(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）【化１】2004534033.tif 000027（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１で定義したものと同じ）で表される５−フェニル−１Ｈ−インドール誘導体、並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。さらに本発明は、それらを含む医薬組成物、並びに、インターロイキン−８のＣＸＣＲ２及び同じファミリーのケモカインの活性化に従属する疾患の処置用薬剤の調製におけるそれらの使用にも関する。
2004534033.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004534033.tif 000025
（式中、
Ｒ１は
・水素原子、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、
・塩素、臭素若しくはフッ素原子、
・トリフルオロメチル基、
・トリフルオロメトキシ基、
・シアノ基、
・ニトロ基、
・アミノ基、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル基、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、
・ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、
・−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ５基（式中、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である）、
・トリフロオロメタンスルホニル基、又は、
・−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６基（式中、Ｒ６は水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又はアミノ基である）であり、
Ｒ２は水素原子、ヒドロキシル基又は−ＮＨ−Ｃ≡Ｎ基であるか、又は、
Ｒ１及びＲ２は、それらが置換基となっているフェニル基の２つの隣接する炭素原子に結合してこの２つの炭素原子と共にトリアゾール基を形成し、且つ、
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立にそれぞれ水素原子、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基である）、
の化合物、並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物。
【請求項２】
Ｒ１は
・水素原子、
・（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基、
・メトキシ基、
・塩素、臭素若しくはフッ素原子、
・トリフルオロメチル基、
・トリフルオロメトキシ基、
・シアノ基、
・ニトロ基、
・アミノ基、
・−ＣＨ＝ＣＨ２基、
・メチルチオ基、
・メタノイル基、
・ヒドロキシメチル基、
・メタンスルホンアミド基、
・トリフロオロメタンスルホニル基、又は、
・ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基若しくは（アミノカルボニル）アミノ基であり、
Ｒ２は水素原子、ヒドロキシル基又は−ＮＨ−Ｃ≡Ｎ基であるか、又は、
Ｒ１及びＲ２は、それらが置換基となっているフェニル基の２つの隣接する炭素原子に結合してこの２つの炭素原子と共にトリアゾール基を形成し、且つ、
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立にそれぞれ水素原子、塩素原子、フッ素原子又はメチル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
置換基Ｒ１及びＲ２の位置が、それらが結合しているフェニル基のそれぞれ４位及び３位又は３位及び４位であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
置換基Ｒ１及びＲ２の位置が、それらが結合しているフェニル基のそれぞれ３位及び４位であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がヒドロキシル基又は−ＮＨ−Ｃ≡Ｎ基であることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
置換基Ｒ４の位置が、それが結合しているフェニル基の３位であることを特徴とする請求項１、２、３、４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が塩素又はフッ素であることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がフッ素であることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩ）のエステル：
【化２】
2004534033.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式（Ｉ）において定義したものと同じで且つＲは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である）。
【請求項１０】
薬剤として使用されるための請求項１、２、３、４、５、６、７又は８に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１、２、３、４、５、６、７又は８に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
インターロイキン−８のＣＸＣＲ２及び同じファミリーのケモカインの活性化に従属する疾患の治療用薬剤の調製のための請求項１、２、３、４、５、６、７又は８に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
アトピー性皮膚炎、骨関節症、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、結腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、心筋梗塞、敗血性ショック、多発性硬化症、内毒素ショック、乾癬、グラム陰性菌による敗血症、毒素性ショック症候群、心臓、肺又は腎臓の虚血／再灌流現象、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー症、同型異種片拒絶反応、マラリア、再狭窄症、血管新生、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎、骨髄幹細胞の非生理学的放出、並びに、呼吸器ウィルス、ヘルペスウィルス及び肝炎ウィルスによる疾患の治療用薬剤の調製のための請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規５−フェニル−１Ｈ−インドールの誘導体、それらを含む医薬組成物、及び、インターロイキン−８受容体に従属する疾患の治療用薬剤の調製におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＬ−８（インターロイキン−８）は、白血球を誘引できるタンパク質のスーパーファミリーに属する７２アミノ酸残基からなるタンパク質であり、これらのタンパク質は、サイトカイン−ＣＸＣ又はＣＣインタークリンサイトカイン、より最近ではケモカインとも呼ばれている（非特許文献１）。インターロイキン８には、ＮＡＰ−１（好中球活性ペプチド−１）、ＮＡＦ（好中球活性因子）、Ｔ細胞リンパ球走化性因子等、様々な名前がある。ケモカインファミリーの物質の多くは、炎症過程や白血球の移動に関与していると述べられてきた。ケモカインファミリーは２つの異なるサブファミリー、α−及びβ−ケモカインからなる。ＩＬ−８、ＮＡＰ−２（好中球活性ペプチド−２）、ＭＧＳＡ／Ｇｒｏ又はＧｒｏ−α（ＭＧＳＡ＝メラノーマ成長刺激活性）、及び、ＥＮＡ−７８（上皮細胞由来好中球活性タンパク質−７８）等のα−ケモカインは全て、白血球、より具体的には好中球を誘引し活性化する作用を有している。このサブファミリーには更に、ＰＦ−４（血小板因子−４）、β−トロンボグロブリン及びＣＴＡＰＩＩＩ（結合組織活性化タンパク質−ＩＩＩ）も含まれるが、これらは好中球に対して影響を及ぼさない。
【０００３】
ＩＬ−８は元来、その多形核白血球（好中球）を誘引、活性化する能力によって同定された。最近ではＩＬ−８の発現は、ＩＬ−１−α、ＩＬ−１−β又はＴＮＦ−α（ＴＮＦ＝腫瘍壊死因子）等の炎症誘発性サイトカインや、ＬＰＳ（リポ多糖）等の他の炎症誘発要因に反応して、マクロファージ、繊維芽細胞、内皮細胞、上皮細胞、等の種々の組織や細胞内、更には好中球内でさえも急速に誘導されることが実証されている（非特許文献２、非特許文献３）。更に、文献のあるデータには、好中球が関与する炎症性病状の中には全身のＩＬ−８濃度が高いものがあることが示され、このことは、ＩＬ−８及び同じファミリーの他のケモカインが好中球の活性化おいて基本的な媒介となり得ることを示唆している（非特許文献２、非特許文献４）。
