(57)【要約】Ｓ−アルキルイソチオウロニウム誘導体類、例えば、これに限定的されないが、好ましい化合物Ｓ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファートの頭痛、特に片頭痛の治療並びに悪心及び嘔吐の予防のための使用が開示される。本発明の組成物は、片頭痛、又は化学療法或いは放射線療法のようなその他の医学的状態に伴う嘔吐、並びに音声恐怖症や光恐怖症を含む片頭痛のその他の症状を、予防する又は軽減するのに有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
頭痛、片頭痛、悪心及び嘔吐の治療用の医薬組成物であって、有効成分として一般式：
2004508311.tif 000011
式中、Ｒ１は、ハロゲン、第一級、第二級又は第三級アミン、及び第一級、第二級又は第三級アルコールからなる群から選択される、一つ又はそれ以上の置換基で所望により置換された、又はＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される一つ又はそれ以上のヘテロ原子によって所望により中断された、１乃至８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐した飽和又は不飽和アルキレンであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素、ヒドロキシ、直鎖又は分岐低級アルキル、直鎖又は分岐低級アルケニル、直鎖又は分岐低級アルキニル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、スルホニル、ハロアルキル、カルボアリールオキシ、カルボアルキルアリールオキシ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、硫酸アルキル、硫酸アリール、スルホンアミド、チオアルキルであり、これらは所望によりハロゲンによって置換されていてもよく；
Ａ−は生理的に許容されるアニオンである；
を有する化合物を、医薬として許容される担体又は希釈剤とともに含む、上記組成物。
【請求項２】
該生理的に許容されるアニオンが、リン含有酸、リン含有酸エステル、リン含有酸アミド、アセタート、アジパート、アルギナート、シトラート、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、バイタルトラート、バイスルファート、ブチラート、カンフォラート、カンフォルスルホナート、ジグルコナート、グリセロホスファート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、フマラート、ヒドロクロリド、２−ヒドロキシエタンスルホナート、イソチオナート、ラクタート、マレアート、メタンスルホナート、ニコチナート、２−ナフタレンスルホナート、オギザラート、パルモアート、ペクチナート、３−フェニルプロピオナート、ピバラート、プロピオナート、スクシナート、タルトラート、チオシアナート、ホスファート、グルタマート、バイカルボナート、ｐ−トルエンスルホナート、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びウンデカノアートから誘導されるアニオンからなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
薬物が容器に詰められ、抗頭痛活性、抗片頭痛活性、抗悪心活性又は抗嘔吐活性を有するものとして同定されている、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
化合物が、
Ｓ−メチルイソチオウロニウムメチルホスファイト；
Ｓ−メチルイソチオウロニウムジメチルホスファート；
Ｓ−エチルイソチオウロニウムメタホスファート；
Ｓ−エチルイソチオウロニウムエチルホスファイト；
Ｓ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファート；
Ｓ−プロピルイソチオウロニウムプロピルホスファイト；
Ｓ−イソプロピルイソチオウロニウムメタホスファート；
Ｓ−イソプロピルイソチオウロニウムイソプロピルホスファイト；
Ｓ−ブチルイソチオウロニウムジブチルホスファート；及び
Ｓ−イソブチルイソチオウロニウムイソブチルホスファイト；
からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
経口投与用、注射投与用、吸入投与用、経粘膜投与用又は経皮投与用に製剤化された、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
錠剤、カプセル又は注射用アンプルとして製剤化された、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
該錠剤又はカプセルの各々が１０から３００ｍｇの間の化合物を含む、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
該錠剤、カプセル又はアンプルの各々が２０から２００ｍｇの間の化合物を含む、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】
該錠剤、カプセル又はアンプルの各々が４０から８０ｍｇの間の化合物を含む、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項１０】
頭痛、片頭痛、悪心及び嘔吐の治療用の薬物調製のための、一般式：
2004508311.tif 000012
式中、Ｒ１は、ハロゲン、第一級、第二級又は第三級アミン、及び第一級、第二級又は第三級アルコールからなる群から選択される一つ又はそれ以上の置換基で所望により置換された、又はＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される一つ又はそれ以上のヘテロ原子によって所望により中断された、１乃至８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐した飽和又は不飽和アルキレンであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素、ヒドロキシ、直鎖又は分岐低級アルキル、直鎖又は分岐低級アルケニル、直鎖又は分岐低級アルキニル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、スルホニル、ハロアルキル、カルボアリールオキシ、カルボアルキルアリールオキシ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、硫酸アルキル、硫酸アリール、スルホンアミド、チオアルキルであり、これらは所望によりハロゲンによって置換されていてもよく；
Ａ−は生理的に許容されるアニオンである；
を有する化合物の、医薬として許容される担体又は希釈剤を伴う使用。
【請求項１１】
該生理的に許容されるアニオンが、リン含有酸、リン含有酸エステル、リン含有酸アミド、アセタート、アジパート、アルギナート、シトラート、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、バイタルトラート、バイスルファート、ブチラート、カンフォラート、カンフォルスルフォナート、ジグルコナート、グリセロホスファート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、フマラート、２−ヒドロキシエタンスルホナート、イソチオナート、ラクタート、マレアート、メタンスルホナート、ニコチナート、２−ナフタレンスルホナート、オギザラート、パルモアート、ペクチナート、３−フェニルプロピオナート、ピバラート、プロピオナート、スクシナート、タルトラート、チオシアナート、ホスファート、グルタマート、バイカーボナート、ｐ−トルエンスルホナート、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びウンデカン酸塩から誘導されるアニオンからなる群から選択される、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
薬物を容器に詰めるステップ、及び、薬物を抗頭痛活性、抗片頭痛活性、抗悪心活性又は抗嘔吐活性を有するものとして同定するステップを更に含む、請求項１０記載の使用。
【請求項１３】
化合物が、
Ｓ−メチルイソチオウロニウムメチルホスファイト；
Ｓ−メチルイソチオウロニウムジメチルホスファート；
Ｓ−エチルイソチオウロニウムメタホスファート；
Ｓ−エチルイソチオウロニウムエチルホスファイト；
Ｓ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファート；
Ｓ−プロピルイソチオウロニウムプロピルホスファイト；
Ｓ−イソプロピルイソチオウロニウムメタホスファート；
Ｓ−イソプロピルイソチオウロニウムイソプロピルホスファイト；
Ｓ−ブチルイソチオウロニウムジブチルホスファート；及び
Ｓ−イソブチルイソチオウロニウムイソブチルホスファイト；
からなる群から選択される、請求項１０記載の使用。
【請求項１４】
抗片頭痛薬物が経口投与用、注射投与用、吸入投与用、経粘膜投与用又は経皮投与用に製剤化された、請求項１０記載の使用。
【請求項１５】
薬物が錠剤、カプセル又はアンプルとして製剤化された、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
該錠剤、カプセル又はアンプルの各々が１０から３００ｍｇの間の化合物を含む、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
該錠剤、カプセル又はアンプルの各々が２０から２００ｍｇの間の化合物を含む、請求項１５記載の使用。
【請求項１８】
該錠剤、カプセル又はアンプルの各々が４０から８０ｍｇの間の化合物を含む、請求項１５記載の使用。
【請求項１９】
頭痛又は片頭痛を治療する方法であって、一般式：
2004508311.tif 000013
式中、Ｒ１は、ハロゲン、第一級、第二級又は第三級アミン、及び第一級、第二級又は第三級アルコールからなる群から選択される、一つ又はそれ以上の置換基で所望により置換された、又はＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される一つ又はそれ以上のヘテロ原子によって所望により中断された、１乃至８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐した飽和又は不飽和アルキレンであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素、ヒドロキシ、直鎖又は分岐低級アルキル、直鎖又は分岐低級アルケニル、直鎖又は分岐低級アルキニル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、スルホニル、ハロアルキル、カルボアリールオキシ、カルボアルキルアリールオキシ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、硫酸アルキル、硫酸アリール、スルホンアミド、チオアルキルであり、これらは所望によりハロゲンによって置換されていてもよく；
Ａ−は生理的に許容されるアニオンである；
を有する化合物の治療有効量を、医薬として許容される担体又は希釈剤とともに対象に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項２０】
