(57)【要約】本発明の一局面はポリマー前駆体Poly-L-R-Yに関し、但しPolyはポリマーを表し、Lは-Sn(R3)2または-SN(R3)2-Sn(R3)2-を表し、Rはアリール又はヘテロアリールを表し、Yは水素、アルキル、アルコキシル、カルボニル、ホルミル、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキサミド、アシルアミノ、（ヘテロシクルシル）アシルアミノ、アルキルカルボキシアミド、CO-R4 または CONH-R4を表し、R3はアルキル、アルケニル、またはアルキニルを表し、R4は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ペプチド、タンパク質、アミノ酸、抗体、ヌクレオチド、ヌクレオシド、または(CH2)m-R80を表し、R80はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表し、mは０乃至８の範囲内である。第二の局面は前記ポリマー前駆体化合物を酸化剤、放射能標識化合物、及び任意にバッファと反応させることによって放射能標識された化合物を調製する方法に関する。さらなる局面は、前記ポリマー前駆体化合物と、前記ポリマー前駆体化合物の使用説明書とを備えた放射能標識システムを含むキットである。最後の局面は、(a)固体支持体に結合した安息香酸部分を含む少なくとも一つの化合物を含む固体支持体を選択し、(b)前記固体支持体に結合した前記化合物の前記部分を少なくとも一つのアミンと反応させて固体支持体に結合したベンズアミドを生成させ、(c)前記固体支持体に結合した前記ベンズアミドを放射能標識化合物又はアイソトープと、及び酸化剤と反応させて前記放射能標識されたベンズアミドを得ることによる、放射能標識されたベンズアミドを固体支持体上に合成する方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
1に表されるポリマー前駆体化合物であって、
【化１】
2004536892.tif 000031
１
当該化合物において、
Polyはポリマーを表し、
Lは
【化２】
2004536892.tif 000032
から選択され、
Rはアリールまたはヘテロアリールを表し、
Yは水素、アルキル、アルコキシル、カルボニル、ホルミル、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキサミド、アシルアミノ、（ヘテロシクルシル）アシルアミノ、アルキルカルボキシアミド、C(O)-R4 または C(O)NH-R4を表し、
R3はそれぞれの場合に独立にアルキル、アルケニル、またはアルキニルを表し、
R4は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ペプチド、タンパク質、アミノ酸、抗体、ヌクレオチド、ヌクレオシド、または-(CH2)m-R80を表し、
R80はそれぞれの場合に独立にアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表し、
mは０乃至８の範囲内の整数である、ポリマー前駆体化合物。
【請求項２】
請求項１に記載のポリマー前駆化合物であって、当該化合物においてLがR3-Sn-R3である、ポリマー前駆体化合物。
【請求項３】
請求項２に記載のポリマー前駆化合物であって、当該化合物においてYがアルコキシル、ホルミル、アミド、ジアルキルアミノ、カルボキサミド、アルコキシル、アルキルカルボキシアミド、C(O)-R4 またはC(O)NH-R4である、ポリマー前駆体化合物。
【請求項４】
請求項３に記載のポリマー前駆化合物であって、当該化合物においてYがC(O)-R4 またはC(O)NH-R4である、ポリマー前駆体化合物。
【請求項５】
請求項１に記載のポリマー前駆化合物であって、当該化合物においてR4がペプチド、タンパク質、アミノ酸、抗体、ヌクレオチドまたはヌクレオシドである、ポリマー前駆体化合物。
【請求項６】
請求項４に記載のポリマー前駆化合物であって、当該化合物においてR4がペプチド、タンパク質、アミノ酸、抗体、ヌクレオチドまたはヌクレオシドである、ポリマー前駆体化合物。
【請求項７】
請求項６に記載のポリマー前駆体化合物であって、前記化合物においてR4がペプチドまたはタンパク質である、ポリマー前駆体化合物。
【請求項８】
請求項６に記載のポリマー前駆体化合物であって、前記化合物においてR4がヌクレオチドまたはヌクレオシドである、ポリマー前駆体化合物。
【請求項９】
請求項２に記載のポリマー前駆体化合物であって、前記化合物においてR3がアルキルである、ポリマー前駆体化合物。
【請求項１０】
請求項２に記載のポリマー前駆体化合物であって、前記化合物においてR3がブチルである、ポリマー前駆体化合物。
【請求項１１】
請求項１１に記載のポリマー前駆体化合物であって、当該化合物において、前記ポリマーが、実質上すべての単量体ユニット上にL基がつくことによって官能性を持つ、ポリマー前駆体化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載のポリマー前駆化合物であって、当該化合物において、前記ポリマーが不溶性である、ポリマー前駆体化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載のポリマー前駆化合物であって、前記ポリマーがポリスチレン、ポリウレトラン、ポリ（酢酸エチレン-コ-ビニル）、ポリエチレン、ポリスチレン／ゴム、またはポリ（エチレン-コ-プロピレン）である、ポリマー前駆体化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載のポリマー前駆化合物であって、当該化合物において、前記ポリマーがポリスチレンである、ポリマー前駆体化合物。
【請求項１５】
ポリ-(4S, 5S)-2-(4-{ジブチル[2-(3-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}フェニル)-3, 4-ジメチル5-フェニル-1, 3-オキサゾリジン)-コ-ジビニルベンゼン、ポリ-(4S, 5S)-2-(4-{ジブチル[2-( 4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}フェニル)-3, 4-ジメチル5-フェニル-1, 3-オキサゾリジン)-コ-ジビニルベンゼン、ポリ-(3-{ジブチル[2-(3-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}ベンズアルデヒド)-コ-ジビニルベンゼン、ポリ-(3-{ジブチル[2-(4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}ベンズアルデヒド)-コ-ジビニルベンゼン、ポリ-(4-{ジブチル[2-(3-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}ベンズアルデヒド)-コ-ジビニルベンゼン、ポリ-(4-{ジブチル[2-(4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}ベンズアルデヒド)-コ-ジビニルベンゼン、
ポリ-(3-{ジブチル[2-(3-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}安息香酸)-コ-ジビニルベンゼン;
ポリ-(3-{ジブチル[2-(4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}安息香酸)-コ-ジビニルベンゼン;
ポリ-(4-{ジブチル[2-(3-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}安息香酸)-コ-ジビニルベンゼン;
ポリ-(4-{ジブチル[2-(4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}安息香酸)-コ-ジビニルベンゼン、ポリ-(4-{ジブチル[2-(3-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}馬尿酸)-コ-ジビニルベンゼン,
(4-{ジブチル[2-( 4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}馬尿酸)-コ-ジビニルベンゼン;
ポリ-(4-{ジブチル[2-(3-ビニルフェニル)エチル]スタンニル} N, N-ジエチルエチレンジアミノ ベンズアミジル)-コ-ジビニルベンゼン、ポリ-(4-{ジブチル[2-(4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル} N, N-ジエチルエチレンジアミノベンズアミジル)-コ-ジビニルベンゼン、ポリ-(4-{ジブチル[2-(3-ビニルフェニル)エチル]スタンニル} N-スクシンイミジルエステル)-コ-ジビニルベンゼン、ポリ-(4-{ジブチル[2-( 4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル} N-スクシンイミジルエステル)-コ-ジビニルベンゼン、ポリ-(4S, 5S)-2-(5-{ジブチル[2-(4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}-2, 3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-3, 4-ジメチル5-フェニル-1, 3-オキサゾリジン-コ-ジビニルベンゼン、
ポリ-5-{ジブチル[2-(4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}-2, 3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルバルデヒド-コ-ジビニルベンゼン、およびポリ-5-{ジブチル[2-(4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}-2, 3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸-コ-ジビニルベンゼンである化合物。
【請求項１６】
放射能標識された化合物を調製する方法であって、請求項１乃至１５のいずれかの化合物と酸化物質、放射能標識された化合物、および任意にバッファを反応させるステップを含む、方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、さらに放射能標識された化合物を精製するステップを含む、方法。
【請求項１８】
放射能標識システムを含むキットであって、ポリマー前駆体化合物および前記ポリマー前駆体化合物の使用説明書を含み、当該キットにおいて前記ポリマー前駆体化合物が請求項１に記載のポリマー前駆化合物を含む、キット。
【請求項１９】
請求項１８に記載のキットであって、さらにフィルターまたは濾過装置を含むキット。
【請求項２０】
請求項１９に記載のキットであって、さらにキレート剤、および任意に補助分子を含む、キット。
【請求項２１】
固体支持体上に放射能標識されたベンズアミドを合成する方法であって、
a)  前記固体支持体に結合し、安息香酸基を含む少なくとも１つの化合物を含む固体支持体を選択するステップと、
b)  ベンズアミドを固体支持体に結合させるために、前記固体支持体に結合した前記化合物の前記基を少なくとも１つのアミンと反応させるステップと、
c)  前記の放射能標識されたベンズアミドを得るために、前記固体支持体に結合させた前記ベンズアミドを放射能標識された化合物または同位体と反応させるステップと、を含む、方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、当該方法において前記放射性同位体が18F、11C、76Br、123I、131I および 125Iからなるグループから選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
放射性同位体で標識された分子は、医学的な診断に用いられる造影剤としても癌の治療に用いられる治療剤としても用いられてきた。放射能標識された小分子、ならびに放射能標識されたペプチドおよびヌクレオチドはいずれも腫瘍の診断に使用されている。放射能標識されたヌクレオシドは、診断用のツールとしての使用に加えて、放射能標識されたヌクレオシドを患部に直接注射または注入して、哺乳類の腫瘍を治療するために使用されてきた。
【０００２】
医療用に放射性同位体で分子を標識する一般的な方法の１つに、スタンニル化プロセスがある。このプロセスによって同位体的に純粋な生成物が得られるが、有毒なスズ副生成物が残り、放射能標識された分子の使用前に分離しなければならない。さらに、放射能標識された分子およびその前駆体は不安定な性質を持つために、有効期間が短い。
【０００３】
生物配列は活性化エステルで放射能標識することもできる。この方法には、化学的純度および同位体純度について同様の問題がある。たとえばベンズアミドなどの放射活性物質をタンパク質またはペプチドに結合させることは可能であるが、得られたタンパク質またはペプチドのうち実際に放射活性のタグが付くのはほんの少量である。放射能標識されていない物質から放射能標識された物質を分離するのは特に困難である。それは、タンパク質またはペプチドは非常に大きく、タグによる構造的な改変はほんのわずかでしかないからである。
【０００４】
有毒な副生成物、化学的な純度および同位体の純度を含む問題点の一部を克服するために、分子および生物配列を放射能標識する方法の改善が必要である。さらに、放射能標識した分子の有効期間が長くなるような前駆体が必要である。
【０００５】
発明の概要
本願発明の目的は部分的には、放射能標識された化合物を効率的に調製するために用いることができる化合物である。本願発明はまた、放射能標識した化合物の調製方法も目的の一部とする。
【０００６】
本願発明のある態様は、化学式１に表されるポリマー前駆体化合物であって、
【化１】
2004536892.tif 000002
当該化合物において、
Polyはポリマーを表し、
Lは
【化２】
2004536892.tif 000003
から選択され、
Rはアリールまたはヘテロアリールを表し、
Yは水素、アルキル、アルコキシル、カルボニル、ホルミル、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシアミド、アシルアミノ、（ヘテロシクルシル）アシルアミノ、アルキルカルボキシアミド、C(O)-R4、またはC(O)NH-R4を表し、
