(57)【要約】適当な粘稠性が半固体である局所組成物をプロスタグランジンＥ１を経皮適用するために提供する。この組成物は、プロスタグランジンＥ１、浸透増強剤、多糖類ゴム、親油性化合物、および酸性緩衝系を含む。浸透増強剤は、アルキル−２−（置換アミノ）−アルカノアートエステルの酸付加塩、（置換アミノ）−アルカノールアルカノアートの酸付加塩、またはこれらの混合物の酸付加塩である。親油性化合物は、脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、またはこれらの混合物であってよい。組成物には、組成物に約３から約７．４の範囲の緩衝化ｐＨ値を与えることができる緩衝系が含まれる。
2004514646.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロスタグランジンＥ１と、
アルキル−２−（置換アミノ）−アルカノアート、（置換アミノ）−アルカノールアルカノアート、およびそれらの混合物からなる群から選択された化合物の酸付加塩である皮膚浸透増強剤と、
多糖類ゴムと、
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択された親油性化合物と、
前記組成物に約３から約７．４の範囲の緩衝化ｐＨ値を提供することができる酸性緩衝系と
を含む局所組成物。
【請求項２】
前記浸透増強剤が、次式で表されるアルカノアートである請求項１に記載の局所組成物。
【化１】
2004514646.tif 000024
［式中、ｎは約４から約１８の範囲の値の整数であり、Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ベンジル、およびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２は水素およびＣ１〜Ｃ７アルキルからなる群から選択され、Ｒ３およびＲ４は水素、メチル、およびエチルからなる群から選択され、ＨＸは酸である］
【請求項３】
前記浸透増強剤が、Ｃ４〜Ｃ１８アルキル（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アセタートの酸付加塩である請求項１に記載の局所組成物。
【請求項４】
前記浸透増強剤が、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−酢酸ドデシルの酸付加塩である請求項１に記載の局所組成物。
【請求項５】
前記浸透増強剤が、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシルの酸付加塩である請求項１に記載の局所組成物。
【請求項６】
前記浸透増強剤が、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシル塩酸塩である請求項１に記載の局所組成物。
【請求項７】
前記浸透増強剤が、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシル硫酸水素塩である請求項１に記載の局所組成物。
【請求項８】
前記浸透増強剤が、次式で表されるアルカノアートである請求項１に記載の局所組成物。
【化２】
2004514646.tif 000025
［式中、ｎは約５から約１８の範囲の値の整数であり、ｙは０から約５の範囲の値の整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ１〜Ｃ８アリールからなる群から選択され、Ｒ８は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ１〜Ｃ８アリールからなる群から選択され、ＨＸは酸である］
【請求項９】
前記浸透増強剤が、Ｃ５〜Ｃ１８カルボン酸エステルの酸付加塩である請求項１に記載の局所組成物。
【請求項１０】
前記浸透増強剤が、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールドデカノアートの酸付加塩である請求項１に記載の局所組成物。
【請求項１１】
前記浸透増強剤が、ミリスチン酸１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールの酸付加塩である請求項１に記載の局所組成物。
【請求項１２】
前記浸透増強剤が、オレイン酸１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールの酸付加塩である請求項１に記載の局所組成物。
【請求項１３】
前記多糖類ゴムがガラクトマンナンガムである請求項１に記載の局所組成物。
【請求項１４】
前記ガラクトマンナンガムがイナゴマメゴムである請求項１３に記載の局所組成物。
【請求項１５】
前記ガラクトマンナンガムがグアーガムである請求項１３に記載の局所組成物。
【請求項１６】
前記親油性化合物がエタノールである請求項１に記載の局所組成物。
【請求項１７】
前記親油性化合物がポリオール脂肪族アルコールである請求項１に記載の局所組成物。
【請求項１８】
前記親油性化合物がミリスチン酸イソプロピルである請求項１に記載の局所組成物。
【請求項１９】
前記親油性化合物がラウリン酸エチルである請求項１に記載の局所組成物。
【請求項２０】
前記親油性化合物がエタノールとミリスチン酸イソプロピルの混合物である請求項１に記載の局所組成物。
【請求項２１】
前記親油性化合物がエタノールとラウリン酸エチルの混合物である請求項１に記載の局所組成物。
【請求項２２】
前記浸透増強剤が２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシル塩酸塩であり、前記多糖類ゴムがイナゴマメゴムであり、前記親油性化合物がエタノールとラウリン酸エチルの混合物である請求項１に記載の局所組成物。
【請求項２３】
組成物の全重量に対して、前記多糖類ゴムが０．５から５重量％のイナゴマメゴムであり、前記浸透増強剤が０．５から２５重量％の２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシル塩酸塩であり、前記親油性化合物が０．５から８０重量％のエタノールと０．５から８０重量％のミリスチン酸イソプロピルの混合物である請求項１に記載の局所組成物。
【請求項２４】
組成物の全重量に対して、前記多糖類ゴムが０．５から５重量％のイナゴマメゴムであり、前記浸透増強剤が０．５から５重量％の２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシル塩酸塩であり、前記親油性化合物が０．５から２５重量％のエタノールと０．５から２５重量％のラウリン酸エチルの混合物である請求項１に記載の局所組成物。
【請求項２５】
乳化剤をさらに含む請求項１に記載の局所組成物。
【請求項２６】
前記乳化剤がスクロースエステルである請求項２４に記載の局所組成物。
【請求項２７】
前記乳化剤がステアリン酸スクロースである請求項２４に記載の局所組成物。
【請求項２８】
プロスタグランジンＥ１と、
