(57)【要約】以下の構造式：【化１】2004520399.tif 000191［式中、Ｒ２は【化２】2004520399.tif 000192であり；Ｒ３は１）水素、２）ハロゲン、３）Ｃ１−４アルキル、４）Ｃ３−７シクロアルキル、５）ＣＦ３、６）ＯＣＦ３、７）Ｃ１−４アルコキシ及び８）シアノからなる群から選択され；Ｒ１２は少なくとも１個のヘテロ原子がＮであり、ヘテロ原子の多くとも１個がＳである条件で２〜４個のヘテロ原子を有し、未置換であるかまたは任意の１個の環原子がＣＨ３で置換されている５員ヘテロアリール環である］を有する本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩はトロンビン及び関連する血栓閉塞を阻害するのに有用である。
2004520399.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2004520399.tif 000176
［式中、
Ａは
１）未置換であるかまたは同一もしくは異なるＣ１−４アルキルでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されてなる６員非ヘテロ環式不飽和環系、
２）一つの環原子はＮ、Ｏ及びＳのヘテロ原子からなる群から選択され、環炭素が未置換であるかまたは同一もしくは異なるＣ１−４アルキルでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されてなる６員ヘテロ環式飽和または不飽和環系、
３）
【化２】
2004520399.tif 000177
（式中、Ｒ９は水素またはＣ１−８である）、または
４）−Ｃ３−８シクロアルキル
であり；
Ｚは−（ＣＨ２）２−４−、−ＣＦ２（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−３ＳＯ２−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）１−４−または−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ４）−｛ここで、Ｒ４は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒ５Ｒ６）であり、Ｒ５及びＲ６は同一または異なり、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される｝であり；
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は
【化３】
2004520399.tif 000178
であり；
Ｒ３は１）水素、２）ハロゲン、３）Ｃ１−４アルキル、４）Ｃ３−７シクロアルキル、５）ＣＦ３、６）ＯＣＦ３、７）Ｃ１−４アルコキシ及び８）シアノからなる群から選択され；
Ｒ１２は少なくとも１個のヘテロ原子がＮであり、ヘテロ原子の多くとも１個がＳである条件で２〜４個のヘテロ原子を有し、未置換であるかまたは任意の１個の環原子がＣＨ３で置換されている５員ヘテロアリール環である］
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、ＣｌまたはＣＨ３である請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ａが
【化４】
2004520399.tif 000179
からなる群から選択される請求の範囲第２項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ａが
【化５】
2004520399.tif 000180
からなる群から選択され、
Ｚが−ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ２ＳＯ２−及び−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）３−からなる群から選択され、
ＸがＮまたはＣＨであり；
Ｒ１が水素、ＣｌまたはＣＨ３であり；
Ｒ２が
【化６】
2004520399.tif 000181
からなる群から選択される請求の範囲第３項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
【化７】
2004520399.tif 000182
2004520399.tif 000183
2004520399.tif 000184
2004520399.tif 000185
2004520399.tif 000186
2004520399.tif 000187
2004520399.tif 000188
2004520399.tif 000189
2004520399.tif 000190
からなる群から選択される請求の範囲第４項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
請求の範囲第１項に記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含むことを特徴とする血液中での血栓形成を阻害するための組成物。
【請求項７】
請求の範囲第６項に記載の組成物を血液に添加することを特徴とする血液中でのトロンビンの阻害方法。
【請求項８】
請求の範囲第６項に記載の組成物を血液に添加することを特徴とする血液中での血小板凝集物形成の阻害方法。
【請求項９】
請求の範囲第６項に記載の組成物を血液に添加することを特徴とする血液中での血栓形成の阻害方法。
【請求項１０】
哺乳動物におけるトロンビンの阻害、血栓形成の阻害、血栓形成の治療または血栓形成の予防のための医薬品の製造における請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項１１】
請求の範囲第６項に記載の組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における静脈血栓塞栓症及び肺塞栓症の治療または予防方法。
【請求項１２】
請求の範囲第６項に記載の組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における深静脈血栓症の治療または予防方法。
【請求項１３】
請求の範囲第６項に記載の組成物をヒトを含めた哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における血栓塞栓性卒中の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
トロンビンは、プロトロンビンという前駆体の形態で血漿中に存在するセリンプロテアーゼである。トロンビンは、可溶性血漿タンパク質のフィブリノーゲンの不溶性フィブリンへの変換による血液凝固のメカニズムにおいて中心的役割を果たす。
【背景技術】
【０００２】
Ｅｄｗａｒｄｓら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４巻，１８５４−６３ページ（１９９２）には、セリンプロテアーゼヒト白血球エラスターゼ及びブタ膵エラスターゼの可逆性阻害剤であるペプチジルα−ケトベンゾオキサゾール類が記載されている。
【０００３】
欧州特許出願公開第３６３２８４号明細書には、基質ペプチドの切断されやすいアミド基の窒素原子が水素または置換カルボニル部分で置換されてなるペプチダーゼ基質の類似体が記載されている。
【０００４】
オーストラリア特許出願公開第８６２４５６７７号明細書には、フルオロメチレンケトンまたはα−ケトカルボキシル誘導体のような活性化求電子性ケトン部分を有するペプチダーゼ阻害剤も記載されている。
【０００５】
Ｒ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７巻，１２５９−１２６１ページ（１９９４）には、トリフルオロメチルケトン及びピリジノン部分を含むヒト白血球エラスターゼの経口的に活性な非ペプチド阻害剤が記載されている。
【０００６】
Ｈ．Ｍａｃｋら，Ｊ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，９巻，７３−８６ページ（１９９５）には、中心コア構造としてピリジノン部分を含む剛性なアミジノ−フェニルアラニントロンビン阻害剤が記載されている。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、ヘテロビアリール置換基を有するピリジノンまたはピラジノンベースの化合物に関する。
【０００８】
本発明は、医薬的に許容され得る担体中に本発明の化合物を含む哺乳動物における血小板減少の阻害、血小板凝集物形成の阻害、フィブリン形成の阻害、血栓形成の阻害及び塞栓形成の阻害のための組成物を包含する。前記組成物は、場合により抗凝固薬、抗血小板薬及び血栓溶解薬を含んでいてもよい。前記組成物は、所望の阻害を得るために血液、血液産物または哺乳動物臓器に添加することができる。
【０００９】
本発明は、哺乳動物における不安定型狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性卒中、塞栓性卒中、深静脈血栓症、播種性血管内凝固、眼内フィブリン蓄積及び再疎通血管の再閉塞または再狭窄を予防または治療するための組成物をも包含し、該組成物は医薬的に許容され得る担体中に本発明化合物を含む。前記組成物は、場合により抗凝固薬、抗血小板薬及び血栓溶解薬を含んでいてもよい。
【００１０】
本発明は、哺乳動物における表面の血栓形成性を減ずる方法をも包含し、該方法は当該表面に対して本発明化合物を共有的にまたは非共有的に結合させることを含む。
【００１１】
本発明化合物はトロンビン阻害剤として有用であり、例えば冠動脈疾患を予防するために治療上有用である。本発明は、下記構造式：
【００１２】
【化１】
2004520399.tif 000003
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩を包含する。
上記式中、
Ａは
１）未置換であるかまたは同一もしくは異なるＣ１−４アルキルでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されてなる６員非ヘテロ環式不飽和環系、
２）１環原子はＮ、Ｏ及びＳのヘテロ原子からなる群から選択され、環炭素が未置換であるかまたは同一もしくは異なるＣ１−４アルキルでモノ置換、ジ置換またはトリ置換されてなる６員ヘテロ環式飽和または不飽和環系、
３）
【００１３】
【化２】
2004520399.tif 000004
（式中、Ｒ９は水素またはＣ１−８である）、または
４）−Ｃ３−８シクロアルキル
であり；
Ｚは−（ＣＨ２）２−４−、−ＣＦ２（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−３ＳＯ２−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）１−４−または−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ４）−｛ここで、Ｒ４は−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒ５Ｒ６）であり、Ｒ５及びＲ６は同一または異なり、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される｝であり；
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は
【００１４】
【化３】
2004520399.tif 000005
であり；
Ｒ３は１）水素、２）ハロゲン、３）Ｃ１−４アルキル、４）Ｃ３−７シクロアルキル、５）ＣＦ３、６）ＯＣＦ３、７）Ｃ１−４アルコキシ及び８）シアノからなる群から選択され；
Ｒ１２は少なくとも１個のヘテロ原子がＮであり、ヘテロ原子の多くとも１個がＳである条件で２〜４個のヘテロ原子を有し、未置換であるかまたは任意の１個の環原子がＣＨ３で置換されている５員ヘテロアリール環である。
【００１５】
