(57)【要約】個体の眼における移植拒絶を低減または予防するための方法が記載されており、この方法は、ａ）眼用移植手順を行う工程；ならびに、ｂ）免疫抑制剤および生体浸食性ポリマーを含む生体浸食性薬物送達システムを、眼内に移植する工程、を包含する。本発明の別の実施形態は、個体の眼における移植拒絶を減少させるかまたは防止する方法を提供し、ここでこの方法は：ａ）眼移植手順を行う工程；およびｂ）生体侵食性ポリマー内に捕捉された免疫抑制剤の粒子を含む固形物を眼に移植する工程であり、このポリマーの侵食によって免疫抑制剤が固形物から放出する、工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を包含する、個体の眼における移植拒絶を低減または予防するための方法において使用するための、生体浸食性薬物送達システムの製造における免疫抑制剤および生体浸食性ポリマーの使用：
ａ）個体の眼に対して眼用移植手順を行う工程；ならびに、
ｂ）免疫抑制剤および生体浸食性ポリマーを含む生体浸食性薬物送達システムを、眼内に配置する工程。
【請求項２】
前記眼用移植手順が網膜色素上皮（ＲＰＥ）移植または角膜移植である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記眼用移植手順がＲＰＥ移植である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記眼用移植手順が角膜移植である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記生体浸食性薬物送達システムが前眼房に配置される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記生体浸食性薬物送達システムが眼の硝子体腔に配置される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、前記免疫抑制剤が、デキサメタゾン、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、ブレキナル、グスペリムス、６−メルカプトプリン、ミゾリビン、ラパマイシン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、デノプテリン、エダトレキサート、メトトレキサート、ピリトレキシム、プテロプテリン、Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標）、トリメトレキサート、クラドリビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チアグアニン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフール、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、エガフール、フルオシノロン、トリアミノロン、アネコルターベアセテート、フルオロメトロン、メドリゾン、およびプレドニゾロンからなる群より選択される、方法。
【請求項８】
前記免疫抑制剤がデキサメタゾンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記生体浸食性薬物送達システムが、約５０重量％のデキサメタゾン、約１５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および約３５重量％のポリ乳酸ポリグルコール酸（ＰＬＧＡ）を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記生体浸食性薬物送達システムが、約６０重量％のデキサメタゾンおよび約４０重量％のポリ乳酸ポリグルコール酸（ＰＬＧＡ）を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記生体浸食性薬物送達システムが、約５０重量％のデキサメタゾンおよび約５０重量％のポリ乳酸ポリグルコール酸（ＰＬＧＡ）を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記免疫抑制剤がシクロスポリンＡである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記生体浸食性ポリマーがポリエステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記生体浸食性ポリマーがポリ乳酸ポリグルコール酸（ＰＬＧＡ）共重合体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記インプラントがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記個体がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
個体の眼における移植拒絶を予防するための方法において使用するための、生体浸食性薬物送達システムの製造における免疫抑制剤および生体浸食性ポリマーの使用であって、該方法が、以下：
ａ）眼用移植手順を行う工程；および、
ｂ）眼内に固形物を移植する工程、
を包含する方法であり；ここで、
該固形物は、生体浸食性ポリマーに捕捉された免疫抑制剤の粒子を含み；これによって、該免疫抑制剤は、該生体浸食性ポリマーの浸食によって該固形物から放出される、使用。
【請求項１８】
以下を包含する方法において使用するための、生体浸食性薬物送達システムの製造におけるデキサメタゾンおよびシクロスポリンＡおよび生体浸食性ポリマーの使用：
ａ）個体の眼に、網膜色素上皮移植または角膜移植を行う工程；および、
ｂ）デキサメタゾンおよびシクロスポリンＡおよび生体浸食性ポリマーを含む生体浸食性薬物送達システムを、眼内に配置する工程。
【請求項１９】
前記生体浸食性薬物送達システムが前眼房に配置される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記生体浸食性薬物送達システムが眼の硝子体腔に配置される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記生体浸食性薬物送達システムが、約５０重量％のデキサメタゾンまたはシクロスポリンＡ、約１５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および約３５重量％のポリ乳酸ポリグルコール酸（ＰＬＧＡ）を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記生体浸食性薬物送達システムが、約６０重量％のデキサメタゾンまたはシクロスポリンＡ、および約４０重量％のポリ乳酸ポリグルコール酸（ＰＬＧＡ）を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記生体浸食性薬物送達システムが、約５０重量％のデキサメタゾンまたはシクロスポリンＡ、および約５０重量％のポリ乳酸ポリグルコール酸（ＰＬＧＡ）を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記生体浸食性ポリマーがポリエステルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記生体浸食性ポリマーがポリ乳酸ポリグルコール酸（ＰＬＧＡ）共重合体である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記インプラントがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記個体がヒトである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
個体の眼内に生体浸食性薬物送達システムを配置する工程を包含する方法において使用するための、生体浸食性薬物送達システムの製造における免疫抑制剤および生体浸食性ポリマーの使用であって；ここで、該生体浸食性薬物送達システムは、免疫抑制剤および生体浸食性ポリマーを含み；そして、該個体の眼は、眼用移植手順を受けたかまたは眼用移植手順を受けている、
使用。
【請求項２９】
前記眼用移植手順が網膜色素上皮（ＲＰＥ）移植または角膜移植である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記眼用移植手順がＲＰＥ移植である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記眼用移植手順が角膜移植である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記生体浸食性薬物送達システムが、前眼房に配置される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記生体浸食性薬物送達システムが、眼の硝子体腔に配置される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
