(57)【要約】式（Ｉ）【化１】2004517870.tif 000013［式中、Ｒ１は水素；ハロゲン；カルバモイル基；シアノ基；ホルミル基；またはハロゲン、アミノまたは保護されたアミノで任意に置換された低級アルキル基、Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ基または低級アルコキシ基、Ｒ３はフェニル基またはピリジル基、その各々は低級アルコキシで置換される、Ｒ４は低級アルコキシ基、Ｒ１またはＲ２の一方が水素である場合、他方は水素ではない、をそれぞれ意味する。］で表される化合物またはその塩であって、医薬として有用である。
2004517870.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004517870.tif 000012
［式中、Ｒ１は水素；ハロゲン；カルバモイル基；シアノ基；ホルミル基；またはハロゲン、アミノまたは保護されたアミノで任意に置換された低級アルキル基、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ基または低級アルコキシ基、
Ｒ３はフェニル基またはピリジル基、その各々は低級アルコキシで置換される、
Ｒ４は低級アルコキシ基、
Ｒ１またはＲ２の一方が水素である場合、他方は水素ではない、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１がハロゲン；カルバモイル基；シアノ基；ホルミル基；またはハロゲン、アミノまたは保護されたアミノで任意に置換された低級アルキル基、
Ｒ２がハロゲン、
Ｒ３が、低級アルコキシで置換されたフェニル基または低級アルコキシで置換されたピリジル基、
Ｒ４が低級アルコキシ基、
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、
Ｒ２がハロゲン、シアノ基または低級アルコキシ基、
Ｒ３が、低級アルコキシで置換されたフェニル基、
Ｒ４が低級アルコキシ基、
である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がシアノ基、またはハロゲン、アミノまたは保護されたアミノで任意に置換された低級アルキル基、
Ｒ２がハロゲン、シアノ基または低級アルコキシ基、
Ｒ３が、低級アルコキシで置換されたフェニル基、
Ｒ４が低級アルコキシ基、
である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物（Ｉ）またはその塩を有効成分として、医薬として無毒の担体または賦形剤と共に含有する医薬組成物。
【請求項６】
炎症症状、種々の疼痛、コラーゲン病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、鎮痛、血栓症、ガンまたは神経変性症の治療および／または予防のための請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物の医薬としての用途。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物（Ｉ）またはその塩の有効量をヒトまたは動物に投与することからなる、炎症症状、種々の疼痛、コラーゲン病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、鎮痛、血栓症、ガンまたは神経変性症の治療および／または予防方法。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物の、ヒトまたは動物における炎症症状、種々の疼痛、コラーゲン病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、鎮痛、血栓症、ガンまたは神経変性症を治療および／または予防するための医薬の製造への使用。
【請求項１０】
全血アッセイにおけるシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ対シクロオキシゲナーゼ−ＩのＩＣ５０値の比が３０より高く、全血アッセイにおけるシクロオキシゲナーゼ−ＩＩのＩＣ５０値が０．２μＭより高い選択的シクロオキシゲナーゼ−Ｉ阻害剤を含有する鎮痛剤。
【請求項１１】
胃腸障害を生じることなく、急性または慢性の炎症を要因とするまたは伴う疼痛を治療および／または予防するために使用可能な、請求項１０に記載の鎮痛剤。
【請求項１２】
胃腸障害を生じることなく、リウマチ性関節炎、変形性関節症、腰部リューマチ、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎または若年性関節炎；腰痛；頚肩腕症候群；肩関節周囲炎、手術または外傷後の疼痛および腫脹を要因とするまたは伴う疼痛を治療または予防するために使用可能な、請求項１０に記載の鎮痛剤。
【請求項１３】
ＩＣ５０値の比が５０より高い請求項１０に記載の鎮痛剤。
【請求項１４】
ＩＣ５０値の比が１００より高い請求項１０に記載の鎮痛剤。
【請求項１５】
選択的シクロオキシゲナーゼ−Ｉ阻害剤のシクロオキシゲナーゼ−ＩＩのＩＣ５０値が０．５μＭより高い請求項１０に記載の鎮痛剤。
【請求項１６】
全血アッセイにおけるシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ対シクロオキシゲナーゼ−ＩのＩＣ５０値の比が３０より高く、全血アッセイにおけるシクロオキシゲナーゼ−ＩＩのＩＣ５０値が０．２μＭより高いことを特徴とする選択的シクロオキシゲナーゼ−Ｉ阻害剤の有効量をヒトまたは動物に投与することからなる、炎症症状、種々の疼痛、コラーゲン病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、鎮痛、血栓症、ガンまたは神経変性症の治療および／または予防方法。
【請求項１７】
全血アッセイにおけるシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ対シクロオキシゲナーゼ−ＩのＩＣ５０値の比が３０より高く、全血アッセイにおけるシクロオキシゲナーゼ−ＩＩのＩＣ５０値が０．２μＭより高いことを特徴とする選択的シクロオキシゲナーゼ−Ｉ阻害剤の、炎症症状、種々の疼痛、コラーゲン病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、鎮痛、血栓症、ガンまたは神経変性症を治療および／または予防するための医薬の製造への使用。
【請求項１８】
全血アッセイにおけるシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ対シクロオキシゲナーゼ−ＩのＩＣ５０値の比が３０より高いか否か、および全血アッセイにおけるシクロオキシゲナーゼ−ＩＩのＩＣ５０値が０．２μＭより高いか否かを評価することによって、胃腸障害を生じない選択的シクロオキシゲナーゼ−Ｉ阻害剤を選択する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、薬理活性を有する新規ピリジン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
（背景技術）二つのシクロオキシゲナーゼイソエンザイム、すなわちシクロオキシゲナーゼ−Ｉ（ＣＯＸ−Ｉ）とシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ（ＣＯＸ−ＩＩ）が存在することが知られている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８，２６９２−２６９６（１９９１））。
【０００２】
伝統的な非ステロイド系坑炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）はＣＯＸ−ＩとＣＯＸ−ＩＩの両方に対する阻害活性を有している（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，６６１０−６６１４（１９９３）など）。これらを治療に用いると、胃腸管に望ましくない作用、たとえば出血、びらん、胃潰瘍および腸潰瘍などを伴う。
【０００３】
ＣＯＸ−ＩＩの選択的阻害は、慣用のＮＳＡＩＤに匹敵する坑炎症および鎮痛活性を示すが、胃腸に望ましくない作用を及ぼすことは少ないと報告されている（Ｐｒｏ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，３２２８−３２３２（１９９４））。したがって、種々の選択的ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤が製造されている。しかしながら、それらの「選択的ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤」が、腎臓に若干の副作用を呈し、および／または急性疼痛に対して不十分な有効性を呈することが報告されている。
【０００４】
さらに、ＳＣ−５６０、モフェゾラクなどのいくつかの化合物は、ＣＯＸ−Ｉに対していくらかの選択的阻害活性を有している。ＷＯ９８／５７９１０は、いくつかの化合物がそのような活性を有することを示している。しかしながら、胃腸疾患を引き起こすので、それらのＣＯＸ−Ｉ阻害選択性は、臨床的に許容され、満足できる鎮痛剤としてそれらを使用するには十分であるとは思われない。
【０００５】
また、シクロオキシゲナーゼ−ＩＩ阻害活性を有するいくつかのピリジン誘導体が、ＷＯ９６／２４５８４およびＷＯ９８／０３４８４によって既に知られている。
（発明の開示）
本発明は、シクロオキシゲナーゼ（以下、ＣＯＸと記す）阻害活性などの医薬活性を有するピリジン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物ならびにそれらの用途に関する。
【０００６】
したがって、本発明の一つの目的は、ＣＯＸ阻害活性を有する前記ピリジン化合物を提供することである。
【０００７】
本発明の他の目的は、前記ピリジン化合物の製造方法を提供することである。
【０００８】
本発明のさらに他の目的は、前記ピリジン化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
【０００９】
本発明のいま一つの目的は、前記ピリジン化合物の、種々の疾患を治療または予防するための医薬の製造への利用を提供することである。
【００１０】
本発明の新規ピリジン化合物は下記の一般式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
2004517870.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｒ１は水素；ハロゲン；カルバモイル基；シアノ基；ホルミル基；またはハロゲン、アミノまたは保護されたアミノで任意に置換された低級アルキル基、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ基または低級アルコキシ基、
Ｒ３はフェニル基またはピリジル基、その各々は低級アルコキシで置換される、
Ｒ４は低級アルコキシ基、
Ｒ１またはＲ２の一方が水素である場合、他方は水素ではない、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物またはそれらの塩である。
【００１３】
化合物（Ｉ）またはそれらの塩は、下記の一般的製造方法および実施例と同様の方法にしたがって製造することができる。
製造法１
【００１４】
【化３】
2004517870.tif 000004
【００１５】
（上記各式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記定義の通りであり、
