(57)【要約】式Ｉの化合物［ここでＭ、Ａ１、Ａ２、Ｋ１及びＫ２は、明細書中に示されているような意味を表す］は新規の有効なトリプターゼ阻害剤である。
2004525926.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004525926.tif 000017
｛式中、
Ｍは以下の式
【化２】
2004525926.tif 000018
〔上記式中、
Ｒ１は水素、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルキルカルボニルであり、
ｎは１又は２であり、
Ｕ１及びＵ２は同一か又は異なり、かつメチレン［−ＣＨ２−］、エチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−］、トリメチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］、テトラメチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］又はイソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ３）２−］である〕から選択された中央の基本構成要素であり、
Ａ１は−Ａ３−Ｂ１−Ａ５−であり、
Ａ２は−Ａ４−Ｂ２−Ａ６−であり、
ここで、
Ａ３は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−もしくは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、かつ
Ａ６は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であるか、
又は
Ａ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、かつ
Ａ６は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であるか、
又は
Ａ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−もしくは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、かつ
Ａ６は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であるか、
又は
Ａ３は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、かつ
Ａ６は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であるか、
又は
Ａ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、かつ
Ａ６は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であるか、
又は
Ａ３は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−もしくは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、かつ
Ａ６は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
かつ
ｒは１、２、３又は４であり、
ｍは１、２、３又は４であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一か又は異なり、かつ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｒ６は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル又はベンジルであり、
Ｒ７及びＲ８は互いに独立して水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、又はＲ７及びＲ８は一緒になってかつそれらに結合されている窒素原子を含めて１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、１−ヘキサヒドロアゼピニル基、１−ピペラジニル基又は４−モルホリニル基を形成し、
Ｂ１及びＢ２は同一か又は異なり、かつ１〜４Ｃ−アルキレン、１，４−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−ピペラジニレン又は１，４−ピペリジニレンであり、
Ｋ１は−Ｂ３−Ｘ１、−Ｂ３−Ｙ１又は−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は−Ｂ４−Ｘ２、−Ｂ４−Ｙ２又は−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３及びＢ４は同一か又は異なり、かつ結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ５及びＢ６は同一か又は異なり、かつ結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｘ１及びＸ２は同一か又は異なり、かつアミノ、アミノカルボニル又はアミジノであり、
Ｙ１及びＹ２はイミダゾルー１−イルであり、
Ｚ１及びＺ２は同一か又は異なり、かつ５，２−ピリジニレン、６−メチル−５，２−ピリジニレン、４，１−ピペリジニレン、３，６−インダゾリレン、３，６−インドリレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロヘキシレン又は１，４−シクロヘキシレンである｝
で示される化合物、
これらの化合物の塩、及び含窒素のヘテロアリール、ヘテロアリーレン及びヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシド、及びそれらの塩、その際には、それら全ての化合物は、変数Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１又はＸ２の意味のために、２つのへテロ原子又は２つのカルボニル基の直接結合が存在する場合が除かれる。
【請求項２】
Ｍが以下の式
【化３】
2004525926.tif 000019
〔上記式中、
ｎは１又は２であり、
Ｕ１及びＵ２は同一か又は異なり、かつメチレン［−ＣＨ２−］、エチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−］、トリメチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］、テトラメチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］又はイソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ３）２−］である〕から選択された中央の基本構成要素であり、
Ａ１が−Ａ３−Ｂ１−Ａ５−であり、
Ａ２が−Ａ４−Ｂ２−Ａ６−であり、
ここで、
Ａ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−もしくは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−であるか、
又は
Ａ３が−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４が−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であるか、
又は
Ａ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−もしくは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であるか、
又は
Ａ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４が−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−であるか、
又は
Ａ３が−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−であるか、
又は
Ａ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４が−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−もしくは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
かつ
ｒが１又は２であり、
ｍが２であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が同一か又は異なり、かつ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｒ６が水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル又はベンジルであり、
