(57)【要約】【解決手段】化合物に関する記録及び該化合物の人間及び動物の生物学的システム上の作用に関する記録を含む第１データベースと、分子ターゲットに関する記録を含む第２データベースとからなるコンピュータシステム。該システムはさらに、第１データベースの化合物と第２データベースの分子ターゲットとの間の結合、反応性その他の相互作用テストに関する記録を含む第３データベースを含む。上記テストには、第２データベース中の特定分子ターゲット及びこれと相互作用することが知られた化合物間の相互作用において、前記化合物が有する作用効果に関する情報が含まれている。前記テストの閾値を設定する手段、及び前記相互作用テスト閾値を満たす化合物を選択する手段もまた、前記システムに含まれている。第１、第２及び第３データベースの情報を、ユーザが閲覧、操作又は分析することができるユーザインタフェースが設けられている。【選択図】図５
2004500614.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の化合物に関連する記録と、該化合物の生物学的システムに対する作用に関する生物学的情報に関連する記録とを含む第１のデータベースと、
複数の分子ターゲットに関連する記録を含む第２のデータベースと、
第１のデータベースの化合物と第２のデータベースの分子ターゲットとの間の相互作用のテストであって、前記複数の分子ターゲットと相互作用することが知られている化合物及び前記分子ターゲットの間の相互作用に対して、前記複数の化合物中の１化合物が有する作用の情報を含むテストに関連する記録を含む第３のデータベースと、
ユーザが、選択された化合物を閲覧し、第１のデータベースの化合物データの記録、又は第２のデータベースの分子ターゲットの記録との関連に応じて、第１のデータベース、第２のデータベース及び第３のデータベースから選択的に情報を閲覧することができるようになっているユーザインタフェースと、
からなるコンピュータシステム。
【請求項２】
前記相互作用には結合が含まれ、前記作用には阻害作用が含まれることを特徴とする請求項１に記載のコンピュータシステム。
【請求項３】
前記化合物には、知られた生物活性がない化合物、又は試験をパスしなかった化合物が含まれることを特徴とする請求項１に記載のコンピュータシステム。
【請求項４】
前記化合物には、動物でテストされた化合物が含まれることを特徴とする請求項１に記載のコンピュータシステム。
【請求項５】
前記化合物には、環境に作用することが知られている化合物が含まれることを特徴とする請求項１に記載のコンピュータシステム。
【請求項６】
前記化合物には、薬理学的参照剤が含まれることを特徴とする請求項１に記載のコンピュータシステム。
【請求項７】
前記化合物には、臨床用薬品マーケットで知られており、利用可能な生物学的情報が相当量存在する薬物が含まれることを特徴とする請求項１に記載のコンピュータシステム。
【請求項８】
前記化合物には、人間でのテストを認可された化合物が含まれることを特徴とする請求項１に記載のコンピュータシステム。
【請求項９】
前記化合物には、自然資源から得られる生物活性を示す化合物が含まれることを特徴とする請求項１に記載のコンピュータシステム。
【請求項１０】
前記分子ターゲットには、レセプタが含まれることを特徴とする請求項１に記載のコンピュータシステム。
【請求項１１】
前記分子ターゲットには、酵素が含まれることを特徴とする請求項１に記載のコンピュータシステム。
【請求項１２】
前記分子ターゲットには、核酸が含まれることを特徴とする請求項１に記載のコンピュータシステム。
【請求項１３】
前記分子ターゲットには、炭水化物が含まれることを特徴とする請求項１に記載のコンピュータシステム。
【請求項１４】
複数の化合物に関連する前記第１のデータベースの記録は、前記化合物の記述と特性に関するカテゴリーによって体系化されていることを特徴とする請求項１に記載のコンピュータシステム。
【請求項１５】
前記カテゴリーには、化合物名、化合物のタイプ、物理化学的特性、化学的空間配置又は化学的構造のデスクリプタ、及び可溶性が含まれることを特徴とする請求項１４に記載のコンピュータシステム。
【請求項１６】
前記第１のデータベースには、自然物質のデータベースが含まれることを特徴とする請求項１に記載のコンピュータシステム。
【請求項１７】
前記第１のデータベースには、テストをパスしなかった薬物のデータベースが含まれることを特徴とする請求項１に記載のコンピュータシステム。
【請求項１８】
前記第１のデータベースには、化学レジストリのデータベースが含まれることを特徴とする請求項１に記載のコンピュータシステム。
【請求項１９】
前記第２のデータベースには、３次元構造のデータベースが含まれることを特徴とする請求項１に記載のコンピュータシステム。
【請求項２０】
前記第２のデータベースには、シーケンス／突然変異のデータベースが含まれることを特徴とする請求項１に記載のコンピュータシステム。
【請求項２１】
前記第２のデータベースには、遺伝子データベースが含まれることを特徴とする請求項１に記載のコンピュータシステム。
【請求項２２】
前記化合物が前記生物学的ターゲットに対して有する作用に関する生物学的情報に関連する前記第３のデータベースの記録は、化合物名、ターゲット名、毒性、副作用、及び薬理作用のメカニズムを含むカテゴリーにより体系化されることを特徴とする請求項１に記載のコンピュータシステム。
【請求項２３】
前記作用に関連する相互作用テスト閾値を設定するための手段と、前記化合物を使用すると前記相互作用テスト閾値を満たす結果が得られる場合に、前記化合物を選択するための手段とをさらに含む請求項１に記載のコンピュータシステム。
【請求項２４】
複数の化合物に関連する記録を含む第１のデータベースから化合物を選択するステップと、
複数の分子ターゲットに関連する記録を含む第２のデータベースから分子ターゲットを選択するステップと、
前記選択された化合物のそれぞれと前記選択された分子ターゲットのそれぞれとの間の相互作用に関連する情報を生成するステップと、
化合物の生物学的ターゲットに対する作用に関する生物学的情報に関連する記録を含む第３のデータベースから生物活性を選択するステップと、
前記生成された情報を用いて、化合物及び分子ターゲット間の相互作用のパターンを、前記選択された生物活性と関連付けるステップとからなる新薬発見及び開発に関連するデータを分析するための方法。
【請求項２５】
前記情報を生成するステップは、
前記選択された化合物のそれぞれと前記選択された分子ターゲットのそれぞれとの間の結合性に関する結合データを、未知の化合物が該結合に対して有する阻害作用をモニタすることにより、生成するステップと、
前記阻害作用に関する結合テストの閾値を設定するステップと、
未知の化合物、分子ターゲット、及び前記結合テストの閾値を満たす又は満たさない化合物の組み合わせに関する情報を生成するステップとを含むことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記結合性データは、ポジティブ及びネガティブの結合性情報を含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般的に、化学インフォマティクス及びバイオインフォマティクスと、化学分子ターゲットの相互作用に関するデータとの組み合わせにより、多次元データベースを構築する技術に関する。特に、本発明は、化合物、分子ターゲット、及び生物学的又は臨床的情報を含むデータベースに関するものであり、該データベースにおいて、化合物及び分子ターゲット間の相互作用のパターン又は関係性が決定され、データベース内の他の情報と比較されることにより、薬物の発見及び開発、並びに関連領域において有用となる結論が得られるようになっている。
【０００２】
【従来の技術】
