(57)【要約】本発明は、種々の疾患状態、特にぜん息や下痢の処置に有用な、Ａ２Ｂアデノシン・レセプタ拮抗剤である新規化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004536102.tif 000026
［式中、Ｒ１は必要に応じて置換されたアルキルまたは−Ｙ−Ｚ基、ここで、Ｙは共有結合または必要に応じて置換されたアルキレン、およびＺは必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニル、但し、Ｙが共有結合のとき、Ｚはアルケニルまたはアルキニルではない；
Ｒ２は水素、アシル、必要に応じて置換されたアルキルまたは−Ｙ−Ｚ基、ここで、Ｙは共有結合または必要に応じて置換されたアルキレン、およびＺは必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニル、但し、Ｙが共有結合のとき、Ｚはアルケニルまたはアルキニルではない；
Ｒ３は水素、必要に応じて置換されたアルキルまたは−Ｙ−Ｚ１基、ここで、Ｙは共有結合または必要に応じて置換されたアルキレン、およびＺ１は必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニル、但し、Ｙが共有結合のとき、Ｚはアミノ、アルケニルまたはアルキニルではない；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリル；
Ｒ５は水素、必要に応じて置換されたアルキル、ハロ、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたチオアルコキシ、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたスルホキシド、必要に応じて置換されたスルホン、必要に応じて置換されたスルホンアミド、必要に応じて置換されたアシルアミノ、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリル；および
Ｘは酸素、硫黄または−ＮＨ−
である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘが−ＮＨ−およびＲ２が水素、アルキルまたは式：−Ｃ（Ｏ）Ｒのアシル、ここで、Ｒが水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が必要に応じて置換されたアルキル、Ｒ２が水素およびＲ３が−Ｙ−Ｚ１、ここで、Ｙが必要に応じて置換されたアルキレンおよびＺ１が必要に応じて置換されたアリールである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４，Ｒ５およびＲ６が水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたアルキル、または必要に応じて置換されたアルケニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が低級アルキル、Ｙが低級アルキレンおよびＺ１が必要に応じて置換されたフェニルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がエチルまたはプロピルおよびＹがメチレンまたはエチレンである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ６が水素またはメチル、およびＲ５が水素、必要に応じて置換されたフェニル、ハロ、低級アルキルまたは低級アルケニルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ１が必要に応じてハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよびヒドロキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４，Ｒ５およびＲ６が共に水素である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ１が必要に応じてクロロ、フルオロ、メトキシおよびヒドロキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ１が３−フルオロフェニル、Ｒ１がｎ−プロピルおよびＹがエチレンであり、すなわち、Ｎ２［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−プロピル−８−（ピラゾロ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ１がフェニル、Ｒ１がエチルおよびＹがメチレンであり、すなわち、Ｎ２−ベンジル−８−ピラゾール−１−イル−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が必要に応じて置換されたアルキル、Ｒ２が式：−Ｃ（Ｏ）Ｒのアシル、およびＲ３が−Ｙ−Ｚ１、ここで、Ｙが必要に応じて置換されたアルキレンおよびＺ１が必要に応じて置換されたアリールである請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒが必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたフェニルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒが炭素数１〜４の低級アルキル、メトキシメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または必要に応じてｔ−ブチル、フルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、メトキシおよび３,４−メチレンジオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニルである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４，Ｒ５およびＲ６が水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたアルケニルである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が低級アルキル、Ｙが低級アルキレンおよびＺ１が必要に応じて置換されたフェニルである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がエチルまたはプロピルおよびＹがメチレンまたはエチレンである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４およびＲ６が水素またはメチル、およびＲ５が水素、必要に応じて置換されたフェニル、ハロ、低級アルキルまたは低級アルケニルである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚ１が必要に応じてハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよびヒドロキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニルである請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４，Ｒ５およびＲ６が共に水素である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚ１が必要に応じてクロロ、フルオロ、メトキシおよびヒドロキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニルである請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がｎ−プロピル、ＹがエチレンおよびＲがブト−２−イルであり、すなわち、Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２−メチルプロパノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１がｎ−プロピル、ＹがエチレンおよびＲがイソプロピルであり、すなわち、Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２−プロパノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１がｎ−プロピル、ＹがエチレンおよびＲがシクロプロピルであり、すなわち、Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２−プロパノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（シクロプロピル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１がｎ−プロピル、ＹがエチレンおよびＲが２,３−ジヒドロキシビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−アン２−１であり、すなわち、Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２,３−ジヒドロキシビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−エン２−カルボニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒがシクロアルキルで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびビシクロ［２.２.１］ヘプタンから選ばれる請求項１８に記載の化合物。
【請求項２８】
シクロアルキルがシクロプロピルであり、すなわち、Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（シクロプロパノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
シクロアルキルがシクロブチルであり、すなわち、Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（シクロブタノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンである請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒが必要に応じて置換されたフェニルである請求項１８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒがフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、３,５−ジメトキシフェニル、４−シアノフェニル、４−ビフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニルである請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ａ２Ｂアデノシン・レセプタ拮抗剤による処置で軽減されうる、哺乳動物の疾患状態を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳動物に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る処置法。
【請求項３３】
疾患状態がアテローム硬化症、脈管形成、糖尿病網膜症、癌およびぜん息から選ばれる請求項３２に記載の処置法。
【請求項３４】
疾患状態が炎症性胃腸管障害である請求項３２に記載の処置法。
【請求項３５】
炎症性胃腸管障害が下痢である請求項３４に記載の処置法。
【請求項３６】
疾患状態が神経学的障害である請求項３２に記載の処置法。
【請求項３７】
神経学的障害が老人痴呆、アルツハイマー病またはパーキンソン病である請求項３６に記載の処置法。
【請求項３８】
医薬的に許容しうる賦形剤の少なくとも１種および治療上有効量の請求項１に記載の化合物から成る医薬組成物。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物の製造法であって、式：
【化２】
2004536102.tif 000027
の化合物を、式：
【化３】
2004536102.tif 000028
のピラゾール化合物から形成されるアニオンと接触させることを特徴とする製造法。
【請求項４０】
アニオンが、ピラゾール化合物を水素化ナトリウムと接触させることによって形成される請求項３９に記載の製造法。
【請求項４１】
Ｒ２がアシルである請求項１に記載の化合物の製造法であって、
Ｒ２が水素である式Ｉ：
【化４】
2004536102.tif 000029
の化合物を塩基の存在下、式：
ＲＣ（Ｏ）Ｈal
［式中、Ｒは水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリール、およびＨalはクロロ、ブロモまたはヨードである］
の酸ハライドと接触させることを特徴とする製造法。
【請求項４２】
Ｈalがクロロで、塩基がトリエチルアミンである請求項４１に記載の製造法。
【請求項４３】
請求項１に記載の化合物の製造法であって、式：
【化５】
2004536102.tif 000030
の化合物を酸の存在下、式：
【化６】
2004536102.tif 000031
の必要に応じて置換されたプロパンジオン化合物と接触させることを特徴とする製造法。
【請求項４４】
酸が酢酸である請求項４３に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａ２Ｂアデノシン・レセプタ拮抗剤である新規化合物、および種々の疾患状態、たとえば胃腸障害、免疫学的障害、神経学的障害、および細胞の過剰増殖とアポプトシス両方に基づく心臓血管病等の哺乳動物の処置における上記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、天然に産出するヌクレオシドであって、Ａ１，Ａ２ａ，Ａ２ｂおよびＡ３として公知のアデノシン・レセプタのファミリー（これらの全ては、重要な生理的プロセスを調節する）と相互作用することにより、その生物学的効果を発揮する。たとえば、Ａ１アデノシン・レセプタ作用薬は、カテコールアミンの心臓刺激効果を調節し、たとえば心拍数をおそくし、またＡＶ結節中のインパルス伝播を長くする。すなわち、Ａ１レセプタの刺激は、結節性再入（re−entrant）頻拍の停止、および心房の細動と粗動中の心室速度のコントロールを含む、上室頻拍の処置法を付与する。Ａ２Ａアデノシン・レセプタは、冠状血管拡張を調節し、Ａ２Ｂレセプタは、肥満細胞賦活、ぜん息、血管拡張、細胞成長の調整、腸機能および神経分泌に関係し［「Ｄrug  Ｄev．Ｒes．」（４５：１９８），“治療標的のアデノシンＡ２Ｂレセプタ”；Ｆeoktislovらの「Ｔrends  Ｐharmacol．Ｓci．」（１９：１４８−１５３）参照］、Ａ３アデノシン・レセプタは、細胞増殖プロセスを調節する。
【０００３】
アデノシンＡ２Ｂレセプタは、いたるところにあり、生物学的活性を調整する。たとえば、アデノシンは内皮細胞のＡ２Ｂレセプタに結合することにより、脈管形成を刺激する。またアデノシンは、血管中の平滑筋細胞個体群の成長を調整する。アデノシンは、肥満細胞のＡ２Ｂレセプタを刺激し、たとえばＩ型過敏症反応を調節する。またアデノシンは、腸内のＡ２Ｂとの連結（ligation）によって、胃分泌活性を刺激する。脳中のＡ２Ｂレセプタの結合は、ＩＬ−６の放出を導き、これは大脳に対し虚血からの保護効果を付与する。
【０００４】
アデノシンのこれらの生物学的効果の多くは、正常な組織恒常性を維持するのに必要であるが、一定の生理的変化の下では、その効果を短縮することが望まれる。たとえば、Ａ２Ｂレセプタの結合は、内皮細胞の成長を促進することによって、脈管形成を刺激する。かかる活性は創傷治癒に必要であるが、内皮細胞の過剰増殖は、糖尿病網膜症を促進する。また血管中に、望ましくない新形成の増加が起る。従って、内皮におけるアデノシンのＡ２Ｂレセプタへの結合の抑制は、過剰血管新生を軽減または防止し、たとえば網膜症を防止したり、腫瘍形成を抑制するだろう。またアデノシンは、平滑筋細胞のアポプトシスをひき起こして、アテローム硬化症や再狭窄に導くことにより、血管病での役割を演じる。
【０００５】
Ａ２Ｂレセプタは、腸上皮細胞の基底外側ドメインの結腸に見られ、そして、適当なリガンドによることに基づき行動するとき、塩化物分泌の増加作用を行って、下痢をひき起こし、これはコレラやチフスなどの感染病の一般のおよび潜在的致命的な合併症である。従って、Ａ２Ｂ拮抗剤は、腸の塩化物分泌のブロックに使用することができることから、下痢を含む炎症性胃腸管障害の処置に有用である。
