(57)【要約】アリールアミノプロパン類似体が開示されている。また、本発明の化合物の一以上を含有する組成物を使用して、正常なまたは上昇した眼圧を低下および制御する方法並びに緑内障を治療する方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１によって示される化合物：
【化１】
2004534781.tif 000010
式中、R1、R2およびR3は独立に水素またはアルキル基から選択され；
R4は水素またはOR1であり：
R5はOCON(R1,R2)、OCOR1またはOR7であり；
R6は、R5およびR6が共に水素ではない条件で、水素、OR7、CONR1R2、CH2OR7、CO2R1R2、またはN(R1R2)であり；
arylは少なくとも１のアリール基であり；
Aは水素、アルキル基、C(=O)OR7、OR7、CR7、C(=O)NR1R2、SO2(NR1R2)、ハロゲン、またはCF3から選択され；および
R7は水素、置換または無置換のアルキル基、C1-3CONR1R2、C1-3N(R1R2)、C1-3CO2H、またはC1-3CO2C1-3アルキルである。
【請求項２】
R1、R2およびR3は独立に水素またはC1-3アルキル基から選択され、
R4は水素またはOR1であり：
R5はOCON(R1,R2)、OCOR1またはOR7であり；
R6は、R5およびR6が共に水素ではない条件で、水素、OR7、CONR1R2、CH2OR7、CO2R1R2、またはN(R1R2)であり；
arylはフェニル、ピリジニル、またはチエニルであり、
Aは水素、C1-4アルキル、C(=O)OR7、OR7、CR7、C(=O)NR1R2、SO2(NR1R2)、ハロゲン、またはCF3から選択され；
R7は水素、C1-3アルキル、C1-3CONR1R2、C1-3N(R1R2)、C1-3CO2H、C1-3CO2C1-3アルキル、または、ヒドロキシル、C1-3CO2C1-3アルキル、C1-3CON(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、またはC1-3アルコキシで置換されたC1-3アルキルである；
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の少なくとも１の化合物を含む組成物の医薬的有効量を投与することを含む正常または上昇した眼圧を制御する方法。
【請求項４】
R1、R2およびR3は独立に水素またはC1-3アルキル基から選択され、
R4は水素またはOR1であり：
R5はOCON(R1,R2)、OCOR1またはOR7であり；
R6は、R5およびR6が共に水素ではない条件で、水素、OR7、CONR1R2、CH2OR7、CO2R1R2、またはN(R1R2)であり；
arylはフェニル、ピリジニル、またはチエニルであり、
Aは水素、C1-4アルキル、C(=O)OR7、OR7、CR7、C(=O)NR1R2、SO2(NR1R2)、ハロゲン、またはCF3から選択され；
R7は水素、C1-3アルキル、C1-3CONR1R2、C1-3N(R1R2)、C1-3CO2H、C1-3CO2C1-3アルキル、または、ヒドロキシル、C1-3CO2C1-3アルキル、C1-3CON(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、またはC1-3アルコキシで置換されたC1-3アルキルである；
請求項３記載の方法。
【請求項５】
請求項１記載の少なくとも１の化合物を含む組成物の医薬的有効量を投与することを含む緑内障の治療方法。
【請求項６】
R1、R2およびR3は独立に水素またはC1-3アルキル基から選択され、
R4は水素またはOR1であり：
R5はOCON(R1,R2)、OCOR1またはOR7であり；
R6は、R5およびR6が共に水素ではない条件で、水素、OR7、CONR1R2、CH2OR7、CO2R1R2、またはN(R1R2)であり；
arylはフェニル、ピリジニル、またはチエニルであり、
Aは水素、C1-4アルキル、C(=O)OR7、OR7、CR7、C(=O)NR1R2、SO2(NR1R2)、ハロゲン、またはCF3から選択され；
R7は水素、C1-3アルキル、C1-3CONR1R2、C1-3N(R1R2)、C1-3CO2H、C1-3CO2C1-3アルキル、または、ヒドロキシル、C1-3CO2C1-3アルキル、C1-3CON(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、またはC1-3アルコキシで置換されたC1-3アルキルである；
請求項５記載の方法。
【請求項７】
請求項１記載の化合物および少なくとも１の担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１記載の少なくとも１の化合物の有効量を患者に投与することを含む、セロトニン受容体を遮断するまたはこれに結合する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、US仮特許出願60/295,426号、出願日2001年6月1日の利益を請求しており、引用によりその全体を本明細書に取り込む。。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、各種アリールアミノプロパン類似体に関する。これらの新規化合物は、正常なまたは上昇した眼圧(ＩＯＰ)の低下および制御並びに緑内障の治療に有用である。
【０００３】
緑内障と呼ばれる病状の特徴は、視神経の不可逆的な損傷により視覚機能を永久に失うことである。形態的または機能的に異なる数種のタイプの緑内障の特徴は、ＩＯＰの上昇であり、これの原因はこの疾患の病理的な過程に関連していると考えられている。眼球が高張状態の場合に眼圧は上昇するが、視覚機能の明瞭な喪失は起きていない。しかし、その状態の患者は最終的には緑内障に伴う視覚喪失に進展する危険が高い。緑内障または眼球高張が早期に検出され、上昇した眼圧を効果的に減少させる薬剤をもって迅速に治療すれば、視覚機能の喪失またはその進行的な崩壊はほぼ改善される。眼圧の減少に有効であると証明済みの薬物治療には、眼房水の産生を減らす薬剤と眼房水の排出能を増加する薬剤の両方がある。この種の治療での投与は一般に二つの可能なルートの一つ、すなわち局所（眼への直接投与）または経口で行われる。
【０００４】
個体によっては、現行の緑内障治療をしてもこれに良好に応答しない。したがって、ＩＯＰを制御する他の局所用治療薬剤の出現が要望されている。
【０００５】
