(57)【要約】式Ｉ（式中、＊は、（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置を有する不斉中心を表し、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素を示す）のビピロリジニル化合物の新規な調製方法。式Ｉの化合物は、化学業界及び製薬業界で有用な生成物の製造に重要な成分である。特に、たとえば、ビニルピロリジノン−セファロスポリン誘導体のような、抗菌物質の製造に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004506642.tif 000023
（式中、＊は（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置を有する不斉中心を表し、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素を表す）のビピロリジニル化合物の調製方法であって；
工程１）式ＩＩ
【化２】
2004506642.tif 000024
（式中、＊は上述のとおりである）の化合物を、
式Ｘ（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｘ）ＣＯＸ（式中、Ｘは互いに独立に、塩素、臭素又はヨウ素である）の化合物とカップリングさせ、
その後、塩基の存在下で環化して、式ＩＩＩ
【化３】
2004506642.tif 000025
（式中、＊及びＸは上述のとおりである）の化合物を得る工程と、
工程２）式ＩＩＩの化合物を、トリフェニルホスフィンと反応させて、式ＩＶ
【化４】
2004506642.tif 000026
（式中、＊及びＸは上述のとおりである）のホスホニウム塩を得る工程と、
工程３）水素化条件で、式ＩＶのホスホニウム塩を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネートと反応させて、式Ｉの化合物を得る工程と、
を含む方法。
【請求項２】
工程１がＮａ３ＰＯ４の存在下で実施され、次の環化反応が水酸化ナトリウムの存在下で実施されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程２が芳香族溶剤中で実施されることを特徴とする、請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
工程３がメタノール中で実施され、水素化が活性炭上のパラジウムの存在下で実施されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
式ＩＩ
【化５】
2004506642.tif 000027
（式中、＊は上述のとおりである）の化合物が、式ＶＩＩ
【化６】
2004506642.tif 000028
（式中、＊は上述のとおりである）の化合物と塩基とを反応させ；次の還元反応を、還元剤を用いて実施して、式ＩＩのアミノピロリジン化合物を得ることにより調製されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉのビピロリジニル化合物の調製方法。
【請求項６】
式ＶＩＩ
【化７】
2004506642.tif 000029
（式中、＊は上述のとおりである）の化合物が、酸の存在下で、式ＶＩ
【化８】
2004506642.tif 000030
（式中、＊は上述のとおりであり、Ｒ２はアミノ保護基である）の化合物のアミノ保護基を除去することによって式ＶＩＩの化合物のアミノ塩を得ることにより、調製されることを特徴とする、請求項５に記載の、式Ｉのビピロリジニル化合物の調製方法。
【請求項７】
式ＶＩ
【化９】
2004506642.tif 000031
（式中、＊及びＲ２は上述のとおりである）の化合物が、塩基の存在下、式Ｖ
【化１０】
2004506642.tif 000032
（式中、Ｒ１はアルキル基であり、Ｒ２は上述のとおりである）の化合物を環化反応させ；次の臭化ベンジルとの反応で式ＶＩの化合物を得ることにより調製されることを特徴とする、請求項６に記載の式Ｉのビピロリジニル化合物の調製方法。
【請求項８】
＊は（Ｒ）立体配置を有する不斉中心を表し、Ｒ１はメチル又はエチルであり、Ｒ２はベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルであり、Ｘは塩素又は臭素であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はベンジルオキシカルボニルであり、Ｘは臭素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩＩａ　（Ｒ）−（１′−ベンジル−３−ブロモ−〔１，３′〕ビピロリジニル−２−オン）の化合物。
【請求項１１】
式ＩＶａ　（１′−ベンジル−２−オキソ−〔１，３′〕−（Ｒ）−ビピロリジニル−３−（Ｒ，Ｓ）−イル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミドの化合物。
【請求項１２】
式ＶＩＩＩ
【化１１】
2004506642.tif 000033
（式中、Ｒ３はヒドロキシ保護基であり、Ｒ４はカルボン酸保護基であり、＊は上述のとおりであり、Ｒ５はアミノ保護基であるか、又は式Ｂ
【化１２】
2004506642.tif 000034
（式中、Ｒ６はアルキル基である）の基である）の化合物を調製するための、式ＩＩ〜ＶＩＩの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【０００２】
【化１３】
2004506642.tif 000003
【０００３】
（式中、＊は（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置を有する不斉中心を表し、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素を表す）
