(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な溶媒和物、および個いれらを含有する薬学的に許容可能な組成物に関する。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な溶媒和物、および個いれらを含有する薬学的に許容可能な組成物に関する。【選択図】図１
2004520393.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の薬学的に許容可能な塩、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その溶媒和物、その多型体：
【化１】
2004520393.tif 000064
ここで、
Rlは、水素、アルキルまたはアリール基を表し；
Mは、薬学的に許容可能な塩を形成する対のイオンまたは部分を表し；
pは、1〜2の整数であり；
Aは、下記に記載の環状構造を表し；
【化２】
2004520393.tif 000065
ここで、R2およびR3は同じでも異なってもよく、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシ基を表し；
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシアルキル基から選ばれる置換もしくは非置換の基を表す。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Mは、ナトリウム、Mg、カルシウム、カリウム、Li、グルカミン、N-メチルグルカミン、N-オクチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、t-ブチルアミン、メチルベンジルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（トロメタミン）、フェニル グリシノール、リジン、アルギニン、メトホルミン、アミノグアニジン、炭酸水素アミノグアニジン、イミダゾール、ピペラジン、ジメチルピペラジン、ピロリジン、ベンジルアミン、フェニルグリシンメチルエステル、フェニルアラニンベンジルエステルまたはモルホリンから選ばれる対のイオンまたは部分を表す化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）の薬学的に許容可能な塩、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体を製造する方法であって：
【化３】
2004520393.tif 000066
次式（III）の化合物を、溶媒の存在下において化学両論的量の塩基と反応させることを含む方法：
【化４】
2004520393.tif 000067
ここで、
R1は、水素、アルキルまたはアリール基を表し；
Aは、下記に示す環状構造を表し；
【化５】
2004520393.tif 000068
ここで、R2およびR3は同じかまたは異なってよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ基を表し；
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ホルミル、或いはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシアルキル基から選ばれる置換もしくは非置換の基を表す。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、使用される前記塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、グルカミン、N-メチルグルカミン、N-オクチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、t-ブチルアミン、メチルベンジルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、フェニル グリシノール、リジン、アルギニン、メトホルミン、アミノグアニジン、炭酸水素アミノグアニジン、イミダゾール、ピペラジン、ジメチルピペラジン、ピロリジン、ベンジルアミン、フェニルグリシンメチルエステル、フェニルアラニン ベンジル エステル、またはモルホリンから選ばれる方法。
【請求項５】
請求項３または４に記載の方法であって、前記反応は、アルコール、ケトン、エーテル、DMF、DMSO、キシレン、トルエン、酢酸エチル、またはそれらの混合物の存在下で行なわれる方法。
【請求項６】
請求項３〜５の何れか１項に記載の方法であって、前記反応は、-10℃〜使用する溶媒の沸点の温度において、10分〜30時間行なわれる方法。
【請求項７】
下記から選ばれる、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩：
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸フェニルグリシノール塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸フェニルグリシノール塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸フェニルグリシノール塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸メチルベンジルアミン塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸メチルベンジルアミン塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸メチルベンジルアミン塩；
(±) 3-[4-[4-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸diシクロhexyulアミン塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)'エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸リジン塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸リジン塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イルエトキシプロパン酸リジン塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸N-オクチルグルカミン塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸N-オクチルグルカミン塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸N-オクチルグルカミン塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸N-メチルグルカミン塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸N-メチルグルカミン塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-354-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸N-メチルグルカミン塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシプロパン酸炭酸水素アミノグアニジン塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸炭酸水素アミノグアニジン塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸炭酸水素アミノグアニジン塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸リチウム塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸リチウム塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸リチウム塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸アルギニン塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸アルギニン塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸アルギニン塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸メトホルミン塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸メトホルミン塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸メトホルミン塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸イミダゾール塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロquinazolin-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸イミダゾール塩；
(-) 3-[4-r2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸イミダゾール塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(±) 3-[4-[2-(2-モルホリニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル2-エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(+) 3-[4-[2-(2-モルホリニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]2-エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(-) 3-[4-[2-(2-モルホリニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]2-エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(±) 3-[4-[2-(2-ピペリジニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]2-エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(+) 3-[4-[2-(2-ピペリジニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]2-エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(-) 3-[4-[2-(2-ピペリジニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(±) 3-[4-[2-(2-アジド-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(+) 3-[4-[2-(2-アジド-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(-) 3-[4-([2-(2-アジド-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸マグネシウム塩；
(+) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸マグネシウム塩；
(-) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸マグネシウム塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸マグネシウム塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸マグネシウム塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸マグネシウム塩；
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カリウム塩；
(+) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カリウム塩；
(-) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カリウム塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カリウム塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カリウム塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カリウム塩；
(±) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カルシウム塩；
(+) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カルシウム塩；
(-) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-7-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カルシウム塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カルシウム塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カルシウム塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カルシウム塩；
(±) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リチウム塩；
(+) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リチウム塩；
(-) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リチウム塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リチウム塩；
(+) 3[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リチウム塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リチウム塩；
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ナトリウム塩；
(+) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ナトリウム塩；
(-) 3-[4-[2-(I-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-IH-ピラゾロ[4、3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ナトリウム塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ナトリウム塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ナトリウム塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ナトリウム塩；
(±) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アルギニン塩；
(+) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アルギニン塩；
(-) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アルギニン塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アルギニン塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アルギニン塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アルギニン塩;
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メチルベンジルアミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メチルベンジルアミン塩;。
(-) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メチルベンジルアミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-IH-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メチルベンジルアミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メチルベンジルアミン塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メチルベンジルアミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸S-(+)-フェニルグリシノール塩；
(+) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸S-(+)-フェニルグリシノール塩；
(-) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸S-(+)-フェニルグリシノール塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸S-(+)-フェニルグリシノール塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸S-(+)-フェニルグリシノール塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸S-(+)-フェニルグリシノール塩；
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アミノグアニジン塩；
(+) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アミノグアニジン塩；
(-) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アミノグアニジン塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチルo-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アミノグアニジン塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アミノグアニジン塩；
(-) 3[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アミノグアニジン塩；
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸トロメタミン塩；
(+) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d] ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸トロメタミン塩；
(-) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸トロメタミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸トロメタミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸トロメタミン塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸トロメタミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(-) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル) エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(±) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-オクチルグルカミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-オクチルグルカミン塩；
(-) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-オクチルグルカミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-オクチルグルカミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-オクチルグルカミン塩;
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-オクチルグルカミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-メチルグルカミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-メチルグルカミン塩；
(-) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4、3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-メチルグルカミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-5-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-メチルグルカミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-メチルグルカミン塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4、3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-メチルグルカミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メトホルミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メトホルミン塩；
(-) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メトホルミン塩；
(±)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メトホルミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メトホルミン塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メトホルミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リジン塩；
(+) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リジン塩；
(-) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,78-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リジン塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リジン塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リジン塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リジン塩；
(±) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸t-ブチルアミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸t-ブチルアミン塩；
(-) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸t-ブチルアミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸t-ブチルアミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-IH-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸t-ブチルアミン塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸t-ブチルアミン塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸カリウム塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-l-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸カリウム塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸カリウム塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸ナトリウム塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸ナトリウム塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸ナトリウム塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸L-リジン塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸L-リジン塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸L-リジン塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸t-ブチルアミン塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸t-ブチルアミン塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸t-ブチルアミン塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸N-メチルグルカミン塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸N-メチルグルカミン塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸N-メチルグルカミン塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸N-オクチルグルカミン塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸N-オクチルグルカミン塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸N-オクチルグルカミン塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-l-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸リチウム塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸リチウム塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸リチウム塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸カルシウム塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-l-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸カルシウム塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸カルシウム塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸L-アルギニン塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-etliyl-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸L-アルギニン塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸L-アルギニン塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸メトホルミン塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸メトホルミン塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸メトホルミン塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸アミノグアニジン塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸アミノグアニジン塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸アミノグアニジン塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸マグネシウム塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸マグネシウム塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸マグネシウム塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸フェニルグリシノール塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸フェニルグリシノール塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸フェニルグリシノール塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸メチルベンジルアミン塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸メチルベンジルアミン塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸メチルベンジルアミン塩。
