(57)【要約】一般式（Ｉ）の新規ビフェニル誘導体（ただし、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｏ、およびｐは、請求項１で定義した通りである）と、その生理学的に許容される塩および溶媒和物は、インテグリン阻害剤であり、血栓症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、動脈硬化症、炎症、腫瘍、骨粗鬆症、感染症、血管形成術後の再狭窄に対処するため、または血管形成によって維持または拡大する病理的過程に使用することができる。【化１】2004506717.tif 000023
2004506717.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2004506717.tif 000018
（式中、
Ｙは、ＮＨＲ７、−ＮＲ７−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＨＲ７、−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＨＲ７、−ＮＲ７−Ｃ（＝ＮＲ８）−ＮＨＲ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）−ＮＨＲ７、Ｈｅｔ１−ＮＨ、またはＨｅｔ１であり、
Ｒ１は、ＯＲまたはＮ（Ｒ）２であり、
Ｒは、Ｈ、Ａ、シクロアルキル、Ａｒ、アリールアルキル、またはＰｏｌであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ＣＯ−Ｒ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａ、またはＳＲであり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ｒ６は、ＨａｌまたはＮＯ２であり、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ、Ｒ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｏ−Ａｒ、ＳＯ２−Ａｒ、ＳＯ２Ｒ９、またはＳＯ２−Ｈｅｔであり、
Ｒ８は、ＣＮまたはＮＯ２であり、
Ｒ９は、炭素原子１〜１０個を有するアルキル、または炭素原子３〜１５個を有するシクロアルキルであり、
Ａは、炭素原子１〜８個を有するアルキルであり、アルキル基がＲ６によって１つまたは複数個置換されてもよく、および／またはそのアルキル炭素鎖が−Ｏ−によって割り込まれていてもよく、
Ａｒは、非置換、または一置換、二置換、もしくは三置換のアリールであり、
シクロアルキルは、炭素原子３〜１５個を有するシクロアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｈｅｔは、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の、５〜１０個の環メンバーを有する単環式または二環式のヘテロ環基であり、１個もしくは２個のＮ、および／または１個もしくは２個のＳもしくはＯ原子が存在してもよく、ヘテロ環基がＲ８によって一置換または二置換されてもよく、
Ｈｅｔ１は、非置換、またはＨａｌ、Ａ、シクロアルキル、ＯＡ、Ｏ−シクロアルキル、ＣＮ、ＮＨＡ、イミノまたはＮＯ２によって一置換もしくは二置換されてもよく、１個〜４個のＮ原子を有する単環式または二環式の芳香族ヘテロ環であり、
Ｐｏｌは、末端官能基を持たない固相であり、
ｍは、ｌ、２、３または４であり、
ｏは、ｌ、２、３または４であり、
ｐは、ｌ、２、３、４または５である）
ならびに、その生理学的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、
ａ）３−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸、
ｂ）３−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸
ｃ）３−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸　ならびに、その生理学的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項３】
請求項１に記載の式Ｉの化合物とその塩および溶媒和物を製造する方法であって、
（ａ）式ＩＩの化合物を、
【化２】
2004506717.tif 000019
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｏ、およびｐは、Ｒ≠Ｈであること以外は、請求項１で定義した通りであり、置換基Ｒ２またはＲ３としての遊離のヒドロキシルまたはアミノ基は、保護基によって保護される）
式ＩＩＩの化合物と反応させ、
【化３】
2004506717.tif 000020
（式中、Ｒ４、Ｙ、およびｍは、請求項１で定義した通りであり、
望むなら、基Ｒ≠Ｈを基Ｒ＝Ｈに変換し、Ｒ２および／またはＲ３に付いている保護基を除去する）
または
（ｂ）式ＩＶの化合物を
【化４】
2004506717.tif 000021
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｏ、およびｐは、Ｒ≠Ｈであること以外は、請求項１に定義した通りであり、
Ｑは、Ｃｌ、Ｂｒまたは反応性のエステル化ＯＨ基であり、
置換基Ｒ２またはＲ３としての遊離のヒドロキシルまたはアミノ基は、保護基によって保護される）、
式Ｖの化合物と反応させ、
ＨＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ　　　　Ｖ
（式中、Ｙおよびｍは、請求項１に定義した通りであり、
望むなら、基Ｒ≠Ｈを基Ｒ＝Ｈに変換し、Ｒ２および／またはＲ３に付いている保護基を除去する）
または
（ｃ）式Ｉの化合物において、１つまたは複数の基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、および／またはＲ５を、たとえば以下によって、１つまたは複数の基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５に変換し、
ｖｉｉ）ヒドロキシル基をアルキル化して、
ｖｉｉｉ）エステル基をカルボキシル基に加水分解して、
ｉｘ）カルボキシル基をエステル化して、
ｘ）アミノ基をアルキル化して、
ｘｉ）スズキカップリングにより、臭化アリールまたはヨウ化アリールをボロン酸と反応させて、対応するカップリング生成物を得て、または
ｘｉｉ）アミノ基をアシル化して、
および／または
式Ｉの塩基性または酸性化合物を、酸または塩基で処理することによって、その塩または溶媒和物に変換することを特徴とする方法。
【請求項４】
薬剤活性成分としての、請求項１に記載の式Ｉの化合物と、その生理学的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項５】
インテグリン阻害剤としての、請求項１に記載の式Ｉの化合物と、その生理学的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項６】
式ＩＩＩ
【化５】
2004506717.tif 000022
（式中、
Ｙは、Ｈｅｔ１であり、
Ｈｅｔ１は、２−イミノピリジン−１−イルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ＣＯ−Ｒ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａ、またはＳＲであり、
ｍは、ｌ、２、３または４である）
とその塩および溶媒和物の反応性中間体。
【請求項７】
少なくとも、１種の請求項１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の一つを含有することを特徴とする薬剤調合物。
【請求項８】
薬剤を調製するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項９】
血栓症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、動脈硬化症、炎症、腫瘍、骨粗鬆症、感染症、関節リューマチ、糖尿病網膜症、血管形成術後の再狭窄と戦う薬剤の調製のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１０】
血管形成によって維持されるか、または拡大される病的過程に対する、請求項１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉのビフェニル誘導体、
【０００２】
【化６】
2004506717.tif 000003
【０００３】
（式中、
Ｙは、ＮＨＲ７、−ＮＲ７−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＨＲ７、−Ｃ（＝ＮＲ７）−ＮＨＲ７、−ＮＲ７−Ｃ（＝ＮＲ８）−ＮＨＲ７、−Ｃ（＝ＮＲ８）−ＮＨＲ７、Ｈｅｔ１−ＮＨ、またはＨｅｔ１であり、
Ｒ１は、ＯＲまたはＮ（Ｒ）２であり、
Ｒは、Ｈ、Ａ、シクロアルキル、Ａｒ、アリールアルキル、またはＰｏｌであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ＣＯ−Ｒ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａ、またはＳＲであり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ｒ６は、ＨａｌまたはＮＯ２であり、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ、Ｒ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｏ−Ａｒ、ＳＯ２−Ａｒ、ＳＯ２Ｒ９、またはＳＯ２−Ｈｅｔであり、
Ｒ８は、ＣＮまたはＮＯ２であり、
Ｒ９は、炭素原子１〜１０個を有するアルキル、または炭素原子３〜１５個を有するシクロアルキルであり、
Ａは、炭素原子１〜８個を有するアルキルであり、アルキル基がＲ６によって１つまたは複数個置換されてもよく、および／またはそのアルキル炭素鎖が−Ｏ−によって割り込まれていてもよく、
Ａｒは、非置換、または一置換、二置換、もしくは三置換のアリールであり、
シクロアルキルは、炭素原子３〜１５個を有するシクロアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｈｅｔは、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の、５〜１０個の環メンバーを有する単環式または二環式のヘテロ環基であり、１個もしくは２個のＮ、および／または１個もしくは２個のＳもしくはＯ原子が存在してもよく、ヘテロ環基がＲ８によって一置換または二置換されてもよく、
Ｈｅｔ１は、非置換、またはＨａｌ、Ａ、シクロアルキル、ＯＡ、Ｏ−シクロアルキル、ＣＮ、ＮＨＡ、イミノまたはＮＯ２によって一置換もしくは二置換されてもよい、１個〜４個のＮ原子を有する単環式または二環式の芳香族ヘテロ環であり、
Ｐｏｌは、末端官能基を持たない固相であり、
ｍは、ｌ、２、３または４であり、
ｏは、ｌ、２、３または４であり、
ｐは、ｌ、２、３、４または５である）
ならびに、その生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【０００４】
部分的に似た化合物がＷＯ９５／３２７１０に開示されている。
【０００５】
本発明の目的は、有用な特性をもつ新規化合物、詳細には薬物の調製に使用される新規化合物を発見することである。
【０００６】