の（１′−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕−ビピロリジニル−３−（Ｒ，Ｓ）−イル）−トリフェニル−ホスホニウムハロゲン化物化合物の新規な調製方法に関する。
【０００４】
式Ｉの化合物は、ＥＰ−Ａ　０８４９２６９号から既知であり、対応するアリルオキシカルボニル（ＡＬＬＯＣ）保護〔１，３′〕ビピロリジニル−２−オキソ誘導体の多段階合成を経て、アリルオキシカルボニル保護基の除去及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル部分との保護反応により、式Ｉのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）保護〔１，３′〕ビピロリジニル−２−オキソ化合物を生成することにより得ることができる。
【０００５】
式Ｉの化合物は、本発明の方法により、改良され、且つ短縮された方式で製造できることが分かった。式Ｉ
【０００６】
【化１４】
2004506642.tif 000004
【０００７】
（式中、＊は（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置を有する不斉中心を表し、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素を表す）
の（１′−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕−ビピロリジニル−３−（Ｒ，Ｓ）−イル）トリフェニル−ホスホニウムハロゲン化物化合物を調製するための、この新規な方法は、
工程１）式ＩＩ
【０００８】
【化１５】
2004506642.tif 000005
【０００９】
（式中、＊は上述のとおりである）
のＮ−ベンジル−３−ピロリジンアミンと、
式Ｘ（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｘ）ＣＯＸ
（式中、Ｘは互いに独立に、塩素、臭素又はヨウ素である）
の化合物とをカップリングさせ、続いて塩基の存在下で環化して、式ＩＩＩ
【００１０】
【化１６】
2004506642.tif 000006
【００１１】
（式中、＊及びＸは上述のとおりである）
で表される化合物を得る工程と、
工程２）式ＩＩＩの化合物を、トリフェニルホスフィンと反応させて、式ＩＶ
【００１２】
【化１７】
2004506642.tif 000007
【００１３】
（式中、＊及びＸは上述のとおりである）
のホスホニウム塩を得る工程と、
工程３）水素化条件で、式ＩＶのホスホニウム塩を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネートと反応させて、式Ｉの化合物を得る工程と
を含む。
【００１４】
中間生成物ＩＩＩは不安定であると予測されるが、意外なことに、式ＩＩのＮ−ベンジル−３−ピロリジンアミンは、上述の反応順序を経て、式Ｉの化合物を生成することが認められた。対応する式ＩＩの出発材料のｔ−Ｂｏｃ及びＡｌｌｏｃ保護誘導体は、記載の方法では得られない。
【００１５】
本願を通して示される化合物の構造式において、楔形の結合
【００１６】
【化１８】
2004506642.tif 000008
【００１７】
は、紙面平面の上にある置換基を示す。
【００１８】
本願を通して示される化合物の構造式において、点描の結合
【００１９】
【化１９】
2004506642.tif 000009
【００２０】
は、紙面平面の下にある置換基を示す。
【００２１】
本方法の発明の化合物は、立体異性を示し、また、任意の立体異性体であってもよい。不斉炭素原子１個を有する本方法の発明の化合物は、立体異性体のラセミ混合物として得られ、本発明の方法における適切な工程で、当技術分野で周知の方法によって分割し、所定の立体異性体又は所望の立体配置を有する純粋な鏡像異性体を得ることができる。あるいは、当技術分野で既知の方法で、所望の異性体を直接合成することが可能である。
【００２２】
本発明の化合物における不斉炭素原子を、「＊」として表示する。「＊」として表示される不斉炭素原子の立体配置は、それが示す個々の立体異性体で明示することができる。本発明の化合物は、「＊」として表示される炭素原子が、Ｓ−立体配置、Ｒ−立体配置又はＲ，Ｓ−立体配置、好ましくはＲ−立体配置を有する化合物を含む。
【００２３】
用語ハロゲンは、塩素、臭素及びヨウ素を、より好ましくは塩素又は臭素を表し、最も好ましいハロゲンは臭素である。
【００２４】
本発明の化合物は、反応スキーム１に示す通りに調製される。
【００２５】
【化２０】
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【００２６】
（式中、＊及びＸは上述のとおりである）。
【００２７】
反応の第１工程において、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等の塩基、好ましくはＮａ３ＰＯ４、および適切な溶剤の存在下で、式ＩＩの化合物を、１〜４当量、好ましくは１〜２当量のＸ（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｘ）ＣＯＸ（式中Ｘは、互いに独立に塩素又は臭素又はヨウ素、好ましくは臭素である）とカップリングさせる（調製方法は以下参照）。適切な溶剤は、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の極性の非プロトン性溶剤であり、好ましくはＣＨ３ＣＮである。この反応は、約−２０℃〜約３０℃の間の反応温度、好ましくは約−１０℃〜約１０℃の間の反応温度で実施される。その後、環化反応を実施して中間カップリング生成物を経て、式ＩＩＩの化合物を得る。環化反応は、１〜３当量、好ましくは２〜２．５当量の塩基、たとえば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯＨ又はＮａＯＨ、好ましくはＮａＯＨの存在下、水溶液中で、約−１０℃〜約５０℃、好ましくは約１０℃〜約３０℃の間の反応温度で実施する。
【００２８】
