(57)【要約】重症熱傷を有する個人を治療する方法が本明細書で提供され、その方法は前述の個人に薬理的に有効な量のベータ・アドレナリン拮抗剤を投与するステップで構成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
重症熱傷を有する個人を治療する方法において、前記方法が前記個人に薬理的に有効な量のベータ・アドレナリン拮抗剤を投与するステップで構成される方法。
【請求項２】
前記ベータ・アドレナリン拮抗剤が経静脈投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ベータ・アドレナリン拮抗剤が前記個人の心拍数を約25％減少させる用量で投与されることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記ベータ・アドレナリン拮抗剤が前記個人の体重につき約0.1 mg/kgから、前記個人の体重につき約10 mg/kgまでの用量で投与されることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記ベータ・アドレナリン拮抗剤が、プロプラノロール、チモロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロール、エスモロール、ニプラジロール、カルベジロール、及びアセブトロールで構成される群から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記ベータ・アドレナリン拮抗剤がプロプラノロールであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記プロプラノロールが前記体重につき約1 mg/kgの用量で経静脈投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記ベータ・アドレナリン拮抗剤が前記個人の除脂肪体重異化作用を減少させることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項９】
重症熱傷を有する個人を治療する方法において、前記方法が前記個人に薬理的に有効な量のプロプラノロールを投与するステップで構成される方法。
【請求項１０】
前記プロプラノロールが経静脈投与されることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記プロプラノロールが前記個人の心拍数を約25％減少させる用量で投与されることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１２】
前記プロプラノロールが前記個人の体重につき約0.1 mg/kgから、前記個人の体重につき約10 mg/kgまでの用量で投与されることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１３】
前記プロプラノロールが前記個人の除脂肪体重異化作用を減少させることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１４】
個人の蛋白質異化作用を減少させ、除脂肪体重を増加させる方法において、前記方法が前記個人に薬理的に有効な量のベータ・アドレナリン拮抗剤を投与するステップで構成される方法。
【請求項１５】
前記ベータ・アドレナリン拮抗剤が経静脈投与されることを特徴とする請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記ベータ・アドレナリン拮抗剤が前記個人の心拍数を約25％減少させる用量で投与されることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記ベータ・アドレナリン拮抗剤が前記個人の体重につき約0.1 mg/kgから、前記個人の体重につき約10 mg/kgまでの用量で投与されることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
