(57)【要約】溶媒を使用せずに混合粉砕された少なくとも２成分の混合粉砕物を含み、混合粉砕物が、少なくとも２成分のそれぞれを混合粉砕物の合計重量の少なくとも５重量％のレベルで含む口腔用組成物であって、水性の組成物であることを特徴とする組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒を使用せずに混合粉砕された少なくとも２成分の混合粉砕物を含み、混合粉砕物が、少なくとも２成分のそれぞれを混合粉砕物の合計重量の少なくとも５重量％のレベルで含む口腔用組成物であって、水性の組成物であることを特徴とする組成物。
【請求項２】
組成物が練り歯磨の形態である請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項３】
混合粉砕物の少なくとも２成分の少なくとも１つが、研磨用シリカである請求項１または２に記載の口腔用組成物。
【請求項４】
組成物が界面活性剤を含む請求項１から３のいずれか一項に記載の口腔用組成物。
【請求項５】
混合粉砕物が少なくとも２成分の集塊である請求項１から４のいずれか一項に記載の口腔用組成物。
【請求項６】
混合粉砕物が、少なくとも２成分の少なくとも１つを１０〜９５％の範囲の量で含む請求項１から５のいずれか一項に記載の口腔用組成物。
【請求項７】
少なくとも２成分の少なくとも１つが、界面活性剤の存在下では不安定である請求項１から６のいずれか一項に記載の口腔用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、請求項１のプリアンブルによる組成物に関する。
【０００２】
混合粉砕した生成物は、薬剤分野では、特定の薬剤の溶解度上昇を可能にすることが知られている。こうした生成物は、その生成物が濡れたときに溶解速度が速くなる。代表的な生成物がＥＰ０３７１４３１（Ｖｅｃｔｏｒｐｈａｒｍａ）に記載されており、活性物質を支持物質と混合しミル中で混合粉砕する。次いで、最終生成物を使用する前に乾燥する。
【０００３】
混合粉砕物は、局所用の化粧品の目的でも開示されている。ＷＯ９９／１７７３６（Ｔｅｌｏｓ）には、活性成分を結晶の形態で用いるのに比べて、非晶質化により、はるかに大きい可溶化反応速度プロファイル、すなわち過飽和の状態となることが記載されている。通常混合粉砕物は、不活性な担体または不活性ではない担体と、通常溶解度特性が劣る化粧用活性物質の２成分系を含む。２種の物質を、溶媒の非存在下で一緒に粉砕する。混合粉砕に推奨される化粧品用活性成分は固体、または吸着、包接、マイクロカプセル化によって固体化したものである。活性成分を一緒に混合粉砕することのできる適当な担体としては、ほんの少し例をあげれば、デンプン、ポリビニルピロリドン、リン脂質など有機物質があり、一方、無機物質の例としては、タルク、二酸化チタン、酸化亜鉛、カオリン、ゼオライト、ＳｉＯ２、シリカゲル、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどがある。この現行技術には、混合粉砕物を、粉砕によって、好ましくは高エネルギーミル中で作成する方法が開示されている。
【０００４】
現行技術にはまた、混合粉砕は、練り歯磨に使用する研磨材粒子の表面を脂肪酸で改変するいくつかの可能な方法の１つであることが、米国特許第４，０９８，８７８号（Ｂａｉｎｅｓ）に開示されている。この研磨材は、選択するプロセス中で改変されると反応性が異なってくることが開示されている。基本的には、表面改変は、研磨材粒子上の反応性基をマスクする手段であり、表面改変剤は非常に少量のみ、好ましくはできるだけ少量を加えて研磨材粒子を被覆する。ある意味では、カプセル化の一形態である。この特許には、改質剤が研磨材粒子の０．１〜５重量％の量で添加されることも述べられている。
【０００５】
米国特許第４，３４６，０７２号（Ｂａｉｎｅｓ）には、同様な技術が開示されているが、表面改変剤の量は研磨材の０．１〜０．５重量％であると述べられている。
【０００６】