本発明化合物及びその医薬的に許容され得る塩において、Ｒ１は水素、ＣｌまたはＣＨ３である。
【００１６】
上記した群の化合物及びその医薬的に許容され得る塩において、Ａは
【００１７】
【化４】
2004520399.tif 000006
からなる群から選択される。
【００１８】
上記した亜群の化合物及びその医薬的に許容され得る塩において、
Ａは
【００１９】
【化５】
2004520399.tif 000007
からなる群から選択され、
Ｚが−ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ２ＳＯ２−及び−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）３−からなる群から選択され、
ＸがＮまたはＣＨであり；
Ｒ１が水素、ＣｌまたはＣＨ３であり；
Ｒ２が
【００２０】
【化６】
2004520399.tif 000008
からなる群から選択される。
【００２１】
上記した亜群の化合物の例には、
【００２２】
【化７】
2004520399.tif 000009
2004520399.tif 000010
2004520399.tif 000011
2004520399.tif 000012
2004520399.tif 000013
2004520399.tif 000014
2004520399.tif 000015
2004520399.tif 000016
2004520399.tif 000017
及びその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
【００２３】
本発明化合物はキラル中心を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物及び個別のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして存在し得、全ての異性体が本発明に包含される。本発明化合物は多形結晶形態を有し得、全ての多形結晶形態が本発明に包含される。
【００２４】
変数が構成要素または式Ｉ中に複数回存在するとき、その定義は各回独立している。また、置換基及び／または変数の組合せにより安定な化合物が生ずるならば、前記組合せも許容され得る。
【００２５】
本明細書に記載されている幾つかの略号は以下の通りである：
名称
ＡｃＯＨ            酢酸
ＡＩＢＮ            ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、
（Ｂｏｃ）２Ｏ      ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、
Ｂ（ＯＭｅ）３      ホウ酸トリメチル、
Ｂ（Ｏ−ｉＰｒ）３  ホウ酸トリイソプロピル
ＢｕＬｉ            ブチルリチウム、
ＣＨＣｌ３          クロロホルム、
ＣＨ２Ｃｌ２        ジクロロメタン、
ＣＨ（ＯＭｅ）３    ｏ−ギ酸トリメチル、
Ｃｓ２ＣＯ３        炭酸セシウム、
ＤＡＳＴ          ジエチルアミノ硫黄トリフロリド、
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、
ＤＣＥ            １，２−ジクロロエタン、
ＤＩＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰ          ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド、
ＤＰＰＡ          ジフェニルホスホリルアジド、
ＥＤＣ            １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル、
ＥｔＯＨ            エタノール、
Ｅｔ２Ｏ            ジエチルエーテル、
Ｅｔ３Ｎ            トリエチルアミン、
ＨＣｌ              塩酸、
ＨＯＡｃ            酢酸、
ＨＯＡＴ            １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、
Ｈ２ＳＯ４            硫酸、
ＩＰｒＯＨ          ２−プロパノール、
ＫＯＨ              水酸化カリウム、
Ｋ２ＣＯ３            炭酸カリウム、
ＬＡＨ              水素化アルミニウムリチウム、
ＬｉＣｌ            塩化リチウム、
ＬｉＯＨ            水酸化リチウム、
ＭＣＰＢＡ          ｍ−クロロ過安息香酸、
ＭｅＩ              ヨードメタン、
ＭｅＯＨ            メタノール、
ＭｇＳＯ４          硫酸マグネシウム、
ｎ−ＢｕＬｉ        ｎ−ブチルリチウム、
Ｎ３ＰＯ（Ｐｈ）２  ジフェニルホスホリルアジド、
ＮａＢＨ４          ホウ水素化ナトリウム、
ＮａＨＣＯ３        炭酸水素ナトリウム、
ＮａＮ３            アジ化ナトリウム、
ＮａＯＨ            水酸化ナトリウム、
Ｎａ２ＣＯ３          炭酸ナトリウム、
Ｎａ２ＳＯ４          硫酸ナトリウム、
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３        チオ硫酸ナトリウム、
ＮＢＳ              Ｎ−ブロモスクシンイミド、
ＮＣＳ              Ｎ−クロロスクシンイミド、
ＮＨ４Ｃｌ          塩化アンモニウム、
ＮＨ４ＯＨ          水酸化アンモニウム、
Ｐ（Ｐｈ）３        トリフェニルホスフィン、
Ｐｄ−Ｃ            活性炭担持パラジウム触媒、
Ｐｄ（ＰＰｈ）３    テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、
ＰｈＣＨ３          トルエン、
ＰＯＢｒ３          オキシ臭化リン、
ＴＥＡ              トリエチルアミン、
Ｔｆ２Ｏ            無水トリフルオロメタンスルホン酸、
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン、
ＳｉＯ２            酸化ケイ素、
ＳＯＣｌ３          塩化チオニル、
ＳｎＣｌ２          塩化錫、
Ｚｎ（ＣＮ）２      シアン化亜鉛。
【００２６】
本明細書中、特記しない限り、「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチルである）。「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合した指定数の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指す。本明細書中、「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し、「対イオン」は、小さな１つの負に帯電した種、例えばクロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、トリフルオロアセテート、ペルクロレート、ニトレート、ベンゾエート、マレエート、スルフェート、タータレート、ヘミタータレート、ベンゼンスルホネート等を指す。
【００２７】
用語「シクロＣ３−７アルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。
【００２８】
本明細書中、特記しない限り、用語「アリール」は、安定な６〜１０員の単環式または二環式環系、例えばフェニルまたはナフチルを指す。アリール環は未置換であっても、１つ以上のＣ１−４低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノで置換されていてもよい。
【００２９】
本発明化合物のピリジルＮ−オキシド部分は慣用の表示法を用いて構造的に表される。
【００３０】
【化８】
2004520399.tif 000018
は同等の意味を有する。
【００３１】
本明細書中、メチル置換基は
【００３２】
【化９】
2004520399.tif 000019
により表され得る。例えば、構造
【００３３】
【化１０】
2004520399.tif 000020
は同等の意味を有する。
【００３４】
式Ｉを有する化合物の医薬的に許容され得る塩（水溶性もしくは水分散性物質、または油溶性もしくは油分散性物質）には、例えば無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）から誘導される塩のような慣用の非毒性塩、または例えば無機もしくは有機の酸または塩基から形成される４級アンモニウム塩が含まれる。前記酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミン）、アミノ酸（例えば、アルギニン、リシン等）との塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル，エチル，プロピル及びブチル、臭化メチル，エチル，プロピル及びブチル、並びにヨウ化メチル，エチル，プロピル及びブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル，ジエチル，ジブチル及びジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル，ラウリル，ミリスチル及びステアリル、臭化デシル，ラウリル，ミリスチル及びステアリル、並びにヨウ化デシル，ラウリル，ミリスチル及びステアリル）、アルアルキルハライド（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）等のような物質を用いて４級化され得る。
【００３５】
トロンビン阻害剤−治療用途−使用方法
抗凝固治療は、各種血栓状態、特に冠動脈及び脳血管疾患の治療及び予防のために適応される。当分野の経験者ならば抗凝固治療が必要な状況を容易に認識することができる。本明細書中「患者」は、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット及びマウスを含めた霊長類のような哺乳動物を指す。
【００３６】
トロンビン阻害は、血栓状態の個体の抗凝固治療において有用であり、また保存全血の凝固の予防や試験または保存用の他の生物学的サンプルでの凝固の予防のような血液凝固を阻害しなければならない場合にも有用である。従って、トロンビン阻害剤は、トロンビンを含有しているかまたは含有していると疑われ、哺乳動物血液を血管移植片、ステント、整形外科人工装具、人工心臓及び体外循環システムからなる群から選択されるマテリアルと接触させるときのように血液凝固の阻害が望まれる媒体に添加され得るか、前記媒体と接触させ得る。
【００３７】
本発明化合物は、哺乳動物における静脈血栓塞栓症（例えば、剥離した血栓による静脈の閉塞または閉鎖、剥離した血栓による肺動脈の閉塞または閉鎖）、心臓血管塞栓症（例えば、剥離した血栓による心臓の閉塞または閉鎖）、動脈血栓症（例えば、動脈により供給される組織の梗塞を引き起こし得る動脈内での血栓の形成）、アテローム性動脈硬化症（例えば、不規則に分布する脂質沈着物により特徴づけられる動脈硬化症）の治療または予防のために、及び血液と接触すると血液が凝固するデバイスの傾向を低下させるために有用である。
【００３８】
本発明化合物を用いて治療または予防され得る静脈血栓塞栓症の例には、静脈の閉塞、肺動脈の閉塞（肺塞栓症）、深静脈血栓症、ガン及びガン化学療法に伴う血栓症、タンパク質Ｃ欠乏、タンパク質Ｓ欠乏、アンチトロンビンＩＩＩ欠乏及び因子Ｖライデンのような血栓発現傾向疾患を有する血栓症、及び全身性エリテマトーデス（炎症性結合組織疾患）のような後天性血栓発現傾向疾患による血栓症が含まれる。静脈血管塞栓症の場合にも、本発明化合物は留置カテーテルの開通性を維持するためにも有用である。
