(57)【要約】本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害薬（「ＤＰ−ＩＶ阻害薬」）であり、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患、例えば糖尿病および特に２型糖尿病の治療または予防において有用である化合物に関する。本発明はさらに、前記化合物を含む医薬組成物ならびにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するそのような疾患の予防または治療における前記化合物および組成物の使用に関するものでもある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化１】
2004525929.tif 000058
［式中、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−および−ＣＦ２−から選択され；
Ｙは、ＣＨ−（Ｃ０−４アルキル−Ｒ２）およびＮ−Ｒ３から選択され；
ｍは０、１および２から選択される整数であり、ｎは０、１および２から選択される整数であり、ただしｍ＋ｎの合計は１または２であり；
Ｒ１は、水素および−ＣＮから選択され；
Ｒ２は、
（１）−ＮＲ４−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、
（２）−ＮＲ４−ＣＯ２Ｒ６、
（３）−ＮＲ４−ＣＯＲ６、
（４）−ＮＲ５Ｒ６、
（５）−ＮＨ２、
（６）−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、
（７）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ６、
（８）−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、
（９）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、
（１０）−ＯＨ、
（１１）−Ｏ−Ｒ６、
（１２）−Ｒ６および
（１３）水素
からなる群から選択され；ただし、Ｒ２が水素であるのは、Ｘが−ＣＨＦ−または−ＣＦ２−である場合のみであり；
Ｒ３は、
（１）−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、
（２）−ＣＯ２Ｒ６、
（３）−ＣＯＲ６、
（４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、
（５）−Ｒ６および
（６）水素
からなる群から選択され、ただしＲ３が水素であるのは、Ｘが−ＣＨＦ−または−ＣＦ２−である場合のみであり；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ６は独立に、
（１）未置換または置換されたＣ１−１０アルキル（その置換基は独立に、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）フェニルオキシおよび
（ｅ）−ＣＮ
から選択される）；
（２）フェニル、フェニルオキシ、Ｃ１−６アルキル−フェニル、ナフチル、Ｃ１−６アルキル−ナフチル、ビフェニル、Ｃ１−６アルキル−ビフェニル（そのフェニル、ナフチルまたはビフェニルは未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＯＣＦ３、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）−ＣＨＦ２、
（ｅ）−ＣＨ２Ｆ、
（ｆ）Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−Ｏ−フェニル（そのフェニルは未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）−ＯＣＦ３、
（ｉｉｉ）−ＣＦ３、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルおよび
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から選択される）、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）ヒドロキシ、
（ｋ）−ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択され、あるいはＲ８とＲ９が窒素と一体となって５〜６員環を形成している）、
（ｌ）−ＮＲ４−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、
（ｍ）−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、
（ｎ）−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、
（ｏ）−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｐ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９および
（ｑ）複素環（その複素環は未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）オキソ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−１０アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
（ｉｖ）未置換であるか５個以下のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、
（ｖ）未置換であるか５個以下のハロゲンで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）Ｃ０−６アルキル−フェニル（そのフェニルは未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（Ｉ）ハロゲン、
（ＩＩ）−ＯＣＦ３、
（ＩＩＩ）−ＣＦ３、
（ＩＶ）Ｃ１−６アルキルおよび
（Ｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から選択される）、
（ｖｉｉ）ピリジルおよび
（ｖｉｉｉ）−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル
から選択される）
から選択される）；
（３）複素環およびＣ１−６アルキル−複素環（その複素環は未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−１０アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
（ｄ）未置換であるか５個以下のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、
（ｅ）未置換であるか５個以下のハロゲンで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）Ｃ０−６アルキル−フェニル（そのフェニルは未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）−ＯＣＦ３、
（ｉｉｉ）−ＣＦ３、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルおよび
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から選択される）、
（ｇ）ピリジルおよび
（ｈ）−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル
から選択される）
から選択される。］
【請求項２】
下記式Ｉａの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化２】
2004525929.tif 000059
［式中、ＸおよびＲ２は請求項１で定義の通りである。］
【請求項３】
下記式Ｉｂの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化３】
2004525929.tif 000060
［式中、ＸおよびＲ２は請求項１で定義の通りである。］
【請求項４】
下記式Ｉｃの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化４】
2004525929.tif 000061
［式中、ＸおよびＲ３は請求項１で定義の通りである。］
【請求項５】
下記式Ｉｄの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化５】
2004525929.tif 000062
［式中、ＸおよびＲ３は請求項１で定義の通りである。］
【請求項６】
下記式Ｉｅの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化６】
2004525929.tif 000063
［式中、ＸおよびＲ３は本明細書で定義の通りである。］
【請求項７】
下記式Ｉｆの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化７】
2004525929.tif 000064
［式中、ＸおよびＲ３は本明細書で定義の通りである。］
【請求項８】
Ｘが−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−および−ＣＦ２−から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が
（１）−ＮＲ４−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、
（２）−ＮＲ４−ＣＯ２Ｒ６、
（３）−ＮＲ４−ＣＯＲ６および
（４）−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、
（１）−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、
（２）−ＣＯ２Ｒ６、
（３）−ＣＯＲ６および
（４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６
からなる群から選択され請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ５が独立に、水素およびメチルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が独立に、
（１）フェニルおよびＣ１−３アルキル−フェニル（フェニルは未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＯＣＦ３、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび
（ｆ）フェニルオキシ
から選択される）；
（２）ナフチル（ナフチルは未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＯＣＦ３、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルおよび
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から選択される）；
（３）ビフェニル（ビフェニルは未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＯＣＦ３、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルおよび
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から選択される）
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
下記式の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化８】
2004525929.tif 000065
【請求項１５】
実施例１ないし１２８のいずれかに記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項１６】
不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
哺乳動物でのジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１８】
糖尿病の治療、管理または予防方法であって、患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１９】
処置を必要とする哺乳動物患者における非インシュリン依存型（２型）糖尿病の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２０】
処置を必要とする哺乳動物患者における高血糖の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２１】
処置を必要とする哺乳動物患者における肥満の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２２】
処置を必要とする哺乳動物患者におけるインシュリン耐性の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２３】
処置を必要とする哺乳動物患者における異常脂血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび高ＬＤＬからなる群から選択される１以上の脂質障害の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２４】
処置を必要とする哺乳動物患者におけるアテローム性動脈硬化の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２５】
処置を必要とする哺乳動物患者における成長ホルモン欠乏症の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２６】
処置を必要とする哺乳動物患者における免疫応答の調節方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２７】
処置を必要とする哺乳動物患者におけるＨＩＶ感染の治療または管理方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２８】
処置を必要とする哺乳動物患者における好中球減少症、神経障害、腫瘍転移、良性前立腺過形成、歯肉炎、高血圧および骨粗鬆症からなる群から選択される１以上の障害の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２９】
雄哺乳動物患者における精子運動能の低下方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３０】
処置を必要とする哺乳動物患者における（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インシュリン耐性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化およびそれの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満症、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経症、（２３）症候群Ｘ、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）ならびにインシュリン耐性が一つの要素である他の障害からなる群から選択される１以上の状態の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３１】
処置を必要とする哺乳動物患者における（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インシュリン耐性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化およびそれの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満症、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経症、（２３）症候群Ｘ、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）ＩＩ型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）好中球減少症、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺過形成、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧、（３４）骨粗鬆症ならびにＤＰ−ＩＶの阻害によって治療可能な他の状態からなる群から選択される１以上の状態の治療、管理または予防方法であって、前記処置が、該患者に対して治療上有効量の請求項１の第１の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、ならびに
（ａ）（ｉ）ＰＰＡＲ作働薬、（ｉｉ）ビグアニド類、（ｉｉｉ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬および（ｉｖ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬からなる群から選択されるインシュリン増感剤；
（ｂ）インシュリンまたはインシュリン様薬；
（ｃ）スルホニル尿素類；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重作働薬、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害薬、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬ならびに（ｖｉｉｉ）抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール低下剤；
（ｆ）ＰＰＡＲδ作働薬；
（ｇ）抗肥満化合物；
（ｈ）回腸胆汁酸搬送体阻害薬；ならびに
（ｉ）抗炎症薬
からなる群から選択される１以上の他の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３２】
腸障害、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎からなる群から選択される１以上の状態の治療、管理または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３３】
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異常脂血症からなる群から選択される１以上の状態の治療、管理または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を投与する段階を有する方法。
【請求項３４】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬がスタチンである請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンからなる群から選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
処置を必要とする哺乳動物患者におけるアテローム性動脈硬化の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を投与する段階を有する方法。
【請求項３７】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬がスタチンである請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンからなる群から選択される請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
（１）請求項１に記載の化合物、（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬および（３）製薬上許容される担体を含むアテローム性動脈硬化の治療、予防または管理用の医薬組成物。
【請求項４０】
（１）請求項１に記載の化合物；
（２）
（ａ）（ｉ）ＰＰＡＲγ作働薬、他のＰＰＡＲリガンド、ＰＰＡＲα／γ二重作働薬およびＰＰＡＲα作働薬、（ｉｉ）ビグアニド類、（ｉｉｉ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬および（ｉｖ）他のジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬からなる群から選択されるインシュリン増感剤；
（ｂ）インシュリンまたはインシュリン様薬；
（ｃ）スルホニル尿素類；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重作働薬、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害薬、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬および（ｖｉｉｉ）抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール低下剤；
（ｆ）ＰＰＡＲδ作働薬；
（ｇ）抗肥満化合物；
