(57)【要約】構造式２の３−アルキルシクロアルカノールを製造する方法であって、（構造式２において、Ｒ１がメチル又はエチル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ３がエチル、プロピル、ブチル、イソブチル、又はイソアミル基、Ｒ４が水素原子、及びＲ５が水素原子又は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、又はイソアミル基を表し）、（１）構造式３のオルト置換アルキルベンゼン化合物（Ｒ６が水素原子、又は、メチル又はエチル基を表す）において、アルキル基又はそれらの前駆体の求電子置換反応を行う工程、（２）工程（１）の反応生成物を水素化する工程（３）工程（２）の１以上の反応生成物について脱離反応を行い、１以上のアルケン生成物を生成する工程、及び、（４）工程（３）の１以上のアルケン生成物を水和し、構造式２の３−アルキルシクロアルカノールを与える工程、を含む当該方法。工程（１）の求電子置換反応は、フリーデル−クラフツアシル化（例えば、イソプロピルケトン前駆体を用いる）、又は、フリーデル−クラフツアルキル化（例えば、イソブチル基を用いる）、又はであることができる。３−アルキルシクロアルカノール、特に、３−（２−メチルプロピル）−１−メチルシクロヘキサノール、は有用な芳香性物質であり、香料及び芳香性製品に使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式２の３−アルキルシクロアルカノールを製造する方法であって、
【化１】
2004506034.tif 000024
構造式２において、Ｒ１がメチル又はエチル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ３がエチル、プロピル、ブチル、イソブチル、又はイソアミル基、Ｒ４が水素原子、及びＲ５が水素原子又は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、又はイソアミル基を表し、
（１）構造式３のオルト置換アルキルベンゼン化合物（Ｒ６が水素原子、又は、メチル又はエチル基を表す）において、アルキル基又はそれらの前駆体の求電子置換反応を行う工程、
【化２】
2004506034.tif 000025
（２）工程（１）の反応生成物を水素化する工程
（３）工程（２）の１以上の反応生成物について脱離反応を行い、１以上のアルケン生成物を生成する工程、及び、
（４）工程（３）の１以上のアルケン生成物を水和し、構造式２の３−アルキルシクロアルカノールを与える工程、
を含む、当該方法。
【請求項２】
工程（１）の求電子置換反応がフリーデル−クラフツアルキル化である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アルキル化剤がアリルアルコール、又はハロゲン化アリルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
水素化反応が１段階の手順で進行する、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
工程（１）の求電子置換反応がフリーデル−クラフツアシル化である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
構造式３の化合物がフェノールエーテルであり、工程（１）のアシル化反応がトリフルオロメタンスルホン酸を触媒として用いて実行される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（２）の水素化反応が２段階の工程として実行される、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
２段階水素化反応が、圧力及び温度を適切に変化させることにより、同一の容器において、炭素上に保持されたパラジウムを含む同一の触媒を用いて実行される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
第１段階の水素化が約１００℃の温度及び約２０ｂａｒゲージの圧力において約１時間行われ、及び第２段階の水素化が約１４０−１５０℃の温度及び約４８ｂａｒゲージの圧力において約６−１０時間行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程（２）の水素化が触媒的に行われる、請求項１乃至９のいずれか１に記載の方法。
【請求項１１】
水素化触媒が、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウム、及びニッケルから選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
