(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の二環式複素環化合物、その互変体、その立体異性体、及びその塩、特に生理学的に混和性である、無機又は有機の酸又は塩基の塩に関し（式中、Ｒａ〜Ｒｃ、Ａ〜Ｅ、及びＸは請求項１に述べるごとく定義される）、有用な薬理学的特性、特にチロシンキナーゼによって伝えられる情報伝達への抑制効果を有する。また、本発明は、疾病、特に腫瘍疾患、肺及び気道の障害を治療するための前記二環式複素環化号物の使用、及びその生成に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式の二環式複素環化合物、その互変体、立体異性体及び塩。
【化１】
2004507533.tif 000005
（式中、
Ｒａは水素原子又はメチル基を表し、
Ｒｂはフェニル、ベンジル又は１−フェニルエチル基を表し（ここで、フェニル核は、いずれの場合にも、基Ｒ１〜Ｒ３によって置換され、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、
メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、シアノ、ビニル又はエチル基、
アリール、アリールオキシ、アリールメチル又はアリールメトキシ基、
１〜３個のフッ素原子によって置換されたメチル又はメトキシ基を表し、同一であっても異なっていてもよく、又は
Ｒ１とＲ２とが隣接する炭素原子と結合する場合、Ｒ１はＲ２と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−基を表し、
Ｒ３は水素、フッ素、塩素又は臭素原子を表す）
Ｒｃは水素原子又はメチル基を表し、
Ｘはシアノ基又は窒素原子によって置換されたメチン基を表し、
Ａは、１又は２個のメチル基又は１個のトリフルオロメチル基によって置換されていてもよい１，１−又は１，２−ビニレン基、
エチニレン基、又は
必要によりメチル又はトリフルオロメチル基によって置換されていてもよい１，３−ブタジエン−１，４−イレン基を表し、
Ｂは水素原子又はＣ１−４−アルキル基、１〜３個のフッ素原子によって置換されたメチル基、１〜５個のフッ素原子によって置換されたエチル基、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノカルボニル基、又は
基Ｒ４によって置換されたＣ１−４−アルキル基を表し（ここで、
Ｒ４はＣ１−４−アルコキシ基、
２個のＣ１−４−アルキル基によって置換されたアミノ基（アルキル基は同一であっても、異なっていてもよく、各アルキル成分は２−位でＣ１−４−アルコキシ又はジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ基又は４−〜７−員アルキレンイミノ基によって置換されていてもよいが、いずれの場合にも、上記６−〜７−員アルキレンイミノ基においてメチレン基は４−位で酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はＮ−（Ｃ１−４−アルキル）−イミノ基によって置換されていてもよい）、
必要により１〜４個のメチル基によって置換されていてもよい４−〜７−員アルキレンイミノ基、
必要により１又は２個のメチル基によって置換されていてもよい６−〜７−員アルキレンイミノ基（いずれの場合にも、４−位のメチレン基は酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はＮ−（Ｃ１−２−アルキル）−イミノ基によって置換される）、又は
必要により１〜３個のメチル基によって置換されていてもよいイミダゾリル基を表す）、
ＣはＣ１−６−アルキレン基、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン基（ここで、アルキレン成分は基Ｄと連結される）、又は酸素原子（基Ｄの窒素原子と連結されていなくてもよい）を表し、
Ｄは、２個の水素原子が２−位で基Ｅによって置換されたピロリジノ基（ここで、
Ｅは、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ブリッジを表す）、
２個の水素原子が３位で基Ｆによって置換されたピロリジノ基（ここで、
Ｆは、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＲ５−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ブリッジを表し、
Ｒ５は水素原子又はＣ１−４−アルキル基を表す）、
２−位の２個の水素原子が基Ｅにより置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、Ｅは上に定義される通りである）、
いずれの場合にも、３−位又は４−位の２個の水素原子が基Ｆによって置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、Ｆは上に定義される通りである）、
ピペラジノ環の２−位又は３−位の２個の水素原子が基Ｅによって置換されたピペラジノ−又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ基（ここで、Ｅは上に定義される通りである）、
２個のビシナル水素原子が、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２− −ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＲ５−又は−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ブリッジによって置換されたピロリジノ又はピペリジノ基（ここで、Ｒ５は上に定義される通りであり、上述のブリッジのヘテロ原子はピロリジノ環の２−又は５−位と結合せず、ピペリジノ環の２−又は６−位と結合しない）、
ピペラジノ環の２−位の水素原子が３−位の水素原子と一緒になって、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ブリッジによって置換されたピペラジノ又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ基、
３−位の水素原子が４−位の水素原子と一緒になって必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ブリッジによって置換されたピペラジノ基（ここで、いずれの場合にも、上述のブリッジの左側末端はピペラジノ環の３−位と結合される）、
基Ｒ６によって置換されたピロリジノ、ピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、
Ｒ６は、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい２−オキソ−テトラヒドロフラニル、２−オキソ−テトラヒドロピラニル、２−オキソ−１，４−ジオキサニル又は２−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−モルホリニル基を表す）、
２−オキソ−モルホリノ基によって３−位で置換されたピロリジノ基（ここで、２−オキソ−モルホリノ基は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
２−オキソ−モルホリノ基によって３−又は４−位で置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、２−オキソ−モルホリノ基は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
環状窒素原子でＲ６により置換された４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ホモピペラジノ基（ここで、Ｒ６は上に定義される通りである）
４−位で基Ｒ７により置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（ここで、
Ｒ７は、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル、２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル、２−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル、２−オキソ−テトラヒドロピラン−４−イル又は２−オキソ−テトラヒドロピラン−５−イル基を表す）、
３−位で（Ｒ５ＮＲ７）−、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７ＳＯ−又はＲ７ＳＯ２−基によって置換されたピロリジノ基（ここで、Ｒ５及びＲ７は上に定義される通りである）、
３−又は４−位で（Ｒ５ＮＲ７）−、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７ＳＯ−又はＲ７ＳＯ２−基によって置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、Ｒ５及びＲ７は上に定義される通りである）、
Ｒ６−Ｃ１−４−アルキル−、（Ｒ５ＮＲ７）−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ７Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ７Ｓ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ７ＳＯ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ７ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル−又は（Ｒ５ＮＲ７）−ＣＯ−基によって置換されたピロリジノ、ピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、Ｒ５及びＲ７は上に定義される通りである）、
３−位でＲ６−ＣＯ−ＮＲ４、Ｒ６−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、（Ｒ５ＮＲ７）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、Ｒ７Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、Ｒ７Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、Ｒ７ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、Ｒ７ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、Ｒ６−Ｃ１−４−アルキレン−Ｙ又はＣ２−４−アルキル−Ｙ基によって置換されたピロリジノ基（ここで、Ｃ２−４−アルキル−Ｙ基のＣ２−４−アルキル成分は２−位で（Ｒ５ＮＲ７）−、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７ＳＯ−又はＲ７ＳＯ２−基によって置換され、２−オキソ−モルホリノ成分は、いずれの場合にも、１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよく、
Ｒ５〜Ｒ７は上に定義される通りであり、
Ｙは酸素又は硫黄原子、イミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−イミノ、スルフィニル又はスルホニル基を表す）、
３−又は４−位でＲ６−ＣＯ−ＮＲ５、Ｒ６−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、（Ｒ５ＮＲ７）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、Ｒ７Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、Ｒ７Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、Ｒ７ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、Ｒ７ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、Ｒ６−Ｃ１−４−アルキレン−Ｙ又はＣ２−４−アルキル−Ｙ基によって置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、Ｙは上に定義される通りであり、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよく、Ｃ２−４−アルキル−Ｙ基のＣ２−４−アルキル成分は、いずれの場合にも、２−位で（Ｒ５ＮＲ７）−、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７ＳＯ−又はＲ７ＳＯ２−基によって置換され、Ｒ５〜Ｒ７は上に定義される通りである）、
環状窒素原子でＲ６−Ｃ１−４−アルキル−、（Ｒ５ＮＲ７）−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ７Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ７Ｓ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ７ＳＯ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ７ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル−又はＲ５ＮＲ７−ＣＯ−基によって置換された４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ホモピペラジノ基（ここで、Ｒ５〜Ｒ７は上に定義される通りである）、
４−位でＲ６−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ６−ＣＯ−、Ｒ６−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、（Ｒ５ＮＲ７）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−又はＲ７ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−基によって置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（ここで、Ｒ５〜Ｒ７は上に定義される通りである）、
４−位でＣ２−４−アルキル基によって置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（ここで、Ｃ２−４−アルキル基は、いずれの場合にも、２−位で（Ｒ５ＮＲ７）−、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７ＳＯ−又はＲ７ＳＯ２−基によって置換され、Ｒ５及びＲ７は上に定義される通りである）、