Ｒ７及びＲ８が互いに独立して水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、又はＲ７及びＲ８は一緒になってかつそれらに結合されている窒素原子を含めて１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、１−ヘキサヒドロアゼピニル基、１−ピペラジニル基又は４−モルホリニル基を形成し、
Ｂ１及びＢ２が同一か又は異なり、かつ１〜４Ｃ−アルキレン、１，４−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−ピペラジニレン又は１，４−ピペリジニレンであり、
Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３及びＢ４が同一か又は異なり、かつ結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ５及びＢ６が同一か又は異なり、かつ結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｘ１及びＸ２が同一か又は異なり、かつアミノ又はアミジノであり、
Ｚ１及びＺ２が同一か又は異なり、かつ１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロヘキシレン又は１，４−シクロヘキシレンである、
請求項１記載の式Ｉの化合物、
及びこれらの化合物の塩、及び含窒素のヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシド、及びそれらの塩、その際には、それら全ての化合物が、変数Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｂ１又はＢ２の意味のために、２つのへテロ原子の直接結合が存在する場合が除かれる。
【請求項３】
Ｍが以下の式
【化４】
2004525926.tif 000020
〔上記式中、
ｎは１又は２であり、
Ｕ１及びＵ２は同一であり、かつメチレン［−ＣＨ２−］である〕から選択された中央の基本構成要素であり、
Ａ１が−Ａ３−Ｂ１−Ａ５−であり、
Ａ２が−Ａ４−Ｂ２−Ａ６−であり、
ここで、
Ａ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−もしくは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−であるか、
又は
Ａ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−であり、
Ａ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であるか、
又は
Ａ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−であり、
Ａ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−もしくは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であるか、
又は
Ａ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−であるか、
又は
Ａ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−であり、
Ａ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−であるか、
又は
Ａ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−もしくは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
かつ
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が同一であり、かつ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
Ｒ６が水素、１〜４Ｃ−アルキル又はベンジルであり、
Ｂ１及びＢ２が同一であり、かつエチレンであり、
Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３及びＢ４が同一であり、かつエチレンであり、
Ｂ５及びＢ６が同一であり、かつメチレンであり、
Ｘ１及びＸ２が同一であり、かつアミノであり、
Ｚ１及びＺ２が同一であり、かつ１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンである、
請求項1記載の式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項４】
Ｍが以下の式
【化５】
2004525926.tif 000021
〔上記式中、
ｎは１であり、
Ｕ１及びＵ２は同一であり、かつメチレン［−ＣＨ２−］である〕から選択された中央の基本構成要素であり、
Ａ１が−Ａ３−Ｂ１−Ａ５−であり、
Ａ２が−Ａ４−Ｂ２−Ａ６−であり、
ここで、
Ａ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａ５が−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ６が−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２及びＲ３が同一であり、かつ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、かつ
Ｒ６が１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｂ１及びＢ２が同一であり、かつエチレンであり、
Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３及びＢ４が同一であり、かつエチレンであり、
Ｂ５及びＢ６が同一であり、かつメチレンであり、
Ｘ１及びＸ２が同一であり、かつアミノであり、
Ｚ１及びＺ２が同一であり、かつ１，４−フェニレンである、
請求項1記載の式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項５】
化学名１，４−ビス−｛Ｎ−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ−（エトキシカルボニル−メチル）−アミノ−３−（エチル−アミノカルボニルオキシ）−プロプ−１−イニル｝−ベンゼン、１，４−ビス−｛Ｎ−［３−（４−（アミノメチル−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノ−３−（エチル−アミノカルボニルオキシ）−プロプ−１−イニル｝−ベンゼン、１，４−ビス−｛Ｎ−［３−（４−（アミノメチル−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ−（エトキシ−カルボニル−メチル）−アミノ−３−（エチル−アミノカルボニルオキシ）｝−２−ブチン、及びこれらの化合物の塩である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
化学名１，４−ビス−｛Ｎ−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ−（エトキシカルボニル−メチル）−アミノ−３−（エチル−アミノカルボニルオキシ）−プロプ−１−イニル｝−ベンゼン、１，４−ビス−｛Ｎ−［３−（４−（アミノメチル−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ−（エトキシカルボニル−メチル）−アミノ−３−（エチル−アミノカルボニルオキシ）｝−２−ブチン、及びこれらの化合物の塩である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
疾病の治療に使用するための請求項1記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
請求項１記載の式Ｉの化合物１つ又はそれ以上を、常用の薬剤学的助剤及び／又は賦形剤と共に含有している医薬品。
【請求項９】
気道疾患の治療のための医薬品を製造するための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬工業において医薬品を製造するために使用される新規トリプターゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際出願明細書WO95/32945、WO96/09297、WO98/04537、WO99/12918、WO99/24395、WO99/24407、WO99/40073、WO00/14097及びWO01/10848には、トリプターゼ阻害剤として使用するための低分子量二価化合物が記載されている。
【０００３】
発明の開示
ところで、以下により詳細に記載されている式Ｉの化合物が、意外でかつ特に有利な性質を有することが見出された。
【０００４】
本発明は、式Ｉ
【０００５】
【化１】
2004525926.tif 000003
｛式中、
Ｍは以下の式
【０００６】
【化２】
2004525926.tif 000004
〔上記式中、
