(57)【要約】有効期間が改善されたＢ−シート（β−シート）微結晶セルロースを含有してなる医薬組成物、及びその製法に関する。Ｂ−シート（β−シート）微結晶セルロースを５０重量％又はそれ以上含有してなる改善された甲状腺ホルモン医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分及びＢ−シート（β−シート）型微結晶セルロースを含有してなる固形の医薬組成物。
【請求項２】
Ｂ−シート（β−シート）型微結晶セルロースが、組成物の重量の少なくとも約５０重量％である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
有効成分が、レボチロキシンナトリウムである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
有効成分が、レボチロキシンナトリウムである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
有効成分が、リオチロニンナトリウムである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
有効成分が、リオチロニンナトリウムである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
有効成分とＢ−シート（β−シート）微結晶セルロースを混合して混合物を形成し、次いで固形の剤形を形成することからなる有効成分を含有する固形投与剤の製造方法。
【請求項８】
固形投与剤が、混合物を打錠機で圧縮することにより形成される請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
混合物が、初期体積と最終体積が３．３：１から４．０：１の比率で圧縮される請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
有効成分が、レボチロキシンナトリウムである請求項７に記載の製造方法。
【請求項１１】
有効成分が、リオチロニンナトリウムである請求項７に記載の製造方法。
【請求項１２】
打錠機が充填時に少なくとも３．０ｍｍの空間を維持できるさらに深い打錠ダイを有する請求項８に記載の製造方法。
【請求項１３】
打錠機が、円柱状錠剤及び膨らんだバイオリン型錠剤の群から選ばれてなる形状を有する錠剤を形成できるものである請求項１２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は固形の医薬組成物及びその製法に関する。特に、本発明は、固形の剤型におけるレボチロキシンナトリウムや、リオチロニンナトリウム（甲状腺ホルモン薬）などの有効成分を用いた安定化された医薬組成物の調整物に関する。前記の安定化された甲状腺ホルモン組成物はＢ−シート（β−シート）型微結晶セルロースと活性部分とを混合し、望ましい固形の剤型に圧縮することにより製造される。
【背景技術】
【０００２】
レボチロキシンナトリウム及びリオチロニンナトリウムの甲状腺ホルモン製剤は哺乳類、例えば、ヒト及びイヌにおける甲状腺機能低下症の治療及び甲状腺ホルモン補充療法（replacement therapy)に有用な医薬製剤である。
【０００３】
甲状腺ホルモン製剤は粘液水腫、クレチン症及び肥満症などのヒト又は動物の病気をはじめとする各種の原因による甲状腺機能の低下又は欠如に基づく疾患を治療するために用いられる。
【０００４】
甲状腺機能低下症は、一般的な疾患である。米国連邦公報（The United States Federal Register)では甲状腺機能低下症の有病率は成人で０．５パーセントから１．３パーセントであると報告されている。６０歳を超える人々では、原発性甲状腺機能低下症の有病率は男性で２．７パーセントに女性では７．１パーセントまで増加する。先天性甲状腺機能低下症は回復不能な知能障害をもたらすので、これを早期に診断し、治療するために北米、ヨーロッパ及び日本ではこの疾患についての新生児検診は義務となっている。
【０００５】
