(57)【要約】ポリアミンアナログがアミノ酸に結合体化した結合体だけでなく、これらの結合体を含有する組成物が提供されている。これらの結合体を抗癌治療として使用する方法もまた、提供されている。このポリアミンまたはポリアミンアナログは、本発明の方法に使用するために、ポリアミンまたはポリアミンアナログの第一級または第二級アミン基とアミノ酸のカルボキシ末端との間で、アミド結合を介して、アミノ酸に結合体化できる。もし、このアミノ酸が、１個より多いカルボキシル基を含有するなら（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）、そのアミド結合は、このアミノ酸に存在しているカルボキシル基のいずれかに結合体化できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のアミノ酸に結合体化したポリアミンまたはポリアミンアナログを含有する、組成物。
【請求項２】
１種のアミノ酸だけが、前記ポリアミンまたはポリアミンアナログに結合体化され、そして該アミノ酸が、該ポリアミンまたはポリアミンアナログの外部窒素の１個だけにて、結合体化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
２種のアミノ酸が、前記ポリアミンまたはポリアミンアナログに結合体化され、ここで、各アミノ酸が、該ポリアミンまたはポリアミンアナログの外部窒素に結合体化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ポリアミン−アミノ酸結合体またはポリアミンアナログ−アミノ酸結合体が、以下の式：
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｅ
または
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−Ｎ（Ｍ）−Ｅ
およびその任意の塩または立体異性体であり、
ここで、各Ｍが、独立して、アミノ酸であり、各Ａが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、各Ｂが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、そして各Ｅが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリアミン−アミノ酸結合体またはポリアミンアナログ−アミノ酸結合体が、以下の式：
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｅ
または
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−Ｎ（Ｍ）−Ｅ
およびその任意の塩または立体異性体であり、
ここで、各Ｍが、独立して、アミノ酸であり、各Ａが、独立して、単結合、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、各Ｂが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、そして各Ｅが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、但し、少なくとも１個のＡ部分が、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択されるか、または少なくとも１個のＢ部分が、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択されるかのいずれかである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ポリアミン−アミノ酸結合体またはポリアミンアナログ−アミノ酸結合体が、以下の式：
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）ｘ−Ｅ
または
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）（ｘ−１）−（−Ｂ−Ａ−Ｂ−Ｎ（Ｍ））Ｅ
およびその任意の塩または立体異性体であり、
ここで、各Ｍが、独立して、アミノ酸であり、各Ａが、独立して、単結合、Ｃ６〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、各Ｂが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、各Ｅが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、そしてｘが、２〜１６の整数である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ポリアミン−アミノ酸結合体またはポリアミンアナログ−アミノ酸結合体が、以下の式：
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）Ｘ−Ｅ
または
（Ｍ）−ＨＮ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）（ｘ−１）−Ｂ−Ａ−Ｂ−Ｎ（Ｍ）−Ｅ
およびその任意の塩または立体異性体であり、
ここで、各Ｍが、独立して、アミノ酸であり、各Ａが、独立して、単結合、Ｃ６〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、各Ｂが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、各Ｅが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、そしてｘが、２〜１６の整数であり、但し、少なくとも１個のＡ部分が、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択されるか、または少なくとも１個のＢ部分が、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択されるか、いずれかである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ポリアミン−アミノ酸結合体またはポリアミンアナログ−アミノ酸結合体が、以下の式：
（Ｍ）Ｅ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）ｘＥ（Ｍ）
または
（Ｍ）Ｅ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）ｘ−Ｅ
およびその任意の塩または立体異性体であり、
ここで、各Ｍが、独立して、アミノ酸であり、各Ａが、独立して、単結合、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、各Ｂが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、各Ｅが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルカノールおよびＣ３〜Ｃ６ヒドロキシアリールからなる群から選択され、そして該アミノ酸が、該Ｅ基の水酸基にて、エステル結合を介して、該ポリアミンアナログに結合され、但し、アミノ酸を有する各Ｅが、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルカノールおよびＣ３〜Ｃ６ヒドロキシアリールからなる群から選択され、そしてｘが、０〜１６の整数である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記ポリアミン−アミノ酸結合体またはポリアミンアナログ−アミノ酸結合体が、以下の式：
（Ｍ）Ｅ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）ｘ−Ｅ（Ｍ）
または
（Ｍ）Ｅ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）ｘ−Ｅ
およびその任意の塩または立体異性体であり、
ここで、各Ｍが、独立して、アミノ酸であり、各Ａが、独立して、単結合、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、各Ｂが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、各Ｅが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルカノールおよびＣ３〜Ｃ６ヒドロキシアリールからなる群から選択され、但し、アミノ酸を有する各Ｅが、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルカノールおよびＣ３〜Ｃ６ヒドロキシアリールから選択され、そして該アミノ酸が、少なくとも１個のＥ基の水酸基へのエステル結合を介して、該ポリアミンアナログに結合され、そしてｘが、０〜１６の整数である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ポリアミン−アミノ酸結合体またはポリアミンアナログ−アミノ酸結合体が、以下の式：
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｄ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−Ｅ
または
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｄ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｄ−Ｎ（Ｍ）−Ｅ
およびその任意の塩または立体異性体であり、
ここで、各Ｍが、独立して、アミノ酸であり、Ａが、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、各Ｂが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、各Ｄが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアリールからなる群から選択され、そして各Ｅが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ポリアミン−アミノ酸結合体またはポリアミンアナログ−アミノ酸結合体が、以下の式：
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｆ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｅ
または
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｆ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−Ｎ（Ｍ）−Ｅ
およびその任意の塩または立体異性体であり、
ここで、各Ｍが、独立して、アミノ酸であり、Ｆが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、各Ａが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、各Ｂが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、そして各Ｅが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ポリアミン−アミノ酸結合体またはポリアミンアナログ−アミノ酸結合体が、以下の式：
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｆ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｅ
または
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｆ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−Ｎ（Ｍ）−Ｅ
およびその任意の塩または立体異性体であり、
ここで、各Ｍが、独立して、アミノ酸であり、ここで、Ｆが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、各Ａが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、各Ｂが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、そして各Ｅが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、但し、少なくとも１個のＡ部分が、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択されるか、または少なくとも１個のＢ部分が、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択されるか、いずれかである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記アミノ酸が、アミド含有鎖または塩基性側鎖のいずれかを有する全てのアミノ酸のセット、およびそれらの全ての立体異性体または塩から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記アミノ酸が、グルタミン、アスパラギン、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジンまたはシトルリン、およびそれらの全ての立体異性体および塩から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記アミノ酸が、Ｄ−グルタミンまたはＬ−グルタミンおよびそれらの全ての塩から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記アミノ酸が、Ｌ−グルタミンおよびそれらの全ての塩から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記アミノ酸が、α−アミノ酸であり、そして該アミノ酸のα−カルボキシル基と前記ポリアミンアナログの窒素との間のアミド結合を介して、該ポリアミンアナログに結合されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
次式のポリアミンアナログ−アミノ酸結合体を含有する組成物：
ＣＨ３ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１００）−Ｊ−Ｎ（Ｒ１００）−ＣＨ２ＣＨ３、
ここで、各Ｒ１００は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびアミノ酸から選択され、但し、少なくとも１個のＲ１００は、アミノ酸である；ここで、Ｊは、｛Ｃｌ〜Ｃ８アルキル−［Ｎ（Ｒ１０１）−（Ｃｌ〜Ｃ８アルキル）］ｋ｝であり、ここで、各Ｒ１０１は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、そしてｋは、０と１５の間の整数である、
組成物。
【請求項１９】
１個だけのＲ１００が、アミノ酸である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
１個だけのＲ１００が、アミノ酸であり、そして他のＲ１００が、Ｈである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記アミノ酸が、アミド含有鎖または塩基性側鎖のいずれかを有するアミノ酸、およびそれらの全ての立体異性体および塩から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
前記アミノ酸が、グルタミン、アスパラギン、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジンまたはシトルリン、およびそれらの全ての立体異性体および塩から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】
前記アミノ酸が、Ｄ−グルタミンまたはＬ−グルタミンおよびそれらの全ての塩である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２４】
前記アミノ酸が、Ｌ−グルタミンおよびそれらの全ての塩である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２５】
次式のポリアミンアナログ−アミノ酸結合体を含有する組成物：
ＣＨ３ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１００）−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｒ１０１）−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｒ１０１）−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｒ１０１）−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｒ１００）−ＣＨ２ＣＨ３
ここで、各Ｒ１００は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびアミノ酸から選択され、但し、少なくとも１個のＲ１００は、アミノ酸であり、そして各Ｒ１０１は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択される、
組成物。
【請求項２６】
さらに、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含有する、請求項１〜２５に記載のいずれかの組成物。
【請求項２７】
