(57)【要約】ヒトまたはヒト以外の哺乳動物の前立腺の体積の増加を遅らせるかまたは防止する方法であって、有効な非毒性の医薬上許容される量のインスリン感作剤またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたはヒト以外の哺乳動物の前立腺の体積の増加を遅らせるかまたは防止する方法であって、有効な非毒性の医薬上許容される量のインスリン感作剤またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前立腺の全体積の増加を遅らせるかまたは防止するための、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前立腺の全体積の増加が良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の罹患および／または発症に付随するところの、請求項１または請求項２記載の方法。
【請求項４】
前立腺の移行帯（ＴＺ）の体積の増加を遅らせるかまたは防止するための、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
成長の早いＢＰＨの前立腺の拡大を遅らせるかまたは防止するための、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前立腺の体積の増加の遅延または防止が特に成長の早いＢＰＨの男性における臨床性前立腺癌の罹患の遅延または防止をもたらすところの、請求項１記載の方法。
【請求項７】
ＢＰＨが成長の早いＢＰＨであるところの、請求項６記載の方法。
【請求項８】
ヒトまたはヒト以外の哺乳動物の良性前立腺肥大を治療および／または予防する方法であって、有効な非毒性の医薬上許容される量のインスリン感作剤またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項９】
インスリン感作剤がチアゾリジンジオンであるところの、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
インスリン感作剤が５−（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン（化合物（Ｉ））またはその医薬上許容される誘導体であるところの、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
インスリン感作剤が５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはピオグリタゾン）またはその医薬上許容される誘導体であるところの、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
インスリン感作剤が２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその医薬上許容される誘導体であるところの、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な治療に、特に良性前立腺肥大または臨床性前立腺癌の治療および／または予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許出願公開番号０３０６２２８は、とりわけ、血糖降下および脂質低下活性ならびにある種の摂食障害の治療にて活性を有すると開示されているある種のチアゾリジンジオン誘導体を開示する。ＥＰ０３０６２２８の実施例３０の化合物は５−（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン（または「化合物（Ｉ）」）である。
化合物（Ｉ）は「インスリン感作剤」として知られている一連の抗−高血糖薬の一つである。特に、化合物（Ｉ）はチアゾリジンジオンインスリン感作剤である。
欧州特許出願公開番号：０３０６２２８、０００８２０３、０１３９４２１、００３２１２８、０４２８３１２、０４８９６６３、０１５５８４５、０２５７７８１、０２０８４２０、０１７７３５３、０３１９１８９、０３３２３３１、０３３２３３２、０５２８７３４、０５０８７４０；国際特許出願公開番号９２／１８５０１、９３／０２０７９、９３／２２４４５および米国特許第５１０４８８８号および第５４７８８５２号もまたある種のチアゾリジンジオン誘導体を開示しており、かかる誘導体は血糖降下活性および脂質低下活性を有する言われている。
【０００３】
インスリン感作剤活性を有すると一般に認識されているもう一つ別の一連の化合物は国際特許出願公開番号ＷＯ９３／２１１６６およびＷＯ９４／０１４２０に開示されている化合物により特徴付けられるものである。これらの化合物を本明細書において「非環式インスリン感作剤」という。別の非環式インスリン感作剤の例が、米国特許第５２３２９４５号および国際特許出願公開番号ＷＯ９２／０３４２５およびＷＯ９１／１９７０２に開示されている化合物である。
他のインスリン感作剤の例が欧州特許出願公開番号０５３３９３３、特開平０５−２７１２０４および米国特許第５２６４４５１号に開示されているものである。
非チアゾリジンジオンインスリン感作剤として、国際特許出願公開番号ＷＯ９７／３１９０７の式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
上記した公開明細書を出典明示により本明細書の一部とする。
前立腺は膀胱のすぐ下で、尿道の周辺部に位置する胡桃大の腺である。前立腺の拡大または良性前立腺肥大（以下、「ＢＰＨ」ともいう）は男性において最も多い良性腫瘍（癌でない前立腺の拡大）であり、患者数が多く、それも年齢と共に増加する。ＢＰＨにおける前立腺の拡大は、主として、移行帯（以下、「ＴＺ」ともいう）として知られる領域にて生じる。
【０００４】
ＢＰＨは何ら重大の徴候なしに発症しうるが、共通する症状として、頻尿、尿流量の減少および夜間多尿症が挙げられる。重度のＢＰＨは経時的に重大な問題をもたらし得る。膀胱での尿滞留および損傷は尿管炎症、膀胱または腎臓損傷、膀胱結石および失禁に至り得る。現在の徴候を緩和するために選択される治療法として、前立腺平滑筋の収縮を阻害するα−１−アドレナリン作動性受容体遮断剤、５−α−レダクターゼ阻害剤を用いる治療および手術が挙げられる。
ＢＰＨの発症および進行の原因および要因は完全には理解されていない。最近になって、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、治療される高血圧、身長の高いこと、肥満、低ＨＤＬコレステロール濃度および高インスリンレベルがＢＰＨを発病する危険因子であると示唆されている（ＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒａｎｄＰｒｏｓｔａｔｉｃＤｉｓｅａｓｅｓ１９９８，１，１５７―１６２，Ｈａｍｍａｒｓｔｅｎら；ＢｌｏｏｄＰｒｅｓｓｕｒｅ１９９９，８，２９―３６，Ｈａｍｍａｒｓｔｅｎら；およびＥＵｒｏｌｏｇｙ，２００１，３９，１５１，Ｈａｍｍａｒｓｔｅｎら；ならびにＨａｍｍａｒｓｔｅｎらの公開物）。
【０００５】
前立腺癌は前立腺内で成長した悪性腫瘍である。これまでのところ、前立腺癌の原因はわかっていない。最近になって、大きな体積の前立腺、早いＢＰＨ−成長速度、治療される高血圧、肥満、脂血障害および高インスリン血症が、ステージとグレードにより測定した場合に、臨床性前立腺癌の発症の危険因子であると示唆されている（Ｈａｍｍａｒｓｔｅｎら、近刊）。臨床性前立腺癌は、これまでのところ、男性において最も普及している癌の一つである。
現在、高インスリン血症がＢＰＨの罹患および発症における主たる原因であることが示唆されている。したがって、高インスリン血症の、化合物（Ｉ）などのインスリン感作剤での処理による緩和は、ＢＰＨの罹患および進行の両方に対して有意な有益な効果を有するであろう。
【０００６】
さらに、臨床性前立腺癌の発症は、治療される高血圧、肥満、脂血障害と、血漿中高インスリンレベルと関連しており、その上、前立腺の全体積およびＢＰＨの進行速度が、ステージおよびグレードにより測定した場合に、臨床性前立腺癌の罹患および発症と正の相関関係にあることが示唆されている（Ｈａｍｍａｒｓｔｅｎら、近刊）。危険性の高い個体（治療される高血圧、肥満、脂血障害、高インスリン血症、大きな前立腺または成長の早いＢＰＨを有する個体）のインスリン感作性を改良するこのような処理は、臨床性前立腺癌の罹患または発症を阻害または防止すると考えられる。
最後に、ＢＰＨの罹患およびその進行は、ＴＺの体積の変化を測定する極めて複雑な測定よりもむしろ前立腺の全体の体積の変化を測定することによりモニターすることができ
る。
【０００７】
したがって、第１の態様において、本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における、前立腺の体積、適当には前立腺の全体積の増加を遅らせるかまたは妨げる方法であって、有効な、非毒性の、医薬上許容される量のインスリン感作剤、例えば、化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
適当には、前立腺の全体積の増加は、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の罹患および／または発症と関連している。
好ましくは、該治療は前立腺の体積の増加を遅らせる。
好ましくは、該治療は前立腺の移行帯（ＴＺ）の体積の増加を遅らせるかまたは妨げる。
【０００８】
成長の早いＢＰＨ、また危険因子を有する男性において、前立腺の体積の増加を遅らせることまたは防止することは特に興味のあることである。
前立腺の体積の増加を遅らせることまたは防止することが、特に成長の早いＢＰＨの男性において、臨床性前立腺癌の発症の遅延または防止をもたらすことは最も興味のあることである。
さらなる態様において、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における、良性前立腺肥大の治療および／または予防方法であって、有効な、非毒性の、医薬上許容される量のインスリン感作剤、例えば、化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
さらなるもう一つの態様において、本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における、ＢＰＨ、特に成長の早いＢＰＨから由来の癌などの、臨床性前立腺癌の発症の遅延または予防方法であって、有効な、非毒性の、医薬上許容される量のインスリン感作剤、例えば、化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
適当なインスリン感作剤は、チアゾリジンジオン、特にチアゾリジン−２，４−ジオン、すなわち、式（Ａ）：
【化１】
2004517077.tif 000002
の基を含む化合物を包含する。
【００１０】
式（ａ）の基を含む適当な化合物は、式（Ｉ）：
【化２】
2004517077.tif 000003
［式中、Ｔは１またはそれ以上のアルキル基、アラルキル基またはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロサイクリル基であり、アルキル、アラルキルおよびヘテロサイクリル基それ自体が置換されていてもよい］
で示される化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を包含する。
適当には、星印（＊）を付した炭素原子はキラル炭素である。
【００１１】
特に、Ｔは（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）からなる群より選択される基を意味する：
【化３】
2004517077.tif 000004
【００１２】
【化４】
2004517077.tif 000005
【００１３】
【化５】
2004517077.tif 000006
【００１４】
【化６】
2004517077.tif 000007
【００１５】
【化７】
2004517077.tif 000008
【００１６】
【化８】
2004517077.tif 000009
【００１７】
【化９】
2004517077.tif 000010
【００１８】
【化１０】
2004517077.tif 000011
および
【００１９】
【化１１】
2004517077.tif 000012
【００２０】
特に、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）の基に言及されるべきである。
欧州特許出願公開番号：０３０６２２８、０００８２０３、０１３９４２１、００３２１２８、０４２８３１２、０４８９６６３、０１５５８４５、０２５７７８１、０２０８４２０、０１７７３５３、０３１９１８９、０３３２３３１、０３３２３３２、０５２８７３４および０５０８７４０、国際特許出願公開番号９２／１８５０１、９３／０２０７９、９３／２２４４５ならびに米国特許第５１０４８８８号および第５４７８８５２号、特にその具体例に開示されているインスリン感作剤も本発明の治療に含まれる。これらの刊行物の内容を出典明示により本明細書の一部とする。
