(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の（±）−トランス−４−ｐ−フルオロフェニル−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンを造るための方法に関する。本発明はまた、式（ＩＸ）及び（ＩＸ’）の新規な中間体、前記中間体を造るための方法、及びパロキセチン及びオミロキセチンを造るための前記化合物の使用に関する。
2004520333.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004520333.tif 000022
の（±）−トランス−４−ｐ−フルオロフェニル−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンを製造する方法であって、その方法が一般式ＩＸ又はＩＸ’
【化２】
2004520333.tif 000023
（式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物又はそれらの混合物を還元する工程を含む、前記方法。
【請求項２】
還元が、低い極性の溶媒中で水素化物又はボランを用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
水素化物が水素化アルミニウムリチウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
低い極性の溶媒が、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物、そしてトルエン及び／又はアルカン及び／又はシクロアルカンとの上記溶媒の少なくとも１種の混合物から選ばれる、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
低い極性の溶媒がテトラヒドロフランである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
請求項１に従って定義されたとおりの一般式ＩＸ又はＩＸ’の化合物、又はそれらの混合物。
【請求項７】
請求項６において定義されたとおりの一般式ＩＸ又はＩＸ’、又はそれらの混合物を製造するための方法であって、その方法が、一般式ＶＩＩＩ
【化３】
2004520333.tif 000024
（式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物を分子間縮合する工程を含む、前記方法。
【請求項８】
請求項７に従って定義されたとおりの一般式ＶＩＩＩの化合物。
【請求項９】
請求項８において定義されたとおりの一般式ＶＩＩＩの化合物を製造するための方法であって、その方法が式ＶＩＩ
【化４】
2004520333.tif 000025
の化合物、又はその無機酸もしくは有機酸付加塩を、一般式ＶＩＩ’
ＸＣＯＣＨ2ＣＯＯＲ
ＶＩＩ’
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、そしてＲは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）の３−ハロ−３−オキソプロピオン酸アルキルと反応させる工程を含む、上記方法。
【請求項１０】
請求項９に従って定義されたとおりの式ＶＩＩの化合物、又はそれの無機酸もしくは有機酸付加塩。
【請求項１１】
塩酸塩の形にある、請求項１０に従って定義されたとおりの、式ＶＩＩの化合物。
【請求項１２】
請求項１１において定義されたとおりの式ＶＩＩの化合物、又はそれの無機酸もしくは有機酸付加塩を製造するための方法であって、その方法が、極性溶媒中で式ＶＩ
【化５】
2004520333.tif 000026
の化合物、又はそれの無機酸もしくは有機酸付加塩を、水素添加する工程を含む、前記方法。
【請求項１３】
極性溶媒が、１〜４個の炭素原子を有するアルカノール、水、及びそれらの混合物から選ばれる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
極性溶媒が１〜４個の炭素原子を有するアルカノールと水との混合物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１２に従って定義されたとおりの式ＶＩの化合物、又はそれの無機酸もしくは有機酸付加塩。
【請求項１６】
塩酸塩の形にある、請求項１５に記載の式ＶＩの化合物。
【請求項１７】
請求項１５において定義されたとおりの式ＶＩの化合物、又はそれの無機酸及び有機酸付加塩を製造するための方法であって、その方法が、極性溶媒中でｐ−フルオロアセトフェノンを、ホルムアルデヒド及びメチルベンジルアミン又はそれの無機酸もしくは有機酸付加塩と反応させる工程を含む、前記方法。
【請求項１８】
メチルベンジルアミンが、無機酸との酸付加塩の形で用いられる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
