(57)【要約】特にＩＩ型糖尿病患者であるがこれに限定されない糖尿病患者における心室心筋機能を改善するためのアミノ酸を主成分とする組成物を記載する。本発明の組成物は、分子量として、すべてのアミノ酸または存在する活性成分の７５％までの、分岐鎖アミノ酸であるロイシン、イソロイシンおよびバリンを含有する。好ましくは、本組成物はさらに、分子量として、トレオニンおよびリジンの５０％までのさらなる活性成分を含有する。他の必須アミノ酸は好ましくは、メチオニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、並びに非必須アミノ酸、具体的にはチロシンおよび／またはシスチンもしくはシステインである。他のアミノ酸を添加することができるが、但し、その合計は、活性成分の２０％よりも少なく、個々のアミノ酸のそれぞれの１０％未満である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
特にＩＩ型糖尿病患者であるがこれに限定されない糖尿病患者における心室心筋機能を改善するための医薬組成物の製造における、分岐鎖のアミノ酸ロイシン、イソロイシンおよびバリンの活性成分としての使用。
【請求項２】
前記分岐鎖のアミノ酸が、分子量としてアミノ酸または活性成分の75％未満で存在する請求項１記載の使用。
【請求項３】
トレオニンおよびリジンがが更なる活性成分として存在する請求項１記載の使用。
【請求項４】
トレオニン＋リジンが分子量としてアミノ酸または活性成分の５０％未満で存在する請求項３記載の使用。
【請求項５】
メチオニンおよび／またはフェニルアラニンおよび／またはヒスチジンおよび／またはトリプトファンが更なる活性成分として存在する請求項３記載の使用。
【請求項６】
チロシンおよび／またはシスチンまたはシステインが更なる活性成分として存在する請求項５記載の使用。
【請求項７】
トレオニンおよびリジンの量の合計（分子量として）が他の必須アミノ酸の個々の量の合計よりも多く、前記分岐鎖のアミノ酸の個々の量の合計よりも少ない、前記請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
トレオニンおよびリジンの量の合計（分子量として）が他の必須アミノ酸の個々の量の合計よりも多く、前記分岐鎖のアミノ酸の個々の量の合計よりも少ない、前記請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
１以上の更なるアミノ酸の合計（分子量として）が、他の活性成分の20％より少なく、更なるアミノ酸のそれぞれの10％より少ない、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
特にＩＩ型糖尿病患者であるがこれに限定されない糖尿病患者における心室心筋機能の改善における医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれかにしたがって製造されるアミノ酸を主成分とする組成物。
【請求項１１】
40〜60％のロイシン（分子量として）、20〜40％のイソロイシン（分子量として）、20〜40％のバリン（分子量として）を含有し、好ましくはそれらの化学量論比が2：1：1であり、分岐鎖のアミノ酸ロイシン、イソロイシンおよびバリンの量の合計が活性成分のすべての30〜60％（分子量として）であることによって特徴付けられる請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
トレオニン＋リジンが前記分岐鎖のアミノ酸に対するモル比(Mw/Mw)で20〜50％含有することによって特徴づけられ、特にトレオニン：リジン比がリジンがトレオニンよりも10〜50％以上存在する比である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記分岐鎖のアミノ酸＋トレオニンおよびリジンが、ヒスチジンに対してモル比で(Mw/Mw)50〜70％であることによって特徴付けられる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
ヒスチジンが、モル比(Mw/Mw)で以下のアミノ酸の５０％未満で存在することによって特徴付けられる、請求項１０に記載の組成物：
特にモル比でヒスチジンの５０％未満のシスチンまたはシステインおよびメチオニン；
特にモル比でヒスチジンの５０％未満のフェニルアラニンおよびチロシン、
分子量ベースで特に他のすべてのアミノ酸の重量の１０％までのトリプトファン。
【請求項１５】
シスチンまたはシステインがメチオニンの量の50〜200％のモル比(Mw/Mw)で存在することによって特徴付けられる、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
チロシンがフェニルアラニンの分子量の５０％未満存在することによって特徴付けられる、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