（ｈ）回腸胆汁酸搬送体阻害薬；および
（ｉ）抗炎症薬
からなる群から選択される１以上の化合物；ならびに
（３）製薬上許容される担体
を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
糖尿病とは、複数の原因因子に由来し、絶食状態でのまたは経口糖負荷試験時のグルコース投与後における高レベルの血漿グルコースすなわち高血糖を特徴とする疾患過程を指す。高血糖が持続的であったり未管理であると、死亡率上昇および早期死亡につながる。多くの場合、グルコース恒常性異常は、直接にも間接にも、脂質、リポ蛋白およびアポリポ蛋白の代謝の変化ならびに他の代謝および血行動態の疾患を伴う。従ってＩＩ型糖尿病患者は、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経症および網膜症などの巨大血管性および微小血管性の合併症の危険性が特に高い。従って、糖尿病の臨床的管理および治療においては、グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療的管理が非常に重要である。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病の一般に認められている形には２種類がある。Ｉ型糖尿病すなわちインシュリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）において患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンをほとんど産生しない。ＩＩ型糖尿病、すなわち非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者は多くの場合、非糖尿病者と比較して同等またはそれより高い血漿インシュリンレベルを有する。しかしながらその患者は、筋肉、肝臓および脂肪組織である主要なインシュリン感受性組織でのグルコースおよび脂質の代謝へのインシュリンの刺激効果に対して耐性を形成しており、血漿インシュリンレベルは高くはなるが、顕著なインシュリン耐性を克服するには不十分である。インシュリン耐性は、インシュリン受容体数の減少が主因であるのではなく、未だ未解明のインシュリン後受容体結合欠陥によるものである。このインシュリン応答性に対する耐性によって、筋肉でのグルコースの取り込み、酸化および貯蔵のインシュリン活性化不足；脂肪組織での脂肪分解のインシュリン抑制不足；肝臓でのグルコース産生および分泌のインシュリン抑制不足が生じる。
【０００３】
利用可能なＩＩ型糖尿病治療は実質的に長年変わっておらず、限界のあることが認められている。身体運動と食事でのカロリー摂取低減によって糖尿病状態は大幅に改善されるが、すっかり習慣化した座ったままの生活様式および過剰な食品摂取、特に多量の飽和脂肪を含む食品の過剰摂取のため、その治療での遵守程度は非常に低い。膵臓β−細胞を刺激してインシュリン分泌を増加させるスルホニル尿素類（例：トルブタミドおよびグリピジド）またはメグリチニド（meglitinide）の投与、ないしはスルホニル尿素類やメグリチニドが効果がない場合にインシュリン注射によって、インシュリンの血漿レベルを上昇させると、非常にインシュリン耐性が高い組織を刺激するだけの高いインシュリン濃度となり得る。しかしながら、インシュリンまたはインシュリン分泌促進剤（スルホニル尿素類またはメグリチニド）の投与では、血漿グルコースが危険なレベルまで低下する可能性があり、かなり高い血漿インシュリンレベルのために、インシュリン耐性レベルが高くなる場合がある。ビグアニド類はインシュリン感受性を高めることで、高血糖を幾分改善する。しかしながら、フェンホルミンおよびメトホルミンという２種類のビグアニドは、乳酸アシドーシスおよび吐き気／下痢を誘発する場合がある。メトホルミンはフェンホルミンより副作用が少なく、２型糖尿病の治療に処方される場合が多い。
【０００４】
グリタゾン類（glitazone；すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン類）は、２型糖尿病の多くの症状を改善する上で効果を有し得るさらに最近報告されている種類の化合物である。この薬剤は、２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインシュリン感受性をかなり高めることで、低血糖を起こさずに、グルコースの血漿レベル上昇を部分的または完全に改善する。現在市販されているグリタゾン類は、ペルオキソーム増加因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主としてＰＰＡＲ−γサブタイプの作働薬である。ＰＰＡＲ−γ作働は、グリタゾン類で認められるインシュリン感作の改善を起こすものと考えられている。ＩＩ型糖尿病の治療に関して試験中のさらに新たなＰＰＡＲ作働薬は、α、γもしくはδサブタイプまたはそれらの組み合わせの作働薬であり、多くの場合、グリタゾン類とは化学的に異なる（すなわち、それらはチアゾリジンジオン類ではない）。トログリタゾンなどの一部のＰＰＡＲ作働薬を用いて、重篤な副作用（例えば、肝臓毒性）が生じている。
【０００５】
糖尿病を治療する別の方法については、まだ検討中である。最近導入され、現在開発中である新たな生化学的手法には、α−グルコシダーゼ阻害薬（例：アカルボース）および蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬による治療などがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（「ＤＰ−ＩＶ」または「ＤＰＰ−ＩＶ」）酵素の阻害薬である化合物も、糖尿病、特に２型糖尿病の治療において有用となり得る薬剤として研究中である。例えば、ＷＯ９７／４０８３２、ＷＯ９８／１９９９８、米国特許第５９３９５６０号、Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(10), 1163-1166 (1996)およびBioorg. Med. Chem. Lett., 6(22), 2745-2748 (1996)を参照する。２型糖尿病の治療におけるＤＰ−ＩＶ阻害薬の有用性は、ＤＰ−ＩＶがin vivoでグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を容易に失活させることに基づいている。ＧＬＰ−１およびＧＩＰはインクレチン類（incretins）であり、食物が摂取されると産生される。インクレチン類はインシュリンの産生を刺激する。ＤＰ−ＩＶを阻害することでインクレチン失活が減少することで、膵臓によるインシュリン産生の刺激におけるインクレチン類の有効性が高くなる。従って、ＤＰ−ＩＶ阻害によって血清インシュリンレベルが上昇する。有利な点として、インクレチン類は食物が摂取された場合にのみ身体によって産生されることから、ＤＰ−ＩＶ阻害は、過度に低い血糖（低血糖）を生じ得る食間などの不適切な時点でのインシュリンレベル上昇させるものではないと予想される。従ってＤＰ−ＩＶの阻害は、インシュリン分泌促進剤使用に関連する危険な副作用である低血糖の危険性を高めることなく、インシュリンを増加させることが期待される。ＤＰ−ＩＶ阻害薬はまた、本明細書に記載のような他の治療上の用途をも有し得る。ＤＰ−ＩＶ阻害薬については、特に糖尿病以外の用途に関して、現在までのところあまり研究が進んでいない。糖尿病の治療ならびに可能なものとして他の疾患および状態の治療に関して、改良されたＤＰ−ＩＶ阻害薬を見い出せるようにするために、新たな化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害薬（「ＤＰ−ＩＶ阻害薬」）であり、糖尿病および特に２型糖尿病などのジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療または予防において有用な化合物に関する。本発明はさらに、その化合物を含む医薬組成物ならびにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するそのような疾患の予防または治療におけるその化合物および組成物の使用に関するものでもある。
【０００８】
本発明は下記式Ｉの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーに関するものである。
【０００９】
【化１】
2004525929.tif 000002
式中、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−および−ＣＦ２−から選択され；
Ｙは、ＣＨ−（Ｃ０−４アルキル−Ｒ２）およびＮ−Ｒ３から選択され；
ｍは０、１および２から選択される整数であり、ｎは０、１および２から選択される整数であり、ただしｍ＋ｎの合計は１または２であり；
Ｒ１は、水素および−ＣＮから選択され；
Ｒ２は、
（１）−ＮＲ４−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、
（２）−ＮＲ４−ＣＯ２Ｒ６、
（３）−ＮＲ４−ＣＯＲ６、
（４）−ＮＲ５Ｒ６、
（５）−ＮＨ２、
（６）−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、
（７）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ６、
（８）−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、
（９）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、
（１０）−ＯＨ、
（１１）−Ｏ−Ｒ６、
（１２）−Ｒ６および
（１３）水素
からなる群から選択され；ただし、Ｒ２が水素であるのは、Ｘが−ＣＨＦ−または−ＣＦ２−である場合のみであり；
Ｒ３は、
（１）−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、
（２）−ＣＯ２Ｒ６、
（３）−ＣＯＲ６、
（４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、
（５）−Ｒ６および
（６）水素
からなる群から選択され、ただしＲ３が水素であるのは、Ｘが−ＣＨＦ−または−ＣＦ２−である場合のみであり；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ６は独立に、
（１）未置換または置換されたＣ１−１０アルキル（その置換基は独立に、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）フェニルオキシおよび
（ｅ）−ＣＮ
から選択される）；
（２）フェニル、フェニルオキシ、Ｃ１−６アルキル−フェニル、ナフチル、Ｃ１−６アルキル−ナフチル、ビフェニル、Ｃ１−６アルキル−ビフェニル（そのフェニル、ナフチルまたはビフェニルは未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＯＣＦ３、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）−ＣＨＦ２、
（ｅ）−ＣＨ２Ｆ、
（ｆ）Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−Ｏ−フェニル（そのフェニルは未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）−ＯＣＦ３、
（ｉｉｉ）−ＣＦ３、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルおよび
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から選択される）、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）ヒドロキシ、
（ｋ）−ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８およびＲ９は独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択され、あるいはＲ８とＲ９が窒素と一体となって５〜６員環を形成している）、
（ｌ）−ＮＲ４−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、
（ｍ）−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、
（ｎ）−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、
（ｏ）−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｐ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９および
（ｑ）複素環（その複素環は未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）オキソ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−１０アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
（ｉｖ）未置換であるか５個以下のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、
（ｖ）未置換であるか５個以下のハロゲンで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）Ｃ０−６アルキル−フェニル（そのフェニルは未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（Ｉ）ハロゲン、
（ＩＩ）−ＯＣＦ３、
（ＩＩＩ）−ＣＦ３、
（ＩＶ）Ｃ１−６アルキルおよび
（Ｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から選択される）、
（ｖｉｉ）ピリジルおよび
（ｖｉｉｉ）−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル
から選択される）
から選択される）；
（３）複素環およびＣ１−６アルキル−複素環（その複素環は未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−１０アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
（ｄ）未置換であるか５個以下のハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、
（ｅ）未置換であるか５個以下のハロゲンで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）Ｃ０−６アルキル−フェニル（そのフェニルは未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）−ＯＣＦ３、
（ｉｉｉ）−ＣＦ３、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルおよび
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から選択される）、
（ｇ）ピリジルおよび
（ｈ）−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル
から選択される）
から選択される。
【００１０】
本発明の好ましい化合物には、下記式Ｉａの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーがある。
【００１１】
【化２】
2004525929.tif 000003
式中、ＸおよびＲ２は本明細書で定義の通りである。
【００１２】
本発明の好ましい化合物には、下記式Ｉｂの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーがある。
【００１３】
【化３】
2004525929.tif 000004
式中、ＸおよびＲ２は本明細書で定義の通りである。
【００１４】
本発明の好ましい化合物には、下記式Ｉｃの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーがある。
【００１５】
【化４】
2004525929.tif 000005
式中、ＸおよびＲ３は本明細書で定義の通りである。
【００１６】
本発明の好ましい化合物には、下記式Ｉｄの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーがある。
【００１７】
【化５】
2004525929.tif 000006
式中、ＸおよびＲ３は本明細書で定義の通りである。
【００１８】
本発明の好ましい化合物には、下記式Ｉｅの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーがある。
【００１９】
【化６】
2004525929.tif 000007
式中、ＸおよびＲ３は本明細書で定義の通りである。
【００２０】
本発明の好ましい化合物には、下記式Ｉｆの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーがある。
【００２１】
【化７】
2004525929.tif 000008
式中、ＸおよびＲ３は本明細書で定義の通りである。
【００２２】
本発明の化合物の別の群には、下記式Ｉｇの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーがある。
【００２３】
【化８】
2004525929.tif 000009
式中、Ｒ２は本明細書で定義の通りである。
【００２４】
本発明の化合物の別の群には、下記式Ｉｈの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーがある。
【００２５】
【化９】
2004525929.tif 000010
式中、Ｒ３は本明細書で定義の通りである。
【００２６】
本発明の化合物の別の群には、下記式Ｉｉの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーがある。
【００２７】
【化１０】
2004525929.tif 000011
式中、Ｒ３は本明細書で定義の通りである。
【００２８】
本発明の化合物の別の群には、下記式Ｉｊの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーがある。
【００２９】
【化１１】
2004525929.tif 000012
式中、Ｒ３は本明細書で定義の通りである。
【００３０】
本発明においては、Ｘが−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−および−ＣＦ２−から選択されることがより好ましい。
【００３１】
本発明においては、Ｒ１が水素であることが好ましい。
【００３２】
本発明においては、
Ｒ２が
（１）−ＮＲ４−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、
（２）−ＮＲ４−ＣＯ２Ｒ６、
（３）−ＮＲ４−ＣＯＲ６および
（４）−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６
からなる群から選択されることが好ましい。
【００３３】
本発明においては、
Ｒ２が
（１）−ＮＲ４−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、（２）−ＮＲ４−ＣＯ２Ｒ６、
（３）−ＮＲ４−ＣＯＲ６および
（４）−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６
からなる群から選択されることがさらに好ましい。
【００３４】
本発明においては、
Ｒ２が
（１）−ＮＲ４−ＣＯＲ６および
（２）−ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６
からなる群から選択されることが非常に好ましい。
【００３５】
本発明においては、
Ｒ３が
（１）−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、
（２）−ＣＯ２Ｒ６、
（３）−ＣＯＲ６および
（４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６
からなる群から選択されることが好ましい。
【００３６】
本発明においては、
Ｒ３が
（１）−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、
（２）−ＣＯＲ６および
（３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６
からなる群から選択されることがより好ましい。
【００３７】
本発明においては、Ｒ４およびＲ５が独立に、水素およびメチルから選択されることが好ましい。
【００３８】
本発明においては、前記複素環が独立に、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、キノキザリニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、チアゾリジニルおよびチエニルから選択されることが好ましい。
【００３９】
本発明においては、Ｒ６が独立に、
（１）フェニルおよびＣ１−３アルキル−フェニル（フェニルは未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＯＣＦ３、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび
（ｆ）フェニルオキシ
から選択される）；
