(57)【要約】本発明は、２−アルキル−１９−ノルビタミンＤ誘導体、更には、それらの化学合成の一般的な方法を提供する。該化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｙ１およびＹ２は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、それぞれ、水素およびヒドロキシ保護基から成る群より選択され、Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルから成る群より選択され、そして基Ｒは、ビタミンＤタイプ化合物について知られているいずれかの典型的な側鎖である）を有する。これら化合物は、比較的高い腸管カルシウム輸送活性および比較的高い骨カルシウム動員活性を特徴とし、骨形成が望まれる疾患、特に、低骨代謝回転骨粗鬆症の処置のための新規な治療薬をもたらす。これら化合物は、未分化細胞の増殖を阻止し、それらの単球への分化を引き起こすのにも顕著な活性を示し、したがって、抗癌薬としてのおよび感染のような疾患の処置のための使用を明らかにする。【化１】2004500414.tif 000066
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１９−ノル−２６，２７−ジホモ−２０（Ｓ）−２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３。
【請求項２】
１９−ノル−２６，２７−ジホモ−２０（Ｓ）−２β−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３。
【請求項３】
１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３。
【請求項４】
１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２β−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３。
【請求項５】
１９−ノル−２６，２７−ジホモ−２０（Ｓ）−２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１９−ノル−２６，２７−ジホモ−２０（Ｓ）−２β−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３および１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２β−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３から成る群より選択される少なくとも一つの化合物を薬学的に許容しうる賦形剤と一緒に含有する医薬組成物。
【請求項６】
１９−ノル−２６，２７−ジホモ−２０（Ｓ）−２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を約０．１μｇ〜約５０μｇの量で含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
１９−ノル−２６，２７−ジホモ−２０（Ｓ）−２β−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を約０．１μｇ〜約５０μｇの量で含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を約０．１μｇ〜約５０μｇの量で含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２β−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を約０．１μｇ〜約５０μｇの量で含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
骨質量を維持するまたは増加させることが望まれる代謝性骨疾患を処置する方法であって、該疾患の患者に、１９−ノル−２６，２７−ジホモ−２０（Ｓ）−２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１９−ノル−２６，２７−ジホモ−２０（Ｓ）−２β−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３および１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２β−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３から成る群より選択される有効量の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
前記疾患が老年性骨粗鬆症である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患が閉経後骨粗鬆症である請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患がステロイド誘発性骨粗鬆症である請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患が低骨代謝回転骨粗鬆症である請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患が骨軟化症である請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患が腎性骨ジストロフィーである請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物を経口投与する請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物を非経口投与する請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物を経皮投与する請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物を約０．１μｇ／日〜約５０μｇ／日の用量で投与する請求項１０に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が１９−ノル−２６，２７−ジホモ−２０（Ｓ）−２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である請求項１０に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が１９−ノル−２６，２７−ジホモ−２０（Ｓ）−２β−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である請求項１０に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である請求項１０に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２β−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である請求項１０に記載の方法。
【請求項２５】
乾癬を処置する方法であって、該疾患の患者に、１９−ノル−２６，２７−ジホモ−２０（Ｓ）−２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１９−ノル−２６，２７−ジホモ−２０（Ｓ）−２β−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３および１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２β−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３から成る群より選択される有効量の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
前記化合物が１９−ノル−２６，２７−ジホモ−２０（Ｓ）−２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が１９−ノル−２６，２７−ジホモ−２０（Ｓ）−２β−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２β−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記有効量が約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の前記化合物を含む請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
癌性疾患を処置する方法であって、該疾患の患者に、式
【化１】
2004500414.tif 000063
｛式中、Ｙ１およびＹ２は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、それぞれ、水素およびヒドロキシ保護基から成る群より選択され、
Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルより選択され、そして
基Ｒは、次の構造によって表され、
【化２】
2004500414.tif 000064
ここにおいて、炭素２０における立体化学中心は、ＲまたはＳの立体配置を有してよく、そしてここにおいて、
Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ、−ＣＨ＝ＣＨＹおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＲ３Ｒ４より選択され、ここにおいて、この二重結合は、シス形（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）またはトランス形を有してよく、そして
Ｙは、水素、メチル、−ＣＯＲ５、および構造
【化３】
2004500414.tif 000065
［式中、ｍおよびｎは、独立して、０〜５の整数であり、
Ｒ１は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、および直鎖または分岐状であってよいＣ１−５−アルキルであって、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ置換基を有していてよいものより選択され、そして
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、ジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、および直鎖または分岐状であってよいＣ１−５−アルキルであって、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ置換基を有していてよいものより選択され、そして
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、オキソ基、またはアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３、または基−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは２〜５の整数である）であり、そして
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、オキソ基、または基−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは２〜５の整数である）であり、そして
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、Ｃ１−５−アルキルまたは−ＯＲ７であり、
Ｒ７はＣ１−５−アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、側鎖中の２０位、２２位または２３位のいずれかのＣＨ基は、窒素原子で置き換えられていてよいし、または２０位、２２位または２３位のいずれかの基−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｒ３）−または−ＣＨ（Ｒ２）−は、それぞれ、酸素または硫黄原子で置き換えられていてよい｝
を有する有効量の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３２】
前記疾患が白血病である請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患が結腸癌である請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患が乳癌である請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患が前立腺癌である請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物を経口投与する請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物を非経口投与する請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物を経皮投与する請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物を０．１μｇ／日〜５０μｇ／日の用量で投与する請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物が１９−ノル−２６，２７−ジホモ−２０（Ｓ）−２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物が１９−ノル−２６，２７−ジホモ−２０（Ｓ）−２β−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である請求項３１に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物が１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２β−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ビタミンＤ化合物、より詳しくは、２位炭素に置換されたビタミンＤ誘導体に関する。
【０００２】
天然のホルモン１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３およびそのエルゴステロール系列の類似体、すなわち、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２は、動物およびヒトにおけるカルシウムホメオスタシスの極めて強力な調節物質であることが知られ、そしてより最近では、細胞分化におけるそれらの活性が確かめられている。Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ， ８４，２６１０（１９８７）。１α−ヒドロキシビタミンＤ３、１α−ヒドロキシビタミンＤ２、種々の側鎖同族体化ビタミン類およびフッ素化類似体を含めたこれら代謝物の多数の構造類似体が製造され且つ調べられている。これら化合物のいくつかは、細胞分化およびカルシウム調節において活性の興味深い分離を示す。この活性の差は、腎性骨ジストロフィー、ビタミンＤ抵抗性くる病、骨粗鬆症、乾癬およびある種の悪性疾患のような様々な疾患の処置において有用でありうる。
【０００３】
最近、新しいクラスのビタミンＤ類似体、すなわち、いわゆる１９−ノルビタミンＤ化合物が発見されたが、これは、ビタミンＤ系に特有のＡ環環外メチレン基（炭素１９）の、２個の水素原子での置換を特徴とする。このような１９−ノル類似体（例えば、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３）の生物学的試験は、細胞分化を引き起こす場合の高力価の選択的活性プロフィールおよび極めて低いカルシウム動員活性を示した。したがって、これら化合物は、悪性疾患の処置、または様々な皮膚障害の処置のための治療薬として潜在的に有用である。このような１９−ノルビタミンＤ類似体の二つの異なった合成方法が記載されている（Ｐｅｒｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３１，１８２３（１９９０）； Ｐｅｒｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３２，７６６３（１９９１）， および ＤｅＬｕｃａ ｅｔ ａｌ．， 米国特許第５，０８６，１９１号）。
【０００４】