【００３９】
本発明化合物を用いて治療または予防され得る心臓血栓塞栓症の例には、血栓形成性の卒中（剥離した血栓が脳血液供給障害に関連する神経学的疾患を起こす）、心房細動に伴う心臓血栓塞栓症（上心室筋フィブリルの迅速で不規則な変化(twitching)）、機械的心臓弁のような人工心臓弁に伴う心臓血栓塞栓症、及び心疾患に伴う心臓血栓塞栓症が含まれる。
【００４０】
動脈血栓症の例には、不安定型狭心症（冠動脈に起因する胸の重篤な収縮痛）、心筋梗塞（不十分な血液供給により生ずる心筋細胞死）、虚血性心疾患（血液供給の例えば動脈狭窄による閉塞に起因する局所的貧血）、経皮的経管冠血管形成中またはその後の再閉塞、経皮的経管冠血管形成後の再発狭窄症、冠動脈バイパスグラフトの閉塞、及び閉塞的脳血管疾患が含まれる。動脈血栓症の場合にも、本発明化合物は動静脈カテーテルの開通性を維持するためにも有用である。
【００４１】
アテローム性動脈硬化症の例には、動脈硬化症が含まれる。
【００４２】
血液と接触するデバイスの例には、血管移植片、ステント、整形外科人工装具、人工心臓、及び体外循環システムが含まれる。
【００４３】
本発明のトロンビン阻害剤は、錠剤、カプセル剤（いずれも徐放性または時間調節放出性製剤を含む）、ピル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤及び乳剤のような経口投与用剤型で投与され得る。また、本発明のトロンビン阻害剤は、製薬業界の当業者に公知の静注（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下または筋肉内投与の剤型で投与され得る。所望される化合物の非毒性有効量が抗凝集剤として使用され得る。眼内フィブリン蓄積を治療するためには、本発明化合物は眼内または局所投与され得、経口または非経口投与してもよい。
【００４４】
本発明のトロンビン阻害剤は、活性成分を持続的に放出できるように処方され得るデポ注射剤またはインプラント製剤の形態で投与することができる。この場合、活性成分はペレットまたは小円柱に圧縮され、デポ注射剤またはインプラントとして皮下または筋肉内に植え付けられ得る。インプラントには、生分解性ポリマーまたは合成シリコーン（例えば、Ｓｉｌａｓｔｉｃ、シリコーンラバーまたはダウ・コーニング社製の他のポリマー）のような不活性材料を用いてもよい。
【００４５】
本発明のトロンビン阻害剤は、リポソーム送達系、例えば小さな単一ラメラ層小胞、大きな単一ラメラ層小胞及び多ラメラ層小胞の形態でも投与され得る。リポソームは、各種リン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから製造され得る。
【００４６】
トロンビン阻害剤を、化合物分子をカップリングさせる担体としてモノクローナル抗体を用いて送達させることもできる。トロンビン阻害剤を、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。前記ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれる。更に、トロンビン阻害剤を、薬物の徐放を達成するために有用な各種生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸−ポリグリコール酸コポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせることもできる。
【００４７】
トロンビン阻害剤を使用する投与レジメは、各種要因、例えば患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態、治療対象の症状の重篤度、投与経路、患者の腎及び肝機能、並びに使用する特定化合物またはその塩に応じて選択される。医師または獣医師ならば、症状の進行の予防、阻止または抑制に必要な薬物の有効量を容易に決定、処方することができる。
【００４８】
所望の効果を得るために使用されるトロンビン阻害剤の経口投与量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０２５〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日である（特記しない限り、活性成分の量は遊離塩基基準である）。例えば、８０ｋｇの患者には、約０．８ｍｇ／日〜２．４ｇ／日、好ましくは２〜６００ｍｇ／日、より好ましくは８〜２００ｍｇ／日、最も好ましくは８〜４０ｍｇ／日投与される。従って、１日１回投与するために適当に調製された薬剤は０．８ｍｇ〜２．４ｇ、好ましくは２〜６００ｍｇ、より好ましくは８〜２００ｍｇ、最も好ましくは８〜４０ｍｇ（例えば、８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇ）を含有する。トロンビン阻害剤を１日２〜４回に分けて投与することが有利である。１日２回投与する場合、適当に調製された薬剤は０．４ｍｇ〜４ｇ、好ましくは１〜３００ｍｇ、より好ましくは４〜１００ｍｇ、最も好ましくは４〜２０ｍｇ（例えば、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ及び２０ｍｇ）を含有する。
【００４９】
静注の場合、０．０２５〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日を送達するのに十分な量の活性成分が患者に投与される。前記量は多数の好適方法で、例えば大容量の低濃度活性成分を長時間かけてまたは１日数回に分けて投与したり、小容量の高濃度活性成分を短期間、例えば１日１回投与し得る。典型的には、活性成分を約０．０１〜１．０ｍｇ／ｍｌ（例えば、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌ及び０．６ｍｇ／ｍｌ）の濃度で含有する一般的な静脈製剤が調製され、１日あたり０．０１〜１０．０ｍｌ／ｋｇ−患者体重（例えば、０．１ｍｌ／ｋｇ、０．２ｍｌ／ｋｇ及び０．５ｍｌ／ｋｇ）の量で投与され得る。１つの例では、８０ｋｇの患者に対して活性成分濃度が０．５ｍｇ／ｍｌの静脈製剤を１日２回８ｍｌ投与すると、１日あたり８ｍｇの活性成分が投与される。グルクロン酸、Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸、または静脈投与のために許容され得るｐＨ範囲で合理的な緩衝能を有する医薬的に許容され得る酸／共役塩基を緩衝液として使用することもできる。選択する際には、薬物の溶解度を考慮しなければならない。当業者ならば、製剤の適当な緩衝液及びｐＨを投与する薬物の溶解度に応じて容易に選択することができる。
【００５０】
本発明化合物は、当業者に公知の経皮パッチの形態を用いて、適当な鼻内賦形剤を局所使用することによりまたは経皮ルートにより鼻内形態でも投与され得る。経皮送達系の形態で投与するためには、投与レジメの間、間欠的よりむしろ連続的に投与する方がよい。
【００５１】
本発明のトロンビン阻害剤は通常、適当な医薬用希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では、これらをまとめて「担体」と称する）と混合される活性成分として投与され得る。担体は、所望の投与剤型、すなわち経口用錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤等により一般的な製薬プラクティスに合わせて選択される。
【００５２】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性薬物成分は経口用の医薬的に許容され得る非毒性不活性担体、例えばラクロース、スターチ、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と組合せられ得る。液体形態での経口投与の場合、経口用薬物成分は任意の経口用の医薬的に許容され得る非毒性不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水等と組合せられ得る。更に、所望もしくは所要により、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤をも混合物に配合することができる。適当な結合剤には、スターチ、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、コーン甘味料、天然及び合成ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。上記した投与剤型で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
本発明は、本発明化合物を含む組成物で患者を治療することを含む患者における炎症性疾患の治療方法をも包含する。前記疾患には、腎炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、糸球体腎炎及びサルコイドーシスが含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
本発明は、本発明化合物及びＮＡＳＩＤ（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）の配合剤で患者を治療することを含む患者における炎症性疾患の治療方法をも包含する。前記疾患には、腎炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、糸球体腎炎、血管炎及びサルコイドーシスが含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
本発明は、治療有効量の本発明化合物を患者に投与することを含む各種症状（例えば、腎炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、糸球体腎炎、サルコイドーシス、リウマチ熱、インフルエンザや他のウイルス疾患に関連する症状、風邪、腰痛、頸痛、月経困難痛、頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節リウマチを含めた関節炎、変形性関節炎（骨関節炎）、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎、火傷、手術や歯科処置後の損傷）の疼痛、熱及び炎症の緩和方法をも包含する。トロンビン阻害剤は初老性及び老人性痴呆を含めた痴呆、特にアルツハイマー型痴呆の治療にも有用であり得る。
【００５６】