R3はそれぞれの場合によって独立にアルキル、アルケニル、またはアルキニルを表し、
R4は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ペプチド、タンパク質、アミノ酸、抗体、ヌクレオチド、ヌクレオシド、または-(CH2)m-R80を示し、
R80はそれぞれの場合によって独立にアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを示し、
mは0乃至8の範囲内の整数である、化合物に関連する。
【０００７】
ある実施態様では、LはR3-Sn-R3である。
【０００８】
別の実施態様では、Yはアルコキシル、ホルミル、アミド、ジアルキルアミノ、カルボキサミド、アルコキシル、アルキルカルボキシアミド、C(O)O-R4、C(O)-R4、またはC(O)NH-R4である。別の実施態様では、YはC(O)O-R4、C(O)-R4 またはC(O)NH-R4である。
【０００９】
ある実施態様では、R4はペプチド、タンパク質、アミノ酸、抗体、ヌクレオチドまたはヌクレオシドである。別の実施態様では、R4はペプチドまたはタンパク質である。さらに別の実施態様では、R4はヌクレオチドまたはヌクレオシドである。
【００１０】
ある実施態様では、R3はアルキルである。別の実施態様では、R3はブチルである。
【００１１】
ある実施態様では、前記ポリマーは不溶性である。さらにある実施態様では、前記ポリマーはポリスチレン、ポリウレトラン、ポリ（酢酸エチレン-コ-ビニル）、ポリエチレン、ポリスチレン／ゴム、またはポリ（エチレン-コ-プロピレン）である。別のさらなる実施態様では、前記ポリマーはポリスチレンである。
【００１２】
別の局面では、放射能標識された化合物を調製する方法が提供され、当該方法が構造１に表されたポリマー前駆体化合物と酸化物質、放射能標識された化合物および任意でバッファを反応させるステップを含む、方法である。
【００１３】
本願発明の別の局面では、式４で表される放射能標識された化合物であって、
【化３】
2004536892.tif 000004
当該化合物において、
Xは放射能標識された分子または原子であって、
Rはアリールまたはヘテロアリールであって、
Yは水素、アルキル、アルコキシル、カルボニル、ホルミル、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキサミド、アシルアミノ、（ヘテロシクルシル）アシルアミノ、アルキルカルボキシアミド、C(O)-R4、またはC(O)NH-R4であって、
R4は水素、または任意で置換アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ペプチド、タンパク質、アミノ酸、抗体、ヌクレオチド、ヌクレオシド、または-(CH2)m-R80を表し、
R80はそれぞれ場合によって独立にアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表し、
mは0乃至8の範囲内の整数である、
化合物を合成する方法であって、
前記方法には、式４の化合物を生成するために、前駆体化合物１を放射能標識された化合物、酸化物質、および任意でバッファと反応させるステップを含む、方法に関連する。
【００１４】
さらなる実施態様では、前記放射能標識された化合物は精製されている。
【００１５】
本願発明の方法には、癌を含むがそれに限定されない、哺乳類が罹患する数々の不具合、症状、および疾患の治療に有用な化合物の合成における用途が見いだされるであろう。本願発明の方法は、乳癌、シグマ受容体、MAO受容体、および腎臓イメージングの造影剤をそれらに限定されずに含む医療用イメージングのための化合物の合成における用途が見いだされるであろう。
【００１６】
本願発明のさらなる局面は、本願発明の方法を用いた、放射能標識された化合物のコンビナトリアルライブラリの合成に関連する。ある実施態様では、固体支持体上に放射能標識されたベンズアミドを合成する方法であって、その方法には、a)  前記固体支持体に結合した少なくとも１つの化合物であって安息香酸基を含む化合物を含む固体支持体を選択するステップと、b)  固体支持体に結合したベンズアミドを得るために、前記固体支持体に結合した前記化合物の前記基と少なくとも１つのアミンとを反応させるステップと、c)  放射能標識されたベンズアミドを得るために、前記固体支持体に結合させた前記ベンズアミドと放射能標識された化合物または同位体、および酸化物質を反応させるステップと、を含む方法を提供する。
【００１７】
本願発明のさらなる局面は、本願発明の化合物、および任意でその使用説明書を含むキットを考慮する。このようなキットの使用には、治療用および医療用イメージングの用途が含まれる。ある実施態様では、放射能標識システムを含むキットであって、そのキットにはポリマー前駆体化合物および前記ポリマー前駆体化合物の使用説明書が含まれ、当該キットにおいて前記ポリマー前駆体化合物が構造１に示されたポリマー前駆体化合物を含む、キットを提供する。さらなる実施態様では、前記キットにはフィルターまたはフィルター装置が含まれる。別の実施態様では、前記キットにはキレート剤、および任意で補助分子が含まれる。
【００１８】
本願発明のこれらの実施態様、そのほかの実施態様、ならびにその特性および特徴は後述の説明、図面、ならびに特許の請求範囲から明らかになるであろう。
【００１９】
発明の詳細
本願発明のいくつかの分子は、化合物を迅速および効率的に放射能標識するための前駆体である。放射能標識された化合物の有効期間は非常に短く、使用までの保存のために安定した前駆体が必要であると考えられる。本願発明の別の局面は、不必要な不純物を含まない、同位体的に純粋な放射能標識された化合物の合成方法に関連する。
【００２０】
ある実施態様では、本願発明の前駆体化合物を、トリアルキルアリールスタンナンまたはトリアルキルアリールジスタンナンとしてポリマーに結合し、ポリマーの副生成物を濾過除去することによって不必要な不純物の除去を容易にする。ある実施態様では、前記ポリマーは不溶性であってよい。
【００２１】
本願発明の合成方法には、哺乳類が罹患する、癌を含む数々の病気、症状、疾患の治療に有用な化合物の合成における用途が見いだされるであろう。本願発明の合成の方法にはまた、医学的および生物学的イメージングの用途が見いだされるであろう。本願発明のさらなる局面は、放射能標識された化合物の前駆体のコンビナトリアルライブラリの合成に関連する。本願発明のさらなる局面には、本前駆体化合物を含むキットが含まれる。
【００２２】
定義
「抗体」という用語にはポリペプチド鎖からなる分子が含まれる。抗体には抗体断片および抗原結合領域断片、モノクローナル抗体、ならびに免疫グロブリンが含まれる。
【００２３】
「ヌクレオチド」および「ヌクレオシド」という用語には、プリンまたはピリミジンのいずれかの塩基性成分を有するヌクレオチドおよびヌクレオシドが含まれる。ヌクレオチドおよびヌクレオシドの例には、アデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、デオキシシチジン、デオキシチミジン、アデニル酸塩、グアニル酸塩、シチジル酸塩、ウリジル酸塩、デオキシアデニル酸塩、デオキシグアニル酸塩、デオキシシチジル酸塩、およびチミジル酸塩が含まれる。
【００２４】
ポリマーは、分子量が比較的大きい任意の分子であって、その構造には比較的分子量が小さい分子に由来するユニットの複数の繰り返しが含まれる。大きい分子の一部分であるポリマーは、その分子のそのほかの官能基の任意の反応性に対して比較的不活性である。不溶性ポリマーは濾過によって除去または分離することもできる。
【００２５】
「ペプチド」という用語はモノマーがアミド結合で結合したアミノ酸（通常、アルファアミノ酸）であるオリゴマーを意味する。ペプチドはアミノ酸が２つ以上のモノマーであるが、アミノ酸５乃至１０個のモノマーであることが多く、さらに長く、すなわちアミノ酸２０個以上にもなることもあり、２０個超のアミノ酸を有するペプチドが意図される。ペプチドにはペプチドホルモン、ペプチド模擬体、高次構造的に制限されたペプチド、およびペプチド類似体が含まれる。
【００２６】
「タンパク質」という用語は当業に公知で、通常、非常に大きいポリペプチド、または生物学的な機能をいくらか有する、関連する相同的なまたは非相同的なポリペプチドのセットを意味する。本願発明の目的のために、「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は、おおむね交換可能である。
【００２７】
一般に、本願明細書でアミノ酸および保護基を表すために用いる略称は、IUPAC-IUB生化学命名法委員会の推奨に基づく(see Biochemistry (1972) 11:1726-1732)。たとえば、Met、Ile、Leu、AlaおよびGlyは、それぞれメチオニン、イソロイシン、ロイシン、アラニン、およびグリシンの「残基」を表す。大半は、本願発明の適用に用いられるアミノ酸は、タンパク質中に天然に存在するアミノ酸、またはアミノおよびカルボキシル基を含むアミノ酸の、天然に存在する同化産物または分解産物である。特に適切なアミノ酸側鎖には、以下のアミノ酸である、グリシン、アラニン、バリン、システイン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、アスパラギン、リジン、アルギニン、プロリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン、ならびにペプチドグリカン細菌細胞壁の構成物として同定されたアミノ酸およびアミノ酸類似体から選択される側鎖が含まれる。
【００２８】
アミノ酸という用語にはさらに、本願明細書に引用する任意に特定のアミノ酸の類似体、誘導体、および同族体、ならびにC末端またはN末端保護アミノ酸誘導体（たとえばN末端またはC末端保護基で修飾したもの）が含まれる。たとえば、本願発明は、側鎖が伸長または短縮されている一方でカルボキシ、アミノまたは環化のためのそのほかの反応性前駆体官能基を提供するアミノ酸類似体とともに、適切な官能基を有する変異型側鎖を有するアミノ酸類似体の使用も意図する。たとえば、本化合物は、たとえばシアノアラニン、カナバニン、ドジェンコール酸、ノルロイシン、3-ホスホセリン、ホモセリン、ジヒドロキシフェニルアラニン、5-ヒドロキシトリプトファン、1-メチルヒスチジン、3-メチルヒスチジン、ジアミノピメリン酸、オルニチン、またはジアミノ酪酸などのアミノ酸類似体が含まれてもよい。本願発明に好適な側鎖を有するそのほかの天然に存在するアミノ酸代謝物または前駆体は当業者によって認識され、本願発明の範囲内に含まれる。
【００２９】
「放射能標識」とは、裸眼または陽電子放出断層撮影（PET）、単光子放出断層撮影（SPECT）、または磁気共鳴影像法（MRI）などの適切な技術を用いて検出することができる検出可能な影像を作ることができる分子を意味する。いくつかの例示的な標識は、元素の放射性核種、または放射性同位体である。放射性核種の例には、123I、99mTc、18F、68Ga、62Cu、111In,131I、186Re、188Re、90Y、212Bi、211At、89Sr、166Ho、153Sm、67Cu、64Cu、11C、および 76Brが含まれる。磁気共鳴影像（MRI）を得るために、不対スピン原子およびフリーラジカル（たとえば鉄、ランタニド、およびガドリニウム）、および造影剤（たとえばキレートDTPAマンガン）を含むさらなる標識が好適である。
【００３０】
「固体支持体」という用語には、不溶性で官能化したポリマー物質であって、リンカーを用いてまたは用いずにライブラリのメンバーまたは試薬を結合させることができて、その結果、たとえば過剰の試薬、可溶性の試薬の副生成物、または溶媒などから、たとえば濾過、遠心分離することによって、容易に分離することができる、物質が含まれる。
【００３１】
本願明細書に用いられる「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素である原子を意味する。例示的なヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄およびセレンである。
【００３２】
「電子吸引基」という用語は当業に認識されており、隣接する原子の価電子を置換基が引き付ける傾向であって、すなわち置換基が隣接する原子と比べて電気的に陰性であることを意味する。電子吸引能の程度は、ハメットシグマ（σ）定数によって定量化される。この公知の定数は、たとえばJ. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, (1977 edition) pp. 251-259など、多くの参考文献に記載されている。ハメット定数の値は、一般に、電子供与基の場合は負(NH2の場合はσ[P] = - 0.66)、電子吸引基の場合は正（ニトロ基の場合はσ[P] = 0.78）の値であって、ここでσ[P]はパラ置換を示す。例示的な電子吸引基には、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、および塩化物などが含まれる。例示的な電子供与基には、アミノ、およびメトキシなどが含まれる。
【００３３】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪酸基のラジカルを意味する。ある実施態様では、直鎖または分岐鎖アルキルは、骨格に30個以下の炭素原子を有し（たとえば直鎖の場合C1乃至C30、分岐鎖の場合C3乃至C30）、別の実施態様では20個以下である。同様に、例示的なシクロアルキルには、その環構造に3乃至10個の炭素原子を有し、別の実施態様ではその環構造に5、6、または7個の炭素を有する。
【００３４】
特に炭素数に指定のない限り、本願明細書に用いられる「低級アルキル」という用語は上述のアルキル基であるが、1乃至10個の炭素原子を有し、ある実施態様では、その骨格構造に1乃至6個の炭素原子を有する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、同様の鎖長を有する。ある実施態様では、アルキル基は低級アルキルである。ある実施態様では、本願明細書にアルキルと示された置換基は低級アルキルである。
【００３５】
本願明細書に記載の「アラルキル」という用語は、アリール基（たとえば芳香族基またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基を意味する。
【００３６】