式Ｘ（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｘ）ＣＯＸ（式中、Ｘは互いに独立に塩素又は臭素又はヨウ素である）の化合物は、市販されているか、又は教科書から既知の方法に従って合成される。たとえば、式Ｘ（ＣＨ）２ＣＨ（Ｘ）ＣＯＸ（式中Ｘは塩素である）の化合物は、Ｍａｔｈｅｗ，Ｋ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．， Ｓｅｃｔ． Ｂ （１９８１），２０Ｂ（４）， ３４０−２に従って調製される。式Ｘ（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｘ）ＣＯＸ（式中Ｘは臭素である）の化合物は、Ｍａｒｉｎｅｌｌｉ， Ｅ． Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （１９９６）， ５２（３４）， １１１７７−１１２１４に従って調製される。式Ｘ（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｘ）ＣＯＸ（式中、Ｘはヨウ素である）の化合物は、トリブロミド（Ｘ＝Ｂｒ）を、ＣＨ３ＣＮ中のＮａＩと反応させることによって得られる。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態では、式ＩＩＩａ
【００３０】
【化２１】
2004506642.tif 000011
【００３１】
の化合物は、上述した反応の第１工程に従って生成される。式ＩＩＩａの化合物は新規であり、従って、本発明の一部である。
【００３２】
本方法の第２工程では、式ＩＩＩの化合物を、１〜５当量、好ましくは２〜４当量のトリフェニルホスフィンと反応させて、式ＩＶのホスホニウム塩を得る。この反応は、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン又はベンゼン等の芳香族溶剤、好ましくはトルエン中で、約２０℃〜約１８０℃、好ましくは約８０℃〜約１４０℃の反応温度で実施される。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態では、式ＩＶａ
【００３４】
【化２２】
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【００３５】
の化合物は、上述した反応の第２工程に従って生成される。式ＩＶａの化合物は新規であり、従って、本発明の一部である。
【００３６】
本方法の第３工程では、好ましくは活性炭上に１０％のＰｄを有する、Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａから市販）等の触媒の存在下、水素化条件で、式ＩＶのホスホニウム塩を、１〜５当量、好ましくは２〜４当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（Ｆｌｕｋａから市販）と反応させ、式Ｉの化合物を得る。この反応は、メタノール、エタノール又はイソプロパノール等のアルコール性溶剤中で、好ましくはメタノール中で、約１０℃〜約１００℃、好ましくは約４０℃〜約８０℃の反応温度で実施される。
【００３７】
本発明の好ましい実施形態では、＊が（Ｒ）立体配置を有する不斉中心を表し、Ｘが塩素又は臭素、好ましくは臭素である化合物に対して、工程１〜３を実施する。
【００３８】
本方法で出発材料として使用される式ＩＩの化合物は、反応スキーム２に示す反応工程ａ→ｂ→ｃに従って調製される。式ＩＩの化合物の調製方法も、本発明の一部である。
【００３９】
【化２３】
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【００４０】
（式中、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はアミノ保護基であり、＊は上述のとおりである）。
【００４１】
既述の用語及び本発明の説明に記述する用語は、以下のとおりである。
【００４２】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含有する、場合により置換された直鎖又は分枝鎖の炭化水素基、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル及びその異性体を表す。
【００４３】
Ｒ１におけるアルキルは、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含有する、非置換の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基であり、より好ましくは、メチル又はエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００４４】
本明細書で使用する用語「アミノ保護基」は、ペプチド化学で使用される基、たとえば、アリルオキシカルボニル基（ＡＬＬＯＣ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）等の低級アルコキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル等の置換低級アルコキシシカルボニル基、場合により置換されたアリールオキシカルボニル基、たとえばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、アリールアルキル基、たとえば、トリフェニルメチル（トリチル）、ベンズヒドリル又はベンジル、アルカノイル基、たとえば、ホルミル、アセチル又はベンゾイル、ハロゲン−アルカノイル基、たとえば、トリフルオロアセチル、又はシリル保護基、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を指す。
【００４５】
好ましいアミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルである。
【００４６】
