(57)【要約】５−ＨＴ受容体リガンドとして作用する式（ＩＡ）の化合物、および動物において５−ＨＴ２受容体の活性化に関連する疾患の処置におけるそれらの使用を本明細書に記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）の化合物：
【化１】
2004534823.tif 000046
［式中：
ＸおよびＹはＣＲであり、かつＺはＮであり、あるいはＸはＮであり、かつＹおよびＺはＣＲであり、Ｒは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり；
Ｗは、オキシ、チオ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、またはアセチルアミノであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅのうち少なくとも１つは、独立してハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシよりなる群から選択され、あるいはＲ１ａとＲ１ｂは一緒になって５または６員芳香族または部分飽和もしくは完全飽和縮合環を形成し、あるいはＲ１ａはＲ２ａまたはＲ２ｂと一緒になって５または６員完全飽和縮合環を形成し；
Ｒ１ｃは、水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分飽和または完全飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、あるいはそれらのうち一方はＲ１ａと一緒になって５または６員完全飽和縮合環を形成し；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル、またはアミノ保護基である］；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
請求項１に記載の下記の化合物：
ＸおよびＹはＣＲであり、かつＺはＮであり、あるいはＸはＮであり、かつＹおよびＺはＣＲであり、Ｒは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
（ｉ）Ｒ１ａはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシであり、かつＲ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、
（ｉｉ）Ｒ１ｂはハロゲン、メチル、またはメトキシであり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、
（ｉｉｉ）Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、
（ｉｖ）Ｒ１ｂおよびＲ１ｄはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ａおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、
（ｖ）Ｒ１ａおよびＲ１ｄはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ｂおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、
（ｖｉ）Ｒ１ａおよびＲ１ｅはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ｂおよびＲ１ｄはそれぞれ水素であり、あるいは
（ｖｉｉ）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｄはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ｅは水素であり；
Ｗは、オキシまたはアミノであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立してメチルまたは水素であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３】
請求項１に記載の下記の化合物：
ＺはＮであり；
ＸはＣＨであり；
ＹはＣＲであり、ここでＲは水素またはメチルであり；
（ｉ）Ｒ１ａはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシであり、かつＲ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、
（ｉｉ）Ｒ１ｂはハロゲン、メチル、またはメトキシであり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、
（ｉｉｉ）Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、
（ｉｖ）Ｒ１ｂおよびＲ１ｄはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ａおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、
（ｖ）Ｒ１ａおよびＲ１ｄはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ｂおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、
（ｖｉ）Ｒ１ａおよびＲ１ｅはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ｂおよびＲ１ｄはそれぞれ水素であり、あるいは
（ｖｉｉ）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｄはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ｅは水素であり；
Ｗは、オキシまたはアミノであり；
ｎは、１であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立してメチルまたは水素であり；
Ｒ３ａは、水素、（２Ｒ）−メチル、または（２Ｒ）−エチルであり；
Ｒ３ｂは、水素であり；
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項４】
請求項１に記載の下記の化合物：
ＸはＮであり；
ＹはＣＲであり、ここでＲは水素またはメチルであり；
ＺはＣＨであり；
（ｉ）Ｒ１ａはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシであり、かつＲ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、
（ｉｉ）Ｒ１ｂはハロゲンまたはメトキシであり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、
（ｉｉｉ）Ｒ１ｂおよびＲ１ｄはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ａおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、あるいは
（ｉｖ）Ｒ１ａおよびＲ１ｄはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ｂおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり；
Ｗは、アミノであり；
ｎは、１であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立してメチルまたは水素であり；
Ｒ３ａは、水素、（２Ｒ）−メチル、または（２Ｒ）−エチルであり；
Ｒ３ｂは、水素であり；
Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項５】
下記よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
（３−クロロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（３−クロロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、および
４−ピペラジン−１−イル−２−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリミジン；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項６】
下記よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
（３−クロロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−クロロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、および
４−ピペラジン−１−イル−２−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリミジン；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項７】
下記よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩；
２−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩；
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩；
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン塩酸塩；
（３−クロロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン塩酸塩；
（３−クロロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン塩酸塩；
（３−フルオロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン塩酸塩；
（３−フルオロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、フマル酸塩；
２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩；
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩；
２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩；
２−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩；および
２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩。
【請求項８】
下記のものを含む医薬組成物：
（１）請求項１、２、３、４、５、６もしくは７に記載の化合物；その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物；および
（２）医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリヤー。
【請求項９】
さらに、少なくとも１種類の他の医薬を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種類の他の医薬が抗肥満症薬である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
抗肥満症薬が、アポ−Ｂ／ＭＴＰ阻害薬、ＭＣＲ−４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬、交感神経様作動薬、β３アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、甲状腺様作動薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合性タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、およびニューロメジンＵ受容体アゴニストよりなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
下記のものを含む医薬組成物：
（１）式（ＩＢ）の化合物：
【化２】
2004534823.tif 000047
［式中：
ＸおよびＹはＣＲであり、かつＺはＮであり、あるいはＸはＮであり、かつＹおよびＺはＣＲであり、Ｒは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり；
Ｗは、オキシ、チオ、アミノ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、あるいはＲ１ａとＲ１ｂは一緒になって５または６員芳香族または部分飽和もしくは完全飽和縮合環を形成し、あるいはＲ１ａはＲ２ａまたはＲ２ｂと一緒になって５または６員完全飽和縮合環を形成し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分飽和または完全飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、あるいはそれらのうち一方はＲ１ａと一緒になって５または６員完全飽和縮合環を形成し；
ｎは、０または１であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、または（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルである］；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物；
（２）抗肥満症薬；および
（３）医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリヤー。
【請求項１３】
抗肥満症薬が、アポ−Ｂ／ＭＴＰ阻害薬、ＭＣＲ−４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬、交感神経様作動薬、β３アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、甲状腺様作動薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合性タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、およびニューロメジンＵ受容体アゴニストよりなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式（ＩＢ）の化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１２または１３に記載の医薬組成物：
２−ベンジルオキシ−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−ベンジルオキシ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
４−ベンジルオキシ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
ベンジル−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
ベンジル−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
（３−クロロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（３−クロロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、および
４−ピペラジン−１−イル−２−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリミジン；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１５】
動物において５−ＨＴ２受容体により仲介される疾患、状態または障害を処置する方法であって、療法有効量の式（ＩＢ）の化合物を動物に投与する工程を含む方法：
【化３】
2004534823.tif 000048
［式中：
ＸおよびＹはＣＲであり、かつＺはＮであり、あるいはＸはＮであり、かつＹおよびＺはＣＲであり、Ｒは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり；
Ｗは、オキシ、チオ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、またはアセチルアミノであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、あるいはＲ１ａとＲ１ｂは一緒になって５または６員芳香族または部分飽和もしくは完全飽和縮合環を形成し、あるいはＲ１ａはＲ２ａまたはＲ２ｂと一緒になって５または６員完全飽和縮合環を形成し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分飽和または完全飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、あるいはそれらのうち一方はＲ１ａと一緒になって５または６員完全飽和縮合環を形成し；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、または（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルである］；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１６】
式（ＩＢ）の化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１５に記載の方法：
２−ベンジルオキシ−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−ベンジルオキシ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
４−ベンジルオキシ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
ベンジル−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
ベンジル−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
（３−クロロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（３−クロロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、および
４−ピペラジン−１−イル−２−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリミジン；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１７】
５−ＨＴ２受容体により仲介される疾患、状態または障害が５−ＨＴ２ｃ受容体により仲介される疾患、状態または障害である、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
５−ＨＴ２受容体により仲介される疾患、状態または障害が、体重減少、肥満症、食欲異常亢進、月経前症候群または黄体期後期症候群、うつ病、異型うつ病、双極性障害、精神病、精神分裂病、片頭痛、アルコール中毒症、タバコ乱用、パニック障害、不安、外傷後症候群、記憶喪失、老化性痴呆、社会恐怖症、注意欠乏性活動亢進障害、破断性行動障害、衝動調節障害、境界型人格障害、強迫性障害、慢性疲労症候群、雄性性的機能障害、雌性性的機能障害、神経性無食欲症、睡眠障害、自閉症、発作性障害、てんかん、無言症、脊髄損傷、中枢神経系損傷、心血管障害、消化管障害、尿崩症、およびＩＩ型糖尿病よりなる群から選択される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１９】
５−ＨＴ２受容体により仲介される疾患、状態または障害を治療または予防する方法であって、その処置を必要とする動物に下記のものを投与することを含む方法：
ａ）療法有効量の式（ＩＢ）の化合物：
【化４】
2004534823.tif 000049
［式中：
ＸおよびＹはＣＲであり、かつＺはＮであり、あるいはＸはＮであり、かつＹおよびＺはＣＲであり、Ｒは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり；
Ｗは、オキシ、チオ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、またはアセチルアミノであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、あるいはＲ１ａとＲ１ｂは一緒になって５または６員芳香族または部分飽和もしくは完全飽和縮合環を形成し、あるいはＲ１ａはＲ２ａまたはＲ２ｂと一緒になって５または６員完全飽和縮合環を形成し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分飽和または完全飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、あるいはそれらのうち一方はＲ１ａと一緒になって５または６員完全飽和縮合環を形成し；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、または（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルである］；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物；および
ｂ）下記よりなる群から選択される療法有効量の少なくとも１種類の追加医薬：アポ−Ｂ／ＭＴＰ阻害薬、ＭＣＲ−４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬、交感神経様作動薬、β３アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、甲状腺様作動薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合性タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ＡＧＲＰ、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、およびニューロメジンＵ受容体アゴニスト。
【請求項２０】
食用動物の低脂肪食肉含量を増加させる方法であって、食用動物に低脂肪食肉増加量の式（ＩＢ）の化合物を投与する工程を含む方法：
【化５】
2004534823.tif 000050
［式中：
ＸおよびＹはＣＲであり、かつＺはＮであり、あるいはＸはＮであり、かつＹおよびＺはＣＲであり、Ｒは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり；
Ｗは、オキシ、チオ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、またはアセチルアミノであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、あるいはＲ１ａとＲ１ｂは一緒になって５または６員芳香族または部分飽和もしくは完全飽和縮合環を形成し、あるいはＲ１ａはＲ２ａまたはＲ２ｂと一緒になって５または６員完全飽和縮合環を形成し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分飽和または完全飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、あるいはそれらのうち一方はＲ１ａと一緒になって５または６員完全飽和縮合環を形成し；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、または（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルである］；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２１】
式（ＩＣ）の化合物：
【化６】
2004534823.tif 000051
［式中：
ＸおよびＹはＣＲであり、かつＺはＮであり、あるいはＸはＮであり、かつＹおよびＺはＣＲであり、Ｒは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり；
Ｗは、オキシ、チオ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、またはアセチルアミノであり；
Ｑは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、イソキノリン−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、イソベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、２Ｈ−イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、および１，２，４−オキサチアゾール−３−イルよりなる群から選択されるヘテロアリール基であり；該ヘテロアリール基は、独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または部分飽和もしくは完全飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、または（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルである］；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２２】
下記よりなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物：
４−ピペラジン−１−イル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン、２−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、および２−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２３】
雌性性的機能障害（ＦＳＤ）を処置する方法であって、その必要がある雌に療法有効量の式（ＩＢ）の化合物を投与する工程を含む方法：
【化７】
2004534823.tif 000052
［式中：
ＸおよびＹはＣＲであり、かつＺはＮであり、あるいはＸはＮであり、かつＹおよびＺはＣＲであり、Ｒは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり；
