(57)【要約】本発明は以下の式（Ｉ）：【化１】2004513119.tif 000033により表わされる（７−（３−カルボキシフェニル）−４−クロロイソキノリン−１−イル）グアニジン（Ｉ）の製造方法、その中間体又はその新規な形態又は製剤、又は医薬としての使用に適した（Ｉ）の両性１水和物、に関する。
2004513119.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（ＩＡ）：
【化１】
2004513119.tif 000027
により表される１水和物又はその互変異性体若しくは両性イオン。
【請求項２】
以下の式（ＩＢ）：
【化２】
2004513119.tif 000028
により表される１−ＤＭＳＯ−溶媒和物又はその互変異性体若しくは両性イオン。
【請求項３】
請求項１に記載の式（ＩＡ）の１水和物、又はその互変異性体若しくは両性イオン、及び薬剤として許容される希釈剤、アジュバント又は担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
薬剤として使用するための請求項１に記載の１水和物又はその互変異性体若しくは両性イオン。
【請求項５】
ｕＰＡが仲介する症状の治療に有用な薬剤として使用される、請求項１に記載の１水和物（ＩＡ）又はその互変異性体若しくは両性イオン。
【請求項６】
ｕＰＡが仲介する症状又は過程、例えば慢性の皮膚潰瘍、血管形成（血管新生）、骨の再構築、子宮内の胚の着床、免疫細胞の炎症部位への浸潤、排卵、精子形成、外傷の修復及び器官分化における組織再形成、線維症、隣接部位への腫瘍の局所浸潤、１次部位から２次部位への腫瘍細胞の転移性の拡大、及び関節炎における組織破壊、の治療のための薬剤の製造のための請求項１に記載の１水和物（ＩＡ）又はその互変異性体若しくは両性イオンの使用。
【請求項７】
ｕＰＡが仲介する症状又は過程、例えば慢性の皮膚潰瘍、血管形成（血管新生）、骨の再構築、子宮内の胚の着床、免疫細胞の炎症部位への浸潤、排卵、精子形成、外傷の修復及び器官分化における組織再形成、線維症、隣接部位への腫瘍の局所浸潤、１次部位から２次部位への腫瘍細胞の転移性の拡大、及び関節炎における組織破壊、の治療方法であって、請求項１に記載の１水和物（ＩＡ）又はその互変異性体若しくは両性イオンの治療的用量の投与を含む前記方法。
【請求項８】
パックであって以下の：
請求項１で定義された１水和物（ＩＡ）であってその互変異性体及び両性イオンを含み、場合により、薬剤として許容される希釈剤、アジュバント又は担体を含む薬剤成分；
ｕＰＡが仲介する症状の治療を使用者に指導する指示書；
及び包装
を含む前記パック。
【請求項９】
以下の式（ＩＸ）：
【化３】
2004513119.tif 000029
｛式中、ＭはＮａ、Ｋ又はＬｉ｝
により表されるカルボン酸塩、又はその互変異性体。
【請求項１０】
以下の式（ＶＩＩＩ）：
【化４】
2004513119.tif 000030
により表されるニトリルの酸塩、例えば酢酸塩、安息香酸塩若しくはｐ−トルエンスルホン酸塩、又はその互変異性体。
【請求項１１】
請求項１に記載の１水和物（ＩＡ）又はその両性イオン若しくは互変異性体の製造方法であって、請求項９に記載の式（ＩＸ）のカルボン酸塩の酸化を含む前記方法。
【請求項１２】
請求項９に記載の式（ＩＸ）のカルボン酸塩の製造方法であって、Ｍが請求項９に記載の金属カチオンＭ＋ の存在下における、塩基触媒による請求項１０に記載の式（ＶＩＩＩ）のニトリル又はその酸塩の加水分解を含む前記方法。
【請求項１３】
以下の式（ＶＩＩＩ）：
【化５】
2004513119.tif 000031
により表される化合物又はその互変異性体の製造方法であって、以下の式（ＶＩ）：
【化６】
2004513119.tif 000032
により表される化合物を（ａ）グアニジン炭酸塩又は（ｂ）グアニジン塩酸塩及びカリウムｔ−ブトキシドと反応させることによる前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、（７−（３−カルボキシフェニル）−４−クロロイソキノリン−１−イル）グアニジン（Ｉ）の製造方法、その中間体、及び薬剤としての使用に好適なその新しい剤型及び製剤に関する。
【化７】
2004513119.tif 000003
【０００２】
本願の参考文献にそっくりそのまま含まれているＰＣＴ出願公開第ＷＯ９９／２０６０８号は、（７−（３−カルボキシフェニル）−４−クロロイソキノリン−１−イル）グアニジン（Ｉ）（その中の実施例５５）の塩酸塩を含む尿タイププラスミノーゲンアクチベーター（“ｕＰＡ”、ウロキナーゼとしても知られている、国際生化学連合分類番号ＥＣ．３．４．２１．３１）のアンタゴニストについて開示している。化合物（Ｉ）は強力なｕＰＡアンタゴニストであり、したがってｕＰＡにより仲介された症状の治療に有用であるようである。そのような治療は同第ＷＯ９９／２０６０８号において言及されている。多くのそのような治療のためには、水性の局所的な製剤の投与であって滅菌可能なものが望ましい。
【０００３】
ｕＰＡにより仲介されるいくつかの症状の治療のためには、化合物（Ｉ）をけん濁薬物製剤として処方するのが望ましい。したがって好ましい滅菌方法としての高圧蒸気滅菌に対する安定性が重要である。一定の方法によるいくつかの症状の治療は、水性の環境における安定性を必要とする。常温で約２年を目標の安定性として、製剤の棚持ちもまた重要である。活性物質の態様におけるどんな変化も製品の医療的及び／又は安全的な性能を含むのと同様に、バルクの安定性もまた重要である。
【０００４】
