(57)【要約】本発明は、新規な結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)、その製法、該化合物を含有する医薬組成物及び不整脈の治療における前記の新規な多形体の使用に関する。
2004536868.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
CuKα線を使用して測定して下記表１及び図１に示すＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)。
【表１】
2004536868.tif 000004
【請求項２】
請求項１記載の結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の製法であって、ａ）5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノン及びフマル酸を、加熱下、不活性溶媒に溶解し、溶液を室温にゆっくりと冷却し、その後、沈殿した結晶多形体を単離し；又はｂ）無定型の5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩を、加熱下、不活性溶媒に溶解し、溶液を室温にゆっくりと冷却し、その後、沈殿した結晶多形体を単離することを特徴とする結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の製法。
【請求項３】
不活性溶媒として、プロトン性、双極性の非プロトン性、又は無極性溶媒又はこれらの混合物を使用する請求項２記載の製法。
【請求項４】
プロトン性溶媒として、低級アルカノール又は水又はその混合物を使用する請求項３記載の製法。
【請求項５】
低級アルカノールとして、メタノール又はエタノールを使用する請求項４記載の製法。
【請求項６】
双極性の非プロトン性溶媒として、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はヘキサメチルリン酸トリアミドを使用する請求項２記載の製法。
【請求項７】
無極性溶媒として、ハロゲン化炭化水素を使用する請求項２記載の製法。
【請求項８】
ハロゲン化炭化水素として、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムを使用する請求項７記載の製法。
【請求項９】
不活性溶媒として、メタノール、エタノール、水、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、エタノール−水混合物、エタノール−アセトニトリル混合物、メタノール−酢酸エチル混合物又はエタノール−ジクロロメタン混合物を使用する請求項２〜８のいずれかに記載の製法。
【請求項１０】
調剤用の不活性な固体又は液体のキャリヤー及び／又は助剤との混合物の形で存在する作用物質成分として、結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
経口的、非経口的、吸入によって又は経皮的に投与される剤形である医薬組成物。
【請求項１２】
錠剤、カプセル、丸剤、粉末、トローチ剤、サッシェ、坐剤、分散性顆粒剤、溶液、エマルジョン、懸濁液又はスプレーの剤形である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１０記載の医薬組成物の製法であって、結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)を、薬学的に許容される固体又は液体のキャリヤー及び／又は助剤と混合し、混合物を所定の剤形とすることを特徴とする医薬組成物の製法。
【請求項１４】
薬学的に活性な成分としての使用のための結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)。
【請求項１５】
抗不整脈医薬組成物の調製における結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の使用。
【請求項１６】
不整脈の治療における結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の使用。
【請求項１７】
不整脈を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、薬学的に有効な量の結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)を投与することを特徴とする不整脈の治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な多形体塩、その製法、この塩を含有する医薬組成物及び不整脈治療における前記多形体塩の使用に関する。
【０００２】
さらに詳述すれば、本発明は、新規な結晶形の5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)、その製法、該化合物を含有する医薬組成物及び不整脈治療における前記の新規多形体の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩は、心室及び心房細動を阻止する有用な抗不整脈薬であることが知られている。
【０００４】
5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩は、初めて、英国特許第2,262,526号（対応するハンガリー国特許第211,487号）において開示され、物理常数（融点）によって特徴付けられた。しかし、この特許明細書では、生成物の結晶形又は構造については、全く開示されていない。英国特許第2,262,526号の実施例によれば、5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩は、次のようにして調製される。
【０００５】
ジオキサン中において、4,5-ジクロロ-3-[2H]-ピリダジノンを、N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチル-1,3-プロパンジアミンと反応させ、反応混合物を１０時間還流し、溶媒を留去する。残渣のオイルを、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル、メタノール及び濃水酸化アンモニウムの混合物（９：１：０.５）にて溶出する。ついで、このようにして得られた生成物からフマル酸塩を生成する。塩の生成工程は、特許明細書に記載されておらず、フマル酸塩が９４〜９６℃において溶融することのみ開示されている。