Ｗは、オキシ、チオ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、またはアセチルアミノであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、あるいはＲ１ａとＲ１ｂは一緒になって５または６員芳香族または部分飽和もしくは完全飽和縮合環を形成し、あるいはＲ１ａはＲ２ａまたはＲ２ｂと一緒になって５または６員完全飽和縮合環を形成し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分飽和または完全飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、あるいはそれらのうち一方はＲ１ａと一緒になって５または６員完全飽和縮合環を形成し；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、または（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルである］；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２４】
雌性性的機能障害（ＦＳＤ）を処置する方法であって、その必要がある雌に療法有効量の請求項１、２、３、４、５、２１もしくは２２に記載の化合物；その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物を投与する工程を含む方法。
【請求項２５】
さらに、ＦＳＤの処置に有効な１種類以上の追加薬剤を投与する工程を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
有効な１種類以上の追加薬剤が、（１）エストロゲン受容体調節薬、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニストまたはその組合わせ；（２）テストステロン置換薬、テストステルノン（トストレル）、ジヒドロテストステロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、テストステロン埋込み剤、またはその組合わせ；（３）エストロゲン、エストロゲンとメドロキシプロゲステロンもしくは酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）の組合わせ、またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン置換療法薬；（４）１種類以上のドーパミン作動薬；（５）１種類以上のＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）阻害薬；（６）１種類以上のメラノコルチン受容体アゴニストもしくは調節薬またはメラノコルチン増強薬；（７）１種類以上のＮＥＰ阻害薬；（８）１種類以上のＰＤＥ阻害薬；および（９）１種類以上のボンベシン受容体アンタゴニストまたは調節薬よりなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＦＳＤが、雌性性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）、雌性オルガスム障害（ＦＯＤ）、機能減退性性的欲求障害（ＨＳＤＤ）、または性的疼痛障害である、請求項２４、２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
雄性勃起機能障害（ＭＥＤ）を処置する方法であって、その必要がある雄に療法有効量の請求項１、２、３、４、５、２１もしくは２２に記載の化合物；その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物を投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、５−ＨＴ受容体リガンド、特に５−ＨＴ２ｃ受容体リガンドとして作用するピリミジン化合物、および動物において５−ＨＴ２ｃ受容体の活性化に関連する疾患の予防または治療におけるその使用に関する。
【０００２】
背景
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）に対する受容体は重要なクラスのＧタンパク質結合受容体である。セロトニンは、学習および記憶、睡眠、体温調節、気分、運動活動、痛み、性的および攻撃的行動、食欲、神経変性性調節、ならびに生体リズムに関連するプロセスにおいて役割をもつと考えられる。予想されるように、セロトニンは不安、うつ病、強迫性障害、精神分裂病、自殺、自閉症、片頭痛、嘔吐、アルコール中毒症および神経変性性障害などの病態生理学的状態に関連する。
【０００３】
セロトニン受容体は、現在７つのサブファミリー（５−ＨＴ１〜５−ＨＴ７）に分類されている。Ｈｏｙｅｒ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，”５−ヒドロキシトリプタミンに対する受容体の国際薬理分類連合ＶＩＩ”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，５６，１５７−２０３（１９９４）参照。このサブファミリーはさらにサブタイプに分割される。たとえば５−ＨＴ２受容体は現在３つのサブタイプ：５−ＨＴ２ａ、５−ＨＴ２ｂおよび５−ＨＴ２ｃに分けられる。５−ＨＴ２受容体のこれら３つのサブタイプはホスホリパーゼＣに連携し、２種類の第２メッセンジャー、ジアシルグリセロール（プロテインキナーゼＣを活性化する）およびイノシトールトリスリン酸（細胞内Ｃａ２＋蓄積を放出する）を生成する。５−ＨＴ２ｃ受容体は、脈絡叢、すなわち脳脊髄液産生の主要部位である上皮組織にきわめて高い密度をもつ。Ｓａｎｄｅｒｓ−Ｂｕｓｈ，Ｅ．ａｎｄ  Ｓ．Ｅ．Ｍａｙｅｒ，”５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）受容体アゴニストおよびアンタゴニスト”，Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１章，第９版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ニューヨーク州ニューヨーク（１９９６）参照。
【０００４】
Ｊｕｌｉｕｓらは５−ＨＴ２ｃ受容体を単離および解析し、その後、５−ＨＴ２ｃ受容体を欠如するトランスジェニックマウスが発作および摂食障害を示し、その結果食物消費が増加することを報告した（それぞれＵＳＰ４，９８５，３５２および５，６９８，７６６参照）。したがって、５−ＨＴ２ｃ受容体に対して選択的な化合物は、一般にリガンドの非選択性に関連する副作用なしに発作および摂食障害の治療に有用な療法を提供できる。
【０００５】
数種類の化合物が、哺乳動物におけるセロトニンの神経伝達低下に関連する肥満症その他の関連疾患の治療に用いる５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニストまたはアンタゴニストとして提唱された。たとえばＥＰ８６３１３６（アゼチジンおよびピロリジン誘導体）；ＥＰ６５７４２６（三環式ピロール誘導体）；ＥＰ６５５４４０（置換１−アミノエチルインドール）；ＥＰ５７２８６３（ピラジノインドール誘導体）；ＷＯ９８／０３０５４８（アミノアルキルインダゾール化合物）；ＷＯ９８／５６７６８（三環式ピロールおよびピラゾール誘導体）；ＷＯ９９／４３６４７（アゼチジンおよびピロリジン誘導体）；ＷＯ９９／５８４９０（アリールヒドロキシナフタレンアルカンアミン誘導体）；ＷＯ００／１２４７５（インドリン誘導体）；ＷＯ００／１２４８２（インダゾール誘導体）；ＷＯ００／１２５０２（ピロロキノリン誘導体）；ＷＯ００／１２５１０（ピロロインドール、ピリドインドールおよびアゼピノインドール誘導体）；ＷＯ００／２８９９３（ナフチルアセチルピペラジン誘導体）；ＷＯ００／４４７３７（アミノアルキルベンゾフラン誘導体）；およびＷＯ００／７６９８４（２，３−ジ置換ピラジン）参照。
【０００６】
種々の５−ＨＴ受容体に対するリガンドの非選択性は、依然として研究の対象である。ある種のリガンドの非選択性は種々の有害な副作用、たとえば幻覚および心血管合併症に
関与すると考えられる。したがって、選択的５−ＨＴ２ｃ受容体リガンドが依然として求められている。
【０００７】
概要
本発明は、５−ＨＴ２受容体リガンド（特に５−ＨＴ２ａおよび５−ＨＴ２ｃ受容体リガンド）として有用な式（ＩＡ）の化合物を提供する：
【０００８】
【化１】
2004534823.tif 000002
【０００９】
［式中：
ＸおよびＹはＣＲであり、かつＺはＮであり、あるいはＸはＮであり、かつＹおよびＺはＣＲであり、Ｒは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり；
Ｗは、オキシ、チオ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、またはアセチルアミノであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅのうち少なくとも１つは、独立してハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシよりなる群から選択され、あるいはＲ１ａとＲ１ｂは一緒になって５または６員芳香族または部分飽和もしくは完全飽和縮合環を形成し、あるいはＲ１ａはＲ２ａまたはＲ２ｂと一緒になって５または６員完全飽和縮合環を形成し；
Ｒ１ｃは、水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分飽和または完全飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、あるいはそれらのうち一方はＲ１ａと一緒になって５または６員完全飽和縮合環を形成し；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル、またはアミノ保護基である］；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【００１０】
式（ＩＡ）の好ましい化合物は下記のものである：
ＸおよびＹはＣＲであり、かつＺはＮであり、あるいはＸはＮであり、かつＹおよびＺはＣＲであり、これらにおいてＲは水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり；
（ｉ）Ｒ１ａはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシであり、かつＲ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、
（ｉｉ）Ｒ１ｂはハロゲン、メチル、またはメトキシであり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、
（ｉｉｉ）Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、
（ｉｖ）Ｒ１ｂおよびＲ１ｄはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ａおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、
（ｖ）Ｒ１ａおよびＲ１ｄはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ｂおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、
（ｖｉ）Ｒ１ａおよびＲ１ｅはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ｂおよびＲ１ｄはそれぞれ水素であり、あるいは
（ｖｉｉ）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｄはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ｅは水素であり；
Ｗは、オキシまたはアミノであり；ｎは１であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立してメチルまたは水素であり；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（好ましくは（２Ｒ）−メチルまたは（２Ｒ）−エチル）であり；Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【００１１】
ＺがＮである場合、Ｘは好ましくはＣＨであり；ＹはＣＲであり、ここでＲはそれぞれの場合、水素またはメチルであり；（ｉ）Ｒ１ａはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシであり、かつＲ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、（ｉｉ）Ｒ１ｂはハロゲン、メチル、またはメトキシであり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、（ｉｉｉ）Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、（ｉｖ）Ｒ１ｂおよびＲ１ｄはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ａおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、（ｖ）Ｒ１ａおよびＲ１ｄはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ｂおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、（ｖｉ）Ｒ１ａおよびＲ１ｅはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ｂおよびＲ１ｄはそれぞれ水素であり、あるいは（ｖｉｉ）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｄはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ｅは水素であり；Ｗは、オキシまたはアミノであり；ｎは１であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立してメチルまたは水素であり；Ｒ３ａは、水素、（２Ｒ）−メチル、または（２Ｒ）−エチルであり；Ｒ３ｂは、水素であり；Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【００１２】
ＸがＮである場合、Ｙは好ましくはＣＲであり、ここでＲは水素またはメチルであり；ＺはＣＨであり；（ｉ）Ｒ１ａはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシであり、かつＲ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、（ｉｉ）Ｒ１ｂはハロゲン、メチルまたはメトキシであり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、（ｉｉｉ）Ｒ１ｂおよびＲ１ｄはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ａおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり、あるいは（ｉｖ）Ｒ１ａおよびＲ１ｄはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつＲ１ｂおよびＲ１ｅはそれぞれ水素であり；Ｗは、アミノであり；ｎは１であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立してメチルまたは水素であり；Ｒ３ａは、水素、（２Ｒ）−メチル、または（２Ｒ）−エチルであり；Ｒ３ｂは、水素であり；Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【００１３】
限定ではないが、好ましい式（ＩＡ）の化合物の例には下記のものが含まれる：
２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
（３−クロロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（３−クロロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、および
４−ピペラジン−１−イル−２−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリミジン；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【００１４】
好ましい塩には下記のものが含まれる：２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩、２−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩、２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩、２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン塩酸塩、（３−クロロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン塩酸塩、（３−クロロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン塩酸塩、（３−フルオロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン塩酸塩、（３−フルオロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、フマル酸塩、２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩、２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩、２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩、２−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩、および２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩。
【００１５】
限定ではないが、より好ましい式（ＩＡ）の化合物の例には下記のものが含まれる：
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
（３−クロロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−クロロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、および
４−ピペラジン−１−イル−２−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリミジン；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【００１６】
本発明のさらに他の態様においては、式（ＩＣ）の化合物が提供される：
【００１７】
【化２】
2004534823.tif 000003
【００１８】
［式中：
ＸおよびＹはＣＲであり、かつＺはＮであり、あるいはＸはＮであり、かつＹおよびＺはＣＲであり、Ｒは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり；
Ｗは、オキシ、チオ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、またはアセチルアミノであり；
Ｑは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、イソキノリン−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、イソベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、２Ｈ−イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、および１，２，４−オキサチアゾール−３−イルよりなる群から選択されるヘテロアリール基であり；該ヘテロアリール基は、独立してハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または部分飽和もしくは完全飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル、またはアミノ保護基である］；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【００１９】
限定ではないが、好ましい式（ＩＣ）の化合物の例には下記のものが含まれる：４−ピペラジン−１−イル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン、２−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、および２−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン；その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【００２０】
限定ではないが、より好ましい式（ＩＣ）の化合物の例には下記のものが含まれる：２−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、および２−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン；その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【００２１】
本明細書に記載するある種の化合物は、少なくとも１つのキラル中心をもつ；したがって、本明細書に例示および記載する化合物のすべての立体異性体（たとえば鏡像異性体およびジアステレオ異性体）が本発明の範囲に含まれることは、当業者に自明であろう。さらに、互変異性体形の化合物も本発明の範囲に含まれる。
【００２２】
本発明の他の態様においては、（１）式（ＩＡ）または（ＩＣ）の化合物；その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物、および（２）医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリヤーを含む、医薬組成物が提供される。
【００２３】
本発明のさらに他の態様においては、動物において５−ＨＴ２（好ましくは５−ＨＴ２ｃ）受容体により仲介される疾患、状態または障害を処置する方法であって、療法有効量の式（ＩＢ）の化合物を動物に投与する工程を含む方法が提供される：
【００２４】
【化３】
2004534823.tif 000004
【００２５】
［式中：
ＸおよびＹはＣＲであり、かつＺはＮであり、あるいはＸはＮであり、かつＹおよびＺはＣＲであり、Ｒは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり；
Ｗは、オキシ、チオ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、またはアセチルアミノであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、あるいはＲ１ａとＲ１ｂは一緒になって５または６員芳香族または部分飽和もしくは完全飽和縮合環を形成し、あるいはＲ１ａはＲ２ａまたはＲ２ｂと一緒になって５または６員完全飽和縮合環を形成し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分飽和または完全飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、あるいはそれらのうち一方はＲ１ａと一緒になって５または６員完全飽和縮合環を形成し；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、または（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルである］；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【００２６】
限定ではないが、好ましい式（ＩＢ）の化合物の例には下記のものが含まれる：
２−ベンジルオキシ−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−ベンジルオキシ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
４−ベンジルオキシ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
ベンジル−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
ベンジル−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
（３−クロロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（３−クロロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−［１−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、および
４−ピペラジン−１−イル−２−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリミジン；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【００２７】
限定ではないが、より好ましい化合物の例には下記のものが含まれる：
２−ベンジルオキシ−４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
ベンジル−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
ベンジル−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
４−ベンジルオキシ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−ベンジルオキシ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
（３−クロロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−クロロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
（３−フルオロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−（２（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
２−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、および
４−ピペラジン−１−イル−２−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリミジン；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【００２８】
