(57)【要約】本発明は、以下を含有する組成物、治療的組み合わせおよび方法を提供し、これは、血管状態を処置しステロールの血漿レベルを低下させるのに有用であり得る：（ａ）少なくとも１種のステロール吸収阻害剤；および（ｂ）少なくとも１種の血液調整剤。他の実施形態では、本発明は、以下を含有する組成物を提供する：（ａ）少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物もしくは少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはこの少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物もしくはこの少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ；および（ｂ）血管状態を治療するための少なくとも１種の血液調整剤であって、該血液調整剤は、成分（ａ）とは異なる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含有する、組成物：
（ａ）少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは該少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ；および
（ｂ）血管状態のための少なくとも１種の血液調整剤であって、該血液調整剤は、上記成分（ａ）とは異なる、
組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤が、式（Ｉ）またはその異性体、あるいは式（Ｉ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（Ｉ）の化合物またはその異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグにより表される、請求項１に記載の組成物：
【化１】
2004517920.tif 000067
ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択される；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
ｑは、０または１である；
ｒは、０または１である；
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択され、但し、ｑおよびｒの少なくとも１個は、１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６である；但し、ｐが０でありｒが１のとき、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、
組成物。
【請求項３】
前記ステロール吸収阻害剤が、以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2004517920.tif 000068
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物のプロドラッグで表わされる、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤が、式（ＩＩＩ）またはその異性体、あるいは式（ＩＩＩ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＩＩＩ）の化合物またはその異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグで表わされる、請求項１に記載の組成物：
【化３】
2004517920.tif 000069
ここで、上記式（ＩＩＩ）では：
Ａｒ１は、Ｒ３−置換アリールである；
Ａｒ２は、Ｒ４−置換アリールである；
Ａｒ３は、Ｒ５−置換アリールである；
ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏである；
ｑは、１、２または３である；
ｐは、０、１、２、３または４である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、
組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤が、式（ＩＶ）またはその異性体、あるいは式（ＩＶ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＩＶ）の化合物またはその異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグで表わされる、請求項１に記載の組成物：
【化４】
2004517920.tif 000070
ここで、上記式（ＩＶ）では：
Ａは、Ｒ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルおよびＲ２−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３−置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールである；
Ｑは、結合、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともにスピロ基
【化５】
2004517920.tif 000071
を形成する；そして
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、２〜６であり、但し、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であり、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であり、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；
Ｒ５は、以下から選択される：
【化６】
2004517920.tif 000072
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択される；またはＲ５は、隣接するＲ６と一緒になって、またはＲ５は、隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；但し、Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；但し、ａが２または３のとき、Ｒ６は、同一または異なり得る；但し、ｂが２または３のとき、Ｒ７は、同一または異なり得る；そして
Ｑが結合であるとき、Ｒ１はまた、以下から選択され得る：
【化７】
2004517920.tif 000073
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、＝Ｏであるか、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；ｔは、０または１である；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４である；但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５である；但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃｌ〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群から選択される１〜３個の置換基であり、該置換基は、環炭素原子上にある；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基であるとき、Ｒ２は、定義したとおりであるか、または＝Ｏもしくは
【化８】
2004517920.tif 000074
である；そしてＲ２が置換可能環窒素上の置換基であり、それは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１〜６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【化９】
2004517920.tif 000075
である；
ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４である
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群から選択される１〜３個の基である；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールである；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、
組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤が、式（Ｖ）で表わされるか、もしくはその異性体、または式（Ｖ）の化合物もしくはその異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式（Ｖ）の化合物もしくはその異性体、その塩または溶媒和物のプロドラッグである、請求項１に記載の組成物：
【化１０】
2004517920.tif 000076
ここで、上記式（Ｖ）では：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリールまたはヘテロアリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールである；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７である；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールである；またはＲおよびＲ１は、一緒になって、＝Ｏである；
ｑは、０または１である；
ｒは、０、１または２である；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４または５である；但し、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、独立して、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである；
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から選択される１〜５個の置換基である、
組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤が、式（ＶＩ）で表わされるか、もしくはその異性体、または式（ＶＩ）の化合物もしくはその異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式（ＶＩ）の化合物もしくはその異性体、その塩または溶媒和物のプロドラッグである、請求項１に記載の組成物：
【化１１】
2004517920.tif 000077
ここで、上記式（ＶＩ）では：
Ｒ１は、
【化１２】
2004517920.tif 000078
である；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、以下からなる群から選択される：−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である；またはＲ１は、隣接するＲ２と一緒になって、またはＲ１は、隣接するＲ３と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成する；
ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｖは、１である；但し、Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｕは、１である；但し、ｖが２または３のとき、複数のＲ２は、同一または異なり得る；また、但し、ｕが２または３のとき、複数のＲ３は、同一または異なり得る；
Ｒ４は、以下から選択される：Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、ここで、ｍは、０、１、２、３、４または５である；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、そしてｒは、０、１、２、３、４または５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、そしてｔは、０、１、２または３であるが、但し、ｔと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、そしてｇは、０、１、２、３、４または５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−、ここで、Ｖおよびｔは、上で定義したとおりであるが、但し、ｔと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−、ここで、ＺおよびＶは、上で定義したとおりであり、そしてａ、ｂおよびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であるが、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；またはＴ−（ＣＨ２）ｓ−、ここで、Ｔは、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてｓは、０、１、２、３、４、５または６である；または
Ｒ１およびＲ４は、一緒になって、
【化１３】
2004517920.tif 000079
を形成する；
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群から選択され、そして窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキシド、または
【化１４】
2004517920.tif 000080
である；
Ｗは、環炭素原子上の置換基について、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒｌ０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、および
【化１５】
2004517920.tif 000081
からなる群より選択され、該置換ヘテロアリール環窒素原子上の該置換基は、存在するとき、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群から選択される；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択される；そして
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択される；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【化１６】
2004517920.tif 000082
、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択される；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択される；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、およびＷについて定義した基からなる群から選択される；またはＲ１５は、水素であり、そしてＲ１６およびＲ１７は、それらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成する；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである、
組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤が、式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）で表わされるか、またはその異性体、あるいは式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物またはその異性体、その塩または溶媒和物のプロドラッグである、請求項１に記載の組成物：
【化１７】
2004517920.tif 000083
ここで、上記式（ＶＩＩＡ）または式（ＶＩＩＢ）では：
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｐは、０、１または２である；
Ｂは、
【化１８】
2004517920.tif 000084
である；
Ｂ'は、
【化１９】
2004517920.tif 000085
である；
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｍは、１、２、３または４であり、そしてｑは、２、３または４である；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキルであり、ここで、該アルキルは、直鎖または分枝、飽和、または１個またはそれ以上の二重結合を含有している；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、直鎖または分枝、飽和、または１個またはそれ以上の二重結合を含有しているか、あるいはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、ｒは、０、１、２または３である；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１'、Ｒ２'およびＲ３'は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択される；
Ｒ４は、
【化２０】
2004517920.tif 000086
であり、ここで、ｎは、０、１、２または３である；
Ｒ５は、低級アルキルである；そして
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜３個の基である、
組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤が、式（ＶＩＩＩ）で表わされるか、もしくはその異性体、または式（ＶＩＩＩ）の化合物もしくはその異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式（ＶＩＩＩ）の化合物もしくはその異性体、その塩または溶媒和物のプロドラッグである、請求項１に記載の組成物：
【化２１】
2004517920.tif 000087
ここで、上記式（ＶＩＩＩ）では：
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１である；
ＧおよびＧ１は、独立して、以下からなる群から選択される：
【化２２】
2004517920.tif 000088
但し、Ｒ２６がＨまたはＯＨのとき、Ｇは、Ｈではない；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択される；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される；
Ｒ３２は、独立して、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基から選択される；またはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１、それが結合する窒素およびＲ３２が一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ置換したピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０−置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１−置換アリールである；
Ｑは、結合、または該アゼチジノンの３位置環炭素と共にスピロ基
【化２３】
2004517920.tif 000089
を形成する；そして
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、２〜６であるが、但し、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；
Ｒ１２は、以下から選択される：
【化２４】
2004517920.tif 000090
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択され；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；
但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；
但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；
但し、ａが２または３のとき、複数のＲ１３は、同一であるかまたは異なり得る；
また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ１４は、同一であるかまたは異なり得る；そして
Ｑが結合であるとき、Ｒ１はまた、以下であり得る：
【化２５】
2004517920.tif 000091
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択される；
Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであるか、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；ｔは、０または１である；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４である；
但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；
但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５である；また、但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であるが、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；そして
Ｑが結合であり、そしてＲ１が、
【化２６】
2004517920.tif 000092
であるとき、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールである；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９である；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基である；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、
組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤が、式（ＩＸ）で表わされるか、またはその異性体、または式（ＩＸ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または式（ＩＸ）の化合物またはその異性体、その塩または溶媒和物のプロドラッグである、請求項１に記載の組成物：
【化２７】
2004517920.tif 000093
ここで、上記式（ＩＸ）では：
Ｒ２６は、以下からなる群から選択される：
ａ）ＯＨ；
ｂ）ＯＣＨ３；
ｃ）フッ素；および
ｄ）塩素；
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
【化２８】
2004517920.tif 000094
−ＳＯ３Ｈ；天然および非天然アミノ酸；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択される；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる独立して群から選択される；
Ｒ３２は、独立して、Ｈ、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基から選択されるか；またはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１、それが結合する窒素およびＲ３２が、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成するか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換したピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成する；
Ａｒ１は、アリール；Ｒ１０−置換アリール；ピリジル；イソオキサゾリル；フラニル；ピロリル；チエニル；イミダゾリル；ピラゾリル；チアゾリル；ピラジニル；ピリミジニル；またはピリダジニルである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１−置換アリールである；
Ｑは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、２〜６であるか、または該アゼチジノンの３位置環炭素と共にスピロ基
【化２９】
2004517920.tif 000095
を形成する；
Ｒ１２は、以下から選択される：
【化３０】
2004517920.tif 000096
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択されるか；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；但し、ａが２または３のとき、複数のＲ１３は、同一または異なり得る；また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ１４は、同一または異なり得る；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールである；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９である；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基である；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、
組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１種の血液調整剤が、抗凝血薬、抗血栓薬、フィブリノーゲンレセプタアンタゴニスト、血小板阻害剤、血小板凝集阻害剤、ヘモレオロジック剤、リポタンパク質関連凝血防止剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１種の血液調整剤が、抗凝血薬である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記抗凝血薬が、アルガトロバン、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、デシルジン、ジクマロール、リアポレートナトリウム、ナファモスタットメシレート、フェンプロクモン、チンザパリンナトリウム、ワルファリンナトリウムおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１種の血液調整剤が、抗血栓薬である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記抗血栓薬が、塩酸アナグレリド、ビバリルジン、シロスタゾール、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシビン、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、フルレトフェン、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン、塩酸ロトラフィバン、ナプサガトラン、酢酸オルボフィバン、酢酸ロキシフィバン、シブラフィバン、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、アブシキサマブ、ゾリモマブアリトックスおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１種の血液調整剤が、フィブリノーゲンレセプタアンタゴニストである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記フィブリノーゲンレセプタアンタゴニストが、酢酸ロキシフィバン、フラダフィバン、オルボフィバン、塩酸ロトラフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン、モノクローナル抗体７Ｅ３、シブラフィバンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１種の血液調整剤が、血小板阻害剤である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記血小板阻害剤が、シロスタゾール、重硫酸クロピドグレル、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、塩酸チクロピジン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ジピリダモールおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記血小板阻害剤が、アスピリンである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも１種の血液調整剤が、血小板凝集阻害剤である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記血小板凝集阻害剤が、アカデシン、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イタジグレル、リファリジン、塩酸ロトラフィバン、酢酸オルボフィバン、オキサグレレート、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバン、キセミロフィバンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記少なくとも１種の血液調整剤が、ヘモレオロジック剤である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２４】