驚くべきことに本発明者等は、混合粉砕技術が、水を含み、混合粉砕物が、それぞれが合計混合粉砕物の５重量％を超えて存在する少なくと２成分を含む、口腔手入れ剤配合物にうまく使用できることが分かった。現行技術（Ｔｅｌｏｓ）には、混合粉砕物は湿潤性が向上し、驚くべきことには含水配合物中に含められることが開示されている。実際、混合粉砕した成分は水、ならびに通常は物質の安定性を妨害する界面活性剤およびイオン性物質の存在下にもかかわらず、驚くべき安定性を持って口腔手入れ剤配合物に含めることができる。現行技術は概して、ぬれた表面と接触した場合に、溶解性／湿潤性特性が向上する粉末は配合が可能であることを教示している。現行技術は、研磨材粒子へ表面改変剤を少量塗布するために混合粉砕を使用できることも教示している。
【０００７】
したがって、本発明は、規制事項としての口腔手入れにおける特に有用な技術的進歩であり、その成分の選択に際して消費者の知覚が極めて大きい役割を演じる。たとえば、比較的効果は高いが、消費者にとっては味が受け入れ難いので使用されない物質がたくさんある。たとえば、クロロヘキシジンは、有効な抗菌物質であるが、その味が劣るので、明らかにこれが消費者の圧倒的な拒否をもたらし、口腔手入れ剤組成物には使用されていない。一方、実質的には口腔手入れ技術に必須であるが、消費者に便益をもたらし得る他の材料の一部に著しく不都合な効果を有する物質もある。たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）は口腔手入れ剤組成物中で好ましい起泡剤である。残念なことにＳＬＳは塩化セチルピリジニウムなどカチオン抗菌剤の有効性に不都合な効果を示す。したがって、これらの物質を口腔の手入れに最大限まで使用することはできない。
【０００８】
したがって、驚くべきことに我々は、口腔手入れ剤配合物中に混合粉砕した生成物を含有させると、混合粉砕物に選択した成分に応じて消費者に改良点を提供することができることが分かった。たとえば、混合粉砕物に香料を用いると、改善された、または延長された香りの放出を提供することができる。界面活性剤など通常の口腔手入れ剤成分の存在下では不安定な活性成分も、混合粉砕物に使用すると、以前では得られなかった利益をもたらすことができる。これは、互いに存在すると不安定なため、使用するまでは独立に分かれた区画に貯蔵せざるを得なかった物質を、単一のチューブ中に配合することができ、それによって安価に生成物を提供できるという別の利点も持つ。さらに、たとえば味または低起泡性など知覚が劣るので市販の口腔手入れ剤には以前は含めなかった成分を、ここでは、知覚特性を変え消費者に改善された利益を提供する混合粉砕形態に含めてよい。
【０００９】
したがって、本発明の第１の態様は、請求項１に記載の口腔用組成物を提供する。
【００１０】
本発明による組成物は、水性組成物であり、水を１〜８０重量％、好ましくは３〜５０重量％、さらに好ましくは５〜３０重量％含む。
【００１１】
「混合粉砕された」とは、少なくとも２種の物質（担体および活性成分）を、ＷＯ９９／１７７３６（この内容、特に混合粉砕物の性質および作製に関しては参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、溶媒を使用せずにミル中で粉砕することを意味する。しかし明確にするために、混合粉砕物とは、少なくとも２成分を含み、溶媒の非存在下一緒に粉砕された粉砕粒子である。
【００１２】
混合粉砕プロセスは、ボールミル、シリンダーミル、ロータリーミル、グラインデングミル、または振動ミルなど通常の装置で、数分〜数時間、たとえば３０分〜８時間実施される。好ましくは、混合粉砕プロセスは、振動エネルギーを混合粉砕物の物質に伝達するミル中で実施される。
【００１３】
このミルは、ポリウレタンで被覆されたステンレススチールの円筒形のチャンバからなっている。非常に硬い材料から作られた小さな密に詰められた粉砕媒体を、チャンバ中に充填する。
【００１４】
粉砕媒体のサイズと材料の選択は、処理される物質の特性、および完成した生成物に所望する特性によって決まる。
【００１５】
いくつかの動作パラメータを変えると、ミルから混合物へのエネルギー伝達が異なってきて、それによって生成物の最終特性が異なったものになる。
【００１６】
振動機構は、２個の不均衡な釣合いおもりに連結された特殊な電気モーターで構成されている。粉砕チャンバの基部に直接結合されるこの構成部品の集合全体を、スチール製高張力スプリングによって吊るし、エネルギーが直接粉砕媒体に伝わるようにする。
