(57)【要約】本発明は、サルメテロールとロフレポニドの組合せを含有する医薬製剤、及び、当該製剤の医療における使用、特に呼吸器疾患の予防及び治療における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
サルメテロール又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体とロフレポニド又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体、及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含み、場合により、１種以上の別の治療用成分をも含む医薬製剤。
【請求項２】
キシナホ酸サルメテロールとパルミチン酸ロフレポニド、及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含み、場合により、１種以上の別の治療用成分をも含む医薬製剤。
【請求項３】
吸入による投与に適した製剤である、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
製薬上許容される担体又は賦形剤がラクトースである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
製薬上許容される担体又は賦形剤が、１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
選択的β２−アドレナリン受容体アゴニスト及び／又は抗炎症性コルチコステロイドでの兆候を有するヒト等の哺乳動物の臨床状態の予防又は治療方法であって、治療上有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項７】
臨床状態が、可逆的気道閉塞関連疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道感染症、又は上部気道疾患である、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、サルメテロールとロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ）の組合せに関し、より詳細には、サルメテロールとロフレポニドの組合せを含有する組成物及びその様な組成物の医療における使用、特に呼吸器疾患の予防及び治療における使用に関する。
ＧＢ−２１４０８００には、臨床において気管支喘息及び関連疾患の治療に現在使用されている、４−ヒドロキシ−α１−［［［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］メチル］−１，３−ベンゼンジメタノール　１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシレート（キシナホ酸サルメテロール）を包含する、β２−アドレナリン受容体アゴニストであるフェネタノールアミン化合物が記載されている。
ＷＯ９２／１３８７２には、ロフレポニド（即ち、１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン）とその塩類及びエステル類、並びにその医薬製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）が記載されている。ロフレポニドは、気管支喘息及び関連疾患の治療での使用が提案されている抗炎症性コルチコステロイドである。
キシナホ酸サルメテロールによる治療やロフレポニドによる治療は有効な治療であり得るが、臨床においては、強力で選択的な作用を有し且つ有利な作用特性を有する喘息の治療法が必要とされている。
従って、本発明により、サルメテロール又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体とロフレポニド又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の組合せが提供される。
上記組合せの化合物は、同じ医薬製剤として若しくは別個の医薬製剤として同時に投与してもよいし、又は、逐次投与してもよいことは理解される。逐次投与する場合は、当該組合せの有益な治療効果を失うほどには第二の化合物の投与を遅らせてはならない。
本発明の別の態様により、サルメテロール又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体とロフレポニド又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体、及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含み、場合により、１種以上の別の治療用成分をも含む医薬製剤（医薬配合物）が提供される。本発明の好ましい態様により、キシナホ酸サルメテロールとパルミチン酸ロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含み、場合により、１種以上の別の治療用成分をも含む医薬製剤が提供される。最も好ましい態様においては、上記医薬製剤は、吸入による投与に適した製剤である。
