(57)【要約】新規なキラルサレン触媒とこれを利用したラセミックエポキシドからキラル化合物を製造する方法を提供する。より詳細には、新しい分子組成を持ち、反応に使用後にも追加的な触媒再生工程を経ずに再使用しても、同一な触媒活性を維持するため、触媒再生処理なしに反復して再使用が可能なだけではなく、反応が終了後にも生成された目的キラル化合物のラセミ化が起きないか、またはとても少ないという長所を持った新規なキラルサレン触媒と、このような新規なキラルサレン触媒を利用して、キラル医薬品または食品添加剤等の製造原料に使用できる高光学純度のキラル化合物の大量生産が可能で経済的な製造方法を提供する。
2004521740.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式１で表示されるキラルサレン触媒であって、
【化１】
2004521740.tif 000028
上記の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｙ１及びＹ２は互いに独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケン基、Ｃ２〜Ｃ６アルキン基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、アミン基、イミン基、アミド基、カルボニル基、カルボキシル基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基、または（ＣＨ２）ｋ−Ｒ４であり、Ｒ４はフェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を示し、ｋは０から８までの整数である）か、またはいずれか二個以上の近接した Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｙ１及びＹ２が環をなし、４個ないし１０個の原子で構成された炭素環、または複素環を形成でき、Ｒ３は直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−を示し、ＭはＣｏ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｍｏ及びＮｉからなる群から選択された金属原子を示し、ＬはＢまたはＡｌを示し、ＱはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択されたハロゲン原子であり、好ましくはＦまたはＣｌ、最も好ましくはＦであり、ｎは０から４までの整数である触媒。
【請求項２】
上記のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載のキラルサレン触媒。
【請求項３】
上記のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して水素原子またはｔ−ブチル基であり、上記のＹ１及びＹ２はすべて水素原子である請求項２に記載のキラルサレン触媒。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ’１が、互いに組合わさってＣ４〜Ｃ６の炭素環を形成して、Ｒ’２及びＲ２が水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であるか、またはＲ’１及びＲ１が素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、Ｒ２及びＲ’２が互いに組合わさってＣ４〜Ｃ６の炭素環を形成することを特徴とする請求項１に記載のキラルサレン触媒。
【請求項５】
ＬＱ３が、ＢＦ３、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３またはＡｌＣｌ３であることを特徴とする請求項１に記載のキラルサレン触媒。
【請求項６】
ＬＱ３が、ＢＦ３であることを特徴とする請求項１に記載のキラルサレン触媒。
【請求項７】
上記のＭは、Ｃｏであることを特徴とする請求項１に記載のキラルサレン触媒。
【請求項８】
上記の触媒が、次の化学式１ａまたは化学式１ｂで表示され、
【化２】
2004521740.tif 000029
【化３】
2004521740.tif 000030
上記の化学式１ａまたは１ｂで、ｎは０から４までの整数である請求項１に記載のキラルサレン触媒。
【請求項９】
請求項１に記載の化学式１で表示されるキラルサレン触媒の製造方法であって、次の化学式３で表示される化合物を０．５当量のＬＱ３と反応させることを含み、
【化４】
2004521740.tif 000031
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｙ１、Ｙ２、Ｍ、Ｌ及びＱは、上記の請求項１で定義したものと同様であるキラルサレン触媒の製造方法。
【請求項１０】
上記の Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択されることを特徴とする請求項９に記載のキラルサレン触媒の製造方法。
【請求項１１】
上記のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して水素原子またはｔ−ブチル基であり、上記のＹ１及びＹ２はすべて水素原子である請求項１０に記載のキラルサレン触媒の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ’１が互いに組合わさってＣ４〜Ｃ６の炭素環を形成し、Ｒ’２及びＲ２が水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であるか、またはＲ’１及びＲ１が水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、Ｒ２及びＲ’２が互いに組合わさってＣ４〜Ｃ６の炭素環を形成することを特徴とする請求項９に記載のキラルサレン触媒の製造方法。
【請求項１３】
ＬＱ３が、ＢＦ３、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３またはＡｌＣｌ３であることを特徴とする請求項９に記載のキラルサレン触媒の製造方法。
【請求項１４】
ＬＱ３が、ＢＦ３であることを特徴とする請求項９に記載のキラルサレン触媒の製造方法。
【請求項１５】
上記のＢＦ３が、ホウ素トリフルオライド−ジハイドレート、ホウ素トリフルオライド−酢酸、ホウ素トリフルオライド−ｔ−ブチルメチルエーテレート、ホウ素トリフルオライド−ジブチルエーテレート、ホウ素トリフルオライド−ジエチルエーテレート、ホウ素トリフルオライド−ジメチルエーテレート、ホウ素トリフルオライド−エチルアミン、ホウ素トリフルオライド−メタノール、ホウ素トリフルオライド−メチルスルファイド、ホウ素トリフルオライド−フェノール、ホウ素トリフルオライド−リン酸、ホウ素トリフルオライド−プロパノール、及びホウ素トリフルオライド−テトラヒドロフランで構成された群から選択されるホウ素トリフルオライド誘導体の形態で添加されることを特徴とする請求項１４に記載のキラルサレン触媒の製造方法。
【請求項１６】
上記のＭは、Ｃｏであることを特徴とする請求項９に記載のキラルサレン触媒の製造方法。
【請求項１７】
上記の触媒が次の化学式１ａまたは化学式１ｂで表示され、
【化５】
2004521740.tif 000032
【化６】
2004521740.tif 000033
上記の化学式１ａまたは１ｂにおいて、ｎは０から４までの整数である請求項９に記載のキラルサレン触媒の製造方法。
【請求項１８】
ラセミックエポキシドを立体選択的に加水分解反応させてキラルエポキシド、またはキラル１，２−ジオールのキラル化合物を製造する方法において、上記の反応に、請求項１に記載された化学式１のキラルサレン触媒を使用することを特徴とするキラル化合物の製造方法。