水素化反応がヒドロキシ酸共触媒、好ましくは乳酸を用いて行われる、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（３）の脱離反応が４−メチルベンゼンスルホン酸を触媒として用いて行われる、請求項１乃至１２のいずれか１に記載の方法。
【請求項１４】
構造式２の３−アルキルシクロアルカノールを製造する方法であって、
【化３】
2004506034.tif 000026
構造式２において、Ｒ１がメチル又はエチル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ３がエチル、プロピル、ブチル、イソブチル、又はイソアミル基、Ｒ４が水素原子、及びＲ５が水素原子又は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、又はイソアミル基を表し、
（１）構造式３のオルト置換アルキルベンゼン化合物（Ｒ６が水素原子、又は、メチル又はエチル基を表す）において、
【化４】
2004506034.tif 000027
構造式８の酸無水物（ここで、Ｒ７及びＲ’３は、それぞれ独立にメチル、エチル、又はイソプロピルである）を用いて、
【化５】
2004506034.tif 000028
フリーデル−クラフツアシル化である求電子置換反応を行い、以下の構造式５の生成物を生成する工程、
【化６】
2004506034.tif 000029
（２）構造式５の生成物を水素化し、以下のように、構造式４の中間体を経て、構造式６のエーテル及び構造式７のアルコールの混合物を生成する工程、
【化７】
2004506034.tif 000030
（３）構造式６のエーテル及び構造式７のアルコールについて脱離反応を行い、以下のように、微量の構造式１１のアルケンと共に、構造式９及び構造式１０の化合物を含むアルケン異性体を生成する工程（Ｒ８は、ＣＨ２又はＣＨＣＨ３を表す）、
【化８】
2004506034.tif 000031
（４）工程３のアルケン生成物を水和し、以下の構造式２のアルコール生成物を生成する工程、
【化９】
2004506034.tif 000032
を含む、当該方法。
【請求項１５】
構造式３においてＲ１＝メチル、Ｒ５＝水素原子、及びＲ６＝メチルであり、構造式８においてＲ’３＝イソプロピル、及びＲ７＝イソプロピルであって、１−メチル−３−（２−メチルプロピル）シクロヘキサン−１−オールが生成する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１乃至１５のいずれか１に記載の方法により生成される構造式２の３−アルキルシクロアルカノール。
【請求項１７】
請求項１６に記載の３−アルキルシクロアルカノールを含む、香料又は芳香性製品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、香料及び芳香性製品に用いられる有用な芳香材料である３−アルキルシクロアルカノールの製造に関する。
【０００２】
背景技術
ＷＯ９８／４７８４２には、構造式１の新規な３−アルキルシクロアルカノールが開示されている。
【０００３】
【化１０】
2004506034.tif 000002
【０００４】
ここで、Ｒ１は、メチル、エチル、又はプロピル基を表し、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、独立に、水素原子又はメチル基を表し、（この炭化水素基の最初の炭素原子が三級炭素原子ではないという条件で）Ｒ３は４−８の炭素原子を有する飽和炭化水素基を表し、及びｎは１，２，及び３の数を表す。これらの３−アルキルシクロアルカノールは、香料及び芳香性製品における使用に有用な芳香材料である。特に好ましい材料の１つは、１−メチル−３−（２−メチルプロピル）シクロヘキサン−１−オール（これは、３−（２−メチルプロピル）−１−メチルシクロヘキサノールとしても知られる）であり、以下の構造を有する。
【０００５】
【化１１】
2004506034.tif 000003
【０００６】
すなわち、これは構造式１において、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝イソブチル、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、及びｎ＝２の化合物である。
【０００７】
本発明は、１−メチル−３−（２−メチルプロピル）シクロヘキサン−１−オールを含む、構造式１で表される特定の３−アルキルシクロアルカノールを製造するための新規な工程に関する。
【０００８】
発明の開示
本発明の１つの観点は、構造式２の３−アルキルシクロアルカノールを製造する方法であって、
【０００９】
【化１２】
2004506034.tif 000004
【００１０】
