(57)【要約】式（ＩＩ）の相当する２−セフェム（Δ2）−エステルおよび他の不純物を実質的に含まない高純度での式（Ｉ）のセフロキシムアキセチルの合成のために改良された方法。製造される化合物は、相当するセファロスポリン４−カルボン酸誘導体、即ち、セフロキシムのプロドラッグとして価値あるものであり、特にグラム陽性およびグラム陰性の細菌により生じた感染症の治療の為に種々の動物および人間において経口投与するのに特に適している。ｉ）Ｉ族またはＩＩ族の金属の炭酸塩、ｉｉ）ＭmＨnＰqＯr（Ｖ）ｉｉｉ）Ｃ1-4アルコールｉｖ）極性第３アミド溶媒ｖ）−３０〜＋３０℃
2004536870.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高純度で下記式（Ｉ）：
2004536870.tif 000012
のセフロキシムアキセチルを調製するための方法であって、下記式（ＩＩＩ）：
2004536870.tif 000013
のセフロキシム酸を、下記式（ＩＶ）：
2004536870.tif 000014
の（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチルブロミドおよびＩ族またはＩＩ族の金属の炭酸塩と、下記式（Ｖ）：
2004536870.tif 000015
［式中ＭはＩ族またはＩＩ族の金属であり；ｍは１、２または３であり；ｎは０、１、２または４であり；ｑは１または２であり、そして、ｒは４、７または８である］の化合物の存在下、そしてＣ1-4アルコールの存在下、そして、極性第３アミド溶媒の存在下、約−３０℃〜＋３０℃の温度で反応させること、および、このようにして得られた生成物を求める精製工程に付すこと、を含む調製方法。
【請求項２】
前記精製工程が反応生成物の蒸発とその後の結晶化を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
極性第３アミド溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジエチルプロピオンアミドから選択される、そして好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｉ族またはＩＩ族の金属の炭酸塩における金属が、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウムおよびカルシウムから選択され、好ましくはナトリウムおよびカリウムである請求項１または２の何れかに記載の方法。
【請求項５】
Ｉ族のアルカリ金属の炭酸塩がＩＩ族のアルカリ金属の炭酸塩よりも好ましく、そして炭酸ナトリウムが最も好ましい請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記金属リン酸塩、リン酸水素塩およびポリリン酸塩のＩ族のアルカリ金属の塩が好ましく使用される請求項１から４の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｖ）の化合物のＩ族またはＩＩ族の金属がリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウムおよびカルシウムから選択され、好ましくはナトリウムである請求項１から５の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｉ族またはＩＩ族の金属の炭酸塩のモル比が式（ＩＩＩ）の化合物のモル当たり０．５５〜１．０モル当量である請求項１から６の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｉ族またはＩＩ族の金属の炭酸塩のモル比が式（ＩＩＩ）の化合物のモル当たり０．５５〜０．７モル当量である請求項１から７の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＶ）の化合物のモル比が式（ＩＩＩ）の化合物のモルあたり１．５〜２．５モル当量である請求項１から８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＶ）の化合物のモル比が式（ＩＩＩ）の化合物のモルあたり１．８〜２．０モル当量である請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｖ）の化合物のモル比が式（ＩＩＩ）の化合物のモルあたり０．１０〜０．８０モル当量である請求項１から１０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｖ）の化合物のモル比が式（ＩＩＩ）の化合物のモルあたり０．１０〜０．４０モル当量である請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｃ1-4アルコールがメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールから選択され、好ましくはメタノールである請求項１から１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｃ1-4アルコールを式（ＩＩＩ）の化合物のモルあたり約０．０３〜０．１５モル当量使用する請求項１から１３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｃ1-4アルコールを式（ＩＩＩ）の化合物のモルあたり約０．０４〜０．１１モル当量使用する請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
好ましい温度が約−１０℃〜＋２０℃である請求項１〜１５の何れか１項に記載の方法。
【請求項１８】
結晶化のための溶媒がジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびメチルイソブチルケトンまたはこれらの溶媒の何れかとヘキサン、トルエン、キシレン、ジイソプロピルエーテルおよびｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテルとの混合物である請求項１から１６の何れか１項に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物が、薬局方上許容される形態の式（ＩＩ）の望ましくない２−セフェム誘導体および他の不純物を実質的に含まない実質的に純粋な形態で得られる請求項１から１７の何れか１項に記載の方法。
【請求項２０】
記載する実施例を参照しながら本明細書に記載し、説明したとおり、実質的に純粋な形態で式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式（ＩＩ）の相当する２−セフェム（Δ2）−エステルおよび他の不純物を実質的に含まない高純度における式（Ｉ）のセフロキシムアキセチルの合成のための改良された方法に関する。製造される化合物は、相当するセファロスポリン４−カルボン酸誘導体、即ち、セフロキシムのプロドラッグエステルとして価値があるものであり、特にグラム陽性およびグラム陰性の細菌により生じた感染症の治療の為に種々の動物および人間において経口投与するのに特に適している。
2004536870.tif 000003