式Ｉの化合物およびその塩は、十分に耐用性があり、極めて有用な薬理学的特性を有することが分かった。詳細には、それはインテグリン阻害剤として作用し、特に、αｖβ３またはαｖβ５インテグリン受容体とリガンドとの相互作用、たとえば、ビトロネクチンのαｖβ３インテグリン受容体への結合を阻害する。インテグリンは、αサブユニットとより小さいβサブユニットからなる、膜に結合したヘテロ二量体の糖タンパク質である。リガンド結合の相対的な親和力および特異性は、様々なαおよびβサブユニットの再結合によって決まる。本発明による化合物は、インテグリンαｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αＩＩｂβ３、αｖβ６、およびαｖβ８、好ましくはαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６の場合には、特に効力を示した。特にインテグリンαｖβ３の強力な阻害剤が発見された。αｖβ３インテグリンは多くの細胞、たとえば内皮細胞、血管平滑筋の細胞、たとえば大動脈、骨基質を破壊する細胞（破骨細胞）または腫瘍細胞で発現される。
【０００７】
本発明による化合物の作用は、たとえばＪ．Ｗ．ＳｍｉｔｈらがＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、２６５、１２２６７〜１２２７１、に記載した方法によって証明することができる。
【０００８】
脈管形成が脈管インテグリンと細胞外基質タンパク質の間の相互作用に依存することは、Ｐ．Ｃ．Ｂｒｏｏｋｓ、Ｒ．Ａ．Ｃｌａｒｋ、およびＤ．Ａ．Ｃｈｅｒｅｓｈによって、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４、２６４、５６９〜５７１に記載されている。
【０００９】
この相互作用を阻害し、したがって、環状ペプチドによって脈管形成の脈管細胞のアポトーシス（プログラム細胞死）が開始される可能性が、Ｐ．Ｃ．Ｂｒｏｏｋｓ、Ａ．Ｍ．Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、Ｍ．Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ、Ｒ．Ａ．Ｒｅｉｓｆｅｌｄ、Ｔ．Ｈｕ、Ｇ．Ｋｌｉｅｒ、およびＤ．Ａ．Ｃｈｅｒｅｓｈによって、Ｃｅｌｌ、１９９４、７９、１１５７〜１１６４に記載されている。この中に、たとえば、アポトーシスの開始による腫瘍の縮小をもたらすαｖβ３アンタゴニストまたはαｖβ３の抗体が記載されている。
【００１０】
本発明による化合物はまた、生細胞が対応する基質タンパク質に付着するのを妨げ、したがって腫瘍細胞が基質タンパク質に付着されるのを妨げるという実験に基づく証拠を、Ｆ．Ｍｉｔｊａｎｓら、Ｊ．Ｃｅｌｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５、１０８、２８２５〜２８３８、の方法と同様な細胞接着試験で得ることができる。
【００１１】
式Ｉの化合物は、メタロプロティナーゼがインテグリンに結合するのを阻害し、それによって細胞がプロテナーゼの酵素活性を利用できるようになるのを阻害する。一つの例として、Ｐ．Ｃ．Ｂｒｏｏｋｓらの、Ｃｅｌｌ、１９９６、８５、６８３〜６９３、に記載のように、環状ＲＧＤペプチドが、ＭＭＰ−２（基質メタロプロティナーゼ−２）のビトロネクチン受容体αｖβ３への結合を阻害する能力に見ることができる。
【００１２】
たとえば、フィブリノーゲンレセプター（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ）に対するフィブリノーゲンなど、インテグリンレセプターとリガンドとの相互作用をブロックする式Ｉの化合物は、アンタゴニストとして、腫瘍細胞が転移によって伝播するのを阻止し、したがって腫瘍を外科的に切除または攻撃する手術で、転移抑制物質として使用することができる。このことは、以下の観察によって確認される。
【００１３】
腫瘍細胞が局所的な腫瘍から血管系に伝播するのは、腫瘍細胞と血小板の相互作用による微細凝集塊（微細血栓）の形成により起こる。腫瘍細胞が微細凝集塊中に保護されることにより遮蔽され免疫系細胞に認識されない。微細凝集塊は血管壁に付着することができ、腫瘍細胞がさらに組織中に進入するのを容易にする。微細凝集塊の形成は、活性化された血小板上の対応するインテグリンレセプター、たとえばαｖβ３またはαＩＩｂβ３に結合するリガンドによって促進されるので、この対応するアンタゴニストは、有効な転移阻害剤とみなすことができる。
【００１４】
化合物のαｖβ５インテグリンレセプターに対する作用、すなわち阻害剤としての活性は、たとえばＪ．Ｗ．Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、２６５、１２２６７〜１２２７１に記載の方法により、実証することができる。
【００１５】
式Ｉの化合物は、ヒトおよび獣医学の薬剤において、特に、循環障害、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、卒中、狭心症、腫瘍の発生や腫瘍の転移などの腫瘍疾病、骨粗鬆症など溶骨性疾病、たとえば炎症等の病的血管形成疾病、眼科疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、近視、眼球ヒストプラスマ症、関節リュウマチ、骨関節炎、ルベオ性緑内障、潰瘍性大腸炎、クローン病、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血管形成術後の再狭窄、多発性硬化症、ウイルス感染症、バクテリア感染症、真菌感染症の予防および／または治療のために、急性腎不全症において、および創傷治癒における治癒課程を促進するために、薬物活性成分として利用することができる。
【００１６】
αｖβ６は、比較的まれなインテグリンであり（Ｂｕｓｋら、１９９２、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６７（９）、５７９０）、これは、上皮組織中の修復プロセスで増加しながら生成され、優先的に天然基質分子フィブロネクチンおよびテネイシンに結合する（Ｗａｎｇら、１９９６、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ．、Ｂｉｏｌ．１５（５）、６６４）。αｖβ６の生理学的および病理学的機能はまだ正確には知られていないが、このインテグリンは、上皮細胞が関与する生理学的プロセスおよび疾病（たとえば、炎症、創傷治癒、腫瘍）中で重要な役割を果たすと想定される。したがって、αｖβ６は創傷中のケラチノサイト上に発現され（Ｈａａｐａｓａｌｍｉら、１９９６、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１０６（１）、４２）、これから、創傷治癒プロセスおよび炎症のほかに、たとえば乾癬など他の皮膚の病理学的現象も、前記インテグリンのアゴニストまたはアンタゴニストによって影響を及ぼされ得ることが想定される。さらに、αｖβ６は気道上皮中でも役割を果たし（Ｗｅｉｎａｃｋｅｒら、１９９５、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１２（５）、５４７）、その結果、対応するこのインテグリンのアゴニスト／アンタゴニストを気管支炎、喘息、肺繊維症、気道腫瘍などの気道疾患の際うまく利用することができる。最後に、αｖβ６は腸管上皮中でも役割を果たすことが知られており、これは対応するインテグリンのアゴニスト／アンタゴニストが胃／腸管の炎症、腫瘍、および創傷の治療に使用することができることを意味している。
【００１７】
化合物のαｖβ６インテグリンレセプターに対する作用、すなわち阻害剤としての活性を、たとえばＪ．Ｗ．Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、２６５、１２２６７〜１２２７１に記載の方法により実証することができる。
【００１８】
式Ｉの化合物は、生物学的材料、インプラント、カテーテル，または心臓ペースメーカーが使用される操作で抗菌剤として使用することができる。ここでは、これらは抗菌作用を有している。抗菌活性の効率は、Ｐ．Ｖａｌｅｎｔｉｎ−Ｗｅｉｇｕｎｄら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１９８８、２８５１〜２８５５に記載した方法によって証明することができる。
【００１９】
薬物の活性成分の組織中への取り込みの尺度を、生物学的利用能という。
【００２０】
薬物活性成分が静脈から注入液の形で生体内に投与された場合は、その全体の生物学的利用の可能性、すなわち全身の血液中で変化しない薬剤種の割合（すなわち体循環に入る）は１００％である。
【００２１】
治療用活性成分を経口投与した場合、活性成分は通常配合物中に固体の形で存在し、したがって侵入関門、たとえば消化管、口頭粘膜、鼻粘膜、または皮膚、特に角質層を乗り越えることができるようにするには、まず溶解しなければならず、そうすれば体に吸収されることができる。薬物動態データ、すなわち生物学的利用能を、Ｊ．Ｓｈａｆｆｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９９、８８、３１３〜３１８の方法と同様に得ることができる。
【００２２】
治療用活性成分の吸収能のこの先の尺度は、ｌｏｇＤ値である。なぜなら、この値は分子の親油性の尺度であるからである。
【００２３】
式Ｉの化合物は、少なくとも１個のキラル中心を有しており、したがっていくつかの立体異性体の形をとることができる。この形の全て（たとえばＤおよびＬ型）、およびその混合物（たとえばＤＬ型）は式に包含される。
【００２４】
請求項１に記載の本発明の化合物は、いわゆるプロドラッグ誘導体、すなわち、たとえばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾された式Ｉの化合物も包含し、それらは生体内で迅速に切断されて本発明による有効な化合物を与える。
【００２５】
さらに、式Ｉの化合物の対応する保護基による置換体としては、遊離のアミノ基または遊離のヒドロキシル基を持たせることができる。
【００２６】
式Ｉの化合物の溶媒和物という用語は、式Ｉの化合物への不活性溶媒分子の、互いの引力によって生成した、付加物を意味する物とする。溶媒は、たとえば一もしくは二水塩、または、たとえばメタノールもしくはエタノールなどのアルコールとの付加化合物である。
【００２７】
本発明は、請求項１に記載の式Ｉの化合物とその塩および溶媒和物、ならびに式Ｉの化合物とその塩および溶媒和物を調整する方法に関し、
（ａ）式ＩＩの化合物を、
【００２８】
【化７】
2004506717.tif 000004
【００２９】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｏ、およびｐは、Ｒ≠Ｈであること以外は、請求項１で定義した通りであり、遊離のヒドロキシルまたはアミノ基は、置換基Ｒ２またはＲ３として、保護基によって保護される）
式ＩＩＩの化合物と反応させ、
【００３０】
【化８】
2004506717.tif 000005
【００３１】
（式中、Ｒ４、Ｙ、およびｍは、請求項１で定義した通りであり、
望むなら、基Ｒ≠Ｈを基Ｒ＝Ｈに変換し、Ｒ２および／またはＲ３に付いている保護基を除去する）
または
（ｂ）式ＩＶの化合物を
【００３２】
【化９】
2004506717.tif 000006
【００３３】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｏ、およびｐは、Ｒ≠Ｈであること以外は、請求項１に定義した通りであり、
Ｑは、Ｃｌ、Ｂｒまたは反応性のエステル化ＯＨ基であり、
遊離のヒドロキシルまたはアミノ基は、置換基Ｒ２またはＲ３として、保護基によって保護される）、
式Ｖの化合物と反応させ、
ＨＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ　　　　Ｖ
（式中、Ｙおよびｍは、請求項１に定義した通りであり、
望むなら、基Ｒ≠Ｈを基Ｒ＝Ｈに変換し、Ｒ２および／またはＲ３上の保護基を除去する）
または