Ｒ２にとって特に好ましいアミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル基である。
【００４７】
用語「低級アルコキシ」は、酸素原子を介して結合されているアルキル基を表す。その例は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等々である。
【００４８】
本明細書で使用される用語「アリール」は、１つ以上のアリール水素原子が、１つ以上のフェニル基、アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子又はニトロで置換されていてもよい、場合により置換されたフェニル基（Ｐｈ）を表す。その例は、フェニル、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−トリクロロメチルフェニル、ｍ−トリクロロメチルフェニル、ｐ−トリクロロメチルフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−ニトロフェニルである。
【００４９】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して結合されている上述のアリール基を表す。その例は、フェニルオキシ、ベンジルオキシ等である。
【００５０】
用語「低級アルコキシカルボニル」は、定義とおりの、カルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ））に結合した低級アルコキシ基を表す。その例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等である。
【００５１】
用語「アリールオキシカルボニル」は、定義とおりの、カルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ））に結合したアリールオキシ基を表す。その例は、フェニルオキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルである。
【００５２】
本明細書で使用する用語「アリールアルキル」は、１つ以上のアルキル水素原子が、定義とおりのアリール基で置換されている炭化水素基を表す。その例は、トリチル、ベンズヒドリル又はベンジルである。
【００５３】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシ保護基」は、アルキル基、シクロアルキル基又はアリールアルキル基を表す。好ましいヒドロキシ保護基は、アリールアルキル基であり、特に好ましいのは、トリフェニルメチル（トリチル）基である。
【００５４】
用語「カルボン酸保護基」は、カルボキシル基のプロトンを置換するのに通常使用される保護基を含む。このような基の例は、Ｇｒｅｅｎ Ｔ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｃｈａｐｔｅｒ ５， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． （１９８１）， ｐｐ． １５２−１９２に記載されている。このような保護基の例は、ベンズヒドリル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル等である。ベンズヒドリルが好ましいカルボン酸保護基である。
【００５５】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、３〜６員の飽和炭素環基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、好ましくはシクロヘキシルである。
【００５６】
この反応の工程（ａ）では、式Ｖのアスパラギン誘導体（調製方法は以下参照）を、０．５〜２．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量の塩基、たとえば、適切な溶剤中のＮａＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ、好ましくはＮａＨで処理して、式Ａ
【００５７】
【化２４】
2004506642.tif 000014
【００５８】
（式中、＊及びＲ２は上述のとおりである）の環状中間生成物を得る。
【００５９】
環化反応に適した溶剤は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類又は上述の溶剤の混合物であり、好ましくはテトラヒドロフランである。次いで、本発明の好ましい実施形態において、適切な溶剤の存在下で、式Ａの中間生成物を市販の臭化ベンジルと反応させて、式ＶＩの３−アミノ保護ベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジンを得る。適切な溶剤は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の極性の非プロトン性溶剤であり、好ましくはＤＭＦである。この反応は、約０℃〜約５０℃、好ましくは約１０℃〜約４０℃の温度で実施される。
【００６０】
本発明の別の実施形態では、上述の条件で、あるいは有機化学に関する教科書（たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， 「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）から既知の方法に従って、式Ａの中間生成物を、市販のｐ−メトキシベンジルブロミド、３，４−ジメトキシベンジルブロミド、塩化トリチル、メトキシメチルクロリド又はアリルブロミドと反応させて、対応する式ＶＩの１−Ｎ−置換３−アミノ保護−２，５−ジオキソ−ピロリジンを得る。
【００６１】