フィブリン形成が顕著な炎症性疾患では、フィブリンが病態の決定因子であり得る。フィブリンはマトリックスとして機能し、該マトリックス上には炎症細胞が遊走、付着し得る（Ｓｈｅｒｍａｎら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１４５：７６−８５（１９７７）、Ａｌｔｉｅｒｉら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，７８：９６８−９７６（１９８６）、Ｗｒｉｇｈｔら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８５：７７３４−７７３８（１９８３）、Ａｌｔｉｅｒｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８：１８４７−１８５３（１９９３）参照）。フィブリンはまたヒト末梢血単核細胞によるＩＬ−１受容体アンタゴニストの発現を抑え、炎症性サイトカインＩＬ−１βの発現を増強する（Ｐｅｒｅｚ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５４：１８７９−１８８７（１９９５）参照）。抗凝固剤のワルファリン及びヘパリンは動物において遅延型過敏症及び実験的腎炎を軽減する（Ｊａｓａｉｎら，Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｓｉｓ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｇ．Ｓ．Ｐａｎａｙｉら編，英国サリーに所在のＲｅｅｄｂｏｏｋｓ，Ｌｔｄ．発行及びＨａｌｐｅｒｎら，Ｎａｔｕｒｅ，２０５：２５７−２５９（１９６５）参照）。アンクロッドでの酵素脱フィブリル化は、動物において実験的腎炎（Ｎａｉｓｈら，Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．，４２：６４３−６４６（１９９２））、全身性エリテマトーデス（Ｃｏｌｅら，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．，３７：２９−３５（１９９０））及び関節リウマチ（Ｂｕｓｓｏら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０２：４１−５０（１９９８）参照）を緩解し、ヒトにおいて糸球体腎炎（Ｋｉｍら，Ｑ．Ｊ．Ｍｅｄ．，６９：８７９−９０５（１９８８）参照）を緩解する。更に、フィブリンで免疫化した家兎においてフィブリンを関節内注射すると関節炎が誘発され（Ｄｕｍｏｎｄｅら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ＸＬＩＩＩ：３７３−３８３（１９６１））、抗原誘発関節炎は線溶性滑液フィブリンが妥協しているウロキナーゼ欠乏マウスでは憎悪する（Ｂｕｓｓｏら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０２：４１−５０（１９９８）参照）。
【００５７】
本発明によれば、フィブリン沈着が顕著な疾患では、本発明化合物の投与によりフィブリンの定常濃度を低下させると前記疾患に関連する病理的炎症応答が抑えられる。前記疾患には、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、血管炎及びサルコイドーシスが含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
また、本発明化合物は、現在製剤中に他の薬剤または成分と併用されている慣用のＮＳＡＩＤの部分または完全代替物として有用である。従って、本発明は、更なる態様で、非毒性治療有効量の上記した本発明化合物及び１つ以上の成分、例えばアセトアミノフェンやフェナセチンを含めた別の疼痛緩和薬；カフェインを含めた増強剤；Ｈ２アンタゴニスト、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム、シメチコン；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、偽エフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デソキシエフェドリンを含めた充血除去剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファンを含めた抗組織剤；利尿剤；鎮静または非鎮静性抗ヒスタミン剤を含む上記疾患を治療するための医薬組成物を包含する。更に、本発明は、治療を要する患者に対して非毒性治療有効量の本発明化合物を場合により直ぐ上にリストした成分の１つ以上と共に投与することを含む炎症性疾患の治療方法をも包含する。
【００５９】
本発明は、治療有効量の本発明化合物と共に治療有効量のＮＳＡＩＤ（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）を哺乳動物、より具体的にはヒトに投与することを含む新規な併用療法をも包含する。前記併用療法は炎症性疾患を治療するために使用される。
【００６０】
本発明化合物と共にＮＳＡＩＤ（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）を含む本発明の医薬配合剤の場合、本発明化合物及びＮＳＡＩＤの両方を含有する単一の医薬剤型として投与しても各活性成分をそれぞれの医薬剤型の形態で投与してもよい。別個の剤型を使用するときは、本発明化合物及びＮＳＡＩＤは本質的に同時にまたは逐次投与され得る。「本発明の医薬配合剤」には前記レジメのすべてが含まれると理解されたい。本発明化合物及びＮＳＡＩＤの有利な薬理効果が患者により実質的に同時に達成されるならば本発明では各種投与方法が好適である。前記した有利な効果は、好ましくは各活性薬物の標的血液レベル濃度が実質的に同時に維持されるときに達成される。本発明化合物及びＮＳＡＩＤを１回／日の投与スケジーュールで同時に投与することが好ましいが、本発明化合物を１回／日投与し、ＮＳＡＩＤを１回以上／日投与するか、またはＮＳＡＩＤを１回／日投与し、本発明化合物を１回以上／日投与するように投与スケジュールに変更してもよい。本発明化合物及びＮＳＡＩＤを含む単一経口剤型が好ましい。患者にとっては単一剤型が便利である。
【００６１】
本発明は、治療有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容され得る塩と治療有効量のＮＳＡＩＤまたはその医薬的に許容され得る塩の組合せ及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物をも提供する。本発明の組成物の１実施態様は、治療有効量の本発明化合物、治療有効量のＣＯＸ−２阻害剤及び医薬的に許容され得る担体を含む経口投与用単一組成物である。前記配合剤は、各剤型が活性成分の１つを有する別々の剤型で投与してもよい。別々の剤型で投与する場合、各活性成分の有利効果が患者により実質的な同時に達成されるように各剤型が投与される。
【００６２】
慣用のＮＳＡＩＤには、サリチレート、例えばアスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンサリチレート、サリチルサリチル酸、ジフルニサル及びサルサラート；インドール酢酸、例えばインドメタシン及びスリンダク；ピラゾール、例えばフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン；ピロールアルカノン酸、例えばトルメチン；フェニル酢酸、例えばイブプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン及びケトプロフェン；フェナメート、例えばメフェナム酸及びメクロフェナメート；オキシカム、例えばピロキシカム；及びナフタレン酢酸、例えばナプロキセンが含まれる。ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２阻害剤のようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤もＮＳＡＩＤである。
【００６３】
援用により本明細書に含まれるとするＣ．Ｂｒｉｄｅａｕら，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，４５：６８−７４（１９９６）に記載されているヒト全血ＣＯＸ−１アッセイ及びヒト全血ＣＯＸ−２アッセイを用いたとき、好ましくは本発明化合物はヒト全血ＣＯＸ−２アッセイで約２μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２  ＩＣ５０を有するが、ヒト全血ＣＯＸ−１アッセイでは約５μＭ以上のシクロオキシゲナーゼ−１  ＩＣ５０を有する。本発明化合物のシクロオキシゲナーゼ−１阻害に対するシクロオキシゲナーゼ−２阻害の選択率が少なくとも１０、より好ましくは少なくとも４０であることも好ましい。前記選択率は、通常のＮＳＡＩＤ誘発副作用の発現率を低下させる可能性を示し得る。
【００６４】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、ＮＳＡＩＤに関する慣用投与レベル以下の投与レベルで投与され得る。好適な用量は選択したシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の抗炎症効果に依存するが、通常好適量は約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００５〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、特に０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。例えば、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇを毎日１回投与する。本発明化合物は最高６回／日、好ましくは１〜４回／日、特に１回／日の投与レジメに基づいて投与され得る。
【００６５】
本発明化合物をＮＳＡＩＤと併用する投与レジメは、患者のタイプ、種、年令、体重、性別及び医学的状態；治療対象の症状の重篤度；投与ルート；患者の腎及び肝機能；及び使用する特定化合物またはその塩もしくはエステルを含めた各種因子に従って選択される。２つの別種の活性成分を併合療法で使用しているので、各成分の力価及び両成分を配合することにより生ずる相互作用をも考慮しなければならない。これらの因子は、状態の進行を予防、阻止または抑制するのに必要な治療有効量または予防有効量を決定する目的で通常臨床医の範囲内で十分考慮される。
【００６６】
患者への配合剤の投与は、患者自身によるか他人による患者への投与が含まれる。
【００６７】
追加の活性成分を単一製剤の形態で本発明化合物と共に使用してもよく、または同時または逐次投与し得る別個の製剤の形態で患者に投与してもよい。使用し得る追加の活性成分の例には、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤（スクアレン合成阻害剤としても公知）；アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；フィブレート、例えばクロフィブレート、フェノフィブレート及びジェムフィブリゾール；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導剤；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても公知）及びその医薬的に許容され得る塩、例えばＨＣｌ塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても公知）；β−アドレナリン作動性受容体ブロッカー；葉酸またはその医薬的に許容され得る塩またはエステル、例えばナトリウム塩及びメチルグルカミン塩；及び酸化防止性ビタミン、例えばビタミンＣ及びＥ、β−カロチンが含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
トロンビン阻害剤を適当な抗血小板薬と一緒に投与することもできる。前記抗血小板薬には、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば、不安定型狭心症を治療または予防するため、または血管形成術及び再発狭窄症後の再閉塞を予防するため）、アスピリンのような抗凝固薬、各種血管病態の治療において相乗効果を得るためにプラスミノーゲンアクチベータまたはストレプトキナーゼのような血栓溶解薬、アテローム性動脈硬化症を治療または予防するために抗高コレステロール血症剤（例えば、ロバスタチンやシムバスタチンのようなＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡシンターゼ阻害剤等）が含まれるが、これらに限定されない。例えば、冠動脈疾患を罹患している患者や血管形成術を受けた患者に対してフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びトロンビン阻害剤を併用することは有利である。また、トロンビン阻害剤により、組織プラスミノーゲンアクチベーター媒介血栓溶解再潅流の効率が増強される。血栓形成後にまずトロンビン阻害剤を投与し、その後組織プラスミノーゲアクチベーターまたは他のプラスミノーゲンアクチベーターを投与してもよい。
【００６９】