個体の癌を治療する方法であって、該個体に、有効量の請求項１〜２６に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、同時係属中の米国仮特許出願第６０／２４６，８０４号（これは、２０００年１１月８日に出願された）および同時係属中の米国特許出願第０９／５６１，１７２号（これは、２０００年４月２７日に出願された）の優先権の利益を主張し、後者の出願は、今度は、米国仮特許第６０／１３１，８０９号、第６０／１３１，７７９号および第６０／１３１，８４２号（これらは、全て、１９９９年４月３０日に出願された）に対して優先権を主張する。これらの出願の全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（連邦政府によって後援された研究の下で行われた発明の権利の記載）
該当なし。
【０００３】
（技術分野）
本発明は、アミノ酸にポリアミンまたはポリアミンアナログを結合体化した組成物に関する。本発明はまた、これらの結合体を抗癌剤および抗腫瘍剤として使用することに関する。
【０００４】
（発明の背景）
癌は、先進国において、主要な死因の１つである。１９９７年における米国での死亡の約４分の１は、癌が原因であり、心臓病に次いで、２番目に多い死因となっている。従って、医療研究者にとっては、癌の新しい有効な処置を開発することが最優先課題である。
【０００５】
癌は、しばしば、正常細胞に対する有害な影響を少なくしつつ、癌細胞を選択的に殺すかその成長を阻止するために、化学療法を使用することにより処置される。化学療法剤は、しばしば、急速に分裂している細胞（例えば、癌細胞）を殺す；それ程急速に分裂していない細胞は、影響が少ない。他の薬剤（例えば、毒剤に結合した抗生物質）は、癌に対して使用することが調べられている。これらの薬剤は、癌に特異的な特性（例えば、通常より速い細胞分裂または癌細胞の表面で発現する独特の抗原）を利用することにより、癌細胞を標的にする。
【０００６】
ポリアミンまたはポリアミンアナログは、抗癌剤として提案されている。天然ポリアミン（例えば、スペルミジン、ノルスペルミジン、ホモスペルミジン、１，４−ジアミノブタン（プトレシン）およびスペルミン）は、非常に制御された代謝装置により真核細胞で産生される簡単な脂肪族アミンである。ポリアミンのレベルおよびポリアミン生合成装置の活性は、分裂している哺乳動物細胞では、高く、また、静止細胞では、低い。そのポリアミン含量が欠乏しした細胞の集団は、成長を停止し、死亡し得る。Ｊａｎｎｅら（１９７８）Ａ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．４７３：２４１　ａｎｄ　Ｐｅｇｇら（１９８２）Ａｍ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２４３：２１２〜２２１。ポリアミンは、Ｍｏｒｇａｎ（１９９８）Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．７９：３〜３０で概説されている。
【０００７】
いくつかの証拠から、細胞増殖には、ポリアミン（特に、スペルミジン）が必要であることが明らかとなっている：（ｉ）それらは、成長していない組織よりも成長している組織において、多量に見出される；（ｉｉ）ポリアミンの生合成が不十分な原核生物および真核生物の変異体は、ポリアミンに対して栄養要求性である；そして（ｉｉｉ）ポリアミンの生合成に特異的な阻害剤はまた、細胞の成長を阻止する。この証拠にもかかわらず、細胞増殖におけるポリアミンの正確な生物学的役割は、確かではない。ポリアミンは、生理学的な条件下におけるそれらの荷電した性質およびそれらの立体配置的なフレキシビリティのために、アニオン中和によって、高分子（例えば、核酸）を安定化するように働き得る。Ｈａｆｎｅｒら（１９７９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５４：１２４１９；Ｐｏｈｊａｔｉｐｅｌｔｏら（１９８１）Ｎａｔｕｒｅ　２９３：４７５；Ｍａｍｏｎｔら（１９７８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．８１：５８；Ｂｌｏｏｍｆｉｅｌｄら（１９８１）Ｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｍｏｒｒｉｓら著、Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１８３〜２０５ページ。
【０００８】
そのポリアミンプールの増大がポリアミンの生合成を抑制するという観察に基づいて、処置方法が考案されている。Ｐｏｒｔｅｒら（１９８８）Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｅ　Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ，５７〜７９。この方法は、ポリアミンの生合成を下方制御するが細胞成長に必要なポリアミン機能を果たさないポリアミンアナログを同定しようとする。ＢＥＳＰＭ（スペルミンのＮ−ビス（エチル）アナログ）は、この戦略用のモデル化合物として働く。ＢＥＳＰＭは、ポリアミン生合成酵素を急速に抑制し、天然のポリアミンプールを枯渇させ、そしてインビトロでの細胞成長を阻止する。Ｐｏｒｔｅｒら（１９８７）Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．４７：２８２１〜２８２５。それに加えて、ＢＥＳＰＭは、ポリアミンの摂取を抑制し（Ｂｙｅｒｓら（１９９０）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１４２：４６０〜４６７；およびＫｒａｍｅｒら（１９９３）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１１５：３９９〜４０７）、それゆえ、それらの環境からそれらを吸収することにより腫瘍細胞がそれらのポリアミン要求を満たす性能をできるだけ少なくする。ＢＥＳＰＭおよび関連アナログはまた、ある種のヒト癌腫細胞系において、ポリアミン代謝酵素であるスペルミジン／スペルミンＮ１−アセチルトランスフェラーゼ（ＳＳＡＴ）を誘発する。
【０００９】
ＢＥＳＰＭおよび他のポリアミンアナログは、多数の異なる癌を含めて、広範囲の疾患を治療する際に使用されるか、または使用が提案されている。国際特許出願ＷＯ００／６６５８７および米国特許第５，８８９，０６１号、第５，８８０，１６１号および第５，５４１，２３０号を参照。ポリアミンアナログは、例えば、いくつかのメラノーマ細胞系およびインビトロの腫瘍（Ｐｏｒｔｅｒら（１９９１）Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５１：３７１５〜３７２０；Ｓｈａｐｐｅｌｌら（１９９２）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．１２：１０８３〜１０９０）および胸腺欠損マウスにおける異種移植片として成長している腫瘍を使用してインビボで（Ｂｅｒｎａｃｋｉら（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５２：２４２４〜２４３０；Ｐｏｒｔｅｒら（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５３：５８１〜５８６）、強力な抗腫瘍活性を示した。ビス−エチルスペルミンアナログの強力な抗癌活性はまた、インビトロで（Ｃｈａｎｇら（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０：１８３〜１８８）およびインビボで（Ｃｈａｎｇら（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０：１７９〜１８２）、膵臓癌細胞系に対して立証された。ポリアミンアナログはまた、脳腫瘍治療を処置する際に使用することが提案されている。Ｒｅｄｇａｔｅら（１９９５）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．２５：１６７−７９。脳、膵臓および皮膚の癌に対して有用であることに加えて、ポリアミンアナログはまた、膀胱、骨、乳房、大腸、消化管、肺および卵巣の癌に対して、有用である。Ｃｈａｎｇら（１９９３）Ｊ．Ｕｒｏｌ．１５０：１２９３−７；Ｓｎｙｄｅｒら（１９９４）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．１４：３４７−５６；Ｙｕａｎら（１９９４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：１５８７−９２；Ｄａｖｉｄｓｏｎら（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５３：２０７１−５；Ｂｅｒｃｈｔｏｌｄら（１９９８）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１７４：３８０−６；Ｐｏｒｔｅｒら（１９８８）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２５０：６７７−９０；米国特許第５，４９８，５２２号および第５，３７４，６５８号。米国特許第５，４９８，５２２号は、悪性腫瘍に対するポリアミンアナログの有効性の予後指標として、スペルミジン／スペルミンＮ１−アセチルトランスフェラーゼを使用することを提示している。
【００１０】
ポリアミンアナログは、前立腺癌を処置するのに使用されている（Ｍｉら（１９８８）Ｐｒｏｓｔａｔｅ　３４：５１〜６０）。ポリアミンは、摂護腺で多量に産生され、精液に多く含まれる（Ｈｅｒｒら（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ　５３：１２９４−８）。ポリアミンアナログ（例えば、ＢＥ−４４４４、ＢＥ−３７３およびＢＥ−３３３）は、ヌードマウスにおいて、前立腺の異種移植片腫瘍を阻害するのに、特に有効である；Ｚａｇａｊａら（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．４１：５０５〜５１２；Ｊｅｆｆｅｒｓら（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．４０：１７２〜１７９；Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎら（１９９１）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４６：３７〜４７；およびＭａｒｔｏｎら（１９９５）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３５：５５〜９１。
【００１１】
ポリアミンおよびそれらのアナログは、単独で、または追加薬剤と併用して、投与できる。例えば、治療用ポリアミンは、１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素と共に、投与できる。米国特許第５，５４１，２３０号。癌を治療する際には、ポリアミンは、種々の細胞毒性剤（これには、抗新生物ビンカアルカロイド、抗生物質、代謝拮抗剤および白金配位錯体が挙げられる）と同時投与できる。米国特許第５，６５４，２８７号。
【００１２】
抗癌治療剤として使用する新規なポリアミンアナログを開発することは、有利である。本発明は、記述する。
【００１３】
本明細書中で引用した全ての参考文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、ポリアミンまたはポリアミンアナログが１種以上のアミノ酸に結合体化した組成物を提供する。本発明はまた、本発明の１種以上の組成物を投与することにより癌を処置する方法を提供する。このポリアミンまたはポリアミンアナログは、薬学的に受容可能なキャリアと配合できるか、薬学的に受容可能な塩として存在できる。
【００１５】
このポリアミンまたはポリアミンアナログは、本発明の方法に使用するために、ポリアミンまたはポリアミンアナログの第一級または第二級アミン基とアミノ酸のカルボキシ末端との間で、アミド結合を介して、アミノ酸に結合体化できる。もし、このアミノ酸が、１個より多いカルボキシル基を含有するなら（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）、そのアミド結合は、このアミノ酸に存在しているカルボキシル基のいずれかに結合体化できる。１実施形態では、このアミノ酸は、このポリアミンまたはポリアミンアナログの外部窒素の１個だけにて、ポリアミンまたはポリアミンアナログに結合体化される。他の実施形態では、このポリアミンまたはポリアミンアナログには、このポリアミンまたはポリアミンアナログの各外側窒素で１個のアミノ酸で、２個のアミノ酸が結合体化される。このポリアミンまたはポリアミンアナログは、１個以上の水酸基を含有でき、そして、１個以上の水酸基を介して、エステル結合により、１個以上のアミノ酸のカルボキシ末端に結合体化できる。他の実施形態では、このポリアミンまたはポリアミンアナログは、立体配置的に制限されている。
【００１６】
他の実施形態では、本発明は、次式のポリアミンアナログ−アミノ酸結合体を含有する組成物を包含する：
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｅ
または
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−Ｎ（Ｍ）−Ｅ
およびその任意の塩または立体異性体であり、
ここで、各Ｍが、独立して、アミノ酸であり、各Ａが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、各Ｂが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、そして各Ｅが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択される。
【００１７】
他の実施形態では、本発明は、次式のポリアミンアナログ−アミノ酸結合体を含有する組成物を包含する：
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｅ
または
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−Ｎ（Ｍ）−Ｅ
およびその任意の塩または立体異性体であり、
ここで、各Ｍが、独立して、アミノ酸であり、各Ａが、独立して、単結合、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、各Ｂが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、そして各Ｅが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択されるが、但し、少なくとも１個のＡ部分が、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択されるか、または少なくとも１個のＢ部分が、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択されるかのいずれかである。
【００１８】
他の実施形態では、本発明は、次式のポリアミンアナログ−アミノ酸結合体を含有する組成物を包含する：
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）ｘ−Ｅ
または
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）（ｘ−１）−（−Ｂ−Ａ−Ｂ−Ｎ（Ｍ））Ｅ
およびその任意の塩または立体異性体であり、
ここで、各Ｍが、独立して、アミノ酸であり、各Ａが、独立して、単結合、Ｃ６〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、各Ｂが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、各Ｅが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、そしてｘが、２〜１６の整数である。
【００１９】
他の実施形態では、本発明は、次式のポリアミンアナログ−アミノ酸結合体を含有する組成物を包含する：
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）ｘ−Ｅ
または
（Ｍ）−ＨＮ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）（ｘ−１）−Ｂ−Ａ−Ｂ−Ｎ（Ｍ）−Ｅ
およびその任意の塩または立体異性体であり、
ここで、各Ｍが、独立して、アミノ酸であり、各Ａが、独立して、単結合、Ｃ６〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、各Ｂが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、各Ｅが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、そしてｘが、２〜１６の整数であるが、但し、少なくとも１個のＡ部分が、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択されるか、または少なくとも１個のＢ部分が、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択されるかのいずれかである。
【００２０】
他の実施形態では、本発明は、次式のポリアミンアナログ−アミノ酸結合体を含有する組成物を包含する：
（Ｍ）Ｅ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）ｘ−Ｅ（Ｍ）
または
（Ｍ）Ｅ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）ｘ−Ｅ
およびその任意の塩または立体異性体であり、