【背景技術】
【０００２】
消化管からの吸収の悪いセファロスポリン抗生物質の吸収を改善するための１つの方法は４−カルボン酸位における相当するエステル誘導体を調製して投与することである。このエステルはその後、容易に、そして完全にｉｎ  ｖｉｖｏで身体中の酵素により加水分解されて４位に遊離カルボン酸を有する活性セファロスポリン誘導体を再生する。
【０００３】
調製して投与できる種々のエステル群のうち、選択される数種類のみが、高い抗生物質活性と広い抗生物質スペクトルを有するほかに生物学的に許容できるものである。このような多くの潜在的な「プロドラッグエステル」、例えばセフカネルダロキセート（Ｋｙｏｔｏ）、セフダロキシムペンテキシルトシレート（Ｈｏｅｃｈｓｔ  Ｍａｒｉｏｎ  Ｒｏｕｓｓｅｌ）およびセフトラゾナールボペンチル（Ｒｏｃｈｅ）等の臨床試験が中断されており、一方セフチゾキシムアラピボキシル（Ｋｙｏｔｏ）が第ＩＩＩ相臨床試験の実施中である。市販に成功しているセファロスポリンのプロドラッグエステルとしては、セフカペンピボキシル（ＦｌｏｍｏｘR，Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、セフジトレンピボキシル（ＳｐｅｃｔｒａｃｅｆR，Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ）、セフェタメトピボキシル（ＧｌｏｂｏｃｅｆR，Ｒｏｃｈｅ）、セフォチアムヘキセチル（ＴａｋｅｔｉａｍR，Ｔａｋｅｄａ）、セフポドキシムプロキセチル（ＶａｎｔｉｎR，Ｓａｎｋｙｏ）、セフテラムピボキシル（ＴｏｍｉｒｏｎR，Ｔｏｙａｍａ）およびセフロキシムアキセチル（ＣｅｆｔｉｎRおよびＳｉｎｎａｔR，Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）が挙げられる。
【０００４】
典型的には、このような式（ＩＡ）で表される（３，７）−置換−３−セフェム−４−カルボン酸エステルは適当な有機溶媒中、式（ＩＶＡ）の求めるハロエステル化合物に式（ＩＩ）の相当する（３，７）−置換−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体を反応させることにより合成する。該合成は図式Ｉに総括するとおりであり、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）および（ＩＶＡ）の化合物において、βラクタム環の３位および７位におけるＲ1基およびＲ2基はセファロスポリン化学において有用な置換基であり、Ｒ3はエステル官能基を形成する付加物であり、Ｘはハロゲンである。
2004536870.tif 000004
図式Ｉ
【０００５】
しかしながら、極性の酸または塩誘導体から天然のエステル産物への変換を本質的に含むエステル化反応は、様々な量で式（ＩＩＡ）の相当する（３，７）−置換−２−セフェム（Δ2）−４−カルボン酸エステル誘導体を生成し、これにより、３−４位から２−３位への二重結合の異性化、並びに他の未同定の不純物が生じる。
【０００６】
該異性化は原料のカルボン酸の４−カルボキシレートアニオンが形成した３−セフェム−４−カルボン酸エステルの２位からプロトンを吸引する能力、それに引き続く４位の再プロトン化による前記Δ2エステルの形成によるものであることが示唆されている［Ｄ．Ｈ．Ｂｅｎｔｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９７６，４１，３７３９］。更にまた、異性化の平衡点は４−カルボン酸位に置いて連結しているエステル付加物の大きさにより概ね決定されることも示唆されている［Ｒ．Ｂ．Ｍｏｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６９，９１，１４０１；Ｒ．Ｂ．Ｗｏｏｄｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６６，８８，８５２］。
【０００７】
式（ＩＩＡ）の２−セフェム−４−カルボン酸エステルは抗細菌剤として作用できないだけではなく、望ましくない副生成物である。薬局方で（３，７）−置換−３−セフェム−４−カルボン酸エステルの最終品中の２−セフェム類縁体の存在について極めて厳格であり、これらの異性体の許可量の限度を設定している国が多い。２−セフェムおよび３−セフェム類縁体の構造的類似性のために、従来の方法、例えばクロマトグラフィー並びに分別結晶により２種の異性体を分離することは非常に困難である。これに加えて、反応において形成された他の未同定の不純物の除去は面倒な精製方法の使用を余儀なくし、これにより全体として、
ａ）かなりの収量損失、製造経費の増大、および、
ｂ）薬局方の基準の改定に合致しない、そしてそれに容易に準拠することができない製品、
がもたらされる。
【０００８】
式（Ｉ）中のセフロキシムアキセチルおよび種々の式（ＩＡ）の（３，７）−置換−３−セフェム−４−カルボン酸エステルの合成のための幾つかの方法が従来から報告されており、そこではこのような反応において形成される望ましくないΔ2−異性体並びにこの様にして形成されたΔ2−異性体から求めるΔ3−異性体への変換し直すことを最小限とする試みが成されている。従来の方法を以下のとおり総括することができる。
【０００９】
ｉ）米国特許４２６７３２０号（Ｇｒｅｇｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）は、セフロキシム酸またはそのアルカリ金属塩またはオニウム塩を（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチルブロミドとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリルおよびヘキサメチルリン酸トリアミドから選択される不活性有機溶媒中、−５０〜＋１５０℃の範囲の温度で反応させることを含むセフロキシムアキセチルの合成方法を記載している。特許明細書によれば、アルカリ金属塩、特にセフロキシム酸のカリウム塩を用いた場合に、反応をクラウンエーテル存在下にニトリル溶媒中で行うことができるとしている。セフロキシム酸を使用した場合、反応はハロエステルの添加よりも前に添加する炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような無機の弱塩基の存在下に行われる。この特許明細書はさらに、ハロエステル、特にブロモまたはヨードエステルと組み合わせた炭酸カリウムの使用はΔ2−異性体の形成を最小限にすることに役立つので好ましい。理想的には、実質的に等量のセフロキシム酸および塩基を使用する。
【００１０】
米国特許４２６７３２０号はまた、反応において遊離するハロゲン化水素に結合してΔ2−異性体の形成を制御する作用のある酸結合剤の存在下に前記エステル化を行う方法も開示している。使用される酸結合剤は第３アミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミン；無機塩基、例えば炭酸カルシウムまたは重炭酸ナトリウムおよびオキシラン化合物、例えばエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドを含む。
【００１１】