「アルケニル」および「アルキニル」は、長さおよび可能な置換について上述のアルキルと同様であるが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、不飽和脂肪酸基を意味する。
【００３７】
本願明細書に記載の「アリール」という用語は、たとえばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなど、0乃至4個のヘテロ原子を含む5、6、および7員環単環芳香族基が含まれる。環構造にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、「アリールへテロ環」または「ヘテロ芳香族」とも呼ばれることがある。芳香族環は、たとえばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族基またはヘテロ芳香族基、-CF3、または-CNなどの上述の置換基で1箇所以上を置換されてよい。「アリール」という用語には、２つの隣接する環（この環は「融合環」である）において２つ以上の炭素を共有する２つ以上の環を有する複素環系であって、当該複素環系において少なくとも１つの環が芳香族で、たとえばもう１つの環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および／またはヘテロシクリルであってよい、複素環系も含まれる。
【００３８】
オルト、メタ、パラという用語は、それぞれ、1,2-、1,3-、および1,4-２基置換ベンゼンに適用する。たとえば、1,2-ジメチルベンゼンおよびオルトジメチルベンゼンは同義語である。
【００３９】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル基」という用語は、3乃至10員環構造を意味し、さらに好ましくは3乃至7員環を意味し、その環構造には1乃至4個のヘテロ原子が含まれる。ヘテロ環は複素環であってもよい。ヘテロシクリル基には、たとえば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、ならびにスルトンが含まれる。ヘテロシクリル環は、たとえばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族基、-CF3、または-CNなど、上述の置換基で1つ以上の位置を置換してもよい。
【００４０】
「複素環」または「複素環基」という用語には、たとえば「融合環」などの2つの隣接する環が2つ以上の炭素を共有する２つ以上の環（たとえばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を意味する。隣接していない原子で連結されている環は、「架橋」環という。複素環の各環は、たとえばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族基、-CF3、または-CNなど、上述の置換基で置換されてもよい。
【００４１】
本願明細書で用いられる「炭素環」という用語は、環の各原子が炭素である芳香族環または非芳香族環を意味する。
【００４２】
本願明細書に用いられる「ニトロ」という用語は-NO2を意味し、「ハロゲン」という用語は-F、-Cl、-Br、または-Iを意味し、「スルフヒドリル」という用語は-SHを意味し、「ヒドロキシル」は-OHを意味し、および「スルホニル」という用語は-SO2-を意味する。
【００４３】
「アミン」および「アミノ」という用語は当業に認識されており、たとえば一般式
【化４】
2004536892.tif 000005
で表すことができる基であって、
当該一般式においてR9、R10および R’10はそれぞれ原子価の法則で許容される基を独立に表す基、
などの非置換アミンまたは置換アミンの両方を意味する。
【００４４】
「アシルアミノ」という用語は当業に認識されており、一般式
【化５】
2004536892.tif 000006
で表すことができる基であって、
当該一般式においてR9は上述の通りであって、R’11は水素、アルキル、アルケニル、または (CH2)m-R8であって、ここでmおよびR8 は上述の通りである、
基を意味する。
【００４５】
「アミド」という用語はアミノ置換カルボニルとして当業に認識されており、一般式
【化６】
2004536892.tif 000007
で表すことができる基を含み、
当該一般式においてR9、R10は上述の通りである。ある実施態様では、アミドは不安定であることがあるイミドを含まないだろう。
【００４６】
「アルキルチオ」という用語は、上述のアルキル基であって、そこに結合する硫黄ラジカルを有するアルキル基を意味する。好ましい実施態様では、「アルキルチオ」基は-S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、および-S (CH2)m-R8のうちの１つによって表され、ここでmおよびR8は上述の通りである。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、およびエチルチオなどが含まれる。
【００４７】
「カルボニル」という用語は当業に認識されており、一般式
【化７】
2004536892.tif 000008
で表すことができる基であって、
当該一般式においてXは結合であるか、または酸素もしくは硫黄を表し、R11は水素、アルキル、アルケニル、 (CH2)m-R8または薬学的に許容される塩を表し、R’11は水素、アルキル、アルケニルまたは (CH2)m-R8を表し、ここでmおよびR8は上述の通りである、
基が含まれる。Xが酸素であってR11またはR’11が水素ではない場合、前記式は「エステル」を表す。Xが酸素であってR11が上述の通りである場合、前記基は本願明細書ではカルボキシ基を意味し、特にR11が水素である場合、前記式は「カルボン酸」を表す。Xが酸素であってR’11が水素である場合、前記式は「ギ酸塩」を表す。一般に、前記式の酸素原子を硫黄に置換すると、前記式は「チオールカルボニル」基を表す。Xが硫黄であってR11およびR’11が水素でない場合、前記式は「チオールエステル」を表す。Xが硫黄であってR11が水素である場合、前記式は「チオールカルボン酸」を表す。Xが硫黄であってR’11が水素である場合、前記式は「チオールギ酸塩」を表す。それに対して、Xが結合であってR11が水素でない場合、前記式は「ケトン」基を表す。Xが結合であってR11が水素である場合、前記式は「アルデヒド」基を表す。
【００４８】
本願明細書で用いる「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、上述の通り、アルキル基であって、そこに結合した酸素ラジカルを有するアルキル基を意味する。代表的なアルコキシル基にはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、およびtert-ブトキシなどが含まれる。「エーテル」は、２つの炭化水素が酸素によって共有結合している。したがって、アルキルをエーテルにするアルキル置換基は、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、mおよびR8が上述の通りである-O-(CH2)m-R8の１つで表すことができるアルコキシルであるか、またはアルコキシに類似している。
【００４９】
「スルホン酸塩」という用語は当業に認識されており、一般式
【化８】
2004536892.tif 000009
で表すことができる基であって、
当該一般式においてR41は電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである、
基が含まれる。
【００５０】
トリフリル、トシル、メシル、およびノナフリルという用語は当業に認識されており、それぞれトリフルオロメタンスルホニル、p-トルエンスルホニル、メタンスルホニル、およびノナフルオロブタンスルホニル基を意味する。トリフル酸エステル、トシル酸エステル、メシル酸塩エステル、およびノナフル酸塩エステルという用語は当業に認識されており、それぞれトリフルオロメタンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、およびノナフルオロブタンスルホン酸エステル官能基および前記基を含む分子を意味する。
【００５１】
Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Msという略語は、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、p-トルエンスルホニル、およびメタンスルホニルを表す。当業の有機化学者が使用するさらに包括的な略語のリストは、Journal of Organic Chemistry各巻の第１号に記載されており、このリストは一般にStandard List of Abbreviationsという表題の表に記されている。前記リストに含まれる略語、および当業の有機化学者が使用するすべての略語は、引用によって本願明細書に援用する。
【００５２】
「硫酸塩」という用語は当業に認識されており、一般式
【化９】
2004536892.tif 000010
で表すことができる基であって、
当該一般式において、R41は上述の通りである、
基を含む。
【００５３】
「スルホニルアミノ」という用語は当業に認識されており、一般式
【化１０】
2004536892.tif 000011
で表すことができる基を含む。
【００５４】
「スルファモイル」という用語は当業に認識されており、一般式
【化１１】
2004536892.tif 000012
で表すことができる基を含む。
【００５５】
本願明細書に記載の「スルホニル」という用語は、一般式
【化１２】
2004536892.tif 000013
で表すことができる基であって、
当該一般式においてR44は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールからなるグループから選択される、
基を意味する。
【００５６】
本願明細書に記載の「スルホキシド」という用語は、一般式
【化１３】
2004536892.tif 000014
で表すことができる基であって、当該一般式においてR44は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、またはアリールからなるグループから選択される基を意味する。
【００５７】
たとえば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニルまたはアルキニルを生成するために、アルケニル基およびアルキニル基に類似置換を施すことができる。
【００５８】
本願明細書に記載の通り、たとえばアルキル、m、nなどの各表現の定義は、任意の構造において１回を超えて現れる場合、該構造内の他の場所にある場合にはその定義とは独立であることを意図する。
【００５９】
「置換」および「〜で置換された」には、このような置換が置換原子および置換基の許容された原子価に従っており、置換の結果たとえば転位、環化、除去などによって自然発生的に転換を起こさない安定な化合物が得られるという、暗黙の条件が含まれることを意図する。
【００６０】
本願明細書に記載の「置換された」という用語には、有機化合物の許容される置換基すべてが含まれることを意図する。広範囲の局面では、許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐または非分岐、炭素環式またはヘテロ環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。具体的な置換基には、たとえば上述のものが含まれる。許容される置換基は、１つ以上の同一のまたは異なる適切な有機化合物であってよい。本願発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本願明細書に記載の有機化合物の許容される任意の置換基を有してよい。本願発明は有機化合物の許容される置換基によってどのようにも制限されることを意図しない。
【００６１】
本願明細書に記載の「保護基」という用語は、潜在的に反応性がある官能基を望ましくない化学転換から保護する、一時的な置換基を意味する。このような保護基の例には、カルボン酸、アルコールのシリルエーテル、アルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが含まれる。保護基化学の分野は概説されている(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley:  New York, 1991)。
【００６２】
本願発明のいくつかの化合物には、特定の幾何学的または立体異性型が存在する。本願発明は、cis-およびtrans-異性体、R-およびS-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、それらのラセミ混合体、およびそれらのそのほかの混合物が本願発明の範囲内となることを意図する。さらなる非対称炭素原子がアルキル基などの置換基に存在することもある。このような異性体およびそれらの混合体はすべて、本願発明に含まれることを意図する。
【００６３】
たとえば、本願発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、非対称合成、またはキラル補助基を用いた誘導によって調製することもでき、その場合、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な望ましいエナンチオマーを得る。代替的には、前記分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩を適切な光学活性の酸または塩基で形成し、当業に公知の分別結晶またはクロマトグラフィーを用いた手法によって形成されたジアステレオマーを転換し、その後、純粋なエナンチオマーを回収すうる。
【００６４】
意図される上述の化合物の等価物には、上述の化合物にそのほかの点で対応する、および上述の化合物の一般的な特性と同一の特性を有する化合物であって、前駆体または放射能標識化合物として機能する化合物の有効性に悪影響を与えないような、置換基の１つ以上の簡単なバリエーションがある、化合物が含まれる。一般に、本願発明の化合物は、たとえば後述のような一般的な反応スキームに具体的に示される方法によって、またはそれを改変した方法によって、入手が容易な開始物質、試薬および従来の合成手順を用いて調製してもよい。これらの反応には、それ自体は知られているが本願明細書では言及しない変異体を使用することもできる。