チアゾリジンジオンインスリン感作剤は数種の互変異性体の形態の一つの形態にて存在してもよく、個々の互変異性体の形態として、またはその混合物として、そのすべてが本発明の範囲内に含まれる。インスリン感作剤がキラル炭素を含有し、そのため１またはそれ以上の立体異性体の形態で存在する場合、あるいは１またはそれ以上の幾何異性体が存在する場合、本発明の方法は、個々の異性体として、またはラセミ体を含むその混合物としてのいずれであっても、インスリン感作剤のすべての形態を包含するものである。
【００２１】
チアゾリジンジオンの具体例はＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示されているものである。ＥＰ０１３９４２１および米国特許第５４７８８５２号に開示されているチアゾリジンジオンがさらに具体的な例である。
好ましいチアゾリジンジオンは化合物（Ｉ）である。
さらに具体的なチアゾリジンジオンは、（＋）−５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（またはトログリタゾン）、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはシグリタゾン）、５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（またはピオグリタゾン）あるいは５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（またはエングリタゾン）である。
適当なインスリン感作剤はまた、非チアゾリジンジオン系インスリン感作剤（ｎｏｎ―ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｓｅｒ）も包含する。
【００２２】
適当な非チアゾリジンジオン系インスリン感作剤は、国際特許出願公開番号ＷＯ９７／３１９０７の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を包含する。ＷＯ９７／３１９０７（またはＥＰ０８８８３１７）の具体的な化合物は２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸または、その医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物などの、その医薬上許容される誘導体である。
ＷＯ９７／３１９０７（またはＥＰ０８８８３１７）の内容を出典明示により本明細書の一部とする。
適当な非チアゾリジンジオン系インスリン感作剤は、本明細書中に具体的に記載されているインスリン感作剤の化合物を包含する。
【００２３】
本明細書中で用いられる場合の、「臨床性前立腺癌」なる語は、宿主の生命または健康をその残りの平均余命の範囲内で脅かす前立腺癌をいう（Ｃａｎｃｅｒ：ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＶｉｎｃｅｎｔＴＤｅＶｉｔａ，ＪｒＳａｍｕｅｌＨｅｌｌｍａｎ，ＳｔｅｖｅｎＡＰｏｓｅｎｂｅｒｇ編、第４版、１９９３年、１０７６頁）。
本明細書中で用いられる場合の、ＢＰＨ、特に成長の早いＢＰＨに加えて「前立腺癌に付随する危険因子」なる語は、ＮＩＤＤＭなどの高レベルのインスリン、治療されるべき高血圧、身長の高いこと、肥満および低ＨＤＬコレステロールレベルに伴う因子を包含する。
本明細書中で用いられる場合の、「アリール」なる語は、５個までの、好ましくは３個までの、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキルカルボキシル基から選択される基で置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。
【００２４】
適当なヘテロサイクリル基は芳香族系および非芳香族系ヘテロサイクリック基である。
適当な非芳香族系ヘテロサイクリック基は、各環において、酸素、硫黄または窒素から選択される４個までのヘテロ原子を含む、所望により１またはそれ以上のアリール基に縮合していてもよい、単環または縮合環ヘテロサイクリック基を含む基を包含する。
適当な芳香族系ヘテロサイクリル基は、各環において、酸素、硫黄または窒素から選択される４個までのヘテロ原子を含む、置換されているか、または置換されていない単環または縮合環芳香族系ヘテロサイクリル基を包含する。
好ましい芳香族系へテロサイクリル基は、５ないし７個の環原子、好ましくは５または６個の環原子を有する、置換されているか、または置換されていない単環芳香族系ヘテロサイクリル基を包含する。
特に、芳香族系へテロサイクリル基は、酸素、硫黄または窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子、特に１または２個のヘテロ原子を含む。
【００２５】
ヘテロサイクリルの適当な置換基は、アルキル、アルコキシ、アリールおよびハロゲンからなる群より選択される４個までの置換基を包含し、あるいは隣接する炭素原子上のいずれか２つの置換基がそれらの結合する炭素原子と一緒になってアリール基、好ましくはベンゼン環を形成してもよく、ここでこの２つの置換基により表されるアリール基の炭素原子それ自身が置換されていても、いなくてもよい。
上記した「アリール」、「ヘテロサイクリル」およびその置換基の定義が上記した特許の刊行物に開示されている個々の化合物についてのその中に記載されている定義と異なる場合には、そのような刊行物に記載の定義が優先されることが理解されよう。
【００２６】
本明細書中で用いられる場合の、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは塩素をいう。
本明細書中で用いられる場合の、「アルキル」および「アルコキシ」なる語は、１２個までの炭素原子を含有する、直線状または分岐状の炭素鎖を有する基に関する。
本明細書中で用いられる場合の、「アシル」なる語は、アルキルカルボニル基を包含する。
適当なアルキル基はＣ１−１２アルキル基、特にＣ１−６アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ―ブチル基である。
いずれのアルキル基の適当な置換基も、「アリール」なる語に関連して上記した置換基を包含する。
【００２７】
インスリン感作剤の適当な誘導体は、医薬上許容される誘導体、例えば塩および溶媒和物である。
いずれか個々のインスリン感作剤の適当な誘導体も上記した特許刊行物に開示されているものを包含する。
適当な医薬上許容される塩は、適当な酸から由来の塩、例えば、酸付加塩または塩基を包含する。
【００２８】
適当な医薬上許容される塩は、例えば、アルミニウムなどの金属塩、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩ならびにアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミンなどの低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンなどのシクロアルキルアミンとの、あるいはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−ｂ−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンまたはピリジン、コリジン、キニンもしくはキノリンなどのピリジン型の塩基との塩を包含する。
【００２９】
適当な酸付加塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩などの医薬上許容される無機酸塩および酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ａ−ケトグルタル酸塩およびａ−グリセロリン酸塩、特にマレイン酸塩などの医薬上許容される有機酸付加塩を包含する。
化合物（Ｉ）の適当な医薬上許容される塩は、ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示されている塩であり、マレイン酸塩を包含する。
適当な医薬上許容される溶媒和物は水和物を包含する。
化合物（Ｉ）の適当な医薬上許容される溶媒和物は、ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示されている溶媒和物であり、水和物を包含する。
【００３０】
本明細書中で用いられる場合の、「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣医学的の両方に用いるための化合物、組成物および成分を包含し、例えば、「医薬上許容される塩」なる語は獣医学的に許容される塩を包含する。
本明細書中に言及される、チアゾリジンジオンなどのインスリン感作剤は、都合よくは、それらが開示されている上記した特許刊行物に開示されている方法に従って調製される。かくして、化合物（Ｉ）またはその互変異性体の形態、および／またはその医薬上許容される塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物は、ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に記載される方法を用いて調製することができる。
チアゾリジンジオンの塩および／または溶媒和物は、慣用的操作、例えば、上記した特許刊行物に開示されている操作に従って調製かつ単離することができる。
【００３１】
本発明はまた、特に成長の早いＢＰＨの男性または関連する危険因子を有する男性のＢＰＨの治療および／または予防にて用いるための、インスリン感作剤またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明はまた、特に成長の早いＢＰＨの男性または関連する危険因子を有する男性のＢＰＨの治療および／または予防用の医薬の製造にて用いるための、インスリン感作剤またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
加えて、特に成長の早いＢＰＨの男性または関連する危険因子を有する男性の前立腺の大きさ、適当には前立腺全体の大きさの増加を遅らせるか、または妨げるのに用いるための、インスリン感作剤またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００３２】
また、特にＢＰＨ、とりわけ成長の早いＢＰＨまたは前立腺癌に関連する他の危険因子に付随する癌などの、臨床性前立腺癌の発症を遅らせるか、または妨げるのに用いるための、インスリン感作剤またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
本発明はさらに、前立腺の大きさ、適当には前立腺全体の大きさの増加を遅らせるか、または妨げるための、あるいは特にＢＰＨ、とりわけ成長の早いＢＰＨまたは前立腺癌に関連する他の危険因子に付随する癌などの、臨床性前立腺癌の発症を遅らせるか、または妨げるための医薬の製造に用いる、インスリン感作剤またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
上記した方法において、インスリン感作剤は、そのままで投与してもよく、あるいは好ましくは医薬上許容される担体を含む医薬組成物として投与してもよい。
【００３３】
本発明の治療において、明細書中に記載のインスリン感作剤は、上記した特許出願および特許公報に開示されている方法に従って処方され、かつ投与される。
したがって、本発明はまた、良性前立腺肥大の治療および／または予防用の医薬組成物であって、インスリン感作剤またはその医薬上許容される誘導体と、そのための医薬上許容される担体とを含む組成物を提供する。
組成物は、所望により、手書きまたは印刷した使用説明書を添付したパックの形態であってもよい。
通常、本発明の医薬組成物は経口投与に適しているであろうが、例えば注射および経皮吸収によるような他の経路により投与される組成物も考えられる。
【００３４】
経口投与に特に適する組成物は錠剤およびカプセルなどの単位剤形である。サッシェに入れられた散剤などの他の固定単位剤形を用いてもよい。
通常の薬務に従って、担体は、希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、矯味矯臭剤または他の一般的アジュバントを含んでいてもよい。
典型的な担体は、例えば、微結晶セルロース、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはシュークロースを包含する。
インスリン感作剤の適当な用量は、英国薬局方および米国薬局方、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．）、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、ＴｈｅＣｏｍｐｌｅｔｅＤｒｕｇＲｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｌｏｎｄｏｎ，ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，３２版）または上記した刊行物などの参考テキストに記載または言及されている、これらの化合物についての既知の用量、あるいは標準的操作により決定することができる用量を包含する。
【００３５】
化合物（Ｉ）の適当な用量は、ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示されている用量を包含する。