（２）ナフチル（ナフチルは未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＯＣＦ３、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルおよび
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から選択される）；
（３）ビフェニル（ビフェニルは未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＯＣＦ３、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルおよび
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から選択される）
から選択されることが好ましい。
【００４０】
本発明においては、Ｒ６が独立に、
（１）フェニル（フェニルは未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＯＣＦ３、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび
（ｆ）フェニルオキシ
から選択される）；
（２）−ＣＨ２−フェニル（フェニルは未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＯＣＦ３、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび
（ｆ）フェニルオキシ
から選択される）；
（２）ナフチル（ナフチルは未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＯＣＦ３、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルおよび
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から選択される）；
（３）ビフェニル（ビフェニルは未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＯＣＦ３、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルおよび
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から選択される）
から選択されることが好ましい。
【００４１】
本発明においては、Ｒ６が独立に、
（１）フェニル（フェニルは未置換であるか置換されており、その置換基が独立に、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、
（ｃ）ヨード、
（ｄ）−ＯＣＦ３、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−Ｏ−ＣＨ３、
（ｇ）メチル、
（ｈ）イソプロピルおよび
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル
から選択される）；
（２）−ＣＨ２−フェニル（フェニルは未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、
（ｃ）ヨード、
（ｄ）−ＯＣＦ３、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−Ｏ−ＣＨ３、
（ｇ）メチル、
（ｈ）イソプロピルおよび
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル
から選択される）；
（２）ナフチル（ナフチルは未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、
（ｃ）ヨード、
（ｄ）−ＯＣＦ３、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−Ｏ−ＣＨ３、
（ｇ）メチル、
（ｈ）イソプロピルおよび
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル
から選択される）；
（３）ビフェニル（ビフェニルは未置換であるか置換されており、その置換基は独立に、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、
（ｃ）ヨード、
（ｄ）−ＯＣＦ３、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−Ｏ−ＣＨ３、
（ｇ）メチル、
（ｈ）イソプロピルおよび
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル
から選択される）
から選択されることがさらに好ましい。
【００４２】
本発明の化合物は、α−炭素原子に１個の不斉中心を有する。分子上の各種置換基の性質に応じて、別の不斉中心が存在し得る。そのような不斉中心はそれぞれ独立に２種類の光学異性体を与え、可能な光学異性体および混合物中のジアステレオマーならびに純粋なまたは部分精製された化合物は全て、本発明の範囲に含まれるものとする。最も好ましい本発明の化合物の相対配置は、トランス配置、すなわち下記のようなものである。
【００４３】
【化１２】
2004525929.tif 000013
これらジアステレオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィー精製は、本明細書に開示の方法の適切な変法によって、当業界で公知の方法によって行うことができる。それらの絶対立体化学は、必要に応じて絶対配置既知の不斉中心を有する試薬を用いて誘導体化した結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。
【００４４】
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。固体の形での塩は、複数種類の結晶構造で存在する場合があり、水和物の形である場合もある。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例を挙げるとアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。
【００４５】
本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００４６】
本明細書で使用する場合、式Ｉの化合物についての言及は、製薬上許容される塩をも含むものであることは明らかであろう。
【００４７】
当業者には明らかなように、本明細書で使用されるハロまたはハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものである。同様に、Ｃ１−８アルキルの場合のようなＣ１−８は、直鎖または分岐の配置で１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素を有する基を識別するものと定義され、例えばＣ１−８アルキルには具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどがある。同様に、Ｃ０アルキルの場合のようなＣ０は、直接共有結合の存在を識別するものと定義される。独立に置換基で置換されていると称される基は、複数個のそのような置換基で独立に置換されていても良い。本明細書で使用される「複素環」という用語は、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキザリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロイソキノリニルおよびテトラヒドロチエニルの基を含むものである。
【００４８】
本発明の例には、実施例および本明細書で開示の化合物の使用がある。
【００４９】
本発明に含まれる具体的な化合物は、下記の実施例で開示の化合物からなる群から選択される化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーなどがある。
【００５０】
本発明の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害を必要とする哺乳動物などの患者でのその酵素の阻害方法であって、有効量の当該化合物を投与する段階を有する方法において有用である。
【００５１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害薬としての、本明細書に開示の化合物の使用に関するものである。
【００５２】
ヒトなどの霊長類以外に、各種の他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットその他のウシ類、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、齧歯類またはマウス類など（これらに限定されるものではない）の哺乳動物を治療することができる。しかしながら当該方法は、トリ類（例：ニワトリ）などの他の動物で行うこともできる。
【００５３】
本発明はまた、ヒトおよび動物でのジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害するための医薬の製造方法であって、本発明の化合物と医薬担体または希釈剤とを組み合わせる段階を有する方法に関するものでもある。
【００５４】
本発明の方法で治療される被験者は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害が望まれる哺乳動物、好ましくはヒト（男性または女性）である。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する当該化合物の量を意味する。
【００５５】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定の量で特定の成分を含む製造物、ならびに所定量で特定の成分を組み合わせることで直接または関節に得られる製造物を包含するものである。医薬組成物に関係するそのような用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含む製造物、ならびに前記成分のいずれか２種類以上の組み合わせ、複合体形成または凝集、あるいは前記成分の１種類以上の解離、あるいは前記成分の１種類以上の他の種類の反応または相互作用によって直接または関節に得られる製造物を包含するものである。
【００５６】
従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と製薬上許容される担体を混合することで得られる組成物を包含するものである。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であって、被投与者に対して有害性を持たないものでなければならないことを意味する。
【００５７】
化合物の「投与」および／または化合物を「投与する」という用語は、処置を必要とする個体に対して、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味するものと理解すべきである。
【００５８】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性阻害薬としての本発明による化合物の用途は、当業界で公知の方法によって示すことができる。阻害定数は、下記のように求める。ＤＰ−ＩＶによって開裂して蛍光性ＡＭＣ脱離基を放出する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを用いて、連続蛍光分析アッセイを行った。この反応を説明する速度論的パラメータは、Ｋｍ＝５０μＭ；ｋｃａｔ＝７５ｓ−１；ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５×１０６Ｍ−１ｓ−１である。代表的な反応では、総反応容量１００μＬ中に約５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣおよび緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ）が含まれる。励起波長３６０ｎｍおよび発光波長４６０ｎｍを用いる９６ウェルプレート蛍光計で、ＡＭＣの放出を連続的にモニタリングする。これらの条件下で、約０．８μＭのＡＭＣが、２５℃で３０分間で産生される。別段の断りがない限り、これらの試験で使用される酵素は、バキュロウィルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ、Gibco BRL）で産生される可溶性（膜横断領域および細胞質拡張部を除く）ヒト蛋白とした。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣおよびＧＬＰ−１の加水分解についての速度定数は、自然酵素についての文献値と一致していることが認められた。化合物の解離定数を測定するため、阻害薬のＤＭＳＯ溶液を、酵素および基質（最終ＤＭＳＯ濃度は１％）を含む反応液に加えた。実験はいずれも、上記の標準的な反応条件を用いて室温で行った。解離定数（Ｋｉ）を求めるため、反応速度を競争的阻害に関するミカエリスーメンテン（Menton）式に対して非線形回帰によって適合させた。解離定数の再現における誤差は、２倍を超えることは決してなかった。
【００５９】
詳細には、下記の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害する上で活性を有しており、全般に約１μＭ未満のＩＣ５０を有していた。そのような結果は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害薬として使用した場合にそれら化合物が固有の活性を有することを示すものである。
【００６０】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素（ＤＰ−ＩＶ）は、非常に多様な生体機能において示唆されている細胞表面蛋白である。それは広い組織分布（小腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ球および骨髄球、血清）ならびに明瞭な組織および細胞型発現レベルを有している。ＤＰ−ＩＶはＴ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、in vitroで多くの免疫調節ペプチド、内分泌ペプチドおよび神経ペプチドを開裂させることができる。それは、ヒトその他の動物での多様な疾患においてそのペプチダーゼが何らかの役割を果たす可能を示唆するものであった。
【００６１】
従って当該化合物は、下記の疾患、障害および状態の予防または治療方法において有用である。
【００６２】
ＩＩ型糖尿病および関連障害
インクレチンであるＧＬＰ−１およびＧＩＰがＤＰ−ＩＶによってin vivoで急速に失活することが明らかになっている。ＤＰ−ＩＶ（−／−）−欠乏マウスを用いた試験および予備臨床試験から、ＤＰ−ＩＶ阻害によってＧＬＰ−１およびＧＩＰの定常状態濃度が高くなり、その結果耐糖能が改善されることがわかる。ＧＬＰ−１およびＧＩＰと同様に、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチドもＤＰ−ＩＶ（例：ＰＡＣＡＰ、グルカゴン）によって失活する可能性が高い。これらペプチドのＤＰ−ＩＶによる失活も、グルコース恒常性において何らかの役割を果たし得る。
【００６３】
従って本発明のＤＰ−ＩＶ阻害薬は、ＩＩ型糖尿病の治療ならびに代謝症候群Ｘ、反応性低血糖症および糖尿病性異常脂血症などのＩＩ型糖尿病を伴う場合が多い多くの状態の治療および予防において有用である。下記で説明する肥満は、本発明の化合物による治療に応答し得るＩＩ型糖尿病とともに認められる場合が多い別の状態である。
【００６４】
下記の疾患、障害および状態が２型糖尿病に関係することから、本発明の化合物を用いた処置で、治療、管理または場合によって予防することができる。それには（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インシュリン耐性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化およびそれの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１６）他の炎症状態、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満症、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経症、（２３）症候群Ｘ、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）ならびにインシュリン耐性が一つの要素である他の障害である。
【００６５】
肥満
ＤＰ−ＩＶ阻害薬は、肥満の治療において有用となり得る。それは、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２について認められた食物摂取および胃排出に対する阻害効果に基づいたものである。ヒトにおけるＧＬＰ−１の外性投与によって、食物摂取が有意に低下し、胃排出が遅くなる（Am. J. Physiol. 277, R910-R916 (1999)）。ラットおよびマウスでのＧＬＰ−１のＩＣＶ投与も、飼料摂取に対して大きい効果を有する（Nature Medicine 2, 1254-1258 (1996)）。この摂食阻害はＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスでは認められず、それはそれらの効果に脳ＧＬＰ−１受容体が介在していることを示している。ＧＬＰ−１と同様に、ＧＬＰ−２もＤＰ−ＩＶによって調節されると考えられる。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与も、ＧＬＰ−１で認められる効果と同様に、摂食を阻害する（Nature Medicine 6, 802-807 (2000)）。
【００６６】
成長ホルモン欠乏症
下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を促進するペプチドである成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）がin vivoでＤＰ−ＩＶ酵素によって開裂されるという仮説（ＷＯ  ００／５６２９７）によれば、ＤＰ−ＩＶ阻害は成長ホルモン欠乏症の治療において有用となり得る。下記のデータはＧＲＦが内因性基質でわることを示す証拠を提供するものである。（１）ＧＲＨはin vitroで効果的に開裂して、不活性な生成物ＧＲＨ［３−４４］を生じる（BBA 1122, 147-153 (1992)）。（２）ＧＲＨは血漿中で急速に文官してＧＲＨ［３−４４］となり、それはＤＰ−ＩＶ阻害薬ジプロチン（diprotin）Ａによって防止される。（３）ＧＲＨ［３−４４］はヒト、ＧＲＨトランスジェニックブタの血漿において認められる（J. Clin. Invest. 83, 1533-1540 (1989)）。そこでＤＰ−ＩＶ阻害薬は、成長ホルモン分泌促進剤の場合に考慮されていたものと同じ適応症スペクトルで有用となり得る。
【００６７】
腸障害
腸障害の治療でのＤＰ−ＩＶ阻害薬使用の可能性が、ＤＰ−ＩＶの内因性基質と考えられるグルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）が腸上皮に対する栄養効果を示し得ることを示す試験の結果から示唆される（Regulatory Peptides 90, 28-32 (2000)）。ＧＬＰ−２を投与することで、齧歯類において小腸量が増加し、大腸炎および腸炎の齧歯類モデルにおける腸障害を弱くする。
【００６８】
免疫抑制
Ｔ細胞活性化およびケモカイン処理におけるＤＰ−ＩＶ酵素ならびに疾患のin vivoモデルでのＤＰ−ＩＶ阻害薬の効力を示唆する試験によれば、ＤＰ−ＩＶ阻害は、免疫応答の調節において有用となり得る。ＤＰ−ＩＶは、活性化免疫細胞における細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることが明らかになっている。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化および活性化状況によって調節される。ＣＤ２６がＴ細胞活性化のin vtiroモデルで共刺激分子として機能することが一般に認められている。多くのケモカイン類が末端から二番目の位置にプロチンを有することで、恐らくそれが非特異的アミノペプチダーゼによって分解されないように保護している。これらの多くが、ＤＰ−ＩＶによってin vitroで処理されることが明らかになっている。いくつかの場合で（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−β、ＭＤＣ、エオタキシン（eotaxin）、ＳＤＦ−１α）、開裂によって走化性および信号伝達アッセイにおいて活性に変化が生じる。一部の場合で、受容体選択性も調節されるように思われる（ＲＡＮＴＥＳ）。多くのケモカインの複数のＮ末端切断型が、ＤＰ−ＩＶ加水分解の予想される生成物などのin vitro細胞培養系で確認されている。
【００６９】
移植および関節炎の動物モデルにおいて、ＤＰ−ＩＶ阻害薬が有効な免疫抑制剤であることが明らかになっている。ＤＰ−ＩＶの不可逆的阻害薬であるプロジピン（Prodipine：Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐro−ジフェニル−ホスホネート）が、ラットにおける心臓異型移植の生存を７日から１４日と倍化することが明らかになった（Transplantation 63, 1495-1500 (1997)）。ＤＰ−ＩＶ阻害薬についてラットにおけるコラーゲンおよびアルキルジアミン誘発関節炎で試験を行ったところ、このモデルでの後足腫脹において統計的に有意な減弱が示された（Int. J. Immunopharmacology 19, 15-24 (1997), Immunopharmacology 40, 21-26 (1998)）。慢性関節リウマチ、多発性硬化症、グレーブス病および橋本甲状腺炎などの多くの自己免疫疾患において、ＤＰ−ＩＶが上昇する（Immunology Today 20, 367-375 (1999)）。
