(57)【要約】本発明は、式Ｉ｛式中、Ｒはアリール又はヘテロアリールであり、このアリール又はヘテロアリール基はハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６ −アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル及びＣ１−６ −アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６ −アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）アミノ、アシル、アミノカルボニル及びメチレンジオキシ基から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい；ＸはＮ、Ｃ又はＣＨであり、但しＸがＣである場合、点線は結合を示し、そしてＸがＮ又はＣＨである場合、結合でない；Ｒ１ は水素、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６ −アルキル、アシル、チオアシル、Ｃ１−６ −アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル又はアリールスルホニルである；そしてＲ２ 及びＲ３ は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６ −アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ１−６ −アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６ −アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）アミノ、アシル及びアミノカルボニルから選ばれる。｝で表わされる４−，５−，６−又は７−メチレン置換されたインドール誘導体又はその薬学的許容し得る酸付加塩に関する。本発明の化合物は選択的ドパミンＤ４リガンドである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004506731.tif 000026
｛式中、
Ｒはアリール又はヘテロアリールであり、このアリール又はヘテロアリール基はハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６ −アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル及びＣ１−６ −アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６ −アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）アミノ、アシル、アミノカルボニル及びメチレンジオキシ基から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい；
ＸはＮ、Ｃ又はＣＨであり、但しＸがＣである場合、点線は結合を示し、そしてＸがＮ又はＣＨである場合、結合でない；
Ｒ１ は水素、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６ −アルキル、アシル、チオアシル、Ｃ１−６ −アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル又はアリールスルホニルである；
そして
Ｒ２ 及びＲ３ は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６ −アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ１−６ −アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６ −アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）アミノ、アシル及びアミノカルボニルから選ばれる。｝
で表わされる４−，５−，６−又は７−メチレン置換されたインドール誘導体又はその薬学的許容し得る酸付加塩。
【請求項２】
該インドールがインドールの５−位又は６−位、特に５−位を介して基
【化２】
2004506731.tif 000027
に結合する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが場合により置換されたフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが式
【化３】
2004506731.tif 000028
（式中、Ａは場合により置換された、飽和又は不飽和ヘテロ環状環であり、この環はＮ，Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子１又は２個を有することができる。）で表わされる基である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが場合により置換されたインドリル又はメチレンジオキシ基によって置換されたフェニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣであり、点線が結合である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣＨであり、点線が結合ではない、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項９】
フェニルＲが場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、ヒドロキシ及びメチレンジオキシ基から選ばれた置換基によって１回以上置換されている、請求項３記載の化合物。
【請求項１０】
基Ｒが場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ及びヒドロキシから選ばれた置換基によって１回以上置換されている、請求項４記載の化合物。
【請求項１１】
５−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（５−インドリル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−フェニルピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
６−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
６−［［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−インドフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