しかしながら、前記特許の示した実施例からは、得られたセフロキシムアキセチルおよび他の（３，７）−置換−３−セフェム−４−カルボン酸エステルの収率は僅か約５０％程度であり、かなりの量の不純物が反応で形成されていることを示唆している。実際、この特許に記載されているとおり溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの０．５５当量の存在下にセフロキシム酸を（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチルブロミドと反応させた場合、他の未知の不純物に加えて１０〜２２％の範囲の比率でかなりの量のΔ2−異性体が形成されることがわかった。更にまた、反応後５時間でもかなりの量の出発物質であるセフロキシム酸が未反応のまま残存している。生成物の単離では、一般にガム状の物質が生じ、これは繰り返し結晶化した後でも精製が困難である。
【００１２】
更にまた、前記特許で示されている酸結合剤、特に第３アミンおよび無機塩の使用は、βラクタム環の開裂をもたらし、望ましくないΔ2−異性化も促進するため、該反応で形成される不純物の濃度が上昇する。
【００１３】
ｉｉ）英国特許２２１８０９４号は、エステル化の間に形成したΔ2-異性体を、求めるΔ3-異性体に変換して戻すことのできる方法を記載している。該方法は適当な酸化剤を用いたΔ2およびΔ3セファロスポリン酸エステルの混合物のジヒドロチアジン環から相当するスルホキシド誘導体への酸化を含み、これによりΔ2-異性体が酸化の間に相当するΔ3-異性体に異性化され、Δ3-セファロスポリン酸エステルスルホキシドが単離される。スルフィド基は適当な還元剤によるスルホキシド官能基の還元により元に戻される。
【００１４】
一般には、該酸化はｍ−クロロ過安息香酸を用いて行われ、還元は不活性溶媒の存在下アセチルクロリドの存在下にアルカリ金属ハロゲン化物を用いるか、または、トリハロゲン化リンを用いることにより達成される。
【００１５】
本方法は良好な純度で求めるΔ3-異性体を与えるものの、酸化および還元の２工程方法、各段階における中間体の単離および必要な精製を含み、これにより求める生成物の損失はかなり大きく、製造コストが増大するため、工業的に可能な方法として考えることはできない。更にまた、アセチルハライドおよびトリハロゲン化リンの還元工程における使用は、これらの試薬に対して感受性があるセファロスポリン誘導体には適用することができない。
【００１６】
同様の方法がＫａｉｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，３５，２４３０により報告されている。
【００１７】
（ｉｉｉ）Ｍｏｂａｓｈｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，４７２３は相当する３−セフェム−４−カルボン酸（同様にこれは相当するカルボン酸アルカリ金属塩から調製）をハロエステルと、炭酸ナトリウム１．１当量の存在下、ハロゲン化アルキル１．２〜１．５当量の存在下、そして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジオキサンの混合物を含む溶媒の存在下に反応させることによる特定のΔ3−セファロスポリン−４−カルボン酸エステルの調製を記載している。この著者によれば、本方法では相当するΔ2−異性体を伴うことなくΔ3−セファロスポリン−４−カルボン酸エステルが得られるとしている。
【００１８】
しかしながら、該方法は出発物質である３−セフェム−４−カルボン酸エステル誘導体を反応よりも前に相当するアルカリ金属塩から得る別の工程を含んでいる。更にまた、約２４時間より反応時間が長いことに併せて、国際調和会議（ＩＣＨ）の推奨しない強い発癌物質であるジオキサンを使用するという事実のためにこの方法は商業上魅力のないものとなっている。
【００１９】
更にまた、文献に記載されたとおり方法を厳密に再現したところ、相当するΔ2−異性体の約３〜４％が他の未同定の不純物に加えて反応で実際に形成されている。更にまた、かなりの量の出発物質であるセファロスポリンカルボン酸が未反応のまま回収される。
【００２０】
（ｉｖ）Ｓｈｉｇｅｔｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９５，４３（１１），１９９８は特定の７−置換−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体と１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートとのエステル化をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとジオキサンが３：５の比の混合物を含有する溶媒系において行っている。相当する３−セフェム−４−カルボキシレートエステルへの変換は僅か３４％にとどまり、そのうちΔ2−異性体は僅か８％のみであった。
【００２１】
約０．８〜３．０％のΔ2−異性体の形成を伴うＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下で適当なハロエステルとの７−ホルムアミド−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩のエステル化もまたＳｈｉｇｅｔｏらによる前記文献において報告されている。７−ホルムアミド基を酸性条件下で分解することにより、僅か約０．４％の相当するΔ2−異性体が混入しているのみの相当する７−アミノ誘導体が得られる。酸性条件下において７−アミノ−２−セフェム−４−カルボン酸エステルが比較的不安定であり、２−セフェム中間体から３−セフェム誘導体への異性化が促進されたことにより、Δ2−異性体の比率を最小限にすることができた。
【００２２】
しかしながら該方法は、特に７−アミノ側鎖付加物におけるヒドロキシイミノまたはアルコキシイミノを含む商業的価値のあるセファロスポリン誘導体の合成を意図した場合、これらのオキシイミノ官能基が酸性条件下で安定な（Ｚ）配置から比較的望ましくない（Ｅ）配置に異性化する傾向を示すことから、一般的な用途を有していない。この事により、２種の異性体の分離が困難となっている。更にまた、２位から３位の二重結合の異性化に効果を及ぼすのに約１８〜２０時間もの長い反応時間がかかること、および、溶媒として毒性のあるジオキサンを使用することが更に方法を制限している。
【００２３】
（ｖ）Ｄｅｍｕｔｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９９１，４４，２００は１−ヨードセフェム−４−ニトロベンジルエステルとナルジキシック酸ナトリウム塩とのカップリングにおいて、キノリンカルボン酸の塩基性を低下させ、反応媒体の極性を低下させるという理由から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジオキサン系を使用している。
【００２４】
しかしながら、約３５％という低収率および毒性のあるジオキサンを使用するために、該方法は工業的用途が殆どない。
【００２５】