インスリンに対し無感覚は、糖尿病や肥満症を悪化させる。インスリン感受性は、アデノシンとＡ２Ｂレセプタの相互作用によって減少する。すなわち、糖尿病あるいは肥満症を持つ個人のアデノシンＡ２Ｂレセプタのブロックは、これら障害を持つ患者にとって利益となるだろう。
【０００６】
Ａ２Ｂレセプタで作用するアデノシンの他の生物学的逆効果は、大脳ＩＬ−６、痴呆やアルツハイマー病に関連するサイトカインの過度刺激である。従って、アデノシンのＡ２Ｂレセプタへの結合の抑制は、ＩＬ−６によってもたらされる神経学的障害を和らげる。
Ｉ型過敏症障害、たとえばぜん息、枯草熱およびアトピー性湿疹は、肥満細胞のＡ２Ｂレセプタへの結合によって刺激される。従って、これらアデノシン・レセプタのブロックは、かかる障害に対して治療利益を付与する。
【０００７】
ぜん息の処置に数種の化合物が、現在使用されている。たとえばテオフィリンは、たとえそれが乏しいアデノシン・レセプタ拮抗剤であっても、有効なぜん息鎮静剤である。しかしながら、それが有効であるためには、かなりの血漿量が必要である。さらに、テオフィリンは実質的な副作用を有し、該副作用のほとんどは、ぜん息において有益な効果を付さないそのＣＮＳ作用に、およびそれが非特異的に全てのアデノシン・レセプタ亜類型をブロックするという事実に基づく。
【０００８】
さらにアデノシン処置、たとえばアデノシンの吸入は、ぜん息患者において気管支収縮を誘発するが、正常な個体群ではそのようなことはない。このプロセスは、肥満細胞の賦活を必要とすることが知られているが、それは、ヒスタミン、ＰＧＤ２−β−ヘキソサミニダーゼおよびトリプターゼを含む、肥満細胞メディエイタを放出する点にあり、かつ特定のヒスタミンＨ１ブロッカーおよびクロモリン（chromolyn）・ナトリウムによってブロックすることができるからである。それゆえに、アデノシンがぜん息患者からの肥満細胞と相互作用する方法に、本質的な相違があり、従って、Ａ２Ｂ拮抗剤は特に、肥満細胞機能の調節あるいはヒト肺細胞の賦活に有用である。
【０００９】
従って、Ａ２Ｂレセプタの調節に関係する種々の疾患状態、特に癌、ぜん息および下痢の処置に有用な、効力あるＡ２Ｂ拮抗剤である化合物の提供が望まれる。好ましくは、該化合物はＡ２Ｂレセプタに対して選択的であって、たとえば他のアデノシン・レセプタとの相互作用によって起こる副作用を回避する。
【００１０】
（発明の概要）
本発明の目的は、Ａ２Ｂレセプタ拮抗剤を提供することである。従って、本発明は、第１側面において、下記式Ｉで示される化合物に関係する。
【化１】
2004536102.tif 000002
【００１１】
式中、Ｒ１は必要に応じて置換されたアルキルまたは−Ｙ−Ｚ基、ここで、Ｙは共有結合または必要に応じて置換されたアルキレン、およびＺは必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（heterocyclyl）、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニル；
Ｒ２は水素、アシル、必要に応じて置換されたアルキルまたは−Ｙ−Ｚ基、ここで、Ｙは共有結合または必要に応じて置換されたアルキレン、およびＺは必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニル；
【００１２】
Ｒ３は水素、必要に応じて置換されたアルキルまたは−Ｙ−Ｚ１基、ここで、Ｙは共有結合または必要に応じて置換されたアルキレン、およびＺ１は必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニル、但し、Ｙが共有結合のとき、Ｚは必要に応じて置換されたアミノではない；
【００１３】
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリル；
Ｒ５水素、必要に応じて置換されたアルキル、ハロ、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたチオアルコキシ、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたスルホキシド、必要に応じて置換されたスルホン、必要に応じて置換されたスルホンアミド、必要に応じて置換されたアシルアミノ、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリル；および
【００１４】
Ｘは酸素、硫黄または−ＮＨ−であって、
但し、Ｙが共有結合およびＺまたはＺ１がアルケニルまたはアルキニルのとき、アルケニルの二重結合またはアルキニルの三重結合は、窒素への結合から離れた少なくとも２つの炭素原子に位置する。
【００１５】
本発明の第２側面は、治療上有効量の式Ｉの化合物と、医薬的に許容しうる賦形剤の少なくとも１種から成る医薬配合物（組成物）に関係する。
【００１６】
本発明の第３側面は、Ａ２Ｂレセプタ拮抗剤によって有効に処置することができる哺乳動物の疾患または症状の処置における、式Ｉの化合物の使用法に関係し、この使用法は該処置を必要とする哺乳動物に対し、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することから成る。このような疾患としては、これらに限定されるものでないが、下痢を含む炎症性胃腸管障害、アテローム硬化症などの心臓血管病、老人痴呆、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経学的障害、好ましくない脈管形成に関係する疾患、たとえば糖尿病網膜症および癌、およびぜん息が挙げられる。
【００１７】
式Ｉの化合物にあって、好ましい部類はＸが−ＮＨ−のもの、特にＲ１が必要に応じて置換されたアルキルおよびＲ２が水素、アルキルまたはアシルのものを包含する。これらの化合物の中で、より好ましいのは、Ｒ１が必要に応じて置換されたアルキル、Ｒ２が水素、およびＲ３が−Ｙ−Ｚ１、ここで、Ｙが必要に応じて置換されたアルキレンおよびＺ１が必要に応じて置換されたアリール、およびＲ４，Ｒ５およびＲ６が水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたアルケニルの化合物である。さらにより好ましいのは、Ｒ１が炭素数１〜３の低級アルキル、特にエチルもしくはｎ−プロピル、Ｙが炭素数１〜３の低級アルキレン、特にメチレンもしくはエチレン、およびＺが必要に応じて置換されたフェニルの化合物である。
【００１８】
これらの好ましい化合物の中で、好ましい下位分類は、Ｒ４およびＲ６が水素またはメチル、およびＲ５が水素、必要に応じて置換されたフェニル、低級アルキルまたは低級アルケニルの化合物である。特にＲ４，Ｒ５およびＲ６が全て水素である化合物が好ましい。
他の好ましい部類は、Ｒ２がアシルの化合物である。
【００１９】
（定義および一般的パラメーター）
本明細書で用いられる、以下に示す語句は概して、下記の意義を有することが意図され、但し、それらが用いられている文脈が他に特別に指示する範囲は除く。
語句“アルキル”とは、炭素数１〜２０のモノラジカルの分枝または非分枝飽和炭化水素鎖を指称する。この語句は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシル等の群で例示される。
【００２０】
語句“置換されたアルキル”とは、下記のものを指称する。
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有する上記のアルキル基、なお、他に特別な定義で束縛されない限り、上記置換基の全ては必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールおよびｎは０、１または２）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されてもよい；または
【００２１】
２）酸素、硫黄および−ＮＲａ−（ここで、Ｒａは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選ばれる）から独立して選ばれる１〜５個の原子または基が介在する上記のアルキル基、なお、他に特別な定義で束縛されない限り、全ての置換基は必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールおよびｎは０、１または２）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されてもよい；または
３）上述の１〜５個の置換基、また必要に応じてさらなる置換基を有し、かつ上述の１〜５個の原子または基もが介在する上記のアルキル基。
【００２２】
語句“低級アルキル”とは、炭素数１〜６のモノラジカルの分枝または非分枝飽和炭化水素鎖を指称する。この語句は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等の群によって例示される。
語句“置換された低級アルキル”とは、置換されたアルキルの場合に定義した１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有する低級アルキル、または置換されたアルキルの場合に定義した１〜５個の原子が介在する低級アルキル、または上述の１〜５個の置換基、また必要に応じてさらなる置換基を有し、かつ上述の１〜５個の原子もが介在する低級アルキルを指称する。
【００２３】
語句“アルキレン”とは、炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６のジラジカルの分枝または非分枝飽和炭化水素鎖を指称する。この語句は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（たとえば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）等の群で例示される。
語句“低級アルキレン”とは、好ましくは炭素数１〜６のジラジカルの分枝または非分枝飽和炭化水素鎖を指称する。
【００２４】
語句“置換されたアルキレン”とは、下記のものを指称する。
１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる、１〜５個の置換基を有する上記のアルキレン基、なお、他に特別な定義で束縛されない限り、上記置換基の全ては必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールおよびｎは０、１または２）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されてもよい；または
【００２５】
２）酸素、硫黄および−ＮＲａ−（ここで、Ｒａは水素、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選ばれる）から独立して選ばれる１〜５個の原子または基、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選ばれる基が介在する上記のアルキレン基；または
【００２６】
３）上述の１〜５個の置換基、また必要に応じてさらなる置換基を有し、かつ上述の１〜５個の原子もが介在する上記のアルキレン基。
置換されたアルキレンの具体例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）等である。
【００２７】
語句“アラルキル”とは、アルキレン基に共有結合したアリール基を指称し、ここで、アリールおよびアルキレンは本明細書で規定される。“必要に応じて置換されたアラルキル”とは、必要に応じて置換されたアルキレン基に共有結合した必要に応じて置換されたアリール基を指称する。かかるアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル等で例示される。
【００２８】
語句“アルコキシ”とは、Ｒ−Ｏ−基を指称し、ここで、Ｒは必要に応じて置換されたアキキルもしくは必要に応じて置換されたシクロアルキル、またはＲは−Ｙ−Ｚ基、該基中、Ｙは必要に応じて置換されたアルキレンおよびＺは必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、または必要に応じて置換されたシクロアルケニルであって、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは本明細書の記載と同意義である。好ましいアルコキシ基はアルキル−Ｏ−であって、具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ等が挙げられる。
【００２９】
語句“アルキルチオ”とは、Ｒ−Ｓ−基を指称し、ここで、Ｒは上記アルコキシの場合の記載と同意義である。
語句“アルケニル”とは、好ましくは２〜２０個、より好ましくは２〜１０個、さらにより好ましくは２〜６個の炭素原子および１〜６、好ましくは１つの二重結合（ビニル）を有する、モノラジカルの分枝または非分枝不飽和炭化水素基を指称する。好ましいアルケニル基としては、エテニルもしくはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンもしくはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン等が挙げられる。アルケニルが窒素に結合する場合、二重結合は窒素に対してアルファになりえない。
語句“低級アルケニル”とは、炭素数２〜６の上記アルケニルを指称する。
【００３０】
語句“置換されたアルケニル”とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有する上記のアルケニル基を指称する。なお、他に特別な定義で束縛されない限り、上記置換基の全ては必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールおよびｎは０、１または２）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されてもよい。
【００３１】
語句“アルキニル”とは、好ましくは２〜２０個、より好ましくは２〜１０個、さらにより好ましくは２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの、好ましくは１−６位のアセチレン（三重結合）不飽和を有する、モノラジカルの不飽和炭化水素を指称する。好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルジル（もしくはプロピニル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等が挙げられる。アルキニルが窒素に結合する場合、三重結合は窒素に対しアルファになりえない。
【００３２】
語句“置換されたアルキニル”とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有する上記のアルキニル基を指称する。なお、他に特別な定義で束縛されない限り、上記置換基の全ては必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールおよびｎは０、１または２）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されてもよい。
【００３３】
語句“アミノカルボニル”とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を指称し、ここで、各Ｒは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであるか、あるいは両Ｒ基は共に合して、複素環式基（たとえばモルホリノ）を形成する。全ての置換基は必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールおよびｎは０、１または２）でさらに置換されてもよい。
語句“アシルアミノ”とは、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を指称し、ここで、各Ｒは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。全ての置換基は必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールおよびｎは０、１または２）でさらに置換されてもよい。
【００３４】
語句“アシルオキシ”とは、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリールおよび−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリル基を指称する。全ての置換基は必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールおよびｎは０、１または２）でさらに置換されてもよい。
語句“アリール”とは、炭素数６〜２０の芳香族炭素環式基を指称し、単環（たとえばフェニル）もしくは多環（たとえばビフェニル）、または多縮合環（たとえばナフチルまたはアントリル）を有するものが含まれる。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