錠剤、カプセル剤、粉末剤等、経口または非経口使用に適当な任意の形態の製造に適当な添加剤を含有するまたは含有しない、水溶液のpHが6.5〜8.5であることによって特徴付けられる請求項１０に記載の組成物。
【請求項１８】
休息時およびアイソメトリックエキササイズのピーク時の両方で駆出率の増大をもたらすのに適当な請求項１０記載の組成物。
【請求項１９】
ＩＩ型糖尿病の患者に典型的であるアイソメトリック作業中の駆出率の減少を解消するのに適当な請求項１０記載の組成物。
【請求項２０】
付加を増大させている間の心筋の変力作用および収縮性の補充現象に対する正の作用をもたらすのに適当な請求項１０記載の組成物。
【請求項２１】
可逆性の慢性的な収縮機能不全の拡大および／または心筋の休止現象の拡大を減少するのに適当な請求項１０記載の組成物。
【請求項２２】
虚血性の負担の間の急性虚血によって誘発される収縮機能不全の更なる拡大を減少するのに適当な請求項１０記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病患者、特にＩＩ型糖尿病患者における心室心筋機能を改善するためのアミノ酸を主成分とする組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
示されたタイプの患者に対して行われた実験は、心筋レベルで、エネルギー代謝の抑制、合成速度の減少およびタンパク質分解の増大を示した。心筋の機械的機能の全体的な低下は、その主な病理学的機序がエネルギー物質の利用能低下および低いＡＴＰアーゼ活性を有する収縮タンパク質の存在である上記からもたらされる。
【０００３】
糖尿病患者において、患者の罹患率と死亡率の主な原因である心筋の機能不全の発生を抑制するまたは阻止することによって、その患者の自然の成り行きに好ましい影響を与えるための、心室心筋機能の顕著な改善をもたらすことを目的とした治療方法はこれまでのところ知られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、上記問題のための非常に画期的な治療方法を示すことを目的とする。
【０００５】
この範囲において、本発明の第１の目的は、糖尿病患者、特にＩＩ型糖尿病患者における心室心筋機能の顕著な改善を測定することが可能な組成物を示すことである。
【０００６】
本発明の更なる目的は、上記のタイプの患者において、アイソメトリック・エクササイズの休息時およびピーク時における心室駆出能率の顕著な増大をもたらすことが可能な組成物を示すことである。
【０００７】
本発明の更なる目的は、糖尿病患者において、アイソメトリック作業中に起きる心室駆出能率の減少を取り除くことができる組成物を示すことである。
【０００８】
本発明者は、本明細書の不可欠な部分である添付の請求の範囲にあるように、提示された目的に特に効果的であることが明らかなアミノ酸を主成分とする組成物の製剤を達成した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
経口および非経口用として提供される本組成物は、主な活性成分として、分子量として、すべてのアミノ酸または存在する活性成分の７５％までの、分岐鎖アミノ酸であるロイシン、イソロイシンおよびバリンを含有することによって特徴付けられる。
【００１０】
好ましくは、本発明の組成物はさらに、分子量として、すべてのアミノ酸または存在する活性成分の５０％まで存在する、さらなる活性成分、トレオニンおよび／またはリジン、特にトレオニンおよびリジンを含有する。
【００１１】
この場合、組成物は、さらに活性成分、他の必須アミノ酸、特にメチオニンおよび／またはフェニルアラニンおよび／またはヒスチジンおよび／またはトリプトファン、および非必須アミノ酸、特にチロシンおよび／またはシスチンもしくはシステインを投与することができる。
【００１２】
好ましくは、トレオニンおよびリジンの分子量による合計の量は、提供される他の必須アミノ酸個々の量の合計よりも多いが、含まれる分岐鎖アミノ酸の個々の量の合計よりも少ない場合もある。さらに、トレオニンおよびリジンの分子量としての量は、それぞれが、含まれる他の必須アミノ酸の個々の量よりも多くてもよい。
【００１３】
本発明の組成物は、さらに、上に示したアミノ酸に対して、１以上の更なるアミノ酸を含有することができ、その合計は、分子量で示した場合、好ましくは活性成分の２０％よりも少なく、個々の更なるアミノ酸のそれぞれの１０％未満である。
【００１４】
一般的な用語で、ヒトにおいて栄養上での使用に適しているアミノ酸の混合物は、種々の要件を満たさねばならない：
−混合物の溶液のpHは、尿のカルシウム損失を防止するために実質的には中性である；
−混合物は、カルシウムバランス(即ち、尿のカルシウム損失がない）およびホモシステイン（またはホモシスチン）産生において安定である（好ましくは全アミノ酸量に関係し、ホモシステイン（またはホモシスチン）／メチオニン比について、硫黄含有アミノ酸の比を化学量論的に少なくとも２：１に厳密に矯正する）。