ここで、Ｒ１がメチル又はエチル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ３がエチル、プロピル、ブチル、イソブチル、又はイソアミル基、Ｒ４が水素原子、及びＲ５が水素原子又は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、又はイソアミル基を表し、以下の工程
（１）構造式３のオルト置換アルキルベンゼン化合物（Ｒ６が水素原子、又は、メチル又はエチル基を表す）において、アルキル基又はそれらの前駆体の求電子置換反応を行う工程、
【００１１】
【化１３】
2004506034.tif 000005
【００１２】
（２）工程（１）の反応生成物を水素化する工程
（３）工程（２）の１以上の反応生成物について脱離反応を行い、１以上のアルケン生成物を生成する工程、及び、
（４）工程（３）の１以上のアルケン生成物を水和し、構造式２の３−アルキルシクロアルカノールを与える工程、
を含む、当該方法を提供するものである。
【００１３】
工程（１）の求電子置換反応は、フリーデル−クラフツアルキル化（例えば、イソブチル基を用いる）、又はフリーデル−クラフツアシル化（例えば、イソプロピルケトン前駆体を用いる）であることができる。
【００１４】
フリーデル−クラフツアルキル化は、オルト置換アルキルベンゼン環の直接的なアルキル化を提供し、構造式４の生成物を与える。
【００１５】
【化１４】
2004506034.tif 000006
【００１６】
アルキル化反応は、適切なアルケン、アルコール、又はハロゲン化アルキルを用いて実行することができ、当該技術分野における当業者に公知であるような、一般的に慣用されている方法によっても行うことができる。さらに、当該反応は、出発物質におけるアリル置換を生じであろう、ハロゲン化アリル又はアリルアルコールを用いて実行することもできる（すなわち、フリーデル−クラフツアリル化反応）。
【００１７】
フリーデル−クラフツアシル化反応は、オルト置換アルキルベンゼン環へのアルキル基の前駆体の付加を提供し、典型的には構造式５の生成物を与える。
【００１８】
【化１５】
2004506034.tif 000007
【００１９】
アシル化反応は、適切な酸、酸無水物、又は酸ハロゲン化物を用いて実行することができ、当該技術分野における当業者に公知であるような、一般的に慣用されている方法によっても行うことができる。
【００２０】
得られる物質、用いられる出発物質、及び反応規模を含む環境によって変化する、アルキル化及びアシル化の経路に関する様々な長所と短所が存在する。特定の環境の組について、長所と短所を比較することができ、コスト、安全性、及び生成物の匂い特性を含む因子を考慮して好ましい経路を選択できる。例えば、アルキル化反応の初期生成物は、一般に、出発物質よりも反応性が高く、さらに、アルキル化は種々のポリアルキル化生成物を生じさせる場合もある。それゆえ、得られる反応生成物の複合混合物は、念入りな、費用のかかる精製を必要とし、典型的には、不十分な総収量の所望の生成物が得られる場合がある。アルキル基がイソブチル基である場合には、反応条件化においてアルキル化剤（すなわち、イソブチルカチオン）が（全部又は一部を）再配置するため、この問題が深刻化し、その結果、オルト置換アルキルベンゼン出発物質のｔ−ブチル化が生じる。
【００２１】
一般に、フリーデル−クラフツアシル化反応は、最初の反応生成物がそれ以上反応しないので、フリーデル−クラフツアルキル化反応と比較して、遥かにきれいな反応である。しかしながら、このことがこの反応自体の短所ともなり得る。例えば、置換されたアセトフェノン中間体は、構造式４の所望のアルキル化生成物を得るために、さらなる工程（本発明の場合は水素化）を必要とする。さらに、環境的な理由により、安価なフェノールよりもむしろフェノールエーテル（ｐｈｅｎｏｌｉｃ　ｅｔｈｅｒ）を用いるのが適切である。それは、フェノールのアシル化が、フェノール１モルにつき２モルよりも多いルイス酸を必要とし、環境的に工業的な製造工程として適用できないからである。しかしながら、ある状況においては、そのような短所は、よりきれいな反応生成物を生成するという長所によって、より重要であるとみなされる。
【００２２】
フェノールエーテルのアシル化は、触媒として微量のトリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ　ａｃｉｄ）、過塩素酸、又はフルオロホウ酸を用いて実行され得る。好ましくは、当該反応は、簡便に、触媒としてトリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ　ａｃｉｄ）を用いて行われる。この目的のためにそのような触媒の使用は、慣用されておらず、公知でもない。
【００２３】