（Ｉ）の塩酸塩は、例えば外傷へのような局所的投与に適した、塩基中での薬剤の製剤に関して特に適さないものとする、ある性質を有しており、それは相応するｐＨ（＞４）における物理的安定性の低さ、結晶化度の低さなどである。同第ＷＯ９９／２０６０８号に開示された（Ｉ）の塩酸塩のスケールアップした製造方法は不利益を有する。同第ＷＯ９９／２０６０８号中では、（Ｉ）の塩酸塩は対応するニトリルから塩酸による加水分解により作られる。ニトリルの酸触媒による加水分解は、好ましくないレベルの一定の副作用をひき起こすことがわかっており、それは、ニトリル部分の不十分な加水分解が対応するカルバモイル化合物を生じさせること及びグアニジン部分の過剰な加水分解が対応するアミン化合物を生じさせることなどである。同第ＷＯ９９／２０６０８号中に記載された（Ｉ）の塩酸塩へのルートは、スケールアップに望ましくないものとする多くの他の不利益を有し、それは特定の中間体の取扱い及び精製における困難性などである。多くの代替ルート、塩及び溶媒が、上記の問題を解決する観点から開発された。
【０００５】
概説された上述の問題は（Ｉ）の１水和物の両性イオン、すなわち下図の（ＩＡ）、並びにそれに至る方法及び中間体を準備しておいたことにより解決された。本発明の他の側面には１水和物の両性イオン（ＩＡ）の製剤及びその使用方法が含まれる。
【０００６】
本発明はさらに、下記の及び実施例の本発明に係る物質の製造方法を提供する。本発明に係る物質が、ここで以下のセクションに記載された方法を改良すること及び／又は本分野における周知技術を改良することにより本願において記載された方法以外の方法により作られうることを当業者は評価するであろう。
【０００７】
ここで開示された上記化合物の互変異性体及び幾何異性体が本発明の範囲に含まれることは評価されるであろう。例えば、ここにおいて“両性１水和物”（ＩＡ）と称される化合物は、またグアニジン／酸水和物、すなわちＮ＝Ｃ（ＮＨ２ ）２ ／ＣＯ２ Ｈ基を有する、と称される（例えば図中で）。中性又は中性に近いｐＨの水溶液中では、それは主に両性イオン、すなわちグアニジン部分及びカルボン酸塩部分を有する、の形態で存在すると考えられている。グアニジン部分の２つの互変異性体の形態はＮ＝Ｃ（ＮＨ２ ）２ 及びＮＨＣ（＝ＮＨ）（ＮＨ２ ）である。
【０００８】
両性１水和物（ＩＡ）は、下図において概説された方法にしたがって製造されることができる。変換反応に影響しうる試薬の例を以下のＡ−Ｊに示す。
【０００９】
本発明に係る物質が、ここで以下のセクションに記載された方法を改良すること、例えば本分野における周知技術によって、本願において記載された方法以外の方法により作られうることを当業者は評価するであろう。合成、官能基の変換、保護基の使用等についての好適な指導書には、例として、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”ｂｙ Ｌａｒｏｃｋ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ． （１９８９），“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ｂｙ Ｊ Ｍａｒｃｈ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ （１９８５），“Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙ Ｓ Ｗａｒｒｅｎ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ （１９７８），“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ”ｂｙ Ｓ Ｗａｒｒｅｎ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ （１９８２），“Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙ ＲＫ Ｍａｃｋｉｅ ａｎｄ ＤＭ Ｓｍｉｔｈ Ｌｏｎｇｍａｎ （１９８２），“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙ ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ ＰＧＭ Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ． （１９９９）、及びＰＪ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， ｉｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ （１９９４）並びに前記標準的な方法の改良法がある。
【化８】
2004513119.tif 000004
Ａ．水酸化ナトリウム水溶液、酢酸パラジウム、メタノール；Ｂ．“Ｃｌ＋”供給源、例えばＮ−クロロサクシニミド；Ｃ．ＰＯＣｌ３ のような塩素化剤；Ｅ．グアニジン供給源；Ｆ．酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又は（Ｒ）−カンホスルホン酸のような酸；Ｇ．ＭＯＨ水溶液、例えば水酸化リチウム水溶液；Ｈ．ＭＯＨ水溶液、例えば水酸化リチウム水溶液；Ｊ．弱酸の水溶液、例えば塩化アンモニウム水溶液；Ｋ．弱酸／溶媒；Ｌ．水
【００１０】
両性１水和物（ＩＡ）は、ＭがＮａ、Ｋ、又はＬｉであるところの金属カルボン酸塩（ＩＸ）を酸、好ましくはＮＨ４ Ｃｌのような弱酸、と水性の環境において、好適にはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような不活性溶媒中で、反応させることにより作られうる。
【００１１】
好ましくは金属塩（ＩＸ）は溶媒に溶解し、約１００℃のような高温において弱酸をゆっくりと溶液に加える。好ましくは反応は窒素下のような不活性の大気中で行なわれる。典型的には反応終了時及び反応混合物の冷却後、両性１水和物（ＩＡ）が沈澱し、濾過又は他の好適な方法によって集められることができる。
【００１２】
いくつかの場合においては、（ＩＸ）と、例えば水のない又は水がごく少量しかない溶媒との反応は結果として両性溶媒和、ここで“溶媒和”は水和物ではない、を生成する。この一例は両性ＤＭＳＯ溶媒和である。
