(57)【要約】純粋なフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルを含む粗組成物を、様々な細孔サイズ（最小の細孔サイズと最大の細孔サイズの差は少なくとも１ｎｍである）の細孔を有する吸着剤と接触させることを含むフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルの精製方法。この吸着剤は好適にはシリカ、アルミナ、又はカーボンの形態である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテル及び少なくとも１種の不純物を含む粗組成物を、様々な細孔サイズを有する吸着剤と接触させてこの粗組成物から少なくとも１種の不純物を除去し、不純物を除いた粗組成物を回収することを含む、フルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルの精製方法。
【請求項２】
細孔サイズ分布が少なくとも１ｎｍである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
細孔サイズ分布が少なくとも２ｎｍである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
吸着剤中の細孔の少なくとも一部が1.5〜2.5ｎｍの細孔サイズを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
細孔の少なくとも50体積％が１〜３ｎｍの細孔サイズを有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
吸着剤が３〜10000ｎｍの細孔サイズを有するマクロポアと１〜３ｎｍの細孔サイズを有するミクロポアを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
吸着剤がシリカ、アルミナ、カーボン及びこれらの混合物より選ばれる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
吸着剤がカーボンを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
吸着剤が活性炭及び活性木炭より選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
粗組成物中の不純物が１種以上のフッ化水素、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、トリオキサン、ヘキサフルオロイソプロパノール、ビス（フルオロメチル）エーテル、ポリエーテル、及び／又はフッ化オレフィンを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
吸着剤のレベルが粗組成物中のフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルの量の0.1〜50wt％である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
粗組成物がホルムアルデヒドもしくはそのポリマー形態をフッ化水素及びヘキサフルオロイソプロピルアルコールと接触させることにより製造される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
粗組成物が、酸の存在下において、ビスフルオロメチルエーテルをヘキサフルオロイソプロピルアルコールと反応させることにより製造される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ビス（フルオロメチル）エーテルとヘキサフルオロイソプロピルアルコールが50℃未満の温度において反応される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ビス（フルオロメチル）エーテルが本質的に純粋である、請求項１３又は１４記載の方法。
【請求項１６】
フッ化オレフィン不純物及びフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルを含む組成物からオレフィン不純物のレベルを低下させるもしくは除去する方法であって、この組成物をカーボンを含む吸着剤と接触させ、不純物を除去した組成物を回収することを含む方法。
【請求項１７】
オレフィン不純物がペンタフルオロイソプロペニルフルオロメチルエーテルである、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
フルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテル及びオレフィン不純物を含む粗組成物を精製し、精製したフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルを製造することにおける、少なくとも１ｎｍの細孔サイズ分布を有する吸着剤の使用。
【請求項１９】
吸着剤がカーボンを含む、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