Ｒ５は、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの脱離基、
を意味する。）
製造法２
【００１６】
【化４】
2004517870.tif 000005
【００１７】
【化５】
2004517870.tif 000006
【００１８】
（上記各式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記定義の通りであり、
Ｘはハロゲン、
を意味する。）
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉中心を有することがあり、鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在することができる。本発明には、混合物および別個の異性体の両方が含まれる。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、互変異形態で存在することがあり、本発明には、混合物および別個の互変異性体の両方が含まれる。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態をとることができ、これもまた本発明の範囲に含まれる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノレートが挙げられる。
【００２１】
生物学的研究に適している式（Ｉ）の化合物の放射線標識誘導体もまた本発明の範囲に含まれる。
【００２２】
本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な実例を次に詳細に説明する。
【００２３】
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子１ないし６個を有する基を意味する。
【００２４】
好適な「低級アルキル基」および「低級アルコキシ」における低級アルキル部分としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、メチルを挙げることができる。
【００２５】
好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを挙げることができ、好ましいものとしては、塩素を挙げることができる。
【００２６】
「保護されたアミノ」における好適なアミノ保護基としては、アシル（たとえば低級アルカノイル、カルバモイルなど）、低級アルキルなどを挙げることができる。
【００２７】
好適な「ハロゲン、アミノまたは保護されたアミノで任意に置換された低級アルキル基」としては、低級アルキル；ハロゲンで置換された低級アルキル；アミノで置換された低級アルキル；または保護されたアミノで置換された低級アルキルを挙げることができる。
【００２８】
より好ましい「ハロゲンで置換された低級アルキル基」としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどを挙げることができ、最も好ましいものとしては、ジフルオロメチルを挙げることができる。
【００２９】
より好ましい「アミノで置換された低級アルキル基」としては、アミノメチル、アミノエチルなどを挙げることができ、最も好ましいものとしては、アミノメチルを挙げることができる。
【００３０】
より好ましい「保護されたアミノで置換された低級アルキル基」としては、モノまたはジ低級アルキルアミノ（低級）アルキル、たとえばメチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルなど；低級アルカノイルアミノ（低級）アルキル、たとえばアセチルアミノメチル；メチルカルバモイルアミノメチルを挙げることができる。
【００３１】
好適な「フェニル基またはピリジル基、その各々は低級アルコキシで置換される」としては、４−（低級）アルコキシフェニルまたは６−（低級）アルコキシピリジン−３−イルを挙げることができ、好適な低級アルキル部分としては、前記の低級アルキルと同じものを挙げることができ、最も好ましいものとしては、４−メトキシフェニルまたは６−メトキシピリジン−３−イルを挙げることができる。
【００３２】
化合物（Ｉ）のうち、より好ましいものとして下記の化合物が挙げられる。
【００３３】
１）  化合物、この化合物において、
Ｒ１はハロゲン；カルバモイル基；シアノ基；ホルミル基；またはハロゲン、アミノまたは保護されたアミノで任意に置換された低級アルキル基、
Ｒ２はハロゲン、
Ｒ３は、低級アルコキシで置換されたフェニル基または低級アルキルで置換されたピリジル基、
Ｒ４は低級アルコキシ基、
をそれぞれ意味する。
【００３４】
２）  化合物、この化合物において、
Ｒ１は水素、
Ｒ２はハロゲン、シアノ基または低級アルコキシ基、
Ｒ３は、低級アルコキシで置換されたフェニル基、
Ｒ４は低級アルコキシ基、
をそれぞれ意味する。
【００３５】
３）  化合物、この化合物において、
Ｒ１はシアノ基またはハロゲン、アミノまたは保護されたアミノで任意に置換された低級アルキル基、
Ｒ２はハロゲン、シアノ基または低級アルコキシ基、
Ｒ３は、低級アルコキシで置換されたフェニル基、
Ｒ４は低級アルコキシ基、
をそれぞれ意味する。
【００３６】
化合物（Ｉ）の好適な塩は、医薬として許容される慣用の無毒の塩であって、金属塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩など）、有機酸塩（たとえば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩など）、無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などを挙げることができる。
【００３７】
目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、化合物（Ｉ）の薬理試験データを以下に示す。
［Ａ］  鎮痛活性
ラットのアジュバント関節炎に対する効果
（ｉ）  試験方法
５０μｌの流動パラフィン中の０．５ｍｇのヒト結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（ディフコ（Ｄｉｆｃｏ）研究所、デトロイト、ミシガン）を、７週齢のルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラットの右後肢に注射して、関節炎を誘発させた。関節炎に罹ったラットにおける一回投与量の薬剤の鎮痛活性を調べた。２２日目に、薬剤による治療のため、関節炎に罹ったラットを無作為化し、左後肢の疼痛閾値と体重に基づいてグループ分けした（ｎ＝１０）。薬剤（試験化合物）を投与し、薬剤投与の２時間後に疼痛閾値を測定した。痛覚過敏の強度をランダル−セリト法で評価した。足関節を平衡圧力装置（ウゴバシレ（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）社、バレセ、イタリア）で押すことによって、左後肢（注射しなかった後肢）の機械的疼痛閾値を測定した。キーキー鳴いているまたはもがいているラットの閾値圧力をグラムで表した。薬剤で処理したラットの閾値圧力を未処置のラットの閾値圧力と比較した。比１．５を示す投与量を有効投与量と見なす。
（ｉｉ）  試験結果
【００３８】
【表１】
2004517870.tif 000007
【００３９】
［Ｂ］  ＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−ＩＩに対する阻害活性
（全血アッセイ）
（ｉ）  試験方法：
ＣＯＸ−Ｉについての全血アッセイ
同意を得た志願者から抗凝血薬を含まない注射器で新鮮血液を採取した。被験者は、明らかな炎症性症状を示しておらず、採血前の少なくとも７日間にいかなる投薬も受けていなかった。ヒト全血の５００μｌアリコートを２μｌのジメチルスルホキシド賦形剤または最終濃度での２μｌの試験化合物と共に、直ちに３７℃で１時間インキューベートして、凝血させた。適当な処置（インキュベーションは行わない）を盲験として用いた。インキュベーション後、５μｌの２５０ｍＭインドメタシンを加えて反応を停止させた。血液を６０００ｘｇで４℃にて５分間遠心分離して、血清を得た。血清の１００μｌアリコートを４００μｌのメタノールと混合し、タンパク質を沈殿させた。６０００ｘｇで４℃にて５分間遠心分離して上清を得て、酵素イムノアッセイキットを用いて、そのキットメーカーの手法にしたがってＴＸＢ２について検定した。試験化合物について、結果を、ジメチルスルホキシド賦形剤を含有する対照インキュベーションと比較してトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）生成の阻害パーセントで表した。表示濃度での試験化合物の記録値を変更し、単純一次回帰を適用して、データを分析した。ＩＣ５０値を最小二乗法で算出した。
ＣＯＸ−ＩＩについての全血アッセイ
同意を得た志願者から注射器でヘパリン添加管に新鮮血液を採取した。被験者は、明らかな炎症性症状を示しておらず、採血前の少なくとも７日間にいかなる投薬も受けていなかった。ヒト全血の５００μｌアリコートを２μｌのジメチルスルホキシド賦形剤または最終濃度での２μｌの試験化合物と共に、３７℃で１５分間インキューベートした。次に、１０μｌの５ｍｇ／ｍｌリポ多糖と共に血液を３７℃で２４時間インキューベートし、ＣＯＸ−ＩＩを誘導した。適当なＰＢＳ処置（ＬＰＳは用いない）を盲験として用いた。インキュベーション後、血液を６０００ｘｇで４℃にて５分間遠心分離して、血漿を得た。血漿の１００μｌアリコートを４００μｌのメタノールと混合し、タンパク質を沈殿させた。６０００ｘｇで４℃にて５分間遠心分離して上清を得て、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）をそのメチルオキシメート誘導体に転換後、上清を、ラジオイムノアッセイキットを用いて、そのキットメーカーの手法にしたがってＰＧＥ２について検定した。試験化合物について、結果を、ジメチルスルホキシド賦形剤を含有する対照インキュベーションと比較してＰＧＥ２生成の阻害パーセントで表した。表示濃度での試験化合物の記録値を変更し、単純一次回帰を適用して、データを分析した。ＩＣ５０値を最小二乗法で算出した。
（ｉｉ）  試験結果
【００４０】
【表２】
2004517870.tif 000008
【００４１】
上記の試験結果から、本発明の化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩が、ＣＯＸに対する阻害活性、特にＣＯＸ−Ｉに対する選択的阻害活性を有すると思われる。
【００４２】
さらに、本発明の化合物（Ｉ）は、非選択的ＮＳＡＩＤの望ましくない副作用、たとえば胃腸障害、出血、腎毒性、心血管障害などを生じないことが確認された。
【００４３】