６−［［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
６−［［４−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール、
６−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール、
５−［［（４−ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イル）−ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール
又はこれらの薬学的に許容し得る塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１つに記載された化合物を治療上有効な量で１種以上の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調製物。
【請求項１３】
精神病、統合失調症の陽性症状、認識障害、ＡＤＨＤの治療に及びＬ−ドーパでのパーキンソン病の治療の結果として生じる運動障害の治療に有用である薬剤の製造に請求項１〜１１のいずれか１つに記載された化合物を使用する方法。
【請求項１４】
統合失調症の陽性症状、その他の精神病、認識障害を治療する方法において、請求項１〜１１のいずれか１つに記載された化合物の治療上許容し得る量を投与することを特徴とする、上記治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ドパミンＤ４ レセプターに対する親和性を有する新規の４−，５−，６−及び７−インドール誘導体類に関する。この化合物は特定の精神医学及び神経障害、特に精神病の治療に有用である。
【０００２】
発明の背景
ドパミンＤ４ レセプターは神経弛緩薬の抗精神作用に関与すると考えられるレセプターのドパミンＤ２ サブファミリーに属する。Ｄ２ レセプターの拮抗作用を経てその作用を主として及ぼす神経弛緩薬の副作用が脳の線条体域でのＤ２ レセプターの拮抗作用に起因することは知られている。しかしドパミンＤ４ レセプターは、主として線条体以外の脳領域に発見され、ドパミンＤ４ レセプターの選択的アンタゴニストが錐体外路副作用を欠いているであろうと示唆させる。これはＤ２ レセプター比べてＤ４ レセプターに対して高い親和性を発揮し、錐体外路の副作用のない抗精神薬クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ） によって明らかである（Ｖａｎ Ｔｏｌ等， Ｎａｔｕｒｅ１９９１， ３５０， ６１０； Ｈａｄｌｅｙ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９６， １６， ５０７−５２６ 及び Ｓａｎｎｅｒ Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８， ８， ３８３−３９３）。
【０００３】
選択的Ｄ４ レセプターアンタゴニスト（Ｌ−７４５、８７９及びＵ−１０１９５８）であると主張された多くのＤ４ リガンドは抗精神性効果を有すると示されてきた（Ｍａｎｓｂａｃｈ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９８， １３５， １９４−２００）。しかし最近これらの化合物が種々のインビトロ有効性検定法で半Ｄ４ レセプターアゴニストであると報告された（Ｇａｚｉ 等 Ｂｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９８， １２４， ８８９−８９６及びＧａｚｉ等 Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９９， １２８， ６１３−６２０）。更に、有効な抗精神薬であるクロゼピンがサイレントＤ４ アンタゴニストであると示された（Ｇａｚｉ等 Ｂｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９９， １２８， ６１３−６２０） 。
【０００４】
結論として、半Ｄ４ レセプターアゴニスト又はアンタゴニストであるＤ４ リガンドは精神病に対する有益な効果を有する。
【０００５】
ドパミンＤ４ アンタゴニストは認識欠損の治療に有用であることができる（Ｊｅｎｔｓｃｈ 等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９， １４２， ７８−８４）。
【０００６】
また選択性ドパミンＤ４ アンタゴニストはＬ−ドーパでのパーキンソン病の治療の結果として生じる運動障害を減少させるのに有用であると示唆された（Ｔａｈａｒ 等， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０００， ３９９， １８３−１８６）。
【０００７】
更に、注意欠陥多動性障害の“本質的に不注意な（ｐｒｉｍａｒｉｌｙ ｉｎａｔｔｅｎｔｉｖｅ） ”サブタイプとドパミンＤ４ レセプターをコードする遺伝子中で縦列の重複多型の間の遺伝的関連に関する証拠は公表された（ＭｃＣｒａｃｋｅｎ等、Ｍｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０００， ５， ５３１−５３６） 。これはドパミンＤ４ レセプターと注意欠陥多動性障害の間の連結を明らかに示し、このレセプターに作用するリガンドはこの特定の障害の治療に有用であることができる。
【０００８】
したがって、ドパミンＤ４ レセプターリガンドは、精神病、統合失調症の陽性症状、認識障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及びＬ−ドーパでのパーキンソン病の治療の結果として生じる運動障害の治療に有効な薬剤である。
【０００９】
特に、本発明の化合物は錐体外路の副作用を誘発することなく統合失調症の陽性症状の治療に有効であると考えられる。
【００１０】
一般式
【００１１】
【化４】
2004506731.tif 000002
【００１２】
（式中、Ｈｅｔは３−ピロロ［２，３−ｂ］ ピリジニル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、２−インドリル、３−インドリル、３−ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、３−フロ［２，３−ｂ］ピリジニル及び３−ベンゾフラニルであり、Ａｒは場合により置換されたフェニル又はヘテロアリールである。）