ここで、各Ｍが、独立して、アミノ酸であり、各Ａが、独立して、単結合、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、各Ｂが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、各Ｅが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルカノールおよびＣ３〜Ｃ６ヒドロキシアリールからなる群から選択され、そして該アミノ酸が、該Ｅ基の水酸基にて、エステル結合を介して、該ポリアミンアナログと結合体化されるが、但し、アミノ酸を有する各Ｅが、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルカノールおよびＣ３〜Ｃ６ヒドロキシアリールからなる群から選択され、そしてｘが、０〜１６の整数である。
【００２１】
他の実施形態では、本発明は、次式のポリアミンアナログ−アミノ酸結合体を含有する組成物を包含する：
（Ｍ）Ｅ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）ｘ−Ｅ（Ｍ）
または
（Ｍ）Ｅ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）ｘ−Ｅ
およびその任意の塩または立体異性体であり、
ここで、各Ｍが、独立して、アミノ酸であり、各Ａが、独立して、単結合、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、各Ｂが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、各Ｅが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルカノールおよびＣ３〜Ｃ６ヒドロキシアリールからなる群から選択されるが、但し、アミノ酸を有する各Ｅが、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルカノールおよびＣ３〜Ｃ６ヒドロキシアリールからなる群から選択され、そして該アミノ酸が、少なくとも１個のＥ基の水酸基へのエステル結合を介して、該ポリアミンアナログと結合体化され、そしてｘが、０〜１６の整数である。
【００２２】
他の実施形態では、本発明は、次式のポリアミンアナログ−アミノ酸結合体を含有する組成物を包含する：
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｄ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−Ｅ
または
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｄ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｄ−Ｎ（Ｍ）−Ｅ
およびその任意の塩または立体異性体であり、
ここで、各Ｍが、独立して、アミノ酸であり、Ａが、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、各Ｂが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、各Ｄが、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアリールからなる群から選択され、そして各Ｅが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択される。
【００２３】
他の実施形態では、本発明は、次式のポリアミンアナログ−アミノ酸結合体を含む化合物を包含する：
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｆ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｅ
または
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｆ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−Ｎ（Ｍ）−Ｅ
およびその任意の塩または立体異性体であり、
ここで、各Ｍが、独立して、アミノ酸であり；Ｆが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；各Ａが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され；各Ｂが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され；そして各Ｅが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択される。
【００２４】
他の実施形態では、本発明は、次式のポリアミンアナログ−アミノ酸結合体を含む化合物を包含する：
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｆ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｅ
または
（Ｍ）−Ｎ（−Ｅ）−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｆ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−Ｎ（Ｍ）−Ｅ
およびその任意の塩または立体異性体であり、
ここで、各Ｍが、独立して、アミノ酸であり；ここで、Ｆが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；各Ａが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され；各Ｂが、独立して、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、そして各Ｅが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択されるが、但し、少なくとも１個のＡ部分が、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアリールおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択されるか、または少なくとも１個のＢ部分が、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択されるか、いずれかである。
【００２５】
他の実施形態では、本発明は、次式のポリアミンアナログ−アミノ酸結合体を含む組成物を包含する：
ＣＨ３ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１００）−Ｊ−Ｎ（Ｒ１００）−ＣＨ２ＣＨ３、
ここで、各Ｒ１００は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびアミノ酸から選択されるが、但し、少なくとも１個のＲ１００は、アミノ酸である；ここで、Ｊは、｛Ｃｌ−Ｃ８アルキル−［Ｎ（Ｒ１０１）−（Ｃｌ−Ｃ８アルキル）］ｋ｝から選択され、ここで、各Ｒ１０１は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され、そしてｋは、０と１５の間の整数である。
【００２６】
さらに他の実施形態では、両方のＲ１００基が、アミノ酸であり得るか、１個だけのＲ１００が、アミノ酸であり得るか、または１個だけのＲ１００が、アミノ酸であり、そして他のＲ１００が、Ｈである。
【００２７】
他の実施形態では、本発明は、次式のポリアミンアナログ−アミノ酸結合体を含む化合物を包含する：
ＣＨ３ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１００）−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｒ１０１）−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｒ１０１）−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｒ１０１）−（ＣＨ２）４−Ｎ（Ｒ１００）−ＣＨ２ＣＨ３
ここで、各Ｒ１００は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびアミノ酸から選択されるが、但し、少なくとも１個のＲ１００は、アミノ酸であり、そして各Ｒ１０１は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択される。
【００２８】
他の実施形態では、本発明は、前述の実施形態のいずれか１つまたは任意の組合せを包含し、これは、さらに、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含有する。
【００２９】
他の実施形態では、本発明は、個体の癌を処置する方法を包含し、該方法は、該個体に、有効量の前述の組成物のいずれか１種またはそれらの任意の組合せを投与する工程を包含する。該個体は、哺乳動物（例えば、ヒト）であり得る。
【００３０】
前述の実施形態のいずれかでは、この化合物が１種またはそれ以上のキラル中心を含むとき、本発明は、その化合物の純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーのいずれかおよび全てを包含するだけでなく、これらの化合物のラセミ混合物および／またはジアステレオマーの任意の混合物もしくは組合せを包含する。
【００３１】
前述の実施形態のいずれかでは、前記アミノ酸は、全てのアミノ酸のセットから選択できる；全てのアミノ酸のセットは、アミド含有鎖または塩基性側鎖のいずれかを備えている；グルタミン、アスパラギン、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジンまたはシトルリンのセット；Ｄ−グルタミンまたはＬ−グルタミンのセット；またはＬ−グルタミンの単一メンバーセット；およびそれらの全ての立体異性体および塩（このセットから、立体異性体が特に排除されていないなら）。
【００３２】
前述の実施形態のいずれかでは、前記アミノ酸は、グルタミンが排除されないという条件で、全てのアミノ酸のセットから選択できる；全てのアミノ酸のセットは、アミド含有鎖または塩基性側鎖のいずれかを備えている（但し、グルタミンは、排除される）；アスパラギン、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジンまたはシトルリンのセット；またはＤ−グルタミンの単一メンバーセット；およびそれらの全ての立体異性体および塩（このセットから、立体異性体が特に排除されていないなら）。
【００３３】
前述の実施形態のいずれかのサブセットでは、前記アミノ酸がポリアミンまたはポリアミンアナログの窒素基に結合されるとき、該アミノ酸は、α−アミノ酸であり得、そして該アミノ酸のα−カルボキシル基と前記ポリアミンまたはポリアミンアナログの窒素との間のアミド結合を介して、該ポリアミンまたはポリアミンアナログに結合できる。
【００３４】
（発明を実施する様式）
本発明は、ポリアミンアナログ結合体を包含し、ここで、ポリアミンアナログは、アミノ酸に結合体化される。本発明の結合体は、癌を処置する際に有用である。
【００３５】
下記で議論されるように、このポリアミンアナログは、任意のポリアミンアナログであり得、これらには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１，１２−Ｍｅ２−ＳＰＭ、ＳＬ−１１０２７、ＳＬ−１１０２８、ＳＬ−１１０２９、ＳＬ−１１０３３、ＳＬ−１１０３４、ＳＬ−１１０３７、ＳＬ−１１０３８、ＳＬ−１１０４３、ＳＬ−１１０４４、ＳＬ−１１０４７、ＳＬ−１１０４８、ＳＬ−１１０５０、ＳＬ−１１０９０、ＳＬ−１１０９１、ＳＬ−１１０９２、ＳＬ−１１０９３、ＳＬ−１１０９４、ＳＬ−１１０９８、ＳＬ−１１０９９、ＳＬ−１１１００、ＳＬ−１１１０１、ＳＬ−１１１０２、ＳＬ−１１１０３、ＳＬ−１１１０４、ＳＬ−１１１０５、ＳＬ−１１１０８、ＳＬ−１１１１４、ＳＬ−１１１１８、ＳＬ−１１１１９、ＳＬ−１１１２１、ＳＬ−１１１２２、ＳＬ−１１１２３、ＳＬ−１１１２４、ＳＬ−１１１２６、ＳＬ−１１１２７、ＳＬ−１１１２８、ＳＬ−１１１２９、ＳＬ−１１１３０、ＳＬ−１１１３２、ＳＬ−１１１３３、ＳＬ−１１１３４、ＳＬ−１１１３６、ＳＬ−１１１３７、ＳＬ−１１１４１、ＳＬ−１１１４４、ＳＬ−１１１５０、ＳＬ−１１２０１およびＳＬ−１１２０２。好ましくは、このポリアミンアナログは、立体配置的に制限されている。
【００３６】
（定義）
「ポリアミンアナログ」とは、ポリアミン（例えば、スペルミンおよび／またはスペルミジンおよびそれらの前駆体、ジアミンプトレシン）と構造的に類似しているが同じではない有機カチオンを意味する。「ポリアミン」とは、アミノ酸から生体合成的に誘導した脂肪族直鎖アミンの群のいずれかを意味する；ポリアミンは、Ｍａｒｔｏｎら　（１９９５）　Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３５：５５〜９１で概説されている。ポリアミンであるカダベリンおよびプトレシンは、それぞれ、リジンまたはオルニチンの脱炭酸により産生されたジアミンである。プトレシンは、スペルミジンに変換され、そしてスペルミジンは、アミノプロピル基を付加することにより、スペルミンに変換される。この基は、脱炭酸化Ｓ−アデノシルメチオニンにより、提供される。ポリアミンアナログ（これは、分枝または非分枝であり得る）には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＢＥ−４４４４［１，１９−ビス（エチルアミノ）−５，１０，１５−トリアザノナデカン］；ＢＥ−３３３［Ｎ１，Ｎ１１−ジエチルノルスペルミジン；ＤＥＮＳＰＭ；１，１１−ビス（エチルアミノ）−４，８−ジアザウンデカン；テルミン；Ｗａｒｎｅｒ−Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ］；ＢＥ−３３［Ｎ１，Ｎ７−ビス（エチル）ノルスペルミジン］；ＢＥ−３４［Ｎ１，Ｎ８−ビス（エチル）スペルミジン］；ＢＥ−４４［Ｎ１，Ｎ９−ビス（エチル）ホモスペルミジン］；ＢＥ−３４３［Ｎ１，Ｎ１２−ビス（エチル）スペルミン；ジエチルスペルミン−Ｎｌ−Ｎ１２；ＤＥＳＰＭ］；ＢＥ−３７３［Ｎ，Ｎ’−ビス（３−エチルアミノ）プロピル）−１，７−ヘプタンジアミン、Ｍｅｒｒｅｌｌ−Ｄｏｗ］；ＢＥ−４４４［Ｎ１，Ｎ１４−ビス（エチル）ホモスペルミン；ジエチルホモスペルミン−Ｎ１−Ｎ１４］；ＢＥ−３４４３［１，１７−ビス（エチルアミノ）−４，９，１４−トリアザヘプタデカン］；ＢＥ−４３３４［１，１７−ビス（エチルアミノ）−５，９，１３−トリアザヘプタデカン］；１，１２−Ｍｅ２−ＳＰＭ［１，１２−ジメチルスペルミン］；ＷＯ９８／１７６２４および米国特許第５，８８９，０６１号で開示された種々のポリアミンアナログ；ならびに図面で図示され本明細書中で記述された種々の新規なポリアミンアナログ（これらには、ＳＬ−１１０２７、ＳＬ−１１０２８、ＳＬ−１１０２９、ＳＬ−１１０３３、ＳＬ−１１０３４、ＳＬ−１１０３７、ＳＬ−１１０３８、ＳＬ−１１０４３、ＳＬ−１１０４４、ＳＬ−１１０４７、ＳＬ−１１０４８、ＳＬ−１１０５０、ＳＬ−１１０９０、ＳＬ−１１０９１、ＳＬ−１１０９２、ＳＬ−１１０９３、ＳＬ−１１０９４、ＳＬ１１０９８、ＳＬ−１１０９９、ＳＬ−１１１００、ＳＬ−１１１０１、ＳＬ−１１１０２、ＳＬ−１１１０３、ＳＬ−１１１０４、ＳＬ−１１１０５、ＳＬ−１１１０８、ＳＬ−１１１１４、ＳＬ−１１１１８、ＳＬ−１１１１９、ＳＬ−１１１２１、ＳＬ−１１１２２、ＳＬ−１１１２３、ＳＬ−１１１２４、ＳＬ−１１１２６、ＳＬ−１１１２７、ＳＬ−１１１２８、ＳＬ−１１１２９、ＳＬ−１１１３０、ＳＬ−１１１３２、ＳＬ−１１１３３、ＳＬ−１１１３４、ＳＬ−１１１３６、ＳＬ−１１１３７、ＳＬ−１１１４１、ＳＬ−１１１４４、ＳＬ−１１１５０、ＳＬ−１１２０１およびＳＬ−１１２０２と称される化合物が挙げられるが、これらに限定されない）。本発明で有用な別のポリアミンアナログは、当該技術分野で公知である（例えば、Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎら　（１９９７）　Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：２１４５〜２１５５；およびＭｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙａら　（１９９５）　Ｅｘｐ．Ｐａｒａｓｉｔ．８１：３９〜４６；および米国特許第４，９３５，４４９号）。
【００３７】
「立体配置的に制限されている」とは、ポリアミンアナログにおいて、少なくとも２個のアミノ基が互いに対して空間配置にロックまたは限定されていることを意味する。２個のアミノ基の相対運動は、それらの間に環状部分または不飽和部分（この例には、環（例えば、３炭素環、４炭素環、５炭素環、６炭素環）または二重または三重結合（例えば、二重炭素結合または三重炭素結合）があるが、これらに限定されない）を取り込むことにより、制限できる。立体障害によって立体配置的な可動性を制限するが構造的には抗増殖効果に好ましい基もまた、本発明に従って、使用できる。「立体配置的に制限された」ポリアミンアナログは、少なくとも２個のアミノ基を含有でき、これらは、互いに対して立体配置的に制限されているが、また、さらに、互いに対して立体配置的に制限されていないアミノ基も含有できる。可動性分子（例えば、スペルミンおよびＢＥ−４４４）は、多くの立体配置を有することができ、従って、立体配置的に制限されていない。
【００３８】
本発明の目的のために、アミノ酸は、２０種の遺伝的にコードされたアミノ酸（この２０種の遺伝的にコード化されたアミノ酸には、イミノ酸プロリンが挙げられる）、他の天然に存在するアミノ酸（例えば、オルニチンおよびシトルリン）、天然に存在しないアミノ酸、ならびにそれらの全ての立体異性体および塩を含むように定義される。本発明の１実施形態は、アミド含有鎖または塩基性側鎖のいずれかを有するアミノ酸のサブセットを利用する（塩基性側鎖を含有するアミノ酸には、アミノ含有側鎖を有するアミノ酸（例えば、ホモリシン）、ウレイド含有側鎖を有するアミノ酸（例えば、シトルリン）、イミダゾール側鎖を含有するアミノ酸（例えば、ヒスチジン）、またはグアニジノ含有側鎖を含有するアミノ酸（例えば、α−アミノ−β−グアニジノプロピオン酸）、ならびにそれらの全ての立体異性体および塩が挙げられるが、これらに限定されない）。本発明の他の実施形態は、以下のアミノ酸のサブセットを利用する：グルタミン、アスパラギン、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジンまたはシトルリン、ならびにそれらの全ての立体異性体および塩。本発明の他の実施形態は、以下のアミノ酸のサブセットを利用する：Ｄ−グルタミンまたはＬ−グルタミン、およびそれらの全ての塩。本発明の他の実施形態では、このアミノ酸は、Ｌ−グルタミンおよびその塩である。本発明の他の実施形態では、このアミノ酸は、β−アラニン（３−アミノプロピオン酸、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）である。