【請求項１９】
上記の Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で構成された群から選択されることを特徴とする請求項１８に記載のキラル化合物の製造方法。
【請求項２０】
上記のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して水素原子またはｔ−ブチル基であり、上記のＹ１及びＹ２はすべて水素原子である請求項１８に記載のキラル化合物の製造方法。
【請求項２１】
Ｒ１及びＲ’１が互いに組合わさってＣ４〜Ｃ６の炭素環を形成して、Ｒ’２及びＲ２が水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であるか、またはＲ’１及びＲ１が水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、Ｒ２及びＲ’２が互いに組合わさってＣ４〜Ｃ６の炭素環を形成することを特徴とする請求項１８に記載のキラル化合物の製造方法。
【請求項２２】
ＬＱ３が、ＢＦ３、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３またはＡｌＣｌ３であることを特徴とする請求項１８に記載のキラル化合物の製造方法。
【請求項２３】
ＬＱ３が、ＢＦ３であることを特徴とする請求項１８に記載のキラル化合物の製造方法。
【請求項２４】
上記のＭは、Ｃｏであることを特徴とする請求項１８に記載のキラル化合物の製造方法。
【請求項２５】
上記の触媒が、次の化学式１ａまたは化学式１ｂで表示され、
【化７】
2004521740.tif 000034
【化８】
2004521740.tif 000035
上記の化学式１ａまたは１ｂにおいて、ｎは０から４までの整数である請求項１８に記載のキラル化合物の製造方法。
【請求項２６】
上記のラセミックエポキシドが次の化学式４で表示され、
【化９】
2004521740.tif 000036
上記の化学式４において、ＲはＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケン基、Ｃ２〜Ｃ６アルキン基、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、フェニル基、カルボニル基、カルボキシル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基、または（ＣＨ２）ｌ−Ｒ５であり、Ｒ５はＣ２〜Ｃ６アルケン基、Ｃ２〜Ｃ６アルキン基、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ基、フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、アミン基、イミン基、アミド基、カルボニル基、カルボキシル基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基またはスルホニル基を示し、ｌは０から８までの整数である請求項１８に記載のキラル化合物の製造方法。
【請求項２７】
上記の方法が、
ａ） ラセミックエポキシドを請求項１に記載された化学式１のキラルサレン触媒の存在下で水と反応させて加水分解させる工程と、
ｂ） 未反応のキラルエポキシドまたは加水分解され生成されたキラル１，２−ジオールを精製する工程とを含むことを特徴とする請求項１８に記載のキラル化合物の製造方法。
【請求項２８】
上記の精製されたキラル化合物が、未反応のキラルエポキシドであることを特徴とする請求項１８に記載のキラル化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規なキラルサレン（ｃｈｉｒａｌ ｓａｌｅｎ）触媒とこれを利用してラセミックエポキシドからキラル化合物を製造する方法に関するものである。より詳細には、新しい分子組成を持ち、反応に使用後回収して触媒を再生しないで再使用しても同一な触媒活性を維持することにより、触媒再生処理なしに反復して再使用が可能なだけではなく、反応が終了後にも生成された目的キラル化合物のラセミ化が起きないかまたはとても少ないという長所を持った新規なキラルサレン触媒と、このような新規なキラルサレン触媒を利用してキラル医薬品または食品添加剤等の製造原料に使用できる高光学純度のキラル化合物の大量生産が可能な経済的な製造方法に関するものである。
【０００２】
（従来の技術）
キラルエポキシドまたはキラル１，２−ジオールのようなキラル化合物は、光学活性を持った医薬品、農薬品及び食品添加剤等の合成に使用される主原料物質である（特許文献１、非特許文献１、非特許文献２参照）。このように高光学活性を持ったキラルエポキシドまたはキラル１，２−ジオールが産業的に非常に有用な化合物であるにもかかわらず、工業的に手軽に大量生産するには難しさが多く、また生産物の品質を決定する最も主要な基準である光学純度が高くなかった為、これらの化合物の使用が制限的であった。１９９２年に米国ＦＤＡによって制定された「構造と組成が同じでも光学立体異性質体は、別個の異なる化合物として取扱う」という規定によって、キラル化合物はその光学純度がとても高くてはじめて医薬分野の原料としての製品の価値がある。通常的に医薬原料に要求されるキラル中間体の光学純度は、その製造の技術的難しさと高い光学純度の測定技術に限界があるため一般的に９９．５％以上の光学純度を持った製品であれば、医薬品、精密化学薬品または食品添加用製品の原料として適合なものとして通用し、受け入れられている。
【０００３】
キラルエポキシドの一種類であるキラルエピクロハイドリンを、微生物を利用して製造する方法が公知である（特許文献２、特許文献３、特許文献４参照）。しかし、この方法は、反応規模の割りに生産性が低く、２段階以上の多段階工程によって成されるため経済性の面でも好ましくない。これとは異なる方法として、マンニトール誘導体から得られたキラルスルホニルオキシハロアルコール誘導体を原料物質にしてキラルエピクロハイドリンを製造する方法が公知である（特許文献５、非特許文献３参照）。また異なるキラル３−クロロ−１，２−プロパンジオールを利用してキラルエピクロハイドリンを製造する方法（非特許文献４参照）等が公知である。しかし、これらの方法もまた多段階反応であるため産業的に利用するには不充分である。
【０００４】
キラルエポキシド製造のさらに別の方法として、立体選択性を持ったキラル触媒を使用する方法が公知である。この方法には、光学異性体が５０：５０で混合された安価なラセミックエポキシドをキラル触媒の存在下で水を加えてＲまたはＳ形態中どちらか一つの光学異性質体だけを選択的に加水分解することによって、未反応のキラルエポキシドと水によって加水分解され開環されたキラル１，２−ジオールを各々またはどちらか一つを選択的に分離して得る方法である。このような立体選択性加水分解反応に使用される通常のキラル触媒が産業的に有用に利用されるためには、触媒の製造価格が手頃であるか、または立体選択性が優秀であり触媒の再生処理なしに何回も再使用が可能でなければならない。
【０００５】
キラルエポキシドの立体選択性加水分解反応に利用されるキラル触媒として、キラルサレン触媒を使用する方法が最近発表された（非特許文献５、特許文献６〜１１参照）。通常のキラル触媒に比べてキラルサレン触媒を使用する方法は、収率が高く光学純度も他の方法に比べて優秀であると報告されている。
【０００６】