【００７０】
ＨＩＶ感染
ＨＩＶ細胞侵入を阻害する多くのケモカインがＤＰ−ＩＶの基質である可能性があることから、ＤＰ−ＩＶ阻害はＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療または予防において有用となり得る（Immunology Today 20, 367-375 (1999)）。ＳＤＦ−１αの場合、開裂によって抗ウィルス活性が低下する（PNAS 95, 6331-6 (1998)）。そこで、ＤＰ−ＩＶ阻害によるＳＤＦ−１αの安定化は、ＨＩＶ感染性を低下させることが期待されるものと考えられる。
【００７１】
造血
ＤＰ−ＩＶは造血に関与し得ることから、ＤＰ−ＩＶ阻害が造血の治療または予防において有用となり得る。ＤＰ−ＩＶ阻害薬、であるＶａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏは、シクロホスファミド誘発好中球減少のマウスモデルで造血を刺激した（ＷＯ  ９９／５６７５３）。
【００７２】
神経障害
各種の神経プロセスで示唆される多くのペプチドがＤＰ−ＩＶによって開裂されることから、ＤＰ−ＩＶ阻害は各種の神経障害または精神障害の治療または予防において有用となり得る。そこでＤＰ−ＩＶ阻害薬は、神経障害の治療において治療上有効であり得る。エンドモルフィン−２、β−カソモルフィンおよびサブスタンスＰはいずれも、ＤＰ−ＩＶに対するin vitro基質であることが明らかになっている。いずれの場合も、in vitro開裂が非常に効率的であり、ｋｃａｔ／Ｋｍが約１０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットにおける無痛症の電気ショック跳躍試験で、ＤＰ−ＩＶ阻害薬は外因性エンドモルフィン−２の存在に依存する有意な効果を示した（Brain Research 815, 2778-286 (1999)）。
【００７３】
腫瘍浸潤および転移
ＤＰ−ＩＶを含むいくつかのエクトペプチダーゼ（ectopeptidase）の発現における増加または低下が正常細胞から悪性表現型への転換時に認められていることから（J. Exp. Med. 190, 301-305 (1999)）、ＤＰ−ＩＶ阻害は腫瘍の浸潤および転移の治療または予防において有用となり得る。これら蛋白の上昇または低下は、組織および細胞型特異的であるように思われる。例えばＣＤ２６／ＤＰ−ＩＶ発現の上昇が、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌および乳癌について認められている。そこでＤＰ−ＩＶ阻害薬はそのような癌の治療において有用となり得る。
【００７４】
良性前立腺過形成
ＢＰＨ患者からの前立腺組織においてＤＰ−ＩＶ活性上昇が認められたことから（Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem 30, 333-338 (1992)）、ＤＰ−ＩＶ阻害は良性前立腺過形成の治療において有用となり得る。
【００７５】
精子運動能／男性避妊
精液において、精子運動能において重要な前立腺由来オルガネラであるプロスタトソーム（prostatosomes）が非常に高いレベルのＤＰ−ＩＶ活性を有することから（Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem 30, 333-338 (1992)）、ＤＰ−ＩＶ阻害が精子運動能を変化させ、男性避妊を行う上で有用である可能性がある。
【００７６】
歯肉炎
歯肉溝液においてＤＰ−ＩＶ活性が認められ、一部の研究でそれが歯周病の重度と相関していたことから（Arch. Oral Biol. 37, 167-173 (1992)）、ＤＰ−ＩＶ阻害は歯肉炎の治療において有用となり得る。
【００７７】
骨粗鬆症
骨芽細胞にＧＩＰ受容体が存在することから、ＤＰ−ＩＶ阻害は骨粗鬆症の治療または予防において有用となり得る。
【００７８】
当該化合物はさらに、他薬剤との併用で、上記の疾患、障害および状態の予防または治療方法において有用である。
【００７９】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物または他の薬剤が有用となり得る疾患または状態の治療、予防、抑制または緩和において１以上の他薬剤と併用することができ、その場合に薬剤を併用した方がいずれかの薬剤単独の場合より安全または有効である。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、そのような他薬剤および式Ｉの化合物を含む単位製剤の形での医薬組成物が好ましい。しかしながら前記併用療法は、式Ｉの化合物と１以上の他薬剤を、重複する異なった投与計画で投与する療法も含むものである。１以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物および他の有効成分を、それぞれを単独で使用する場合より低い用量で使用可能であることも想到される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含むものが含まれる。
【００８０】
式Ｉの化合物と併用投与可能であって、別個にあるいは同じ医薬組成物で投与される他の有効成分の例としては、
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（rosiglitazone）など）などのＰＰＡＲγ作働薬ならびにＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬およびフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）などのＰＰＡＲα作働薬などの他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；および（ｉｉｉ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬などのインシュリン増感剤；
（ｃ）インシュリンまたはインシュリン様薬；
（ｄ）トルブタミドおよびグリピジド、メグリチニドならびに関連物質などのスルホニル尿素類；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）；
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８およびＷＯ００／６９８１０に開示のものなどのグルカゴン受容体拮抗薬；
（ｇ）ＷＯ００／４２０２６およびＷＯ００／５９８８７に開示のものなどのＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１様薬およびＧＬＰ−１受容体作働薬；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示のものなどのＧＩＰおよびＧＩＰ様薬；
（ｉ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン（simvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２その他）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）などのＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬、（ｖｉ）例えばβ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害薬、（ｖｉｉ）例えばアバシミベなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬ならびに（ｖｉｉｉ）プロブコールなどの抗酸化剤のようなコレステロール低下剤；
（ｊ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｋ）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン（dexfenfluramine）、フェンチラミン（phentiramine）、スルビトラミン（sulbitramine）、オルリスタット（orlistat）、神経ペプチドＹ５阻害薬およびβ３アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満化合物；
（ｌ）回腸胆汁酸搬送体阻害薬；ならびに
（ｍ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖コルチコイド類、アズルフィジン（azulfidine）およびシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害薬などの炎症状態用の薬剤
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
上記の併用には、１種類の他の活性化合物との併用だけでなく、２種類以上の他の活性化合物と本発明の化合物の併用が含まれる。例を挙げると、ビグアニド類、スルホニル尿素類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＰＰＡＲ作働薬、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、他のＤＰ−ＩＶ阻害薬および抗肥満化合物から選択される２種類以上の活性化合物と式Ｉの構造を有する化合物との併用などがあるが、それに限定されるものではない。
【００８２】
同様に本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制もしくは緩和において使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、本発明の化合物と同時または順次に、それが使用される通常の経路および量で投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物とともにそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って本発明の医薬組成物には、本発明の化合物以外に１以上の他の有効成分も含むものが含まれる。
【００８３】
本発明の化合物の第２の有効成分に対する重量比は変動し得るものであり、各成分の有効用量によって決まる。一般に、それぞれの有効用量を用いる。そこで例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、本発明の化合物の他薬剤に対する重量比は通常、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の有効成分の組み合わせも上記の範囲内であるが、各場合において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【００８４】
そのような併用において、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別個にまたは一緒に投与することができる。さらに、一つの構成要素の投与を、他薬剤の投与の前、同時または後に行うことができる。
【００８５】
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例：筋肉投与、腹腔内投与、静脈投与、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射または移植）、吸入噴霧投与、経鼻投与、膣投与、直腸投与、舌下投与もしくは局所投与することができ、単独または組み合わせて、各投与経路に適した従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む公的な単位製剤に製剤することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物はヒトでの使用において有効である。
【００８６】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。いずれの方法にも、１以上の補助成分を構成する担体と有効成分とを組み合わせる段階がある。医薬組成物は通常、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混和し、必要に応じて、得られた物を所望の製剤に成形することで製造される。医薬組成物には、対象の活性化合物を、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するだけの量で含有させる。本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。
【００８７】
有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤型とすることができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性の製薬上許容される賦形剤との混合で有効成分を含有する。これらの賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供するようにすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。それにはさらに、米国特許第４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングを施して、徐放用の浸透圧性治療用錠剤を製剤することができる。
【００８８】
経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの水系もしくは油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００８９】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
【００９０】
油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【００９１】
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。
【００９２】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガムもしくはトラガカントガムなどの天然ガム；例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。
【００９３】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有させることもできる。
【００９４】
医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することができる。
【００９５】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製剤することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコール類がある。
【００９６】
局所用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液などを用いる（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含まれる）。
【００９７】
本発明の医薬組成物および方法にはさらに、上記の病的状態の治療に通常用いられる前述のような他の治療上活性な化合物を含ませることができる。
【００９８】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害が必要な状態の治療または予防では、適切な用量レベルは通常、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日であり、それは単回または複数回で投与することができる。好ましくは、用量レベルは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、用量を０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合、有効成分を１．０〜１０００ｍｇ含む錠剤、特には有効成分を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇ含む錠剤の形で組成物を提供して、治療を受ける患者への用量を症状に応じて調節する。その化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回もしくは２回の投与法で投与することができる。
【００９９】
しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用期間の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、治療を受けている宿主などの多様な要素によって決まることは明らかであろう。
【０１００】
本発明の化合物の製造方法をいくつか、以下の図式および実施例に示してある。出発原料は、当業界で公知の手順に従って、あるいは本明細書で説明の方法に従って製造される。
【０１０１】
本発明の１実施形態において、Ｒ１が水素と定義される化合物（Ｉａ）は、式ＩＩのものなどのα−アミノ酸中間体および式ＩＩＩのものなどの複素環中間体から、標準的なペプチドカップリング条件を用い、次に脱保護を行って製造することができる。中間体ＩＩの製造について、以下の図式で説明する。
【０１０２】
【化１３】
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式中、Ａはシクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上記で定義の通りであり；Ｐはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニルなどの好適な窒素保護基である。
【０１０３】
【化１４】
2004525929.tif 000015
Ａがシクロヘキシル環であり、Ｒ２がアルコール基またはアミノ基である化合物ＩＩａは、文献で公知であるか、あるいは当業者であれば熟知している各種方法によって簡便に製造することができる。一つの経路を図式１に示してある。例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシジカーボネートおよび塩酸などの酸を含むメタノールもしくはエタノール中でのエステル化を用いて保護を行うことで相当するアミノ酸から容易に製造することができるエステル１について、酢酸などの溶媒中、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）以下の圧力で２〜１６時間にわたって酸化白金などの触媒を用いる接触水素化を行って、シクロヘキシル類縁体２を得る。化合物２におけるエステル官能基を脱離させて、カルボン酸ＩＩａを得ることができる。メチルまたはエチルなどのエステルの場合、それはテトラヒドロフラン、メタノールもしくは同様の溶媒の混合物などの極性溶媒中、水酸化リチウム水溶液などの塩基を用いるケン化によって行う。当業者には明らかなように、エナンチオマー的に純粋なα−アミノ酸ＩＩを製造するのに、エナンチオマー的に純粋なα−アミノ酸１を用いることができる。これら化合物に関係する経路は、文献（Nutt et al., Peptides: Structure and Function, Proceed. of the 9th Amer. Pept. Symp., eds C. Deber et al., Pierce Chemical Co. Rockford, II, 441 (1985), and Banfi et al., Syn. Commun., 19, 1787-1799 (1989)）に記載されている。
【０１０４】
【化１５】
2004525929.tif 000016
ほとんどの場合、図式１に記載の反応からの還元生成物２は、Ｒ２に手を加えることでさらに修飾される。その操作には当業者には通常公知である置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応などがあり得るが、それらに限定されるものではない。そのような例の一つを図式２に示してある。アルコール２（Ｒ２／Ｒ３＝ＯＨ）を、塩基、通常はトリエチルアミン存在下に、塩化メチレンなどの溶媒中で例えばメタンスルホニルクロライドまたはトルエンスルホニルクロライドなどのスルホニルクロライドでスルホニル化する。次に、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性溶媒中、２５〜６０℃で１６〜１００時間にわたり、アジ化リチウムもしくはナトリウムなどの試薬を用いて、スルホン酸エステルをアジド基で置き換える。アジド３を還元してアミンとし、アシル化して化合物４を得ることができる。その還元は、例えば含水テトラヒドロフラン中トリフェニルホスフィンで３〜２４時間にわたり２５〜５０℃で、あるいはメタノール、酢酸エチルまたはそのような溶媒の混合物などの溶媒中パラジウム触媒を用いた接触水素化によって行うことができる。スルホニルクロライド、酸クロライド、イソシアネートまたはカルバモイルクロライドなどのアシル化剤でアミンを処理することでエステル４を得て、それを酸ＩＩａに変換する。メチルまたはエチルなどのエステルの場合、テトラヒドロフラン、メタノールまたは同様の溶媒の混合物などの極性溶媒中、水酸化リチウム水溶液などの塩基を用いるケン化によって行う。別法として、アジド３上のエステル官能基を上記と同様にして脱離させて、複素環ＩＩＩとのカップリング反応に向けてアジドとして保護されたアミノ基を有する３ａを得ることができる。