Ｒ１は水素、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルキルカルボニルであり、
ｎは１又は２であり、
Ｕ１及びＵ２は同一か又は異なり、かつメチレン［−ＣＨ２−］、エチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−］、トリメチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］、テトラメチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］又はイソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ３）２−］である〕から選択された中央の基本構成要素であり、
Ａ１は−Ａ３−Ｂ１−Ａ５−であり、
Ａ２は−Ａ４−Ｂ２−Ａ６−であり、
ここで、
Ａ３は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−もしくは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、かつ
Ａ６は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であるか、
又は
Ａ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、かつ
Ａ６は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であるか、
又は
Ａ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−もしくは−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−もしくは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、かつ
Ａ６は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であるか、
又は
Ａ３は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、かつ
Ａ６は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であるか、
又は
Ａ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、かつ
Ａ６は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であるか、
又は
Ａ３は −Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−もしくは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、かつ
Ａ６は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
かつ
ｒは１、２、３又は４であり、
ｍは１、２、３又は４であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一か又は異なり、かつ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｒ６は水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル又はベンジルであり、
Ｒ７及びＲ８は互いに独立して水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、又はＲ７及びＲ８は一緒になってかつこれらに結合している窒素原子を含めて１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、１−ヘキサヒドロアゼピニル基、１−ピペラジニル基もしくは４−モルホリニル基を形成し、
Ｂ１及びＢ２は同一か又は異なり、かつ１〜４Ｃ−アルキレン、１，４−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−ピペラジニレン又は１，４−ピペリジニレンであり、
Ｋ１は−Ｂ３−Ｘ１、−Ｂ３−Ｙ１又は−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は−Ｂ４−Ｘ２、−Ｂ４−Ｙ２又は−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３及びＢ４は同一か又は異なり、かつ結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ５及びＢ６は同一か又は異なり、かつ結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｘ１及びＸ２は同一か又は異なり、かつアミノ、アミノカルボニル又はアミジノであり、
Ｙ１及びＹ２はイミダゾル−１−イルであり、
Ｚ１及びＺ２は同一か又は異なり、かつ５，２−ピリジニレン、６−メチル−５，２−ピリジニレン、４，１−ピペリジニレン、３，６−インダゾリレン、３，６−インドリレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロヘキシレン又は１，４−シクロヘキシレンである｝で示される化合物、これらの化合物の塩、及び含窒素のヘテロアリール、ヘテロアリーレン及びヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシド及びそれらの塩を提供し、その際には、それら全ての化合物は、変数Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１又はＸ２の意味のために、２つのへテロ原子又は２つのカルボニル基の直接結合が存在する場合が除かれる。
【０００７】
１〜４Ｃ−アルキルは、炭素原子１〜４個を有している直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。挙げることができる例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチル基である。
【０００８】
３〜７Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、その中ではシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが好ましい。
【０００９】
３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルは、前記の３〜７Ｃ−シクロアルキル基の１つにより置換されたメチル基を表す。３〜５Ｃ−シクロアルキルメチル基であるシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチルメチルが好ましくは挙げることができる。
【００１０】
１〜４Ｃ−アルキレンは、直鎖又は分枝鎖の１〜４Ｃ−アルキレン基、例えばメチレン［−ＣＨ２−］、エチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−］、トリメチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］、テトラメチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］、１，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−］、１，１−ジメチルエチレン［−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−］、２，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−］、イソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ３）２−］又は１−メチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−］基を表す。
【００１１】
１〜４Ｃ−アルキルカルボニルは、カルボニル基に加えて、前記の１〜４Ｃ−アルキル基の１つを有している基を表す。挙げることができる一例はアセチル基である。
【００１２】
定義によれば、基Ｚ１及びＺ２はそれぞれ、基Ｂ３とＢ５の間（−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−）及びＢ４とＢ６の間（−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−）に位置している。従って、一例として挙げられる二価の原子団（例えば３，６−インドリレン）中で、一番目の数は、それぞれ基Ｂ３及びＢ４への結合点を示し、かつ二番目の数は、それぞれ基Ｂ５及びＢ６への結合点を示す。
【００１３】
Ｍの定義は、例えば、
【００１４】
【化３】
2004525926.tif 000005