本発明が本明細書において記載されている本発明の特別の態様と好ましい態様の全ての組合せを包含することは理解されたい。
当業者であれば理解できるように、サルメテロールには１つの不斉中心が存在し、ロフレポニドには複数の不斉中心が存在する。本発明は、実質的に純粋な形態又は任意の比率の混合形態のどちらにおいてもサルメテロールの（Ｓ）エナンチオマーと（Ｒ）エナンチオマーの両方を包含すると共に、実質的に純粋な形態又は任意の比率の混合形態のどちらにおいてもロフレポニドの各異性体、特に、（２２Ｒ）異性体及び（２２Ｓ）異性体を包含する。サルメテロールのエナンチオマーに関しては、例えば、ＥＰ−０４２２８８９及びＷＯ９９／１３８６７に既に記述されている。ロフレポニドの異性体に関しては、ＷＯ９２／１３８７２に既に記述されている。
用語「生理学的に機能的な誘導体（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）」は、例えば体内でサルメテロール又はロフレポニドの遊離化合物に変換され得ることにより、サルメテロール又はロフレポニドの遊離化合物が有する生理学的機能と同一の生理学的機能を有するサルメテロール又はロフレポニドの化学的誘導体を意味する。本発明における生理学的に機能的な誘導体の例としてはエステルを挙げることができる。
本発明において適する塩には、有機酸と形成される塩及び無機酸と形成される塩の両方が包含される。医薬的に許容可能な酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、及びナフタレンカルボン酸（例えば、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）により形成される酸付加塩を挙げることができるが、これらに限定されない。
サルメテロール又はロフレポニドの医薬的に許容可能なエステルは、Ｃ１−６アルキルエステル、アリールエステル、アリールＣ１−６アルキルエステル又はアミノ酸エステルに変換されたヒドロキシル基を有し得る。
上記した様に、サルメテロールとロフレポニドの各々、及びそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体が、呼吸器疾患の治療に使用されることは、既に記述されている。従って、サルメテロール、その医薬的に許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体の製剤、並びに、ロフレポニド、その医薬的に許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体の製剤は、選択的β２−アドレナリン受容体アゴニスト及び／又は抗炎症性コルチコステロイドでの治療を必要とする臨床状態の予防及び治療において使用されている。その様な状態としては、可逆的気道閉塞関連疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば、慢性の笛声喘鳴のある気管支炎（ｃｈｒｏｎｉｃ ａｎｄ ｗｈｅｅｚｙ ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）、肺気腫）、気道感染症、及び上部気道疾患等が挙げられる。
従って、本発明は、選択的β２−アドレナリン受容体アゴニスト及び／又は抗炎症性コルチコステロイドでの治療を必要とするヒト等の哺乳動物の臨床状態の予防又は治療方法を提供し、該方法は、サルメテロール又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体とロフレポニド又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の組合せの治療上有効な量を投与することを含んで成る。本発明は、さらに、選択的β２−アドレナリン受容体アゴニスト及び／又は抗炎症性コルチコステロイドでの治療を必要とするヒト等の哺乳動物の臨床状態の予防又は治療方法を提供し、該方法は、サルメテロール又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体とロフレポニド又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体、及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含む医薬製剤の治療上有効な量を投与することを含んで成る。好ましい態様においては、キシナホ酸サルメテロールとパルミチン酸ロフレポニド、及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含む医薬製剤の治療上有効な量を投与することを含んで成る上記方法が提供される。特に、本発明は、可逆的気道閉塞関連疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道感染症、又は上部気道疾患を予防又は治療するための上記方法を提供する。