世界規模の製薬業界では、研究開発に年間３００億ドルが費やされており、このうちおよそ３分の１は、前臨床開発及び臨床開発のための薬物候補を選択するまでの期間である発見段階及び初期開発段階に費やされている。薬物発見に重要な臨床的ステップは、以下のステップからなる。（１） ヒトゲノムのセグメントを含むＤＮＡのシーケンス、（２） 特定の病気又は生物学的機能と関連するゲノムを有する遺伝子の同定、（３） 該機能的遺伝子に関連し、又は該機能的遺伝子によりエンコードされ、後に薬物発見のための生物学的ターゲット又は分子ターゲットとなるレセプタ又は酵素などのタンパク質の生成、（４） 分子ターゲットに対して活性を化合物ライブラリーからスクリーニング、（５） 他の生物学的ターゲットに対して最も活性の高い化合物をスクリーニングして、目的の生物学的／分子ターゲットに対する該化合物の選択性又は特異性について評価し、また他のターゲットに対する活性により望ましくない副作用が起こる可能性について評価、（６） 毒性、吸収性、分布、代謝、排出等の特性を検定するための一定範囲のアッセイにおいて、最も作用が強く選択性の高い化合物を評定、（７） 上記の情報を用いた経験的判断に基づいて最も有望な化合物を評定し、該情報を化学合成グループに送り初期活性化合物の類似体を生成、（８） 該化学的類似体をステップ（４）、（５）及び（６）において再テスト後、最適な誘導化合物又は化合物群が同定されるまでステップ（７）を繰り返す、（９） この最適な誘導化合物を更なる前臨床試験及び臨床試験に使用する。
【０００３】
この発見及び開発のプロセスにおいて、狭いフィルターを通過した化合物は、より高価な前臨床開発及び臨床開発ようとして選別される。残念ながら、この選別プロセスに続く前臨床開発及び臨床開発において、化合物がこれらの段階をクリアできず、商品化にまでたどり着かないことがしばしばある。これらの失敗のため、１つの新薬を開発し発売するための平均コストは３億ドルを超えると推定されている。しかしながら、もし、発見及び開発プロセスの初期段階で最適な薬物候補を正確に同定することができ、該薬物が前臨床試験及び臨床試験をクリアすることができれば、開発コストは７５％も低減することができる。明らかに、製薬の研究開発（Ｒ＆Ｄ）における主要目的は、上記のような薬物開発初期段階のテストの予測可能性を向上させることにある。
【０００４】
バイオテクノロジーにおける技術革新と、実験プロセスの多くを自動化できる器具の発達により、製薬Ｒ＆Ｄに重大な影響を与える２つの主要なトレンドが生まれている。第一に、ヒトゲノムのシーケンスにおける進歩により、新薬発見スクリーニングプログラムに使用できる（新規レセプタ及び酵素などの）分子ターゲットの数は、急激に増加し続けている。約４００個の分子ターゲットが新薬発見のために調査されており、ヒトゲノム計画により解明されるであろう潜在的分子ターゲットの数は数千から１万以上と推測されている。第二に、自動化及び組み合わせ化学（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）などの新技術により、新薬発見スクリーニングプログラムに用いることができる化合物ライブラリーのサイズは、およそ１０倍（多くの製薬企業が有する１００万種以上の化合物）に膨張している。これらの２つの要因は新薬発見に大きな見込みを与えるが、一方では、新薬開発のコスト面において望ましくない結果をもたらす重大な潜在的問題をも生み出している。さらに多くのターゲット及び化合物が更なる生物活性化合物の発見につながり、その結果、前臨床試験に進むための最適な薬物候補の選択において大きな困難が生まれ、また、より多くの化合物が前臨床試験及び臨床試験に進むことによりこれらの段階でより多くの失敗が生まれるため、開発コストは増大するであろう。
【０００５】
これらの要因により、誘導化合物の選別、最適化及び検認においては、迅速かつ低コストな（「試験管」又はマイクロプレートベースの）インビトロ・アッセイがますます必要となる。このような迅速なアッセイは、後の高価な新薬開発段階に移行する前に、これらの活性化合物のうち最も有望なものを同定するのに役立つであろう。これらの要因により、さらに、遺伝子及び遺伝子生成物（分子ターゲット）、化学的構造、及びスクリーニング結果に関する膨大なデータを管理し解釈するためのより効果的な方法が必要となる。
【０００６】
製薬Ｒ＆Ｄにおいて重要性が増しているインビトロ・アッセイの応用の一つは、「プロファイリング」である。この特許出願の権利者は、１９８０年代後半にプロファイリングの概念を開拓した。製薬企業は、新薬として開発される化合物の薬物学的活性及び潜在的副作用の特徴付けのためのインビトロ・アッセイの膨大なアレイを有している。現在、中枢神経系障害、免疫病、痛み及び炎症、感染病、癌、代謝又は成長因子、心臓血管機能、及び内分泌系に関わる病気を含む、広範囲の人間の病気において重要な役割を果たす分子ターゲット、必要なレセプタ及び酵素に基づいて、日常的に行われる２００以上の異なるアッセイが存在する。薬品は、細胞レセプタとの相互作用により、世界市場機能の半分以上をしめている。さらに、多くの薬品の副作用は、そのレセプタ及び酵素との相互作用により緩和されるようになっている。
【０００７】
プロファイリングにおいて、ある製薬企業の、一般的には前臨床開発段階に入っている誘導化合物は、レセプタ及び酵素アッセイ装置によりテストされる。プロファイリングプロセスで得られる、この企業の化合物と特定のレセプタとの相互作用に関する情報は、誘導化合物の最適化及び選別において重要であり、また化合物の副作用又は第２の効能の可能性についての示唆ともなる。この知識により、この製薬企業は、該化合物の前臨床及び／又は臨床開発にかかる時間と費用数百万ドル分を潜在的に節約することができる。
【０００８】
長年、プロファイリングサービスが行われてきたが、製薬企業は一般的に、これらのテストから得られるデータを経験則的に使用していた。多くの薬物は、選択性の高い薬物も含めて、数多くのレセプタ又は他の分子ターゲットと相互作用する。したがって、プロファイリングにより生成されるデータの解釈は、製薬企業の研究者が、経験及び知識に基づき、化合物の化学的構造及び化合物と特定のレセプタとの結合作用の両方のデータを参酌して行うものである。残念ながら、最も経験を積んだ薬理学者でさえ、様々な薬物と、新薬開発に関連した広範囲のレセプタとの相互作用についての知識は完全ではない。
【０００９】
遺伝子及び遺伝子生成物（分子ターゲット）、化学的構造、及びスクリーニング結果に関する膨大なデータを管理し、照合し、解釈し、及び活用するためのより効果的な方法の必要性から、バイオ情報学及び化学情報学、又は生物学的及び科学的データの管理における新たな機会が創造されている。新薬発見のための情報の膨大なプールを作り出す諸段階は、以下の各段階からなる。（１） ＤＮＡシーケンス（細胞が遺伝子生成物又はタンパク質を生成するための設計図となる遺伝的物質又は遺伝子のコーディング）、（２） 機能的ゲノミクス（特に薬物又は生物学的機能の変化に応じて、ｍＲＮＡ生成物を介して、ＤＮＡシーケンスを、関連する遺伝子生成物又はタンパク質に転換するプロセス）、（３） プロテオミクス（アミノ酸シーケンス、及び／又は、遺伝子にコーディングされているレセプタなどの遺伝子生成物又はタンパク質の３次元構造の同定）、（４） 微量分子の薬理学／毒物学（レセプタなどの遺伝子生成物と、薬物となり得る微小有機化合物との分子結合性又は相互作用）、（５） 化学的構造（微小分子、薬物類似化合物について）。
【００１０】
ＤＮＡシーケンスのためのデータベース（グループ１）は確立されており、Ｇｅｎｂａｎｋ、ゲノムセンターなどを含む。同様に、化学的構造のデータベース（グループ５）もまたよく知られており、ＭＤＬ（Ｉｓｉｓ）やＯｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒなどのベンダーにより提供されている。プロテオミクスのデータベース（グループ３）、例えばＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴ、ＰｒｏＬｉｎｋ及びＰＤＢなども、また、構築されている。これらのデータベースは、構造情報を含んでおり、その１次元において、あるいは構造情報又はシーケンス情報の１コンポーネントにおいてパターンを決定するのに用いることができるので、それぞれを１個のコンポーネントとして考えることができる。グループ２及び４のデータベースはまだよく構築されていないが、新薬発見及び開発のための情報プールの貴重な追加情報となるだろう。これら後者２つの形式のデータベースは、遺伝子対タンパク質（グループ２）及びタンパク質対化合物（グループ４）などのように、２つの構造間の相互作用に関するデータを含んでいるので、２個の構成部品からなり、２次元的である。このようなデータベースの関係性は、１構成部品からなるデータベースに比べて、複雑さのレベルが追加されたものである。
【００１１】