で示される化学式を含む。本発明に関連して、これは、２つの−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ２−基がフェニル環に１，２−、１，３−及び１，４−位で結合されてよいことを意味し、その中では１，３−及び１，４−位が好ましい。同じ原則は、Ｍの定義の一部である他の化学式に適用されなければならない。
【００１５】
式Ｉの化合物に適している塩は−置換基に応じて−、全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学において常用される無機及び有機の酸及び塩基の薬理学的に許容できる塩が特に挙げられうる。適しているそれらは、一方では、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性及び水に不溶性の酸付加塩であり、ここで、酸は−一塩基酸又は多塩基酸であるかどうかに応じて及びどの塩が望ましいかに応じて−等モルの量比又はそれとは異なるもので、塩製造において使用される。
【００１６】
他方では、塩基との塩も適している。挙げることができる塩基との塩の例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジウム塩であり、その際、ここでも塩基は、等モルの量比又はそれとは異なるもので、塩製造において使用される。
【００１７】
例えば工業的規模での本発明による化合物の製造におけるプロセス生成物として最初に得られることができる薬理学的に容認できない塩は、当業者に公知の方法により薬理学的に容認できる塩に変換される。
【００１８】
本発明による化合物並びにそれらの塩が、例えばこれらが結晶形で単離される場合に、変動する量の溶剤を含有していてよいことは当業者に公知である。それゆえ本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及び特に全ての水和物、並びに式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物及び特に全ての水和物も包含する。
【００１９】
強調されるべき式Ｉの化合物は、Ｍが以下の式
【００２０】
【化４】
2004525926.tif 000006
〔上記式中、
ｎは１又は２であり、
Ｕ１及びＵ２は同一か又は異なり、かつメチレン［−ＣＨ２−］、エチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−］、トリメチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］、テトラメチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］又はイソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ３）２−］である〕から選択された中央の基本構成要素であり、
Ａ１が−Ａ３−Ｂ１−Ａ５−であり、
Ａ２が−Ａ４−Ｂ２−Ａ６−であり、
ここで、
Ａ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−もしくは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−であるか、
又は
Ａ３が−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４が−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であるか、
又は
Ａ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−もしくは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であるか、
又は
Ａ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４が−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−又は−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−であるか、
又は
Ａ３が−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−であるか、
又は
Ａ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ４が−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−もしくは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
かつ
ｒが１又は２であり、
ｍが２であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が同一か又は異なり、かつ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｒ６が水素、１〜４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル又はベンジルであり、
Ｒ７及びＲ８が互いに独立して水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、又はＲ７及びＲ８が一緒になってかつこれらに結合している窒素原子を含めて１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、１−ヘキサヒドロアゼピニル基、１−ピペラジニル基又は４−モルホリニル基を形成し、
Ｂ１及びＢ２が、同一か又は異なり、かつ１〜４Ｃ−アルキレン、１，４−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−ピペラジニレン又は１，４−ピペリジニレンであり、
Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３及びＢ４が同一か又は異なり、かつ結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ５及びＢ６が同一か又は異なり、かつ結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｘ１及びＸ２が同一か又は異なり、かつアミノ又はアミジノであり、
Ｚ１及びＺ２が同一か又は異なり、かつ１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロヘキシレン又は１，４−シクロヘキシレンである
もの及びこれらの化合物の塩、及び含窒素のヘテロシクロアルキレンのＮ−オキシド、及びそれらの塩であり、その際には、それら全ての化合物は、変数Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｂ１又はＢ２の意味のために、２つのへテロ原子の直接結合が存在する場合が除かれる。
【００２１】
特に強調されるべき式Ｉの化合物は、Ｍが以下の式
【００２２】
【化５】
2004525926.tif 000007
〔上記式中、
ｎは１又は２であり、
Ｕ１及びＵ２は同一であり、かつメチレン［−ＣＨ２−］である〕から選択された中央の基本構成要素であり、
Ａ１が−Ａ３−Ｂ１−Ａ５−であり、
Ａ２が−Ａ４−Ｂ２−Ａ６−であり、
ここで、
Ａ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−もしくは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−であるか、
又は
Ａ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−であり、
Ａ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であるか、
又は
Ａ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−であり、
Ａ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−もしくは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であるか、
又は
Ａ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−であるか、
又は
Ａ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−であり、
Ａ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−であるか、
又は
Ａ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ａ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−もしくは−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ
Ａ６が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
かつ
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が同一であり、かつ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
