(57)【要約】本発明は、一般式（１）：【化１】2004521868.tif 000177［式中：【化２】2004521868.tif 000178は、（ｉ）場合により１個または２個以上のアルキル基によって置換されていてもよい飽和３ないし６員炭素環、（ｉｉ）インダニルまたは（ｉｉｉ）飽和４ないし６員複素環、を表し； Ｒ１は、Ｒ３Ｚ１−Ｈｅｔ−またはＲ４Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ａｒ１−を表し；Ｌ１は、Ｒ６−Ｒ７−結合を表し；Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを表し；Ｌ２は、アルキレン結合を表し；Ｙは、カルボキシまたは酸生物同配体である］の生理学的に活性な化合物；およびその相当するＮ−オキシドまたはプロドラッグ、およびこのような化合物およびその相応するＮ−オキシドまたはプロドラッグの薬学的に許容できる塩および溶媒和物を目的とする。このような化合物は、有用な薬剤特性、特にＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンとインテグリンＶＬＡ−４（α４β１）との相互作用を調節する能力を有する。
2004521868.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004521868.tif 000153
［式中、
【化２】
2004521868.tif 000154
は、（ｉ）場合により１個または２個以上のアルキル基によって置換されていてもよい飽和３ないし６員炭素環、（ｉｉ）インダニルまたは（ｉｉｉ）飽和４ないし６員複素環を表し；
Ｒ１は、Ｒ３Ｚ１−Ｈｅｔ−またはＲ４Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ａｒ１−を表し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを表し；
Ｈｅｔは、場合により１個または２個以上のアリール基置換基によって置換されていてもよい、Ｏ、ＳまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和または完全不飽和８ないし１０員二環式環系を表し；
Ｒ３は、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、水素または低級アルキルを表し、そしてＲ５は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを表すか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子とともに環状アミンを形成し；
Ｒ６は、直接結合またはアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖であり；
Ｒ７は、直接結合、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールジイル、ヘテロアリールジイル、−Ｃ（＝Ｚ２）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｚ２）−、−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｚ２）−ＮＲ８−、−ＳＯ２−ＮＲ８−、−ＮＲ８−ＳＯ２−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−であるか；または
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって直接結合を表し；
Ｒ８は、水素または低級アルキルを表し；
Ａｒ１は、アリールジイルまたはヘテロアリールジイルを表し；
Ｌ１は、−Ｒ６−Ｒ７−結合を表し；
Ｌ２は、アルキレン結合を表し；
Ｙは、カルボキシまたは酸生物同配体であり；
Ｚ１は、ＮＨを表し；
Ｚ２は、ＯまたはＳである］
の化合物（但し、酸素、窒素または硫黄原子がアルケニレンまたはアルキニレン残基の炭素−炭素多重結合に直接結合している化合物を除外する）および相応するＮ−オキシド、およびそのプロドラッグ、ならびにこのような化合物およびそのＮ−オキシドおよびプロドラッグの薬学的に許容できる塩および溶媒和物。
【請求項２】
【化３】
2004521868.tif 000155
が場合により１個または２個以上のアルキル基によって置換されていてもよい飽和３ないし６員炭素環を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化４】
2004521868.tif 000156
がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは３，３−ジメチルシクロペンチルを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
【化５】
2004521868.tif 000157
がインダニルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
【化６】
2004521868.tif 000158
が、その中のヘテロ構成要素がＯ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＹ５［ここでＹ５は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲまたは−ＳＯ２Ｒであり、そしてＲは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである］から選択される４ないし６員複素環を表すことができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
【化７】
2004521868.tif 000159
が、その中のヘテロ構成要素がＯまたはＮＹ５［ここでＹ５は、水素、アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルである］である６員複素環を表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
【化８】
2004521868.tif 000160
が
【化９】
2004521868.tif 000161
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が基Ｒ３Ｚ１−Ｈｅｔ−｛ここでＲ３は、場合により置換されていてもよいアリールを表し、そしてＨｅｔは、８ないし１０員二環系
【化１０】
2004521868.tif 000162
［ここで環
【化１１】
2004521868.tif 000163
は、５または６員ヘテロアリール環であり、そして環
【化１２】
2004521868.tif 000164
は、５または６員ヘテロアリールまたはベンゼン環であり、各々の環は、場合により置換されていてもよく、そして２つの環は、炭素−炭素結合または炭素−窒素結合によって互いに結合している］を表す｝を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｈｅｔが場合により置換されていてもよい９員二環系
【化１３】
2004521868.tif 000165
［ここで環
【化１４】
2004521868.tif 000166
は、５員完全不飽和複素環であり、
【化１５】
2004521868.tif 000167
は、場合により置換されていてもよいベンゼンであり、そして２つの環は、炭素原子結合によって互いに結合している］を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｈｅｔが場合により置換されていてもよいベンゾオキサゾリルまたは場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾリル（この各々においてベンゼン環は、場合により置換基を含有してもよい）を表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
環
【化１６】
2004521868.tif 000168
が、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ニトロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって置換されていてもよいベンゼン環である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＲ４Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ａｒ１−［ここでＲ４は、水素であり、Ｒ５は、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいピリジルであり、そしてＡｒ１は、場合により置換されていてもよいフェニレンまたは、場合により置換されていてもよいアザヘテロアリールジイルである］を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５がフェニルまたはオルト置換されたフェニルである、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が２−メチルフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ１が場合により置換されていてもよいｍ−またはｐ−フェニレンである、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ１が３−位においてＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって置換されたｐ−フェニレンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が水素を表す、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が直鎖または分枝鎖状Ｃ１−６アルキレン鎖を表す、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６がメチレンを表す、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−を表す、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙがカルボキシである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌ２がメチレンである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
式（Ｉａ）：
【化１７】
2004521868.tif 000169
［式中、
【化１８】
2004521868.tif 000170
Ｒ２、Ｒ６、Ｌ２およびＹは、請求項１〜２２のいずれか一項で定義したとおりであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｘ１は、ＣＲ１０（ここでＲ１０は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである）であり、Ｘ２およびＸ３は、独立してＮまたはＣＲ１１（ここでＲ１１は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ニトロまたはトリフルオロメチルである）を表し、そしてＲ６を含む基は、環の３または４位に結合している］
の請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ９が水素である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ１がＣＲ１０（ここでＲ１０は、Ｃ１−４アルキルである）を表す、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ２がＣＲ１１（ここでＲ１１は、Ｃ１−４アルコキシである）を表す、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘ３がＣＨを表す、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
基
【化１９】
2004521868.tif 000171
のＲ６が環の４位に結合している、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
基
【化２０】
2004521868.tif 000172
の窒素原子が環の４′位に結合している、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
式（Ｉｂ）：
【化２１】
2004521868.tif 000173
［式中、
【化２２】
2004521868.tif 000174
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｌ２およびＹは、請求項１〜２９のいずれか一項で定義したとおりであり、Ｘは、ＯまたはＮＲ１３（ここでＲ１３は、水素またはＣ１−４アルキルである）であり、そしてＲ１２は、水素またはアリール基置換基である］
の請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１２が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシを表す、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が２−メチルフェニルである、請求項３０または３１に記載の化合物。
【請求項３３】
基
【化２３】
2004521868.tif 000175
のＲ６が環の６位に結合している、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
基
【化２４】
2004521868.tif 000176
の窒素原子が環の４′位に結合している、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
（１−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−シクロペンチル）−酢酸；
［１−｛４−［２−［３−メトキシ−４−［３−ｏ−トリル−ウレイド］−フェニル］−アセチルアミノ］−フェニル｝−シクロペンチル］−酢酸；
（２−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−インダン−２−イル）−酢酸；
［２−（４−（２−（３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル）−アセチルアミノ）−フェニル）−インダン−２−イル］−酢酸；
（４−（４−｛２−［４−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸；
（４−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸；
（１−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−インダン−１−イル）−酢酸；
（１−｛４−［２−［２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸；
（１−｛４−［２−［２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ］−フェニル｝−シクロブチル）−酢酸；
［１−｛４−［２−［４−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ］−フェニル｝−シクロペンチル］−酢酸；
［１−｛４−［｛２−［３−メトキシ−４−［３−ｏ−トリル−ウレイド］−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ］−フェニル｝−シクロペンチル］−酢酸
から選択される請求項１に記載の化合物および相応するＮ−オキシド、およびそのプロドラッグ、ならびにこのような化合物およびそのＮ−オキシドおよびプロドラッグの薬学的に許容できる塩および溶媒和物。
【請求項３６】
薬学的に許容できる担体または賦形剤とともに有効量の請求項１に記載の化合物または相応するＮ−オキシドもしくはプロドラッグ、またはこのような化合物またはそのＮ−オキシドもしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項３７】
治療に使用するための、請求項１に記載の化合物または相応するＮ−オキシドもしくはプロドラッグ、またはこのような化合物またはそのＮ−オキシドもしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
α４β１で仲介される細胞接着の阻害剤の投与によって改善することができる症状に罹患しているかまたは罹患しやすい患者の治療に使用するための、請求項１に記載の化合物または相応するＮ−オキシドもしくはプロドラッグ、またはこのような化合物またはそのＮ−オキシドもしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
α４β１で仲介される細胞接着の阻害剤の投与によって改善することができる症状に罹患しているかまたは罹患しやすい患者の治療に使用するための、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４０】
炎症性疾患の治療に使用するための、請求項１または３６に記載の化合物または組成物。
【請求項４１】
喘息の治療に使用するための、請求項１または３６に記載の化合物または組成物。
【請求項４２】
α４β１で仲介される細胞接着の阻害剤の投与によって改善することができる症状に罹患しているかまたは罹患しやすい患者の治療用の薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物または相応するＮ−オキシドもしくはプロドラッグ、またはこのような化合物またはそのＮ−オキシドもしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項４３】
喘息の治療用の薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物または相応するＮ−オキシドもしくはプロドラッグ、またはこのような化合物またはそのＮ−オキシドもしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項４４】
α４β１で仲介される細胞接着の阻害剤の投与によって改善することができる症状に罹患しているかまたは罹患しやすいヒトまたはヒト以外の動物患者に有効量の請求項１に記載の化合物または相応するＮ−オキシドもしくはプロドラッグ、またはこのような化合物またはそのＮ−オキシドもしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、
該患者の治療法。
【請求項４５】
実施例と関連して実質的に本明細書中に記載されている化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、置換されたフェニル−シクロアルキル−（およびヘテロシクロアルキル）アルカン酸、その製法、これらの化合物を含有する医薬組成物、および細胞接着の阻害によって調整することができる疾患状態の治療におけるその医薬としての使用を目的とする。
【０００２】
細胞接着は、それによって細胞が相互に連合するか、特定の標的の方へ移動するか、または細胞外マトリックス内に局在する過程である。細胞−細胞および細胞−細胞外マトリックス相互作用の多くは、タンパク質リガンド（例えばフィブロネクチン、ＶＣＡＭ−１およびビトロネクチン）およびそれらのインテグリン受容体［例えばα５β１（ＶＬＡ−５）、α４β１（ＶＬＡ−４）およびαＶβ３］によって仲介される。最近の研究は、これらの相互作用が多くの生理学的（例えば胚発生および創傷治癒）および病的状態（例えば腫瘍細胞浸潤および転移、炎症、アテローム性動脈硬化症および自己免疫疾患）において重要な役割を演じることを示した。
【０００３】
種々のタンパク質がインテグリン受容体に対するリガンドとして働く。一般に、インテグリンによって認識されるタンパク質は、３つの種類：細胞外マトリックスタンパク質、血漿タンパク質および細胞表面タンパク質、の１つに入る。コラーゲン、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジンおよびビトロネクチンのような細胞外マトリックスタンパク質は、多くのインテグリンに結合する。接着性タンパク質の多くはまた、血漿中を循環して、活性化血液細胞に結合する。インテグリンに対するリガンドである血漿中の付加的成分には、フィブリノーゲンおよび第Ｘ因子が包含される。細胞定着補体Ｃ３ｂｉおよび、Ｉｇスーパーファミリーの構成員である、Ｉｇ−様細胞接着分子（ＩＣＡＭ−１、２、３）および血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）のようないくつかの膜貫通タンパク質もまた、いくつかのインテグリンに対する細胞表面リガンドとして働く。
【０００４】
インテグリンは、αおよびβと呼ばれる２つのサブユニットより成るヘテロ二量体細胞表面受容体である。少なくとも１５種の異なるα−サブユニット（α１−α９、α−Ｌ、α−Ｍ、α−Ｘ、α−ＩＩｂ、α−Ｖおよびα−Ｅ）および少なくとも７種の異なるβ（β１−β７）サブユニットがある。インテグリンファミリーは、βサブユニットを基にしたクラスに細別することができて、これらは、１種以上のα−サブユニットと関連させることができる。最も広く分布したインテグリンは、また超遅延抗原（ＶＬＡ）としても公知のβ１クラスに属する。第２のクラスのインテグリンは、白血球特異性受容体であって、β２タンパク質と複合した３種のα−サブユニット（α−Ｌ、α−Ｍまたはα−Ｘ）のうちの１つより成る。細胞接着因子（ｃｙｔｏａｄｈｅｓｉｎｓ）α−ＩＩｂβ３およびα−Ｖβ３は、第３のクラスのインテグリンを構成する。
【０００５】
本発明は、主に、リガンドＶＣＡＭ−１と、多くの造血細胞および、造血前駆体、末梢および細胞傷害性Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、単球、胸腺細胞および好酸球を包含する確立された細胞系上に発現されるそのインテグリン受容体α４β１（ＶＬＡ−４）との相互作用を調整する薬剤に関する。
【０００６】
インテグリンα４β１は、細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用の両方を仲介する。α４β１を発現している細胞は、細胞外マトリックスタンパク質フィブロネクチンのカルボキシ−末端細胞結合ドメイン（ＣＳ−１）に結合し、サイトカイン−誘導性内皮細胞表面タンパク質ＶＣＡＭ−１に結合し、そして相互に結合して同型集合を促進する。内皮細胞によるＶＣＡＭ−１の発現は、ＩＮＦ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−４のような前炎症性サイトカインによって上向き調節される。
【０００７】
α４β１で仲介される細胞接着の調節は、Ｔ−細胞増殖、Ｂ−細胞の胚中心への局在化、および活性化Ｔ−細胞および好酸球の内皮細胞への接着、を包含する多くの生理学的プロセスにおいて重要である。転移における黒色腫細胞分裂、慢性関節リューマチにおける滑膜のＴ−細胞浸潤、自己免疫性糖尿病、大腸炎および、実験的自己免疫性脳脊髄炎における血液脳関門の白血球貫通、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、心臓血管疾患、多発性硬化症および発作のような種々の疾患プロセスにおけるＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１相互作用の関与に対する証拠は、炎症の種々のインビトロおよびインビボ実験モデルにおいて、ペプチドＣＳ−１（配列Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌによってα４β１が結合するフィブロネクチンの可変領域）およびＶＬＡ−４またはＶＣＡＭ−１に対する特異的抗体の役割を研究することによって集積された。例えば、ラットにおける連鎖球菌性の細胞壁に誘発された関節炎の実験モデルにおいては、関節炎の初期でのＣＳ−１の静脈内投与は、急性および慢性の両方の炎症を抑制する（Ｓ．Ｍ． Ｗａｈｌ外、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９４、９４、 第６５５−６６２ページ）。マウスにおけるオキサザロン（ｏｘａｚａｌｏｎｅ）で感作した炎症のモデル（接触過敏症反応）においては、抗−α４特異的モノクローナル抗体の静脈内投与は、伝導反応を有意に阻害した（耳の膨化反応において５０〜６０％の減少）（Ｐ．Ｌ． Ｃｈｉｓｈｏｌｍ外 Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９３、２３、第６８２−６８８ページ）。羊のアレルギー性気管支収縮のモデルにおいては、静脈内にまたはエーロゾルによって与えられたＨＰ１／２である抗−α４モノクローナル抗体は、遅延反応および気道過敏症の発生を遮断した（Ｗ．Ｍ． Ａｂｒａｈａｍ外Ｊ． Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．， １９９４、９３、第７７６−７８７ページ）。α４−インテグリンに対する抗体は、ラットにおける一過性限局性脳虚血における梗塞の大きさを縮小させることが示された（Ｋ． Ｂｅｃｋｅｒ外Ｓｔｒｏｋｅ、２００１、３２、第２０６ページ）。
【０００８】
我々はこのたび、有用な医薬特性、特にＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンとインテグリンＶＬＡ−４（α４β１）との相互作用を調節する能力、を有する新規な置換されたフェニル−シクロアルキル−（およびヘテロシクロアルキル）アルカン酸群を発見した。
【０００９】
こうして１つの態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２５】
2004521868.tif 000003
［式中、
【化２６】
2004521868.tif 000004
は、（ｉ）場合により１個または２個以上のアルキル基によって置換されていてもよい飽和３ないし６員炭素環、（ｉｉ）インダニルまたは（ｉｉｉ）飽和４ないし６員複素環を表し；
【００１０】
Ｒ１は、Ｒ３Ｚ１−Ｈｅｔ−またはＲ４Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ａｒ１−を表し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを表し；
Ｈｅｔは、場合により１個または２個以上のアリール基置換基によって置換されていてもよい、Ｏ、ＳまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和または完全不飽和８ないし１０員二環式環系を表し；
Ｒ３は、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、水素または低級アルキルを表し、そしてＲ５は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを表すか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子とともに環状アミンを形成し；
Ｒ６は、直接結合またはアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖であり；
Ｒ７は、直接結合、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールジイル、ヘテロアリールジイル、−Ｃ（＝Ｚ２）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｚ２）−、−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）−、−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｚ２）−ＮＲ８−、−ＳＯ２−ＮＲ８−、−ＮＲ８−ＳＯ２−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−であるか；または
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって直接結合を表し；
Ｒ８は、水素または低級アルキルを表し；
Ａｒ１は、アリールジイルまたはヘテロアリールジイルを表し；
Ｌ１は、−Ｒ６−Ｒ７−結合を表し；
Ｌ２は、アルキレン結合を表し；
Ｙは、カルボキシまたは酸生物同配体（ａｃｉｄ ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）であり；
Ｚ１は、ＮＨを表し；
Ｚ２は、ＯまたはＳである］
の化合物（但し、酸素、窒素または硫黄原子がアルケニレンまたはアルキニレン残基の炭素−炭素多重結合に直接結合している化合物を除外する）および相応するＮ−オキシド、およびそのプロドラッグ；およびこのような化合物およびそのＮ−オキシドおよびプロドラッグの薬学的に許容できる塩および溶媒和物（例えば水和物）を目的とする。
【００１１】
本明細書においては、用語“本発明の化合物”、および同等表現は、本明細書中で前記したとおりの一般式（Ｉ）の化合物を包含することを意味し、この表現は、文脈が許す場合にはプロドラッグ、薬学的に受容できる塩、および溶媒和物、例えば水和物、を包含する。同様に、中間体への言及は、それら自体が特許請求されていてもいなくても、文脈が許す場合にはそれらの塩、および溶媒和物を包含することを意味する。明確にするために、文脈が許す場合の特定の例をしばしば本文中に示すが、これらの例は、純粋に具体的な説明となるものであって、文脈が許す場合のその他の例を除外しようとするものではない。
【００１２】
上で使用したとき、そして本発明の記述を通して、他に指示しないかぎり以下の用語は、下記の意味を有するものと理解されるであろう：
“患者”は、ヒトおよび他の哺乳類の両者を包含する。
【００１３】
“酸生物同配体”は、カルボキシ基と広く類似した生物学的特性を生じる化学的および物理的類似性を有する基を意味する（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８６、２１、第２８３ページ“Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”；Ｙｕｎ、Ｈｗａｈａｋ Ｓｅｋｙｅ、１９９３、３３、第５７６−５７９ページ“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ Ｔｏ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”；Ｚｈａｏ、Ｈｕａｘｕｅ Ｔｏｎｇｂａｏ、１９９５、第３４−３８ページ“Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｏｆ Ｌｅａｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”；Ｇｒａｈａｍ、Ｔｈｅｏｃｈｅｍ、１９９５、３４３、第１０５−１０９ページ“Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｔｏ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ：ａｂ ｉｎｉｔｉｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ”参照）。適当な酸生物同配体の例としては：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニルまたは、３−ヒドロキシイソオキサゾリルおよび３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルのような複素環式フェノールがある。
【００１４】
“アシル”は、Ｈ−ＣＯ−またはアルキル−ＣＯ−基（ここでアルキル基は、本明細書中に記載するとおりである）を意味する。
“アシルアミノ”は、アシル−ＮＨ−基（ここでアシルは、本明細書中で定義したとおりである）である。
【００１５】
“アルケニル”は、炭素−炭素二重結合を含み、鎖中に約２ないし約１５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であることができる脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に２ないし約１２個の炭素原子；そしてより好ましくは鎖中に２ないし約６個の炭素原子、特に２ないし４個の炭素原子；を有する。“分枝鎖”は、本明細書中でおよび本文を通じて使用するとき、１個または２個以上の、メチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基が直鎖；ここでは直線状アルケニル鎖；に結合していることを意味する。“低級アルケニル”は、直鎖または分枝鎖であることができる鎖中の約２ないし約４個の炭素原子を意味する。典型的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルがある。
【００１６】
“アルケニレン”は、直鎖または分枝鎖状アルケニル基から誘導される脂肪族二価基を意味し、ここでアルケニル基は、本明細書中に記載したとおりである。典型的なアルケニレン基としては、ビニレンおよびプロピレンがある。
“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−基（ここでアルキル基は、本明細書中に記載するとおりである）を意味する。典型的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシおよびｎ−ヘプトキシのような１ないし７個の炭素原子を有する基がある。
“アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基（ここでアルキル基は、本明細書中に記載するとおりである）を意味する。典型的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシ−およびエトキシカルボニルがある。
【００１７】
“アルキル”は、他に特定しないかぎり、場合によりアルコキシまたは１個または２個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい、鎖中に約１ないし約１５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であることができる脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルキル基は、１ないし約６個の炭素原子を有する。基または低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルまたは低級アルキルスルホニル基の一部としての“低級アルキル”は、他に特定しないかぎり、鎖中に１ないし約４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であることができる脂肪族炭化水素基を意味する。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびドデシルがある。
【００１８】
“アルキレン”は、直鎖または分枝鎖状アルキル基から誘導される脂肪族二価基を意味し、ここでアルキル基は、本明細書中に記載したとおりである。好ましいアルキレン基は、アルキル基がＣ１−３アルキルであるものである。典型的なアルキレン基としては、メチレン、エチレンおよびトリメチレンがある。
“アルキレンジオキシ”は、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−基（ここでアルキレンは、上で定義したとおりである）を意味する。典型的なアルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシがある。
【００１９】
“アルキルスルフィニル”は、アルキル−ＳＯ−基（ここでアルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。好ましいアルキルスルフィニル基は、アルキル基がＣ１−４アルキルであるものである。
“アルキルスルホニル”は、アルキル−ＳＯ２−基（ここでアルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。好ましいアルキルスルホニル基は、アルキル基がＣ１−４アルキルであるものである。
【００２０】
“アルキルスルホニルカルバモイル”は、アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基（ここでアルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。好ましいアルキルスルホニルカルバモイル基は、アルキル基がＣ１−４アルキルであるものである。
“アルキルチオ”は、アルキル−Ｓ−基（ここでアルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。好ましいアルキルチオ基は、アルキル基がＣ１−４アルキルであるものである。
【００２１】
“アルキニル”は、炭素−炭素三重結合を含み、鎖中に約２ないし約１５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であることができる脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に２ないし約１２個の炭素原子；そしてより好ましくは鎖中に２ないし約６個の炭素原子（例えば２ないし４個の炭素原子）；を有する。典型的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチルブト−２−イニル、およびｎ−ペンチニルがある。
【００２２】
“アルキニレン”は、直鎖または分枝鎖状アルキニル基から誘導される脂肪族二価基を意味し、ここでアルキニル基は、本明細書中に記載したとおりである。好ましいアルキニレン基としては、鎖中に２ないし３個の炭素原子を有する基がある。典型的なアルキニレン基としては、エチニレンおよびプロピニレンがある。
“アロイル”は、アリール−ＣＯ−基（ここでアリール基は、本明細書中に記載するとおりである）を意味する。典型的なアロイル基としては、ベンゾイルおよび１−および２−ナフトイルがある。
“アロイルアミノ”は、アロイル−ＮＨ−基（ここでアロイルは、先に定義したとおりである）である。
【００２３】
基または基の一部としての“アリール”は：（ｉ）場合により置換されていてもよい、フェニルまたはナフチルのような約６ないし約１４個の炭素原子の単環式または多環式芳香族炭素環部分；または（ｉｉ）場合により置換されていてもよい、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル環のような部分的に飽和された多環式芳香族炭素環部分（ここでは単環式芳香族炭素環部分およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が相互に縮合して、環構造を形成している）；を示す。アリール基は、同一であるかまたは異なっていることができる１個以上のアリール基置換基で置換されていることができ、ここで“アリール基置換基”としては、例えばアシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣＯ−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−［ここでＹ１およびＹ２は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；または基−ＮＹ１Ｙ２は、環状アミンを形成することができる］、Ｙ１Ｙ２Ｎ−Ｃ２−６アルキレン−Ｚ３−［ここでＺ３は、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表す］および、アルキルＣ（＝Ｏ）−Ｙ１Ｎ−、アルキルＳＯ２−Ｙ１Ｎ−または、場合によりアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、またはＹ１Ｙ２Ｎ−で置換されていてもよいアルキルがある。
【００２４】
“アリールアルキル”は、アリール−アルキル−基（ここでアリールおよびアルキル部分は、先に記載したとおりである）を意味する。好ましいアリールアルキル基は、Ｃ１−４アルキル部分を含む。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレンメチルがある。
“アリールアルキルオキシ”は、アリールアルキル−Ｏ−基（ここでアリールアルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なアリールアルキルオキシ基としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシがある。
【００２５】
“アリールアルキルオキシカルボニル”は、アリールアルキル−Ｏ−ＣＯ−基（ここでアリールアルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なアリールアルキルオキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニルである。
“アリールアルキルチオ”は、アリールアルキル−Ｓ−基（ここでアリールアルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なアリールアルキルチオ基は、ベンジルチオである。
【００２６】
“アリールジイル”は、場合により置換されていてもよい、アリール基から誘導される二価基を意味する。典型的なアリールジイル基としては、場合により置換されていてもよいフェニレン、ナフチレンおよびインダニレンがある。適当な置換基には、１個以上の上で定義したとおりの“アリール基置換基”、特にハロゲン、メチルまたはメトキシ、がある。
【００２７】
“アリールオキシ”は、アリール−Ｏ−基（ここでアリール基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なアリールオキシ基としては、場合により置換されていてもよいフェノキシおよびナフトキシがある。
“アリールオキシカルボニル”は、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基（ここでアリール基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なアリールオキシカルボニル基としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルがある。
【００２８】
“アリールスルフィニル”は、アリール−ＳＯ−基（ここでアリール基は、先に記載したとおりである）を意味する。
“アリールスルホニル”は、アリール−ＳＯ２−基（ここでアリール基は、先に記載したとおりである）を意味する。
“アリールスルホニルカルバモイル”は、アリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−基（ここでアリール基は、先に記載したとおりである）を意味する。
【００２９】
“アリールチオ”は、アリール−Ｓ−基（ここでアリール基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なアリールチオ基としては、フェニルチオおよびナフチルチオがある。
“アザヘテロアリール”は、環構成員の１つが窒素でありそして他の環構成員が炭素、酸素、硫黄、または窒素から選択される、約５ないし約１０個の環構成員の芳香族炭素環部分を意味する。アザヘテロアリール基の例としては、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニルおよびチアゾリルがある。
【００３０】
“アザヘテロアリールジイル”は、場合により置換されていてもよい、ヘテロアリール基から誘導される二価基を意味する。
“炭素環”は、場合によりアルキルによって置換されていてもよい３ないし６個の炭素原子の飽和単環式環系を意味する。典型的なシクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがある。
【００３１】
“環状アミン”は、環炭素原子のうちの１つが窒素によって置き換えられている３ないし８員単環式シクロアルキル環系を意味し、この環系は、（ｉ）場合によりＯ、ＳまたはＮＹ３（ここでＹ３は、水素、アルキル、アリールアルキル、およびアリールである）から選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよくそして（ｉｉ）付加的なアリールまたはヘテロアリール環に縮合して、二環式環系を形成していることができる。典型的な環状アミンとしては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、インドリンおよびピリンドリンがある。
【００３２】
“シクロアルキレン”は、その環の２個の異なる炭素原子の各々から水素原子を除去することによって約３ないし約１０個の炭素原子の飽和単環式炭化水素から誘導される二価基を意味する。典型的なシクロアルキレン基としては、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレンがある。
“ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。好ましいのは、フルオロまたはクロロである。
【００３３】
“ヘテロアロイル”は、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−基（ここでヘテロアリール基は、本明細書中に記載するとおりである）を意味する。典型的な基としては、ピリジルカルボニルがある。
“ヘテロアロイルアミノ”は、ヘテロアロイル−ＮＨ−基（ここでヘテロアロイル部分は、先に記載したとおりである）を意味する。
【００３４】
基または基の一部としての“ヘテロアリール”は：（ｉ）場合により置換されていてもよい、１個または２個以上の環構成員が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄、である約５ないし約１０個の環構成員の芳香族単環式または多環式有機部分（このような基の例としては、場合により１個または２個以上の上で定義したとおりのアリール基置換基によって置換されていてもよい、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基がある）；（ｉｉ）場合により置換されていてもよい、単環式ヘテロ芳香族部分およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が相互に縮合して環構造を形成している部分的に飽和された多環式ヘテロ炭素環部分（このような基の例としては、ピリンダニル基がある）；を示す。場合による置換基としては、１個または２個以上の、上で定義したとおりの“アリール基置換基”がある。
【００３５】
“ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリール−アルキル−基（ここでヘテロアリールおよびアルキル部分は、先に記載したとおりである）を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基は、Ｃ１−４アルキル部分を含む。典型的なヘテロアリールアルキル基としては、ピリジルメチルがある。
“ヘテロアリールアルキルオキシ”は、ヘテロアリールアルキル−Ｏ−基（ここでヘテロアリールアルキル基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なヘテロアリールアルキルオキシ基としては、場合により置換されていてもよいピリジルメトキシがある。
【００３６】
“ヘテロアリールジイル”は、１個または２個以上の環構成員が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄、である約５ないし約１０個の環構成員の芳香族単環式または多環式有機部分から誘導され、そして場合により１個または２個以上の上で定義したとおりの“アリール基置換基”によって置換されていてもよい、二価基を意味する。
“ヘテロアリールオキシ”は、ヘテロアリール−Ｏ−基（ここでヘテロアリール基は、先に記載したとおりである）を意味する。典型的なヘテロアリールオキシ基としては、場合により置換されていてもよいピリジルオキシがある。
“ヘテロアリールスルホニルカルバモイル”は、ヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基（ここでヘテロアリール基は、先に記載したとおりである）を意味する。
【００３７】
“ヘテロシクロアルキレン”は、その環の２個の異なる炭素原子の各々から水素原子を除去することによるか、またはＮＹ４がＮＨであるときは、その環の１個の炭素原子から水素原子をそしてＮＨから水素原子を除去することによるか、または環が２個のＮＹ４ヘテロ原子を含みそしてＮＹ４がＮＨであるときは、両方の窒素原子から水素原子を除去することによって、Ｏ、ＳまたはＮＹ４（ここでＹ４は、水素、アルキル、アリールアルキル、およびアリールである）から選択される１個以上のヘテロ原子を含みそして場合によりオキソによって置換されていてもよい約５ないし約７個の原子の飽和単環式炭化水素から誘導される二価基を意味する。
【００３８】
“プロドラッグ”は、代謝によって（例えば加水分解によって）インビボで、そのＮ−オキシドを包含する式（Ｉ）の化合物に変換することができる化合物を意味する。例えばヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルは、インビボの加水分解によって親分子に変換することができる。別法として、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルは、インビボの加水分解によって親分子に変換することができる。
【００３９】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは、例えば酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキニン酸エステルである。
【００４０】
カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは、例えば、Ｆ．Ｊ． Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｒｅｓ．、１９８７、１８、第３７９ページによって記載されたものである。
【００４１】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の特に有用な種類のエステルは、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ外、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９８９、３２、第２５０３−２５０７ページによって記載されたものから選択される酸部分から形成されることができて、これには、置換された（アミノメチル）−安息香酸エステル、例えば、２個のアルキル基が互いに結合されていることができ、そして／または酸素原子によるかまたは場合により置換されていてもよい窒素原子、例えばアルキル化された窒素原子、によって中断されていることができるジアルキルアミノ−メチル安息香酸エステル、さらに特定すれば（モルホリノ−メチル）安息香酸エステル、例えば３−または４−（モルホリノメチル）−安息香酸エステル、および（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステル、例えば３−または４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステル、が包含される。
【００４２】
本発明の化合物がカルボキシ基、または十分に酸性の生物同配体を含む場合には、塩基付加塩を形成させることができて、これは、単純に使用のためにより好都合な形態であり；そして実際問題として、この塩形態の使用は、本質的に遊離酸形態の使用に等しい。塩基付加塩を製造するために使用することができる塩基には、好ましくは、遊離酸と合わせたとき薬学的に許容できる塩、すなわち、そのカチオンがその塩の医薬用量において患者にとって無毒である塩、を生成し、その結果その遊離塩基に固有の有益な阻害効果がそのカチオンに起因する副作用によって損なわれない塩基が包含される。本発明の範囲内の、アルカリおよびアルカリ土類金属塩から誘導されるものを包含する薬学的に許容できる塩には、以下の塩基：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなど、から誘導されるものが包含される。
【００４３】
本発明の化合物のうちのいくつかは、塩基性であり、このような化合物は、遊離塩基の形態で、またはその薬学的に許容できる酸付加塩の形態で有用である。
酸付加塩は、使用のためにより好都合な形態であり；そして実際問題として、この塩形態の使用は、本質的に遊離塩基形態の使用に等しい。酸付加塩を製造するために使用することができる酸としては、好ましくは、遊離塩基と合わせたとき、薬学的に許容できる塩、すなわちそのアニオンがその塩の医薬用量において患者にとって無毒である塩を生成し、その結果、遊離塩基に固有の有益な阻害効果がアニオンに起因する副作用によって損なわれない塩が包含される。上記の塩基性化合物の薬学的に許容できる塩が好ましいけれども、すべての酸付加塩は、例えば塩が精製、および同定の目的のためにのみ形成されるときまたはそれがイオン交換法により薬学的に許容できる塩を製造する際の中間体として使用されるときのように、たとえその特定の塩それ自体が中間生成物としてのみ望まれるとしても、遊離塩基形態の源として有用である。本発明の範囲内の薬学的に許容できる塩には、鉱酸および有機酸から誘導される塩が包含され、そしてハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキニン酸塩が包含される。
【００４４】
それ自体で活性化合物として有用であると同様に、本発明の化合物の塩は、例えば当業者には周知の技術による塩と親化合物、副生成物および／または出発物質との間の溶解性の差異の利用により、化合物の精製の目的のために有用である。
【００４５】
上記の式（Ｉ）に関連して、下記のものが特定で好ましい基である：
【化２７】
2004521868.tif 000005
は、特に、場合により１個または２個以上のアルキル基によって置換されていてもよい飽和３ないし６員炭素環を表すことができる。
【００４６】
【化２８】
2004521868.tif 000006
は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは３，３−ジメチルシクロペンチルである。
【００４７】
【化２９】
2004521868.tif 000007
はまた、特に、インダニルを表すこともできる。
【００４８】
【化３０】
2004521868.tif 000008
はまた、特に、ヘテロ原子がＯ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＹ５［ここでＹ５は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲまたは−ＳＯ２Ｒであり、そしてＲは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである］から選択される４ないし６員複素環を表すこともできる。
