(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のインドリルピペリジニル誘導体（ここで、Ａ１はアルキレン、アルキレンオキシ、アルキレンチオ、アルカノイレン又はヒドロキシアルキレン基を表し；Ａ２はアルキレン、アルキレンオキシ、アルキレンチオ、アルカノイレン又はアルキレンオキシアルキレン基を表し；Ｗ１はフェニレン、フラニレン又はピリジニレン基であって、置換されていないか、あるいは１又は複数のハロゲン原子、アルコキシ基及び／又はアルキル基によって置換されたものを表し；Ｗ２は１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員の単環式又は二環式の基であって、置換されていないか、あるいは１又は複数のハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基及び／又はオキソ基によって置換されているものを表し；Ｒ１は水素又はハロゲン原子あるいはアルキル、アルコキシ又はメチルアミノ基を表し；Ｒ２はカルボキシル基を表す）及び医薬として許容されるその塩、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、並びに抗ヒスタミン薬及び抗アレルギー薬としてのそれらの医学的な使用、に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2004513127.tif 000113
（ここで、Ａ１はアルキレン、アルキレンオキシ、アルキレンチオ、アルカノイレン又はヒドロキシアルキレン基を表し；
Ａ２はアルキレン、アルキレンオキシ、アルキレンチオ、アルカノイレン又はアルキレンオキシアルキレン基を表し；
Ｗ１はフェニレン、フラニレン又はピリジニレン基であって、置換されていないか、あるいは１又は複数のハロゲン原子、アルコキシ基及び／又はアルキル基によって置換されたものを表し；
Ｗ２は１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員の単環式又は二環式の基であって、置換されていないか、あるいは１又は複数のハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基及び／又はオキソ基によって置換されているものを表し；
Ｒ１は水素又はハロゲン原子あるいはアルキル、アルコキシ又はメチルアミノ基を表し；そして
Ｒ２はカルボキシル基を表す）及び医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
Ａ１がＣ１−３アルキレン又はＣ１−５アルキレンオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ２がＣ１−５アルキレン、Ｃ１−５アルカノイレン、Ｃ２−５アルキレンオキシ、Ｃ２−５アルキレンチオ又はＣ２−５アルキレンオキシ−Ｃ１−５アルキレン基を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗ１が非置換のフェニレン、フラニレン又はピリジニレン基、あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基及びメトキシ基から選択された１又は２つの置換基によって置換されたフェニレン基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
置換基Ｗ２に含まれるヘテロ原子が。酸素、硫黄及び窒素から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ２が、非置換の、あるいは１又は複数のハロゲン原子、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７アルコキシ基及び／又はオキソ基によって置換された、ジオキソラニル、ジオキサニル、ピラゾリジニル、イソインドリニル、ベンゾジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンジルフラニル、クロメニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、イソクロマニル、クロマニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、モルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル又はシンノリニル基を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ２が、非置換の、あるいは１又は複数のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基及び／又はオキソ基によって置換された、ジオキソラニル、ジオキサニル、ピラゾリジニル、ベンゾジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピロリジニル又はベンゾオキサゾリル基を表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素、フッ素、塩素又は臭素原子あるいはメチル、メトキシ又はメチルアミノ基を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
【表１】
2004513127.tif 000114
【表２】
2004513127.tif 000115
【表３】
2004513127.tif 000116
【表４】
2004513127.tif 000117
【表５】
2004513127.tif 000118
【表６】
2004513127.tif 000119
【表７】
2004513127.tif 000120
又は医薬として許容されるそれらの塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、Ｒ２がカルボキシル基である式（Ｉ）の化合物の場合、式（ＶＩ）の化合物
【化２】
2004513127.tif 000121
（ここで、Ａ１， Ａ２， Ｗ１， Ｗ２及びＲ１は請求項１で限定したとおりであり、そしてＲ３は−ＣＯＯＲ４基（ここで、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル基を表す）である）の加水分解を含んで成る方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含んで成る医薬組成物。
【請求項１２】
ヒト又は動物の身体の処置方法における使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
アレルギー性障害又は疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
医薬が気管支喘息、鼻炎、結膜炎、皮膚炎又は蕁麻疹の処置のためのものである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
アレルギー性障害又は疾患を処置するための方法であって、そのような処置が必要なヒト又は動物の患者に対し、有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１１に記載の組成物を投与することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性を有し、且つ気管支喘息、アレルギー性鼻炎、結膜炎、皮膚病、蕁麻疹等の処置のための医薬として有用な新規インドリルピペリジン化合物に関する。
【０００２】
本発明はまた、前記インドリルピペリジン化合物及び、有効量のインドリルピペリジン化合物を含んで成るアレルギー性疾患及び気管支喘息の処置に有用な医薬組成物を調製するための方法に関する。
【０００３】
インドリルピペリジンコアを含む複数の抗ヒスタミン薬及び抗アレルギー薬が知られている。以下の式によって表されるインドリルピペリジン化合物の例（ここで、Ｒ＝Ｈ， ＯＨ， ＯＲ’、そしてｎ＝２〜６）は、Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａ． １９９６， ３２９（１）， ３−１０に記載されている。
【０００４】
【化３】
2004513127.tif 000002
【０００５】
更に、アレルギー性疾患の処置のために有用な化合物として、ＥＰ ２２４９１９は以下の式によって表される例を開示している。
【０００６】
【化４】
2004513127.tif 000003
（ここで、Ｒ１＝任意に置換されたアミノ；Ｒ２＝Ｈ、低級アルキル又はアリール；Ｒ３＝Ｈ， ＮＯ２、任意に置換されたアミノ、ＯＨ又は低級アルコキシ；Ａ＝低級アルキレン；Ｑ＝Ｈ又はハロゲン）。
【０００７】
これらの化合物の多くは、アレルギー性喘息、鼻炎、結膜炎及び蕁麻疹を処置するために有用な抗アレルギー薬として特徴づけられている。
【０００８】
現在の抗ヒスタミン薬は、安全性の観点から十分に満足の行くものとは言えず、そして、中枢神経系の不所望な進入、抗アセチルコリン作動性活性、心臓血管系に対する活性を媒介する、有害な反応、例えば眠気、鎮静作用、口渇症、散瞳、動悸及び不整脈に関する問題はなおも残されている。従って、臨床的な必要性が、鎮痛性及び心臓血管の副作用がほとんどない抗ヒスタミン薬及び抗アレルギー薬について存在している。
【０００９】
本発明は、向上した抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性を有する新規インドリルピペリジン化合物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、親油性特性を欠くために、ほぼ完全に脳内に進入することができず、それ故に鎮痛性の二次的作用を欠いている新規インドリルピペリジン化合物を提供する。本発明の化合物は、低下した心臓血管の副作用を有するとも解される。
【００１１】
本発明の更なる目的は、前記化合物を調製するための方法を提供する。
【００１２】
更に別の目的として、有効量の前記化合物を含んで成る医薬組成物を提供することがある。
【００１３】
本発明に従い、式（Ｉ）によって表されるインドリルピペリジン化合物
【化５】
2004513127.tif 000004
（ここで、Ａ１はアルキレン、アルキレンオキシ、アルキレンチオ、アルカノイレン又はヒドロキシアルキレン基を表し；
Ａ２はアルキレン、アルキレンオキシ、アルキレンチオ、アルカノイレン又はアルキレンオキシアルキレン基を表し；
Ｗ１はフェニレン、フラニレン又はピリジニレン基であって、置換されていないか、あるいは１又は複数のハロゲン原子、アルコキシ基及び／又はアルキル基によって置換されたものを表し；
Ｗ２は１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員の単環式又は二環式の基であって、置換されていないか、あるいは１又は複数のハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基及び／又はオキソ基によって置換されているものを表し；
Ｒ１は水素又はハロゲン原子あるいはアルキル、アルコキシ又はメチルアミノ基を表し；
Ｒ２はカルボキシル基を表す）及び医薬として許容されるその塩が提供される。
【００１４】
上記式（Ｉ）において、本発明の化合物における基Ａ１， Ａ２， Ｗ１， Ｗ２及びＲ１に関して言及したアルキル、アルキレン、アルキレンオキシ、アルキレンチオ、アルカノイレン、ヒドロキシアルキレン及びアルコキシ基は、分枝鎖又は直鎖であってもよく、そして好ましくは最大７個、そして特に最大５個の炭素原子を含む。
【００１５】
上記式（Ｉ）において、基Ｗ２に関して言及した、１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員の単環式又は二環式の基は、飽和又は不飽和であってもよく、芳香族のものを含む。基Ｗ２に関して言及した単環式又は二環式の基において、１，２又は３個のヘテロ原子が環状構造に含まれると解することもできる。好ましい基Ｗ２において、１，２又は３個のヘテロ原子が、酸素、硫黄及び窒素から成る群から選択される。更に好ましい基Ｗ２において、単環式又は二環式の基は５〜９員を有し、特に単環式又は二環式の基は、５〜６員を有する単環式の基又は９員を有する二環式の基である。
【００１６】
上記式（Ｉ）において、基Ｗ１及びＷ２に存在する任意の置換基の数を限定する「１又は複数」の表現は、１から数個の、置換される化学物質上の置換可能な位置を意味する。好ましくは、本発明の化合物（ここで、Ｗ１及び／又はＷ２の基は置換基を含む）において、当該基は１〜３個の置換基を有する。本発明の化合物において、基Ｗ１及びＷ２に関して言及した置換基は、置換される化学物質上の、任意な置換可能な位置又は置換可能なものの組み合わせた位置にあってもよいと解されるべきである。フェニレン、フラニレン又はピリジニレン基Ｗ１は、互いに関連する置換可能な環の任意に組み合わせた位置、例えば１，２；１，３；又は１；４にあるＡ１及びＲ２によって置換されうると解することができる。フェニレン、フラニレン又はピリジニレン基Ｗ１が更に置換されている本発明の化合物において、更なる置換基が、残りの環の位置のいずれかに結合してもよい。
【００１７】
上記式（Ｉ）において、置換基Ｒ１は、インドリル核の４，５，６又は７位に結合してもよい。本発明の好ましい化合物において、Ｒ１は、インドリル核の５又は６位に結合する。
【００１８】
本発明の更なる特徴及び利点は、添付した例を考慮して読むことで、以下の好ましい化合物の記載から明らかとなるだろう。
【００１９】
本発明の好ましい化合物において、Ａ１は、アルキレン又はアルキレンオキシ基、更に好ましくはＣ１−３アルキレン、例えばメチレン、エチレン又はプロピレン基あるいはＣ１−５アルキレンオキシ基、例えばメチレンオキシ、エチレンオキシ、プロピレンオキシ、ブチレンオキシ又はペンチレンオキシ基を表す。
【００２０】
本発明の好ましい化合物において、Ａ２は、Ｃ１−５アルキレン、Ｃ１−５アルカノイレン、Ｃ２−５アルキレンオキシ、Ｃ２−５アルキレンチオ又はＣ２−５アルキレンオキシ−Ｃ１−５アルキレン基を表す。本発明の更に好ましい化合物において、Ａ２はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、エタノイレン、プロパノイレン、ブタノイレン、エチレンオキシ、プロピレンオキシ、ブチレンオキシ、エチレンチオ、プロプレンチオ、ブチレンチオ、エチレンオキシエチレン又はエチレンオキシメチレン基を表す。
【００２１】
本発明の好ましい化合物において、Ｗ１は、フェニレン、フラニレン又はピリジニレン基であって、置換されていないか、あるいは１又は複数の、好ましくは１又は２の、フッ素、塩素又は臭素原子並びにメチル及びメトキシ基から選択される置換基によって置換されているものを表す。更に好ましくは、Ｗ１は、非置換型フェニレン、フラニレン又はピリジニレン基あるいはフッ素原子、臭素原子又はメトキシ基で置換されたフェニレン基を表す。最も好ましくは、Ｗ１は、非置換型フェニレン又はメトキシ基で置換されたフェニレン基を表す。
【００２２】
本発明の好ましい化合物において、Ｗ２の定義において言及した１〜３個のヘテロ原子を含む、任意に置換された３〜１０員の単環式又は二環式の基は、ジオキソラニル、ジオキサニル、ピラゾリジニル、イソインドリニル、ベンゾジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンジルフラニル、クロメニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、イソクロマニル、クロマニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、モルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル又はシンノリニル基である。更に好ましくは、１〜３個のヘテロ原子を含む、任意に置換された３〜１０員の単環式又は二環式の基は、ジオキソラニル、ジオキサニル、ピラゾリジニル、イソインドリニル、ベンゾジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリジニル又はベンゾオキサゾリル基である。更に好ましくは、１〜３個のヘテロ原子を含む、任意に置換された３〜１０員の単環式又は二環式の基は、ジオキソラニル、ジオキサニル、ピラゾリジニル、ベンゾジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピロリジニル又はベンゾオキサゾリル基である。
【００２３】
Ｗ２の定義において言及した１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０員の単環式又は二環式の基が置換されている本発明の化合物において、１又は複数の置換基は、好ましくは独立してフッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７アルコキシ基及びオキソ基から選択される。最も好ましくは、前記置換基は、塩素原子、Ｃ１−４アルキル基、メトキシ基及びオキソ基から選択される。
【００２４】
本発明の特に好ましい化合物において、Ｗ２の定義において言及した１〜３個のヘテロ原子を含む、任意に置換された３〜１０員の単環式又は二環式の基、１又は２のヘテロ原子を含む５員環であり、当該環は置換されていないか、あるいはＣ１−７アルキル基又は塩素原子によって置換されている。
【００２５】
本発明の好ましい化合物において、Ｒ１は、水素、フッ素又は臭素原子あるいはメチル、メトキシ又はメチルアミノ基を表す。最も好ましくは、Ｒ１は、水素、フッ素原子又はメトキシ基を表す。
【００２６】
式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、Ａ１がメチレン、エチレン又はエチレンオキシ基を表し；Ａ２がメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、エチレンオキシ、プロピレンオキシ、エチレンオキシエチレン、エチレンオキシメチレン、エタノイレン、ブタノイレン又はプロピレンチオ（プロピルスルファニレン）基を表し；Ｗ１が、非置換型のフェニレン、フラニレン又はピリジニレン基あるいは１又は複数のフッ素、臭素又はメトキシ基で置換されたフェニレン基を表し；Ｗ２が、（１，３）−ジオキソラニル、（１，３）−ジオキサニル、２，５，５−トリメチル−［１，３］−ジオキサン−２−イル、イソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドリニル、（１，３）−ベンゾジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、フラニル、チエニル、５−クロロチエニル、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジノイル、ベンゾオキサゾロニル、フタリミドイル、ベンゾオキサゾリル、２−オキソベンゾオキサゾリル又は５−メチル−２−オキソベンゾオキサゾリル基を表し；Ｒ１は、水素、フッ素原子又はメトキシ基、例えば水素原子又はフッ素原子を表し、そしてＲ２はカルボキシル基を表すもの、である。
【００２７】