前記ベータ・アドレナリン拮抗剤が、プロプラノロール、チモロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロール、エスモロール、ニプラジロール、カルベジロール、及びアセブトロールで構成される群から選択されることを特徴とする請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
前記ベータ・アドレナリン拮抗剤がプロプラノロールであることを特徴とする請求項１４記載の方法。
【請求項２０】
前記プロプラノロールが前記体重につき約1 mg/kgの用量で経静脈投与されることを特徴とする請求項１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（連邦政府の資金援助について）
本発明の一部は、米国国立衛生研究所からの助成を通じて得られた資金を用いて行われた。従って、米国連邦政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般的には熱傷患者の治療の分野に関するものである。より具体的には、本発明は重症熱傷後のβ−アドレナリン遮断による異化作用の逆転に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
重症熱傷に対する過代謝反応は、エネルギー消費の増加及び蛋白質と脂肪の蓄積からの基質の遊離を伴う。重症外傷後、正味の蛋白質異化作用が増進し、それは除脂肪体重の減少及び筋肉の消耗につながる1,2。筋肉の蛋白質分解は重症熱傷後少なくとも９カ月間継続し、それは患者の回復を遅らせ、罹患率と死亡率を増加させる素因となる4。
【０００４】
内因性カテコールアミンは、外傷や熱傷に対する過代謝反応の主要な介在物質である5,6。重症外傷や熱傷の直後、血漿カテコールアミンのレベルは10倍にも上昇する7,8。負傷に対するこの全身性反応は、ハイパーダイナミックな・運動過多性循環の進展、基礎エネルギー消費の上昇、及び正味の骨格筋蛋白質異化作用によって特徴づけられる3,11。
【０００５】
重症熱傷後のβ−アドレナリン刺激の遮断は超生理的な熱発生12、頻脈13、心仕事量14、及び安静時エネルギー消費15を軽減する。重大な外科処置後の頻脈制御のためにβ遮断薬が投与された非外傷性患者において、心臓病罹患率の減少及び全体としての死亡率の低下が詳述されている16。
【０００６】
先行技術は、熱傷患者の筋肉蛋白異化作用を減少させる効果的な手段を欠いている点で不十分である。本発明は本技術分野におけるこれら長年のニーズと願望を満たすものである。
【発明の開示】
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、プロプラノロールの経口投与によるβ−アドレナリン刺激遮断が安静時エネルギー消費及び正味の筋肉異化作用を低下させることを示している。25名の急性重症熱傷（＞全体表面積の40％）小児に前向き無作為化臨床試験を行った。13名の患児に経口プロプラノロールを最低２週間投与し、12名を非投与対照群とした。プロプラノロールは患児の基準値から安静時心拍数が20％減少するよう滴定された。安静時エネルギー消費（REE）及び骨格筋蛋白質動態を２週間のβ遮断の前後に測定した（非投与対照群の場合は治療を施さなかった）。体組成を入院の全期間にわたって連続的に測定した。対照群及びプロプラノロール群の患児は年齢、体重、熱傷全体表面積の％、第３度熱傷の％、熱傷からの経過時間が統計的にみて同様であった。
【０００８】
β遮断の間、プロプラノロール群の心拍数及び安静時エネルギー消費は基準値より低く、対照群よりも低かった（p＜0.05）。心拍数及び安静時エネルギー消費の顕著な相違に対応して、正味の筋肉蛋白質平衡はプロプラノロールを投与した患児で、投与前基準値と比較して82％向上し、一方、非投与対照群では27％減少した（p＜0.05）。全身カリウム・カウンタによって測定された除脂肪体重は、プロプラノロール群では変化しなかったが、時間対照群では９±２％減少した（p＜0.01）。従って、熱傷患児において、プロプラノロールを急性熱傷による入院中に長期投与すると、過代謝が軽減され、筋肉蛋白質異化作用が逆転する。
【０００９】
本発明による１つの実施の形態で、重症熱傷を有する個人を治療する方法が提供され、その方法は前述の個人に薬理的に有効な量のβ−アドレナリン拮抗剤を投与するステップで構成される。