グループ４のタンパク質対化合物の関係性のための部分的データベース又は複数のデータベースが現在構築されている。例えば、本願権利者がクライアントに提供している、広範囲のレセプタターゲットに対する単一化合物の結合プロファイルは、グループ４タイプのデータベースの部分的データセットである。同様に、化学的構造データベース（グループ５）に含まれているような数千から数十万種の化合物を、特定のレセプタターゲット（グループ３内の単一点）に対する活性によりスクリーニングするような高度処理スクリーニングプロジェクトによって生成されたデータは、グループ４のデータベースの一部となるであろう。このような部分的グループ４データベースは新薬発見及び開発において役に立つであろうが、これらには２つの主要な欠点がある。第一に、これらは、単一化合物又は限られた化合物セットの、一定範囲のレセプタ（プロファイル）又は１個のレセプタターゲットにおける多数の化合物に対する結合選択性などのような、特定の２個コンポーネントの分析に関するものである（高度処理スクリーニングプロジェクト）。いずれのケースにおいても、複数のレセプタターゲットと複数の化学的構造との間の統計学的相関関係を扱えるほどデータセットの幅は十分に大きくはない。第二に、重要なことであるが、これらの部分的データセットは、構造的新規性、すなわち特に新薬としてのポテンシャルに基づいて選択された化合物に関して生成されるものである。これらは新規な化合物であるから、動物又は人間の体内における活性についての生物学的情報は全く存在しない。したがって、このようなアプローチは、上記のように、プロファイルのデータを経験的に解釈しようとする薬理学者と同じ限界に苦しめられることになる。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の目的は、新薬発見及び開発に関連したデータ分析のためのシステム及び方法を提供することにより、上記の必要を満たすことである。多数の化合物の多数の分子ターゲットに対するテスト結果から得られるポジティブデータ及びネガティブデータを含む、全分類スクリーニングデータベースが提供される。化合物及び分子ターゲットの組み合わせ数は、統計学的手法又は他のデータマイニング方法の分野において通常の知識を有する者が、このスクリーニングデータベースと、関連する化合物データベース及び分子ターゲットデータベースとを用いることにより、どの化合物が臨床試験に適しており、安全かつ効果的な薬物となる高い見込みがあるかについて、信頼性の高い予測をすることができる程度に大きくなくてはならない。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、特に、上記要求を満たすようなシステム及び方法をここに開示する。このシステムには、複数の化合物に関連する記録及び該複数の化合物の人間及び動物の生物学的システム上の作用に関連する記録を有する第１のデータベースと、複数の分子ターゲットに関連する記録を有する第２のデータベースとからなるコンピュータシステムが含まれる。このコンピュータシステムは、さらに、第１のデータベース中の化合物と第２のデータベース中の分子ターゲットとの間の結合性、反応性、その他の相互作用に関するテストに関連する記録を有する第３のデータベースを含む。上記テストには、第２のデータベース中の複数の分子ターゲットから選択された、特定の分子ターゲットと相互作用することが知られている化合物（例えば、対照剤又は対照基準）との相互作用において、第１のデータベース中の複数の化合物から選択された化合物が有する作用効果についての情報が含まれており、また上記テストは、第２のデータベース中の複数の分子ターゲットに対して行われるようになっている。前記副作用に関連する相互作用テストの閾値を設定するための手段、及び化合物、化合物セット、及び／又は作用効果テストの結果が前記相互作用テスト閾値に合致するときのこれら化合物に関する情報を選択するための手段もまた、前記コンピュータシステムに含まれている。第１のデータベース及び第２のデータベース中の情報、並びに、第１のデータベース中の１以上の化合物の記録と、及び／又は第２のデータベース中の１以上の分子ターゲットの記録とに関連する第３のデータベース中の情報を、特に前記相互作用テスト閾値に合致する結果に関連した化合物、分子ターゲット、その他のデータベース記録に関して、ユーザが閲覧し及び操作し、又は分析することができるよう、ユーザインタフェースが設けられている。
【００１４】
さらに、本発明は、統計学的手法及びその他のデータマイニング手法をこれらの多次元データベースに応用して、新薬発見及び開発に関連する相関関係又はパターンを決定することにも関連している。
【００１５】
上記の一般的記述及び以下の詳細な記述は、ともに、実施例と説明を提供するだけであり、これらの記述により本発明の特許請求の範囲が制限されるべきものではない。
【００１６】
本明細書の一部として含まれる添付図面は、本発明の実施形態を示すものであり、また、本明細書の記述と合わせて、本発明の利点と原理を説明するためのものである。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明の好ましい実施形態を説明するが、その実施例は添付図面に示されており、また本発明の詳細な説明からも明らかとなるであろう。異なる図面における同一の参照番号は、可能な限り、同一又は同類の要素を示すものとする。
【００１８】
本発明に一貫するシステム及び方法により、新薬発見及び開発に関連したデータを分析して、例えば、新規化合物が安全又は効果的な新薬となる可能性が高く、全臨床試験及び臨床試験の段階に進むべきかどうかを予測することが可能となる。以下の記載では、本発明のシステム及び方法を、複数のメインテーブルを含むリレーショナルデータベースに関連して、また、化合物及び分子ターゲット間の結合性をこれら２者間の相互作用の測定基準として使用する用法に関連して説明する。この説明はまた、一般的に、複数のメインコンポーネントを有する他のデータベース構造や、化合物及び分子ターゲット間の他の相互作用の測定にも適用され得るものである。
【００１９】
本発明は、化合物、分子ターゲット、特にタンパク質、その他の高分子、及びこれら化合物の生物活性に関する情報豊富なデータベースの新規な設計、構造、及び応用に関するものである。本発明はさらに、全臨床試験又は臨床試験を通過しなかった既知の薬物及び薬物候補を、これらの化合物の副作用、反応機構その他の医学的データを含む前臨床データ及び臨床データとともに、データベースの化合物ライブラリーの情報源として使用する方法にも関する。本発明はまた、データベース中の化合物と分子ターゲットとの結合その他の相互作用を決定し、また、関係性分析法及びデータマイニング手法を用いて、これらの相互作用パターンと、新薬発見及び開発に関連した特定の生物反応との、又はこのような相互作用をする化合物の特定の化学的構造、下部構造、その他の特徴との、又はこのような相互作用をする分子ターゲットの生化学的特徴、構造、その他の特徴との相関関係を決定する。このようなデータマイニング技術の例として、以下を参照することができる。これらの参照資料は全て本発明に含まれるものとする。
ａ） Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．、３次元デスクリプタを用いた大規模構造−活性データセットの再帰的分割分析（Ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ Ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａ Ｌａｒｇｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｄａｔａ Ｓｅｔ Ｕｓｉｎｇ Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９８年１０月；
ｂ） Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ． 、再帰的分割を用いた大規模構造−活性データセットの分析 （Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａ Ｌａｒｇｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｄａｔａ Ｓｅｔ Ｕｓｉｎｇ Ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ Ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ）、Ｑｕａｎｔ． Ｓｔｒｕｃｔ．−Ａｃｔ． Ｒｅｌａｔ．、１６：２９６−３０２（１９９７年）；