本発明の使用において適切なアシル化剤は適切な酸無水物を含み、対称な酸無水物（例えば、無水イソブチル酸）、酸ハロゲン化物（例えば、イソブチル塩化物）、及びフェノールエーテルに対しては酸（例えば、イソブチル酸）を用いるのが好ましいが、混合された酸無水物でもよい。好ましくは、アシル化剤は酸無水物である。酸は、フリーデル−クラフツアシル化反応において、乾燥剤が存在しない場合でもきれいに反応することが知られているが、制限された程度の反応性であった。すなわち、適切な乾燥剤の存在下においてそのような反応を行うことにより、当該反応は完全に進行すると考えられる。本発明の発明者は、本発明による方法において酸塩化物がの有用性が制限されることを見出した。それは、それらが、工程（２）の水素化触媒と相性の悪い塩素不純物を生成するからである。
【００２４】
求電子置換反応がフリーデル−クラフツアルキル化である場合、工程（２）の水素化反応は、一般に、１段階の手順を経て進行する。この水素化は、適切な温度及び圧力の条件下において、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、白金、又はニッケルなどの触媒を用いる公知の方法で実行され得る。構造式４の物質は、以下のように、構造式６及び７のエーテル及びアルコールの混合物に転化される。
【００２５】
【化１６】
2004506034.tif 000008
【００２６】
求電子置換反応がフリーデル−クラフツアシル化である場合、工程（２）の水素化反応は、一般に、２段階の工程を経て進行する。すなわち、初めに構造式５の物質が構造式４の物質に転化し、その後、構造式６及び７のエーテル及びアルコールに転化する。一般に、逐次に２段階の工程を実行することがきわめて望ましい。本発明の１つの好ましい実施態様において、フリーデル−クラフツアシル化反応により生成される反応生成物は、１−（４−アルコキシ−３−アルキルフェニル）−２−メチル−１−プロパノンである。従って、都合良くは、フェニル環における２−メチル−１−プロパノン置換基は、水素化反応の第１段階の間に所望のイソブチル基に転化される。
【００２７】
異なる触媒及び／又は反応条件が、異なる水素化の段階において必要とされ得る。第１段階において適切な触媒には、パラジウム、白金、ロジウム、及びルテニウムが含まれ、いずれの場合も炭素又はその他の適切な保持体上に保持される。特に効率の良い２段階水素化反応を、圧力及び温度を適切に変化させ、同じ容器において同じ触媒（炭素上に保持されたパラジウム）を用いることにより考案した。段階１は、都合良くは、約１００℃の温度及び約２０ｂａｒゲージの圧力において約１時間行われ、段階２は約１４０−１５０℃の温度及び約４８ｂａｒゲージの圧力において約６−１０時間行われる。
【００２８】
ヒドロキシ酸共触媒もまた、都合良くは、１つ又は両方の水素化段階において用いられる。取扱いの容易さの観点から本発明の使用において好ましい共触媒は、８５％水溶液としての乳酸である。ヒドロキシ酸共触媒の使用は、構造式４の物質の構造式６及び７への転化との関連においては知られていない。この共触媒の新規な使用は、２つの予期せぬ驚くべき効果を示すことがわかった。それは、１）反応混合物における共触媒の存在が、適用される条件下でのフェニル環の水素化速度を有利に促進したこと、及び、２）ヒドロキシ酸共触媒が、当該水素化反応の過程において生じる中間体であるビニルエーテルの加水分解を触媒し、最終反応生成物中にアルコールを産生したことである。アルコールは一般にエーテルよりもより速やかに反応するため、そのようなアルコールの存在は、工程（３）の脱離反応において都合が良い。生成するアルコールの量は系内に存在する水の量に依存し、触媒及び共触媒に存在する以上を添加するのが都合が良い場合もある。
【００２９】
従って、一般に、水素化工程（２）の反応生成物は、多数の異性体を生じるアルコール及びエーテルの複合混合物である。アルコールとエーテルの相対量及び立体異性体の組成は、それらの生成に用いられる正確な条件に依存する。
【００３０】
工程（３）の脱離反応は、工程（２）の反応性生物であるアルコール又はエーテルのいずれか、又はアルコールとエーテルの混合物について行われ得る。好ましくは、脱離反応は、アルケン生成物を生成するために、アルコールとエーテルの混合物である工程（２）の反応生成物について行われる。
【００３１】
工程（３）の脱離反応は、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ　ａｃｉｄ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（ｐＴＳＡ）、又はリン酸などの触媒を用いる、公知の方法によって行われ得る。脱離反応における触媒の選択は、望ましくはアルコールとエーテルの特定の混合物におけるシス及びトランス立体配置の異性体の比率に依存する。ここで、この後の記載における‘シス’及び‘トランス’は、慣用されているＩＵＰＡＣ命名方によるものではなく、シクロヘキサン環のヒドロキシ又はアルコキシ置換基とそれに隣接するＲ１基の相対的な位置によって記載する。