【００１０】
本発明による別の実施の形態で、重症熱傷を有する個人を治療する方法が提供され、その方法は前述の個人に薬理的に有効な量のプロプラノロールを投与するステップで構成される。
【００１１】
本発明によるさらに別の実施の形態で、個人の蛋白質異化作用を減少させ、除脂肪体重を増加させる方法が提供され、その方法は前述の個人に薬理的に有効な量のβ−アドレナリン拮抗剤を投与するステップで構成される。
【００１２】
本発明のその他の、そしてさらなる形態、特徴、及び利点は、開示の目的で提供される本発明の実施の形態の以下の説明から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良形態】
【００１３】
１つの実施の形態で、本発明は重症熱傷を有する個人を治療する方法に関するものであり、その方法は前述の個人に薬理的に有効な量のベータ・アドレナリン拮抗剤を投与するステップで構成される。一般に、ベータ・アドレナリン拮抗剤はどのような有効な投与経路を用いてもよい。例えば、ベータ・アドレナリン拮抗剤は経静脈投与されてもよい。好ましくは、ベータ・アドレナリン拮抗剤はその個人の心拍数を約25％減少させる用量で投与される。本技術分野の当業者であれば、本発明による方法において、ベータ・アドレナリン拮抗剤投与の種々の経路、日程、処方計画、及び量を容易に理解し、認識するであろう。例えば、ベータ・アドレナリン拮抗剤は、その個人の体重につき約0.1 mg/kgから、その個人の体重につき約10 mg/kgまでの用量で投与されることができる。どのようなベータ・アドレナリン拮抗剤でも請求の範囲に記載されている方法において有用であるが、代表的なベータ・アドレナリン拮抗剤には、プロプラノロール、チモロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロール、エスモロール、ニプラジロール、カルベジロール、及びアセブトロールなどがある。
【００１４】
この実施の形態の別の態様で、重症熱傷を有する個人を治療する方法が提供され、その方法は前述の個人に薬理的に有効な量のプロプラノロールを投与するステップで構成される。好ましくは、そのプロプラノロールは経静脈投与され、その個人の心拍数を約25％減少させる用量で投与される。この方法において、プロプラノロールは、その個人の体重につき約0.1 mg/kgからその個人の体重につき約10 mg/kgまでの用量で投与される。
【００１５】
別の実施の形態で、本発明は個人の蛋白質異化作用を減少させ、除脂肪体重を増加させる方法に関するものであり、その方法は前述の個人に薬理的に有効な量のベータ・アドレナリン拮抗剤を投与するステップで構成される。一般に、ベータ・アドレナリン拮抗剤はどのような有効な投与経路を用いてもよい。例えば、ベータ・アドレナリン拮抗剤は経静脈投与されてもよい。好ましくは、ベータ・アドレナリン拮抗剤はその個人の心拍数を約25％減少させる用量で投与される。本技術分野の当業者であれば、本発明による方法でのベータ・アドレナリン拮抗剤投与の種々の経路、日程、処方計画、及び量を容易に理解し、認識するであろう。例えば、ベータ・アドレナリン拮抗剤は、その個人の体重につき約0.1 mg/kgから、その個人の体重につき約10 mg/kgまでの用量で投与されることができる。どんなベータ・アドレナリン拮抗剤でも請求の範囲に記載されている方法において有用であるが、代表的なベータ・アドレナリン拮抗剤には、プロプラノロール、チモロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロール、エスモロール、ニプラジロール、カルベジロール、及びアセブトロールなどがある。
【００１６】
以下の実施例は本発明による種々の実施の形態を示す目的で提供されるものであり、いかなる意味でも本発明を限定する意図はない。
【実施例１】
【００１７】
被験者
この研究はThe University of Texas Medical Branch Institutional Review Boardによって承認され、各患児の保護者から同意書を得た。挙げられた基準は：年齢＜１８歳の小児、熱傷の全体表面積（TBSA）＞40％、及び負傷後１週間以内に病院へ搬送されたことである。喘息の既往症がある患児は除いた。