（ｃ）式Ｉの化合物において、１つまたは複数の基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、および／またはＲ５は、たとえば以下によって、１つまたは複数の基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５に変換され、
ｉ）ヒドロキシル基をアルキル化して、
ｉｉ）エステル基をカルボキシル基に加水分解して、
ｉｉｉ）カルボキシル基をエステル化して、
ｉｖ）アミノ基をアルキル化して、
ｖ）スズキカップリングにより、臭化アリールまたはヨウ化アリールをボロン酸と反応させて、対応するカップリング生成物を得て、または
ｖｉ）アミノ基をアシル化して、
および／または
式Ｉの塩基性または酸性化合物を、酸または塩基で処理することによって、その塩または溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００３４】
上記の式において、Ａは、アルキルであり、直鎖または分枝鎖であり、１〜８個、好ましくは１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有している。Ａは、好ましくはメチル、さらにエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−、または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−、または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−、または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、またはオクチルである。Ａの別の好ましい実施形態は、前記アルキル基であるが、ＨａｌまたはＮＯ２、好ましくはトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、または２−ニトロエチルによって一置換、または多置換されており、あるいはアルキル基であって、その炭素鎖が−Ｏ−によって割り込まれていてもよく、好ましくは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【００３５】
Ａは、特に好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００３６】
Ａｒは、非置換、またはＡ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、またはＨａｌによって一置換、二置換、または三置換されているアリールであり、アリールは、フェニル、ナフチル、アントリルまたはビフェニルである。Ａｒは、好ましくは非置換、またはＡ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、またはＨａｌによって一置換、二置換、または三置換されているフェニルまたはナフチルである。Ａｒは、特に好ましくはフェニルである。
【００３７】
アリールアルキルはまた、−（ＣＨ２）ｘ−Ａｒであり、Ａｒが上記の好ましい意味の１つを持ち、ｘは、１、２、または３でもよい。アリールアルキルは、好ましくはベンジル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルである。アリールアルキルは、特に好ましくはベンジルである。
【００３８】
３〜１５個の炭素原子を有するシクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルである。シクロアルキルはまた、単環または二環のテルペン、好ましくは、各々知られた立体異性体の形を含む、ｐ−メンタン、メントール、ピナン、ボルナン、もしくはショウノウ、またはアダマンチルである。ショウノウは、Ｌ−ショウノウおよびＤ−ショウノウの両方である。
【００３９】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、Ｃｌまたは臭素である。Ｈａｌは、特に好ましくはＦまたはＣｌである。
【００４０】
Ｈｅｔは、好ましくは置換または非置換の２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、　１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−１Ｈ−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、４−または５−ベンゾチアジアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニルである。ヘテロ環基はまた、部分的または完全に水素化することができる。したがって、Ｈｅｔはまた、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−３−ピロリル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−または−７−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−、−２−、−３、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、１−、２−、３−または４−アゼパニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリニルとすることができる。
【００４１】
Ｈｅｔは、好ましくは置換、または非置換の４−ピリジル、または４−ベンゾチアジアゾリルである。
【００４２】
Ｈｅｔ１は、好ましくは置換、または非置換の１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−ＩＨ−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キノキサリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニルである。ヘテロ環基はまた、部分的にまたは完全に水素化することもできる。したがって、Ｈｅｔ１は、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−３−ピロリル、テトラヒドロ−１−、−２−または４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン−２−または−５−イル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、１−、２−、３−または４−アゼパニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリニルとすることもできる。
【００４３】
前記ヘテロ環はまた、＝Ｏ、＝ＮＨ、またはＮＨＡによって一置換または二置換されてもよい。
【００４４】
Ｈｅｔ１は、特に好ましくは、２−ピリジルまたは２−イミノピリジン−１−イルである。特別好ましくは２−イミノピリジン−１−イルである。
【００４５】
Ｈｅｔ１−ＮＨは、好ましくはピロール−２−、または−３−イルアミノ、イミダゾール−２−、−４−、または−５−イルアミノ、ピラゾール−３−、−４−、または−５−イルアミノ、ピリジル−２−、−３−、または−４−イルアミノ、ピリミジン−２−、−４−、−５−、または−６−イルアミノ、ピリダジン−３−、または−４−イルアミノ、ピラジン−２−または−３−イルアミノであり、上述のヘテロ環は、好ましくはアルキルによって置換されてもよい。
【００４６】
Ｈｅｔ１−ＮＨは、特に好ましくは、ピリジル−２−イルアミノ、または４−メチルピリジン−２−イルアミノ、特別好ましくは、ピリジル−２−イルアミノである。
【００４７】
Ｐｏｌは、以下に詳細に説明するように、末端官能基の無い固相である。固相および樹脂という用語は、以下では同意語として使用する。
【００４８】
式Ｉのビフェニル誘導体では、第２のフェニル基は、第１のフェニル基に好ましくは、３または４位、特に好ましくは、第１のフェニル環の４位に結合される。
【００４９】
式Ｉのビフェニル誘導体では、フェニレンは、好ましくは１および３位、または１および４位で置換される。
【００５０】
Ｙは、好ましくは、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ１−ＮＨである。
【００５１】
Ｒ１は、ＯＲまたはＮ（Ｒ）２であり、Ｒは、以下に定義する通りである。Ｒ１は、特に好ましくはＯＨである。
【００５２】
Ｒは、Ｈ、Ａ、シクロアルキル、Ａｒ、アリールアルキル、またはＰｏｌであり、Ａ、シクロアルキル、Ａｒおよびアリールアルキルは、上記の意味の一つを持ち、Ｐｏｌは、以下に述べる意味の一つを持つ。Ｒは、特に好ましくはＰｏｌまたはＨである。Ｒは、特別に好ましくはＨである。
【００５３】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ＣＯ−Ｒ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＡまたはＳＲであり、ＡおよびＲは、上記の意味の一つを持つ。Ｒ２は、特に好ましくはＨである。Ｒ３は、特に好ましくはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、またはＣＮである。Ｒ３は、特別に好ましくはＨａｌまたはＡである。Ｒ４は、好ましくはＨである。
【００５４】
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、Ａは上記の意味の一つを持つ。Ｒ５は、特に好ましくはＨである。
【００５５】
Ｒ６は、ＨａｌまたはＮＯ２であり、Ｈａｌは上記の意味の一つを持つ。Ｒ６は、特に好ましくはＨａｌである。
【００５６】
Ｒ７は、好ましくはＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ、Ｒ５、ＣＯＯＲ９、ＣＯＯ−（ＣＨ２）Ｏ−Ａｒ、ＳＯ２−Ａｒ、ＳＯ２Ｒ９またはＳＯ２−Ｈｅｔであり、ＡｒおよびＨｅｔは、上記の意味の一つを持ち、Ｒ９は、炭素原子１〜１０個を有するアルキルまたは炭素原子３〜１０個を有するシクロアルキルである。Ｒ７は、好ましくはＨ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。
【００５７】
Ｒ８は、ＣＮまたはＮＯ２である。
【００５８】
ｍは、１、２、３または４である。ｍは、特に好ましくは２または３である。
【００５９】
ｏは、１、２、３または４、特に好ましくは１である。
【００６０】
ｐは、１、２、３、４または５、特に好ましくは１である。
【００６１】
したがって、本発明は、特に、前記基の少なくとも１つが上記の好ましい意味の一つを持つ式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい基は、以下の副次式ＩａからＩｅによって表すことができ、これは式Ｉと整合しており、このうち、以下に示す以外の詳細に明示されてない基は、式Ｉで述べた意味を有しており、
Ｉａでは、Ｒ１はＯＲであり、
ｌｂでは、Ｒ１はＯＲ、
ＲはＨまたはＡであり、
Ｉｃでは、Ｒ１はＯＲ、
Ｒ２はＨ、
Ｒ４はＨ、そして
ｍは２または３であり；
【００６２】
【化１０】
2004506717.tif 000007
【００６３】
Ｉｄでは、Ｒ１はＯＲ、
Ｒ２はＨ、
Ｒ４はＨ、
ＹはＨｅｔ１、そして
ｍは２または３であり；
Ｉｅでは、Ｒ１はＯＲ、
Ｒ２はＨ、
Ｒ４はＨ、
ＹはＨｅｔ１−ＮＨ、そして
ｍは、２または３である。
【００６４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、および加えてその調製のための出発材料も、文献（たとえば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、などの標準的著書）に記載されているようにそれ自体知られた方法によって、もっと正確にいうと、知られており、前記反応のための適当な反応条件のもとで調製される。ここではそれ自体知られた変形も使用することができるが、ここではさらに詳細には触れない。