【００１５】
さらに、混合物における必須アミノ酸の含量は、好ましくは、現実のヒトの栄養上必要な量を満足する適切な比とする（そしてこの量は、適切なそしていくつかの非必須アミノ酸の比を細かく協調的に調製することによって最適化することができる）。
【００１６】
この範囲において、本発明の組成物の好ましい製剤は、種々の但し決まった協調的なモル比の、必須アミノ酸(ロイシン、イソロイシン、バリン、トレオニン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン)を含有し、いくつかの非必須アミノ酸(チロシンおよびシスチンまたはシステイン)は、以下のものである：
−分岐鎖のアミノ酸ロイシン(分子量として40〜60％)、イソロイシン(分子量として20〜40％)およびバリン(分子量として20〜40％)、好ましくは化学量論比２：１：１、混合物全体の重量の30〜60％を占める；
−トレオニン＋リジン、好ましくは分岐鎖のアミノ酸について20〜50％、好ましくはリジンに対するトレオニンの比率がトレオニンよりも10〜50％多い比率；
−上記の分岐鎖のアミノ酸＋トレオニンおよびリジン、分子量の合計が、ヒスチジンおよび他のアミノ酸をさらに含有する混合物の50〜70％の化学量論比であり、ヒスチジンは以下のアミノ酸の５０％までのモル比で存在する：
−シスチンまたはシステインおよびメチオニン、ヒスチジンの５０％まで(シスチンまたはシステインとメチオニンの比は、好ましくは50〜200％で、シスチンまたはシステインがモル比で大きい)；
−フェニルアラニンおよびチロシン、ヒスチジンの５０％まで(チロシンは、好ましくはフェニルアラニンの分子量の５０％未満のモル比で示される)；
−トリプトファン、モル重量ベースで他のすべてのアミノ酸の重量の１０％未満。
【００１７】
他の任意のアミノ酸を、所望の効果に影響を及ぼすことなしに上記製剤に添加することは理解される。但し、更なるアミノ酸の合計は、他の活性成分の20％未満である(各アミノ酸それぞれの１０％未満）。
【００１８】
上記製剤の有意の特徴は、水溶液中のpHが、６．５〜８．５であり、それゆえ、必要に応じてヒトまたは動物における安全な経口または非経口での使用に適当である。この特徴は、アミノ酸のタンパク源によって誘導される過剰のカルシウム尿損失を防止する。
【００１９】
上記の製剤のアミノ酸混合物の効果を、比較実験の対象とした。
【００２０】
このため、１８人のＩＩ型糖尿病患者を採用した(男／女16/2、年齢62±６歳、肥満度指数(BMI)27.43.0kg/m2)。疾患の平均の持続年数は12±8年であった。グリケートヘモグロビンは、8.2±0.8％であった。基礎的検査の後、本発明の上記の好ましい製剤のアミノ酸の組成物(12g/die)またはプラセボによる３週間の処置についてランダム化した。
次いで、処置を入れ替えてさらに３週間行った。
【００２１】
解析した主な代謝パラメータは以下のとおりである：血糖、血中インスリン、Ｃ−ペプチド、遊離脂肪酸(FFA)、総および分画コレステロール、トリグリセリドおよびフィブリノーゲン.
【００２２】
左心室機能を、エコーストレス法および心室画像の数値化を実行するための専用プログラム付きの、Hewlett-Packard Sonon 5500システムを用いて、２Ｄ心エコー検査により評価した。心エコー検査をコード化し、患者の身元と実験条件を知らせることなく、２人の別々の観察者によってブラインド解析した。心エコー検査解析は、デジタルシネ・ループ法を用いて行った(Prevue System、Nova Microsonics Inc.)。種々の実験条件下で、心室容量を二方向(biplane)area-length法により計算し、それから駆出率(EF)を心室ポンプ機能の指標として求めた：EF=VTD-VTS/VTD
ここで、VTDおよびVTSは、それぞれ、左心室の拡張末期および収縮末期容量を示す。
【００２３】
側壁収縮機能は、左心室を１６の切片に分けることによって得られた各切片における心筋収縮の肥厚を解析し(アメリカ心エコー検査学会標準に従う)、半定量的スコアシステム(１＝正常、２＝運動低下、３＝無運動、４＝運動異常)を用いることによって評価した。
【００２４】
全体および部分的な心室機能をハンドグリップテスト中の休息状態およびアイソメトリック作業において試験した。
【００２５】
動力計により最大収縮を測定した後、４０％のアイソメトリック作業を３分間行った。作業中、心室機能を２Ｄ心エコー検査によりモニターし、動脈圧をオシオメトリー法(Nippon Colin Co. Ltd)によってモニターした。
【００２６】
試験結果を平均±SDで示す。多重比較を、報告された測定値について二元分散分析、次いでFisher'stestにより行った。両側（two-tailed）値＜0.05を有意とした。
【００２７】
代謝パラメーターは、本発明のアミノ酸混合物およびプラセボでの処置のいずれによっても有意には変化しなかった。