他の好適な抗血小板薬、抗凝固薬または血栓溶解薬と併用するときの本発明のトロンビン阻害剤の典型的な用量は、患者の治療の必要性に応じて、追加の抗血小板薬、抗凝固薬または血栓溶解薬と併用せずに投与されるトロンビン阻害剤の量と同一であっても、または追加の抗血小板薬、抗凝固薬または血栓溶解薬と併用せずに投与されるトロンビン阻害剤の用量より実質的に少なくてもよい。
【００７０】
特記しない限り、ＮＭＲはすべて４００ＭＨｚ磁場強度を用いて測定した。
【００７１】
本発明化合物は、下記スキームに従って製造され得る。通常、本発明化合物を製造するためには２−ヘテロ環ベンジルアミンを各種ピラジノンまたはピリジノンカルボン酸とカップリングさせた。
【００７２】
【化１１】
2004520399.tif 000021
上記式中、Ａ−Ｚは例えば２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ、２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシピリジン−２−イル）−エチルアミノ、（シクロプロピルメチルアミノ）−プロピルアミノ、１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノまたはフェニルメタンスルホニルアミノであり、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｒ１はＣｌまたは水素であり、Ｒ１２は５員ヘテロ環であり、Ｒ３はＣｌまたは水素であり、ＷはＣＨまたはＮである。
【００７３】
ベンジルアミンの合成をスキーム１〜１０に示し、カルボン酸の合成をスキーム１１〜１６に示す。
【００７４】
スキーム１では、１−１を塩化チオニルで環化してチアジアゾール環を合成した。臭化ジメチル及びアジ化メチルを用いる３ステップで１−２のメチル基をベンジルアミンに官能基変換させた。
【００７５】
【化１２】
2004520399.tif 000022
【００７６】
イミダゾール２−２へのホルムアミドを用いる環化をスキーム２に示す。イミダゾール基をトリチルで保護し、臭化フェニルをニトリルに変換し、その後還元するとベンジルアミン２−６が得られた。
【００７７】
【化１３】
2004520399.tif 000023
【００７８】
スキーム３では、アジ化ナトリウム及びｏ−ギ酸トリメチルを用いる環化によりアミノ安息香酸をテトラゾール３−１または４に変換させた。３−１または４のカルボン酸をアミドに変換した後ニトリルに変換し、その後還元すると、アミン３−４または４が得られた。
【００７９】
【化１４】
2004520399.tif 000024
【００８０】
スキーム４に示すように、２−ヒドラジノ安息香酸及びマロンアルデヒドビスジメチルアセタールから５−１のピラゾール環を形成した。カルボン酸をアミドに変換した後、還元すると、５−３が得られた。
【００８１】
【化１５】
2004520399.tif 000025
【００８２】
スキーム５では、フタロニトリルをベンズイミド酸６−１を介してイミダゾール６−２に環化した。ニトリルを還元すると、６−４が得られた。
【００８３】
【化１６】
2004520399.tif 000026
【００８４】
スキーム６では、２−シアノ−３−フルオロピリジンのフッ素原子を［１，２，４］−トリアゾールで置換すると７−１が得られ、テトラゾールで置換すると１１−１が得られた。還元すると、それぞれベンジルアミン７−３及び１１−２が得られた。
【００８５】
【化１７】
2004520399.tif 000027
【００８６】
スキーム７に示すように塩素を［１，２，４］−トリアゾールで置換すると８−１が得られ、その後還元すると、８−２が得られた。
【００８７】
【化１８】
2004520399.tif 000028
【００８８】
スキーム８では、２−フルオロシアノベンゼン上のフッ素を置換して２つの位置異性体９−１を得、これらを還元すると９−２及び１０−１が得られた。イミダゾールで置換し、還元すると、１３−２が得られた。
【００８９】
【化１９】
2004520399.tif 000029
【００９０】
スキーム９においてピラゾールをそのＴＨＰ誘導体として保護すると、１２−１が得られ、次いでトリイソプロピルボレートと反応させ、脱保護すると、ボロン酸１２−２が得られた。この化合物をＢｏｃ保護ブロモベンジルアミン１２−３を用いてパラジウム媒介カップリングすると、１２−４が得られた。Ｂｏｃ基を除去すると、１２−５が得られた。
【００９１】
【化２０】
2004520399.tif 000030
【００９２】
スキーム１０に示すように、最終のベンジルアミン合成では２−ブロモメチルベンゾニトリルを出発物質とした。臭素をアジドで置換した後還元すると同時にベンジルアミンをＢｏｃ基で保護すると、１４−２が得られた。アジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムを用いてテトラゾール１４−３に環化した。Ｂｏｃを除去すると、１４−４が得られた。１４−３をヨードメタンで還元すると、２つの位置異性体１５−１が生じ、その後脱保護すると、１５−２及び１６−１が得られた。
【００９３】
【化２１】
2004520399.tif 000031
【００９４】
スキーム１１に示すように、２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミン１７−６を合成するには、まずエーテル中で２−ブロモピリジンから２−リチオピリジンを生成し、その後シュウ酸ジエチルと反応させて、ケトエステル１７−１を製造した。過剰のジエチルアミノ硫黄トリフロリドで処理すると、ジフルオロ化合物１７−２が得られた。この化合物をホウ水素化ナトリウムを用いて還元した。生じた２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エタノールを無水トリフルオロメタン酸及び塩基として２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンを用いて対応のトリフラートに変換させた。次いで、粗なトリフラートをＤＭＦ中でアジ化ナトリウムで処理すると、アジド１７−５が得られた。このアジドを接触水素化により還元すると、２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミン１７−６が得られた。ピリジンＮ−オキシド１８−２は、アジド中間体１８−１をｍＣＰＢＡで処理した後アジドをトリフェニルホスフィンで還元することにより製造した。
【００９５】
【化２２】
2004520399.tif 000032
2004520399.tif 000033
【００９６】
スキーム１２には、ブロモピラジノン１７−１０の合成を示す。エチルグリシンをエチルオキサリルクロリドと反応させると、アミド１７−７が得られた。次いで、アミノアセタルアルデヒドジメチルアセタールと反応させると、ジアミド１７−８が得られた。この生成物をＨＣｌでピラジンジオンに環化した。ピラジンジオンをオキシ臭化リンと反応させると、ブロモピラジノン１７−１０が得られた。
【００９７】
【化２３】
2004520399.tif 000034
【００９８】
スキーム１１及び１２で製造した生成物をトルエン／エタノール中で加熱することにより縮合させた。スキーム１３には２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチルアミン１７−６との反応、スキーム１４にはＮ−オキシド１８−２との同一反応を示す。いずれのスキームでも、縮合生成物のエチルエステルを加水分解すると、カルボン酸１９−１及び２０が得られた。ピラジノン環をＮ−クロロスクシンイミドを用いて塩素化すると１７−１２及び１８−４が生じ、これらを加水分解するとカルボン酸１７−１３及び１８−５が得られた。
【００９９】
【化２４】
2004520399.tif 000035
【０１００】
【化２５】
2004520399.tif 000036
【０１０１】
スキーム１５には、アルキルシクロプロピル部分を有するピラジノンを得るための反応を示す。シクロプロパンカルボキシアルデヒドをＣｂｚ−保護ジアミンを用いて還元アミノすると、１２−１が得られた。保護基を処理すると、Ｂｏｃ−ジアミン２１−３が得られた。ブロモピラジノン１７−１０を用いて還元し、その後エチルエステルを加水分解すると、カルボン酸２１−５が得られた。ピラジノン２１−４を塩素化し、加水分解すると、２２−２が得られた。
【０１０２】
【化２６】
2004520399.tif 000037
2004520399.tif 000038
【０１０３】
スキーム１６には、ブロモピラジノン１７−１０を（Ｓ）−１−アジドメチル−２−フェニル−エチルアミンと加熱反応させた。ピラジノン環を塩素化し、アジドを還元すると、２３−３が生じた。第１級アミンをホルムアミドを用いて還元アミノ化し、エステルを加水分解すると、アミノ酸ピラジノン２３−５が得られた。
【０１０４】
【化２７】
2004520399.tif 000039
【０１０５】
実施例２４〜６３は、ヘテロ環式ベンジルアミン（スキ−ム１〜１０，実施例１〜１６）とピラジノンまたはピリジノンカルボン酸（スキ−ム１１〜１６，実施例１７〜２３）とのアミドカップリングにより得られる化合物を例示する。一般的なカップリング方法では、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）及び第３級塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）を用いた。
【実施例１】
【０１０６】
２−［１，２，３］チアジアゾル−４−イル−ベンジルアミン
【０１０７】
【化２８】
2004520399.tif 000040
ステップＡ：Ｎ’−（１−ｏ−トリル−エチリデン）−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル（１−１）
トルエン（３０ｍｌ）中に２’−メチルアセトフェノン（０．９８ｍｌ，７．４ミリモル）、エチルカルバゼート（０．８１ｇ，７．８ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物（７０ｍｇ，０．３７ミリモル）を含む溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置において還流温度で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）にかけると、Ｎ’−（１−ｏ−トリル−エチリデン）−ヒドラジンカルボン酸エチルエステルが生じた。
【０１０８】
【化２９】
2004520399.tif 000041
【０１０９】
ステップＢ：４−ｏ−トリル−［１，２，３］チアジアゾール（１−２）
０℃に冷却した塩化チオニル（１ｍｌ）にＮ’−（１−ｏ−トリル−エチリデン）−ヒドラジンカルボン酸エチルエステルを添加した。反応混合物を６０℃に１時間加熱した。溶媒を蒸発させると、４−ｏ−トリル−［１，２，３］チアジアゾールが生じた。
【０１１０】
【化３０】
2004520399.tif 000042
【０１１１】
ステップＣ：４−（２−ブロモメチル−フェニル）−［１，２，３］チアジアゾール（１−３）
クロロホルム（１０ｍｌ）中に４−ｏ−トリル−［１，２，３］チアジアゾール（１００ｍｇ，０．５７ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１００ｍｇ，０．５７ミリモル）及び２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（９．４ｍｇ，０．０５７ミリモル）を含む溶液を還流温度で〜１８時間加熱した。更にクロロホルムを添加し、混合物を水、５％  チオ硫酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させると、４−（２−ブロモメチル−フェニル）−［１，２，３］チアジアゾールが生じた。
【０１１２】
【化３１】
2004520399.tif 000043
【０１１３】