アルキル−２−（置換アミノ）−アルカノアート、（置換アミノ）−アルカノールアルカノアート、およびそれらの混合物からなる群から選択された化合物の酸付加塩である皮膚浸透増強剤と、
ポリアクリル酸重合体と、
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択された親油性化合物と、
前記組成物に約３から約７．４の範囲の緩衝化ｐＨ値を提供することができる酸性緩衝系と
を含む局所プロスタグランジン組成物。
【請求項２９】
前記ポリアクリル酸重合体がカルボマーである請求項２８に記載の局所組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、プロスタグランジン薬を患者に経皮投与するための薬剤組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
プロスタグランジンＥ１は、次式で表される炭素原子２０個の脂質酸プロスタン酸の誘導体であり、例えば、Ｃｈｉｎｏｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｗｏｒｋｓ　Ｌｔｄ．（ブダペスト、ハンガリー国）から「Ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ　ＵＳＰ」の名称で、Ｔｈｅ　Ｕｐｊｏｈｎ　Ｃｏｍｐａｎｙ（カラマズー、米国ミシガン州）から「Ｐｒｏｓｔｉｎ　ＶＲ」の名称で市販されている。
【０００３】
【化３】
2004514646.tif 000003
【０００４】
プロスタグランジンＥ１は、血管の拡張の維持に、したがって、他の慢性病の中でもとりわけ末梢血管疾患の治療に有用な血管拡張剤である。プロスタグランジンＥ１の経皮送達から得られる潜在的な利点は以前から認められていたが、プロスタグランジンを送達するための局所組成物を開発する従来の努力は、十分な成功をおさめていない。
【０００５】
特に、現在、パッチや粘着ストリップなどの支持デバイスなしで有用な局所用半固体製剤の商用源はない。例えば、Ｗｅｎｄｅｌらの米国特許第５３８０７６０号は、ポリイソブチレンの感圧性粘着シートを含む局所用プロスタグランジン製剤を対象としている。
【０００６】
プロスタグランジン製剤を含む、単独で作用する殆どの薬剤は、他の薬剤送達経路から得られるレベルに匹敵する薬剤濃度レベルを与えるほど十分には皮膚に浸透しない。この問題を克服するために、局所薬剤製剤は通常、皮膚浸透増強剤を含む。皮膚浸透増強剤はまた、吸収増強剤、促進剤、佐剤、可溶化剤、収着促進剤などとも呼ばれる。何と呼ばれようとも、この剤は、経皮的な薬剤吸収を向上させるように働く。理想的な浸透増強剤は、経皮的な薬剤の流れを増大させるだけでなく、皮膚を刺激することなく、過敏にすることなく、損傷することなく増大させる。さらに、理想的な浸透増強剤は、利用できる剤形（例えば、クリームまたはゲル）および局所用組成物の審美性に影響してはならない。
【０００７】
広く様々な化合物を、薬剤の皮膚浸透率を増大させる効果について評価してきた。例えば、様々な皮膚浸透増強剤の使用および試験を概説しているＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ　Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ　Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ、Ｍａｉｂａｃｈ　Ｈ．Ｉ．およびＳｍｉｔｈ　Ｈ．Ｅ．（編）、ＣＲＣ　Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ、Ｆ．Ｌ．（１９９５）、およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｍｅａｎｓ　ｏｆ　Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ　Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ　ｉｎ　Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　ａｎｄ　Ｔｏｐｉｃａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｇｏｓｈ　Ｔ．Ｋ．、Ｐｆｉｓｔｅｒ　Ｗ．Ｒ．、Ｙｕｍ　Ｓ．Ｉ．（編）、Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ　Ｐｒｅｓｓ　Ｉｎｃ．、Ｂｕｆｆａｌｏ　Ｇｒｏｖｅ、Ｉ．Ｌ．（１９９７）を参照されたい。
【０００８】
プロスタグランジンＥ１用として十分に成功した製剤は、まだ確認されていない。不都合なことに、プロスタグランジンＥ１は転位や他の反応で容易に変化する。この比較的不安定性により、経皮送達用組成物を処方する努力が複雑になる傾向がある。
【０００９】
本発明は、プロスタグランジンＥ１を比較的迅速に持続的に送達するための半固体、耐分離性組成物を提供することにより、これらの問題に対処する。
【００１０】
発明の概要
局所適用に適当な薬剤組成物は、プロスタグランジンＥ１、浸透増強剤、多糖類ゴム、親油性化合物、および酸性緩衝系を含む。浸透増強剤は、アルキル−２−（置換アミノ）−アルカノアートエステル、（置換アミノ）−アルカノールアルカノアート、これらの混合物、またはその酸付加塩であることができる。この酸は、有機または無機であることができる。親油性化合物は、脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、またはこれらの混合物であってよい。組成物は、組成物に約３〜約７．４の範囲の緩衝化ｐＨ値を与えることができる緩衝系を含む。所望により、安定剤および乳化剤を含んでもよい。
【００１１】
本発明の組成物は、局所適用に適した半固体の形態をとることができる。局所剤としての使用では、この組成物は、無駄にプロスタグランジン濃度を高める必要なく、比較的高いプロスタグランジンの浸透と生物学的利用能を示す。この組成物ではさらに、皮膚刺激、過敏性、および損傷が低減されている。
【００１２】
他のさらなる意図、目的、特長、利点、実施形態などは、本明細書および付属の特許請求の範囲から当業者には明らかとなろう。
【００１３】
図面の簡単な説明
図中、
図１は、本発明により調製した７種のプロスタグランジンＥ１組成物についての、剥離したヘビの皮を介して浸透したプロスタグランジンＥ１の累積浸透のグラフである。
【００１４】
図２は、本発明により調製した２種のプロスタグランジンＥ１組成物と２種の比較組成物についての、剥離したヘビの皮を介して浸透したプロスタグランジンＥ１の累積浸透の比較グラフである。
【００１５】
図３は、鉱油に分散させたＤＤＡＩＰの結晶性塩酸付加塩（ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌ）のサンプルの赤外線スペクトルである。
【００１６】