【００１８】
入院48時間以内に、各患児は熱傷創切除と、自己移植片及び同種移植片による皮膚移植を受けた。自己移植採取部位の治癒後（６−10日）、患児を手術室へ戻した。移植のための以後の段階の外科的処置を傷がふさがるまで行った。
【００１９】
各患児は、Vivonex TEN (Sandoz Nutritional Corp., Minneapolis, MN)で経鼻十二指腸チューブを介して栄養を摂取した。１日あたりのカロリー摂取量は、全熱傷体表面積につき1500 kcal/m2 ＋ 全体表面積につき1500 kcal/m2になる率を計算して与えた。栄養摂取は入院時から開始し、傷が治癒するまで継続した。患児は切除及び移植処置後５日間床上安静した。この後、患児は次の切除及び移植処置まで毎日離床した。
【実施例２】
【００２０】
研究計画
1999年1月から1999年12月まで、25名の被験者に予想無作為化臨床試験を行った。13名の患児にプロプラノロールを投与し、12名を非投与対照群とした。乱数発生法によって参加を割り当てた。
【００２１】
最初の外科処置の後、全ての被験者が術後５日目に代謝検査を受けた。脚部の安静時エネルギー消費（REE）及び正味蛋白質均衡を主要な予後変数として測定した。さらに、除脂肪体重を判定するため、基準値全身カリウム・スキャンを全ての被験者に行った。その次の手術後、プロプラノロール群被験者へ４時間ごとに0.33 mg/kg（1.98 mg/kg/日）の経口プロプラノロール投与を開始した。この用量は、被験者の心拍数を薬剤処置直前の24時間平均心拍数から25％減少させるよう滴定された。心拍数と血圧を試験中全体にわたって継続してモニターした。血圧が65 mmHGの平均血圧より低下したときは、プロプラノロールの用量を一定に保ち、及び／又は減らした。その後、容量を研究の目標値または許容量として設定された基準値レベルから20％の心拍数低下の条件に合うよう徐々に増量した。プロプラノロールは手術の処置の間も計画通り投与された。
【００２２】
処置開始から２週間後、代謝及び蛋白質動態試験の第２段階を実施した。少なくとも４週間の治療単位を受けた被験者が第２回の全身カリウム測定を受けた。退院時に、被験者は二重画像X線吸光光度分析法による体組成スキャンを受けた。
【実施例３】
【００２３】
バイタルサイン
体温、心拍数、収縮期血圧、及び拡張期血圧を標準連続膀胱腔内温度モニタ、ECGモニタ、及び動脈カテーテルを使って１時間ごとに測定した。24時間ごとの平均値を出した。心拍数の比較は試験の継続期間による群の間で行った。処置に伴うその他の分析や変化は、安定同位体試験日による群の間で行った。
【実施例４】
【００２４】
血清グルコース、カリウム、及びホルモンの数値
血清グルコース及びカリウムをStat-5分析器（Novel Biomedical, Waltham, MA）で判定した。インスリン様成長因子１（IGF-1）（エタノール抽出）、成長ホルモン、コルチゾール、及びインスリンの血清測定は、ELISAまたはEIA（Diagnostic Systems Laboratories, Webster, TX）で判定した。安定同位体試験当日の朝に得られた試料を群の間での分析に用いた。
【実施例５】
【００２５】
感染症
感染症は、既に述べられているように17、熱傷敗血症の発症によって判定した。このパラメータは入院中全体にわたって判定した。
【実施例６】
【００２６】
エネルギー消費
試験当日の真夜中と午前５時の間に、酸素消費量（VO2）、二酸化炭素生産量（VCO2）、呼吸商（RQ）、及び安静時エネルギー消費（REE）を代謝カート（Sensormedics Model 2900; Yorba Linda, CA）を用いて30℃の大気室内温度で連続的な栄養摂取中に判定した。
【実施例７】
【００２７】
安定同位体手順
第１及び第３の手術後５日目に、既に述べられているように18、全ての被験者が栄養摂取状態で５時間の蛋白質動態試験を受けた。簡単に述べると、L-[環状2H5]-フェニルアラニン（Cambridge Isotopes; Andover, MA）の準備刺激された持続輸注を５時間静脈内投与した（準備刺激用量2 μmol/kgの後、0.08 μmol/kg/分）。外側広筋生検を開始から２時間及び５時間後に試験対象の脚部から得た。脚部血流量はインドシアニン・グリーンの大腿動脈への注入によって判定した。
