(57)【要約】ヒトを含む動物における特定の線維性疾患又は他の適応症の治療又は改善方法であって、有効量の式Ｉ：Ｙ-Ａｒ+.Ｘ-の化合物（式中：a)Ａｒは第１環窒素と任意に第２又は第３環窒素を有し、残りの環原子は炭素、酸素、又はイオウである５又は６員ヘテロアリール環であり、但しＡｒの第１窒素は四級窒素であり、かつＡｒはチアゾリウム、オキサゾリウム又はイミダゾリウムでなく；b)Ｙは、前記第１環窒素上で置換されており、但しＡｒがピラゾール、インダゾール、(1,2,3)-トリアゾール、ベンゾトリアゾール、又は(1,2,4)-トリアゾールの場合、前記第２環窒素が置換されており；c)Ｙは、１- 式ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6の基(一実施形態で好ましいように)、(a)式中Ｒ5は水素、アルキル-、シクロアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、アミノアルキル-、ヒドロキシ[Ｃ1〜Ｃ6]アルキル、ジアルキルアミノアルキル-、(Ｎ-[Ｃ6又はＣ10]アリール)(Ｎ-アルキル)アミノアルキル-、ピペリジン-1-イルアルキル-、ピロリジン-1-イルアルキル、アゼチジニルアルキル、4-アルキルピペラジン-1-イルアルキル、4-アルキルピペリジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イルアルキル、アゼチジン-1-イルアルキル、モルフォリン-4-イルアルキル、チオモルフォリン-4-イルアルキル、ピペラジン-1-イルアルキル、ピペリジン-1-イルアルキル、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は独立的にＲ6と同一であり；(b)式中Ｒ6は、(1)水素、アルキル(アルコキシカルボニルで置換され得る)-、アルケニル、アルキニル、シアノ-、シアノアルキル-、又はＲｓ(Ｒｓは、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は４〜10個の環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環である)；又は(2)式-Ｗ-Ｒ7の基(一実施形態で好ましいように)(式中Ｒ7は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、又はＲｓである(一実施形態で好ましいように)(Ｗは-Ｃ(=Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)2-である)；(3)式-Ｗ-ＯＲ8の基(式中Ｒ8は、水素又はアルキルである)；(4)式-ＣＨ(ＯＨ)Ｒｓの基；又は(5)式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10の基(式中、(a)Ｒ9は水素であり、かつＲ10はアルキル又はシクロアルキルで、任意に置換され；又は(b)Ｒ9は水素若しくはアルキルであり、かつＲ10はＡｒ*であり；又は(c)Ｒ9は水素若しくはアルキルであり、かつＲ10は、４〜10環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環であり；又は(d)Ｒ9とＲ10は、両方ともアルキル基であり；又は(e)Ｒ9とＲ10は、Ｎと一緒に４〜10環原子を含むヘテロ環を形成し(環中にＮ、Ｏ若しくはＳの群から選択される１個までのさらなるヘテロ原子を取り込むことができ、該ヘテロ環は、任意に置換される)；又は(f)Ｒ9とＲ10は、両方とも水素である)；又は２- ＮＨ2であり、かつd)Ｘは製薬的に許容性のアニオンであり、該化合物が中和塩を与える場合は非存在でよい）、又は前記化合物の製薬的に許容性の塩を投与する工程を含む方法が提供される。
2004525904.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトを含む動物における本発明の適応症の治療又は改善方法であって、有効量の（Ａ）下記式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2004525904.tif 000037
（式中、
ａ．Ａｒは、第１環窒素と任意に第２又は第３環窒素を有し、残りの環原子は炭素、酸素、又はイオウである５又は６員ヘテロアリール環であり、但し、Ａｒの第１窒素は四級窒素であり、かつＡｒはチアゾリウム、オキサゾリウム又はイミダゾリウムでなく；
ｂ．Ｙは、前記第１環窒素上で置換されており、但し、Ａｒがピラゾール、インダゾール、(1,2,3)-トリアゾール、ベンゾトリアゾール、又は(1,2,4)-トリアゾールの場合、前記第２環窒素が、
１．アルキル又はアルコキシカルボニルアルキレン；
２．Ａｒ*{ここで、芳香族の規則に則り、Ａｒ*は、Ｃ6若しくはＣ10アリール又は５-又は６-員ヘテロアリール環であり、ここで、６-員ヘテロアリール環は１〜３原子のＮを含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、各ヘテロアリール環は、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、又は(1,2,3)トリアジンに縮合されていてよい（ここで、環縮合はＡｒ*の炭素−炭素二重結合の位置である）}；又は
３．Ａｒ*アルキル-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)アルキル-、Ａｒ*スルホニルアルキル-、又はＡｒ*スルフィニルアルキル-
で置換されており；かつ
ｃ．Ａｒは環炭素原子上で、
１．ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、Ａｒ*、Ａｒ*-アルキル-、Ａｒ*-Ｏ-、Ａｒ*ＳＯ2-、Ａｒ*ＳＯ-、Ａｒ*Ｓ-、Ａｒ*ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ*ＮＨ、(Ｎ-Ａｒ*)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ*ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ*)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-からなる群より独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換され；又は
２．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒にＣ6-又はＣ10-芳香族縮合環系を形成し；又は
３．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒に、Ａｒ基の縮合二重結合を含め２個までの二重結合を有するＣ5-Ｃ7縮合シクロアルキル環を形成し（シクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソから成る群の１つ以上で置換され得る）；又は
４．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒に、縮合５〜８員ヘテロ環を形成し（ここで、該環縮合は、Ａｒの炭素−炭素二重結合の位置であり、該ヘテロ環は、炭素、窒素、酸素、及びＳ(Ｏ)n（式中、ｎ＝０、１、又は２）から成る群より選択される環原子から成る）；又は
５．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒に、縮合５又は６員ヘテロアリール環を形成し（ここで、該環縮合は、Ａｒの炭素−炭素二重結合の位置であり、該縮合ヘテロアリール環は、炭素、窒素、酸素、及びイオウから成る群より選択される環原子から成る）；
ｄ．Ｙは、
１．式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6の基、
（ａ）式中、Ｒ5は水素、アルキル-、シクロアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、アミノアルキル-、ヒドロキシ[Ｃ1〜Ｃ6]アルキル、ジアルキルアミノアルキル-、(Ｎ-[Ｃ6又はＣ10]アリール)(Ｎ-アルキル)アミノアルキル-、ピペリジン-1-イルアルキル-、ピロリジン-1-イルアルキル、アゼチジニルアルキル、4-アルキルピペラジン-1-イルアルキル、4-アルキルピペリジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イルアルキル、アゼチジン-1-イルアルキル、モルフォリン-4-イルアルキル、チオモルフォリン-4-イルアルキル、ピペラジン-1-イルアルキル、ピペリジン-1-イルアルキル、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は独立的にＲ6と同一であり；
（ｂ）式中Ｒ6は、
（１）水素、アルキル（アルコキシカルボニルで置換され得る）-、アルケニル、アルキニル、シアノ-、シアノアルキル-、又はＲｓ（ここで、Ｒｓは、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は４〜10個の環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環である）；又は
（２）式-Ｗ-Ｒ7の基（式中、Ｒ7は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、又はＲｓであり、Ｗは-Ｃ(=Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)2-である）；
（３）式-Ｗ-ＯＲ8の基（式中、Ｒ8は、水素又はアルキルである）；又は
（４）式-ＣＨ(ＯＨ)Ｒｓの基；又は
（５）式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10の基（式中、
（ａ）Ｒ9は水素であり、かつＲ10は、アルキル又はシクロアルキルであり、任意に、
（ｉ）[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は
（ii）５-若しくは６-員ヘテロアリール環（ここで、該６-員ヘテロアリール環は、少なくとも１又は３原子までのＮを含み、該５-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、前記ヘテロアリール環は、任意に１つ以上の1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ１-Ｃ３)アルキレンジオキシ基で置換され、或いはフェニル又はピリジン環に縮合されることができ、該環縮合は、該ヘテロアリール環の炭素−炭素二重結合の位置である）、又は
（iii）４〜10環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環で置換され；又は
（ｂ）Ｒ9は水素若しくはアルキルであり、かつＲ10はＡｒ*であり；又は
（ｃ）Ｒ9は水素若しくはアルキルであり、かつＲ10は、４〜10環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環であり；又は
（ｄ）Ｒ9とＲ10は、両方ともアルキル基であり；又は
（ｅ）Ｒ9とＲ10は、Ｎと一緒に４〜10環原子を含むヘテロ環を形成し、この環中にＮ、Ｏ若しくはＳの群から選択される１個までのさらなるヘテロ原子を取り込むことができ、ここで、該ヘテロ環は、任意に、(Ｃ6-又はＣ10)アリール、(Ｃ6-又はＣ10)アリールアルキル、又は５-若しくは６-員ヘテロアリール環で置換され、該６-員ヘテロアリール環では少なくとも１かつ３原子までのＮを含み、該５-員ヘテロアリール環では１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、各ヘテロアリールは、任意に、１つ以上の1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシで置換され；又は
（ｆ）Ｒ9とＲ10は、両方とも水素である）；又は
２．-ＮＨ2であり、かつ
ｅ．Ｘは、製薬的に許容性のアニオンであり、該化合物が中和塩を与える場合は非存在でよい）、又は
（Ｂ）前記化合物の製薬的に許容性の塩
（ここで、アリール、Ａｒ又はＡｒ*は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ*Ｏ-、Ａｒ*-、Ａｒ*-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸（ＳＯ3Ｈ）、1-ピロリジニル-、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、及びモルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イルから成る群より選択される１つ以上の一般的な置換基で置換され得る；かつ
Ａｒ又はＡｒ*以外のヘテロ環は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、以下の一般的な置換：アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｏ-、Ａｒ*-、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチルで置換され得る）
を投与する工程を含む方法。
【請求項２】
Ｙが、式-ＣＨ(Ｒ5)Ｒ6のとおりである、式Ｉの化合物の有効量を投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｙが、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｗ-Ｒ7のとおりである、式Ｉの化合物の有効量を投与する工程を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｙが、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｗ-Ｒｓのとおりである、式Ｉの化合物の有効量を投与する工程を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
有効量の式（Ｉ）の化合物：
（式中、
ｃ．Ａｒは環炭素原子上で、
１．水素、アシルアミノ、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸（-ＳＯ3Ｈ）、アルキルスルホニル（アルキルＳＯ2-）、アルキルスルフィニル（アルキルＳＯ-）、アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ａｒ*、Ａｒ*-アルキル-、Ａｒ*-Ｏ-、Ａｒ*ＳＯ2-、Ａｒ*ＳＯ-、Ａｒ*Ｓ-、Ａｒ*ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ*ＮＨ、(Ｎ-Ａｒ*)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ*ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ*)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-からなる群より独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されることができ、Ａｒ*は上記の１つ以上の置換基で置換さていてよいく；又は
２．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒にＣ6-又はＣ10-芳香族縮合環系を形成し；又は
３．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒に、Ａｒ基の縮合二重結合以外は二重結合がないＣ5-Ｃ7-縮合シクロアルキル環を形成し、シクロアルキル環は、アルキル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソから成る群の１つ以上で置換されていてよく（ここで、同一又は異なる炭素原子上に位置し得るアルキル、及びフルオロ置換基以外、複数の置換基は、該シクロアルキル環の異なる炭素原子上に位置する）；
ｄ．Ｙは、
１．式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6の基、
（ａ）式中、Ｒ5は水素又はアルキルであり；
（ｂ）式中Ｒ6は、
（１）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、シアノアルキル、又はＲｓ（ここで、Ｒｓは、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は４〜10個の環原子を含むヘテロ環である）；又は
（２）式-Ｗ-Ｒ7の基（式中、Ｒ7は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、又はＲｓであり、Ｗは-Ｃ(=Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)2-である）；
（３）式-Ｗ-ＯＲ8の基（式中、Ｒ8は、水素又はアルキルである）；又は
（４）式-ＣＨ(ＯＨ)Ｒｓの基；又は
（５）式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10の基（式中、
（ａ）Ｒ9は水素であり、かつＲ10は、アルキル又はシクロアルキルであり、任意に、
（ｉ）[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は
（ii）５-若しくは６-員ヘテロアリール環（一般的な置換に加え、任意に、１つ以上のハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換され、或いはフェニル環に縮合される得る）で置換され、又は
（ｂ）Ｒ9は水素若しくはアルキルであり、かつＲ10はＡｒ*であり；又は
（ｅ）Ｒ9とＲ10は、Ｎと一緒に４〜10環原子を含むヘテロ環を形成し、この環中にＮ、Ｏ若しくはＳの群から選択される１個までのさらなるヘテロ原子を取り込むことができ、ここで、該ヘテロ環は、任意に、(Ｃ6-又はＣ10)アリール、(Ｃ6-又はＣ10)アリールアルキル、又は５-若しくは６-員ヘテロアリール環で置換され、該６-員ヘテロアリール環では少なくとも１かつ３原子までのＮを含み、該５-員ヘテロアリール環では１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、各ヘテロアリールは、任意に、１つ以上のハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシで置換され；又は
（ｆ）Ｒ9とＲ10は、両方とも水素である）；
又は
２．-ＮＨ2であり、かつ
ｅ．Ｘは、製薬的に許容性のアニオンであり、該化合物が中和塩を与える場合は非存在でよい）、又は
（Ｂ）前記化合物の製薬的に許容性の塩
（ここで、アリール、Ａｒ又はＡｒ*は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、 (Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ*Ｏ-、Ａｒ*-、Ａｒ*-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸（ＳＯ3Ｈ）から成る群より選択される１つ以上の置換基で置換され得る；かつ
Ａｒ又はＡｒ*以外のヘテロ環は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｏ-、Ａｒ*-、カルボキシ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチルで置換されることができ、ここで、複数の置換基は該ヘテロ環式環の異なる原子上に位置し、但し、アルキル、アルキルカルボニル、及びフルオロ置換基は該ヘテロ環式環の同一の炭素原子上で置換され得る）
を投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｙが、式-ＣＨ(Ｒ5)Ｒ6のとおりである、式Ｉの化合物の有効量を投与する工程を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｙが、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｗ-Ｒ7のとおりである、式Ｉの化合物の有効量を投与する工程を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｙが、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｗ-Ｒｓのとおりである、式Ｉの化合物の有効量を投与する工程を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
下記式
【化２】
2004525904.tif 000038
が、下記式
【化３】
2004525904.tif 000039
（式中、Ｇ、Ｌ、Ｍ、及びＱは、独立的にＯ、Ｓ、Ｎ、Ｎ-Ｒa、Ｃ、Ｃ-Ｒb、Ｃ-Ｒc、Ｃ-Ｒdであり、Ｇ、Ｌ、Ｍ、又はＱのうち１つだけがＯ又はＳであり；
式中、
１．Ｒ5はＨであり；
２．Ｒ6は、
（１）シアノ又は
（２）式-Ｗ-Ｒ7の基（式中、Ｒ7は、アルキル又はＲｓであり、かつＷは-Ｃ(＝Ｏ)-又は-Ｓ(＝Ｏ)-である）；
（３）式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10の基（式中、
（ａ）Ｒ9は水素であり、かつＲ10は、アルキル又はシクロアルキルであり、任意に、
（ｉ）[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は
（ii）５-若しくは６-員ヘテロアリール環（ここで、該６-員ヘテロアリール環は、少なくとも１又は３原子までのＮを含み、該５-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、前記ヘテロアリール環は、任意に１つ以上の1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、及びモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換され、或いはフェニル又はピリジン環に縮合されることができ、該環縮合は、該ヘテロアリール環の炭素−炭素二重結合の位置である）で置換され得る）であり；
３．Ｒaは、アルキル、Ａｒ*、Ａｒ*アルキル、アルコキシカルボニルアルキレン-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)アルキル-、Ａｒ*スルホニルアルキル-、又はＡｒ*スルフィニルアルキルであり；かつ
４．Ｒb、Ｒc、及びＲdは、
（ａ）水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｏ-、Ａｒ*-、Ａｒ*-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸（ＳＯ3Ｈ）、1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、及びモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イルから成る群より独立的に選択され；
（ｂ）Ｒb、Ｒc、及びＲdのいずれか２つが隣接し、それらの環炭素と一緒にＣ6又はＣ10芳香族縮合環系を形成し；
（ｃ）Ｒb、Ｒc、及びＲdのいずれか２つが隣接し、それらの環炭素と一緒に、該Ａｒ基の縮合二重結合を含め２個までの二重結合を有するＣ5-Ｃ7縮合シクロアルキル環を形成し（シクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソから成る群の１つ以上で置換され得る）；
（ｄ）Ｒb、Ｒc、及びＲdのいずれか２つが隣接し、それらの環炭素と一緒に、縮合５〜８員ヘテロ環を形成し（ここで、該環縮合は、Ａｒの炭素−炭素二重結合の位置であり、該縮合ヘテロ環は、炭素、窒素、酸素、及びＳ(Ｏ)n（式中、ｎ＝０、１、又は２）から成る群より選択される環原子から成る）；かつ
（ｅ）Ｒb、Ｒc、及びＲdのいずれか２つが隣接し、それらの環炭素と一緒に、縮合５又は６員ヘテロアリール環を形成する（ここで、該環縮合は、Ａｒの炭素−炭素二重結合の位置であり、該縮合ヘテロアリール環は、炭素、窒素、酸素、及びイオウから成る群より選択される環原子から成る））
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ａｒが、テトラゾール又はピロールでない、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ6が、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｗ-Ｒｓのとおりである、式IIの化合物の有効量を投与する工程を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
アリール、Ａｒ又はＡｒ*が、具体的に言及したいずれかの置換に加え、水素、アルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、及びモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イルから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
下記式
【化４】
2004525904.tif 000040
が、下記式
【化５】
2004525904.tif 000041
（式中、Ｇは、Ｏ、Ｓ、又はＮ-Ｒaであり；
Ｍは、Ｎ又はＣ-Ｒbであり；
Ｑは、Ｎ又はＣ-Ｒcであり；かつ
Ｌは、Ｎ又はＣ-Ｒdである）
である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
下記式
【化６】
2004525904.tif 000042
が、下記式
【化７】
2004525904.tif 000043
（式中、Ｇは、Ｎ又はＣ-Ｒcであり；
Ｍは、Ｎ又はＣ-Ｒbであり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、又はＮ-Ｒaであり；かつ
Ｌは、Ｎ又はＣ-Ｒdである）
である、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
下記式
【化８】
2004525904.tif 000044
が、下記式
【化９】
2004525904.tif 000045
である、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
下記式
【化１０】
2004525904.tif 000046
が、下記式
【化１１】
2004525904.tif 000047
（式中、Ｌ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、又はＲは、独立的にＮ、Ｃ-Ｒc、Ｃ-Ｒd、Ｃ-Ｒe、Ｃ-Ｒfであり；
式中、
１．Ｒ5はＨであり；
２．Ｒ6は、
（１）シアノ又は
（２）式-Ｗ-Ｒ7の基（式中、Ｒ7は、アルキル又はＲｓであり、かつＷは-Ｃ(＝Ｏ)-又は-Ｓ(＝Ｏ)-である）であり；
３．Ｒb、Ｒc、Ｒd、及びＲeは、
（ａ）水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｏ-、Ａｒ*-、Ａｒ*-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸（ＳＯ3Ｈ）、1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、及びモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イルから成る群より独立的に選択され；
（ｂ）Ｒb、Ｒc、Ｒd、及びＲeのいずれか２つが隣接し、それらの環炭素と一緒にＣ6又はＣ10芳香族縮合環系を形成し；
（ｃ）Ｒb、Ｒc、Ｒd、及びＲeのいずれか２つが隣接し、それらの環炭素と一緒に、該Ａｒ基の縮合二重結合を含め２個までの二重結合を有するＣ5-Ｃ7縮合シクロアルキル環を形成し（シクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソから成る群の１つ以上で置換され得る）；
（ｄ）Ｒb、Ｒc、Ｒd、及びＲeのいずれか２つが隣接し、それらの環炭素と一緒に、縮合５〜８員ヘテロ環を形成し（ここで、該環縮合は、Ａｒの炭素−炭素二重結合の位置であり、該縮合ヘテロ環は、炭素、窒素、酸素、及びＳ(Ｏ)n（式中、ｎ＝０、１、又は２）から成る群より選択される環原子から成る）；
（ｅ）Ｒb、Ｒc、Ｒd、及びＲeのいずれか２つが隣接し、それらの環炭素と一緒に、縮合５又は６員ヘテロアリール環を形成し（ここで、該環縮合は、Ａｒの炭素−炭素二重結合の位置であり、該縮合ヘテロアリール環は、炭素、窒素、酸素、及びイオウから成る群より選択される環原子から成る）、かつ
式中、Ａｒは、該環中に３個しか窒素原子を有しない）
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
Ａｒが、前記環窒素上でアミノによって置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ａｒが、さらに２個までのアミノによって置換されている、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式中、
ａ．Ａｒが、第１環窒素と任意に第２又は第３環窒素を有し、残りの環原子は炭素、酸素、又はイオウである５又は６員ヘテロアリール環であり、但し、Ａｒの第１窒素は四級窒素であり、かつＡｒはチアゾリウム、オキサゾリウム又はイミダゾリウムでなく；
ｂ．Ｙが、前記第１環窒素上で置換されており、但し、Ａｒがピラゾール、インダゾール、(1,2,3)-トリアゾール、ベンゾトリアゾール、又は(1,2,4)-トリアゾールの場合、前記第２環窒素が、
１．アルキル又はアルコキシカルボニルアルキレン；
２．Ａｒ*；又は
３．Ａｒ*アルキル-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)アルキル-、Ａｒ*スルホニルアルキル-、又はＡｒ*スルフィニルアルキル-
で置換されており；かつ
ｃ．Ａｒが環炭素原子上で、
１．ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、Ａｒ*、Ａｒ*-アルキル-、Ａｒ*-Ｏ-、Ａｒ*ＳＯ2-、Ａｒ*ＳＯ-、Ａｒ*Ｓ-、Ａｒ*ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ*ＮＨ、(Ｎ-Ａｒ*)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ*ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ*)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-からなる群より独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換され；又は