本発明の目的化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、ＣＯＸ阻害活性を有し、さらに、強力な抗炎症、解熱、鎮痛、抗血栓、抗ガン活性などを有する。したがって、目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、全身または局所的に投与することによって、ヒトまたは動物におけるＣＯＸ仲介疾患、炎症症状、種々の疼痛、コラーゲン病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、血栓症、ガンおよび神経変性症の治療および／または予防に有用である。より詳しくは、目的化合物（１）および医薬として許容されるその塩は、関節および筋肉内の炎症および急性または慢性の疼痛［たとえばリウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎など］；炎症性皮膚症状［たとえば日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎など］；炎症性眼症状［たとえば結膜炎など］；炎症を伴う肺疾患［たとえば喘息、気管支炎、鳩愛好者病、農夫肺など］；炎症を伴う胃腸管症状［たとえばアフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疣状胃炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候群など］；歯肉炎；手術または外傷後の炎症、疼痛および腫脹；炎症を伴う発熱、疼痛および他の症状、特にリポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ生成物を要因とするもの；全身性紅斑性エリテマトーデス；硬皮症；多発性筋炎；腱炎；滑液包炎；結節性動脈周囲炎；リウマチ熱；シェーグレン症候群；ベーチェット病；甲状腺炎；Ｉ型糖尿病；ネフローゼ症候群；無形成貧血；重症筋無力症；ブドウ膜接触皮膚炎；乾癬；川崎病；サルコイドーシス；ホジキン病；アルツハイマー病などの治療および／または予防に有用である。さらに、目的化合物（Ｉ）またはその塩は、心臓血管または脳血管の疾患、高血糖症および高脂血症を要因とする疾患の治療および／または予防薬剤として有用であると予想される。
【００４４】
治療のためには、本発明の化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、前記化合物の一つを有効成分として、経口、非経口または外用投与に適した有機または無機の固体または液体の賦形剤などの医薬として許容される担体と共に含有する医薬製剤の形で用いることができる。前記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、糖剤、顆粒、吸入剤、坐剤、液剤、ローション剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、ゲル剤などであってもよい。必要ならば、上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤および他の常用添加剤を配合させてもよい。
【００４５】
化合物（Ｉ）の治療有効用量は、個々の患者の年令および症状によって変動するが、化合物（Ｉ）の約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１，０００ｍｇの平均一回用量が上記疾患の治療に有効であろう。一般的に、一日当たり０．０１ｍｇ／人ないし約１，０００ｍｇ／人の量を投与すればよい。
【００４６】
さらに、鎮痛剤は、ＣＯＸ−Ｉに対する阻害活性の選択性、すなわち、全血アッセイにおけるシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ対シクロオキシゲナーゼ−ＩのＩＣ５０値の比（ＣＯＸ−ＩＩに対するＩＣ５０／ＣＯＸ−Ｉに対するＩＣ５０）が３０より高ければ、望ましくない副作用、たとえば胃腸障害、出血、腎毒性、心血管障害などを生じないので、患者にとって受容され、満足のいくことであることも確認された。臨床的に受容され、満足のいく「選択的ＣＯＸ−Ｉ阻害剤」を製造するために、どのような選択性が達成されるべきかについては、いままで誰にも知られておらず、そのような「選択的ＣＯＸ−Ｉ阻害剤」を誰も製造することができなかった。
【００４７】
したがって、本発明の一つの目的は、全血アッセイにおけるシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ対シクロオキシゲナーゼ−ＩのＩＣ５０値の比が３０より高い選択的シクロオキシゲナーゼ−Ｉ阻害剤を含有する鎮痛剤を提供することである。そのより好ましい選択性は、比が５０よりも高い場合であり、最も好ましい選択性は、比が１００よりも高い場合である。
【００４８】
シクロオキシゲナーゼ−Ｉ阻害剤の選択性は、全血アッセイにおけるシクロオキシゲナーゼ−ＩＩおよびシクロオキシゲナーゼ−Ｉに対するＩＣ５０値を分析し、それらのＩＣ５０値を計算することによって決定することができる。
【００４９】
本発明において、「全血アッセイ」は、全血、特にヒトの全血を用いるアッセイ方法を意味する。試験化合物のＣＯＸ−Ｉに対する阻害活性は、ヒトの全血におけるＴＸＢ２生成の阻害を評価することによって確認することができる。また、試験化合物のＣＯＸ−ＩＩに対する阻害活性は、ヒトの全血におけるＰＧＥ２の阻害を評価することによって確認することができる。
【００５０】
その詳細は、本出願における「［Ｂ］ＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−ＩＩに対する阻害活性」に記されている。それによって試験化合物のＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−ＩＩに対する選択性を確認することができる。
【００５１】
上記のＩＣ５０値の比に加えて、ＣＯＸ−ＩＩ阻害活性の作用を無くすためには、全血アッセイにおける「選択的シクロオキシゲナーゼ−Ｉ阻害剤」のシクロオキシゲナーゼ−ＩＩのＩＣ５０の値が０．２μＭより高いことが好ましく、０．５μＭより高いことがより好ましく、１．０μＭより高いことが最も好ましい。
【００５２】
さらに、本発明は、全血アッセイにおけるシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ対シクロオキシゲナーゼ−ＩのＩＣ５０値の比が３０より高く、より好ましくは５０より高く、最も好ましくは１００より高いか否かを評価することによって胃腸障害を生じないシクロオキシゲナーゼ−Ｉ阻害剤を選択する方法を提供する。
【００５３】
上記の発明をより詳しく証明するために、下記の薬理データを示す。
［１］  全血アッセイにおけるＣＯＸ−Ｉに対する選択的阻害活性
種々の試験化合物のＩＣ５０値を、上記の「［Ｂ］ＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−ＩＩに対する阻害活性」に示す試験方法と同様の方法にしたがって得た。それらのＣＯＸ−Ｉに対する選択性を、シクロオキシゲナーゼ−ＩＩ対シクロオキシゲナーゼ−ＩのＩＣ５０値の比を計算することによって評価した。その結果を表１に示す。
［２］  鎮痛活性
ラットのアジュバント関節炎に対する効果
試験方法（［Ａ］と同一）
５０μｌの流動パラフィン中の０．５ｍｇのヒト結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（ディフコ（Ｄｉｆｃｏ）研究所、デトロイト、ミシガン）を、７週齢のルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラットの右後肢に注射して、関節炎を誘発させた。関節炎に罹ったラットにおける一回投与量の薬剤の鎮痛活性を調べた。２２日目に、薬剤による治療のため、関節炎に罹ったラットを無作為化し、左後肢の疼痛閾値と体重に基づいてグループ分けした（ｎ＝１０）。薬剤（試験化合物）を投与し、薬剤投与の２時間後に疼痛閾値を測定した。痛覚過敏の強度をランダル−セリト法で評価した。足関節を平衡圧力装置（ウゴバシレ（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）社、バレセ、イタリア）で押すことによって、左後肢（注射しなかった後肢）の機械的疼痛閾値を測定した。キーキー鳴いているまたはもがいているラットの閾値圧力をグラムで表した。薬剤で処理したラットの閾値圧力を未処置のラットの閾値圧力と比較した。比を表１に示す。比１．５を示す投与量を有効投与量と見なす。
［３］  緊張試験
雄性ｄｄｙマウスを２４時間絶食後に用いた。各群１０匹のマウスに薬剤を経口投与した。薬剤投与の１時間後、０．２ｍｌ／１０ｇの０．６％酢酸をマウスに腹腔内注射（ｉ．ｐ．）し、１匹ずつプラスチック製アニマルケージに入れた。酢酸の腹腔内注射の３分後から１０分間、後肢の緊張を伴う腹部の収縮として定義される緊張反応を計測した。結果を表１に示す。
［４］ラットにおける胃潰瘍発生活性
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを２４時間絶食後に使用した。解剖前に各群１０匹のマウスに薬剤を経口投与した。胃を顕微鏡検査し、以下のように評点した。０：胃の病変の形跡なし、１：斑点状の粘膜下出血またはびらんの様相、３：広範囲の血液付着および広域の粘膜下出血または１ないし４箇所の小潰瘍、４：４箇所を超える小潰瘍または１箇所の大潰瘍、５：多数の大潰瘍。結果を表１に示す。
【００５４】
【表３】
2004517870.tif 000009
【００５５】
（Ｃ：本発明における実施例４によって製造された化合物、Ｆ：ＳＣ−５６０、Ｇ：ケトプロフェン、Ｈ：モフェゾラク、Ｉ：インドメタシン、Ｊ：ジクロフェナク）
上記の実験データから、ＳＣ−５６０とケトプロフェンは、一般的には「選択的ＣＯＸ−Ｉ阻害剤」と呼ばれているけれども、ＣＯＸ−Ｉに対する不十分な阻害活性選択性を示し、そのため胃腸障害を引き起こす。さらに、全血アッセイにおけるＣＯＸ−Ｉに対する阻害活性の選択性、すなわちＩＣ５０値の比が３０より大きくなければならないことと、シクロオキシゲナーゼ−ＩＩのＩＣ５０の値が０．２μＭより高くなければならないことが確認された。
【００５６】
すなわち、全血アッセイにおいて３０より大きいシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ対シクロオキシゲナーゼ−ＩのＩＣ５０値の比を有し、さらに全血アッセイにおいて０．２μＭより高いシクロオキシゲナーゼ−ＩＩのＩＣ５０値を有する選択的シクロオキシゲナーゼ−Ｉ阻害剤は、胃腸障害などの望ましくない副作用を生じない優れた鎮痛活性を示す。
【００５７】
本発明において、より好ましい鎮痛剤は、全血アッセイにおいて５０より高い、より好ましくは１００より高いシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ対シクロオキシゲナーゼ−ＩのＩＣ５０値の比を有し、さらに全血アッセイにおいて０．５μＭより高い、より好ましくは１．０μＭより高いシクロオキシゲナーゼ−ＩＩのＩＣ５０値を有する選択的シクロオキシゲナーゼ−Ｉ阻害剤を含有する鎮痛剤である。
【００５８】
したがって、本発明の鎮痛剤は、全身性または局所的投与を行うことによって、ヒトまたは動物における急性または慢性の炎症を要因とするまたは伴う急性または慢性の疼痛を治療および／または予防するために有用である。
【００５９】
特に、下記の疾患、すなわちリウマチ性関節炎、変形性関節症、腰部リューマチ、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、若年性関節炎など；腰痛；頚肩腕症候群；肩関節周囲炎、手術または外傷後の疼痛および腫脹を要因とするまたは伴う疼痛を挙げることができる。
【００６０】
治療のためには、本発明の鎮痛剤は、経口、非経口または外用投与に適した医薬製剤の形で用いることができる。前記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、糖剤、顆粒、吸入剤、坐剤、液剤、ローション剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、ゲル剤などであってもよい。
【００６１】
該鎮痛剤の治療有効用量は、個々の患者の年令および症状によって変動する
さらに、本出願は下記に関連する。