しかし、特許文献１０（国際特許公報第００／０９４６３号）の８６〜８７頁によると、上記文献に記載されたキラルサレン触媒を使用してラセミックエポキシドの加水分解を行えば、反応が完了後に加水分解によって生成された反応生成物の逆反応によって、キラルエポキシドのラセミ化が発生し、該現象は、時間が経過するほどさらに進むと記載されている。従って、この方法もまた高光学純度を持ったキラルエポキシド化合物を製造する方法としては限界がある。上記の方法の場合は、ラセミックエポキシドにキラルサレン触媒を加え、そこに水を添加してＲまたはＳ形態中一方の光学異性質体だけを選択的に加水分解させた後、精製過程を通して加水分解されなかった（未反応の）キラルエポキシ化合物を製造しているため、目的とするキラルエポキシ化合物の精製過程中に加水分解生成物（キラル１，２−ジオール）の逆反応によってラセミ化が発生する。これは使用されたキラルサレン触媒の不安定さに起因した副作用として発生するものであるため、キラル化合物の大量生産に致命的な障害原因になっている。
【０００７】
大量生産の場合には、精製に所要される時間が反応物の量に比例して増加し結果的に生産量に比例して目的とするキラル化合物の光学純度が低下するため、医薬用または食品添加用に適合な高光学純度キラル化合物の大量生産のためには、公知のキラルサレン触媒を適用することに限界がある。
【０００８】
また、既存のキラルサレン触媒は、一旦、一回使用後に再使用すれば触媒活性度が急激に落ちるため、毎回触媒を回収して追加的再生処理工程を経なければならないという欠点がある。また、再生処理工程を行ったとしても新しい触媒を使用して製造したキラル化合物の光学純度に比べると触媒の活性が顕著に低下するため、再使用回数が制限されるという欠点をもっている。このような問題点は、産業的に利用するにあたり、キラル化合物の製造経費を高くする決定的要因になり、時には産業的適用を不可能にしたりする。
【０００９】
したがって、キラルエポキシドまたはキラル１，２−ジオール等のキラル化合物が、医薬品、農薬品及び各種食品添加剤を製造するに際して重要な原料物質であることは間違いないが、キラル化合物の製造方法にはいまだ多くの制約があるため、高光学純度のキラル製品を製造するためには、まだ既存技術での製造が難しいか、製造価格が高価な為、産業的に有用に使用するためにはより効率的な製造方法の開発が切実に求められている。
【００１０】
特に、キラル医薬品またはキラル中間体の製造においての光学純度は化学純度とは異なり、一旦製造された後には同製品の光学純度を追加的に高めたり、望ましくない光学異性質体を除去することが非常に難しいか、不可能であるため、本発明のように医薬品関連原料に使用するために充分な高光学純度のキラル化合物を直接製造する技術は、ラセミック化合物が製造され望ましくない立体異性質体の存在下で、所望の立体異性質体の存在比率だけを高める水準の製造技術とは、技術の目的及び効果において大きな差がある。
【００１１】
【特許文献１】
米国特許第５，０７１，８６８号
【特許文献２】
欧州特許第４３１，９７０号
【特許文献３】
特開平２−２５７８９５号公報
【特許文献４】
特開平６−２１１８２２号公報
【特許文献５】
米国特許第４，４０８，０６３号
【特許文献６】
米国特許第５，６６５，８９０号
【特許文献７】
米国特許第５，９２９，２３２号
【特許文献８】
米国特許第５，６３７，７３９号
【特許文献９】
米国特許第５，６６３，３９３号
【特許文献１０】
国際特許公報第００／０９４６３号
【特許文献１１】
国際特許公報第９１／１４６９４号
【非特許文献１】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９８７年、第２８巻、第１６号、Ｐ．１７８３
【非特許文献２】
Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９９年、第６４巻、Ｐ．８７４１
【非特許文献３】
Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９７８年、第４３巻、Ｐ．４８７６
【非特許文献４】
Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９９年、第１２号、Ｐ．１９２７
【非特許文献５】
Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９７年、第２７７巻、Ｐ．９３６
【００１２】
（発明の開示）
特許文献１０（国際特許公報第００／０９４６３号）等に開示された既存の酢酸基（ＯＡｃ）またはハロゲン基含有キラルサレン触媒において、触媒が活性を失ったりキラル生成物のラセミ化に関与することは、酢酸基（ＯＡｃ）やハロゲン基のような作用基が反応中に離脱することにその原因があると判断されるように、本発明は触媒の非活性化及び触媒によるキラル生成物のラセミ化問題を克服するための努力の結果得られたものである。また、本発明においては、ラセミックエポキシドの立体選択性加水分解反応に利用されるキラルサレン触媒において中心金属に結合している対イオン（Ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）の選択がとても重要で、酢酸基（ＯＡｃ）やハロゲン基のような求核性作用を持った対イオンが結合されたキラルサレン触媒は、対イオンが中心金属と強力な結合を形成できずに対イオンと分離された状態で存在するようになることによって、加水分解で生成された１，２−ジオールの逆反応に関与して、キラルエポキシドのラセミ化によって光学純度を低下させるようになる。対イオンが中心金属と強力な結合を形成できない場合は、反応中に対イオンが解離して結局は触媒活性減退が起きるという事実に根幹をおいた新しい概念のキラルサレン触媒とこれの利用に関する発明である。
【００１３】
すなわち、本発明は、一分子のＬＱ３（ここでＬは、ホウ素（Ｂ）またはアルミニウム（Ａｌ）であり、Ｑはフッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）原子のようなハロゲン原子である）と二分子のキラルサレンリカンドからなる新しい結合形態のキラルサレン触媒を新しく製造することによって、現在まで発表されたキラルサレン触媒とは構造的に全く異なるだけではなく、求核性（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ）がないＬＱ３（最も好ましくはＢＦ３）が活性基として含まれていてキラルエポキシドのラセミ化にも影響を及ぼさず反応後にも全く触媒活性を失わない卓越した優秀性を保有している。
【００１４】
したがって、本発明は、反応に使用した後にも高い触媒活性を維持して別途の触媒再生処理なしに反復して連続的に使用可能であるという点で、工程の簡略化をはかることができ、キラルエポキシドのラセミ化にもまったく影響を受けず、高光学純度のキラル化合物製造に有用な新しい構造の新規なキラルサレン触媒を提供することにその目的がある。
【００１５】
また、異なる本発明の目的は、ラセミックエポキシドからキラルエポキシドまたは加水分解生成物のキラル１，２−ジオールを製造する反応に上記の新規なキラルサレン触媒を使用して生成されたキラルエポキシドのラセミ化にも影響を受けず、医薬用及び食品添加剤の原料としての使用に適合する高光学活性及び高収率のキラルエポキシドまたはキラル１，２−ジオールのようなキラル化合物を経済的に製造する方法を提供することである。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、二分子のキラルサレンリカンドと一分子のＬＱ３からなる下記の化学式１で表示される新しい構造のキラルサレン触媒をその特徴とする。
【００１７】
【化１０】
2004521740.tif 000003