２．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒にＣ6-又はＣ10-芳香族縮合環系を形成し；又は
３．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒に、Ａｒ基の縮合二重結合を含め２個までの二重結合を有するＣ5-Ｃ7縮合シクロアルキル環を形成し（シクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソから成る群の１つ以上で置換され得る）；又は
４．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒に、縮合５〜８員ヘテロ環を形成し（ここで、該環縮合は、Ａｒの炭素−炭素二重結合の位置であり、該ヘテロ環は、炭素、窒素、酸素、及びＳ(Ｏ)n（式中、ｎ＝０、１、又は２）から成る群より選択される環原子から成る）；又は
５．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒に、縮合５又は６員ヘテロアリール環を形成し（ここで、該環縮合は、Ａｒの炭素−炭素二重結合の位置であり、該縮合ヘテロアリール環は、炭素、窒素、酸素、及びイオウから成る群より選択される環原子から成る）；
ｄ．Ｙが、
１．式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6の基、
（ａ）式中、Ｒ5は水素、アルキル-、シクロアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、ヒドロキシ[Ｃ1〜Ｃ6]アルキル、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は独立的にＲ6と同一であり；
（ｂ）式中Ｒ6は、
（１）水素、アルキル（アルコキシカルボニルで置換され得る）-、アルケニル、アルキニル、シアノ-、シアノアルキル-、又はＲｓであり、ここで、Ｒｓは、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は４〜10個の環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環であり；又は
（２）式-Ｗ-Ｒ7の基、式中、Ｒ7は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、又はＲｓであり、Ｗは-Ｃ(=Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)2-であり；
（３）式-Ｗ-ＯＲ8の基、式中、Ｒ8は、水素又はアルキルであり；又は
（４）式-ＣＨ(ＯＨ)Ｒｓの基；又は
（５）式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10の基、式中、
（ａ）Ｒ9は水素であり、かつＲ10は、アルキル又はシクロアルキルであり、任意に、
（ｉ）[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は
（ii）５-若しくは６-員ヘテロアリール環（ここで、該６-員ヘテロアリール環は、少なくとも１又は３原子までのＮを含み、該５-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、前記ヘテロアリール環は、任意に１つ以上のハロ又は(Ｃ１-Ｃ３)アルキレンジオキシ基で置換され、或いはフェニル環に縮合される得る）、又は
（iii）４〜10環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環で置換され；又は
（ｂ）Ｒ9は水素若しくはアルキルであり、かつＲ10はＡｒ*であり；又は
（ｃ）Ｒ9は水素若しくはアルキルであり、かつＲ10は、４〜10環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環であり；又は
（ｄ）Ｒ9とＲ10は、両方ともアルキル基であり；又は
（ｅ）Ｒ9とＲ10は、Ｎと一緒に４〜10環原子を含むヘテロ環を形成し、この環中にＮ、Ｏ若しくはＳの群から選択される１個までのさらなるヘテロ原子を取り込むことができ、ここで、該ヘテロ環は、任意に、(Ｃ6-又はＣ10)アリール、(Ｃ6-又はＣ10)アリールアルキル、又は５-若しくは６-員ヘテロアリール環で置換され、該６-員ヘテロアリール環では少なくとも１かつ３原子までのＮを含み、該５-員ヘテロアリール環では１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、各ヘテロアリールは、任意に、１つ以上のハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシで置換され；又は
（ｆ）Ｒ9とＲ10は、両方とも水素であり；又は
２．-ＮＨ2であり、かつ
ｅ．Ｘが、製薬的に許容性のアニオンであり、該化合物が中和塩を与える場合は非存在でよく、
（Ｂ）前記化合物の製薬的に許容性の塩である請求項１に記載の方法。
（ここで、アリール、Ａｒ又はＡｒ*は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ*Ｏ-、Ａｒ*-、Ａｒ*-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸（ＳＯ3Ｈ）から成る群より選択される１つ以上の置換基で置換され得る；かつ
Ａｒ又はＡｒ*以外のヘテロ環は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｏ-、Ａｒ*-、カルボキシ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチルで置換され得る）
【請求項２０】
下記式VIの化合物：
【化１２】
2004525904.tif 000048
（式中、
ａ．Ｒ11とＲ12の一方は水素であり、かつ他方は、水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アリル、アミノ、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、Ａｒ2（Ａｒ2は、Ｃ6又はＣ10アリールである）、Ａｒ2-アルキル、Ａｒ2-Ｏ、Ａｒ2ＳＯ2-、Ａｒ2ＳＯ、-Ａｒ2Ｓ-、Ａｒ2ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ2ＮＨ-、(Ｎ-Ａｒ2)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ2ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、又は(Ｎ-Ａｒ2)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-から選択され；
ｂ．Ｙ*は、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6の基であり、式中
（ａ）Ｒ5は水素、アルキル-、シクロアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、アミノアルキル-、ジアルキルアミノアルキル-、(Ｎ-[Ｃ6又はＣ10]アリール)(Ｎ-アルキル)アミノアルキル-、ピペリジン-1-イルアルキル-、1-ピロリジニルアルキル、アゼチジニルアルキル、4-アルキルピペラジン-1-イルアルキル、4-アルキルピペリジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イルアルキル、アゼチジン-1-イルアルキル、モルフォリン-4-イルアルキル、チオモルフォリン-4-イルアルキル、ピペリジン-1-イルアルキル、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は独立的にＲ6と同一であり；
（ｂ）Ｒ6は、
（１）シアノ-又はＲｓ（ここで、Ｒｓは、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は４〜10個の環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環である）；
（２）式-Ｗ-Ｒｓの基（式中、Ｗは-Ｃ(=Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)n-（式中、ｎ＝１又は２）である）；
（３）式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10の基（式中、
[ａ]Ｒ9は水素であり、かつＲ10は、アルキル又はシクロアルキルであり、任意に、
（ｉ）[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は
（ii）５-若しくは６-員ヘテロアリール環(ここで、該６-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮを含み、該５-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、前記ヘテロアリール環は、任意に１つ以上の1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、及びモルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換され、或いはフェニル又はピリジン環に縮合されることができ、該環縮合は、該ヘテロアリール環の炭素−炭素二重結合の位置である)、又は
（iii）４〜10環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環で置換され；又は
[ｂ]Ｒ9は水素若しくは低級アルキルであり、かつＲ10はＡｒ2であり；又は
[ｃ]Ｒ9は水素若しくは低級アルキルであり、かつＲ10は、４〜10環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環であり；又は
[ｄ]Ｒ9とＲ10は、両方ともアルキル基であり；又は
[ｅ]Ｒ9とＲ10は、Ｎと一緒に、環中にＮ、Ｏ若しくはＳの群から選択される１個までのさらなるヘテロ原子を取り込むことができる４〜10環原子を含むヘテロ環を形成し（ここで、該ヘテロ環は、任意に、(Ｃ6-又はＣ10)アリール、(Ｃ6-又はＣ10)アリールアルキル、又は５-若しくは６-員ヘテロアリール環で置換され、該６-員ヘテロアリール環は１〜３原子のＮを含み、該５-員ヘテロアリール環は１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、各ヘテロアリールは、任意に、１つ以上の1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシで置換され得る）；又は
[ｆ]Ｒ9とＲ10は、両方とも水素である）であり；かつ
ｃ．Ｘは、製薬的に許容性のアニオンである）、又は
（Ｂ）前記化合物の製薬的に許容性の塩。
（ここで、アリール又はＡｒ*は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ2-Ｏ、Ａｒ2-、Ａｒ2-アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イルから成る群より選択される１つ以上の一般的な置換基で置換されることができ；
Ａｒ2以外のヘテロ環は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、以下の一般的な置換：アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ2-Ｏ-、Ａｒ2-、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチルで置換されることができ；
式VIの化合物は、4-ブロモ置換の１つ以上の欠如若しくは置換、又は１つ以上のさらなる置換の存在によって、3-[2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル]-1,3,4-チアジアゾリウムの塩とは異なり；かつ
式VIの化合物は、１つ以上のさらなる置換の存在によって、3-(フェニルメチル)-1,3,4-チアジアゾリウムの塩とは異なる）
【請求項２１】
Ｙ*が、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｗ-Ｒｓのとおりである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式中、
ａ．Ｒ11とＲ12が、水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アリル、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ａｒ2、Ａｒ2-アルキル、Ａｒ2-Ｏ、Ａｒ2ＳＯ2-、Ａｒ2ＳＯ、Ａｒ2Ｓ-、Ａｒ2ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ2ＮＨ-、(Ｎ-Ａｒ2)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ2ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ2)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-から独立的に選択され；又は
ｂ．Ｙが、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6の基であり、式中
（ａ）Ｒ5は水素又はアルキルであり；
（ｂ）Ｒ6は、
（１）シアノ又はＲｓ；
（２）式-Ｗ-Ｒｓの基（式中、Ｗは-Ｃ(=Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)n-（式中、ｎ＝１又は２）である）；
（３）式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10の基（式中、
[ａ]Ｒ9は水素であり、かつＲ10は、アルキル又はシクロアルキルであり、任意に、
（ｉ）[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は
（ii）５-若しくは６-員ヘテロアリール環(ここで、該ヘテロアリール環上の任意の置換は、前記一般的な置換に加え、１つ以上のハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基であり、或いは縮合置換フェニルを形成する)、又は
（iii）４〜10環原子を含むヘテロ環で置換され；又は
[ｂ]Ｒ9は水素若しくは低級アルキルであり、かつＲ10はＡｒ2であり；又は
[ｃ]Ｒ9は水素若しくは低級アルキルであり、かつＲ10は、４〜10環原子を含むヘテロ環であり；又は
[ｄ]Ｒ9とＲ10は、両方ともアルキル基であり；又は
[ｅ]Ｒ9とＲ10は、Ｎと一緒に、４〜10環原子を含むヘテロ環を形成し（その上の各ヘテロアリールは、一般的な置換に加え、任意に、１つ以上のハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換され得る）；又は
[ｆ]Ｒ9とＲ10は、両方とも水素である）であり；かつ
ｇ．Ｘは、製薬的に許容性のアニオンであり、又は
（Ｂ）前記化合物の製薬的に許容性の塩である請求項２０に記載の化合物。
（ここで、アリール又はＡｒ2は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ2-Ｏ、Ａｒ2-、Ａｒ2-アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸から成る群より選択される１つ以上の一般的な置換基で置換され得る；かつ
Ａｒ2以外のヘテロ環は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、以下の一般的な置換：アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ2Ｏ-、Ａｒ2-、カルボキシ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチルで置換され得る）
【請求項２３】
Ｙ*が、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｗ-Ｒｓのとおりである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
以下：
5-アミノ-3-カルバモイルメチル-[1,3,4]-チアジアゾリウムブロマイド；
2-アミノ-3-(4-クロロ-ベンジル)-[1,3,4]-チアジアゾリウムクロライド；及び
2-アミノ-3-(4-フルオロ-ベンジル)-[1,3,4]-チアジアゾリウムブロマイド；
から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物と、
製薬的に許容性の賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
製薬的に有効量の、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物で、本発明の適応症を治療する方法。
【請求項２７】
下記式VIの化合物：
【化１３】
2004525904.tif 000049
（式中、
ａ．Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、
１．水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アリル、アミノ、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、Ａｒ3（Ａｒ3は、Ｃ6又はＣ10アリールである）、Ａｒ3-アルキル、Ａｒ3-Ｏ、Ａｒ3ＳＯ2-、Ａｒ3ＳＯ-、Ａｒ3Ｓ-、Ａｒ3ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ3ＮＨ-、(Ｎ-Ａｒ3)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ3Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ3Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ3ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ3)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-から独立的に選択され、又は一緒にＲ1とＲ2が、メチレンジオキシを含み；又は
２．Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、Ｃ6-又はＣ10-芳香族縮合環系を形成し；又は
３．Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、ピリジニウム含有環の縮合二重結合を含め２個までの二重結合を有するＣ5-Ｃ7縮合シクロアルキル環を形成し（シクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソ置換基からなる群の１つ以上で置換され得る）；又は
４．Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、５-又は６-員ヘテロアリール環を形成し(ここで、該６-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮを含み、該５-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、各ヘテロアリール環は、任意に１つ以上の1-ピロリジニル-、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換され得る）；又は
５．Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、５〜８員ヘテロ環を形成し(ここで、該ヘテロ環は、炭素、窒素、及びＳ(Ｏ)n（式中、ｎ＝０、１、又は２）から成る群より選択される環原子から成る)；
ｂ．Ｙ2は、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6の基であり、式中
（ａ）Ｒ5は水素、アルキル-、シクロアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、アミノアルキル-、ジアルキルアミノアルキル-、(Ｎ-[Ｃ6又はＣ10]アリール)(Ｎ-アルキル)アミノアルキル-、ピペリジン-1-イルアルキル-、1-ピロリジン-1-イルアルキル、アゼチジニルアルキル、4-アルキルピペラジン-1-イルアルキル、4-アルキルピペリジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イルアルキル、アゼチジン-1-イルアルキル、モルフォリン-4-イルアルキル、チオモルフォリン-4-イルアルキル、ピペリジン-1-イルアルキル、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は独立的にＲ6と同一であり；
（ｂ）Ｒ6は、パラ位でクロロ又はフルオロによって置換されているフェニルであり；
（２）式-Ｗ-Ｒｓの基（式中、Ｗは-Ｃ(=Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)n-（式中、ｎ＝１又は２）である）；
（３）式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10の基（式中、
[ａ]Ｒ9は水素であり、かつＲ10は、アルキル又はシクロアルキルであり、任意に、
（ｉ）[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は
（ii）５-若しくは６-員ヘテロアリール環(ここで、該６-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮを含み、該５-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、前記ヘテロアリール環は、任意に１つ以上の1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、及びモルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換され、或いはフェニル又はピリジン環に縮合されることができ、該環縮合は、該ヘテロアリール環の炭素−炭素二重結合の位置である)、又は
（iii）４〜10環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環で置換され；又は
[ｂ]Ｒ9は水素若しくは低級アルキルであり、かつＲ10はＡｒ3であり；又は
[ｃ]Ｒ9は水素若しくは低級アルキルであり、かつＲ10は、４〜10環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環であり；又は
[ｄ]Ｒ9とＲ10は、両方ともアルキル基であり；又は
[ｅ]Ｒ9とＲ10は、Ｎと一緒に、環中にＮ、Ｏ若しくはＳの群から選択される１個までのさらなるヘテロ原子を取り込むことができる４〜10環原子を含むヘテロ環を形成し（ここで、該ヘテロ環は、任意に、(Ｃ6-又はＣ10)アリール、(Ｃ6-又はＣ10)アリールアルキル、又は５-若しくは６-員ヘテロアリール環で置換され、該６-員ヘテロアリール環は１〜３原子のＮを含み、該５-員ヘテロアリール環は１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、各ヘテロアリールは、任意に、１つ以上の1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシで置換され得る）；又は
[ｆ]Ｒ9とＲ10は、両方とも水素である）であり；
ｃ．Ｘは、製薬的に許容性のアニオンである）、又は
（Ｂ）前記化合物の製薬的に許容性の塩。
（ここで、アリール又はＡｒ3は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、Ａｒ3Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ3Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ3Ｏ-、Ａｒ3-、Ａｒ3-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、1-ピロリジニル-、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イルから成る群より選択される１つ以上の一般的な置換基で置換されることができ；
Ａｒ3以外のヘテロ環は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、以下の一般的な置換：アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、Ａｒ3Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ3Ｏ-、Ａｒ3-、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチルで置換されることができ；
式VIIの化合物が、１位に2-アリール-2-オキソエチル置換（該アリールは置換され得る）を有するピリジニウム環と、３位で置換され得るホルミルを含むコア構造を有する場合、以下の一方又は両方が当てはまり：
式VIIの化合物は、1-(2-アリール-2-オキソエチル)を有するピリジニウム化合物の塩（該アリールは置換され得る）、及びＲ14、Ｒ15又はＲ16で、少なくとも１個のさらなる置換によって３位で置換され得るホルミルとは異なり、又は
2-アリール-2-オキソエチルの該アリールがフェニルであり、かつパラ位で、フルオロ、クロロ、ニトロ、トリフルオロメチル、及びカルバモイルから選択される電子吸引基で置換されている；かつ
式VIIの化合物は、1-[2-(4-メチルフェニル)-2-オキソエチル]-ピリジニウムの塩とは、該メチル置換の１つ以上の欠如若しくは置換、又は１つ以上のさらなる置換の存在によって異なる）
【請求項２８】
Ｙ2が、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｗ-Ｒｓのとおりである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16からの隣接対が、それらの環炭素と一緒に、Ｃ6-又はＣ10-芳香族縮合環（１つ以上のハロ、アミノ、アルキル、スルホン酸、アルキルスルホニル若しくはω-アルキレンスルホン酸基、又はＣ1-Ｃ3アルキレンジオキシ基で置換され得る）を形成する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
式中、
ａ．Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16が、
１．水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アリル、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ａｒ3、Ａｒ3-アルキル、Ａｒ3-Ｏ、Ａｒ3ＳＯ2-、Ａｒ3ＳＯ-、Ａｒ3Ｓ-、Ａｒ3ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ3ＮＨ-、(Ｎ-Ａｒ3)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ3Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ3Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ3ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ3)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-から独立的に選択され；又は
２．Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、Ｃ6-又はＣ10-芳香族縮合環系を形成し；又は
３．Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、Ｃ5-Ｃ7縮合シクロアルキルを形成し（シクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソ置換基からなる群の１つ以上で置換され得る）；又は
４．Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、５-又は６-員ヘテロアリール環を形成し(ここで、各ヘテロアリール環は、前記一般的な置換に加え、任意に１つ以上のハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換され得る）；又は
５．Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、５〜８員ヘテロ環を形成し；
ｂ．Ｙ2が、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6の基であり（式中
（ａ）Ｒ5は水素又はアルキルであり；
（ｂ）Ｒ6は、
（１）シアノ又はＲｓ；
（２）式-Ｗ-Ｒｓの基（式中、Ｗは-Ｃ(=Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)n-（式中、ｎ＝１又は２）である）；
（３）式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10の基（式中、
[ａ]Ｒ9は水素であり、かつＲ10は、アルキル又はシクロアルキルであり、任意に、
（ｉ）[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は
（ii）５-若しくは６-員ヘテロアリール環(ここで、前記ヘテロアリール環は、前記一般的な置換に加え、任意に１つ以上のハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換され、或いは置換フェニル縮合され得る)、又は
（iii）４〜10環原子を含むヘテロ環で置換され；又は
[ｂ]Ｒ9は水素若しくは低級アルキルであり、かつＲ10はＡｒ3であり；又は
[ｃ]Ｒ9は水素若しくは低級アルキルであり、かつＲ10は、ヘテロ環であり；又は
[ｄ]Ｒ9とＲ10は、両方ともアルキル基であり；又は
[ｅ]Ｒ9とＲ10は、Ｎと一緒にヘテロ環を形成し（ここで、その上の各ヘテロアリールは、前記一般的な置換に加え、任意に１つ以上のハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換され得る）；又は