ヘモレオロジック剤が、ペントキシフィリンである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも１種の血液調整剤が、リポタンパク質関連凝血防止剤である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記少なくとも１種の血液調整剤が、第Ｘａ因子阻害剤である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記第Ｘａ因子阻害剤が、二置換ピラゾリン、二置換トリアゾリン、置換ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニル］プロピルアミド、置換ｎ−［（アミノメチル）フェニル］プロピルアミド、組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ベンズイミダゾリン、ベンゾキサゾリノン、ベンゾピペラジノン、インダノン、二塩基（アミジノアリール）プロパン酸誘導体、アミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−イソオキサゾリジン、アミジノインドール、アミジノアゾール、ビス−アリールスルホニルアミノベンズアミド誘導体、ペプチド性第Ｘａ因子阻害剤およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記少なくとも１種の血液調整剤が、低分子量ヘパリンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
前記低分子量ヘパリンが、エノキサパリン、ナルドロパリン、ダルテパリン、セルトロパリン、パルナパリン、レビパリン、チンザパリンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記少なくとも１種の血液調整剤が、ヘパリノイドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
前記ヘパリノイドが、ダナパロイドである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記少なくとも１種の血液調整剤が、第ＶＩＩａ因子阻害剤である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記第ＶＩＩａ因子阻害剤が、４Ｈ−３１−ベンゾオキサジン−４−オン、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−チオン、キナゾリン−４−オン、キナゾリン−４−チオン、ベンゾチアジン−４−オン、イミダゾリル−ボロン酸誘導ペプチドアナログＴＦＰＩ誘導ペプチドおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記第ＶＩＩａ因子阻害剤が、ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロアセテート、ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノメチル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミド、トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロアセテート、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロアセテート）およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
さらに、少なくとも１種のコレステロール生合成阻害剤を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３６】
前記少なくとも１種のコレステロール生合成阻害剤が、少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含有する、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンである、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
さらに、少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３９】
さらに、少なくとも１種の低密度リポタンパク質レセプター活性化剤を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４０】
さらに、少なくとも１種のＯｍｅｇａ  ３脂肪酸を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４１】
さらに、少なくとも１種の水溶性天然繊維を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４２】
さらに、少なくとも１種の酸化防止剤またはビタミンを含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記少なくとも１種の血液調整剤が、１日あたり約１〜約１０００ミリグラムの範囲の血液調整剤の量で、哺乳動物に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４４】
前記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤が、１日あたり約０．１〜約１０００ミリグラムの範囲のステロール吸収阻害剤の量で、哺乳動物に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４５】
血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するかあるいは哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くするための薬学的組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の組成物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項４６】
血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するかあるいは哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、該方法は、このような治療が必要な哺乳動物に、以下を投与する工程を包含する：
（ａ）有効量の少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または該少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物のプロドラッグ；および
（ｂ）有効量の血管状態用の少なくとも１種の血液調整剤であって、該血液調整剤は、該ステロール吸収阻害剤とは異なる、血液調整剤。
【請求項４７】
以下を含有する、治療的組み合わせ：
（ａ）第一量の少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または該少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物のプロドラッグ；および
（ｂ）第二量の少なくとも１種の血液調整剤であって、該血液調整剤は、該ステロール吸収阻害剤とは異なる、血液調整剤、
ここで、該第一量および該第二量は、一緒になって、血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するかあるいは哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする治療有効量を構成する、
治療的組み合わせ。
【請求項４８】
血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するかあるいは哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求項４７に記載の治療的組み合わせを投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮特許出願第６０／３２４，１２３号（これは、２００１年９月２１日に出願された）、米国仮特許出願第６０／２６４，３９６号（これは、２００１年１月２６日に出願された）、米国仮特許出願第６０／２６４，６００号（これは、２００１年１月２６日に出願された）および米国仮特許出願第６０／２６４，２７５号（これは、２００１年１月２６日に出願された）から優先権の利益を主張しており、各内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、哺乳動物における血管状態を治療する方法、組成物および治療的組み合わせに関し、これらは、血液調整剤およびステロール吸収阻害剤を含有する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
血管病とは、血管（小動脈および大動脈ならびに静脈を含めて）および血流の全ての障害を広く含む用語である。最も一般的な形態の血管病には、動脈硬化症があり、これは、動脈壁の肥厚および硬化に関連した状態である。大きな血管の動脈硬化症は、アテローム性動脈硬化症と呼ばれている。アテローム性動脈硬化症は、血管障害（例えば、冠状動脈病、大動脈瘤、下肢の動脈病および脳血管病）の主な根本要因である。
【０００４】
アテローム硬化型冠状動脈性心臓病の１つの主な危険因子には、高い血清コレステロールがある。２２５〜２５０ｍｇ／ｄｌを超える全コレステロールレベルは、血管病（特に、冠状動脈性心臓病）の危険の著しい上昇に関連している。
【０００５】
コレステリルエステルは、アテローム硬化型損傷の主要成分であり、また、動脈壁細胞におけるコレステロールの主要な保存形態である。コレステリルエステルの形成はまた、食物コレステロールの腸管吸収におけるステップである。それゆえ、コレステリルエステルの形成を阻害し血清コレステロールを減少すると、アテローム硬化型損傷形成の進行を阻害でき、動脈壁におけるコレステリルエステルの蓄積を減少でき、また、食物のコレステロールの腸管吸収を阻止できる。
【０００６】
哺乳動物および動物での全血コレステロール恒常性の調節には、食物コレステロールの調節ならびにコレステロール生合成、胆汁酸生合成、およびコレステロール含有血漿リポタンパク質の異化の調節が含まれる。肝臓は、コレステロール生合成および異化を担う主要な臓器であり、この理由のために、肝臓は、血漿コレステロールレベルの第一の決定因子である。肝臓は、非常に低密度のリポタンパク質（ＶＬＤＬ）の合成および分泌の部位であり、これらは、引き続いて、循環において、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）に代謝される。ＬＤＬは、血漿内での主なコレステロール運搬リポタンパク質であり、それらの濃度の上昇は、アテローム性動脈硬化症の増加と相関している。コレステロールの腸管吸収が何らかの手段で減ると、肝臓に送達されるコレステロールが少なくなる。この作用の結果、肝臓のリポタンパク質（ＶＬＤＬ）の生産が減少し、血漿コレステロール（殆どは、ＬＤＬとして）の肝臓クリアランスが増加する。それゆえ、コレステロールの腸管吸収を阻害することの正味の効果は、血漿コレステロールレベルの低下である。
【０００７】
米国特許第５，７６７，１１５号、第５，６２４，９２０号、第５，６６８，９９０号、第５，６５６，６２４号および第５，６８８，７８７号は、それぞれ、ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物および置換β−ラクタム化合物を開示しており、これらは、コレステロールを低下させおよび／または哺乳動物の動脈壁でのコレステロール含有損傷の形成を阻止するのに有用である。米国特許第５，８４６，９６６号および第５，６６１，１４５号は、それぞれ、アテローム性動脈硬化症を予防または治療し、かつ血漿コレステロールレベルを低下させるＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて、ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物を開示している。
【０００８】
ＰＣＴ特許出願第ＷＯ００／３８７２５号は、心血管治療的組み合わせを開示しており、これらとしては、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導体、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質阻害剤、コレステロール吸収アンタゴニスト、フィトステロール、スタノール（ｓｔａｎｏｌ）、抗高血圧薬または胆汁酸金属イオン封鎖剤と組み合わせて、回腸胆汁酸輸送阻害剤またはコレステリンエステル輸送タンパク質阻害剤が挙げられる。
【０００９】
米国特許第５，６９８，５２７号は、コレステロール吸収阻害剤として二糖類で置換したエルゴスタノン誘導体を開示しており、これらは、単独で、またはある種の他のコレステロール低下剤と組合せて使用され、高コレステロール血症および関連した疾患の治療で有用である。
【００１０】
血管状態は、しばしば、血栓現象に関連しており、これらは、時には、心筋梗塞、発作および虚血性発作を引き起こす。血栓現象とは、血栓（例えば、血餅）の形成または存在に関連した現象であり、これは、血液因子（主に、細胞要素を取り込んだ血小板およびフィブリン）の凝集が原因であり、しばしば、その形成点における血管の閉塞を引き起こす。
【００１１】
血液凝固は、種々の血液成分または因子の複雑な相互作用からなる過程であり、これは、最終的には、フィブリン血餅を生じる。一般に、凝固「カスケード」と呼ばれているものに関与している血液成分には、プロ酵素またはチモーゲン（酵素的に不活性なタンパク質）があり、これらは、活性化因子それ自体（活性化凝固因子）の作用により、タンパク質分解酵素に変換される。このような変換を受ける凝固因子は、「活性因子」と一般に呼ばれ、凝固因子の名称に文字「ａ」を付けることにより、命名されている（例えば、ｆＶＩＩａ）。
【００１２】
活性化第Ｘ因子（ｆＸａ）は、プロトロンビンをトロンビンに変換するために必要とされ、トロンビンは、次いで、フィブリン血餅の形成の最終段階として、フィブリノーゲンをフィブリンに変換する。第Ｘ因子の活性化を促進する２つの系または経路がある。「内因性経路」とは、血漿内にだけ存在している因子を利用することによりトロンビンを形成する反応をいう。一連のプロテアーゼ媒介性の活性化は、最終的には、第ＩＸａ因子を生じ、第ＩＸａ因子は、第ＶＩＩＩａ因子と共に、第Ｘ因子を第Ｘａ因子に開裂する。同じタンパク質分解は、血液凝固の「外因性経路」において、ｆＶＩＩａおよびその共因子であるＴＦにより、もたらされる。ＴＦは、膜結合タンパク質であり、通常、血漿内で循環しない。しかしながら、血管が崩壊すると、それは、露出され、ｆＶＩＩａと複合体を形成して、Ｃａ２＋およびリン脂質の存在下にて、第Ｘ因子の活性化または第ＩＸ因子の活性化を触媒する。止血における２つの凝固経路の相対的な重要性は、明らかではないものの、最近では、ｆＶＩＩａおよびＴＦは、血液凝固の開始および調節において、重要な役割を果たすことが分かっている。
【００１３】
ＦＶＩＩは、微量な血漿糖タンパク質であり、これは、血液中にて、単鎖チモーゲンとして循環している。このチモーゲンは、触媒的に不活性である。単鎖ｆＶＩＩは、インビトロにて、第Ｘａ因子、第ＸＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第ｆＶＩＩａ因子またはトロンビンにより、２本鎖ｆＶＩＩａに変換され得る。第Ｘａ因子は、ｆＶＩＩの主要な生理学的活性化剤であると考えられている。止血に関与している他の数種の血漿タンパク質と同様に、ｆＶＩＩは、その活性について、ビタミンＫに依存しており、これは、このタンパク質のアミノ末端でクラスター化した複数のグルタミン酸残基のγ−カルボキシル化に必要である。これらのγ−カルボキシル化グルタミン酸は、ｆＶＩＩとリン脂質との金属会合相互作用に必要である。
【００１４】
チモーゲンｆＶＩＩの活性化２本鎖分子への変換は、内部Ａｒｇ１５２−ＩＩｅ  １５３ペプチド結合の開裂により起こる。ＴＦ、リン脂質およびカルシウムイオンの存在下にて、この２本鎖ｆＶＩＩａは、限られたタンパク質分解により、第Ｘ因子または第ＩＸ因子を急速に活性化する。
【００１５】
しばしば、患者において凝固カスケードを選択的に阻止または阻害することが望まれている。血液調整剤（例えば、ヘパリン、クマリン、クマリン誘導体、インダンジオン誘導体、トロンビン阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、改変ｆＶＩＩまたは他の因子）が使用され得る。
【００１６】
血液を調整する薬剤を使用することは、アテローム性動脈硬化症を含めた多数の血管病状態において、有益である。血管壁における平滑筋細胞（ＳＭＣｓ）の増殖は、血管再構成後または他の血管傷害に応答して、アテローム性動脈硬化症での血管損傷の形成における重要な現象である。ＳＭＣの増殖は、典型的には、傷害の最初の数週間以内から６ヶ月までに起こる。
【００１７】
血管形成術またはバイパス移植で治療した患者の約３０％以上では、血栓症および／またはＳＭＣ増殖により、血管の再閉塞が起こる。手術に引き続くこの血管の閉鎖は、再狭窄として知られている。
【００１８】
改変ＦＶＩＩａは、おそらく、狭窄した血管の治療後、最初に、低下した凝血促進活性およびトロンビン発生の結果として、この再狭窄過程を効果的に抑制することが明らかとなっている（例えば、米国特許第５，６３９，７３９号を参照）。
【００１９】
他の血液調整剤は、血管状態に関連した血栓現象を治療するのに使用されている（例えば、ＷＯ０１／２１／２１２５９を参照）。血管病の治療における最近の改良にもかかわらず、依然として、当該技術分野では、改良された組成物および治療が必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
（発明の要旨）
１実施形態では、本発明は、以下を含有する組成物を提供する：（ａ）少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物のプロドラッグ；および（ｂ）上記成分（ａ）とは異なる血液調整剤。
【００２１】
他の実施形態では、本発明は、以下を含有する組成物を提供する：（ａ）少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物もしくは少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいはこの少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物もしくはこの少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ；および（ｂ）血管状態を治療するための少なくとも１種の血液調整剤であって、該血液調整剤は、成分（ａ）とは異なる。
【００２２】
他の実施形態では、本発明は、以下を含有する組成物を提供する：
（ａ）以下の式（ＩＩ）：
【００２３】
【化３１】
2004517920.tif 000002
で表わされる化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ：および
（ｂ）血管状態を治療する少なくとも１種の血液調整剤であって、該血液調整剤は、成分（ａ）とは異なる。
【００２４】
血管状態を治療または予防するか、哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする薬学的組成物がまた提供され、該薬学的組成物は、治療有効量の上記組成物または治療的組み合わせおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する。
【００２５】
血管状態を治療または予防する方法および／または哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法もまた提供され、これらの方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の上記組成物または治療的組み合わせを投与する工程を包含する。
【００２６】
操作実施例以外、または他に指示がない場合、本明細書および請求の範囲で使用する成分の量、反応条件などを示す全ての数は、全ての場合において、「約」との用語で修飾されることが理解される。
【００２７】
（詳細な説明）
１実施形態では、本発明は、以下で詳細に述べるような少なくとも１種（１種またはそれ以上）の血液調整剤および少なくとも（１種またはそれ以上）のステロール吸収阻害剤（これには、例えば、置換アゼチジノンステロール吸収阻害剤または置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない）を含有する組成物、薬学的組成物、治療的組み合わせ、キットおよびそれを使用する治療方法に関する。
【００２８】
本発明の組成物および治療的組み合わせは、「血管状態」（例えば、アテローム性動脈硬化症、高脂血症（これには、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症（ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）が挙げられるが、これらに限定されない）、血管炎症、高血圧、狭心症、心不整脈、発作）ならびに糖尿病、肥満のような状態を治療しおよび／または血漿内のステロールレベルを低くする治療有効量で、このような治療を必要とする哺乳動物に投与できる。これらの組成物および治療は、これらの化合物と体内の作用部位（例えば、哺乳動物またはヒトの血漿、肝臓または小腸）との接触を生じる任意の適当な手段により、投与できる。
【００２９】
本明細書中で使用する「血液調整剤」とは、所定容量の血液あたりの血小板の数を変えるか、血小板の機能（これには、血小板の接着、凝集または因子放出が挙げられるが、これらに限定されない）を阻害するか、またはある種の血液学的悪性疾患における異常に高いレベルの患者の血小板数を適当な正常レベルに下げる薬剤であって、血餅形成に負に影響でき、血液粘度を低くできる薬剤を意味する。本発明で有用な血液調整剤には、抗凝血薬、抗血栓薬、フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト、血小板阻害剤、血小板凝集阻害剤、リポタンパク質関連凝血阻害剤、ヘモレオロジック剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されず、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤を除外することを意味し、以下で述べるステロール吸収阻害剤とは化学的または構造的に異なる。例えば、それらは、以下で述べるステロール吸収阻害剤とは、異なる１個またはそれ以上の原子を含有し、異なる配置の原子または異なる数の１個またはそれ以上の原子を有する。
【００３０】
「抗凝血薬」とは、血餅の形成に必須である因子の産生、堆積、開裂および／または活性化を妨げるように影響することにより凝固経路に負に影響する薬剤である。有用な抗凝血薬には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルガトロバン（２−ピペリジンカルボン酸、１−［（２Ｓ）−５−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソ−２−［［（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−メチル−８−キノリニル）スルホニル］アミノ］ペニチル］−４−メチル−、ＣＡＳ  ＲＮ  ７４８６３−８４−６）；ビバリルジン（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）（Ｌ−ロイシン，Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリルグリシルグリシルグリシルグリシル−Ｌ−アスパラギニルグリシル−Ｌ−．α．−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−．α．−グルタミル−Ｌ−．α．−グルタミル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−．α．−グルタミル−Ｌ−．α．−グルタミル−Ｌ−チロシル−ＣＡＳ  ＲＮ  １２８２７０−６０−０）；ダルテパリンナトリウム（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）（ヘパリン）例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ製の注射用ＦＲＡＧＭＩＮ（登録商標）））；デシルジン（ｄｅｓｉｒｕｄｉｎ）（Ｈｉｒｕｄｉｎ（ＨＶ１のアイソフォームＨｉｒｕｄｏ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌｉｓ）、６３−ｄｅｓｕｌｆｏ  ＣＡＳ  ＲＮ  １２０９９３−５３−５））；ジクマロール（２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン，３，３’メチレンビス［４−ヒドロキシ−ＣＡＳ  ＲＮ  ６６−７６−２、例えば、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ製のＭＥＢＡＲＡＬ（登録商標）錠剤）；リアポレートナトリウム（ｌｙａｐｏｌａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）（エチレンスルホン酸，ホモポリマー，ナトリウム塩  ＣＡＳ  ＲＮ  ２５０５３−２７−４）；ナファモステートメシレート（ｎａｆａｍｏｓｔａｔｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）（安息香酸，４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−，６−（アミノイミノメチル）−２−ナフタレニルエステル，ジメタンスルホネート  ＣＡＳ  ＲＮ  ８２９５６−１１−４）；フェンプロクモン（２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン，４−ヒドロキシ−８−メトキシ−３−（１−フェニルプロピル）−ＣＡＳ  ＲＮ  １３２６０５−６８−６）；チンザパリンナトリウム（ｔｉｎｚａｐａｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）（ヘパリン，ナトリウム塩，ＣＡＳ  ＲＮ  ９０４１−０８−１，例えば、ＤｕＰｏｎｔ製のＩＮＮＯＨＥＰ（登録商標）Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；ワルファリンナトリウム（３−（（α）−アセトニルベンジル）−４−ヒドロキシクマリン，ＣＡＳ  ＲＮ  １２９−０６−６，例えば、ＤｕＰｏｎｔ製の注射用Ｃｏｕｍａｄｉｎ）。
【００３１】