【００１８】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケン基、Ｃ２〜Ｃ６アルキン基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、アミン基、イミン基、アミド基、カルボニル基、カルボキシル基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基、または（ＣＨ２）ｋ−Ｒ４（この時、Ｒ４はフェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を示し、ｋは０から８までの整数である）か、またはいずれか二個以上の近接した Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｙ１及びＹ２が環をなして、４個ないし１０個の原子で構成された炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）または複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）を形成でき、Ｒ３は直接結合（ｄｉｒｅｃｔ ｂｏｎｄ）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−を示し、ＭはＣｏ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｍｏ及びＮｉからなる群から選択された金属原子を示し、ＬはＢまたはＡｌ、好ましくはＢを示し、ＱはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択されたハロゲン原子であり、好ましくはＦまたはＣｌ、最も好ましくはＦであり、ｎは０から４までの整数である。
【００１９】
好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で構成された群から選択し、最も好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して水素原子またはｔ−ブチル基であり、Ｙ１及びＹ２は水素原子である。
【００２０】
上記の化学式１でＲ１及びＲ’１は、互いに同じでも異なってもよいが、互いに同じであることが好ましい。Ｒ２及びＲ’２も互いに同じでも異なってもよいが、互いに同じであることが好ましい。Ｒ１及びＲ’１が互いに同じで、かつ、Ｒ２及びＲ’２も互いに同じ場合、キラル中心はＲＲまたはＳＳ配置（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を持つ。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１及びＲ’２の好ましい例としては、Ｒ１及びＲ’１が互いに組合わさってＣ４〜Ｃ６の炭素環を形成して、Ｒ’２及びＲ２が水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であるか、またはＲ’１及びＲ１が水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、Ｒ２及びＲ’２が互いに組合わさってＣ４〜Ｃ６の炭素環を形成する場合である。
【００２１】
金属 Ｍの好ましい例としては、Ｍｎ、Ｃｏであり、最も好ましくはＣｏである。
【００２２】
ＬＱ３の例としては、ＢＦ３、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３、ＢＩ３またはＡｌＣｌ３を含み、本発明の具体的実施例によれば、ＢＦ３が最も優秀な効果を提供した。
【００２３】
また、本発明は、ラセミックエポキシドを立体選択的に加水分解してキラルエポキシドまたはキラル１，２−ジオールのキラル化合物を製造する方法において、本発明は、上記の化学式１で表示されるキラルサレン触媒を使用するキラル化合物の製造方法を含む。
【００２４】
本発明をさらに詳細に説明する。
本発明は、触媒再生の為の後処理工程なしに反復して連続的に再使用が可能な上記の化学式１で表示される新規なキラルサレン触媒と、上記の新規なキラルサレン触媒下でラセミックエポキシドを水と反応させ立体選択的に加水分解して高光学活性及び高収率の立体選択性を持ったキラルエポキシドまたはキラル１，２−ジオールのようなキラル化合物を製造する方法に関するものである。
【００２５】
本発明による上記の化学式１で表示される新規なキラルサレン触媒は、求核性がないＬＱ３、最も好ましくはＢＦ３が活性基として含まれていて、ＢＦ３に対して二分子のキラルサレンリカンドが含まれていて、加水分解されて生成されたキラル化合物の逆反応によって発生し得るラセミ化を防止して高光学純度で目的生成物を得ることができ、対イオン解離による触媒活性の減退を予防でき、触媒再生処理を行わずとも触媒の再使用が可能である。
【００２６】
本発明による上記の化学式１で表示されるキラルサレン触媒において、より好ましくは、次の化学式１ａまたは化学式１ｂで表示される触媒である。
【００２７】
【化１１】
2004521740.tif 000004
【００２８】
【化１２】
2004521740.tif 000005
【００２９】
上記の式中（化学式１ａまたは１ｂ）、ｎは０から４までの整数である。
【００３０】
スキーム１に示したように、本発明による上記の化学式１で表示されるキラルサレン触媒は以下のようにして製造することができる。まず、化学式２で表示される化合物を適切な有機溶媒下でメタルアセテートと反応させて濾過して化学式３で示される化合物を固体として得る。得られた固体を適切な有機溶媒下でＬＱ３ （例としては、ＢＦ３、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３、ＢＩ３またはＡｌＣｌ３）と反応させて製造される。
【００３１】
【化１３】
2004521740.tif 000006
【００３２】
上記のスキーム１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｙ１、Ｙ２、Ｍ、ｎ、Ｌ及びＱは各々上記の化学式１で定義したものと同様である。
【００３３】
上記のスキーム１によるキラルサレン製造過程中に使用される上記の化学式２で表示される化合物は、直接購入して使用するかまたは公知の方法［Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９４年、第５９巻、Ｐ．１９３９］を応用して製造できる。また、ＬＱ３、例えば ＢＦ３、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３、ＢＩ３またはＡｌＣｌ３は水和された形態、塩の形態等を含む多様な形態で添加できる。例えば、ホウ素トリフルオライドは、ホウ素トリフルオライド−ジハイドレート、ホウ素トリフルオライド−酢酸、ホウ素トリフルオライド−ｔ−ブチルメチルエーテレート（ｅｔｈｅｒａｔｅ）、ホウ素トリフルオライド−ジブチルエーテレート、ホウ素トリフルオライド−ジエチルエーテレート、ホウ素トリフルオライド−ジメチルエーテレート、ホウ素トリフルオライド−エチルアミン、ホウ素トリフルオライド−メタノール、ホウ素トリフルオライド−メチルスルファイド、ホウ素トリフルオライド−フェノール、ホウ素トリフルオライド−リン酸、ホウ素トリフルオライド−プロパノール、及びホウ素トリフルオライド−テトラヒドロフランをあげられる。
【００３４】
また、本発明による上記の化学式１で表示されるキラルサレン触媒は、それ自体でも使用できるが、ゼオライト、シリカゲル等の固定相に固定化させて使用できる。このような固定化は、物理的吸着またはリンカーやスペーサーを利用した化学的結合によって成される。
【００３５】
上記の化学式１で表示される新規なキラルサレン触媒の存在下で立体選択的な加水分解によって、ラセミックエポキシドからキラルエポキシドまたはキラル１，２−ジオールを製造する機序を次のスキーム２に示す。
【００３６】
【化１４】
2004521740.tif 000007
【００３７】