請求項２８に記載の方法であって、前記免疫抑制剤が、デキサメタゾン、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、ブレキナル、グスペリムス、６−メルカプトプリン、ミゾリビン、ラパマイシン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、デノプテリン、エダトレキサート、メトトレキサート、ピリトレキシム、プテロプテリン、Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標）、トリメトレキサート、クラドリビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チアグアニン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフール、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、エガフール、フルオシノロン、トリアミノロン、アネコルターベアセテート、フルオロメトロン、メドリゾン、およびプレドニゾロンからなる群より選択される、方法。
【請求項３５】
前記免疫抑制剤がデキサメタゾンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記生体浸食性薬物送達システムが、約５０重量％のデキサメタゾン、約１５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および約３５重量％のポリ乳酸ポリグルコール酸（ＰＬＧＡ）を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記生体浸食性薬物送達システムが、約６０重量％のデキサメタゾンおよび約４０重量％のポリ乳酸ポリグルコール酸（ＰＬＧＡ）を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記生体浸食性薬物送達システムが、約５０重量％のデキサメタゾンおよび約５０重量％のポリ乳酸ポリグルコール酸（ＰＬＧＡ）を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記免疫抑制剤がシクロスポリンＡである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記生体浸食性ポリマーがポリエステルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項４１】
前記生体浸食性ポリマーがポリ乳酸ポリグルコール酸（ＰＬＧＡ）共重合体である、請求項２８に記載の方法。
【請求項４２】
前記インプラントがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記個体がヒトである、請求項２８に記載の方法。
【請求項４４】
キットであって、以下：
ａ）免疫抑制剤および生体浸食性ポリマーを含み、眼内に移植されるように設計されている、生体浸食性薬物送達システム；ならびに、
ｂ）使用するための、指示書、
を備える、キット。
【請求項４５】
前記免疫抑制剤がデキサメタゾンである、請求項４４に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ　Ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｅｙｅ　ａｎｄ　Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ　Ｉｍｐｌａｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｕｓｅ　Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題され、２０００年１１月２９日に出願された、米国仮出願番号６０／２５０，０２３、および「Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ　Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ　Ｄｅｌｉｖｅｒ　Ｓｙｓｔｅｍ　ｆｏｒ　Ｃｏｒｎｅａｌ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　Ａｎｉｍａｌ　Ｍｏｄｅｌ」と題され、２００１年６月１２日に出願された、米国仮出願番号６０／２９８，２５３に対する優先権を主張する。これらの仮出願はともに、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、移植（特に眼の成分の移植）および移植拒絶を防止する方法の分野に関する。
【０００３】
（背景技術）
眼の特定の状態および疾患（例えば、角膜不全、円錐角膜、角膜ジストロフィー、瘢痕、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）および色素性網膜炎）は、眼移植手順（例えば、角膜移植および網膜色素上皮（ＲＰＥ）移植）を用いて処置されている。移植拒絶は、移植手順から生じ得る問題の１つである（Ｅｎｚｍａｎｎ　Ｖら（１９９８）、「Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐｒｏｂｌｅｍｓ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｉｎｔｏ　ｔｈｅ　ｓｕｂｒｅｔｉｎａｌ　ｓｐａｃｅ」Ａｃｔａ　Ａｎａｔ（Ｂａｓｅｌ）．１６２（２〜３）：１７８〜８３）。角膜移植の全体的な成功にも関わらず、角膜グラフトの実質的な割合は、少なくとも１つの拒絶発症を経験する（ＰＣＴ／ＵＳ９７／２１３９３）。
【０００４】
現在の免疫抑制剤薬物治療に伴う問題の１つは、適切な眼内薬物濃度を達成し得ないことである。全身性免疫抑制は、眼において治療レベルが達成され得るように、高い血漿濃度への曝露の延長を必要とし得る。眼への全体的な薬物送達は、眼内組織への曝露を限定する短い薬物血漿半減期に起因して、不十分であり得る。さらに、全身性免疫抑制は、多くのネガティブな副作用を誘導するようになり得る。
【０００５】
眼移植手順後の患者のための、改善された眼内徐放性薬物治療の、継続的な必要性が存在する。
【０００６】
本特許に引用される全ての参考文献は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０００７】
（発明の開示）
本発明の１つの実施形態は、個体の眼における移植拒絶を減少させるかまたは防止する方法を提供し、ここでこの方法は：ａ）眼移植手順を行う工程；ならびにｂ）免疫抑制剤および生体侵食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）ポリマーを含む、生体侵食性薬物送達システムを、眼に移植する工程を包含する。
【０００８】
本発明の別の実施形態は、個体の眼における移植拒絶を減少させるかまたは防止する方法を提供し、ここでこの方法は：ａ）眼移植手順を行う工程；およびｂ）生体侵食性ポリマー内に捕捉された免疫抑制剤の粒子を含む固形物を眼に移植する工程であり、このポリマーの侵食によって免疫抑制剤が固形物から放出する、工程を包含する。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、個体の眼に生体侵食性薬物送達システムを配置する工程を包含する方法を提供し、ここでこの生体侵食性薬物送達システムは、免疫抑制剤および生体侵食性ポリマーを含み；そしてこの個体の眼は、眼移植手順を受けたか、または受けている。この手順を使用して、移植拒絶を減少または防止し得る。
【００１０】
本発明の別の実施形態は、ａ）免疫抑制剤および生体侵食性ポリマーを含む生体侵食性薬物送達システム（この薬物送達システムは、眼に移植されるように設計されている）；ならびにｂ）使用のための指示書を含む、キットを提供する。このキットは、移植拒絶を減少させるかまたは防止するために用いられ得る。
【００１１】
（本発明を実施するための様式）
（定義）
本明細書中で用いられる場合、「眼移植手順」とは、眼において行われる任意の移植手順をいう。眼移植手順の非限定的な例としては、網膜色素上皮（ＲＰＥ）移植および角膜移植が挙げられるが、これらに限定されない。眼移植手順として、自家移植片移植手順、同種移植片移植手順および異種移植片移植手順が挙げられる。
【００１２】
「免疫抑制剤」、「薬剤」、「免疫抑制薬物」および「薬物」は、本明細書中で交換可能に用いられ、そして、移植手順後の移植された組織に対する免疫応答を阻害または防止する任意の薬剤をいう。例示的な薬剤としては、デキサメタゾン、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、ブレキナル、グスペリムス（ｇｕｓｐｅｒｉｍｕｓ）、６−メルカプトプリン、ミゾリビン、ラパマイシン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、葉酸アナログ（例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、エダトレキサート、メトトレキサート、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標）、トリメトレキセート）、プリンアナログ（例えば、クラドリビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チアグアニジン）、ピリミジンアナログ（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール）、フルオシノロン、トリアミノロン、アネコルターベアセテート（ａｎｅｃｏｒｔａｖｅ　ａｃｅｔａｔｅ）、フルロメトロン、メドリゾン、およびプレドニゾロンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