「抗血栓薬」とは、血栓の形成を防止する薬剤である。血栓とは、血液要素（主に、細胞成分を取り込んだ血小板およびフィブリン）の凝集であり、これは、しばしば、その形成点における血管の閉塞を引き起こす。抗血栓薬の適当な例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：塩酸アナグレリド（６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２（３Ｈ）−オン  モノハイドロクロライド一水和物）例えば、Ｓｈｉｒｅ  ＵＳ製のＡＧＲＹＬＩＮ（登録商標））；上記のチンザパリンナトリウム；シロスタゾール（６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノ，ＣＡＳ−７３９６３−７２−１，例えば、ＰＬＥＴＡＬ（登録商標）；錠剤（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ）；デルテパリンナトリウム（上記）；ダナパロイドナトリウム（ｄａｎａｐａｒｏｉｄ  ｓｏｄｉｕｍ），例えば、Ｏｒｇａｎｏｎ製の注射用ＯＲＧＡＲＡＮ（登録商標）；Ａｂｃｉｘｉｍａｂ（キメラヒト−マウスモノクローナル抗体７Ｅ３．のＦａｂフラグメントは、糖タンパク質（ＧＰ）ＩＩｂ／ＩＩＩａ（（α）ＩＩｂ（β）３に結合する）は、ヒト血小板のレセプターであり、そして血小板凝集を阻害する。Ａｂｃｉｘｉｍａｂはまた、血小板、血管壁内皮および平滑筋細胞において見い出されるビトロネクチン（（α）ｖ（β）３）レセプターに結合する、例えば、Ａｂｃｉｘｉｍａｂ（Ｌｉｌｙ製のＲＥＯＰＲＯ（登録商標））；イフェトロバン（ｉｆｅｔｒｏｂａｎ）（ベンゼンプロパン酸，２−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−［（ペンチルアミノ）カルボニル］−２−オキサゾリル］−７オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］−  ＣＡＳ  ＲＮ  １４３４４３−９０−７）；上記のようなビバリルジン；上記のようなシロスタゾール；硫酸エフェガトラン（ｅｆｅｇａｔｒａｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）（Ｌ−プロリンアミド，Ｎ−メチル−Ｄフェニルアラニル−Ｎ−［（１Ｓ）−４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−ホルミルブチル］−，サルフェート（１：１）ＣＡＳ  ＲＮ  １２６７２１−０７−１）；塩酸ダゾキシベン（ｄａｚｏｘｉｂｅｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（安息香酸，４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］−，モノハイドロクロライド  ＣＡＳ  ＲＮ  ７４２２６−２２−５）；ダナパロイドナトリウム（ｄａｎａｐａｒｏｉｄ  ｓｏｄｉｕｍ）（低分子量ヘパリノイド（ｈｅｐａｒｉｎｏｉｄ），硫酸ヘパランのナトリウム塩混合物（約８４％），硫酸デルマタン（ｄｅｒｍａｔａｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）（約１２％），および硫酸コンドロイチン（約４％）、ブタ腸粘膜から誘導される）；塩酸ロトラフィバン（ｌｏｔｒａｆｉｂａｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸，７−（（４，４’−ビピペリジン］−１−イル−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−，モノハイドロクロライド，（２Ｓ）−）  ＣＡＳ  ＲＮ  １７９５９９−８２−７）；（イフェトロバンナトリウム（ベンゼンプロパン酸，２−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−［（���ンチルアミノ）カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］−，一ナトリウム塩，ＣＡＳ  ＲＮ  １５６７１５−３７−６）；ラミフィバン（ｌａｍｉｆｉｂａｎ）（酢酸，［［１−［（２Ｓ）−２−［［４（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロピル］−４−ピペリジニル］オキシ］−，ＣＡＳ  ＲＮ  １４４４１２−４９−７）；フルレトフェン（ｆｌｕｒｅｔｏｆｅｎ）（１，１’−ビフェニル，４’−エチニル−２−フルオロ−ＣＡＳ  ＲＮ  ５６９１７−２９−４）；エノキサパリンナトリウム（ヘパリン，ナトリウム塩，ＣＡＳ  ＲＮ  ９０４１−０８−１）；酢酸オルボフィバン水和物（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ  ａｃｅｔａｔｅ  ｈｙｄｒａｔｅ）（β．−アラニン，Ｎ−［［［（３Ｓ）−ｌ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カルボニル］−，エチルエステル，アセテート，ハイドレート（４：４：１），  ＣＡＳ  ＲＮ  １６５８００−０５−５））；ナプサガトラン（ｎａｐｓａｇａｔｒａｎ）（グリシン，Ｎ−［［（３Ｓ）−１−（アミノイミノメチル）−３−ピペリジニル］メチル］−Ｎ２−（２−ナフタレニルスルホニル）−Ｌ−アスパラギニル−Ｎ−シクロプロピル−，ＣＡＳ  ＲＮ  １５４３９７−７７−０）；酢酸ロキシフィバン（ｒｏｘｉｆｉｂａｎ  ａｃｅｔａｔｅ）（Ｌ−アラニン，３−［［［（５Ｒ）−３−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−イソキサゾリル］アセチル］アミノ］−Ｎ−（ブトキシカルボニル）−，メチルエステル，モノアセテート，ＣＡＳ  ＲＮ  １７６０２２−５９−６）；シブラフィバン（ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ）（酢酸，［［１−［（２Ｓ）２−［［４−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−１−オキソプロピル］−４−ピペリジニル］オキシ］−，エチルエステル，ＣＡＳ  ＲＮ  １７２９２７−６５−０）；ゾリモマブアリトックス（ｚｏｌｉｍｏｍａｂ  ａｒｉｔｏｘ），（イムノグロブリンＧ１，抗（ヒトＣＤ５（抗原）重鎖）（マウスモノクローナルＨ６５−ＲＴＡ．γ．１−鎖），マウスモノクローナルＨ６５−ＲＴＡ軽鎖とのジスルフィド，二量体，リシンとのジスルフィド（トウゴマの実のＡ鎖），ＣＡＳ  ＲＮ  １４１４８３−７２−９）；トリフェナグレル（エタンアミン（Ｅｔｈａｎａｍｉｎｅ），２−［２−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−，ＣＡＳ  ＲＮ  ８４２０３−０９−８）。
【００３２】
「フィブリノーゲンレセプタアンタゴニスト」とは、血小板凝集の一般的な経路を阻害する薬剤である。適当なフィブリノーゲンレセプタアンタゴニストには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：上記の酢酸トロキシフィバン；上記の塩酸ロトラフィバン，上記のシブラフィバン，モノクローナル抗体７Ｅ３（キメラヒト−マウスモノクローナル抗体７Ｅ３．のＦａｂフラグメントは、ヒト血小板の糖タンパク質（ＧＰ）ＩＩｂ／ＩＩＩａ（（α）ＩＩｂ（β）３）レセプターに結合し、そして血小板凝集を阻害する）；オルボフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ），（β．−アラニン，Ｎ−［［［（３Ｓ）−１−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ］カルボニル］−，エチルエステル，ＣＡＳ  ＲＮ  １６３２５０−９０−６）；キセミロフィバン（ｘｅｍｉｌｏｆｉｂａｎ）（４−ペンチノン酸（Ｐｅｎｔｙｎｏｉｃ  ａｃｉｄ），３−［［４−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル］アミノ］−，エチルエステル，（３Ｓ）−，ＣＡＳ  ＲＮ  １４９８２０−７４−６）；フラダフィバン（ｆｒａｄａｆｉｂａｎ），（３−ピロリジン酢酸，５−［［［４’−（アミノイミノメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ］メチル］−２−オキソ−，（３Ｓ，５Ｓ）−，ＣＡＳ  ＲＮ  １４８３９６−３６−５）；チロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）（Ｌ−タイロシン，Ｎ−（ブチルスルホニル）−Ｏ−［４−（４−ピペリジニル）ブチル］−，ＣＡＳ  ＲＮ  １４４４９４−６５−５，例えば、Ｍｅｒｃｋ製の注射用に予め混合されたＡＧＧＲＡＳＴＡＴｔ（登録商標）。
【００３３】
「血小板阻害剤」とは、成熟血小板がそれらの正常な生理学的な役割（すなわち、それらの正常な機能）を果たす能力を弱める薬剤である。血小板は、通常、多数の生理学的過程（例えば、細胞要素および非細胞要素への接着、血餅を形成するための凝集、および成長因子（例えば、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ））および血小板顆粒成分のような因子の放出）に関与している。適当な血小板阻害剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：二硫酸クロピドグレル，（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸，．α．−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−，メチルエステル，（．α．Ｓ）−，サルフェート（１：１），例えば、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ製のＰＬＡＶＩＸ（登録商標）錠）；インドメタシン，Ｍｅｒｃｋ製のＩ．Ｖ．用ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）（インドメタシンナトリウム三水和物））；メフェナメート（ｍｅｆｅｎａｍａｔｅ），（例えば、Ｆｉｒｓｔ  Ｈｏｒｉｚａｎ製のＰｏｎｓｔｅｌ（登録商標）Ｋａｐｓｅａｌｓ（メフェナム酸）２−｛（２，３−ジメチルフェニル）アミノ−Ｎ−２，３−キシリランセラニン酸（ｘｙｌｙｌａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ））；塩酸チクロピジン，（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン，５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−，塩酸，例えば、Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製のＴＩＣＬＩＤ錠（登録商標））；エポプロステノールナトリウム，（プロスタ（Ｐｒｏｓｔａ）−５，１３−ジエン−１−酸，６，９−エポキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−，一ナトリウム塩，（５Ｚ，９．α．，１１．α．，１３Ｅ，１５Ｓ）−ＣＡＳ  ＲＮ  ６１８４９−１４−７，例えば、Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ製の注射用ＦＬＯＬＡＮ（登録商標））；アスピリン，安息香酸，２−（アセチルオキシ）−ＣＡＳ  ＲＮ  ５０−７８−２）；エポプロステロール，（プロスタ−５，１３−ジエン−１−酸，６，９−エポキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−，（５Ｚ，９．α．，１１．α．，１３Ｅ，１５Ｓ）−，ＣＡＳ  ＲＮ  ３５１２１−７８−９）；ナプロキセン（２−ナフタレン酢酸（Ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ），６−メトキシ−．α．−メチル−，（．α．Ｓ）−  ＣＡＳ  ＲＮ  ２２２０４−５３−１，例えば、Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製のＥＣ−ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）徐放性錠剤）；ブプロフェン（ｂｕｐｒｏｆｅｎ），（ベンゼン酢酸，．α．−メチル−４−（２−メチルプロピル）−，ＣＡＳ  ＲＮ  １５６８７−２７−１）；ドロキシカム，（２Ｈ，５Ｈ−１，３−オキサジノ［５，６−ｃ］［１，２］ベンゾチアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン，５−メチル−３−（２−ピリジニル）−，６，６−ジオキシド，ＣＡＳ  ＲＮ  ９０１０１−１６−９）；ジクロフェナク，（ベンゼン酢酸，２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−ＣＡＳ  ＲＮ  １５３０７−８６−５  例えば、Ｓｅａｒｌｅ製のＡｒｔｈｒｏｔｅｃ（登録商標）錠剤）；スルフィンピラゾン，（３，５−ピラゾリジンジオン（Ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ），１，２−ジフェニル−４−［２−（フェニルスルフィニル）エチル］−ＣＡＳ  登録��号５７−９６−５，例えば、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ製のＳｅｃｔｒａｌ（登録商標）カプセル）；ピロキシカム，（２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド，４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−，１，１−ジオキシド，ＣＡＳ登録番号３６３２２−９０−４，例えば、Ｐｆｉｚｅｒ製のＦＥＬＤＥＮＥカプセル（登録商標））；ジピリダモール（エタノール，２，２’，２”，２”’−［（４，８−ジ−１−ピペリジニルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，６−ジイル）ジニトリロ］テトラキス−ＣＡＳ  登録番号５８−３２−２，例えば、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ製のＡｇｇｒｅｎｏｘ（登録商標）カプセル）；レキシパファント（ｌｅｘｉｐａｆａｎｔ），（Ｌ−ロイシン，Ｎ−メチル−Ｎ−［［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］フェニル］スルホニル］−，エチルエステル，ＣＡＳ登録番号１３９１３３−２６−９）；アパファント（ａｐａｆａｎｔ）、モルホリン，４［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］−１−オキソプロピル］−，ＣＡＳ登録番号１０５２１９−５６−５）。
【００３４】
本明細書中で使用する「血小板凝集阻害剤」とは、血小板がそれ自体または他の細胞成分および非細胞成分と物理的に会合する性能を減じるか停止して、それにより血小板が血栓を形成する性能を妨げる化合物を意味する。適当な血小板凝集阻害剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ベラプロスト，（１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸，２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−イニル（ｙｎｙｌ））−，ＣＡＳ  ＲＮ  ８８４３０−５０−６）；アカデシン（ａｃａｄｅｓｉｎｅ），（１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド，５−アミノ−１−．β．−Ｄ−リボフラノシル−，ＣＡＳ  ＲＮ  ２６２７−６９−２）；ベラプロストナトリウム，（１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸，２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−，一ナトリウム塩，ＣＡＳ  ＲＮ  ８８４７５−６９−８）；シプロステンカルシウム（ｃｉｐｒｏｓｔｅｎｅ  ｃａｌｃｉｕｍ），（ペンタン酸，５−［（３ａＳ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−３ａ−メチル−２（１Ｈ）−ペンタレニリデン（ｐｅｎｔａｌｅｎｙｌｉｄｅｎｅ）］−，カルシウム塩（２：１），（５Ｚ）−ＣＡＳ  登録番号８１７０３−５５−１），イタジグレル，（チアゾール，４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−ＣＡＳ  登録番号７０５２９−３５−０）；リファリジン（ｌｉｆａｒｉｚｉｎｅ）（ピペラジン，１−（ジフェニルメチル）−４−［［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル］−），ＣＡＳ  登録番号１１９５１４−６６−８）；オキサグレレート（ｏｘａｇｒｅｌａｔｅ），（６−フタラジンカルボン酸，３，４−ジヒドロ−１−（ヒドロキシメチル）−５，７−ジメチル−４−オキソ−，エチルエステル，  ＣＡＳ  登録番号５６６１１−６５−５）。
【００３５】
本明細書中で使用する「ヘモレオロジック剤」とは、血液の粘度を低下させることによってその流動特性を改善する化合物を記述する。本発明の適当なヘモレオロジック剤には、ペントキシフィリン（１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−３，７−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）−（９Ｃｌ）（ＣＡ  ＩＮＤＥＸ  ＮＡＭＥ）テオブロミン、１−（５−オキソヘキシル）−、ＣＡＳ登録番号６４９３−０５−６、例えば、Ａｖｅｎｔｉｓから入手できるＴＲＥＮＴＡＬＩ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔ）がある。
【００３６】
ペントキシフィリンおよびその代謝物（これは、本発明で有用であり得る）は、その粘度を低くすることにより、血液の流動特性を改善する。慢性の末梢動脈疾患に罹った患者では、これは、冒された微小循環への血流を高め、そして組織の酸素付加を向上する。ペントキシフィリンの正確な作用様式および臨床的な改善につながる現象の順序は、依然として、明確にする必要がある。ペントキシフィリンの投与は、用量に関連したヘモレオロジック効果を生じることが明らかであり、血液の粘度を低くし、赤血球の柔軟性を改善する。ヘモレオロジック重要性の白血球の特性は、動物およびインビトロヒト研究において、改良されている。ペントキシフィリンは、白血球の変形能を高め、そして好中球の接着および活性化を阻害することが明らかになっている。組織の酸素レベルは、末梢動脈疾患に罹った患者において、治療用量のペントキシフィリンによって著しく高められることが明らかとなった。
【００３７】
リポタンパク質関連凝血防止剤（ＬＡＣＩ）は、３８，０００Ｋｄの分子量を有する血清糖タンパク質であり、本発明の血液調整剤として有用である。それはまた、トロンボプラスチン（組織因子）で誘発した凝固の天然阻害剤であるので、組織因子阻害剤として知られている（米国特許第５，１１０，７３０号および第５，１０６，８３３号は、組織因子を記述しており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている）。ＬＡＣＩは、タンパク質分解酵素阻害剤であり、３個のＫｕｎｉｔｚドメインを有し、そのうちの２個は、それぞれ、第ＶＩＩ因子および第Ｘａ因子と相互作用することが知られているのに対して、第三ドメインの機能は、未知である。ＬＡＣＩの構造的な特徴の多くは、他のよく研究されたタンパク質分解酵素と似ているために、推測できる。ＬＡＣＩは、酵素ではなく、多分、化学量論的な様式で、そのプロテアーゼの標的を阻害する；すなわち、ＬＡＣＩのドメインの１個は、１個のタンパク質分解酵素分子を阻害する（米国特許第６，０６３，７４号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照）。
【００３８】
本明細書中で使用する「第ＶＩＩａ因子阻害剤」とは、活性化第ＶＩＩａ因子がフィブリン血餅の形成に寄与するように作用するのを阻害する薬剤である。適当な第ＶＩＩａ因子阻害剤には、４Ｈ−３１−ベンゾオキサジン−４−オン、４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−チオン、キナゾリン−４−チオン、ベンゾチアジン−４−オン（これらは、米国特許第６，１８０，６２５号で記述されている）、イミダゾリル−ボロン酸誘導ペプチドアナログ（これは、米国特許第５，６３９，７３９号で記述されている）、ＴＦＰＩ誘導ペプチド（これは、米国特許第６，１８０，６２５号で記述されている）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
追加の適当な第ＶＩＩａ因子阻害剤には、ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロ酢酸塩、ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノメチル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミド、トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリフロオロ酢酸塩（ａｍｉｄｅ  ｔｒｉｂｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリフロオロ酢酸塩（ａｍｉｄｅ  ｔｒｉｂｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書中で使用する「第Ｘａ因子阻害剤」とは、活性化された第Ｘａ因子がフィブリン血餅の形成に寄与するように作用するのを阻害する薬剤である。本発明で第Ｘａ因子阻害剤として使用するのに適当な薬剤には、二置換ピラゾリン、二置換トリアゾリン（これは、米国特許第６，１９１，１５９号で記述されている）、リポタンパク質関連凝固阻害剤（ＬＡＣＩ）（上記）、低分子量ヘパリン（下記）、ヘパリノイド（下記）、ベンズイミダゾリン、ベンゾキサゾリン、ベンゾピペラジノン、インダノン（米国特許第６，２０７，６９７号で記述されている）、二塩基性（アミジノアリール）プロパン酸誘導体（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１２００〜１２０７（１９９４）で記述されている）、ビス−アリールスルホニルアミノベンズアミド誘導体（米国特許第５，６１２，３７８号で記述されている）、アミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−イソキサゾリジン（米国特許第６，０５７，３４２号で記述されている）、アミジノインドール、アミジノアゾール（米国特許第６，０４３，２５７号で記述されている）、ペプチド性第Ｘａ因子阻害剤（下記）、置換ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニル］プロピルアミド、置換ｎ−［（アミノメチル）フェニル］プロピルアミド（米国特許第６，０８０，７６７号で記述されている）またはそれらの組み合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
ペプチド性第Ｘａ因子阻害剤（例えば、ヒル由来１１９−アミノ酸タンパク質アンチスタシンおよびマダニ（ｓｏｆｔ  ｔｉｃｋ）由来タンパク質ＴＡＰ（マダニ抗凝固ペプチド））は、血餅の溶解を加速し、血栓溶解の補助剤として与えたとき、再閉塞を防止した（Ｍｅｌｌｏｔｔら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７０：１１５２〜１１６０（１９９２）；Ｓｉｔｋｏら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ８５：８０５〜８１５（１９９２））。米国特許第５，３８５，８８５号（これは、１９９５年１月３１日に発行された）は、マダニ抗凝固ペプチドおよびアンチスタチンの両方の平滑筋細胞増殖阻害活性を開示している。このペプチドエコチンは、第Ｘａ因子の他の選択的で可逆的な緊密結合阻害剤であり、タンパク質抗凝固活性を示す（Ｓｅｙｍｏｕｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３：３９４９〜３９５９（１９９４）；ＰＣＴ公開ＷＯ  ９４／２０５３５、１９９４年９月１４日）。イキソジダエ、アルガシンおよびアンシロストマチンは、血液から栄養を得る（ｆｅｅｄ  ｏｎ  ｂｌｏｏｄ）動物から単離された他の代表的なペプチド性第Ｘａ因子阻害剤である（Ｍａｒｋｗａｒｄｔ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ７２：４７７〜４７９（１９９４））。
【００４２】
本発明で使用され得るペプチド性第Ｘａ因子阻害剤の非限定的な例は、それらのＣＡＳ登録番号（ＣＡＳ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ）と共に、以下に列挙する。これらには、タンパク質分解酵素阻害剤、アンチスタチン、ＣＡＳ登録番号１１０１１９−３８−５；マダニ抗凝固ペプチド（タンパク質分解酵素阻害剤、ＴＡＰ）ＣＡＳ登録番号１２９７３７−１７−３；エコチン（タンパク質分解酵素阻害剤、エコチン）ＣＡＳ登録番号８７９２８−０５；アルガシン、ＣＡＳ登録番号５３０９２−８９−０；アンシロストマチン、ＣＡＳ登録番号１１０１１−０９−９；イキソジダエ（Ｍａｒｋｗａｒｄｔ，１９９４で記述されている）が挙げられる。
【００４３】
本明細書中で使用される「低分子量ヘパリン」とは、標準的なヘパリンと比較したときに出血の発生率を下げるヘパリン由来の薬剤を意味する。ヘパリンは、グリコサミノグリカンである。ＭＷは、２０００〜１００００の範囲である。それらは、ブタの腸粘膜から生成され、ナドロパリン以外は、全て、ナトリウム塩である。本発明の適当なヘパリノイドには、エノキサパリン、ナルドロパリン、ダルテパリン、セルトロパリン、パルナパリン、レビパリン、チンザパリンおよびそれらの組み合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書中で使用する「ヘパリノイド」とは、標準的なヘパリンと比較したときに出血の発生率を下げるヘパリンの修飾形態を意味する。本発明の適当なヘパリノイドには、Ｄａｎａｐａｒｏｉｄ  ＣＡＳ登録番号３０８０６８−５５−５（例えば、Ｏｒｇａｒａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ｏｒｇａｎｏｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
一般に、上記血液調整剤または医薬品の全投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、１〜３，０００ｍｇ／日、望ましくは、約１〜１，０００ｍｇ／日、さらに望ましくは、約１〜２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【００４６】
治療は、特定の状態を治療するための治療有効量の血液調整剤において施される（例えば、単一用量か２〜４回に分割した用量で、好ましくは、約１〜約１，０００ｍｇ／日、さらに好ましくは、約５〜２００ｍｇ／日の範囲の１日用量）。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の有効性、患者の年齢、体重、健康状態および応答性のような要因に依存する。
【００４７】
「治療有効量」との語句は、この組成物の治療剤（例えば、血液調整剤、ステロール吸収阻害剤および他の薬理剤または治療剤（下記））が、投与者（例えば、研究者、医師または獣医師）が求める組織、システム、動物または哺乳動物の生物学的または医学的応答を誘発する量を意味し、これには、治療する状態または疾患の症状の緩和、その状態（例えば、上記のような血管状態）の進行の予防、遅延または停止が挙げられる。
【００４８】
本明細書中で使用する「併用療法」または「治療的組み合わせ」とは、血管状態を予防または治療するために、２種またはそれ以上の治療剤（例えば、血液調整剤およびステロール吸収阻害剤）を投与することを意味する。このような投与には、実質的に同時の様式（例えば、一定割合の活性成分を有する単一の錠剤またはカプセル剤、あるいは各治療剤の複数の別々のカプセル剤）でこれらの治療剤を同時投与することを含む。また、このような投与には、各種の治療剤を連続様式で使用することが挙げられる。いずれの場合においても、この併用療法を使用する治療は、上記の血管状態および他の状態を治療する際に、有益な効果をもたらす。本明細書中で開示した併用療法の潜在的な利点は、血液修飾因子（ｂｌｏｏｄ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を治療する際に有効な個々の治療化合物の必要量または治療化合物の全量を少なくすることであり得る。治療剤の組合せを使用することにより、個々の化合物の副作用は、単独療法と比較して、減らすことができ、これにより、患者の服薬率を改善できる。また、治療剤は、広範囲の補完性効果または補完性の作用様式を提供するよう選択され得る。
【００４９】
上述のように、本発明の組成物、薬学的組成物および治療的組み合わせは、１種またはそれ以上のステロール吸収阻害剤（例えば、置換アゼチジノンステロール吸収阻害剤または置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤）（これらは、以下で詳述する）を含有する。本明細書で使用する「ステロール吸収阻害剤」とは、哺乳動物またはヒトに治療有効量（ステロール吸収阻害量）で投与したとき、１種またはそれ以上のステロール（コレステロール、植物ステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール）、５α−スタノール（例えば、コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない）の吸収を阻害し得る化合物を意味する。
【００５０】
好ましい実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用なステロール吸収阻害剤は、以下の式（Ｉ）で表わされるか、以下の式（Ｉ）で表わされるか、式（Ｉ）の化合物の異性体、または式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグである：
【００５１】
【化３２】
2004517920.tif 000003
上記式（Ｉ）中：
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択される；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