あるいは、治療において使用するための、特に、選択的β２−アドレナリン受容体アゴニスト及び／又は抗炎症性コルチコステロイドでの治療を必要とする臨床状態の予防又は治療で使用するための、サルメテロール又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体とロフレポニド又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の組合せが提供される。特に、治療において使用するための、特に、選択的β２−アドレナリン受容体アゴニスト及び／又は抗炎症性コルチコステロイドでの治療を必要とする臨床状態の予防又は治療で使用するための、サルメテロール又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体（好適には、キシナホ酸サルメテロール）とロフレポニド又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体（好適には、パルミチン酸ロフレポニド）、及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含む医薬製剤が提供される。好ましい態様において、本発明は、可逆的気道閉塞関連疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道感染症、又は上部気道疾患の予防又は治療に関する。　治療効果を達成するのに必要な、サルメテロールとロフレポニド又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の量は、もちろん、特定の化合物、投与経路、治療を受けている患者、及び治療される特定の障害又は疾患により変動する。単独療法として、キシナホ酸サルメテロールは、成人のヒトに対して、一般に、１日当たり２回、５０ｍｃｇ〜１００ｍｃｇの用量でエアゾル吸入により投与される。単独療法として、ロフレポニドは、成人のヒトに対して、１０ｍｃｇ〜１０００ｍｃｇの用量、好ましくは、２０ｍｃｇ〜２５０ｍｃｇの用量でエアゾル吸入により投与されるとＷＯ９２／１３８７２に記載されている。
本発明の組合せの活性成分を原料の化学物質のままで投与することも可能であるが、それらの活性成分を医薬製剤として投与するのが好ましい。本発明の組合せの個々の化合物を別々に投与する場合は、それらは一般に、それぞれ、本技術分野で既に記述されている医薬製剤として投与される。
医薬製剤は、しばしば、一定期間内に服用すべき治療用薬剤の全てを単一包装内に含む「患者専用パック（ｐａｔｉｅｎｔ ｐａｃｋｓ）」に入れて患者に対して処方される。通常因習的な処方箋を含まない患者専用パックは、患者専用パックに含まれている添付文書を患者がいつも自由に利用することができる点で、大型包装で供給された薬品を薬剤師が患者に供給する量に小分けする因習的な処方箋よりも有利である。添付文書を含ませることにより、医師の指示に対する患者のコンプライアンスが改善され、従って、一般に治療がよりうまく行くことが分かっている。本発明の組合せの正確な使用方法を患者に指示する添付文書を含んでいる単一の患者専用パック又は各成分化合物の患者専用パックを用いて本発明の組合せを患者に与えることが、本発明のさらなる望ましい態様であることは理解されよう。
本明細書の以下の記載において、用語「活性成分」は、サルメテロール又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体、好ましくはキシナホ酸サルメテロール、とパルミチン酸ロフレポニド又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を意味する。
吸入に適する本発明の医薬製剤は、好適には、１回の吸入で治療上有効な用量、例えば、１０ｍｃｇ〜１５０ｍｃｇ、好ましくは５０ｍｃｇの用量のサルメテロール、及び１０ｍｃｇ〜１．６ｍｇ、好ましくは２０ｍｃｇ〜２５０ｍｃｇの用量のロフレポニドを提供できる様な量で活性成分を含有する。本発明の医薬製剤は、さらに、別の治療薬、例えば、別のコルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカソン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フロ酸モメタソン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）、トリアムシノロンアセトニド又はブデソニド）又はＮＳＡＩＤ類（例えば、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ ｓｏｄｉｕｍ）、ＰＤＥ−４阻害薬、ロイコトリエン拮抗薬、ｉＮＯＳ阻害薬、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害薬、β−２インテグリン拮抗薬、並びにアデノシン２ａ作動薬）等の抗炎症薬、又は、別のβ２−アドレナリン受容体作動薬（例えば、サルブタモール、ホルモテロール、フェノテロール又はテルブタリン、及びその塩）や、抗コリン作動薬（例えば、イプラトロピウム又はチオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ））等をも含有し得る。