式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、Ａ１がメチレン、エチレン又はエチレンオキシ基を表し；、Ａ２がメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン又はエチレンオキシ基を表し；Ｗ１が、非置換型のフェニレン、フラニレン又はピリジニレン基あるいは１又は複数のフッ素、臭素又はメトキシ基で置換されたフェニレン基を表し；Ｗ２が、（１，３）−ジオキソラニル、（１，３）−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、フラニル、チエニル、５−クロロチエニル、ピロリル又はピリジニル基を表し；Ｒ１が、水素、フッ素原子又はメトキシ基を表し、そしてＲ２がカルボキシル基を表すもの、である。
【００２８】
式（Ｉ）によって表される本発明の化合物の医薬として許容される塩は、酸付加塩又はアルカリ付加塩であってもよい。酸付加塩の例は、鉱酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、及び有機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。アルカリ付加塩の例は、無機塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウム塩並びに有機アルカリ塩、例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン及び塩基性アミノ酸塩を含む。
【００２９】
上記式（Ｉ）によって表される本発明の化合物は、それらの不斉性に依存して鏡像異性体を、又はジアステレオマーを含んでもよい。単一の異性体又は異性体の混合物は本発明の範囲内にある。
【００３０】
本発明の好ましいインドリルピペリジン化合物は、以下の化合物：
【表８】
2004513127.tif 000005
【表９】
2004513127.tif 000006
【表１０】
2004513127.tif 000007
【表１１】
2004513127.tif 000008
【表１２】
2004513127.tif 000009
【表１３】
2004513127.tif 000010
【表１４】
2004513127.tif 000011
を含む。
【００３１】
本発明の別の態様に従い、式（Ｉ）によって表される化合物を調製する方法であって、式（ＶＩ）の化合物
【化６】
2004513127.tif 000012
（ここで、Ａ１， Ａ２， Ｗ１， Ｗ２及びＲ１は上文で定義したとおりであり、そしてＲ３は−ＣＯＯＲ４基（ここで、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル基を表す）である）の加水分解を含んで成る方法が提供される。
【００３２】
式（Ｉ）によって表される本発明の新規インドリルピペリジン化合物は、スキーム１に従い調製されることがあり、好ましくはそれに従い調製される。
【化７】
2004513127.tif 000013
【００３３】
一般構造（ＩＩ）のピペリジン誘導体（ここで、Ｒ１は上文で定義したとおりである）は、一般式（ＩＩＩ）
【化８】
2004513127.tif 000014
（ここで、Ａ１及びＷ１は上文で定義したとおりであり、そしてＲ３は−ＣＯＯＲ４基（ここで、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル基である）であり、そしてＸは脱離基、例えば塩素原子又は臭素原子、あるいはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸基である）の反応性中間体でアルキル化される。
【００３４】
当該反応は、好ましくは、不活性な有機溶媒、例えばトルエン、ジオキサン又はメチルイソブチルケトン中で、８０℃〜１４０℃の温度で、且つ無機性塩基、例えば炭酸又は炭酸水素のアルカリ金属塩の存在下で実施される。
【００３５】
当該反応において、一般式（ＩＶ）の相当するアルキル化産物が形成する：
【化９】
2004513127.tif 000015
【００３６】
化合物（ＩＶ）は、一般式（Ｖ）：
【化１０】
2004513127.tif 000016
（ここで、Ｘは脱離基、例えば塩素又は臭素原子、又はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸基であり、そしてＡ２及びＷ２は上文で定義したとおりである）の反応性のある中間体によるインドールの窒素上でアルキル化される。
【００３７】
当該反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はエチルエーテル中で、０℃〜８０℃の温度で、無機性塩基、例えば水素化ナトリウム又はナトリウムアミドの存在下で実施される。当該反応において、一般式（ＶＩ）の相当するアルキル化産物が形成される（ここで、Ｒ１， Ｒ３， Ｗ２， Ａ１及びＡ２は上文で定義したとおりである）。
【化１１】
2004513127.tif 000017
【００３８】
通常、過剰の上記試薬が、完全な反応を保証するために両方のアルキル化で適用される。そのような場合、ポリマー、例えばメチルイソシアネートポリスチレン及び／又は３−（３−メルカプトフェニル）−プロパンアミドメチルポリスチレンが、過剰な試薬と反応するために都合よく添加されることもある。ポリマーが結合した試薬が使用された反応からの上記産物の単離は、減圧下での濾過だけを要求して大幅に単純化される。これらの反応由来の産物は、適当な吸着剤、例えばＶａｒｉａｎ ＳＣＸ、又はＶａｒｉａｎ Ｃ１８を用いる固相抽出によって精製されてもよい。
【００３９】
異なる経路（スキーム１を参照のこと）に従い、化合物（ＩＩ）のピペリジンが、適当な保護基によって、例えばカルバミン酸塩部分（カルバミン酸エチルを例示のために示す）を形成することによって、その反応性のあるピペリジンの窒素原子において保護され、一般構造（ＶＩＩ）（ここで、Ｒ１は上文で定義したとおりである）の化合物が与えられる。この反応は、好ましくは、溶媒として塩化メチレン又はクロロホルム中で、トリエチルアミン及びクロロギ酸エチルの存在下で、−２０℃〜３０℃の温度で実施される。
【化１２】
2004513127.tif 000018
【００４０】
化合物（ＶＩＩ）は、一般式（Ｖ）
【化１３】
2004513127.tif 000019
（ここで、Ｘは脱離基、例えば塩素又は臭素原子、あるいはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸基であり、そしてＡ２及びＷ２は上文で定義したとおりである）の反応性のある中間体を用いてインドール上でアルキル化される。
【００４１】
この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はエチルエーテル中で、０℃〜８０℃の温度で、無機性塩基、例えば水素化ナトリウム又はナトリウムアミドの存在下で実施される。当該反応において、一般式（ＶＩＩＩ）の相当するアルキル化産物が形成される（ここで、Ｒ１， Ｗ２及びＡ２は上文で定義したとおりである）。
【化１４】
2004513127.tif 000020
【００４２】
化合物（ＶＩＩＩ）は、これまでの段階で選択された保護基にとって、適当な方法で脱保護される。例示したカルバミン酸塩の基の場合、これは、過剰な水酸化ナトリウム又はカリウムの存在下で、アルコール性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール又はｎ−ブタノール中で、８０℃〜１８０℃の温度で沸騰させることによって行うことができる。無機酸、例えば塩酸又は硫酸による更なる中和は、一般構造（ＩＸ）（ここで、Ｒ１， Ａ２及びＷ２は上文で定義したとおりである）の化合物をもたらす。
【化１５】
2004513127.tif 000021
【００４３】
一般式（ＩＩＩ）の反応性中間体による化合物（ＩＸ）の更なるアルキル化は、一般構造（ＶＩ）
【化１６】
2004513127.tif 000022
（（ここで、Ｒ１， Ａ１， Ａ２， Ｗ１及びＷ２は上文で定義したとおりであり、そしてＲ３は−ＣＯＯＲ４基（ここで、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル基である）であり、そしてＸは脱離基、例えば塩素又は臭素原子、あるいはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸基である）の化合物を与える。当該反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えばトルエン、ジオキサン又はメチルイソブチルケトン中で、８０℃〜１４０℃の温度で、無機性塩基、例えば炭酸又は炭酸水素のアルカリ金属塩の存在下で実施される。
【００４４】
一般式（ＶＩ）（ここで、Ｒ３はアルキルエステルである）の化合物は、水酸化ナトリウム又はカリウムで処理され、そして無機酸、例えば塩酸又は硫酸による更なる中和が、式（Ｉ）（ここで、Ｒ２はカルボン酸である）の相当するインドール誘導体を提供する。当該反応は、好ましくは、溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又は上記溶媒のうちの１つの水性混合物中で、その沸点で実施される。
【００４５】
時には、本発明の化合物は、予備的ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製される。これらの場合、Ｇｉｌｓｏｎ−Ｔｅｒｍｏｑｕｅｓｔ ＨＰＬＣ−ＭＳが、Ｃ−１８予備的カラム（５μｍ， １ｘ５ ｃｍ， Ｗａｔｅｒｓ）及び移動相として水／ギ酸 ０．１％を用いて使用される。
【００４６】
式（ＩＩ）のピペリジン誘導体は、文献（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９２， ３５， ４８１３−４８２２）に開示されているように、４−ピペリドンから調製されてもよい。一般式（ＩＩＩ）の反応性中間体は市販されており、又はそれらは上記文献に開示されているように調製されることもあり、あるいはそれらの調製物は本発明の含まれる。
【００４７】
更に、本発明の範囲に含まれるものには、活性成分として、一般式（Ｉ）の少なくとも１つのインドリルピペリジン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される塩を、医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に含んで成る医薬組成物である。好ましくは、当該組成物は、経口、又は非経口投与に適した形態で生成される。
【００４８】
本発明の組成物を形成するために、１又は複数の活性化合物、あるいはそれらの塩と混合される医薬として許容される担体又は希釈剤は、「本質的に」周知なものであり、そして使用する実際の賦形剤は、「特に」当該組成物の意図する投与方法に依存する。本発明の組成物は、好ましくは、経口投与に適合される。この場合、経口投与のための組成物は、錠剤、カプセル、発泡性の顆粒又は液体の調製物、例えばエリキシル、シロップ又は懸濁液の形態であって、本発明の１又は複数の化合物を含む形態をとってもよく、そのような調製物は当業界で周知の方法によって生成することができる。
【００４９】
当該組成物の調製に使用されうる希釈剤は、所望により活性成分が着色剤又は香料と一緒に混合される、液体及び固体の希釈剤を含む。錠剤又はカプセルは、０．２〜５００ｍｇ、好ましくは０．５〜１００ｍｇの活性成分又は等量の医薬として許容されるそれらの塩を都合よく含んでもよい。当該化合物は、徐放特性を生み出すために当業界で公知の適当な天然又は合成ポリマーでコーティングされた小丸剤に取り込むか、又は同様の特性を生み出すために錠剤にポリマーを取り込んでもよい。
【００５０】
経口目的に適合された液体組成物は、溶液又は懸濁液の形態で存在してもよい。当該溶液は、シロップを形成するために、例えば、スクロース又はソルビトールと会合したインドリルピペリジン誘導体の酸付加塩の水溶液であってもよい。当該懸濁液は、不溶性又はマイクロカプセル型の本発明の活性化合物を、懸濁剤又は香料と一緒にした水又は他の他の医薬として許容される液体と会合して含んで成っていてもよい。
【００５１】
非経口注射のための組成物は、インドリルピペリジン誘導体の可溶性塩から調製されることがあり、これは凍結乾燥されていても、されていなくてもよく、そして水又は適当な非経口注射液で溶解されていてもよい。
【００５２】
ヒトの治療において、一般式（Ｉ）の化合物の投与量は、処置の所望な効果及び期間に依存し、成人の投与量は一般に一日当たり０．２ｍｇ〜５００ｍｇであり、そして好ましくは一日当たり０．５ｍｇ〜１００ｍｇである。通常、医師は、処置される患者の年齢及び体重を考慮して投与計画を決定する。
【００５３】
薬理作用
以下の例は、本発明の化合物の優れた薬理活性を証明する。（１）ヒスタミン−Ｈ１受容体結合アッセイ、（２）抗アレルギー性活性のモニタリングによる、ラットにおけるヒスタミン誘導型皮膚血管透過性、（３）脳内への進入度のモニタリングによる、マウスにおけるＨ１ ｅｘ ｖｉｖｏ結合研究、（４）心臓血管作用のモニタリングによる、意識のある拘束されていない高血圧のラットにおける血圧及び心拍の測定、の結果を以下のように得た。
【００５４】
（１）ヒスタミンＨ１受容体結合アッセイ
ヒスタミンＨ１受容体に対する結合は、これまでに説明されているように（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， １９７９）、モルモットの小脳膜において実施された。要約すると、当該膜の懸濁液（１６０μｇ／ｍｌ）を、３０℃で０．７ｎＭ［３Ｈ］−メピラミン及び異なる濃度の試験化合物と一緒に、２５０μｌの最終的な量でインキュベートした。結合反応は、インキュベーションから３０分後に濾過することによって終了し、そして結合した放射能を決定した。結合の比は、１０μＭのプロメタジンの存在下で測定した。上記受容体に対する各試験化合物の親和性は、少なくとも６つの異なる濃度の、二つ一組の試験を用いることによって決定した。ＩＣ５０値は、ＤＥＣ ＡＸＰコンピューター上でのＳＡＳの使用による非線形回帰によって得られた。
【表１５】
2004513127.tif 000023
【表１６】
2004513127.tif 000024
【００５５】
我々の結果は、本発明の化合物が、Ｈ１受容体についての、参照化合物に非常に類似する親和性を有することを示す。
【００５６】
（２）ラットにおけるヒスタミン誘導型皮膚血管透過性
雄のＷｉｓｔｅｒラット（１８０〜２１０ｇ）を、前記試験化合物又は担体を用いて経口から処置した。１，４，８及び２４時間後、当該ラットをすぐにエーテルで麻酔した。皮膚反応が、背中への５０μｌのヒスタミン（１００μｇ／ｍｌ）の皮膚内注射、それに続く３ｍｌ／ｋｇのエバンスブルー（５ｍｇ／ｍｌ）の静脈内注射によって誘導され、ここで、これらはともに生理食塩水に溶解した。６０分後、当該ラットは頸椎脱臼によって殺され、そして背中の皮膚を取り除いた。丘疹の直径（ミリメーター）を二方向で測定し、そして面積を計算した。結果は、担体で処置した群と比較した所定の投与量での阻害の％で示す。
【００５７】
例２２，２３，２４，７３，７５，７８，７９，８０，８２，８５及び８６で開示した化合物は、投与から４時間後に、１ｍｇ／ｋｇの用量で５０％超のヒスタミン誘導型皮膚血管透過性の阻害を示す。同一の実験条件において、セチリジンは７％の阻害を示し、一方、フェキソフェナジンが無視できる阻害を示す。
【００５８】
（３）マウスにおけるＨ１ ｅｘ ｖｉｖｏの結合研究
本アッセイは、本質的にＬｅｙｓｅｎ等によって説明されたものを、以下のように変更して実施した。一晩絶食した雄性のスイスアルビノマウス（２１±２ｇ）を異なる投与量の試験化合物（１０ｍｌ／ｋｇ，経口）を経口処置し、そして９０分後に殺した。全脳を摘出し、そして１０ｍｌの氷冷した０．０５Ｍ Ｎａ＋／Ｋ＋リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でホモジェナイズした。ホモジェネートの１ｍｌのアリコートを３回１組で、［３Ｈ］−メピラミン（２ｎＭの終濃度、２７Ｃｉ／ｍｍｏｌ， Ａｍｅｒｓｈａｍ）と一緒に、３０分４０℃でインキュベートした。膜に結合した［３Ｈ］−メピラミンを、グラスファイバーフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ）上での減圧下での即時的な濾過、それに続く１０μＭの冷却したメピラミンを含む５ｍｌの冷却した緩衝液による３回の迅速なすすぎの後に決定した。当該フィルターに結合した放射能は、液体シンチレーション分光法によって決定した。非特異的な結合は、前記動物を３０ｍｇ／ｋｇのマレイン酸クロルフェニラミンで経口処置することによって決定した。担体（メチルセルロース ０．５％及びｔｗｅｅｎ ０．１％）で処置したマウスは、全結合を決定するために使用した。結果は、所定の用量の試験化合物での特異的結合の％として表す。
【００５９】
本発明の化合物は、血液脳関門を通過する浸透をほとんど又は全く示さない。
【００６０】
（４）意識のある拘束されていない高血圧のラットにおける血圧及び心拍の測定　成体で雄性の自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）は、腸骨の分岐のすぐ上の腹大動脈内に血圧センサーを埋め込むために手術した。麻酔からの回復後、ラットは高周波受信機上に配置されたケージの中で個々に飼育された。アモキシシリン（１５ｍｇ／ｋｇ、筋肉内、手術後）を感染を防ぐために投与した。動脈圧及び心拍をＤａｔａｑｕｅｓｔ Ｖシステム（Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｓｔ． Ｐａｕｌ， ＭＮ）によって記録し、そして解析した。前記動物を、全記録期間中１２：１２時間の明暗サイクルで維持した。「任意に」水を与えながらの絶食から１８時間後、前記動物は経口から薬物を受け、そしてその後食餌を与えられた。血液力学の記録を、薬物投与の４時間前から開始し、そしてその後最大２４時間まで、１５分ごとに採った。各記録は１０秒間続けられ、そしてこの期間内の全てのサイクルの血液力学的な値を平均化した。全ての前記動物が全ての処置を受け、７日間のウォッシュアウト期間の後、基準線の値までの完全な回復が確認された。平均動脈圧及び心拍に対する処置の作用は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）により決定した。０．０５未満のＰ値は、統計学的に有意とみなした。
【００６１】
本発明の化合物は、３〜３０ｍｇ／ｋｇの用量では血圧及び心拍に対する効果をほとんど又は全く有さない。
【００６２】
上述の結果から、本発明の化合物が、優れた抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性を有することが理解される。本発明の化合物は、低下した心血管及び中枢神経系の副作用を有し、それ故に様々なアレルギー疾患、例えば気管支喘息、鼻炎、結膜炎、皮膚炎及び蕁麻疹に有用である。本発明は、それ故に様々なアレルギー疾患、例えば気管支喘息、鼻炎、結膜炎、皮膚炎及び蕁麻疹を処置するための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物をそのような処置が必要なヒト又は動物の患者に対し投与する段階を含んで成る方法を提供する。本発明はまた、アレルギー疾患、例えば気管支喘息、鼻炎、結膜炎、皮膚炎及び蕁麻疹の処置のための薬物の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００６３】
本発明は、以下の実施例によって更に例示される。これらの実施例は、例示目的のみで示され、そして限定するものと解されるべきではない。
【００６４】
【表１７】
2004513127.tif 000025
【表１８】
2004513127.tif 000026