本発明化合物は、他の医薬と併用できる：たとえばアポ−Ｂ／ＭＴＰ阻害薬、ＭＣＲ−４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬、交感神経様作動薬、β３アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ｌｅｐｔｉｎ）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン（ｇａｌａｎｉｎ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害薬、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、甲状腺様作動薬（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）受容体アンタゴニスト、ウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）結合性タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ＡＧＲＰ（ヒトアグーチ（ａｇｏｕｔｉ）関連タンパク質）、グレリン（ｇｈｒｅｌｉｎ）受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、およびニューロメジンＵ受容体アゴニストなど。
【００２９】
併用療法は下記のものとして投薬できる：（ａ）本発明の化合物、少なくとも１種類の前記医薬、および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリヤーを含む、単一医薬組成物；あるいは（ｂ）（ｉ）式（ＩＡ）、（ＩＣ）または（ＩＢ）の化合物、および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリヤーを含む、第１組成物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種類の前記医薬、および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリヤーを含む、第２組成物からなる、２つの別個の医薬組成物。これらの医薬組成物を同時に、または任意の順序で逐次投与できる。
【００３０】
本発明のさらに他の態様においては、５−ＨＴ２受容体により仲介される疾患、状態または障害（好ましくは５−ＨＴ２ｃ受容体により仲介される疾患、状態または障害）を治療または予防するために利用者が使用する医薬キットが提供される。このキットは、ａ）本発明化合物を含む適切な剤形；およびｂ）５−ＨＴ２受容体により仲介される疾患、状態または障害を治療または予防するためにその剤形を使用する方法を記載した説明書を含む。
【００３１】
本発明のさらに他の態様においては、下記のものからなる医薬キットが提供される：ａ）（ｉ）本発明化合物、および（ｉｉ）医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリヤーを含む、第１剤形；ｂ）（ｉ）前記の追加医薬、および（ｉｉ）医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリヤーを含む、第２剤形；ならびにｃ）容器。
【００３２】
本発明の他の態様は、雌性性的機能障害（ＦＳＤ）を処置する方法であって、その必要がある雌（女性）に療法有効量の本発明化合物を投与する工程を含む方法である。この方法はさらに、ＦＳＤを処置するための追加の有効薬剤１種類以上を投与することを含む。追加の有効薬剤は、下記よりなる群から選択できる：（１）エストロゲン受容体調節薬、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニストまたはその組合わせ；（２）テストステロン置換薬、テストステルノン（トストレル（Ｔｏｓｔｒｅｌｌｅ））、ジヒドロテストステロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、テストステロン埋込み剤、またはその組合わせ；（３）エストロゲン、エストロゲンとメドロキシプロゲステロンもしくは酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）の組合わせ、またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン置換療法薬；（４）１種類以上のドーパミン作動薬；（５）１種類以上のＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）阻害薬；（６）１種類以上のメラノコルチン受容体アゴニストもしくは調節薬またはメラノコルチン増強薬；（７）１種類以上のＮＥＰ阻害薬；（８）１種類以上のＰＤＥ阻害薬；および（９）１種類以上のボンベシン受容体アンタゴニストまたは調節薬。ＦＳＤの処置には、雌性性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）、雌性オルガスム障害（ＦＯＤ）、機能減退性性的欲求障害（ＨＳＤＤ）、または性的疼痛障害が含まれる。
【００３３】
本発明の他の態様においては、雄性勃起機能障害（ＭＥＤ）を処置する方法であって、その必要がある雄（男性）に療法有効量の本発明化合物を投与する工程を含む方法が提供される。
【００３４】
本発明の他の態様は、食用動物の低脂肪食肉（ｌｅａｎ  ｍｅａｔ）含量を増加させる方法であって、食用動物に低脂肪食肉増加量の本発明化合物を投与する工程を含む方法である。本発明化合物を前記の追加医薬１種類以上と組み合わせて食用動物に投与することもできる。
【００３５】
定義
本明細書中で用いる”アルキル”という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基を表わす。このアルカン基は直鎖または分枝鎖であってよい。たとえば”（Ｃ１−Ｃ４）アルキル”という用語は、１〜４個の炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖脂肪族基（たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、および１〜４個の炭素原子を含む他の構造異性体（立体異性体を含む）を表わす。このアルカン基は非置換であってもよく、１個以上の置換基で置換されていてもよい。たとえば”ハロ置換アルキル”は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基（たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、クロロメチル、ブロモメチルなど）を表わす。同様に、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルチオ基のアルキル部分も上記に定義したアルキルと同じ意味をもち、ハロ置換されたアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルチオ基のハロ置換アルキル部分も上記に定義したハロ置換アルキルと同じ意味をもつ。
【００３６】
”部分飽和または完全飽和シクロアルキル”という用語は、部分的または完全に水素化された非芳香環を表わす。たとえば部分飽和または完全飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどの基が含まれる。別途明記しない限り、”縮合環”という用語は、部分飽和または完全飽和ならびに芳香族炭素環式および複素環式環系を表わす。好ましくは複素環式環系は、独立して窒素、酸素および硫黄（対応するスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよい）から選択される１または２個の異種原子を含有する。限定ではないが、縮合環系の例には下記のものが含まれる：ナフタレン、インダン、インデン、イソインデン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、インドール、３Ｈ−インドール、１Ｈ−イソインドール、インダゾール、インドキサジン、ベンゾオキサゾール、アントラニル、テトラリン、２Ｈ−１−ベンゾピラン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジン、４Ｈ−２，１−ベンゾオキサジン、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジン、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンなど。
【００３７】
”ヘテロアリール”という用語は、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個の異種原子を含有する芳香族単環式または二環式環系を表わす。ヘテロアリール基は非置換であってもよく、１〜３個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換基には、ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、ＩまたはＦ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシが含まれる。適切なヘテロアリール基には下記のものが含まれる：ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、イソキノリン−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、イソベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、２Ｈ−イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、および１，２，４−オキサチアゾール−３−イルなど。
【００３８】
”置換された”という用語は、分子上の水素原子が異なる原子または分子で交換されていることを意味する。水素と交換する原子または分子を”置換基”という。置換されたという用語は、具体的には当技術分野で一般的な可能な置換が含まれる。ただし、本発明化合物の薬理学的特性に不都合な影響を及ぼさないように、または医薬の使用を不都合に妨げないように置換基を選択すべきであることは、一般に当業者に自明である。
【００３９】
”窒素酸化物”または”Ｎ−オキシド”という用語は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物のピリミジン環またはピラジン環中の少なくとも１個の窒素原子の酸化を表わす（たとえばモノ−またはジ−オキシド）。窒素モノオキシドは、単一の位置異性体として、または位置異性体の混合物（たとえば１−Ｎ−オキシドおよび３−Ｎ−オキシドピリミジン類の混合物、または１−Ｎ−オキシドおよび４−Ｎ−オキシドピラジン類の混合物）として存在できる。
【００４０】
”保護基”または”Ｐｇ”という用語は、その化合物上の他の官能基が反応している間、特定の官能基をブロックまたは保護するために一般に用いられる置換基を表わす。たとえば”アミノ保護基”は、アミノ基に結合した置換基であって、化合物中のアミノ官能基をブロックまたは保護するものである。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、”ヒドロキシ保護基”は、ヒドロキシ基の置換基であって、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護するものを表わす。適切な保護基には、アセチルおよびシリルが含まれる。”カルボキシ保護基”は、カルボキシ基の置換基であって、カルボキシ官能基をブロックまたは保護するものを表わす。一般的なカルボキシ保護基には、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、ニトロエチルなどが含まれる。保護基の一般的な説明およびそれらの使用についてはＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ニューヨーク，１９９１を参照されたい。
【００４１】
”リガンド”という用語は、受容体に結合する化合物を表わす。本発明において用いるリガンドは、部分または完全アゴニストまたはアンタゴニスト活性をもつことができる。
”療法有効量”という句は、下記の本発明化合物量を意味する：（ｉ）本明細書に記載する特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防する量；（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１以上の症状を軽減、改善もしくは排除する量；または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１以上の症状の発症を阻止もしくは遅延する量。
【００４２】
”動物”という用語は、ヒト、愛玩動物（たとえばイヌ、ネコおよびウマ）、食物源動物、動物園の動物、海洋動物、鳥、およびこれらに類する他の動物種を表わす。”食用動物”は、ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽などの食物源動物を表わす。
【００４３】
”医薬的に許容できる”という句は、物質または組成物が、配合物を構成する他の成分および／またはそれにより処置される哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【００４４】
”処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ，ｔｒｅａｔ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）”という用語は、予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ，ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）処置、および対症処置の両方を表わす。
【００４５】
”本発明の化合物”という用語は、（別途明記しない限り）式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物；その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物；ならびにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、互変異性体および同位体標識化合物を表わす。
【００４６】
詳細な説明
本発明は、５−ＨＴ２受容体リガンド（好ましくは５−ＨＴ２ｃおよび／または５−ＨＴ２ａ受容体リガンド）として作用する式（ＩＢ）の化合物を動物に投与することにより、５−ＨＴ２受容体により仲介される疾患、状態または障害を治療または予防する方法を提供する：
【００４７】
【化４】
2004534823.tif 000005
【００４８】
［式中：
ＸおよびＹはＣＲであり、かつＺはＮであり、あるいはＸはＮであり、かつＹおよびＺはＣＲであり、Ｒは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり；
Ｗは、オキシ、チオ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、またはアセチルアミノであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、あるいはＲ１ａとＲ１ｂは一緒になって５または６員芳香族または部分飽和もしくは完全飽和縮合環を形成し、あるいはＲ１ａはＲ２ａまたはＲ２ｂと一緒になって５または６員完全飽和縮合環を形成し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、部分飽和または完全飽和（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、あるいはそれらのうち一方はＲ１ａと一緒になって５または６員完全飽和縮合環を形成し；
ｎは、０、１または２（好ましくは１または２）であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、または（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルである］；
その窒素酸化物；該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ；該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩；または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【００４９】
本発明の化合物は、化学技術分野で既知のものと同様な方法を含む合成経路により、特に本明細書に含まれる記載を考慮して合成できる。出発物質は一般に業者、たとえばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ワイオミング州ミルウォーキー）から入手できるか、あるいは当業者に周知の方法で容易に製造される（たとえば一般にＬｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク（１９６７−１９９９版）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｃｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，第４版，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ベルリン，補遺を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手できる）により製造）。
【００５０】
説明のために、以下に示す反応経路は本発明化合物および重要な中間体を合成するための可能な経路を提供する。各反応工程のより詳細な記載については実施例のセクションを参照されたい。他の合成経路を用いて本発明化合物を合成できることは、当業者には自明であろう。特定の出発物質および試薬を反応経路に示し、以下に説明するが、他の出発物質および試薬を代わりに用いて多様な誘導体および／または反応条件を容易に得ることができる。さらに、以下に記載する方法により製造される多くの化合物を、本明細書の記載を考慮し、当業者に周知の化学的一般法を用いて、さらに修飾することができる。たとえば、スルフィド結合（すなわちＷ＝Ｓ）を一般的な酸化法（たとえばｍ−クロロ過安息香酸による酸化）により酸化して、容易にそれに対応するスルフィニルまたはスルホニル基（すなわちＷ＝ＳＯまたはＳＯ２）にすることができる。
【００５１】
本発明化合物の製造に際して、中間体の無関係な官能基（たとえば第一級または第二級アミン）を保護する必要があるかもしれない。そのような保護の必要性は、無関係な官能基の性質および製造方法の条件に応じて異なるであろう。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。そのような保護の必要性は当業者が容易に判断できる。保護基の一般的な説明およびそれらの使用についてはＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ニューヨーク，１９９１を参照されたい。
【００５２】
反応経路Ｉに、ＷがＯ、Ｓ、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノである本発明化合物の製造を示す。
【００５３】
【化５】
2004534823.tif 000006
【００５４】
Ｗ＝−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン
Ｐｈ＝置換または非置換フェニル
反応経路Ｉ
式ＩＩのジハロゲン置換ヘテロアリール化合物と式ＩＩＩの化合物（Ｒ４はアミノ保護基であってもよい）を適切な溶媒（たとえばエタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはアセトニトリル）中で適切な塩基（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはピリジン）の存在下に約２５〜約２００℃で約１〜約１６８時間反応させると、中間体ＩＶが得られる。中間体ＩＶを過剰の適切なアミンにより、溶媒（たとえばＥｔＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、ジオキサン、ＴＨＦ、またはＤＭＦ）中で適切な塩基（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＮａＯＨ、水素化ナトリウム、ＤＢＵ、ＴＥＡまたはピリジン）の存在下に約２５〜約２００℃で約１〜約７日間処理すると、中間体Ｖが得られる；Ｗはアミノ連結基または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換アミノ連結基である。適切なアミンには、ベンジルアミン、３−クロロベンジルアミン、３−フルオロベンジルアミンなどが含まれる。
【００５５】
あるいは中間体ＩＶと適切なアルコールまたはチオールのアニオンを、溶媒（たとえばＴＨＦ、トルエン、ジオキサン、ＤＭＦ、ベンゼン、またはベンゼンと水の混合物）中で、触媒、たとえば１８−クラウン−６を用いて、または用いずに、約２５〜約２００℃で約１〜約４８時間反応させて、式Ｖの化合物（ＷはＯまたはＳ）を得ることができる。アニオンは、対応するアルコールまたはチオールを塩基（たとえば炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、または金属ナトリウム）により、不活性溶媒（たとえばトルエン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはベンゼン）中、約２５〜約２００℃で約１〜約２４時間処理することにより得ることができる。
【００５６】
適切なアルコールには、ベンジルアルコール、α−フェネチルアルコール、β−フェネチルアルコール、３−フルオロ−ベンジルアルコール、３−クロロ−ベンジルアルコール、３−メトキシ−ベンジルアルコール、２−クロロ−ベンジルアルコール、３−フルオロ−α−フェネチルアルコール、２−クロロ−α−フェネチルアルコール、３−クロロ−α−フェネチルアルコール、２，５−ジフルオロベンジルアルコール、２，５−ジクロロベンジルアルコール、３，５−ジフルオロベンジルアルコール、３，５−ジクロロベンジルアルコール、２−ヒドロキシメチルピリジン、２−ヒドロキシメチル−６−クロロ−ピリジン、２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジンなどが含まれる。
【００５７】
適切なチオールには、α−トルエンチオール、（２−メチルフェニル）メタンチオール、３−（トリフルオロメチル）−α−トルエンチオール、２−クロロ−α−トルエンチオール、（３−メチルフェニル）メタンチオール、２−クロロ−６−フルオロベンジルメルカプタン、ｏ−フルオロベンジルメルカプタン、ｍ−クロロベンジルメルカプタン、２，４，６−トリメチルベンジルメルカプタンなどがが含まれる。
【００５８】
スルフィド結合を当業者に周知の標準的な酸化法により酸化して、対応するスルフィニルまたはスルホニルにすることができる。
Ｒ４がアミノ保護基である場合、中間体Ｖを脱保護して、アニリンＶＩを得る。たとえばＢＯＣ保護アミンは、ＣＨ２Ｃｌ２中、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することにより脱保護できる。次いでこの第二級アミンＶＩを当業者に周知の方法でアルキル化して、アミンＶＩＩにすることができる。好ましい方法は、還元アルキル化である。一般に還元アルキル化反応では、目的とするアルデヒドまたはケトンと極性溶媒中で３Åモレキュラーシーブの存在下に約１０〜約１４０℃で約２〜約２４時間反応することにより、中間体ＶＩがシッフ塩基に変換される。一般に、当量またはわずかに過剰のアルデヒドまたはケトンをアミンに添加する。適切な極性溶媒には、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アルコール類（たとえばメタノールまたはエタノール）、またはその混合物が含まれる。好ましい溶媒はメタノールである。同一反応容器内で、次いでこのイミンを還元剤の存在下に約０〜約１０℃の温度で還元し、次いで約２０〜約４０℃の温度に約３０分〜約２時間加温すると、第三級アミンになる。適切な還元剤には、ピリジン・ボラン複合体、および水素化ホウ素金属、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムおよびシアン化水素ホウ素ナトリウムが含まれる。適切なアルデヒドまたはケトンには、パラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アセトンなどが含まれる。
【００５９】
あるいは、当業者に周知の方法によりアミンＶＩをアセチル化するか、またはカルバメートに変換することができる。
Ｗがアミノ連結基（ＮＨ）またはアルキルアミノ連結基である本発明化合物は、下記の反応経路ＩＩに示すように、ピリミジンまたはピラジン環に結合したアミノ基の還元アルキル化によっても製造できる。この合成方法は、反応経路Ｉに中間体ＶＩの還元アルキル化について前記に述べたものと同様である。
【００６０】
【化６】
2004534823.tif 000007
【００６１】
式ＶＩＩＩの化合物を当技術分野で周知の方法によりベンジルアミンＸＩに変換できる。好ましい方法は先に反応経路Ｉに記載した還元アルキル化であり、この場合、中間体ＩＸとのシッフ塩基を形成し、次いで適切な還元剤により還元する。適切なアルデヒドおよびケトン（すなわち式ＩＸの化合物）には下記のものが含まれる：３−クロロベンズアルデヒド、３−フルオロベンズアルデヒド、ｍ−クロロアセトフェノン、ｍ−クロロプロピオフェノン、ｏ−クロロアセトフェノン、２−フルオロベンズアルデヒド、２−クロロベンズアルデヒド、２，６−ジクロロベンズアルデヒド、２，５−ジクロロアセトフェノン、２−クロロ−５−メチルアセトフェノン、２，５−ジフルオロアセトフェノン、２，５−ジフルオロプロピオフェノン、２，３−ジクロロベンズアルデヒド、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド、２，５−ジフルオロベンズアルデヒド、２−クロロ−５−フルオロアセトフェノン、５−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド、２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド、２，５−ジクロロベンズアルデヒド、３，５−ジクロロベンズアルデヒド、３，５−ジクロロアセトフェノン、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド、２，３，５−トリフルオロベンズアルデヒド、２，３，５−トリフルオロアセトフェノン、２，３，５−トリフルオロプロピオフェノン、２，３，５−トリクロロベンズアルデヒド、２，３，６−トリフルオロベンズアルデヒドなど。得られた式Ｘの化合物をピペラジンＩＩＩにより、適切な溶媒（たとえばエタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはアセトニトリル）中で適切な塩基（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ＴＥＡ、ＤＢＵまたはピリジン）の存在下に約２５〜約２００℃で約１〜約７日間処理すると、式ＸＩの化合物が得られる。
【００６２】
当業者に既知である分離および精製のための一般的な方法および／または技術を用いて、本発明化合物およびそれに関連する各種中間体を単離できる。そのような技術は当業者に周知であり、たとえばあらゆるタイプのクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルなど一般的な吸着剤を用いるカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー）、再結晶、および分別（すなわち液−液）抽出法が含まれる。