【０００６】
国際出願第HU98/00054号には、5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノン塩基の新規な製法が開示されている。この明細書において、この塩基は、それ自体公知の方法によって、塩に変換されることが述べられているが、特に、塩の調製については記載されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
このように、フマル酸塩の調製について、上記のいずれの文献においても、具体的な態様では格別記載されていない。発明者らの実験によれば、5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノン塩基を、熱い無水エタノールに溶解し、この溶液にフマル酸を添加し、反応混合物を真空下で蒸発させる際に、９７〜９９℃において溶融する白色泡状の無定型生成物が得られることが判明した。この融点と英国特許第2,262,526号に開示された値とを比較すると、この文献に開示された方法によれば、実際には、無定型の生成物が得られることが明らかである。
【０００８】
無定型の活性成分の医薬組成物への加工（例えば、打錠）は困難であり、無定型の物質は困難な様式でのみ濾過及び乾燥されるため、スケールアップに当たって困難に遭遇し、製品の安定性及び保存性が満足できるものではないことが知られている。
【０００９】
本発明の目的は、良好な打錠特性を有し、容易に濾過及び乾燥され、長期間安定であり、容易に保存される新規な形の5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩を開発することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記目的は、本発明によって解決される。
【００１１】
本発明は、5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩が、上記の要件を満足する結晶形で調製されるとの知見に基づくものである。
【００１２】
この特許明細書で使用している用語「多形体」とは、新規な結晶形の5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の１態様によれば、表１及び図１に示すＸ線粉末回折パターン（CuKα線を使用して測定）によって特徴付けられる結晶形の5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)が提供される。
【表１】
2004536868.tif 000003
【００１４】
本発明の新規な結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の粉末回折パターンを下記の条件下で測定した。
【００１５】
装置：PHILIPS-XPERT PW3710 粉末回折計
放射線：CuKα（λ：1.54190 L）
モノクロメーター：グラファイト
励磁電圧：４０kV
アノード電流：３０Ma
基準対照物質：SRM 675
雲母粉末（合成フルオログラファイト），Ser. No.: 981307
連続測定：θ／２θスキャン：6.00°−35.00°２θ
ステップサイズ：0.04°
サンプル：表面プレイン、幅０.５mm、石英サンプルホルダー内、室温で測定及び保存
【００１６】
本発明の他の態様によれば、結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の製法であって、
ａ）5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノン及びフマル酸を、加熱下、不活性溶媒に溶解し、溶液を室温にゆっくりと冷却し、その後、沈殿した結晶多形体を単離し；又は
ｂ）無定型の5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩を、加熱下、不活性溶媒に溶解し、溶液を室温にゆっくりと冷却し、その後、沈殿した結晶多形体を単離する
ことを特徴とする結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の製法が提供される。
【００１７】
プロセスａ）によれば、5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノン塩基及びフマル酸を、加熱下、好ましくは還流温度において加熱しながら、不活性溶媒に溶解させる。
【００１８】
プロセスａ）によれば、不活性溶媒として、プロトン性、双極性の非プロトン性又は無極性の溶媒が使用される。プロトン性溶媒としては、好ましくは、低級アルカノール（有利には、メタノール又はエタノール）又は水又はその混合物が使用できる。プロセスにおいて使用できる双極性の非プロトン性溶媒からは、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はヘキサメチルリン酸トリアミドが挙げられる。無極性溶媒としては、ハロゲン化炭化水素（好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム）が使用できる。不活性溶媒として、メタノール、エタノール、水、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、エタノール及び水の混合物、エタノール及びアセトニトリルの混合物、メタノール及び酢酸エチルの混合物又はエタノール及びジクロロメタンの混合物を使用することが好ましい。
【００１９】
塩形成工程では、5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノン塩基及びフマル酸は、等モル量で使用される。
【００２０】
このようにして得られたフマル酸塩溶液を、ついで、ゆっくりと室温に冷却する。冷却工程の期間は、１.５から２４時間、好ましくは２〜５時間である。冷却時、結晶形の5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩が沈殿し、ついで、好ましくは濾過又は遠心分離によって、これを単離する。
【００２１】
プロセスｂ）に従って、無定型の5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩を、加熱下、不活性溶媒に溶解し、ついで、溶液を、ゆっくりと室温に冷却し、沈殿した結晶性多形体を単離する。反応条件（不活性溶媒、冷却速度）は、プロセスａ）によって開示されたものと同じである。
【００２２】