米国特許第４，６６６，６３４号には、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の２β−ヒドロキシおよびアルコキシ（例えば、ＥＤ−７１）類似体が記載されており、Ｃｈｕｇａｉ グループによって強力な骨粗鬆症薬としておよび抗腫瘍薬として検討されている。Ｏｋａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ． １６３，１４４４（１９８９） も参照されたい。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の他の２−置換（ヒドロキシルアルキル基、例えば、ＥＤ−１２０およびフルオロアルキル基を含む）Ａ環類似体も、製造され且つ調べられている（Ｍｉｙａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ． ４１，１１１１（１９９３）； Ｎｉｓｈｉｉ ｅｔ ａｌ．， Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔ．Ｓｕｐｐｌ． １，１９０（１９９３）； Ｐｏｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ５９，７８５５（１９９４）， ａｎｄ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ６０，４６１７（１９９５））。
【０００５】
最近、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３の２−置換類似体、すなわち、ヒドロキシ基またはアルコキシ基で２位に置換された化合物も合成されたが（ＤｅＬｕｃａ ｅｔ ａｌ．， 米国特許第５，５３６，７１３号）、これは、興味深い且つ選択的な活性プロフィールを示す。これら研究は全て、ビタミンＤ受容体中の結合部位が、合成されたビタミンＤ類似体中のＣ−２における異なった置換基に適合しうるということを示している。
【０００６】
薬理学的に重要なビタミンＤ化合物の１９−ノルクラスを探求する継続した努力において、炭素２（Ｃ−２）におけるアルキル（具体的には、メチル）置換基の存在を特徴とするそれらの類似体、すなわち、２−アルキル−１９−ノルビタミンＤ化合物、具体的には、２−メチル−１９−ノルビタミンＤ化合物が、現在、合成され且つ調べられている。このようなビタミンＤ類似体は、Ｃ−２における比較的小さいアルキル（具体的には、メチル）基が、ビタミンＤ受容体への結合を妨げるはずがないので、興味深い標的と思われた。もう一方において、シクロへキサンジオール環Ａのコンホメーションの変化が、これら新しい類似体について考えられうるということは明らかである。
【０００７】
発明の簡単な要旨
これまでに知られていない１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物のクラスは、２位にアルキル（具体的には、メチル）基を有する１９−ノルビタミンＤ類似体、すなわち、２−アルキル−１９−ノルビタミンＤ化合物、具体的には、２−メチル−１９−ノルビタミンＤ化合物である。構造的には、これら新規な類似体は、下に示される一般式Ｉ
【０００８】
【化４】
2004500414.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｙ１およびＹ２は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、それぞれ、水素およびヒドロキシ保護基から成る群より選択され、Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルから成る群より選択され、そして基Ｒは、ビタミンＤタイプ化合物について知られているいずれかの典型的な側鎖である）
を特徴とする。
【００１０】
より詳しくは、Ｒは、１〜３５個の炭素を有する飽和または不飽和炭化水素基でありうるが、これは、直鎖、分岐状または環状であってよいし、そしてヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ基、フルオロ、カルボニル、エステル、エポキシ、アミノまたは他のヘテロ原子基のような１個またはそれより多い追加の置換基を含有してよい。このタイプの好ましい側鎖は、下の構造
【００１１】
【化５】
2004500414.tif 000003
【００１２】
によって表され、ここにおいて、この立体化学中心（ステロイド番号付けでＣ−２０に該当する）は、ＲまたはＳの立体配置を有してよく（すなわち、炭素２０付近の天然の立体配置かまたは２０−エピ立体配置）、そしてここにおいて、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ、−ＣＨ＝ＣＨＹおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＲ３Ｒ４より選択され、ここにおいて、この二重結合は、シス形（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）またはトランス形を有してよく、そしてＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ５、および構造
【００１３】
【化６】
2004500414.tif 000004
【００１４】
［式中、ｍおよびｎは、独立して、０〜５の整数であり、Ｒ１は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、および直鎖または分岐状であってよいＣ１−５−アルキルであって、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ置換基を有していてよいものより選択され、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、ジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、および直鎖または分岐状であってよいＣ１−５−アルキルであって、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ置換基を有していてよいものより選択され、そしてＲ１およびＲ２は、一緒になって、オキソ基、またはアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３、または基−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは２〜５の整数である）であり、そしてＲ３およびＲ４は、一緒になって、オキソ基、または基−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは２〜５の整数である）であり、そしてＲ５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、Ｃ１−５−アルキルまたは−ＯＲ７であり、Ｒ７はＣ１−５−アルキルである］
を有する基より選択され、そしてここにおいて、側鎖中の２０位、２２位または２３位のいずれかのＣＨ基は、窒素原子で置き換えられていてよいし、または２０位、２２位または２３位のいずれかの基−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｒ３）−または−ＣＨ（Ｒ２）−は、それぞれ、酸素または硫黄原子で置き換えられていてよい。
【００１５】
Ｃ−２およびＣ−２０における置換基への波形線は、炭素２および炭素２０が、ＲかまたはＳの立体配置を有することができるということを示している。天然の２０Ｒ立体配置を有する側鎖の重要な具体例は、下の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）によって表される構造、すなわち、２５−ヒドロキシビタミンＤ３（ａ）；ビタミンＤ３（ｂ）；２５−ヒドロキシビタミンＤ２（ｃ）；ビタミンＤ２（ｄ）；および２５−ヒドロキシビタミンＤ２のＣ−２４エピマー（ｅ）にあるような側鎖である。
【００１６】
【化７】
2004500414.tif 000005
【００１７】
非天然２０Ｓ（２０−エピとも称される）立体配置を有する側鎖の重要な具体例は、下の式（ｆ）および（ｇ）によって表される構造である。
【００１８】
【化８】
2004500414.tif 000006
【００１９】
上の新規な化合物は、望ましく、しかも極めて好都合な生物学的活性パターンを示す。これら化合物は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の場合と比較したところ、比較的高い腸管カルシウム輸送活性を特徴とするが、骨からカルシウムを動員するそれらの能力においても、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の場合と比較したところ、比較的高い活性を示す。したがって、これら化合物は、それらのカルシウム血活性（ｃａｌｃｅｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）に極めて特異的である。骨からカルシウムを動員することおよび高いかまたは普通の腸管カルシウム輸送活性へのそれらの選択的活性は、骨減少が主な関心事である代謝性骨疾患の処置のためにこれら化合物の ｉｎ ｖｉｖｏ 投与を可能にする。骨についてのそれら選択的カルシウム血活性ゆえに、これら化合物は、骨粗鬆症、特に、低骨代謝回転骨粗鬆症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、老年性骨粗鬆症または閉経後骨粗鬆症、更には、骨軟化症および腎性骨ジストロフィーのような、骨形成が望まれる疾患の処置に好ましい治療薬であると考えられる。この処置は、経皮、経口または非経口であってよい。これら化合物は、組成物中に約０．１μｇ／ｇ〜約５０μｇ／ｇ（組成物）の量で存在してよく、約０．０１μｇ／日〜約５０μｇ／日の用量で投与されてよい。
【００２０】
本発明の化合物は、免疫系の不均衡を特徴とするヒト疾患の処置および予防に、例えば、多発性硬化症、真性糖尿病、対宿主性移植片反応および移植拒絶反応を含めた自己免疫疾患において、そして更には、慢性関節リウマチおよび喘息のような炎症性疾患の処置、並びに、骨折治癒の改善および改良された骨移植片にも特に適している。アクネ、脱毛症、乾燥皮膚のような皮膚状態（皮膚水分の不足）、過度の皮膚たるみ（不充分な皮膚堅さ）、不充分な皮脂分泌およびしわ、および高血圧症は、本発明の化合物で処置することができる他の状態である。
【００２１】
上の化合物は、高い細胞分化活性も特徴とする。したがって、これら化合物は、乾癬の処置のための、または特に、白血病、結腸癌、乳癌および前立腺癌に対する抗癌薬としての治療薬も提供する。これら化合物は、乾癬を処置する組成物中に、約０．０１μｇ／ｇ〜約１００μｇ／ｇ（組成物）の量で存在してよく、約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の用量で局所、経皮、経口または非経口投与されてよい。
【００２２】
本発明は、最終生成物の合成中に形成される新規な中間体化合物も提供する。
本発明は、構造Ｉの最終生成物の製造のための新規な合成も提供する。
発明の詳細な記述
詳細な説明および特許請求の範囲中で用いられる“ヒドロキシ保護基”という用語は、ヒドロキシ基の一時的保護に一般的に用いられるいずれかの基、例えば、アルコキシカルボニル基、アシル基、アルキルシリル基またはアルキルアリールシリル基（以下、簡単に“シリル”基と称される）およびアルコキシアルキル基などを意味する。アルコキシカルボニル保護基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニルなどのアルキル−Ｏ−ＣＯ−群である。“アシル”という用語は、その異性体の全ての１〜６個の炭素を有するアルカノイル基、またはオキサリル基、マロニル基、スクシニル基、グルタリル基のような１〜６個の炭素を有するカルボキシアルカノイル基、またはベンゾイルのような芳香族アシル基、またはハロ、ニトロまたはアルキルで置換されたベンゾイル基を意味する。詳細な説明および特許請求の範囲中で用いられる“アルキル”という用語は、その異性体の全ての１〜１０個の炭素を有する直鎖または分岐状アルキル基を意味する。アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチルまたはテトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルなどの群である。好ましいシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルおよび類似のアルキル化シリル基である。“アリール”という用語は、フェニル基、またはアルキル−、ニトロ−またはハロ置換フェニル基を規定する。
【００２３】
“保護されたヒドロキシ”基は、ヒドロキシ基の一時的または永久的保護に一般的に用いられる上のいずれかの基によって誘導体化または保護されたヒドロキシ基、例えば、前に定義のシリル基、アルコキシアルキル基、アシル基またはアルコキシカルボニル基である。“ヒドロキシアルキル”、“ジューテロアルキル”および“フルオロアルキル”という用語は、１個またはそれより多いヒドロキシ基、ジューテリウム基またはフルオロ基によってそれぞれ置換されたアルキル基を意味する。
【００２４】
この詳細な説明において、“２４−ホモ”という用語は、側鎖中の２４位炭素における１個のメチレン基の付加を意味し、“２４−ジホモ”という用語は２個のメチレン基の付加を意味するということに留意すべきである。同様に、“トリホモ”という用語は、３個のメチレン基の付加を意味する。更に、“２６，２７−ジメチル”という用語は、例えば、Ｒ３およびＲ４がエチル基であるように、２６位および２７位炭素におけるメチル基の付加を意味する。同様に、“２６，２７−ジエチル”という用語は、Ｒ３およびＲ４がプロピル基であるように、２６位および２７位におけるエチル基の付加を意味する。
【００２５】
次の化合物リストにおいて、２位炭素に結合した具体的な置換基は、命名に加えられるべきである。例えば、メチル基がアルキル置換基である場合、“２−メチル”という用語は、各々の命名される化合物の前に付けるべきである。エチル基がアルキル置換基である場合、“２−エチル”という用語は、各々の命名される化合物の前に付けるべきである。更に、２０位炭素に結合したメチル基がそのエピまたは非天然の立体配置である場合、“２０（Ｓ）”または“２０−エピ”という用語は、次の命名される化合物各々に含まれるべきである。更に、側鎖が、２０位、２２位または２３位のいずれかに置換された酸素原子を含有する場合、“２０−オキサ”、“２２−オキサ”または“２３−オキサ”という用語をそれぞれ、命名される化合物に加えるべきである。命名される化合物は、所望ならば、ビタミンＤ２タイプでもありうる。
【００２６】
側鎖が不飽和である場合の構造Ｉの２−アルキル化合物の具体的且つ好ましい例は、
１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３；および
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロビタミンＤ３
である。
【００２７】
上の不飽和化合物に関して、側鎖中の２２および２３炭素原子の間に位置する二重結合は、（Ｅ）かまたは（Ｚ）立体配置であってよいということが留意されるはずである。したがって、その立体配置に依って、“２２，２３（Ｅ）”または“２２，２３（Ｚ）”という用語が、上の命名される化合物各々に含まれるべきである。更に、２２および２３炭素原子の間に位置する二重結合を“Δ２２”という表示で示すことは一般的である。したがって、例えば、上の最初に命名された化合物は、その二重結合が（Ｅ）立体配置である場合、１９−ノル−２４−ホモ−２２，２３（Ｅ）−Δ２２−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３と表されることもありうる。同様に、炭素２０に結合したメチル基が非天然立体配置である場合、この化合物は、１９−ノル−２０（Ｓ）−２４−ホモ−２２，２３（Ｅ）−Δ２２−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３と表されうる。
【００２８】
側鎖が飽和である場合の構造Ｉの２−アルキル化合物の具体的且つ好ましい例は、
１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；および
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
である。
【００２９】
前記のように、上の飽和側鎖化合物は、命名に加えられる適当な２−アルキル置換基および／または炭素２０立体配置を有するはずである。例えば、特に好ましい化合物は、
