(57)【要約】本発明は、水混和性のミセルを形成するブロックコポリマーと化合物とを含む経口医薬組成物に関する。前記コポリマーは、式ＡＢまたはＢＡのジブロックコポリマーであってよい。前記コポリマーはさらに、式ＡＢＡまたはＢＡＢのトリブロックコポリマーであっても、あるいは式Ａ（ＢＡ）ｎまたはＢ（ＡＢ）ｎの、ＢＡもしくはＡＢ反復構造単位を有するマルチブロックコポリマーであってもよい。Ａブロックは、ポリＤ−ラクチド、ポリＤ−乳酸、ポリＬ−乳酸、またはポリＤＬ−乳酸であり、Ｂブロックはポリエチレングリコールである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＡＢもしくはＢＡのジブロックコポリマー、または式ＡＢＡもしくはＢＡＢのトリブロックコポリマー、または式Ａ（ＢＡ）ｎもしくはＢ（ＡＢ）ｎで示されるＢＡもしくはＡＢの反復構造単位を有するマルチブロックコポリマー〔式中、ｎは整数であり； Ａは、ポリＤ−乳酸、ポリＬ−乳酸、ポリＤＬ−乳酸、ポリＤ−ラクチド、ポリＬ−ラクチド、ポリＤＬ−ラクチド、ポリグリコール酸、ポリグリコリド、ラクチド−グリコリドコポリマー、ポリ−ε−カプロラクトン、およびポリ（３−ヒドロキシ酪酸）からなる群から選択され； Ｂは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、およびポリエチレングリコールからなる親水性ポリマーの群から選択されるか； あるいは親水性ポリマーＢ自体が、コポリマー、例えばプルロニックまたはシンペロニックとして公知のタイプのポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであってよい〕と化合物とを含む経口医薬組成物。
【請求項２】
水混和性のミセルを形成する、式ＡＢもしくはＢＡのジブロックコポリマー、または式ＡＢＡもしくはＢＡＢのトリブロックコポリマー、または式Ａ（ＢＡ）ｎもしくはＢ（ＡＢ）ｎで示されるＢＡもしくはＡＢの反復構造単位を有するマルチブロックコポリマー〔式中、ｎは整数であり； Ａは、ポリＤ−乳酸、ポリＬ−乳酸、ポリＤＬ−乳酸、ポリＤ−ラクチド、ポリＬ−ラクチド、ポリＤＬ−ラクチド、ポリグリコール酸、ポリグリコリド、ラクチド−グリコリドコポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリ−ε−カプロラクトン、およびポリ（３−ヒドロキシ酪酸）からなる群から選択され； Ｂは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、およびポリエチレングリコールからなる親水性ポリマーの群から選択されるか； あるいは親水性ポリマーＢ自体が、コポリマー、例えばプルロニックまたはシンペロニックとして公知のタイプのポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであってよい〕の、化合物の経口バイオアベイラビリティおよび／または吸収のばらつきを改良する上での使用。
【請求項３】
コポリマーのＡブロックセグメントが、ポリＤ−乳酸、ポリＬ−乳酸、もしくはポリＤＬ−乳酸、またはポリＤ−ラクチド、ポリＬ−ラクチド、もしくはポリＤＬ−ラクチドである、請求項１記載の経口医薬組成物、または請求項２記載の水混和性ミセル形成コポリマーの使用。
【請求項４】
Ａポリマーの分子量が５００Ｄａ〜５，０００Ｄａである、請求項３記載の経口医薬組成物、または請求項３記載の水混和性ミセル形成コポリマーの使用。
【請求項５】
Ａポリマーの分子量が１０００Ｄａ〜３０００Ｄａである、請求項４記載の経口医薬組成物、または請求項４記載の水混和性ミセル形成コポリマーの使用。
【請求項６】
Ａポリマーの分子量が１３００Ｄａ〜２２００Ｄａである、請求項５記載の経口医薬組成物、または請求項５記載の水混和性ミセル形成コポリマーの使用。
【請求項７】
Ａポリマーの分子量が２０００Ｄａである、請求項６記載の経口医薬組成物、または請求項６記載の水混和性ミセル形成コポリマーの使用。