甲状腺ホルモン補充療法は、継続的に生涯続けられる療法である。投与量は各患者に個別に定められる。一般に、初回量は小量である。投与量は臨床評価及び臨床検査により最適な応答が達成されるまで段階的に増加される。次いで、この応答を維持するのに必要な用量が継続される。患者の年齢及び総合的な健康状態並びに甲状腺機能低下症症状の重篤度及び期間によって、初回量及び最終的な維持レベルに達するまでの投与量を増加させ得る変化率が決定される。投与量の増加は、粘液水腫又は循環器病を患う患者においては、アンギナ、心筋梗塞、又は脳卒中の発症を防ぐために極めて段階的であるべきであると報告されている。
【０００６】
甲状腺ホルモン治療においては投与量は正確であることが重要である。治療不足と過剰治療の双方とも健康に有害な影響を及ぼす。治療不足の場合には、最適の応答が得られず、甲状腺機能低下症がもたらされる。治療不足はまた、心収縮性（cardiac contractility)の低下及び冠動脈疾患の危険性の増加に関連する重要な因子であると報告されている。他方、過剰治療は心臓病、動悸、又は不整脈といった甲状腺機能亢進症による有害な症状をもたらす。特に、冠動脈心疾患を患う患者では、レボチロキシンナトリウムの用量の少量の増加でさえ危険である。
【０００７】
甲状腺機能亢進症は骨粗鬆症にとって周知の危険因子である。いくつかの研究により、補充又は抑制療法のために甲状腺ホルモン薬を服用している閉経前の女性における、無症状性甲状腺機能亢進症が骨量の減少と関係していることが示されている。骨粗鬆症の危険を最小にするためには、用量を最低限の有効用量に維持することが好ましい。
【０００８】
レボチロキシンナトリウムでの過剰治療又は治療不足に関連する危険性のために、力価及びバイオアベイラビリティーが一定した甲状腺ホルモン製剤が必要である。かかる一定性は、錠剤製造の際に一定した量の活性成分を維持する製造技術によって達成されるのが最良である。
【０００９】
甲状腺ホルモン薬はテトラヨードチロニン（Ｔ４、レボチロキシン）若しくはトリヨードチロニン（Ｔ３、リオチロニン）、又は双方を含有する天然又は合成の製剤である。Ｔ４及びＴ３はヒト甲状腺でアミノ酸チロシンのヨウ素化及びカップリングによって合成される。Ｔ４は４個のヨウ素原子を含み、２分子のジヨードチロシン（ＤＩＴ）のカップリングによって形成される。Ｔ３は３個のヨウ素原子を含み、１分子のＤＩＴと１分子のモノヨードチロシン（ＭＩＴ）とのカップリングによって形成される。両ホルモンともチログロブリンとして甲状腺コロイドに貯蔵されている。甲状腺ホルモン製剤は次の２つのカテゴリーに属する：（１）動物甲状腺由来の天然ホルモン製剤、及び（２）合成製剤。天然製剤としては乾燥甲状腺及びチログロブリンが挙げられる。
【００１０】
乾燥甲状腺はヒトの食用である家畜（ウシ又は雄ブタのいずれか）に由来し、チログロブリンは雄ブタの甲状腺に由来する。米国薬局方（ＵＳＰ）では、天然製剤の総ヨウ素含量が標準化されている。ＵＳＰでは甲状腺は、０．１７パーセント以上（ＮＬＴ）であり、かつ、０．２３パーセントを超えない（ＮＭＴ）ヨウ素を含み、チログロブリンは０．７パーセント以上（ＮＬＴ）の有機的に結合したヨウ素を含むとされている。ヨウ素含量は真のホルモンの生物学的活性の間接的な指標にすぎない。
【００１１】
Ｔ４及びＴ３甲状腺ホルモン双方の合成のものは多数の製造業者から入手できる。例えば、リオチロニンナトリウム（Ｔ３）錠剤は商品名サイトメル（登録商標）で、ミズーリ州のセントルイスのジョーンズ・ファーマ社(JONES PHARMA INCORPORATED)（現在は、キング・ファーマシューティカルズ社(King Pharmaceuticals, Inc.)）から入手できる。レボチロキシンナトリウム（Ｔ４）は商品名レボキシル（登録商標）でジョーンズ・ファーマ社（現在はキング・ファーマシューティカルズ社(King Pharmaceuticals, Inc.)）から、商品名シンチロイド（登録商標）でクノール・ファーマシューティカル (Knoll Pharmaceutical)（マウントオリーブ，ニュージャージー）から、及び商品名ユニチロイド(Unithroid)（登録商標）でジェローム・スティーブンス・ファーマシューティカルズ(Jerome Stevens Pharmaceuticals)，（ボヘミア，ニューヨーク）から入手できる。さらに、レボチロキシンナトリウムの獣医製剤は商品名ソロキシン（登録商標）でジョーンズ・ファーマ社（現在はキング・ファーマシューティカルズ社(King Pharmaceuticals, Inc.)から入手できる。
【００１２】