【００６５】
望むなら、出発材料は、ｉｎ　ｓｉｔｕで生成することもでき、それは反応混合物から分離することなく、さらに直接請求項１に記載の式Ｉの化合物に変換される。
【００６６】
複数の、同じまたは異なるアミノおよび／またはヒドロキシル保護基が、出発材料の分子内に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合は、ほとんどの場合選択的に除去することができる（この点に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９９１、またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ、第１版、Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９９４参照）。
【００６７】
「アミノ保護基」という用語は、一般に知られており、アミノ基を化学反応から保護する（ブロックする）のに適した基に関する。こうした基の代表としては、特に非置換のまたは置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は望ましい反応（または合成順序）の後に除去されるので、その種類やサイズはさらに重要ではない。しかし、１〜２０個、特に１〜８個炭素原子を持つものが好ましい。「アシル基」という用語は、現在のプロセスに関連して、最も広い意味に理解されるべきものである。これには、脂肪族、アリール脂肪族、脂環式、芳香族およびヘテロ環式のカルボン酸またはスルホン酸、ならびに、特にアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボキシル、アリールオキシカルボニル、特にアラルコキシカルボニル基から誘導されたアシル基が含まれる。こうしたアシル基の例としては、アセチル、プロピオニル、およびブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルおよびトリルなどのアロイル；フェノキシアセチルなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）などのアルケニルオキシカルボニル；ＣＢＺ（Ｚと同義語）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル（ＭＯＺ）、４−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアラルコキシカルボニル；２−（フェニルスルホニル）−エトキシカルボニル；トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、および４−メトキシ−２，３，６−トリメトキシフェニルスルホニル（Ｍｔｒ）などのアリールスルホニルがある。好ましいアミノ保護基はＢＯＣ、Ｆｍｏｃ、およびＡｌｏｃであり、さらにＣＢＺ、ベンジルおよびアセチルである。特に好ましい保護基は、ＢＯＣおよびＦｍｏｃである。
【００６８】
「ヒドロキシル保護基」という用語も、同様に一般に知られており、ヒドロキシル基を化学反応から保護するのに適した基に関する。そうした基の代表としては、上記の非置換または置換されたアリール、アラルキル、アロイル、またはアシル基、さらにまたアルキル基、アルキル、アリール、およびアラルキルシリル基、ならびにＯ，ＯおよびＯ，Ｓアセタルがある。ヒドロキシル保護基の性質およびサイズはあまり重要ではない。なぜならば、これも所望の化学反応または合成順序の後で取り除かれるからである。１〜２０個の炭素原子、特に１〜１０個の炭素原子を持つ基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例としては、とりわけベンジル、４−メトキシベンジル、および２，４−ジメトキシベンジルなどアラルキル基、ベンゾイルおよびｐ−ニトロベンゾイルなどアロイル基、アセチルおよびピバロイルなどアシル基、ｐ−トルエンスルホニル、メチルおよびｔ−ブチルなどアルキル基、のみならずアリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、およびトリエチルシリルなどアルキルシリル基、トリメチルシリルエチル、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などアラルキルシリル基、イソプロピリジンアセタール、シクロペンチリジンアセタール、シクロヘキシリジンアセタール、ベンジリジンアセタール、ｐ−メトキシベンジリジンアセタール、およびｏ，ｐ−ジメトキシベンジリジンアセタールなど環式アセタール、テトラヒドロピラニル（Ｔｈｐ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ），およびメチルチオメチル（ＭＴＭ）など非環式アセタールがある。特に好ましいヒドロキシル保護基は、ベンジル、アセチル、ｔ−ブチルおよびＴＢＳである。
【００６９】
式Ｉの化合物のその保護誘導体からの遊離は、それぞれの場合に使用された保護基に対し文献から知られている（たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９９１、またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ、第１版、Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９９４）。ここではそれ自体知られた変形も使用することができるが、ここではさらに詳細には触れない。
【００７０】
ＢＯＣおよびＯ−ｔ−ブチル基は、たとえばジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５Ｎ　ＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で、Ｆｍｏｃ基は、ＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミン、またはピペリジンの約５〜５０％溶液を用いて１５〜３０℃で、好ましく除去される。
【００７１】
Ａｌｏｃ基は、２０〜３０℃でクロロホルム中の貴金属触媒による緩やかな条件下で除去される。好ましい触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
【００７２】
式ＩＩ〜Ｖおよび１〜６の出発材料は一般に知られている。たとえそれが新規であっても、それ自体知られた方法で調製することができる。
【００７３】
式Ｉの化合物は固相上でも合成でき、固相への結合はＲ１で起こる。固相上で合成する場合は、Ｒ１は、同様にＯＰｏｌ、ＮＨＰｏｌ、またはＮＲＰｏｌであり、Ｐｏｌは末端官能基がない固相である。Ｐｏｌは高分子支持材料であり、固相のアンカー基の全ての原子は末端官能基から離れている。固相のアンカー基は、リンカーとしても知られ、固相を官能化する化合物を結合するのに必要である。この目的に利用できる、固相上での合成および固相および／またはリンカーの概説が、たとえば、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ−Ｔｈｅ　Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｃａｔａｌｏｇ、１９９９年３月、Ｓ１〜Ｓ７２頁、に出ている。
【００７４】
Ｒ１＝ＯＲである、本発明による化合物の合成のために特に適した固相としては、末端官能基としてヒドロキシル基を有する、たとえば、ＷａｎｇレジンまたはポリスチレンＡＯＨがある。Ｒ１＝Ｎ（Ｒ）２である本発明による化合物の合成のために特に適した固相としては、末端官能基としてアミノ基を有する、たとえば、Ｒｉｎｋアミド樹脂がある。
【００７５】
Ｒ１＝ＯＬ、ＬがＰｏｌまたはＲ、Ｒ≠Ｈである式ＩＩの化合物は、たとえば以下の反応スキーム１によって調製される。ただし、ＳＧ１は上記のアミノ保護基を示す。
【００７６】
【化１１】
2004506717.tif 000008
【００７７】
ブロモフェニルで置換されたカルボン酸１を、ｉｎ　ｓｉｔｕで、知られた方法、たとえばジイソプロピルカルボジイミドとの反応によって活性化し、アルコールＨＯ−Ｌ（ただし、Ｌは、上記に定義した通りである）と反応させる。スズキ化合物の下で、化合物２の（Ｒ３）で置換されたフェニルボロン酸との後続のカップリングにより、ビフェニル誘導体３を生成する。知られた条件の下、保護基ＳＧ１を除去して、式ＩＩの化合物を遊離する。
【００７８】
スズキ反応は、有利にはパラジウム制御により、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）４を加えることによって、炭酸カリウムなど塩基の存在下で、不活性な溶媒または溶媒混合物、たとえばＤＭＦ中で、０〜１５０℃の温度、好ましくは６０〜１２０℃で行われる。反応時間は、用いた条件にもよるが、数分〜数日である。ボロン酸誘導体は、通常の方法によって調製することができ、または市場から入手できる。反応は、スズキら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９８９、１１１、３１４頁以降、およびスズキら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９５、９５、２４５７頁以降、に記載された方法と同様に行われる。
【００７９】
本発明はまた、式ＩＩＩ
【００８０】
【化１２】
2004506717.tif 000009
【００８１】
（式中、
Ｙは、Ｈｅｔ１であり、
Ｈｅｔ１は、２−イミノピリジン−１−イルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ＣＯ−Ｒ、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａ、またはＳＲであり、
ｍは、ｌ、２、３または４である）
ならびにその塩および溶媒和物の、反応性中間体に関する。
【００８２】
上に定義した請求項６に記載の式ＩＩＩの反応性中間体は、たとえば、以下の反応スキーム２によって調製することができる。ただし、式３〜６のＡは、上に定義した通りである。
【００８３】
【化１３】
2004506717.tif 000010
【００８４】
式４のヒドロキシ安息香酸エステルを、知られている求核置換のための反応条件の下、塩基の存在下で、ジブロモ化合物Ｂｒ−（ＣＨ２）ｍ−Ｂｒ（ただし、ｍは、請求項６で定義した通りである）と反応させる。後続の、塩基の存在下での２、２、２−トリフルオロピリジン−２−イルアセトアミドとの反応に続き、当業者には知られている反応条件下でのケン化により、ＹがＨｅｔ１であり、Ｈｅｔ１が２−イミノピリジン−１−イルである本発明による式ＩＩＩの反応性中間体が生成される。
【００８５】
請求項６に記載の式ＩＩＩの好ましい化合物は、以下のものである。
【００８６】
ａ）４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］安息香酸、および
ｂ）３−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］安息香酸。
【００８７】
式Ｉの化合物は、標準条件の下の、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物のペプチド類似のカップリングによって得られる。式ＩＩＩの化合物は、反応スキーム２の通り調製することができる。
【００８８】
式ＩＶの化合物は、標準条件の下、式ＩＩの化合物と対応するＱで置換した安息香酸とのペプチド類似のカップリングによって得られる。ただし、Ｑは、Ｃｌ、Ｂｒ、または反応性のエステル化されたＯＨ基である。
【００８９】