【請求項８】
コポリマーのＢブロックセグメントがポリエチレングリコールである、請求項１もしくは３〜７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物、または請求項２〜７のいずれか一項に記載の水混和性ミセル形成コポリマーの使用。
【請求項９】
コポリマーのＢブロックセグメントがメトキシ−ポリエチレングリコールである、請求項８記載の経口医薬組成物、または請求項８記載の水混和性ミセル形成コポリマーの使用。
【請求項１０】
Ｂポリマーの分子量が５００Ｄａ〜１０，０００Ｄａである、請求項８もしくは９に記載の経口医薬組成物、または請求項８もしくは９に記載の水混和性ミセル形成コポリマーの使用。
【請求項１１】
Ｂポリマーの分子量が１，０００Ｄａ〜５０００Ｄａである、請求項１０記載の経口医薬組成物、または請求項１０記載の水混和性ミセル形成コポリマーの使用。
【請求項１２】
コポリマーが式ＡＢまたはＢＡのジブロックコポリマーである、請求項１もしくは３〜１１のいずれか一項に記載の経口医薬組成物、または請求項２〜１１のいずれか一項に記載の水混和性ミセル形成コポリマーの使用。
【請求項１３】
コポリマーが式ＡＢＡまたはＢＡＢのトリブロックコポリマーである、請求項１もしくは３〜１１のいずれか一項に記載の経口医薬組成物、または請求項２〜１１のいずれか一項に記載の水混和性ミセル形成コポリマーの使用。
【請求項１４】
Ａが２０００Ｄａの分子量を有するポリＬ−ラクチドであって、Ｂが２０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールである、式ＡＢまたはＢＡのジブロックコポリマーと化合物とを含む経口医薬組成物。
【請求項１５】
Ａが２０００Ｄａの分子量を有するポリＤ−乳酸、ポリＬ−乳酸、もしくはポリＤＬ−乳酸、またはポリＤ−ラクチド、ポリＬ−ラクチド、ポリＤＬ−ラクチドであって、Ｂが２０００Ｄａの分子量を有するメトキシポリエチレングリコールである、式ＡＢまたはＢＡのジブロックコポリマーと化合物とを含む経口医薬組成物。
【請求項１６】
前記化合物が、１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン、１−（５−クロロインドール−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン、および１−（５−クロロインドール−２−イルスルホニル）−４−［４−（１−イミダゾリル）ベンゾイル］ピペラジンから選択される、請求項１または３〜１５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１７】
コポリマー対化合物の比が１０：１〜０．２５：１である、請求項１または３〜１５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１８】
組成物が化合物を０．０１ｍｇ〜１ｍｇ含む、請求項１または３〜１５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、水混和性のミセルを形成するブロックコポリマー（以後“該コポリマー（ｔｈｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）”と呼ぶ）と化合物とを含む経口医薬組成物に関する。該コポリマーは、式ＡＢまたはＢＡのジブロックコポリマーであってよい。しかしながら、該コポリマーはさらに、式ＡＢＡまたはＢＡＢのトリブロックコポリマーであってもよい。