図４は、鉱油に分散させたＤＤＡＩＰの結晶性硫酸付加塩（ＤＤＡＩＰ・Ｈ２ＳＯ４）のサンプルの赤外線スペクトルである。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明の薬剤組成物は、プロスタグランジンＥ１、アルキル（置換アミノ）エステルの酸付加塩、多糖類ゴム、親油性化合物、および酸性緩衝系を含む。
【００１８】
プロスタグランジンＥ１は、当業者によく知られている。その薬理学的活性、副作用、および通常の投与範囲については様々な参考文献を参照されたい。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５１版（１９９７）、Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ、第１２版、Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ．、Ｎ．Ｊ．（１９９６）、およびＭａｒｔｉｎｄａｌｅ　Ｔｈｅ　Ｅｘｔｒａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、第２８版、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｅｓｓ（１９８２）を参照されたい。プロスタグランジンＥ１ならびに本明細書で言及した他の化合物は、その生理学的に適合性の塩およびエステル誘導体を含めて薬剤として許容される誘導体を包含することを意図する。
【００１９】
本発明の薬剤組成物中のプロスタグランジンＥ１の量は、治療有効量であり、所望の用量、剤形（例えば、坐薬または局所）、および使用するプロスタグランジンＥ１の具体的な形態により当然変化する。組成物は、一般に、組成物の全重量に対してプロスタグランジンＥ１を０．１から１％、好ましくは０．３から０．５％含む。
【００２０】
本発明の重要な成分は、浸透増強剤である。
【００２１】
本発明の目的のための浸透増強剤として適当なアルキル−２−（置換アミノ）−アルカノアートは、下記のように表すことができる。
【００２２】
【化４】
2004514646.tif 000004
［式中、ｎは約４から約１８の範囲の値の整数であり、Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ベンジル、およびフェニルからなる群のメンバーであり、Ｒ１およびＲ２は水素およびＣ１〜Ｃ７アルキルからなる群のメンバーであり、Ｒ３およびＲ４は水素、メチル、およびエチルからなる群のメンバーである。］
この一般的なタイプの好ましい浸透増強剤は、Ｃ４〜Ｃ１８−アルキル（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アセタートおよびＣ４〜Ｃ１８−アルキル（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−プロピオナートなどのアルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノアートである。具体的なアルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノアートの例には、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシル（ＤＤＡＩＰ）、
【００２３】
【化５】
2004514646.tif 000005
および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−酢酸ドデシル（ＤＤＡＡ）、
【００２４】
【化６】
2004514646.tif 000006
が含まれる。
【００２５】
アルキル−２−（置換アミノ）−アルカノアートは知られている。例えば、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシル（ＤＤＡＩＰ）は、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，Ｌｔｄ．（シカゴ、米国イリノイ州）から入手可能である。さらに、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノアートは、より容易に入手できる化合物からＷｏｎｇらの米国特許第４９８０３７８号に記載のとおり合成することができ、この特許は、矛盾しない程度まで参照により本明細書に組み込む。この記載のとおり、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノアートは２段階の合成で容易に調製される。第１段階では、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、通常クロロホルムなどの適当な溶媒中で、対応する長鎖アルカノールをクロロギ酸クロロメチルなどと反応させることにより、長鎖クロロ酢酸アルキルが調製される。反応を下記のように表すことができる。
【００２６】
【化７】
2004514646.tif 000007
［式中、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは上記で定義したとおりである。］反応温度は、約１０℃から約２００℃または還流温度から選択してよいが、室温が好ましい。場合により溶媒を使用する。溶媒を使用する場合は、広く様々な有機溶媒を選択することができる。塩基の選択も同様に重要ではない。好ましい塩基には、トリエチルアミン、ピリジンなどの第３級アミンが含まれる。反応時間は、一般に、約１時間から３日間である。
【００２７】
第２段階では、長鎖クロロ酢酸アルキルを適当なアミンと下記のスキームに従って縮合させる。
【００２８】
【化８】
2004514646.tif 000008
［式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記で定義したとおりである。］過剰量のアミン反応体を塩基として通常使用し、好都合には反応はエーテルなど適当な溶媒中で実施する。この第２段階は、室温で実施するのが好ましいが、温度は変化してもよい。反応時間は、通常約１時間から数日間で変化する。従来の精製手法を適用して、得られたエステルを薬剤化合物中で使用できるようにすることができる。
【００２９】
適当な置換されたアミノアルカノールアルカノアート、すなわち、（Ｎ−置換アミノ）−および（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノールアルカノアートは、次式で表すことができる。
【００３０】
【化９】
2004514646.tif 000009
［式中、ｎは約５から約１８の範囲の値の整数であり、ｙは０から約５の範囲の値の整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ１〜Ｃ８アリールからなる群のメンバーであり、Ｒ８は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ１〜Ｃ８アリールからなる群のメンバーである。］