甲状腺ホルモン薬の安定性が極めて乏しいことはよく知られている。それらは吸湿性であり、かつ、水分又は光の存在下で、及び高温条件下で分解する。この不安定性は、ラクトース、スクロース、デキストロース及びデンプンをはじめとする炭水化物、またある種の色素などの医薬賦形剤の存在下でも同様である。
【００１３】
従って、ヒト又は動物の甲状腺ホルモン欠乏症の治療に使用でき、有効期間がより長い、レボチロキシン及びリオチロニンの安定化された投与製剤を製造することが望まれている。米国特許第５，２２５，２０４号（’２０４特許）にはレボチロキシンナトリウムの安定性の改善が開示されている。’２０４特許には、安定化されたレボチロキシンナトリウム製剤が、レボチロキシンナトリウムとセルロースの錠剤化剤とを幾何学的希釈法（geometric dilution)により乾燥状態で混合し、次いで、この混合物を微結晶セルロースなどの同一の又は第２のセルロース錠剤化剤と混合することによって製造されることが具体的に記載されている。その他の錠剤化補助剤又は賦形剤をこの製剤に用いても良いことも記載されている。この’２０４特許明細書はその全体を引用することにより本明細書に取り込まれる。
【００１４】
’２０４特許に記載されている微結晶セルロースは、アビセル（ＡＶＩＣＥＬ）１０１、１０２、１０３、１０５（ニューワーク、デラウェアのＦＭＣ社の登録商標である。）及び微結晶セルロースＮＦ又はエンコセル(EMCOCEL)（ペンウェスト・ファーマシューティカルズ・オブ・パターソン(Penwest Pharmaceuticals of Patterson)ＮＹ所有の所有する登録商標である。）であり、これらの微結晶セルロース製品は、セルロースを再懸濁化し、その生成物を噴霧乾燥させることで製造されている。これによりаへリックス球状微結晶セルロース製品が得られる。
【００１５】
米国特許第５，９５５，１０５号及び同６，０５６，９７５号（’１０５の継続出願）には、レボチロキシン及び微結晶セルロース、及びその他の賦形剤からなる安定化された医薬製剤が開示されている。’１０５及び’９７５特許で用いられている微結晶セルロース製品もа型アビセル微結晶セルロース製品であった。米国特許第５，９５５，１０５号明細書及び同６，０５６，９７５号明細書は、その全体を引用することにより本明細書に取り込まれる。
【００１６】
本発明の微結晶セルロース製品は、湿潤したケーキを形成し、そのケーキをドラム乾燥機で乾燥させ、次いで、乾燥製品をスクリーン又はミルに通過させサイジングすることで製造し、これにより平らな針型のａシート（β−シート）状の微結晶セルロースが得られる。かかる５−シート（β−シート）微結晶セルロース製品はニューワーク、デラウェアのＦＭＣ社によって商品名セオラスＫＧ８０１（登録商標）で市販されている。セオラス（登録商標）製品は、アビセル製品のものとは異なる形態及び異なる性能や特性を有し、本発明の安定化された医薬組成物を製造するのに好適である。
【００１７】
本発明のＢ−シート（β−シート）微結晶セルロースは米国特許第５，５７４，１５０号に開示されており、この明細書は引用することにより本明細書に取り込まれる。インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス(International Journal of Pharmaceutics)１８２（１９９）１５５には、Ｂ−シート（β−シート）微結晶セルロースに関するさらなる開示がなされている。これは引用することにより本明細書に取り込まれる。
【００１８】
セオラス（登録商標）製品（Ｂ−シート（β−シート）微結晶セルロース）はＦＭＣ社によって１９９７年１０月付けの製品速報に、「より小さなサイズの錠剤」及び「優れた薬剤運搬性能」に好適であるとして開示されている。セオラス製品は優れた圧縮性及び薬剤配合性能を提供するとされ、さらに有効な流動性を示した。この速報に示された例は錠剤の形態の３０から４５重量％のセオラス製品レベルでセオラス微結晶セルロースと混合したビタミンＣのものであった。より高いレベルのセオラス製品の含有量では錠剤を打錠する工程における流動性の問題が生じ、セオラス製品は約４５重量％より高い含有量での打錠には好適ではないと考えられていた。
【００１９】