Ｒ６が水素、１〜４Ｃ−アルキル又はベンジルであり、
Ｂ１及びＢ２が同一であり、かつエチレンであり、
Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３及びＢ４が同一であり、かつエチレンであり、
Ｂ５及びＢ６が同一であり、かつメチレンであり、
Ｘ１及びＸ２が同一であり、かつアミノであり、
Ｚ１及びＺ２が同一であり、かつ１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンである
もの及びこれらの化合物の塩である。
【００２３】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｍが以下の式
【００２４】
【化６】
2004525926.tif 000008
〔上記式中、
ｎは１であり、
Ｕ１及びＵ２は同一であり、かつメチレン［−ＣＨ２−］である〕から選択された中央の基本構成要素であり、
Ａ１が−Ａ３−Ｂ１−Ａ５−であり、
Ａ２が−Ａ４−Ｂ２−Ａ６−であり、
ここで、
Ａ３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａ４が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ａ５が−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａ６が−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ２及びＲ３が同一であり、かつ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、かつ
Ｒ６が１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｂ１及びＢ２が同一であり、かつエチレンであり、
Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ３及びＢ４が同一であり、かつエチレンであり、
Ｂ５及びＢ６が同一であり、かつメチレンであり、
Ｘ１及びＸ２が同一であり、かつアミノであり、
Ｚ１及びＺ２が同一であり、かつ１，４−フェニレンである
もの及びこれらの化合物の塩である。
【００２５】
式Ｉの特に好ましい化合物は
１，４−ビス−｛Ｎ−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ−（エトキシカルボニル−メチル）−アミノ−３−（エチル−アミノカルボニルオキシ）−プロプ−１−イニル｝−ベンゼン及び
１，４−ビス−｛Ｎ−［３−（４−（アミノメチル−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ−（エトキシカルボニル−メチル）−アミノ−３−（エチル−アミノカルボニルオキシ）｝−２−ブチン
及びこれらの化合物の塩である。
【００２６】
式Ｉの化合物は、たくさんの基本構成要素（Ｍ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１及びＺ２）から組み立てられる。原則として、それらは、これらの基本構成要素のいずれかを用いて出発して合成されることができる。式Ｉの化合物が、主として対称的に組み立てられる場合に、中央の基本構成要素Ｍを用いて合成を開始することが好ましいのに対して、式Ｉの主に不斉の化合物の場合に、末端基Ｋ１又はＫ２の１つを用いて出発している合成は有利でありうる。
【００２７】
本発明による式Ｉの化合物を合成するのに適している出発物質は、例えば、１，３−ジヒドロキシベンゼン、１，３−ジブロモベンゼン、１，４−ジブロモベンゼン、２，５−ジブロモフラン、３，４−ジブロモチオフェン、２，６−ジブロモピリジン、２，５−ジブロモピリジン、３，５−ジブロモピリジン、２，５−ジブロモ−ピリダジン、２，４−ジブロモピリミジン、２，４−ジブロモ−［１，３，５］−トリアジン、２−ブチン−１，４−ジオール、２，４−ヘキサジイン−１，６−ジオール、２，５−ジメチル−３−ヘキシン−２，５−ジオール、２，７−ジメチル−３，５−オクタジイン−２，７−ジオール又はドデカ−５，７−ジイン−１，１２−ジオールである。
【００２８】
ここで、基本構成要素は、当業者に公知である、同じ様式を常に用いて結合される。
【００２９】
式Ｉの化合物が、基本構成要素ごとにか、又は幾つかの個々の基本構成要素からなる相対的に大きなフラグメントを最初に組み立てることにより、合成されることができて、これらがついで連結されて完全な分子を与えることができることは当業者に公知である。
【００３０】
式Ｉの化合物の個々の基本構成要素が仮定しうる意味のために、エーテル［−Ｏ−］、エステル［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］、ケト［−Ｃ（Ｏ）−］、アミド［−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−］、カルバメート［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−］、カルバミド［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−］又はカーボネート［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］橋は、式Ｉの化合物中に存在する。
【００３１】
そのような橋をどのように製造するかは当業者に公知であり；それらの製造に適している方法及び出発物質は、例えば、in March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, Third Edition, 1985, John Wiley & Sonsに記載されている。
【００３２】
エーテル橋は、例えば、ウィリアムソンの方法により製造されることができる。
【００３３】
エステル橋を製造するためのたくさんの公知方法が存在する。ここで挙げることができる一例は、好ましくは触媒としてＨ２ＳＯ４又はｐ−トルエンスルホン酸を用いるか；又は脱水剤、例えば、モレキュラーシーブ又はカルボジイミドの添加を伴う、酸とアルコールとの反応である。さらに、塩化アシルとアルコールとの反応が、ここで挙げられうる。
【００３４】
ケト橋は、例えば、相対的に大きい基本構成要素、例えば、カルボン酸誘導体の成分として導入されることができる。
【００３５】
また、アミド橋を製造するためのたくさんの公知方法が存在する。ここで挙げることができる一例は、塩化アシルと、第一アミン又は第二アミンとの反応である。さらに、ペプチド化学に関して発展してきた全ての方法も参照される。
【００３６】
カルバメート橋は、例えば、クロロギ酸エステルとアミンとを反応させることにより製造されることができる。クロロギ酸エステルはそれらとしては、アルコール及びホスゲンから合成されることができる。カルバメート橋を組み立てるためのさらなる変法は、イソシアナートへのアルコールの添加である。カルバメート橋に類似して、クロロギ酸エステルから出発して、アルコール（アミンのかわりに）との反応によりカーボネート橋を製造することが可能である。
【００３７】
カルバミド橋は、例えば、イソシアナートとアミンとを反応させることにより製造されることができる。
【００３８】
式Ｉの化合物の製造は、以下の反応図式を用いる例示的な手法で示されることができる。反応図式１は、一部の出発化合物の製造を示す。反応図式２〜４は、式Ｉの例示的な化合物の製造を示す。式Ｉの他の化合物は、類似して製造されることができるか、又は当業者に公知の前記の方法を用いることにより、製造されることができる。
【００３９】
【化７】
2004525926.tif 000009
【００４０】
【化８】
2004525926.tif 000010
【００４１】
【化９】
2004525926.tif 000011
【００４２】
【化１０】
2004525926.tif 000012
【００４３】
誘導体化により式Ｉの化合物を式Ｉの他の化合物に変換することも可能である。それゆえ、例えば、含窒素のヘテロアリール、ヘテロアリーレン又はヘテロシクロアルキレン基本構成要素を有している式Ｉの化合物は、相応するＮ−オキシドへの酸化により変換されることができる。
【００４４】
Ｎ−酸化は、同様に当業者に公知である手法で、例えばメタノール中の過酸化水素又はジクロロメタン中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて室温で実施される。どの反応条件が方法を実施するための特別な場合において必要とされるかは、当業者には彼の専門知識のために公知である。
【００４５】
さらに、出発物質又は中間体上に多数の反応中心が存在する場合には、反応をとりわけ所望の反応中心で進行させることを可能にするために、保護基により一時的に１つ又はそれ以上の反応中心をブロックすることが必要でありうることは、当業者には公知である。たくさんの証明された保護基の使用の詳細な記載は、例えば、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991に見出される。
【００４６】