「インプラント」および「薬剤送達システム」は、本明細書中で交換可能に用いられ、そして、治療レベルの薬物を眼に送達し得る、眼における移植のための、任意の生体侵食性デバイスを含む。
【００１４】
「移植する」こと、「配置する」ことおよび「挿入する」ことは、本特許において用いられる場合、等価であり、そして、対象を所望の部位に配置しうる任意の手段によって、対象を所望の部位に配置することを意味する。
【００１５】
「治療レベル」は、眼における移植拒絶を防止するか、阻害するか、または移植拒絶のレベルを減少させるのに十分な、薬物のレベルを意味する。
【００１６】
用語「生体侵食性ポリマー」とは、インビボで分解し、そして、本発明に従う薬物放出動力学を達成するために、長時間にわたるポリマーの侵食が必要とされる、ポリマーをいう。詳細には、メチルセルロースのような、膨潤するポリマーを介して薬物を放出するように作用するヒドロゲルは、用語「生体侵食性ポリマー」から特異的に除外される。用語「生体侵食性」および「生分解性」は等価であり、そして、本特許において交換可能に用いられる。
【００１７】
「個体」は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。哺乳動物としては、ヒト、げっ歯類、運動動物（ｓｐｏｒｔ　ａｎｉｍａｌ）およびペット（例えば、ラット、イヌ、およびウマ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
（移植拒絶を減少させるかまたは防止する方法）
生体侵食性ポリマーマトリクスから作製された、眼内の免疫抑制剤送達システム（これは、計画された種々の期間にわたって、薬物負荷を放出し得る）が提供される。眼に挿入される場合、これらの薬物送達システムは、移植拒絶を減少させるかまたは防止するための、治療レベルの免疫抑制剤を提供する。
【００１９】
従って、本発明の１つの実施形態は、以下：眼移植手順を行う工程；ならびに、免疫抑制剤および生体侵食性ポリマーを含む、生体侵食性薬物送達システムを眼に移植する工程、を包含する、個体の眼における移植拒絶を減少させるかまたは防止する方法を提供する。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、以下：眼移植手順を行う工程；および、眼に固形物（この固形物は、生体侵食性ポリマー内に捕捉された免疫抑制剤の粒子を含有する）を移植する工程であり、それによって免疫抑制剤が、ポリマーの侵食によって、固形物から放出される、工程、を包含する、個体の眼における拒絶移植を減少させるかまたは防止する方法を提供する。
【００２１】
本発明の方法とともに用いられ得る眼移植手順としては、角膜移植およびＲＰＥ移植が挙げられるが、これらに限定されない。これらの移植手順を行う方法は、当該分野において周知である。ＲＰＥ移植を行う方法は、例えば、米国特許第５，９６２，０２７号、同第６，０４５，７９１号、および同第５，９４１，２５０号、ならびに、Ｅｙｅ　Ｇｒａｅｆｅｓ　Ａｒｃｈ　Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ　１９９７年３月；２３５（３）：１４９〜５８；Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ　２０００年２月２４日；２６８（３）：８４２−６；Ｏｐｔｈａｌｍｉｃ　Ｓｕｒｇ　１９９１年２月；２２（２）：１０２〜８に記載される。角膜移植を行う方法は、例えば、米国特許第５，７５５，７８５号、ならびに、Ｅｙｅ　１９９５；９（Ｐｔ　６　Ｓｕ）：６〜１２；Ｃｕｒｒ　Ｏｐｉｎ　Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ　１９９２年８月；３（４）：４７３〜８１；Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ　Ｓｕｒｇ　Ｌａｓｅｒｓ　１９９８年４月；２９（４）：３０５〜８；Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ　２０００年４月；１０７（４）：７１９〜２４；およびＪｐｎ　Ｊ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ　１９９９年１１月〜１２月；４３（６）：５０２〜８に記載される。動物モデルにおける角膜移植およびＲＰＥ移植のための例示的な方法を、以下の実施例１、実施例４および実施例５に記載する。好ましい実施形態において、この眼移植手順は、角膜移植である。別の好ましい実施形態において、この眼移植手順は、ＲＰＥ手順である。
【００２２】
この薬物送達システムは、インプラントのサイズ、形状および処方、移植手順の型などに依存して、眼内の種々の部位にて移植され得る。適切な部位としては、前眼房、前眼部、後眼房、後眼部、硝子体腔、脈絡膜上腔（ｓｕｐｒａｃｈｏｒｏｉｄａｌ　ｓｐａｃｅ）、結膜下、強膜上、眼内、眼上、および強膜が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、この薬剤送達システムは、前眼房に配置される。別の好ましい実施形態において、この薬物送達システムは、硝子体腔に配置される。
【００２３】
インプラントは、強膜における切開（例えば、２〜３ｍｍの切開）または他の適切な部位における切開を行う前に、ピンセットまたはトロカールによる配置を包含する、種々の方法によって、眼に挿入され得る。いくつかの場合において、このインプラントは、個別の切開を行わないが、その代わりに、トロカールで眼に直接的に穿孔することによって、トロカールによって配置され得る。配置の方法は、薬物放出動力学に影響し得る。例えば、トロカールを用いて硝子質にデバイスを移植することは、ピンセットによる配置よりも、より深く硝子質内にデバイスを配置することができ、このことにより、インプラントは硝子質の端に近接し得る。移植されたデバイスの位置は、このデバイスの周囲の薬物の濃度勾配に影響し得、従って、それらの放出速度に影響し得る（例えば、硝子質の端に近接して配置されたデバイスは、より遅い放出速度を生じ得る）。
【００２４】
米国特許第５，８６９，０７９号は、眼内インプラントのための位置および挿入のための方法を、さらに記載する（特に欄６〜欄７を参照のこと）。
【００２５】
１つの実施形態において、インプラントは、少なくとも約５日間、免疫抑制剤を送達する。他の実施形態において、インプラントは、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、少なくとも約１０週間、および少なくとも約１２週間、免疫抑制剤を送達する。薬の放出の好ましい持続期間は、インプラントの型、患者の病歴などによって、決定され得る。１つの実施形態において、薬物の放出は、６ヶ月、または１年、またはそれ以上まで起こり得る。１つの実施形態において、１つより多いインプラントは、より長い期間でも、薬物の濃度を維持するために、硝子体へ経時的に移植され得る。１つの実施形態において、１つより多いインプラントは、より長い期間、治療薬の濃度を維持するために、眼に経時的に移植され得る。Ｗｏｎｇらに対する共有する米国特許出願連続番号０９／６９３，００８、題「Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｆｏｒ　Ｔｒｅａｔｉｎｇ　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ　Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｅｙｅ」（２０００年１０月２０日提出）は、その全体が本明細書中に参考として明白に援用され、さらに、計画された期間、特定の薬剤濃度を達成そして維持し得るインプラントおよびそのインプラントを作製するための方法を、記載する。
【００２６】
本発明の方法は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて、好ましく実施される。哺乳動物としてはヒト、げっ歯類、運動動物およびペット（例えば、ラット、イヌおよびウマ）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２７】
（インプラント）
本発明における使用のためのインプラントの処方は、以下に従って異なり得る：好ましい薬の放出プロファイル、使用した特定の免疫抑制剤、移植手順、患者の病歴および処方に影響する他の因子。