【０００４】
Ｇｒｏ−α、Ｇｒｏ−β、Ｇｒｏ−γ及びＮＡＰ−２はケモカインファミリーに属し、これらのタンパク質もまた、ＩＬ−８と同様に種々の名称で呼ばれている。すなわち、Ｇｒｏ−α、β及びγはそれぞれ、ＭＧＳＡ−ａ、ｂ及びｇ（ＭＧＳＡ＝メラノーマ成長刺激活性）と呼ばれている（非特許文献５、非特許文献６）。これらのケモカインは全て、このサブグループの特徴であるＣＸＣユニットの上流にＥＬＲ（アスパラギン酸−ロイシン−アルギン酸）ユニットを有するα−ケモカインクループに属する。これらのケモカインは全て、タイプ２受容体又はＣＸＣＲ２に結合する。
【０００５】
Ｇタンパク質に結合している膜７回貫通型ドメインを伴う受容体のファミリーに属する２つのＩＬ−８受容体は、以下のように特徴付けされてクローン化されている：高い親和性でＩＬ−８及びＧＣＰ−２（顆粒球化学誘引タンパク質−２）に結合しているＡ型ＩＬ−８受容体（ＩＬ−８ＲＡ）又はＣＸＣＲ１、及び、特異的リガンドとしてＩＬ−８、ＧＣＰ−２、Ｇｒｏ−α、Ｇｒｏ−β、Ｇｒｏ−γ及びＮＡＰ−２を有するＢ型ＩＬ−８受容体（ＩＬ−８ＲＢ）又はＣＸＣＲ２（非特許文献７）。これら２つの受容体のアミノ酸配列の相同性は７７％である。多数の文献において、関節リウマチ、敗血性ショック、喘息、嚢胞性線維症、心筋梗塞及び乾癬においてＩＬ−８が異常に高いレベルであることが報告されている（非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２）。ＩＬ−８は、肺の虚血／再灌流現象に関与しているようである（非特許文献１３）。ＩＬ−８により誘発されるウサギ好中球のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける移動を阻害する能力を有するＩＬ−８に対する抗体は、ウサギ肺の虚血／再灌流の結果生じる組織の損傷を抑制する。ＩＬ−８は、心筋の低酸素／再灌流に起因する悪化において主要な役割を担っているようである（非特許文献１４）。
【０００６】
別の研究により、ウサギのエンドトキシン誘発性胸膜炎モデルにおけるＩＬ−８中和抗体の有益な効果が実証されている（非特許文献１５）。肺の炎症におけるＩＬ−８の関与とその有害な役割が、ウサギの肺に酸を点滴注入して誘発される肺発作のモデルにおいて（非特許文献１６）及びエンドトキシンにより誘発される急性呼吸窮迫症候群のモデルにおいて（非特許文献１７）、ＩＬ−８中和抗体を用いて実証されている。別の報告により、皮膚病、関節炎及び糸球体腎炎の動物モデルにおけるＩＬ−８中和抗体の同様の有益な効果が明らかにされている（非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０）。更に、ヒト２型受容体（ＣＸＣＲ２）と同族のムリンＩＬ−８受容体をコードする遺伝子の除去により、インターロイキン８受容体欠失マウスが生まれた（非特許文献２１）。このマウスは健康だが、その好中球の特性は変化している。実際、その好中球の腹膜への移動能力は、チオグリコール酸塩の腹腔内注射に反応して減少している。
【０００７】
上記結果は全て、上記ＩＬ−８ファミリーのケモカインは、ある炎症状態にある好中球及び内皮細胞等の他の細胞種の、移動及び活性化の重要な媒介であることを実証するものである。更に、ＩＬ−８ファミリーのケモカインが、様々な型のガンにおける腫瘍成長、転移の形成及び腫瘍性血管新生において重要な役割を果たしていることが述べられている（非特許文献２２、非特許文献２３）。
【０００８】
ＩＬ−８受容体に結合できるある化合物が従来の技術の中で述べられている。例えば特許文献１は、あるＩＬ−８受容体に阻害効果を伴って結合することができる１−ベンジル−２−インドールカルボン酸誘導体を開示している。更に、最近では特許文献２にＩＬ−８受容体アンタゴニストとしての尿素又はチオ尿素由来の化合物が記載されている。
【特許文献１】
ＷＯ  ９６／１８３９３
【特許文献２】
ＷＯ  ９９／０６３５４
【非特許文献１】
Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９１，９，６１７−６４８頁
【非特許文献２】
Ｖａｎ  Ｄａｍｍｅ  Ｊ．，Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ；１９９４
【非特許文献３】
Ｔｈｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ  ｅｄ．Ａ．Ｗ．Ｔｈｏｍｓｏｎ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１８５−２０８頁．
【非特許文献４】
Ｔｈｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，３ｒｄ  ｅｄ．Ａ．Ｗ．Ｔｈｏｍｓｏｎ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，２７１−３１１頁
【非特許文献５】
Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  ａｎｄ  Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９８６．１２９，３７５−３８４頁
【非特許文献６】
Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９２．１４８，４５１−４５６頁
【非特許文献７】
Ｐｏｎａｔｈ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１９９８．７，１−１８頁
【非特許文献８】
Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９２，３０７，９７−１０１頁
【非特許文献９】
Ｍｉｌｌｅ  ａｎｄ  Ｋｒａｎｇｅｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９２，１２，１７−４６頁
【非特許文献１０】
Ｓｅｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９１，８７，４６３−４６９頁
【非特許文献１１】
Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓ．，１９９２，１４６，４２７−４３２頁
【非特許文献１２】
Ｄｏｎｎｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４１，６４３−６４７頁
【非特許文献１３】
Ｓｅｋｉｄｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，６５４−６５７頁
【非特許文献１４】
Ｋｕｋｉｅｌｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９５，９５，８９−１０３頁
【非特許文献１５】
Ｂｒｏａｄｕｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９４，１５２，２９６０−２９６７頁
【非特許文献１６】
Ｆｏｌｋｅｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，１９９５，９６，１０７−１１６頁
【非特許文献１７】
Ｙｏｋｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９７，７６，３７５−３８４頁
【非特許文献１８】
Ａｋａｈｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．，１９９４，１３，１１３−１１６頁
【非特許文献１９】
Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，１９９７，６２，４４４−４４９頁
【非特許文献２０】
Ｗａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９４，１８０，１１３５−１１４０頁
【非特許文献２１】
Ｃａｃａｌａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，２６５，６８２−６８４頁
【非特許文献２２】
Ｈｅｂｅｒｔ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９３，１１，７４３−７５０頁
【非特許文献２３】
Ｒｉｃｈａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，１９９７，１７４，５０７−５１２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ＩＬ−８のＣＸＣＲ２及びＮＡＰ−２、Ｇｒｏ−α又はＥＮＡ−７８等の同じファミリーの他のケモカインに結合する特性を持ち、アンタゴニストとして振る舞う５−フェニル−１Ｈ−インドール由来の新規非ペプチド性化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
このように、本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2004534033.tif 000003
【００１２】
の新規５−フェニル−１Ｈ−インドール誘導体
