルコールを得て、これを、Ｏｎｄａの方法（Ｏｎｄａ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７１，１０，２０１３−１９）を使用して臭化物に転換した。次いで臭化物を、上記の方法Ｆに記載した手順を使用してアミンに転換した。
【０３０９】
実施例Ａ１１０
【０３１０】
【化１１７】
2004534061.tif 000119
【０３１１】
アミンを、ｏ−トルアルデヒドの２−アミノエタノールとの縮合、それに続く水素化ホウ素ナトリウムによる還元によって生成した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｓｙｍ．１９９７，８，２３６７−７４）。
【０３１２】
実施例Ａ１０３
【０３１３】
【化１１８】
2004534061.tif 000120
【０３１４】
アミンを、上記の方法Ｉに記載した還元的アミノ化の手順によって対応するアルデヒドから生成した。
実施例Ａ１０５
【０３１５】
【化１１９】
2004534061.tif 000121
【０３１６】
アミンを、対応するメチルエステルの第一アルコールへの還元によって生成した（Ｗｉｐｆ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，４８７５−８６）。アルコールを、上記の方法Ｄに記載した手順によってアミンに転換した。
【０３１７】
実施例Ａ１０７
【０３１８】
【化１２０】
2004534061.tif 000122
【０３１９】
アミンを、対応するカルボン酸の上記の方法Ａに記載したような第一アルコールへの還元により生成した。アルコールを、上記の方法Ｄに記載した手順を使用してアミンに転換した。
【０３２０】
実施例Ａ１０６及びＡ９７
【０３２１】
【化１２１】
2004534061.tif 000123
【０３２２】
アミンを、対応するカルボン酸の第一アルコールへのボラン還元によって精製した。アルコールを、上記の方法Ｄに記載した手順を使用してアミンに転換した。
実施例Ａ４６
【０３２３】
【化１２２】
2004534061.tif 000124
【０３２４】
アミンを、アセト酢酸エチルのシアノアセトアミドとの縮合によって生成し、続いてオキシ塩化リンとの反応によって、３−シアノ−２，５−ジヒドロ−４−メチルピリジンを得た。二塩化パラジウムによる水素化により３−シアノ−４−メチルピリジンを得て、これをアンモニア及びエタノール中のラネーニッケルで水素化して、所望のアミンを得た（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５９，２５，５６０）。
【０３２５】
実施例Ａ１０
【０３２６】
【化１２３】
2004534061.tif 000125
【０３２７】
アミンを、対応するアルデヒドとの還元的アミノ化によって生成した（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９８７，３２０，６４７−５４）。
実施例Ａ１０９
【０３２８】
【化１２４】
2004534061.tif 000126
【０３２９】
アミンを、チアゾリジン核上で以下の通りに生成した：
【０３３０】
【化１２５】
2004534061.tif 000127
【０３３１】
クロロリン酸ジフェニル（１．０ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．５９ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）を、ＢＯＣ−ＤＭＴＡ１（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中の０℃に冷却された溶液に加えた。混合物を１時間撹拌し、そしてこの時点でトリエチルアミン（０．５９ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（０．２５ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩周囲温度で撹拌したままにし、そして次いで１ＮのＨＣｌ及びＥｔＯＡｃ間に分配した。有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、淡黄色の油状物２を得た。油状物を塩化チオニル（２ｍｌ）と４５分間室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留油状物を１ＮのＮａＯＨ及びＥｔＯＡｃ間に分配した。有機層を１ＮのＨＣｌ（２×２０ｍｌ）で抽出した。混合した水層を１ＮのＮａＯＨで塩基性にし、そして次いでＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、（Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（２−クロロ−エチル）−アミド３を、透明な油状物（０．３９ｇ、５５％）として得た。
【０３３２】
以下のアミンを記載したように調製した：
【０３３３】
【化１２６】
2004534061.tif 000128
【０３３４】
上記のアミンを、Ｃａｒｌｓｅｎ，Ｈ．Ｊ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ  Ｃｈｅｍ．１９９７，３４，７９７−８０６によって調製した。
【０３３５】
【化１２７】
2004534061.tif 000129
【０３３６】
上記のアミンを、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｐ．Ｍ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，１８１０−１８２２によって調製した。
【０３３７】
【化１２８】
2004534061.tif 000130
【０３３８】
上記のアミンを、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９８７，３２０，６４７−６５４によって調製した。
一般的方法Ａ
【０３３９】
【化１２９】
2004534061.tif 000131
【０３４０】
一般構造５を持つ化合物の合成は、次の通りである。ｂｏｃで保護されたチアゾリジンカルボン酸１を、必要なアミン２にカップリングして、二工程法を使用してアミノアミド３を得る。方法は、クロロリン酸ジフェニル又はＨＡＴＵのいずれかの存在中の、１の２による処理、それに続くメタンスルホン酸への暴露を含む。最終化合物５は、３及び４のＤＣＣ仲介のカップリング、それに続くＰ２フェノールの脱保護によって得られる。最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィー又は分離用ＨＰＬＣのいずれかによって精製される。
【０３４１】
【化１３０】
2004534061.tif 000132
【０３４２】
一般構造５に対する別の方法は、次の通りである。カルボジイミド反応条件下でチアジリジンエステル６を酸７にカップリングさせて、生成物８を得て、これを温和な塩基加水分解によって酸９に転換する。酸９を、ジフェニルホスホリルアジドを使用して各種のアミンと組合せ、続いてＰ２酢酸基を開裂して、最終化合物５を得る。生成物は、フラッシュクロマトグラフィー又は分離用ＨＰＬＣのいずれかによって精製される。
【０３４３】
具体的な方法Ａ。
実施例Ａ１：３−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド
【０３４４】
【化１３１】
2004534061.tif 000133
【０３４５】
表題化合物を、次のように調製した。（Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１（０．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。クロロリン酸ジフェニル（０．２６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、そして（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（０．１９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、明るい黄色の油状物を得た。得られた粗製油状物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。メタンスルホン酸（０．３６ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を０℃で１５分間、次いで室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に再び冷却し、そして５％のＮａ２ＣＯ３（５ｍＬ）で終了し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、３を、黄色の油状物として得た。黄色の油状物３（０．３４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）中に溶解した。ＡＮＢ−ＡＨＰＢＡ４（０．４０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（０．１５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＤＣＣ（０．２４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中の溶液としてゆっくりと加えた。混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製の白色の固体（ＤＣＵで汚染）を得た。ＤＣＵをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％から５０％へのＥｔＯＡｃ）によって除去して、白色の固体を得て、これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、そして１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（０．２６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして残渣まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た：
【０３４６】
【化１３２】
2004534061.tif 000134
【０３４７】
実施例Ａ２：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド
【０３４８】
【化１３３】
2004534061.tif 000135
【０３４９】
白色の固体：
【０３５０】
【化１３４】
2004534061.tif 000136
【０３５１】
以下の実施例を、上記に概略記載した具体的な方法によって、必要なアミン２を使用して調製した。
実施例Ａ３：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
【０３５２】
【化１３５】
2004534061.tif 000137
【０３５３】
【化１３６】
2004534061.tif 000138
【０３５４】
実施例Ａ４：３−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド
【０３５５】
【化１３７】
2004534061.tif 000139
【０３５６】
白色の固体：
【０３５７】
【化１３８】
2004534061.tif 000140
【０３５８】
実施例Ａ５：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【０３５９】
【化１３９】
2004534061.tif 000141
【０３６０】
【化１４０】
2004534061.tif 000142
【０３６１】
実施例Ａ６：３−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸メチル−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミド
【０３６２】
【化１４１】
2004534061.tif 000143
【０３６３】
【化１４２】
2004534061.tif 000144
【０３６４】
実施例Ａ７：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−アミド
【０３６５】
【化１４３】
2004534061.tif 000145
【０３６６】
【化１４４】
2004534061.tif 000146
【０３６７】
実施例Ａ８：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
【０３６８】
【化１４５】
2004534061.tif 000147
【０３６９】
【化１４６】
2004534061.tif 000148
【０３７０】
実施例Ａ９：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミド
【０３７１】
【化１４７】
2004534061.tif 000149
【０３７２】
【化１４８】
2004534061.tif 000150
【０３７３】
実施例Ａ１０：３−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸メチル−（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
【０３７４】
【化１４９】
2004534061.tif 000151
【０３７５】
【化１５０】
2004534061.tif 000152
【０３７６】
実施例Ａ１１：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミド
【０３７７】
【化１５１】
2004534061.tif 000153
【０３７８】
【化１５２】
2004534061.tif 000154
【０３７９】
実施例Ａ１２：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−アミド
【０３８０】
【化１５３】
2004534061.tif 000155
【０３８１】
白色の固体：
【０３８２】
【化１５４】
2004534061.tif 000156
【０３８３】
実施例Ａ１３：３−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
【０３８４】
【化１５５】
2004534061.tif 000157
【０３８５】
【化１５６】
2004534061.tif 000158
【０３８６】
実施例Ａ１４：３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド
【０３８７】
【化１５７】
2004534061.tif 000159
【０３８８】
【化１５８】
2004534061.tif 000160
【０３８９】
実施例Ａ１５：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド
【０３９０】
【化１５９】
2004534061.tif 000161
【０３９１】
【化１６０】
2004534061.tif 000162
【０３９２】
実施例Ａ１６：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｒ）−クロマン−４−イルアミド
【０３９３】
【化１６１】
2004534061.tif 000163
【０３９４】
白色の固体：
【０３９５】
【化１６２】
2004534061.tif 000164
【０３９６】
実施例Ａ１７：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−クロマン−４−イルアミド
【０３９７】
【化１６３】
2004534061.tif 000165
【０３９８】
白色の固体：
【０３９９】
【化１６４】
2004534061.tif 000166
【０４００】
実施例Ａ１８：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｒ）−チオクロマン−４−イルアミド
【０４０１】
【化１６５】
2004534061.tif 000167
【０４０２】
白色の固体：
【０４０３】
【化１６６】
2004534061.tif 000168
【０４０４】
実施例Ａ１９：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−チオクロマン−４−イルアミド
【０４０５】
【化１６７】
2004534061.tif 000169
【０４０６】
白色の固体：
【０４０７】
【化１６８】
2004534061.tif 000170
【０４０８】
実施例Ａ２０：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
【０４０９】
【化１６９】
2004534061.tif 000171
【０４１０】
【化１７０】
2004534061.tif 000172
【０４１１】
実施例Ａ２１：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【０４１２】
【化１７１】
2004534061.tif 000173
【０４１３】
【化１７２】
2004534061.tif 000174
【０４１４】
実施例Ａ２２：３−（２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸−（４−メチル−ピリジン−３−イルメチル）アミド
【０４１５】
【化１７３】
2004534061.tif 000175
【０４１６】
【化１７４】
2004534061.tif 000176
【０４１７】
実施例Ａ２３：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
【０４１８】
【化１７５】
2004534061.tif 000177
【０４１９】
【化１７６】
2004534061.tif 000178
【０４２０】
実施例Ａ２４：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−アミド
【０４２１】
【化１７７】
2004534061.tif 000179
【０４２２】
【化１７８】
2004534061.tif 000180
【０４２３】
実施例Ａ２５：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
【０４２４】
【化１７９】
2004534061.tif 000181
【０４２５】
【化１８０】
2004534061.tif 000182
【０４２６】
実施例Ａ２６：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸シクロブチルアミド
【０４２７】
【化１８１】
2004534061.tif 000183
【０４２８】
【化１８２】
2004534061.tif 000184
【０４２９】
実施例Ａ２７：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸シクロペンチルアミド
【０４３０】
【化１８３】
2004534061.tif 000185
【０４３１】
【化１８４】
2004534061.tif 000186
【０４３２】
実施例Ａ２８：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（２−フェニル−シクロプロピル）−アミド
【０４３３】
【化１８５】
2004534061.tif 000187
【０４３４】
【化１８６】
2004534061.tif 000188
【０４３５】
実施例Ａ２９：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｒ）−インダン−１−イルアミド
【０４３６】
【化１８７】
2004534061.tif 000189
【０４３７】
白色の固体：
【０４３８】
【化１８８】
2004534061.tif 000190
【０４３９】
実施例Ａ３０：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド
【０４４０】
【化１８９】
2004534061.tif 000191
【０４４１】
【化１９０】
2004534061.tif 000192
【０４４２】
実施例Ａ３１：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸シクロヘプチルアミド
【０４４３】
【化１９１】
2004534061.tif 000193
【０４４４】
【化１９２】
2004534061.tif 000194
【０４４５】
実施例Ａ３２：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−シクロヘキサ−２−エニルアミド
【０４４６】
【化１９３】
2004534061.tif 000195
【０４４７】
白色の固体：
【０４４８】
【化１９４】
2004534061.tif 000196
【０４４９】
実施例Ａ３３：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（１−チオモルホリン−４−イル−メタノイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド
【０４５０】
【化１９５】
2004534061.tif 000197
【０４５１】
【化１９６】
2004534061.tif 000198
【０４５２】
実施例Ａ３４：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（１−ピペリジン−１−イル−メタノイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド
【０４５３】
【化１９７】
2004534061.tif 000199
【０４５４】
【化１９８】
2004534061.tif 000200
【０４５５】
実施例Ａ３５：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−インダン−１−イルアミド
【０４５６】
【化１９９】
2004534061.tif 000201
【０４５７】
白色の固体：
【０４５８】
【化２００】
