(57)【要約】本発明は下記成分、−分散媒中に、低溶解性又は不溶性の、少なくとも１種の有効成分、−少なくとも１種の配合助剤−分散媒、及び−適切には、少なくとも１種の溶媒を含有する、安定な配合物を見出し、かつ／又は確認するための試験単位装置であって、該試験単位装置が支持体上のポジションのマトリックスをアドレスするための、少なくとも１本のロボットアームの有るロボットを有し、該ロボットアームに混合室が組み込まれている試験単位装置に関する。本発明は、更に、ｎ個の配合物のいずれもが支持体上のｍ個のポジションのうちのある既知のポジションに存在し、ここで、ｎとｍとはいずれも２より大きいか、又は、等しい自然数であり、ｍはｎより大きいか、又は等しいようなｎ個の配合物を包含するアレイの製造方法、及び、ｎ個の配合物を包含するアレイと、安定な配合物を確認し、かつ／又は見出すためのアレイの用途並びに該アレイを製造する試験単位装置に関する。
2004506902.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記成分、
−分散媒中に、低溶解性又は不溶性の、少なくとも１種の有効成
分、
−少なくとも１種の配合助剤、
−分散媒、及び
−適切には、少なくとも１種の溶媒
を含有する、安定な配合物を見出し、かつ／又は確認するための試験単位装置であって、該試験単位装置が支持体上のポジションのマトリックスをアドレスするための、少なくとも１本のロボットアームを有するロボットを有し、該ロボットアームに混合室が組み込まれていることを特徴とする試験単位装置。
【請求項２】
光学的測定セルが、前記ロボットアーム、又は、適切には、もう１本のロボットアームに組み込まれている請求項１に記載の試験単位装置。
【請求項３】
混合室が少なくとも２個の供給路と、少なくとも１個の排出口とを有し、供給路が相互に０°を越えて１８０°以下の角度で配置している請求項１又は２に記載の試験単位装置。
【請求項４】
前記角度が８０〜１００°、又は１６０〜１８０°である請求項３に記載の試験単位装置。
【請求項５】
混合室が少なくとも２個の供給路と、少なくとも１個の排出口とを有し、少なくとも１個の供給路が、他の供給路の内側に配置（円筒状流路形状）されている請求項１又は２に記載の試験単位装置。
【請求項６】
支持体が微小滴定受皿又は並列反応器であり、ポジションが微小滴定受皿の溜め、又は、並列反応器の反応槽である請求項１〜５のうちいずれか一項に記載の試験単位装置。
【請求項７】
ｎ個の配合物を包含するアレイの製造方法であって、ｎ個の配合物はいずれもが支持体上のｍ個のポジションのうちのある既知のポジションに存在し、ｎとｍとはいずれも２より大きいか、又は等しい自然数であり、ｍはｎより大きいか、又は等しく、配合物は下記成分、
−分散媒中に、低溶解性又は不溶性の、少なくとも１種の有効成
分、
−少なくとも１種の配合助剤、
−分散媒、及び
−適切には、少なくとも１種の溶媒、
を含有し、そのうち、
−いずれの場合も、適切には少なくとも１種の溶媒中の、少なくと
も１種の有効成分、及び、いずれも場合も、分散媒中の少なくと
も１種の配合助剤の溶液が、混合室中で激しく混合され、ｎ個の
混合工程でｎ個の配合物を得、
この場合、使用した成分から選択される少なくとも１種のパラメーター、使用した成分の濃度、温度又は混合時間、適切には、使用した少なくとも１種の溶媒又は分散剤、及び、適切には、製造に使用したその他の成分が、各配合物で異なっていることを特徴とする、ｎ個の配合物を包含するアレイの製造方法。
【請求項８】
混合を、請求項３〜５のうちいずれか一項に記載の混合室で行う請求項７に記載の方法。
【請求項９】
各工程が迅速に、直列又は並列に行われる請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
ｎ個の配合物はいずれもが支持体上のｍ個のポジションのうちのある既知のポジションに存在し、ｎとｍとはいずれも２より大きいか、又は等しい自然数であり、ｍはｎより大きいか、又は等しく、配合物は下記成分、
−分散媒中に、低溶解性又は不溶性の、少なくとも１種の有効成
分、
−少なくとも１種の配合助剤、
−分散媒、及び
−適切には、少なくとも１種の溶媒、
を含有することを特徴とする、ｎ個の配合物を包含するアレイ。
【請求項１１】
製造した配合物毎の有効成分含量が、＜１０ｍｇ、好ましくは＜１ｍｇ、特に好ましくは＜０．１ｍｇである請求項１０に記載のアレイ。
【請求項１２】
安定な配合物を確認し、かつ／又は見出すための請求項１０に記載のアレイの用途。
【請求項１３】
請求項１０に記載のアレイを製造するための請求項１〜６のうちいずれか一項に記載の試験単位装置の用途。
【請求項１４】
ｎ個の固体組成物のいずれもが、支持体上のｍ個のポジションのうちのある既知のポジションに存在し、ｎとｍとはいずれも２より大きいか、又は等しい自然数であり、固体組成物は下記成分、
−分散媒中に、低溶解性又は不溶性の、少なくとも１種の有効成
分、及び
−少なくとも１種の配合助剤、
を含有することを特徴とする、ｎ個の固体組成物を包含するアレイ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、安定な処方を見出し、かつ／又は確認するための試験単位装置（ｔｅｓｔ　ｕｎｉｔ）、ｎ個の配合物のアレイの製造方法及びｎ個の配合物を含むアレイに関し、また、ｎ個の配合物のアレイを製造する試験単位装置の用途に関する。
【０００２】
多くの有効成分は、水相及び有機相双方において低溶解性又は不溶性を示す。有効成分の、かかる限定的溶解性によって、その利用可能性、例えば、医薬品、食品添加物又は農作物保護剤に関する生物的利用可能性が低いために、事実上、直接的な使用が不可能となっている。これら有効成分の配合物は、低溶解性の該有効成分の利用可能性を増大するのに用いられる。
【０００３】