本発明による物質の単離及び精製は、本来公知の方法で、例えば溶剤を減圧下に留去し、かつ生じる残留物を適している溶剤から再結晶するか又はそれを常用の精製方法の１つ、例えば、適している担持材料上のカラムクロマトグラフィーにかけることにより、実施される。
【００４７】
塩は、遊離化合物を、所望の酸又は塩基を含有する、適している溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に溶解させることによるか、又は適している溶剤に所望の酸又は塩基がついで添加されることにより、得られる。塩は、濾過するか、再沈殿させるか、付加塩の非溶剤で沈殿させることによるか、又は溶剤を蒸発させることにより得られる。得られた塩は、アルカリ化によるか又は酸性化により遊離化合物に変換されることができ、これは次には、塩に変換されることができる。このようにして、薬理学的に容認できない塩は、薬理学的に容認できる塩に変換されることができる。
【００４８】
以下の例は、本発明をより詳細に、それを制限することなく説明するのに役立つ。同様に、製造が明示的に記載されていない式Ｉの別の化合物は、常用のプロセス技術を用いて、類似の手法でか又は当業者に熟知している手法で製造されることができる。
【００４９】
以下の例において、省略形ＲＴは室温を表し、ｈは時間を表し、min.は分を表し、m. p.は融点を表し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表し、かつＭＳは質量分析法を表す。一例として挙げられた化合物及びそれらの塩は、本発明の好ましい主題である。
【実施例】
【００５０】
最終生成物：
一般的手順
ジオキサン（４ｍｌ）中の特定のBoc−保護された二価化合物（Ａ４、Ａ５、Ａ７；１．０mmol）の溶液を、ジオキサン中のＨＣｌの飽和溶液（４ｍｌ、１８．０mmol）と混合し、かつＲＴで４ｈ撹拌する。生じる沈殿を、Ｎ２雰囲気下に濾別し、かつジオキサン（２×５ｍｌ）で及びついでジエチルエーテル（３×５ｍｌ）で洗浄する。減圧下での乾燥により、標題化合物（最終生成物１〜３）が無色固体として得られる。
１．  １，４−ビス−｛Ｎ−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ−（エトキシカルボニル−メチル）−アミノ−３−（エチル−アミノカルボニルオキシ）−プロプ−１−イニル｝−ベンゼン二塩酸塩
【００５１】
【化１１】
2004525926.tif 000013
ＭＳ：計算値：Ｃ４６Ｈ５６Ｎ６Ｏ１０（８５２．９９）、実測値：［ＭＨ＋］８５３．３
２．  １，４−ビス−｛Ｎ−［３−（４−（アミノメチル−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノ−３−（エチル−アミノカルボニルオキシ）−プロプ−１−イニル｝−ベンゼン二塩酸塩
【００５２】
【化１２】
2004525926.tif 000014
ＭＳ：計算値：Ｃ４２Ｈ４８Ｎ６Ｏ１０（７９６．７）、実測値：［ＭＨ＋］７９７．２３．  １，４−ビス−｛Ｎ−［３−（４−（アミノメチル−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ−（エトキシカルボニル−メチル）−アミノ−３−（エチル−アミノカルボニルオキシ）｝−２−ブチン二塩酸塩
【００５３】
【化１３】
2004525926.tif 000015
ＭＳ：計算値：Ｃ３８Ｈ５２Ｎ６Ｏ１０（７５２．９）、実測値：［ＭＨ＋］７５３．３
出発物質：
Ａ１．  （２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−酢酸エチルエステル
ブロモ酢酸エチル（３２０μｌ、２．０mmol）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中の（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２２３μｌ、２．０mmol）及びＥｔ３Ｎ（３１０μｌ、２．２mmol）の溶液に添加し、かつ混合物を０℃で１ｈ撹拌する。反応溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）で希釈し、かつ半飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍｌ）で抽出する。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下に濃縮する。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［Ｔｏｌ／Ａｃ（８：２）］によるさらなる精製により、標題化合物（０．６６ｇ）は無色の油状物として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル、ガラスプレート、［Ｔｏｌ／Ａｃ（８：２）］（７，５：２，５）］、Ｒｆ＝０．１９。
ＭＳ：計算値：Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４（２４６．３１）、実測値：［ＭＨ＋］２４７．０；［ＭＮａ＋］２６９．０
Ａ２．  （２−アミノ−エチルアミノ）−酢酸エチルエステル
ジオキサン（５ｍｌ）中の（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−酢酸エチルエステルの溶液（１．０ｇ；４．０mmol）を、ジオキサン中のＨＣｌ飽和溶液（４ｍｌ、１８．０mmol）と混合し、かつＲＴで１ｈ撹拌する。生じる沈殿を、Ｎ２雰囲気下に濾別し、かつ最初にジオキサン（２×５ｍｌ）で及びついでジエチルエーテル（３×５ｍｌ）で洗浄する。減圧下の乾燥により、無色固体として標題化合物（０．９ｇ）が得られる。
ＭＳ：計算値：Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２（１４６．２）、実測値：［ＭＨ＋］１４７．０
Ａ３．  １，４−ビス−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−アミノ−３−（エチル−アミノカルボニルオキシ）−プロプ−１−イニル］−ベンゼン
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（５４０ｍｇ、３．３mmol）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中の１，４−ビス−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−ベンゼンの溶液（２００ｍｇ、１．１mmol）に添加し、かつ混合物を室温で３ｈ撹拌する。反応溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）で希釈し、かつ半飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍｌ）で抽出する。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下に濃縮する。生じる残留物を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中に取り、（２−アミノ−エチルアミノ）−酢酸エチルエステル（３２２ｍｇ、２．２mmol）を添加し、かつ混合物を室温で一晩撹拌する。反応溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）で希釈し、かつ半飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍｌ）で抽出する。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下に濃縮する。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：０．５）］によるさらなる精製により、標題化合物（０．２４ｇ）が無色固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル、ガラスプレート［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：０．５）］、Ｒｆ＝０．１０。
ＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ８（５３０．５）、実測値：［ＭＨ＋］５３１．１
Ａ４．  １，４−ビス−｛Ｎ−［３−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ−（エトキシ−カルボニル−メチル）−アミノ−３−（エチル−アミノカルボニルオキシ）−プロプ−１−イニル｝−ベンゼン
Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、０．３７ｇ、１．０mmol）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ）中の３−[４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−プロピオン酸（０．２８ｇ、１．０mmol）の懸濁液に添加し、かつ混合物をＲＴで２０min撹拌する。１，４−ビス−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−アミノ−３−（エチル−アミノカルボニルオキシ）−プロプ−１−イニル］−ベンゼン（０．２４ｇ、０．４５mmol）をついで添加し、かつ混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈し、かつ半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍｌ）で抽出し（２ｘ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下に濃縮する。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［Ｔｏｌ／Ａｃ（７．５：２．５）］によるさらなる精製により、標題化合物（０．３２ｇ）が無色固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル、ガラスプレート、［Ｔｏｌ／Ａｃ（７．５：２．５）］、Rｆ＝０．２６。
ＭＳ：計算値：Ｃ５６Ｈ７２Ｎ６Ｏ１４（１０５２．０）、実測値：［ＭＨ＋］１０５３．１；［ＭＮａ＋］１０７５．４
Ａ５．  １，４−ビス−｛Ｎ−［３−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ−（カルボキシ−メチル）−アミノ−３−（エチル−アミノカルボニルオキシ）−プロプ−１−イニル｝−ベンゼン
水酸化ナトリウムの水溶液（１ｍｌ、５Ｎ）を、エタノール（３ｍｌ）中の１，４−ビス−｛Ｎ−［３−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ−（エトキシカルボニル−メチル）−アミノ−３−（エチル−アミノ−カルボニルオキシ）−プロプ−１−イニル）−ベンゼン（０．３ｇ、０．１８mmol）の溶液に添加する。ＲＴで１ｈ撹拌した後、ＫＨＳＯ４の水溶液（２０％）を、ｐＨ＝３まで滴加する。反応溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈し、かつ半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍｌ）で抽出し（２ｘ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下に濃縮する。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８５：１５）］によるさらなる精製により、標題化合物（０．３２ｇ）が無色固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル、ガラスプレート、[ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８５：１５）］、Ｒｆ＝０．２１。
ＭＳ：計算値：Ｃ５２Ｈ６４Ｎ６Ｏ１４（９９６．０）、実測値：［ＭＨ＋］９９６．８；［ＭＮＨ４＋］１０１３．９、［ＭＮａ＋］１０１９．３
Ａ６．  １，４−ビス−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−アミノ−３−（エチル−アミノカルボニルオキシ）］−２−ブチン
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．７２ｇ、１０．５mmol）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中のブト−２−イン−１，４−ジオール（３００ｍｇ、３．５mmol）の溶液に添加し、かつ混合物を室温で２．５ｈ撹拌する。反応溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）で希釈し、かつ半飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で抽出する。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下に濃縮する。生じる残留物を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中に取り、（２−アミノ−エチルアミノ）−酢酸エチルエステル（１．３ｇ、８．９mmol）を添加し、かつ混合物を室温で一晩撹拌する。反応溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）で希釈し、かつ半飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で抽出する。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下に濃縮する。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：０．５）］によるさらなる精製により、標題化合物（０．４ｇ）が無色固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル、ガラスプレート［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：０．５）］、Ｒｆ＝０．２３。
ＭＳ：計算値：Ｃ１８Ｈ３０Ｎ４Ｏ８（４３０．４）、実測値：［ＭＨ＋］４３１．2
Ａ７．  １，４−ビス−｛Ｎ−［３−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−フェニル）−プロピオニル］−Ｎ−（エトキシカルボニル−メチル）−アミノ−３−（エチル−アミノカルボニルオキシ）｝−２−ブチン
Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、０．７６ｇ、２．０５mmol）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４８ｍｌ）中の３−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−プロピオン酸（０．５６ｇ、２．０mmol）の懸濁液に添加し、かつ混合物をＲＴで３０min撹拌する。１，４−ビス−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−アミノ−３−（エチル−アミノカルボニルオキシ）］−２−ブチン（０．４ｇ、０．９３mmol）をついで添加し、かつ混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈し、かつ半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍｌ）で抽出し（２ｘ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、かつ減圧下に濃縮する。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー［Ｔｏｌ／Ａｃ（７：３）］によるさらなる精製により、標題化合物（０．３ｇ）が無色固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル、ガラスプレート、［Ｔｏｌ／Ａｃ（７：３）］、Ｒｆ＝０．２８。
ＭＳ：計算値：Ｃ４８Ｈ６８Ｎ６Ｏ１４（９５２．０）、実測値：［ＭＨ＋]９５３．０；［ＭＮＨ４＋］９７０．１、［ＭＮａ＋］９７５．４商業上の有用性
トリプターゼ阻害剤として、本発明による化合物は、それらを商業的に有用にする有用な薬理学的性質を有する。ヒトトリプターゼは、ヒト肥満細胞中の主要タンパク質であるセリンプロテアーゼである。トリプターゼは、８個の密接に関連した酵素（α１、α２、β１ａ、β１ｂ、β２、β３、mMCP-7-様-1、mMCP-7-様-2; ８５〜９９％配列同一性）を含有する(Miller他, J. Clin. Invest. 84 (1989) 1188-1195; Miller他、J. Clin. Invest. 86 (1990) 864-870; Vanderslice他, Proc. Nati. Acad. Sci., USA 87 (1990) 3811-381 5; Pallaoro他, J. Biol. Chem. 274 (1999) 3355-3362参照)。しかしながら、β−トリプターゼ(Schwartz他, J. Clin. Invest. 96 (1995) 2702-2710; Sakai他, J. Clin. Ｉnvest, 97 (1996) 988-995)のみが、細胞内で活性化され、かつ分泌顆粒中で触媒活性な形で貯蔵される。他の公知のセリンプロテアーゼ、例えば、トリプシン又はキモトリプシンと比較して、トリプターゼは、一部の特別な性質を有する(Schwartz他, Methods Enzymol. 244, (1994), 88-100; G. H. Caughey、“Mast cell proteases in immunology and biology”. Marcel Dekker, Inc., New York, 1995)。ヒト組織からのトリプターゼは、ヘパリン又は他のプロテオグリカンにより安定化されてタンパク質分解的に活性でなければならない非共有結合した四量体構造を有する。他の炎症性のメディエーター、例えば、ヒスタミン及びプロテオグリカンと一緒に、トリプターゼは、ヒト肥満細胞が活性化される際に放出される。