該コポリマーはさらに、式Ａ（ＢＡ）ｎまたはＢ（ＡＢ）ｎで示されるＢＡもしくはＡＢの反復構造単位を有するマルチブロックコポリマーであってもよく、このときｎは整数であり； Ａは、ポリＤ−乳酸、ポリＬ−乳酸、ポリＤＬ−乳酸、ポリＤ−ラクチド、ポリＬ−ラクチド、ポリＤＬ−ラクチド、ポリグリコール酸、ポリグリコリド、ラクチド−グリコリドコポリマー（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）、ポリ−ε−カプロラクトン、およびポリ（３−ヒドロキシ酪酸）からなる群から選択され； Ｂは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、およびポリエチレングリコールからなる親水性ポリマーの群から選択されるか； あるいは親水性ポリマーＢ自体が、コポリマー、例えばプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）またはシンペロニック（ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃｓ）として公知のタイプのポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであってよい。
【０００２】
上記タイプのコポリマーは公知であり、例えば、米国特許第４，９４２，０３５号、米国特許出願第７４５，１６０号、米国特許第４，５２６，９３８号、またはヨーロッパ特許０，１６６，５９６，Ｂ１を参照。具体的には、これらのタイプのポリマーは、長期間（数日）にわたっての薬物放出をもたらす能力をもっていることから、非経口の薬物組成物の製剤において使用されている。これまで、これらのポリマーは、薬物の放出が長期間にわたる（薬物の理想的な経口吸収を達成するには不適切である）ことから、経口投与に対して適しているとは考えられていなかった。
【０００３】
驚くべきことに、このようなポリマーは、実際には化合物の経口投与に対して適しており、水溶性の低い（吸収がなされる部位において０．１ｍｇ／ｍｌ未満）化合物の経口組成物を得るための製剤に対して特に適している、ということを我々は見出した。特定の理論に拘束されるつもりはないが、これらのコポリマーは、溶解の増大と析出の防止とが組み合わさって作用し、従って、経口投与後の薬物吸収のレベルを大幅に高めることができる、と我々は考えている。
【０００４】
これらのポリマーは、吸収部位（一般には、胃ではなく、十二指腸、回腸、または結腸）でのｐＨ条件における溶解度がかなり低い化合物に対して特に良好である。一般には、これらの化合物は、吸収部位において見られる高めのアルカリ性条件より、酸性の胃における方が溶解度が高い塩基性化合物である。
【０００５】
水溶性の低い化合物または塩基性化合物は、それらの吸収時に問題を生じることがある（場合によっては、患者間や用量間において許容しえないレベルの吸収のばらつきが生じることがある）。
【０００６】
経口投与したときに薬物の吸収に影響を及ぼすことのある通常の因子は、薬物が胃腸管を通過するときに薬物が受けるｐＨ変化である。薬物は一般に、経口投与されたときに、頬の内面、胃、十二指腸、回腸、および結腸のいずれで吸収されてもよい。ｐＨは、それぞれの吸収部位において異なっていてよい〔ｐＨは、胃（ｐＨ１〜３．５）から小腸（ｐＨ４〜８）まで大幅に異なる〕。薬物の溶解度がｐＨの変化と共に変わることがあり、このため、薬物が胃腸管を通過するときに、薬物が溶液から析出してくることがある。溶解された薬物の溶解度が、吸収部位にて見られるｐＨ環境で低下する場合は、特に問題となる。この結果、用量間や異なった患者間に、吸収の低下と吸収のばらつきが起こることがある。例えば、薬物１−（６−クロロナフト−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン（以後、“化合物１”と呼ぶ）は、胃の酸性ｐＨ内において溶解しうるが、この場所からは吸収されず、主要な吸収部位である十二指腸、回腸、および結腸においては溶解度が低い、ということを我々は見出した。
【０００７】
化合物１は、血液凝固酵素カスケードのメンバーでもあるトロンビン酵素を阻害しないかまたは阻害の程度がより低い濃度において、第Ｘａ因子阻害活性を有する。
【０００８】
化合物１は、ＷＯ９９５７１１３の実施例３に開示されている。
【０００９】