【００１７】
このシステムの運動によってひき起こされた振動は、２つの物理学関連測度、振動数および振幅で定義される。振動が３次元タイプであるという事実の場合は、特異点が存在し、この場合は、上下に加えて水平の成分によって特徴づけられる。前者は、粉砕角度を変える、すなわち２個の釣合いおもりの一方の位置を変えることによって変更することができる。
【００１８】
このようにして異なる荷重運動が達成され、加えて粉砕媒体へ伝達されるエネルギーが制御される。
【００１９】
振動ミル中での混合粉砕プロセスの効果は、いくつかのパラメータによって決まり、所望の目的に応じて技術者によって調整することができる。前記パラメータとしては、粉砕媒体の形状、容量、密度に加えて、チャンバの充填レベルがある。
【００２０】
混合粉砕プロセスで使用される比エネルギーを決定する別の重要な要素は、被粉砕物質量の粉砕媒体量に対する比である。この比を粉砕媒体側に大きく傾けると、エネルギーが高くなる。
【００２１】
このプロセスの正確な継続期間は、明らかに、混合粉砕される物質の化学的および物理的特性、ならびに上述の要素によって決まる。
【００２２】
最後に、混合粉砕物の成分間の重量比の選択は、必然的に出発物質の化学的および物理的特性、および所望の最終目的物によって決まる。
【００２３】
本発明の混合粉砕物は、少なくとも２種の物質を含み、それぞれが混合粉砕物の５重量％を超えて存在する。したがって、このことはこうした成分中にしばしば見られる不純物の通常レベルでの存在を可能にしている。好ましくは、成分の少なくとも１つは、混合粉砕物の１０〜９５重量％、さらに好ましくは２０〜８５重量％、特に３０〜７５重量％、もっとも好ましくは混合粉砕物の４０〜６５重量％の範囲のレベルで存在する。したがって、本発明による混合粉砕物は、前記成分を含む集塊を形成し、水を含む配合物中に使用した場合驚くほど崩壊しないのはこの凝集物である。
【００２４】
混合粉砕物が、いかなる不純物も含まない２種を超える成分を含むことも可能である。たとえば、混合粉砕物が異なる成分を３、４、または５もしくは６種でさえ含んでもよい。２成分で１つの混合粉砕物を調製し、次いでこの生成物を別の混合粉砕ステップに使用して成分数を増やすこともでき、多分最終結果の特性が変わるであろう。２種を超える成分を含む混合粉砕物は、すべての成分を１ステップで混合粉砕することによって調製することも可能である。
【００２５】
明らかに、２種を超える成分が使用される場合、第３およびその次の成分は、必ずしも混合粉砕物の５重量％を超えて存在しなくてもよい。
【００２６】
ある成分を混合粉砕物中以外に口腔手入れ剤の残りのものに含めることもできる。本発明による実施形態の適当な例では、たとえばフッ化ナトリウムなどの活性成分を、混合粉砕物および配合物の残りに含んでおり、それによって歯磨き中に大量のフッ素イオンを提供し、また、歯磨きの後で長時間ゆっくりとフッ化物を放出する。
【００２７】
通常、口腔手入れ剤は、請求項１に記載の混合粉砕物を０．００１〜５０重量％含んでもよい。好ましくは口腔手入れ剤は、請求項１に記載の混合粉砕物を０．０１〜２５重量％、最も好ましくは０．１〜１０重量％を含む。
【００２８】
混合粉砕物中に使用する成分は、この組成物に便益をもたらすいかなるものであってもよい。これらは、香味料、香味増強剤、抗菌活性剤、研磨剤、増粘剤、徐放剤、着色剤などがある。口腔組成物のその他のものは、混合粉砕物中の活性成分であれ、組成物のその他のものの中の活性成分であれ、口腔手入れ配合剤に汎用される任意の物質を含んでもよい。これには次のものがある。
【００２９】
抗菌剤、たとえばトリクロサン、クロロヘキシジン、クエン酸亜鉛、硫酸亜鉛、亜鉛グリシナート、クエン酸ナトリウム亜鉛、およびピロ燐酸スズなど銅塩、亜鉛塩、およびスズ塩、サンギナリン抽出物、メトロニダゾール、塩化セチルピリジニウムなど第４級アンモニウム化合物、クロロヘキシシジンジグルコナート、ヘキセチジン（ｈｅｘｅｔｉｄｉｎｅ）、オクテニジン（ｏｃｔｅｎｉｄｉｎｅ）、アレキシジン（ａｌｅｘｉｄｉｎｅ）などのビスグアニド、２，２’メチレンビス−（４−クロロ−６−ブロモフェノール）などのハロゲン化ビスフェノール化合物；