【００４９】
【化３１】
2004521868.tif 000009
は、好ましくはヘテロ原子がＯまたはＮＹ５［ここでＹ５は、水素、アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルである］である６員複素環である。
【００５０】
Ｒ１は、特に、基Ｒ３Ｚ１−Ｈｅｔ−｛ここでＲ３は、場合により置換されていてもよいアリール（特に場合により置換されていてもよいフェニル）または場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｚ１は、ＮＨであり、そしてＨｅｔは、８ないし１０員二環系
【化３２】
2004521868.tif 000010
［ここで、環
【化３３】
2004521868.tif 000011
は、５または６員ヘテロアリール環であり、そして環
【化３４】
2004521868.tif 000012
は、５または６員ヘテロアリールまたはベンゼン環であり、各々の環は、場合により１個または２個以上の上で定義したとおりの“アリール基置換基”によって置換されていてもよく、そして２つの環は、炭素−炭素結合または炭素−窒素結合によって互いに結合している］である｝を表すことができる。
【００５１】
環
【化３５】
2004521868.tif 000013
は、特に、場合により１個または２個以上の上で定義したとおりの“アリール基置換基”によって置換されていてもよい５員ヘテロアリール環（特に５員アザヘテロアリール環）を表すことができる。
【００５２】
環
【化３６】
2004521868.tif 000014
は、特に、場合により１個または２個以上の上で定義したとおりの“アリール基置換基”によって置換されていてもよいベンゼン環を表すことができる。
【００５３】
【化３７】
2004521868.tif 000015
は、特に、９員二環系［ここで環
【化３８】
2004521868.tif 000016
および
【化３９】
2004521868.tif 000017
は、すぐ上で定義したとおりであり、そしてここで２個の橋原子は、炭素である］を表すことができる。
【００５４】
【化４０】
2004521868.tif 000018
は、好ましくは場合により置換されていてもよいベンゾオキサゾリルまたは場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾリルであり、各々［殊に環
【化４１】
2004521868.tif 000019
］は、場合により１個または２個以上の上で定義したとおりの“アリール基置換基”によって置換されていてもよい［特定のアリール基置換基の例としては、低級アルキル（例えばメチル）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ニトロまたはトリフルオロメチルがある］。
【００５５】
Ｒ１はまた、特に、基Ｒ４Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ａｒ１−［ここでＲ４は、水素であり、Ｒ５は、（ｉ）アリール，特に場合により置換されていてもよいフェニル（ここで場合による置換基は、上で定義したとおりの“アリール基置換基”である）または（ｉｉ）場合により置換されていてもよいピリジル、特に場合により置換されていてもよい２−ピリジル（好ましい場合による置換基としては、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ、特にメチルおよびメトキシ、がある）であり、そしてＡｒ１は、（ｉ）場合により置換されていてもよいｍ−またはｐ−フェニレンのような場合により置換されていてもよいフェニレン、好ましくは場合により置換されていてもよいｐ−フェニレン、より好ましくは３−置換ｐ−フェニレン（好ましい場合による置換基としては、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニルおよびＣ１−４アルキルスルホニル、特にメチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニル、がある）または（ｉｉ）場合により置換されていてもよいピリジンジイルのような場合により置換されていてもよいアザヘテロアリールジイル、好ましくはｐ−ピリジンジイル（ここで場合による置換基としては、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ、特にメチルおよびメトキシがある）、より好ましくは４−または６−位においてメチルまたはメトキシ基で置換されているピリジン−２，５−ジイル、である］を表すこともできる。Ｒ５は、特にフェニルまたはオルト置換されたフェニル［好ましい置換基としては、Ｃ１−４アルコキシ（例えばメトキシ）または特にＣ１−４アルキル（例えばメチル）がある］である。Ａｒ１は、好ましくは場合により置換されていてもよいフェニレン（例えばｐ−フェニレン）（特にここで置換基は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである）である。
【００５６】
Ｒ２は、特に水素を表すことができる。
Ｌ１は、特に−Ｒ６−Ｒ７−結合｛ここでＲ６は、直鎖または分枝鎖状Ｃ１−６アルキレン鎖、特に直鎖または分枝鎖状Ｃ１−４アルキレン鎖（例えばメチレン）、を表し、そしてＲ７は、−Ｃ（＝Ｚ２）−ＮＲ８−、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−、［特にここでＲ８は、水素または低級アルキル（例えばメチル）である］を表す｝を表すことができる。
【００５７】
Ｙは、特にカルボキシを表すことができる。
Ｌ２は、特にアルキレン結合、殊にメチレン、を表すことができる。
本発明が本明細書中で言及する特定で好ましい基のすべての適当な組み合わせをカバーすることは、理解されるべきである。
【００５８】
特定の本発明の化合物群は、式（Ｉａ）：
【化４２】
2004521868.tif 000020
［式中、
【化４３】
2004521868.tif 000021
Ｒ２、Ｒ６、Ｌ２およびＹは、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｘ１は、ＣＲ１０（ここでＲ１０は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシである）であり、Ｘ２およびＸ３は、独立してＮまたはＣＲ１１（ここでＲ１１は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ニトロまたはトリフルオロメチルである）を表し、そしてＲ６を含む基は、環の３または４位に結合している］の化合物およびそのプロドラッグ、および式（Ｉａ）の化合物およびそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００５９】
【化４４】
2004521868.tif 000022
が
【化４５】
2004521868.tif 000023
を表す式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
【００６０】
Ｒ９が水素を表す式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
Ｘ１がＣＲ１０［ここでＲ１０は、Ｃ１−４アルキル（例えばメチル）である］を表す式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
Ｘ２がＣＲ１１［特にここでＲ１１は、Ｃ１−４アルコキシ（例えばメトキシ）である］を表す式（Ｉａ）の化合物もまた好ましい。
【００６１】
Ｘ３がＣＨを表す式（Ｉａ）の化合物もまた好ましい。
Ｒ６が直鎖または分枝鎖状Ｃ１−６アルキレン鎖、特に直鎖状Ｃ１−４アルキレン鎖、殊にメチレン、を表す式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
Ｒ２が水素を表す式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
Ｙがカルボキシを表す式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
【００６２】
基
【化４６】
2004521868.tif 000024
のＲ６は、好ましくは、環の４位に結合していることができる。
【００６３】
基
【化４７】
2004521868.tif 000025
の窒素原子は、好ましくは、環の４´位に結合していることができる。
【００６４】
好ましい本発明の化合物群は、式中：
【化４８】
2004521868.tif 000026
が
【化４９】
2004521868.tif 000027
を表し；Ｒ９が水素であり；Ｘ１がＣＲ１０（特にここでＲ１０は、Ｃ１−４アルキル、例えばメチル、である）を表し；Ｘ２がＣＲ１１（特にここでＲ１１は、Ｃ１−４アルコキシ、例えばメトキシ、である）を表し；Ｘ３がＣＨを表し；Ｒ５が直鎖状Ｃ１−４アルキレン鎖（特にメチレン）であり；Ｒ２が水素を表し；Ｙがカルボキシを表し；基
【化５０】
2004521868.tif 000028
のＲ６が環の４位に結合しており；そして基
【化５１】
2004521868.tif 000029
の窒素原子が環の４′に結合している式（Ｉａ）の化合物およびそのプロドラッグ、およびこのような化合物およびそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００６５】
もう１つの特定の本発明の化合物群は、式（Ｉｂ）：
【化５２】
2004521868.tif 000030
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｌ２およびＹは、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｘは、ＯまたはＮＲ１３（ここでＲ１３は、水素またはＣ１−４アルキルである）であり、そしてＲ１２は、水素またはアリール基置換基である］の化合物およびそのプロドラッグ、および式（Ｉｂ）の化合物およびそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００６６】
【化５３】
2004521868.tif 000031
が
【化５４】
2004521868.tif 000032
を表す式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
【００６７】
Ｒ３が場合により置換されていてもよいアリール、特に場合により置換されていてもよいフェニル、を表す式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。好ましい場合による置換基としては、Ｃ１−４アルキル（例えばメチル）、Ｃ１−４アルコキシル（例えばメトキシ）、ハロ（例えばフルオロ）およびＹ１Ｙ２Ｎ−（例えばジメチルアミノ）がある。Ｒ３は、特にオルト−トリルを表す。
【００６８】
Ｒ１２が水素、Ｃ１−４アルキル（例えばメチルまたはエチル）またはＣ１−４アルコキシル（例えばメトキシ）を表す式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
Ｒ６が直鎖または分枝鎖状Ｃ１−６アルキレン鎖、特に直鎖または分枝鎖状Ｃ１−４アルキレン鎖、殊にメチレン、を表す式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
Ｒ２が水素を表す式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
Ｌ２がメチレンを表す式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
Ｙがカルボキシを表す式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
【００６９】
基
【化５５】
2004521868.tif 000033
のＲ６は、好ましくは、環の６位に結合していることができる。
【００７０】
基
【化５６】
2004521868.tif 000034
の窒素原子は、好ましくは、環の４´位に結合していることができる。
【００７１】
好ましい本発明の化合物群は、式中、
【化５７】
2004521868.tif 000035
が
【化５８】
2004521868.tif 000036
を表し；Ｒ３が場合により置換されていてもよいフェニル（特にオルト−トリル）であり；ＸがＯであり；Ｒ１２が水素、Ｃ１−４アルキル（例えばメチルまたはエチル）またはＣ１−４アルコキシ（例えばメトキシ）を表し；Ｒ６が直鎖または分枝鎖状Ｃ１−６アルキレン鎖（特にメチレン）であり；Ｒ２が水素であり；Ｌ２がメチレンであり；Ｙがカルボキシであり；基
【化５９】
2004521868.tif 000037
のＲ６が環の６位に結合しており；そして基
【化６０】
2004521868.tif 000038
の窒素原子が環の４′位に結合している、式（Ｉｂ）の化合物；および相応するＮ−オキシド、およびそのプロドラッグ；およびこのような化合物およびそのＮ−オキシドおよびプロドラッグの薬学的に許容できる塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００７２】
特定の本発明の化合物は、表１に示すフラグメント（Ａ１ないしＡ３６）のうちの１つのアシル炭素原子（Ｃ＊）を表２に示すフラグメント（Ｂ１ないしＢ４）のうちの１つの窒素原子（Ｎ＊）に結合させること、および表２に示すフラグメント（Ｂ１ないしＢ４）のうちの１つ中のフェニル環の炭素原子（Ｃ＊）を表３に描く酸性フラグメント（Ｃ１ないしＣ１０）のうちの１つの炭素原子（Ｃ＊）に結合させること、によって形成される化合物から選択される。
【００７３】
【表１】
2004521868.tif 000039
【００７４】
【表２】
2004521868.tif 000040
【００７５】
【表３】
2004521868.tif 000041
【００７６】
【表４】
2004521868.tif 000042
【００７７】
【表５】
2004521868.tif 000043
【００７８】
さらに別の特定の本発明の化合物は、表４に示すフラグメント（Ａ３７ないしＡ３９）のうちの１つのアシル炭素原子（Ｃ＊）を表２に示したフラグメント（Ｂ１ないしＢ４）のうちの１つの窒素原子（Ｎ＊）に結合させること、および表２に示したフラグメント（Ｂ１ないしＢ４）のうちの１つ中のフェニル環の炭素原子（Ｃ＊）を表３に描いた酸性フラグメント（Ｃ１ないしＣ１０）のうちの１つの炭素原子（Ｃ＊）に結合させること、によって形成される化合物から選択される。
【００７９】
【表６】
2004521868.tif 000044
【００８０】
特に好ましいフラグメント“Ａ”、“Ｂ”および“Ｃ”の例を以下に具体的に示す：
【表７】
2004521868.tif 000045
【００８１】
【表８】
2004521868.tif 000046
【００８２】
【表９】
2004521868.tif 000047
【００８３】
【表１０】
2004521868.tif 000048
【００８４】
【表１１】
2004521868.tif 000049
【００８５】
【表１２】
2004521868.tif 000050
【００８６】
【表１３】
2004521868.tif 000051
【００８７】
【表１４】
2004521868.tif 000052
【００８８】
こうして例えば、上記リストにおいてＡ１−Ｂ１−Ｃ３として表示された化合物は、グループ表１中のＡ１および表２中のＢ１および表３中のＣ３の組み合わせの生成物、すなわち
【化６１】
2004521868.tif 000053
であり、Ａ３８−Ｂ１−Ｃ３として表示された化合物は、グループ表４中のＡ３８および表２中のＢ１および表３中のＣ３の組み合わせの生成物、すなわち
【化６２】
2004521868.tif 000054
であり、そしてＡ３−Ｂ１−Ｃ７として表示された化合物は、グループ表１中のＡ３および表２中のＢ１および表３中のＣ７の組み合わせの生成物、すなわち
【化６３】
2004521868.tif 000055
である。
【００８９】
好ましい本発明の化合物は：
（１−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−シクロペンチル）−酢酸［Ａ１−Ｂ１−Ｃ３として表示された化合物］；
［１−｛４−［２−［３−メトキシ−４−［３−ｏ−トリル−ウレイド］−フェニル］−アセチルアミノ］−フェニル｝−シクロペンチル］−酢酸［Ａ３８−Ｂ１−Ｃ３として表示された化合物］；
（２−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−インダン−２−イル）−酢酸［Ａ１−Ｂ１− Ｃ５として表示された化合物］；
［２−（４−（２−（３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル）−アセチルアミノ）−フェニル）−インダン−２−イル］−酢酸［Ａ３８−Ｂ１−Ｃ５として表示された化合物］；
（４−（４−｛２−［４−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸［Ａ３−Ｂ１−Ｃ７として表示された化合物］；
（４−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸［Ａ１−Ｂ１−Ｃ７として表示された化合物］；
（１−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−インダン−１−イル）−酢酸［Ａ１−Ｂ１−Ｃ６として表示された化合物］；
【００９０】
（１−｛４−［２−［２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸［Ａ１−Ｂ１−Ｃ１として表示された化合物］；
（１−｛４−［２−［２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ］−フェニル｝−シクロブチル）−酢酸［Ａ１−Ｂ１−Ｃ２として表示された化合物］；
［１−｛４−［２−［４−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ］−フェニル｝−シクロペンチル］−酢酸［Ａ３−Ｂ１−Ｃ３として表示された化合物］；および
［１−｛４−［｛２−［３−メトキシ−４−［３−ｏ−トリル−ウレイド］−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ］−フェニル｝−シクロペンチル］−酢酸［Ａ３８−Ｂ４−Ｃ３として表示された化合物］
および相応するＮ−オキシド、およびそのプロドラッグ；およびこのような化合物およびそのＮ−オキシドおよびプロドラッグの薬学的に許容できる塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００９１】
本発明の化合物は、有用な薬理学的活性を示し、従って医薬組成物中に組み入れられ、そして特定の医学的障害に罹患している患者の治療に使用される。本発明はこの結果、さらに別の態様に従えば、治療に使用するための本発明の化合物および本発明の化合物を含有する組成物を提供する。
【００９２】
本発明の範囲内の化合物は、文献に記載された試験および本明細書中に後記するインビトロおよびインビボ手順に従えば、リガンドＶＣＡＭ−１のそのインテグリン受容体ＶＬＡ−４（α４β１）に対する相互作用を遮断し、これらの試験結果は、ヒトおよびその他の哺乳類における薬理学的活性と相関すると考えられる。こうしてさらに別の態様において、本発明は、α４β１で仲介される細胞接着の阻害剤の投与によって改善することができる状態に罹患しているかまたは罹患しやすい患者の治療の際に使用するための本発明の化合物および本発明の化合物を含有する組成物を提供する。例えば本発明の化合物は、炎症性疾患、例えば、関節炎、慢性関節リウマチおよび、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎および変形性関節炎のようなその他の関節炎状態を包含する関節炎症、の治療において有用である。さらに、本化合物は、急性滑膜炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎、大腸炎、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、心臓血管疾患、多発性硬化症、発作、喘息、乾癬、再狭窄、心筋炎、炎症性腸疾患および転移における黒色腫細胞分裂の治療において有用である。
【００９３】
本発明の治療法の特定の態様は、喘息の治療である。
本発明の治療法のもう１つの特定の態様は、関節炎症の治療である。
本発明の治療法のもう１つの特定の態様は、炎症性腸疾患の治療である。
【００９４】
本発明のさらに別の特徴に従えば、リガンドＶＣＡＭ−１のそのインテグリン受容体ＶＬＡ−４（α４β１）に対する相互作用の阻害剤の投与によって改善することができる状態、例えば本明細書中で前記したとおりの状態、に罹患しているかまたは罹患しやすいヒトまたは動物患者の治療法が提供され、この治療法は、有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する組成物の上記患者への投与を含む。“有効量”は、リガンドＶＣＡＭ−１のそのインテグリン受容体ＶＬＡ−４（α４β１）に対する相互作用を阻害し、その結果所望の治療効果を生じるのに有効な本発明の化合物の量を説明することを意味する。
【００９５】
本明細書中での治療への言及は、確立された状態の治療と同様に予防的治療を包含すると理解されるべきである。
本発明はまた、薬学的に許容できる担体または賦形剤と連合した少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬組成物をもその範囲内に包含する。
本発明の化合物は、いずれかの適当な手段によって投与することができる。実際には本発明の化合物は、一般に、非経口的に、局所的に、直腸内に、経口的にまたは、特に経口経路による、吸入によって、投与することができる。
【００９６】
本発明に従う組成物は、１種または２種以上の薬学的に許容できるアジュバントまたは賦形剤を使用して、常法に従って製造することができる。アジュバントは、なかんずく、希釈剤、無菌水性媒質および種々の無毒性有機溶媒を包含する。本組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水性液剤または懸濁液、注射用溶液、エリキシル剤またはシロップ剤の形で提供することができて、薬学的に許容できる製剤を得るために甘味料、着香料、着色剤、または安定剤を含む群から選択される１種または２種以上の薬剤を含有することができる。賦形剤の選択および賦形剤中の活性物質の含量は、一般に、活性化合物の溶解性および化学的特性、特定の投与様式および製薬実務において観察されるべき条項に従って決定される。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような賦形剤およびデンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような崩解剤ならびにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石のような滑沢剤を、錠剤を製造するために使用することができる。カプセル剤を製造するためには、ラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールを使用することが有利である。水性懸濁液を使用するときは、それらは、乳化剤または懸濁を促進する薬剤を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムまたはこれらの混合物類のような希釈剤もまた使用することができる。
【００９７】
非経口投与用には、植物油、例えばごま油、落花生油またはオリーブ油、または、水およびプロピレングリコールのような水性−有機溶液、オレイン酸エチルのような注射できる有機エステル、中の本発明に従う生成物のエマルジョン、懸濁液または溶液、ならびに本薬学的に許容できる塩の無菌水溶液を使用する。本発明に従う生成物の塩の溶液は、特に、筋肉内または皮下注射による投与のために有用である。また純粋な蒸留水中の塩の溶液をも含む水溶液は、そのｐＨを適当に調整すること、それらを適切に緩衝化させそして十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムを用いて等張にすること、およびそれらを加熱、照射または精密濾過によって滅菌することを条件として、静脈内投与用に使用することができる。
【００９８】
局所投与用には、本発明の化合物を含有するゲル（水またはアルコールを基剤とする）、クリームまたは軟膏を使用することができる。本発明の化合物はまた、経皮バリヤーを通した化合物の制御放出を可能とするパッチで適用するためのゲルまたはマトリックス基剤中に加えることもできる。
【００９９】
吸入による投与用には、本発明の化合物を、ネブライザーまたは懸濁液または溶液エーロゾル剤で使用するための適当な担体中に溶解させるかまたは懸濁させることができるか、または乾燥粉末吸入器中で使用するための適当な固体担体上に吸収させるかまたは吸着させることができる。
直腸内投与用の固体組成物としては、公知方法に従って製剤化され、少なくとも１種の本発明の化合物を含有する坐剤がある。
【０１００】
本発明の組成物中の活性成分のパーセンテージは、変動することができて、それが、適当な用量が得られるであろう比率を構成するであろうことが必要である。明らかに、いくつかの単位投与形をほぼ同時に投与することができる。使用する用量は、医師によって決定されるであろうが、それは、所望の治療効果、投与の経路および治療の期間、およびその患者の状態に依存する。成人においては、用量は、一般に、吸入によって１日当たり約０．００１ないし約５０、好ましくは約０．００１ないし約５、ｍｇ／ｋｇ体重、経口投与によって１日当たり約０．０１ないし約１００、好ましくは０．１ないし７０、特に０．５ないし１０、ｍｇ／ｋｇ体重、そして静脈内投与によって１日当たり約０．００１ないし約１０、好ましくは０．０１ないし１、ｍｇ／ｋｇ体重、である。各々の特定の場合に、用量は、年令、体重、一般的な健康状態およびその医薬の有効性に影響を与えることができるその他の特徴のような、治療される患者に特有の因子に従って決定されるであろう。
【０１０１】
本発明に従う化合物は、所望の治療効果を得るために必要なだけ頻繁に投与することができる。何人かの患者は、比較的高いかまたは比較的低い用量に迅速に反応することができ、はるかに弱い維持用量が適切であることがわかるであろう。その他の患者については、各特定患者の生理学的要求に従って、１日に１ないし４回の投与という率で長期治療をおこなうことが必要なこともある。一般に、本活性生成物は、１日に１ないし４回経口投与することができる。もちろん、何人かの患者にとっては、１日に１または２回までの投与を処方することが必要であろう。
【０１０２】
本発明の化合物は、公知方法（これは、以前に使用されたかまたは文献に記載された方法を意味する）、例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９中にＲ．Ｃ． Ｌａｒｏｃｋによって記載された方法、の適用または適応によって製造することができる。
【０１０３】
本明細書中で後に記載する反応においては、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれる場合には反応中のそれらの望ましくない関与を避けるために保護することが必要なこともある。通常の保護基を標準法に従って使用することができる。例えば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１中のＴ．Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓを参照されたい。