ｑは、０または１である；ｒは、０または１である；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択されるが、但し、ｑおよびｒの少なくとも１個は、１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であり；そして、ｐが０でありｒが１のとき、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【００５２】
好ましくは、Ｒ４は、１〜３個の独立して選択された置換基であり、そしてＲ５は、好ましくは、１〜３個の独立して選択された置換基である。
【００５３】
本明細書中で使用する「アルキル」または「低級アルキル」との用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖を意味し、そして「アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。低級アルキル基の非限定的な例には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基が挙げられる。
【００５４】
「アルケニル」とは、鎖内に１個またはそれ以上の二重結合を有する直鎖または分枝の炭素鎖を意味し、これらは、共役または非共役である。同様に、「アルキニル」とは、鎖内に１個またはそれ以上の三重結合を有する直鎖または分枝の炭素鎖を意味する。アルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖が２個の他の変数（ｖａｒｉａｂｌｅ）と結合して二価となるとき、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンとの用語が使用される。
【００５５】
「シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子の飽和炭素環を意味するのに対して、「シクロアルキレン」とは、対応する二価の環を意味し、ここで、他の基との結合点は、全ての位置異性体を含む。
【００５６】
「ハロゲノ」とは、フッ素遊離基、塩素遊離基、臭素遊離基またはヨウ素遊離基を意味する。
【００５７】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味する。
【００５８】
「フェニレン」とは、二価フェニル基を意味し、これには、オルト置換、メタ置換およびパラ置換が挙げられる。
【００５９】
例えば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が置換基の群から独立して選択されるという記載は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して選択されることを意味するだけでなく、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３変数が１分子内で１回より多く現れる場合、各出現は、独立して選択される（例えば、もし、Ｒが−ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、水素である）であるなら、Ｒ２は、−ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、低級アルキルである）であり得る）ことを意味する。当業者は、これらの置換基の大きさおよび性質が存在できる置換基の数に影響を与えることを認識している。
【００６０】
本発明の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有し、従って、式（Ｉ〜ＸＩ）の化合物の全ての異性体（鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ化合物を含めて）は、存在する場合、本発明の一部であると見なされる。本発明は、純粋形態および混合物（ラセミ混合物を含めて）の両方でのｄ異性体およびｌ異性体を含む。異性体は、光学的に純粋かまたは光学的に濃縮された出発物質を反応させることによりるか、または式Ｉ〜ＸＩの化合物の異性体を分離することによるかのいずれかによって、通常の技術を使用して調製され得る。異性体には、例えば、二重結合が存在しているとき、幾何異性体も含まれ得る。
【００６１】
当業者は、式Ｉ〜ＸＩの化合物のいくつかについて、一方の異性体が他方の異性体よりも高い薬理活性を示すことを理解している。
【００６２】
アミノ基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。この塩は、その遊離塩基形態を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより、調製される。この遊離塩基形態は、この塩を適当な希薄塩基水溶液（例えば、希薄重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）について、その各個の塩形態とは異なるが、この塩は、それ以外は、本発明の目的のために、その各個の遊離塩基形態と同じである。
【００６３】
本発明の特定の化合物は、酸性である（例えば、カルボキシル基を有する化合物）。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩がある。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と形成された塩も、含まれる。
【００６４】
本明細書中で使用する「溶媒和物」とは、溶媒の分子またはイオンと溶質（例えば、式Ｉ〜ＸＩの１種もしくはそれ以上の化合物、式Ｉ〜ＸＩの化合物の異性体、または式Ｉ〜ＸＩの化合物のプロドラッグ）の分子またはイオンとの分子錯体またはイオン錯体を意味する。有用な溶媒の非限定的な例には、極性プロトン性溶媒（例えば、水および／またはアルコール（例えば、メタノール））が挙げられる。
【００６５】
本明細書中で使用する「プロドラッグ」とは、薬剤前駆体である化合物を意味し、これらは、患者への投与に続いて、ある種の化学的または生理学的過程によって、インビボで薬剤を放出する（例えば、プロドラッグは、生理学的なｐＨにしたときまたは酵素作用により、所望の薬剤形態に変換される）。
【００６６】
式（Ｉ）の好ましい化合物では、Ａｒ１は、フェニルまたはＲ４−置換フェニル、さらに好ましくは、（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ４−置換フェニル、さらに好ましくは、（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくは、Ｒ５−置換フェニル、さらに好ましくは、（４−Ｒ５）−置換フェニルである。Ａｒ１が（４−Ｒ４）−置換フェニルであるとき、Ｒ４は、好ましくは、ハロゲンである。Ａｒ２およびＡｒ３が、それぞれ、Ｒ４−およびＲ５−置換フェニルであるとき、Ｒ４は、好ましくは、ハロゲンまたは−ＯＲ６であり、そしてＲ５は、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、低級アルキルまたは水素である。Ａｒ１およびＡｒ２が４−フルオロフェニルであり、そしてＡｒ３が４−ヒドロキシフェニルまたは４−メトキシフェニルである化合物は、特に好ましい。
【００６７】
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ、好ましくは、−ＣＨ２−である。Ｒ１およびＲ３は、それぞれ、好ましくは、水素である。ＲおよびＲ２は、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、水素であるか、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基（例えば、上で定義した−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７）である。
【００６８】
ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、好ましくは、２、３または４であり、さらに好ましくは、３である。ｍ、ｎおよびｒが、それぞれ、０であり、ｑが１であり、そしてｐが２である化合物が好ましい。
【００６９】
また、特に、Ｒ６が水素であるとき、ｐ、ｑおよびｎは、それぞれ、０であり、ｒは、１であり、そしてｍは、２または３である。さらに好ましい化合物では、ｍ、ｎおよびｒは、それぞれ、０であり、ｑは、１であり、ｐは、２であり、Ｚは、−ＣＨ２−であり、そしてＲは、−ＯＲ６である式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００７０】
また、特に、Ｒ６が水素であるとき、ｐ、ｑおよびｎは、それぞれ、０であり、ｒは、１であり、ｍは、２であり、Ｘは、−ＣＨ２−であり、そしてＲ２は、−ＯＲ６である化合物がさらに好ましい。
【００７１】
式（Ｉ）の好ましい化合物の別の群では、Ａｒ１は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、そしてＡｒ３は、Ｒ５−置換フェニルである。また、好ましい化合物では、Ａｒ１は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３は、Ｒ５−置換フェニルであり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、２、３または４、さらに好ましくは、３である。また、好ましい化合物では、Ａｒ１は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３は、、Ｒ５−置換フェニルであり、そしてｍ、ｎおよびｒは、それぞれ、０であり、ｑは、１であり、そしてｐは、２であるか、ｐ、ｑおよびｎは、それぞれ、０であり、ｒは、１であり、そしてｍは、２または３である。
【００７２】
好ましい実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用な式（Ｉ）のステロール阻害剤（エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ））は、以下の式（ＩＩ）で表わされるか、あるいは式（ＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の塩もしくは溶媒和物のプロドラッグである：
【００７３】
【化３３】
2004517920.tif 000004
式Ｉの化合物は、当業者に周知の種々の方法、例えば、米国特許第５，６３１，３６５号、第５，７６７，１１５号、第５，８４６，９６６号、第６，２０７，８２２号および米国仮特許出願第６０／２７９，２８８号（これは、２００１年３月２８日に出願された）およびＰＣＴ出願公開ＷＯ９３／０２０４８（これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）および以下の実施例で開示された方法により、調製できる。例えば、式Ｉの適当な化合物は、以下の工程を包含する方法により、調製できる：
（ａ）式ＡまたはＢのラクトンを強酸で処理する工程：
【００７４】
【化３４】
2004517920.tif 000005
ここで、Ｒ’およびＲ２’は、それぞれ、ＲおよびＲ２であるか、または適当に保護した水酸基である；Ａｒ１０は、Ａｒ１、適当に保護したヒドロキシ置換アリールまたは適当に保護したアミノ置換アリールである；そして残りの変数は、式Ｉについて上で定義したとおりであるが、但し、式Ｂのラクトンでは、ｎおよびｒが、それぞれ、０であるとき、ｐは、１〜４である；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を次式のイミンと反応させる工程：
【００７５】
【化３５】
2004517920.tif 000006
ここで、Ａｒ２０は、Ａｒ２、適当に保護したヒドロキシ置換アリールまたは適当に保護したアミノ置換アリールである；そしてＡｒ３０は、Ａｒ３、適当に保護したヒドロキシ置換アリールまたは適当に保護したアミノ置換アリールである；
ｃ）この反応を酸でクエンチする工程；
ｄ）必要に応じて、Ｒ’、Ｒ２’Ａｒ１０、Ａｒ２０およびＡｒ３０に由来の保護基を、存在するとき、除去する工程；そして
ｅ）必要に応じて、Ｒ、Ｒ２、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３にあるヒドロキシ置換基またはアミノ置換基を官能化する工程。
【００７６】
上で示したラクトンを使用して、式ＩＡおよびＩＢの化合物は、以下のようにして得られる：
【００７７】
【化３６】
2004517920.tif 000007
ここで、その変数は、上で定義したとおりである；そして
【００７８】
【化３７】
2004517920.tif 000008
ここで、その変数は、上で定義したとおりである。
【００７９】
本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用な代替ステロール吸収阻害剤は、以下の式（ＩＩＩ）で表わされるか、式（ＩＩＩ）の化合物の異性体、あるいは式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグであり：
【００８０】
【化３８】
2004517920.tif 000009
ここで、上記式（ＩＩＩ）では：
Ａｒ１は、Ｒ３−置換アリールであり；
Ａｒ２は、Ｒ４−置換アリールであり；
Ａｒ３は、Ｒ５−置換アリールであり；
ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｑは、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；そしてＲ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【００８１】
式Ｉの好ましい化合物では、Ａｒ１は、Ｒ３−置換フェニル、特に、（４−Ｒ３）−置換フェニルである。Ａｒ２は、好ましくは、Ｒ４−置換フェニルであり、特に、（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくは、Ｒ５−置換フェニルであり、特に、（４−Ｒ５）−置換フェニルである。Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各々の一置換が好ましい。
【００８２】
ＹおよびＺは、それぞれ好ましくは、−ＣＨ２−である。Ｒ２は、好ましくは、水素である。Ｒ１は、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、水素であるか、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基（例えば、上で定義した−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７）である。Ｒ１およびＲ２が共に＝Ｏである化合物もまた、好ましい。
【００８３】
ｑおよびｐの合計は、好ましくは、１または２であり、さらに好ましくは、１である。特に、Ｒ６が水素であるとき、ｐは、０であり、そしてｑは、１である。さらに好ましい化合物では、ｐは、０であり、ｑは、１であり、Ｙは、−ＣＨ２−であり、そしてＲ１は、−ＯＲ６である化合物が、好ましい。
【００８４】
好ましい化合物の別の群では、Ａｒ１は、Ｒ３−置換フェニルであり、Ａｒ２は、Ｒ４−置換フェニルであり、そしてＡｒ３は、Ｒ５−置換フェニルである。
【００８５】
また、Ａｒ１は、Ｒ３−置換フェニルであり、Ａｒ２は、Ｒ４−置換フェニルであり、Ａｒ３は、Ｒ５−置換フェニルであり、そしてｐおよびｑの合計は、１または２であり、特に、１である化合物が好ましい。Ａｒ１は、Ｒ３−置換フェニルであり、Ａｒ２は、Ｒ４−置換フェニルであり、Ａｒ３は、Ｒ５−置換フェニルであり、ｐは、０であり、そしてｑは、１である化合物がさらに好ましい。
【００８６】
Ａは、好ましくは、−Ｏ−である。
【００８７】
Ｒ３は、好ましくは、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、ＮＯ２またはハロゲノである。Ｒ３のさらに好ましい定義は、ハロゲノであり、特に、フルオロまたはクロロである。
【００８８】
Ｒ４は、好ましくは、水素、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６またはハロゲノであり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、好ましくは、独立して、水素または低級アルキルであり、そしてＲ９は、好ましくは、低級アルキルである。Ｒ４のさらに好ましい定義は、ハロゲンまたはハロゲノであり、特に、フルオロまたはクロロである。
【００８９】
Ｒ５は、好ましくは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、好ましくは、独立して、水素または低級アルキルであり、そしてＲ９は、好ましくは、低級アルキルである。Ｒ５のさらに好ましい定義は、−ＯＲ６、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、好ましくは、水素または低級アルキルである。
【００９０】
式ＩＩＩの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６８８，９９０号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００９１】
別の実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用なステロール吸収阻害剤は、式（ＩＶ）で表わされるか、式（ＩＶ）の化合物の異性体、あるいは式（ＩＶ）の化合物または式（ＩＶ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＩＶ）の化合物または式（ＩＶ）の化合物のその異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグである：
【００９２】
【化３９】
2004517920.tif 000010
ここで、上記式（ＩＶ）では：
Ａは、Ｒ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびＲ２−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３−置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールである；
Ｑは、結合、またはアゼチジノンの３位置環炭素と共にスピロ基
【００９３】
【化４０】
2004517920.tif 000011
を形成する；および
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、２〜６であるが、但し、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；
Ｒ５は、以下から選択される：
【００９４】
【化４１】
2004517920.tif 000012
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択されるか；またはＲ５は隣接するＲ６と一緒になって、またはＲ５は隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；但し、Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；但し、ａが２または３のとき、複数のＲ６は、同一または異なり得る；また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ７は、同一または異なり得る；そして
Ｑが結合であるとき、Ｒ１はまた、以下から選択できる：
【００９５】
【化４２】
2004517920.tif 000013
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、＝Ｏであるか、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；ｔは、０または１である；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４である；但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５である；また、但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であるが、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃｌ〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群から選択される、環炭素原子上にある１〜３個の置換基であり；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基であるとき、Ｒ２は、定義したとおりであるか、または＝Ｏまたは
【００９６】
【化４３】
2004517920.tif 000014
である；そしてＲ２が置換可能環窒素上の置換基である場合、それは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１〜６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【００９７】
【化４４】
2004517920.tif 000015
である；
ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４である。
【００９８】
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群から選択される１〜３個の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールである；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００９９】
上記式（ＩＶ）で使用する「Ａ」は、好ましくは、１個または２個の窒素原子を含有するＲ２−置換６員環ヘテロシクロアルキル環である。好ましいヘテロシクロアルキル環には、ピペリジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基がある。環「Ａ」は、好ましくは、環窒素を介してフェニル環に結合される。好ましいＲ２置換基は、水素および低級アルキルである。Ｒ１９は、好ましくは、水素である。
【０１００】
Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ４−フェニル（特に、（４−Ｒ４）−置換フェニル）である。Ｒ４の好ましい定義は、低級アルコキシ（特に、メトキシ）およびハロゲノ（特に、フルオロ）である。
【０１０１】
Ａｒ１は、好ましくは、フェニルまたはＲ３−置換フェニル（特に、（４−Ｒ３）−置換フェニル）である。
【０１０２】
変数の−Ｒ１−Ｑ−組合せに好ましい数個の定義がある。
【０１０３】
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、低級アルキレン、好ましくは、プロピレンである；
Ｑは、上で定義したスピロ基であり、ここで、好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、エチレンであり、そしてＲ５は、
【０１０４】
【化４５】
2004517920.tif 000016
である；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、
【０１０５】
【化４６】
2004517920.tif 000017
であり、ここで、その変数は、Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−であるように、選択される；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、
【０１０６】
【化４７】
2004517920.tif 000018
であり、ここで、その変数は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−であるように、選択される；そして
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、
【０１０７】
【化４８】
2004517920.tif 000019
であり、ここで、その変数は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０〜２−であるように、選択される。
【０１０８】
式ＩＶの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６５６，６２４号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１０９】
他の実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用なステロール吸収阻害剤は、式（Ｖ）で表わされるか、式（Ｖ）の化合物の異性体、または式（Ｖ）の化合物もしくは式（Ｖ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式（Ｖ）の化合物もしくはその異性体のプロドラッグ、式（Ｖ）の化合物の塩もしくは溶媒和物である：
【０１１０】
【化４９】
2004517920.tif 000020
ここで、上記式（Ｖ）では：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリールまたはヘテロアリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールである；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７である；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールである；またはＲおよびＲ１は、一緒になって、＝Ｏである；
ｑは、０または１である；
ｒは、０、１または２である；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４または５である；但し、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、独立して、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである；そして
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である。
【０１１１】
式Ｖの範囲内には、２つの好ましい構造が含まれる。式ＶＡでは、ｑは、０であり、そして残りの変数は、上で定義したとおりであり、また、式ＶＢでは、ｑは、１であり、そして残りの変数は、上で定義したとおりである：
【０１１２】
【化５０】
2004517920.tif 000021
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は、それぞれ好ましくは、上で述べたような１〜３個の独立して選択された置換基である。式（Ｖ）の好ましい化合物では、Ａｒ１は、フェニル、Ｒ１０−置換フェニルまたはチエニルであり、特に、（４−Ｒ１０）−置換フェニルまたはチエニルである。Ａｒ２は、好ましくは、Ｒ４−置換フェニルであり、特に、（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくは、フェニルまたはＲ５−置換フェニルであり、特に、（４−Ｒ５）−置換フェニルである。Ａｒ１がＲ１０−置換フェニルであるとき、Ｒ１０は、好ましくは、ハロゲノであり、特に、フルオロである。Ａｒ２がＲ４−置換フェニルであるとき、Ｒ４は、好ましくは、−ＯＲ６であり、特に、ここで、Ｒ６は、水素または低級アルキルである。Ａｒ３がＲ５−置換フェニルであるとき、Ｒ５は、好ましくは、ハロゲノであり、特に、フルオロである。式（Ｖ）の特に好ましい化合物では、Ａｒ１は、フェニル、４−フルオロフェニルまたはチエニルであり、Ａｒ２は、４−（アルコキシまたはヒドロキシ）フェニルであり、そしてＡｒ３は、フェニルまたは４−フルオロフェニルである。
【０１１３】
ＸおよびＹは、それぞれ好ましくは、−ＣＨ２−である。ｍ、ｎおよびｑの合計は、好ましくは、２、３または４、さらに好ましくは、２である。ｑが１であるとき、ｎは、好ましくは、１〜５である。
【０１１４】
Ｘ、Ｙ、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の好適性は、式（ＶＡ）および式（ＶＢ）の各々において、同じである。
【０１１５】
式（ＶＡ）の化合物では、ｍおよびｎの合計は、好ましくは、２、３または４、さらに好ましくは、２である。また、ｍおよびｎの合計が２であり、そしてｒが０または１である化合物も、好ましい。
【０１１６】
式（ＶＢ）の化合物では、ｍおよびｎの合計は、好ましくは、１、２または３、さらに好ましくは、１である。ｍが０であり、そしてｎが１である化合物は、特に好ましい。Ｒ１は、好ましくは、水素であり、そしてＲは、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、水素であるか、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基（例えば、上で定義した−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７）であるか、またはＲおよびＲ１は、共に、＝Ｏ基を形成する。
【０１１７】
式Ｖの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６２４，９２０号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１１８】