（ｖｉ）Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許５４９８７８７号は第４アンモニウム塩または第４ホスホニウム塩の触媒量の存在下で適当なハロエステルに相当する（３，７）−置換−３−セフェム−４−カルボン酸アルカリ金属塩を反応させることを包含する類縁体２−セフェムエステルを伴わない特定の（３，７）−置換−３−セフェム−４−カルボン酸プロドラッグエステルの調製方法を特許請求している。本特許に含まれるプロドラッグエスエルにはセフロキシムアキセチルが含まれる。
【００２６】
米国特許５４９８７８７号は第４アンモニウム塩のうち酸対イオンとの塩、特にテトラブチルアンモニウムスルフェート（ＴＢＡ+ＨＳＯ4-）が最も好ましいことを特許請求している。ＴＢＡ+ＨＳＯ4／セフロキシムナトリウムの比が０．４０より高値である場合に、Δ2−異性体が検出されたが、前記モル比が０．４０未満および約０．２０近傍であれば、形成されるΔ2／Δ3−異性体のモル比は約２．０％であった。ＴＢＡ+ＨＳＯ4-を添加しない場合は、形成されるΔ2／Δ3−異性体のモル比は約１０．０％であった。本特許の実施例１および２はＴＢＡ+ＨＳＯ4-の存在下のセフロキシムナトリウムのエステル化を説明しており、３〜１２時間の反応の後にはΔ2−異性体は検出されなかったことを示している。同特許はまた、ＴＢＡ+ＨＳＯ4-は他の塩、特にテトラブチルアンモニウムヨーダイド（ＴＢＡ+Ｉ-）と比較して優れていることを、後者の塩の使用により二重結合の多大な異性化がもたらされ、望ましくない圧倒的な量のΔ2−異性体を与えるという理由から明確にしている。
【００２７】
しかしながら本発明者等はセフロキシムナトリウムを米国特許５４９８７８７号に記載のとおりテトラブチルアンモニウムスルフェート（ＴＢＡ+ＨＳＯ4-）の存在下に（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチルブロミドと反応させても必ずしも望ましくないΔ2-異性体および他の不純物を含まない求めるΔ3-異性体が生成されるわけではないことを発見した。更にまた、該方法は反応が５．０時間終了時でも完了することができないという限界も有している。更に、生成物からの不純物の分離が面倒であり、繰り返し結晶化を行っても生成物から除去されない。
【００２８】
（ｖｉｉ）Ｈ．Ｗ．Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８８，２８（２３），４３４５−４３５４は米国特許５４９８７８７号において特許請求されているものと本質的に同様の方法を示している。セフォタキシムの種々のエステルの調製方法は、適当な溶媒中、そして、相変換触媒としての第４アンモニウム塩の存在下、求めるハロエステル化合物にセフォタキシムを反応させることよりなる。第４アンモニウム塩を添加しない場合には形成されるΔ2／Δ3−異性体のモル比（％）は約１０％である。Δ2−異性体の形成は第４アンモニウム塩を添加した場合にΔ2−異性体の形成が最小限となり、そして特に、使用するＴＢＡ+ＨＳＯ4-／セフォタキシムナトリウムのモル比が０．８０である場合に、Δ2−異性体の形成が完全に抑制される。
【００２９】
しかしながら、この方法は長い時間（〜１８〜２４時間）を要し、高温（４０〜４５℃）で行われ、そして、このため、熱に対して感受性のセファロスポリン誘導体には適していない。
【００３０】
（ｖｉｉｉ）Ｈ．Ｗ．Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９９，２９（１１），１８７３−１８８７は単独または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウムと組み合わせて炭酸セシウムまたは重炭酸セシウムから選択される塩基と相当する（３，７）−置換−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体を反応させることを含む多くの（３，７）−置換−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体エステルの調製方法を示している。著者等はＮ，Ｎ−ジメチルホルムミドおよびジオキサンの溶媒複合物を利用することによりΔ2−異性体の形成が最小限にできることを明らかにしている。後者の溶媒、即ちジオキサンの使用、反応媒体の極性を低下させると予測され、これにより、反応で形成される一過性の３−セフェム−４−カルボキシレートアニオンの塩基性を低下させ、これにより３−４位から２−３位への二重結合の異性化を防止できるとされている。
【００３１】
Δ2−異性体の形成は溶媒中のジオキサンの量に依存していることがわかり、ジオキサンの比率が高いほど、異性化の程度は低くなる。
【００３２】
しかしながら、方法により得られる代表的なエステルの収率は４５〜８５％の範囲であり、反応にはかなりの量の不純物の形成が伴っていること、および、異性化はセファロスポリン核の３α位における置換基の性質並びに使用するハロエステルの性質に依存していることを示唆している。更にまた、方法は前に記載した理由から望ましくないジオキサン、および、高価なセシウム塩を使用している。従って本方法もまた用途が限られている。
【００３３】
（ｉｘ）Ｙ．Ｓ．Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｋｏｒｅａｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，５（１），６０−６３は幾つかのセファロスポリンプロドラッグエステルの合成および経口投与の薬効を記載している。エステルは炭酸セシウムおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下、対応するハロエステル誘導体に相当するセファロスポリン−４−カルボン酸誘導体を反応させることによりエステルを合成している。得られるエステル誘導体の収率は僅か２５〜５６％の範囲であり、反応においてかなりの量の不純物が形成されていることが示されている。
【００３４】
即ち、総括すれば、従来の方法には種々の（３，７）−置換−３−セフェム−４−カルボン酸エステル、特にセフロキシムアキセチルの合成に工業的に許容できる方法としての用途を制限している以下に記載する短所１つ以上が伴っている。これらは、即ち：
ａ）  様々な量の望ましくない２−（Δ2）−セフェム−４−カルボン酸エステルおよび他の未同定の不純物、特に前記の不純物Ｘ1およびＸ2の形成、
ｂ）反応が不完全であり、かなりの量の出発物質が未反応のまま残存すること、
ｃ）望ましくないΔ2−異性体、他の未同定の不純物および未反応の出発物質の分離のための面倒で非経済的な方法の使用、
ｄ）前記短所ａ）、ｂ）およびｃ）により、最終生成物の収率や品質が低下し、方法が商業的に利用できないものであること、
ｅ）産業上許容されない発ガン性の有毒な溶媒を使用すること、
ｆ）Δ3からΔ2への異性化を防止するためには不十分な酸結合剤としての添加剤／触媒の使用、および、
ｇ）種々の（３，７）−置換−３−セフェム−４−カルボン酸エステルの合成のための一般的適用性の欠如、
である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３５】
