(57)【要約】本発明は、（１）好ましくは、ペプチド結合と等配電子であるジヒドロキシルエチレン官能基、（２）主連鎖の２つの窒素間のペプチド擬態架橋、（３）フェニルアラニン（Ｐｈｅ）或いはチロシン（Ｔｙｒ）グループ等のようなアミノ酸を擬態可能な、ベンジル或いはヒドロキシル等のような遊離基を中央部に有するような、対称Ｃ２或いは仮性Ｃ２軸線を備えた合成プロテアーゼ・インヒビタに関する。
2004513971.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式
【化１】
2004513971.tif 000012
を有することを特徴とする化合物。
ここで、Ｚ及びＹは、それぞれ、ＣＨＲ２Ｒ３； ＣＨＲ４ＣＯＯＲ５； ＣＨＲ４ＣＯＮＨＲ６ 及びＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ＝ＣＲ７Ｒ８から選択されたものからなり、
Ｒ６は、（ＮＨ２）、ＣＨＲ４ＣＯＯＲ５、水素、アリル、置換アリル、アリルアルキル、置換アリルアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環及び低級アルキルから選択されたものからなり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ、水素、アリル、置換アリル、アリルアルキル、置換アリルアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環及び低級アルキルから選択されたものからなり、
Ｒ５ は、低級アルキルまたは水素からなり、
Ｗ及びＷ２は、それぞれ、水素、低級アルキル、カルボニルアルキル、カルボニル・アリル・アルキルスルホン、アリル・スルホン、置換アリル・スルホンから選択されたものからなり、
Ｒは、水素または保護基からなり、
Ｘ及びＸ２は、それぞれ、ＣＨ２及びＣＯから選択されたもの、またはプロドラッグ或いは医薬用として許容される前記化合物の塩からなる。
【請求項２】
Ｚ及びＹが、それぞれ、（ＣＨＲ４） （ＣＯＯＲ５）（但しＲは水素またはアシル）、アセチル、ホスホリル・ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、ベンゾイル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、またはヒドロキシル基を、アセテート、プロピオネート或いは安息香酸等のカルボン酸基と反応させることにより調製されたエステルからなり、Ｘ及びＸ２が、それぞれ、ＣＨ２及びＣＯから選択されたものからなり、Ｗ及びＷ２が、それぞれ、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、メチルスルホン、ｎ−プロピルスルホン、イソプロピルスルホン、ｎ−ブチルスルホン、イソブチルスルホン、ベンゼンスルホン、４−メチル−ベンゼンスルホン、４−アミノ−ベンゼンスルホン、４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホン、ベンゼンカルボニル、４−メチル−ベンゼンカルボニル、４−アミノ−ベンゼンカルボニル、４−ヒドロキシ−ベンゼンカルボニル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｎ−バレロイル（ｎ−ｖａｌｅｒｏｙｌ）またはイソバレロイル（ｉｓｏｖａｌｅｒｏｙｌ）から選択されたものからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が低級アルキルまたは水素からなり、Ｒ４が水素、アリル、置換アリル、アリルアルキル、置換アリルアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環または低級アルキルからなり、Ｒが水素からなり、Ｘ及びＸ２が酸素からなり、Ｗ及びＷ２が水素からなることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４及びＲ５低級アルキルからなることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がプロピルからなり、Ｒ５が　　エチルからなることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素からなり、Ｒ４が、水素、アリル、置換アリル、アリルアルキル、置換アリルアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環及び低級アルキルから選択されたものからなり、Ｒが水素からなり、Ｘ及びＸ２が酸素からなり、Ｗ及びＷ２が水素からなることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が低級アルキルからなることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がプロピルからなることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ及びＹがＣＨＲ２Ｒ３からなり、Ｒが水素、アシル、アセチル、ホスホリル・ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、ベンゾイル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、またはヒドロキシル基をアセテート、プロピオネートまたは安息香酸等のエステルカルボン酸基と反応させることにより調製されたエステルからなり、Ｘ及びＸ２が、それぞれ、酸素または水素から選択されたものからなり、Ｗ及びＷ２が、それぞれ、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、メチルスルホン、ｎ−プロピルスルホン、イソプロピルスルホン、ｎ−ブチルスルホン、イソブチルスルホン，ベンゼンスルホン、４−メチル−ベンゼンスルホン、４−アミノ−ベンゼンスルホン、４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホン、ベンゼンカルボニル、４−メチル−ベンゼンカルボニル、４−アミノ−ベンゼンカルボニル、４−ヒドロキシ−ベンゼンカルボニル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｎ−バレロイルまたはイソバレロイルから選択されたものからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、水素、アリル、置換アリル、アリルアルキル、置換アリルアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環または低級アルキルから選択されたものからなり、Ｒ１が水素からなり、Ｘが酸素からなり、Ｗが水素からなることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がアリルからなり、Ｒ３が低級アルキルからなることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がフェニルからなり、Ｒ３がメチルからなることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、水素、アリル、置換アリル、アリルアルキル、置換アリルアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環または低級アルキルから選択されたものからなり、Ｒ、Ｘ、Ｘ２、Ｗ及びＷ２が水素からなることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がアリルからなり、Ｒ３が低級アルキルからなることを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がフェニルからなり、Ｒ３がメチルからなることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ及びＹがＣＨＲ４ＣＯＮＨＲ６からなり、Ｒ４が、水素、アリル、置換アリル、アリルアルキル、置換アリルアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環及び低級アルキルから選択されたものからなり、Ｒが水素、アシル、アセチル、ホスホリル・ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、ベンゾイル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテルまたはヒドロキシル基をアセテート、プロピオネート或いは安息香酸等のカルボン酸基と反応させることにより調製されたエステルから選択されたものからなり、Ｘ及びＸ２が、それぞれ、酸素及び水素から選択されたものからなり、Ｗ及びＷ２が、それぞれ、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、メチルスルホン、ｎ−プロピルスルホン、イソプロピルスルホン、ｎ−ブチルスルホン、イソブチルスルホン、ベンゼンスルホン、４−メチル−ベンゼンスルホン、４−アミノ−ベンゼンスルホン、４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホン、ベンゼンカルボニル、４−メチル−ベンゼンカルボニル、４−アミノ−ベンゼンカルボニル、４−ヒドロキシ−ベンゼンカルボニル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｎ−バレロイルまたはイソバレロイルから選択されたものからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、（ＮＨ２）、ＣＨＲ４ＣＯＯＲ５、水素、アリル、置換アリル、アリルアルキル、置換アリルアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環または低級アルキルから選択されたものからなることを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が（ＮＨ２）からなり、Ｒ４がアリルアルキルからなることを特徴とする請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４がベンジルからなることを特徴とする請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６がＣＨＲ４ＣＯＯＲ５からなることを特徴とする請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が、低級アルキルまたは水素からなり、Ｒ４が、水素、アリル、置換アリル、アリルアルキル、置換アリルアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環または低級アルキルから選択されたものからなることを特徴とする請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６が、水素、アリル、置換アリル、アリルアルキル、置換アリルアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環または低級アルキルから選択されたものからなることを特徴とする請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚ及びＹが、それぞれ、ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ＝ＣＲ７Ｒ８からなり、Ｒ４が、水素、アリル、置換アリル、アリルアルキル、置換アリルアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環または低級アルキルからなり、Ｒが水素、アセチル、ホスホリル・ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、ベンゾイル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテルまたはヒドロキシル基をアセテート、プロピオネートまたは安息香酸等のカルボン酸基と反応させることにより調製されたエステルから選択されたものからなり、Ｘ及びＸ２が、それぞれ、酸素及び水素からなり、Ｗ及びＷ２が、それぞれ、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、メチルスルホン、ｎ−プロピルスルホン、イソプロピルスルホン、ｎ−ブチルスルホン、イソブチルスルホン、ベンゼンスルホン、４−メチル−ベンゼンスルホン、４−アミノ−ベンゼンスルホン、４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホン、ベンゼンカルボニル、４−メチル−ベンゼンカルボニル、４−アミノ−ベンゼンカルボニル、４−ヒドロキシ−ベンゼンカルボニル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｎ−バレロイル及びイソバレロイルから選択されたものからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７及びＲ８が、それぞれ、水素、アリル、置換アリル、アリルアルキル、置換アリルアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環または低級アルキルから選択されたものからなることを特徴とする請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
１Ｎ，４Ｎ−ジベンジル−２，３−ジアセトキシ−（２Ｒ，３Ｒ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジベンジル−２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−フェニル−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−フェニル−（１Ｒ）−エチル］−２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−３−メチル−（１Ｓ）−ブチル］−２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−２−（１Ｈ−３−インドイル）−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジアセトキシ−（２Ｒ，３Ｒ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−２−メチル−（１Ｓ）Ｖ−２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−２−メチル−（１Ｓ，２Ｓ）−ブチル］−２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−カルベトキシ−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジベンジル−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｒ，３Ｒ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−フェニル−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−フェニル−（１Ｒ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジベンジル−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−３−メチル−（１Ｓ）−ブチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−２−（１Ｈ−３−インドイル）−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｒ，３Ｒ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−２−メチル−（１Ｓ）−プロピル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−２−メチル−（１Ｓ，２Ｓ）−ブチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−カルベトキシ−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１，４−ジ（ベンジルアミン）−（２Ｒ，３Ｒ）−ブタン−２，３−ジオール、