メチルベンジルアミンが塩酸塩の形で用いられる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
極性溶媒が１〜４個の炭素原子を有するアルカノール、水及びそれらの混合物から選ばれる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｉ
【化６】
2004520333.tif 000027
の（±）−トランス−４−ｐ−フルオロフェニル−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンを製造するための方法であって、その方法が
ｉ）ｐ−フルオロアセトフェノンを、ホルムアルデヒド及びメチルベンジルアミン又は少なくとも１種のその無機酸もしくは有機酸との付加塩と反応させて、式ＶＩ
【化７】
2004520333.tif 000028
の化合物又は少なくとも１種のその無機酸もしくは有機酸との付加塩を得、
ｉｉ）式ＶＩの化合物又はその付加塩を水素添加して式ＶＩＩ
【化８】
2004520333.tif 000029
の化合物又はその付加塩を得、
ｉｉｉ）式ＶＩＩの化合物又はその付加塩を、一般式ＶＩＩ’
ＸＣＯＣＨ2ＣＯＯＲ
ＶＩＩ’
（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、そしてＲは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）の３−ハロ−３−オキソプロピオン酸アルキルと反応させて、式ＶＩＩＩ
【化９】
2004520333.tif 000030
（式中、Ｒは上に定義されたとおりである）の化合物を得、
ｉｖ）式ＶＩＩＩの化合物を分子間縮合して、式ＩＸ又はＩＸ’
【化１０】
2004520333.tif 000031
（式中、Ｒは上に定義されたとおりである）の化合物又はそれらの混合物を得、そして
ｖ）ＩＸ及び／又はＩＸ’の化合物（１種又は複数種）を還元して、式Ｉの化合物を得る工程を含む、前記方法。
【請求項２２】
パロキセチン（Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）およびオミロキセチン（Ｏｍｉｌｏｘｅｔｉｎｅ）を製造する方法における、上に定義されたとおりの式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ又はＩＸ’の化合物の使用、又はそれらから誘導された上記式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2004520333.tif 000003
の（±）−トランス−４−ｐ−フルオロフェニル−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンを製造する方法に関する。
【０００２】
式Ｉの化合物は、式ＩＩの、またパロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）（ＷＨＯ−ＴＮＮ）として知られている化合物である、（−）−トランス−４−ｐ−フルオロフェニル−３−（３’，４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン、ならびに式ＩＩＩの、またオミロキセチン（ｏｍｉｌｏｘｅｔｉｎｅ）（ＷＨＯ−ＴＮＮ）として知られている化合物である、（−）−トランス−Ｎ−ｐ−フルオロベンゾイルメチル−４−（ｐ−フルオロフェニル）−３−（３’，４’−メチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジンの合成において主要な前駆体である。これらの化合物は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）再吸収・再利用を阻止し、そして抗うつ薬として有用である。
【化２】
2004520333.tif 000004
【背景技術】
【０００３】
米国特許第３，９１２，７４３号は、一般式Ａ：
【化３】
2004520333.tif 000005
（式中、特に、Ｙはハロゲンであり、Ｒ1は場合により置換されたフェニル基であり、そしてＲ2は水素又はアルキルである）の化合物を初めて記載している。米国特許第３，９１２，７４３号において、そして次に米国特許第４，００７，１９６号において開示された化合物Ａの製造は、アレコリンと臭化フルオロフェニルマグネシウムとを反応させるグリニャール反応に基づいている。この方法は、アレコリンが非常に刺激性であり、そして費用がかかる生成物である不利な点を有する。さらにグリニャール試薬の１，４−付加は１，２−付加と競合する。これは生成物混合物に導き、したがって複雑な精製工程を包含し、そして低い反応収率を生ずる。さらに、化合物Ａの直接の前駆体はシス−形異性体とトランス−形異性体との混合物として得られる。これらのすべてはのその方法の工業的適用を妨げる。