【表１９】
2004513127.tif 000027
【表２０】
2004513127.tif 000028
【表２１】
2004513127.tif 000029
【表２２】
2004513127.tif 000030
【表２３】
2004513127.tif 000031
【表２４】
2004513127.tif 000032
【表２５】
2004513127.tif 000033
【表２６】
2004513127.tif 000034
【表２７】
2004513127.tif 000035
【表２８】
2004513127.tif 000036
構造式の（★）の印は単に結合点を示すものであって、それは炭素原子を表すものではない。
【００６５】
例１．
２−｛２−［４−（１−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸の調製
Ａ．３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
３０ｇ（０．２６ｍｏｌ）のインドールを水酸化カリウム（７７．６ｇ， １．３８ｍｏｌ）のメタノール（６９２ｍｌ）溶液中に溶解した。４−ペピリドン一水和物塩酸塩（１０２．３ｇ， ０．６６ｍｏｌ）を一部加え、そして混合物を還流して５時間加熱した。塩化カリウムが室温での冷却時に沈殿し、そしてそれを濾過した。液相は、わずかに１／３の液体が丸底フラスコ中に残るまで濃縮された。前記液相の濃縮の間に形成した固体を濾過し、そしてエタノールで徹底的に洗浄し、そして最終的にエチルエーテルで洗浄した。３１．９ｇ（６３％の収率）の最終産物が得られた。
融点＝１８３〜１８５℃
【００６６】
Ｂ．３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールの調製
１９．０３ｇ（０．０９６ｇ）の３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを、パール装置（Ｐａｒｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ）中で１８時間、４０ｐｓｉで、２．２ｇのＰｄ／Ｃ １０％／６００ｍｌのメタノールを用いて水素化した。標準的なワークアップの後、１６．７６ｇ（８７％の収率）の所望の産物が得られた。
融点＝２１０〜２１２℃
【００６７】
Ｃ．２−（２−クロロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステルの調製
３４ｇ（０．２５ｍｏｌ）の炭酸カリウムを、２５ｇ（０．１６ｍｏｌ）のサリチル酸メチルの２５０ｍｌのメチルエチルケトン溶液に添加した。この混合物を１時間還流し、続いて２７．３ｍｌ（０．３５ｍｏｌ）の１−ブロモ−２−クロロ−エタンを添加し、そして当該混合物を再び還流した。４時間後、３４ｇ（０．２５ｍｏｌ）の追加の炭酸カリウム及び１６．３ｍｌ（０．２ｍｏｌ）の追加の１−ブロモ−２−クロロ−エタンを添加した。この作業を反応が完了するまで繰り返した。この無機塩を濾過し、そして液相を同量のヘキサンで希釈した。この有機相を水で２回洗浄し、そして通常通りにワークアップした。この段階の収率は定量的であり、そして当該産物は、次の合成段階にとって十分に純粋であった。
【表２９】
2004513127.tif 000037
【００６８】
Ｄ．２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルの調製
０．１４ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の２−（２−クロロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステルを、１．５ｍｌのイソブチルメチルケトン中の０．１ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムと０．０６ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムの混合物に、窒素雰囲気で添加し、そして反応混合物を１８時間還流した。室温で冷却した後、１．５ｍｌのジクロロメタン及び０．０８ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のポリスチレンメチルイソシアネートを添加し、そして混合物をこの温度で３時間攪拌した。濾過後、溶液を５００ｍｇのＶａｒｉａｎ ＳＣＸイオン交換カラムに直接載せた。当該カラムを５ｍｌのメタノールで洗浄し、そして産物を５ｍｌのメタノール／アンモニア（２０：１）で溶出し、減圧下での溶媒の除去後、０．１１３ｇ（６０％の収率）の２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルが黄色の油として得られた。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ＝３７９［（Ｍ＋１）＋， Ｃ２３ Ｈ２６ Ｎ２ Ｏ３］
【００６９】
Ｅ．２−｛２−［４−（１−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸の調製
０．０２ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の、６０％ ＮａＨ／鉱油の分散液を、段階Ｄで調製した０．０６ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルの１ｍｌの無水ＤＭＦ溶液に不活性雰囲気で添加した。室温で３０分攪拌した後、０．０４ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の２−ブロモメチル−［１，３］ジオキソランを添加し、そして混合物を１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製混合物を１ｍｌのエタノール中に溶解した。０．１ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを添加し、そして混合物を６０℃で３時間攪拌した。０．１ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを添加し、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製混合物を５００ｍｇのＶａｒｉａｎ Ｃ１８クロマトグラフィーカラムを用いて精製し、０．０４０ｇ（５６％の収率）の２−｛２−［４−（１−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸が得られた。
融点＝１３９〜１４１℃
【表３０】
2004513127.tif 000038
【００７０】
例２〜１０，１７及び２０
これらの例は、例１（Ｄ及びＥの項目）に記載の手順に従い調製した。ＥＳＩ／ＭＳのデータ及び収率を表３に要約する。
【表３１】
2004513127.tif 000039
【００７１】
例１３
２−（２−｛４−［１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−安息香酸の調製
Ａ．４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
１８５ｍｌの無水ジクロロメタン中の３０８（０．１５ｍｏｌ ）の３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールと２８ｍｌ（０．２ｍｏｌ ）の懸濁液に、１７ｍｌ（０．１８ｍｏｌ ）のクロロギ酸エチルを、反応温度を２０℃未満に維持しながら一滴ずつ添加した。室温での２時間後、粗製混合物を１００ｍｌの水に注いだ。有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、３９ｇ（９５％の収率）の予想産物が得られた。
ＥＳＩ／ＭＳ　ｍ／ｅ＝２７２［（Ｍ＋１）＋ ，Ｃ１６　Ｈ２０　Ｎ２　Ｏ２］
【表３２】
2004513127.tif 000040
【００７２】
Ｂ．４−［１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
不活性雰囲気のもと、２５ｍｌの無水ＤＭＦ中６．９ｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）の４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液を、７０ｍｌの無水ＤＭＦ中に１．２ｇ（０．０３０ｍｏｌ ）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を含む懸濁液に対し一滴ずつ加えた。室温で１時間撹拌した後、１５ｍｌのＤＭＦ中の６．２ｇ（０．０３ｍｏｌ ）の２−チオフェン−３−イル−エチルメタンスルホン酸塩の溶液を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、そしてその後６０℃で３時間加熱した。粗製混合物を水に注ぎ入れ、そしてジクロロメタンで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧下で除去し、そして１０．３ｇの粗製の油を得た。粗製混合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、８．３ｇ（８６％の収率）の予想産物を得た。
【００７３】
Ｃ．３−ピペリジン−４−イル−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール
１０ｍｌのイソプロパノール中の１２．７ｇ（０．０３３ｍｏｌ ）の４−［１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に対し、２２０ｍｌのイソプロパノール中の２２ｇの水酸化カリウムの溶液を添加した。粗製混合物を１６時間還流した。室温で冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、そして粗製混合物をトルエンと水との間で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、そして濾過後、溶媒を減圧下で除去し、予想産物に相当する９．３ｇ（９０％の収率）の油が得られた。
【００７４】
Ｄ．２−（２−｛４−［１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−安息香酸の調製
５ｍｌのメチル−イソブチルケトン中の１．５ｇ（０．００７ｍｏｌ ）の２−（２−クロロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（例１の項目Ｃで調製したもの）を、４５ｍｌのメチル−イソブチルケトン中の２ｇ（０．０６５ｍｏｌ ）の３−ピペリジン−４−イル−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドールと１．８ｇ（０．０１３ｍｏｌ ）の炭酸カリウムの懸濁液に加えた。反応混合物を１８時間還流した。粗製混合物を濾過して無機塩を除去し、そして溶媒を減圧下で除去し、３．３ｇの粗製の油を得た。粗製混合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．５ｇ（４８％の収率）の２−（２−｛４−［１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−安息香酸メチルエステルを得た。このエステルを２５ｍｌのメタノール／ＴＨＦ（３：２）混合物中に溶解し、そして２Ｎ　ＮａＯＨにより、室温で１６時間加水分解した。粗製混合物を２Ｎ　ＨＣｌ水溶液で中和し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製の残査をジクロロメタンで沈澱させ、そしてメタノールで再結晶化し、１．３ｇの予想される酸を得た。
融点＝１６５〜１６７℃
【表３３】
2004513127.tif 000041
【００７５】
例１１、１２、１４、１５、及び１８
これらの例は、項目Ｂの適当なメタンスルホン酸塩又は臭化物を用いて、例１３に記載の手順に従い調製した。ＥＳＩ／ＭＳのデータ及び収率を表４に要約する。
【表３４】
2004513127.tif 000042
【００７６】
例１６
２−［２−（４−｛１−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピペリジン−１−イル）エトキシ］安息香酸の調製
Ａ．４−｛１−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温で１５時間の、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、２．２ｇ（８．１ｍｍｏｌ）の４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び２．６８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の５−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾ［１，３］ジオキソールから出発して調製した。標準的なワークアップの後、３．８ｇ（１００％の収率）の予想産物が得られた。
【００７７】
Ｂ．１−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−プロピル］−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、２．６８ｇ（８．１ｍｍｏｌ）の４−｛１−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。
【００７８】
Ｃ．２−［２−（４−｛１−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピペリジン−１−イル）エトキシ］−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、８．１ｍｍｏｌの１−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−プロピル］−３−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール及び２．３ｇ（１１ｍｍｏｌ）の２−（２−クロロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、２．６８ｇの相当する酸が得られた。粗製混合物は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．１５ｇ（２６％の収率）の予想される酸が得られた。
融点１４７〜１５２℃
【表３５】
2004513127.tif 000043
【００７９】
例１９
２−（２−｛４−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−安息香酸の調製
Ａ．４−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温で１５時間の、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、３．５ｇ（１３ｍｍｏｌ）の４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び１．９ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−クロロメチル−チオフェンから出発して調製した。標準的なワークアップの後、５．２ｇ（９９％の収率）の予想産物が得られた。
【００８０】
Ｂ．１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、５．２１ｇ（１３ｍｍｏｌ）の４−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、４．１９ｇ（９７％の収率）の予想産物が得られた。
【００８１】
Ｃ．２−（２−｛４−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、４．２１ｍｍｏｌ（１３ｍｍｏｌ）の１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び３．６ｇ（１７ｍｍｏｌ）の２−（２−クロロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、２．４７ｇの相当する酸が得られた。粗製混合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．２ｇ（１７％の収率）の純粋な酸を得た。
融点１７８〜１７９℃
【表３６】
2004513127.tif 000044
【００８２】
例２１
２−（２−｛４−［１−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝エトキシ）−安息香酸の調製
１０ｍｌの無水ＤＭＦ中の２．７５ｇ（７ｍｍｏｌ）の２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（例１、項目Ｄの様に調製したもの）の溶液を、不活性雰囲気のもと、５ｍｌの無水ＤＭＦ中の０．３６ｇ（９．１ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱油中で６０％の分散液）に加えた。室温での３０分の撹拌後、３ｍｌのＤＭＦ中の１．１ｍｌ（８．４ｍｍｏｌ）の２−（３−クロロ−プロピル）−［１，３］ジオキソランの溶液を加えた。粗製混合物を室温で１６時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた残査を１８０ｍｌのエタノールで溶解し、そして６ｍｌの２Ｎ　ＮａＯＨ水溶液を加えた。室温での１２時間の後、溶媒を減圧下で除去した。粗製混合物を５０ｍｌの水に溶解し、そして２ＮのＨＣｌ水溶液で中和した。粗製混合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．８３ｇ（２９％の収率）の予想産物が得られた。
融点１４７〜１４９℃
【表３７】
2004513127.tif 000045
【００８３】
例２２
２−｛２−［４−（６−フルオロ−１−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸の調製
Ａ．６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１（項目Ａ及びＢ）に記載の手順に従い、１ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の６−フルオロインドール及び２．８４ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の４−ピペリドン−水和物塩酸塩から出発して調製した。この場合、水素化段階は、３０ｐｓｉ で１時間行い、そして触媒は酸化白金（ＩＶ）を使用した。０．６４０ｇ（５１％の収率）の６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールが得られた。ＥＳＩ／ＭＳ　ｍ／ｅ＝２１９［（Ｍ＋１）＋ 、Ｃ１３　Ｈ１５　Ｆ　Ｎ２］
【００８４】