【００６５】
本願発明の目的のために、化学元素はCAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87の内表紙に記載のPeriodic Table of the Elements（周期表）にしたがって同定する。
【００６６】
「対象」とは、ヒトまたは動物（たとえば非ヒト動物（たとえばラット、マウス、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ、サル）、鳥類、両生類）を意味するものとする。
【００６７】
本願発明の化合物
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は構造１
【化１４】
2004536892.tif 000015
であって、当該構造において
Polyはポリマーを表し、
Lは
【化１５】
2004536892.tif 000016
から選択され、
Rはアリールまたはヘテロアリールであって、
Yは水素、アルキル、アルコキシル、カルボニル、ホルミル、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシアミド、アシルアミノ、（ヘテロシクルシル）アシルアミノ、アルキルカルボキシアミド、C(O)-R4、またはC(O)NH-R4から選択され、
R3はそれぞれの場合によって独立に水素、アルキル、アルケニル、またはアルキンルを表し、
R4は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ペプチド、タンパク質、アミノ酸、抗体、ヌクレオチド、ヌクレオシド、または-(CH2)m-R80を表し、
R80はそれぞれの場合によって独立にアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルであって、
mは0乃至8の範囲内の整数である、
構造式によって表される。
【００６８】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は構造１および付随する定義であって、当該定義においてR3はC4H9であるという、定義によって表される。
【００６９】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は構造１および付随する定義であって、当該定義においてRは構造
【化１６】
2004536892.tif 000017
から選択される、定義で表される。
【００７０】
いくつかの実施態様において、本願発明の化合物は、構造１および付随する定義であって、当該定義においてYおよびPoly-Sn(R3)2は同一の環Rに結合しており、YおよびPoly-Sn(R3)2にはメタまたはパラの関係があるという、定義によって表される。
【００７１】
いくつかの実施態様では、構造１のポリマーは、前記ポリマーの少なくとも１つの単量体単位にある基Lによって官能基化されている。別の実施態様では、構造１のポリマーは、前記ポリマーの実質上すべての単量体単位が基Lによって官能基化されている。
【００７２】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は構造１および付随する定義であって、当該定義においてYは、ペプチドの末端にあり前記ペプチドを結合させる働きをするアミノ基を含むという定義によって表される。
【００７３】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は構造１および付随する定義であって、当該定義においてYはペプチド内にあって前記ペプチドを結合させる働きをするアミノ基を含むという定義によって表される。
【００７４】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は構造１であって、当該構造においてYはC(O)NH-ペプチドである、構造で表される。
【００７５】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は構造１および付随する定義であって、当該定義においてYには抗体内のアミノ基が含まれるという定義で表される。
【００７６】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は、構造Aであって、
【化１７】
2004536892.tif 000018
当該構造においてL’はそれぞれの場合に独立にHまたは-CH2-L-R-Yであり、
少なくとも１つの場合においてL’はHではなく、
Lは
【化１８】
2004536892.tif 000019
から選択され、
Rはアリールまたはヘテロアリールを表し、
Yは水素、アルキル、アルコキシル、カルボニル、ホルミル、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシアミド、アシルアミノ、（ヘテロシクルシル）アシルアミノ、アルキルカルボキシアミド、C(O)-R4、またはC(O)NH-R4から選択され、
R3はそれぞれの場合によって独立にアルキル、アルケニル、またはアルキンルを表し、
R4は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ペプチド、タンパク質、アミノ酸、抗体、ヌクレオチド、ヌクレオシド、または-(CH2)m-R80を表し、
R80はそれぞれの場合によって独立にアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルであって、
mは0乃至8の範囲内の整数であって、
nは1乃至約100の整数である、構造式によって表される。
【００７７】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は構造２
【化１９】
2004536892.tif 000020
であって、当該構造において
Polyはポリマーを表し、
Rはアリールを表し、
Yは水素、アルキル、アルコキシル、カルボニル、ホルミル、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキサミド、アシルアミノ、（ヘテロシクルシル）アシルアミノ、アルキルカルボキシアミド、C(O)-R4、またはC(O)NH-R4から選択され、
R3はそれぞれの場合によって独立にアルキル、およびアルケニルを表し、
R4は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ペプチド、タンパク質、アミノ酸、抗体、ヌクレオチド、ヌクレオシド、または-(CH2)m-R80を表し、
R80はそれぞれの場合によって独立にアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルであって、
mは0乃至8の範囲内の整数である、構造によって表される。
【００７８】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は構造２および付随する定義であって、当該定義においてR3はC4H9であるという定義によって表される。
【００７９】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は、構造２および付随する定義であって、当該定義においてRは構造
【化２０】
2004536892.tif 000021
から選択されるという定義によって表される。
【００８０】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は、構造２および付随する定義であって、当該定義においてYおよびPoly-Sn(R3)2は同一の環Rに結合しており、YおよびPoly-Sn(R3)2にはメタまたはパラの関係があるという定義によって表される。
【００８１】
いくつかの実施態様では、構造２のポリマーは基Lによって少なくとも１つの単量体単位が官能基化されている。別の実施態様では、構造式２のポリマーは、基Lによって実質的にすべての単量体単位が官能基化されている。
【００８２】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は構造２および付随する定義であって、当該定義においてYは、前記ペプチドの末端にありペプチドを結合する働きをするアミノ基を含むという定義によって表される。
【００８３】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は構造２および付随する定義であって、当該定義においてYはペプチド内にあって前記ペプチドを結合する働きをするアミノ基を含むという定義によって表される。
【００８４】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は構造２であって、当該構造においてYはC(O)NH-ペプチドである、構造式で表される。
【００８５】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は構造２および付随する定義であって、当該定義においてYは抗体内のアミノ基を含むという定義によって表される。
【００８６】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は構造B
【化２１】
2004536892.tif 000022
であって、
当該構造においてL’はそれぞれの場合に独立にHまたは-CH2-L-R-Yであって、
少なくとも１つの場合においてL’はHではなく、
Lは
【化２２】
2004536892.tif 000023
から選択され、
Rはアリールを表し、
Yは水素、アルキル、アルコキシル、カルボニル、ホルミル、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキサミド、アシルアミノ、（ヘテロシクルシル）アシルアミノ、アルキルカルボキシアミド、C(O)-R4、またはC(O)NH-R4から選択され、
R3はそれぞれの場合によって独立にアルキル、アルケニル、またはアルキンルを表し、
R4は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ペプチド、タンパク質、アミノ酸、抗体、ヌクレオチド、ヌクレオシド、または-(CH2)m-R80を表し、
R80はそれぞれの場合によって独立にアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルであって、
mは0乃至8の範囲内の整数であって、
nは1乃至約100の整数である、構造によって表される。
【００８７】
いくつかの実施例では、本願発明の化合物は構造３
【化２３】
2004536892.tif 000024
であって、
当該構造式において
Polyはポリマーを表し、
Rはアリールを表し、
YはC(O)N-R4 およびC(O)-R4であって、
R3はそれぞれの場合によって独立にアルキル、またはアルケニルを表し、
R4は水素、または任意で置換アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ペプチド、タンパク質、アミノ酸、抗体、ヌクレオチド、ヌクレオシドまたは-(CH2)m-R80を表し、
R80はそれぞれの場合によって独立にアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルであって、
mは0乃至8の範囲内の整数である、構造式によって表される。
【００８８】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は構造３および付随する定義であって、当該定義においてR3はC4H9であるという定義によって表される。
【００８９】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は構造式３および付随する定義であって、当該定義においてRは構造
【化２４】
2004536892.tif 000025
から選択されるという定義で表される。
【００９０】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は構造３および付随する定義であって、当該定義においてYおよびPoly-Sn(R3)2は同一の環Rに結合しており、YおよびPoly-Sn(R3)2にはメタまたはパラの関係があるという定義によって表される。
【００９１】
いくつかの実施態様では、構造３のポリマーは、基Lによって前記ポリマーの少なくとも１つの単量体単位が官能基化されている。別の実施態様では、構造３のポリマーは、基Lによって前記ポリマーの実質上すべての単量体単位が官能基化されている。
【００９２】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は構造３および付随する定義であって、当該定義においてYは、ペプチドの末端にあり前記ペプチドを結合させる働きをするアミノ基を含むという定義によって表される。
【００９３】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は構造３および付随する定義であって、当該定義においてYは、ペプチド内にあって前記ペプチドを結合させる働きをするアミノ基を含むという定義によって表される。
【００９４】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は構造３であって、当該構造式においてYはC(O)NH-ペプチドである構造で表される。
【００９５】
いくつかの実施態様では、本願発明の化合物は構造式３および付随する定義であって、当該定義においてYには抗体内のアミノ基が含まれるという定義で表される。
【００９６】
構造式１、２、および３のポリマーは任意の既知のポリマーであってよい。好適なポリマーには、ポリエチレングリコール、ポリスチレン、ポリアミド、およびペプチドなどが含まれる。例示的なポリマーには、ポリスチレン、ポリウレトラン、ポリ（酢酸エチレン-コ-ビニル）、ポリエチレン、ポリスチレン／ゴム、およびポリ（エチレン-コ-プロピレン）が含まれる。ある実施態様では、構造式１、２、および３のポリマーはポリスチレンである。
【００９７】
本願発明の方法
本願発明の別の局面では、式４
【化２５】
2004536892.tif 000026
であって、
当該式において、
Xは元素の放射性同位体であって、
Rはアリールまたはヘテロアリールであって、