２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキル基によって置換されたピロリジノ、ピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
３−位でＣ２−４−アルキル−Ｙ基によって置換されたピロリジノ基（ここで、Ｙは上に定義される通りであり、Ｃ２−４−アルキル−Ｙ基のＣ２−４−アルキル成分は、いずれの場合にも、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい２−オキソ−モルホリノ基によって２−位で置換される）、
３−位又は４−位でＣ２−４−アルキル−Ｙ基によって置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、Ｙは上に定義される通りであり、Ｃ２−４−アルキル−Ｙ基のＣ２−４−アルキル成分は、いずれの場合にも、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい２−オキソ−モルホリノ基によって２−位で置換される）、
環状窒素原子で２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキル基によって置換された４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ−又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ホモピペラジノ基（ここで、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
４−位で２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ基によって置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（ここで、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
４−位でＣ２−４−アルキル基によって置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（ここで、Ｃ２−４−アルキル成分は、いずれの場合にも、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい２−オキソ−モルホリノ基によって２−位で置換される）、
１−位で基Ｒ７、Ｒ６−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ６−ＣＯ−、Ｒ６−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、（Ｒ５ＮＲ７）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−又は２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−基によって置換されたピロリジニル又はピペリジニル基（ここで、Ｒ５からＲ７は上に定義される通りであり、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
１−位でＣ２−４−アルキル基によって置換されたピロリジニル又はピペリジニル基（ここで、Ｃ２−４−アルキル成分は、いずれの場合にも、２−位で（Ｒ５ＮＲ７）−、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７ＳＯ−、Ｒ７ＳＯ２−又は２−オキソ−モルホリノ基によって置換され、Ｒ５及びＲ７は上に定義される通りであり、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
いずれの場合にも、環状窒素原子で基Ｒ７、Ｒ６−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ６−ＣＯ−、Ｒ６−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、（Ｒ５ＮＲ７）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−又は２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−基によって置換されたピロリジノ−３−イル−ＮＲ５、ピペリジン−３−イル−ＮＲ５又はピペリジン−４−イル−ＮＲ５基（ここで、Ｒ５〜Ｒ７は上に定義される通りであり、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
いずれの場合にも、環状窒素原子でＣ２−４−アルキル基によって置換されたピロリジン−３−イル−ＮＲ５、ピペリジン−３−イル−ＮＲ５又はピペリジン−４−イル−ＮＲ５（ここで、Ｃ２−４−アルキル成分は、いずれの場合にも、２−位で（Ｒ５ＮＲ７）−、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７ＳＯ−、Ｒ７ＳＯ２−又は２−オキソ−モルホリノ基によって置換され、Ｒ５及びＲ７は上に定義される通りであり、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
Ｒ６−Ｃ１−４−アルキレン−ＮＲ５基（ここで、Ｒ５及びＲ６が上に定義される通りである）、又は
Ｃ２−４−アルキル−ＮＲ４基（ここで、Ｃ２−４−アルキル成分は、いずれの場合にも、２位で（Ｒ５ＮＲ７）−、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７ＳＯ−、Ｒ７ＳＯ２−又は２−オキソ−モルホリノ基によって置換され、Ｒ５及びＲ７は上に定義される通りであり、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
基Ｒ８、又は基Ｒ８及びＣ１−４−アルキル基によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、
Ｒ８はＣ３−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−４−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−４−アルキル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルファニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキル、シアン−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、モルホリノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル基を表す）、
２個の基Ｒ８によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、Ｒ８は上に定義される通りであり、２個の基Ｒ８は同一であっても、異なっていてもよい）、
メチレン基の２個の水素原子が、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、
ｍは数２、３、４、５又は６を表し、
Ｙは酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はＣ１−４−アルキルイミノ基を表す）、
５−位の水素原子は６−位の水素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、
Ｙは上に定義される通りであり、
ｎは数２、３又は４を表す）を表すが、
特に明記しない限り、上述の基の定義において記載されるアリール成分はＲ９によって一置換又は二置換されていてもよいフェニル基を表し、該置換は同一であっても、異なっていてもよい（ここで、
Ｒ９はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、Ｃ１−２−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１−２−アルコキシ基を表し、
２個の基Ｒ９は、隣接する炭素原子と結合される場合、一緒になってＣ３−４−アルキレン、メチレンジオキシ又は１，３−ブタジエン−１，４−イレン基を表す））
【請求項２】
Ｒａが水素原子を表し、
Ｒｂが１−フェニルエチル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル又は３−クロロ−４−フルオロフェニル基を表し、
Ｒｃが水素原子を表し、
Ｘが窒素原子を表し、
Ａが１，２−ビリレン又はエチニレン基を表し、
Ｂが水素原子を表し、
Ｃが−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し（ここで、いずれの場合にも、アルキレン成分は基Ｄと結合される）、
Ｄは４−位の２個の水素原子が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＣＨ３−ＣＨ２−又は−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ブリッジによって置換されたピペリジノ基、
３−位の水素原子が４−位の水素原子と一緒になって、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ブリッジによって置換されたピペラジノ基（ここで、いずれの場合にも、上述のブリッジの左側末端はピペラジノ環の３−位と結合される）、
４−位で２−オキソ−モルホリノ又は２−オキソ−モルホリノメチル基によって置換されたピペリジノ基（ここで、２−オキソ−モルホリノ成分は、いずれの場合にも、１又は２個のメチル基によって置換されていてもよい）、
４−位で２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル−又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル基によって置換されたピペラジノ基、
４−位でＲ６Ｓ基によって置換されたピペリジノ基（ここで、
Ｒ６は２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル基を表す）、
４−位で２−オキソ−テトラヒドロフラニルメチル又は２−オキソ−テトラヒドロフラニル−カルボニル基によって置換されたピペラジノ基、
４−位で ［２−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルスルフェニル）エチル］基によって置換されたピペラジノ基
１−位で２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル基によって置換されたピペリジン−４−イル基、
メトキシメチル又はメトキシエチル基によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基、
メチレン基の２個の水素原子が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の二環式複素環化合物、その互変体、立体異性体及び塩。
【請求項３】
Ｒａが水素原子を表し、
Ｒｂが１−フェニルエチル又は３−クロロ−４−フルオロフェニル基を表し、
Ｒｃが水素原子を表し、
Ｘが窒素原子を表し、
Ａが１，２−ビニレン基を表し、
Ｂが水素原子を表し、
Ｃが−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し（ここで、アルキレン成分は、いずれの場合にも、基Ｄと結合される）、
Ｄは４−位で２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イルカルボニル基によって置換されたピペラジノ基を表す請求項１に記載の一般式（Ｉ）の二環式複素環化合物、その互変体、立体異性体及び塩。
【請求項４】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の以下の化合物、その互変体、立体異性体及び塩。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛３−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、
（３） ４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン及び
（４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
【請求項５】
無機又は有機酸又は塩基による請求項１〜４の少なくとも１項に記載の化合物の生理学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜４の少なくとも１項に記載の化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容される塩を含み、必要により１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤を含んでいてもよい医薬組成物。
【請求項７】
良性又は悪性腫瘍の治療、気道及び肺の疾患の予防又は治療、ポリープ、消化管、胆管及び胆嚢、さらに腎臓及び皮膚の疾患の治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１〜５の少なくとも１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項６に記載の医薬組成物を調製する方法であって、請求項１〜５の少なくとも１項に記載の化合物を非化学的方法によって１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする前記方法。
【請求項９】
請求項１〜５の少なくとも１項に記載の一般式Ｉの化合物を調製する方法であって、
ａ）下記一般式の化合物を
【化２】
2004507533.tif 000006
（式中、
Ｒａ〜Ｒｃ、Ｃ、Ｄ及びＸは請求項１〜４と同様に定義される）
下記一般式の化合物と反応させ、
【化３】
2004507533.tif 000007
（式中、
Ａ及びＢは請求項１〜４と同様に定義され、
Ｚ１は脱離基を表す）
必要に応じて、上記反応で使用される任意の保護基を再度切断し、及び／又は
必要に応じて、こうして得られる一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分離し、及び／又は
こうして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩、特に医薬用途のために、医薬的に許容されるその塩に変換することを特徴とする前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は下記一般式の二環式複素環化合物、その互変体、立体異性体及び塩、特に有用な薬理学的特性、特にチロシンキナーゼによって媒介される情報伝達抑制作用を有する、無機又は有機の酸又は塩基による生理学的に許容されるその塩、疾病、特に腫瘍性疾病、肺及び気管の疾病の治療のためのその使用、及びその調製に関する。