セロトニン様５-ＨＴ1A作用薬は、動物モデルで神経防護作用があると報告されており、この薬剤の多くは急性発作症状の治療において評価を受けている。このクラスの化合物は緑内障の治療（ＩＯＰの低下と制御）用として言及されており、例えばWO 98/18458 (DeSantis他)（特許文献１）およびEP 0771563A2 (Mano他)（特許文献２）、Osborne他 (Ophthalmologica、Vol.210:308-314,1996)（非特許文献１）により、8-ヒドロキシジプロピルアミノテトラリン (8-OH-DPAT) (５-ＨＴ1A作用薬)がウサギでＩＯＰを減らすと教示されている。Wang他(Current Eye Reseach, Vol.16(8):769-775,August 1997,（非特許文献２）およびIVOS, Vol.39(4)、S448,March,1998（非特許文献３）)は、α1A拮抗薬であり５-ＨＴ1A作用薬である5-メチルウラピジルはモンキーでＩＯＰを下げるが、それはα1A受容体活性によると示している。また、５-ＨＴ1A拮抗薬も緑内障(上昇したＩＯＰ)の治療に有用であると開示されている(例えばWO 92/0338, McLees（特許文献３）)。更に、DeSai他(WO 97/35579（特許文献４）)およびMacor他(U.S. 5,578,612（特許文献５）)は、緑内障(上昇したＩＯＰ)の治療への５-ＨＴ1作用薬および５-ＨＴ1様作用薬の使用を述べている。これらの抗偏頭痛用化合物、例えばスマトリプタンおよびナラトリプタンおよび関連化合物は、５-ＨＴ1B,D,E,F作用薬である。
【０００６】
５-ＨＴ２受容体に作用活性を有するセロトニン様化合物は正常なおよび上昇したＩＯＰを効果的に下げ、かつ制御し、緑内障治療に有用であることが見出されている。出願人共通で共に審査中であり、引用によりその全体を本明細書に取り込む出願PCT/US99/19888参照。５-ＨＴ2受容体の作用薬として機能する化合物は周知であり、主に中枢神経系（ＣＮＳ）に関連する疾患または症状に各種の有用性を呈している。US特許5,494,928（特許文献６）は、衝動的強迫観念疾患および他のＣＮＳ由来の性格疾患治療用の５-ＨＴ2C作用薬である、ある種の2-(インドール-1-イル)エチルアミン誘導体に関する。US特許5,571,833（特許文献７）は、門脈圧亢進および偏頭痛の治療用の５-ＨＴ2作用薬であるトリプタミン誘導体の使用に関する。US特許5,874,477（特許文献８）は５-ＨＴ2A/2C作用薬を用いるマラリアの治療法に関する。US特許5,902,815（特許文献９）は、ＮＭＤＡの受容体機能低下の逆効果防止のための５−ＨＴ2A作用薬の使用に関する。WO 98/31354（特許文献１０）は、抑うつ症および他のＣＮＳ症状の治療用の５−ＨＴ2B作用薬の使用に関する。WO 00/12475（特許文献１１）が関係するインドリン誘導体およびWO 00/12510（特許文献１２）およびWO 00/44753（特許文献１３）が関係するある種のインドール誘導体は、５−ＨＴ2Bおよび５-ＨＴ2C受容体作用薬として各種のＣＮＳ疾患の治療用であるが、特に肥満症の治療用である。WO 00/35922（特許文献１４）は、衝動的強迫観念疾患、抑うつ症、食事異常、および他のＣＮＳ関連疾患の治療用５-ＨＴ2C作用薬としてのある種のピラジノ[1,2-a]キノキサリン誘導体に関する。WO 00/77002（特許文献１５）およびWO 00/77010（特許文献１６）は、肥満症、不安、抑うつ症、睡眠異常、頭痛、および社会恐怖症等のＣＮＳ疾患の治療に有用性を有する、５-ＨＴ2C作用薬としてのある種の置換四環系ピリド[4,3-b]インドールに関する。５−ＨＴ2C受容体での作用薬の反応は幻覚誘発作用に起因する主要な作用であり、５-ＨＴ2C受容体も多少関連している可能性があると報告されている(Psychopharmacology、Vol.121:357、1995（非特許文献４）)。
【０００７】
上記及びここまでの特許および刊行物記載の全ては、引用により内容全部を本明細書に取り込む。
【０００８】
1-メチル-2-ナフタレン-2-イル-エチルアミンはシグマ受容体に対するリガンドの可能性があると説明されている(J.Med.Chem.,34, 1855(1991)（非特許文献５）)。2-アミノ-1-ナフタレン-2-イル-プロパン-1-オール異性体は、βアドレナリン様受容体拮抗薬の可能性があると説明されている（J.Med.Chem.,12, 642(1969)（非特許文献６））。2-アミノ-1-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-プロパン-1-オールの合成は報告されている（J.Org.Chem.,18, 1253(1953)（非特許文献７））。ある種の2-置換-1-ナフトール、例えば2-アミノ-1-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-プロパン-1-オールの合成研究は報告されている（Kyushu Kyoritsu Daigaku Kenkyu Hokoku, Kogakubu,11, 1-8(1987)、Chem.Abstr.,108:186616(1988)（非特許文献８）に引用）。
【０００９】
したがって、例えば眼圧低下および緑内障治療において、上記欠点が回避され、化学的安定性が増加し、所望する時間の治療作用が得られる新規化合物の提供が要請されている。
【００１０】
【特許文献１】
WO 98/18458
【特許文献２】
EP 0771563A2
【特許文献３】
WO 92/0338
【特許文献４】
WO 97/35579
【特許文献５】
US特許5,578,612
【特許文献６】
US特許5,494,928
【特許文献７】
US特許5,571,833
【特許文献８】
US特許5,874,477
【特許文献９】
US特許5,902,815
【特許文献１０】
WO 98/31354
【特許文献１１】
WO 00/12475
【特許文献１２】
WO 00/12510
【特許文献１３】
WO 00/44753
【特許文献１４】
WO 00/35922
【特許文献１５】
WO 00/77002
【特許文献１６】
WO 00/77010
【非特許文献１】
Osborne他、Ophthalmologica、Vol.210:308-314,1996
【非特許文献２】
Wang他、Current Eye Reseach, Vol.16(8):769-775,August 1997
【非特許文献３】
Wang他、IVOS, Vol.39(4)、S448,March,1998
【非特許文献４】
Psychopharmacology、Vol.121:357、1995
【非特許文献５】
J.Med.Chem.,34, 1855(1991)
【非特許文献６】
J.Med.Chem.,12, 642(1969)
【非特許文献７】
J.Org.Chem.,18, 1253(1953)
【非特許文献８】
Kyushu Kyoritsu Daigaku Kenkyu Hokoku, Kogakubu,11, 1-8(1987)、Chem.Abstr.,108:186616(1988)
【発明の開示】
【００１１】
（発明の概要）
本発明の要点は、５-ＨＴ2作用薬である新規化合物の提供である。
【００１２】
本発明の別の要点は、化学的安定性が増加し、正常なまたは上昇した眼圧の低下および制御および／または緑内障の治療に有用な化合物の提供である。
【００１３】
本発明の別の要点は、正常なまたは上昇した眼圧の低下および制御および／または緑内障の治療において、所望するレベルの治療作用が得られる化合物の提供である。
【００１４】
本発明の更なる要点と利点は、一部は以下の詳細な説明に記述され、また一部は詳細な説明から明白であり、あるいは本発明の実施によって了解に至ると思われる。本発明の対象および他の利点は、詳細な説明および添付の特許請求の範囲において特に指摘された要素および組み合わせを介して実現および達成される。