【実施例８】
【００２８】
試料の分析
ラベルされていないフェニルアラニンの血中濃度及びその同位体の濃縮を、既に述べられているように19、内部標準近似法とN-メチル-N-(第３ブチルジメチルシリル)トリフルオロアセタミドを用いてガス・クロマトグラフ質量分析（GCMS）で同時に判定した。ICG濃度はλ＝805ｎｍでSpectronic 1000 (Bausch and Lomb, Rochester, NY)を使って分光光度法で判定した。
【００２９】
筋肉の試料は−70℃で保管した。各試料を計量し、５％過塩素酸溶液で蛋白質沈殿させた。[13C6]フェニルアラニンを5.9 μmol/L含有する内部標準を加え、十分に混合した。結合した蛋白質沈殿物の濃縮は、試料の測定されたM+5/M+3アイソトポマー率を一組のd5-フェニルアラニン同位体希釈較正標準と比較することによって測定した18。
【実施例９】
【００３０】
計算
動態モデル。3-Poolモデル：脚部アミノ酸動態をChinkes及びWolfeが述べた３コンパートメント・モデル16に従って計算した。
【００３１】
筋肉蛋白質の分画合成率。骨格筋の分画合成率を、既に述べられているように19、蛋白質へのd5ラベルされたフェニルアラニン取り込み率の判定と前駆物質としての細胞内プールの濃縮から計算した。
【実施例１０】
【００３２】
体組成
カリウム４０全身カウンタを用いる除脂肪体重の判定。除脂肪体重を、厳重に遮蔽した低雑音室での全身カリウム４０（40Ｋ）シンチレーション・カウンタ、一連の32 Nal検出器、及び小児用に有効と認められたコンピュータ・データ分析によって判定した20,21。用いられた機器の計数精度は＜1.5％で、擬似脂肪オーバーレイでBOMAB Phantomsを用いて毎日較正した。全ての試験を栄養摂取後に行い、IV液を中断して、外生的カリウム汚染を最小限にした。
【実施例１１】
【００３３】
DEXAスキャン法
全身除脂肪体重及び脂肪体重を二重画像X線吸光光度分析法によって測定した。小児科用ソフト・パッケージ付きHologic model QDR-4500W DEXA (Hologic Inc, Waltham, MA)を用いて体組成を測定した。このシステムは、小児の除脂肪体重測定で平均誤差が最小であることが示されている22。系統的な偏りを最小限にするため、そのシステムを腹背、側方、及びシングル・ビーム方式で脊柱模型に対して毎日較正した。
【実施例１２】
【００３４】
データ表示と統計的分析
データは平均値±SEMとして表示する。全てのデータが等しい分散及び正規性を持つことがわかった。両側一対ｔ-検定を用いて群内のデータを比較した。群の間の比較は対応のないｔ-検定で行った。Fisherの直接確率検定を度数データに用いた。p＜0.05は統計的に有意であると判断された。
【実施例１３】
【００３５】
結果
患児の統計データを表１に挙げる。25名の被験者のうち１名は安定同位体試験のときに参加を中止した。３名の被験者（対照群２名及びプロプラノロール群１名）は完治し、４週間の処置を受ける前に退院した。これらの被験者は第２回の全身カリウム・カウンタ試験を受けなかった。
【００３６】
【表１】
2004536846.tif 000002
【００３７】
プロプラノロールはその患児自身の基準値及び非処置対照群のいずれと比較しても20％心拍数が減少した（p＝0.03、図１）。プロプラノロールの用量は、0.33 mg/kgを４時間ごとに経腸投与する初めの開始用量（1.98 mg/kg/日）から、４時間ごとに1.05±0.15 mg/kgの入院終了までの平均用量（6.3 mg/kg/日）まで段階的増量が必要であった。血圧、体温及びグルコースの数値は群の間で統計的な違いがなかった。血清カリウム値はプロプラノロール群でより高かった（表２）。
【００３８】
【表２】
2004536846.tif 000003
【００３９】
安静時エネルギー消費（REE）、酸素消費量（VO2）、及び二酸化炭素生産量（VCO2）は非処置対照群で代謝試験の間に増加した。対照的に、プロプラノロールを処置した被験者は、同じ期間の非処置対照群と比較して安静時エネルギー消費、酸素消費量、及び二酸化炭素生産量の有意な減少をみた。呼吸商は変化しなかった（表２）。