【０００２】
【化４】
2004507533.tif 000002
【０００３】
上記一般式（Ｉ）において、
Ｒａは水素原子又はメチル基を表し、
Ｒｂはフェニル、ベンジル又は１−フェニルエチル基を表し（ここで、フェニル核は、いずれの場合にも、基Ｒ１〜Ｒ３によって置換され、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、
メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、シアノ、ビニル又はエチニル基、
アリール、アリールオキシ、アリールメチル又はアリールメトキシ基、
１〜３個のフッ素原子によって置換されたメチル又はメトキシ基を表し、同一であっても異なっていてもよく又は
Ｒ１とＲ２とが隣接する炭素原子と結合する場合、Ｒ１はＲ２と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−基を表し、
Ｒ３は水素、フッ素、塩素又は臭素原子を表す）、
Ｒｃは水素原子又はメチル基を表し、
Ｘはシアノ基又は窒素原子によって置換されたメチン基を表し、
Ａは、１又は２個のメチル基又は１個のトリフルオロメチル基によって置換されていてもよい１，１−又は１，２−ビニレン基、
エチニレン基、又は
必要によりメチル又はトリフルオロメチル基によって置換されていてもよい１，３−ブタジエン−１，４−イレン基を表し、
Ｂは水素原子又はＣ１−４−アルキル基、１〜３個のフッ素原子によって置換されたメチル基、１〜５個のフッ素原子によって置換されたエチル基、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノカルボニル基、又は
基Ｒ４によって置換されたＣ１−４−アルキル基（ここで、
Ｒ４はＣ１−４−アルコキシ基、
２個のＣ１−４−アルキル基によって置換されたアミノ基（ここで、アルキル基は同一でも、異なっていてもよく、各アルキル成分はＣ１−４−アルコキシ−又はジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ基又は４−〜７−員アルキレンイミノ基によって２−位で置換されていてもよいが、いずれの場合にも、上記６−〜７−員アルキレンイミノ基において、メチレン基は酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はＮ−（Ｃ１−４−アルキル）−イミノ基によって４−位で置換されていてもよい）、
必要により１〜４個のメチル基によって置換されていてもよい４−〜７−員アルキレンイミノ基、
必要により１又は２個のメチル基によって置換されていてもよい６−〜７−員アルキレンイミノ基（ここで、いずれの場合にも、４−位のメチレン基は酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はＮ−（Ｃ１−２−アルキル）−イミノ基によって置換される）、又は
必要により１〜３個のメチル基によって置換されていてもよいイミダゾリル基を表す）を表し、
ＣはＣ１−６−アルキレン基、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン基（ここで、アルキレン成分は基Ｄと連結される）、又は酸素原子（基Ｄの窒素原子と連結されていなくてもよい）を表し、
Ｄは、２個の水素原子が２−位で基Ｅによって置換されたピロリジノ基（ここで、
Ｅは、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ブリッジを表す）、
２個の水素原子が３−位で基Ｆによって置換されたピロリジノ基（ここで、
Ｆは、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＲ５−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＲ５−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ブリッジを表し、
Ｒ５は水素原子又はＣ１−４−アルキル基を表す）、
２個の水素原子が２−位で基Ｅにより置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、Ｅは上に定義される通りである）、
いずれの場合にも、３−位又は４−位の２個の水素原子が基Ｆによって置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、Ｆは上に定義される通りである）、
ピペラジノ環の２−位又は３−位の２個の水素原子が基Ｅによって置換されたピペラジノ−又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ基（ここで、Ｅは上に定義される通りである）、
２個のビシナル水素原子が、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＲ５−又は−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ブリッジによって置換されたピロリジノ又はピペリジノ基（ここで、Ｒ５は上に定義される通りであり、上述のブリッジのヘテロ原子はピロリジノ環の２−又は５−位と結合せず、ピペリジノ環の２−又は６−位と結合しない）、
ピペラジノ環の２−位の水素原子が３−位の水素原子と一緒になって、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ブリッジによって置換されたピペラジノ又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ基、
３−位の水素原子が４−位の水素原子と一緒になって、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ブリッジによって置換されたピペラジノ基（ここで、いずれの場合にも、上述のブリッジの左側末端はピペラジノ環の３−位と結合される）、
基Ｒ６によって置換されたピロリジノ、ピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、
Ｒ６は、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい２−オキソ−テトラヒドロフラニル、２−オキソ−テトラヒドロピラニル、２−オキソ−１，４−ジオキサニル又は２−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−モルホリニル基を表す）、
２−オキソ−モルホリノ基によって３−位で置換されたピロリジノ基（ここで、２−オキソ−モルホリノ基は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
２−オキソ−モルホリノ基によって３−又は４−位で置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、２−オキソ−モルホリノ基は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
環状窒素原子でＲ６により置換された４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ホモピペラジノ基（ここで、Ｒ６は上に定義される通りである）、
４−位で基Ｒ７により置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（ここで、
Ｒ７は、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル、２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル、２−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル、２−オキソ−テトラヒドロピラン−４−イル又は２−オキソ−テトラヒドロピラン−５−イル基を表す）、
３−位で（Ｒ５ＮＲ７）−、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７ＳＯ−又はＲ７ＳＯ２−基によって置換されたピロリジノ基（ここで、Ｒ５及びＲ７は上に定義される通りである）、
３−又は４−位で（Ｒ５ＮＲ７）−、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７ＳＯ−又はＲ７ＳＯ２−基によって置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、Ｒ５及びＲ７は上に定義される通りである）、
Ｒ６−Ｃ１−４−アルキル−、（Ｒ５ＮＲ７）−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ７Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ７Ｓ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ７ＳＯ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ７ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル−又は（Ｒ５ＮＲ７）−ＣＯ−基によって置換されたピロリジノ、ピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、Ｒ５及びＲ７は上に定義される通りである）、
３−位でＲ６−ＣＯ−ＮＲ４、Ｒ６−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、（Ｒ５ＮＲ７）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、Ｒ７Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、Ｒ７Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、Ｒ７ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、Ｒ７ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、Ｒ６−Ｃ１−４−アルキレン−Ｙ又はＣ２−４−アルキル−Ｙ基によって置換されたピロリジノ基（ここで、Ｃ２−４−アルキル−Ｙ基のＣ２−４−アルキル成分は、いずれの場合にも、２−位で（Ｒ５ＮＲ７）−、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７ＳＯ−又はＲ７ＳＯ２−基によって置換され、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよく、
Ｒ５〜Ｒ７は上に定義される通りであり、
Ｙは酸素又は硫黄原子、イミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−イミノ、スルフィニル又はスルホニル基を表す）、
３−又は４−位でＲ６−ＣＯ−ＮＲ５、Ｒ６−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、（Ｒ５ＮＲ７）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、Ｒ７Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、Ｒ７Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、Ｒ７ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、Ｒ７ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ５、Ｒ６−Ｃ１−４−アルキレン−Ｙ又はＣ２−４−アルキル−Ｙ基によって置換されたピペリジノ−又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、Ｙは上に定義される通りであり、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよく、Ｃ２−４−アルキル−Ｙ基のＣ２−４−アルキル成分は、いずれの場合にも、２−位で（Ｒ５ＮＲ７）−、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７ＳＯ−又はＲ７ＳＯ２−基によって置換され、Ｒ５〜Ｒ７は上に定義される通りである）、
環状窒素原子でＲ６−Ｃ１−４−アルキル−、（Ｒ５ＮＲ７）−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ７Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ７Ｓ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ７ＳＯ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ７ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル−又はＲ５ＮＲ７−ＣＯ−基によって置換された４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ホモピペラジノ基（ここで、Ｒ５〜Ｒ７は上に定義される通りである）、
４−位でＲ６−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ６−ＣＯ−、Ｒ６−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、（Ｒ５ＮＲ７）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−又はＲ７ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−基によって置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（ここで、Ｒ５〜Ｒ７は上に定義される通りである）、
４−位でＣ２−４−アルキル基によって置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（ここで、Ｃ２−４−アルキル基は、いずれの場合にも、２−位で（Ｒ５ＮＲ７）−、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７ＳＯ−又はＲ７ＳＯ２−基によって置換され、Ｒ５及びＲ７は上に定義される通りである）、
２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキル基によって置換されたピロリジノ、ピペリジノ−又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