好ましい（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノールアルカノアートは、Ｃ５〜Ｃ１８カルボン酸エステルである。具体的な（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノールアルカノアートの例としては、ドデカン酸１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノール（ＤＡＩＰＤ）、
【００３１】
【化１０】
2004514646.tif 000010
【００３２】
ミリスチン酸１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノール（ＤＡＩＰＭ）、
【００３３】
【化１１】
2004514646.tif 000011
【００３４】
オレイン酸１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノール（ＤＡＩＰＯ）、
【００３５】
【化１２】
2004514646.tif 000012
が含まれる。
【００３６】
上記の（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノアートおよび（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノールアルカノアートは、トリエチルアミンの存在下で対応するアミノアルカノールを塩化ラウロイルと反応させることにより容易に調製される。クロロホルムなどの溶媒は場合によるが好ましい。例えば、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールを塩化ラウロイルとクロロホルム中、トリエチルアミンの存在下で反応させると、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールドデカノアート（ＤＡＩＰＤ）が得られる。
【００３７】
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸ドデシル（ＤＤＡＩＰ）など上記アルカノアートの酸付加塩は、無機ならびに有機であることができる。代表的な無機酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸付加塩、およびその溶媒和物が含まれる。有機酸付加塩の例としては、酢酸、安息香酸、サリチル酸、グリコール酸、コハク酸、ニコチン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パモン酸、メタンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ピクリン酸、および乳酸付加塩、ならびにそれらの各溶媒和物が含まれる。
【００３８】
酸付加塩である皮膚浸透増強剤は、次式で表すことができる。
【００３９】
【化１３】
2004514646.tif 000013
［式中、ｎは約４から約１８の範囲の値の整数であり、Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ベンジル、およびフェニルからなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２は水素およびＣ１〜Ｃ７アルキルからなる群から選択され、Ｒ３およびＲ４は水素、メチル、およびエチルからなる群から選択され、ＨＸは酸である。］
皮膚浸透増強剤として適した他の酸付加塩は、次式で表すことができる。
【００４０】
【化１４】
2004514646.tif 000014
［式中、ｎは約５から約１８の範囲の値の整数であり、ｙは０から約５の範囲の値の整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ１〜Ｃ８アリールからなる群から選択され、Ｒ８は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ１〜Ｃ８アリールからなる群から選択され、ＨＸは酸である。］
無機酸付加塩の中では、ＤＤＡＩＰ塩化水素、
【００４１】
【化１５】
2004514646.tif 000015
およびＤＤＡＩＰ硫酸二水素、
【００４２】
【化１６】
2004514646.tif 000016
が好ましい。
【００４３】
上記のとおり、ＤＤＡＩＰなどのアルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノアートは、容易に入手可能な出発材料からＷｏｎｇらの米国特許第４９８０３７８号に記載のとおり合成することができる。第１段階では、トリエチルアミンなど適当な塩基の存在下、通常はクロロホルムなど適当な溶媒中で、対応する長鎖アルカノールをハロゲノギ酸ハロゲノメチルなどと反応させることにより、長鎖ハロゲノ酢酸アルキルエステルが調製される。ＤＤＡＩＰでは、この反応を下記のとおり表すことができる。
【００４４】
【化１７】
2004514646.tif 000017
【００４５】
反応温度は、約１０℃から約２００℃または還流温度から選択してよいが、室温が好ましい。場合により溶媒を使用する。溶媒を使用する場合は、広く様々な有機溶媒を選択することができる。塩基の選択も同様に重要ではない。好ましい塩基には、トリエチルアミン、ピリジンなどの第３級アミンが含まれる。反応時間は、一般に、約１時間から３日間である。
【００４６】
第２段階では、アルキル置換ハロゲノアセタートを適当なアミンと下記のスキームに従って縮合させる。
【００４７】
【化１８】
2004514646.tif 000018
【００４８】
過剰量のアミン反応体を塩基として通常使用し、好都合には反応はエーテルなどの適当な溶媒中で実施する。この第２段階は、室温で実施するのが好ましいが、温度は変化してもよい。反応時間は、通常約１時間から数日間で変化する。
【００４９】
ＤＤＡＩＰを合成する別の好ましい手法は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸エチルのエステル交換である。２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸エチルを市販の２−ブロモプロピオン酸エチルをジメチルアミンと反応させ、次いで蒸留して未反応のハロゲン化化合物を分離することによって調製することができる。
【００５０】
エステル交換を引き起こすために、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸エチルを１−ドデカノールおよびナトリウムメトキシドなどの塩基性エステル交換触媒の存在下で加熱する。他の適当な塩基性エステル交換触媒は、ｎ−ブチルリチウム、シアン化カリウムなどである。
【００５１】