工程（ａ）の反応は、場合により、２工程手順によって実施することができる。第１に、式Ｖのアスパラギン誘導体を、０．５〜２．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量の塩基、たとえば、適切な溶剤中のＮａＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ、好ましくはＮａＨで処理して、式Ａの環状化合物を得る。この第１工程に適した溶剤は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類又はこれらの溶剤の混合物であり、好ましくはテトラヒドロフランである。この反応は、約−１０℃〜約３０℃の温度で実施され、好ましくは０℃で出発して、反応中、温度を室温に上昇させる。反応後、この反応混合物を、３．０〜５．０、好ましくは３．５〜４．５の範囲のｐＨまで酸性化し、次いで、有機溶剤を蒸発させる。第２に、式Ａの化合物を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類又はこれらの溶剤の混合物中、好ましくはテトラヒドロフラン中の、塩基、たとえばＮａＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ、好ましくはＮａＨで処理する。
【００６２】
次いで、本発明の好ましい実施形態では、適切な溶剤の存在下で、この混合物を市販の臭化ベンジルと反応させて、式ＶＩの３−アミノ保護ベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジンを得る。この反応に適した溶剤は、極性の非プロトン性溶剤、たとえば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）であり、好ましくはＤＭＦである。この反応は、約−１０℃〜約３０℃の温度で実施され、好ましくは０℃で出発し；反応中、反応温度を室温に上昇させる。反応後、当技術分野で既知の方法で生成物を処理し、たとえばＨ２Ｏで反応停止させ、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン又はベンゼン等の芳香族溶剤、好ましくはトルエンで抽出し、無水硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、塩化カルシウム、好ましくは硫酸マグネシウム上で乾燥させ、最後に有機溶剤を蒸発させる。
【００６３】
本発明の別の実施形態では、上述の反応条件で、あるいは有機化学に関する教科書（たとえばＪ．Ｍａｒｃｈ （１９９２）， 「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）から既知の方法に従って、この混合物を市販のｐ−メトキシベンジルブロミド、３，４−ジメトキシベンジルブロミド、塩化トリチル、メトキシメチルクロリド又はアリルブロミドと反応させ、式ＶＩの、対応する１−Ｎ−置換３−アミノ保護２，５−ジオキソ−ピロリジンを得る。
【００６４】
式Ｖのアスパラギン誘導体は、市販されているか、又は有機化学に関する教科書（たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， 「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）から既知の方法に従って合成することができ、たとえば、遊離アミノ官能基のＤ−又はＬ−アスパラギン（Ｆｌｕｋａ）保護で始まり、次にエステル化して、式Ｖの、対応するアスパラギン誘導体を得る。
【００６５】
２工程手順によって工程（ａ）の反応を実施する利点は、式ＶＩの化合物を高収率で得られることである。この２工程手順も本発明の一部である。
【００６６】
本方法の工程（ｂ）において、以下に記載の条件で、式ＶＩの化合物のアミノ保護基（Ｒ２）を除去する。Ｒ２に好ましいアミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルであり、最も好ましいのはベンジルオキシカルボニルである。ベンジルオキシカルボニルアミノ保護基は、たとえば、好ましくは、活性炭上に１０％のＰｄを有する、Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａから市販）等の触媒の存在下、水素化条件で除去される。脱保護反応は、酢酸、トリフルオロ酢酸、エタノール性ＨＣｌ、メタンスルホン酸又はフルオロスルホン酸の存在下で実施され、式ＶＩＩの、対応するアミノ塩が得られるが、これは、遊離塩基より安定であり、従って分解を伴わずに保存することができる。好ましい実施形態では、酢酸を使用して、式ＶＩＩの酢酸塩を調製する。この反応は、約１０℃〜約５０℃、好ましくは、約２０℃〜約４０℃の温度で実施される。
【００６７】
アミノ保護基に応じて、脱保護は以下の通りに実施される。
【００６８】
アミノ保護基は、酸加水分解、たとえば水性ギ酸、トリフルオロ酢酸によって（たとえば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はトリチル基）、又は塩基加水分解によって（たとえば、トリフルオロアセチル基）、除去することが可能である。さらなる保護基を、ヒドラジン分解によって除去することが可能である（たとえば、フタルイミド基）。アリルオキシカルボニル基は、求核原子へのＰｄ触媒による移動によって除去することが可能である。クロロアセチル基、ブロモアセチル基及びヨードアセチル基は、チオ尿素処理により、除去される。
【００６９】
酸加水分解によって除去されるアミノ保護基は、ハロゲン化されていてもよい低級アルカンカルボン酸の助けを借りて除去されることが好ましい。特に、ギ酸又はトリフルオロ酢酸が使用される。この反応は、酸中で、又はハロゲン化低級アルカン、たとえば塩化メチレン等の補助溶剤の存在下で、実施される。酸加水分解は、一般に室温で実施されるが、僅かに高温又は僅かに低温（たとえば、約−３０℃〜４０℃の範囲の温度）で実施することができる。塩基条件で除去可能な保護基は、一般に、０℃〜３０℃にて、希苛性アルカリ水溶液で加水分解される。クロロアセチル保護基、ブロモアセチル保護基及びヨードアセチル保護基は、酸性、中性又はアルカリ性の媒体中、約０℃〜３０℃にて、チオ尿素を使用して除去される。
【００７０】