上記のスキーム２において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケン基、Ｃ２〜Ｃ６アルキン基、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、フェニル基、カルボニル基、カルボキシル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基、または（ＣＨ２）ｌ−Ｒ５（この時 Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ６アルケン基、Ｃ２〜Ｃ６アルキン基、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ基、フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、アミン基、イミン基、アミド基、カルボニル基、カルボキシル基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基を示し、ｌは、０から８までの整数である）を示し、Ｉ−ＲＲは化学式１で表示されるキラルサレン触媒中 ＲＲ配置を持ったキラルサレン触媒を意味し、Ｉ−ＳＳは化学式１で表示されるキラルサレン触媒中 ＳＳ配置を持ったキラルサレン触媒を意味する。
【００３８】
上記のスキーム２による立体選択性加水分解反応は、化学式４で表示されるラセミックエポキシドを上記の化学式１で表示されるキラルサレン触媒の存在下で水と反応させ、（Ｒ）−エポキシドまたは（Ｓ）−エポキシド中いずれか一つだけを選択的に加水分解させて、未反応のエポキシドと加水分解されたエポキシドを順次分離する段階で構成される。下記にこれをより詳細に説明する。
【００３９】
まず、上記の化学式４で表示されるラセミックエポキシドに上記の化学式１で表示されるキラルサレン触媒を０．００１モル％以上（好ましくは０．１〜５モル％）添加して、反応温度−１０℃〜５０℃（好ましくは５℃〜２５℃）で０．３〜０．８当量の水をゆっくり加えて反応させる。反応が完了すると、減圧下で分別蒸留するかまたは薄膜蒸留器を使用して低温（−１０℃〜５０℃）で未反応のキラルエポキシドを得て、残留物から有機溶媒で触媒を抽出してキラル１，２−ジオールを分離する。回収された触媒は、別途の触媒活性化過程なしにすぐに反応器に新しいラセミックエポキシドを入れ、水をゆっくり加えて同じ反応を継続して繰り返し、キラルエポキシドまたはキラル１，２−ジオールを反復して合成する。
【００４０】
上記の本発明による立体選択性加水分解反応において、命名法によって変えられるが、化学式１で表示されるキラルサレン触媒中、ＲＲ構成を持ったキラルサレン触媒（以下、「Ｉ−ＲＲ」と略称）を使用すると、反応生成物としては、（Ｒ）−エポキシドと（Ｓ）−１，２−ジオールが生成される。一方、触媒にＳＳ構成を持ったキラルサレン触媒（以下、「Ｉ−ＳＳ」と略称）を使用すると、反応生成物としは、（Ｓ）−エポキシドと（Ｒ）−１，２−ジオールが生成される。
【００４１】
図１は、本発明の代表的キラルサレン触媒（Ｉ−ＲＲ−１）と従来触媒のような３次元構造を持った比較触媒１を製造して、反応速度の差を比較したグラフである。 図１によると本発明の触媒が比較触媒１に比べて顕著に速い反応速度を持っている。
【００４２】
【化１５】
2004521740.tif 000008
【００４３】
図２は、本発明の代表的キラルサレン触媒（Ｉ−ＲＲ−１）と、従来触媒のような３次元構造を持った比較触媒１を製造して、動力学（Ｋｉｎｅｔｉｃｓ）データを比較したグラフである。 図２によると本発明の代表的キラルサレン触媒（Ｉ−ＲＲ−１）から得た速度結果は、プラスの傾きとゼロではないＹ切片を持った線形関係を有する。このことから、下の数式１のようにキラルサレン触媒（Ｉ−ＲＲ−１）は、分子内（Ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ）経路と分子間（Ｉｎｔｅｒｍｏｌｅｃｕｌａｒ）経路を同時に持った反応メカニズムで作用することが分かる。
【００４４】
【数１】
2004521740.tif 000009
【００４５】
キラルサレン触媒が分子内経路に影響を及ぼすという事実は、その構造が中心にＢＦ３を持ったサンドイッチ形の構造をしていることを示している。
【００４６】
【化１６】
2004521740.tif 000010
【００４７】
図３は、本発明の代表的キラルサレン触媒（Ｉ−ＲＲ−１）の反応速度及び再使用回数に対する光学選択性のグラフであり、図４は、従来の酢酸基（ＯＡｃ）含有キラルサレン触媒（比較触媒２）の再使用回数に対する光学選択性のグラフである。
【００４８】
【化１７】
2004521740.tif 000011
【００４９】
図３と図４によると、本発明による新規なキラルサレン触媒（Ｉ−ＲＲ−１）を使用することは、アセテートを有する比較触媒２に比べてより光学選択性（９９％ｅｅ以上）が高いキラルエポキシドを得ることができることを示す。さらに本発明のキラルサレン触媒は、反応に使用した後にも触媒活性を失わず、反復して連続的に再生処理なしに使用できることが確認された。しかし、酢酸基（ＯＡｃ）を含有した比較触媒２は、１回使用後に活性を失い触媒再生工程（例えば酢酸処理による酸化工程）を追加的に行ってはじめて充分な活性を示すようになり、酢酸で再生処理しても９９％以上のｅｅ値（光学選択性）を持ったキラルエポキシドを得ることが難しく、触媒を始めて使用した時より反応時間もまた大きく延長する欠点［表１参照］があった。
【００５０】
図５は、本発明を代表する新規なキラルサレン触媒（Ｉ−ＲＲ−１）と酢酸基（ＯＡｃ）含有キラルサレン触媒（比較触媒２）、臭素基（Ｂｒ）含有キラルサレン触媒（比較触媒３）が反応後に生成されたキラルエポキシドのラセミ化程度に及ぼす影響を比較したグラフである。
【００５１】
【化１８】
2004521740.tif 000012
【００５２】
図５によると、本発明による新規なキラルサレン触媒（Ｉ−ＲＲ−１）を使用した反応では、時間が経過してもラセミ化が起きないかまたは非常に微微な程度であるが、酢酸基含有キラルサレン触媒（比較触媒２）や臭素基（Ｂｒ）含有キラルサレン触媒（比較触媒３）のように対イオンが強い求核性作用を持ったものの場合は、キラルエポキシドのラセミ化程度が大きく、時間が経過するほど光学純度を低下させる原因になることが分かった。したがって、大量生産時の反応終了後、求める物質を精製するために多くの時間が所要され、本発明による新規なサレン触媒を使用した反応では、精製工程後にも高光学活性を持ったキラルエポキシドを得られるが、従来の比較触媒２または比較触媒３等を使用した場合には、反応物が精製中やまたは精製の為に待機中にラセミ化され、高光学純度のキラル製品を得ることができない。
【００５３】
図６は、本発明を代表する新規なキラルサレン触媒（Ｉ−ＲＲ−１）と比較して、キラルサレンリカンド（３−ＲＲ−１）とホウ素トリフルオライドの結合比率を変えて製造した触媒との反応性の差を比較したグラフである。図６によると本発明による新規なキラルサレン触媒（Ｉ−ＲＲ−１）を使用した反応は、他のものと比較して、反応速度がより速く、ラセミ化も少ないことが分かった。
【００５４】
【化１９】
2004521740.tif 000013
【００５５】
図７は、キラルサレンリカンド２分子とＢＦ３一分子からなる本発明の新規なキラルサレン触媒と同一な構造を持つようにリカンドとＢＦ３（またはＯＡｃ）が ２ ：１になるようにするため、比較触媒１と同じモル数のキラルサレンリカンド（３−ＲＲ−１）を混合して製造されたキラルサレン触媒と比較触媒２と同じモル数のキラルサレンリカンド（３−ＲＲ−１）を混合して製造されたキラルサレン触媒の反応性の差を比較したグラフである。 図７によると比較触媒２の場合とは異なり、本発明を代表する新規なキラルサレン触媒（Ｉ−ＲＲ−１）だけが、化学式３−ＲＲ−１で表示されるＣｏ（ｓａｌｅｎ）とＢＦ３の比率が２対１の場合に優れた効果を示すことが分かった。このことから、本発明を代表する新規なキラルサレン触媒（Ｉ−ＲＲ−１）は、従来の触媒とは異なる３次元構造を持っていて、比較触媒２の場合とは異なり、ＢＦ３が反応に参与する従来とは異なる反応メカニズムを持っていることが分かった。