【００１３】
溶媒和（ＩＢ）は以下に例示するように、水との反応により水和物（ＩＡ）に転換されうる。必要な場合には、代わりに溶媒和（ＩＢ）は水和物（ＩＡ）を適切な非水性溶媒で処理し、水和物から水を取り除くことにより作られることができる。
【００１４】
金属カルボン酸塩（ＩＸ）は、ニトリル（ＶＩＩＩ）、又は酢酸塩、安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなその酸塩と、Ｍが金属、好ましくはＮａ、Ｋ又はＬｉのようなＩＡグループの金属、であるＭＯＨ水溶液のような塩基との反応により作られることができる。好適には反応は例えば“ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ ｓｐｉｒｉｔｓ”（ＩＭＳ）のようなアルコール性溶媒中で行なわれる。典型的には反応は高温において行なわれ、好適な温度は溶媒の還流温度である。好ましくは反応は窒素下のような不活性の大気中で行われる。ある環境においてはナトリウム及びカリウムカルボン酸塩（ＩＸ、Ｍ＝Ｎａ又はＫ）は、それがニトリル（ＶＩＩＩ）又はその酸塩とそれぞれＮａＯＨ又はＫＯＨとの加水分解により作られた場合、ゲルを形成することがわかっている。リチウム塩（ＩＸ、Ｍ＝Ｌｉ）は好ましい、なぜなら取り扱い、濾過及びしたがって精製に容易な固体となるためである。
【００１５】
酢酸塩、安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のような（ＶＩＩＩ）の酸塩は中間体として好適であることができる、なぜならこれは、遊離の塩基よりも取扱い／精製において容易であることができる物質を提供できるからである。（ＶＩＩＩ）の酸化は、簡単であって（例えば酢酸又は安息香酸又はｐ−トルエンスルホン酸によって）、さらなる任意の（ＶＩＩＩ）の精製法を提供する。
【００１６】
（ＶＩＩＩ）の安息香酸塩は、特に前反応においてグアニジン炭酸塩とともに使用するのが好ましい。グアニジン炭酸塩の反応を用いて生成した不純物の１は安息香酸塩の精製において除去されたが、一方、酢酸塩法を用いることによってはこれは起こらなかった。酢酸塩と比較したとき、安息香酸塩の濾過はすぐれた純度と濾過結果を与えることがわかった。
【００１７】
化合物（ＶＩＩＩ）の製造については、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ９９／２０６０８号（その中の実施例４１）に記載されている。好ましくは、グアニル化はグアニジン塩及び好適な塩基、又は代わりにグアニジン炭酸塩を用いて行なわれる。グアニジン炭酸塩の使用は、特に（ＶＩＩＩ）の安息香酸塩と結合して用いられる時に（上記を参照のこと）より迅速でかつより強い反応という利益を提供し、すぐれた不純物特性を有する。
【００１８】
７−ブロモ−１，４−ジクロロイソキノリン及びホウ酸３−シアノフェニルからの化合物（ＶＩ）の製造はＰＣＴ出願公開第ＷＯ９９／２０６０８号（その中の製造法３７）に記載されている。
【００１９】
化合物（ＶＩ）のさらなる製造法はイソキノリン（Ｖ）を、ＰＣｌ３ 、ＰＯＣｌ３ 又はＰＣｌ５ のような塩素化剤と好ましくは“融解した”状態又はアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような不活性溶媒中で好ましくはアセトニトリルの還流温度のような高温で、反応させることを経由する。
【００２０】
化合物（Ｖ）はイソキノリン（ＩＶ）をＮ−クロロサクシニミド又はＰＣｌ５ のような“Ｃｌ＋ ”シントンと等価の作用物質によって、好適にはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）のような不活性溶媒中で、好適にはＤＭＡの還流温度のような高温において、塩素化することを通じて得ることができる。
【００２１】
化合物（ＩＶ）は、７−ブロモイソキノリン（ＩＩ）（同第ＷＯ９９／２０６０８号、製造法３（ｉｉｉ））とホウ酸３−シアノフェニル（ＩＩＩ）（同第ＷＯ９４／１１３７２号）をＳｕｚｕｋｉ型反応により反応させることにより作られうる。代わりにＳｔｉｌｌｅカップル反応がこのステップに用いられることができる。
【００２２】
上記の（Ｉ）の両性イオンの溶媒和は、同第ＷＯ９９／２０６０８号（その中の実施例５５）に示された塩酸塩のような（Ｉ）の酸塩をグループＩの金属の水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなど、）のような好適な塩基で、メタノール（例えば、ＩＭＳとして）のような好適な溶媒中で処理することによっても作られうる。このタイプの水酸化物の代替製造法は以下の実施例に示されている。
【００２３】
ヒトへの使用のためには、式（ＩＡ）の物質は単独で投与されることができるが、一般的には意図する投与経路及び標準的な製剤手順を考慮して、薬剤として許容されるアジュバント、希釈剤又は担体とともに投与されるであろう。例えば舌下を含む経口で、スターチ又はラクトースのような賦型剤を含む錠剤の形態、或いはカプセル又は小卵のどちらか単独又は賦型剤との混合の形態、或いはエリキシル、香料又は着色剤を含む溶液又は懸濁液の形態、或いはインプラントとして投与されることができる。非経口的に、例えば静脈内に、筋肉内に、又は皮下に、注射されることができる。非経口投与のためには、例えば溶液を血液と等張にするに十分の塩又はグルコースのような他の物質を含むことのできる、滅菌した水溶液又は懸濁液の形態で使用するのが最良である。滅菌クリーム、ゲル、懸濁液、ローション、軟膏、散粉、スプレー、フォーム、フィルム、スポンジ、線維、薬物を含んだ包帯剤の形態で又は皮膚パッチを通して局所投与されることができる。例えばポリエチレングリコール又は液体パラフィンの水性又は油性のエマルジョンから成るクリームに混合され、或いは軟性パラフィンベースの白色ワックスから成る軟膏に混合されることができ、或いはセルロース又はポリアクリル酸塩の誘導体又は他の粘性変更剤とのヒドロゲルとし、或いは乾燥粉末又は液体スプレー又はブタン／プロパン、ＨＦＡ又はＣＦＣ噴射剤を含むエアロゾルとし、或いは薬物を含んだ包帯剤であって、ガーゼ包帯に白色軟性パラフィン又はポリエチレングリコールをしみ込ませたチュール包帯剤又はヒドロゲル、ヒドロコロイド、アルギン酸塩を含むチュール包帯剤又はフィルム包帯剤とすることができる。また、適当な緩衝液、粘性変更剤（例えばセルロース誘導体）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム（ＢＺＫ））及び張性調節剤（例えば塩化ナトリウム）とともに点眼剤として眼内に投与されることが可能である。