[ｆ]Ｒ9とＲ10は、両方とも水素である）であり；かつ
ｇ．Ｘが、製薬的に許容性のアニオンであり、又は
（Ｂ）前記化合物の製薬的に許容性の塩である請求項２７に記載の化合物。
（ここで、アリール又はＡｒ3は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、Ａｒ3Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ3Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ3Ｏ-、Ａｒ3-、Ａｒ3-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸から成る群より選択される１つ以上の一般的な置換基で置換されることができ；
Ａｒ以外のヘテロ環は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、以下の一般的な置換：アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、Ａｒ3Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ3Ｏ-、Ａｒ3-、カルボキシ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチルで置換され得る）
【請求項３１】
Ｙ2が、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｗ-Ｒｓのとおりである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
以下：
3-(アミノカルボニル)-1-[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]ピリジニウムクロライド；
3-(アミノカルボニル)-1-ベンジルピリジニウムブロマイド；
3-カルバモイル-1-(4-メトキシ-ベンジル)-ピリジニウムクロライド；及び
3-カルバモイル-1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-ピリジニウムクロライド；
から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の化合物と、
製薬的に許容性の賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３４】
製薬的に有効量の、請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の化合物で、本発明の適応症を治療する方法。
【請求項３５】
下記式VIIIの化合物：
【化１４】
2004525904.tif 000050
（式中、
ａ．Ｒ17、Ｒ18及びＲ19は、
１．水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アリル、アミノ、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、Ａｒ4（Ａｒ4は、Ｃ6又はＣ10アリールである）、Ａｒ4-アルキル、Ａｒ4-Ｏ、Ａｒ4ＳＯ2-、Ａｒ4ＳＯ、-Ａｒ4Ｓ-、Ａｒ4ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ4ＮＨ-、(Ｎ-Ａｒ4)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ4Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ4Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ4ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ4)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-から独立的に選択され、又は一緒にＲ1とＲ2が、メチレンジオキシを含み；又は
２．Ｒ17、Ｒ18及びＲ19からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、Ｃ6-又はＣ10-芳香族縮合環系を形成し；又は
３．Ｒ17、Ｒ18及びＲ18からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、ピリジニウム含有環の縮合二重結合を含め２個までの二重結合を有するＣ5-Ｃ7縮合シクロアルキル環を形成し（シクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソ置換基からなる群の１つ以上で置換され得る）；又は
４．Ｒ17、Ｒ18及びＲ19からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、５-又は６-員ヘテロアリール環を形成し(ここで、該６-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮを含み、該５-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、各ヘテロアリール環は、任意に１つ以上の1-ピロリジニル-、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換され得る）；又は
５．Ｒ17、Ｒ18及びＲ19からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、５〜８員ヘテロ環を形成し(ここで、該ヘテロ環は、炭素、窒素、及びＳ(Ｏ)n（式中、ｎ＝０、１、又は２）から成る群より選択される環原子から成る)；
ｂ．Ｙ3は、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6の基であり、式中
（ａ）Ｒ5は水素、アルキル-、シクロアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、アミノアルキル-、ジアルキルアミノアルキル-、(Ｎ-[Ｃ6又はＣ10]アリール)(Ｎ-アルキル)アミノアルキル-、ピペリジン-1-イルアルキル-、1-ピロリジン-1-イルアルキル、アゼチジニルアルキル、4-アルキルピペラジン-1-イルアルキル、4-アルキルピペリジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イルアルキル、アゼチジン-1-イルアルキル、モルフォリン-4-イルアルキル、チオモルフォリン-4-イルアルキル、ピペリジン-1-イルアルキル、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は独立的にＲ6と同一であり；
（ｂ）Ｒ6は、パラ位で、クロロ又はフルオロで置換されたフェニルであり；
ｃ．Ｘは、製薬的に許容性のアニオンである）、又は
（Ｂ）前記化合物の製薬的に許容性の塩。
（ここで、アリール（フェニルを含む）又はＡｒ4は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、Ａｒ4Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ4Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ4Ｏ-、Ａｒ4-、Ａｒ4-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、
1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イルから成る群より選択される１つ以上の一般的な置換基で置換されることができ；かつ
Ａｒ4以外のヘテロ環は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、以下の一般的な置換：アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、Ａｒ4Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ4Ｏ-、Ａｒ4-、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチルで置換される得る）
【請求項３６】
Ｙ2が、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｗ-Ｒｓのとおりである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ17、Ｒ18及びＲ19からの隣接対が、それらの環炭素と一緒に、Ｃ6-又はＣ10-芳香族縮合環（１つ以上のハロ、アミノ、アルキル、スルホン酸、アルキルスルホニル若しくはω-アルキレンスルホン酸基、又はＣ1-Ｃ3アルキレンジオキシ基で置換され得る）を形成する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
式中、
ａ．Ｒ17、Ｒ18及びＲ19が、
１．水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アリル、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ａｒ4、Ａｒ4-アルキル、Ａｒ4-Ｏ、Ａｒ4ＳＯ2-、Ａｒ4ＳＯ-、Ａｒ4Ｓ-、Ａｒ4ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ4ＮＨ-、(Ｎ-Ａｒ4)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ4Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ4Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ4ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ4)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-から独立的に選択され；又は
２．Ｒ17、Ｒ18及びＲ19からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、Ｃ6-又はＣ10-芳香族縮合環系を形成し；又は
３．Ｒ17、Ｒ18、及びＲ19からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、Ｃ5-Ｃ7縮合シクロアルキル環を形成し；又は
４．Ｒ17、Ｒ18及びＲ19からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、５-又は６-員ヘテロアリール環を形成し(ここで、各ヘテロアリール環は、前記一般的な置換に加え、任意に１つ以上のハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換され得る）；又は
５．Ｒ17、Ｒ18及びＲ19からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、５〜８員ヘテロ環を形成し；かつ
ｃ．Ｘが、製薬的に許容性のアニオンであり、又は
（Ｂ）前記化合物の製薬的に許容性の塩である請求項３５に記載の化合物、。
（ここで、アリール又はＡｒ4は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、Ａｒ4Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ4Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ4Ｏ-、Ａｒ4-、Ａｒ4-アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸から成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されることができ；
Ａｒ4以外のヘテロ環は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、Ａｒ4Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ4Ｏ-、Ａｒ4-、カルボキシ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチルで置換され得る）
【請求項３９】
Ｙが、パラ位でクロロによって置換されているフェニルのコア構造を有する場合、式VIIIの化合物が、1-[2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル]-5-シアノ-ピリジニウムの塩とは、該シアノ（Ｒ18の範囲内でない）以外という置換の相異によって異なる、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｙ2が、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｗ-Ｒｓのとおりである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
以下：
1-(4-フルオロ-ベンジル)-ピリミジン-1-イウムブロマイド；及び
1-(4-クロロ-ベンジル)-ピリミジン-1-イウムクロライド；
から選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４２】
請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の化合物と、
製薬的に許容性の賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４３】
製薬的に有効量の、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の化合物で、本発明の適応症を治療する方法。
【請求項４４】
下記式IXの化合物：
【化１５】
2004525904.tif 000051
（式中、
ａ．Ｒ20とＲ21の一方は水素であり、かつ他方は、水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アリル、アミノ、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、Ａｒ5（Ａｒ5は、Ｃ6又はＣ10アリールである）、Ａｒ5-アルキル、Ａｒ5-Ｏ、Ａｒ5ＳＯ2-、Ａｒ5ＳＯ-、Ａｒ5Ｓ-、Ａｒ5ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ5ＮＨ-、(Ｎ-Ａｒ5)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ5Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ5ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、又は(Ｎ-Ａｒ5)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-から選択され；
ｂ．Ｒ22は、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリル、カルバモイル、カルボキシアルキル、ジアルキルアミノ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、Ａｒ5、Ａｒ5-アルキル、Ａｒ5-Ｏ、Ａｒ5ＳＯ2-、Ａｒ5ＳＯ-、Ａｒ5Ｓ-、Ａｒ5ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ5ＮＨ-、(Ｎ-Ａｒ5)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ5Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ5ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、又は(Ｎ-Ａｒ5)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-であり；
ｃ．Ｙ4は、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6の基であり、式中
（ａ）Ｒ5は水素、アルキル-、シクロアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、アミノアルキル-、ジアルキルアミノアルキル-、(Ｎ-[Ｃ6又はＣ10]アリール)(Ｎ-アルキル)アミノアルキル-、ピペリジン-1-イルアルキル-、1-ピロリジニルアルキル、アゼチジニルアルキル、4-アルキルピペラジン-1-イルアルキル、4-アルキルピペリジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イルアルキル、アゼチジン-1-イルアルキル、モルフォリン-4-イルアルキル、チオモルフォリン-4-イルアルキル、ピペリジン-1-イルアルキル、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は独立的にＲ6と同一であり；
（ｂ）Ｒ6は、
（１）シアノ；
（２）式-Ｗ-Ｒｓの基（式中、Ｗは-Ｃ(=Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)n-（式中、ｎ＝１又は２）であり、かつＲｓは、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は４-10環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環である）であり；かつ
ｄ．Ｘは、製薬的に許容性のアニオンである）、又は
（Ｂ）前記化合物の製薬的に許容性の塩。
（ここで、アリール又はＡｒ5は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、Ａｒ5Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ5-Ｏ、Ａｒ5-、Ａｒ5-アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イルから成る群より選択される１つ以上の一般的な置換基で置換され得る；かつ
Ａｒ5以外のヘテロ環は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、以下の一般的な置換：アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、Ａｒ5Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ5Ｏ-、Ａｒ5-、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチルで置換され得る）
【請求項４５】
Ｙ4が、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｗ-Ｒｓのとおりである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４６】
式中、
ａ．Ｒ20及びＲ21が、水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アリル、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ａｒ2、Ａｒ2-アルキル、Ａｒ2-Ｏ、Ａｒ2ＳＯ2-、Ａｒ2ＳＯ-、Ａｒ2Ｓ-、Ａｒ2ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ2ＮＨ-、(Ｎ-Ａｒ2)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ2ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ2)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-から独立的に選択され；又は
ｂ．Ｙが、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6の基であり、式中
（ａ）Ｒ5は水素又はアルキルであり；
（ｂ）Ｒ6は、
（１）シアノ；
（２）式-Ｗ-Ｒｓの基（式中、Ｗは-Ｃ(=Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)n-（式中、ｎ＝１又は２）である）であり；かつ
ｇ．Ｘが、製薬的に許容性のアニオンであり、又は
（Ｂ）前記化合物の製薬的に許容性の塩である請求項４４に記載の化合物。
（ここで、アリール又はＡｒ2は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ2Ｏ-、Ａｒ2-、Ａｒ2-アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸から成る群より選択される１つ以上の一般的な置換基で置換され得る；かつ
Ａｒ2以外のヘテロ環は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、以下の一般的な置換：アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ2Ｏ-、Ａｒ2-、カルボキシ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチルで置換され得る）
【請求項４７】
Ｙ*が、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｗ-Ｒｓのとおりである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
請求項４４〜４７のいずれか１項に記載の化合物と、
製薬的に許容性の賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４９】
製薬的に有効量の、請求項４４〜４７のいずれか１項に記載の化合物で、本発明の適応症を治療する方法。
【請求項５０】
ヒトを含む動物における本発明の適応症を治療又は改善するための薬物の製造における（Ａ）下記式（Ｉ）の化合物：
【化１６】
2004525904.tif 000052
（式中、
ａ．Ａｒは、第１環窒素と任意に第２又は第３環窒素を有し、残りの環原子は炭素、酸素、又はイオウである５又は６員ヘテロアリール環であり、但し、Ａｒの第１窒素は四級窒素であり、かつＡｒはチアゾリウム、オキサゾリウム又はイミダゾリウムでなく；
ｂ．Ｙは、前記第１環窒素上で置換されており、但し、Ａｒがピラゾール、インダゾール、(1,2,3)-トリアゾール、ベンゾトリアゾール、又は(1,2,4)-トリアゾールの場合、前記第２環窒素は、
１．アルキル又はアルコキシカルボニルアルキレン；
２．Ａｒ*{ここで、芳香族の規則に則り、Ａｒ*は、Ｃ6若しくはＣ10アリール又は５-又は６-員ヘテロアリール環であり、ここで、６-員ヘテロアリール環は１〜３原子のＮを含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、各ヘテロアリール環は、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、又は(1,2,3)トリアジンに縮合されていてよい（ここで、環縮合はＡｒ*の炭素−炭素二重結合の位置である）}；又は
３．Ａｒ*アルキル-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)アルキル-、Ａｒ*スルホニルアルキル-、又はＡｒ*スルフィニルアルキル-
で置換されており；かつ
ｃ．Ａｒは環炭素原子上で、
１．ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、Ａｒ*、Ａｒ*-アルキル-、Ａｒ*-Ｏ-、Ａｒ*ＳＯ2-、Ａｒ*ＳＯ-、Ａｒ*Ｓ-、Ａｒ*ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ*ＮＨ、(Ｎ-Ａｒ*)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ*ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ*)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-からなる群より独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換され；又は
２．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒にＣ6-又はＣ10-芳香族縮合環系を形成し；又は
３．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒に、Ａｒ基の縮合二重結合を含め２個までの二重結合を有するＣ5-Ｃ7縮合シクロアルキル環を形成し（シクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソから成る群の１つ以上で置換され得る）；又は
４．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒に、縮合５〜８員ヘテロ環を形成し（ここで、該環縮合は、Ａｒの炭素−炭素二重結合の位置であり、該ヘテロ環は、炭素、窒素、酸素、及びＳ(Ｏ)n（式中、ｎ＝０、１、又は２）から成る群より選択される環原子から成る）；又は
５．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒に、縮合５又は６員ヘテロアリール環を形成し（ここで、該環縮合は、Ａｒの炭素−炭素二重結合の位置であり、該縮合ヘテロアリール環は、炭素、窒素、酸素、及びイオウから成る群より選択される環原子から成る）；
ｄ．Ｙは、
１．式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6の基、
（ａ）式中、Ｒ5は水素、アルキル-、シクロアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、アミノアルキル-、ヒドロキシ[Ｃ1〜Ｃ6]アルキル、ジアルキルアミノアルキル-、(Ｎ-[Ｃ6又はＣ10]アリール)(Ｎ-アルキル)アミノアルキル-、ピペリジン-1-イルアルキル-、ピロリジン-1-イルアルキル、アゼチジニルアルキル、4-アルキルピペラジン-1-イルアルキル、4-アルキルピペリジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イルアルキル、アゼチジン-1-イルアルキル、モルフォリン-4-イルアルキル、チオモルフォリン-4-イルアルキル、ピペラジン-1-イルアルキル、ピペリジン-1-イルアルキル、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は独立的にＲ6と同一であり；
（ｂ）式中Ｒ6は、
（１）水素、アルキル（アルコキシカルボニルで置換され得る）-、アルケニル、アルキニル、シアノ-、シアノアルキル-、又はＲｓ（ここで、Ｒｓは、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は４〜10個の環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環である）；又は
（２）式-Ｗ-Ｒ7の基（式中、Ｒ7は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、又はＲｓであり、Ｗは-Ｃ(=Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)2-である）；
（３）式-Ｗ-ＯＲ8の基（式中、Ｒ8は、水素又はアルキルである）；又は
（４）式-ＣＨ(ＯＨ)Ｒｓの基；又は
（５）式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10の基（式中、
（ａ）Ｒ9は水素であり、かつＲ10は、アルキル又はシクロアルキルであり、任意に、
（ｉ）[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は
（ii）５-若しくは６-員ヘテロアリール環（ここで、該６-員ヘテロアリール環は、少なくとも１かつ３原子までのＮを含み、該５-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、前記ヘテロアリール環は、任意に１つ以上の1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ１-Ｃ３)アルキレンジオキシ基で置換され、或いはフェニル又はピリジン環に縮合されることができ、該環縮合は、該ヘテロアリール環の炭素−炭素二重結合の位置である）、又は
（iii）４〜10環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環で置換され；又は
（ｂ）Ｒ9は水素若しくはアルキルであり、かつＲ10はＡｒ*であり；又は
（ｃ）Ｒ9は水素若しくはアルキルであり、かつＲ10は、４〜10環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環であり；又は
（ｄ）Ｒ9とＲ10は、両方ともアルキル基であり；又は
（ｅ）Ｒ9とＲ10は、Ｎと一緒に４〜10環原子を含むヘテロ環を形成し、この環中にＮ、Ｏ若しくはＳの群から選択される１個までのさらなるヘテロ原子を取り込むことができ、ここで、該ヘテロ環は、任意に、(Ｃ6-又はＣ10)アリール、(Ｃ6-又はＣ10)アリールアルキル、又は５-若しくは６-員ヘテロアリール環で置換され、該６-員ヘテロアリール環では少なくとも１かつ３原子までのＮを含み、該５-員ヘテロアリール環では１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、各ヘテロアリールは、任意に、１つ以上の1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシで置換され；又は
（ｆ）Ｒ9とＲ10は、両方とも水素である）；又は
２．-ＮＨ2であり、かつ
ｅ．Ｘは、製薬的に許容性のアニオンであり、該化合物が中和塩を与える場合は非存在でよい）、又は
（Ｂ）前記化合物の製薬的に許容性の塩の使用。
（ここで、アリール、Ａｒ又はＡｒ*は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ*Ｏ-、Ａｒ*-、Ａｒ*-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸（ＳＯ3Ｈ）、1-ピロリジニル-、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、及びモルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イルから成る群より選択される１つ以上の一般的な置換基で置換され得る；かつ