該生理的に許容されるアニオンが、リン含有酸、リン含有酸エステル、リン含有酸アミド、アセタート、アジパート、アルギナート、シトラート、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、バイタルトラート、バイスルファート、ブチラート、カンフォラート、カンフォルスルフォナート、ジグルコナート、グリセロホスファート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、フマラート、２−ヒドロキシエタンスルホナート、イソチオナート、ラクタート、マレアート、メタンスルホナート、ニコチナート、２−ナフタレンスルホナート、オギザラート、パルモアート、ペクチナート、３−フェニルプロピオナート、ピバラート、プロピオナート、スクシナート、タルトラート、チオシアナート、ホスファート、グルタマート、バイカルボナート、ｐ−トルエンスルホナート、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びウンデカン酸塩から誘導されるアニオンからなる群から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
化合物が、
Ｓ−メチルイソチオウロニウムメチルホスファイト；
Ｓ−メチルイソチオウロニウムジメチルホスファート；
Ｓ−エチルイソチオウロニウムメタホスファート；
Ｓ−エチルイソチオウロニウムエチルホスファイト；
Ｓ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファート；
Ｓ−プロピルイソチオウロニウムプロピルホスファイト；
Ｓ−イソプロピルイソチオウロニウムメタホスファート；
Ｓ−イソプロピルイソチオウロニウムイソプロピルホスファイト；
Ｓ−ブチルイソチオウロニウムジブチルホスファート；及び
Ｓ−イソブチルイソチオウロニウムイソブチルホスファイト；
からなる群から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
化合物が経口投与用、注射投与用、吸入投与用、経粘膜投与用又は経皮投与用に製剤化された、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
化合物が錠剤、カプセル又は注射用アンプルとして製剤化された、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
該錠剤、カプセル又はアンプルの各々が１０から３００ｍｇの間の化合物を含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
該錠剤、カプセル又はアンプルの各々が２０から２００ｍｇの間の化合物を含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
該錠剤、カプセル又はアンプルの各々が３０から８０ｍｇの間の化合物を含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
該治療有効量が０．１から３ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある、請求項１９記載の方法。
【請求項２８】
該治療有効量が０．４から１．６ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある、請求項１９記載の方法。
【請求項２９】
該治療有効量が０．５から１．２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある、請求項１９記載の方法。
【請求項３０】
化合物がＳ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファートである、請求項２１記載の方法。
【請求項３１】
該治療有効量が、投与後一時間未満の時間内に片頭痛症状における実質的な軽減が体験されるように選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項３２】
該化合物を投与するステップが頭痛又は片頭痛の発症の後に実施される、請求項１９記載の方法。
【請求項３３】
該化合物を投与するステップが頭痛又は片頭痛の発症時に実施される、請求項１９記載の方法。
【請求項３４】
悪心又は嘔吐を予防又は緩和する方法であって、一般式：
2004508311.tif 000014
式中、Ｒ１は、ハロゲン、第一級、第二級又は第三級アミン、及び第一級、第二級又は第三級アルコールからなる群から選択される、一つ又はそれ以上の置換基で所望により置換された、又はＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される一つ又はそれ以上のヘテロ原子によって所望により中断された、１乃至８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐した飽和又は不飽和アルキレンであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素、ヒドロキシ、直鎖又は分岐低級アルキル、直鎖又は分岐低級アルケニル、直鎖又は分岐低級アルキニル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、スルホニル、ハロアルキル、カルボアリールオキシ、カルボアルキルアリールオキシ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、硫酸アルキル、硫酸アリール、スルホンアミド、チオアルキルであり、これらは所望によりハロゲンによって置換されていてもよく；
Ａ−は生理的に許容されるアニオンである；
を有する化合物の治療有効量を、医薬として許容される担体又は希釈剤とともに対象に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項３５】
該生理的に許容されるアニオンが、リン含有酸、リン含有酸エステル、リン含有酸アミド、アセテート、アジパート、アルギナート、シトラート、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、バイタルトラート、バイスルファート、ブチラート、カンフォラート、カンフォルスルホナート、ジグルコナート、グリセロホスファート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、フマラート、２−ヒドロキシエタンスルホナート、イソチオナート、ラクタート、マレアート、メタンスルホナート、ニコチナート、２−ナフタレンスルホナート、オギザラート、パルモアート、ペクチナート、３−フェニルプロピオナート、ピバラート、プロピオナート、スクシナート、タルトラート、チオシアナート、ホスファート、グルタマート、バイカルボナート、ｐ−トルエンスルホナート、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びウンデカン酸塩から誘導されるアニオンからなる群から選択される、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
化合物が、
Ｓ−メチルイソチオウロニウムメチルホスファイト；
Ｓ−メチルイソチオウロニウムジメチルホスファート；
Ｓ−エチルイソチオウロニウムメタホスファート；
Ｓ−エチルイソチオウロニウムエチルホスファイト；
Ｓ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファート；
Ｓ−プロピルイソチオウロニウムプロピルホスファイト；
Ｓ−イソプロピルイソチオウロニウムメタホスファート；
Ｓ−イソプロピルイソチオウロニウムイソプロピルホスファイト；
Ｓ−ブチルイソチオウロニウムジブチルホスファート；及び
Ｓ−イソブチルイソチオウロニウムイソブチルホスファイト；
からなる群から選択される、請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
化合物が経口投与用、注射投与用、吸入投与用、経粘膜投与用又は経皮投与用に製剤化された、請求項３４記載の方法。
【請求項３８】
化合物が錠剤、カプセル又はアンプルとして製剤化された、請求項３４記載の方法。
【請求項３９】
該錠剤、カプセル又はアンプルの各々が１０から３００ｍｇの間の化合物を含む、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
該錠剤、カプセル又はアンプルの各々が２０から２００ｍｇの間の化合物を含む、請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
該錠剤、カプセル又はアンプルの各々が３０から８０ｍｇの間の化合物を含む、請求項３８記載の方法。
【請求項４２】
該治療有効量が０．１から３ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある、請求項３４記載の方法。
【請求項４３】
該治療有効量が０．４から１．６ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある、請求項３４記載の方法。
【請求項４４】
該治療有効量が０．５から１．２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にわたる、請求項３４記載の方法。
【請求項４５】
化合物がＳ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファートである、請求項３６記載の方法。
【請求項４６】
該化合物が抗ガン剤の投与又は治療とともに又はそれより前に投与される、請求項３４記載の方法。
【請求項４７】
抗ガン剤又は治療が化学療法、又は放射線療法からなる群から選択される、請求項３４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、片頭痛を包含するがこれに限定されない頭痛の予防又は治療、及び嘔吐の予防又は治療のためのＳ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファートを含むがこれに限定されない、Ｓ−アルキルイソチオウロニウム誘導体類の使用、更に詳しくは、頭痛、悪心及び嘔吐を含むがこれらに限定されない、片頭痛症状の緩和に関する。
【０００２】
（発明の背景）
頭痛は、片頭痛の名称によって知られる軽い不快から非常に重篤な症状までの範囲にわたる強さの、種々の一連の症状を記述するのに使われる用語である。
【０００３】
頭痛の最も激しくて衰弱を伴う形は片頭痛であるが、月経前症候群（ＰＭＳ）関連頭痛、及び、一般に二日酔いと称されるアルコール消費後の朝と関連する状態に限定されないがこれらを包含する、罹患率の点で考慮するに値するいくつかの別の型の頭痛が存在する。頭痛、発熱、悪寒、悪心、筋肉痛及び神経痛、嗜眠等のような症状は、しばしば、二日酔いとして知られる症状中に発症する。
【０００４】
生命を危うくする状態ではないが、ＰＭＳ及び二日酔いは共に非常に不快であり、同時に仕事上又は家庭で有害である。現在、これらの状態を治療する最も一般的な方法は、非ステロイド抗炎症薬類（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬類、及びその他の処方及び売薬類（ＯＴＣ薬）の自己投与を含む。
【０００５】
以下の刊行物は、一般的は頭痛及び特に片頭痛、それらの原因及び治療の仕方に関するいくつかの背景技術を提供する。
１．Ｃａｐｏｂｉａｎｃｏ、「片頭痛の診断と薬理学的治療の概観（Ａｎ　ｏｖｅｒｖｉｅｗ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｉｇｒａｉｎｅ）」、Ｍａｙｏ　Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．（１９９６）７１：１０５５−１０６６．
２．Ｃｏｈｅｎ、「片頭痛及び管理医療処方集（Ｍｉｇｒａｉｎｅ　Ｈｅａｄａｃｈｅ　ａｎｄ　ｔｈｅ　Ｍａｎａｇｅｄ　Ｃａｒｅ　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）」、Ｄｒｕｇｓ　Ｂｅｎｅｆｉｔ　Ｔｒｅｎｄｓ（１９９６）８（８）２８−３０，３３−３４，４１．
３．Ｄｉａｍｏｎｄ、「非ステロイド抗炎症剤は片頭痛の治療に役割を果たすか（Ｄｏ　Ｎｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ　Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｈａｖｅ　ａ　Ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｉｇｒａｉｎｅ　Ｈｅａｄａｃｈｅｓ）」、Ｄｒｕｇｓ（１９８９）３７：７５５−７６０．