化合物１は、例えば血栓性疾病（冠動脈疾患や脳血管疾患など）の処置もしくは予防に対して抗凝固療法が適応となる場合の、種々の内科的疾患の処置もしくは予防において活性を有する。このような内科的疾患のさらなる例としては、種々の心臓血管疾患や脳血管疾患（例えば心筋梗塞）、アテローム斑の形成、静脈もしくは動脈血栓症、凝固症候群、血管外傷（血管形成術や冠動脈バイパス手術の後の再閉塞や再狭窄、血管手術もしくは一般的な手術（例えば股関節置換術、人工心臓弁の導入、血液の再循環）後の血栓形成等を含む）、脳梗塞、脳血栓症、発作、脳卒中、肺塞栓症、虚血、および狭心症（不安定狭心症を含む）などがある。
【００１０】
化合物１の標準的な錠剤製剤は、上記のような理由から満足できるものとは言えず、経口バイオアベイラビリティが良くなく、最も重大なのは吸収のばらつきが大きいことである。ばらつきは、凝固カスケードに影響を及ぼす薬物にとって最も重大な問題であり、凝固カスケードの完全な遮断は望ましくない副作用であるので注意する必要がある。他方、化合物に対する曝露レベルが低いと、治療上の利点が得られなくなる。
【００１１】
従って、良好な経口アベイラビリティが必要とされ、そして特にばらつきの小さいことが必要とされる。
【００１２】
上記のポリマーについて我々は、これらのポリマーは、可溶化促進剤としてだけでなく析出抑制剤としても作用し、さらに自己分散性であり、水混和性であり、そしてミセル形成性であることを見出した。
【００１３】
我々は、本発明の特徴として、水混和性のミセルを形成するブロックコポリマー（以後、“該コポリマー（ｔｈｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）”と呼ぶ）と化合物とを含む経口医薬組成物を提供する。該コポリマーは、式ＡＢまたはＢＡのジブロックコポリマーであるのが理想的である。しかしながら、該コポリマーは、式ＡＢＡまたはＢＡＢのトリブロックコポリマーであってもよい。該コポリマーはさらに、式Ａ（ＢＡ）ｎもしくはＢ（ＡＢ）ｎ〔式中、ｎは整数であり（該コポリマーは、式ＡＢまたはＢＡのジブロックコポリマーであるのが好ましい）； Ａは、ポリＤ−乳酸、ポリＬ−乳酸、ポリＤＬ−乳酸、ポリＤ−ラクチド、ポリＬ−ラクチド、ポリＤＬ−ラクチド、ポリグリコール酸、ポリグリコリド、ラクチド−グリコリドコポリマー、ポリ−ε−カプロラクトン、およびポリ（３−ヒドロキシ酪酸）からなる群から選択され； Ｂは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、およびポリエチレングリコールからなる親水性ポリマーの群から選択されるか； あるいは親水性ポリマーＢ自体が、コポリマー、例えばプルロニックまたはシンペロニックとして公知のタイプのポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであってよい〕で示されるＢＡもしくはＡＢの反復構造単位を有するマルチブロックコポリマーであってもよい。
【００１４】
本発明のさらなる特徴は、化合物の経口バイオアベイラビリティおよび／または吸収のばらつきを改良する上で、水混和性ミセルを形成するブロックコポリマーを使用することである。該コポリマーは、式ＡＢまたはＢＡのジブロックコポリマーであるのが理想的である。しかしながら該コポリマーは、式ＡＢＡまたはＢＡＢのトリブロックコポリマーであってもよい。該コポリマーはさらに、化合物の経口バイオアベイラビリティおよび／または吸収のばらつきを改良する上で、式Ａ（ＢＡ）ｎもしくはＢ（ＡＢ）ｎ〔式中、ｎは整数であり（該コポリマーは、式ＡＢまたはＢＡのジブロックコポリマーであるのが好ましい）； Ａは、ポリＤ−乳酸、ポリＬ−乳酸、ポリＤＬ−乳酸、ポリＤ−ラクチド、ポリＬ−ラクチド、ポリＤＬ−ラクチド、ポリグリコール酸、ポリグリコリド、ラクチド−グリコリドコポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリ−ε−カプロラクトン、およびポリ（３−ヒドロキシ酪酸）からなる群から選択され； Ｂは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、およびポリエチレングリコールからなる親水性ポリマーの群から選択されるか； あるいは親水性ポリマーＢ自体が、コポリマー、例えばプルロニックまたはシンペロニックとして公知のタイプのポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであってよい〕で示されるＢＡもしくはＡＢの反復構造単位を有するマルチブロックコポリマーであってもよい。