【００１５】
本明細書に具体化され広範に記述された、本発明のこれら及び他の利点の達成のため、および本発明の目的に従い、本発明は、式１の化合物：
【化１】
2004534781.tif 000002
式中、R1、R2およびR3は独立に水素またはアルキル基、例えばC1-3アルキルから選択され；
R4は水素またはOR1であり：
R5はOCON(R1,R2)、OCOR1またはOR7であり；
R6は、R5およびR6が共に水素ではない条件で、水素、OR7、CONR1R2、CH2OR7、CO2R1R2、またはN(R1,R2)であり；
arylは少なくとも１のアリール基、例えばフェニル、ピリジニル、チエニル等を表し；
Aは水素、アルキル基、例えばC1-4アルキル、C(=O)OR7、OR7、CR7、C(=O)NR1R2、SO2(NR1R2)、ハロゲン、またはCF3から選択され；かつ
R7は水素、アルキル基、例えばC1-3アルキル、C1-3CONR1R2、C1-3N(R1R2)、C1-3CO2H、C1-3CO2C1-3アルキル；または置換アルキル、例えば（ヒドロキシル、C1-3CO2C1-3アルキル、C1-3CON(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、またはC1-3アルコキシで置換可能な）C1-3アルキルである；
に関する。
【００１６】
本発明は更に、上記式１の化合物を含有する組成物の医薬的有効量を投与することによる、正常なまたは上昇した眼圧の低下および／または制御の方法に関する。
【００１７】
本発明はまた上記式１の化合物を含有する組成物の医薬的有効量を投与することを包含する緑内障の治療方法に関する。
【００１８】
前述の一般的説明および以下の詳細な説明は単なる例示と説明であり、請求された本発明の更なる解説を意図したものであることを了解されなくてはならない。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、本発明により有用である各種の化合物に関する。これら化合物は一般に式１で表される。
式１
【化２】
2004534781.tif 000003
式中、R1、R2およびR3は独立に水素またはアルキル基、例えばC1-3アルキルから選択され；
R4は水素またはOR1であり：
R5はOCON(R1,R2)、OCOR1またはOR7であり；
R6は、R5およびR6が共に水素ではない条件で、水素、OR7、CONR1R2、CH2OR7、CO2R1R2、またはN(R1R2)であり；
arylは少なくとも１のアリール基、例えばフェニル、ピリジニル、チエニル等を表す。このアリール基は置換または無置換が可能である。他の例にはフラニル、チアジニル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
Aは水素、アルキル基、例えばC1-4アルキル、C(=O)OR7、OR7、CR7、C(=O)NR1R2、SO2(NR1R2)、ハロゲン、またはCF3から選択され；
R7は水素、アルキル基、例えばC1-3アルキル、C1-3CONR1R2、C1-3N(R1R2)、C1-3CO2H、C1-3CO2C1-3アルキル；または置換アルキル、例えば（ヒドロキシル、C1-3CO2C1-3アルキル、C1-3CON(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、またはC1-3アルコキシで置換可能な）C1-3アルキルである。
【００２０】
式１のある種の化合物は一以上のキラル中心を含有することができる。本発明ではあらゆるエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物が意図されている。
【００２１】
上記定義で置換基中の全炭素原子数を記号Ci-jにより表示しているが、数ｉおよびｊは炭素原子の数である。この定義には、直鎖、分枝鎖、環状アルキル基、または（環状アルキル）アルキル基が包含されている。置換基は表示の構造単位に組み込まれる場合に単数個または複数個存在してもよい。例えば置換ハロゲンとは、ハロゲンがフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、それらが結合している単位が同一または異なる一以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいことを表示する。
【００２２】
本発明の化合物は以下の実施例に示す方法を使用して調製することができる。実施例に示す反応スキームには、その実施例で使用する化合物を造る手順が示されており、また本発明の範囲に包含される他の化合物を改修し製造するために使用する手順が示されている。
【００２３】
本発明の化合物は、ＩＯＰ、例えばヒトを含む温血動物における正常圧緑内障、眼内高血圧および緑内障等に伴うＩＯＰを低下させ制御するために使用することができる。その化合物は医薬組成物に処方するのが好ましく、その組成物は患者の眼に局所運搬されるのに適しているのが好ましい。
【００２４】
式１の本発明の化合物は、眼への運搬用(例えば局所、眼房内、または移植を介して)の各種眼科製剤に配合することができる。この化合物は眼に運搬用の局所眼科製剤に配合するのが好ましい。この化合物は眼科学的に受容可能な保存剤、増粘剤、浸透増加剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水と組み合わせて水性滅菌眼科用懸濁液または溶液にしてもよい。眼科用溶液製剤は化合物を生理的に受容可能な等張の水性緩衝液に溶解することによって調製してよい。また、眼科用溶液には、化合物の溶解を補助するために眼科学的に受容可能な界面活性剤が含有されてよい。更に、眼科用溶液には、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の増粘剤が含有されてよく、これにより製剤が結膜嚢にいっそう貯留しやすくなる。ゲル化剤も使用してよく、例えばゲランおよびキサンタンガムが挙げられるが、これらに限定されない。無菌の眼科用軟膏製剤を調製するには、活性成分を鉱油、液体ラノリン、または白色ワセリン等の適切な担体にて保存剤と組み合わせる。無菌の眼科用ゲル製剤は、同様の眼科用製剤のために公開されている処方に従って、カルボポール974等の組み合わせで調製した親水性基剤に活性成分を懸濁して調製してよく、保存剤および等張化剤を配合することができる。
【００２５】
この化合物はｐＨが約５〜８の局所眼科用懸濁液または溶液として処方するのが好ましい。この化合物の上記製剤中における通常の含有量は0.01重量％から5重量％、好ましくは0.25重量％から2重量％である。したがって、これら局所投与用製剤の１乃至２滴を臨床専門医師の裁量で１日１乃至４回眼の表面に与える。
【００２６】