ペプチド合成の通常の方法は、たとえば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、１．ｃ．、Ｖｏｌｕｍｅ　１５／ＩＩ、１９７４、１〜８０６頁に記載されている。
【００９０】
このカップリング反応は、好ましくは脱水剤、たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、またはジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などのカルボジイミド、さらに、たとえば、プロパンホスホン酸無水物（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、１９８０、９２、１２９参照）、ジフェニルホスホリルアジド、または２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンの存在下で、不活性溶媒、たとえば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどのアミド、アセトニトリルなどのニトリル中、ジメチルスルホキシド中、またはこの溶媒が存在する中で、約−１０〜４０℃の温度、好ましくは０〜３０℃で実施される。反応時間は用いた条件にもよるが、数分〜数日の間である。
【００９１】
カップリング剤、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩）、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を加えると特に有利であることが証明されている。というのは、この化合物の１つが存在すると、ラセミ化がわずかしか起こらず、細胞毒性の副生成物が生成されないからである。
【００９２】
式ＩＩＩの化合物の代わりに、式ＩＩＩの誘導体、たとえば、あらかじめ活性化したカルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物、対称または混合の無水物または活性エステルを使用することもできる。代表的なアシル化反応中で、カルボキシル基を活性化させるためのこの種の残基が文献に記載されている（たとえば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、などの標準的な著作）。活性化したエステルは、たとえばＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）またはＮ−ヒドロキシスクシンアミドを加えることによって、ｉｎ　ｓｉｔｕで生成させるのが有利である。
【００９３】
この反応は、通常不活性溶媒中で行われる。カルボン酸ハライドを使用した場合は、酸結合剤、好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリンなど有機塩基の存在下で行われる
アルカリまたはアルカリ土類金属好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウム、またはセシウムの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、または弱酸の他の塩の添加も有効である。
【００９４】
求核置換、たとえば化合物ＩＶと式Ｖの化合物の反応の反応条件は、当業者には十分知られている（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ［Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、第１７版、Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ　ｆｕｅｒ　Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ、Ｂｅｒｌｉｎ、１９８８、参照）。
【００９５】
式Ｉの塩基を、酸を用いて対応する酸付加塩に、たとえば、エタノールなど不活性溶媒中で当量の塩基と酸の反応の後、蒸発させることよって変換させることができる。この反応に適当な酸は、特に生理学的に許容される塩をもたらすものである。したがって、無機酸、たとえば硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、塩酸もしくは臭化水素酸などハロゲン化水素酸、たとえばオルトリン酸などリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環族、アリ−ル脂肪族、芳香族もしくはヘテロ環式の一塩基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸、または硫酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、りんご酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、ｐ−クロロフェノキシイソブチル酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸塩、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、またはラウリル硫酸を使用することができる。生理学的に許容されない酸との塩、たとえばピクリン酸塩は、単離し、および／または式Ｉの化合物を精製するために使用することができる。
【００９６】
一方、式Ｉの化合物を、塩基（たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム）を用いて対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に変換することができる。
【００９７】
本発明はまた、薬剤活性成分として、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびにその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００９８】
本発明はさらに、インテグリン阻害剤として、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびにその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００９９】
本発明はまた、疾病との戦いに使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびにその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【０１００】
本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物、および／または特に非化学的方法で調製された、生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む、薬剤調製物に関する。式Ｉの化合物は、少なくとも１つの固体、液体および／または半流動体の賦形剤または助剤と共に、望むなら、さらに１種または複数の活性成分と組み合わせて適当な剤形にされる。
【０１０１】
この調剤は、薬物としてヒトまたは獣医学的薬剤に使用することができる。適当な賦形剤は、経腸（たとえば経口）、非経口または局所的投与に適し、この新規の化合物と反応しない有機または無機の物質であり、たとえば水、植物オイル、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトースまたはでんぷんなど炭化水素、ステアリン酸マグンネシウム、タルク、ワセリンである。経口投与に適するものは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、ジュース、またはドロップであり、直腸投与に適したものは、座薬であり、経口外投与に適したものは、液剤、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョン、またはインプラントであり、局所塗布に適したものは、軟膏、クリーム、または散剤である。この新規化合物を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物をたとえば注入調剤の調製に使用することができる。
ここに示した調剤は、殺菌され、および／または助剤、潤滑剤、保存剤、安定剤、および／または湿潤剤、分散剤、浸透圧を修正する塩、緩衝物質、染料、香料、および／または複数の他の成分、たとえば１種または複数のビタミンなど、を含んでもよい。
【０１０２】
吸入スプレーとして投与する場合、活性成分が噴霧ガスまたは噴霧ガス混合物（たとえば、ＣＯ２またはクロロフルオロカーボン）中に溶解または懸濁液したスプレーを使用することができる。ここではこの活性成分を微紛化した形で使用するのが有利であり、この場合は１種または複数の他の生理学上許容される溶媒、たとえばメタノールが存在してもよい。吸入液剤は、通常の吸入器を用いて投与できる。
【０１０３】
式Ｉの化合物、ならびにその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、インテグリン阻害剤として、疾病、特に血栓症、心筋梗塞、冠血管心疾病、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症および感染症との戦いに使用することができる。
【０１０４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、および／またはその生理学上許容される塩はまた、血管形成によって維持されるまたは増殖される病理学プロセス、特に腫瘍、再狭窄、糖尿病網膜症、関節リューマチに使用される。
【０１０５】
本発明による物質は、通常、他の知られた市販のペプチドと同様に、特にＷＯ９５／３２７１０に記載の化合物と同様に、好ましくは用量単位当り０．０５〜５００ｍｇ、特に０．５〜１００ｍｇの用量で投与される。日用量は、好ましくは約０．０１〜２ｍｇ／体重ｋｇである。しかし、各患者の個々の用量は、非常に多様な要因、たとえば、使用した個々の化合物の効率、年齢、体重、健康状態全般、性、食餌、投与時期および方法、排出速度、薬物の併用、治療を行う個々の疾病の重症度により変わる。非経口投与が好ましい。
【０１０６】
さらに、式Ｉの化合物は、インテグリンを精製するための、アフィニティクロマトグラフィー用のカラム製造の際、インテグリンリガンドとして使用することができる。
【０１０７】
この方法では、リガンド、すなわち式Ｉの化合物は、アンカー基、たとえばカルボキシル基を介して高分子支持体に共有結合している。
【０１０８】
適当な高分子支持材料は、好ましくはペプチド化学物質、たとえばセルロースなど架橋した多糖類、ｓｅｐｈａｒｏｓｅまたはＳｅｐｈａｄｅｘ（商標）、アクリルアミド、ポリエチレングリコールベースのポリマーまたはＴｅｎｔａｋｅｌ（商標）ポリマーで知られる疎水性を持つ高分子固相である。
【０１０９】
インテグリン精製のためのアフェニティクロマトグラフィー用の材料は、通常使われる、アミノ酸の縮合としてそれ自体知られている条件下で調製される。
【０１１０】
式Ｉの化合物は、１個または複数のキラル中心を有し、したがって、ラセミ体または光学活性な形で存在することができる。得られたラセミ化合物は、機械的にまたは化学的にそれ自体知られた方法でエナンチオマーに分離することができる。好ましくは、ラセミ混合物から光学活性体分離剤との反応で、ジアステレ異性体が生成される。適当な分離剤の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、およびβ−ショウノウスルホン酸など、様々な光学活性のショウノウスルホン酸のＤおよびＬ形など光学活性な酸がある。光学活性分離剤（たとえば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムの助けでエナンチオマーを分離するのも有利である。適当な溶離剤の例としては、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの混合物の、たとえば体積比８２：１５：３がある。