１，４−ジ（ベンジルアミン）−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタン−２，３−ジオール、
１，４−ジ［１−フェニル−（１Ｓ）−エチルアミン］−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタン−２，３−ジオール、
１，４−ジ［１−フェニル−（１Ｒ）−エチルアミン］−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタン−２，３−ジオール、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルボニルヒドラジン−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルボニルベンジルアミン−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルボニルヒドラジン−ベンジリデン−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルボニルヒドラジン−２−ヒドロキシ−ベンジリデン−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド、
またはプロドラッグ或いは医薬用として許容される前記化合物の塩からなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
活性成分としての請求項１または請求項２５に記載の化合物の有効量及び医薬用として許容される媒体を含むことを特徴とする医薬用化合物。
【請求項２７】
０．１〜９９重量％の範囲の濃度をもって、前記活性成分を含むことを特徴とする請求項２６に記載の医薬用化合物。
【請求項２８】
０．２５〜９９重量％の範囲の濃度をもって、前記活性成分を含むことを特徴とする請求項２６に記載の医薬用化合物。
【請求項２９】
ＨＩＶにより引き起こされる感染症の治療に十分な医薬品の調製のために請求項１または請求項２５に記載の化合物を用いることを特徴とする使用方法。
【請求項３０】
ＨＩＶプロテアーゼを抑制するために十分な医薬品の調製のために請求項１または請求項２５に記載の化合物を用いることを特徴とする使用方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、（１）好ましくは、ペプチド結合と等配電子であるジヒドロキシルエチレン官能基、（２）主連鎖の２つの窒素間のペプチド擬態（ｐｅｐｔｉｄｅｍｉｍｅｔｉｃ）架橋、（３）フェニルアラニン（Ｐｈｅ）或いはチロシン（Ｔｙｒ）グループ等のようなアミノ酸を擬態（ｍｉｍｅｔｉｓｉｎｇ）可能な、ベンジル或いはヒドロキシル等のような遊離基を中央部に有するような、対称Ｃ２或いは仮性Ｃ２軸線を備えた合成プロテアーゼ・インヒビタに関する。このような新規なプロテアーゼ・インヒビタは、ＨＩＶの増殖を抑制するような抗ウイルス製剤の調製の基礎となるものである。
【０００２】
（背景技術）
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、中枢神経系及び末梢神経系の進行性の悪化を伴い、免疫系の漸進的崩壊をもたらす疾病または状態に関連する。その存在が認識された８０年代初頭以来、ＡＩＤＳは流行性の伝染病のような勢いで全世界に蔓延してきた。ＡＩＤＳは、レトロウイルスであるＨＩＶのヒトへの感染によって引き起こされる。ヒト免疫不全ウイルス即ちＨＩＶは、人体の免疫系において重要な役割を果たしているヒトＴ４リンパ球に特別な特異性を有しているとみられており、このため、免疫系はニューモシスチス肺炎、カポジ肉腫、癌等の様々な日和見病に対して無力で有効性を失うことになる。
【０００３】
ＡＩＤＳを引き起こすレトロウイルスは、遺伝子の面では、一本鎖ＲＮＡを２つを含んでいる。初期感染の後、一連の必須ウイルス酵素群（逆転写酵素、ＲＮアーゼＨ、及びインテグラーゼ）は、ウイルスのＲＮＡを二本鎖ＤＮＡに変換し、遺伝子物質をホスト細胞のＤＮＡに組み入れる役目を担う。従って、レトロウイルスが一旦感染すると、ホスト細胞とその子孫は、それらに関連するウイルスの遺伝情報を獲得することになる。次いで、ウイルス感染細胞は、ホストの酵素メカニズムを利用して、新たなＲＮＡ及びウイルスのタンパク質を作り出せるようになる。レトロウイルスのタンパク質は大型のポリペプチドとして生成され、新たなウイルスを作り出すためにはそのポリペプチドを修飾する必要がある。これらの修飾にはホストの酵素によって行われるものもあれば、実際のウイルスによってコードされる酵素によって行われるものもある。必須のレトロウイルス酵素の１つにプロテアーゼがあり、この酵素は、ポリペプチドを必須の酵素やウイルスタンパク構造に変換する役目を担う。
【０００４】
ＨＩＶプロテアーゼは、その破壊的な効果のために、徹底的に研究されたレトロウイルスプロテアーゼの１つとなっている。この酵素は、ＨＩＶのｇａｇ及びｇａｇ−ｐｏｌによってコードされるポリペプチドの選択的加水分解によって、プロテアーゼを含む必須のウイルス酵素及びウイルスの核を形成する構造タンパク質を生成する役目を担う。突然変異誘発試験によって、プロテアーゼの機能が抑制された突然変異体は感染力を示さないことが立証された（Ｋｈｏｌら １９８８． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． ８５： ４６８６； Ｐｅｎｇら Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ６３： ２５５０； Ｇｏｔｔｌｉｎｇｅｒら １９８９． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ８６： ５７８１； Ｓｅｅｌｍｅｉｅｒら １９８８． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ８５： ６６１２参照）。ＨＩＶプロテアーゼの構造上の特徴は、組換え体タンパク質及び合成タンパク質のＸ線結晶構造解析による徹底した研究の対象でもあった（Ｎａｖｉａら １９８９． Ｎａｔｕｒｅ． ３３７： ６１５； Ｌａｐａｔｔｏら １９８９． Ｎａｔｕｒｅ ３４２： ２９９； Ｗｌｏｄａｗｅｒら １９８９． Ｓｃｉｅｎｃｅ． ２４５： ６１６； Ｍｉｌｌｅｒら １９８９． Ｓｃｉｅｎｃｅ． ２４６： １１４９）。
【０００５】
ＨＩＶプロテアーゼの構造の特性化によって、このタンパク質が、加水分解性アスパルチルプロテアーゼ（ａｓｐａｒｔｙｌｐｒｏｔｅａｓｅ）酵素のクラスに属するＣ２対称ホモ二量体であることが分かった。最も可能性が高いのは、これら２つの特徴が、全てのレトロウイルスプロテアーゼに共通であるということである（Ｌａｐａｔｔｏら （１９９０）； Ｗｕら １９９０． Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｃｈ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． ２７７： ３０６参照）。
【０００６】
他のレトロウイルスプロテアーゼと同様に、ＨＩＶプロテアーゼも他の構造ポリペプチドを特定の部位で切断し、酵素や他の最近活性化された構造タンパク質を放出し、このようにしてウイルスが複製できるようにする。ＨＩＶプロテアーゼを阻害することによって、ＨＩＶのライフサイクルの初期段階では感染したＴリンパ球においてプロウイルスの組み込みが行われるのを防止でき、またこのサイクルの最終段階においてタンパク分解によるウイルスのプロセッシングを阻害することができることは明らかである。このように、ウイルス性疾患の通常の治療においては、一般的に、ウイルスのＤＮＡ合成を阻害する化合物が投与される。
【０００７】
ＨＩＶプロテアーゼにおいて存在し得る対称性を確認するため、プロテアーゼ・インヒビタ、特に対称及び擬似対称インヒビタに関する数多くの研究がなされてきた。その例として、Ｍｏｏｒｅ． １９８９． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １５９： ４２０； Ｂｉｌｌｉｃｈ． １９８８． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６３： １７９０Ｓ； Ｒｉｃｈａｒｄｓ． １９８９． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ２４７： １１３； Ｍｅｅｋら １９９０． Ｎａｔｕｒｅ． ３４３： ９０； ＭｃＱｕａｄｅら １９９０． Ｓｃｉｅｎｃｅ． ２４７： ４５４； Ｄｒｅｙｅｒら １９８９． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ８６： ９７５２； Ｔｏｍａｓｅｌｌｉら １９９０． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２９： ２６４； Ｒｏｂｅｒｔｓら １９９０． Ｓｃｉｅｎｃｅ． ２４８： ３５８； Ｒｉｃｈら １９９０． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３３： １２８５； Ｅｒｉｃｋｓｏｎら １９９０． Ｓｃｉｅｎｃｅ． ２４９： ５２７； Ｋｅｍｐｆら １９９０． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３３： ２６８７等を挙げることができる。これらの研究の他に、プロテアーゼ・インヒビタに関する様々な特許が出願されており、その例として、ＥＰ ３３７ ７１４ （Ｓｉｇａｌら）； ＥＰ ３４２ ５４１、ＥＰ ４０２ ６４６ （Ｋｅｍｐｆら）； ＥＰ ３５４ ５２２ （Ｍｏｌｌｉｎｇら）； ＥＰ ３５７ ３３２ （Ｓｉｇａｌら）； ＥＰ ３４６ ８４７ （Ｈａｎｄａら）； ＥＰ ３５６ ２２３ （Ｄｅｓｏｌｍｓら）； ＥＰ ３６２ ００２ （Ｓｃｈｉｒｌｉｎら）； ＥＰ ３５２ ０００ （Ｄｒｅｙｅｒら）； ＥＰ ３６１ ３４１ （Ｈａｎｋｏら）； ＥＰ ３７４ ０９７ ｅ ＥＰ ３７４ ０９８ （Ｆａｓｓｌｅｒら）； ＷＯ ９０／０９１９１ （Ｓｃｈｒａｍｍら）； ＥＰ ３６９ １４１ （Ｒａｄｄａｔｚら）； ＥＰ ３７２ ５３７ （Ｒｕｇｅｒら）ＥＰ ３６４ ８０４ （Ｆｕｎｇら）； ＥＰ ３５６ ２２３ （Ｖａｃｃａら） ； ＥＰ ３６１ ３４１ （Ｈａｎｋｏら）； ＥＰ ４３４ ３６５ （Ｔｈｏｍｐｓｏｎら） ｅ ＥＰ ４９２ １３６ （Ｂａｂｉｎｅら）．等が挙げられる。
【０００８】
特に関連が深いのは、Ｋｅｍｐｆらのグループによって行われた研究である（Ｋｅｍｐｆ、Ｄ．Ｊ．、Ｓｏｗｉｎ、Ｔ．Ｊ．、Ｄｏｈｅｒｔｙ、Ｅ．Ｍ．、Ｈａｎｎｉｃｋ、Ｓ．Ｍ．、Ｃｏｄａｖｏｃｉ、Ｌ．Ｍ．、Ｈｅｎｒｙ、Ｒ．Ｆ．、Ｇｒｅｅｎ、Ｂ．Ｅ．、Ｓｐａｎｔｏｎ、Ｓ．Ｇ． ｅ Ｎｏｒｂｅｃｋ、Ｄ．Ｗ． １９９２． （Ｓｔｅｒｅｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃ２−ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ａｎｄ ｐｓｅｕｄｏ−Ｃ２−ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｄｉａｍｉｎｏ ａｌｃｏｈｏｌｓ ａｎｄ ｄｉｏｌｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ＨＩＶ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ） Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５７： ５６９２−５７００）。この研究では、強力なＨＩＶプロテアーゼＣ２対称及び擬似Ｃ２対称インヒビタの中央ユニットを有するジベンジルジアミン１モノ・２−４ジオールを、フェニルアラニンから立体化学的に制御しつつ合成することについて記載している。コードＡ−７７００３によって特定される、プロテアーゼ・インヒビタ（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−ピリジニル）メチル）アミノ）カルボニル）−バリニル−アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンを調製する目的で、化合物（ａ）（２Ｓ４Ｓ）−２，４−ジアミノ−１，５−ジフェニル−３−ヒドロキシペンタン；（ｂ）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニル−ヘキサン；（ｃ）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニル−ヘキサン、及び（ｄ）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニル−ヘキサンのそれぞれに対応する様々な対称構造及び擬似対象構造についての研究がなされた。上記化合物（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−ピリジニル）メチル）アミノ）カルボニル）−バリニル−アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンは、そのＨＩＶプロテアーゼを阻害する特性のため有望である。
【０００９】
この化合物の他に、ＨＩＶプロテアーゼ・インヒビタの可能性のあるものの多くがＥＰ ４０２ ６４６の明細書に記載されており、例えばその立体異性体である（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−ピリジニル）メチル）アミノ）カルボニル）−バリニル−アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンも含まれている。この後者の化合物は、ＥＰ ４０２ ６４６においては化合物２１９として記載されており、化合物２２０として記載されているその立体異性体はＫｅｍｐｆら（１９９２）において引用されている化合物Ａ−７７００３に対応する。上記特許に記載の前記化合物においては、ラジカルＲ３である可能性のあるものとしてアルキル基が挙げられており、ヒドロキシル基や保護基ではないとしていることについても触れておく価値があろう。
【００１０】
ＨＩＶプロテアーゼ・インヒビタの調製に関して達成された進歩にも関わらず、未だ可能性の段階にあろうが既に実用段階に入っていようが、より高い効果を示す新規な化合物が依然として求められている。
【００１１】
（発明の要約）
本発明の目的は、新規且つ有効な、一般化学式（１）を有するＣ２−対称ＨＩＶ プロテアーゼ・インヒビタを提供することである。
【００１２】
【化２】
2004513971.tif 000003
【００１３】
ここで、Ｚ及びＹは、それぞれ、ＣＨＲ２Ｒ３； ＣＨＲ４ＣＯＯＲ５； ＣＨＲ４ＣＯＮＨＲ６ 及びＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ＝ＣＲ７Ｒ８から選択されたものからなり、
Ｒ６は、（ＮＨ２）、ＣＨＲ４ＣＯＯＲ５、水素、アリル、置換アリル、アリルアルキル、置換アリルアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環及び低級アルキルから選択されたものからなり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ、水素、アリル、置換アリル、アリルアルキル、置換アリルアルキル、ヘテロ環、アルキルヘテロ環及び低級アルキルから選択されたものからなり、
Ｒ５ は、低級アルキルまたは水素からなり、