【００３５】
アリール置換基に関して他に特別な定義で束縛されない限り、かかるアリール基は必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換することができる。
【００３６】
なお、他に特別な定義で束縛されない限り、上記置換基の全ては必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールおよびｎは０、１または２）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されてもよい。
語句“アリールオキシ”とは、アリール−Ｏ−基を指称し、ここで、アリール基は上記と同意義で、かつ必要に応じて置換されたアリール基（これも上記と同意義）を包含する。語句“アリールチオ”とは、Ｒ−Ｓ−基を指称し、ここで、Ｒはアリールの場合の記載と同意義である。
語句“アミノ”とは、−ＮＨ２基を指称する。
【００３７】
語句“置換アミノ”とは、−ＮＲＲ基を指称し、ここで、各Ｒは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（たとえばベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれるか（但し、両Ｒ基が共に水素を除く）、あるいは−Ｙ−Ｚ基（ここで、Ｙは必要に応じて置換されたアルキレンおよびＺはアルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニル）である。なお、他に特別な定義で束縛されない限り、全ての置換基は必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールおよびｎは０、１または２）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されてもよい。
【００３８】
語句“カルボキシアルキル”とは、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルキル基を指称し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、本明細書の記載に準じ必要に応じて置換されてもよい。
語句“シクロアルキル”とは、単環式環または多縮合環を有する炭素数３〜２０の環式アルキル基を指称する。かかるシクロアルキル基は、具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、またはアダマンチルやビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどの多環構造、またはアリール基が縮合した環式アルキル基、たとえばインダンを包含する。
【００３９】
語句“置換されたシクロアルキル”とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を指称する。
【００４０】
なお、他に特別な定義で束縛されない限り、上記置換基の全ては必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールおよびｎは０、１または２）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されてもよい。
語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指称する。
語句“アシル”とは、−Ｃ(Ｏ)Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールである。
語句“ヘテロアリール”とは、少なくとも１つの環内に１〜１５個の炭素原子および酸素、窒素および硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族基（すなわち、不飽和）を指称する。
【００４１】
ヘテロアリール置換基に関して他に特別な定義で束縛されない限り、かかるヘテロアリール基は必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換することができる。
【００４２】
なお、他に特別な定義で束縛されない限り、上記置換基の全ては必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールおよびｎは０、１または２）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されてもよい。かかるヘテロアリール基は、単環（たとえばピリジルまたはフリル）または多縮合環（たとえばインドリジニル、ベンゾチアゾールまたはベンゾチエニル）を有することができる。
【００４３】
窒素複素環およびヘテロアリールの具体例としては、これらに限定されるものでないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン等、並びにＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物が挙げられる。
【００４４】
語句“ヘテロアリールオキシ”とは、ヘテロアリール−Ｏ−基を指称する。
語句“ヘテロシクリル”とは、単環または多縮合環を有し、該環内に１〜４０個の炭素原子および窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選ばれる１〜１０個、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含有するモノラジカルの、飽和または部分不飽和基を指称する。
【００４５】
複素環式置換基に関して他に特別な定義で束縛されない限り、かかる複素環式基は必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換することができる。
【００４６】
なお、他に特別な定義で束縛されない限り、上記置換基の全ては必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールおよびｎは０、１または２）から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されてもよい。複素環式基は、単環または多縮合環を有することができる。好ましい複素環式基としては、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル等が挙げられる。
【００４７】
語句“チオール”とは、−ＳＨ基を指称する。
語句“置換されたアルキルチオ”とは、−Ｓ−置換アルキルを指称する。
語句“ヘテロアリールチオ”とは、−Ｓ−ヘテロアリール基を指称し、ここで、ヘテロアリール基は上記と同意義で、必要に応じて置換されたヘテロアリール基（これも上記と同意義）を包含する。
語句“スルホキシド”とは、−Ｓ(Ｏ)Ｒ基を指称し、ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。“置換されたスルホキシド”とは、−Ｓ(Ｏ)Ｒ基を指称し、ここで、Ｒは置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリール（本明細書に規定）である。
【００４８】
語句“スルホン”とは、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ基を指称し、ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。“置換スルホン”とは、−Ｓ(Ｏ２)Ｒ基を指称し、ここで、Ｒは置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリール（本明細書に規定）である。
語句“ケト”とは、−Ｃ(Ｏ)−基を指称する。語句“チオカルボニル”とは、−Ｃ(Ｓ)−基を指称する。語句“カルボキシ”とは、−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ基を指称する。
【００４９】
“必要に応じて”とは、その後に記載のできごともしくは事項が起こりうるまたは起こらないことを意味し、またこの記載は、該できごともしくは事項が起こる場合と起こらない場合を包含する。
【００５０】
語句“式Ｉの化合物”とは、上記開示の本発明の化合物、および該化合物の医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうるエステルおよびプロドラッグを包含することが意図される。加えて、本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有しうるもので、かつラセミ混合物または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして製造することができる。いずれか所定の式Ｉの化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（不斉中心の数をｎとすると、２ｎの立体異性体が存在しうる）。
【００５１】
個々の立体異性体は、ラセミもしくは非ラセミ混合物の中間体を合成の適当な段階で分割するか、あるいは慣用手段による式Ｉの化合物の分割によって得ることができる。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）並びに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は、本発明の技術的範囲内に含まれ、これらの全ては、他に特別な指示がない限り、本明細書の構造式で示されることが意図される。
【００５２】
“異性体”とは、同一の分子式を有する異なる化合物である。“立体異性体”とは、原子の立体配置のみが異なる異性体である。“エナンチオマー”とは、お互いの鏡像が重ならない一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、“ラセミ”混合物である。語句“（±）”は、適切な場合のラセミ混合物を示すのに用いる。
“ジアステレオマー”とは、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。
【００５３】
絶対立体化学は、Ｃahn−Ｉngold−Ｐrelog  Ｒ−Ｓシステムに従って規定する。化合物が純粋なエナンチオマーのとき、各キラル炭素の立体化学は、ＲまたはＳのいずれかで規定されうる。その絶対配置が未知の分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長で偏光の平面を回転する方向（右旋または左旋）に応じて、（＋）または（−）と称せられる。
【００５４】
語句“治療上有効量”とは、下記の処置を必要とする哺乳動物に対して投与するとき、該処置を行うのに十分な、式Ｉの化合物の量を指称する。治療上有効量は、処置される被験体および病状、被験体の体重および年令、病状の厳しさ、投与方法等に応じて変化し、かかる量は当業者によって容易に設定することができる。
【００５５】
語句“処置”とは、哺乳動物における疾患のいずれの処置も意味し、たとえば
（1）疾患の予防、すなわち、該疾患の臨床徴候を発現させないこと；
（2）疾患の抑制、すなわち、臨床徴候の発現を抑えること；および／または
（3）疾患の軽減、すなわち、臨床徴候の沈静を起こすこと
が挙げられる。
【００５６】
多くの場合に、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはこれらに類する基の存在によって、酸性および／または塩基性塩を形成することができる。語句“医薬的に許容しうる塩”とは、式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を指称し、そして、生物学的あるいは他の点で有害でないものである。医薬的に許容しうる塩基付加塩は、無機および有機塩基から製造することができる。無機塩基から誘導される塩は、単なる具体例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。
【００５７】
有機塩基から誘導される塩としては、これらに限定されるものでないが、第１、第２および第３アミンの塩、たとえばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合ジおよびトリアミン（ここで、アミン上の少なくとも２つの置換基は異なって、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式基等からなる群から選ばれる）の塩が挙げられる。また、２または３個の置換基がアミノ窒素と共に合して、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。
【００５８】
適当なアミンの特定なものは、単なる具体例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン等が挙げられる。
【００５９】
医薬的に許容しうる酸付加塩は、無機および有機酸から製造しうる。無機酸から誘導される塩としては、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩等が挙げられる。
【００６０】
本明細書で用いる“医薬的に許容しうる担体”としては、溶剤（溶媒）、分散媒、コーチング膜、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤等のいずれかおよび全てを包含する。医薬的活性物質のためのかかる媒体や作用物質（剤）の使用は、当該分野で周知である。慣用の媒体あるいは剤のいずれも、それが活性成分と相溶しない場合を除き、治療用組成物での使用が予測される。また、補足的な活性成分も該組成物に加えることができる。
【００６１】
（命名法）
本発明化合物の命名およびナンバリングについて、式ＩにおいてＲ１がエチル、Ｒ２が水素、Ｒ３がベンジル、Ｒ４およびＲ６が共にメチル、Ｒ５が水素、およびＸが−ＮＨ−である代表的な化合物、すなわち、式：
【化２】
2004536102.tif 000003
の、Ｎ２−ベンジル−８−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンと称せられる化合物を例示する。
【００６２】
（合成反応パラメーター）
語句“溶剤”とは、“不活性有機溶剤”または“不活性溶剤”とは、それと共に記載される反応の条件下で不活性な溶剤を意味し、たとえばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（“ＴＨＦ”）、ジメチルホルムアミド（“ＤＭＦ”）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーチル、メタノール、ピリジン等が挙げられる。なお、反対の規定がない限り、本発明の反応で用いる溶媒は、不活性有機溶媒である。
語句“q．ｓ．”とは、定めた機能を達成するのに、たとえば所望容量（すなわち１００％）の溶液とするのに十分な量を追加することを意味する。
【００６３】
式Ｉの化合物の合成：
式Ｉの化合物は、下記反応式１で示されるように、出発化合物として２，６−ジクロロプリンを用いることによって製造しうる。
反応式１
【化３】
2004536102.tif 000004
ここで、ＲＣ（Ｏ）はＲ２がアシルのときのＲ２を示す。
【００６４】
ステップ１：式（２）の製造
式（２）の化合物は、商業上入手しうる式（１）の化合物，２，６−ジクロロプリンより、これを式：Ｒ２ＮＨ２のアミンと反応させることによって、便宜的に製造される。たとえば、Ｒ２が水素のとき、プロトン溶媒、たとえばメタノール中加圧下で、６０〜１００℃の温度にてアンモニアを約２日間反応させる。反応が実質的に終了したとき、通常の手段で、たとえば溶媒を減圧除去して、式（２）の生成物を単離する。
【００６５】
ステップ２：式（３）の製造
次いで式（２）の化合物を、９位のアルキル化によって式（３）の化合物に変換する。すなわち、式（２）の化合物を適当な溶媒（好ましくはアセトン）中、塩基（好ましくは炭酸カリウム）の存在下、式：Ｒ１Ｘ（ここで、Ｒ１は前記と同意義、但し、それはアリールとはなりえず、およびＸはクロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはヨードである）のハライドと反応させる。反応は好ましくは、還流下約１８時間行なう。反応が実質的に終了したとき、通常の手段で、たとえば溶媒を減圧除去し、次いで水でスラリー化してから濾過を行って、式（３）の生成物を単離する。
【００６６】
ステップ３：式（４）の製造
次いで式（３）の化合物を、塩基の存在下式：Ｒ３ＸＨ（ＸがＮＨのとき）の化合物と、またはＲ３ＸＭ（ここで、Ｘは酸素または硫黄およびＭはアルカリ金属）の化合物と反応させて、２−クロロ部分を置換する。反応は不活性プロトン溶媒、好ましくはｎ−ブタノール中、ほぼ還流温度にて約２４〜４８時間実施する。反応が実質的に終了したとき、通常の手段で、たとえば溶媒の減圧除去後、残留物をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付して、式（４）の生成物を単離する。