ｃ） ＤｅＰｒｉｅｓｔ ｅｔ ａｌ．、アンギオテンシン転換酵素及びサーモリシン阻害剤の３Ｄ−ＱＳＡＲ；演繹的、経験的に決定される活性部位ジオメトリックスに基づくＣｏＭＦＡモデルの比較 （３Ｄ−ＱＳＡＲ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｏｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ａｎｄ ｔｈｅｒｍｏｌｙｓｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ； ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ＣｏＭＦＡ ｍｏｄｅｌｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｄｅｄｕｃｅｄ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ａｃｔｉｖｅ ｓｉｔｅ ｇｅｏｍｅｔｒｉｃｓ）、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１５：５３７２−８４（１９９３年）；
ｄ） Ｇｏｏｄ ｅｔ ａｌ． 、コンピュータ化学におけるレビュー （ｉｎ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）； Ｌｉｐｋｏｗｉｔｚ， Ｋ． Ｂ．、Ｂｏｙｄ， Ｄ． Ｂ． （ｄｅｓ．）、ＶＣＨ， Ｎｅｗｙｏｒｋ， Ｖｏｌ． ７． ｐｐ ６７−１１７（１９９６年）；
ｅ） Ｍａｒｓｈａｌ ｅｔ ａｌ． コンピュータ利用製薬設計（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ） ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｃｒｉｃａ １１２； Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ： Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ， １９７９年； ｐｐ ２０５−２２６；
ｆ） Ｍｏｌｅｃ ｅｔ ａｌ．、３次元構造活性の関係性及び生物学的レセプタのマッピング （Ａ ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍａｐｐｉｎｇ）、Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ； Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ， １９８５年； ｐｐ ２２５−２５１；
ｇ） Ｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．、構造活性研究に一致するアンギテオシン転換酵素の活性部位の特異的ジオメトリ （Ａ ｕｎｉｑｕｅ ｇｅｏｍｅｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ｓｉｔｅ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｅｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ ｗｉｔｈ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｔｕｄｉｅｓ） Ｊ． Ｃｏｍｐｕｔ． Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌ． Ｄｅｓ．， １：３−１６．（１９８７年）；
ｈ） Ｓｈｅｒｉｄａｎ ｅｔ ａｌ．、ディスタンスジオメトリ法に対するアンサンブルアプローチ （Ｔｈｅ ｅｎｓｅｍｂｌｅ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｄｉｓｔａｎｃｅ ｇｅｏｍｅｔｒｙ）：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｎｅ， ｊ． ｍｅｄ ｃｈｅｍ．． ２９： ８９９−９０６ （１９８６年）；
ｉ） Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｎｅマッピングに対する高速で新しいアプローチ及びそのドーパミン及びベンゾジアゼピン拮抗薬への応用 （Ａ ｆａｓｔ ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｎｅ ｍａｐｐｉｎｇ ａｎｄ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ａｎｄ ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ） Ｊ． Ｃｏｍｐｕｔ． Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌ． Ｄｅｓ．， ７；８３−１０２（１９９３年）；
ｊ） Ｃａｔａｌｙｓｔ／Ｈｙｐｏ Ｔｕｔｏｒｉａｌ， ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０， ＢｉｏＣＡＤ Ｃｏｒｐ． Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ， ＣＡ， １９９３年；
ｋ） Ｓｐｒａｇｕｅ， Ｐ． Ｗ．， 化学的仮説の自動的生成及び触媒によるデータベース検索（Ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄａｔａｂａｓｅ ｓｅａｒｃｈｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｃａｔａｌｙｓｔ）， Ｐｅｒｓｐｅｃｔ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． Ｄｅｓ．， ３：１−２０（１９９５年）；
ｌ） Ｂａｒｎｕｍ ｅｔ ａｌ． （Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｍｏｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ａｍｏｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｆ． Ｃｏｍｐｕｔ． Ｓｃｉ．， １９９６， ３６：５６３−７１（１９９６年）；
ｍ） ＨｉｐＨｏｐ Ｔｕｔｏｒｉａｌ， ｖｅｒｓｉｏｎ ２．３； Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｉｎｃ．； Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， ＣＡ， １９９５年；
ｎ） Ｄａｖｉｅｓ， Ｋ． 及び Ｕｐｉｎｎ， Ｒ．， ３Ｄ ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ ｓｅａｒｃｈｉｎｇ， ｎｅｔ． Ｓｃｉ．， （ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｒｇ／Ｓｃｉｅｎｃｅ／Ｃｈｅｍｉｎｆｏｒｍ／ｆｅａｔｕｒｅ０２．ｈｔｍｌ）；
ｏ） Ｇｏｌｅｎｄｅｒ， Ｖ． 及び Ｖｅｓｔｅｒｍａｎ， Ｂ．、薬物設計のためのＡＰＥＸ ３Ｄエキスパートシステム （ＡＰＥＸ ３Ｄ ｅｘｐｅｒｔ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ）、Ｎｅｔ． Ｓｃｉ． （ｈｔｔｐ：／／ａｗｏｄ．ｃｏｍ／ｎｅｔｓｃｉ／ｓｃｉｅｎｃｅ／ｃｏｍｐｃｈｅｍ／ｆｅａｔｕｒｅ０９．ｈｔｍｌ）；