前述のように、いくつかの治療及び投与方法のために、懸濁薬物製品が望ましい。典型的には懸濁薬物製品はゲルになる、濃密になる、分散する或いは水性又は水及び他の薬剤として許容される賦型剤を含む部分的に水性のシステム、例えばゲル（ヒドロゲルを含む）システムに溶解することのできる１以上のポリマー（例えば、水を含んで膨張することのできる又は水に溶解できるポリマー）を含む。そのようなポリマーは本分野においてよく知られており、スターチ及びスターチ誘導体、ガラクトマンナン及びガラクトマンナン誘導体、キトサン及びキトサン誘導体、グリコプロテイン、プロテオグリカン、グルコサミノグリカン、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、高分子量ポリプロピレングリコール、エースマンナン、コンドロイチン硫酸、デキストリン、デキストランを含むことができる。
【００２４】
さらに好適なゲル化剤は天然多糖、半合成多糖、合成ポリマー、コロイド状に分散した固体、粘土等から選択されることが可能で、その好適な例を以下に示す。さらにこれらは単独で又は組み合わせて使用されることが可能である。
【００２５】
天然多糖の例：アカシア（アラビアゴム）；エースマンナン；寒天；アルギン酸及びその塩；カッパ−／イオタカラギナン；キトサン及びキトサン誘導体；コンドロイチン硫酸；デキストリン；デキストラン；ガラクトマンナン及びガラクトマンナン誘導体；ジェランゴム；グルコサミノグリカン；グリシルリチン；グアールゴム；ヒアルロン酸／ヒアルロン酸ナトリウム；ヒアルロン酸エステル；カラヤゴム；ローカストビーンゴム（イナゴマメゴム）；ペクチン；スターチ及びスターチ誘導体；トラガカントゴム；キサンタンゴム。
【００２６】
半合成多糖の例：カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びＣＭＣナトリウム；ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）；ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；メチルセルロース（ＭＣ）；アルギン酸プロピレングリコール。
【００２７】
合成ポリマーの例：カルボマー（異なるグレードのＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））；ポロキサマー（異なるグレードのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））；ポリアクリルアミド；グリセリルポリアクリレート；ポリエチレングリコール（ＰＥＧＳ）；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー；ポリプロピレングリコール（高分子量）。
【００２８】
コロイド状に分散した固体の例：微晶質シリカ；微晶質セルロース；ＣＭＣナトリウム（Ａｖｉｃｅｌ　ＲＣ−５９１）；粘土（例えばＢｅｎｔｏｎｉｔｅ）。
【００２９】
タンパクの例：コラーゲン；ゼラチン；グリコプロテイン；プロテオグリカン
【００３０】
他の賦型剤も製剤において有用であることができ、界面活性剤、張性調節剤、緩衝液等のような標準的な薬剤製剤手順に従って使用されることができる。
【００３１】
ポリマー及び他の賦型剤に関しては、以下の製剤テキストが参考文献としてここに含まれている。
【００３２】
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ： Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ （Ｖｏｌ． ２−Ｃｈａｐｔｅｒ１０ ； Ｇｅｌｓ ； Ｊ．Ｌ．Ｚａｔｚ， Ｇ．Ｐ．Ｋｕｓｈｌａ）
編集者：Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ， Ｍ．Ｍ．Ｒｉｅｇｅｒ， Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ
出版者：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ ； １９９８
【００３３】
Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ． Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ； ３１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ
“Ｓｔａｂｉｌｉｓｉｎｇ ａｎｄ Ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ”
編集者：Ｊ．Ｅ．Ｆ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ
出版者：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ； １９９６
【００３４】
Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ （Ｖｏｌ．６ −“Ｇｅｌｓ ａｎｄ Ｊｅｌｌｉｅｓ”； Ｃａｔｈｙ Ｍ．Ｋｌｅｃｈ）