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２０（Ｓ）−２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；これは、１９−ノル−２６，２７−ジホモ−２０（Ｓ）−２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と表すこともできる；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２０（Ｓ）−２β−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；これは、１９−ノル−２６，２７−ジホモ−２０（Ｓ）−２β−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と表すこともできる；
１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２α−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；および
１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２β−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
である。
【００３０】
基本的な構造Ｉを有する１α−ヒドロキシ−２−アルキル−１９−ノルビタミンＤ化合物、具体的には、１α−ヒドロキシ−２−メチル−１９−ノルビタミンＤ化合物の製造は、共通の一般的な方法、すなわち、二環式 Ｗｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ タイプケトンＩＩとアリルホスフィンオキシドＩＩＩとの、該当する２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ類似体ＩＶへの縮合後、この最後の化合物中のＣ−２におけるエキソメチレン基の選択的還元によって達成されうる。
【００３１】
【化９】
2004500414.tif 000007
【００３２】
構造ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ中、基Ｙ１およびＹ２およびＲは、上に定義の基であり；Ｙ１およびＹ２は、好ましくは、ヒドロキシ保護基であり、感受性であるかもしれないしまたは縮合反応の妨げになるＲ中のいずれの官能基も、当該技術分野において周知であるように適当に保護されるということも理解される。上に示された工程は、収束的合成概念の応用であり、ビタミンＤ化合物の製造に有効に用いられてきている［例えば、Ｌｙｔｈｇｏｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ， ５９０（１９７８）； Ｌｙｔｈｇｏｅ， Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ． ９，４４９（１９８３）； Ｔｏｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ４８，１４１４（１９８３）； Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ５１，３０９８（１９８６）； Ｓａｒｄｉｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ５１，１２６４（１９８６）； Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ５１，１２６９（１９８６）； ＤｅＬｕｃａ ｅｔ ａｌ．， 米国特許第５，０８６，１９１号；ＤｅＬｕｃａ ｅｔ ａｌ．， 米国特許第５，５３６，７１３号］。
【００３３】
一般的な構造ＩＩのヒドロインダノンは、知られているしまたは既知の方法によって製造することができる。このような既知の二環式ケトンの重要な具体例は、上記の側鎖（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含む構造、すなわち、２５−ヒドロキシ Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓ ケトン（ｆ）［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， ５１，３０９８（１９８６）］；Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓ ケトン（ｇ）［Ｉｎｈｏｆｆｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ． ９０，６６４（１９５７）］；２５−ヒドロキシ Ｗｉｎｄａｕｓ ケトン（ｈ）［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， ５１，３０９８（１９８６）］；および Ｗｉｎｄａｕｓ ケトン（ｉ）［Ｗｉｎｄａｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ．， ５２４，２９７（１９３６）］である。
【００３４】
【化１０】
2004500414.tif 000008
【００３５】
【化１１】
2004500414.tif 000009
【００３６】
一般的な構造ＩＩＩの必要なホスフィンオキシドの製造については、Ｐｅｒｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３２，７６６３（１９９１） および ＤｅＬｕｃａ ｅｔ ａｌ．， 米国特許第５，０８６，１９１号によって記載のように市販の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−（−）−キナ酸から容易に得られるキニン酸メチル誘導体１から出発する新しい合成経路が開発されている。出発メチルエステル１の所望のＡ環シントンへの変換の全過程を、スキーム１によって要約する。例えば、１の２番目の４−ヒドロキシル基をＲｕＯ４（ＲｕＣｌ３およびＮａＩＯ４を共酸化剤として用いた触媒法）で酸化させた。このような強力な酸化剤の使用は、この極めて障害のあるヒドロキシルの有効な酸化過程に必要であった。しかしながら、他のより一般的に用いられる酸化剤を用いることもできるが（例えば、重クロム酸ピリジニウム）、これら反応は、通常は、完了するのにはるかに長い時間を要する。合成の次の工程は、立体障害のある４−ケト化合物２と、臭化メチルトリフェニルホスホニウムおよびｎ−ブチルリチウムから製造されるイリドとの Ｗｉｔｔｉｇ 反応を含む。他の塩基を、ｔ−ＢｕＯＫ、ＮａＮＨ２、ＮａＨ、Ｋ／ＨＭＰＴ、ＮａＮ（ＴＭＳ）２等のような反応性メチレンホスホランの生成に用いることもできる。４−メチレン化合物３の製造には、いくつか記載された Ｗｉｔｔｉｇ 法の変法、例えば、２と活性メチレントリフェニルホスホランとの反応を用いることができる［Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２６，５５５（１９８５）］。或いは、非反応性ケトンのメチレン化に広く用いられる他の方法、例えば、ｎ−ブチルリチウムを用いた脱保護によってメチルジフェニルホスフィンオキシドから得られるＰＯ−イリドとの Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ 反応［Ｓｃｈｏｓｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｉｍｉａ ３０，１９７（１９７６）］、またはメチルスルフィン酸ナトリウム［Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ２８，１１２８（１９６３）］およびメチルスルフィン酸カリウム［Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３７５５（１９７６）］とケトンの反応を用いることができる。水素化アルミニウムリチウムまたは他の適当な還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬＨ）を用いたエステル３の還元は、ジオール４を与え、これを引き続き、過ヨウ素酸ナトリウムによってシクロヘキサノン誘導体５に酸化した。この方法の次の工程は、ケトン５と酢酸メチル（トリメチルシリル）との Ｐｅｔｅｒｓｏｎ 反応を含む。得られたアリルエステル６を、水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、形成されたアリルアルコール７を、順次、所望のＡ環ホスフィンオキシド８に変換した。７の８への変換は、３種類の工程、すなわち、ｎ−ブチルリチウムおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドを用いた ｉｎ ｓｉｔｕ トシル化後、ジフェニルホスフィンリチウム塩との反応および過酸化水素を用いた酸化を必要とした。
【００３７】
一般的な構造ＩＶのいくつかの２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ化合物は、Ａ環シントン８および所望の側鎖構造を有する適当な Ｗｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ ケトンＩＩを用いて合成することができる。したがって、例えば、８およびｎ−ブチルリチウムから生じたリチウムホスフィノキシカルボアニオンと、公表された手順［Ｓｉｃｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ３７，３７３０（１９９４）］にしたがって製造される保護された２５−ヒドロキシ Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓ ケトン９との Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ カップリングは、予想される保護されたビタミン化合物１０を生じた。これは、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４カチオン交換樹脂での脱保護後、１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３（１１）を与えた。
【００３８】
この方法の最終工程は、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）の存在下で効率よく行われるビタミン１１中の炭素２におけるエキソメチレン単位の選択的均一接触水素化であった［Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ’ｓ 触媒，（Ｐｈ３Ｐ）３ＲｈＣｌ］。このような還元条件は、Ｃ（２）＝ＣＨ２単位だけを還元させて、Ｃ（５）−Ｃ（８）ブタジエン部分を影響されないまま残した。単離される物質は、Ｃ−２における立体配置が異なった２−メチル−１９−ノルビタミン１２および１３のエピマー混合物（約１：１）である。この混合物を、分離することなく用いることができるし、または所望ならば、個々の２α−および２β異性体を有効なＨＰＬＣシステムによって分離することができる。
【００３９】
類似の化学選択性は、２−ヒドロキシメチル誘導体２０および２１を合成するヒドロホウ素化反応においても認められた（スキームＩＩＩを参照されたい）。この目的には、９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナン（９−ＢＢＮ）を試薬として、および簡単なビタミンＤ化合物のヒドロホウ素化について Ｏｋａｍｕｒａ によって用いられたのと類似した反応条件を用いた。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９７８，４３，１６５３−１６５６ および Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９７７，４２，２２８４−２２９１ を参照されたい。先のこの文献は、１−デスオキシ化合物、すなわち、ビタミンＤ２およびＤ３の（５Ｅ）−および（５Ｚ）−異性体のヒドロホウ素化に関していたので、１α，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３をモデル化合物として、この方法を最初に調べた。形成された有機ボラン中間体を、引き続き、塩基性過酸化水素で酸化した。このようなヒドロホウ素化−酸化条件は、ビタミン１１中のＣ（２）＝ＣＨ２単位だけを排他的にヒドロキシル化して、環相互のＣ（５）＝Ｃ（６）−Ｃ（７）＝Ｃ（８）ジエン部分を影響されないまま残した。２−ヒドロキシメチル誘導体２０および２１の単離されるエピマー混合物（約１：２，３５％収率）を精製し、順相および逆相ＨＰＬＣによって分離した。
【００４０】
Ｃ−２０エピマー化は、ホスフィンオキシド８と、保護された２０（Ｓ）−２５−ヒドロキシ Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓ ケトン１５との類似のカップリングによって達成され（スキームＩＩ）、１９−ノルビタミン１６を与えたが、これは、ヒドロキシ保護基の加水分解後、２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３（１７）を生じた。Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ’ｓ 触媒を用いた１７の水素化は、２−メチル−１９−ノルビタミンＤ類似体１８および１９の予想される混合物を与えた。９−ＢＢＮを用いた引き続きのヒドロホウ素化は、２０（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル誘導体２２および２３を生じた（スキームＩＩＩを参照されたい）。
【００４１】
上記のように、他の２−メチル−１９−ノルビタミンＤ類似体は、本明細書中に開示された方法によって合成することができる。例えば、１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３は、Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓ ケトン（ｇ）を与えることによって得ることができ、形成された化合物中のＡ環エキソメチレン基の引き続きの還元は、１α−ヒドロキシ−２−メチル−１９−ノルビタミンＤ３化合物の該当するエピマー混合物を生じることができる。
【００４２】
ビタミンＤ３の多数のオキサ類似体およびそれらの合成も知られている。例えば、２０−オキサ類似体は、Ｎ．Ｋｕｂｏｄｅｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．， ３４，２２８６（１９８６）， および Ａｂｅ ｅｔ ａｌ．， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ２２２，５８，１９８７ に記載されている。いくつかの２２−オキサ類似体は、Ｅ．Ｍｕｒａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．， ３４，４４１０（１９８６）、Ａｂｅ ｅｔ ａｌ．， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ２２６，５８（１９８７）、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ９０／０９９９１号および欧州特許出願公開第１８４１１２号に記載され、２３−オキサ類似体は、欧州特許出願公開第７８７０４号、更には、米国特許第４，７７２，４３３号に記載されている。
【００４３】
本発明を、次の代表的な実施例によって記載する。これら実施例において、アラビア数字（例えば、１、２、３等）で識別される具体的な生成物は、前の説明およびスキームＩおよびスキームＩＩに識別されている具体的な構造を示す。
【００４４】
実施例１
１α，２５−ジヒドロキシ−２α−および１α，２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノルビタミンＤ３（１２および１３）の製造。
【００４５】
最初に、スキームＩに関して、出発キニン酸メチル誘導体１を、前記のように市販の（−）−キニン酸から得た［Ｐｅｒｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３２，７６６３（１９９１） および ＤｅＬｕｃａ ｅｔ ａｌ．， 米国特許第５，０８６，１９１号］。
【００４６】
１：ｍｐ．８２〜８２．５℃（ヘキサンから），
【００４７】
【化１２】
2004500414.tif 000010
【００４８】
（ａ）キニン酸メチル誘導体１中の４−ヒドロキシ基の酸化。
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２）。塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（４３４ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１０．８ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）の水（４２ｍＬ）中撹拌混合物に、キニン酸メチル１（６．０９ｇ，１４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４／ＣＨ３ＣＮ（１：１，６４ｍＬ）中溶液を加えた。激しい撹拌を８時間続けた。数滴の２−プロパノールを加え、その混合物を水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を一緒にし、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて暗色油状残留物（約５ｇ）を生じ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／酢酸エチル（８：２）での溶離は、純粋な油状４−ケトン２（３．４ｇ，５６％）を生じた。