【０１０５】
【化１６】
2004525929.tif 000017
中間体ＩＩへの別経路を図式３に示してある。市販されているか、文献で公知であるか、あるいは当業者であれば熟知している各種方法によって簡便に製造することができるケトン５について、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、−８０〜２５℃で２〜７２時間にわたり、立体障害塩基、通常は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて、Ｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの好適な保護基であるホスホン酸エステル６とのホーナー−エモンズ（Horner-Emmons）カップリングを行う。６などの試薬は、市販されているか、文献（Schmidt et al., Synthesis, 53 (1984)）に記載の方法に従って合成することができる。得られた二重結合を、例えば約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）以下の圧力で、塩酸などの触媒量の鉱油を含んでいても良い例えば酢酸またはメタノールなどの極性プロトン性溶媒中、パラジウム／炭素または酸化白金などの触媒を用いて行う接触水素化などによって還元して、エステル７を得ることができる。二重結合のエナンチオ選択的還元は、バークらの報告（Burk et al., J. Am. Chem. Soc., 117, 9375, (1995)）に記載の手順を用いて行うことができる。次に、エステルを脱離させることでカルボン酸ＩＩを製造する。メチルまたはエチルなどのエステルの場合、それは上記のようなケン化によって行う。
【０１０６】
場合により、カルボン酸ＩＩを形成する前にＲ２／Ｒ３を操作することで、図式３に示した反応からの還元生成物７をさらに修飾する。その操作には、当業者には通常公知である置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０７】
【化１７】
2004525929.tif 000018
中間体ＩＩを得る別経路を図式４に示してあるが、これは文献に記載されている（Evans et al., J. Am. Chem. Soc., 112, 4011 (1990) and Ho et. al., J. Org. Chem., 60, 2271 (1995)）。カルボン酸８は市販されているか、文献で公知であるか、あるいは当業者であれば熟知している各種方法によって簡便に製造することができる。カルボン酸８は、例えば塩化チオニルまたはピバロイルクロライドなどの酸塩化物およびトリエチルアミンなどの塩基で処理することで活性化することができる。次にそれを、ＴＨＦなどの溶媒中で４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンのいずれかのエナンチオマーおよび塩化リチウムクロライドによって処理し、次にＴＨＦなどの極性溶媒中、−８０〜２５℃の温度でアルカリ金属塩基、通常はカリウムヘキサメチルジシラジドおよびトリシルアジドと反応させることで、アジド化合物９に変換する。酸性条件下、通常は酢酸を用いて反応停止する。９におけるアジド基の還元を、例えば含水テトラヒドロフラン中トリフェニルホスフィンで２５〜５０℃の温度にて３〜２４時間にわたって、あるいはメタノール、酢酸エチルまたはそのような溶媒の混合物などの溶媒中パラジウム触媒を用いる接触還元によって行って、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの好適な保護基で保護されたアミノ基を得ることができる。オキサゾリジノンの加水分解によって中間体ＩＩを単離する。それは、テトラヒドロフラン、メタノールまたは同様の溶媒の混合物などの極性溶媒中、水酸化リチウム水溶液などの塩基を用いることで行うことができる。別法として、アジド９上のキラル補助部を上記と同様にして脱離させて、アジドとして保護されたアミノ基を有する１０を得ることができる。
【０１０８】
【化１８】
2004525929.tif 000019
Ａが３位に置換基を有するシクロアルキル環である中間体ＩＩｂの製造経路を図式５に示してあるが、それは文献にも記載されている（Eustache et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 2961 (1996) and Schollkopf et al., Aligew. Chem. Int. Ed. Engl., 27, 1194 (1988)）。ビスラクチム−エーテル・クプラート１１のいずれかのエナンチオマーを−３０℃より低温で４〜１６時間にわたってＴＨＦ中で環状エノン１２に付加させることで、化合物１３を形成する。そのケト基は、例えば極性溶媒、通常はエタノール中にて水素化ホウ素ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物を用いてアルコールに還元することで修飾することができる。さらなる操作を行うこともでき、それには当業者には通常公知である置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応などがあり得るが、これらに限定されるものではない。キラル補助部の脱離は、例えばＴＨＦなどの極性溶媒中塩酸などの希鉱酸で処理することで行うことができる。そうして形成されたアミンをｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの好適な保護基で保護することでエステル１４を得て、それを中間体ＩＩｂに変換することができる。それは、テトラヒドロフラン、メタノールまたは同様の溶媒の混合物などの極性溶媒中水酸化リチウム水溶液などの塩基を用いることで行うことができる。
【０１０９】
場合によって、カルボン酸ＩＩを形成する前に、図式５に示した反応からの生成物１４を、Ｒ２の操作によってさらに修飾する。その操作には、当業者には通常公知である置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応などがあり得るが、それらに限定されるものではない。
【０１１０】
【化１９】
2004525929.tif 000020
中間体ＩＩＩは、市販されているか、文献で公知であるか、あるいは当業者であれば熟知している各種方法によって簡便に製造することができる。Ｘ＝ＣＨＦまたはＣＦ２である場合の一つの一般的な経路が文献に記載されている（Augustyns et. al., Eur. J. Med. Chem., 32, 301 (1997) or Giardina et. al., Synlett., 55 (1995)）。
【０１１１】
図式６に示したように、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または塩化メチレンなどの溶媒中、室温で３〜４８時間にわたって、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および塩基、通常はジイソプロピルエチルアミンを用いて、標準的なペプチドカップリング条件下で中間体ＩＩおよびＩＩＩをカップリングさせて、中間体１５を得る。次に、例えばＢｏｃの場合にはトリフルオロ酢酸を用い、あるいはＣｂｚの場合には臭化水素酸／酢酸を用いて、保護基を脱離させて、所望のアミン１６を得る。文献（W. C. Still et al, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)）に記載の方法に従った再結晶、磨砕、分取薄層クロマトグラフィー、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーあるいはＨＰＬＣによって、生成物を望ましくない副生成物から精製する。ＨＰＬＣによって精製される化合物は、相当する塩として単離することができる。中間体の精製は、同様にして行う。
【０１１２】
【化２０】
2004525929.tif 000021
場合によっては、図式６に記載のカップリング反応からの中間体１５を、例えばＲ２／Ｒ３上の置換基の操作によって、保護基の脱離前にさらに修飾することができる。その操作には、当業者には通常公知である置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応などがあり得るが、それらに限定されるものではない。中間体３ａを用いるそのような例の一つを図式７に示してある。アジド３ａを上記と同様にしてカップリングさせてアミド１７を得ることができ、次にそれを還元してアミンとし、アシル化して化合物１８を得ることができる。その還元は、例えば２５〜５０℃の温度で３〜２４時間にわたり含水テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィンで行うことができるか、あるいはメタノール、酢酸エチルまたはそのような溶媒の混合物などの溶媒中にてパラジウム触媒を用いる接触還元によって行うことができる。スルホニルクロライド、酸塩化物、イソシアネートまたはカルバモイルクロライドなどのアシル化剤でアミンを処理することで、アミド１８を得る。次に、例えばトリフルオロ酢酸を用いて保護基を脱離させることで、所望のアミンを得る。
【０１１３】
【化２１】
2004525929.tif 000022
図式８に示した方法に従って、例えばＤＭＦまたは塩化メチレンなどの溶媒中、室温で３〜４８時間にわたりＥＤＣ、ＨＯＢｔおよび塩基、通常はジイソプロピルエチルアミンを用いる標準的なペプチドカップリング条件下で、中間体１０および複素環ＩＩＩをカップリングさせて１９を得ることもできる。次に、アジド１９をアミンに還元して化合物Ｉを得ることができる。その還元は、２５〜５０℃の温度で３〜２４時間にわたり含水テトラヒドロフラン中トリフェニルホスフィンを用いて行うことができるか、あるいはメタノール、酢酸エチルまたはそのような溶媒の混合物などの溶媒中にてパラジウム触媒を用いる接触還元によって行うことができる。場合により、アジドの還元の前に、図式８に記載のカップリング反応からの中間体１９を、例えばＲ２／Ｒ３上の置換基を操作することでさらに修飾することができる。その操作には、当業者には通常公知である置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応などがあり得るが、それらに限定されるものではない。
【０１１４】
Ｒ１がニトリルと定義される本発明のさらに別の実施形態では、化合物（Ｉ）は、合成について前記で説明した式ＩＩのものなどのα−アミノ酸中間体ならびにＸが上記で定義の通りである式ＩＶのカルボキサミド中間体から製造することができる。
【０１１５】
【化２２】
2004525929.tif 000023
化合物ＩＶは、市販されているか、文献で公知であるか、あるいは当業者であれば熟知している各種方法によって簡便に製造することができる。
【０１１６】
【化２３】
2004525929.tif 000024
化合物ＩＶを得る一つの一般的な経路を図式９に示してあるが、そこでは塩化メチレンなどの溶媒中での１〜１６時間にわたるカルバミン酸エステル誘導体２０のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドおよびＥＤＣその他の好適なカップリング剤による処理を行う。次に、得られた生成物２１をジオキサンなどの溶媒中、塩基、例えば水酸化アンモニウム水溶液で処理する。上記の方法による保護基の脱離によって、中間体ＩＶを得る。カルバミン酸エステル誘導体２０は、市販されているか、文献で公知であるか、あるいは当業者であれば熟知している各種方法によって簡便に製造することができる。例えば、Ｘ＝ＣＨＦまたはＣＦ２である場合、２０のメチルエステルの合成は、デマンジらの報告（Demange et. al., Tetrahedron Lett., 39, 1169 (1998)）に記載されている。
【０１１７】
【化２４】
2004525929.tif 000025
図式１０に示した方法に従って、例えばＤＭＦまたは塩化メチレンなどの溶媒中、室温で３〜４８時間にわたりＥＤＣ、ＨＯＢｔおよび塩基、通常はジイソプロピルエチルアミンを用いる標準的なペプチドカップリング条件下で中間体ＩＩおよびＩＶをカップリングさせることで、中間体２２を得る。それを次に、例えばジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、０〜５０℃で１〜１６時間にわたり塩化シアヌルなどの脱水剤で処理して、ニトリルを得る。次に、例えばＢｏｃの場合にはトリフルオロ酢酸で、あるいはＣｂｚの場合には臭化水素酸／酢酸で保護基を脱離させて、所望のアミンＩｂを得る。場合により、例えばＲ２／Ｒ３上の置換基の操作によって、ニトリルの形成前に、図式１０に記載のカップリング反応からの中間体２２をさらに修飾することができる。その操作には、当業者には通常公知である置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応などがあり得るが、それらに限定されるものではない。
【０１１８】
場合により、前記反応図式を実施する順序を変えて、反応を促進したり、あるいは望ましくない反応生成物を回避することができる。以下の実施例は、詳細な説明のみを目的として提供するものであって、開示の発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１１９】
（実施例１）
【０１２０】
【化２５】
2004525929.tif 000026
段階Ａ：シス−（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エタン酸メチル
塩化アセチル２０ｍＬ（２３０ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）溶液に０℃で、（Ｓ）−４−ヒドロキシフェニルグリシン２０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、４０℃で２時間加熱し、冷却し、減圧下に濃縮した。水を加え、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗メチルエステルを得た。その取得物を塩化メチレン４００ｍＬに溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２８．８ｇ（１３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）３１．４ｍＬ（１８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、減圧下に濃縮し、酢酸エチル４００ｍＬに溶かした。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗固体を１：４エーテル：ヘキサン２００ｍＬで磨砕してＢｏｃカーバメート３０ｇを得て、それを酢酸３００ｍＬに溶かした。その溶液に、酸化白金（ＩＶ）２．２ｇを加え、反応液を水素雰囲気下に（約０．３３ＭＰａ（４８ｐｓｉ））２時間振盪し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物８．８３ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．０５（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．３３〜４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｂｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、１．８９〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．３８（ｍ、１６Ｈ）。溶離をさらに続けることで、トランス−（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エタン酸メチル３．５０ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．０４（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．３０〜４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５９〜３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．３３〜１．０４（ｍ、４Ｈ）。
【０１２１】
段階Ｂ：トランス−（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（４−アジドシクロヘキシル）エタン酸メチル
シス−（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エタン酸メチル９．７６ｇ（３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に０℃で、メタンスルホニルクロライド３．９４ｍＬ（５０．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）１１．８ｍＬ（６７．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下に濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して粗メタンスルホン酸エステルを得た。それを直ちにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１００ｍＬに溶かした。その溶液にアジ化リチウム５．０ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で１６時間加熱し、減圧下に濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物７．７ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．０３（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．３３〜４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．２５〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４２〜１．１５（ｍ、４Ｈ）。
【０１２２】
段階Ｃ：トランス−（１Ｓ）−１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−オキソ−２−（１，３−チアリジン−３−イル）エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トランス−（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（４−アジドシクロヘキシル）エタン酸メチル３．４５ｇ（１１ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン：メタノール：水の３：２：１の混合物（１１０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム１．３９ｇを加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去し、水溶液を２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗カルボン酸３．０６ｇを得た。その生成物をＤＭＦ１００ｍＬに溶かし、その溶液に、チアリジン０．８１ｍＬ（１０．２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）１．９７ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．３９ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水、希塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、所望のアジド３．８６ｇを得た。その取得物をテトラヒドロフラン：水の１０：１混合物８２．５ｍＬに溶かし、トリフェニルホスフィン２．９７ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌を１６時間続けた。反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１％濃水酸化アンモニウム含有２％から１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物２．０５ｇを白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ４．６３〜４．４８（ｄ、２Ｈ）、４．２１〜４．０６（ｍ、１．５Ｈ）、３．８３〜３．６７（ｍ、１．５Ｈ）、３．１３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．６１〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．９３〜１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．６６〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．２３〜１．０７（ｍ、４Ｈ）。
【０１２３】
段階Ｄ：Ｎ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−オキソ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチル］シクロヘキシル｝−４−ヨード−ベンゼンスルホンアミド