【００６３】
本発明化合物を単離してそれ自体で、あるいはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物および／または水和物の形で使用できる。”塩”という用語は、本発明化合物の無機塩および有機塩を表わす。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製中にその場で、または別個に、本発明化合物、Ｎ−オキシド、もしくはプロドラッグと適切な有機酸もしくは無機酸を反応させ、こうして形成された塩を単離することにより調製できる。代表的な塩には下記のものが含まれる：臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシラート、パルミチン酸塩、パモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシラート、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシラート、グルコヘプトトース塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩など。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、たとえばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどをベースとするカチオン、ならびに無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオン、たとえばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど（これらに限定されない）を含むことができる。たとえばＢｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）参照。
【００６４】
”窒素酸化物”または”Ｎ−オキシド”という用語は、ピリミジン環またはピラジン環中の少なくとも１個の窒素原子の酸化を表わす。芳香族窒素の酸化は当技術分野で周知である。代表的な酸化剤には、過酸化水素、トリフルオロ酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸などの試薬が含まれる。一般に、酸化は不活性溶媒（たとえば塩化メチレンまたはクロロホルム）中で実施される。Ｎ−酸化の位置は、隣接炭素原子上の置換基による立体障害に応じて異なる可能性がある。Ｎ−オキシドまたはＮ−オキシド混合物は、常法、たとえば液体クロマトグラフィーおよび／または選択的結晶化により単離または分離できる。
【００６５】
”プロドラッグ”という用語は、インビボで変換されて式（ＩＡ、ＩＢまたはＩＣ）の化合物またはこの化合物の医薬的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物を生成する化合物を意味する。この変換は、多様な機序、たとえば血液中での加水分解により起きる可能性がある。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｖｏｌ．１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示されている。
【００６６】
たとえば、本発明化合物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を下記の基などで交換することにより形成されるエステルを含むことができる：（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、炭素原子４〜９個をもつ１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子５〜１０個をもつ１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子３〜６個をもつアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子４〜７個をもつ１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子５〜８個をもつ１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子３〜９個をもつＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素原子４〜１０個をもつ１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトイル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（たとえばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル。
【００６７】
同様に、本発明化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を下記の基などで交換することにより形成できる：（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル：これらにおいて各α−アミノアシル基は独立して天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシル（ヘミアセタール形炭水化物のヒドロキシル基を除去することにより得られる基）から選択される。
【００６８】
本発明化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を下記の基などで交換することにより形成できる：Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル：これらにおいてＲおよびＲ’はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシル、または天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルである；−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ’：ここでＹ’はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである；−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１：ここでＹ０は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである；−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３：ここでＹ２はＨまたはメチルであり、Ｙ３はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである。
【００６９】
本発明化合物は不斉中心およびキラル中心を含む可能性があり、したがって異なる立体異性形で存在する可能性がある。本発明化合物のすべての立体異性形およびその混合物（ラセミ混合物を含む）が本発明の一部を構成するものとする。さらに、本発明はすべての幾何および位置異性体を含む。たとえば本発明化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス形およびトランス形の両方ならびに混合物が本発明の範囲に含まれる。ピリミジン環およびピラジン環のＮ−酸化により得られる単一の位置異性体および位置異性体の混合物も両方とも本発明の範囲に含まれる。
【００７０】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相異に基づいて、当業者に周知の方法、たとえばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、それらの各ジアステレオ異性体に分離できる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を適宜な光学活性化合物（たとえばキラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物などのキラル助剤）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして各ジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（たとえば加水分解する）ことによって分離できる。同様に、本発明のある種の化合物はアトロプ異性体（たとえば置換ビアリール）である可能性があり、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体をキラルＨＰＬＣカラムにより分離することもできる。
【００７１】
本発明化合物は溶媒和しない形でも、また医薬的に許容できる溶媒、たとえば水、エタノールなどと溶媒和した形でも存在でき、本発明は溶媒和形と非溶媒和形の両方を含むものとする。
【００７２】
本発明化合物が異なる互変異性形で存在する可能性もあり、そのような形はすべて本発明の範囲に含まれる。たとえばイミダゾール部分のすべての互変異性形が本発明に含まれる。たとえば本発明化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形も本発明に含まれる。
【００７３】
本発明は、同位体標識した本発明化合物も包含する。これらは、１個以上の原子が自然界に通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数をもつ原子で交換されているという事実以外は、本明細書に示したものと同一である。本発明化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、たとえばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。
【００７４】
特定の同位体標識した本発明化合物（たとえば３Ｈおよび１４Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出適性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体、たとえばジュウテリウム（すなわち２Ｈ）による置換は、代謝安定性の増大から生じる療法上のある種の利点（たとえばインビボ半減期の延長または必要投与量の減少）をもたらす可能性があり、したがって場合によっては好ましいであろう。本発明の同位体標識化合物は一般に、前記反応経路および／または後記実施例に示すものと同様な方法に従って、同位体非標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることにより製造できる。
【００７５】
本発明化合物は有用な５−ＨＴ２部分アゴニストまたはアンタゴニスト（好ましくは５−ＨＴ２ａまたは５−ＨＴ２ｃ部分アゴニストまたはアンタゴニスト）である；したがって、本発明の他の態様は、療法有効量の本発明化合物および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤またはキャリヤーを含む医薬組成物である。
【００７６】
代表的な配合物は、本発明化合物とキャリヤー、希釈剤または賦形剤を混合することにより調製される。適切なキャリヤー、希釈剤および賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ろう、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、油、溶剤、水などの物質を含む。用いる具体的なキャリヤー、希釈剤または賦形剤は、本発明化合物を適用する手段および目的に依存するであろう。溶剤は一般に、哺乳動物に投与するのに安全であると当業者が認識する溶剤（ＧＲＡＳ）に基づいて選択される。一般に安全な溶剤は、水などの無毒性水性溶剤、および水に可溶性または混和性である他の無毒性溶剤である。適切な水性溶剤には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（たとえばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびその混合物が含まれる。配合物は、１種類以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、沈殿防止剤、保存剤、酸化防止剤、不透明剤、滑り剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、着香剤、および薬物（すなわち本発明化合物またはその医薬組成物）に好ましい体裁を与え、または医薬製剤（すなわち医薬品）の製造を補助する、他の既知添加剤をも含有できる。
【００７７】
配合物は、一般的な溶解および混合方法を用いて調製できる。たとえばバルク薬物（すなわち本発明化合物または安定化した形の化合物（たとえばシクロデキストリン誘導体または他の既知の複合体形成剤と複合体形成したもの））を、１種類以上の前記賦形剤の存在下で適切な溶剤に溶解する。本発明化合物は一般に、薬物の投与量を制御しやすくするための、かつ好ましく取扱いやすい製剤を患者に供給するための、医薬剤形として配合される。
【００７８】
適用するための医薬組成物（または配合物）は、薬物投与に用いる方法に応じて多様な様式で包装できる。一般に販売用製品は、適切な形の医薬配合物を入れた容器を含む。適切な容器は当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、分包、アンプル、プラスチックバッグ、金属円筒などの材料を含む。容器は、包装内容物に不注意に到達するのを防ぐためのいたずら防止の仕組みを備えることもできる。さらに、容器には容器内容物を記載したラベルを貼付する。ラベルには適宜な注意書きを含めることもできる。
【００７９】
本発明はさらに、その処置を必要とする動物において５−ＨＴ２受容体により仲介される疾患、状態または障害を処置する方法であって、医薬的に有効な量の本発明化合物、または有効量の本発明化合物および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、もしくはキャリヤーを含む医薬組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。この方法は、５−ＨＴ２ｃ受容体により仲介される疾患、状態または障害を処置するのに特に有用である。好ましくは、本発明化合物は５−ＨＴ２ｃ受容体部位において部分アゴニストとして作用する。より好ましくは、本発明化合物は５−ＨＴ２ｃ受容体部位において部分アゴニストとして作用し、かつ５−ＨＴ２ａ受容体部位においてアンタゴニストとして作用する。
【００８０】
好ましくは、５−ＨＴ２受容体により仲介される疾患、状態または障害は、体重減少（たとえばカロリー摂取量の減少）、肥満症、食欲異常亢進、月経前症候群または黄体期後期症候群、うつ病、異型うつ病、双極性障害、精神病、精神分裂病、片頭痛、アルコール中毒症、タバコ乱用、パニック障害、不安、外傷後症候群、記憶喪失、老化性痴呆、社会恐怖症、注意欠乏性活動亢進障害、破断性行動障害、衝動調節障害、境界型人格障害、強迫性障害、慢性疲労症候群、雄性性的機能障害（たとえば早漏および勃起障害）、雌性性的機能障害、神経性無食欲症、睡眠障害（たとえば睡眠無呼吸）、自閉症、発作性障害、てんかん、無言症、脊髄損傷、中枢神経系損傷（たとえば外傷、発作、神経変性性疾患または中毒もしくは感染症によるＣＮＳ疾患（たとえば脳炎または髄膜炎））、心血管障害（たとえば血栓症）、消化管障害（たとえば消化管運動機能障害）、尿崩症、およびＩＩ型糖尿病よりなる群から選択される。したがって本明細書に記載する本発明化合物は、５−ＨＴ２受容体により仲介される疾患、状態または障害を処置するのに有用である。したがって本発明化合物（それに用いる組成物およびそれに用いる方法を含む）は、本明細書に記載する療法用途のための医薬の製造に使用できる。
【００８１】
本発明化合物は、１日約０．７〜約７，０００ｍｇの投与レベルで患者に投与できる。体重約７０ｋｇの普通の成人については、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与量で一般に十分である。ただし、処置される対象の年齢および体重、意図する投与経路、投与する具体的化合物などに応じて、この一般的投与量範囲を若干変更する必要があろう。各患者についての投与範囲および最適投与量は、本発明が有益である技術分野の当業者が容易に決定できる。本発明化合物を持続放出、制御放出、および遅延放出配合物中に使用できることも留意すべきである。これらの形態も当業者に周知である。
【００８２】
本発明化合物を、本明細書に記載する疾患／状態の処置に用いる他の医薬と併用してもよい。したがって本発明化合物を他の医薬と組み合わせて投与する方法も提供される。本発明化合物と併用できる適切な医薬には、抗肥満症薬、たとえばアポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド伝達タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害薬、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬（たとえばシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ））、交感神経様作動薬、β３アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト（たとえばブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ））、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬（たとえばテトラヒドロリプスタチン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｌｉｐｓｔａｔｉｎ）、すなわちオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ））、食欲抑制薬（たとえばボンベシンアゴニスト）、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、甲状腺様作動薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合性タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（たとえばＡｘｏｋｉｎｅ（商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、ニューヨーク州タリータウン、およびＰｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃａｍｐａｎｙ、オハイオ州シンシナチから入手できる）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、およびニューロメジンＵ受容体アゴニストが含まれる。当業者には後記の好ましい薬剤を含めた他の抗肥満症薬が周知であるか、あるいは本明細書の記載を考慮すると自明である。
【００８３】
特に好ましいものは、オルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、およびプソイドエフェドリンよりなる群から選択される抗肥満症薬である。好ましくは、本発明の化合物および併用療法薬を運動および良識ある節食と組み合わせて投与する。
【００８４】
本発明の併用、医薬組成物および方法に用いる代表的な抗肥満症薬は、当業者に既知の方法で製造できる。たとえばシブトラミンはＵＳＰ４，９２９，６２９の記載に従って製造できる；ブロモクリプチンはＵＳＰ３，７５２，８１４および３，７５２，８８８の記載に従って製造できる；オルリスタットはＵＳＰ５，２７４，１４３；５，４２０，３０５；５，５４０，９１７および５，６４３，８７４の記載に従って製造できる。ここに引用したＵＳＰをすべて本明細書に援用する。
【００８５】
追加医薬（たとえば抗肥満症薬）の投与量も一般に、処置される対象の健康状態、目的とする処置の程度、併用する療法がある場合はその性質および種類、ならびに処置の頻度、ならびに目的とする効果の性質を含めた多数の要因に依存するであろう。一般に抗肥満症薬の投与量範囲は、１日約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（個体の体重）、好ましくは１日約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（個体の体重）である。ただし、処置される対象の年齢および体重、意図する投与経路、投与する具体的抗肥満症薬などに応じてこの一般的投与量範囲を若干変更することが必要であろう。各患者についての投与範囲および最適投与量は、本発明が有益である技術分野の当業者が容易に決定できる。
【００８６】
本発明の他の態様において、本発明化合物は性的機能障害の処置に有用である。性的機能障害（ＳＤ）は重大な臨床的問題であり、雌雄両方に影響を及ぼす可能性がある。ＳＤの原因には、器質性および心因性の両方がある。器質性観点のＳＤは一般に血管性の原疾患、たとえば高血圧症もしくは糖尿病に関連する疾患、処方投薬、および／または精神疾患、たとえばうつ病により起きる。生理的要因には恐怖、行為不安および対人葛藤が含まれる。ＳＤは性的行為に障害を与え、自己評価を低下させ、人間関係を破断し、これにより対人困難を誘発する。臨床的にＳＤ障害は雌性（女性）性的機能障害（ＦＳＤ）と雄性（男性）性的機能障害（ＭＳＤ）に分けられる（Ｍｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。ＦＳＤは女性が性的表現において満足を得るのが困難または不能な状態と定義するのが最もよい。雄性性的機能障害（ＭＳＤ）は一般に、雄性勃起機能障害（ＭＥＤ）としても知られる勃起機能障害を伴う（Ｂｅｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４−雄性勃起機能障害の評価と治療方法，Ｃｏｍｐ．Ｔｈｅｒ．２０：６６９−６７３）。
【００８７】
本発明化合物は、雄の性的機能障害（たとえば雄性勃起機能障害−ＭＥＤ）および雌における雌性性的機能障害（ＦＳＤ）、たとえば雌性性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）の予防および／または治療に特に有益である。
【００８８】
ある個体が雄性勃起機能障害（ＭＥＤ）に罹患する可能性のあることは知られている。ＭＥＤは、”満足すべき性的行為のための陰茎勃起の達成および／または維持の不能”と定義される（ＮＩＨ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ，１９９３）。
【００８９】
あらゆる程度（最小、中等度および完全インポテンス）の勃起機能障害（ＥＤ）の罹患率は４０〜７０歳の男性の５２％であり、７０歳より高齢者では罹患率が高まると推定される（Ｍｅｌｍａｎ，Ａ．＆  Ｇｉｎｇｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．（１９９９）勃起機能障害の病因と病態生理，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  １６１：５−１１）。この状態は患者とそのパートナーの生活の質に著しくマイナスの影響をもち、しばしば不安や緊張を増大させ、これがうつ病や自己評価低下をもたらす。２０年前はＭＥＤは主に精神障害とみなされていた（Ｂｅｎｅｔ  Ａ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．（１９９４），雄性勃起機能障害の評価と治療方法，Ｃｏｍｐ．Ｔｈｅｒ．２０：６６９−６７３）が、現在では大部分の患者に素地となる器質性原因のあることが分かっている。その結果、正常な陰茎勃起の機序およびＭＥＤの病態生理の確認において多くの進歩が達成された。
【００９０】
陰茎勃起は、陰茎の海綿体平滑筋（ｃｏｒｐｕｓ  ｃａｖｅｒｎｏｓａｌ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ）および血管の収縮と弛緩のバランスに依存した血液動態事象である（Ｌｅｒｎｅｒ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．（１９９３），勃起機能障害の概説：新たな認識とより多くの問題点，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  １４９：１２４６−１２５５）。本明細書においては（陰茎）海綿体平滑筋をｃｏｒｐｏｒａｌ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅまたは複数形でｃｏｒｐｕｓ  ｃａｖｅｒｎｏｓａともいう。海綿体平滑筋が弛緩すると海綿体の小柱間隙への血流が増加し、周囲の被膜（ｔｕｎｉｃａ）に向かって膨張して排出静脈を圧迫する。このプロセスにより血圧が著しく上昇し、その結果勃起する（Ｎａｙｌｏｒ，Ａ．Ｍ．（１９９８），陰茎勃起を仲介する内因性神経伝達物質，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  ８１：４２４−４３１）。
【００９１】
勃起プロセスで起きる変化は複雑であり、末梢および中枢神経系ならびに内分泌系を伴う高度の協調制御が要求される（Ｎａｙｌｏｒ，１９９８）。海綿体平滑筋の収縮は、シナプス後α１アドレナリン受容体の活性化による交感神経ノルアドレナリン作動性神経支配により調節される。ＭＥＤは海綿体の内因性平滑筋緊張亢進に関連すると思われる。しかし海綿体平滑筋弛緩のプロセスは、一部は非アドレナリン作動性−非コリン作動性（ＮＡＮＣ）神経伝達により仲介される。ＮＯ以外に多数の他のＮＡＮＣ神経伝達物質、たとえばカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）および血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）が陰茎にみられる。この弛緩を仲介する主要な弛緩因子は酸化窒素（ＮＯ）であり、これはＬ−アルギニンから一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）により合成される（Ｔａｕｐ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（１９９３），ヒトおよびウサギ海綿体における収縮と弛緩の関係，Ｕｒｏｌｏｇｙ  ４２：６９８−７０４）。海綿体平滑筋の緊張低下は、ＮＯが海綿体の弛緩を誘発するのを補助すると考えられる。雄の性的覚醒に際して、ニューロンおよび内皮からＮＯが放出され、平滑筋細胞および内皮にある可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）に結合して活性化し、細胞内サイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）レベルを増大させる。このｃＧＭＰ増加により細胞内カルシウム濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）が低下するため海綿体が弛緩する；この濃度低下はプロテインキナーゼＧ活性化（おそらくＣａ２＋ポンプおよびＣａ２＋活性化Ｋ＋チャンネルの活性化によると思われる）を伴うと考えられるが、機序は分かっていない。