【請求項８】
薬学的組成物であって、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物、
【化６】
2004520393.tif 000069
または請求項７に記載の化合物、および薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤または溶媒を含有する薬学的組成物。
【請求項９】
錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液または懸濁液の形態である、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物または請求項７に記載の化合物、並びにHMG CoA レダクターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポール、プロブコール 、またはこれらの混合物、および薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤または溶媒を含んでなる薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項８または９に記載の薬学的組成物であって、II型糖尿病、グルコース耐性減損、レプチン抵抗性、アテローム硬化症、高脂血症、並びに高血圧症、肥満、インスリン抵抗性、冠動脈疾患および他の心血管系疾患のようなシンドロームＸに関連する疾患、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、腎障害を含む腎疾患；網膜症、内皮細胞活性化に関連した疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、痴呆、糖尿病合併症、摂食障害、骨粗鬆症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、網膜症、動脈硬化症、黄色腫 または癌の治療のための薬学的組成物。
【請求項１２】
高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース寛容減損、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、またはその基本的な病態生理学的機構がインスリン抵抗性である疾患を治療する方法であって、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物または請求項７に記載の化合物、または請求項もしくは９に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記疾患はII型糖尿病、グルコース寛容減損、並びに高血圧症、肥満、インスリン抵抗性、アテローム硬化症、冠動脈疾患および他の心血管系疾患のようなシンドロームＸ関連の疾患；糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、腎障害を含む腎疾患；網膜症、内皮細胞活性化に関連する疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、痴呆、糖尿病合併症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、摂食障害、癌または骨粗鬆症であり、または抗炎症剤としてである方法。
【請求項１４】
シンドロームＸ関連の疾患を治療するための請求項１２に記載の方法であって、請求項１に記載した式（Ｉ）のPPARαおよび／またはPPARγ、または請求項７に記載の化合物、または請求項８もしくは９に記載の薬学的組成物を、それを必要としている患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項１５】
全コレステロール、体重、血漿グルコース、トリグリセリド、LDL、VLDLまたは遊離脂肪酸を減少し、または血漿中のHDLを増大させる方法であって、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物、または請求項７に記載の化合物、または請求項８もしくは９に記載の薬学的組成物を、それを必要としている患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項１６】
高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース寛容減損、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、または その基本的な病態生理学的機構がインスリン抵抗性である疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物、または請求項７に記載の化合物、または請求項８もしくは９に記載の薬学的組成物を、HMG CoA レダクターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールもしくはプロブコール、またはそれらの組合せと共に／同時に、相乗的に作用する期間内に投与することを含んでなる方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記疾患がII型糖尿病、グルコース寛容減損、並びに高血圧症、肥満、インスリン抵抗性、アテローム硬化症、冠動脈疾患および他の心血管系疾患のようなシンドロームＸ関連の疾患；糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、腎障害を含む腎疾患；網膜症、内皮細胞活性化に関連した疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、痴呆、糖尿病合併症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、摂食障害、癌または骨粗鬆症であり、または抗炎症剤としてである方法。
【請求項１８】
シンドロームＸ関連の疾患を治療するための請求項１６に記載の方法であって、それを必要としている患者に対して、請求項１に記載の式（Ｉ）のPPARαおよび／またはPPARγ、または請求項７に記載の化合物、または請求項８もしくは９に記載の薬学的組成物、並びにHMG CoA レダクターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールもしくはプロブコールまたはそれらの組合せを、相乗的に作用する期間内に投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】
血漿グルコース、トリグリセリド、全コレステロール、LDL、VLDLもしくは遊離脂肪酸を減少し、または血漿中のHDLを増大させる方法であって、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物、または請求項７に記載の化合物、または請求項８もしくは９に記載の薬学的組成物を、HMG CoA レダクターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールもしくはプロブコール、またはそれらの組合せと共に／同時に、相乗的に作用する期間内にそれを必要としている患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項２０】
請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物、または請求項７に記載の化合物、または請求項８もしくは９に記載の薬学的組成物の使用であって、高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース寛容減損、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、またはその基本的な病態生理学的機構がインスリン抵抗性である疾患を予防または治療するための使用。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物の使用であって、前記疾患がII型糖尿病、グルコース寛容減損、異常脂血症、並びに高血圧症、肥満、インスリン抵抗性、冠動脈疾患および他の心血管系疾患のようなシンドロームＸ関連の疾患糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を含む一定の腎疾患、網膜症、腎障害、内皮細胞活性化に関連した疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、痴呆、糖尿病合併症、骨粗鬆症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、摂食障害、癌であり、または抗炎症剤としてである使用
【請求項２２】
請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物、または請求項７に記載の化合物、または請求項８もしくは９に記載の薬学的組成物の使用であって、血漿グルコース、トリグリセリド、全コレステロール、LDL、VLDLまたは遊離脂肪酸を減少させ、または血漿中のHDLを増大させるための使用。
【請求項２３】
請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物、または請求項７に記載の化合物、または請求項８もしくは９に記載の薬学的組成物の使用であって、高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース寛容減損、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、またはその基本的な病態生理学的機構がインスリン抵抗性である疾患を予防または治療するために、それを必要としている患者に対して一緒に投与できまたは相乗的に作用する期間内に投与できるHMG CoA レダクターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールもしくはプロブコールと組合せた／同時の使用。
【請求項２４】
請求項２３に記載の使用であって、前記疾患がII型糖尿病、グルコース寛容減損、異常脂血症、並びに高血圧症、肥満、インスリン抵抗性、冠動脈疾患および他の心血管系疾患のようなシンドロームＸ関連の疾患；糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、腎障害を含む一定の腎疾患、内皮細胞活性化に関連した疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、痴呆、糖尿病合併症、骨粗鬆症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、摂食障害、癌であり、または抗炎症剤としての使用。
【請求項２５】
HMG CoA レダクターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールもしくは プロブコールと組合せた／同時の、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物、または請求項７に記載の化合物、または請求項８もしくは９に記載の薬学的組成物の使用であって、血漿グルコース、トリグリセリド、全コレステロール、LDL、VLDLもしくは遊離脂肪酸を減少させ、または血漿中のHDLを増大させるための使用。
【請求項２６】
請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物、または請求項７に記載の化合物、または請求項８もしくは９に記載の薬学的組成物の使用であって、高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース寛容減損、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、またはその基本的な病態生理学的機構がインスリン抵抗性である疾患を予防または治療する医薬を製造するための使用。
【請求項２７】
請求項２６に記載の化合物の使用であって、前記疾患がII型糖尿病、グルコース寛容減損、異常脂血症、並びに高血圧症、肥満、インスリン抵抗性、冠動脈疾患および他の心血管系疾患のようなシンドロームＸ関連の疾患；糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、腎障害を含む一定の腎疾患、内皮細胞活性化に関連した疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、痴呆、糖尿病合併症、骨粗鬆症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、摂食障害、癌であり、または抗炎症剤としての使用。
【請求項２８】
請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物、または請求項７に記載の化合物、または請求項８もしくは９に記載の薬学的組成物の使用であって、血漿グルコース、トリグリセリド、全コレステロール、LDL、VLDLもしくは遊離脂肪酸を減少させ、または血漿中のHDLを増大させる医薬を製造するための使用。
【請求項２９】
請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物、または請求項７に記載の化合物、または請求項８もしくは９に記載の薬学的組成物の使用であって、HMG CoA レダクターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールまたはプロブコールと組合せて／共に、高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース寛容減損、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、またはその基本的な病態生理学的機構がインスリン抵抗性である疾患を予防または治療する医薬を製造するための使用。
【請求項３０】
請求項２９に記載の化合物の使用であって、前記疾患がII型糖尿病、グルコース寛容減損、異常脂血症、並びに高血圧症、肥満、インスリン抵抗性、冠動脈疾患および他の心血管系疾患のようなシンドロームＸ関連の疾患；糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を含む一定の腎疾患、網膜症、腎障害、内皮細胞活性化に関連した疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、痴呆、糖尿病合併症、骨粗鬆症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、摂食障害、癌であり、または抗炎症剤としての使用。
【請求項３１】
請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物、または請求項７に記載の化合物、または請求項８もしくは９に記載の薬学的組成物の使用であって、HMG CoA レダクターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールまたはプロブコールと組合せて／共に、血漿グルコース、トリグリセリド、全コレステロール、LDL、VLDLもしくは遊離脂肪酸を減少させ、または血漿中のHDLを増大させる医薬を製造するための使用。
【請求項３２】
高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース寛容減損、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、またはその基本的な病態生理学的機構がインスリン抵抗性である疾患を予防または治療するための医薬であって、有効量の請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物、または請求項７に記載の化合物、または請求項８もしくは９に記載の薬学的組成物を含有する医薬。
【請求項３３】
請求項３２に記載の医薬であって、前記疾患が、ＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、異常脂血症、高血圧症、肥満、インスリン抵抗性、冠動脈疾患および他の心血管系疾患のようなシンドロームＸ関連の疾患；糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を含む一定の腎疾患、網膜症、腎障害、内皮細胞活性化に関連した疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、痴呆、糖尿病合併症、骨粗鬆症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、摂食障害、癌であり、または抗炎症剤としての医薬。
【請求項３４】
血漿グルコース、トリグリセリド、全コレステロール、LDL、VLDLもしくは遊離脂肪酸を減少させ、または血漿中のHDLを増大させるための医薬であって、有効量の請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物、または請求項７に記載の化合物、または請求項８もしくは９に記載の薬学的組成物を含有する医薬。
【請求項３５】
高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース寛容減損、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、またはその基本的な病態生理学的機構がインスリン抵抗性である疾患を予防または治療するための医薬であって、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物、または請求項７に記載の化合物、または請求項８もしくは９に記載の薬学的組成物、およびHMG CoA レダクターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポール、またはプロブコールを含有する医薬。
【請求項３６】
請求項３５に記載の医薬であって、前記疾患が、ＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、異常脂血症、高血圧症、肥満、インスリン抵抗性、冠動脈疾患および他の心血管系疾患のようなシンドロームＸ関連の疾患；糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を含む一定の腎疾患、網膜症、腎障害、内皮細胞活性化に関連した疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、痴呆、糖尿病合併症、骨粗鬆症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、摂食障害、癌であり、または抗炎症剤としての医薬。
【請求項３７】
血漿グルコース、トリグリセリド、全コレステロール、LDL、VLDLもしくは遊離脂肪酸を減少させ、または血漿中のHDLを増大させるための医薬であって、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物、または請求項７に記載の化合物、または請求項８もしくは９に記載の薬学的組成物、およびHMG CoA レダクターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポール、またはプロブコールを含有する医薬。
【請求項３８】
請求項５に記載の方法であって、前記アルコールはエタノール、メタノール、イソプロパノールまたはブタノールからなる群から選ばれ；前記ケトンはアセトン、ジエチルケトン、メチルエチル ケトンまたはそれらの混合物からなる群から選ばれ；前記エーテルはジエチルエーテル、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジブチルエーテルからなる群から選ばれる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、その誘導体、類縁体、互変異性体、立体異性体、多型体、薬学的に許容可能な溶媒和物、およびそれらを含有する薬学的に許容可能な組成物に関する。
【化７】
2004520393.tif 000003
本発明はまた、上記の薬学的に許容可能な塩、その誘導体、類縁体、互変異性体、立体異性体、多型体、薬学的に許容可能な溶媒和物、およびそれらを含有する薬学的組成物の製造方法に関する。
【０００２】
本発明の化合物は血漿中のグルコース、トリグリセリドおよび全コレステロール（TC）を低下させ、高密度リポタンパク質（HDL）を増大させ、且つ低密度リポタンパク質（LDL）を減少させる。これらは冠動脈心疾患およびアテローム硬化症に対する有益な効果を有する。
【０００３】
一般式（Ｉ）の化合物は、体重の減少に有用であり、またアテローム硬化症、発作、抹消血管疾患および関連障害のような疾患の治療および／または予防に有用である。これらの化合物は、高血糖症、高脂血症、および高コレステロール血症の治療、並びにアテローム生成リポタンパク質、即ち、VLDL（超低密度リポタンパク質）およびLDLの低下に有用である。本発明の化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症および腎障害を含む一定の腎疾患の治療に使用することができる。一般式（Ｉ）の化合物はまた、２型糖尿病、レプチン抵抗性、アテローム硬化症、グルコース寛容減損、並びに高血圧症、肥満、インスリン抵抗性、冠動脈心疾患および他の心血管系疾患のようなシンドロームＸに関連した疾患の治療および／または予防のためにも有用である。また、これらの化合物は、痴呆における認識機能を改善し、糖尿病合併症、内皮細胞活性化関連疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、網膜症、黄色腫、摂食障害、炎症を治療するためのアルドースレダクターゼ阻害剤として有用であり、また癌の治療のために有用であり得る。本発明の化合物はまた、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールおよびプロブコールのような脂質低下／リポタンパク質低下剤の一以上との組合せ投与／同時投与により、上記疾患の治療および／または予防においても有用である。
【発明の背景】
【０００４】
アテローム硬化症および他の抹消血管疾患は、数百万の人々の生活の質に影響を与えている。従って、高コレステロール血症および高脂血症の病因の理解、および有効な治療指針の開発のために多大な関心が向けられてきた。
【０００５】
高コレステロール血症は、「正常」レベルと称される任意に定義された値を超える血漿コレステロールレベルとして定義されている。最近では、コレステロールの「理想的」な血漿レベルは、一般の人々におけるコレステロールの「正常」レベルよりも遥かに低く、コレステロールレベルがこの「至適」（または「理想的」）な値を超えて上昇するに伴って、冠動脈疾患（CAD）のリスクが増大することが受け入れられている。特に、多重リスク因子をもった個体については、高コレステロール血症とCADとの間に明らかに決定的な因果関係が存在する。殆どのコレステロールは、低密度リポタンパク質（LDL）、中間密度リポタンパク質（IDL）、高密度リポ蛋白（HDL）、および部分的には超高密度リポタンパク質（VLDL）のような種々のリポタンパク質と共に、エステル化された形態で存在する。研究によって、CADおよびアテローム硬化症と血清DHL-コレステロール濃度との間には逆相関が存在し（Stampfer et al., N. Engl. J llPed., 325(1991), 373-381)、またCADのリスクは、LDLおよびVLDLのレベル増大と共に増大することが明瞭に示されている。
【０００６】
CADにおいては、一般に、頚動脈、冠動脈および脳動脈に「脂肪条斑」が見られ、これらは主に遊離コレステロールおよびエステル化されたコレステロールである。Miller et al.,（Br. Med. J, 282(1981), 1741-1744）は、HDL粒子の増大がヒトの冠動脈における狭窄部位の数を減少し、HDLコレステロールがアテローム硬化症の進行に対する保護になり得ることを示した。Picardo et al., Arteriosclerosis 6 (1986) 434-441は、インビトロの実験により、HDLが細胞からコレステロールを除去できることを示した。彼らは、HDLが過剰な遊離コレステロールを組織から奪い、それを肝臓に輸送することを示唆している（Macikinnon et al., J. Biol. chem. 261(1986), 2548-2552）。従って、HDLコレステロールを増大させる薬剤は、高コレステロール血症および冠動脈心疾患（CHD）の治療のための治療的有意性を有するであろう。
【０００７】
肥満は、裕福な社会および発展途上世界において広く見られ、罹病および脂肪の主要な原因である。これは過剰な体脂肪蓄積の状態である。肥満の原因は明瞭ではない。それは遺伝によるか、または遺伝子型と環境との相互作用によって促進されると考えられている。原因の如何にかかわらず、その結果はエネルギー摂取とエネルギー消費との間の不均衡による脂肪の沈積である。ダイエット、運動および食欲抑制が肥満治療の一部になっている。それは冠動脈心疾患、糖尿病、発作、高脂血症、通風、骨関節炎、生殖能力減退、並びに他の心理的および社会的問題を導く可能性があるので、この疾患と戦うための有効な治療が必要とされている。
【０００８】
糖尿病およびインスリン抵抗性は、世界中の多くの人々の生活の質に過酷な影響を及ぼす更にもう一つの疾患である。インスリン抵抗性は、インスリンが、広範な濃度範囲に亘ってその生物学的作用を働かせる能力を減退することである。インスリン抵抗性においては、この欠陥を相殺するために、身体が異常に高い量のインスリンを分泌する。それに失敗すると、血漿グルコース濃度は不可避的に上昇して糖尿病を発症する。先進国の間では真性糖尿病は共通の問題であり、肥満、高血圧症、高脂血症を含む種々の異常（J. Clin. Invest., 75(1985) 809-817 ； N. Engl. J. Med 317(1987) 350-357； J. Clin. Endocrinol. Metab., 66(1988) 580-583 ； J. Clin. Invest., 68(1975) 957-969）および他の腎臓合併症（国際公開第 WO 95/21608号）に関連している。今や、インスリン抵抗性および関連の高インスリン血症は、肥満、高血圧症、アテローム硬化症および２型糖尿病に寄与する役割を有するものとして益々認識されてきている。肥満、高血圧およびアンギナとインスリン抵抗性との関連性は、中心的病因にリンクしたシンドロームＸのように、インスリン抵抗性を有する症候群として記述されている。
【０００９】
高脂血症は、心血管系疾患（CVD）および他の抹消欠陥系疾患の主要な原因である。CVDの高いリスクは、高脂血症に見られるLDL（低密度リポタンパク質）およびVLDL（超低密度リポタンパク質）の高い濃度に関連している。高脂血症に加えてグルコース不耐性／インスリン抵抗性を有する患者は、CVDの高いリスクを有する。過去の多くの研究により、血漿トリグリセリドおよび全コレステロール（特にLDLおよびVLDL）を低下させること、およびHDLコレステロールを増大させることは、心血管系疾患の予防を補助することが示されている。