【００２８】
以下の表１から明らかなように、本発明の混合物による処置は、空腹時の血糖、血中インスリンおよびインスリン耐性試験法によりインスリンに対する感受性に関して有意の変化には至らなかった。
【００２９】
さらに、脂質代謝に関して、総コレステロール、ＨＤＬ、トリグリセリド、遊離脂肪酸およびLpに関して、変化は観察されなかった。さらに、血圧値および肥満指数の両方に関して実質的な変化はなかった。
【表１】
2004534073.tif 000002
【００３０】
試験の対象である患者の全体的な心室機能を解析することにより、以下の結論を導くことができた：
１）本発明のアミノ酸混合物による処置は、休息時(77±24vs.78±24ml/m2p=ns)、またはアイソメトリック作業のピーク時(86±26vs.88±25ml/m2、p=ns)に、心室の容積に有意の変化をもたらさなかった(拡張末期容積として)。さらに、アイソメトリック作業による増分は同じであった；
２）本発明のアミノ酸混合物による処置の間は、急速時(588vs.5212％、p=0.009)およびアイソメトリック作業時(5810vs.4313、p=0.0001)の両方で駆出率が有意に増大した。特に、以下の点は興味深い：
３）基底状態に関して、アイソメトリック作業中の駆出率の減少は消失し(p=0.188)、プラセボ処置中はそのままであった(p＜0.0001).
【００３１】
患者の部分的な心筋収縮機能を解析することにより、以下のことが言える：
−本発明のアミノ酸混合物の投与は、休息時の部分的な収縮機能不全の拡大を減少する
(壁運動スコア指数、WMSIとされる)(1.32±0.42vs.1.26±0.41、p=0.005)；
−処置のタイプとは無関係に、アイソメトリック作業は部分的な収縮機能不全の拡大を急速に引き起こすが、作業ピーク時の収縮機能不全の拡大は、本発明のアミノ酸混合物による処置の間は小さい(1.49±0.45vs.1.29±0.41、p＜0.05).
【００３２】
上記のことから、本発明のアミノ酸混合物の経口投与は、糖尿病患者、特にＩＩ型糖尿病における心筋および心室機能の顕著な変化をもたらすことが明らかになる。
【００３３】
この投与は、実際には休息時およびアイソメトリック作業中の左心室心筋機能に正に影響する。該投与によって、糖尿病患者に特徴的なアイソメトリック作業によって引き起こされる機能の低下が抑制されるという事実は特に興味深い。
【００３４】
上記のデータは、負荷を増大させている状態の間（負荷後の急速な上昇によって特徴付けられるハンドグリップ中等）の心筋の変力作用および収縮性の補充現象に対する正の作用が顕著である。この効果は、エネルギー代謝の改善と収縮タンパク質の合成から速ＡＴＰアーゼ活性エレメントの産生へのシフトの逆転という組み合わせの作用の結果である。
【００３５】
部分的な収縮機能の実験から得られた結果はまた、慢性的な収縮機能不全の拡大の減少が顕著であり、心筋の休止に対する好ましい影響の兆しである。
【００３６】
最後に、本発明のアミノ酸混合物の投与は、虚血性の負担の間の急性虚血によって誘発される収縮機能不全の更なる拡大を減少する。
【００３７】
記載から本発明の特長並びのその有用性は明確である。特に、記載されたアミノ酸の混合物の経口投与は、糖尿病患者、特にＩＩ型糖尿病患者の心室心筋機能に正に影響する。この正の影響は、休息時およびハンドグリップ中の虚血性の負担による急激な過負荷時のいずれにおいても、さらに、心筋の休止状態の拡大および虚血性の負担の間の急性虚血によって誘発される収縮機能不全の拡大の減少によって、側壁の収縮作用に対しても顕著である。
【００３８】
この患者の集団の罹患率および死亡率の主な原因である心不全の発生を抑制または防止することによって、アミノ酸による、提案された処置は、糖尿病患者の自然の成り行きに好ましく影響を及ぼすことが可能である。
【国際公開パンフレット】
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2004534073.tif 000004
2004534073.tif 000005
2004534073.tif 000006
2004534073.tif 000007
2004534073.tif 000008
2004534073.tif 000009
2004534073.tif 000010
2004534073.tif 000011
2004534073.tif 000012
2004534073.tif 000013
2004534073.tif 000014
2004534073.tif 000015
2004534073.tif 000016
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004534073.tif 000017
【国際調査報告】
2004534073.tif 000018
2004534073.tif 000019
2004534073.tif 000020