Yは水素、アルキル、アルコキシル、カルボニル、ホルミル、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキサミド、アシルアミノ、（ヘテロシクルシル）アシルアミノ、アルキルカルボキシアミド、C(O)-R4、またはC(O)NH-R4から選択され、
R4は水素、または任意で置換アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ペプチド、タンパク質、アミノ酸、抗体、ヌクレオチド、ヌクレオシドまたは-(CH2)m-R80を表し、
R80はそれぞれの場合によって独立にアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表し、
mは0乃至8の範囲内の整数である、
式の放射能標識された化合物を合成する方法であって、
前記方法が、式４の化合物を生成するために、前駆体化合物1、2、または3と放射能標識された化合物または放射性同位体、酸化物質、および任意にバッファと反応させるステップを含む、方法に関連する。
【００９８】
一般に、放射能標識された化合物4は、部位特異的脱スタンニル化化学によって、化合物1、2、および3から高収率で得られると考えられる。ある実施態様では、酸化物質および光学的バッファは、酢酸を加えたまたは加えないクロラミン-Tのエタノール／水溶液、酢酸を加えたN-クロロスクシンイミドのメタノール溶液、酢酸を加えたtert-ブチルヒドロペルオキシドのクロロホルム溶液、リン酸塩バッファを加えたインドゲン、および酢酸を加えたまたは加えないヨードビーズのメタノール溶液、から選択される。
【００９９】
さらなる実施態様では、放射能標識された化合物4は反応
【化２６】
2004536892.tif 000027
であって、
当該反応において*Xがハロゲンの放射性同位体である、
反応によって得られることがある。別の実施態様では、化合物1、2、または3は、化合物4を得るために、アルカリ土類金属放射性ハロゲン化合物のいずれかで処理してもよい。
【０１００】
本願発明の別の局面は、式5
【化２７】
2004536892.tif 000028
であって、
当該式において
Xは元素の放射性同位体であって、
Rはアリールであって、
YはC(O)N-R4及びC(O)-R4から選択され、
R4は水素、または任意で置換アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ペプチド、タンパク質、アミノ酸、抗体、ヌクレオチド、ヌクレオシドまたは-(CH2)m-R80を表し、
R80はそれぞれの場合によって独立にアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表し、
mは0乃至8の範囲内の整数である、
式の放射能標識された化合物を合成する方法であって、
前記方法が、式5の化合物を生成するために、前駆体化合物1、2、または3と放射能標識された化合物または酸化物質、および場合によってバッファと反応させるステップを含む、方法に関連する。
【０１０１】
一般に、放射能標識された化合物5は、部位特異的脱スタンニル化化学によって、化合物1、2、および3から高収率で得られると考えられる。ある実施態様では、酸化物質および光学的バッファは、酢酸を加えたまたは加えないクロラミン-Tのエタノール／水溶液、酢酸を加えたN-クロロスクシンイミドのメタノール溶液、酢酸を加えたtert-ブチルヒドロペルオキシドのクロロホルム溶液、リン酸塩バッファを加えたインドゲン、および酢酸を加えたまたは加えないヨードビーズのメタノール溶液、から選択される。
【０１０２】
ある実施態様では、放射ハロゲン化された化合物5は反応
【化２８】
2004536892.tif 000029
によって得られると考えられる。
【０１０３】
ある実施態様では、Xは放射性同位体18F、11C、76Br、123I、131I および125Iから選択される。
【０１０４】
放射能標識された化合物はたとえば化合物1、2、または3などの放射能標識した化合物の前駆体に関連する毒性成分を含まなくてもよい。本願発明の合成アプローチは、迅速でクリーンな反応という利点を有するが、精製問題への解決法も提供する。本願発明の不溶性高分子前駆体化合物を放射性同位体および酸化物質で処理すると、放射能標識された化合物が溶液中に生成される一方で、過剰の前駆体および不溶性ポリマーの副生成物は濾過によって除去されると考えられる。したがって、簡単で迅速な濾過が化学的に純粋な物質を生じると考えられる。
【０１０５】
別の実施態様では、本願発明のポリマーに支持された放射性の薬学的前駆体は、特定の注意を払わなくても、支持されていない前駆体に比べて化学的な安定性が通常著しく大きく、有効期間も長い。
【０１０６】
別の実施態様では、このプロセスによって形成された放射性の薬学的化合物は担体を加えていない段階において生成され、放射性同位体の供給源と同様の高い特異的活性を有するだろう。このアプローチによって、体内の受容体特異性に必要な、高い特異的活性を有する放射性の薬学的化合物が生成される。
【０１０７】
別の実施態様では、本願発明の方法によって形成された放射能標識されたペプチドまたはタンパク質は同位体的に純粋であろう。
【０１０８】
別の実施態様では、本願発明の方法によって形成された放射能標識された抗体は同位体的に純粋であろう。
【０１０９】
別の実施態様では、本願発明の方法によって形成された放射能標識されたヌクレオチドまたはヌクレオシドは同位体的に純粋であろう。
【０１１０】
本願発明の方法には、癌を含むがそれに限定しない、哺乳類が罹患する数々の病気、症状、および疾患の治療に有用な化合物の合成における用途が見いだされるであろう。本願発明の方法は、乳癌、シグマ受容体、MAO受容体、および腎臓イメージングの造影剤をそれらに限定せずに含む、医療用イメージングのための化合物の合成における用途が見いだされるであろう。
【０１１１】
本願発明のある局面は、1、2、3、4、および5の各化合物を合成する方法に関連する。ある実施態様では、前記方法はアルデヒドをカルボン酸に転換するために酸化物質で処理したアルデヒドに共有結合したポリマー結合アリールスタンナンを含む。さらなる実施態様では、前記方法は、アミドに共有結合したポリマー結合アリールスタンナンに転換するために酸で処理した、カルボン酸に共有結合したポリマー結合アリールスタンナンを含む。代替的な実施態様では、前記方法は、カルボン酸に共有結合させてから活性化したエステル中間体に転換させたポリマー結合アリールスタンナンを含む。次いで、前記活性化したエステル中間体を、アミドに共有結合させたアリールスタンナンに結合したポリマーを得るために、アミンと反応させてもよい。その後、このアミドを、放射能標識された化合物を生成するために、放射能標識された化合物および酸化物質と処理してもよい。
【０１１２】
ある実施態様では、本願発明はポリマー支持安息香酸および安息香酸の活性化エステルの合成に関連する（図１参照）。合成経路は、過剰の有機リチウム試薬Bで処理した不溶性のポリマー支持クロロスタンナンAから開始する。これにより不溶性ポリマーCを生成し、次にそれを弱酸性の加水分解によって不溶性のポリマー支持ベンズアルデヒドDに転換する。その後、ベンズアルデヒドDを、過剰の酸化物質3-クロロ過安息香酸で処理することによって、対応するポリマー支持メタ-およびパラ-安息香酸Eに転換する。次いで、前記メタ-およびパラ-安息香酸Eを直接用いるか、または特定の水酸化化合物（HOG=N-ヒドロキシスクシンイミド、ペンタフルオロフェノール、またはテトラフルオロフェノール）およびDCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）などのカップリング剤を用いて、標準のカップリング条件下において活性化エステルFに転換する。
【０１１３】
各ステップ後に、望ましい不溶性ポリマー材料を適切な溶媒で数回洗浄し、過剰な試薬および不必要な副生成物を除去する。それぞれの場合において、前記ポリマーは分光法（119Sn MAS NMR および IR (DRIFT)）またはヨウ素分解（原語：iodinolysis）の生成物の分析によって特徴付けを行った。
【０１１４】
別の実施態様では、本願発明はポリマー支持安息香酸の合成に関連する（図２参照）。この経路によって、最初に対応するオキサゾリジン（1および2、図２）へ転換した3-ブロモまたは4-ブロモベンズアルデヒドのいずれかから、ポリマーに結合した安息香酸を得た。保護基（偽エフェドリン）は、誘導されたオキサゾリジンがn-ブチルリチウムに安定であるように選択されたが、弱酸性条件下で除去することもできる。水を除去するためにディーンスタークトラップを使い、保護反応はクリーンな手順で進められ、望ましいオキサゾリジンは3および4-ブロモベンズアルデヒドからそれぞれ94%および98%の高収率で得られた（図２の1および2）。
【０１１５】
第２のステップは、オキサゾリジンで保護したベンズアルデヒドを、アリールリチウム中間体の形成およびその後のクロロスタンナンポリマー4との反応を経て、スタンナンポリマーに結合させる（図２）。前記有機リチウムは、２倍過剰の有機リチウムを用いてクロロスタンナンポリマーを加えた1当量のn-ブチルリチウムを用いて、-78℃で形成させた。この反応混合物を室温で一晩温めた。その反応混合物をメタノールで失活させ、不溶性ポリマー材料をメタノール、水、およびアセトンの混合液で洗浄した。いくつかの場合には、有機リチウムの転換度とポリマーの結合度を測定するために、濾液を回収した。
【０１１６】
不溶性ポリマー物質を３つの方法で分析した。その方法とは、固相MAS 119Sn NMR分光、DRIFT結合を用いたIR、およびポリマーのヨウ素分解（iodinolysis）である。後者の反応による生成物をHPLCによってモニターし、ポリマーに結合した芳香族化合物のタイプ、および量の定量化を決定することができる。
【０１１７】
ポリマー結合3-保護アルデヒド（3）の固相MAS 119Sn NMRスペクトルでは、-42.1ppmに１つのピークがあり、149.6ppmのピークがないことが示された。-42.1ppmのピークはトリアルキルアリールスタンナンに認められるタイプのスズ原子が存在することを示し、149.6のピークは未反応のクロロスタンナンポリマーを示す。このデータから、ポリマーのすべての部位が反応しており、アリール基で占められていることが示唆されている。
【０１１８】
ポリマー結合4-保護アルデヒド（5）の固相IRスペクトルは、オキサゾリジン環の存在と一致する1050cm-1周辺のC-O伸縮の存在を示した。ヨウ素分解はオキサゾリジン環が反応条件に感受性があると考えられることから、信頼性のない分析方法であることがわかった。
【０１１９】
保護基は、室温で約２４時間ポリマーを酢酸で処理して除去した。この処理で回収された不溶性ポリマー物質をメタノール、水、およびアセトンの混合液で洗浄した。MAS 119Sn NMR分光法で（ポリマー結合3-保護アルデヒドから得た（図２の3））物質を分析したところ、-39.0ppmに１本のピークがあることがわかった。このシフトの変化は、小さいが定常的に認められた。ポリマー（ポリマー結合4-保護アルデヒドから得た（図２の5））の固相IRスペクトルでは、カルボニル基の存在を示す1707cm-1のピークが認められた。1050cm-1のピークはオキサゾリジンが消失したことに起因した。さらに、2715cm-1のピークは、アルデヒドの存在を示している。ヨウ素分解後の濾液をHPLCで分析したところ、3-ヨードベンズアルデヒドはポリマー1gあたり約0.74mmol、4-ヨードベンズアルデヒドはポリマー1gあたり約0.78mmol/g存在することを示した。結合を示す値は、ポリマー1gあたり約0.40乃至0.99 mmolの範囲内であって、大半が1gあたり約0.7乃至0.9mmolの範囲内あった。
【０１２０】
アルデヒドを用いて、酸への転換反応を進めた。スズ炭素結合は酸によって切断されやすく、弱酸性条件下でこの転換を行うことができる可能性がある酸化物質を選択し、ポリマー結合アルデヒドを室温で一晩mCPBAで処理することによって酸化を行えるようにした。この処理から回収したこの不溶性ポリマー物質を、NaOH、HCl、メタノール、水、およびアセトンの混合液で洗浄した。MAS 119Sn NMR分光法によって（ポリマー結合3-アルデヒド6の反応から得た）物質を解析したところ、-39.3ppmにピークが認められた。固相IRスペクトル（ポリマー結合4-アルデヒド7の反応から得た）では、カルボニル基の存在を示す1695cm-1にピークが認められた。カルボニルピークの位置のシフトはアルデヒドがカルボン酸に転換したことと一致する。ヨウ素分解反応の濾液をHPLCで分析したところ、3-ヨードベンズアルデヒドはポリマー1gあたり0.33mmol、4-ヨードベンズアルデヒドはポリマー1gあたり0.66mmol存在することが示された。安息香酸ポリマーの充填の低下は、このような弱酸性条件下でも前脱スタンニル化が生じた可能性があることを示唆している。
【０１２１】
本願発明の別の実施態様では、ポリマー支持アミドの合成に関連する（図３）。アミノ基（第１級または第２級）を有する分子では、ポリマー支持安息香酸Eを適切なアミン（R-NH2）、ならびにDCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）およびHOBT（1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）などのカップリング試薬と直接反応させることによって、ポリマー支持アミドを形成することができる。
【０１２２】
別の実施態様では、本願発明はポリマー支持ベンズアミドおよびベンジルアミン前駆体の合成に関連する（図４参照）。ベンズアミドへの合成経路は、活性化エステル（F）を介する。アミノ基（末端または中間のリジン）によってペプチドがポリマーに結合する。ポリマー支持ベンズアルデヒドDはポリマー支持安息香酸Eおよびポリマー支持ベンジルアミンIの前駆体である。ベンジルアミンIはベンジルアミンの官能性を有する放射性ヨウ化医薬品の前駆体である。アミン（RHN2）は広範囲の第１級および第２級アミンから選択してよい。
【０１２３】
別の実施態様では、本願発明はポリマー支持ベンズアミドの合成に関連する（図５参照）。ベンズアミドの生成は、２つの方法で行うことができる。それは、DCCなどのカップリング試薬を用いて直接酸から生成する方法か、または活性エステル（たとえばNHSエステル）を形成し、適切なアミンと反応させてベンズアミドを生成する方法である。後者の方法はアミン、アミノ酸、およびタンパク質に用いることができるが、直接生成する方法はアミンに限定される。
【０１２４】