本発明のレボチロキシンなどの有効成分、及び少なくとも約５０重量％のＢ−シート（β−シート）型の微結晶セルロースを含む安定化された医学組成物は上記のどの引用例にも開示されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明はレボチロキシンナトリウムやリオチロニンナトリウムなどの有効成分を含有する固形剤型の安定化された甲状腺ホルモン製剤を提供することを目的とする。
【００２１】
本発明は、レボチロキシンなどの有効成分、及びＢ−シート（β−シート）型微結晶セルロースを含有してなる固形投与剤である安定化された医薬組成物に関する。より詳しくは、本発明はレボチロキシンナトリウム及び／又はリオチロニンナトリウムなどの有効成分、及び製剤重量を少なくとも約５０重量％を含むＢ−シート（β−シート）型微結晶セルロース、並びに所望によりさらなる賦形剤を含有してなる固形投与形態の安定化された医薬組成物に関する。
【００２２】
さらに、本発明は有効成分及び少なくとも約５０重量％のＢ−シート（β−シート）型微結晶セルロースとを乾燥状態で混合し、その混合物を圧縮して固体投与剤を形成することからなる経口剤形の製法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明は舌下トローチ剤、口腔錠、経口トローチ剤、座剤又は圧縮錠などの固体投与剤の医薬品に関する。有効成分は、Ｂ−シート（β−シート）型微結晶セルロース、所望によりさらに、他の賦形剤と乾燥状態で混合した好適な固体投与剤を形成する。
【００２４】
本発明は、薬剤のプレブレンディングを伴っても伴わなくともよいが、好ましくはプレブレンディングを伴う直接圧縮製剤、乾燥顆粒製剤、又は湿潤顆粒製剤として製造することができる。
【００２５】
有効成分は、口腔中で局所的に、又は全身的に作用するいかなるタイプの薬剤であってもよく、後者の場合には、活性な薬物が体内の消化管で吸収されて血液、体液及び身体組織に運ばれるための経口投与剤にすればよい。あるいは、薬物は肝臓での初期の代謝無しに、直接血液で運搬されるために口中の口腔組織を通して作用されるもの、及び腸溶性コーティングなどの手段によって消化液に対する特別な保護がなされていない場合には、胃液又は腸液によって、しばしば不活性化又は破壊されるように作用する有効成分などのいかなるタイプの薬物であっても良い。有効成分が直腸組織を通して血液循環で運搬されるタイプの薬剤でも良い。
【００２６】
代表的な薬物の例としては、制酸剤、拮抗物質、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、抗向精神薬、抗躁薬、刺激薬、抗ヒスタミン薬、緩下薬、鬱血除去薬、ビタミン、消化管用鎮静薬、止瀉製剤、アンチドラッグ(antidrug)、血管拡張薬、抗不整脈薬、アンチドラッグ、血管収縮剤及び片頭痛治療、抗凝固薬及び抗血栓薬、鎮痛薬、覚醒薬、鎮静薬、抗痙攣薬、神経筋薬、血糖上昇性及び血糖降下薬、甲状腺及び抗甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラル及び栄養添加剤、抗肥満薬、タンパク同化剤、赤血球形成薬、気管支喘息治療薬、去痰薬、咳抑制薬、粘液溶解薬、抗尿酸血症薬、及び口中で局所的に作用する薬剤又は物質が挙げられる。
【００２７】
典型的な活性な薬物としてはメトクロプラミド及び臭化プロパンテリンなどの消化管用鎮静薬、三珪酸アルミニウム、水酸化アルミニウム及びシメチジンなどの制酸剤、フェニルブタゾン、インドメタシン、及びナプロキセン、イブプロフェン、フルビプロフェン、ジクロフェナク、デキサメタゾン、プレニゾン及びプレドニゾロンなどのアンチドラッグ(antidrug)、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド及び四硝酸ペンタエリスリトールなどの冠血管拡張薬、ソロクチジラム(soloctidilum)、ビンカミン、ナフチドロフリルオキサレート(naftidrofuryl oxalate)、コメシレート、シクランデレート、パパベリン及びニコチン酸などの末梢及び脳血管拡張薬、ステアリン酸エリスロマイシン、セファレキシン、ナリジクス酸、塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、フルコラキサシリンナトリウム(flucolaxacillin