【００２８】
本発明のインプラントは、生体浸食性ポリマーマトリクスに会合される免疫抑制剤の粒子を用いて、処方される。好ましい実施形態において、免疫抑制剤は、生体浸食性ポリマーマトリクス内に捕捉される。理論によって拘束されることなく、本発明者らは、薬剤の放出がポリマーの浸食、続いて、眼に対する以前に捕捉された薬剤粒子の曝露、ならびに引き続く薬剤の溶解および薬剤の放出によって達成される、ということを仮定する。この薬剤放出の形態によって達成される放出動力学は、ポリマーの膨張（例えば、メチルセルロースのようなハイドロゲルを用いて）を介して薬物を放出する処方により達成される動力学とは、異なる。その場合、薬物は、ポリマーの浸食を介してではなく、ポリマーの膨張を介して放出され、このポリマーの浸食は、曝露された経路を介して液体が拡散するとき、薬物を放出する。放出動力学を決定し得るパラメーターとしては、薬物粒子の大きさ、薬物の水溶性、薬物とポリマーの比率、製造方法、曝露される表面領域およびポリマーの浸食率が、挙げられる。
【００２９】
好ましい実施形態において、免疫抑制剤は、以下からなる群から選択される：デキサメタゾン、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、ブレキナル、グスペリムス、６−メルカプトプリン、ミゾリビン、ラパマイシン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、葉酸アナログ（例えば、デノプテリン、エダトレキサート、メトトレキセート、ピリトレキシム、プテロプテリン、Ｔｏｍｕｄｅｘ（商標登録）、トリメトレキサート）、プリンアナログ（例えば、クラドリビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チアグアニン）、ピリミジンアナログ（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフール、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール）、フルオシノロン、トリアミノロン、アネコルターベブアセテート、フルオロメトロン、メドリゾン、およびプレドニゾロン。好ましい実施形態において、免疫抑制剤はデキサメタゾンである。別の好ましい実施形態において、免疫抑制剤はシクロスポリンＡである。別の実施形態において、生体浸食性インプラントは、１つより多くの免疫抑制剤を含む。
【００３０】
インプラントは、１つ以上のさらなる治療薬（例えば、抗生物質、抗炎症剤）をさらに含み得る。特定の抗生物質としては以下のものが挙げられるが、これに限定されない：
（抗菌抗生物質：）
アミノグリコシド（例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バムベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォーチミシン（単数または複数）、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、マイクロノマイシン、ネオマイシン、ネオマイシンウンデシレネート、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン）、アムフェニコール（例えば、アジドアムフェニコール、クロロアムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール）、アンサマイシン（例えば、リファミド、リファンピン、リファマイシンｓｖ、リファペンチン、リファキシミン）、β−ラクタム（例えば、カルバセフェム（例えば、ロラカルベフ）、カルバペネム（例えば、ビアペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム）、セファロスポリン（例えば、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフカぺンピボキシル、セフクリジン（ｃｅｆｃｌｉｄｉｎ）、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフェキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セロゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピローム、セフポドキシムプロクセチル（ｐｒｏｘｅｔｉｌ）、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム（ｃｅｐｈａｃｅｔｒｉｌｅ　ｓｏｄｉｕｍ）、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、ピブセファレキシン（ｐｉｖｃｅｆａｌｅｘｉｎ））、セファマイシン（例えば、セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノックス、セフォテタン、セフォキシチン）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム）、オキサセフェム、フロモキセフ、モキサラクタム）、ペニシリン（例えば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートハイオリオダイド（ｐｅｎｅｔｈａｍａｔｅ　ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ）、ペニシリンｇベネタミン、ペニシリンｇベンザチン、ペニシリンｇベンズヒドリルアミン、ペニシリンｇカルシウム、ペニシリンｇヒドラバミン、ペニシリンｇカリウム、ペニシリンｇプロカイン、ペニシリンｎ、ペニシリンｏ、ペニシリンｖ、ペニシリンｖベンザチン、ペニシリンｖヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリンカリウム、ピペ���シリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリン）、その他（例えば、リチペネム（ｒｉｔｉｐｅｎｅｍ））、リンコサミド（例えば、クリンダマイシン、リンコマイシン）、マクロライド（例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストレート、グルコヘプタン酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、プロピオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン（ｍｉｏｋａｍｙｃｉｎ）、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラミシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン）、ポリペプチド（例えば、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンドウラシジン（ｅｎｄｕｒａｃｉｄｉｎ）、エンビオマイシン、フサフンギン、グラミシジンｓ、クラミシジン（ｓ）、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロスリシン、バンコマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン、亜鉛バシトラシン）、テトラサイクリン（例えば、アピサイクリン、クロロテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、テトラサイクリン）、および他のもの（例えば、シクロセリン、ムピロシン、ツベリン）。
【００３１】
（合成抗菌物質：）
２，４−ジアミノピリミジン（例えば、ブロジモプリム、テトロキソプリム、トリメトプリム）、ニトロフラン（例えば、フラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフラントイン）、キノロン類およびアナログ（例えば、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン（ｃｌｉｎａｆｌｏｘａｃｉｎ）、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン（ｇｒｅｐａｆｌｏｘａｃｉｎ）、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナジフロキサシン（ｎａｄｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサシン（ｐａｚｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、ペフルキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｌｏｘａｃｉｎ））、スルホンアミド（例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミン−ｂ、クロロミン−ｔ、ジクロラミンｔ、ｎ２−ホルミルスルフイソミジン、ｎ４−β−ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェナイド、４’−（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド（４’−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｍｏｙｌ）ｓｕｌｆａｎｉｌａｎｉｌｉｄｅ）、ノプリルスルファミド（ｎｏｐｒｙｌｓｕｌｆａｍｉｄｅ）、フタリルスルファセタアミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンザミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン（ｓｕｌｆａｍｉｄｏｃｈｒｙｓｏｉｄｉｎｅ）、スルファモキソール、スルファニルアミド、４−スルファニルアミドサリチル酸、ｎ４−スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリルウレア、ｎ−スルファニリル−３，４−キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオウレア、スルファトラミド、スルフィソミジン、スルフイソキサゾール）、スルホン（例えば、アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾールスルホン）、および他のもの（例えば、クロフォクトール、ヘキセジン、メテナミン、メテナミンアンヒドロメチレン−クエン酸塩、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸塩メテナミン、ニトロ���ソリン、タウロリジン、キシボルノール）。
【００３２】
（抗真菌抗生物質）
ポリエン（例えば、アンホテリシンｂ、カンジシジン、デルモスタチン（ｄｅｒｍｏｓｔａｔｉｎ）、フィリピン、ファンギクロミン（ｆｕｎｇｉｃｈｒｏｍｉｎ）、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ぺチロシン、ペリマイシン（ｐｅｒｉｍｙｃｉｎ））、他のもの（例えば、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシン、ウンデシレネート、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルチジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ビリジン（ｖｉｒｉｄｉｎ））。
【００３３】
（合成抗真菌薬）
アリルアミン（例えば、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン）、イミダゾール（例えば、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール（ｃｌｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール（ｌａｎｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール）、チオカルバメート（例えば、トルシクラート、トリンダート、トルナフテート）、トリアゾール（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール（ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ））、その他（例えば、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン（ｂｉｐｈｅｎａｍｉｎｅ）、ブロモサリチルクロラリニド（ｂｒｏｍｏｓａｌｉｃｙｌｃｈｌｏｒａｎｉｌｉｄｅ）、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン（ｃｌｏｘｙｑｕｉｎ）、コパラフィネート、ジアムタゾールジヒドクロライド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール（ｈａｌｅｔｈａｚｏｌｅ）、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン（ｐｙｒｉｔｈｉｏｎｅ）、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン（ｕｊｏｔｈｉｏｎ）、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛）。
【００３４】
（抗腫瘍薬）：
抗生物質およびアナログ（例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシンｆ１、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルチノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ジノスタチン、ゾルビシン）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸アナログ（例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、エダトレキサート、メトトレキサート、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、テロプテリン、Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標）、トリメトレキサート）、プリンアナログ（例えば、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）、ピリミジンアナログ（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、タガフール（ｔａｇａｆｕｒ））。
【００３５】
特定の抗炎症薬としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：
（ステロイド性抗炎症剤）
２１−アセトキシプレグネノロン（ａｃｅｔｏｘｙｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ）、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾル、アザコルト、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロンアセトニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルドロキシコルチド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ　ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノルエタボネート（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ　ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾロン　２５−ジエチルアミノ−アセテート、プレニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、およびトリアムシノロンヘキサセトニド。
【００３６】
（非ステロイド性抗炎症剤）
アミノアリールカルボン酸誘導体（例えば、エンフェナム酸、エトフェナマート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、タルニフルマート、テロフェナマート、トルフェナム酸）、アリール酢酸誘導体（例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、アムフェナク、アントルメチングアシル（ａｍｔｏｌｍｅｔｉｎ　