オレフィン不純物がペンタフルオロイソプロペニルフルオロメチルエーテルを含む、請求項１８又は１９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、麻酔性を有しかつ"Sevoflurane"として知られている式ＣＨ2ＦＯＣＨ（ＣＦ3)2のエーテルの精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Savofluraneは、ホルムアルデヒド、フッ化水素及びヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＣＦ3)2ＣＨＯＨ（ＨＦＩＰ）の反応により製造されることが知られている。例えば、US 4,250,334には、理論過剰量のパラホルムアルデヒド及びフッ化水素並びに十分な硫酸の混合物にヘキサフルオロイソプロピルアルコールを加え、形成した水のほとんどを分離する方法が記載されている。また、ビス（フルオロメチル）エーテル及びヘキサフルオロイソプロピルアルコールからSevofluraneを製造することも知られている。WO97/25303には、本質的に純粋なビス（フルオロメチル）エーテルをヘキサフルオロイソプロピルアルコールと反応させるSevofluraneの製造方法が記載されている。
【０００３】
しかし、Sevofluraneの製造において、通常、副生成物、未反応反応体及び他の不純物が反応混合物に存在する。不純物の種類及びレベルはSevofluraneの製造に用いるプロセス及び条件によって異なるが、１種以上のフッ化水素、ホルムアルデヒド、トリオキサン、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）、ビス（フルオロメチル）エーテル（ＢＦＭＥ）、ポリエーテル、及びフッ素化オレフィン、例えばペンタフルオロイソプロペニルフルオロメチルエーテル（ＰＦＩＥ）を含む。さらに、Sevofluraneは加工の間又は使用前に例えばガラス瓶に貯蔵する場合にいくらか分解する。
【０００４】
医療用途には純度の要件が厳しいため、使用前にSevofluraneからこれらの不純物のすべてもしくは一部を除去する又はそのレベルを少なくとも低下させることが必要である。
【０００５】
WO98/32430には、分解はSevofluraneがルイス酸と接触した際に起こると考えられることが記載されている。また、フッ化水素の存在又は分解生成物としてのその形成は、ガラスに対するフッ化水素のエッチング作用により分解させ、さらにルイス酸を放出し、さらに分解を促進する。しかし、US-A-5684210には、Sevofluraneの精製方法が記載されており、ＢＦＭＥ不純物の存在を、生成物を樹脂上に固定されたルイス酸、ブレンステッド酸又は酸性物質と接触させることにより低下させている。
【０００６】
所望の生成物に対して類似の物性、例えば沸点を有する不純物はある種の分離法、例えば蒸留を阻害もしくは困難にする。ＨＦＩＰ及びＰＦＩＥは共に毒性であり、Sevofluraneに近い沸点を有し、蒸留による分離は困難である。酸性物質、例えばフッ化水素及びＨＦＩＰは、生成物をアルカリ性溶液で洗浄することにより除去される。WO99/44978には、水性アルカリ洗浄を用いることを含む、粗SevofluraneからのＨＦＩＰを除去する方法が記載されている。しかし、アルカリ性溶液による洗浄は酸性不純物を除去するが、有効なかつ経済的な手段によってSevofluraneから分離することが困難なオレフィン系不純物、例えばＰＦＩＥを形成する。アミンを用いてオレフィン系不純物を除去することはUS 4328376に記載されているが、これは精製した生成物に望ましくない臭気を与える。
【０００７】
EP-A-835858には、SevofluraneとＢＦＭＥの混合物をゼオライトと接触させてＢＦＭＥを除去する精製方法が記載されている。ゼオライトは通常、その細孔内に多数の活性吸着サイトを含んでいる。ゼオライトの大きな割合の吸着サイトは、その表面における所定のサイズの細孔を通過して吸着される分子によって評価される。分子は少なくとも一部はその大きさによって吸着され、サイズの似ている分子は、１つの物質を他の物質から選択することなく吸着される。ゼオライトへの吸着は、ほとんどが吸着される物質のサイズ及び形状に基づく物理的作用であると考えられる。
【０００８】
Sevofluraneを精製するために様々な精製方法が開発されたが、多くの不純物があるため、ある精製方法は更なる処理を必要とし、コストを高めるという欠点がある。
【発明の開示】
【０００９】
Sevoflurane及び１種以上の不純物を含む粗Sevofluraneを細孔サイズ分布の大きな、かつ好ましくは物理的ではなく化学的に、選択的に物質を吸着する吸着剤と接触させることにより処理して様々な不純物を有効に除去することが見出された。
【００１０】
本発明によれば、フルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテル及び少なくとも１種の不純物を含む粗組成物を、様々な細孔サイズを有する吸着剤と接触させてこの粗組成物から少なくとも１種の不純物を除去し、不純物を除いた粗組成物を回収することを含む、フルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルの精製方法が提供される。
【００１１】