Ｂ．４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温での５時間の、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、５ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）の４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び３．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の２−ブロモメチル−フランから出発して得られた。標準的なワークアップの後、６．４ｇ（９９％の収率）の４−（６−フルオロ−１−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【００８５】
Ｄ．６−フルオロ−１−フラン−２−イルメチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、６．４ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）の４−（６−フルオロ−１−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、４．４ｇ（８６％の収率）の６−フルオロ−１−フラン−２−イルメチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールが得られた。
【００８６】
Ｅ．２−｛２−［４−（６−フルオロ−１−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｅ）に記載の手順に従い、２ｇ（６．５ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−１−フラン−２−イルメチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び１．５ｇ（７．１ｍｍｏｌ）の２−（２−クロロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーの後、０．９ｇ（３０％の収率）の予想される酸が得られた。
融点１７４〜１７５℃
【表３８】
2004513127.tif 000046
【００８７】
例２３
２−（２−｛４−［１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−安息香酸
Ａ．４−［１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温で１５時間の、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、４ｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）の４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び２．０７ｍｌ（０．０１８ｍｏｌ ）の２−（２−ブロモ−エチル）−［１，３］ジオキソランから出発して調製された。標準的なワークアップの後、５．３ｇの４−［１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【表３９】
2004513127.tif 000047
【００８８】
Ｂ．１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）の記載の手順に従い、５．３ｇ（０．０１５ｍｏｌ ）の４−［１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して得られた。標準的なワークアップの後、４ｇ（８９％の収率）の１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールが得られた。
【表４０】
2004513127.tif 000048
【００８９】
Ｃ．２−（２−｛４−［１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、３ｇ（０．０１ｍｏｌ ）の１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び２．８ｇ（０．０１３ｍｏｌ ）の２−（２−クロロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。粗製混合物はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、１．８６ｇ（４０％の収率）の２−（２−｛４−［１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−安息香酸が得られた。
融点１１８〜１２０℃
【表４１】
2004513127.tif 000049
【００９０】
例２４
２−（２−｛４−［１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−安息香酸の調製
Ａ．４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例１３（項目Ａ）に記載の手順に従い、０．４ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール、０．２ｍｌ（２．１３ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチル及び０．３２ｍｌ（２．１３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンから出発して調製した。０．３２ｇ（６０％の収率）の４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【００９１】
Ｂ．４−［１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温での１５時間の、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、０．１ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び０．０８１ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の２−（２−ブロモ−エチル）−［１，３］ジオキソランから出発して調製した。０．１７０ｇ（定量的な収率）の４−［１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
ＥＳＩ／ＭＳ　ｍ／ｅ＝３９１［（Ｍ＋１）＋ 、Ｃ２１　Ｈ２７　Ｆ　Ｎ２　Ｏ４］
【００９２】
Ｃ．１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、１７０ｇ（０．４４８ｍｍｏｌ）の４−［１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールが得られた。
【表４２】
2004513127.tif 000050
【００９３】
Ｄ．２−（２−｛４−［１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．０４ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び０．０３ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の２−（２−クロロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。Ｖａｒｉａｎ　Ｃ１８カラム上での精製後、０．０１２ｇ（２２％の収率）が得られた。
融点１５０〜１５１℃
【表４３】
2004513127.tif 000051
【００９４】
例２５
３−［４−（１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
Ａ．４−（１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温での１５時間の、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、４ｇ（１５ｍｍｏｌ）の４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び３０ｍｌの新たに調製した２−ブロモメチル−チオフェンの、０．６１Ｍの無水エチルエーテル溶液から出発して調製した。標準的なワークアップの後、５．６ｇ（１００％の収率）の予想産物が得られた。
【００９５】
Ｂ．３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、５．６ｇ（１５ｍｍｏｌ）の４−（１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、４．３５ｇ（９８％の収率）の予想産物が得られた。
【００９６】
Ｃ．３−［４−（１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、４．３５ｍｍｏｌ（１５ｍｍｏｌ）の３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール及び４．５８ｇ（２０ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、３．３ｇの相当する酸が得られた。粗製の混合物はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、０．６４ｇ（１０％の収率）の純粋な酸が得られた。
融点２２８〜２２９℃
【表４４】
2004513127.tif 000052
【００９７】
例２６
３−［４−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
Ａ．４−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温での１６時間の、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、１１ｇ（４０ｍｍｏｌ）の４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び７．２ｇ（４４ｍｍｏｌ）の３−クロロメチル−ピリジン塩酸塩から出発して調製した。標準的なワークアップの後、１３ｇの粗製の油が得られた。この粗製のものはエチルエーテルで沈澱され、１０．８ｇ（９０％の収率）の白色固体が得られた。
【００９８】
Ｂ．３−ピペリジン−４−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、１０．８ｇ（３０ｍｍｏｌ）の４−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製された。標準的なワークアップの後、９．３ｇの粗製の油が得られた。相当するフマル酸誘導体がエタノール中で調製され、９．８ｇの白色固体が得られた。ＮａＯＨ水溶液による処理及び酢酸エチルによる抽出の後、５．３ｇ（６２％の収率）の純粋な３−ピペリジン−４−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドールが得られた。
【００９９】
Ｃ．３−［４−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリジン−１−イルメチル］−安息香酸
１０ｍｌの無水ジクロロメタン中に１．２ｇ（５２ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルを含む溶液が、３５ｍｌの無水ジクロロメタン中の１．５ｇ（５ｍｍｏｌ）の３−ピリジン−４−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール及び０．８ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液上に一滴ずつ加えられた。室温で５時間撹拌した後、粗製混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、そして水で洗浄した。有機相を脱水し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製混合物はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、０．９５ｇ（４３％の収率）の３−［４−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルが得られた。このエステルは１５ｍｌのメタノール中で溶解され、そして１ＮのＮａＯＨにより室温で１２時間加水分解された。粗製混合物は１ＮのＨＣｌで中和され、そして次に溶媒は減圧下で除去された。固体の残査を水とジクロロメタンで洗浄し、そして相当する酸（０．６ｇ，７７％の収率）が濾過によって単離された。
融点１９０〜１９２℃
【表４５】
2004513127.tif 000053
【０１００】
例２７
３−｛４−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸の調製
この化合物は、例１９（項目Ｃ）に記載の手順に従い、１．４８ｍｍｏｌ（４．４８ｍｍｏｌ）の１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び１．０ｇ（８．８ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。粗製混合物はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、０．２９ｇ（１４％の収率）の純粋な酸が得られた。
融点２３２〜２３４℃
【表４６】
2004513127.tif 000054
【０１０１】
例２８
３−｛４−［１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸の調整
Ａ．３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルの調製
この化合物は、例１（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．２ｇ（１ｍｍｏｌ）の３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び０．２９ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製された。イオン交換精製の後、０．２７６ｇ（７９％の収率）の３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルが得られた。
【０１０２】
Ｂ．３−｛４−［１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸の調製
この化合物は、例１（項目Ｅ）に記載の手順に従い、０．０４６ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル及び０．０１９ｍｌ（０．１６ｍｍｏｌ）の２−（２−ブロモ−エチル）−［１，３］ジオキソランから出発して調製された。上記精製後、０．０２３ｇ（４０％の収率）の予想される酸が得られた。
【表４７】
2004513127.tif 000055
【０１０３】
例２９〜３３
これらの化合物は、例２８に記載の手順に従い調製した。ＥＳＩ／ＭＳデータ、収率及び純度を表５に要約する。
【表４８】
2004513127.tif 000056
【０１０４】
例３４
２−メトキシ−５−［４−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
Ａ．５−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルの調製
この化合物は、例１（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．２ｇ（１ｍｍｏｌ）の３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び０．３４ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の５−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。イオン交換精製の後、０．２７３ｇ（７０％の収率）の５−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルが得られた。
【０１０５】
Ｂ．２−メトキシ−５−［４−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
この化合物は、例１（項目Ｅ）に記載の手順に従い、０．０５４ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の５−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル及び０．０２９ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の３−クロロメチル−ピリジン塩酸塩から出発して調製した。上記精製後、０．００７ｇ（１１％の収率）の予想される酸が得られた。
【表４９】
2004513127.tif 000057
【０１０６】
例３５〜３９
これらの化合物は、例３４に記載の手順に従い調製した。ＥＳＩ／ＭＳデータ、収率及び純度を表６に要約する。
【表５０】
2004513127.tif 000058
【０１０７】
例３９
４−ブロモ−３−［４−（１−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
Ａ．４−ブロモ−３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルの調製
この化合物は、例１（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．２ｇ（１ｍｍｏｌ）の３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び０．３９ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。イオン交換精製の後、０．１９６ｇ（４６％の収率）の４−ブロモ−３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルが得られた。
【０１０８】
Ｂ．４−ブロモ−３−［４−（１−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
この化合物は、例１（項目Ｅ）に記載の手順に従い、０．０５５ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル及び０．０３４ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の２−ブロモメチル−［１，３］ジオキソランから出発して調製した。上述の精製後、０．０２１ｇ（３２％の収率）の予想される酸が得られた。
【表５１】
2004513127.tif 000059
【０１０９】
例４０〜４５
これらの化合物は、例３９に記載の手順に従い、調製された。ＥＳＩ／ＭＳデータ、収率及び純度は表７に要約する。
【表５２】
2004513127.tif 000060
【０１１０】
例４６
２−フルオロ−５−［４−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
Ａ．２−フルオロ−５−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステルの調製
この化合物は、例１（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．２ｇ（１ｍｍｏｌ）の３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び０．３３ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の５−ブロモメチル−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。イオン交換精製後、０．３０ｇ（７９％の収率）の２−フルオロ−５−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステルが得られた。
【０１１１】
Ｂ．２−フルオロ−５−［４−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
この化合物は、例１（項目Ｅ）に記載の手順に従い、０．０６３ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−５−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸エチルエステル及び０．０３５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の３−クロロメチル−ピリジン塩酸塩から出発して調製した。上述の精製後、０．０５３ｇ（７１％の収率）の予想される酸が得られた。
【表５３】
2004513127.tif 000061
【０１１２】
例４７〜５２
これらの化合物は、例４６に記載の手順に従い調製された。ＥＳＩ／ＭＳデータ、収率及び純度を表８に要約する。
【表５４】
2004513127.tif 000062
【０１１３】
例５３
２−（２−｛４−［１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−安息香酸の調製
この化合物は、例１（項目Ｅ）に記載の手順に従い、０．１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の２−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル及び０．０６７ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の新たに調製したテトラヒドロ−フラン−３−イルメチルメタンスルホン酸塩から出発して調製した。標準的な精製後、０．０４５ｇ（３９％の収率）の予想される酸が得られた。
【表５５】
2004513127.tif 000063
【０１１４】
例５４〜５７
これらの化合物は、例５３に記載の手順に従い、適当なメタンスルホン酸塩又はハロゲン化物から出発して調製された。ＥＳＩ／ＭＳデータ、収率及び純度を表９に要約する。
【表５６】
2004513127.tif 000064
【０１１５】
例５８
３−｛４−［１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸の調製
この化合物は、例１（項目Ｅ）に記載の手順に従い、０．１ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル（例２８、項目Ａ）及び０．７２ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタンスルホン酸塩から出発して調製した。標準的な精製後、０．０４ｇ（３４％の収率）の予想される酸が得られた。
【表５７】
2004513127.tif 000065
【０１１６】
例５９〜６１
これらの化合物は、例５８に記載の手順に従い、適当なメタンスルホン酸塩又はハロゲン化物から出発して調製した。ＥＳＩ／ＭＳデータ、収率及び純度を表１０に要約する。
【表５８】
2004513127.tif 000066
【０１１７】
例６２
２−［４−（１−ピリジン−３−イルメチル１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ニコチン酸の調製
Ａ．２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ニコチン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例１（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び０．６５ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）の２−ブロモメチルニコチン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的な精製後、０．８４ｇ（９２％の収率）の２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ニコチン酸エチルエステルが得られた。
【０１１８】
Ｂ．２−［４−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ニコチン酸の調製
この化合物は、例１（項目Ｅ）に記載の手順に従い、０．７６ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ニコチン酸エチルエステル及び０．０４ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の３−クロロメチル−ピリジン塩酸塩から出発して調製した。標準的な精製後、０．０４０ｇ（４５％の収率）の予想される酸が得られた。
【表５９】
2004513127.tif 000067
【０１１９】
例６３〜６４
これらの化合物は、例６２に記載の手順に従い、適当なメタンスルホン酸塩又はハロゲン化物から出発して調製した。ＥＳＩ／ＭＳデータ、収率及び純度を表１１に要約する。
【表６０】
2004513127.tif 000068
【０１２０】
例６５
３−｛４−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸の調製
Ａ．３−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルの調製
この化合物は、例１（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び０．７ｇ（３ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチル−安息香酸から出発して調製した。標準的な精製後、０．８４２ｇ（９３％の収率）の３−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルが得られた。
【０１２１】
Ｂ．３−｛４−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸の調製
この化合物は、例１（項目Ｅ）に記載の手順に従い、０．０７ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の３−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル及び０．０５ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−クロロメチル−チオフェンから出発して調製した。標準的な精製後、０．０１ｇ（１０％の収率）の予想される酸が得られた。
【表６１】
2004513127.tif 000069
【０１２２】
例６６〜６７
化合物６６及び６７は、例６５に記載の手順に従い、適当なメタンスルホン酸塩又はハロゲン化物から出発して調製した。ＥＳＩ／ＭＳデータ、収率及び純度を表１１に要約する。
【表６２】
2004513127.tif 000070
【０１２３】
例６８
２−メトキシ−５−｛４−［１−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸の調製
Ａ．５−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルの調製
この化合物は、例１（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び０．８８ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の５−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的な精製後、０．８３ｇ（９１％の収率）の５−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルが得られた。
【０１２４】
Ｂ．２−メトキシ−５−｛４−［１−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸の調製
この化合物は、例１（項目Ｅ）に記載の手順に従い、０．０７ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の５−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル及び０．０５ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の２−チオフェン−２−イル−エチルメタンスルホン酸塩から出発して調製した。標準的な精製後、０．００９ｇ（１０％の収率）の予想される酸が得られた。
【０１２５】
例６９及び７０
Ａ．５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルの調製
この化合物は、例１（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び０．８ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の５−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的な精製後、０．９１ｇ（１００％の収率）の５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルが得られた。
【０１２６】
Ｂ．５−｛４−［６−フルオロ−１−（２−チオフェン−２−イル−エチル）１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸及び５−｛４−［６−フルオロ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸の調製
これらの化合物は、例１（項目Ｅ）に記載の手順に従い、０．０７ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の５−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。
【表６３】
2004513127.tif 000071
【０１２７】
例７１
５−｛４−［１−（２−［１，４］ジオキサン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸の調製
Ａ．４−［１−（２−［１，４］ジオキサン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、０．４７ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び０．６２ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の２−［１，４］ジオキサン−２−イル−エチルメタンスルホン酸塩から出発して調製した。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。標準的なワークアップ及び精製の後、０．４７ｇ（５１％の収率）の４−［１−（２−［１，４］ジオキサン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０１２８】
Ｂ．１−（２−［１，４］ジオキサン−２−イル−エチル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、０．４７ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の４−［１−（２−［１，４］ジオキサン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、０．２ｇ（５３％の収率）の１−（２−［１，４］ジオキサン−２−イル−エチル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールが得られた。
【０１２９】
Ｃ．５−｛４−［１−（２−［１，４］ジオキサン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．０６ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の１−（２−［１，４］ジオキサン−２−イル−エチル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び０．０７１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の５−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的な精製後、０．０１９ｇ（６５％の収率）が得られた。
【表６４】
2004513127.tif 000072
【０１３０】
例７２
３−｛４−［１−（２−［１，４］ジオキサン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸の調製
この化合物は、例７１（項目Ｃ）に記載の手順に従い、０．０６ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の１−（２−［１，４］ジオキサン−２−イル−エチル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び０．０６０ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的な精製後、０．０３７ｇ（７５％の収率）が得られた。
【表６５】
2004513127.tif 000073
【０１３１】
例７３
２−メトキシ−５−［４−（１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
この化合物は、例２５（項目Ｃ）に記載の手順に従い、１．９０ｇ（０．０６５ｍｏｌ ）の３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール及び１．９２ｇ（０．０７１ｍｏｌ ）の５−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的な精製及びエタノールによる再結晶化の後、１．２ｇ（４０％の収率）の予想される酸が得られた。
融点２４２〜２４３℃
【表６６】
2004513127.tif 000074
【０１３２】
例７４
４−ブロモ−３−［４−（１−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
Ａ．４−（１−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温での１５時間の、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、１１ｇ（４０ｍｍｏｌ）の４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び８ｇ（４８ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−ピリジン塩酸塩から出発し、室温で１８時間撹拌して調製した。標準的なワークアップの後、１１．８ｇ（８１％の収率）の４−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０１３３】
Ｂ．３−ピペリジン−４−イル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、１１．８ｇ（０．０３２ｍｏｌ ）の４−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。例２６（項目Ｂ）に記載の様なフマル酸塩誘導体を介する精製の後、６ｇ（６４％の収率）の３−ピペリジン−４−イル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドールが得られた。
【０１３４】
Ｃ．４−ブロモ−３−［４−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、１．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の３−ピペリジン−４−イル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール及び１．７ｇ（５５ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びエチルエーテルによる再結晶化の後、１．７ｇ（６８％の収率）の予想される酸が得られた。
融点１６７〜１６８℃
【表６７】
2004513127.tif 000075
【０１３５】
例７５
２−メトキシ−５−｛４−［１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、１ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の３−ピペリジン−４−イル−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール及び１．１５ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の５−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及び精製の後、１．１６ｇ（７６％の収率）の予想される酸が得られた。
融点２１９〜２２０℃
【表６８】
2004513127.tif 000076
【０１３６】
例７６
３−｛４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸の調製
Ａ．４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、１１ｇ（４０ｍｍｏｌ）の４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び９ｇ（４８ｍｍｏｌ）の４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン塩酸塩から出発して調製した。反応混合物は室温で１８時間撹拌した。標準的なワークアップ及び精製の後、１３．５ｇ（８８％の収率）の４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０１３７】