【００４９】
【化１３】
2004500414.tif 000011
【００５０】
（ｂ）４−ケトン２の Ｗｉｔｔｉｇ 反応。
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチレンシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３）。無水ＴＨＦ（３２ｍＬ）中の０℃の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２．８１３ｇ，７．８８ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，６．０ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）をアルゴン下において撹拌しながら滴加した。次に、追加部分のＭｅＰｈ３Ｐ＋Ｂｒ−（２．８１３ｇ，７．８８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃で１０分間および室温で４０分間撹拌した。橙赤色混合物を再度０℃に冷却し、４−ケトン２（１．５５８ｇ，３．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６＋２ｍＬ）中溶液を２０分間の間に反応フラスコにサイホンで吸い上げた。反応混合物を０℃で１時間および室温で３時間撹拌した。次に、混合物を、１％ＨＣｌを含有するブライン中に注意深く注入し、酢酸エチルおよびベンゼンで抽出した。合わせた有機抽出物を、希ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて橙色油状残留物（約２．６ｇ）を生じ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）での溶離は、純粋な４−メチレン化合物３を無色油状物（３６８ｍｇ，２４％）として生じた。
【００５１】
【化１４】
2004500414.tif 000012
【００５２】
（ｃ）４−メチレン化合物３中のエステル基の還元。
［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−４’−メチレンシクロヘキシル］メタノール（４）。
【００５３】
（ｉ）エステル３（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（６０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をアルゴン下において０℃で加えた。冷却浴を１時間後に除去し、撹拌を６℃で１２時間および室温で６時間続けた。過剰の試薬を、飽和水性Ｎａ２ＳＯ４で分解し、その混合物を酢酸エチルおよびエーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いた残留物のフラッシュクロマトグラフィーは、未反応物質（１２ｍｇ）および純粋な結晶性ジオール４（３５ｍｇ，回収されたエステル３に基づく４８％）を与えた。
【００５４】
【化１５】
2004500414.tif 000013
【００５５】
（ｉｉ）水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ，２．０ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を、エステル３（２１５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の無水エーテル（３ｍＬ）中溶液にアルゴン下において−７８℃で加えた。その混合物を−７８℃で３時間および−２４℃で１．５時間撹拌し、エーテル（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ酒石酸カリウム・ナトリウムを徐々に加えることによって急冷した。その溶液を室温まで加温し、１５分間撹拌後、ブライン中に注ぎ、酢酸エチルおよびエーテルで抽出した。有機抽出物を一緒にし、希（約１％）ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。結晶性残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）での溶離は、結晶性ジオール４（４３ｍｇ，２４％）を生じた。
【００５６】
（ｄ）隣接ジオール４の開裂。
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−メチレンシクロヘキサノン（５）。過ヨウ素酸ナトリウム飽和水（２．２ｍＬ）を、ジオール４（１４６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。その溶液を０℃で１時間撹拌し、ブライン中に注ぎ、エーテルおよびベンゼンで抽出した。有機抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。油状残留物をヘキサン（１ｍＬ）中に溶解させ、シリカ Ｓｅｐ−Ｐａｋ カートリッジで用いた。純粋な４−メチレンシクロヘキサノン誘導体５（１１０ｍｇ，８２％）を無色油状物として、ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶離した。
【００５７】
【化１６】
2004500414.tif 000014
【００５８】
（ｅ）アリルエステル６の製造。
［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］酢酸メチルエステル（６）。ジイソプロピルアミン（３７μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００μＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１１３μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン下において−７８℃で撹拌しながら加えた後、酢酸メチル（トリメチルシリル）（４６μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、無水ＴＨＦ（２００＋８０μＬ）中ケト化合物５（４９ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を滴加した。その溶液を−７８℃で２時間撹拌し、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ブライン中に注ぎ、エーテルおよびベンゼンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をヘキサン（１ｍＬ）中に溶解させ、シリカ Ｓｅｐ−Ｐａｋ カートリッジで用いた。ヘキサンおよびヘキサン／酢酸エチル（９８：２）での溶離は、純粋なアリルエステル６（５０ｍｇ，８９％）を無色油状物として生じた。
【００５９】
【化１７】
2004500414.tif 000015
【００６０】
（ｆ）アリルエステル６の還元。
２−［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］エタノール（７）。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ，１．６ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を、アリルエステル６（１４３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のトルエン／塩化メチレン（２：１，５．７ｍＬ）中撹拌溶液にアルゴン下において−７８℃で徐々に加えた。撹拌を−７８℃で１時間および−４６℃（シクロヘキサノン／ドライアイス浴）で２５分間続けた。その混合物を、酒石酸カリウム・ナトリウム（２Ｎ，３ｍＬ）、水性ＨＣｌ（２Ｎ，３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）を徐々に加えることによって急冷後、塩化メチレン（１２ｍＬ）で希釈し、エーテルおよびベンゼンで抽出した。有機抽出物を一緒にし、希（約１％）ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）での溶離は、結晶性アリルアルコール７（１３０ｍｇ，９７％）を生じた。
【００６１】
【化１８】
2004500414.tif 000016
【００６２】
Ｃ２７Ｈ４４Ｏ３の正確な質量計算値４１６．３２９０，実測値４１６．３２７９。
（ｇ）アリルアルコール７のホスフィンオキシド８への変換。
【００６３】
［２−［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシド（８）。無水ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中のアリルアルコール７（１０５ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１０５μＬ，０．２６３ｍｍｏｌ）をアルゴン下において０℃で加えた。再結晶したばかりの塩化トシル（５０．４ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４８０μＬ）中に溶解させ、このアリルアルコール−ＢｕＬｉ溶液に加えた。その混合物を０℃で５分間撹拌し、０℃で取っておいた。空気をアルゴンで置き換えた別の乾燥フラスコ中で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，２１０μＬ，０．５２５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（７５０μＬ）中のＰｈ２ＰＨ（９３μＬ，０．５３４ｍｍｏｌ）に０℃で撹拌しながら加えた。その赤色溶液を、アルゴン圧下においてそのトシラート溶液に、その橙色が持続するまでサイホンで吸い上げた（約１／２の溶液を加えた）。得られた混合物を０℃で更に３０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０μｌ）の添加によって急冷した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を塩化メチレン（２．４ｍＬ）中に再溶解させ、１０％Ｈ２Ｏ２と一緒に０℃で１時間撹拌した。有機層を分離し、冷水性亜硫酸ナトリウムおよびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物にフラッシュクロマトグラフィーを施した。ベンゼン／酢酸エチル（６：４）での溶離は、半結晶性ホスフィンオキシド８（１３４ｍｇ，８７％）を生じた。
【００６４】
【化１９】
2004500414.tif 000017
【００６５】
（ｈ）保護された２５−ヒドロキシ Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓ ケトン９とホスフィンオキシド８との Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ カップリング。
１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３（１１）。無水ＴＨＦ（４５０μＬ）中のホスフィンオキシド８（３３．１ｍｇ，５６．８μｍｏｌ）の０℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，２３μＬ，５７．５μｍｏｌ）をアルゴン下において撹拌しながら徐々に加えた。溶液は深橙色に変化した。その混合物を−７８℃に冷却し、そして公開された手順［Ｓｉｃｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ３７，３７３０（１９９４）］にしたがって製造される保護されたヒドロキシケトン９（９．０ｍｇ，２２．８μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００＋１００μＬ）中の予め冷却された（−７８℃）溶液を徐々に加えた。その混合物をアルゴン下において−７８℃で１時間および０℃で１８時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をヘキサン中に溶解させ、シリカ Ｓｅｐ−Ｐａｋ カートリッジで用い、ヘキサン／酢酸エチル（９９：１，２０ｍＬ）で洗浄して１９−ノルビタミン誘導体１０（１３．５ｍｇ，７８％）を生じた。次に、この Ｓｅｐ−Ｐａｋ をヘキサン／酢酸エチル（９６：４，１０ｍＬ）で洗浄して、若干の未変化Ｃ，Ｄ−環ケトン９（２ｍｇ）を回収し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄してジフェニルホスフィンオキシド（２０ｍｇ）を回収した。分析目的で、保護されたビタミン１０の試料を、ＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ カラム，４ｍＬ／分）により、ヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．１）溶媒系を用いて更に精製した。純粋な化合物１０を、Ｒｖ２６ｍＬで無色油状物として溶離した。
【００６６】
ＵＶ（ヘキサン中）λｍａｘ２４４，２５３，２６３ｎｍ；
【００６７】
【化２０】
2004500414.tif 000018
【００６８】
保護されたビタミン１０（４．３ｍｇ）を、ベンゼン（１５０μＬ）中に溶解させ、メタノール（８００μＬ）中の樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４，６０ｍｇ；メタノールで予洗される）を加えた。その混合物をアルゴン下において室温で１７時間撹拌し、酢酸エチル／エーテル（１：１，４ｍＬ）で希釈し、傾瀉した。樹脂をエーテル（８ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相をブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ カラム，４ｍＬ／分）により、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒系を用いて精製した。分析によって純粋な２−メチレン−１９−ノルビタミン１１（２．３ｍｇ，９７％）を、Ｒｖ２９ｍＬで白色固体として集めた（１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、同系においてＲｖ５２ｍＬで溶離した）。
【００６９】
ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４３．５，２５２，２６２．５ｎｍ；
【００７０】
【化２１】
2004500414.tif 000019
【００７１】
Ｃ２７Ｈ４４Ｏ３の正確な質量計算値４１６．３２９０，実測値４１６．３２７９。
（ｉ）２−メチレン−１９−ノルビタミン１１の水素化。
【００７２】
１α，２５−ジヒドロキシ−２α−および１α，２５−ジヒドロキシ−２β−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３（１２および１３）。塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（２．３ｍｇ，２．５μｍｏｌ）を、予め水素を飽和した乾燥ベンゼン（２．５ｍＬ）に加えた。その混合物を室温で、均一溶液が形成されるまで（約４５分間）撹拌した。次に、ビタミン１１（１．０ｍｇ，２．４μｍｏｌ）の乾燥ベンゼン（０．５ｍＬ）中溶液を加え、その反応を、連続水素流下で３時間進行させた。ベンゼンを真空下で除去し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１，２ｍＬ）を残留物に加えた。その混合物をシリカ Ｓｅｐ−Ｐａｋ に加え、両方の２−メチルビタミンを同じ溶媒系（２０ｍＬ）で溶離した。追加の精製を、ＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ カラム，４ｍＬ／分）により、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）を溶媒系として用いて行った。２−メチル−１９−ノルビタミン（２α−および２β−エピマー１２および１３；０．８０ｍｇ，８０％）の混合物（約１：１）は、Ｒｖ３３ｍＬで単一ピークを生じた。