【０００４】
米国特許第４，９０２，８０１号は、一般式Ｂ：
【化４】
2004520333.tif 000006
（式中、特に、Ｙはハロゲンであり、Ｒ1はアルキルであり、そしてＲ2はアルキルである）の４−アリール−２，６−ジオキソ−３−ピペリジンカルボン酸エステルを還元することによる一般式Ａの化合物の製造を開示している。Ｙ＝ｐ−Ｆ及びＲ2＝メチルを有する化合物Ｂは、中間体Ｉを導くだろう。この中間体は桂皮酸エステルとのアミドマロン酸Ｎ−メチルエステルの反応により合成されることができる。桂皮酸エステルは低い収率においてのみ形成され、したがって、得られる方法は非常に費用がかかる。他の特許はメチルシアナミドへのマロン酸エステルの付加による中間体Ｂの製造を記載している〔ＥＰ３７４，６７５〕。この方法に従えば遊離のメチルアミンが使用されなければならず、したがって特定の装置を必要とする。これらのすべては両方の方法の高い製造費用を導く。
【０００５】
化合物Ｉはまた、Ｒ1がアルキルであるトランス−４−フルオロフェニル−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸エステル（化合物Ｃ）を還元し（ＥＰ８０２，１８５、ＥＳ９６／００，３６９、ＥＰ８１２，８２７及びＷＯ９８／５３，８２４）、次にＮ−メチル化する（ＥＰ８０２，１８５）ことにより、又は化合物Ｃをメチル化し、次に還元化する（ＷＯ９８／５３，８２４）ことにより製造することができる。
【化５】
2004520333.tif 000007
【０００６】
化合物Ｃは、塩基の存在下に桂皮酸エステルにシアノ酢酸エステルを加え、次に得られた２−シアノ−３−アリールグルタル誘導体を還元し且つ同時に環化することにより造られる。もしニトリルの還元が水素添加により行われるならば、高められた水素圧力が必要とされる可能性があり（ＥＰ８１２，８２７）、これは脱フッ素化の明らかな危険性を包含し、又は合成費用を増大させる触媒としての酸化白金の使用を包含する。還元的環化（ＥＰ８０２，１８５、ＥＰ８１２，８２７、ＷＯ９８／５３，８２４）は一般にシス−トランス混合物を生ずる。したがって、望ましくないシス化合物は、分別結晶化又は追加の異性体化工程の使用により分離されなければならない。
【０００７】
同様に、Ｒ1がアルキルである化合物Ｄはまた、中間体Ｉの前駆体であることができる（ＣＡ１３１：１８４８７０及びＷＯ  ００／２６，１８７）。
【化６】
2004520333.tif 000008
【０００８】
また、この化合物の合成において、ニトリル基の還元のための激しい条件が必要とされる。
【０００９】
他の方法において、中間体Ｉは１−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピペリジンの還元により造られる。この化合物の生成は、メチルアミン、ホルムアルデヒド及びα−スチレンの間での反応を包含する（米国特許第４，００７，１９６号及びＷＯ９６／３６，６３６）。メチルアミン、及び上記すべての神経毒性の４−アリール−１−アルキル−１，４，５，６−テトラヒドロピペリジン誘導体を用いての作業の困難性は、この方法を安全でないそして産業的に適用不可能なものにする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
この発明の背景によれば、中間体Ｉの化合物が好ましくは直接にトランス異性体として得られる、前記中間体Ｉの生成のための別の方法を提供することが望ましい。このことは、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）又はオミロキセチン（ｏｍｉｌｏｘｅｔｉｎｅ）のような医薬的に活性な物質の製造の、費用、安全性及び生態環境保全のための要件に良好に適合するだろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（±）−トランス−４−ｐ−フルオロフェニル−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンを造るための本発明の方法は以下の反応スキームにおいて例示される：
【化７】
2004520333.tif 000009
【００１２】
第１の工程において、市販製品であるｐ−フルオロアセトフェノン  Ｖは、マンニッヒ反応を介して、ホルムアルデヒド（パラホルムアルデヒド又は水性ホルムアルデヒド）の単位及びメチルベンジルアミンの単位と縮合される。その反応は一般に極性溶媒（アルコール性又は水性）中で行われる。メチルベンジルアミンは、強無機酸又は有機酸との付加塩の形で用いられることができる。適当な生理学的に許容できる有機酸及び無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、修酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸又は安息香酸である。使用できる他の酸は、１９６６年バーゼル及びシュトウットガルトのＢｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ発行のＦｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ第１０巻、第２２４頁以下に記載されている。もしメチルベンジルアミンが塩の形で、例えば塩酸塩として用いられるならば、そのときは化合物ＶＩはまた塩として、例えば白色結晶固体の形を有する塩酸塩として単離される。