最も適する投与経路は、例えば、投与される患者の状態及び疾患に依存し得るが、本発明の製剤（配合物）は、経口投与、非経口投与（皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、静脈内投与及び関節内投与等）、吸入投与（種々のタイプの計量式加圧噴霧器（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｐｒｅｓｓｕｒｉｓｅｄ ａｅｒｏｓｏｌｓ）、ネブライザー又は吹入れ器によって生じ得る微粒子状ダスト又はミスト等）、直腸内投与及び局所投与（経皮投与、口腔内投与、舌下投与及び眼内投与等）に適する製剤を包含する。本発明の製剤は、単位投薬量の形態で提供するのが便利であり得、調剤分野でよく知られている任意の方法で調製し得る。全ての調製方法には、１種以上の副成分を構成する担体と活性成分を一緒にする工程が含まれている。一般に、本発明の製剤は、活性成分を液体担体若しくは微粉砕された固体担体又はその両方と均質且つ十分に混合した後、必要な場合には、生成物を所望の剤形に成形することで調製される。
吸入用の製剤としては、好ましくはラクトースを含有する粉末状組成物、及び、例えば水性の溶液若しくは懸濁液又はエーロゾルとして製剤し得る噴霧用組成物等を挙げることができる。上記エーロゾルは、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、二酸化炭素又はその他の適切なガス等の適切な噴射剤を用いて加圧されたパックから噴射される。好適なエーロゾル製剤としては、ＥＰ−０３７２７７７やＷＯ９３／１１７４３に記載されたもの等を挙げることができる。懸濁剤エーロゾルの場合は、エーロゾル製剤を投与したときに実質的に全ての活性成分が肺に吸入されるように、活性成分を微粉化すべきである。即ち、活性成分の粒径は１００ミクロン未満、望ましくは２０ミクロン未満、好ましくは１〜１０ミクロンの範囲、例えば１〜５ミクロンである。
鼻腔内投与用噴霧液は、水性又は非水性のビヒクルを用い、さらに、増粘剤、ｐＨ調節用緩衝塩、酸若しくはアルカリ、等張性調節剤又は酸化防止剤等の添加剤を加えて製剤し得る。
吸入器又は吹入れ器で使用するための、例えばゼラチン製のカプセル及びカートリッジ、又は例えば積層アルミニウムフォイル製のブリスタは、活性成分とラクトース又はデンプン等の適切な粉末基剤の粉末混合物を含ませて製剤し得る。この態様においては、乾燥粉末製剤を投与したときに実質的に全ての活性成分が肺に吸入されるように、活性成分は適切に微粉化される。即ち、活性成分の粒径は１００ミクロン未満、望ましくは２０ミクロン未満、好ましくは１〜１０ミクロンの範囲である。
噴霧（ｎｅｂｕｌａｔｉｏｎ）による吸入のための溶液は、水性ビヒクルを用い、酸又はアルカリ、緩衝塩、等張性調節剤又は抗菌剤等の添加剤を加えて製剤し得る。これらは、濾過又はオートクレーブ内での加熱により滅菌し得るか又は非滅菌製品として提供し得る。
好ましい単位投薬量製剤は、上記した医薬的に有効な用量の活性成分又はその適切な一部分を含有する製剤である。従って、計量加圧噴霧器により薬物を送達することを意図した製剤の場合は、治療上有効な用量を送達するのに２吹きが必要であるように、エーロゾルの１吹きで治療上有効量の半分を送達し得る。
本発明の製剤が、上記で特に言及した成分の他に、この種の型の製剤に関連する技術分野で一般的な別の物質をも含有し得ることは理解されたい。さらに、本願で特許請求されている製剤は、米国食品医薬品局（ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇｓ Ａｇｅｎｃｙ）により定義されている生物学的等価物を包含する。
本発明をさらによく理解するために、以下の実施例は例証を目的として記載されている。
実施例
Ａ：計量式吸入器
実施例１
【表１】
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微粉化された活性成分をアルミニウム製容器の中に計りとり、次いで、魔法瓶から１，１，１，２−テトラフルオロエタンを添加し、絞り弁（ｍｅｔｅｒｉｎｇ ｖａｌｖｅ）を所定の位置にクリンプした。
実施例２の製剤に対しても同様の方法を用いることができる。
実施例２
【表２】
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Ｂ：乾燥粉末吸入器
実施例３
【表３】
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活性成分を微粉化し、上記に示されている割合でラクトースとバルクブレンドした。当該ブレンドを、硬質ゼラチンカプセル若しくはカートリッジに詰めるか、又は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ吸入器、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ吸入器若しくはＤｉｓｋｕｓ吸入器（Ｒｏｔａｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ、及びＤｉｓｋｕｓの各々は、Ｇｌａｘｏ　Ｇｒｏｕｐ　Ｌｉｍｉｔｅｄの商標である）等の吸入器によって投与するための特別に考案された二重ホイルブリスターパックに詰める。
実施例４の製剤に対しても同様の方法を用いることができる。
実施例４
【表４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004500436.tif 000018