本方法の工程（ｃ）では、モノクロロメタン又はジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロメタンの存在下で、式ＶＩＩのアミノ塩化合物を、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３等の塩基、好ましくはＮａＯＨ水溶液で処理して、ｐＨを７．０〜９．０の範囲、好ましくは７．５〜８．５の範囲に調整し、酸を除去して、中間体である、酸を含有しない式ＶＩＩの化合物を得る。次いで、この中間生成物を、モノクロロメタン又はジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロメタンで抽出することによって処理し、次いで、有機溶剤を蒸発させる。その後、酸を含有しない式ＶＩＩの誘導体をＶｉｔｒｉｄｅ（登録商標）、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＬＩＡｌＨ４、ＢＨ３・ＴＨＦ等の還元剤、好ましくはＶｉｔｒｉｄｅ（登録商標）で還元して、式ＩＩのアミノピロリジンを得る。この還元剤は、Ａｌｄｒｉｃｈ又はＦｌｕｋａから市販されている。この反応は、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン又はベンゼン等の芳香族溶剤中で、好ましくはトルエンを用いて、約−１０℃〜約１００℃の反応温度で、好ましくは０℃で出発して、反応中、温度を８０℃に上昇させて、実施される。次いで、この混合物を約−２０℃〜約２０℃、好ましくは約−１０℃〜約１０℃の温度に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基で処理する。
【００７１】
本方法の好ましい実施形態では、＊が（Ｒ）立体配置を有する不斉中心を表し、Ｒ１がメチル又はエチル、好ましくはメチルであり、Ｒ２がベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はアリルオキシカルボニル、好ましくはベンジルオキシカルボニルであり、Ｘが塩素又は臭素、好ましくは臭素である化合物に対して、工程ａ〜ｃを実施する。
【００７２】
式Ｉ〜ＶＩＩの化合物は、化学業界及び製薬業界で有用な生成物の製造に重要な構成要素である。特に、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物は、抗菌物質、たとえば、ＥＰ−Ａ　０８４９２６９に記載のビニルピロリジノン−セファロスポリン誘導体の製造に有用である。好ましくは、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物は、式
【００７３】
【化２５】
2004506642.tif 000015
【００７４】
（式中、Ｒ３はヒドロキシ保護基であり、Ｒ４はカルボン酸保護基であり、＊は上述のとおりであり、Ｒ５はアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又は式Ｂ
【００７５】
【化２６】
2004506642.tif 000016
【００７６】
（式中、Ｒ６は、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含有する、非置換の、直鎖又は分枝状のアルキル基であり、より好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルであり、最も好ましくはメチルである）の基である）の化合物の調製に有用である。
【００７７】
式ＶＩＩＩの化合物の調製方法は、ＥＰ−Ａ　０８４９２６９号に記載されている。
【００７８】
以下の実施例において、使用される略語は以下の意味を有する。
ＩＳＰ−ＭＳ　　イオンスプレーポジティブ質量分析法
ＥＩ−ＭＳ　　　電子衝撃質量分析法
ＧＣ　　　　　　ガスクロマトグラフィ
ＳＦＣ　　　　　超臨界流体クロマトグラフィ
ＮＭＲ　　　　　核磁気共鳴分光光度法
ＩＲ　　　　　　赤外線分光光度法
ＴＬＣ　　　　　薄層クロマトグラフィ
ＨＰＬＣ　　　　高速液体クロマトグラフィ
ＨＶ　　　　　　高真空
ＦＩＤ　　　　　水素炎イオン化検出器
ＴＨＦ　　　　　テトラヒドロフラン
ＤＭＦ　　　　　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　　　　ジメチルスルホキシド
ＴＢＭＥ　　　　ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ　　　　　トリフルオロ酢酸
ＴＢＡＨＳ　　　硫酸水素テトラブチルアンモニウム
ｍｉｎ　　　　　分
ｈ　　　　　　　時間
ｒｔ　　　　　　室温
【００７９】
実施例１
（Ｒ）−（１−ベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルの調製
１．１（１工程で）：ＴＨＦ７５ｍｌ中に６０％のＮａＨ　１．１２ｇを含む懸濁液を、７．５０ｇのＺ−（Ｄ）−アスパラギンメチルエステル（９９．９％（Ｒ）−異性体）（Ｊ． Ｌｉｑ． Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ． （１９９４）， １７（１３），２７５９に従って合成するか、又はたとえばＤ−アスパラギン（Ｆｌｕｋａ）で出発し、遊離アミノ官能基をベンジルオキシカルボニル基で保護し、次に、対応する式Ｉのメチルエステルアスパラギン誘導体にエステル化することにより合成；この反応は、有機化学の教科書、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， 「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに従って実施される）で、室温にて、５分にわたって処理した。２０分後、３．５７ｍｌの臭化ベンジル（Ｆｌｕｋａから市販）を加え、続いて、１２０ｍｌのＤＭＦを加えた。３時間後、転換が完了した（ＨＰＬＣによって指示）。反応を、Ｈ２Ｏ　１５０ｍｌで停止させ、トルエン１２０ｍｌで３回抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濾液を蒸発乾固させた。残留物をＴＢＭＥ　１００ｍｌと研和し、結果として生じる懸濁液を濾過して乾燥させ（３５℃／１０ミリバール）、８．１３ｇ（９０％）の（Ｒ）−（１−ベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルを白色結晶として得た：融点、１４３．３〜１４４．５℃。ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンからの結晶化で、光学的に純粋な物質を得ることができた。回収率７２％；融点、１４５．９〜１４６．７℃；９９．９％（Ｒ）異性体。