さらにエステル交換触媒として適当なものは、硫酸、ｐ−トルエン硫酸などである。使用できるさらに別のエステル交換触媒は、三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシリル、トリメチルシリルヨード、酸化アルミニウム、チタン酸テトライソプロピル、ｔ−ブタノールとカリウムｔ−ブトキシドを含む分子ふるい、グリニャール試薬、ブタ膵リパーゼ、ブタ肝エステラーゼ、ウマ肝エステラーゼ（と固体支持体）、∝−キモトリプシン、トリフルオロ酢酸銀、トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸水銀（ＩＩ）と硫酸、塩化水銀（ＩＩ）（炭酸カドミウム）、トリフルオロ酢酸タリウム（ＩＩ）、および式Ｘ−Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）２−Ｏ−Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）２−ＯＨ（Ｘはハロゲンである）の化合物である。
【００５２】
代表的な反応スキームは下記のとおりである。
【００５３】
【化１９】
2004514646.tif 000019
【００５４】
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸エチルは、約２時間、１０％化学量論的過剰量の１−ドデカノールおよび触媒量のナトリウムメトキシド（トルエンに予め溶解）の存在下で還流させることが好ましい。このプロセス中、形成したエタノールは共沸蒸留で反応媒体から除去する。反応相に続き、残留混合物の固体を濾去するとＤＤＡＩＰ濾液が得られる。
【００５５】
エステル交換による手法でＤＤＡＩＰを合成すると、望ましくなく、しばしば皮膚を刺激し、通常の方法では除去が難しい副成物および未反応の反応体の含有レベルが比較的低い生成物が得られる。
【００５６】
酸付加塩を調製するために、ＤＤＡＩＰ遊離塩基をヘキサンなど水と混和しない溶媒と混合して、反応体溶液を形成する。反応体溶液を約１０〜約−１０℃の範囲の温度に維持する。次いで、温度制御した反応体溶液に、塩の沈殿が形成するのに十分な量の酸を加える。酸を加える間、反応体溶液を連続的に攪拌（または振盪）するのは場合によるが、それは好ましい。ＤＤＡＩＰの塩沈殿物を濾過など任意の適当な方法で回収する。
【００５７】
ＤＤＡＩＰ塩を調製する上記の方法は、反応副成物や未処理の反応体をＤＤＡＩＰから除去する精製段階として利用してもよい。本発明による合成手順によりＤＤＡＩＰの実質的に純粋な塩沈殿物を得ることができ、これは本発明の組成物に含めることができる。
【００５８】
浸透増強剤は、プロスタグランジンＥ１の浸透を増強するのに十分な量で存在する。具体的な量は、使用するプロスタグランジンＥ１の所望の放出速度および具体的な形態により当然変化する。一般に、この量は組成物の全重量に対して約０．５％から約１０％の範囲にある。好ましくは、浸透増強剤は、組成物の約５重量％である。
【００５９】
多糖類ゴムもまた、本発明の組成物に重要な成分である。適当な代表的ゴムは、ガラクトマンナンガムのカテゴリーにあるものである。ガラクトマンナンガムは、Ｄ−ガラクトースおよびＤ−マンノース単位を含む炭水化物重合体、またはそのような重合体の他の誘導体である。ガラクトマンナンは比較的多数存在し、それらの由来に応じて組成物中で変化する。ガラクトマンナンガムは、結合した（１→４）β−Ｄ−マンノピラノシル単位の線状構造で特徴付けられる。主鎖と結合した（１→６）１員のα−Ｄ−マノピラノシル単位は、側枝として存在する。ガラクトマンナンガムには、２種のマメ科の植物（ｃｙａｍｐｏｓｉｓ　ｔｅｔｒａｇｏｎａｌｏｂｕｓおよびｐｓｏｒａｌｏｉｄｓ）のいずれかの種子の微粉化した内乳であるグアーガム、およびイナゴマメ（ｃｅｒａｔｏｎｉａ　ｓｉｌｉｑｕａ）の種子の内乳に存在するイナゴマメゴムが含まれる。本発明には、イナゴマメゴムが好ましい。
【００６０】
他の適当な代表的ゴムには、アガーガム、カラギナンゴム、ガッチゴム、カラヤゴム、ランサンガム、およびザンサンガムが含まれる。本発明の組成物は、様々なゴムの混合物、またはゴムと酸性ポリマーの混合物を含んでよい。
【００６１】
ゴム、特にガラクトマンナンガムは、よく知られた材料である。例えば、Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｇｕｍｓ：Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ　＆　Ｔｈｅｉｒ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、Ｗｈｉｓｔｌｅｒ　Ｒ．Ｌ．およびＢｅＭｉｌｌｅｒ　Ｊ．Ｎ．（編）、第３版、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ（１９９２）およびＤａｖｉｄｓｏｎ　Ｒ．Ｌ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ　Ｇｕｍｓ　＆　Ｒｅｓｉｎｓ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．、Ｎ．Ｙ．（１９８０）を参照されたい。殆どのゴムは、一般的には粉末の様々な形態で市販されており、食物や局所組成物にすぐに使用できる。例えば、粉末形態のイナゴマメゴムは、Ｔｉｃ　Ｇｕｍｓ　Ｉｎｃ．（Ｂｅｌｃａｍ、ＭＤ）から入手できる。
【００６２】
多糖類ゴムは、組成物の全重量に対して約０．５％から約５％の範囲であり、０．５％から２％が好ましい範囲である。例示的組成物を下記の実施例で挙げる。
【００６３】
多糖類ゴムの場合による代替物は、ポリアクリル酸重合体である。ポリアクリル酸重合体の普通の種類は、一般的に「カルボマー」として知られている。カルボマーは、ポリアルケニルポリエーテルとわずかに架橋したポリアクリル酸重合体である。Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ　Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｋｒｏｎ、Ｏｈｉｏ）から「ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）」の名称で市販されている。カルボマーの特に好ましい種類は、「ＣＡＲＢＯＰＯＬ９４０」という名称のものである。
【００６４】
本発明の実施での使用に適した他のポリアクリル酸重合体は、「Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ　Ｃｏｍｐａｎｙ）および「ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商標）」（Ａ．Ｈ．Ｒｏｂｂｉｎｓ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＶＡ）の名称で市販されている。Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）重合体は、Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルアクリル酸エステルと、アクリル酸、メタクリル酸、またはスクロースのアリルエーテルもしくはペンタエリスリトールのアリルエーテルと架橋したそれらの簡単なエステルの１つの１種または複数の単量体との共重合体である。ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商標）増強剤は、ジビニルグリコールと架橋したポリアクリル酸である。