【００１０】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（peroxisome proliferator activated receptor；PPAR）は、各受容体スーパーファミリーの一員である。PPARのγアイソフォーム（PPARγ）は、脂肪細胞の分化の調節（Endocrinology, 135(1994) 798-800）およびエネルギーホメオスタシス（Cell, 83(1995) 803-812）に関係付けられているのに対して、PPARのαアイソフォームは脂肪酸の酸化を媒介し（Trend Endocrin. Metab., 4(1993) 291-296）、それによって血漿中の循環遊離脂肪酸の減少をもたらす（Current Biol. 5(1995) 618621）。PPARαアゴニストは、肥満の治療に有用であることが分っている（WO 97/36579）。PPARαおよびPPARγのアゴニストである化合物は、シンドロームＸの治療に有用であると示唆されることが最近開示された（WO 97/25042）。インスリンセンシタイザ（PPARγアゴニスト）とHMG CoAレダクターゼ阻害剤との間の同様の効果が観察されており、これはアテローム硬化症および黄色腫の治療に有用である可能性がある（EP 0 753 298）。
【００１１】
PPARγが脂肪細胞の分化に重要な役割を果たすことが知られている（Cell, 87(1996) 377-389）。PPARのリガンド活性化は、細胞分裂周期の中止を含む完全な最終分化を引起こすために十分である（Cell, 79(1994) 11471156）。PPARγは、一定の細胞において常に発現され、PPARγアゴニストを用いたこの核受容体の活性化は、脂肪細胞前駆体の最終分化を刺激し、より分化したより低い悪性状態に特徴的な形態学的および分子的変化（Molecular Cell,(1998), 465-470；Carcifzogenesis,(1998), 1949-53；Proc. Natl. Acad. Sci., 94(1997) 237-241）、並びに前立腺癌組織の発現阻害（Cancer Research 58(1998) 3344-3352）を生じる。これは、PPARγを発現する一定のタイプの癌の治療に有用であり、全く毒性のない化学療法を導き得るであろう。
【００１２】
レプチン抵抗性は、標的細胞がレプチン信号に応答できない症状である。これは、過剰な食物摂取およびエネルギー消費減少による肥満を生じさせ、グルコース寛容減損、２型糖尿病、心血管系疾患および他の関連合併症を引起こす。Kallen et al（Proc. Natl. Acad. Sci.(1996) 93,5793-5796）はインスリンセンシタイザを報告したが、これは恐らくはPPARアゴニスト発現によって血漿レプチン濃度を低下させる。しかし、最近になって、インスリン感受性化特性を有する化合物類が、レプチン感受性化活性をも有することが開示された。これらの化合物は、標的細胞のレプチンに対する応答を改善することによって、循環血漿レプチン濃度を低下させる（WO 98/02159）。
【００１３】
我々の国際公開公報WO 99/08501において、我々は、式（II）の新規化合物を開示し、説明した。
【化８】
2004520393.tif 000004
ここで、
Xは、OまたはSを表し；  基R1、基R2および基R3は、炭素原子に結合するときには同じかまたは異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、或いはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選ばれる任意に置換された基を表し；  R1およびR2はまた、それらが結合している隣接原子と共に、炭素原子を含み且つ一以上の二重結合を備え、また任意に酸素、窒素および硫黄から選ばれる一以上のヘテロ原子を含んでもよい置換もしくは非置換の5〜6員環を形成してもよく；  R3は、窒素原子に結合するときは、水素、ヒドロキシ、ホルミル、或いはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸誘導体もしくはスルホン酸誘導体から選ばれる任意に置換された基を表し；  (CH2)n-O-で表される連結基は、窒素原子または炭素原子を介して結合されてもよく、この場合ｎは1〜4であり；
Arは、任意に置換された２価の単環もしくは縮合環の芳香族基またはヘテロ環基であり；  R4は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、任意に置換されたアラルキル基であるか、または隣接する基R5と共に結合を形成し；  R5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基、アシル、任意に置換されたアラルキルであるか、またはR5はR4と共に結合を形成し；  R6は、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選ばれる任意に置換された基であってよく（但し、R7が水素もしくは低級アルキル基を表すとき、R6は水素を表す）；  R7は、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選ばれる任意に置換された基であってよく；  Yは、酸素またはNR8を表し、ここでR8は水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基を表し；  R7およびR8は一緒になって、炭素原子を含み、任意に酸素、硫黄または窒素から選ばれる一以上のヘテロ原子を含んでもよい置換もしくは非置換の5〜6員環構造を形成してもよい。我々はまた、式（II）の化合物を製造する方法を記載した。
【００１４】
一般式（Ｉ）の薬学的に許容可能な塩は、その安定性の観点から、処方およびバルク取扱いの顕著な利点を有する。
【発明の開示】
【発明の目的】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）のβ−アリール−α−オキシ置換アルキルカルボン酸の薬学的に許容可能な塩、その誘導体その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な溶媒和物、並びにこれら化合物またはその混合物を含有する良好な安定性および溶解度を有する薬学的組成物であって、増大した脂質レベルに関連する疾患の治療および／または予防のため、特に高脂質血漿を治療するため、またII型糖尿病、グルコース寛容減損、レプチン抵抗性、アテローム硬化症；高血圧症、肥満、インスリン抵抗性、冠動脈疾患および他の心血管系疾患のようなシンドロームＸに関連した疾患；糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、腎障害を含む腎疾患；網膜症、内皮細胞活性化に関連した疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、痴呆、糖尿病合併症、摂食障害、骨粗鬆症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、網膜症、動脈硬化症、黄色腫、または癌を、より良好な有効性、効力および低毒性で治療するために使用することができる化合物および薬学的組成物を提供する。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）のβ−アリール−α−オキシ置換アルキルカルボン酸の薬学的に許容可能な塩、およびその誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な溶媒和物、並びにこれら又はその混合物を含有する薬学的組成物であって、PPARαおよび／またはPPARγに対するアゴニスト活性を有し、またPPARαおよび／またはPPARγに対するアゴニスト活性に加えて任意にHMG CoAレダクターゼを阻害する化合物および薬学的組成物を提供する。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）のβ−アリール−α−オキシ置換アルキルカルボン酸の薬学的に許容可能な塩、およびその誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な溶媒和物、並びにこれら又はその混合物を含有する薬学的組成物であって、毒性効果がなくまたは毒性が低減され、且つ増大した活性を有する化合物および薬学的組成物を提供する。
【００１８】
本発明は、上記で定義した式（Ｉ）のβ−アリール−α−オキシ置換アルキルカルボン酸の薬学的に許容可能な塩、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体
本発明は、適切なキャリア、溶媒、希釈剤、および薬学的組成物の製造に通常用いられる他の媒質と組合せて、式（Ｉ）の化合物、およびその誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な溶媒和物を含有する薬学的組成物を提供する。
【発明の詳細な記述】
【００１９】
本発明は、一般式（Ｉ）の薬学的に許容可能な塩、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その溶媒和物、その多型体に関し：
【化９】
2004520393.tif 000005
ここで、
Rlは、水素、アルキルまたはアリール基を表し；
Mは、薬学的に許容可能な塩を形成する対イオンまたは部分を表し；
pは、1〜2の整数であり；
Aは、下記に記載の環状構造を表し；
【化１０】
2004520393.tif 000006
ここで、R2およびR3は同じでも異なってもよく、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシ基を表し；
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシアルキル基から選ばれる置換もしくは非置換の基を表す。
【００２０】
Rlで表される適切な基は、水素、直鎖もしくは分岐鎖の(Cl-C6)アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等；フェニルもしくはナフチルのようなアリール基から選ばれればよい。
【００２１】
R2およびR3で表される適切な基は、水素、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素；ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、直鎖もしくは分岐鎖の(Cl-C6)アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル等；直鎖もしくは分岐鎖の(Cl-C6)アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ等から選ばれればよい。
【００２２】
R4で表される適切な基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ホルミル、または飽和もしくは不飽和で直鎖もしくは分岐鎖の(Cl-C6)アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等；飽和もしくは不飽和で直鎖もしくは分岐鎖の(Cl-C6)アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ等；シクロ(C3-C6)アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等（該シクロアルキル基は置換されてもよい）；フェニルもしくはナフチルのようなアリール基（該アリール基は置換されてもよい）；ヘテロアリール基、例えばピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル等（該へテロアリール器は置換されてもよい）；アジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル等のようなヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は置換されてもよい）；アミノ；NHCH3、NHC2H5、NHC3H7、NHC6H13等のようなモノアルキルアミノ基（これは置換されてもよい）；N(CH3)2、NCH3(C2H5)、N(C2H5)2等のようなジアルキルアミノ基（これは置換されてもよい）；メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等のようなアルコキシアルキル基（これは置換されてもよい）から選択すればよい。上記の置換基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン；メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、nブチル等のようなアルキル基から選ばれればよい。
【００２３】
Mで表される適切な基は、ナトリウム、Mg、カルシウム、カリウム、Li、グルカミン、N-メチルグルカミン、N-オクチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、t-ブチルアミン、メチルベンジルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（トロメタミン）、フェニルグリシノール、リジン、アルギニン、メトホルミン、アミノグアニジン、炭酸水素アミノグアニジン、イミダゾール、ピペラジン、ジメチルピペラジン、ピロリジン、ベンジルアミン、フェニルグリシンメチルエステル、フェニルアラニンベンジルエステル、またはモルホリンから選ばれればよい。
【００２４】
本発明による特に有用な化合物には下記のものが含まれる：
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸フェニルグリシノール塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸フェニルグリシノール塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸フェニルグリシノール塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸メチルベンジルアミン塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸メチルベンジルアミン塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸メチルベンジルアミン塩；
(±) 3-[4-[4-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸diシクロhexyulアミン塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)'エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸リジン塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸リジン塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イルエトキシプロパン酸リジン塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸N-オクチルグルカミン塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸N-オクチルグルカミン塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸N-オクチルグルカミン塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸N-メチルグルカミン塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸N-メチルグルカミン塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-354-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸N-メチルグルカミン塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシプロパン酸炭酸水素アミノグアニジン塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸炭酸水素アミノグアニジン塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸炭酸水素アミノグアニジン塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸リチウム塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸リチウム塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸リチウム塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸アルギニン塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸アルギニン塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸アルギニン塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸メトホルミン塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸メトホルミン塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸メトホルミン塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸イミダゾール塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸イミダゾール塩；
(-) 3-[4-r2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸イミダゾール塩；
(±) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(+) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(-) 3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(±) 3-[4-[2-(2-モルホリニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル2-エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(+) 3-[4-[2-(2-モルホリニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]2-エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(-) 3-[4-[2-(2-モルホリニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]2-エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(±) 3-[4-[2-(2-ピペリジニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]2-エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(+) 3-[4-[2-(2-ピペリジニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]2-エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(-) 3-[4-[2-(2-ピペリジニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(±) 3-[4-[2-(2-アジド-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(+) 3-[4-[2-(2-アジド-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(-) 3-[4-([2-(2-アジド-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸マグネシウム塩；
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸マグネシウム塩；
(+) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸マグネシウム塩；
(-) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸マグネシウム塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸マグネシウム塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸マグネシウム塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸マグネシウム塩；
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カリウム塩；
(+) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カリウム塩；
(-) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カリウム塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カリウム塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カリウム塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カリウム塩；
(±) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カルシウム塩；
(+) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カルシウム塩；
(-) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-7-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カルシウム塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カルシウム塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カルシウム塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カルシウム塩；
(±) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リチウム塩；
(+) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リチウム塩；
(-) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リチウム塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リチウム塩；
(+) 3[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リチウム塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リチウム塩；
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ナトリウム塩；
(+) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ナトリウム塩；
(-) 3-[4-[2-(I-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-IH-ピラゾロ[4、3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ナトリウム塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ナトリウム塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ナトリウム塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3 d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ナトリウム塩；
(±) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アルギニン塩；
(+) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アルギニン塩；
(-) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アルギニン塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アルギニン塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アルギニン塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アルギニン塩;
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メチルベンジルアミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メチルベンジルアミン塩;。
【００２５】
(-) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メチルベンジルアミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-IH-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メチルベンジルアミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メチルベンジルアミン塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メチルベンジルアミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸S-(+)-フェニルグリシノール塩；
(+) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸S-(+)-フェニルグリシノール塩；
(-) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸S-(+)-フェニルグリシノール塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸S-(+)-フェニルグリシノール塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸S-(+)-フェニルグリシノール塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸S-(+)-フェニルグリシノール塩；
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アミノグアニジン塩；
(+) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アミノグアニジン塩；
(-) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アミノグアニジン塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチルo-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アミノグアニジン塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アミノグアニジン塩；
(-) 3[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アミノグアニジン塩；
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸トロメタミン塩；
(+) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d] ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸トロメタミン塩；