（式中、
Ｒ１は
・水素原子、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、
・塩素、臭素若しくはフッ素原子、
・トリフルオロメチル基、
・トリフルオロメトキシ基、
・シアノ基、
・ニトロ基、
・アミノ基、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルケニル基、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、
・ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、
・−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ５基（式中、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である）、
・トリフロオロメタンスルホニル基、又は、
・−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６基（式中、Ｒ６は水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又はアミノ基である）であり、
Ｒ２は水素原子、ヒドロキシル基又は−ＮＨ−Ｃ≡Ｎ基であるか、又は、
Ｒ１及びＲ２は、それらが置換基となっているフェニル基の２つの隣接する炭素原子に結合してこの２つの炭素原子と共にトリアゾール基を形成し、且つ、
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立にそれぞれ水素原子、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基である）、
並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【００１３】
「アルキル」とは、直鎖又は分岐の、飽和１価炭化水素基を意味する。「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。
【００１４】
「アルケニル」とは、二重結合を含む直鎖又は分岐の、不飽和１価炭化水素基を意味する。
【００１５】
本発明の他の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
Ｒ１は
・水素原子、
・（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基、
・メトキシ基、
・塩素、臭素若しくはフッ素原子、
・トリフルオロメチル基、
・トリフルオロメトキシ基、
・シアノ基、
・ニトロ基、
・アミノ基、
・−ＣＨ＝ＣＨ２基、
・メチルチオ基、
・メタノイル基、
・ヒドロキシメチル基、
・メタンスルホンアミド基、
・トリフロオロメタンスルホニル基、又は、
・ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基若しくは（アミノカルボニル）アミノ基
であり、
Ｒ２は水素原子、ヒドロキシル基又は−ＮＨ−Ｃ≡Ｎ基であるか、又は、
Ｒ１及びＲ２は、それらが置換基となっているフェニル基の２つの隣接炭素原子に結合してこの２つの炭素原子と共にトリアゾール基を形成し、且つ、
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に水素原子、塩素原子、フッ素原子又はメチル基である化合物、並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【００１６】
本発明は更に置換基Ｒ１及びＲ２の位置が、それらが結合しているフェニル基のそれぞれ４位及び３位、好ましくは３位及び４位である式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【００１７】
他の態様によれば、本発明はＲ２がヒドロキシル基又は−ＮＨ−Ｃ≡Ｎ基である式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【００１８】
置換基Ｒ４の位置が、それが結合しているフェニル基の３位である式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物も本発明の更なる態様を構成する。
【００１９】
Ｒ３が塩素又はフッ素原子、好ましくはフッ素原子である式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物も本発明の更なる態様を構成する。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法によって薬学的に許容される無機又は有機塩基を用いて塩にされていてもよい。無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、又は、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物を意味すると解される。有機塩基は、一級アミン、二級アミン、三級アミン、アミノアルコール、特定の無毒性窒素含有複素環及び塩基性アミノ酸を意味すると解される。好ましい塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リジンの塩、アルギニンの塩、又は、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールの塩である。
【００２１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、下記スキーム１に従って調製される。スキーム中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式（Ｉ）と同様であり、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、Ｘ及びＹは独立に臭素原子又はヨウ素原子である。
【００２２】
【化２】
2004534033.tif 000004
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の対応するエステルを加水分解して調製することができる。
【００２４】
【化３】
2004534033.tif 000005
【００２５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式（Ｉ）と同様であり、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、特にエチル基か、又は、好ましくはメチル基である。
【００２６】
化合物（ＩＩ）は、新規の中間体であり、本発明の不可欠な部分を構成している。
【００２７】
化合物（ＩＩ）は、当業者に公知の方法、例えば水酸化ナトリウムの水−アルコール溶液との反応によって酸へ加水分解される。
【００２８】
上記式（ＩＩ）の化合物は
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物
【００２９】
【化４】
2004534033.tif 000006
【００３０】
（式中、Ｒ３及びＲ４は式（Ｉ）と同様であり、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、Ｘは臭素又はヨウ素を表す）と式（１）のボロン酸：
【００３１】
【化５】
2004534033.tif 000007
【００３２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは式（Ｉ）と同様である。）との鈴木カップリング反応
又は
ｂ）式（ＩＶ）の化合物
【００３３】
【化６】
2004534033.tif 000008
【００３４】
（式中、Ｒ３及びＲ４は式（Ｉ）と同様であり、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）と式（２）の化合物：
【００３５】
【化７】
2004534033.tif 000009
【００３６】
（式中、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）と同様であり、Ｙは臭素又はヨウ素を表す）との鈴木カップリング反応のいずれかによって調製することができる。
【００３７】
このカップリングはパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の存在下で、好ましくは塩化リチウム及び炭酸ナトリウムの存在下行われる。
【００３８】
ａ）に記載のカップリングは、化合物（ＩＩＩ）と式（１’）のボロン酸との間で行なうこともできる：
【００３９】
【化８】
2004534033.tif 000010
【００４０】
（式中、Ｒ１’及びＲ２’はそれぞれＲ１若しくはＲ２、又は、式（Ｉ）の化合物の合成が一義的に保証されているＲ１又はＲ２基の前駆体基又は保護基である）。
【００４１】
同様に、ｂ）で述べたカップリングは、式（ＩＶ）の化合物と式（２’）のハロゲン化誘導体との間で行なうこともできる：
【００４２】
【化９】
2004534033.tif 000011
【００４３】
（式中、Ｒ１’及びＲ２’は式（１’）と同様であり、Ｙは臭素又はヨウ素を表す）。
【００４４】
別の方法によれば、式（ＩＩ）の化合物は、式（３）のスズ誘導体：