トランス−（１Ｓ）−１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−オキソ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル５０ｍｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、ピプシルクロライド５３ｍｇ（．１７５ｍｍｏｌ）およびピリジン０．０２２ｍＬ（０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（シリカゲル、５：９５メタノール：塩化メチレン）によって精製して、標題化合物５１ｍｇをＢｏｃカーバメートとして得た。トリフルオロ酢酸：塩化メチレンの１：１混合物２ｍＬで室温にて２時間処理し、次に減圧下に濃縮し、過剰のトリフルオロ酢酸を塩化メチレンとの共沸蒸留によって除去して、脱保護を行った。分取ＴＬＣ（シリカゲル、９：１：９０メタノール：濃水酸化アンモニウム：塩化メチレン）による精製で、標題化合物３７ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．６４〜４．６２（ｍ、０．４５Ｈ）、４．５８〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．４７〜４．４３（ｍ、０．５５Ｈ）、３．９１〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、０．４５Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３７（ｄ、０．５５Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０７（ｔ、１．１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０２（ｔ、０．９Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．００〜２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．５９〜１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４８〜１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．２３〜１．１０（ｍ、３Ｈ）、１．０９〜０．９７（ｍ、１Ｈ）。
【０１２４】
（実施例２）
【０１２５】
【化２６】
2004525929.tif 000027
Ｎ−｛４−［（（１Ｓ）−１−アミノ−２−オキソ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチル］シクロヘキシル｝−Ｎ′−ヘキシル尿素
エタン酸トランス−（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（４−アジドシクロヘキシル）３１７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を、実施例１段階Ｃに記載のものと同じ手順を用いて還元して、エタン酸トランス−（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（４−アミノシクロヘキシル）２９０ｍｇを得た。エタン酸トランス−（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（４−アミノシクロヘキシル）３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に０℃で、ヘキシルイソシアネート０．０１８ｍＬ（０．１２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）０．０４４ｍＬ（０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下に濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去してトランス（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（４−｛［（ヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタン酸メチルを得た。それをそれ以上精製せずに用いた。その取得物をＴＨＦ  １ｍＬに溶かし、それに水酸化リチウム２１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の水溶液（水１ｍＬ）を加え、反応液を１６時間撹拌し、減圧下に濃縮した。水溶液を２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮してカルボン酸を得た。それをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍＬに溶かした。それにチアゾリジン０．００８ｍＬ（０．１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）２３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）２１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）０．０４２ｍＬ（０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して５３ｍｇを得た。生成物を実施例１段階Ｄに記載の方法に従って脱保護して、標題化合物２２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ４．７０〜４．６６（ｍ、０．４５Ｈ）、４．６１〜４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．５〜４．４６（ｍ、０．５５Ｈ）、３．９３〜３．８６（ｍ、０．５５Ｈ）、３．８３〜３．７１（ｍ、１．４５Ｈ）、３．４６（ｄ、０．４５Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４２〜３．３５（ｍ、１．５５Ｈ）、３．１６〜３．０２（ｍ、４Ｈ）、１．９８〜１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．６４〜１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５６〜１．３９（ｍ、３Ｈ）、１．３９〜１．２３（ｍ、７Ｈ）、１．２３〜１．０６（ｍ、３Ｈ）、０．９５〜０．８７（ｍ、３Ｈ）。
【０１２６】
（実施例３）
【０１２７】
【化２７】
2004525929.tif 000028
トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−オキソ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチルシクロヘキサノール
実施例１段階Ｃに示した手順を用いて、トランス−（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−エタン酸メチル３．５ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）をトランス（１Ｓ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−オキソ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル３．３４ｇに変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、回転異性体の混合物）δ４．６５〜４．４７（ｍ、１．５Ｈ）、４．１９〜４．０５（ｍ、１．５Ｈ）、３．５５〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１７〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．００〜１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．７０〜１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．３８（ｍ、９Ｈ）、１．３０〜１．０８（ｍ、４Ｈ）。取得物の一部を実施例１段階Ｄに記載の方法に従って脱保護して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、回転異性体の混合物）δ４．６５〜４．６３（ｍ、０．５Ｈ）、４．６１〜４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜４．４４（ｍ、０．５Ｈ）、３．９３〜３．８５（ｍ、０．５Ｈ）、３．８２〜３．７１（ｍ、１．５Ｈ）、３．５０〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．６３〜１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５５〜１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３０〜１．０５（ｍ、４Ｈ）。
【０１２８】
（実施例４）
【０１２９】
【化２８】
2004525929.tif 000029
４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニルカルバミン酸トランス−４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−オキソ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル］エチル｝シクロヘキシル
トランス−（１Ｓ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−オキソ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル５１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン３ｍＬ溶液に、４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート０．０２２６ｍＬ（０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０８３６ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカゲル、３：９７メタノール：塩化メチレン）によって精製して、Ｂｏｃカーバメートとしての標題化合物１９ｍｇを得た。室温で２時間にわたりトリフルオロ酢酸：塩化メチレンの１：１混合物２ｍＬで処理し、次に減圧下に濃縮し、過剰のトリフルオロ酢酸を塩化メチレンとの共沸蒸留によって除去して、脱保護を行った。分取ＴＬＣ（シリカゲル、４．５：０．５：９５メタノール：濃水酸化アンモニウム：塩化メチレン）による精製によって、標題化合物１２．６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、回転異性体の混合物）δ７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．６９（ｄ、０．４５Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．６３〜４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、０．５５Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．９７〜３．９０（ｍ、０．５５Ｈ）、３．８３〜３．７２（ｍ、１．４５Ｈ）、３．５２（ｄ、０．４５Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４６（ｄ、０．５５Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１３（ｔ、１．１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０４（ｔ、０．９Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．１７〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．００〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７３〜１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６２〜１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４３〜１．３０（ｍ、３Ｈ）、１．２９〜１．１９（ｍ、１Ｈ）。
【０１３０】
（実施例５）
【０１３１】
【化２９】
2004525929.tif 000030
トランス−（１Ｓ）−１−（４−メトキシシクロヘキシル）−２−オキソ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エタンアミン
トランス−（１Ｓ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−オキソ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル５１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（０．２５ｍＬ）溶液に水酸化カリウム２８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で２０時間続けた。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物３４ｍｇを得た。分取ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）による精製によって、標題化合物８ｍｇをそれのＢｏｃカーバメートとして得た。室温で２時間にわたり４Ｎ塩化水素／ジオキサンで処理し、次に減圧下に濃縮することで、脱保護を行った。分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０：９０メタノール：酢酸エチル）による精製によって、標題化合物３ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、回転異性体の混合物）δ４．６５〜４．６３（ｍ、０．５Ｈ）、４．６１〜４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．４９〜４．４４（ｍ、０．５Ｈ）、３．９４〜３．８８（ｍ、０．５Ｈ）、３．８２〜３．６３（ｍ、１．５Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３、３４（ｓ、３Ｈ）、３．１７〜３．０２（ｍ、３Ｈ）、２．１７〜２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９３〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６６〜１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５７〜１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．３２〜１．０３（ｍ、４Ｈ）。
【０１３２】
（実施例６）
【０１３３】
【化３０】
2004525929.tif 000031
段階Ａ：４−ヒドロキシメチルシクロヘキサノール
２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸エチル１０ｇ（０．０５８ｍｏｌ）の脱水エチルエーテル（２５０ｍＬ）溶液に０℃で、水素化リチウムアルミニウム３．８ｇ（０．１ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、冷却して０℃とし、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることで反応停止した。混合物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。固体フィルターケーキを酢酸エチル５０ｍＬで洗浄した。合わせた有機相を溶媒留去して、標題化合物７．５４ｇ（１００％）を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０２（ｂｓ、０．７Ｈ）、３．８（ｂｓ、０．３Ｈ）、３．５２（ｄ、１．４Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．４４（ｄ、０．６Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．０１（ｍ、１．３Ｈ）、１．８２（ｍ、０．７Ｈ）、１．８〜１．４２（ｍ、６Ｈ）、１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｍ、１Ｈ）。
【０１３４】
段階Ｂ：４−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）シクロヘキサノール
段階Ａからのジオール７．５４ｇ（５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で、イミダゾール７．８８ｇ（１６０ｍｍｏｌ）と次にトリイソプロピルシリルクロライド１２．３ｇ（１３．６ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を徐々に室温まで昇温させながら、窒素下に終夜撹拌した。反応混合物を水に投入し、有機相を分液した。水相を塩化メチレンで２回洗浄した。合わせた有機相を水およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して標題化合物１５．８ｇ（９５％）を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０（ｂｓ、０．７Ｈ）、３．９６（ｂｓ、０．３Ｈ）、３．５６（ｄ、１．４Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．４８（ｄ、０．６Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、２．０（ｍ、１．３Ｈ）、１．８１（ｍ、０．７Ｈ）、１．７８〜１．２４（ｍ、６Ｈ）、１．１（ｄ、１８Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１．０９（ｍ、３Ｈ）。
【０１３５】
段階Ｃ：４−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）シクロヘキサノン
段階Ｂからのアルコール１５．５ｇ（５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、セライト２０ｇおよびクロロクロム酸ピリジニウム１７．５ｇ（８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濾過した。固体を塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機相を濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１３ｇ（８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．４９〜２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）１．０７（ｄ、１８Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１．０６（ｍ、３Ｈ）。
【０１３６】
段階Ｄ：（４−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシリデン）酢酸メチル
ホスホノ酢酸トリメチル６．３７ｇ（３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４．２８ｇ（３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。得られたスラリーに、段階Ｃからのケトン９．３ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で窒素下に終夜撹拌し、水に投入し、エーテル１００ｍＬずつで３回抽出した。合わせた有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して標題化合物１０．８ｇ（９７％）を透明油状物として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．６３（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．１０〜１．０３（ｍ、２３Ｈ）。
【０１３７】
段階Ｅ：２−［４−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］酢酸メチル