Ｂ．１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、１３．５ｇ（３５ｍｍｏｌ）の４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、９．５ｇ（８７％の収率）の１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールが得られた。
【０１３８】
Ｃ．３−｛４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、２．４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び１．８ｇ（７．８ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及び精製の後、０．７５ｇ（２２％の収率）の予想される酸が得られた。
融点１８６〜１９１℃
【表６９】
2004513127.tif 000077
【０１３９】
例７７
２−［２−（４−｛１−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−安息香酸の調製
Ａ．４−｛１−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、１１ｇ（４０ｍｍｏｌ）の４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び９．６ｇ（４８ｍｍｏｌ）の５−（２−クロロ−エトキシ）−ベンゾ［１，３］ジオキソールから出発して調製した。混合物は室温で１８時間撹拌した。標準的なワークアップ及び精製の後、１０．５ｇ（６０％の収率）の４−｛１−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０１４０】
Ｂ．１−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−エチル］−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、１２．５ｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）の４−｛１−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製された。標準的なワークアップの後、９ｇ（８７％の収率）の１−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−エチル］−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールが得られた。
【０１４１】
Ｃ．２−［２−（４−｛１−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、２．３ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の１−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−エチル］−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び１．５ｇ（７．１ｍｍｏｌ）の２−（２−クロロエトキシ）−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びメタノールによる再結晶化の後、１．６ｇ（４９％の収率）の予想される酸が得られた。
融点１２３〜１２５℃
【表７０】
2004513127.tif 000078
【０１４２】
例７８
５−｛４−［６−フルオロ−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸の調製
Ａ．４−［６−フルオロ−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、４ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）の４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（例２４、項目Ａ）及び３．３ｇ（１６ｍｍｏｌ）の２−チオフェン−３−イル−エチルメタンスルホン酸塩から出発して調製した。反応混合物は６０℃で３時間撹拌した。標準的なワークアップの後、５．６ｇ（１００％の収率）の４−［６−フルオロ−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０１４３】
Ｂ．６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、５．６ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）の４−［６−フルオロ−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製された。標準的なワークアップの後、４．５ｇ（９９％の収率）の６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドールが得られた。
【０１４４】
Ｃ．５−｛４−［６−フルオロ−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、２．３ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール及び２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチル−４−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びメタノールによる再結晶化の後、１ｇ（２９％の収率）の予想される酸が得られた。
融点２２８〜２２９℃
【表７１】
2004513127.tif 000079
【０１４５】
例７９
５−｛４−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸の調製
Ａ．４−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、２．２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（例２４、項目Ａ）及び１．１ｍｌ（８．８ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−クロロメチル−チオフェンから出発して調製した。反応混合物は室温で１８時間撹拌した。標準的なワークアップの後、２．２ｇ（６８％の収率）の４−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０１４６】
Ｂ．１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、４．４ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の４−［１−（５−クロロ−チオフェン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、２．４ｇ（６７％の収率）の１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールが得られた。
【０１４７】
Ｃ．５−｛４−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、２．４ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチル−４−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、０．７ｇ（２０％の収率）の予想される酸が得られた。
融点２３２〜２３６℃
【表７２】
2004513127.tif 000080
【０１４８】
例８０
５−［４−（６−フルオロ−１−フラン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸の調製
Ａ．４−（６−フルオロ−１−フラン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、４ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）の４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（例２４、項目Ａ）及び１７ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）の新たに調製した、３−ブロモメチル−フランの０．９４Ｍエチルエーテル溶液から出発して調製した。反応混合物は、室温で１８時間撹拌した。標準的なワークアップの後、５．３ｇ（９９％の収率）の４−（６−フルオロ−１−フラン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０１４９】
Ｂ．６−フルオロ−１−フラン−３−イルメチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、５．３ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の４−（６−フルオロ−１−フラン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、３．５ｇ（８６％の収率）の６−フルオロ−１−フラン−３−イルメチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールが得られた。
【０１５０】
Ｃ．５−［４−（６−フルオロ−１−フラン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、２．１ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−１−フラン−３−イルメチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチル−４−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、０．９ｇ（２８％の収率）の予想される酸が得られた。
融点２２８〜２２９℃
【表７３】
2004513127.tif 000081
【０１５１】
例８１
３−｛４−［１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸の調製
Ａ．４−［１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、１１ｇ（４０ｍｍｏｌ）の４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチル及び８．６ｇ（４８ｍｍｏｌ）の新たに調製した２−ピリジン−２−イル−エチルメタンスルホン酸塩から出発して調製した。反応混合物は６０℃で１８時間撹拌した。標準的なワークアップの後、３．２ｇ（２１％の収率）の４−［１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０１５２】
Ｂ．３−ピリジン−４−イル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、８．８ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）の４−［１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製された。標準的なワークアップの後、３．４ｇ（８７％の収率）の３−ピペリジン−４−イル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドールが得られた。
【０１５３】
Ｃ．３−｛４−［１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、３．４ｇ（１１ｍｍｏｌ）の３−ピペリジン−４−イル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール及び２．７ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びジクロロメタン／メタノールによる再結晶化の後、１．４ｇ（２９％の収率）の予想される酸が得られた。
融点１４１〜１４２℃
【表７４】
2004513127.tif 000082
【０１５４】
例８２
５−［４−（６−フルオロ−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸の調製
Ａ．４−（６−フルオロ−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、４ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）の４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（例２４、項目Ａ）及び１６ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）の新たに調製した、２−ブロモメチル−チオフェンの１Ｍエチルエーテル溶液から出発して調製した。反応混合物は室温で１８時間撹拌した。標準的なワークアップの後、５．４２ｇ（１００％の収率）の４−（６−フルオロ−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０１５５】
Ｂ．６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、９．４ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）の４−（６−フルオロ−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、１．２ｇ（２７％の収率）の予想される酸が得られた。
融点２４５〜２４６℃
【表７５】
2004513127.tif 000083
【０１５６】
例８３
３−［４−（１−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
Ａ．４−（１−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、９．４ｇ（３４．４ｍｍｏｌ）の４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び４０ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）の新たに調製した、２−ブロモメチル−フランの１Ｍエチルエーテル溶液から出発して調製した。反応混合物は室温で１８時間撹拌した。標準的なワークアップの後、１３．２ｇ（１００％の収率）の４−（１−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０１５７】
Ｂ．１−フラン−２−イルメチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、１３．２ｇ（３７ｍｍｏｌ）の４−（１−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、１０．２ｇ（９８％の収率）の１−フラン−２−イルメチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールが得られた。
【０１５８】
Ｃ．３−［４−（１−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、２．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１−フラン−２−イルメチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び２．５ｇ（１１ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、１．５ｇ（３６％の収率）の予想される酸が得られた。
融点１５４〜１５５℃
【表７６】
2004513127.tif 000084
【０１５９】
例８４
２−（２−｛４−［１−（２−［１，４］ジオキサン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．５８ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の１−（２−［１，４］ジオキサン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（例７１、項目Ｂ）及び０．５１ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）の２−（２−クロロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、０．１８ｇ（２０％の収率）の予想される酸が得られた。
融点１３９〜１４０℃
【表７７】
2004513127.tif 000085
【０１６０】
例８５
５−［４−（１−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、１．９ｇ（６．５ｍｍｏｌ）の１−フラン−２−イルメチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（例８３、項目Ｂ）及び１．９ｇ（７．１ｍｍｏｌ）の５−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びエタノールによる再結晶化の後、０．５ｇ（１６％の収率）の予想される酸が得られた。
融点２３７〜２３８℃
【表７８】
2004513127.tif 000086
【０１６１】
例８６
５−［４−（１−フラン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸の調製
Ａ．４−（１−フラン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、４ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び１６ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）の新たに調製した、３−ブロモメチル−フランの１Ｍエチルエーテル溶液から出発して調製した。反応混合物は室温で１８時間撹拌した。標準的なワークアップの後、５．３ｇ（９９％の収率）の４−（１−フラン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０１６２】
Ｂ．１−フラン−３−イルメチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、７．３ｇ（２０ｍｍｏｌ）の４−（１−フラン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、５．６ｇ（９９％の収率）の１−フラン−３−イルメチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールが得られた。
【０１６３】