ｐ） Ｖａｎ Ｄｒｉｅ， Ｊ．、ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅの３Ｄデータベースクエリー決定のための戦略 （Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｉｃ ３Ｄ ｄａｔａｂａｓｅ ｑｕｅｒｉｅｓ）、Ｊ． Ｃｏｍｐｕｔ． Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌ． Ｄｅｓ．， １１：３９−５２ （１９９７年）
ｑ） Ｖａｎ Ｄｉｒｅ， Ｊ． 及び Ｎｕｇｅｎｔ， Ｒ．、組み合わせ化学が提起する問題への取り組み （Ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｐｏｓｅｄ ｂｙ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）：３Ｄ ｄａｔａｂａｓｅｓ， ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｎ； ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ， ＳＡＲ ＱＳＡＲ Ｅｎｖｉｒｏｎ． Ｒｅｓ．， ９：１−２１（１９９８年）；
ｒ） Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ．、帰納論理学プログラミングｐｒｏｇｏｌを用いたＰｈａｒｍａｃｏｐｈｏｎｒｅの発見 （Ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｎｒｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｔｉｖｅ ｌｏｇｉｃ ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｐｒｏｇｏｌ） Ｍａｃｈｉｎｅ Ｌｅａｒｎｉｎｇ， Ｓｐｅｃｉａｌ Ｉｓｓｕｅ ｏｎ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ： Ｂｏｓｔｏｎ， １９９８， ｐｐ １−３３；
ｓ） Ｊａｉｎ ｅｔ ａｌ．、製薬設計のための形状に基づく機械学習ツール （Ｃｏｍｐａｓｓ： ａ ｓｈａｐｅ−ｂａｓｅｄ ｍａｃｈｉｎｅ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ）、Ｊ． Ｃｏｍｐｕｔ． Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌ． Ｄｅｓ．， ８：６３５−５２（１９９４年）。
【００２０】
製薬業界における標準的操作手順とは違って、グループ４データベースは２個より多いコンポーネントからなるデータベースとして構築されなければならず、また、レセプタ又は酵素ターゲットと化合物との両方において相当な範囲をカバーするものでなければならないと、バックグラウンドセクションは示唆している。例として、３コンポーネントからなるデータベースを構築するには、まず、新薬発見及び開発に直接関連する情報を豊富に含んだ広範囲の化合物セットを選択する。最も関連性の高い情報は、人体については臨床試験及び／又は市販後調査において、動物については前臨床試験において、このような化合物をテストした実際の経験から得られることが多い。他の関連する生物学的情報は、１以上の生物活性を示す自然物質や、レセプタの生物学的特徴を研究する当業界で使用されている化学的参照基準から得ることができる。したがって、このようなグループ４のデータベースのために選択される情報豊富な化合物の一実施形態には、市販の薬品、臨床試験又は前臨床試験をクリアしなかった薬物、生物活性な自然物質又は自然抽出物、及びレセプタ結合アッセイに用いられる対照剤などが含まれる。
【００２１】
このようなデータベースは、科学文献から得られるスクリーニングデータを用いて構築することができる。このアプローチでは部分的データセットを生成することができるであろうが、限界がある。第一に、文献参照によって得られるのは、一的に、ポジティブな情報（例えば、特定の化合物と特定のレセプタとの結合の阻害についてのレポート）だけである。有用な情報の比較を行うためには、ネガティブデータもポジティブデータと同様に重要である。さらに、ポジティブ及びネガティブの両データが揃っていないデータセットには、ある種の統計学的分析は適用できないだろう。第二に、それぞれ個別の、１の化合物の１のレセプタに対する結合性データに関する記事の定量的レポートと、他の化合物の同レセプタに対する結合性データに関する別のレポートとでは、アッセイの行われる方法が異なるため、比較することができない。したがって、グループ４の３コンポーネントデータベースを生成するための一実施形態は、広範囲のレセプタ又は酵素ターゲットについて、広範囲の化合物アレイをスクリーニングすることにより、一貫性のある比較結果を得て、ポジティブ及びネガティブの両データを確保するものとなるであろう。
【００２２】
化合物コンポーネント：化合物ライブラリーの選択及び化合物データの包括
本発明は、薬学研究開発に関連した生物活性が知られている化合物を１個のコンポーネントとして含むデータベースに関する。生物活性に関する情報は、化合物のデータベース又はテーブルに含むことができる。
【００２３】
例えば、これらの情報豊富な化合物には以下のものが含まれる。
（ａ） 未知の化合物と、レセプタ又は酵素など特定の分子ターゲットとの間の相互作用又は分子結合を測定するための薬理学的対照剤又は対照基準である化合物。このような対照剤化合物の例には、試験化合物とレセプタ又は酵素を含む分子ターゲットとの間の結合作用を特徴付けるために用いる化合物が含まれる。他の対照剤には、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．の１団体であるＲｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． （ＲＢＩ）のカタログや、その他の当業界に知られた情報源から選択された化合物が含まれ得る。これらの薬理学対照剤化合物は、事前にテストされるか、及び／又は薬品として市販されているか、あるいは生物活性の高い自然物質であるため、以下の３カテゴリーと重複する可能性がある。
（ｂ） 現在又は過去に医療用として市販され、また相当量の生物学的情報が利用可能な既知の薬物である化合物。これらの化合物はよく知られており、連邦食品医薬品局（ＦＤＡ）などの米国政府官庁より入手可能な刊行物や、また民間企業又は非営利団体が発行する刊行物に掲載されている。非営利団体から発行されているこのような刊行物の一つは、米国薬局方会議（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ Ｉｎｃ．）によるＵＳＰ ＤＩ Ｓｅｒｉｅｓであり、この中の、第Ｉ章．医療業者のための薬物情報 （Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ． Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ）は、ＵＳＰ ＤＩ Ｕｐｄａｔｅにより毎月更新されている。販売許可された新薬は、このカテゴリーに属することとなる。市販の薬品、又はＦＤＡ又はこれと同等の外国の規制団体に認可された薬物は、公開された記録となるので、通常の知識を有する当業者はこのカテゴリーに属するような化合物を容易に同定することができるだろう。
（ｃ） 新薬となる見込みがあるとしてＩＮＤ（治験薬：Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ）ステータスを与えられたが、ＦＤＡからの認可を得るための臨床試験において十分な効能又は安全性を達成できなかった化合物、あるいは市販薬品としてのステータスを得るには至らなかった化合物などの、人体でのテストを許可された化合物。このカテゴリーの化合物には、ＦＤＡに販売認可されたが、後に市場から撤退したような化合物も含まれ得る。これらの化合物もまた、相当量の有用な生物学的情報を含んでおり、特に本発明の目的のために有用となるであろう。失敗した薬物の識別情報は、製薬企業又はバイオテクノロジー企業からの公式発表、“Ｐｉｎｋ Ｓｈｅｅｔｓ”などの刊行物、及びＦＤＡが保有しているリストなど、多くの情報源から得ることができる。