Ａｒ又はＡｒ*以外のヘテロ環は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、以下の一般的な置換：アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｏ-、Ａｒ*-、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチルで置換され得る）
【請求項５１】
ヒトを含む動物における本発明の適応症を治療又は改善するための（Ａ）下記式（Ｉ）の化合物：
【化１７】
2004525904.tif 000053
（式中、
ａ．Ａｒは、第１環窒素と任意に第２又は第３環窒素を有し、残りの環原子は炭素、酸素、又はイオウである５又は６員ヘテロアリール環であり、但し、Ａｒの第１窒素は四級窒素であり、かつＡｒはチアゾリウム、オキサゾリウム又はイミダゾリウムでなく；
ｂ．Ｙは、前記第１環窒素上で置換されており、但し、Ａｒがピラゾール、インダゾール、(1,2,3)-トリアゾール、ベンゾトリアゾール、又は(1,2,4)-トリアゾールの場合、前記第２環窒素は、
１．アルキル又はアルコキシカルボニルアルキレン；
２．Ａｒ*{ここで、芳香族の規則に則り、Ａｒ*は、Ｃ6若しくはＣ10アリール又は５-又は６-員ヘテロアリール環であり、ここで、６-員ヘテロアリール環は１〜３原子のＮを含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、各ヘテロアリール環は、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、又は(1,2,3)トリアジンに縮合されていてよい（ここで、環縮合はＡｒ*の炭素−炭素二重結合の位置である）}；又は
３．Ａｒ*アルキル-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)アルキル-、Ａｒ*スルホニルアルキル-、又はＡｒ*スルフィニルアルキル-
で置換されており；かつ
ｃ．Ａｒは環炭素原子上で、
１．ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、Ａｒ*、Ａｒ*-アルキル-、Ａｒ*-Ｏ-、Ａｒ*ＳＯ2-、Ａｒ*ＳＯ-、Ａｒ*Ｓ-、Ａｒ*ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ*ＮＨ、(Ｎ-Ａｒ*)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ*ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ*)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-からなる群より独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換され；又は
２．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒にＣ6-又はＣ10-芳香族縮合環系を形成し；又は
３．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒に、Ａｒ基の縮合二重結合を含め２個までの二重結合を有するＣ5-Ｃ7縮合シクロアルキル環を形成し（シクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソから成る群の１つ以上で置換され得る）；又は
４．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒に、縮合５〜８員ヘテロ環を形成し（ここで、該環縮合は、Ａｒの炭素−炭素二重結合の位置であり、該ヘテロ環は、炭素、窒素、酸素、及びＳ(Ｏ)n（式中、ｎ＝０、１、又は２）から成る群より選択される環原子から成る）；又は
５．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒に、縮合５又は６員ヘテロアリール環を形成し（ここで、該環縮合は、Ａｒの炭素−炭素二重結合の位置であり、該縮合ヘテロアリール環は、炭素、窒素、酸素、及びイオウから成る群より選択される環原子から成る）；
ｄ．Ｙは、
１．式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6の基、
（ａ）式中、Ｒ5は水素、アルキル-、シクロアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、アミノアルキル-、ヒドロキシ[Ｃ1〜Ｃ6]アルキル、ジアルキルアミノアルキル-、(Ｎ-[Ｃ6又はＣ10]アリール)(Ｎ-アルキル)アミノアルキル-、ピペリジン-1-イルアルキル-、ピロリジン-1-イルアルキル、アゼチジニルアルキル、4-アルキルピペラジン-1-イルアルキル、4-アルキルピペリジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イルアルキル、アゼチジン-1-イルアルキル、モルフォリン-4-イルアルキル、チオモルフォリン-4-イルアルキル、ピペラジン-1-イルアルキル、ピペリジン-1-イルアルキル、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は独立的にＲ6と同一であり；
（ｂ）式中Ｒ6は、
（１）水素、アルキル（アルコキシカルボニルで置換され得る）-、アルケニル、アルキニル、シアノ-、シアノアルキル-、又はＲｓ（ここで、Ｒｓは、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は４〜10個の環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環である）；又は
（２）式-Ｗ-Ｒ7の基（式中、Ｒ7は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、又はＲｓであり、Ｗは-Ｃ(=Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)2-である）；
（３）式-Ｗ-ＯＲ8の基（式中、Ｒ8は、水素又はアルキルである）；又は
（４）式-ＣＨ(ＯＨ)Ｒｓの基；又は
（５）式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10の基（式中、
（ａ）Ｒ9は水素であり、かつＲ10は、アルキル又はシクロアルキルであり、任意に、
（ｉ）[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は
（ii）５-若しくは６-員ヘテロアリール環（ここで、該６-員ヘテロアリール環は、少なくとも１かつ３原子までのＮを含み、該５-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、前記ヘテロアリール環は、任意に１つ以上の1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ１-Ｃ３)アルキレンジオキシ基で置換され、或いはフェニル又はピリジン環に縮合されることができ、該環縮合は、該ヘテロアリール環の炭素−炭素二重結合の位置である）、又は
（iii）４〜10環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環で置換され；又は
（ｂ）Ｒ9は水素若しくはアルキルであり、かつＲ10はＡｒ*であり；又は
（ｃ）Ｒ9は水素若しくはアルキルであり、かつＲ10は、４〜10環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環であり；又は
（ｄ）Ｒ9とＲ10は、両方ともアルキル基であり；又は
（ｅ）Ｒ9とＲ10は、Ｎと一緒に４〜10環原子を含むヘテロ環を形成し、この環中にＮ、Ｏ若しくはＳの群から選択される１個までのさらなるヘテロ原子を取り込むことができ、ここで、該ヘテロ環は、任意に、(Ｃ6-又はＣ10)アリール、(Ｃ6-又はＣ10)アリールアルキル、又は５-若しくは６-員ヘテロアリール環で置換され、該６-員ヘテロアリール環では少なくとも１かつ３原子までのＮを含み、該５-員ヘテロアリール環では１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、各ヘテロアリールは、任意に、１つ以上の1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシで置換され；又は
（ｆ）Ｒ9とＲ10は、両方とも水素である）；又は
２．-ＮＨ2であり、かつ
ｅ．Ｘは、製薬的に許容性のアニオンであり、該化合物が中和塩を与える場合は非存在でよい）、又は
（Ｂ）前記化合物の製薬的に許容性の塩の使用。
（ここで、アリール、Ａｒ又はＡｒ*は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ*Ｏ-、Ａｒ*-、Ａｒ*-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸（ＳＯ3Ｈ）、1-ピロリジニル-、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、及びモルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イルから成る群より選択される１つ以上の一般的な置換基で置換され得る；かつ
Ａｒ又はＡｒ*以外のヘテロ環は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、以下の一般的な置換：アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｏ-、Ａｒ*-、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチルで置換され得る）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この出願は、2001年6月6日提出の米国特許出願60/296,246、2001年1月2日提出の米国特許出願60/259,238、及び2000年12月29日提出の米国特許出願60/259,294の優先権を主張する。
本発明は、特定の線維性疾患又は他の適応症の治療方法、及び該治療で用いる化合物と組成物に関する。
【０００２】
グルコース及び他の糖は、非酵素的グリコシル化と呼ばれる非酵素的な翻訳後修飾プロセスでタンパク質と反応する。その結果の高度グリコシル化最終生成物（ＡＧＥs）と呼ばれる糖誘導付加物の少なくとも一部は、非常に反応性かつ容易に隣接タンパク質上のアミノ基に結合できる分子種に成熟し、結果としてタンパク質間のＡＧＥ架橋の形成をもたらす。最近、そのメンバーがこの架橋の形成を阻害するか、又はこの架橋を破壊する場合もある多分類の化合物が同定されている。これらの化合物としては、例えば、米国特許第5,853,703号明細書に記載されているチアゾリウム化合物が挙げられる。ＡＧＥs、特に結果として生じる架橋は、糖尿病又は年齢と関連した体機能のいくつかの低下につながるので、これら化合物は、このような適応症のための動物モデルでうまく使用されている。
【０００３】
今や、これら化合物の研究の一部として、これら化合物が、成長因子や炎症媒介物のような、多くの適応症に付随する生物活性物質の形成を阻害することが確認されている。このような物質としては、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）及びＴＧＦ[β]が挙げられる。結果として、多くの新しい適応症が、ＡＧＥ媒介架橋の形成を阻害し、或いはさらに好ましくは破壊する薬剤による治療のために特定されている。見られる効果が、これら成長因子の産生又は放出に刺激を与えるＡＧＥ関連分子の除去によると推測することは不合理でない。ＡＧＥ修飾タンパク質を適所にロックするＡＧＥ関連架橋の除去のため、このような分子の除去が部分的に進行すると考えられる。さらに、このような化合物は、過剰なコラーゲンの産生を伴う条件におけるコラーゲンの発現をも減らす。メカニズムとは関係なく、今提供される方法は、多くの適応症を治療する新規な方法である。
【０００４】
発明の概要
一実施形態では、本発明は、ヒトを含む動物における本発明の適応症の治療又は改善又は予防方法に関し、有効量の下記式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む。
【化１】
2004525904.tif 000003
式中、Ａｒは、第１環窒素と任意に第２又は第３環窒素を有し、残りの環原子は炭素、酸素、又はイオウである５又は６員ヘテロアリール環であり、但し、Ａｒの第１窒素は四級窒素であり、かつＡｒはチアゾリウム、オキサゾリウム又はイミダゾリウムでない。Ａｒ上のＹ及び他の置換基は、以下に定義される。
【０００５】
発明の詳細な説明
ヒトを含む動物における本発明の適応症の治療又は改善方法であって、有効量の（Ａ）下記式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2004525904.tif 000004
（式中、
ａ．Ａｒは、第１環窒素と任意に第２又は第３環窒素を有し、残りの環原子は炭素、酸素、又はイオウである５又は６員ヘテロアリール環であり、但し、Ａｒの第１窒素は四級窒素であり、かつＡｒはチアゾリウム、オキサゾリウム又はイミダゾリウムでなく；
ｂ．Ｙは、前記第１環窒素上で置換されており、但し、Ａｒがピラゾール、インダゾール、(1,2,3)-トリアゾール、ベンゾトリアゾール、又は(1,2,4)-トリアゾールの場合、前記第２環窒素は、
１．アルキル又はアルコキシカルボニルアルキレン；
２．Ａｒ*{ここで、芳香族の規則に則り、Ａｒ*（及びＡｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4及びＡｒ5）は、Ｃ6若しくはＣ10アリール又は５-又は６-員ヘテロアリール環であり、ここで、６-員ヘテロアリール環は１〜３原子のＮを含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、各ヘテロアリール環は、ベンゼン、ピリジン（いくつかの実施形態では省略される）、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、又は(1,2,3)トリアジンに縮合されていてよい（ここで、環縮合はＡｒ*の炭素−炭素二重結合の位置である）（一実施形態では、Ａｒ*（及びＡｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4及びＡｒ5）は、Ｃ6若しくはＣ10アリールである）}；又は
３．Ａｒ*アルキル-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)アルキル-、Ａｒ*スルホニルアルキル-、又はＡｒ*スルフィニルアルキル-
で置換されており；かつ
ｃ．Ａｒは環炭素原子上で、
１．ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、Ａｒ*、Ａｒ*-アルキル-、Ａｒ*-Ｏ-、Ａｒ*ＳＯ2-、Ａｒ*ＳＯ-、Ａｒ*Ｓ-、Ａｒ*ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ*ＮＨ、(Ｎ-Ａｒ*)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ*ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ*)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-からなる群より独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換され（一実施形態では、Ａｒの置換基は（好ましくは排他的に）水素、アシルアミノ、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸（-ＳＯ3Ｈ）、アルキルスルホニル（アルキルＳＯ2-）、アルキルスルフィニル（アルキルＳＯ-）、アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ａｒ*、Ａｒ*-アルキル-、Ａｒ*-Ｏ-、Ａｒ*ＳＯ2-、Ａｒ*ＳＯ-、Ａｒ*Ｓ-、Ａｒ*ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ*ＮＨ、(Ｎ-Ａｒ*)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ*ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ*)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-からなる群より選択され、Ａｒ*は上記の１つ以上の置換基で置換さていてよい）；又は
２．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒にＣ6-又はＣ10-芳香族縮合環系を形成し；又は
３．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒に、Ａｒ基の縮合二重結合を含め２個までの二重結合を有するＣ5-Ｃ7縮合シクロアルキル環を形成し（一実施形態では、縮合二重結合以外は二重結合がない）、シクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソから成る群の１つ以上で置換されていてよく（一実施形態では、同一又は異なる炭素原子上に位置し得るアルキル、及びフルオロ置換基以外、複数の置換基は、該シクロアルキル環の異なる炭素原子上に位置する）；又は
４．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒に、縮合５〜８員ヘテロ環を形成し（ここで、該環縮合は、Ａｒの炭素−炭素二重結合の位置であり、該ヘテロ環は、炭素、窒素、酸素、及びＳ(Ｏ)n（式中、ｎ＝０、１、又は２）から成る群より選択される環原子から成る）；又は
５．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒に、縮合５又は６員ヘテロアリール環を形成し（ここで、該環縮合は、Ａｒの炭素−炭素二重結合の位置であり、該縮合ヘテロアリール環は、炭素、窒素、酸素、及びイオウから成る群より選択される環原子から成る）（一実施形態では、置換パターンは上記選択肢１．、２．及び３．から選択される）；
ｄ．Ｙは、
１．式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6（一実施形態で好ましいように）の基、
（ａ）式中、Ｒ5は水素、アルキル-、シクロアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、アミノアルキル-、ヒドロキシ[Ｃ1〜Ｃ6]アルキル、ジアルキルアミノアルキル-、(Ｎ-[Ｃ6又はＣ10]アリール)(Ｎ-アルキル)アミノアルキル-、ピペリジン-1-イルアルキル-、ピロリジン-1-イルアルキル、アゼチジニルアルキル、4-アルキルピペラジン-1-イルアルキル、4-アルキルピペリジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イルアルキル、アゼチジン-1-イルアルキル、モルフォリン-4-イルアルキル、チオモルフォリン-4-イルアルキル、ピペラジン-1-イルアルキル、ピペリジン-1-イルアルキル、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は独立的にＲ6と同一であり（一実施形態では水素又はアルキル）；
（ｂ）式中Ｒ6は、
（１）水素、アルキル（一実施形態では、アルコキシカルボニルで置換され得る）-、アルケニル、アルキニル、シアノ-、シアノアルキル-、又はＲｓ（ここで、Ｒｓは、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は４〜10個の環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環である）；又は
（２）式-Ｗ-Ｒ7[一実施形態で好ましいように]の基（式中、Ｒ7は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、又はＲｓであり[一実施形態で好ましいように]、Ｗは-Ｃ(=Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)2-である）；
（３）式-Ｗ-ＯＲ8の基（式中、Ｒ8は、水素又はアルキルである）；又は
（４）式-ＣＨ(ＯＨ)Ｒｓの基；又は
（５）式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10の基（式中、
（ａ）Ｒ9は水素であり、かつＲ10は、アルキル又はシクロアルキルであり、任意に、
（ｉ）[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は
（ii）５-若しくは６-員ヘテロアリール環（ここで、該６-員ヘテロアリール環は、少なくとも１かつ３原子までのＮを含み、該５-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、前記ヘテロアリール環は、任意に１つ以上の1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ１-Ｃ３)アルキレンジオキシ基で置換され、或いはフェニル又はピリジン環に縮合されることができ、該環縮合は、該ヘテロアリール環の炭素−炭素二重結合の位置である（一実施形態では、一般的な置換に加え、任意に、１つ以上のハロ若しくは(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換され又は置換されず、或いはフェニル環に縮合され得る））、又は
（iii）４〜10環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環で置換され（一実施形態では、Ｒ10置換基は（ｉ）及び（ii）から選択される）；又は
（ｂ）Ｒ9は水素若しくはアルキルであり、かつＲ10はＡｒ*であり；又は
（ｃ）Ｒ9は水素若しくはアルキルであり、かつＲ10は、４〜10環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環であり；又は
（ｄ）Ｒ9とＲ10は、両方ともアルキル基であり；又は
（ｅ）Ｒ9とＲ10は、Ｎと一緒に４〜10環原子を含むヘテロ環を形成し、この環中にＮ、Ｏ若しくはＳの群から選択される１個までのさらなるヘテロ原子を取り込むことができ、ここで、該ヘテロ環は、任意に、(Ｃ6-又はＣ10)アリール、(Ｃ6-又はＣ10)アリールアルキル、又は５-若しくは６-員ヘテロアリール環で置換され、該６-員ヘテロアリール環では少なくとも１かつ３原子までのＮを含み、該５-員ヘテロアリール環では１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、各ヘテロアリールは、任意に、１つ以上の1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基（一実施形態で）で置換され；又は
（ｆ）Ｒ9とＲ10は、両方とも水素である）（一実施形態では、Ｒ9及びＲ10は、前記（ａ）、（ｂ）、（ｅ）又は（ｆ）選択肢から選択される）；又は
２．-ＮＨ2であり、かつ
ｅ．Ｘは、製薬的に許容性のアニオンであり、該化合物が中和塩を与える場合は非存在でよい）、
（Ｂ）前記化合物の製薬的に許容性の塩
（ここで、アリール、Ａｒ又はＡｒ*は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ*Ｏ-、Ａｒ*-、Ａｒ*-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸（ＳＯ3Ｈ）、1-ピロリジニル-、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、及びモルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イルから成る群より選択される１つ以上の置換基（“アリールの一般的な置換基”、“Ａｒ*”は、適宜Ａｒ*、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4又はＡｒ5である）で置換されることができ（一実施形態では、アリール又はＡｒ*は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ2Ｏ-、Ａｒ2-、Ａｒ2-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸から成る群より選択される１つ以上の置換基（“アリールの好ましい一般的な置換”、“Ａｒ*”は、適宜Ａｒ*、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4又はＡｒ5である）で置換され得る）；かつ
ここで、Ａｒ又はＡｒ*以外のヘテロ環は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｏ-、Ａｒ*-、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチル（“ヘテロ環の一般的な置換基”、“Ａｒ*”は、適宜Ａｒ*、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4又はＡｒ5である）で置換され得る（一実施形態では、Ａｒ又はＡｒ*以外のヘテロ環は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ2Ｏ-、Ａｒ2-、カルボキシ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチル（“ヘテロ環の好ましい一般的な置換基”、“Ａｒ*”は、適宜Ａｒ*、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4又はＡｒ5である）で置換され得る）（一実施形態では、複数の置換基は該ヘテロ環式環の異なる原子上に位置し、但し、アルキル、アルキルカルボニル、及びフルオロ置換基は該ヘテロ環式環の同一の炭素原子上で置換され得る））
を投与する工程を含む方法が提供される。
【０００６】
本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物が、１位に2-アリール-2-オキソエチル置換を有するピリジニウム環（該アリールは、置換され得る）を含むコア構造、及び３位で置換され得るホルミルを有する場合、以下：（１）式VIIの化合物は、1-(2-アリール-2-オキソエチル)を有するピリジニウム化合物（該アリールは、置換され得る）、及びＲ14、Ｒ15又はＲ16で少なくとも１個のさらなる置換によって３位で置換され得るホルミルとは異なるか、又は（２）2-アリール-2-オキソエチルのアリールがフェニルであり、かつフルオロ、クロロ、ニトロ、トリフルオロメチル、及びカルバモイルから選択される電子吸引基によってパラ位で置換されている；の一方又は両方が当てはまり、かつ本発明の方法で使用される化合物は、同一の制限を受ける。特定の実施形態では、本発明の方法で該化合物が使用される。
【０００７】
本発明は、限定ではなく、具体的に後述する化合物及びその製剤（化合物と製薬的に許容性の賦形剤）を含む化合物及び医薬製剤に関する。ここで記述される方法、化合物、及びその組成物に加え、本発明は、本発明の治療、又はこのような治療で使用するための薬物の製造の方法又は使用を提供する。
【０００８】
特定の線維性疾患
本発明で治療できる適応症には、過剰のコラーゲンの形成に関連又は付随する多くの適応症がある。これれのうち、該適応症の多くは、線維性疾患と名付けることができる。
このような線維性疾患としては、全身性硬化症、混合型結合組織病、線維性異形成症、線維嚢胞症、サルコイドーシス、筋炎（例えば多発性筋炎、原発性特発性多発性筋炎、幼児期多発性筋炎、真菌性皮膚疾患、幼児期真菌性皮膚疾患、成人の原発性特発性真菌性皮膚疾患、封入体筋炎、悪性腫瘍に伴う多発性筋炎又は真菌性皮膚疾患）が挙げられる。真菌性皮膚疾患は、線維化肺胞炎及び肺線維症を含む線維化又は肥大性様相に付随し得る。本発明を用いる処置は、このような病気又は肥大、このような病気での線維性肥大又は線維形成を治療、予防、軽減又は改善することが期待される。改善は、病気の進行速度を低減することを含む。
【０００９】
これら線維性疾患には、症状として線維性血管内膜肥大を有する疾患がある。この疾患としては、血管炎（冠状動脈血管炎を含む）、結節性多発性動脈炎又は側頭動脈炎が挙げられる。本発明を用いる処置は、このような疾患における血管内膜肥大を治療、予防、軽減又は改善することが期待される。
さらにこれら線維性疾患としては、症状として皮膚及び／又は筋組織の線維性肥大を有する疾患が挙げられる。この疾患としては、硬皮症、好酸球性筋膜炎、狼瘡若しくは円板状狼瘡又は外科的癒着に伴う円板状病変が挙げられる。本発明を用いる処置は、このような徴候又は皮膚若しくは筋組織の肥大若しくは線維形成を治療、予防、軽減又は改善することが期待される。
【００１０】
さらにこれら線維性疾患としては、症状として神経組織の線維性肥大を有する疾患が挙げられる。この疾患としては、脳硬皮症、環状硬化症、広汎性硬化症及び大脳葉硬化症が挙げられる。本発明を用いる処置は、このような疾患、又はこのような疾患における神経組織の肥大、線維性肥大若しくは線維形成を治療、予防、軽減又は改善することが期待される。
さらにこのような線維性疾患としては、症状として肺組織の線維性肥大若しくは線維形成を有する線維性肺疾患が挙げられる。この疾患としては、肺線維症（又は間質性肺疾患若しくは間質性肺症）、特発性肺線維症、塵肺症（喫煙、アスベスト、コットンリント、石粉、鉱山粉及び他の粒子のような環境ハザードへの暴露に付随する）の線維性要素、肺サルコイドーシス、線維化肺胞炎、胆嚢線維症の線維形成又は肥大要素、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸器疾患症候群及び肺気腫が挙げられる。本発明を用いる処置は、このような疾患、又はこのような疾患における肥大、線維性肥大若しくは線維形成を治療、予防、軽減又は改善することが期待される。
【００１１】
さらにこのような線維性疾患としては、症状として前立腺、肝臓、胸膜（例えば、胸膜炎、胸膜線維症）又は膵臓の線維性肥大又は線維形成を有する疾患が挙げられる。この疾患としては、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）及び肝臓の線維症が挙げられる。本発明を用いる処置は、このような疾患、又はこのような疾患における肥大、線維性肥大若しくは線維形成を治療、予防、軽減又は改善することが期待される。
さらにこれら線維性疾患としては、症状として、クローン病を含む炎症性腸疾患のような腸壁の線維性肥大又は線維形成を有する疾患が挙げられる。本発明を用いる処置は、このような疾患、又はこのような疾患における肥大、線維性肥大若しくは線維形成を治療、予防、軽減又は改善することが期待される。