(-) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸トロメタミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸トロメタミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸トロメタミン塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸トロメタミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(-) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル) エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(±) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-オクチルグルカミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-オクチルグルカミン塩；
(-) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-オクチルグルカミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-オクチルグルカミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-オクチルグルカミン塩;
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-オクチルグルカミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-メチルグルカミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-メチルグルカミン塩；
(-) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4、3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-メチルグルカミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-5-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-メチルグルカミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ- IH-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-メチルグルカミン塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4、3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-メチルグルカミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メトホルミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メトホルミン塩；
(-) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メトホルミン塩；
(±)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メトホルミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メトホルミン塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メトホルミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リジン塩；
(+) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リジン塩；
(-) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,78-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リジン塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リジン塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リジン塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リジン塩；
(±) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸t-ブチルアミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸t-ブチルアミン塩；
(-) 3-[4-[2-(l-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸t-ブチルアミン塩；
(±) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸t-ブチルアミン塩；
(+) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-IH-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸t-ブチルアミン塩；
(-) 3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸t-ブチルアミン塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸カリウム塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-l-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸カリウム塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸カリウム塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸ナトリウム塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸ナトリウム塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸ナトリウム塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸L-リジン塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸L-リジン塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸L-リジン塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸t-ブチルアミン塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸t-ブチルアミン塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸t-ブチルアミン塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸N-メチルグルカミン塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸N-メチルグルカミン塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸N-メチルグルカミン塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸N-オクチルグルカミン塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸N-オクチルグルカミン塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸N-オクチルグルカミン塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-l-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸リチウム塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸リチウム塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸リチウム塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸カルシウム塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-l-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸カルシウム塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸カルシウム塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸L-アルギニン塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-etliyl-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸L-アルギニン塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸L-アルギニン塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸メトホルミン塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸メトホルミン塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸メトホルミン塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸ジシクロヘキシルアミン塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸アミノグアニジン塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸アミノグアニジン塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸アミノグアニジン塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸マグネシウム塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸マグネシウム塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸マグネシウム塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸フェニルグリシノール塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸フェニルグリシノール塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸フェニルグリシノール塩；
(±) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸メチルベンジルアミン塩；
(+) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸メチルベンジルアミン塩；
(-) 2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸メチルベンジルアミン塩。
【００２６】
本発明のもう一つの特徴に従えば、一般式（Ｉ）の薬学的に許容可能な塩、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体を製造する方法であって：
次式（III）の化合物を、溶媒の存在下で、-10℃〜使用する溶媒の沸点の温度において10分〜30時間、化学両論的量の塩基と反応させることを含む方法が提供される：
【化１１】
2004520393.tif 000007
ここで、全ての記号は先に定義したとおりである。
【００２７】
使用される式（III）の化合物は、光学的に純粋な形態であってもよく、またはラセミ体の形態であってもよい。反応に使用する塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、グルカミン、Nメチルグルカミン、N-オクチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、t-ブチルアミン、メチルベンジルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、フェニル グリシノール、リジン、アルギニン、メトホルミン、アミノグアニジン、炭酸水素アミノグアニジン、イミダゾール、ピペラジン、ジメチルピペラジン、ピロリジン、ベンジルアミン、フェニルグリシンメチルエステル、フェニルアラニン ベンジル エステル、またはモルホリンから選択すればよい。使用する溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール；アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、またはそれらの混合物のようなケトン；ジエチルエーテル、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジブチルエーテル等のようなエーテル；またはDMF、DMSO、キシレン、トルエン、酢酸エチル等、またはそれらの混合物から選択すればよい。
【００２８】
一般式（Ｉ）の薬学的に許容可能な塩は、その物理化学的特性およびその安定性の観点から、処方およびバルク取扱いの顕著な利点を有する。
【００２９】
本発明の一部を形成する一般式（Ｉ）の化合物の種々の多型体は、異なる条件下での式（Ｉ）の化合物の結晶化によって調製すればよい。例えば、結晶化の際に、通常使用される再結晶化のための異なる溶媒またはそれらの混合物；異なる温度での結晶化；超高速から超低速の種々の冷却モードを使用する。多型体はまた、該化合物を加熱または溶融した後、徐々にまたは迅速に冷却することによって得てもよい。多型体の存在は、固体プローブNMRスペクトロスコピー、IRスペクトロスコピー、走査型示差熱分析、粉末Ｘ線回折、または他の技術によって決定すればよい。
【００３０】
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、式（Ｉ）の化合物をその単一のエナンチオマー形態で使用することにより、従来の方法で立体異性体の混合物を分割することによるプロセスにおいて調製すればよい。好ましい方法の幾つかには、微生物的分割、ブルシン、キナアルカロイドおよびそれらの誘導体、光学的に純粋な2-アルキルフェネチルアミン、フェニルグリシノール等のような光学的に純粋な塩を用いて形成されたジアステレオマー塩を分割することが含まれる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶化によって純粋な形態で得ることができる。通常の方法は、「エナンチオマー、ラセミ体および分割」（Wiley Interscience、1981）におけるJaques et al.の方法に従う。
【００３１】
本発明の一部をなす式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物を水、メタノール、エタノール等の溶媒、好ましくは水の中に溶解し、異なる結晶化技術を使用することにより再結晶化する等の従来の方法によって調製すればよい。
【００３２】
本発明は、上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な溶媒和物を、通常の薬学的に用いられるキャリア、希釈剤等と共に含有する薬学的組成物であって、高血圧症、冠動脈心疾患、アテローム硬化症、発作、抹消欠陥疾患および関連疾患のような疾患の治療および／または予防のために有用な薬学的組成物を提供する。これらの化合物は、家族性の高コレステロール血症、高トリグリセリド血症の治療のため、アテローム発生性のリポタンパク質、即ちVLDLおよびLDLを低下させるために有用である。本発明の化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、腎障害を含む一定の腎疾患を治療するために使用することができる。また、一般式（Ｉ）の化合物は、インスリン抵抗性(II型糖尿病)、レプチン抵抗性、グルコース寛容減損、異常脂血症、並びに高血圧症、肥満、インスリン抵抗性、冠動脈心疾患および他の心血管系疾患のようなシンドロームＸ関連の疾患を治療／予防するためにも有用である。これらの化合物はまた、アルドースレダクターゼ阻害剤として痴呆における認識機能を改善するために、抗炎症剤として（as inflammatory agents）糖尿病合併症、内皮細胞活性化に関連した疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、網膜症、動脈硬化症、黄色腫を治療するために、または癌の治療のために有用でありえる。本発明の化合物は、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、脂質低下剤/リポタンパク質低下剤、例えばフィブリン酸誘導体、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポール、プロブコールまたはそれらの混合剤との組合わせ／同時投与において、上記疾患の治療および／または予防に有用である。HMG CoAレダクターゼ阻害剤、脂質低下剤／リポタンパク質低下剤との組合せにおける本発明の化合物は、一緒に投与することもでき、または相乗的に作用する期間内に投与することもできる。HMG CoAレダクターゼ阻害剤は、高血圧症の治療または予防に使用されるもの、例えばロバスタチン(lovastatin)、プロバスタチン(provastatin)、シンバスタチン(simvastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)およびそれらの類縁体から選択すればよい。適切なフィブリン酸油動態は、ジェムフィブロジル(gemfibrozil)、クロフィブレート(clofibrate)、フェノフィブレート(fenofibrate)、シプロフィブレート(ciprofibrate)、ベンザフィブレート(benzafibrate)およびそれらの類縁体であればよい。
【００３３】
本発明はまた、通常薬学的に用いられるキャリア、希釈剤等と組合せて、上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な溶媒和物、および一以上のHMG CoA レダクターゼ阻害剤、脂質低下剤／リポタンパク質低下剤、例えばフィブリン酸誘導体、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポール、プロブコールを含有する薬学的組成物を提供する。
【００３４】
この薬学的組成物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液等のような通常用いられる形態でよく、また適切な固体もしくは液体のキャリアもしくは希釈剤中に、または注射可能な溶液もしくは懸濁液を形成する適切な滅菌媒質中に、香料、甘味剤等を含有してもよい。このような組成物は、典型的には1〜20重量％、好ましくは1〜10重量％の活性化合物を含有し、該組成物の残部は薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または溶媒である。
【００３５】
薬学的に許容可能な適切なキャリアには、固体の充填剤または希釈剤、および滅菌水溶液もしくは有機溶液が含まれる。活性成分は、上記で述べた範囲の望ましい投与量を与えるのに十分な量で、このような薬学的組成物中に存在するであろう。従って、経口投与については、カプセル、タブレット、粉末、シロップ、溶液、懸濁液等を形成するために、活性成分を適切な固体もしくは液体のキャリアもしくは希釈剤と混合することができる。該薬学的組成物は、所望であれば、香料、甘味剤、賦形剤等のような追加の成分を含有してもよい。非経腸的投与については、注射可能な溶液または懸濁液を形成するために、活性成分は滅菌された水性媒質または有機媒質と混合することができる。例えば、ゴマ油もしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール等の中の溶液、並びに薬学的に許容可能な水溶性の酸付加塩または該成分の塩基との塩の水溶液を使用することができる。活性成分がポリヒドロキシ化ひまし油に溶解された水溶液もまた、注射溶液のために使用してもよい。この方法で調製された注射可能な溶液は、次いで、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内に投与することができ、ヒトでは筋肉内投与が好ましい。
【００３６】
鼻内投与については、該製剤は、エアロゾル適用のために、液体キャリア、特に水性キャリアに溶解または懸濁された本発明の活性成分を含有することができる。このキャリアは、プロピレングリコールのような可溶化剤、表面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリンのような吸収増進剤、パラベンのような保存剤等の添加剤を含有してもよい。
【００３７】
タルクおよび／または炭水化物に担持されたバインダ等を有する錠剤、糖衣錠、またはカプセルは、如何なる経口適用についても特に適している。好ましくは、錠剤、糖衣錠またはカプセルのためのキャリアは、ラクトース、コーンスターチおよび／またはポテトスターチを含んでいる。シロップまたはエリキシールは、甘味付けした担体を用い得る場合に使用できる。
【００３８】
典型的な錠剤製造方法を下記に例示する：
錠剤製造例：
2004520393.tif 000008
成分1〜3を水と均一に混合し、減圧下で乾燥した後に顆粒化する。この顆粒に成分4および5を十分に混合し、打錠機により圧縮して、それぞれが30 mgの活性成分を含有する1000個の錠剤を製造する。
【００３９】
2004520393.tif 000009
成分1〜4を5の水溶液で均一に湿らせ、減圧下で乾燥した後に顆粒化する。成分6を添加し、顆粒を打錠機により圧縮して、30 mgの成分1を含有する1000個の錠剤を製造する。
【００４０】
上記で定義した式（Ｉ）の化合物は、口、鼻、肺、皮膚を通して、または非経腸的、経直腸的、デポー剤、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼溶液もしくは軟膏を介して、人間を含む哺乳類に対して臨床的に投与される。経口ルートによる投与が好ましく、より便利であり、且つ患者の可能な痛みおよび注射の刺激を回避する。しかし、病気または他の異常による場合のように、患者が薬を嚥下できず、または経口投与の値の吸収が障害を受けている環境では、薬物は非経腸的的に投与することが不可欠である。何れの経路によっても、その投与量は、一回投与または分割投与で１日当り約0.01〜約100 mg/kg患者体重の範囲であり、好ましくは１日当り約0.01〜約30 mg/kg患者体重である。しかし、治療される個々の患者の最適投与量は治療の責任者によって決定され、一般に、当初は少なく、その後に最も適切な投与量に増量されるであろう。
【００４１】
以下に記載する実施例において本発明を詳細に説明するが、これらは例示のためにのみ提供するものであって、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
【００４２】
(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3、4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2エトキシプロパン酸を、下記のようにWO 99/08501に提示された方法に従って調製した。
【００４３】
1M硫酸およびジオキサン／水の混合物中における[(2S)-N(lS) 1-2-エトキシ-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3、4ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸-N-(2-ヒドロキシ-l-フェニルエチル)プロパンアミド(267 mg、0.504 mmol)の溶液を、100℃で16時間加熱した。この反応混合物を約25℃に冷却し、減圧下でジオキサンを除去した。残留溶液を氷浴中で冷却し、沈殿した白色固体を濾過し、乾燥して、 (-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸(170 mg、82 %)を得た。
【００４４】
しかし、(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸を調製するための、何れか他の方法を使用することもできる。(±)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3、4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]2-エトキシプロパン酸、および(+)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸は、上記で述べた同様の方法によって調製することができる。
【００４５】
例１  (-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸フェニルグリシノール塩
【化１２】
2004520393.tif 000010
(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸(2g)およびイソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を45〜55℃にまでゆっくり加熱して、反応塊を完全に溶解させた。反応混合物に、フェニルグリシノール(0.667g)中に溶解したイソプロパノール(10mL)を45〜55℃にて約10分で撹拌しながら添加した。反応混合物を75〜85℃にて10時間穏やかに還流させることにより反応の進行を維持した。この反応混合物を室温にまで冷却し、５時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、60℃で２〜３時間乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸の純粋なフェニルグリシノール塩を、自由流動性の白色の結晶状固体で得た（重量約2g，収率 75％，融点：105-107℃，純度99％ HPLCによる）。
【００４６】
IR(KBr)cm-1 3400-3300(O-H 伸縮(stretch))，2922(-C-H 脂肪族 伸縮)，1670(-COO-伸縮)，1590(-CONH 伸縮)，1420(-COO 伸縮)。
【００４７】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：8.13(d，J＝7.89Hz，1H)，7.82(t，J＝7.01Hz，1H)，7.64(d，J＝8.21Hz，1H)，7.50(t，J＝7.26Hz，2H)，7.4(s，5H)，7.13(d，J＝8.50Hz，2H)，6.84(d，J＝8.50Hz，2H)，4.47(t，J＝5.19Hz，2H)，4.4(d，2H)，4.26(t，J＝5.19Hz，2H)，3.99-3.84(m，1H)，3.60-3.40(m，1H)，3.40-3.20(m，2H)，3.06(q，J＝6.96Hz，2H)，2.88(q，J＝6.64Hz，2H)，1.32.(t，J＝7.17Hz，3H)，1.02(t，J＝6.96Hz，3H)。質量 m/z：411(M+＋1)，37(C8H11NO)。元素分析：C31H37N3O6の計算値  ％C：68.00；％H 6.76；％N 7.67，実測値  ％C 67.80；％H 6.56；％N 7.57。
【００４８】
例２  (-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸 R-(+)メチルベンジルアミン塩
【化１３】
2004520393.tif 000011