化合物（Ｉ）の適当な用量は、化合物（Ｉ）の、２ないし４、４ないし８および４ないし１２ｍｇなどの、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ｍｇを包含する。
化合物（Ｉ）の具体的な用量は２ｍｇ、４ｍｇおよび８ｍｇである。
２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物などのその医薬上許容される誘導体の適当な用量はＷＯ９７／３１９０７（またはＥＰ０８８８３１７）に記載されているとおりである。
本発明の組成物は一日に１ないし６回投与することができるが、一日に１または２回が最も好ましい。
固形経口用組成物は、混合、充填または打錠などの慣用的方法により調製することができる。繰返し混合工程を用いて有効成分を多量の充填剤を利用するこれらの組成物全体に分配してもよい。かかる工程はもちろん当該分野にて慣用的なものである。錠剤は通常の薬務における周知の方法に従って、特に腸溶性コーティングにより被覆することができる。
【００３６】
経口用液体調製物は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥生成物として投与することもできる。かかる液体調製物は、沈殿防止剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食料脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば落花生油、分別ココヤシ油、グリセリンのエステルなどの油性エステル、ポリエチレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸；所望により慣用的な矯味矯臭剤または着色剤などの通常の添加剤を含有することができる。
【００３７】
非経口投与用の流状単位剤形は、使用される濃度に応じて、化合物および滅菌ビヒクルを利用して調製され、ビヒクルに懸濁させるか溶解させることができる。溶液の調製においては、化合物を注射用水に溶かし、滅菌濾過して適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶かすことができる。安定性を強化するために、バイアルに充填した後に組成物を凍結させ、真空下で水を除去することができる。非経口用懸濁液は、ビヒクルに溶かす代わりに懸濁させ、滅菌処理を濾過で行うことができないことを除き、実質的に同じ方法にて調製される。化合物は滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに曝すことで滅菌処理することができる。界面活性剤または湿潤剤を組成物中に配合し、化合物の均一な分配を容易にするのが有利である。
【００３８】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは１０−６０重量％の有効成分を含有してもよい。組成物は、所望により、手書きまたは印刷した使用のための説明書を添付した形態であってもよい。
組成物は、慣用的方法、例えば、上記した刊行物に、または標準参考テキスト、例えば英国および米国薬局方、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．）、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、ＴｈｅＣｏｍｐｌｅｔｅＤｒｕｇＲｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｌｏｎｄｏｎ，ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，３２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ）およびＨａｒｒｙ´ｓＣｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ（ＬｅｏｎａｒｄＨｉｌｌＢｏｏｋｓ）に開示される方法に従って処方される。
上記した投与量の範囲にて本発明の組成物または方法を用いる場合、毒物学的に不利な効果があるとは考えられない。
【００３９】
試験方法：種々の方法を前立腺を試験し、前立腺の大きさの増加、すなわちＢＰＨの進行および診断を超音波直腸内触診、尿流量試験、静脈内腎盂像（ＩＶＰ）、膀胱鏡検査および前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）を含めてモニター観察するのに用いることができる。
前立腺を試験するための好ましい方法として、直腸内触診および超音波装置（例えば、Ｂ＆Ｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ３５３５）を用いる方法が挙げられる。
前立腺の成長をモニターする好ましい方法は、例えば、超音波（ＵＳ）方法（Ｌｉｆｔｒｕｐｐら、ＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆＰｒｏｓｔａｔｅＶｏｌｕｍｅｗｉｔｈＴｒａｎｓｒｅｃｔａｌＵＳｆｏｒＣａｎｃｅｒＳｃｒｅｅｎｉｎｇ；ＰａｒｔＩＩ．；Ａｃｃｕｒｒａｃｙｏｆｉｎ―ｖｉｔｒｏａｎｄｉｎ―ｖｉｖｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ１９９１，１７９，４９―５３およびＴｅｒｒｉｓＭＫら、ＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆＰｒｏｓｔａｔｅＶｏｌｕｍｅｂｙＴｒａｎｓｒｅｃｔａｌＵｌｔｒａｓｏｕｎｄ，１９９１，４５，９８４―９８７）を用いることによって前立腺の大きさの変化を測定することに関連する。実際、例えば、超音波（ＵＳ）方法を用いて、前立腺の全体積の変化を測定することによりＢＰＨの罹患およびその進行をモニターする方法を提供することも本発明の一の要素である。
臨床性前立腺癌が疑われる場合、それは、例えば、超音波指針コア生検を用いることにより確認することができる。
【００４０】
図１Ａは前立腺の全体積と移行帯の体積の間の関係を示す（ｒｓ＝０．９７、ｎ＝１１４、ｐ＜０．０００１）。
図１Ｂは臨床性前立腺と空腹時血漿中インスリンレベル（ｍＵ／ｌ）の間の関係を示す。
以下の記載およびデータを用いて本発明を説明するが、何ら本発明を制限するものではない。
【００４１】
薬理学的データ
研究例１：移行帯（ＴＺ）の体積を示すものとして前立腺の全体積の妥当性係数を測定すること。高インスリン血症が良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の発症の原因となる要素であるとの仮定を試験すること。
【００４２】
要約
患者および方法：  軽度の尿路症状を有する３０７人の患者を試験した。一の下位群の１１４人を前立腺の全体積とＴＺ体積の間の妥当性係数について試験した。合計３０７人の男性において、ＢＰＨ危険因子分析を行い、以下の条件を満たす群の男性を年間ＢＰＨ成長速度と関連付けた：代謝疾患の無い男性または有る男性、代謝症候群の異なる要素を有する男性および血漿中低または高インスリン値を有する男性。前立腺体積およびＴＺ体積を超音波を用いて測定した。非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）および治療されるべき高血圧の有無を患者の医療記録から得た。血圧、ウエストおよびヒップ測定、身長および体重のデータを集め、体格指数（ＢＭＩ）およびウエスト／ヒップ比（ＷＨＲ）を計算した。血液試料を空腹時の患者から採取し、インスリンおよびＨＤＬ−コレステロール値を測定した。
【００４３】
結果
前立腺全体積およびＴＺ体積の両方を測定するのに用いられた男性の下位群において、前立腺全体積とＴＺ体積の間の相関係数はｒｓが０．９７であり、ｐ＜０．０００１であって、妥当性係数を構成するものであった。群全体における年間平均ＢＰＨ成長速度は１．０３ｍｌ／年であった。代謝疾患（ｐ＜０．０００１）、ＮＩＤＤＭ（ｐ＜０．０００１）、治療される高血圧（ｐ＜０．０００１）、肥満（ｐ＜０．０００１）および脂血障害（ｐ＜０．０００１）の男性の年間平均ＢＰＨ成長速度は、代謝疾患でない男性のそれと比べて早い。その上、年間ＢＰＨ成長速度は拡張期血圧（ｒｓ＝０．２７；ｐ＜０．００１）、ＢＭＩ（ｒｓ＝０．２２；ｐ＜０．００１）および肥満の他の４つの表現型と正の相関関係にあり、ＨＤＬ−コレステロール濃度（ｒｓ＝−０．１５；ｐ＜０．００１）と負の関係にあった。年間平均ＢＰＨ成長速度は空腹時血漿中インスリンレベルが低い男性でよりも高い男性で早かった（ｐ＝０．０１９）。患者を４つに分けた場合、年間平均ＢＰＨ成長速度は空腹時血漿中インスリンレベルの増加と共に統計学的に有意に増加した。空腹時血漿中インスリン値は年間ＢＰＨ成長速度と相関関係にあった（ｐ＝０．００９）。従属変数として前立腺全体積を用いて多変量解析を行えば、空腹時血漿中インスリン（ｐ＝０．００１）と年齢（ｐ＜０．００１）は統計学的に有意となった。
【００４４】
結論
この報告結果は、前立腺の全体積がＢＰＨの妥当的表現を構成することを示唆する。この知見は高インスリン血症がＢＰＨの進行と因果関係を有するという仮定を支持し、ＢＰＨの男性では交感神経活性が高いという仮定を生じさせるものである。
【００４５】
導入部
良性前立腺肥大（ＢＰＨ）は４０歳より上の男性では最も一般的な良性疾患である。ＢＰＨは間質および腺要素の増殖に由来する前立腺が拡張するものである（１Ａ−４Ａ）。ＢＰＨの患者数は、４カ国で１０７５人の男性の検死解剖を編集した結果によれば、３１−４０歳の間の８％から急速に増加し、７１−８０の間で８２％に達する（５Ａ）。ＢＰＨの男性の大部分は泌尿器疾患を有し、それは社会的にコストの高い、手術または薬物療法を必要とする（６Ａ）。残念ながら、ＢＰＨの原因が曖昧である限り、その治療には長期間にわたる合理的な薬物戦略が確立される可能性はない。
長年にわたって、最も許容されてきたＢＰＨの原因についての仮定は、ステロイドホルモンである、テストステロンおよびエストロゲンが異常であることにあった。しかしながら、現在まで、これらのホルモンの異常をＢＰＨの発症と関連付けるデータはほとんどない（７Ａ−１４Ａ）。
【００４６】
本発明者らは、最近、前立腺の体積を代謝症候群の要素と関連付ける一の臨床的観察および２つの臨床的研究に基づいて、高インスリン血症がＢＰＨの発症と因果関係にあるとする仮定を提案した（１５Ａ−１６Ａ）。この研究は非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、高血圧、身長の高いこと、肥満、脂血障害および高インスリン血症がＢＰＨの発症の危険因子である証拠を提供した。これらの研究の結果はまた、ＢＰＨが代謝症候群の要素であり、ＢＰＨ患者が代謝症候群の患者と同じインスリン介在グルコース摂取の欠如および続発性高インスリン血症の代謝異常を共有する可能性のあることを示唆する。すなわち、本発明者らの研究は、高インスリン血症がＢＰＨの発症と因果関係にあるという仮定を支持するものであり、ＢＰＨの男性において交感神経活性の亢進というもう一つの仮定を生み出した。
【００４７】
しかしながら、これらの研究においては、移行帯（ＴＺ）の測定された体積というよりも前立腺の測定された全体積に基づいて、ＴＺの予測された体積が解析に使用された。４０歳の患者で前立腺の体積が２０ｍｌであると仮定して、前立腺の全体積から２０ｍｌを差し引くことによりＴＺの体積を決定した。その結果として、ＢＰＨは選択的に前立腺のＴＺにのみ影響を及ぼすと報告されているため（１７Ａ）、２０ｍｌに加えて測定された体積はＴＺにおけるＢＰＨの成長を示すであろう。すなわち、本発明者らの前回の報告におけるＴＺの計算された体積は必ずしもＢＰＨの拡張を反映するものではないと言うことができる。今回の研究においては、前回の研究の結果を有効にする取り組みにおいて、本発明者らは下位群の患者の前立腺の全体積およびＴＺの体積の両方を測定した。
【００４８】
同時に、本発明者らは、広範な一連の患者における代謝症候群の要素とＢＰＨ成長速度の間の関係を再評価した。高インスリン血症がＢＰＨの発症と因果関係にあるという仮定を試験するために、インスリンレベルとＢＰＨの発症の間の関係に細心の注意を払った。この仮定が有効であるとすれば、代謝疾患の男性と、ＮＩＤＤＭ、治療される高血圧、肥満および脂血障害などの代謝症候群の要素のある男性は、代謝疾患を患っていない男性よりも年間ＢＰＨ成長速度が速いはずである。その上、年間ＢＰＨ成長速度は空腹時血漿中インスリンレベルの増加と共に増大するはずである。
【００４９】
患者および方法
Ｓｗｅｄｅｎ、Ｖａｒｂｅｒｇ、ＶａｒｂｅｒｇＨｏｓｐｉｔａｌ、ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＳｕｒｇｅｒｙ、ＵｒｏｌｏｇｉｃａｌＳｅｃｔｉｏｎに紹介された下部尿路疾患の３０７人の患者をこの研究に用いた。これらの患者のうち、２５０人は本発明者らの前回の研究に関与した（１６Ａ）。下位群を構成する１１４人の男性を、前立腺の全体積に加えて、連続してＴＺの体積に測定に供した。ヴァルバリィ・ホスピタルは常住人口が１３５０００人の厳密に規制された管轄区域を有する。スウェーデンの健康菅理システムは、潜在的泌尿器障害の関与を調べるために、この区域で生活するほとんど大部分の男性がヴァルバリィ・ホスピタルに紹介されるように組織されている。これらの男性の大部分は、治療の必要のない下部尿路疾患であるため、診断を受けただけであった。しかし、その内の２または３人は後になってＢＰＨを理由に治療または手術に供された。前立腺癌を含む、既知の悪性疾患の、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄ）またはアルファ−アドレナリン作動性遮断性薬物療法において、過去１０年の間に有意に体重の変化した（±１０ｋｇ）男性、および切除量が不明の経尿道的前立腺切除を受けた男性を除いた。