２つの直接的なカップリング反応および１つの間接的なカップリング反応を、ポリマー結合4-安息香酸9を用いて行った。ポリマー9をDCC溶液、およびグリセリン酸メチルの塩酸塩で処理した。その懸濁液を室温で5日間撹拌し、不溶性ポリマー物質をメタノール、アセトン、およびジクロロメタンの混合液で洗浄した。メチルエステルの加水分解は、ポリマー物質を還流条件下で4時間、NaOH溶液で処理して行った。ポリマー物質をメタノール、水、HCl、およびアセトンの混合液で洗浄した。ヨウ素分解反応の濾液をHPLCで分析したところ、ポリマー10が1gあたり4-ヨウ化馬尿酸は0.58mmolであることが明らかになった。これは、カップリング反応が終了したことを示している。
【０１２５】
9をDCCおよびN,N-ジエチルエチレンジアミンの溶液で7日間室温で処理し、そのポリマー物質をメタノール、アセトン、およびジクロロメタンで洗浄したところ、ベンズアミド結合ポリマー11が得られた。ヨウ素分解反応の濾液をHPLCで分析したところ、ベンズアミドが0.35mmol、酸が0.08mmolであることが明らかになり、ここで使用した条件下では反応が完了しなかったことを示した。
【０１２６】
ポリマー9の活性化エステルを経る間接的なアミド形成を調べるために、ポリマー結合ベンズアミド11の調製を試みた。ポリマー9をEDCおよびNHSを含む溶液で、室温で70時間処理した。不溶性物質を塩化メチレンの混合液で処理したところ、ポリマー結合活性エステル12が得られた。代替的に、ペンタフルオロフェニルエステルおよびテトラフルオロフェニルエステルが生じることがある。このポリマーのIRスぺクトルには、1773および1743cm-1の２本のピークが認められ、適切なカルボニル基が存在することが示唆された。それから、ポリマー12をN,N-ジエチルエチレンジアミンで、23時間室温で処理した。不溶性ポリマー化合物をメタノール、水、およびアセトンの混合液で洗浄した。ヨウ素分解反応の濾液をHPLCで分析したところ、ベンズアミドが0.43mmol、酸が0.09mmolであることが明らかになり、このような条件下では転換は不完全だったことが示唆された。ポリマー支持安息香酸は、したがって、芳香族環の3位（8）または4位（9）のいずれかで結合した。4-置換安息香酸（9）は、N-ヒドロキシスクシンイミジルエステルを経て、直接的または間接的にポリマー結合ベンズアミドに転換させることに成功した。
【０１２７】
別の実施態様では、本願発明は放射能標識された化合物の合成に関連している（図６参照）。不溶性ポリマー前駆体を、放射性ヨウ素および酸化物質で処理すると、3-または4-放射性ベンズアミドを溶液中に放出する。スタンナン部分を含む過剰な前駆体および不溶性ポリマーの副生成物を濾過によって除去する。さらなる実施態様では、ヨウ素分解からベンズアミドを精製する。
【０１２８】
コンビナトリアルライブラリ
本願発明の方法および化合物によって、薬学的、農芸化学的、もしくはそのほかの生物学的、または医療に関連した活性、または物質に関連した品質をスクリーニングするための化合物のコンビナトリアルライブラリを容易に作製することができる。本願発明の目的のためのコンビナトリアルライブラリは、化学的に関連する化合物の混合であって、望ましい特性を全体的にスクリーニングすることも可能であり、前記ライブラリは溶液中にあっても固体支持体に共有結合していてもよい。１段階の反応で関連する化合物を多数調製することにより、必要なスクリーニング過程の数が大きく減少、および簡略化される。適切な生物学的、薬学的、農芸化学的、または物理的特性のスクリーニングは、従来の方法で行ってよい。
【０１２９】
ライブラリの多様性は、多様な異なるレベルで作製してよい。たとえば、コンビナトリアルなアプローチに用いられる基質アリール基は、核のアリール基に関して、たとえば環構造に関する多様性など、多様であってよく、および／または別の置換基に関してたようであってもよい。
【０１３０】
有機小分子のコンビナトリアルライブラリを作製するにあたっては、当業で実施可能な技術が多様にある。たとえば、Blondelle et al. (1995) Trends Anal. Chem. 14:83、Affymax の米国特許第5,359,115 号および5,362,899号、Ellman の米国特許第5,288,514号、Still et al. PCT 公報第WO 94/08051号、Chen et al. (1994) JACS 116:2661、Kerr et al. (1993) JACS 115:252、PCT 公報第 WO92/10092号, WO93/09668号およびWO91/07087号、ならびにthe Lerner et al. PCT 公報第WO93/20242号を参照）。したがって、約16乃至1,000,000種以上のダイバーソマーを有する多様なライブラリを合成し、特定の活性または特性についてスクリーニングすることができる。
【０１３１】
例示的な実施態様では、置換されたダイバーソマーのライブラリを、たとえば基質の１箇所に位置する加水分解または光分解可能な基によってポリマービーズに結合させるなど、Still et al. PCT 公報第WO 94/08051号に記載の技術に適応させた本願発明の反応を用いて合成することができる。Still et al.の技術によると、ライブラリをビーズのセットに結合し、各ビーズにはそのビーズ上にある特定のダイバーソマーが認識できるタグのセットが含まれている。酵素阻害物質の発見に特に適しているある実施態様では、前記ビーズを透過膜の表面に分散させ、前記ダイバーソマーをビーズのリンカーを溶解して前記ビーズから切り離すことができる。各ビーズから遊離したダイバーソマーは、膜を通ってアッセイ領域に拡散し、酵素アッセイと相互作用するだろう。多数のコンビナトリアルな方法に関する詳細は、以下に記載する。
【０１３２】
A.  直接的な特徴付け
コンビナトリアルケミストリの分野では、例えばフェムトモル未満の量の化合物を特徴づけることができる質量分析法（MS）等の技術の感度を利用し、コンビナトリアルライブラリから選択された化合物の化学的構成を直接決定するのが主流になりつつある。例えば、ライブラリが不溶性支持マトリックス上にある場合、初めに個別の化合物群を支持体から遊離させて、MSで特徴づけることができる。ほかの実施態様では、特に化合物をマトリックスに連結するために不安定な結合が最初に使用される場合、化合物をマトリックスから遊離させるためにMS試料調製技術の一部としてMALDIなどのMS技術を使うこともできる。例えば、ライブラリから選択されたビーズをMALDIの段階で照射してダイバーソマーをマトリックスから遊離させ、そのダイバーソマーをイオン化してMS分析することも可能である。
【０１３３】
B)マルチピン合成
本方法のライブラリはマルチピンライブラリの形式を取ることができる。簡単に説明すると、Geysenら(Geysen et al. (1984) PNAS 81:3998-4002) が導入した方法で、マイクロタイタープレートのフォーマットにポリアクリル酸をつけたポリエチレンピンを並べ、そのピン上で並行合成することによって化合物ライブラリを作製する方法である。Geysenの技術を使うと、マルチピン法を使って１週間に何千種もの化合物を合成しスクリーニングすることができ、つなぎ止められた化合物を多くのアッセイに再利用することもできる。適切なリンカー部分をピンに付け、合成後に化合物を支持体から切り離し、純度の評価やさらなる評価に用いることもできる(Bray et al. (1990) Tetrahedron Lett 31:5811-5814、Valerio et al. (1991) Anal Biochem 197:168-177、Bray et al. (1991) Tetrahedron Lett 32:6163-6166を参照)。
【０１３４】
C)ディバイド-カップル-リコンバイン（divide-couple-recombine）
さらに別の実施態様では、ディバイド-カップル-リコンバイン戦略を用いて１セットのビーズ上に多様な化合物ライブラリを提供することができる(例えばHoughten (1985) PNAS 82:5131-5135、及び 米国特許第 4,631,211号、5,440,016号、5,480,971号を参照)。簡単に説明すると、その名が示すとおり、ライブラリに縮重が導入されている各合成ステップで、ライブラリの特定の位置において、付加される置換基の種類と等しい数のグループにビーズを分割（divide）し、異なる置換基をそれぞれ別々の反応で結合（couple）させ、そのビーズを次の繰り返しのために１つのプールに合わせ戻す（recombine）。
【０１３５】
ある実施態様では、ディバイド-カップル-リコンバイン戦略は、「ティーバッグ」法と呼ばれる類似の方法を用いて行うこともできる。これは最初にHoughtenが開発した方法で、化合物の合成は孔の空いたポリプロピレンのバッグの中に密封された樹脂上で行われる(Houghten et al. (1986) PNAS 82:5131-5135)。そのバッグを適切な反応液中に入れて化合物が付いている樹脂に置換基を結合させるが、樹脂の洗浄や脱保護などの通常のステップはすべて、１つの容器中で同時に行う。合成が終わると、各バッグには１つの化合物が入っている。
【０１３６】
D)光誘導、空間指定可能並行化学合成によるコンビナトリアルライブラリ
空間指定可能合成とは、合成基質上の位置によって化合物の特性が特定されるコンビナトリアル合成のスキームである。ある実施態様では、固体支持体上の特定の位置への化学試薬の付加を制御することによって、コンビナトリアルプロセスを行う(Dower et al. (1991) Annu Rep Med Chem 26:271-280; Fodor, S.P.A. (1991) Science 251:767; Pirrung et al. (1992) U.S. Patent No. 5,143,854; Jacobs et al. (1994) Trends Biotechnol 12:19-26)。光リソグラフィの空間分解能によって小型化が可能である。この技術は光感受性保護基を用いた保護／脱保護反応を用いて行うことができる。
【０１３７】
この技術の主要な点は、Gallop et al. (1994) J Med Chem 37:1233-1251に解説されている。合成基質は、光感受性ニトロベラトリルオキシカルボニル（NVOC）保護アミノリンカーまたはその他の光感受性リンカーの共有結合によるカップリングのために、調製する。カップリング用の合成支持体の特定の領域を選択的に活性化するために、光を使う。光で光感受性保護基を除去（脱保護）すると、選択した領域が活性化される。活性化後、光感受性保護基をアミノ末端にそれぞれ有する最初の１セットのアミノ酸類似体が表面全体に露出される。カップリングは、前の段階で光が指定した領域のみに生じる。反応を止め、プレートを洗浄し、第二のマスクを通してその基質に再び光を照射し、第二の保護ビルディングブロックとの反応のために異なる領域を活性化させる。マスクのパターンと反応物質の配列によって生成物とその位置が決定する。このプロセスには光リソグラフィを利用するため、合成できる化合物の数が合成部位の数のみに制限され、適切な分解能で指定することができる。各化合物の位置は正確にわかっており、ほかの分子との相互作用を直接評価することができる。
【０１３８】
光誘導化学合成では、照射のパターンと反応物質の付加の順序に依存して生成物が異なる。リソグラフィのパターンを変化させることによって、様々なテスト化合物のセットを同時に数多く合成することができ、この特性が数多くの様々なマスキング戦略を作り出している。
【０１３９】
Ｅ）  コード化されたコンビナトリアルライブラリ
さらに別の実施態様では、本願方法はコード化されたタギングシステムによって提供された化合物ライブラリを利用する。コンビナトリアルライブラリからの活性化合物の識別における最近の改善点には、特定のビーズの反応ステップとそのビーズに付いていると推測される構造を固有にコードするタグを用いる化学指標システムを利用している。理論上は、この方法はファージディスプレイライブラリを模倣しており、活性は発現したペプチドに由来しているが、活性ペプチドの構造は対応するゲノムDNA配列から推測する。合成コンビナトリアルライブラリをコードするために、最初はDNAをコードとして利用した。コード化にはほかに様々な方法が報告されており、配列決定可能なバイオオリゴマー（例えばオリゴヌクレオチド及びペプチド）を用いたコード法、及び配列決定可能ではないタグを加えた二進法コード法などがある。
【０１４０】
１）配列決定可能なバイオオリゴマーを用いたタギング
オリゴヌクレオチドを用いてコンビナトリアル合成ライブラリをコードする原理は1992年に報告されており（Brenner et al. (1992) PNAS 89:5381-5383）、その翌年にはこのようなライブラリの例が報告された（Needles et al. (1993) PNAS 90:10700-10704）。特定のジヌクレオチド（それぞれTA、TC、CT、AT、TT、CA及びAC）でコードされているArg、Gln、Phe、Lys、Val、D-Val 及び Thr（３文字アミノ酸コード）のすべての組み合わせからなる77(=823,543)種のペプチドのコンビナトリアルライブラリを、固体支持体上でのペプチドとオリゴヌクレオチド合成を交互に連続して行って調製する。この作業では、ビーズをオリゴ糖合成用の保護OH基とペプチド合成用のNH2基を生成するための試薬に同時に予めインキュベートさせて、ビーズのアミン結合官能性をペプチド合成用かオリゴヌクレオチド合成用のいずれかに区別した（ここでは1:20の比率）。完了後、各タグは14ユニットがコードを有する69量体で構成された。ビーズ結合ライブラリを蛍光標識した抗体とインキュベートし、強力な蛍光を発する結合抗体を有するビーズを蛍光活性化セルソータ（FACS）で収集した。DNAタグをPCRで増幅して配列を決定し、予想どおりのペプチドを合成した。このような技術の後で、化合物ライブラリを本願方法に用いることも可能で、その場合、タグのオリゴヌクレオチド配列によって特定のビーズが経た一連のコンビナトリアル反応を同定し、ビーズ上の化合物を識別する。
【０１４１】
オリゴヌクレオチドタグを利用すると、きわめて高感度のタグ分析が可能になる。そうであっても、この方法は、タグとライブラリメンバーの共合成を交互に行うのに必要な保護基のオルトゴナルセットを慎重に選択しなければならない。さらに、タグの化学不安定性、特にホスファート（リン酸エステル）と糖のアノマー位結合のために、非オリゴマーライブラリの合成に用いることができる試薬と条件の選択が制限される。ある実施態様では、このライブラリには、アッセイ用のテスト化合物ライブラリメンバーを選択的に切断することが可能なリンカーを利用する。