【００７３】
１２および１３：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４３，２５１，２６１．５ｎｍ；
【００７４】
【化２２】
2004500414.tif 000020
【００７５】
両エピマーの分離は、逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−ＯＤＳカラム，４ｍＬ／分）により、メタノール／水（８５：１５）溶媒系を用いて行った。２β−メチルビタミン１３（０．３５ｍｇ，３５％）をＲｖ４１ｍＬで、その２α−エピマー１２（０．３４ｍｇ，３４％）をＲｖ４６ｍＬで集めた。
【００７６】
１２：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４３，２５１，２６１ｎｍ；
【００７７】
【化２３】
2004500414.tif 000021
【００７８】
Ｃ２７Ｈ４６Ｏ３の正確な質量計算値４１８．３４４７，実測値４１８．３４４１。
１３：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４２，２５０．５，２６１ｎｍ；
【００７９】
【化２４】
2004500414.tif 000022
【００８０】
Ｃ２７Ｈ４６Ｏ３の正確な質量計算値４１８．３４４７，実測値４１８．３４３６。
実施例２
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２α−および２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノルビタミンＤ３（１８および１９）の製造。
【００８１】
スキームＩＩは、保護された２０（Ｓ）−２５−ヒドロキシ Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓ ケトン１５の製造、ホスフィンオキシド８（実施例１に記載のように得られる）とそのカップリング、および２−メチレン化合物１７中のエキソメチレン基の選択的水素化を詳しく説明する。
【００８２】
（ａ）ヒドロキシケトン１４のシリル化。
２０（Ｓ）−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−デス−Ａ，Ｂ−コレスタン−８−オン（１５）。ケトン１４（Ｔｅｔｒｉｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．；５６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６５ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中溶液を、塩化トリエチルシリル（９５μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物をアルゴン下において室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを加え、水を加え、有機層を分離した。酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）中のシリカ Ｓｅｐ−Ｐａｋ カートリッジを介して通過させ、蒸発後、ＨＰＬＣ（９．４ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ カラム，４ｍＬ／分）により、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）溶媒系を用いて精製した。純粋な保護されたヒドロキシケトン１５（５５ｍｇ，７０％）を、Ｒｖ３５ｍＬで無色油状物として溶離した。
【００８３】
【化２５】
2004500414.tif 000023
【００８４】
（ｂ）保護された２０（Ｓ）−２５−ヒドロキシ Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓ ケトン１５とホスフィンオキシド８との Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ カップリング。
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３（１７）。ホスフィンオキシド８（１５．８ｍｇ，２７．１μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００μＬ）中０℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１１μＬ，２７．５μｍｏｌ）をアルゴン下において撹拌しながら徐々に加えた。溶液は深橙色に変化した。その混合物を−７８℃に冷却し、そして保護されたヒドロキシケトン１５（８．０ｍｇ，２０．３μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００μＬ）中の予め冷却された（−７８℃）溶液を徐々に加えた。その混合物をアルゴン下において−７８℃で１時間および０℃で１８時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をヘキサン中に溶解させ、シリカ Ｓｅｐ−Ｐａｋ カートリッジで用い、ヘキサン／酢酸エチル（９９．５：０．５，２０ｍＬ）で洗浄して１９−ノルビタミン誘導体１６（７ｍｇ，４５％）を無色油状物として生じた。次に、この Ｓｅｐ−Ｐａｋ をヘキサン／酢酸エチル（９６：４，１０ｍＬ）で洗浄して、若干の未変化Ｃ，Ｄ−環ケトン１５（４ｍｇ）を回収し、酢酸エチル（１０ｍＬ）でジフェニルホスフィンオキシド（９ｍｇ）を回収した。分析目的で、保護されたビタミン１６の試料を、ＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ カラム，４ｍＬ／分）により、ヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．１）溶媒系を用いて更に精製した。
【００８５】
１６：ＵＶ（ヘキサン中）λｍａｘ２４４，２５３．５，２６３ｎｍ；
【００８６】
【化２６】
2004500414.tif 000024
【００８７】
保護されたビタミン１６（５．０ｍｇ）を、ベンゼン（１６０μＬ）中に溶解させ、メタノール（９００μＬ）中の樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４，７０ｍｇ；メタノールで予洗される）を加えた。その混合物をアルゴン下において室温で１９時間撹拌し、酢酸エチル／エーテル（１：１，４ｍＬ）で希釈し、傾瀉した。樹脂をエーテル（８ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相をブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ カラム，４ｍＬ／分）により、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒系を用いて精製した。分析によって純粋な２−メチレン−１９−ノルビタミン１７（２．６ｍｇ，９５％）を、Ｒｖ２８ｍＬで白色固体として集めた［（２０Ｒ）−類似体は、同系においてＲｖ２９ｍＬで、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３はＲｖ５２ｍＬで溶離した］。
【００８８】
ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４３．５，２５２．５，２６２．５ｎｍ；
【００８９】
【化２７】
2004500414.tif 000025
【００９０】
Ｃ２７Ｈ４４Ｏ３の正確な質量計算値４１６．３２９０，実測値４１６．３２７５。
（ｃ）２−メチレン−１９−ノルビタミン１７の水素化。
【００９１】
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２α−および２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２β−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３（１８および１９）。塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（２．３ｍｇ，２．５μｍｏｌ）を、予め水素を飽和した乾燥ベンゼン（２．５ｍＬ）に加えた。その混合物を室温で、均一溶液が形成されるまで（約４５分間）撹拌した。次に、ビタミン１７（１．０ｍｇ，２．４μｍｏｌ）の乾燥ベンゼン（０．５ｍＬ）中溶液を加え、その反応を、連続水素流下で３時間進行させた。ベンゼンを真空下で除去し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１，２ｍＬ）を残留物に加えた。その混合物をシリカ Ｓｅｐ−Ｐａｋ に加え、両方の２−メチルビタミンを同じ溶媒系（２０ｍＬ）で溶離した。追加の精製を、ＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ カラム，４ｍＬ／分）により、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）を溶媒系として用いて行った。２−メチル−１９−ノルビタミン（２α−および２β−エピマー１８および１９；０．４３ｍｇ，４３％）の混合物（約１：１）は、Ｒｖ３１ｍＬで単一ピークを生じた。
【００９２】
１８および１９：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４３，２５１，２６１ｎｍ；
【００９３】
【化２８】
2004500414.tif 000026
【００９４】
両エピマーの分離は、逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−ＯＤＳカラム，４ｍＬ／分）により、メタノール／水（８５：１５）溶媒系を用いて行った。２β−メチルビタミン１９（１６％）をＲｖ３６ｍＬで、その２α−エピマー１８（２０％）をＲｖ４５ｍＬで集めた。
【００９５】
１８：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４２．５，２５１，２６１ｎｍ；
【００９６】
【化２９】
2004500414.tif 000027
【００９７】
Ｃ２７Ｈ４６Ｏ３の正確な質量計算値４１８．３４４７，実測値４１８．３４５０。
１９：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４２．５，２５０．５，２６１ｎｍ；
【００９８】
【化３０】
2004500414.tif 000028
【００９９】
Ｃ２７Ｈ４６Ｏ３の正確な質量計算値４１８．３４４７，実測値４１８．３４４８。
１α，２５−ジヒドロキシ−２α−および１α，２５−ジヒドロキシ−２β−（ヒドロキシメチル）−１９−ノルビタミンＤ３（２０および２１）。９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．５Ｍ，６０μＬ，３０μｍｏｌ）を、ビタミン１１（１．２５ｍｇ，３μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０μＬ）中溶液に室温で加えた（水素の発生が認められた）。３時間撹拌後、混合物をメタノール（２０μＬ）で急冷し、室温で１５分間撹拌し、０℃に冷却し、そして６Ｍ　ＮａＯＨ（１０μＬ，６０μｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２（１０μＬ）で逐次的に処理した。混合物を５５℃で１時間加熱し、冷却し、ベンゼンおよびブラインを加え、有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させた。結晶性残留物をエーテル（０．５ｍＬ）中に溶解させ、冷蔵庫中で一晩保持した。エーテル溶液を、沈澱したシクロオクタンジオール結晶から注意深く除去し、蒸発させた。残留物の分離は、ＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ カラム，４ｍＬ／分）により、ヘキサン／２−プロパノール（８５：１５）溶媒系を用いて行った。未反応物質１１の痕跡をＲｖ１６ｍＬで溶離したが、異性体の２−ヒドロキシメチルビタミン２０および２１は、Ｒｖ３３ｍＬおよび４０ｍＬでそれぞれ集めた。両生成物の逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−ＯＤＳカラム，４ｍＬ／分）によるメタノール／水（９：１）溶媒系を用いた追加の精製は、Ｒｖ２６ｍＬおよび２３ｍＬでそれぞれ集められる分析によって純粋なビタミン２０（０．１４ｍｇ，１１％）およびその２β−異性体２１（０．３１ｍｇ，２４％）を与えた。
【０１００】
２０：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４２．５，２５０．５，２６１ｎｍ；
【０１０１】
【化３１】
2004500414.tif 000029
【０１０２】
Ｃ２７Ｈ４６Ｏ４の正確な質量計算値４３４．３３９６，実測値４３４．３３９７。
２１：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４２，２５０．５，２６０．５ｎｍ；
【０１０３】
【化３２】
2004500414.tif 000030
【０１０４】
Ｃ２７Ｈ４６Ｏ４の正確な質量計算値４３４．３３９６，実測値４３４．３４０２。
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２α−および２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２β−（ヒドロキシメチル）−１９−ノルビタミンＤ３（２２および２３）。２０（Ｓ）−ビタミン１７のヒドロホウ素化および引き続きの有機ボラン付加物の酸化を、（２０Ｒ）−エピマー１１について上に記載されたのに類似した手順を用いて行った。これら反応生成物を、ＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ カラム，４ｍＬ／分）により、ヘキサン／２−プロパノール（８７．５：１２．５）溶媒系を用いて分離し、異性体の２−ヒドロキシメチルビタミン２２および２３を、Ｒｖ４０ｍＬおよび４７ｍＬでそれぞれ集めた。両生成物の逆相ＨＰＬＣ（１０ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−ＯＤＳカラム，４ｍＬ／分）によるメタノール／水（９：１）溶媒系を用いた追加の精製は、Ｒｖ２５ｍＬおよび２２ｍＬでそれぞれ集められる分析によって純粋なビタミン２２（９％）およびその２β−異性体２３（２６％）を与えた。
【０１０５】
２２：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４２．５，２５０．５，２６１ｎｍ；
【０１０６】
【化３３】
2004500414.tif 000031
【０１０７】
Ｃ２７Ｈ４６Ｏ４の正確な質量計算値４３４．３３９６，実測値４３４．３３９０。
２３：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４２，２５０．５，２６０．５ｎｍ；
【０１０８】
【化３４】
2004500414.tif 000032
【０１０９】
Ｃ２７Ｈ４６Ｏ４の正確な質量計算値４３４．３３９６，実測値４３４．３４０８。
２−メチル置換１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３化合物およびそれらの２０Ｓ−異性体の生物学的活性
合成された２−置換ビタミンを、ブタ腸管ビタミンＤ受容体を結合するそれらの能力について調べた（図１、３および５を参照されたい）。天然ホルモン１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３と、２−メチル置換１９−ノルビタミン１２、１８および１９との比較は、それらが１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３とほぼ同程度に活性であるということを示すが、２０Ｒ−系列１３中の２β−メチル異性体は、有効性が３９倍少ない。Ｃ−２０において“非天然”立体配置を有する２α−ヒドロキシメチルビタミンＤ類似体２２は、受容体結合に関して１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３とほぼ均等であったが、異性体２３は、これら化合物よりあまり強力でない（６〜８ｘ）ことが証明された。“天然”２０Ｒ−立体配置２０を有する該当する２α−ヒドロキシメチル類似体は、２３とほぼ同じ結合親和性を示したが、２β−異性体２１は有効性が約８倍少なかった。前述の競合的結合分析の結果は、１α−ヒドロキシ基の軸配向を有するビタミンが、有意に増大した受容体への親和性を示すということを示している。
【０１１０】
これら結果から、これら化合物の全てが均等な生物学的活性を有するということが考えられうる。しかしながら、驚くべきことに、２−メチル置換は、骨への一次作用を有する極めて選択的な類似体を生じた。長期様式で７日間与えられた場合、試験された最も強力な化合物は、２−メチル１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のαおよびβ異性体の混合物であった（表１）。１３０ｐｍｏｌ／日で与えられた場合、この化合物混合物の骨カルシウム動員（血清カルシウム）への活性は、天然ホルモンの場合よりはるかに高く、おそらくは１０倍程度または１００倍高かった。同一条件下において、２倍の用量の１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３は、７．２ｍｇ／１００ｍｌの血清カルシウム値を生じたが、２−メチル−（αおよびβ）−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３混合物は、１３０ｐｍｏｌ用量で９．６ｍｇ／１００ｍｌの血清カルシウム値を生じた。２６０ｐｍｏｌ／日で与えられた場合、この混合物は、骨の消費において１２．２ｍｇ／１００ｍｌの驚くほどの血清カルシウム値を生じた。その選択性を示すために、これら化合物は、１３０ｐｍｏｌ用量レベルにおいて腸管カルシウム輸送にほとんど変化を生じなかったが、強い骨カルシウム動員活性を有した。より高い用量において、２−メチル−２０Ｓ混合物は、腸管輸送応答を生じなかったが、非常に大きい骨動員応答を生じた。２−メチル−１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のαおよびβ異性体の混合物は、両方の用量レベルにおいて強い骨カルシウム動員も示したが、腸管カルシウム輸送活性を示さなかった。したがって、混合物として与えられた２−メチル−αおよびβ誘導体は、特に、側鎖が２０Ｓ−立体配置である場合、強い選択的骨カルシウム動員活性を示した。これら結果は、１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３の２−メチルおよび２０Ｓ−２−メチル誘導体が、骨からのカルシウム動員に選択的であるということを示す。表２は、多量の１回用量の各種化合物への腸管および血清両方のカルシウムの応答を示すが、表１に由来する結論を更に支持する。
【０１１１】
図２の結果は、２−メチル−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のαおよびβ誘導体の混合物が、ＨＬ−６０細胞の単球への分化を引き起こすのに極めて強力であるということを示している。２−メチル−αおよびβ化合物は、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３に類似の活性を有した。これら結果は、２−メチル−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３化合物の、特に、白血病、結腸癌、乳癌および前立腺癌に対する抗癌薬としての、または乾癬の処置における薬剤としての可能性を示す。
【０１１２】
これら類似体のブタ腸管受容体への競合的結合を、Ｄａｍｅ ｅｔ ａｌ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５，４５２３−４５３４，１９８６）によって記載の方法により行った。
ＨＬ−６０前骨髄球の単球への分化は、Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６２，１４１６４−１４１７１，１９８７）によって記載のように決定した。
【０１１３】
【表１】
2004500414.tif 000033
【０１１４】
離乳したばかりの雄ラットを、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ Ｃｏ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）から入手し、それらに、０．４７％カルシウム、０．３％リンのビタミンＤ欠乏飼料を１週間与えた後、０．０２％カルシウム、０．３％リンを含有する同飼料を２週間与えた。最後の週の間に、それらに、指示された用量の化合物を９５％プロピレングリコールおよび５％エタノールの０．１ｍｌ中で腹腔内注射によって毎日７日間与えた。対照動物には、９５％プロピレングリコール、５％エタノールの０．１ｍｌだけを与えた。最後の投与から２４時間後、それらラットを屠殺し、そして腸管カルシウム輸送は、以前に記載された外転嚢法（ｅｖｅｒｔｅｄ ｓａｃ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）によって決定し、血清カルシウムは３１１０型 Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ 装置（Ｎｏｒｗａｌｋ， ＣＴ）での原子吸光光度法によって決定した。１グループにつき５匹のラットであったので、値は平均±ＳＥＭである。
【０１１５】
【表２】
2004500414.tif 000034
【０１１６】
離乳したばかりの雄 Ｈｏｌｔｚｍａｎｎ 系統ラットを、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ Ｃｏ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）から入手し、それらに、Ｓｕｄａ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｎｕｔｒ． １００，１０４９−１０５２，１９７０）によって記載の０．４７％カルシウム、０．３％リン飼料を１週間与えた後、０．０２％カルシウムおよび０．３％リンを含有する同飼料を更に２週間与えた。この時点で、それらに、０．１ｍｌの９５％プロピレングリコール／５％エタノール中に溶解した指示された用量の１回の頸静脈内注射を与えた。２４時間後、それらを屠殺し、腸管カルシウム輸送および血清カルシウムを表１に記載のように決定した。化合物の用量は６５０ｐｍｏｌであり、１グループにつき５匹の被験動物であった。データは、平均±ＳＥＭとして表す。
【０１１７】
長期様式で７日間与えられた場合、試験された最も強力な個々の化合物は、２α−メチル１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３であった（表３）。１３０ｐｍｏｌ／日で与えられた場合、この化合物の骨カルシウム動員（血清カルシウム）への活性は、天然ホルモンの場合よりはるかに高く、おそらくは１０倍程度または１００倍高かった。同一条件下において、２倍の用量の１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３は、６．６±０．４ｍｇ／１００ｍｌの血清カルシウム値を生じたが、２α−メチル−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３は、１３０ｐｍｏｌ用量で８．３±０．７ｍｇ／１００ｍｌの血清カルシウム値を生じた。２６０ｐｍｏｌ／日で与えられた場合、２α−メチル−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３は、骨の消費において１０．３±０．１１ｍｇ／１００ｍｌの驚くほどの血清カルシウム値を生じた。その選択性を示すために、この化合物は、２６０ｐｍｏｌおよび１３０ｐｍｏｌ両方の用量レベルにおいて腸管カルシウム輸送にも有意の変化を生じたが、強い骨カルシウム動員活性を有した。より高い用量において、２α−メチル−２０Ｓ化合物は、有意の腸管輸送応答を生じたが、非常に大きい骨動員応答も生じた。２β−メチル−１９−ノル−２０Ｓ化合物に関して、表３のデータは、あったとしても僅かの腸管カルシウム輸送活性およびあったとしても僅かの骨動員活性しか示さない。表４のデータは、２α−メチル−１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３が、両方の用量レベルにおいて比較的強い骨カルシウム動員も示したが、若干の腸管カルシウム輸送活性も示したことを示している。対照的に、２β−メチル−１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３は、あったとしても僅かの腸管カルシウム輸送活性または骨カルシウム動員活性しか示さなかった。したがって、２α−メチル−１９−ノル誘導体は、特に、側鎖が２０Ｓ−立体配置である場合、強い選択的骨カルシウム動員活性を示した。これら結果は、１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３の２α−メチルおよび２０Ｓ−２α−メチル誘導体が、骨からのカルシウム動員に選択的であるということを示す。
【０１１８】
図４の結果は、２α−メチル−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３および２α−メチル−１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３が、ＨＬ−６０細胞の単球への分化を引き起こすのに極めて強力であるということを示している。２β−メチル化合物は、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３に類似の活性を有した。これら結果は、２α−メチル−１９−ノル−２０Ｓ−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３化合物の、特に、白血病、結腸癌、乳癌および前立腺癌に対する抗癌薬としての、または乾癬の処置における薬剤としての可能性を示す。
【０１１９】
これら類似体のブタ腸管受容体への競合的結合を、Ｄａｍｅ ｅｔ ａｌ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５，４５２３−４５３４，１９８６）によって記載の方法により行った。
ＨＬ−６０前骨髄球の単球への分化は、Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６２，１４１６４−１４１７１，１９８７）によって記載のように決定した。
【０１２０】
【表３】
2004500414.tif 000035
【０１２１】
表３および４のデータに関して、離乳したばかりの雄ラットを、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ Ｃｏ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）から入手し、それらに、０．４７％カルシウム、０．３％リンのビタミンＤ欠乏飼料を１週間与えた後、０．０２％カルシウム、０．３％リンを含有する同飼料を２週間与えた。最後の週の間に、それらに、指示された用量の化合物を９５％プロピレングリコールおよび５％エタノールの０．１ｍｌ中で腹腔内注射によって毎日７日間与えた。対照動物には、９５％プロピレングリコール、５％エタノールの０．１ｍｌだけを与えた。最後の投与から２４時間後、それらラットを屠殺し、そして腸管カルシウム輸送は、以前に記載された外転嚢法によって決定し、血清カルシウムは３１１０型 Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ 装置（Ｎｏｒｗａｌｋ， ＣＴ）での原子吸光光度法によって決定した。１グループにつき５匹のラットであったので、値は平均±ＳＥＭである。
【０１２２】
【表４】
2004500414.tif 000036
【０１２３】
表５は、１９−ノル−１α，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３の２−ヒドロキシメチル誘導体についての腸管カルシウム輸送および骨カルシウム動員のデータを提供する。２０Ｓ−系列２２および２３中のものを含めたこれら誘導体は、比較的不活性であることが判明した。
【０１２４】
【表５】
2004500414.tif 000037
【０１２５】
次の検定において、合成された化合物の細胞活性を、ヒト前骨髄球ＨＬ−６０細胞の単球への分化を引き起こすそれらの能力を研究することによって決定した。“非天然”２０Ｓ−立体配置を有する合成されたビタミンＤ類似体の全てが、１α，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３より強力であることが判明した。更に、それらビタミンＤ化合物の細胞活性とコンホメーションとの間の同じ関係を、受容体結合分析および ｉｎ ｖｉｖｏ 研究の場合のように、すなわち、２α−置換ビタミンＤ類似体は、赤道に配向した１α−ヒドロキシ基を有する２β−置換相対物よりもかなり活性であると確認した。したがって、２α−メチルビタミン１２および１８は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ のＨＬ−６０培養物中のそれらの該当する２β−異性体１３および１９よりも、それぞれ１００倍および１０倍活性であることが判ったが、２−ヒドロキシメチル誘導体（２０、２２対２１、２３）の場合、これらの差は僅かに小さかった。２β−メチル置換基を有するビタミン（１３、１９）および２０Ｓ−系列中の両方の２−ヒドロキシメチル類似体（２２、２３）は、細胞分化における高力価およびカルシウム血活性の欠如を一緒にした選択的活性プロフィールを有するので、このような化合物は、癌の処置のための治療薬として潜在的に有用である。
【０１２６】
これら結果は、親１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３中のＣ−２上の置換基の変化が、それら類似体の生物学的力価を完全に（および選択的に）変えることができるということを示している。これら結果は、２α−メチル−１９−ノル−２０Ｓ−１α，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３が、骨への選択的活性を有し、骨疾患の処置のための候補になるということを示唆している。
【０１２７】
実施例３
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２α−および２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−２６，２７−ジホモ−１９−ノルビタミンＤ３（３６および３７）の製造。スキームＩＶを参照する。
【０１２８】
２０（Ｓ）−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−デス−Ａ，Ｂ−２６，２７−ジホモコレスタン−８−オン（３２）。２０（Ｓ）−２５−ヒドロキシ Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓ ケトン類似体３１（Ｔｅｔｒｉｏｎｉｃｓ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ；１８．５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０μＬ）中溶液に、２，６−ルチジン（１７．４μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（２０．３μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をアルゴン下において室温で１時間撹拌した。ベンゼンを加え、水を加え、有機層を分離し、飽和ＣｕＳＯ４および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。油状残留物をヘキサン中に再溶解させ、シリカ Ｓｅｐ−Ｐａｋ カートリッジ（２ｇ）で用いた。ヘキサン（１０ｍＬ）での溶離は、少量の極性の少ない化合物を生じ、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）での追加の溶離は、シリル化ケトンを与えた。最終精製は、ＨＰＬＣ（１０ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ カラム，４ｍＬ／分）により、ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）溶媒系を用いて行った。純粋な保護されたヒドロキシケトン３２（１６．７ｍｇ，６６％）を、Ｒｖ３７ｍＬで無色油状物として溶離した。
【０１２９】
【化３５】
2004500414.tif 000038
【０１３０】