【００６７】
ステップ４：式（５）の製造
次いで式（４）の化合物を、適当な臭素化剤、たとえばＮ−ブロモスクシンイミドとの反応で、式（５）の８−ブロモ誘導体に変換する。反応は不活性溶媒（好ましくはエーテル、より好ましくはテトラヒドロフラン）中、ほぼ室温にて約１〜１０時間（好ましくは約２時間）実施する。反応が実質的に終了したとき、通常の手段で、たとえば溶媒の減圧除去後、残留物をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付して、式（５）の生成物を単離する。
【００６８】
ステップ５：Ｒ２が水素の式Ｉの製造
次いで式（５）の化合物を、水素化アルカリ（好ましくは水素化ナトリウム）の存在下、必要に応じて置換されたピラゾールと反応させて、Ｒ２が水素の式Ｉの化合物に変換する。反応は不活性極性溶媒（好ましくはジメチルホルムアミド）中、約８０℃にて約１８時間実施する。反応が実質的に終了したとき、通常の手段で、溶媒を減圧除去し、ジクロロメタンと水間に分配し、有機層を分離し、溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付して、Ｒ２が水素の式Ｉの生成物を単離する。
【００６９】
ステップ６：Ｒ２がアシルの式Ｉの製造
次いでＲ２が水素の式Ｉの化合物を、第三塩基（好ましくはトリエチルアミン）の存在下、式：ＲＣ（Ｏ）Ｃｌ（ここで、ＲＣ（Ｏ）−はＲ２がアシルと規定されるときＲ２を示す）の化合物との反応で、Ｒ２がアシルの式Ｉの化合物に変換する。反応は不活性溶媒（好ましくはトルエン）中、ほぼ還流温度にて約１８時間実施する。反応が実質的に終了したとき、通常の手段で、たとえば粗反応混合物をジクロロメタンと水間に分配し、有機層を分離し、溶媒を減圧除去した後、残留物をシリカゲルにてクロマトグラフィー、好ましくはＴＬＣに付して、Ｒ２がアシルの式Ｉの生成物を単離する。
【００７０】
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであるときの式（３）の製造：
Ｒ１が−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｙは共有結合およびＺはアリールまたはヘテロアリール）である式（３）の化合物を製造する好ましい方法は、最初に式（１）のジクロロプリンを銅触媒（たとえば酢酸銅）および弗化物イオン源（好ましくは弗化テトラブチルアンモニウム）の存在下、必要に応じて置換されたアリール−トリアルキル・スタナンと反応させることである。この反応は、「Ｔetrahedron  Ｌetters」（４３、３０９１−３０９４、２００２年）により詳しく記載されている。
【００７１】
生成物は２，６−ジクロロ−７−アリールプリンで、次いでこれをステップ１の記載に準じ、式：Ｒ２ＮＨ２のアミンと反応させて、Ｒ１が必要に応じて置換されたアリールである式（３）の化合物を得る。この反応を利用して式（３）の化合物、たとえば２−クロロ−６−アミノ−７−（３−カルボキサミド）フェニルを得、次いでこれを反応式１で示すように、式Ｉの化合物、たとえばＮ２−［２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（３−カルボキサミドフェニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミンに変換する。
【００７２】
式Ｉの化合物の製造の別法は、下記反応式２で示され、出発物質として式（５）の化合物を用いる。
反応式２
【化４】
2004536102.tif 000005
【００７３】
ステップ１：Ｒ５がヨードの式Ｉの製造
反応は前記反応式１／ステップ５で示されるように、必要に応じて置換された４−ヨードピラゾールとの反応で実施する。Ｒ５がヨードの式Ｉの化合物を、前記と同様にして単離する。
【００７４】
ステップ２：Ｒ５が必要に応じて置換されたフェニルである式Ｉの製造
次いでＲ５がヨードの式Ｉの化合物を、必要に応じて置換されたフェニルボロン酸との反応で、Ｒ５が必要に応じて置換されたフェニルである式Ｉの化合物に変換する。反応は不活性溶媒（好ましくはトルエン）中、炭酸ナトリウム水溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、ほぼ還流温度にて約２４時間実施する。過剰のボロン酸誘導体に過酸化水素を加えて、反応を抑える。反応が実質的に終了したとき、通常の手段で、たとえば粗反応混合物をジクロロメタンと水間に分配し、有機層を分離し、溶媒を減圧除去した後、残留物をシリカゲルにてクロマトグラフィー、好ましくはＴＬＣに付して、Ｒ２が水素の式Ｉの生成物を単離する。
【００７５】
Ｒ５がエチルの式Ｉ：
同様に、Ｒ５がヨードの式Ｉの化合物を、トリブチルビニルチン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびヨウ化銅との反応で、Ｒ５がビニルの式Ｉの化合物に変換する。次いでこの化合物を、パラジウム／炭素触媒の存在下で水素添加して、Ｒ５がエチルの式Ｉの化合物を得る。
同様に、Ｒ５がヨードの式Ｉの化合物をトリ（ｎ−ブチル）アリルチンと反応させて、Ｒ５がアリルの式Ｉの化合物を生成し、該アリルを同様にｎ−プロピルに還元しうる。
【００７６】
プリンの８位にピラゾール基を導入する別法は、下記反応式３に示される。
反応式３
【化５】
2004536102.tif 000006
【００７７】
ステップ１：式（６）の製造
式（５）の化合物を、ヒドラジン水和物との反応で、式（６）の化合物に変換する。反応はプロトン溶媒（好ましくはエタノール）中、ほぼ還流温度、好ましくは約８０℃にて、約２４時間実施する。反応が実質的に終了したとき、通常の手段で、たとえばエーテルと水間に分配し、有機層を分離し、溶媒を乾燥し、次いで溶媒の減圧除去によって、式（６）の生成物を単離する。式（６）の化合物を精製せずに、次工程（ステップ）に用いる。
【００７８】
ステップ２：式Ｉの製造
式（６）の化合物を、式（７）の必要に応じて置換された１，３−プロパンジオンとの反応で、式Ｉの化合物に変換する。反応はプロトン溶媒（好ましくはメタノール／酢酸混合物）中、ほぼ還流温度にて約２４時間実施する。反応が実質的に終了したとき、通常の手段で、たとえば溶媒の減圧除去後、残留物をシリカゲルにてクロマトグラフィー、好ましくはＴＬＣに付して、式Ｉの生成物を単離する。
【００７９】
好ましい方法およびラストステップ：
本発明の化合物は、以下に示すラストステップに従って製造することができる。
１．式：
【化６】
2004536102.tif 000007
の化合物（５）を、式：
【化７】
2004536102.tif 000008
のピラゾール化合物から形成されるアニオンおよび強塩基、好ましくは水素化ナトリウムと接触させる。
【００８０】
２．Ｒ２が水素の式Ｉ：
【化８】
2004536102.tif 000009
の化合物を、塩基（好ましくは第三アミン）の存在下、式：ＲＣ（Ｏ）Ｈａｌ（ここで、ＲＣ（Ｏ）−はＲ２がアシルのときＲ２を示し、およびＨａｌはハロゲン、好ましくはクロロである）の酸ハライドと接触させる。
【００８１】
３．式（６）：
【化９】
2004536102.tif 000010
の化合物を、式：
【化１０】
2004536102.tif 000011
の必要に応じて置換されたプロパンジオンと接触させる。
【００８２】
（有用性、試験および投与）
一般的有用性
式Ｉの化合物は、Ａ２Ｂアデノシン・レセプタ拮抗剤の投与に応ずる症状の処置に有効である。かかる症状としては、これらに限定されるものでないが、下痢、アテローム硬化症、再狭窄、糖尿病網膜症、癌、老人痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳損傷、およびぜん息、アトピー性湿疹および枯草熱を含むＩ型過敏症反応が挙げられる。
【００８３】
試験
活性試験については、上記参照の特許および特許出願のおよび下記実施例の記載に準じ、かつ当業者にとって自明の方法によって行なう。
医薬組成物
式Ｉの化合物は通常、医薬組成物の形態で投与される。従って、本発明は、活性成分としての式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステルの１種以上と、医薬的に許容しうる賦形剤、不活性固体希釈剤や充填剤を含む担体、無菌の水溶液や各種有機溶剤を含む希釈剤、透過強化剤、可溶化剤および佐剤の１種以上を含有する医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物は、それ単独または他の治療剤と組合せて投与しうる。かかる組成物は、製薬分野で周知の方法で調製される［たとえばＲemingtons’  Ｐharmaceutical  Ｓciences，ペンシルヴエニア州フィラデルフィアのＭace  Ｐublishing  Ｃｏ．１７版（１９８５）および“Ｍodern  Ｐharmaceutics”，Ｍarcel  Ｄekker，Ｉnc．、３版（Ｇ．Ｓ．ＢankerおよびＣ．Ｔ．Ｒhodes編）参照］。
【００８４】
投与
式Ｉの化合物は単一または複数用量のいずれかで、たとえば上記参照の特許や特許出願に記載の、同様な有用性を持つ作用物質の承認された投与モードのいずれか（直腸、口内、鼻腔内および経皮ルートを含む）により、あるいは動脈内注射、静脈注射、腹膜内注射、腸管外投与、筋肉内注射、皮下注射、経口投与、吸入剤として局所投与により、あるいはステント（stent）などの含浸もしくは被覆器具、もしくは動脈−挿入シリンダーポリマーを介して投与されてよい。
【００８５】
１つの投与モードは、非経口、特に注射による。本発明の新規組成物を注射投与の場合に一体化しうる形態としては、水性もしくは油性懸濁液、またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油もしくは落花生油、並びにエリキシル、マンニトール、デキストロースを有するエマルジョン、または無菌水溶液、および類似の医薬用ビヒクルが挙げられる。また食塩水の水溶液も注射用として伝統的に使用されるが、本発明に関してはあまり好ましくない。
【００８６】
またエタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（およびこれらの適当な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油も使用しうる。正しい流動性はたとえば、レシチンなどのコーチング膜の使用、分散の場合の必要な粒度のメインテナンス、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、各種の抗菌剤や抗真菌剤、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってなし遂げることができる。
【００８７】
無菌注射溶液は、必要量の式Ｉの化合物を、要すれば上記列挙した各種他の成分と共に適当な溶剤に加えた後、濾過滅菌を行なうことによって調製される。一般に、分散液は、基本分散媒および上記列挙した必要な他の成分を含有する無菌ビヒクルに、各種の滅菌活性成分を加えることによって調製される。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、好ましい調製法は、真空乾燥および凍結乾燥技法であって、該技法により、活性成分、加えて所望の追加成分のいずれかの粉末を、その予め濾過滅菌した溶液から生成せしめる。
【００８８】
経口投与は、式Ｉの化合物の別の投与ルートである。投与はカプセル剤または腸溶性コーチング錠剤あるいはその他によって行なうことができる。式Ｉの化合物の少なくとも１種を含む医薬組成物の作成において、活性成分を通常、賦形剤で希釈し、および／またはカプセル、サッシェ（sachet、袋）、ペーパーまたは他の容器の形状になりうるような担体（carrier）の中に閉じ込める。
【００８９】
賦形剤が希釈剤として役立つとき、それは固体、半固体または液体物質（上記の）であってよく、活性成分のビヒクル、担体あるいは媒体として作用する。このように当該組成物は、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エーロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、軟膏（たとえば１０重量％以下の活性化合物を含有）、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、無菌注射溶液、および無菌パッケージ粉剤の形状であってよい。
【００９０】
適当な賦形剤の幾つかの具体例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。かかる配合物はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化および沈澱防止剤；メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；甘味剤；およびフレーバーを含有することができる。
【００９１】
本発明の組成物は、当該分野で公知の手順を用いることにより、患者への投与後に活性成分の迅速、持続または遅延の放出が付与できるように配合することができる。経口投与用の徐放性薬物デリバリーシステムとしては、浸透性ポンプシステムおよびポリマー−被覆貯槽または薬物−ポリマーマトリックス配合物含有の溶解システムが包含される。徐放性システムの具体例は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．３８４５７７０、４３２６５２５、４９０２５１４および５６１６３４５に示されている。
【００９２】
本発明の方法での他の処方は、経皮デリバリー器具（“パッチ”）が用いられる。かかる経皮パッチの使用により、量的にコントロールされた本発明化合物の連続的または不連続的な注入を行なうことができる。薬剤のデリバリー用経皮パッチの構成および使用は、当該分野で周知である（たとえばＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５０２３２５２、４９９２４４５および５００１１３９参照）。かかるパッチは、薬剤の連続的、拍動性または要求次第のデリバリー用として構成しうる。
【００９３】
当該組成物は好ましくは、単位投与剤形で配合される。語句“単位投与剤形”とは、ヒト被験体や他の哺乳動物の単位用量として適当な物質的に別個の単位（たとえば錠剤、カプセル剤、アンプル）を指称し、各単位は、所望の治療効果をもたらすよう計算した所定量の活性物質を、適当な医薬用賦形剤と共に含有する。式Ｉの化合物は、広い用量範囲で有効であり、一般に医薬的有効量で投与される。
【００９４】
経口投与の場合好ましくは、各用量単位は１０ｍｇ〜２ｇ、より好ましくは１０〜７００ｍｇの式Ｉの化合物を含有し、そして非経口投与の場合では、好ましくは１０〜７００ｍｇ、より好ましくは５０〜２００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する。しかしながら、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、処置すべき病状、選定した投与ルート、実際の投与化合物およびその関連のある活性、個々の患者の年令、体重および反応、患者の症状の厳しさ等を含む関連情況の観点から、医者によって決定されることが理解されるだろう。
【００９５】
錠剤などの固体組成物を製造する場合、主な活性成分を医薬用賦形剤と混合して、本発明化合物の均質混合物を含有する固体予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均質と称するとき、それは、活性成分が組成物中を均一に分散する結果、その組成物を均等に有効な単位投与剤形、たとえば錠剤、丸剤およびカプセル剤に細別しうることを意味する。
【００９６】
本発明の錠剤または丸剤は、コーチングまたは別な方法で処方することにより、作用延期の利点を与える投与剤形を提供したり、あるいは胃の酸性状態から保護することができる。たとえば、錠剤または丸剤は、中心的投与成分と外の投与成分を包含することができ、後者は前者をおおうエンベロープの形状にある。２つの成分は腸溶層によって隔離され、該腸溶層は胃内の崩壊を阻止したり、中心的成分が無傷で十二指腸の中を通過あるいは放出の遅延を可能ならしめるのに役立つ。かかる腸溶層あるいはコーチング用として、種々の物質、たとえば数多くのポリマー酸や該ポリマー酸混合物を含む物質を、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質と共に使用することができる。
【００９７】