【０１４２】
コンビナトリアルライブラリにはタグ用分子としてペプチドも利用されている。２つの例示的な方法が当業で報告されており、どちらもコード用とリガンド用のストランドが交互に取り付けられた固相への分枝リンカーを用いている。１つ目の方法(Kerr JM et al. (1993) J Am Chem Soc 115:2529-2531) では、コード用ストランドに酸感受性保護を用い、化合物ストランドには塩基感受性保護を用いることで合成のオルトゴナリティを達成した。
【０１４３】
代替的な方法(Nikolaiev et al. (1993) Pept Res 6:161-170)では、分枝リンカーを用い、コードユニットとテスト化合物を両方とも樹脂上の同一の官能基に結合させることができる。ある実施態様では、切断可能なリンカーを、切断するとコードと化合物の両方を有する分子を遊離するように、分枝点とビーズの間に配置することができる(Ptek et al. (1991) Tetrahedron Lett 32:3891-3894) 。別の実施態様では、解離可能なリンカーを、テスト化合物を選択的にビーズから分離してコードを残すように配置することができる。この最後の構造体は特に貴重で、なぜなら考えられるコード基の妨害なくテスト化合物をスクリーニングすることができるからである。ペプチドライブラリメンバーとそれに対応するタグの独立した解離及び配列決定の当業における例で、ペプチドの構造をタグから正確に予測できることが確認されている。
【０１４４】
２）  配列決定可能ではない（non-sequenceable）タギング：二進法コード化
テスト化合物ライブラリをコード化する代替的な形式は、配列決定可能ではない電子含有（electrophoric）タグ用分子のセットを二進法コードとして用いる (Ohlmeyer et al. (1993) PNAS 90:10922-10926)。例示的なタグはハロ芳香族アルキルエーテルで、電子捕捉ガスクロマトグラフィ（ECGC）でフェムトモル未満のレベルでトリメチルシリルエーテルとして検出することができる。アルキル鎖の長さと芳香族ハロゲン化物置換基の性質や位置を変化させると、このようなタグを40種類以上合成することが可能で、原理的には240（1012超）種の分子をコードすることができる。最初の報告(Ohlmeyer et al., 同上) では、タグが光解離性o-ニトロベンジルリンカーを介して結合したのは、ペプチドライブラリの利用可能なアミン基の約1%だった。この方法は、ペプチド様またはその他のアミン含有分子のコンビナトリアルライブラリを調製する場合には便利である。しかし、さらに多様性に富んだシステムが開発されており、どのようなコンビナトリアルライブラリも基本的にはコードすることができる。ここでは、その化合物は光解離性リンカーを介して固体支持体に結合しており、タグはカルベン挿入によるカテコールエーテルリンカーを介してビーズマトリックスに結合している(Nestler et al. (1994) J Org Chem 59:4723-4724)。このオルトゴナル結合戦略では、アッセイのために溶液中で選択的にライブラリメンバーを切り離し、引き続いてタグセットの酸化分離後にECGCによってデコードすることができる。
【０１４５】
当業のアミド結合ライブラリのいくつかは、アミン基に結合させた電子含有タグを用いた二進法コード化を用いているが、ビーズマトリックスにこれらのタグを直接結合させると、コード化コンビナトリアルライブラリで調製することができる構造の多様性がはるかに増える。このように結合させると、タグとそのリンカーはビーズマトリックス自体とほぼ同じ程度に反応性がなくなる。電子含有タグを固相に直接結合させた２つの二進法コード化したコンビナトリアルライブラリが報告されており(Ohlmeyer et al. (1995) PNAS 92:6027-6031)、本化合物ライブラリの作製法の指針となっている。いずれのライブラリも、ライブラリのメンバーを光感受性リンカーで固体支持体に結合させるオルトゴナルな結合戦略を用いて作製されており、タグは強力な酸化によってのみ解離できるリンカーで結合されていた。ライブラリメンバーは部分的に固体支持体から繰り返し光溶離することができ、ライブラリメンバーを多くのアッセイに用いることができる。連続的な光溶離は超高速反復スクリーニング戦略をも可能にする。まず、複数のビーズを96穴マイクロタイタープレートに置く。２番目に化合物を部分的に切り離し、アッセイプレートに移す。３番目に金属結合アッセイによって活性ウエルを特定する。４番目に対応するビーズを新しいマイクロタイタープレートに１列に並べ直す。５番目に１種類の活性化合物を特定する。６番目に構造をデコードする。
【０１４６】
キット
本願発明は、イメージング用または治療用の望ましい放射能標識された化合物を提供するために、本願発明の前駆体化合物が本願明細書に記載の方法に従って使用されるキットを提供する。キットは、滅菌通常食塩水またはヒト血清アルブミンなどの薬学的に許容される担体と組み合わせた、１つ以上の上述の化合物を含む。他の物質も、たとえば、界面活性剤、希釈アルコール、炭水化物、および補助分子などの本願発明のこの実施態様に従った担体として用いられてもよい。本願発明のキットは、当然、注射器、説明書、バッファ、還元剤、バッファ、還元剤、および反応バイアルなど、使用を助けると考えられるそのほかの品目を含んでもよい。
【０１４７】
ある実施態様では、キットには、診断用または画像撮影用の、薬学的に許容される担体と組み合わせた酸化剤または酸化物質、および約1乃至30mCiの上述の放射能標識造影剤が含まれる。別の実施態様では、キットには、治療用の、薬学的に許容の担体と組み合わせた酸化剤または酸化物質、および約10乃至約5000mCiの上述の放射性核種標識造影剤が含まれる。本願発明の化合物および前記担体は、溶液状または凍結乾燥した状態であってもよい。キットに含まれる本願発明の化合物および担体が凍結乾燥した状態である場合、前記キットは場合によって水、食塩水、および緩衝食塩水などの滅菌および生理学的に許容される再構築溶媒を含む。
【０１４８】
別の実施態様では、本願発明のキットには、過剰の前駆体化合物または不溶性のポリマー副生成物を除去するためのフィルターまたは濾過装置が含まれる。
【０１４９】
別の実施態様では、本願発明のキットは、キレート剤、マンニトール、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、および酒石酸塩などの補助分子、ならびにSnCl2、Na、亜ジチオン酸、または酒石酸スズなどの還元剤と共有結合または非共有結合によって結合している、本願発明の前駆体化合物を生成または含有してもよい。前駆体化合物／キレート剤、および補助分子は、分離したキットの構成要素であってもよく、または１つのキットの構成要素に組み入れられてもよい。標識されていない前駆体化合物／キレート剤、補助分子、および還元剤は、溶液状であるか、または凍結乾燥した形状であってよく、本願発明のキットのこれらの構成要素はNaCl、ケイ酸塩、リン酸バッファ、アスコルビン酸、およびゲンチジン酸などの安定剤を任意で含んでもよい。たとえば抗酸化状の還元剤を提供することなどによって、本実施態様のキットの構成要素をさらに安定させることができると思われる。
【実施例】
【０１５０】
ここまで一般的に説明された本願発明は、以下の例を参照することによりさらに容易に理解されるであろうが、これは本願発明のいくつかの局面および実施態様の例示だけのために含まれており、本願発明を限定することを意図しない。
【０１５１】
例１
(4S, 5S)-2-(3-ブロモフェニル)-3, 4-ジメチル-5-フェニル-1, 3-オキサゾリジン (7)
ディーンスタークトラップおよびコンデンサーを取り付けた 250 mL の１首丸底フラスコに、8.78 g (47.5 mmol) の3-ブロモベンズアルデヒドおよび7.83 g (47.4 mmol)の (S, S)-(+)-偽エフェドリンを入れてから 180 mLのベンゼンを入れた。18時間の還流後、ベンゼンをロータリーエバポレータを用いて除去したところ、黄色油状物が得られ、放置したところ固化した。ヘキサンで再結晶化させた後、白色固体 (mp. 73-75°C) 14.78 g (94%) が得られた。
1H NMR (CDCl3) ppm: 7.75 (s, 1H), 7.51-7.26 (m, 8H), 4.93 (s, 1H), 4.76 (d, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.23 (d, 3H).  13C NMR ppm: 141.96, 139.91, 132.08, 130.95, 129.86, 128.37, 128.00, 126.76, 126.61, 122.50, 98.60, 86.60, 68.62, 35.12, 14.23.
【０１５２】
例2
(4S, 5S)-2-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジメチル-5-フェニル-1, 3-オキサゾリジン (8)
類似の方法で、500 mg (2.7 mmol) の4-ブロモベンズアルデヒド, 450 mg (2.7 mmol)の(S, S)-(+)-偽エフェドリンおよび 40 mL のベンゼンを18時間還流した。溶媒を蒸発させたところ、粘性の黄色油状物が883 mg (98 %)得られた。
1H NMR (CDCl3): 7.42 (d, 2H), 7.35-7.20 (m, 7H), 4.82 (s, 1H), 4.65 (d, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.12 (d, 3H).  13C NMR: 139.97, 138.53, 131.38, 129.68, 128.33, 127.94, 126.56, 122.91, 98.69, 86.50, 68.59, 35.00, 14.19.
【０１５３】
例3
ポリ-(4S,5S)-2-(3-{ジブチル[2-(3-および4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}フェニル)-3,4-ジメチル-5-フェニル-1,3-オキサゾリジン)-コ-ジビニルベンゼン (9)
保護された 3-ブロモベンズアルデヒド7(2.90 g、8.7 mmol)を、三方コック、ゴム製隔膜、およびクロロスタナンポリマー10(SnCl 〜 5.9 mmol) 4.01 gを入れた粉末添加用サイドアームを付けた200mLの３首丸底フラスコに加えた。アルゴン通気下で、蒸留したばかりの乾燥THF80 mLを注射器で加えた。このフラスコと内容物をドライアイス／アセトン温度で３回脱気し、アルゴン雰囲気を導入した。-78°Cの7のTHF溶液に、n-ブチルリチウム (3.0 mL, 7.5 mmol, 2.5 M) を滴下して加え、黄色の形成物を得た。-78°Cで2時間後、このポリマーをTHF溶液へ入れ、その懸濁液を 18時間撹拌し、室温までゆっくり温めた。この懸濁液に約3 mL のメタノールを加え、その懸濁液を濾過した。固体をメタノール、水、メタノール／水／アセトン、メタノール／アセトンおよびメタノールで数回洗浄し、9を4.3g 得た。
119Sn MAS NMR: -42.1 ppm
【０１５４】
例４
ポリ-(4S,5S)-2-(4-{ジブチル[2-(3-および4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}フェニル)-3, 4-ジメチル-5-フェニル-1, 3-オキサゾリジン)-コ-ジビニルベンゼン (11)
1.02 g (3.1 mmol)の保護された4-ブロモベンズアルデヒド8を35 mLの THFに溶解し、1.2 mL (3.0 mmol, 2.5 M) のn-ブチルリチウムと-78°Cで2時間反応させた。1.05 gのポリマー10(SnCl  〜1.6 mmol) をTHFに注ぎ、その懸濁液を17時間撹拌した。約2 ml のメタノールを加えた後、その懸濁液を濾過し、9と同様の方法で洗浄したところ、11を1.24g得た。
IR (DRIFT,固体): 〜1050 cm-1 C-O 伸縮.
【０１５５】
例５
ポリ-(3-{ジブチル [2-(3-および -4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}ベンズアルデヒド)-コ-ジビニルベンゼン (12)
保護されたアリール結合ポリマー9 (3.98 g) をメタノール25 mL 、水9mL、および酢酸25mLで、27時間静かに振とうさせて処理した。その固体を濾過によって回収し、連続してメタノール、水、メタノール／水／アセトン、メタノール／アセトン、およびメタノールで洗浄し、アルデヒド結合ポリマー12を3.65g得た。
ヨウ素分解: ポリマー1gにつき3-ヨードベンズアルデヒド0.74 mmol。
119Sn MAS NMR: -39.0 ppm
【０１５６】
例6
ポリ-(4-{ジブチル[2-(3-および 4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}ベンズアルデヒド)-コ-ジビニルベンゼン (13)
1.22 gの保護されたアリール結合ポリマー11をメタノール5 mL、水1.5 mL、および酢酸5 mLで17時間振とうさせて処理した。固体物を濾過し、前述の通り洗浄したところ、13を1.00g 得た。
ヨウ素分解: ポリマー1g につき4-ヨードベンズアルデヒド0.78 mmol
IR (DRIFT, 固体)、 1707 cm-1 C=O, 2715 cm-1 CHO (弱)
【０１５７】
例７
ポリ-(3-{ジブチル[2-(3-および 4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}安息香酸)-コ-ジビニルベンゼン(14)
5 mL のメタノールにm-クロロ過安息香酸(210 mg, 1.2 mmol) を溶解した溶液を入れたバイアルに、ポリマー結合アルデヒド12 (アルデヒド190 mg, 〜0.1 mmol)を加えた。室温で25時間振とうさせた後、その固体物を濾過し、連続して1 M NaOH 、アセトン、1.7 M AcOH/エタノール、水、メタノール／水／アセトン、およびメタノールで洗浄し、14を150 mg 得た。
ヨウ素分解: ポリマー1g につき3-ヨード安息香酸0.33 mmol. 119Sn MAS NMR: -39.3 ppm.