【００１３】
第２工程において、アミンＶＩからベンジル基が脱保護される。ベンジル基の除去は、フルオロフェニル基の脱フッ素化を本質的に導かずまたカルボニル基の還元を本質的に導かない還元剤を用いて行われるのが好ましい。適当な還元剤は、均質触媒又は不均質触媒、好ましくはラネーニッケル又は炭素上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）の存在下の水素を含む。
【００１４】
さらに、ベンジル基の除去は、水又は少なくとも１種のアルコール、又は少なくとも１種のアルコールと水とからなる混合物を含有する媒体中で行われるのが好ましい。後者の媒体は、良好な転換を達成させるために、そしてアルコール基への、化合物ＶＩのカルボニル基の還元を最小にするために最も適当である。もしアルコール性反応媒体、又は少なくとも１種のアルコールを含有する媒体が使用されるならば、好ましくはアルコールはＣ1〜Ｃ4アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール及びそれらの混合物から選ばれる。水とメタノールとの混合物が特に好ましい。この方法で、より早い段階で、顕著な収率及び純度で還元が行われることができる。
【００１５】
上に定義されたとおりの付加塩の形で、例えば塩酸塩として、化合物ＶＩＩを単離することが都合よい。そして化合物ＶＩＩは３−ハロ−３−オキソプロピオン酸アルキル（ＶＩＩ’）と反応する次の反応工程中その場で遊離することが都合がよい。化合物ＶＩＩを付加塩の形で使用する場合、化合物ＶＩＩ’との反応は、２塩基当量であり１当量は出発塩、例えば塩酸塩からアミンを遊離するため、そして他の１当量は生成したＨＣｌを中和するためである。化合物ＶＩＩ’において好ましくはアルキルは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、特にメチルである。３−ハロは、好ましくは３−クロロである。塩基性媒体が水性であると、酸塩化物ＶＩＩ’が加水分解される可能性があるので、塩基性媒体が水性であることは望ましくない。好ましくは、反応媒体は、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、及びキシレン、そしてクロロ炭化水素、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＣＣｌ4、Ｃ2Ｈ4Ｃｌ2、及びそれらの混合物から選ばれた少なくとも１種の有機溶媒を含む。使用される塩基は、好ましくは第三級アミンから選ばれ、例えばトリエチルアミンである。
【００１６】
化合物ＶＩＩＩの分子間、クネーフェナーゲル縮合は、高度に共役された環状化合物が形成されるので、熱力学的に好ましい。
【００１７】
この反応は、窒素含有塩基（ピリジン、ピペリジン、等）を含有する塩基性媒体において、適当な収率で起こらないことが分かった。都合のよい転換は、酢酸アンモニウム−酢酸の存在下に、又はアルコキシドを含む塩基性媒体中で行われる。化合物ＩＸはそのような反応媒体から容易に結晶化し、そして高い純度及び収率で単離されることができる。
【００１８】
反応条件に依存して、化合物ＩＸ又はその位置異性体ＩＸ’との混合物が得られる。
【化８】
2004520333.tif 000010
【００１９】
本発明の目的は、新しい化合物ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩを提供すること、ならびに前記化合物を造るための方法を提供することである。本発明はまた、式ＶＩ及びＶＩＩの化合物の無機酸又は有機酸との酸付加塩を包含する。本発明の目的はまた、純粋な異性体の形で又は任意の割合で混合された形で、新しい化合物ＩＸ及びＩＸ’を提供することである。
【００２０】