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，２７−ジホモ−１９−ノルビタミンＤ３（３５）。ホスフィンオキシド３３（９．１ｍｇ，１５．６μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０μＬ）中０℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，７μＬ，１７．５μｍｏｌ）をアルゴン下において撹拌しながら徐々に加えた。溶液は深橙色に変化した。それを０℃で１０分間撹拌後、−７８℃に冷却し、そして保護されたヒドロキシケトン３２（１６．５ｍｇ，３９．０μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００＋１００μＬ）中の予め冷却された（−７８℃）溶液を徐々に加えた。その混合物をアルゴン下において−７８℃で１．５時間および０℃で１９時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をヘキサン中に溶解させ、シリカ Ｓｅｐ−Ｐａｋ カートリッジで用い、ヘキサン／酢酸エチル（９９．７：０．３，２０ｍＬ）で洗浄して、僅かに不純な１９−ノルビタミン誘導体３４（約４ｍｇ）を生じた。次に、この Ｓｅｐ−Ｐａｋ をヘキサン／酢酸エチル（９６：４，１０ｍＬ）で洗浄して、若干の未変化Ｃ，Ｄ−環ケトン（１４β−異性体を混入する）を回収し、酢酸エチル（１０ｍＬ）でジフェニルホスフィンオキシド３３（約６ｍｇ）を回収し、これを引き続き、ＨＰＬＣ（１０ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ カラム，４ｍＬ／分）により、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒系を用いて精製し、純粋な化合物３３（５．１ｍｇ）をＲｖ３６ｍＬで溶離した。保護されたビタミン３４を、ＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ カラム，４ｍＬ／分）により、ヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．１）溶媒系を用いて更に精製した。純粋な化合物３４（３．６ｍｇ，未反応の３３の回収を考慮した６７％収率）をＲｖ１９ｍＬで無色油状物として溶離した。
【０１３１】
ＵＶ（ヘキサン中）λｍａｘ２４４．０，２５２．５，２６２．５ｎｍ；
【０１３２】
【化３６】
2004500414.tif 000039
【０１３３】
保護されたビタミン３４（３．５ｍｇ）を、ベンゼン（１５０μＬ）中に溶解させ、メタノール（５５０μＬ）中の樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４，４０ｍｇ；メタノールで予洗される）を加えた。その混合物をアルゴン下において室温で１４時間撹拌し、酢酸エチル／エーテル（１：１，４ｍＬ）で希釈し、傾瀉した。樹脂をエーテル（８ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相をブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ カラム，４ｍＬ／分）により、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒系を用いて精製した。分析によって純粋な２−メチレン−１９−ノルビタミン３５（１．２２ｍｇ，６２％）を、Ｒｖ２１ｍＬで白色固体として集めた。
【０１３４】
ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４３．５，２５２．０，２６２．０ｎｍ；
【０１３５】
【化３７】
2004500414.tif 000040
【０１３６】
Ｃ２９Ｈ４８Ｏ３の正確な質量計算値４４４．３６０３，実測値４４４．３６０２。
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２α−および２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−２６，２７−ジホモ−１９−ノルビタミンＤ３（３６および３７）。塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（２．３ｍｇ，２．５μｍｏｌ）を、予め水素を飽和した乾燥ベンゼン（２．５ｍＬ）に加えた。その混合物を室温で、均一溶液が形成されるまで（約４５分間）撹拌した。次に、ビタミン３５（１．０ｍｇ，２．３μｍｏｌ）の乾燥ベンゼン（０．５ｍＬ）中溶液を加え、その反応を、連続水素流下で４．５時間進行させた。追加部分の触媒（２．３ｍｇ，２．５μｍｏｌ）を加え、水素を更に１時間通した。ベンゼンを真空下で除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１，２ｍＬ）中に再溶解させ、Ｗａｔｅｒｓ シリカ Ｓｅｐ−Ｐａｋ で用いた。２−メチルビタミン混合物を同じ溶媒系（２０ｍＬ）で溶離した。それら化合物を、ＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ カラム，４ｍＬ／分）により、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒系を用いて更に精製した。２−メチル−１９−ノルビタミン３６および３７（０．３７ｍｇ，３７％）の混合物（約１：１）は、Ｒｖ２３ｍＬで単一ピークを生じた。両エピマーの分離は、逆相ＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−ＯＤＳカラム，２ｍＬ／分）により、メタノール／水（８５：１５）溶媒系を用いて行った。２β−メチルビタミン３７をＲｖ２１ｍＬで、その２α−エピマー３６をＲｖ２７ｍＬで集めた。
【０１３７】
３６：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４２．５，２５１．０，２６１．０ｎｍ；
【０１３８】
【化３８】
2004500414.tif 000041
【０１３９】
Ｃ２９Ｈ５０Ｏ３の正確な質量計算値４４６．３７６０，実測値４４６．３７５８。
３７：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４２．５，２５１．０，２６１．０ｎｍ；
【０１４０】
【化３９】
2004500414.tif 000042
【０１４１】
Ｃ２９Ｈ５０Ｏ３の正確な質量計算値４４６．３７６０，実測値４４６．３７４０。
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２α−メチル−２６，２７−ジホモ−１９−ノルビタミンＤ３および２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２β−メチル−２６，２７−ジホモ−１９−ノルビタミンＤ３（３６および３７）の生物学的活性。
【０１４２】
これら類似体のブタ腸管受容体への競合的結合を、Ｄａｍｅ ｅｔ ａｌ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５，４５２３−４５３４，１９８６）によって記載の方法により行った。
ＨＬ−６０前骨髄球の単球への分化は、Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６２，１４１６４−１４１７１，１９８７）によって記載のように決定した。
【０１４３】
【表６】
2004500414.tif 000043
【０１４４】
【表７】
2004500414.tif 000044
【０１４５】
実施例４
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２α−メチル−１９−ノルビタミンＤ３および２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２β−メチル−１９−ノルビタミンＤ３（４８および４９）の製造。スキームＶおよびＶＩを参照する。
【０１４６】
２０（Ｓ）−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−デス−Ａ，Ｂ−２６，２７−ジメチレンコレスタン−８−オン（４２）。２０（Ｓ）−２５−ヒドロキシ Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ’ｓ ケトン類似体４１（Ｔｅｔｒｉｏｎｉｃｓ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ；１５．０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０μＬ）中溶液に、２，６−ルチジン（１５μＬ，０．１２９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（１７．０μＬ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をアルゴン下において室温で１時間撹拌した。ベンゼンを加え、水を加え、有機層を分離し、飽和ＣｕＳＯ４および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。油状残留物をヘキサン中に再溶解させ、シリカ Ｓｅｐ−Ｐａｋ カートリッジ（２ｇ）で用いた。ヘキサン（１０ｍＬ）での溶離は、少量の極性の少ない化合物を生じ、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）での追加の溶離は、シリル化ケトンを与えた。最終精製は、ＨＰＬＣ（１０ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ カラム，４ｍＬ／分）により、ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）溶媒系を用いて行った。純粋な保護されたヒドロキシケトン４２（９．４ｍｇ，４６％）を、Ｒｖ３９ｍＬで無色油状物として溶離した。
【０１４７】
【化４０】
2004500414.tif 000045
【０１４８】
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３（４７）。ホスフィンオキシド４３（１７．７ｍｇ，３０．４μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００μＬ）中０℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１３μＬ，３２．５μｍｏｌ）をアルゴン下において撹拌しながら徐々に加えた。溶液は深橙色に変化した。それを０℃で１０分間撹拌後、−７８℃に冷却し、そして保護されたヒドロキシケトン４１（１７．８ｍｇ，４２．３μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００＋１００μＬ）中の予め冷却された（−７８℃）溶液を徐々に加えた。その混合物をアルゴン下において−７８℃で１．５時間および０℃で１８時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をヘキサン中に溶解させ、シリカ Ｓｅｐ−Ｐａｋ カートリッジで用い、ヘキサン／酢酸エチル（９９．７：０．３，２０ｍＬ）で洗浄して、僅かに不純な１９−ノルビタミン誘導体４４（約１１ｍｇ）を生じた。次に、この Ｓｅｐ−Ｐａｋ をヘキサン／酢酸エチル（９６：４，１０ｍＬ）で洗浄して、若干の未変化Ｃ，Ｄ−環ケトン（１４β−異性体を混入する）を回収し、酢酸エチル（１０ｍＬ）でジフェニルホスフィンオキシド４３（約８ｍｇ）を回収し、これを引き続き、ＨＰＬＣ（１０ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ カラム，４ｍＬ／分）により、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒系を用いて精製し、純粋な化合物４３（７．６ｍｇ）をＲｖ３６ｍＬで溶離した。保護されたビタミン４４を、ＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ カラム，４ｍＬ／分）により、ヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．１）溶媒系を用いて更に精製した。純粋な化合物４４（１０．１ｍｇ，未反応の４３の回収を考慮した７４％収率）をＲｖ２７ｍＬで無色油状物として溶離した。
【０１４９】
ＵＶ（ヘキサン中）λｍａｘ２４４．０，２５２．５，２６２．５ｎｍ；
【０１５０】
【化４１】
2004500414.tif 000046
【０１５１】
保護されたビタミン４４（７．０ｍｇ）を、ベンゼン（２２０μＬ）中に溶解させ、メタノール（１．２ｍＬ）中の樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４，９５ｍｇ；メタノールで予洗される）を加えた。その混合物をアルゴン下において室温で２１時間撹拌し、酢酸エチル／エーテル（１：１，４ｍＬ）で希釈し、傾瀉した。樹脂をエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相をブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ カラム，４ｍＬ／分）により、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒系を用いて分離し、そして分析によって純粋な次の２−メチレン−１９−ノルビタミンを単離した。１α−ヒドロキシ−２５−デヒドロビタミン４５（０．６８ｍｇ，１７％）をＲｖ１３ｍＬで集め、１α−ヒドロキシ−２５−メトキシビタミン４６（０．７６ｍｇ，１９％）をＲｖ１６ｍＬで集め、そして１α，２５−ジヒドロキシビタミン４７（２．０ｍｇ，５１％）をＲｖ２１ｍＬで集めた。
【０１５２】
４５：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４３．５，２５１．５，２６２．０ｎｍ；
【０１５３】
【化４２】
2004500414.tif 000047
【０１５４】
Ｃ２９Ｈ４４Ｏ２の正確な質量計算値４２４．３３４１，実測値４２４．３３４３。
４６：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４３．５，２５２．０，２６２．０ｎｍ；
【０１５５】
【化４３】
2004500414.tif 000048
【０１５６】
Ｃ３０Ｈ４８Ｏ３の正確な質量計算値４５６．３６０３，実測値４５６．３６０３。
４７：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４３．５，２５２．０，２６２．０ｎｍ；
【０１５７】
【化４４】
2004500414.tif 000049
【０１５８】
Ｃ２９Ｈ４６Ｏ３の正確な質量計算値４４２．３４４７，実測値４４２．３４４２。
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２α−および２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２β−メチル−１９−ノルビタミンＤ３（４８および４９）。
【０１５９】
塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（２．３ｍｇ，２．５μｍｏｌ）を、予め水素を飽和した乾燥ベンゼン（２．５ｍＬ）に加えた。その混合物を室温で、均一溶液が形成されるまで（約４５分間）撹拌した。次に、ビタミン４７（１．０ｍｇ，２．３μｍｏｌ）の乾燥ベンゼン（０．５ｍＬ）中溶液を加え、その反応を、連続水素流下で３時間進行させた。追加部分の触媒（２．３ｍｇ，２．５μｍｏｌ）を加え、水素を更に２時間通した。ベンゼンを真空下で除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル（１：１，２ｍＬ）中に再溶解させ、Ｗａｔｅｒｓ シリカ Ｓｅｐ−Ｐａｋ で用いた。２−メチルビタミン混合物を同じ溶媒系（２０ｍＬ）で溶離した。それら化合物を、ＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌ カラム，４ｍＬ／分）により、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒系を用いて更に精製した。２−メチル−１９−ノルビタミン４８および４９（０．２３ｍｇ，２３％）の混合物（約１：１）は、Ｒｖ２３ｍＬで単一ピークを生じた。両エピマーの分離は、逆相ＨＰＬＣ（６．２ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−ＯＤＳカラム，２ｍＬ／分）により、メタノール／水（８５：１５）溶媒系を用いて行った。２β−メチルビタミン４９をＲｖ１９ｍＬで、その２α−エピマー４８をＲｖ２４ｍＬで集めた。
【０１６０】
４８：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４２．５，２５１．０，２６１．５ｎｍ；
【０１６１】
【化４５】
2004500414.tif 000050
【０１６２】
Ｃ２９Ｈ４８Ｏ３の正確な質量計算値４４４．３６０３，実測値４４４．３６０２。
４９：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λｍａｘ２４２．５，２５１．０，２６１．５ｎｍ；
【０１６３】
【化４６】
2004500414.tif 000051