【００３２】
工程（４）の水和反応は、（例えば、硫酸を用いる）公知の方法によって行われ得る。有利には、少量の所望の最終生成物が、相転移剤として働くために、及び反応を開始させるために添加される。
【００３３】
本発明は、異なる製造規模の範囲において、適切な出発物質の選択により、広い範囲の３−アルキルシクロアルカノールの製造に用いることができる。上述したように、アルキル化の経路を用いるか、アシル化の経路を用いるかの選択は、特定の状況に依存すると考えられ、当該技術分野における当業者は、経路の選択が、所望の生成物及び製造の規模の両方に依存するということを理解するであろう。
【００３４】
比較的小規模で製造される物質（例えば、３−（２−メチルプロピル）−１−メチルシクロヘキサノール）については、フェノールエーテルのアシル化が一般に好ましい。
【００３５】
本発明における方法の１つの好ましい実施態様（例えば、３−（２−メチルプロピル）−１−メチルシクロヘキサノールの小規模の製造において適切な）は、以下の一連の反応により説明され得る。
【００３６】
（１）構造式３のオルト置換アルキルベンゼン化合物において、
【００３７】
【化１７】
2004506034.tif 000009
【００３８】
構造式８の酸無水物（ここで、Ｒ７及びＲ’３は、それぞれ独立にメチル、エチル、又はイソプロピルである）を用いて、
【００３９】
【化１８】
2004506034.tif 000010
【００４０】
フリーデル−クラフツアシル化である求電子置換反応を行い、以下の構造式５の生成物を生成する工程、
【００４１】
【化１９】
2004506034.tif 000011
【００４２】
（２）構造式５の生成物を水素化し、以下のように、構造式４の中間体を経て、構造式６のエーテル及び構造式７のアルコールの混合物を生成する工程、
【００４３】
【化２０】
2004506034.tif 000012
【００４４】
（３）構造式６のエーテル及び構造式７のアルコールについて脱離反応を行い、以下のように、微量の構造式１１のアルケンと共に、構造式９及び構造式１０の化合物を含むアルケン異性体を生成する工程（Ｒ８は、ＣＨ２又はＣＨＣＨ３を表す）、
【００４５】
【化２１】
2004506034.tif 000013
【００４６】
（４）工程３のアルケン生成物を水和し、以下の構造式２のアルコール生成物を生成する工程。
【００４７】
【化２２】
2004506034.tif 000014
【００４８】
工程（１）に用いられる出発物質におけるＲ１、Ｒ’３、及びＲ５を変化させることによって、構造式２の所望の最終生成物を生成することができる。
【００４９】
例えば、１−メトキシ−２−メチルベンゼン（メチルアニソール）（構造式３においてＲ１＝メチル、Ｒ５＝水素原子、及びＲ６＝メチル）、及び２−メチルプロピオン酸無水物（構造式８においてＲ’３＝イソプロピル、及びＲ７＝イソプロピル）を用いて、１−メチル−３−（２−メチルプロピル）シクロヘキサン−１−オールを生成することができる。
【００５０】
混合（非対称性）酸無水物を用いることもできるが、構造式８の酸無水物が対称性であるように、好ましくはＲ’３とＲ７は同じであり、望ましくはいずれもイソプロピル基である。
【００５１】
好ましくは、Ｒ６はメチル基である。
【００５２】
好ましくは、Ｒ１はメチル基である。
【００５３】
好ましくは、Ｒ５は水素原子である。
【００５４】
従って、本発明の１つの好ましい実施態様では、構造式３のオルト置換アルキルベンゼン化合物は、１−メトキシ−２−メチルベンゼン（メチルアニソール）である。
【００５５】
本発明の方法は、非常に安価な、容易に利用可能な出発物質を用いることができ、これらを用いて、効率的な、環境的に効果的な、及び商業的に有利な方法により、有用な芳香性物質を生成することができる。
【００５６】
本発明の範囲には、また、本発明の方法により生成される構造式２の３−アルキルシクロアルカノール、及びこれらの物質を含む香料及び芳香性製品も含まれる。本発明は、さらに、説明のために、図を参照すると共に、本発明の方法による３−（２−メチルプロピル）−１−メチルシクロヘキサノールの製造についての以下の実施例において記載される。
【００５７】
以下の実施例における分析に利用したＧＣ／ＧＬＣの条件は、
ＧＣ：　Ｈｅｗｌｅｔｔ　Ｐａｃｋａｒｄ　ＨＰ６８９０　ガスクロマトグラフ
カラム：　ＨＰ−５（ＳＥ５４）３０ｍ ｘ ０．３２ｍｍ（内部直径）ｘ ０．２５μｍ ｄｆ　（Ｈｅｗｌｅｔｔ　Ｐａｃｋａｒｄより入手）
キャリヤーガス：　水素
溶媒／注入速度：　アセトン、０．２μｌ
インジェクター：　２２０℃、スプリット６０：１