【００４５】
【化１０】
2004534033.tif 000012
【００４６】
（式中、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）と同様である）と、式（ＩＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒（例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）等）及びトリフェニルアルシンの存在下で反応させることにより調製することができる。
【００４７】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の別の化合物から置換基Ｒ１及び／又はＲ２を当業者に十分公知の従来法によって変換することにより、１又はそれ以上のステップ内で得ることもできる。
【００４８】
式（ＩＶ）の化合物は、例えばパラジウム触媒（例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ））及びトリエチルアミン等の塩基存在下で
式（ＩＩＩ）の化合物とピナコールボランを反応させること等により調製される。
【００４９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、式（５）の化合物：
【００５０】
【化１１】
2004534033.tif 000013
【００５１】
（式中、Ｒ３及びＲ４は式（Ｉ）と同様であり、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）と、式（４）のフェニルヒドラジン
【００５２】
【化１２】
2004534033.tif 000014
【００５３】
（式中、Ｘは臭素又はヨウ素を表す）との間のフィッシャー反応等によって得られる。
【００５４】
このフィッシャー反応は、例えば酢酸中で二塩化亜鉛の存在下、２０℃〜８０℃の間の温度で行なわれる。
【００５５】
式（４）の化合物は市販品又は当業者に公知の方法によって得られるものである。
【００５６】
式（５）の化合物は、例えば式（６）のベンゼン：
【００５７】
【化１３】
2004534033.tif 000015
【００５８】
（式中、Ｒ３及びＲ４は式（Ｉ）と同様である）と酸クロリドＣｌ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）との間での、ルイス酸（三塩化アルミニウム等）存在下におけるフリーデル−クラフツ反応等によって得ることができる。
【００５９】
本発明の式（Ｉ）の化合物について生物学的検討を行なった。ケモカインＩＬ−８及びＧｒｏ−αに対するこれら化合物の阻害効果を、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験により測定した。
【００６０】
Ａ）ＩＬ−８受容体への結合試験
１２５−ヨウ素標識ヒトＩＬ−８（［１２５Ｉ］−ＩＬ−８）（ＮＥＮ，Ｌｅｓ  Ｕｌｉｓ，フランス）は、約２，２００Ｃｉ／ｍｍｏｌの特異的な活性を持つ。組み換えヒトＣＸＣＲ２は、ＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−１５７３）、Ｋ−５６２細胞（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ−２４３）又はＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ、ＴＩＢ−２０２）内に発現していた。ＨＥＫ２９３細胞は、グルコース４．５ｇ／Ｌ、ウシ胎児血清１０％、Ｇｌｕｔａｍａｘ１％、非必須アミノ酸１％、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、ペニシリン１００ＩＵ／ｍＬ及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬを含有するＤＭＥＭ培地（ダルベッコ改変イーグル培地）（ＧＩＢＣＯ）中で培養される。Ｋ−５６２細胞及びＴＨＰ−１細胞は、ウシ胎児血清１０％、非必須アミノ酸１％、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、ペニシリン１００ＩＵ／ｍＬ及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬを含有するＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ）中で培養されている。上記細胞は、培養が８０％コンフルエンスの状態に達した時に用いる。
【００６１】
ホモジナイズ用バッファーを、Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）２０ｍＭ、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）１．２ｍＭ、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）０．１ｍＭ及びＮａＣｌ（塩化ナトリウム）２５ｍＭを含有するｐＨ８．０の緩衝生理食塩水で置き換える他は以前に述べられた方法（Ｂａｓｔｉａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，１２２，３９３−３９９頁）により膜を調製する。１ｍＬの９６ウェルプレートにおいて、室温で最終体積０．２５ｍＬの比較実験を行った。ビス−トリスプロパン２０ｍＭ及びＴｒｉｓ−ＨＣｌ０．４ｍＭ、ＭｇＳＯ４１．２ｍＭ、ＥＤＴＡ０．１ｍＭ、ＮａＣｌ２５ｍＭ及びＣＨＡＰＳ（３−［（コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート）０．０３％を含有するｐＨ８．０の緩衝溶液で希釈した膜は、被験化合物の濃度を（１００μＭから０．０１ｎＭまで）減じながら１５０ｐＭの［１２５Ｉ］−ＩＬ−８と共にインキュベートする。非特異的な結合を３００ｎＭ非標識ＩＬ−８の存在下で測定する。室温で６０分間インキュベートした後、１％（重量／体積）ポリエチレンイミン及び０．５％（重量／体積）ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含む溶液中であらかじめ１時間＋４℃でインキュベートしておいたＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルター上で真空急速濾過することにより反応を止める。フィルターはＮａＣｌ２５ｍＭ、ＭｇＳＯ４１ｍＭ、ＥＤＴＡ０．５ｍＭ及びＴｒｉｓ−ＨＣｌ１０ｍＭ含有するｐＨ７．４の緩衝溶液で洗浄する。フィルター上に保持された放射能をガンマカウンターで測定する。
【００６２】
また、本発明の化合物の親和性についても、全細胞に関する結合試験により測定した。形質移入したＴＨＰ−１細胞又はＫ−５６２細胞は、０．５％ＢＳＡ（重量／体積）を含有するがカルシウムやマグネシウムを含有しないｐＨ７．４の結合試験バッファー、すなわちＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中に２．５×１０６細胞／ｍＬの割合で懸濁する。１ｍＬの９６ウェルプレートにおいて、最終体積０．２５ｍＬの比較実験を行う。細胞０．５×１０６個を、濃度を（１００μＭから０．０１ｎＭまで）減じながら被験化合物を１５０ｐＭの［１２５Ｉ］−ＩＬ−８と共にインキュベートする。非特異的な結合を３００ｎＭ非放射標識ケモカインの存在下で測定する。＋４℃で９０分間インキュベートした後、ポリエチレンイミンの３％（重量／体積）溶液中であらかじめ１時間インキュベートしておいたＧＦ／Ｃ  Ｗｈａｔｍａｎフィルター上で真空急速濾過することにより反応を止める。ＮａＣｌを０．５Ｍ含有するｐＨ７．４のＰＢＳ溶液でフィルターを洗浄する。フィルター中に含まれる放射能をガンマカウンターで測定する。
【００６３】
１０μＭの濃度でテストした本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＣＸＣＲ２への［１２５Ｉ］−ＩＬ−８の結合を少なくとも９５％阻害する。
【００６４】
Ｂ）カルシウムの流速の測定
本発明の化合物の効果を、ＩＬ−８又はＧｒｏ−αによって誘導されるカルシウムの流速について評価した。
【００６５】
組み換えＣＸＣＲ２を発現しているＴＨＰ−１細胞、１％（体積／体積）ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を用いて分化させたＵ９３７細胞、又は、Ｅｏｌ３細胞を、蛍光指示薬Ｆｕｒａ−２ＡＭの存在下、５μＭの濃度で３７℃、１時間インキュベートする。この負荷時間の後、細胞を洗浄し、ＮａＣｌ１３６ｍＭ、ＫＣｌ４．７ｎＭ、ＭｇＳＯ４１．２ｍＭ、ＣａＣｌ２１．６ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４１．２ｍＭ、グルコース１１ｍＭ及びＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］）５ｍＭを含有するｐＨ７．４の生理食塩水溶液中に１×１０６細胞／ｍＬの濃度で懸濁する。この細胞懸濁液（２ｍＬ）を石英セルの中に入れ、３４０ｎｍ及び３８０ｎｍで交互に励起した後、５１０ｎＭにおける蛍光強度をＬＳ５０Ｂ型分光蛍光計（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定する。３４０ｎｍ及び３８０ｎｍにおける励起後の蛍光強度の割合を測定し、細胞内カルシウム濃度［Ｃａ２＋］ｉを次式：