Ｗ及びＷ２は、それぞれ、水素、低級アルキル、カルボニルアルキル、カルボニル・アリル・アルキルスルホン、アリル・スルホン、置換アリル・スルホンから選択されたものからなり、
Ｒは、水素または保護基からなり、
Ｘ及びＸ２は、それぞれ、ＣＨ２及びＣＯから選択されたものからなる。
【００１４】
低級アルキルの語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または側鎖のアルキル基を意味し、限定するのもではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びイソブチル、Ｓ−ブチル、ｎ−ペンチルを含む。
【００１５】
保護基の語は、合成段階中に望ましくない反応からヒドロキシル基を保護し、或いは最終化合物のエキソペプチダーゼによる攻撃を回避し、或いは、限定するのもではないが、例えば、アシル、アセチル、ホスホリル・ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、ベンゾイル、置換メチルエーテル、例えばメトキシメチル、ベンジロキシメチル、２−メトキシ−エトキシ−メチル、置換エチルエーテル、例えば２，２，２−トリクロロエチルエチル、及び、例えばアセテート、プロピオン酸塩、安息香酸などのカルボン酸とヒドロキシル基との反応によって調製されたエステルを含む最終化合物の溶解度を増加させる目的を有する基を指す。
【００１６】
本明細書中で用いられるアリルの語は、１若しくは数個の芳香環を有する炭素環式２環または単環系から構成され、限定するのもではないが、例えば、フェニル、ナフチル及びテトラヒドロナフチルを含む。アリル基は、限定するのもではないが、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミン、カルボキシ、メルカプタンから選択された１、２または３個の置換基によって置換することもでき、或いは置換しないこともできる。
【００１７】
アリルアルキルの語は、低級アルキル基に結合されたアリル基を指し、限定するのもではないが、例えば、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、α−ナフチルメチルを含む。
【００１８】
アルキルスルホンの語は、低級アルキル基に結合されたスルホン基を指し、限定するのもではないが、例えば、メチルスルホン、ｎ−プロピルスルホン、イソプロピルスルホン、ｎ−ブチルスルホン、イソブチルスルホンを含む。
【００１９】
アリル・スルホンの語は、アリル基に結合されたスルホン基を指し、限定するのもではないが、例えば、ベンゼンスルホン、４−メチル−ベンゼンスルホン、４−アミノ−ベンゼンスルホン、４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンを含む。
【００２０】
カルボンアリルの語は、アリル基に結合されたカルボニル基を指し、限定するのもではないが、例えば、ベンゼンカルボニル、４−メチル−ベンゼンカルボニル、４−アミノ−ベンゼンカルボニル、４−ヒドロキシ−ベンゼンカルボニルを含む。
【００２１】
アルキル炭素（ｃａｒｂｏｎａｌｋｙｌ）の語は、低級アルキル基に結合されたカルボニル基を指し、限定するのもではないが、例えば、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｎ−バレロイル（ｎ−ｖａｌｅｒｏｙｌ）、イソバレロイル（ｉｓｏｖａｌｅｒｏｙｌ）を含む。
【００２２】
複素環またはヘテロ環の語は、酸素、窒素及び硫黄から選択されたヘテロ原子を含む任意の３員環または４員環を指す。若しくは、１、２または３つの窒素原子か、窒素原子及び硫黄原子か、或いは窒素原子及び酸素原子を含む５員環または６員環を指す。５員環は０〜２個の二重結合を有し、６員環は０〜３個の二重結合を有する。窒素及び硫黄のヘテロ原子は、任意で酸化してもよい。ヘテロ環の語はまた、任意の上記複素環がベンゼンまたはシクロヘキサンまたはその他の任意の複素環に共役しているような２環基（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）を含む。限定するのもではないが、複素環には、ピロリル、ピロリニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｙｌ）、イミダゾリル、イミダゾリニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、ピロジル、ピペリジニル、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、チアゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル及びフリルがある。
【００２３】
ヘテロ環は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、カルボキシル及び低級アルキルからそれぞれ選択された置換基で一置換または二置換することができ、或いは置換しなくてもよい。
【００２４】
ここで用いられているアルキルヘテロ環の語は、低級アルキル基に結合された複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）を指し、限定するのもではないが、例えば、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、ピロジルメチルを含む。
【００２５】
本発明の化合物のキラル中心は、ラセミまたは非対称とし得る。本発明の化合物の単独２星状異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ）と同様に２星状異性体の混合物であるラセミ混合物は、本発明の範囲に含まれる。Ｒ 及び Ｓ 構造の定義は、１９７４年のＩＵＰＡＣの推奨（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ． ４５．１３−３０． １９７６）に含まれている。
【００２６】
Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ 及び Ｔｙｒの語は、ここでは各々アラニン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、バリン、トリプトファン及びチロシンを指す。通常、ここで用いる省略語はＩＵＰＡＣ命名法に従っている。
【００２７】
本発明の第１の実施例は、主鎖の２つの窒素原子間にペプチド擬態鎖を有し、優先的に、一般化学式（Ｉ）で定義される中心ジヒドロキシエチレン機能を有するような、特性を阻害するＨＩＶプロテアーゼを有する化合物に関する。
【００２８】
本発明の第２の実施例では、本発明のプロテアーゼ阻害化合物に基づく抗ＨＩＶが形成される。
【００２９】
本発明の第３の実施例では、ＨＩＶプロテアーゼを阻害する他の化合物と関連して、本発明のプロテアーゼ阻害化合物に基づく抗ＨＩＶが形成される。
【００３０】
（発明の詳細な説明）
上述のように、ＨＩＶプロテアーゼにおける対象軸Ｃ２の存在を確認することが、酵素の挙動の研究や、可能性のあるインヒビタの研究やその合成（例えば、そのインヒビタをベースにした薬物が十分な生物学的利用能を有するために必要な構造上の必要条件の研究を含む）につながる（Ａｂｄｅｌ−Ｍｅｇｕｉｄ， Ｓ．Ｓ．ら １９９４．）Ａｎ ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ＨＩＶ−１ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｎ ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｂｏｎｄ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ： ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ）． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． ３３： １１６７１−１１６７７参照）。
【００３１】
ペプチドを加水分解できるようにＨＩＶプロテアーゼが作用する方式を決定することは、有効な抗ＨＩＶ薬の研究における別の重要な要素である（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ， Ｐ．Ｍ．Ｄ．ら １９９０．）Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １ ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｎｄ ａｃｅｔｙ−ｐｅｐｓｔａｔｉｎ ａｔ ２．０ Ａ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ．） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５： １４２０９−１４２１９； Ｍｅｄｚｉｈｒａｄｓｚｋｙ， Ｋ．ら １９７０．） Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｅｎｚｉｍｅ−ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ ｔｈｅ ｃｌｅａｖａｇｅ ｏｆ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｂｙ ｐｅｐｓｉｎ．） Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． ９： １１５４−１１６２参照）。この方向に関して、Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄら （１９９０） は水素結合と非結合相互作用の図を提示しており、その図から、活性のＨＩＶプロテアーゼ部位を表すアミノ酸（Ｓ）即ちアスパラギン酸が関与していることが分かる。酵素と基質の相互作用は水素結合を介して確立され得、水素結合の大部分は２４０〜３１０ｐｍの範囲の距離を有する。Ａｓｐ２５（Ｏ１及びＯ２）とＳｔａ４−ＯＨ間の相互作用の場合には、その距離は僅かに大きくなる（３３０〜３９０ｐｍ）。
【００３２】
本発明のＨＩＶプロテアーゼ・インヒビタ構造の特性化は、既知のＨＩＶプロテアーゼ・インヒビタとの経験的な類推、及びこの酵素の活性部位との可能な相互作用についての知識の双方から行われる。初めに、準経験的レベルでの量子力学の理論的な計算（ソフトウェアＭＯＰＡＣ７ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｏｒｂｉｔａｌ Ｐａｃｋａｇｅ ７）の下でのプログラムＡＭ１ （Ａｕｓｔｉｎ Ｍｏｄｅｌ １））を用いて、本発明のＨＩＶプロテアーゼ・インヒビタの可能性あるものの幾何学的構造（ｇｅｏｍｅｔｒｉｅｓ）を決定する。
【００３３】
その化学構造を生物学的活性に関連付けるべく選択された化学的変数は、エンタルピー、分子半径、カルボニル基の酸素の電荷、ＨＨ結合及びＯＨ結合の長さ、双極子モーメント、ＨＯＭＯの分子軌道のエネルギー、及び水／オクタノールの分配係数であった。変数の選択は、ヒドロキシエチレン型のインヒビタと共結晶化したＨＩＶ−１の結晶解析データに基づいてなされたものであり、その部位に関連する相互作用について記述することを意図している。
【００３４】
中央のヒドロキシエチレン部分及びインヒビタに存在するアミノ基は、その酵素（ＨＩＶプロテアーゼ）の触媒作用性アミノ酸Ａｓｐ２５及びＡｓｐ２５’と相互作用し、インヒビタのカルボニル基は追加の水素結合を受け入れる。変数のＨＨ結合及びＯＨ結合の長さ、双極子モーメント（ｍ）、カルボニル基の酸素の電荷（ＱＣＯ）、ＨＯＭＯの分子軌道のエネルギー（ＥＨＯＭＯ）、及び分子の直径は、相互作用部位における一般的な特徴について記述するために用いられた。（ＯＨ）、（ＮＨ）、及び（ＱＣＯ）は、インヒビタと酵素の水素結合と直接関連する。水／オクタノールの分配係数（ｌｏｇＰ）は、インヒビタの疎水性／親水性プロフィールに関連する、構造／活性の研究での一般的な変数である。分子軌道のエネルギー（ＥＨＯＭＯ）は、これらのインヒビタが（その酵素の活性部位における相互作用によって予測されるように）求核原子として作用する可能性を記述する、分類のための変数である。もう１つの分類のための変数は、熱力学的安定性の点でインヒビタを分類する、エンタルピー（ＤＨ）である。
【００３５】
全てのデータは理論上の計算によって求められたが、水／オクタノールの分配係数は、ＣＤ／ＬｏｇＰソフトウェアプログラム（ＡＣＤ／Ｌａｂｓａ ｆｏｒ ＭＳ Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｄｌａｂｓ．ｃｏｍ）を用いて求められ、残りのデータはＡＭ１プログラムを用いて計算された。理論上の計算によって求められた物理化学的パラメータは、主成分分析法（ＰＣＡ）、階層的クラスタ分析法（ＨＣＡ）、及び分類分析のＳＩＭＣＡ法（Ｓｏｆｔ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ｏｆ Ｃｌａｓｓ Ａｎａｌｏｇｙ）やＫＮＮ法（Ｋ−Ｎｅａｒｅｓｔ Ｎｅｉｇｈｂｏｕｒ）といった多変量解析的方法で解析した。解析は、本発明のＨＩＶプロテアーゼ・インヒビタと既知のインヒビタとの間で比較して行った。ＳＩＭＣＡとＫＮＮは、既知のサンプルと未知のサンプルを、前記変数の組について生ずる類似性に基づいたカテゴリに分類できる方法である。ＳＩＭＣＡ法は主成分の類似性に基づく分類方法であり、ＫＮＮ法では、多変量空間を用いて、分布の局在に基づいて類似した対象のグループに分類する。これらの２種の方法によって、類似した、多くの場合補完的な解析結果が得られる。
【００３６】
これらの方法によって生物学的活性を化学構造に関連付けることが可能となり、これによって時間を節約でき、また多くの場合は生物学的活性の要求に合致しない化合物の合成のための材料を節約できる。従って、多変量計量化学解析により複雑な変数の状態を単純化でき、そのインヒビタが各グループに分類される傾向と、この分類に関して重要度の高い変数とを観察することによって、必要な情報を同時に得られる。
【００３７】
数学的には、多変量の原点に基づいて或るデータの組を表現する最良の方法は、変数とサンプル（即ち対象）とを関連付けるマトリクスを構築することである。研究対象のインヒビタの場合、このマトリクスは４５のインヒビタと、トレーニングセット（既知のインヒビタ）のために選択された８つの物理化学的変数と、そのトレーニングセットのために選択された８つの変数とともに一般化学式（１）に含まれる可能性のあるものから選択された１８種の化合物とから構成される。
【００３８】
次いで、各対象は、ｎ次元空間（ここでｎは変数の数）のなかに置かれる。ＰＣＡ法によれば、二次元または三次元空間における統計情報の損失が最小限となる或る優位な次元の空間に射影することができる。元のｎ次元空間の座標軸を回転して、変数が最大となる方向に向けることによって、第１の主成分の軸線を得ることができる。続く主成分は、前の成分に直交し、かつ残りの変数の残量が最大となる方向となるように構成される。
【００３９】
これら２つの第１の主成分を用いると、データの全変数の５５％が表される。３つの主要のグループに分類でき、そのグループのなかの１つは一般化学式（１）にて予測された可能な構造のなかから選択された本発明の構造に対応する。この場合、１８種の可能な構造が解析された。この分類のための最も重要なパラメータは、モル体積、カルボニル基の炭素の電荷、双極子モーメント、ＨＯＭＯのエネルギー、ＨＮ結合の長さ、及び水／オクタノールの分配係数であった。
【００４０】
最後に行われた計量化学的分析は、ＳＩＭＣＡ法及びＫＮＮ法による試験セット（本発明のプロテアーゼ・インヒビタ）の分類であった。ここでも同様に、３つの主成分を有する自動的に評価されるデータが用いられた。カテゴリ１はＫｉ＞１０ｎＭの１２のインヒビタを含み、カテゴリ２はＫｉ＜１０ｎＭの１２の残りのインヒビタを含み、カテゴリ３は１８種の可能なインヒビタからなる。
【００４１】