米国特許第４，９７３，３５２号明細書は、有効成分として、フェノキシフェノキシ又はヘテロアリールフェノキシカルボン酸エステルと、ベンタゾンの塩との組み合わせを含有する水性ミクロエマルションを基材とする除草剤に関する。この系は、有効成分と、１種以上の乳化剤と１種以上の有機溶媒に、分散媒として水を加えたものから成る。米国特許第４，９７３，３５２号明細書によれば、そこでの困難は、貯蔵時に安定で不均一性を示さない安定な配合物を製造することである。これを逐行するためには、多数の可能性から好適な成分と、成分の混合比とを見出すことが必要である。
【０００４】
特許ＷＯ第９７／０７７８７号公報には、経口投与に好適なシクロスポリン配合物の製造に関する。この配合物は、有効成分、溶媒として２〜３個の炭素原子を有する少なくとも１種のアルコール及び少なくとも１種の非イオン界面活性剤を含有する。水性媒体によるこの配合物の希釈によって、＜１μｍの粒度である、５０重量％のナノ粒子を有する、非晶質の、生物的利用可能なシクロスポリンのナノ粒子を得る。この場合にも又、問題は、適する安定性と、良好な生物的利用可能性とを有する好適な配合物を見出すことである。
【０００５】
米国特許第４，５２２，７４３号明細書は、粒度＜０．５μｍを有する微細分散カロテノイド又はレチノイド（ｒｅｔｉｎｏｉｄ）組成物の製造に関する。製造は、水混和性有機溶媒中で活性物質を高温で溶解することによって行う。これに続いて、水又は配合助剤の水溶液と、混合室で、この溶液を急速混合し、そこで活性物質が微細分散状で沈殿する。再び問題は、安定な配合物を得るために、好適な配合助剤を見出すことである。
【０００６】
有効成分、配合助剤、分散媒及び適切には、他の成分、例えば、他の溶媒の間の複雑な相互作用が、安定な配合物を得るための好適な成分、混合比及び混合方法を予言することを不可能にしている。
【０００７】
本発明の目的は、時間と原価との最小の費用を以って、低溶解性の有効成分配合の問題を解決する、実験的戦略を提供することである。所望の有効成分は、該有効成分の開発の早期段階においては、特に、原価高であるか又は利用可能性が低いことが多い。従って、本発明の他の目的は、好適配合物の検討において、所望の有効成分の最小量から始めることである。
【０００８】
この目的は、下記成分、
−分散媒中に、低溶解性又は不溶性の、少なくとも１種の有効成
分、
−少なくとも１種の配合助剤
−分散媒、及び
−適切には、少なくとも１種の溶媒
を含有する、安定な配合物を見出し、かつ／又は確認するための試験単位装置であって、該試験単位装置が支持体上のポジション（ｐｏｓｉｔｉｏｎ）のマトリックスをアドレス（ａｄｄｒｅｓｓ）するための、少なくとも１本のロボットアームを有するロボットを有する試験単位装置から出発して、達成されることが見出された。
【０００９】
この場合、本発明による試験単位装置は、ロボットアームに組み込まれている混合室を有する。
【００１０】
この目的は、更にｎ個の配合物を包含するアレイの製造方法であって、ｎ個の配合物はいずれもが支持体上のｍ個のポジションのうち、ある既知のポジションに存在し、ここで、ｎとｍとはいずれも２より大きいか、又は等しい自然数であり、ｍはｎよりも大きいか又は等しく、配合物は下記成分、
−分散媒中に、低溶解性又は不溶性の、少なくとも１種の有
効成分、
−少なくとも１種の配合助剤、
−分散媒、及び
−適切には、少なくとも１種の溶媒、
を含有し、そのうち、
−いずれの場合も、適切には少なくとも１種の溶媒中の、少なくと
も１種の有効成分、及び、いずれも場合も、分散媒中の少なくと
も１種の配合助剤の溶液が、混合室中で激しく混合され、ｎ個の
混合工程でｎ個の配合物を得、
この場合、使用した成分から選択される少なくとも１種のパラメーター、使用した成分の濃度、温度又は混合時間、適切には、使用した少なくとも１種の溶媒又は分散剤、及び、適切には、製造に使用したその他の成分が、各配合物で異なっている、ｎ個の配合物を包含するアレイによって達成される。
【００１１】
以後の記載において、単数形で用いられる用語、「有効成分」「配合助剤」及び「溶媒」の良い読み方は、いずれも「少なくとも１種の有効成分」「少なくとも１種の配合助剤」及び「少なくとも１種の溶媒」という意味である。
【００１２】
旧来技術の慣用方法では、実験室の各用員毎に約２種の配合物を製造することが可能であるが、本発明による試験単位装置及び本発明法の補助を得た場合、一日に１０００種以上の配合物を製造することが可能である。従って各種の有効成分への安定な配合物を見出す確率は、慣用の方法よりも、本発明方法の補助による法が遥かに大きい。しかも、かかる安定な配合物を見出すことができる時間は、慣用の方法を用いるより遥かに短時間である。
【００１３】
更に、成分、特に有効成分の使用量は極めて少量である。製造された配合物毎の有効成分含量は、一般に＜１０ｍｇ、好ましくは１ｍｇ、特に好ましくは＜０．１ｍｇである。このことは、用いた有効成分が、コスト高又は利用に困難を伴うことが多いため、重要な判断因子である。
【００１４】
従って、本発明による試験単位装置と本発明による方法及び本発明によるアレイにより、有効成分配合物を迅速で、費用に対して効率の良い方法で見出すことが可能となる。
【００１５】
本発明の目的としては、配合物は少なくとも１種の連続相を有する系であり、それは一般に液体で、かつ、少なくとも１種の分散相（分散液）である。この分散相は、固相、液相又は気相であり得る。従って、配合物は、好ましくは懸濁液又はナノ懸濁液、エマルション又はミクロエマルション、可溶化物又は気泡体である。好ましいミクロ分散及びナノ分散系は、一般に１ｎｍ〜５０μｍ、好ましくは５ｎｍ〜５μｍ、特に好ましくは１０ｎｍ〜５００ｎｍ（流体力学的半径（ｒＨ））の分散相の平均粒度を有する。平均粒度は、例えば、光散乱によって、又は、分析用超遠心機を用いて測定できる。
【００１６】
本発明の目的としての安定配合物は、分散媒中に基本的に微細に、また、均一に分散している分散相を有することで傑出している。このことは、一般的に、安定配合物が、使用される応用範囲に基因する期間に亘って、分散相の（例えば、凝集による）粒度の成長がなく、安定配合物における沈降又はクリーム化が生じないことを意味する。
【００１７】
配合物の製造は、分散液の性質によって異なる。