【００６５】
ポリアクリル酸重合体が存在する場合、全重量に対して組成物の約０．５％から約５％である。
【００６６】
本発明の別の重要な成分は、親油性化合物である。本明細書では、親油性化合物という用語は、親油性および親水性の両方の薬剤を指す。Ｃ１〜Ｃ８脂肪族アルコール、Ｃ２〜Ｃ３０脂肪族エステル、およびそれらの混合物が親油性化合物として働くことができる。適当なアルコールの例は、エタノール、ｎ−プロパノール、およびイソプロパノールであり、適当なエステルは、酢酸エチル、酢酸ブチル、ラウリン酸エチル、プロピオン酸メチル、およびミリスチン酸イソプロピルである。本明細書中では、用語「脂肪族アルコール」には、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールなどのポリオールが含まれる。アルコールとエステルの混合物が好ましく、特に、エタノールとラウリン酸ミリスチン酸エチルの混合物が最も好ましい。
【００６７】
必要な親油性化合物濃度は、所望の半固体粘稠性および所望の皮膚浸透促進効果など他の要因により当然変化する。好ましい局所組成物は、組成物の全重量に対して、親油性化合物を７％から４０％の範囲で含む。脂肪族アルコールと脂肪族エステルの混合物が使用される場合、アルコールの好ましい量は５％から１５％の範囲にあり、脂肪族エステルの好ましい量は２％から１５％の範囲にある（再び、組成物の全重量に対して）。
【００６８】
場合によるが好ましい本発明の成分は、乳化剤である。重大な要因ではないが、好ましい乳化剤は、一般に１０よりも高い親水性−親油性平衡数を示す。スクロースエステル、および特にステアリン酸スクロースは本発明の局所組成物の乳化剤として働く。ステアリン酸スクロースは様々な商用源から入手できるよく知られた乳化剤である。乳化剤が使用される場合、ステアリン酸スクロースは、組成物の全重量に対して約２％まで存在することが好ましい。ステアリン酸スクロース乳化剤の好ましい量も、乳化剤と多糖類ゴムの重量比として表すことができる。所望の半固体粘稠性および耐分離性を生成するには、１：６の乳化剤：ゴム比が好ましく、１：４が最も好ましい。
【００６９】
本発明には酸性緩衝系が含まれる。酸性緩衝系は、組成物のｐＨを所望の範囲に維持または緩衝するように働く。本明細書では、用語「緩衝系」または「緩衝剤」とは、水溶液中で、そこに酸または塩基が加えられたとき、その溶液のｐＨ（または水素イオン濃度または活性）が大きく変化しないように安定化させる単数または複数の溶質剤である。このように上記の範囲にある出発緩衝化ｐＨ値からｐＨが変化しないようにする単数または複数の溶質剤はよく知られている。無数の適当な緩衝剤があるが、リン酸カリウム一水和物が本発明の組成物に有効であることが証明されている。
【００７０】
本発明の薬剤組成物の最終ｐＨ値は、生理学的に適合する範囲内で変化してよい。最終ｐＨ値がヒトの皮膚を刺激しないことが必要である。この制約を満たす限り、ｐＨはプロスタグランジンＥ１の安定性を向上させ、要求されたとき粘稠性を調節するように選択してよい。これらの要因を考慮すると、好ましいｐＨ値は、約３．０から７．４である。最も好ましいｐＨ範囲は、約３．５から約６．０である。
【００７１】
組成物の残りの成分は水であり、これは必ず精製されている。組成物は、組成物の全重量に対して約５０から約９０％の範囲の水を含む。存在する水の具体的な量は重要ではないが、他の成分の所望の粘稠性および／または濃度を得るために調節することができる。
【００７２】
さらに、所望により、既知の経皮浸透促進剤も加えることができる。例としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド（ＤＥＥＴ）、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Ａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｎｅｌｓｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈの登録商標）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、チオグリコール酸カルシウム、オキサゾリジノン、ジオキソラン誘導体、ラウロカプラム誘導体、および大環状ケトンなどの大環状増強剤がある。
【００７３】
プロスタグランジンＥ１安定剤、着色剤、流動化剤、および保存剤を、プロスタグランジンＥ１の皮膚浸透を過度に制限せず、または所望の半固体粘稠性を妨げない程度に加えることができる。
【００７４】
本発明の半固体薬剤組成物の考えられる剤形は、クリーム、ジェルなどであり、またこれに限らないが、経皮パッチおよび類似のデバイスと共に使用するのに適した組成物も含まれる。
【００７５】
上記で挙げた成分は、半固体製剤に均一に分散したプロスタグランジンＥ１を含む安定な組成物を調製するいかなる順序および方法で合わせてもよい。このような組成物を調製する利用可能な手法の１つには、多糖類ゴム（またはポリアクリル酸）を予め混合した水／緩衝剤溶液に均一に分散させ、次いで得られた混合物を完全に均質化する（すなわち、混合する）ことを含み、この混合物を「パートＡ」と名付ける。乳化剤がある場合は、多糖類ゴムを分散させる前に水／緩衝剤溶液に加える。パートＡのｐＨ値を所望のレベルに調節するいかなる適当な方法を使用してもよく、例えば濃縮リン酸または水酸化ナトリウムを加えてもよい。
【００７６】
別に、プロスタグランジンＥ１を、それ自体がアルコール、エステル、またはアルコールとエステルの混合物であることができる親油性化合物に振盪して溶解させる。次に、浸透増強剤を加える。別法として、親油性化合物がアルコールとエステルの両方を含む場合、プロスタグランジンＥ１をアルコールに溶解させ、その後、浸透増強剤、次いでエステルを加えることもできる。いずれの場合も、得られる混合物は「パートＢ」と名付ける。最終段階は、連続的に混合しながらパートＢをパートＡに徐々に加える（例えば、滴下する）ことを含む。
【００７７】
得られる局所組成物は、比較すると、薬物を入れすぎることなしにプロスタグランジンＥ１浸透性および生態学的利用能を向上させ、皮膚損傷および関連の炎症を減少させ、剤形の多様性を高めることを含む上記の有利な性質を示す。この組成物は、低い生態学的利用能および他の送達方法に伴う急速な化学分解を回避しながら、末梢血管疾患、男性不能症、およびプロスタグランジンＥ１で治療するその他の障害の長期治療に使用することができる。本発明の局所組成物中のプロスタグランジンＥ１を患者の皮膚に適用すると、所定量のプロスタグランジンＥ１を患者に連続的に投与することができ、より高用量を注射で１回または多数回投与するときに現れる望ましくない作用を回避する。徐放投与速度を維持することにより、患者の標的組織でのプロスタグランジンＥ１レベルを最適な治療範囲によりよく維持することができる。