このために、トリプターゼは、多数の疾患において、特にアレルギー性及び炎症性の疾患において役割を演じるように思われる、それというのも、第一にそのような疾患における肥満細胞の重要性のためであるからであり、かつ第二に、増大されたトリプターゼ濃度が多数のこのタイプの疾患において観察されていたからである。それゆえ、トリプターゼは、とりわけ、次の疾病：多様な原因の急性及び慢性の（特に炎症性及びアレルゲン−誘発された）気道疾患（例えば気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支ぜん息、ＣＯＰＤ）；間質性肺疾患；上気道、（咽頭、鼻）及び隣接領域（例えば副鼻腔、結膜）のアレルギー性反応に基づく疾患、例えばアレルギー性結膜炎及びアレルギー性鼻炎；関節炎タイプの疾患（例えば慢性関節リウマチ）；自己免疫性疾患、例えば多発性硬化症；さらに歯周炎、アナフィラキシー、間質性膀胱炎、皮膚炎、乾癬、強皮症／全身性硬化症、炎症性の腸管疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）等と関連している。特に、トリプターゼは、ぜん息の病因に直接に結びついているように思われる(Caughey, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16 (1997), 621-628; R. Tanaka, “The role of tryptase in allergic inflammation” in: Protease Inhibitors, IBC Library Series, 1979, Chapter 3.3.1-3.3.23)。
【００５４】
本発明のさらなる主題は、疾病、特に挙げられた疾病の治療及び／又は予防において使用するための本発明による化合物に関する。
【００５５】
本発明は同様に、挙げられた疾病の治療及び／又は予防に使用される医薬品を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
【００５６】
本発明による１つ又はそれ以上の化合物を含有している挙げられた疾病の治療及び／又は予防のための医薬品は、さらに本発明の主題である。
【００５７】
医薬品は、当業者に公知であり、かつ熟知している方法により製造される。医薬品として、本発明による化合物（＝活性化合物）は、それ自体としてか、又は好ましくは適している薬剤学的賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠、カプセル、坐剤、パッチ、乳濁液、懸濁液、ゲル又は溶液の形で使用され、その際、活性化合物含量は有利に０．１〜９５％である。
【００５８】
当業者は、所望の薬剤学的製剤に適している賦形剤について彼／彼女の専門知識に基づいて熟知している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤及び他の活性化合物ビヒクルに加えて、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、可溶化剤又は浸透促進剤を使用することが可能である。
【００５９】
気道の疾患の治療のために、本発明による化合物は、エーロゾルの形での吸入により投与されることもでき；その際、固体、液体又は混合された組成のエーロゾル粒子は好ましくは０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。
【００６０】
エーロゾル発生は、例えば、圧力推進式のジェットアトマイザー又は超音波アトマイザーにより、しかし有利に噴射剤推進式の計量供給されるエーロゾルによるか又は吸入カプセルからの超微粉化された活性化合物の噴射剤不含の投与により実施されることができる。
【００６１】
使用される吸入器系に応じて、活性化合物に加えて、投与形は付加的に、必要とされる賦形剤、例えば、噴射剤（例えば計量供給されるエーロゾルの場合のフレオン(Frigen)）、表面活性物質、乳化剤、安定剤、防腐剤、矯味剤、充填剤（例えば粉末吸入器の場合のラクトース）又は、ふさわしい場合には、さらなる活性化合物を含有する。
【００６２】
吸入の目的には、たくさんの装置が入手可能であり、これを用いて、最適粒度のエーロゾルが、患者にとってできるだけ適切である吸入技術を用いて、発生されかつ投与されることができる。アダプター（スペーサー、エキスパンダー）及び洋なし型のコンテナ（例えばNebulator（Ｒ）、Volumatic（Ｒ））及びプファースプレー(puffer spray)を放出する自動装置(Autohaler（Ｒ）)の使用に加えて、計量供給されるエーロゾルのためには、特に粉末吸入器の場合に、たくさんの工業的解決策が使用可能であり（例えばDiskhaler（Ｒ）、Rotadisk（Ｒ）、Turbohaler（Ｒ）又は欧州特許出願公開明細書EP 0505 321に記載された吸入器）、これを用いて、活性化合物の最適投与が達成されることができる。
【００６３】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物は、特に、局所投与に適しているそれらの医薬品の形で使用される。医薬品の製造のためには、本発明による化合物（＝活性化合物）は、好ましくは適している薬剤学的賦形剤と混合され、かつさらに加工されて適している薬剤学的製剤が得られる。挙げることができる適している薬剤学的製剤は、例えば、粉末、乳濁液、懸濁液、スプレー、オイル、軟膏、脂肪性軟膏、クリーム、ペースト、ゲル又は溶液である。
【００６４】
本発明による医薬品は、公知方法により製造される。全身療法（経口的にか又は静脈内で）の場合の活性化合物の投薬量は、１日当たり１ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇである。
生物学的研究
肥満細胞トリプターゼの文書で証明された病態生理学的効果は、プロテアーゼの酵素の活性により直接に引き起こされる。従って、それらは、トリプターゼの酵素の活性を阻害する阻害剤により低下されるか又はブロックされる。標的のプロテアーゼに対する可逆阻害剤の親和力についての適している手段は、酵素−阻害剤複合体の平衡解離定数Ｋｉである。このＫｉ値は、色素産生のペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質又は蛍光原のペプチド−アミノメチルクマリン基質のトリプターゼ−誘発された開裂に関しての阻害剤の効果を介して決定されることができる。
方法論
トリプターゼ−阻害剤複合体についての解離定数は、平衡状態下で、Biethの一般的提案(Bieth JG、Pathophysiological Interpretation of kinetic constants of protease inhibitors, Bull. Europ. Physiopath. Resp. 16:183-195, 1980)及びSommerhoff他の方法(Sommerhoff CP他, A Kazal-type inhibitor of human mast cell tryptase: Isolation from the medical leech Hirudo medicinalis, characterization, and sequence analysis, Biol. Chem. Hoppe-Seyler 375: 685-694, 1994)に従って決定される。
【００６５】
ヒトトリプターゼは、肺組織から単離されるか又は組み換え型に調製され；滴定により測定される、プロテアーゼの比活性は、通常、理論値の８５％よりも大きい。プロテアーゼを安定化させるためのヘパリン（０．１〜５０μｇ／ｍｌ）の存在で、一定量のトリプターゼは、阻害剤の増大する量と共に恒温保持される。反応相手間の平衡が形成された後に、ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質tos−Gly−Pro−arg−pNAの添加後の残留している酵素活性が測定され、かつ後者の開裂は、４０５ｎｍで３min監視される。選択的に、残留している酵素の活性は、蛍光原基質を用いて測定されることもできる。見かけの解離定数Ｋｉａｐｐ（即ち基質の存在で）は、引き続いて、非線形回帰を用いる、酵素速度を可逆阻害剤についての一般方程式に適合させることにより決定される(Morrison JF, Kinetics of the reversible inhibition of ennzyme−catalyzed reactions by tight-binding inhibitors, Biochim. Biophys. Acta 185, 269-286, 1969)：
ＶＩ／Ｖ０＝１−｛Ｅｔ＋Ｉｔ＋Ｋｉａｐｐ−［（Ｅｔ＋Ｉｔ＋Ｋｉａｐｐ）２−４ＥｔＩｔ］１／２｝／２Ｅｔ
ＶＩ及びＶ０は、それぞれ、阻害剤の存在及び不在での速度であり、かつＥｔ及びＩｔは、それぞれトリプターゼ及び阻害剤濃度である。
【００６６】
本発明による化合物について決定された見かけの解離定数は、以下の第Ａ表に示されており、ここで、化合物の番号は、実施例中の化合物の番号に相当する。
【００６７】
【表１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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