【００５６】
図８は、本発明の新規なキラルサレン触媒をキラルサレンリカンド（３−ＲＲ−１）分子とＢＦ３、ＢＣｌ３、ＡｌＣｌ３、Ｂ（ＯＰｈ）３及びＢ（ＯＭｅ）３分子中のいずれか一つを２対１の比率で混合して製造した各々の触媒の反応速度差を比較したグラフであり、図９と図１０はキラルサレンリカンド（３−ＲＲ−１）分子とＢＣｌ３またはＡｌＣｌ３分子を２対１の比率で混合した触媒と比較触媒にキラルサレンリカンド（３−ＲＲ−１）分子とＢＣｌ３またはＡｌＣｌ３分子を１対１の比率で混合した従来のような３次元構造を持った比較触媒を製造して反応速度差を比較したグラフである。図８によるとホウ素（Ｂ）とアルミニウム等の外角電子が６個のものが有用な結果を示している。しかし、 ＢＦ３、ＢＣｌ３、ＡｌＣｌ３等に比べて電子を引き寄せる力が弱いＢ（ＯＭｅ）３や、かさばった基（ｂｕｌｋｙ ｇｒｏｕｐ）を有するＢ（ＯＰｈ）３を使用して製造した触媒は、相対的に反応速度が遅いことが分かった。そして、図９と図１０によると本発明の触媒が従来の構造を持った比較触媒に比べて反応速度が顕著に速いことが分かる。このことから、本発明の新規なキラルサレン触媒は従来の触媒とは異なり、触媒構造が全体的にサンドイッチ形の構造を有することが分かり、中心に位置したＢＦ３、ＢＣｌ３、ＡｌＣｌ３、Ｂ（ＯＰｈ）３、Ｂ（ＯＭｅ）３等の役割が重要であることを示している。
【００５７】
（発明を実施する為の最良の形態）
以上、説明した本発明を次の実施例によってさらに詳細に説明するが、本発明がこれに限定されるものではない。
【００５８】
実施例１：化学式Ｉ−ＳＳ−１の製造
【化２０】
2004521740.tif 000014
【００５９】
１当量の（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミンと１．２当量のコバルト（ＩＩ）アセテート・４Ｈ２Ｏをエタノールに混合して５時間還流撹拌した。室温で濾過して少量のエタノールで洗浄した。得られた固体と０．５当量のホウ素トリフルオライド・２Ｈ２Ｏ、ジクロロメタンを混合して４時間室温で撹拌した後、ジクロロメタンを減圧蒸留除去して上記の標題化合物を定量的に得た。
【００６０】
ＩＲ ７０、１０１０、１０７０、１１００、１２２０、１２７０、１３６０、１５６０、１７２０ ｃｍ−１ ； ＵＶ／Ｖｉｓ ３６０ ｎｍ ； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ） δ１７．６２、２２．３３、２４．４２、２９．５７、３１．５１、３２．３４、３３．７０、４２．９３、４７．０３、５６．５３、８２．３７、９２．９３、９７．４７、１２６．１８ ； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ＣＦＣｌ３，ｐｐｍ） δ  −８７．６２ ； １１Ｂ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ＢＦ３，ｐｐｍ） δ  ０．３１ ； 元素分析理論値（Ｃ７２Ｈ１０４Ｎ４Ｏ４Ｃｏ２・ＢＦ３・３Ｈ２Ｏ） Ｃ ６５．１、Ｈ ８．３、Ｎ ４．２、実測値 Ｃ ６５．４、Ｈ ８．５、Ｎ ４．２
【００６１】
実施例２ ：化学式Ｉ−ＲＲ−１の製造
【化２１】
2004521740.tif 000015
【００６２】
ａ） （Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミンの代わりに（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミンを使用したことを除いて、上記の実施例１と同様な方法を行った。その結果、上記の標題化合物を定量的に得た。
【００６３】
ＩＲ ９７０、１０１０、１０７０、１１００、１２２０、１２７０、１３６０、１５６０、１７２０ ｃｍ−１ ； ＵＶ／Ｖｉｓ ３６０ ｎｍ ； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ） δ１７．６２、２２．３３、２４．４２、２９．５７、３１．５１、３２．３４、３３．７０、４２．９３、４７．０３、５６．５３、８２．３７、９２．９３、９７．４７、１２６．１８ ； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ＣＦＣｌ３，ｐｐｍ） δ−８７．６２ ； １１Ｂ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ＢＦ３，ｐｐｍ） δ０．３１ ； 元素分析理論値（Ｃ７２Ｈ１０４Ｎ４Ｏ４Ｃｏ２・ＢＦ３・３Ｈ２Ｏ） Ｃ ６５．１、Ｈ ８．３、Ｎ ４．２、実測値 Ｃ ６５．２、Ｈ ８．３、Ｎ ４．２
【００６４】
ｂ）（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミンの代わりに（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミンを使用し、０．５当量のホウ素トリフルオライド・２Ｈ２Ｏの代わりに０．５当量のホウ素トリフルオライド−酢酸を使用したことを除いて、上記の実施例１と同様な方法を行った。その結果、上記の標題化合物を定量的に得た。
【００６５】
ｃ）（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミンの代わりに（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミンを使用し０．５当量のホウ素トリフルオライド・２Ｈ２Ｏ 代わりに０．５当量のホウ素トリフルオライド−ジエチルエテレートを使用したことを除いて、上記の実施例１と同様な方法を行った。その結果、上記の標題化合物を定量的に得た。
【００６６】
実施例３：化学式Ｉ−ＳＳ−２の製造
【化２２】
2004521740.tif 000016
【００６７】
（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミンの代わりに（Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−（Ｓ）−Ｎ’−（サリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミンを使用したことを除いて、上記の実施例１と同様な方法を行った。その結果、上記の標題化合物を定量的に得た。
【００６８】
ＩＲ ９７０、１０１０、１０７０、１１００、１２２０、１２７０、１３６０、１５６０、１７２０ ｃｍ−１ ； ＵＶ／Ｖｉｓ ３６０ ｎｍ
【００６９】
実施例４ ：化学式Ｉ−ＲＲ−２の製造
【化２３】
2004521740.tif 000017
【００７０】
（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミンの代わりに（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−（Ｒ）−Ｎ’−（サリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミンを使用したことを除いて、上記の実施例１と同様な方法を行った。その結果、上記の標題化合物を定量的に得た。
【００７１】
ＩＲ ９７０、１０１０、１０７０、１１００、１２２０、１２７０、１３６０、１５６０、１７２０ ｃｍ−１； ＵＶ／Ｖｉｓ ３６０ ｎｍ
【００７２】
実施例５ ：（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルトトリフルオロホウ素の製造
【化２４】
2004521740.tif 000018
