(57)【要約】本発明は、一般式（１）の化合物であって、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が明細書及び特許請求の範囲で定義される化合物に関する。本発明は、さらに前記化合物の製造方法及びその薬物としての使用に関する。式（１）の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルのブロッカーとして使用され、かつ過剰興奮によって引き起こされる機能障害に関連する病気に使用できる。
2004506710.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式１の化合物であって、
【化１】
2004506710.tif 000098
式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル又はＣ１−Ｃ８−アルコキシを示し；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、相互独立的に水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシ、ＣＦ３又はハロゲンを示し；
Ｒ５及びＲ６は、相互独立的に水素又は必要によりＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２及びＣＦ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ６−Ｃ１０−アリール及びＣ６ −Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンから選択される基を示し、或いは、
Ｒ５及びＲ６が窒素原子と共に飽和又は不飽和５−、６−、７−又は８−員ヘテロ環基を示し、必要によりイオウ、酸素及び窒素から選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ必要によりＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ハロゲン及びベンジルから選択される基で一、二若しくは三置換されていてよく；
Ｘは、酸素、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨＯ）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）又は−Ｎ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）、好ましくは酸素又は−ＮＨ−を示し；
Ａは、必要によりハロゲン、＝Ｏ及びヒドロキシから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ２−Ｃ６−アルケニレン及びＣ３−Ｃ６−アルキニレンから選択される基を示す化合物。
【請求項２】
一般式１の化合物であって、式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＦ３又はメトキシを示し；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、相互独立的に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ＣＦ３又はハロゲンを示し；
Ｒ５及びＲ６が、相互独立的に水素又は必要によりＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＮＨ２、＝Ｏ及びＣＦ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、フェニル及びフェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンから選択される基を示し、或いは
Ｒ５及びＲ６が窒素原子と共に飽和又は不飽和５−、６−又は７−員ヘテロ環基を示し、必要によりイオウ、酸素及び窒素から選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ必要によりＣ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＯＮＨ２又はヒドロキシで一、二又は三置換されていてよく；
Ｘが、酸素、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨＯ）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｃ１−Ｃ５−アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）−又は−Ｎ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）、好ましくは酸素又は−ＮＨ−を示し；
Ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレン又はＣ３−Ｃ４−アルキニレン、好ましくはＣ１−Ｃ５−アルキレンを示す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式１の化合物であって、式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣＦ３を示し；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、相互独立的に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＦ３又はハロゲンを示し；
Ｒ５及びＲ６が、相互独立的に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは−ＣＨ２−ＣＦ３及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３から選択されるＣＦ３−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、好ましくはシクロプロピルメチル又はシクロヘキセンメチル、シクロヘキセニル、シクロヘキセニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、プロペニル−シクロヘキセニレン−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、フェニル又はフェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンを示し、或いは
Ｒ５及びＲ６が窒素原子と共に飽和又は不飽和５−、６−又は７−員ヘテロ環基を示し、必要により、もう一つの窒素原子を含んでいてもよく、かつ必要により、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＯＮＨ２又はヒドロキシで一、二又は三置換されていてよく；
Ｘが、酸素、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨＯ）−、−Ｎ（ＣＯ−メチル）−、−Ｎ（ＣＯ−エチル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）−又は−Ｎ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−メチレン）−、好ましくは酸素又は−ＮＨを示し；
Ａが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を示す、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
一般式１の化合物であって、式中、
Ｒ１が、水素又はメチルを示し；
Ｒ２及びＲ３が、相互独立的に水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素を示し；
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素又は臭素を示し；
Ｒ５及びＲ６が、相互独立的に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＦ３−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、好ましくはブテニル及びペンテニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、好ましくはシクロプロピルメチル又はシクロヘキセンメチル、シクロヘキセニル、シクロヘキセニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、好ましくはシクロヘキセニル−ＣＨ２−を示し、或いは
Ｒ５及びＲ６が窒素原子と共にピロリジン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及びアゼパンから選択されるヘテロ環基を示し；
Ｘが、酸素、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨＯ）−、−Ｎ（ＣＯ−メチル）−、−Ｎ（ＣＯ−エチル）−、−Ｎ（メチル）−、−Ｎ（エチル）−、−Ｎ（プロピル）−、−Ｎ（ブチル）−、−Ｎ（ペンチル）−又は−Ｎ（シクロプロピルメチル）−、好ましくは酸素又は−ＮＨ−を示し；
Ａが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を示す、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
一般式１の化合物であって、式中、
Ｒ１が水素又はメチルを示し；
Ｒ２及びＲ３が相互独立的に水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素を示し；
Ｒ４が水素、フッ素、塩素又は臭素を示し；
Ｒ５及びＲ６が相互独立的に水素、メチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル又はシクロヘキセンメチルを示し、或いは
Ｒ５及びＲ６が窒素原子と共に、ピロリジン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及びアゼパンから選択されるヘテロ環基を示し；
Ｘが酸素、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨＯ）−、−Ｎ（ＣＯ−メチル）−、−Ｎ（ＣＯ−エチル）−、−Ｎ（エチル）−、−Ｎ（プロピル）−、−Ｎ（ブチル）−、−Ｎ（ペンチル）−又は−Ｎ（シクロプロピルメチル）−、好ましくは酸素又は−ＮＨ−を示し；
Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を示す、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
一般式１の化合物であって、式中、
Ｒ１が水素又はメチルを示し；
Ｒ２及びＲ３が相互独立的に水素又はフッ素を示し；
Ｒ４が水素を示し；
Ｒ５及びＲ６が相互独立的に水素、ブチル、ヘキシル又はシクロヘキセンメチルを示し、或いは
Ｒ５及びＲ６が窒素原子と共にピペリジン及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを示し；
Ｘが酸素又は−ＮＨ−を示し；
Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を示す、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
一般式１の化合物であって、式中、Ｒ１が水素を示し、Ｒ２及びＲ３がオルト位にある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
一般式１の化合物であって、式中、Ｒ１がメチルを示し、かつパラ位にあり、Ｒ２及びＲ３がオルト位にある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
式１の化合物であって、別個の光学異性体、別個のエナンチオマー若しくはラセミ体の混合物の形態、及び遊離塩基又はその医薬的に許容性の酸との対応酸付加塩の形態の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
下記式１−Ｙの四級アンモニウム化合物であって、
【化２】
2004506710.tif 000099
式中、基Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１〜８で与えられる意味を有し、Ｒ５及びＲ６が請求項１〜８で与えられる意味を有すが、水素ではなく、Ｒ７がＣ１−Ｃ４−アルキルを示し、かつＹがハライドを示す化合物。
【請求項１１】
一般式１−Ｙの化合物であって、式中、Ｒ１が水素を示し、Ｒ２及びＲ３がオルト位にある、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
一般式１−Ｙの化合物であって、式中、Ｒ１がメチルを示し、かつパラ位にあり、Ｒ２及びＲ３がオルト位にある、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
慣習的な賦形剤及びキャリヤーに加え、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の１つを含有することを特徴とする医薬製剤。
【請求項１４】
注入用溶液として処方されることを特徴とする請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の医薬組成物としての使用。
【請求項１６】
過剰刺激によって引き起こされる機能障害の治療処置用医薬組成物を調製するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
不整脈、痙攣、心臓及び大脳虚血、種々の起源の痛み及び神経変性病の治療処置用医薬組成物を調製するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
癲癇、低血糖症、低酸素症、無酸素症、脳外傷、脳浮腫、脳卒中、周産期窒息、小脳の変性症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、躁うつ病、低圧、心筋梗塞、心リズム障害、狭心症、慢性の痛み、神経障害性痛み及び局所知覚麻痺の治療処置用医薬組成物を調製するための請求項１６又は１７に記載の使用。
【請求項１９】
下記式１の化合物であって、
【化３】
2004506710.tif 000100
式中、基Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が請求項１〜８で与えられる意味を有し、かつＸが酸素を示す化合物の製造方法において、
下記式６の化合物であって、
【化４】
2004506710.tif 000101
式中、基Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１〜８で与えられる意味を有する化合物を、有機溶媒中、無機又は有機塩基の存在下、アルキル基は請求項１〜８でＲ５及びＲ６に対して与えられる定義を有する適切なアルキル化剤と反応させて式１の化合物を得るか、又は式６のアミンを、還元剤の存在下適切なカルボニル化合物による還元的アミノ化によって式１の化合物に変換することを特徴とする方法。
【請求項２０】
下記式６の化合物であって、
【化５】
2004506710.tif 000102
式中、基Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１〜８で与えられる意味を有する化合物を、
第１工程で、下記式２の化合物であって、
【化６】
2004506710.tif 000103
式中、Ｒ１が請求項１〜８で与えられる意味を有する化合物をルイス酸の存在下トリメチルシリルシアニド中で処理し、結果として生じる混合物を適切な無水有機溶媒で希釈してから適切な還元剤で還元して下記式３の化合物を生成し、
【化７】
2004506710.tif 000104
第２工程で、該化合物を、必要により、適切な有機又は無機塩基の存在下適切な有機溶媒中で処理することによってエナンチオマーを分離後、無水トリフルオロ酢酸と反応させて下記式４の化合物を生成し、
【化８】
2004506710.tif 000105
かつ、最後に、この化合物を適切な有機溶媒に溶解し、必要により適切な有機溶媒に溶解された下記式５の化合物であって、
【化９】
2004506710.tif 000106
式中、基Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１〜８で与えられる意味を有する化合物と反応させて式６の化合物を生成することによって得ることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
下記式６の化合物であって、
【化１０】
2004506710.tif 000107