【００８０】
１．２．１（２工程による；第１工程）：ＴＨＦ５０ｍｌ中に６０％のＮａＨ　８５６ｍｇを含む懸濁液を、０℃にて、５．０ｇのＺ−（Ｄ）−アスパラギンメチルエステル３（９９．９％（Ｒ）−異性体）で処理し、室温にて９０分間攪拌し、その結果、出発材料が完全に消費されたことをＴＬＣが示した。この反応混合物をＡｃＯＨ　６．０ｍｌでｐＨ４に酸性化し、ＴＨＦを蒸発除去した。残りの水性層をＴＢＭＥ　２０ｍｌで３回抽出し、合わせた有機層を塩水２０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、（Ｒ）−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル４．６６ｇ（１０５％、ＡｃＯＨ　５％ｗ／ｗを含む）を白色の粘着性の固体として得て、これを以下の第２の工程（実施例１．２．２）に直接使用した。ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン中に温浸し、（Ｒ）−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル３．４７ｇ（７５％）を白色結晶として得た。融点、１１７．２〜１１７．８℃。
【００８１】
１．２．２（２工程による；第２工程）：ＴＨＦ　３ｍｌ中に６０％のＮａＨ　４８．４ｍｇを含む懸濁液を、（Ｒ）−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル３００ｍｇで０℃で処理した後、臭化ベンジル１６１．３μｌを加えた。３０分後、結果として生じた沈澱物を室温に温め、ＤＭＦ　３ｍｌで処理し、１５分後に溶液を得て、これを室温にて１６時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ　６０ｍｌで反応停止させ、トルエン４０ｍｌで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して（Ｒ）−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル４０９ｍｇ（７４％）を白色結晶として得た；融点、１４５．１〜１４５．５℃。２工程法の総体的収率：７８％。
【００８２】
実施例２
３−（Ｒ）−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２，５−ジオン　酢酸（１：２）の調製
酢酸１６０ｍｌ中に（Ｒ）−（１−ベンジル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（９３％（Ｒ）−異性体）７．８０ｇを含む溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａから市販；１８３５）０．７８ｇで処理し、３０℃にて２０分間水素化し、その結果、ＴＬＣ及びＨＰＬＣが反応の完結を示した。この反応混合物を濾過し、揮発性成分を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ及びｎ−ヘキサンから結晶化させて、３−（Ｒ）−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２，５−ジオン　酢酸（１：２）５．８０ｇ（７８％）を白色結晶として得た；ＨＰＬＣ（１００％）：ＨＰ　１０５０、ヌクレオシル　１００−５　Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、ＴＢＡＨＳで緩衝したＴＦＡシステム；ＧＣ（遊離アミンとして９９．８％）：Ｊ ａｎｄ Ｗ， ＤＢ−１、１５ｍ×０．３２ｍｍ、キャリヤーガスＨｅ、プログラム：５０〜３２０℃（５℃／分）；インジェクター温度　２５０℃；ＦＩＤ：３２０℃；９１％（Ｒ）−異性体、ＧＣ（ＢＧＢ−１７７）で、対応するトリフルオロアセトアミドとして分析された：１５ｍ×０．２５ｍｍ、キャリヤーガス：Ｈｅ；プログラム：１℃／分で１５０℃〜２００℃；インジェクター温度　２１０℃；ＦＩＤ：２２０℃；
【００８３】
【表１】
2004506642.tif 000017
【００８４】
実施例３
（Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミンの調製
Ｈ２Ｏ　１００ｍｌ中に３−（Ｒ）−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２，５−ジオン　酢酸（１：２）１０．８７ｇを含む溶液を、室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２　１００ｍｌで処理し、続いて１Ｎ　ＮａＯＨ　６７．６０ｍｌを加えてｐＨ８．０にした。ＮａＣｌで飽和させた後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２　１００ｍｌで７回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、３５℃／１０ミリバールで揮発性物質を蒸発させて、ＮＭＲ的に不純物を含まない遊離塩基６．３２ｇ（９７％）を淡黄色固体として得た。
【００８５】
【表２】
2004506642.tif 000018
【００８６】