(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸(2.0g)およびイソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mL 四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を45〜55℃にまでゆっくり加熱して、反応塊を完全に溶解させた。反応混合物に、イソプロパノール(10mL)中のR-(+)メチルベンジルアミン(0.589g)を45〜55℃にて約10分で撹拌しながら添加した。反応混合物を75〜85℃にて10時間穏やかに還流させることにより、反応の進行を維持した。この反応混合物を室温にまで冷却し、12時間室温で撹拌した。反応混合物を−５℃にまで冷却し、撹拌しながらこの温度を２時間維持した。沈澱した生成物を濾過し、60℃で２時間乾燥させて(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸の(R)-(+)-メチルベンジルアミン塩を、流動するオフホワイトの非晶質固体で得た（重量約2g，収率 80％，融点：137139℃，純度99％ HPLCによる）。
【００４９】
IR(KBr)cm-1：3400-3300(N-H 伸縮)，3120(-C-H 芳香族)，2930(-C-H 脂肪族)，1660(-COO 伸縮)，1583(-CONH 伸縮)，1400(-COO 伸縮)。1H NMR(200MHzDMSO-d6)δ：8.13(d，J＝7.89Hz，1H)，7.82(t，J＝7.01Hz，1H)，7.64(d，J＝8.21Hz，1H)，7.6-7.2(m，5H)，7.50(t，J＝7.26Hz，2H)，7.13(d，J＝8.50Hz，2H)，6.84(d，J＝8.50Hz，2H)，4.47(t，J＝5.19Hz，2H)，4.26(t，J＝5.19Hz，2H)，3.99-3.84(m，1H)，3.60-3.40(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，3.06(q，J＝6.96Hz，2H)，2.88(q，J＝6.64Hz，2H)，1.32(t，J＝7.17Hz，3H)，1.02(t，J＝6.96Hz，3H)，1.0(d，3H)。質量 m/z：411(M+＋1)，121(C8H11N)。元素分析：C31H37N3O5の計算値  ％C 70.05,％H 6.96；％N 7.90%，実測値  ％C 69.82；％H 6.80；％N 7.70。
【００５０】
例３  (-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸ジシクロヘキシルアミン塩
【化１４】
2004520393.tif 000012
(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸(2g)およびイソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を45〜55℃にてゆっくりと加熱し、塊(mass)を完全に溶解させた。反応混合物に、ジシクロヘキシルアミン(0.88g)中に溶解したイソプロパノール(10mL)を45〜55℃にて約10分で撹拌しながら添加した。反応混合物を75〜85℃にて10時間穏やかに還流させることにより反応の進行を維持した。この反応混合物を0〜5℃にまで冷却し、２時間撹拌を続けた。沈澱した生成物を濾過し、60℃で２〜３時間乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸の純粋なジシクロヘキシルアミン塩を流動する白色の結晶状固体で得た（重量約2.2g，収率 76％融点：152-153 C；純度99％ HPLCによる）。
【００５１】
IR(KBr)cm-1：3400-3300(-N-H 伸縮)，3100(C-H 芳香族)，2930(-C-H，脂肪族)，1670(-COO 伸縮)，1597(-CONH 伸縮)，1400(-COO 伸縮)。
【００５２】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：8.13(d，J＝7.89Hz，1H)，7.82(t，J＝7.01Hz，1H)，7.64(d，J＝8.21Hz，1H)，7.50(t，J＝7.26Hz，2H)，7.13(d，J＝8.50Hz，2H)，6.84(d，J＝8.50Hz，2H)，4.47(t，J＝5.19Hz，2H)，4.26(t，J＝5.19Hz，2H)，3.99-3.84(m，1H)，3.60-3.40(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，3.06(q，J＝6.96Hz，2H)，2.88(q，J＝6.64Hz，2H)，2.6-0.8(m，22H)，1.32(t，J＝7.17Hz，3H)，1.02(t，J＝6.96Hz，3H)。質量 m/z：411(M+＋1)，181(C12H23N)。元素分析：C35H49N3O5の計算値  ％C 71.06；％H 8.29；％N 7.10，実測値  ％C 70.89；％H 8.10；％N 6.95。
【００５３】
例４  (-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸リジン塩
【化１５】
2004520393.tif 000013
(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸(2g)およびイソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を45〜55℃にまでゆっくり加熱して、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、イソプロパノール(10mL)中に溶解したリジン(0.8g)を45〜55℃にて約10分撹拌しながら添加した。反応混合物を75〜85℃にて10時間穏やかに還流させることにより反応の進行を維持した。この反応混合物を室温にまで冷却し、12時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、60℃で２〜３時間乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸の純粋なリジン塩を、流動するオフホワイトの非晶質固体で得た（重量約2g，収率：75％，融点：152-155℃で純度99％ HPLCによる）。
【００５４】
IR(KBr)cm-1：3400-3300(N-H 伸縮)，3120(-C-H 芳香族)，2930(-C-H 脂肪族)，1670(-COO 伸縮)，1584(-CONH 伸縮)，1407(-COO 伸縮)。
【００５５】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：8.13(d，J＝7.89Hz，1H)，7.82(t，J＝7.01Hz，1H)，7.64(d，J＝8.21Hz，1H)，7.50(t，J＝7.26Hz，2H)，7.13(d，J＝8.50Hz，2H)，6.84(d，J＝8.50Hz，2H)，4.47(t，J＝5.19Hz，2H)，4.26(t，J＝5.19Hz，2H)，3.99-3.84(m，1H)，3.60-3.40(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，3.19(t，2H)，3.06(q，J＝6.96Hz，2H)，2.88(q，J＝6.64Hz，2H)，2.63(t，2H)，1.52(m，2H)，1.32(t，J＝7.17Hz，3H)，1.32(m，2H)，1.02(t，J＝6.96Hz，3H)。質量 m/z：411(M+＋1)，146(C6H14N2O2)。元素分析：C29H40N4O7の計算値  ％C 62.5；％H 7.19；％N 10.07，実測値  ％C62.35；％H 7.10；％N 9.89。
【００５６】
例５  (-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩
【化１６】
2004520393.tif 000014
(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸(2g)およびイソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を45〜55℃にまでゆっくり加熱して、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(0.59g)中に溶解したイソプロパノール(10mL)を45〜55℃にて約10分で撹拌しながら添加した。反応混合物を75〜85℃にて10時間穏やかに還流させることにより反応の進行を維持した。この反応混合物を室温にまで冷却し、12時間撹拌した。イソプロパノールを、回転蒸発槽(rotavapor bath)で45〜55℃にて真空下で蒸留除去した。生成物は性質が吸湿性であり粘着質の塊であったため、微細な固体では分離できなかった（重量約2g，収率 77％，純度99％ HPLCによる）。
【００５７】
IR(KBr)cm-1：3400-3300(N-H 伸縮)，3100(C-H 芳香族)，2937(-C-H 脂肪族)，1670(-COO 伸縮)，1584(-CONH 伸縮)，1395(-COO 伸縮)。
【００５８】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：8.13(d，J＝7.89Hz，1H)，7.82(t，J＝7.01Hz，1H)，7.64(d，J＝8.21Hz，1H)，7.50(t，J＝7.26Hz，2H)，7.13(d，J＝8.50Hz，2H)，6.84(d，J＝8.50Hz，2H)，4.47(t，J＝5.19Hz，2H)，4.26(t，J＝5.19Hz，2H)，3.99-3.84(m，1H)，3.8(s，6H)，3.60-3.40(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，3.06(q，J＝6.96Hz，2H)，2.88(q，J＝6.64Hz，2H)，1.32(t，J＝7.17Hz，3H)，1.02(t，J＝6.96Hz，3H)。質量 m/z：411(M+＋1)，121(C4H11NO3)。
【００５９】
例６  (-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸N-オクチルグルカミン塩
【化１７】
2004520393.tif 000015
(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸(2g)およびイソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を45〜55℃にまでゆっくり加熱して、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、N-オクチルグルカミン塩(1.42g)中に溶解したイソプロパノール(10mL)を45〜55℃にて約10分撹拌しながら添加した。反応混合物を75〜85℃にて６時間穏やかに還流させることにより、反応の進行を維持した。この反応混合物を室温にまで冷却し、12時間撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、60℃で２〜３時間乾燥させて、純粋な(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸のN-オクチルグルカミン塩を、流動するオフホワイトの結晶状固体で得た（重量約2.7g，収率 92％，融点：114-116℃，純度99％ HPLCによる）。
【００６０】
IR(KBr)cm-1：3400-3250(-N-H 伸縮)，2926(-C-H 伸縮)，2800-2200(-NH3 伸縮)，1776(-COO 伸縮)，1593(-CONH 伸縮)，1410(-COO 伸縮)。
【００６１】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：8.13(d，J＝7.89Hz,.1H)，7.82(t，J＝7.01Hz，1H)，7.64(d，J＝8.21Hz，1H)，7.50(t，J＝7.26Hz，2H)，7.13(d，J＝8.50Hz，2H)，6.84(d，J＝8.50Hz，2H)，4.47(t，J＝5.19Hz，2H)，4.26(t，J＝5.19Hz，2H)，4.2-3.06(m，8H)，3.99-3.84(m，1H)，3.60-3.40(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，3.06(q，J＝6.96Hz，2H)，2.88(q，J＝6.64Hz，2H)，1.5(d，3H)，1.40-1.00(m，16H)，1.32(t，J＝7.17Hz，3H)，1.02(t，J＝6.96Hz，3H)。質量 m/z：411(M+＋1)，293(C14H31NO5)。元素分析：C37H57N3O10の計算値  ％C 63.15；％H 8.10；％N 5.97，実測値  ％C 63.01；%H 7.91；％N 5.73。
【００６２】
例７  (-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸N-メチルグルカミン塩
【化１８】
2004520393.tif 000016
(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸(2g)およびイソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を45〜55℃にまでゆっくり加熱して、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、イソプロパノール(20mL)中のN-メチルグルカミン(0.95g)を反応混合物 に45〜55℃にて約10分で撹拌しながら添加した。反応混合物を75〜85℃で５時間穏やかに還流させて反応の進行を維持した。この反応混合物を室温にまで冷却し、12時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、60℃で２〜３時間乾燥させて純粋な(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸のN-メチルグルカミン塩を、流動するオフホワイトの結晶状固体で得た（重量約2.75g，収率：93％，融点：114-116℃，純度99％ HPLCによる）。
【００６３】
IR(KBr)cm-1：3350-3300(-NH,-OH 伸縮)、2960(C-H 伸縮)，1670(-COO 伸縮)，1887(-CONH 伸縮)。
【００６４】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：8.13(d，J＝7.89Hz，1H)，7.82(t，J＝7.01Hz，1H)，7.64(d，J＝8.21Hz，1H)，7.50(t，J＝7.26Hz，2H)，7.13(d，J＝8.50Hz，2H)，6.84(d，J＝8.50Hz，2H)，4.47(t，J＝5.19Hz，2H)，4.26(t，J＝5.19Hz，2H)，4.0-3.26(m，8H)，3.99-3.84(m，1H)，3.60-3.40(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，3.06(q，J＝6.96Hz，2H)，2.88(q，J＝6.64Hz，2H)，2.4(s，3H)，1.32(t，J＝7.17Hz，3H)，1.02(t，J＝6.96Hz，3H)。質量 m/z：411(M+＋1)，195(C7H17NO＝)。元素分析：C30H43N3O10の計算値  ％C 59.5；％H 7.10；％N 6.94，実測値  ％C 59.25；％H 6.9；％N 6.74。
【００６５】
例８  (-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸アミノグアニジン炭酸水素塩
【化１９】
2004520393.tif 000017
(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸(2g)およびイソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を45〜55℃にまでゆっくり加熱して、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、イソプロパノール(20mL)中の炭酸水素アミノグアニジン(0.662g)を45〜55℃にて約10分撹拌しながら添加した。反応混合物を75〜85℃にて10時間穏やかに還流させることにより反応の進行を維持した。この反応混合物を室温にまで冷却し、12時間室温で撹拌した。イソプロパノールを、回転蒸発槽で45〜55℃にて撹拌しながら蒸留除去した。生成物は性質が吸湿性であり粘着質の塊であったため、微細な固体では分離できなかった（重量約2g，収率 75％，純度99％ HPLCによる）。
【００６６】
IR(KBr)cm-1：3400-3300(N-H 伸縮)，2970(C-H，脂肪族 伸縮)，1675(-COO 伸縮)，1595(-CONH 伸縮)，1392(-COO 伸縮)。
【００６７】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：8.13(d，J＝7.89Hz，1H)，7.82(t，J＝7.01Hz，1H)，7.64(d，J＝8.21Hz，1H)，7.50(t，J＝7.26Hz，2H)，7.13(d，J＝8.50Hz，2H)，6.84(d，J＝8.50Hz，2H)，4.47(t，J＝5.19Hz，2H)，4.26(t，J＝5.19Hz，2H)，3.99-3.84(m，1H)，3.60-3.40(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，3.06(q，J＝6.96Hz，2H)，2.88(q，J＝6.64Hz，2H)，2.4(s，6H)，1.32(t，J＝7.17Hz，3H)，1.02(t，J＝6.96Hz，3H)。質量 m/z：411(M+＋1)，136(C2H8N4O2)。
【００６８】
例９  (-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸リチウム塩
【化２０】
2004520393.tif 000018
(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸(5g)およびイソプロパノール(100mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を45〜55℃にまでゆっくり加熱して、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、水(20mL)中に溶解した水酸化リチウム水和物(0.51g)を添加し、75〜85℃にまで12時間加熱し、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、12時間室温で撹拌した。イソプロパノールを、回転蒸発槽で45〜55℃で真空下にて蒸留除去した。イソプロパノール(50mL)を添加し、沈澱した生成物を濾過し、60℃で２〜３時間乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸の純粋なリチウム塩を、オフホワイトの結晶状固体で得た（重量約4.5g，収率：90％，融点：245-47℃，純度99％ HPLCによる）。
【００６９】
IR(KBr)cm-1：3120(-C-H 芳香族)，2930(-C-H 脂肪族)，1660(-COO 伸縮)，1587(-CONH 伸縮)，1400(-COO 伸縮)。
【００７０】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：8.13(d，J＝7.89Hz，1H)，7.82(t，J＝7.01Hz，1H)，7.64(d，J＝8.21Hz，1H)，7.50(t，J＝7.26Hz，2H)，7.13(d，J＝8.50Hz，2H)，6.84(d，J＝8.50Hz，2H)，4.47(t，J＝5.19Hz，2H)，4.26(t，J＝5.19Hz，2H)，3.99-3.84(m，1H)，3.60-3.40(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，3.06(q，J＝6.96Hz，2H)，2.88(q，J＝6.64Hz，2H)，1.32(t，J＝7.17Hz，3H)，1.02(t，J＝6.96Hz，3H)。質量 m/z：411(M+＋1)。元素分析：C23H25N2O5Liの計算値  ％C 66.34；％H 6.00；％N.6.73，実測値  ％C 66.12；％H 5.99；％N 6.53。
【００７１】
例10  (-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸マグネシウム塩
【化２１】
2004520393.tif 000019
(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸(6g)およびイソプロピルアルコール(60mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を45〜55℃にまでゆっくり加熱して、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、水酸化マグネシウム(0.423g)を添加し、75〜85℃にまで12時間加熱し、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、12時間室温で撹拌した。イソプロパノールを、回転蒸発槽で45〜55℃で真空下にて蒸留除去し、ガラス状の残渣にイソプロパノール(5mL)を添加し、10分撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、60℃で２〜３時間乾燥させて(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸の純粋なマグネシウム塩を、流動するオフホワイトの非晶質固体で得た（重量約5g，収率：80％，融点：＞250℃，純度99％ HPLCによる）。
【００７２】
IR(KBr)cm-1：3120(-C-H 芳香族)，2930(-C-H 脂肪族)，1660(-COO 伸縮)，1587(-CONH 伸縮)，1400(-COO 伸縮)。
【００７３】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：8.13(d，J＝7.89Hz，1H)，7.82(t，J＝7.01Hz，1H)，7.64(d，J＝8.21Hz，1H)，7.50(t，J＝7.26Hz，2H)，7.13(d，J＝8.50Hz，2H)，6.84(d，J＝8.50Hz，2H)，4.47(t，J＝5.19Hz，2H)，4.26(t，J＝5.19Hz，2H)，3.99-3.84(m，1H)，3.60-3.40(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，3.06(q，J＝6.96Hz，2H)，2.88(q，J＝6.64Hz，2H)，1.32(t，J＝7.17Hz，3H)，1.02(t，J＝6.96Hz，3H)。質量 m/z：411(M+＋1)。元素分析：C46H50N4O10Mgの計算値  ％C 65.63；％H 5.94；％N 6.65，実測値  ％C 65.50；％H 5.75；％N 6.50。
【００７４】
例11
Ｉ型
(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸アルギニン塩
【化２２】
2004520393.tif 000020
(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸(4.1g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を45〜55℃にまで約10分ゆっくり撹拌しながら加熱した。L-アルギニン(1.74g)をDM水(5mL)中に溶解させ、45〜55℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を、75〜85℃にて10時間穏やかに還流させ続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、12時間室温で撹拌した。イソプロパノールを回転蒸発槽で45〜55℃で真空下にて揮発させ、ガラス状の残渣にイソプロパノール(5mL)を添加し10分撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、60℃で２〜３時間乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸のＩ型の純粋なアルギニン塩を、オフホワイトの非晶質固体で得た（重量約4.67g，収率：80％，融点：215℃，純度99％ HPLCによる）。
【００７５】
IR(KBr) cm-1：3400-3300(N-H 伸縮)，3120(-C-H 芳香族)，2930(-C-H 脂肪族)，1670(-COO 伸縮)，1584(-CONH 伸縮)，1407(-COO 伸縮)。
【００７６】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：8.13(d，J＝7.89Hz，1H)，7.82(t，J＝7.01Hz，1H)，7.64(d，J＝8.21Hz，1H)，7.50(t，J＝7.26Hz，2H)，7.13(d，J＝8.50Hz，2H)，6.84(d，J＝8.50Hz，2H)，4.47(t，J＝5.19Hz，2H)，4.26(t，J＝5.19Hz，2H)，3.99-3.84(m，1H)，3.8-3.2(m，7H)，3.60-3.40(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，3.19(t，2H)，3.06(q，J＝6.96Hz，2H)，2.88(q，J＝6.64Hz，2H)，2.63(t，2H)，1.52(m，2H)，1.32(t，J＝7.17Hz，3H)，1.32(m，2H)，1.02(t，J＝6.96Hz，3H)。質量 m/z：411(M+＋1)。元素分析：C29H40N6O7の計算値  ％C 59.57；％H 6.84；％N 14.38，実測値  ％C 59.40；％H 6.00；％N 13.28。
【００７７】
II型
(-)-2-エトキシ-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-3-キナゾリニール)エトキシ]フェニル]プロピオン酸(140g)、イソプロパノール(2.8L)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた5Lの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を約10分で65〜75℃にまで撹拌しながらゆっくり加熱した。脱塩(DM)水(296mL)中に溶解したL-アルギニン(59.2g)を、65〜75℃で撹拌しながら添加した。アルギニン溶液の添加後、反応混合物は透明になり、直後に反応混合物中に沈殿物が出現した。反応混合物を穏やかに75〜85℃で4〜8時間還流させ、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、湿度(MC)が＜１％に達するまで60〜65℃で5〜6時間乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸のII型の純粋なアルギニン塩を、白色の結晶状固体で得た（重量約180g；収率：90％，融点216-220℃，純度99％ HPLCによる）。
【００７８】
IR(KBr)cm-1：3400-3300(N-H 伸縮)，3120(-C-H 芳香族)，2930(-C-H 脂肪族)，1712(-COOH)，1670(-COO 伸縮,-CONH 伸縮)，1584(-CONH 伸縮)，1407(-COO 伸縮)。
【００７９】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：8.13(d，J＝7.89Hz，1H)，7.82(t，J＝7.01Hz，1H)，7.64(d，J＝8.21Hz，1H)，7.50(t，J＝7.26Hz，2H)，7.13(d，J＝8.50Hz，2H)，6.84(d，J＝8.50Hz，2H)，4.47(t，J＝5.19Hz，2H)，4.26(t，J＝5.19Hz，2H)，3.99-3.84(m，1H)，3.8-3.2(m，7H)，3.60-3.40(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，3.19(t，2H)，3.06(q，J＝6.96Hz，2H)，2.88(q，J＝6.64Hz，2H)，2.63(t，2H)，1.52(m，2H)，1.32(t，J＝7.17Hz，3H)，1.32(m，2H)，1.02(t，J＝6.96Hz，3H)。質量 m/z：411(M+＋1)。元素分析：C29H40N6O7の計算値  ％C 59.57；％H 6.84；％N 14.38，実測値  ％C 59.40；％H 6.00；％N 13.28。
【００８０】
例12  (-)-3-[4-[2-(2-アジド-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸マグネシウム塩
【化２３】
2004520393.tif 000021
(-)-3-[4-[2-(2-アゾ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシプロパン酸(61mg)、乾燥メタノール(5mL)および水酸化マグネシウム(3.98mg)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた50mLの一つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を80℃で12時間還流させ、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、メタノールを蒸留除去した。残渣を乾燥エーテルを用いて洗浄し、真空下にて乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(2-アゾ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸の純粋なマグネシウム塩を固体で得た（重量約61mg，収率：48.8％，融点：230-235℃，純度90.75％ HPLCによる）。