式中、基Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１〜８で与えられる意味を有する化合物を、
第１工程で、下記式２の化合物であって、
【化１１】
2004506710.tif 000108
式中、Ｒ１が請求項１〜８で与えられる意味を有する化合物を、高温の氷酢酸中ニトロメタンを用いて反応させ、下記式７の化合物を得、
【化１２】
2004506710.tif 000109
この化合物を適切な有機溶媒中、適切な塩基の存在下、下記式８のアルコールであって、
【化１３】
2004506710.tif 000110
式中、基Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１〜８で与えられる意味を有するアルコールによって反応させ、好ましくは金属触媒還元により、還元的に上式６の化合物が得られる、下記式９のエーテルを得ることによって、
【化１４】
2004506710.tif 000111
得ることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
下記式１の化合物であって、
【化１５】
2004506710.tif 000112
式中、基Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が請求項１〜８で与えられる意味を有し、かつＸが−ＮＨ−を示す化合物の製造方法において、
下記式３の化合物であって、
【化１６】
2004506710.tif 000113
式中、基Ｒ１が請求項１〜８で与えられる意味を有する化合物を、適切な有機溶媒中、適切な無機又は有機塩基の存在下、アルキル基は請求項１〜８でＲ５及びＲ６に対して与えられる定義を有する適切なアルキル化剤を用いて反応させて下記式１６の化合物を得、
【化１７】
2004506710.tif 000114
Ｒ５又はＲ６が水素を示す場合は、適切な保護基を用い、適切なハロゲン化試薬、適切なスルホン酸クロライド又は適切なスルホン酸無水物によって、適切な塩基の存在下、適切な不活性溶媒中で反応させて下記式１７の化合物であって、
【化１８】
2004506710.tif 000115
式中、Ｌが塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート及びパラ−トルエンスルホネートから選択される脱離基を示す化合物を得、
かつ、この化合物を適切な有機溶媒中、適切な無機又は有機塩基の存在下、下記式１８の化合物であって、
【化１９】
2004506710.tif 000116
式中、基Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１〜８で与えられる意味を有する化合物を用いて反応させて式１の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項２３】
下記式１の化合物であって、
【化２０】
2004506710.tif 000117
式中、基Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が請求項１〜８で与えられる意味を有し、かつＸが−Ｎ（ＣＨＯ）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−及び−Ｎ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）から選択される基を示す化合物の製造方法において、Ｘが−ＮＨ−を示す式１の化合物を、適切な有機溶媒中、適切な無機又は有機塩基の存在下、適切なアルキル化、ホルミル化又はアシル化剤によって反応させることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本特許出願は、下記一般式１で示され、
【化２１】
2004506710.tif 000003
式中、基Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ 、Ｒ５及びＲ６が本明細書及び特許請求の範囲で与えられる意味を有する新規化合物、その製造方法及びその医薬組成物として、特にその原因が過剰刺激によって引き起こされる機能障害に基づく病気の予防又は治療用医薬組成物としての使用に関する。
【０００２】
発明の背景
本発明の目的は、電位依存性ナトリウムチャネルのブロッカーとして使用可能な新規化合物を製造することである。この種の化合物を用いて、過剰刺激から生じる機能障害によって引き起こされる病気を治療することができる。このような病気としては、不整脈、痙攣、心臓及び大脳虚血、種々の起源の痛み及び神経変性病が挙げられる。例えば：癲癇、低血糖症、低酸素症、無酸素症、脳外傷、脳浮腫、脳卒中、周産期窒息、小脳の変性症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、躁うつ病、低圧、心筋梗塞、心リズム障害、狭心症、慢性の痛み、神経障害性痛み及び局所知覚麻痺が挙げられる。
【０００３】
発明の詳細な説明
上記問題は、以下の明細書に開示される一般式１の化合物で解決される。
本特許出願は、下記一般式１の新規化合物に関し、
【化２２】
2004506710.tif 000004
式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル又はＣ１−Ｃ８−アルコキシを示し；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、相互独立的に水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルオキシ、ＣＦ３又はハロゲンを示し；
Ｒ５及びＲ６は、相互独立的に水素又は必要によりＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２及びＣＦ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−アルキニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ６−Ｃ１０−アリール及びＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンから選択される基を示し、或いは、
Ｒ５及びＲ６が窒素原子と共に飽和又は不飽和５−、６−、７−又は８−員ヘテロ環基を示し、必要によりイオウ、酸素及び窒素から選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ必要によりＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＯＣ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ハロゲン及びベンジルから選択される基で一、二若しくは三置換されていてよく；
Ｘは、酸素、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨＯ）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）又は−Ｎ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）、好ましくは酸素又は−ＮＨ−を示し；
Ａは、必要によりハロゲン、＝Ｏ及びヒドロキシから選択される基で置換されうるＣ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ２−Ｃ６−アルケニレン及びＣ３−Ｃ６−アルキニレンから選択される基を示す。
【０００４】
一般式１の好ましい化合物は、式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＦ３又はメトキシを示し；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、相互独立的に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ＣＦ３又はハロゲンを示し；
Ｒ５及びＲ６が、相互独立的に水素又は必要によりＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＯＮＨ２、＝Ｏ及びＣＦ３から選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、フェニル及びフェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンから選択される基を示し、或いは
Ｒ５及びＲ６が窒素原子と共に飽和又は不飽和５−、６−又は７−員ヘテロ環基を示し、必要によりイオウ、酸素及び窒素から選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ必要によりＣ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＯＮＨ２又はヒドロキシで一、二又は三置換されていてよく；
Ｘが、酸素、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨＯ）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｃ１−Ｃ５−アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）−又は−Ｎ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）、好ましくは酸素又は−ＮＨ−を示し；
Ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレン又はＣ３−Ｃ４−アルキニレン、好ましくはＣ１−Ｃ５−アルキレンを示す化合物である。
【０００５】
特に好ましい一般式１の化合物は、式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣＦ３を示し；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、相互独立的に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＦ３又はハロゲンを示し；
Ｒ５及びＲ６が、相互独立的に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは−ＣＨ２−ＣＦ３及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３から選択されるＣＦ３−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、好ましくはシクロプロピルメチル又はシクロヘキセンメチル、シクロヘキセニル、シクロヘキセニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、プロペニル−シクロヘキセニレン−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、フェニル又はフェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンを示し、或いは
Ｒ５及びＲ６が窒素原子と共に飽和又は不飽和５−、６−又は７−員ヘテロ環基を示し、必要により、もう一つの窒素原子を含んでいてもよく、かつ必要により、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＯＮＨ２又はヒドロキシで一、二又は三置換されていてよく；
Ｘが、酸素、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨＯ）−、−Ｎ（ＣＯ−メチル）−、−Ｎ（ＣＯ−エチル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）−又は−Ｎ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−メチレン）−、好ましくは酸素又は−ＮＨを示し；
Ａが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を示す。
【０００６】
また特に好ましい一般式１の化合物は、式中、
Ｒ１が、水素又はメチルを示し；
Ｒ２及びＲ３が、相互独立的に水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素を示し；
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素又は臭素を示し；
Ｒ５及びＲ６が、相互独立的に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＦ３−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、好ましくはブテニル及びペンテニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、好ましくはシクロプロピルメチル又はシクロヘキセンメチル、シクロヘキセニル、シクロヘキセニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、好ましくはシクロヘキセニル−ＣＨ２−を示し、或いは
Ｒ５及びＲ６が窒素原子と共にピロリジン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及びアゼパンから選択されるヘテロ環基を示し；
Ｘが、酸素、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨＯ）−、−Ｎ（ＣＯ−メチル）−、−Ｎ（ＣＯ−エチル）−、−Ｎ（メチル）−、−Ｎ（エチル）−、−Ｎ（プロピル）−、−Ｎ（ブチル）−、−Ｎ（ペンチル）−又は−Ｎ（シクロプロピルメチル）−、好ましくは酸素又は−ＮＨ−を示し；
Ａが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を示す。
【０００７】
本発明の特に重要な一般式１の化合物は、式中、
Ｒ１が水素又はメチルを示し；
Ｒ２及びＲ３が相互独立的に水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素を示し；
Ｒ４が水素、フッ素、塩素又は臭素を示し；
Ｒ５及びＲ６が相互独立的に水素、メチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル又はシクロヘキセンメチルを示し、或いは
Ｒ５及びＲ６が窒素原子と共に、ピロリジン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及びアゼパンから選択されるヘテロ環基を示し；
Ｘが酸素、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨＯ）−、−Ｎ（ＣＯ−メチル）−、−Ｎ（ＣＯ−エチル）−、−Ｎ（エチル）−、−Ｎ（プロピル）−、−Ｎ（ブチル）−、−Ｎ（ペンチル）−又は−Ｎ（シクロプロピルメチル）−、好ましくは酸素又は−ＮＨ−を示し；
Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を示す。
【０００８】
本発明の最高に重要な一般式１の化合物は、式中、
Ｒ１が水素又はメチルを示し；
Ｒ２及びＲ３が相互独立的に水素又はフッ素を示し；
Ｒ４が水素を示し；
Ｒ５及びＲ６が相互独立的に水素、ブチル、ヘキシル又はシクロヘキセンメチルを示し、或いは
Ｒ５及びＲ６が窒素原子と共にピペリジン及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを示し；
Ｘが酸素又は−ＮＨ−を示し；
Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を示す。
【０００９】
式中Ｒ１が水素を示し、Ｒ２及びＲ３がオルト位にあり、かつＸ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が前述した意味を有する一般式１の化合物は、下記一般式１’に相当する。
【化２３】
2004506710.tif 000005
これら化合物は、本発明によって特に重要である。
【００１０】
式中Ｒ１がメチルを示し、かつパラ位にあり、Ｒ２及びＲ３がオルト位にあり、かつＸ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が前述した意味を有する一般式１の化合物は、下記一般式１”に相当する。
【化２４】
2004506710.tif 000006
これら化合物は、本発明によって特に重要である。式中Ｒ４が水素を示す一般式１、１’及び１”の化合物が特に重要な化合物である。
【００１１】
本発明は、問題の式１の化合物、必要により別個の光学異性体、別個のエナンチオマー若しくはラセミ体の混合物の形態、また遊離塩基又はハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸若しくは臭化水素酸、又は例えばシュウ酸、フマル酸若しくはジグリコール酸若しくはメタンスルホン酸のような有機酸のような製薬的に許容性の酸とそれら化合物との酸付加塩の形態であってもよい化合物に関する。