2004534061.tif 000202
【０４５９】
実施例Ａ３６：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（４−メチル−シクロヘキシル）−アミド
【０４６０】
【化２０１】
2004534061.tif 000203
【０４６１】
白色の固体：
【０４６２】
【化２０２】
2004534061.tif 000204
【０４６３】
実施例Ａ３７：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド
【０４６４】
【化２０３】
2004534061.tif 000205
【０４６５】
【化２０４】
2004534061.tif 000206
【０４６６】
実施例Ａ３８：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｒ）−シクロヘキサ−２−エニルアミド
【０４６７】
【化２０５】
2004534061.tif 000207
【０４６８】
白色の固体：
【０４６９】
【化２０６】
2004534061.tif 000208
【０４７０】
実施例Ａ３９：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（シクロペンタ−１−エニルメチル）−アミド
【０４７１】
【化２０７】
2004534061.tif 000209
【０４７２】
【化２０８】
2004534061.tif 000210
【０４７３】
実施例Ａ４０：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（チオフェン−３−イルメチル）−アミド
【０４７４】
【化２０９】
2004534061.tif 000211
【０４７５】
【化２１０】
2004534061.tif 000212
【０４７６】
実施例Ａ４１：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（チアゾール−２−イルメチル）−アミド
【０４７７】
【化２１１】
2004534061.tif 000213
【０４７８】
【化２１２】
2004534061.tif 000214
【０４７９】
実施例Ａ４２：３−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−アミド
【０４８０】
【化２１３】
2004534061.tif 000215
【０４８１】
１５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９５％ＣＨ３ＣＮまでを２５４ｎｍで使用して分離用ＨＰＬＣによって精製。白色の泡状物；
【０４８２】
【化２１４】
2004534061.tif 000216
【０４８３】
実施例Ａ４３：３−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−アミド
【０４８４】
【化２１５】
2004534061.tif 000217
【０４８５】
１５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９５％ＣＨ３ＣＮまでを２５４ｎｍで使用して分離用ＨＰＬＣによって精製。白色の泡状物；
【０４８６】
【化２１６】
2004534061.tif 000218
【０４８７】
実施例Ａ４４：３−（２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−アミド
【０４８８】
【化２１７】
2004534061.tif 000219
【０４８９】
【化２１８】
2004534061.tif 000220
【０４９０】
実施例Ａ４５：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（フラン−３−イルメチル）−アミド
【０４９１】
【化２１９】
2004534061.tif 000221
【０４９２】
【化２２０】
2004534061.tif 000222
【０４９３】
実施例Ａ４６：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミド
【０４９４】
【化２２１】
2004534061.tif 000223
【０４９５】
【化２２２】
2004534061.tif 000224
【０４９６】
実施例Ａ４７：３−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−アミド
【０４９７】
【化２２３】
2004534061.tif 000225
【０４９８】
白色の泡状物；
【０４９９】
【化２２４】
2004534061.tif 000226
【０５００】
実施例Ａ４８：３−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−アミド
【０５０１】
【化２２５】
2004534061.tif 000227
【０５０２】
白色の泡状物；
【０５０３】
【化２２６】
2004534061.tif 000228
【０５０４】
実施例Ａ４９：３−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−アミド
【０５０５】
【化２２７】
2004534061.tif 000229
【０５０６】
白色の泡状物；
【０５０７】
【化２２８】
2004534061.tif 000230
【０５０８】
実施例Ａ５０：３−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−アミド
【０５０９】
【化２２９】
2004534061.tif 000231
【０５１０】
白色の泡状物；
【０５１１】
【化２３０】
2004534061.tif 000232
【０５１２】
実施例Ａ５１：３−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−５−イル）−アミド
【０５１３】
【化２３１】
2004534061.tif 000233
【０５１４】
１５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９５％ＣＨ３ＣＮまでを２５４ｎｍで使用して分離用ＨＰＬＣによって精製。白色の泡状物；
【０５１５】
【化２３２】
2004534061.tif 000234
【０５１６】
実施例Ａ５２：３−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−５−イル）−アミド
【０５１７】
【化２３３】
2004534061.tif 000235
【０５１８】
１５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９５％ＣＨ３ＣＮまでを２５４ｎｍで使用して分離用ＨＰＬＣによって精製。白色の泡状物；
【０５１９】
【化２３４】
2004534061.tif 000236
【０５２０】
実施例Ａ５３：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（２−メチル−フラン−３−イルメチル）−アミド
【０５２１】
【化２３５】
2004534061.tif 000237
【０５２２】
【化２３６】
2004534061.tif 000238
【０５２３】
実施例Ａ５４：（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミド
【０５２４】
【化２３７】
2004534061.tif 000239
【０５２５】
【化２３８】
2004534061.tif 000240
【０５２６】
実施例Ａ５５：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−クロマン−４−イル）−アミド
【０５２７】
【化２３９】
2004534061.tif 000241
【０５２８】
白色の固体：
【０５２９】
【化２４０】
2004534061.tif 000242
【０５３０】
実施例Ａ５６：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−５−フルオロ−インダン−１−イル）−アミド
【０５３１】
【化２４１】
2004534061.tif 000243
【０５３２】
白色の固体：
【０５３３】
【化２４２】
2004534061.tif 000244
【０５３４】
実施例Ａ５７：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジノカルボニル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド
【０５３５】
【化２４３】
2004534061.tif 000245
【０５３６】
【化２４４】
2004534061.tif 000246
【０５３７】
実施例Ａ５８：３−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（エチル−モルホリノ）−アミド
【０５３８】
【化２４５】
2004534061.tif 000247
【０５３９】
白色の固体：
【０５４０】
【化２４６】
2004534061.tif 000248
【０５４１】
実施例Ａ５９：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド
【０５４２】
【化２４７】
2004534061.tif 000249
【０５４３】
【化２４８】
2004534061.tif 000250
【０５４４】
実施例Ａ６０：（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミド
【０５４５】
【化２４９】
2004534061.tif 000251
【０５４６】
【化２５０】
2004534061.tif 000252
【０５４７】
実施例Ａ６１：（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミド
【０５４８】
【化２５１】
2004534061.tif 000253
【０５４９】
【化２５２】
2004534061.tif 000254
【０５５０】
実施例Ａ６２：（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミド
【０５５１】
【化２５３】
2004534061.tif 000255
【０５５２】
【化２５４】
2004534061.tif 000256
【０５５３】
実施例Ａ６３：（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミド
【０５５４】
【化２５５】
2004534061.tif 000257
【０５５５】
【化２５６】
2004534061.tif 000258
【０５５６】
実施例Ａ６４：（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミド
【０５５７】
【化２５７】
2004534061.tif 000259
【０５５８】
【化２５８】
2004534061.tif 000260
【０５５９】
実施例Ａ６４：（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミド
【０５６０】
【化２５９】
2004534061.tif 000261
【０５６１】
【化２６０】
2004534061.tif 000262
【０５６２】
実施例Ａ６５：３−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（プロピル−モルホリノ）−アミド
【０５６３】
【化２６１】
2004534061.tif 000263
【０５６４】
【化２６２】
2004534061.tif 000264
【０５６５】
ＮＹ＿ＭＡＩＮ２６６２３１＿１
一般的方法Ｂ
【０５６６】
【化２６３】
2004534061.tif 000265
【０５６７】
一般構造３のアミド（方法Ａの部と同様な様式で合成）を、ｂｏｃで保護された酸１５にカップリングし、そしてメタンスルホン酸に暴露して、アミン１６を得る。アミン１６を描写した反応条件にさらして、一連のアミド１７、カルバミン酸塩１８、及び尿素１９を得る。
【０５６８】
一般型１６のアミンの合成
１６ａ
【０５６９】
【化２６４】
2004534061.tif 000266
【０５７０】
表題化合物を次のように調製した。（Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１（１．９５ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。クロロリン酸ジフェニル（１．７１ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１．１４ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、そして（Ｓ）−シクロヘキサ−２−エニルアミン（０．８ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして黄色の油状物まで濃縮した。得られた油状物（２．５４ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解し、そして次いで０℃に冷却した。メタンスルホン酸（２．２７ｍＬ、３３．６２ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を０℃で１５分間、次いで室温で４時間撹拌した。混合物を０℃に再び冷却し、そして１０％Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）で終了し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色の油状物３を得た。得られた黄色の油状物（１．８６ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（７７ｍＬ）中に溶解した。ＢＯＣ−ＡＨＰＢＡ４（２．２９ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（１．０５ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＤＣＣ（１．６０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の溶液としてゆっくりと加えた。混合物を室温まで徐々に温まらせ、そして一晩撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製の白色の固体（ＤＣＵで汚染）を得た。ＤＣＵをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％から５０％へのＥｔＯＡｃ）によって除去して、白色の固体（４ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を得て、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解し、そして次いで０℃に冷却した。メタンスルホン酸（２．３５ｍＬ、３４．７６ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を０℃で１５分間、次いで室温で３時間撹拌した。混合物を０℃に再び冷却し、そして１０％Ｎａ２ＣＯ３（３５ｍＬ）で終了し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、物質を得て、これをヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃから再結晶して、Ｂ１（２．４１ｇ、８０％）を、白色の固体として得た。
【０５７１】
【化２６５】
2004534061.tif 000267
【０５７２】
以下のアミン１６ｂ−ｋを、上記に概略記載した具体的な方法によって、必要なアミンを使用して調製した。
１６ｂ
【０５７３】
【化２６６】
2004534061.tif 000268
【０５７４】
【化２６７】
2004534061.tif 000269
【０５７５】
１６ｃ
【０５７６】
【化２６８】
2004534061.tif 000270
【０５７７】
１６ｄ
【０５７８】
【化２６９】
2004534061.tif 000271
【０５７９】
【化２７０】
2004534061.tif 000272
【０５８０】
１６ｅ
【０５８１】
【化２７１】
2004534061.tif 000273
【０５８２】
【化２７２】
2004534061.tif 000274
【０５８３】
１６ｆ
【０５８４】
【化２７３】
2004534061.tif 000275
【０５８５】
【化２７４】
2004534061.tif 000276
【０５８６】
１６ｇ
【０５８７】
【化２７５】
2004534061.tif 000277
【０５８８】
【化２７６】
2004534061.tif 000278
【０５８９】
１６ｈ
【０５９０】
【化２７７】
2004534061.tif 000279
【０５９１】
【化２７８】
2004534061.tif 000280
【０５９２】
１６ｉ
【０５９３】
【化２７９】
2004534061.tif 000281
【０５９４】
【化２８０】
2004534061.tif 000282
【０５９５】
１６ｊ
【０５９６】
【化２８１】
2004534061.tif 000283
【０５９７】
【化２８２】
2004534061.tif 000284
【０５９８】
１６ｋ
【０５９９】
【化２８３】
2004534061.tif 000285
【０６００】
【化２８４】
2004534061.tif 000286
【０６０１】
１６ｌ
【０６０２】
【化２８５】
2004534061.tif 000287
【０６０３】
単離された収率：８４％；ＭＳ（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：４６１、４６３（Ｍ＋Ｈ）。
１６ｍ
【０６０４】
【化２８６】
2004534061.tif 000288
【０６０５】
単離された収率：９３％；ＭＳ（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）。
１６ｎ
【０６０６】
【化２８７】
2004534061.tif 000289
【０６０７】
単離された収率：８６％；ＭＳ（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）。
１６ｏ
【０６０８】
【化２８８】
2004534061.tif 000290
【０６０９】
単離された収率：８７％；ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：４５８。
１６ｐ
【０６１０】
【化２８９】
2004534061.tif 000291
【０６１１】
単離された収率：４５％。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：３４１、４２９。
１６ａ−ｋからの一般型１７、１８及び１９の最終生成物の合成、
一般的方法：
カルバミン酸塩の形成＃１−  一般構造１６の対応するアミン、トリエチルアミン（２当量）及びクロロギ酸塩（１．１−１．２当量）を、ジクロロメタン中に取込み、そして窒素下の室温で撹拌した。（１．５時間ないし一晩）。次いで溶媒を真空中で除去し、そして得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー又は分離用ＨＰＣＬにかけて、所望の生成物を得た。
【０６１２】
カルバミン酸塩の形成＃２−  対応するアルコールを、トルエン中のホスゲン（１．７当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）及び一般構造１６のアミンで処理した。次いで溶媒を真空中で除去し、そして得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー又は分離用ＨＰＣＬにかけて、所望の生成物を得た。
【０６１３】
アミドの形成−  酸、アミン１６及びＨＯＢＴのＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、ＥＤＣを加え、そして溶液を一晩室温で撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル及び少量の水中に溶解した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ又は０．５ＮのＨＣｌ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、食塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー又は分離用ＨＰＣＬにかけて、所望の生成物を得た。
【０６１４】
尿素の形成＃１−  対応するアミン及びイソシアン酸塩（１．１−１．２当量）をジクロロメタン中に取込み、そして窒素下の室温で撹拌した。（１．５時間ないし一晩）。次いで溶媒を真空中で除去し、そして得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー又は分離用ＨＰＣＬにかけて、所望の生成物を得た。
【０６１５】
尿素の形成＃２−  対応するアミンをＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）及びホスゲン（１当量、トルエン中の２０％溶液）で−７８℃で処理した。得られた溶液を室温まで温め、そして一般構造１６のアミンで処理した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー又は分離用ＨＰＣＬにかけて、所望の生成物を得た。
【０６１６】
具体的なカルバミン酸塩の合成
実施例Ｂ１：｛１−ベンジル−３−［５，５−ジメチル−４−（２−メチル−ベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル−エステル
【０６１７】
【化２９０】
2004534061.tif 000292
【０６１８】