ＳＩＭＣＡ法による分類のための精度のパーセンテージは、上記の３つのカテゴリについて８９％であった。これとは別の興味深い分析結果から、カテゴリ３のインヒビタのグループは、不良なインヒビタ（Ｋｉ＞１０ｎＭのカテゴリ１）より良好なインヒビタ（Ｋｉ＜１０ｎＭのカテゴリ２）により近いものであることが分かった。ＫＮＮ法による分類では精度は７９％であった。
【００４２】
本発明のインヒビタとＨＩＶ−１プロテアーゼ酵素との相互作用のドッキングシミュレーションによる分子のモデリングの研究は、ＤＯＣＫ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０プログラムを用いて行った。
【００４３】
ＨＩＶ−１の結晶構造は、単結晶であれ共結晶化されたものであれ、当業者に周知のデータベース（この場合ではＰｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ（ＰＤＢ））から得られた。インヒビタの場合、その構造はＡＭ１計算によって求められた。
【００４４】
この理論上の方法によって、一般化学式（１）に従った本発明のプロテアーゼ・インヒビタの設計が可能となった。上述のように求められたデータから、次に一般化学式（１）として予測されたＨＩＶプロテアーゼ・インヒビタの合成の段階に進むことが可能となった。以下の表１は、Ａ−Ｂ−Ｃなる構造を有する本発明による好ましい化合物のいくつかを示す。ここで、Ａは（Ｘ）Ｎ（Ｗ）（Ｚ）として、Ｂは（ＣＨＯＲ）２として、Ｃは（Ｘ２）Ｎ（Ｗ２）（Ｙ）として定義される。
【表１】
2004513971.tif 000004
【表２】
2004513971.tif 000005
【表３】
2004513971.tif 000006
【表４】
2004513971.tif 000007
【００４５】
本発明の化合物は、標的酵素に結合するための好適な構造上の特性、即ち、非加水分解性基、ジヒドロキシルエチレン基に代表されるようなペプチド結合との同配体、そして、酵素の触媒部位との水素結合により相互作用が可能であり、化合物（１ａ−１ｃ）、（２ａ−２ｃ）、（３ａ−３ｇ）、（４ａ−４ｇ）の認識部位Ｓ１ 及び Ｓ１’ 及び誘導体（５ａ−５ｄ）の部位Ｓ１、Ｓ１’、Ｓ２ 及びＳ２’との疎水結合により相互作用が可能な基の存在を示す。これらの基は、すべて表１に示してある。
【００４６】
また、標的高分子により表されるような対称 Ｃ２の軸線を有するホモ二量体の特性も考える。標的高分子即ち誘導体（１ａ−１ｃ）、（２ａ−２ｃ）、（３ａ−３ｇ）、（４ａ−４ｇ）及び（５ａ−５ｄ）は、ｃ２ 軸線を示し、酵素との良好な構造上相補性及びその結果として良好な結合定数及び適切な薬理学的効力を示す。エチルエステル（３ａ−３ｇ）は、酸（４ａ−４ｇ）よりも細胞膜浸透に好適な脂質／水の分配係数を示すので、主要合成標的を表す。
【００４７】
本発明の誘導体を得るための最初の段階は、標的酸のヒドロキシル基を保護する過程を含む。合成段階中に望ましくない反応からヒドロキシル基を保護し、或いは最終化合物のエキソペプチダーゼによる攻撃を回避し、或いは、限定するのもではないが、例えば、アシル、アセチル、ホスホリル・ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、ベンゾイル、置換メチルエーテル、例えばメトキシメチル、ベンジロキシメチル、２−メトキシ−エトキシ−メチル、置換エチルエーテル、例えば２，２，２−トリクロロエチルエチル、及び、例えばアセテート、プロピオン酸塩、安息香酸などのカルボン酸とヒドロキシル基との反応によって調製されたエステルを含む最終化合物の溶解度を増加させる目的を有する。ヒドロキシル基は、ペプチド擬態誘導体に存在するアミド結合が不活性であるような緩やかな条件で加水分解により容易に遊離しうるので、酒石酸のアセチル化は保護戦略の１つである（Ｐａｑｕｅｔｔｅ ら、１９９９）。４８時間還流を行って塩化アセチルを処理し、次に再結晶化を行って、Ｄ−酒石酸（７）から収率８５％で誘導体（６）を得る（Ａｌｍｅｉｄａら、１９９２）。
【００４８】
酒石酸の誘導体（６）を保護した後、次の段階は酸塩化物（Ｉ）の形成であり、対象となる誘導体を得るために必要なアミンとのｉｎ ｓｉｔｕ結合である。酸塩化物（Ｉ）の形成は、室温で約２時間、触媒含量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、トルエンを含む群から選択された非極性有機溶媒、或いは対象に精通したその他の非極性有機溶媒中で１．５〜２．０ ｅｑ．の塩化オキサリルで化合物（６）を処理することにより得られた。中間体（｜）は、室温で約３０分間、上記の溶媒選択されたから非極性有機溶媒中で、１．５〜２．０ ｅｑ．のトリエチルアミンの存在下で、必須アミン（１．２ ｅｑ．）とｉｎ ｓｉｔｕ結合した。幾つかの例から選択した結果を表２に示す。
【表５】
2004513971.tif 000008
【００４９】
酒石酸誘導体（８ａ−８ｇ）及び（１０ａ−１０ｇ）におけるヒドロキシル基の遊離は、アルコールによる処理、例えば約４時間還流しながら無水エタノール中で硫酸の触媒含量程度の強酸を用いてアセチル基をエタノール分解することによって行った。ジオール（１ａ−１ｃ）及び（３ａ−３ｇ）が収率５５〜８３％で得られた（表３）。
【表６】
2004513971.tif 000009
【００５０】
約４８時間の間、ＴＨＦの還流時にＬｉＡｌＨ４（３ ｅｑ．）を用いて、保護されたジアミド（８ａ−８ｃ）の還元によってアミノアルコール（２ａ−２ｃ）を得た。これらの条件は、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィにより分離した後、収率５７〜６２％で標的化合物（２ａ−２ｃ）を提供する。更に、モノアミド（１１ａ−１１ｃ）を収率１０〜１２％で単離した（表４）。誘導体（１１ａ−１１ｃ）の形成は、これらの活発な反応条件下では予期できないが、反応時間を７２時間に延長しても回避できない。しかしながら、化合物（１１ａ−１１ｃ）は、ＨＩＶ−ＰＲとの好適な相互作用に対する最小限の構造的要求を示す。
【表７】
2004513971.tif 000010
【００５１】
本発明の化合物を、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶにより生じる感染の予防及び治療、ＡＩＤＳの後の病状特性の治療に用いることができる。「予防」及び「治療」の語は、限定するものではないが、例えばＨＩＶへ曝すことにより実際にまたは潜在的に発生するようなＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合体）などの、症候性及び無症候性のＨＩＶに起因する幅広い感染状態の治療を含む。
【００５２】
毎日の投与の総量は、投与が１次であれ数次であれ、例えば、体重１ｋｇに付き１日当たり０．１〜１００ｍｇの範囲で変化し得る。
【００５３】
１回の服用量の形状を生成するための、許容される薬剤的媒体と結合する活性成分の量は、治療する組織及び選択した投与方法に依存することになる。活性成分は、好適には製剤の重量の０．１〜９９％を構成することになる。しかしながら、好適には製剤の重量の０．２５〜９９％の範囲で変化する濃度で存在すべきである。
【００５４】
しかしながら、任意の患者に対する特定のレベルの服用量が、種々の因子、例えば使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な臨床状態、性別、食事制限、投与の時間及び手段、排出率、他の薬剤との関連、治療する疾患の重症度などに依存することになることを理解しなければならない。
【００５５】
本発明では、対称Ｃ２ を有する化合物は、ラセミ混合体として或いは単離された立体異性体として発生し得るものであり、後者が好ましい。
【００５６】
本発明の化合物は、有機酸または無機酸から誘導された塩の形で用いることができる。これらの塩には、限定するものではないが、アセテート、アジパート、アルギン酸、クエン酸、安息香酸、アスパラギン酸、二硫酸（ｂｉｓｕｌｐｈａｔｅ）、硫酸ドデシル、ブチレート、硫酸エチル、グリセロリン酸、メシレート、プロピオン酸、乳酸などがある。
【００５７】
医薬用として許容される塩を形成するために用いられる酸の例としては、限定するものではないが、硫酸、塩酸、リン酸などの無機酸や、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、硫酸メチル、コハク酸などなどの有機酸がある。その他の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ金属やアルカリ土類金属を有する塩や、有機を主成分とする酸がある。
【００５８】
本発明の化合物は、エステルの形で用いることもできる。このようなエステルは、本発明の各化合物のプロドラッグとして機能し、消化管におけるこれらの化合物の溶解度を増加させるのに寄与する。これらのエステルは、静脈内に投与されたときに本発明の各化合物の溶解度を増加させるのにも寄与する。これらの化合物は、一般化学式（１）の置換水酸化化合物を提供するべくｉｎ ｖｉｖｏ代謝される。これらのプロドラッグは、化学式（１）が例えば活性化アミノアシル基またはホスホリル基などで置換された水酸化化合物の反応によって調製される。結果として得られた生成物は、次に遊離して望ましいプロドラッグを提供する。更に、保護されたヒドロキシルを有する一般化学式（１）の化合物をプロドラッグとして用いることもできるということを強調しておかねばならない。
【００５９】
本発明のプロテアーゼ・インヒビタは、既知の標準化された技術に関連して調製されるような、医薬用として許容される非毒性媒体及びアジュバントを含む製剤において、１つの活性成分として、或いは他のインヒビタと関連して用いられる。
【００６０】
経口投与の場合、非活性化合物には、賦形剤、結合剤、ジスインテグレーター、希釈剤、潤滑剤、徐放剤などがあり、例えば微結晶性セルロース、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、でんぷん、ステアリン酸マグネシウムなどがある。
【００６１】
注射する場合には、他の非毒性化合物、例えば沈殿防止剤、油、合成モノグリセリド及びジグリセリド、脂肪酸などと同様に、許容される希釈液及び非経口的溶剤を用いることができる。
【００６２】
以下に示す好適実施例により本発明について詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない限りにおいて、種々の改変及び変更を含むものであることを指摘しておく必要がある。
【００６３】
例１：２，３−ジアセトキシ−（２Ｒ，３Ｒ）−ブタン二酸（化合物１７）の調製
アセチルクロライド（２００ｍｌ）にＬ−酒石酸を溶かした溶液（２０．００ｇ、１３３．３３ｍｍｏｌ）を還流温度で４８時間電磁撹拌し続けた。その後、反応混合液を蒸発させ、得られた固形残留物をＡｃＯＥｔ／ヘキサン中で再結晶化し、化合物（１７）（２６．５２ｇ、１１３．３３ｍｍｏｌ）を収率８５％で白色吸湿性結晶固体として得た。ＰＦ １０９−１１０℃ ［α］Ｄ ＝ ＋ ９５．０ （ｃ ＝ １．００ Ｈ２Ｏ）、１Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ） δ ５．７２ （ｓ、１Ｈ）、 ２．２１ （ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ＭＨｚ） δ １６９．８、１６３．４、７２．２、２０．２； ＩＲ （ｃｍ−１） ３３００、２９４２、１７４３、１６９３、１２３９、１０８９。
【００６４】
例２：２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ） −ブタン二酸（化合物６）の調製
化合物（１７）（２６．５２ｇ、１１３．３３ｍｍｏｌ）を収率８５％で白色吸湿性結晶固体として得たのと同様の手順でＤ−酒石酸（２０．００ｇ、１３３．３３ｍｍｏｌ）から化合物（６）（２６．５２ｇ、１１３．３３ｍｍｏｌ）を得た。ＰＦ １０９−１１０℃ ［α］Ｄ ＝ − ９５．２ （ｃ ＝ １．００ Ｈ２Ｏ）、１Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ） δ ５．７２ （ｓ、１Ｈ）、２．２１ （ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ＭＨｚ） δ １６９．８、１６３．４、７２．２、２０．２；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３００、２９４２、１７４１、１７０３、１２３９、１０８９。
【００６５】
例３：１Ｎ，４Ｎ−ジベンジル−２，３−ジアセトキシ−（２Ｒ，３Ｒ）−ブタンジアミド（化合物２０）の調製
化合物（１７）（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（１．６２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を１０分間添加し、アルゴン雰囲気下で０℃で電磁撹拌しながら無水ジクロロメタンのＤＭＦ（０．２ｍｌ）を添加した。室温で２時間後、真空下で溶液を蒸発させ、ジクロロメタン（２０ｍｌ）下でやや黄色の固形残留物を回収し、室温でベンジルアミン（１．１０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．２９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の混合液に２０分間添加した。３０分間の電磁撹拌の際、真空下で混合液を濃縮させ、ＡｃｏＥｔ（１００ｍｌ）を回収して水性ＨＣｌ（２×７０ｍｌ）を抽出した。塩化ナトリウムの飽和溶液（５０ｍｌ）で有機相を洗浄し、硫化ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、ジアミド（２０）（１．６９ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を収率９６％で白色固体として得た。ＡｃＯＥｔ／ヘキサン中で再結晶化することにより、分析的に純粋なサンプルを得ることができる。ＰＦ １８４−１８５℃ ［α］ｄ ＝ ＋ ５．０ （ｃ ＝ １．２０、ＣＨ３ＯＨ）． １Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ７．２６ （ｍ、５Ｈ）、６．４３ （ｍ、１Ｈ）、５．６９ （ｓ、１Ｈ）、４．５２ （ｄｄ、Ｊ ＝ ６．５、１４．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９ （ｄｄ、Ｊ＝５．１、１４．８ Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５ （ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １６９．１、１６６．１、１３７．６、１２８．８、１２７．７、７２．５、４３．５、２０．４；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３２１、３０８８、３０３３、２９４２、１４７４、１６８３、１６６０、１５３３、１２３９、１０８９、７４９、７０２。
【００６６】
例４：１Ｎ，４Ｎ−ジベンジル−２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物８ａ）の調製
化合物（２０）を得たのと同様の手順で、２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタン二酸（６）（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１０ ３ｍｍｏｌ）から化合物（８ａ）（１．６７ｇ、４．０６ｍｏｌ）を収率９５％で白色固体として得た。ＡｃＯＥｔ／ヘキサン中で再結晶化することにより、分析的に純粋なサンプルを得ることができる。ＰＦ １８４−１８５℃ ［α］ｄ ＝ − ４．８ （ｃ ＝ １．１２、ＣＨ３ＯＨ）． １Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ７．１９ （ｍ、５Ｈ）、６．６２ （ｍ、１Ｈ）、５．６４ （ｓ、１Ｈ）、４．４１ （ｄｄ、Ｊ＝６．５、１４．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７ （ｄｄ、Ｊ＝５．１、１４．８ Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７ （ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １６９．４、１６６．３、１３７．７、１２８．９、１２７．９、７２．６、４３．６、２０．７；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３２１、３０８９、３０３２、２９８３、１７４７、１６８３、１６５９、１５３２、１２３９、７４９、７０２。