また、この化合物は他の緑内障治療剤、例えば制限はされないが、β遮断薬（例えばチモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール）、炭酸脱水酵素阻害剤(例えばブリンゾラミド、ドルゾラミド)、α1拮抗剤(例えばニプラドロール)、α2作用薬(例えばイオピジン、ブリモニジン)、縮瞳薬(例えばピロカルピン、エピネフリン)、プロスタグランジン類似体(例えばラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、US特許5,889,052；5,296,504；5,422,368；5,151,444に記載の化合物)、「低血圧脂質」(例えばビマトプロスト、5,352,708に記載の化合物)、および神経保護剤(例えばUS特許4,690,931に由来の化合物、特に審査中の出願U.S.S.N. 06/203,350に記載のエリプロジルおよびR-エリプロジル、およびWO 94/13275に由来の適切な化合物、例えばメマンチン)と併用することができる。
【００２７】
上記式において、アルキル基は直鎖、分枝鎖、または環状等が可能である。ハロゲンには塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素がある。アルコキシは酸素原子を介して結合したアルキル基と理解する。
【００２８】
本発明の化合物は５−ＨＴ2作用薬として機能するのが好ましく、ＣＮＳには入り込まないのが好ましい。更に詳細には、本発明の特定化合物はその構造中にフェノール性ヒドロキシル基を組み込んでおり、この基はセロトニンのヒドロキシ基に匹敵すると思われ、その結果本発明のこの化合物は血液脳関門を通過せず、脳に入らないので好ましい。５−ＨＴ2作用薬の能力を有する化合物はＩＯＰ制御ならびに緑内障治療に有利であり、これは、引用により本明細書にその全体を取り込む国際公開WO 00/16761に示されている。
【００２９】
本発明の化合物は化学的安定性が好ましく増加しており、またＩＯＰ低下または制御等の治療活性を所望のレベルで好ましく達成する。
【００３０】
本発明の化合物はヒトを含む温血動物のＩＯＰを制御または低下するのに使用することができる。好ましくは、化合物の有効量が患者に投与され、その結果ＩＯＰが受容可能なレベルに制御または下げられる。更に、本発明の化合物はヒトを含む温血動物の緑内障治療に使用することができ、緑内障治療を必要とする患者に化合物の有効量を投与して緑内障を治療する。
【００３１】
本出願の他の実施態様は、セロトニン受容体を遮断するまたはこれに結合する方法であって、式１の少なくとも１の化合物の有効量を患者に投与することを含む。投与量および他の任意成分は、この実施態様でも同様に使用することができる。
【００３２】
以下の実施例によって、本発明の主対象である化合物の調製を示すが、これらは特許請求の範囲の限定を意図するものと見做してはならない。
【００３３】
方法１
５−ＨＴ2受容体への結合性の測定法
セロトニン作動性化合物の５−ＨＴ2受容体への親和性を決定するために、脳の５−ＨＴ2受容体に対する作用薬放射性リガンド[125I]ＤＯＩとの結合競合能を文献記載操作（Neuropharmacology,26,1803(1987)）に少し修正を加えて以下に記述のように測定する。50mMトリス塩酸緩衝液(pH7.4)に分散した死後のラットまたはヒトの大脳皮質のホモジネートの画分(400μL)を、[125I]ＤＯＩ(最終80pM)と共にメチオテピン(最終10μM)の不存在下または存在下に培養し、全容積0.5mL中の全結合量および非特異的結合量をそれぞれ規定する。測定混合物をポリプロピレン管にて23℃で１時間培養し、0.3％ポリエチレンイミンに予め浸漬したワットマンGF/Bガラスファイバーフィルターにて氷冷緩衝液を使用して急速真空濾過して測定を終了する。メチオテピンをテスト化合物(各種濃度で)に置換する。フィルターに結合した放射活性をベータ計数管でシンチレーション分光分析により測定する。データを非線形反復曲線適合コンピュータプログラム（Trends Pharmacol.Sci.,16,413(1995)）を使用して解析し、化合物の親和パラメータを決定する。[125I]ＤＯＩの結合性を最大50％阻害するのに必要な化合物濃度をＩＣ50またはＫi値と呼ぶ。
【００３４】
方法２
５−ＨＴ2機能測定：フォスフォイノシチッド(PI)代謝回転測定
５−ＨＴ2受容体でのセロトニン様化合物の相対的な作用活性を、それら化合物の酵素ホスホリパーゼＣ活性化能によりin vitroで決定することができ、このために[3H]ミオイノシトール標識A7r5ラット血管平滑筋細胞での該化合物の[3H]イノシトール燐酸エステル産生刺激能を利用する。これらの細胞を培養プレートで増殖し、5%二酸化炭素と95％空気の湿潤雰囲気中で維持し、4.5g/Lグルコースを含有し2mMグルタミン、10μg/mLゲンタマイシンおよび10%ウシ胎児血清を補充したダルベッコの改良イーグル培地（DMEM）で半週間飼育する。ホスホイノシチッド(PI)代謝回転実験を実行するために、A7r5細胞を前述（J.Pharmacol.Expt.Ther.286, 411(1998)）のように２４ウエルプレートで培養する。融合細胞を0.5mLの無血清培地中の1.5μCi[3H]ミオイノシトール(18.3Ci/mmol)に２４〜３０時間露出する。次に細胞を10mM LiCl含有DMEM/F-12で１回濯ぎ、1.0mLの同じ培地中でテスト薬剤(またはコントロールとしての溶媒)と37℃で１時間培養し、その後に培地をアスピレータで除き、1mLの冷0.1M蟻酸を加えて反応を停止する。[3H]イノシトール燐酸エステル([3H]-IP)を前述（J.Pharmacol.Expt.Ther.286, 411(1998)）のごとくAG-1-X8カラム上のクロマトグラフィーで分離し、続いて水および50mM蟻酸アンモニウムで洗浄し、0.1M蟻酸含有1.2M蟻酸アンモニウムで全[3H]-IP画分を溶出する。溶出液(4mL)を集め、1.5mLのシンチレーション液体と混合し、ベータ計数管上でシンチレーションを計測して全[3H]-IPを決定する。濃度応答データをOrigin Scientific Graphicsソフトウエア(Microcal Software, Northampton, MA)のシグモイド適応関数により解析し、作用性能(ＥＣ50値)および有効性（Ｅmax）を決定する。陽性コントロール(標準)作用化合物としてセロトニン(５−ＨＴ)を使用して、テスト化合物の効力を５−ＨＴの効力(100%に設定)と比較する。[3H]-IP産生を最大応答の50％刺激するのに必要な化合物の濃度をＥＣ50値とする。
【００３５】
上記手順を使用して表１に示すデータを得た。
【表１】
2004534781.tif 000004
【００３６】
方法２
５−ＨＴ2機能測定：[Ca2+]i可動化
受容体を介する細胞内カルシウム（[Ca2+]i）の可動化を蛍光画像プレートリーダ(FLIPR)機器を使用して検討した。ラットの血管平滑筋細胞A7r5をDMEM/10%FBSおよび10μg/mLゲンタマイシンの通常の培地で増殖した。融合細胞の一重層をトリプシン化し、ペレットにし、通常の培地に再分散した。黒壁９６ウエル組織培養プレートに、細胞を50μL容積にて20,000細胞/ウエルの密度となるように播き、２日間増殖した。
【００３７】