【００１２】
本発明は、式１の化合物から式Ｒ７−Ｘのハロゲン化アルキルで形成されるような四級アンモニウム化合物にも関する。従って、下記式１−Ｙの四級アンモニウム化合物は、本発明によって重要であり：
【化２５】
2004506710.tif 000007
式中、基Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が前述の意味を有し、Ｒ５及びＲ６が水素を除く前述の意味を有し、Ｒ７がＣ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチル又はエチルを示し、Ｙが塩素、臭素及びヨウ素から選択されるハライドを示す。
【００１３】
式中Ｒ１が水素を示し、Ｒ２及びＲ３がオルト位にあり、かつＸ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が前述の意味を有する一般式１−Ｙの化合物は、一般式１’−Ｙに相当する。
【化２６】
2004506710.tif 000008
これら化合物は、本発明によって特に重要である。
【００１４】
式中Ｒ１がメチルを示し、かつパラ位にあり、Ｒ２及びＲ３がオルト位にあり、かつＸ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が前述の意味を有する一般式１−Ｙの化合物は、下記一般式１’’−Ｙに相当する。
【化２７】
2004506710.tif 000009
これら化合物も、本発明によって重要である。
【００１５】
式中Ｒ４が水素を示す一般式１−Ｙ、１’−Ｙ及び１’’−Ｙの化合物が特別重要である。
本発明によって特に興味深い化合物は、とりわけ以下の化合物である：
−　Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−ｎ−ブチル−アミン；
−　Ｎ−［［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（２−エチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ヨウ化アンモニウム；
−　１−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−ピロリジン；
−　Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（４−ペンテン−１−イル）−アミン；
−　Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−ｎ−プロピル−アミン；
−　Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミン；
−　１−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−ピペリジン；
−　Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルヨウ化アンモニウム；
−　Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（１−シクロヘキセン−４−イル−メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヨウ化アンモニウム。
【００１６】
特に言及しない限り、一般的な定義は以下のように使用される：
用語アルキル基（他の基の一部であるものも含む）は、１〜８個、好ましくは１〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味し、必要により１個以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素で置換されていてもよい。以下の炭化水素基が例示される：メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル及び１−エチル−２−メチルプロピル。特に言及しない限り、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は１，１−ジメチルエチルのような１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基が好ましい。定義プロピル、ブチル、ペンチル等は、常に関連異性群を包含する。時には、メチルに対してＭｅ、エチルに対してＥｔ、プロピルに対してＰｒｏｐ、ブチルに対してＢｕｔのように上記アルキル基に対して共通の略語が使用される。
【００１７】
用語アルキレン基は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキレンブリッジを意味する。例えば、以下が挙げられる：メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレン等。特に言及しない限り、上で使用される用語プロピレン、ブチレン等は、すべての可能な異性型を包含する。従って、用語プロピレンは、異性ブリッジｎ−プロピレン、メチルエチレン及びジメチルメチレンを包含し、用語ブチレンは、異性ブリッジｎ−ブチレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン及び１，２−ジメチルエチレンを包含する。
【００１８】
シクロアルキルは、一般に、３〜８個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基 を意味し、必要により、１個のハロゲン原子又は相互に同一若しくは異なる数個のハロゲン原子、好ましくはフッ素で置換されていてもよい。３〜６個の炭素原子を有する環状炭化水素が好ましい。これらの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。
【００１９】
アルケニルは、一般に２〜８、好ましくは２〜６、最も好ましくは２〜４個の炭素原子を有する分岐又は不分岐炭化水素基を意味し、１個以上の二重結合を有し、かつ必要により１個以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素で置換されていてもよく、ハロゲンは、相互に同一又は異なる。例として以下のアルケニル基が挙げられる：ビニル、２−プロペニル（アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル２−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル及び１−エチル−２−メチル−２−プロペニル等。
【００２０】
シクロアルケニルは、一般に５〜８個の炭素原子を有する環状炭化水素基を意味し、少なくとも１個の二重結合を含み、必要により１個のハロゲン原子又は相互に同一又は異なる数個のハロゲン原子、好ましくはフッ素で置換されていてもよい。一般的に、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが好ましく、特に言及しない限り、これら基はＣ１−Ｃ４−アルキル又はＣ２−Ｃ４−アルケニルで置換されうる。
【００２１】
アルキニルは、一般に３〜８個、好ましくは３〜６個、最も好ましくは３〜５個の炭素原子を有する分岐又は不分岐炭化水素基を意味し、１個以上の三重結合を含み、必要により１個以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素で置換されていてもよく、該ハロゲンは、相互に同一又は異なる。例として以下のアルキニル基が挙げられる：エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ブチニル、３−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、３−メチル−３−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１，２−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペンチニル、３−メチル−２−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、３−メチル−３−ペンチニル、４−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−４−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−２−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、１，３−ジメチル−２−ブチニル、１，３−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−１−ブチニル、２−エチル−２−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル、１，１，２−トリメチル−２−プロピニル、１−エチル−１−メチル−２−プロピニル等。
【００２２】
必要によりアルコキシとも呼ばれるアルキルオキシは、一般に、酸素原子を介して連結された１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素基を意味し、１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ基が好ましい。メトキシ基が特に好ましい。
用語アリールは、６〜１０個の炭素原子を有する芳香環系を意味する。特に言及しない限り、好ましいアリール基はフェニルである。
シクロアルキル−アルキレンは、本発明の目的ではアルキレンブリッジによって連結されたシクロアルキル基を意味する。シクロアルケニル−アルキレンは、本発明の目的ではアルキレンブリッジによって連結されたシクロアルケニル基を意味する。アリール−アルキレンは、本発明の目的ではアルキレンブリッジによって連結されたアリール基を意味する。
【００２３】
窒素原子と共にＲ５及びＲ６によって形成されるＮ−連結５−、６−、７−又は８−員、飽和又は不飽和ヘテロ環基の例として以下：ピロール、ピロリン、ピロリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、アゼパン、アゼピン、ジアゼピン等、好ましくはピロリジン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及びアゼパンが挙げられる。
【００２４】
特許請求する化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルのブロッカーである。これらは、ナトリウムチャネル上の結合部位から競合的又は非競合的に高親和力で（Ｋｉ＜１０００ｎＭ）バトラコトキシン（ＢＴＸ）を置換する化合物である。このような物質は、ナトリウムチャネルの遮断において“頻度依存性”を示し、すなわちナトリウムチャネルで該物質を結合するため、ナトリウムチャネルがまず活性化されなければならない。ナトリウムチャネルの最大ブロッケージは、ナトリウムチャネルの反復刺激の後だけに達成される。従って、該物質は多数回活性化されるナトリウムチャネルに優先的に結合する。結果として、該物質は、病的に過剰刺激される体の当該部分で特に有効になる位置にある。従って、本発明の一般式１の化合物を使用して、過剰刺激から生じる機能障害によって引き起こされる病気を治療することができる。このような病気としては、不整脈、痙攣、心臓及び大脳虚血、種々の起源の痛み及び神経変性病が挙げられる。例えば：癲癇、低血糖症、低酸素症、無酸素症、脳外傷、脳浮腫、脳卒中、周産期窒息、小脳の変性症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、躁うつ病、低圧、心筋梗塞、心リズム障害、狭心症、慢性の痛み、神経障害性痛み及び局所知覚麻痺が挙げられる。
【００２５】
ナトリウムチャネルにおける遮断作用は、ナトリウムチャネルへのＢＴＸ結合性を試験する試験システム ［Ｓ．Ｗ． Ｐｏｓｔｍａ ＆ Ｗ．Ａ． Ｃａｔｔｅｒａｌｌ， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２５， ２１９−２２７ （１９８４）］及び本発明の化合物が“頻度依存性”様式で電気的に刺激されたナトリウムチャネルを遮断することを示すパッチ−クランプ実験［Ｗ．Ａ． Ｃａｔｔｅｒａｌｌ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．， ８， ５７−６５ （１９８７）］によって実証することができる。細胞系の適切な選択によって（例えば、神経細胞、心臓、ＤＲＧ細胞）、ナトリウムチャネルの異なるサブタイプについての該物質の効果を試験することができる。
【００２６】
本発明の化合物のナトリウムチャネル遮断特性は、グルタメートのベラトリジン誘導放出の遮断によって実証することができる［Ｓ． Ｖｉｌｌａｎｕｅｖａ， Ｐ． Ｆｒｅｎｚ， Ｙ． Ｄｒａｇｎｉｃ， Ｆ． Ｏｒｒｅｇｏ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ４６１， ３７７−３８０ （１９８８）］。ベラトリジンは、ナトリウムチャネルを持続的に開く毒素である。これは、ナトリウムイオンの細胞中への流入の増加を招来する。上述したカスケードによって、このナトリウム流入が、神経細胞組織内のグルタメートの放出を高める。本発明の化合物は、このグルタメートの放出に拮抗する。
本発明の物質の抗痙攣特性は、マウスで最大電気ショックにより誘発される痙攣に対する保護効果によって実証された［Ｍ． Ａ． Ｒｏｇａｗｓｋｉ ＆ Ｒ．Ｊ． Ｐｏｒｔｅｒ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ． ４２， ２２３−２８６ （１９９０）］。
【００２７】
神経保護特性は、ラットＭＣＡＯモデル［Ｕ． Ｐｓｃｈｏｒｎ ＆ Ａ． Ｊ． Ｃａｒｔｅｒ， Ｊ． Ｓｔｒｏｋｅ， Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， ６， ９３−９９ （１９９６）］及びマロネート誘導損傷モデル［Ｍ．Ｆ． Ｂｅａｌ， Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， ３８， ３５７−３６６ （１９９５）及びＪ．Ｂ． Ｓｃｈｕｌｚ， Ｒ．Ｔ． Ｍａｔｔｈｅｗｓ， Ｄ．Ｒ． Ｈｅｎｓｈａｗ 及び Ｍ．Ｆ． Ｂｅａｌ， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ７１， １０４３−１０４８ （１９９６）］における保護効果によって実証された。
鎮痛効果は、糖尿病神経障害のモデル及び結紮術モデルで調査することができる［Ｃ． Ｃｏｕｒｔｅｉｘ， Ｍ． Ｂａｒｄｉｎ， Ｃ． Ｃｈａｎｔｅｌａｕｚｅ， Ｊ． Ｌａｖａｒｅｎｎｅ， Ａ． Ｅｓｃｈａｌｉｅｒ， Ｐａｉｎ ５７， １５３−１６０ （１９９４）； Ｃ． Ｃｏｕｒｔｅｉｘ， Ａ． Ｅｓｃｈａｌｉｅｒ， Ｊ． Ｌａｖａｒｅｎｎｅ， Ｐａｉｎ ５３， ８１−８８ （１９９３）； Ｇ． Ｊ． Ｂｅｎｎｅｔｔ 及び Ｙ．−Ｋ． Ｘｉｅ， Ｐａｉｎ ３３， ８７−１０７ （１９８８）］。
ナトリウムチャネルブロッカーを使用して躁うつ病（躁うつ性障害）を治療できることも報告されている ［Ｊ． Ｒ． Ｃａｌａｂｒｅｓｅ， Ｃ． Ｂｏｗｄｅｎ， Ｍ．Ｊ． Ｗｏｙｓｈｖｉｌｌｅ； ｉｎ： Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ： Ｔｈｅ Ｆｏｕｒｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ （Ｅｄｓ．： Ｄ． Ｅ． Ｂｌｏｏｍ 及び Ｄ． Ｊ． Ｋｕｐｆｅｒ） １０９９−１１１１． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．］。
【００２８】
特許請求する化合物１は、先行技術から公知の方法によって調製することができる。以下、例としていくつかの合成法について述べる。
式２のベンズアルデヒド誘導体から出発し、ダイアグラム１に示す手順によって、一般式６の化合物（式中ＸがＯを示し、基Ｒ５及びＲ６が水素を示す式１の化合物に相当）を得ることができる。
【化２８】
2004506710.tif 000010
ダイアグラム１：
工程（ｉ）により、２，６−ジメチルベンズアルデヒド誘導体２から出発し、まずルイス酸の存在下、好ましくはヨウ化亜鉛の存在下、トリメチルシリルシアニド中で２を処理することで２−アミノ−エタノール３を得る。上記反応物を好ましくは周囲温度で一緒に混合した後、混合物を無水有機溶媒、好ましくはエーテル有機溶媒、最も好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンで希釈する。そして、還元剤、好ましくは金属水素化物、最も好ましくは水素化アルミニウムリチウム又は水素化ナトリウム−ビス−（２−メトキシエトキシ）−アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））から選択される水素化物を添加する。反応を完了するため、混合物を高温、最も好ましくは使用溶媒の還流温度で、０．５〜４、好ましくは２時間撹拌する。反応混合物を通常の方法で仕上げる。生成物は、その結晶化傾向によって結晶化又はクロマトグラフ法で精製する。