検出器：　ＦＩＤ、２８０℃
温度プログラム：　７０℃（初期オーブン温度）、３分間保持、１００℃まで１０℃／分で上昇、その後２８０℃まで２５℃／分で上昇させ、４分間保持
実施例１
段階１．フリーデル−クラフツアシル化
実験
１−メトキシ−２−メチルベンゼン（メチルアニソール）（２６１ｋｇ、純度９８．６％、２．１０９ｋｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ　ａｃｉｄ）（３２６ｇ、２．１７ｍｏｌ）（触媒）を１３６０リットルのガラス内張り汎用反応器に添加した。混合物を、窒素雰囲気下において１５０℃の温度まで攪拌しながら加熱した。一旦その温度で、１−メチルプロピオン酸無水物（３６５ｋｇ、２．３１ｋｍｏｌ）を、反応温度を１５０℃に保ちながら２時間の間、反応容器に徐々に添加した。混合物を、この温度でさらに１時間半攪拌した。４０℃まで冷却した後、触媒を固体炭酸ナトリウム（２３０ｇ、２．１６ｍｏｌ）で中和し、副生成物である２−メチルプロピオン酸を、減圧下（３０ｍＢａｒ）において１２０℃のポット温度に至るまで蒸留して除いた。得られた物質を５％ｗ／ｗ炭酸ナトリウム溶液（６０ｋｇ）で２回洗浄し、ＧＣｒｐａにより純度９３．９％の粗生成物、１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１−プロパノン（３８５ｋｇ、１．８８ｋｍｏｌ、１−メトキシ−２−メチルベンゼンに基づく分析により理論収率８９．２％）を得た。
【００５８】
蒸留
粗生成物（３８１．４ｋｇ、１．８６ｋｍｏｌ）を、５理論段数の充填カラムに通し、減圧蒸留により精製した。生成物である１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１−プロパノン（３４５．５ｋｇ、純度９７．７％ｒｐａ、１．７６ｋｍｏｌ）を８ｍＢａｒ、１３７−１４０℃において捕集し、融点２２℃において結晶化させた。その結果、蒸留された生成物の総収率は、１−メトキシ−２−メチルベンゼンに基づき８４．１％であった。
【００５９】
【化２３】
2004506034.tif 000015
【００６０】
段階２．水素化
実験
上記のようにして得た１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１−プロパノン（６０．０ｋｇ、ＧＣにより純度９７．３％、０．３０４ｋｍｏｌ）を、攪拌機及び水素供給を備えた１００リットルの高圧反応器に添加した。蒸留水（２５．０ｋｇ、１．３８９ｋｍｏｌ）、乳酸共触媒の８５％水溶液（２．０ｋｇ、１８．９ｍｏｌ）、及び水素化触媒（Ｔｙｐｅ８７Ｌ　ｐａｓｔｅ　ｅｘ　Ｊｏｈｎｓｏｎ　Ｍａｔｔｈｅｙの木炭上の５％パラジウム、１．２ｋｇ）を反応器に添加した。窒素と水素でパージした後、水素化の第１段階において、攪拌混合物を２０ｂａｒの水素雰囲気下に置き、水素ガスをさらに加えて２０ｂａｒゲージの圧力を保ちながら、１時間かけて１００℃の温度にした。この温度と圧力を、水素添加を効果的に終了させるまで、さらに１時間保持した。水素化の第２段階において、１４０℃−１５０℃まで加熱する前に、圧力を４８ｂａｒゲージまで上昇させた。この温度と圧力を、水素添加を効果的に終了させるまで、約６−１０時間保持した（反応時間は、触媒と供給原料の両方に依存する）。室温まで冷却した後、圧力を解放し、窒素パージの後、混合物を濾過し、水素化触媒を除去した。水層は、粗生成物（５５．４ｋｇ）から分離した。
【００６１】
粗生成物の詳細なＧＬＣ分析により、４−（２−メチルプロピル）−１−メトキシ−２−メチルシクロヘキサン及び４−（２−メチルプロピル）−２−メチルシクロヘキサノールの異性体混合物が生成物の９３．３％であることがわかった。この分析によって、これらの所望の生成物の総量は０．２９ｋｍｏｌであり、それは１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１−プロパノンに基づく９２．８％の理論収率と一致した。
【００６２】
蒸留
蒸留は、必須ではないが、約５理論段数の短い充填カラム上の単純な蒸留によって、生成物であるエーテル及びアルコールは共に、水、ライトヘッド（ｌｉｇｈｔ　ｈｅａｄｓ）、及び残留物から有効に分離される。典型的には、粗４−（２−メチルプロピル）−１−メトキシ−２−メチルシクロヘキサン／４−（２−メチルプロピル）−２−メチルシクロヘキサノール（５５．４ｋｇ、ＧＣにより純度９３．３％ｒｐａ、０．２９ｋｍｏｌ）から、９８−１１６℃／３０ｍＢａｒの範囲の沸点を有する４−（２−メチルプロピル）−１−メトキシ−２−メチルシクロヘキサン及び４−（２−メチルプロピル）−２−メチルシクロヘキサノールの異性体混合物（５２．４ｋｇ、ＧＣにより純度９６．０％、０．２８ｋｍｏｌ）が得られた。
【００６３】
【化２４】