（ｄ） 植物、微生物、動物等の自然資源から得られる生物活性を示す化合物。これらの自然物質には、新薬発見及び開発に関連する情報を与える、毒物、抗菌剤、行動調整剤（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、防衛剤、その他のカテゴリーの化合物が含まれるであろう。自然物質の識別情報は、ＲＢＩやＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈの化合物カタログなどの多くの刊行物から得ることができるが、これらに限られるわけではない。
【００２４】
このデータベースに含まれる化合物のそれぞれについて、化学的構造、化学式、物理化学的特性、化学的空間配置、その他の空間化学情報（例えば、Ｓｍｉｌｅｓ ｃｏｄｅｓ）、可溶性、その他の関連データが、利用可能な範囲で、データベースのフィールドに収録されている。通常の知識を有する者は、その他の収録可能なパラメータを認識することができるだろう。データベース中の化学構造の関係性から、又は他の関係性から、化合物を構築することができる。
【００２５】
図１Ａは、リレーショナルデータベースの化合物テーブル３００を示す。テーブル３００には複数の化合物がリストされており、複数の化合物Ｎの記録（行１￣Ｎ）を含んでいる。各化合物について、該化合物に関する情報を含む列３０１￣３０７がある。例えば、図１Ａにおいて、列３０１は化合物名を、列３０２は化合物の種類（例えば、人体での試験を許可された化合物など）を、列３０３は化学的構造に関する情報、例えば、構造図を含むスクリーンを呼び出すためのハイパーリンク（図１Ｂのスナップショット３１０を参照）を、列３０４は化合物の化学式を、列３０５は化合物の物理化学的特性に関する情報を、列３０６は化合物の空間配置を、列３０７は化合物の可溶性に関する情報を含んでいる。
【００２６】
テーブル３００にリストされた各化合物３０１に関するその他の関連データを含めることができるように、さらに列を追加してもよい。これらの追加された列に化合物の生物活性を含めることにより、化合物データベースを２コンポーネントのデータベースにすることもできる（データベース５００を参照）。
【００２７】
図１Ｂは、テーブル３００中の記録に関連する情報を含むスナップショット３１０を示す。例えば、化合物の化学式３０４を、化合物の構造３０３とともに、スナップショットに含めることができる。
【００２８】
分子ターゲットコンポーネント：レセプタ、酵素、その他の分子ターゲットの選択及び分子ターゲットデータの包括
本発明のデータベースの第２のコンポーネントには、分子ターゲットとして、新薬発見及び開発に関連するレセプタ、酵素、その他のタンパク質、核酸、炭水化物、その他の高分子化合物などが含まれる。本発明の１実施形態では、レセプタ及び酵素が主要な分子ターゲットである。レセプタは、体内の細胞及び器官における分子レベルのコミュニケーションの大部分を緩和する。酵素は、例えば、２次的メッセンジャシステム及び細胞シグナル経路によって、このようなコミュニケーションを増大させることが多い。
【００２９】
レセプタには、ドーパミンレセプタ、セロトニンレセプタ、アヘン剤レセプタ、ムスカリン性レセプタ、アドレナリン作用性レセプタ、アデノシンレセプタ等の典型的なレセプタ群が含まれる。これらのレセプタ群には、レセプタタイプのサブタイプ（ドーパミン−１、ドーパミン−２、ドーパミン−３、ドーパミン−４及びドーパミン−５レセプタなど）が含まれる。あるサブタイプは、さらなるバリエーション（ドーパミン４．２、ドーパミン４．４及びドーパミン４．７など）を有し、又は異なる形状（ドーパミン２ ｓｈｏｒｔ及びドーパミン２ ｌｏｎｇなど）を持つものもある。特定のレセプタをエンコーディングする遺伝子の変異が起こることにより、薬物その他の化合物に対する結合性が通常のレセプタとはわずかに異なるレセプタ群のサブセットが誘導される可能性があり、レセプタのスプライス変形が出現する可能性もある。レセプタは、ファミリ、スーパーファミリ、又はサブファミリにより分類することができる。Ｇ−タンパク質結合レセプタ、膜貫通型レセプタ、核レセプタ等の分類法がある。関連遺伝子のＤＮＡシーケンスの類似性の程度によって、レセプタを分類することができる。また、アミノ酸シーケンス及びこれに関連する３次元配位によっても、レセプタを分類することができる。組織内のレセプタ出現位置によって、又は異なる細胞種にわたって、レセプタを分類することができる。
【００３０】
酵素には、プロテアーゼ、カルボヒドラーゼ、キナーゼ、ホスホターゼ、ＤＮＡ修飾酵素、トランスフェラーゼ、Ｐ４５０、その他の当業者に知られた酵素が含まれる。
【００３１】
本出願人は、他のレセプタ、レセプタ供給源、及びこれに関するアッセイを常時開発して、データベースコンテンツに追加している。追加されるレセプタ及びレセプタアッセイは、当業者によく知られたものである。新薬発見及び開発に関連するレセプタについてのリスト及び記述は、当業者に知られている多くの刊行物から得ることができる。これらの刊行物には、ＲＢＩレセプタ分類ハンドブック（ＲＢＩ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）及びＩＵＰＨＡＲレセプタ分類書（ＩＵＰＨＡＲ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｂｏｏｋ）が含まれる。さらに、新規のレセプタ及びレセプタサブタイプが発見されると、これらもデータベースコンテンツに追加される。
【００３２】
酵素及び酵素アッセイは当業者によく知られている。新薬発見及び開発に関連するレセプタについてのリスト及び記述は、当業者に知られている多くの刊行物から得ることができる。
【００３３】
図２は、分子ターゲット情報にアクセスするために使用できるリレーショナルデータベースシステムの部分を構成するテーブル４００、４１０及び４２０を示す。テーブル４００にはターゲットがリストされており、複数のターゲットＭの記録（行１〜Ｍ）を含んでいる。列４０１にはターゲット名がリストされており、列４０２には各ターゲット名についてターゲットのタイプが特定されている。
【００３４】
テーブル構造は、列４０２に特定されるターゲットのタイプにより変化させてもよい。テーブル４１０には、レセプタとして分類されテーブル４００にリストされたターゲットに関する情報が含まれている。特定のレセプタ名についてデータベースをクエリーすることにより、テーブル４１０の記録にアクセスすることができる。テーブル４１０のレセプタ名は、列４０２の“レセプタ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）”と示されているターゲット名についてテーブル４００をクエリーすることにより、アクセスが可能である。
【００３５】
テーブル４１０の列４１１にはレセプタ名が含まれているが、このレセプタ名はテーブル４００の列４０１のターゲット名にもなっている。列４１２はレセプタのファミリ情報を含み、列４１３はレセプタのスーパーファミリ情報を含み、列４１４はレセプタのサブファミリ情報を含み、列４１５は関連遺伝子のＤＮＡシーケンスの類似性の程度に関する情報を含み、列４１６はアミノ酸シーケンスに関する情報を含んでいる。アミノ酸シーケンスは、データベースに含まれている多数の分子デスクリプタの１つである。他の分子デスクリプタ４１７には、例えば、アミノ酸シーケンスに関連した水治療法プロットが含まれていてもよい。テーブル４００、４１０及び４２０に示す分子ターゲットデータベースにはターゲット情報が含まれており、ターゲットに関連する生物学的情報もまたデータベースに含まれているため（テーブル６００）、このデータベースは２コンポーネントからなると考えられる。ここに示した列は、データベースに含まれ得る情報のタイプを示すものであり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【００３６】
テーブル４２０には、テーブル４００に酵素として分類されているターゲットの情報が含まれている。特定の酵素名についてデータベースをクエリーすることにより、テーブル４２０の記録にアクセスすることができる。テーブル４２０の酵素名は、列４０２に“酵素（Ｅｎｚｙｍｅ）”と示されているターゲット名についてテーブル４００をクエリーすることによりアクセスできる。
【００３７】