【００６７】
例５：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−フェニル−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物８ｂ）の調製
化合物（２０）を得たのと同様の手順で、２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタン二酸（６）（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（１．２５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）から化合物（８ｂ）（１．６９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を収率９０％で白色固体として得た。アセトン水中で再結晶化することにより、分析的に純粋なサンプルを得ることができる。ＰＦ ２２６−２２７℃ ［α］ｄ ＝ − ５３．７ （ｃ ＝ １．０８、ＣＨ２Ｃｌ２）． １Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ７．２５ （ｍ、５Ｈ）、７．０８ （ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．６４ （ｓ、１Ｈ）、４．９９ （ｍ、１Ｈ）、１．９４ （ｓ、３Ｈ）、１．４２ （ｄ、Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １６８．２、１６４．１、１４１．４、１２７．２、１２６．０、１２４．８、７１．３、４７．８、２０．０、１９．０；ＩＲ （ｃｍ−１） ３２５５、３０６３、３０２９、２９７８、１７５５、１６４９、１５４４、１２０８、１０５５、７５６、６９８。
【００６８】
例６：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−フェニル−（１Ｒ）−エチル］−２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物８ｃ）の調製
化合物（２０）を得たのと同様の手順で、２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタン二酸（６）（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（１．２５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）から化合物（８ｃ）（１．６９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を収率９０％で白色固体として得た。ＡｃＯＥｔ／ヘキサン中で再結晶化することにより、分析的に純粋なサンプルを得ることができる。ＰＦ ２１２−２１３℃ ［α］ｄ ＝ ＋ ４１．８ （ｃ ＝ ０．９８、ＣＨ２Ｃｌ２）． １Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ７．２７ （ｍ、５Ｈ）、６．７７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０ （ｓ、１Ｈ）、５．０５ （ｍ、１Ｈ）、１．９４ （ｓ、３Ｈ）、１．４４ （ｄ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １６９．４、１６５．５、１４２．５、１２８．９、１２７．７、１２６．４、７２．７、４８．９、２１．６、２０．６；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３５９、３０８７、３０３１、２９８６、２９４２、１７５６、１６６０、１５２９、１２０８、１０５７、７６５、７０１。
【００６９】
例７：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−３−メチル−（１Ｓ）−ブチル］−２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物１０ｃ）の調製
化合物（２０）を得たのと同様の手順で、２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタン二酸（６）（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びロイシンのエチルエステル（１．６４ｇ、１０，３ｍｍｏｌ）から化合物（１０ｃ）（２．０５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を収率９３％で白色固体として得た。ＡｃＯＥｔ／ヘキサン中で再結晶化することにより、分析的に純粋なサンプルを得ることができる。ＰＦ １５６−１５７℃ ［α］ｄ ＝ − １４．０ （ｃ ＝ １．００、ＣＨ２Ｃｌ２）． １Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ６．６４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５ （ｓ、１Ｈ）、４．５９ （ｍ、１Ｈ）、４．１９ （ｑ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９ （ｓ、３Ｈ）、１．６２ （ｍ、３Ｈ）、１．２８ （ｔ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５ （ｄ、Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １７２．７、１６９．１、１６５．９、７２．９、６１．８、５１．１、４１．９、２４．９ ２３．０、２２．１、２０．７、１４．３；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３０８、２９６１、２８７３、１７５８、１６５６、１５４１、１２０３、１０５８。
【００７０】
例８：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物１０ａ）の調製
化合物（２０）を得たのと同様の手順で、２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタン二酸（６）（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びＬ−アラニンのエチルエステル（１．２１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）から化合物（１０ａ）（１．５７ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を収率８５％で白色固体として得た。ＡｃＯＥｔ／ヘキサン中で再結晶化することにより、分析的に純粋なサンプルを得ることができる。ＰＦ １７０−１７１℃ ［α］ｄ ＝ − ２．５ （ｃ ＝ ０．９９、ＣＨ２Ｃｌ２）． １Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ６．９７ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３ （ｓ、１Ｈ）、４．４８ （ｍ、１Ｈ）、４．１７ （ｑ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４ （ｓ、３Ｈ）、１．３７ （ｄ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４ （ｔ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １７２．６、１６９．０、１６５．６、７２．３、６１，９、４８．４、２０．６、１８．４、１４．２、ＩＲ （ｃｍ−１） ３３７２、３３１８、２９６８、１７４８、１７３９、１６６３、１５３７、１２６１、１２０２、１０３２。
【００７１】
例９：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−２−（１Ｈ−３−インドイル）−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物１０ｇ）の調製
化合物（２０）を得たのと同様の手順で、２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタン二酸（６）（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びＬ−トリプトファンのエチルエステル（２．３９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）から、シリカゲル（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン−４：６）でフラッシュクロマトグラフィ後に、化合物（１０ｇ）（２．２０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を収率７８％で紫色固体として得た。ＰＦ １０３−１０５℃ ［α］ｄ ＝ − ４１．７ （ｃ ＝ １．０７、ＣＨ２Ｃｌ２）、１Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ８．５８ （ｓ、１Ｈ）、７．３７ （ｄ、Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８ （ｄ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９ （ｍ、４Ｈ）、５．５３ （ｓ、１Ｈ）、４．６７ （ｍ、１Ｈ）、３．７９ （ｑ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１ （ｍ、２Ｈ）、１．６２ （ｓ、３Ｈ） ０．９１ （ｔ、Ｊ ＝ ７，０ Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １７１．５、１６９．７、１６６．１、１３６．２、１２７．５、１２３．６、１２２．０、１１９．４、１１８．４、１１１．５、１０９．２、７２．２、６１．８、５３．０、２７．７、２０．２、１３．９；ＩＲ （ｃｍ−１） ３４０６、３０５８、２９８１、１７４０、１６７３、１５２５、１２０５、７４４。
【００７２】
例１０：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物１０ｅ）の調製
化合物（２０）を得たのと同様の手順で、２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタン二酸（６）（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びＬ−フェニルアラニンのエチルエステル（１．９９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）から化合物（１０ｅ）（２．３７ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を収率９５％で白色固体として得た。ＡｃＯＥｔ／ヘキサン中で再結晶化することにより、分析的に純粋なサンプルを得ることができる。ＰＦ １５９−１６０℃ ［α］ｄ ＝ ＋ ５５．２ （ｃ ＝ １．１６、ＣＨ２Ｃｌ２）． １Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ７．４５ （ｍ、５Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６ （ｓ、１Ｈ）、５．０２ （ｍ、１Ｈ）、４．３２ （ｑ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５ （ｍ、２Ｈ）、２．３３ （ｓ、３Ｈ）、１．４３ （ｔ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １７０．９、１６９．１、１６５．８、１３６．８、１２９．５、１２８．７、１２７．３、７２．２、６１．８、５３．５、３８．７、２０．６、１４．２；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３５３、３３３３、３０８６、３０３３、２９８３、１７５５、１６６３、１５３６、１２１１、１０６６、７４８、７０１。
【００７３】
例１１：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジアセトキシ−（２Ｒ，３Ｒ）−ブタンジアミド（化合物１８）の調製
化合物（２０）を得たのと同様の手順で、２，３−ジアセトキシ−（２Ｒ，３Ｒ）−ブタン二酸（１７）（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びＬ−フェニルアラニンのエチルエステル（１．９９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）から化合物（１８）（２．３７ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を収率９５％で白色固体として得た。ＡｃＯＥｔ／ヘキサン中で再結晶化することにより、分析的に純粋なサンプルを得ることができる。ＰＦ １４１−１４２℃ ［α］ｄ ＝ − ２５．９ （ｃ ＝ １．２０、ＣＨ２Ｃｌ２）． １Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ７．３５ （ｍ、５Ｈ）、６．４９ （ｄ、Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９ （ｓ、１Ｈ）、４．８２ （ｍ、１Ｈ）、４．１９ （ｑ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０ （ｍ、２Ｈ）、２．０３ （ｓ、３Ｈ）、１．２７ （ｔ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １７１．９、１６９．６、１６６．８、１３６．３、１３０．２、１２９．６、１２７．３、７３．２、６２．６、５３．５、３８．５、２１，１、１５，０；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３５５、３３３２、３０８７、３０３３、２９８３、１７５６、１６６４、１５３６、１２１１、１０６６、７４８、７０１。
【００７４】
例１２：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−２−メチル−（１Ｓ）−プロピル］−２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物１０ｂ）の調製