【００２９】
アミノアルコール段階３で、必要によりラセミ体をエナンチオマーに分割してもよい。こうして得られたタイプ３のエナンチオマーアミノアルコールの混合物の引き続く分離は、先行技術から公知のエナンチオマー分離方法を用いて、例えばリンゴ酸、酒石酸、マンデル酸又はショウノウスルホン酸と反応させることによって行うことができ、特に酒石酸が好ましい。
【００３０】
トリフルオロアセテート４（段階３（ｉｉ））は、必要によりこのようにエナンチオマー的に純粋形態で得られていてもよい化合物３から以下のように調製する。アルコール３を有機溶媒、好ましくは無水有機溶媒、最も好ましくはトルエン、エーテル、ジクロロメタン、ＤＭＦ及び酢酸エチルから選択される溶媒に溶解し、有機若しくは無機塩基の存在下、周囲温度で、又は氷で冷却しながら、無水トリフルオロ酢酸を添加し、生成した混合物を１〜８時間、好ましくは２〜６時間、最も好ましくは約４時間撹拌する。使用する無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムのようなリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩でよく、好ましくは炭酸カリウムである。有機塩基は、好ましくは有機アミン、最も好ましくはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ＤＢＵのような環状アミン、又はピリジンである。上記アミンは、必要により溶媒としても使用できる。反応混合物を通常の方法で仕上げる。生成物は、その結晶化傾向によって結晶化又はクロマトグラフ法で精製する。
【００３１】
式６（式中ＸがＯを示し、基Ｒ５及びＲ６が水素を示す式１の化合物に相当する）の化合物を調製するため、段階（ｉｉｉ）によって、化合物４を有機溶媒、好ましくは無水有機溶媒、最も好ましくはトルエン、エーテル、ジクロロメタン、ＤＭＦ及び酢酸エチルから選択される溶媒に溶解し、必要により上記有機溶媒の１種に溶解されていてもよい式５の化合物と、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ＤＢＵような環状アミン、及びピリジンから選択される有機塩基の存在下、周囲温度で、又は無機塩基の存在下、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムのようなリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩の存在下、又は水素化ナトリウム、水素化カルシウム若しくは水素化カリウムのようなアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水素化物の存在下、又はアルカリ金属アルコキシド、好ましくはカリウムｔｅｒｔ．ブトキシド、ナトリウムメトキシド若しくはナトリウムエトキシドの存在下、周囲温度で、又は好ましくは−２０℃〜周囲温度の温度、最も好ましくは約０℃で混ぜ合わせる。塩基として水素化ナトリウムを使用する場合、クラウンエーテル、好ましくは１５−クラウン−５のようなキレート剤を使用すると有益である。反応を完全にするため、混合物を周囲温度又は高温、好ましくは使用溶媒の沸点で、２〜２４時間、好ましくは４〜１２時間、最も好ましくは６〜７時間撹拌する。反応混合物を通常の方法で仕上げる。生成物は、その結晶化傾向によって結晶化又はクロマトグラフ法で精製する。
【００３２】
式２のベンズアルデヒド誘導体から出発する一般式６の化合物（式中Ｘが酸素を示し、基Ｒ５及びＲ６が水素を示す式１の化合物に相当する）を得る代替方法は、ダイアグラム２に示される手順である。
【化２９】
2004506710.tif 000011
ダイアグラム２：
段階（ｉｖ）により、２，６−ジメチルベンズアルデヒド誘導体２から出発し、α，β−不飽和ニトロ化合物７を得る反応は、高温で、好ましくは６０℃以上、最も好ましくは１００℃以上、好ましくは約１２０℃の温度で、２〜８時間、好ましくは３〜６時間、最も好ましくは約４時間、氷酢酸酢酸中ニトロメタンを用いて行う。反応混合物を通常の方法で仕上げる。生成物は、その結晶化傾向によって結晶化又はクロマトグラフ法で精製する。
【００３３】
エーテル９は、ニトロ化合物７をアルコール８と反応させることで得ることができる。これは以下のように行う。アルコール８を有機溶媒、好ましくは塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及びジオキサンから選択される無水有機溶媒に溶解し、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ．ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド及びアルカリ金属−若しくはアルカリ土類金属ハライド、好ましくはナトリウムハライドから選択される塩基と混ぜ合わせる。混合物を６〜２４時間、好ましくは約１０〜１４時間、周囲温度で、必要によりわずかに昇温して撹拌してから、好ましくは上記溶媒の１溶媒中のニトロ化合物７の溶液を添加する。反応が完了するまで一定温度で撹拌を続ける。反応混合物を通常の方法で仕上げる。生成物は、その結晶化傾向によって結晶化又はクロマトグラフ法で精製する。
【００３４】
９の最後の還元が式６の化合物（式中ＸがＯを示し、基Ｒ５及びＲ６が水素を示す式１の化合物に相当する）に導く。この還元は、好ましくはアルコール溶媒中、好ましくはメタノール中、好ましくは白金触媒若しくはラネーニッケル上、周囲温度で接触水素化によって行う。反応混合物を通常の方法で仕上げる。生成物は、その結晶化傾向によって結晶化又はクロマトグラフ法で精製する。
アンモニウム塩１−Ｙは、化合物１の調製と同様に、アミン６から出発し、標準的な方法（ダイアグラム３）によって合成する。
【００３５】
【化３０】
2004506710.tif 000012
ダイアグラム３：
一方で、Ｒ５とＲ６のどちらも水素を示さない式１の三級アミンが直接得られるように段階（ｖｉｉ）の反応を行うか、又は反応条件を適宜選択して、Ｒ５とＲ６のどちらかが水素を示す式１の二級アミンに導くことができる。他方で、後者はそれから段階（ｖｉｉ）を繰り返すことでアルキル化して三級アミンを得るか、又は直接段階（ｖｉｉｉ）に供して、アンモニウム塩１−Ｙに近づけることができる。
【００３６】
段階（ｖｉｉ）のプロセスを遂行するため、一般式６のアミンをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフランのような有機溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、最も好ましくは無水の、必要により絶対的なジメチルホルムアミド又は塩化メチレンに溶解する。このようにして得られた溶液を無機又は有機塩基及び対応するアルキル化剤と混ぜ合わせる。使用する塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムのようなリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムでよい。リチウム、ナトリウム及びカリウムの炭酸水素塩も使用できる。さらに、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムのアルカリ金属−又はアルカリ土類金属水酸化物も使用できるが、好ましくは、アルコール又は水中の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及び水酸化カルシウムである。さらなる塩基として、アルカリ金属及びアルカリ土類金属のアルコキシド、好ましくはナトリウム及びカリウムのエトキシドも使用できる。アルカリ金属−及びアルカリ土類金属の水素化物、好ましくはカリウム又はナトリウムの水素化物も、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、塩化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン及びトルエンのような不活性溶媒中で使用することができる。有機塩基は、好ましくは有機アミン、最も好ましくはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ＤＢＵのような環状アミン、又はピリジンである。使用するアルキル化剤は、塩化アルキル、臭化アルキル、特にヨウ化アルキルのようなハロゲン化アルキル並びにアルキルトシレート、メシレート、トリフレート及びジアルキルスルフェートでよい。アルキル化剤のアルキル基は、前述したＲ５及びＲ６の定義に対応する。反応混合物を０．５〜４日、好ましくは１〜２日、周囲温度で撹拌し、エバポレートして乾燥する。反応混合物を通常の方法で仕上げる。生成物は、その結晶化傾向によって結晶化又はクロマトグラフ法で精製する。
段階（ｖｉｉ）について上述した方法を用い、アミン１から出発してアンモニウム塩１−Ｙを調製することができる（段階ｖｉｉｉ）。
【００３７】
上述の手順とは別に、還元剤の存在下カルボニル化合物によるアミン６の還元的アミノ化によって段階（ｖｉｉ）に従って式１の化合物を調製できる。中間体として生じるシッフ塩基を得るためのアミン６とカルボニル化合物との反応は、トルエン、ジクロロメタン、酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、好ましくは周囲温度で行う。この反応は、酸の存在下、好ましくは酢酸の存在下で行うことができる。引き続く還元は、例えば、ＬｉＡｌＨ４、Ｌｉ−アルコキシヒドリド、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨＣＮ３、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等のような複合水素化物によって行うことができる。一級アミンとの反応ではＮａＢＨ４が好ましく使用され、二級アミンではＮａＢＨ（ＯＡｃ）３が使用される。ホルマリンとの反応でメチル化合物を調製する場合は、溶媒としてギ酸を使用するのが賢明である。反応混合物を通常の方法で仕上げる。生成物は、その結晶化傾向によって結晶化又はクロマトグラフ法で精製する。
【００３８】
上記手順とは別に、式１の化合物は、ダイアグラム４に示される手順によっても調製することもできる。
【化３１】
2004506710.tif 000013
ダイアグラム４：
適宜置換された安息香酸から出発し、文献公知の方法で（Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ ６１，１９４２，５３９，５４４）、対応する酸塩化物１０によるグリニャール反応により、所望のアセトフェノン中間体１２が得られる（段階ｉｘ）。この中間体１２は、好ましくはエーテル中で臭素化され、化合物１３を生成し（段階ｘ）、便宜的にさらに精製することなく、好ましくはイソプロパノール中ナトリウムボラナート（ｂｏｒａｎａｔｅ）又はジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン中リチウムアラナートで、アミノケトン１４及びその即時還元（段階ｘｉｉ）を経てアミノエタノール中間体１５に変換される。必要により、活性なアミノエタノール中間体１５は、文献公知の方法により、例えば（Ｓ．Ｓ）−又は（Ｒ．Ｒ）−ＢＣＰＭを用いてロジウム触媒による非対称水素化によって立体特異的に得ることができる（Ｃｈｅｍ． ｐｈａｒｍ． ｂｕｌｌ． ４３， ７３８ （１９９５））。
【００３９】
Ａの鎖長が変化した化合物１（式中Ｘは酸素を示す）を得るためのエーテル化は、例えばハロゲン化ベンジルを用い、好ましくは補助塩基としてカリウムｔｅｒｔ．ブトキシドを用い（Ａ＝Ｃ１）、必要により置換フェニルアセチレンを用いるレッペ反応、結果として生じたＺ／Ｅオレフィン（Ａ＝Ｃ２）の引き続く水素化及びフェニルアルキルハライド、好ましくはクラウンエーテル（例えばＡ＝Ｃ３）を用いるウィリアムソンエーテル化によって行う。この点で、ここでも適用可能なダイアグラム１の段階（ｉｉｉ）についての一般的な所見にも言及すべきである。
【００４０】
式３の化合物から出発し、ダイアグラム５に示される方法によっても、式中Ｘが−ＮＨ−を示す一般式１の化合物を得ることができる。
【化３２】
2004506710.tif 000014
【００４１】
ダイアグラム５：
段階（ｖｉｉ）のプロセスを遂行するため、一般式３のアミンをジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフランのような有機溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、最も好ましくは無水の、必要により絶対的なジメチルホルムアミド又は塩化メチレンに溶解する。このようにして得られた溶液を無機又は有機塩基及び対応するアルキル化剤と混ぜ合わせる。使用する塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムのようなリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムでよい。リチウム、ナトリウム及びカリウムの炭酸水素塩も使用できる。さらに、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムのアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物も使用できるが、好ましくはアルコール又は水中の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及び水酸化カルシウムである。さらなる塩基として、アルカリ金属及びアルカリ土類金属のアルコキシド、好ましくはナトリウム及びカリウムのエトキシドも使用できる。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水素化物、好ましくはカリウム又はナトリウムの水素化物も、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、塩化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン及びトルエンのような不活性溶媒中で使用することができる。有機塩基は、好ましくは有機アミン、最も好ましくはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ＤＢＵのような環状アミン、又はピリジンである。使用するアルキル化剤は、塩化アルキル、臭化アルキル、特にヨウ化アルキルのようなハロゲン化アルキル並びにアルキルトシレート、メシレート、トリフレート及びジアルキルスルフェートでよい。アルキル化剤のアルキル基は、前述したＲ５及びＲ６の定義に対応する。反応混合物を０．５〜４日、好ましくは１〜２日、周囲温度で撹拌し、エバポレートして乾燥する。反応混合物を通常の方法で仕上げる。生成物１６は、その結晶化傾向によって結晶化又はクロマトグラフ法で精製する。
【００４２】
式中Ｌが塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート又はパラ−トルエンスルホネートから選択される脱離基を示す式１７の化合物は、段階（ｘｉｖ）の反応によって式１６の化合物から調製することができる。Ｒ５又はＲ６が水素である場合、先行技術の保護基を使用すべきである。Ｌが塩素又は臭素を示す場合、共通のハロゲン化試薬を用いて反応を行うことができる。Ｌがメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート又はパラ−トルエンスルホネートを示す場合、化合物１６を、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、塩化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン及びトルエンのような不活性溶媒中、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ＤＢＵのような環状アミン、又はピリジンのような有機アミンの存在下、対応するスルホン酸塩化物又は無水物と反応させて化合物１７を得ることができる。
【００４３】
式中Ｘが−ＮＨ−を示す式１の化合物は、段階（ｖｉｉ）について前述した反応条件下でアミン１８と反応させることによって化合物１７から得ることができる。Ｘが−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）又は−Ｎ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン）を示す式１の化合物も化合物１７から得ることができる。この反応は、Ｘ＝−ＮＨ−の式１の化合物のアルキル化試薬Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｌ又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｌ（式中Ｌは前述の意味を有する）によるアルキル化によって、段階（ｖｉｉ）について記述した反応条件下で行われる。