【００８１】
IR(KBr)cm-1：3425，2926，1696，1624，1565。
【００８２】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：8.39(d，J＝7.89Hz，1H)，8.29(d，J＝7.89Hz，1H)，8.05-7.95(m，1H)，7.8-7.7(m，1H)，7.10(d，J＝8.21Hz，2H)，6.74(d，J＝7.89Hz，2H)，4.4-4.3(m，4H)，3.8-3.7(m，1H)，3.6-3.5(m，1H)，3.43.2(m，1H)，3.0-2.8(m，1H)，2.8-2.7(m，1H)，1.06(t，J＝6.64Hz，3H)。
【００８３】
例13  (-)-3-[4-[2-(2-モルホリニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸マグネシウム塩
【化２４】
2004520393.tif 000022
(-)-3-[4-[2-(2-モルホリニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸(160mg)、乾燥メタノール(5mL)および水酸化マグネシウム(9.45mg)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた50mLの一つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を80℃で12時間還流させ、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、メタノールを蒸留除去した。残渣を乾燥エーテルを用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(2-モルホリニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸の純粋なマグネシウム塩を固体で得た（重量約100mg，収率：30.58％，融点：250-255℃，純度90.43％ HPLCによる）。IR(KBr)cm-1：3441，2924，2854，1674，1610，1587。
【００８４】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：8.16(d，J＝7.89Hz，1H)，7.71(d，J＝7.06Hz，1H)，7.60-7.50(m，1H)，7.50-7.35(m，1H)，7.16(d，J＝7.98Hz，2H)，6.75(d，J＝8.21Hz，2H)，4.56(t，J＝8.14Hz，3H)，4.40-4.30(m，3H)，3.90-3.65(m，4H)，3.65-3.50(m，2H)，3.40-3.10(m，5H)，3.05-2.90(m，1H)，2.90-2.70(m，1H)，1.15-1.00(m，3H)。
【００８５】
例14  (-)-3-[4-[2-(2-ピペリジニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸マグネシウム塩
【化２５】
2004520393.tif 000023
(-)-3-[4-[2-(2-ピペリジニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸(147mg)、乾燥メタノール(5mL)および水酸化マグネシウム(8.72mg)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた50mLの一つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を80℃で12時間還流させ、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、メタノールを蒸留除去した。残渣を乾燥エーテルを用いて洗浄し、真空下にて乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(2-モルホリニル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル]エトキシ)フェニル]-2-エトキシプロパン酸の純粋なマグネシウム塩を固体で得た（重量約100mg，収率：33.24％，融点：220-225℃，純度95.30％ HPLCによる）。IR(KBr)cm-1：2933，1674，1610，1584，1566。
【００８６】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ：8.12(d，J＝7.80Hz，1H)，7.69(t，J＝4.00Hz，1H)，7.53(t，J＝8.40Hz，1H)，7.35(t，J＝7.50Hz，1H)，7.13(d，J＝8.20Hz，2H)，6.74(d，J＝8.00Hz，2H)，4.54(t，J＝4.90Hz，2H)，4.31(t，J＝5.20Hz，2H)，3.90-3.75(m，1H)，3.65-3.50(m，1H)，3.33-3.26(m，1H)，3.20-3.03(m，4H)，2.95-2.70(m，2H)，1.75-1.50(m，6H)，1.10-1.00(m，3H)。
【００８７】
例15  (-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸メトホルミン塩
【化２６】
2004520393.tif 000024
(-)-2-エトキシ-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-3-キナゾリニール)エトキシ]フェニル]プロピオン酸(2.0g)およびイソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を45〜55℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、メトホルミン(0.663g)中に溶解したイソプロパノール(10mL)を、反応混合物に75〜85℃で５時間で添加し、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、12時間室温で撹拌した。イソプロパノールを、回転蒸発槽で45〜55℃で真空下にて蒸留除去した。沈澱した生成物を濾過し、60℃で２〜３時間乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(2-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ プロパン酸の純粋なメトホルミン塩を、オフホワイトの結晶状固体で得た（重量約2.0g，収率：77％，融点164〜66℃，純度99％ HPLCによる）。
【００８８】
KBr法でのIRは、以下の吸光帯(cm-1)を示す：3400-3300(N-H 伸縮)，3120(-C-H 芳香族)，2930(-C-H 脂肪族)，1660(-COO 伸縮)，1587.(-CONH 伸縮)，1400(-COO 伸縮)。
【００８９】
DMSO-d6の1H NMRスペクトル(内部標準internal standardとしてのTMS)は次の信号δを示す：8.13(d，J＝7.89Hz，1H)，7.82(t，J＝7.01Hz，1H)，7.64(d，J＝8.21Hz，1H)，7.50(t，J＝7.26Hz，2H)，7.13(d，J＝8.50Hz，2H)，6.84(d，J＝8.50Hz，2H)，4.47(t，J＝5.19Hz，2H)，4.26(t，J＝5.19Hz，2H)，3.99-3.84(m，1H)，3.60-3.40(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，3.06(q，J＝6.96Hz，2H)，2.88(q，J＝6.64Hz，2H)，2.8(s，6H)，1.32(t，J＝7.17Hz，3H)，1.02(t，J＝6.96Hz，3H)。マススペクトルは、m/z，411(M+＋1)，130(C4H11N5)を示す。元素分析：C23H28N2O5の計算値  ％C 60.11；％H：6.86；％N 18.18，実測値  ％C 59.89；％H 6.66；％N 18.00。
【００９０】
例16  (-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸マグネシウム塩
【化２７】
2004520393.tif 000025
(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、メタノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、反応混合物に水酸化マグネシウム(0.328g)を、60℃で約10分で撹拌しながら添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流させ続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なマグネシウム塩を、オフホワイトの結晶状固体で得た（重量約4.09g，収率：80％，融点113℃，純度99％ HPLCによる）。
【００９１】
IR(KBr)cm-1：3120(C-H 芳香族)，2930(-C-H 脂肪族)，1693(-COO/CONH 伸縮)，1574(-CONH アミド-II 帯域)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，2H)，4.48(t，J＝4.6Hz，2H)，4.35-4.15(m，SH)，4.01-3.97(m，1H)，3.56-3.38(m，2H)，3.12-2.90(m，2H)，2.83(t，J＝7.Hz，2H)，2.76(s，3H)，1.89-1.71(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。質量 m/z：443(M+＋1)，元素分析：C46H58N5O10Mgの計算値  ％C 60.92；％H：6.40；％N 12.31，実測値  ％C 60.80；％H 6.30；％N 12.20。
【００９２】
例17  (-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カリウム塩
【化２８】
2004520393.tif 000026
(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、メタノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、水酸化カリウム(0.63g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なカリウム塩を、オフホワイトの結晶状固体で得た（重量約4.6g，収率：85％，融点：168-170℃，純度99％ HPLCによる）。
【００９３】
IR(KBr)cm-1：3120(C-H 芳香族)，2960(-C-H 脂肪族)，1690(-COO/CONH 伸縮)，1573(-CONH アミド-II 帯域)。
【００９４】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，2H)，4.48(t，J＝4.6Hz，2H)，4.35-4.15(m，5H)，4.01-3.97(m，1H)，3.56-3.38(m，2H)，3.12-2.90(m，2H)，2.83(t，J＝7.8Hz，2H)，2.76(s，3H)，1.89-1.71(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。質量 m/z：443(M+＋1)，元素分析：C23H29N4O5Kの計算値  ％C 57.49；％H：6.04；％N 11.66，実測値  ％C 57.30；％H 5.9；％N 11.50。
【００９５】
例18  (-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カルシウム塩
【化２９】
2004520393.tif 000027
(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、メタノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、水酸化カルシウム(0.418g)を反応混合物に、60℃で約10分で撹拌しながら添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なカルシウム塩を、オフホワイトの結晶状固体で得た（重量約4.17g，収率：80％，融点：251℃(dec)，純度99％ HPLCによる）。
【００９６】
IR(KBr)cm-1：3150(C-H 芳香族)，2960(-C-H 脂肪族)，1690(-COO/-CONH 伸縮)，1577(-CONH アミド II 帯域)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，2H)，4.48(t，J＝4.6Hz，2H)，4.35-4.15(m，5H)，4.10-3.97(m；1H)，3.56-3.38(m，2H)，3.12-2.90(m，2H)，2.83(t，J＝7.8Hz，2H)，2.76(s，3H)，1.89-1.71(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。質量 m/z：443(M+＋1)，元素分析：C46H58N8O10Caの計算値  ％C 59.86；％H：6.29；％N 12.14，実測値  ％C 59.70；％H 6.15；％N 12.0。
【００９７】
例19  3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リチウム塩
【化３０】
2004520393.tif 000028
3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、メタノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、水酸化リチウム(0.47g)を反応混合物に60℃で約10分で撹拌しながら添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なリチウム塩を、オフホワイトの結晶状固体で得た（重量約4.3g，収率：85％，融点：254-266℃，純度99％ HPLCによる）。
【００９８】
IR(KBr)cm-1：3150(C-H 芳香族)，2950(-C-H 脂肪族)，1690(-COO/-CONH 伸縮)，1574(-CONH アミド-II 帯域)。
【００９９】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，2H)，4.48(t，J＝4.6Hz，2H)，4.35-4.15(m，5H)，4.10-3.97(m，1H)，3.56-3.38(m，2H)，3.12-2.90(m，2H)，2.83(t，J＝7.8Hz，2H)，2.76(s，3H)，1.89-1.71(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。質量 m/z：443(M+＋1)，元素分析：C23H29N4O5Liの計算値  ％C 61.60；％H：6.47；％N 12.49，実測値  ％C 61.45；％H 6.31；％N 12.35。
【０１００】
例20  (-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ナトリウム塩
【化３１】
2004520393.tif 000029
3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、メタノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、水酸化ナトリウム(0.45g)を反応混合物に撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なナトリウム塩を、オフホワイトの吸湿性の固体で得た（重量約4.19g，収率：80％，純度99％ HPLCによる）。
【０１０１】
IR(KBr)cm-1：3100(C-H 芳香族)，2963(-C-H 脂肪族)，1688(-COO/-CONH 伸縮)，1574(-CONH アミド-II 帯域)。
【０１０２】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，2H)，4.48(t，J＝4.6Hz，2H)，4.35-4.15(m，5H)，4.10-3.97(m，1H)，3.56-3.38(m，2H)，3.12-2.90(m，2H)，2.83(t，J＝7.8Hz，2H)，2.76(s，3H)，1.89-1.71(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。質量 m/z：443(MA+1)。
【０１０３】
例21  (-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アルギニン塩
【化３２】
2004520393.tif 000030
(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、L-アルギニン(1.96g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なアルギニン塩を、オフホワイトの結晶状固体で得た（重量約5.92g，収率：85％，融点：192℃，純度99％ HPLCによる）。
【０１０４】
IR(KBr)cm-1：3300-3200(-NH 伸縮)，3150(C-H 芳香族)，2950(-C-H 脂肪族)，1690(-COO/-CONH 伸縮)，1583(-CONH アミド-II 帯域)。
【０１０５】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，2H)，4.48(t，J＝4.6Hz，2H)，4.35-4.15(m，5H)，4.10-3.97(m，1H)，3.80(m，2H)，3.56-3.38(m，2H)，3.20(m，2H)，3.12-2.90(m，2H)，2.83(t，J＝7.8Hz，2H)，2.76(s，3H)，2.0-1.6(m，3H)，1.89-1.71(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。質量 m/z：443(M+＋1)，元素分析：C29H44N8O7の計算値  ％C 56.49；％H：7.14；％N 18.18，実測値  ％C 56.34；％H 6.98；％N 17.99。
【０１０６】
例22  3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸 R-(+)メチルベンジルアミン塩
【化３３】
2004520393.tif 000031
(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、R-(+)メチルベンジルアミン(1.36g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、純粋な、吸湿性のある(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸 R-(+)メチルベンジルアミン塩を、オフホワイトの結晶状固体で得た（重量約5.41g，収率：85％，融点：114-115℃，純度99％ HPLCによる）。
【０１０７】
IR(KBr)cm-1：3150(C-H 芳香族)，2940(-C-H 脂肪族)，1687(-COO/CONH 伸縮)，1573(-CONH アミド-II 帯域)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.40-7.20(m，5H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，2H)，4.48(t，J＝4.6Hz，2H)，4.35-4.15(m，5H)，4.10(m，1H)，4.10-3.97(m，1H)，3.56-3.38(m，2H)，3.12-2.90(m，2H)，2.83(t，J＝7.8Hz，2H)，2.76(s，3H)，1.89-1.71(m，2H)，1.40(d，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。質量 m/z：443(M+＋1)，元素分析：C31H41N5O5の計算値  ％C 66.07；％H：7.28；％N 12.43，実測値  ％C 65.90；％H 7.15；％N 12.33。
【０１０８】
例23  (-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸S-(+)-フェニルグリシノール塩
【化３４】
2004520393.tif 000032
(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、S-(+)-フェニルグリシノール(1.549g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なS-(+)-フェニルグリシノール塩を、オフホワイトの吸湿性の固体で得た（重量約5.23g，収率：80％，純度99％ HPLCによる）。
【０１０９】
IR(KBr)cm-1：3400-3300(O-H 伸縮)，3150(C-H 芳香族)，2950(-C-H 脂肪族)，1689(-COO/-CONH 伸縮)，1573(-CONH アミド-II 帯域)。
【０１１０】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.40(m，5H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，2H)，4.48(t，J＝4.6Hz，2H)，4.35-4.15(m，5H)，4.10-3.97(m，1H)，4.00(d，2H)，3.60-3.50(m，1H)，3.56-3.38(m，2H)，3.12-2.90(m，2H)，2.83(t，J＝7.8Hz，2H)，2.76(s，3H)，1.89-1.71(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。質量 m/z：443(M+＋1)。
【０１１１】
例24  (-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アミノグアニジン炭酸水素塩
【化３５】
2004520393.tif 000033
(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱して塊を完全に溶解させた。反応混合物に、1.53gの炭酸水素アミノグアニジンを撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なアミノグアニジン塩を、オフホワイトの吸湿性のある固体で得た（重量約5.5g，収率：85％，融点：110-112℃，純度99％ HPLCによる）。
【０１１２】
IR(KBr)cm-1：3450-3350(-NH 伸縮)，3150(C-H 芳香族)，2956(-C-H 脂肪族)，1684(-COO/-CONH 伸縮)，1572(-CONH アミド-II 帯域)。
【０１１３】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，2H)，4.48(t，J＝4.6Hz，2H)，4.35-4.15(m，5H)，4.10-3.97(m，1H)，3.56-3.38(m，2H)，3.12-2.90(m，2H)，2.83(t，J＝7.8Hz，2H)，2.76(s，3H)，1.89-1.71(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。質量 m/z：443(M+＋1)。
【０１１４】
例25  (-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸トロメタミン塩
【化３６】
2004520393.tif 000034
(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、トロメタミン(1.36g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なトロメタミン塩を、オフホワイトの吸湿性の固体で得た（重量約5.1g，収率：80％，純度99％ HPLCによる）。
【０１１５】
IR(KBr) cm-1：3300-3250(O-H 伸縮)，3120(C-H 芳香族)，2950(-C-H 脂肪族)，1689(-COO/-CONH 伸縮)，1574(-CONH，アミド-II 帯域)。
【０１１６】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，2H)，4.48(t，J＝4.6Hz，2H)，4.35-4.15(m，5H)，4.10-3.97(m，1H)，4.00(s，6H)，3.56-3.38(m，2H)，3.12-2.90(m，2H)，2.83(t，J＝7.8Hz，2H)，2.76(s，3H)，1.89-1.71(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。質量 m/z：443(M+＋1)。
【０１１７】
例26  (-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩
【化３７】
2004520393.tif 000035
(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル)]-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、反応混合物に、ジシクロヘキシルアミン(2.04g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なジシクロヘキシルアミン塩を、オフホワイトの結晶状固体で得た（重量約5.6g，収率：80％，融点：132-134℃，純度99％ HPLCによる）。
【０１１８】
IR(KBr)cm-1：3150(C-H 芳香族)，2950(-C-H 脂肪族)，1690(-COO/CONH 伸縮)，1574(-CONH アミド-II 帯域)。
【０１１９】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，2H)，4.48(t，J＝4.6Hz，2H)，4.35-4.15(m，5H)，4.10-3.97(m，1H)，3.56-3.38(m，2H)，3.12-2.90(m，2H)，2.83(t，J＝7.8Hz，2H)，2.76(s，3H)，2.60-1.00(m，22H)，1.89-1.71(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。質量 m/z：443(M+＋1)，元素分析：C35H53NO5の計算値  ％C 67.41；％H：8.5；％N 11.23，実測値  ％C 67.25；％H 8.4；％N 11.15。
【０１２０】
例27  (-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-オクチルグルカミン塩
【化３８】
2004520393.tif 000036
3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、N-オクチルグルカミン(3.31g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なN-オクチルグルカミン塩を、オフホワイトの吸湿性の固体で得た（重量約6.6g，収率：80％，純度99％ HPLCによる）。
【０１２１】
IR(KBr)cm-1：3350-3300(O-H 伸縮)，3150(C-H 芳香族)，2930(-C-H 脂肪族)，1689(-COO/-CONH 伸縮)，1576(-CONH アミド-II 帯域)。
【０１２２】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，2H)，4.48(t，J＝4.6Hz，2H)，4.35-4.15(m，5H)，4.20-3.01(m，8H)，4.01(m，1H)，4.10-3.97(m，1H)，3.56-3.38(m，2H)，3.12-2.90(m，2H)，2.83(t，J＝7.8Hz，2H)，2.76(s，3H)，1.89-1.71(m，2H)，1.42-1.00(m，16H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。質量 m/z：443(M+＋1)。
【０１２３】
例28  (-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-メチルグルカミン塩
【化３９】
2004520393.tif 000037
(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、N-メチルグルカミン(2.2g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の、純粋な、吸湿性のあるN-メチルグルカミン塩を、オフホワイトの結晶状固体で得た（重量約6.1g，収率：85％，融点115℃，純度99％ HPLCによる）。
【０１２４】