４．Ｋｌａｐｐｅｒ、「頭痛の治療のための標準的処方集を目指して（Ｔｏｗａｒｄ　ａ　ｓｔａｎｄａｒｄ　ｄｒｕｇ　ｆｏｒｍｕｌａｒｙ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｈｅａｄａｃｈｅ）」、Ｈｅａｄａｃｈｅ（１９９５）４月、２２５−２２７．
５．Ｋｕｍａｒ、「片頭痛と群発性頭痛の急性管理における最近の進歩（Ｒｅｃｅｎｔ　ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｃｕｔｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｉｇｒａｉｎｅ　ａｎｄ　ｃｌｕｓｔｅｒ　ｈｅａｄａｃｈｅｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９４）９：３３９−３４８．
６．Ｍａｔｔｈｅｗ、「急性片頭痛におけるセロトニン１Ｄ（５−ＨＴ１Ｄ）作動薬とその他の薬物（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　１Ｄ（５−ＨＴ１Ｄ）ａｇｏｎｉｓｔｓ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ａｇｅｎｔｓ　ｉｎ　ａｃｕｔｅ　ｍｉｇｒａｉｎｅ）」、Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｈｅａｄａｃｈｅ，（１９９７）１５（１）：６１−８１．
７．Ｐｒａｄａｌｉｅｒ、「治療レビュー：片頭痛発作の治療及び長期予防における非ステロイド抗炎症剤（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｖｉｅｗ：　Ｎｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄ　Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ｄｒｕｇｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ａｎｄ　Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ　Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｉｇｒａｉｎｅ　Ａｔｔａｃｋｓ）」、Ｈｅａｄａｃｈｅ，（１９９８８）２８：５５０−５５７．
８．Ｐｒｙｓｅ−Ｐｈｉｌｌｉｐｓ、「臨床実務における片頭痛の診断と管理ガイドライン（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｉｇｒａｉｎｅ　ｉｎ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｒａｃｔｉｃｅ）」、Ｃａｎ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．Ｊ．（１９９７）１５６（９）：１２７３−１２８７．
９．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ、「偏頭痛と群発性頭痛−スマトリプタンによる管理：現在の臨床経験の論標的総説（Ｍｉｇｒａｉｎｅ　ａｎｄ　ｃｌｕｓｔｅｒ　ｈｅａｄａｃｈｅ−ｔｈｅｉｒ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ：　ａ　ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｕｒｒｅｎｔ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ）」、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ（１９９５）１５：３３７−３５７．
【０００６】
以下の節では、片頭痛とその治療に関する現在の知見に光をあてる。
【０００７】
片頭痛症状及び診断
片頭痛は、一側性で激しい拍動性の頭痛、悪心、嘔吐、視野内の火花、虹様の色、黒点、又は前兆及び光や音に対する敏感さによって特徴付けられる激しい偶発的な頭痛である（Ｌａｒｓｏｎ，Ｅ．Ｄａｖｉｄ，Ｍ．Ｄ．Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ．“Ｍａｙｏ　Ｃｌｉｎｉｃ　Ｆａｍｉｌｙ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｂｏｏｋ”１９９４．ｐｐ．５０２−５０３）。片頭痛は、一緒に起こる一群の症状を表す。最も注目すべき一つは、２乃至７２時間続き得る片側又は全頭部にわたり無能力化する頭痛である。痛みは、通常、ずきずきすると記載されている。これらの頭痛は、常ではないが通常、胃の不調、又は、光、音或いは身体の動きに対する敏感さに関連している。痛みは極めて激しく、しばしば片頭痛の人はベッドにとどまざるを得ない。食餌、情動性、ホルモンの影響及び環境因子が、発作の引き金を引く。
【０００８】
実際には、片頭痛には二つの型がある。最も一般的なのは、前兆のない片頭痛（普通型片頭痛）であり、これは全罹患者の８５％を数える。二番目の最も普通の型は、前兆のある片頭痛（古典的片頭痛）であり、これは全罹患者の残りの大部分である１５％を数える。前兆は、しばしば頭痛に先行する神経系の障害である。
【０００９】
片頭痛罹患者は、ときに発作前に兆候信号を受ける。ある人は、「前兆」即ち発作の２０乃至３０分前におこる脳機能の破壊を経験する。これは、閃光及びぼんやりした視界のような視力障害、或いは一肢又は片側を襲う体の中にピンや針があるような知覚によって特徴付けられる。これらの障害は、通常短時間であり、殆ど例外なく長く持続する効果を残すことなく過ぎ去る。別の片頭痛罹患者は、発作が始まる数時間或いは一日前に起こる「前駆症状」を経験する。症状は、あくび、疲労、気分転換、食物渇望、及び光（光恐怖症）、音（音声恐怖症）、触覚及び／又は臭覚に対する敏感さを包含している。前駆症状を持つ殆どの人において、パターン及び頭痛の位置が、各片頭痛発作と同じところに残っている。別の普通の症状には、唇や手の辺りのしびれ感或いは刺痛感、幻覚、言語喪失、欝症状、刺激反応性（ある人は、暗室での引きこもりを願望する）、情動不安、悪心、或いは食欲喪失があり、これらは片頭痛罹患者の約２０％に起こる。同じ程度の割合の片頭痛罹患者は、特定の領域での視野が喪失し（盲点或いは暗点）、或いは、ぎざぎざ、ゆらめき、又は閃光が見える。より一般的ではないが、像が歪んでいる；例えば、対象が実際より小さかったり大きかったりする。
【００１０】
片頭痛は治癒しない慢性疾患である。片頭痛の診断を助ける実験室検査はないが、通常頭痛の特徴的パターンによりそれらが容易に同定される。頭痛は生命を危うくするものではないが、他の疾病につながるという証拠もない（Ｌａｒｓｏｎ，Ｅ．Ｄａｖｉｄ，Ｍ．Ｄ．Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ．“Ｍａｙｏ　Ｃｌｉｎｉｃ　Ｆａｍｉｌｙ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｂｏｏｋ”１９９４．ｐ．５０３）。片頭痛の公衆衛生上の重要性は、恐らくその気まぐれ性と疾病に帰せられる死亡が欠如しているために、しばしば見逃されている。しかし、片頭痛はしばしば無能力にし、社会活動及び仕事にかなりの影響を与える。
【００１１】
罹患率
片頭痛の罹患率は比較的高く、男性人口のおよそ６％、女性人口の１８％であるといわれている。片頭痛における女性の優位性は思春期後に現れ、多くの患者において片頭痛は月経期間中に起こり、妊娠中に軽減する。米国だけで、約３千５百万人が片頭痛に罹患していると推定されている。片頭痛症状の発現は、ある人では毎週、別の人では年に一回以下である（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，Ｈ．Ｗｉｎｔｅｒ，Ｍ．Ｄ．“Ａｌｌ−Ｎｅｗ　Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｇｕｉｄｅ　ｔｏ　Ｓｙｍｐｔｏｍｓ，Ｉｌｌｎｅｓｓ　＆　Ｓｕｒｇｅｒｙ”Ｊｕｌｙ　１９９５．ｐ．４２５）。
【００１２】
片頭痛の現行の治療：
いくつかの認められた片頭痛治療薬がある。時折の片頭痛持ちの多くの患者の治療は、通常、単純な鎮痛薬（通常、制吐薬との組み合わせであるが、そのような治療は限られた効果しかない）、非ステロイド抗炎症薬、或いはエルゴタミンやトリプタンのような特別な薬物を含む。散発的な効果以上のものではないが、通常の方法では、抗片頭痛薬は主に血管収縮を起こすことによって片頭痛を初期に緩和すると考えられることが認められた。不幸なことに、この通常の方法は、片頭痛薬は、片頭痛の病因に関与していない身体の領域における過剰な血管作動性に結びついた著しい負の副作用と関連があることが認められた。この遠隔血管作動性は、片頭痛の治療にいかなる治療の恩恵もない効果である。これらの血管作動性薬は、事実、心臓血管疾患、又は高血圧、冠状動脈疾患或いは末梢血管障害のような心臓血管疾患のリスクを共有している患者には禁忌である。その他の報告されている顕著な副作用は、胸痛又は胸圧、潮紅、全身の刺痛知覚、悪心、嘔吐、下肢及び上腕の痛み、無力症、睡気及び眩暈である。ベータブロッカー、三環系抗欝薬及びバルプロ酸ナトリウムのような予防薬は、ある種の患者では片頭痛を減じることができるが、除くことはできない。片頭痛罹患者の残りの人々にとって、そして市販の薬から耐えられない副作用を受ける人々にとっては、厳しい副作用がなくて、治療効果を示す通常の医薬製剤が欠落している。このように、片頭痛に特異的な医薬に対する大きな需要が依然存在する。
【００１３】
ＯＴＣ鎮痛薬
ある種の片頭痛の型では、いくらかの患者は、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、並びにナプロキセン及びナプロキセンナトリウムを含むその他の非ステロイド抗炎症薬のような一般用鎮痛薬を使用することによって全体又は部分的に緩和が見られた。しかしながら、これらの薬物は、単独で使用するとき、片頭痛の全ての症状の完全かつ急速な軽減をもたらすには、特に発作の症状が、悪心又は嘔吐を既に含んでいるときには殆ど効果がない。更に、それらの作用の発現は遅いので、緩和は時には少なくとも数時間は起こらない。
【００１４】
エルゴタミン薬
片頭痛の普通の治療の一つは、エルゴタミン又はエルゴタミン様薬のような血管収縮薬の性質を有する化合物の投与である。しかしながら、エルゴタミンは非選択的血管収縮薬であり、身体全体の血管を収縮して好ましくない潜在的に危険な副作用を有している。エルゴタミンは、末梢血管障害、冠状動脈性心疾患、高血圧、損傷した肝又は腎機能、重篤なそう痒又は敗血症の患者には使用してはならない。又、妊娠中又は可能性のある婦人には禁忌である。治療量のエルゴタミンの投与を受けた患者の１０％までが、悪心及び嘔吐を報告している。急性麦角中毒症は、麦角薬の特に有害な副作用であり、時には冒された下肢及び／又は足指の切断、悪心、嘔吐、下痢、仙痛、頭痛、めまい、知覚異常及び痙攣発作の可能性の結果をもたらす、重篤な中枢及び末梢血管収縮によって特徴付けられる。慢性麦角中毒症は、間欠性の跛行、筋肉痛、しびれ及び冷えた四肢、並びにその他の胃腸及び中枢神経系（ＣＮＳ）の副作用によって特徴付けられる。麦角又は他の医薬とともにカフェインの高用量の投与を含む治療がある。更に、麦角及びカフェインは、よく知られた禁断症状のある潜在的に常習を生じる。
【００１５】
トリプタン薬（セロトニン作動薬）