【００１８】
懸濁液及びナノ懸濁液
懸濁液及びナノ懸濁液は、各種の方法によって得ることができる。
ａ）分散によるもの：
このものは、有効成分を配合助剤溶液と懸濁状で激しく混合することによって得られる。この場合、好適な成分と混合比とを選択する場合には、懸濁液又はナノ懸濁液が自然発生的に生成する。懸濁液又はナノ懸濁液を分散によって製造する場合には、多種類の液相の生成を回避するために、有効成分を懸濁する媒体及び配合助剤の溶液（分散媒）が、それらを使用する割合で相互に混合可能なことが必要である。
ｂ）沈殿によるもの：
これは、好適な溶媒中の有効成分の溶液を、配合助剤の溶液と激しく混合して得る。この場合、有効成分が沈殿し、好適な成分と混合割合とを選択した場合には、懸濁液又はナノ懸濁液が製造される。沈殿によって、懸濁液又はナノ懸濁液を製造する場合には、多種類の液相の生成を回避するために、有効成分を溶解する溶媒と、配合助剤の溶媒（分散媒）が、それらを使用する割合で相互に混合可能なことが必要である。
【００１９】
有効成分の、分散媒中での沈殿は種々の方法で生じ得るが、そのうち、２種の好適な方法を下記に詳述する。
−溶媒／分散剤組成物の性能を変化させることによる沈殿
好適な溶媒中への有効成分の溶液を、混合室で分散媒に溶解した配合助剤と混合し、それによって、溶媒と分散媒との混合の結果として、溶媒／分散媒混合物中の有効成分の飽和濃度が、限度を超え、そして有効成分が沈殿する。この方法によって、安定な配合物の自然発生的な生成を達成することが可能である。この方法では、有効成分の凝集状態は変化するが、化学的同一性は変化しない。これは化学的に異なる溶解／分散媒体を用いるか、又は、同一の溶解／分散媒体を使用し、例えば、ｐＨ、イオン濃度又は温度を変化させることにより、達成できる。
−有効成分の好適な前駆物質を用いることによる反応性沈殿
有効成分の、１種以上の好適な反応性前駆物質の好適な溶媒中の溶液（それは、溶媒が分散媒と同一化合物又は化合物の混合物でもあり得る）を、混合室中で、分散媒に溶解した配合助剤と混合する。実際の有効成分は前駆物質（単数又は複数）の反応によって生成し、反応混合物から沈殿して安定な配合物を生成する。前駆物質（単数又は複数）の反応は、例えば、化学反応、塩形成又は錯形成反応である。
【００２０】
好適な配合助剤（分散剤）は、一般に、高及び低分子量の界面活性剤である。
【００２１】
エマルション及びミクロエマルション
エマルション及びミクロエマルションは、乳化によって得られる。これは、有効成分を、液状又は溶液で配合助剤の溶液と混合セルの中で激しく混合した結果得られる。この場合、好適な成分と混合割合を選択することにより、自然発生的なエマルション又はミクロエマルションが生成する。
【００２２】
可溶化物
可溶化物は、可溶化によって、即ち、特定の液体に不溶な物質を、配合助剤を添加することによって溶解させることにより得られる。この目的のために、有効成分を溶解し得る最小量の溶媒に有効成分を溶解し、混合セルで乳化剤の溶液と激しく混合する。
【００２３】
溶媒と、使用する溶媒の量とは、この場合、使用する有効成分及び／又は所望の反応分野によって異なる。
【００２４】
好ましく使用する配合助剤（乳化剤）は、使用する有効成分及び使用する分散剤、例えば、親水性物質、例えば、１価及び多価アルコール、エステル、エーテル、非イオン性及びイオン性界面活性剤、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の特定の有機酸の塩、アミド及び他の窒素含有化合物によって異なる。
【００２５】
分散媒は、本発明により、有効成分を配合し、投薬する媒体である。分散媒は、配合物の連続相を形成する。一般に、有効成分は分散媒に低溶解性又は不溶性である。分散媒は、異なる化学的化合物から成ることができる。本発明の好適実施形態においては、分散媒は水性システムである。しかし、分散媒が疎水性のシステムであることもできる。
【００２６】
有効成分は、本発明により、分散媒中に低溶解性又は不溶性の物質である。好ましく使用する有効成分は、ビタミン、レチノイド（ｒｅｔｉｎｏｉｄ）、着色剤、特にカロチノイド、医薬品、農作物保護剤、ファインケミカル、触媒、酵素、難燃剤、石灰沈殿物（ｌｉｍｅ−ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）、抑制剤、化粧品及びＵＶ（紫外線）安定剤から選択される。
【００２７】
本発明によって使用できる、特に懸濁液及びナノ懸濁液用の好適な溶媒は、少なくとも部分的に分散媒と混合可能なものである。好ましく使用する溶媒は、少なくとも１０重量％まで、特に好ましくは少なくとも２５重量％まで、分散媒と混合可能である。好ましく使用する溶媒は、かかる溶媒を反応混合物から除去するのに、有効成分に強過ぎる加熱をしないようにするため、２００℃以下の沸点である。１０個未満の炭素原子を有する溶媒を特に好ましく使用する。分散媒として、水性システムの使用につき好適な溶媒は、アルコール、エーテル、エステル、ケトン及びアセタールから選択される。特に好ましいのは、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタン−１，２ジオール−１−メチルエーテル、プロパン−１，２−ジオール−１−ｎ−プロピルエーテル又はアセトンである。
【００２８】
エマルションに特に好適な溶媒は、分散媒と基本的には非混和性か又はごくわずか混和性のものである。その例は、ハロゲン化溶媒、例えばクロロホルム又はメチレンクロリド、非ハロゲン化溶媒、例えばエーテル、例えばｔ−ブチルメチルエーテル又はジメチルエーテル、エステル、例えば酢酸エチル又は酢酸ブチル、炭化水素、例えば、シクロヘキサン又はｎ−ヘキサン、及び油類、例えば、植物油、例えば、サンフラワー、ピーナッツ及び麦芽油、動物油又は合成油である。
【００２９】