吸入あるいは吹き入れ用の組成物としては、医薬的に許容しうる水性もしくは有機溶剤、またはこれらの混合物の溶液や懸濁液、および粉末が挙げられる。液体または固体組成物は、上記の適当な医薬的に許容しうる賦形剤を含有しうる。該組成物は好ましくは、局所または全身効果のため、経口または鼻腔呼吸ルートで投与される。好ましくは医薬的に許容しうる溶剤の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧されてよい。霧状溶液は噴霧器から直接吸入されてよく、あるいは顔マスク・テント（tent）もしくは断続的正圧呼吸機に噴霧器を取付けてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、配合物を適当にデリバリーする器具から、好ましくは経口もしくは鼻腔投与されてよい。
【実施例】
【００９８】
次に実施例を挙げて、本発明の好ましい具体例を明らかにする。以下の実施例に開示の技術は、本発明者が見出した技術が本発明の実施に際し十分に機能することを示すものであり、よってその実施の好ましい態様を構成すると考えられうることが、当業者によって認識されるべきである。しかして、当業者は本明細書の開示に鑑み、開示した特定の具体例において数多くの改変を成すことができ、なおかつ、同様もしくは類似の成果が得られることを認識すべきである。
【００９９】
実施例１
式（２）の化合物，２−クロロプリン−６−イルアミンの製造：
【化１１】
2004536102.tif 000012
２００ｍＬのメタノールにアンモニアを１５分間吹き込み、該溶液をスチールボンベの２，６−ジクロロプリン（１０ｇ、０．０５３モル）に加える。次いで得られる混合物を、９０℃に４８時間加熱する。溶媒の蒸発後、真空乾燥を行って式（２）の化合物（２−クロロプリン−６−イルアミン）を黄色固体で得る。
【０１００】
実施例２
式（３）の化合物の製造：
Ａ．Ｒ１がエチルの式（３）の化合物の製造
【化１２】
2004536102.tif 000013
式（２）の化合物の（８.９g、０.０５３モル）、炭酸カリウム（１８.３１g、０.１３３モル）およびヨウ化エチル（６.３６mL、０.０８モル）を、１００mLのアセトン中でコンバインし、還流下１８時間撹拌する。混合物を冷却し、溶媒を蒸発する。残渣に水（２５０mL）を加え、混合物を濾過して、Ｒ１がエチルの式（３）の化合物（２−クロロ−９−エチルプリン−６−イルアミン）を、バフ色固体で得る。
【０１０１】
Ｂ．Ｒ１がｎ−プロピルの式（３）の化合物の製造
同様に上記２Ａの手順に従い、但し、ヨウ化エチルをヨウ化ｎ−プロピルに代えて、２−クロロ−９−（ｎ−プロピル）プリン−６−イルアミンを製造する。
【０１０２】
Ｃ．Ｒ１を変えた式（３）の化合物の製造
同様に上記２Ａの手順に従い、但し、ヨウ化エチルを適当な脱離可能基を持つ化合物に代えて、下記の式（３）の化合物を製造する。
２−クロロ−９−メチルプリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−（イソプロピル）プリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−（イソブチル）プリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−（２−フルオロプロピル）プリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−（ｎ−ペンチル）プリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−（ｎ−デシル）プリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−アリルプリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−（ヘプト−４−エニル）プリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−（プロプ−２−イニル）プリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−シクロヘキシルメチルプリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−フェニルエチルプリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−（４−メトキシ）フェニルエチルプリン−６−イルアミン；
２−クロロ−９−（４−ピリジルプロプ−１−イル）プリン−６−イルアミン；および
２−クロロ−９−（４−ピペリジンブト−１−イル）プリン−６−イルアミン。
【０１０３】
Ｄ．Ｒ１を変えた式（３）の化合物の製造
同様に上記２Ａの手順に従い、但し、ヨウ化エチルを適当な脱離可能基を持つ化合物に代えて、式（３）の化合物のいずれかを製造しうる。
【０１０４】
実施例３
式（４）の化合物の製造：
Ａ．Ｒ１がエチル、Ｒ３がベンジルおよびＸが−ＮＨ−の式（４）の化合物の製造
【化１３】
2004536102.tif 000014
【０１０５】
Ｒ１がエチルの式（３）の化合物（２−クロロ−９−エチルプリン−６−イルアミン）（０.９g、４.５５ミリモル）、トリエチルアミン（１.２７mL、９ミリモル）およびベンジルアミン（１mL、９ミリモル）を、１−ブタノール（１０mL）中で混合し、還流下２４時間撹拌する。さらに１mLのベンジルアミンを加え、さらに還流を２４時間続ける。溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルカラムにて精製し（５％メタノール／ジクロロメタンで溶離）、Ｒ１がエチル、Ｒ３がベンジルおよびＸが−ＮＨ−の式（４）の化合物（Ｎ２ベンジル−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン）を淡黄色固体で得る。
【０１０６】
Ｂ．Ｒ１がエチル、Ｒ３が２−フェニルエチルおよびＸが−ＮＨ−の式（４）の化合物の製造
同様に上記３Ａの手順に従い、但し、ベンジルアミンを２−フェニルエチルアミンに代えて、式（４）の化合物（Ｎ２（２−フェニルエチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン）を製造する。
【０１０７】
Ｃ．Ｒ１およびＲ３を変えた式（４）の化合物の製造
同様に上記３Ａの手順に従い、但し、２−クロロ−９−エチルプリン−６−イルアミンを他の式（３）の化合物に代え、かつベンジルアミンを式：Ｒ３ＮＨ２の他のアミンに代えて、ＸがＮＨの下記の式（４）の化合物を製造する。
Ｎ２ベンジル−９−メチルプリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−９−（イソプロピル）プリン−６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−９−（２−フルオロプロピル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−９−（ｎ−ペンチル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−９−（ｎ−デシル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−９−アリル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−９−（ヘプト−４−エニル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−９−（ｎ−プロプ−２−イニル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−９−（シクロヘキシルメチル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
【０１０８】
Ｎ２ベンジル−９−フェニルエチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−９−（４−メトキシフェニルエチル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−９−（４−ピリジルプロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−９−（４−ピペリジンブト−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−９−アリル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−９−（ヘプト−４−エニル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−９−（ｎ−プロプ−２−イニル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−９−（シクロヘキシルメチル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２エチル−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ｎ−デシル−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２シクロペンチル−９−（ｎ−プロピル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２シクロヘキシル−９−（ｎ−プロピル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２フェニル−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（２−フェニルエチル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
【０１０９】
Ｎ２（４−フルオロベンジル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（２−ナフト−１−イルエチル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ピリド−４−イル−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンゾチアゾール−２−イル−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ピリミジン−２−イル−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ピリジン−３−イルメチル−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（テトラヒドロフラン−３−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（ピペリジン−４−イルメチル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；および
Ｎ２（モルホリン−３−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン。
【０１１０】
Ｄ．Ｒ１，Ｒ３およびＸを変えた式（４）の化合物の製造
同様に上記３Ａの手順に従い、但し、２−クロロ−９−エチルプリン−６−イルアミンを式（３）の他の化合物に代え、ベンジルアミンを式：Ｒ３ＸＭ（ここで、Ｘは酸素または硫黄およびＭはアルカリ金属）の化合物に代え、および溶媒を非プロトン溶媒（たとえばＤＭＦ）に代えて、Ｘが酸素または硫黄の式（４）の化合物を製造する。
【０１１１】
実施例４
式Ｉの化合物の製造：
Ａ．Ｒ１がエチル、Ｒ２が水素、Ｒ３がベンジル、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６が共に水素、およびＸが−ＮＨ−の式Ｉの化合物の製造
【化１４】
2004536102.tif 000015
【０１１２】
Ｒ１がエチル、Ｒ３がベンジルおよびＸが−ＮＨ−の式（４）の化合物（１g、３.７２ミリモル）を、テトラヒドロフラン（３７.５mL）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０.７３g、４.１ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧蒸発し、残渣をシリカゲルカラムにて精製し（ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：１〜２％メタノール／ジクロロメタンで溶離）、式（５）の化合物（Ｎ２ベンジル−８−ブロモ−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン）をオフホワイト固体で得る。
【０１１３】
この化合物（０.５g、１.６８ミリモル）をＤＭＦ（５mL）に溶解し、該溶液を、ピラゾール（０.３４g、５ミリモル）およびＤＭＦ（１０mL）中の６０％ w／w ＮaＨ分散液の予め形成した混合物に加える。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌せしめる。溶媒を減圧蒸発し、粗物質を５０mLのジクロロメタンに溶解し、水（２０mL×２）で洗う。ジクロロメタンを乾燥し（ＭgＳＯ４）、減圧除去して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（３０％ＥtＯＡc／ヘキサン〜７５％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離）で精製して、Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンを淡黄色固体で得、これはＲ１がエチル、Ｒ３がベンジル、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６が共に水素、およびＸが−ＮＨ−の式Ｉの化合物である。
【０１１４】
Ｂ．Ｒ１がエチル、Ｒ２が水素、Ｒ３が２−フェニルエチル、およびＸが−ＮＨ−の式Ｉの化合物の製造
同様に上記４Ａの手順に従い、但し、Ｒ１がエチル、Ｒ３がベンジルおよびＸが−ＮＨ−の式（４）の化合物を、Ｒ１がエチル、Ｒ３が２−フェニルエチルおよびＸが−ＮＨ−の式（４）の化合物に代えて、Ｒ１がエチル、Ｒ３が２−フェニルエチルおよびＸが−ＮＨ−の式Ｉの化合物（Ｎ２（２−フェニルエチル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン）を製造する。
【０１１５】
同様にして、下記式Ｉの化合物も製造する。
Ｎ２ベンジル−９−エチル−８−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−９−エチル−８−（４−メチルピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−９−エチル−８−［３−（４−メチルフェニル）ピラゾール−１−イル］−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（２−フェニルエチル）−９−エチル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（１Ｒ−１−フェニルエチル）−９−エチル−８−（４−メチルピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（３−フェニルプロピル）−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（２−フェニルプロピル）−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン，ＲおよびＳ異性体；
Ｎ２［２−（４−クロロフェニル）エチル］−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２［２−（２−クロロフェニル）エチル］−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２［（１−フェニル）エチル］−９−プロピル−８−（４−メチルピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２［２−（２,５−ジメトキシフェニル）エチル］−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
【０１１６】
Ｎ２［２−（２,４−ジクロロフェニル）エチル］−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（２−フェニルエチル）−Ｎ６−イソブチル−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（２−ヒドロキシメチル）ベンジル−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（４−アミノメチルベンジル）−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（３−アミノメチルベンジル）−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（２−アミノメチルベンジル）−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（４−ヒドロキシメチル）ベンジル−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（３−ヒドロキシメチル）ベンジル−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；および