【００３９】
「ペプチド」、「ポリペプチド」、「オリゴペプチド」などの用語は、任意の長さのアミノ酸残基の任意の重合体を意味するように、本明細書中にて、交換可能に使用される。このペプチド重合体は、直鎖または非直鎖（例えば、分枝）であり得、改変アミノ酸またはアミノ酸アナログを含み得、アミノ酸以外の化学部分により中断され得る。これらの用語はまた、自然にまたは介在により改変されたアミノ酸重合体を包含する；これは、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または任意の他の操作または改変（例えば、標識成分または生体活性成分との結合）による。
【００４０】
「結合体化」とは、２個の部分（例えば、ポリアミンアナログおよびアミノ酸部分）の間で、介在リンカーでまたはそれなしで、共有結合を形成するプロセスを意味する。結合体化は、当該技術分野で公知の任意の方法（例えば、Ｗｏｎｇ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ，１９９１，ＣＲＣ　Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎで記述された方法）、および本明細書中で記述された方法により、実行できる。適当な方法には、保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基）を取り込む方法を使用することが挙げられる（ＢＯＣ基を導入する試薬は、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．および他の業者から入手できる）。これらの結合体化反応で使用できる他の適当な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２版、１９９１，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋで記述されている。「結合体」とは、共有結合した２個の部分を含む化学要素を意味する。
【００４１】
「アミノキャップ形成基」または「アミノ末端キャップ形成基」とは、アミノ基に共有結合する基である。アミノキャップ形成基の例には、４−モルホリノカルボニル、アセチルおよびトリフルオロアセチルが挙げられるが、これらに限定されない。「アミノ保護基」または「アミノ末端保護基」とは、分子の残部に影響を与えることなくその分子のアミノ基から選択的に除去できる基である。アミノ保護基の例には、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＩＭＳ）、または適当な光不安定性保護基（例えば、６−ニトロベラトリルオキシカルボニル（Ｎｖｏｃ））などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
ポリアミンまたはポリアミンアナログの「外部窒素」または「外部アミノ基」とは、他の窒素基１個のみに隣接する窒素（アミノ）基であるのに対して、ポリアミンまたはポリアミンアナログの「内部窒素」または「内部アミノ基」とは、２個の他の窒素（アミノ）基に隣接する窒素（アミノ）基である。例えば、式Ｒ１−Ｎ１Ｈ−Ｒ２−Ｎ２Ｈ−Ｒ３−Ｎ３Ｈ−．．．−Ｒ（ｎ−１）−Ｎ（ｎ−１）Ｈ−ＮｎＨ−Ｒｎ（ここで、ｎは、整数である）では、Ｎ１およびＮｎとして指定した窒素は、他の窒素基１個に隣接する限り、「外部窒素」または「外部アミノ基」であるのに対して、Ｎ（ｎ−１）を介したＮ２、Ｎ３などは、２個の他の窒素（アミノ）基に隣接する「内部窒素」または「内部アミノ基」である。
【００４３】
「個体」とは、脊椎動物、好ましくは、哺乳動物、さらに好ましくは、ヒトである。
【００４４】
「有効量」、「治療量」または「治療有効量」とは、有益なまたは所望の臨床結果を達成するのに十分な量である。有効量は、１回またはそれ以上の投与で、投与できる。本発明の目的のために、ポリアミンアナログ結合体の有効量とは、疾患状態の進行または疾患状態の症状を治癒、緩和、改善、安定化、無効、緩徐または遅延させるのに十分な量である。
【００４５】
本明細書中で使用する「処置（治療）」とは、有益なまたは所望の臨床結果を得る方法であって、これには、ウイルス増殖の抑制が挙げられるが、これに限定されない。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であろうと検出不可能であろうと、症状の軽減、疾患の範囲の縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化させないこと）、疾患の拡大（例えば、伝染）の防止、疾患の進行の緩徐または遅延、疾患状態の改善または緩和、生活の質または楽しみの向上、および寛解（部分的であろうと全体的であろうと）が挙げられるが、これらに限定されない。「処置（治療）」とは、また、処置を受けない場合に予想される生存と比較して、生存を延長することを意味し得る。
【００４６】
疾患を「緩和する」とは、本発明のポリアミンアナログ結合体を投与しないときと比較して、疾患状態の範囲および／または望ましくない臨床徴候が減少されるか、および／またはその進行の時間経過が遅くされるか延長されることを意味する。
【００４７】
（本発明で有用なポリアミンアナログ）
本発明の１実施形態は、アミノ酸に結合体化したポリアミンアナログを包含する。本発明の他の局面は、これらの結合体を含有する組成物を包含する。使用できるポリアミンアナログの非限定的な例は、以下で記述されている。
【００４８】
（立体配置的に制限されたポリアミンアナログ）
本発明で使用できるポリアミンアナログには、ペンダントアミノ基、水酸基またはチオール基（これらは、それぞれ、アミド結合、エステル結合またはチオエステル結合中のアミノ酸部分のＣ−末端に結合体化できる）を有する任意のポリアミンアナログが挙げられ、例は、発明の要旨、「ポリアミンアナログ」の定義および合成スキームで提供される。本発明で使用されるポリアミンアナログは、立体配置的に制限され得る。
【００４９】
スキーム１〜２５（図１〜１０を参照）は、本発明で使用され得る種々のポリアミンアナログの合成を描写している。本発明で使用され得るポリアミンアナログの例は、また、米国特許５，８８９，０６１号および第５，６２７，２１５号で提供され、これらは、テトラアミノポリアミンアナログを記述している。これらの特許のポリアミンアナログの合成は、その地点（この例では、Ｒ１またはＲ５に代えて、保護基が使用される）で通常結合される基の代わりに、外部窒素（すなわち、これらは、Ｒ１−Ｎ１Ｈ−Ｒ２−Ｎ２Ｈ−Ｒ３−Ｎ３Ｈ−Ｒ４−Ｎ４Ｈ−Ｒ５として、そのテトラアミンを表わし、Ｎ１およびＮ４で指定される窒素は、他の窒素基の１個にのみ隣接する限り、「外部」窒素であるのに対して、Ｎ２およびＮ３は、「内部」窒素であり、２個の他の窒素基に隣接している）上にアミノ保護基を導入するように変性され得、そして他の外部窒素および内部窒素上のアミノ保護基を維持しつつ、この外部窒素の１個で第一級アミノ基を生じるように切断できる。図１０のスキーム２６は、他の外部アミノ基または内部アミノ基上でアミノ保護基を維持しつつ、これらの外部アミノ基を選択的に脱保護させる保護基レジメンを確立するこのような戦略を描写している。ポリアミンまたはポリアミンアナログの他と異なる保護レジメンの例はまた、Ｆｉｅｄｌｅｒら　（１９９３）　Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ　７６：１５１１〜１５１９およびＩｗａｔａら　（１９８９）　Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ　６２：１１０２〜１１０６で示されている。
【００５０】
【表１】
2004513136.tif 000002
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（アミノ酸部分へのポリアミンアナログの結合体化）
当該技術分野で公知の任意の方法は、このアミノ酸をポリアミンアナログ（これには、本明細書中で開示したものが挙げられるが、これらに限定されない）に結合体化（すなわち、結合）するために使用され得る。適当な方法は、保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基（このＢＯＣ基を導入する試薬は、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉおよび他の業者から入手できる））を取り込むストラテジーを使用する工程を包含する。これらの結合体化反応で使用され得る他の適当な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版、１９９１，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋで記述されている。カップリングの化学作用は、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．およびＢｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．，Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９８４；Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９３；Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．，Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｔｅｘｔｂｏｏｋ，第２版、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ，１９９３；Ｆｍｏｃ　Ｓｏｌｉｄ　Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ａｐｐｒｏａｃｈ　Ｓｅｒｉｅｓ）（Ｗｅｎｇ　Ｃｈａｎ　ａｎｄ　Ｐｅｔｅｒ　Ｄ．　Ｗｈｉｔｅ編）（Ｏｘｆｏｒｄ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ，２０００）およびＳｏｌｉｄ　Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ　Ｍ．ＳｔｅｗａｒｔおよびＪａｎｉｓ　Ｄ．Ｙｏｕｎｇ；Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ　Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，１９８４）で記述されている。α−アミノ酸を使用するとき、これらのアミノ酸は、そのＣ−末端アミノ酸のα−ＣＯＯＨ基を介して、優先的にカップリングされるが、そのアミノ酸に依存して、他の結合が可能である（例えば、結合には、グルタミン酸残基のγ−カルボキシル基が使用され得る）。α−アミノ酸以外のアミノ酸を使用するとき、もし、カルボキシル基１個のみが存在しているなら、その結合は、好ましくは、このアミノ酸のカルボン酸基に対する結合である；非α−アミノ酸に１個より多いカルボン酸基が存在しているとき、任意の利用できるカルボン酸基が、カップリングのために使用され得る。ポリアミンまたはポリアミンアナログがカップリングされるとき、その結合は、そのポリアミンのアミノ基を介している（すなわち、アミド結合）；ポリアミンアナログアルコールが結合体化されるとき、その結合は、このポリアミンアナログアルコールのアミノ基または水酸基のいずれかを介することができる（すなわち、それぞれ、アミド結合またはエステル結合）。このアミノ酸は、好ましくは、外部窒素にカップリングされる。ポリアミンアナログに対してエステル結合が使用されるとき、このアミノ酸は、好ましくは、末端水酸基にカップリングされる。
【００５１】
（ポリアミン−およびポリアミンアナログ−アミノ酸結合体の治療用途）
本発明のポリアミン−およびポリアミンアナログ−アミノ酸結合体は、細胞の制御されない増殖により引き起こされる種々の疾患（これには、癌（特に、前立腺癌および他の癌）が挙げられる）の治療に有用である。これらの結合体は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）を治療するのに使用される。
【００５２】
特定の医療用途のための特定のアミン−またはポリアミンアナログ−アミノ酸結合体の有効性を評価するために、これらの化合物は、まず、インビトロで、適当に選択された試験細胞に対して試験され得る。非限定的な例では、これらの結合体は、腫瘍細胞（例えば、前立腺癌細胞）に対して試験され得る。代表的な実験は、培養物中だけでなくインビボで胸腺欠損ヌードマウスにおいても増殖可能な細胞株（例えば、ＬＮＣａＰ）を利用し得る。Ｈｏｒｏｓｚｅｗｉｃｚら　（１９８３）　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．４３：１８０９〜１８１８。フローサイトメトリーに基づいた癌細胞株の培養および処理、細胞周期および細胞死の決定；ＯＤＣ活性、ＳＡＭＤＣ活性およびＳＳＡＴ活性を含む酵素アッセイ；および天然ポリアミンまたはポリアミンアナログの高圧液体クロマトグラフィーによる検出および定量化は、当該技術分野（例えば、Ｍｉら（１９９８）Ｐｒｏｓｔａｔｅ　３４：５１〜６０；Ｋｒａｍｅｒら（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５７：５５２１−２７；およびＫｒａｍｅｒら（１９９５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２１２４〜２１３２）で記述されている。評価はまた、細胞の増殖および代謝に対するこれらの結合体の効果から行うことができる。
【００５３】
分析は、７２時間で実行される０．１〜１０００μＭの範囲の用量応答曲線に基づいたＩＣ５０の決定と共に開始する。これらの研究から、約５０％の増殖阻害を生じる条件が規定でき、以下を行うために使用できる：（ａ）細胞数の減少に特に注目して、６日間までの増殖阻害の時間依存を追跡するが、これは、薬剤で誘発した細胞死を示し得る；（ｂ）フローサイトメトリー（付着した細胞および分離した細胞に対して実行される分析）を使用する細胞周期の進行および細胞死に対する結合体の効果を特徴付ける；（ｃ）細胞代謝パラメータに対する結合体の効果を調べる。ポリアミン−およびポリアミンアナログ−アミノ酸結合体の効果は、（ＨＰＬＣ分析により）、細胞外濃度に対して正規化でき、これはまた、それらが細胞を貫通する相対的な性能の指標を与える。結合体の取り込みの顕著な差は、Ｍｉら（１９９８）で以前に記述されたように、放射線標識スペルミジンを使用する競合研究で評価されるように、そのポリアミン輸送体を利用し制御する結合体の性能を研究することにより、さらに特徴付けることができる。ポリアミン−およびポリアミンアナログ−アミノ酸結合体はまた、拡散機構により、これらの細胞に入ることができる。
【００５４】
（ポリアミン−およびポリアミンアナログ−アミノ酸結合体のインビボ試験）　培養した癌細胞に対してインビトロで強力な抗増殖活性を有することが分かっているポリアミン−およびポリアミンアナログ−アミノ酸結合体は、インビボモデル系で評価され得る。その第一の目標は、非腫瘍保有動物（例えば、ＤＢＡ／２マウス）でのこれらの結合体の相対的な毒性を決定することである。３種の動物の群に、それぞれ、例えば、１０ｍｇ／ｋｇで開始して、漸増する濃度の結合体が腹腔内注射され得る。死亡率で示される毒性は、最初の２４時間にわたって、綿密にモニターされる。毎日で５日間のスケジュールによる慢性的な毒性に対する単一用量処置を介する急性毒性に関するデータベースが既に確立されたので、これらの研究では、内部標準として、十分に特徴付けたポリアミンアナログ（例えば、ＢＥ−３３３）が使用され得る。それゆえ、新規化合物の場合、毎日で５日間のスケジュールで使用される用量の範囲を計画するために、ＢＥ−３３３に対する単一用量の毒性が使用される。
【００５５】
毎日での５日間のスケジュールに対する最も高い許容投薬量が推測された後、抗癌活性が決定される。典型的には、腫瘍は、外套針により胸腺欠損ヌードマウスに皮下移植され得、そして毎日で５日間、腹腔内注射することにより処置を開始する前に、１００〜２００ｍｍ３に達する。１０ｍｇ／ｋｇと２００ｍｇ／ｋｇの間の範囲にて、最も多くの結合体が投与できる。結合体は、１群あたり１０〜１５匹の動物を使って、３つの処置投薬量で評価され得る（各々に由来の最低３個が、以下に記載される、薬理学的研究に用いられ得る）。マウスは、腫瘍の大きさおよび毒性を決定するために、毎週２回、モニターされ秤量され得る。腫瘍の大きさは、多方面測定（それにより、容量（ｍｍ３）が計算される）により、決定される。各群の腫瘍容量の中央値が１５００ｍｍ３（すなわち、体重の２０％）に達するまで、腫瘍が追跡され得、この時点で、これらの動物が屠殺され得る。その初期の抗腫瘍研究は、毎日で５日間のスケジュールに焦点を当てているものの、このスケジュールは、Ａ５４９ヒト大細胞肺癌に対するＢＥ−３３３の抗腫瘍活性を劇的に改善するので、５日間にわたるＡｌｚｅｔポンプの送達によって、一定不変の注入が実行できる。Ｓｈａｒｍａら（１９９７）　Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．３：１２３９〜１２４４。抗腫瘍活性を評価することに加えて、試験動物において、腫瘍組織および正常組織における遊離結合体レベルが決定され得る。
【００５６】
（ポリアミン−およびポリアミンアナログ−アミノ酸結合体の投与方法）