編集者：Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ， Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ
出版者：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ ； １９９２
【００３５】
Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｇｕｍｓ ａｎｄ Ｒｅｓｉｎｓ
編集者：Ｒ．Ｌ．Ｄａｖｉｄｓｏｎ
出版者：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ ； １９８０
【００３６】
Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ． Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ； ３１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ
編集者：Ｊ．Ｅ．Ｆ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ
出版者：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ； １９９６
【００３７】
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ； ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ
編集者：Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ
出版者：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ ； ２０００
【００３８】
Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ
編集者：Ａｒｔｈｕｒ Ｈ． ｋｉｂｂｅ
出版者：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ； ２０００
【００３９】
ヒト患者への経口及び非経口投与のためには、（ＩＡ）の日用量レベルは０．００１〜２０、好ましくは０．０１〜２０、さらに好ましくは０．１〜１０、最も好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｋｇ（単回又は分割用量で）である。したがって、上記物質の錠剤又はカプセルは０．１〜５００、好ましくは５０〜２００ｍｇの活性化合物を適宜単回又はそれ以上の回数で投与するために含む。
【００４０】
医師はいかなる場合も個々の患者に最適の実際用量を決定し、それは年令、体重及び特定の患者の反応により変化する。上記の用量は、平均的な場合の典型例である；当然、より高い又はより低い用量範囲に値する個々の場合があり得て、そのようなものも本発明の範囲内にある。
【００４１】
本発明の他の側面は１水和物（ＩＡ）又はその両性イオン若しくは互変異性体を含む医薬組成物であり、薬剤として許容されるアジュバント、担体又は希釈剤を含む。
【００４２】
本発明の他の側面は１水和物（ＩＡ）又はその両性イオン若しくは互変異性体であって、薬剤として使用されるものである。
【００４３】
本発明の他の側面は、１水和物（ＩＡ）又はその両性イオン若しくは互変異性体であって、ｕＰＡが仲介する症状の治療に有用な薬剤として使用されるものである。
【００４４】
本発明の他の側面は、ｕＰＡが仲介する症状又は過程、例えば慢性の皮膚潰瘍、血管形成（血管新生）、骨の再構築、子宮内の胚の着床、免疫系細胞の炎症部位への浸潤、排卵、精子形成、外傷の修復及び器官分化における組織再形成、線維症、隣接部位への腫瘍の局所浸潤、１次部位から２次部位への腫瘍細胞の転移性の拡大、及び関節炎における組織破壊、の治療のための薬剤の製造のための請求項１に記載の１水和物（ＩＡ）又はその互変異性体若しくは両性イオンの使用である。
【００４５】
本発明の他の側面は、ｕＰＡが仲介する症状又は過程、例えば慢性の皮膚潰瘍、血管形成（血管新生）、骨の再構築、子宮内の胚の着床、免疫細胞の炎症部位への浸潤、排卵、精子形成、外傷の修復及び器官分化における組織再形成、線維症、隣接部位への腫瘍の局所浸潤、１次部位から２次部位への腫瘍細胞の転移性の拡大、及び関節炎における組織破壊、の治療方法であって、１水和物（ＩＡ）又はその両性イオン若しくは互変異性体の治療的用量の投与を含むものである。
【００４６】
好ましくは、治療される症状は、褥瘡性潰瘍（とこずれ）、静脈の潰瘍又は糖尿病性の足の潰瘍のような慢性の皮膚潰瘍である。
【００４７】
本発明の他の側面は、パックであって、以下の：
１水和物（ＩＡ）又はその両性イオン若しくは互変異性体、場合により薬剤として許容されるアジュバント、担体又は希釈剤を含む医薬組成物；
ｕＰＡが仲介する症状の治療を使用者に指導する指示書；
及び包装
を含むパックである。
【００４８】
治療への言及は、ｕＰＡが仲介する症状のうちの確立された症状の軽減と同様に予防をも含むことは評価されるべきである。
【００４９】
実施例