実験当日にFLIPR Calcium Assay Kit色素の１瓶分をハンクス平衡化塩溶液(HBSS)、20mM HEPES、および2.5mMプロベネシドからなるFLIPR緩衝液50mL、pH7.4に再分散した。９６ウエルプレートの各ウエルに等容積(50μL)加え、細胞にカルシウム感受性色素を負荷し、23℃で１時間色素と共に培養した。
【００３８】
典型的には、テスト細胞を50％DMSO/50％エタノール溶媒に25μMにて保存した。化合物は20％DMSO/20％エタノールに1：50に希釈した。スクリーニングを「適中」させるために、化合物は更にFLIPR緩衝液に1：10に希釈し、最終濃度10μMにてテストした。用量-応答実験には、化合物はFLIPR緩衝液に1：50に希釈し、連続的に1：10希釈をして、5乃至8点の用量-応答曲線を得た。
【００３９】
化合物プレートと細胞プレートをFLIPR機器に設置した。実験の初めにシグナルテストを行い、色素負荷した細胞からの基礎蛍光シグナル強度およびプレートの全域におけるシグナルの均一性をチェックした。露出時間、カメラのＦストップ、またはレーザー出力を修正することにより基礎蛍光強度を8000〜12000カウントの間に調節した。典型的な測定のための機器設定は次のごとくであった。レーザー出力0.3〜0.6W、カメラのFストップF/2、および露出時間0.4秒。テスト化合物の画分（25μL）を50μL/秒の速度で存在する色素負荷細胞の100μLに加えた。最初の６０秒間は1.0秒間隔で、次の120秒間は6.0秒間隔で蛍光データをリアルタイムに集めた。応答を蛍光ピーク強度と基礎強度の差として測定し、また適切な場合には５−ＨＴにより誘起される最大応答に対するパーセントで表示した。化合物を10μMの５−ＨＴに対する拮抗薬としてテストする場合には、５−ＨＴに加える前に化合物を細胞と１５分間培養した。
【００４０】
上記操作を採用して表２に示すデータを得た。
【表２】
2004534781.tif 000005
【００４１】
本発明の化合物はスキーム１〜４に記載の方法により調製可能である。適切に置換したナフタレン化合物（スキーム１）を、ルイス酸、例えば塩化スズ(IV)の存在下ジクロロメタン等の非活性溶媒中で、−20℃から20℃の温度でジクロロメチルメチルエーテルと処理する。得られたアルデヒドを酢酸アンモニウムの存在下でニトロエタンと縮合すれば、ニトロスチレンが得られる。水素化リチウムアルミニウム等の水素化物還元剤で還元すればアリールアミノプロパンが形成される。
スキーム１
【化３】
2004534781.tif 000006
【００４２】
適切に置換したナフタレン化合物を、ルイス酸、例えば塩化アルミニウムの存在下でプロピオン酸クロライドのようなアシルクロライドと反応させると（スキーム２）、ケトンが得られる。このケトンを塩酸の存在下でエチルエーテル等の溶媒中にて亜硝酸ブチルで処理すると、オキシムが得られる。酸の存在下、エタノール等の溶媒中で10%Pd/C等の触媒の存在下で水素化すると、ケトアミンが得られる。このケトアミンを水素化すればアリールアミノプロパンが得られる。
スキーム２
【化４】
2004534781.tif 000007
【００４３】
適切に置換したナフタレン化合物を、ルイス酸、例えば塩化アルミニウムの存在下でアミノ保護α−アミノ酸と反応させると（スキーム３）、保護アミノケトンが得られる。このケトンをトリフルオロ酢酸の存在下、ジメチルフェニルシランで還元すると保護アミノアルコールが得られる。保護基を開裂させるとβ−ヒドロキシルアリールアミノプロパンが得られる。
スキーム３
【化５】
2004534781.tif 000008
【００４４】
適切に置換したヒドロキシナフタレンカルボン酸を、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、アセトン等の溶媒中でアルキル化剤、例えば硫酸ジメチルと反応させると（スキーム４）、メトキシエステルが得られる。このエステルを水素化リチウムアルミニウム等の還元剤で還元すればベンジルアルコールが得られる。このアルコールを選択的酸化剤、例えばピリジニウムクロロクロメートで酸化すればアルデヒドが得られる。スキーム１に記載の方法を使用すれば、このアルデヒドをアミノ保護ナフタレン化合物に変換することができる。この保護されたアリールアミノプロパンをメチレンクロライド等の溶媒中にて臭素で処理すると臭化アリールが得られる。これのアミノ基を脱保護するとブロモアリールアミノプロパンが得られる。
スキーム４
【化６】
2004534781.tif 000009
【実施例１】
【００４５】
2-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩
ステップＡ：1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-カルボキシアルデヒド
０℃の、1,4-ジメトキシ-ナフタレン(5g、26.6mmol）のジクロロメタン(100mL)中溶液に、ジクロロメチルメチルエーテル(3.66g、31.9mmol)および塩化第二スズ(13.8g、53.1mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、室温にまで温め更に３０分間撹拌した。水(100mL)を加え、この混合液をジクロロメタン（2×100mL）で抽出し、抽出液を合し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン：2/8）し、白色固体を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ4.06(s, 3H, CH3)、4.13(s, 3H, CH3)、7.14(s, 1H, Ar-H)、7.82(m, 2H, Ar-H)、8.29(m, 2H, Ar-H)、10.54(s, 1H, CHO)。
ステップＢ：1-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-ニトロプロペン
ステップＡ生産物(0.8g、2.93mmol)のニトロエタン(10mL)中溶液に、酢酸アンモニウム(0.45g、5.84mmol)を加えた。混合物を60℃で終夜撹拌した。過剰のニトロエタンを除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン：0.5/9.5）し、黄色固体0.5gを得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.45(s, 3H, CH3)、3.84(s, 3H, OCH3)、4.00(s, 3H, OCH3)、6.95(s, 1H, Ar-H)、7.65(m, 2H, Ar-H)、8.10(m, 2H, Ar-H)、8.29(s, 1H, CH=)。
ステップＣ： 2-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩
ステップＢ生産物（0.5g、1.83mmol）を、テトラヒドロフラン(50mL)中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、1M水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液(9mL)を加えた。反応混合物を室温にまで加温放置し、更に５時間還流加温した。酢酸エチルおよび水を加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。ジクロロメタンで有機物質を抽出した（3×50mL）。抽出液を合し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して油を得て、これを脱水エチルエーテルに溶解した。この溶液に塩酸の1.0Mジエチルエーテル溶液(10mL)を加えた。固体が生成し(200mg)、濾過して集めた。1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(d, 3H, CH3)、2.97 (m, 2H, CH2)、3.60(m, 1H)、3.82(s, 3H, OCH3)、3.96(s, 3H, OCH3)、6.85(s, 1H, Ar-H)、7.96(d, 2H, Ar-H)、8.12(d, 2H, Ar-H)、8.15(bs, NH3+)；MS 246(M+1)；元素分析、C15H19NO2・HCl・2H2Oの計算値：C63.13、H7.20、N4.91；分析値；C62.73、H7.03、N4.87。
【実施例２】
【００４６】
2-アミノ-1-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-プロパン-1-オール塩酸塩
ステップＡ： 1-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-プロパン-1-オン
1,4-ジメトキシ-ナフタレン（5g、26.6mmol）のジクロロエタン(100mL)中冷却溶液(氷浴)に、プロピオニルクロライド(2.7g、29.3mmol)次に塩化アルミニウム(3.9g、29.3mmol)を加えた。添加完了後に反応混合物を室温にまで加温放置し、４時間撹拌した。水(200mL)を加え、有機物質をジクロロメタン（200mL）で抽出した。有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン：1/9）し油(1.4g)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(t, 3H, CH3)、3.19(q, 2H, CH2)、3.87(s, 3H, OCH3)、3.98(s, 3H, OCH3)、7.02(s, 1H, Ar-H)、7.67(m, 2H, Ar-H)、8.10(d, 2H, Ar-H)；MS 245(M+1)。
ステップＢ： 1-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-プロパン-1,2-ジオン2-オキシム
ステップＡ生産物（1.28g、5.24mmol）をエチルエーテル（50mL）に溶解し、無水塩化水素ガスを緩やかな速度で５分間溶液中を通して加えた。次に亜硝酸ブチル（0.68mL、5.77mmol）を滴々加えた。亜硝酸ブチルの添加が完了した後、更に１０分間継続して塩化水素を泡立て、次いで反応混合物を室温で４時間撹拌した。減圧蒸留して揮発分を除去し残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン：0.5/9.5）し、油（0.8g）を得た。MS 274(M+1)。
ステップＣ：2-アミノ-1-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-プロパン-1-オール塩酸塩
ステップＢ生産物（0.8g、2.93mmol）をエタノール（50mL）に溶解した。塩化水素ガスを３分間溶液中を通して泡立たせ、次に10%Pd/C(200mg)を加えた。この混合物にParr装置を使用して50psiにて終夜水素添加した。触媒を濾過助剤により除去し、濾液を濃縮して固体を得た。酢酸エチルから再結晶して白色固体(200mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.03(d, 3H, CH3)、3.40(m, 1H)、3.89(s, 3H, OCH3)、3.99(s, 3H, OCH3)、5.37(d, 1H)、6.19(bs, 1H)、7.02(s, 1H, Ar-H)、7.65(m, 2H, Ar-H)、8.09(dd, 2H, Ar-H)、8.19(bs, NH3+)；MS 262(M+1)；元素分析、C15H19NO3・HCl・0.9H2Oの計算値：C57.38、H7.00、N4.46；分析値；C57.36、H6.60、N4.52。
【実施例３】
【００４７】
(1S,2R)-2-アミノ-1-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-プロパン-1-オール塩酸塩
ステップＡ：N-[(R)-2-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-2,2,2-トリフルオロアセタミド
三塩化アルミニウム（3.8ｇ、28.6mmol）のジクロロメタン(100mL)中懸濁液に、1,4-ジメトキシナフタレン（4.88ｇ、25.9mmol）のジクロロメタン(50mL)中溶液を加えた。この混合物に(R)-N-トリフルオロアセチルアラニン（16ｇ、86.5mmol）のジクロロメタン(50mL)中溶液を加え、この混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷(200g)にゆっくりと注いで反応を停止させ、有機層を分離して乾燥（MgSO4）した。溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン：1/9）し、黄色油(3g)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(d, 3H, CH3)、3.93(s, 3H, OCH3)、4.01(s, 3H, OCH3)、5.51(m, 1H)、6.99(s, 1H, Ar-H)、7.96(m, 2H, Ar-H)、8.17(m, 2H, Ar-H)、9.83（d, NH）；MS 356(M+1)。
ステップＢ：(1S,2R)-2-アミノ-1-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-プロパン-1-オール塩酸塩
ステップＡ生産物（2.2g、6.19mmol）をトリフルオロ酢酸（30mL）に-5℃で溶解した。この冷却溶液(氷浴−アセトン)にジメチルフェニルシラン（1.00g、7.44mmol）を加え、出発物質が全部消費されるまで（３時間）反応混合液をこの温度で撹拌した。過剰のTFAを除去し、残渣をメタノール(50mL)および水(10mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(5g、36.2mmol)を加え混合物を２時間還流した。揮発分を除去し残渣を水で希釈した。この混合物をジクロロメタン（3×100mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して油（1.6g）を得た。油をジエチルエーテルに溶解し、塩酸の1Mジエチルエーテル溶液10mLを加えて、塩酸塩に変換した。1H NMR(DMSO-d6)δ1.03(d, 3H, CH3)、3.43(m, 1H)、3.84(s, 3H, OCH3)、3.95(s, 3H, OCH3)、5.33(m, 1H)、6.16(bs, 1H, OH)、7.04(s, 1H, Ar-H)、7.60(m, 2H, Ar-H)、7.97(dd, 2H, Ar-H)、8.19(bs, NH3+)；MS 262(M+1)；元素分析、C15H19NO3・HClの計算値：C60.50、H6.77、N4.70；分析値；C60.26、H6.76、N4.66。