（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（０．１１ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中に溶解し、そして電磁撹拌しながら０℃に冷却した。これに、ホスゲンをトルエン中の２０％溶液として（１．２ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）加えた。得られた溶液を２４時間２３℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）で処理した。１６ｃを、ＴＨＦ中のスラリーとして（０．３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）加え、そして得られたアンバー色の溶液を２３℃で３時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして１０％クエン酸（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色の固体を得た。
【０６１９】
【化２９１】
2004534061.tif 000293
【０６２０】
具体的なアミドの合成
実施例Ｂ２：１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（２−メチル−ベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−アミド
【０６２１】
【化２９２】
2004534061.tif 000294
【０６２２】
アミン１６ｃ（０．２１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸（０．０８５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に２３℃で電磁撹拌しながら溶解した。溶液をＥＤＣ（０．１８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）で連続して処理した。結果物を２４時間撹拌し、そして次いでＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）、０．５ＮのＨＣｌ（１×５０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。得られたものをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％−６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を、淡黄色の固体（０．２１ｇ、７２％）として得た。
【０６２３】
【化２９３】
2004534061.tif 000295
【０６２４】
具体的な尿素の合成
実施例Ｂ３：３−（２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−イル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸−２−メチル−ベンジルアミド
【０６２５】
【化２９４】
2004534061.tif 000296
【０６２６】
（Ｒ）ピロリジン−３−オール（０．２１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解し、そしてアルゴン下で電磁撹拌しながら−７８℃に冷却した。この溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）、続いてホスゲンをトルエン中の２０％溶液として（１．２ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）加えた。得られた黄色の溶液を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで室温まで温まらせた。溶液を濃縮し、そして乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中に再び溶解した。これに、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）、続いて１６ｃを加えた。得られたものを１６時間２３℃で撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を１０％クエン酸（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（０．１２ｇ、１８％）を、白色の泡状物として得た。
【０６２７】
【化２９５】
2004534061.tif 000297
【０６２８】
以下の実施例を、上記に概略記載した対応する具体的な方法によって、必要なＰ２断片を使用して調製した。
実施例Ｂ４：３−｛２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−［２−（２Ｈ−［１，２，４ｔ］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エタノイルアミノ］ブタノイル｝５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸−２−メチル−ベンジルアミド
【０６２９】
【化２９６】
2004534061.tif 000298
【０６３０】
【化２９７】
2004534061.tif 000299
【０６３１】
実施例Ｂ５：｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（２−メチル−ベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸（Ｒ）−２−イソプロピル−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルエステル
【０６３２】
【化２９８】
2004534061.tif 000300
【０６３３】
【化２９９】
2004534061.tif 000301
【０６３４】
実施例Ｂ６：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（２−メチル−ベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−アミド
【０６３５】
【化３００】
2004534061.tif 000302
【０６３６】
淡黄色の固体；
【０６３７】
【化３０１】
2004534061.tif 000303
【０６３８】
実施例Ｂ７：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）−エタノイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブタノイル｝−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０６３９】
【化３０２】
2004534061.tif 000304
【０６４０】
実施例Ｂ８：１Ｈ−インドール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（２−メチル−ベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−アミド
【０６４１】
【化３０３】
2004534061.tif 000305
【０６４２】
白色の固体；
【０６４３】
【化３０４】
2004534061.tif 000306
【０６４４】
実施例Ｂ９：１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸｛１−ベンジル−３−［５，５−ジメチル−４−（２−メチル−ベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−アミド
【０６４５】
【化３０５】
2004534061.tif 000307
【０６４６】
【化３０６】
2004534061.tif 000308
【０６４７】
実施例Ｂ１０：｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（２−メチル−ベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸プロパ−２−イニルエステル
【０６４８】
【化３０７】
2004534061.tif 000309
【０６４９】
単離された収率：８３％；
【０６５０】
【化３０８】
2004534061.tif 000310
【０６５１】
実施例Ｂ１１：｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（２−メチル−ベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸アリルエステル
【０６５２】
【化３０９】
2004534061.tif 000311
【０６５３】
単離された収率：８３％；
【０６５４】
【化３１０】
2004534061.tif 000312
【０６５５】
実施例Ｂ１２：（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ブチリルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０６５６】
【化３１１】
2004534061.tif 000313
【０６５７】
単離された収率：７５％；
【０６５８】
【化３１２】
2004534061.tif 000314
【０６５９】
実施例Ｂ１３：（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−アリル−ウレイド）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０６６０】
【化３１３】
2004534061.tif 000315
【０６６１】
単離された収率：６５％；
【０６６２】
【化３１４】
2004534061.tif 000316
【０６６３】
実施例Ｂ１４：｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（２−メチル−ベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸ブタ−３−エニルエステル
【０６６４】
【化３１５】
2004534061.tif 000317
【０６６５】
単離された収率：８１％；
【０６６６】
【化３１６】
2004534061.tif 000318
【０６６７】
実施例Ｂ１５：３−［（Ｓ）−３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０６６８】
【化３１７】
2004534061.tif 000319
【０６６９】
単離された収率：７８％；
【０６７０】
【化３１８】
2004534061.tif 000320
【０６７１】
実施例Ｂ１６：｛（Ｓ）−１−ベンジル−３−［５，５−ジメチル−４−（２−メチル−ベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝カルバミン酸イソプロピルエステル
【０６７２】
【化３１９】
2004534061.tif 000321
【０６７３】
単離された収率：８１％；
【０６７４】
【化３２０】
2004534061.tif 000322
【０６７５】
実施例Ｂ１７：３−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−イソプロピル−ウレイド）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０６７６】
【化３２１】
2004534061.tif 000323
【０６７７】
単離された収率：８１％；
【０６７８】
【化３２２】
2004534061.tif 000324
【０６７９】
実施例Ｂ１８：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ペンタ−４−イノイルアミノ−４−フェニル−ブチリル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０６８０】
【化３２３】
2004534061.tif 000325
【０６８１】
単離された収率：７９％；
【０６８２】
【化３２４】
2004534061.tif 000326
【０６８３】
実施例Ｂ１９：（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピオニルアミノ）−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０６８４】
【化３２５】
2004534061.tif 000327
【０６８５】
単離された収率：７２％；
【０６８６】
【化３２６】
2004534061.tif 000328
【０６８７】
実施例Ｂ２０：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ブチリルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチリル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０６８８】
【化３２７】
2004534061.tif 000329
【０６８９】
単離された収率：７２％；
【０６９０】
【化３２８】
2004534061.tif 000330
【０６９１】
実施例Ｂ２１：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド
【０６９２】
【化３２９】
2004534061.tif 000331
【０６９３】
ベージュ色の固体；
【０６９４】
【化３３０】
2004534061.tif 000332
【０６９５】
実施例Ｂ２２：［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステル
【０６９６】
【化３３１】
2004534061.tif 000333
【０６９７】
白色の固体；
【０６９８】
【化３３２】
2004534061.tif 000334
【０６９９】
実施例Ｂ２３：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−エタノイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブタノイル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド
【０７００】
【化３３３】
2004534061.tif 000335
【０７０１】
白色の固体；
【０７０２】
【化３３４】
2004534061.tif 000336
【０７０３】
実施例Ｂ２４：１−Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［３−（４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド
【０７０４】
【化３３５】
2004534061.tif 000337
【０７０５】
【化３３６】
2004534061.tif 000338
【０７０６】
実施例Ｂ２５：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−［２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エタノイルアミノ］−ブタノイル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド
【０７０７】
【化３３７】
2004534061.tif 000339
【０７０８】
実施例Ｂ２６：｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステル
【０７０９】
【化３３８】
2004534061.tif 000340
【０７１０】
白色の固体；
【０７１１】
【化３３９】
2004534061.tif 000341
【０７１２】
実施例Ｂ２７：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−エタノイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブタノイル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
【０７１３】
【化３４０】
2004534061.tif 000342
【０７１４】
白色の固体；
【０７１５】
【化３４１】
2004534061.tif 000343
【０７１６】
実施例Ｂ２８：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−アミド
【０７１７】
【化３４２】
2004534061.tif 000344
【０７１８】
オフホワイト色の固体；
【０７１９】
【化３４３】
2004534061.tif 000345
【０７２０】
実施例Ｂ２９：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−クロマン−４−イルカルバモイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−アミド
【０７２１】
【化３４４】
2004534061.tif 000346
【０７２２】
ベージュ色の固体；
【０７２３】
【化３４５】
2004534061.tif 000347
【０７２４】
実施例Ｂ３０：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−エタノイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブタノイル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−クロマン−４−イルアミド
【０７２５】
【化３４６】
2004534061.tif 000348
【０７２６】
白色の固体；
【０７２７】
【化３４７】
2004534061.tif 000349
【０７２８】
実施例Ｂ３１：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−［２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エタノイルアミノ］−ブタノイル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−クロマン−４−イルアミド
【０７２９】
【化３４８】
2004534061.tif 000350
【０７３０】
【化３４９】
2004534061.tif 000351
【０７３１】
実施例Ｂ３２：（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−｛（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−［（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）カルバモイル］−チアゾリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸２，６−ジメチル−ベンジルエステル
【０７３２】
【化３５０】
2004534061.tif 000352
【０７３３】
白色の固体：
【０７３４】
【化３５１】
2004534061.tif 000353
【０７３５】
実施例Ｂ３３：（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−｛（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−［（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）カルバモイル］−チアゾリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステル
【０７３６】
【化３５２】
2004534061.tif 000354
【０７３７】
白色の固体：
【０７３８】
【化３５３】
2004534061.tif 000355
【０７３９】
実施例Ｂ３４：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−プロパ−２−イニルカルバモイル−チアゾリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド
【０７４０】
【化３５４】
2004534061.tif 000356
【０７４１】
オレンジ色の固体；
【０７４２】
【化３５５】
2004534061.tif 000357
【０７４３】
実施例Ｂ３５：１−Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸［１−ベンジル−３−（５，５−ジメチル−４−プロパ−２−イニルカルバモイル−チアゾリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド
【０７４４】
【化３５６】
2004534061.tif 000358
【０７４５】
【化３５７】
2004534061.tif 000359
【０７４６】
実施例Ｂ３６：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−エタノイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブタノイル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド
【０７４７】
【化３５８】
2004534061.tif 000360
【０７４８】
白色の固体；
【０７４９】
【化３５９】
2004534061.tif 000361
【０７５０】
実施例Ｂ３７：１−Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（１−ベンジル−３−｛４［（フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル）−アミド
【０７５１】
【化３６０】
2004534061.tif 000362
【０７５２】
【化３６１】
2004534061.tif 000363
【０７５３】
実施例Ｂ３８：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−エタノイルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブタノイル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド
【０７５４】
【化３６２】
2004534061.tif 000364
【０７５５】
白色の固体；
【０７５６】
【化３６３】
2004534061.tif 000365
【０７５７】
実施例Ｂ３９：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−｛（Ｒ）−４−［（フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル）−アミド
【０７５８】
【化３６４】
2004534061.tif 000366
【０７５９】
淡いピンク色の固体；
【０７６０】
【化３６５】
2004534061.tif 000367
【０７６１】
実施例Ｂ４０：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−［（（Ｓ）−１−テトラヒドロ−フラン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−ブタノイル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド
【０７６２】
【化３６６】
2004534061.tif 000368
【０７６３】
オフホワイト色の固体；
【０７６４】
【化３６７】
2004534061.tif 000369
【０７６５】
実施例Ｂ４１：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−シクロヘキサ−２−エニルカルバモイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−アミド
【０７６６】
【化３６８】
2004534061.tif 000370
【０７６７】
【化３６９】
2004534061.tif 000371
【０７６８】
実施例Ｂ４２：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−インダン−１−イルカルバモイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル｝−アミド
【０７６９】
【化３７０】
2004534061.tif 000372
【０７７０】
【化３７１】
2004534061.tif 000373
【０７７１】
実施例Ｂ４３：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２，４−ジメチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−インダン−１−イルアミド
【０７７２】
【化３７２】
2004534061.tif 000374
【０７７３】
【化３７３】
2004534061.tif 000375
【０７７４】
実施例Ｂ４４：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−｛［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−カルバモイル｝−チアゾリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド
【０７７５】
【化３７４】
2004534061.tif 000376
【０７７６】
白色の固体；
【０７７７】
【化３７５】
2004534061.tif 000377
【０７７８】
実施例Ｂ４５：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−プロピルカルバモイル−チアゾリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド
【０７７９】
【化３７６】
2004534061.tif 000378
【０７８０】
ピンク色の固体；
【０７８１】
【化３７７】
2004534061.tif 000379
【０７８２】
実施例Ｂ４６：３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２−クロロ−ベンジル）−ウレイド］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチリル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド
【０７８３】
【化３７８】
2004534061.tif 000380
【０７８４】
【化３７９】
2004534061.tif 000381
【０７８５】
実施例Ｂ４７：｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンジルカルバモイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸アリルエステル
【０７８６】
【化３８０】
2004534061.tif 000382
【０７８７】
単離された収率：６８％；
【０７８８】
【化３８１】
2004534061.tif 000383
【０７８９】
実施例Ｂ４８：｛１−ベンジル−３−［４−（２−クロロ−ベンジルカルバモイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸プロパ−２−イニルエステル
【０７９０】
【化３８２】
2004534061.tif 000384
【０７９１】
単離された収率：４５％；
【０７９２】
【化３８３】
2004534061.tif 000385
【０７９３】
実施例Ｂ４９：３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−ウレイド］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチリル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２，６−ジフルオロ−ベンジルアミドａ）
【０７９４】
【化３８４】
2004534061.tif 000386
【０７９５】
単離された収率：４２％；
【０７９６】
【化３８５】
2004534061.tif 000387
【０７９７】
実施例Ｂ５０：｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸アリルエステル
【０７９８】
【化３８６】
2004534061.tif 000388
【０７９９】
単離された収率：７１％；
【０８００】
【化３８７】
2004534061.tif 000389
【０８０１】
実施例Ｂ５１：｛１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸プロパ−２−イニル
【０８０２】
【化３８８】
2004534061.tif 000390
【０８０３】
単離された収率：７３％；
【０８０４】
【化３８９】
2004534061.tif 000391
【０８０５】
実施例Ｂ５２：３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−［３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−ブチリル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
【０８０６】
【化３９０】
2004534061.tif 000392
【０８０７】
単離された収率：８２％；
【０８０８】
【化３９１】
2004534061.tif 000393
【０８０９】
実施例Ｂ５３：｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［５，５−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸アリルエステル
【０８１０】
【化３９２】
2004534061.tif 000394
【０８１１】
単離された収率：８０％；
【０８１２】
【化３９３】
2004534061.tif 000395
【０８１３】
実施例Ｂ５４：｛１−ベンジル−３−［５，５−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸プロパ−２−イニルエステル
【０８１４】
【化３９４】
2004534061.tif 000396
【０８１５】
単離された収率：６１％；
【０８１６】
【化３９５】
2004534061.tif 000397
【０８１７】
実施例Ｂ５５：３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチリル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０８１８】
【化３９６】
2004534061.tif 000398
【０８１９】
単離された収率：４０％；
【０８２０】
【化３９７】
2004534061.tif 000399
【０８２１】
実施例Ｂ５６：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−ニコチンアミド
【０８２２】
【化３９８】
2004534061.tif 000400
【０８２３】
白色の固体：
【０８２４】
【化３９９】
2004534061.tif 000401
【０８２５】
実施例Ｂ５７：３−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０８２６】
【化４００】
2004534061.tif 000402
【０８２７】
単離された収率：３３％。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：６６７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｆ（ｍｉｎ）２０．９８；純度：９７％。
実施例Ｂ５８：３−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０８２８】
【化４０１】
2004534061.tif 000403
【０８２９】
単離された収率：２５％。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：６０７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｆ（ｍｉｎ）２０．７１；純度：９６％。
実施例Ｂ５９：３−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０８３０】
【化４０２】
2004534061.tif 000404
【０８３１】
単離された収率：６９％；
【０８３２】
【化４０３】
2004534061.tif 000405
【０８３３】
実施例Ｂ６０：３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−４−フェニル−ブチリル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０８３４】
【化４０４】
2004534061.tif 000406
【０８３５】
単離された収率：４１％。
【０８３６】
【化４０５】
2004534061.tif 000407
【０８３７】
実施例Ｂ６１：３−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
【０８３８】
【化４０６】
2004534061.tif 000408
【０８３９】
単離された収率：５３％。
【０８４０】
【化４０７】
2004534061.tif 000409
【０８４１】
実施例Ｂ６２：３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［３−（２−メチル−ベンジル）−ウレイド］−４−フェニル−ブチリル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０８４２】
【化４０８】
2004534061.tif 000410
【０８４３】
単離された収率：８４％。
【０８４４】
【化４０９】
2004534061.tif 000411
【０８４５】
実施例Ｂ６３：３３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−４−フェニル−ブタノイル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
【０８４６】
【化４１０】
2004534061.tif 000412
【０８４７】
単離された収率：５９％。
【０８４８】
【化４１１】
2004534061.tif 000413
【０８４９】
実施例Ｂ６４：｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［４−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸プロパ−２−イニルエステル
【０８５０】
【化４１２】
2004534061.tif 000414
【０８５１】
単離された収率：６４％。
【０８５２】
【化４１３】
2004534061.tif 000415
【０８５３】
実施例Ｂ６５：３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−２−メチル−ブチリルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０８５４】
【化４１４】
2004534061.tif 000416
【０８５５】
単離された収率：９８％。
【０８５６】
【化４１５】
2004534061.tif 000417
【０８５７】
実施例Ｂ６６：３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［３−（２−メチル−ベンジル）−ウレイド］−４−フェニル−ブチリル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
【０８５８】
【化４１６】
2004534061.tif 000418
【０８５９】
単離された収率：４１％。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：２２５、５７６；ＨＰＬＣ：Ｒｆ（ｍｉｎ）１７．９３；純度：９８％；Ｃ３１Ｈ３７Ｎ５Ｏ４Ｓ・０．６Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ６３．４８、Ｈ６．５６、Ｎ１１．９４；実測値：Ｃ６３．４１、Ｈ６．４４、Ｎ１１．８７。
【０８６０】
実施例Ｂ６７：（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−｛５，５−ジメチル−４−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−チアゾリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸プロパ−２−イニルエステル
【０８６１】
【化４１７】
2004534061.tif 000419
【０８６２】
単離された収率：２２％。
【０８６３】
【化４１８】
2004534061.tif 000420
【０８６４】
実施例Ｂ６８：３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−アミノ］−４−フェニル−ブチリル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
【０８６５】
【化４１９】
2004534061.tif 000421
【０８６６】
単離された収率：２１％。
【０８６７】
【化４２０】
2004534061.tif 000422
【０８６８】
実施例Ｂ６９：３−｛３−［３−（２，４−ジメチル−ベンジル）−ウレイド］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチリル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０８６９】
【化４２１】
2004534061.tif 000423
【０８７０】
単離された収率：１７％。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：６０３；ＨＰＬＣ：Ｒｆ（ｍｉｎ）２１．９６；純度：９７％。
実施例Ｂ７０：３−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（２−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−４−フェニル−ブチリル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０８７１】
【化４２２】
2004534061.tif 000424
【０８７２】
単離された収率：１８％。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：６０５；ＨＰＬＣ：Ｒｆ（ｍｉｎ）２１．７２；純度：９４％。
実施例Ｂ７１：３−｛３−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ウレイド］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチリル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０８７３】
【化４２３】
2004534061.tif 000425
【０８７４】
単離された収率：１２％。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：６１１；ＨＰＬＣ：Ｒｆ（ｍｉｎ）２１．００；純度：８６％。
実施例Ｂ７２：３−｛３−［３−（２−ブロモ−ベンジル）−ウレイド］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチリル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０８７５】
【化４２４】
2004534061.tif 000426
【０８７６】
単離された収率：１６％。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：４４２、４６８、６５５；ＨＰＬＣ：Ｒｆ（ｍｉｎ）２１．５９；純度：９４％。
実施例Ｂ７３：３−｛３−［３−（４−ブロモ−ベンジル）−ウレイド］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチリル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０８７７】
【化４２５】
2004534061.tif 000427
【０８７８】
単離された収率：５％。ＭＳ−ＡＰＣＩ：６５２；ＨＰＬＣ：Ｒｆ（ｍｉｎ）２２．１２；純度：９５％。
実施例Ｂ７４：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−ウレイド］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチリル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０８７９】
【化４２６】
2004534061.tif 000428
【０８８０】
単離された収率：２４％。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：６３５；ＨＰＬＣ：Ｒｆ（ｍｉｎ）１９．４４；純度：８８％。
実施例Ｂ７５：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−ブチリル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０８８１】
【化４２７】
2004534061.tif 000429
【０８８２】
単離された収率：１９％。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：６４３；ＨＰＬＣ：Ｒｆ（ｍｉｎ）２１．８７；純度：９５％。
実施例Ｂ７６：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［３−（３−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−４−フェニル−ブチリル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０８８３】
【化４２８】
2004534061.tif 000430
【０８８４】
単離された収率：３５％。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：６０５；ＨＰＬＣ：Ｒｆ（ｍｉｎ）２０．６３；純度：９５％。
実施例Ｂ７７：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチリル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０８８５】
【化４２９】
2004534061.tif 000431
【０８８６】
単離された収率：７５％。
【０８８７】
【化４３０】
2004534061.tif 000432
【０８８８】
実施例Ｂ７８：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−［（１−ｏ−トリル−メタノイル）−アミノ］−ブタノイル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−インダン−１−イルアミド
【０８８９】
【化４３１】
2004534061.tif 000433
【０８９０】
【化４３２】
2004534061.tif 000434
【０８９１】
実施例Ｂ７９：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−［（１−ｏ−トリル−メタノイル）−アミノ］−ブタノイル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
【０８９２】
【化４３３】
2004534061.tif 000435
【０８９３】
【化４３４】