【０１０４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２および
【化６４】
2004521868.tif 000056
が、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＹがカルボキシである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２および
【化６５】
2004521868.tif 000057
が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＹが−ＣＯ２Ｒ１４基（ここでＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）である式（Ｉ）のエステルの加水分解によって製造することができる。この加水分解は、好都合には、約周囲温度から約還流温度までの温度でジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物の存在下においてアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、のような塩基を使用するアルカリ性加水分解によって実施することができる。エステルの加水分解はまた、約５０℃から約８０℃までの温度でジオキサンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒を使用して、水性／不活性有機溶媒混合物の存在下において塩酸のような無機酸を使用する酸加水分解によって実施することもできる。
【０１０５】
もう１つの例として、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２および
【化６６】
2004521868.tif 000058
が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＹがカルボキシである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２および
【化６７】
2004521868.tif 000059
が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＹが−ＣＯ２Ｒ１４基（ここでＲ１４は、ｔｅｒｔ−ブチルである）である式（Ｉ）のｔｅｒｔ−ブチルエステルのｔｅｒｔ−ブチル基を、標準的な反応条件、例えば約室温の温度でのトリフルオロ酢酸との反応、を使用して酸触媒によって除去することによって製造することができる。
【０１０６】
もう１つの例として、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２および
【化６８】
2004521868.tif 000060
が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＹがカルボキシである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２および
【化６９】
2004521868.tif 000061
が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＹが−ＣＯ２Ｒ１４基（ここでＲ１４は、ベンジルである）である式（Ｉ）の化合物の水素化によって製造することができる。この反応は、ギ酸アンモニウムおよび適当な金属触媒、例えば炭素のような不活性担体上に担持させたパラジウム、の存在下において、好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中、約還流温度の温度で、実施することができる。この反応は別法として、適当な金属触媒、例えば、場合により炭素のような不活性担体上に担持させていてもよい白金またはパラジウム、の存在下において、好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中で実施することができる。
【０１０７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２および
【化７０】
2004521868.tif 000062
が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ１が−Ｒ６−Ｒ７−結合［ここでＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ７は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−（ここでＲ８は、本明細書中で前に定義したとおりである）である］であり、そしてＹが−ＣＯ２Ｒ１４基（ここでＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）である式（Ｉ）のエステルは、式（ＩＩ）：
Ｒ１−Ｒ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ４          （ＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ４は、ヒドロキシ基またはハロゲン、好ましくは塩素、原子である）の化合物と式（ＩＩＩ）：
【化７１】
2004521868.tif 000063
［式中、Ｒ２、Ｒ８、Ｌ２および
【化７２】
2004521868.tif 000064
は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである］のアミンとの反応によって製造することができる。Ｘ４がヒドロキシ基であるとき、この反応は、標準的なペプチドカップリング手順、例えば室温でジメチルホルムアミド（またはテトラヒドロフラン）中でのヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下におけるカップリング、を使用して室温で実施することができる。Ｘ４がハロゲン原子であるとき、アシル化反応は、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中、約室温の温度で、ピリジンのような塩基の助けをかりて実施することができる。
【０１０８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２および
【化７３】
2004521868.tif 000065
が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ１が−Ｒ６−Ｒ７−結合［ここでＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ７は、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−（ここでＲ８は、本明細書中で前に定義したとおりである）である］であり、そしてＹが−ＣＯ２Ｒ１４基（ここでＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）である式（Ｉ）のエステルは、酸または酸ハロゲン化物をアミンとカップリングさせるための本明細書中で前記した手順を使用して、式（ＩＶ）：
Ｒ１−Ｒ６−ＮＨＲ８          （ＩＶ）
（式中、Ｒ１、Ｒ６およびＲ８は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を式（Ｖ）：
【化７４】
2004521868.tif 000066
［式中、Ｒ２、Ｌ２および
【化７５】
2004521868.tif 000067
は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルであり、そしてＸ５は、ヒドロキシ基またはハロゲン、好ましくは塩素、原子である］の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１０９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２および
【化７６】
2004521868.tif 000068
が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ１が−Ｒ６−Ｒ７−結合（ここでＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ７は、−Ｏ−である）であり、そしてＹが−ＣＯ２Ｒ１４基（ここでＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）である式（Ｉ）のエステルは、好ましくは乾燥エーテル性溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、中で、好ましくは室温またはその近辺で、アゾジカルボン酸ジエチルのようなアゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリフェニルホスフィンの存在下において、式（ＶＩ）：
Ｒ１−Ｒ６−ＯＨ          （ＶＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を式（ＶＩＩ）：
【化７７】
2004521868.tif 000069
［式中、Ｒ２、Ｌ２および
【化７８】
2004521868.tif 000070
は本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルであり、そしてＺ２は、Ｏである］の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１１０】
別法として、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２および
【化７９】
2004521868.tif 000071
が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ１が−Ｒ６−Ｒ７−結合（ここでＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ７は、−Ｏ−である）であり、そしてＹが−ＣＯ２Ｒ１４基（ここでＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）である式（Ｉ）のエステルは、標準的なアルキル化条件を使用して、式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ２、Ｌ２および
【化８０】
2004521868.tif 000072
は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルであり、そしてＺ２は、Ｏである］の化合物を式（ＶＩＩＩ）：
Ｒ１−Ｒ６−Ｘ６          （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ６は、ハロゲン、好ましくはブロモ、原子である）の適当な臭化アルキルでアルキル化することによって製造することができる。このアルキル化は、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、約０℃から約１００℃までの温度で、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、またはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、のような塩基の存在下において実施することができる。
【０１１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２および
【化８１】
2004521868.tif 000073
が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ１が−Ｒ６−Ｒ７−結合（ここでＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ７は、−Ｓ−である）であり、そしてＹが−ＣＯ２Ｒ１４基（ここでＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）である式（Ｉ）のエステルは、同様に、式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ２、Ｌ２および
【化８２】
2004521868.tif 000074
は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルであり、そしてＺ２は、Ｓである］の化合物をアルキル化することによって製造することができる。
【０１１２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２および
【化８３】
2004521868.tif 000075
が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ１が−Ｒ６−Ｒ７−結合［ここでＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ７は、−ＮＲ８−（ここでＲ８は、本明細書中で前に定義したとおりである）である］であり、そしてＹが−ＣＯ２Ｒ１４基（ここでＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）である式（Ｉ）のエステルは、同様に、式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２、Ｒ８、
Ｌ２および
【化８４】
2004521868.tif 000076
は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである］の化合物をアルキル化することによって製造することができる。
【０１１３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２および
【化８５】
2004521868.tif 000077
が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ１が−Ｒ６−Ｒ７−結合［ここでＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ７は、−Ｃ（＝Ｏ）−である］であり、そしてＹがカルボキシである式（Ｉ）の酸は、標準的な反応条件を使用して式（ＩＸ）：
Ｒ１−Ｒ６−ＣＯ２Ｒ１５          （ＩＸ）
（式中、Ｒ１およびＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ１５は、低級アルキルである）のエステルを、式（Ｘ）：
【化８６】
2004521868.tif 000078
［式中、Ｒ２、Ｌ２および
【化８７】
2004521868.tif 000079
は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ１６は、適当に保護されたカルボン酸基である］の化合物とマグネシウムとの反応から誘導されるグリニャール試薬と反応させ、続いてカルボン酸保護基を除去することによって製造することができる。
【０１１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２および
【化８８】
2004521868.tif 000080
が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ１が−Ｒ６−Ｒ７−結合［ここでＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ７は、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ここでＲ８は、本明細書中で前に定義したとおりである）である］であり、そしてＹが−ＣＯ２Ｒ１４基（ここでＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）である式（Ｉ）のエステルは、式（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ６およびＲ８は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を式（ＸＩ）：
【化８９】
2004521868.tif 000081
［式中、Ｒ２、Ｌ２および
【化９０】
2004521868.tif 000082
は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）のイソシアネートと反応させることによって製造することができる。好ましくはこの反応は、好ましくは例えばジクロロメタンのような溶媒中で、約室温の温度で、第三級アミン、例えばトリエチルアミン、のような塩基の助けをかりて実施する。
【０１１５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２および
【化９１】
2004521868.tif 000083
が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ１が−Ｒ６−Ｒ７−結合［ここでＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ７は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−（ここでＲ８は、本明細書中で前に定義したとおりである）である］であり、そしてＹが−ＣＯ２Ｒ１４基（ここでＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）である式（Ｉ）のエステルは、同様に、式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２、Ｒ８、Ｌ２および
【化９２】
2004521868.tif 000084
は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである］のアミンを式（ＸＩＩ）：
Ｒ１−Ｒ６−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ        （ＸＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２および
【化９３】
2004521868.tif 000085
が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ１が−Ｒ６−Ｒ７−結合［ここでＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ７は、−ＳＯ２−ＮＲ８−（ここでＲ８は、本明細書中で前に定義したとおりである）である］であり、そしてＹが−ＣＯ２Ｒ１４基（ここでＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）である式（Ｉ）のエステルは、式（ＸＩＩＩ）：
Ｒ１−Ｒ６−ＳＯ２Ｃｌ        （ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２、Ｒ８、Ｌ２および
【化９４】
2004521868.tif 000086
は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである］のアミンと反応させることによって製造することができる。好ましくはこの反応は、好ましくは例えばテトラヒドロフランのような溶媒中で約室温の温度で、第三級アミン、例えばトリエチルアミン、のような塩基の助けをかりて実施する。
【０１１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２および
【化９５】
2004521868.tif 000087
が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ１が−Ｒ６−Ｒ７−結合［ここでＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ７は、−ＮＲ８−ＳＯ２−（ここでＲ８は、本明細書中で前に定義したとおりである）である］であり、そしてＹが−ＣＯ２Ｒ１４基（ここでＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）である式（Ｉ）のエステルは、同様に、式（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ６およびＲ８は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を式（ＸＩＶ）：
【化９６】
2004521868.tif 000088
［式中、Ｒ２、Ｌ２および
【化９７】
2004521868.tif 000089
は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである］の塩化スルホニルと反応させることによって製造することができる。
【０１１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２および
【化９８】
2004521868.tif 000090
が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ１が−Ｒ６−Ｒ７−結合［ここでＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ７は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である］であり、そしてＹが−ＣＯ２Ｒ１４基（ここでＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）である式（Ｉ）のエステルは、式（ＶＩ）（式中、Ｒ１およびＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を式（Ｖ）［式中、Ｒ２、Ｌ２および
【化９９】
2004521868.tif 000091
は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルであり、そしてＸ５は、塩素原子である］の化合物を用いてＯ−アシル化することによって製造することができる。この反応は、標準的なＯ−アシル化条件、例えば約０℃から約室温までの温度での例えばトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下における反応、を使用して実施することができる。
【０１１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２および
【化１００】
2004521868.tif 000092
が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ１が−Ｒ６−Ｒ７−結合［ここでＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ７は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である］であり、そしてＹが−ＣＯ２Ｒ１４基（ここでＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）である式（Ｉ）のエステルは、同様に、式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ２、Ｌ２および
【化１０１】
2004521868.tif 000093
は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルであり、そしてＺ２は、Ｏである］の化合物を式（ＩＩ）（式中、Ｒ１およびＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ４は、塩素原子である）の化合物を用いてＯ−アシル化することによって製造することができる。
【０１２０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２および
【化１０２】
2004521868.tif 000094
が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ１が−Ｒ６−Ｒ７−結合［ここでＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ７は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である］であり、そしてＹが−ＣＯ２Ｒ１４基（ここでＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）である式（Ｉ）のエステルは、式（ＶＩ）（式中、Ｒ１およびＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を式（ＸＩ）［式中、Ｒ２、Ｌ２および
【化１０３】
2004521868.tif 000095
は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである］のイソシアネートと反応させることによって製造することができる。好ましくはこの反応は、好ましくは例えばジクロロメタンのような溶媒中で、約室温の温度で、第三級アミン、例えばトリエチルアミン、のような塩基の助けをかりて実施する。
【０１２１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２および
【化１０４】
2004521868.tif 000096
が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ１が−Ｒ６−Ｒ７−結合［ここでＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ７は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である］であり、そしてＹが−ＣＯ２Ｒ１４基（ここでＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）である式（Ｉ）のエステルは、同様に、式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ１およびＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりである）のイソシアネートを式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ２、Ｌ２および
【化１０５】
2004521868.tif 000097
は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルであり、そしてＺ２は、Ｏである］の化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１２２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２および
【化１０６】
2004521868.tif 000098