融点は開管ガラスキャピラリーチューブ及びＧａｌｌｅｎ　ｋａｍｐ融点測定装置を用いて決定し、補正はしていない。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データをＶａｒｉａｎ　Ｕｎｉｔｙ　Ｉｎｏｖａ−４００、Ｖａｒｉａｎ　Ｕｎｉｔｙ　Ｉｎｏｖａ−３００又はＢｒｕｋｅｒ　ＡＣ３００分光計を用いて得て、ＴＭＳを基準物質として使ってｐｐｍ であらわされる。質量分析（ＭＳ）データは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ　Ｍａｔ．　ＴＳＱ　７０００又はＦｉｓｏｎｓ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｔｒｉｏ　１０００により得た。計算され、観察されたイオンは、同位体構成物質のうち最も質量の小さいものをさす。赤外（ＩＲ）スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ　Ｍａｇｎａ　５５０　Ｆｏｕｒｉｅｒ変換赤外線分光計を用いて測定した。粉末Ｘ線回折データはＳｉｅｍｅｎｓ　Ｄ５０００粉末Ｘ線回折計を用いて得た。示差走査熱量測定データは、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ　７／ＴＡ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　２９１０を用いて得た。熱重量計測分析データはＰｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ　７／ＴＡ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｈｉ−Ｒｅｓ　２９５０を用いて得た。光学顕微鏡データはＮｉｋｏｎ　Ｌａｂｏｐｈｏｔを用いて得た。ホットステージ顕微鏡データは、Ｌｉｎｋａｍ　ＴＭＳ　９２を用いて得た。カールフィッシャー滴定分析データはＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉ　ＣＡ−０６を用いて得た。
【００５０】
命名はＩＵＰＡＣから購入可能なプログラムを用いて行なった。標準的な略語は全体を通して用いられ、例えば“Ｍｅ”はメチル、“Ｅｔ”はエチル、“Ｐｒ”はプロピル、などである；“ＤＭＡ”はジメチルスルホキシド；“ＭｅＣＮ”はアセトニトリル；“ＤＭＥ”はジメトキシエタン；“ＮＭＰ”はＮ−メチルピロリドン；“ＩＭＳ”はｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ　ｓｐｉｒｉｔｓ；“ＤＭＳＯ”はジメチルスルホキシド、などである。
【００５１】
７−（３−シアノフェニル）イソキノリノン（ＩＶ）
水（１０Ｌ）に溶解した水酸化ナトリウム（２１４ｇ、５．３５ｍｏｌ ）の溶液をメタノール（１０Ｌ）中３−シアノフェニルホウ酸（水分含量２４％、１．１３ｋｇ、５．８ｍｏｌ ）及び７−ブロモイソキノリノン（１．０ｋｇ、４．４６ｍｏｌ ）に加え、混合物を１時間、撹拌した。酢酸パラジウム（１０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、窒素下、還流温度で５時間加熱し、そして室温に冷却し、一夜、撹拌した。ライトグレーの固体を濾過により集めた。湿った固体を再び水（１０Ｌ）に懸濁し、８０℃で３０分間加熱する。混合物をその後室温に冷却し、固体を濾過により集め、水（２Ｌ）そしてメタノール（２Ｌ）で洗浄し、５０℃、真空で乾燥し、７−（３−シアノフェニル）イソキノリノン（１．０９ｋｇ、４．４３ｍｏｌ 、９９％）をライトグレーの固体として得た。
Ｍｐ＞３００℃
【００５２】
【化９】
2004513119.tif 000005
【００５３】
４−クロロ−７−（３−シアノフェニル）イソキノリノン（Ｖ）
【化１０】
2004513119.tif 000006
ＤＭＡ（１．２Ｌ）中Ｎ−クロロサクシニミド（３０７ｇ、２．３ｍｏｌ ）の溶液を窒素下、１時間以上、沸とうＤＭＡ（３．９Ｌ）中の７−（３−シアノフェニル）イソキノリノン（０．５４ｋｇ、２．２ｍｏｌ ）の撹拌懸濁液に加えた。混合物を一夜還流温度に加熱し、室温に冷却した。固体を濾過により集め、ＭｅＣＮ（１．０Ｌ）で洗浄し、５０℃、真空で乾燥し、４−クロロ−７−（３−シアノフェニル）イソキノリノン（０．５ｋｇ、１．７８ｍｏｌ 、８１％）をオフホワイトの固体として得た。
Ｍｐ＞３００℃
【００５４】
【化１１】
2004513119.tif 000007
【００５５】
１，４−ジクロロ−７−（３−シアノフェニル）イソキノリン（ＶＩ）
【化１２】
2004513119.tif 000008
（ｉ）ＭｅＣＮ（１１．５Ｌ）中ＰＯＣｌ３ （８．３６ｋｇ、５４．５ｍｏｌ ）溶液を窒素下、１時間以上沸とうＭｅＣＮ（６５Ｌ）中の４−クロロ−７−（３−シアノフェニル）イソキノリノン（７．６５ｋｇ、２７．３ｍｏｌ ）懸濁液に加えた。混合物を１１時間還流温度で加熱し、室温に冷却した。混合物をゆっくりと１規定塩酸水溶液（３８．３Ｌ）でクエンチングし、結果として生じたスラリーを１時間、撹拌した。固体を濾過によって集め、ＭｅＣＮ（７．６Ｌ）で洗浄し、５０℃、真空で乾燥して１，４−ジクロロ−７−（３−シアノフェニル）イソキノリン（７．２０ｋｇ、２４．１ｍｏｌ 、８８％）をクリーム色の固体として得た。
Ｍｐ＞３００℃
【００５６】
【化１３】
2004513119.tif 000009
【００５７】
代替製造法：
（ｉｉ）ＭｅＣＮ（０．７６Ｌ）中ＰＯＣｌ３ （０．５４５ｋｇ、３．５６ｍｏｌ ）溶液を窒素下、１時間以上、沸とうＭｅＣＮ（４．２５Ｌ）中の４−クロロ−７−（３−シアノフェニル）イソキノリノン（０．５０ｋｇ、１．７８ｍｏｌ ）の懸濁液に加えた。混合物を一夜還流温度で加熱し、そして室温に冷却した。固体を濾過により集め、ＭｅＣＮ（０．５Ｌ）で洗浄し、７０℃、真空で乾燥して１，４−ジクロロ−７−（３−シアノフェニル）イソキノリン（０．５４ｋｇ）をクリーム色の固体として得た、これはさらなる乾燥又は精製をすることなく使用することができるものであった。上記濾液をゆっくりと塩酸（１規定；２．６ｍＬ）でクエンチングすることにより、２回めの収穫物として６０ｇの物質を得た、これを濾過し、ＭｅＣＮ（０．５Ｌ）で洗浄したが、これもまたさらなる乾燥又は精製なしに用いることのできるものであった。
【００５８】
（４−クロロ−７−（３−シアノフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン（ＶＩＩＩ）