【００６６】
【数１】
2004534033.tif 000016
【００６７】
（式中、ＫｄはＦｕｒａ−２／カルシウムの錯体親和定数を、ＲｍａｘはイオノフォアＢｒｏｍｏ−Ａ２３１８７を１μＭ添加後に測定した最大蛍光強度を、Ｒｍｉｎはイオノフォアを添加してからＥＧＴＡ（エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸）を１０ｍＭ添加後に測定した最小の割合を、Ｓｆ２／Ｓｂ２は３８０ｎｍでの励起下におけるＲｍｉｎ及びＲｍａｘそれぞれについて測定した蛍光の値の割合を表す）によって計算する。
【００６８】
基底細胞内カルシウム濃度を測定する間の１分間の安定化の後、被験化合物又は対照媒体を細胞に加える。カルシウム濃度を測定しながら２分間インキュベートした後、細胞を様々なアゴニスト（ＩＬ−８又はＧｒｏ−α）で刺激する。カルシウム濃度を２分間測定する。
【００６９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−８又はＧｒｏ−αによって誘導されるカルシウムの放出を阻害する。
【００７０】
生物学的試験で実証された本発明の化合物の活性によって、ＩＬ−８のアンタゴニスト作用が示され、治療においてこれらを使用することが予想できる。
【００７１】
このように、本発明はさらに薬剤としての使用するための、化合物（Ｉ）並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【００７２】
また、そのもう１つの態様により、本発明は、哺乳類、特に人間において、ＩＬ−８のＣＸＣＲ２及び同じファミリーのケモカインの活性化に従属し、且つ好中球の大量侵入によって一般的に特徴付けられる疾患の予防的又は治療的処置用薬剤の調製のための、式（Ｉ）の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の使用にも関する。
【発明の効果】
【００７３】
式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つを治療学的に十分な量投与することによって処置できる疾患の中では、次のものが例示できる：アトピー性皮膚炎、骨関節症、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、結腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、心筋梗塞、敗血性ショック、多発性硬化症、内毒素ショック、乾癬、グラム陰性菌が原因の敗血症、毒素性ショック症候群、心臓、肺又は腎臓の虚血／再灌流現象、糸状体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、同型異種片拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管新生、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎、骨髄幹細胞の非生理学的放出、呼吸器ウィルス、ヘルペスウィルス及び肝炎ウィルスが原因の疾患、髄膜炎、脳ヘルペス、中枢神経系の脈管炎、大脳外傷性全身障害、中枢神経系の腫瘍、クモ膜下出血、手術後の外傷性全身障害、嚢胞性線維症、分娩、せき、かゆみ、間質性肺炎、過敏症、結晶によって誘導される関節炎、ライム病の関節炎、進行性骨化性線維異形成、急性及び慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、血管炎（ｖａｓｃｕｌａｒｉｔｉｓ）、アクネ、胃及び十二指腸潰瘍、腹腔疾患、食道炎、舌炎、肺閉塞、肺過敏性（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｒｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）、肺炎に達する細気管支炎、気管支拡張症、細気管支炎、増殖性細気管支炎、慢性気管支炎、呼吸困難、肺気腫、炭酸過剰症、低酸素血症、低酸素症、外科手術による肺容量の減少、肺繊維症、肺動脈高血圧症、右心室肥大、サルコイドーシス、細気管支の発病、換気血流不均等、呼吸時の喘鳴、狼瘡、病的血管新生に関連する疾患（例えばメラノーマ及び脳虚血の場合の癌、腫瘍細胞の増殖及び転移の形成）。
【００７４】
このように、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の、アトピー性皮膚炎、骨関節症、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、結腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、心筋梗塞、敗血性ショック、多発性硬化症、内毒素ショック、乾癬、グラム陰性菌が原因の敗血症、毒素性ショック症候群、心臓、肺又は腎臓の虚血／再灌流現象、糸状体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、同型異種片拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管新生、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎、骨髄幹細胞の非生理学的放出、呼吸器ウィルス、並びに、ヘルペスウィルス及び肝炎ウィルスが原因の疾患の処置のための薬剤の調製における使用に関する。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物はＩＬ−８がその受容体上に拮抗的に結合する際に、ＩＬ−８に拮抗するのに十分な量で投与しなければならない。投与形態及び病状の種類にも左右されるが、活性源の処方量は一般的に０．０１から１０ｍｇ／ｋｇの間である。また、式（Ｉ）の化合物は他の活性源と併用してもよい。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物はその治療学的使用の範囲内において、一般的に使用される賦形剤と組み合わせて様々な形態で投与されるであろう。本発明は更に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を含む医薬組成物にも関する。
【００７７】
用いられる剤形は、経口投与用のもの、例えばゼラチンカプセル、粉末又は微粉末状で固体の活性成分を含有する錠剤、又は、溶液中、懸濁液中、乳液中若しくはマイクロエマルジョン中に活性成分を含むシロップ剤若しくは溶液でもよい。
【００７８】
また、剤形としては局所投与（塗布）できる形態、例えば、クリーム、ローション又は粘着パッチ等の皮膚用デバイスでも良い。さらに活性成分は、皮下注射、筋肉注射又は静脈注射によって投与するよう製剤しても良い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７９】
以下の調製例と実施例は本発明を説明するものであるが、これらに限定されるものではない。中では以下の略語が用いられている：ｓ＝一重項、ｍ＝多重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑｕａｄ＝四重項、ｑ＝五重項。
【００８０】
＜調製例１＞
４−フルオロ−ε−オキソベンゼンヘキサン酸メチル、化合物５．１
塩化アルミニウム２．５９ｇのジクロロメタン（４ｍｌ）懸濁液を調製し、−５℃に冷却する。温度を−４℃〜−７℃に保ちながら、フルオロベンゼン０．９７ｍｌ及び６−クロロ−６−オキソヘキサン酸メチル１．３１ｍｌのジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を徐々に加える。その後２０℃に昇温し、１５時間後、酸性の氷冷水にて加水分解を行なう。この混合物をジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮する。このようにして２ｇの粗生成物を回収し、石油エーテル／酢酸エチルの９６／４（ｖ／ｖ）混合物を溶離として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。こうして１．２６ｇの所望の生成物を白色粉末として得る（収率＝６３％）。融点＝５８−５９℃。
【００８１】
以下の化合物を同様の方法で調製する。
３，４−ジフルオロ−ε−オキソベンゼンヘキサン酸メチル、化合物５．２；融点＝４１−４３℃
【００８２】
４−クロロ−ε−オキソベンゼンヘキサン酸メチル、化合物５．３；融点＝６７−６９℃
【００８３】
３，４−ジクロロ−ε−オキソベンゼンヘキサン酸メチル、化合物５．４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０１（ｄ，１Ｈ）；７．７７（ｄｄ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，１Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；２．９６（ｔ，２Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ）；１．７２（ｍ，４Ｈ).