【０１１１】
もちろん、すでに光学活性出発材料を用いて上記の方法によって、式Ｉの光学活性化合物を得ることも可能である。
【０１１２】
上記および下記で、温度は全て℃で与えられている。以下の実施例では、「通常の後処理」とは、必要なら水を加え、必要なら、最終生成物の組成に応じて、ｐＨを２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって、分取ＨＰＬＣによって、および／または結晶化によって精製することを意味する。精製した化合物は、必要なら冷凍乾燥する。
【０１１３】
ＲＴ＝以下のシステムのＨＰＬＣにおける保持時間（分）
カラム：Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ　ＲＰ　Ｓｅｌｅｃｔ　Ｂ　２５０×４ｍｍ２。
使用した溶離液は、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）０．０８％を含むアセトニトリル（Ｂ）、およびＴＦＡ０．１％を含む水（Ａ）のグラジエントである。このグラジエントは、アセトニトリルの体積によってパーセントで表される。
好ましいグラジエント：直線、ｔ＝０分、Ａ：Ｂ＝８０：２０、ｔ＝１５分、Ａ：Ｂ＝０：１００（ｔ＝時間）。
グラジエント（急傾斜）：直線、ｔ＝０、Ａ：Ｂ＝８０：２０、ｔ＝５〜１５分、Ａ：Ｂ＝０：１００
２５４ｎｍで検出。
分取ＨＰＬＣによって精製された化合物は、トリフルオロ酢酸として分離される。
ＦＡＢ（高速原子衝撃）の手段による質量分析（ＭＳ）：ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）＋、ＥＬ（Ｍ＋）またはＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
実施例１
（１）ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）４．２ｇおよび固相ポリスチレンＡＯＨ（Ｒａｐｐ、商品番号ＨＡ　１　４００　００）１４．１ｇを、３−（４−ブロモフェニル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸１１．４ｇのｌ００ｍｌＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に加え、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１００ｍｇを加える。この反応混合物を、室温で１２時間攪拌し、次いでろ過する。この樹脂を、ＤＭＦ、ジクロロメタンおよびジエチルエーテル、各々１５０ｍｌで３回洗浄し、乾燥し、樹脂に結合した化合物「ＡＢ」を得る。ただし、Ｐｏｌは、官能基ＯＨを持たない固相ポリスチレンＡＯＨを示す。
【０１１５】
【化１４】
2004506717.tif 000011
【０１１６】
（２）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２５０ｍｇおよび４−クロロフェニルボロン酸１．７ｇを、不活性ガス雰囲気下で、化合物「ＡＢ」５ｇの４０ｇエチレングリコールジメチルエーテル懸濁液に加える。この混合物を、沸点で１２時間加熱する。反応混合物が冷却した後、２５％酢酸アンモニウム溶液１００ｍｌを加え、この樹脂をろ過して分離する。次に、この樹脂を以下の各々２０ｍｌの溶媒または酸すなわちジメトキシエタン（ＤＭＥ）で２回、水で１回、０．２Ｎ塩酸で１回、ＤＭＥで２回、ジクロロメタンで２回、およびメタノールで２回洗浄し、樹脂が結合した３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−クロロビフェニル−４−イル）プロピオン酸「ＢＣ」を得る。
【０１１７】
【化１５】
2004506717.tif 000012
【０１１８】
（３）不活性ガス条件の下、アゾジカルボン酸ジエチル３ｍｌを、３−ヒドロキシ安息香酸メチル３ｇ、２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジン　Ｎ−オキシド３ｇ、およびトリフェニルホスフィン５．８ｇの１００ｍｌジメチルホルムアミド溶液に加える。この溶液を、室温で６０時間攪拌した。続いて溶媒を蒸留して除き、この混合物に通常の後処理を行い、３−［３−（１−オキソピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］安息香酸メチルを得る。ＨＰＬＣ：ＲＴ：３．１６分（カラム　Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ　Ｓｔａｒ　ＲＰ−１８ｅ、５５ｍｍ×４ｍｍ；グラジエント：直線、ｔ＝０、Ａ：Ｂ＝８０：２０、ｔ＝６分、Ａ：Ｂ＝０：１００、ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３３１。
（４）三塩化リン２ｇを、３−［３−（１−ヒドロキシピリジン−３−イルアミノ）プロポキシ］安息香酸メチル１．７ｇの５０ｍｌクロロホルム溶液に加え、この溶液を３時間還流する。通常の後処理をして、３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］安息香酸メチルを得る。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．６３分（急傾斜）ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＋：３１４。
（５）１Ｎ　ＫＯＨ６ｍｌを、３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］安息香酸メチル０．８ｇの２０ｍｌ１，４−ジオキサン溶液に加え、この混合物を室温で１２時間攪拌した。この溶液を、続いて塩酸を用いて酸性化し、通常の後処理を行って、３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］安息香酸を得る。Ｒｆ：０．６２（溶離液：酢酸エチル（１００％）（ＴＬＣプレート：シリカゲル６０（ＭｅｒｃｋＫＧａＡ））。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：２８７。
（６）トリフルオロ酢酸２ｍｌを、固相「ＢＣ」２５０ｍｇの２ｍｌジクロロメタン懸濁液に加え、この混合物を、アミノ保護基を除去するために３０分間攪拌する。この樹脂をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、続いてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌと混合する。ＤＩＣ０．４ｇ、３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］安息香酸１ｇ、およびＤＭＡＰ２０ｍｇを、この懸濁液に加え、この混合物を４〜５時間攪拌する。この残渣をろ過して分離し、ＤＭＦ、ジクロロメタン、およびメタノールで洗浄し、樹脂が結合した３−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸「ＣＤ」を得る。
【０１１９】
【化１６】
2004506717.tif 000013
【０１２０】
取り外すために、樹脂「ＣＤ」に４Ｎ　ＮａＯＨ ０．５ｍｌ、メタノール１ｍｌ、およびジオキサン４ｍｌを加える。取り外し溶液を中和し、通常の後処理を行って、３−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１２１】
分取ＨＰＬＣにより、３−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。ＲＴ　１０．８分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５３１。
【０１２２】
実施例２
実施例１と同様に、樹脂「ＡＢ」を、２−フルオロフェニルボロン酸と、続いて３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］安息香酸と反応させて、３−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
分取ＨＰＬＣにより、３−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。ＲＴ　１０．２分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１４。
【０１２３】
実施例１と同様に、樹脂「ＡＢ」を３−クロロフェニルボロン酸と、続いて３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］安息香酸と反応させ、３−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−３−｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１２４】
分取ＨＰＬＣより、３−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−３−｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。ＲＴ　１０．７５分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５３１。
【０１２５】
実施例１と同様に、樹脂「ＡＢ」を、３−フルオロフェニルボロン酸と、続いて３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］安息香酸と反応させ、３−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１２６】
分取ＨＰＬＣにより、３−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。ＲＴ　１０．２７分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１４。
【０１２７】
実施例３
実施例１と同様に、樹脂「ＡＢ」を３−フルオロフェニルボロン酸と、続いて４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］安息香酸と反応させ［４−ヒドロキシ安息香酸メチルと２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジン　Ｎ−オキシドとの反応、および三塩化リンおよびＫＯＨとの反応によって、実施例１と同様に調製した］、３−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１２８】
分取ＨＰＬＣにより、３−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。ＲＴ　１０．４５分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１４。
【０１２９】
実施例１と同様に、樹脂「ＡＢ」を２―フルオロフェニルボロン酸と、続いて４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］安息香酸と反応させ、３−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１３０】
分取ＨＰＬＣにより、３−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。ＲＴ　９．９５分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１４。
【０１３１】
実施例４