によってを示すことができる多くのドパミンＤ４ リガンドは、国際特許出願（ＷＯ）第９４／２０４５９号明細書、国際特許出願（ＷＯ）第９４／２０４９７号明細書、国際特許出願（ＷＯ）第９４／２２８３９号明細書、国際特許出願（ＷＯ）第９４／２１６３０号明細書、国際特許出願（ＷＯ）第９４／２４１０５号明細書、国際特許出願（ＷＯ）第９９／０９０２５号明細書、国際特許出願（ＷＯ）第９５／２９９１１号明細書、国際特許出願（ＷＯ）第９６／２５４１４号明細書、米国特許第５．７００．８０２号明細書及びＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９６、３９（１９）、１９４１−２に記載されている。
【００１３】
欧州特許第１６４６３３号は、式
【００１４】
【化５】
2004506731.tif 000003
【００１５】
（式中、Ａｒは場合により置換されたフェニル又はチエニルであり、ｎは２−４であり、Ｉｎｄは場合により置換された４−インドリルである。）
で表わされる化合物に関する。これらの化合物は線条体レセプターに対するドパミンアゴニスト及びアンタゴニストの結合を阻害し、そして鎮静作用、精神安定作用、抗鬱作用、神経弛緩作用、鎮痛作用及び抗高血圧作用を有すると言及されている。この特許出願には、何ら生物学的テスト結果が開示されていない。
【００１６】
欧州特許第３７２６６７号は、式
【００１７】
【化６】
2004506731.tif 000004
【００１８】
（式中、Ａｒは２−メトキシフェニル又は１−ナフチルであり、ｎは２−４であり、Ｒは種々のヘテロ環状環、たとえば５−オキシインドールである。）
で表わされる化合物に関する。これらの化合物は神経弛緩活性を有すると言及され、そしてドパミンＤ２ レセプターに結合する化合物の能力を示すデータがこの特許出願に開示されている。
【００１９】
欧州特許第０２８１３０９号明細書には、式
【００２０】
【化７】
2004506731.tif 000005
【００２１】
（式中、Ａはこれが結合するフェニルと一緒になってキノリル、２−ヒドロキシキノリル、ベンゾチアゾリル、２−アミノベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、３−ヒドロキシインダゾリル、インドリル等を形成し、そしてＡｒは場合により置換されたナフチル、キノリル、イソキノリル、インドリル等である。）
で表わされる特定のピペラジニル−ヘテロ環状化合物（特にｎは１又は２である。）が記載されている。これらの化合物は精神病の治療に有用であると言及され、そしてその作用メカニズムはドパミンＤ２ レセプター、セロトニン５−ＨＴ２Ａ−レセプター及びアルファ−アドレナリン作動性レセプターのモジュレーションを主に介している（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ３９， ｐｐ． １４３−１４８）。
【００２２】
本発明によれば、選択性ドパミンＤ４ リガンドである化合物の新規グループを提供する。
【００２３】
発明の要旨
本発明の目的はドパミンＤ４ レセプターで半アゴニスト又はアンタゴニストである化合物を提供することにある。
【００２４】
したがって、本発明は式Ｉ
【００２５】
【化８】
2004506731.tif 000006
【００２６】
｛式中、
Ｒはアリール又はヘテロアリールであり、このアリール又はヘテロアリール基はハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６ −アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル及びＣ１−６ −アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６ −アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）アミノ、アシル、アミノカルボニル及びメチレンジオキシ基から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい；
ＸはＮ、Ｃ又はＣＨであり、但しＸがＣである場合、点線は結合を示し、そしてＸがＮ又はＣＨである場合、結合でない；
Ｒ１ は水素、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６ −アルキル、アシル、チオアシル、Ｃ１−６ −アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル又はアリールスルホニルである；
そして
Ｒ２ 及びＲ３ は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６ −アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ１−６ −アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６ −アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）アミノ、アシル
及びアミノカルボニルから選ばれる。｝
で表わされる４−，５−，６−又は７−メチレン置換されたインドール誘導体又はその薬学的許容し得る酸付加塩に関する。
【００２７】
本発明の好ましい化合物は
５−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（５−インドリル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−フェニルピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
６−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
６−［［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−インドフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
６−［［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
６−［［４−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール、
６−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール、
５−［［（４−ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イル）−ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール
又はこれらの薬学的に許容し得る塩から選ばれた化合物である。
【００２８】
ある実施態様において、本発明は該インドールがインドールの５−位又は６−位、特に５−位を介して基
【００２９】
【化９】
2004506731.tif 000007