ｇｕａｃｉｌ）、ブロムフェナク、ブフェキサマック、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナック、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパック、ロナゾラク（ｌｏｎａｚｏｌａｃ）、メチアジン酸、モフェゾラク（ｍｏｆｅｚｏｌａｃ）、オキサメタシン、ピラゾラク、プルグルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン（ｔｒｏｐｅｓｉｎ）、ゾメピラク）、アリール酪酸誘導体（例えば、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン）、アリールカルボン酸（例えば、クリダナク、ケトロラク、チノリジン）、アリールプロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロス酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン（ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロレン（ｐｉｋｅｔｏｐｒｏｌｅｎ）、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン（ｚａｌｔｏｐｒｏｆｅｎ））、ピラゾール（例えば、ジフェナミゾール、エピリゾール）、ピラゾロン（例えば、アザプロパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン）、サリチル酸誘導体（例えば、アセトアミノザロール、アスピリン、ベノリラート、ブロモサリゲニン（ｂｒｏｍｏｓａｌｉｇｅｎｉｎ）、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサラート、フェンドーサル、ゲンチジン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リジン、メサラジン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸１−ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サラセタミド、サリチルアミドｏ−酢酸（ｓａｌｉｃｙｌａｍｉｄｅ　ｏ−ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ）、サリチルスルホン酸、サルサラート、フルファサラジン）、チアジンカルボキサミド（例えば、アンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム）、ε−アセトアミドカプロン酸、ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、α−ビスアボロール（ｂｉｓａｂｏｌｏｌ）、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリ��（ｐａｒａｎｙｌｉｎｅ）、ペリソキサール、プロカゾン、スーパーオキシドジスムターゼ、テニダプ、およびジロイトン。
【００３７】
その免疫抑制剤は、好ましくは、インプラントの約１０〜９０重量％である。より好ましくは、その薬剤は、インプラントの約５０〜約８０重量％である。好ましい実施形態において、その薬剤は、インプラントの約５０重量％を構成する。好ましい実施形態において、その薬剤は、インプラントの約７０重量％を構成する。
【００３８】
そのインプラントは、好ましくはモノリシック（すなわち、ポリマーマトリックスを介して、均一に分散する免疫抑制剤を有する）である。本特許において、発明者らは、均一に分散されることによって、ポリマーマトリックス内の免疫抑制剤の不均一な分散に起因して、免疫抑制剤の放出の速度における有害な変動が生じないのに十分なほど、この免疫抑制剤が均一に分散されることを意味する。使用される重合体の組成の選択は、所望の放出動力学、インプラントの位置、患者の耐性、移植手順の性質などによって変わる。ポリマーの特徴としては、移植の部位における生分解性、目的の薬剤との適合性、封入の容易さ、水難溶性などが挙げられる。好ましくは、重合体マトリックスは、薬物負荷が放出されるまで完全には分解されない。そのポリマーは、通常、インプラントの少なくとも約１０重量％、さらに通常、少なくとも約２０重量％を構成する。１つの実施形態において、そのインプラントは、１より多いポリマーを含む。
【００３９】
使用され得る生分解性ポリマー組成物は、有機エステルまたは有機エーテルであり得、これは分解される時、モノマーを含む生理学的に受容可能な分解産物を生じる。無水物、アミド、オルトエステルなどは、それ自体で、または他のモノマーとの組合せで使用を見出す。そのポリマーは、縮合ポリマーであり得る。そのポリマーは、架橋され得るかまたは架橋され得ず、通常、わずかだけ（一般的に５％未満、通常１％未満）架橋される。その大部分は、炭素および水素に加えて、ポリマーは酸素および窒素、特に酸素を含む。その酸素はオキシ（例えば、ヒドロキシ、またはエーテル）、カルボニル（例えば、カルボン酸エステルのような非オキソカルボニル）などとして存在し得る。その窒素は、アミド、シアノ、およびアミノとして存在し得る。生分解性ポリマー（ＣＲＣ　Ｃｒｉｔｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　ｉｎ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｄｒｕｇ　Ｃａｒｒｉｅｒ　Ｓｙｓｔｅｍｓ，第１巻　ＣＲＣ　Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ，ＦＬ（１９８７）のＨｅｌｌｅｒ，Ｂｉｏｄｅｇｒａｂｌｅ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ　ｉｎ　Ｃｏｎｔｒｉｌｌｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙに示される）が、使用され得る。
【００４０】
特に興味が持たれるのは、ヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー、ホモポリマーまたはコポリマーのいずれか、およびポリサッカライドである。目的のポリエステルの間に含まれるのは、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトン、およびそれらの組合せである。Ｌ−ラクテート、またはＤ−ラクテートを使用することで、ゆっくりと生分解するポリマーがゆっくりと達成される一方、分解は、ラセミ化合物で実質的に促進される。生分解の速度がグリコール酸対乳酸の比率によって制御される場合、グリコール酸および乳酸のコポリマーが、特に興味深い。ポリ乳酸ポリグリコール酸（ＰＬＧＡ）コポリマー中のポリ乳酸の％は、０〜１００％、好ましくは約１５〜８５％、より好ましくは約３５〜６５％であり得る。特に好ましい実施形態において、５０／５０ＰＬＧＡコポリマーが使用される。最も迅速に分解されるコポリマーは、どちらかのホモポリマーが分解に対してより抵抗性である場合、ほぼ等しい量のグリコール酸および乳酸を有する。グリコール酸対乳酸の比率はまた、インプラントの脆性に影響を及ぼし、ここで、より可撓性のあるインプラントが、大きな形状のために望まれる。ポリマー粒子の大きさは、好ましくは、直径約１〜１００μｍであり、より好ましくは直径５〜５０μｍであり、より好ましくは直径約９〜１２μｍであり、さらになおより好ましくは直径約１０μｍである。
【００４１】
目的のポリサッカライドの中で、アルギン酸カルシウム、および官能化されたセルロース、特にカルボキシメチルセルロースエステルの間は、生分解性、水難溶性、約５ｋＤ〜５００ｋＤの分子量などで特徴付けられる。１つの実施形態において、そのインプラントは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。
【００４２】
さらに、米国特許第５，８６９，０７９号に記載されるような放出モジュレーター（ｒｅｌｅａｓｅ　ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）が、インプラント中に含まれ得る。使用される放出モジュレーターの量は、所望の放出特性、そのモジュレーターの活性に依存し、そしてモジュレーターの非存在下における免疫抑制剤の放出特性に依存する。
【００４３】
他の薬剤が、様々な目的で処方物に使用され得る。例えば、緩衝剤および防腐剤が使用され得る。使用され得る水溶性の防腐剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化ベンザコニウム、クロロブタノール、チオメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。これらの薬剤は、個々の量が、約０．００１重量％〜約５重量％、および好ましくは、約０．０１重量％〜約２重量％で存在し得る。使用され得る適切な水溶性の緩衝剤は、所望の投与経路についてＦＤＡによって認可されるような、炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどがである。これらの薬剤は、その系のｐＨを２〜９の間、および好ましくは４〜８の間に維持するために十分な量で存在し得る。そのように、緩衝剤は、組成物全体の重量基準で、５％ほどであり得る。塩化ナトリウムおよび塩化カリウムのような電解質がまた、処方物に含まれ得る。緩衝剤またはエンハンサーが親水性である場合、それはまた、放出促進剤として作用し得る。親水性添加剤は、薬剤粒子を包む物質のより早い溶解を通して放出速度を増加するように作用し、それは、曝される薬剤の表面積を増加し、それにより、薬剤の生侵食速度を増加する。同様に、親水性緩衝剤またはエンハンサーは、よりゆっくりと溶解し、薬物粒子の曝露を遅らせ、それにより薬物の生侵食速度を遅らせる。
【００４４】