sodium)、マンデル酸ヘキサミン及び馬尿酸ヘキサミンなどの抗生物質、フルアゼパム(fluazepam)、ジアゼパム、テマゼパム、アミトリプチリン、ドキセピン、炭酸リチウム、硫酸リチウム、クロルプロマジン、チオリダジン、トリフルペラジン(trifluperazine)、フルフェナジン、ピペロチアジン、ハロペリドール、塩酸マプロチリン、イミプラミン及びデスメチルイミプラミンなどの神経遮断薬、メチルフェニデート、エフェドリン、エピネフリン、イソプロテレノール、硫酸アンフェタミン及び塩酸アンフェタミンなどの中枢神経刺激薬、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラミン、クロルフェニラミン（chlorplieniramine)及びブロムフェニラミンなどのアニチドラッグ(anitidrug)、ビサコジル及び水酸化マグネシウムなどの止瀉薬、緩下薬、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、アスコルビン酸、αトコフェロール、チアミン及びピリドキシンなどの栄養補給剤、ジシクロミン及びジフェンオキサレートなどのアンチドラッグ(antidrug)、ベラパミル、ニフェデピン、ジルチアゼム、プロカイナミド、ジソピラミド、トシレート酸ブレチリウム、硫酸キニジン及びグルコン酸キニジンなどの心臓のリズムに影響を及ぼす薬剤、塩酸プロプラノロール、モノ硫酸グアネチジン、メチルドーパ、塩酸オクスプレノロール、カプトプリル及びヒドララジンなどの高血圧症の治療に用いられる薬剤、エルゴタミンなどの片頭痛の治療に用いられる薬剤、イプシロンアミノカプロン酸及び硫酸プロタミンなどの血液の凝固性に影響を及ぼす薬剤、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、オキシコドン、酒石酸ジヒドロコデイン、オキシドデイノン(oxydodeinone)、モルヒネ、ヘロイン、ナルブフィン、酒石酸ブトルファノール、塩酸ペンタゾシン、シクラザシン(cyclazacine)、ペチジン、ブプレノルフィン、スコポラミン及びメフェナム酸などの鎮痛薬、フェニトインナトリウム及びバルプロエートナトリウムなどのアンチドラッグ(antidrug)、ダントロレンナトリウムなどの神経筋薬、トルブタミド、ジアベナーゼグルカゴン(diabenase glucagon)及びインスリンなどの糖尿病の治療に用いられる物質、トリヨードチロニン、リオチロニンナトリウム、レボチロキシンナトリウム及びプロピルチオウラシルなどの甲状腺機能障害の治療に用いられる薬剤、フロセミド、クロルタリドン、ヒドロクロルチアジド、スピロノラクトン及びトリアムプテ��ン(triampterene)などの利尿薬、子宮弛緩薬、イトドリン、塩酸フェンフルラミン、フェンテルミン及び塩酸ジエチルプロプリオン(diethylproprion)などの食欲抑制薬、アミノフィリン、テオフィリン、サルブタモル、硫酸オルシプレナリン及び硫酸テルブタリンなどのアンチドラッグ(antidrugs)、グアイフェネシンなどの去痰薬、デクストロメトロファン及びノスカピンなどの鎮咳剤、カルボシステインなどの粘液溶解薬、塩化セチルピリジニウム、チロトリシン及びクロルヘキシジンなどの消毒薬、フェニルプロパノールアミン及びプソイドエフェドリンなどの鬱血除去薬、ジクロラルフェナゾン及びニトラゼパムなどの催眠薬、プロメタジンテオクレート(theociate)などのアンチドラッグ(antidrug)、硫酸第一鉄、葉酸及びグルコン酸カルシウムなどの造血薬、スルヒンピラジン(sulphinpyrazine)、アロプリノール及びプロベネシドなどの尿酸排泄薬が挙げられる。本発明は前記の医薬に制限されるものではないということが理解される。
【００２８】
本発明の組成物中の有効成分の量は所望により広範囲にわたってよい。好ましくは有効成分は組成物中に約０．００１から約１０重量％の範囲で存在する。より好ましくは、有効成分の量は約０．００１から５重量％の範囲で存在する。
【００２９】
有効成分がレボチロキシンナトリウムか、リオチロニンナトリウムである場合には、好ましい組成物中の量は約０．０１から約５重量％の範囲である。より好ましい範囲は約０．０１から約１０重量％レボチロキシンである。有効量を用いて所望の薬理作用を引き起こす限りは、レボチロキシンの最小量は異なってよい。典型的には、投与するレボチロキシンの含有量は約２５から３００マイクログラムの範囲のレボシロキシンを含む。