【００３０】
に結合する化合物に関する。
【００３１】
別の実施態様において、本発明はＲが場合により置換されたフェニルである化合物に関する。
【００３２】
別の特定の実施態様において、本発明はＲが式
【００３３】
【化１０】
2004506731.tif 000008
【００３４】
（式中、Ａは場合により置換された、飽和又は不飽和ヘテロ環状環であり、この環はＮ，Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子１又は２個を有することができる。）で表わされる基である化合物に関する。置換基は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６ −アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ１−６ −アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６ −アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）アミノ、アシル及びアミノカルボニルから選ばれた１個以上の置換基であることができる。
【００３５】
本発明の特定の実施態様において、Ｒは場合により置換されたインドリル又はメチレンジオキシ基によって置換されたフェニルである。
【００３６】
別の特定の実施態様において、Ｒは場合により置換された５−又は６−インドリルである化合物に関する。
【００３７】
本発明は特にＸがＮであり、点線は結合でない化合物である。
【００３８】
本発明の化合物はまたＸがＣであり、点線が結合である化合物を含む。
【００３９】
本発明はＸがＣＨであり、点線が結合ではない化合物も含む。
【００４０】
別の実施態様において、本発明はＲが場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、ヒドロキシ及びメチレンジオキシ基から選ばれた置換基によって１回以上置換されたフェニルである化合物に関する。
【００４１】
その他の実施態様において、本発明はＲが場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ及びヒドロキシから選ばれた置換基によって１回以上置換されたインドリルである化合物に関する。
【００４２】
本発明の化合物は、ドパミンＤ４ レセプターで半アゴニスト又はアンタゴニストである。
【００４３】
したがって、本発明の化合物は精神病、統合失調症の陽性症状、認識障害、ＡＤＨＤの治療に及びＬ−ドーパでのパーキンソン病の治療の結果として生じる運動障害の治療に有用であると考えられる。
【００４４】
特に、本発明の化合物は錐体外路の副作用を誘発することなく統合失調症の陽性症状の治療に有用であると考えられる。
【００４５】
したがって、もう一つの観点で、本発明は上記定義した通りの式Ｉで表わされる化合物少なくとも１種又はその薬学的に許容し得る塩を治療上有効な量で及び１種以上の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と組み合わせで含有する薬学的調製物を提供する。
【００４６】
別の観点で、本発明は上記定義した通りの式Ｉで表わされる化合物又はその酸付加塩を上記障害の治療用薬学的調合物の製造に使用する方法を提供する。
【００４７】
発明の詳細な説明
一般式Ｉの化合物のいくつかは、その光学的異性体として存在し、この様な光学的異性体も本発明に含まれる。
【００４８】
用語“Ｃ１−６ − アルキル”は、炭素原子１〜６個を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２− プロピル及び２−メチル−１− プロピルを示す。
【００４９】
同様に、用語“Ｃ２−６ − アルケニル及びＣ２−６ − アルキニル”夫々は、１個の二重結合及び三重結合夫々を含めて、炭素原子２〜６個を有する基、たとえばエテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル及びブチニルを示す。
【００５０】
用語“Ｃ３−８ − シクロアルキル”は、Ｃ− 原子３〜８個を有する単環状又は二環状炭素環、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を示す。
【００５１】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【００５２】
ここで使用されるように、用語“アシル”はホルミル基、Ｃ１−６ − アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アリール −Ｃ１−６ − アルキルカルボニル基、Ｃ３−８ − シクロアルキルカルボニル基又はＣ３−８ − シクロアルキル− Ｃ１−６ − アルキルカルボニル基を示し、用語“チオアシル”はカルボニル基がチオカルボニル基で置き代えられた対応するアシル基である。
【００５３】
用語“Ｃ１−６ − アルコキシ、Ｃ３−８ − シクロアルキル− Ｃ１−６ − アルキル、Ｃ１−６ − アルキルスルホニル、Ｃ１−６ − アルキルアミノ、Ｃ１−６ − アルキルカルボニル等”はアルキル基が上述のＣ１−６ − アルキルである基を示し、そしてＣ１−６ − アルキル基及びＣ３−８ − シクロアルキル基は上記定義した通りである。
【００５４】
用語“アリール”は炭素環状芳香族基、たとえばフエニル、ナフチル、特にフエニルを示す。
【００５５】
用語“ヘテロアリール”は５員の単環状環、たとえば１Ｈ−テトラゾリル、３Ｈ−１，２，３−オキサチアゾリル、３Ｈ−１，２，４−オキサチアゾリル、３Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル、１，３，２−オキサチアゾリル、１，３，４−オキサチアゾリル、１，４，２−オキサチアゾリル、３Ｈ−１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，４，２−ジオキサゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジチアゾリル、３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリル、１，３，２−ジチアゾリル、１，４，２−ジチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロリル、フラニル、チエニル、１Ｈ−ペンタゾール、６員の単環状環、たとえば１，２，３−オキサチアジニル、１，２，４−オキサチアジニル、１，２，５−オキサチアジニル、４Ｈ−１，３，５−オキサチアジニル、１，４，２−オキサチアジニル、１，４，３−オキサチアジニル、１，２，３−ジオキサジニル、１，２，４−ジオキサジニル、４Ｈ−１，３，２−ジオキサジニル、４Ｈ−１，３，５