ステップＤ：４−（２−アジドメチル−フェニル）−［１，２，３］チアジアゾール（１−４）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中に４−（２−ブロモメチル−フェニル）−［１，２，３］チアジアゾール（７．０ｇ，０．０２７モル）及びアジ化ナトリウム（５．３ｇ，０．０８１モル）を含む溶液を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを添加し、反応混合物を水及びブラインで洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させると油状物が生じた。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９６：４）にかけると、４−（２−アジドメチル−フェニル）−［１，２，３］チアジアゾールが生じた。
【０１１４】
【化３２】
2004520399.tif 000044
【０１１５】
ステップＥ：２−［１，２，３］チアジアゾル−４−イル−ベンジルアミン（Ｉ−１−５）
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に４−（２−アジドメチル−フェニル）−［１，２，３］チアジアゾール（１．０ｇ，４．６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．４ｇ，５．５ミリモル）及び水（０．１２ｍｌ，６．９ミリモル）を含む溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：２−プロパノール＝９５：５〜９２：８）にかけると、２−［１，２，３］チアジアゾル−４−イル−ベンジルアミンが得られた。
【０１１６】
【化３３】
2004520399.tif 000045
【実施例２】
【０１１７】
２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−ベンジルアミンシュウ酸塩
【０１１８】
【化３４】
2004520399.tif 000046
ステップＡ：２−ブロモ−１−（２−ブロモ−フェニル）−エタノン（２−１）
メタノール（２２０ｍｌ）中に２−ブロモ−アセトフェノン（７５．０ｇ，０．３７モル）を含む溶液にトリメチルボレート（５５ｍｌ，０．４８モル）を添加した。この溶液を窒素下室温で４５分間撹拌した。次いで、臭素（２０．４ｍｌ，０．３９モル）を２時間かけて滴下した。反応温度を厳密にモニターし、２３〜２７℃に維持した。２３℃以下では生成物の形成はゆっくりであり、２７℃を越えると大量のジブロモケトンが形成された。反応物を更に１時間撹拌した。この時点で、（ＧＣによれば）反応物の主生成物は２−ブロモ−１−（２−ブロモ−フェニル）−エタノンとジメチルケタールの混合物であった。水（２２０ｍｌ）を添加し、混合物を７４℃まで４０分間還流加熱した。冷却後、２相が分離した。下層を濃縮すると、生成物として黄色油状物が生じた。この油状物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１１９】
ステップＢ：４−（２−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（２−２）
２−ブロモ−１−（２−ブロモ−フェニル）−エタノン（９５ｇ，３４０ミリモル）を収容している１Ｌ−３首フラスコにホルムアミド（２４０．０ｍｌ，６．８モル）を添加した。生じた２相混合物を窒素下１４５℃に１４時間加熱した。この温度で、反応溶液は均質であった。反応の進行をＴＬＣ（シリカゲル，酢酸エチル）でモニターした。生成物のＲｆ＝０．２３。冷却後、反応物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈した。この溶液に撹拌しながら１５％  炭酸カリウム水溶液（４４０ｍｌ）を少しずつ添加した。形成された相を分離した。水性層を酢酸エチル（１７５ｍｌ×２）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮すると、琥珀色固体が得られた。
【０１２０】
ステップＣ：４−（２−ブロモ−フェニル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２−３）
０℃において乾燥ジメチルホルムアミド（７５０ｍｌ）中に粗な４−（２−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（７３．５ｇ，０．３３モル）及びトリエチルアミン（４５．８ｍｌ，０．３３モル）を含む溶液に、乾燥ジメチルホルムアミド中にトリチルクロリドを含む溶液（８５０ｍｌ）を４０分間かけて滴下した。添加が終了したら、氷浴を外し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水の撹拌混合物（約２．０Ｌ）に注いだ。薄橙色固体が沈殿した。２０分間撹拌後、固体を濾過し、乾燥すると、薄琥珀色固体が得られた。この固体を更に精製することなく次反応に使用した。
【０１２１】
ステップＤ：２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−ベンゾニトリル（２−４）
ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中に４−（２−ブロモ−フェニル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（７３．０ｇ，１６３．３ミリモル）を含む溶液にシアン化銅（Ｉ）（１７．５ｇ，１９５．９ミリモル）を添加した。反応物を窒素下で〜８０℃に１４時間加熱した。約５０℃に冷却後、反応物をトルエン（約３００ｍｌ）で希釈し、激しく撹拌しながら３Ｎ  水酸化アンモニウム（１．５Ｌ）に注いだ。混合物を４０分間撹拌した後、真空中でセライトベッドを介してゆっくり濾過した（〜２時間を要した）。相を分離し、有機層をブライン（７５ｍｌ×３）で洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。溶媒を濃縮すると、薄褐色固体が生じた。粗生成物は（ＨＰＬＣによれば）〜１０−１５％のトリチルアルコールを含んでおり、更に精製することなく次ステップで使用した。
【０１２２】
ステップＥ：２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−ベンジルアミン（２−５）
２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−ベンゾニトリル（１７．６ｇ，４２．７ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（３２０ｍｌ）に溶解し、窒素下氷浴において撹拌した。この溶液に水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，４５ｍｌ，４５ミリモル）を１５分間かけて滴下した。添加が終了したら、氷浴を外し、反応物を室温で撹拌した。反応を厳密にＨＰＬＣによりモニターしたところ、反応は通常４５分〜１．５時間以内に完了した。反応時間が長くなると脱保護イミダゾールの量が増えるので厳密にモニターすることは必須である。完了したら、反応物をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）で希釈し、水（１．７ｍｌ）、１５％  水酸化ナトリウム溶液（１．７ｍｌ）及び水（５．１ｍｌ）でクエンチした。この混合物を室温で３時間撹拌した。固体をセライト層を介して濾過し、テトラヒドロフラン（２０００ｍｌ）で濯いだ。濾液を回転蒸発させると、２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−ベンジルアミンが粘稠な琥珀色油状物として得られた。
【０１２３】
ステップＦ：２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−ベンジルアミンシュウ酸塩（２−６）
粗な２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−ベンジルアミン（６６．１ｇ，１５９ミリモル）をテトラヒドロフラン（４２０ｍｌ）に溶解した。溶液に撹拌しながら固体シュウ酸（１４．３ｇ，１５９ミリモル）を添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌した後、撹拌中のヘキサン（２００ｍｌ）に滴下した。ガラス器具を清浄するためにテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を使用した。黄色固体が沈殿した。混合物を更に２０分間撹拌し、生成物を濾過により分離した。固体をヘキサン／テトラヒドロフラン（４：１，６２５ｍｌ）で濯ぎ、真空中で空気をパージしながら〜４５℃で１８時間乾燥すると、２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−ベンジルアミンシュウ酸塩が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：４１６．６（Ｃ２９Ｈ２５Ｎ３）。
【実施例３】
【０１２４】
２−テトラゾル−１−イル−ベンジルアミン
【０１２５】
【化３５】
2004520399.tif 000047
ステップＡ：２−テトラゾル−１−イル−安息香酸（３−１）
氷酢酸（１５０ｍｌ）中に２−アミノ安息香酸（６．０ｇ，０．０４４モル）、ｏ−ギ酸トリメチル（１４．２ｍｌ，０．１３モル）及びアジ化ナトリウム（８．４ｇ，０．１３モル）を含む懸濁液を室温で２時間撹拌した。濾過し、トルエンから濃縮すると、２−テトラゾル−１−イル−安息香酸が得られた。
【０１２６】
【化３６】
2004520399.tif 000048
【０１２７】
ステップＢ：２−テトラゾル−１−イル−ベンズアミド（３−２）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中に２−テトラゾル−１−イル−安息香酸（１．０ｇ，５．２ミリモル）、塩化アンモニウム（０．５６ｇ，１０．４ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０ｇ，１０．４ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．４ｇ，１０．４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍｌ，２０．８ミリモル）を含む溶液を室温で一晩撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させると、２−テトラゾル−１−イル−ベンズアミドが得られた。
【０１２８】
【化３７】
2004520399.tif 000049
【０１２９】
ステップＣ：２−テトラゾル−１−イル−ベンゾニトリル（３−３）
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に２−テトラゾル−１−イル−ベンズアミド（１．５ｇ，７．９ミリモル）を含む溶液に水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）アンモニウム内部塩（２．８ｇ，１１．８ミリモル）を１．５時間にわたり３回に分けて添加した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させると、２−テトラゾル−１−イル−ベンゾニトリルが得られた。
【０１３０】
【化３８】
2004520399.tif 000050
【０１３１】
ステップＤ：２−テトラゾル−１−イル−ベンジルアミン（３−４）
アンモニアを飽和させたエタノール（１２５ｍｌ）中に２−テトラゾル−１−イル−ベンゾニトリル（１．３ｇ，７．６ミリモル）を含む溶液を水素雰囲気下ラネーニッケル（水中５０％スラリー，エタノールで洗浄，触媒量）の存在下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、濃縮すると、２−テトラゾル−１−イル−ベンジルアミンが得られた。