別の治療は、セロトニン作動薬又は５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）作動薬として知られている、より新しい治療薬の投与である。この種の最初のもの、スマトリプタンは、疑いもなく片頭痛治療に著しい進歩をもたらした。コハク酸スマトリプタンは、Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　Ｉｎｃ．社によって商標名ＩＭＩＴＲＥＸで販売されている。片頭痛治療におけるスマトリプタンの有用性にも拘わらず、いくつかの制限がある、例えば低い経口生物学的利用能、高い頭痛の再発及び冠状動脈疾患の患者に対する使用禁忌である。
【００１６】
片頭痛におけるトリプタンの主な作用機作は、拡張した頭部脳外血管を収縮することである。更に、トリプタンは、硬膜血管を超える神経ペプチド放出及び血漿タンパク質の血管外漏出を減少し、そして三叉神経血管系内の刺激伝達を中枢的に阻害することができる。
【００１７】
一般的に、片頭痛の管理は、同じ型の片頭痛を有する全ての患者において効果がある単一の治療法が欠けていることによって、及びこれらの片頭痛に対して、成熟していない又は予防的であるか、いずれかの治療方法を選択する必要があることによって複雑になっている。更に、複雑化は、麦角アルカロイドエルゴタミンのように、長期使用に伴って依存性を引き起こす薬の現時点での使用を含むことである。別の重要な考慮すべきことは、現在使用されているより効果的な抗片頭痛薬、例えば麦角、メチセルジド、は長期使用で厳しい、使用を制限する副作用を生じることである。
【００１８】
それ故に、発作前、例えば前兆相において、又は、発作中のいずれかで使用することができ、片頭痛発作中に片頭痛の症状を急速に緩和するような、そして副作用が全くない、片頭痛症状を緩和或いは治療する効果的な薬に対する需要がある。
【００１９】
抗嘔吐薬
抗嘔吐薬の特に重要な適用は、ガン化学療法に関連する悪心及び嘔吐の予防及び治療においてである。嘔吐は、ガン化学療法剤、例えばシスプラチン等のよく知られた頻度の高い副作用である。それは、ガン化学療法において深刻な問題となり、幾人かの患者では、嘔吐が非常に重篤なので治療を続けることを止めなければならない。それ故、ガン化学療法剤のこの副作用を緩和するために、抗嘔吐薬がしばしば投与される。採用される抗嘔吐薬は、通常、ドーパミン拮抗活性を有するメトクロプラミドのような、ベンズアミド誘導体類である。それらのドーパミン拮抗活性を考慮すると、メトクロプラミドのようなベンズアミド誘導体類自体は、錐体外路系効果、即ち、晩発性ジスキネジー、急性失調症、静座不能及び振戦のような、重篤且つ望ましくない副作用を示す。カルバゾロンの生理的に許容される塩類が、一次求心性神経の末端に位置する型の、そして中枢神経系にも存在すると信じられている、ニューロン５−ＨＴ受容体での５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の選択的拮抗剤であり、強力な抗嘔吐剤として、米国特許第５，５７８，６２８号に記載されている。
【００２０】
それ故、種々のＣＮＳ受容体を経て作用を誘発する公知の抗嘔吐薬の望ましくない副作用が全くない、安全且つ効果的な抗嘔吐薬及び胃運動促進剤に対する需要がある。
【００２１】
ＷＯ第９８／１３０３６号は、動脈血圧を増加させ、又は高酸素症に対し対象を保護する医薬として、いくつかの新規化合物類を包含する、Ｓ−アルキルイソチオウロニウム誘導体類の使用が開示されている。それらの化合物類は、急性低血圧、例えばショック状態及び慢性動脈低血圧或いは酸素毒性の治療用として提案されている。該発明は、種々の条件下でのＳ−エチルイソチオウロニウムリン酸ジエチルの高血圧効果により例証されている。しかしながら、ＷＯ第９８／１３０３６号には、頭痛、片頭痛、又は悪心及び嘔吐を治療するためのＳ−アルキルイソチオウロニウム誘導体類の使用は、教示も示唆もされていない。
【００２２】
（発明の概要）
意外にも、高血圧薬として知られていたＳ−アルキルイソチオウロニウム塩誘導体類が、一般的な頭痛及び特に片頭痛の症状を緩和するのにも非常に有効であることが、今や開示される。本発明を実施化すると、これらＳ−アルキルイソチオウロニウム塩誘導体類は、悪心及び嘔吐の治療に有効であることが見出された。片頭痛の対象が、抗低血圧への適用に必要とされるより低投与量のＳ−エチルイソチオウロニウムリン酸ジエチルで、思いがけなくも成功裏に治療された。片頭痛発作のピークで開始した治療は、薬を投与後６０分以内に一貫して軽減を示した。いくつかの症例では、約１５分以内に劇的な改善が報告された。
【００２３】
それ故に、本発明の一つの態様によれば、頭痛、片頭痛、悪心及び嘔吐の治療用の医薬組成物であって、有効成分として一般式Ｉ：
2004508311.tif 000002
式中、Ｒ１は、ハロゲン、第一級、第二級若しくは第三級アミン、及び第一級、第二級若しくは第三級アルコールからなる群から選択される、一つ又はそれ以上の置換基で所望により置換された、又はＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される一つ若しくはそれ以上のヘテロ原子によって所望により中断された、１乃至８個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐した飽和若しくは不飽和アルキレンであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素、ヒドロキシ、直鎖又は分岐低級アルキル、直鎖又は分岐低級アルケニル、直鎖又は分岐低級アルキニル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、スルホニル、ハロアルキル、カルボアリールオキシ、カルボアルキルアリールオキシ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、硫酸アルキル、硫酸アリール、スルホンアミド、チオアルキルであり、これらは所望によりハロゲンによって置換されていてもよく；
Ａ−は生理的に許容されるアニオンである；
を有する化合物を、医薬として許容される担体又は希釈剤とともに含む上記組成物が提供される。
【００２４】
以下に記載する本発明の現時点での好ましい実施態様によれば、生理的に許容されるアニオンは、リン含有酸から誘導されるアニオン、より好ましくはリンの酸エステル又はアミドから誘導されるアニオンからなる基、最も好ましくはアニオンはリン含有酸のモノ又はジアルキルエステルから誘導されるものである。
【００２５】
本発明の更に別の態様によれば、頭痛、片頭痛、或いは悪心を患う対象を治療する方法であって、一般式（Ｉ）：
2004508311.tif 000003
式中、Ｒ１は、ハロゲン、第一級、第二級若しくは第三級アミン、及び第一級、第二級若しくは第三級アルコールからなる群から選択される、一つ若しくはそれ以上の置換基で所望により置換された、又はＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される一つ又はそれ以上のヘテロ原子によって所望により中断された、１乃至８個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐した飽和若しくは不飽和アルキレンであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素、ヒドロキシ、直鎖又は分岐低級アルキル、直鎖又は分岐低級アルケニル、直鎖又は分岐低級アルキニル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、スルホニル、ハロアルキル、カルボアリールオキシ、カルボアルキルアリールオキシ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、硫酸アルキル、硫酸アリール、スルホンアミド、チオアルキルであり、これらは所望によりハロゲンによって置換されていてもよく；
Ａ−は生理的に許容されるアニオンである；
を有する化合物の治療有効量を含む医薬組成物を投与するステップを含む、上記方法が提供される。
【００２６】
本発明の別の態様によれば、頭痛、片頭痛又は悪心用の医薬を調製する方法であって、有効成分として一般式（Ｉ）：
2004508311.tif 000004
式中、Ｒ１は、ハロゲン、第一級、第二級若しくは第三級アミン、及び第一級、第二級若しくは第三級アルコールからなる群から選択される、一つ又はそれ以上の置換基で所望により置換された、又はＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される一つ又はそれ以上のヘテロ原子によって所望により中断された、１乃至８個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐した飽和若しくは不飽和アルキレンであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素、ヒドロキシ、直鎖又は分岐低級アルキル、直鎖又は分岐低級アルケニル、直鎖又は分岐低級アルキニル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、スルホニル、ハロアルキル、カルボアリールオキシ、カルボアルキルアリールオキシ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、硫酸アルキル、硫酸アリール、スルホンアミド、チオアルキルであり、これらは所望によりハロゲンによって置換されていてもよく；
Ａ−は生理的に許容されるアニオンである；
を有する化合物を、医薬として許容される担体又は希釈剤とともに混合するステップを含む、上記方法が提供される。
【００２７】
本発明の好ましい実施態様における更なる特徴によれば、生理的に許容されるアニオンは、リン含有酸、亜リン酸エステル、亜リン酸アミド、アセタート、アジパート、アルギナート、シトラート、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、バイタルトラート、バイスルファート、ブチラート、カンフォラート、カンフォスルホナート、ジグルコナート、グリセロホスファート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、フマラート、２−ヒドロキシエタンスルホナート、イソチオナート、ラクタート、マレアート、メタンスルホナート、ニコチナート、２−ナフタレンスルホナート、オギザラート、パルモアート、ペクチナート、３−フェニルプロピオナート、ピバラート、プロピオナート、スクシナート、タルトラート、チオシアナート、グルタマート、バイカルボナート、ｐ−トルエンスルホナート、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びウンデカノアートから誘導されるアニオンからなる群から選択される。
【００２８】
以下に記載する本発明の現時点での好ましい実施態様によれば、生理的に許容されるアニオンは、リン含有酸から誘導されるアニオン、より好ましくは亜リン酸エステル又はアミドから誘導されるアニオンからなる基、最も好ましくは、アニオンはリン含有酸のモノ又はジアルキルエステルから誘導されるものである。
【００２９】
好ましい記載された実施態様における、なお更なる特徴によれば、本医薬は、容器に詰められ、そして、抗頭痛活性、抗片頭痛活性又は抗嘔吐活性を有するものとして同定される。
【００３０】
記載された好ましい態様におけるさらなる特徴によると、化合物は、
Ｓ−メチルイソチオウロニウムメチルホスファイト；
Ｓ−メチルイソチオウロニウムジメチルホスファート；
Ｓ−エチルイソチオウロニウムメタホスファート；
Ｓ−エチルイソチオウロニウムエチルホスファイト；
Ｓ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファート；
Ｓ−プロピルイソチオウロニウムプロピルホスファイト；
Ｓ−イソプロピルイソチオウロニウムメタホスファート；
Ｓ−イソプロピルイソチオウロニウムイソプロピルホスファイト；
Ｓ−ブチルイソチオウロニウムジブチルホスファート；及び
Ｓ−イソブチルイソチオウロニウムイソブチルホスファイト；
からなる群から選択される。
【００３１】
記載された好ましい実施態様における、なお更なる特徴によれば、抗頭痛、抗片頭痛、抗悪心又は抗嘔吐薬は、経口用、又は非経口用投与様式で処方される。非経口投与経路の中で、特に好ましい処方は、注射、舌下、経皮、経粘膜又は吸入投与に適したものである。