即ち、本発明の基本的な目的は、望ましくない２−（Δ2）−セフェム−４−カルボン酸エステルおよび関連の不純物を実質的に含まない（３，７）−置換−３−セフェム−４−カルボン酸エステル、特に式（Ｉ）のセフロキシムアキセチルの製造の為に改良された方法を提供することである。
【００３６】
本発明の別の目的は、従来法の前記短所を排除／最小限にし、医薬において使用するのに適する高純度の形態の目標化合物を提供する、（３，７）−置換−３−セフェム−４−カルボン酸エステル、特に式（Ｉ）のセフロキシムアキセチルの改良された合成を可能とすることである。
【００３７】
本発明の別の目的は薬局方の基準に合致した高純度、即ち高品質の式（Ｉ）の化合物を提供することである。
【００３８】
本発明のさらに別の目的は、経済的で容易に入手できる原材料および工業上許容できる溶媒を利用して高純度で式（Ｉ）のセフロキシムアキセチルを調製するための経済的で環境重視の方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３９】
即ち、本発明によれば式（ＩＩ）の類縁のΔ2−異性体および他の不純物を実質的に含まない高純度での（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチル（６Ｒ，７Ｒ）−３−カルバモイルオキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（フラン−２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボキシレート、即ち、式（Ｉ）のセフロキシムアキセチルの調製のために改良された方法であって、
2004536870.tif 000005
下記式（ＩＩＩ）：
2004536870.tif 000006
のセフロキシム酸を、下記式（ＩＶ）の（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチルブロミドおよびＩ族および／またはＩＩ族の金属炭酸塩と、下記式（Ｖ）：
2004536870.tif 000007
［式中、ＭはＩ族またはＩＩ族から選択される金属であり；ｍは１、２または３であり；ｎは０、１、２または４であり；ｑは１または２であり、そして、ｒは４、７または８である］のＩ族および／またはＩＩ族のリン酸塩、リン酸水素塩またはポリリン酸塩の存在下、そしてＣ1-4アルコールの存在下、そして、極性第３アミド溶媒の存在下、約−３０℃〜＋３０℃の温度で反応させること、および、このようにして得られた生成物を求める精製工程に付すこと、を含む前記方法が提供される。
【発明の効果】
【００４０】
本発明の実施態様は、望ましくない式（ＩＩ）のΔ2−異性体および他の未同定の不純物、特に、Ｉ族またはＩＩ族の金属炭酸塩の存在下、式（ＩＩＩ）のセフロキシム酸と式（ＩＶ）のハロエステルの反応の過程において形成されるＸ1およびＸ2と称した２種の不純物の形成を排除／最小限化するためにＣ1-4アルコールと組み合わせて式（Ｖ）のリン酸塩、リン酸水素塩またはポリリン酸塩を利用することにより、高純度の式（Ｉ）のセフロキシムアキセチルを得ることに基づいている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
本発明の方法によるセフロキシムアキセチルの調製方法を図式ＩＩに総括する。
【００４２】
典型的な方法においては、極性第３アミド溶媒中の式（ＩＩＩ）のセフロキシム酸の溶液をＩ族またはＩＩ族の金属の炭酸塩；式（Ｖ）のＩ族またはＩＩ族の金属のリン酸塩、リン酸水素塩またはポリリン酸塩；式（ＩＶ）の（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチルブロミドおよびＣ1-4アルコールと−３０〜＋３０℃の範囲の温度で混合し、そして、約２〜８時間約−１０〜約＋２０℃の温度で攪拌する。反応終了時に、反応混合物を水で希釈し、水相を適当な有機溶媒で抽出する。溶媒を蒸発させることにより式（Ｉ）の目的化合物が得られ、これを結晶化して更に精製する。
2004536870.tif 000008
図式ＩＩ：本発明によるセフロキシムアキセチルの調製方法
【００４３】
好ましくは、Ｉ族またはＩＩ族の金属のリン酸塩、リン酸水素塩またはポリリン酸塩を先ず極性溶媒中のセフロキシム酸の溶液に添加し、その後、Ｉ族またはＩＩ族の金属の炭酸塩を添加する。混合物にＣ1-4アルコールと予備混合した（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチルブロミドをゆっくり添加し、反応混合物を攪拌し、前記の通り後処理する。
【００４４】
或いは、Ｉ族またはＩＩ族の金属のリン酸塩、リン酸水素塩またはポリリン酸塩およびＩ族またはＩＩ族の金属の炭酸塩を非プロトン性溶媒中のセフロキシム酸の溶液に添加し、その後Ｃ1-4アルコールと予備混合した（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチルブロミドを添加し、そして前記の反応を行うことができる。
【００４５】
より好ましくは、Ｉ族またはＩＩ族の金属の炭酸塩を先ずプロトン性溶媒中のセフロキシム酸の溶液に添加し、その後Ｉ族またはＩＩ族の金属のリン酸塩、リン酸水素塩またはポリリン酸塩を添加する。次にこれにＣ1-4アルコールと予め混合した（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチルブロミドを添加し、そして前記の反応を行う。
【００４６】
前記のＩ族またはＩＩ族の金属の炭酸塩およびリン酸塩の添加方法は、反応の過程には影響せず、そして添加方法における変更は全て、本質的に同様の結果をもたらす。しかしながら、（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチルブロミドをＣ1-4アルコールと予め混合した後に、これを極性溶媒中のセフロキシム酸とＩ族またはＩＩ族の金属の炭酸塩およびリン酸塩の混合物に添加するのが最も好ましい。
【００４７】
極性第３アミド溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジエチルプロピオンアミドから選択される。これらのうちＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが望ましい。更にまた、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと比較して、前者の溶媒を用いた場合の反応速度は後者の溶媒中で行う反応よりも速く、約２〜４時間少ない時間となることから、好ましい。
【００４８】
反応は−３０〜＋３０℃の範囲の温度で行うことができる。しかしながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを溶媒として使用する場合、溶媒の凍結温度を考慮しながら、反応は好ましくは約−１０℃〜＋３０℃の温度で行う。
【００４９】
該反応速度は反応温度に依存することがわかっており、より高い温度でより早く反応が進行する。しかしながら、より高い温度においては、単離された生成物が着色されやすく、特別に脱色工程を要することになる。この問題点は、反応をより低い温度で行うことにより最小限化／排除され、得られた生成物は着色されない。従って、最も好ましくは、反応は溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、約−５〜１５℃の範囲で行い、これにより、より速い反応速度を確保すると同時に、求める色と品質を有する生成物を得ることができる。