【００６２】
包装材料およびその包装材料に含まれる請求項１に記載の化合物（Ｉ）から構成される製品であって、前記化合物（Ｉ）は炎症症状、種々の疼痛、コラーゲン病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、鎮痛、血栓症、ガンまたは神経変性症を予防または治療するために有効であり、前記包装材料は、化合物（Ｉ）が炎症症状、種々の疼痛、コラーゲン病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、鎮痛、血栓症、ガンまたは神経変性症を予防または治療するために使用できることまたは使用すべきであることが明記されていることを示すラベルまたは文書から構成される。
【００６３】
請求項１に記載の化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物およびそれに関連する文書から構成される販売用包装製品であって、その文書には、化合物（Ｉ）が炎症症状、種々の疼痛、コラーゲン病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、鎮痛、血栓症、ガンまたは神経変性症を予防または治療するために使用できることまたは使用すべきであることが明記されている。
【００６４】
本願中にて引用する特許、特許出願および文献の開示を引用して本明細書記載の一部とする。
【００６５】
下記の実施例は、本発明を詳細に説明するために示したものである。
【００６６】
実施例１
（１）  デスオキシアニソイン（８ｇ，３１．２モル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９．３ｇ、７８ｍモル）のジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物から溶媒を減圧留去して、粗製１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロップ−１−エン−３−オン（１０．７２ｇ）を黄色固形物として得た。この粗製固形物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【００６７】
（２）  １−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロップ−１−エン−３−オン（１０．６４ｇ、３１ｍモル）と２−シアノアセトアミド（２．９２ｇ、３４．７ｍモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）とメチルアルコール（３ｍｌ）中の混合物を、ＮａＨ（２．７３ｇ、６８．２ｍモル：鉱油中６０％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中のスラリーに氷浴冷却しながら加えた（５〜１８℃）。反応混合物を８０℃で１２時間攪拌し、室温まで冷却した。生じた混合物を１Ｍ−ＫＨ２ＰＯ４（４００ｍｌ）に注ぎ、濾過し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥（６０℃）して、１，２−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−ピリジン−３−カルボニトリル（１１．８３ｇ）を結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ３．８０（３Ｈ， ｓ）， ３．８３（３Ｈ， ｓ）， ６．８１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ６．８７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ６．９８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．２７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．９２（１Ｈ， ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：２２２０， １６４９， １６０６， １５５４， １５１０， １４６４， １２９８， １２５７， １１８０， １０２８ ｃｍ−１質量分析 （ＥＳＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ３３３．１， （Ｍ＋Ｎａ）＋ ３５５．２
【００６８】
（３）  １，２−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−ピリジン−３−カルボニトリル（２ｇ、４．８５ｍモル）、オキシ塩化燐（２．２６ｍｌ、２４．３ｍモル）とＮＥｔ３（０．６７６ｍｌ、４．８５ｍモル）の混合物を２時間還流した。生じた混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）と１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）に溶解した（発熱性）。有機層を分離し、さらに水層をジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、濃褐色固形物（１．７８ｇ）を得た。褐色固形物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／トルエン）で精製し、酢酸エチル（３ｍｌ）で粉末化し、濃縮して、２−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボニトリル（１．３９ｇ）を結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ３．８０（３Ｈ， ｓ）， ３．８３（３Ｈ， ｓ）， ６．７９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ６．８７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．１０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．３７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ７．９０（１Ｈ， ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： ２２２３， １６０４， １５７２， １５１２， １４０６， １２９４， １２５２， １１７４， １０２４ ｃｍ−１
質量分析 （ＡＰＣＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ３５１．２０
【００６９】
実施例２
２−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボニトリル（５．８７ｇ、１６．７ｍモル）にジメチルスルホキシド（６４．６ｍｌ）を６０℃で溶解し、次いで２８℃まで水浴で冷却した。Ｋ２ＣＯ３（６．９４ｇ、５０．２ｍモル）を上記溶液に水浴冷却下に少しずつ加え、次に３０％Ｈ２Ｏ２（５．８７ｍｌ）を反応混合物に加えた（発熱性、２８〜３６℃）。生じた混合物を同一条件で１時間攪拌した。混合物を１Ｎ塩酸（８８．０５ｍｌ、１５ｖ）に氷浴下で徐々に注いで（発熱性、１０〜２５℃）、沈殿物を得た。得られた沈殿物を採取し、水（５９ｍｌ、５ｖ）で五回洗浄し、真空乾燥して、２−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（５．７８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ３．８０（３Ｈ， ｓ）， ３．８２（３Ｈ， ｓ）， ６．７９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ６．８４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．１３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．３８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ８．２６（１Ｈ， ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： １６７３， １６０３， １５７９， １５１２， １３９２， １２９２， １２５２， １１７６， １０２４ ｃｍ−１
質量分析 （ＡＰＣＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ３６９．２０
【００７０】
実施例３
２−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（４．０２ｇ、１０．９ｍモル）とＮＥｔ３（１５．２ｍｌ、１０９ｍモル）のエチルアルコール（２０ｍｌ）とＴＨＦ（２０ｍｌ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を加えた。この混合物を５５℃で２時間水素化し、濾過し、ＴＨＦとエチルアルコールで洗浄し、濃縮して黄色固形物を得た。この殻をジクロロメタン（４０ｍｌ、１０ｖ）と水（４０ｍｌ、１０ｖ）に５０℃で溶解した。有機層を分離し、さらに水層をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（１６ｍｌ、４ｖ）で還流下に３０分間粉末化し、室温まで冷却した。生じた粉末を採取し、酢酸エチル（８ｍｌ、２ｖ）で二回洗浄し、真空乾燥して、５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（２．９４ｇ）を粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ３．８０（３Ｈ， ｓ）， ３．８２（３Ｈ， ｓ）， ６．８０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ６．８４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．１４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．３６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．１２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ）， ８．９９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： １６８２， １５１０， １３８３， １２９２， １２５２， １１７６， １０２８ ｃｍ−１
質量分析 （ＡＰＣＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ３３５．２０
【００７１】
実施例４