【００３２】
記載された好ましい実施態様における、なお更なる特徴によれば、抗片頭痛薬は、錠剤又はカプセルとして処方される。
【００３３】
記載された好ましい実施態様における、なお更なる特徴によれば、錠剤又はカプセルの各々は、１０から３００ｍｇの化合物を含む。
【００３４】
記載された好ましい実施態様における、なお更なる特徴によれば、錠剤又はカプセルの各々は、２０から２００ｍｇの化合物を含む。
【００３５】
記載された好ましい実施態様における、なお更なる特徴によれば、錠剤又はカプセルの各々は、３０から８０ｍｇの化合物を含む。
【００３６】
記載された好ましい実施態様における、なお更なる特徴によれば、方法は、薬物を容器に詰めるステップ、及び、抗頭痛活性、抗片頭痛活性、抗悪心活性又は抗嘔吐活性を有するとして薬物を同定するステップを更に含む。
【００３７】
好ましい実施態様によれば、治療有効量は、０．１から３ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。
【００３８】
更に好ましい実施態様によれば、治療有効量は、０．４から１．６ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。
【００３９】
現行で最も好ましい実施態様によれば、治療有効量は、０．５から１．２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。
【００４０】
記載された好ましい実施態様における、なお更なる特徴によれば、治療有効量は、投与後６０分未満の時間内において、片頭痛症状における実質的な軽減が体験されるように選択される。
【００４１】
ある種の好ましい実施態様によれば、化合物は、頭痛、特に片頭痛又は悪心の症状の発症の後に投与される。
【００４２】
付加的な好ましい実施態様によれば、化合物は、頭痛、特に片頭痛又は悪心の発症に際して投与される。
【００４３】
片頭痛は、頭痛の最も重篤な型であるが、本発明の治療方法は、又、ＰＭＳ又は二日酔いに関連する頭痛及び悪心を含むがこれらに限定されない、頭痛及び悪心の別の型にも適していることが理解される。このことは、本発明の組成物及び方法に伴い人である対象において観察される無視し得る副作用の故に好適である。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は嘔吐を阻害する。化合物は、それ故に抗嘔吐剤としても、即ち悪心及び嘔吐の予防及び治療においても有益である。本化合物は、シスプラチンのようなガン化学療法剤によって誘発される嘔吐の予防に特に価値がある。特に言及すべきこととして、放射線誘発嘔吐の治療が挙げられる。それ故、式（Ｉ）の化合物は、例えばガンの治療における放射線療法、例えば胸部又は腹部の照射、によって誘発される嘔吐の予防において、又は放射線宿酔の治療において使用され得る。式（Ｉ）の化合物は予防的に使用することができ、そして、本明細書における治療への言及は、予防的治療及び急性症状の緩和を包含することが理解されよう。
【００４５】
記載された好ましい実施態様における、なお更なる特徴によれば、本化合物を投与するステップは、悪心の発症時又はその前に有効である。経口投与は、悪心の発症後は望ましくないことは当業者によって理解されよう。
【００４６】
本発明は、頭痛、特に片頭痛又は悪心の症状を治療及び／又は緩和するために有効な化合物を提供することによって、現時点で公知の医薬の欠点に成功裡に対処するものである。現在の好ましい化合物は、明白な副作用を有さず、現在市販されている医薬類と比べて、低投与量で強力であり、短時間内に治療／緩和効果をもたらすことが示された。
【００４７】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、頭痛、特に片頭痛、又は悪心及び嘔吐の治療のためのＳ−アルキルイソチオウロニウム誘導体類の使用に関する。本発明の組成物は、片頭痛、或いは化学療法又は放射線療法のようなその他の医学的状態、並びに音声恐怖症及び光恐怖症を含むその他の片頭痛の症状と関連がある嘔吐を、予防或いは緩和するのに有効である。これらの化合物は、急性低血圧（例えば、出血、外傷、ショック又は中毒の後の）の症例における動脈血圧に影響することが、これまでに知られていた。
【００４８】
本発明の少なくとも一つの実施態様を詳細に説明する前に、本発明は、以下の記載に示された、又は、実施例の節に例示された詳細な記載に、その適用が限定されるものではないことを理解すべきである。本発明は、他の実施態様又は種々の方法において実施し又は実行することができる。又、本明細書において採用されている語法及び用語は、説明目的のためのものであり、限定目的のためのものと解釈してはならないことは理解されるべきである。
【００４９】
本明細書において使用されているように、用語「片頭痛」は、通常の重症度の、片側性の、ずきずきする、４乃至７２時間持続する頭痛によって特徴付けられる、頭痛の亜集団を包含すると拡張的に理解すべきであり、又、以下の症状の一つ又はそれ以上を包含することができる：悪心、嘔吐、先立つ「前兆」を伴う又は伴わない光及び／又は音への感受性及び可視光線恐怖症（例えば、視覚障害）。
【００５０】
本発明の一つの態様によれば、有効成分として一般式Ｉ：
2004508311.tif 000005
式中、Ｒ１は、ハロゲン、第一級若しくは第二級アミン、及び第一級若しくは第二級アルコールからなる群から選択される、一つ又はそれ以上の置換基で所望により置換された、又はＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される一つ又はそれ以上のヘテロ原子によって所望により中断された、１乃至８個の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐した飽和若しくは不飽和アルキレンであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素、ヒドロキシ、直鎖又は分岐低級アルキル、直鎖又は分岐低級アルケニル、直鎖又は分岐低級アルキニル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、スルホニル、ハロアルキル、カルボアリールオキシ、カルボアルキルアリールオキシ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、硫酸アルキル、硫酸アリール、スルホンアミド、チオアルキルであり、これらは所望によりハロゲンによって置換されていてもよく；
Ａ−は生理的に許容されるアニオンである；
を有する化合物を、医薬として許容される担体又は希釈剤とともに含む、抗頭痛、抗片頭痛、抗悪心及び抗嘔吐薬が提供される。
【００５１】
好ましくは、生理的に許容されるアニオンは、リン含有酸、リン含有酸から誘導されるアニオンからなる基、アセタート、アジパート、アルギナート、シトラート、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、バイタルトラート、バイスルファート、ブチラート、カンフォラート、カンフォルスルホナート、ジグルコナート、グリセロホスファート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、フマラート、ヒドロクロリド、２−ヒドロキシエタンスルホナート、イソチオナート、ラクタート、マレアート、メタンスルホナート、ニコチナート、２−ナフタレンスルホナート、オギザラート、パルモアート、ペクチナート、３−フェニルプロピオナート、ピバラート、プロピオナート、スクシナート、タルトラート、チオシアナート、ホスファート、グルタマート、バイカーボナート、ｐ−トルエンスルホナート、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びウンデカノアートから誘導されるが、これらに限定されない。
【００５２】
以下に記載する本発明の現時点での好ましい実施態様によれば、生理的に許容されるアニオンは、リン含有酸から誘導されるアニオン、より好ましくはリンの酸エステル又はアミドから誘導されるアニオンからなる基、最も好ましくは、アニオンはリン含有酸のモノ又はジアルキルエステルから誘導されるものである。
【００５３】
本明細書及び請求項において使用されるように、用語「アルキレン」は、直鎖又は分岐鎖アルキル、アルケニル又はアルキニルを包含する、飽和又は不飽和炭化水素鎖をいう。
【００５４】
本明細書において使用されるように、用語「アルキル」は、１乃至３０個、好ましくは１乃至６個の炭素原子を含有する飽和炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等をいうが、これらに限定されない。本明細書で使用されるように、用語「アルキル」は、又、ハロゲン原子を含有するハロアルキルとしても解釈される。「アルキル」は、又、硫黄、酸素及び窒素のヘテロ原子を有するヘテロアルキルを包含する。
【００５５】
「アルケニル」及び「アルキニル」は２乃至１２個の炭素を有し、そしてそれぞれ二重結合又は三重結合によって不飽和化された、直鎖又は分岐鎖炭化水素基、例えば、ビニル、アリル、プロパルギル、１−メチルビニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−２−イニル、１−メチルブタ−２−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−３−エニル、３−メチルブタ−１−イニル、１，１−ジメチルアリル、ヘキサ−２−エニル及び１−メチル−１−エチルアリルを意味するのに使用される。
【００５６】
用語「シクロアルキル」は、本明細書では環状基を意味して使用され、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含するが、これらに限定されない。
【００５７】
用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書では、低級アルキル基に付加したシクロアルキル基を称するのに使用され、シクロヘキシルメチルを包含するがこれに限定されない。
【００５８】
Ｒ置換基として挙げた「アルコキシアルキル」は、好ましくは、総計１乃至２２個の炭素原子を含有する基である。例として、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、ｎ−プロポキシエチル及びイソ−プロポキシエチルが挙げられる。
【００５９】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子基に連結したアルキル基を表す。
【００６０】
本明細書で使用される用語「アルコキシアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子基に連結したアルコキシ基を表す。
【００６１】
本明細書で使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦを表す。
【００６２】
本明細書で使用される用語「カルボキシ」は−ＣＯＯＨ基を表す。用語「エステル」は−ＣＯＯＲを表し、用語「アミド」は、−ＣＯＮＨ２又はＣＯＮＨＲ又はＣＯＮＲ２を表す。本明細書で使用される用語「シアノ」は−ＣＮ基を表す。
【００６３】
Ｓ−アルキルイソチオウロニウムのリン含有及びその他の塩類は、当業界においてよく知られた種々の方法、例えば、有機溶媒中で加熱しつつチオウレアを好適なトリアルキルホスファート又はジアルキルホスファイトでアルキル化することによって合成される。
【００６４】