2004534061.tif 000436
【０８９４】
実施例Ｂ８０：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−［（１−ｏ−トリル−メタノイル）−アミノ］−ブタノイル｝−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−シクロヘキサ−２−エニルアミド
【０８９５】
【化４３５】
2004534061.tif 000437
【０８９６】
【化４３６】
2004534061.tif 000438
【０８９７】
実施例Ｂ８１：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−シクロヘキサ−２−エニルアミド
【０８９８】
【化４３７】
2004534061.tif 000439
【０８９９】
白色の固体：
【０９００】
【化４３８】
2004534061.tif 000440
【０９０１】
実施例Ｂ８２：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−インダン−１−イルアミド
【０９０２】
【化４３９】
2004534061.tif 000441
【０９０３】
白色の固体：
【０９０４】
【化４４０】
2004534061.tif 000442
【０９０５】
実施例Ｂ８３：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−１−チア−３−アザ−スピロ［４．４］ノナン−４−カルボン酸（Ｓ）−インダン−１−イルアミド
【０９０６】
【化４４１】
2004534061.tif 000443
【０９０７】
【化４４２】
2004534061.tif 000444
【０９０８】
実施例Ｂ８４：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−１−チア−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−カルボン酸（Ｓ）−シクロヘキサ−２−エニルアミド
【０９０９】
【化４４３】
2004534061.tif 000445
【０９１０】
【化４４４】
2004534061.tif 000446
【０９１１】
実施例Ｂ８５：（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛４−ヒドロキシ−ブチリルアミノ｝−４−フェニル−ブチリル］−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【０９１２】
【化４４５】
2004534061.tif 000447
【０９１３】
【化４４６】
2004534061.tif 000448
【０９１４】
ＮＹ＿ＭＡＩＮ２６６２３３＿１
一般的方法Ｃ
【０９１５】
【化４４７】
2004534061.tif 000449
【０９１６】
一般構造２４を持つ化合物の合成は次の通りである。ｂｏｃで保護されたカルボン酸２０ａ−ｊを、二工程法を使用して必要なアミン２にカップリングして、アミノアミド２３を得る。この方法は、クロロリン酸ジフェニル又はＥＤＣＩのいずれかの存在中の２０の２による処理、それに続くＨＣｌ又はメタンスルホン酸への暴露を含む。最終化合物２４は、ＤＣＣ仲介の２３及び４のカップリング、それに続くＰ２フェノールの脱保護によって得られる。最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィー又は分離用ＨＰＬＣのいずれかによって精製される。
【０９１７】
更なる一般的方法Ｃ
【０９１８】
【化４４８】
2004534061.tif 000450
【０９１９】
一般構造３１の化合物（Ｐ２が、２−メチル−３−ヒドロキシベンズアミドではない）の合成は、次の通りである。一般構造２３のアミノアミドを、ＤＣＣカップリング条件を使用してＢｏｃ−酸中間体１５とカップリングさせた。得られた中間体２９を、酸性の条件下で脱保護して、一般構造３０のアミンを得た。最終化合物を、一般的方法Ｂの部に記載した方法によるアミン３０の修飾によって得て、Ｐ２アミド、尿素、及びカルバミン酸塩を得た。
【０９２０】
Ｐ１変種を持つ化合物の合成のための方法
ＥＤＣＩカップリング−  酸、アミン及びＨＯＢＴのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、ＥＤＣＩを加え、そして溶液を一晩室温で撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル及び少量の水中に溶解した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、食塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。他に記述しない限り、粗製物を更なる精製なしで使用した。
【０９２１】
ＤＣＣカップリング−  酸、アミン及びＨＯＢＴに溶液を酢酸エチル中で調製した。次いでこの溶液に、ＥｔＯＡｃ中のＤＣＣ溶液を０℃で加え、そして混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、食塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。他に記述しない限り、粗製物を更なる精製なしで使用した。
【０９２２】
４ＮのＨＣｌによるＢｏｃ脱保護−  Ｂｏｃ−アミンのジオキサン中の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ溶液を加え、そして溶液を一晩室温で撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、そして生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。他に記述しない限り、粗製物を更なる精製なしで使用した。
【０９２３】
ＭｅＳＯ３ＨによるＢｏｃ脱保護−  Ｂｏｃ−アミンの酢酸エチル中の０℃の溶液に、メタンスルホン酸を加え、そして溶液を３−６時間室温で撹拌した。溶液を０℃に冷却し、そして充分な飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、酸を終了（ｑｕｅｎｃｈ）した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。他に記述しない限り、粗製物を更なる精製なしで使用した。
【０９２４】
ＫＣＮによるフェノール酢酸塩の脱保護−  エタノール中のＫＣＮ及びフェノール酢酸塩の溶液を５０℃で一晩加熱した。溶液を真空中で濃縮した。残渣を、他に記述しない限り、ＣＨ２Ｃｌ２中の０から５％までのメタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０９２５】
ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨによるフェノール酢酸塩の脱保護−  ０．５ＮのＮａＯＣＨ３／ＭｅＯＨによるフェノール酢酸塩の脱保護−  フェノール酢酸塩のＥｔＯＡｃ及びメタノール中の溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。次いで０．５ＮのＮａＯＣＨ３／ＭｅＯＨを滴下により加え、そして次いで添加後０℃で１．５−２時間撹拌した。次いで更なるＥｔＯＡｃを加え、．１５ＮのＨＣｌ（４．５当量）を滴下により加えた。相を分離し、そして有機相を２．５％のＮａ２ＣＯ３水溶液、次いで０．１ＮのＨＣｌ／食塩水（２：１）、続いて食塩水で洗浄し、ＭａＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。他に記述しない限り、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物を得た。
【０９２６】
ＨＣｌ／ＭｅＯＨによるフェノール酢酸塩の脱保護−  フェノール酢酸塩のメタノール中の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌを加え、そして溶液を室温で約４時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。残渣を、他に記述しない限り、ＣＨ２Ｃｌ２中の０から５％までのメタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０９２７】
一般構造２０の断片
【０９２８】
【化４４９】
2004534061.tif 000451
【０９２９】
Ｂｏｃ−カルボン酸２０ａ−ｊの供給源
Ｂｏｃ−酸２０ａ、２０ｂ及び２０ｃは、Ｄｅｍａｎｇｅ，Ｌ．；Ｍｅｎｅｚ，Ａ．；Ｄｕｇａｖｅ，Ｃ．Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，１１６９の方法によって調製した。
【０９３０】
Ｂｏｃ−酸２０ｄは、以下の方法で調製した。
【０９３１】
【化４５０】
2004534061.tif 000452
【０９３２】
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−（９−フェニルフルオレニル）プロリンメチルエステル（Ｆ２）：
既知のケトンＦ１（Ｂｌａｎｃｏ，Ｍ．−Ｊ．；Ｓａｒｄｉｎａ，Ｆ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，４７４８）（１４．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、ベンジルエステル類似体のためのＳｈａｒｍａ及びＬｕｂｅｌｌ（Ｓｈａｒｍａ，Ｒ．；Ｌｕｂｅｌｌ，Ｗ．Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，２０２）の手順によってジメチル化した。粗製物をヘキサン中の０から１０％までの酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。単離された収量：７．８６ｇ（５２％）。
【０９３３】
【化４５１】
2004534061.tif 000453
【０９３４】
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−（Ｂｏｃ）プロリンメチルエステル（Ｆ３）：
９−フェニルフルオレンで保護されたアミンＦ２（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、炭素上の２０重量％のパラジウム（１００ｍｇ）を加え、そしてスラリーを約３．５ｋｇ／ｃｍ２（５０ｐｓｉ）の水素ガスで４０時間処理した。溶液を濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製物を、ヘキサン、１０％酢酸エチル／ヘキサン、及び２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーによって精製した。単離された収量：１８２ｍｇ（９２％）。
【０９３５】
【化４５２】
2004534061.tif 000454
【０９３６】
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−Ｎ−（Ｂｏｃ）プロリンメチルエステル（Ｆ４）：
ケトンＦ３（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄（４．３ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の無水のジクロロエタン（４０ｍＬ）中の溶液を、７０℃で１１時間加熱した。次いで溶液を周囲温度に冷却し、そして氷冷の飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７５ｍＬ）中にゆっくりと注いだ。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３溶液、水（１×１００ｍＬ）及び食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗製物を、ヘキサン中の０から１０％までの酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。単離された収量：０．７５ｇ（６３％）。
【０９３７】
【化４５３】
2004534061.tif 000455
【０９３８】
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−Ｎ−（Ｂｏｃ）プロリン（２０ｄ）：
メチルエステルＦ４（４．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（６．８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中の溶液を加え、そして溶液を５０℃で１４時間加熱した。メタノールを真空中で除去し、そして残った溶液を水（２００ｍＬ）で希釈した。水溶液をエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出し、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）で酸性化し、そして再びエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を食塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。白色の固体を一晩４０℃の真空下で乾燥した。単離された収量：４．３ｇ（９５％）。
【０９３９】
【化４５４】
2004534061.tif 000456
【０９４０】
Ｂｏｃ−酸２０ｅ、２０ｆ、２０ｇ及び２０ｈは、Ｋａｒａｎｅｗｓｋｙ，Ｄ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１４５９の手順によって調製した。
一般構造２０ｉのＢｏｃ−酸は、以下の方法によって調製した。
【０９４１】
【化４５５】
2004534061.tif 000457
【０９４２】
ｎ＝２に対する実施例：
既知のアミノチオール（ｎ＝２）（Ｎａｇａｓａｗａ，Ｈ．Ｔ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，１３７３）（０．７８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中で室温で撹拌した。混合物を３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．３６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られたものを一晩室温で撹拌した。次に、Ｂｏｃ無水物（０．９６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液として加えた。得られたものを一晩室温で撹拌した。所望の生成物を単離し、そして酸−塩基抽出によって精製した。（２ＮのＨＣｌ、飽和重炭酸、及びＥｔＯＡｃ）。
【０９４３】
得られた２０ｉ（ｎ＝２）は、白色の固体であった。収率：（９２％）。
【０９４４】
【化４５６】
2004534061.tif 000458
【０９４５】
Ｂｏｃ−酸２０ｊは、Ｈｕｒｓｔｈｏｕｓｅ，Ｍ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９９５，２４１９−２４２５の手順によって調製した。
【０９４６】
Ｂｏｃ−酸２０ｋは、Ｂｏｃ−酸２０ｄの調製からの中間体Ｆ３の温和な塩基による加水分解によって得た。
具体的な方法Ｃ
実施例Ｃ１：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−ピロリジン−２−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド。
【０９４７】
【化４５７】
2004534061.tif 000459
【０９４８】
表題化合物を、カルボン酸２０ａ（０．９６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ｏ−メチルベンジルアミン（０．５７ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．６２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．８８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を使用して、一般的方法によって調製した。粗製Ｂｏｃ−アミド（ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：３５５、２５５）（１．３５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を得た。Ｂｏｃを、一般的な４ＮのＨＣｌによるＢｏｃ脱保護を使用して除去した。１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）。得られたものは一般構造２３のアミノアミドであった。単離された収量：０．７９ｇ（二工程で７１％）。
【０９４９】
【化４５８】
2004534061.tif 000460
【０９５０】
アミノアミド２３（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、上記に概略記載した一般的なＤＣＣカップリング法を使用して、カルボン酸４（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）にカップリングした。ＨＯＢＴ（５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（７８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のアセトンで溶出するクロマトグラフィーによって精製した。単離された収量：０．１３ｇ（６３％）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：６０８。この物質を、一般的なＫＣＮによるフェノール酢酸塩脱保護条件、（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）ＫＣＮ（１ｍｇ、１５μｍｏｌ）、エタノール（１０ｍｌ）にかけた。粗製物を、ヘキサンを伴うジエチルエーテル及び酢酸エチルから−７８℃で沈殿させた。単離された収量：０．１０ｇ（８４％）。
【０９５１】
【化４５９】
2004534061.tif 000461
【０９５２】
実施例Ｃ２：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−インダン−１−イルアミド
【０９５３】
【化４６０】
2004534061.tif 000462
【０９５４】
白色の固体；
【０９５５】
【化４６１】
2004534061.tif 000463
【０９５６】
実施例Ｃ３：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド
【０９５７】
【化４６２】
2004534061.tif 000464
【０９５８】
【化４６３】
2004534061.tif 000465
【０９５９】
実施例Ｃ４：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−シクロヘキサ−２−エニルアミド
【０９６０】
【化４６４】
2004534061.tif 000466
【０９６１】
白色の固体；
【０９６２】
【化４６５】
2004534061.tif 000467
【０９６３】
実施例Ｃ５：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸３−フルオロ−２−メチル−ベンジルアミド
【０９６４】
【化４６６】
2004534061.tif 000468
【０９６５】
白色の固体；
【０９６６】
【化４６７】
2004534061.tif 000469
【０９６７】
実施例Ｃ６：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸５−フルオロ−２−メチル−ベンジルアミド
【０９６８】
【化４６８】
2004534061.tif 000470
【０９６９】
白色の固体；
【０９７０】
【化４６９】
2004534061.tif 000471
【０９７１】
実施例Ｃ７：４，４−ジフルオロ−１−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルアミド
【０９７２】
【化４７０】
2004534061.tif 000472
【０９７３】
【化４７１】
2004534061.tif 000473
【０９７４】
実施例Ｃ８：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｅ）−２−メチル−ブタ−２−エニル）−アミド
【０９７５】
【化４７２】
2004534061.tif 000474
【０９７６】
白色の固体；
【０９７７】
【化４７３】
2004534061.tif 000475
【０９７８】
実施例Ｃ９：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−メチル−ブタ−２−エニル）−アミド
【０９７９】
【化４７４】
2004534061.tif 000476
【０９８０】
白色の固体；
【０９８１】
【化４７５】
2004534061.tif 000477
【０９８２】
実施例Ｃ１０：４，４−ジフルオロ−１−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−ピロリジン−２−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド
【０９８３】
【化４７６】
2004534061.tif 000478
【０９８４】
【化４７７】
2004534061.tif 000479
【０９８５】
実施例Ｃ１１：４，４−ジフルオロ−１−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−ピロリジン−２−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド
【０９８６】
【化４７８】
2004534061.tif 000480
【０９８７】
【化４７９】
2004534061.tif 000481
【０９８８】