テーブル４２０の列４２１には酵素名が含まれているが、この酵素名はテーブル４００の列４０１のターゲット名にも含まれている。列４２２は酵素のタイプに関する情報を含んでいる。列４２３は“その他の関連情報”とされており、ユーザがアミノ酸シーケンス及び分子デスクリプタを含む他の酵素情報にアクセスしたい場合などに応じて、さらなる列がテーブル４２０に追加される可能性があることを示している。
【００３８】
ターゲットのタイプによる分子ターゲット情報へのアクセスを説明するために、テーブル４１０及び４２０のみを示したが、このリレーショナルデータベースシステムには、データベースに使用可能な分子ターゲットターゲットのタイプの数に応じて、さらなるテーブルを追加することができる。
【００３９】
生物学的情報コンポーネント：生物学的／化学的情報のパラメータ
データベースの一部を構成する生物学的情報には、例えば、副作用、薬理作用のメカニズム、薬物による代謝、毒性、吸収性、分布及び排出などに関する事項が含まれている。これらの情報は、市販薬のＦＤＡ認可ラベルから、又は臨床試験をクリアしなかった薬物に関する文献及び刊行物から得ることができる。パラメータの具体例として、毒性、ＬＤ５０、ＬＤ５０／ＥＤ５０、催奇性、毒性メカニズム、毒性のターゲットとなる器官、インビトロ毒性バッテリー、アポトーシス誘発性、生物学的利用性（バイオアベイラビリティ）、吸収性、血液脳関門、経口吸収性、粘膜吸収性、吸収率％、分布、限界血液タンパク質、半減期、作用の発現、作用の持続性、血液内濃度のピーク、代謝、主要経路、非主要経路、活性代謝物質、排出、第１排出様式、第２排出様式、インビトロ効用、治療法の指示、動物行動での作用、副作用、既知の主要なターゲット、その他のターゲット器官／システム、及び既知のレセプタ相互作用があげられる。
【００４０】
図３は、上記のうちいくつかの生物学的情報パラメータを含むテーブル５００を示す。テーブル５００は、第１のデータベース内に存在し得る全ての化合物に関連するＮ個の行（１〜Ｎ）からなる。列５０１には化合物名が含まれ、列５０２には（市販薬又は試験をクリアしなかった薬物についての）治療法の指示が含まれ、列５０３には毒性に関する情報が含まれ、列５０４には副作用に関する情報が含まれ、列５０５には薬物の作用メカニズムに関する情報が含まれている。例えば、テーブル５００をテーブル３００と関連付けることにより、化合物及び生物活性の２コンポーネントテーブルを構成することができる。
【００４１】
図３はまた、データベース内の分子ターゲットに関連した生物学的情報パラメータを含むテーブル６００を示す。第２のデータベース内に存在し得る全てのターゲットに関連するテーブル６００は、Ｐ個の行（１〜Ｐ）からなる。列６０１にはターゲット名が含まれ、列６０２には（市販薬又は試験をクリアしなかった薬物についての）治療法の指示が含まれ、列６０３には毒性に関する情報が含まれ、列６０４には副作用に関する情報が含まれている。上記同様に、例えば、テーブル６００をテーブル４００と関連付けることにより、分子ターゲット及び生物活性の２コンポーネントテーブルを構成することができる。テーブル５００及び６００はともに、分子ターゲット情報、化合物情報、及び各分子ターゲット及び各化合物に関連した生物活性情報を含む全分類データベース（例えば、リレーショナルデータベースシステム内に存在し得る化合物及び分子ターゲットの全組み合わせを含むもの）とすることができ、また、多次元データベースとみなすことができる。本発明の範囲を逸脱することなく、テーブル５００及び６００に追加の列を加えることができる。
【００４２】
結合性情報の決定
本発明の主要な特徴は、化合物、分子ターゲット及び生物学的情報からなる複数の情報コンポーネントの構成と、化合物及び分子ターゲット間の結合性、反応性、その他の相互作用についての評価である。この結合性又は反応性に関する情報を再度既知の生物学的情報に関連付けることにより、新薬発見及び開発に使用できるパターン又は関係性を選別することができる。本発明の重要な側面は、化合物及び分子ターゲット間の広範囲かつ一貫した結合性又は反応性データを生成することにより、必要なパターン又は関係性を特定するための可能な限り完全なデータセットを提供し、また、ポジティブ及びネガティブ両方の結合性又は反応性情報を提供することである。本発明の１実施例では、例えば、特定の分子ターゲット又は分子ターゲットセットに対して閾値セットを満たすか満たさないかを示す数値デスクリプタとして、結合性データを構成する。この数値デスクリプタは、生物学的システム又は生物学的情報セットに適する閾値にほぼ近い濃度において評価された、各化合物及び各レセプタ、その他の分子ターゲットに対する反応性の有無に関連付けることもできる。例えば、ある化合物について、レセプタ及びこれに対応する特異化合物間の結合阻害を、濃度１０−５Ｍ（１０マイクロモル）、閾値３０％でテストすることができる。この他に、初期濃度又は阻害率閾値を設定することができる。また、本発明の１実施形態においては、この最初のイエス／ノーテストにおいて閾値を超える結合阻害を起こす化合物について、結合阻害能をさらにテストする。これらの活性化合物について、例えば、１０−５〜１０−９Ｍの範囲内の７〜１４の異なる濃度を含む一連の濃度条件でテストを行い、特定のレセプタにおける活性化合物のＩＣ５０及び／又はＫｉの値を決定する。この決定をするための濃度条件の数はこれよりも多くとも少なくともよく、また、１０−５〜１０−９Ｍより高い又は低い濃度範囲を使用することが必要となることもあるだろう。これらのデータから、各分子ターゲットに対する各活性化合物の相対的活性度又は相対的効能のマトリクスが得られる。
【００４３】
これらのスクリーニングデータを生成するために、まず、化合物を適当な溶媒系において可溶化する。溶媒系は、例えば４％ＤＭＳＯなどを用いることができるが、その他の濃度のＤＭＳＯ又は他の溶媒を用いることもできる。次に、これらの化合物のストック溶液を適当な濃度に希釈して、貯蔵溶液（ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ）として利用できるようにする。化合物及び分子ターゲット間の相互作用を測定するための各アッセイごとに、用いる試薬及び手順は異なったものとなる。このような各アッセイを特徴づけ、ルーチン化して一貫性のあるものにする必要がある。アッセイを行うごとに、適当な対照試験を行う必要がある。所望のタイプ及び正確さを持つ情報を生成することができるあらゆるアッセイフォーマットを使用することができる。放射性標識、蛍光分析、蛍光偏光分析、時間分解蛍光分析、蛍光相関性分光分析、化学ルミネセンス、ＵＶ吸光、比色分析など、数多くのアッセイ検出システムを使用することができる。
【００４４】
本発明の１実施例では、レセプタ結合アッセイ又は酵素活性アッセイを用いて分子相互作用に関するデータを生成する。例えば、レセプタ結合アッセイでは、貯蔵溶液の化合物を、レセプタと該レセプタ用に選択された参照剤との間の結合相互作用の阻害能についてテストする。レセプタは、動物又は人間の組織などから得ることができ、あるいは、レセプタ用の遺伝子を含むようトランスフェクションされた細胞株からも得ることができる。アッセイのレセプタ源を、例えば、レセプタを含む細胞フラクションとして用意することができる。レセプタは、また、部分的に精製されていてもよい。参照用の化合物又はリガンドは、特定のレセプタに対する潜在的な及び／又は特定の結合に基づいて選択されるのが好ましく、また、ヨウ素１２５、トリチウム、炭素１４、その他の放射性トレーサを含むことにより、結合したリガンドと結合していないリガンドとを識別可能にすることができる。データベースに含まれるべき化合物の結合性データの試験と並行して、ポジティブ及びネガティブの対照試験を行い、参照（放射性）リガンドの様々な濃度での参照曲線により、行われたアッセイの質を保証する。
【００４５】
多数の方法及びシステムにより、ターゲット及び化合物間の相互作用を測定することができることを、当業者は理解できるだろう。結合反応を平衡状態に到達させるために、放射性リガンド、レセプタ調製溶液、及び試験化合物を、適当な時間、適当な緩衝溶液中、適当な温度下で培養する。結合放射性リガンドの非結合放射性リガンドに対する量は、ろ過や、ＳＰＡ（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ａｓｓａｙ）などの方法を用いた分離ステップにより決定され、液体シンチレーション又はガンマ計数により測定される。次に、試験化合物のアッセイ結果とポジティブ及びネガティブ対照試験とを比較することにより、試験化合物の特定の結合数を決定する。これらのデータから試験化合物の阻害パーセントが計算される。