【００７３】
１当量の（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミンと１．２当量のコバルト（ＩＩ）アセテート・４Ｈ２Ｏをエタノールに混合して５時間還流撹拌した。室温で濾過して少量のエタノールで洗浄した。得られた固体と１．０当量のホウ素トリフルオライド・２Ｈ２Ｏ、ジクロロメタンを混合して４時間室温で撹拌した後、ジクロロメタンを減圧蒸留除去して上記の標題化合物を定量的に得た。
【００７４】
ＩＲ（ｃｍ−１） ：９７０、１０１０、１０７０、１１００、１２２０、１２７０、１３６０、１５６０、１７２０ ｃｍ−１ ； ＵＶ／Ｖｉｓ ３６０ ｎｍ ； １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ） δ １７．６２、２２．３３、２４．６２、２９．６２、３１．３７、３３．８９、４２．６９、４６．４０、４８．００、５６．５３、８２．３７、９３．００、９７．４７、１２８．３９ ； １９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ＣＦＣｌ３，ｐｐｍ） δ  −７９．５６ ； １１Ｂ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ＢＦ３，ｐｐｍ） δ ０．６４
【００７５】
実施例６ ：（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩＩ）ブロマイド（比較触媒３）の製造
【化２５】
2004521740.tif 000019
【００７６】
１当量の（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミンと１．２当量のコバルト（ＩＩ）アセテート・４Ｈ２Ｏをエタノールに混合して５時間還流撹拌した。室温で濾過して少量のエタノールで洗浄した。得られた固体と０．５当量の臭素、ジクロロメタンを混合して室温で１時間撹拌した後、ジクロロメタンを減圧蒸留除去して上記の標題化合物を定量的に得た。
【００７７】
ＵＶ／Ｖｉｓ ３６０ ｎｍ
【００７８】
実施例７ ：（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩＩ）クロライドの製造
【化２６】
2004521740.tif 000020
【００７９】
１当量の（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミンと１．２当量のコバルト（ＩＩ）アセテート・４Ｈ２Ｏをエタノールに混合して５時間還流撹拌した。室温で濾過して少量のエタノールで洗浄した。得られた固体とジクロロメタンを混合して０．５当量の塩素ガスを注入して室温で１時間撹拌した後、ジクロロメタンを減圧蒸留除去して上記の標題化合物を定量的に得た。
【００８０】
ＵＶ／Ｖｉｓ ３６０ ｎｍ
【００８１】
実施例８ ：（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩＩ）アイオダイドの製造
【化２７】
2004521740.tif 000021
【００８２】
１当量の（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミンと１．２当量のコバルト（ＩＩ）アセテート・４Ｈ２Ｏをエタノールに混合して５時間還流撹拌した。室温で濾過して少量のエタノールで洗浄した。得られた固体と０．５当量のヨウ素、ジクロロメタンを混合して室温で１時間撹拌した後、ジクロロメタンを減圧蒸留除去して上記の標題化合物を定量的に得た。
【００８３】
ＵＶ／Ｖｉｓ ３６０ ｎｍ
【００８４】
実施例９〜１２ ：化学式Ｉ−ＲＲ−３〜Ｉ−ＲＲ−６の製造
【化２８】
2004521740.tif 000022
【００８５】
実施例２と同様に１当量の（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミンと１．２当量のコバルト（ＩＩ）アセテート・４Ｈ２Ｏをエタノールに混合して５時間還流撹拌した。室温で濾過して少量のエタノールで洗浄した。得られた固体と０．５当量のホウ素トリクロライド（または塩化アルミニウム、またはトリフェニルボレート、またはトリメチルボレート）、ジクロロメタンを混合して４時間室温で撹拌した後、ジクロロメタンを減圧蒸留除去して上記の標題化合物を定量的に得た。
【００８６】
実施例１３〜１４ ：（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルトトリクロロボロン（比較触媒４）と（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルトトリクロロアルミニウム（比較触媒５）の製造
【化２９】
2004521740.tif 000023
【００８７】
実施例５と同様に１当量の（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミンと１．２当量のコバルト（ＩＩ）アセテート・４Ｈ２Ｏをエタノールに混合して５時間還流撹拌した。室温で濾過して少量のエタノールで洗浄した。得られた固体と１．０当量のホウ素トリクロライド（または塩化アルミニウム）、ジクロロメタンを混合して４時間室温で撹拌した後、ジクロロメタンを減圧蒸留除去して上記の標題化合物を定量的に得た。
【００８８】
実験例１：（Ｒ）−エピクロハイドリンまたは（Ｓ）−エピクロハイドリンの製造
１００ｇのラセミックエピクロハイドリンに次の表１のように上記の実施例１〜４で製造した触媒 ０．２モル％を各々混合して５℃まで冷却した。ここに１３．６ｇの水をゆっくり滴下後、２０℃で４時間撹拌した。反応物を減圧下で分別蒸留して（Ｒ）［または（Ｓ）］−エピクロハイドリンを各々９９．８％ｅｅの光学純度、８０％以上の収率で得た。同反応に使用して残った残留物に、ジクロロメタンと水を注入してジクロロメタン層で触媒を抽出した。ジクロロメタンを減圧蒸留して回収された触媒は、別途の触媒再生過程なしにすぐに反応器に新しいラセミックエピクロハイドリンと水を入れ、同じ反応を継続反復することによって（Ｒ）［または（Ｓ）］−エピクロハイドリンを１０回まで反復して、光学純度９９．３％ｅｅ以上、平均収率８０％以上で得た。
【００８９】
比較実験例１：（Ｓ）−エピクロハイドリンの製造
既存の酢酸基含有キラルサレン触媒（比較触媒２）０．４モル％を利用して上記の実験例１と同様に反応させて（Ｓ）−エピクロハイドリンを得、使用した触媒を酢酸処理なしに再反応させて１７％ｅｅの（Ｓ）−エピクロハイドリンを得た。二回目の反応後、触媒を再生するために公知の方法［Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９７年、第２７７巻、Ｐ．９３６］に従ってトルエンと２モル比の酢酸を入れて空気中で撹拌した。常温で１時間撹拌後、溶媒を減圧蒸留除去して再生処理された触媒を得た。この触媒を利用して同じ条件で反応させた時、反応完了時間が一回目の反応の４時間から７〜８時間に長くなり、（Ｓ）−エピクロハイドリンの光学純度は９９％ｅｅに低下した。その結果を次の表１で比較した。
【００９０】
【表１】
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【００９１】
比較実験例２：（Ｓ）−エピクロハイドリンの光学純度変化比較
各々のラセミックエピクロハイドリン１００ｇずつに上記の実施例２（Ｉ−ＲＲ−１）で製造した触媒 ０．２モル％、既存の酢酸基含有キラルサレン触媒（比較触媒２）０．４モル％、臭素基含有キラルサレン触媒（比較触媒３）０．４モル％を各々混合して５℃まで冷却した。ここに１０．７ｇの水をゆっくり滴下後、２０℃で撹拌しながら反応時間に対する光学純度の変化を観察して図５に示した。
【００９２】