以下に列挙する他の見解を排除することなしに、現時点で、Ｓ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファートは、頭痛、特に片頭痛、及び悪心又は嘔吐を治療するための好ましい化合物である。本発明による片頭痛の治療に使用することができるＳ−アルキルイソチオウロニウム誘導体類の別の例として、Ｓ−メチルイソチオウロニウムメチルホスファイト；Ｓ−メチルイソチオウロニウムジメチルホスファート；Ｓ−エチルイソチオウロニウムメタホスファート；Ｓ−エチルイソチオウロニウムエチルホスファイト；Ｓ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファート；Ｓ−プロピルイソチオウロニウムプロピルホスファイト；Ｓ−イソプロピルイソチオウロニウムメタホスファート；Ｓ−イソプロピルイソチオウロニウムイソプロピルホスファイト；Ｓ−ブチルイソチオウロニウムジブチルホスファート；及びＳ−イソブチルイソチオウロニウムイソブチルホスファイトが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
これらの化合物は、Ｓ−アルキルイソチオウロニウムのリン含有誘導体類が低毒性であり、それらのＬＤ５０（５０％致死量）は１００乃至１０００ｍｇ／ｋｇであり、これはそれら化合物の治療投与量をはるかに超えることが、当業界ではよく知られているので、人に対して使用しても安全であることが知られている。
【００６６】
本発明の抗頭痛、抗片頭痛、抗悪心又は抗嘔吐薬は、好適に容器に詰められ、そしてそのような活性を有するものとして同定される。そのような同定は、例えば、医薬品付属の能書に、又は医薬を含有する包装又は容器に印刷することができる。
【００６７】
本発明による化合物は、治療する対象にそれ自体を投与することができ、又は好適な担体又は賦形剤と混合して医薬組成物として投与することができる。
【００６８】
本明細書で使用されているように、「医薬組成物」は、本明細書に記載された化合物の一つ又はそれ以上、又はそれらの生理的に許容される塩類或いはプロドラッグの製剤であり、生理的に好適な担体及び賦形剤のようなその他の化学成分を有するものを意味する。医薬組成物の目的は、生体に対して化合物の投与を容易にするためである。
【００６９】
用語「プロドラッグ」は、インビボで活性な親の薬物に変換される薬物を意味する。プロドラッグは、ある種の例では、親薬物よりもより容易に投与できるのでしばしば有用である。例えば、それらは、親薬物が経口投与できない場合経口投与によって生体内利用できる。プロドラッグは、又、医薬組成物において、親薬物に比べて溶解性が改善されている。
【００７０】
本明細書で、用語「賦形剤」は、化合物の投与を更に容易にするために医薬組成物に添加される不活性の物質を意味する。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類及び各種のでん粉、セルロース誘導体類、ゼラチン、植物性油類及びポリエチレングリコール類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
医薬組成物は、例えば、これに限定されないが、通常の抗片頭痛剤のような一つ又はそれ以上の他の有効成分を包含してもよい。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、当業界においてよく知られた方法によって製造することができる。例えば、通常の混合、溶解、顆粒化、粉砕、粉末化、糖衣錠作成、微粉末化、エマルジョン化、マイクロカプセル化、閉じ込め、又は凍結乾燥工程による。
【００７３】
本発明により使用するための医薬組成物は、それ故、有効化合物を医薬として使用できる製剤に加工するのを容易にする、添加剤及び補助剤を含む一つ又はそれ以上の生理的に許容される担体を使用して、通常の方法で処方することができる。好適な処方は、選択される投与経路による。
【００７４】
注射用には、本発明の化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液又は生理食塩緩衝液のような生理的に適合性のバッファーを用いて処方される。経粘膜投与には、透過すべきバリアーに適した浸透剤が処方中に使用される。そのような浸透剤、例えばＤＭＳＯ又はポリエチレングリコールは、一般に知られている。
【００７５】
経口投与用としては、化合物は、有効化合物を周知の生理的に許容される担体と組み合わせることによって、容易に処方することができる。そのような担体は、本発明の化合物が患者によって経口服用されるように、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル剤、シロップ、スラリー、懸濁剤等として処方することを可能にする。経口用の医薬製剤は、固体の賦形剤を用い、得られる混合物を任意により粉砕し、所望により好適な補助剤を加えた後顆粒の混合物を加工して、錠剤又は糖衣錠の核を得る。好適な賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトール又はソルビトールを含む糖類のような充填剤；例えばトウモロコシでん粉、小麦でん粉、米でん粉、ジャガイモでん粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボメチルセルロースナトリウム、のようなセルロース製剤；及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような生理的に許容されるポリマー類である。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、若しくはアルギン酸又はアルギン酸ナトリウムのようなそれらの塩等の崩壊剤を加えることができる。
【００７６】
糖衣錠の核には好適な被覆が与えられる。この目的のために、所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液及び好適な有機溶媒又は溶媒混和物を含有してもよい濃縮糖溶液を使用することができる。染料又は色素が、識別のため、又は活性化合物用量の異なった組み合わせを特徴付けるために、錠剤又は糖衣錠被覆に加えられる。
【００７７】
経口用に使用することのできる医薬組成物は、ゼラチン製押込みばめ型カプセル、ゼラチン製のソフト、シールドカプセル、及びグリセロール又はソルビトールのような可塑剤を包含する。押込みばめ型カプセルには、乳糖のような充填剤、でん粉のような結合剤、タルク又はステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、及び、所望により、安定剤が含有され得る。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油類、流動パラフィン又は流動ポリエチレングリコール類のような好適な液体の中に溶解又は懸濁され得る。更に、安定剤が加えられる。経口投与用の全ての処方は、選択される投与経路に適した投与量でなければならない。
【００７８】
口腔内投与用には、組成物は、通常の方法において処方された錠剤又はトローチの形式がとられる。
【００７９】
吸入による投与のためには、本発明による使用のための化合物は、好適な高圧ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン又は二酸化炭素を使用した加圧パック又はネブライザーから、エアロゾルスプレー供給の形で簡便に送達される。加圧エアロゾルの場合には、投与単位は、計量された量を送達するようなバルブを備えることによって定量され得る。吸入器又は散布器で使用するための、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物及び好適な粉末ベース、例えば乳糖又はでん粉、の粉末混合物を含有して処方することができる。
【００８０】
非経口投与用医薬組成物は、水溶性の形で活性製剤の水溶液を包含する。更に、活性化合物の懸濁液が、好適な油性注射懸濁剤として調製される。好適な親油性溶媒又はビヒクルとしては、ごま油のような脂肪油、或いは、オレイン酸エチル、トリグリセリド又はリポソームのような合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランのような懸濁液の粘度を増加する物質を含有してもよい。所望により、懸濁液は、高濃度溶液の製剤が可能なように、化合物の溶解性を増加する好適な安定剤又は試剤を含有してもよい。
【００８１】
或いは又、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば滅菌した、発熱性物質を含まない水を用いてもどされる粉末形態でもよい。
【００８２】
本発明の化合物は、例えば、カカオバター又は他のグリセリドのような通常の坐薬基剤を使用する坐剤、又は停留浣腸のような直腸組成物に処方してもよい。
【００８３】
本明細書に記載する医薬組成物は、ゲル相担体又は賦形剤の好適な固体を含んでもよい。そのような担体又は賦形剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、でん粉類、セルロース誘導体類、ゼラチン及びポリエチレングリコール類のようなポリマー類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
本発明の文脈における使用に好適な医薬組成物は、意図する目的を達成するのに有効な量の有効成分を含有する組成物を包含する。更に詳しくは、治療有効量は、治療される対象の疾病の症状を予防し、緩和し又は改善するのに有効な化合物の量を意味する。
【００８５】
治療有効量の決定は、当業者の能力の範囲内で十分可能であり、特に本明細書に提供されている詳細な開示が参考となる。
【００８６】
本明細書に記載された化合物の毒性及び治療効果は、例えば対象化合物についてのＩＣ５０（５０％阻害を与える濃度）及びＬＤ５０（試験動物の５０％において死をもたらす致死量）を決定することによって、細胞培養或いは実験動物における標準医薬手順により決定することができる。これら細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータは、人における使用のための用量の範囲を処方することに使用することができる。用量は、採用される投与形態及び用いられる投与経路によって変わる。正確な処方、投与経路及び用量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択することができる。（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５，「治療の薬理学的基礎（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」、第一章、１頁を参照）。
【００８７】
治療されるべき状態の重篤さ及び応答性に依存して、投与は、数日から数週間続く治療経過で、又は治癒が効果あるまで、或いは病態の縮小が達成されるまで、徐放性組成物の単回投与で行うこともできる。
【００８８】
投与されるべき組成物の量は、もちろん、治療される対象、苦痛の重さ、投与方法、処方した医師の判定等に依存する。
【００８９】
Ｓ−アルキルイソチオウロニウムを含有する徐放性錠剤又はカプセルは、例えば、化学療法或いは悪心又は嘔吐が起こることが知られている他の治療を受けようとする人、月経前の期間に続いて典型的に悪心又は片頭痛が起こることがわかる女性か、或いは「前兆」を経験した片頭痛患者で、これが片頭痛前の状態であると識別することができる人のいずれかにおいて、発作前に使用される。又、錠剤又はカプセルは、有効成分の一部分が初期の片頭痛緩和を与えるために即座に放出され、これに対して残りの一部がゆっくり一定量で放出されるように、処方することができる。
【００９０】
本明細書で使用されているように、用語「初期の片頭痛緩和」は、投与後予め決められた範囲の時間内に、そして特に本発明においては、投与後約１０乃至６０分未満の時間内に、片頭痛症状が減少又は消失することを意味する。
【００９１】
本発明の錠剤又はカプセルの各々は、１０から３００ｍｇの間の、好ましくは２０から２００ｍｇの間の、より好ましくは３０から８０ｍｇの間の活性化合物（Ｓ−アルキルイソチオウロニウム誘導体類）を含有する。本明細書で使用される用語「約」は、±２０％を意味する。
【００９２】
本発明の別の態様によれば、抗頭痛、抗片頭痛、抗悪心又は抗嘔吐薬を調製する方法が提供される。本発明のこの態様による方法は、有効成分として一般式（Ｉ）：
2004508311.tif 000006