【００７８】
本発明の実施を下記の実施例に示す。これらの実施例は本発明を例示するためのものであり、その範囲を制限するものではない。プロスタグランジンＥ１の効果に悪影響を与えない治療組成物の変形は、当業者に明らかであり本発明の範囲内である。例えば、着色剤、抗微生物保存剤、乳化剤、香料、プロスタグランジンＥ１安定剤などの追加の成分は、得られる組成物が上記の望ましい性質を保持する限り組成物に含めてよい。別段の指示がない限り、各組成物はそれぞれ指示の成分を通常どおり混合して調製する。
【００７９】
実施例１：局所プロスタグランジンＥ１組成物Ａ
組成物Ａを下記のとおり調製した。プロスタグランジンＥ１（Ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ　ＵＳＰ）０．４部をエチルアルコール５部に溶解してパートＡを形成した。次に、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシル５部、次いでラウリン酸エチル５部をアルコール−プロスタグランジンＥ１溶液に混合した。
【００８０】
パートＢをｐＨ５．５の水／緩衝溶液から出発して調製した。十分なリン酸カリウム一水和物を精製水に加えて０．１Ｍの水／緩衝溶液を調製した。水／緩衝溶液のｐＨを強塩基溶液（１Ｎ水酸化ナトリウム）および強酸（１Ｎリン酸）で５．５に調節した。緩衝溶液は、全組成物の約８０部であった。
【００８１】
緩衝溶液に、ラウリン酸エチル０．５部を加えた。次に、イナゴマメゴム（粉末形態）を緩衝溶液に分散させ、ホモゲナイザーを使用して均質にした。下記の表１に、成分を挙げる。
【００８２】
得られた組成物は、パッチや粘着ストリップなどの支持デバイスを必要とせずに皮膚に適用するのに適した、塗り広げられる半固体であった。組成物は、外見的に均質であり、耐分離性であった。
【００８３】
剥いだヘビの皮をモデル障壁として使用して、組成物Ａの皮膚浸透性を評価した。剥いだヘビの皮は、カンザス大学のＡｎｉｍａｌ　Ｃａｒｅ　Ｕｎｉｔから入手した。頭部と尾部を除去し、皮を無作為に試験片に分割し、次いで水に浸した。
【００８４】
次いで、サンプルをＦｒａｎｚ型拡散セル（表面は１．８ｃｍ２）を使用して評価した。詳細には、小さい磁石棒を入れ、等張緩衝液で満たした垂直拡散セルアセンブリーのレセプターセルの上に皮片を置いた。皮片の上にシールを置き、次いでドナーセルを置いた。２つのセルをしっかり留めた。既知量の薬剤を、ドナーセルにしっかり合う小さなキャップ付きバイアル（重量約５ｇ）の底に確実に均一になるように入れた。バイアルをドナーセルの皮の上に置いた。成分の蒸発を減少させるため、ドナーセルとバイアルを、耐水性粘着バンドで軽くとめた。セルを攪拌した水浴（３２℃）に移した。サンプルを１時間ごとに４時間にわたってセルから取り出し、プロスタグランジンＥ１の濃度を分析し、濃度の変化は浸透量を示した。複数の皮サンプルの試験からデータを得、これを平均した。
【００８５】
薬剤浸透の評価に剥いだヘビの皮を使用することについての考察としては、Ｈｉｇｕｃｈｉの米国特許第４７７１００４号を参照されたい。これは矛盾のない程度まで、参照により本明細書に組み込む。
【００８６】
プロスタグランジンＥ１は、迅速に比較的徐放速度で４時間浸透した。浸透の研究の結果を下記の表２および図１に示す。
【００８７】
実施例２：局所プロスタグランジンＥ１組成物Ｂ
下記の表１に挙げた成分を使用して組成物Ｂを調製した。組成物Ｂは、組成物ＡよりもプロスタグランジンＥ１を多く含んでいた。薬剤量が多くなったにも拘わらず、組成物Ｂは同様の半固体の粘稠性と均質な外観を示した。プロスタグランジンＥ１の浸透は実施例１で説明した技法で測定した。組成物Ｂは、プロスタグランジンＥ１の比較的速い徐放送達を提供した。結果を下記の表２および図１に示す。
【００８８】
実施例３：局所プロスタグランジンＥ１組成物Ｃ
下記の表１に挙げた成分を使用して組成物Ｃを調製した。組成物Ｂは、組成物ＡまたはＢのいずれよりもプロスタグランジンＥ１を多く含んでいた。多くなった薬剤量は、粘稠性にも外観にも殆どまたは全く影響せず、それらは組成物ＡおよびＢと実質的に変わらなかった。プロスタグランジンＥ１の浸透を実施例１で説明した技法でまた測定した。この試験によれば、組成物Ｃもまた、プロスタグランジンＥ１の比較的速い徐放送達を提供した。結果を下記の表２および図１に示す。
【００８９】
実施例４：局所プロスタグランジンＥ１組成物Ｄ
下記の表１に挙げた成分を使用して組成物Ｄを調製した。有利な粘稠性および耐分離性に実質的に影響することなく、プロスタグランジンＥ１のレベルをまた上昇させた。プロスタグランジンＥ１の浸透を実施例１で説明した技法でまた測定した。結果を下記の表２および図１に示す。
【００９０】
実施例５：局所プロスタグランジンＥ１組成物Ｅ
下記の表１に挙げた成分を使用して組成物Ｅを調製した。本発明の組成物の再現性を評価するために、組成物Ｄの配合を再び組成物Ｅに適用した。組成物Ｅの有利な半固体の粘稠性および耐分離性により、再現性は実質的に確認された。プロスタグランジンＥ１の浸透を実施例１で説明した技法でまた測定した。組成物ＥからのプロスタグランジンＥ１の送達は再び比較的速く、徐放であった。結果を下記の表２および図１に示す。
【００９１】
実施例６：局所プロスタグランジンＥ１組成物Ｆ
組成物Ｆでは、プロスタグランジンＥ１レベルをまた上昇させた。具体的な成分を表１に挙げる。有利な粘稠性および耐分離性は消失していなかった。浸透分析の結果を下記の表２および図１に示す。
【００９２】
実施例７：局所プロスタグランジンＥ１組成物Ｇ
表１に挙げた成分を使用して組成物Ｇを調製した。組成物Ｇでは、エステル成分（ラウリン酸エステル）を省き、エタノールのレベルを対応する量だけ上昇させたことを除き、組成物Ｆの配合を繰り返した。得られた組成物も、塗り広げられる半固体であり、均質な外観と耐分離性を有していた。浸透分析の結果を下記の表２および図１に示す。これらの結果は、依然として有利であり、エステル成分とアルコール成分の両方を含む親油性化合物からの本発明の組成物に比較的有益であることを反映している。
【００９３】
【表１】
2004514646.tif 000020
【００９４】
実施例８：浸透性の比較
表２は、本発明の各実施例組成物での、１時間ごと４時間にわたるプロスタグランジンＥ１の累積浸透量を示す。このデータは、本発明がプロスタグランジンＥ１薬剤を経皮的に送達できることを表す。
【００９５】
図１は、表１に表したデータから作成したグラフである。重要なことに、またグラフの形によく表れているように、本発明の組成物は比較的速くまた徐放で有効に皮膚に浸透する。予想していたとおり、源の組成物中のプロスタグランジンＥ１量が増加すると累積浸透も増加する。
【００９６】
【表２】
2004514646.tif 000021
【００９７】