本発明のポリアミン−およびポリアミンアナログ−アミノ酸結合体は、当該技術分野で公知の任意の経路（これには、本明細書中で開示したものが挙げられるが、これらに限定されない）を経由して、哺乳動物（好ましくは、ヒト）被験体に投与され得る。好ましくは、これらの結合体の投与は、静脈内でなされる。他の投与方法には、経口、動脈内、腫瘍内、筋肉内、局所、吸入、皮下、腹腔内、消化管、および特定の器官または患部器官への直接投与が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で記述される新規ポリアミンアナログは、錠剤、丸薬、粉末混合物、カプセル剤、顆粒、注射液、クリーム、溶液、座剤、乳濁液、分散液、食物プリミックス、および他の適当な形状で、投与可能である。これらの化合物はまた、リポソーム処方で投与され得る。これらの化合物はまた、プロドラッグとして投与され得、この場合、このプロドラッグは、処置される被験体において、治療に有効な形状への形質変換を受ける。他の投与方法は、当該技術分野で公知である。
【００５７】
本明細書で記述した化合物を含有する薬学的投薬形態は、好都合には、非毒性の薬学的有機キャリアまたは非毒性の薬学的無機キャリアと混合される。典型的な薬学的に受容可能なキャリアには、例えば、マンニトール、尿素、デキストラン、ラクトース、ジャガイモおよびトウモロコシのデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、エチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、炭酸カルシウム、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウム、ケイ酸、および他の通常使用される受容可能なキャリアが挙げられる。この薬学的投薬形態はまた、非毒性の補助物質（例えば、乳化剤、防腐剤または湿潤剤など）を含み得る。適当なキャリアは、許容できない副作用を引き起こさないが結合体が体内でその薬理学的な活性を保持できるものである。非経口および経口薬剤送達用の処方物は、当該技術分野で公知であり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（１９９０）で述べられている。固体形態（例えば、錠剤、カプセル剤および粉剤）は、通常の錠剤化およびカプセル充填機械装置（これは、当該技術分野で周知である）を使用して製作できる。固体投薬形態（単位用量提示形態での経口投与用の錠剤およびカプセル剤を含めて）は、当該技術分野で公知の多くのさらなる非活性成分を含有でき、これらは、以下のような通常の添加剤が挙げられる：賦形剤；乾燥剤；着色剤；結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガントまたはポリビニルピロリドン）；充填剤（例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）；錠剤化潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン）；または受容可能な湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）。これらの錠剤は、標準的な製薬方法で周知の方法に従って、被覆できる。経口摂取用の液体形態は、公知の液体キャリアを使用して処方でき、これには、水性および非水性のキャリア、懸濁液、水中油形および／または油中水形のエマルジョンなどが挙げられる。液体処方物はまた、多くのさらなる非活性成分を含有でき、これには、着色剤、芳香剤、香味料、粘度調節剤、防腐剤、安定化剤などが挙げられる。非経口投与には、結合体は、さらなる界面活性剤またはアジュバントと共にまたはそれなしで、生理学的に受容可能な希釈剤または無菌液体キャリア（例えば、水またはオイル）中での化合物の溶液または懸濁液の注射可能調剤として、投与できる。キャリアオイルの例証的なリストには、動物性および植物性のオイル（落花生油、大豆油）、石油から誘導したオイル（鉱油）および合成油が挙げられる。一般に、注射可能な単位用量には、水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連した糖溶液、ならびにエタノールおよびグリコール溶液（例えば、プロピレングリコールまたはポリプロピレングリコール）が好ましい液体キャリアである。選択される薬剤単位投薬量は、好ましくは、癌細胞と接触する時点で、１μＭ〜１０ｍＭ、１μＭ〜１ｍＭ、１μＭ〜１００μＭ、１μＭ〜１０μｍ、１ｎＭ〜１μＭ、１ｎＭ〜１００ｎＭまたは１ｎＭ〜１０ｎＭの最終薬剤濃度を提供するように、製造され投与される。ポリアミン−およびポリアミン−アミノ酸結合体の最適有効濃度は、経験的に決定でき、疾患の種類および重症度、投与経路、疾患の進行、および患者の健康状態および体重または体表面積に依存している。このような決定は、当業者の技術範囲内である。ポリアミン−およびポリアミン−アミノ酸結合体は、唯一の活性成分として投与できるか、または他の活性成分と組み合わせて投与でき、これには、細胞傷害性剤、抗生物質、代謝拮抗剤、ニトロソ尿素、ビンカアルカロイド、ポリペプチド、抗体、サイトカインなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
以下の実施例は、本発明を限定するのではなく例示するために、提供される。
【００５９】
（実施例）
（立体配置的に制限されたポリアミンアナログの合成）
ａ）立体配置的な制限を含むスペルミンアナログおよびホモスペルミンアナログ
スキーム２は、中心トランス不飽和結合を含むＮα，Ｎω−ビスエチルホモスペルミンアナログ７を例示している。アミド４は、アミド１をブロモブチロニトリルでアルキル化して２を得ることに続いて、そのニトリルをアミン３に還元し、このアミン３を、４にメシチルスルホン化することにより、スキーム１で記述のようにして、調製した。アミド４をアルキル化するのにトランス−アリルジエステル５を使用し、テトラミド６を得た。脱保護により、トランステトラミド７を得た（スキーム２）。
【００６０】
ホモスペルミンのブタンセグメントに三重結合を導入することもまた、その移動度が少なくなる。これは、ブチンジエステル８で開始することに続いて、上で概説した反応手順（スキーム３）に従うことにより、達成された。スキーム１５〜２０は、この種のポリアミンスペルミンおよびホモスペルミンのアナログ合成のさらなる例である。
【００６１】
ｂ）立体配置的制限を有するペンタミンの合成
スキーム４〜１４は、立体配置的に制限されたペンタミンの合成の概略である。スキーム４は、シス−１−クロロ−４−フタルイミドブテンとアミド１とを反応させて１１を得ることを描写している。１１をヒドラジン分解することにより、１２を得、これを、１３にアミド化した。後者を１，４−ジヨードブタンと反応させると、１４が得られたのに対して、等モル量のシス−１，４−ジクロロブタンと反応させると、１５が得られた。
【００６２】
アミド４は、４−クロロブチロニトリルでアルキル化されて１６を得るか、シス−１，４−ジクロロブタンでアルキル化されて、１９を得た。ニトリル１６は、ラネーニッケルにより水素でアミン１７に還元し、後者は、アミド１８に変換された（スキーム５）。１８をクロロアルキル中間体１５と縮合すると、ペンタミド２０が得られ、これを、ペンタミン２１に脱保護した（スキーム６）。１８をヨードアルキル誘導体１４と縮合すると、２２が得られ、これを、ペンタミン２３に脱保護した（スキーム７）。１８および１９を縮合すると、ペンタミド２４が得られ、これを、ペンタミン２５に脱保護された（スキーム８）。そのアルキル化剤として１４を使用して、メシチレンスルホンアミドは、ジアルキル化されて、２６が得られ、後者を、脱保護して、２７を得た（スキーム９）。アルキル化剤として１５を使用して類似の反応を実行すると、２８が得られ、脱保護の後、ペンタミン２９が生じた（スキーム１０）。
【００６３】
メシチレンスルホンアミドを１９でアルキル化すると、ペンタミド３０が得られ、これを、３１に脱保護した（スキーム１１）。等モル量のメシチレンスルホンアミドをアルキル化するのに１９を使用したとき、３２が得られた。３２を１４でアルキル化すると、３３が得られ、これを、脱保護して、３４を得た（スキーム１２）。１当量のメシチレンスルホンアミドをアルキル化するのにクロロアルキル中間体１５を使用したとき、トリアミド３５が得られた。３５を１４と反応させると、３６が得られ、これを、次いで、３７に脱保護した（スキーム１３）。３５を１９を縮合すると、ペンタミド３８が得られ、これを、３９に脱保護した（スキーム１４）。上述のスキームは、シス化合物の合成を記述している。同じ合成方法は、トランス異性体、または同じ分子内の異なるセグメントでシスおよびトランス結合を得るのに使用できる。
【００６４】
ｃ）ジアミジン置換基を有するポリアミンアナログ
新規種類のポリアミンアナログは、スキーム２１に示されている。それらは、１，４−ジベンジルプトレシン、１，５−ジベンジルカダベリンおよび１，６−ジベンジルヘキサンジアミンから誘導される。それらは、ジアミジン誘導体であり、この場合、そのジアミジン残基は、異なる原生動物類に薬剤を輸送する際に効率的であることが明らかとなったキャリア基である。その一般的な合成手順は、４−シアノベンズアルデヒドをジアミノアルカンと縮合してシッフ塩基を得るのに続いて対応するジニトリル６８にインサイチュで還元することに基づいていた。後者は、それらのイミノエーテルを介して、ジアミジン６９に変換された。
【００６５】
ｄ）オリゴアミンの合成
スキーム２２は、ペンタミン（例えば、７５）のＮ−２ヒドロキシエチル誘導体の合成を記載している。１８で開始して、４−ブロモブチロニトリルでアルキル化すると、７０が得られた。７０のニトリルを還元し、得られたアミノ基をメシチレンスルホニル化すると、７１が得られた。それを、４−ブロモブチロニトリルで再度アルキル化して、７２を得、再度還元し、メシチルスルホニル化して、７３を得た。後者を、次いで、２−ブロモエタノールのベンジルエステルでアルキル化して、７４を得た。酢酸中の臭化水素酸で処理し、メシチレンスルホニル保護基およびベンジルエーテル残基の両方を開裂して、７５を得た。
【００６６】
スキーム２３は、トランス−デカミン７７およびシスデカミン７９の合成を報告している。ペンタミン７３（スキーム２２）で出発して、トランス−ジエステル５（スキーム２）と反応させると、デカミン７６が調製され、これは、脱保護すると、デカヒドロクロライドとして、７７が得られた。類似の様式で、７３をシス−１，４−ジメシチレンオキシ−２−ブテンを縮合することにより、デカミン７８が調製され、これは、脱保護すると、デカヒドロクロライドとして、７９が得られた。
【００６７】
スキーム２４は、Ｎ−２ヒドロキシエチルトランス−デカミン９２およびシス−２−ヒドロキシエチルデカミン９５の合成を概説している。その手順は、前述のスキームで記述された全ての手順を繰り返す。８０の合成は、ＢＯＣ−メシチレンスルホンアミドを２−ブロモエタノールのベンジルエステルでアルキル化することにより、進行した。そのＢＯＣ保護基を開裂すると、８１が生じ、次いで、４−ブロモブチロニトリルでアルキル化して、８２を得、そのニトリル基を還元してメシチレンスルホニルクロライドと反応させた後、ジアミド８３が得られた。再度、４−ブロモブチロニトリルでアルキル化すると、８４が生じ、還元およびメシチルスルホニル化すると、８５が得られ、８５をアルキル化すると、８６が得られ、還元およびメシチルスルホニル化すると、８７が得られ、８７に対してアルキル化、還元およびメシチルスルホニル化すると、８９が得られた。７３をトランス−１，４−ジブロモ−２−ブテンでアルキル化すると、９０が得られた。８９を９０でアルキル化すると、９１が得られ、これは、脱保護した後、トランス−ω−ヒドロキシ−デカミン９２を得た。７３をシス−１，４−ジクロロ−２−ブテンでアルキル化すると、９３が得られた。８９を９３でアルキル化すると、９４が得られた。９４を脱保護すると、シス−ω−ヒドロキシ−デカミン９５が得られ、これは、９２の異性体であった。
【００６８】
ｅ）オリゴアミン−アミノ酸結合体９７の合成
スキーム２５は、７５のアミノ酸誘導体（ＳＬ−１１１４１）の合成を概説している。７４で開始して、水素化分解すると、９６が生じ、これは、次いで、Ｎ−ＢＯＣ−グルタミンで、９７にエステル化される。
【００６９】
（ｆ）アミノ酸のポリアミンアナログ結合体の合成
スキーム２６は、ＳＬ−１１０４７、ＳＬ−１１１０１またはＢＥ−４−４−４−４に対応するポリアミンアナログのポリアミンアナログ結合体を合成して、結合体１１２、１１３および１１４を得ることを概説している。これらのポリアミンアナログ中間体は、以下のようにして構成される。クロライド１００を、４６と縮合して、１０１を得る。そのフタルイミド基を、ヒドラジン分解により開裂して、１０２を得、後者を、１０３にメシチル化される。このアミドは、再度、１０４にアルキル化されて、１０５を得る。１０５のメシチレンスルホニル基を、次いで、開裂して、１０６が得られる。それは、（ＢＯＣ）２Ｏを使用して保護され、得られた１０２を、ヒドラジン分解により脱保護して、１１２のポリアミンアナログ部分を得る。それと並列して、既知の７４（スキーム１７）を、１０８でアルキル化して、１０９を得た。メシチレンスルホニル基を開裂すると、１１０が得られた。それらの遊離アミノ基は、（ＢＯＣ）２Ｏで再度保護されて、１１１を得た。下記の化合物１２と類似した手順を使用して、ヒドラジン分解により、そのフタルイミド残基を開裂すると、１１４の合成用のアミノポリアミンアナログ中間体が得られた。
【００７０】
１実施形態では、これらのポリアミンアナログ−アミノ酸結合体の両方の外側窒素は、それらの置換基の１個として、エチル基を有する。上で概説した合成では、１個の外側窒素は、既に、エチル基を有している；この合成は、他の外側窒素にエチル基を付加するように、容易に改良できる。例えば、スキーム２６における中間体１１１上のフタルイミド基は、下記の化合物１２と類似した手順を使用して、ヒドラジン分解を使って除去され、ＣＨ３ＣＨ２Ｎ（Ｂｏｃ）［（ＣＨ２）４Ｎ（Ｂｏｃ）］３（ＣＨ２）４ＮＨ２を生じる。この第一級アミン含有化合物を、次いで、ハロゲン化エチル（例えば、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化エチル）または他の反応性エチル化剤（例えば、エチルメシレート）と反応させる。このアルキル化試薬は、一般に、所望の生成物であるＣＨ３ＣＨ２Ｎ（Ｂｏｃ）［（ＣＨ２）４Ｎ（Ｂｏｃ）］３（ＣＨ２）４ＮＨＣＨ２ＣＨ３がさらにアルキル化されるのを避けるために、その過剰の第一級アミンに、滴下されるか、または少しずつ加えられる。この生成物は、次いで、アミノ酸（例えば、Ｎα−Ｂｏｃ−グルタミン、Ｎα−Ｂｏｃ−アスパラギン、Ｎ−α，ε−ジ−Ｂｏｃ−リジン、または他の所望のアミノ酸（これは、そのα−カルボン酸官能基（または、所望の場合、グルタミン酸およびアスパラギン酸の側鎖酸官能基）で反応するように、適当に保護されている））と反応させる。ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、または当該技術分野で周知の他のカップリング試薬およびプロトコルを使用して、このアミノ酸をポリアミンアナログにカップリングし得る。この反応の進行は、ＨＰＬＣまたは他の方法により、モニターできる。
【００７１】
ポリアミンまたはポリアミンアナログのいずれかまたは全ての他のアミノ基へのアミノ酸のカップリングは、合成中に適当に保護したサブユニットを使用することにより、実行できる。その一般スキームは、互いに別個に除去できる保護基を使用する工程を包含する；化合物を区別して保護する方法は、例えば、スキーム２６で示されている。
【００７２】
（実施例）
（実施例１、ポリアミンアナログ化合物の合成）
化合物２：氷水浴中にて、Ｎ２下で、アミド１（６．８１ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（８０％、１．０８ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、そして４−ブロモブチロニトリル（４．８８ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を少しずつ加えた、この混合物を、７５℃で、一晩攪拌した。溶媒を留去し、その残留物をクロロホルムに吸収させ、塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてエバポレートした。この残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：１）で精製して、無色オイルとして、８．０ｇ（９０％）の２を得た。
【００７３】
【化１】
2004513136.tif 000008
化合物４：エタノール（１５０ｍｌ）および濃塩酸（１．５ｍｌ）の混合物に、ニトリル２（７．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を溶解した。ＰｔＯ２（７００ｍｇ）を加え、その混合物を、５０ｐｓｉで、一晩水素化した。この触媒を濾過し、そして溶媒をエバポレートした。その残留物（７８ｇ、９８％）を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。その遊離塩基は、以下を与えた：
【００７４】
【化２】
2004513136.tif 000009
０℃でジオキサン（６０ｍｌ）および５０％ＫＯＨ（３０ｍｌ）に溶解した化合物３（７．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ジオキサン（３０ｍｌ）中のメシチレンスルホニルクロライド（８．８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物は、２０℃に達し、次いで、一晩保持した。過剰の水を加え、この混合物をクロロホルムで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてエバポレートした。その油性残留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化すると、４が得られた；１０．９ｇ（８２％）；融点７１．５〜７２℃。
【００７５】
【化３】
2004513136.tif 000010