免疫抑制剤、ポリマー、およびそ任意の他の変更因子の比率は、多様な比率を用いて様々なインプラントを処方することによって、経験的に決定され得る。分解試験または放出試験のためのＵＳＰ承認方法が、放出の速度を測定するために用いられ得る（ＵＳＰ　２３；ＮＦ　１８（１９９５）ｐｐ．１７９０−１７９８）。例えば、無限吸い込み方法（ｉｎｆｉｎｉｔｅ　ｓｉｎｋ　ｍｅｔｈｏｄ）を用いて、薬剤送達システムの秤量されたサンプルが、測定された容積の溶液（水中に０．９％ＮａＣｌを含む）に加えられ、ここでこの溶液の容積は、放出後の薬剤濃度が飽和の５％未満である。この混合物は、懸濁液中にインプラントを維持するために３７℃で保たれ、そしてゆっくりと攪拌される。吸光度が一定になるまでか、または９０％よりも多くの薬剤が放出されるまで、時間の関数としての溶解された薬剤の出現は、当該分野における公知の種々の方法（例えば、分光光度法、ＨＰＬＣ、質量分析法など）に従い得る。
【００４５】
本発明の薬剤送達システムの放出動力学は、インプラントの表面積に部分的に依存する。より大きい表面積は、眼により多くのポリマーを曝露し、このポリマーによって包括される薬剤粒子のより速い侵食および分解を引き起こす。インプラントのサイズおよび形態は、放出の速度、処置の期間、および移植の部位での薬剤濃度を制御するために用いられ得る。より大きいインプラントは、比較的大きい用量を送達するが、質量比に対する表面に依存しており、より遅い放出速度を有し得る。このインプラントは、粒子、シート、パッチ、プラーク、フィルム、ディスク、繊維、マイクロカプセルなどであり得、そしてインプラントが所望される放出速度を有する限り、挿入物の選択された部位と適合性のある任意のサイズまたは形態のインプラントであり得る。好ましくは、挿入されるインプラントは、単一の粒子として処方される。好ましくは、インプラントは、移植後に挿入部位から移動しない。インプラントサイズについての上限は、因子（例えば、所望される放出動力学、眼におけるインプラントの位置、インプラントに対する耐性、挿入におけるサイズ制限、取り扱いの容易さなど）によって決定される。例えば、硝子体腔は、１〜３ｍｍの直径を有する多様な形状の比較的大きいインプラントに適応し得る。好ましい実施形態において、このインプラントは、約２ｍｍ直径×０．７５ｍｍ直径の面積を有する円筒状のペレット（例えば、棒）である。別の好ましい実施形態において、インプラントは、約１ｍｍ直径×３８０μｍ直径の面積を有する円筒状のペレット（例えば、棒）である。このインプラントはまた、眼におけるインプラントの挿入およびインプラントの適応の両方を容易にするために少なくとも多少可撓性であることが好ましい。インプラントの総重量は、好ましくは約５０〜５０００μｇ、より好ましくは約１００〜１０００μｇである。１つの実施形態において、インプラントは、約５００μｇである。特に好ましい実施形態において、インプラントは約１０００μｇである。別の特に好ましい実施形態において、インプラントは約１２０μｇである。米国特許第５，８６９，０７９は、さらに眼の特定の領域に関する好ましいインプラントサイズ、および特定のインプラントの形状に関する好ましいサイズを記載する。
【００４６】
好ましい実施形態において、眼における移植拒絶の減少または予防のための固体の生体侵食性インプラントが提供され、これは、約５０重量％のデキサメタゾン、約１５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および約３５重量％のポリ乳酸ポリグリコール酸（ＰＬＧＡ）を含む。
【００４７】
別の好ましい実施形態において、眼における移植拒絶の減少または予防のための固体の生体侵食性インプラントが提供され、これは約７０重量％のデキサメタゾンおよび約３０重量％のポリ乳酸ポリグリコール酸（ＰＬＧＡ）を含む。
【００４８】
別の好ましい実施形態において、眼における移植拒絶の減少または予防のための固体の生体侵食性インプラントが提供され、これは約５０重量％のデキサメタゾンおよび約５０重量％のポリ乳酸ポリグリコール酸（ＰＬＧＡ）を含む。
【００４９】
ＰＬＧＡの好ましい供給元は、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍであり、そして好ましいＰＬＧＡ産物は、Ｒｅｓｏｍｅｒ　ＲＧ　５０２およびＲｅｓｏｍｅｒ　ＲＧ　５０２Ｈである。
【００５０】
好ましい実施形態において、固体の生体侵食性インプラントは、約５０重量％のデキサメタゾン、約１５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および約３５重量％のＲｅｓｏｍｅｒ　ＲＧ　５０２Ｈ　ＰＬＧＡを含む。
【００５１】
好ましい実施形態において、固体の生体侵食性インプラントは、約６０重量％のデキサメタゾン、約３０重量％のＲｅｓｏｍｅｒ　ＲＧ　５０２Ｈ　ＰＬＧＡ、および約１０重量％のＲｅｓｏｍｅｒ　ＲＧ　５０２　ＰＬＧＡを含む。
【００５２】
（インプラントを製造するための方法）
種々の技術が、インプラントを作製するために用いられ得る。有用な技術としては、相分離法、界面法、押出法、圧縮法、成形法、射出成形法、熱間プレス法などが挙げられる。
【００５３】
インプラントを作製するために用いられる技術および技術パラメーターの操作の選択は、薬剤の放出速度に影響し得る。室温圧縮法は、分離した薬剤の微粒子および分散されたポリマーを有するインプラントを生じる。押出法は、生成温度が増加される場合、累進的に、ポリマー内の薬剤のより均質な分散性を有するインプラントを生じる。押出法を用いる場合、ポリマーおよび薬剤は、製造のために必要な温度（通常、少なくとも約８５℃）で安定であるように選択される。押出法は、約２５℃〜約１５０℃の温度、より好ましくは約６５℃〜約１３０℃の温度を使用する。一般的に、圧縮法は、押出法よりも速い放出速度を有するインプラントを産生し、そしてより高い温度は、より遅い放出速度を有するインプラントを産生する。
【００５４】
好ましい実施形態において、圧縮法が、本発明のインプラントを生成するために用いられる。好ましくは、圧縮法は、５０〜１５０ｐｓｉ、より好ましくは約７０〜８０ｐｓｉ、なおより好ましくは約７６ｐｓｉの圧力を使用し、そして約０℃〜約１１５℃、より好ましくは約２５℃の温度を使用する。別の好ましい実施形態において、押出法が使用される。好ましくは、押出法によって生成されるインプラントは、薬剤／ポリマー混合のために約６０℃〜約１５０℃、好ましくは約８５℃、好ましくは約１３０℃の温度範囲に、約０〜１時間、０〜３０分間、５〜１５分間、好ましくは約１０分間、好ましくは約０〜５分間、好ましくは約１時間加熱される。次いで、好ましくは、インプラントは、約６０℃〜約１３０℃、好ましくは約９５℃、好ましくは約８５℃、好ましくは約７５℃の温度で押出される。
【００５５】
米国特許第４，９９７，６５２号は、さらに本発明のインプラントを製造するための適切な方法を記載し、そして本明細書中でその全体を参考として援用される。
【００５６】
（インプラントの投与のためのキット）
本発明の別の局面において、眼における移植拒絶を処置または予防するためのキットが提供され、これは、免疫抑制剤および生体侵食性ポリマーを含む生体侵食性薬剤送達システムを含み、ここで、薬剤送達システムは、眼に移植されるように設計される。このキットはまた、使用のための指示書を含み得る。
【００５７】
本明細書中に記載される生体侵食性薬剤送達システムは、本発明のキットにおける使用に適切である。好ましい実施形態において、この免疫抑制剤は、デキサメタゾンである。
【００５８】
本発明は、さらに以下の非制限的な実施例によって記載される。
【００５９】
（実施例）
（実施例１．動物の全層角膜移植モデルにおけるデキサメタゾンインプラントの効果）
この研究の目的は、角膜移植手術の終わりにラットの眼の前眼房に移植された眼球内のデキサメタゾンの持続放出の効果を決定し、そしてそれを局所的な点眼治療と比較することであった。約１２０μｇのデキサメタゾンインプラントを、約１５％ＨＰＭＣ、３５％ＰＬＧＡ、および５０％デキサメタゾンを含み、そして特に本明細書中でその全体を参考として援用される、米国特許第５，８６９，０７９号（実施例１を参照のこと）に記載されるように、インビトロで調製および試験した。
【００６０】
角膜拒絶の非常に高い危険性を作り出すために、異種移植モデルが選択された。いずれかの性別の１２匹のマウス由来のマウス角膜を、ラットのためのドナー組織として使用した。
【００６１】
いずれかの性別の１８匹のラットを、本研究において使用した。これらは、３つの群に分類された。＃１〜６群の動物は、デキサメタゾンインプラントを用いる処置を受け、＃２群は、局所ステロイドを用いる処置を受け、そして＃３群は、コントロール群（処置なし）であった。動物を、８週まで経過観察した。安楽死後、眼を組織病理学試験にまわした。
【００６２】
【表１】
2004514702.tif 000002
供給品：０．５％オフセイリン溶液、ユサゾール（ｅｕｔｈａｓｏｌ）溶液、塩酸ケタミン、キシラジン
（動物の準備および外科的手順）
ドナー角膜の確保：各マウスを計量し、麻酔した。麻酔下で、眼科医がトレフィンを用いてマウスからすべてのドナー角膜ボタン（ｂｕｔｔｏｎ）を採取した。この手順の後に、ユサゾールの致死量によりマウスを安楽死させた。
【００６３】