が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｌ１が−Ｒ６−Ｒ７−結合［ここでＲ６は、直鎖または分枝鎖状Ｃ２−６アルキレン鎖（ここで炭素−炭素二重結合は、フェニル環に直接結合している）であり、そしてＲ７は、直接結合である］であり、そしてＹが−ＣＯ２Ｒ１４基（ここでＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである）である式（Ｉ）のエステルは、標準的なウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）［またはホーナー（Ｈｏｒｎｅｒ）−ワズワース（Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ）−エモンス（Ｅｍｍｏｎｓ）］カップリング手順（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ第１１巻、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｂａｓｅｄ Ｏｎ Ｎａｍｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｕｎｎａｍｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、編者、Ｊ．Ｅ． ＢａｌｄｗｉｎおよびＰ．Ｄ． Ｍａｇｎｕｓ、第１８１および４２１ページに記載された手順）を用いて、式（ＸＶ）：
【化１０７】
2004521868.tif 000099
［式中、Ｒ２、Ｌ２および
【化１０８】
2004521868.tif 000100
は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ１４は、アルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである］の化合物を式（ＸＶＩ）：
Ｒ１−Ｒ１７−Ｘ８          （ＸＶＩ）
｛式中、Ｒ１は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ１７は、直鎖または分枝鎖状Ｃ１−５アルキレン鎖であり、そしてＸ８は、＝ＰＰｈ３＋Ｂｒ−［または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＥｔ）２］である｝の適当なホスホラン（またはホスホン酸エステル）と反応させることによって製造することができる。
【０１２３】
本発明のさらに別の特徴に従えば、本発明の化合物は、本発明の他の化合物の相互変換によって製造することができる。
例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２および
【化１０９】
2004521868.tif 000101
が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＹが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＯＨである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２および
【化１１０】
2004521868.tif 000102
が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＹがカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で約室温の温度でトリエチルアミンの存在下においてカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、で処理するような標準的なペプチドカップリング手順を使用して、ヒドロキシルアミンと反応させることによって製造することができる。このカップリングはまた、ジクロロメタン中、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを使用して実施することもできる。この製法はまた、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン、Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−ヒドロキシルアミン、またはＯ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミンのようなＯ−保護されたヒドロキシルアミンを使用し、続いて酸で処理することによって実施することもできる。
【０１２４】
相互変換法のもう１つの例として、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ２、
【化１１１】
2004521868.tif 000103
およびＹが本明細書中で前記したとおりであり、そしてＬ１が−Ｒ６−Ｒ７−結合（ここでＲ６は、直鎖または分枝鎖状Ｃ２−６アルキレン鎖であり、そしてＲ７は、直接結合である）である式（Ｉ）の化合物は、同様に、Ｌ１が−Ｒ６−Ｒ７−結合（ここでＲ６は、直鎖または分枝鎖状Ｃ２−６アルケニレン鎖であり、そしてＲ７は、直接結合である）である相応する式（Ｉ）の化合物の水素化によって製造することができる。
【０１２５】
相互変換法のもう１つの例として、ヘテロ原子が窒素原子である複素環基を含んでいる本発明の化合物は、酸化してその相応するＮ−オキシドにすることができる。この酸化は、好都合には、好ましくは室温以上、例えば温度約６０〜９０℃、で過酸化水素と有機酸、例えば酢酸、との混合物と反応させることによって実施することができる。別法として、この酸化は、クロロホルムまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中で約室温から還流温度までの温度、好ましくは高温、で過酸、例えば過酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸、と反応させることによって実施することができる。この酸化は、別法として、室温ないし約６０℃の温度でタングステン酸ナトリウムの存在下において過酸化水素と反応させることによって実施することができる。
【０１２６】
本発明の化合物が不斉中心を含むことができることは、認められるであろう。これらの不斉中心は、独立してＲまたはＳ配置のいずれかであることができる。本発明の特定の化合物がまた幾何異性を示すこともできることは、当業者には明らかであろう。本発明が、本明細書中で上記した式（Ｉ）の化合物の個々の幾何異性体および立体異性体およびラセミ混合物を包含するその混合物を包含することは、理解されるべきである。このような異性体は、公知方法、例えばクロマトグラフィー技術および再結晶技術、の適用または適応によってそれらの混合物から分離することができるか、またはそれらは、それらの中間体の適当な異性体から別々に製造される。
【０１２７】
本発明のさらに別の特徴に従えば、本発明の化合物の酸付加塩は、公知方法の適用または適応による遊離塩基と適当な酸との反応によって製造することができる。例えば本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基を、適当な酸を含有する水またはアルコール水溶液またはその他の適当な溶媒に溶解させ、そしてこの溶液を蒸発させることによって塩を単離することによるか、または遊離塩基と酸とを有機溶媒中で反応させる（この場合には、塩は、直接分離するかまたは溶液の濃縮によって得ることができる）ことによるかのいずれかで製造することができる。
【０１２８】
本発明の化合物の酸付加塩は、公知方法の適用または適応によってその塩から再生させることができる。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ、例えば重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水、で処理することによってその酸付加塩から再生させることができる。
本発明の化合物は、公知方法の適用または適応によってその塩基付加塩から再生させることができる。例えば、本発明の親化合物は、酸、例えば塩酸、で処理することによってその塩基付加塩から再生させることができる。
【０１２９】
本発明の化合物は、好都合には、本発明の工程中に、溶媒和物（例えば水和物）として製造し、または形成させることができる。本発明の化合物の水和物は、好都合には、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用する水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって製造することができる。
【０１３０】
本発明のさらに別の特徴に従えば、本発明の化合物の塩基付加塩は、公知方法の適用または適応による遊離酸と適当な塩基との反応によって製造することができる。例えば本発明の化合物の塩基付加塩は、遊離酸を、適当な塩基を含有する水またはアルコール水溶液またはその他の適当な溶媒に溶解させ、そしてこの溶液を蒸発させることによって塩を単離することによるか、または遊離酸と塩基とを有機溶媒中で反応させる（この場合には、塩は、直接分離するかまたは溶液の濃縮によって得ることができる）ことによるかのいずれかで製造することができる。
【０１３１】
出発物質および中間体は、公知方法の適用または適応、例えば参考例に記載するとおりの方法またはそれらの明白な化学的均等法、によって製造することができる。
【０１３２】
Ｒ１がＲ３Ｚ１−Ｈｅｔ−［ここでＲ３は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｚ１は、ＮＨであり、そしてＨｅｔは、
【化１１２】
2004521868.tif 000104
（ここでＲ１２は、本明細書中で前に定義したとおりである）である］であり、Ｒ６が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ４がヒドロキシである式（ＩＩ）の酸は、式（ＸＶＩＩ）：
【化１１３】
2004521868.tif 000105
（式中、Ｒ６およびＲ１２は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ１８は、低級アルキルであり、そしてＸは、Ｏである）の化合物をエタノール中、室温で式Ｒ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させ、続いてエタノール中、約室温から約還流温度までの温度でジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドのようなカルボジイミドと反応させ、そしてその後標準条件、例えば本明細書中で前記した条件、を用いて加水分解することによって製造することができる。
【０１３３】
Ｒ１がＲ３Ｚ１−Ｈｅｔ−［ここでＲ３は、本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｚ１は、ＮＨであり、そしてＨｅｔは、
【化１１４】
2004521868.tif 000106
（ここでＲ１２は、本明細書中で前に定義したとおりである）である］であり、Ｒ６が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ４がヒドロキシである式（ＩＩ）の酸は、同様に、式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ６、Ｒ１８およびＲ１２は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸは、ＮＨである）の化合物から製造することができる。
【０１３４】
Ｒ１２が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ６がアルキレン鎖であり、ＸがＯであり、そしてＲ１８が低級アルキルである一般式（ＸＶＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＶＩＩＩ）：
【化１１５】
2004521868.tif 000107
（式中、Ｒ１２およびＲ６は、本明細書中で前に定義したとおりであり、ＸはＯであり、そしてＲ１８は、低級アルキルである）の化合物の還元によって製造することができる。この還元は、本明細書中で前記した方法のような標準法、例えばパラジウムの存在下における水素化、を使用して実施することができる。
【０１３５】
Ｒ６およびＲ１２が本明細書中で前に定義したとおりであり、ＸがＯであり、そしてＲ１８が低級アルキルである一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）：
【化１１６】
2004521868.tif 000108
（式中、Ｒ６およびＲ１２は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸはＯである）の化合物を本明細書中で前記したとおりの標準法、例えば鉱酸、例えば濃硫酸、の存在における低級アルキルアルコール（例えばメタノール）との反応、を使用してエステル化することによって製造することができる。
【０１３６】
Ｒ６およびＲ１２が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸがＯである式（ＸＩＸ）の化合物はまた、式（ＸＸ）：
【化１１７】
2004521868.tif 000109
（式中、Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１８は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ１９は、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルのような適当な保護基である）の化合物を約室温の温度で水酸化リチウムのような塩基と反応させることによって製造することもできる。
【０１３７】
Ｒ６およびＲ１２が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸがＯである一般式（ＸＩＸ）の化合物はまた、一般式（ＸＸＩ）：
【化１１８】
2004521868.tif 000110
（式中、Ｒ６およびＲ１２は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を約室温の温度でピリジン塩酸塩と反応させることによって製造することもできる。
【０１３８】
Ｒ６、Ｒ１８が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ１２がニトロ基に隣接する環の位置に結合した低級アルキル基であり、そしてＲ１９がアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルのような適当な保護基である式（ＸＸ）の化合物は、
式（ＸＸＩＩ）：
【化１１９】
2004521868.tif 000111
（式中、Ｒ６、Ｒ１８は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ１９は、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルのような適当な保護基である）の化合物をテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、温度約−１５℃で塩化メチルマグネシウムのようなハロゲン化低級アルキルマグネシウムと反応させることによって製造することができる。
【０１３９】
Ｒ６およびＲ１２が本明細書中で前に定義したとおりである一般式（ＸＸＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＩＩＩ）：
【化１２０】
2004521868.tif 000112
（式中、Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１８は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物をナトリウムメトキシドで処理し、続いて標準条件、例えば本明細書中で前記した条件、を使用してエステルを加水分解することによって製造することができる。
【０１４０】
Ｒ６が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ１２がニトロ基に隣接する環の位置に結合しているメトキシ基である一般式（ＸＸＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＩＶ）：
【化１２１】
2004521868.tif 000113
（式中、Ｒ６およびＲ１８は、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物をナトリウムメトキシドで処理し、続いて標準条件、例えば本明細書中で前記した条件、を使用してエステルを加水分解することによって製造することができる。
【０１４１】
Ｒ１およびＲ６が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ４が塩素原子である式（ＩＩ）の酸塩化物は、Ｒ１およびＲ６が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ４がヒドロキシである相応する式（ＩＩ）の酸から、酸の酸塩化物への変換のための標準的な手順の適用によって、例えば塩化オキサリルとの反応によって、製造することができる。
【０１４２】
Ｒ２、Ｒ１４、Ｌ２および
【化１２２】
2004521868.tif 000114
が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ８が水素である式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＶ）：
【化１２３】
2004521868.tif 000115
［式中、Ｒ２、Ｒ１４、Ｌ２および
【化１２４】
2004521868.tif 000116
は、本明細書中で前に定義したとおりである］の相応するニトロ化合物の還元によって製造することができる。この還元は、エタノール水溶液中、約還流温度の温度で鉄粉末および塩化アンモニウムを使用して実施することができる。この還元はまた、標準条件、例えば本明細書中で前記した条件、を使用する水素化によって実施することもできる。
【０１４３】
Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１８が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸがＮＨである式（ＸＶＩＩ）の化合物は、同様に、相応するニトロ−アミノ化合物またはジニトロ化合物の還元によって製造することができる。
【０１４４】
Ｒ２、Ｒ１４、Ｌ２および
【化１２５】
2004521868.tif 000117
が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ８が水素である式（ＩＩＩ）の化合物、すなわち式（ＩＩＩａ）の化合物、はまた、スキーム１に示すようにして製造することもできる。
【０１４５】
【化１２６】
2004521868.tif 000118
【０１４６】
例えば、Ｒ２、Ｒ１４、Ｌ２および
【化１２７】
2004521868.tif 000119
が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ８がハロゲン、好ましくは塩素、原子である式（ＸＸＶＩ）の化合物を工程１で、トルエンのような不活性溶媒中、温度約８０℃で２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびナトリウムｔ−ブトキシドの存在下においてジフェニルメチルアミンと反応させることができる。次に、得られるＲ２、Ｒ１４、Ｌ２および
【化１２８】
2004521868.tif 000120
が本明細書中で前に定義したとおりである式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を工程２で、水の存在下において約室温ないし約５０℃の温度でトリフルオロ酢酸と反応させることができる。この手順は、特に、Ｒ２、Ｌ２が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ１４がアルキルであり、そしてＲ８が水素であり、そして
【化１２９】
2004521868.tif 000121
が
【化１３０】
2004521868.tif 000122
である式（ＩＩＩ）の化合物の製造に適している。
【０１４７】
Ｒ２、Ｒ１４、Ｌ２、Ｘ８および
【化１３１】
2004521868.tif 000123
が本明細書中で前に定義したとおりである式（ＸＸＶＩ）のエステルは、式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【化１３２】
2004521868.tif 000124
［式中、Ｒ２、Ｌ２、Ｘ８および
【化１３３】
2004521868.tif 000125
は、本明細書中で前に定義したとおりである］の酸を標準的なエステル化手順、例えば塩化水素または硫酸のような酸触媒の存在下における低級アルキルアルコール（例えばメタノール）との反応、を使用してエステル化することによって製造することができる。
【０１４８】
Ｒ１およびＲ６が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ１５が低級アルキルである式（ＩＸ）のエステルは、同様に、相応する式（ＩＩ）の酸から製造することができる。
【０１４９】
Ｒ２および
【化１３４】
2004521868.tif 000126
が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｘ８がクロロであり、そしてＬ２がメチレンである式（ＸＸＶＩＩＩ）の酸、すなわち式（ＸＸＶＩＩＩａ）の化合物は、スキーム２に示すようにして製造することができる。
【０１５０】
【化１３５】
2004521868.tif 000127
【０１５１】
例えば、
【化１３６】
2004521868.tif 000128
が本明細書中で前に定義したとおりである式（ＸＸＩＸ）の化合物を工程１で、トルエンのような不活性溶媒中、約還流温度の温度で酢酸アンモニウム、酢酸およびピペリジンの存在下においてシアノ酢酸エチルと反応させることができる。次に、得られる
【化１３７】
2004521868.tif 000129
が本明細書中で前に定義したとおりである式（ＸＸＸ）の化合物を工程２で、ジエチルエーテルのような不活性溶媒中、約室温の温度で式（ＸＸＸＩＩ）：
【化１３８】
2004521868.tif 000130
（式中、Ｒ２は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ９は、ブロモまたはヨードである）のグリニャールと反応させることができる。得られるＲ２および
【化１３９】
2004521868.tif 000131
が本明細書中で前に定義したとおりである式（ＸＸＸＩ）の化合物を、次に工程３で、エチレングリコール中、温度約１５０℃で水酸化カリウム水溶液で処理することができる。この方法は、特に、Ｒ２が水素であり、そして
【化１４０】
2004521868.tif 000132
が
【化１４１】
2004521868.tif 000133
である式（ＸＸＶＩＩＩａ）の化合物の製造に適している。
【０１５２】
Ｒ２、Ｒ１４およびＬ２が本明細書中で前に定義したとおりであり、そして
【化１４２】
2004521868.tif 000134
が
【化１４３】
2004521868.tif 000135
である式（ＩＩＩａ）の化合物、すなわち式（ＩＩＩｂ）の化合物、は、スキーム３に示すようにして製造することができる。
【０１５３】
【化１４４】
2004521868.tif 000136
【０１５４】
例えば、Ｒ２が本明細書中で前に定義したとおりである一般式（ＸＸＸＩＩＩ）のアミノフェニル−酢酸中のアミノ基を工程１で、標準的な反応手順を使用して、アセチルのような適当な保護基で保護することができる。次に、得られるＲ２およびＲ２０が本明細書中で前に定義したとおりである一般式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を工程２で、トリエチルアミンおよび無水酢酸の存在下において温度約７０℃で無水フタル酸と反応させることができる。その後、得られるＲ２およびＲ２０が本明細書中で前記したとおりである一般式（ＸＸＸＶ）のインダン−１，３−ジオンを工程３で、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドと反応させ、続いて得られるアニオンを、ヨウ化ナトリウムの存在下において温度約１００℃で式（ＸＸＸＩＸ）：
Ｃｌ−Ｌ２−ＣＯ２Ｒ１４        （ＸＸＸＩＸ）
（式中、Ｒ１４およびＬ２は、本明細書中で前に定義したとおりである）のクロロアルカン酸エチルエステルで処理することができる。次に、得られるＲ２、Ｒ１４、Ｒ２０およびＬ２が本明細書中で前に定義したとおりである式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を工程４で、無水エタノール中、約室温の温度で水素化ホウ素ナトリウムで還元することができる。次に得られるＲ２、Ｒ１４、Ｒ２０およびＬ２が本明細書中で前に定義したとおりである式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を工程５で、酢酸中、温度約５０℃でパラジウム黒の存在においてさらに水素化することができる。その後この還元された、Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ２０およびＬ２が本明細書中で前に定義したとおりである式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を工程６で、標準的な反応条件を使用して脱保護して、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を供給することができる。この手順は、特に、Ｌ２がメチレンである式（ＩＩＩｂ）の化合物の製造のために適している。
【０１５５】
Ｒ１およびＲ６が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ８が水素である式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ１およびＲ６が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ６がブロモである式（ＶＩＩＩ）の化合物をジメチルホルムアミド中でフタルイミドカリウム塩と反応させ、続いてエタノール中でヒドラジン水和物と反応させる（例えばＯ． Ｄｉｏｕｆ外、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９５、４１、第１２１９−１２３３ページによって記載された条件を用いる）ことによって製造することができる。
【０１５６】
Ｒ１およびＲ６が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ８がメチルである式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ１およびＲ６が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ８が水素である相応する式（ＩＶ）の化合物をギ酸酢酸混成無水物で処理し、続いてＬ．Ｇ． Ｈｕｍｂｅｒ外、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９７１、１４、第９８２ページによって記載された手順に従って水素化アルミニウムリチウムで還元することによって製造することができる。
【０１５７】
Ｒ１が本明細書中で前記したとおりであり、そしてＲ６がメチレンである式（ＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＸ）：
Ｒ１−ＣＯ２Ｒ２１          （ＸＸＸＸ）