【００４０】
エネルギー消費の減少と同時に、β遮断も骨格筋蛋白質動態を向上させた。プロプラノロールの投与は、基準値（ｐ＝0.005）からの、及び非処置対照群（ｐ＝0.001）と比較したときの正味の筋肉蛋白質平衡を向上させた（図２）。プロプラノロール処置を時間対照と比較した試験のためのモデルから導かれた数値の残り部分を表３に挙げる。これらの試験のうちのひとつで、同位体濃縮の定常状態（トレーサー／被トレーサー率）が達成されず、従ってこの試験は分析に適さなかった。トレーサーの直接取り込みによって測定されたタンパク質合成は長期のβ遮断と共に増加し、β遮断は合成効率の増加を通じて達成された。
【００４１】
【表３】
2004536846.tif 000004
【００４２】
22名の被験者が第２回のカリウム・シンチレーション・スキャンを受け、この期間の体組成の変化を評価した。10名の対照群被験者は除脂肪体重が約９％減少したが、12名のプロプラノロール群被験者はわずか１％の減少であった（図３、ｐ＝0.003）。
【００４３】
二重画像X線吸光光度分析法を完治時及び退院時に行った。この除脂肪体重の追加測定は、上述の変化の独立相関としての役割を果たすために行われた。試験に参加した25名のうち９名の被験者は、３カ月にわたるDEXAスキャナーという技術的な問題によってDEXAスキャンが受けられなかった。非処置対照群の残り７名の被験者は除脂肪体重の比率が73.5±1.5％であったのに対して、プロプラノロールを処置した９名の比率は79.1±1.2％で、約６％の改善であった（ｐ＝0.01）。
【００４４】
β遮断に起因するネガティブな臨床的後遺症は見られなかった。薬剤処置被験者13名のうち平均動脈圧が60から65の間の３名には、１用量以上のプロプラノロール投与を一時的に保留した。これらの期間は敗血症及び手術上の処置とは関係なかった。非処置対照群12名のうち３名が入院中のいずれかの時点で臨床的な敗血症を発症し、プロプラノロール群13名のうち４名が敗血症を発症した（ｐ＝1.0）。その他組織低灌流の直接あるいは間接的な徴候、具体的には、中間層創傷の全層または代謝性アシドーシスへの変化は、プロプラノロール処置期間中のどの時点でも見られなかった。どのプロプラノロール被験者にも喘息は起きなかった。
【００４５】
考察
異化反応の間、正味の筋肉蛋白質分解は正味の蛋白質合成を上回る。従って、正味の蛋白質平衡はマイナスである。本研究において、安定同位体の方法論及び体組成連続スキャンが用いられ、プロプラノロールによるβ遮断が重症熱傷後に見られる骨格筋蛋白質の消耗を減少させることが初めて示された。25名の重症熱傷患児のうち、13名が安全にプロプラノロールを投与され、安静時エネルギー消費の減少をみた。うち12名は正味の筋肉蛋白質平衡が改善した。長期のβ遮断と共に、これが除脂肪体重の増加を引き起こした。
【００４６】
カテコールアミンは、熱傷後のエネルギー消費増大の主要な介在物質である5,6,15。直接または間接の熱量測定の両方を用いて、重症熱傷後、β遮断と共にエネルギー消費を減少させることが示されてきた。他の研究もβ遮断後の尿窒素損失23及び全身の尿素生産24の減少を示してきた。興味深いことに、β作用剤はストレスを与えない動物モデルでの筋肉蛋白質合成を刺激することが示されている25,26。これら動物モデルと重症患者の生理状態の関連は不明である。
【００４７】
蛋白質合成及び分解の正味の均衡はプロプラノロール処置によって同化作用レベルを達成する。プロプラノロールの筋肉への同化作用効果は、同様な方法論27-29を用いた熱傷被験者について報告された他の作用物質のこれまでの評価よりもさらに劇的なものと思われる。
【００４８】
安定同位体測定の結果を確認するため、２つの独立した体組成試験を用いた。無脂肪体重と骨量の合計に相当する、除脂肪体重を４週間の処置の前後に全身カリウム・カウンタによって測定した。プロプラノロール群では、除脂肪体重が維持された（変化量は統計的にゼロと変わりなかった）。これに対して、10名の非処置時間対照群被験者はこの期間に除脂肪体重が９％減少した。16名の被験者の退院時に行われたDEXAスキャンによってこの結果が実証された。