本発明のさらなる態様によれば、調剤用の不活性な固体又は液体のキャリヤー及び／又は助剤との混合物の形で存在する作用物質成分として、結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)を含む医薬組成物が提供される。
【００２３】
本発明による医薬組成物は、経口的、非経口的、吸入によって又は経皮的に投与される。医薬組成物は、注射（好ましくは、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、腹腔内）によって又は吸入（例えば、鼻腔内）によって又は経皮的にも投与される。
【００２４】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、トローチ剤、サッシェ、坐剤、分散性顆粒剤、溶液、エマルジョン、懸濁液又はスプレーの剤形で調製される。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)を、薬学的に許容される固体又は液体のキャリヤー及び／又は助剤と混合し、混合物を所定の剤形とすることによって調製される。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、製薬工業における従来の方法によって調製される。
【００２７】
本発明の医薬組成物は、通常の調剤用キャリヤー及び／又は助剤を含有する。キャリーとして、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂等が使用できる。カプセルの場合、キャリヤーは、一般に、カプセルの壁であり、従って、他のキャリヤーは不要である。経口投与用の剤形としては、トローチ剤及びサッシェも挙げられる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、サッシェ及びトローチ剤は、特に経口投与に適した固体剤形である。
【００２８】
坐剤は、キャリヤーとして、低融点ワックス（例えば、脂肪酸トリグリセリドの混合物又はカカオ脂）を含有できる。坐剤は、ワックスを溶融し、溶融物中に作用物質成分を均質に分散し、溶融均質混合物を好適なサイズ及び形状の型に注加し、混合物を冷却下で固化させることによって調製される。
【００２９】
錠剤は、作用物質成分を、好適な割合で好適なキャリヤーと混合し、混合物を、好適な形状及びサイズの錠剤に圧縮することによって調製される。
【００３０】
粉末は、微細に粉砕した作用物質成分を、微細に粉砕したキャリヤーと混合することによって調製される。
【００３１】
液体の医薬組成物としては、任意に持続された放出性の溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。水溶液及び水性プロピレングリコール溶液が有利である。非経口投与に適する液体医薬組成物は、好ましくは、水性プロピレングリコール溶液の形で調製される。
【００３２】
経口投与に適する水溶液は、作用物質成分を水に溶解し、好適な着色料、着香料、安定剤及びシックナーを添加することによって調製される。
【００３３】
経口投与に適する水性懸濁液は、粘稠な物質（例えば、天然又は人工のガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース又は他の公知の懸濁剤）の存在下、作用物質成分を水に懸濁させることによって調製される。
【００３４】
他のタイプの固体医薬組成物は、使用直前に液体組成物に変換され、液体の剤形でヒトに経口投与される。このような液体の投与剤形としては、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられ、これらは、作用物質成分に加えて、着色料、着香料、保存料、緩衝剤、人工又は天然の甘味料、分散剤、シックナー等を含有できる。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、用量ユニット形で調製される。用量ユニットは、組成物の個別の量を収容するパッケージ（例えば、ビン又はアンプルに充填された錠剤、カプセル、又は粉末）の形で市販される。用語「用量」ユニットは、カプセル、錠剤、トローチ剤、サッシェ自体に関し、及び好適な数の用量ユニットを収容するパッケージにも関する。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)と適合するさらに１以上の薬学的に活性な成分を任意に含有できる。
【００３７】
本発明の結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の日用量は、各ケースの状況（例えば、治療すべき病気の重篤性、患者の状態及び体重等）に左右され、医師によって決定される。
【００３８】
本発明のさらに他の態様によれば、薬学的に活性な成分としての使用のための結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)が提供される。
【００３９】
本発明のさらに他の態様によれば、抗不整脈医薬組成物の調製における結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の使用が提供される。
【００４０】
本発明のさらに他の態様によれば、不整脈の治療における結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の使用が提供される。
【００４１】
本発明のさらに他の態様によれば、不整脈を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、薬学的に有効な量の結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)を投与することを特徴とする不整脈の治療法が提供される。
【００４２】
本発明のさらなる詳細は以下の実施例において見られ、保護の範囲はこれら実施例に限定されない。
【実施例１】
【００４３】
結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の調製
5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノン塩基３.８ｇ（0.01モル）に、初めに、メタノール３０ml及び酢酸エチル６０mlの混合物を、その後、無水のフマル酸1.16ｇ（0.01モル）を添加した。撹拌下、反応混合物を加熱して、１０分間沸騰させ、ついで、撹拌下、２時間で室温に冷却し、その間に、種晶として結晶形多形体(Ｉ)を溶液に添加した。このようにして得られた懸濁液を室温で３時間攪拌した。沈殿した結晶を濾過し、真空中、４０℃において乾燥した。このようにして、結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)4.22ｇが白色生成物の形で得られた。収率：８５％；融点：177〜178℃