【００１５】
該化合物は、ＭＷ（分子量）が８００未満の有機分子であり、この処方は、水溶性の低い化合物の場合に、そしてさらに塩基性で投与後に小腸にて吸収される化合物の場合に最も旨く働く、このような化合物は、胃以外の吸収部位において見られるｐＨ条件においては溶解度がかなり低い。
【００１６】
該コポリマーは、式ＡＢまたはＢＡのジブロックコポリマー、あるいは式ＡＢＡまたはＢＡＢのトリブロックコポリマーであるのが好ましい。該コポリマーは、式ＡＢまたはＢＡのジブロックコポリマーであるのがさらに好ましい。ブロックコポリマーのＡブロックセグメントは、ポリＤ−乳酸、ポリＬ−乳酸、ポリＤＬ−乳酸、ポリＤ−ラクチド、ポリＬ−ラクチド、またはポリＤＬ−ラクチドであるのが好ましい。Ｍｗ（分子量）は、５００Ｄａ〜５０００Ｄａであるのが好ましい。Ｍｗは、１０００Ｄａ〜３０００Ｄａであるのがさらに好ましく、１５００Ｄａ〜２０００Ｄａであるのがさらに好ましい。該コポリマーのＢブロックセグメントは、ポリエチレングリコールであるのが好ましく、好ましくはメトキシ−ポリエチレングリコールである。Ｍｗは、５００Ｄａ〜１０，０００ダルトンであるのが好ましく、１，０００Ｄａ〜５０００Ｄａであるのがさらに好ましい。
【００１７】
最も好ましいコポリマーはＡＢジブロックコポリマーであり、このときＡは、Ｍｗが２０００ＤａのポリＤ−乳酸、ポリＬ−乳酸、ポリＤＬ−乳酸、ポリＤ−ラクチド、ポリＬ−ラクチド、またはポリＤＬ−ラクチドであり、Ｂは、Ｍｗが２０００Ｄａのメトキシポリエチレングリコールである。
【００１８】
ポリマーは、臨界ミセル濃度（ｃｍｃ）を測定することによって、ミセル形成性であるかどうかを当業者が判断することができる。水性環境においてコポリマーのミセルが形成されていることは、ｃｍｃが検出されることで裏付けられ、ｃｍｃはウィルヘルミープレート法を使用して測定することができる。（Ｓ．Ａ Ｈａｇａｎ， Ａ．Ｇ．Ａ Ｃｏｏｍｂｅｓ， Ｍ．Ｃ． Ｇａｒｎｅｔｔ， Ｓ．Ｅ． Ｄｕｎｎ， Ｍ．Ｃ． Ｄａｖｉｅｓ， Ｌ． Ｉｌｌｕｍ ａｎｄ Ｓ．Ｓ． Ｄａｖｉｓ， Ｌａｎｇｍｕｉｒ １９９６， １２， ２１５３−２１６１）
使用されるポリマーの製造法が、米国特許第４，９４２，０３５号、米国特許第４，５２６，９３８号、ヨーロッパ特許０，１６６，５９６Ｂ１、またはＺｈｕ． Ｋ．Ｊ， Ｌｉｎ． Ｘ．Ｚ ａｎｄ Ｙａｎｇ Ｓ．Ｌ．による「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ， Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ（ＰＬＡ）−ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）（ＰＥＧ） ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ， Ｊ Ａｐｐｌ． Ｐｏｌｙｍ． Ｓｃｉ．， ３９（１９９０）」に記載されている。
【００１９】
“胃以外の吸収部位にて見られるｐＨ条件においては溶解度がかなり低い”とは、小腸において見られるｐＨ条件（ｐＨ６−９）におけるよりも、胃において見られるｐＨ条件（ｐＨ１−２）におけるほうが、化合物の溶解度が少なくとも１０倍（好ましくは２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、および１００倍）大きい、ということを意味している。
【００２０】
上記のポリマーを使用することによって化合物１の最大過飽和濃度が４〜１０倍改良される、ということを我々はインビトロ試験にて見出した。