【００８４】
４−クロロ−３−メチル−ε−オキソベンゼンヘキサン酸メチル、化合物５．５
【００８５】
４−フルオロ−３−メチル−ε−オキソベンゼンヘキサン酸メチル、化合物５．６
【００８６】
＜調製例２＞
５−ヨード−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩＩ．１
９．７９ｇの化合物５．１、１４．４３ｇの４−ヨードフェニルヒドラジン及び８．４１ｇの塩化亜鉛を８２ｍｌの酢酸中に混合したものを６０時間７０℃に加熱する。冷却後、８０ｍｌの水及び１００ｍｌの酢酸エチルを添加する。酢酸エチルで抽出した後、集めた有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで洗浄し、減圧下で溶媒を除去する。得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチルの９／１（ｖ／ｖ）混合物を溶離液として用い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
融点＝１１２−１１４℃。
【００８７】
以下の化合物を同様の方法で調製する。
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩＩ．２；融点＝９６−９８℃。
【００８８】
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩＩ．３；融点＝１１８−１２０℃。
【００８９】
２−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩＩ．４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０３（ｓ, １Ｈ，ＮＨ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，５Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；２．８３（ｔ，  ２Ｈ）；２．３４（ｔ，２Ｈ）；１．９５（ｑ，２Ｈ）．
【００９０】
（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩＩ．５
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０２（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７，６２（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄｄ, １Ｈ）；７．３９（ｄｄ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ）；３．６４（ｓ，３Ｈ）；２．８６（ｔ，２Ｈ）；２．３５（ｔ，２Ｈ）；１．９８（ｑ，２Ｈ）．
【００９１】
（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩＩ．６；融点＝１４３−１４５℃。
【００９２】
（４−クロロ−３−メチルフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩＩ．７；融点＝１２７−１２８℃。
【００９３】
（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩＩ．８；融点＝１１９−１２０℃。
【００９４】
＜調製例３＞
５−（４−ベンジロキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩ’．１
０．８ｇの化合物ＩＩＩ．１、６２５ｍｇの４−ベンゾイロキシフェニルボロン酸、２３３ｍｇの塩化リチウム、１０６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、４．６ｍｌの炭酸ナトリウムをメタノール４５ｍｌ及びトルエン４５ｍｌ中に加えたものを還流下で３時間３０分攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチルの８５／１５（ｖ／ｖ）混合物を溶離液として用い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する（収率５７％）。
融点＝１１３−１１５℃。
【００９５】
以下の化合物を同様の方法で調製する。
２−（４−フルオロフェニル）−５−（３，４−ジアミノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩ’．２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．１０（ｓ, １Ｈ，ＮＨ）；７．６５（ｄｄ，２Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｍ，３Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，１Ｈ）； ６．５８（ｄ，１Ｈ）；４．５０（ｓ，４Ｈ）；３．５２（ｓ３Ｈ）；２．８５（ｔ，２Ｈ）；２.３８（ｔ，２Ｈ）；１．９０（ｑ，２Ｈ）．
【００９６】
下記表１に示す化合物（ＩＩ）も調製例３と同様の方法で調製する。
【００９７】
【化１４】
2004534033.tif 000017
【００９８】
【表１】
2004534033.tif 000018
【００９９】
（ａ）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０２（ｓ,１Ｈ，ＮＨ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）； ７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，４Ｈ）；７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｍ，２Ｈ）；７．０１（ｍ，１Ｈ）；  ３．６１（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｔ，２Ｈ）；２．３７（ｔ，２Ｈ）；２．０４（ｑ，２Ｈ）．
【０１００】
（ｂ）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，２Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．４３（ｓ，２Ｈ）；７．３６（ｄ，２Ｈ）；７.１８（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｔ，２Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）；２．４６（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｑ, ２Ｈ）．
【０１０１】
（ｃ）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０１（ｓ, １Ｈ，ＮＨ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）； ７．６２（ｍ，２Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｍ，４Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｔ，２Ｈ）；２．３５（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｑ，２Ｈ）．
【０１０２】
（ｄ）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０２（ｓ, １Ｈ，ＮＨ）；７．８１  （ｓ，１Ｈ）； ７．６８（ｄ，２Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｍ，４Ｈ）；７．１９（ｍ，２Ｈ）；４．７８（ｓ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；２．９３（ｔ，２Ｈ）；  ２．３８（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｑ，２Ｈ）．
【０１０３】
（ｅ）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０５（ｓ, １Ｈ，ＮＨ）；７．８２  （ｓ，１Ｈ）； ７．６６（ｄ，２Ｈ）；７．５７−７．４０（ｍ，６Ｈ）；７．１８（ｍ，  ２Ｈ）；６．７８（ｄｄ，１Ｈ）；５．８０（ｄ，１Ｈ）；５．２８（ｄ，１Ｈ）；３．６２  （ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｔ，２Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｑ，２Ｈ）．
【０１０４】
（ｆ）１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０４（ｓ, １Ｈ，ＮＨ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，３Ｈ）；７．４２（ｓ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，５Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｔ，２Ｈ）；２．３５（ｔ，２Ｈ）；２．０４（ｑ，２Ｈ）．
【０１０５】
（ｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３８（ｓ, １Ｈ）；１０．０５（ｓ，  １Ｈ，ＮＨ）；７．９８（ｍ，５Ｈ）；７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．９１（ｔ，２Ｈ）；２．３９（ｔ，２Ｈ）；１．９１（ｑ，２Ｈ）．
【０１０６】
（ｈ）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０２（ｓ, １Ｈ，ＮＨ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｍ，２Ｈ）；７．５１−７．２６（ｍ，６Ｈ）；４．７７（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｔ，２Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｑ，２Ｈ）．