【００９２】
雌性性的機能障害（ＦＳＤ）のカテゴリーは、それを正常な雌性性的応答の各期：欲求、覚醒およびオルガスムと対比することにより定義するのが最もよい（Ｓ．Ｒ．Ｌｅｉｂｌｕｍ（１９９８），雌性性的障害の定義と分類，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．，１０，Ｓ１０４−Ｓ１０６参照）。欲求すなわち性欲は、性的表現の駆動力である。その発現には、関心のあるパートナーと一緒にいるときや他の性愛刺激を受けたときの性的思考が含まれることが多い。覚醒には、性的刺激に対する血管応答が含まれる。その重要な構成要素は、性器充血および膣潤滑増大、膣伸長、ならびに性器感覚／感受性および自発興奮応答の増大である。オルガスムは、覚醒中に頂点に達した性的緊張の開放である。したがってＦＳＤは、これらの各期（通常は欲求、覚醒またはオルガスム）のうち１以上における女性の応答が欠損するか、不適切または不満足であるときに起きる。
【００９３】
米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）は雌性性的機能障害（ＦＳＤ）を４つのクラスに分類している：ＦＳＡＤ、機能減退性性的欲求障害（ＨＳＤＤ）、雌性オルガスム障害（ＦＯＤ）、および性的疼痛障害（たとえば性交疼痛症および膣痙）［米国精神医学会、精神障害の診断と統計マニュアル、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）参照］。
【００９４】
ＤＳＭ−ＩＶはこれら４クラスを下記のように定義している：
ＨＳＤＤ−性的活動に対する性的幻想および欲求の、持続性または再発性欠乏（または欠損）。欠乏または欠損の判定は、機能に影響を及ぼす要因、たとえば年齢およびその者の生活の背景を考慮して臨床医が行う。
【００９５】
ＦＳＡＤ−性的興奮の適切な潤滑−膨潤応答の達成または性的活動終了までの維持の、持続性または再発性不能。
ＦＯＤ−正常な性的興奮期に続くオルガスムの、持続性または再発性遅延または欠損。女性はオルガスムの引き金となる刺激のタイプまたは強度において多様な変動を示す。ＦＯＤの診断は、その女性のオルガスム能がその年齢、性経験、および受ける性的刺激の適性に対して妥当なものより低いという臨床医の判断に基づいて行わなければならない。
【００９６】
性的疼痛障害、たとえば性交疼痛症および膣痙：
性交疼痛症−性交に伴う再発性または持続性の性器痛。膣痙−膣外側１／３の平滑筋における、性交を妨げるほどの再発性または持続性不随意痙攣。
【００９７】
女性が性的欲求を全くまたはほとんどもたず、性的思考または幻想を全くまたはほとんどもたない場合、ＨＳＤＤがある。このタイプのＦＳＤは、自然閉経または外科的閉経のため低下したテストステロンレベルが原因の可能性がある。閉経前の女性（すなわち閉経前であり、かつ子宮摘出術を受けたことがない女性）および閉経後の女性の両方において、他の原因には疾病、投薬、疲労、うつ病および／または不安が含まれる。潜在的な（意識または潜在意識）精神的衝撃、たとえば関係困難または宗教要因が、女性のＨＳＤＤの存在／発症に関係している可能性がある。米国精神医学会、精神障害の診断と統計マニュアル、第４版（ＤＳＭ）ＩＶは、雌性性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）を以下のように定義している”．．．性的興奮の適切な潤滑−膨潤応答の達成または性的活動終了までの維持の、持続性または再発性不能。この障害は著しい窮迫または対人困難の原因となるにちがいない．．．”。
【００９８】
覚醒応答は、骨盤の血管充血、膣の潤滑と膨張、および外性器の膨潤からなる。この障害は著しい窮迫または対人関係困難の原因となるにちがいない。
ＦＳＡＤは、閉経前、閉経期および閉経後（±ホルモン置換療法（ＨＲＴ））の女性が罹患する広くみられる性的障害である。これは、うつ病、心血管疾患、糖尿病および尿性器（ＵＧ）障害などの随伴障害を伴う。ＦＳＡＤの一次結果は、充血／膨潤の欠如、潤滑の欠如、および性器快感の欠如である。ＦＳＡＤの二次結果は、性的欲求の減退、性交時疼痛、およびオルガスム到達困難である。最近、ＦＳＡＤ症状を伴う患者の少なくともある集団には血管素地があるという仮説が立てられ（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．，１０，Ｓ８４−Ｓ９０，１９９８）、動物データによりこの見解が支持される（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．，９，２７−３７，１９９７）。
【００９９】
有効性の試験中であるＦＳＡＤ治療の薬物候補は、主に雄性性器の循環を促進する勃起機能障害療法薬である。それらは２つのタイプの配合物からなる：経口または舌下投薬（アポモルフィン、フェントールアミン、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）阻害薬、たとえばシルデナフィル（Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ））、および男性には経尿道注射または投与、女性には性器に局所注射または投与されるプロスタグランジン（ＰＧＥ１）。
【０１００】
本発明化合物は、正常な性的覚醒応答−すなわち膣、陰核および陰唇の充血をもたらす性器血流増加を回復する手段を提供することにより、有利である。その結果、血漿漏出による膣潤滑が増し、膣伸展性が増し、かつ膣感受性が増すであろう。このように、本発明は正常な性的覚醒応答を回復または増強する手段を提供する。
【０１０１】
本明細書において雌性性器とは以下のものを意味する：”性器は内と外のグループからなる。内性器は骨盤内にあり、卵巣、卵管、子宮および膣からなる。外性器は尿生殖隔膜の表面で骨盤弓の下にある。それらは恥骨丘、大陰唇および小陰、陰核、前庭、前庭球、および大前庭腺から構成される”（Ｇｒａｙ’ｓ  Ａｎａｔｏｍｙ，Ｃ．Ｄ．Ｃｌｅｍｅｎｔｅ，第１３米国版）。Ｒ．Ｊ．Ｌｅｖｉｎは以下のように教示している：”．．．雄と雌の性器は発生学的には共通の組織原基から発生するので、雄と雌の性器の構造は互いに相同であると言える。たとえば陰核は陰茎相同体であり、陰唇は陰嚢と相同である
．．．”（Ｌｅｖｉｎ，Ｒ．Ｊ．（１９９１），Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，９８：６１−６９）。
【０１０２】
すなわちＦＳＡＤは、性的刺激に対する不適正な性器応答を特色とする。性器が正常な性器覚醒を特徴づける充血を生じない。膣壁は潤滑性に乏しく、そのため性交に痛みを伴う。オルガスムが塞き止められる可能性がある。覚醒障害は閉経期または産後および授乳期のエストロゲン減少、ならびに血管要素を伴う疾病、たとえば糖尿病およびアテローム硬化症により起きる可能性がある。他の原因は、利尿薬、抗ヒスタミン薬、抗うつ薬、たとえば選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、または抗高血圧症薬による治療によるものである。
【０１０３】
ＦＯＤは、十分な性的刺激および覚醒に続くオルガスム到達の、持続性または再発性の困難、遅延または欠損であり、対人困難の原因となる。
性的疼痛障害（性交疼痛症および膣痙を含む）は挿入および性的活動により生じる痛みを特色とし、潤滑を低下させる投薬、子宮内膜症、骨盤炎症性疾患、炎症性腸疾患または尿管問題により起きる可能性がある。
【０１０４】
他の態様によれば、本発明はさらに、前記に詳述した本発明化合物で処置することにより雄性性的機能障害（ＭＳＤ）、特に雄性勃起機能障害（ＭＥＤ）を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１０５】
さらに他の態様によれば、本発明はさらに、前記の本発明化合物と、ＰＤＥ活性を示す化合物、特にｃＧＭＰ  ＰＤＥ５活性を示す化合物１種類以上、および／またはＮＥＰ活性を示す化合物１種類以上の組合わせで処置することにより、雄性性的機能障害を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１０６】
バイアグラ（Ｖｉａｇｒａ、商標）による処置に対して応答不十分または応答欠如を示す男性は、本発明化合物単独処置に基づく療法または本発明化合物とｃＧＭＰ  ＰＤＥ５ｉ、たとえばシルデナフィルに基づく併用療法が有益な可能性がある。軽度ないし中等度のＭＥＤを伴う患者は本発明化合物単独またはＮＥＰｉとの併用に基づく療法が有益なはずであり、重度のＭＥＤを伴う患者も応答する可能性がある。軽度、中等度および重度のＭＥＤとは当業者に既知の用語であるが、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ  １５１，５４−６１（１９９４年１月）に手引きがある。
【０１０７】
Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ  ２３，ｎｏ．４，ｐ．７７３−７８２、およびＩ．ＥａｒｄｌｅｙとＫ．Ｓｅｔｈｉａによる書籍”Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ−Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ”３章（Ｍｏｓｂｙ−Ｗｏｌｆｅ発行）に詳述されるＭＥＤ患者群は、以下のものである：心因性、内分泌性、神経原性、動脈原性、薬物誘発性の性的機能障害（乳腺刺激性）、および海面体因子関連の性的機能障害、特に静脈性原因によるもの。
【０１０８】
本発明によるＭＥＤ処置のために本発明化合物と併用するのに適したｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害薬には、下記のものが含まれる：ＥＰ−Ａ−０４６３７５６に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；公開国際特許出願ＷＯ０１／２７１１２に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；公開国際特許出願ＷＯ０１／２７１１３に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＷＯ９５／１９９７８に開示されるインドール−１，４−ジオン；および公開国際特許出願ＷＯ９９／２４４３３に開示されるトリアジン−４−オン。
【０１０９】
より好ましいものは、下記の化合物である：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）；１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られる（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６参照）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られる（ＷＯ０１／２７１１３，例８参照）；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２，例１３２参照）；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１、タダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ））、すなわち公開国際特許出願ＷＯ９５／１９９７８の例７８および９５の化合物、ならびに例１、３、７および８の化合物；ならびに
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ））；１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジン（すなわち公開国際特許出願ＷＯ９９／２４４３３の例２０、１９、３３７および３３６の化合物）；
ならびにその医薬的に許容できる塩類。
【０１１０】
他の態様によれば本発明は、本発明化合物およびシルデナフィルを含むＭＥＤ処置用組成物を提供する。
本発明化合物と併用するための各ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害薬の適性は、文献方法によりその力価および選択性を評価し、次いで医薬標準法に従ってその毒性、吸収、代謝、薬物動態などを評価することによって容易に判定できる。
【０１１１】
本発明に使用するための好ましいｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害薬は、１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満、より好ましくはさらに１０ｎＭ未満のＩＣ５０をもつ。好ましくは、本発明による医薬組成物に使用するためのｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害薬はＰＤＥ５酵素に対して選択的である。好ましくは、それらはＰＤＥ３よりＰＤＥ５に対して１００を超える、より好ましくは３００を超える選択率をもつ。より好ましくは、ＰＤＥ５に対してＰＤＥ３およびＰＤＥ４の両方に対するより１００を超える、より好ましくは３００を超える選択率をもつ。
【０１１２】
選択率は当業者が容易に判定できる。ＰＤＥ３およびＰＤＥ４酵素に対するＩＣ５０値は、確立されている文献方法を用いて測定できる；Ｓ．Ａ．Ｂａｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８，ｖｏｌ．１５９，ｐ．２１６４−２１７１参照。
【０１１３】
本発明において好ましいものはＮＥＰ阻害薬であり、このＮＥＰはＥＣ３．４．２４．１１であり、より好ましくはＮＥＰ阻害薬はＥＣ３．４．２４．１１に対する選択的阻害薬であり、より好ましくは選択的ＮＥＰ阻害薬はＥＣ３．４．２４．１１に対する選択的阻害薬であって１００ｎＭ未満のＩＣ５０をもつものである（たとえばオンパトリラト（ｏｍｐａｔｒｉｌａｔ）、カンドキサトリル（ｃａｎｄｏｘａｔｒｉｌ）、カンドキサトリラト（ｃａｎｄｏｘａｔｒｉｌａｔ）、サンパトリラト（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ））。適切なＮＥＰ阻害化合物はＥＰ−Ａ−１０９７７１９に記載されている。
【０１１４】
本発明によるＭＥＤ処置に使用するための補助薬として特に好ましいＮＥＰｉ化合物は、出願中の国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ０２／００８０７（２００２年３月１８日出願）に記載のものである。
【０１１５】
特に好ましいものは、ＰＣＴ／ＩＢ０２／００８０７の例２２に詳述される（Ｓ）−２−［（１−｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）メチル］−４−メトキシブタン酸、またはその医薬的に許容できる塩、たとえばそのナトリウム塩である。この化合物およびナトリウム塩の合成についての詳細を後記実験のセクションに示す。
【０１１６】
他の態様によれば本発明は、本発明化合物および（Ｓ）−２−［（１−｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）メチル］−４−メトキシブタン酸を含む、ＭＥＤを処置するための組成物を提供する。
【０１１７】
本発明のさらに他の態様によれば、雌性性的機能障害（ＦＳＤ）を処置するための本発明化合物の使用が提供される。
本発明の他の態様によれば、雌性性的機能障害（ＦＳＤ）を処置するための本発明化合物および１種類以上の追加有効薬剤の使用が提供される。
【０１１８】
好ましくは、１種類以上の追加有効薬剤下記よりなる群から選択される：
１）エストロゲン受容体調節薬および／またはエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲンアンタゴニスト；
２）テストステロン置換薬および／またはテストステルノン（トストレル）および／またはジヒドロテストステロンおよび／またはデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）および／またはテストステロン埋込み剤；
３）エストロゲン、エストロゲンとメドロキシプロゲステロンもしくは酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）（組合わせとして）、またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン置換療法薬；
４）１種類以上のドーパミン作動薬；
５）１種類以上のＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）阻害薬；
６）１種類以上のメラノコルチン受容体アゴニストもしくは調節薬またはメラノコルチン増強薬；
７）１種類以上のＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼ）阻害薬；
８）１種類以上のＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬；ならびに
９）１種類以上のボンベシン受容体アンタゴニストまたは調節薬。
【０１１９】
好ましくは、ＦＳＤは雌性性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）である。あるいは、ＦＳＤは雌性オルガスム障害（ＦＯＤ）である。他の態様において、ＦＳＤは機能減退性性的欲求障害（ＨＳＤＤ）である。さらに他の態様において、ＦＳＤは性的疼痛障害、好ましくは性交疼痛症および膣痙である。
【０１２０】
エストロゲン受容体調節薬および／またはエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲンアンタゴニストの例には、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）またはラゾフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、（−）−ｃｉｓ−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールおよびその医薬的に許容できる塩類（下記の化合物（ａ））が含まれ、その製造はＷＯ９６／２１６５６に記載されている。
【０１２１】
【化７】
2004534823.tif 000008
【０１２２】
テストステロン置換薬の例はジヒドロアンドロステンジオンである。
ホルモン置換療法薬の例には、プレマリン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ）、セネスチン（Ｃｅｎｅｓｔｉｎ）、エストロフェミナール（Ｏｅｓｔｒｏｆｅｍｉｎａｌ）、エクイン（Ｅｑｕｉｎ）、エストレース（Ｅｓｔｒａｃｅ）、エストロフェム（Ｅｓｔｒｏｆｅｍ）、エレステ・ソロ（Ｅｌｌｅｓｔｅ  Ｓｏｌｏ）、エストリング（Ｅｓｔｒｉｎｇ）、エストラデルムＴＴＳ（Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ  ＴＴＳ）、エストラデルム・マトリックス（Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ  Ｍａｔｒｉｘ）、デルメストリル（Ｄｅｒｍｅｓｔｒｉｌ）、プレンフェーズ（Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ）、プリーンプロ（Ｐｒｅｅｍｐｒｏ）、プレンパク（Ｐｒｅｍｐａｋ）、プレミク（Ｐｒｅｍｉｑｕｅ）、エストラテスト（Ｅｓｔｒａｔｅｓｔ）、エストラテストＨＳ（Ｅｓｔｒａｔｅｓｔ  ＨＳ）およびチボロン（Ｔｉｂｏｌｏｎｅ）が含まれる。
【０１２３】
ドーパミン作動薬の例には、アポモルフィンまたは選択的Ｄ２、Ｄ３もしくはＤ２／Ｄ３アゴニスト、たとえばプラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）およびロピリノール（ｒｏｐｉｒｉｎｏｌ）（ＷＯ−００２３０５６に開示）、Ｌ−ドーパまたはカルビドーパ、ＰＮＵ９５６６６（ＷＯ−００４０２２６に開示）が含まれる。
【０１２４】
ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）阻害薬の例には、ＮＰＹ１またはＮＰＹ５阻害薬、好ましくはＮＰＹ１阻害薬が含まれる。好ましくは、ＮＰＹ阻害薬（ＮＰＹ  Ｙ１およびＮＰＹ  Ｙ５を含む）は１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０をもつ。適切なＮＰＹ、特にＮＰＹ１の阻害化合物はＥＰ−Ａ−１０９７７１８に記載されている。
【０１２５】
メラノコルチン受容体アゴニストもしくは調節薬またはメラノコルチン増強薬の例には、メラノコルチンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１、またはＷＯ−０９９６４００２、ＷＯ−０００７４６７９、ＷＯ−０９９５５６７９、ＷＯ−００１０５４０１、ＷＯ−０００５８３６１、ＷＯ−００１１４８７９、ＷＯ−００１１３１１２もしくはＷＯ−０９９５４３５８に開示される化合物が含まれる。
【０１２６】
適切なＮＥＰ阻害薬は前記のものである。
他の態様によれば本発明は、本発明化合物および（Ｓ）−２−［（１−｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）メチル］−４−メトキシブタン酸を含む、ＦＳＤを処置するための組成物を提供する。
【０１２７】
好ましいＰＤＥ阻害薬には、ＰＤＥ２、３、４、５、７または８阻害薬、好ましくはＰＤＥ２またはＰＤＥ５阻害薬、より好ましくはＰＤＥ５阻害薬（前記）、最も好ましくはシルデナフィルが含まれる。
【０１２８】
他の態様によれば本発明は、本発明化合物およびシルデナフィルを含む、ＦＳＤを処置するための組成物を提供する。
１種類以上のボンベシン受容体アンタゴニストまたは調節薬の好ましい例は、ＢＢ１に対するアンタゴニストまたは調節薬であり、ＰＣＴ／ＧＢ０１／０５０１８（２００１年１１月１４日出願）およびＰＣＴ／ＧＢ００／０４３８０（２０００年１１月１７日出願）に記載のものが含まれる。ボンベシンＢＢ２、ＢＢ３、またはＢＢ４受容体アンタゴニストも好ましい。好ましいボンベシン受容体アンタゴニストは、ＰＣＴ／ＩＢ０１／０２３９９（２００１年１１月１０日出願）に”補助薬”としても述べられている。
【０１２９】
使用できる”追加有効薬剤”の十分なリストがＰＣＴ／ＩＢ０１／０２３９９（２００１年１１月１０日出願）にあり、そこには”補助薬”として記載されていることを留意すべきである。
【０１３０】
本発明のさらに他の態様によれば、他の５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニストを本発明化合物のほかに使用できる。そのような５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニストには、Ｃｈａｋｉ  ａｎｄ  Ｎａｋａｚａｔｏ−Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００１），１１（１１）：１６７７−１６９２（特にｐ．１６８７のセクション３．９−５−ＨＴ２ｃおよびｐ．１６８６の図７を参照）、またはＩｓａａｃ−Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ（２００１），２６（４）：３８３−３９３（特にｐ．３８５の図２を参照）に記載のものが含まれるが、これらに限定されない。誤解を避けるために、前記刊行物の全体を本明細書に援用する。
【０１３１】
好ましくは、５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニストは選択的５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニストである。
受容体結合データまたは結合選択性データは必ずしも機能データまたは機能選択性データと相関せず、あるいはそれらを反映しない。たとえば結合アッセイを分析したときある化合物が５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニストでありうるが、その化合物は機能的には他の５−ＨＴ受容体においても同じ有効性をもつ可能性がある。したがって本明細書中で性的機能障害の処置方法に関する本発明に関連して用いる”選択的”という用語は、”機能選択的”を意味する。
【０１３２】
したがって他の態様によれば、本発明はＦＳＤ、好ましくはＦＳＡＤ、ＦＯＤ、ＨＳＤＤまたは性的疼痛障害（たとえば性交疼痛症および膣痙）を処置するための、５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、好ましくは選択的５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニストの使用をさらに提供する。
【０１３３】
本発明方法によれば、本発明化合物または本発明化合物と少なくとも１種類の追加医薬の組合わせを、その処置を必要とする対象に、好ましくは医薬組成物の形で投与する。組合わせ態様の本発明においては、本発明化合物と少なくとも１種類の他の医薬（たとえば前記の抗肥満症薬）を別個に、または両方を含む医薬組成物中において投与できる。そのような投与は経口であることが一般に好ましい。しかし、処置される対象が嚥下できない場合、または他の理由で経口投与が妨げられ、もしくは望ましくない場合、非経口または経皮投与が適切であろう。
【０１３４】
本発明方法によれば、本発明化合物または本発明化合物と少なくとも１種類の他の医薬の組合わせを一緒に投与する場合、そのような投与は時間的に逐次または同時に行うことができ、同時法が一般に好ましい。逐次投与については、本発明化合物と追加医薬を任意の順序で投与できる。そのような投与は経口であることが一般に好ましい。そのような投与は経口かつ同時であることが特に好ましい。本発明化合物と追加医薬を逐次投与する場合、それぞれの投与は同一の方法または異なる方法で行うことができる。
【０１３５】
本発明方法によれば、本発明化合物または本発明化合物と少なくとも１種類の追加医薬の組合わせ（本明細書において”組合わせ”と呼ぶ）を、好ましくは医薬組成物の形で投与する。したがって、本発明化合物または組合わせを別個にまたは一緒に、いずれかの一般的な経口、直腸、経皮、非経口（たとえば静脈内、筋肉内、または皮下）、槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｒｎａｌ）、膣内、、腹腔内、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌ）、局所（たとえば散剤、軟膏剤または点滴剤）、または口腔もしくは鼻への投与剤形で患者に投与できる。
【０１３６】
非経口注射に適した組成物には、一般に医薬的に許容できる無菌の水性または非水性の液剤、分散液剤、懸濁液剤、または乳剤、および再構成して無菌の注射用液剤または分散液剤にするための無菌散剤が含まれる。適切な水性および非水性のキャリヤー、希釈剤、溶剤または賦形剤の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、その適切な混合物、植物油（たとえばオリーブ油）、および注射用有機エステル、たとえばオレイン酸エチルが含まれる。たとえばレクチンなどのコーティングの使用により、分散液剤の場合は要求される粒径の維持により、また界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持できる。
【０１３７】