全層角膜移植（ＰＫＰ）：各ラットを計量し、麻酔した。２．５ｍｍトレフィンを用いて角膜の中央に最初の切開をおこなった。角膜鋏（ｃｏｒｎｅａｌ　ｓｃｉｓｓｏｒｓ）を用いて切開を終了した。前眼房（ＡＣ）を平衡塩類溶液（ＢＳＳ）を用いて保持した。ドナー角膜ボタンを宿主角膜に１１−０ナイロンで８針の結束縫合で取り付けた。前眼房を閉じる前に、はじめの６匹のＡＣにデキサメサゾンインプラントを移植した。
【００６４】
１８匹のラットは本手順を持ちこたえた。すべての眼を眼科医により細隙灯で試験し、角膜の拒絶の全兆候（新血管形成、浮腫など）を記録した。
【００６５】
＃２群で、拒絶反応が起こるまで、すべての動物にデキサメサゾン点眼剤を毎日２滴投与した。
【００６６】
臨床的観察に基づいて、＃３群（コントロール）において、術後、はじめの数日で角膜の拒絶が起こり、そして１週でドナーの角膜の８０％が拒絶され、２週で１００％拒絶された。角膜は、はじめの数日で重度の新血管形成を、続いて角膜浮腫および全体の拒絶反応を示していた。＃２群（局所的なデキサメサゾン点眼剤）は、いくらかの遅れで＃３群で観察されたものと類似した兆候を有した。２週で２０％の角膜拒絶反応、３週で５０％の角膜拒絶反応、そして６週で８０％の角膜拒絶反応が起こった。安楽死の時点では（８週）２０％のみが完全には拒絶されなかった。
【００６７】
しかし、デキサメサゾンインプラントで処理した＃１群では、角膜は拒絶反応のいずれの兆候も示さなかった（新血管形成、浮腫）。すべての眼において角膜はきれいな状態だった。試験終了まで（８週）、移植生存率は１００％だった。
【００６８】
組織病理学試験で臨床的観察を確認した。＃３群において、ＡＣ内、角膜内皮、また、支質内、およびいくらかは上皮内で重度の炎症が認められた。角膜もまた、破壊された内皮細胞によって浮腫がみられた。
【００６９】
＃２群で、類似所見が観察された。
【００７０】
＃１群で、デキサメサゾンインプラントにより炎症をすべて抑制した。
【００７１】
本研究において、すべての臨床的および組織学的所見により、眼内の徐放デキサメサゾンが、ハイリスクな異種移植モデルにおいて角膜拒絶反応を抑制することができることを明白に提示した。
【００７２】
（実施例２：生体侵食性Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ　Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ　Ｓｅｇｍｅｎｔ　Ｄｒａｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍ（ＤＥＸ　ＰＳ　ＤＤＳ（登録商標））の製造およびインビトロ試験）
デキサメサゾン粉末（Ｕｐｊｈｏｎ）２１００ｍｇ（粒子サイズ直径１０μｍ未満）を５０／５０　ポリ乳酸ポリグリコール酸（ＰＬＧＡ）　（粒子サイズ直径約９〜１２μｍ）９００ｍｇと大気温度にて混合した。小さなＴｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブに上記混合物９００〜１１００μｇを満たし、ダイキャビティ上に直接設置した。ステンレス鋼線でチューブからダイキャビティへ粉末を押し出し、チューブおよび鋼線をダイから除去した。錠剤プレス（約７６ｐｓｉ）を用いて粉末を圧縮し、イジェクタースイッチで押し出し、ピンセットで外した。この生じたペレットは約２ｍｍ×０．７５ｍｍであった。
【００７３】
ＤＥＸ　ＰＳ　ＤＤＳ（登録商標）システムからのデキサメサゾンの放出を測定した。レセプター媒体（水中０．９％ＮａＣｌ）を満たしたガラスバイアルに１つのＤＤＳを設置した。「無限のシンク（ｓｉｎｋ）」状態を与えるために、レセプター培地容量を、濃度が飽和の５％を超えないように選択した。二次的な輸送現象を（例えば、停滞境界層中での濃度分極）最小化するために、ガラスバイアルを３７℃にて振盪する水浴中に置いた。ＨＰＬＣ分析のために、規定した時点でバイアルからサンプルを採取した。ＨＰＬＣ法は、ＵＳＰ２３（１９９５）ｐｐ．１７９１−１７９８に記載される通りであった。表２に示すように累積放出データを計算するために、濃度値を使用した。
【００７４】
【表２】
2004514702.tif 000003
表２は、１ヶ月間のインビトロでのデキサメサゾンのほぼ直線状の放出を示す。
【００７５】
（実施例３：ウサギにおけるＤＥＸ　ＰＳ　ＤＤＳ（登録商標）のインビボ試験）
１つの眼あたり１つのＤＥＸ　ＰＳ　ＤＤＳ（登録商標）をピンセットで４匹のウサギの硝子体に移植した。これらの４つの眼の各々における、インビボでのデキサメサゾンの硝子体濃度を、ガラス体サンプリングより観察した。例えば、２日目における測定した濃度は、０．０３μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、０．３３μｇ／ｍｌ、および０．１９μｇ／ｍｌであった。４つの眼の各々の濃度を２日目、７日目、２１日目、２８日目、および３５日目に測定した；平均結果を表３に要約する。ウサギの眼の体積はヒトの眼の６０〜７０％である。
【００７６】
【表３】
2004514702.tif 000004
ウサギにおいてインビボで同様のＤＤＳを試験し、ここで、ＤＤＳをトロカールで硝子体中に深さ約５〜１０ｍｍに配置した。硝子体中でのデキサメサゾンのレベルを表４に示す。
【００７７】
（表４．インビボでのデキサメサゾン濃度（トロカールでＤＤＳを配置した））
【００７８】
【表４】
2004514702.tif 000005
2004514702.tif 000006
＊不充分なサンプルに起因して特定できない。
【００７９】
本データは、ＤＥＸ　ＰＳ　ＤＤＳ（登録商標）が、延長された期間において、硝子体に対し、０．０１μｇ／ｍｌを越えた濃度でデキサメサゾンを放出することを示す。さらに、本データは、トロカールでのデバイスの配置は、ピンセットでの配置よりずっと高いレベルの薬剤放出を生じ、それは、おそらく硝子体内でのデバイスの配置がより深いからであるということを示す。表４で２、４、６、および２４時間におけるデータは、薬剤放出の初期スパイクを示す。
【００８０】
（実施例４：５０／５０　デキサメサゾン／ＰＬＧＡ　Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ　Ｓｅｇｍｅｎｔ　Ｄｒａｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍの製造およびインビトロ試験）
ＰＬＧＡ（粒子サイズ直径約９〜１２μｍ）２．５ｇを混合容器に設置した。容器をオーブン内（１３０℃）に１０分間放置した。デキサメサゾン２．５ｇ（粒子サイズ直径約１０μｍ未満）を容器に添加し、容器をオーブン内に１０分間戻した。ＰＬＧＡ／デキサメサゾン混合物をよく混合し、その混合物をバレル内に充填し、直径６５０〜７９０μｍのフィラメントを押し出した。生じたフィラメントをそれぞれ、５００μｇおよび１０００μｇの処方物のために、約０．９４ｍｍおよび１．８７ｍｍの長さに切断した。
【００８１】
５０／５０デキサメサゾン／ＰＬＧＡ　ＤＤＳ処方物からのデキサメサゾンの放出を、測定した。１つのＤＤＳを、レセプター培地（水中で０．９％ＮａＣｌ）で満たしたガラスバイアルに配置した。「無限シンク（ｉｎｆｉｎｉｔｅ　ｓｉｎｋ）」状態にするために、レセプター培地容積を、濃度が飽和の５％を決して超えないように選んだ。第２の輸送現象を最小化するため（例えば、流れのない境界層での濃度分極）、ガラスバイアルを、３７℃の振盪ウォータバス中に配置した。サンプルを、規定した時間点でバイアルからＨＰＬＣ分析に供した。ＨＰＬＣ方法は、米国薬局方２３（１９９５）１７９１−１７９８項に記載されている。濃度の値を、使用して表５および表６に示されるように、累積的な放出データを計算した。
【００８２】
【表５】
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【００８３】
【表６】
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（実施例５．ウサギにおける５０／５０デキサメサゾン／ＰＬＧＡ　１ｍｇ処方物のインビボ試験）
１つの５０／５０デキサメサゾン／ＰＬＧＡ　１ｍｇ処方物ＤＤＳ／目を、トロカールを用いて６匹のウサギの硝子体に移植した。ＤＤＳを、トロカールに装填し、強膜を通して穴を開け、この穴を通してトロカールを挿入し、そしてトロカールのプランジャーを押して、ＤＤＳを硝子体に挿入した。インビトロにおけるデキサメサゾンのガラス質濃度を表７に示すようにモニターした。
【００８４】
【表７】
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５０／５０デキサメサゾン／ＰＬＧＡ　ＤＤＳは、長期間デキサメサゾンを硝子体に０．０１μｇ／ｍｌより高い濃度で放出する。表７において２時間、４時間、６時間および２４時間のデータは、送達系によってカプセル化されない薬物に起因して、薬物放出の開始スパイク（ｉｎｉｔｉａｌ　ｓｐｉｋｅ）を示す。
【００８５】
本発明を行うための上記に記載の様式の改変（外科、製薬、または関連分野の当業者に明らかである）は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004514702.tif 000048
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