【実施例２】
【００４４】
結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の調製
5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノン塩基３.８ｇ（0.01モル）に、初めに、メタノール５０ml及び水１０mlの混合物を、その後、無水のフマル酸1.16ｇ（0.01モル）を添加した。撹拌下、反応混合物を加熱して、１０分間沸騰させ、ついで、撹拌下、３時間で室温に冷却し、その間に、種晶として結晶形多形体(Ｉ)を溶液に添加した。このようにして得られた懸濁液を室温で４時間攪拌した。沈殿した結晶を濾過し、真空中、４０℃において乾燥した。このようにして、結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)4.42ｇが白色生成物の形で得られた。収率：８９％；融点：177〜178℃
【実施例３】
【００４５】
結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の調製
5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノン塩基３.８ｇ（0.01モル）に、初めに、エタノール５ml及び水３０mlの混合物を、その後、無水のフマル酸1.16ｇ（0.01モル）を添加した。撹拌下、反応混合物を加熱して、１０分間沸騰させ、ついで、撹拌下、１時間で室温に冷却し、その間に、種晶として結晶形多形体(Ｉ)を溶液に添加した。このようにして得られた懸濁液を室温で８時間攪拌した。沈殿した結晶を濾過し、真空中、４０℃において乾燥した。このようにして、白色結晶形の5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)3.98ｇが得られた。収率：８０％；融点：177〜178℃
【実施例４】
【００４６】
結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の調製
5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノン塩基３.８ｇ（0.01モル）に、、初めに、水６０mlを、その後、無水のフマル酸1.16ｇ（0.01モル）を添加した。撹拌下、反応混合物を加熱して、１０分間沸騰させ、ついで、撹拌下、２時間で室温に冷却し、その間に、種晶として結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)を溶液に添加した。懸濁液を室温で５時間攪拌した。沈殿した結晶を濾過し、真空中、４０℃において乾燥した。白色の結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)3.93ｇが得られた。収率：７９％；融点：177〜178℃
【実施例５】
【００４７】
結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の調製
5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノン塩基３.８ｇ（0.01モル）に、初めに、アセトニトリル250ml及びエタノール200mlの混合物を、その後、無水のフマル酸1.16ｇ（0.01モル）を添加した。撹拌下、反応混合物を、１０分間加熱、沸騰させ、ついで、撹拌下、１時間で室温に冷却し、その間に、種晶として、結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)を溶液に添加した。このようにして得られた懸濁液を室温で５時間攪拌した。沈殿した結晶を濾過し、真空中、４０℃において乾燥した。このようにして、白色の結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)4.57ｇが得られた。収率：９２％；融点：177〜178℃
【実施例６】
【００４８】
結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の調製
5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノン塩基３.８ｇ（0.01モル）に、初めに、ジクロロメタン250ml及びエタノール350mlの混合物を、その後、無水のフマル酸1.16ｇ（0.01モル）を添加した。撹拌下、反応混合物を、１０分間加熱、沸騰させ、ついで、撹拌下、１時間で室温に冷却し、その間に、種晶として、結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)を溶液に添加した。このようにして得られた懸濁液を室温で５時間攪拌した。沈殿した結晶を濾過し、真空中、４０℃において乾燥した。このようにして、白色の結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)4.08ｇが得られた。収率：８２％；融点：177〜178
【実施例７】
【００４９】
結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の調製
5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノン塩基３.８ｇ（0.01モル）を、熱い無水エタノール５３mlに溶解し、その後、７７℃において、無水のフマル酸1.16ｇ（0.01モル）を添加した。撹拌下、反応混合物を、１０分間加熱、沸騰させ、ついで、撹拌下、２時間で室温に冷却した。沈殿した結晶を濾過し、少量のエタノールにて洗浄し、真空中、４０℃において乾燥した。このようにして、白色の結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)4.86ｇが得られた。収率：97.8％；融点：177〜178℃℃
【実施例８】
【００５０】
結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の調製