本発明による支持体は、硬質の表面を有する材料か、又は並列の反応器である。この表面は、物理的に分離した領域（ポジション）を有する。本発明の好適実施形態では、支持体は微小滴定受皿（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ　ｐｌａｔｅ）又は並列の反応器であり、またポジションは、微小滴定受皿の溜め（ｗｅｌｌ）又は並列反応器における反応管である。
【００３０】
分散媒に低溶解性又は不溶性である有効成分の配合物製造における基本的な因子は、個々の成分の、効率良好で強力な混合である。混合室は、本発明により、この目的のために使用される。このことにより、そこでは成分の激しい撹拌が行われ、それによって安定な配合物の生成が可能になる。
【００３１】
この混合室は、本発明により、ロボットアームに組みこまれている。このことは、小型化で自動化され、かつ／又は並列化された方法において、適切には溶媒に溶解した有効成分及び分散媒に溶解した配合助剤を、混合室で激しく混合し、次いで支持体上の、定義した通りのポジション上に配置し、続いて特定の性能をスクリーニングすることを可能にする。
【００３２】
この場合、並列又は直列のスクリーニングを実施することが可能である。第一のスクリーニング（並列スクリーニング）においては、得られた配合物を視覚的に検査する。選別した波長での光の透過率の並列的測定によって、得られた配合物を検査することも可能である。第二のスクリーニングにおいては、得られた配合物を、平均粒度を測定するため、動的光散乱によってスクリーニングをすることができる。得られた配合物の特性を表すための好適な方法の例は、ＦＯＱＥＬＳ（ファイバーオプチック準弾性光散乱）及びＦＯＤＬＳ（ファイバーオプチック動的光散乱）である。
【００３３】
好適実施形態においては、配合物の特性表示は、光学的測定セルをロボットアームに組込むような方法で実施されるが、その腕は、例えば支持体に、又は他のロボットアームの中に配合物を適用するための微小ピペット装置を有している。これは、特に好ましくは、動的光散乱による粒度測定のための光学的繊維である。準弾性光散乱（ＦＯＱＥＬＳ）による粒度測定のためのファイバーオプティック・センサーは、例えば、欧州特願公開第０２９５５６４号公報に開示されている。
【００３４】
この試験単位装置の補助により、再現性のある方法で多数の異なる配合物を製造することが可能なので、多数の配合物を短時間に利用し、その安定性及び他の性質を試験することができる。
【００３５】
本発明による試験単位装置を用いて、例えば、分散媒中のナノ分散液乃至ミクロ分散液において、特定の有効成分を安定化するための好適配合助剤を見出すことが可能である。この目的のために、特定の溶媒又は懸濁剤において、分散媒中に低溶解性又は不溶性である有効成分の、又は、それが例えば液状である場合には、純粋な有効成分の溶液又は懸濁液を、多様な混合工程において、多様な濃度での配合助剤の多様な溶液と、又は所要の分散媒中の多様な配合助剤とを、本発明によって混合室中で激しく混合し、次いで支持体上の、規定されたポジションに適用する。
【００３６】
特定の配合助剤との安定な配合物として配合され得る多様な有効成分を見出すことも可能である。この目的のためには、分散媒中に低溶解性又は不溶性である有効成分の多様な濃度での、多様な溶液又は懸濁液を、又は、特定の溶媒又は懸濁剤での多様な有効成分の多様な溶液又は懸濁液を、或いは、それが例えば液状である場合、その純粋な有効成分を、混合室で多様な混合工程での所望の分散媒中に、特定の配合助剤溶液と激しく混合し、次いで支持体上の定義したポジションに適用する。
【００３７】
該混合室は、本発明の好適実施形態において、２個の供給路と１個の排出口とを有するように設計され、該供給路は相互に＞０°〜１８０°の角度で配置されている。この角度は、特に好ましくは、８０〜１００°又は１６０〜１８０°である。
【００３８】
混合室の材質、及び混合室へ導入する供給路と混合室から導出する排出路との材質は、使用する成分に対して不活性な任意の材質である。特に混合室に対して、好適な材質は、鋼鉄又はガラスである。供給及び排出路に特に好適なのは、テフロン（登録商標）管又は鋼鉄毛細管である。
【００３９】
混合室は一般に１０〜５０００μＬ、好ましくは５０〜１０００μＬの容積を有している。従って、わずかな損失で少量の各成分を混合することができる。
【００４０】
供給路と排出路との直径は、一般的に０．１〜５ｍｍ、好ましくは０．１〜１ｍｍ、特に好ましくは０．２〜０．９ｍｍであり、各供給路及び排出路が異なる直径であることが可能である。
【００４１】
配合助剤と、有効成分との適切な溶液を、コンピュター制御ハミルトンシリンジによって混合室に導入する場合には、シリンジの圧縮速度は、有効成分供給については０．０１〜０．１ｍｌ／ｓで、また配合助剤供給については０．１〜５ｍｌ／ｓである。かかる供給が相互に満たされる場合には、急激な混合が得られる。本発明の好適実施形態においては、２供給物の供給速度を、２供給溶液の合計量に関係なく、各場合に混合される成分の合計量が、同時間内に混合室に供給されるように調節する。このことは、例えば、供給路が同じ直径を有し、分散媒中の配合助剤の溶液の容量が、溶媒中の有効成分溶液の２倍である場合には、配合助剤の供給速度は、有効成分の２倍であることを意味する。
【００４２】
各混合について、混合工程を精密に調節できるので、得られる混合についての非常に良好な再現性を保証する。更に、有効成分供給と、配合助剤供給の両者の容積測定的流が、一定に保持されるか又は勾配を以って供給されることが可能である。
【００４３】
混合に続いて、得られた多様な配合物を支持体上の、規定されたポジションに配置し、特定の性能をスクリーニングする。
【００４４】
混合室の好適実施形態を、図１に示す。この中の意味は以下の通りである。
１．混合室
２．有効成分供給口
３．配合助剤供給口
４．排出口
５．封止場所
６．＞０°と１８０°との間の角度
【００４５】
好適実施形態において、混合室は、図１に示すように１個のＴの形に設計されている。有効成分供給口と配合助剤供給口との間の角度６は、一般的に＞０°と１８０°との間である。その角度は、好ましくは８０°〜１００°、特に好ましくは約９０°又は１６０°〜１８０°、特に好ましくは約１８０°である。角度が約１８０°の場合、有効成分供給と配合助剤供給は、相互に向流である。この配置では、排出口は供給口に対して約９０°の角度である。