【００３０】
米国特許第５，５７４，１５０号に開示のように、本発明のＢ−シート（β−シート）微結晶セルロース製品は湿潤したケーキを形成し、そのケーキをドラム乾燥機で乾燥し、次いで、乾燥製品をスクリーン又はミルを通過し、サイジングをして製造し、これにより平らな針型を有するＢ−シート（β−シート）微結晶セルロースが得られる。かかるＢ−シート（β−シート）微晶質製品は、日本の旭化成から入手でき、ニューワーク、デラウェアのＦＭＣ社によって商品名セオラス（登録商標）で販売されている。セオラス（登録商標）製品の形態及び特性はа型微結晶セルロース製品（例えば、アビセル（登録商標）及びエンコセル(Emcocel)（登録商標））のものとは異なり、本発明の安定化された医薬組成物を製造するのに好適である。
【００３１】
本発明の組成物に用いるＢ−シート（β−シート）微晶質製品の量は全組成物の少なくとも５０重量％である。好ましくは、Ｂ−シート（β−シート）微晶質製品の量は約５０から９９重量％の範囲である。さらに好ましくは、Ｂ−シート（β−シート）微晶質製品の量は最終組成物の約６０から９０重量％の範囲である。
【００３２】
本発明のその他の好適な賦形剤としてはデンプンなどの増量剤、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム及び炭酸ナトリウム又はマグネシウムなどのアルカリ性無機塩が挙げられる。増量剤は本発明の組成物中に約０から５０重量％の範囲で存在してもよい。
【００３３】
好適な崩壊剤としてはコーンスターチ、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）及び架橋したポリビニルピロリドン（クロスポビドン）等が挙げられる。好ましい崩壊剤にはクロスカルメロースがある。用いる崩壊剤の量は約０から５０重量％の範囲である。好ましくは、崩壊剤は約１０から約４０重量％である。
【００３４】
本発明に用いるのに好適な流動化剤（gildent)としてはコロイド状二酸化ケイ素及びタルクが挙げられる。本発明の組成物中の流動化剤(gildent)の量は約０から５重量％であり、好ましい量は約０から２重量％である。
【００３５】
好適な滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム及び、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリン酸ナトリウム(sodium stearate fumarate)及びラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウムが挙げられる。好ましい滑沢剤にはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。滑沢剤の量は典型的には約０から５重量％の範囲、好ましくは約０．１から３重量％の範囲である。
【００３６】
経口医薬製品は、有効成分とＢ−シート（β−シート）型微結晶セルロースを、その他の賦形剤とともに十分に混合して経口投与量を形成することにより製造される。食品用色素を添加してよい。例えば、種々の力価の異なる投与製剤をかかる色素の色彩的な特性により識別できるようにすることはよくあることである。
【００３７】
甲状腺ホルモンの安定化された経口投与製剤は、有効成分（すなわち、レボチロキシンナトリウム及び／又はリオチロニンナトリウム）とＢ−シート（β−シート）微結晶セルロースの粉末を形成させて製造される。この粉末を、Ｂ−シート（β−シート）微結晶セルロース及びさらなる賦形剤と混合し、圧縮して経口投与剤とする。
【００３８】
各経口投与剤毎の一定性を維持するために、打錠装置の設計は重要である。一バッチの処方物は、種々の形と大きさの固形物を混合して行われる。その混合は混合物の均一化の測定により達成される。特に、甲状腺活性成分がバッチ全体に均等に分布されることが望まれる。典型的な４００ｋｇバッチでは、活性成分の量は全重量の１ｋｇ未満とされる。例えば、３００ｍｃｇの活性成分を含有する投与量の１４５ｍｇの錠剤を製造する場合には、４００ｋｇバッチのうち約０．８ｋｇが有効成分である。さらに各錠剤は、ラベルに表示の１００％から１０２．５％の力価を含むよう（より高い投与量レベルでは１００％から１０１％のより少ない許容量である）処方する。