【化１４】
2004513119.tif 000010
（ｉ）ＤＭＥ（１７．６Ｌ）中の塩酸グアニジン（３．８ｋｇ、３９．８ｍｏｌ ）及びＫＯｔ Ｂｕ（４．２８ｋｇ、３８．１ｍｏｌ ）の撹拌懸濁液を窒素下、１時間、還流温度に加熱した。上記ゴムを含む溶液を室温に冷却し、ＮＭＰ（８．８Ｌ）で希釈し、１，４−ジクロロ−７−（３−シアノフェニル）イソキノリン（４．４ｋｇ、１４．７ｍｏｌ ）を固体として加えた。混合物を１夜還流温度で加熱し、室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、パッドをＤＭＥ（４．４Ｌ）で洗浄した。水（３５．２Ｌ）を濾液に加えた。結果として生じたスラリーを２時間撹拌し、濾過によって固体を集めた。固体を水（４．４Ｌ）で洗浄し、５０℃、真空で乾燥させ、（４−クロロ−７−（３−シアノフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン（４．５５ｋｇ、１４．１ｍｏｌ 、９６％）を緑色の固体として得た。
Ｍｐ＞３００℃
【００５９】
【化１５】
2004513119.tif 000011
【００６０】
代替製造法：
（ｉｉ）ＮＭＰ（５Ｌ）中炭酸グアニジン（７２０ｇ、４．０ｍｏｌ ）の撹拌懸濁液を窒素下、１時間、１３０℃に加熱した。上記懸濁液を室温に冷却し、１，４−ジクロロ−７−（３−シアノフェニル）イソキノリン（１．０ｋｇ、３．３ｍｍｏｌ）を固体として加えた。混合物を１３０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、クラーセルのパッドを通して濾過した。水（６．７Ｌ）を上記濾液に加えた。結果として生じたスラリーを５℃に冷却し、１時間撹拌し、固体を濾過により集めた。上記固体をＮＭＰ：水（１：１、４Ｌ）の混合物及び水（４Ｌ）で洗浄し、５０℃、真空で乾燥し、（４−クロロ−７−（３−シアノフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン（９００ｇ、２．８ｍｏｌ 、８５％）を緑色の固体として得た。
【００６１】
代替製造法：
（ｉｉ）（ａ）　（ｉｉ）と同様であるが、炭酸グアニジン及び化合物（ＶＩ）は１３０℃に加熱する前に混合される。
【００６２】
酢酸グアニジン（４−クロロ−７−（３−シアノフェニル）イソキノリン−１−イル）（ＶＩＩＩ−酢酸塩）
【化１６】
2004513119.tif 000012
ＤＭＥ（１３．６Ｌ）中酢酸（０．７２ｋｇ、１２．０ｍｏｌ ）溶液を撹拌したＮＭＰ（１４ｋｇ）中（４−クロロ−７−（３−シアノフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン（４．４ｋｇ、１３．７ｍｏｌ ）中に滴下して加えた。添加後、濃厚なスラリーを静置して冷却し、室温で、一夜撹拌した。固体を濾過により集め、ＤＭＥ（４．９Ｌ）で洗浄し、５０℃、真空で一夜乾燥して酢酸グアニジン（４−クロロ−７−（３−シアノフェニル）イソキノリン−１−イル）（６ｋｇ、１４３％）をＮＭＰで湿った白色固体として得た。湿った固体はアセトン（４１．７Ｌ）に再び懸濁し、１時間、還流温度で撹拌した。スラリーを室温に冷却し、濾過し、ケーキをアセトン（４．１Ｌ）で洗浄し、５０℃、真空で乾燥して酢酸グアニジン（４−クロロ−７−（３−シアノフェニル）イソキノリン−１−イル）（３．３５ｋｇ、８．７８ｍｏｌ 、６４％）を得た。
Ｍｐ＞３００℃
【００６３】
【化１７】
2004513119.tif 000013
類似の方法により作られた他の（ＶＩＩＩ）の塩には安息香酸塩、フマル酸塩、サリチル酸塩、マレイン酸塩、Ｌ−酒石酸塩、及びサクシニル酸塩がある。これらはすべてジメチルアセトアミド溶液を形成し、そして一夜結晶化された。安息香酸塩の使用は、得られた物質を良質のものとする。
【００６４】
安息香酸グアニジン（４−クロロ−７−（３−シアノフェニル）イソキノリン−１−イル）（ＶＩＩＩ−安息香酸塩）
【化１８】
2004513119.tif 000014
ＤＭＡ（６１．２Ｌ）中安息香酸（３．９５ｋｇ、３２．３３ｍｏｌ ）及びグアニジン（４−クロロ−７−（３−シアノフェニル）イソキノリン−１−イル）のスラリーを６０℃で、完全に溶解するまで加熱した。溶液をゆっくりと４０℃まで冷却し、種結晶を加え、４０℃、その後室温で粒状化した。濃厚なスラリーを０℃に冷却し、粒状化し、固体を濾過で集め、ＤＭＡ（５．１Ｌ）及びＭｅＣＮ（１０．２Ｌ）で洗浄し、５５℃、真空で一夜乾燥して、グアニジン安息香酸（４−クロロ−７−（３−シアノフェニル）イソキノリン−１−イル）（９．８５ｋｇ、２２．１９ｍｏｌ 、７０％）をオフホワイトの固体として得た。
Ｍｐ＞３００℃
【００６５】
【化１９】
2004513119.tif 000015
【００６６】
（ＶＩＩＩ−酢酸塩）からの（４−クロロ−７−（３−リチウムカルボキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン（ＩＸ）
【化２０】
2004513119.tif 000016
水（１７．２Ｌ）中の水酸化リチウム１水和物（１．８２ｋｇ、４３．４ｍｏｌ ）を窒素下、沸とうＩＭＳ（２７．１ｋｇ）中の酢酸グアニジン（４−クロロ−７−（３−シアノフェニル）イソキノリノン−１−イル）（１．６７ｋｇ、４．３９ｍｏｌ ）の撹拌懸濁液に加えた。混合物を一夜還流温度で加熱し、室温に冷却した。固体を濾過で集め、その後ＩＭＳ／水（２：１；２．９ｋｇ）で洗浄し、そして水（３．３Ｌ）、最後にＩＭＳ（３．３Ｌ）で洗浄する。固体を５０℃、真空で乾燥し、（４−クロロ−７−（３−リチウムカルボキシフェニル）−イソキノリン−１−イル）グアニジン（１．０ｋｇ、２．８９ｍｏｌ 、６６％）を薄黄色の固体として得た。
Ｍｐ＞３００℃
【００６７】
【化２１】
2004513119.tif 000017
【００６８】