実施例１と同様に、樹脂「ＤＥ」［３−（３−ブロモフェニル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸と固相ポリスチレンＡＯＨ（Ｒａｐｐ、商品番号ＨＡ　１　４００　００）の反応によって調製された］
【０１３２】
【化１７】
2004506717.tif 000014
【０１３３】
を、３−フルオロフェニルボロン酸と、続いて４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］安息香酸と反応させ、３−（３’−フルオロビフェニル−３−イル）−３｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１３４】
分取ＨＰＬＣにより、３−（３’−フルオロビフェニル−３−イル）−３−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。
【０１３５】
実施例１と同様に、樹脂「ＤＥ」を２−フルオロフェニルボロン酸と、続いて４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］安息香酸と反応させ、３−（２’−フルオロビフェニル−３−イル）−３−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１３６】
分取ＨＰＬＣにより、３−（２’−フルオロビフェニル−３−イル）−３−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。
【０１３７】
実施例５
実施例１と同様に、樹脂「ＡＢ」を、４−エトキシフェニルボロン酸と、続いて３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］安息香酸と反応させ、３−（４’−エトキシビフェニル−４−イル）−３−｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１３８】
分取ＨＰＬＣにより、３−（４’−エトキシビフェニル−４−イル）−３−｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ｝プロポキシ］ベンゾイルアミノ）プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。
【０１３９】
実施例１と同様に、樹脂「ＡＢ」を、３−シアノフェニルボロン酸と、続いて３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］安息香酸と反応させ、３−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−３−｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１４０】
分取ＨＰＬＣにより、３−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−３−｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。
【０１４１】
実施例６
（１）ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）４．２ｇ、および固相ポリスチレンＡＯＨ（Ｒａｐｐ、商品番号ＨＡ　１　４００　００）１４．１ｇを、３−（４−ブロモフェニル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸１１．４ｇの１００ｍｌＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に加え、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１００ｍｇを加える。この反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次いでろ過する。この樹脂をＤＭＦ、ジクロロメタンおよびジエチルエーテル各々１５０ｍｌで３回洗浄し、乾燥し、樹脂が結合した化合物「ＡＢ」を得る。ただしＰｏｌは、ＯＨ官能基を持たない、固相ポリスチレンＡＯＨを表す。
【０１４２】
【化１８】
2004506717.tif 000015
【０１４３】
（２）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２５０ｍｇおよび４−クロロフェニルボロン酸１．７ｇを、不活性ガス雰囲気下で、化合物「ＡＢ」５ｇの４０ｇエチレングリコールジメチルエーテル懸濁液に加える。この混合物を沸点で１２時間加熱する。反応混合物が冷却した後、２５％酢酸アンモニウム溶液１００ｍｌを加え、樹脂をろ過して分離する。続いて、この樹脂を以下の各々２０ｍｌの溶媒または酸すなわちジメトキシエタン（ＤＭＥ）で２回、水で１回、０．２Ｎ塩酸で１回、ＤＭＥで２回、ジクロロメタンで２回、およびメタノールで２回洗浄し、樹脂が結合した３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−クロロビフェニル−４−イル）プロピオン酸「ＢＣ」を得る。
【０１４４】
【化１９】
2004506717.tif 000016
【０１４５】
（３）１，２−ジブロモエタン５２ｍｌおよび炭酸カリウム８３ｇを、不活性ガス条件下で、４−ヒドロキシ安息香酸メチル１８ｇの３００ｍｌジメチルホルムアミド溶液に加える。この溶液を１６時間還流する。続いてこの溶液をろ過し、溶媒を蒸留して除き、この混合物に通常の後処理を行って、４−（２−ブロモエトキシ）安息香酸メチルを得る。ＲＴ＝１２．９１分、ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：２５８、２６０。
（４）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピリジン−２−イルアセトアミド１１ｇおよび炭酸カリウム８ｇを、４−（２−ブロモエトキシ）安息香酸メチル１５．５ｇの３００ｍｌアセトニトリル溶液に加え、この溶液を１６時間還流する。この溶液をろ過し、通常の後処理を行って、４−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロアセチルイミノ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エトキシ｝安息香酸メチルを得る。
（５）ＮａＯＨ（３２％）３ｍｌを、４−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロアセチルイミノ）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］エトキシ｝安息香酸メチル２ｇの３０ｍｌエチレングリコールモノエチルエーテル溶液に加える、この混合物を、室温で１２時間攪拌する。続いて溶媒を蒸留して除き、この残渣を水に溶解し、酢酸エチルで洗浄する。水層を塩酸でｐＨ４に酸性化する。この生成物をろ過して分離して４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］安息香酸を得る。ＲＴ：０．４５分、（カラム　Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ　Ｓｐｅｅｄ　Ｒｏｄ、ＲＰ−１８ｅ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ；グラジエント：直線ｔ＝０、Ａ：Ｂ＝８０：２０、ｔ＝３．５〜４分、Ａ：Ｂ＝０：１００。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：２５９。
（６）トリフルオロ酢酸２ｍｌを、固相「ＢＣ」２５０ｍｇの２ｍｌジクロロメタン懸濁液に加え、アミノ保護基を除去するために、混合物を３０分間攪拌する。この樹脂をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、続いてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌと混合する。この懸濁液にＤＩＣ ０．４ｇ、４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］安息香酸１ｇ、およびＤＭＡＰ２０ｍｇを加え、この混合物を４〜５時間攪拌する。この樹脂をろ過して分離し、ＤＭＦ、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄して、樹脂が結合した３−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸「ＥＦ」を得る。
【０１４６】
【化２０】
2004506717.tif 000017
【０１４７】
取り外すために、この樹脂「ＥＦ」に４Ｎ　ＮａＯＨ ０．５ｍｌ、メタノール１ｍｌ、およびジオキサン４ｍｌを加える。取り外し溶液を中和し、通常の後処理を行って、３−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１４８】
分取ＨＰＬＣにより、３−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。ＲＴ　８．８分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１６。
【０１４９】
実施例７
実施例６と同様に、樹脂「ＡＢ」を、３−フルオロフェニルボロン酸と、続いて４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］安息香酸と反応させ、３−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１５０】
分取ＨＰＬＣにより、３−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。ＲＴ　８．３分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５００。
【０１５１】
実施例６と同様に、樹脂「ＡＢ」を、２−フルオロフェニルボロン酸と、続いて４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］安息香酸と反応させ、３−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１５２】
分取ＨＰＬＣにより、３−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。ＲＴ　８．２分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５００。
【０１５３】
実施例６と同様に、樹脂「ＡＢ」を、３−クロロフェニルボロン酸と、続いて４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］安息香酸と反応させ、３−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１５４】
分取ＨＰＬＣにより、３−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。ＲＴ　８．９分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１６。
【０１５５】
実施例６と同様に、樹脂「ＡＢ」を、４−メチルフェニルボロン酸と、続いて４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］安息香酸と反応させ、３−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１５６】
分取ＨＰＬＣにより、３−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。ＲＴ　８．９分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４９６。