【００４６】
溶媒によって異なるが、貯槽、シリンジ、供給口及び混合室は、使用する溶媒の沸点以下で加熱できる。
【００４７】
混合室の他の実施形態は、図１に示す。この中の意味は下記の通りである。
【００４８】
１，２　有効成分と配合助剤との供給口
３　　　排出口
４　　　封止場所
【００４９】
この実施形態においては、混合室は２本の供給路と１個の出口を有するように設計され、第１の供給路は第２のものの内側に配置されている。この場合には、供給路の間の角度は０°であり、即ち、有効成分供給と配合助剤供給とは、円筒型流路形状の様式である。
【００５０】
分散媒中に低溶解性又は不溶性である有効成分の溶媒中の溶液、又は純粋な有効成分若しくは懸濁剤中の有効成分の懸濁液、及び、分散媒中の配合助剤の溶液は、一般に貯槽から取得する。
【００５１】
分散媒への低溶解性又は不溶性である有効成分の溶媒又は分散剤中の溶液又は懸濁液の、或いは純粋な有効成分の混合室への送出、及び分散媒中の配合助剤の溶液の混合室の送出、並びに、各場合に混合工程後に得られた多様な配合物を支持体上の既知のポジションに配置することが、好適実施形態でのディスペンサーによって行われる。
【００５２】
反応成分を混合室に、又は支持体上に導入する、他の可能な方法には、ポンプ、特にＨＰＬＣポンプを介して適切な成分を精密に混合室に、又は支持体上に送出できる供給路を包含する。
【００５３】
本発明による方法の好適実施形態では、分散媒中に低溶解性又は不溶性である有効成分の又は、純粋な有効成分の溶媒中の溶液、及び分散媒中の配合助剤の溶液を、混合室へのポンプにより、又はシリンジ、例えばハミルトンμｌシリンジによる制御システムを介して適切な成分を送出し得る供給路によって、混合室へ送出する。この場合、適切な溶液を貯槽から取得する。
【００５４】
本発明による試験単位装置は、好ましくは、中に混合室を包含し、ロボットの助力によって作動する、精密作動可能なミクロピペット装置である。従って、得られた配合物を、ミクロピペット装置によって混合室から支持体上へ直接送出することが可能である。
【００５５】
本発明の更なる側面は、ｎ個の配合物を包含するアレイの製造方法に関するもので、この場合、ｎ個の配合物はいずれもが支持体上のｍ個のポジションのうちのある既知のポジションに存在し、ｎとｍとはいずれも２より大きいかまたは、等しい自然数であり、ｍはｎより大きいか又は等しく、配合物は下記成分、
−分散媒中に、低溶解性又は不溶性の、少なくとも１種の有効成
分、
−少なくとも１種の配合助剤、
−分散媒、及び
−適切には、少なくとも１種の溶媒、
を含有し、そのうち、
−いずれの場合も、適切には少なくとも１種の溶媒中の、少なくと
も１種の有効成分、及び、いずれも場合も、分散媒中の少なくと
も１種の配合助剤の溶液が、混合室中で激しく混合され、ｎ個の
混合工程でｎ個の配合物を得、
この場合、使用した成分から選択される少なくとも１種のパラメーター、使用した成分の濃度、温度又は混合時間、適切には、使用した少なくとも１種の溶媒又は分散媒及び、適切には、使用したその他の成分が、各配合物の製造で異なっているものである。
【００５６】
以下の記載において、単数形で用いられる用語、「有効成分」、「配合助剤」及び「溶媒」の良い読み方は、いずれも「少なくとも１種の有効成分」、「少なくとも１種の配合助剤」及び「少なくとも１種の溶媒」という意味である。
【００５７】
本発明による方法の助力によって、特定の有効成分に対する好適な配合助剤と、特定の配合助剤で配合できる種々の有効成分との両者を見出すことが可能である。
【００５８】
本発明による方法での変数ｎとｍとは、いずれも２より大きいか又は等しい自然数で、好ましくは、１０より大きいか又は等しく、特に好ましくは７０より大きいか、又は等しく、極めて好ましくは、１００より大きいか又は等しい数である。更に、ｎとｍとは相互に無関係に、ｍはｎに、少なくとも等しいか、より大きい。ｍがｎに等しいのが好ましい。
【００５９】
本発明によって好適な、有効成分、配合助剤、分散媒及び溶媒、並びに本発明による方法の助力によって得られる配合物、例えば懸濁液、ナノ懸濁液、エマルション、ミクロエマルション及び可溶化物は、既に上記に収載した。
【００６０】
本発明によって好適な支持体及び支持体上のポジション並びに混合室の好適実施形態も同様に既に上述した。
【００６１】
本発明方法では、いずれの場合も、分散媒に低溶解性又は不溶性である有効成分の溶媒中の溶液、又は純粋な有効成分及び、いずれの場合も分散媒中の配合助剤の溶液を、混合室で激しく混合して、ｎ回の混合工程における、沈殿状の有効成分、配合助剤、適切には溶媒と分散媒とを含有するｎ個の混合物を得る。
【００６２】
ｎ個の得られた配合物の各製造方法は、使用した成分、使用した成分の濃度、温度又は混合時間、使用した溶媒又は分散媒、及び適切には使用した他の成分から選択したパラメーターの少なくとも１種が相異している。
【００６３】
好適実施形態においては、混合工程は、自動化し、かつ／又は並列化した方法で行われる。分散媒に低溶解性又は不溶性である有効成分の溶媒中の適切な溶液の、及び、例えば、液状である場合の純粋な有効成分の、及び、分散媒自体の中の配合助剤の送出が自動化され、かつ／又は並列化された方法で行われることが、特に好適である。かかる自動化され、かつ／又は並列化された方法の助力により、多数の異なる配合物を再現性の良い方法で製造することが可能であるので、多数の配合物を短時間に利用でき、それらの性能、例えばそれらの安定性を試験することができる。
【００６４】
分散媒に低溶解性又は不溶性である有効成分の溶媒中の適切な溶液の、又は純粋な有効成分の、及び分散媒中の配合助剤の混合室ヘの自動化された送出及び得られた配合物の、支持体上の、規定されたポジションへの送出は、既に上述した。
【００６５】
好適実施形態では、ｎ個の得られた配合物は、微小滴定受皿上の溜め、又は並列反応器の反応管に存在する。