式中、Ｒ１は、ハロゲン、第一級若しくは第二級アミン、及び第一級若しくは第二級アルコールからなる群から選択される、一つ又はそれ以上の置換基で所望により置換された、又はＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される一つ又はそれ以上のヘテロ原子によって所望により中断された、１乃至８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐した飽和又は不飽和アルキレンであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素、ヒドロキシ、直鎖又は分岐低級アルキル、直鎖又は分岐低級アルケニル、直鎖又は分岐低級アルキニル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、スルホニル、ハロアルキル、カルボアリールオキシ、カルボアルキルアリールオキシ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、硫酸アルキル、硫酸アリール、スルホンアミド、チオアルキルであり、これらは所望によりハロゲンによって置換されていてもよく；
Ａ−は生理的に許容されるアニオンである；
を有する化合物を、医薬として許容される担体又は希釈剤とともに混合することによって実施される。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様によれば、該方法は、更に、医薬を容器に詰めるステップ、及び、上記に更に記載されたように、抗頭痛活性、抗片頭痛活性、抗悪心活性又は抗嘔吐活性を有するものとして医薬を同定するステップを更に含む。抗頭痛剤、特に抗片頭痛剤としての、又は抗嘔吐剤としての医薬の同定は、Ｓ−アルキルイソチオウロニウム誘導体類についての新規な効能効果であり、同誘導体類は高血圧剤として知られており、そして頭痛、片頭痛又は悪心の症状を治療する、又は緩和する目的のために、これまで示唆されたことはない。
【００９４】
本発明のなお別の態様において、頭痛、片頭痛又は悪心を治療する方法が提供される。本発明のこの態様による方法は、一般式（Ｉ）：
2004508311.tif 000007
式中、Ｒ１は、ハロゲン、第一級若しくは第二級アミン、及び第一級若しくは第二級アルコールからなる群から選択される、一つ又はそれ以上の置換基で所望により置換された、又はＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される一つ又はそれ以上のヘテロ原子によって所望により中断された、１乃至８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐した飽和又は不飽和アルキレンであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素、ヒドロキシ、直鎖又は分岐低級アルキル、直鎖又は分岐低級アルケニル、直鎖又は分岐低級アルキニル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、スルホニル、ハロアルキル、カルボアリールオキシ、カルボアルキルアリールオキシ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、硫酸アルキル、硫酸アリール、スルホンアミド、チオアルキルであり、これらは所望によりハロゲンによって置換されていてもよく；
Ａ−は生理的に許容されるアニオンである；
を有する化合物の治療有効量を、医薬として許容される担体又は希釈剤と共に、対象に投与することによって実施される。
【００９５】
この点に関して、後の実施例において詳細に記載されるように、継続する臨床治験において、ヒトの対象が、Ｓ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファートに対する彼等の応答及びその有益な効果について評価されたことに注目すべきである。意外にも、これらの対象は、片頭痛発作中に投与された薬物の劇的且つ有益な効果を示した。投与された用量は、低血圧治療に使用された有効経口投与量（それは一般的に約１００ｍｇである）よりも実質的に低かった。更に、薬物は、対象が片頭痛発作のピークであったにも拘わらず、平均約４５分という比較的短い時間内で、片頭痛症状が軽減するという強力さであることが見出された。
【００９６】
急性頭痛を除去するのとは別に、本薬物は、又、悪心、光恐怖症の不快な感覚を除去し、視覚焦点障害を改善する。本薬物は、迅速で持続する効果を有することが示された。更に、急速な作用様式は、薬物の早い吸収を示唆している。更に、毒性がないことは明らかであった。
【００９７】
これらの結果は、極めて意外なことである。この点に関して、認められた片頭痛薬は、非経口経路によって投与されたとき、最も早く作用することは評価される。又、たとえいかに投与されようとも、片頭痛の治療的緩和は、これら認められた片頭痛薬を使用してもしばしば得られるとは限らない。経口投与したとき、この認められた片頭痛薬は、非経口的に投与されたときよりも、疼痛緩和があるとしても、投与後２乃至３時間まで明らかでない程、著しくゆっくりと作用する。
【００９８】
本明細書で薬物の用量に関して使用される用語「治療有効量」又は「治療的に有効な」は、薬物がそのような治療を必要とする有効数の人に投与された場合、特異的な薬理学的応答をもたらすような用量を意味する。「治療有効量」は、例えば、患者の身体条件、患者の年令及び疾病の重症度によって変化する。片頭痛は、よく理解されていない上、特殊な片頭痛の病因は、特殊な薬物に対する応答が変化するように変わるものであることが強調される。それ故、「そのために薬物がそのような治療を必要とする有効数の人に投与される、特異的な薬理学的応答」に関しては、特殊な状況下において特殊な対象に投与された「治療有効量」は、そのような投与量が当業者にとって「治療有効量」と考えられても、必ずしも片頭痛発作を阻止し、或いは実際の片頭痛を緩和するものではないという認識である。
【００９９】
Ｓ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファートに関して、用語「持続効果」は、その薬物動力学的半減期に関する。これに関しては、以下の実施例において記載された症例報告において、薬の投与後数分以内に片頭痛発作が除去され、報告された症例では追加の治療は必要とされなかったことに、注目すべきである。
【０１００】
予備的な臨床治験は、投与してから数時間後の頭痛の「再発」及び現在市販の抗片頭痛薬の副作用に関する、別の二つの重要な問題を明らかにしている。成功した初期治療後の頭痛再発は、いくつかの現在市販の抗片頭痛製剤の別の弱点である。これは、公知の治療薬の用量が、片頭痛発作の初期治療をするための有効量で対象に投与され、そして片頭痛緩和が見られた後に、最初の緩和後約１乃至８時間から約１２乃至２４時間後に、再び片頭痛症状が起こることである。上記に記載した状況下で起こる頭痛は、種々にそして交換的に、「リバウンド」、「ぶり返し」、「再発」、「あと追い」、又は「二次的」頭痛と称している。この用語にも拘わらず、この後の頭痛は元の頭痛に起因する事象の生理的連鎖の継続であるか、あるいは、別の又は繰り返される、しかし関連のない、根元的な疾患による新しい頭痛なのかどうかは現時点では不明である。あと追い頭痛は、最初は初期の片頭痛症状を治療するのに成功した治療薬に対する応答である可能性もある。用語、「リバウンド」、「ぶり返し」、「再発」、「あと追い」及び「二次的」（以下に定義する）は、片頭痛の機作又は原因を推論することなく、本明細書で使われるように、同意語と考えられる。
【０１０１】
記載された症例報告によれば、この現象は、Ｓ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファートを投与されている間観察されなかった。
【０１０２】
これに関して、片頭痛発作は頭部の血管の拡張と関連し、片頭痛の軽減は、とりわけ、そのような血管拡張の減少と関連していることに注目すべきである。副作用として、抗片頭痛剤は、（血管拡張又は血管収縮のいずれかによる）異常血液流の原因となり得る。それ故、抗片頭痛剤としてのＳ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファートの著しい治療効果は、異常血管流を制御する公知の能力とともに、公知の抗片頭痛剤に見られる副作用なしに片頭痛症状を弱める効果に対する回答である。
【０１０３】
更に、Ｓ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファートは、エルゴタミン誘導体、又はセロトニン作動薬のような別の抗片頭痛剤と有利に組み合わせることができる。併用治療は、各薬物の必要量をより少なくし、公知の治療剤に対するＳ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファートの添加は、公知の薬の副作用を軽減し、短い時間内に罹患者に初期軽減をもたらす。
【０１０４】
前に考察したように、化合物は、経口、注射、吸入或いは経皮投与用に処方される。
【０１０５】
経口投与は、錠剤又はカプセルによるが、好ましい用量は、１０から２００ｍｇの間の化合物、好ましくは２０から７０ｍｇの間の化合物の範囲にわたり、そして臨床結果によると約５０ｍｇの化合物である。それ故、化合物の治療有効量は、０．１から３．０ｍｇ／ｋｇ体重の間、好ましくは０．４から１．６ｍｇ／ｋｇ体重の間、より好ましくは０．５から１．２ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲である。
【０１０６】
上記の治療有効量の範囲は、投与後１５乃至６０分以内に片頭痛症状における実質的な軽減を発揮するように選択される。
【０１０７】
本発明の好適な実施態様において、Ｓ−アルキルイソチオウロニウム誘導体の投与は、片頭痛の発作時又はその後に行なわれる。
【０１０８】
本発明の更なる目的、効果及び新規な特徴は、限定を意図しない以下の例の検討によって、当業者には明らかになるであろう。更に、上記に詳細に記載したように、そして請求項において請求したように、本発明の種々の実施態様及び態様の各々は、以下の実施例において実験的な支持を見出している。
【０１０９】
（例）
以下の例について言及するが、これらは上記の記載とともに、本発明を非制限的な様式で例証する。
【０１１０】
実施例１
ジフェツール（Ｄｉｆｅｔｕｒ）経口処方（錠剤）による片頭痛発作の治療における臨床治験の結果
試験計画
急性片頭痛発作の治療用ジフェツール錠の安全性及び有効性に関する用量上昇診査試験
【０１１１】
１．試験の目的
以下の診査計画の目的は、単一の急性片頭痛発作の治療における、１０ｍｇで始めて５０ｍｇまで上昇する用量で、ジフェツール（Ｓ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファート）錠の安全性及び可能な効能を評価することである。試験は、前兆のない中程度又は重症の片頭痛に罹患しているＩＨＳ基準により分類された対象の選択された群における一般試験として計画された。試験は、片頭痛治療の安全性及び有効性を評価するための確立された国際基準によって行われた。
【０１１２】
２．試験計画
試験は、５アーム（ａｒｍ、群）試験として実施された。ＩＨＳ基準により、前兆がなく片頭痛に罹患したとして分類された女性患者のみが試験に登録された。各群は、病院で用意されたジフェツール錠で、急性片頭痛発作の間治療された１０名の片頭痛患者からなる。ジフェツールの初回量は１０ｍｇ（１錠）であり、その後、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ及び５０ｍｇに増量した。登録された患者総数は５０名である。患者は入院し、その後少なくとも４時間ジフェツールの安全性、効能及び可能性のある副作用を評価する。
【０１１３】
３．薬物投与
１０名の患者の第一群は、各々単一錠剤形で試験投薬の初回量１０ｍｇを服用した。５０ｍｇ投与量は、２５ｍｇの２錠剤を与えられた。錠剤は、ＰＴＰ包装で個々に包装され、治験薬として研究投与と明示されたラベルを有している。上昇する方式で各投与量が１０名の患者に与えられる。投薬は、主治医の監督下にグラス一杯の水でのみ下す。