化合物（２０）を得たのと同様の手順で、２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタン二酸（６）（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びＬ−バリンのエチルエステル（１．４９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）から化合物（１０ｂ）（１．９４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を収率９３％で白色固体として得た。ＡｃＯＥｔ／ヘキサン中で再結晶化することにより、分析的に純粋なサンプルを得ることができる。ＰＦ １４７−１４８℃ ［α］ｄ ＝ ＋ ５．５ （ｃ ＝ ０．９９、ＣＨ２Ｃｌ２）． １Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ６．８５ （ｄ、Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６ （ｓ、１Ｈ）、４．４４ （ｍ、１Ｈ） ４．１４ （ｑ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５ （ｓ、３Ｈ）、２．１３ （ｍ、１Ｈ）、１．２４ （ｔ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９ （ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １７１．４、１６９．１、１６６．１、７２．５、７１．０、６１．６、５７．４、３１．６、２０．７、１９．０、１７．９ １４．３；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３７３、３３１８、２９６６、１７４７、１７４０、１６６６、１５３７、１２６１、１２０２、１０３２。
【００７５】
例１３：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−２−メチル−（１Ｓ，２Ｓ）−ブチル］−２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物１０ｄ）の調製
化合物（２０）を得たのと同様の手順で、２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタン二酸（６）（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びＬ−イソロイシンのエチルエステル（１．６４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）から化合物（１０ｄ）（２．０７ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を収率９４％で白色固体として得た。ＡｃＯＥｔ／ヘキサン中で再結晶化することにより、分析的に純粋なサンプルを得ることができる。ＰＦ １３７−１３８℃ ［α］ｄ ＝ − ８．５３ （ｃ ＝ ０．９８、ＣＨ２Ｃｌ２）． １Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ７．５０ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０ （ｄ Ｊ ＝ ７．９、１Ｈ）、４．４８ （ｍ、１Ｈ）、４．３５ （ｄ、Ｊ ＝ ７．９、１Ｈ）、４．１９ （ｑ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、２．０ （ｓ、３Ｈ）、１．８８ （ｍ、１Ｈ）、１．３０ （ｍ、５Ｈ）、０．８９ （ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １７３．７、１７１．０、１６９．８、７０．９、６１．５、５６．４、３７．９、２５．１、１５．５、１４．３、１１．７；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３３１、２９７０、２９３７、１７５９、１７４７、１６６５、１５３６、１２６０、１２０２、１０５６。
【００７６】
例１４：１Ｎ，４Ｎ−ジ［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−カルベトキシ−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物１０ｆ）の調製
化合物（２０）を得たのと同様の手順で、２，３−ジアセトキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタン二酸（６）（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びＬ−チロシンのエチルエステル（２．１５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）から、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ−９６：４）でフラッシュクロマトグラフィ後に、化合物（１０ｆ）（２．３４ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を収率９４％で結晶白色固体として得た。ＰＦ ２１０−２１１℃、［α］ｄ ＝ − ３５．８４ （ｃ ＝ １．０２、ＣＨ３ＯＨ）； １Ｈ ＲＭＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ ＭＨｚ） δ ９．２４ （ｓ、１Ｈ）、８．３５ （ｄ、Ｊ ＝ ７．７、１Ｈ）、６．９７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２、２Ｈ）、５．５０ （ｓ、１Ｈ）、４．３６ （ｍ、１Ｈ）、４．００ （ｑ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５ （ｍ、２Ｈ）、１．９４ （ｓ、３Ｈ）、１．０９ （ｔ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６、５０ ＭＨｚ） δ １７１，４、１６９．７、１６６．２、１５６．５、１３０．４、１２７．４、１１５．５、７２．１、６１．２、５４．３、３６．９、２１．０、１４．５；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３５３、３３３３、３３０１、３０８６、３０３３、２９８３、１７５５、１６６３、１５３６、１２１１、１０６６、７４８、７０１。
【００７７】
例１５：１Ｎ，４Ｎ−ジベンジル−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｒ，３Ｒ）−ブタンジアミド（化合物２１）の調製
無水エタノール（５０ｍｌ）にジアミドを溶かした溶液（２０）（０．５２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）に室温で硫酸（０，５ｍｌ）を添加し、還流温度で４時間、電磁撹拌により混合し続けた。冷却後、真空下で溶剤を元の半分の体積まで圧縮して、ＡｃＯＥｔ（７０ｍｌ）を添加した。５％の水性ＮａＯＨ（２０ｍｌ）及び水性１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）で混合液を抽出した。ＮａＣｌで有機相を洗浄し、無水硫化ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、ジオール（２１）（０．３４ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を収率８３％で結晶固体として得た。ＰＦ： １９８−２００℃、［α］ｄ ＝ − １４．８ （ｃ ＝ １．２０、ＣＨ３ＯＨ）、１Ｈ ＲＭＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ ＭＨｚ） δ ８．０４ （ｍ、１Ｈ）、７．０８ （ｍ、５Ｈ）、５．５２ （ｄ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）、４．１６ （ｍ、２Ｈ）、３．１３ （ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６、５０ ＭＨｚ） δ １７２．６、１３９．９、１２８．６、１２７．６、１２７．１、７３．２、４２．３６；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３６２、３３１６、３０８６、３０３４、２９２７、１６２８、１５４６、１０９５、７４２、６９７。
【００７８】
例１６：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−フェニル−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物１ｂ）の調製
化合物（２１）を得たのと同様の手順で、誘導体（８ｂ）（０．５５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から化合物（１ｂ）（０．３６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を収率８２％で結晶固体として得た。ＰＦ： １３０−１３１℃、［α］ｄ ＝ − ９１．３ （ｃ ＝ １．０３、ＣＨ２Ｃｌ２）． １Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ７．２９ （ｍ、６Ｈ）、５．２０ （ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．０６ （ｄｑ、Ｊ ＝ ７．４、７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３ （ｓ、１Ｈ）、１．５１ （ｄ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １７３．０、１４２．３、１２８．８、１２７．７、１２６．１、７０．３、４９．０、２１．９；ＩＲ （ｃｍ−１） ３４１３、３３３２、３０８７、３０３２、２９７３、１６５８、１５２６、１１４０、１０６３、７６３、６９８。
【００７９】
例１７：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−フェニル−（１Ｒ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物１ｃ）の調製
化合物（２１）を得たのと同様の手順で、誘導体（８ｃ）（０．５５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から化合物（１ｃ）（０．３６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を収率８２％で結晶固体として得た。ＰＦ：１４４−１４６℃、［α］ｄ ＝ − ４６．５ （ｃ ＝ １．１２、ＣＨ２Ｃｌ２）、１Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ７．３４ （ｄ、Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１ （ｍ、５Ｈ）、５．３２ （ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．０４ （ｍ、１Ｈ）、４．３１ （ｓ、１Ｈ）、１．５０ （ｄ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １７３．１、１４２．３、１２８．９、１２７．６、１２６．０、７０．５、４８．８、２２．０；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３８６、３３４２、３１９４、２９８５、２９６４、１６６１、１６４２、１５３２、１４４３、１１３９、１０７７、７６３、７００。
【００８０】
例１８：１Ｎ，４Ｎ−ジベンジル−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物１ａ）の調製
化合物（２１）を得たのと同様の手順で、誘導体（８ａ）（０．５２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から化合物（１ａ）（０．３４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を収率８３％で結晶固体として得た。ＰＦ： １９８−２００℃、［α］ｄ ＝ ＋ １５．２ （ｃ ＝ １．２０、ＣＨ３ＯＨ）、１Ｈ ＲＭＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ ＭＨｚ） δ ８．２４ （ｍ、１Ｈ）、７．２５ （ｍ、５Ｈ）、５．７３ （ｄ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）、４．２９ （ｍ、２Ｈ）、３．３８ （ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６、５０ ＭＨｚ） δ １７２．７、１３９．９、１２８．８、１２７．９、１２７．１、７３．３、４２．４；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３６０、３３１４、３２８３、３０８６、２９２６、１５３５、１６２７ １５４５、１０９５、７４２、６９５。
【００８１】
例１９：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−３−メチル−（１Ｓ）−ブチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物３ｃ）の調製
化合物（２１）を得たのと同様の手順で、誘導体（１０ｃ）（０．６４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から化合物（３ｃ）（０．４４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を収率８１％で無色油として得た。［α］ｄ ＝ − ２１．６ （ｃ ＝ １．７６、ＣＨ２Ｃｌ２）、１Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ７．３５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０ （ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．５１ （ｍ、１Ｈ）、４．３３ （ｓ、１Ｈ）、４．１７ （ｑ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２ （ｍ、３Ｈ）、１．２５ （ｔ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２ （ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １７３．４、１７２．０、７０．７、６１．５、５０．６、４１．３、２４．８、２２．７、２１．９５、１４．１；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３８８、２９６０、２８７２、１７２４、１６５１、１５３３、１３５７、１２０２、１１５４。
【００８２】
例２０：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物３ａ）の調製
化合物（２１）を得たのと同様の手順で、誘導体（１０ａ）（０．５４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から化合物（３ａ）（０．２６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を収率６０％で結晶固体として得た。ＰＦ： １０２ −１０３℃、［α］ｄ ＝ − ２．５３ （ｃ ＝ ０．９８、ＣＨ２Ｃｌ２）、１Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ７．５８ （ｄ、Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８ （ｍ、１Ｈ）、４．３９ （ｍ、１Ｈ）、４．１７ （ｑ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２ （９ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．３８ （ｄ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４ （ｔ、Ｊ ＝ ７，１ Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １７３．０、１７２．３、７１．１、６１．８、４８．２、１８．２、１４．２、ＩＲ （ｃｍ−１） ３３８８、２９６０、２８７２、１７２４、１６５１、１５３３、１３５７、１２０２、１１５４。