【００４４】
Ｘ＝ＮＨの式１の化合物から出発し、ダイアグラム６に示される方法によって、Ｘが−Ｎ（ＣＨＯ）−又は−Ｎ（ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−を示す一般式１の化合物を得ることができる。
【化３３】
2004506710.tif 000015
［ホルミル化又はアシル化］
ダイアグラム６：
ダイアグラム６の反応は、それ自体公知であるホルミル化及びアシル化と同様に行うことができる。
以下の実施例は、本発明の主題を制限することなく、本発明を説明するためだけに役立つ。
【００４５】
実施例１：２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチルアミン
【化３４】
2004506710.tif 000016
前駆体２、５及び８の合成：
１．１：２，６−ジメチルベンズアルデヒド（式２の化合物に相当）
ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液３３６ｍｌ（０．５４ｍｏｌ）を、−６５℃に冷却した６９０ｍｌのＴＨＦ中の２−ブロモ−１，３−ジメチルベンゼンの溶液１００ｇ（０．５４ｍｏｌ）に１時間以内で１滴ずつ加えた。混合物を同一温度で１時間撹拌した。１００ｍｌのＤＭＦを−６５℃で１滴ずつ加え、混合物をこの温度で３０分間反応させる。それを５００ｍｌの氷／１３５ｍｌの濃塩酸上に注ぐ。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。混合有機相を乾燥かつエバポレートする。収量：８５．０ｇの明黄色油。
【００４６】
１．２：３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−オール（式８の化合物に相当）
１．２．１：ジエチル ２−（２，６−ジフルオロベンジル）−マロネート：
１９．３ｇ（１２１ｍｍｏｌ）のジエチルマロネートを７００ｍｌのＴＨＦに入れ、１４．９ｇ（１３２ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ．ブトキシドを添加する。混合物を１時間撹拌し、２５ｇ（１２１ ｍｍｏｌ）の臭化２，６−ジフルオロベンジル（３）を添加する。周囲温度での３時間撹拌後、混合物を、ケイソウ土を通して吸引ろ過し、エバポレーションで濃縮する。収量：３３．１ｇの明黄色油。
１．２．２：モノエチル ２−（２，６−ジフルオロベンジル）−マロネート：
３３．１ｇ（１１６ｍｍｏｌ）のジエチル２−（２，６−ジフルオロベンジル）−マロネート（実施例１．２．１）を１２０ｍｌのエタノールに溶解し、氷冷しながら１５ｍｌの４０％水酸化ナトリウム溶液を添加する。混合物を周囲温度で４時間撹拌してから、有機溶媒を蒸留で除去し、残留物を水で洗浄する。水溶液をジクロロメタンで洗浄し、塩酸で酸性にする。それをジクロロメタンで抽出し、エバポレートすると、徐々に結晶化する褐色油が得られる。収量：２１．５ｇ、融点：６０℃。
【００４７】
１．２．３：エチル ３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピオネート：
２１．５ｇ（８３．３ｍｍｏｌ）のモノエチル２−（２，６−ジフルオロベンジル）−マロネート（実施例１．２．２）を溶媒なしで４時間撹拌しながら加熱する（浴温度１６０℃）。明褐色液体が得られる。収量：１７．６ｇ。
１．２．４： ３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−オール（式８の化合物に相当）：
８．８０ｇ（４１．０ｍｍｏｌ）のエチル３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピオネート（実施例１．２．３）を６０ｍｌのＴＨＦに溶解し、氷冷しながら４０ｍｌのＴＨＦ中１．７１ｇ（４１．１ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に１滴ずつ添加する。混合物をまず周囲温度で１時間、そして７５℃で２時間撹拌する。酒石酸二アンモニウム溶液及び硫酸マグネシウムを添加し、溶液を分離して残留物を酢酸エチルで洗浄する。乾燥及びエバポレーション後、透明な液体が得られる。収量：５．６７ｇ。
１．２．５：２−（３−ブロモ−プロピル）−１，３−ジフルオロベンゼン（式５の化合物）：
６．８６ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）の３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−オール（実施例１．２．４）を５０ｍｌのトルエンに溶解し、１９．１ｇ（９２．０ｍｍｏｌ）の臭化チオニルを添加する。混合物を３時間還流し、溶媒を除去し、かつ過剰の臭化チオニルを除去する。そして、残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー（シクロヘキサン）で精製する。収量：６．９８ｇ。
【００４８】
ダイアグラム１の合成の代替方法：
１．３：２−アミノ−１−（２，６−ジメチルフェニル）−エタノール（式３の化合物に相当）：
段階（ｉ）の方法：
１５．７ｍｌ（１１７ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルシアニドと１０．０ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の二ヨウ化亜鉛を１４．４ｇ（１０７ｍｍｏｌ）の２，６−ジメチルベンズアルデヒド（実施例 １．１）に添加する。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、１５０ｍｌのエーテルを添加する。そして、８．１０ｇ（２１３ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムを添加し、混合物を穏やかに煮沸する。すべて添加後、還流しながら混合物を２時間撹拌する。それを氷冷しながら酒石酸二アンモニウム溶液で慎重に加水分解する。混合物を、硫酸マグネシウムを通して吸引ろ過し、エーテルで洗浄する。それをエバポレートし、黄色結晶の形態で生成物を得る。収量：７．０ｇ、ＭＳ：ｍ／ｚ １６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００４９】
１．４： Ｎ−［２−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−トリフルオロアセトアミド（式４の化合物に相当）：
段階（ｉｉ）の方法：
２，００ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−１−（２，６−ジメチルフェニル）−エタノール（実施例１．３）を１００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、３．６８ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロ酢酸及び１．６０ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと混ぜ合わせ、氷浴中で４時間撹拌する。混合物をエバポレートし、残留物を１００ｍｌのジクロロメタンに取り、３０ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を乾燥かつエバポレートし、粗生成物をフラッシュ−クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９０：１０）で精製する。収量：３．１１ｇ、融点：９６℃。
【００５０】
１．５：２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチルアミン（式６の化合物に相当）：
段階（ｉｉｉ）の方法：
２６１ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＮ−［２−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−トリフルオロアセトアミド（実施例１．４）を３ｍｌのＴＨＦに溶解し、氷冷しながら７０．０ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中５０％懸濁液）を添加する。５分後、２３０μＬ（１．１３ｍｍｏｌ）の１５−クラウン−５を添加し、さらに５分間撹拌を続ける。２３６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の２−（３−ブロモ−プロピル）−１，３−ジフルオロベンゼンを添加し（実施例１．２）、周囲温度で２時間撹拌を続ける。混合物を７時間還流する。混合物をフラッシュ−クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９５：５）で精製する。収量：１２０ｍｇ、融点：１６６℃。
【００５１】
ダイアグラム２の合成の代替方法：
１．６： １，３−ジメチル−２−（２−ニトロビニル）−ベンゼン（式７の化合物に相当）：
段階（ｉｖ）の方法：
２７．２ｇの酢酸アンモニウム及び４８ｍｌ（９００ｍｍｏｌ）のニトロメタンを、１６０ｍｌの氷酢酸中４０．０ｇ（３００ｍｍｏｌ）の２，６−ジメチルベンズアルデヒド（実施例 １．１）に添加する。混合物を１２０℃に４時間加熱し、５００ｍｌの氷上に注ぐ。解凍後、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥かつエバポレートする。粗生成物をフラッシュ−クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ８０：２０）で精製する。収量：１５．０ｇの徐々に結晶化する黄色油。
【００５２】
１．７：２−（１−（２，６−ジフルオロフェニルプロピルオキシ）−２−ニトロ−エチル）−１，３−ジメチル−ベンゼン（式９の化合物に相当）：
段階（ｖ）の方法：
１．２０ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中５０％懸濁液）を、２０ｍｌのＴＨＦに溶解した４．３０ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）の３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−オール（実施例 １．２．４）に添加する。混合物を周囲温度で１４時間撹拌してから、４０ｍｌのＴＨＦに溶解した４．３０ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチル−２−（２−ニトロビニル）−ベンゼン（実施例１．６） に１滴ずつ添加した。それを周囲温度で６時間撹拌し、氷酢酸酢酸で酸性にし、水で希釈して酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥かつエバポレートする。粗生成物をフラッシュ−クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９０：１０）で精製する。収量：３．２０ｇ。
【００５３】
１．８： ２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチルアミン（式６の化合物に相当）：
段階（ｖｉ）の方法：
３０ｍｌのエタノールに溶解した１．５０ｇ（４．２９ｍｍｏｌ）の２−（１−（２，６−ジフルオロフェニルプロピルオキシ）−２−ニトロ−エチル）−１，３−ジメチル−ベンゼン（実施例 １．７）を１．０ｇのラネーニッケル上大気圧で６時間水素化する。触媒を分離し、残留物をエバポレートし、フラッシュ−クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９５：５）で精製する。収量：７４５ｍｇ、黄色油。
【００５４】
実施例２：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］Ｎ，Ｎ−ビス−（２−エチルブチル）−アミン
【化３５】
2004506710.tif 000017
段階（ｖｉｉ）の方法：
１２６ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチルアミン（実施例１）を４ｍｌのジクロロメタンに入れ、２４ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の氷酢酸及び３９．５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の２−エチルブチルアルデヒドと混ぜ合わせる。７分後、１１７ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の三アセトキシホウ化水素ナトリウムを添加する。混合物を周囲温度で２時間撹拌してから、１０％炭酸水素ナトリウム溶液と混ぜ合わせ、さらに３０分間周囲温度で撹拌する。相を分離し、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥、エバポレートし、粗生成物をフラッシュ−クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９５：５）で分離し、最初に［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−ビス−（２−エチルブチル）−アミンが溶出される。
収量：７２ｍｇ、無色油、ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８［（Ｍ＋Ｈ）＋］；
【００５５】
実施例３：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（２−エチルブチル）−アミン
【化３６】
2004506710.tif 000018
実施例２と同様に調製すると、表題化合物はクロマトグラフィー分離の際に二番目に溶出される；
収量：６１ｍｇ、無色油、ＭＳ：ｍ／ｚ ４０４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００５６】
実施例４：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（２−エチルブチル）−Ｎ−メチル−アミン
【化３７】
2004506710.tif 000019
段階（ｖｉｉ）の方法：
４５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−（１−エチルプロピル）−アミン（実施例３）を２ｍｌのギ酸に溶解し、１ｍｌの３７％ホルマリン溶液と混ぜ合わせる。混合物を１２０℃の浴温度で４時間撹拌し、冷却し、水で希釈してジクロロメタンで抽出する。乾燥及びエバポレーション後得られた残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９５：５）で精製する。収量：１５ｍｇ、ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００５７】
実施例５：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（２−エチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ヨウ化アンモニウム
【化３８】
2004506710.tif 000020
段階（ｖｉｉｉ）の方法：
３０．０ｍｇ（７４μｍｏｌ）の［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−（２−エチルブチル）−アミン（実施例３）を３ｍｌのアセトニトリルに溶解し、２０．５ｍｇ（１４８μｍｏｌ）の炭酸カリウム、６．０ｍｇ（３７μＭ）のヨウ化カリウム及び２２．０ｍｇ（１５５μｍｏｌ）のヨウ化メチルと混ぜ合わせる。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、溶媒を除去して残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９５：５）で精製する。収量：３３ｍｇ、ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００５８】
実施例６：１−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−ピロリジン
【化３９】
2004506710.tif 000021
段階（ｖｉｉ）の方法：
２０ｍｌのアセトニトリルに溶解した１６３ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチルアミン（実施例１）、１１０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジブロモブタン、２００ｍｇの炭酸カリウム及び５０ｍｇのヨウ化カリウムを４時間還流する。混合物をエバポレートし、残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９５：５）で精製し、白色結晶固体として生成物を得る。収量：５８ｍｇ、融点：１７３−１７５℃。