【実施例４】
【００４８】
2-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩
ステップＡ：メチル1-メトキシ-ナフタレン-2-カルボン酸メチル
1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸（5g、26.6mmol）のアセトン(100mL)中溶液に、炭酸カリウム(11g、79.72mmol)、次に硫酸ジメチル（7.38g、58.46mmol）を加えた。反応混合物を終夜還流し、次に酢酸エチル（200mL）で希釈し水で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、溶媒を除去して油(5.2g)を得た。1H NMR(CDCl3)δ3.98(s, 3H, CH3)、4.06(s, 3H, CH3)、7.59(m, 3H, Ar-H)、7.85(m, 2H, Ar-H)、8.25(m, 1H, Ar-H)；MS 217(M+1)。
ステップＢ：2-ヒドロキシメチル-1-メトキシ-ナフタレン
ステップＡ生産物（4.5g、20.83mmol）を無水テトラヒドロフラン（100mL）に溶解し０℃に冷却した。この溶液に水素化リチウムアルミニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液(31mL)を加えた。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、室温にまで加温放置し、更に３０分間撹拌した。次に反応混合物に酢酸エチル（200mL）を注意しながら加え、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。次に混合物を1M塩酸水溶液(100mL)で希釈し、有機層を分離し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して油(4.1g)を得たが、これは固化した。1H NMR(CDCl3)δ3.97(s, 3H, CH3)、4.89(s, 2H, CH2)、7.51(m, 3H, Ar-H)、7.60(m, 1H, Ar-H)、7.82(m, 1H, Ar-H)、8.07(m, 1H, Ar-H)；MS（GC/MS）188。
ステップＣ：1-メトキシ-2-ナフタレンカルボキサルデヒド
ステップＢ生産物（4g、27.28mmol）をジクロロメタン（100mL）に溶解し０℃に冷却した。この溶液にクロロクロム酸ピリジニウム(5.5g、25.53mmol)を加え、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン：1/9）した。1H NMR(CDCl3)δ4.15(s, 3H, CH3)、7.61(m, 3H, Ar-H)、7.87(m, 2H, Ar-H)、8.28(m, 1H, Ar-H)、10.61(s, 1H, CHO)；MS 191(M+NH4+)。
ステップＤ：2-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩
ステップＣ生産物（3.04g、18.3mmol）をエタノール（50mL）に溶解し、酢酸アンモニウム（1.55g、20.10mmol）、次にニトロエタン（2.75g、36.5mmol）を加えた。反応混合物を70℃で３時間撹拌し、次に溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水（2×100mL）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濃縮して固体を得、これを無水テトラヒドロフラン(100mL)に溶解し０℃に冷却した。この溶液に水素化リチウムアルミニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液(73mL)を加え、反応混合物を室温にまで加温放置し、２時間撹拌し、更に２時間還流加熱した。酢酸エチル(50mL)、次に水(400mL)を加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを消費した。有機物質をジクロロメタンで抽出し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して油を得て、これを塩酸の1Mジエチルエーテル溶液を加えて塩酸塩に変換した。濾過して白色固体を集めた。1H NMR(DMSO-d)δ1.14(d, 3H, CH3)、2.94(m, 2H, CH2)、3.52(m, 1H, CH)、3.89(s, 3H, OCH3)、7.38〜8.06(m, 6H, Ar-H)、8.19(bs, NH3+)；MS 216(M+1)；元素分析、C14H17NO・HCl・0.3H2Oの計算値：C65.39、H7.21、N5.56；分析値；C65.16、H7.07、N5.42。
【実施例５】
【００４９】
2-(4-ブロモ-1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩
０℃の、実施例４の生産物（1.2g、4.78mmol）およびTEA(0.97g、9.56mmol)のジクロロメタン(100mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(1.2g、5.74mmol)を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、蒸留して残渣とし、これをシリカ（酢酸エチル/ヘキサン：2/8）で濾過した。保護アミンを含有する画分を合し、濃縮して残渣とし、これを酢酸(5mL)に溶解し０℃に冷却した。臭素（0.91g、5.74mmol）を加え、反応混合物をこの温度で30分間撹拌した。形成された固体を濾過して集め、メタノールと水の混合液(1：1、20mL)に溶解した。この溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。揮発分を留去し、ジクロロメタンで所望の化合物を抽出し、塩酸塩に変換し、メタノール−ジエチルエーテルから再結晶した。元素分析、C14H16BrNO・HCl・0.2CH3OHの計算値：C65.39、H7.21、N5.56；分析値；C65.16、H7.07、N5.42。
【実施例６】
【００５０】
2-アミノ-1-(3,8-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-プロパン-1-オール塩酸塩