【００５０】
使用できるＩ族およびＩＩ族の炭酸塩のアルカリおよびアルカリ土類金属はリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウムおよびカルシウムから選択される。適宜には、実質的に等量のアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩およびセフロキシム酸、例えばセフロキシムのモル当たり二酸塩基約０．５モルを使用する。炭酸塩はまた等モル比過剰量で使用することもでき、そして、セフロキシム酸のモル当たり約０．５５〜１．００の比で使用できる。好ましくは、モル比は約０．５５〜０．９０である。
【００５１】
Ｉ族のアルカリ金属の炭酸塩がＩＩ族のアルカリ土類金属の炭酸塩よりも好ましく、そして、炭酸ナトリウムが最も好ましい金属炭酸塩である。
【００５２】
方法において使用できる式（Ｖ）のＩ族またはＩＩ族の金属のリン酸塩、リン酸水素塩またはポリリン酸塩は、リチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウムの対応するアルカリ金属塩、並びに、マグネシウムおよびカルシウムの対応するアルカリ土類金属塩を含まれる。これらのリン酸塩には、さらに、オルトリン酸塩およびメタリン酸塩も含まれ、安価で入手が容易である。
【００５３】
式（Ｖ）の塩はセフロキシム酸のモル当たり約０．１０〜約０．８０のモル比率で使用することができる。下限および上限はΔ2−異性体の形成を有意に最小限化／抑制する際に同等に有効である。式（Ｖ）の化合物の濃度が０．１０モル当量より低値である場合は、Δ2−異性体の形成はより多くなることがわかっており、一方、０．８０モル当量過剰の化合物（Ｖ）の使用により反応速度が低下することがわかっている。しかしながら、好ましい範囲は約０．１０〜０．４０モル当量である。
【００５４】
このようなリン酸塩、リン酸水素塩およびポリリン酸塩でのＩ族またはＩＩ族の金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウムおよびカルシウムから選択される。これらには、下記のものが含まれる。
【００５５】
ｉ）より好ましい三塩基性のリン酸塩は、リン酸ナトリウム（Ｎａ3ＰＯ4）、リン酸カリウム（Ｋ3ＰＯ4）、リン酸リチウム（Ｌｉ3ＰＯ4）、リン酸マグネシウム［Ｍｇ3（ＰＯ4）2］およびリン酸カルシウム［Ｃａ3（ＰＯ4）2］およびこれらの水和物である。
【００５６】
ｉｉ）より好ましい二塩基性のリン酸水素塩はリン酸二水素リチウム（ＬｉＨ2ＰＯ4）、リン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ2ＰＯ4）、リン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）、リン酸水素マグネシウム（ＭｇＨＰＯ4）およびこれらの水和物である。
【００５７】
ｉｉｉ）より好ましい一塩基性のリン酸水素塩には、リン酸二水素ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、リン酸二水素カリウム（Ｋ2ＨＰＯ4）、重リン酸マグネシウム（ＭｇＨ4ＰＯ）および重リン酸カルシウム（ＣａＨ4ＰＯ8）およびこれらの水和物が含まれる。
【００５８】
ｉｖ）より好ましいポリリン酸塩にはメタリン酸ナトリウム（Ｎａ4Ｐ2Ｏ7）、ポリメタリン酸ナトリウム（ＮａＰＯ3）、ピロリン酸カリウム（Ｋ4Ｐ2Ｏ7）、ピロリン酸カルシウム（Ｃａ2Ｐ2Ｏ7）およびヒドロキシアパタイト［３Ｃａ3（ＰＯ4）2．Ｃａ（ＯＨ）2］およびこれらの水和物が含まれる。
【００５９】
前記アルカリ金属およびアルカリ土類金属のリン酸塩、リン酸水素塩およびポリリン酸塩は単独、または組み合わせて、好ましくは単独で用いることができる。
【００６０】
Ｉ族およびＩＩ族の金属のリン酸塩、リン酸水素塩およびポリリン酸塩のうち、Ｉ族のアルカリ金属の塩が好ましい。
【００６１】
Ｉ族のアルカリ金属のリン酸塩、リン酸水素塩およびポリリン酸塩のうち、アルカリ金属のリン酸水素塩がより好ましい。
【００６２】
Ｉ族のアルカリ金属のリン酸水素塩のうち、アルカリ金属のリン酸二水素塩、例えばリン酸二水素ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）およびリン酸二水素カリウム（Ｋ2ＨＰＯ4）が更に好ましい。
【００６３】
アルカリ金属のうち、ナトリウムが最も好ましく、そして本発明において最も好ましいアルカリ金属のリン酸二水素塩はリン酸二水素ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）である。
【００６４】
本発明において用いられるＣ1-4アルコールはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールから選択される。これらのアルコールは望ましくない不純物、即ち反応中に形成される不純物Ｘ1およびＸ2の形成を完全に排除する。
【００６５】
典型的には、約１５〜４０℃の範囲の温度でエステル化よりも前にアルコールをハロエステル、即ち、（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチルブロミドと混合する。このアルコールはセフロキシム酸のモル当たり０．０３〜０．１５モル当量で使用できる。比率の下限において前記の望ましくない不純物Ｘ1およびＸ2の形成が完全に抑制される。比率の上限までおよびそれ以上でアルコールを使用することは、不純物Ｘ1およびＸ2の形成を完全に抑制するだけでなく、反応に対して如何なる悪影響ももたらさず、そして、より重要な点は、別の不純物の形成をもたらさないことである。しかしながら、Ｃ1-4アルコールをセフロキシム酸のモル当たり０．０３モル当量未満で使用した場合には約０．５〜１．０％の総不純物が形成される。アルコールはセフロキシム酸のモル当たり約０．０４〜０．１１モル当量で使用することが好ましい。方法において用いられるＣ1-4アルコールは全てが等しく有効である。しかしながら、メタノールが最も好ましい。
【００６６】
式（ＩＶ）の（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチルブロミドおよびＩ族またはＩＩ族の金属の炭酸塩を用いた式（ＩＩＩ）のセフロキシム酸のエステル化の間に形成される式（ＩＩ）のΔ2−異性体および望ましくない不純物Ｘ1およびＸ2および他の何れかの不純物の排除／最小限化においてＩ族またはＩＩ族の金属のリン酸塩、リン酸水素塩およびポリリン酸塩およびＣ1-4アルコールの組み合わせを利用することの効果は、表Ｉに総括した以下の図示されていない結果から明らかにすることができる。
【００６７】
エステル化に使用する式（ＩＶ）の（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチルブロミドはセフロキシム酸のモル当たり約１．５〜２．５モル当量の比率で、好ましくは、約１．８〜２．０モル当量の比率で使用する。