【００５９】
実施例７：ヨウ化１−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−１−メチル−ピロリジニウム
【化４０】
2004506710.tif 000022
段階（ｖｉｉｉ）の方法：
２５．０ｍｇ（７０μｍｏｌ）の１−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−ピロリジン（実施例６）、１０．０ｍｇ（７０μｍｏｌ）のヨウ化メチル、２０．０ｍｇの炭酸カリウム及び６．０ｍｇのヨウ化カリウムを、２ｍｌのアセトニトリル中周囲温度で１４時間撹拌する。混合物をエバポレートし、残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９５：５）で精製する。収量：２０．０ｍｇ、ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００６０】
実施例８：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
【化４１】
2004506710.tif 000023
段階（ｖｉｉ）の方法：
２００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチルアミン（実施例１）を１２ｍｌのギ酸に溶解し、６ｍｌの３７％ホルマリン溶液と混ぜ合わせる。混合物を１２０℃で５時間撹拌し、氷上に注ぎ、濃水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１３−１４に調整する。それをエーテルで抽出し、有機相を乾燥かつエバポレートし、その結果、黄色っぽい油として生成物を得る。収量：１７０ｍｇ、ＭＳ： ｍ／ｚ ３４８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００６１】
実施例９：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−アミン
【化４２】
2004506710.tif 000024
実施例３と同様に調製；油；ＭＳ：ｍ／ｚ ３７４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００６２】
実施例１０：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチル−アミン
【化４３】
2004506710.tif 000025
実施例９から出発し、実施例４と同様に調製；融点：７８℃；
ＭＳ： ｍ／ｚ ３８８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００６３】
実施例１１：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ビス−（１−シクロヘキセン−４−イル−メチル）−アミン
【化４４】
2004506710.tif 000026
実施例２と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ５０８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００６４】
実施例１２：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（１−シクロヘキセン−４−イル−メチル）−アミン
【化４５】
2004506710.tif 000027
実施例３と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４１４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００６５】
実施例１３：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−ｎ−ブチル−アミン
【化４６】
2004506710.tif 000028
実施例３と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ３７６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００６６】
実施例１４：１−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−ピペリジン
【化４７】
2004506710.tif 000029
実施例６と同様に調製；融点（塩酸塩）：＞２００℃；ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
表題化合物の塩酸塩を得るため、少量のエーテルに遊離塩基を取り、沈殿が完了するまでエーテル性塩酸を１滴ずつ添加する。そして、溶媒を除去し、残留物を慎重にエーテルで洗浄して乾燥する。
【００６７】
実施例１５：ヨウ化Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（１−シクロヘキセン−４−イル−メチル）−ジメチルアンモニウム
【化４８】
2004506710.tif 000030
実施例１２から出発し、実施例５と同様に調製；融点：１０５℃；
ＭＳ： ｍ／ｚ ４３２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００６８】
実施例１６：ヨウ化Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム
【化４９】
2004506710.tif 000031
実施例１３から出発し、実施例５と同様に調製；ＭＳ： ｍ／ｚ ４０４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００６９】
実施例１７：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−イソ−プロピル−アミン
【化５０】
2004506710.tif 000032
実施例３と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ３６２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７０】
実施例１８：１−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−アゼパン
【化５１】
2004506710.tif 000033
実施例６と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４０２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７１】
実施例１９：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−ネオペンチル−アミン
【化５２】
2004506710.tif 000034
実施例３と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ３９０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７２】
実施例２０：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン
【化５３】
2004506710.tif 000035
実施例２と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ３７６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７３】
実施例２１：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−シクロヘキシルメチル−アミン
【化５４】
2004506710.tif 000036
実施例３と同様に調製；融点（塩酸塩）：１８７℃；ＭＳ： ｍ／ｚ ４１６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
表題化合物の塩酸塩を得るため、少量のエーテルに遊離塩基を取り、沈殿が完了するまでエーテル性塩酸を１滴ずつ添加する。そして、溶媒を除去し、残留物を慎重にエーテルで洗浄して乾燥する。
【００７４】
実施例２２：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−イソ−ブチル−アミン
【化５５】
2004506710.tif 000037
実施例３と同様に調製；油；ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７５】
実施例２３：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−ベンジル−アミン
【化５６】
2004506710.tif 000038
実施例３と同様に調製；融点（塩酸塩）：１７６℃；ＭＳ：ｍ／ｚ ４１０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
表題化合物の塩酸塩を得るため、少量のエーテルに遊離塩基を取り、沈殿が完了するまでエーテル性塩酸を１滴ずつ添加する。そして、溶媒を除去し、残留物を慎重にエーテルで洗浄して乾燥する。
【００７６】
実施例２４：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（ベンジル）−アミン
【化５７】
2004506710.tif 000039
実施例２と同様に調製；融点（塩酸塩）：１０８℃；ＭＳ： ｍ／ｚ ５００ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
表題化合物の塩酸塩を得るため、少量のエーテルに遊離塩基を取り、沈殿が完了するまでエーテル性塩酸を１滴ずつ添加する。そして、溶媒を除去し、残留物を慎重にエーテルで洗浄して乾燥する。
【００７７】
実施例２５：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（４−イソプロペニル−シクロヘキセン−１−イル−メチル）−アミン
【化５８】
2004506710.tif 000040
実施例３と同様に調製；融点（塩酸塩）：１５５℃；ＭＳ：ｍ／ｚ ４５４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
表題化合物の塩酸塩を得るため、少量のエーテルに遊離塩基を取り、沈殿が完了するまでエーテル性塩酸を１滴ずつ添加する。そして、溶媒を除去し、残留物を慎重にエーテルで洗浄して乾燥する。
【００７８】
実施例２６：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（２−メチルブチル）−アミン
【化５９】
2004506710.tif 000041
実施例３と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ３９０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７９】
実施例２７：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メチルブチル）−アミン
【化６０】
2004506710.tif 000042
実施例２と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４６０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８０】
実施例２８：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−ネオ−ヘキシル−アミン
【化６１】
2004506710.tif 000043
実施例３と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４０４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８１】
実施例２９：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ビス−（ネオ−ヘキシル）−アミン
【化６２】
2004506710.tif 000044
実施例２と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４８８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８２】
実施例３０：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−エチル）−アミン
【化６３】
2004506710.tif 000045
実施例３と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４１６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８３】
実施例３１：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−シクロヘキシル−アミン
【化６４】
2004506710.tif 000046
実施例３と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４０２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８４】
実施例３２：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−イソ−ペンチル−アミン
【化６５】
2004506710.tif 000047
実施例３と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ３９０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８５】
実施例３３：ヨウ化Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−アンモニウム
【化６６】
2004506710.tif 000048
実施例１から出発し、実施例５と同様に調製；融点：１９０℃。
【００８６】
実施例３４：［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピル］−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピロリジン−１−イル−エチル］−アミン
【化６７】
2004506710.tif 000049
３４．１：３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピルアミン（式１８の化合物に相当）：
３．２０ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）の２−（３−ブロモプロピル）−１，３−ジフルオロベンゼン（実施例１．２．５に相当）を、３０ｍｌのＴＨＦ中５ｇのアンモニア溶液とオートクレーブ内で２０時間８０℃で反応させる。混合物をエバポレートし、残留物をフラッシュ−クロマトグラフィーで精製する。収量：１．０１ｇ、ＭＳ：ｍ／ｚ １７２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８７】
３４．２：１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピロリジン−１−イル−エタノール（式１６の化合物に相当）：
段階（ｖｉｉ）の方法：
３０ｍｌのアセトニトリル中５００ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）の２−アミノ−１−（２，６−ジメチルフェニル）−エタノール（実施例１．３）の溶液に、６４７ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジブロモブタン、１．０ｇの炭酸カリウム及び２５０ｍｇのヨウ化カリウムを添加する。混合物を３時間還流する。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンに取る。それをろ過し、エバポレートし、粗生成物をフラッシュ−クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９０：１０）で精製する。収量：３６０ｍｇ、融点：１２６℃、ＭＳ： ｍ／ｚ ２２０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８８】
３４．３：メタンスルホン酸１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピロリジン−１−イル−エチル（式１７の化合物に相当）：