【００５０】
患者は、その症状が薬理学的に治療されたならば、高血圧を、その診断が患者の医療記録によりなされるならば、ＮＩＤＤＭを患っていると言えた。肥満をウエストの測定値が９６ｃｍまたはそれ以上であるものとして定義した。高インスリン血症は空腹時血漿中インスリン値が９ｍＵ／ｌまたはそれ以上であるならば存在すると言えた。ＨＤＬ−コレステロール値が１．１８ミリモル／ｌまたはそれ以下である場合に脂血障害と定義された。患者が１またはそれ以上の上記した症状を有するならば代謝疾患を患っていると言えた。
【００５１】
血圧、ウエストおよびヒップの測定、身長および体重のデータを集め、肥満度指数（ＢＭＩ、ｋｇ／ｍ２）およびウエイト／ヒップ比（ＷＨＲ）を計算した。前立腺を直腸内触診および超音波装置（Ｂ＆ＭＭｅｄｉｃａｌ３５３５）により試験した。直腸内触診、経直腸的超音波診断または高い前立腺特異的抗体（ＰＳＡ）値に基づいて、前立腺癌が疑われるならば、組織病理学検査用の、前立腺の数種の超音波指針コア生検を採取した。楕円法（１８−１９Ａ）を用いる超音波検査法により前立腺の全体積およびＴＺ体積を一の同じ熟練した試験官が試験した。前立腺全体積からＴＺ体積を減じることにより非ＴＺ体積を計算した。ついで、年間ＢＰＨ成長速度を計算した。この計算において、年間ＢＰＨ成長速度は、前立腺の成長速度が経時的に直線状であり、患者が４０歳の時に前立腺の体積が２０ｍｌであるという仮定に基づくものであった（５Ａ）。次式：前立腺の全体積−２０ｍｌ／年齢−４０歳を用いた。前立腺の全体積およびＴＺの体積の両方の測定に供される下位群の１１４人の患者において、年間ＢＰＨ成長速度を同じ式を用いて計算した。年間のＴＺ成長速度を次式：ＴＺの体積／年齢−４０歳を用いて計算した。かくして、年齢が４０歳ではＴＺの体積は０であると、すなわち、ＢＰＨの成長はないと仮定された。非ＴＺの年間の成長速度を次式：前立腺の全体積−ＴＺの体積−２０ｍｌ／年齢−４０を用いて計算した。
【００５２】
血液試料を一夜絶食した患者より採取した。インスリンを測定するための血清をサンプリングから１時間以内に分離させ、検査まで−２０℃で貯蔵した。新鮮な血清をＨＤＬ−コレステロールおよびＰＳＡについて解析した。
血清中コレステロールをファルマシア・ジアグノスティック（スウェーデン、ウプサラ）から購入のラジオイムノアッセイキットであるインスリンＲＩＡ１００を利用し、ヒトインスリン標体を用いて測定した。ＨＤＬ−コレステロールを、ベックマン・インストラメント・インク（米国、カリフォルニア、ブレア）から購入のサイクロンＣＸ７装置を利用し、同じ供給者からの試薬を用いて分析した。硫酸デキストランおよび塩化マグネシウムで沈殿させた後の澄清中のＨＤＬ−コレステロールを測定した。ＰＳＡ濃度をエレクシスＰＳＡイムノアッセイおよびエレクシス１０１０／２０１０システム（ロッシュ／ベーリンガー−マンハイム、ドイツ）を用いて測定した。
【００５３】
この報告の大部分の変数は正規分布していないため、ノンパラメトリック統計値、すなわち、中央値、スピアマン相関係数および推定するためのマン−ホイットニーＵ−試験を用いることが好ましい。線型多重回帰分析を行う場合、変数を対数変換した。
この研究の論理的態様は、スウェーデン、ゲテボルグの大学の医学部の倫理委員会により承認された。
【００５４】
結果
下位群のこの研究において、１１４人の患者を前立腺の全体積、ＴＺの体積の測定および非ＴＺの体積の推定に供した。この下位群の中央値は６８歳であり、５０ないし９１歳の範囲にあった。前立腺の全体積の中央値は５５ｍｌであり、ＴＺの体積の中央値は３５ｍｌであり、前立腺の体積の非ＴＺの中央値は２３ｍｌであると推定された。前立腺全体の年間の平均成長速度は、４０歳の患者にて前立腺の全体積が２０ｍｌであると仮定して、１．２７ｍｌ／年であった。ＴＺの年間の平均成長速度は、ＴＺが４０歳の年齢の患者にて０から開始すると仮定して、１．２１ｍｌ／年であった。前立腺の全体積がその歳で２０ｍｌであると仮定して、推定される非ＴＺ成長速度の対応する数値は０．０９ｍｌ／年であった。
統計学的に有意な相関関係が前立腺の全体積とＴＺの体積の間に（ｒｓ＝０．９７；ｐ＜０．０００１）ならびに推定された非ＴＺの体積の間に（ｒｓ＝０．７７；ｐ＜０．０００１）見られた。そのＴＺの体積は前立腺の推定された非ＴＺの体積と統計学的に有意に相関関係にあった（ｒｓ＝０．５９；ｐ＜０．０００１）。
【００５５】
３０７人の患者の全体において、前立腺全体の年間の平均成長速度は、４０歳の年齢の患者で前立腺が２０ｍｌから進行すると仮定して、１．０３ｍｌ／年であった。全体の平均年齢は７１歳であり、４８−９２歳の範囲にあった。年配者（＞７１歳）における前立腺全体の推定される年間平均成長速度は１．０５ｍｌ／年であり、非年配者（＜７１歳）における速度は１．００ｍｌ／年（ｎ．ｓ．）であった。その上、年齢は前立腺全体の年間成長速度と統計学的に有意に増加したなかった（ｒｓ＝−０．０５；ｎ．ｓ．）。
表１Ａは、代謝疾患を患っていないまたは患っている男性における、ならびに代謝症候群の種々の徴候のある男性における年間平均ＢＰＨ成長速度を示す。平均ＢＰＨ成長速度は代謝疾患のない男性よりも代謝疾患のある男性において早かった。その上、ＮＩＤＤＭ、治療される高血圧、肥満および／または脂血障害を患っている男性は、代謝疾患のない男性よりも、年間平均ＢＰＨ成長速度が統計学的にかなり早かった。統計学的に有意な相関関係が年間ＢＰＨ成長速度と代謝症候群の以下の変数の間に見られた：拡張期血圧（ｒｓ＝０．２７；ｐ＜０．００１）、体重（ｒｓ＝０．２７；ｐ＜０．００１）、ＢＭＩ（ｒｓ＝０．２２；ｐ＜０．００１）、ウエイト測定（ｒｓ＝０．３０；ｐ＜０．００１）、ヒップ測定（ｒｓ＝０．２２；ｐ＜０．００１）、ＷＨＲ（ｒｓ＝０．２０；ｐ＜０．００１）およびＨＤＬ−コレステロール（ｒｓ＝−０．１５；ｐ＜０．００１）。
【００５６】
表２Ａにおいて、空腹時血漿中インスリンレベルを二分した。空腹時血漿中インスリンレベルが９ｍＵ／ｌよりも低い患者をそのレベルよりも高い空腹時血漿中インスリンレベルを有する患者と比較した。高い空腹時血漿中インスリンレベルを有する男性は低い空腹時血漿中インスリンレベルを有する男性よりも早いＢＰＨ成長速度を有した。
【００５７】
表３Ａにおいて、患者の４分位についてのデータを示す。第一の４分位は空腹時血漿中インスリンレベルが７ｍＵ／ｌよりも低い患者についてのデータを表す。第二の４分位は空腹時血漿中インスリンレベルが７と９ｍＵ／ｌの間にある患者からなる。第三の４分位は空腹時血漿中インスリンレベルが９と１３ｍＵ／ｌの間にある患者のデータを示し、第四の４分位は空腹時血漿中インスリンレベルが１３ｍＵ／ｍｌよりも高い患者でのデータを示す。第一と第四の４分位の間の比較において、ＢＰＨ成長速度は第四の４分位にて早かった。
統計学的に有意な相関関係が空腹時血漿中インスリンレベルと年間ＢＰＨ成長速度（ｒｓ＝０．１６；ｐ＝０．００９）および前立腺の全体積（ｒｓ＝０．１８；ｐ＝０．００３）の間で見られた。多重回帰分析を行う場合、該分析において年齢を要素として含めるために、本発明者らは、依存性変数としての年間ＢＰＨ成長速度の代わりに前立腺の全体積を用いた。この分析において、空腹時血漿中インスリンレベル（ｐ＜０．００１）および年齢（ｐ＜０．００１）は前立腺の全体積について有意な効果を有した。さらに依存性変数を含めることが、上記した変数の間の統計学的に有意な相関関係を考える上で意味のあることではないであろう。
【００５８】
論考
楕円法を用いる経直腸的超音波法は前立腺の全体積およびＢＰＨの体積を測定する際の許容される方法である（１８Ａ−１９Ａ）。ＢＰＨが専らＴＺだけで起るとクレームされている（１７Ａ）。これが真実であるならば、この報告の結果は、本発明者らの研究においてＢＰＨの尺度として用いられている、前立腺の全体積が、前立腺の全体積とＴＺの体積の間の相関係数がｒｓ＝０．９７；ｐ＜０．０００１である場合に（図１Ａ）、ＢＰＨの適当な指数であることを明示するものである。このことは、妥当性係数が０．９７、すなわち、前立腺の全体積とＴＺの体積の間で略完全に一致することを意味する。
しかしながら、非ＴＺの推定体積がＴＺの体積および前立腺の全体積に関連してその大きさが増加したため、この報告では、ＢＰＨがＴＺで独占的に起ることを確認することができなかった。年間平均非ＴＺ成長速度は約０．０９ｍｌ／年とかなり遅いことで反論してもよい。しかしながら、非ＴＺの体積が最大（＞３０ｍｌ）である男性においては、年間平均非ＴＺ成長速度は０．６７ｍｌ／年であった。これらの知見が本当であるならば、このことは、加齢と共に、ＴＺが成長するだけでなく、前立腺の非ＴＺもゆっくりとした速度ではあるが、成長することを意味する。
【００５９】
前立腺の全体積と、ＴＺの体積と、非ＴＺの体積との間にある極めて有意な相関関係は、ＢＰＨの原因となる要素が局所的というよりも全身的な要素であることを示唆する。本発明者らのデータはＴＺが非ＴＺよりもこの原因となる全身性の要素に感受的であることを示唆するように思える。
前立腺の体積の尺度についての本発明者らの知見の主な結論は、以下のように要約することができる：成長の早いＢＰＨの男性の代謝特性を成長の遅いＢＰＨの男性と比較して調査した場合に、ＴＺの体積よりも前立腺の全体積が最適なＢＰＨ表示であると思われる。かくして、この結論はこのおよび前回の報告（１５Ａ−１６Ａ）の結果を有効とするものである。
【００６０】
前回の研究において、本発明者らは高インスリン血症がＢＰＨの発症において全身性の原因となる要素であると仮定した（１５Ａ−１６Ａ）。高インスリン血症は代謝症候群の要素の一つである。この症候群はインスリン介在のグルコース摂取の欠如により特徴付けられる単一の存在として記載されている（２０Ａ−２１Ａ）。その一次代謝異常は主にこれら患者の筋肉、脂肪組織および肝臓に局所的に生じ、インスリン耐性および二次高インスリン血症に至る（２３Ａ）。高インスリン血症がＢＰＨの発症と因果関係にあるとする仮定はこの研究における以下の知見により支持されている。
【００６１】
第一に、高インスリン血症に付随することが知られている一方の代謝異常の発生（２０Ａ−２２Ａ）と、他方の年間ＢＰＨ成長速度の間に相関関係があることは表Ｉから明らかである。この理由は代謝疾患の男性が代謝疾患のない男性よりも年間平均ＢＰＨ成長速度が早いことにある。その上、ＮＩＤＤＭ、治療される高血圧、肥満および脂血障害などの代謝症候群の徴候が診断された男性はすべて代謝疾患の徴候のない男性よりも年間ＢＰＨ成長速度が早かった。その上、一方の拡張期血圧、ＢＭＩ、ウエスト測定、ヒップ測定およびＷＨＲなどの肥満の数種の表示と、他方の年間ＢＰＨ成長速度との間に極めて有意な正の相関関係がある。さらに、ＨＤＬ−コレステロール濃度と年間ＢＰＨ成長速度の間に高い負の相関関係もある。代謝症候群のこれらの条件はすべて高インスリン血症に付随して確立されるのは明らかである（２０Ａ−２２Ａ）。その結果として、これらの知見は高インスリン血症とＢＰＨの発症の間の因果関係があるとする仮定を支持する。この報告における代謝疾患のない男性の年間平均ＢＰＨ成長速度は０．７２ｍｌ／年であった。他の報告において示される、同じ歳の健康な男性の対応する年間平均ＢＰＨ成長速度は０．４０ｍｌ／年であった（５Ａ）。代謝異常と年間ＢＰＨ成長速度の間に関係があると仮定すれば、この比較は代謝疾患を患っていない男性としてこの報告にて挙げられている患者が実際には代謝障害を患っていることを意味する。
【００６２】
第二に、空腹時血漿中インスリンレベルの高い男性は、空腹時血漿中インスリンレベルの低い男性よりも年間平均ＢＰＨ成長速度が早かった。患者を４分位に分けた場合、最も低いインスリンレベルを有する男性の年間平均ＢＰＨ成長速度は０．８４ｍｌ／年であった。最も高いインスリンレベルを有する男性の対応する年間平均成長速度は１．４９ｍｌ／年であった。２つの真中の４分位、すなわち、第２および第３の４分位において、年間平均ＢＰＨ成長速度は、各々、１．００ｍｌ／年および１．０７ｍｌ／年（ｎ．ｓ．）であった。
【００６３】
第三に、空腹時血漿中インスリンレベルとＢＰＨ年間成長速度の間に極めて有意な相関関係がある。空腹時血漿中インスリンレベルとＢＰＨ年間成長速度の間の相関係数がわずか０．１６（ｐ＝０．００９）にすぎないと反論するかもしれない。しかし、約７０歳の年齢の前立腺の体積は約３０年間経過しているプロセスの結果であると認識しなければならない。他方、この報告にて利用されている血漿中インスリン値はこの期間の最後の朝のインスリンレベルを反映している。
【００６４】
最後に、前立腺の全体積に関連付けられる空腹時血漿中インスリンおよび年齢を共変数として用いて多変量解析を行った場合、インスリンレベルと前立腺の全体積の間の相関関係は統計的に有意となった。
【００６５】