【０１１４】
４．効能評価
４．１．一次効果の目的は頭痛軽減である。
頭痛の重症度は、４点スケールを用いて言葉で等級付けされる：重症（等級４）、中程度（等級３）、軽症（等級２）、又は疼痛なし（等級１）。頭痛の重症度の、重症又は中程度の頭痛（等級３乃至４）から軽症又は疼痛なし（等級１乃至２）への軽減を成功と考える。
【０１１５】
４．２．二次効能標的は、悪心、嘔吐並びに光及び音声感受性の減少である。
これらは、患者によって記録された、それらの存在、不存在又は消失について与えられる。
【０１１６】
試験結果
2004508311.tif 000008
【０１１７】
意外にも、片頭痛の重症度の緩和には効果がないか又は効果が低いジフェツールの低投与量で、悪心の症状を軽減又は除去するのに既に有効であることが今や開示されている。更に、悪心からの緩和が報告されるまでに経過した時間は、頭痛の重症度の軽減が記録されるよりもより短いことが観察された。このことは、抗嘔吐剤としての薬物の使用を支持している。
【０１１８】
2004508311.tif 000009
【０１１９】
例２
片頭痛の緩和のためのジフェツールの多回投与
症例報告１
既往病歴：患者は、３０才、女性、喫煙者で、１７才の時に古典的片頭痛罹患者として初め診断された。これ以外には、彼女は完全に健康である。二年前まで、片頭痛発作の頻度は、月に７回の症状発現であった。過去２年間、彼女は異なった種類の認められた薬物療法を繰り返していたが、殆ど又は全く効果がなかった。片頭痛発作の間薬物療法に応答がなかったので、彼女は別の薬物療法を試みた。
【０１２０】
Ｓ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファート療法の結果、彼女が罹患した片頭痛発作の頻度は、月に約３回に減少した。更に、片頭痛発作の性質が、より弱い強度に変化した。片頭痛の痛みに対するＳ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファート療法の報告された効果は、それが著しく弱くなったというものであった。現在、彼女は、およそ月に２回だけの片頭痛発作を、大部分は月経期間前、非常に暑い天候条件中、又は天気の極端な変化が起こったときに経験している。月経期間前片頭痛発作は、通常他の片頭痛発作よりもより長くかつより急性である。各片頭痛発作の期間は、２４乃至７２時間続いている。
【０１２１】
過去の薬物療法：代替の薬物治療の前に、彼女が治療されていた薬物は、テミグラン（Ｔｅｍｉｇｒａｎ）、ミグラレブ（Ｍｉｇｒａｌｅｖｅ）、イミトレックス（Ｉｍｉｔｒｅｘ）及びゾミグ（Ｚｏｍｉｇ）であった。これらの治療は、手の振戦、震え、口腔乾燥、悪心及び嘔吐を含む種々の強い副作用のために停止された。
【０１２２】
Ｓ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファートでの治療
【０１２３】
第一回目の発作：対象は、７２時間続いた急性片頭痛発作に罹った。２時間おきに処方薬を服用したにも拘わらず、片頭痛に関連した疼痛の強度は変化しなかった。翌日、対象は、５０ｍｇのＳ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファート（各２５ｍｇを２錠）の単回投与を受けた。薬は空腹時に服用され、対象は薬を服用する前には飲食しなかった。投与後１０乃至１５分の間に、片頭痛発作中に現れた全ての他の症状が消失したように、疼痛は突然消失した。
【０１２４】
第二回目の発作（３週間後）：第二回目の片頭痛発作は夜間に始まった。翌日、対象は再び２錠のＳ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファート（５０ｍｇ）を服用した。このときは、錠剤の服用は、食後、片頭痛発作のピーク中に行われた。２０分以内に片頭痛は和らぎ、対象は自分の視覚の焦点を合わせることができ、光恐怖症は消失した。弱い頭痛があったがその強度は減少した。３時間後、対象は更に２錠のＳ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファート（５０ｍｇ）を服用した。１５分以内に片頭痛は消失した。
【０１２５】
第三回目の発作（第二回目の発作後２週間半）：発作は仕事に行く途中に始まった。発作後１時間、片頭痛発作のピーク中に、患者は２錠（各２５ｍｇ）のＳ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファートを服用した。薬物は空腹時に服用された。１１分以内に片頭痛症状は消失した。
【０１２６】
副作用：Ｓ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファート服用後の副作用はないことが明らかであった。
【０１２７】
例２
症例報告２
既往病歴：対象は、３４才、女性、非喫煙者で、過去二年間片頭痛発作に罹っていた。片頭痛発作の頻度は月経期間前、月に一度である。疼痛は、こめかみ、副鼻腔に現れ、下あごに広がった。光恐怖症の期間は約４８時間であった。患者はこれまで特別な医学治療を受けたことはなく、通常の鎮痛剤を服用していた。
【０１２８】
過去の薬物療法：通常の疼痛緩和（鎮痛）薬。
【０１２９】
Ｓ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファートでの治療
第一回目の発作：急性片頭痛発作の発症は朝に起こり、症状は昼間により強く大きくなった。正午直前に、対象は１錠のＳ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファート（２５ｍｇ）を服用した。片頭痛の実質的な変化は見られなかった。２時間後、対象はさらに２錠（各２５ｍｇ）のＳ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファートを服用した。１０分後に片頭痛は消失した。
【０１３０】
第二回目の発作（第一回目の発作後約４週間）：片頭痛発作は非常に暑い天候条件の結果として始まった。この発作の強さは、通常の片頭痛発作よりも大きかった。患者は朝の空腹時に、２錠のＳ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファート（５０ｍｇ）を服用した。Ｓ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファート服用後２０分以内に、片頭痛の顕著な緩和があった。１５分後に疼痛は消失した。その日遅く、午後に、対象は軽い疼痛に罹った。このとき対象自身で鎮痛薬を投与し、疼痛は消失した。
【０１３１】
副作用：２５又は５０ｍｇのＳ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファートを服用した後の副作用は、モニターによって検出されなかった。
【０１３２】
結果の考察
両症例報告及び特に第一の症例は、片頭痛発作中に投与されたＳ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファートの、劇的で意外で有益な効果を示している。有効量は、低血圧治療に使用される有効量（約５０乃至１００ｍｇ）の約半分であった。更に、薬は、対象が片頭痛発作のピークにあったとき、２０分以内で片頭痛症状を除去し、高度に強力であることが見出された。急性頭痛を除去するのとは別に、本薬物は、又、悪心及び光恐怖症の不快な感覚を除去し、視界焦点障害を改善した。本薬物の特筆すべき効果は、第一の患者で３回、第二の患者で２回繰り返された。本薬物は、空腹時に投与したときの方がより効果的であるように見える。更に、副作用は検出されなかった。
【０１３３】
それ故、Ｓ−エチルイソチオウロニウムジエチルホスファートは、片頭痛症状を治療し緩和するための高度に強力な薬であると結論することができる。それは、早い作用機作、効果的な低投与量を有し、記載された症例報告によれば、副作用が全くない。
【０１３４】
例３
試験動物における抗嘔吐
嘔吐における試験化合物の効果が、Ｆｌｏｒｅｚｙｋ、Ｓｃｈｕｒｉｇ及びＢｒａｄｎｅｔ［Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｐｏｒｔ，１９８２，６６（１）１８７−９］によって記載された一般の方法によってフェレットで試験された。結果を以下に要約する。試験化合物及びシスプラチンの両者は、通常の生理食塩水で調製し投与した。
【０１３５】
ａ）対照：試験化合物なし
雄フェレット、体重１．５乃至２ｋｇの間、６頭の群に、シスプラチン静脈投与、１０ｍｇ／ｋｇの投与量によって嘔吐を誘発した。嘔吐の発症は、注射後３０分と７５分の間に起こり、２時間の期間にわたる嘔吐／吐き気（偶発）の数は、３０乃至６０の範囲（平均２時間当り４０嘔吐／吐き気）であった。嘔吐の特徴を有する行動変化が、又、見られた。
【０１３６】
ｂ）試験化合物あり
上記したシスプラチン投与直前に、試験化合物を、雄フェレット（体重１．５乃至２ｋｇ）、６頭の群に、０．０１及び１ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈投与した。動物は３時間観察した。
【０１３７】
嘔吐に対する試験化合物の効果は、又、上記に記載したのと同様の手順を用いて、腹腔内投与後に評価された。シスプラチンを雄フェレットの群に、５乃至１０ｍｇ／ｋｇの投与量で腹腔内に投与し、嘔吐の発症の時間及び嘔吐症状の発現の数を記録した。第二群の雄フェレットにおいて、試験化合物はシスプラチンの腹腔内投与の３０分前及び１時間後に、１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内の投与量で投与した。
【０１３８】
例４
静注ジフェツールによる片頭痛発作の治療の臨床治験
１．試験の概要
以下の診査計画の目的は、単一の急性片頭痛発作の治療における、０．６ｍｇ／ｋｇ用量で、注射用ジフェツール１０％溶液の安全性及び可能な効能を評価することである。試験は、前兆のない中程度又は重症の片頭痛に罹っているＩＨＳ基準により分類された対象の選択された群における一般試験として計画された。試験は、片頭痛治療の安全性及び効能を評価するための確立された国際基準によって行われた。
【０１３９】
２．薬物投与
ジフェツールは、１ｍＬアンプル中に１０％（１００ｍｇ／ｍＬ）溶液として提供された。薬物は、治療前静注用機器の生理食塩水１００ｍＬに溶解した。ジフェツールの用量は、０．６ｍｇ／ｋｇで、１０分間かけて静脈点滴により投与された。
【０１４０】
３．効能評価
頭痛の重症度は、５点スケールを用い、言葉で等級付けされた：非常に重症（等級４）、重症（等級３）、中程度（等級２）、軽症（等級１）、疼痛なし（等級０）。成功は、頭痛の重症度の、非常に重症、重症又は中程度の頭痛（等級４〜２）から軽症又は疼痛なし（等級１〜０）への軽減として考えた。
【０１４１】
４．試験結果
頭痛重症度の種々の等級を有する１３名の患者が試験に含まれた。１名の頭痛の軽減が認められなかった患者を除いて、残り全ては顕著な頭痛緩和を得た。効能及び効果までに経過した時間は、以下の表に示される。
【０１４２】
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【０１４３】
本発明は、その特別な実施態様と連結して記載されたが、当業者には、多くの変更、変形及び変化が明白であることは明らかである。従って、付随する請求項の精神及び広い範囲内に包含される全てのそのような変更、変形及び変化が含まれることを意図するものである。本明細書に挙げた全ての刊行物、特許及び特許出願は、その全文において引用により本明細書の一部に取り込まれている。あたかも個々の刊行物、特許又は特許出願の各々が、特別に、個別に本明細書の一部に取り込まれていると示されるのと同程度である。更に、本出願におけるいかなる文献の引用又は同定も、そのような文献が本発明に対する先行技術として得られるものであることを受入れたと解釈すべきではない。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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