段階（ｘｉｖ）の方法：
２１９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピロリジン−１−イル−エタノール（実施例３４．２）を３ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２５０μｌ（１．８０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び１０５μｌ（１．３０ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸クロライドと混ぜ合わせる。混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、２ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し 混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥かつエバポレートする。収量：１９２ｍｇの褐色油。
【００８９】
３４．４：［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピル］−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピロリジン−１−イル−エチル］−アミン：
段階（ｘｖ）の方法：
１４０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピルアミン（実施例３４．１）及び２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを、２ｍｌのアセトニトリル中１９０ｍｇ（０．６３ ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピロリジン−１−イル−エチル（実施例３４．３）の溶液に添加する。混合物を８０℃で６時間撹拌し、エバポレートして残留物をフラッシュ−クロマトグラフィーで精製する。収量：１３ｍｇの黄色油、ＭＳ： ｍ／ｚ ３７３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９０】
実施例３５：［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピル］−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピロリジン−１−イル−エチル］−アミン
【化６８】
2004506710.tif 000050
実施例３４と同様に調製；融点（塩酸塩）：１４５℃、ＭＳ： ｍ／ｚ ３８７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
表題化合物の塩酸塩を得るため、少量のエーテルに遊離塩基を取り、沈殿が完了するまでエーテル性塩酸を１滴ずつ添加する。そして、溶媒を除去し、残留物を慎重にエーテルで洗浄して乾燥する。
【００９１】
実施例３６：１−［２−［２−（２−フルオロフェニル）−エトキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−ピペリジン
【化６９】
2004506710.tif 000051
３６．１：２．６−ジメチル−α−ブロモ−アセトフェノン（式１３の化合物に相当）：
段階（ｘ）の方法：
Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ ６１ ５３９，５４４（１９４２）に従って調製した２３．３ｇ（０．１５ｍｏｌ）の２，６−ジメチルアセトフェノンを２５０ｍｌの無水エーテルに溶解し、７．５ ｍｌ（０．１５ｍｏｌ）の臭素と約３０分以内反応させ、周囲温度でさらに２時間撹拌する。このエーテル溶液を約１００ｍｌの水で２回洗浄し、ｐＨが６に達するまでＮａＨＣＯ３を添加し、乾燥する。このエーテル溶液をさらに直接反応させる。
【００９２】
３６．２：α−Ｎ−ピペリジノ−２．６−ジメチルアセトフェノン（式１４の化合物に相当）：
段階（ｘｉ）の方法：
実施例３６．１のエーテル溶液を、５０ｍｌの無水エーテル中３０ｍｌ（０．３ｍｏｌ）のピペリジンの溶液に１滴ずつ添加し、混合物を周囲温度でさらに３時間撹拌する。生じた沈殿を吸引ろ過し、エーテル相から溶媒を除去する。残留物を即座に還元する。
３６．３：１−（２．６−ジメチルフェニル）−２−ピペリジノエタノール（式１５の化合物に相当）：
段階（ｘｉｉ）の方法：
実施例３６．２の粗生成物を３００ｍｌのイソプロパノールに取り、２．３ｇ（０．０６ｍｏｌ）のＮａＢＨ４と混ぜ合わせ、３時間還流し、同量のＮａＢＨ４を添加して反応を完了させ、混合物をさらに３時間還流する。溶媒を除去し、約３０ｇの残留物を水と塩化メチレンに分割し、有機層を乾燥かつエバポレートする。溶出液として塩化メチレン／メタノール（９５ ： ５）〜（９０ ： １０）を用いるシリカゲル上のフラッシュ−クロマトグラフィー後、１５．１ｇの化合物ｃ）を明い色の油として得る。
代わりに、好ましくは−６０℃でＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４で還元を行ってもよく；この場合クロマトグラフィーによる精製を省略することができる。
【００９３】
３６．４： １−［２−［２−（２−フルオロフェニル）−エトキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−ピペリジン：
段階（ｘｉｉｉ）の方法：
実施例３６．３のエタノールアミン２．３ｇ（０．０１ｍｏｌ）と０．６ｇ（０．０１ｍｏｌ）の微細粉末ＫＯＨをＤＭＳＯ中１５分間撹拌してから、１．２ｇ（０．０１ｍｏｌ）の２−フルオロフェニルアセチレンと共に４時間７０℃で撹拌し、塩化メチレンによる抽出で仕上げる。溶媒を除去した後、溶出液として塩化メチレンメタノール（９５ ： ５）を用いるシリカゲル上のフラッシュ−クロマトグラフィーに残留物を供する。こうして得られた２．５ｇの主留分を、触媒として０．５ｇのＰｄ／ＢａＳＯ４を用いて５バールの圧力下周囲温度で３０ｍｌのメタノール中で水素化する。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル／シクロヘキサン （２５ ： ７５）を用いるシリカゲル上のフラッシュ−クロマトグラフィーに供する。透明留分を計算量のギ酸と混合する。ギ酸による塩形成はなく：溶媒の除去後非結晶化合物として表題の化合物が得られる。
【００９４】
実施例３７：１−［２−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−ピペリジン
【化７０】
2004506710.tif 000052
段階（ｘｉｉｉ）の方法：
実施例３６．３のエタノールアミン１．５ｇ（０．００６ｍｏｌ）を３０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、０．９ｇ（０．００７７ｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ．ブトキシドと混合し、３０分間撹拌する。１．５ｇ（０．００７７ｍｏｌ）の臭化２，６−ジメチルベンジルの添加後、反応混合物を周囲温度でさらに６０分間撹拌してから溶媒を除去し、残留物を水と塩化メチレンに分割する。洗浄及び乾燥後、有機相をエバポレートし、２．２ｇの油状残留物を、シリカゲル上かつ溶出液として酢酸エチル／シクロヘキサン（２５ ： ７５）を用いてフラッシュ−クロマトグラフィーで精製する。得られた油を塩酸塩に変換する。（融点１８５〜１８６℃）。
【００９５】
実施例３８：１−［２−ベンジルオキシ−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−ピペリジン
【化７１】
2004506710.tif 000053
実施例３７と同様に調製；融点（塩酸塩）：１９７〜１９９℃；
【００９６】
実施例３９：１−［２−（４−ブロモベンジルオキシ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−ピペリジン
【化７２】
2004506710.tif 000054
実施例３７と同様に調製；融点（塩酸塩）：１５２−１５４℃；
【００９７】
実施例４０：１−［２−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−ピペリジン
【化７３】
2004506710.tif 000055
実施例３７と同様に調製；融点（塩酸塩）：１３４−１３５℃；
【００９８】
実施例４１：１−［２−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−ピペリジン
【化７４】
2004506710.tif 000056
実施例３７と同様に調製；融点（塩酸塩）：２２５−２２７℃；
【００９９】
実施例４２：１−［２−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−ピペリジン
【化７５】
2004506710.tif 000057
実施例３７と同様に調製；融点（塩酸塩）：１８３−１８５℃；
【０１００】
実施例４３：１−［２−（２−クロロ−４−ブロモベンジルオキシ）−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−ピペリジン
【化７６】
2004506710.tif 000058
実施例３７と同様に調製；融点（塩酸塩）：２２２−２２４℃；
【０１０１】
実施例４４：１−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチル−フェニル）−エチル］−イミダゾール
【化７７】
2004506710.tif 000059
実施例３７と同様に調製；融点（塩酸塩）：１８４−１８５℃；
【０１０２】
実施例４５：Ｎ−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピル］−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−アミン
【化７８】
2004506710.tif 000060
１５０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピル］−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミン（実施例３５に相当）を３ｍｌのアセトニトリル／ＤＭＦ １：１に入れ、１０７ｍｇの炭酸カリウムと２０ｍｇのヨウ化カリウムを添加する。０．０４ｍｌ（０．３９ｍｍｏｌ）のブロモメチルシクロプロパンを添加し、混合物を７５℃で１６時間撹拌する。ケイソウ土を通してろ過し、溶液をエバポレートして残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３）で精製する。
ＭＳ： ｍ／ｚ ４４１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０３】
実施例４６：Ｎ−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピル］−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−Ｎ−エチル−アミン
【化７９】
2004506710.tif 000061
実施例３５から出発し、実施例４５と同様に調製；ＭＳ： ｍ／ｚ ４１６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０４】
実施例４７：Ｎ−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピル］−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−Ｎ−イソペンチル−アミン
【化８０】
2004506710.tif 000062
実施例３５から出発し、実施例４５と同様に調製；ＭＳ： ｍ／ｚ ４５７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０５】
実施例４８：Ｎ−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピル］−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−Ｎ−イソブチル−アミン
【化８１】
2004506710.tif 000063
実施例３５から出発し、実施例４５と同様に調製；ＭＳ： ｍ／ｚ ４４３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０６】
実施例４９：Ｎ−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピル］−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピロリジン−１−イル−エチル］−Ｎ−イソブチル−アミン
【化８２】
2004506710.tif 000064
実施例３４から出発し、実施例４５と同様に調製；ＭＳ： ｍ／ｚ ４２９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０７】
実施例５０：Ｎ−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピル］−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピロリジン−１−イル−エチル］−Ｎ−イソペンチル−アミン
【化８３】
2004506710.tif 000065
実施例３４から出発し、実施例４５と同様に調製；ＭＳ： ｍ／ｚ ４４３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０８】
実施例５１：Ｎ−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピル］−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピロリジン−１−イル−エチル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−アミン
【化８４】
2004506710.tif 000066
実施例３４から出発し、実施例４５と同様に調製；ＭＳ： ｍ／ｚ ４２７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０９】
実施例５２：Ｎ−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピル］−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−Ｎ−アセチル−アミン
【化８５】
2004506710.tif 000067
１５０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピル］−［１−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−アミン（実施例３５に相当）を３ｍｌのＴＨＦに入れる。０．０７ｍｌのＤＩＰＥＡ及び０．０２ｍｌ（０．３９ｍｍｏｌ）の酢酸を添加し、最後に１２４．６ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵを添加する。混合物をＲＴで６時間撹拌し、溶媒を除去し、酢酸エチル及びＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、結果として生じる混合物を１５分間撹拌する。相を分け、有機相を２回以上ＮａＨＣＯ３溶液及び２回ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。有機相を乾燥かつエバポレートし、残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３）で精製する。
ＭＳ： ｍ／ｚ ４２９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１０】
実施例５３：Ｎ−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピル］−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−Ｎ−プロピオニル−アミン
【化８６】
2004506710.tif 000068
実施例３５から出発し、実施例５２と同様に調製；ＭＳ： ｍ／ｚ ４４３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１１】
実施例５４：Ｎ−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピル］−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−Ｎ−ホルミル−アミン