【００６８】
式（ＩＶ）のハロエステルは当該分野で知られた方法により調製する。
【００６９】
使用するハロエステルはキラル中心１個を有し、（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体の混合物として得られ、アルキル化反応に使用されるため、式（Ｉ）のセフロキシムアキセチルは２種のジアステレオマーの混合物として得られる。市販のセフロキシムアキセチルおよび他のプロドラッグエステル、例えばセフポドキシムプロキセチルおよびセフォチアムヘキセチルはジアステレオマー混合物として販売されている。
【００７０】
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表Ｉ
【００７１】
反応後、まず水で希釈し、水混和性の有機溶媒中に抽出することにより生成物を単離する。プロドラッグエステルが容易に溶解する溶媒が好ましく、これらには、ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびメチルイソブチルケトンが含まれる。生成物は溶媒の蒸発により単離することができる。
【００７２】
反応において形成されたΔ2−異性体は、同じ溶媒から、または、ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、ヘキサン、トルエン、キシレン、ジイソプロピルエーテルおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから選択される溶媒の混合物から、前記したとおり得られた固体を結晶化することにより容易に除去することができる。酢酸エチルとトルエンまたはキシレンの混合物が最も好ましい。
【００７３】
本発明の方法により得られるセフロキシムアキセチルは結晶性の物質であり、そのＸ線（粉末）回折は米国特許４２６７３２０号においてＧｒｅｇｓｏｎ等が記載した方法により得られる生成物と厳密に一致する。
【００７４】
約８５〜９２％の高収率で得られたセフロキシムアキセチルは薬局方で許可されている限度内の望ましくないΔ2−異性体を含有している。典型的には、結晶化後の生成物は、僅か＜０．１０％のΔ2−異性体を含有しており、この数値は制定されている薬局方の限度値よりも遥かに低値である。
【００７５】
本発明の実施態様は以下の非限定的な実施例により最もよく理解される。
【実施例】
【００７６】
実施例１
（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチル−３−カルバモイルオキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（フラン−２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボキシレート（セフロキシムアキセチル、Ｉ）の調製：Ｉ／ＩＩ族金属リン酸塩およびＣ1-4アルコール未使用の場合
（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチルブロミド（１．６ｇ、０．００９４モル）を５℃のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中のセフロキシム酸（２ｇ；０．００４７モル）および炭酸カリウム（０．３２６ｇ；０．００２３５モル）の混合物に添加し、０〜２０℃で１８０分攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、その後３％重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を添加した。標題化合物、Δ2−異性体（８．５１％）および未同定の不純物（Ｘ1−１．８６％およびＸ2−３．５４％）を含有する有機層を分離し、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。該有機溶媒を真空下に蒸発させ、ガム状の固体として標題化合物１．０８ｇ（４４．９０％）を得た。
ＨＰＬＣ分析：純度（化合物Ｉ）−８９．１１％；不純物：Δ2−異性体（ＩＩ）−８．５１％、Ｘ1−１．８６％およびＸ2−３．５４％
【００７７】
実施例２
（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチル−３−カルバモイルオキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（フラン−２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボキシレート（セフロキシムアキセチル、Ｉ）の調製：リン酸水素二ナトリウムおよびメタノールの存在下
メタノール（０．１５ｇ；０．００４７モル）とあらかじめ混合した（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチルブロミド（３．９４ｇ、０．０２３５モル）を０℃のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中のセフロキシム酸（５ｇ；０．０１１８モル）、炭酸ナトリウム（０．９４ｇ；０．００８８モル）およびリン酸水素二ナトリウム（１．０ｇ；０．００７モル）の攪拌混合物に添加した。該混合物を１８０分０〜２０℃で攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、その後３％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出液を活性炭（０．５ｇ）とともに３０分間攪拌し、セライト床で濾過した。有機層を真空下に蒸発させ、得られた固体を酢酸エチル／キシレンの混合物から結晶化させた。結晶化した物質を濾過し、真空下に４０〜４５℃で乾燥し、標題化合物５．２６ｇ（８７．５％）を得た。
ＨＰＬＣ分析：純度（化合物Ｉ）≧９６．００％；不純物：Δ2−異性体（ＩＩ）−＜０．１０％、Ｘ1およびＸ2−ＮＩＬ
［α］D（１％ジオキサン）：＋３７°
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００，３４１７，１７８０，１７４９ｃｍ-1
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；(）：１．４６（ｂｄ，３Ｈ，ＣＨ3），２．０４（ｓ，ＣＨ3ＣＯ），２．０５（ｓ，ＣＨ3ＣＯ），３．５８（ｑ，ＣＨ2Ｓ），３．８８（ｓ，ＣＨ3Ｏ），４．６９（ｄｄ，ＣＨ2Ｏ；Ｊ＝４Ｈｚ），４．７８（ｄｄ，ＣＨ2Ｏ，Ｊ＝１Ｈｚ），５．０７５（ｔ，１Ｈ，６Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ，７Ｈ），６．６−６．７（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｑ，ＣＨ3−ＣＨ），７．０１（ｑ，ＣＨ3ＣＨ），７．８２（ｄ，１Ｈ）および９．６０（ｄｄ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）
【００７８】
実施例３