イブプロフェン、フルルビプロフェン、アスピリン、インドメタシンなど抗炎症剤；
ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、スズのフッ化物、アミンフルオライド、モノフルオロリン酸二ナトリウム、三メタリン酸ナトリウム、カゼインなどのう食予防剤；
尿素、乳酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、ポリアクリル酸ストロンチウムなどの歯垢緩和剤；
ビタミンＣなどビタミン；
植物抽出物；
減感剤、たとえばクエン酸カリウム、塩化カリウム、酒石酸カリウム、炭酸水素カリウム、シュウ酸カリウム、硝酸カリウム、ストロンチウム塩；
歯石予防剤、たとえば次亜リン酸塩を含むポリマー、有機ホスホン酸塩、クエン酸リン酸、その他；
歯肉保護剤、たとえばヒマワリ油、ナタネ油、ダイズ油、サフラワー油など植物油；シリコン油；炭化水素油。歯肉保護剤とは、歯肉の浸透性バリアーを改善することのできるものである。歯肉の浸透圧バリアーを改善させることのできるものの完全な記述が我々の同時係属出願ＰＣＴ／ＥＰ９９／０３３６８に見出される；
生体分子、たとえばバクテリオシン、抗体、酵素、その他；
香味料、たとえばペパーミント、スペアミント油；
保存剤；
乳白剤；
着色剤；
ｐＨ調整剤；
甘味剤；
薬剤として許容される担体、たとえばデンプン、スクロース、水、水／アルコール系、その他；
アニオン、非イオン、カチオンおよび双性イオンすなわち両性界面活性剤など界面活性剤；
シリカ、アルミナ、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、ピロ燐酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、トリメタリン酸塩、不溶性ヘキサメタリン酸塩など、塊状研磨材料を含めた粒状研磨材料；
グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、キシリトール、ラクチトールなどの湿潤剤；
カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、アラビアガム、その他、ならびにポリアクリレート、およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）などカルボキシビニルポリマーなどの合成ポリマーなど、結合剤および増粘剤；
バッファーおよび塩；および
その他任意選択の成分としては、たとえば、ペルオキシ化合物、たとえばペルオキシ二リン酸カリウムなど漂白剤、炭酸水素ナトリウム／クエン酸システムなど発泡剤システム、変色システムなどがある。
【００３０】
混合粉砕物中で特に好ましい成分としては、アルカリ金属アニオン界面活性剤の存在下では不安定な活性成分である。こうした成分としては、トリクロサン、塩化セチルピリジニウム、クロロヘキシジン、他のイオン性物質がある。
【００３１】
本発明に特に適する成分としては、シリカ、クロスポビドン、ペクチン、デキストラン、ポリビニルピロリドン、セルロースおよびその誘導体、デンプンおよびその誘導体、シクロデキストリン、リン脂質、脂肪酸、糖類ならびにそれらの混合物など、親水性または親油性ポリマーがある。好ましい担体は研磨用シリカである。
【００３２】
さらに、混合粉砕物の例としては、
ビタミンＣの長期間にわたる安定性を改善するために、研磨用シリカと混合粉砕したビタミンＣがある。これはさらに、混合粉砕物の安定性を改良するために、ピロリン酸スズを含んでもよい。代表的な例としては、
５０％　ビタミンＣ
２５％　研磨用シリカ
２５％　ピロリン酸スズ
６３％　ビタミンＣ
３３％　研磨用シリカ
４％　　ピロリン酸スズ
３３％　ビタミンＣ
６７％　ポリビニルピロリドン
２０％　ビタミンＣ
１０％　ピロリン酸スズ
４０％　研磨用シリカ
３０％　ポリビニルピロリドン
２０％　ビタミンＣ
７０％　研磨用シリカ
１０％　ピロリン酸スズ
５０％　ビタミンＣ
９％　　ピロリン酸スズ
４１％　研磨用シリカ
５０％　ビタミンＣ
１６．７％　ピロリン酸スズ
３３．３％　研磨用シリカ
グリセリルモノオレート（ＧＭＯ）と研磨用シリカで、ＧＭＯの繊細な歯ざわりがＳＬＳによって抑制されるのを防止する；