実験例２：（Ｓ）−エピクロハイドリンの製造
１００ｇのラセミックエピクロハイドリンに実施例５で製造した触媒０．２モル％と実施例２で製造され下記の化学式（３−ＲＲ−１）で表示される中間体０．２モル％を各々混合して室温で１０分間撹拌後、５℃まで冷却した。そこに１０．７ｇの水をゆっくり滴下後、２０℃で８時間撹拌した。反応物を減圧下で分別蒸留して、（Ｓ）−エピクロハイドリンを光学純度９９．８％ｅｅ、収率８０％以上で得た。
【００９３】
【化３０】
2004521740.tif 000025
【００９４】
実験例３：（Ｓ）−エピクロハイドリンの製造
１００ｇのラセミックエピクロハイドリンに上記の実施例９〜１２で製造した触媒０．２モル％を各々混合して５℃まで冷却した。そこに１０．７ｇの水をゆっくり滴下後、２０℃で撹拌した。反応物を減圧下で分別蒸留して、（Ｓ）−エピクロハイドリンを得た。その結果を下記表２に示す。
【００９５】
【表２】
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【００９６】
実験例４：（Ｒ）−エピブロモヒドリンまたは（Ｓ）−エピブロモヒドリンの製造
１４８ｇのラセミックエピブロモヒドリンに上記の実施例１で製造した触媒（Ｉ−ＳＳ−１）または実施例２で製造した触媒（Ｉ−ＲＲ−１）２．８ｇを混合して５℃まで冷却した。そこに１０．７ｇの水をゆっくり滴下後、２０℃で７時間撹拌した。反応物を減圧下で分別蒸留して、（Ｒ）［または（Ｓ）］−エピブロモヒドリンを得た。残留物にジクロロメタンと水を注入してジクロロメタン層で触媒を抽出し、ジクロロメタンを減圧蒸留して回収された触媒は、別途の触媒再生過程なしにすぐに反応器に新しいラセミックエピクロハイドリンと水を入れ、同じ反応を継続反復することによって（Ｒ）［または（Ｓ）］−エピブロモヒドリンを純度９９％ｅｅ以上で反復して得た。
【００９７】
実験例５〜１４：（Ｓ）−１，２−エポキシまたは（Ｒ）−１，２−エポキシ化合物の製造
ラセミックエピブロモヒドリンの代わりに次の表３の１．０８モルのラセミック１，２−エポキシ化合物を使用したことを除いて、上記の実験例４と同様な方法を行った。その結果、目的化合物を各々純度９９％ｅｅ以上で得た。
【００９８】
【表３】
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【００９９】
実験例１５：（Ｓ）−スチレンオキシドまたは（Ｒ）−スチレンオキシドの製造
１３０ｇのラセミックスチレンオキシドに上記の実施例１で製造した触媒（Ｉ−ＳＳ−１）または実施例２で製造した触媒（Ｉ−ＲＲ−１）７ｇを混合して５℃まで冷却した。そこに１３．６ｇの水をゆっくり滴下後、２０℃で１５時間撹拌した。反応物を減圧下で分別蒸留して、（Ｓ）［また（Ｒ）］−スチレンオキシドを光学純度９９％ｅｅ、収率７０％で得た。残留物にジクロロメタンと水を注入してジクロロメタン層で触媒を抽出し、ジクロロメタンを減圧蒸留して回収された触媒を別途の触媒再生過程なしに、すぐに反応器に新しいラセミックスチレンオキシドと水を入れ、同じ反応を継続反復することによって（Ｓ）［または（Ｒ）］−スチレンオキシドを光学純度９９％ｅｅで反復して得た。
【０１００】
実験例１６：（Ｒ）−１，２−ブタンジオールまたは（Ｓ）−１，２−ブタンジオールの製造
７８ｇのラセミック１，２−エポキシブタンに上記の実施例１で製造した触媒（Ｉ−ＳＳ−１）または実施例２で製造した触媒（Ｉ−ＲＲ−１）２．８ｇを混合して５℃まで冷却した。ここに５．８ｇの水をゆっくり滴下後、２０℃で３時間撹拌した。反応物に残っている１，２−エポキシブタンを減圧下で除去して残留物にジクロロメタンと水を注入する。水層を分離して分別蒸留して（Ｒ）［または（Ｓ）］−１，２−ブタンジオールを得た。ジクロロメタン層で回収された触媒を別途の触媒再生過程なしに、すぐに反応器に新しいラセミック１，２−エポキシブタンと水を入れ同じ反応を継続反復することによって（Ｒ）［または（Ｓ）］−１，２−ブタンジオールを光学純度９８％ｅｅ以上、平均収率５４％で反復して得た。
【０１０１】
実験例１７：大量の（Ｓ）−エピクロハイドリンの製造
４００ｋｇのラセミックエピクロハイドリンに上記の実施例２で製造した触媒０．２モル％を混合して５℃まで冷却した。そこに４２．８ｋｇの水をゆっくり滴下後、２０℃で７時間撹拌した。反応物を減圧下、４０℃以下で薄膜蒸留して１６０ｋｇ（光学純度９９．８％、収率８０％）の（Ｓ）−エピクロハイドリンを得た。同反応に使用して残った残留物に、２００ｋｇのジクロロメタンと水を各々注入してジクロロメタン層を層分離させた。２００ｋｇの水で２回洗浄後、ジクロロメタンを減圧蒸留して回収された触媒を別途の触媒再生過程なしに、すぐに反応器に新しいラセミックエピクロハイドリンと水を入れ、同じ反応を継続反復することによって（Ｓ）−エピクロハイドリンを光学純度９９．８％ｅｅ、収率８０％で反復して得た。
【０１０２】
（産業上の利用の可能性）
以上で詳細に説明し立証されたように、本発明によるキラルサレン触媒は、従来のキラルサレン触媒と比べて構造的に新しく、従来のキラルサレン触媒で見られた欠点を改善し、再生処理なしに再使用が可能であり、またラセミックエポキシドから高光学活性及び高収率の立体選択性を持ったキラルエポキシドまたはキラル１，２−ジオールを大量に製造する立体選択性加水分解反応の触媒として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の代表的キラルサレン触媒（Ｉ−ＲＲ−１）と従来触媒のような３次元構造を持った比較触媒１を製造して反応速度差を比較したグラフである。
【図２】本発明の代表的キラルサレン触媒（Ｉ−ＲＲ−１）と、従来触媒のような３次元構造を持った比較触媒１を製造して動力学（Ｋｉｎｅｔｉｃｓ）資料を比較したグラフである。
【図３】本発明の代表的キラルサレン触媒（Ｉ−ＲＲ−１）の再使用回数に対するキラル化合物の光学純度を示したグラフである。
【図４】従来の酢酸基（ＯＡｃ）含有キラルサレン触媒（比較触媒２）の再使用回数に対する光学選択性のグラフである。
【図５】本発明の代表的キラルサレン触媒（Ｉ−ＲＲ−１）と従来の酢酸基含有キラルサレン触媒（比較触媒２）及び臭素基含有キラルサレン触媒（比較触媒３）の反応時間に対するキラルエポキシドのラセミ化程度を比較したグラフである。
【図６】本発明の代表的キラルサレン触媒（Ｉ−ＲＲ−１）とホウ素トリフルオライドの比率を変えて製造した触媒間の反応性の差を比較したグラフである。
【図７】本発明の代表的キラルサレン触媒（Ｉ−ＲＲ−１）を比較触媒１とＣｏ（ｓａｌｅｎ）を同じモル数で混合して製造したと、比較触媒２とＣｏ（ｓａｌｅｎ）を同じモル数で混合したもの、比較触媒１だけを使用したものに対する反応性の差を比較したグラフである。
【図８】本発明の新規なキラルサレン触媒をキラルサレンリカンド（３−ＲＲ−１） 分子とＢＦ３、ＢＣｌ３、ＡｌＣｌ３、Ｂ（ＯＰｈ）３及びＢ（ＯＭｅ）３分子中のいずれか一つを２対１の比率で混合して製造した各々の触媒の反応速度差を比較したグラフである。
【図９】キラルサレンリカンド（３−ＲＲ−１）分子とＢＣｌ３分子を２対１の比率で混合した触媒と比較触媒にキラルサレンリカンド（３−ＲＲ−１）分子とＢＣｌ３分子を１対１の比率で混合した従来触媒のような３次元構造を持った比較触媒を製造して反応速度差を比較したグラフである。
【図１０】キラルサレンリカンド（３−ＲＲ−１）分子とＡｌＣｌ３分子を２対１の比率で混合した触媒と比較触媒にキラルサレンリカンド（３−ＲＲ−１）分子とＡｌＣｌ３分子を１対１の比率で混合した従来触媒のような３次元構造を持った比較触媒を製造して反応速度差を比較したグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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