これらの組成物は、佐剤、たとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有することもできる。組成物の微生物汚染防止は、種々の抗菌薬および抗真菌薬、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより達成できる。等張剤、たとえば糖類、塩化ナトリウムなどを含有させることも望ましいであろう。吸収を遅延させうる物質、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により、注射用医薬組成物の持続吸収をもたらすことができる。
【０１３８】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形において、本発明化合物または組合わせを少なくとも１種類の不活性な一般的医薬賦形剤（またはキャリヤー）、たとえばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、または下記のものと混合する：（ａ）充填剤もしくは増量剤（たとえばデンプン、乳糖、ショ糖、マンニトール、ケイ酸など）；（ｂ）結合剤（たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、アラビアゴムなど）；（ｃ）保湿剤（たとえばグリセロールなど）；（ｄ）崩壊剤（たとえば寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはチピオカのデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウムなど）；（ｅ）溶解遅延剤（たとえばパラフィンなど）；（ｆ）吸収促進剤（たとえば第四級アンモニウム化合物など）；（ｇ）湿潤剤（たとえばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールなど）；（ｈ）吸着剤（たとえばカオリン、ベントナイトなど）；および／または（ｉ）滑沢剤（たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）。カプセル剤および錠剤の場合、製剤は緩衝剤をも含むことができる。
【０１３９】
同様なタイプの固体組成物を、乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ，ｍｉｌｋ  ｓｕｇａｒ）、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて軟または硬充填ゼラチンカプセル剤の充填剤としても使用できる。
【０１４０】
固体剤形、たとえば錠剤、糖衣丸、カプセル剤および顆粒剤は、コーティングおよび外皮、たとえば当技術分野で周知の腸溶コーティングなどを備えた状態で調製できる。それらは不透明化剤を含有することもでき、本発明化合物および／または追加医薬を遅延放出する組成物であってもよい。使用できる包埋用組成物の例は、ポリマー物質およびろうである。薬物は、適切ならば１種類以上の前記賦形剤と共に、マイクロカプセル封入した形であってもよい。
【０１４１】
経口投与用の液体剤形には、医薬的に許容できる乳剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、本発明化合物または組合わせのほかに、当技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、たとえば水その他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（たとえば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油など）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含有してもよい。
【０１４２】
本発明組成物は、そのような不活性希釈剤のほかに、佐剤、たとえば湿潤剤、乳化剤および沈殿防止剤、甘味剤、着香剤、および香料を含有してもよい。
懸濁液剤は、本発明化合物または組合わせのほかに、沈殿防止剤、たとえばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などをさらに含むことができる。
【０１４３】
直腸または膣投与のための組成物には、好ましくは坐剤が含まれ、これは本発明化合物または組合わせと、適切な非刺激性賦形剤またはキャリヤー、たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコール、または坐剤用ろうを混合することにより調製できる。これらは通常の室温では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内では融解し、これにより有効成分を放出する。
【０１４４】
本発明化合物および本発明化合物と抗肥満症薬の組合わせを局所投与するための剤形には、軟膏剤、散剤、噴霧剤および吸入剤を含めることができる。薬物を無菌条件下で、必要な医薬的に許容できるキャリヤー、およびいずれかの保存剤、緩衝剤または噴射剤を混合する。眼科用の配合物、眼軟膏、散剤および液剤も本発明の範囲に含まれるものとする。
【０１４５】
以下の節に、ヒト以外の動物に使用するための配合物、投与量などを例示する。本発明化合物および本発明化合物と抗肥満症薬の組合わせの投与は、経口または非経口により（たとえば注射により）行うことができる。
【０１４６】
有効量が得られる量の本発明化合物または本発明化合物と抗肥満症薬の組合わせを投与する。一般に、動物に経口投与する１日量は約０．０１〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約０．０１〜約３００ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
【０１４７】
本発明化合物（または組合わせ）を飲み水に入れて、療法量の化合物を１日の水の供給量と共に摂取させることが好都合である。化合物を好ましくは液状の水溶性濃縮物（たとえば水溶液または水溶性塩）の形で、飲み水に直接計量装入できる。
【０１４８】
本発明化合物（または組合わせ）をそのまま、または動物飼料添加物の形で（プレミックスまたは濃縮物とも呼ぶ）飼料に直接添加することも好都合である。キャリヤー中における本発明化合物のプレミックスまたは濃縮物は、本発明薬剤を飼料に添加するために、より一般的に用いられる。適切なキャリヤーは目的に応じて液体または固体、たとえば水、各種の粕（ｍｅａｌ）、たとえばアルファルファ粕、大豆粕、綿実油粕、アマニ油粕、トウモロコシ穂軸粕およびトウモロコシ粕、糖蜜、尿素、骨粉、および無機質ミックス、たとえば家禽飼料中に一般に用いられるものである。特に有効なキャリヤーは、各動物の飼料自体、すなわちその飼料のごく一部である。キャリヤーは、プレミックスをブレンドする最終飼料に本発明化合物が均一に分布するのを容易にする。好ましくは、化合物をプレミックス中に十分にブレンドし、次いで飼料にブレンドする。これに関して、化合物を適切な油性ビヒクル、たとえば大豆油、トウモロコシ油、綿実油など、または揮発性有機溶剤に分散または溶解し、次いでキャリヤーとブレンドする。最終飼料中の化合物量は目的の化合物濃度が得られるように適宜な割合のプレミックスと飼料をブレンドすることにより調整できるので、濃縮物中の化合物の割合を広範に変更できることは理解されるであろう。
【０１４９】
高力価の濃縮物を飼料製造業者がタンパク性キャリヤー、たとえば前記の大豆油粕その他の粕とブレンドして、動物に直接与えるのに適した濃縮添加物を調製することができる。そのような場合、動物に通常の飼料を摂取させることができる。あるいはそのような濃縮添加物を飼料に直接添加して、療法有効量の本発明化合物を含有する栄養バランスのとれた最終飼料を調製できる。均質性を確実にするために、混合物を標準法により、たとえばV型ブレンダーで十分にブレンドする。
【０１５０】
添加物を飼料のトップドレッシングとして用いる場合、添加物はドレッシングされる飼料の上部全体に本発明化合物が確実に均一に分布するのを補助する。
低脂肪食肉の生成を増加させ、低脂肪食肉−対−脂肪比を改善するための飲み水および飼料は一般に、本発明化合物と、飼料または水中に約１０−３〜約５００ｐｐｍの化合物を供給するのに十分な量の動物飼料とを、混合することにより調製される。
【０１５１】
ブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギ用の好ましい薬物添加飼料は、一般に飼料１トン当たり約１〜約４００ｇの本発明化合物（または組合わせ）を含有し、これらの動物について最適量は通常は飼料１トン当たり約５０〜約３００ｇである。
【０１５２】
家禽および家庭用ペットの好ましい飼料は、通常は飼料１トン当たり約１〜約４００ｇ、好ましくは約１０〜約４００ｇの本発明化合物（または組合わせ）を含有する。
動物に非経口投与するためには、本発明化合物（または組合わせ）をペースト剤またはペレット剤の形で調製し、通常は低脂肪食肉生成の増加および低脂肪食肉−対−脂肪比の改善を目的とする動物の頭部または耳の皮膚の下に、埋込み剤として投与する。
【０１５３】
一般に非経口投与は、動物に１日約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）の薬物を供給するのに十分な量の本発明化合物（または組合わせ）の注射を伴う。家禽、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギおよび家庭用ペットに好ましい投与量は、１日約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の薬物である。
【０１５４】
ペースト製剤は、薬物を医薬的に許容できる油、たとえばラッカセイ油、ゴマ油、トウモロコシ油などに分散させることにより調製できる。
有効量の本発明化合物、医薬組成物または組合わせを含有するペレット剤は、本発明化合物または組合わせを、希釈剤、たとえばカーボワックス、カルナバワックスなど、および滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム（ペレット化プロセスの改善のために添加できる）と混合することにより調製できる。
【０１５５】
目的とする低脂肪食肉生成の増加および低脂肪食肉−対−脂肪比の改善をもたらす目的投与量を得るために１以上のペレット剤を動物に投与できることは、もちろん自明である。さらに、動物の体内に適正な薬物濃度を維持するために、動物の処置期間中、定期的に埋込みを行うこともできる。
【０１５６】
本発明は幾つかの有利な獣医学的特色をもつ。ペットを痩せさせ、および／または望ましくない脂肪を除きたいペット飼い主または獣医にとって、本発明はそれを達成する手段を提供する。家禽およびブタの飼育業者にとっては、本発明方法を用いると食肉企業からの高い買値がつく低脂肪動物が得られる。
【０１５７】
本発明の実施態様を以下の実施例により説明する。ただし、本発明の態様はこれらの実施例の具体的事項に限定されないことを理解すべきである。当業者にはこれらの態様の他の変更が既知であり、あるいはこの記載からみて明らかだからである。
【０１５８】
実施例
別途明記しない限り、出発物質は一般にたとえば下記の業者から入手できる：Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（ワイオミング州ミルウォーキー）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｉｎｃ．（ニューハンプシャー州ウィンダム）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ニュージャージー州フェアローン）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（英国コーンウォール）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ニュージャージー州プリンストン）、およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（英国ロンドン）。
【０１５９】
一般的実験法
ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ（商標）４００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．、カリフォルニア州パロアルト）により室温において４００ＭＨｚでプロトンについて記録した。化学シフトを内標準残留溶媒に対するｐｐｍ（δ）として表わす。ピーク形状を下記のように記載する：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｓ，幅広い一重線；２ｓ，２本の二重線。大気圧化学イオン化質量スペクトル（ＡＰＣＩ）を、Ｆｉｓｏｎｓ（商標）Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ分光計（キャリヤーガス：アセトニトリル：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｌｔｄ．、英国マンチェスターから入手）により得た。化学イオン化質量スペクトル（ＣＩ）を、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（商標）５９８９計測器（アンモニアイオン化ＰＢＭＳ；Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、カリフォルニア州パロアルト）により得た。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳ）を、Ｗａｔｅｒｓ（商標）ＺＭＤ計測器（キャリヤーガス：アセトニトリル：Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．から入手、マサチュセッツ州ミルフォード）により得た。塩素または臭素含有イオンの強度を記載している場合、予想強度比を観察し（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ−含有イオンについては約３：１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ−含有イオンについては約１：１）、低い方の質量イオンのみの強度を示す。若干例において、代表的な１Ｈ  ＮＭＲピークのみを示す。ＭＳピークはすべての例について報告する。旋光度を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）２４１旋光計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．から入手、マサチュセッツ州ウェルズリー）により、ナトリウムＤ線（λ＝５８９ｎｍ）を用い、指示した温度で測定し、下記のように報告する：［α］Ｄｔｅｍｐ、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍＬ）および溶剤。
【０１６０】
カラムクロマトグラフィーを、Ｂａｋｅｒ（商標）シリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、ニュージャージー州フィリップスバーグ）またはＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ５０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）、ニュージャージー州ギブスタウン）により、ガラスカラムまたはＦｌａｓｈ  ４０  Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（ＩＳＣ，Ｉｎｃ．、コネチカット州シェルトン）中で低い窒素圧下に実施した。
【０１６１】
実施例１
中間体４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１−１ａ）の製造：
２，４−ジクロロピリミジン（３．００ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）の、エタノール１００ｍＬ中における溶液に、粉末炭酸ナトリウム（２．１ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．７５ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、真空濃縮した。残留物を４００ｍＬの酢酸エチルに装入し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で抽出した。次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および真空濃縮すると透明な油が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル−ヘキサンから５０％酢酸エチル−ヘキサンまで勾配溶離）により４．６３ｇの表題化合物（１−１ａ）を得た。
【０１６２】
【化８】
2004534823.tif 000009
【０１６３】
Ｃａｌｃ：計算値；Ｆｏｕｎｄ：実測値。
中間体４−［２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１−１ｂ）の製造：
３，５−ジフルオロベンジルアルコール（２２７．５μＬ，２．０１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、水素化ナトリウム（８０．３ｍｇ，鉱油中６０％分散液，２．０１ｍｍｏｌ）で処理した。これを窒素下に周囲温度で１５分間撹拌し、次いで反応物を４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１−１ａ）（５００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）で一度に処理した。得られた混合物を窒素下で４時間還流した。室温に冷却した後、反応物を水（５０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（５０ｍＬ，２回）で抽出した。有機抽出液を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１  酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、６０５．２ｍｇの表題生成物（１−１ｂ）を得た。
【０１６４】
【化９】
2004534823.tif 000010
【０１６５】
２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（１−Ａ）の製造：
４−［２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１−１ｂ）（６０５．２ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン１５ｍＬ中における溶液に、トリフルオロ酢酸（１．７２ｍＬ，２２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、残留物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ）に溶解した。これを酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、分離し、５Ｍ  ＫＯＨ水溶液により水層をｐＨ１２に調整した。この水性混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ，２回）で抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４１４．３ｍｇの透明な無色の油を得た。これは表題化合物（１−Ａ）であると判定された。
【０１６６】
【化１０】
2004534823.tif 000011
【０１６７】
２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩（１−Ｂ）の製造：
２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（１−Ａ）（２７．５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジクロロメタンに溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素（８９．８μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）で処理し、１分間振とうした。次いで反応物を窒素流下で濃縮して、３０．８ｍｇの表題化合物（１−Ｂ）を黄色固体として得た。
【０１６８】
【化１１】
2004534823.tif 000012
【０１６９】
２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン，フマル酸塩（１−Ｃ）の製造：
２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（１−Ａ）（４１４．３ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１０：１  メタノール：イソプロピルエーテルに溶解し、メタノール中０．０５Ｍフマル酸溶液（２．７０ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。得られたスラリーを３５ｍＬのイソプロピルエーテルで希釈し、１０分間撹拌した。濾過、続いて風乾により５４９．４ｍｇの表題化合物（１−Ｃ）を得た。
【０１７０】
【化１２】
2004534823.tif 000013
【０１７１】
適宜な出発物質を用い、化合物（１−Ａ）ならびにそれぞれ対応する塩酸塩（１−Ｂ）およびフマル酸塩（１−Ｃ）の製造に関する前記反応シーケンスと同様にして、表１に挙げる化合物を製造した。
【０１７２】
【表１】
2004534823.tif 000014
【０１７３】
【表２】
2004534823.tif 000015
【０１７４】
【表３】
2004534823.tif 000016
【０１７５】
【表４】
2004534823.tif 000017
【０１７６】
実施例２
中間体４−（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１−２ａ）の製造：
２，４−ジクロロピリミジン（１．００ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）の、トルエン１３．４ｍＬ中における懸濁液に、４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．３４ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一夜加熱還流し、次いで室温に冷却し、真空濃縮した。残留物を２０ｍＬの水に装入し、酢酸エチル（４０ｍＬ，２回）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および真空濃縮すると灰白色固体が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％酢酸エチル−ヘキサンから２０％酢酸エチル−ヘキサンまで勾配溶離）により１．１４ｇの表題化合物（１−２ａ）を得た。
【０１７７】
【化１３】
2004534823.tif 000018
【０１７８】
中間体４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１−２ｂ）の製造：
１−（２−クロロ−フェニル）−エタノール（３１．４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を１．７ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、水素化ナトリウム（８．０ｍｇ，鉱油中６０％分散液，０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。これを窒素下に周囲温度で１時間撹拌し、次いで反応物を４−（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１−２ａ）（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）で一度に処理した。得られた混合物を窒素下で４時間還流した。室温に冷却した後、反応物を水（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（２５ｍＬ，２回）で抽出した。有機抽出液を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残留物を調製用ＴＬＣ（７：１３  酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、６４．３ｍｇの表題生成物（１−２ｂ）を得た。
【０１７９】
【化１４】
2004534823.tif 000019
【０１８０】
４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（２−Ａ）の製造：
４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１−２ｂ）（６４．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン２．０ｍＬ中における溶液に、トリフルオロ酢酸（１７７．４μＬ，２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に溶解した。これを酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、分離し、５Ｍ  ＫＯＨ水溶液により水層をｐＨ１２に調整した。この水性混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ，２回）で抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５８．２ｍｇの表題生成物（２−Ａ）を得た。
【０１８１】
【化１５】
2004534823.tif 000020
【０１８２】
４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン，トリフルオロ酢酸塩（２−Ｂ）の製造：
４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１−２ｂ）（６４．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン２．０ｍＬ中における溶液に、トリフルオロ酢酸（１７７．４μＬ，２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留溶媒をヘキサン４ｍＬで６回交換した。残留物は６２．１ｍｇの表題化合物（２−Ｂ）であることが認められた。
【０１８３】
【化１６】
2004534823.tif 000021
【０１８４】
適宜な出発物質を用い、化合物（２−Ａ）および対応するトリフルオロ酢酸塩（２−Ｂ）の製造に関する前記反応シーケンスと同様にして、表２に挙げる化合物を製造した。塩酸塩は実施例１の（１−Ｂ）の製造に関して記載した方法と同様にして形成された。
【０１８５】
【表５】
2004534823.tif 000022
【０１８６】
実施例３
中間体４−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１−３ａ）の製造：