高インスリン血症がＢＰＨの発症の原因となる役割を果たしていると仮定した場合、このことはインスリンレベルのわずかな減少が有意に低いＢＰＨ成長速度および前立腺の体積を誘発する可能性のあることを意味する。これらのインスリンレベルのわずかな減少は、体重減少（２４Ａ−２５Ａ）、食事変化（２６Ａ−２７Ａ）または身体活動の増加（２８Ａ−３１Ａ）などの指標あるいは身体活動の増加および食事制限の変化（３２Ａ−３３Ａ）などの指標の組み合わせまたは食事および喫煙（３４Ａ）の修飾によりもたらされる。実際、最近の疫学の研究は、身体活動の増加（３５Ａ）、禁煙（３６Ａ）および果物の摂取（３７Ａ）などの自己報告されているライフスタイル因子がＢＰＨの発症を妨げることを確認した。メトホルミン（３８Ａ）、カプトプリル（３９Ａ）、プラゾシン（４０Ａ−４１Ａ）、ジレバロール（４２Ａ）およびドキサゾシン（４３Ａ−４５Ａ）などの、今日利用可能な数種の薬物もまた、インスリンレベルを減少させ、インスリン感受性を改良することが知られている。
【００６６】
この報告のデータはまた、成長の早いＢＰＨの男性における交感神経活性の亢進という仮定を生じさせる。この理由は、高血圧（４６Ａ−４８Ａ）、肥満（４９Ａ−５０Ａ）および高インスリン血症（５１Ａ−５３Ａ）のすべてが交感神経活性を増加させるとクレームされている症状であるということである。これらの症状と交感神経活性の亢進の間のつながりがインスリンの交感神経興奮作用である（５４Ａ）とする多くの証拠がある。インスリンが交感神経系を制御する視床下部腹内側部核に対して刺激作用を有することが明らかにされた（５４Ａ）。高インスリン血症もまた、末梢交感神経におけるインパルスフローを増加させることが明らかにされた（５６Ａ）。かくして、本発明者らの知見によれば、危険因子としての成長の早いＢＰＨおよび高血圧、肥満および高インスリンレベルの男性は亢進された交感神経活性を有する可能性があると考えることが合理的と思われる。
【００６７】
一のクラスとしてのアルファ−受容体ブロッカーが上皮および間質の両方の平滑筋細胞においてアポトーシスを誘発することにより前立腺の成長の平衡に変化をもたらしうることが最近になって報告されている（５７Ａ）。この研究は、アポトーシス工程を鈍化させることで前立腺細胞の成長に対してカテコールアミンが栄養作用を有する可能性があると仮定しており、高インスリン血症および交感神経系がＢＰＨの原因論に関与している可能性のある機構を提案する。
【００６８】
臨床的セッティングにおいて、本発明者らの知見は、ＢＰＨの患者と対面した医者はいずれも、その患者にてＮＩＤＤＭ、高血圧、肥満、高インスリンまたは低ＨＤＬ−コレステロール濃度の潜在的な存在を考慮しなければならないことを意味する。反対に、これらの症状のある患者においては、前立腺の体積が下部尿路徴候の重度と正に、最大尿流速度と負に、相関関係のあることが明らかにされた場合、臨床的に重要なＢＰＨの可能性に留意しなければならない（５８Ａ）。
【００６９】
結論として、この報告の結果は、ＢＰＨの男性の代謝特性を検査する場合に、前立腺の全体積がＢＰＨの有効な表示であることを示唆する。その上、高インスリン血症がＢＰＨの発症と因果関係がある２つの前回の研究においてなされた仮定はこの一連の患者において支持されている（１５Ａ−１６Ａ）。この高インスリン血症が下部尿路徴候を誘発すると２つの全く異なる機構により推測され得る。第一に、高インスリン血症の栄養作用が前立腺の拡大および尿流の閉塞を誘発する。第二に、その交感神経興奮性作用を介して、この高インスリン血症が尿流の閉塞に動的要素を付加する。これらの推測が真実ならば、ＢＰＨの進行を妨げ、現在利用可能な方法を用いて手術の必要性を減少させる、効果的な予防および治療方法を開発することも可能である。
【００７０】
【表１】
2004517077.tif 000013
代謝疾患＝１またはそれ以上の症状：ＮＩＤＤＭ、治療される高血圧、肥満、高インスリンおよび低ＨＤＬ−コレステロールレベルの男性；ＮＩＤＤＭ＝非インスリン依存性真性糖尿病
【００７１】
【表２】
2004517077.tif 000014
【００７２】
【表３】
2004517077.tif 000015
【００７３】
参考文献
2004517077.tif 000016
2004517077.tif 000017
2004517077.tif 000018
2004517077.tif 000019
2004517077.tif 000020
【００７４】
研究例２：予測される急成長性良性前立腺肥大−臨床性前立腺癌の危険因子
良性前立腺肥大（ＢＰＨ）および臨床性前立腺癌は、西洋社会における年配の男性において極めて一般的な疾患である（１Ｂ、２Ｂ）。その症状は共に腫瘍であり、前立腺上皮の成長速度の増加により特徴付けられる。ＢＰＨは優勢的に移行帯の範囲内で発症するが、臨床性前立腺癌は前立腺の辺縁部の範囲内で起るのが最も一般的である（３Ｂ、４Ｂ）。ＢＰＨと臨床性前立腺癌の発症の間に関係があるかどうかは未だ異論のあるところである。
【００７５】
直腸内触診による前立腺の体積を評価することを基礎とする２つの研究はＢＰＨの患者において臨床性前立腺癌の危険性が高いことを示唆する。アルメニアンらは、ＢＰＨの患者がＢＰＨでない男性の危険と比べて前立腺癌を発症する数倍の危険を冒していると報告している（５Ｂ）。別の研究はゴセンバーグ（Ｇｏｔｈｅｎｂｕｒｇ）からの、そのすべてが１９１３年生まれの、１０２３人の男性を含む代表的かつ予想される研究であった（６Ｂ）。１９６７年に、これらの男性を経験に富む内科医がＢＰＨについて直腸内触診により試験した。その際、その内の２７８人はＢＰＨであると考えられた。２０年後、ＢＰＨでない群においては３．９％であるのと比較して、これらの男性の６．７％が前立腺癌であると診断された（ｐ＜０．０３）。しかしながら、これらの研究は、精度を欠く体積を用いて組織学というよりも臨床学に基づいてそのＢＰＨの診断がなされているため、批判することもできる。
【００７６】
対立する結論が、経尿道的前立腺切除（ＴＵＲＰ）を受けている男性およびこの手術を受けていない対照群を含む、２つの他の研究において報告されている。ＢＰＨ群において前立腺癌を発症する相対的な危険性は、この２つの研究において、１０年後に、各々、０．８８（ｎ．ｓ）および０．８０（ｎ．ｓ．）であることが判明した（７Ｂ、８Ｂ）。しかしながら、ＢＰＨは過剰量のＢＰＨ組織に比例して前立腺癌になり易く、胸を小さくする手術が女性の乳癌の発症の危険性を減少させると同時に、ＴＵＲＰはその後の臨床性前立腺癌の危険を減少させるため、これらの研究を批判することもできる（９Ｂ）。
この報告においては、ＢＰＨと臨床性前立腺癌の発症の間に関係があるとする仮定を、最近、臨床性前立腺癌であると診断された２２０人の男性にて試験した。この仮定が正しければ、成長の早いＢＰＨを有する男性群は成長の遅いＢＰＨを有する男性群よりも臨床性前立腺癌がより顕著であろう。
【００７７】
患者および方法
Ｓｗｅｄｅｎ、Ｖａｒｂｅｒｇ、ＶａｒｂｅｒｇＨｏｓｐｉｔａｌ、ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＳｕｒｇｅｒｙ、ＵｒｏｌｏｇｉｃａｌＳｅｃｔｉｏｎに紹介された、臨床性前立腺癌と診断された、２２０人の患者を連続してこの研究に用いた。臨床性前立腺癌とは、直腸内触診によりまたは超音波処理により表示され、経直腸的超音波−誘導自動針技法を用いて前立腺の生検と組織病理学的に証明される、前立腺癌として定義された。そのコアは組織病理学者が十二分に分化した癌（Ｇ１）、中程度に分化した癌（Ｇ２）またはあまり分化していない癌（Ｇ３）と組織学的に分類した。組織病理学の等級化をグレアソン（Ｇｌｅａｓｏｎ）（１０Ｂ）の記載に従って行った。前立腺癌をまた臨床病期に付し、１９９２年のＴＮＭ分類操作に従って分類した（１１Ｂ）。臨床性前立腺癌Ｔ２−３およびＰＳＡ＜５０ｎｇ／ｍｌの男性を臨床性前立腺癌Ｔ３およびＰＳＡ＞５０ｎｇ／ｍｌの男性群と比較した。臨床性前立腺癌の男性をＰＳＡ＜５０ｎｇ／ｍｌの一群と臨床性前立腺癌、ＰＳＡ＞５０ｎｇ／ｍｌの別の群に分離する理由は、本発明者らが臨床性前立腺癌を発症するプロモーターである代謝因子を研究したいからである。進行前立腺癌を患っている男性が食欲および体重を失い、その後で空腹時血漿中インスリンレベルおよび血圧の減少を生じさせることは十分に理解される。かくして、これらの因子は進行臨床性前立腺癌の男性において考慮されるべきではない。他方、臨床性前立腺癌、ＰＳＡ＞５０ｎｇ／ｍｌの男性は、アテローム性動脈硬化症、ＮＩＤＤＭおよび治療される高血圧の患者数などのより安定した因子を研究する場合に、身長および前立腺関連因子、例えば、前立腺癌期、グレードおよびＰＳＡレベルと関連させることができる。前立腺癌腫瘍により引き起こされる徴候のため、２２０名の男性の大部分を調べたが、その内の何人かには、他の理由の医療的アドバイスが求められる一方で、前立腺癌が見つかった。その２２０人の男性の平均年齢は７４歳であった（４９−９１歳の範囲）。
【００７８】
ヴァルバリィ・ホスピタルは常住人口が１４００００人の厳密に規制された管轄区域を有する。スウェーデンの健康菅理システムは、泌尿器の問題を含め、医療ケアのために、この区域で生活するほとんど大部分の男性がヴァルバリィ・ホスピタルに紹介されるように組織されている。
【００７９】
その病歴において別の悪性疾患を有する男性、過去１０年の間に有意に体重の変化した（±１０ｋｇ）男性、フィナステリド薬物治療中の男性および切除量が不明の以前に経尿道的前立腺切除を受けた男性を除いた。さらに、ホルモン操作（精巣の切除、ＧｎＲＨ類似物、アンチアンドロゲン、テストステロン、エストロゲン、ステロイド、インスリン、チロキシンまたは成長ホルモンでの治療）
を受けた男性も排除した。より顕著な腫瘍を含めることは人体計測、ホルモンおよび代謝データの評価を歪曲し得ると考えられるため、この研究においては、臨床性癌腫瘍、Ｔ２−Ｔ３、Ｎｘ、Ｍｘだけを含めた。顕著な前立腺癌を患っている男性は食欲および体重が減少し、それがこの研究において本発明者らが研究したい数種の危険因子に影響を及ぼすであろうことは明らかである。この研究に含まれる、直腸内触診および超音波処理により推定した場合の、最大の前立腺癌腫瘍は直径が２ｃｍであり、４．２ｍｌの最大体積をもたらした。
【００８０】
患者は、その症状が薬理学的に治療されたならば、高血圧を、その診断が患者の医療記録によりなされるならば、非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を患っていると言えた。アテローム性動脈硬化症の徴候として、冠動脈疾患、脳血管疾患および末梢動脈機能不全が挙げられる。冠動脈疾患は労作性狭心症の徴候および心筋梗塞の病歴を包含する。脳血管疾患は患者のファイルに記録される卒中または一過性鬱血性発作（ＴＩＡ）の病歴として定義される。動脈機能不全により引き起こされる動脈瘤、間欠性跛行、休息痛または辺縁部壊疽の病歴を有する患者は、手術を受けていてもいなくても、末梢動脈機能不全を有する患者として定義される。
【００８１】
血圧、ウエストおよびヒップの測定値、身長および体重のデータを集め、肥満度指数（ＢＭＩ、ｋｇ／ｍ２）およびウエイト／ヒップ比（ＷＨＲ）を計算した。前立腺を直腸内触診および超音波装置（Ｂ＆ＭＭｅｄｉｃａｌ３５３５）により試験した。楕円法を用いる超音波処理の手段により前立腺の体積を測定した（１２Ｂ、１３Ｂ）。年齢調整の前立腺の成長速度を計算した。この計算において、年間ＢＰＨ成長速度は、前立腺の成長速度が経時的に直線状であり、患者が４０歳の時に前立腺の体積が２０ｍｌであるという仮定に基づくものであった（１４Ｂ）。次式：前立腺の全体積−２０ｍｌ／年齢−４０歳を用いた。
【００８２】
血液試料を一夜絶食した患者より採取した。インスリンを測定するための血清をサンプリングから１時間以内に分離し、検査まで−２０℃で貯蔵した。新鮮な血清を総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、尿酸およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ、ＥＣ２．６．１．２．）について解析した。
血清中コレステロールをファルマシア・ジアグノスティック（スウェーデン、ウプサラ）から購入のラジオイムノアッセイキットであるインスリンＲＩＡ１００を利用し、ヒトインスリン標体を用いて測定した。総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、尿酸およびＡＬＡＴを、ベックマン・インストラメント・インク（米国、カリフォルニア、ブレア）から購入のサイクロンＣＸ７装置を利用し、同じ供給者からの試薬を用いて分析した。硫酸デキストランおよび塩化マグネシウムで沈殿させた後の澄清中のＨＤＬ−コレステロールを測定した。ＬＤＬ−コレステロールをフリードワルド（Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ）の式を用いて計算した。総ＰＳＡをロッシュからのエレクシス総ＰＳＡイムノアッセイを用いて測定した。
【００８３】
この報告の大部分の変数は正規分布していないため、ノンパラメトリック統計値、すなわち、中央値および群間の違いを計算するためのマン−ホイットニーＵ−試験ならびに群間の割合の違いを計算するためのカイ２乗またはフィッシャー試験を用いることが好ましい。変数の二分化を中央値を用いて行った。この報告においては、危険因子を統計学的に疾患の発症に伴う因子として定義した（１５Ｂ）。
この研究の論理的態様は、スウェーデン、ゲテボルグの大学の医学部の倫理委員会により承認された。
【００８４】
結果