−ジオキサジニル、１，４，２−ジオキサジニル、２Ｈ−１，５，２−ジオキサジニル、１，２，３−ジチアジニル、１，２，４−ジチアジニル、４Ｈ−１，３，２−ジチアジニル、４Ｈ−１，３，５−ジチアジニル、１，４，２−ジチアジニル、２Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−１，２，３−オキサジアジニル、２Ｈ−１，２，４−オキサジアジニル、２Ｈ−１，２，５−オキサジアジニル、２Ｈ−１，２，６−オキサジアジニル、２Ｈ−１，３，４−オキサジアジニル、２Ｈ−１，３，５−オキサジアジニル、２Ｈ−１，２，３−チアジアジニル、２Ｈ−１，２，４−チアジアジニル、２Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ−１，２，６−チアジアジニル、２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル、２Ｈ−１，３，５−チアジアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、２Ｈ−１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−チアジニル、２Ｈ−１，３−チアジニル、２Ｈ−１，４−チアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリジル、２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−チイニル、又は二環状環、たとえば３Ｈ−１，２，３−ベンゾオキサチアゾリル、１，３，２−ベンゾジオキサゾリル、３Ｈ−１，２，３−ベンゾジチアゾリル、１，３，２−ベンゾジチアゾリル、ベンズフラザニル、１，２，３−ベンゾオキサジアゾリル、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、２，１−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンズイソチアゾリル、２，１−ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、３Ｈ−１，２−ベンゾオキサチオリル、１，３−ベンゾオキサチオリル、３Ｈ−２，１−ベンゾオキサチオリル、３Ｈ−１，２−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキソリル、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオリル、１，３−ベンゾジチオリル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、１−ベンゾチエニル、２−ベンゾチエニル、１Ｈ−２，１−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，１−ベンゾチアジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾチアジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾチアジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾチアジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、２Ｈ−３，１−ベンゾチアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリニル、キノリル、１Ｈ−２−ベンゾピラニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、１Ｈ−２−ベンゾチオピラニル又は２Ｈ−１−ベンゾチオピラニルを示す。
【００５６】
特定の実施態様において、本発明はＲが式
【００５７】
【化１１】
2004506731.tif 000009
【００５８】
（式中、Ａは場合により置換された、飽和又は不飽和ヘテロ環状環であり、この環はＮ，Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子１又は２個を有することができる。）で表わされる基である上記化合物に関する。この式はたとえば上記羅列した二環状環を包含する。Ａの置換基は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ２−６ −アルケニル、Ｃ２−６ −アルキニル、Ｃ３−８ −シクロアルキル、Ｃ３−８ −シクロアルキル−Ｃ１−６ −アルキル、Ｃ１−６ −アルコキシ、Ｃ１−６ −アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６ −アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ１−６ −アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６ −アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６ −アルキル）アミノ、アシル及びアミノカルボニルから選ばれた１個以上の置換基であることができる。
【００５９】
本発明の化合物の付加塩は、非毒性酸を用いて生じた薬学的に許容し得る塩である。このような有機酸塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス− メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ− アミノ− 安息香酸、グルタミン酸、ペンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに８−ハロテオフイリン、たとえば８−ブロモ− テオフイリンとの塩である。このような無機酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【００６０】
本発明の薬学的調製物又は本発明に従って製造された調製物を、すべての適する方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は注射用溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な調製物を製造するために、従来知られている方法を使用することができ、すべての薬学適に許容し得るキャリヤー、希釈剤、賦形剤又は通常従来使用される他の添加物を使用することができる。
【００６１】
本発明の化合物を約０． ０１〜１００ｍｇの量でこの化合物を含有する単位投薬形で投与するが有利である。
【００６２】
一日の総薬用量は、通常本発明の有効物質約０．０５〜５００ｍｇ、もっとも好ましくは約０．１〜５０ｍｇの範囲である。