【００６６】
本発明による方法は、分散相が（流体力学的半径で）、一般に１ｎｍ〜５０μｍ、好ましくは５ｎｍ〜５μｍ、特に好ましくは１０ｎｍ〜５００μｍの粒度で存在する配合物を得る。かかる小粒度によって、安定な配合物を製造することが可能となる。
【００６７】
本発明による方法の助力を以って、ｎ個の配合物を含有するアレイを得ることが可能であり、この場合、ｎ個の配合物はいずれもが支持体上のｍ個のポジションのうちのある既知のポジションに配置され、ｎとｍとはいずれも２より大きいか又は、等しい自然数であり、ｍはｎより大きいか又は等しく、配合物は下記成分、
−分散媒中に、低溶解性又は不溶性の、少なくとも１種の有効成
分、
−少なくとも１種の配合助剤、
−分散媒、及び
−適切には、少なくとも１種の溶媒、
を含有する。
【００６８】
本発明によるアレイにおける変数ｎとｍとは、いずれも２より大きいか又は等しい自然数で、好ましくは１０より大きいか又は等しく、特に好ましくは７０より大きいか又は等しく、更に特に好ましくは、１００より大きいか又は等しい。更に、ｎとｍとは相互に無関係ながら、ｍはｎに、少なくとも等しいか、又はより大きい。ｍがｎに等しいのが好ましい。
【００６９】
本発明によって好適な、有効成分、配合助剤、分散媒及び溶媒、並びに本発明による方法の助力によって得られる配合物、例えば懸濁液、ナノ懸濁液、エマルション、ミクロエマルション及び可溶化物は、既に上記に収載した。
【００７０】
本発明による、好適な支持体及び支持体上のポジションも、同様に上述した。
【００７１】
このアレイを、特定の性能、例えば、配合物の物理化学的安定性及び／又は粒度に関してスクリーニングできる。更に、並列か又は迅速な直列のスクリーニングを実施することもできる。第一のスクリーニング（並列のスクリーニング）では、得られた配合物を、例えば、視覚的に、例えば、肉眼により、又はカメラの補助によって物理化学的安定性（例えば、沈降、クリーミング、巨視的な相の境界の形成に関して）検査する。選択された波長での光の透過率の並列的測定により、得られた配合物を検査することも可能である。第二のスクリーニングでは、平均粒度を測定するために、得られた配合物を動的光散乱によってスクリーニングできる。得られた配合物の特徴を記述するための好適な方法は、例えば、ＦＯＱＥＬＳ（ファイバーオプティックの準弾性光散乱）及びＦＯＤＬＳ（ファイバーオプティック動的光散乱）である。従って、本発明によるアレイは、迅速で対費用効果的な方法で多数の安定配合物を見出すことができる。
【００７２】
アレイは、好ましくは、本発明方法による試験単位装置を使用して製造される。アレイは好ましくは、本発明による方法の助力によって製造される。
【００７３】
本発明のその他の側面は、ｎ個の固体組成物を製造する方法であって、それは、配合物の製造に続いて、スプレードライ、真空乾燥、凍結乾燥により又は、溶媒及び適切には、少なくとも分散媒の一部の溜去と、それに続いて上記乾燥方法の１種による乾燥により、本発明による方法で得たｎ個の配合物の分散媒及び、適切には、溶媒を除去することによって得られる。本発明による方法の好適実施形態においては、溶媒及び分散媒を除去し、続いてｎ個の配合物を、支持体上の定義したポジションに送出する。
【００７４】
この方法によって、ｎ個の固体組成物を含有するアレイを得るが、この場合、ｎ個の固体組成物はいずれも、支持体上のｍ個のポジションのうちのある既知のポジションに存在し、ここでｎとｍとはいずれも２よりも大きいか又は等しい自然数であり、好ましくは１０よりも大きいか又は等しく、特に好ましくは７０より大きいか又は等しく、更に特に好ましくは１００よりも大きいか又は等しくて、また、固体組成物は、下記成分、
−分散媒中に低溶解性又は不溶性の、少なくとも１種の有効成分、
及び
−少なくとも１種の配合助剤
を含有する。
【００７５】
好適な支持体、及び支持体上のポジション、有効成分及び好ましく使用される配合助剤は、既に言及した。
【００７６】
固体組成物中の分散相の粒度は、好ましくは１ｎｍ〜５０μｍであり、特に好ましくは５ｎｍ〜５μｍ、更に特に好ましくは１０ｎｍ〜５００ｎｍである。これらの固体組成物は、分散媒の添加によって、好ましくは水性システムの添加によって安定な配合物を製造するのに好適である。しかし、疎水性のシステムを分散媒として使用することも可能である。
【００７７】
本発明の他の側面は、ｎ個の配合物を含有するアレイの使用であって、この場合、ｎ個の配合物は、いずれも支持体上のｍ個のポジションのうちのある既知のポジションに存在するが、ここでｎとｍとはいずれも２より大きいか又は等しい自然数で、好ましくは１０より大きいか又は等しく、特に好ましくは７０より大きいか又は等しく、更に特に好ましくは１００より大きいか又は等しく、また組成物は下記成分、
−分散媒
−適切には、少なくとも１種の溶媒、
−分散媒に低溶解性又は不溶性の少なくとも１種の有効成分、及
び
−少なくとも１種の配合助剤
を、安定な配合物を見出しかつ／又は確認するために含有する。好適な有効成分、配合助剤、分散媒及び溶媒並びに好適な支持体及び支持体上のポジションは、既に上記に詳述してある。
【００７８】
配合物は、並列で及び／又は直列で実施されるスクリーニングによって確認される。多様なスクリーニング法は、既に上記に挙げている。慣用の方法を用いては、非常に大きい時間の消費と、従って原価の消費も必要となるのに対して、上記の使用により、安定な配合物を迅速に見出すことが可能となる。
【００７９】
下記の実施例により、本発明を更に説明する。
実施例
実施例１：１種の有効成分（ユビヌル（ＵＶＩＮＵＬ）Ｔ１５０）に対する多数の配合助剤の試験に関し、沈殿による懸濁液の製造
−１５ｇ／ｌの濃度を有する選択した配合助剤水溶液の製造；
−１０ｇ／ｌの濃度を有する有効成分、ユビヌルＴ１５０、のア
セトン溶液の製造；
−９ｍｌの配合助剤溶液をハミルトンシリンジに取り；そして
−ユビヌルＴ１５０のアセトン溶液１ｍｌをハミルトンシリンジに
取り；
−シリンジ中の両溶液を廃棄物容器に排出し（濯ぎ工程）、次いで、