３−位でＣ２−４−アルキル−Ｙ基によって置換されたピロリジノ基（ここで、Ｙは上に定義される通りであり、Ｃ２−４−アルキル−Ｙ基のＣ２−４−アルキル成分は、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい２−オキソ−モルホリノ基によって２−位で置換される）、
３−又は４−位でＣ２−４−アルキル−Ｙ基によって置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（ここで、Ｙは上に定義される通りであり、Ｃ２−４−アルキル−Ｙ基のＣ２−４−アルキル成分は、いずれの場合にも、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい２−オキソ−モルホリノ基によって２−位で置換される）、
環状窒素原子で２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキル基によって置換された４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ−又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ホモピペラジノ基（ここで、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
４−位で２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ基によって置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（ここで、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）
４−位でＣ２−４−アルキル基によって置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（ここで、Ｃ２−４−アルキル成分は、いずれの場合にも、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい２−オキソ−モルホリノ基によって２−位で置換される）、
１−位で基Ｒ７、Ｒ６−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ６−ＣＯ−、Ｒ６−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、（Ｒ５ＮＲ７）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−又は２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−基によって置換されたピロリジニル又はピペリジニル基（ここで、Ｒ５〜Ｒ７は上に定義される通りであり、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
１−位でＣ２−４−アルキル基によって置換されたピロリジニル又はピペリジニル基（ここで、Ｃ２−４−アルキル成分は、いずれの場合にも、２−位で（Ｒ５ＮＲ７）−、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７ＳＯ−、Ｒ７ＳＯ２−又は２−オキソ−モルホリノ基によって置換され、Ｒ５及びＲ７は上に定義される通りであり、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
いずれの場合にも、環状窒素原子で基Ｒ７、Ｒ６−Ｃ１−４−アルキル−、Ｒ６−ＣＯ−、Ｒ６−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、（Ｒ５ＮＲ７）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−、Ｒ７ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−又は２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ−基によって置換されたピロリジノ−３−イル−ＮＲ５、ピペリジン−３−イル−ＮＲ５又はピペリジン−４−イル−ＮＲ５基（ここで、Ｒ５〜Ｒ７は上に定義される通りであり、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
いずれの場合にも、環状窒素原子でＣ２−４−アルキル基によって置換されたピロリジン−３−イル−ＮＲ５、ピペリジン−３−イル−ＮＲ５又はピペリジン−４−イル−ＮＲ５基（ここで、Ｃ２−４−アルキル成分は、いずれの場合にも、２−位で（Ｒ５ＮＲ７）−、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７ＳＯ−、Ｒ７ＳＯ２−又は２−オキソ−モルホリノ基によって置換され、Ｒ５及びＲ７は上に定義される通りであり、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
Ｒ６−Ｃ１−４−アルキレン−ＮＲ５基（ここで、Ｒ５及びＲ６が上に定義される通りである）、又は
Ｃ２−４−アルキル−ＮＲ４基（ここで、Ｃ２−４−アルキル成分は、いずれの場合にも、２位で（Ｒ５ＮＲ７）−、Ｒ７Ｏ−、Ｒ７Ｓ−、Ｒ７ＳＯ−、Ｒ７ＳＯ２−又は２−オキソ−モルホリノ基によって置換され、Ｒ５及びＲ７は上に定義される通りであり、２−オキソ−モルホリノ成分は１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい）、
基Ｒ８、又は基Ｒ８及びＣ１−４−アルキル基によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、
Ｒ８はＣ３−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−４−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−４−アルキル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルファニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキル、シアン−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、モルホリノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル基を表す）、
２個の基Ｒ８によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、Ｒ８は上に定義される通りであり、２個の基Ｒ８は同一であっても、異なっていてもよい）、
メチレン基の２個の水素原子が、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、
ｍは数２、３、４、５又は６を表し、
Ｙは酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はＣ１−４−アルキルイミノ基を表す）、
５−位の水素原子が６−位の水素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、
Ｙは上に定義される通りであり、
ｎは数２、３又は４を表す）を表すが、
特に明記しない限り、上述の基の定義において記載されるアリール成分は、Ｒ９によって一置換又は二置換されていてもよいフェニル基を表し、該置換は同一であっても、異なっていてもよい（ここで、
Ｒ９はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、Ｃ１−２−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１−２−アルコキシ基を表し、又は
２個の基Ｒ９は、隣接する炭素原子と結合される場合、一緒になってＣ３−４−アルキレン、メチレンジオキシ又は１，３−ブタジエン−１，４−イレン基を表す））。
【０００４】
上記一般式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒａが水素原子を表し、
Ｒｂが１−フェニルエチル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル又は３−クロロ−４−フルオロフェニル基を表し、
Ｒｃが水素原子を表し、
Ｘが窒素原子を表し、
Ａが１，２−ビリレン又はエチニレン基を表し、
Ｂが水素原子を表し、
Ｃが−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し（ここで、アルキレン成分は、いずれの場合にも、基Ｄと結合される）、
Ｄは、４−位の２個の水素原子が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＣＨ３−ＣＨ２−又は−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ブリッジによって置換されるたピペリジノ基、
３−位の水素原子が４−位の水素原子と一緒になって、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ブリッジによって置換されたピペラジノ基（ここで、いずれの場合にも、上述のブリッジの左側末端はピペラジノ環の３−位と結合される）、
４−位で２−オキソ−モルホリノ又は２−オキソ−モルホリノメチル基によって置換されたピペリジノ基（ここで、２−オキソ−モルホリノ成分は、いずれの場合にも、１又は２個のメチル基によって置換されていてもよい）、
４−位で２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル−又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル基によって置換されたピペラジノ基、
４−位でＲ６Ｓ基によって置換されたピペリジノ基（ここで、
Ｒ６は２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル基を表す）、
４−位で２−オキソ−テトラヒドロフラニルメチル又は２−オキソ−テトラヒドロフラニルカルボニル基によって置換されたピペラジノ基、
４−位で ［２−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルスルフェニル）エチル］基によって置換されたピペラジノ基
１−位で２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル基によって置換されたピペリジン−４−イル基、
メトキシメチル又はメトキシエチル基によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基、
メチレン基の２個の水素原子が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基を表す化合物、その互変体、立体異性体及び塩である。
【０００５】
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は、
Ｒａが水素原子を表し、
Ｒｂが１−フェニルエチル又は３−クロロ−４−フルオロフェニル基を表し、
Ｒｃが水素原子を表し、
Ｘが窒素原子を表し、
Ａが１，２−ビニレン基を表し、
Ｂが水素原子を表し、
Ｃが−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表し（ここで、いずれの場合にも、アルキレン成分は基Ｄと結合される）、
Ｄは４−位で２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イルカルボニル基によって置換されたピペラジノ基を表す化合物、その互変体、立体異性体及び塩である。
【０００６】
上記一般式Ｉの以下の特に好ましい化合物、その互変体、立体異性体及び塩は一例として記載される：
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛３−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、
（３）４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン及び
（４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン。
【０００７】
一般式Ｉの化合物は以下の方法によって調製してもよい。例えば：
ａ．　下記一般式の化合物を
【０００８】
【化５】
2004507533.tif 000003
（式中、
ＲａからＲｃ、Ｃ、Ｄ及びＸは上に定義される通りである）
下記一般式の化合物と反応させる。
【０００９】
【化６】
Ｚ１ − ＣＯ − Ａ − Ｂ　　　 ，（ＩＩＩ）
（式中、
Ａ及びＢは上に定義される通りであり、
Ｚ１はハロゲン原子、例えば塩素又は臭素原子、又はヒドロキシ基のような脱離基を表す）
該反応は、必要により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン／テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で行ってもよく、必要により無機又は有機塩基の存在下で、及び必要により−８０〜１５０℃の温度、好ましくは−６０〜８０℃の温度で都合良く脱水剤の存在下で行ってもよい。
【００１０】
一般式ＩＩＩの化合物（ここで、Ｚ１は脱離基を表す）による反応は、必要により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン／テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で行ってもよく、トリエチルアミン、ピリジン、２−ジメチルアミノピリジン又はＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（Ｈｕｎｉｇ塩基）のような三級有機塩基の存在下で行うのが都合がよく、これらの有機塩基は溶媒として同時に役立つ場合があり、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム溶液のような無機塩基の存在下で、都合のよいことには−８０〜１５０℃の温度、好ましくは−６０〜８０℃の温度で行ってもよい。
【００１１】
一般式ＩＩＩの化合物（ここで、Ｚ１はヒドロキシ基を表す）による反応は、好ましくは脱水剤、例えばイソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下で行われ、必要により、さらに４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、都合のよいことには塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホランのような溶媒下で、必要により４−ジメチルアミノピリジンのような反応促進剤の存在下で、−８０〜１５０℃の温度、好ましくは−６０〜８０℃の温度で行ってもよい。