【００１２】
動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、硬直血管症、末梢血管疾患、冠動脈性心疾患、脳卒中、心筋梗塞、心筋症、再狭窄
動脈硬化症は、動脈壁の肥厚化、硬化、及び弾力性の損失が顕著な病気であり、アテローム性動脈硬化症はそのサブタイプである。動脈硬化症は、硬直血管症の種類に属する。理論に制限されず、これら疾患の血管に対する損傷は、タンパク質架橋若しくは生物活性物質の刺激のどちらか、又は両方を通じたＡＧＥが原因の損傷に寄ると考えられる。従って、本薬剤を用いて、動脈硬化症及びアテローム性動脈硬化症を含む硬直血管症を治療、予防、軽減又は改善する。末梢血管疾患は、動脈硬化症と重なる適応症であるが、より強い炎症性構成要素を有すると考えられる疾患をもカバーする。第１の薬剤を用いて末梢血管疾患を治療、予防、軽減又は改善する。冠動脈性心疾患は、冠動脈の動脈硬化症の一形態である。第１の薬剤を用いて冠動脈性心疾患を治療、予防、軽減又は改善する。
【００１３】
心臓が血液を血管系中に送り出すとき、動脈の拡大する能力は、血液を体のいたるところに押し出すのを助ける。加齢という自然の過程で硬くなるように、動脈が硬くなると、動脈の拡大する能力が低下し、心臓にとって重大である。血液を硬直した動脈中に送り出すためには心臓はより激しく働かなければならず、これを果たすために最終的には肥大（サイズの拡大）する。肥大心臓は不十分なポンプであり、うっ血性心不全につながる障害の１つである。本発明の化合物で分担されるメカニズムによって働くと考えられる１つの化合物、3-[2-フェニル-2-オキソエチル]-4,5-ジメチル-トリアゾリウム塩は、脈圧（mmHg）に対する心拍出量（ml）の比率で測定されるIIa期臨床試験で動脈の硬直を逆転させる能力を示した。この化合物の可能な臨床的利益は、体のいたるところに血液を押し出すために心臓が費やさなければならない労力を軽減することである。この効果は、心臓の肥大及びその結果として起こる、うっ血性心不全に寄与するであろう無能防止にも貢献すると考えられる。
【００１４】
脳卒中は、脳に血液（酸素と栄養）を供給する血管が破裂し、又は血餅若しくは他の粒子によって遮断されると起こる循環器病である。脳の患部内の神経細胞は、数分以内の酸素欠乏で死に、神経細胞機能の損失は対応する体機能の損失を伴う。脳卒中の４つの主要タイプのうち、２つは血餅又は他の粒子によって引き起こされる。前者の２つは脳卒中の最も一般的な形態であり、全脳卒中の約70〜80％の割合を占めている。
血餅は、通常、アテローム性動脈硬化症によって損傷した動脈中に生じる。プラークが、プラーク部位上のでこぼこした硬いキャップの上を流れる血液のせん断力によって破れると、“損傷”部位で血栓プロセスが生じてくる。結果として、血餅が生成し得る。第１の薬剤を用い、以前脳卒中を患ったか、又はそうでなくても危険な状態として確認されている患者の脳卒中の危険を予防、軽減又は改善する。
第１の薬剤を用いて末梢血管疾患及び関節周囲の硬直を治療、予防、軽減又は改善することもできる。
【００１５】
心臓発作の比較的即時の余波時に本薬剤による処置を行うと、心臓発作の結果起こる心筋梗塞の大きさを軽減することができる。この処置は、好ましくは心臓発作の６時間以内、さらに好ましくは３時間以内で施される。同時に、この適応症には経口投与される0.01〜4.0mg/kg、又は静脈内に投与される0.01〜2.0mg/kgの用量のような後述する投与量を好ましくは上で概要を述べた時間内に使用することができる。好ましい投与経路としては、静脈内注射又は静脈内滴下が挙げられる。その後、後述する投与量で任意の補充投与を行うことができる。
【００１６】
アテローム性動脈硬化症は、体中の動脈内のプラーク中に血液脂質が沈着することに関与する病気である。冠状動脈内において、プラークの蓄積は、次第に冠状流を減らし、動脈の閉塞が心臓組織の限局的な死（心筋梗塞、心臓発作）を引き起こす。死ぬ組織の量が十分に大きければ、確実に死ぬ。IIa臨床期では、本発明の化合物によって分担されるメカニズムで働くと考えられる１つの化合物、3-[2-フェニル-2-オキソエチル]-4,5-ジメチル-トリアゾリウム塩は、トリグリセリド（脂質）を循環させる量を増やした。プラーク中のＡＧＥsの存在が知られていることから、この結果は本薬剤が動脈のプラークに及ぼす脂質流動効果を有することを示している。プラークの局所沈着の軽減は、結局心臓発作による心筋梗塞及び死の危険を少なくするはずである。
【００１７】
さらに、線維性疾患は、症状として心臓の線維性肥大を有する疾患を含む。この疾患としては、心内膜心筋線維症（拘束性心筋症のいくつかの症状のように心内膜及び心内膜下が線維性である）、拡張型うっ血性心筋症（心室の拡張及び収縮期機能障害が支配する心臓不全を有する心筋機能の障害）、肥大型心筋症（後負荷要求の非存在下の拡張期機能障害による顕著な心室肥大を特徴とする）、及び他の心臓肥大が挙げられる。拡張型うっ血性心筋症では、通常、症状に心筋の広汎性損失を有する慢性心筋線維形成がある。肥大型心筋症では、通常心室中隔が左心室後壁より肥大する（非対称中隔肥大）。本発明を用いる処置は、このような疾患又はこのような疾患における肥大、線維性肥大又は線維形成を治療、予防、軽減又は改善することが期待される。
【００１８】
心臓の肥大は、心電図、心エコー法又は磁気共鳴映像法のような技術的に公知の方法で診断及び監視することができる。このような診断方法は、うっ血性心不全、以前の心臓手術又は糖尿病のような、このような肥大の危険因子を有する被験者に特に適用することができる。一局面では、本発明は、生物物理学的な診断手段を用いて心臓肥大を特定すること、及び本発明の活性薬剤を投与してこのような疾患、又はこのような疾患における肥大、線維性肥大若しくは線維形成を治療、予防、軽減又は改善することを含む。本発明は、さらに活性薬剤による処置の過程で心臓の肥大を監視することを含むことができる。
【００１９】
動脈壁プラークの侵食又は引裂は、プラークが脂質の沈着及び単球やマクロファージ（泡沫細胞）のような細胞の浸潤から生じるとき、該プラークの粗く不規則な形状によって起こり得る。侵食が起こると、血小板及び血液凝固系の他の血液成分が活性化し、その結果血餅（血栓）の形成となる。血栓が成長して血流が減ると、不安定な狭心症を特徴とする重篤な狭心症発作が起こり得る。プラークは不規則な形状を形成し、そうすることで、この不規則な形態の上に血液の流れからせん断応力を生じさせる。プラーク形状の不規則性が、プラークを取り外し、又は引裂き、引き続き反応性細胞の浸潤をもたらす。プラークの表面上にはコラーゲンがあり、これが不規則な形状の硬直に寄与すると考えられている。理論に限定されずに、このような硬いコラーゲンキャップの架橋を減らすことが、滑らかな血流となり、狭心症を引き起こす破損の危険を軽減すると考えられる。従って、本薬剤を用いて不安定な狭心症を治療、予防、軽減又は改善する。
洞房から房室結節への電気衝撃の正確な伝導は、心筋細胞の厳密な付着生長による。加齢によって自然に起こるが、糖尿病及び高血圧症のような心臓障害状態でさらに起こる心臓内におけるコラーゲンの過剰産生は、心筋細胞間の距離の増加を引き起こし、心房細動をもたらす。第１の薬剤を用いて心房細動を治療、予防、軽減又は改善する。
線維性適応症としては、さらに、バルーン血管形成術のような動脈を開く手術後の動脈閉鎖を増やすプロセスである再狭窄が挙げられる。
【００２０】
膀胱の弾性力
本薬剤で治療、予防、軽減又は改善できる適応症としては、膀胱の弾性力の損失が挙げられる。膀胱の弾性力は、排尿の頻度及び排尿を望む緊急さにつながる。従って、本発明を用いて、排尿の頻度を必然的に増やす過敏性膀胱、無意識の尿漏れ（尿失禁）をも伴い得る強く突然の尿意（緊急さ）を特徴とする非閉塞性尿路疾患を治療、予防、軽減又は改善することができる。
【００２１】
黄斑変性症
他の内因性生物活性物質、特にＶＥＧＦ及び／又はＴＧＦ[β]のレベルの低減における本薬剤の効果は、黄斑変性症に対する有効性の根底にあると考えられる。しかし、この場合もやはり本発明は理論に制限されない。さらに、組織の肥大に対する抗線維性効果又は他の効果が寄与するかもしれない。本発明を用いる処置は、黄斑変性症又は黄斑浮腫を治療、予防、軽減又は改善する。本発明の一局面では、該処置を利用して黄斑変性の湿潤状態を治療、予防、軽減又は改善する。黄斑変性湿潤状態では、新しい血管の成長がこの病気に大きく寄与する。
【００２２】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
ＡＬＳは、運動神経系及び／又は脊髄の後柱の低下に付随する。ＡＬＳ患者では、これらの構造がＡＧＥ反応性抗体で傷つきやすい。本発明を用いる処置は、ＡＬＳを治療、予防、軽減又は改善することが期待される。
【００２３】
関節リウマチ、骨関節炎、骨吸収
間接リウマチや骨関節炎が発症した関節でのＡＧＥ蓄積を減らすと、該病気の炎症プロセスに関与するサイトカイン産生の刺激を低減すると考えられるが、このような理論に限定されない。本発明を用いる処置は、関節リウマチや骨関節炎を治療、予防、軽減又は改善する。同様に、骨におけるＡＧＥ蓄積を減らすと、骨吸収の刺激を低減すると考えられる。従って、本発明を用いて、骨硬化症、骨損失又は脆弱骨を治療、予防、軽減又は改善する。
【００２４】
透析
本薬剤は、透析交換流体の一部として投与し、それによって該交換流体中に見られる糖に起因する組織への損傷を予防、制限又は改善することができる。例えば、本薬剤は、腹膜透析で起こる腹膜組織の堅化及び硬化を予防、制限又は改善するのみならず、腹膜内での新しい血管の形成を予防、制限又は改善することが期待される。血液透析では、本薬剤は、透析時血液中への交換糖の暴露の結果生じる赤血球及び脈管構造の堅化及び硬化を予防、制限又は改善することが期待される。腹膜透析用の交換流体は、10〜45g/L、典型的には25g/Lの還元糖を含み、ＡＧＥsの形成を引き起こし、次いで腹膜組織の堅化及び低下をもたらす。同様に、血液透析流体は、通常約2.7g/Lまで、典型的には１〜1.8g/Lの還元糖を含有する。従って、本発明は、本薬剤をこれら流体に与えることによって、そうでなければ生じたであろう障害を予防、制限又は改善する方法を提供する。これとは別に、本発明は、後述する方法で本薬剤を投与して、透析による障害を予防、制限又は改善する方法を提供する。血液透析では、交換流体は、好ましくは0.006〜2.3mg/L、さらに好ましくは0.06〜1.0mg/Lの本発明の薬剤を含有する。腹膜透析では、交換流体は、好ましくは0.01〜24mg/L、さらに好ましくは1.0〜10mg/Lの本発明の薬剤を含有する。
【００２５】
一実施形態では、第２の薬剤で予防又は改善の効果がある。好ましい投与経路は、透析流体中の封入である。血液透析では、交換流体は、好ましくは0.125〜2.5mg/L、さらに好ましくは0.2〜1.0mg/Lのアミノグアニジンを含有する。腹膜透析では、交換流体は、好ましくは1.25〜25mg/L、さらに好ましくは2.0〜10mg/Lのアミノグアニジンを含有する。本発明の好ましい局面では、本薬剤を最初に投与し、次いで第２の薬剤を用いてその後の障害を緩和又は制限する。
【００２６】
喘息
該理論に限定されないが、本薬剤又は第２の薬剤が作用して、喘息に伴う肺気道の小さいが重大な厚化を予防、軽減又は改善すると考えられる。さらに、本薬剤は、この病気の炎症プロセスに関与するサイトカイン産生の刺激を低減すると考えられる。従って、本薬剤を用いて喘息を治療、予防、軽減又は改善する。この実施形態では、投与の１つの好ましい経路は、エアロゾル経由のような肺であり、経口投与も好ましい。
【００２７】
手根管圧迫症候群
該理論に限定されないが、本薬剤が作用して、手根管圧迫症候群の線維性かつサイトカイン誘導要素を予防、軽減又は改善すると考えられる。従って、本薬剤を用いて手根管圧迫症候群を治療、予防、軽減又は改善する。
線維性疾患には、デュピュイトラン拘縮、すなわち薬指と小指を手掌中に曲げさせることが多い手掌筋膜の拘縮も含まれる。本発明を用いる処置は、デュピュイトラン拘縮、又はデュピュイトラン拘縮における肥大、線維性肥大若しくは線維形成を治療、予防、軽減又は改善することが期待される。
これら実施形態では、１つの好ましい投与経路は局部注射である。
【００２８】
歯周病
歯周病の徴候は、インシュリン欠乏性又はインシュリン抵抗性糖尿病、結果として高血糖の被験者で高い。この場合もやはり、該理論に限定されないが、本薬剤が作用して、歯周病を引き起こし又は悪化させるＡＧＥ誘導サイトカイン作用を阻止、軽減又は緩和すると考えられる。従って、第１及び第２の薬剤を用いて歯周病を治療、予防、軽減又は改善する。この実施形態では、１つの好ましい主要又は補充投与経路は、うがい薬、又は歯肉下の歯周ポケット（インプラント及び侵食ミクロスフェアのような）中に送達するために適応する組成物によってである。この場合もやはり、経口投与が有用である。うがい薬は、好ましくは0.003〜1.0mg/L、さらに好ましくは0.01〜0.1mg/Lの薬剤を含有する。
【００２９】
鎌状細胞貧血
該理論に限定されないが、本薬剤が作用して、鎌状になることで起こる血液流の拘束を予防、軽減又は改善すると考えられる。この場合もやはり、理論に限定されないが、作用形態は、血管及び血球の非弾性を軽減することにあると考えられる。従って、本薬剤を用いて鎌状細胞貧血を治療、予防、軽減又は改善する。
【００３０】
勃起機能不全
さらに、線維性疾患は、ペーロニー病（偏った有痛性勃起の原因である、腺の被覆筋膜の拘縮をもたらす海綿状鞘の線維症）を含め、症状として陰茎の線維性疾患を有する病気を包含する。本発明を用いる処置は、このような病気、又はこのような病気における肥大、線維性肥大若しくは線維形成を治療、予防、軽減又は改善することが期待される。
理論に限定されないが、本薬剤が作用して、腺の被覆筋膜の拘縮につながる海綿状鞘の非弾性又は線維形成のような陰茎組織の非弾性及び／又は陰茎組織の線維形成を予防、軽減又は改善すると考えられる。結果として生じる非弾性の少なくとも部分的な回復は、血液による腺海綿洞の充血を容易にする考えられる。従って、本薬剤を用いて勃起機能不全を治療、予防、軽減又は改善する。
【００３１】
制限された関節の機動性
制限された関節の機動性（ＬＪＭ）は、糖尿病に伴う障害であり、典型的には手の関節に関与する。第４及び第５指が最初に動きの制限によって発症する。関節内の腱（コラーゲン）のＡＧＥグリコシル化及び架橋がこの病気に寄与すると考えられる。理論に限定されないが、本薬剤が作用して、制限された関節の機動性に伴う非弾性、線維性組織又はサイトカイン誘導炎症を予防、軽減又は改善すると考えられる。従って、本薬剤を用いて、制限された関節の機動性を治療、予防、軽減又は改善する。
【００３２】
抗悪性腫瘍薬用途
本薬剤は、血管形成に付随する、ＶＥＧＦのような生物活性物質の刺激性形成を阻害する。血管形成は、正常な発達と、固体腫瘍の成長及び転移との両方に重要である。従って、本薬剤を用いて、新生物を維持するのに必要な血管の形成を制限することによって、新生物の成長を処理、阻止、軽減又は緩和する。
【００３３】
末期腎疾患、糖尿病性腎症
糖尿病性腎症は、早期、典型的には糖尿病の臨床診断が行われる前に発展する、糖尿病の合併症である。腎症の最も早い臨床的証拠は、尿中の低いが異常なレベル（＞300mg/日又は20μg/分）のアルブミン（ミクロアルブミン尿症）の出現であり、その後10〜15年の期間にわたってアルブミン尿症となる（＞300mg/24時間又は〜200μg/分）。１型糖尿病の患者では、患者がミクロアルブミン尿症を発現する前に、糖尿病性高血圧症が早期に明らかになってくる。顕性の腎症が起こると、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）が数年にわたって下がり、その結果、10年以内に１型糖尿病個体の50％が末期腎疾患（ＥＳＲＤ）になり、１型糖尿病個体の75％より多くは20年までに顕性の腎症を発症する。アルブミン尿症（すなわち、タンパク尿症）は、非常に高い心臓血管の罹患率及び１型又は２型糖尿病患者の死亡率のマーカーである。
理論に限定されないが、腎臓の糸球体及び血管に対する損傷は、生物活性物質のタンパク質架橋若しくは刺激、又は両者を通じたＡＧＥ誘導損傷によると考えられる。従って、本薬剤を用いてＥＳＲＤの危険のある患者の腎臓に対する損傷を治療、予防、軽減又は改善する。本薬剤は、糸球体硬化症を治療、予防、軽減又は改善するためにも使用することができる。
【００３４】
高血圧症、孤立性収縮期高血圧症
心血管に関する危険は、拡張期圧よりも、収縮期及び脈圧に密接に関係する。糖尿病患者では、糖尿病患者の心血管に関する危険のプロフィルが、糖尿病の持続時間、糖血症コントロール及び血圧に大きく関係する。構造マトリックスタンパク質は、血管及び心臓の機能に寄与し、心血管壁の物理的挙動の変化は、循環機能の重要な決定要因であると考えられる。高齢者では、大動脈の伸展性の損失が孤立性収縮期高血圧症につながり、ひいては動脈壁を拡張し、それによって弾性力の動的範囲を小さくする。げっ歯類、イヌ及び霊長類のインビボ研究では、実質的に血管堅化を改善することにおける3-[2-フェニル-2-オキソエチル]-4,5-ジメチル-トリアゾリウム塩の可能な用途を示している。例えば、糖尿病用のイヌモデルでは、心室の弾性力の指標である、より低い末端拡張期圧及び高い拡張期量が、病気の障害性値と対照のイヌの値との中間点あたりの値に戻った。3-[2-フェニル-2-オキソエチル]-4,5-ジメチル-トリアゾリウム塩による処置は、心血管組織内のコラーゲン量の減少につながった。インサイツハイブリダイゼーション研究では、3-[2-フェニル-2-オキソエチル]-4,5-ジメチル-トリアゾリウム塩がIV型コラーゲンとＴＧＦβの両方の発現を低減することを示している。
【００３５】
非糖尿病の動脈に比し、糖尿病の動脈は、より堅いと同様に小さい。孤立性収縮期高血圧症では、年齢と共に血管が堅くなり、収縮期における拡張の動的範囲を失う。第１の薬剤を用いて、孤立性収縮期高血圧症及び糖尿病性高血圧症を含む高血圧症を治療、予防、軽減又は改善する。さらに、同一の利益が、より珍しい高血圧性障害、肺動脈高血圧症に期待される。肺動脈高血圧症は珍しい血管障害であり、肺動脈内（心臓から肺に通じる血管）の圧力が正常レベルを超えて上昇し、命を切迫し得る。糖尿病性高血圧症と孤立性収縮期高血圧症における全身性血圧の増加との肺動脈における高血圧の発生の同一性は、同様のメカニズムが関与していることを示唆している。
【００３６】
脈圧は、収縮期及び拡張期血圧間の差である。若い人では、収縮期圧が通常120mmHgで、拡張期圧が80mmHgであり、その結果脈圧は40mmHgとなる。年齢と共に多くの個体の脈圧は上昇し、堅血管病害から起こる収縮期圧の上昇に大きく起因する。60mmHgより高い脈圧を有する個体では、心血管罹患による死の危険が高い。IIa臨床期では、本発明の化合物で分担されるメカニズムによって働くと考えられる１つの化合物、3-[2-フェニル-2-オキソエチル]-4,5-ジメチル-トリアゾリウム塩は、統計的に有意な様式で60mmHgより高い脈圧を有する高齢者の脈圧を下げた。この脈圧の低減は、主に、収縮期血圧の低下に及ぼす本薬剤の効果によると考えられる。
本発明の薬剤を用いて、血管の伸展性の低下、高脈圧、及び高血圧症を治療、予防、軽減又は改善する。さらに、本薬剤を用いて脈圧を低減し、血管の伸展性を高め、又は死の危険を減らす。
【００３７】
心不全
うっ血性心不全（ＣＨＦ）は、心室の心疾患を伴う臨床症候群である。拡張期機能不全は、年齢と共に左心室が堅くなる心不全のサブセットである。ＣＨＦ及び拡張期機能不全で起こる左心室の堅化は、年齢と共に高まるコラーゲン線維の架橋及び／又は線維形成及び関連する肥大から生じると考えられる。第１の薬剤を用いて心不全を治療、予防、軽減又は改善する。
【００３８】
網膜症
糖尿病の目に及ぼす影響は、糖尿病性網膜症と呼ばれ、網膜の循環系への変化に関与する。糖尿病の早期は、網膜内の動脈が弱くなって小さい点様の出血を漏出するバックグラウンド糖尿病性網膜症として知られている。この漏出性血管は、網膜内での膨潤又は浮腫及び視覚の低下につながることが多い。次の段階は、増殖性糖尿病性網膜症であり、循環の問題が網膜の部位に生じて酸素欠乏又は虚血性になる。循環系として新しい血管の発生が、網膜内の十分な酸素レベルを維持しようと試みる。残念ながら、この新しい血管は容易に出血する。この病気の後期では、継続した異常な血管の成長と瘢痕組織が、網膜剥離及び緑内障のような重篤な問題を生じ得る。第１の薬剤を用いて網膜症を治療、予防、軽減又は改善する。本薬剤は、目への局所投与を含め、後述する方法によって投与することができる。本薬剤は、硝子体内インプラントによって投与することもできる。
【００３９】
白内障、他の水晶体タンパク質への損傷
ＡＧＥ媒介架橋及び／又は線維形成プロセスは、白内障形成及び他の水晶体タンパク質への損傷の形成に寄与すると考えられる。第１の薬剤を用いて、白内障及び他の水晶体タンパク質への損傷を治療、予防、軽減又は改善する。
【００４０】
アルツハイマー病
アルツハイマー病の初期神経毒性プロセスには、神経原線維濃縮体（タウタンパク質）及び老人斑内（ベータ-アミロイドペプチド）に生じるＡＧＥsに関係するかなりの証拠が存在する。不溶性のヒトタウタンパク質が架橋されると思われる。ＡＤ患者由来の不溶性タウタンパク質及び実験的にＡＧＥ修飾したタウのグリコシル化は、酸素のフリーラジカルを生成し、結果として核因子-カッパＢによる転写を活性化し、かつアミロイドベータ-タンパク質前駆体の増加とアミロイドベータ-ペプチドの放出という結果になる。このように、A.G.E.媒介タウは、酸化応力及びサイトカイン遺伝子発現に関与する正のフィードバックループでイニシエーターとして作用し得る。第１の薬剤を用いてアルツハイマー病を治療、予防、軽減又は改善する。
【００４１】
他の適応症
上述した理由と同様の理由のため、本発明は、糖尿病又はその関連有害後遺症、及び末梢神経疾患の治療、予防、軽減又は改善に有用であると考えられる。特に局所的形態の本薬剤は、皮膚の弾性力を高め及び／又はしわを軽減させる。本薬剤は、さらに赤血球の変形能を高める。
【００４２】
併用療法
心血管治療では、薬剤を１つ以上の抗酸化剤と同時に又は混合製剤で投与することができる。適切な抗酸化剤の例は、ビタミンＡ、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＥ、グルタチオン、β-カロテン、α-リポ酸、補酵素Ｑ10、セレニウム及び亜鉛であり、技術的に公知な有効量で投与される。従って、本発明は、さらに、有効量の抗酸化剤と併用して本発明の薬剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００４３】
心不全、心筋症又は心臓発作の治療では、薬剤を１つ以上のアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、ジギタリス又はベータ遮断薬と同時に又は混合製剤で投与することができる。ＡＣＥ阻害薬の例としては、カプトプリル(Captopril)、エナラプリル(Enalapril)、エナラプリラット(Enalaprilat)、キナプリル(Quinapril)、リジノプリル(Lisinopril)及びラミプリル(Ramipril)が挙げられ、技術的に公知の有効量で投与される。アンギオテンシンII受容体拮抗薬の例としては、ロサルタン(Losartan)、イルベサルタン(Irbesartan)、エプロサルタン(Eprosartan)、バルサルタン(Valsartan)及びカンデサルタン(Candesartan)が挙げられ、技術的に公知の有効量で投与される。カルシウム拮抗薬の例としては、アムロジピン(Amlopdipine)、ベプリジル(Bepridil)、ジルチアゼム(Diltiazem)、フェロジピン(Felodipine)、イスラジピン(Isradipine)、ニカルジピン(Nicardipine)、ニフェジピン(Nifedipine)、ニモジピン(Nimodipine)及びベラパミル(Verapamil)が挙げられ、技術的に公知の有効量で投与される。利尿薬の中で、好ましい例としては、フロセミド(Furosemide)、ブメタニド(Bumetanide)、トルセミド(Torsemide)、エタクリン酸(Ethacrynic acid)、アゾセミド(Azosemide)、ムゾリミンン(Muzolimine)、ピレタニド(Piretanide)、トリパミド(Tripamide)及びヒドロクロロチアジド(Hydrochlorothiazide)が挙げられ、技術的に公知の有効量で投与される。ベータアドレナリン作動性拮抗薬の例としては、メトプロロール(Metoprolol)、カルベジロール(Carvedilol)、ブシンドロール(Bucindolol)、アテノロール(Atenolol)、エスモロール(Esmolol)、アセブトロール(Acebutolol)、プロパノロール(Propanolol)、ナドロール(Nadolol)、チモロール(Timolol)、ピンドロール(Pindolol)、ラベタロール(Labetalol)、ボピンドロール(Bopindolol)、カルテロール(Carteolol)、ペンブトロール(Penbutolol)、メドロキサロール(Medroxalol)、レボブノロール(Levobunolol)、ビソプロロール(Bisoprolol)、ネビボロール(Nebivolol)、セリプロロール(Celiprolol)及びソタロール(Sotalol)が挙げられ、技術的に公知の有効量で投与される。従って、本発明は、さらに、有効量のＡＣＥ阻害薬、利尿薬、ジギタリス、ベータ遮断薬、又はそれらの組合せと併用して本発明の薬剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００４４】
糖尿病又はその合併症の治療のため、本発明は、さらに、トログリタゾン(Troglitazone)、ロジグリタゾン(Rosiglitazone)、及びピオグリタゾン(Pioglitazone)のような、有効量のチオゾリジンジオン又は“グリタゾン”糖尿病薬と併用して本発明の薬剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
アテローム性動脈硬化症の治療では、薬剤を１種以上のスタチン(statins)（ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬）又はコレスチラミンと同時に、又は混合製剤で投与することができる。スタチンの例としては、メバスタチン(Mevastatin)、ロバスタチン(Lovastatin)、シムバスタチン(Simvastatin)、プラバスタチン(Pravastatin)及びフルバスタチン(Fluvastatin)が挙げられ、技術的に公知の有効量で投与される。従って、本発明は、さらに、有効量のスタチン、コレスチラミン、又は両者と併用して本発明の薬剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００４５】
強い組織潅流が治療に有用な手段又は補助である、鎌状細胞貧血及び糖尿病の合併症のみならず創傷治癒及び他のいずれの適応症をも含め、議論した多くの適応症のため、本薬剤、又はアミノグアニジン若しくはアミノグアニジン類の他の薬剤は、技術的に公知の有効量で投与されるエリスロポイエチンと共に投与することができる。エリスロポイエチンとしては、Amgen（Thousand Oaks,CA）によって市販されているようなエリスロポイエチンの安定形態が挙げられる。
【００４６】
すべての適応症のため、技術的に公知の有効量で投与される、アミノグアニジン又はアミノグアニジン類の他の薬剤と同時に、又は混合製剤で薬剤を投与することができる。この薬剤としては、下記式Ａの化合物が挙げらる。
【化３】
2004525904.tif 000005
式中、Ｒは、アルキル基、又は式-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)の基（式中、Ｒ4は水素であり、Ｒ5はアルキル基若しくはヒドロキシアルキル基であるか、又はＲ4とＲ5が窒素と一緒に、４〜６個の炭素原子と、該窒素原子に加え、０〜１個の酸素、窒素若しくはイオウ原子を含有するヘテロ環であり；Ｒ1は、水素又はアミノ基であり；Ｒ2は、水素又はアミノ基であり；Ｒ3は、水素又はアルキル基である）であり、ＲとＲ1は、両方がアミノ基ではない。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも１つは、水素以外である。この化合物は、その製薬的に許容性の酸付加塩、及び該化合物の混合物として使用することができる。アミノグアニジン化合物を投与するとき、他の第１の薬剤について後述する投与経路を含むいずれの医薬品投与の経路でも投与することができる。
【００４７】
本発明の方法を用いて動物、好ましくは哺乳類、好ましくはヒトを治療する。
本発明により、本発明の適応症を治療するため、化合物を含有する医薬組成物の投与方法が開発された。これら薬剤は、一般式Ｙ-Ａｒ＋Ｘ-（Ｉ）の化合物であり、式中、Ａｒは、上記概要セクションで示したような窒素含有の、５又は６員芳香族ヘテロ環である。
本発明の医薬組成物は、眼圧低下量の式Ｉの化合物の投与を含む。
本発明の化合物は、一般式Ｙ-Ａｒ＋Ｘ-の化合物を含み、式中、Ａｒは窒素含有の、５又は６員芳香族ヘテロ環（ヘテロアリール）である。窒素含有の、５又は６員芳香族ヘテロ環は、芳香族性を支配する規則に則り、１〜３ヘテロ原子のＮ、Ｏ又はＳを含有し、但し、Ａｒはチアゾール、オキサゾール、又はイミダゾールでない。
【００４８】
以下で言及するアルキル、及びアルケニル基には、特に言及しない限り、Ｃ１〜Ｃ６直鎖及び分岐アルキル及びアルケニル基が含まれる。特に言及しない限り、アルコキシ基は、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基を包含する。
“Ａｒ*”（及びＡｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、及びＡｒ5）（芳香族性を支配する規則に一致）は、Ｃ6若しくはＣ10アリール、又は５若しくは６員ヘテロアリール環を表す。ヘテロアリール環は、６員ヘテロアリール環では少なくとも１かつ３原子までのＮを含有する。５員ヘテロアリール環は、（１）１〜３原子のＮ、又は（２）１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含有する。アリール又はヘテロアリールは、任意に、後述するように置換される。ヘテロアリール基の非限定例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、及びピリダジニルが挙げられる。
“Ａｒ*”は、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、又は(1,2,3)トリアジン環のどれかに縮合し得る。
【００４９】
“Ｒｓ”は、Ｃ6若しくはＣ10アリール基（前記アリールは、任意に後述するように置換される）又は４〜10環メンバーと、酸素、窒素及びイオウから成る群より選択される１〜３ヘテロ原子を含有するヘテロ環（前記ヘテロ環は、任意に後述するように置換される）を表す。
ここで使用する場合、Ｃ6若しくはＣ10アリール基及び４〜10環メンバーを含有するヘテロ環は、単環式又は二環式である。
【００５０】