【００２１】
コポリマー対化合物の好ましい比は１０：１〜０．２５：１であり、好ましくは５：１〜１：１である。
【００２２】
好ましい化合物は、化合物１、１−（５−クロロインドール−２−イルスルホニル）−４−［４−（４−ピリジル）ベンゾイル］ピペラジン（以後、化合物２と呼ぶ）、および１−（５−クロロインドール−２−イルスルホニル）−４−［４−（１−イミダゾリル）ベンゾイル］ピペラジン（以後、化合物３と呼ぶ）である。化合物２と化合物３は、ＷＯ９９５７１１３のそれぞれ実施例３と実施例６に開示されている。化合物２と３は、化合物１と同様に第Ｘａ因子阻害剤である。
【００２３】
本発明の組成物は、０．０１ｍｇ〜１ｇの化合物を含有してよい。追加の賦形剤を組成物中に組み込むことができる。
【００２４】
化合物は、一般には組成物の１〜８０重量％の、好ましくは１〜５０重量％の、特に２〜２０重量％の、２〜１５重量％の範囲の量にて存在する。
【００２５】
本発明の組成物は、化合物とポリマーとを混合することによって（好ましくはポリマーを極低温粉砕して化合物と混合することによって）製造することができ、次いで組成物に対し圧縮を施すことができる。組成物を製造するための好ましい方法は固体分散法であり、このような方法は当業界に公知であり、一般には、化合物とポリマーを通常の溶媒中に溶解する工程、および溶媒を蒸発除去する工程を含む。溶媒を蒸発除去するための方法としては、回転蒸発、適切な賦形剤を使用する噴霧乾燥、凍結乾燥、および薄膜蒸発などがある。溶媒制御による沈殿、ｐＨ制御による沈殿、超臨界流体技術、およびホットメルト押出等の他の方法も使用することができる。プロセスを促進するために、可塑剤（超臨界流体を含む）等の必要な追加賦形剤を使用して溶融物を押し出すことができる。ホットメルト押出の場合、溶融物は、カプセル中に直接押し出し又は充填することができる。
【００２６】
固体分散体に関しては、ある割合の化合物が使用するポリマー中に溶解し、化合物の正確な割合（溶解が起こる場合）は、化合物と選択するポリマーの物理的性質に依存する、という可能性を我々は排除しない。
【００２７】
加えることができる従来の賦形剤としては、保存剤、安定剤、酸化防止剤、シリカ流動性調整剤、抗付着剤または滑剤などがある。
【００２８】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、これらの実施例によって本発明が限定されることはない。
【００２９】
固体分散体の製造
１：５の比については、０．５ｇの薬物（化合物１）と２．５ｇのポリマーを２５０ｍｌの丸底フラスコ中に計量し、６３ｍｌのメタノール−ジクロロメタン（５０：５０）中に溶解した。ロータリー・エバポレーターで溶媒を蒸発除去した。この製剤を減圧オーブン中に置き、高真空にて４０℃で４８時間乾燥した。他の比に対する重量と体積は、上記の製剤に比例した量である。
【００３０】
溶解度の測定値
2004513154.tif 000002
固体分散体のインビトロ溶解
ｐＨシフト溶解法
製剤を硬質ゼラチンカプセル中に計量し（２５ｍｇの薬物に相当）、３７℃にて１時間で５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中に溶解した（櫂の速度１００ｒｐｍ）。５５分にて５ｍｌのサンプルを採取し、媒体を置き換えた。１時間後、２．５ＭのＫＨ２ＰＯ４／１６．７２％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ溶液１０ｍｌをこのＨＣｌに加えて、ｐＨを６．５にシフトさせた。プラスチックシリンジを使用して、５分、１５分、３０分、４５分、および６０分にて５ｍｌのサンプルを取り出し、それぞれのサンプリング時点の後に媒体を置き換えた。各サンプルを周囲温度にて１５分遠心分離にかけ（１４，０００ｒｐｍ）、下記の条件を使用してＨＰＬＣにより分析した：
溶離液：　４０％ＡＣＮ／６０％水／０．２％ＴＦＡ
カラム：　２５ｃｍＨＩＲＰＢ 内径４．６ｍｍ（ガード付き）