５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（２．８９ｇ、８．６４ｍモル）とオキシ塩化燐（１４．２ｇ、９２．９ｍモル）の混合物を還流下に１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、トルエンで共蒸留し、残留物を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解し、水（１０ｍｌ）で三回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、黄色固形物を得た。この殻をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／トルエン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製した。得られた粉末をｎ−ブチルアルコール（１５ｍｌ、６ｖ）から再結晶し、濾取し、ｎ−ブチルアルコール（１０ｍｌ，４ｖ）で二回、ヘキサン（１０ｍｌ、４ｖ）で二回で洗浄し、真空乾燥して、５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボニトリル（２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ３．８０（３Ｈ， ｓ）， ３．８３（３Ｈ， ｓ）， ６．８０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ６．８６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．１１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．３５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ７．９０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ）， ８．８６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： ２２２３， １５８１， １５０８， １４２３， １２９２， １２４８， １１７３， １０２２ ｃｍ−１
質量分析 （ＡＰＣＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ３１７．４０
ｍｐ： １０７ − １０８℃
【００７２】
実施例５
（１）  １，２−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−ピリジン−３−カルボニトリル（４ｇ、９．７１ｍモル）とＫＯＨ（４．３２ｇ）のエチレングリコール（１６ｍｌ、４ｖ）と水（６ｍｌ、１．５ｖ）中の混合物を１６０℃で加熱した。一夜攪拌後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで１Ｎ塩酸（１４０ｍｌ）に注ぎ、沈殿物を得た。得られた沈殿物を濾取し、水で二回洗浄し、真空乾燥して、１，２−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−ピリジン−３−カルボン酸（３．４１ｇ）を結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ３．８１（３Ｈ， ｓ）， ３．８６（３Ｈ， ｓ）， ６．８２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ６．９０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．０５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ７．２９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．６２（１Ｈ， ｓ）， １２．７１（１Ｈ， ｂｒｓ）， １３．６１（１Ｈ， ｂｒｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： １７２８， １６１６， １５５２， １５０６， １４５０， １２５７， １１７６ ｃｍ−１
質量分析 （ＥＳＩ）： （Ｍ＋Ｎａ）＋ ３７４．２
【００７３】
（２）  １，２−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−ピリジン−３−カルボン酸（０．８ｇ、２．２８ｍモル）をキノリン（５ｍｌ）中で２１０℃に加熱した。一夜攪拌後、酢酸エチルと１Ｎ塩酸を反応混合物に加えた。沈殿物を濾取し、１Ｎ塩酸と酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、１，２−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−ピリジン（１．３６ｇ）を得た。粗製固形物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ３．７９（３Ｈ， ｓ）， ３．８１（３Ｈ， ｓ）， ６．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ）， ６．７８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ６．８３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ６．９９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ７．１８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ７．５６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ）．
質量分析 （ＡＰＣＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ３０８．２７
【００７４】
（３）  １，２−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−ピリジン（０．９ｇ、１．６ｍモル）のピリジン中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８０８ｍｌ、４．８ｍモル）を加え、６０℃で１時間加温した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／４０％ジクロロメタン／ヘキサン）で精製して、トリフルオロメタンスルホン酸・５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−イルエステル（３７４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ３．８０（３Ｈ， ｓ）， ３．８２（３Ｈ， ｓ）， ６．７８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ６．８６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．００ − ７．２０（３Ｈ， ｍ）， ７．３３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ７．８０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： １６０３， １５８５， １５１４， １４４６， １４１７， １２５０， １１７４， １１２８ ｃｍ−１
質量分析 （ＡＰＣＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ４３９．８７
【００７５】
（４）  トリフルオロメタンスルホン酸・５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−イルエステル（８０ｍｇ、０．１８２ｍモル）、ＫＣＮ（３５．６ｍｇ、０．５４６ｍモル）、ＬｉＣｌ（２３．２ｍｇ、０．５４６ｍモル）、１８クラウン６（１４ｍｇ、０．３当量）とパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（４２．１ｍｇ、０．０３６４ｍｍｌ）のトルエン（５ｍｌ）中の混合物を１００℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２０％ヘキサン）で精製して、５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボニトリル（２７ｍｇ）を結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ３．８０（３Ｈ， ｓ）， ３．８２（３Ｈ， ｓ）， ６．８１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ６．８５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．１２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．３３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．６３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ７．７６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： ２２３３， １５１２， １２４６， １１７４， １０２８ ｃｍ−１
質量分析 （ＡＰＣＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ３１７．３３
【００７６】
実施例６
２−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボニトリル（１２４ｍｇ、０．３５３ｍモル）とメチルアルコール中２８％ＮａＯＭｅ（５ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の混合物を２時間還流した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で二回洗浄し、さらに食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮（０．１４ｇ）した。粗製生成物を薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２０％ヘキサン）で精製して、２−メトキシ−５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボニトリル（０．０６ｇ）を粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ３．８０（３Ｈ， ｓ）， ３．８２（３Ｈ， ｓ）， ４．１３（３Ｈ， ｓ）， ６．７８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ６．８２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．０７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．３９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．８１（１Ｈ， ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： ２２２５， １５９１， １４６２， １３９８， １２５０， １１７３， １０２８ ｃｍ−１
質量分析 （ＡＰＣＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ３４７．４０
【００７７】
実施例７