（式中、Ｒ１は、本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ２１は、アルキルである）のエステルの還元によって製造することができる。この還元は、好都合には、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で温度約−７８℃ないし約室温でジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて実施することができる。この還元はまた、エーテル、例えばジエチルエーテル、のような不活性溶媒中で約室温から約還流温度までの温度で水素化アルミニウムリチウムを用いて実施することもできる。
【０１５８】
Ｒ１、Ｒ６がアルキレン鎖であり、そしてＸ６がブロモである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｒ１が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ６がアルキレン鎖である式（ＶＩ）の化合物を、四塩化炭素のような不活性溶媒中で約室温の温度で三臭化リンと反応させることによって製造することができる。
Ｒ１およびＲ６が本明細書中で前に定義したとおりである式（ＸＩＩ）の化合物は、Ｒ１およびＲ６が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＲ８が水素である式（ＩＶ）の化合物から、アミンのイソシアネートへの変換のための標準的な反応条件に従ってホスゲンを用いて製造することができる。
【０１５９】
Ｒ１およびＲ６が本明細書中で前に定義したとおりである式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｒ１およびＲ６が本明細書中で前に定義したとおりであり、そしてＸ６が臭素原子である式（ＶＩＩＩ）の化合物を、Ｐ．Ｎ． ＣｕｌｓｈａｗおよびＪ．Ｃ． Ｗａｌｔｏｎ、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ ＩＩ、１９９１、８、第１２０１−１２０８ページによって記載された手順に従って、亜硫酸ナトリウムと、次に三塩化リンと反応させることによって製造することができる。
【０１６０】
Ｒ１が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ１７が直鎖または分枝鎖状Ｃ１−５アルキレン鎖であり、そしてＸ８が＝ＰＰｈ３＋Ｂｒ−である式（ＸＶＩ）の化合物は、Ｒ１が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ６が直鎖または分枝鎖状Ｃ１−５アルキレン鎖であり、そしてＸ６が臭素原子である式（ＶＩＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中で約室温から約溶媒の還流温度までの温度でトリフェニルホスフィンと反応させることによって製造することができる。
【０１６１】
Ｒ２および
【化１４５】
2004521868.tif 000137
が本明細書中で前に定義したとおりであり、Ｒ１４がアルキルであり、そしてＬ２がメチレンである式（ＸＸＶ）の化合物は、式（ＸＸＸＸＩ）：
【化１４６】
2004521868.tif 000138
［式中、Ｒ２および
【化１４７】
2004521868.tif 000139
は、本明細書中で前に定義したとおりである］の化合物を、（ｉ）アセトニトリルのような不活性溶媒中で温度約０℃でトリメチルシリルジアゾメタンで、次に（ｉｉ）トリエチルアミンの存在下において還流温度で安息香酸銀および式Ｒ１４−ＯＨのアルキルアルコールで、処理することによって製造することができる。この手順は、特に、
【化１４８】
2004521868.tif 000140
が
【化１４９】
2004521868.tif 000141
であり、そしてＲ１４がｔｅｒｔ−ブチルである式（ＸＸＸＸＩ）の化合物の製造のために適している。
【０１６２】
本発明をさらに例示するが、本発明は、以下の具体的な実施例および参考例によって限定されない。
保持時間（ＲＴ）の決定のための高速液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ−ＭＳ）条件は、下記のとおりであった：３ミクロン ルナ（Ｌｕｎａ）Ｃ１８（２）ＨＰＬＣカラム（３０ｍｍ×４．６ｍｍ）、移動相勾配として（Ａ）０．１％のギ酸を含有する水と（Ｂ）０．１％のギ酸を含有するアセトニトリルとの混合物：０．００分、９５％Ａ：５％Ｂ；０．５０分、９５％Ａ：５％Ｂ；４．５０分、５％Ａ：９５％Ｂ；５．００分、５％Ａ：９５％Ｂ；５．５０分、９５％Ａ：５％Ｂ；質量分析計へのほぼ２００μｌ／分のスプリットをともなって流量２ｍｌ／分；注入容積１０〜４０μｌ；インラインダイオード・アレイ（Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ）（２２０〜４５０ｎｍ）、インライン蒸発光散乱（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）（ＥＬＳ）検出ＥＬＳ−温度５０℃、ゲイン８−１．８２ｍｌ／分；ソース温度１５０℃；を用いる勾配溶離条件下で操作。
化合物は、オートノム・スタンダード（Ａｕｔｏｎｏｍ Ｓｔａｎｄａｒｄ）、バージョン（Ｖｅｒｓｉｏｎ）２．２を用いて命名した。
【０１６３】
実施例１
（１−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−シクロペンチル）−酢酸
【化１５０】
2004521868.tif 000142
トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）とジクロロメタン（２．２５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）との混合物中の［１−｛４−［２−［２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ］−フェニル｝−シクロペンチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［０．３６ｇ、参考例１（ａ）］の溶液を室温で１．５時間攪拌した。得られた青緑色の溶液を蒸発させ、残留物をトルエンで後処理して（ｃｈａｓｅｄ）、琥珀色ガム状物を得て、これをアセトニトリルと水との混合物から再結晶させて、標題化合物（０．２５ｇ）をオフホワイト固体として得た、融点１２３〜１２６℃。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．５１分、ＭＳ（ＥＳ＋）：５０６．６（Ｍ＋Ｎａ）＋、４８４．６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳ−）：４８２．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６４】
実施例２
［１−｛４−［２−［３−メトキシ−４−［３−ｏ−トリル−ウレイド］−フェニル］−アセチルアミノ］−フェニル｝−シクロペンチル］−酢酸
【化１５１】
2004521868.tif 000143
トリフルオロ酢酸（７．５ｍＬ）とジクロロメタン（１．５ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合物中の［１−｛４−［２−［３−メトキシ−４−［３−ｏ−トリル−ウレイド］−フェニル］−アセチルアミノ］−フェニル｝−シクロペンチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９ｇ、参考例８）の溶液を室温で１．５時間攪拌した後、蒸発させた。残留物をトルエンで後処理して、緑色のガラスを得て、これを分取ＨＰＬＣ［移動相として０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有するメタノールおよび０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する水を使用するハイパープレップ（ＨｙｐｅｒＰｒｅｐ）ＨＳ Ｃ−１８シリカカラム］にかけて、標題化合物（０．０５ｇ）を白色固体として得た、融点２２３〜２２６℃。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．５１分、ＭＳ（ＥＳ＋）：５３８（Ｍ＋Ｎａ＋）、５１６（Ｍ＋Ｈ）＋、５５４（Ｍ＋Ｋ）＋；ＭＳ（ＥＳ−）：５１４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６５】
実施例３
（２−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−インダン−２−イル）−酢酸
【化１５２】
2004521868.tif 000144
エタノール（１０ｍＬ）中の（２−（４−（２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ）−フェニル）−インダン−２−イル）−酢酸エチルエステル［０．２９７ｇ、参考例９（ａ）］の溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１．６１ｍＬ、１Ｎ）で処理して、混合物を６時間還流温度に加熱した後、室温に一晩放置してから、蒸発させた。残留物を水（３０ｍＬ）で処理して、得られた混合物を、塩酸（１Ｎ）の添加によってｐＨ１まで酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後蒸発させた。残留物を熱アセトニトリルに溶解させ、溶液を木炭で処理した後、濾過した。濾液を蒸発させて、標題化合物（０．０７ｇ）を薄茶色固体として得た。
【０１６６】
実施例４
［２−（４−（２−（３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル）−アセチルアミノ）−フェニル）−インダン−２−イル］−酢酸
【化１５３】
2004521868.tif 000145
エタノール（１０ｍＬ）中の［２−（４−（２−（３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル）−アセチルアミノ）−フェニル）−インダン−２−イル］−酢酸エチルエステル（０．０６ｇ、参考例１６）の溶液を水酸化ナトリウム水溶液（３００μＬ、１Ｎ）で処理して、混合物を８時間還流温度に加熱した後、室温に一晩放置してから、蒸発させた。残留物を水（２０ｍＬ）で処理して、混合物を、溶解を助けるために温めた。この溶液を、塩酸（１Ｎ）の添加によってｐＨ１まで酸性化すると、このとき沈殿が形成された。混合物を０℃に３０分間保持した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後蒸発させた。残留した白色固体をクロマトグラフ［５０％のアセトニトリルおよび水、１ｍＬ／分を使用する勾配ＨＰＬＣ］にかけて、標題化合物（０．０３ｇ）を白色固体として得た。
【０１６７】
実施例５
（４−（４−｛２−［４−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸
【化１５４】
2004521868.tif 000146
脱気したエタノール（３０ｍＬ）中の（４−（４−｛２−［４−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸メチルエステル［０．１７８ｇ、参考例１７（ａ）］の溶液を水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ、１Ｎ）で処理して、混合物を６時間、窒素下、還流温度で撹拌した。得られた赤色溶液を蒸発させて、残留物を、最初にアセトニトリルと水とトリフルオロ酢酸との混合物（２５：７５：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶離し、そして次に１％アセトニトリル／分勾配で溶離するハイパージル・エリート（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｅｌｉｔｅ）Ｃ１８カラム上の分取ＨＰＬＣにかけて、標題化合物（０．０５２ｇ）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．３０分、ＭＳ（ＥＳ＋）：５１４．０６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳ−）：５１２．０８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６８】
実施例６
（４−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸
【化１５５】
2004521868.tif 000147
エタノール（２５ｍＬ）中の（４−（４−｛２−［２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸メチルエステル［０．２ｇ、参考例１７（ｂ）］の溶液を水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ、１Ｎ）で処理して、混合物をアルゴン下、還流温度で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水（２５ｍＬ）に溶解させた。この溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した後、塩酸（３ｍＬ、１Ｎ）の添加によってｐＨ１まで酸性化した。得られた沈殿を濾過した後、水（５ｍＬ）で４回洗浄してから、高真空下６０℃で乾燥させて、標題化合物（０．１ｇ）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．１０分、ＭＳ（ＥＳ＋）：５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例７
（１−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−インダン−１−イル）−酢酸
【化１５６】
2004521868.tif 000148
エタノール（５ｍＬ）中の（１−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステル［０．０２８ｇ、参考例９（ｂ）］の溶液を水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ、１Ｎ）で処理して、混合物を２．５時間還流温度に加熱した。次に混合物をさらに別の水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ、１Ｎ）のアリコートで処理して、還流温度での加熱をさらに１時間続けた。反応混合物を約２ｍＬまで濃縮してから、水（１２ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、撹拌しながら塩酸（１．７５ｍＬ、１Ｎ）を添加することによってｐＨ１まで酸性化すると、そのとき固体が析出した。混合物を氷冷してから、濾過した。固体を水（３ｍＬ）で３回洗浄した後、真空下６０℃で乾燥させて、標題化合物（０．０１７ｇ）を淡黄茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．６９分、ＭＳ（ＥＳ＋）：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
実施例８
（１−｛４−［２−［２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【化１５７】
2004521868.tif 000149
（１−（４−［２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ）−フェニル）−シクロプロプ−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［０．３ｇ、参考例１（ｂ）］をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン（２．５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）との混合物で処理した。得られた濁った溶液を室温、アルゴン下で１．５時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をトルエン（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）で追い出して、淡黄茶色泡沫（０．２９ｇ）を得て、これをアセトニトリルと水との混合物（〜３０ｍＬ、９：１、ｖ／ｖ）から再結晶させて、標題化合物（０．０８ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．３２分、ＭＳ（ＥＳ＋）：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
実施例９
（１−｛４−［２−［２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ］−フェニル｝−シクロブチル）−酢酸
【化１５８】
2004521868.tif 000150
（１−（４−［２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ）−フェニル）−シクロブチル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［０．８８ｇ、参考例１（ｃ）］をトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）とジクロロメタン（７．５ｍＬ）と水（４．５ｍＬ）との混合物で処理した。得られた琥珀色溶液をアルゴン下、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をトルエン（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）で後処理して、標題化合物（０．７３ｇ）を淡黄茶色泡沫として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．５２分、ＭＳ（ＥＳ＋）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
実施例１０
［１−｛４−［２−［４−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ］−フェニル｝−シクロペンチル］−酢酸
【化１５９】
2004521868.tif 000151
［１−｛４−［２−［４−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ］−フェニル｝−シクロペンチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［０．０６５ｇ、参考例１（ｄ）］をトリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ）とジクロロメタン（０．５ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）との混合物で処理した。得られた溶液をアルゴン下、室温で１．５時間攪拌した後、無色溶液を蒸発させた。残留物をトルエン（１５ｍＬ）で２回後処理して、透明なガム状物を得た。このガム状物をペンタンで摩砕して、得られた固体をペンタンで洗浄した後、真空下、６０℃で乾燥させて、標題化合物（０．２５ｇ）をオフホワイト固体として得た、融点  １１０℃で軟化し、その後１２０〜１５０℃からゆっくり融解。
【０１７３】
実施例１１
［１−｛４−［｛２−［３−メトキシ−４−［３−ｏ−トリル−ウレイド］−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ］−フェニル｝−シクロペンチル］−酢酸
【化１６０】
2004521868.tif 000152
［１−｛４−［｛２−［３−メトキシ−４−［３−ｏ−トリル−ウレイド］−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ］−フェニル｝−シクロペンチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［０．１８ｇ、参考例８（ｂ）］をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）とジクロロメタン（１．２ｍＬ）と水（０．７５ｍＬ）との混合物で処理して、得られた溶液を次にアルゴン下、室温で１．５時間攪拌した。琥珀色の反応混合物を蒸発させ、残留物をトルエン（２０ｍＬ）で２回後処理して、琥珀色のガム状物を得た。このガム状物をペンタンで摩砕して、得られた固体をペンタンで洗浄した後、真空下、６０℃で乾燥させて、標題化合物（０．１３ｇ）を淡黄色固体として得た、融点  １００℃で軟化し、その後１１８〜１５０℃からゆっくり融解。
【０１７４】
参考例１
（ａ）  ［１−｛４−［２−［２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ］−フェニル｝−シクロペンチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下で撹拌した乾燥ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）中の［２−（ｏ−トリルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−酢酸（０．３４ｇ、参考例２）の溶液をヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（０．４７ｇ）で処理した。この溶液を室温で１０分間攪拌してから、ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ）、および乾燥ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の［１−（４−アミノ−フェニル）−シクロペンチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［０．３１ｇ、参考例５（ａ）］の溶液で処理した。得られた琥珀色の溶液を室温で１時間攪拌した後、蒸発させて、嵩を低くした。残留物を水（１ｍＬの１Ｍ塩酸溶液を含有する）と酢酸エチルとの間に分配させた。有機相を水で洗浄した後、ブラインで洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後蒸発させた。残留した淡黄色固体を、ジクロロメタンとメタノールとの混合物（９９：１、ｖ／ｖ）で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフにかけて、淡黄茶色固体を得て、これを酢酸エチルから再結晶させて、標題化合物（０．３８ｇ）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５６２．８（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＭＳ（ＥＳ−）：５３８．４（Ｍ−Ｈ）。
【０１７５】
（ｂ）  ［１−（２−アミノ−フェニル）−シクロプロピル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと［１−（４−アミノ−フェニル）−シクロプロピル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの混合物［参考例５（ｂ）］を使用すること、および粗製反応生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフ［最初はジクロロメタンとメタノールとの混合物（９９：１、ｖ／ｖ）で溶離し、次にジクロロメタンとメタノールとの混合物（４９：１、ｖ／ｖ）で溶離する］にかけ、続いて分取ＨＰＬＣ［移動相としてアセトニトリルと水とトリフルオロ酢酸との混合物（４０：６０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）、続いて１％アセトニトリル／分勾配を使用するハイパージル・エリート（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｅｌｉｔｅ）カラム上の］にかけること、を除き、参考例１（ａ）と同様に進行することによって、（１−（４−［２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ）−フェニル）−シクロプロプ−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色泡沫として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．１分、ＭＳ（ＥＳ＋）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
（ｃ）  ［１−（４−アミノ−フェニル）−シクロブチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［参考例５（ｃ）］を使用すること、および粗製反応生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフ［最初はジクロロメタンとメタノールとの混合物（９９：１、ｖ／ｖ）で溶離し、次にジクロロメタンとメタノールとの混合物（４９：１、ｖ／ｖ）で溶離する］にかけ、続いて分取ＨＰＬＣ［移動相としてアセトニトリルと水とトリフルオロ酢酸との混合物（４５：５５：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）、続いて１％アセトニトリル／分勾配を使用するハイパージル・エリート（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｅｌｉｔｅ）カラム上の］にかけること、を除き、参考例１（ａ）と同様に進行することによって、（１−（４−［２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ）−フェニル）−シクロブチル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡琥珀色ガム状物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．３分、ＭＳ（ＥＳ＋）：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
（ｄ）  （４−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−酢酸［０．４４ｇ、国際特許出願第ＷＯ ００／６１５８０号、参考例９に記載された手順に従って製造した］を使用すること、および粗製反応生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフ［最初はシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（５：１、ｖ／ｖ）で溶離し、次にシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（３：１、ｖ／ｖ）で溶離する］にかけ、続いて酢酸エチルから再結晶させること、を除き、参考例１（ａ）と同様に進行することによって、［１−｛４−［２−［４−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ］−フェニル｝−シクロペンチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイト固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
参考例２
（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−酢酸