Ｃ．５−［４−（１−フラン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、１．９ｇ（６．５ｍｍｏｌ）の１−フラン−３−イルメチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び１．９ｇ（７．１ｍｍｏｌ）の５−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、１．２ｇ（４２％の収率）の予想される酸が得られた。
融点２５３〜２５５℃
【表７９】
2004513127.tif 000087
【０１６４】
例８７
３−｛４−［５−メトキシ−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸の調製
Ａ．５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１（項目Ａ及びＢ）に記載の手順に従い、５．９ｇ（４０ｍｍｏｌ）の５−メトキシインドール及び１５．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）の４−ピペリドンから出発して調製した。この場合、水素化が３０ｐｓｉ で２４時間行われ、そして触媒は酸化白金（ＩＶ）を使用した。６．８ｇ（７４％の収率）の５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールが得られた。
【０１６５】
Ｂ．４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例１３（項目Ａ）に記載の手順に従い、５．８ｇ（２５ｍｍｏｌ）の５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールから出発して調製した。標準的なワークアップの後、６．９ｇ（９１％の収率）の４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０１６６】
Ｃ．４−［５−メトキシ−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、８．７ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）の４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び６．９ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）の２−チオフェン−３−イル−エチルメタンスルホン酸塩から出発して調製した。反応混合物は室温で１８時間撹拌した。標準的なワークアップの後、６．７ｇ（５７％の収率）の４−［５−メトキシ−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０１６７】
Ｄ．５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、６．６ｇ（１６ｍｍｏｌ）の４−［５−メトキシ−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、５．３ｇ（９７％の収率）の５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドールが得られた。
【０１６８】
Ｅ．３−｛４−［５−メトキシ−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、１．７ｇ（５ｍｍｏｌ）の５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール及び１．３ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、０．８ｇ（３４％の収率）の予想される酸が得られた。
融点２１７〜２１８℃
【表８０】
2004513127.tif 000088
【０１６９】
例８８
２−（２−｛４−［５−メトキシ−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ−安息香酸の調製
この化合物は、例８７（項目Ｅ）に記載の手順に従い、１．７ｇ（５ｍｍｏｌ）の５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール及び１．２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の２−（２−クロロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ、及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、０．６ｇ（２４％の収率）の予想される酸が得られた。
融点１４５〜１４８℃
【表８１】
2004513127.tif 000089
【０１７０】
例８９
２−｛２−［４−（５−メトキシ−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸の調製Ａ．４−（５−メトキシ−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、９．１ｇ（３０ｍｍｏｌ）の４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（例８７、項目Ｂ）及び５０ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）の新たに調製した、２−ブロモメチル−チオフェンの１Ｍ溶液から出発して調製した。反応混合物は室温で１８時間撹拌した。標準的なワークアップの後、７．７ｇ（６５％の収率）の４−（５−メトキシ−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０１７１】
Ｂ．５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、７．７ｇ（１９ｍｍｏｌ）の４−（５−メトキシ−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、５ｇ（８１％の収率）の５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドールが得られた。
【０１７２】
Ｃ．２−｛２−［４−（５−メトキシ−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、２．４ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−２−イルメチル−１−１Ｈ−インドール及び１．８ｇ（８ｍｍｏｌ）の２−（２−クロロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、１．３ｇ（３６％の収率）の予想される酸が得られた。
融点１５０〜１５１℃
【表８２】
2004513127.tif 000090
【０１７３】
例９０
３−［４−（５−メトキシ−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、２．４ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール（例８９、項目Ｃ）及び１．９ｇ（８ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、１．４ｇ（４１％の収率）の予想される酸が得られた。
融点１８５〜１８６℃
【表８３】
2004513127.tif 000091
【０１７４】
例９１
２−メトキシ−５−｛４−［５−メトキシ−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、１．９５ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール（例８７、項目Ｅ）及び１．７ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の５−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、１ｇ（３５％の収率）の予想される酸が得られた。
融点２２９〜２３０℃
【表８４】
2004513127.tif 000092
【０１７５】
例９２
２−｛２−［４−（１−フラン−３−イルメチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸の調製
Ａ．４−（１−フラン−３−イルメチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、８ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）の４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（例８７、項目Ｂ）及び３０ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）の新たに調製した３−ブロモメチル−フランの１Ｍエチルエーテル溶液から出発して調製した。反応混合物は、室温で１８時間撹拌した。標準的なワークアップの後、９．９ｇ（９９％の収率）の４−（１−フラン−３−イルメチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０１７６】
Ｂ．１−フラン−３−イルメチル−５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、９．９ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）の４−（１−フラン−３−イルメチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、７．５ｇ（９４％の収率）の１−フラン−３−イルメチル−５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールが得られた。
【０１７７】
Ｃ．２−｛２−［４−（１−フラン−３−イルメチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、３．７ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の１−フラン−３−イルメチル−５−メトキシ−３−ピペリジン−４−１Ｈ−インドール及び３ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）の２−（２−クロロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。
融点１５３〜１５４℃
【表８５】
2004513127.tif 000093
【０１７８】
例９３
３−［４−（１−フラン−３−イルメチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、３．７ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の１−フラン−３−イルメチル−５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（例９２、項目Ｂ）及び３ｇ（１３ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、２．４ｇ（４５％の収率）の予想される酸が得られた。この場合、ｐ−トルエンスルホン酸の誘導体が調製され、２．９ｇの白色固体が得られた。
融点２１４〜２１５℃
【表８６】
2004513127.tif 000094
【０１７９】
例９４
２−［４−（１−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．０５ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の１−フラン−２−イルメチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（例８３、項目Ｂ）及び０．０５６ｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）の２−ブロモメチル−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びＣ１８クロマトグラフィーカラムを用いる精製の後、０．０１４ｇ（１９％の収率）の予想される酸が得られた。
【表８７】
2004513127.tif 000095
【０１８０】
例９５
２−［４−（６−フルオロ−１−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
この化合物は、室温で１５時間の、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、０．３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び２．７ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）の新たに調製した２−ブロモメチルフランの０．６１Ｍエチルエーテル溶液から出発して調製した。標準的なワークアップの後、０．３８ｇ（１００％の収率）の４−（６−フルオロ−１−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０１８１】
Ｂ．６−フルオロ−１−フラン−２−イルメチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、０．３８ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の４−（６−フルオロ−１−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、０．２７ｇ（８９％の収率）の６−フルオロ−１−フラン−２−イルメチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールが得られた。
【０１８２】
Ｃ．２−［４−（６−フルオロ−１−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．０５ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）及び０．０５４ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の２−ブロモメチル−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びＣ１８クロマトグラフィーカラムを用いる精製の後、０．０２１ｇ（２９％の収率）の予想される酸が得られた。
【表８８】
2004513127.tif 000096
【０１８３】
例９６及び９７
これらの化合物は、例９５に記載の手順に従い調製した。ＥＳＩ／ＭＳデータ、収率及び純度を表１３に要約する。
【表８９】
2004513127.tif 000097
【０１８４】
例９８
４−メトキシ−２−［４−（５−メトキシ−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．０６ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール（例８９、項目Ｂ）及び０．０６４ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の２−ブロモメチル−４−メトキシ−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びＣ１８カラムを用いるクロマトグラフィーの後、０．０１８ｇ（１９％の収率）の予想される酸が得られた。
【表９０】
2004513127.tif 000098
【０１８５】
例９９〜１００
これらの化合物は、例９８に記載の手順に従い調製した。ＥＳＩ／ＭＳデータ、収率及び純度を表１４に要約する。
【表９１】
2004513127.tif 000099
【０１８６】
例１０１
２−［４−（１−フラン−２−イルメチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−４−メトキシ−安息香酸の調製
Ａ．４−（１−フラン−２−イルメチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温で１５時間の、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、０．３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び２．１１ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）の新たに調製した、２−ブロモメチルフランの０．６１Ｍエチルエーテル溶液から出発して調製した。標準的なワークアップの後、０．３８ｇ（１００％の収率）の４−（１−フラン−２−イルメチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０１８７】
Ｂ．１−フラン−２−イルメチル−５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、０．３８ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の４−（１−フラン−２−イルメチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、０．２７ｇ（８６％の収率）の１−フラン−２−イルメチル−５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールが得られた。
【０１８８】
Ｃ．２−［４−（１−フラン−２−イルメチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−４−メトキシ−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．０５ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の１−フラン−２−イルメチル−５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び０．０５７ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の２−ブロモメチル−４−メトキシ−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びＣ１８カラムを用いるクロマトグラフィーによる精製の後、０．０２９ｇ（３６％の収率）の予想される酸が得られた。
【表９２】
2004513127.tif 000100
【０１８９】
例１０２〜１０５
これらの化合物は、例１０１に記載の手順に従い調製した。ＥＳＩ／ＭＳデータ、収率及び純度を表１５に要約する。
【表９３】
2004513127.tif 000101
【０１９０】
例１０６
４−メトキシ−２−｛４−［５−メトキシ−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．０５ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の１−フラン−２−イルメチル−５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び０．０５７ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の２−ブロモメチル−４−メトキシ−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びＣ１８カラムを用いるクロマトグラフィーによる精製の後、０．０２９ｇ（３６％の収率）の予想される酸が得られた。