Ｎ２［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−プロピル−８−（ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン。
【０１１７】
Ｃ．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＸを変えた式Ｉの化合物の製造
同様に上記４Ａの手順に従い、但し、Ｒ１がエチル、Ｒ３がベンジルおよびＸが−ＮＨ−の式（４）の化合物を、式（４）の他の適当に置換した化合物に代えて、下記式Ｉの化合物を製造する。
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−（４−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−（３−メチルピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−（３−フェニル−４−フルオロピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−［３−（ピリド−１−イル）ピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（２−フルオロプロピル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ｎ−ペンチル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ｎ−デシル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
【０１１８】
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−アリル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ヘプト−４−エニル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ｎ−プロプ−２−イニル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（シクロヘキシルメチル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−フェニルエチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（４−メトキシフェニルエチル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（４−ピリジルプロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（４−ピペリジンブト−１−イル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−アリル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ヘプト−４−エニル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ｎ−プロプ−２−イニル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（シクロヘキシルメチル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２エチル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
【０１１９】
Ｎ２ｎ−デシル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２シクロペンチル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ｎ−プロピル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２シクロヘキシル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ｎ−プロピル）−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２フェニル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（２−フェニルエチル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（４−フルオロベンジル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（２−ナフト−１−イルエチル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ピリド−４−イル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ベンゾチアゾール−２−イル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ピリミジン−２−イル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２ピリジン−３−イルメチル−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（テトラヒドロフラン−３−イル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；
Ｎ２（ピペリジン−４−イルメチル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；および
Ｎ２（モルホリン−３−イル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン。
【０１２０】
Ｄ．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＸを変えた式Ｉの化合物の製造
同様に上記４Ａの手順に従い、但し、Ｒ１がエチル、Ｒ３がベンジルおよびＸが−ＮＨ−の式（４）の化合物を、式（４）の他の適当に置換した化合物に代えて、式Ｉの他の化合物を製造する。
【０１２１】
実施例５
式Ｉ化合物の製造の別法：
Ａ．Ｒ１がエチル、Ｒ２が水素、Ｒ３がベンジル、Ｒ４およびＲ６が水素、Ｒ５がフェニルおよびＸが−ＮＨ−の式Ｉの化合物の製造
【化１５】
2004536102.tif 000016
【０１２２】
式（５）の化合物（Ｎ２ベンジル−８−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン）（５０mg、０.１ミリモル）／トルエンに、ｐ−トリルボロン酸（３０mg、０.２ミリモル、０.２mLのエタノールに予め溶解）を加えた後、０.２mLの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加える。Ｐd(ＰＰh３)４（４mg）の添加の前後を通じて窒素を吹き込み、反応混合物を還流下で２４時間撹拌する。過剰のボロン酸に３０％過酸化水素を加えて、反応を抑え、次いでジクロロメタンを加える。有機相を分離し、濃縮し、得られる残渣を分取ＴＬＣ（ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：１で溶離）で精製して、Ｒ１がエチル、Ｒ３がベンジル、Ｒ４およびＲ６が水素、Ｒ５がフェニルおよびＸが−ＮＨ−の式Ｉの化合物（Ｎ２ベンジル−８−［４−（４−メチルフェニル）ピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン）を白色固体で得る。
【０１２３】
Ｂ．Ｒ１がエチル、Ｒ２が水素、Ｒ３がベンジル、Ｒ４およびＲ６が水素、Ｒ５が４−フルオロフェニル、およびＸが−ＮＨ−の式Ｉの化合物の製造
同様に上記５Ａの手順に従い、但し、フェニルボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、Ｒ１がエチル、Ｒ３がベンジル、Ｒ４およびＲ６が水素、Ｒ５が４−フルオロフェニル、およびＸが−ＮＨ−の式Ｉの化合物（Ｎ２ベンジル−８−［４−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン）を製造する。
同様にして、下記式Ｉの化合物も製造する。
Ｎ２ベンジル−８−［４−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン；および
Ｎ２ベンジル−８−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン。
【０１２４】
Ｃ．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＸを変えた式Ｉの化合物の製造
同様に上記５Ａの手順に従い、但し、Ｎ２ベンジル−８−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンを、Ｒ５がヨードの式Ｉの他の適当に置換した化合物に代え、およびフェニルボロン酸を他の適当に置換したフェニルボロン酸に代えて、式Ｉの他の化合物を製造する。
【０１２５】
実施例６
式Ｉの化合物の製造：
Ａ．Ｒ１がエチル、Ｒ２が水素、Ｒ３がベンジル、Ｒ４およびＲ６が水素、Ｒ５がビニル、およびＸが−ＮＨ−の式Ｉの化合物の製造
【化１６】
2004536102.tif 000017
【０１２６】
Ｒ５がヨードの式Ｉの化合物（Ｎ２ベンジル−８−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン）（５０mg、０.１ミリモル）／ＤＭＦ（０.５mL）に、トリブチルビニルチン（７０mg、０.２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、およびＣuＩ（６０mg）を加える。反応混合物に窒素を１分間吹き込み、次いで激しく撹拌しながら１００℃で２４時間加熱する。溶媒を減圧除去し、残渣を分取ＴＬＣで精製して（ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：１で溶離）、Ｒ１がエチル、Ｒ３がベンジル、Ｒ４およびＲ６が水素、Ｒ５がビニルおよびＸが−ＮＨ−の式Ｉの化合物（Ｎ２ベンジル−８−（４−ビニルピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン）を黄色固体で得る。
【０１２７】
Ｂ．Ｒ１がエチル、Ｒ２が水素、Ｒ３がベンジル、Ｒ４およびＲ６が水素、Ｒ５がアリルおよびＸが−ＮＨ−の式Ｉの化合物の製造
同様に上記６Ａの手順に従い、但し、トリブチルビニルチンの代わりにトリ（ｎ−ブチル）アリルチンを用いて、Ｒ１がエチル、Ｒ３がベンジル、Ｒ４およびＲ６が水素、Ｒ５がアリルおよびＸが−ＮＨ−の式Ｉの化合物（Ｎ２ベンジル−８−［４−アリルピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン）を製造する。
【０１２８】
Ｃ．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＸを変えた式Ｉの化合物の製造
同様に上記６Ａの手順に従い、但し、Ｎ２ベンジル−８−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンを、Ｒ５がヨードの式Ｉの他の適当に置換した化合物に代え、およびトリブチルビニルチンを他の適当に置換したチン化合物に代えて、式Ｉの他の化合物を製造する。
【０１２９】
実施例７
式Ｉの化合物の製造：
Ａ．Ｒ１がエチル、Ｒ２が水素、Ｒ３がベンジル、Ｒ４およびＲ６が水素、Ｒ５がエチルおよびＸが−ＮＨ−の式Ｉの化合物の製造
【化１７】
2004536102.tif 000018
【０１３０】
式Ｉの化合物，Ｎ２ベンジル−８−［３−（４−ビニルフェニル）ピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン（２５mg、０.０５ミリモル）を、メタノール（２mL）に溶解し、この溶液に２０％ w／w Ｐd／Ｃを加える。反応混合物を水素下室温、１気圧にて撹拌する。２時間後、反応混合物をセライト（celite）で濾過し、溶媒を減圧蒸発し、得られる残渣を分取ＴＬＣ（ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：１で溶離）で精製して、Ｎ２ベンジル−８−［３−（４−エチルフェニル）ピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンを黄色固体で得る。
同様に、Ｎ２ベンジル−８−［４−アリルピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンの還元によって、Ｎ２ベンジル−８−［４−プロピルピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミンを得る。
【０１３１】
実施例８
式Ｉの化合物の別製法：
Ａ．Ｒ１がエチル、Ｒ２が水素、Ｒ３がベンジルおよびＸが−ＮＨ−の式（６）の化合物の製造
【化１８】
2004536102.tif 000019
【０１３２】
Ｒ１がエチル、Ｒ３がベンジルおよびＸが−ＮＨ−の式（５）の化合物（１.０g、２.９ミリモル）およびヒドラジン・モノ水和物（０.５mL、１０.３ミリモル）を、エタノール（５mL）に溶解し、混合物を２４時間加熱還流する。得られる沈殿をエーテル中で、３０分間撹拌する。沈殿を濾別し、乾燥して、Ｒ１がエチル、Ｒ３がベンジル、およびＸが−ＮＨ−の式（６）の化合物を得、これを精製せずに次工程に用いる。
【０１３３】
Ｂ．Ｒ１がエチル、Ｒ２が水素、Ｒ３がベンジル、Ｒ４およびＲ６がメチル、Ｒ５が水素およびＸが−ＮＨ−の式Ｉの化合物の製造
【化１９】
2004536102.tif 000020
Ｒ１がエチル、Ｒ３がベンジルおよびＸが−ＮＨ−の式（６）の粗化合物（０.１g、０.３３ミリモル）を、ＭeＯＨ／ＡcＯＨ（１：１溶液）（４mL）に溶解する。この溶液にＲ４，Ｒ５およびＲ６が全て水素の式（７）の化合物，２,４−ペンタンジオン（０.５ミリモル）を加え、混合物を２４時間還流する。溶媒を減圧蒸発し、残渣を分取ＴＬＣで精製して（ＥtＯＡcで溶離）、Ｒ１がエチル、Ｒ３がベンジル、Ｒ４およびＲ６がメチル、Ｒ５が水素、およびＸが−ＮＨ−の式Ｉの化合物をオレンジ色固体で得る。
【０１３４】
Ｃ．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＸを変えた式Ｉの化合物の製造
同様に上記８Ａの手順に従い、但し、Ｒ１がエチル、Ｒ３がベンジルおよびＸが−ＮＨ−の式（５）の化合物を、他の式（５）の化合物に代え、および２,４−ペンタンジオンを式（７）の他の適当に置換した化合物に代えて、式Ｉの他の化合物を製造する。
【０１３５】
実施例９
式Ｉの化合物の製造：
Ａ．Ｒ１がエチル、Ｒ２が２，２−ジメチルプロピオニル、Ｒ３がベンジル、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６が水素、およびＸが−ＮＨ−の式Ｉの化合物の製造
【化２０】
2004536102.tif 000021
【０１３６】
Ｒ１がエチル、Ｒ２が水素、Ｒ３がベンジル、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６が水素、およびＸが−ＮＨ−の式Ｉの化合物（１０ｍｇ、０．０３ミリモル）／トルエン（０．５ｍＬ）の溶液に、塩化ピバロイル（７μＬ、０．０６ミリモル）、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１５ミリモル）を加え、混合物を１８時間還流する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。溶媒を蒸発して残渣を得、これを分取ＴＬＣで精製して（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、Ｒ１がエチル、Ｒ２が２，２−ジメチルプロピオニル、Ｒ３がベンジル、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６が水素、およびＸが−ＮＨ−の式Ｉの化合物（Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン）をオフホワイト固体で得る。
【０１３７】