2004506034.tif 000016
【００６４】
以下に示す多数の異なるエーテル異性体が存在する。
【００６５】
【化２５】
2004506034.tif 000017
2004506034.tif 000018
【００６６】
以下に示す多数の類似するアルコール異性体が存在する。
【００６７】
【化２６】
2004506034.tif 000019
2004506034.tif 000020
2004506034.tif 000021
【００６８】
段階３．脱離
実験
上記のようにして得た４−（２−メチルプロピル）−１−メトキシ−２−メチルシクロヘキサン及び４−（２−メチルプロピル）−２−メチルシクロヘキサノール（４６．３ｋｇ、ＧＣにより純度９２．６％ｒｐａ、〜０．２４ｋｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（ｐＴＳＡ触媒）（１．４ｋｇ、７．４ｍｏｌ）、及びシクロヘキサン（１０．０ｋｇ）を、１００リットルのガラス内張り汎用反応器に添加した。攪拌される混合物は、窒素雰囲気下で１５０℃の温度まで加熱した。上部のシクロヘキサン層をフラスコに戻し、シクロヘキサン／水／メタノール共沸混合物をＤｅａｎ＆Ｓｔａｒｋにおいて除去し、上部のシクロヘキサン層をフラスコに戻した。シクロヘキサンの量は、フラスコの温度を１５０℃−１５５℃に保つため調節した。これらの条件を８時間保持した。４０℃まで冷却した後、５％ｗ／ｗ炭酸ナトリウム溶液（９．０ｋｇ）で２回洗浄し、脱水した。得られた粗生成物は、微量の１−メチリデン−３−（２−メチルプロピル）シクロヘキサンを含む３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−１−シクロヘキセン／５−（２−メチルプロピル）−１−メチル−１−シクロヘキセン（典型的に、１：２の比率）が４０．４ｋｇ、ＧＣにより純度６６．９％ｒｐａ（２７．０ｋｇ、０．１８ｋｍｏｌ）、及び、未反応の出発物質がＧＣにより９．６％ｒｐａ（３．９ｋｇ、０．０２ｍｏｌ）であった。その結果、この反応の化学的収率は７５％であり、選択性は８２％であった。
【００６９】
蒸留
ＧＣにより純度６４．５％ｒｐａの所望のアルケンを含む、このような２つの反応からの粗生成物（８０．４ｋｇ）を、２０：１の還流比で３０理論段数の充填カラムを経た、減圧下における注意深い分留により精製した。３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−１−シクロヘキセンと５−（２−メチルプロピル）−１−メチル−１−シクロヘキセンの混合物は、８８−９３℃／３２−４０ｍＢａｒの範囲で捕集した。精製した生成物（６１ｋｇ）は、８１．５％ｒｐａの所望のアルケンを含み、これは９６％の蒸留収率と対応する。生成物は、常温で液体であった。
【００７０】
未反応の出発物質は蒸留残留物中に残っていた。
【００７１】
【化２７】
2004506034.tif 000022
【００７２】
段階４．水和
実験
上記のようにして得た、少量の１−メチリデン−３−（２−メチルプロピル）シクロヘキサンを含む３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−１−シクロヘキセンと５−（２−メチルプロピル）−１−メチル−１−シクロヘキセンの混合物（３０．１ｋｇ、“純度”８２．１％ｒｐａ、０．１６ｋｍｏｌ）を、１００リットルのガラス内張り汎用反応器に添加した。３−（２−メチルプロピル）−１−メチルシクロヘキサノール（０．３ｋｇ、１．７６ｍｏｌ）を添加した（この少量の所望の最終生成物は、相転移剤として働き、及び反応の開始を促す）。攪拌された混合物を−５℃まで冷却し、温度を−６から−３℃の範囲に保ちながら、７６％ｗ／ｗの硫酸（２０．４ｋｇ、０．１５８ｋｍｏｌ）を５時間かけてゆっくり添加した。酸添加後さらに１時間の間、攪拌された混合物をこの温度範囲に保った。温度を２５℃以下に保ちながら、混合物をよく攪拌された冷却容器中の水（８０．０ｋｇ、４．４ｋｍｏｌ）にゆっくり添加し、その後、下方の水層を分離した。温度を２５℃以下に保ちながら、有機層を水（１１．０ｋｇ）で洗浄した。残存する酸触媒は、温度を３０℃以下に保ちながら、反応混合物を５％水酸化ナトリウム溶液で洗浄することにより中和した。得られた生成物を、５０℃−５５℃において水（１０ｋｇ）で２回洗浄し、粗生成物（３−（２−メチルプロピル）−１−メチルシクロヘキサノール）（３０．８ｋｇ）を得た。ＧＬＣ分析により、粗生成物は、トランス及びシス異性体の混合物である純粋な、５２．５５％ｒｐａ（０．０９５ｋｍｏｌ）の３−（２−メチルプロピル）−１−メチルシクロヘキサノールを含むことがわかった。これは、３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−１−シクロヘキセン／５−（２−メチルプロピル）−１−メチル−１−シクロヘキセンに基づく５９．１％の化学収率に対応する。