有利には、本発明は、様々な不純物をSevofluraneから同時に除去することを可能にする。様々な細孔サイズ分布を有する吸着剤は、粗組成物の成分を吸着剤サイトに接触させることを可能にし、粗組成物中の少なくとも１種の不純物を吸着させる。この吸着剤は、選択的化学吸着のため、１つの成分を他の成分より優先的に吸着することができる。この吸着剤の使用は、粗組成物中の不純物によっては一回の精製工程において粗Sevofluraneを精製することを可能にし、追加処理を必要とする複雑化を起こさない。所望により、本発明の方法に加えて、当該分野において知られている追加精製法を、吸着剤と接触させる前又は後に用いてよい。
【００１２】
好適には、吸着剤の細孔は少なくとも１ｎｍ、好ましくは少なくとも２ｎｍの細孔サイズ分布を有する。この吸着剤は、細孔サイズ「ａ」〜細孔サイズ「ｂ」のわたる細孔サイズを有し、「ａ」と「ｂ」の差は少なくとも１ｎｍ、好ましくは少なくとも２ｎｍである。
【００１３】
好ましくは、吸着剤の細孔の少なくとも一部は1.5〜2.5nmの細孔サイズ、望ましくは１〜３nmの細孔サイズを有する。望ましくは、細孔の体積の少なくとも50％は１〜３nmの細孔サイズを有する。
【００１４】
さらに、吸着剤は好適には、１〜３nmの細孔サイズを有するミクロポアーと３〜10000nmの細孔サイズを有するマクロポアーを含む。
【００１５】
本発明の方法に適した吸着剤は、バルク材料として、この吸着剤が広範囲のサイズの細孔を有し、細孔サイズの分布のプロットが「ベル形状」プロットを与え、一方ゼオライトがとてもせまいサイズの細孔を有し、細孔サイズの分布のプロットが「針形状」のプロットを与える点において区別される。似た分子サイズの成分を分離可能にする本発明の方法に適した吸着剤の細孔サイズがある。
【００１６】
吸着剤は、シリカ、アルミナ、カーボン又はこれらの混合物の形態を含む。吸着剤は活性化された形態であることが特に好ましい。カーボン、望ましくは活性炭のような活性化された形態が特に好ましい。吸着剤は酸性でも塩基性でも中性であってもよい。所望により、吸着剤はさらにゼオライトを含む。
【００１７】
粗Sevoflurane組成物をカーボンを含む吸着剤と接触させることにより処理し、少なくとも１種の不純物を除去できることも見出された。
【００１８】
本発明の好ましい態様において、フルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテル及び少なくとも１種の不純物を含む粗組成物を、少なくとも１ｎｍ、好ましくは少なくとも２ｎｍの細孔サイズ分布を有し及び細孔の少なくとも50体積％が１〜３ｎｍの範囲の細孔サイズを有する吸着剤と接触させることを含む、フルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルの精製方法が提供される。
【００１９】
様々な形態のカーボンが特に有利であることが見出された。それは、粗Sevoflurane組成物の吸着が優れており、特にオレフィン不純物、例えばペンタフルオロイソプロペニルフルオロメチルエーテル（ＰＦＩＥ）の吸着が優れているからである。さらに、吸着剤として用いられるルイス酸はSevofluraneの脱着を促進するが、カーボン吸着剤はそのような欠点を示さない。
【００２０】
粗組成物における成分の異なる化学構造のため生ずる選択的化学吸着により、優先的吸着が起こると考えられている。
【００２１】
吸着剤の混合物を用いる場合、それは粗Sevoflurane組成物が順に接触する別の吸着剤として、又は混合物として、好ましくは均一な混合物として用いてよい。精製工程を連続的に行う場合、吸着剤は好適には、粗組成物が通過し、吸着剤の混合物の場合には混合吸着剤の均一なベッド又は異なる層を異なる吸着剤から形成する多層ベッドを含む吸着ベッドとして配列される。バッチ法の場合、吸着剤をバッチ工程に加えてもよい。
【００２２】
本発明の方法は、粗Sevofluraneを製造し、精製工程に送る、又は所定期間貯蔵し、医療用途のような特定の用途に適さない多量の不純物を含むSevofluraneの処理を行う製造工程の一部として行ってよい。貯蔵し、不純物を含むSevofluraneは、本明細書において、すでに精製されたものであっても粗Sevofluraneとみなす。
【００２３】
粗Sevoflurane組成物は、フッ化水素、ホルムアルデヒド、トリオキサン、パラホルムアルデヒド、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）、ビス（フルオロメチル）エーテル（ＢＦＭＥ）、ポリエーテル、及びフッ素化オレフィン、例えばペンタフルオロイソプロペニルフルオロメチルエーテル（ＰＦＩＥ）を１種以上含む不純物を１種以上含む。本発明は粗Sevofluraneからオレフィン不純物を除去するのに特に有用である。
【００２４】
他の態様において、本発明は、フルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテル及びオレフィン不純物、好ましくはペンタフルオロイソプロペニルフルオロメチルエーテル（ＰＦＩＥ）を含む粗組成物を精製し、精製したフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルを製造するための、少なくとも１ｎｍの細孔サイズ分布を有し、好ましくはカーボンを含む吸着剤の使用を提供する。
【００２５】