【０１０７】
＜調製例４＞
２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩ．２０
テトラヒドロフラン８ｍｌに溶解させた０．２ｇの化合物ＩＩ’．１を水素気流下、パラジウム炭素の存在下で４８時間攪拌する。反応混合物をセライト上で濾過し、セライトをメタノールですすぐ。減圧下でろ液の溶媒を蒸発させ、得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチルの８／２（ｖ／ｖ）混合物を溶離液として用い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する（収率８０％）。融点＝１４１−１４３℃。
【０１０８】
＜調製例５＞
２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩ．２１
２５５ｍｇの化合物ＩＩＩ．１及び５００ｍｇのトリメチル（４−ニトロフェニル）スズを１１．６ｍｌのジオキサンに溶解させる。トリフェニルアルシン７３ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム５５ｍｇを加え、次に反応混合物を５０℃で２４時間加熱する。反応混合物を室温に戻し、１２．６ｍｌの水を加える。ジエチルエーテルを加える。濾過し、ジエチルエーテルにて抽出した後、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をトルエンを溶離液として用い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する（収率６０％）。融点＝１９０−１９１℃。
【０１０９】
＜調製例６＞
５−（３−アミノフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩ．２２
０．７６ｇの化合物ＩＩ．１９及び２．１３ｇの塩化スズ二水和物のエタノール（３０ｍｌ）混合物を、３時間２０分還流する。室温に戻した後、反応混合物を６５ｇの氷上に注ぎ、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが７になるまで加える。酢酸エチルで抽出し、減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をトルエン／酢酸エチルの８５／１５（ｖ／ｖ）混合物を溶離液として、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する（収率５９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．７０（ｓ，  １Ｈ）；７．６５（ｄｄ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，４Ｈ）；７．０６（ｔ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；３．５１（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｔ，２Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ）；１．９０（ｑ，２Ｈ）．
【０１１０】
以下の化合物を同様の方法により調製した。
５−（４−アミノフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩ．２３；融点＝６５−６８℃。
【０１１１】
＜調製例７＞
２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩ．２４
塩化メシル４８μｌをピリジン１ｍｌ中の１００ｍｇの化合物ＩＩ．２２に加える。反応混合物を１００℃で２時間１５分加熱する。室温に戻した後、氷を加え、温３Ｎ塩酸をｐＨが１になるまで加える。酢酸エチルで抽出した後、有機相は水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する（収率９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；９．８０（ｓ，  １Ｈ，ＮＨ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄｄ，２Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｍ，３Ｈ）；７．３６（ｍ，３Ｈ）；７．１７（ｍ，１Ｈ）；３．５１（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｔ，２Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ）；１．９０（ｑ，２Ｈ）．
【０１１２】
＜調製例８＞
２−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＶ．１
２３０ｍｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下、４．１ｇの化合物ＩＩＩ．１、３．９ｍｌのトリエチルアミン及び２．１ｍｌのピナコールボランを４０ｍｌのジオキサン中に連続的に加える。反応混合物を８０℃で２時間加熱する。次に懸濁液を濾過し、トルエンで洗浄する。その後ろ液をトルエンで抽出して有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する（収率９８％）。融点＝１６６−１６８℃。
【０１１３】
以下の化合物を同様の方法により調製した。
２−（４−クロロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＶ．２；融点＝１６４−１６６℃。
【０１１４】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＶ．３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ，  ＮＨ）；７．６４（ｄｄ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．８６（ｔ，２Ｈ）；２．２８（ｔ，２Ｈ）；１．９７（ｑ  ２Ｈ）．
【０１１５】
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＶ．４；融点＝１７５−１７７℃。
【０１１６】
２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＶ．５；融点＝１６４−１６５℃。
【０１１７】
２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＶ．６；融点＝１５０−１５２℃。
【０１１８】
＜調製例９＞
４−ブロモフェニルトリフルオロメチルスルホキシド、化合物２．１
過酸化水素３５８ｍｇと酢酸３６０μｌを４０℃で酢酸２．５５ｍｌ中の１−ブロモ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゼン４７４ｍｇに加える。次に３２２ｍｇの過酸化水素を加える。反応混合物を３時間２５分還流し、さらに１２時間室温で攪拌し、その後９ｍｌの氷上に注ぐ。得られた白色結晶を濾過し、冷水で洗浄し、次に石油エーテル／酢酸エチルの９／１（ｖ／ｖ）混合物を溶離液として用い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する（収率５３％）。融点＝６４−６６℃。
【０１１９】
＜調製例１０＞
Ｎ−（２−ヨードフェニル）シアナミド、化合物２．２
ジエチルエーテル７ｍｌ中の臭化シアン１．０５ｇを、０℃以下の温度で不活性ガス雰囲気下、３−ヨードアニリン３．２２ｇのジエチルエーテル（１３ｍｌ）溶液中に滴下する。この温度のまま反応混合物を２０分間攪拌し、次に室温で１７時間攪拌する。懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。減圧下でろ液の溶液中の溶媒を留去し、得られた残渣をトルエン／酢酸エチルの９５／５（ｖ／ｖ）混合物を溶離液として、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。融点＝１１７−１１８℃。
【０１２０】
＜調製例１１＞
２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩ．２５
化合物ＩＩ．２５は化合物ＩＶ．１と４−ブロモ−２−フルオロフェノールから調製例３と同様の方法によって調製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．２５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．７７（ｓ，  １Ｈ）；７．６６（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｄｄ，１Ｈ）；７．３７（ｍ，５Ｈ）；７．０１（ｔ，１Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．８７（ｔ，２Ｈ）；２．３９（ｔ，２Ｈ）；１．９０（ｑ  ２Ｈ）．
【０１２１】
下記表２及び３に示す化合物（ＩＩ）は同様の方法によって調製する。
【０１２２】
【化１５】
2004534033.tif 000019
【０１２３】
【表２】
2004534033.tif 000020
【０１２４】
（ａ１）はＪ．Ａ．Ｃ．，１９９７，１１９，７２７１−７２８０に述べられているヨウ化物誘導体である。
（ｂ１）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｍ，４Ｈ）；７．０９（ｍ，２Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）；３．５２（ｓ，３Ｈ）；２．８７（ｔ，２Ｈ）；２．２８（ｍ，５Ｈ）；  １．９７（ｑ，２Ｈ）．
（ｃ１）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．２５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；９．４５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｍ，２Ｈ）；７．３８（ｍ，４Ｈ）；７．２４（ｔ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；２．８８（ｔ，２Ｈ）；２．３９（ｔ，２Ｈ）；１．９１（ｑ，２Ｈ）．