最後に、化合物ＩＸ及びＩＸ’は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化マグネシウム、水素化カルシウム、水素化硼素ナトリウム、水素化硼素カリウム、水素化硼素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウム、水素化ナトリウムとビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化アルミニウムモノ（Ｃ1-4アルコキシ）アルミニウム、水素化リチウムアルミニウムジ（Ｃ1-4アルコキシ）アルミニウム、水素化ナトリウムとジエチルアルミニウム、又は任意のこれらの混合物のような異なる種々の水素化物を用いることにより還元されることができる。無機塩の存在下の又は不存在下の水素化アルミニウムリチウムが特に有利である。還元は同様にボラン又はジボランを用いて行われることができる。その反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、そしてトルエンと、又はアルカン類、特にＣ6〜Ｃ9アルカン（ヘプタン、オクタン、等）と、又はシクロアルカン類、特にＣ5〜Ｃ8−シクロアルカン（シクロヘキサン、シクロヘプタン、等）とＴＨＦとの混合物、等のような異なる種々の低い極性の溶媒中で行われることができ、ＴＨＦが好ましい。
【００２１】
本発明の方法は、３つの官能基が単一の反応工程で同時に還元され、そして還元された物質がトランス形においてのみ得られる点で、先行技術の方法に優る利点を有している。したがって、この方法において、そして最も知られている方法とは対照的に、追加のエピマー化工程が避けられる。
【００２２】
好ましい態様に従えば、本発明は、式Ｉ：
【化９】
2004520333.tif 000011
の（±）−トランス−４−ｐ−フルオロフェニル−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンの製造方法に向けられており、その方法は：
【００２３】
ｉ）ｐ−フルオロアセトフェノンを、ホルムアルデヒド及びメチルベンジルアミン又は少なくとも１種のその無機酸もしくは有機酸との付加塩と反応させて、式ＶＩ
【化１０】
2004520333.tif 000012
の化合物、又は少なくとも１種のその無機酸もしくは有機酸との付加塩を得、
【００２４】
ｉｉ）式ＶＩの化合物又はその付加塩を水素添加して式ＶＩＩ：
【化１１】
2004520333.tif 000013
の化合物又はその付加塩を得、
【００２５】
ｉｉｉ）式ＶＩＩの化合物又はその付加塩を、一発式ＶＩＩ’
ＸＣＯＣＨ2ＣＯＯＲ
ＶＩＩ’
（式中、Ｘはハロゲン、特に塩素又は臭素であり、そしてＲは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）の３−ハロ−３−オキソプロピオン酸アルキルと反応させて式ＶＩＩＩ：
【化１２】
2004520333.tif 000014
（式中、Ｒは上に定義されたとおりである）の化合物を得、
【００２６】
ｉｖ）式ＶＩＩＩの化合物を分子間縮合させて式ＩＸ又はＩＸ’
【化１３】
2004520333.tif 000015
（式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基）の化合物又はそれらの混合物を得、そして
【００２７】
ｖ）化合物（１種又は複数種）ＩＸ及び／又はＩＸ’を還元して、式Ｉの化合物を得ることからなる。
【００２８】
本発明の追加の態様は、上記反応工程の以下の工程の１つを特徴とする、式Ｉの化合物の製造方法を指している：ｉｉ）〜ｖ）；ｉｉｉ）〜ｖ）；及びｉｖ）〜ｖ）。化合物Ｉはパロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）及びオミロキセチン（ｏｍｉｌｏｘｅｔｉｎｅ）の合成における主要な前駆体である。米国特許第４，９０２，８０１号は、（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸を用いて、どのようにしてラセミ混合物（（±）−トランス）を式ＩＶの鏡像異性体（−）−トランスに分割することができるかを記載している。
【化１４】
2004520333.tif 000016
【００２９】
米国特許第４，００７，１９６号は、式ＩＶの（−）−トランス−４−ｐ−フルオロフェニル−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンから、パロキセチンアセテートの製造方法を提供している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明は以下の非限定的例によりさらに例示される。
【００３１】
例  １：
３−（ベンジル−メチルアミノ）−１−（ｐ−フルオロフェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩（ＶＩ）
エタノールの１００ｍＬ中のベンジルメチルアミン塩酸塩の１１４．１２ｇ（０．７２４モル）、パラホルムアルデヒドの２１．７４ｇ（０．７２４モル）、ｐ−フルオロアセトフェノンの１００ｇ（０．７２４モル）及び濃ＨＣｌの７．５ｍＬの混合物を２時間還流させた。パラホルムアルデヒド（２１．７４ｇ、０．７２４モル）をさらに添加し、混合物をさらに２時間還流した。７５ｍＬのアセトンを加え、１時間０℃でかき混ぜ、生成した固体を濾過し、そしてアセトンで洗浄した。その固体（１８７．６ｇ、８４％）は、前もって精製することなしに以下の工程で用いられる程度に十分に純粋であった。