エタノール（１５０ｍＬ）中の（４−アミノ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（３．３ｇ、参考例３）とｏ−トリルイソチオシアネート（２．５ｍＬ）との混合物を室温で約２時間攪拌した。室温で一晩放置した後、混合物を蒸発させ、残留物を、ペンタンと酢酸エチルとの混合物（７：３、ｖ／ｖ）で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフにかけて、黄色泡沫を得た。エタノール（１５０ｍＬ）中のこの物質の溶液をジシクロヘキシルカルボジイミド（３．０ｇ）で処理して、混合物を２時間還流温度に加熱した。混合物を蒸発させ、残留物を、（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとジクロロメタンとの混合物、１：１９ないし１：９ ｖ／ｖで溶離するシリカ上の）短カラムクロマトグラフにかけた。残留した淡黄色油状物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、この溶液を水酸化ナトリウム溶液（１５ｍＬ、１Ｍ）で処理した後、２時間還流温度に加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶解させた。この溶液を酢酸エチルで洗浄し、水性層を濃塩酸の添加によってｐＨ１まで酸性化した。得られた白色沈殿を濾過によって集めた後、水で完全に洗浄し、その後乾燥させて、標題化合物（１．８ｇ）を白色固体として得た。
【０１７９】
参考例３
（４−アミノ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル
エタノール（ほぼ２００ｍＬ）に溶解させた（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（５．０ｇ、参考例４）の溶液をギ酸アンモニウム（ほぼ２０ｇ）で処理した。混合物を５０℃まで温めた後、パラジウム付き木炭（ほぼ１ｇ、５％）で注意深く処理した−泡立ちが観察された。３０分後にこの混合物を熱いまま濾過助剤のパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物（３．３ｇ）を黒色固体として得た。
【０１８０】
参考例４
（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸エチルエステル
エタノール（ほぼ１００ｍＬ）中の（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸（４．０ｇ、Ｍｅｙｅｒ外、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９９７、４０、第１０４９−１０６２ページによって記載された手順に従って製造した）の溶液を濃塩酸（５〜８滴）で処理し、３時間還流温度に加熱した後、蒸発させた。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解させて、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水で洗浄した後、乾燥させ、その後蒸発させて、標題化合物（５．０ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０１８１】
参考例５
（ａ）  ［１−（４−アミノ−フェニル）−シクロペンチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
撹拌したメタノール（４０ｍＬ）中の［１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロペンチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［１．０ｇ、参考例６（ａ）］の溶液を水（４０ｍＬ）、塩化アンモニウム（０．８７ｇ）および鉄粉末（３２５メッシュ、０．５５ｇ）で処理した。この混合物を静かに還流する温度で２．５時間攪拌してから、熱混合物を、ハイフロ（ｈｙｆｌｏ）を通して濾過した。フィルターパッドをメタノールで十分に洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて、残留物を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、蒸発させて、標題化合物（０．６３ｇ）を金色油状物として得た。
【０１８２】
（ｂ）  ［１−（２−ニトロ−フェニル）−シクロプロピル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと［１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロピル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの混合物［参考例６（ｂ）］を使用することを除き、参考例５（ａ）と同様に進行することによって、［１−（２−アミノ−フェニル）−シクロプロピル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと［１−（４−アミノ−フェニル）−シクロプロピル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの混合物を黄色油状物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．３９分、ＭＳ（ＥＳ＋）：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
（ｃ）  ［１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロブチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［参考例６（ｃ）］を使用することを除き、参考例５（ａ）と同様に進行することによって、［１−（４−アミノ−フェニル）−シクロブチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを琥珀色油状物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．９１分、ＭＳ（ＥＳ＋）：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
参考例６
（ａ）  ［１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロペンチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃、アルゴン下で撹拌した乾燥アセトニトリル（７５ｍＬ）中のヘキサン中の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２５ｍＬ、２．０Ｍ）の溶液を、乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中の塩化１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニル［９．５ｇ、参考例７（ａ）］の溶液を２分かけて滴加して処理した。冷却浴を除去して、溶液を室温で２時間攪拌してから、蒸発させた。残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた。有機層をブラインで洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後蒸発させた。得られた琥珀色油状物を２−メチル−２−プロパノール（１００ｍＬ）に溶解させ、この溶液を撹拌し、加熱して静かに還流させ、その後トリエチルアミン（３５ｍＬ）中の安息香酸銀（５．０ｇ）の溶液を１分かけて滴加して処理した（窒素が放出された）。得られた暗色の混合物を静かに還流する温度で２．５時間攪拌してから、熱混合物を、ハイフロを通して濾過した。濾液を蒸発させて、残留物を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、その後１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、その後重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、その後ブラインで洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、蒸発させた。残留した黒色油状物を、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（３０：１、ｖ／ｖ）で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフにかけて、ロウ様白色ガム状物を得て、このガム状物をペンタンで処理して、白色固体を濾過によって除去した。濾液を蒸発させて、標題化合物（２．６８ｇ）を黄色油状物として得た。
【０１８５】
（ｂ）  塩化１−（２−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニルと塩化１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニルとの混合物［参考例７（ｂ）］を使用すること、およびフラッシュクロマトグラフィー後に得られた物質を、移動相としてアセトニトリルと水とトリフルオロ酢酸との混合物（４５：５５：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）、続いて１％アセトニトリル／分勾配を使用するハイパージル・エリート（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｅｌｉｔｅ）カラム上の分取ＨＰＬＣにかけること、を除き、参考例６（ａ）と同様に進行することによって、［１−（２−ニトロ−フェニル）−シクロプロピル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロピル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を無色油状物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．０８分、ＭＳ（ＥＳ＋）：非常に弱い２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
（ｃ）  塩化１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル［参考例７（ｃ）］を使用することを除き、参考例６（ａ）と同様に進行することによって、［１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロブチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．３５分。
【０１８７】
参考例７
（ａ）  塩化１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニル
撹拌した乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸（８．８５ｇ）の懸濁液を塩化オキサリル（５．０ｍＬ）および触媒量の乾燥ジメチルホルムアミド（５滴）で処理した。混合物を無水条件下、室温で１６時間攪拌してから、蒸発させて、標題化合物をオフホワイト固体として得て（１００％）、このものをそれ以上精製することなく使用した。
【０１８８】
（ｂ）  １−（２−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸と１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸との混合物［参考例２５（ａ）］を使用することを除き、参考例７（ａ）と同様に進行することによって、塩化１−（２−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニルと塩化１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニルとの混合物を琥珀色油状物として製造して、このものをそれ以上精製することなく使用した。
【０１８９】
（ｃ）  １−（２−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［参考例２５（ｂ）］を使用することを除き、参考例７（ａ）と同様に進行することによって、塩化１−（２−ニトロ−フェニル）−シクロブタンカルボニルを淡琥珀色ロウ様固体として製造した。
【０１９０】
参考例８
（ａ）  ［１−｛４−［２−［３−メトキシ−４−［３−ｏ−トリル−ウレイド］−フェニル］−アセチルアミノ］−フェニル｝−シクロペンチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下で撹拌した乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−酢酸（０．２６ｇ、国際特許出願公開第ＷＯ ９６／２２９６６号の実施例５２に記載されたようにして製造した）の溶液をヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（０．３２ｇ）で処理した。この溶液を室温で１０分間攪拌してから、ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍｌ）、および乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の［１−（４−アミノ−フェニル）−シクロペンチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１ｇ、参考例５ａ）の溶液で処理した。得られた琥珀色の溶液を室温で２時間攪拌した後、蒸発させて、嵩を低くした。残留物を水（１ｍＬの１Ｍ塩酸溶液を含有する）と酢酸エチルとの間に分配させた。有機相を水で洗浄した後、ブラインで洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後蒸発させて、淡黄茶色固体を得て、このものを、ジクロロメタンとメタノールとの混合物（４９：１、ｖ／ｖ）で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフにかけて、標題化合物（０．３０ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５９４（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＭＳ（ＥＳ−）：５７０（Ｍ−Ｈ）。
【０１９１】
（ｂ）  ［１−（４−Ｎ−メチルアミノ−フェニル）−シクロペンチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例２７）を使用すること、および粗製反応生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフ［最初はシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（２：１、ｖ／ｖ）で溶離し、次にシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で溶離する］にかけること、を除き、参考例８（ａ）と同様に進行することによって、［１−｛４−［｛２−［３−メトキシ−４−［３−ｏ−トリル−ウレイド］−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ］−フェニル｝−シクロペンチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色泡沫として製造した。
【０１９２】
参考例９
（ａ）  （２−（４−（２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ）−フェニル）−インダン−２−イル）−酢酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−酢酸（０．２５ｇ、参考例２）の溶液を、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（０．３６８ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６１３μＬ）で処理し、そして次にジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の［２−（４−アミノ−フェニル）−インダン−２−イル］−酢酸エチルエステル（０．２５９ｇ、参考例１０）の溶液で処理した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を蒸発させた。残留物を水で処理して、この混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を塩酸（０．５Ｎ）で洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後蒸発させた。残留物をクロマトグラフ［流量１ｍｌ／分で５０％アセトニトリル−水を使用するＨＰＬＣ］にかけて、標題化合物（０．３９７ｇ）を得た。
【０１９３】
（ｂ）  ［２−（４−アミノ−フェニル）−インダン−１−イル］−酢酸メチルエステル（参考例２４）を使用すること、および粗製反応生成物を、最初はシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（３：１、ｖ／ｖ）で溶離し、次にシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（２：１、ｖ／ｖ）で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフにかけること、を除き、参考例９（ａ）と同様に進行することによって、（１−｛４−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステルを黄色泡沫として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．０８分、ＭＳ（ＥＳ＋）：５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
参考例１０
［２−（４−アミノ−フェニル）−インダン−２−イル］−酢酸エチルエステル
［２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−インダン−２−イル］−酢酸エチルエステル（０．２９６ｇ、参考例１１）と塩酸（６０ｍＬ、６Ｎ）との混合物を静かに還流する温度に３時間加熱した後、蒸発させた。残留物をエタノール（８０ｍＬ）で処理して、この混合物を還流温度に３時間加熱した後、一晩室温に放置してから、蒸発させて、標題化合物を暗色固体として得て、このものをそれ以上精製することなく使用した。
【０１９５】
参考例１１
［２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−インダン−２−イル］−酢酸エチルエステル
窒素下で撹拌した酢酸（２０ｍＬ）中の［２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−１，３−ジヒドロキシ−インダン−２−イル］−酢酸エチルエステル（０．３８ｇ、参考例１２）の溶液をパラジウム黒（２０ｍｇ）で処理した後、このフラスコを真空排気してから、水素をバルーンによってこのフラスコ内に導入した。５０℃で２日間撹拌した後、反応混合物をハイフロースーパーセル（Ｈｉ−ｆｌｏｗ ｓｕｐｅｒｃｅｌ）を通して濾過した。濾液を濃縮した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次に水（１００ｍＬ）で洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後蒸発させて、標題化合物（０．２９６ｇ）を琥珀色ガム状物として得た。
【０１９６】
参考例１２
［２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−１，３−ジヒドロキシ−インダン−２−イル］−酢酸エチルエステル
撹拌した無水エタノール（２５０ｍＬ）中の［２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−１，３−ジオキソ−インダン−２−イル］−酢酸エチルエステル（４．０ｇ、参考例１３）の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ）を数回に分けて加えることによって処理した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をｐＨ７まで氷酢酸で処理してから、蒸発させた。残留物を水（１００ｍＬ）で処理して、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンとメタノールとの混合物（９９．５：５から９６：４まで、ｖ／ｖ）で溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけて、標題化合物（０．７ｇ）を固体として得た。
【０１９７】
参考例１３
２−（４−アセチルアミノフェニル）−１，３−ジオキソ−インダン−２−イル−酢酸エチルエステル
無水エタノール（２００ｍＬ）中のナトリウム（０．４１２ｇ）の溶液を、２−（４−アセチルアミノフェニル）−インダン−１，３−ジオン（５ｇ、参考例１４）で処理した後、ヨウ化ナトリウム（２．６９ｇ）およびクロロ酢酸エチルエステル（３．６ｍＬ）で処理した。混合物を２０分間１００℃に加熱してから、水（５００ｍＬ）中に注ぎ、その後酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後蒸発させて、標題化合物（５．２５ｇ）を青白色固体として得た。
【０１９８】
参考例１４
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソ−インダン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
（４−アセチルアミノ−フェニル）−酢酸（１５ｇ、参考例１５）と無水フタル酸（１５．８ｇ）とトリエチルアミン（４２．３ｍＬ）との混合物を３分間７０℃に加熱してから、無水酢酸（１０５．８ｍＬ）で処理した。混合物を、二酸化炭素の発生が止むまで蒸気浴上でほぼ７０℃に加熱した。得られた濃赤色溶液を蒸発させ、残留物を水（７５０ｍＬ）で処理してから、蒸気浴上で２時間加熱した。不溶性物質を濾過し、真空下で乾燥させ、その後ジクロロメタンとメタノールとの混合物（９９：５ないし５０：５０、ｖ／ｖ）で溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけて、標題化合物を得た。
【０１９９】
参考例１５
（４−アセチルアミノ−フェニル）−酢酸
酢酸（２００ｍＬ）中の（４−アミノ−フェニル）−酢酸（２５ｇ）の混合物を無水酢酸（３１．３ｍＬ）で処理した。混合物を蒸気浴上で４時間加熱した後、冷却し、その後水（２０ｍＬ）で処理してから、蒸発させた。残留物を真空下で乾燥させて、標題化合物（３０．４ｇ）をベージュ色固体として得た。
【０２００】
参考例１６
［２−（４−（２−（３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル）−アセチルアミノ）−フェニル）−インダン−２−イル］−酢酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の［２−（４−アミノ−フェニル）−インダン−２−イル］−酢酸エチルエステル（０．１５８ｇ、参考例１０）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ）で処理したジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−酢酸（０．１６９ｇ）の溶液およびジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（０．２２３ｇ）の溶液で処理した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と塩酸（３０ｍＬ、０．５Ｎ）との間に分配させた。有機相を塩酸（３０ｍＬ、０．５Ｎ）で洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後蒸発させた。残留したベージュ色固体を、酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物（２：１、ｖ／ｖ）で溶離するシリカ上のクロマトグラフにかけて、標題化合物（０．０６ｇ）を得た。
【０２０１】
参考例１７
（ａ）  （４−（４−｛２−［４−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸メチルエステル
アルゴン下で撹拌した乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（４−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−酢酸［０．４４ｇ、国際特許出願第ＷＯ ００／６１５８０号、参考例９に記載された手順に従って製造した］の溶液をヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（０．８４７７ｇ）で処理した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ）で処理した。室温で１０分間攪拌した後、この鮮黄色溶液を、ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ）との混合物中の［４−｛４−アミノ−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート（０．４４４ｇ、参考例１８）の溶液に加えた。混合物をアルゴン下、室温で一晩攪拌した後、蒸発させて、嵩を低くした。残留物を酢酸エチルに溶解させて、この溶液を水で洗浄した後、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄してから、水で洗浄し、その後蒸発させた。残留物を、移動相としてアセトニトリルと水とトリフルオロ酢酸との混合物（３５：６５：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）、続いて１％アセトニトリル／分勾配を使用するハイパージル・エリート（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｅｌｉｔｅ）Ｃ１８カラム上の逆相ＨＰＬＣにかけて、標題化合物（０．１７８ｇ、ほぼ９０％純度）を得て、このものをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．７１分、ＭＳ（ＥＳ＋）：５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
（ｂ）  （２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−酢酸［国際特許出願第ＷＯ  ００／６１５８０号、参考例２に記載された手順に従って製造した］を使用することを除き、参考例１（ａ）と同様に進行することによって、（４−（４−｛２−［２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸メチルエステルをオフホワイトガラス様固体として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．４５分、ＭＳ（ＥＳ＋）：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。少量の相当するエチルエステル、ＭＳ（ＥＳ＋）：５２８（Ｍ＋Ｈ）＋、を含有することが示されたこの物質をそれ以上精製することなく使用した。