本発明の組成物の効果をさらに評価するために、比較例組成物を調製した。第１の比較例（比較例１）は、ＤＤＡＩＰ浸透増強剤を省いた以外は組成物ＤおよびＥと同じ配合で調製した。第２の比較例（比較例２）では、ＤＤＡＩＰを再び省いたが、エタノールのレベルをその量だけ上昇させた。使用した具体的な成分を下記の表３に挙げる。
【００９８】
【表３】
2004514646.tif 000022
【００９９】
プロスタグランジンＥ１の浸透を実施例１に説明した技法により評価した。結果を下記の表４に示す。
【０１００】
【表４】
2004514646.tif 000023
【０１０１】
表４のデータを、同量のプロスタグランジンＥ１を含む実施例組成物、組成物ＤおよびＥと図を用いて比較する。この浸透データは、本発明の組成物が、ＤＤＡＩＰ浸透増強剤の存在から大きな利点を得ていることを表す。ＤＤＡＩＰ遊離塩基の代わりに、ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌまたはＤＤＡＩＰ・Ｈ２ＳＯ４を上述の組成物に使用することができる。
【０１０２】
実施例９：ＤＤＡＩＰの塩酸付加塩の調製
Ｖａｒｓａｌ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｉｎｃ．（Ｗａｒｍｉｎｓｔｅｒ、ＰＡ）から入手した２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸エチルをエステル交換して、ＤＤＡＩＰを調製した。具体的には、トルエンに予め溶解させた２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸エチル、１−ドデカノール、およびナトリウムメトキシドの混合物を約２時間還流した。エタノールが形成したら、共沸蒸留で除去した。約２時間還流した後、残留した反応生成物を濾過して固形物を除去した。
【０１０３】
ＤＤＡＩＰ濾液５０ｇをヘキサン２００ｍｌでフラスコ中で希釈し、ヘキサンとＤＤＡＩＰを完全に混合することにより、ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌを調製した。得られたヘキサン−ＤＤＡＩＰ混合物を約５℃に冷却した。次に、攪拌を続けながら、塩化水素ガスを約２から５分間混合物に吹き込み、その後沈殿が認められた。得られた沈殿物を濾過で回収した。約４９ｇの沈殿物を回収した。
【０１０４】
回収した物質のサンプルを、炭素−窒素−水素含有量、融点、粉末Ｘ線回折スペクトル、質量スペクトル、赤外線スペクトル、および１Ｈおよび１３Ｃモードでの核磁気共鳴（ＮＭＲ）について分析した。性質を試験する前に、回収した沈殿物を沸騰した酢酸エチルに溶解させ、次いで混合物を室温に冷却して再結晶させた。
【０１０５】
炭素−窒素−水素の元素分析では、炭素６３．２９％、窒素４．２６％、水素１１．３４％を検出し、これはＤＤＡＩＰ・ＨＣｌ（Ｃ１７Ｈ３５ＮＯ２・ＨＣｌ）の炭素６３．４％、窒素４．３％、水素１１．２％の計算値とほぼ一致した。融点を試験し、約８８℃から約９０℃の範囲にあることを確認した。
【０１０６】
粉末Ｘ線回折試験では、ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌの粉砕サンプルを黒鉛単色光器と５０ｋＶおよび４０ｍＡで作動するＣｕ（λ＝１．５４Å）Ｘ線源を備えたＳｉｅｍｅｎｓ　Ｄ５００粉末自動回折計を使用して試験した。２θ走査範囲は４°から４０°であり、ステップ走査ウィンドウは１．２秒当たり０．０５°であった。ビームスリットを（１）１°、（２）１°、（３）１°、（４）０．１５°、および（５）０．１５°幅に設定した。明確なピークは、１９．５°、２１°、２５°、２９．６°の２θ値で検出した。
【０１０７】
ジクロロメタンに溶解したサンプルの質量分光は、単位質量２８４および２８６で検出した最大分子でピークを示し、これはＤＤＡＩＰ分子の分子量、約２８５．４７に匹敵する。
【０１０８】
ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌサンプル（鉱油中）の赤外線分光分析の結果を図３に示す。１Ｈおよび１３ＣスペクトルのＮＭＲ分析で生成したデータは、ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌと矛盾するシフトは示さなかった。
【０１０９】
実施例１０：ＤＤＡＩＰの硫酸付加塩の調製
ヘキサン２００ｍｌを実施例９で説明したように調製したＤＤＡＩＰ５０ｇとフラスコ中で混合し、ヘキサンとＤＤＡＩＰを完全に混合することにより、ＤＤＡＩＰ・Ｈ２ＳＯ４を調製した。得られたヘキサン−ＤＤＡＩＰ混合物を約５℃に冷却した。次に、攪拌を続けながら濃硫酸を滴下すると、沈殿物が生成した。硫酸約１８ｇを加えた後、攪拌を止め、得られたＤＤＡＩＰ・Ｈ２ＳＯ４の沈殿を濾過で分離した。約６０ｇの沈殿物を回収した。
【０１１０】
サンプルを実施例９に挙げた方法で分析した。性質を試験する前に、ＤＤＡＩＰ・Ｈ２ＳＯ４を沸騰した酢酸エチルに溶解させ、再結晶させた。
【０１１１】
元素分析は、炭素５３．４１％、窒素３．６３％、水素９．６１％を示した。これらの値は、ＤＤＡＩＰ・Ｈ２ＳＯ４（Ｃ１７Ｈ３７ＮＯ６Ｓ）の炭素５３．２３％、窒素３．６５％、水素９．７２％の計算値とほぼ一致した。融点を試験し、約５８℃から約６０℃の範囲にあることを確認した。
【０１１２】
粉末Ｘ線回折では、ＤＤＡＩＰ・Ｈ２ＳＯ４の粉砕サンプルを自動回折計と実施例９で説明した備品セットを使用して試験した。明確なピークは、１３．３°、１６．６°、２１．８°、２３．３°の２θ値で検出した。
【０１１３】
ジクロロメタンに溶解したサンプルの質量分光は、単位質量２８４および２８６で検出した最大分子でピークを示し、これはＤＤＡＩＰの分子量、約２８５．４７に匹敵する。赤外線分光分析から得た結果を図４に示す。１Ｈおよび１３ＣスペクトルのＮＭＲ分析で生成したデータは、ＤＤＡＩＰ・Ｈ２ＳＯ４と矛盾するシフトは示さなかった。
【０１１４】
上記の明細書は、例示を意図しており、制限と理解すべきではない。さらに別の変形が本発明の精神および範囲内で可能であり、当業者には容易に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明により調製した７種のプロスタグランジンＥ１組成物が剥離したヘビの皮に浸透したプロスタグランジンＥ１の累積浸透のグラフである。
【図２】
本発明により調製した２種のプロスタグランジンＥ１組成物と２種の比較組成物が剥離したヘビの皮を浸透したプロスタグランジンＥ１の累積浸透の比較グラフである。
【図３】
鉱油に分散させたＤＤＡＩＰの結晶性塩酸付加塩（ＤＤＡＩＰ・ＨＣｌ）のサンプルの赤外線スペクトルである。
【図４】
鉱油に分散させたＤＤＡＩＰの結晶性硫酸付加塩（ＤＤＡＩＰ・Ｈ２ＳＯ４）のサンプルの赤外線スペクトルである。
【図１】
2004514646.tif 000026
【図２】
2004514646.tif 000027
【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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