IR(KBr)cm-1：3400-3200(-OH 伸縮)，3150(C-H 芳香族)，2950(-C-H 脂肪族)，1680(-COO/-CONH 伸縮)，1574(-CONH アミド-II 帯域)。
【０１２５】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，2H)，4.48(t，J＝4.6Hz，2H)，4.35-4.15(m，5H)，4.10-3.97(m，1H)，4.00-3.26(m，8H)，3.56-3.38(m，2H)，3.12-2.90(m，2H)，2.83(t，J＝7.Hz，2H)，2.76(s，3H)，2.40(s，3H)，1.89-1.71(m，2H)，1.16(t，J＝7,0Hz，3H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。質量 m/z：443(M+＋1)，元素分析：C30H47N5O10の計算値  ％C 56.5；％H：7.37；％N 10.98，実測値  ％C 56.35；％H7.25；％N 10.8。
【０１２６】
例29  (-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メトホルミン塩
【化４０】
2004520393.tif 000038
(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、メトホルミンの遊離塩基(1.45g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なメトホルミン塩を、オフホワイトの吸湿性の固体で得た（重量約5.16g，収率：80％，純度99％ HPLCによる）。
【０１２７】
IR(KBr)cm-1：3400-3300(N-H 伸縮)，3190(C-H 芳香族)，2968(-C-H 脂肪族)，1687(-COO/-CONH 伸縮)，1573(-CONH アミド-II 帯域)。
【０１２８】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，2H)，4.48(t，J＝4.6Hz，2H)，4.35-4.15(m，5H)，4.10-3.97(m，1H)，3.56-3.38(m，2H)，3.12-2.90(m，2H)，2.90(s，6H)，2.83(t，J＝7.8Hz，2H)，2.76(s，3H)，1.89-1.71(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。質量m/z：443(M+＋1)。
【０１２９】
例30  (-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リジン塩
【化４１】
2004520393.tif 000039
(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、一水化リジン遊離塩基(1.65g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なリジン塩を、オフホワイトの結晶状固体で得た（重量約5.98g，収率：90％，融点：158-160℃，純度99％ HPLCによる）。
【０１３０】
IR(KBr)cm-1：3400-3300(N-H 伸縮)，3150(C-H 芳香族)，2950(-C-H 脂肪族)，1694(-COO/-CONH 伸縮)，1573(-CONH アミド-II 帯域)。
【０１３１】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，2H)，4.48(t，J＝4.6Hz，2H)，4.35-4.15(m，5H)，4.20(t，1H)，4.1-3.97(m，1H)，3.56-3.38(m，2H)，3.12-2.90(m，2H)，3.01(t，2H)，2.83(t，J＝7.8Hz，214)，2.76(s，3H)，2.20-1.5(m，6H)，1.89-1.71(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。質量 m/z：443(M+＋1)，元素分析：C29H44N6O7の計算値 ％C 59.18；％H：7.46；％N 14.78，実測値  ％C 59.0；％H 7.29；％N 14.59。
【０１３２】
(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸を、我々の同時継続の米国出願番号09/507,373に記載された手順に従って調製した:
[2S,N(1S)]-2-エトキシ-3-[4-[2-(5-エチル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル]エトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミドを、ジオキサン、水、および1M 硫酸の混合物中に室温で取り出し、還流下で34時間撹拌した。水およびジオキサンを真空下にて除去した。残渣を水中に取り出し、酢酸エチルを用いて抽出し、その酢酸エチル層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させて粗製化合物を得た。この粗製化合物を、石油エーテル中の50％酢酸を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィに供して、(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸を得た。
【０１３３】
しかし、(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸を調製するための、他のいかなる手順も用いることができる。上記と同様の手順により、(±)3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸および(+)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸を調製することができる。
【０１３４】
例31  (-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸マグネシウム塩
【化４２】
2004520393.tif 000040
(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、メタノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱して、反応塊を完全に溶解させ、水酸化マグネシウム(0.29g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なマグネシウム塩を、オフホワイトの結晶状固体で得た（重量約4.0g，収率：80％，純度99％ HPLCによる）。
【０１３５】
IR(KBr)cm-1：3120(C-H 芳香族)，2970(-C-H 脂肪族)，1688(-COO/-CONH 伸縮)，1576(アミド-II 帯域)。
【０１３６】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，4.50(t，J＝5.0Hz，2H)，4.29-4.22(m，SH)，4.01(t，J＝3.7Hz，1H)，3.69-3.35(m，2H)，3.10-2.94(m，4H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，1.90-1.78(m，2H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，1.16(t，J＝7.4Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。質量 m/z：457(M+＋1)，元素分析：C48H62N8O10Mgの計算値  ％C 61.67；％H：6.63；％N 11.99，実測値  ％C 61.58；％H 6.55；％N 11.84。
【０１３７】
例32  (-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カリウム塩
【化４３】
2004520393.tif 000041
(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、水酸化カリウム(0.61g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なカリウム塩を、オフホワイトの非晶質固体で得た（重量約4.35g，収率：80％，融点：164℃，純度99％ HPLCによる）。
【０１３８】
IR(KBr)cm-1：3120(C-H 芳香族)，2970(-C-H 脂肪族)，1681(-COO/CONH 伸縮)，1576(アミド-II 帯域)。
【０１３９】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，4.50(t，J＝5.0Hz，2H)，4.29-4.22(m，5H),4.01(t，J＝3.7Hz，1H)，3.69-3.35(m，2H)，3.10-2.94(m，4H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，1.90-1.78(m，2H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。質量スペクトルはm/z：457(M+＋1)を示し、元素分析：C24H31N4O5Kの計算値；％C 58.29；％H：6.27；％N 11.33，実測値  ％C 58.1；％H 6.15；％N 11.20。
【０１４０】
例33  (-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸カルシウム塩
【化４４】
2004520393.tif 000042
(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、メタノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、水酸化カルシウム(0.81g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なカルシウム塩を、オフホワイトの固体で得た（重量約4.4g，収率：85％，融点：＞260℃，純度99％ HPLCによる）。
【０１４１】
IR(KBr)cm-1：3120(C-H 芳香族)，2970(-C-H 脂肪族)，1681(-COO/CONH 伸縮)，1576(-CONH 伸縮)。
【０１４２】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，4.50(t，J＝5.0Hz，2H)，4.29-4.22(m，5H)，4.01(t，J＝3.7Hz，1H)，3.69-3.35(m，2H)，3.1-2.94(m，4H)，2.84(t，J＝7.3Hz，3H)，1.90-1.78(m，2H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。質量 m/z：457(M+＋1)，元素分析：C48H62N8O10Caの計算値  ％C 60.63；％H 6.52；％N 11.78，実測値  ％C 60.51；％H 6.4；％N 11.60。
【０１４３】
例34  (-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リチウム塩
【化４５】
2004520393.tif 000043
(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、メタノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、水酸化リチウム(0.44g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なリチウム塩を、オフホワイトの非晶質固体で得た（重量約4.55g，収率：90％，融点：215-218℃，純度99％ HPLCによる）。
【０１４４】
IR(KBr)cm-1：3120(C-H 芳香族)，2957(-C-H 脂肪族)，1686(-COO/CONH 伸縮)，1570(アミド-II 帯域)。
【０１４５】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，4.50(t，J＝5.0Hz，2H)，4.29-4.22(m，5H)，4.01(t，J＝3.7Hz，1H)，3.69-3.35(m，2H)，3.1-2.94(m，4H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，1.90-1.78(m，2H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，2H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。質量 m/z：457(M+＋1)，元素分析：C24H31N4O5Liの計算値  ％C 62.33；％H：6.70;.％N 12.12，実測値  ％C 62.1；％H 6.58；％N 12.10。
【０１４６】
例35  (-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ナトリウム塩
【化４６】
2004520393.tif 000044
(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、メタノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、水酸化ナトリウム(0.43g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なナトリウム塩を、オフホワイトの非晶質固体で得た（重量約4.25g，収率：80％，融点：112-114℃，純度99％ HPLCによる）。
【０１４７】
IR(KBr)cm-1：3120(C-H 芳香族)，2970(-C-H 脂肪族)，1680(-COO/CONH 伸縮)，1570(アミド-II 帯域)。
【０１４８】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，4.50(t，J＝5.0Hz，2H)，4.29-4.22(m，5H)，4.01(t，J＝3.7Hz，1H)，3.69-3.35(m，2H)，3.10-2.94(m，4H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，1.90-1.78(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。質量 m/z：457(M+＋1)，元素分析：C24H31N4O5Naの計算値  ％C 60.25；％H：6.48；％N 11.71；実測値  ％C 60.15；％H 6.31；％N 11.58。
【０１４９】
例36  (-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アルギニン塩
【化４７】
2004520393.tif 000045
(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、L-アルギニン(1.9g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なアルギニン塩を、オフホワイトの非晶質固体で得た（重量約5.5g，収率：80％，融点：235℃，純度99％ HPLCによる）。
【０１５０】
IR(KBr)cm-1：3360(-NH 伸縮)，3120(C-H 芳香族)，2957(-C-H 脂肪族)，1688(-COO/-CONH 伸縮)，1573(アミド-II 帯域)。
【０１５１】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，4.50(t，J＝5.0Hz，2H)，4.29-4.22(m，5H)，4.01(t，J＝3.7Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.69-3.35(m，2H)，3.20(m，3H)，3.10-2.94(m，4H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，1.90-1.78(m，2H)，1.60-2.00(m，3H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。質量 m/z：457(M+＋1)，元素分析：C30H46N8O7の計算値；％C 57.14；％H：7.3；％N 17.75，実測値  ％C 57；％H 7.15；％N 17.58。
【０１５２】
例37  (-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸 R-(+)メチルベンジルアミン塩
【化４８】
2004520393.tif 000046
(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、R-(+)メチルベンジルアミン(1.32g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、純粋な、吸湿性の(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸 R-(+)メチルベンジルアミン塩 を、オフホワイトの固体で得た（重量約4.4g，収率：70％，融点：164-166℃，純度99％ HPLCによる）。
【０１５３】
IR(KBr) erd'：3120(C-H 芳香族)，2970(-C-H 脂肪族)，1689(-COO/CONH 伸縮)，1573(アミド-II 帯域)。
【０１５４】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.20-7.40(m，5H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，4.50(t，J＝5.0Hz，2H)，4.29-4.22(m，5H)，4.10(m，1H)，4.01(t，J＝3.0Hz，1H)，3.69-3.35(m，2H)，3.10-2.94(m，4H)，2.84(t,
J＝7.5Hz，2H)，1.90-1.78(m，2H)，1.40(d，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。質量 m/z：457(M+＋1)。
【０１５５】
例38  (-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸S-(+)-フェニルグリシノール塩
【化４９】
2004520393.tif 000047
(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、S-(+)-フェニルグリシノール(1.5g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なS-(+)-フェニルグリシノール塩を、オフホワイトの結晶状固体で得た（重量約5.5g，収率：85％，融点：88-90℃，純度99％ HPLCによる）。
【０１５６】
IR(KBr)cm-1：3150(C-H 芳香族)，2950(-C-H 脂肪族)，1686(-COO/-CONH 伸縮)，1570(アミド-II 帯域)。
【０１５７】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.40(m，5H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，4.50(t，J＝5.0Hz，2H)，4.29-4.22(m，5H)，4.10(m，1H)，4.01(t，J＝3.70Hz，1H)，4.00(d，2H)，3.60-3.80(m，1H)，3.69-3.35(m，2H)，3.10-2.94(m，4H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，1.90-1.78(in，2H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。質量 m/z：457(M+＋1)，元素分析：C32H43NO6の計算値  ％C 64.59；％H：7.15；％N 11.80，実測値  ％C 64.59；％H 7.15；％N 11.66。
【０１５８】
例39  (-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸アミノグアニジン炭酸水素塩
【化５０】
2004520393.tif 000048
(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、炭酸水素アミノグアニジン(1.49g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なアミノグアニジン炭酸水素の塩を、オフホワイトの結晶状固体で得た（重量約5.2g，収率：80％，融点：130℃，純度99％ HPLCによる）。
【０１５９】
IR(KBr)cm-1：3450-3350(-NH 伸縮)，3120(C-H 芳香族)，2970(-C-H 脂肪族)，1676(-COO/-CONH 伸縮)，1573(アミド-II 帯域)。
【０１６０】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，4.50(t，J＝5.0Hz，2H)，4.29-4.22(m，5H)，4.01(t，J＝3.70Hz，1H)，3.69-3.35(m，2H)，3.10-2.94(m，4H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，1.90-1.78(m，2H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，2H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。質量 m/z：457(M+＋1)，元素分析：C26H40N8O7の計算値  ％C 54.16；％H：6.94；％N 19.44，実測値  ％C 54.00；％H 6.78；％N 19.32。
【０１６１】
例40  (-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸トロメタミン塩
【化５１】
2004520393.tif 000049
(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、トロメタミン(1.32g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なトロメタミン塩を、オフホワイトの結晶状固体で得た（重量約5.18g，収率：82％，融点：116-118℃，純度99％ HPLCによる）。
【０１６２】
IR(KBr)cm-1：3300-3250(-OH 伸縮)，3120(C-H 芳香族)，2935(-C-H 脂肪族)，1693(-COO/-CONH 伸縮)，1575(アミド-II 帯域)。
【０１６３】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.1Hz，2H)，4.50(t，J＝5.0Hz，2H)，4.29-4.22(m，5H)，4.01(t，J＝3.70Hz，1H)，4.00(s，6H)，3.69-3.35(m，2H)，3.10-2.94(m，4H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，1.901.78(m，2H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。質量 m/z：457(M+＋1)，元素分析：C28H43N3O8の計算値  ％C 61.20；％H：7.83；％N 7.65，実測値  ％C 61.05；％H 7.70；％N 7.50。
【０１６４】
例41  (-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩
【化５２】
2004520393.tif 000050
(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、ジシクロヘキシルアミン(1.98g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なジシクロヘキシルアミン塩を、オフホワイトの結晶状固体で得た（重量約5.51g，収率：79％，融点：138-140℃，純度99％ HPLCによる。
【０１６５】
IR(KBr)cm-1：3150(C-H 芳香族)，2933(-C-H 脂肪族)，1682(-COO/-CONH 伸縮)，1571(アミド-II 帯域)。
【０１６６】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，4.50(t，J＝5.0Hz，2H)，4.29-4.22(m，5H)，4.01(t，J＝3.70Hz，1H)，3.69-3.35(m，2H)，3.10-2.94(m，4H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，2.60-1.00(m，22H)，1.90-1.78(m，2H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。質量 m/z：457(M+＋1)，元素分析：C36H55NO5の計算値  ％C 67.81；％H：8.63；％N 10.98，実測値  ％C 67.65；％H 8.55；％N 10.75。
【０１６７】
例42  (-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-オクチルグルカミン塩
【化５３】
2004520393.tif 000051
(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、N-オクチルグルカミン(3.2g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋な吸湿性のN-オクチルグルカミン塩を、オフホワイトの吸湿性の固体で得た（重量約6.48g，収率：79％，純度99％ HPLCによる。
【０１６８】
IR(KBr)cm-1：3350(-OH 伸縮)，3150(C-H 芳香族)，2929(-C-H 脂肪族)，1689(-COO/-CONH 伸縮)，1575(アミド-II 帯域)。
【０１６９】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，4.50(t，J＝5.0Hz，2H)，4.29-4.22(m，5H)，4.01(t，J＝3.70Hz，1H)，4.20-3.06(m，8H)，3.69-3.35(m，2H)，3.10-2.94(m，4H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，1.90-1.78(m，2H)，1.40-1.00(m，16H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。質量 m/z.；457(M+＋1)。
【０１７０】
例43  (-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸N-メチルグルカミン塩
【化５４】
2004520393.tif 000052
(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、N-メチルグルカミン(2.1g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の、純粋な、吸湿性のN-メチルグルカミン塩を、結晶状の吸湿性の固体で得た（重量約5.7g，収率：80％，純度99％ HPLCによる）。
【０１７１】
IR(KBr)cm-1：3400-3300(-OH 伸縮)，3150(C-H 芳香族)，2935(-C-H 脂肪族)，1676(-COO/-CONH 伸縮)，1576(アミド-II 帯域)。
【０１７２】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，4.50(t，J＝5.0Hz，2H)，4.29-4.22(m，5H)，4.01(t，J＝3.70Hz，1H)，4.003.26(m，8H)，3.69-3.35(m，2H)，3.10-2.94(m，4H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.90-1.78(m，2H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。質量 m/z：457(M+＋1)。
【０１７３】
例44  (-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸メトホルミン塩
【化５５】
2004520393.tif 000053
(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、遊離塩基のメトホルミン(1.41g)を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、純粋な、(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の結晶状のメトホルミン塩を、オフホワイトの結晶状固体で得た（重量約5.45g，収率：85％，融点：118℃，純度99％ HPLCによる）。
【０１７４】
IR(i(Br)cm-1 :) 3350(-OH 伸縮)，3150(C-H 芳香族)，2950(-C-H 脂肪族)，1677(-COO/-CONH 伸縮)，1574(アミド-II 帯域)。