他の実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用なステロール吸収阻害剤は、式（ＶＩ）で表わされるか、式（ＶＩ）の化合物の異性体、または式（ＶＩ）の化合物もしくは式（ＶＩ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式（ＶＩ）の化合物もしくはその異性体のプロドラッグ、式（ＶＩ）の化合物の塩もしくは溶媒和物である：
【０１１９】
【化５１】
2004517920.tif 000022
ここで、
Ｒ１は、
【０１２０】
【化５２】
2004517920.tif 000023
である；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、以下からなる群から選択される：−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である；またはＲ１は、隣接するＲ２と一緒になって、またはＲ１は、隣接するＲ３と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成する；
ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｖは、１である；但し、Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｕは、１である；但し、ｖが２または３のとき、複数のＲ２は、同一または異なり得る；また、但し、ｕが２または３のとき、複数のＲ３は、同一または異なり得る；
Ｒ４は、以下から選択される：Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、ここで、ｍは、０、１、２、３、４または５である；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、そしてｒは、０、１、２、３、４または５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、そしてｔは、０、１、２または３であるが、但し、ｔと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、そしてｇは、０、１、２、３、４または５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−、ここで、Ｖおよびｔは、上で定義したとおりであるが、但し、ｔと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−、ここで、ＺおよびＶは、上で定義したとおりであり、そしてａ、ｂおよびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であるが、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；またはＴ−（ＣＨ２）ｓ−、ここで、Ｔは、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてｓは、０、１、２、３、４、５または６である；または
Ｒ１およびＲ４は、一緒になって、
【０１２１】
【化５３】
2004517920.tif 000024
を形成する；
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ−置換ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群から選択され、そして窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキシド、または
【０１２２】
【化５４】
2004517920.tif 000025
である；
Ｗは、環炭素原子上の置換について、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒｌ０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、および
【０１２３】
【化５５】
2004517920.tif 000026
からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基であり、該置換ヘテロアリール環窒素原子上の置換基は、存在するとき、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群から選択される；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される、１〜３個の基である；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択される；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択される；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【０１２４】
【化５６】
2004517920.tif 000027
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択される；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択される；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、およびＷについて定義した基からなる群から選択される；またはＲ１５は、水素であり、そしてＲ１６およびＲ１７は、それらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成する；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。
【０１２５】
式ＶＩの好ましい化合物の１群では、Ｒ２１は、フェニル、Ｗ−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピルから選択され、
ここで、Ｗは、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（低級アルキル）、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＯＲ１２、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＨ＝Ｃ（Ｏ）Ｒ１２または第三級ブチルジメチルシリルオキシであり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１９は、式ＩＶについて定義したとおりである。Ｗが２個または３個の置換基であるとき、これらの置換基は、同一または異なり得る。
【０１２６】
式ＶＩの好ましい化合物の他の群では、Ｒ２０は、フェニルまたはＷ−置換フェニルであり、ここで、Ｗの好ましい意味は、Ｒ２１の好ましい定義について上で定義したとおりである。
【０１２７】
式ＶＩのさらに好ましい化合物では、Ｒ２０は、フェニルまたはＷ−置換フェニルであり、そしてＲ２１は、フェニル、Ｗ−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピルであり、Ｗは、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（低級アルキル）、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＯＲ１２、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣＦ３または第三級ブチルジメチルシリルオキシであり、ここで、Ｗが２個または３個の置換基であるとき、これらの置換基は、同一または異なり得、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１９は、式ＶＩで定義したとおりである。
【０１２８】
また、式ＶＩの好ましい化合物では、Ｒ１は、
【０１２９】
【化５７】
2004517920.tif 000028
である。
【０１３０】
式ＶＩの好ましい化合物の他の群では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、−ＣＨ２−であり、そしてｕおよびｖの合計は、２、３または４であり、ｕ＝ｖ＝２は、さらに好ましい。
【０１３１】
Ｒ４は、好ましくは、Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−またはＢ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒであり、ここで、Ｂ、Ｚ、ｑ、ｅおよびｒは、上で定義したとおりである。Ｂは、好ましくは、
【０１３２】
【化５８】
2004517920.tif 000029
であり、ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ、水素であり、ここで、Ｒ１５は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、低級アルコキシ（特に、メトキシ）またはハロゲノ（特に、クロロ）である。
【０１３３】
好ましくは、Ｚは、−Ｏ−であり、ｅは、０であり、そしてｒは、０である。
【０１３４】
好ましくは、ｑは、０〜２である。
【０１３５】
Ｒ２０は、好ましくは、フェニルまたはＷ−置換フェニルである。
【０１３６】
Ｒ２０に好ましいＷ置換基は、低級アルコキシ（特に、メトキシおよびエトキシ）、ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は、好ましくは、低級アルコキシである。
【０１３７】
好ましくは、Ｒ２１は、フェニル、低級アルコキシ置換フェニルおよびＦ−フェニルから選択される。
【０１３８】
式ＶＩの特に好ましい化合物では、Ｒ１は、
【０１３９】
【化５９】
2004517920.tif 000030
または
【０１４０】
【化６０】
2004517920.tif 000031
であり、そしてＲ２およびＲ３は、それぞれ、−ＣＨ２−であり、ｕ＝ｖ＝２であり、Ｒ４は、Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、Ｂは、フェニルまたは置換フェニル（これは、低級アルコキシまたはクロロで置換された）であり、ｑは、０〜２であり、Ｒ２０は、フェニル、ＯＨ−フェニル、低級アルコキシ置換フェニルまたは低級アルコキシカルボニル置換フェニルであり、そしてＲ２１は、フェニル、低級アルコキシ置換フェニルまたはＦ−フェニルである。
【０１４１】
式ＶＩの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６９８，５４８号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１４２】
他の実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用なステロール阻害剤は、式（ＶＩＩＡ）および式（ＶＩＩＢ）：
【０１４３】
【化６１】
2004517920.tif 000032
または式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物の異性体、あるいは式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物もしくは式（ＶＩＩＡ）および式（ＶＩＩＢ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物または式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物の異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグで表わされる：
ここで、上記式（ＶＩＩＡ）または式（ＶＩＩＢ）では：
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｐは、０、１または２である；
Ｂは、
【０１４４】
【化６２】
2004517920.tif 000033
である；
Ｂ’は、
【０１４５】
【化６３】
2004517920.tif 000034
である。
【０１４６】
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｍは、１、２、３または４であり、そしてｑは、２、３または４である；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキルであり、ここで、該アルキルは、直鎖または分枝、飽和、または１個またはそれ以上の二重結合を含有している；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、直鎖または分枝、飽和、または１個またはそれ以上の二重結合を含有しているか、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、ｒは、０、１、２または３である；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択される；
Ｒ４は、
【０１４７】
【化６４】
2004517920.tif 000035
であり、ここで、ｎは、０、１、２または３である；
Ｒ５は、低級アルキルである；そして
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜３個の基である。
【０１４８】
式（ＶＩＩＡ）の好ましい化合物では、Ｒは、水素、飽和またはモノ不飽和Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはフェニルである。式（ＶＩＩＡ）の好ましい化合物の他の群では、Ｄは、プロピル（すなわち、−（ＣＨ２）ｑ−であり、そしてｑは、３である）である。式（ＶＩＩＡ）の好ましい化合物の第三の群では、Ｒ４は、ｐ−メトキシフェニルまたは２，４，６−トリメトキシフェニルである。式（ＶＩＩＡ）の好ましい化合物のさらに他の群では、Ａは、エチレンまたは結合（すなわち、−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｐは、０である）である。Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、好ましくは、それぞれ、水素である；好ましくは、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ、アミノまたはｔ−ブトキシカルボニル−アミノであり、そしてＲ２およびＲ３は、それぞれ、水素である。
【０１４９】
式（ＶＩＩＡ）のさらに好ましい化合物では、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、それぞれ、水素である；Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ、アミノまたはｔ−ブトキシカルボニル−アミノであり、そしてＲ２およびＲ３は、それぞれ、水素である；Ｒは、水素、エチルまたはフェニルである；Ｄは、プロピルである；Ｒ４は、ｐ−メトキシフェニルまたは２，４，６−トリメトキシフェニルである；そしてＡは、エチレンまたは結合である。
【０１５０】
式（ＶＩＩＡ）の好ましい化合物（ここで、Ｂ’は、フェニルである）は、以下の表で示されている：
【０１５１】
【表１】
2004517920.tif 000036
上記表の最初に挙げた化合物であって（３Ｒ，４Ｓ）の絶対的な空間配置を有する化合物が、より好ましい。
【０１５２】
式（ＶＩＩＢ）の好ましい化合物では、Ｒは、水素、メチル、エチル、フェニルまたはフェニルプロピルである。式（ＶＩＩＢ）の好ましい化合物の他の群では、Ｒ４は、ｐ−メトキシフェニルまたは２，４，６−トリメトキシフェニルである。式（ＶＩＩＢ）の好ましい化合物のさらに他の群では、Ａは、エチレンまたは結合である。式（ＶＩＩＢ）の好ましい化合物のさらに他の群では、Ｅは、デシル、オレオイルまたは７−Ｚ−ヘキサデセニルである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、水素である。
【０１５３】
式（ＶＩＩＢ）のさらに好ましい化合物では、Ｒは、水素、メチル、エチル、フェニルまたはフェニルプロピルであり；Ｒ４は、ｐ−メトキシフェニルまたは２，４，６−トリメトキシフェニルであり；Ａは、エチレンまたは結合であり；Ｅは、デシル、オレオイルまたは７−Ｚ−ヘキサデセニルであり；そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、水素である。
【０１５４】
式（ＶＩＩＢ）のさらに好ましい化合物では、Ｅは、デシルであり、Ｒは、水素であり、Ｂ−Ａは、フェニルであり、そしてＲ４は、ｐ−メトキシフェニルである。
【０１５５】
別の実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用なステロール阻害剤は、式（ＶＩＩＩ）で表わされるか、式（ＶＩＩＩ）の化合物の異性体、または式（ＶＩＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその異性体のプロドラッグ、式（ＶＩＩＩ）の化合物の塩または溶媒和物である：
【０１５６】
【化６５】
2004517920.tif 000037
ここで、
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、独立して、以下からなる群から選択され：
【０１５７】
【化６６】
2004517920.tif 000038
但し、Ｒ２６がＨまたはＯＨである場合、Ｇは、Ｈではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択され；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、独立して、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基から選択されるか；またはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１は、それが結合する窒素およびＲ３２と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルビニル置換したピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０−置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１−置換アリールであり；
Ｑは、結合、または該アゼチジノンの３位環炭素と一緒になって、スピロ基：
【０１５８】
【化６７】
2004517920.tif 000039
を形成し；
Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、２〜６であるが、但し、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた、０または１であり得；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６であり；
−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６であり；
Ｒ１２は、以下から選択され：
【０１５９】
【化６８】
2004517920.tif 000040
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択されるか；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならず；
但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは、１であり；
但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは、１であり；
但し、ａが２または３である場合、Ｒ１３は、同一または異なり得；
また、但し、ｂが２または３である場合、複数のＲ１４は、同一または異なり得；そして
Ｑが結合である場合、Ｒ１はまた、以下であり得る：
【０１６０】
【化６９】
2004517920.tif 000041
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか；またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであるか、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；
但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６であり；
但し、ｐが０であり、そしてｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；また、但し、ｐが０であり、そしてｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であるが、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；そして
Ｑが結合であり、そしてＲ１が、
【０１６１】
【化７０】
2004517920.tif 000042
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０１６２】
Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ１１−フェニルであり、特に、（４−Ｒ１１）−置換フェニルである。Ｒ１１の好ましい定義は、低級アルコキシ（特に、メトキシ）およびハロゲノ（特に、フルオロ）である。
【０１６３】
Ａｒ１は、好ましくは、フェニルまたはＲ１０−フェニルであり、特に、（４−Ｒ１０）−置換フェニルである。好ましくは、Ｒ１０は、ハロゲノ（より好ましくは、フルオロ）である。
【０１６４】
変数の−Ｒ１−Ｑ−組合せに好ましい数個の定義がある。
【０１６５】
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、低級アルキレン、好ましくは、プロピレンであり；
Ｑは、上で定義したスピロ基であり、ここで、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、エチレンであり、そしてＲ１２は、
【０１６６】
【化７１】
2004517920.tif 000043
であり、そしてＲ１は、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、０〜６であり；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、
【０１６７】
【化７２】
2004517920.tif 000044
であり、ここで、その変数は、Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−であるように、選択され；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、
【０１６８】
【化７３】
2004517920.tif 000045
であり、ここで、その変数は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−であるように、選択され；そして
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、
【０１６９】
【化７４】
2004517920.tif 000046
であり、ここで、その変数は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０〜２であるように、選択される。
【０１７０】
従って、式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物では、ＧおよびＧ１は、上で定義したとおりであり、ここで、残りの変数は、以下の定義を有する：
Ａｒ１は、フェニルまたはＲ１０−置換フェニルであり、ここで、Ｒ１０は、ハロゲノであり；
Ａｒ２は、フェニルまたはＲ１１−フェニルであり、ここで、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、低級アルキレンであり；Ｑは、このアゼチジノンの３位環炭素と一緒になって、以下の基を形成する：
【０１７１】
【化７５】
2004517920.tif 000047
ここで、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、エチレンであり、そしてａおよびｂは、それぞれ、１であり、ここで、Ｒ１２は、
【０１７２】
【化７６】
2004517920.tif 000048
であり；Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−であるか；Ｑは、結合であり、Ｒ１は、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−であるか；またはＱは、結合であり、そしてＲ１は、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０〜２−である。
【０１７３】
次式：
【０１７４】
【化７７】
2004517920.tif 000049
のＧ基およびＧ１基に好ましい変数は、以下のとおりである：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択される。
【０１７５】
次式：
【０１７６】
【化７８】
2004517920.tif 000050
のＧ基およびＧ１基に好ましい変数は、以下のとおりである：
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択され、
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択され、
ここで、Ｗは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１−であり、Ｒ３１は、Ｈであり、そしてＲ３０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔ、Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＴまたはＴ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、Ｔは、１個または２個のハロゲノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されている。
【０１７７】
好ましいＲ３０置換基は、以下からなる群から選択される：２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、２−チエニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、チアゾール−２−イル−メチル、２−フリル、２−メトキシカルボニルブチルおよびフェニル。
【０１７８】
Ｒ、ＲａおよびＲｂの好ましい組合せは、以下のとおりである：
１）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、特に、ここで、Ｒａは、−ＯＨであり、そしてＲおよびＲｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、そしてＲ３０は、上で定義した好ましい置換基から選択されるか、またはＲおよびＲａは、それぞれ、−ＯＨであり、そしてＲｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、ここで、Ｒ３０は、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニルである；
２）Ｒａは、−ＯＨ、ハロゲノ、アジドまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、Ｒｂは、Ｈ、ハロゲノ、アジドまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、そしてＲは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、特に、ここで、Ｒａは、−ＯＨであり、Ｒｂは、Ｈであり、そしてＲ３０は、２−フルオロフェニルである化合物であり；
３）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０であり、そしてＲ３０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔ、または置換したＴ（これは、１個または２個のハロゲノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されている）であり、特に、ここで、Ｒは、−ＯＨであり、ＲａおよびＲｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０であり、そしてＲ３０は、２−フリルである化合物であり；
４）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、−ＯＨまたはハロゲノである。好ましい化合物のさらなる３種類では、Ｃ１’アノマーオキシは、ベータであり、ここでＣ２’アノマーオキシは、ベータであり、そしてここで、Ｒ基は、アルファである。ＧおよびＧ１は、好ましくは、以下から選択される：
【０１７９】
【化７９】
2004517920.tif 000051
2004517920.tif 000052