【００８３】
例２１：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物３ｅ）の調製
化合物（２１）を得たのと同様の手順で、誘導体（１０ｅ）（０．７５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から化合物（３ｅ）（０．５１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を収率８０％で結晶固体として得た。ＰＦ： １３８−１４０℃、［α］ｄ ＝ ＋ ７８．５ （ｃ ＝ １．０８、ＣＨ２Ｃｌ２）、１Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ７．４１ （ｄ、Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０ （ｍ、５Ｈ）、４．７５ （ｍ、１Ｈ）、４．５７ （ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２６ （ｂｒ ｓ、１Ｈ） ４．０７ （ｑ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．００ （ｍ、２Ｈ）、１．１４ （ｔ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １７３．２、１７０．８、１３５．７、１２９．６、１２８．８、１２７．４、７１．０、６１．９、５３．２、３８．３、１４．３；ＩＲ （ｃｍ−１） ３４４８、３３８４、３３４７、３０６２、３０３０、２９７９、１７２９、１６５８、１６２５、１５３１、１２０９、１１３８、７００、６０９。
【００８４】
例２２：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−２−（１Ｈ−３−インドイル）−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物３ｇ）の調製
化合物（２１）を得たのと同様の手順で、誘導体（１０ｇ）（０．８３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から化合物（３ｇ）（０．４２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を収率５５％で結晶固体として得た。ＰＦ：１１４−１１６℃、［α］ｄ ＝ ＋ １７．９ （ｃ ＝ ０．８９、ＣＨ３ＯＨ）、１Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ １０．９２ （ｓ、１Ｈ）、７．７８ （ｄ、Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０ （ｄ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、 ６．９９ （ｍ、４Ｈ）、５．９９ （ｄ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３ （ｍ、１Ｈ）、４．３３ （ｄ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７ （ｑ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１ （ｍ、２Ｈ）、１．０７ （ｔ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １７２．２、１７１．８、１３６．５、１２７．７、１２４．５、１２１．５、１１８．９、１１８．６、１１１．９、１０９．０、７３．０、６１．２、５２．９、２７．８、１４．３；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３８９、３３１６、３０６０、２９７７、２９２８、１７２７、１６５０、１５３８、１２２０、１１０６、７３６。
【００８５】
例２３：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｒ，３Ｒ）−ブタンジアミド（化合物１９）の調製
化合物（２１）を得たのと同様の手順で、誘導体（１８）（０．７５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から化合物（１９）（０．５１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を収率８０％で無色油として得た。［α］ｄ ＝ ＋ ９３．１ （ｃ ＝ ０．９９、ＣＨ２Ｃｌ２）、１Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ７．３５ （ｄ、Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２ （ｍ、５Ｈ）、４．７０ （ｍ、１Ｈ）、４．３０ （ｓ、１Ｈ）、４．０７ （ｑ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８ （ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．０５ （ｍ、２Ｈ）、１．１４ （ｔ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １７２．４、１７１．３、１３５．８、１２９．３、１２８．８、１２７．３、７１．８、６１．９、５３．５、３７．７、１４．２；ＩＲ （ｃｍ−１） ３４４８、３３８４、３３４７、３０６２、３０３０、２９７９、１７２９、１６５８、１６２５、１５３１、１２０９、１１３８、７００、６０９。
【００８６】
例２４：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−２−メチル−（１Ｓ）−プロピル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物３ｂ）の調製
化合物（２１）を得たのと同様の手順で、誘導体（１０ｂ）（０．６１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から化合物（３ｂ）（０．４１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を収率８２％で無色油として得た。［α］ｄ ＝ − ２．３ （ｃ ＝ １．２９、ＣＨ２Ｃｌ２）、１Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ７．５１ （ｄ、Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６ （ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４１ （ｍ、２Ｈ）、４．０７ （ｑ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３ （ｍ、１Ｈ）、１．２４ （ｔ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７ （ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １７３．４、１７１．３、７１．５、６１．５、５７．１、３１．２、１９．０、１７．８ １４．２；ＩＲ （ｃｍ−１） ３４０４、２９６８、２９３８、１７３７、１６６２、１５３０、１２０６、１１５０、１０２５。
【００８７】
例２５：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルベトキシ−２−メチル−（１Ｓ，２Ｓ）−ブチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物３ｄ）の調製
化合物（２１）を得たのと同様の手順で、誘導体（１０ｄ）（０．６４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から化合物（３ｄ）（０．４４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を収率８１％で無色油として得た。［α］ｄ ＝ ６７．３ （ｃ ＝ ０．９８、ＣＨ２Ｃｌ２）、１Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ７．５０ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０ （ｄ Ｊ ＝ ７．９、１Ｈ）、４．４８ （ｍ、１Ｈ）、４．３５ （ｄ、Ｊ ＝ ７．９、１Ｈ）、４．１９ （ｑ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８ （ｍ、１Ｈ）、１．３０ （ｍ、５Ｈ）、０．８９ （ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １７３．７、１７１．０、７０．９、６１．５、５６．４、３７．９、２５．１、１５．５、１４．３、１１．７；ＩＲ （ｃｍ−１） ３４０４、２９６８、１７３６、１６６０、１５３０、１２０３、１１４８、１０２４。
【００８８】
例２６：１Ｎ，４Ｎ−ジ［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−カルベトキシ−１−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物３ｆ）の調製
化合物（２１）を得たのと同様の手順で、誘導体（１０ｆ）（０．７７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から化合物（３ｆ）（０．５１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を収率７７％で結晶固体として得た。ＰＦ： １０４−１０５℃、［α］ｄ ＝ − １３．７ （ｃ ＝ ０．９５、ＣＨ３ＯＨ）、１Ｈ ＲＭＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ ＭＨｚ） δ ９．２７ （ｓ、１Ｈ）、７．７０ （ｄ、Ｊ ＝ ７．７、１Ｈ）、６．９９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．３、２Ｈ）、５．８７ （ｄ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１ （ｍ、１Ｈ）、４．２７ （ｄ、Ｊ ＝ ７．０、１Ｈ）４．０４ （ｑ、Ｊ ＝ ７，０ Ｈｚ、２Ｈ）、２，９２ （ｍ、２Ｈ）、１．１２ （ｔ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６、５０ ＭＨｚ） δ １７２．２、１７１．６、１５６．７、１３０．８、１２６．９、１１５．７、７３．０、６１．２、５３．８、３６．９、１４．５；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３５３、３３３３、３３０２、３０８６、３０３３、２９８３、１６６４、１５３２、１２１１、１０６６、７４８、７０１。
【００８９】
例２７：１，４−ジ（ベンジルアミン）−（２Ｒ，３Ｒ）−ブタン−２，３−ジオール（化合物２２）の調製
室温で、アルゴン存在下で、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かしたＬｉＡｌＨ４の懸濁液（１．３０ｇ、３４．００ｍｍｏｌ）に化合物（２０）の溶液（１．２０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を還流温度で４８時間電磁撹拌し続けた。０℃に冷却した後、水（２ｍｌ）及び水性１０％ ＮａＯＨ（３ｍｌ）を注意深く添加し、室温で１時間撹拌し続けると、真空下で蒸発した。得られた固形残留物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）で溶解し、ＡｃＯＥｔ（２×２０ｍｌ）で抽出した。水性５０％ ＮａＯＨを水相に添加してｐＨ １０にして、生成物をＡｃＯＥｔ（５×１００ｍｌ）で抽出した。この有機相を飽和ＮａＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫化ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。結果として得られた残留物をシリカゲル（濃ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ −０，２５：７，７５：９５）でフラッシュカラムクロマトグラフィ処理し、アミノアルコール（２２）（０．４８ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を収率５５％で結晶固体として得た。ＰＦ： ７７−７９℃、［α］ｄ ＝ ＋ ４３．０ （ｃ ＝ ０．９８、ＣＨ２Ｃｌ２）、１Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ７．２７ （ｍ、５Ｈ）、３．８２ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６ （ｄ、Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８ （ｄｄ、Ｊ ＝ ３．４、１１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５ （ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．７１ （ｄ、Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １３９．５、１２８．７、１２８．４、１２７．４、７３．１、５４．１、５３．３；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３３４、３２８９、３０８６、３０２８、２９２８、２８７３、１６４４、１４５４、１２５４、１０５５、７４０、７０１。
【００９０】
例２８：１，４−ジ（ベンジルアミン）−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタン−２，３−ジオール（化合物２ａ）の調製
化合物（２２）を得たのと同様の手順で、誘導体（８ａ）（１．２０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）から化合物（２ａ）（０．５０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を収率５７％で結晶固体として得た。ＰＦ： ７７−７９℃、［α］ｄ ＝ − ４２．３ （ｃ ＝ １．０８、ＣＨ２Ｃｌ２）、１Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ７．２７ （ｍ、５Ｈ）、３．９３ （ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８１ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５ （ｄ、Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８ （ｄｄ、Ｊ ＝ ３．４、１１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１ （ｄ、Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １３９．４、１２８．７、１２８．３、１２７．４、７３．０、５４．０、５３２；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３３４、３２８２、３０８７、３０２８、２９２８、２８７３、１６４４、１４５２、１２５２、１０５３、７４２、７０１。
【００９１】
例２９：１，４−ジ［１−フェニル−（１Ｓ）−エチルアミン］−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタン−２，３−ジオール（化合物２ｂ）の調製