【００６３】
本発明の化合物は次のように製造することができる：
ａ）式ＩＩ
【００６４】
【化１２】
2004506731.tif 000010
【００６５】
（式中、Ｒ、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｘ及び点線は上記定義した通りである。）
で表わされる化合物のアミド基を還元する。
ｂ）式ＩＩＩで表わされるアミンを式ＩＶで表わされるアルデヒドで還元アルキル化する。
【００６６】
【化１３】
2004506731.tif 000011
【００６７】
（式中、Ｒ、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｘ及び点線は上記定義した通りである。）
ｃ）式Ｖで表わされる誘導体中のテトラヒドロピリジニル環の二重結合を還元する。
【００６８】
【化１４】
2004506731.tif 000012
【００６９】
（式中、Ｒ、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｘ及び点線は上記定義した通りである。）
方法ａ）による還元は、不活性有機溶剤、たとえばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中でアラン又は水素化リチウムアルミニウムの存在下に０℃から還流温度で行われるのが好ましい。式（ＩＩ）で表わされる出発化合物は、一般にカルボン酸クロライド、活性化されたエステルを経る標準法によって又はカップリング剤、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドと組み合わせてカルボン酸の使用によって式（ＩＩＩ）で表わされるアミンを適度に置換されたインドリルカルボン酸とカップリングさせることによって製造される。式（ＩＩＩ）で表わされるアミンは市場で入手することができるか又は標準の文献法によって製造することができる（たとえばＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９１， ３４， ２０１４−２０２３；Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ４１， ６５８−６６７ 参照） 。３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール類及び３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール類の合成は文献に記載されている（欧州特許公開第４６５３９８号公報参照）。
【００７０】
方法ｂ）による還元は、標準のワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ） 処理、たとえば式（ＩＩＩ）で表わされるアミン及び式（ＩＶ）で表わされるアルデヒドの還元アミノ化によって行われる。式（ＩＶ）で表わされる出発化合物及び適度に置換されたインドリルカルボン酸は市場で入手することができるか又は文献に又は標準方法に記載された方法、たとえばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ （Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）， Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ； Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによって， すなわち反応条件、たとえば公知であり、このような反応に適する反応条件下で合成することができる。
【００７１】
方法ｃ）の二重結合の還元を、パル（Ｐａｒｒ） 装置中で低圧（＜３気圧）で接触水素化によって又は不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン又はジエチルエーテル中でトリフルオロ酢酸中のＮａＢＨ４ からその場で製造される還元剤、たとえばジボラン又はヒドロホウ素誘導体を用いて一般に実施する。
【００７２】
実施例
融点（Ｍｐ）は、ＢｕｅｃｈｉＳＭＰ−２０装置で測定され、補正されていない。
【００７３】
分析ＬＣ−ＭＳデータはＩｏｎＳｐｒａｙ ｓｏｕｒｃｅ 及びＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ ＬＣ システムを備えたＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ装置上で得られる。ＬＣ条件（粒子サイズ３．５μｍを有するＣ１８カラム４．６ｍｍ×３０ｍｍ）は２ｍｌ／分で４分間で水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９０：１０：０．０５）ないし水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１０：９０：０．０３）の線状勾配溶離である。純度はＵＶトレース（２５４ｎｍ）の積分によって測定される。保持時間Ｒｔ は分で表わされる。
【００７４】
マススペクトルは分子量情報を提供する変更スキャン法（ａｎ ａｌｔｅｒｎａｉｎｇ ｓｃａｎ ｍｅｔｈｏｄ）によって得られる。分子イオン、ＭＨ＋ 、は低オリフィス電圧（５−２０Ｖ）で得られ、そして高オリフィス電圧（１００−２００Ｖ）でフラグメンテーションが得られる。
【００７５】
分取ＬＣ−ＭＳ分離を同一装置で実施する。ＬＣ条件（粒子サイズ５μｍを有するＣ１８カラム２０×５０ｍｍ）は２２．７ｍｌ／分で７分間で水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（８０：２０：０．０５）ないし水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３）の線状勾配溶離である。分画コレクションは分流ＭＳ検出（ｓｐｌｉｔ−ｆｌｏｗ ＭＳ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ） によって行う。
【００７６】