【化８７】
2004506710.tif 000069
実施例３５から出発し、実施例５２と同様に調製；ＭＳ： ｍ／ｚ ４１５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１２】
実施例５５：Ｎ−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピル］−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピロリジン−１−イル−エチル］−Ｎ−ホルミル−アミン
【化８８】
2004506710.tif 000070
実施例３４から出発し、実施例５２と同様に調製；ＭＳ： ｍ／ｚ ４０１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１３】
実施例５６：Ｎ−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピル］−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピロリジン−１−イル−エチル］−Ｎ−アセチル−アミン
【化８９】
2004506710.tif 000071
実施例３４から出発し、実施例５２と同様に調製；ＭＳ： ｍ／ｚ ４１６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１４】
実施例５７：Ｎ−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピル］−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピロリジン−１−イル−エチル］−Ｎ−プロピオニル−アミン
【化９０】
2004506710.tif 000072
実施例３５から出発し、実施例５２と同様に調製；ＭＳ： ｍ／ｚ ４３０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１５】
実施例５８：［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピル］−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−シクロヘキシルアミノ−エチル］−アミン
【化９１】
2004506710.tif 000073
実施例３４．４と同様に調製するが、あらかじめ実施例２と同様にシクロヘキサノンによる還元的アミノ化を行う； ＭＳ： ｍ／ｚ ４００ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１６】
実施例５９：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロヘキセン−４−イル−メチル）−アミン
【化９２】
2004506710.tif 000074
実施例５と同様に調製し、モノメチル化合物を得た；油；ＭＳ：ｍ／ｚ ４２８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１７】
実施例６０：１−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチル］−ピペリジン
【化９３】
2004506710.tif 000075
実施例６と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４０１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１８】
実施例６１：ヨウ化１−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチル］−１−メチル−ピペリジニウム
【化９４】
2004506710.tif 000076
実施例７と同様に調製；油。
【０１１９】
実施例６２：［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチル］−ジメチルアミン
【化９５】
2004506710.tif 000077
実施例８と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４０１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２０】
実施例６３：［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，４，６−ジメチルフェニル）−エチル］−アミン
【化９６】
2004506710.tif 000078
実施例１と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ３３４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２１】
実施例６４：ヨウ化［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，４，６−ジメチルフェニル）−エチル］−トリメチルアンモニウム
【化９７】
2004506710.tif 000079
実施例５と同様に調製；黄色結晶。
【０１２２】
実施例６５：ヨウ化Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム
【化９８】
2004506710.tif 000080
実施例５と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４６６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２３】
実施例６６：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミン
【化９９】
2004506710.tif 000081
実施例４と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４１６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２４】
実施例６７：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−ｎ−プロピル−アミン
【化１００】
2004506710.tif 000082
実施例３と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ３６２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２５】
実施例６８：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（３−フェニル−エチル）−アミン
【化１０１】
2004506710.tif 000083
実施例３と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４２４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２６】
実施例６９：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ビス（３−フェニル−プロピル）−アミン
【化１０２】
2004506710.tif 000084
実施例２と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ５２８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２７】
実施例７０：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（２−メチル−ブト−１−イル）−Ｎ−エチル−アミン
【化１０３】
2004506710.tif 000085
実施例５と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４１８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２８】
実施例７１：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（３，３−ジメチルブト−１−イル）−Ｎ−エチル−アミン
【化１０４】
2004506710.tif 000086
実施例５と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４３２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２９】
実施例７２：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−アミン
【化１０５】
2004506710.tif 000087
実施例５と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４３７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３０】
実施例７３：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−イソブチル−Ｎ−エチル−アミン
【化１０６】
2004506710.tif 000088
実施例５と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４０４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３１】
実施例７４：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロプ−１−イル）−Ｎ−エチル−アミン
【化１０７】
2004506710.tif 000089
実施例５と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４１８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３２】
実施例７５： ヨウ化Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロプ−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アンモニウム
【化１０８】
2004506710.tif 000090
実施例５と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４１８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３３】
実施例７６：ヨウ化Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アンモニウム
【化１０９】
2004506710.tif 000091
実施例５と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４３０ ［Ｍ＋］。
【０１３４】
実施例７７：ヨウ化Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アンモニウム
【化１１０】
2004506710.tif 000092
実施例５と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４４４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３５】
実施例７８：ヨウ化Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（４−イソプロペニル−シクロヘキセン−１−イル−メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アンモニウム
【化１１１】
2004506710.tif 000093
実施例５と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４８２ ［Ｍ＋］。
【０１３６】
実施例７９：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−エチル−アミン
【化１１２】
2004506710.tif 000094
実施例３と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ３４８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３７】
実施例８０：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−アミン
【化１１３】
2004506710.tif 000095
実施例３と同様に調製；油；ＭＳ： ｍ／ｚ ４３８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３８】
実施例８１：Ｎ−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−Ｎ−（４−ペンテン−１−イル）−アミン
【化１１４】
2004506710.tif 000096
実施例３と同様に調製；融点：１１６℃；ＭＳ： ｍ／ｚ ３３８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３９】
実施例８２：ヨウ化１−［２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロポキシ］−２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル］−１−メチル−ピペリジニウムン
【化１１５】
2004506710.tif 000097
実施例７と同様に調製；融点：１３０℃（分解）；ＭＳ： ｍ／ｚ ４０２ ［Ｍ＋］。
【０１４０】
本発明の化合物は、経口、経皮、髄腔内若しくは腸管外経路又は吸入によって投与することができ、慣習的な製剤中の活性成分として存在しうる。本発明の化合物は、それ自体で又は本発明の他の活性物質と共に使用することができ、必要により他の医薬に活性な物質とも併用できる。好適な製剤としては、例えば錠剤、カプセル、坐薬、溶液、霊薬、エマルジョン又は分散性粉末が挙げられる。好適な錠剤は、例えば、活性物質を公知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトースのような不活性希釈剤、コーンスターチ若しくはアルギン酸のような崩壊剤、スターチ若しくはゼラチンのようなバインダー、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルクのような潤滑剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、若しくはポリ酢酸ビニルのような放出を遅延させる薬剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、数層含むこともできる。
【０１４１】
以下は、該活性物質を含有する医薬製剤の例である。
錠剤：
一般式１又は１−Ｙの活性物質　　２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　 １ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　 １９０ｍｇ
注射液
一般式１又は１−Ｙの活性物質　　０．３ｍｇ
塩化ナトリウム　　　　　　　 ０．８ｇ
塩化ベンザルコニウム　　　　 ０．０１ｍｇ
注射用水　　　　　　　　　　 １００ｍｇになる量
上記溶液と同様の溶液は、スプレーで、又は肺経由の投与のため、好ましくは２〜６μＭの粒径のエアゾールを生成する装置と共に経鼻投与するのに適する。
【０１４２】
注入用溶液
濃度が２ｍｇ／ｍｌの活性物質を含有する５質量％キシリトール又は食塩溶液を、例えば、酢酸ナトリウム緩衝液を用いて約４のｐＨに調整する。
この種の注入溶液は、医薬製剤の総量に基づき、０．００１〜５ｗｔ．％の範囲、好ましくは０．００１〜３ｗｔ．％の範囲、最も好ましくは０．０１〜１ｗｔ．％の範囲の量で、一般式１の活性物質を含有することができる。
【０１４３】
吸入用カプセル
微細形状の一般式１の活性物質を、必要によりラクトースのような微細キャリヤー物質を添加して、硬ゼラチンカプセル中に詰める（実質的に粒径２〜６μＭ）。それは、従来の粉末吸入用装置を用いて吸入することができる。例えば、０．２〜２０ｍｇの活性物質と、０〜４０ｍｇのラクトースを各カプセルに詰める。
吸入用エアゾール
一般式１又は１−Ｙの活性物質　　１部
大豆レシチン　　　　　　　　 ０．２部
噴霧ガス混合物　　　　　　　 １００部になる量
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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