しかし、トリエチルアミンの存在下でアクリル酸及びアクリル酸クロリドとの反応を行うことが特に有利である。
【００１２】
上述の反応において、ヒドロキシ、カルボキシ又はイミノ基のような任意の反応基の存在は、反応の際に、反応後に再び切断される従来の保護基によって保護されてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、カルボキシ基の保護基はトリメチルシリル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、イミノ基の保護基はホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジル基であってもよい。
使用される任意の保護基は、必要により、例えば水性溶媒、例えば水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸又は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下で、又は非プロトン的に、例えばヨードトリメチルシランの存在下で、０〜１２０℃、好ましくは１０〜１００℃の温度で加水分解することによって、後に切断されてもよい。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば水素化分解的、例えばパラジウム／炭のような触媒の存在下で、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような好適な溶媒中で、必要により塩酸のような酸を添加してもよく、０〜１００℃の温度、好ましくは２０〜６０℃の室温で、１〜７ｂａｒ、好ましくは３〜５ｂａｒの水素圧で切断される。しかし、２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中で、アニソールの存在下で切断される。
【００１３】
ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で処理することにより、又はヨードトリメチルシランで処理することにより切断され、必要により塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用いてもよい。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは塩酸のような酸で、必要により酢酸のような溶媒の存在下で、５０〜１２０℃の温度で処理して切断され、又は水酸化ナトリウム溶液で、必要によりテトラヒドロフランのような溶媒の存在下で、０〜５０℃の温度で処理して切断される。
さらに、得られた一般式Ｉの化合物は、上述の通りその鏡像異性体及び／又はジアステレオマーに分離してもよい。このように、例えば、シス／トランス混合物は、そのシス及びトランス異性体に分離し、少なくとも１つの光学的に活性な炭素原子を有する化合物は、その鏡像異性体に分離してもよい。
このように、例えば、シス／トランス混合物は、クロマトグラフィーによりそのシス及びトランス異性体に分離してもよく、ラセミ体として存在する得られた一般式Ｉの化合物は、それ自体知られた方法（例えば、Ａｌｌｉｎｇｅｒ Ｎ． Ｌ．及びＥｌｉｅｌ Ｅ． Ｌ．の”Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｖｏｌ． ６， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９７１）によりその光学的対掌体（ｏｐｔｉｃａｌ ａｎｔｉｐｏｄｅｓ）に分離してもよく、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、それ自体知られた方法を用いて、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によりその異なる物理特性に基づいてそのジアステレオマーに分離してもよく、これらの化合物がラセミ体で得られる場合、続いて上記の通りに光学異性体に分離してもよい。
【００１４】
鏡像異性体は、好ましくはキラル相のカラム分離によって、又は光学活性溶媒から再結晶によって、又は例えばラセミ化合物、特に酸及び活性誘導体又はそのアルコールによるエステル又はアミドのような塩又は誘導体を形成する光学活性物質との反応によって分離され、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマーの混合物を、例えば溶解度の相違に基づいて分離し、遊離した鏡像異性体は好適な薬剤の作用によって純粋なジアステレオマーの塩又は誘導体から遊離されてもよい。一般的な使用において光学的に活性な酸は、例えばＤ−及びＬ−型の酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学的に活性なアルコールは、例えば（＋）又は（−）−メントールであってもよく、アミドにおける光学的に活性なアシル基は、例えば（＋）又は（−）−メンチルオキシカルボニルであってもよい。
さらに、得られた式Ｉの化合物は、その塩、特に医薬的な用途のために無機又は有機酸によって生理学的に許容される塩に変換されてもよい。この目的のために使用してもよい酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
出発物質として使用される一般式ＩＩからＩＩＩの化合物は、場合によっては文献から公知であり、又は文献から公知の方法によって得られる場合がある（実施例ＩからＩＸを参照のこと）。
【００１５】
既に上述したように、本発明の一般式Ｉの化合物及び生理学的に許容されるその塩は、有用な薬理学的特性、特に上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）によって媒介される情報伝達への抑制効果を有し、これは、例えばリガンド結合、受容体二量化又はチロシンキナーゼ自身を抑制することによって達成されてもよい。また、下流に位置する成分への情報伝達がブロックされることも可能である。
新規化合物の生物学的特性は下記の通り研究された。
ＥＧＦ−Ｒ−媒介情報伝達の抑制は、例えばヒトのＥＧＦ−Ｒを発現する細胞によって、及び残存及び増殖がＥＧＦ又はＴＧＦ−αによる刺激に依存する細胞によって示されることができる。遺伝子組換えが行われて機能的なヒトのＥＧＦ−Ｒを発現するインターロイキン−３（ＩＬ−３）に依存するマウス由来の細胞株がここで使用された。従って、Ｆ／Ｌ−ＨＥＲｃとして知られるこれらの細胞の増殖をマウスＩＬ−３又はＥＧＦによって刺激することができる（ｖｏｎ Ｒｕｄｅｎ， Ｔ．らのＥＭＢＯ Ｊ． ７， ２７４９−２７５６ （１９８８）及びＰｉｅｒｃｅ， Ｊ． Ｈ．らのＳｃｉｅｎｃｅ ２３９， ６２８−６３１ （１９８８）を参照のこと）。
Ｆ／Ｌ−ＨＥＲｃ細胞で使用される出発物質は細胞株ＦＤＣ−Ｐ１であり、その産生はＤｅｘｔｅｒ， Ｔ． Ｍ．らのＪ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １５２， １０３６−１０４７ （１９８０）に記載されている。しかし、あるいは、その他の増殖因子依存細胞も使用してもよい（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ， Ｊ． Ｈ．らのＳｃｉｅｎｃｅ ２３９， ６２８−６３１ （１９８８）， Ｓｈｉｂｕｙａ， Ｈ．らのＣｅｌｌ ７０， ５７−６７ （１９９２）及びＡｌｅｘａｎｄｅｒ， Ｗ． Ｓ．らのＥＭＢＯ Ｊ． １０， ３６８３−３６９１ （１９９１）を参照のこと）。ヒトのＥＧＦ−Ｒ ｃＤＮＡの発現について（Ｕｌｌｒｉｃｈ， Ａ．らのＮａｔｕｒｅ ３０９， ４１８−４２５ （１９８４）を参照のこと）、ＥＧＦ−Ｒ ｃＤＮＡの発現のためにレトロウイルスベクターＬＸＳＮ（Ｍｉｌｌｅｒ， Ａ． Ｄ．らのＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ７， ９８０−９９０ （１９８９）を参照のこと）を用い、パッケージング細胞として系統ＧＰ＋Ｅ８６（Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ， Ｄ．らのＪ． Ｖｉｒｏｌ． ６２， １１２０−１１２４ （１９８８）を参照のこと）を用いた以外は、ｖｏｎ Ｒｕｄｅｎ， Ｔ．らのＥＭＢＯ Ｊ． ７， ２７４９−２７５６ （１９８８）に記載されるように組換えレトロウイルスを使用した。
【００１６】
テストは以下の通りに行った。
Ｆ／Ｌ−ＨＥＲｃ細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、２ｍＭのグルタミン（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）、標準抗生物質及び２０ｎｇ／ｍｌのヒトのＥＧＦ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を追加したＲＰＭＩ／１６４０培地（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）中で、３７℃及び５％のＣＯ２で培養した。本発明の化合物の抑制活性を調べるために、１．５×１０４細胞／ウエルを３通りに、９６ウエル皿で、上記培地（２００μｌ）中で培養し、細胞の増殖をＥＧＦ（２０ｎｇ／ｍｌ）又はマウスのＩＬ−３で刺激した。使用したＩＬ−３を細胞株Ｘ６３／０ ｍＩＬ−３の培養上清から得た（Ｋａｒａｓｕｙａｍａ， Ｈ．らのＥｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １８， ９７−１０４ （１９８８）を参照のこと）。本発明の化合物を１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、種々の希釈で培地に加え、最大ＤＭＳＯ濃度は１％であった。培地を４８時間３７℃でインキュベートした。
本発明の化合物の抑制活性を決定するために、相対細胞数をＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ９６ＴＭ　ＡＱｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてＯ．Ｄ．単位で測定した。相対細胞数をコントロール（抑制剤のないＦ／ＬＨＥＲｃ細胞）のパーセンテージとして計算し、細胞の増殖を５０％（ＩＣ５０）抑制する活性物質の濃度をそれから求めた。下記の結果を得た。
【００１７】
【表１】
2004507533.tif 000004
【００１８】
このように、本発明の一般式Ｉの化合物は、ヒトのＥＧＦ受容体の実施例によって示されるように、チロシンキナーゼによる情報伝達を抑制し、従って、チロシンキナーゼの機能亢進によって生じる病態生理学的なプロセスを治療するのに有用である。これらは、例えば良性又は悪性腫瘍、特に上皮及び神経上皮由来の腫瘍、血管内皮細胞の転移及び異常増殖である（ネオ血管形成（ｎｅｏａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ））。
また、本発明の化合物は、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α１−アンチトリプシン欠乏症、又は咳、肺気腫、肺線維症及び反応性亢進気道のような気道の炎症性疾患において、チロシンキナーゼの刺激によって生じる粘液の増加又は変化した産生を伴う気道及び肺の疾病を予防及び治療するのに有用である。
また、本発明の化合物は、チロシンキナーゼの乱れた活性と関連する消化管及び胆管及び胆嚢の疾病、例えば、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び消化管の潰瘍のような慢性炎症性変化において見られるような、又はメネトリエ病、分泌性アデノーマ及びタンパク質損失症候群（ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｏｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）のような増加した分泌と関連する消化管の疾病において生じる場合のような疾病を治療するのに適し、また、鼻ポリープ及び例えば、大腸の絨毛又は腺腫性ポリープのような種々の起源の消化管のポリープ、さらに家族性結腸ポリポーシスのポリープ、ガードナー症候群（Ｇａｒｄｎｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の腸内ポリープ、ポイツ・ジェガース症候群の消化管全体にわたるポリープ、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深部嚢胞性大腸炎（ｃｏｌｉｔｉｓ ｃｙｓｔｉｃａ ｐｒｏｆｕｎｄａ）及び腸壁嚢胞状気腫を治療するのに適している。
【００１９】
さらに、一般式Ｉの化合物及び生理学的に許容されるその塩は、腎臓疾患の治療に使用してもよく、特に嚢胞腎におけるような嚢胞変化を治療するために使用してもよく、起源において固有であってもよく、例えば結節硬化のような症候群、フォンヒッペルリンドウ（ｖｏｎ−Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ）症候群、ネフロン癆（ｎｅｐｈｒｏｎｏｐｈｔｈｉｓｉｓ）及び海綿状腎臓及び例えば、上皮性過剰増殖（乾癬）、炎症性プロセス、免疫システムの疾病、造血細胞の過剰増殖等のようなチロシンキナーゼの異常な作用によって生じるその他の疾病において生じる腎臓嚢胞を治療するために、使用してもよい。
その生物学的特性のために、本発明の化合物はそれら自身で使用してもよく、又は例えば、腫瘍治療においてその他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて使用してもよく、単独療法又はその他の抗腫瘍治療薬と組み合わせて、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド）、有糸分裂阻害剤（例えば、ビンブラスチン）、核酸と相互作用する化合物（例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン）、ホルモン拮抗薬（例えば、タモキシフェン）、代謝プロセスの阻害剤（例えば、５−ＦＵ等）、サイトカイン（例えば、インターフェロン）、抗体等と組み合わせて使用してもよい。気道疾患の治療のために、これらの化合物は、それら自身で使用してもよく、又は分泌性（ｓｅｃｒｅｔｏｌｙｔｉｃ）、気管支の（ｂｒｏｎｃｈｏｌｙｔｉｃ）及び／又は抗炎症性活性を有する物質のような気道のその他の治療薬と組み合わせて使用してもよい。また、消化管の領域における疾患の治療のために、これらの化合物は、それら自身で投与してもよく、又は運動性又は分泌に影響を及ぼす物質又は抗炎症性物質と組み合わせて投与してもよい。これらの組み合わせは、同時に、又は逐次的に投与してもよい。
【００２０】
これらの化合物は、それら自身で、又はその他の活性物質と組み合わせて、静脈内、皮下、筋肉、腎臓内、腹腔内又は鼻腔内経路によって、吸入又は経皮的又は経口的に投与してもよいが、エアロゾル製剤は吸入に特に適している。