１ Ｈ ＮＭＲ スペクトルを５００． １３ＭＨｚで Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ＤＲＸ５００装置で又は２５０． １３ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ ＡＣ２５０装置で記録する。重水素化クロロホルム （９９．８％Ｄ）又はジメチルスルホキシド （９９．９％Ｄ）を、溶剤として使用する。ＴＭＳ を内部基準スタンダードとして使用する。化学シフトをｐｐｍ−値で表現する。次の略号をＮＭＲ シグナルの多重度について使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、 ｑｕｉ＝五重線、ｈ＝七重線、ｄｄ＝二重　二重線、ｄｔ＝二重　三重線、ｄｑ＝二重　四重線、ｔｔ＝三重の三重線、ｍ＝多重線。酸性プロトンに相当するＮＭＲ シグナルは、一般に省略される。カラムクロマトグラフィーに対して、タイプ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ のシリカゲル、ＡＳＴＭ２３０− ４００メッシュを使用する。イオン交換クロマトグラフィーに対して（ＳＣＸ 、１ｇ 、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ （Ｒ） ，Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ ｃａｔ． ｎｏ． ２２０７７６ ）を使用する。ＳＣＸ −カラムの使用の前に、メタノール中の１０％酢酸溶液（３ｍｌ）を用いて前調整する。
【００７７】
例
１ａ，５−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール
インドール−５−カルボン酸（１．６２ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させる。カルボニルジイミダゾール（１．６２ｇ）を添加し、混合物を室温で６０分間攪拌する。乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解された４−（４−クロロフェニル）ピペラジン（１．９ｇ）を１回で添加し、混合物を室温で５時間攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残存する固体をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）に溶解させ、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、１Ｍ酢酸（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ） 、減圧で蒸発させて白色固体（２．３ｇ）を生じる。固体は乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解させ、ついでＴＨＦ中にアランを有する冷却された溶液（乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ中に水素化リチウムアルミニウム０．４７ｇを有する懸濁液に濃硫酸０．６ｇを慎重に添加して製造される。）に滴加する。混合物を１５℃で２時間攪拌する。水（１ｍｌ）、濃ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の添加によって急冷する。白色沈殿を濾過によって除去し、ＴＨＦを減圧で蒸発させ、白色固体として生成物を生じる。ＭｅＣＮから再結晶して５−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］インドール１．８ｇが白色結晶として生じる。融点１７５−１７６℃。分析計算値（Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３ ）：Ｃ：７０．０４、Ｈ：６．１９、Ｎ：１２．９０；測定値Ｃ：６９．９４、Ｈ：６．２５、Ｎ：１２．９０．
【００７８】
【外１】
2004506731.tif 000013
【００７９】
次の化合物を同様な方法で製造する：
１ｂ、５−［［４−（５−インドリル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
【００８０】
【外２】
2004506731.tif 000014
【００８１】
１ｃ、５−［［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
【００８２】
【外３】
2004506731.tif 000015
【００８３】
１ｄ、５−［［４−フェニルピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
【００８４】
【外４】
2004506731.tif 000016
【００８５】
１ｅ，５−［［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
【００８６】
【外５】
2004506731.tif 000017
【００８７】
１ｆ，６−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
【００８８】
【外６】
2004506731.tif 000018
【００８９】
１ｇ，６−［［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
【００９０】
【外７】
2004506731.tif 000019
【００９１】
１ｈ、５−［［４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
【００９２】
【外８】
2004506731.tif 000020
【００９３】
１ｉ，６−［４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール、
【００９４】
【外９】
2004506731.tif 000021
【００９５】
１ｊ，６−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール、
【００９６】
【外１０】
2004506731.tif 000022
【００９７】
１ｋ，５−［４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール、
【００９８】
【外１１】
2004506731.tif 000023
【００９９】
１ｌ，５−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール、
【０１００】
【外１２】
2004506731.tif 000024
【０１０１】
次の化合物を本発明にしたがって製造する：
５−［［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−インドフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
６−［［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
６−［［４−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール、
５−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール、
６−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール、