この黄色の油５．９０ｇを、０℃にて、トルエン中の３．５ＭＶｉｔｒｉｄｅ（登録商標）溶液３３ｍｌで２０分にわたって処理し、結果として得られた黄色〜オレンジ色の溶液を、８０℃に３０分間温め（ＭＳは、反応の完結を示した）、０℃に冷却し、１Ｎ　ＮａＯＨ溶液８０ｍｌで処理した。相を分離し、水性相を、さらにトルエン１５ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ　ＮａＯＨ　７６ｍｌ、塩水７０ｍｌで洗浄し、乾燥させ、揮発性物質を蒸発させて、（Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン４．４２ｇ（８７％）を明褐色の油として得た。ＧＣ：（９７％、Ｊ ａｎｄ Ｗ、ＤＢ−１、実施例２に記載とおりの条件；９３％（Ｒ）−異性体、ＧＣで対応するトリフルオロアセトアミドとして分析された：（ＢＧＢ−１７７）、実施例２に記載とおりの条件；ＭＳ（イオンスプレー）：１７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【００８７】
【表３】
2004506642.tif 000019
【００８８】
実施例４
（Ｒ）−（１′−ベンジル−３−ブロモ−〔１，３′〕ビピロリジニル−２−オン）の調製。
ＣＨ３ＣＮ　５０．０ｍｌ中に（Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン５．０ｇを含む溶液を、室温にて、Ｎａ３ＰＯ４　２．７２ｇで処理した。結果として生じた微細な明黄色の懸濁液を０℃に冷却し、ＣＨ３ＣＮ　５．０ｍｌ中に２，４−ジブロモブチリルブロミド（Ｍａｒｉｎｅｌｌｉ， Ｅ． Ｒ．； Ａｒｕｎａｃｈａｌａｍ， Ｔ．； Ｄｉａｍａｎｔｉｄｉｓ， Ｇ．； Ｅｒｎｓｗｉｌｅｒ， Ｊ．； Ｆａｎ， Ｈ．； Ｎｅｕｂｅｃｋ， Ｒ．； Ｐｉｌｌａｉ， Ｋ． Ｍ．Ｒ．； Ｗａｇｌｅｒ， Ｔ． Ｒ．； Ｃｈｅｎ， Ｃ．−Ｋ．； ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （１９９６）， ５２（３４）， １１１７７−１１２１４に従って調製）１０．０７ｇを含む溶液で２０分にわたって処理した。３０分後、非常に微細な懸濁液を濾過し、体積３０ｍｌまで濃縮し、次いで室温にて０．４９７Ｍ　ＮａＯＨ溶液１３０．１ｍｌで処理した。結果として生じた濁ったオレンジ色の溶液を２時間攪拌し、濃縮し、結果として得られた水性相を、ＴＢＭＥ　５０ｍｌで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を中性になるまでＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−（１′−ベンジル−３−ブロモ−〔１，３′〕ビピロリジニル−２−オン）５．７９ｇ（６３％）を黄色の蝋質結晶を得た。
【００８９】
上記からの微細な懸濁液をＣＨ３ＣＮ　１００ｍｌと研和し、濾過し、体積４０ｍｌまで濃縮し、０．４９７Ｍ　ＮａＯＨ　５０ｍｌで処理し、次いで、室温にて１時間攪拌した。ＣＨ３ＣＮを蒸発除去し、生じた水性相を上述の通り処理し、さらに２．５７ｇ（２８％）の生成物を得た。総収量８．３６ｇ（９１％）。
【００９０】
【表４】
2004506642.tif 000020
【００９１】
実施例５
（Ｒ）−（１′−ベンジル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミドの調製
トルエン１．０ｍｌ中に１′−ベンジル−３−ブロモ−〔１，３′〕ビピロリジニル−２−オン８００ｍｇを含む懸濁液を、Ｐｈ３Ｐ　１．９５ｇで処理し、１１０℃で３０分間攪拌し、その結果、ＴＬＣは反応が完結したことを示した。褐色の２相の混合物をＥｔＯＡｃ　１０ｍｌで希釈し、飽和ＮａＢｒ溶液１０ｍｌで３回に分けて有機相を抽出した。合わせた水性相をＥｔＯＡｃ　１０ｍｌで３回洗浄し（Ｐｈ３Ｐを除去するため）、次いでＣＨ２Ｃｌ２　１５ｍｌで７回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−（１′−ベンジル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド１．１３ｇ（７８％）を明褐色の泡状物として得た。
【００９２】
【表５】
2004506642.tif 000021
【００９３】
実施例６
（１′−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕−（Ｒ）−ビピロリジニル−３−（Ｒ，Ｓ）−イル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミドの調製
ＭｅＯＨ　５．５ｍｌ中に、（Ｒ）−（１′−ベンジル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド８８０ｍｇとジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（Ｆｌｕｋａから市販）８２０ｍｇとの混合物を含む溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａから市販；１８３５）８８０ｍｇで処理し、６０℃にて３日間水和させ、次いで濾過し、蒸発させて、（１′−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕−（Ｒ）−ビピロリジニル−３−（Ｒ，Ｓ）−イル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド６２７ｍｇ（７０％）をベージュ色の泡状物として得た。
【００９４】
【表６】
2004506642.tif 000022
【国際公開パンフレット】
2004506642.tif 000035
2004506642.tif 000036
2004506642.tif 000037
2004506642.tif 000038
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【国際調査報告】
2004506642.tif 000057
2004506642.tif 000058