実施例Ｃ１２：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−ピロリジン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド
【０９８９】
【化４８０】
2004534061.tif 000482
【０９９０】
単離された物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１）で溶出して、表題化合物を得た。単離された収率：８９％。
【０９９１】
【化４８１】
2004534061.tif 000483
【０９９２】
実施例Ｃ１３：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−ピロリジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
【０９９３】
【化４８２】
2004534061.tif 000484
【０９９４】
単離された物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１）で溶出して、表題化合物を得た。単離された収率：９１％。
【０９９５】
【化４８３】
2004534061.tif 000485
【０９９６】
実施例Ｃ１４：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−ピロリジン−２−カルボン酸２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルアミド
【０９９７】
【化４８４】
2004534061.tif 000486
【０９９８】
単離された物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配次いで２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、表題化合物を得た。単離された収率：４９％。
【０９９９】
【化４８５】
2004534061.tif 000487
【１０００】
実施例Ｃ１５：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【１００１】
【化４８６】
2004534061.tif 000488
【１００２】
【化４８７】
2004534061.tif 000489
【１００３】
実施例Ｃ１６：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−インダン−１−イルアミド
【１００４】
【化４８８】
2004534061.tif 000490
【１００５】
【化４８９】
2004534061.tif 000491
【１００６】
実施例Ｃ１７：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド
【１００７】
【化４９０】
2004534061.tif 000492
【１００８】
表題化合物を、０から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、もう一つのカラムを実施し、これは５０から１００％までの酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。
【１００９】
【化４９１】
2004534061.tif 000493
【１０１０】
実施例Ｃ１８：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド
【１０１１】
【化４９２】
2004534061.tif 000494
【１０１２】
単離した物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する分離用ＨＰＬＣ精製にかけて、表題化合物を得た。
【１０１３】
【化４９３】
2004534061.tif 000495
【１０１４】
実施例Ｃ１９：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルアミド
【１０１５】
【化４９４】
2004534061.tif 000496
【１０１６】
【化４９５】
2004534061.tif 000497
【１０１７】
実施例Ｃ２０：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド
【１０１８】
【化４９６】
2004534061.tif 000498
【１０１９】
【化４９７】
2004534061.tif 000499
【１０２０】
実施例Ｃ２１：４，４−ジフルオロ−１−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸イソブチル−アミド
【１０２１】
【化４９８】
2004534061.tif 000500
【１０２２】
【化４９９】
2004534061.tif 000501
【１０２３】
実施例Ｃ２２：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
【１０２４】
【化５００】
2004534061.tif 000502
【１０２５】
【化５０１】
2004534061.tif 000503
【１０２６】
実施例Ｃ２３：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【１０２７】
【化５０２】
2004534061.tif 000504
【１０２８】
【化５０３】
2004534061.tif 000505
【１０２９】
実施例Ｃ２４：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−１−ベンゾピラン−４−イ
【１０３０】
【化５０４】
2004534061.tif 000506
【１０３１】
単離した物質を、４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。
【１０３２】
【化５０５】
2004534061.tif 000507
【１０３３】
実施例Ｃ２５：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
【１０３４】
【化５０６】
2004534061.tif 000508
【１０３５】
単離した物質を、４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。
【１０３６】
【化５０７】
2004534061.tif 000509
【１０３７】
実施例Ｃ２６：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド
【１０３８】
【化５０８】
2004534061.tif 000510
【１０３９】
単離された物質を、４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。
【１０４０】
【化５０９】
2004534061.tif 000511
【１０４１】
実施例Ｃ２７：（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−インダン−１−イルアミド
【１０４２】
【化５１０】
2004534061.tif 000512
【１０４３】
【化５１１】
2004534061.tif 000513
【１０４４】
実施例Ｃ２８：（４Ｓ，５Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５−メチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−シクロヘキサ−２−エニルアミド
【１０４５】
【化５１２】
2004534061.tif 000514
【１０４６】
【化５１３】
2004534061.tif 000515
【１０４７】
実施例Ｃ２９：（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５，５−ジメチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸（Ｓ）−シクロヘキサ−２−エニルアミド
【１０４８】
【化５１４】
2004534061.tif 000516
【１０４９】
【化５１５】
2004534061.tif 000517
【１０５０】
実施例Ｃ３０：３−（２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−１−チア−３−アザ−スピロ［４．４］ノナン−４−カルボン酸２−メチル−ベンズアミド
【１０５１】
【化５１６】
2004534061.tif 000518
【１０５２】
白色の固体；
【１０５３】
【化５１７】
2004534061.tif 000519
【１０５４】
実施例Ｃ３１：３−（２−ヒドロキシ−３−｛［１−（２−メチル−３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−１−チア−３−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【１０５５】
【化５１８】
2004534061.tif 000520
【１０５６】
白色の固体；
【１０５７】
【化５１９】
2004534061.tif 000521
【１０５８】
実施例Ｃ３２：７−（２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５−チア−７−アザ−スピロ［３．４］オクタン−８−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【１０５９】
【化５２０】
2004534061.tif 000522
【１０６０】
白色の固体；
【１０６１】
【化５２１】
2004534061.tif 000523
【１０６２】
実施例Ｃ３３：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−１−チア−３−アザ−スピロ［４．４］ノナン−４−カルボン酸プロピルアミド
【１０６３】
【化５２２】
2004534061.tif 000524
【１０６４】
【化５２３】
2004534061.tif 000525
【１０６５】
実施例Ｃ３４：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−１−チア−３−アザ−スピロ［４．４］ノナン−４−カルボン酸（（Ｅ）−２−メチル−ブタ−２−エニル）−アミド
【１０６６】
【化５２４】
2004534061.tif 000526
【１０６７】
【化５２５】
2004534061.tif 000527
【１０６８】
実施例Ｃ３５：（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−１−チア−３−アザ−スピロ［４．４］ノナン−４−カルボン酸（Ｓ）−シクロヘキサ−２−エニルアミド
【１０６９】
【化５２６】
2004534061.tif 000528
【１０７０】
【化５２７】
2004534061.tif 000529
【１０７１】
実施例Ｃ３６：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−１−チア−３−アザ−スピロ［４．４］ノナン−４−カルボン酸５−フルオロ−２−メチル−ベンジルアミド
【１０７２】
【化５２８】
2004534061.tif 000530
【１０７３】
白色の固体；
【１０７４】
【化５２９】
2004534061.tif 000531
【１０７５】
実施例Ｃ３７：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−１−チア−３−アザ−スピロ［４．４］ノナン−４−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド
【１０７６】
【化５３０】
2004534061.tif 000532
【１０７７】
白色の固体；
【１０７８】
【化５３１】
2004534061.tif 000533
【１０７９】
実施例Ｃ３８：（Ｒ）−７−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５−チア−７−アザ−スピロ［３．４］オクタン−８−カルボン酸プロピルアミド
【１０８０】
【化５３２】
2004534061.tif 000534
【１０８１】
【化５３３】
2004534061.tif 000535
【１０８２】
実施例Ｃ３９：（Ｒ）−７−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−５−チア−７−アザ−スピロ［３．４］オクタン−８−カルボン酸（Ｓ）−シクロヘキサ−２−エニルアミド
【１０８３】
【化５３４】
2004534061.tif 000536
【１０８４】
白色の固体；
【１０８５】
【化５３５】
2004534061.tif 000537
【１０８６】
実施例Ｃ４０：１−｛３−［２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）アセチルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチリル｝−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【１０８７】
【化５３６】
2004534061.tif 000538
【１０８８】
【化５３７】
2004534061.tif 000539
【１０８９】
実施例Ｃ４１：｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（２−メチル−ベンジルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステル
【１０９０】
【化５３８】
2004534061.tif 000540
【１０９１】
白色の固体；
【１０９２】
【化５３９】
2004534061.tif 000541
【１０９３】
実施例Ｃ４２：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２，４−ジメチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【１０９４】
【化５４０】
2004534061.tif 000542
【１０９５】
白色の固体；
【１０９６】
【化５４１】
2004534061.tif 000543
【１０９７】
実施例Ｃ４３：３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛１−ベンジル−３−［４，４−ジフルオロ−２−（２−メチル−ベンジルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−アミド
【１０９８】
【化５４２】
2004534061.tif 000544
【１０９９】
粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％及び２０％アセトンで溶出するクロマトグラフィーによって精製した。
【１１００】
【化５４３】
2004534061.tif 000545
【１１０１】
実施例Ｃ４４：｛１−ベンジル−３−［４，４−ジフルオロ−２−（２−メチル−ベンジルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸プロパ−２−イニルエステル
【１１０２】
【化５４４】
2004534061.tif 000546
【１１０３】
粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトンで溶出するクロマトグラフィーによって精製した。
【１１０４】
【化５４５】
2004534061.tif 000547
【１１０５】
実施例Ｃ４５：１−｛３−［２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチリル｝−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルアミド
【１１０６】
【化５４６】
2004534061.tif 000548
【１１０７】
【化５４７】
2004534061.tif 000549
【１１０８】
実施例Ｃ４６：（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチリル｝−４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【１１０９】
【化５４８】
2004534061.tif 000550
【１１１０】
【化５４９】
2004534061.tif 000551
【１１１１】
実施例Ｃ４７：｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｓ）−５，５−ジメチル−４−（２−メチル−ベンジルカルバモイル）−オキサゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステル
【１１１２】
【化５５０】
2004534061.tif 000552
【１１１３】
【化５５１】
2004534061.tif 000553
【１１１４】
実施例Ｃ４８：１−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【１１１５】
【化５５２】
2004534061.tif 000554
【１１１６】
生成物を酢酸エチル、エチルエーテル及びヘキサンから再結晶した。
【１１１７】
【化５５３】
2004534061.tif 000555
【１１１８】
実施例Ｃ４９：（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−デカヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド
【１１１９】
【化５５４】
2004534061.tif 000556
【１１２０】
白色の固体；
【１１２１】
【化５５５】
2004534061.tif 000557
【１１２２】
実施例Ｃ５０：２−（２−ヒドロキシ−３−｛［１−（−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニル−ブタノイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−３−カルボン酸−２−メチル−ベンジルアミド
【１１２３】
【化５５６】
2004534061.tif 000558
【１１２４】
【化５５７】
2004534061.tif 000559
【１１２５】
一般的な方法Ｄ
【１１２６】
【化５５８】
2004534061.tif 000560
【１１２７】
一般構造２７を持つ化合物の調製は次の通りである。ｂｏｃで保護されたチアゾリジンカルボン酸１を、塩化オキサリルの存在中で、必要なグリニャール試薬２５でアミノ−ケトン２６に転換する。最終化合物２７は、２６及び４のＤＣＣ仲介のカップリング、それに続くＰ２フェノールの脱保護によって得られる。最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィー又は分離用ＨＰＬＣのいずれかによって精製した。
【１１２８】
具体的な方法Ｄ
実施例Ｄ１：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−ペンタ−４−エノイル−チアゾリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミド
【１１２９】
【化５５９】
2004534061.tif 000561
【１１３０】
表題化合物を次のように調製した。（Ｒ）−５，５−ジメチル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１（１．０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１０ｍＬ）中に溶解し、そして電磁撹拌しながら０℃に冷却した。ＤＭＦを２滴加え、続いて塩化オキサリル（０．３３ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。ガスの放出が止まった時点で、溶液を黄色／赤色の残渣まで濃縮した。この物質を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、そして電磁撹拌しながら−７８℃に冷却した。グリニャール試薬、臭化３−ブテニルマグネシウム（７．７ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下により加えた。得られたものを−７８℃で１時間、次いで−５５℃で３０分間撹拌した。反応物を−５５℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で終了し、そして次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られたものは、アミノケトン２６であり、これは、その後の工程で使用するために充分に純粋であった。透明な油状物２６（０．２４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＡＭＢ−ＡＨＰＢＡ４（０．４０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（０．１５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＤＣＣ（０．２４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中の溶液としてゆっくりと加えた。混合物を室温まで温まらせ、そして一晩撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製の白色の固体（ＤＣＵで汚染）を得た。ＤＣＵをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％から５０％までのＥｔＯＡｃ）によって除去して、白色の固体を得て、これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、そして１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（０．２６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして残渣まで濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色の非晶質の固体として得た。