（Ｅ）−２−ブテン−１，４−ジイルビス［メシチレンスルホネート］（５）：（Ｅ）−２−ブテン−１，４−ジオール（１．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド（２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、５０％水酸化カリウム溶液３０ｍｌおよびジオキサン３０ｍｌに溶解した。その混合物を、５℃で攪拌し、ジオキサン３０ｍｌに溶解したメシチレンスルホニルクロライド（８．７２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加が終わったとき、攪拌を１時間継続し、次いで、水を加え、その白色沈殿物を濾過し、そしてクロロホルム−ヘキサンから結晶化して、５を得た；７．０ｇ（７７％）；融点１１９〜１２０℃。
【００７６】
【化４】
2004513136.tif 000011
化合物６は、他の文献（Ｒｅｄｄｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４７２３（１９９８））で記述された手順に従って、収率５６％で、５から合成した。
【００７７】
【化５】
2004513136.tif 000012
化合物７は、他の文献（Ｒｅｄｄｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４７２３（１９９８））で記述のようにして、収率７５％で、６から得た（融点は、２３０℃より高い）。
【００７８】
【化６】
2004513136.tif 000013
化合物８は、市販されているブチンジオールから得た。
【００７９】
ブチンジオール（２．５８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、５０％水酸化カリウム（３０ｍｌ）およびトリエチルベンザインアンモニウムブロマイド（４０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の攪拌冷却混合物に、ジオキサン（３０ｍｌ）中のメシチレンスルホニルクロライド（１９．５ｇ、９０ｍｍｏｌ）を滴下した。一旦、この添加が終了すると、この混合物を、室温で、さらに３時間攪拌した。過剰の水を加え、その白色沈殿物を一晩冷却し、濾過により除き、そして乾燥した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、８．６ｇ（６３％）の８が得られた；融点１０５〜１０６℃。
【００８０】
【化７】
2004513136.tif 000014
化合物４２（以下を参照）について記述した手順と類似した手順に従って、化合物９を得た。４５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のジエステル８および１．０５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のジアミド４から、５７０ｍｇ（５６％）のテトラミド９を得た。
【００８１】
【化８】
2004513136.tif 000015
化合物４３（以下を参照）について記述した手順と類似した手順に従って、化合物１０を得た。５００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のテトラミド９から、１６０ｍｇ（７６％）のテトラヒドロクロライド２５を得た；融点（分解点）は、２８０℃より高い。
【００８２】
【化９】
2004513136.tif 000016
化合物１１：メシチレンスルホニルエチルアミド１（３．１ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解したのに続いて、数回に分けて、ＮａＨ（８５％、０．４２３ｇ）を加えた。この混合物を、室温で、１時間攪拌した。そのフラスコに、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＮ−（４−クロロ−２−ブテニル）−フタルイミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．０６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、８０℃で、一晩攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）でクエンチし、その溶液を、真空中にて、乾燥状態まで蒸発させた。その固形残留物を、Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ）とＣＨＣｌ３（２５ｍｌ）との間で分配した。その水層をＣＨＣｌ３（３×２５ｍｌ）で抽出し、その有機層をブライン（３５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、ガム状物を得、これを、ヘキサンで倍散して固化して、１１を得た。その１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにより、１１は、さらに精製することなく、次の工程で使用するのに十分に純粋であることが明らかとなった（収量４．７５ｇ）。
【００８３】
【化１０】
2004513136.tif 000017
化合物１２：アミド１１（２０ｇ、４６．９５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させ、ヒドラジン一水和物（５ｍｌ、９８．５２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、５５℃で、２４時間攪拌した。最初は、それは、均一な溶液であった；しかしながら、数時間後、白色沈殿物が沈殿した。この混合物を室温まで冷却し、濃ＨＣｌ（３００ｍｌ）をゆっくりと加え（発熱反応）、そして室温での攪拌を、さらに１２時間継続した。メタノールを蒸発させ、得られた固形物をＣＨＣｌ３（３×１５０ｍｌ）で抽出した。その水層を５０％ＮａＯＨで中和し、ＣＨＣｌ３（３×１００ｍｌ）で再度抽出し、合わせた有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ４）；その溶液を蒸発させて、ガム状物を得、これを、高真空下にて、固化して、１２を得た；収量９．０ｇ（６５％）。この化合物を、カラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）を使用する）により精製した；融点１６７〜１６９℃。
【００８４】
【化１１】
2004513136.tif 000018
４について記述したようにして、１２から、収率９６％で、化合物１３を得た。それを、カラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサンおよび酢酸エチル（４：１．５）を使用する）により精製した；融点９８〜９９℃。
【００８５】
【化１２】
2004513136.tif 000019
化合物１５：アミド１３（４．７９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、続いて、数回に分けて、ＮａＨ（０．３７ｇ）を加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌し、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（７．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を一度に加え、攪拌を、５０℃で、一晩継続した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）でクエンチし、溶媒を蒸発させ、その内容物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）とＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）との間で分配した。その水層をＣＨＣｌ３（３×５０ｍｌ）で抽出し、プールした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン、酢酸エチル（８．５：１．５）を使用する）により、１５を精製した；収量５．５ｇ（９７％）、融点１０６〜１０８℃。
【００８６】
【化１３】
2004513136.tif 000020
１５について上で記述したようにして、１３および１，４−ジヨードブタンから、化合物１４を調製した。その生成物を、カラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサンおよび酢酸エチル（４：１）を使用する）により、精製した；収率７９％。
【００８７】
【化１４】
2004513136.tif 000021
化合物２について上で記述したようにして、４および４−ブロモブチロニトリルから、収率９４％で、化合物１６を調製した。
【００８８】
【化１５】
2004513136.tif 000022
化合物３について上で記述したようにして、１６から、収率９３％で、化合物１７を調製した。
【００８９】
【化１６】
2004513136.tif 000023
化合物４について上で記述したようにして、１７から、化合物１８を調製した。
【００９０】
【化１７】
2004513136.tif 000024
化合物１５について上で記述したようにして、４および１，４−ジクロロ−２−ブテンから、収率９９％で、化合物１９を調製した。
【００９１】
【化１８】
2004513136.tif 000025
１５について上で記述した手順に従って、１８および１５から、化合物２０を調製した。それを、カラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン−酢酸エチル（７：３）を使用する）により、精製した（収率７８％）。
【００９２】
【化１９】
2004513136.tif 000026
化合物２１：ペンタミド２０（０．９３ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解し、フェノール（３．４６ｇ、３６．７７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸（３０％、１７．６２ｍｌ）中のＨＢｒを加え、その混合物を、２５℃で、一晩攪拌した。そのフラスコに、水（１０ｍｌ）を加え、その水層を分離し、その有機層をＨ２Ｏ（５ｍｌ）で抽出し、合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（６×１５ｍｌ）で洗浄した。真空下にて、水を蒸発させて、固形物を得、これを、１Ｎ　ＮａＯＨ（１ｍｌ）に続いて５０％ＫＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。この溶液をＣＨＣｌ３（１０×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ＣＨＣｌ３を蒸発させ、その残留物を無水ジエチルエーテルに溶解した。０℃で冷却しつつ、この溶液に、無水ＨＣｌを通した。白色固形物が沈殿し、これを濾過し、そしてエーテルで洗浄した。それは、２１であった（８４％）。
【００９３】
【化２０】
2004513136.tif 000027
化合物１５について上で記述したようにして、１８および１４から、収率５１％で、化合物２２を調製した。
【００９４】
【化２１】
2004513136.tif 000028
化合物２１について上で記述したようにして、２２から、収率７９％で、化合物２３を調製した。
【００９５】
【化２２】
2004513136.tif 000029
記述したようにして、１８から、化合物２４を調製した（収率５２％）。
【００９６】
【化２３】
2004513136.tif 000030
化合物２１について上で記述したようにして、２４から、収率９６％で、化合物２５を調製した。
【００９７】
【化２４】
2004513136.tif 000031
化合物２６：ＫＯＨ（０．２５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２５ｇ）および臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水素（０．０５ｇ）の混合物を、ベンゼン１５ｍｌに懸濁させた。この懸濁液に、メシチレンスルホニルアミド（０．１９９ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、５０℃まで加熱した。そのフラスコに、ベンゼン１０ｍｌ中のヨウ化物１４（１．９８ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、還流下にて、一晩加熱し、次いで、室温まで冷却した；その無機固形物を濾過により除去し、そしてベンゼン（２×２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を、その洗浄液が中性になるまで、水で数回洗浄した。このベンゼンを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、その残留物を、カラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサンおよび酢酸エチル（７．５：２．５）を使用する）により精製した；収率２５％（０．９４８ｇ）。
【００９８】
【化２５】
2004513136.tif 000032
化合物２１について上で記述したようにして、２６から、収率５７％で、化合物２７を調製した。
【００９９】
【化２６】
2004513136.tif 000033
化合物２６について上で記述したようにして、１５およびメシチレンスルホニルアミドから、収率２４％で、化合物２８を調製した（融点５７．７℃）。
【０１００】
【化２７】
2004513136.tif 000034
化合物２１について上で記述したようにして、２８から、収率８１％で、化合物２９を調製した。
【０１０１】
【化２８】
2004513136.tif 000035
化合物２６について上で記述したようにして、１９から、収率２５％で、化合物３０を調製した（融点６２．３℃）。
【０１０２】
【化２９】
2004513136.tif 000036
化合物２１について上で記述したようにして、３０から、収率８７％で、化合物３１を調製した。
【０１０３】
【化３０】
2004513136.tif 000037
化合物３２：メシチレンスルホニルアミド（１．４７ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、それに、窒素雰囲気下にて、ＮａＨ（８５％、０．３ｇ）を加えた。その混合物を、室温で攪拌し、そしてＤＭＦ（２５ｍｌ）中の１９（１．４０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃での加熱を、一晩継続した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＨ２Ｏ（１０ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、その固形残留物を、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）とＣＨＣｌ３（４０ｍｌ）との間で分配した。その水層をＣＨＣｌ３（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機をＨ２Ｏ（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。その残留物を、カラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン−酢酸エチル（７．５：２．５）を使用する）により精製した。白色固形物として、１．７ｇ（９７％）の３２を得た。
【０１０４】
【化３１】
2004513136.tif 000038
2004513136.tif 000039
化合物２２について上で記述したようにして、３２および１４から、収率５１％で、化合物３３を調製した。
【０１０５】
【化３２】
2004513136.tif 000040
化合物２１について上で記述したようにして、３３から、収率４０％で、化合物３４を調製した。
【０１０６】
化合物３２について上で記述したようにして、１５から、収率９４％で、化合物３５を調製した。
【０１０７】
化合物３３について上で記述したようにして、３５および１４から、収率８２％で、化合物３６を調製した。
【０１０８】
【化３３】
2004513136.tif 000041
化合物２１について上で記述したようにして、３６から、収率６５％で、化合物３７を調製した。
【０１０９】
【化３４】
2004513136.tif 000042
上で記述したようにして、３５および１９から、収率８９％で、化合物３８を調製した。
【０１１０】
【化３５】
2004513136.tif 000043
2004513136.tif 000044
化合物２１について上で記述したようにして、３８から、収率５４％で、化合物３９を調製した。融点は、２７０℃（分解点）より高かった。
【０１１１】
【化３６】
2004513136.tif 000045
化合物４２：ジアミド４１（１．９８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（８０％、１３２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２０℃で、３０分間攪拌し、ジエステル４０（Ｒｅｄｄｙら（１９９８）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４７２３）（９６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下した。この混合物を、７５℃で、２時間攪拌し、溶媒を留去し、その残留物をクロロホルムに吸収させ、塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして乾燥状態まで蒸発させた。その粗製油状物を、カラムクロマトグラフィー（これは、運転溶媒として、ヘキサン−酢酸エチル（８：２）を使用する）により、精製した。ガラス状油状物として、１．４ｇ（７０％）が得られた。