４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１−１ａ（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、３−クロロベンジルアミン（０．６５ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の、エタノール（５ｍＬ）中における混合物を、７日間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ，２回）で抽出した。有機抽出液を合わせてＨ２Ｏ（１５ｍＬ，３回）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空濃縮した。残留物を調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）により精製すると黄色固体が得られた。この黄色固体をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で摩砕処理し、固体を濾過により採集して中間体（１−３ａ）を白色固体（４８．５ｍｇ）として得た。
【０１８７】
【化１７】
2004534823.tif 000023
【０１８８】
（３−クロロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン塩酸塩（３−Ａ）の製造：
４−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１−３ａ）（４８．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中における溶液に、トリフルオロ酢酸（１３９μＬ，１．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ，１回）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥および濃縮すると、表題化合物が遊離アミンとして得られた。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の遊離アミンをエーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（０．１０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）に添加した。室温で１０分間撹拌した後、溶液を真空濃縮して、塩酸塩（３−Ａ）（３２．４ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０１８９】
【化１８】
2004534823.tif 000024
【０１９０】
（３−クロロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン，フマル酸塩（３−Ｂ）の製造：
中間体（１−３ａ）（２７４．２ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の、１０：１  メタノール：イソプロピルエーテル１０ｍＬ中における溶液に、メタノール中０．５Ｍフマル酸溶液（１．８０ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。得られたスラリーを３５ｍＬのイソプロピルエーテルで希釈し、１０分間撹拌した。濾過、続いて風乾により３５６．８ｍｇの表題化合物（３−Ｂ）を得た。
【０１９１】
【化１９】
2004534823.tif 000025
【０１９２】
適宜な出発物質を用い、前記化合物（３−Ａ）に関して記載した反応シーケンスと同様にして、下記の化合物を製造した：
（３−フルオロ−ベンジル）−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン塩酸塩（３−Ｃ）：
【０１９３】
【化２０】
2004534823.tif 000026
【０１９４】
ベンジル−（４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン塩酸塩（３−Ｄ）：
MS（APCI＋）Calc：305.3，Found：306.2（M+1）．
実施例４
中間体４−［４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１−４ａ）の製造：
４−（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１−２ａ）（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、３−クロロベンジルアミン（０．６５ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の、エタノール（５ｍＬ）中における混合物を、２４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（１８ｍＬ，２回）で抽出した。有機抽出液を合わせてＨ２Ｏ（１０ｍＬ，２回）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによりヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて精製し、表題化合物１−４ａ（９３ｍｇ）を無色の油として得た。
【０１９５】
【化２１】
2004534823.tif 000027
【０１９６】
（３−クロロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン塩酸塩（４−Ａ）の製造：
表題化合物（４−Ａ）を、４−［４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１−４ａ）およびＴＦＡから、実施例３に記載のものと同様な方法で製造した。
【０１９７】
【化２２】
2004534823.tif 000028
【０１９８】
適宜な出発物質を用い、前記化合物（４−Ａ）に関して記載した反応シーケンスと同様にして、化合物（４−Ｂ）を製造し、対応するフマル酸塩（４−Ｃ）を実施例３（化合物（３−Ｂ））記載したフマル酸塩の製造に関する方法と同様な方法を用いて製造した。
【０１９９】
（３−フルオロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン塩酸塩（４−Ｂ）：
【０２００】
【化２３】
2004534823.tif 000029
【０２０１】
（３−フルオロ−ベンジル）−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン，フマル酸塩（４−Ｃ）：
【０２０２】
【化２４】
2004534823.tif 000030
【０２０３】
ベンジル−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン塩酸塩（４−Ｄ）：
MS（APCI＋）Calc：305.3，Found：306.2（M+1）．
実施例５
中間体（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−メタノール（１−５ａ）の製造：
乾燥フラスコに、２５ｍＬの無水テトラヒドロフランおよび６−クロロピリジン−２−カルボン酸（２．００ｇ，１２．６９ｍｍｏｌ）を装入し、次いで１０℃に冷却した。これをテトラヒドロフラン−ボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，３８．１ｍＬ）で１０分間かけて窒素下に滴加処理した。これを冷却下に１４分間、次いで周囲温度で４時間、撹拌した。次いで反応物を０℃に冷却し、１０ｍＬの水を徐々に添加した。得られた混合物を５０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に注入し、７５ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空濃縮して、５８９．１ｍｇの表題生成物（１−５ａ）を白色固体として得た。
【０２０４】
【化２５】
2004534823.tif 000031
【０２０５】
中間体４−［２−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１−５ｂ）の製造：
表題化合物（１−５ｂ）を、（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−メタノール（１−５ａ）および４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１−１ａ）から、実施例１に記載のものと同様な方法で製造した。
【０２０６】
【化２６】
2004534823.tif 000032
【０２０７】
２−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩（５−Ａ）の製造：
表題化合物（５−Ａ）を、４−［２−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１−５ｂ）およびＴＦＡから、実施例３に記載のものと同様な方法で製造した。
【０２０８】
【化２７】
2004534823.tif 000033
【０２０９】
適宜な出発物質を用い、化合物（５−Ａ）の製造に関する前記反応シーケンスと同様にして、表４に挙げる化合物を製造した。
【０２１０】
【表６】
2004534823.tif 000034
【０２１１】
実施例６
実施例６は、本明細書において雌性性的機能障害の処置のために本発明化合物と併用するＮＥＰｉ化合物（Ｓ）−２−［（１−｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）メチル］−４−メトキシブタン酸の合成を示す。
【０２１２】
中間体１−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボン酸（１−６ａ）の製造：
３−（１−カルボキシシクロペンチル）プロパン酸ｔ−ブチル（１２ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）（ＥＰ２７４２３４Ｂ１，例３５参照）の、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中における溶液を、リチウムジイソプロピルアミン（１３０ｍｌ）の、ヘキサン（５２ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合物中における撹拌溶液に、−７８℃で窒素下に添加した。１時間後、温度を−７８℃に維持しながらテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中における２−ブロモエチルメチルエーテルの溶液を添加した。反応混合物を一夜で室温にまで高めた。混合物を水（１００ｍｌ）で反応停止し、２Ｍ塩酸でｐＨ１の酸性にし、酢酸エチル（１５０ｍｌ，２回）で抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮すると粗製酸が得られた。これをシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。ジクロロメタン中のメタノールの割合を高めながら溶離して（純ジクロロメタンから１：５０まで）、油（７．７ｇ，２５．６ｍｍｏｌ，５２％）を得た；Ｒｆ０．３  メタノール：ジクロロメタン１：２０。
【０２１３】
【化２８】
2004534823.tif 000035
【０２１４】
中間体１−［（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボン酸（１−６ｂ）の製造：
中間体１−６ａと（＋）−プソイドエフェドリンをヘキサンから９回再結晶すると、白色結晶質固体が得られた。この塩を酢酸エチルに溶解し、０．５Ｍ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、（Ｓ）−酸を３１％の収率で淡黄色の油として得た；δ３．３の（＋）−プソイドエフェドリン塩ピークのＮＭＲ分析によれば＞９０％ｅｅ（鏡像異性体過剰）。
【０２１５】
【化２９】
2004534823.tif 000036
【０２１６】
中間体（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタン酸ｔ−ブチル（１−６ｃ）の製造：
１，１’−カルボニルジイミダゾール（７３．９ｇ，０．４５ｍｏｌ）の、共沸乾燥酢酸イソプロピル（３３９ｍｌ）中における溶液に、中間体１−６ｂの酢酸イソプロピル溶液を、６０℃でＮ２雰囲気下に撹拌しながら１．５時間かけて添加した。次いで装入ラインを乾燥酢酸イソプロピル（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで得られた溶液を６０℃でさらに４．５時間撹拌し、次いで反応混合物を室温に放冷し、１５時間撹拌した。次いで得られた溶液にトリエチルアミン（４６．１ｇ，０．４６ｍｏｌ）、続いて３−（４−クロロフェニル）−プロピルアミン塩酸塩（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４９４２−５１）（９４．３ｇ，０．４６ｍｏｌ）を添加した。次いで得られた混合物を６０℃に７時間加熱した後、室温に冷却した。次いで脱イオン水（１００ｍｌ）を反応混合物に撹拌下で添加し、続いて塩酸水溶液（５Ｍ溶液１９０ｍｌ）を水層のｐＨがｐＨ２〜３になるまで添加した。次いで水層を分離し、有機層を炭酸カリウム水溶液（０．５Ｍ溶液５０ｍｌ）で洗浄した。水相を分離し、有機相を飽和ブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。次いで水相を分離し、有機相を真空蒸留により濃縮して、表題化合物を黄色の油（２００．３ｇ，４４３ｍｍｏｌ，収率９８％）として得た。
【０２１７】
【化３０】
2004534823.tif 000037
【０２１８】
中間体（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタン酸およびそのナトリウム塩（６−Ａ）の製造：
中間体１−６ｃ（９．６ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５２ｍｌ）中における溶液に、トリフルオロ酢酸（１６．３ｍｌ，２１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温でＮ２雰囲気下に３．７５時間撹拌した。次いで反応物に炭酸ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ溶液９５ｍｌ）を水層のｐＨがｐＨ２〜３になるまで撹拌下に添加した。次いで水層を分離し、有機層を炭酸ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｖ溶液２０ｍｌ，２回）で抽出した。水層を合わせ、次いで飽和ブライン（８０ｍｌ）、続いて２−ブタノン（４０ｍｌ）を添加した。層を分離し、水層を２−ブタノン（５０ｍｌ，２回）で再抽出した。次いで有機層を合わせて大気圧での共沸蒸留により乾燥させて７０ｍｌの体積にすると、結晶化が起きた。混合物を２−ブタノン（７０ｍｌ）で希釈した。次いで生成物を濾過により採集し、５０℃で６５時間真空乾燥すると、表題化合物の粗製ナトリウム塩が白色固体（５．７６ｇ）として得られた。次いでこれを下記に従って再結晶により精製した。粗生成物に酢酸エチル（８７ｍｌ）およびエタノール（１３ｍｌ）を添加し、残留する不溶性物質を濾過により除去した。次いでエタノールを大気圧での共沸蒸留により除去し（１１０ｍｌの溶媒を除去）、酢酸エチル（１４５ｍｌ）と置換すると結晶化が起きた。次いで、生じた結晶化生成物を真空濾過により採集して、表題化合物の純粋なナトリウム塩を白色結晶質固体（４．５１ｇ，１０．８ｍｍｏｌ，５１％）として得た；融点（酢酸エチル）２１４〜２１６℃；
【０２１９】
【化３１】
2004534823.tif 000038
【０２２０】
分析のために、このナトリウム塩を水に溶解し、５Ｍ塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出することにより、表題生成物（すなわち遊離酸）を得た。試料に窒素流を吹き込むことにより溶媒を除去して表題生成物を得た。
【０２２１】
【化３２】
2004534823.tif 000039
【０２２２】
ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ（２５×０．４６ｃｍ）；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９５／５／０．５  ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：周囲温度；注入体積：２０μｌ；検出：２２０ｎｍのＵＶ；試料濃度：１．０ｍｇ／ｍｌ，移動相中に調製）；保持時間：副鏡像異性体１１．４分（５．７％），主鏡像異性体１４．３分（９４．３％）。
【０２２３】
６−Ａのナトリウム塩の１水和物の製造：
６−Ａのナトリウム塩（２００ｍｇ）に、イソプロパノール中３．９％水溶液１ｍｌを添加した。得られたスラリーを１２日間撹拌した時点で濾過により単離した。生成物は次表５に挙げる下記のＰＸＲＤパターンを示した。
【０２２４】
【表７】
2004534823.tif 000040
【０２２５】
自動試料交換器付きＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ−７計測器を用いて示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を行った。約３ｍｇの試料を正確に秤量して５０μＬのアルミニウム皿に入れ、有孔蓋でクリンプシールした。試料を窒素ガスパージ下に２０℃／分で４０℃から３００℃まで加熱した。５０〜１５０℃で脱水が起き、２１２〜２２５℃で主融解が起きた。試料が不純であると融点がこの範囲外に変動する可能性があることは当業者には自明であろう。
【０２２６】
無水塩：
化合物６−Ａのナトリウム塩は次表６に挙げる下記のＰＸＲＤパターンを示した。
【０２２７】
【表８】
2004534823.tif 000041
【０２２８】
生物学的アッセイ
本発明を実施する際の本発明化合物の有用性は、下記プロトコルのうち少なくとも１つの活性により証明できる。
【０２２９】
５ＨＴ２Ｃ結合法
セロトニン５ＨＴ２ｃ結合部位における化合物の親和性を、ヒト５ＨＴ２ｃ受容体でトランスフェクションしたスイス３Ｔ３マウス細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手，バージニア州マナッサス）において、３Ｈ−５ＨＴに対する結合競合により測定する。この方法は、Ｒｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．，２６０（３），１３６２−１３６５（１９９２）から採用したものである。細胞をＤＭＥＭ高グルコース培地で増殖させ、収穫、ホモジナイズ、遠心し、そして５０ｍＭトリス−ＨＣｌに再懸濁する。それらを３７℃で１５分間インキュベートし、遠心し、次いでアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，４ｍＭ  ＣａＣｌ２，０．１％アスコルビン酸，および１００μＭパルジリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）、ｐＨ７．７）に１００ｖｏｌ／ｇで再懸濁する。アッセイ試験管に２５μＬの１０ｎＭ  ３Ｈ−５ＨＴ（最終濃度１ｎＭ）および２５μｌのビヒクル（アッセイ緩衝液）、ブランク（１０μＭミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ））、または被験化合物（１０×最終体積）を入れる。２００μｌの組織ホモジェネートを各試験管に添加し、渦撹拌し、３７℃で３０分間インキュベートする。次いで試料をＳｋａｔｒｏｎ（商標）細胞ハーベスター（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，カリフォルニア州サニーベール）により、０．５％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に予め浸漬したＧＦ／Ｂフィルターを用いて速やかに真空濾過し、５ｍＬの冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌで２回洗浄する。フィルターマットを取り出してＷａｌｌａｃ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅ計数器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，メリーランド州ガイザースバーグ）により計数する。被験化合物による特異的結合阻害率％を用いてＫｉを計算し、あるいは各化合物について全特異的結合の半分を阻害するのに必要な被験化合物濃度を外挿する。
【０２３０】
前記実施例で得た下記化合物は、５ＨＴ２ｃ結合に対するＫｉ値０．２〜２３８ｎＭを示した：実施例Ｎｏ．：
【０２３１】
【化３３】
2004534823.tif 000042
【０２３２】
実施例１−ＮＮ、５−Ｂおよび５−Ｃは５００ｎＭを超えるＫｉ値を示し、残りの化合物は測定しなかった。
５ＨＴ２Ａ結合法
セロトニン５ＨＴ２Ａ結合部位における化合物の親和性を、ラット５ＨＴ２Ａ受容体でトランスフェクションしたＮＩＨ  ３Ｔ３マウス細胞において、125 Ｉ−ＤＯＩを用いる競合結合により測定する。この方法は、Ｌｅｏｎｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４２，３２８−３３５（１９９２）から採用された。２ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中でＰｏｌｙｔｒｏｎにより凍結細胞ペーストをホモジナイズし、４５０００×ｇで１０分間遠心する。得られたペレットを、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する新鮮な氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）にＰｏｌｙｔｒｏｎにより再懸濁し、４５０００×ｇで１０分間、再遠心する。最終ペレットを、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する新鮮な氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に５ｍｇ／ｍＬで再懸濁する。９６ウェルプレートのウェルに、２５μＬの０．７ｎＭ  125 Ｉ−ＤＯＩ（最終濃度７０ｐＭ）および２５μＬのビヒクル（アッセイ緩衝液）、ブランク（１０μＭシナンセリン（ｃｉｎａｎｓｅｒｉｎ））、または被験化合物（１０×最終体積）を入れる。２００μｌの組織ホモジェネートを各ウェルに添加し、振とう機上３７℃で１５分間インキュベートする。次いで試料を細胞ハーベスター（Ｓｋａｔｒｏｎ、商標）により、０．５％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に予め浸漬したＧＦ／Ｂフィルターを用いて速やかに真空濾過し、５ｍＬの冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌで２回洗浄する。フィルターマットを取り出して乾燥させ、Ｗａｌｌａｃ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅ計数器により計数する。被験化合物による特異的結合阻害率％とｌｏｇ濃度の濃度−応答曲線を用いて、各化合物に対するＩＣ５０を判定し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆ方程式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／Ｋｄ）））に基づいてＫｉ値を計算した；式中、Ｌは結合アッセイに用いた放射性リガンドの濃度、Ｋｄは予め行った放射性リガンド飽和試験に基づく。
【０２３３】
前記実施例で得た下記化合物は、５ＨＴ２ａ結合に対するＫｉ値０．５〜６２５ｎＭを示した：実施例Ｎｏ．：
【０２３４】
【化３４】
2004534823.tif 000043
【０２３５】
実施例１−ＮＮおよび１−ＵＵは結合活性を示さず、残りの化合物は測定しなかった。
機能アッセイ
ｒ−５ＨＴ２Ｃ、ｒ−５ＨＴ２Ａ、ｈ−５ＨＴ２Ｃまたはｈ−５ＨＴ２Ａ受容体を発現するスイス３Ｔ３細胞を、１２，５００個／ウェルの密度で３８４ウェル黒／透明コラーゲンコートプレートに接種する。４８時間後、無血清ＤＭＥＭ中のカルシウム感受性色素Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ（４μＭ，プルロン酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）を含有するＤＭＳＯに溶解）を、プロベニシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）（２．５ｍＭ）の存在下にＣＯ２インキュベーター内において３７℃で７５分間、細胞に負荷する。Ｓｋａｔｒｏｎ（商標）細胞洗浄器を用いてプロベニシド（２．５ｍＭ）含有ＨＥＰＥＳ−緩衝塩類溶液で３回洗浄することにより、取り込まれなかった色素を除去する（最終体積３０μＬ）。
【０２３６】
プレートを個別に蛍光測定イメージングプレート読取り器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できるＦＬＩＰＲ３８４）に装入し、２秒毎に８５秒間にわたって蛍光測定値を求める。ベースライン記録の２０秒後、３８４ウェルすべてに同時に被験化合物の添加を行う。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．から入手，カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて濃度−応答曲線を作成し、１０μＭ  ５−ＨＴへの応答（１００％とする）に対する％としてアゴニスト効率を求める。５−ＨＴ（５−ＨＴ２Ｃについては１０ｎＭ、５−ＨＴ２Ａについては５０ｎＭ）への応答の、被験化合物による阻害率を測定することにより、アンタゴニスト力価（機能性Ｋｉ）の推定値を求め、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆ方程式に当てはめる。
【０２３７】
前記実施例に挙げた化合物について５−ＨＴ２Ｃ発現ＮＩＨ  ３Ｔ３細胞を用いた機能データを下記にまとめる：
実施例１Ａ〜１ＡＬ、２−Ａ〜２−Ｌ、３−Ａ〜３−Ｄ、４−Ａ〜４−Ｄ、および５−Ａ〜５−Ｃは、５−ＨＴ２Ｃ発現細胞について０．０１６〜７．０μＭのＥＣ５０値をもつ部分アゴニストとして作用した；下記を除く：
（ｉ）実施例１−ＰＰおよび２−Ｆは完全アンタゴニストとして作用した；（ｉｉ）実施例２−Ｄ、２−Ｈ、１−ＮＮおよび１−ＱＱは１０μＭで５−ＨＴ２Ｃ機能活性を示さなかった；（ｉｉｉ）実施例１−ＺＺは測定しなかった。
【０２３８】
前記実施例に挙げた化合物について５−ＨＴ２ａ発現ＮＩＨ  ３Ｔ３細胞を用いた機能データを下記にまとめる：
実施例１Ａ〜１ＡＬ、２−Ａ〜２−Ｌ、３−Ａ〜３−Ｄ、４−Ａ〜４−Ｄ、および５−Ａ〜５−Ｃは、０．１６〜７．６μＭのＥＣ５０値をもつ部分アゴニストとして作用した；下記を除く：
（ｉ）下記実施例は完全アンタゴニストとして作用した：
【０２３９】
【化３５】
2004534823.tif 000044
【０２４０】
（ｉｉ）実施例１−Ｄ、１−Ｆ、１−ＡＧ、１−ＡＫ、１−ＡＬ、１−ＮＮおよび１−ＱＱは１０μＭで機能活性を示さなかった；（ｉｉｉ）実施例１−ＺＺは測定しなかった。
実施例１−ＮＮは、５−ＨＴ２ａまたは５−ＨＴ２Ｃ発現細胞のいずれについても機能活性を示さなかった。シス異性体（化合物１−ＮＮ）は不活性であるが、これは必ずしもトランス異性体が機能活性を示さないことを示唆するわけではない。
【０２４１】
自然な飼料摂取