（１）  ５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボニトリル（０．１３ｇ、０．４１ｍモル）のトルエン（５ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＢＡＬ（０．８２ｍｌ：トルエン中１Ｍ）を窒素雰囲気下に−７８℃で加え、室温で２時間攪拌した。１Ｎ塩酸で反応混合物の反応を停止させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで二回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボアルデヒド（６２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ３．８１（３Ｈ， ｓ）， ３．８３（３Ｈ， ｓ）， ６．８１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ６．８６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．１５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．４０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．１２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ）， ９．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ）， １０．１６（１Ｈ， ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： １６９５， １５８３， １５１２，１２４８， １１７４， １０２８ ｃｍ−１
質量分析 （ＡＰＣＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ３２０．３３
【００７８】
（２）  ５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボアルデヒド（５７ｍｇ、０．１７８ｍモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液に、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（８６．３ｍｇ、０．５３５ｍモル）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。生じた混合物を濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中３０％ヘキサン）で精製して、３−ジフルオロメチル−５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン（２６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ３．８０（３Ｈ， ｓ）， ３．８２（３Ｈ， ｓ）， ６．４０ −７．１０（５Ｈ， ｍ）， ７．１３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．３４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．８０（１Ｈ， ｓ）， ８．７３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：１６０４， １５１２， １４５２， １４２７， １３６５， １２５２， １１７６， １０８８， １０３２ ｃｍ−１
質量分析 （ＡＰＣＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ３４２．３３
【００７９】
実施例８
（１）  ５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボニトリル（４００ｍｇ、１．２６ｍモル）のエチルアルコール（１０ｍｌ）と濃塩酸（６００μｌ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、８０ｍｇ）を加えた。反応混合物を５５℃で２時間水素化した。生じた混合物を濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸水溶液に溶解した。水層を分離し、さらに有機層を１Ｎ塩酸水溶液で抽出した。合わせた塩酸層を１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで三回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／１５％メチルアルコール／ＣＨ３Ｃｌ）で精製して、５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−メチル−アミン（３０５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ３．７９（３Ｈ， ｓ）， ３．８１（３Ｈ， ｓ）， ３．９７（２Ｈ， ｓ）， ６．７８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ６．８２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ７．１２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ７．３０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ７．６５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ）， ８．５７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ）．
ＩＲ （ニート）： １６０８， １５１２， １２９２， １２４２， １１７８， １０３２ ｃｍ−１
質量分析 （ＡＰＣＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ３２１．３３
【００８０】
（２）  ５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−メチルアミン（１３９ｍｇ、０．４３４ｍモル）と３５％ＨＣＨＯ水溶液（１２．６Ｍ、３４４μｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）とメチルアルコール（２ｍｌ）中の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５２ｍｇ、２．６ｍモル）を室温で加え、次いで３０分間攪拌した。水で反応を停止させ、ジクロロメタンで二回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メチルアルコール）で精製して、油状物を得た。この油状物をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル中４Ｎ塩酸（１ｍｌ）（懸濁液）で処理し、濃縮した。塩酸塩をジクロロメタンとイソプロピルエーテルで粉末化し、濃縮して、５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルメチルアミン塩酸塩（９８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ３．００（６Ｈ， ｓ）， ３．８１（３Ｈ， ｓ）， ３．８５（３Ｈ， ｓ）， ４．６０ − ５．００（２Ｈ， ｍ）， ６．７０ − ７．８０（８Ｈ， ｍ）， ９．３７（１Ｈ， ｓ）， ９．５２（１Ｈ， ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： １６０６， １５１０， １２５２， １１８２， １０２４ ｃｍ−１
質量分析 （ＡＰＣＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ （遊離化合物） ３４９．２７
【００８１】
実施例９
５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−メチルアミン（９６ｍｇ、０．３ｍモル）とイソシアン酸メチル（２５．３ｍｇ、０．４４９ｍモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）とメチルアルコール（１ｍｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メチルアルコール）で精製して、油状物を得た。この油状物を酢酸エチル４Ｎ塩酸で処理し、濃縮した。残留物をジクロロメタン／イソ−プロピルエーテルで粉末化して、Ｎ−５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチルピリジン−Ｎ’−メチルウレア塩酸塩（９５ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．７５（３Ｈ， ｓ）， ３．８２（６Ｈ， ｓ）， ４．６４（２Ｈ， ｓ）， ６．８５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ）， ６．８９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ）， ７．１０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ７．３８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ８．３５（１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．９５（１Ｈ， ｂｒｓ） ．
ＩＲ （ＫＢｒ）： ２０５８， １６５２， １６０６， １５１０， １４６０， １３０２， １２５５， １１８０ ｃｍ−１
質量分析 （ＡＰＣＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ （遊離化合物） ３７８．００
【００８２】
実施例１０
５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボニトリル（２４ｍｇ、０．０７６ｍモル）のエチルアルコール（５ｍｌ）と濃塩酸（４０μｌ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を５５℃で２．５時間水素化した。生じた混合物を濾過し、濃縮して、５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−メチルアミン塩酸塩（３１ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ３．６８（３Ｈ， ｓ）， ３．７１（３Ｈ， ｓ）， ３．８４（２Ｈ， ｓ）， ６．４０ − ８．００（１０Ｈ， ｍ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： １６０５， １５１０， １２５７， １１８０， １０２２ ｃｍ−１
質量分析 （ＡＰＣＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ３２１．２７
【００８３】
実施例１１