ここで、Ａｃは、アセチルであり、そしてＰｈは、フェニルである。
【０１８０】
好ましくは、Ｒ２６は、ＨまたはＯＨであり、さらに好ましくは、Ｈである。その−Ｏ−Ｇ置換基は、好ましくは、それが結合するフェニル環の４−位置にある。
【０１８１】
他の実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用なステロール阻害剤は、以下の式（ＩＸ）で表わされるか、あるいは式（ＩＸ）の化合物の異性体、または式（ＩＸ）の化合物または式（ＩＸ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または式（ＩＸ）の化合物またはその異性体のプロドラッグ、式（ＩＸ）の化合物の塩または溶媒和物である：
【０１８２】
【化８０】
2004517920.tif 000053
この上記の式（ＩＸ）において、
Ｒ２６は、以下からなる群から選択される：
ａ）ＯＨ；
ｂ）ＯＣＨ３；
ｃ）フッ素；および
ｄ）塩素；
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
【０１８３】
【化８１】
2004517920.tif 000054
−ＳＯ３Ｈ；天然および非天然のアミノ酸；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択される；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；
Ｒ３０は、独立して、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３１は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される；
Ｔは、独立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される；
Ｒ３２は、独立して、Ｈ、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基から選択される；またはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１は、それが結合する窒素およびＲ３２と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換したピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０−置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１−置換アリールである；
Ｑは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、２〜６であるか、またはこのアゼチジノンの３位置環炭素と共に以下のスピロ基
【０１８４】
【化８２】
2004517920.tif 000055
を形成する；
Ｒ１２は、以下である：
【０１８５】
【化８３】
2004517920.tif 000056
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択されるか；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になってか、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；但し、ａが２または３のとき、複数のＲ１３は、同一であっても異なってもよく；また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ１４は、同一であっても異なってもよく；そして
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールである；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９である；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基である；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０１８６】
Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ１１−フェニルであり、特に、（４−Ｒ１１）−置換フェニルである。Ｒ１１の好ましい定義は、低級アルコキシ（特に、メトキシ）およびハロゲノ（特に、フルオロ）である。
【０１８７】
Ａｒ１は、好ましくは、フェニルまたはＲ１０−置換フェニルであり、特に、（４−Ｒ１０）−置換フェニルである。Ｒ１０の好ましい定義は、ハロゲノ（特に、フルオロ）である。
【０１８８】
好ましくは、Ｑは、低級アルキルまたは上記スピロ基であり、ここで、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、エチレンであり、そしてＲ１２は、
【０１８９】
【化８４】
2004517920.tif 000057
である。
【０１９０】
従って、式ＩＸの好ましい化合物では、Ｒ１は、上で定義したとおりであり、ここで、残りの変数は、以下の定義を有する：
Ａｒ１は、フェニルまたはＲ１０−置換フェニルであり、ここで、Ｒ１０は、ハロゲノである；
Ａｒ２は、フェニルまたはＲ１１−フェニルであり、ここで、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である；
Ｑは、低級アルキル（すなわち、Ｃ−１〜Ｃ−２）であり、Ｑ＝Ｃ−２が好ましいか、またはＱは、このアゼチジノンの３位置環炭素と共に、以下の基を形成する：
【０１９１】
【化８５】
2004517920.tif 000058
ここで、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、エチレンであり、そしてａおよびｂは、それぞれ、１であり、ここで、Ｒ１２は、
【０１９２】
【化８６】
2004517920.tif 000059
である；
次式：
【０１９３】
【化８７】
2004517920.tif 000060
のＲ１基に好ましい変数は、以下のとおりである：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択される。
【０１９４】
次式：
【０１９５】
【化８８】
2004517920.tif 000061
のＲ１基に好ましい変数は、以下のとおりである：
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択される
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択され、ここで、Ｗは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１−であり、Ｒ３１は、Ｈであり、そしてＲ３０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔ、Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＴまたはＴ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、Ｔは、１個または２個のハロゲノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されている。
【０１９６】
好ましいＲ３０置換基は、以下である：２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、２−チエニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、チアゾール−２−イル−メチル、２−フリル、２−メトキシカルボニルブチルおよびフェニル。Ｒ、ＲａおよびＲｂの好ましい組合せは、以下のとおりである：（１）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、特に、ここで、Ｒａは、−ＯＨであり、そしてＲおよびＲｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、そしてＲ３０は、上で定義した好ましい置換基から選択されるか、またはＲおよびＲａは、−ＯＨであり、そしてＲｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、ここで、Ｒ３０は、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニルであり；（２）Ｒａは、−ＯＨ、ハロゲノ、アジドまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、Ｒｂは、Ｈ、ハロゲノ、アジドまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、そしてＲは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、特に、ここで、Ｒａは、−ＯＨであり、Ｒｂは、Ｈであり、そしてＲ３０は、２−フルオロフェニルである化合物であり；（３）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、そしてＲ３０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔ、または置換したＴ（これは、１個または２個のハロゲノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されている）であり、特に、ここで、Ｒは、−ＯＨであり、ＲａおよびＲｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、そしてＲ３０は、２−フリルである化合物であり；そして（４）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、−ＯＨまたはハロゲンである。好ましい化合物の追加３種類では、Ｃ１’アノマーオキシは、ベータであり、Ｃ２’アノマーオキシは、ベータであり、ここで、Ｒ基は、アルファである化合物である。
【０１９７】
Ｒ１は、好ましくは、以下から選択され：
【０１９８】
【化８９】
2004517920.tif 000062
2004517920.tif 000063
ここで、Ａｃは、アセチルであり、そしてＰｈは、フェニルである。
【０１９９】
本発明の有用な化合物の一例には、式Ｘで表わされるもの、式（Ｘ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（Ｘ）の化合物または式（Ｘ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッグであり：
【０２００】
【化９０】
2004517920.tif 000064
ここで、Ｒ１は、上記のように定義される。
【０２０１】
さらに好ましい化合物には、式（ＸＩ）で表わされるもの、式（Ｘ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＸＩ）の化合物または式（ＸＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッグである：
【０２０２】
【化９１】
2004517920.tif 000065
別の実施形態では、以下を含有する上記組成物、薬学的組成物、治療的組み合わせ、キットおよび処置方法が提供される：（ａ）第一量の少なくとも１種の血液調整剤；および（ｂ）第二量の少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物もしくは少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物、または上記少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物もしくは上記少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物の異性体、または上記少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物もしくは上記少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物または上記少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物もしくは上記少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは上記少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物もしくは上記少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物または上記少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物もしくは上記少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物の異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグであって、ここで、ここで、上記第一量および上記第二量は、一緒になって、全体で（同時に投与しようと連続して投与しようと）、血管病、糖尿病、肥満を処置もしくは予防するか、または哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする治療有効量を構成する。適当な置換アゼチジノン合物または置換β−ラクタム化合物は、式Ｉ〜ＸＩで上で述べた化合物のいずれかから選択できる。他の有用な置換アゼチジノン化合物には、Ｎ−スルホニル−２−アゼチジノン（例えば、米国特許第４，９８３，５９７号で開示されたもの）および４−（２−オキソアゼチジノン−４−イル）フェノキシアルカン酸エチル（例えば、Ｒａｍら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ，１２（１９９０），１１３４−７ページで開示されたもの）が挙げられ、これらの文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０２０３】
式Ｉ〜ＸＩの化合物は、上述の方法を含めた公知の方法により調製でき、例えば、ＷＯ９３／０２０４８は、−Ｒ１−Ｑ−がアルキレン、アルケニレンまたは中断アルキレン（これは、ヘテロ原子、フェニレンまたはシクロアルキレンで中断されている）である化合物の調製を記述している；ＷＯ９４／１７０３８は、Ｑがスピロ環状基である化合物の調製を記述している；ＷＯ９５／０８５３２は、−Ｒ１−Ｑ−がヒドロキシ置換アルキレン基である化合物の調製を記述している；ＰＣＴ／ＵＳ９５／０３１９６は、−Ｒ１−Ｑ−が−Ｏ−基またはＳ（Ｏ）０〜２−基を介してＡｒ１部分に結合されたヒドロキシ置換アルキレンである化合物を記述している；そして米国特許出願第０８／４６３，６１９号（これは、１９９５年６月５日に出願された）は、−Ｒ１−Ｑ−が−Ｓ（Ｏ）０〜２−基を介してアゼチジノン環に結合されたヒドロキシ置換アルキレンである化合物を記述している。
【０２０４】
これらのステロール吸収阻害剤の１日用量は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．２５〜約５０ｍｇ／日、そしてさらに好ましくは、約１０ｍｇ／日の範囲であり得、これらは、単一用量か２〜４回に分割した用量で与えられる。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の有効性、患者の年齢、体重、健康状態および応答のような要因に依存している。
【０２０５】
上記化合物の薬学的に受容可能な塩を投与するには、上で示した重量は、この塩から誘導される治療化合物の酸等価物または塩基等価物の重量を意味する。
【０２０６】
本発明の１実施形態では、これらの組成物または処置併用は、さらに、１種またはそれ以上の薬物または治療剤または薬剤（例えば、以下で述べるコレステロール生合成阻害剤および／または脂質低下剤）を含有できる。
【０２０７】
他の実施形態では、この組成物または処置は、さらに、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と同時投与されるか組み合わされる１種またはそれ以上のコレステロール生合成阻害剤を含有できる。
【０２０８】
本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で使用されるコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例には、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素の競合阻害剤、コレステロール生合成における律速段階、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤およびそれらの混合物が挙げられる。適当なＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤の非限定的な例には、スタチン類（例えば、ロバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．から入手できるＭＥＶＡ−ＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手できるＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、フルバスタチン、シンバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．から入手できるＺＯＣＯＲ（登録商標））、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、リバスタチン（ナトリウム７−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタノエートＣｌ−９８１およびピタバスタチン（例えば、Ｎｅｇｍａ  Ｋｏｗａ  ｏｆ  ＪａｐａｎのＮＫ−１０４））；ＨＭＧ  ＣｏＡ合成酵素阻害剤（例えば、Ｌ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエノン酸）；スクアレン合成阻害剤（例えば、スクアレスタチン１）；およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤（例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−インイル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミン塩酸塩）および他のステロール生合成阻害剤（例えば、ＤＭＰ−５６５）が挙げられる。好ましいＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤には、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。最も好ましいＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、シンバスタチンである。
【０２０９】
一般に、コレステロール生合成阻害剤の全１日投薬量は、単一用量か２〜３回に分割した用量で、約０．１〜約１６０ｍｇ／日、好ましくは、約０．２〜約８０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２１０】
他の好ましい実施形態では、この組成物または処置は、１種またはそれ以上の血液調整剤または１種またはそれ以上のステロール生合成阻害剤と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物を含有する。好ましくは、このコレステロール生合成阻害剤は、１種またはそれ以上のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、ロバスタチン、プラバスタチンおよび／またはシンバスタチン）を含有する。
【０２１１】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはその誘導体を含有でき、これらは、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。
【０２１２】
本明細書中で使用する「ニコチン酸誘導体」とは、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を含む化合物を意味し、これらには、利用できる場合、酸形状、塩、エステル、双性イオンおよび互変異性体が挙げられる。ニコチン酸誘導体の例には、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモックス（５−メチルピラジン−２−カルボン酸４−オキシド）が挙げられる。ニコチン酸およびその誘導体は、ＶＬＤＬおよびその代謝物であるＬＤＬの肝臓での産生を阻害し、ＨＤＬおよびａｐｏ  Ａ−１レベルを高める。適当なニコチン酸生成物の一例には、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン伸長放出錠剤）があり、これらは、Ｋｏｓから入手できる。
【０２１３】
一般に、ニコチン酸またはその誘導体の全１日投薬量は、単一用量か分割した用量で、約５００〜約１０，０００ｍｇ／日、好ましくは、約１０００〜約８０００ｍｇ／日、さらに好ましくは、約３０００〜約６０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２１４】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、１種またはそれ以上のＡｃｙｌＣｏＡ：Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）阻害剤を含有でき、これは、ＬＤＬおよびＨＤＬのレベルを低くでき、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。ＡＣＡＴは、過剰な細胞内コレステロールのエステル化に関与している酵素であり、ＶＬＤＬ（これは、コレステロールエステル化の生成物である）の合成、およびａｐｏ  Ｂ−１００含有リポタンパク質の過剰産生を減らし得る。
【０２１５】
有用なＡＣＡＴ阻害剤の非限定的な例には、アバシミベ（［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファミン酸、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル；これは、正式には、ＣＬ−１０１１として知られている）、ＨＬ−００４、レシミビベ（ＤｕＰ−１２８）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）が挙げられる。Ｐ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ，Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕａｓ  ２０００  Ｊｕ１；６０（１）；５５〜９３（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照。
【０２１６】
別の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、プロブコールまたはその誘導体（例えば、米国特許第６，１２１，３１９号および第６，１４７，２５０号で開示されたＡＧＩ−１０６７および他の誘導体）を含有でき、これらは、ＬＤＬおよびＨＤＬのレベルを低くでき、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。
【０２１７】
一般に、プロブコールまたはその誘導体の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約１０〜約２０００ｍｇ／日、好ましくは、約５００〜約１５００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２１８】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター活性化剤を含有でき、これらは、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。適当なＬＤＬレセプター活性化剤の非限定的な例には、ＨＯＥ−４０２、すなわち、ＬＤＬレセプター活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体が挙げられる。Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２を参照。
【０２１９】
一般に、ＬＤＬレセプター活性化剤の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２２０】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、魚油（これは、Ｏｍｅｇａ  ３脂肪酸（３−ＰＵＦＡ）を含有する）を含有でき、これらは、ＶＬＤＬおよびトリグリセリドのレベルを低くでき、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。一般に、魚油またはＯｍｅｇａ  ３脂肪酸の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約１〜約３０グラム／日の範囲であり得る。
【０２２１】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、水溶性天然繊維（例えば、サイリウム、グアール、オート麦およびペクチン）を含有でき、これらは、コレステロールのレベルを低くでき、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。一般に、水溶性天然繊維の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．１〜約１０グラム／日の範囲であり得る。
【０２２２】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノール脂肪酸エステル（例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンで使用されるシトスタノール）を含有でき、これらは、コレステロールのレベルを低くでき、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。一般に、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノール脂肪酸エステルの全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．５〜約２０グラム／日の範囲であり得る。
【０２２３】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または治療は、さらに、酸化防止剤（例えば、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテンおよびセレン）またはビタミン（例えば、ビタミンＢ６またはビタミンＢ１２）を含有でき、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。一般に、酸化防止剤またはビタミンの全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．０５〜約１０グラム／日の範囲であり得る。
【０２２４】
他の代替実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせ（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）または方法は、さらに、１つ以上の胆汁酸金属イオン封鎖剤（アニオン交換樹脂に不溶）を含有でき、これらは、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。
【０２２５】
胆汁酸金属イオン封鎖剤は、腸で胆汁酸に結合して、胆汁酸の腸肝循環を妨害し、そしてステロイドの糞便排出を増加させる。胆汁酸金属イオン封鎖剤を使用することは、それらが非全身様式で作用するので、望ましい。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、肝臓内のコレステロールを低くでき、ａｐｏ  Ｂ／Ｅ（ＬＤＬ）レセプター（これは、血漿に由来のＬＤＬに結合して、血液中のコレステロールレベルをさらに減らす）の合成を促進できる。
【０２２６】