医薬用途のために、本発明の化合物は、一般に温血脊椎動物、特にヒトに、体重の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１５ｍｇ／ｋｇの投与量で使用される。投与のために、それらは、１種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬質脂肪のような脂肪質の物質又はそれらの好適な混合物と、単純又は被覆錠剤、カプセル、散剤、懸濁液、溶液、スプレー剤又は坐剤のような通常のガレヌス製剤において処方してもよい。
以下の実施例は、本発明を説明することを目的とし、本発明を限定するものではない。
【００２１】
出発化合物の調製：
実施例Ｉ
６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛３−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−キナゾリン
６１０ｍｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ニトロ−７−｛３−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−キナゾリン及び２６８ｍｇの鉄粉を２２ｍｌのエタノール中に懸濁し、沸騰させる。次いで、０．７６ｍｌの氷酢酸及び０．５０ｍｌの水を加える。数分以内に、清んだ褐色の溶液を形成し、１時間後還元は終了する。後処理のために、反応混合物を蒸発させる。残留物を塩化メチレンとともに撹拌し、少量の氷の塊と混合して、１ｍｌの１５Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。水相を分離し、塩化メチレン／メタノール（９５：５）で抽出する。混合した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。樹脂様残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとともに撹拌することによって結晶化する。黄色がかった固体を吸引濾過し、減圧して乾燥する。
収量：４３７ｍｇ（理論の７６％）
Ｒｆ値：０．３０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１５， ５１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００２２】
以下の化合物は実施例Ｉと同様にして得られる。
（１）６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−キナゾリン
Ｒｆ値：０．３８（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２９， ５３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）６−アミノ−４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン
Ｒｆ値：０．３６（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン
Ｒｆ値：０．２９（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５０１， ５０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００２３】
実施例ＩＩ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ニトロ−７−｛３−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−キナゾリン
２５ｍｌのアセトニトリル中の１．１０ｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピルオキシ）−６−ニトロ−キナゾリン及び２．３３ｇの４−ピペラジン−１−イル−ジヒドロフラン−２−オン×２トリフルオロ酢酸を３６０ｍｇのヨウ化ナトリウム及び１．６３ｇの炭酸カリウムと混合する。反応混合物を約２時間還流する。後処理のために、無機塩を濾別し、酢酸エチル及び塩化メチレン／メタノールで洗浄する。濾液を蒸発させ、蒸発残留物を塩化メチレン／メタノールに溶解する。溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。黄色い樹脂様残留物を、シリカゲルカラムを用いて塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液（９５：４：１）で色層分析する。標記化合物は黄色固体として得られる。
収量：６２５ｍｇ（理論の４９％）
Ｒｆ値：０．４５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４５， ５４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００２４】
以下の化合物は実施例ＩＩと同様にして得られる。
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．４２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
（２）４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．２０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ５２１ ［Ｍ−Ｈ］−
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．４３（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ５２９， ５３１ ［Ｍ−Ｈ］−
（４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．５５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６１， ５６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルオキシ｝−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．４９（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５９７， ５９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００２５】
実施例ＩＩＩ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピルオキシ）−６−ニトロ−キナゾリン
０．９６ｍｌのメタンスルホン酸塩化物を撹拌しながら１５０ｍｌの塩化メチレン中の４．６０ｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（３−ヒドロキシ−プロピルオキシ）−６−ニトロ−キナゾリン及び４．２９ｍｌのジイソプロピルエチルアミンに周囲温度で滴下して加える。反応混合物を約３０分間周囲温度で撹拌し、次いで更に０．１ｍｌのメタンスルホン酸塩化物を加える。約１時間後、反応が完了し、濁った反応溶液を氷水と混合する。粘度の高い、黄色がかった沈殿が形成され、それを吸引濾過し、少量の塩化メチレン及び水で洗浄し、デシケーター中で乾燥する。
収量：５．０６ｇ（理論の９２％）
Ｒｆ値：０．４３（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ４６９， ４７１ ［Ｍ−Ｈ］−
【００２６】
以下の化合物は実施例ＩＩＩと同様にして得られる。
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．５３（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ４５５， ４５７ ［Ｍ−Ｈ］−
（２）４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−７−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．４５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ４３１ ［Ｍ−Ｈ］−
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（４−メタンスルホニルオキシ−ブチルオキシ）−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．４２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ４８３， ４８５ ［Ｍ−Ｈ］−
【００２７】
実施例ＩＶ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（３−ヒドロキシ−プロピルオキシ）−６−ニトロ−キナゾリン
３．００ｍｌの濃塩酸を２００ｍｌのメタノール中の２１．３０ｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピルオキシ］−６−ニトロ−キナゾリン（実施例Ｖの粗製生成物）に滴下して加える。黄色沈殿物が形成される。懸濁液をさらに３．５時間５０℃で撹拌する。後処理のために、ロータリーエバポレータを用いてメタノールを減圧して蒸留する。残留物を酢酸エチル及び氷水と混合し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、一晩周囲温度で放置し、その間に黄色沈殿物が形成される。これを吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。濾液を蒸発させ、蒸発残留物を酢酸エチルから再結晶させる。こうして得られる結晶をすでに吸引濾過した沈殿物と混合し、再び酢酸エチルから再結晶させる。所望の生成物はわずかに黄色がかった結晶の形態で得られる。
収量：４．６０ｇ（理論の４０％）
融点：２２４−２２７℃
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ３９１， ３９３ ［Ｍ−Ｈ］−
【００２８】
以下の化合物は実施例ＩＶと同様にして得られる。
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．４６（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ３７７， ３７９ ［Ｍ−Ｈ］−
（２）４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン
融点：１９２−１９４℃
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ３５３ ［Ｍ−Ｈ］−
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（４−ヒドロキシ−ブチルオキシ）−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．２５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ４０５， ４０７ ［Ｍ−Ｈ］−
【００２９】
実施例Ｖ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピルオキシ］−６−ニトロ−キナゾリン
２．４０ｇの水素化ナトリウム（鉱油中に６０％）を１２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１４．５０ｇの３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オールにバッチごとに加える。反応混合物を約１５分間周囲温度で撹拌し、次いで１０．１０ｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリンを氷浴で冷却しながら加え、２０ｍｌのテトラヒドロフランですすぐ。反応混合物は急激に暗赤色になり、氷浴を取り除く。約２．５時間後、合計５００ｍｇの水素化ナトリウムを２バッチで加え、反応混合物を一晩周囲温度で撹拌する。後処理のために、濃い反応溶液を約４００ｍｌの氷水に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルと混合し、クエン酸で中和する。有機相を分離し、蒸発させる。２１．３０ｇの茶色の油状物質が得られ、さらに精製することなしに保護基を切断する（実施例ＩＶを参照のこと）。
Ｒｆ値：０．３７（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ＝ １：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ４７５， ４７７ ［Ｍ−Ｈ］−
【００３０】
以下の化合物は実施例Ｖと同様にして得られる。
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．６０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ＝ １：２）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ４６１， ４６３ ［Ｍ−Ｈ］−
（２）４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−７−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．１２（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ＝ １：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ４３７ ［Ｍ−Ｈ］−
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブチルオキシ］−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．３１（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸メチル ＝ １：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ４８９， ４９１ ［Ｍ−Ｈ］−
【００３１】
実施例ＶＩ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン
９３ｍｇの（Ｓ）−（＋）−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸及び１７６μｌのトリエチルアミンを４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３２０ｍｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−６−ニトロ−キナゾリンに加える。次いで、反応混合物を２３０ｍｇの（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボレートと混合し、４時間周囲温度で撹拌する。後処理のために、約２０ｍｌの氷水を加える。生成される沈殿物を吸引濾過し、水及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、デシケーター中で乾燥する。さらに精製することなしに、オーカー色の固体粗製生成物をさらに反応させる。
収量：３３０ｍｇ（理論の８２％）
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
【００３２】
以下の化合物は実施例ＶＩと同様にして得られる。
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（３−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．４８（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７３， ５７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（４−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ブチルオキシ）−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．４７（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ５８５， ５８７ ［Ｍ−Ｈ］−
【００３３】
実施例ＶＩＩ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−６−ニトロ−キナゾリン
１０ｍｌの塩化メチレン中の７８０ｍｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−６−ニトロ−キナゾリンを２．００ｍｌのトリフルオロ酢酸と混合する。黄色い反応溶液を１時間周囲温度で撹拌し、次いで一晩放置する。翌朝、反応混合物を蒸発させ、約２０ｍｌの水と混合し、濃アンモニア溶液でアルカリ性にする。生成される沈殿物を吸引濾過し、水及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。黄色固体を塩化メチレン／メタノール（５：１）に溶解する。溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。水相を合計４００ｍｌの塩化メチレン／メタノール（５：１）で抽出する。混合した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。フラスコの残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでほぐして、吸引濾過し、デシケーター中で乾燥した。
収量：６８０ｍｇ（理論の５％）
Ｒｆ値：０．１５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ４４５， ４４７ ［Ｍ−Ｈ］−
【００３４】
以下の化合物は実施例ＶＩＩと同様にして得られる。
（１）４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−７−［２−（ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．１２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ４２１ ［Ｍ−Ｈ］−
（２）４−（ピペラジン−１−イル）−ジヒドロフラン−２−オン×２トリフルオロ酢酸（どんな水性の後処理もすることなしに、反応溶液を蒸発させる。）
Ｒｆ値：０．０９（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ １７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（ピペラジン−１−イル）−プロピルオキシ］−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．１８（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４６１， ４６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（ピペラジン−１−イル）−ブチルオキシ］−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．２０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４７５， ４７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３５】
実施例ＶＩＩＩ
４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−６−ニトロ−キナゾリン
１．９９ｇの４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−７−［２−（ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−６−ニトロ−キナゾリンを１０ｍｌのメタノールに溶解し、３７６μｌの（５Ｈ）−フラン−２−オンと混合する。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、次いでさらに３５μｌの（５Ｈ）−フラン−２−オンを加える。さらに１．５時間周囲温度で撹拌した後、反応を完了する。茶色の反応溶液を蒸発させ、シリカゲルカラムを用い、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（９５：５〜９３：７）を用いて色層分析する。標記化合物は黄色がかった固体として得られる。
収量：１．７１ｇ（理論の７２％）
Ｒｆ値：０．４５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ５０５ ［Ｍ−Ｈ］−
【００３６】
以下の化合物は実施例ＶＩＩＩと同様にして得られる。
（１）４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−ピペラジン−１−イル）−ジヒドロフラン−２−オン（反応を塩化メチレン中で行う）
Ｒｆ値：０．５４（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ２９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛４−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルオキシ｝−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．５０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５９， ５６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３７】
実施例ＩＸ
４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−ニトロ−７−フルオロ−キナゾリン
７４ｍｌの（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミンを含む１００ｍｌのジオキサン溶液を、氷浴で冷却しながら、８００ｍｌの塩化メチレン中の１０８．８ｇの４−クロロ−６−ニトロ−７−フルオロ−キナゾリンに滴下して加える。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌する。後処理のために、水で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。シリカゲルカラムを用い、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（１：１）でクロマトグラフィーにより残留物を精製する。
収量：５２．９０ｇ（理論の３５％）
融点：２０３℃
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ３１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３８】
実施例Ｘ
６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（３−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−キナゾリン
テトラヒドロフラン中で、ラネーニッケルの存在下で、Ｐａｒｒ装置で、５０ｐｓｉの水素分圧で、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（３−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−６−ニトロ−キナゾリンの水素化により７５％の収量で、標記化合物を得る。
Ｒｆ値：０．４４（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ５４１， ５４３ ［Ｍ−Ｈ］−
【００３９】
以下の化合物は実施例Ｘと同様にして得られる。
（１）６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛４−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルオキシ｝−キナゾリン
Ｒｆ値：０．２４（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２９， ５３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（４−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ブチルオキシ）−キナゾリン
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７９， ５８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４０】
目的化合物の調製：
実施例１
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛３−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１６６ｍｇのアクリル酸及び０．７７ｍｌのトリエチルアミンの混合物をドライアイス／アセトン冷却槽中で−５０℃に冷却し、１７５μｌのアクリル酸クロリドを含む４ｍｌのテトラヒドロフラン溶液と混合する。反応混合物を４５分間この温度で撹拌する。次いで、４２７ｍｇの６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛３−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−キナゾリンを含む１０ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を２０分以内で加える。次いで、反応混合物を０℃までゆっくりと上げ、この温度で反応が完了するまで撹拌する。次いで、氷水を加え、その結果粘性の沈殿物が生成される。これを、酢酸エチル／メタノールで数回、完全に抽出する。混合有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。黄色がかった、樹脂様粗製生成物を、シリカゲルカラムを用いて、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（９５：５）によりクロマトグラフィーで精製する。
収量：１４８ｍｇ（理論の３１％）
Ｒｆ値：０．４５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ５６７， ５６９ ［Ｍ−Ｈ］−
【００４１】
以下の化合物は実施例１と同様にして得られる。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
Ｒｆ値：０．４６（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ５８１， ５８３ ［Ｍ−Ｈ］−
（２） ４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン（反応は、塩化メチレン中で、トリエチルアミンの存在下で、アクリル酸クロリドいにょってのみ行われる。）
Ｒｆ値：０．４２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ５２９ ［Ｍ−Ｈ］−
（３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン（反応は、アクリル酸及びイソブチルクロロホルメートにより、テトラヒドロフラン中のトリエチルアミンの存在下で行われる。）
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ５５３， ５５５ ［Ｍ−Ｈ］−
（４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（３−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
Ｒｆ値：０．２６（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５９７， ５９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛４−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルオキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
Ｒｆ値：０．２８（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５８３， ５８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（４−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ブチルオキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
Ｒｆ値：０．４５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６１１， ６１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４２】