本発明の特定の実施形態では、Ａｒは、環炭素上に隣接置換を含み、それら環炭素（隣接置換に対する炭素）と一緒に、縮合二重結合を含め２個までの二重結合を有するＣ５〜Ｃ７シクロアルキル縮合環を形成している。シクロアリール環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、及びオキソ置換基からなる群の１つ以上で置換され得る。本技術の当業者は、シクロアルキル基が二重結合を含む場合、ｓｐ2混成炭素原子は１個だけ置換基を含み得る（アミノ-又はオキソ-ではあり得ない）ことが分かるだろう。シクロアルキル環中のｓｐ3混成炭素原子は、（１）２個のアミノ基及び（２）１個のアミノ基と１個のフルオロ基が、同一のｓｐ3混成炭素原子上で置換され得ないこと以外は、ジェムに置換され得る。
【００５１】
本発明の特定の実施形態では、Ａｒは、環炭素上に隣接置換を含み、それら環炭素と一緒に５〜８員ヘテロ環を形成している（すなわち二環式ヘテロ環が形成される）。これら実施形態では、隣接置換基によって形成されるヘテロ環は、好ましくは芳香族でない。（代替実施形態は、Ａｒの隣接置換によって形成される、ヘテロアリールと呼ばれる芳香族ヘテロ環を表す。）Ａｒに縮合したヘテロ環を含む実施形態の範囲内の特有の化合物は、該縮合環中にイオウ原子を含む。これら特有の化合物中のこれらイオウ原子は、Ｓ(Ｏ)n（式中、ｎは０、１、又は２である）のように種々の酸化状態で存在し得る。
【００５２】
本発明の特定の実施形態では、Ａｒは、Ｙ基を含み、-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6であり得る。式中、Ｒ5がアルケニルである実施形態では、好ましくは、アルケニルは-Ｃ＝Ｃ-ＲG（式中、ＲGはアルキル、Ｈ、又はヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル）である。式中、Ｒ5がアルキニルである実施形態では、好ましくは、アルキニルは-Ｃ≡Ｃ-ＲH（式中、ＲHはアルキル、水素、又はヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル）である。
アリール、Ａｒ、又はＡｒ*は、具体的に示したいずれかの置換基に加え、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ１-Ｃ３)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル[アルキルＳ(Ｏ)2-]、アルキルスルフィニル[アルキルＳ(Ｏ)-]、ω-アルキレンスルホン酸[-アルキルＳＯ3Ｈ]、アルキルチオ、アリル、アミノ、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｏ-、Ａｒ*-、Ａｒ*-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ２-Ｃ６)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸（-ＳＯ3Ｈ）、1-ピロリジニル-、4-[Ｃ６又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル-、4-アリール[Ｃ６又はＣ10]ピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、及びピペリジン-1-イルから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換され得る。
【００５３】
Ａｒ及びＡｒ*以外のヘテロ環は、具体的に示したいずれかの置換基に加え、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｏ-、Ａｒ*-、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチルで置換され得る。好ましくは、複数の置換基は、該ヘテロ環式環の異なる原子上に位置し、但し、アルキル、アルコキシカルボニル、及びフルオロ置換基は、該ヘテロ環式環の同一の炭素原子上で置換され得る。ヘテロ環は、１つ以上の置換基で置換され得る。
ハロ原子は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり得る。アリール置換では、クロロ及びフルオロが好ましい置換基である。
【００５４】
この発明の目的では、式（Ｉ）の化合物は、生物学的かつ製薬的に許容性の塩として形成される。有用な塩形態としては、ハロゲン化物（特に臭化物及び塩化物）、トシラート、メタンスルホン酸塩、ブロシラート(brosylate)、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、メシチレンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に無毒で、生物学的かつ製薬的に許容性のアニオンを用いて他の関連塩を形成することができる。
本発明の特定の実施形態では、カルボン酸塩及びスルホン酸塩のように該分子がアニオン性部分を与える場合は、Ｘ（製薬的に許容性のアニオン）が非存在でよい。これら実施形態では、該化合物は双性イオンとして存在する。
【００５５】
窒素含有芳香族ヘテロ環（Ａｒ）の塩形成は、アルキル化又は環窒素原子のアミノ化（-ＮＨ2）のどちらかで達成される。
一般式Ｙ-Ａｒ＋・Ｘ-の化合物は、技術的に周知の化学合成又は後述する方法のどちらかで調製することができる。さらに、本発明の化合物調製用の中間体として有用な特定の芳香族ヘテロ環は周知であり、化学薬品供給会社から容易に入手可能であり、又はそのために具体的に公表されている合成スキームによって調製することができる。以下のスキームで示される化学試薬は、以下に示される反応工程を遂行するために技術的に周知の手段の非限定例を提供する。
【００５６】
本発明の好ましい５-員環ヘテロ環としては、正に荷電しているピラゾール、トリアゾール（1,2,3及び1,2,4-トリアゾールの両方）、オキサジアゾール（1,2,4）、及びチアジアゾール（1,2,3及び1,3,4の両方）が挙げられ、環のＮ原子でアルキル化されている。本発明の好ましい化合物としては、Ｎ-アルキル化５員環ヘテロ環の対応するベンゾ縮合類似体も挙げられる。例えば、本発明の好ましい化合物としては、Ｎ-アルキル化インダゾール、ベンゾトリアゾール及びベンゾチアジアゾール（1,2,3）が挙げられる。
本発明は、５員窒素含有ヘテロ芳香族チアゾール、オキサゾール、及びイミダゾールの正に荷電している類似体（すなわち、チアゾリウム、イミダゾリウム、及びオキサゾリウム）は含まない。
【００５７】
好ましい６員環ヘテロ環としては、正に荷電している、環Ｎ-アルキル化ピリダジン、ピリジン、及びピリミジンが挙げられる。さらに、本発明の好ましい化合物としては、Ｎ-アルキル化６員環ヘテロ環の対応するベンゾ縮合類似体が挙げられる。例えば、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、シンノイリンが挙げられ、環Ｎ原子でアルキル化されているフタラジンは、本発明の好ましい化合物である。
【００５８】
一実施形態では、Ａｒは、環の炭素原子上で、
１．水素、アシルアミノ、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸（-ＳＯ3Ｈ）、アルキルスルホニル（アルキルＳＯ2-）、アルキルスルフィニル（アルキルＳＯ-）、アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ａｒ*、Ａｒ*-アルキル-、Ａｒ*-Ｏ-、Ａｒ*ＳＯ2-、Ａｒ*ＳＯ-、Ａｒ*Ｓ-、Ａｒ*ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ*ＮＨ、(Ｎ-Ａｒ*)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ*ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ*)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-から成る群（ここで、Ａｒ*は上記の１つ以上の置換基で置換さていてよい）より独立的に選択される１つ以上の置換基で置換され；又は
２．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒にＣ6-又はＣ10-芳香族縮合環系を形成し；又は
３．２つの隣接した置換がそれらの環炭素と一緒に、Ａｒ基の縮合二重結合以外は二重結合がないＣ5-Ｃ7縮合シクロアルキル環を形成し、シクロアルキル環は、アルキル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソから成る群の１つ以上で置換されていてよい（ここで、同一又は異なる炭素原子上に位置し得るアルキル、及びフルオロ置換基以外、複数の置換基は、該シクロアルキル環の異なる炭素原子上に位置する[一実施形態では、該置換はアミノを含まない]）。
【００５９】
別の実施形態では、Ｙは、
１．式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6の基であり、
（ａ）Ｒ5は水素又はアルキルであり；
（ｂ）Ｒ6は、
（１）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、シアノアルキル、又はＲｓ；又は
（２）式-Ｗ-Ｒ7の基（式中、Ｒ7は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、又はＲｓ、式中、Ｗは-Ｃ(=Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)2-である）；
（３）式-Ｗ-ＯＲ8の基（式中、Ｒ8は、水素又はアルキルでありる）、
（４）式-ＣＨ(ＯＨ)Ｒｓの基；又は
（５）式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10の基（式中、
（ａ）Ｒ9は水素であり、かつＲ10は、アルキル又はシクロアルキルであり、任意に、
（ｉ）[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は
（ii）一般的な置換に加え、任意に、１つ以上のハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換され、或いはフェニル環に縮合され得る５-若しくは６-員ヘテロアリール環で置換され、又は
（ｂ）Ｒ9は水素若しくはアルキルであり、かつＲ10はＡｒ*であり；又は
（ｅ）Ｒ9とＲ10は、Ｎと一緒にヘテロ環を形成し、そのヘテロ環へのいずれのヘテロアリール置換も、一般的な置換に加え、１つ以上のハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換されることができ；又は
（ｆ）Ｒ9とＲ10は、両方とも水素である）である。
さらに別の実施形態では、ＹはＮＨ2-である。
【００６０】
別の実施形態では、上記読み“ここで、アリール、Ａｒ又はＡｒ*は、…で置換され得る”のリストから選択される置換が、アルキルアミノ、アミノ、ジアルキルアミノ、1-ピロリジニル-、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、及びモルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、又はピペリジン-1-イルを含まない。
さらに別の実施形態では、上記読み“ここで、Ａｒ又はＡｒ*以外のヘテロ環は、…で置換され得る” のリストから選択される置換が、アルキルアミノ、アミノ又はジアルキルアミノを含まない。好ましくは、複数の置換基は、該ヘテロ環式環の異なる原子上に位置し、但し、アルキル、アルキルカルボニル、及びフルオロ置換基は該ヘテロ環式環の同一の炭素原子上で置換され得る。
【００６１】
別の実施形態では、
【化４】
2004525904.tif 000006
が、下記式であり、
【化５】
2004525904.tif 000007
式中、Ｇ、Ｌ、Ｍ、及びＱは、独立的にＯ、Ｓ、Ｎ、Ｎ-Ｒa、Ｃ、Ｃ-Ｒb、Ｃ-Ｒc、Ｃ-Ｒdであり、Ｇ、Ｌ、Ｍ、又はＱのうち１つだけがＯ又はＳであり；
式中、
１．Ｒ5はＨであり；
２．Ｒ6は、
（１）シアノ又は
（２）式-Ｗ-Ｒ7の基（式中、Ｒ7は、アルキル又はＲｓであり、かつＷは-Ｃ(＝Ｏ)-又は-Ｓ(＝Ｏ)-である）；
（３）式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10の基（式中、
（ａ）Ｒ9は水素であり、かつＲ10は、アルキル又はシクロアルキルであり、任意に、
（ｉ）[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は
（ii）５-若しくは６-員ヘテロアリール環（ここで、該６-員ヘテロアリール環は、少なくとも１かつ３原子までのＮを含み、該５-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、前記ヘテロアリール環は、任意に１つ以上の1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、及びモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換され、或いはフェニル又はピリジン環に縮合されることができ、該環縮合は、該ヘテロアリール環の炭素−炭素二重結合の位置である）で置換され得る）であり；
３．Ｒaは、アルキル、Ａｒ*、Ａｒ*アルキル、アルコキシカルボニルアルキレン-、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)アルキル-、Ａｒ*スルホニルアルキル-、又はＡｒ*スルフィニルアルキルであり；かつ
４．Ｒb、Ｒc、及びＲdは、
（ａ）水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｏ-、Ａｒ*-、Ａｒ*-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸（ＳＯ3Ｈ）、1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、及びモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イルから成る群より独立的に選択され；
（ｂ）Ｒb、Ｒc、及びＲdのいずれか２つが隣接し、それらの環炭素と一緒にＣ6又はＣ10芳香族縮合環系を形成し；
（ｃ）Ｒb、Ｒc、及びＲdのいずれか２つが隣接し、それらの環炭素と一緒に、該Ａｒ基の縮合二重結合を含め２個までの二重結合を有するＣ5-Ｃ7縮合シクロアルキル環を形成し（シクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソから成る群の１つ以上で置換され得る）；
（ｄ）Ｒb、Ｒc、及びＲdのいずれか２つが隣接し、それらの環炭素と一緒に、縮合５〜８員ヘテロ環を形成し（ここで、該環縮合は、Ａｒの炭素−炭素二重結合の位置であり、該縮合ヘテロ環は、炭素、窒素、酸素、及びＳ(Ｏ)n（式中、ｎ＝０、１、又は２）から成る群より選択される環原子から成る）；及び
（ｅ）Ｒb、Ｒc、及びＲdのいずれか２つが隣接し、それらの環炭素と一緒に、縮合５又は６員ヘテロアリール環を形成する（ここで、該環縮合は、Ａｒの炭素−炭素二重結合の位置であり、該縮合ヘテロアリール環は、炭素、窒素、酸素、及びイオウから成る群より選択される環原子から成る）。
【００６２】
式IIで定義される本発明の一実施形態では、Ａｒはテトラゾール又はピロールでない。一実施形態では、アリール、Ａｒ又はＡｒ*は、具体的に上述したいずれかの置換に加え、水素、アルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、及びモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イルから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されている。式IIの化合物は、さらに、好ましい実施形態で、以下の１つに従って定義することができる。
【化６】
2004525904.tif 000008
【化７】
2004525904.tif 000009
【００６３】
別の実施形態では、
【化８】
2004525904.tif 000010
が、下記式であり、
【化９】
2004525904.tif 000011
式中、Ｌ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、又はＲは、独立的にＮ、Ｃ-Ｒc、Ｃ-Ｒd、Ｃ-Ｒe、Ｃ-Ｒfであり；
式中、
１．Ｒ5はＨであり；
２．Ｒ6は、
（１）シアノ又は
（２）式-Ｗ-Ｒ7の基（式中、Ｒ7は、アルキル又はＲｓであり、かつＷは-Ｃ(＝Ｏ)-又は-Ｓ(＝Ｏ)-である）であり；
３．Ｒb、Ｒc、Ｒd、及びＲeは、
（ａ）水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、Ａｒ*Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ*Ｏ-、Ａｒ*-、Ａｒ*-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸（ＳＯ3Ｈ）、1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、及びモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イルから成る群より独立的に選択され；
（ｂ）Ｒb、Ｒc、Ｒd、及びＲeのいずれか２つが隣接し、それらの環炭素と一緒にＣ6-又はＣ10-芳香族縮合環系を形成し；
（ｃ）Ｒb、Ｒc、Ｒd、及びＲeのいずれか２つが隣接し、それらの環炭素と一緒に、該Ａｒ基の縮合二重結合を含め２個までの二重結合を有するＣ5-Ｃ7縮合シクロアルキル環を形成し（シクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソから成る群の１つ以上で置換され得る）；
（ｄ）Ｒb、Ｒc、Ｒd、及びＲeのいずれか２つが隣接し、それらの環炭素と一緒に、縮合５〜８員ヘテロ環を形成し（ここで、該環縮合は、Ａｒの炭素−炭素二重結合の位置であり、該縮合ヘテロ環は、炭素、窒素、酸素、及びＳ(Ｏ)n（式中、ｎ＝０、１、又は２）から成る群より選択される環原子から成る）；
（ｅ）Ｒb、Ｒc、Ｒd、及びＲeのいずれか２つが隣接し、それらの環炭素と一緒に、縮合５又は６員ヘテロアリール環を形成し（ここで、該環縮合は、Ａｒの炭素−炭素二重結合の位置であり、該縮合ヘテロアリール環は、炭素、窒素、酸素、及びイオウから成る群より選択される環原子から成る）、かつ
Ａｒは、該環中に３個しか窒素原子を有しない。一実施形態では、Ａｒは、アミノ、又は２個のアミノ基で置換されている。
【００６４】
一実施形態では、Ａｒに隣接するいずれか２つの隣接置換からそれらの環炭素と一緒にＣ5-Ｃ7縮合シクロアルキルを形成するいずれのシクロアルキルも、アミノで置換されていない。一実施形態では、Ｒ5は、水素、アルキル-、シクロアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、ヒドロキシ[Ｃ1-Ｃ6]アルキル、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は独立的にＲ6と同一である。一実施形態では、Ｒ10上で置換されているいずれの５-又は６-員ヘテロアリール環も、1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル又はピペリジン-1-イルで置換されておらず、かつ縮合されず又はピリジン環でない。別の実施形態では、Ｒ9とＲ10から形成されたいずれのヘテロ環も、1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル又はピペリジン-1-イルで置換されていない。
【００６５】
本発明は、下記式VIの化合物
【化１０】
2004525904.tif 000012
（式中、
ａ．Ｒ11とＲ12の一方は水素であり[好ましくは、Ｒ12が水素である]、かつ他方は、水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アリル、アミノ、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、Ａｒ2、Ａｒ2-アルキル、Ａｒ2-Ｏ、Ａｒ2ＳＯ2-、Ａｒ2ＳＯ、-Ａｒ2Ｓ-、Ａｒ2ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ2ＮＨ-、(Ｎ-Ａｒ2)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ2ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、又は(Ｎ-Ａｒ2)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-から選択され[一実施形態では、水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アリル、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ａｒ2、Ａｒ2-アルキル、Ａｒ2-Ｏ、Ａｒ2ＳＯ2-、Ａｒ2ＳＯ-、Ａｒ2Ｓ-、Ａｒ2ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ2ＮＨ-、(Ｎ-Ａｒ2)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ2ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、又は(Ｎ-Ａｒ2)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-から独立的に選択される]；
ｂ．Ｙ*は、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6の基であり、式中
（ａ）Ｒ5は水素、アルキル-、シクロアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、アミノアルキル-、ジアルキルアミノアルキル-、(Ｎ-[Ｃ6又はＣ10]アリール)(Ｎ-アルキル)アミノアルキル-、ピペリジン-1-イルアルキル-、1-ピロリジニルアルキル、アゼチジニルアルキル、4-アルキルピペラジン-1-イルアルキル、4-アルキルピペリジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イルアルキル、アゼチジン-1-イルアルキル、モルフォリン-4-イルアルキル、チオモルフォリン-4-イルアルキル、ピペリジン-1-イルアルキル、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は独立的にＲ6と同一であり[一実施形態では、Ｒ5が水素又はアルキルである]；
（ｂ）Ｒ6は、
（１）シアノ-又はＲｓ（ここで、Ｒｓは、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は４〜10個の環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環である）；
（２）式-Ｗ-Ｒｓの基（式中、Ｗは-Ｃ(=Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)n-（式中、ｎ＝１又は２）である）；
（３）式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10の基（式中、
[ａ]Ｒ9は水素であり、かつＲ10は、アルキル又はシクロアルキルであり、任意に、
（ｉ）[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は
（ii）５-若しくは６-員ヘテロアリール環(ここで、該６-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮを含み、該５-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、前記ヘテロアリール環は、任意に１つ以上の1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、及びモルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換され、或いは置換フェニル又はピリジン環に縮合されることができ、該環縮合は、該ヘテロアリール環の炭素−炭素二重結合の位置である[一実施形態では、該ヘテロアリール環は、任意に、１つ以上のハロ若しくは(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換され、又は置換フェニルに縮合され得る])、又は
（iii）４〜10環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環で置換され；又は
[ｂ]Ｒ9は水素若しくは低級アルキルであり、かつＲ10はＡｒ2であり；又は
[ｃ]Ｒ9は水素若しくは低級アルキルであり、かつＲ10は、４〜10環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環であり；又は
[ｄ]Ｒ9とＲ10は、両方ともアルキル基であり；又は
[ｅ]Ｒ9とＲ10は、Ｎと一緒に、環中にＮ、Ｏ若しくはＳの群から選択される１個までのさらなるヘテロ原子を取り込むことができる４〜10環原子を含むヘテロ環を形成し（ここで、該ヘテロ環は、任意に、(Ｃ6-又はＣ10)アリール、(Ｃ6-又はＣ10)アリールアルキル、又は５-若しくは６-員ヘテロアリール環で置換され、該６-員ヘテロアリール環は１〜３原子のＮを含み、該５-員ヘテロアリール環は１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、各ヘテロアリールは、任意に、１つ以上の1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換され得る[一実施形態では、該ヘテロアリール環は、任意に、一般的な置換に加え、１つ以上のハロ若しくは(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシで置換され得る]）；又は
[ｆ]Ｒ9とＲ10は、両方とも水素である）であり；かつ
ｃ．Ｘは、製薬的に許容性のアニオンである）、又は
（Ｂ）前記化合物の製薬的に許容性の塩、
（ここで、アリール又はＡｒ2は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アリールの一般的な置換から選択される１つ以上の置換基[一実施形態では、アリールの好ましい一般的な置換から選択される１つ以上の置換基]で置換され得る；
Ａｒ2以外のヘテロ環は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、ヘテロ環の一般的な置換 [一実施形態では、ヘテロ環の好ましい一般的な置換]で置換され得る；
式IVの化合物は、4-ブロモ置換の１つ以上の欠如若しくは置換、又は１つ以上のさらなる置換の存在によって、3-[2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル]-1,3,4-チアジアゾリウムの塩とは異なり[好ましくは、全部で２つ以上の置換の相異]；及び
式VIの化合物は、１つ以上のさらなる置換の存在によって、3-(フェニルメチル)-1,3,4-チアジアゾリウムとは異なる[好ましくは、全部で２つ以上の置換の相異]）
を提供する。
【００６６】
3-[2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル]-1,3,4-チアジアゾリウムブロマイド及び3-(フェニルメチル)-1,3,4-チアジアゾリウムクロライドは、Haugら,Liebigs Ann. Chem. 1988(6):605-7に、スピロ環式化合物製造用中間体として記述されている。3-(フェニルメチル)-1,3,4-チアジアゾリウムクロライドは、JP 04081597（1992年12月24日発行）でも言及されており、それはホルムアルデヒドからデンドロケトース(dendroketose)への変換に関与する試薬と考えられ、またTakamizawaら,Chem. Phram.Bull. 18(6):1201-10,1970、1,3,4-チアジアジン誘導体を得るためのEt3Ｎ存在下の1,3,4-チアジアゾリウムハライドとジアルキルアシルホスホネートの反応に関する論文では、環拡大によって達成されている。
【００６７】
本発明は、さらに下記式VIIの化合物：
【化１１】
2004525904.tif 000013
（式中、
ａ．Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、
１．水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アリル、アミノ、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、Ａｒ3、Ａｒ3-アルキル、Ａｒ3-Ｏ、Ａｒ3ＳＯ2-、Ａｒ3ＳＯ-、Ａｒ3Ｓ-、Ａｒ3ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ3ＮＨ-、(Ｎ-Ａｒ3)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ3Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ3Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ3ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ3)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-から独立的に選択され、又は一緒にＲ1とＲ2が、メチレンジオキシを含み[一実施形態では、水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アリル、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ａｒ3、Ａｒ3-アルキル、Ａｒ3-Ｏ、Ａｒ3ＳＯ2-、Ａｒ3ＳＯ、Ａｒ3Ｓ-、Ａｒ3ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ3ＮＨ-、(Ｎ-Ａｒ2)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ3Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ3Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ3ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ3)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-から独立的に選択される]；又は