【００７３】
蒸留
粗生成物（３０．８ｋｇ、０．０９５ｋｍｏｌ）を、約１５理論段数の充填カラムを経た減圧下における分留により精製した。生成物３−（２−メチルプロピル）−１−メチルシクロヘキサノール（１５．２８ｋｇ、ＧＣｒｐａにより純度９８．７％、０．０８９ｋｍｏｌ）は、９８−１００℃、１５ｍＢａｒにおいて捕集した。芳香性物質（Ｐｅｒｆｕｍｅｒｙ　Ｑｕａｌｉｔｙ　ｍａｔｅｒｉａｌ）の総収率は、３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−１−シクロヘキセン／５−（２−メチルプロピル）−１−メチル−１−シクロヘキセンに基づいて、５５．１％ｗ／ｗであった。生成物３−（２−メチルプロピル）−１−メチルシクロヘキサノールは、約３５−４５％のシス異性体と約５５−６５％のトランス異性体の混合物であった。当該生成物は、２０−２５℃の融点において凝固し得る。
【００７４】
【化２８】
2004506034.tif 000023
【００７５】
図１は、上記実施例を行うことができる装置の設計を概略的に示したものである。
【００７６】
図１を参照すると、当該方法の各工程で用いられる試薬は、使用されるまでの間、それぞれ貯蔵容器ＳＶ１からＳＶ１３において貯蔵される。貯蔵容器のサイズは、所望の製造規模によって決められ、最も単純にはドラムであることができる。アシル化、水素化、脱離、及び水和反応は、それぞれ反応器Ｒ１からＲ４において実行される。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、戦略によっては、単一反応器又は分離反応器とすることもできる。当該工程の各段階の反応生成物は、精製のために、それぞれバッチ蒸留器ＢＳ１からＢＳ４に輸送される（バッチ蒸留器の番号は、反応器の番号による）。
【００７７】
アシル化反応の試薬である、１−メトキシ−２−メチルベンゼン及び１−メチルプロピオン酸無水物は、反応器Ｒ１への添加までの間、それぞれ貯蔵容器ＳＶ１及びＳＶ２に貯蔵される。従って、アシル化の段階は、アシル化反応器Ｒ１において実行される。触媒、炭酸ナトリウム、洗浄用添加物（ｗａｓｈ　ａｄｄｉｔｉｏｎ）のための設備は図示していない。反応の完成後、洗浄され、脱水された粗生成物（１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１−プロパノン）は、ＢＳ１における蒸留の前に、貯蔵容器ＳＶ３に輸送される。蒸留された生成物は、その後、貯蔵容器ＳＶ４に輸送される。
【００７８】
ＳＶ５からの乳酸、水、及び触媒（図略）と共に、精製された１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチル−１−プロパノンは、水素化反応器Ｒ２に輸送される。水素化の後、濾別された有機物は、バッチ蒸留器ＢＳ２における蒸留の前に、貯蔵容器ＳＶ６に輸送される。蒸留された反応生成物（４−（２−メチルプロピル）−１−メトキシ−２−メチルシクロヘキサン及び４−（２−メチルプロピル）−２−メチルシクロヘキサノール）は、その後、貯蔵容器ＳＶ７に輸送される。
【００７９】
貯蔵容器ＳＶ７に残存する蒸留された水素化生成物は、ＳＶ８からのシクロヘキサンに続き、脱離反応器Ｒ３に添加される。ｐＴＳＡ触媒溶液の添加のための設備は、図示していない。洗浄され、脱水された粗生成物は、バッチ蒸留器ＢＳ３における蒸留の前に、貯蔵容器ＳＶ９に輸送される。蒸留された生成物（少量の１−メチリデン−３−（２−メチルプロピル）シクロヘキサンを含む３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−１−シクロヘキセン／５−（２−メチルプロピル）−１−メチル−１−シクロヘキセン）は貯蔵容器ＳＶ１０に貯蔵される。
【００８０】
アルケン供給原料は、その後、貯蔵容器ＳＶ１０から水和反応器Ｒ４に輸送される。貯蔵容器１１からの硫酸が、さらに反応器に添加される。反応後、洗浄され、脱水された粗生成物は、その後、バッチ蒸留器ＢＳ４における蒸留の前に、貯蔵容器ＳＶ１２に輸送される。蒸留された生成物（３−（２−メチルプロピル）−１−メチルシクロヘキサノール）は、分配の前に、ＳＶ１３に輸送される。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の好ましい方法による３−（２−メチルプロピル）−１−メチルシクロヘキサノールの製造のための、製造工場規模における適切な設計の概略図である。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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