【０２０３】
参考例１８
［４−｛４−アミノ−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート
（４−｛４−（ベンズヒドリル−アミノ）−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸メチルエステル［２．１ｇ、参考例１９（ａ）］をトリフルオロ酢酸と水との混合物（１５ｍＬ、１９：１、ｖ／ｖ）で処理した。得られた濁った溶液をアルゴン下、室温で２２．５時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸と水との混合物（１０ｍＬ、９：１、ｖ／ｖ）でさらに処理した。この混合物をアルゴン下で２時間、５０℃に加熱した後、蒸発させた。残留物を高真空下で２時間保持して、標題化合物（３．２８ｇ）を黒色ガム状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．３６分、ＭＳ（ＥＳ＋）：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。この物質をそれ以上精製することなく直ちに使用した。
【０２０４】
参考例１９
（ａ）  （４−｛４−（ベンズヒドリル−アミノ）−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸メチルエステル
乾燥トルエン（１２０ｍＬ）中の（４−｛４−クロロ−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸メチルエステル［１．５ｇ、参考例２０（ａ）］の溶液をアルゴンで脱気した後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１３５ｇ）で処理し、続いて２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．１８ｇ）、アミノジフェニルメタン（１．２８ｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７５ｇ）で処理した。得られた暗色溶液をアルゴン下、８０℃で２０時間撹拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で処理した。有機相を分離してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後蒸発させた。残留した暗色油状物（３．３８ｇ）を、最初はシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（５：１、ｖ／ｖ）で溶離し、次にシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（３：１、ｖ／ｖ）で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフにかけて、標題化合物（１．０３ｇ）を透明なガム状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．１６分、ＭＳ（ＥＳ＋）：４１６および４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
（ｂ）  ［１−（４−クロロフェニル）−インダン−１−イル］−酢酸メチルエステル［参考例２０（ｂ）］を使用することを除き、参考例１９（ａ）と同様に進行することによって、［１−（４−（ベンズヒドリル−アミノ）−フェニル）−インダン−１−イル］−酢酸メチルエステルを琥珀色ガム状物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．７２分、ＭＳ（ＥＳ＋）：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
参考例２０
（ａ）  （４−｛４−クロロ−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸メチルエステル
アルゴン下で撹拌した無水メタノール（１２５ｍＬ）中の（４−｛４−クロロ−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸［３．３ｇ、参考例２１（ａ）］の溶液を濃硫酸（８滴）で処理した。この混合物を還流温度で５．５時間攪拌した後、蒸発させた。残留物を酢酸エチル（３５ｍＬ）で処理して、得られた溶液を水（１０ｍＬ）で３回洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後蒸発させて、標題化合物（３．１２ｇ）を淡琥珀色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．４３分、ＭＳ（ＥＳ＋）：２６９および２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
（ｂ）  ［１−（４−クロロ−フェニル）−インダン−１−イル］−酢酸［参考例２１（ｂ）］を使用することを除き、参考例２０（ａ）と同様に進行することによって、［１−（４−クロロ−フェニル）−インダン−１−イル］−酢酸メチルエステルを赤色油状物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．３９分。
【０２０８】
参考例２１
（ａ）  （４−｛４−クロロ−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸
撹拌したエチレングリコール（５０ｍＬ）中の（４−｛４−クロロ−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−シアノ−酢酸エチルエステル（３．３ｇ、参考例２２）の溶液を、水（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（５ｇ）の溶液を１度に加えて処理した後、２３時間還流温度に加熱した。得られた淡琥珀色溶液を蒸発させ、油状残留物を水（５０ｍＬ）で処理した。混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した後、氷冷し、その後濃塩酸（３ｍＬ）の添加によってｐＨ１まで酸性化してから、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（２５ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後蒸発させて、標題化合物（３．４２ｇ）を無色油状物として得たが、このものは、放置するとゆっくり結晶化した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．９２分、ＭＳ（ＥＳ＋）：２５３および２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
（ｂ）  ［１−（４−クロロ−フェニル）−インダン−１−イル］−シアノ−酢酸エチルエステル［参考例２２（ｂ）］を使用することを除き、参考例２１（ａ）と同様に進行することによって、［１−（４−クロロフェニル）−インダン−１−イル］−酢酸を無色油状物として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．２８分、ＭＳ（ＥＳ−）：３３８および３４０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１０】
参考例２２
（ａ）  （４−｛４−クロロ−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−シアノ−酢酸エチルエステル
窒素下で撹拌した乾燥ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中のシアノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−酢酸エチルエステル［３．９ｇ、参考例２３（ａ）］の混合物を、ジエチルエーテル中の臭化４−クロロフェニルマグネシウムの溶液（２５ｍＬ、１Ｍ）を２０分かけて滴加して処理した。オフホワイトの固体が沈殿し、そして少し発熱した。この粘稠懸濁液を静かに還流する温度で２．５時間撹拌してから、氷冷し、その後塩酸（１０ｍＬ、１Ｎ）で処理し、続いて酢酸エチル（２０ｍＬ）で処理した。有機相を分離した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後蒸発させて、淡黄色油状物（７．８６ｇ）を得て、これを、最初はシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（８：１、ｖ／ｖ）で溶離し、次にシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（５：１、ｖ／ｖ）で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフにかけて、標題化合物（４．４６ｇ）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．５４分、ＭＳ（ＥＳ＋）：３０８および３１０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＭＳ（ＥＳ−）：３０６および３０８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１１】
（ｂ）  シアノ−インダン−１−イリデン−酢酸エチルエステル［参考例２３（ｂ）］を使用することを除き、参考例２２（ａ）と同様に進行することによって、［１−（４−クロロ−フェニル）−インダン−１−イル］−シアノ−酢酸エチルエステルを製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝４．２８分、ＭＳ（ＥＳ−）：３３８および３４０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１２】
参考例２３
（ａ）  シアノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−酢酸エチルエステル
撹拌したトルエン（５０ｍＬ）中のテトラヒドロ−ピラン−４−オン（５ｇ）溶液を逐次、シアノ−酢酸エチルエステル（５．３ｍＬ）、酢酸アンモニウム（０．７ｇ）、酢酸（２．２ｍＬ）およびピペリジン（３滴）で処理した後、還流温度で３．５時間撹拌してから、室温で３日間放置した。反応混合物を蒸発させて、赤色油状物を得たが、このものは、室温で放置すると凝固した。この固体を水（３０ｍＬ）で処理して、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次に水（３０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後蒸発させた。残留した淡黄色ロウ様固体（８．９２ｇ）を石油エーテル（沸点８０〜１００℃）とともに還流させると、この時点で部分溶解が達成された。この混合物をシクロヘキサン（２０ｍＬ）で処理した後、デカントして、少量の褐色ガム状物を除去した。このデカントした溶液を一晩室温で放置して、得られた結晶質淡黄色固体を濾過した後、ペンタンで洗浄し、その後、真空下、４０℃で乾燥させて、標題化合物（５．１０ｇ）を淡黄色結晶質固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．８５分、ＭＳ（ＥＳ＋）：１６９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＭＳ（ＥＳ−）：１９４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１３】
（ｂ）  １−インダノンを使用することを除き、参考例２３（ａ）と同様に進行することによって、２−シアノ−２−（インダン−１−イリデン）−酢酸エチルエステルをオフホワイト固体として製造した。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．２８分、ＭＳ（ＥＳ−）：２２６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１４】
参考例２４
［１−（４−アミノ−フェニル）−インダン−１−イル］−酢酸メチルエステル
［１−（４−（ベンズヒドリル−アミノ）−フェニル）−インダン−１−イル］−酢酸メチルエステル［０．１５ｇ、参考例１９（ｂ）］をトリフルオロ酢酸（９ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合物で処理した。得られた濃赤色溶液をアルゴン下、５０℃で２時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をトルエン（２５ｍＬ）で後処理した後、真空下に置いて、標題化合物（０．１９ｇ）を赤色ガム状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝２．５４分、ＭＳ（ＥＳ＋）：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。この物質を直ちに参考例９（ｂ）の製造のために使用した。
【０２１５】
参考例２５
（ａ）  １−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
−３０℃、窒素下で撹拌した発煙硝酸（１．６ｍＬ）の溶液を、１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（１０ｇ）を数回に分けて加えることによって処理した。反応混合物を０℃まで温めた後、この温度で２時間攪拌してから、氷（１００ｇ）中に注いだ。得られた固体を濾過してから、水で十分に洗浄した後、真空下、６０℃で乾燥させ、その後トルエンから再結晶させて、１−（２−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸および１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１１．３５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）：２０６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１６】
（ｂ）  １−フェニル−シクロブタンカルボン酸（参考例２６）を使用することを除き、参考例２５（ａ）と同様に進行することによって、１−（２−ニトロ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸を淡琥珀色ロウ様固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ−）：２２０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１７】
参考例２６
１−フェニル−シクロブタンカルボン酸
撹拌したイソプロパノール（２００ｍＬ）中のパラジウム付き炭素（３．６ｇ、５％）の懸濁液を、水（１２．５ｍＬ）中のギ酸アンモニウム（９ｇ）の溶液を一度に加えて処理し、続いてイソプロパノール（１５０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸（１５ｇ）の溶液もまた一度に加えて処理した。得られた懸濁液を６５℃で３０分間撹拌した後、別の水（１２．５ｍＬ）中のギ酸アンモニウム（９ｇ）の溶液のアリコートで処理した。６５℃でさらに４．５時間撹拌した後、反応混合物をハイフロを通して濾過し、フィルターパッドをイソプロパノール（７５ｍＬ）で３回洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させた。室温に３日間放置した後に得られた固体を酢酸エチル（３５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で処理して、有機相を分離した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後蒸発させて、標題化合物（９．２５ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝３．０８分、ＭＳ（ＥＳ＋）：非常に弱い１７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
参考例２７
［１−（４−メチルアミノ−フェニル）−シクロペンチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下で撹拌したエタノール（１０ｍＬ）中の［１−（４−｛（ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−アミノ｝−フェニル）−シクロペンチル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１ｇ）の懸濁液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５１ｇ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、別の水素化ホウ素ナトリウム（０．０１７ｇ）のアリコートを加えて、撹拌をさらに１時間続けた後、別の水素化ホウ素ナトリウム（０．０１７ｇ）のアリコートを加えて、撹拌をさらに１時間続けた。次にこの反応混合物を蒸発させ、残留物を水（１５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）で処理した。有機相を分離してから、水（１５ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（１５ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後蒸発させて、標題化合物（０．１５ｇ）を琥珀色油状物として得たが、このものは、放置すると結晶化した。
【０２１９】
インビトロおよびインビボ試験手順
１．フィブロネクチンおよびＶＣＡＭへのＶＬＡ４依存細胞接着に対する化合物の阻害効果
１．１  ＲＡＭＯＳ細胞の代謝性標識付け
ＲＡＭＯＳ細胞［ＥＣＡＣＣ、ポートン・ダウン（Ｐｏｒｔｏｎ Ｄｏｗｎ）、英国からのプレＢ細胞系］を、５％ウシ胎仔血清［ＦＣＳ、ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）、英国］を補足したＲＰＭＩ培地［ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）、英国］中で培養した。検定の前に、細胞を０．５×１０６細胞／ｍｌ ＲＰＭＩの濃度で懸濁させ、３７℃で１８時間４００μＣｉ／１００ｍｌｓの［３Ｈ］−メチオニン［アメルシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、英国］で標識付けした。
【０２２０】
１．２  接着検定のための９６ウェル平板調製
サイトスター（Ｃｙｔｏｓｔａｒ）平板［アメルシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、英国］を５０μｌ／ウェルの３μｇ／ｍｌヒト可溶性ＶＣＡＭ−１［アール・アンド・ディー・システムズ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）Ｌｔｄ、英国］または２８．８μｇ／ｍｌヒト組織フィブロネクチン［シグマ（Ｓｉｇｍａ）、英国］のいずれかで被覆した。対照の非特異結合ウェル中には、５０μｌのリン酸塩緩衝化食塩水を加えた。その後これらの平板を、一晩２５℃のインキュベーター中に放置して乾燥させた。翌日平板を、１％ＢＳＡ［シグマ（Ｓｉｇｍａ）、英国］を補足したパックス（Ｐｕｃｋｓ）緩衝剤［ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）、英国］２００μｌ／ウェルで遮断した。平板を室温で暗所に２時間放置した。次に遮断緩衝剤を捨てて、そして平板を逆にして、薄葉紙上でそれを静かに軽くたたくことによって平板を乾燥させた。５ｍＭ塩化マンガン［インテグリン受容体を活性化するため、シグマ（Ｓｉｇｍａ）、英国］および０．２％ＢＳＡ［シグマ（Ｓｉｇｍａ）、英国］を補足したパックス（Ｐｕｃｋｓ）緩衝剤中の３．６％ジメチルスルホキシド５０μｌ／ウェルを、平板中の適当な対照試験結合および非特異結合検定ウェルに加えた。５ｍＭ塩化マンガンおよび０．２％ＢＳＡを補足したパックス（Ｐｕｃｋｓ）緩衝剤中の３．６％ジメチルスルホキシド中で希釈した適当な濃度の試験化合物５０μｌ／ウェルを、試験ウェルに加えた。
【０２２１】
代謝的に標識付けした細胞を、上記のように塩化マンガンおよびＢＳＡを補足したパックス（Ｐｕｃｋｓ）緩衝剤中に４×１０６細胞／ｍｌで懸濁させた。パックス（Ｐｕｃｋｓ）緩衝剤および補足物中の３．６％ジメチルスルホキシド中の細胞５０μｌ／ウェルを、すべての平板ウェルに加えた。
同一手順が、ＶＣＡＭ−１またはフィブロネクチンのいずれかで被覆した平板について存在し、データは、両方の基質への細胞結合の化合物阻害に対して測定される。
【０２２２】
１．３  検定の実施およびデータ分析
対照または化合物試験ウェル中に細胞を含有する平板を、暗所で室温で１時間インキュベートした。次にこの平板をワラック・ミクロベータ（Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）シンチレーション計数器［ワラック（Ｗａｌｌａｃ）、英国］で数え、得られたデータをマイクロソフト・エクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ）［マイクロソフト（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）、米国］で処理した。データは、ＩＣ５０、すなわち対照結合の５０％が起こる阻害剤の濃度、として表した。結合百分率を式：
｛［（ＣＴＢ−ＣＮＳ）−（ＣＩ−ＣＮＳ）］／（ＣＴＢ−ＣＮＳ）｝×１００＝％結合
（ここでＣＴＢは、存在する阻害剤なしのフィブロネクチン（またはＶＣＡＭ−１）で被覆したウェルに結合した総数であり、ＣＮＳは、基質なしのウェル中に存在する総数であり、そしてＣＩは、細胞接着阻害剤を含有するウェル中に存在する総数である）
から決定した。
本発明の化合物データは、フィブロネクチンおよびＶＣＡＭ−１の両者への細胞接着の阻害に対するＩＣ５０として表現される。本発明の化合物は、１００マイクロモルないし１ナノモルの範囲のＩＣ５０でフィブロネクチンおよびＶＣＡＭ−１への細胞接着を阻害する。
【０２２３】
２．マウスおよびラットにおける抗原に誘発される気道炎症の阻害
２．１  動物の感作
ラット［ブラウン・ノーウェイ（Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙ）、ハーランド・オラック（Ｈａｒｌａｎｄ Ｏｌａｃ）、英国］を、０、１２および２１日目にオボアルブミン［１００μｇ、腹腔内［ｉ．ｐ．］、シグマ（Ｓｉｇｍａ）、英国］を食塩水（１ｍｌ、腹腔内）中の水酸化アルミニウムアジュバント［１００ｍｇ、腹腔内、シグマ（Ｓｉｇｍａ）、英国］とともに投与して感作した。
さらにマウス（Ｃ５７）を、０および１２日目にオボアルブミン（１０μｇ、腹腔内）を食塩水（０．２ｍｌ、腹腔内）中の水酸化アルミニウムアジュバント（２０ｍｇ、腹腔内）とともに投与して感作した。
【０２２４】
２．２  抗原攻撃
ラットは、２８〜３８日目の間のいずれかの１日に攻撃し、一方マウスは、２０〜３０日目の間のいずれかの１日に攻撃した。
動物は、３０分間（ラット）または１時間（マウス）、超音波ネブライザー［デ・ビルビス・ウルトラネブ（ｄｅ Ｖｉｌｂｉｓｓ Ｕｌｔｒａｎｅｂ）、米国］によって発生させ、暴露室内に通したオボアルブミン（１０ｇ／ｌ）のエーロゾルに暴露することによって攻撃された。
【０２２５】
２．３  処置プロトコル
動物を、必要に応じて抗原攻撃の前または後に処置した。水溶性の本発明の化合物は、水（経口、ｐ．ｏ．投与用）または食塩水（気管内、ｉ．ｔ．投与用）中で製剤化することができた。不溶性化合物は、粉砕し、そして固体を水中の０．５％メチルセルロース／０．２％ポリソルベート８０［経口投与用、ともにメルク（Ｍｅｒｃｋ）ＵＫ Ｌｔｄ．、英国］または食塩水中の０．５％メチルセルロース／０．２％ポリソルベート８０（気管内投与用）中で音波処理することによって懸濁液として製剤化した。投与体積は：ラットについては１ｍｌ／ｋｇ、経口または０．５ｍｇ／ｋｇ、気管内；マウスについては１０ｍｌ／ｋｇ、経口または１ｍｇ／ｋｇ、気管内；であった。
【０２２６】
２．４  気道炎症の評価
肺における細胞集積を、攻撃の２４時間後（ラット）または攻撃の４８〜７２時間後（マウス）に評価した。動物をナトリウムペントバルビトン（２００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、Ｐａｓｔｅｕｒ Ｍｅｒｉｅｕｘ、フランス）で安楽死させ、気管に直ちにカニューレ挿入した。細胞を、下記のように、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）によって気道内腔から、そして酵素的［コラゲナーゼ、シグマ（Ｓｉｇｍａ）、英国］分離によって肺組織から、回収した。
【０２２７】
ＢＡＬは、気道を１％ウシ胎仔血清［ＦＣＳ、セロテック（Ｓｅｒｏｔｅｃ）Ｌｔｄ．、英国］を含有するＲＰＭＩ １６４０培地［ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）、英国］の２アリコート（各々１０ｍｌ／ｋｇ）で洗い流すことによって実施した。回収したＢＡＬアリコートをプールして、細胞計数を下記のとおりに行った。
ＢＡＬの直後に、肺血管系をＲＰＭＩ １６４０／ＦＣＳで洗い流して細胞の血液プールを除去した。肺葉を取り出して、０．５ｍｍ片に切断した。均一な肺組織の試料（ラット：４００ｍｇ；マウス：１５０ｍｇ）を、コラゲナーゼ（２０Ｕ／ｍｌで２時間、その後６０Ｕ／ｍｌで１時間、３７℃）を含むＲＰＭＩ １６４０／ＦＣＳ中でインキュベートして、細胞を組織から分離した。回収した細胞をＲＰＭＩ １６４０／ＦＣＳ中で洗浄した。
【０２２８】
気道内腔および肺組織から回収した全白血球の計数を、自動細胞計数器［コバス・アーゴス（Ｃｏｂａｓ Ａｒｇｏｓ）、米国］で行った。好酸球、好中球および単核細胞の微分計数を、ライト−ギムザ染色［シグマ（Ｓｉｇｍａ）、英国］で染色した細胞遠心分離（ｃｙｔｏｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）調製物の光学顕微鏡検査によって行った。Ｔ細胞は、ＣＤ２（全Ｔ細胞を定量するために使用される汎−Ｔ細胞マーカー）、ＣＤ４、ＣＤ８およびＣＤ２５（活性化Ｔ細胞のマーカー）に対する発光体−標識抗体を使用するフローサイトメトリー［ＥＰＩＣＳ ＸＬ、クルター・エレクトロニクス（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ）、米国］によって計数した。すべての抗体は、セロテック（Ｓｅｒｏｔｅｃ）Ｌｔｄ．、英国によって供給された。
【０２２９】
２．５  データ分析
細胞データは、攻撃されない群、攻撃されてビヒクル処置された群、および攻撃されて化合物処置された群、における平均細胞数であって、その平均の標準誤差を包含する平均細胞数として表した。処置群間の差異の統計的分析は、マン−ホイットニー検定法による一元分散分析を用いて評価した。ｐ＜０．０５であるとき、統計上の有意性は存在しない。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004521868.tif 000267
【国際調査報告】
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