クロロヘキシジン、トリクロサン、亜鉛その他など抗菌性活性成分と研磨材シリカで、口腔中での保持力が向上し、また組成物のその他の物質とのその相互作用を防止する；
ＳＬＳを研磨用シリカと混合粉砕すると、ＳＬＳの気泡効果が向上する；
チョークを研磨用シリカと混合粉砕すると、チョークと他の成分との適合性が向上する。
【００３３】
本発明の個々の実施形態を以下の実施例で示す。
【００３４】
実施例１
活性成分としてフッ化ナトリウムと、担体としてワセリンの混合粉砕物を含む、本発明による生成物を、ＷＯ９９／１７７３６（Ｔｅｌｏｓ）に記載の方法により作製した。フッ化物の送達期間を、通常の方式で組成物中にフッ化ナトリウムを加える代わりに、この混合粉砕物を用いることにより延長することができる。
【００３５】
【表１】
2004506670.tif 000002
上記のそれぞれ５試料に対し、経時的に放出されるフッ化物量を分析した。
【００３６】
フッ化物測定の標準プロトコルを以下にあげたが、当業者にはよく知られているものである。
【００３７】
１）パネラーに、ベースラインレベルを得るために、歯を磨く前に唾液サンプルを出すように依頼する；
２）各パネラーは、１．５ｇの生成物で４０秒間歯を磨く；
３）脱塩水１０ｍｌで５秒間のすすぎを２回行う；
４）各パネラーから、歯磨きから１，２，３時間後に出した３〜５ｍｌの唾液を回収する。
【００３８】
５）唾液サンプルをＴｉｓａｂＩＩＩと共に８０℃で一晩インキュベートする。
【００３９】
次いで、フッ化物を、特別の電極を用いて、較正後に測定する。
【００４０】
以下の表は、短時間（３時間）にわたって口腔中に保持されたフッ化物が、混合粉砕物サンプル（２〜５）では、非混合粉砕物サンプル（１）に比べてはるかに高いことを示しており、フッ化物が歯磨き後により多く保持されていたことを示す。したがって、フッ化物を含む混合粉砕物は、フッ化物の徐放剤として機能する。
【００４１】
【表２】
2004506670.tif 000003
実施例２
本発明をさらに、混合粉砕物の使用により、口腔用組成物中のビタミンＣの安定性が向上することに関して示す。
【００４２】
配合物Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、以下の点を除いては全く同じである；Ｃには、ビタミンＣ３３％、硬化ヤシ油６４％、および残りとしてピロリン酸スズを含む混合粉砕物が全組成物に対して６重量％存在する。Ｄは、ビタミンＣ３３％およびその他として研磨用シリカの混合粉砕物を含む。ＡおよびＢは共に、混合粉砕するビタミンＣの代わりに、ビタミンＣを６重量％含む。
【００４３】
【表３】
2004506670.tif 000004
２５℃におけるビタミンＣの安定性を標準滴定により測定した。
【００４４】
【表４】
2004506670.tif 000005
明らかに、ビタミンＣが混合粉砕物中に存在すると、混合粉砕された形態ではかなり安定性を増すので、口腔手入れ剤組成物中でのその有効性が持続する。
【国際公開パンフレット】
2004506670.tif 000006
2004506670.tif 000007
2004506670.tif 000008
2004506670.tif 000009
2004506670.tif 000010
2004506670.tif 000011
2004506670.tif 000012
2004506670.tif 000013
2004506670.tif 000014
2004506670.tif 000015
2004506670.tif 000016
2004506670.tif 000017
2004506670.tif 000018
2004506670.tif 000019
2004506670.tif 000020
2004506670.tif 000021
2004506670.tif 000022
2004506670.tif 000023
2004506670.tif 000024
【国際調査報告】
2004506670.tif 000025
2004506670.tif 000026
2004506670.tif 000027
2004506670.tif 000028