（１）  ３−ブロモ−５−メチル−２−アミノピリジン（４．０ｇ、２１．４ｍモル）、４−メトキシベンゼンホウ素酸（３．９ｇ、２５．７ｍモル）とパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２４７ｍｇ、０．２１４ｍモル）のベンゼン（２０ｍｌ）、エチルアルコール（２０ｍｌ）と２Ｍ−Ｎａ２ＣＯ３（２４ｍｌ）中の混合物を１６時間還流した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を分離した。さらに水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／２０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、５−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−２−アミノピリジン（４．７１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．２２（３Ｈ， ｓ）， ３．８５（３Ｈ， ｓ）， ４．４４（２Ｈ， ｂｒｓ）， ６．９８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ）， ７．３７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．８８（１Ｈ， ｓ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：１６２７， １６１０， １５６８， １５０８， １４６４， １４０６， １２８４， １２４４， １１７３， １０２６ ｃｍ−１質量分析 （ＡＰＣＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ２１５．２７
【００８４】
（２）  ５−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−２−アミノピリジン（１ｇ、４．５７ｍモル）のエチルアルコール（１０ｍｌ）と１．８８Ｍ−Ｈ２ＳＯ４溶液中の混合物に、ｎ−ブチルアルコール（１０ｍｌ）とＮａＮＯ２（５．１５ｇ、７４．７ｍモル）を加え、次いで生じた混合物を６５℃で４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を分離した。さらに水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチルとイソ−プロピルエーテルで粉末化し、濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、５−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシピリジン（０．５５ｇ）を淡オレンジ色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．１３（３Ｈ， ｓ）， ３．８５（３Ｈ， ｓ）， ６．９６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．１２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ７．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ７．６８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， １２．６４（１Ｈ， ｂｒｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： １６５７， １５６２， １５１０， １２９０， １２４６， １１７３， １０２４ ｃｍ−１
質量分析 （ＡＰＣＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ２１６．２０
【００８５】
（３）  トリフルオロメタンスルホン酸・３−メチル−３−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルエステルを、５−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシピリジンから、実施例５−（３）と同様の方法にしたがって製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．４１（３Ｈ， ｓ）， ３．８７（３Ｈ， ｓ）， ７．００（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．４０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ８．１１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）．
ＩＲ （ニート）： １６１０， １５１６， １４１４， １２５２， １２１５， １１４０， １０３８ ｃｍ−１
質量分析 （ＥＳＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ３４８．１， （Ｍ＋Ｎａ）＋ ３７０．１
【００８６】
（４）  ２−メチル−５−（４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン塩酸塩を、トリフルオロメタンスルホン酸・３−メチル−３−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルエステルから、実施例１１−（１）と同様の方法にしたがって製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ２．５６（３Ｈ， ｓ）， ３．８３（６Ｈ， ｓ）， ６．８７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ）， ６．９１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ）， ７．１１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．４６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．０６（１Ｈ， ｓ）， ８．７３（１Ｈ， ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： ２０８９， １６０６， １５０８， １４６０， １２５５， １１７８， １０２４ ｃｍ−１
質量分析 （ＡＰＣＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ （遊離化合物） ３０６．２０
【００８７】
実施例１２
（１）  ２−ベンジルオキシ−５−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）ピリジンを、２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−クロロピリジンから、実施例１１−（１）と同様の方法にしたがって製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ３．８５（３Ｈ， ｓ）， ５．４４（２Ｈ， ｓ）， ６．９５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ７．２０ − ７．５０（５Ｈ， ｍ）， ７．５３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ７．６０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ）， ８．０５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： １６０８， １５１０， １４３５， １３６２， １３０２， １２４４， １１７４， １０３２ ｃｍ−１
質量分析 （ＡＰＣＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋ ３２６．１３
【００８８】
（２）  ２−ベンジルオキシ−５−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）ピリジンの６Ｎ塩酸（１０．５ｍｌ）とエチルアルコール／トルエン（１／１、１０．５ｍｌ）中の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、さらに水層をジクロロメタンで抽出した。結晶（５−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシピリジン：０．３２ｇ）を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥した。合わせた濾液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留する固形物をイソプロピルエーテルで粉末化し、濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、５−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシピリジン（０．９８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ３．７８（３Ｈ， ｓ）， ６．９６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ７．５６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ）， ７．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ）， ７．７２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， １１．９８（１Ｈ， ｂｒｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １６５１， １６０４， １５１０， １４６８， １２５０， １１７８， １０２２ ｃｍ−１
【００８９】
（３）  トリフルオロメタンスルホン酸・５−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルエステルを、５−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシピリジンから、実施例５−（３）と同様の方法にしたがって製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ３．８７（３Ｈ， ｓ）， ７．０２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．４１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．８５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ）， ８．２５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ）．
ＩＲ （ニート）： １６１０， １５１６， １４２１， １２５２， １２１７， １１４０， １０３４  ｃｍ−１
質量分析 （ＥＳＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋  ３６８．０， （Ｍ＋Ｎａ）＋  ３９０．１
【００９０】