還流温度で加熱しながら、無定型の5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸4.97ｇ（0.01モル）を、メタノール３０ml及び酢酸エチル６０mlの混合物に溶解した。撹拌下、反応混合物を、２時間で室温に冷却した。溶液に、種晶として、結晶形の多形体(Ｉ)を添加した。沈殿した結晶を濾過し、真空中、４０℃において乾燥した。このようにして、白色の結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)3.53ｇが得られた。収率：７１％；融点：177〜178℃
【実施例９】
【００５１】
結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の調製
還流温度で加熱しながら、無定型の5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸4.97ｇ（0.01モル）を、エタノール５０ml及び水１０mlの混合物に溶解した。撹拌下、反応混合物を、１時間で室温に冷却した。溶液に、種晶として、結晶形の多形体(Ｉ)を添加した。沈殿した結晶を濾過し、真空中、４０℃において乾燥した。このようにして、白色の結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)4.42ｇが得られた。収率：８９％；融点：177〜178℃
【実施例１０】
【００５２】
結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の調製
還流温度で加熱しながら、無定型の5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸4.97ｇ（0.01モル）を、エタノール５ml及び水３０mlの混合物に溶解した。撹拌下、反応混合物を、１時間で室温に冷却した。溶液に、種晶として、結晶形の多形体(Ｉ)を添加した。沈殿した結晶を濾過し、真空中、４０℃において乾燥した。このようにして、白色の結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)3.98ｇが得られた。収率：８０％；融点：177〜178℃
【実施例１１】
【００５３】
結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の調製
還流温度で加熱しながら、無定型の5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸4.97ｇ（0.01モル）を、水６０mlに溶解した。撹拌下、反応混合物を、２時間で室温に冷却した。溶液に、種晶として、結晶形の多形体(Ｉ)を添加した。沈殿した結晶を濾過し、真空中、４０℃において乾燥した。このようにして、白色の結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)3.93ｇが得られた。収率：７９％；融点：177〜178℃
【実施例１２】
【００５４】
結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の調製
還流温度で加熱しながら、無定型の5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸4.97ｇ（0.01モル）を、アセトニトリル250ml及びエタノール200mlの混合物に溶解した。撹拌下、反応混合物を、１時間で室温に冷却した。溶液に、種晶として、結晶形の多形体(Ｉ)を添加した。沈殿した結晶を濾過し、真空中、４０℃において乾燥した。このようにして、白色の結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)4.57ｇが得られた。収率：９２％；融点：177〜178℃
【実施例１３】
【００５５】
結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)の調製
還流温度で加熱しながら、無定型の5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸4.97ｇ（0.01モル）を、ジクロロメタン250ml及びエタノール350mlの混合物に溶解した。撹拌下、反応混合物を、１時間で室温に冷却した。溶液に、種晶として、結晶形の多形体(Ｉ)を添加した。沈殿した結晶を濾過し、真空中、４０℃において乾燥した。このようにして、白色の結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)4.08ｇが得られた。収率：８２％；融点：177〜178℃
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】本発明による結晶形5-クロロ-4-[3-[N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-N-メチルアミノ]-プロピルアミノ]-3-[2H]-ピリダジノンフマル酸塩(Ｉ)のＸ線粉末回折パターンを示すチャートである。
【図１】
2004536868.tif 000005
【国際公開パンフレット】
2004536868.tif 000006
2004536868.tif 000007
2004536868.tif 000008
2004536868.tif 000009
2004536868.tif 000010
2004536868.tif 000011
2004536868.tif 000012
2004536868.tif 000013
2004536868.tif 000014
2004536868.tif 000015
2004536868.tif 000016
2004536868.tif 000017
2004536868.tif 000018
2004536868.tif 000019
2004536868.tif 000020
2004536868.tif 000021
2004536868.tif 000022
2004536868.tif 000023
2004536868.tif 000024
2004536868.tif 000025
2004536868.tif 000026
2004536868.tif 000027
2004536868.tif 000028
2004536868.tif 000029
2004536868.tif 000030
2004536868.tif 000031
2004536868.tif 000032
2004536868.tif 000033
【国際調査報告】
2004536868.tif 000034
2004536868.tif 000035
2004536868.tif 000036
2004536868.tif 000037