適当な胆汁酸金属イオン封鎖剤の非限定的な例には、以下が挙げられる：コレスチラミン（胆汁酸に結合できる四級アンモニウムカチオン基を含有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体）（例えば、ＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミン−これらは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手できる）、コレスチポール（ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンとの共重合体）（例えば、ＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤−これらは、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手できる）、塩酸コレセベラム（例えば、ＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロルヒドリンで架橋し１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロマイドでアルキル化したポリ（アリルアミン塩酸塩）−これらは、Ｓａｎｋｙｏから入手できる）、水溶性誘導体（例えば、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム）、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびそれらの混合物。他の有用な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９７／１１３４５号および第ＷＯ９８／５７６５２号、および米国特許第３，６９２，８９５号および第５，７０３，１８８号で開示されており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。適当な無機コレステロール金属イオン封鎖剤には、サリチル酸ビスマス＋モンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が挙げられる。
【０２２７】
一般に、胆汁酸金属イオン封鎖剤の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約１〜約５０グラム／日、好ましくは、約２〜約１６グラム／日の範囲であり得る。
【０２２８】
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ（ＰＰＡＲ）用の少なくとも１種（１種またはそれ以上）の活性化剤をさらに含有できる組成物または治療的組み合わせもまた、本発明において有用である。これらの活性化剤は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター用のアゴニストとして、作用する。ＰＰＡＲの３種の亜型が同定されており、これらは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタアルファ（ＰＰＡＲα）、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタガンマ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタデルタ（ＰＰＡＲδ）と命名されている。ＰＰＡＲδはまた、文献では、ＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１とも呼ばれており、これらの名称の各々は、同じレセプターを意味することに留意すべきである。
【０２２９】
ＰＰＡＲαは、脂質の代謝を調節する。ＰＰＡＲαは、フィブラートおよび多数の中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸により活性化され、それは、脂肪酸のβ−酸化の刺激に関与している。ＰＰＡＲγレセプター亜型は、脂肪細胞の分化のプログラムを活性化することに関与しており、肝臓でのペルオキシソームの増殖を刺激することには関与していない。ＰＰＡＲδは、ヒトにおいて、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）のレベルを高めるのに有用であることが確認されている。例えば、ＷＯ９７／２８１４９を参照。
【０２３０】
ＰＰＡＲα活性化剤化合物は、とりわけ、トリグリセリドを少なくし、ＬＤＬレベルを適度に低くし、そしてＨＤＬレベルを高くするのに有用である。ＰＰＡＲα活性化剤の有用な例には、フィブラートが挙げられる。
【０２３１】
適当なフィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体（「フィブラート」）の非限定的な例には、クロフィブラート（例えば、２−（ｐ−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチル、例えば、ＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓ（登録商標）カプセル（これは、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから市販されている））；ゲムフィブロジル（例えば、５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸、例えば、ＬＯＰＩＤ（登録商標）錠剤（これは、Ｐａｒｋｅ  Ｄａｖｉｓから市販されている））；シプロフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．５２２１４−８４−３、米国特許第３，９４８，９７３号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照）；ベザフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．４１８５９−６７−０、米国特許第３，７８１，３２８号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照）；クリノフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．３０２９９−０８−２、米国特許第３，７１６，５８３号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照）；ビニフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．６９０４７−３９−８、ＢＥ  ８８４７２２（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照）；リフィブロール（ｌｉｆｉｂｒｏｌ）（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．９６６０９−１６−４）；フェノフィブラート（例えば、ＴＲＩＣＯＲ（登録商標））；微粉フェノフィブラート（２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、１−メチルエチルエステル（これは、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから市販されている）またはＬＩＰＡＮＴＨＹＬ（登録商標）微粉フェノフィブラート（これは、Ｌａｂｏｒｔｏｉｒｅ  Ｆｏｕｎｉｅｒ，Ｆｒａｎｃｅから市販されている））およびそれらの混合物が挙げられる。これらの化合物は、種々の形態で使用でき、これには、酸形態、塩形態、ラセミ化合物、鏡像異性体、双性イオンおよび互変異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３２】
本発明を実施する際に有用なＰＰＡＲα活性化剤の他の例には、米国特許第６，０２８，１０９号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された適当なフルオロフェニル化合物；ＷＯ  ００／７５１０３（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された特定の置換フェニルプロピオン酸化合物；およびＷＯ  ９８／４３０８１（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＰＰＡＲα活性化剤化合物が挙げられる。
【０２３３】
適当なＰＰＡＲγ活性化剤の非限定的な例には、グリタゾンまたはチアゾリジンジオンの誘導体、例えば、トログリタゾン（例えば、ＲＥＺＵＬＩＮ（登録商標）トログリタゾン（−５−［［４−［３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン）（これは、Ｐａｒｋｅ  Ｄａｖｉｓから市販されている）；ロジグリタゾン、例えば、ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標）ロジグリタゾンマレエート（−５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン、（Ｚ）−２−ブテンジオエート）（１：１）（これは、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍから市販されている）およびピオグリタゾン（例えば、ＡＣＴＯＳＴＭピオグリタゾン塩酸塩（５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−］チアゾリジンジオン一塩酸塩）（これは、タケダ薬品から市販されている）が挙げられる。他の有用なチアゾリジンジオンには、ＷＯ９８／０５３３１（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたシグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾンおよびＢＲＬ  ４９６５３；ＷＯ００／７６４８８（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＰＰＡＲγ活性化剤化合物；および米国特許第５，９９４，５５４号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＰＰＡＲγ活性化剤化合物が挙げられる。
【０２３４】
他の有用なＰＰＡＲγ活性化剤化合物には、米国特許第５，８５９，０５１号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された特定のアセチルフェノール；ＷＯ９９／２０２７５（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された特定のキノリンフェニル化合物；ＷＯ９９／３８８４５（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたアリール化合物；ＷＯ００／６３１６１で開示された特定の１，４−二置換フェニル化合物；ＷＯ０１／００５７９（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された特定のアリール化合物；ＷＯ０１／１２６１２およびＷＯ０１／１２１８７（それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された安息香酸化合物；およびＷＯ９７／３１９０７（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された置換４−ヒドロキシ−フェニルアルコン酸（ｐｈｅｎｙｌａｌｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）化合物が挙げられる。
【０２３５】
ＰＰＡＲδ化合物は、とりわけ、トリグリセリドレベルを低くするかまたはＨＤＬレベルを上げるのに有用である。ＰＰＡＲδ活性化剤の非限定的な例には、適当なチアゾールおよびオキサゾール誘導体（例えば、ＷＯ０１／００６０３（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＣ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．３１７３１８−３２−４）；ＷＯ９７／２８１４９（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された特定のフルオロ、クロロまたはチオフェノキシフェニル酢酸；米国特許第５，０９３，３６５号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された適当なβ−酸化不可能な脂肪酸アナログ；ＷＯ９９／０４８１５（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＰＰＡＲδ化合物が挙げられる。
【０２３６】
さらに、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの種々の組合せを活性化する複数の官能性を有する化合物もまた、本発明を実施する際に、有用である。非限定的な例には、米国特許第６，２４８，７８１号；ＷＯ００／２３４１６；ＷＯ００／２３４１５；ＷＯ００／２３４２５；ＷＯ００／２３４４５；ＷＯ００／２３４５１；およびＷＯ００／６３１５３（それらの全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された特定の置換アリール化合物が挙げられ、これらは、有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性化剤化合物として、記述されている。有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性化剤化合物の他の非限定的な例には、ＷＯ９７／２５０４２（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された活性化剤化合物；ＷＯ００／６３１９０（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された活性化剤化合物；ＷＯ０１／２１１８１（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）に開示される活性化剤化合物；ＷＯ０１／１６１２０（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたビアリール−オキサ（チア）ゾール化合物；ＷＯ００／６３１９６およびＷＯ００／６３２０９（それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された化合物；米国特許第６，００８，２３７号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された置換５−アリール−２，４−チアゾリジンジオン化合物；ＷＯ００／７８３１２およびＷＯ００／７８３１３Ｇ（それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたアリールチアゾリジンジオンおよびアリールオキサゾリジンジオン化合物；ＷＯ９８／０５３３１（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＧＷ２３３１または（２−（４−［ジフルオロフェニル］−１−ヘプチルウレイド）エチル］フェノキシ）−２−メチル酪酸化合物）；米国特許第６，１６６，０４９号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたアリール化合物；ＷＯ０１／１７９９４（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたオキサゾール化合物；ならびにＷＯ０１／２５２２５およびＷＯ０１／２５２２６（それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたジチオラン化合物が挙げられる。
【０２３７】
他の有用なＰＰＡＲ活性化剤化合物には、ＷＯ０１／１４３４９、ＷＯ０１／１４３５０およびＷＯ／０１／０４３５１（それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された置換ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物；ＷＯ００／５０３９２（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたメルカプトカルボン酸化合物；ＷＯ００／５３５６３（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたアスコフラノン化合物；ＷＯ９９／４６２３２（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたカルボン酸化合物；ＷＯ９９／１２５３４（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された化合物；ＷＯ９９／１５５２０（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたベンゼン化合物；ＷＯ０１／２１５７８（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたｏ−アニスアミド化合物；およびＷＯ０１／４０１９２（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＰＰＡＲ活性化剤化合物が挙げられる。
【０２３８】
これらのペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤は、例えば、好ましくは、約５０〜約３０００ｍｇ／日、さらに好ましくは、約５０〜約２０００ｍｇ／日の範囲の１日用量で、特定の状態を治療する治療有効量で投与され、これらは、単一用量か２〜４回に分割した用量で与えられる。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の有効性、患者の年齢、体重、健康状態および応答のような要因に依存している。
【０２３９】
代替実施形態では、本発明の組成物または治療は、さらに、１種またはそれ以上の回腸胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）阻害剤（または先端（ａｐｉｃａｌ）ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（「ＡＳＢＴ」）阻害剤）を含有でき、これらは、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。このＩＢＡＴ阻害剤は、胆汁酸の輸送を阻止して、ＬＤＬコレステロールレベルを低くできる。適当なＩＢＡＴ阻害剤の非限定的な例には、ベンゾチエピン、例えば、ＰＣＴ特許出願ＷＯ００／３８７２７（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されているような、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療用化合物が挙げられる。
【０２４０】
一般に、ＩＢＡＴ阻害剤の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．１〜約５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２４１】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または治療は、さらに、１種またはそれ以上のＣｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（「ＣＥＴＰ」）阻害剤を含有でき、これらは、上述の血液調整剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。ＣＥＴＰは、ＶＬＤＬ内のＨＤＬおよびトリグリセリドを運ぶコレステリルエステルの交換または移動に関与している。
【０２４２】
適当なＣＥＴＰ阻害剤の非限定的な例は、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ００／３８７２１号および米国特許第６，１４７，０９０号で開示されており、これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。膵臓コレステリルエステル加水分解酵素（ｐＣＥＨ）阻害剤（例えば、ＷＡＹ−１２１８９８）もまた、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与され得る。
【０２４３】
一般に、ＣＥＴＰ阻害剤の全１日投薬量は、単一用量か分割した用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．５〜約２０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲であり得る。
【０２４４】
また、本発明では、ホルモン置換剤および組成物をさらに含有する組成物または治療的組み合わせも有用である。本発明のホルモン置換療法に有用なホルモン剤および組成物には、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、それらの薬学的に受容可能な塩およびそれらの誘導体が挙げられる。これらの薬剤および組成物の組合せもまた、有用である。
【０２４５】
アンドロゲンおよびエストロゲンの組合せの投薬量は、望ましくは、約１ｍｇ〜約４ｍｇのアンドロゲンおよび約１ｍｇ〜約３ｍｇのエストロゲンで、変わる。例には、アンドロゲンおよびエストロゲンの組合せ（例えば、エステル化エストロゲン（エストロン硫酸ナトリウムおよびエキリン硫酸ナトリウム）およびメチルテストステロン（１７−ヒドロキシ−１７−メチル−，（１７Ｂ）−アンドロスト−４−エン−３−オン）の組合せ；これは、Ｅｓｔｒａｔｅｓｔの商品名で、Ｓｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｒｉｅｔｔａ，ＧＡから入手できる）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４６】
エストロゲンおよびエストロゲン組合せは、約０．０１ｍｇから８ｍｇまで、望ましくは、約０．３ｍｇ〜約３．０ｍｇの投薬量で、変わり得る。有用なエストロゲンおよびエストロゲン組合せには、以下が挙げられる：
（ａ）９種のエストロゲン物質のブレンドであって、このブレンドは、エストロン硫酸ナトリウム、エキリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７α−エストラジオール硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、エキレニン硫酸ナトリウムおよび１７β−エストラジオール硫酸ナトリウム（これらは、Ｃｅｎｅｓｔｉｎの商品名で、Ｄｕｒａｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨから入手できる）を含む；
（ｂ）エチニルエストラジオール（１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７−ジオール）（これは、Ｅｓｔｉｎｙｌの商品名で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手できる）；
（ｃ）エステル化エストロゲン組合せ（例えば、エストロン硫酸ナトリウムおよびエキリン硫酸ナトリウム）（これらは、Ｅｓｔｒａｔａｂの商品名でＳｏｌｖａｙから入手でき、また、Ｍｅｎｅｓｔの商品名で、Ｍｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＴＮから入手できる）；
（ｄ）エストロピペート（ピペラジンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン，３−（スルホオキシ）−エストロン硫酸）（これは、Ｏｇｅｎの商品名で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪから入手でき、そして、Ｏｒｔｈｏ−Ｅｓｔの商品名で、Ｗｏｍｅｎ  Ｆｉｒｓｔ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから入手できる）；および
（ｅ）共役エストロゲン（１７α−ジヒドロエキリン、１７α−エストラジオールおよび１７β−ジヒドロエキリン）（これは、Ｐｒｅｍａｒｉｎの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから入手できる）。
【０２４７】
プロゲスチンおよびエストロゲンはまた、種々の投薬量（一般に、約０．０５〜約２．０ｍｇのプロゲスチンおよび約０．００１ｍｇ〜約２ｍｇのエストロゲン、望ましくは、約０．１〜約１ｍｇのプロゲスチンおよび約０．０１ｍｇ〜約０．５ｍｇのエストロゲン）で投与され得る。投薬量およびレジメンを変え得るプロゲスチンおよびエストロゲンの組合せの例には、以下が挙げられる：
（ａ）エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール半水和物）およびノルエチンドロン（１７β−アセトキシ−１９−ノル−１７α−プレグノ−４−エン−２０−イン−３−オン）の組合せ（これは、Ａｃｔｉｖｅｌｌａの商品名で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪから入手できる）；
（ｂ）レベノルゲストレル（ｄ（−）−１３β−エチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オン）およびエチニルエストラジオールの組合せ（これは、Ａｌｅｓｓｅの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手でき、そして、ＬｅｖｏｒａおよびＴｒｉｖｏｒａの商品名で、Ｗａｔｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｒｏｎａ，ＣＡから入手でき、そして、Ｎｏｒｄｅｔｔｅの商品名で、Ｍｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手でき、そして、Ｔｒｉｐｈａｓｉｌの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手できる）；
（ｃ）エチノジオールジアセテート（１９−ノル−１７α−プレグノ−４−エン−２０−イン−３β，１７−ジオールジアセテート）およびエチニルエストラジオールの組合せ（これは、Ｄｅｍｕｌｅｎの商品名で、Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ  ＆  Ｃｏ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬから入手でき、そして、Ｚｏｖｉａの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手できる）；
（ｄ）デソゲストレル（１３−エチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグノ−４−エン−２０−イン−１７−オール）およびエチニルエストラジオールの組合せ（これは、ＤｅｓｏｇｅｎおよびＭｉｒｃｅｔｔｅの商品名で、Ｏｒｇａｎｏｎから入手でき、そして、Ｏｒｔｈｏ−Ｃｅｐｔの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪから入手できる）；
（ｅ）ノルエチンドロンおよびエチニルエストラジオールの組合せ（これは、Ｅｓｔｒｏｓｔｅｐおよびｆｅｍｈｒｔの商品名で、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ，Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，ＮＪから入手でき、そして、Ｍｉｃｒｏｇｅｓｔｉｎ、ＮｅｃｏｎおよびＴｒｉ−Ｎｏｒｉｎｙｌの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手でき、そして、ＭｏｄｉｃｏｎおよびＯｒｔｈｏ−Ｎｏｖｕｍの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手でき、そしてＯｖｃｏｎの商品名で、Ｗａｒｎｅｒ  Ｃｈｉｌｃｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｏｃｋａｗａｙ，ＮＪから入手できる）；
（ｆ）ノルゲストレル（（±）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグ−４−エン−２０−イン−３−オン）およびエチニルエストラジオールの組合せ（これは、ＯｖｒａｌおよびＬｏ／Ｏｖｒａｌの商品名で、Ｗｙｅｔｈ  Ａｙｅｒｓｔから入手でき、そして、ＯｇｅｓｔｒｅｌおよびＬｏｗ−Ｏｇｅｓｔｒｅｌの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手できる）；
（ｇ）ノルエチンドロン、エチニルエストラジオールおよびメストラノール（３−メトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール）の組合せ（これは、ＢｒｅｖｉｃｏｎおよびＮｏｒｉｎｙｌの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手できる）；
（ｈ）１７β−エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）および微粉ノルゲスチメート（１７α−１７−（アセチルオキシル）−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン−３−オキシム）の組合せ（これは、Ｏｒｔｈｏ−Ｐｒｅｆｅｓｔの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手できる）；
（ｉ）ノルゲスチメート（１８，１９−ジノル−１７−プレグノ−４−エン−２０−イン−３−オン，１７−（アセチルオキシ）−１３−エチル−，オキシム，（１７（α）−（＋）−）およびエチニルエストラジオールの組合せ（これは、Ｏｒｔｈｏ  ＣｙｃｌｅｎおよびＯｒｔｈｏ  Ｔｒｉ−Ｃｙｃｌｅｎの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手できる）；および