以下の化合物は、前述の実施例及びその他の文献から公知の方法と同様にして調製できる。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（３−｛４−［（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）メチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−｛２−［（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）スルファニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛３−［１−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−プロピルオキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（４） ４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−７−｛３−［１−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−プロピルオキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（５） ４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−７−｛３−［１−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−プロピルオキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（３−オキソ−ペルヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（７） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（１−オキソ−ペルヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（２−オキサ−３−オキソ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（９） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（３−オキサ−２−オキソ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（１０） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（１，４−ジオキサ−２−オキソ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（１１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−メチル−１−オキサ−２−オキソ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（１２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛３−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（１３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛３−［４−（６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（１４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（３−｛４−［（６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）メチル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（１５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（３−｛４−［（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）スルファニル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（１６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６−メトキシメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（１７） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛３−［６−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−モルホリン−４−イル］−プロピルオキシ｝−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
（１８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（１，９−ジオキサ−２−オキソ−４−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
【００４３】
実施例２
７５ｍｇの活性物質を含む被覆錠剤
１つの錠剤コアは以下を含む。
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　７５．０ｍｇ
リン酸カルシウム　　　　　　　　　　　９３．０ｍｇ
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　３５．５ｍｇ
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　１０．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　１５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　 １．５ｍｇ
２３０．０ｍｇ
調製：
活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径１３ｍｍのブランクを錠剤成形機で生成し、次いで適した機器を用いてこれらを１．５ｍｍのメッシュサイズを有する篩にすり込み、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この粒状物を錠剤成形機で圧縮して、所望の形状の錠剤を生成する。
コアの重量：２３０ｍｇ
ダイ：　　　９ｍｍ、凸
こうして生成される錠剤コアをヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になるフィルムで被覆する。出来上がったフィルム被覆錠剤を蜜蝋で磨く。
被覆錠剤の重量：２４５ｍｇ
【００４４】
実施例３
１００ｍｇの活性物質を含む錠剤
組成：
１つの錠剤は以下を含む。
活性物質　　　　　　　　　　　　　　 １００．０ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　８０．０ｍｇ
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　３４．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　 ４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　 ２．０ｍｇ
２２０．０ｍｇ
調製方法：
活性物質、ラクトース及びコーンスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。湿った組成物を篩（２．０ｍｍのメッシュサイズ）にかけ、ラックタイプドライヤーで、５０℃で乾燥した後、再び篩（１．５ｍｍのメッシュサイズ）にかけ、潤滑剤を加える。出来上がった混合物を圧縮して錠剤を生成する。
錠剤の重量：２２０ｍｇ
直径：　　　 １０ｍｍ、バイプラナー（ｂｉｐｌａｎａｒ）、両面にファセットを作り、一方の面に刻み目をつける。
【００４５】
実施例４
１５０ｍｇの活性物質を含む錠剤
組成：
１つの錠剤は以下を含む。
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　５０．０ｍｇ
粉末ラクトース　　　　　　　　　　　　８９．０ｍｇ
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　４０．０ｍｇ
コロイダルシリカ　　　　　　　　　　　１０．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　１０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　 １．０ｍｇ
３００．０ｍｇ
調製：
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を、２０％のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、１．５ｍｍのメッシュサイズの篩にかける。４５℃で乾燥した粒状物を再び同じ篩にかけ、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤を圧縮する。
錠剤の重量：３００ｍｇ
ダイ：　　　 １０ｍｍ、平坦
【００４６】
実施例５
１５０ｍｇの活性物質を含む硬カプセル
１つのカプセルは以下を含む。
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　５０．０ｍｇ
コーンスターチ（乾燥）　　　　　　約　８０．０ｍｇ
ラクトース（粉末）　　　　　　　　約　８７．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　 ３．０ｍｇ
約 ４２０．０ｍｇ
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、０．７５ｍｍのメッシュサイズの篩にかけ、適した機器を用いて均一になるまで混合する。出来上がった混合物をサイズ１の硬カプセルに詰める。
カプセル充填量：約３２０ｍｇ
カプセルシェル：サイズ１の硬カプセル
【００４７】
実施例６
１５０ｍｇの活性物質を含む坐剤
１つの坐剤は以下を含む。
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 １５０．０ｍｇ
ポリエチレングリコール　１５００　　　　　　　　　 ５５０．０ｍｇ
ポリエチレングリコール　６０００　　　　　　　　　 ４６０．０ｍｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート　 ８４０．０ｍｇ
２，０００．０ｍｇ
調製：
坐剤を融解した後、活性物質をその中に均一に分布させ、融解物を冷やした型に入れる。
【００４８】
実施例７
５０ｍｇの活性物質を含む懸濁液
１００ｍｌの懸濁液は以下を含む。
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　１．００ｇ
カルボキシメチルセルロース−Ｎａ−塩　　　０．１０ｇ
メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート　　　 ０．０５ｇ
プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート　　 ０．０１ｇ
グルコース　　　　　　　　　　　　　 １０．００ｇ
グリセロール　　　　　　　　　　　　　５．００ｇ
７０％ソルビトール溶液　　　　　　　　 ２０．００ｇ
香味剤　　　　　　　　　　　　　　　　０．３０ｇ
蒸留水　　　　　　　　　　　　ａｄ　　１００ｍｌ
調製：
蒸留水を７０℃に加熱する。グリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と共にメチル及びプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートを撹拌しながらその中に溶解する。溶液を周囲温度に冷却し、活性物質を加え、撹拌により均一に分散する。糖、ソルビトール溶液及び香味剤を加えて溶解した後、懸濁液を撹拌しながら排気して、空気を除去する。
５ｍｌの懸濁液は５０ｍｇの活性物質を含む。
【００４９】
実施例８
１０ｍｇの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　１０．０ｍｇ
０．０１Ｎ塩酸　　　　十分な量
蒸留水（ｄｏｕｂｌｅ−ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒ）ａｄ　　２．０ｍｌ
調製：
活性物質を必要な量の０．０１ＮのＨＣｌに溶解し、一般的な塩で等張性にし、無菌濾過し、２ｍｌのアンプルに移す。
【００５０】
実施例９
５０ｍｇの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　５０．０ｍｇ
０．０１Ｎ塩酸　　　　十分な量
蒸留水（ｄｏｕｂｌｅ−ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒ）ａｄ　　１０．０ｍｌ
調製：
活性物質を必要な量の０．０１ＮのＨＣｌに溶解し、一般的な塩で等張性にし、無菌濾過し、１０ｍｌのアンプルに移す。
【００５１】
実施例１０
５ｍｇの活性物質を含む粉末吸入のためのカプセル
１つのカプセルは以下を含む。
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　 ５．０ｍｇ
吸入のためのラクトース　　　　　　　　１５．０ｍｇ
２０．０ｍｇ
調製：
活性物質を吸入のためのラクトースと混合する。混合物をカプセル成形機でカプセルに詰める（空のカプセルの重量は約５０ｍｇ）。
カプセルの重量：７０．０ｍｇ
カプセルのサイズ ＝ ３
【００５２】
実施例１１
２．５ｍｇの活性物質を含む携帯型噴霧器用吸入溶液
１つのスプレー剤は以下を含む。
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　２．５００ｍｇ
塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　　０．００１ｍｇ
１Ｎ塩酸　　　　十分な量
エタノール／水（５０／５０）　　　　ａｄ　　１５．０００ｍｇ
調製：
活性物質及び塩化ベンザルコニウムをエタノール／水（５０：５０）に溶解する。溶液のｐＨを１Ｎ塩酸で調整する。得られた溶液を濾過し、携帯型噴霧器の使用に適した容器（カートリッジ）に移す。
容器の含有量：４．５ｇ
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004507533.tif 000069
2004507533.tif 000070
2004507533.tif 000071
2004507533.tif 000072
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