【０１６４】
Ｃ２９Ｈ４８Ｏ３の正確な質量計算値４４４．３６０３，実測値４４４．３６１１。
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２α−メチル−１９−ノルビタミンＤ３および２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２β−メチル−１９−ノルビタミンＤ３（４８および４９）の生物学的活性。
【０１６５】
これら類似体のブタ腸管受容体への競合的結合を、Ｄａｍｅ ｅｔ ａｌ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５，４５２３−４５３４，１９８６）によって記載の方法により行った。
ＨＬ−６０前骨髄球の単球への分化は、Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６２，１４１６４−１４１７１，１９８７）によって記載のように決定した。
【０１６６】
【表８】
2004500414.tif 000052
【０１６７】
【表９】
2004500414.tif 000053
【０１６８】
処置目的には、式Ｉによって定義される本発明の新規な化合物を、医薬用途のために当該技術分野において知られている慣用法によって、無害な溶媒中の溶液として、または適当な溶媒または担体中のエマルジョン、懸濁液または分散液として、または固形担体と一緒に丸剤、錠剤またはカプセル剤として製剤することができる。このような製剤はいずれも、安定化剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤または乳化剤または風味調節剤のような他の薬学的に許容しうる且つ無毒性の賦形剤を含有してもよい。
【０１６９】
これら化合物は、経口、局所、非経口、舌下、鼻腔内または経皮投与することができる。これら化合物は、好都合には、注射によってまたは静脈内注入または適当な滅菌液剤によって、または消化管を経る液状または固形薬の形で、またはクリーム剤、軟膏剤、貼付剤、または経皮用途に適した類似のビヒクルの形で投与される。０．１μｇ〜５０μｇ／日の化合物の用量は、処置目的に適当であるが、このような用量は、当該技術分野において充分に理解されるように、処置される疾患、その重症度および対象の応答によって調整される。これら新しい化合物は、作用の特異性を示すので、各々適当に、単独で投与してよいし、または用量をかえた別の活性ビタミンＤ化合物、例えば、１α−ヒドロキシビタミンＤ２またはＤ３、または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と一緒に、異なった度合いの骨無機質動員およびカルシウム輸送刺激が好都合であることが判っている状況において投与してよい。
【０１７０】
乾癬および他の悪性疾患の上述の処置において用いるための組成物は、活性成分としての上の式Ｉによって定義される１種類またはそれより多い２−置換−１９−ノルビタミンＤ化合物の有効量および適当な担体を含む。本発明によって用いるためのこのような化合物の有効量は、組成物１ｇにつき約０．０１μｇ〜約１００μｇであり、約０．１μｇ／日〜約１００μｇ／日の用量で局所、経皮、経口、舌下、鼻腔内または非経口投与することができる。
【０１７１】
これら化合物は、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、局所貼付剤、丸剤、カプセル剤または錠剤として、または薬学的に無害な且つ許容しうる溶媒または油中の液剤、乳剤、分散剤または懸濁剤のような液体で製剤化することができ、このような製剤は、更に、安定化剤、抗酸化剤、乳化剤、着色剤、結合剤または風味調節剤のような他の薬学的に無害なまたは有益な成分を含有してよい。
【０１７２】
これら化合物は、好都合には、前骨髄球を正常のマクロファージに分化させるのに充分量で投与される。上記の用量は適当であるが、与えられる量を、当該技術分野において充分に理解されるように、疾患の重症度、および対象の状態および応答によって調整すべきであるということは理解される。
【０１７３】
本発明の製剤は、活性成分を、薬学的に許容しうる担体および場合により他の治療的成分と一緒に含む。この担体は、製剤の他の成分と相容性であり且つその受容者に有害でないという意味で“許容しうる”べきである。
【０１７４】
経口投与に適した本発明の製剤は、所定量の活性成分を各々含有するカプセル剤、サシェ剤、錠剤または口中錠として個別単位の形；散剤または顆粒剤の形；水性液体または非水性液体中の溶液または分散液の形；または水中油エマルジョンまたは油中水エマルジョンの形であってよい。
【０１７５】
直腸投与に適した製剤は、活性成分およびカカオ脂のような担体を包含する坐剤の形、または浣腸剤の形であってよい。
非経口投与に適した製剤は、便宜上、活性成分の滅菌油状または水性製剤を含み、これは、受容者の血液と等張であるのが好ましい。
【０１７６】
局所投与に適した製剤には、リニメント剤、ローション剤、塗布剤のような液状または半液状製剤、クリーム剤、軟膏剤またはパスタ剤のような水中油または油中水エマルジョン；または滴剤のような液剤または懸濁剤；または噴霧剤が含まれる。
【０１７７】
喘息処置には、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザーで小出しされる散剤、自己噴射剤または噴霧剤の吸入を用いることができる。これら製剤は、小出しされた場合、好ましくは、１０〜１００μの範囲の粒度を有する。
【０１７８】
これら製剤は、便宜上、用量単位の形で与えることができ、薬学技術分野において周知のいずれかの方法によって製造することができる。“用量単位”という用語により、活性成分そのものかまたは、固形または液状の医薬希釈剤または担体と活性成分の混合物を含む物理的および化学的に安定な単位用量として患者に投与することができる単一の用量、すなわち、１回用量を意味する。
【０１７９】
その最も広範囲の出願において、本発明は、ビタミンＤ核を有するビタミンＤのあらゆる１９−ノル−２−アルキル類似体に関する。ビタミンＤ核とは、ビタミンＤの８位、１４位、１３位、１７位および２０位に該当する５個の炭素原子の置換鎖；２０位に連結している末端にある、ビタミンＤタイプ化合物について知られているいずれかの典型的な側鎖（本明細書中の前に定義のＲなど）を示す構造部分；および８位にある、（本明細書中の式Ｉによって示される）活性１α−ヒドロキシビタミンＤ類似体のＡ環に連結した５，７−ジエン部分から成る中心部分を意味する。したがって、ビタミンＤ中に典型的に存在する６員Ｃ環および５員Ｄ環への、一方または他方または両方の欠如のようないろいろな既知の修飾も、本発明によって包含される。
【０１８０】
したがって、次の式Ｉａの化合物も、式Ｉの化合物と一緒に、本発明によって包含される。
【０１８１】
【化４７】
2004500414.tif 000054
【０１８２】
上の式Ｉａにおいて、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ６およびＺの定義は、本明細書中の前に記載の通りである。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９に関して、これら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素または低級アルキル、すなわち、メチル、エチルまたはｎ−プロピルのようなＣ１−５アルキルより選択される。更に、対の置換基Ｘ１およびＸ４またはＸ５、Ｘ２またはＸ３およびＸ６またはＸ７、Ｘ４またはＸ５およびＸ８またはＸ９は、８位、１４位、１３位または１４位、１３位、１７位または１３位、１７位、２０位にそれぞれ該当する化合物の中心部分の３個隣接した炭素原子と一緒になった場合、同じでありうるしまたは異なることがあり、飽和または不飽和の、置換されたまたは非置換の炭素環式３員、４員、５員、６員または７員環を形成する。
【０１８３】
本発明の好ましい化合物は、次の式の一つによって表すことができる。
【０１８４】
【化４８】
2004500414.tif 000055
【０１８５】
【化４９】
2004500414.tif 000056
【０１８６】
上の式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈにおいて、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ６、Ｒ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の定義は、本明細書中の前に記載の通りである。置換基Ｑは、０、１個、２個、３個または４個の炭素原子を含んで成る、飽和または不飽和の、置換または非置換の炭化水素鎖であるが、好ましくは、基−（ＣＨ２）ｋ−（式中、ｋは、２または３に等しい整数である）である。
【０１８７】
式Ｉａ〜Ｉｈの化合物を製造する方法は知られている。具体的には、１９９４年７月７日に出願され、１９９５年１月１９日に国際公開第ＷＯ９５／０１９６０号として公開された国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ９４／０２２９４号を参照する。
【０１８８】
【化５０】
2004500414.tif 000057
【０１８９】
【化５１】
2004500414.tif 000058
【０１９０】
【化５２】
2004500414.tif 000059
【０１９１】
【化５３】
2004500414.tif 000060
【０１９２】
【化５４】
2004500414.tif 000061
【０１９３】
【化５５】
2004500414.tif 000062
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、ブタ腸管核ビタミンＤ受容体への［３Ｈ］−１，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３の結合について拮抗する２αおよび２β−メチル−１９−ノル−２０Ｓ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の混合物、２αおよび２β−メチル−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の混合物および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の相対活性を示すグラフである。
【図２】
図２は、２αおよび２β−メチル−１９−ノル−２０Ｓ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の混合物、２αおよび２β−メチル−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の混合物および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の濃度の関数としてのＨＬ−６０細胞分化％を示すグラフである。
【図３】
図３は、ビタミンＤブタ腸管核受容体への［３Ｈ］−１，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３の結合について拮抗する個々の化合物２αおよび２β−メチル−１９−ノル−２０Ｓ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２αおよび２β−メチル−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の相対活性を示す以外は、図１と同様のグラフである。
【図４】
図４は、個々の化合物２αおよび２β−メチル−１９−ノル−２０Ｓ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２αおよび２β−メチル−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の濃度の関数としてのＨＬ−６０細胞分化％を示す以外は、図２と同様のグラフである。
【図５】
図５は、ビタミンＤブタ腸管核受容体への［３Ｈ］−１，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３の結合について拮抗する個々の化合物２αおよび２β−ヒドロキシメチル−１９−ノル−２０Ｓ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２αおよび２β−ヒドロキシメチル−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の相対活性を示すグラフである。
【図６】
図６は、個々の化合物２αおよび２β−ヒドロキシメチル−１９−ノル−２０Ｓ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２αおよび２β−ヒドロキシメチル−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の濃度の関数としてのＨＬ−６０細胞分化％を示すグラフである。
【図１】
2004500414.tif 000067
【図２】
2004500414.tif 000068
【図３】
2004500414.tif 000069
【図４】
2004500414.tif 000070
【図５】
2004500414.tif 000071
【図６】
2004500414.tif 000072
【国際公開パンフレット】
2004500414.tif 000073
2004500414.tif 000074
2004500414.tif 000075
2004500414.tif 000076
2004500414.tif 000077
2004500414.tif 000078
2004500414.tif 000079
2004500414.tif 000080
2004500414.tif 000081
2004500414.tif 000082
2004500414.tif 000083
2004500414.tif 000084
2004500414.tif 000085
2004500414.tif 000086
2004500414.tif 000087
2004500414.tif 000088
2004500414.tif 000089
2004500414.tif 000090
2004500414.tif 000091
2004500414.tif 000092
2004500414.tif 000093
2004500414.tif 000094
2004500414.tif 000095
2004500414.tif 000096
2004500414.tif 000097
2004500414.tif 000098
2004500414.tif 000099
2004500414.tif 000100
2004500414.tif 000101
2004500414.tif 000102
2004500414.tif 000103
2004500414.tif 000104
2004500414.tif 000105
2004500414.tif 000106
2004500414.tif 000107
2004500414.tif 000108
2004500414.tif 000109
2004500414.tif 000110
2004500414.tif 000111
2004500414.tif 000112
2004500414.tif 000113
2004500414.tif 000114
2004500414.tif 000115
2004500414.tif 000116
2004500414.tif 000117
2004500414.tif 000118
2004500414.tif 000119
2004500414.tif 000120
2004500414.tif 000121
2004500414.tif 000122
2004500414.tif 000123
2004500414.tif 000124
2004500414.tif 000125
2004500414.tif 000126
2004500414.tif 000127
2004500414.tif 000128
2004500414.tif 000129
2004500414.tif 000130
2004500414.tif 000131
2004500414.tif 000132
2004500414.tif 000133
2004500414.tif 000134
2004500414.tif 000135
2004500414.tif 000136
2004500414.tif 000137
2004500414.tif 000138
2004500414.tif 000139
2004500414.tif 000140
2004500414.tif 000141
2004500414.tif 000142
2004500414.tif 000143
【国際調査報告】
2004500414.tif 000144
2004500414.tif 000145
2004500414.tif 000146