２．Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、Ｃ6-又はＣ10-芳香族縮合環系を形成し；又は
３．Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、ピリジニウム含有環の縮合二重結合を含め２個までの二重結合を有するＣ5-Ｃ7縮合シクロアルキル環を形成し（シクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソ置換基からなる群の１つ以上で置換され得る[一実施形態では、置換はアミノを含まない]）；又は
４．Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、５-又は６-員ヘテロアリール環を形成し(ここで、該６-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮを含み、該５-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、各ヘテロアリール環は、任意に１つ以上の1-ピロリジニル-、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換され得る[一実施形態では、該任意の置換は、１つ以上のハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基である]）；又は
５．Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、５〜８員ヘテロ環を形成し(ここで、該ヘテロ環は、炭素、窒素、及びＳ(Ｏ)n（式中、ｎ＝０、１、又は２）から成る群より選択される環原子から成る)；
ｂ．Ｙ2は、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6の基であり、式中
（ａ）Ｒ5は水素、アルキル-、シクロアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、アミノアルキル-、ジアルキルアミノアルキル-、(Ｎ-[Ｃ6又はＣ10]アリール)(Ｎ-アルキル)アミノアルキル-、ピペリジン-1-イルアルキル-、1-ピロリジン-1-イルアルキル、アゼチジニルアルキル、4-アルキルピペラジン-1-イルアルキル、4-アルキルピペリジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イルアルキル、アゼチジン-1-イルアルキル、モルフォリン-4-イルアルキル、チオモルフォリン-4-イルアルキル、ピペリジン-1-イルアルキル、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は独立的にＲ6と同一であり[一実施形態では、Ｒ5が水素又はアルキルである]；
（ｂ）Ｒ6は、
（１）シアノ又はＲｓ（ここで、Ｗは-Ｃ(=Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)n-（式中、ｎ＝１又は２）であり、かつＲｓは、Ｃ6又はＣ10アリール、又は４〜10個の環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環である）；
（２）式-Ｗ-Ｒｓの基（式中、Ｗは-Ｃ(=Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)n-（式中、ｎ＝１又は２）である）；
（３）式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10の基（式中、
[ａ]Ｒ9は水素であり、かつＲ10は、アルキル又はシクロアルキルであり、任意に、
（ｉ）[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は
（ii）５-若しくは６-員ヘテロアリール環(ここで、該６-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮを含み、該５-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、前記ヘテロアリール環は、任意に１つ以上の1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、及びモルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換され、或いはフェニル又はピリジン環に縮合されることができ、該環縮合は、該ヘテロアリール環の炭素−炭素二重結合の位置である[一実施形態では、該任意の置換は、１つ以上のハロ若しくは(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基であるか、又は置換フェニルに縮合されている])、又は
（iii）４〜10環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環で置換され；又は
[ｂ]Ｒ9は水素若しくは低級アルキルであり、かつＲ10はＡｒ3であり；又は
[ｃ]Ｒ9は水素若しくは低級アルキルであり、かつＲ10は、４〜10環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環であり；又は
[ｄ]Ｒ9とＲ10は、両方ともアルキル基であり；又は
[ｅ]Ｒ9とＲ10は、Ｎと一緒に、環中にＮ、Ｏ若しくはＳの群から選択される１個までのさらなるヘテロ原子を取り込むことができる４〜10環原子を含むヘテロ環を形成し（ここで、該ヘテロ環は、任意に、(Ｃ6-又はＣ10)アリール、(Ｃ6-又はＣ10)アリールアルキル、又は５-若しくは６-員ヘテロアリール環で置換され、該６-員ヘテロアリール環は１〜３原子のＮを含み、該５-員ヘテロアリール環は１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、各ヘテロアリールは、任意に、一般的な置換に加えて、１つ以上の1-ピロリジニル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換され得る[一実施形態では、該ヘテロアリールへの該任意の置換基は、１つ以上のハロ若しくは(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシである]）；又は
[ｆ]Ｒ9とＲ10は、両方とも水素である）であり；
ｃ．Ｘは、製薬的に許容性のアニオンである）、又は
（Ｂ）前記化合物の製薬的に許容性の塩、
（ここで、アリール又はＡｒ3は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アリールの一般的な置換基又はアリールの好ましい一般的な置換基から選択される１つ以上の置換基で置換され得る；
Ａｒ以外のヘテロ環は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、ヘテロ環の一般的な置換基又はヘテロ環の好ましい一般的な置換基で置換され得る；
式VIIの化合物が、１位に2-アリール-2-オキソエチル置換（該アリールは置換され得る）を有するピリジニウム環と、３位で置換され得るホルミルを含むコア構造を有する場合、以下の一方又は両方が当てはまり：
式VIIの化合物は、1-(2-アリール-2-オキソエチル)を有するピリジニウム化合物の塩（該アリールは置換され得る）、及びＲ14、Ｒ15又はＲ16で、少なくとも１個のさらなる置換によって３位で置換され得るホルミルとは異なり、又は
2-アリール-2-オキソエチルの該アリールがフェニルであり、かつパラ位で、フルオロ、クロロ、ニトロ、トリフルオロメチル、及びカルバモイルから選択される電子吸引基で置換されている；かつ
式VIIの化合物は、1-[2-(4-メチルフェニル)-2-オキソエチル]-ピリジニウムの塩とは、該メチル置換の１つ以上の欠如若しくは置換、又は１つ以上のさらなる置換の存在[好ましくは、全部で２つ以上の置換の相異]によって異なる）
を提供する。
【００６８】
Sankaranarayanan、WO 01/25209号明細書は、１(Ｎ)位で2-アリール-2-オキソエチル置換されている特定のピリジニウム化合物と、３位のホルミル誘導体について述べている。1-[2-(メチルフェニル)-2-オキソエチル]-ピリジニウムクロライドは、J. Med. Chem. 32:2301-6,1989で、特に、特定のイミダゾリウム化合物のグルコース低減効果を探査するために求められた一連の化合物の不活性メンバーとして記述されている。
【００６９】
本発明は、さらに下記式VIIIの化合物：
【化１２】
2004525904.tif 000014
（式中、
ａ．Ｒ17、Ｒ18、及びＲ19は、
１．水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アリル、アミノ、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、Ａｒ4、Ａｒ4-アルキル、Ａｒ4-Ｏ、Ａｒ4ＳＯ2-、Ａｒ4ＳＯ、-Ａｒ4Ｓ-、Ａｒ4ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ4ＮＨ-、(Ｎ-Ａｒ4)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ4Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ4Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ4ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ4)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-から独立的に選択され、又は一緒にＲ1とＲ2が、メチレンジオキシを含み；又は
２．Ｒ17、Ｒ18、及びＲ19からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、Ｃ6-又はＣ10-芳香族縮合環系を形成し；又は
３．Ｒ17、Ｒ18、及びＲ18からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、ピリジニウム含有環の縮合二重結合を含め２個までの二重結合を有するＣ5-Ｃ7縮合シクロアルキル環を形成し（シクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソ置換基からなる群の１つ以上の基で置換され得る[一実施形態では、置換はアミノを含まない]）；又は
４．Ｒ17、Ｒ18、及びＲ19からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、５-又は６-員ヘテロアリール環を形成し(ここで、該６-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮを含み、該５-員ヘテロアリール環は、１〜３原子のＮ又は１原子のＯ若しくはＳと０〜２原子のＮを含み、各ヘテロアリール環は、任意に１つ以上の1-ピロリジニル-、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換され得る[一実施形態では、該任意の置換は、１つ以上のハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基である]）；又は
５．Ｒ17、Ｒ18、及びＲ19からの隣接対で、それらの環炭素と一緒に、５〜８員ヘテロ環を形成し(ここで、該ヘテロ環は、炭素、窒素、及びＳ(Ｏ)n（式中、ｎ＝０、１、又は２）から成る群より選択される環原子から成る)；
ｂ．Ｙ3は、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6の基であり、式中
（ａ）Ｒ5は水素、アルキル-、シクロアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、アミノアルキル-、ジアルキルアミノアルキル-、(Ｎ-[Ｃ6又はＣ10]アリール)(Ｎ-アルキル)アミノアルキル-、ピペリジン-1-イルアルキル-、1-ピロリジン-1-イルアルキル、アゼチジニルアルキル、4-アルキルピペラジン-1-イルアルキル、4-アルキルピペリジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イルアルキル、アゼチジン-1-イルアルキル、モルフォリン-4-イルアルキル、チオモルフォリン-4-イルアルキル、ピペリジン-1-イルアルキル、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は独立的にＲ6と同一であり[一実施形態では、Ｒ5が水素又はアルキルである]；
（ｂ）Ｒ6は、パラ位で、クロロ又はフルオロで置換されたフェニルであり；
ｃ．Ｘは、製薬的に許容性のアニオンである）、又は
（Ｂ）前記化合物の製薬的に許容性の塩、
（ここで、アリール（フェニルを含む）又はＡｒ4は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アリールの一般的な置換又はアリールの好ましい一般的な置換から選択される１つ以上の一般的な置換基で置換され得る；及び
Ａｒ4以外のヘテロ環は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、ヘテロ環の一般的な置換又はヘテロ環の好ましい一般的な置換で置換され得る；
Ｙがパラ位でクロロによって置換されているフェニルのコア構造を有する場合、式VIIIの化合物は、シアノ（Ｒ18の範囲内でない）以外という置換の相異によって、1-[2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル]-5-シアノ-ピリミジニウムの塩とは異なる）
を提供する。
【００７０】
1-[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチリド]-5-シアノ-ピリミジニウム、2-(4-ニトロフェニル)-2-オキソエチリ)-ピリミジニウム及び2-(4-ニトロフェニル)-2-オキソエチル-ピリミジニウムブロマイドはUSPN第3,836,352号及び第3,702,361号明細書に除草剤として記述されている。1-[2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル]-4-(4-メチルフェニル)-ピリミジニウムブロマイドは、Sigma-Aldrich Rare Chemical Libraryから入手できる。1-[2-[3,4-ビス(アセチルオキシ)フェニル]-2-オキソエチル]-4-メチルチオ-ピリミジニウムクロライドは、EP第304155号明細書及び対応するUSPN第5,013,730号明細書に、セファロスポリン化合物製造用中間体として記述されている。4-(3-メチルフェニル)-1-[2-(2-ニトロフェニル)-2-オキソエチル]ピリミジニウムブロマイドは、登録番号373638-66-5を有する。
【００７１】
本発明は、さらに下記式IXの化合物：
【化１３】
2004525904.tif 000015
（式中、
ａ．Ｒ20とＲ21の一方は水素であり、かつ他方は、水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アリル、アミノ、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、Ａｒ5、Ａｒ5-アルキル、Ａｒ5-Ｏ、Ａｒ5ＳＯ2-、Ａｒ5ＳＯ-、Ａｒ5Ｓ-、Ａｒ5ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ5ＮＨ-、(Ｎ-Ａｒ5)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ5Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ5ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、又は(Ｎ-Ａｒ5)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-から選択され；
ｂ．Ｒ22は、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリル、カルバモイル、カルボキシアルキル、ジアルキルアミノ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、アゼチジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、チオモルフォリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イル、Ａｒ5、Ａｒ5-アルキル、Ａｒ5-Ｏ、Ａｒ5ＳＯ2-、Ａｒ5ＳＯ-、Ａｒ5Ｓ-、Ａｒ5ＳＯ2ＮＨ-、Ａｒ5ＮＨ-、(Ｎ-Ａｒ5)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、Ａｒ5Ｃ(Ｏ)-、Ａｒ5Ｃ(Ｏ)ＮＨ-、Ａｒ5ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、又は(Ｎ-Ａｒ5)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-であり；
ｃ．Ｙ4は、式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6の基であり、式中
（ａ）Ｒ5は水素、アルキル-、シクロアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、アミノアルキル-、ジアルキルアミノアルキル-、(Ｎ-[Ｃ6又はＣ10]アリール)(Ｎ-アルキル)アミノアルキル-、ピペリジン-1-イルアルキル-、1-ピロリジニルアルキル、アゼチジニルアルキル、4-アルキルピペラジン-1-イルアルキル、4-アルキルピペリジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-1-イルアルキル、4-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-1-イルアルキル、アゼチジン-1-イルアルキル、モルフォリン-4-イルアルキル、チオモルフォリン-4-イルアルキル、ピペリジン-1-イルアルキル、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は独立的にＲ6と同一であり；
（ｂ）Ｒ6は、
（１）シアノ；
（２）式-Ｗ-Ｒｓの基（式中、Ｗは-Ｃ(=Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)n-（式中、ｎ＝１又は２）であり、かつＲｓは、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は４-10環原子を含み、その１〜３個が酸素、窒素及びイオウから成る群より選択されるヘテロ原子であるヘテロ環である）であり；かつ
ｄ．Ｘは、製薬的に許容性のアニオンである）、又は
（Ｂ）前記化合物の製薬的に許容性の塩、
（ここで、アリール（フェニルを含む）又はＡｒ5は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、アリールの一般的な置換又はアリールの好ましい一般的な置換から選択される１つ以上の一般的な置換基で置換され得る；かつ
ここで、Ａｒ5以外のヘテロ環は、具体的に言及したいずれかの置換に加え、ヘテロ環の一般的な置換又はヘテロ環の好ましい一般的な置換で置換され得る）
を提供する。
【００７２】
さらに、本発明は、具体的に述べた化合物と、製薬的に許容性の塩を含む、該化合物の医薬組成物、及びこれら化合物による本発明の方法の達成に関する。
一般に、一般式Ｙ-Ａｒ＋・Ｘ-（式中、Ｙは上述した通りであり、かつＡｒは、窒素含有５又は６員芳香族ヘテロ環である）の化合物は、適切なアルキル化条件下における該ヘテロ環のアルキル化によって調製できる。例として、3-メチル(1,2,3)チアジアゾリウム塩は、(1,2,3)チアジアゾールの、ヨウ化メチル又はメチルｐ-トルエンスルホン酸エステルのような適宜のアルキル化剤によるＮ-アルキル化によって調製することができる（Wolff,Kopitzsch Justus Liebigs Ann. Chem.,1904,333,20及びAdachi,J.;Takahat,H.;Nomura,K;Masuda,K. Chem. Pharm. Bull.,1983,31(5) 1746-1750）。本発明の別の例では、1-メチルトリアゾールをヨウ化ベンゾイルでアルキル化して、Ｒ5が水素、Ｒ6がフェニル、かつＡｒが3-メチル-(1,2,3)トリアゾールである化合物（すなわち1-ベンジル-3-メチルトリアゾリウムヨーダイド）を得ることができる（J.Am.Chem.Soc.,1955,77,1703）。
【００７３】
一般に、本発明の化合物は、ＡｒをＹ-Ｘ（Ｘは脱離基である）と反応させることで合成される。
技術的に公知なように、１つより多くの窒素原子を環中に含有するヘテロ環（例えば、ピリダジン、ピラゾール、チアジアゾール）のアルキル化は、Ｎ-アルキル化生成物の異性体混合物をもたらすことが多い。この場合、異性体は、分別再結晶、カラムクロマトグラフィー等を含む技術的に公知のいずれの分離法によっても分離することができる。例として、下記スキーム１に示されるように、4-置換ピリダジンのアルキル化によってピリダジンの混合物を導くことができる。異性体Ｎ-アルキル化ピリダジンを上述した方法で分離して本発明の化合物を与えることができる。
スキーム１
【化１４】
2004525904.tif 000016
【００７４】
本技術の当業者は、いくつかの５員芳香族ヘテロ環は、四級化を達成するため、ヘテロ環中の２つの異なる窒素原子の置換を必要とすることが分かるだろう。このタイプの５員環ヘテロ環としては、ピラゾール、(1,2,4)-トリアゾール、及び(1,2,3)-トリアゾール（及びインダゾール及びベンゾトリアゾールのようなベンゾ縮合類似体）が挙げられる。ヘテロ環中の１つのアルキル基の取り込みは、環形成用の適切なＮ-アルキル化非環式前駆体の使用、又は無処置ヘテロ環のアルキル化のどちらかで達成することができる。例えば、アルキルピラゾール中間体は、アルキルヒドラジンと1,3-ジカルボニル化合物の縮合、又は適切なアルキル化条件を用いたピラゾールによるアルキル化によって調製することができる（スキーム２）。
スキーム２
【化１５】
2004525904.tif 000017
【００７５】
一般に、一般式Ｙ-Ａｒ＋・Ｘ-であって、式中、ＹがＣＨ(Ｒ5)-Ｃ(Ｏ)-Ｒ7である（式中、Ｒ5及びＲ7は、上述した通りであり；Ｇ、Ｌ、Ｍ、及びＱは、独立的にＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；かつＸはハライドである）化合物は、スキーム３に示される合成経路に従って調製することができる。適切なα脱離基を有するアセチル誘導体、例えば、α-ハロアセチル誘導体を用いて、適切に置換された芳香族ヘテロ環をＮ-アルキル化することができる。アルキル化反応は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル、アセトン、若しくはエタノール中、又は溶媒無しで高温で行うことができる。
スキーム３
【化１６】
2004525904.tif 000018
【００７６】
例えば、置換1,2,4-トリアゾールは、スキーム４に示されるように、アセトン中で置換フェナシルブロマイドでアルキル化できる（Surpateanu,G.G.;Vergoten,G.;Elass,A.;Surpateanu,G.;Heterocycles,1999,51,2213-2220）。他の５-員窒素ヘテロ環も同様にアルキル化できる。
スキーム４
【化１７】
2004525904.tif 000019
【００７７】
同様に、１つの環窒素で置換されている1,2,4-トリアゾール（置換され得る）は、Ｙ-Ｘと反応して荷電化学種を形成し得る。例えば、４位で（例えばアミノ又はアルキルアミノで）置換されている1,2,4-トリアゾールは、Ｙ-Ｘ（例えば2-クロロ-1-フェニル-エタノン）と反応し得る。
別の例では、アセトニトリル中、(1,3,4)-チアジアゾールを同一の置換フェナシルブロマイドでアルキル化して、3-(4-ブロモフェナシル)-(1,3,4)-チアジアゾリウムブロマイドを得ることができる（Haug,E.;Kantlehner,W.;Hagen,H.;Speh,P.;Braeuner,H.Liebigs Ann.Chem.,1988,605-608）。
【００７８】
ピリダジン、ピリミジン、及びピリダジンのような６員芳香族ヘテロ環は、α-ハロカルボニル含有試薬で同様にアルキル化することができる。例えば、1-(4-メチルフェナシル)ピリダジニウムブロマイドは、還流アセトニトリル中、等モル量の4-メチルフェナシルブロマイドとピリダジンの反応によって調製することができる（J.Med.Chem.,1989,32,2301-2306）。ピリミジンも同様に調製することができる。例えば、1-フェナシルピリミジニウムブロマイドは、臭化フェナシルとピリミジンの反応によって調製することができる（Chem.Ber.,1958,91,2832）。ピリジン類似体もこの方法で調製することができる。ニコチン酸ベンジルエステルの環Ｎ原子は、例えば、4-メトキシフェナシルブロマイドでアルキル化され、1-(4-メトキシフェナシル)ニコチン酸ベンジルエステルブロマイドを与える（英国特許第817103号）。
【００７９】
ＹがＣＨ(Ｒ5)-Ｃ(Ｏ)-Ｒ7（式中、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ7は、カルボキサミド部分を含む）である化合物は、スキーム５に示される方法に従って合成することができる。適切に置換されているアミンは、カルボニル基に脱離基αを含有する（例えば、α-クロロアセチルクロライドのような酸塩化物）活性化アセチル類似体と縮合してカルボキサミドを与える。カルボキサミドを用いてヘテロ環中の環Ｎ原子をアルキル化し、本発明の化合物を得ることができる。代わりに、α-ハロ脱離基を有する活性化アセチル類似体を用いて、ヘテロ環の環Ｎ原子を直接アルキル化することができる。適切に置換されているアミドによるα-ハロ脱離基の置換も、Ｎ-アルキル化ヘテロ環（-Ｃ(Ｏ)-Ｒ7がカルボキサミド部分を含む）を与える。
スキーム５
【化１８】
2004525904.tif 000020
【００８０】
Ｙが-ＣＨ(Ｒ5)-ＣＮである、式Ｉの化合物の調製に有用な合成経路はスキーム６に示され、Ｘは、ハライド、スルホン酸メシチレン又は他の生物学的に許容性のアニオンである。スキーム６では、適切に置換されている窒素含有芳香族ヘテロ環がαハロ置換アセトニトリル類似体と接触してシアノアルキル置換ヘテロ環が生成する。この反応は、いずれの溶剤も添加しないで反応を行うことができ、又は無水溶剤を溶媒として用いることができる。溶剤を使用する場合、アセトニトリルがこの反応の典型的な溶剤である。反応時間は、特定の反応物と条件によって変わるが、通常、25〜130℃の温度で数分〜48時間の範囲内である。
スキーム６
【化１９】
2004525904.tif 000021
【００８１】
ＹがＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｒｓである式Ｉの化合物調製のための合成スキームはスキーム７に示される。以下の通り、窒素ヘテロ環式化合物を誘導するために使用される求核試薬にヒドロキシルを取り込む。
スキーム７
【化２０】
2004525904.tif 000022
ここで、Ｌｖは、クロロのような脱離基である。関連合成では、(-)ＤＩＰクロライド[(-)-Ｂ-クロロジイソピノカンフェイルボラン]又は(+)ＤＩＰ-クロライド[(+)-Ｂ-クロロジイソピノカンフェイルボラン]のような立体選択的な還元剤でカルボニルを還元してアルコールの特有な立体異性体を与え得る。このアルコールを用い、上記のようにヘテロ環を直接Ｎ-アルキル化して立体異性体に富んだ本発明の化合物を調製することができる。
【００８２】
Ｒ5とＲ6が共にケトン、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、又はニトリルのような電子吸引基である本発明の化合物は、スキーム８に示されるように調製することができる。このタイプの化合物に好適なアルキル化剤としては、2-ブロモジエチルマロネート、2-ブロモマロンアミド等のような2-ハロ置換マロン酸誘導体が挙げられる。例えば、1-ビス(エトキシカルボニル)-メチルピリジニウムブロマイドは、還流アセトン中、2-ブロモジエチルマロネートとピリジンの反応から調製することができる（J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,1981,3059）。同様に、1-(2-マロンアミド)ピリジニウムブロマイドは、2-ブロモマロンアミドとピリジンの反応から調製することができる（米国特許第4,110,424号）。
スキーム８
【化２１】
2004525904.tif 000023
【００８３】
技術的に認識されているように、上述したアルキル化反応に好適な前駆体として働く芳香族窒素ヘテロ環式類似体の多くは、化学薬品供給会社から商業的に入手可能であり、又は技術的に周知の方法で容易に合成される。例えば、特定の置換パターンは、ヘテロ環上の求電子及び求核置換反応によって得ることができ、かつ技術的に周知である。さらに、選択された窒素ヘテロ環は、有機アルカリ試薬、例えば、ｎ-ブチルリチウムによる金属化に感受性である。中間体リチオ-ヘテロ環を求電子試薬で処理して、置換芳香族窒素ヘテロ環式中間体への追加経路を与えることができる。
特定の芳香族窒素ヘテロ環式中間体は、技術的に周知の置換非環式前駆体の環化及び環付加反応によって得ることができる。窒素含有芳香族ヘテロ環式中間体の非限定的な例については後述する。
【００８４】
置換ピラゾールは、上記スキーム２に示されるように、1,3-ジカルボニル化合物とヒドラジンとの反応で得られる。当業者には分かるように、非対称的に置換されている1,3-ジカルボニル化合物とアルキル又はアリールヒドラジンを使用すると、ピラゾール生成物の異性体混合物が導かれることが多い。これら異性体混合物は、分別結晶化、カラムクロマトグラフィー等のような周知の分離方法で分離することができる。さらに、置換ピラゾール中間体は、アルキニルカルボニルとヒドラジンとの反応で得ることができる（スキーム９）（Kost,A.N.;Grandberg Adv.Heterocyl.Chem.,1966,6）。
スキーム９
【化２２】
2004525904.tif 000024
【００８５】
置換(1,2,3)チアゾール中間体は、活性化アルキンによる1,3-双極環付加反応で得ることができる（スキーム１０）。例えば、アルキンジエステルをアジドと反応させて、４及び５位でエトキシカルボニル基によって置換されたトリアゾールを得ることができ、さらなる誘導体化に好都合な成分として役立つ。
スキーム１０
【化２３】
2004525904.tif 000025
【００８６】
ベンゾトリアゾールは、例えば、置換オルトジアミノベンゼンと亜硝酸の反応によって調製することができる（スキーム１１）。