【０１３２】
【化３９】
2004520399.tif 000051
【実施例４】
【０１３３】
５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジルアミン（４）
【０１３４】
【化４０】
2004520399.tif 000052
【０１３５】
実施例３に記載されているプロトコルと同様にして、２−アミノ−５−クロロ−安息香酸を５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジルアミンに変換させた。
【０１３６】
【化４１】
2004520399.tif 000053
【実施例５】
【０１３７】
２−ピラゾル−１−イル−ベンジルアミントリフルオロ酢酸塩
【０１３８】
【化４２】
2004520399.tif 000054
ステップＡ：２−ピラゾル−１−イル−安息香酸（５−１）
水（６３０ｍｌ）中に２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩（５０ｇ，０．２７ミリモル）及びマロンアルデヒドビスジメチルアセタール（４３ｍｌ，０．２７ミリモル）を含む混合物を激しく撹拌し、ここに濃ＨＣｌ（３０ｍｌ）を徐々に添加した。反応混合物を２時間還流し、メタノールを蒸発させた。無色になるまで無機層をチャーコールで処理し、冷却し、２時間放置し、濾過した。残渣を冷水で洗浄し、空気中で乾燥すると、２−ピラゾル−１−イル−安息香酸が生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：１８９．４（Ｃ１０Ｈ１８Ｎ２Ｏ２）。
【０１３９】
ステップＢ：２−ピラゾル−１−イル−ベンズアミド（５−２）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７５ｍｌ）中に２−ピラゾル−１−イル安息香酸（５０ｍｇ，０．２６ミリモル）、塩化アンモニウム（２８ｍｇ，０．５２ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ，０．５２ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（７１ｍｇ，０．５２ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ，１．０ミリモル）を含む溶液を室温で５時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。乾燥し、溶媒を蒸発させると、２−ピラゾル−１−イル−ベンズアミドが生じた。
【０１４０】
【化４３】
2004520399.tif 000055
【０１４１】
ステップＣ：２−ピラゾル−１−イル−ベンジルアミントリフルオロ酢酸塩（５−３）
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に２−ピラゾル−１−イル−ベンズアミド（６８ｍｇ）及びボラン−テトラヒドロフラン複合体（１Ｍ  テトラヒドロフラン溶液，１．４ｍｌ，１．４ミリモル）を含む溶液を還流温度で２時間加熱した。塩酸（１Ｍ  水溶液，２．８ｍｌ）を添加し、反応混合物を還流温度で３０分間加熱した。溶液を１Ｎ  水酸化ナトリウムで中和し、濃縮してテトラヒドロフランを除去し、クロロホルムで抽出した。乾燥し、溶媒を蒸発させると、油状物が生じた。逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ含有水中ＣＨ３ＣＮ  ５〜９５％；Ｃ１８ＰＲＯ  ＹＭＣ  ２０×１５０ｍｍ）にかけると、２−ピラゾル−１−イル−ベンジルアミントリフルオロ酢酸塩が得られた。
【０１４２】
【化４４】
2004520399.tif 000056
【実施例６】
【０１４３】
２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンジルアミン
【０１４４】
【化４５】
2004520399.tif 000057
【０１４５】
ステップＡ：２−シアノ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩（６−１）
エタノール（１００ｍｌ）及びクロロホルム（２００ｍｌ）中にフタロニトリル（７０ｇ，０．５５モル）を含む懸濁液を加温した後０℃に冷却した。反応混合物にＨＣｌ（ｇ）を飽和した後０℃で２週間エージングした。生じた沈殿を濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液をエーテルで希釈すると、更に２−シアノ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩が生じた。
【０１４６】
ステップＢ：２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩（６−２）
メタノール（４３０ｍｌ）中に２−シアノ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩（４３ｇ，０．２０モル）及び２，２−ジエトキシ−エチルアミン（３０ｍｌ，０．２１モル）を含む溶液を室温で１時間エージングした。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、濃硫酸（１１０ｍｌ）を添加した。スチーム浴上で１．５時間加熱した後、反応混合物を水（７００ｍｌ）で希釈し、クロロホルムで抽出した。水性相を水酸化ナトリウムを用いて強塩基とし、クロロホルムで抽出した。ｐＨ３〜４まで１２Ｎ  塩酸を添加し、タール物を濾過し、濾液を濃縮した。生じた褐色固体を２００〜２２０℃で昇華した。精製固体を６Ｎ  塩酸溶液（１１０ｍｌ）に溶解し、副生成物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を１２Ｎ  塩酸（１ｍｌ）含有エタノール（１００〜２００ｍｌ）で希釈し、軽く沸騰させ、濾過した。濾液を更に濃縮し、冷却すると、２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩（１．５ｇ）が生じた。濾液を更に濃縮し、アセトンで希釈した。濾過すると、２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−安息香酸塩酸塩（７．３ｇ）が生じた。濾液をアセトンで希釈し、生じた固体を濾過すると、更に２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩が生じた。融点  ２００〜２０４℃；ＩＲ  ４．５μ。
【０１４７】
ステップＣ：２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンゾニトリル（６−３）
水（２０ｍｌ）中に２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩（３ｇ，０．１１４モル）を含む溶液に２．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）を添加した。生じた沈殿を濾過し、酢酸エチルから再結晶すると、２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンゾニトリルが生じた。
元素分析（Ｃ１０Ｈ７Ｎ３）    Ｃ            Ｈ          Ｎ（％）
計算値      ７０．９９    ４．１７    ２４．８４、
実測値      ７０．７４    ４．０８    ２５．２４。
【０１４８】
ステップＤ：２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンジルアミン（６−４）
アンモニアを飽和したエタノール（５ｍｌ）中に２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．３０ミリモル）を含む溶液を水素雰囲気下ラネーニッケル（水中５０％スラリー，エタノールで洗浄，触媒量）の存在下で２時間撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、濃縮すると、２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンジルアミンが得られた。
【０１４９】
【化４６】
2004520399.tif 000058
【実施例７】
【０１５０】
Ｃ−（３−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ピリジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩
【０１５１】
【化４７】
2004520399.tif 000059
ステップＡ：３−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ピリジン−２−カルボニトリル（７−１）
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中に２−シアノ−３−フルオロピリジン（２．９９ｇ，２４．４９ミリモル，Ｓａｋａｍｏｔｏら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３（２），５６５−５７１（１９８５）に記載されているように製造）を含む溶液に炭酸セシウム（２．０３ｇ，２９．３９ミリモル）及び１，２，４−トリアゾール（２．０３ｇ，２９．３９ミリモル）を添加し、反応混合物を６５℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。水性層にＬｉＣlを飽和し、更にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗な生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％  ＮＨ４ＯＨ含有のＭｅＯＨ  ２→６％）により精製すると、３−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ピリジン−２−カルボニトリルが得られた。
【０１５２】
【化４８】
2004520399.tif 000060
【０１５３】
ステップＢ：（３−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７−２）
ＮＨ３を飽和したＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中にラネーニッケル（水懸濁液約３ピペット，ＥｔＯＨで数回洗浄／デカント）を含む懸濁液に３−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ピリジン−２−カルボニトリル（３．７４５ｇ，２１．８８ミリモル）を添加した。混合物を５５Ｐｓｉで１８時間水素化した。反応混合物をアルゴン流下セライトを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中に粗生成物を含む溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．２ｇ，２８．４ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。真空中で濃縮して得た粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％  ＮＨ４ＯＨ含有のＭｅＯＨ  ２→６％）により精製すると、（３−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
【０１５４】
【化４９】
2004520399.tif 000061
【０１５５】
ステップＣ：Ｃ−（３−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ピリジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩（７−３）