検出波長：　２３６ｎｍ
流量：　１．５ｍｌ／分
温度：　周囲温度
注入体積：　８０μｌ
保持時間：　約６分
ｐＨ６．５溶解法
製剤を硬質ゼラチンカプセル中に計量し（２５ｍｇの薬物に相当）、５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌと１０ｍｌの２．５Ｍ ＫＨ２ＰＯ４／１６．７２％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ溶液とを含む媒体中に３７℃にて１時間溶解した（櫂の速度１００ｒｐｍ）。プラスチックシリンジを使用して、５分、１０分、２０分、３０分、４５分、および６０分にて５ｍｌのサンプルを取り出し、それぞれのサンプリング時点の後に媒体を置き換えた。各サンプルを周囲温度にて１５分遠心分離にかけ（１４，０００ｒｐｍ）、ｐＨシフト法の場合と同じ条件を使用してＨＰＬＣにより分析した。
【００３１】
図１は、ｐＨシフト溶解法を使用した場合の、化合物１とＰＬＡ：ＰＥＧ ＡＢブロックコポリマーとの固体分散体の、および化合物１とプルロニックポリマーとの固体分散体の放出プロフィールを示している。比較のため、従来の化合物１懸濁液も示してある。この図から、ＰＬＡ：ＰＥＧポリマーが最適の固体分散マトリックス物質であることがわかる。なぜなら、このポリマーを使用した場合が最も高い過飽和レベルが達成されるからである。プルロニックＦ−６８とプルロニックＦ−１２７を使用して製造した固体分散体は、従来の化合物１懸濁液を凌ぐ大きな利点は得られない。従来の懸濁液の場合と同様に、より高いｐＨにシフトさせると、プルロニック製剤は過飽和レベルを保持することができない。
【００３２】
図２は、化合物１の２種のＰＬＡ：ＰＥＧ ＡＢブロックコポリマー製剤（ＳＤは固体分散体であり、ｍｉｘは混合物である）の、ｐＨ６．５溶解試験における放出プロフィールを示している。比較のため、従来の化合物１懸濁液も示してある。この図から、従来の製剤には認められないが、ＰＬＡ：ＰＥＧポリマーは、化合物１（混合物）の溶解を増大させることができる、ということがわかる。これは、ポリマーが化合物を可溶化させることの結果であると思われる。
【００３３】
図３は、化合物１の２種のＰＬＡ：ＰＥＧ ＡＢブロックコポリマー製剤（ＳＤは固体分散体であり、ｍｉｘは混合物である）の、ｐＨシフト溶解試験における放出プロフィールを示している。比較のため、従来の化合物１懸濁液も示してある。この図から、ＰＬＡ：ＰＥＧポリマーが、製剤状態と非製剤状態の両方（すなわち、ＳＤまたはｍｉｘ）において、化合物１の過飽和レベルを保持できることがわかる。図２と図３から、ＰＬＡ：ＰＥＧは、可溶化と析出抑制とが組み合わさった形で作用している、ということがわかる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、ｐＨシフト溶解法を使用した場合の、化合物１とＰＬＡ：ＰＥＧ ＡＢブロックコポリマーとの固体分散体の、および化合物１とプルロニックポリマーとの固体分散体の放出プロフィールを示している。
【図２】図２は、化合物１の２種のＰＬＡ：ＰＥＧ ＡＢブロックコポリマー製剤（ＳＤは固体分散体であり、ｍｉｘは混合物である）の、ｐＨ６．５溶解試験における放出プロフィールを示している。比較のため、従来の化合物１懸濁液も示してある。
【図３】図３は、化合物１の２種のＰＬＡ：ＰＥＧ ＡＢブロックコポリマー製剤（ＳＤは固体分散体であり、ｍｉｘは混合物である）の、ｐＨシフト溶解試験における放出プロフィールを示している。比較のため、従来の化合物１懸濁液も示してある。
【図１】
2004513154.tif 000003
【図２】
2004513154.tif 000004
【図３】
2004513154.tif 000005
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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