（４）  ５−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）ピリジンを、トリフルオロメタンスルホン酸・５−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルエステル（ＸＶＩＩ）から、実施例１１−（１）と同様の方法にしたがって製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ３．７９（３Ｈ， ｓ）， ３．８１（３Ｈ， ｓ）， ６．７８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ６．８３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．１０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．２８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ８．５７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）．
ＩＲ （ニート）： １６０８， １５１２， １４６０， １４２９， １２４６， １１７８， １１１５， １０３０ ｃｍ−１
質量分析 （ＥＳＩ）： （Ｍ＋Ｈ）＋  ３２６．３， （Ｍ＋Ｎａ）＋  ３４８．１
【００９１】
実施例１３
（１）  ６−アミノ−ニコチンアミド（４．４５ｇ、３２．４ｍモル）の酢酸（１００ｍｌ）中の懸濁液に、臭素（１．８４ｍｌ、３５．７ｍモル）を室温で滴下した。混合物を５５℃で３時間攪拌した。生じた溶液を７５０ｍｌの３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に加えた。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、６−アミノ−５−ブロモニコチンアミドを得た。これを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： ６．７７（２Ｈ， ｂｒ）， ７．１９（１Ｈ， ｂｒ）， ７．７７（１Ｈ， ｂｒ）， ８．１５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ８．４７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ），
質量分析 （ＡＰＣＩ）： ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９２】
（２）  ６−アミノ−５−ブロモニコチンアミド（６．６７ｇ、３０．９ｍモル）、４−メトキシベンゼンホウ素酸（５．６３ｇ、３７ｍモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７８ｇ、１．５４ｍモル）のエチレングリコールジメチルエーテル（６０ｍｌ）中の溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（９２ｍｌ）を加えた。これを１００℃で１５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物（１：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）ニコチンアミド（５．９７ｇ、白色固形物）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： ３．８０（３Ｈ， ｓ）， ６．０９（２Ｈ， ｓ）， ７．０４（３Ｈ， ｍ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．３８（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．７５（２Ｈ， ｍ）， ８．４７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ），
質量分析 （ＥＳＩ）： ２６６ （Ｍ ＋ Ｎａ）＋
【００９３】
（３）  ６−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）ニコチンアミド（７００ｍｇ、２．８８ｍｇ）をアセトン（１５ｍｌ）と１．８８Ｍ−Ｈ２ＳＯ４（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液に、５Ｍ−ＮａＮＯ２（５．８ｍｌ）を氷冷下で滴下した。生じた溶液を５時間攪拌した（発砲、褐色ガス）。さらにＮａＮＯ２（５６７ｍｇ、２ｍｌの水中）を０℃で加え、３時間攪拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、６−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ニコチンアミド（５４３ｍｇ）を得た。これを、さらに精製することなく次の工程で用いた。
【００９４】
（４）  ６−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ニコチンアミド（１．８ｇ、７．３７ｍモル）とトリエチルアミン塩酸塩（７．１ｇ、５１．６ｍモル）のトルエン中の溶液に、塩化燐を加えた。１１０℃で１２時間攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物（２：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δ）： ３．８８（３Ｈ， ｓ）， ７．０１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ７．３９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ７．９０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ）， ８．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ），
ＩＲ （ｃｍ−１）； １６９３， １６１７， １５１５， １３８０， １２５１， １１８６， １０９５，１０２５， ８２７
質量分析 （ＡＰＣＩ）： ２４５ （Ｍ＋Ｈ）＋
【００９５】
（５）  ６−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル（２２０ｍｇ、０．８９９ｍモル）のジメトキシエタン（５ｍｌ）中の溶液に、６−メトキシ−３−ピリジニルホウ素酸（３４４ｍｇ、２．２５ｍモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１．２ｍｇ、０．０２７ｍモル）と２Ｍ−Ｎａ２ＣＯ３（１．８ｍｌ、３６ｍモル）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。これを酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ塩酸と食塩水で洗浄した。酢酸エチルで抽出後、ヘキサン／酢酸エチル（５〜３／１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。５−（４−メトキシフェニル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ニコチノニトリル（無色結晶針状物）をエチルアルコールから再結晶して得た。
ＩＲ （ＫＢｒ， ｃｍ−１）： ２２２５， １６０２， １５７５， １５０４， １４３８， １４００， １３７１， １３０９， １２９２， １２４５， １１７４， １１１８， １０６４， １０１４， ９３９， ８２７， ７８６
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，δ）； ３．８３（３Ｈ， ｓ）， ３．９３（３Ｈ， ｓ）， ６．６４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ６．８８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ７．１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ７．６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７２５ Ｈｚ）， ７．９２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ）， ８．２２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ）， ８．８８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ），
質量分析 （ＡＰＣＩ）： ３１８ （Ｍ＋Ｈ）＋
【００９６】
実施例１４
実施例１−（３）と同様の方法にしたがって得られた化合物（７．０２ｇ，２０ｍモル）と亜鉛粉末（５．２６ｇ）の、酢酸（８０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）の混合物中の混合物を５５℃で８時間攪拌した。
【００９７】
次いで、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。亜鉛塩を濾去した。濾液にトルエン（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をトルエン（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）と１０％食塩水（１００ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。有機層から溶媒を留去し、残留するろうのような油状物を水中５０％エチルアルコールで処理した。沈殿物を採取し、減圧乾燥して、実施例４と同一の化合物（５．３７ｇ、収率８５％）を黄色がかった固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）： ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７９（ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．９，  ２．０），  ６．８６ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７， ２．０）， ７．１１ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．８，２．１），  ７．３５ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．８， ２．１）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．１） ， ８．８５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．０）；
ＭＳ （ＥＩ）； ｍ／ｚ ３１７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
上記の実施例で製造される化合物の化学構造を下記の表２に示す。
【００９８】
【表４】
2004517870.tif 000010
【００９９】
【表５】
2004517870.tif 000011
【国際公開パンフレット】
2004517870.tif 000014
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【国際調査報告】
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