【１１３１】
【化５６０】
2004534061.tif 000562
【１１３２】
以下の実施例を、上記に概略記載した具体的な方法を使用して、所望する化合物のために適当なグリニャール試薬を使用して合成した。
実施例Ｄ２：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ブチリル］）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸アリルアミド
【１１３３】
【化５６１】
2004534061.tif 000563
【１１３４】
以下は、表題化合物の合成のための鍵となる中間体の合成を表す。
Ｌ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸。
【１１３５】
Ｌ−２−アミノ−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（２０．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１当量）の水（１００ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１６．２ｇ、１５３ｍｍｏｌ、１．４当量）、続いて１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）で処理し、そして０℃に冷却した。ＢＯＣ２Ｏを加え、そして反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、その後、ジオキサンを蒸発した。次いでＨ２Ｏ（１２５ｍＬ）を加え、そして次いで混合物をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水相を１０％クエン酸で酸性化し、続いてＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。混合したＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、酸を無色の粘性の油状物として得て、これは静置によりゆっくりと固化した（３１ｇ、定量的）。
【１１３６】
【化５６２】
2004534061.tif 000564
【１１３７】
Ｌ−［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
Ｌ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（３０．９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の溶液に、カルボニルジイミダゾール（２１．２ｇ、１３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。溶液を周囲温度で４５分間撹拌した後、ＤＭＦ（６４ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（２０ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ、１．０４当量）を加えた。合計２時間撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発し、そして油状の残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解した。有機相をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）、１０％クエン酸（２×１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、更なる使用のために適した生成物を得た（３１．６ｇ、８９％）。
【１１３８】
【化５６３】
2004534061.tif 000565
【１１３９】
Ｌ−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
アルゴンで置換された三つ首フラスコに、ＬＡＨのＥｔ２Ｏ中の１Ｍの溶液（１０６ｍＬ、１．１当量）を加え、そして０℃に冷却した。Ｌ−［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１．６ｇ、９７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液を、温度が５℃より低いままであるように１時間かけて加えた。更に３０分間撹拌した後、反応をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）、続いて５％のＫＨＳＯ４（１００ｍＬ）で終了した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、そして有機相を１ＮのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして白色の固体まで濃縮し、これを濾過し、そしてヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄した。アルデヒドは、更なる使用のために適していた（１７．６ｇ、６８％）。
【１１４０】
【化５６４】
2004534061.tif 000566
【１１４１】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−酪酸（ジアステレオ異性体的）。
Ｌ−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．６ｇ、６６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０４ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ中の重亜硫酸ナトリウムの溶液（１０４ｍＬ）を加え、そして混合物を０℃で５時間撹拌し、その後、これを冷凍庫に７時間入れた。次いで反応混合物にＮａＣＮ（３．８７ｇ、７９ｍｍｏｌ、１．２当量）のＨ２Ｏ（１０４ｍＬ）中の溶液、続いてＥｔＯＡｃ（２８０ｍＬ）を入れ、そして室温で１１時間撹拌し、その後有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、粗製のシアノヒドリンを蝋状の固体として得た。この物質を１，４ジオキサン（２６５ｍＬ）中に溶解し、アニソール（１１ｍＬ）を入れ、そして０℃に冷却した。濃ＨＣｌ（２６５ｍＬ）を反応混合物に激しく撹拌しながら加え、続いて還流で１時間加熱した。ジオキサン及び殆どの水を真空中で蒸発した。残った残渣を２ＮのＮａＯＨで塩基性化し、そしてＥｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで水相に１，４ジオキサン（１２０ｍＬ）、続いてＢＯＣ２Ｏ（１５．８ｇ、１．１当量）を入れた。周囲温度で３時間撹拌した後、ジオキサンを真空中で除去し、そして残った混合物を１０％のクエン酸で酸性化し、続いてＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）、食塩水（２００ＭＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、酸をジアステレオ異性体の混合物（約１：１）として、そしてオレンジ色の固体として（１０．５６ｇ、５１％）得た。
【１１４２】
【化５６５】
2004534061.tif 000567
【１１４３】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−酪酸（ジアステレオ異性体的）（１０．５６ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１３０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．０７ｇ、４３ｍｍｏｌ、１．３当量）、続いてＣＨ３Ｉ（４．２ｍＬ、６８ｍｍｏｌ、２当量）を懸濁した。周囲温度で２時間撹拌した後、ＤＭＦを真空中で蒸発した。残った残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解し、そしてＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、粗製のオレンジ色の固体（９．５５ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、合計６．９６ｇ（６３％）を得て；この３．２８ｇは、所望のジアステレオ異性体（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル（クリーム色の固体）であり、そして３．６８ｇは、所望しない生成物（２Ｒ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−酪酸メチルエステルであった。（２Ｓ，３Ｒ）生成物：
【１１４４】
【化５６６】
2004534061.tif 000568
【１１４５】
（２Ｒ，３Ｒ）生成物：
【１１４６】
【化５６７】
2004534061.tif 000569
【１１４７】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−酪酸。
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル（３．２８ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ、１当量）、４ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、１．６当量）、ＭｅＯＨ（４２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（６３ｍＬ）の混合物を、周囲温度で１．５時間撹拌し、その後、溶媒を蒸発した。残渣に１０％のクエン酸（１００ｍＬ）を加え、続いてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、所望の生成物を、クリーム色の固体（３．０６ｇ、９７％）として得た。
【１１４８】
【化５６８】
2004534061.tif 000570
【１１４９】
所望しない（２Ｒ，３Ｒ）ジアステレオ異性体−メチルエステルの（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−酪酸への転換
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−クロロ−アセトキシ）−４−（３−フルオロ−フェニル）−酪酸メチルエステル。
【１１５０】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル（８ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１当量）、クロロ酢酸（５．７９ｇ、６１．３ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びＰＰｈ３（１６ｇ、６１．３ｍｍｏｌ、２．５当量）のベンゼン（３４０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（９．７ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を２０分の時間をかけて加えた。添加後、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後、反応混合物を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として精製した。適当な画分を混合し、そして濃縮して、黄色の固体を得て、これをヘプタンと共に振盪し、そして濾過して、黄色のＤＥＡＤ残渣を除去した。このようにして生成物を白色の固体（４．２５ｇ、４３％）として得た。
【１１５１】
【化５６９】
2004534061.tif 000571
【１１５２】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−酪酸。
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−クロロ−アセトキシ）−４−（３−フルオロ−フェニル）−酪酸メチルエステル（４．５６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１当量）、４ＮのＮａＯＨ（６．５ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ、２．３当量）、ＭｅＯＨ（４８ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（７２ｍＬ）の混合物を、周囲温度で４時間撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去し、そして残渣にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を入れ、そしてＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を１０％のクエン酸で酸性にし、そしてＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。混合したＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、ヘプタンと震盪し、そして濾過して、所望の酸を白色の固体（３．３ｇ、９４％）として得た。
【１１５３】
【化５７０】
2004534061.tif 000572
【１１５４】
実施例Ｄ３：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸イソブチル−アミド
【１１５５】
【化５７１】
2004534061.tif 000573
【１１５６】
白色の固体：
【１１５７】
【化５７２】
2004534061.tif 000574
【１１５８】
実施例Ｄ４：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸プロピルアミド
【１１５９】
【化５７３】
2004534061.tif 000575
【１１６０】
白色の固体：
【１１６１】
【化５７４】
2004534061.tif 000576
【１１６２】
実施例Ｄ５：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸イソブチル−アミド
【１１６３】
【化５７５】
2004534061.tif 000577
【１１６４】
白色の固体：
【１１６５】
【化５７６】
2004534061.tif 000578
【１１６６】
実施例Ｄ６：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
【１１６７】
【化５７７】
2004534061.tif 000579
【１１６８】
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−ブチリル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
白色の固体：
【１１６９】
【化５７８】
2004534061.tif 000580
【１１７０】
ＮＹ＿ＭＡＩＮ  ２６６５６５＿１
ＨＩＶプロテアーゼＰ２’阻害剤に対するコンビナトリアル化学的方法
一般的方法Ｅ
スキームＩ
【１１７１】
【化５７９】
2004534061.tif 000581
【１１７２】
コンビナトリアル構築ブロック（ｃｏｎｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）、８を、次の方法を使用して調製する。ｂｏｃで保護されたチアゾリジンカルボン酸、１を、臭化アリルで、ＮａＨＣＯ３の存在中で処理して、ｂｏｃで保護されたチアゾリンアリルエステル、２を得る。ｂｏｃで保護されたチアゾリンアリルエステル、２の、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（ｇ）による脱保護は、チアゾリンアリルエステルアミンのＨＣｌ塩、３を与え、これをＴＥＡで処理し、そしてＨＯＢＴ及びＤＣＣの存在中で４にカップリングさせて、構築ブロック前駆体、５を得る。構築ブロック、５の４ＮのＨＣｌによる脱保護は、フェノール、６を与える。構築ブロック、６の活性化された架橋塩化トリチルポリスチレンビーズ、７への付加は、次の様式で達成された。ポリスチレン架橋トリチルアルコールを、無水のＣＨ２Ｃｌ２中の２０％の塩化アセチルによる室温における処理によって、塩化トリチル、７に活性化した。塩化トリチルビーズを無水のＣＨ２Ｃｌ２中のＨｕｎｉｇの塩基の存在中でフェノール６と組合わせて、基質を付加されたポリスチレンビーズ８を得た。中間体はフラッシュクロマトグラフィー又は分離用ＨＰＬＣのいずれかによって精製した。
【１１７３】
スキームＩＩ
【１１７４】
【化５８０】
2004534061.tif 000582
【１１７５】
ＨＩＶプロテアーゼのコンビナトリアルライブラリーの合成は、次の様式で行った。アリルエステルを、無水のＴＨＦ中のＰｄ［ＰＰｈ３］４及びＮＭＭによる処理によって除去して、カルボン酸塩９を得て、これをＤＭＦ中のペンタフルオロフェノール、トリフルオロメチル酢酸ペンタフルオロフェノール及びピリジンで処理して、ペンタフルオロエステル、１０を得た。ペンタフルオロエステル１０を、９６ウェルプレートフォーマット中で各種の第一アミンで処理してアミド１２を得た。最終生成物をＴＦＡでポリスチレンの冠部から開裂して、生成物１３を得た。それぞれの生成物をＬＣＭＳ及びＨＰＬＣによって分析した。以下の表は、このコンビナトリアル法によって合成された化合物の典型である。
【１１７６】
【表１ａ】
2004534061.tif 000583
【１１７７】
【表１ｂ】
2004534061.tif 000584
【１１７８】
スキーム３：ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の固相合成（ＡＧ１７７６類似体）
【１１７９】
【化５８１】
2004534061.tif 000585
【１１８０】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の固相コンビナトリアル合成は、ＩＲＯＲＩ指導分類技術を使用して行った。商業的な４−ホルミル−３−メトキシフェノキシメチルポリスチレン樹脂１ａ（ＰＳ−ＭＢ−ＣＨＯ，Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）又は４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシメチルポリスチレン樹脂１ｂ（ＰＬ−ＦＤＭＰ  ｒｅｓｉｎ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、個々の複数のミニカン（ＭｉｎｉＫａｎ）に付加した。
【１１８１】
工程Ａ．Ｐ２’アミンによる還元的アミノ化
分類された複数のミニカンを含有する別個のフラスコに、ＤＣＭ（３ｍＬ／ミニカン）を加えた。適当なＰ２’第一アミン（３当量）、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（５当量）、及び酢酸（３当量）を加え、そして混合物をアルゴン下に置き、定期的に排気しながら室温で１−２時間撹拌し、そして一晩反応させた。樹脂１ａに対して、濾液を流して除去し、そして複数のミニカンを、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＣＭ（２×）、Ｅｔ３Ｎ／ＤＣＭ（１：３、３×）、ＤＣＭ（２×）、ＭｅＯＨ（３×）、及びＤＣＭ（４×）で洗浄した。樹脂１ｂに対しては、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＣＭ（２×）、Ｅｔ３Ｎ／ＤＣＭ（１：３、３×）、ＤＣＭ（２×）、ＤＭＦ、１ＭのＮａＯＨ／ＤＭＦ（１：５、３×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、及びＤＣＭ（３×）の洗浄順序を使用した。複数のミニカンを真空下で乾燥し、そして工程Ｂで使用した。
【１１８２】
工程Ｂ．Ｐ１’アミノ酸とのペプチドカップリング
分類された（ｓｏｒｔｅｄ）複数のミニカンを含有する別個のフラスコに、ＤＭＦ（３ｍＬ／ミニカン）を加えた。適当なＦＭＯＣで保護されたアミノ酸（２．５当量）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）（３当量）を加え、そして溶解するまで混合し、そして１，３−ジソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（３当量）を加えた。容器をアルゴン下に置き、そして室温で一晩撹拌した。濾液を流して除去し、そして複数のミニカンを、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、ＤＣＭ（２×）、及びＤＭＦ（２×）で洗浄した。複数のミニカンを直接工程Ｃで使用した。
【１１８３】
工程Ｃ．ＦＭＯＣ脱保護
３ｍＬ／ミニカンの全反応体積を持つ、ＤＭＦ中の複数のミニカン及びピペリジン（２５％）の容器を、アルゴン下の室温で４５分間撹拌した。濾液を除去し、そして反応手順を繰り返した。複数のミニカンを濾過し、そしてＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＣＭ（３×）、及びＤＭＦで洗浄し、そして直接工程Ｄで使用した。
【１１８４】
工程Ｄ．ＦＭＯＣ−ＡＰＮＳとのペプチドカップリング
ＦＭＯＣ−アロフェニルノルスタチン（Ａｌｌｏｐｈｅｎｙｌｎｏｒｓｔａｔｉｎｅ）（ＡＰＮＳ）（３当量）を、ＤＭＦ（３ｍＬ／ミニカン）中の複数のミニカンのフラスコに加えた。溶解後、ＨＯＡＴ（３．５当量）及びＤＩＣ（３．５当量）を加えた。混合物をアルゴン下に置き、そして室温で一晩撹拌した。反応物を濾過し、そして複数のミニカンをＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、ＤＣＭ（３×）、及びＤＭＦで洗浄した。ＦＭＯＣ脱保護を工程Ｃのように行い、そして複数のミニカンを、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＣＭ（３×）で洗浄し、真空下で乾燥し、そして工程Ｅ又はＦで使用した。