段階Ｄからの不飽和エステル１０．３ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）および５％パラジウム／炭素６００ｍｇのメタノール（１５０ｍＬ）中の混合物を水素雰囲気下に３時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して標題化合物８．８ｇ（８５％）をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｄ、０．６Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．３９（ｄ、１．４Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．３２（ｄ、０．６Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２．２１（ｄ、１．４Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１．８２〜１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１〜１．０５（ｍ、２１Ｈ）、１．０１（ｍ、２Ｈ）。
【０１３８】
段階Ｆ：２−［４−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］酢酸
段階Ｅからのメチルエステル８．８ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５ｍＬ（２４．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を氷水で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で酸性とした。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して定量的収率の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．５８（ｄ、０．６Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．３９（ｄ、１．４Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．３８（ｄ、０．６Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２．２４（ｄ、１．４Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１．８２〜１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１〜１．０５（ｍ、２３Ｈ）。
【０１３９】
段階Ｇ：４−フェニルメチル−３−［２−［４−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］アセチル］−２−オキサゾリジノン
ホーらの報告（G.-J. Ho and D. J. Mathre, J. Org. Chem. 1995, 60, 2271-2273）に記載の手順に従って、段階Ｆからの酸（８．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）をピバロイルクロライド３．１４ｇ（３．２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１０．５ｇ（１４．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）、次に塩化リチウム１．３２ｇ（２８ｍｍｏｌ）および４−フェニルメチル−２−オキサゾリジノン４．６０ｇ（２６ｍｍｏｌ）で処理して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製後に、標題化合物１１．５ｇ（９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．３１（ｍ、１Ｈ）。
【０１４０】
段階Ｈ：４−フェニルメチル−３−［２−アジド−２−［４−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］アセト−イル］−２−オキサゾリジノン
エバンスらの報告（D. A. Evans et al., J. Amer. Chem. Soc. 1990, 10, 4011）の手順に従って、段階Ｇからのアシルオキサゾリジノン（１．２８ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を−７８℃で、カリウムヘキサメチルジシリルアミドの１．５Ｍトルエン溶液５．８ｍＬ（２．８９ｍｍｏｌ）と次にトリシルアジド９７３ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液で処理し、酢酸６３４ｍｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を加えることで反応停止した。シリカゲルでのバイオテージ（Biotage）クロマトグラフィーによる精製（２５％エーテル／ヘキサン）によって、標題化合物７２０ｍｇ（５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．２４９（ｍ、５Ｈ）、５．１２（ｄ、０．３Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．９７（ｄ、０．７Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｄ、０．６Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５１（ｄ、１．４Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３および４Ｈｚ）、２．８７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３および１０Ｈｚ）、２．０〜１．４（ｍ、８Ｈ）、１．０７〜０．９（ｍおよびｄ、２４Ｈ）。
【０１４１】
段階Ｉ：３−［（２Ｓ）−２−アジド−２−（４−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）エタノイル］−１，３−チアゾリジン
段階Ｈからの４−フェニルメチル−３−［２−アジド−２−［４−（トリイソプロピルシリルオキシメチル）シクロヘキシル］アセチル］−２−オキサゾリジノン７１１ｍｇ（１．３４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（３：１）（１０ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに水酸化リチウムを加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、塩化メチレンで３回洗浄した。水層を２Ｎ塩酸でｐＨ１〜２の酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮してα−アジド酸４７０ｍｇを得た。α−アジド酸４７０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ２６４ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１８６ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）、チアゾリジン０．１２３ｍＬ（１．３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．３５０ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌し、塩化メチレンで希釈した。溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗混合物のシリカゲルでのバイオテージクロマトグラフィー（２０％エーテル／ヘキサン）によって、異性体を分離した（シスおよびトランス）。異性体Ｉ（少量成分、１０２ｍｇ、極性が低い方の化合物）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．７１〜４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．０１〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｄ、０．４５Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６４（ｄ、０．５５Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６（ｄ、２Ｈ、６Ｈｚ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．７８〜１．２４（ｍ、８Ｈ）、１．０９〜１．０１（ｍおよびｄ、２３Ｈ）。異性体ＩＩ（主要成分、２３５ｍｇ、極性が高い方の化合物）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．６８〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、３．９８〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｄ、ＩＨ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、（ｄ、０．４５Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、３．６４（ｄ、０．５５Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜１．８（ｍ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．０９〜１．０１（ｍおよびｄ、２５Ｈ）。
【０１４２】
段階Ｊ：｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−オキソ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチル］シクロヘキシル｝メタノール
実施例段階Ｉからの３−［（２Ｓ）−２−アジド−２−（４−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）エタノイル］−１，３−チアゾリジン（異性体ＩＩ、１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１５％ＨＦ（４５％Ｈ２Ｏ溶液）のアセトニトリル溶液３ｍＬに溶かし、２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分液し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を留去することで、｛４−［（１Ｓ）−１−アジド−２−オキソ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチル］シクロヘキシル｝メタノール７８ｍｇを得た。この取得物の一部（２４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を含水ＴＨＦに溶かし、トリフェニルホスフィン（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を６０℃の油浴で５時間加熱し、冷却し、濃縮し、シリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製して（溶離液：５％から１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩）δ４．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３および６Ｈｚ）、４．５８（ｄ、０．４５Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．４８（ｄ、０．５５Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．１８（ｄ、０．４５Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１１（ｄ、０．５５Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９３（ｍ、０．５５Ｈ）、３．８８（ｍ、０．４５Ｈ）、３．８８（ｍ、０．４５Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｍ、２Ｈ）。異性体ＩＩについて記載の方法と同様にして、３−［（２Ｓ）−２−アジド−２−（４−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）エタノイル］−１，３−チアゾリジン（異性体Ｉ、７８ｍｇ）を標題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩）δ４．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８および１０Ｈｚ）、４．５８（ｄｄ、０．４５Ｈ、Ｊ＝２および９Ｈｚ）、４．４８（ｄ、０．５５Ｈ、Ｊ＝２および９Ｈｚ）、４．２０（ｄ、０．４５Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．１２（ｄ、０．５５Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．９６（ｍ、０．５５Ｈ）、３．８８（ｍ、０．４５Ｈ）、３．８８（ｍ、０．４５Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）。
【０１４３】
（実施例７）
【０１４４】
【化３１】
2004525929.tif 000032
１，１′−ビフェニル−４−イルカルバミン酸｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−オキソ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチル］シクロヘキシル｝メチル
異性体ＩＩ実施例６段階Ｊからの｛４−［（１Ｓ）−１−アジド−２−オキソ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチル］シクロヘキシル｝メタノール２７ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、４−ビフェニルイソシアネート２０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０２ｍＬを加えた。混合物を６時間撹拌し、直接分取ＴＬＣ（シリカゲル、４５％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、カルバミン酸エステルを得た。カルバミン酸エステルを含水ＴＨＦに溶かし、その溶液にトリフェニルホスフィン２５ｍｇ（過剰）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間加熱した。シリカゲルでの分取ＴＬＣによる精製（展開液：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩）δ７．５６〜７．４８（ｍ、６Ｈ）、７．４０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、０．４５Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．４９（ｄ、０．５５Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．１９（ｄ、０．４５Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１１（ｄ、０．５５Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．９３（ｍ、０．５５Ｈ）、３．８８（ｍ、０．４５Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．２〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９８〜１．８０（ｍ、５Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．２７〜１．０９（ｍ、４Ｈ）。
【０１４５】
実施例１〜７について記載の手順にほぼ従って、下記の表１〜４に挙げた化合物を製造した。
【０１４６】
【表１】
2004525929.tif 000033
2004525929.tif 000034
2004525929.tif 000035
2004525929.tif 000036
2004525929.tif 000037
2004525929.tif 000038
2004525929.tif 000039
2004525929.tif 000040
2004525929.tif 000041
【０１４７】
【表２】
2004525929.tif 000042
【０１４８】
【表３】
2004525929.tif 000043
2004525929.tif 000044
【０１４９】
【表４】
2004525929.tif 000045
2004525929.tif 000046
【０１５０】
（実施例９４）
【０１５１】
【化３２】
2004525929.tif 000047
段階Ａ：［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（ピペリジン−４−イル）酢酸メチル
１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリドン２．５１ｇ（１０．７６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−α−ホスホノグリシン・トリメチルエステル３．０３ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）１．９８ｇ（１３ｍｍｏｌ）を室温で窒素下に滴下し、反応混合物を室温で３日間撹拌し、水に投入し、塩化メチレンで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水およびブラインの順で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒留去とそれに続くフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、付加物３．１ｇを得た。付加物をメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、その溶液に水酸化パラジウム／活性炭（約２０％Ｐｄ）３００ｍｇを加えた。反応液を水素雰囲気下に（約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ））３時間振盪し、セライト層で濾過し、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｂｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．５９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２および８Ｈｚ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）。
【０１５２】
段階Ｂ：［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］酢酸
段階Ａからの［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（ピペリジン−４−イル）酢酸メチル７１５ｍｇ（２．６２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン３０３ｍｇ（０．４１８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）と次にクロルギ酸ベンジル４９２ｍｇ（２．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄した。溶液を脱水し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。溶媒留去とそれに続くフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、カルバミン酸ベンジルを得た。カルバミン酸ベンジル３２４ｍｇ（０．７９８ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（１０ｍＬ）溶液を冷却し（氷／水浴）、それに２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ、過剰）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、２Ｎ塩酸によって注意深く酸性とした（最終ｐＨ＝４）。有機層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を脱水し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒留去によって標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１〜７．２４（ｍ、５Ｈ）、５、２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、４．２（ｂｓ、２Ｈ）、３．７（ｂｓ、２Ｈ）、１．９６（ｂｓ、１Ｈ）、１．７〜１．５（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）、１．３（ｍ、２Ｈ）。
【０１５３】