Ｂ．Ｒ１がエチル、Ｒ３がベンジル、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６が水素、およびＸが−ＮＨ−で、Ｒ２を変えた式Ｉの化合物の製造
同様に上記９Ａの手順に従い、但し、Ｒ１がエチル、Ｒ２が水素、Ｒ３がベンジル、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６が水素およびＸが−ＮＨ−の式Ｉの化合物を、式Ｉの他の適当に置換した化合物に代え、および３−クロロカルボニル−プロピオン酸エチルエステルに代え式：ＲＣ(Ｏ)Ｃｌ（ここで、ＲＣ(Ｏ)−はＲ２がアシルのときＲ２を示す）の他の化合物を用いて、下記式Ｉの化合物を製造する。
【０１３８】
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（３−エトキシカルボニルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２−メトキシアセチル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−［（４−メチルフェニル）−４−ピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−［（４−メチルフェニル）−４−ピラゾール−１−イル］−９−プロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（ベンゾイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（４−メチルピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（３，５−ジメトキシベンゾイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（４−シアノベンゾイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
【０１３９】
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（４−フェニルベンゾイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２−メチルプロパノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（シクロプロパノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（シクロブタノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（シクロペンタノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（シクロヘキサノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
【０１４０】
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２−メチルブタノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２−エチルブタノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロパノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロパノイル）−８−（４−メチルピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２，２−ジフェニルアセチル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−アン２−カルボニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２−ｎ−プロピルペンタノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２−メチルペンタノイル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；および
Ｎ２フェニルエチル−Ｎ６−（２，３−ジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン２−カルボニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（プロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン。
【０１４１】
Ｃ．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＸを変えた式Ｉの化合物の製造
同様に上記９Ａの手順に従い、但し、Ｒ１がエチル、Ｒ２が水素、Ｒ３がベンジル、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６が水素、およびＸが−ＮＨ−の式Ｉの化合物を、式Ｉの他の適当に置換した化合物に代え、および３−クロロカルボニル−プロピオン酸エチルエステルに代えて式：ＲＣ(Ｏ)Ｃｌの他の化合物を用いて、下記式Ｉの化合物を製造する。
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（４−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（３−メチルピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
【０１４２】
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（３−フェニル−４−フルオロピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−［３−（ピリド−１−イル）ピラゾール−１−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（２−フルオロプロピル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ｎ−ペンチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ｎ−デシル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−アリル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ヘプト−４−エニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ｎ−プロプ−２イニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（シクロヘキシルメチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−フェニルエチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
【０１４３】
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（４−メトキシフェニルエチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（４−ピリジルプロプ−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（４−ピペリジンブト−１−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−アリル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ヘプト−４−エニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ｎ−プロプ−２イニル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンジル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（シクロヘキシルメチル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２エチル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ｎ−デシル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
【０１４４】
Ｎ２シクロペンチル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ｎ−プロピル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２シクロヘキシル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−（ｎ−プロピル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２フェニル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２（２−フェニルエチル）−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２（４−フルオロベンジル）−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２（２−ナフト−１−イルエチル）−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
【０１４５】
Ｎ２ピリド−４−イル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ピリミジン−２−イル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２ピリジン−３−イルメチル−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２（テトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
Ｎ２（ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；および
Ｎ２（モルホリン−３−イル）−Ｎ６−（２，２−ジメチルプロピオニル）−８−（ピラゾール−１−イル）−９−イソブチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン。
【０１４６】
Ｄ．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＸを変えた式Ｉの化合物の製造
同様に上記９Ａの手順に従い、但し、Ｒ１がエチル、Ｒ２が水素、Ｒ３がベンジル、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６が水素およびＸが−ＮＨ−の式Ｉの化合物を、式Ｉの他の適当に置換した化合物に代え、および３−クロロカルボニル−プロピオン酸エチルエステルの代わりに、式：ＲＣ(Ｏ)Ｃｌの他の化合物を用いて、式Ｉの他の化合物を製造する。
【０１４７】
次に挙げる実施例は、式Ｉの化合物、たとえば前記実施例１で製造した化合物を含有する代表的な医薬組成物の製造を示す。
実施例１０
下記成分を含有する、硬質ゼラチンカプセル剤を製造する。
2004536102.tif 000022
上記成分を混合し、硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０１４８】
実施例１１
下記成分を用いて、錠剤を製造する。
2004536102.tif 000023
各成分をブレンドし、打錠（圧縮成形）して錠剤を形成する。
【０１４９】
実施例１２
下記成分を含有する、乾燥粉末吸入製剤を製造する。
成分  重量％
活性成分                                                ５
ラクトース                                            ９５
活性成分をラクトースと混合し、該混合物を乾燥粉末吸入器具に加える。
【０１５０】
実施例１３
それぞれ３０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を、以下の手順で製造する。
2004536102.tif 000024
【０１５１】
上記活性成分、スターチおよびセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、十分に混合する。得られる粉末にポリビニルピロリドンの溶液を混和し、次いで１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。このようにして生成した粒体を５０〜６０℃で乾燥し、１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。一方、ナトリウム・カルボキシルメチルスターチ、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを予めＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、これを上記粒体に加え、混合後、タブレット成形機で打錠して、それぞれ１２０ｍｇ重量の錠剤を得る。
【０１５２】
実施例１４
それぞれ２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を、以下の手順で製造する。
成分   量（mg）
活性成分                                                  ２５
飽和脂肪酸グリセリド                            全体を２０００
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、これを、最小必要量の熱で予め溶融した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで混合物を、呼称２．０ｇ容量の坐剤モールドに注入し、冷却せしめる。
【０１５３】
実施例１５
それぞれ５．０ｍＬ用量当り５０ｍｇの活性成分を含有する懸濁液を、以下の手順で製造する。
成分   量  
活性成分                                            ５０．０ｍｇ
キサンタンゴム                                        ４．０ｍｇ
ナトリウム・カルボキシメチル
セルロース（１１％）
微結晶セルロース（８９％）                          ５０．０ｍｇ
スクロース                                            １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム                                  １０．０ｍｇ
フレーバーおよび着色剤                                  ｑ．ｖ．
精製水                                          全体を５．０ｍＬ
【０１５４】
上記活性成分、スクロースおよびキサンタンゴムをブレンドし、これをＮｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで予め作成した微結晶セルロースおよびナトリウム・カルボキシメチルセルロース／水の溶液と混合する。安息香酸ナトリウムとフレーバーおよび着色剤を若干の水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで十分な水を加えて、所望容量に調整する。
【０１５５】
実施例１６
下記成分の皮下製剤を製造する。
成分   量  
活性成分                                            ５．０ｍｇ
トウモロコシ油                                      １．０ｍＬ
【０１５６】
実施例１７
下記の組成を有する注射用製剤を製造する。
成分   量  
活性成分                                          ２.０mg／mL
マンニトール，ＵＳＰ                              ５０mg／mL
グルコン酸，ＵＳＰ                              ｑ.ｓ.（pH５〜６）
蒸留水（殺菌）                                  ｑ.ｓ.（１.０mLに)
窒素ガス，ＮＦ                                        ｑ.ｓ.