５−［［（４−ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イル）−ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−インドール
薬理試験
本発明の化合物を十分に認識され、信頼のあるテストで試験する。そのテストは下記の通りである：
Ｄ４．２ レセプターへの３ Ｈ−ＹＭ−０９１５１−２の結合阻害
この方法によってＣＨＯ−細胞中で発現されるヒトクローン化されたドパミンＤ４．２ レセプターの膜への［３ Ｈ］−ＹＭ−０９１５１−２（０．０６ｎＭ）の結合が薬剤で阻害されることを試験管内で測定する。この方法はＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｉｎｃ．， ｔｅｃｈｎｉｃａｌ　ｄａｔａ ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ ＰＣ２５３３−１０／９６ からの変法である。
【０１０２】
Ｄ２ レセプターへの［３ Ｈ］−スピペロンの結合阻害
本発明の化合物を、Ｈｙｔｔｅｌ等、Ｊ． Ｎｕｅｒｏｃｈｅｍ． １９８５， ４４， １６１５ の方法によってＤ２ レセプターへの［３ Ｈ］−スピペロンの結合を阻害する能力を測定することによってドパミンＤ２ レセプターに対する親和性に関して試験する。
【０１０３】
テスト結果を次表１に示す。
【０１０４】
表１：
【０１０５】
【表１】
2004506731.tif 000025
【０１０６】
テストされた化合物はドパミンＤ４ レセプターへのトリチウム化されたＹＭ−０９１５１−２の結合を阻害するのに有効であることが分かった。
【０１０７】
これらの化合物はＧａｚｉ等、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９， １２８， ６１３−６２０によって記載されたファンクショナルアッセイ（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｓｓａｙ）で試験する。このテストで、化合物がドパミンＤ４ レセプターで半アゴニスト又はアンタゴニストであることが分かった。
【０１０８】
これらの化合物はドパミンＤ２ レセプターに対して実質上全く親和性を有しないか又は弱い親和性しか有さないことが分かった。
【０１０９】
したがって、本発明の化合物は精神病、統合失調症の陰性又は陽性症状、認識障害、ＡＤＨＤの治療に及びＬ−ドーパでのパーキンソン病の治療の結果として生じる運動障害の治療に有用であるとみなされる。
【０１１０】
特に本発明の化合物は錐体外路の副作用を誘発することなく統合失調症の陰性又は陽性症状の治療に有用であるとみなされる。
【０１１１】
調合物例
本発明の薬学的調合物を常法で製造する。
【０１１２】
例：錠剤を、有効成分と慣用の賦形剤及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。賦形剤又は希釈剤の例：コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、着香、保存等の目的に常に使用されるすべての他の賦形剤又は添加物を使用することができるが、これらは有効成分と適合する。
【０１１３】
注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用される適する添加物、たとえば張度剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。
【０１１４】
本発明の調合物の典型的な処方例は下記の通りである：
１）遊離塩基として算出された本発明の化合物５．０ｍｇを含有する錠剤：
化合物１ａ又は１ｂ　　　　　　　　　　　５．０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　２．４ｍｇ
微晶質セルロース　　　　　　　　　　　　　１９．２ｍｇ
クロスカメロースナトリウムタイプＡ　　　　２．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　０．８４ｍｇ
２）遊離塩基として算出された本発明の化合物０．５ｍｇを含有する錠剤：
化合物１ａ又は１ｂ　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４６．９ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　２３．５ｍｇ
ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．８ｍｇ
微晶質セルロース　　　　　　　　　　　　　１４．４ｍｇ
クロスカメロースナトリウムタイプＡ　　　　１．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　０．６３ｍｇ
３）１ｍｌあたり下記化合物を含有するシロップ：
化合物１ａ又は１ｂ　　　　　　　　　　　　　　２５ｍｇ
ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　５００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　１５ｍｇ
グリセロール　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
メチル−パラベン　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ
プロピル−パラベン　　　　　　　　　　　　　０．１ｍｇ
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　０．００５ｍｌ
フレーバー　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５ｍｇ
サッカリンナトリウム　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全量１ｍｌ
４）１ｍｌあたり下記化合物を含有する注射用溶液：
化合物１ａ又は１ｂ　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　５．１ｍｇ
酢酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５ｍｇ
サッカリンナトリウム　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全量１ｍｌ
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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