（ｄ１）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．５７（ｍ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，６Ｈ）；３．５５（ｓ，  ３Ｈ）；２．８９（ｔ，２Ｈ）；２．３９（ｔ，２Ｈ）；１．９０（ｑ，２Ｈ）．
（ｅ１）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３０（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，  １Ｈ）；７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，４Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；２．８８（ｔ，２Ｈ）；２．４２（ｔ，２Ｈ）；１，９２（ｑ，  ２Ｈ）．
（ｆ１）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；７．３８（ｍ，５Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；６．９２（ｄｄ，１Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．８９（ｔ，２Ｈ）；２．３９（ｔ，２Ｈ）；１．８８（ｑ，２Ｈ）．
【０１２５】
【化１６】
2004534033.tif 000021
【０１２６】
【表３】
2004534033.tif 000022
【０１２７】
（ａ２）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；９．５０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．８７（ｄ，１Ｈ）；７．７６  ｄ，２Ｈ）；７．６４（ｄｄ，  １Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．３７（ｍ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，  ３Ｈ）；２．９２（ｔ，２Ｈ）； ２．３９（ｔ，２Ｈ）；１．９０（ｑ，２Ｈ）．
（ｂ２）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．２５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；９．４８（ｓ，１Ｈ， ＯＨ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．７０−７．４５（ｍ，５Ｈ）；７．３７（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｄ，２Ｈ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｔ，２Ｈ）；２．４０（ｔ，２Ｈ）；１．９０（ｑ，２Ｈ）．
【０１２８】
＜調製例１２＞
５−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩ．３７
３６ｍｇの化合物ＩＩ’．２の５０％エタノール／水（２ｍｌ）溶液を２Ｎ塩酸の添加によってｐＨ２に酸性化する。その後、最少量の水中の硝酸ナトリウム７ｍｇを０℃で滴下する。反応混合物を０℃で１０分間、その後室温で３時間４５分攪拌する。水及び酢酸エチルを添加し、数分攪拌した後、有機相を水相から分離する。水相を酢酸エチルで抽出する。集めた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をジクロロメタン／酢酸エチルの８／２（ｖ／ｖ）混合物を溶離液として用い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する（収率２７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４５(s，１Ｈ，ＮＨ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，  ２Ｈ）；７．３９（ｓ，２Ｈ）；７．１２（ｔ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｔ，  ２Ｈ）；２．３６（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｑ，２Ｈ）．
【０１２９】
２−（４−クロロフェニル）−５−［３−（シアノアミノ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸メチル、化合物ＩＩ．３８
化合物ＩＶ−２とＮ−（３−ヨードフェニル）シアナミドを出発原料とし、調製例１１と同様の方法により所望の生成物をベージュ固体状で得る（収率１６％）。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ：１１．３５（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；  ７．５７（ｄ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，２Ｈ）；７．３９（ｍ，４Ｈ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．３９（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０１３０】
＜実施例１＞
２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸
１３０ｍｇの化合物ＩＩ．２０、０．６５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及びジオキサン２ｍｌの混合物を調製する。反応混合物を２時間１５分還流する。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水に取った後２Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化する。得られた沈澱を濾過し、水及び石油エーテルで洗浄して減圧下で乾燥させる（収率８０％）。融点＝１８０−１８３℃。
【０１３１】
下記表４に示した実施例２〜３４は同様の方法により調製した。
【０１３２】
【化１７】
2004534033.tif 000023
【０１３３】
【表４】
2004534033.tif 000024
【０１３４】
（ａ３）  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．０５（ｓ，１Ｈ）；１１．２５（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，４Ｈ）；７．５６（ｄ，２Ｈ）；７．４４（ｓ，２Ｈ）；７．３６（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｄｄ，１Ｈ）；５．８７（ｄ，１Ｈ）；  ５．２８（ｄ，１Ｈ）；２．９０（ｔ，２Ｈ）；２．３２（ｔ，２Ｈ）；１．９２（ｑ，２Ｈ）．
【０１３５】
＜実施例３５＞
５−［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］−２−（４−クロロフェニル）
−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸
ａ）２−（４−クロロフェニル）−５−［３−（シアノアミノ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸
化合物ＩＩ．３８を出発原料として、実施例１と同様の方法で所望の酸を収率５５％で得る。
ｂ）５−［３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル］−２−（４−クロロフェニル）
−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸
上述のステップａ）で得られた化合物（１１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１Ｎ塩酸（６ｍｌ）中に懸濁させ、混合物を１０分間穏やかに還流する。冷却の後、反応溶媒を１０ｍｌの水で希釈し、その後酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、減圧下で乾燥・濃縮する。残渣をジクロロメタン３ｍｌで結晶化し、濾過し、ジクロロメタン／メタノールの９／１（ｖ／ｖ）混合物を溶離液として用いシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物をベージュ色固体で得る（収率９％）。
ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ：１２．１２（ｓ，１Ｈ）；１１．３２（ｓ，  １Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，３Ｈ）；７．５８（ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｍ，３Ｈ）；７．２９（ｔ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；２．８９（ｍ，２Ｈ）；２．２９（ｍ，２Ｈ）；１．８８（ｍ，２Ｈ）．
【国際公開パンフレット】
2004534033.tif 000028
2004534033.tif 000029
2004534033.tif 000030
2004534033.tif 000031
2004534033.tif 000032
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2004534033.tif 000059
2004534033.tif 000060
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2004534033.tif 000064
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【国際調査報告】
2004534033.tif 000066
2004534033.tif 000067
2004534033.tif 000068
2004534033.tif 000069