【表９４】
2004513127.tif 000102
【０１９１】
例１０７
２−｛２−［４−（６−フルオロ−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸の調製　この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．１ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール（例８２、項目Ｂ）及び０．０９２ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の２−（２−クロロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。粗製混合物は、Ｃ−１８カラムを用いるＨＰＬＣ−ＭＳによって調製した。
【表９５】
2004513127.tif 000103
【０１９２】
例１０８
５−［４−（６−フルオロ−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸の調製
Ａ．４−（６−フルオロ−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温で１５時間の、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、０．１３ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の４−（６−フルオロ−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、０．１２ｇ（９９％の収率）の６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドールが得られた。
【０１９３】
Ｂ．６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、０．１３ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の４−（６−フルオロ−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、０．１２ｇ（９９％の収率）の６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドールが得られた。
【０１９４】
Ｃ．５−［４−（６−フルオロ−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．１２ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール及び０．１１ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の５−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。粗製混合物は、Ｃ−１８カラムを用いるＨＰＬＣ−ＭＳによって精製された。
【表９６】
2004513127.tif 000104
【０１９５】
例１０９
２−｛２−［４−（６−フルオロ−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．９８ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール（例１０８、項目Ｂ）及び０．０９ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の２−（２−クロロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。粗製混合物は、Ｃ−１８カラムを用いるＨＰＬＣ−ＭＳによって精製した。
【表９７】
2004513127.tif 000105
【０１９６】
例１１０
２−（２−｛４−［６−フルオロ−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．１ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール（例７８、項目Ｂ）及び０．０９ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の２−（２−クロロ−エトキシ）−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。Ｃ−１８カラムを用いるＨＰＬＣ−ＭＳによる精製の後、０．０１ｇ（９９％の収率）の２−（２−｛４−［６−フルオロ−１−（２−チオフェン−３−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−安息香酸が得られた。
【表９８】
2004513127.tif 000106
【０１９７】
例１１１〜１１２
これらの化合物は、適当なハロゲン化物を用いる、例１１０に記載の手順に従い調製された。ＥＳＩ／ＭＳデータ及び純度は表１６に要約する。
【表９９】
2004513127.tif 000107
例１１３
２−｛２−［４−（５−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸の調製
Ａ．４−（５−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温で１５時間の、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、４ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）の４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び２．６５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチルチオフェンから出発して調製した。標準的なワークアップの後、４．５ｇ（８７％の収率）の４−（５−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０１９８】
Ｂ．５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、４．５ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の４−（５−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、３．４ｇ（９３％の収率）の５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドールが得られた。
【０１９９】
Ｃ．２−｛２−［４−（５−メトキシ−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、３．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール及び２．６ｇ（１２ｍｍｏｌ）の２−（２−クロロ−エトキシ）−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びエタノールによる再結晶化の後、１．８ｇ（３７％の収率）の予想される酸が得られた。
【表１００】
2004513127.tif 000108
【０２００】
例１１４〜１１６
これらの化合物は、例１１３に記載の手順に従い、０．３ｍｍｏｌの適当なインドール及びハロゲン化物を用いて調製した。精製混合物は、Ｃ−１８カラムを用いるＨＰＬＣ−ＭＳによって精製された。ＥＳＩ／ＭＳデータ及び純度は表１７に要約する。
【表１０１】
2004513127.tif 000109
【０２０１】
例１１７
２−メトキシ−５−［４−（１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
Ａ．４−（１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温で１５時間の、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、０．２ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び１．６４ｍｌ（０．９５ｍｍｏｌ）の新たに調製した３−ブロモメチルチオフェンの０．６Ｍエチルエーテル溶液から出発して調製した。標準的なワークアップの後、０．２７ｇ（１００％の収率）の４−（１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０２０２】
Ｂ．３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、０．２７ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の４−（１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、０．２２ｇ（１００％の収率）の３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドールが得られた。
【０２０３】
Ｃ．２−メトキシ−５−［４−（１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール及び０．１３ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の５−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。粗製混合物は、Ｃ−１８カラムを用いるＨＰＬＣ−ＭＳによって精製され、そして０．００２ｇ（９４％の純度）の予想される酸が単離された。
【表１０２】
2004513127.tif 000110
【０２０４】
例１１８
３−［４−（１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸の調製
この化合物は、例１１７（項目Ｃ）に記載の手順に従い、０．１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の３−ピペリジン−４−イル−１−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール及び０．１ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。粗製混合物は、Ｃ−１８カラムを用いるＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、そして０．００５ｇ（９８％の純度）の予想される酸が単離された。
【０２０５】
例１１９
５−｛４−［１−５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸の調製
Ａ．４−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温での１５時間の、例１３（項目Ｂ）に記載の手順に従い、０．１ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び０．０５２ｍｌ（０．４３ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−クロロメチル−チオフェンから出発して調製した。標準的なワークアップの後、０．０６ｇ（４４％の収率）の４−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０２０６】
Ｂ．１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールの調製
この化合物は、例１３（項目Ｃ）に記載の手順に従い、０．０６ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、０．０５ｇ（８９％の収率）の１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールが得られた。
【０２０７】
Ｃ．５−｛４−［１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸の調製
この化合物は、例１３（項目Ｄ）に記載の手順に従い、０．０５ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−５−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール及び０．０５ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の５−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製された。粗製混合物は、Ｃ−１８カラムを用いるＨＰＬＣ−ＭＳによって精製され、そして０．００２ｇ（９９％の純度）の予想される酸が単離された。
【表１０３】
2004513127.tif 000111
【０２０８】
例１２０〜１２１
これらの化合物は、例１１９に記載の手順に従い、相当するハロゲン化物を用いて調製された。粗製混合物は、Ｃ−１８カラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。ＥＳＩ／ＭＳデータ及び純度を表１８に要約する。
【表１０４】
2004513127.tif 000112
【０２０９】
例１２２
医薬組成物の調製：シロップ
それぞれ７５０ｍｇの２−（２−｛４−［１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−安息香酸を含む１０００本のボトル（１５０ｍｌの体積）を以下のように調製した：
２−（２−｛４−［１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−
６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エト
キシ）−安息香酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７５０ｇ
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５，０００ｇ
硬化ヒマシ油−エチレンオキシド　　　　　　　　　　　　　　１，５００ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルのナトリウム塩　　　　　　　　　　２４０ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルのナトリウム塩　　　　　　　　　　６０ｇ
サッカリンナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３００ｇ
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 十分量
水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 十分量
ｐＨ＝４
脱塩水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０Ｌ
【０２１０】
手順：
３０Ｌの脱塩水中のｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（及びプロピル）のナトリウム塩及びサッカリンナトリウムの溶液に対し、グリセリン水溶液及び硬化ヒマシ油−エチレンオキシドを加えた。撹拌後、２−（２−｛４−［１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−安息香酸を加え、そして完全に溶解するまでホモジェナイズした。この後、香料を激しく撹拌しながら当該溶液に混入し、そして混合物を脱塩水で最終量に調整した。
【０２１１】
生じた溶液は、適当な充填機を用いて１５０ｍｌのボトルに充填した。
【０２１２】
例１２３
医薬組成物の調製：カプセル
５０ｍｇの２−｛２−［４−（１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸を以下の処方書から調製した：
２−｛２−［４−（１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−
イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸　　　２，５００ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２５ｇ
スプレードライ型ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　１８，３５０ｇ
架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム　　　　　　　　　　９００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５０ｇ
【０２１３】
手順：
２−｛２−［４−（１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラクトース及び架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウムを一緒に混合し、そして０．６ｍｍの孔を有するふるいにかけた。ステアリン酸マグネシウムを加え、そして混合物を適当なサイズのゼラチンカプセルに包んだ。
【０２１４】
例１２４
医薬組成物の調製：錠剤
２５ｍｇの２−｛２−［４−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸をそれぞれ含む１００，０００個の錠剤を以下の処方書から調製した。：
２−｛２−［４−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−安息香酸　　　　　２，５００ｇ
微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１，６５０ｇ
スプレー乾燥型ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　９，６２０ｇ
カルボキシメチル化デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５７０ｇ
フマル酸ステアリルナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｇ
コロイド状二酸化ケイ素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｇ
【０２１５】
手順：
全ての粉末は、０．６ｍｍの口径を有するふるいにかけられた。それらは全て適当なミキサー中で３０分間混合され、そして６ｍｍのディスク及び平面が傾いたパンチを用いて１４５ｍｇの錠剤に圧縮された。当該錠剤の崩壊時間は約６０秒であった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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