【０１７５】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，4.50(t，J＝5.0Hz，2H)，4.29-4.22(m，5H)，4.01(t，J＝3.70Hz，1H)，3.69-3.35(m，2H)，3.10-2.94(m，4H)，2.90(s，6H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，1.901.78(m，2H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。質量 m/z：457(M+＋1)。元素分析：C28H43N9O5の計算値  ％C 57.43；％H：7.35；％N 21.53，実測値  ％C 57.29；％H 7.25；％N 21.40。
【０１７６】
例45  (-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸リジン塩
【化５６】
2004520393.tif 000054
(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(5.0g)、イソプロパノール(50mL)を、機械的撹拌器および還流濃縮器を取り付けた250mLの四つ首丸底フラスコに添加した。この反応混合物を55〜60℃にまでゆっくり加熱し、塊を完全に溶解させた。反応混合物に、一水化リジン(1.79g)の遊離塩基を撹拌しながら60℃にて約10分で添加した。反応混合物を12〜14時間穏やかに還流し続け、反応の進行を監視した。この反応混合物を室温にまで冷却し、２〜３時間室温で撹拌した。沈澱した生成物を濾過し、真空乾燥させて、(-)-3-[4-[2-(1-メチル-5-エチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロピオン酸の純粋なリジン塩を、オフホワイトの非晶質固体で得た 重量約5.77g，収率：85％，融点：162-164℃，純度99％ IPLCによる）。
【０１７７】
IR(KBr)cm-1：3120(C-H 芳香族)，2965(-C-H 脂肪族)，1691(-COO/ -CONH 伸縮)，1573(アミド-II 帯域)。
【０１７８】
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，4.50(t，J＝5.0Hz，2H)，4.29-4.22(m，5H)，4.20(t，1H)，4.01(t，J＝3.70Hz，1H)，3.69-3.35(m，2H)，3.10(t，2H)，3.10-2.94(m，4H)，2.90(s，6H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，2.11-1.5(m，6H)，1.90-1.78(m，2H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。質量 m/z；457(M+＋1)。元素分析：C30H48N6O8の計算値  ％C 58.06；％H：7.74；％N 13.54，実測値  ％C 57.9；％H 7.55；％N 13.38。
【０１７９】
(-)2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸を、我々の同時継続米国出願番号09/507,371に記載された手順に従い調製した：
1M 硫酸(7.7mL)およびジオキサン／水(1：1，14mL)の混合物中の、[2S,N(1S)]-2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(295mg，0.53mmol)の溶液を48時間90℃で加熱し、重炭酸ナトリウム水溶液を添加することにより、混合物のpHを４に調整した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、合体した酢酸エチル層を水、塩水で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)蒸発させ、(-)2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸を無色の固体で得た。
【０１８０】
しかし、(-)2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸を調製するための他のいかなる手順も用いることが出来る。上記と同様の手順により、(±)2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸および(+)2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸を調製することができる。
【０１８１】
例46  (-)2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸カリウム塩
【化５７】
2004520393.tif 000055
(-)2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸(5.0g)およびイソプロパノール(75mL)の混合物を還流させ、透明な溶液を得た。水酸化カリウム水溶液(2mL水中に0.63g)を、撹拌しながら還流温度でゆっくり添加し、２〜３時間撹拌を続けた。次いで反応塊を室温にまで冷却し、さらに12時間撹拌を続けた。沈澱した固体を濾過し、乾燥させて標題化合物を得た（重量約4.5g，融点(DSC)240.9℃)。
【０１８２】
IR(KBr)cm-1：3439.8，2976.2，2934.3，2877.4，1667.1，1602.7，1551.4，1509.9，1448.7，1407.3，1363.2，1241.8，1178.2，1108.7，957.9，898.3，864.2，815.7，781.9，696.6，643.6。
【０１８３】
p-XRD：5.56，7.46，8.30，14.36，14.72，15.74，16.84，17.06，17.88，18.40，18.68，19.44，24.30，24.42，24.92(2θ)。
【０１８４】
例47  (-)2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸ナトリウム塩
【化５８】
2004520393.tif 000056
(-)2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸(5.0g)およびイソプロパノール(75mL)の混合物を還流させ、透明な溶液を得た。メトキシドナトリウム(0.615g)を、還流温度で撹拌しながら添加し、撹拌を5〜6時間続けた。次いで反応塊を室温にまで冷却し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（重量約4.6g，融点(DSC) 251.19℃)。
【０１８５】
IR(KBr)cm-1：3437.2，2977.7，2879.1，1667.7，1605.4，1552.5，1509.7，1449.0，1407.6，1362.9，1282.8，1242.0，1178.2，1108.9，1047.4，958.6，898.9，863.4，815.4，781.3，737.5，696.1，644.6，519.0。
【０１８６】
p-XRD：5.52，7.38，8.24，14.42，14.68，17.0，17.88，19.46，19.80，23.38，24.26，24.44，26.40(2θ)。
【０１８７】
例48  (-)2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸L-アルギニン塩
【化５９】
2004520393.tif 000057
(-)2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸(10g)およびイソプロパノール(200mL)の混合物を還流させて、透明な溶液を得た。Ｌアルギニン水溶液(6mL水中に3.99g)を還流温度で撹拌しながらゆっくり添加し、２〜３時間攪拌を続けた。次いで反応塊を室温にまで冷却し、さらに12時間撹拌を続けた。沈澱した固体を濾過し、乾燥させて標題化合物を得た（重量約8.5g，融点(DSC) 187℃)。
【０１８８】
IR(KBr)cm-1：3358.9，3064.4，2974.3，1665.5，1591.0，1544.9，1511.2，1448.9，1406.3，1323.7，1240.1，1178.9，1111.2，1046.2，956.8，896.7，780.5，697.3，542.0。
【０１８９】
p-XRD：3.68，7.34，11.34，12.74，14.18，14.86，15.12，16.64，19.48，20.0，20.54，20.86，22.70，30.02(2θ)。
【０１９０】
例49  (-)2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸L-リジン塩
【化６０】
2004520393.tif 000058
(-)2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸(5.0g)およびイソプロパノール(75mL)の混合物を還流させて透明な溶液を得た。Ｌリジン水溶液(3mL水中に1.88g)を、還流温度でゆっくり添加し、撹拌を12〜15時間続けた。次いで反応塊を室温にまで冷却し、得られた沈澱した固体を濾過し、乾燥さえて標題化合物を得た（重量約4.3g，融点(DSC) 114.93℃)。
【０１９１】
IR(KBr)cm-1：3413.9，2934.8，1663.6，1571.6，15457，1511.8，1449.0，1405.5，1323.2，1241.8，1179.3，1112.1，1046.5，956.0，898.9，853.9，782.5，736.6，698.9，644.7，557.8。
【０１９２】
p-XRD：4.42，7.58，7.84，7.98，11.64，11.96，13.62，15.76，16.14，16.36，16.54，17.84，19.32，19.46(2θ)。
【０１９３】
例50  (-)2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸t-ブチルアミン塩
【化６１】
2004520393.tif 000059
(-)2-エトキシ-3-[4-[2-[2-エチル-6-オキソ-4-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル]エトキシ]フェニル]プロパン酸(2.0g)およびイソプロパノール(15mL)の混合物を乾留するまで加熱し、透明な溶液を得た。t-ブチルアミン(0.35g)を滴下添加し、２〜３時間還流を続けた。次いで反応塊を室温にまで冷却し、さらに２時間撹拌を続けた。次いで反応塊を15℃にまでゆっくり冷却しながら一晩撹拌を続けた。10〜15℃で化合物を濾過し、イソプロパノール(5mL)を用いて洗浄し、高真空下で50〜60℃にて8〜10時間にわたり乾燥させ、標題化合物を得た（重量約2.0g)。
【０１９４】
DSC：90.89-105.46(Endo)，118.30(Exo)，158.37(Endo)
p-XRD：4.98，6.84，8.52，10.14，13.34，14.64，15.76，17.32，18.16，19.54，20.62，22.20，23.10，24.76，25.60，27.36，31.54，32.46 cm-1。
【０１９５】
IR：3428，2977，1676，1545，1512，1470，1448，1402，1319，1238，1113，1047，900，854，781，699cm-1。
【０１９６】
本発明の化合物は、血糖値レベル、トリグリセリド、全コレステロール、LDL、VLDLを低下させ、またHDLを増大させる。このことは、インビトロ並びにインビボの動物実験によって実証された。
【０１９７】
＜化合物の薬効の実証＞
Ａ）インビトロ：
ａ）hPPARα活性の測定
hPPARαのリガンド結合ドメインを、真核細胞発現ベクター内で酵母転写因子GAL4のDNA結合ドメインに融合させた。スーパーフェクト（Qiagen, Germany）をトランスフェクト試薬として使用して、HEK-293細胞に、このプラスミドおよびGAL4特異的プロモータによって駆動されるルシフェラーゼ遺伝子を含んだレポータープラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクションの42時間後に、種々の異なる濃度で化合物を添加して一晩インキュベートした。Top CountにおいてPackard Luclite kit（Packard, USA）を使用し、ルシフェラーゼ活性を、PPARαの化合物結合／活性化能の関数として測定した（Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis. Gene. 1992, 118:137-141；Superfect Transfection Reagent Handbook. February 1997, Qiagen, Germany）。
【０１９８】
ｂ）ｈPPARγ活性の測定
ｈPPARγのリガンド結合ドメインを、真核細胞発現ベクター内で酵母転写因子GAL4のDNA結合ドメインに融合させた。リポフェクタミン（Gibco BRL, USA）をトランスフェクト試薬として使用して、HEK-293細胞に、このプラスミドおよびGAL4特異的プロモータによって駆動されるルシフェラーゼ遺伝子を含んだレポータープラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後に、1M濃度で化合物を添加して一晩インキュベートした。Packard Top CountにおけるPackard Luclite kit（Packard, USA）を使用し、ルシフェラーゼ活性を、PPARγ1の化合物結合／活性化能の関数として測定した（Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis. Gene. 1992, 118:137-141；Guide to Eukaryotic Transfections with Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GIBCO BRI, USA）。
【表１】
2004520393.tif 000060
ｃ）HMG CoAレダクターゼ阻害活性の測定
肝臓ミクロソームに結合したレダクターゼを、mid-darkサイクルで2％コレスチラミンを給餌したラットから調製する。100 mM KH2PO4、4 mM DTT、0.2 mM NADPH、0.3 mM HMG CoAおよび125μgの肝臓ミクロソーム酵素中において分光光度分析を行なう。反応混合物の容積を1 mLに維持する。HMG CoAの添加により反応を開始させる。反応混合物を37℃で30分間インキュベートし、340 nmでの吸光度の減少を記録する。基質を含まない反応混合物をブランクとして使用する（Goldstein, J.L. and Brown, M.S., Progress in understanding the LDL receptor and JMG CoA reductase, two of membrane proteins that regulate the plasma cholesterol. J. Lipid Res. 1984, 25:11450-1461）。試験化合物は、HMG CoAレダクターゼ酵素を阻害するであろう。
【０１９９】
Ｂ）インビボ
ａ）遺伝子モデルにおける効力
実験動物のコロニーにおける変異および食事レジメに対する異なる感受性によって、肥満およびインスリン抵抗性に関連した非インスリン依存性糖尿病および高脂血症をもった動物モデルの開発が可能になった。当該疾患の病態生理学を理解するため、および新規な抗糖尿病性化合物の効力を試験するために（Diabetes, (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994). 46: 1-57）、db/dbおよびob/ob（Diabetes, (1982)31(1):1-6）マウス、並びにツッカーfa/faラットのような遺伝子モデルが種々の実験室によって開発された。Jackson Laboratory（US）によって開発されたホモ接合動物、即ち、C57 BL/KsJ-db/dbマウスは、肥満した高血糖、高インスリン血症で且つインスリン抵抗性である（J. Clin. Invest.,(1990) 85: 962-967）のに対して、ヘテロ接合体は痩せており且つ正常血糖である。db/dbモデルでは、マウスは年齢と共に徐々にインスリン血症、即ち、血糖レベルの制御が不十分なときにヒトII型糖尿病の後期に共通して観察される特徴を発症する。膵臓の状態およびその経過は、モデルによって変化する。このモデルはII型糖尿病のそれに類似しているので、本発明の化合物を、その血糖値およびトリグリセリド低下作用について試験した。
【０２００】
この実験では、ドクターレディーズ・リサーチ・ファウンデーション（Dr. Reddy's Research Foundation (DRF)）の動物飼育舎で繁殖させた35〜60グラムの体重を有する8〜14週齢の雄C57BL/KsJ-db/dbマウスを使用した。これらのマウスには標準飼料（National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, India）および酸性化した水を任意に給餌した。350 mg/dlを超える血糖値を有する動物を試験に用いた。各グループにおける動物の数は４匹であった。
【０２０１】
試験化合物を0.25％メチルセルロースに懸濁させ、経口胃管栄養により毎日6日間、0.1 mg〜30 mg/kgの投与量で試験群に投与した。対称群には、担体（投与量10 ml/kg）を投与した。6日目には、試験化合物／担体を投与した1時間後に、生物学的活性を評価するために血液サンプルを採取した。
【０２０２】
ヘパリン加キャピラリーを使用して、眼窩洞を通して、EDTAを含むチューブ内に血液を採取し、これを遠心分離して血漿を得ることにより、ランダムな血糖およびトリグリセリドのレベルを測定した。この血漿グルコースおよび血漿トリグリセリドのレベルは、それぞれグルコースオキシダーゼおよびグリセロール-3-PO4オキシダーゼ／ペルオキシダーゼ酵素（Dr. Reddy's Lab. Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India）によって、分光学的に測定した。
【０２０３】
試験化合物の活性を低下させる血糖およびトリグリセリドは、式に従って計算された。
【０２０４】
上記試験において、上述した本発明の化合物についての悪影響は観察されなかった。
【表２】
2004520393.tif 000061
ob/obマウスは、デンマーク国のBomholtgardから5週齢で入手し、8週齢で使用した。ツッカーfa/fa脂肪過多ラットは、フランス国のIffaCredoから10週齢で入手し、13週齢で使用した。これらの動物を、25±1℃における12時間の明暗サイクル下に維持した。動物には、標準の実験室食（NTN, Hyderabad, India）および水を任意に与えた（Fujiwara, T., Yoshioka, S., Yoshioka, T., Ushiyama, I and Horikoshi, H. Characterization of new oral antidiabetic agent CS-045. Studies in KK and ob/ob mice and Zucker fatty rats. Diabetes. 1988.37: 1549-1558）。
【０２０５】
試験化合物は、0.1〜30 mg/kg/日で9日間投与される。対照動物には、経口胃管栄養により担体（0.25% カルボキシメチルセルロース, 投与量10 ml/kgを）が与えられる。
【０２０６】
血液サンプルは、治療の0日目および9日目に、薬物投与の1時間後に給餌状態で採取することができる。この血液は、眼窩後洞（retro-orbital sinus）から、ヘパリン加キャピラリーを通してEDTA含有チューブの中に採取することができる。遠心分離の後、トリグリセリド、グルコース、遊離脂肪酸、全コレステロール、およびインスリンの評価のために血漿サンプルを分離する。血漿中のトリグリセリド、グルコース、全コレステロールの測定は、商業的キット（Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, India）を使用して行なうことができる。血漿中の遊離脂肪酸は、ドイツ国のBoehringer Mannheimから入手可能な商業的キットを使用して測定される。血漿中のインスリンは、RIAキット（BARC, India）を使用して測定することができる。試験された種々のパラメータの減少は、後述の式に従って計算される。
【０２０７】
ｂ）高コレステロール血症のラットモデルにおける血漿トリグリセリドおよびコレス
テロール低下活性
雄スプラグドーリーラット（NINで保存）を、DRF動物飼育舎において繁殖させる。これらの動物を、25±1℃における12時間の明暗サイクル下に維持する。体重180〜200グラムのラットを実験に使用した。標準実験室食（National Institute of Nutrition(NIN), Hyderabad, India）に2％コレステロールおよび1％コール酸ナトリウムを混合して、6日間給餌することにより、動物を高コレステロール血症にする。実験の全期間に亘って、動物を同じ食事で維持する（Petit, D., Bonnefis, M. T., Rey, C and Infante, R. Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normo-and hyperlipidemic rats. Atherosclerosis. 1988. 74:215-225）。
【０２０８】
試験化合物は、0.1〜30 mg/kg/日の投与量で3日間、経口投与することができる。対照群は、担体（0.25％カルボキシメチルセルロース；投与量10 ml/kg）のみで処置する。
【０２０９】
血液サンプルは、化合物による治療の0日目および3日目に、薬物投与の1時間後に給餌状態で採取することができる。この血液は、眼窩後洞（retro-orbital sinus）から、ヘパリン加キャピラリーを通してEDTA含有チューブの中に採取することができる。遠心分離の後、全コレステロール、HDLおよびトリグリセリドの評価のために血漿サンプルを分離する。血漿中のトリグリセリド、全コレステロールおよびHDLの測定は、商業的キット（Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, India）を使用して行なう。LDLおよびVLDLコレステロールは、全コレステロール、HDLおよびトリグリセリドについて得られたデータから計算することができる。試験された種々のパラメータの減少は,後述の式に従って計算される。
【０２１０】
ｃ）スイスアルビノマウスおよびモルモットにおける、血漿トリグリセリドおよび
全コレステロールの低下活性
雄スイスアルビノマウス（SAM）および雄モルモットは、NINから入手してDRF動物飼育舎に収容した。これら全ての動物は、25±1℃における12時間の明暗サイクル下に維持した。標準の実験室食（NTN, Hyderabad, India）および水を任意に与えた。体重20〜25グラムのSAMおよび体重500〜700グラムのモルモットを使用した（Oliver, P., Plancke, M. O., Marzin, D., Clavey, V., Sauzieres, J and Fruchart, J. C. Effects of fenofibrate, gemfibrozil and nicotinic acid on plasma lipoprotein levels in normal and hyperlipidemic mice. Atherosclerosis. 1988.70: 107-114）。
【０２１１】
試験化合物は、スイスアルビノマウスに対して、0.3〜30 mg/kg/日の投与量で6日間経口投与した。対照マウスは、担体（0.25％カルボキシメチルセルロース；投与量10 ml/kg）のみで処置した。モルモットに対しては、0.3〜30mg/kg/日の投与量で6日間、試験化合物を経口投与した。対照動物は、担体（0.25％カルボキシメチルセルロース；投与量5 ml/kg）で処置した。
【０２１２】
血液サンプルは、治療の0日目および6日目に、薬物投与の1時間後に給餌状態で採取した。この血液は、眼窩後洞（retro-orbital sinus）から、ヘパリン加キャピラリーを通してEDTA含有チューブの中に採取した。遠心分離の後、トリグリセリドおよび全コレステロールのために血漿サンプルを分離した（Wieland, 0. Methods of Enzymatic analysis. Bergermeyer, H. O., Ed., 1963.211-214；Trinder, P., Ann. Clin. Biochem. 1969.6: 24-27）。血漿中のトリグリセリド、全コレステロールおよびHDLの測定は、商業的キット（Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, India）を使用して行なった。
【表３】
2004520393.tif 000062
ｄ）コレステロール給餌ハムスターにおける体重減少効果
雄シリアンハムスターを、NIN, Hyderabad, Indiaから調達する。動物は、食物および水に自由にアクセスさせながら、25±1℃における12時間の明暗サイクル下でDRFの動物飼育舎に収容した。動物は、治療の日から、1％コレステロールを含有する標準実験食（NIN）で維持する。
【０２１３】
試験化合物は、15日間、1〜30 mg/kg/日で経口投与することができる。対照群の動物は、担体（Mill Q水、投与量10 ml/kg/日）で処置する。体重は、3日ごとに測定する。
【０２１４】
＜計算のための式＞：
１．血糖／トリグリセリド／全コレステロールの減少パーセントは、次式に従って計算した。
【０２１５】
減少パーセント＝［１−（TT/OT／TC/OC）］×100
OC＝ゼロ日目の対照群の値
OT＝ゼロ日目の治療群の値
TC＝試験日の対照群の値
TT＝試験日の治療群の値
２．LDLおよびVLDLコレステロールのレベルは、次式に従って計算した。
【０２１６】
LDLコレステロール（mg/dL）
＝［(全コレステロール)−(HDLコレステロール)−(トリグリセリド/5)] mg/dL
VLDLコレステロール（mg/dL）
＝［(全コレステロール)−(HDLコレステロール)−(LDLコレステロール)] mg/dL
＜単回経口投与の薬物動態学的研究＞
雄ウィスターラット（220〜250 gm）を実験に使用した。動物は、標準の実験室条件下に維持し、かつ自由かつ任意に餌および水にアクセスさせた。実験前に、動物には一昼夜（〜15時間）絶食させ、その間は自由かつ任意に水にアクセスさせた。30 mgに等しい量の薬物を正確に秤量して清浄な乳鉢に移し、粉砕して微粉末を得た。これに0.5 mLの0.25％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ナトリウムCMC）を添加して、ペーストを得た。得られたペーストに残りの2.5 mLのナトリウムCMCを加えて、容積を3 mLにした。この動物重量に基づいて、適切な容量（体重×3）の調製した懸濁液を経口胃管栄養により投与した。
【０２１７】
投与後の指定された時点（0.5、1、2、3、5、8、12、および24時間）で、後眼窩神経叢から200μLの血液を、EDTA（Milli Q水中の200 mg/mL溶液10μL）を含有する0.5mLのエッペンドルフ管の中に採取した。血液を12,800 rpmで5分間延伸分離して血漿を得、更なる分析のときまで20℃で保存する。
【０２１８】
100μLの血漿を、清浄かつ乾燥した遠心分離管の中に移した。これに内部標準（100μg/mlの10μL）を加え、2 mLの抽出回収溶媒で抽出した。その内容物を2分間撹拌した後、2800 rpmで10分間遠心分離した。透明な有機層（2×0.75 mL）を分離し、窒素ガス下において50℃で乾燥した。残渣を150μLの移動層を用いて20秒間攪拌することにより再構成し、その50μLをHPLCカラム上に注入した。
【０２１９】
薬物動態学的パラメータは、非コンパートメントモデル分析によって計算した。ピーク血漿濃度（Cmax）および対応する時間（Tmax）は、生データから直接得た。最後の定量時点までの血漿濃度 vs 時間曲線の下の面積、AUC(0-t)は、線型およびlog−線型の台形シミュレーションによって得た。Clast/Kelの比（ここで、Clastは最後の測定可能時間の濃度を表し、Kelは見掛けの最終速度常習を表す）を加えることによって無限大に外挿されたAUC(0-t)（即ち、AUC(0-∞)）は、最終相における薬物のlog変換濃度の線型回帰によって計算された。最終排除層の半減期は、ｔ1/2＝0.693Ｋelの関係を使用して得られた。
【表４】
2004520393.tif 000063
【国際公開パンフレット】
2004520393.tif 000070
2004520393.tif 000071
2004520393.tif 000072
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2004520393.tif 000079
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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