（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチル−３−カルバモイルオキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（フラン−２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボキシレート（セフロキシムアキセチル、Ｉ）の調製：リン酸二水素ナトリウムおよびエタノールの存在下
エタノール（０．４３４ｇ；０．００９０モル）とあらかじめ混合した（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチルブロミド（３．９４ｇ、０．０２３５モル）を０〜５℃のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中のセフロキシム酸（５ｇ；０．０１１８モル）、炭酸ナトリウム（１．０ｇ；０．００９０モル）およびリン酸二水素ナトリウム（０．２１ｇ；０．００１７モル）の攪拌混合物に添加した。混合物を１８０分０〜２０℃で攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、その後３％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出液を活性炭（０．５ｇ）とともに３０分間攪拌し、セライト床で濾過した。有機層を真空下に蒸発させ、得られた固体を酢酸エチル／キシレンの混合物から結晶化させた。結晶化した物質を濾過し、真空下に４０〜４５℃で乾燥し、標題化合物５．２８ｇ（８７．８％）を得た。
ＨＰＬＣ分析：純度（化合物Ｉ）≧９６．００％；不純物：Δ2−異性体（ＩＩ）＜０．１０％、Ｘ1およびＸ2−ＮＩＬ
【００７９】
実施例４
（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチル−３−カルバモイルオキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（フラン−２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボキシレート（セフロキシムアキセチル、Ｉ）の調製：一リン酸カルシウムおよびｎ−ブタノールの存在下
ｎ−ブタノール（０．８７ｇ；０．０１１８モル）とあらかじめ混合した（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチルブロミド（３．９４ｇ、０．０２３５モル）を０〜５℃のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中のセフロキシム酸（５ｇ；０．０１１８モル）、炭酸ナトリウム（０．９３ｇ；０．０８８０モル）および一リン酸カルシウム（０．４１ｇ；０．００１７７モル）の攪拌混合物に添加した。該混合物を１８０分０〜２０℃で攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、その後３％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出液を活性炭（０．５ｇ）とともに３０分間攪拌し、セライト床で濾過した。有機層を真空下に蒸発させ、得られた固体を酢酸エチル／キシレンの混合物から結晶化させた。結晶化した物質を濾過し、真空下に４０〜４５℃で乾燥し、標題化合物５．２９ｇ（８７．９６％）を得た。
ＨＰＬＣ分析：純度（化合物Ｉ）≧９６．００％；不純物：Δ2−異性体（ＩＩ）＜０．１０％、Ｘ1およびＸ2−ＮＩＬ
【００８０】
実施例５
（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチル−３−カルバモイルオキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（フラン−２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボキシレート（セフロキシムアキセチル、Ｉ）の調製：リン酸水素二カリウムおよびイソプロパノールの存在下
イソプロパノール（０．７０ｇ；０．０１１８モル）とあらかじめ混合した（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチルブロミド（３．９４ｇ、０．０２３５モル）を０〜５℃のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中のセフロキシム酸（５ｇ；０．０１１８モル）、炭酸カリウム（１．１１ｇ；０．００８０モル）およびリン酸水素二カリウム（０．８２ｇ；０．００４７モル）の攪拌混合物に添加した。該混合物を１８０分０〜２０℃で攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、その後３％炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出液を活性炭（０．５ｇ）とともに３０分間攪拌し、セライト床で濾過した。有機層を真空下に蒸発させ、得られた固体を酢酸エチル／キシレンの混合物から結晶化させた。結晶化した物質を濾過し、真空下に４０〜４５℃で乾燥し、標題化合物５．２８ｇ（８７．８％）を得た。
ＨＰＬＣ分析：純度（化合物Ｉ）≧９６．００％；不純物：Δ2−異性体（ＩＩ）＜０．１０％、Ｘ1およびＸ2−ＮＩＬ
【００８１】
実施例６
（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチル−３−カルバモイルオキシメチル−７−［（Ｚ）−２−（フラン−２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボキシレート（セフロキシムアキセチル、Ｉ）の調製：ピロリン酸ナトリウムおよびイソブタノールの存在下
イソブタノール（０．８７ｇ；０．０１１８モル）とあらかじめ混合した（Ｒ，Ｓ）−１−アセトキシエチルブロミド（３．９４ｇ、０．０２３５モル）を０〜５℃のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中のセフロキシム酸（５ｇ；０．０１１８モル）、炭酸ナトリウム（１．００ｇ；０．００９０モル）およびピロリン酸ナトリウム（１．２５ｇ；０．００４７モル）の攪拌混合物に添加した。該混合物を１８０分０〜２０℃で攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、その後３％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出液を活性炭（０．５ｇ）とともに３０分間攪拌し、セライト床で濾過した。有機層を真空下に蒸発させ、得られた固体を酢酸エチル／キシレンの混合物から結晶化させた。結晶化した物質を濾過し、真空下に４０〜４５℃で乾燥し、標題化合物５．２８ｇ（８７．８％）を得た。
ＨＰＬＣ分析：純度（化合物Ｉ）≧９６．００％；不純物：Δ2−異性体（ＩＩ）＜０．１０％、Ｘ1およびＸ2−ＮＩＬ
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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