年間平均ＢＰＨ成長速度は、４０歳の患者にてＢＰＨが発症し始めると仮定して、臨床性前立腺癌、ＰＳＡ＜５０ｎｇ／ｍｌの男性で１．０７ｍｌ／年であり、臨床性前立腺癌、ＰＳＡ＞５０ｎｇ／ｍｌの男性を含め、全体で１．１５ｍｌ／年であった。
【００８５】
表１Ｂにおいて、年間ＢＰＨ成長速度は、臨床性前立腺癌、ＰＳＡ＞５０ｎｇ／ｍｌの男性を除き、臨床性前立腺癌、ＰＳＡ＜５０ｎｇ／ｍｌの男性において二分化された。１．０７ｍｌ／年より低い年間ＢＰＨ成長速度を有する患者をより高いＢＰＨ成長速度を有する患者と比較した。成長の早いＢＰＨを有する患者は、成長の遅いＢＰＨの男性よりも高い収縮期および拡張期血圧を有した。前群の患者はまた、背が高く、体重、ＢＭＩ、ウエストおよびヒップを測定することにより決定した場合に太っていた。成長の早いＢＰＨの男性はより高い空腹時血漿中インスリンレベルを有し、より低いＨＤＬ−コレステロール濃度のボーダーラインの有意性を有した。さらに、成長の早いＢＰＨの男性はグレードおよびＰＳＡ濃度で測定した場合により顕著な前立腺癌を有した。
【００８６】
表２Ｂは、ＰＳＡ＞５０ｎｇ／ｍｌの男性を含め、臨床性前立腺癌の男性全体についてのデータを示す。年間ＢＰＨ成長速度が１．１５ｍｌ／年より遅い患者をより高いＢＰＨ成長速度の患者と比較した。この比較において、成長の遅いおよび早いＢＰＨの間の違いは以下のとおりであった。ＮＩＤＤＭの患者数は、成長の早いＢＰＨの男性において成長の遅いＢＰＨの男性におけるよりも高かった。その上、成長の早いＢＰＨの男性は、より高いステージの点では、ボーダーラインの有意性を示した。グレードとＰＳＡレベルに関する、成長の遅いまたは成長の早いＢＰＨの男性の群の間の統計的有意性が増大した。他方において、体重、ＢＭＩ、ウエストおよびヒップを測定することで決定した場合に、収縮期および拡張期血圧および肥満となった場合に、成長の遅いまたは成長の早いＢＰＨの男性の間の統計的有意性が減少するかまたは消滅した。その上、空腹時血漿中インスリンにおける上記した統計学的に有意な違いも消滅した。
【００８７】
論考
前回の研究は、成長の早いＢＰＨがＮＩＤＤＭ、高血圧、身長の高いこと、肥満、脂血障害および高インスリン血症の危険因子であるという証拠を提供した（１６Ｂ、１７Ｂ、１８Ｂ）。これらの研究また、成長の早いＢＰＨが代謝症候群の因子であり、成長の早いＢＰＨの患者は代謝症候群の患者と同じインスリン介在グルコース摂取障害および続発性高インスリン血症の代謝異常を共有する可能性のあることを示唆する。この症候群は、インスリン介在グルコース摂取における不良により特徴付けられる単一体として記載されている（１９Ｂ、２０Ｂ、２１Ｂ）。代謝症候群の原発性代謝異常は、主として、この症候群を患っている患者の筋肉、脂肪組織および肝臓に局在化され、インスリン耐性および続発性高インスリン血症に至る（２２Ｂ）。この研究においては、最近になって臨床性前立腺癌と診断され、成長の早いＢＰＨを有する男性は、前回の研究において、臨床性前立腺癌でなく成長の早いＢＰＨを有する男性において見られたのと同じ臨床的、人体計測的、代謝的およびインスリン特性を有した。このことはＢＰＨが代謝症候群の一面である本発明者の前回の報告の結論を確認するものである。
【００８８】
しかしながら、この研究において最も重要な知見は、最近になって臨床性前立腺癌と診断され、成長の早いＢＰＨを有する男性は、臨床性前立腺癌のより高いステージおよびグレードにより明らかにされるように、臨床性前立腺癌を有し、成長の遅いＢＰＨを有する男性よりもより顕著な前立腺癌を有し、より高いＰＳＡレベルを有することである。より高い腫瘍ステージだけがボーダーライン有意性を示し、成長の早いＢＰＨの男性のうち大きなＢＰＨ体積によって、より高いＰＳＡレベルが説明され得ると反論することもできる。しかし、３つの独立した観察が同じ方向を示しているという事実は、成長の早いＢＰＨの男性はより重い癌負荷を有するという結論を強く支持し、それは成長の遅いＢＰＨの男性に比べて予後不良を意味する。本発明者らの知見は成長の早いＢＰＨは臨床性前立腺癌の発症の危険因子であるということを示唆する。かくして、本発明者らのデータは、ＮＩＤＤＭ、高血圧、肥満、脂血障害およびＢＰＨの他に、臨床性前立腺癌が代謝症候群の因子であり、臨床性前立腺癌患者が代謝症候群の患者と同じインスリン介在グルコース摂取障害および続発性高インスリン血症の代謝異常を共有するという仮定を生み出す。その上、本発明者らのデータは高インスリン血症が臨床性前立腺癌のプロモーターであるという仮定をも生み出す。
【００８９】
臨床性前立腺癌は「ウェスタン病」と称される一群の疾患に属するとされている。というのも、アジアの国々と比べて、豊かな西洋の国々およびヨーロッパおよび北アメリカでその患者数が多いからである（２６Ｂ）。この一群の疾患はまた、アテローム性動脈硬化症の徴候、ＮＩＤＤＭ、高血圧、肥満および脂血障害を包含する。この研究結果は臨床性前立腺癌がこの群の疾患に属するという概念を支持するものである。この研究結果はまた、仮定的機構−高インスリン血症を提案するものであり、それによれば、臨床性前立腺癌を「ウェスタン病」と結びつけることができる。
【００９０】
この報告の結論が正しいとするならば、このことは、臨床条件にて、成長の早いＢＰＨ、ＮＩＤＤＭ、高血圧、肥満および／または脂血障害の男性患者と相対する医者はいずれも患者が臨床性前立腺癌を患っている可能性を考慮しなければならないことを意味する。その上、臨床性前立腺癌の男性にて１または複数のこれらの症状の存在することは、より重度の癌負荷および予後不良を意味し得る。反対に、前立腺癌と新たに診断された男性では、ＮＩＤＤＭ、高血圧、肥満および／または脂血障害の存在の可能性を考慮すべきである。臨床性前立腺癌の発症においてインスリンが促進的役割を果たしていると仮定すれば、インスリンレベルのわずかな減少が臨床性前立腺癌の成長速度を有意に遅くする可能性があると推測できる。このことは一次、二次および三次保護を可能とするであろう。これらのインスリンレベルのわずかな減少は、体重減少（２３Ｂ、２５Ｂ）、食事変化（２７Ｂ、２８Ｂ）または身体活動の増加（２９Ｂ−３２Ｂ）などの因子によって、あるいは身体活動の増加と食事制限の変化などの因子の組み合わせ（２４Ｂ、３３Ｂ）または食事および喫煙の修飾（３４Ｂ）によってもたらされる可能性がある。メトホルミン（３５Ｂ）、カプトプリル（３６Ｂ）、プラゾシン（３７Ｂ、３８Ｂ）、ジレバロール（３９Ｂ）およびドキサゾシン（４０Ｂ−４２Ｂ）などの、現在利用可能な数種の薬物はまた、インスリンレベルを減少させ、インスリン感度を改良することがわかっている。
【００９１】
この報告は、主として、臨床性前立腺癌の正確な内容と関係するものではなく、ＢＰＨの成長速度と臨床性前立腺癌のステージ、グレードおよびＰＳＡ−レベルとの結びつきに関係するものである。ＢＰＨ−成長速度は代謝異常の尺度として観察してもよい。しかしながら、癌の成長それ自体はＢＰＨの成長速度に何ら影響を及ぼすものではなく、顕著な癌疾患は患者の代謝作用に影響しないと結論されなければならない。
【００９２】
前立腺癌の成長のＢＰＨ成長速度に及ぼす影響について、本発明者らは前立腺の中での局所的な癌の成長がＢＰＨの成長速度に対して有意に影響しうるような広範囲に及ぶ患者を全て除外した。その結果、本発明者らは直腸内触診および超音波操作により測定した場合に２ｃｍよりも大きな直径を有する臨床性前立腺癌をすべて排除した。この直径は体積４．２ｍＬに相当し、その値をこの報告における成長の遅いおよび早いＢＰＨの群の、各々、３９ｍＬおよび７５ｍＬの前立腺の平均総体積と比較すべきである。このことは癌の成長がＢＰＨの成長速度に対してほんの取るに足らない効果を有したことを意味する。
【００９３】
前立腺癌の患者の代謝作用に対する影響について言えば、進行性前立腺癌を患っている男性が食欲および体重の減少するのは明らかである。男性における体重減少がインスリンレベルおよび血圧の減少を伴うことは十分に理解されている（２３Ｂ、２４Ｂ、２５Ｂ）。その結果として、ＰＳＡ値の高い（＞５０ｎｇ／ｍＬ）患者が含まれる場合に、成長の遅いおよび成長の早いＢＰＨ群の間の比較でこれらの因子は排除された。他方、高ＰＳＡ値（＞５０ｎｇ／ｍＬ）の患者の関与は、アテローム性動脈硬化症、ＮＩＤＤＭおよび治療される高血圧の患者数、身長および前立腺癌関係の因子、例えば、ステージ、グレードおよびＰＳＡレベルのような因子を歪曲しないであろう。この考えは、ＰＳＡレベルが５０ｎｇ／ｍＬを越える患者が成長の遅いＢＰＨと成長の早いＢＰＨを比較する場合に含まれている場合に、ＮＩＤＤＭの普及が統計学的に有意となるとする、この報告の知見と一致するものである。その上、前立腺癌期はボーダーライン−有意となり、前立腺癌グレードとＰＳＡレベルにおける統計的有意性のレベルが上昇した。他方、成長の遅いＢＰＨと成長の早いＢＰＨの男性の間の、体重、ＢＭＩ、ウエスト測定およびヒップ測定により測定される、収縮期血圧、拡張期血圧および肥満についての違いは減少するか消滅した。最終的に、成長の遅い群と成長の早い群の間の、空腹時血漿中インスリンに関する違いは消滅した。かくして、この研究における知見は、ＰＳＡレベルが５０ｎｇ／ｍＬを越える、臨床性前立腺癌を患っている男性の食欲および体重が減少し、後になって、空腹時インスリンレベルおよび血圧の減少を発するという仮定と一致するものである。しかしながら、より多くの患者が比較において用いられれば、ＮＩＤＤＭの患者数などのさらに安定した因子が統計学的に有意なものとなる。さらには、絶え間なく癌を発症し続ける、前立腺癌期およびグレードならびにＰＳＡレベルなどの前立腺癌関連の因子は影響を受けない。インスリンの前立腺癌の成長における促進作用があると仮定した場合に、このように前立腺癌の成長の進行は、かかる成長のさらなる促進を減少させる、インスリンレベルの減少をもたらすかもしれない。
【００９４】
この研究において計算されたＢＰＨの体積が必ずしも真のＢＰＨの拡大を反映するものではないと反論することもできる。計算される移行帯の体積は、年齢が４０歳の患者では２０ｍｌが前立腺の体積であると仮定しているため（１４Ｂ）、前立腺の総体積から２０ｍｌを減ずることによって決定された。ＢＰＨが選択的に前立腺の移行帯においてのみ影響を及ぼすと報告されているため（３Ｂ）、結果として、２０ｍｌを越える測定された体積が移行帯におけるＢＰＨの成長を示すものである。本発明者らは１１４名の男性の前立腺の総体積および移行帯の体積の両方の測定値を新たに報告した。
【００９５】
前立腺の総体積と移行帯の体積の間の妥当性係数は、ｒ．ｓ．＝０．９７；ｐ＜０．０００１であり、前立腺の総体積と移行帯の体積の間で略完全に対応するものであった（１８Ｂ）。このことはこの報告において測定された前立腺の総体積がＢＰＨの体積の有効な表示であることを意味する。
【００９６】
要するに、この報告の結果は、成長の早いＢＰＨがＮＩＤＤＭ、高血圧、身長の高いこと、肥満、脂血障害および高インスリン血症の危険因子であるとする、新たに診断された前立腺癌の患者における、前回の報告の知見を確認するものである。この研究は成長の早いＢＰＨが臨床性前立腺癌を発症する危険因子であり、かくしてＢＰＨと臨床性前立腺癌の発症の間につながりがあるとする仮定を支持する。該研究は臨床性前立腺癌が代謝症候群の因子であり、インスリンが臨床性前立腺癌の発症のプロモーターであるという仮定を生み出す。この報告において、成長の早いＢＰＨと臨床性前立腺癌の発症の間を関連付ける仮定は、成長の遅いまたは早いＢＰＨの新たに診断された臨床性前立腺癌を有する男性においてクロスセクション的にグレード、期およびＰＳＡレベルを分析することにより試験された。その同じ仮定を試験する別の方法は成長の遅いＢＰＨの男性と成長の早いＢＰＨの男性の予後を比較するものである。今日、かかる研究は進行中である。上記した仮定が実質的に有効であると証明されれば、今日利用可能な方法を用いて、臨床性前立腺癌の進行を妨げるか、その進行を減速させ、手術およびホルモン治療の必要性を減少させる、効果的な予防的および治療的方法を開発することも可能であろう。
【００９７】
【表４】
2004517077.tif 000021
＊  アテローム性動脈硬化症＝アテローム性動脈硬化症徴候
＊＊  ＮＩＤＤＭ＝非インスリン依存性真性糖尿病
＊＊＊  ＢＭＩ＝肥満度指数
＊＊＊＊  ＷＨＲ＝ウェスト／ヒップ比
＊＊＊＊＊  Ｔ＝１９９２年ＴＮＭ分類に従った臨床性ステージ分類
＊＊＊＊＊＊  Ｇ＝分化率；Ｇ＝高分化癌；Ｇ２＝中分化癌；Ｇ３＝低分化癌
＊＊＊＊＊＊＊  ＰＳＡ＝前立腺特異的抗原
【００９８】
【表５】
2004517077.tif 000022
＊  アテローム性動脈硬化症＝アテローム性動脈硬化症徴候
＊＊  ＮＩＤＤＭ＝非インスリン依存性真性糖尿病
＊＊＊  ＢＭＩ＝肥満度指数
＊＊＊＊  ＷＨＲ＝ウェスト／ヒップ比
＊＊＊＊＊  Ｔ＝１９９２年ＴＮＭ分類に従った臨床性ステージ分類
＊＊＊＊＊＊  Ｇ＝分化率；Ｇ１＝十分に分化された癌；Ｇ２＝中程度に分化された癌；Ｇ３＝ほとんど分化されていない癌
＊＊＊＊＊＊＊  ＰＳＡ＝前立腺特異的抗原
【００９９】
参考文献
2004517077.tif 000023
2004517077.tif 000024
2004517077.tif 000025
2004517077.tif 000026
【０１００】
研究例３：臨床性前立腺癌−代謝症候群の要素