【０１１２】
【化３７】
2004513136.tif 000046
化合物４３：４２（６００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）溶液に、室温で、フェノール（１．８６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）および氷酢酸（３５ｍｌ）中の３０％ＨＢｒを、この順序で加えた。この溶液を２４時間攪拌し、水（３０ｍｌ）を加え、続いて、塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出した。その水層を減圧下にて蒸発させ、その残留物を２Ｎ　ＮａＯＨ（２ｍｌ）に吸収させ、次いで、５０％ＫＯＨ（２ｍｌ）に吸収させ、続いて、クロロホルム（６×１０ｍｌ）で抽出した。クロロホルムを除去した後、その残留物をエタノール（１５ｍｌ）に吸収させ、そして濃塩酸（０．４ｍｌ）で酸性化した。生成物４３（２３０ｍｇ、９３％）を、含水エタノールから再結晶した；融点は、２７０℃（分解点）より高い。
【０１１３】
【化３８】
2004513136.tif 000047
化合物４７：ジアミド４６（１．９８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（８０％、１３２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２０℃で、３０分間攪拌し、ジエステル８（９００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下した。この混合物を、７５℃で、２時間攪拌した。溶媒を留去し、その残留物をクロロホルムに吸収させ、塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして乾燥状態まで蒸発させた。その油性残留物を、酢酸エチル／ヘキサン１．２ｇ（６１％）から結晶化した；融点１６５〜１６６℃。
【０１１４】
【化３９】
2004513136.tif 000048
４７について記述したようにして、化合物４８を得た。その四塩酸塩４８（４２０ｍｇ、８６％）を、テトラミド４７（１．２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から得た；融点は、２７０℃（分解点）より高い。
【０１１５】
【化４０】
2004513136.tif 000049
４７について記載したようにして、化合物４４を得た。４５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のジエステル８および９９４ｍｇ（２．２．ｍｍｏｌ）のジアミド４１から、５００ｍｇ（５２％）のテトラミド４４を得、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化した。融点１５５〜１５６℃。
【０１１６】
４３について記載したようにして、化合物４５を得た。５００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のテトラミド４４から、１６０ｍｇ（８２％）の四塩酸塩４５を得た。融点は、２７０℃（分解点）より高い。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ２．１５（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．４０（ｍ，８Ｈ），４．１０（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ２５．５９，３５．６６，４５．９０，４６．５７，４８．６１．
化合物５１は、シス／トランス異性体の混合物である。
【０１１７】
【化４１】
2004513136.tif 000050
化合物５２：アミンアルコール５１（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルベンジルアンモニウムブロミド（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５０％ＫＯＨ（１０ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）の攪拌冷却混合物に、ジオキサン（１０ｍｌ）中のメシチレンスルホニルクロライド（６．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、２０℃で、磁石攪拌しつつ、一晩放置した。過剰の水を加え、その溶液をクロロホルム（３×３０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして乾燥状態まで蒸発させた。その油状残留物をシリカゲルカラム（これは、溶離液として、ヘキサン：酢酸エチル（８：２）を使用する）上でクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化すると、純粋な５２（１．２ｇ、２５％）が得られた；融点１６７〜１６８℃。
【０１１８】
【化４２】
2004513136.tif 000051
化合物５４：化合物５２（１．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（１０５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２０℃で、３０分間攪拌し、そして化合物５３（１．３４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を少しずつ加えた。この混合物を、７５℃で、２時間攪拌した。溶媒を留去し、その残留物をクロロホルムに吸収させ、塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その油性残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル８：２）で精製すると、化合物５４（１．２２ｇ、４７％）が得られた。
【０１１９】
【化４３】
2004513136.tif 000052
化合物５５は、化合物４２について記述した手順に従って得た。テトラアミド５５（１．２６ｇ、７７％）を、ブロモ誘導体５４（１．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびジアミド４６　８２０ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）から、ガラス状油状物として得た。
【０１２０】
【化４４】
2004513136.tif 000053
化合物５６は、化合物４３について記述した手順に従って得た。その四塩酸塩５６（３００ｍｇ、５６％）を、テトラミド５５（１．２６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）から得た；融点は、２７０℃（分解点）より高かった。
【０１２１】
【化４５】
2004513136.tif 000054
化合物５７：化合物５２（２．３５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（８０％、１５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮａＢｒ（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２０℃で、３０分間攪拌し、そして１−ブロモエタン（２．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を少しずつ加えた。この混合物を、９０℃で、３時間攪拌した。溶媒を留去し、その残留物をクロロホルムに吸収させ、塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）で精製した。その油状残留物（１．５ｇ、７９％）は、放置すると、結晶化した；融点６８〜６９℃。
【０１２２】
【化４６】
2004513136.tif 000055
化合物５９は、化合物４２について記述した手順に従って得た。化合物５７（７００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびジアミド５８（３９４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）から、テトラミド５９（４００ｍｇ、３７％）を得た。
【０１２３】
【化４７】
2004513136.tif 000056
化合物６０は、化合物４３について記述した手順に従って得た。その四塩酸塩誘導体（９５ｍｇ、５３％）を、テトラミド５９（４００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から得た；融点は、２７０℃（分解点）より高かった。
【０１２４】
【化４８】
2004513136.tif 000057
化合物６２：６１（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）および５０％ＫＯＨ（１５ｍｌ）攪拌冷却溶液（０℃）に、ジオキサン（２０ｍｌ）中のメシチレンスルホニルクロライド（３．２７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了すると、この混合物を、２０℃で、一晩放置した。過剰の水を加え、その溶液を冷却し、その沈殿物を濾過により除いた。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化すると、化合物６２（２ｇ、８０％）が得られた；融点１１５〜１１６℃。
【０１２５】
【化４９】
2004513136.tif 000058
化合物６３：化合物６２（２．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、Ｎ２下にて、ＮａＨ（８０％、３３０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、３０分間攪拌し、そして化合物５３（３．８２ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を少しずつ加えた。この混合物を、７０℃で、２時間攪拌した。溶媒を留去し、その残留物をクロロホルムに吸収させ、塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして乾燥状態まで蒸発させた。その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル８：２）で精製した。その油状残留物（３．０ｇ、５７％）は、放置すると、結晶化した；融点１０５〜１０６℃。
【０１２６】
【化５０】
2004513136.tif 000059
化合物６５：エタノール（１５０ｍｌ）および濃塩酸（１．５ｍｌ）の混合物に、ニトリル６３（３．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を溶解した。ＰｔＯ２（３００ｍｇ）を加え、その混合物を、５０ｐｓｉで、一晩水素化し、その触媒を留去し、溶媒を蒸発させて、化合物６４の油状残留物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。遊離塩基
【０１２７】
【化５１】
2004513136.tif 000060
０℃でジオキサン（３０ｍｌ）および５０％ＫＯＨ（１５ｍｌ）に溶解した６４（３．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ジオキサン（１５ｍｌ）中のメシチレンスルホニルクロライド（１．８６ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温にし、さらに２時間保持した。過剰の水を加えねこの混合物をクロロホルムで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして乾燥状態まで蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン−酢酸エチル（８：２）を使用する）により、精製を達成した；６５（２．７９ｇ、６９％）が得られた。
【０１２８】
【化５２】
2004513136.tif 000061
2004513136.tif 000062
化合物６６は、化合物４２について記述した手順に従って得た。テトラミド６６（４７０ｍｇ，４６％）を、６５（７０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および５７（４２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、ガラス状生成物として得た。
【０１２９】
【化５３】
2004513136.tif 000063
化合物６７は、化合物４３について記述した手順に従って得た。その四塩酸塩誘導体１４２ｍｇ（７１％）を、テトラミド６６（４７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から得た；融点は、２５０℃（分解点）より高かった。
【０１３０】
【化５４】
2004513136.tif 000064
化合物６８ａ：４−シアノベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、続いて、ＭｇＳＯ４（無水物、１．５ｇ）および１，４−ジアミノブタン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．４４ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、アルゴン下にて、一晩攪拌した。その懸濁液を氷浴で冷却し、ＮａＢＨ４（２．０ｇ）を少しずつ加え、０℃で、２時間にわたって、攪拌を継続した。そのメタノールを、真空下にて、蒸発させ、得られた固形物を、Ｈ２Ｏ（３５ｍｌ）とＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）との間で分配した。この固形物の一部は、Ｈ２ＯまたはＣＨＣｌ３のいずれにも溶解せず、濾過により除き、その水層をＣＨＣｌ３（２×２５ｍｌ）で抽出した。プールした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、その固形物を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化して、１．１ｇ（３５％）を得た；融点９０．６〜９０．８℃。
【０１３１】
【化５５】
2004513136.tif 000065
６８ａについて上で記述したようにして、４−シアノ−ベンズアルデヒドおよび１，５−ジアミノペンタンから、化合物６８ｂを調製した；収率４２％；融点９２．９〜９３．０℃。
【０１３２】
【化５６】
2004513136.tif 000066
６８ａについて上で記述したようにして、４−シアノベンズアルデヒド（ｂｅｎｚｙｌｄｅｈｙｄｅ）および１，６−ジアミノヘキサンから、化合物６８ｃを調製した；収率４５％；融点９５．６〜９５．８℃。
【０１３３】
【化５７】
2004513136.tif 000067
化合物６９ａ：ジニトリル６８ａ（０．７５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解し、アルゴン雰囲気下にて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦの１ｍ溶液９．４３ｍｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を、室温で、２時間攪拌した；次いで、氷浴中で冷却し、続いて、エーテル中の６Ｎ　ＨＣｌ（４当量）を加えた。直ちに白色固形物が沈殿し、１２時間後、濾過した。この固形物をエタノール−エーテルから再結晶して、化合物６９ａ（１．１９ｇ、９３％）を得た。
【０１３４】
【化５８】
2004513136.tif 000068
６９ａについて上で記述したようにして、６８ｂから、収率９２％で、化合物６９ｂを調製した。
【０１３５】
【化５９】
2004513136.tif 000069
６９ａについて上で記述したようにして、６８ｃから、収率９６％で、化合物６９ｃを調製した。
【０１３６】
【化６０】
2004513136.tif 000070
化合物７０：トリアミド１８（４．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、８０％ＮａＨ（２０８ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、Ｎ２雰囲気下にて、１時間攪拌し、そしてＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解したブロモブチロニトリル１．１２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を、９０℃で、３時間加熱した。溶媒を留去し、その残留物をクロロホルムに溶解させ、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄し；乾燥し（ＮａＳＯ４）、そして乾燥状態まで蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン−酢酸エチル（６：４）を使用する）にかけると、黄色オイル７０（３．７ｇ、７７％）が得られた。
【０１３７】
【化６１】
2004513136.tif 000071
化合物７１：ニトリル７０（３．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をクロロホルム２０ｍｌに溶解し、エタノール１５０ｍｌを加えた。この混合物を、ＰｔＯ２（０．３５ｇ）によって、５０ｐｓｉで、一晩還元した。その触媒を濾過により除き、溶媒を乾燥状態まで蒸発させた。その油状残留物を、真空中で、２時間乾燥し、そしてＣｌ３ＣＨ（５０ｍｌ）および２Ｎ　ＮａＯＨ（１２ｍｌ）に溶解した。この混合物を、効率的に磁石攪拌しつつ、氷水浴中で冷却し、そしてクロロホルム１０ｍｌに溶解したメシチレンクロライド１．５０ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２時間後、その有機層を分離し、塩化アンモニウム飽和溶液で２回洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、そして乾燥状態まで蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン−酢酸エチル（７：３）を使用する）にかけると、無色オイルとして、テトラミド７１が得られた（３．３ｇ、２段階で７３％）。