スキーム１１
【化２４】
2004525904.tif 000026
【００８７】
３又は５位で置換された(1,2,4)トリアゾールは、酸ヒドラジドとチオノアミドの縮合から得られる（スキーム１２）。トリアゾール中間体を連続して２つのアルキル化剤でアルキル化して本発明の化合物が得られる。
スキーム１２
【化２５】
2004525904.tif 000027
【００８８】
3-及び5-アリール及びアルキルイソキサゾールは、クロロ置換されたα,β-不飽和ケトンとヒドロキシルアミンとの反応で調製できる（スキーム１３）。異性体生成物は、分別結晶化、蒸留、又はカラムクロマトグラフィーのような分離法で単離することができる。代わりに、5-アリール置換イソキサゾールは、アセトフェノンから調製できる（スキーム１３、Lin,Y.Lang,S.A.J.Heterocyclic Chem.,1977,14,355）。
スキーム１３
【化２６】
2004525904.tif 000028
【００８９】
アルキル及びアリール置換イソチアゾール中間体は、β-イミノチオノカルボニル化合物の環化によって調製される（スキーム１４）。環化は、ペルオキシド、クロラニル、ヨウ素などのような技術的に周知の酸化試薬で行う。例えば、イミノ基にアリールチオノカルボニル基β-置換されている出発原料を用いて5-アリール置換イソチアゾールを調製することができる。
スキーム１４
【化２７】
2004525904.tif 000029
【００９０】
ピリミジン、ピリダジン、及びピリジンのような適切な６員芳香族窒素ヘテロ環式中間体も、置換非環式前駆体の環化及び環付加によって得られる。これらヘテロ環式中間体は、上述したアルキル化反応に好適な基剤として働き、本発明の化合物を調製する。
置換ピリミジンは、例えば、アルキル及びアリールアミドと1,3-ジカルボニル化合物（スキーム１５）又は3-エトキシメタクロレインのようなα,β-不飽和カルボニル化合物の縮合によって得ることができる。
スキーム１５
【化２８】
2004525904.tif 000030
【００９１】
ベンゾ縮合ピリミジン（すなわち、キナゾリン）は、例えば、カルボニル（ケトン又はアルデヒド）に対してオルトにアミノ置換基を含有するベンゼン類似体から、アルカノイル又はアロイル基によるアミノ基のアシル化、そのアシルアミノ中間体のアンモニアによる環化によって調製できる（スキーム１６）。
スキーム１６
【化２９】
2004525904.tif 000031
【００９２】
上述したアルキル化反応の候補として有用なピリダジンは、ヒドラジンと1,4-ジカルボニル化合物の反応によって調製することができる。ジヒドロ中間体を酸化して所望のピリダジンを得ることができる（スキーム１７）。フタラジンも同様の方法で調製できる。
スキーム１７
【化３０】
2004525904.tif 000032
【００９３】
シンノリン中間体は、オルトビニル基を含有するジアゾニウム塩の環化によって調製される（スキーム１８）。
スキーム１８
【化３１】
2004525904.tif 000033
【００９４】
上述したアルキル化反応の有用な基剤として働き得るキノリンは、本技術の当業者には公知の多くの方法で置換ベンゼン前駆体から得ることができる。例えば、スキーム１９に示されるようにキノリンのスクラウプ合成の変形を使用することができる（Jones,G.,Quinolines,Wiley-Interscience,New York,1977,p.93）。
スキーム１９
【化３２】
2004525904.tif 000034
【００９５】
置換イソキノリン中間体は、Bischler-Napieralski反応後、酸化工程によって調製することができる（スキーム２０）。
スキーム２０
【化３３】
2004525904.tif 000035
【００９６】
ピリジン、キノリン、及びイソキノリンは、ヒドロキシルアミンＯ-スルホン酸（スキーム２１）又はＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミンのような求電子アミノ化試薬でアミノ化することができる。
スキーム２１
【化３４】
2004525904.tif 000036
【００９７】
本発明の適応症を治療するため、医薬化合物の有効な量は、臨床医によって認識されているが、治療しようとする病気又は回避又は治療しようとする状態の１つ以上の徴候を治療、軽減、改善、除去又は予防するか、或いはそうでなくても該病気又は状態の症状に臨床的に認識できる変化を生じさせるのに有効な量を含む。
医薬組成物は、治療的に有効量の本発明の化合物を与えるように調製でき、かつこの目的で用いられる公知な材料から選択される製薬的に許容性のキャリヤーを含むことができる。例えば、レミントン(Remington),薬学の科学と実践,1995；医薬品賦形剤のハンドブック,第３版,1999を参照せよ。このような組成物は、投与方法によって、種々の形態で調製される。
【００９８】
この発明の組成物は、対象化合物に加え、製薬的に許容性のキャリヤーを含むことができる。ここで使用する場合、用語“製薬的に許容性のキャリヤー”は、哺乳類又はヒトを含む動物に投与するのに適する、１種以上の適合性の固体又は液体充填希釈剤又は封入物質を意味する。ここで使用する場合、用語“適合性”は、通常使用時に該組成物の医薬効力を実質的に減じるであろう相互作用が無いように、該組成物の成分が対象化合物と、また相互に混ざり合えることを意味する。好ましくは、液体製剤形態を用いる場合、本発明の化合物は、該組成物の成分に可溶性である。当然、製薬的に許容性のキャリヤーは、治療する動物に投与するのに適するキャリヤーを与えるのに十分高純度かつ十分に低毒性でなければならない。
【００９９】
製薬的に許容性のキャリヤー又はその成分として役立ち得る物質のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖；コーンスターチ及びポテトデンプンのようなデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及びメチルセルロース；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムのような固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びカカオの油のような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールのようなポリオール；アルギン酸；TweenTMブランド乳化剤のような乳化剤；ドデシル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色剤；香料；錠剤化剤、安定剤；抗酸化剤；保存剤；発熱物質の無い水；等張食塩水；及びリン酸緩衝溶液が挙げられる。対象化合物と併用する製薬的に許容性のキャリヤーの選択は、基本的に該化合物を投与する方法によって決まる。対象化合物を注射する場合、好ましい製薬的に許容性のキャリヤーは、血液適合性懸濁剤を有する無菌の生理食塩水であり、そのｐＨは約7.4に調製されている。
【０１００】
対象化合物の好ましい投与態様が経口的な場合、好ましい単位剤形は、錠剤、カプセル、舐剤、咀嚼錠などである。このような単位剤形は、安全かつ有効な量の対象化合物を含み、好ましくは約0.7又は3.5mg〜約280mg/70kg、さらに好ましくは約0.5又は10mg〜約210mg/70kgである。経口投与用の単位剤形の調製に好適な製薬的に許容性のキャリヤーは技術的に周知である。錠剤は、典型的に、不活性な希釈剤として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロースのような慣習的な製薬的に適合性の補佐剤；デンプン、ゼラチン及びスクロースのような結合剤；デンプン、アルギン酸及びクロスカルメロースのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクのような潤滑剤を含む。二酸化ケイ素のような滑剤を用いて粉末混合物の流動特性を改善することができる。外観のためＦＤ＆Ｃ染料のような着色剤を添加することができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及び果物フレーバーのような甘味剤及び香料は、咀嚼錠に有用な補佐剤である。カプセルは、典型的に上述した１種以上の固体希釈剤を含む。キャリヤー成分の選択は、この発明の目的では重要でない味、価格、及び貯蔵安定性のような二次的な考慮すべき事柄によって決まり、当業者によって容易に行うことができる。
【０１０１】
人用組成物は、液状溶液、エマルジョン、懸濁液なども含む。このような組成物の調製に好適な製薬的に許容性のキャリヤーは技術的に周知である。このような液状経口組成物は、好ましくは約0.012％〜約0.933％、さらに好ましくは約0.033％〜約0.7％の対象化合物を含む。シロップ、霊薬、エマルジョン及び懸濁液用キャリヤーの典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。懸濁液では、典型的な懸濁剤としては、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、セルロース（例えば、AvicelTM,RC-591）、トラガカントゴム及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ；典型的な湿潤剤としては、レクチン及びポリエチレンオキシドソルビタン（例えば、ポリソルベート80）が挙げられる。典型的な保存剤としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口的な液状組成物は、１種以上の上述した甘味剤、香料及び着色剤のような成分を含んでもよい。
【０１０２】
対象化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物としては、舌下及び頬側剤形が挙げられる。このような組成物は、典型的に、スクロース、ソルビトール及びマンニトールのような１種以上の可溶性充填物質；及びアカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤を含む。上述した滑剤、潤滑剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤及び香料も含むことができる。
眼球障害用の点眼剤、ゲル及びクリームのように、組成物を使用した、活性が望まれる部位に該化合物を送達することもできる。
【０１０３】
この発明の組成物としては、溶液又はエマルジョン、好ましくは局所的な鼻腔内投与を意図した安全かつ有効な量の対象化合物を含む水性溶液又はエマルジョンが挙げられる。このような組成物は、好ましくは約0.01％〜約10.0％w/v、さらに好ましくは約0.1％〜約2.0％の対象化合物を含む。鼻腔内経路による対象化合物の全身送達にも同様の組成物が好ましい。鼻腔内投与で該化合物を全身に送達することを意図した組成物は、好ましくは経口又は非経口投与によって安全かつ有効であると決定されているのと同量の対象化合物を含む。鼻腔内投与に用いるこのような組成物は、典型的に、塩化ベンザルコニウム及びチメロサール等のような安全かつ有効な量の保存剤；エデト酸ナトリウム等のようなキレート剤；リン酸、クエン酸、酢酸緩衝液のような緩衝液；塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール等のような緊張剤；アスコルビン酸、アセチルシステイン、メタ重亜硫酸ナトリウム等のような抗酸化剤；芳香剤；セルロース及びその誘導体を含むポリマーのような粘度調整剤；及びポリビニルアルコール及び必要に応じてこれら水性組成物のｐＨを調整するための酸及び塩基をも含む。この組成物は、局所麻酔薬又は他の活性薬を含んでもよい。これら組成物は、スプレー、噴霧、点滴薬などとして使用することができる。
【０１０４】
この発明の他の好ましい組成物としては、噴霧及び吸入投与を意図した安全かつ有効な量の対象化合物を含む水性溶液、懸濁液、及び乾燥粉末が挙げられる。このような組成物は、典型的に、付属の噴霧手段を備えた容器に収容される。このような組成物は、典型的に、クロロフルオロカーボン12/11及び12/114、さらに環境に優しいフルオロカーボン、又は他の無毒揮発性物質のような噴霧剤；水、グリセロール及びエタノールのような溶媒をも含み、これらは、活性物質を溶媒和又は懸濁させるのに必要な共溶媒；アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウムのような安定剤；塩化セチルピリジニウム及び塩化ベンザルコニウムのような保存剤；塩化ナトリウムのような緊張剤；緩衝剤；及びナトリウムサッカリンのような香料を含む。このような組成物は、喘息などのような呼吸器障害の治療に有用である。
【０１０５】
この発明の他の好ましい組成物としては、局所的眼内投与を意図した安全かつ有効な量の対象化合物を含む水溶液が挙げられる。このような組成物は、好ましくは、約0.01％〜約0.8％w/v、さらに好ましくは約0.05％〜約0.3％の対象化合物を含む。該組成物は、典型的に、塩化ベンザルコニウム又はチメロサールのような保存剤、ポロキサマー、変性セルロース、ポビドン及び純水のような媒体；塩化ナトリウム、マンニトール及びグリセリンのような緊張剤；酢酸、クエン酸、リン酸及びホウ酸緩衝液のような緩衝液；メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン及びアセチルシステインのような抗酸化剤；必要に応じてこれら製剤のｐＨを調整するための酸及び塩基をも含む。
【０１０６】
経口投与に有用なこの発明の他の好ましい組成物としては、安全かつ有効な量の対象化合物を含む錠剤及びカプセルのような固体、溶液、懸濁液及びエマルジョン（好ましくは軟ゼラチンカプセル中）のような液体が挙げられる。このような組成物は、通常の方法、典型的にはｐＨ又は時間依存性被覆剤によって被覆して、対象化合物が胃腸管内で種々の時間に放出され、所望の作用を延期させることができる。このような剤形は、典型的に、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、EudragitTM被覆剤、ワックス及びシェラック(shellac)の１種以上を含むが、これらに限定されない。
【０１０７】
本発明の化合物は、眼球、経口、非経口で、例えば点眼に好適な製剤を用いて投与される。眼球投与では、アプリケーター又は点眼剤のような技術的に公知の眼球送達系によって軟膏又は滴下可能液体を送達することができる。このような組成物は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコールのような粘膜模擬物質、ソルビン酸、ＥＤＴＡ又は塩化ベンジルクロムのような保存剤、及び通常量の希釈剤及び／又はキャリヤーを含むことができる。医薬品配合に関する情報については、レミントンの医薬品科学,第16版,Mack Publishing,Easton,PA,1980、及びその後の版を参照せよ。
【０１０８】
多くのさらなる投与媒体が当業者には明白であり、限定するものではないが、徐放製剤、リポソーム製剤及びポリマーマトリックスが挙げられる。
別の好ましい実施形態では、製薬的に有効な量は、毎日約0.1又は0.5〜４mg/kg体重（又は、特に該属のより活性の低いメンバーと共に、毎日0.1又は0.5〜４mg/kg）である。さらに好ましくは、製薬的に有効な量は、毎日約１mg/kg体重である。一実施形態では、この量は、毎日の用量が一度で投与され、各用量が約１mg/kg体重である。別の実施形態では、毎日の用量が２回で投与され、毎日の用量が約１mg/kg体重である。
【０１０９】
ＡＧＥ又はＡＧＥ媒介架橋形成の破壊、逆転又は阻害における本発明の化合物の活性は、米国特許第5,853,703号明細書に記述されているいずれの方法によっても検定することができる。
ヘテロアリールが同置換基について別に言及されている場合を除き、用語“ヘテロ環”はヘテロアリールを包含する。
この明細書で引用している、限定するものではないが特許及び特許出願を含む出版物及び参考文献は、あたかもそれぞれ個々の出版物又は参考文献が具体的かつ個々に、参照によって、全体的に述べられている通りに取り込まれると指摘したように、引用した全部分の全体が参照によって本明細書に取り込まれる。この出願が優先権を主張しているいずれの特許出願も、出版物と参考文献について上述様に、参照によって本明細書に取り込まれる。
【０１１０】
実施例１
5-アミノ-3-カルバモイルメチル-[1,3,4]-チアジアゾリウムブロマイド
還流しながら５時間、10ｇのアセトニトリル中で１ｇの2-アミノチアジアゾールを1.36ｇの2-ブロモアセトアミドと反応させた。室温に冷まして、固体をろ過し、ＭＴＢＥで洗浄して乾燥させた。収量は1.9ｇだった。生成物をＭｅＯＨからの再結晶でさらに精製した。再結晶した化合物は、207〜209℃の融点と、構造5-アミノ-3-カルバモイルメチル-[1,3,4]-チアジアゾリウムブロマイドと一致するプロトンＮＭＲスペクトルを有していた。分析で、この化合物は、20.17％のＣ、2.73％のＨ、33.14％のＢｒ、23.58％のＮ、及び13.15％のＳを含んでいた。
【０１１１】
2-アミノ-3-(4-クロロ-ベンジル)-[1,3,4]-チアジアゾリウムクロライド
還流しながら５時間、10ｇのアセトニトリル中で１ｇの2-アミノチアジアゾールを1.89ｇの1-クロロ-4-クロロメチル-ベンゼンと反応させた。室温に冷まして、固体をろ過し、ＭＴＢＥで洗浄して乾燥させた。収量は0.4ｇだった。生成物をＭｅＯＨからの再結晶でさらに精製した。再結晶した化合物は、226〜227℃の融点と、構造2-アミノ-3-(4-クロロ-ベンジル)-[1,3,4]-チアジアゾリウムクロライドと一致するプロトンＮＭＲスペクトルを有していた。分析で、この化合物は、39.49％のＣ、3.15％のＨ、25.24％のＣｌ、15.14％のＮ、及び11.39％のＳを含んでいた。
【０１１２】
2-アミノ-3-(4-フルオロ-ベンジル)-[1,3,4]-チアジアゾリウムブロマイド
還流しながら５時間、10ｇのアセトニトリル中で１ｇの2-アミノチアジアゾールを1.87ｇの1-フルオロ-4-ブロモメチル-ベンゼンと反応させた。室温に冷まして、固体をろ過し、ＭＴＢＥで洗浄して乾燥させた。収量は2.15ｇだった。生成物をＭｅＯＨからの再結晶でさらに精製した。再結晶した化合物は、236〜238℃の融点と、構造2-アミノ-3-(4-フルオロ-ベンジル)-[1,3,4]-チアジアゾリウムブロマイドと一致するプロトンＮＭＲスペクトルを有していた。ＮＭＲ分析は、多分5-アミノ化合物と一致していたが、両異性体が本発明に有用であると考えられる。分析で、この化合物は、37.30％のＣ、2.88％のＨ、27.35％のＢｒ、14.45％のＮ、及び11.0％のＳを含んでいた。
【０１１３】
実施例２
3-(アミノカルバモイル)-1-[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]ピリジニウムクロライド
還流しながら５時間、10ｇのアセトニトリル中で1.22ｇのニコチンアミドを2.27ｇの2-クロロ-1-(4-クロロフェニル)エタノンと反応させた。室温に冷まして、固体をろ過して乾燥させた。収量は2.2ｇだった。この物質をメタノールに溶かし、ＭＴＢＥで再結晶させた。再結晶した化合物は、264〜265℃の融点と、構造3-(アミノカルバモイル)-1-[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]ピリジニウムクロライドと一致するプロトンＮＭＲスペクトルを有していた。分析で、この化合物は、54.03％のＣ、3.75％のＨ、22.96％のＣｌ、及び9.00％のＮを含んでいた。
【０１１４】
3-(アミノカルバモイル)-1-ベンジルピリジニウムブロマイド
還流しながら４時間、1.0ｇのニコチンアミドを1.4ｇの(ブロモメチル)ベンゼンと反応させた。室温に冷まして、固体をろ過して乾燥させた。収量は2.26ｇだった。この物質をメタノールに溶かし、ＭＴＢＥで再結晶させた。再結晶した化合物は、210〜212℃の融点と、構造3-(アミノカルバモイル)-1-ベンジルピリジニウムブロマイドと一致するプロトンＮＭＲスペクトルを有していた。分析で、この化合物は、53.23％のＣ、4.42％のＨ、27.95％のＢｒ、及び9.49％のＮを含んでいた。
【０１１５】
3-カルバモイル-1-(4-メトキシ-ベンジル)ピリジニウムクロライド
還流しながら５時間、20mlのアセトニトリル中で１ｇのニコチンアミドを1.28ｇの1-クロロメチル-4-メトキシ-ベンゼンと反応させた。室温に冷まして、固体をろ過し、ＭＴＢＥで洗浄して乾燥させた。収量は1.32ｇだった。この化合物は、233〜234℃の融点と、構造3-カルバモイル-1-(4-メトキシ-ベンジル)ピリジニウムクロライドと一致するプロトンＮＭＲスペクトルを有していた。分析で、この化合物は、60.32％のＣ、5.49％のＨ、12.97％のＣｌ、及び10.06％のＮを含んでいた。
【０１１６】
3-カルバモイル-1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]ピリジニウムクロライド
還流しながら５時間、20mlのアセトニトリル中で１ｇのニコチンアミドを1.28ｇの2-クロロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-エタノンと反応させた。室温に冷まして、固体をろ過し、ＭＴＢＥで洗浄して乾燥させた。収量は0.79ｇだった。この化合物は、221〜225℃の融点と、構造3-カルバモイル-1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]ピリジニウムクロライドと一致するプロトンＮＭＲスペクトルを有していた。分析で、この化合物は、56.88％のＣ、4.00％のＨ、12.18％のＣｌ、3.19％のＦ、及び9.46％のＮを含んでいた。
【０１１７】
実施例３
1-(4-フルオロ-ベンジル)-ピリミジン-1-イウムブロマイド
還流しながら５時間、20mlのアセトニトリル中でピリミジン（0.55ｇ）を1.3ｇの1-ブロモメチル-4-フルオロ-ベンゼンと反応させた。室温に冷まして、固体をろ過し、ＭＴＢＥで洗浄して乾燥させた。収量は1.23ｇだった。生成物をＭｅＯＨに溶かし、ＭＴＢＥで沈殿させることによってさらに精製した。再結晶した化合物は、230〜231℃の融点と、構造1-(4-フルオロ-ベンジル)-ピリミジン-1-イウムブロマイドと一致するプロトンＮＭＲスペクトルを有していた。分析で、この化合物は、48.98％のＣ、3.71％のＨ、29.56％のＢｒ、7.08％のＦ、及び10.4％のＮを含んでいた。
【０１１８】
1-(4-クロロ-ベンジル)-ピリミジン-1-イウムクロライド
還流しながら５時間、20mlのＣＨ3ＣＮ中で１ｇのピリミジンを2.01ｇの1-クロロメチル-4-ブロモ-ベンゼンと反応させた。室温に冷まして、固体をろ過し、ＭＴＢＥで洗浄して乾燥させた。収量は0.4ｇだった。生成物をＥｔＯＨに溶かし、ＭＴＢＥで沈殿させることによってさらに精製した。再結晶した化合物は、190〜191℃の融点と、構造1-(4-クロロ-ベンジル)-ピリミジン-1-イウムクロライドと一致するプロトンＮＭＲスペクトルを有していた。分析で、この化合物は、54.30％のＣ、4.21％のＨ、29.14％のＣｌ、及び11.40％のＮを含んでいた。
【０１１９】
実施例４
30日間、ラットに毎日腹腔内用量10mg/kgの3-[2-フェニル-2-オキソエチル]-4,5-ジメチル-チアゾリウム塩（化合物Ａ）（ｎ＝14）又はプラシーボ（ｎ＝15）を与えた。この動物に開胸術を施し、左前下行冠動脈を結紮した。胸部を閉じ、化合物Ａ又はプラシーボによる処置を継続しながら14日間この動物を回復させた。そして、動物を犠牲にし、組織学的検査のため心臓を除去した。梗塞組織の質量は、化合物Ａ処置動物の0.11±0.5ｇに比し、プラシーボ処置動物では0.16±0.4ｇだった（ｐ＝0.04）。閉塞帯内の心室壁の厚さも、プラシーボと比べて化合物Ａ処置動物で薄かった（2.72±.13mm対2.56±.22mm、ｐ＝0.09）。
【０１２０】
実施例５  架橋阻害アッセイ
以下の方法を用いて、ラット尾腱コラーゲン被覆96-ウェルプレートへの糖化ウシ血清アルブミン（ＡＧＥ-ＢＳＡ）の架橋を阻害する本化合物の能力を評価した。
ＡＧＥ-ＢＳＡは、0.4Ｍリン酸ナトリウム緩衝液中200mMグルコースと共に、ｐＨ7.4、37℃で12週間、ＢＳＡを200mg/mlの濃度でインキュベートすることで調製した。さらに５回緩衝液交換しながら48時間リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）に対して広範囲に渡って糖化ＢＳＡを透析した。ラット尾腱コラーゲン被覆プレートをまず300μlのSuperbloc遮断緩衝液（Pierce Chemical,Rockford,IL）で１時間遮断した。NUNC-マルチプローブ（Nalge Nunc,Rochester,NY）又はDynatech ELISA-プレート（Dynatech,Alexandria,VA）ワッシャーを用いてリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）-Tween20溶液（0.05％ Tween20）で２回プレートを洗い流すことによって遮断溶液をウェルから除去した。ＡＧＥ-ＢＳＡ（ＡＧＥ-ＢＳＡのバッチによって１〜10μg／ウェル）のラット尾腱コラーゲン被覆プレートへの架橋は、ＰＢＳ又は試験化合物の溶液で希釈したＡＧＥ-ＢＳＡをそれぞれ50μl添加して、ｐＨ7.4、１種以上の所望濃度で、ＰＢＳ緩衝液に溶かした試験化合物がある場合と無い場合について、37℃で４時間行った。試験化合物があるか又は無いＰＢＳ緩衝液中の褐色にならないＢＳＡをブランクとして別個のウェルに添加した。ウェルを３回ＰＢＳ-Tween緩衝液で洗浄して、非架橋ＡＧＥ-ＢＳＡを除去した。尾腱コラーゲン被覆プレートに架橋したＡＧＥ-ＢＳＡの量は、ＡＧＥ-ＲＮアーゼに対して産生されたポリクロナール抗体を用いて定量化した。１時間のインキュベーション時間後、４回ＰＢＳ-Tweenで洗い流してＡＧＥ抗体を除去した。
西洋わさびペルオキシダーゼ抱合二次抗体−ヤギ抗ウサギ免疫グロブリンの添加及び30分間のインキュベーションによって、結合したＡＧＥ抗体を検出した。2,2-アジノ-ジ(3-エチルベンズチアゾリンスルホン酸)（ＡＢＴＳ色素原）（Zymed Laboratorys,Inc.,South San Francisco,CA）を添加した。さらに15分間反応さると、その吸収はDynatechプレートリーダーにおいて410nmで読み取られる。
【０１２１】
実施例６  架橋破壊検定
既に形成された後生的グリコシル化最終生成物を破壊し又は逆転させる本発明の化合物の能力を確認するため、サンドイッチ酵素イムノアッセイを適用した。一般に、この決定法は、市販されているコラーゲン被覆96ウェル微量定量プレートを利用する。ＡＧＥ修飾タンパク質（ＡＧＥ-ＢＳＡ）をコラーゲン被覆ウェル上で４時間インキュベートし、ウェルをＰＢＳ-Tweenで洗い流し、試験化合物の溶液を添加する。16時間（37℃）のインキュベーション時間後、ＡＧＥ-リボヌクレアーゼに対して産生された抗体を用い、又はＢＳＡに対する抗体で架橋の破壊を検出する。
【０１２２】
溶液及び緩衝液の調製
ウシ血清アルブミン（Ｖ型）(ＢＳＡ)（Calbiochemから）溶液は、以下のように調製した：各0.4Ｍリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ7.4に400mgのＶ型ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を添加した。7.2ｇのデキストロースを100mlの0.4Ｍリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ7.4に溶かして400mMグルコース溶液を調製した。ＢＳＡ及びグルコース溶液を１：１で混合し、37℃で12週間インキュベートした。インキュベーション混合物のｐＨを毎週監視し、必要な場合はｐＨ7.4に調整した。12週間後、ＡＧＥ-ＢＳＡ溶液をＰＢＳに対して48時間、それぞれ溶液対透析緩衝液が１：500比で４回緩衝液を変えながら透析した。タンパク質濃度は、マイクロ-Lowry法で決定した。ＡＧＥ-ＢＳＡ原液を等分し、-20℃で貯蔵した。
試験化合物をＰＢＳに溶かし、必要な場合ｐＨをｐＨ7.4に調整した。ＡＧＥ-ＢＳＡ原液は、最大架橋の測定のためにはＰＢＳ中に、化合物の阻害活性を試験するためには阻害薬溶液中に希釈した。最適な感受性を達成するのに必要なＡＧＥ-ＢＳＡの濃度は、ＡＧＥ-ＢＳＡの各ロットの初期滴定で決定した。
二次抗体結合性の検出用基質は、ＨＲＰ基質緩衝液（Zymed）を１：10で蒸留水に希釈し、使用直前にＡＢＴＳ色素原（Zymed）１：50と混合して調製した。
【０１２３】
検定手順
バイオコートプレートを300μlのSuperbloc（Pierce Chemical）で遮断した。プレートを１時間室温で遮断し、試験薬の添加前に、DynatechプレートワッシャーによってＰＢＳ-Tween（0.05％v/v）で３回洗浄した。
バイオコートプレートの最初の３ウェルは、試薬ブランクに用いた。50μlの溶液ＡＧＥ-ＢＳＡを三通りの試験ウェルに添加し、ブランクウェルにはＰＢＳのみを添加した。プレートを37℃で４時間インキュベートし、ＰＢＳ-Tweenで３回洗浄した。50μlのＰＢＳを対照ウェルに添加し、50μlの試験予定薬剤を試験ウェルとブランクに添加した。プレートを一晩中（約16時間）予定薬剤と共にインキュベートし、次いで一次抗体の添加前にＰＢＳ中で洗浄した。
【０１２４】
（使用前、連続的な希釈物（１：500〜１：2000）を調製し、かつバイオコートプレートのウェルに50μlの各希釈物を塗布することによって、この検定法における最適結合能力について各ロットの一次抗体、抗-ＢＳＡ又は抗-ＲＮアーゼのどちらかを試験した。最適一次抗体は、飽和キネティクスから決定した。）50μlの適切な希釈度の一次抗体を添加し、１時間室温でインキュベートした。そして、プレートをＰＢＳ-Tweenで洗浄した。
プレートを二次抗体、ＰＢＳに１：4000で希釈し、最終二次抗体として使用したＨＲＰ-（ヤギ-抗-ウサギ）と共にインキュベートした。インキュベーションは、30分間室温で行った。
最大架橋及びＡＧＥ架橋の破壊の検出は以下のように行った。ＨＲＰ基質（100μl）をプレートの各ウェルに添加し、37℃で15分間インキュベートした。Dynatech ELISA-プレートリーダーで示度を解釈した。
【０１２５】
好ましい実施形態を強調して、この発明について述べたが、本技術の当業者にとっては、好ましい装置及び方法の変形を使用できること、及び本発明は、本明細書で具体的に述べたのとは別のやり方で実施し得ることを意図していることが明白である。従って、この発明は、特許請求の範囲で定義されているような本発明の精神及び範囲内に包含されるすべての変形を含む。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004525904.tif 000158
【国際調査報告】
2004525904.tif 000159
2004525904.tif 000160
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