前回の研究は、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）が代謝症候群の要素であることを示唆した（１Ｃ、２Ｃ、３Ｃ、４Ｃ）。この新たな概念は、糖尿病および肥満の男性がこれらの症状のない男性よりもより大きな前立腺を有すると思われる臨床的観察に基づく研究から浮かび上がったものである。成長の早いＢＰＨが、非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、高血圧、肥満、脂血障害および高インスリン血症を含む、代謝症候群の要素を発症する危険因子である示唆する、４つの報告が公表された（１Ｃ、２Ｃ、３Ｃ、４Ｃ）。これらの報告のうち３つは本発明者らの病院に照会された下部尿路疾患を有する連続する３０７人の患者を基礎とした（１Ｃ、２Ｃ、３Ｃ）。第４の研究は臨床性前立腺癌と新たに診断された２２０人の患者を含んだ（４Ｃ）。成長の早いＢＰＨと代謝症候群の要素の間の関係が２つの全く異なる群の患者において見られるということは、ＢＰＨが代謝症候群の要素であると結論を支持するものである。さらには、この結論は、自発性高血圧のラットである、遺伝学的に高血圧のラット系統もまた、ＢＰＨ様の特徴を生み出したとする、最近の報告（５Ｃ）によっても支持されている。
【０１０１】
代謝症候群は一般住民に頻繁に現れる多面的症状である。女性よりも男性においてより一般的である。スウェーデンなどの工業国の多数の成人が、遺伝的、ホルモンおよび／またはライフスタイル因子、例えば、ストレス、喫煙、特定の栄養過剰および身体活動が原因で、代謝症候群を発症している（６Ｃ）。この症候群はインスリン介在グルコース摂取障害により特徴付けられる単一体として記載されている（７Ｃ、８Ｃ、９Ｃ）。代謝症候群の一次代謝異常は、主として、この症候群を患っている患者の筋肉、脂肪組織および肝臓に局所的に生じ、インスリン耐性および二次高インスリン血症に至る（１０Ｃ）。
【０１０２】
前回の研究において、ＢＰＨの発症と臨床性前立腺癌の間に関係があることが判明した（４Ｃ）。該研究は臨床性前立腺癌もまた代謝症候群の要素であるとする仮定を生み出した。この研究においては、この仮定を臨床性前立腺癌と新たに診断された２４６人の男性について試験した。この仮定が本当であるとすれば、ステージおよびグレードの高い臨床性前立腺癌の患者は、ステージおよびグレードの低い臨床性前立腺癌の患者よりも、前立腺の体積が大きく、ＢＰＨの成長速度が早く、より顕著な臨床的、血流力学的、身体計測的、代謝的およびインスリン特性を有するであろう。
【０１０３】
患者および方法
Ｓｗｅｄｅｎ、Ｖａｒｂｅｒｇ、ＶａｒｂｅｒｇＨｏｓｐｉｔａｌ、ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＳｕｒｇｅｒｙ、ＵｒｏｌｏｇｉｃａｌＳｅｃｔｉｏｎに紹介された、臨床性前立腺癌と診断された、２４６人の患者を連続してこの研究に用いた。臨床性前立腺癌とは、直腸内触診によりまたは超音波処理により表示され、経直腸的超音波−誘導自動針技法を用いて前立腺の生検と組織病理学的に証明される、前立腺癌として定義された。そのコア生検は組織病理学者があまり分化していない癌（Ｇ３）、中程度に分化した癌（Ｇ２）または十二分に分化した癌（Ｇ１）と形態学的に分類した。前立腺癌腫瘍をまた臨床病期に付し、１９９２年のＴＮＭ分類操作に従って分類した（１１Ｃ）。前立腺癌腫瘍を前立腺癌の局在性および進行性で分類する試みにおいて、以下の基準を用いた。
臨床性前立腺癌Ｔ２−３および前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）＜５０の患者を限局した癌と有すると判断し、前立腺癌Ｔ３およびＰＳＡ＞５０の患者を進行性の前立腺癌を有すると判断した。前立腺癌腫瘍により引き起こされる徴候のため、２２０名の患者の大部分を調べたが、その内の何人かには、他の理由の医療的アドバイスが求められる一方で、前立腺癌が見つかった。その２４６人の男性の平均年齢は７３歳であった（４９−９１歳の範囲）。
【０１０４】
ヴァルバリィ・ホスピタルは常住人口が１５００００人の厳密に規制された管轄区域を有する。スウェーデンの健康菅理システムは、泌尿器の問題を含め、医療ケアのために、この区域で生活するほとんど大部分の男性がヴァルバリィ・ホスピタルに紹介されるように組織されている。
その病歴において別の悪性疾患を有する男性、過去１０年の間に有意に体重の変化した（±１０ｋｇ）男性、フィナステリド薬物治療中の男性および切除量が不明の以前に経尿道的前立腺切除を受けた男性を除いた。さらに、ホルモン操作（精巣の切除、ＧｎＲＨ類似物、アンチアンドロゲン、テストステロン、エストロゲン、ステロイド、インスリン、チロキシンまたは成長ホルモンでの治療）
を受けた男性も排除した。より進行した腫瘍を含めることは人体計測、ホルモンおよび代謝データの評価を歪曲し得ると考えられるため、この研究においては、臨床性癌腫瘍、Ｔ２−Ｔ３、Ｎｘ、Ｍｘだけを含めた。進行した臨床性前立腺癌を患っている男性は食欲および体重が減少し、それがこの研究において本発明者らが評価したい数種の危険因子に影響を及ぼすであろうことは明らかである。この研究に用いた、直腸内触診および超音波処理により推定した場合の、最大の前立腺癌腫瘍は、４．２ｍｌの体積に相当する、直径が２ｃｍであった。
【０１０５】
患者は、その症状が薬理学的に治療されたならば、高血圧を、その診断が患者の医療記録によりなされるならば、非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を患っていると言えた。アテローム性動脈硬化症の徴候として、冠動脈疾患、脳血管疾患および末梢動脈機能不全が挙げられる。冠動脈疾患は労作性狭心症の徴候および心筋梗塞の病歴を包含する。脳血管疾患は患者のファイルに記録される卒中または一過性鬱血性発作（ＴＩＡ）の病歴として定義される。動脈機能不全により引き起こされる動脈瘤、間欠性跛行、休息痛または辺縁部壊疽の病歴を有する患者は、手術を受けていてもいなくても、末梢動脈機能不全を有する患者として定義される。
【０１０６】
血圧、ウエストおよびヒップの測定値、身長および体重のデータを集めた。さらに、肥満度指数（ＢＭＩ、ｋｇ／ｍ２）およびウエイト／ヒップ比（ＷＨＲ）を計算した。前立腺を直腸内触診および超音波装置（Ｂ＆ＭＭｅｄｉｃａｌ３５３５）により試験した。楕円法を用いる超音波処理の手段により前立腺の体積を測定した（１２Ｃ、１３Ｃ）。年齢調整の前立腺の成長速度を計算した。この計算において、年間ＢＰＨ成長速度は、前立腺の成長速度が経時的に直線状であり、患者が４０歳の時に前立腺の体積が２０ｍｌであるという仮定に基づくものであった（１４Ｃ）。次式：前立腺の全体積−２０ｍｌ／年齢−４０歳を用いた。
【０１０７】
血液試料を一夜絶食した患者より採取した。インスリンを測定するための血清をサンプリングから１時間以内に分離し、検査まで−２０℃で貯蔵した。新鮮な血清を総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、尿酸およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ、ＥＣ２．６．１．２．）について解析した。
血清中コレステロールをファルマシア・ジアグノスティック（スウェーデン、ウプサラ）から購入のラジオイムノアッセイキットであるインスリンＲＩＡ１００を利用し、ヒトインスリン標体を用いて測定した。総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、尿酸およびＡＬＡＴを、ベックマン・インストラメント・インク（米国、カリフォルニア、ブレア）から購入のサイクロンＣＸ７装置を利用し、同じ供給者からの試薬を用いて分析した。硫酸デキストランおよび塩化マグネシウムで沈殿させた後の澄清中のＨＤＬ−コレステロールを測定した。ＬＤＬ−コレステロールをフリードワルドの式を用いて計算した。総ＰＳＡをロッシュからのエレクシス総ＰＳＡイムノアッセイを用いて測定した。
【０１０８】
この報告の大部分の変数は正規分布していないため、ノンパラメトリック統計値、すなわち、中央値および群間の違いを計算するためのマン−ホイットニーＵ−試験ならびに群間の割合の違いを計算するためのカイ２乗またはフィッシャー試験を用いることが好ましい。臨床性前立腺癌を発症する危険因子は、臨床性前立腺癌の発症と統計学的に関連している因子として定義された。
この研究の論理的態様は、スウェーデン、ゲテボルグの大学の医学部の倫理委員会により承認された。
【０１０９】
結果
表１Ｃは、ステージＴ２およびＴ３の臨床性前立腺癌の患者（ＰＳＡ＞５０ｎｇ／ｍＬの臨床性前立腺癌の男性を除く）における前立腺の体積、ＢＰＨの年間成長速度ならびに臨床的、血流力学的、身体計測的、代謝的およびインスリン特性を示す。ステージ３の男性は、体重、ＢＭＩ、ウエストおよびヒップ測定により測定した場合に、Ｔ２の臨床性前立腺癌の患者よりも、前立腺の体積が大きく、ＢＰＨの成長速度が早く、そして肥満体であった。
【０１１０】
臨床性前立腺癌、ＰＳＡ＞５０ｎｇ／ｍｌの患者を含め、臨床性前立腺癌の患者全体におけるステージＴ２およびＴ３の患者のデータを表２Ｃに示す。この比較において、Ｔ２腫瘍の男性よりも治療される高血圧の患者数が多くなった場合に、Ｔ３腫瘍の対象は統計的有意性を示した。
【０１１１】
表３Ｃは、グレード１Ｃ−３の臨床性前立腺癌の患者（臨床性前立腺癌、ＰＳＡ＞５０ｎｇ／ｍｌの患者を除く）における前立腺の体積、ＢＰＨ成長速度および血流力学的、代謝的およびインスリン特性を示す。Ｇ１腫瘍の患者をＧ３腫瘍の患者と比較した。この比較において、Ｇ１とＧ３の臨床性前立腺癌の間の違いは以下のとおりであった：Ｇ３の患者は、ＨＤＬ−コレステロールレベルの減少についての統計的有意性およびトリグリセリドレベルの増加についてのボーダーライン統計的有意性により示されるように、前立腺の体積が大きく、ＢＰＨ成長速度が早く、そしてまた脂血障害が重かった。その上、Ｇ３腫瘍の対象はＧ１腫瘍の対象よりも高血漿中インスリンレベルについて統計的有意性を示した（図１Ｂ）。
【０１１２】
図４Ｃは、臨床性前立腺癌、ＰＳＡ＞５０ｎｇ／ｍｌの患者を含む、臨床性前立腺癌の男性全体についてのグレード１Ｃ−３Ｃに関するデータを示す。Ｇ１腫瘍の対象をＧ３腫瘍の対象と比較した。この比較で、Ｇ３腫瘍の患者は前立腺の体積がより大きく、ＢＰＨの成長速度がより早かった。
【０１１３】
論考
この報告における最も重要な知見は、ステージおよびグレードにより測定される臨床性前立腺癌の進行と、前立腺の体積がより大きいこと、ＢＰＨ成長速度がより早いこと、治療される高血圧、肥満、脂血障害および高インスリン血症などの代謝症候群の数種の要素との間に一の関係のあることであった。臨床性前立腺癌を発症する場合に、このことはこれらすべての症状が危険因子であることを意味する。これらのすべての知見は、臨床性前立腺癌が代謝症候群の一の様相である、すなわち、ＮＩＤＤＭ、高血圧、肥満、脂血障害および高インスリン血症に加えて、西洋文明の疾患の一つである、という仮定を支持する。これらの症状はインスリン刺激のグルコース摂取の欠如および続発性高インスリン血症により特徴付けられる（１０Ｃ）。この知見は、臨床性前立腺癌の発症がまたインスリン刺激のグルコース摂取の欠如、および促進因子である可能性の高い、高インスリン血症を生じさせる、続発性高インスリン血症と関係していることを示唆する。
【０１１４】
この概念は、前立腺の大きな体積、成長の早いＢＰＨ（１Ｃ、２Ｃ、３Ｃ、４Ｃ）、治療される高血圧（８）、肥満（９）および脂血障害（９）などの高インスリン血症に付随することがわかっている数種の因子がさらに進行した臨床性前立腺癌と関連付けられたとする、この報告における知見によって支持されている。前立腺の大きな体積および成長の早いＢＰＨは共に高いステージおよびグレードの臨床性前立腺癌を発症する同程度に強い危険因子であった。治療される高血圧および肥満は高いステージの臨床性前立腺癌を発症する危険因子であるが、脂血障害および高インスリン血症は高いグレードの臨床性前立腺癌を発症する危険因子であった。実際、臨床性前立腺癌のグレードと空腹時血漿中インスリンレベルの間に統計的に有意な関係が見られた。十分に分化した臨床性前立腺癌の患者においては、その平均空腹時血漿中インスリンレベルは８．３ｍＵ／ｌであったが、適度に分化した臨床性前立腺癌の患者においては、そのレベルは９．９ｍＵ／ｌであり、あまり分化していない臨床性前立腺癌の患者においては１１．５ｍＵ／ｌであった（図１Ｂ）。前立腺の発癌モデルが提案された。そのモデルは、正常な前立腺上皮細胞から、前立腺上皮内新生物を介して、初期浸潤癌に至る形態的連続体を含む。同様に、腫瘍サプレッサー遺伝子および癌遺伝子を含む一連の推定遺伝的改変をベースとするモデルも提案された（１５Ｃ）。インスリンがこれらの多工程の変形のプロモーター、すなわち、脱分化のプロモーターであると推測され得る。この仮定が本当ならば、ベースラインで高空腹時血漿中インスリン値を有する男性は低空腹時血漿中インスリン値を有する男性よりも予後がよくないであろう。この仮定が現在試験されている。
【０１１５】