用いられる吸着剤の量は、粗Sevoflurane中の不純物のレベルによって選択される。吸着剤のレベルは特に問題ではなく、精製効率及びコストが用いられる吸着剤のレベルに影響を与える。目安として、吸着剤のレベルは粗組成物中のSevofluraneの100％w/wであってよいが、粗組成物中のSevofluraneの量の0.1〜50wt％、好ましくは１〜50wt％、又は２〜30wt％であってもよい。
【００２６】
粗Sevofluraneは好適には、この方法が行われる手段によって所定のレベルに不純物を低下させるに十分な時間、吸着剤と接触される。この方法を気相で行う場合、吸着剤との接触時間は好適には、数秒、好ましくは１〜120秒、より好ましくは２〜60秒である。連続液相法では、接触時間は好適には１〜45分、好ましくは２〜30分である。バッチ液相法では、接触時間は24時間以下、好ましくは１〜10時間、特に２〜６時間である。粗Sevofluraneとカーボンの接触が行われる際の温度は、室温以上もしくは以下であってもよいが、好ましくは室温である。
【００２７】
粗Sevofluraneはバッチ形態で又は連続工程で吸着剤と接触される。
【００２８】
好ましい態様において、本発明は、フルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテル及び少なくとも１種の不純物を含む粗組成物を形成すること、この粗組成物をカーボンを含む吸着剤と接触させて粗組成物から少なくとも１種の不純物の少なくとも一部を除去し、所定の組成にすること、及び粗組成物からフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルを回収すること、を含む方法を提供する。
【００２９】
Sevofluraneを含む粗組成物は、例えばホルムアルデヒド（そのままもしくは他の公知の形態、例えばパラホルムアルデヒドもしくはトリオキサンのようなホルムアルデヒドのポリマー形態）をフッ化水素及びＨＦＩＰと反応させる公知の方法で製造される。しかし、好ましくは、粗SevofluraneはＢＦＭＥをＨＦＩＰと反応させることにより製造される。最適には、粗Sevofluraneは酸、好ましくはブレンステッド酸もしくはルイス酸、例えば硫酸の存在下で製造される。
【００３０】
ビス（フルオロメチル）エーテルとヘキサフルオロイソプロピルアルコールの間の反応は50℃未満、好ましくは10〜50℃、特に好ましくは10〜35℃の温度で行われる。好適には、この反応は大気圧において行われるが、所望により加圧もしくは減圧下で行ってもよい。この反応は好ましくは酸、より好ましくはルイス酸もしくはブレンステッド酸、例えば硫酸の存在下で行われる。
【００３１】
用いる場合、ＢＦＭＥは精製することなく用いてよく、有利には、ＢＦＭＥの製造とその供給材料としての直接使用を含むプロセスを可能にする。または、ＢＦＭＥはSevofluraneの製造において用いる前に処理して一部もしくはすべてを精製してもよい。所望により、ビス（フルオロメチル）エーテルを反応混合物から分離し、これを処理して本質的に純粋なビス（フルオロメチル）エーテルを製造し、次いでヘキサフルオロイソプロピルアルコールと反応させてフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルを製造してもよい。ホルムアルデヒド及び／又はフッ化水素は、所望によりＢＦＭＥ及びＨＦＩＰに加えて本発明の方法に供給してもよい。
【００３２】
粗組成物の製造方法はバッチ式又は連続法、又はこれらの組み合わせで行ってよいが、好ましくはバッチ式で行われる。
【００３３】
ビス（フルオロメチル）エーテルはホルムアルデヒドもしくはその公知の形態のものを、フッ化水素を反応させることにより製造される。ビス（フルオロメチル）エーテルのあらゆる公知の製造方法をエーテル形成工程として用いてよい。ホルムアルデヒド及びフッ化水素からのビス（フルオロメチル）エーテルの製造は、例えばEP-A-518506及びWO93/10070、WO93/12057及びWO93/22265に記載されている。WO93/10070に記載されているエーテル製造方法が特に好ましく、ホルムアルデヒドとフッ化水素を反応蒸留カラム内で反応させ、本質的に純粋な形態、特に本質的に水を含まない形態でエーテルを取り出すことを含む。
【実施例１】
【００３４】
約300ppmのレベルのＰＦＩＥ及び他の微量の不純物を含む粗Sevoflurane（2.0mL）を活性炭（0.20g）(Carbon Norit RO 1/16インチ(1.56mm)押出物)と、周囲温度及び圧力において２時間混合した。処理した生成物をガスクロマトグラフィーで分析し、未処理生成物の分析結果と比較した。カーボン処理はＰＦＩＥのレベルを少なくとも75％低下させ、他の不純物のレベルを大きく低下させた。
【国際公開パンフレット】
2004520309.tif 000002
2004520309.tif 000003
2004520309.tif 000004
2004520309.tif 000005
2004520309.tif 000006
2004520309.tif 000007
2004520309.tif 000008
2004520309.tif 000009
2004520309.tif 000010
2004520309.tif 000011
2004520309.tif 000012
【国際調査報告】
2004520309.tif 000013
2004520309.tif 000014