【０１３８】
【化６２】
2004513136.tif 000072
化合物７２：テトラミド７１（６．２８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、そして８０％ＮａＨ（２３０ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、Ｎ２雰囲気下にて、１時間攪拌し、そしてＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解したブロモブチロニトリル１．３０ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を、９０℃で、３時間加熱した。溶媒を留去し、その残留物をクロロホルムに抽出し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、そして乾燥状態まで蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン−酢酸エチル（７：３）を使用する）にかけると、ニトリル７２（５．０ｇ、７４％）が得られた。
【０１３９】
【化６３】
2004513136.tif 000073
化合物７３：ニトリル７２（６．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をクロロホルム２０ｍｌに溶解し、エタノール１５０ｍｌを加えた。この混合物を、ＰｔＯ２（６００ｍｇ）によって、５０ｐｓｉで、一晩還元した。その触媒を濾過により除き、溶媒を乾燥状態まで蒸発させた。その油状残留物を、真空中で、２時間乾燥し、そしてクロロホルム１００ｍｌおよび２Ｎ　ＮａＯＨ（１５ｍｌ）に溶解した。この混合物を、効率的に磁石攪拌しつつ、氷水浴中で冷却し、そしてＣｌ３ＣＨ（１０ｍｌ）に溶解したメシチレンクロライド１．８０ｇ（８．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２時間後、その有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして乾燥状態まで蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン−酢酸エチル（７：３）を使用する）にかけると、無色オイルとして、ペンタミド７３が得られた（５．０ｇ、２段階で７１％）。
【０１４０】
【化６４】
2004513136.tif 000074
化合物７４：ペンタミド７３（３．４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、そして６０％ＮａＨ（１６２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、Ｎ２雰囲気下にて、０．５時間攪拌し、そしてＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した２−ブロモエタノールベンジルエーテル２．３ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を、８０℃で、２時間加熱し、溶媒を留去し、その残留物をクロロホルムに溶解し、そして塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、そして乾燥状態まで蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン−酢酸エチル（７：３）を使用する）にかけると、生成物７４（２．６ｇ、７０％）が得られた。
【０１４１】
【化６５】
2004513136.tif 000075
化合物７５：ペンタミド７４（１．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１２ｍｌに溶解し、続いて、３０％ＨＢｒ／酢酸（１６ｍｌ）およびフェノール（３．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、水（１６ｍｌ）を加え、続いて、塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。その水層を、真空中にて、蒸発させた。その残留物を２Ｎ　ＮａＯＨ（４ｍｌ）および５０％ＫＯＨ（４ｍｌ）に溶解し、続いて、クロロホルム（４×１０ｍｌ）で抽出した。溶媒を除去した後、その残留物をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、そして濃塩酸（０．５ｍｌ）で酸性化した。その白色沈殿物（７５）を含水エタノール（４４０ｍｇ、９０％）から再結晶した；融点（分解点）は、２７０℃より高かった。
【０１４２】
【化６６】
2004513136.tif 000076
化合物７６：ペンタミド７３（８５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、８０％ＮａＨ（３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、Ｎ２雰囲気下にて、室温で、０．５時間攪拌し、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した７３（１３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を、８０℃で、２時間加熱し、溶媒を留去し、その残留物をクロロホルムに溶解し、そして塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、そして乾燥状態まで蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン−酢酸エチル−メタノール（６：４：０．１）を使用する）にかけると、生成物７６（５９０ｍｇ、７７％）が得られた。
【０１４３】
【化６７】
2004513136.tif 000077
化合物７７は、化合物７５について記述した手順に従って得た。その十塩酸塩７７（２２５ｍｇ、８１％）を、デカミド７６（６５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から得た；融点（分解点）は、２７０℃より高かった。
【０１４４】
【化６８】
2004513136.tif 000078
化合物７８は、化合物７６について記述した手順に従って得た。そのデカミド７８（３６０ｍｇ、４７％）を、７３（８５０ｍｇ）から得た。
【０１４５】
【化６９】
2004513136.tif 000079
化合物７９は、化合物７５について記述した手順に従って得た。その十塩酸塩７９（１２７ｍｇ、９０％）を、デカミド７８（３３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から得た；融点（分解点）は、２７０℃より高かった。
【０１４６】
【化７０】
2004513136.tif 000080
化合物９６
ペンタミド７４（１．４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍｌに溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。この混合物を、５０ｐｓｉで、４時間水素化した。その触媒を濾過により除き、溶媒を乾燥状態まで蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、展開（ｒｕｎｎｉｎｇ）溶媒として、酢酸エチル／ヘキサン６：４を使用する）にかけると、オイルとして、所望生成物１．０ｇ（８０％）が得られた。
【０１４７】
【化７１】
2004513136.tif 000081
化合物９７
アルコール９６（４７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ（９７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌｅ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（８９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌｅ）およびジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌｅ）を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。そのシクロヘキシル尿素を濾過により除き、その濾液を乾燥状態まで蒸発させた。その残留物をクロロホルムに溶解し、２Ｎ　ＨＣｌで２回洗浄し、水で１回洗浄し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和溶液で２回洗浄し、次いで、乾燥し蒸発させた。その生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、展開溶媒として、メタノール／クロロホルム２％を使用する）で精製した。そのアミノ酸−ポリアミンアナログ結合体を秤量すると、２５０ｍｇ（４５％）であった。
【０１４８】
【化７２】
2004513136.tif 000082
化合物９８
アミノ酸−ポリアミンアナログ結合体９７（１７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌｅ）を、３０分間にわたって、塩化メチレン（５ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（１．２５ｍｌ）で処理した。溶媒を室温で蒸発させ、その残留物をクロロホルムに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、次いで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。真空中で乾燥した後、その残留物を秤量すると、１５８ｍｇ（１００％）であった。化合物２１について記述した手順に従って、残留している保護基を除去した。
【０１４９】
（実施例２、ポリアミン−およびポリアミンアナログ−アミノ酸結合体のインビトロ活性）
本発明のポリアミン−およびポリアミンアナログ−アミノ酸結合体を、それらが種々の癌細胞系の成長を阻止する性能について試験した。活性を試験するのに使用した手順は、国際特許出願ＷＯ００／６６５８７および米国特許第５，８８９，０６１号で使用されたものと類似しており、以下で記述する。
【０１５０】
（細胞系および培地）
Ｒｉｃｈｔｅｒ’ｓ　Ｉｍｐｒｏｖｅｄ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ（これは、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および２．２ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウムを補充した）にて、ヒト乳癌細胞系ＭＣＦ７を成長させた。Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ（これは、１０％ＦＢＳを補充した）にて、ヒト脳腫瘍細胞系Ｕ２５１　ＭＧ−ＮＣＩを成長させた。Ｈａｍ’ｓ　Ｆ−１２Ｋ培地（Ｃｅｌｌｇｒｏ，Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，ＶＡ）（これは、１０％ＦＢＳおよび２ｍＭ　Ｌ−グルタミンを補充した）にて、ヒト肺癌細胞系Ａ５４９を成長させた。ＭｃＣｏｙ’ｓ　５Ａ培地（Ｇｉｂｃｏ，ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）（これは、１０％ＦＢＳを補充した）にて、ヒト結腸癌細胞系ＨＴ２９を培養した。ＲＰＭＩ　１６４０　Ｍｅｄｉｕｍ（Ｃｅｌｌｇｒｏ，Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，ＶＡ）（これは、１０％ＦＢＳを補充した）にて、ヒト前立腺癌細胞系ＰＣ−３、ＬＮＣＡＰおよびＤｕＰｒｏを成長させた。Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ（Ｇｉｂｃｏ，ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）（これは、５％ＦＢＳを補充した）にて、他のヒト前立腺癌細胞系ＤＵ１４５を培養した。１００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン中で、Ａ５４９、ＭＣＦ７、ＰＣ３、ＬＮＣＡＰおよびＤｕＰｒｏ細胞系を培養した。５０μｇ／ｍＬゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ，ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）中で、ＨＴ２９およびＵ２５１ＭＧ細胞系を成長させた。１％抗生物質−抗真菌溶液（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）にて、ＤＵ１４５細胞系を維持した。これらの細胞培養物を、３７℃で、５％ＣＯ２／９５％湿潤空気で維持した。ＤｕＰｒｏ細胞は、Ｍ．Ｅｉｌｅｅｎ　Ｄｏｌａｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｃｈｉｃａｇｏから得た。他の全ての細胞は、ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤから入手できる。
【０１５１】
（ＭＴＴアッセイ）
細胞生存割合を評価するために、通常のＭＴＴアッセイを使用した。指数関数的に成長している単層細胞を、１ウェルあたり５００個の細胞の密度で、９６ウェルプレートに入れ、そして２４時間成長させた。これらのウェルには、上記薬剤の連続希釈物を加えた。薬剤処理の６日後、各ウェルに、２５μｌのＭＴＴ溶液（５ｍｇ／ｍｌ）を加え、そして３７℃で、４時間インキュベートした。次いで、各ウェルに、１００μｌの溶解緩衝液（２０％ドデシル硫酸ナトリウム、５０％ＤＭＦおよび０．８％酢酸、ｐＨ４．７）を加え、さらに２２時間インキュベートした。５７０ｎｍに設定したマイクロプレート読み取り装置（「ＥＭＡＸ」ブランド、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆ．）を使用して、これらの培養物の光学密度を決定した。結果は、薬剤処理ウェル中の光学密度とビヒクルのみで処理したウェル中の光学密度との比として、表わす。
【０１５２】
本発明の化合物の２種であるＳＬ−１１１４３（β−アラニンに結合したポリアミン）およびＳＬ−１１１６５（グルタミンに結合したポリアミン）の種々の癌細胞系に対するＩＤ５０を、以下の表に載せる。
【０１５３】
【表２】
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前述の発明は、分かり易くする目的のために、発明の詳細な説明および実施例によって、ある程度詳細に記述されているものの、ある種の変更および改良を実行できることは、当業者に明らかである。従って、これらの説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものとは解釈されない。
【０１５４】
以下の米国特許出願の内容は、本明細書中で参考として援用されている：米国仮特許出願第６０／１３１，８０９号、米国仮特許出願第６０／１３１，７７９号および米国仮特許出願第６０／１３１，８４２号（これらは、全て、１９９９年４月３０日に出願された）；および米国特許出願第０９／５６１，１７２号、米国特許出願第０９／５６０，７１１号および米国特許出願第０９／５６２，９８０号（これらは、全て、２０００年４月２７日に出願された）。
【０１５５】
本明細書中で述べた全ての参考文献、特許、特許出願および非特許文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、本発明で有用なポリアミンまたはポリアミンアナログ化合物を調製するのに使用される合成方法を図示している。
【図２】
図２は、本発明で有用なポリアミンまたはポリアミンアナログ化合物を調製するのに使用される他の合成方法を図示している。
【図３】
図３は、本発明で有用なポリアミンまたはポリアミンアナログ化合物を調製するのに使用される他の合成方法を図示している。
【図４】
図４は、本発明で有用なポリアミンまたはポリアミンアナログ化合物を調製するのに使用される他の合成方法を図示している。
【図５】
図５は、本発明で有用なポリアミンまたはポリアミンアナログ化合物を調製するのに使用される他の合成方法を図示している。
【図６】
図６は、本発明で有用なポリアミンまたはポリアミンアナログ化合物を調製するのに使用される他の合成方法を図示している。
【図７】
図７は、本発明で有用なポリアミンまたはポリアミンアナログ化合物を調製するのに使用される他の合成方法を図示している。
【図８Ａ】
図８Ａは、本発明で有用なポリアミンまたはポリアミンアナログ化合物を調製するのに使用される他の合成方法を図示している。
【図８Ｂ】
図８Ｂは、本発明で有用なポリアミンまたはポリアミンアナログ化合物を調製するのに使用される他の合成方法を図示している。
【図９】
図９は、スキーム２５を描写しており、これは、エステル結合を介してポリアミンアナログアルコールに結合体化したアミノ酸の合成を図示している。
【図１０】
図１０は、スキーム２６を描写しており、これは、アミド結合を介して種々のポリアミンアナログに結合体化したアミノ酸の合成を図示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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