（ｊ）共役エストロゲン（エストロン硫酸ナトリウムおよびエキリン硫酸ナトリウム）およびメドロキシプロゲステロンアセテート（２０−ジオン、１７−（アセチルオキシ）−６−メチル−，（６（α））−プレグノ−４−エン−３）の組合せ（これは、ＰｒｅｍｐｈａｓｅおよびＰｒｅｍｐｒｏの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手できる）。
【０２４８】
一般に、プロゲスチンの投薬量は、もし、微粉プロゲステロンを投与するなら、約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇまたは約２００ｍｇまでで変わり得る。プロゲスチンの例には、ノルエチンドロン（これは、Ａｙｇｅｓｔｉｎの商品名で、ＥＳＩ  Ｌｅｄｅｒｌｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから入手でき、そして、Ｍｉｃｒｏｎｏｒの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手でき、そして、Ｎｏｒ−ＱＤの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手できる）；ノルゲストレル（これは、Ｏｖｒｅｔｔｅの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手できる）；微粉プロゲステロン（プレグノ−４−エン−３，２０−ジオン）（これは、Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍの商品名で、Ｓｏｌｖａｙから入手できる）；およびメドロキシプロゲステロンアセテート（これは、Ｐｒｏｖｅｒａの商品名で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎから入手できる）が挙げられる。
【０２４９】
本発明の組成物、治療的組み合わせまたは方法は、さらに、１種またはそれ以上の肥満抑制薬を含有できる。有用な肥満抑制薬には、エネルギー摂取を少なくするか食欲を抑制する薬剤、エネルギー消費を高める薬剤、および栄養分分割剤が挙げられるが、これらに限定されない。適当な肥満抑制薬には、ノルアドレナリン作動薬（例えば、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、フェンダミン酒石酸塩、メタンフェタミン、フェンジメトラジン酒石酸塩）；セロトニン作動薬（例えば、シブトラミン、フェンフルラミン、デクフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミンおよびパロキセチン）；発熱性薬（例えば、エフェドリン、カフェイン、テオフィリン、および選択性β３−アドレナリン作動性アゴニスト）；α−遮断薬；カイナイトまたはＡＭＰＡレセプターアンタゴニスト；レプチン脂肪分解刺激レセプター；ホスホジエステラーゼ酵素阻害剤；マホガニー遺伝子のヌクレオチド配列を有する化合物；線維芽細胞増殖因子−１０ポリペプチド；モノアミン酸化酵素阻害剤（例えば、ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサジン、エスプロン、ベフオール、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミドおよびカロキサゾン）；脂質の代謝を増大する化合物（例えば、エポジアミン化合物）；およびリパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、上記肥満抑制薬の全投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、１〜３，０００ｍｇ／日、望ましくは、約１〜約１，０００ｍｇ／日、さらに望ましくは、約１〜約２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２５０】
本発明の組成物、治療的組み合わせまたは方法は、さらに、上述の置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタム（例えば、上記の化合物Ｉ〜ＸＩ）および血液調整剤とは化学的もしくは構造的に異なる、１種またはそれ以上の心血管剤を含有でき、例えば、それらは、下記のステロール吸収阻害剤とは異なる１個またはそれ以上の原子を含有し、異なる原子配または異なる数の１種またはそれ以上の原子を有する。有用な心血管剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、マレイン酸クレンチアゼム、ベシル酸アムロジピン、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン、塩酸ジルチアゼム、ベルフォスジル、塩酸ベラパミル、フォステジル）；アドレナリン作動薬（塩酸フェンスピリド、塩酸ラベタロール、プロロキサン、塩酸アルフォゾシン、アセブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロロール、塩酸セタモロール、塩酸シクロプロロール、塩酸デクスプロプラノロール、塩酸ジアセトロール、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール、塩酸エキサプロロール、硫酸フレストロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール、塩酸レボブノロール、塩酸メタロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸パマトロール、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸トリプレノロール、トラモロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、ネビボロール）；アドレナリン刺激薬；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、塩酸デラプリル、フェシノプリルナトリウム、リベンザプリル、塩酸モエキシプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、塩酸キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラート、テプロチド、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、ゼフェノプリルカルシウム、ぺリンドブリルエルブミン）；抗高血圧薬（アルチアジド、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベジロール、クロロチアジドナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド、塩酸デラプリル、塩酸ジレバロール、ドキサゾジンメシレート、フォシノプリルナトリウム、塩酸グアンファシン、メチルドパ、コハク酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル、マレイン酸モナテピル、塩酸ペランセリン、塩酸フェノキシベンズアミン、塩酸プラゾシン、プリミドロール、塩酸キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベバントロール）；アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン）；抗アンギナ薬（ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン、カルベジロール、マレイン酸シネパゼド、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モ���テピル、プリミドロール、塩酸ラノラジン、トシフェン、塩酸ベラパミル）；冠血管拡張薬（フォステジル、塩酸アザクロルジン、塩酸クロモナール、クロニトレート、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ドロプレニラミン、四硝酸エリスリチル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、リドフラジン、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、塩酸オクスプレノロール、ペントリニトロール、マレイン酸ペルヘキシリン、プレニラミン、硝酸プロパチル、塩酸テロジリン、トラモロール、ベラパミル）；利尿薬（ヒドロクロロチアジドとスピロノラクトンとの組合せ生成物およびヒドロクロロチアジドとトリアムテレンとの組合せ生成物）。
【０２５１】
本発明の組成物、治療的組み合わせまたは方法は、さらに、ヒトの血液グルコースレベルを下げるために、１種またはそれ以上の抗糖尿病薬を含有できる。有用な抗糖尿病薬には、エネルギー摂取を減らすかもしくは食欲を抑制する薬剤、エネルギー消費を高める薬剤、および栄養分割剤が挙げられるが、これらに限定されない。適当な抗糖尿病薬には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリアミリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、グリベンクラミド、トラザミドおよびトルブタミド）、メグリチニド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）、ビグアニド（例えば、メトフォルミンおよびブホルミン）、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、エングリタゾン、およびダルグリタゾン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、カミグリボースおよびボグリボース）、ある種のペプチド（例えば、アムリンチド、プラムリンチド、エキセンジンおよびＧＬＰ−１アゴニストペプチド）、およびそれらを腸内送達するための経口投与可能なインシュリンまたはインシュリン組成物。一般に、上記抗糖尿病薬の全投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、０．１〜１，０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２５２】
上記ステロール吸収阻害剤を有する本発明の組成物および治療的組み合わせはまた、血管炎症を治療または予防するかまたはこのような治療が必要な哺乳動物でのｃ−反応性タンパク質レベルを低下させるのに有用である。血管炎症とは、動脈の損傷およびそれに対する身体の応答を指す。例えば、コレステリルエステルは、アテローム硬化症性損傷の主要な構成要素である（これは、血管炎症および血漿ｃ−反応性タンパク質レベルの増加を引き起こす）。コレステリルエステル形成の阻害および血清コレステロールの減少は、アテローム硬化症性損傷の進行を阻止でき、それにより、血管炎症を治療または予防する。さらに、これらのステロール吸収阻害剤は、哺乳動物でのｃ−反応性タンパク質血液レベルを、約３．４ｍｇ／ｄＬ未満、望ましくは、１．０ｍｇ／ｄＬ未満、さらに望ましくは、０．４ｍｇ／ｄＬ未満まで低下または抑制する際に有用である。
【０２５３】
本発明のこれらおよび他の実施形態の組成物および治療的組み合わせでは、上記薬理剤または治療剤の任意の混合物が使用できる。
【０２５４】
本発明の組成物および治療的組み合わせは、血管状態を治療する治療有効量で、このような治療が必要な哺乳動物に投与できる。これらの組成物および治療は、それらの化合物と体内の作用部位（例えば、哺乳動物の血漿、肝臓または小腸）との接触を生じる任意の適当な手段により、投与できる。
【０２５５】
上記種々の組成物および治療的組み合わせの１日投薬量は、望ましいように、単一用量または複数のサブ用量（ｓｕｂｄｏｓｅ）で、患者に投与できる。サブ用量は、例えば、１日あたり、２〜６回で投与できる。持続放出投薬量が使用できる。この血液調整剤およびステロール吸収阻害剤が別々の投薬量で投与される場合、１日あたり与えられる各成分の用量の数は、必ずしも同一ではないかもしれず、例えば、１つの成分は、より高い活性持続時間を有し得、従って、それ程頻繁には投与する必要はない。
【０２５６】
本発明の薬学的処置組成物および治療的組み合わせは、さらに、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリア、１種またはそれ以上の賦形剤および／あるいは１種またはそれ以上の添加剤を含有できる。薬学的に受容可能なキャリアの非限定的な例には、固体および／または液体（例えば、エタノール、グリセロール、水など）が挙げられる。この治療組成物中のキャリアの量は、この治療組成物または治療的組み合わせの全重量の約５〜約９９重量％の範囲であり得る。適当な薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤の非限定的な例には、非毒性の適合性充填剤、結合剤（例えば、デンプン）、崩壊剤、緩衝液、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、矯味矯臭剤、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。賦形剤または添加剤の量は、この治療組成物または治療的組み合わせの全重量の約０．１〜約９０重量％の範囲であり得る。当業者は、キャリア、賦形剤および添加剤（もし存在するなら）の量を変えることができることを理解している。
【０２５７】
本発明の治療組成物は、任意の従来の投薬形状（好ましくは、経口投薬形状（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシュ剤、懸濁液または溶液））で投与できる。これらの処方および薬学的組成物は、従来の薬学的に受容可能でりかつ従来の技術を使用して、調製できる。投薬処方のいくつかの調製例は、以下で提供される。
【０２５８】
以下の処方は、本発明の投薬形状のいくつかを例示している。各処方では、用語「活性化合物Ｉ」は、本明細書中の上で記述したステロール吸収阻害剤を表わし、そして、用語「活性化合物ＩＩ」とは、本明細書中の上で記述した血液調整剤を表わす。
【０２５９】
（実施例）
（錠剤）
番号  成分                                    ｍｇ／錠剤
１    活性化合物Ｉ                              １０
２    ラクトース１水和物ＮＦ                    ５５
３    微晶質セルロースＮＦ                      ２０
４    ポビドン（Ｋ２９−３２）ＵＳＰ            ４
５    クロスカルメロースナトリウムＮＦ          ８
６    ラウリル硫酸ナトリウム                    ２
７    ステアリン酸マグネシウムＮＦ              １
全量                        １００
本発明では、上記錠剤は、錠剤、カプセル剤などと共に投与でき、１投薬量の活性化合物ＩＩ（例えば、上記の血液調整剤）を含有する。
【０２６０】
（製造方法）
適当なミキサー中にて、品目Ｎｏ．４を精製水と混合して、結合剤溶液を形成する。流動床プロセッサにて、この結合剤溶液、次いで水を、品目１、２、６および品目５の一部に噴霧して、それらの成分を顆粒化する。流動化を継続して、その湿った顆粒を乾燥する。乾燥した顆粒を篩いにかけ、品目Ｎｏ．３および品目Ｎｏ．５の残りとブレンドする。品目Ｎｏ．７を加えて混合する。この混合物を、適当な錠剤機にて、適当な大きさおよび重量まで圧縮する。
【０２６１】
別々の錠剤またはカプセル剤で同時投与するために、ステロール吸収阻害剤（例えば、上述のもの）を含有する代表的な処方は、当該技術分野で周知であり、そして、血液調整剤（例えば、上述のもの）を含有する代表的な処方は、当該技術分野で周知である。これらの２種の活性成分を単一組成物として投与する場合、ステロール吸収阻害剤の上で開示した投薬形状は、当業者の知見を使用して、容易に改変され得る。
【０２６２】
本発明は、脈管状態を治療することに関するか、または活性成分（ここで、その活性成分は、別々に投与され得る）の組合せで処理することにより、血漿ステロール（特に、コレステロール）の濃度またはレベルを低くすることまたは血液の特性（例えば、粘性）を制御することに関するので、本発明はまた、別々の薬学的組成物をキット形状で組み合わせることに関する。すなわち、２個の別々のユニット（上記のように、少なくとも１種の血液調整剤を含有する薬学的組成物および少なくとも１種のステロール吸収阻害剤を含有する別の薬学的組成物）を組み合わせたキットが考慮される。このキットは、好ましくは、別々の成分を投与するための使用説明書を含有する。このキット形状は、これらの別々の成分を異なる投薬形状（例えば、経口および非経口）で投与しなければならないとき、または異なる投薬間隔で投与するとき、特に有利である。
【０２６３】
本発明の治療組成物および治療的組み合わせは、哺乳動物におけるコレステロールの腸管吸収を阻害でき、そして、脈管状態（例えば、脈管炎症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症およびシトステロール血症（ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ））、発作、脈管状態を治療および／または予防するのに有用であり、そして哺乳動物（特に、ヒト）での血漿コレステロールレベルを低くするために、有用であり得る。
【０２６４】
本発明の別の実施形態では、本発明の組成物および治療的組み合わせは、ステロールの吸収を阻害できるか、または以下からなる群から選択される少なくとも１種のステロールの血漿濃度を低くできる：フィトステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール（ａｖｅｎｏｓｔｅｒｏｌ））、５α−ステロール（例えば、コレスタノール、５α−カンペステロール、５α−シトステロール）、コレステロールおよびそれらの混合物。その血漿濃度は、このような治療が必要な哺乳動物に、上記少なくとも１種の血液調整剤および少なくとも１種のステロール吸収阻害剤を含有する少なくとも１種の治療組成物または治療的組み合わせの有効量を投与することにより、低下できる。このステロールの血漿濃度の低下は、約１〜約７０％、好ましくは、約１０〜約５０％の範囲であり得る。血清全血中コレステロールおよび全ＬＤＬコレステロールを測定する方法は、当業者に周知であり、例えば、ＰＣＴ  ＷＯ９９／３８４９８の１１ページ（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された方法が挙げられる。血清中の他のステロールのレベルを決定する方法は、Ｈ．Ｇｙｌｌｉｎｇら、「Ｓｅｒｕｍ  Ｓｔｅｒｏｌｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔａｎｏｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｉｎ  ａ  Ｍｉｌｄｌｙ  Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４０：５９３〜６００（１９９９）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されている。
【０２６５】
本発明は、以下の実施例で図示しているが、これらは、本発明をそれらの詳細に限定するとは見なされるべきではない。他に指示がなければ、以下の実施例および本明細書の全体にわたる全ての部およびパーセントは、重量基準である。
【０２６６】
（実施例）
（式（ＩＩ）の化合物の調製）
工程１）：（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（４１ｇ、０．２５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４．７ｍｌ、０．６１ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を０℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（３７５ｍｌ）の溶液として、１時間にわたって、メチル−４−（クロロホルミル）ブチレート（５０ｇ、０．３ｍｏｌ）を滴下して加え、その反応物を、２２℃まで温めた。１７時間後、水およびＨ２ＳＯ４（２Ｎ、１００ｍｌ）を加え、層分離し、その有機層を、ＮａＯＨ（１０％）、ＮａＣｌ（飽和）および水で順次洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、半晶質生成物を得た。
【０２６７】
工程２）：ＴｉＣｌ４（１８．２ｍｌ、０．１６５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）溶液に、０℃で、チタンイソプロポキシド（１６．５ｍｌ、０．０５５ｍｏｌ）を加えた。１５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）の溶液として、工程１の生成物（４９．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加えた。５分後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６５．２ｍｌ、０．３７ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌し、この反応混合物を−２０℃まで冷却し、そして固形物として、４−ベンジルオキシベンジリジン（４−フルオロ）アニリン（１１４．３ｇ、０．３７ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−２０℃で、４時間にわたって、激しく攪拌し、次いで、１５分間にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２の溶液として、酢酸を滴下して加え、その反応混合物を、０℃まで温め、そしてＨ２ＳＯ４（２Ｎ）を加えた。この反応混合物を、さらに１時間攪拌し、層分離し、水で洗浄し、分離し、その有機層を乾燥した。その粗生成物をエタノール／水から結晶化して、純粋な中間体を得た。
【０２６８】
工程３）：工程２の生成物（８．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、５０℃で、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（７．５０ｍｌ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、固形ＴＢＡＦ（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、５０℃で、さらに３時間攪拌した。この反応混合物を２２℃まで冷却し、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３（１Ｎ）およびＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。
【０２６９】
工程４）：工程３の生成物（０．９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３ｍｌ）溶液に、水（１ｍｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌｅ）を加えた。その反応混合物を、２２℃で、１時間攪拌し、次いで、追加ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌｅ）を加えた。全体で２時間後、ＨＣｌ（１Ｎ）およびＥｔＯＡｃを添加し、層分離し、その有機層を乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた生成物（０．９１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、２２℃で、ＣｌＣＯＣＯＣｌ（０．２９ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１６時間攪拌した。その溶媒は、減圧下で除去した。
【０２７０】
工程５）：臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中で１Ｍ、４．４ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（０．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）から調製した塩化４−フルオロフェニル亜鉛（４．４ｍｍｏｌ）の効率的に攪拌した懸濁液に、４℃で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＨＦ（２ｍｌ）の溶液として、工程４の生成物（０．９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、２２℃で、０．５時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、５ｍｌ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を油状になるまで濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−（４−フルオロフェニル）−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−３（Ｒ）−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−２−アゼチジノンを得た：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３に対するＨＲＭＳ計算値＝４０８．１４２９、実測値４０８．１４１１。
【０２７１】
工程６）：ＴＨＦ（３ｍｌ）中の工程５の生成物（０．９５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、−２０℃まで冷却した、５分後、０．５時間にわたって、ホウ化水素−硫化ジメチル錯体（ＴＨＦ中で２Ｍ、０．８５ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。全体で１．５時間後、ＣＨ３ＯＨに続いてＨＣｌ（１Ｎ）を加え、その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、オイルとして、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−アゼチジノン（化合物６Ａ−１）を得た。ＣＤＣｌ３中１Ｈ  ｄ  Ｈ３＝４．６８。Ｊ＝２．３Ｈｚ。Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ）５００。
【０２７２】
（Ｓ）−テトラ−ヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールを使用すると、対応する３（Ｒ）−ヒドロキシプロピルアゼチジノン（化合物６Ｂ−１）が得られる。ＣＤＣｌ３中１Ｈ  ｄ  Ｈ３＝４．６９。Ｊ＝２．３Ｈｚ。Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ）５００。
【０２７３】
化合物６Ａ−１（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を加え、その反応混合物を、一定圧（６０ｐｓｉ）のＨ２ガス下にて、１６時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、その溶媒を濃縮して、化合物６Ａを得た。Ｍｐ１６４〜１６６℃；Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ）４１０。
【０２７４】
【化９２】
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Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３に対する元素分析計算値：Ｃ７０．４１；Ｈ５．１７；Ｎ３．４２；実測値：Ｃ７０．２５；Ｈ５．１９；Ｎ３．５４。
【０２７５】
同様に、化合物６Ｂ−１を処理して、化合物６Ｂを得る。
Ｍｐ１２９．５〜１３２．５℃；Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ）４１０。Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３に対する元素分析計算値：Ｃ７０．４１；Ｈ５．１７；Ｎ３．４２；実測値：Ｃ７０．３０；Ｈ５．１４；Ｎ３．５２。
【０２７６】
工程６’（代替工程）：工程５の生成物（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を加え、その反応物を、一定圧（６０ｐｓｉ）のＨ２ガス下にて、１６時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、その溶媒を濃縮して、化合物６Ａおよび６Ｂの１：１混合物を得た。
【０２７７】
本発明のその広範な概念から逸脱することなく、上記実施形態に対して、変更を行うことができることは、当業者に理解できる。従って、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されず、添付の請求の範囲で規定されるような本発明の精神および範囲内に入る改良を含むことを意図することが、理解される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004517920.tif 000202
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