【００４６】
図４には、スクリーニング結果及びアッセイデータベースを表すテーブル２００が示されており、データベース３００（１〜Ｎの化合物からなる）に含まれる化合物は、データベース４００に含まれる分子ターゲットに対する作用についてテストされるようになっている。テーブル２００は数多くの形式を取ることができる。例えば、テーブル２１０においては、複数の分子ターゲットの各々に対してテストされた複数の化合物の各々のスクリーニング結果が、各測定セットについて選択されたテスト結果閾値を超えるか下回るかに基づいて、スクリーニング結果を“イエス”又は“ノー”のエントリーとして入力することができる。
【００４７】
他の例では、スクリーニング結果は、複数の分子ターゲットの各々に対してテストされた複数の化合物の各々について、結合その他の作用の効能又は程度（例えば、化合物−レセプタ相互作用のＫｉ）を特定する数値デスクリプタとして、テーブル２２０に入力される。好ましい実施形態では、テーブル２１０及び２２０において、このような“化合物”×“ターゲット”の全てのマトリクスポイントが決定され、全種類データベースが生成される。また、スクリーニング結果及びアッセイデータベース２００は、他の化合物−ターゲット相互作用の測定結果を含んでいてもよく、この測定結果には、スクリーニング結果の生データ及びこの生データから得られる測定結果、アッセイの手順及び特徴、その他の関連情報が含まれる。
【００４８】
図５Ａ及び５Ｂは、ここではレセプタ選択性でとして例示してある、データベース１００をスクリーニングプロセスの一部として使用することにより、更なる開発の対象となるべき新薬候補としての新規化合物を発見し選別すること（図５Ａ）、又は、特定の病気検出のための新薬候補を発見するために使用する潜在的有効ターゲットとしての新規ターゲットを発見し選別すること（図５Ｂ）を示している。データベース１００は化合物コンポーネント３００、分子ターゲットコンポーネント４００、生物学的情報コンポーネント５００及び６００、及びスクリーニング結果及びアッセイデータベース２００を含むことができる。
【００４９】
新規化合物又は化合物セットをスクリーニングプロセス１０２に導入して、これらが特定の化合物（例えば、参照剤）及び分子ターゲットに対する結合阻害能を有するかどうかを決定する（図５Ａ参照）。スクリーニングプロセスでは、分子ターゲットコンポーネント４００から得られるターゲット情報を使用することができる。
【００５０】
スクリーニングプロセス１０２の結果は、中間データベースに記憶し、又はレセプタ選択性データベース１００のスクリーニング結果及びアッセイデータベース２００に入力することができる。また、この結果を特定のパラメータ（例えば、細胞毒性など）として、生物学的情報データベース５００に記憶し、又は化合物データベース３００に（例えば、化合物名として）記憶することもできる。
【００５１】
スクリーニングプロセス１０２から得られる結果の完全なセットを、スクリーニング結果及びアッセイデータベース２００に記憶することができる。化合物及び分子ターゲット間の結合に対して阻害能を示す新規化合物（例えば、参照剤）について、このデータベース２００をクエリーすることにより、これらの新規化合物をさらにテストすることができる。
【００５２】
これに代わって、例えば、「オーファン（ｏｒｐｈａｎ）」レセプタなどの新規分子ターゲットをスクリーニングプロセスに導入して、化合物データベース３００の化合物に対するテストを行うこともできる（図５Ｂ参照）。オーファンレセプタについては、その構造は知られているが、機能及び病気との関連性は知られていない。新規分子ターゲットと相互作用する化合物の識別情報を含むスクリーニングプロセスの結果は、スクリーニング結果データベース２００に組み入れられる。データベース１００内をクエリーして、新規分子ターゲットの機能を特定し、及び／又は新規分子ターゲットの病気との関連性を確認する。
【００５３】
図６Ａは、データベース１００を使用した新規化合物の薬物としてのポテンシャルの予想を示す。テーブル７１０は、化合物（３００）、分子ターゲット（４００）、生物学的情報（５００及び６００）、及びスクリーニング結果（２００）のデータベースの情報に依存している。ユーザが新規化合物に関する情報をデータベース１００に与えると、自動クエリースクリプトを実行してこの情報を取得することにより、テーブル７１０にはこれらのうち１以上のデータベース（又はテーブル）からの情報が含まれるようになっている。
【００５４】
このテーブル７１０を生成するためのクエリースクリプトは、新規化合物の情報を与えられると、化合物を化合物データベース３００から選択することができるようになっている。この選択は、新規化合物と、データベース３００に既に含まれている化合物との間の、化学的構造その他の特性の類似性に基づいて行うことができる。
【００５５】
化合物の選択後、クエリースクリプトは、選択された化合物と反応（結合）することが知られているターゲットをターゲットデータベース４００から選択する。最後に、選択された化合物及び分子ターゲットを用いて、生物学的情報データベース５００及び６００をクエリーし、化合物−分子ターゲットの対に関する生物学的情報をテーブル７１０に挿入する。これに代わって、ユーザが興味のある特定の生物学的情報カテゴリー（例えば毒性）を入力することにより、テーブル７１０に含まれる生物学的情報をこのカテゴリーに限定することもできる。
【００５６】
ユーザは、テーブル７１０をクエリーして、新規化合物の薬物として使用のポテンシャルの予測に関連した情報を得ることができる。この例としては、該新規化合物に関連した化合物と反応することが知られている分子ターゲットのクエリー、及びこの分子ターゲットが該化合物とともに引き起こすことが知られている副作用のクエリーが挙げられる。
【００５７】
図６Ｂは、データベース１００の使用をして、新規化合物の薬物ポテンシャルの予測と同様なアプローチにより、図６Ｂに示すデータ入力及びクエリーを用いて、新規分子ターゲットの病気との関連性及び／又は生物学的機能を確認する方法を示す。
【００５８】
本明細書で言及した全ての特許、特許出願及び刊行物は、参照資料として本発明に含まれる。
【００５９】
上記の本発明の実施形態の記述は、例示及び説明のためのものであり、網羅的なものではなく、また本発明をここに開示した形態に限定するものではない。上記の開示内容に照らして、又は本発明の実施に際して、本発明の修正や変更を行うことが可能であろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１Ａは、本発明の１実施形態におけるレセプタ選択性マッピングデータベースの化合物テーブルを示す。
図１Ｂは、本発明の１実施形態におけるレセプタ選択性マッピングデータベースの化合物の空間配置を含む化合物記録のスナップショットを示す。
【図２】
本発明の１実施形態におけるレセプタ選択性マッピングデータベースの、分子ターゲット情報へのアクセスに使用可能な数個の論理テーブルを示す。
【図３】
本発明の１実施形態におけるレセプタ選択性マッピングデータベースの生物学的情報のテーブルを示す。
【図４】
本発明の１実施形態におけるレセプタ選択性マッピングデータベースをスクリーニングプロセスの一部として使用する方法を示す。
【図５】
図５Ａは、レセプタ選択性マッピングデータベースをスクリーニングプロセスの一部として使用することにより、新薬候補となる新規化合物を発見し選別する方法を示す。
図５Ｂは、レセプタ選択性マッピングデータベースをスクリーニングプロセスの一部として使用することにより、特定の病気に対する新薬候補を発見するためのターゲット候補となる新規ターゲットを同定する方法を示す。
【図６】
図６Ａは、新規化合物の薬物としての可能性を予測するためのデータベースの使用法を示す。
図６Ｂは、新規分子ターゲットの病気との関連性及び／又は生物学的機能を確認するためのデータベースの使用法を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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