化合物（２２）を得たのと同様の手順で、誘導体（８ｂ）（１．２０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）から化合物（２ｂ）（０．５５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を収率６２％で無色油として得た。［α］ｄ ＝ ＋ ８１．３ （ｃ ＝ １．１３、ＣＨ２Ｃｌ２）、１Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ７．０９ （ｍ、５Ｈ）、４．０３ （ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７４ （ｓ、１Ｈ）、４，５０ （ｑ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８ （ｄｄ、Ｊ ＝ ３．４、１２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１ （ｄ、Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、１．１７ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １４４．６、１２８．７、１２７．３、１２６．５、７３．１、５８．３、５１．７、２３．６、ＩＲ （ｃｍ−１） ３３０２、３０８４、３０２７、２９６７、２８５８、１４９３、１４５２、１１１７、１０７８、７６３、７０１。
【００９２】
例３０：１，４−ジ［１−フェニル−（１Ｒ）−エチルアミン］−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタン−２，３−ジオール（化合物２ｃ）の調製
化合物（２２）を得たのと同様の手順で、誘導体（８ｃ）（１．２０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）から化合物（２ｃ）（０．５５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を収率６２％で無色油として得た。［α］ｄ ＝ − ９８．０ （ｃ ＝ ０．９５、ＣＨ２Ｃｌ２）、１Ｈ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、２００ ＭＨｚ） δ ７．１９ （ｍ、５Ｈ）、４．０６ （ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．６０ （ｍ、２Ｈ）、２．８８ （ｄｄ、Ｊ ＝ ３．０、１２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９ （ｄ、Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１ （ｄ、Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＣＤＣｌ３、５０ ＭＨｚ） δ １４４．５、１２８．８、１２７．４、１２６．９、７３．１、５８．９、５１．９、２４．８、ＩＲ （ｃｍ−１） ３３１０、３０８４、３０２７、２９６６、２８５４、１４９３、１４５２、１１１８、１０７９、７６３、７０１。
【００９３】
例３１：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルボニルヒドラジン−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物１４ｅ）の調製
室温で電磁撹拌しながら、８ｍｌの無水エタノール及び２ｍｌのＤＭＦに化合物（１０ｅ）を溶かした溶液にヒドラジン水化物（０．８ｍｌ、０．８０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を２４時間この状態に保持し、沈殿物を生成させた。反応媒体を４０ｍｌのエチルエーテルに移し、焼結ガラス漏斗でフィルタリングしてエチルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、ヒドラジド（１４ｅ）（０．５９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から収率６７％で回収した。１Ｈ ＲＭＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ ＭＨｚ） δ １１．１２ （ｄ、Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２ （ｍ、１Ｈ）、７．４５ （ｄ、Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０ （ｍ、５Ｈ）、５．８３ （ｍ、１Ｈ）、５．０３ （ｍ、０．５Ｈ）、４．５４ （ｍ、０．５Ｈ）、４．２７ （ｍ、１Ｈ）、４．２６ （ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．９８ （ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６、５０ ＭＨｚ） δ １７１．３、１６６．７、１３７．４、１２９．９、１２８．７、１２６．９、７３．０、５３．０、５０．８、３７．８、１８．８；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３７５、３２７３、３２１７、３０７８、２９２４、１６６８、１６５４、１５３７、１３７８、７６３、７０２。
【００９４】
例３２：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルボニルベンジルアミン−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物１５）の調製
０℃で、０．８８ｍｌの氷酢酸、１．９ｍｌの５Ｎ ＨＣｌ及び３ｍｌの水を含む溶液中でヒドラジド（１４ｅ）（０．１１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を溶解した。次に、少量の水（約１ｍｌ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（０．０３７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合液を０℃で３０分間電磁撹拌し続けた。氷結したＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）でアジド沈殿物を抽出し、氷水（１０ｍｌ）、氷結した５％重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）及び氷水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、１０ｍｌのＡｃＯＥｔにベンジルアミン（１，０８ ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を添加した。反応媒体を４℃で４８時間電磁撹拌し続けた。真空下で溶剤を除去し、残留物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）、５％ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）で洗浄し、ジベンジルアミド（１５）（０．１２８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を収率７９％で得た。１Ｈ ＲＭＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ ＭＨｚ） δ ８．５３ （ｍ、１Ｈ）、７．７３ （ｄ、Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０ （ｍ、１０Ｈ）、５．７８ （ｍ、１Ｈ）、４．６３ （ｍ、１Ｈ）、４．２１ （ｍ、３Ｈ）、２．９９ （ｄ、Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＲＭＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６、５０ ＭＨｚ） δ １７２．０、１７０．６、１３９．４、１３７．５、１２９．９、１２８．７、１２８．６、１２７．７、１２７．２ １２６．９、７３．１、５４．０、４２．６；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３７５、３２７３、３２１７、３０７８、２９２４、１６６８、１６５４、１５３７、１３７８、７６３、７０２。
【００９５】
例３３：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルボニルヒドラジン−ベンジリデン−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物２３）の調製
５ｍｌの９５％エタノールにヒドラジド（１４ｅ）（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を溶かした溶液にベンズアルデヒド（０．０５９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び０．１ｍｌの１０％ ＨＣｌ水性溶液を添加した。反応混合液を室温で３０分間電磁撹拌し続けた。３０分経過時に２０ｍｌの水を添加し、ＡｃＯＥｔ（３×１５ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶剤を蒸発させ、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５のシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィを行い、ジヒドラゾン（２３）（０．１３１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を収率７８％で抽出した。１Ｈ ＲＭＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ ＭＨｚ） δ １１．５３ （ｓ、１Ｈ）、７．９８ （ｓ、１Ｈ）、７．８３ （ｄ、Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０ （ｍ、１０Ｈ）、５．９３ （ｍ、１Ｈ）、４．３４ （ｍ、１Ｈ）、３．０９ （ｍ、２Ｈ）；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３７０、３２７３、３２１７、３０７８、２９２４、１６６８、１６５２、１５３７、１３７８、７６２、７０３。
【００９６】
例３４：１Ｎ，４Ｎ−ジ［１−カルボニルヒドラジン−２−ヒドロキシ−ベンジリデン−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル］−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−ブタンジアミド（化合物２４）の調製
５ｍｌの９５％エタノールにヒドラジド（１４ｅ）（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（０．０６６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び０．１ｍｌの１０％ ＨＣｌ水性溶液を添加した。反応混合液を室温で３０分間電磁撹拌し続けた。３０分経過時に２０ｍｌの水を添加し、ＡｃＯＥｔ（３×１５ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶剤を蒸発させ、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１のシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィを行い、ジヒドラゾン（２４）（０．１２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を収率７１％で抽出した。１Ｈ ＲＭＮ （ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ ＭＨｚ） δ １１．５３ （ｓ、１Ｈ）、１０．９９ （ｓ、１Ｈ） ８．３７ （ｓ、１Ｈ）、７．９１ （ｄ、Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０ （ｍ、９Ｈ）、５．８８ （ｍ、１Ｈ）、４．３１ （ｍ、１Ｈ）、３．０８ （ｍ、２Ｈ）；ＩＲ （ｃｍ−１） ３３７０、３２７３、３２１７、３０７８、２９２４、１６６８、１６５２、１５３７、１３７８、７６２、７０３。
【００９７】
例３５：調製の薬理学的評価
３．９６×１０２ ＴＣＩＤ５０／ｍｌの力価を有し、細胞培養ＰＭ−１の継代により精製されたような単離された基準ウイルスＺ２Ｚ６を用いてインキュベートされた、シンシチウムの生成物及びＣＤ４＋、ＨＩＶ−１の補助受容体Ｃ５及びＲ４を発現するような、培養液中で定着させたリンパ球性菌株であるＰＭ１菌株細胞培養を有するテストプレートを用いて、得られた誘導体の薬理学的評価を行った。感染は、１０４ 細胞／穴を有し、ＭＯＩ（感染効率）０．００２で感染させた９６穴のプレートを用いて行う。評価する化合物は、先ずジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で最終濃度の１０ｍＭまで稀釈し、続いてベース媒体ＲＰＭＩ １６４０で２０μＭまで稀釈した。
【００９８】
単離されたＨＩＶ Ｚ６で最初に感染した細胞の９つの穴は、２の因数（底対数２）によって、２０μＭで化合物の低下している濃度に曝された。用いた培養媒体は、１０％ウシ胎児の血清、抗生物質ストレプトアビジン／ペニシリン及びＬ−グルタミンを添加したＲＰＭＩ １６４０である。最も濃縮された穴は、最終濃度の１００μＭを有し、続いての稀釈は、１０μＭ、５μＭ、１．２５ μＭ、０．６２５ μＭ、０．３１２ μＭ、０．１５６ μＭ、０．０７８ μＭ及び０．０３９ μＭであった。
【００９９】
最終の１０番目の穴は、薬品のブランクがないよう、感染の対照として保持しておいた。後の統計分析のために１０個の穴の各ラインを３つ複製した。試験した化合物と同一の稀釈では、インジナビルを対照として用いた。上に説明したように稀釈した本発明の化合物を、細胞を有する１０個の穴の４番目の穴に適用することにより、細胞毒性分析を行った。５％ ＣＯ２、３７℃の温度でプレートを乾燥器内に維持し、感染後４日目に確認されるシンシチウムの発生を分析するための光学位相差顕微鏡により毎日検証した。
【０１００】
アッセイを示すために用いた技術は、細胞生存度を測定するために、感染後６日目に３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−テトラゾール−ブロマイドにより色を着けることである（ＭＴＴ法）（ナカシマら； １９８９）。発色したら、４９０λ吸収フィルタを用いてＥＬＩＳＡ法により９６穴プレートを読んだ。結果は、マイクロソフト社のＥｘｃｅｌのマトリックスを用い、ブランクを補正し、細胞生存度の測定としてアッセイの発生周波数グラフのプロッティング（感染していない穴の生菌からの排出を１００％とした百分率で表す）を行って分析した。ＩＣ５０ 計算のカットオフポイントとして基準の排出の５０％の値が考えられる。この値は、対数回帰曲線式のグラフのプロッティング後に得られ、点は曲線の平坦域が形成される前にＩＣ曲線から得られた。得られた結果を表５に示す。
【表８】
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【０１０１】
本発明について好適実施例の点から説明してきたが、特許請求の範囲で確定された本発明の範囲を逸脱しない限りにおいて、種々の改変及び変更が可能であることは、当業者にとって明らかである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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