段階Ｃ：４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−オキソ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
段階Ｂからの［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］［１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］酢酸１００ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ５３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ３７ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、チアゾリジン０．０４３ｍＬ（０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０４２ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、塩化メチレンで希釈した。溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびブラインの順で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒留去とそれに続くフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、標題化合物１０２ｍｇをそれのＢＯＣ保護誘導体として得た。個々のエナンチオマーをＨＰＬＣ（キラルセルＯＪカラム、溶離液：１５％エタノール／ヘキサン）によって分離し、調製したばかりのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で３時間処理することでＢＯＣ基を脱離させ、濃縮して、エナンチオマー的に純粋な形の標題化合物をそれのＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（極性が低い方の化合物、５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩）δ７．３６（ｓ、４Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、４．５１〜４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．２２〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１８〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｂｓ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．４２〜１．２８（ｍ、２Ｈ）。
【０１５４】
（実施例９５）
【０１５５】
【化３３】
2004525929.tif 000048
段階Ａ：［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］酢酸
ホスホノ酢酸トリメチル１０．８７ｇ（６０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１５０ｍＬ）溶液を冷却しながら（０℃）、それにカリウムｔ−ブトキシド６．９６ｇ（６２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１０分間撹拌後、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン１１．１６ｇ（５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で１２時間撹拌し、濃縮し、水とエーテルとの間で分配した。エーテル層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を洗浄し（水、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒留去によって、α，β−不飽和エステル１３．６ｇを得た。エステルをメタノール（２００ｍＬ）に溶かし、水酸化パラジウム６８０ｍｇを加え、次に風船によって水素を５時間導入した。触媒をセライト層で濾去し、濾液を濃縮して飽和エステルを得た。粗エステルをメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ、過剰）を溶液に加えた。混合物を８時間撹拌し、濃縮し、０℃で１Ｎ塩酸によって酸性とした。有機層を酢酸エチルで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して酸（１２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１（ｂｓ、２Ｈ）、２．７４（ｂｓ、２Ｈ）、２．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｂｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．１９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６および３．５Ｈｚ）。
【０１５６】
段階Ｂ：４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−オキソ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６に記載の手順を用いて４段階で、酸（実施例９５段階Ａ．４．０１ｇ）を４−［（１Ｓ）−１−アジド−２−オキソ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ＨＣｌ塩）δ４．７１〜４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｂｓ、２Ｈ）、３．９８〜３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、０．４Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４０（ｄ、０．６Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）．３．１８（ｔ、１．２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．０２（ｔ、０．８Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．７２（ｂｓ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、１．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｍ、１Ｈ）。その取得物の一部（３０ｍｇ）を含水ＴＨＦに溶かし、トリフェニルホスフィン（２６ｍｇ）を溶液に加えた。混合物を６０℃で５時間加熱し、冷却し、濃縮し、シリカゲルでの分取ＴＬＣ（展開液：５％から１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．６８〜４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｂｓ、２Ｈ）、３．９９〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、０．４Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２９（ｄ、０．６Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）．３．１（ｔ、１．２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．０（ｔ、０．８Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．６１（ｂｓ、２Ｈ）、１．９２（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０１５７】
（実施例９６）
【０１５８】
【化３４】
2004525929.tif 000049
段階Ａ：（１Ｓ）−２−オキソ−１−ピペリジン−４−イル−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチルカルバミン酸ベンジル
実施例９５段階Ｂの４−［（１Ｓ）−１−アジド−２−オキソ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７８９ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ）の含水ＴＨＦ（１０％水、２０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン６０２ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃の油浴で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュカラム（シリカゲル、溶離液：５％から１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、アミン７７０ｍｇを得た。アミン７７０ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン０．５５７ｍＬ（４ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸ベンジル０．３３５ｍＬ（２．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：６０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、Ｃｂｚ化合物６８０ｍｇを得た。Ｃｂｚ化合物（６８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を調製したばかりのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、３時間撹拌し、濃縮して、標題化合物をそれのＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３８（ｍ、５Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、４．８〜４．４６（ｍ２Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．０〜３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｂｔ、２Ｈ）、３．１２〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｂｔ、２Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｂｄ、１Ｈ）、１．８２（ｂｄ、１Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０１５９】
段階Ｂ：（１Ｓ）−１−｛１−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エタンアミン
段階Ａからのアミン塩酸塩４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン０．０３５ｍＬ（０．２５ｍｍｏｌ）および４−ヨードフェニルスルホニルクロライド２９．４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、混合物についてシリカゲルでの分取ＴＬＣ（展開液：５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を直接行って、所望のスルホンアミド３８．８ｍｇをオフホワイト固体として得た。その取得物を冷却して０℃とし、３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。２時間撹拌後、反応混合物をエーテルで磨砕し（３回）、固体を回収し、エーテルで洗浄し、乾燥させて標題化合物をそれのＨＢｒ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６７（ｄ、２Ｈ、８．４Ｈｚ）、７．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．６６〜４．４３（ｍ、２Ｈ）、３．８７〜３．７（ｍ、３Ｈ）、３．１１〜２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｔ、２Ｈ）、１．８７（ｂｄ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）。
【０１６０】
（実施例９７）
【０１６１】
【化３５】
2004525929.tif 000050
（１Ｓ）−１−［１−（４−ヨードベンジル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エタンアミン
４−［（１Ｓ）−１−アジド−２−オキソ−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９６段階Ｂ、２１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を調製したばかりのＨＣｌのメタノール溶液（塩化アセチル１ｍＬのメタノール（９ｍＬ）溶液）に溶かし、４時間撹拌し、濃縮してＢｏｃ基を脱離させた。その取得物の一部（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）に溶かし、４−ヨードベンジルブロマイド（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、４−ヨードベンジルアミンを得た。その取得物を含水ＴＨＦ（１０％水）に溶かし、トリフェニルホスフィン（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃の油浴で３時間加熱し、濃縮し、シリカゲルでの分取ＴＬＣ（展開液：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を行って、標題化合物３２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７５〜４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．３８〜４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９２〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｂｓ、２Ｈ）、３．１６〜３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）。
【０１６２】
実施例９４〜９７に記載の手順にほぼ従って、表５および６に挙げた化合物を製造した。
【０１６３】
【表５】
2004525929.tif 000051
【０１６４】
【表６】
2004525929.tif 000052
2004525929.tif 000053
【０１６５】
（実施例１１５）
【０１６６】
【化３６】
2004525929.tif 000054
段階Ａ：アジド［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］酢酸
３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６．６ｇ（２７．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液２５ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を０℃で２Ｎ塩酸によって酸性とした。有機層を酢酸エチルで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒留去によって、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−３−イル］酢酸５．６７ｇを得た。実施例６に記載の手順を用いて、その酸（５．６４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を３段階で標題化合物（４．２ｇ）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６４〜３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０１６７】
段階Ｂ：３−［（２Ｓ）−２−アジド−２−ピロリジン−３−イルエタノイル］−１，３−チアゾリジン
実施例９４段階Ｃに記載の手順を用いて２段階で、アジド［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］酢酸（実施例９７段階Ａ、８１０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を標題化合物（６９８ｍｇ）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ４．７２〜４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、１／２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９５（ｄ、１／２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９５〜３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１７〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０１６８】
段階Ｃ：（１Ｓ）−１−｛１−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］ピロリジン−３−イル］−２−オキソ−２−（１，３−チアゾリジン３−イル）エタンアミン
３−［（２Ｓ）−２−アジド−２−ピロリジン−３−イルエタノイル］−１，３−チアゾリジン２８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアミン０．０３０ｍＬおよび４−ヨードベンゼンスルホニルクロライド２９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、シリカゲルでの分取ＴＬＣを直接行って（展開液：６０％酢酸エチル／ヘキサン）、所望のスルホンアミド（４０ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。その固体を含水ＴＨＦ（１０％）に溶かし、トリフェニルホスフィン２５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間撹拌し、濃縮した。ジアステレオマーの混合物を、シリカゲルでの分取ＴＬＣ（１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって分離した。ジアステレオマーＩ（移動が大きい方の異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．６５〜４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６および８Ｈｚ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）。ジアステレオマーＩＩ（移動が小さい方の異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．６３〜４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、０．５Ｈ）、３．６４（ｍ、０．５Ｈ）、３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０および１４Ｈｚ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）。
【０１６９】
実施例１１５に記載の手順にほぼ従って、表７に挙げた化合物を製造した。
【０１７０】
【表７】
2004525929.tif 000055
2004525929.tif 000056
2004525929.tif 000057
【０１７１】
以上、本発明について、そのある種の特定の実施形態を参照しながら説明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順および手法についての各種の調整、変更、修正、置き換え、削除または追加を行い得ることは明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物によっていずれかの適応症について治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記で記載したような特定の用量以外の有効な用量を適用できる場合がある。観察される具体的な薬理的応答は、選択される特定の活性化合物または医薬用担体の有無、ならびに製剤の種類および用いる投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動もしくは差は、本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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