【００３９】
圧縮医薬錠剤は圧縮比が、圧縮比が２：１の充填量を用いて形成するのが典型的である。しかしながら、本発明を用いて形成される医薬錠剤に関しては、所望の錠剤密度を得るために、３．３：１からＡ：１（４：１）の圧縮比となる充填量が必要とされる。これは、他の賦形剤と比べ、Ｂ−シート（β−シート）微結晶セルロースのかさ密度が低いからである。
【００４０】
より高い錠剤密度は、打錠機の圧縮比を増加させるように調節することで達成できる。打錠機は当業者には広く知られており、例えばマネスティー・アンド・ストークス(Manesty and Stokes)から入手できるものが挙げられる。単に圧縮比をこのように調節した結果だけでは、錠剤の表面仕上げが悪くなり、さらに錠剤重量が一定しなくなるということが見出されている。
【００４１】
むしろ、打錠ダイの設計を調節するべきである。打錠ダイに充填する際には最低５〜６ｍｍのダイに少し過剰になるよう充填することが決定された。ほとんどの場合、さらに２〜３ｍｍ深いダイと取り替えることが必要である。
【００４２】
特に深いダイを用い、圧縮比が３．３：１から４．０：１とする場合には、表面仕上げが良好で一定した重量の錠剤が製造できる。
【００４３】
実施例
【００４４】
レボチロキシンナトリウムを活性成分として含有する錠剤を製造した。これを用いて甲状腺ホルモン薬製剤のサンプルについて安定性試験を実施した。試験は２５ｍｃｇの投与量（dosage strength)の直接打錠製剤で実施した。実施例１の錠剤はＢ−シート（β−シート）微結晶セルロースからなり、対照１の錠剤は従来型のа型微結晶セルロースからなる。実施例１及び対照１の錠剤の組成を表１に、及び安定性試験の結果を表２に示す。
【００４５】
【表１】
2004525109.tif 000002
【００４６】
【表２】
2004525109.tif 000003
【００４７】
表２に示されるように、本発明の医薬製剤の安定性はＢ−シート（β−シート）微結晶セルロースを用いることで有意に向上している。本発明の力価損失は３．５％であるのに対し、а型微結晶セルロースを用いる同様の製剤においては１６．０％の力価損失が見られた。
【００４８】
打錠試験を実施例１の製剤で実施した。標準的なダイ深度を用いた最初の結果は２．２から３．５％錠剤重量の相対標準偏差を示した。本発明の特に深い打錠ダイを用いると、相対標準偏差は１．２％である。試験はマネスティー打錠機で３．３：1から４．０：１の圧縮比で実施した。
【００４９】
錠剤の品質はまた、Ｂ−シート（β−シート）微結晶セルロースの貯蔵手段によって異なる。セルロースをバッグの代わりにドラム又は持ち運び可能な容器で受け取る場合に最良の結果が達成される。バッグのものは、原料供給業者から輸送される間に圧力を受ける。打錠試験の結果を別紙Ａに示す。
【００５０】
固体投与製剤の追加の例を表３及び４に示す。さらなる実施例の安定性試験のデータを別紙Ｂに示す。
【００５１】
【表３】
2004525109.tif 000004
【００５２】
【表４】
2004525109.tif 000005
【００５３】
本発明の好ましい実施形態及び実施例を記載したが、本発明の思想又は範囲から逸脱することなく、他の改変及び変化をなし得るということは当業者には容易に理解される。例えば、活性成分レボチロキシンナトリウムをリオチロニンナトリウム及び類似製品に変えることができ、これらも請求される本発明の一部となる。従って、本発明は前述してきた好ましい実施形態及び実施例の記載の細目に限定されるものではなく、本明細書に付随する特許請求の範囲で定義される本発明の範囲によってのみ限定されるものである。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】円柱状錠剤及び膨らんだバイオリン型錠剤などの種々の形態の固体剤形を例示する。
【図２】マネスティー打錠機を例示する。
【図３】錠剤化ダイ対を例示する。  別紙Ａは、打錠機の試験を例示する。  別紙Ｂは種々の固体投与製剤の安定性テストを例示する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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