Ｗｉｓｔｅｒラットに、被験化合物を３０％β−シクロデキストリンビヒクル中において暗サイクル開始の３０分前に経口または皮下投与する。各動物の飼料摂取量をモニターするコンピューター管理システムにより飼料摂取量をモニターする。被験化合物の投与後、少なくとも１６時間、飼料摂取量をモニターする。
【０２４２】
性的機能障害
実施例Ａ−ＭＥＤの処置
本発明化合物を、本明細書に記載の方法に従って意識のある雄ラットにおいて陰茎海綿体内圧（ＩＣＰ）の作用についてスクリーニングできる。
【０２４３】
ＩＣＰプロトコル：意識のあるラットにおいて海綿体内圧（ＩＣＰ）を遠隔記録により測定できる。海綿体内にカテーテルを外科的に埋め込む。動物体内からの情報をディジタルに感知、処理および伝達する装置にカテーテル末端を接続する。受信機が、埋込みカテーテルからの高周波信号を、データ収集システムによる読取りが可能なディジタルパルス流に変換する。このＰＣベースのシステムは動物からの遠隔データを収集する。
【０２４４】
外科処置：−麻酔誘導のために酸素０．５Ｌ／分および亜酸化窒素１Ｌ／分のキャリヤーガス中５％イソフルラン（Ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ、登録商標）を用い、維持麻酔のために２％イソフルランに低下させて、全身麻酔を誘導および維持する。５ｍｇ／ｋｇのカルプロフェン（Ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）（Ｒｉｍａｄｙｌ（登録商標）Ｌａｒｇｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，５０ｍｇ／ｍｌ，Ｐｆｉｚｅｒ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ）を、麻酔誘導時、外科処置日の終わり、および外科処置後１日目の朝に皮下投与して、痛みや不快感を最小限に抑える。
【０２４５】
海綿体へのプローブの埋込み：−腹側部から陰茎および陰嚢腹側の領域まで含めて皮膚を剃毛する。剃毛した領域を清浄にし、消毒する。ラットを臥位に置く。陰茎の外側基部から尾側へ向けて約２ｃｍ、正中線切開する。陰茎内部構造の位置を調べて露出させ、海綿体を確認する。約４ｃｍの長さで、腹腔に達する正中線開腹を行う。内部臓器を傷つけないように注意して、適切なトロカールとカニューレを用いた尾側切開により腹壁を穿孔する。この前置カニューレにより、カテーテルを尾側に向け、カテーテル先端を体壁内へ導入して、埋込み体を腹腔内に置く。用いた埋込み体は、改変した３ｍｍの先端をもつモデルＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０の８ｃｍカテーテル（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．）である。非吸収性縫合糸により埋込み体を腹壁に固定し、腹部切開部を部分的に閉じる。外科視野を最適にするために、陰茎先端を上へ反転させて尾側切開を陥没させる。陰茎内部構造体約１０ｍｍを周囲組織から慎重に分離する。尿道海綿体を慎重に一方側へ反転させて陰茎海綿体に到達する。改変型オーバーザニードル（ｏｖｅｒ−ｔｈｅ  ｎｅｅｄｌｅ）カテーテルを用いて陰茎海綿体に到達し、被膜を穿刺する。前置カテーテルによりカテーテル先端を導入し、完全に挿入されるまで前進させる。到達用カテーテルを慎重に引き出し、適切な組織接着剤を挿入部位に付与する。漏れがないか観察する。閉合前に、尾側切開部の皮下脂肪層を適宜な吸収性縫合糸で閉じる。腹部切開部から約５ｍｌの温塩類溶液を点滴注入し、正中線切開部の閉合を完了する。皮膚切開部を適宜な吸収性縫合糸で閉じる。
【０２４６】
術後管理：−外科処置後、少なくとも７日間は毎日、次いで週２〜３回、飼料と水の摂取量を調べ、体重をモニターする。外科処置後３日間、飲み水にＬｅｃｔａｄｅ（登録商標、Ｐｆｉｚｅｒ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ）を添加する。ラットを個別に収容し、外科処置後５日目に、明／暗反転条件下に移す。外科処置後２日目に、指名した獣医（または代理人）が継続適性の証明書を発行する。外科処置後７日目に、ラットを用いて実験を開始する。
【０２４７】
実験法：−明／暗反転条件下の室内で実験を行う。実験当日、ケージに収容したラットを受容パッド（Ｐｈｙｓｉｏ  Ｔｅｌ（登録商標）ＲＰＣ−１型、Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．）に乗せ、約１時間、順化させる。ラットが飼料と水を任意に摂取していることを確認する。海綿体内圧（ＩＣＰ）のベースライン読みを約５分間求める。このデータをフロッピー（登録商標）ディスクによりＥｘｃｅｌスプレッドシートへ移す。ラットに化合物を皮下注射するか、または頚静脈カテーテル（ＪＶＣ）により注入する。ＪＶＣを採用する場合、投与後に無菌塩類溶液で十分にフラッシし、塩類溶液／グルコースロック液でシールする。化合物投与とＩＣＰ測定の間隔は被験化合物によって異なるであろう。皮下注射後、３０〜６０分の間隔が良い目安である。被験化合物を塩類溶液中５０％β−シクロデキストリンに溶解した。それらを５〜１０ｍｇ／ｋｇの量で皮下（ｓ．ｃ．）投与した。前勃起性をもつアポモルフィン塩酸塩半水和物（Ｓｉｇｍａ  Ａ−４３９３）６０μｇ／ｋｇ皮下を陽性対照として用いた。注射後３０分から開始して１５分間（すなわち３０分から３５分まで）ＩＣＰを記録し、さらにそれぞれ注射後６０分および注射後１２０分から開始して２回、１５分間繰り返す。１５分間のＩＣＰを記録する。受容パッドからの信号をＤａｔａ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  Ｍａｔｒｉｘ（登録商標）へ、そしてソフトウェア（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ  ＡＲＴ（登録商標）取得システム、Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．）へ送る。このデータを分析のためにフロッピー（登録商標）ディスクによりＥｘｃｅｌスプレッドシートへ移す。
【０２４８】
実施例Ｂ−ＭＥＤ処置にための式（Ｉ）の化合物とＰＤＥ５ｉの併用
本発明化合物とＰＤＥ５阻害薬の組合わせ投与が麻酔ウサギ勃起モデルの陰茎海面体内圧（ＩＣＰ）に与える影響を、下記のプロトコルに従って測定できる。
【０２４９】
実験プロトコル
雄ニュージーランドウサギ（約２．５ｋｇ）に、メドロミジン（Ｍｅｄｒｏｍｉｄｉｎｅ）（Ｄｏｍｉｔｏｒ（登録商標））０．５ｍｌ／ｋｇ筋肉内（ｉ．ｍ．）とケタミン（Ｋｅｔａｍｉｎｅ）（Ｖｅｔａｌａｒ（登録商標））０．２５ｍｌ／ｋｇ筋肉内の組合わせを、顔面マスクによる酸素吸入を維持しながら前投与する。人工呼吸器に接続したＰｏｒｔｅｘ（商標）カフなし気管内チューブ３  ＩＤ（内径）を用いてウサギを気管切開し、換気速度３０〜４０回／分、換気量１８〜２０ｍｌおよび最大気圧１０ｃｍＨ２Ｏに維持する。次いで麻酔をイソフルラン（登録商標）に切り換え、２Ｌ／分のＯ２換気を続けた。２３Ｇまたは２４Ｇカテーテルを右耳辺縁静脈に挿管し、乳酸加リンゲル液を０．５ｍｌ／分で潅流した。侵襲外科処置期間中は麻酔を維持するためにウサギを３％イソフルラン（登録商標）に維持し、維持麻酔のために２％に低下させた。左頚静脈を露出させ、分離し、次いで薬物および被験化合物の注入のためにＰＶＣカテーテル（１７ゲージ／１７Ｇ）を挿管した。
【０２５０】
ウサギの左鼠径部を剃毛し、大腿に沿って約５ｃｍの長さに縦切開した。大腿静脈および動脈を露出させ、分離し、次いで薬物および化合物の注入のためにＰＶＣカテーテル（１７Ｇ）を挿管した。大腿動脈についても同様に挿管し、カテーテルが腹部大動脈に確実に到達するように、カテーテルを１０ｃｍの深さに挿入した。血圧を記録するために、この動脈カテーテルをＧｏｕｌｄシステムに接続した。血液ガス分析用試料も動脈カテーテルから採取した。収縮期血圧と拡張期血圧を測定し、方程式（拡張期血圧×２＋収縮期血圧）÷３を用いて平均動脈血圧を計算した。心拍数を、パルス酸素濃度計およびＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウェアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）により測定した。
【０２５１】
腹腔に達する腹側正中線切開を行った。切開は、恥骨真上約５ｃｍの長さであった。脂肪および筋肉を鈍器切開して、体腔を下降する下腹神経を露出させた。これは、恥骨上にある大腿静脈および動脈の損傷を避けるために、恥骨壁の側部弯曲に接近した状態を維持するのに必須であった。坐骨神経および骨盤神経はより深い位置にあり、ウサギ背側をさらに切開した後にみられた。坐骨神経が確認されると、骨盤神経は容易に位置確認された。骨盤神経という用語はおおまかに用いられる；これに関する解剖学書籍ではこの神経は十分に詳細に確認されてはいない。しかしこの神経を刺激すると、海綿体内圧および海綿体血流ならびに骨盤領域の神経支配が増大する。骨盤神経を周囲の組織から外し、Ｈａｒｖａｒｄ双極刺激電極をこの神経の周囲に設置した。骨盤神経をわずかに持ち上げて若干緊張させ、次いで電極を定位置に固定した。約１ｍｌの流動パラフィン油を神経と電極の周囲に置いた。これは神経に対して保護潤滑剤の作用をし、かつ血液による電極汚染を防ぐ。電極をＧｒａｓｓ  Ｓ８８  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒに接続した。骨盤神経を下記のパラメーターで刺激した：−５Ｖ、パルス幅０．５ｍｓ、刺激持続時間２０秒、周波数１６Ｈｚ。神経を１５〜２０分毎に刺激すると、再現性のある応答が得られた。平均対照応答を確立するために、前記パラメーターによる数回の刺激を実施した。Ｈａｒｖａｒｄ  ２２注入ポンプを用いて、被験化合物を頚静脈から注入し、連続１５分間の刺激サイクルを行った。陰茎周囲の皮膚および結合組織を排除して、陰茎を露出させた。カテーテルセット（Ｉｎｓｙｔｅ−Ｗ、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ２０Ｇ、１．１×４８ｍｍ）を白膜（ｔｕｎｉｃａ  ａｌｂｉｃａ）から左海綿体間隙へ挿入し、ニードルを引き出し、軟性カテーテルを留置した。このカテーテルを、圧変換器（Ｏｈｍｅｄａ  ５２９９−０４）を介してＧｏｕｌｄシステムに接続し、海綿体内圧（ＩＣＰ）を記録した。海綿体内圧が確立すると、カテーテルをＶｅｔｂｏｎｄ（組織接着剤、３Ｍ）で定位置に固定した。心拍数を、パルス酸素濃度計およびＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウェアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）により測定した。
【０２５２】
海綿体内血流を、流量計からＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウェアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）により得た数値として直接に、またはＧｏｕｌｄチャート記録計トレースから間接的に記録した。実験開始時に目盛定めを行った（０〜１２５ｍｌ／分／１００ｇ組織）。
【０２５３】
すべてのデータを平均±ｓ．ｅ．ｍ．（平均標準誤差）として報告する。スチューデントのｔ−検定により有意の変化を確認した。被験化合物を塩類溶液中５０％β−シクロデキストリンに溶解した。それらを５〜１０ｍｇ／ｋｇの量で皮下（ｓ．ｃ．）投与した。
【０２５４】
前記プロトコルを用いて、本発明化合物（５〜１０ｍｇ／ｋｇ、皮下）と選択的ＰＤＥ５阻害薬（３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペルジノ］スルホニル−２−プロポキシフェニル｝−２−（２−ピリジルメチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１０６６に記載）（１ｍｇ／ｋｇ静脈内））の併用について、ＩＣＰに対する有益な効果を証明できる。これらの試験は、ＰＤＥ５阻害薬と式（Ｉ）の化合物の併用が臨床上多数の利点をもつことを示唆する。そのような利点には、他のＭＥＤ単独療法に応答しないＭＥＤサブグループを処置する有効性および機会が増大することが含まれる。
【０２５５】
実施例Ｃ−ＦＳＡＤの処置
セロトニン５ＨＴ２ｃ受容体アゴニストは、麻酔した性的覚醒ウサギモデルにおいて骨盤神経刺激による雌性性器血流増加を増強する。
【０２５６】
正常な性的覚醒応答は、性的興奮中にみられる多数の生理学的応答からなる。これらの変化、たとえば膣、陰唇および陰核の充血は、性器血流の増加により起きる。充血の結果、血漿漏出による膣潤滑が増し、膣伸展性（膣平滑筋の弛緩）が増し、膣および陰核の感受性が増す。
【０２５７】
雌性性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）は、閉経前、閉経期および閉経後（±ＨＲＴ）の女性の４０％が罹患している広くみられる性的障害である。ＦＳＡＤの一次結果は、性器充血または膨潤の低下であり、これは膣潤滑の欠如および性器快感の欠如として現れる。ＦＳＡＤの二次結果には、性的欲求の減退、性交時疼痛、およびオルガスム到達困難が含まれる。ＦＳＡＤの最も一般的な原因は、膣、陰唇および陰核の充血低下をもたらす性器血流減少である（Ｂｅｒｍａｎ，Ｊ．，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｉ．，Ｗｅｒｂｉｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９９ａ）シルデナフィルが雌性性的応答の生理学的パラメーターに及ぼす作用を評価するためのクロスオーバー二重盲検プラセボ対照付き試験，Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１６１，８０５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｉ．＆  Ｂｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｒ．（１９９８）血管原性雌性性的機能障害：膣充血および陰核勃起不全症候群，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．，１０，Ｓ８４−Ｓ９０；Ｐａｒｋ，Ｋ．，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｉ．，Ａｎｄｒｙ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）血管原性雌性性的機能障害：膣充血不全症および陰核勃起不全症の血液動態的裏付け，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．，９，２７−３７；Ｗｅｒｂｉｎ，Ｔ．，Ｓａｌｉｍｐｏｕｒ，Ｐ．，Ｂｅｒｍａｎ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）性的刺激を受けた女性において性的刺激および年齢が性器血流に及ぼす影響，Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１６１，６８８）。
【０２５８】
本明細書に説明するように本発明は、ＦＳＡＤに罹患している女性において性器血流の増加によって正常な性的覚醒応答を回復または増強するための手段を提供する。
方法
雌ニュージーランドウサギ（約２．５ｋｇ）に、メドロミジン（Ｄｏｍｉｔｏｒ（登録商標））０．５ｍｌ／ｋｇ筋肉内（ｉ．ｍ．）とケタミン（Ｖｅｔａｌａｒ（登録商標））０．２５ｍｌ／ｋｇ筋肉内の組合わせを、顔面マスクによる酸素吸入を維持しながら前投与した。人工呼吸器に接続したＰｏｒｔｅｘ（商標）カフなし気管内チューブ３  ＩＤ（内径）を用いてウサギを気管切開し、換気速度３０〜４０回／分、換気量１８〜２０ｍｌおよび最大気圧１０ｃｍＨ２Ｏに維持した。次いで麻酔をイソフルラン（登録商標）に切り換え、２Ｌ／分のＯ２換気を続けた。２３Ｇまたは２４Ｇカテーテルを右耳辺縁静脈に挿管し、乳酸加リンゲル液を０．５ｍｌ／分で潅流した。侵襲外科処置期間中は麻酔を維持するためにウサギを３％イソフルラン（登録商標）に維持し、維持麻酔のために２％に低下させた。
【０２５９】
ウサギの左鼠径部を剃毛し、大腿に沿って約５ｃｍの長さに縦切開した。大腿静脈および動脈を露出させ、分離し、次いで薬物および化合物の注入のためにＰＶＣカテーテル（１７Ｇ）を挿管した。大腿動脈についても同様に挿管し、カテーテルが腹部大動脈に確実に到達するように、カテーテルを１０ｃｍの深さに挿入した。血圧を記録するために、この動脈カテーテルをＧｏｕｌｄシステムに接続した。血液ガス分析用試料も動脈カテーテルから採取した。収縮期血圧と拡張期血圧を測定し、方程式（拡張期血圧×２＋収縮期血圧）÷３を用いて平均動脈血圧を計算した。心拍数を、パルス酸素濃度計およびＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウェアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）により測定した。
【０２６０】
腹腔に達する腹側正中線切開を行った。切開は、恥骨真上約５ｃｍの長さであった。脂肪および筋肉を鈍器切開して、体腔を下降する下腹神経を露出させた。これは、恥骨上にある大腿静脈および動脈の損傷を避けるために、恥骨壁の側部弯曲に接近した状態を維持するのに必須であった。坐骨神経および骨盤神経はより深い位置にあり、ウサギ背側をさらに切開した後にみられた。坐骨神経が確認されると、骨盤神経は容易に位置確認された。骨盤神経という用語はおおまかに用いられる；これに関する解剖学書籍ではこの神経を十分に詳細には確認していない。しかしこの神経を刺激すると、膣および陰核の血流ならびに骨盤領域の神経支配が増大する。骨盤神経を周囲の組織から外し、Ｈａｒｖａｒｄ双極刺激電極をこの神経の周囲に設置した。骨盤神経をわずかに持ち上げて若干緊張させ、次いで電極を定位置に固定した。約１ｍｌの流動パラフィン油を神経と電極の周囲に置いた。これは神経に対して保護潤滑剤の作用をし、かつ血液による電極汚染を防ぐ。電極をＧｒａｓｓ  Ｓ８８  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒに接続した。骨盤神経を下記のパラメーターで刺激した：−５Ｖ、パルス幅０．５ｍｓ、刺激持続時間１０秒、周波数範囲２〜１６Ｈｚ。神経を１５〜２０分毎に刺激すると、再現性のある応答が得られた。最大下応答として用いるのに最適な周波数を決定するために、各実験の開始時に周波数応答曲線を作成した；普通は４Ｈｚ。恥骨の尾側末端で腹側正中線切開を行って恥骨領域を露出させた。壁に小血管が無いことを確認して結合組織を排除し、陰核の被膜を露出させた。膣外壁も結合組織の排除により露出させた。１本のレーザードップラー流量プローブを、プローブ軸の半分がまだ見える状態で膣内へ３ｃｍ挿入した。第２プローブを、陰核外壁の真上に位置するように配置した。次いで、信号が得られるまでこれらのプローブの位置を調整した。第２プローブを、膣外壁の血管表面の真上に配置した。両プローブを定位置に留めた。
【０２６１】
被験化合物：
８，９−ジクロロ−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）−オン；Ｃｈａｋｉ  ａｎｄ  Ｎａｋａｚａｔｏ−Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００１），１１（１１）：１６７７−１６９２（特にｐ．１６８７のセクション３．９−５−ＨＴ２ｃおよびｐ．１６８６の図７を参照）の化合物７５、またはＩｓａａｃ−Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ（２００１），２６（４）：３８３−３９３の化合物（６）（ｐ．３８５の図２を参照）に対応する。
【０２６２】
８，９−ジクロロ−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）−オンを塩類溶液中５０％β−シクロデキストリンに溶解した。それらを５ｍｇ／ｋｇの量で皮下（ｓ．ｃ．）投与した。
【０２６３】
データ記録
膣および陰核の血流を、流量計からＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウェアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）により得た数値として直接に、またはＧｏｕｌｄチャート記録計トレースから間接的に記録した。実験開始時に目盛定めを行った（０〜１２５ｍｌ／分／１００ｇ組織）。すべてのデータを平均±平均標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ．）として報告する。スチューデントのｔ−検定により有意の変化を確認した。
【０２６４】
結果
セロトニン５ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト（８，９−ジクロロ−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）−オン；５ｍｇ／ｋｇ皮下）は、麻酔ウサギにおいて骨盤神経刺激（ＰＮＳ）による膣および陰核の血流増加の有効な増強薬として作用する（次表８参照）。増強は皮下投与の３０分後に有意であり、約１時間は高い状態に維持された。５ＨＴ２ｃアゴニストは、ＰＮＳの無い状態では膣の基礎血流に影響を与えなかった（次表８参照）。これは、５ＨＴ２ｃ受容体アゴニストは性的覚醒／性器血流を制御する機序を増強することにより覚醒応答を高め、これによりＦＳＡＤを処置でき、性的刺激が無い状態では覚醒を誘発しないであろうという本発明者らの見解を支持する。これらの薬剤は陰核血流も増加させるので、オルガスム障害の処置にも有効であると思われる。
【０２６５】
下記の表８には、８，９−ジクロロ−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−５（６Ｈ）−オン（５ｍｇ／ｋｇ皮下）が、麻酔した性的覚醒ウサギモデルに皮下投与した後に骨盤神経刺激による性器血流増加を約３５％増強することを示す。
【０２６６】
【表９】
2004534823.tif 000045
【国際公開パンフレット】
2004534823.tif 000053
2004534823.tif 000054
2004534823.tif 000055
2004534823.tif 000056
2004534823.tif 000057
2004534823.tif 000058
2004534823.tif 000059
2004534823.tif 000060
2004534823.tif 000061
2004534823.tif 000062
2004534823.tif 000063
2004534823.tif 000064
2004534823.tif 000065
2004534823.tif 000066
2004534823.tif 000067
2004534823.tif 000068
2004534823.tif 000069
2004534823.tif 000070
2004534823.tif 000071
2004534823.tif 000072
2004534823.tif 000073
2004534823.tif 000074
2004534823.tif 000075
2004534823.tif 000076
2004534823.tif 000077
2004534823.tif 000078
2004534823.tif 000079
2004534823.tif 000080
2004534823.tif 000081
2004534823.tif 000082
2004534823.tif 000083
2004534823.tif 000084
2004534823.tif 000085
2004534823.tif 000086
2004534823.tif 000087
2004534823.tif 000088
2004534823.tif 000089
2004534823.tif 000090
2004534823.tif 000091
2004534823.tif 000092
2004534823.tif 000093
2004534823.tif 000094
2004534823.tif 000095
2004534823.tif 000096
2004534823.tif 000097
2004534823.tif 000098
2004534823.tif 000099
2004534823.tif 000100
2004534823.tif 000101
2004534823.tif 000102
2004534823.tif 000103
2004534823.tif 000104
2004534823.tif 000105
2004534823.tif 000106
2004534823.tif 000107
2004534823.tif 000108
2004534823.tif 000109
2004534823.tif 000110
2004534823.tif 000111
2004534823.tif 000112
2004534823.tif 000113
2004534823.tif 000114
2004534823.tif 000115
2004534823.tif 000116
2004534823.tif 000117
2004534823.tif 000118
2004534823.tif 000119
2004534823.tif 000120
2004534823.tif 000121
2004534823.tif 000122
2004534823.tif 000123
2004534823.tif 000124
2004534823.tif 000125
2004534823.tif 000126
2004534823.tif 000127
2004534823.tif 000128
2004534823.tif 000129
2004534823.tif 000130
2004534823.tif 000131
2004534823.tif 000132
2004534823.tif 000133
2004534823.tif 000134
2004534823.tif 000135
2004534823.tif 000136
2004534823.tif 000137
2004534823.tif 000138
2004534823.tif 000139
2004534823.tif 000140
2004534823.tif 000141
2004534823.tif 000142
2004534823.tif 000143
2004534823.tif 000144
2004534823.tif 000145
2004534823.tif 000146
2004534823.tif 000147
2004534823.tif 000148
2004534823.tif 000149
2004534823.tif 000150
2004534823.tif 000151
2004534823.tif 000152
2004534823.tif 000153
2004534823.tif 000154
2004534823.tif 000155
2004534823.tif 000156
2004534823.tif 000157
2004534823.tif 000158
2004534823.tif 000159
【国際調査報告】
2004534823.tif 000160
2004534823.tif 000161
2004534823.tif 000162
2004534823.tif 000163