同量の配合助剤とユビヌルＴ１５０を再びシリンジに取り；
−両溶液を同時に９：１容量比（配合助剤溶液：ユビヌルＴ１５０
溶液）で混合室に供給し、その中で混合し；
−得た混合物を１５ｍｌのガラス反応管中に通し；
−配合助剤を含むシリンジを１０ｍｌの水で３度濯ぎ、水を全体の
装置に通すことによって、供給路と排出路及び混合室を濯ぎ洗い、
それによって、同じ有効成分ユビヌルＴ１５０及び他の配合助剤
との、他の配合物を製造し、他の反応管に供給することができる；
−約１時間後、配合物中の有効成分の粒度をファイバーオプチック
準弾性光散乱（ＦＯＱＥＬＳ）によって測定した、−有効成分が
沈降している可能性があるため、測定前５分間に、配合物の典型
的な粒度分布を得るため、サンプルをマグネチックスターラーで
注意深く攪拌した。
−各測定後毎に、ＦＯＱＥＬＳ検出器を水で、次いでアセトンで、 続
いてもう１度水で濯ぎ洗いした。
【００８０】
並列化、かつ自動化されたｎ＝２９個の得られた配合物の粒度の測定及び並列化、かつ自動化された配合物の製造は平行して、即ち、先の粒度の測定の前でも次の沈殿が起っているように行われる。
【００８１】
【化１】
2004506902.tif 000003
ユビヌル Ｔ１５０
化学名：
２，４，６−トリアニリノ−ｐ−（カルボ−２’−エチルヘキシル−１’−オキシ）−１，３，５−トリアジン
【００８２】
下記の表１は、試験した配合助剤と相当する配合物中の有効成分の粒度を示す。
【００８３】
【表１】
2004506902.tif 000004
【表２】
2004506902.tif 000005
【表３】
2004506902.tif 000006
【００８４】
実施例２：多種の有効成分に対する１種の配合助剤（ゼラチンＢ１００）の試験に関し、沈殿による懸濁液の製造
−７ｇ／ｌの濃度でのゼラチンＢ１００水溶液の製造；及び
−１０ｇ／ｌの濃度での有効成分のアセトン溶液の製造；
−０．９ｍｌのゼラチン溶液をハミルトンシリンジに取り；
−有効成分溶液０．１ｍｌをハミルトンシリンジに取り；
−両溶液を廃棄物容器に排出し（濯ぎ工程）、次いで、同量のゼラ
チン溶液と有効成分溶液をシリンジに取り；
−両溶液を同時に９：１容量比（ゼラチン溶液：有効成分溶液）で
混合室に供給し、その中で混合し；
−得た混合物を標準微小滴定受皿の溜め（区画）に通し；
−有効成分を含むシリンジを１０ｍｌのアセトンで３度濯ぎ、アセ
トンを全体の装置に通すことによって、供給路と排出路及び混合
室を濯ぎ洗い、それによって、同じ配合助剤、ゼラチン、及び他
の有効成分での、他の配合物を製造し、他の微小滴定受皿の溜め
に供給することができる；
−約１時間後、配合物中の有効成分の粒径をファイバーオプチック
準弾性光散乱（ＦＯＱＥＬＳ）によって測定した、−有効成分が
沈降している可能性があるため、測定前５分間に、配合物の典型
的な粒度分布を得るため、サンプルをマグネチックスターラーで
注意深く攪拌した。
−各測定後毎に、ＦＯＱＥＬＳ検出器を水で、次いでアセトンで、 続
いてもう１度水で濯ぎ洗いした。
並列化、かつ自動化された１８個の得られた配合物の粒度測定及び並列化、かつ自動化された配合物の製造は平行して、即ち、先の粒度の測定の前でも次の沈殿が起っているように行われる。
【００８５】
実施例２として製造した配合物における各種の有効成分とその測定粒度を、下表に示す。
【００８６】
【表４】
2004506902.tif 000007
【表５】
2004506902.tif 000008
【表６】
2004506902.tif 000009
【００８７】
実施例３：１種の有効成分（ビタミンＡパルミテート）に対する多数配合助剤の試験に関し、エマルションの製造
−１５ｇ／ｌの濃度を有する選択した配合助剤（乳化剤）水溶液の
製造；
−１０ｇ／ｌの濃度を有する有効成分ビタミンＡパルミテートの
オリーブ油溶液の製造
−９ｍｌの乳化剤溶液をハミルトンシリンジに取り；そして
−ビタミンＡパルミテート溶液１ｍｌをハミルトンシリンジに取
り；
−シリンジ中の両溶液を廃棄物容器に排出し（濯ぎ工程）、次いで、
同量の乳化剤溶液とビタミンＡパルミテート溶液を再びシリン
ジに取り、
−両溶液を同時に９：１容量比（乳化剤溶液：ビタミンＡパルミ
テート溶液）で混合室に供給し、その中で混合し；
−得た混合物（エマルション）を１５ｍｌのガラス反応管中に通し；
−乳化剤溶液を含むシリンジを１０ｍｌの水で３度濯ぎ、水を全体
の装置に通すことによって、供給路と排出路及び混合室を濯ぎ洗
い、それによって、同じ有効成分及び他の乳化剤との、他の配合
物を製造し、他の反応管に供給することができる；
−約１５分後、巨視的相分離を観察できるかどうか、ＣＣＤカメラ
の補助によって検査する。デジタル画像操作プログラムによって、
自動的にデジタル画像の解析を行う。
【００８８】
並列化、かつ自動化された１５個の得られた配合物の相特性の測定及び並列化、かつ自動化された配合物の製造は平行して、即ち、先の相特性の測定の前でも次の乳化が起っているように行われる。
【００８９】
下表に、使用した配合助剤による有効成分ビタミンＡパルミテート含有エマルションの相分離の詳細を示す。
【００９０】
【表７】
2004506902.tif 000010
【国際公開パンフレット】
2004506902.tif 000011
2004506902.tif 000012
2004506902.tif 000013
2004506902.tif 000014
2004506902.tif 000015
2004506902.tif 000016
2004506902.tif 000017
2004506902.tif 000018
2004506902.tif 000019
2004506902.tif 000020
2004506902.tif 000021
2004506902.tif 000022
2004506902.tif 000023
2004506902.tif 000024
2004506902.tif 000025