【０１５８】
例 8
ポリ-(4-{ジブチル[2-(3-および4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}安息香酸)-コ-ジビニルベンゼン(15)
980 mgのポリマー結合アルデヒド13を、1.44 g (8.3 mmol)のm-クロロ過安息香酸を20mLのメタノールに溶解した溶液に加えた。室温で18時間振とうさせた後、固体物を濾過し、1M NaOH/エタノール、12 mM HCl/エタノール、エタノール/メタノール/水/アセトン、メタノールで洗浄し、酸が結合したポリマー15を980 mg 得た。
IR (DRIFT, 固体): 1695 cm-1 C=O
ヨウ素分解: ポリマー1g につき4-ヨード安息香酸0.66 mmol
【０１５９】
例９
ポリ-(4-{ジブチル[2-(3-および4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}馬尿酸)-コ-ジビニルベンゼン (16)
50 mLの丸底フラスコに、グリシンメチルエステル塩酸塩44 mg (0.35 mmol) 、ジイソプロピルエチルアミン45 mg (0.35 mmol) およびジクロロメタン5 mL を加え、その混合物を数分間撹拌して溶解した。これに、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)72 mg (0.35 mmol) 、1-ヒドロキシベンゾトリアジド(1-HOBT) 53 mg (0.34 mmol) およびポリマー結合安息香酸15を250 mg (〜0.17mmol)を加えた。室温、アルゴン通気下で5日間撹拌した後、固体物を濾過して、メタノール/アセトン、ジクロロメタン、およびメタノールで洗浄した。
【０１６０】
エステル基を、NaOH(400 mg, 10 mmol)の存在下、10 mL THF/水 (1:1)で4時間還流し加水分解した。固体物を濾過し、1 M HCl、水、メタノール/水/アセトン、メタノール/アセトン、 メタノールで洗浄し、ベンズアミド結合ポリマー16を180 mg 得た。
ヨウ素分解: ポリマー1g につき4-ヨード馬尿酸0.58 mmol 。
【０１６１】
例10
ポリ-(4-{ジブチル[2-(3-および4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}N, N-ジエチルエチレンジアミノベンズアミジル)-コ-ジビニルベンゼン (17)
50 mL の丸底フラスコにジエチルエチレンジアミン28 mg (0.2 mmol) 、コリジン27 mg (0.2 mmol) 、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC) 61 mg (0.3 mmol) 、1-ヒドロキシベンゾトリアジド(1-HOBT) 32 mg (0.2 mmol) 、ポリマー結合安息香酸15を150 mg (〜0.1 mmol)、およびジクロロメタン5 mLを入れた。アルゴン通気下、室温で7日間撹拌した後固体物を濾過し、メタノール/アセトン, ジクロロメタン,およびメタノールで洗浄したところ、ベンズアミド結合ポリマー17 を150 mg 得た。
ヨウ素分解: ポリマー1g につき N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)ベンズアミド 0.35 mmol および4-ヨード安息香酸0.08 mmol。
【０１６２】
例11
ポリ-(4-{ジブチル[2-(3-および4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル} N-スクシンイミジルエステル)-コ-ジビニルベンゼン (18)
50-mLの丸底フラスコに、1-(3-ジメチルアミノ) プロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (EDC)60 mg (0.3 mmol) 、N-ヒドロキシスクシンイミド (NHS)35 mg (0.3 mmol)、 コリジン52 mg (0.4 mmol)、およびジクロロメタン7 mL を入れた。これを10分間撹拌して完全に溶解した。その後、50 mg (0.03 mmol)の p-安息香酸ポリマー15を加えてから、室温で70時間撹拌した。そのポリマーを濾過し、メタノールおよびアセトンで数回洗浄したところ、活性化エステルポリマー18を46 mg 得た。
IR (DRIFT, 固体): 1773 cm-1, 1743 cm-1 C=O
【０１６３】
例12
ポリ-(4-{ジブチル[2-(3-および4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル} N,N-ジエチルエチレンジアミノベンズアミジル)-コ-ジビニルベンゼン (17)
25 mL バイアルに、ポリマー結合活性化エステル18を32 mg 、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA) 31 mg (0.2 mmol) およびN, N-ジエチルエチレンジアミン37 mg (0.3 mmol)を入れた。ジクロロメタン2 mLを加えた後、 その反応物を室温で23時間撹拌した。その固体物を濾過し、メタノール、水、メタノール／水／アセトンおよびメタノールで洗浄して、ベンズアミド結合ポリマー17を27 mg 得た。
ヨウ素分解: ポリマー1g につき N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)ベンズアミド 0.43 mmol および4-ヨード安息香酸 0.09 mmol。
【０１６４】
例13
ベンゾフラン前駆体の合成
合成経路は図７の経路Qを参照。
【０１６５】
例14
5, 7-ジブロモ-2, 3-ジヒドロベンゾフラン (19)
臭素(13.0 mL, 250 mmol)を氷酢酸(50 mL)に溶解したものに、2,3-ジヒドロベンゾフラン (10 g, 84 mmol)を氷酢酸 (100 mL)に溶解したものを、0℃で滴下して加えた。 その反応物を室温になるまで放置し、一晩撹拌した。その後、過剰の臭素をチオ硫酸ナトリウム(150 mL 10% 溶液)を加えて破壊した。大半の酢酸を蒸発させた後、残った酢酸をジクロロメタン(150 mL)に吸収させ、飽和重炭酸ナトリウム(3 x 50 mL)、水(50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去したところ、オレンジ色の油状物(18.8 g) が得られ、それを蒸留(0.015 mm Hg, 90℃) したところ望ましい生成物が13.2g  (72%)得られた。
1H NMR スペクトル (CDCl3) ppm: 7.37 (1H, s), 7.20 (1H, s), 4.65 (2H, t) 3.29 (2H, t).  13C NMR スペクトル (CDCl3) ppm: 157.0 (C8), 133.3 (C6), 130.4 (C4), 127.2 (C3), 112.5 (C7), 103.3 (C5), 72.1 (C2), 及び 30.8 (C1)
【０１６６】
例15
5-ブロモ-2, 3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルバルデヒド (20)
試料19 (6.0 g, 26.5 mmol)を蒸留したばかりの乾燥THFに入れ、-78℃で脱気し、n-ブチルリチウム (1.05 M を25 mL, 26 mmol) を注射器で滴下して加えた。その後、N, N-ジメチルホルムアルデヒド (2.9 mL, 26 mmol)を注射器で滴下して加えた。その反応混合物を室温になるまで一晩放置した。飽和塩化アンモニウム (10 mL) を加え、その混合物を30分間撹拌した。溶媒を除去して、その残りをジクロロメタン(50 mL)に吸収させ、水(3 X 50 mL) で洗浄してから無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去したところ、黄色の結晶(1.6 g) が得られ、それをエーテルで洗浄して最小量の高温のメタノールで再結晶化させたところ、白色結晶状の20 (1.32 g, 22%) 、mp = 99-100℃を得た。
1H NMR (CDCl3) (ppm): 10.10 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.47 (1H, s), 4.74 (2H, t), 3.24 (2H,t) . 13C NMR (CDCl3) (ppm): 187.7, 161.7, 133.8, 132.4, 129.6, 120.6, 112.9, 73.4, 28.7
質量スペクトル: 観測値 225.9629 amu, 計算値 225.9629 amu.
【０１６７】
例16
(4S, 5S)-2-(5-ブロモ-2, 3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-3, 4-ジメチル-5-フェニル-1, 3-オキサゾリジン (21)
試料20 (650 mg, 2.9 mmol) および (1S, 2S) 偽エフェドリン(500 mg, 3.0 mmol)をベンゼン40 mL に入れ、ディーンスタークトラップを用いて一晩還流した。溶媒を除去したところ、黄色の結晶が得られ、その結晶を最小量の高温のヘキサンで再結晶化させたところ、白色結晶21(841 mg, 79%)、mp = 83.5-85.5℃が得られた。
1H NMR スペクトル (CDCl3) ppm: 7.47 (1H, s), 7.27 (6H, m), 5.19 (1H, s), 4.66 (1H, d) 4.55 (2H, d), 3.13 (2H, t), 2.45 (1H d of q), 2.18 (3H, s), 1.14 (3H, s). 13C NMR スペクトル (CDCl3) ppm: 93.3, 86.6, 72.1, 69.1, 35.7, 29.7, 14.4 .
質量スペクトル: 観測値 373.0672 amu, 計算値 373.0672 amu.
【０１６８】
例17
ポリ-(4S, 5S)-2-(5-{ジブチル[2-(4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}-2, 3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-3, 4-ジメチル-5-フェニル-1, 3-オキサゾリジン-コ-ジビニルベンゼン (22)
予め調製しておいた21(700 mg, 1.88 mmol)を、三方コック、ゴム製隔膜、およびクロロスタナンポリマー850mg(ポリマー1gあたり1.47 mmol SnCl/g)を入れた粉末添加用サイドアームを取り付けた200mLの三首丸底フラスコに加えた。アルゴン通気下で、蒸留したばかりの乾燥THF 45 mL を注射器で加えた。このフラスコおよびその内容物をドライアイス／アセトン温度で3回脱気し、アルゴン雰囲気を導入した。-78℃の3のTHF溶液にn-ブチルリチウム(0.75 mL, 1.88 mmol, 2.5 M) を滴下して加え、黄色の形成物を得た。-78℃で2時間後、このポリマーをTHF溶液に注ぎ入れ、その懸濁液を18時間撹拌してゆっくり室温まで温めた。この懸濁液にメタノール約5 mLを加え、その懸濁液を濾過した。その固体物をメタノール、水、メタノール／水／アセトン、メタノール／アセトン、およびメタノールで数回洗浄し、22を1.6 g 得た。
119Sn MAS NMR (ppm): -39.3, IR (DRIFT, cm-1): 1014, 1061
【０１６９】
例18
ポリ-5-{ジブチル[2-(4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}-2, 3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルバルデヒド-コ-ジビニルベンゼン (23)
5ドラムサンプルバイアルに入れたサンプル22 (0.975 g) に、酢酸 (5 mL)、メタノール (5 mL)、および水 (1.3 mL) を加え、その反応物を4時間撹拌して濾過した。その不溶性物質をメタノール、水、およびアセトンで洗浄し、2時間減圧乾燥させて、薄黄色の固体558 mg を得た。
119Sn MAS NMR (ppm): -39.2 IR (DRIFTS (cm-1): 1686, 1648
【０１７０】
例19
ポリ-5-{ジブチル[2-(4-ビニルフェニル)エチル]スタンニル}-2, 3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボン酸-コ-ジビニルベンゼン (24)
MeOH 7mlに入れた3-クロロ過安息香酸 (24.6 mg, 0.17 mmol)を 5ドラムサンプルバイアルに入れ、そこに試料5(82.5 mg)を加えた。この懸濁液を1時間撹拌してから濾過した。その沈殿物をメタノール、水、およびアセトンで洗浄し、2時間減圧乾燥させて、薄黄色の物質74.3 mg を得た。
119Sn NMR (ppm): 38.2  IR (DRIFTS, cm-1): 1686
【０１７１】
例20
ベンズアミドライブラリ
下表のベンズアミドのライブラリは、例１０と同様の手順を用いて作製した。
【０１７２】
【表１】
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【０１７３】
例21
ヨウ素分解からのベンズアミドの精製
25mLのバイアルに入れた約4mgのポリ-(4-{ジブチル[2-(3-および4-ビニルフェニル)エチル] スタンニル} 4-(2-アミノエチル)モルホベンズアミジル)-コ-ジビニルベンゼン に〜2 mL のCH3CN および〜1 mL の0.1M I2/CH3CNを加えた。この懸濁液を2時間振とうした後、 十分量の0.2 M チオ硫酸ナトリウムを加えてヨウ素の色を消失させた。得られた反応混合物を、同体積のメタノールおよび1M NaOHを用いて4倍に薄めた。この溶液約2mLを逆相C-18 SepPak (Adsorbex RP-18 (100 mg))に通した。この溶液をHPLC で分析したところ、4-ヨードベンズアルデヒドに一致する1本のピークが得られた。C-18 SepPak カラムを約2mLの水で洗浄した。この溶液をHPLC にかけたところ、4-ヨード安息香酸を示す１本のピークが得られた。 エタノール約2mLで洗浄して得られたその溶液をHPLCで分析したところ、4-ヨード-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミドを示す１本のピークが得られた。
【０１７４】
例22
この精製の手順は例23と同様にN-[2-(ジイソプロピルアミノ)エチル]-4-ヨードベンズアミド、4-ヨード-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド、および 4-ヨード-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)ベンズアミドの精製にも適用した。この手順の所要時間は約5乃至10分である。
【０１７５】
引用による援用
本出願に記載したすべての公報および特許は、以下に列記したものを含めて、個々の公報または特許が具体的および個別に引用をもって援用されることを示されているように、その全体を引用をもってここに援用する。矛盾が生ずる場合には、本願明細書に記載の任意の定義を含む本願明細書が優先されるだろう。
【０１７６】
特許および特許出願
米国特許第6,015,544号、5,746,997号、5,720,935号、5,750,089号、5,609,848号、5,565,185号、5,424,402号、5,154,913号、4,980,467号、4,885,153号、4,430,319号
PCT 出願 WO 9918053号、WO 9818499号
【０１７７】
等価物
当業者であれば、ごく普通の実験を用いるのみで、ここに説明した本願発明の特定の実施態様の等価物を数多く認識し、または確認できることであろう。このような等価物は、以下の請求の範囲の包含するところである。
【図面の簡単な説明】
【０１７８】
【図１】本願発明の特定の化合物の合成経路を示す。
【図２】本願発明の特定の化合物の合成経路を示す（例１乃至８を参照）。
【図３】本願発明の特定の化合物の合成経路を示す。
【図４】本願発明の特定の化合物の合成経路を示す。
【図５】本願発明の特定の化合物の合成経路を示す（例９乃至１２を参照）。
【図６】本願発明の特定の化合物の合成経路を示す。
【図７】本願発明の特定の化合物の合成経路を示す（例１３乃至１９を参照）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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