【００３２】
2004520333.tif 000017
【００３３】
例  ２：
１−（ｐ−フルオロフェニル）−３−メチルアミノ−プロパン−１−オン塩酸塩（ＶＩＩ）
ＭｅＯＨ−水（１：１）混合物の２２１ｍＬ中に溶解された化合物ＶＩの４２．１５ｇ（０．１３７モル）の溶液に、５％炭素上Ｐｄの９．６８ｇ（５６．５％の水）を加えた。１時間その混合物を大気圧下で水素添加した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて乾燥した。生成した固体をＡｃＣＮ及びアセトンから再結晶化して白色結晶固体として化合物ＶＩＩの２８．６ｇ（９６％）を得た。
【００３４】
2004520333.tif 000018
【００３５】
例  ３：
Ｎ−〔３−（ｐ−フルオロフェニル）−３−オキソ−プロピル〕−Ｎ−メチル−マロンアミド酸，メチルエステル（ＶＩＩＩ、Ｒ：ＣＨ3）
化合物ＶＩＩの４６．２５ｇ（０．２１２モル）を、ＣＨ2Ｃｌ2の３７０ｍＬに溶解し、そして窒素雰囲気下に、Ｅｔ3Ｎの６２．２ｍＬ（４５．１６ｇ、０．４４６モル）を加えた。その混合物を０℃にし、そして３−クロロ−３−オキソプロピオン酸メチルの２５．８５ｍＬ（３２．９ｇ、０．２４１モル）を、３０分間にわたって加えた。さらに３０分間０℃でかき混ぜた後に７０ｍＬの水を加えた。有機層を傾瀉した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水で洗浄し、そして溶媒を真空蒸発させて乾燥し、固体の６０．４ｇを生成し、これをＭｅＯＨから再結晶化して純粋な化合物ＶＩＩＩの５２．３ｇ（８８％）を得た。
【００３６】
2004520333.tif 000019
【００３７】
例  ４：
４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（ＩＸ、Ｒ：ＣＨ3）
ＭｅＯＨの９０ｍＬ中の化合物ＶＩＩＩの５０．０ｇ（０．１７８モル）の溶液に、室温で４５分間にわたって２１％ＭｅＯＮａの３７．４ｍＬ（０．１３３モル）を加えた。室温でさらに２時間かき混ぜた後に、その混合物を０℃にし、そして氷ＡｃＯＨの７．６ｍＬを加えた。生成した固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、前もって精製することなしに用いられる程度に十分な純粋な白色固体の、３８．７ｇ（８２％）を得た。
融点＝１４３〜１４５℃
【００３８】
2004520333.tif 000020
【００３９】
例  ５：
４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸，メチルエステル（ＩＸ、Ｒ：ＣＨ3）と４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸，メチルエステル（ＩＸ’、Ｒ：ＣＨ3）との混合物
ＭｅＯＨの１０ｍＬ中の化合物ＶＩＩＩの１０．３ｇ（０．０３７モル）の溶液に室温で１時間にわたって２１％ＭｅＯＮａの１０．４ｍＬ（０．０３７モル）を加えた。さらに１時間かき混ぜた後に氷ＡｃＯＨの２．３ｍＬを加えた。その混合物を室温で１．５時間かき混ぜ、溶媒を減圧下に除去した。ＣＨ2Ｃｌ2の２０ｍＬ及び水の２０ｍＬを加えた。混合物を傾瀉し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合併した有機層を水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下に除去して化合物ＩＸと化合物ＩＸ’との１：１の混合物からなる固体の８．７３ｇ（９０％）を得た。
【００４０】
例  ６：
（±）−トランス−４−ｐ−フルオロフェニル−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン（Ｉ）
窒素雰囲気下に無水ＴＨＦの３０ｍＬ中の水素化アルミニウムリチウムの２．１２ｇのかき混ぜ且つ冷却した（０℃）懸濁液に、無水ＴＨＦの１５ｍＬ中に溶解した化合物ＩＸの２．０４７ｇ（０．０７８モル）を加えた。その混合物を３．５時間、還流加熱し、次に０℃にした。連続して、水の２．１２ｍＬ、５ＮのＮａＯＨの２．１２ｍＬ及び水の６．３６ｍＬをゆっくり加えた。沈殿物を室温で１時間かき混ぜ、濾過し、そしてＴＨＦで洗浄した。濾過液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下に除去して油状物を生成し、ヘプタンを用いてこれを結晶化した。濾過しそしてヘプタンで洗浄した後に、生成した固体をヘプタンから再結晶化して、化合物Ｉの１．１３ｇ（６５％）を得た。
融点＝１２２〜１２４℃
【００４１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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