（ＶＩＩＩ−安息香酸塩）からの（４−クロロ−７−（３−リチウムカルボキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン（ＩＸ）
【化２２】
2004513119.tif 000018
水（９８．５Ｌ）中の水酸化リチウム１水和物（９．３２ｋｇ、２２１．９ｍｏｌ ）を窒素下、沸とうＩＭＳ（１９７ｋｇ）中の安息香酸グアニジン（４−クロロ−７−（３−シアノフェニル）イソキノリン−１−イル）の撹拌懸濁液に加えた。混合物を一夜、還流温度で加熱し、室温に冷却した。固体を濾過で集め、その後ＩＭＳ／水（２：１；１３Ｌ）、そして水（１３Ｌ）、最後にＩＭＳ（１３Ｌ）で洗浄した。固体を５０℃、真空で乾燥し、（４−クロロ−７−（３−リチウムカルボキシフェニル）−イソキノリン−１−イル）グアニジン（６．３５ｋｇ、１８．３３ｍｏｌ 、８２．６％）を薄黄色の固体として得た。物質特性データは、酢酸塩の加水分解により得られたものと同一であった。
【００６９】
（４−クロロ−７−（３−カルボキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン１水和物（ＩＡ）
【化２３】
2004513119.tif 000019
【００７０】
方法Ａ．
（ｉ）水（３０．４Ｌ）中塩化アンモニウム（２５８ｇ、４．８２ｍｏｌ ）溶液を窒素下、ＤＭＳＯ（３０．４Ｌ）中（４−クロロ−７−（３−リチウムカルボキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン（１．５２ｋｇ、４．３９ｍｏｌ ）の撹拌された１００℃の不純物を含まない溶液にゆっくりと加えた。混合物をさらに１時間加熱し、そして室温に冷却した。固体を濾過で集め、不純物を含まない水（９Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキを再び不純物を含まない水（３０．４Ｌ）に室温で３０分間懸濁し、そして固体を濾過で集めた。上記固体を不純物を含まない水（９Ｌ）、続いて不純物を含まないアセトン（３Ｌ）で洗浄し、その後４０℃、真空で乾燥して（４−クロロ−７−（３−カルボキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン１水和物（１．２６ｋｇ、３．５２ｍｏｌ 、８０％）をオフホワイトの固体として得た。
Ｍｐ＞３００℃
【００７１】
【化２４】
2004513119.tif 000020
代替製造法：
（ｉｉ）クラーセル（１．１ｋｇ）と水（１２．７Ｌ）を窒素下、ＤＭＳＯ（２２Ｌ）中（４−クロロ−７−（３−リチウムカルボキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン（１．１ｋｇ、３．０８ｍｏｌ ）溶液に加えた。混合物を１時間撹拌後、濾過した。濾液を１００℃に加熱し、不純物を含まない水（１１Ｌ）中塩化アンモニウム（１８２ｇ、３．４ｍｏｌ ）溶液をそこへゆっくりと加えた。混合物をさらに１時間、加熱し、不純物を含まない水（２．２Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキを不純物を含まない水（２２Ｌ）に再び室温で１時間懸濁し、そして固体を濾過で集めた。固体は水（４．４Ｌ）、続いてアセトン（２．２Ｌ）で洗浄し、５０℃、真空で乾燥し、（４−クロロ−７−（３−カルボキシフェニル）イソキノリン−１−イル）グアニジン（７６０ｇ、２．１２ｍｏｌ 、６９％）を薄黄色の固体として得た。
【００７２】
方法Ｂ．
（ＩＡ）の代替製造法
（Ｉ）の塩酸塩（ＷＯ９９／２０６０８、実施例５５）（それぞれ１２．３ｍｇ、１４．５ｍｇ及び１５．６ｍｇ）をメタノール（それぞれ１０ｍｌ）に溶解した。水酸化ナトリウム（メタノール中０．００１Ｍ、（それぞれ３２μｌ、３８μｌ及び４１μｌ））を加え、混合物が濁った。溶媒を除き（遠心蒸発器）、そしてクリーム色の固体残渣を水（それぞれ３．０ｍｌ）で洗浄した。固体を乾燥し（遠心蒸発器）、３つのサンプルを併合し、よく混合し、水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（遠心蒸発器、その後高度の真空）して、両性１水和物（３２．７ｍｇ）を得た。ＮＭＲ及び基本的な分析結果は、両性１水和物（ＩＡ）のものと完全に一致した。
【００７３】
両性１水和物（ＩＡ）は１モル等量の水、すなわち５．２９重量％、を含む。ＴＧＡ分析及びまたＴＧ−ＭＳ分析によると、分離した２の重量損失が８０〜１４０℃の間（１．９％）と１４０〜２００℃の間（３．２％）にある。（以下を参照のこと）ＤＳＣで分析すると、１３２℃及び１８３℃付近で脱水素反応を伴った小さな吸熱反応があり、これに続いて、２９６℃付近で無水の融解がおこることが明らかとなった。（ＩＡ）のＰＸＲＤ記録を以下に示す。
【００７４】
【化２５】
2004513119.tif 000021
【００７５】
【化２６】
2004513119.tif 000022
【００７６】
【化２７】
2004513119.tif 000023
【００７７】
【化２８】
2004513119.tif 000024
【００７８】
【化２９】
2004513119.tif 000025
【００７９】
【表１】
2004513119.tif 000026
上記の製剤は、形態変化又は製剤のｐＨ又は粘性に悪影響を及ぼすことなく、加圧蒸気滅菌することができる。
【国際公開パンフレット】
2004513119.tif 000034
2004513119.tif 000035
2004513119.tif 000036
2004513119.tif 000037
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2004513119.tif 000042
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【国際調査報告】
2004513119.tif 000067
2004513119.tif 000068