【００４９】
安定同位体試験から導かれたデータによって、組織レベルでβ遮断によって誘導された生理的変化に対する識見が提供される。プロプラノロール処置被験者において蛋白質合成の促進が見られた。外傷後の正味蛋白質分解は主に蛋白質減成の大幅な増加の結果であり、総蛋白質合成のより少ない増加を上回る27,30,31。プロプラノロールは、遊離アミノ酸の細胞内再利用の増加を誘導した。基質再利用のプロセスにおいて、促進された蛋白質分解に由来する細胞内遊離アミノ酸は、筋細胞を離れることなく、結合された蛋白質に戻って再取り込みされた。
【００５０】
変化を示すために用いられた各方法には限定がある。例えば、安定同位体試験では、ラベルされたフェニルアラニンが、それが脚部では合成も分解もされないので、正味のフェニルアラニン平衡のどんな変化も全蛋白質平衡を反映するという仮定のもとに、唯一のトレーサーとして用いられた。この仮定は健康な被験者ボランティアでは実証されたが、ストレスを受けた過代謝の被験者では実証されなかった32。全身カリウム・カウント法は骨格筋及び非骨格筋のカリウム対窒素の比率が一定であると仮定している。最近の研究では、これは実際には筋肉消耗条件での総除脂肪体重を過小評価していることが示されている３３。二重画像X線吸光高度分析法にも体内総水分量に関して限界があり、水腫があるときの除脂肪体重を過大評価することになる。とは言え、３つの方法全てが一致をみており、各方法の仮定が異なり、欠点があるにもかかわらずプロプラノロールの処置によって除脂肪体重が有意な改善を示し、プロプラノロールの処置が重症熱傷患児の除脂肪体重増加を改善させるという結論への信頼性を高めた。
【００５１】
あらゆる薬物療法と同様に、処置に伴うリスクが存在する。軽率に投与すれば、プロプラノロールは、特に敗血症患児において、心拍出量の低下から低灌流を引き起こすことがありうる。患児によっては、重症気管支痙攣を誘発することがありうる。
【００５２】
本研究では、心拍数を25％減少させる（これは既に安全であることが示されている）という具体的な治療目標があった12-14。被験者の血行動態及び呼吸のパラメータを継続してモニタリングした。このプロプラノロール投与後に関連した合併症は見られなかった。注目すべきは、これらの用量でのプロプラノロール処置では血圧の顕著な低下がなかったことである。しかしながら、13名の被験者のうち３名について処置期間中の同じ時点でプロプラノロール投与を一時中断し、この処置を受けていた患児の厳重なモニタリングを指示した。プロプラノロールの処置によってこれら患児の寒さに対するストレス応答能力は低下しない。
【００５３】
種々のメカニズムが、プロプラノロール処置に関して示された変化において働いている。その効果は主に、β−カテコールアミン受容体の活性低下についての蛋白質流動機構への直接の効果を通じたものであろうが、間接的な効果が内因性インスリン感応性、コルチゾール活性、または局部血流量の変化を通じて作用することも可能である。これらの判定を行うためにはより大がかりな研究が必要である。
【００５４】
要約すると、本発明は、４つの独立した実験方法（間接熱量測定法、安定同位体法、全身カリウム・シンチレーション、及び二重画像X線吸光光度分析法）によって、長期β遮断が重症熱傷患児の除脂肪体重異化作用を減少させることを示している。これらの変化が体力と回復能力を向上させると推測される。心拍数を処置前の基準値から20％減少させるように投与し、誠実な評価を行えば、プロプラノロールは安全で、投与が容易で、有効な薬物療法である。この療法は、窒素均衡がマイナスの、多種多様な外傷及び一般外科患者に利益をもたらす可能性を有している。
【００５５】
以下の参考文献または特許を本明細書で引用した。
1.  Monk DN, Plank LD, Franch-Arcas G, Finn PJ, Streat SJ, Hill GL.  Sequential changes in the metabolic response in critically injured patients during the first 25 days after blunt trauma.  Ann Surg 1996; 223:395-405.