この化合物を、実施例１に記載と同じ手順により3,8-ジメトキシ-ナフタレンから調製した。1H NMR(DMSO-d6)δ1.11(d, 3H, CH3)、2.90(m, 2H)、3.49(m, 1H)、3.91(s, 3H)、3.94(s, 3H)、6.80(m, 1H, Ar-H)、7.31(s, 1H, Ar-H)、7.38(m, 2H, Ar-H)、7.92(s, 1H, Ar-H)、8.09(bs, 3H, NH3+)；元素分析、C15H19NO2・HCl・5H2Oの計算値：C61.96、H7.28、N4.82；分析値；C62.26、H7.10、N4.81。
【実施例７】
【００５１】
2-(1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩
2-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩(0.1g、0.40mmol)と臭化水素48％の溶液を３時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサンおよびエーテルで洗浄し、次に濾過して集めた。1H NMR(DMSO-d)δ1.14(d, 3H, CH3)、2.86〜3.11(m, 2H, CH2)、3.47(m, 1H, CH)、7.25(d, 1H, Ar-H)、7.47(m, 2H, Ar-H)、7.83(m, 4H, 1Ar-H+NH3+)、8.24(m, 1H, Ar-H)、9.36(s, OH)；MS 202(M+1)；元素分析、C13H15NO・HBr・0.5H2Oの計算値：C53.62、H5.88、N4.81；分析値；C53.53、H5.56、N4.77。
【実施例８】
【００５２】
2-(5,8-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩
この化合物を、実施例１に記載と同じ手順により5,8-ジメトキシ-ナフタレンから調製した。
【実施例９】
【００５３】
2-アミノ-1-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-プロパン-1-オン塩酸塩
1-(1,4-ジメトキシナフタレン-2-イル)-プロパン-1,2-ジオン2-オキシム(1g、3.66mmol、実施例２ステップＢ)の、塩酸の1Mエタノール(50mL)中溶液に、Pd/C10%(100mg)を加えた。混合物をParr水素添加装置により圧力40〜50psiで１２時間水素添加した。濾過して触媒を分離し、減圧して溶媒を除去し白色固体を得た。1H NMR(DMSO-d)δ1.14(d, 3H, CH3)、3.96(s, 3H, OH3)、4.01(s, 3H, OCH3)、5.03(m, 1H, CH)、7.08(s, 1H, Ar-H)、7.73(m, 2H, Ar-H)、8.19(m, 2H, Ar)、8.50(bs, 3H, NH3+)；元素分析、C15H17NO3・HCl・0.2H2Oの計算値：C53.62、H5.88、N4.81；分析値；C53.53、H5.56、N4.77。
【実施例１０】
【００５４】
2-(ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩
この化合物を、実施例１の調製に記載と同じ手順を使用して、市販品として入手可能なナフタレン-2-アルデヒドから調製した。1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(d, 3H, CH3)、2.86 (dd, 1H)、3.11(dd, 1H)、3.54(m, 1H)、7.42〜7.59(m, 3H, Ar-H)、7.79(s, 1H, Ar-H)、7.84〜8.03(m, 3H, Ar-H)、8.15(bs, 3H, NH3+)；MS 186(M+1)；元素分析、C13H15N・HCl・0.2H2Oの計算値；元素分析、C13H15Nの計算値：C69.79、H7.39、N6.26；分析値；C69.63、H7.17、N6.26。
【実施例１１】
【００５５】
2-(4-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩
この化合物を実施例１の製造に記載したと同じ手順を使用して調製した。出発物質4-メトキシ-ナフチル-2-カルバルデヒドは、Horii,Z他、Chem.Pharma.Bull., 1971, 19, 1250に記載の通りに調製した。1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(d, 3H, CH3)、2.85(dd, 1H)、3.15(dd, 1H)、3.60(m, 1H)、3.96(s, 3H, OCH3)、6.87(s, 1H, Ar-H)、7.29(s, 1H, Ar-H)、7.49(m, 2H, Ar-H)、7.78 (dd, 1H, Ar-H)、8.15(m, 4H, 1Ar-H＋NH3+)；MS 216(M+1)；元素分析、C14H17NO・HClの計算値：C66.79、H7.21、N5.56；分析値；C66.86、H7.41、N5.59。
【実施例１２】
【００５６】
2-(1-ブロモ-4-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩
2-(4-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩(0.10g、0.39mmol、実施例１１)のジクロロメタン中不均質な冷溶液(氷浴)に、臭素（0.07g、0.43mmol）を注射器を介して加えた。１時間後に揮発分を留去し、酢酸エチル(20mL)と飽和重炭酸水溶液(20mL)の混液に分配した。有機層を分離し、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮した。残渣をエチルエーテル(20mL)に溶解し、塩酸の1Mエチルエーテル溶液を加えて遊離アミンを対応する塩酸塩に変換した。形成した固体を、濾過して集めた(80mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.21(d, 3H, CH3)、3.24(m, 2H)、3.60(m, 1H)、3.66(m, 1H)、4.02(s, 3H, OCH3)、7.03(s, 1H, Ar-H)、7.48〜7.75(m, 2H, Ar-H)、7.96 (m, 3H, NH3+)、8.17(m, 2H, Ar-H)；MS 296(M+1)。
【００５７】
本発明の他の実施形態は、本明細書に開示した本発明の本詳細な説明と実施例を参酌すれば当業者には明瞭であろう。本詳細な説明と実施例は、以下の特許請求の範囲およびその均等物により提示される本発明の真の範囲および趣旨とを伴う単なる典型例であると解釈されなくてはならない。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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