【０１５７】
実施例１８
下記組成を有する局所用製剤を製造する。
成分   ｇ  
活性成分                                          ０．２〜１０
Ｓpan６０                                             ２．０
Ｔween６０                                            ２．０
鉱油                                                  ５．０
ペトロラタム                                          ０．１０
メチルパラベン                                        ０．１５
プロピルパラベン                                      ０．０５
ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）                ０．０１
水                                                q.s.(１００に)
上記水を除く全成分をコンバインし、攪拌しながら６０℃に加熱する。次いで激しく攪拌下、十分量の水を６０℃で加えて、各成分を乳化し、次いで水ｑ．ｓ．を加えて１００ｇとする。
【０１５８】
実施例１９
徐放性組成物：
【表１】
2004536102.tif 000025
【０１５９】
本発明の徐放性製剤を以下の手順で製造する。すなわち、化合物とｐＨ−依存性結合剤および任意の賦形剤を均質に混合する（ドライ−ブレンド）。次いでドライブレンド混合物を、強塩基の水溶液の存在下（該水溶液をブレンド粉末にスプレー）で、粗砕する。この粒質物を乾燥し、スクリーニングし、任意の潤滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）と混合し、次いで打錠して錠剤とする。強塩基の好ましい水溶液は、水酸化アルカリ金属（たとえば水酸化ナトリウムまたはカリウム）、より好ましくは水酸化ナトリウムの水溶液である（必要に応じて２５％以下の水混和性溶剤、たとえば低級アルコールを含有）。
【０１６０】
得られる錠剤にあって、必要に応じて、同定のため、味遮断を目的として、およびのみ込み易さの改善のため、任意の皮膜形成剤でコーチングしてもよい。皮膜形成剤は典型例として、錠剤重量の２〜４％の範囲の量で存在するだろう。適当な皮膜形成剤は、当該分野でよく知られており、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレートコポリマー（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチル−ブチルメタクリレートコポリマー；ローム・ファーマのＥudragit（登録商標）Ｅ）等が挙げられる。これらの皮膜形成剤は必要に応じて、着色剤、可塑剤および他の補足成分を含有してもよい。
【０１６１】
圧縮した錠剤は好ましくは、８Ｋｐ圧縮に耐えるのに十分な硬度を有する。錠剤の寸法は主に、錠剤中の化合物の量に左右される。錠剤は３００〜１１００ｍｇの化合物フリーの基剤を含有するだろう。錠剤は好ましくは、４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇおよび９００〜１１００ｍｇ範囲量の化合物フリーの基剤を含有するだろう。
溶解速度に影響を及ぼすため、化合物を含有する粉末を湿潤混合している時間をコントロールする。粉末のトータル混合時間、すなわち、粉末を水酸化ナトリウム溶液にさらしておく時間は好ましくは、１〜１０分、より好ましくは２〜５分の範囲であろう。粗砕の後、粗砕機から粒子を取出し、これを流動床乾燥機に入れて、約６０℃で乾燥する。
【０１６２】
実施例２０
Ａ２Ｂアデノシン・レセプタ検定：
（方法）
放射リガンド結合
ヒトＡ２Ｂアデノシン・レセプタｃＤＮＡを、Ｈｅｋ−２９３細胞に安定してトランスフェクションする。Ｈｅｋ-Ａ２Ｂ細胞の単分子層をＰＢＳで１回洗い、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＥＤＴＡおよびプロテアーゼ・インヒビターを含有する緩衝剤に取り入れる。これらの細胞をポリトロン（polytron）中調節４で１分間均質化し、４℃にて２９０００ｇで１５分間遠心分離する。細胞ペレットを、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡおよびプロテアーゼ・インヒビター含有の緩衝剤で１回洗い、次いで１０％スクロースを補給した同じ緩衝剤に再懸濁する。
【０１６３】
凍結アリコートを、−８０℃に保持する。１Ｕ／ｍＬのアデノシン・デアミナーゼを補給したＴＥ緩衝材（５０ｍＭのＴrisおよび１ｍＭのＥＤＴＡ）中、１０ｎＭの３Ｈ−ＺＭ２１４３８５（Ｔocris  Ｃookson）を、各種濃度の試験化合物および２５μｇの膜たん白と混合して、競合検定を開始する。検定物を９０分間培養し、パッカード・ハーベスター（Ｐackard  Ｈarvester）を用いる濾過で検定をやめ、氷冷ＴＭ緩衝剤（１０ｍＭのＴris、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で４回洗う。１０μＭのＺＭ２１４３８５の存在下で、非特異的結合を決定する。グラフ・パッド（ＧraphＰad）ソフトウェアを用いて、ＢmaxおよびＫＤ値を算定する。
【０１６４】
ｃＡＭＰ測定
５ｍＭのＥＤＴＡ含有のＰＢＳ中、Ｈｅｋ−Ａ２Ｂの単分子層を集める。細胞をＤＭＥＭで１回洗い、１Ｕ／ｍＬのアデノシン・デアミナーゼ含有のＤＭＥＭに、３０００００細胞／ｍＬの濃度で再懸濁する。１００μＬの細胞懸濁液を２５μＬの試験化合物と混合し、反応を３７℃で１０分間保持する。１０分の終りに、１２５μＬの０．２Ｎ−ＨＣｌを加えて、反応をやめる。細胞を１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。１００μＬの上層液を取出し、アセチル化する。アッセイ・デザイン（Ａssay  Ｄesign）から直接ｃＡＭＰ検定を用いて、上層液中のｃＡＭＰの濃度を測定する。
式Ｉの化合物は、上記試験によりＡ２Ｂ−拮抗剤であることが認められる。
【０１６５】
実施例２１
Ａ２Ｂアデノシン・レセプタ検定：
Ｒobeva  Ａ．らの「Ｂiochem−Ｐharmacol．」（５１、５４５−５５５、１９９６年）に記載の発現プラスミドｐＤouble  Ｔroubleに、ヒトＡ２ＢレセプタｃＤＮＡをサブクローンする。プラスミドを反応能をもつＪＭ１０９細胞中で増幅し、Ｗizard  Ｍegaprepカラム（ウィスコンシン州マジソンのプロメガ・コーポレーション）を用いて、プラスミドＤＮＡを単離する。Ｆeigner  Ｐ．Ｌ．らの「Ｐroc−Ｎatl  Ａcarl  Ｓci−ＴＪＳＡ」（８４、７４１３−７４１７、１９８７年）に記載のリポフェクチン（Ｌipofectin）により、Ａ２Ｂアデノシン・レセプタをＨＥＫ−２９３細胞に導入する。
【０１６６】
トランスフェクションしたＨＥＫ細胞を、５％ＣＯ２／９５％Ｏ２給湿雰囲気下３７℃の温度にて成長させる。０．６ｍｇ／ｍＬのＧ４１８中細胞の成長により、コロニーを選択する。Ｈams  Ｆ１２栄養素混合物（１／１）、１０％の新生子ウシ血清、２ｍＭのグルタミンを補給し、かつ５０ＩＵ／ｍＬのペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンおよび０．２ｍｇ／ｍＬのＧeneticin（Ｇ４１８、ボアリンガー・マンハイム）を含有するＤＭＥＭ中に、トランスフェクションした細胞を維持する。細胞を直径１０ｃｍ円形平板で培養し、成長の融合（confluent）時に継代培養する（約７２時間後）。
【０１６７】
放射リガンド結合試験
Ａ２Ｂレセプタにて：
ＨＥＫ−Ａ２Ｂ細胞の融合単分子層をＰＢＳで洗った後、プロテアーゼ・インヒビター（１０μｇ／ｍＬのベンズアミジン、１００μＭのフェニルメタンスルホニルフルオライド、およびそれぞれ２ｇ／ｍＬのアプロチニン、ペプスタチンおよびロイペプチン）を有する氷冷緩衝剤Ａ（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）で洗う。細胞をポリトロン（Ｂrinkmann）中で２０秒間均質化し、３００００ｘｇで遠心分離し、ペレットを緩衝剤ＨＥ（プロテアーゼ・インヒビターを有する、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）で２回洗う。
【０１６８】
最後のペレットを、１０％スクロース補給の緩衝剤ＨＥに再懸濁し、−８０℃にてアリコートで凍結する。結合検定のため、膜を解凍し、ＨＥで５〜１０倍希釈して、最終たん白濃度を約１ｍｇ／ｍＬとする。たん白濃度を決定するため、膜およびウシ血清アルブミン標準液を０．２％ＮａＯＨ／０．０１％ＳＤＳに溶解し、フルオレカミン（fluorescamine）蛍光を用いてたん白を測定する［Ｓtowell  Ｃ．Ｐ．らの「Ａnal．Ｂiochem．」（８５、５７２−５８０、１９７８年）］。
【０１６９】
［３Ｈ］ＺＭ２１４３８５を用いて、ヒトＡ２Ｂアデノシン・レセプタの飽和結合検定を行う：
Ａ２Ｂ拮抗剤で置換した、アデノシンＡ２拮抗剤，３Ｈ−ＺＭ２１４３８５（トリチウム原子含有４−（２−［７−アミノ−２−（２−フリル）［１，２，４］−トリアゾロ［２，３３−ａ］［１，３，５］トリアジン−５−イルアミノ］エチル）フェノール）（１７Ｃｉ／ミリモル、英国ブリストルのＴocris  Ｃookson）（Ｊｉ  Ｘ．らの「Ｄrug  Ｄesign  Ｄiscov．」（１６、２１６−２２６、１９９９年））の量を測定することにより、競合検定を行なう。
【０１７０】
要するに、１Ｕ／ｍＬのアデノシン・デアミナーゼを補給したＴＥ緩衝剤（５０ｍＭのＴrisおよび１ｍＭのＥＤＴＡ）に、膜（２５μｇ）を再懸濁し、各種濃度の試験化合物を伴ないもしくは伴なわずに、１０ｎＭの３Ｈ−ＺＭ２１４３８５と混合する。検定混合物を９０分間培養し、次いでＰackard  Ｈarvesterで濾過して反応を止める。フィルターを氷冷ＴＭ緩衝剤（１０ｍＭのＴris、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で４回洗う。１０μＭのＺＭ２１４３８５の存在下で、非特異的結合を決定する。１２５Ｉ−ＺＭ２１４３８５の膜への結合に対するＡ２Ｂ拮抗剤の効果を、シンチレーション計数計で放射能を計数することによって判定する。ＧraphＰadソフトウェアを用いて、ＢmaxおよびＫＤ値を算定する。
種々の化合物のＫ値は、Ｌinden  Ｊ．の「Ｊ．Ｃycl．Ｎucl．Ｒes．」（８、１６３−１７２、１９８２年）に記載のＩＣ５０値から導く。反復実験からのデータは、平均値±ＳＥＭで表にする。
【０１７１】
他のアデノシン・レセプタにて：
組換えヒトＡ１、Ａ２ＡおよびＡ３  ＡＲｓを発現するＨＥＫ−２９３細胞から由来の膜に対する放射リガンド結合検定において、それぞれ［３Ｈ］ＣＰＸ［Ｂruns  Ｒ．Ｆ．らの「Ｎaunyn−Ｓchmiedeberg's  Ａrch．Ｐharmacol．」（３３５、５９−６３、１９８７年）、１２５Ｉ−ＺＭ２４１３８５および１２５Ｉ−ＡＢＡを利用する。ラット大脳皮質膜からのＡ１レセプタへの［３Ｈ］Ｒ−Ｎ６−フェニルイソプロピルアデノシン［Ｓchwabe  Ｕ．らの「Ｎaunyn−Ｓchmiedeberg's  Ａrch．Ｐharmacol．」（３１３、１７９−１８７、１９８０年）］（［３Ｈ］Ｒ−ＰＩＡ、イリノイ州シカゴのＡmersham）の結合、およびラット線条体膜からのＡ２Ａレセプタへの［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０［Ｊarvis  Ｍ．Ｆ．らの「Ｊ−Ｐharmacol．Ｅxp．Ｔherap．」（２５１、８８８−８９３、１９８９年）］（マサチューセッツ州ボストンのＤupont  ＮＥＮ）の結合を、その記載に準じて行なう。脳の膜調製中、３０℃で３０分の予備培養中、および放射リガンドとの培養中、アデノシン・デアミナーゼ（３ユニット／ｍＬ）が存在する。
【０１７２】
非放射性化合物の全てを最初、ＤＭＳＯに溶解し、緩衝剤で最終濃度に希釈し、この場合、ＤＭＳＯの量は決して２％を越えない。Ｂrandel細胞のハーベスター（メリーランド州ＧaithersburgのＢrandell）を用い、ワットマンＧＦ／Ｂフィルターで急速濾過して培養を終わらせる。チューブを各３ｍＬの緩衝剤で３回リンスする。各化合物のＩＣ５０に適切に調整した、３オーダーの大きさに及ぶ（spanning）、少なくとも６種濃度の競合物質（competitor）を用いる。
カリフォルニア州サンディエゴのＧraphＰad  Ｐrismで実行される非線形回帰法で算定したＩＣ５０値を、Ｌinder  Ｊ．の「Ｊ．Ｃycl．Ｎucl．Ｒes．」（８、１６３−１７２、１９８２年）に記載の見かけの〜値に変換する。試験した化合物のＨill係数は、０．８〜１．１の範囲にある。
【０１７３】
実施例２２
サイクリックＡＭＰ蓄積：
サイクリックＡＭＰ発生を、ＤＭＥＭ／ＨＥＰＥＳ緩衝剤（５０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＤＭＥＭ、ｐＨ７．４、３７℃）で行なう。各ウェルの細胞をＤＭＥＭ／ＨＥＰＥＳ緩衝剤で２回洗い、次いで１００μＬのアデノシン・デアミナーゼ（最終濃度１０ＩＵ／ｍＬ）と、ｃＡＭＰ合成を刺激するアデノシン・レセプタ拮抗剤，Ｎ−エチルカルボキシアミド−アデノシン（ＮＥＣＡ）の１００μＬ溶液を加える。次いで、幾つかのウェルに５０μＬの試験化合物（適切濃度）または緩衝剤を加える。５％ＣＯ２／空気の雰囲気中３７℃での１０分培養後、細胞を採取し、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。１００μＬの上層液を取出し、アセチル化する。Ａssay  Ｄesignからの直接ｃＡＭＰ検定を用い、ｃＡＭＰのＮＥＣＡ−刺激に関するＡ２Ｂ拮抗剤の効果を判断する。
【０１７４】
本発明について、その特別な具体例に関して説明したが、本発明の真なる精神および技術的範囲から逸脱することなく、種々の変更を成しえ、かつ等価置換を行いうることを当業者は理解すべきである。加えて、本発明の目的、精神および技術的範囲に対し、個々のシチュエーション、材料、物質の組成物、プロセス、プロセスの１ステップまたは複ステップを適合させる多くの改変を成すことができる。かかる改変の全ては、特許請求の範囲の記載に基づく技術的範囲内に属することが意図される。上記で引用した全ての特許および刊行物を、参考までに本明細書に導入する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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