【１１８５】
工程Ｅ．Ｐ２酸とのペプチドカップリング
ＤＭＦ（３ｍＬ／ミニカン）中の分類された複数のミニカンを含有する別個のフラスコに、適当なＰ２酸（３当量）、ＨＯＢＴ水和物（４当量）、及び（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（３．５当量）を加えた。反応物をアルゴン下の室温で３時間撹拌した。濾過後、複数のミニカンをＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、及びＤＣＭ（３×）で洗浄し、真空下で乾燥し、そして工程Ｇで使用した。
【１１８６】
工程Ｆ．イソシアン酸Ｐ２及びクロロギ酸塩との反応
ＤＣＭ（３ｍＬ／ミニカン）中の分類された複数のミニカンを含有する別個のフラスコに、イソシアン酸Ｐ２（３当量）、又はクロロギ酸Ｐ２（５当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１０当量）を加えた。容器をアルゴン下の室温で２−４時間撹拌した。濾過後、複数のミニカンをＤＣＭ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、及びＤＣＭ（３×）で洗浄し、真空下で乾燥し、そして工程Ｇで使用した。
【１１８７】
工程Ｇ．ＨＩＶ類似体の開裂及び加工
個々の複数のミニカンを開裂ラックに分類し、そしてＴＦＡのＤＣＭ（３ｍＬ／ミニカン）中の２５％溶液を加えた。ラックを１．５時間撹拌した。個々の濾液及びＤＣＭ洗液を収集し、濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、最終化合物を得た。
【１１８８】
【表２ａ】
2004534061.tif 000586
【１１８９】
【表２ｂ】
2004534061.tif 000587
【１１９０】
【表２ｃ】
2004534061.tif 000588
【１１９１】
【表２ｄ】
2004534061.tif 000589
【１１９２】
【表２ｅ】
2004534061.tif 000590
【１１９３】
【表２ｆ】
2004534061.tif 000591
【１１９４】
【表２ｇ】
2004534061.tif 000592
【１１９５】
【表２ｈ】
2004534061.tif 000593
【１１９６】
【表２ｉ】
2004534061.tif 000594
【１１９７】
【表２ｊ】
2004534061.tif 000595
【１１９８】
【表２ｋ】
2004534061.tif 000596
【１１９９】
【表２ｌ】
2004534061.tif 000597
【１２００】
【表２ｍ】
2004534061.tif 000598
【１２０１】
【表２ｎ】
2004534061.tif 000599
【１２０２】
スキーム３：ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の固相合成
【１２０３】
【化５８２】
2004534061.tif 000600
【１２０４】
スキーム３の実験
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の固相コンビナトリアル合成は、ＩＲＯＲＩ指向分類技術を使用して行った。商業的な４−ホルミル−３−メトキシフェノキシメチルポリスチレン樹脂１ａ（ＰＳ−ＭＢ−ＣＨＯ，Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）又は４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシメチルポリスチレン樹脂１ｂ（ＰＬ−ＦＤＭＰ  ｒｅｓｉｎ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、個々の複数のミニカンに付加した。
【１２０５】
工程Ａ．Ｐ２’アミンによる還元的アミノ化
分類された複数のミニカンを含有する別個のフラスコに、ＤＣＭ（３ｍＬ／ミニカン）を加えた。適当なＰ２’第一アミン（３当量）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５当量）、及び酢酸（３当量）を加え、そして混合物をアルゴン下に置き、定期的に排気しながら室温で１−２時間撹拌し、そして一晩反応させた。樹脂１ａに対して、濾液を流して除去し、そしてミニカンを、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＣＭ（２×）、Ｅｔ３Ｎ／ＤＣＭ（１：３、３×）、ＤＣＭ（２×）、ＭｅＯＨ（３×）、及びＤＣＭ（４×）で洗浄した。樹脂１ｂに対しては、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＣＭ（２×）、Ｅｔ３Ｎ／ＤＣＭ（１：３、３×）、ＤＣＭ（２×）、ＤＭＦ、１ＭのＮａＯＨ／ＤＭＦ（１：５、３×）、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、及びＤＣＭ（３×）の洗浄順序を使用した。ミニカンを真空下で乾燥し、そして工程Ｂで使用した。
【１２０６】
工程Ｂ．Ｐ１’アミノ酸とのペプチドカップリング
分類された複数のミニカンを含有する別個のフラスコに、ＤＭＦ（３ｍＬ／ミニカン）を加えた。適当なＦＭＯＣで保護されたアミノ酸（２．５当量）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）（３当量）を加え、そして溶解するまで混合し、そして１，３−ジソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（３当量）を加えた。容器をアルゴン下に置き、そして室温で一晩撹拌した。濾液を流して除去し、そしてミニカンを、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、ＤＣＭ（２×）、及びＤＭＦ（２×）で洗浄した。ミニカンを直接工程Ｃで使用した。
【１２０７】
工程Ｃ．ＦＭＯＣ脱保護
３ｍＬ／ミニカンの全反応体積を持つ、ＤＭＦ中の複数のミニカン及びピペリジン（２５％）の容器を、アルゴン下の室温で４５分間撹拌した。濾液を除去し、そして反応手順を繰り返した。ミニカンを濾過し、そしてＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＣＭ（３×）、及びＤＭＦで洗浄し、そして直接工程Ｄで使用した。
【１２０８】
工程Ｄ．ＦＭＯＣ−ＡＰＮＳとのペプチドカップリング
ＦＭＯＣ−アロフェニルノルスタチン（ＡＰＮＳ）（３当量）を、ＤＭＦ（３ｍＬ／ミニカン）中の複数のミニカンのフラスコに加えた。溶解後、ＨＯＡＴ（３．５当量）及びＤＩＣ（３．５当量）を加えた。混合物をアルゴン下に置き、そして室温で一晩撹拌した。反応物を濾過し、そしてミニカンをＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、ＤＣＭ（３×）、及びＤＭＦで洗浄した。ＦＭＯＣ脱保護を工程Ｃのように行い、そしてミニカンを、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＣＭ（３×）で洗浄し、真空下で乾燥し、そして工程Ｅ又はＦで使用した。
【１２０９】
工程Ｅ．Ｐ２酸とのペプチドカップリング
ＤＭＦ（３ｍＬ／ミニカン）中の分類された複数のミニカンを含有する別個のフラスコに、適当なＰ２酸（３当量）、ＨＯＢＴ水和物（４当量）、及び（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（３．５当量）を加えた。反応物をアルゴン下の室温で３時間撹拌した。濾過後、ミニカンをＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、及びＤＣＭ（３×）で洗浄し、真空下で乾燥し、そして工程Ｇで使用した。
【１２１０】
工程Ｆ．イソシアン酸Ｐ２及びクロロギ酸塩との反応
ＤＣＭ（３ｍＬ／ミニカン）中の分類された複数のミニカンを含有する別個のフラスコに、イソシアン酸Ｐ２（３当量）、又はクロロギ酸Ｐ２（５当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１０当量）を加えた。容器をアルゴン下の室温で２−４時間撹拌した。濾過後、ミニカンをＤＣＭ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、及びＤＣＭ（３×）で洗浄し、真空下で乾燥し、そして工程Ｇで使用した。
【１２１１】
工程Ｇ．ＨＩＶ類似体の開裂及び加工
個々のミニカンを開裂ラックに分類し、そしてＴＦＡのＤＣＭ（３ｍＬ／ミニカン）中の２５％溶液を加えた。ラックを１．５時間撹拌した。個々の濾液及びＤＣＭ洗液を収集し、濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、最終化合物を得た。
【１２１２】
【表３ａ】
2004534061.tif 000601
【１２１３】
【表３ｂ】
2004534061.tif 000602
【１２１４】
【表３ｃ】
2004534061.tif 000603
【１２１５】
【表３ｄ】
2004534061.tif 000604
【１２１６】
【表３ｅ】
2004534061.tif 000605
【１２１７】
【表３ｆ】
2004534061.tif 000606
【１２１８】
【表３ｇ】
2004534061.tif 000607
【１２１９】
【表３ｈ】
2004534061.tif 000608
【１２２０】
【表３ｉ】
2004534061.tif 000609
【１２２１】
【表３ｊ】
2004534061.tif 000610
【１２２２】
【表３ｋ】
2004534061.tif 000611
【１２２３】
【表３ｌ】
2004534061.tif 000612
【１２２４】
【表３ｍ】
2004534061.tif 000613
【１２２５】
【表３ｎ】
2004534061.tif 000614
【１２２６】
ＮＹ＿ＭＡＩＮ  ２６６５７０＿１
生物学的評価
細胞及びウイルス
Ｔ−細胞系、ＣＥＭ−ＳＳ、及びＭＴ−２、並びにウイルスＨＩＶ−１  ＲＦ及びＨＩＶ−１  ＮＬ４−３（ｐＮＬ４−３）を、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（ＡＩＤＳ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒａｍ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）から入手した。ＨＩＶ−１  ＮＬ４−３（Ｉ８４Ｖ／Ｌ９０Ｍ）は、プロテアーゼ阻害剤耐性に伴う置換Ｉ８４Ｖ及びＬ９０Ｍを示す臨床的分離物から、逆転写酵素−ポリメラーゼの連鎖反応で増幅された断片のｐＮＬ４−３のユニークなＡｇｅ  Ｉ及びＳｐｅ  Ｉ制限部位へのクローニングによって誘導した。
【１２２７】
細胞病理学的効果（ＣＰＥ）の阻害アッセイ
ＨＩＶ感染に対して細胞を保護する化合物の能力を、本質的に記載されているようなＭＴＴ色素減少法によって測定した（Ｐａｕｗｅｌｓ，Ｒ．Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．Ｂａｂａ，Ｍ．Ｓｎｏｅｃｋ，Ｒ．Ｓｃｈｏｌｓ，Ｄ．Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ，Ｐ．Ｄｅｓｍｙｔｅｒ，Ｊ．ａｎｄ  Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．１９８８，“Ｒａｐｉｄ  ａｎｄ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ−ｂａｓｅｄ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．，２０：３０９−３２１及びＷｅｉｓｌｏｗ，Ｏ．Ｓ．Ｋｉｓｅｒ，Ｒ．Ｆｉｎｅ，Ｄ．Ｌ．Ｂａｄｅｒ，Ｊ．Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ，Ｒ．Ｈ．ａｎｄ  Ｂｏｙｄ，Ｍ．Ｒ．１９８９．“Ｎｅｗ  ｓｏｌｕｂｌｅ−ｆｏｒｍａｚａｎ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ＨＩＶ−１  ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｈｉｇｈ−ｆｌｕｘ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｏｆ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  ＡＩＤＳ−ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ”．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８１：５７７−５８６を参照）。被検細胞を、試験ウイルスで０．０２５ないし０．８１９のｍｏｉで感染させるか、又は媒体のみで模擬感染させ、そして半対数希釈の試験化合物を含有する９６ウェルプレートに、ウェル当たり２×１０４細胞で加えた。６日後、５０μｌのＸＴＴ（１ｍｇ／ｍｌのＸＴＴテトラゾリウム、０．０２ｎＭのフェナジンメトスルフェート）をウェルに加え、そしてプレートを４時間再びインキュベートした。生産されたＸＴＴホルマザンの量によって決定される生存率を、４５０ｎｍにおける吸光度によって、分光光度的に定量した。ＣＰＥアッセイのデータを、化合物で処理した細胞で生産されたホルマザンの、感染させず、化合物を使用しない細胞のウェルで生産されたホルマザンと比較したパーセントとして表示した。５０パーセント有効濃度（ＥＣ５０）を、感染させ、化合物で処理した細胞で生産されたホルマザンのパーセントを、感染させず、化合物を使用しない細胞によって生産されたものの５０％への増加に影響した化合物の濃度として計算した。５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０）は、感染させず、化合物で処理した細胞で生産されたホルマザンのパーセントを、感染させず、化合物を使用しない細胞で生産されたものの５０％に減少させる化合物の濃度として計算した。治療指数は、細胞毒性（ＣＣ５０）を抗ウイルス活性（ＥＣ５０）で割ることによって計算した。
【１２２８】
感受性アッセイ
化合物を、Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃ，Ｉｎｃ．，における表現型感受性アッセイ（Ｐｅｔｒｏｐｏｕｌｏｓ  Ｃ．Ｊ．，Ｐａｒｋｉｎ  Ｎ．Ｔ．，Ｌｉｍｏｌｉ  Ｋ．Ｌ．，Ｌｉｅ  Ｙ．Ｓ．，Ｗｒｉｎ  Ｔ．，Ｈｕａｎｇ  Ｗ．，Ｔｉａｎ  Ｈ．，Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．，Ｗｉｎｓｌｏｗ  Ｇ．Ａ．，Ｃａｐｏｎ  ＤＪ，Ｗｈｉｔｃｏｍｂ  ＪＭ．２０００，“Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｈｅｎｏｔｉｐｉｃ  ｄｒｕｇ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ａｓｓａｙｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １，”Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ４４（４）：９２０−９２８を参照）又は本明細書中に記載したアッセイを使用して試験した。ＭＴ−２細胞を、ＨＩＶ−１  ＮＬ４−３又はＨＩＶ−１  ＮＬ４−３（Ｉ８４Ｖ／Ｌ９０Ｍ）のいずれかで感染させ、そして一連の０．５対数希釈の試験化合物の存在中でインキュベートした。３日後、培養物の上清を収集し、そしてｐ２４  ＥＬＩＳＡによって決定されるウイルスの生産を分析した。阻害パーセントを、化合物で処理した試料の、感染させ、化合物を使用しない対照と比較したｐ２４濃度として計算した。ウイルス複製の阻害を、培養物の上清中に存在するＨＩＶ  ｐ２４の減少を、Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ  ｐ２４  ＨＩＶ−１  ＡｇＥＩＡキットを使用し、そして供給されるプロトコルに従って測定することによって決定する。吸光度を、ＭＲＸマイクロプレート読取り機（Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で読取る。ＥＣ５０を、感染され、化合物で処理された細胞によるｐ２４の生産の、感染され、化合物を使用しない細胞によって生産されたものの５０％への減少に影響する化合物の濃度として計算した。
【１２２９】
ＨＩＶ−１プロテアーゼＲＥＴアッセイ
ＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害剤に対するＫｉ’ｓを、共鳴エネルギー移動（ＲＥＴ）アッセイを使用して決定した。この酵素（Ｑ７Ｓ）の変異型を、これが自家タンパク質分解に対して野生型タンパク質より安定であるために、このアッセイに使用する。この酵素を、先ず細胞溶解物から封入体として部分的に精製する。次いでこれを８Ｍの尿素に溶解し、そして更なる精製のために、Ｑ−セファロースカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を通過させる。このタンパク質を再生するために、Ｑ７Ｓを含有する試料を、ｐＨ７．０の５０ｍＭのリン酸ナトリウム、５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＤＴＴ、及び１０％のグリセリン中に透析する。
【１２３０】
商業的に入手可能なペプチド基質（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｃａｔ．＃Ｈ−２９３０）ＲＥ（ＥＤＡＮＳ）ＳＱＮＹＰＩＶＱＫ（ＤＡＢＣＹＬ）Ｒを、活性及びＫｉ’ｓを評価するために使用する。このペプチドを、ＨＩＶ−１  ＰｒによってＴｙｒ−Ｐｒｏ結合において定量的に開裂する。ＥＤＡＮＳ蛍光団は、３４０ｎｍで吸収し、そして４９０ｎｍで放射する。反応を、１００μＬの合計体積で９６ウェルプレートで行い、そして１２分間、定常状態下の３７Ｃで、５μＭの基質及び２ｎＭの活性二量体酵素濃度で行われる。この基質及び酵素に対するＫｍの文献値は、１０３±８μＭである（Ｍａｔａｙｏｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｏｖｅｌ  Ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ｆｏｒ  Ａｓｓａｙｉｎｇ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ｂｙ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４７，９５４（１９９０）を参照）。この反応のための緩衝液は、ｐＨ４．８の０．１Ｍの酢酸ナトリウム、１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのジチオトレイトール、１０％のジメチルスルホキシド及び１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンである。阻害曲線は、Ｍｏｒｒｉｓｏｎのタイトバインディング（ｔｉｇｈｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ）等式を使用して適合させる。
【１２３１】
【表４ａ】
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【１２３２】
【表４ｂ】
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【１２３３】
【表４ｃ】
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【１２３４】
【表４ｄ】
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【１２３５】
【表４ｅ】
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【１２３６】
【表４ｆ】
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【１２３７】
【表４ｇ】
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【１２３８】
＊ＩＣ５０（ｍＭ）データは、Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｃにおいて、４６Ｉ、８４Ｖ、９０Ｍウイルスに対して決定された。
以下の化合物を、本明細書中に記載した手順によって調製し、そして顕著な活性を証明した：
ＮＹ＿ＭＡＩＮ  ２６６５７３＿１
【１２３９】
【表５ａ】
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【１２４０】
【表５ｂ】
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【１２４１】
【表５ｃ】
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【１２４２】
【表５ｄ】
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【１２４３】
【表５ｅ】
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【１２４４】
【表５ｆ】
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【１２４５】
本発明は、好ましい態様及び具体的な実施例に関して記載されてきたが、当業者は、各種の変更及び改変が、日常の実験によって本発明の思想及び範囲から逸脱することなく行うことができることを認識するものである。従って、本発明は、前記の詳細な説明によって制約されるものではなく、特許請求の範囲及びその均等物よって定義されることを理解すべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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