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【００５６】
本明細書で述べられたあらゆる刊行物は、本発明が関している技術分野の当業者の水準を示すものである。これらの特許及び刊行物は、個々の刊行物が具体的及び個別に示されて、引用によって組み込まれるの場合と同じ程度に、引用によって本発明に組み込まれる。
【００５７】
当業者であれば、本発明がその目的を実行し、述べられた目標と利点及び本発明に本来備わっているそれらを得るために十分好適であることを容易に理解するであろう。当業者には、種々の変更及び変形が本発明を実行するにあたって、本発明の精神あるいは範囲を逸脱することなく行われることが明らかであろう。本発明またはその他の用途における変更は当業者が考えつくことができるものであり、その変更は請求の範囲によって明示されている本発明の精神の範囲内に含まれている。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
本発明の上に述べられた特徴、利点、及び目的、そしてこの後明らかになるその他の事柄が達成され、詳細に理解されるようにするため、上に簡単に要約された本発明のより詳しい説明を、添付図面に示されている本発明によるいくつかの実施の形態を参照しながら行う。これらの図面は本明細書の一部を形成する。しかしながら、その添付図面は本発明による実施の形態を示すものであり、従って、それらの範囲を限定するものとみなされてはならない。
【図１】１時間あたり平均心拍数を示す図。*：ｔ−検定によるp=0.03対時間対照群。データは平均値±SEMで表されている。
【図２】２週間の処置の間の筋肉蛋白質合成及び分解の正味均衡の変化を示す図。*：ｔ−検定によるp＝0.001対非投与対照群。†：一対ｔ−検定によるp=0.002対基準値。データは平均値±SEMで表されている。
【図３】４週間の処置の間の除脂肪体重の％変化を示す図。投与期間前の各被験者の最初のＫカウンタ・スキャンを、各被験者の４週間後のＫカウンタ・スキャンとの比較のための基準値として採用した。*：ｔ−検定によるp＜0.01対時間対照群。データは平均値±SEMで表されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年8月22日(2003.8.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
重症熱傷を有する個人を、前記個人を治療する前に判定された正味の筋肉蛋白質均衡の基準値よりも前記個人の正味の筋肉蛋白質均衡を増加させることによって治療する方法において、前記方法が、
前記個人に薬理的に有効な用量のベータ・アドレナリン拮抗剤を投与するステップで構成され、前記ベータ・アドレナリン拮抗剤は蛋白質異化作用を減少させ、蛋白質合成を増加させ、それによって前記個人の正味の筋肉蛋白質均衡を増加させることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記ベータ・アドレナリン拮抗剤が経静脈投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ベータ・アドレナリン拮抗剤が前記個人の心拍数を約20％から約25％減少させる用量で投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記ベータ・アドレナリン拮抗剤が前記個人の体重につき約0.1 mg/kgから、前記個人の体重につき約10 mg/kgまでの用量で投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記ベータ・アドレナリン拮抗剤が、プロプラノロール、チモロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロール、エスモロール、ニプラジロール、カルベジロール、及びアセブトロールで構成される群から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記ベータ・アドレナリン拮抗剤がプロプラノロールであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記プロプラノロールが前記体重につき約1 mg/kgの用量で経静脈投与されることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
重症熱傷を有する個人を、前記個人を治療する前に判定された正味の筋肉蛋白質均衡の基準値よりも前記個人の正味の筋肉蛋白質均衡を増加させることによって治療する方法において、前記方法が、
前記個人に薬理的に有効な用量のプロプラノロールを投与するステップで構成され、前記プロプラノロールは蛋白質異化作用を減少させ、蛋白質合成を増加させ、それによって前記個人の正味の筋肉蛋白質均衡を増加させることを特徴とする方法。
【請求項９】
前記プロプラノロールが経静脈投与されることを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記プロプラノロールが前記個人の心拍数を約20％から約25％減少させる用量で投与されることを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１１】
前記プロプラノロールが前記個人の体重につき約0.1 mg/kgから、前記個人の体重につき約10 mg/kgまでの用量で投与されることを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１２】
個人の蛋白質異化作用を減少させ、除脂肪体重を増加させる方法において、前記方法が前記個人に薬理的に有効な用量のベータ・アドレナリン拮抗剤を投与するステップで構成される方法。
【請求項１３】
前記ベータ・アドレナリン拮抗剤が経静脈投与されることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記ベータ・アドレナリン拮抗剤が前記個人の心拍数を約20％から約25％減少させる用量で投与されることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
前記ベータ・アドレナリン拮抗剤が前記個人の体重につき約0.1 mg/kgから、前記個人の体重につき約10 mg/kgまでの用量で投与されることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
前記ベータ・アドレナリン拮抗剤が、プロプラノロール、チモロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロール、エスモロール、ニプラジロール、カルベジロール、及びアセブトロールで構成される群から選択されることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
前記ベータ・アドレナリン拮抗剤がプロプラノロールであることを特徴とする請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
前記プロプラノロールが前記個人の体重につき約1 mg/kgの用量で経静脈投与されることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【国際調査報告】
2004536846.tif 000045
2004536846.tif 000046