【０１５７】
実施例６と同様に、樹脂「ＡＢ」を４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸と、続いて４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］安息香酸と反応させ、３−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１５８】
分取ＨＰＬＣにより、３−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−３−｛４−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。ＲＴ　９．２分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５５０。
【０１５９】
実施例８
実施例６と同様に、樹脂「ＡＢ」を、３−フルオロフェニルボロン酸と、続いて３−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］安息香酸［３−ヒドロキシ安息香酸メチルと１，２−ジブロモエタンとの反応、および２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピリジン−２−イルアセトアミドおよびＮａＯＨとの反応によって調製される］と反応させ、３−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−｛３−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１６０】
分取ＨＰＬＣにより、３−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−｛３−［２−（２−イミノ−２Ｈ―ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。ＲＴ　８．７分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５００。
【０１６１】
実施例６と同様に、樹脂「ＡＢ」を２−フルオロフェニルボロン酸と、続いて３−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］安息香酸と反応させ、３−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−｛３−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１６２】
分取ＨＰＬＣにより、３−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−｛３−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。ＲＴ　８．９分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５００。
【０１６３】
実施例６と同様に、樹脂「ＡＢ」を、４−クロロフェニルボロン酸と、続いて３−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］安息香酸［３−ヒドロキシ安息香酸メチルと１，２−ジブロモエタンとの反応、および２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピリジン−２−イルアセトアミドおよびＮａＯＨとの反応によって調製された］と反応させ、３−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−｛３−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１６４】
分取ＨＰＬＣにより、３−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−３−｛３−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。ＲＴ　９．０４分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１８。
【０１６５】
実施例６と同様に、樹脂「ＡＢ」を、３−クロロフェニルボロン酸と、続いて３−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］安息香酸［３−ヒドロキシ安息香酸メチルと１，２−ジブロモエタンとの反応、および２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピリジン−２−イルアセトアミドおよびＮａＯＨとの反応によって調製された］と反応させ、３−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−３−｛３−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１６６】
分取ＨＰＬＣにより、３−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−３−｛３−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。ＲＴ　８．９６分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１８。
【０１６７】
実施例６と同様に、樹脂「ＡＢ」を、４−メチルフェニルボロン酸と、続いて３−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］安息香酸［３−ヒドロキシ安息香酸メチルと１，２−ジブロモエタンとの反応、および２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピリジン−２−イルアセトアミドおよびＮａＯＨとの反応によって調製された］と反応させ、３−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−３−｛３−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１６８】
分取ＨＰＬＣによって、３−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−３−｛３−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。ＲＴ　８．８分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４９６。
【０１６９】
実施例６と同様に、樹脂「ＡＢ」を４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸と、続いて３−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］安息香酸と反応させ、３−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−３−｛３−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１７０】
分取ＨＰＬＣによって、３−（４’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−３−｛３−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。ＲＴ　９．２５分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５５０。
【０１７１】
実施例６と同様に、樹脂「ＡＢ」を、４−フルオロフェニルボロン酸と、続いて３−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］安息香酸と反応させ、３−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−｛３−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸を得る。
【０１７２】
分取ＨＰＬＣによって、３−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−｛３−［２−（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸を得る。ＲＴ８．４５分、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５００。
【０１７３】
以下の実施例は、薬剤調合物に関する。
【０１７４】
実施例Ａ：注入剤バイアル
式Ｉの活性成分１００ｇ、およびリン酸水素二ナトリウム５ｇの再蒸留水溶液３ｌを、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌ろ過し、注入剤バイアル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注入剤バイアルは活性成分を５ｍｇ含む。
【０１７５】
実施例Ｂ：座薬
式Ｉの活性成分の混合物２０ｇを、ダイズレシチン１００ｇ、およびカカオバター１４００ｇと共に融解し、型に注ぎ、冷却させる。各座薬は活性成分を２０ｍｇ含む。
【０１７６】
実施例Ｃ：液剤
液剤は、再蒸留水９４０ｍｌ中の、式Ｉの活性成分１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ２８．４８ｇ、塩化ベンザルコニウム０．１ｇから調製される。ｐＨを６．８に調整して、溶液を１ｌに調製し、照射によって殺菌する。この液剤は点眼薬の形で使用することができる。
【０１７７】
実施例Ｄ：軟膏
無菌の条件下で、式Ｉの活性成分５００ｍｇをワセリン９９．５ｇと混合する。
【０１７８】
実施例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ポテトスターチ１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、錠剤を得る通常の方法で、各錠剤が活性成分を１０ｍｇ含むようにプレス加工する。
【０１７９】
実施例Ｆ：コート錠
実施例Ｅと同様に錠剤をプレス加工し、次に、スクロース、ポテトスターチ、タルク、トラガカントゴム、および染料の被覆を通常の方法でコートする。
【０１８０】
実施例Ｇ：カプセル
式Ｉの活性成分２ｋｇを、各カプセルが活性成分を２０ｍｇ含むように、通常の方法でハードゼラチンカプセル中に挿入する。
【０１８１】
実施例Ｈ：アンプル
式Ｉの活性成分１ｋｇの６０ｌ再蒸留水溶液を、無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは活性成分を１０ｍｇ含む。
【０１８２】
実施例Ｉ：吸入スプレー
式Ｉの活性成分１４ｇを１０ｌ等張ＮａＣｌ液に溶解し、ポンプ機構がついた市販のスプレー容器中に移す。この溶液は口腔または鼻腔にスプレーすることができる。１吹きのスプレー（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に相当する。
【国際公開パンフレット】
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2004506717.tif 000025
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【国際調査報告】
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2004506717.tif 000077
2004506717.tif 000078
2004506717.tif 000079