2004506902.tif 000026
2004506902.tif 000027
2004506902.tif 000028
2004506902.tif 000029
2004506902.tif 000030
2004506902.tif 000031
2004506902.tif 000032
2004506902.tif 000033
2004506902.tif 000034
2004506902.tif 000035
2004506902.tif 000036
2004506902.tif 000037
2004506902.tif 000038
2004506902.tif 000039
2004506902.tif 000040
2004506902.tif 000041
2004506902.tif 000042
2004506902.tif 000043
2004506902.tif 000044
2004506902.tif 000045
2004506902.tif 000046
2004506902.tif 000047
2004506902.tif 000048
2004506902.tif 000049
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004506902.tif 000050
2004506902.tif 000051
【手続補正書】
【提出日】平成14年12月11日(2002.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記成分、
−分散媒中に、低溶解性又は不溶性の、少なくとも１種
の有効成分、
−少なくとも１種の配合助剤、
−分散媒、及び
−適切には、少なくとも１種の溶媒
を含有する、安定な配合物を見出し、かつ／又は確認するための試験単位装置であって、該試験単位装置が支持体上のポジションのマトリックスをアドレスするための、少なくとも１本のロボットアームのあるロボットを有し、該ロボットアームに混合室が組み込まれており、該混合室は少なくとも２個の供給路と、少なくとも１個の排出口とを有し、供給路が相互に０°を越えて１８０°以下の角度で配置しているか、又は、少なくとも１個の供給路が、他の供給路の内側に配置され（円筒状流路形状）、分散媒中の配合助剤溶液と、溶媒中の有効成分の溶液とをコンピュター制御ハミルトンシリンジによって混合室に導入し、この際、シリンジの圧縮速度は、有効成分供給については０．０１〜０．１ｍｌ／ｓで、また配合助剤供給については０．１〜５ｍｌ／ｓであることを特徴とする試験単位装置。
【請求項２】
光学的測定セルが、前記ロボットアーム、
又は、適切には、もう１本のロボットアームに組み込まれている請求項１に記載の試験単位装置。
【請求項３】
前記角度が８０〜１００°、又は１６０〜１８０°である請求項１または２に記載の試験単位装置。
【請求項４】
支持体が微小滴定受皿又は並列反応器であり、ポジションが微小滴定受皿の溜め又は並列反応器の反応槽である請求項１〜３のうちいずれか一項に記載の試験単位装置。
【請求項５】
ｎ個の配合物を包含するアレイの製造方法であって、ｎ個の配合物はいずれもが支持体上のｍ個のポジションのうちのある既知のポジションに存在し、ｎとｍとはいずれも２より大きいか、又は等しい自然数であり、ｍはｎより大きいか又は等しく、配合物は下記成分、
−分散媒中に、低溶解性又は不溶性の、少なくとも
１種の有効成分、
−少なくとも１種の配合助剤、
−分散媒、及び
−適切には、少なくとも１種の溶媒、
を含有し、そのうち、
−いずれの場合も、適切には少なくとも１種の溶媒中の、
少なくとも１種の有効成分、及び、いずれの場合も、
分散媒中の少なくとも１種の配合助剤の溶液が、混合
室中で激しく混合され、ｎ個の混合工程でｎ個の配合
物を得、
この場合、使用した成分から選択される少なくとも１種のパラメーター、使用した成分の濃度、温度又は混合時間、適切には、使用した少なくとも１種の溶媒又は分散剤、及び、適切には、製造に使用したその他の成分が、各配合物で異なっているものであり、
上記混合室が少なくとも２個の供給路と、少なくとも１個の排出口とを有し、供給路が相互に＞０°〜１８０°の角度で配置しているか、又は、少なくとも１個の供給路が、他の供給路の内側に配置され（円筒状流路形状）、分散媒中の配合助剤溶液と、溶媒中の有効成分の溶液とをコンピュター制御ハミルトンシリンジによって混合室に導入し、この際、シリンジの圧縮速度は、有効成分供給については０．０１〜０．１ｍｌ／ｓで、また配合助剤供給については０．１〜５ｍｌ／ｓであることを特徴とするアレイの製造方法。
【請求項６】
各工程が迅速に、直列又は並列で行われる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ｎ個の配合物のいずれもが、支持体上のｍ個のポジションのうちのある既知のポジションに存在し、ｎとｍとはいずれも２より大きいか、又は等しい自然数であり、ｍはｎより大きいか又は等しく、配合物が下記成分、
−分散媒中に、低溶解性又は不溶性の、少なくとも
１種の有効成分、
−少なくとも１種の配合助剤、
−分散媒、及び
−適切には、少なくとも１種の溶媒、
を含有する、ｎ個の配合物を包含するアレイを製造するための請求項１〜４のうちいずれか一項に記載の試験単位装置の用途。
【請求項８】
前記アレイ中で製造した配合物毎の有効成分含量が、＜１０ｍｇ、好ましくは＜１ｍｇ、特に好ましくは＜０．１ｍｇである請求項７に記載の用途。
【国際調査報告】
2004506902.tif 000052
2004506902.tif 000053
2004506902.tif 000054
2004506902.tif 000055
2004506902.tif 000056
2004506902.tif 000057
2004506902.tif 000058
2004506902.tif 000059
2004506902.tif 000060
2004506902.tif 000061
2004506902.tif 000062