前回の研究において、一貫して、年間ＢＰＨ成長速度により測定した場合のＢＰＨが、ＮＩＤＤＭ、高血圧、身長の高いこと、肥満、脂血障害および高インスリン血症などの代謝症候群の要素と統計的に有意に関連付けられることが判明した（１Ｃ−４Ｃ）。この研究において、臨床性前立腺癌と代謝症候群の同じ要素の間の関係は同程度に一致するものではなかった。ＮＩＤＤＭおよび背の高さは高いステージおよびグレードの臨床性前立腺癌と統計的に有意に関連するものではなかった。他方、前立腺の体積、ＢＰＨの成長速度、治療される高血圧、肥満、脂血障害および高インスリン血症は極めて有意な相関関係を示した。かくして、臨床性癌はＢＰＨのように代謝症候群に密接に関連付けられるものではないと反論することも可能である。しかしながら、この研究において独立変数として用いられる、臨床性前立腺癌のステージおよびグレードは、年間ＢＰＨ成長速度がＢＰＨのものであるため、臨床性前立腺癌の有効な表現ではないと理解すべきである。しかし、前立腺の体積、ＢＰＨの成長速度、高血圧、肥満、脂血障害および高インスリン血症などの代謝症候群の数種の独立した徴候が同じ方向に進むという事実は、代謝症候群の徴候を有する男性が臨床性前立腺癌を早く発症するという結論を強く支持する。
【０１１６】
本発明者らの報告においてＢＰＨと臨床性前立腺癌とに関して説明するのが困難である一の知見は、アテローム性動脈硬化症の徴候はＢＰＨまたは臨床性前立腺癌のいずれとも関係しないが（１Ｃ−４Ｃ）、ＮＩＤＤＭ、治療される高血圧、肥満、脂血障害および高インスリン血症などの代謝症候群の数種の他の要素はＢＰＨと極めて有意な相関関係を示したことである。その上、ＮＩＤＤＭを除くこれらすべての因子は臨床性前立腺癌と有意な相関関係を示した。さらには、これらのすべての症状がアテローム性動脈硬化症の徴候の危険因子であることも十分に理解されている（６Ｃ）。本発明者らの報告におけるこれらの観察が予期されない理由として、ＢＰＨおよび臨床性前立腺癌が、各々、７０および７５歳にそのピークを迎えることにあると推測することができる。しかし、アテローム性動脈硬化症により惹起される死亡はその平均時としてずっと若い時に起る。かくして、本発明者らの知見は、本発明者らの患者において、ほとんどアテローム性動脈硬化症の徴候を示していない個体が選択的に生存したことを、暗示している可能性がある。もしこれが本当ならば、ＢＰＨおよび臨床性前立腺癌についての本発明者らのすべての報告においてアテローム性動脈硬化症の徴候に至っていない場合に（１Ｃ−４Ｃ）、生存の選択のバイアスのあることを意味する。
【０１１７】
臨床性前立腺癌は「ウェスタン病」と称される一群の疾患に属するとされてきた。というのも、アジアの国々と比べて、豊かな西洋の国々およびヨーロッパおよび北アメリカの領域でその患者数が多いからである（１９Ｃ）。この一群の疾患はまた、アテローム性動脈硬化症の徴候、ＮＩＤＤＭ、高血圧、肥満および脂血障害を包含する。この研究結果は臨床性前立腺癌がこの群の疾患に属するという概念を支持する。このことは、アジアまたは西アフリカを起源とする男性が合衆国に移住した場合に、この報告の結果が年齢の高さと臨床性前立腺癌の発生率とを調整するとのそのコンシステントな知見を説明しうるとする本発明者らの概念を逸脱するものではない（２０Ｃ−２１Ｃ）。この報告の結果は、合衆国でのこれら男性の前立腺癌の発生率の増加が、ストレス、喫煙、特定の栄養物の過剰摂取および運動不足などのライフスタイル因子によるものであることを示唆する。これらの因子が、本発明者らの知見によれば、順次、臨床性前立腺癌の発症と関連付けられる、インスリン刺激のグルコース摂取の欠如および続発性高インスリン血症と関連している（１６Ｃ−１８Ｃ、２２Ｃ−３７Ｃ）ことが十分に理解される。
【０１１８】
この報告の結論が正しいとするならば、これらのことは、臨床条件にて、前立腺の体積の大きい、成長の早いＢＰＨ、高血圧、肥満、脂血障害および／または高インスリン血症の患者と相対する医者はいずれも患者が臨床性前立腺癌を患っている可能性を考慮しなければならないことを意味する。もう一つの別の関係はハイリスクな群の集団が同定され得るように、さらに選択的なＰＳＡ−スクリーニングプログラムを考慮することができることである。さらにもう一つ別の関係は、１または複数のこれらの危険因子を患っている、局所的臨床性前立腺癌と新たに診断された患者は、これらの危険因子のない患者よりもうまくやることができないことである。その上、進行的臨床性前立腺癌の患者にて１または複数のこれらの症状の存在することは、より重度の癌負荷および予後不良を意味し得る。臨床性前立腺癌の発症においてインスリンが促進的役割を果たしていると仮定すれば、インスリンレベルのわずかな減少が臨床性前立腺癌の成長速度を有意に遅くする可能性があると推測できる。このことは一次、二次および三次保護および／または測定の遅れを可能とするであろう。これらのインスリンレベルのわずかな減少は、体重減少（１６Ｃ−１８Ｃ）、食事変化（２２Ｃ−２３Ｃ）または身体活動の増加（２４Ｃ−２６Ｃ）などの因子によって、あるいは身体活動の増加と食事制限の変化などの因子の組み合わせ（１７Ｃ、２８Ｃ）または食事および喫煙の修飾（２９Ｃ）によってもたらされる可能性がある。メトホルミン（３０Ｃ）、カプトプリル（３１Ｃ）、プラゾシン（３２Ｃ−３３Ｃ）、ジレバロール（３４Ｃ）、ドキサゾシン（３５Ｃ−３７Ｃ）およびロジグリタゾン（３８−３９Ｃ）などの、現在利用可能な数種の薬物はまた、インスリンレベルを減少させ、インスリン感度を改良することがわかっている。
【０１１９】
この報告においては、２つの異なる群に分類した患者において結果を解析した。第１の群では、臨床性前立腺癌、ＰＳＡ＞５０ｎｇ／ｍＬの患者で、異なるステージおよびグレードの間で比較することを排除した。第２の群では、臨床性前立腺癌、ＰＳＡ＞５０ｎｇ／ｍＬの患者にこの比較を含めた。このように２つの群に分離した理由は、進行的臨床性前立腺癌を患っている患者は食欲および体重が減少し、後になって、空腹時血漿中インスリンレベルの減少、数種類の代謝因子および血圧の減少を発する（１６Ｃ、１７Ｃ、１８Ｃ）からである。その結果、臨床性前立腺癌、ＰＳＡ＜５０ｎｇ／ｍＬの患者だけをその比較に関与させた場合に、これらの因子を該解析に関与させた。ＮＩＤＤＭおよび治療される高血圧の患者数、身長および前立腺癌の関与する因子、例えば、前立腺癌のステージ、グレードおよびＰＳＡレベルなどの数種の他の因子がより安定であり、前回の研究（４Ｃ）において観察された連続的な癌の発症により影響されないことが判明した。かくして、臨床性前立腺癌、ＰＳＡ＞５０ｎｇ／ｍＬの患者をその比較に関与させた場合に、これらの因子を解析した。この研究の興味深い観察は、前立腺の体積とＢＰＨの成長速度が、統計的有意性のレベルが増加するように、あるいは進行する臨床性前立腺癌、ＰＳＡ＞５０ｎｇ／ｍＬの患者を関与させた場合に変化しないように、この群の安定した因子に属するように思えることである。
【０１２０】
結論として、この報告の結果は、前立腺の体積、ＢＰＨ成長速度、治療される高血圧、肥満、脂血障害および高インスリン血症が臨床性前立腺癌を発症する危険因子であることを示唆する。かくして、本発明者らの知見は、臨床性前立腺癌が代謝症候群の要素であり、臨床性前立腺癌の患者が代謝症候群の患者と同じインスリン介在グルコース摂取の欠如および続発性高インスリン血症の代謝異常を有するという仮定を支持する。かくして、本発明者らのデータはまた、高インスリン血症が臨床性前立腺癌のプロモーターであるとする仮定を支持する。この報告においては、これらの仮定は、新たにステージおよびグレードの低い臨床性前立腺癌と診断された患者にて、前立腺の体積、ＢＰＨ成長速度、臨床的、血流力学、身体計測的、代謝的およびインスリン特性を測定し、それらをステージおよびグレードの高い臨床性前立腺癌の患者と比較することによりクロスセクション的に試験した。同じ仮定を試験するもう一つ別の方法は、新たに臨床性前立腺癌と診断され、臨床的、血流力学、身体計測的、代謝的およびインスリン特性の低い患者の予後を、臨床的、血流力学、身体計測的、代謝的およびインスリン特性の高い男性の予後と予期して比較することである。これらの仮定が本当ならば、低い特性を有する男性は高い特性を有する男性と比べてより好ましい予後を有するであろう。かかる研究を現在行っている。上記した仮定が有効であることが証明されれば、臨床性前立腺癌の進行を防止またはスローダウンさせ、今日利用可能な方法を用いて手術およびホルモン治療の必要性を減少させることができる効果的な予防かつ治療方法を開発することも可能である。
【０１２１】
【表６】
2004517077.tif 000027
＊  ＰＳＡ＝前立腺特異的抗原
＊＊  ＢＭＩ＝肥満度指数
＊＊＊  ＷＨＲ＝ウェスト／ヒップ比
【０１２２】
【表７】
2004517077.tif 000028
＊  ＰＳＡ＝前立腺特異的抗原
＊＊  アテローム性動脈硬化症＝アテローム性動脈硬化症徴候
＊＊＊  ＮＩＤＤＭ＝非インスリン依存性真性糖尿病
＊＊＊＊  Ｇ＝分化率；Ｇ１＝十分に分化された癌；Ｇ２＝中程度に分化された癌；Ｇ３＝ほとんど分化されていない癌
【０１２３】
【表８】
2004517077.tif 000029
＊  ＰＳＡ＝前立腺特異的抗原
＊＊  Ｇ＝分化率；Ｇ１＝十分に分化された癌；Ｇ２＝中程度に分化された癌；Ｇ３＝ほとんど分化されていない癌
＊＊＊  ＢＭＩ＝肥満度指数
＊＊＊＊  ＷＨＲ＝ウェスト／ヒップ比
【０１２４】
【表９】
2004517077.tif 000030
＊  ＰＳＡ＝前立腺特異的抗原
＊＊  Ｇ＝分化率；Ｇ１＝十分に分化された癌；Ｇ２＝中程度に分化された癌；Ｇ３＝ほとんど分化されていない癌
＊＊＊  アテローム性動脈硬化症＝アテローム性動脈硬化症徴候
＊＊＊＊  ＮＩＤＤＭ＝非インスリン依存性真性糖尿病
＊＊＊＊＊  Ｔ＝１９９２年ＴＮＭ分類による臨床的ステージ分類
【０１２５】
参考文献
2004517077.tif 000031
2004517077.tif 000032
2004517077.tif 000033
2004517077.tif 000034
【図面の簡単な説明】
【０１２６】
【図１ａ】前立腺の全体積と移行帯の体積の間の関係を示す（ｒｓ＝０．９７、ｎ＝１１４、ｐ＜０．０００１）。
【図１ｂ】臨床性前立腺と空腹時血漿中インスリンレベル（ｍＵ／ｌ）の間の関係を示す。
【図１ａ】
2004517077.tif 000035
【図１ｂ】
2004517077.tif 000036
【国際公開パンフレット】
2004517077.tif 000037
2004517077.tif 000038
2004517077.tif 000039
2004517077.tif 000040
2004517077.tif 000041
2004517077.tif 000042
2004517077.tif 000043
2004517077.tif 000044
2004517077.tif 000045
2004517077.tif 000046
2004517077.tif 000047
2004517077.tif 000048
2004517077.tif 000049
2004517077.tif 000050
2004517077.tif 000051
2004517077.tif 000052
2004517077.tif 000053
2004517077.tif 000054
2004517077.tif 000055
2004517077.tif 000056
2004517077.tif 000057
2004517077.tif 000058
2004517077.tif 000059
2004517077.tif 000060
2004517077.tif 000061
2004517077.tif 000062
2004517077.tif 000063
2004517077.tif 000064
2004517077.tif 000065
2004517077.tif 000066
2004517077.tif 000067
2004517077.tif 000068
2004517077.tif 000069
2004517077.tif 000070
2004517077.tif 000071
2004517077.tif 000072
2004517077.tif 000073
2004517077.tif 000074
2004517077.tif 000075
2004517077.tif 000076
2004517077.tif 000077
2004517077.tif 000078
2004517077.tif 000079
2004517077.tif 000080
2004517077.tif 000081
2004517077.tif 000082
2004517077.tif 000083
2004517077.tif 000084
2004517077.tif 000085
2004517077.tif 000086
2004517077.tif 000087
2004517077.tif 000088
2004517077.tif 000089
2004517077.tif 000090
2004517077.tif 000091
2004517077.tif 000092
2004517077.tif 000093
2004517077.tif 000094
2004517077.tif 000095
2004517077.tif 000096
2004517077.tif 000097
2004517077.tif 000098
2004517077.tif 000099
2004517077.tif 000100
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517077.tif 000101
【国際調査報告】
2004517077.tif 000102
2004517077.tif 000103
2004517077.tif 000104
2004517077.tif 000105