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に（３−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０８ｇ）を含む溶液を０℃に冷却し、ここにＨＣｌ（ｇ）を１０分間通気した。アラスコを密封し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に窒素を５分間通気し、反応混合物を濃縮すると、Ｃ−（３−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ピリジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩が白色固体として得られた。
【０１５６】
【化５０】
2004520399.tif 000062
【実施例８】
【０１５７】
５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルアミン
【０１５８】
【化５１】
2004520399.tif 000063
ステップＡ：５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンゾニトリル（８−１）
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中に２，５−ジクロロベンゾニトリル（１０ｇ，５８．１ミリモル）を含む溶液に炭酸セシウム（２２．７ｇ，６９．８ミリモル）及び１，２，４−トリアゾール（４．８ｇ，６９．８ミリモル）を添加し、反応混合物を６５℃で５．５時間、７５℃で１６時間、８５℃で７時間撹拌した。更に１，２，４−トリアゾール（５ｇ）を添加し、反応混合物を８５℃で１８時間、１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水性ＬｉＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンゾニトリルが白色固体として得られた。これを更に精製することなく次ステップで使用した。
【０１５９】
ステップＢ：５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルアミン（８−２）
ＮＨ３を飽和したＥｔＯＨ（５００ｍｌ）中に５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンゾニトリル（１１．８７ｇ，５８ミリモル）を含む懸濁液にラネーニッケル（水中懸濁液約５ピペット，ＥｔＯＨで数回洗浄／デカント）を添加した。混合物を１気圧下で２６時間水素化した。反応混合物をアルゴン流下セライトを介して濾過し、濾液を真空中で乾燥した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（，ＣＨ２Ｃｌ２中に１０％ＮＨ４ＯＨ含有のＭｅＯＨ  ５→１０％）にかけると、５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルアミンが白色固体として得られた。
【０１６０】
【化５２】
2004520399.tif 000064
【実施例９】
【０１６１】
２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）ベンジルアミン
【０１６２】
【化５３】
2004520399.tif 000065
ステップＡ：２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）シアノベンゼン（９−１）
ＤＭＦ（７５ｍｌ）中に２−フルオロシアノベンゼン（５．０ｇ，４１ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここに１，２，４−トリアゾール（３．０ｇ，４３ミリモル）及び炭酸セシウム（１４ｇ，４３ミリモル）を添加した。混合物を５０℃に加温し、不活性雰囲気下で１８時間撹拌した。混合物を周囲温度で冷却し、等容量のＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテル（５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）に分配した。吸引濾過により未溶解固体を回収し、減圧下で乾燥すると、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）シアノベンゼン（ｈｐｌｃ保持時間＝２．２９分，０．１％  ＴＦＡ含有水中ＣＨ３ＣＮ  ５→１０％，Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ８（内径４．６ｍｍ×７．５ｃｍ），３．５ミクロン；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６，ＥｔＯＡｃ）と２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）シアノベンゼン（ｈｐｌｃ保持時間＝１．９１分，０．１％  ＴＦＡ含有水中ＣＨ３ＣＮ  ５→１０％，Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ８（内径４．６ｍｍ×７．５ｃｍ），３．５ミクロン；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１，ＥｔＯＡｃ）の１０：１混合物（４．６ｇ）が得られた。混合物をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ  ０：１００→５：９５で勾配溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）シアノベンゼン
【０１６３】
【化５４】
2004520399.tif 000066
質量分析  ｍ／ｚ＝１７１（Ｍ＋＋Ｈ）、及び
２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）シアノベンゼン
【０１６４】
【化５５】
2004520399.tif 000067
質量分析  ｍ／ｚ＝１７１（Ｍ＋＋Ｈ）
が共に白色固体として得られた。
【０１６５】
ステップＢ：２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）ベンジルアミン（９−２）
エタノール（７５ｍｌ）中に２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）シアノベンゼン（５０８ｍｇ，２．９９ミリモル）及び１０％のパラジウム（２５重量％）／炭素触媒（１３４ｍｇ）を含む溶液をＰＡＲＲ水素化装置に入れ、水素雰囲気中５５ｐｓｉ下で一晩放置した。混合物をセライトを介して濾過し、濃縮すると、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）ベンジルアミンが得られた。
【０１６６】
【化５６】
2004520399.tif 000068
【実施例１０】
【０１６７】
２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）ベンジルアミン
【０１６８】
【化５７】
2004520399.tif 000069
ステップＡ：２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）ベンジルアミン（１０−１）
エタノール（７５ｍｌ）中で実施例９のステップＡで得た２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）シアノベンゼン（０．３ｇ，１．７６ミリモル）を１０％のパラジウム（３０重量％）／炭素触媒（１００ｍｇ）と合わせ、ＰＡＲＲ水素化装置に入れ、水素雰囲気中５５ｐｓｉ下で４８時間放置した。混合物をセライトを介して濾過し、濃縮すると、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）ベンジルアミンが得られた。
【０１６９】
【化５８】
2004520399.tif 000070
【実施例１１】
【０１７０】
３−（テトラゾル−１−イル）−２−アミノメチルピリジン
【０１７１】
【化５９】
2004520399.tif 000071
ステップＡ：３−（テトラゾル−１−イル）シアノピリジン（１１−１）
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中にテトラゾール（１．０ｇ，１４ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここに４０％  水性水酸化テトラブチルアンモニウム（７．８ｇ，１２ミリモル）を添加した。溶媒を減圧下で除去した。水酸化テトラブチルアンモニウム溶液から水を完全に除去するために、残渣をＤＭＦに再溶解し、溶液を減圧下で蒸発させた。この手順を全部で３回繰り返した。次いで、残渣をＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解し、２−シアノ−３−フルオロピリジン（１．５ｇ，１２ミリモル；Ｓａｋａｍｏｔｏら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３（２），５６５−５７１（１９８５））を添加した。反応物を不活性雰囲気下周囲温度で４日間撹拌した。この時点でｈｐｌｃ分析したところ、３−フルオロ−２−シアノピリジンの約６５％が新しい物質に変換されていることが判明した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１：４→１００：０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけると、３−（テトラゾル−１−イル）シアノピリジンが白色結晶性固体（ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１；ｈｐｌｃ保持時間＝２．０４分，０．１％  ＴＦＡ含有水中ＣＨ３ＣＮ  ５→１０％，Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ８（内径４．６ｍｍ×７．５ｃｍ），３．５ミクロン）が得られた。
【０１７２】
【化６０】
2004520399.tif 000072
【０１７３】
ステップＢ：３−（テトラゾル−１−イル）−２−アミノメチルピリジン（１１−１）
エタノール（７５ｍｌ）中に３−（テトラゾル−１−イル）シアノピリジン（２５０ｍｇ，１４５ミリモル）及び１０％のパラジウム（４５重量％）／炭素触媒（１１０ｍｇ）を含む溶液をＰＡＲＲ水素化装置に入れ、水素雰囲気中５５ｐｓｉ下で一晩放置した。混合物をセライトを介して濾過し、濃縮すると、３−（テトラゾル−１−イル）−２−アミノメチルピリジンが得られた。
【０１７４】
【化６１】
2004520399.tif 000073
【実施例１２】
【０１７５】
２−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンジルアミン塩酸塩
【０１７６】
【化６２】
2004520399.tif 000074
ステップＡ：１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２−１）
ピラゾール（１４．３ｇ，０．２１モル）に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２９ｍｌ，０．３１５モル）を添加し、完全に溶解したら得られた溶液にトリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ，０．００１３モル）を添加した。反応混合物を５時間還流加熱し、水素化ナトリウム（０．２ｇ，０．００８モル）を添加し、混合物を蒸留すると、１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールが得られた。沸点：〜６０−６５℃／０．５−１トル。
【０１７７】
ステップＢ：１Ｈ−ピラゾル−３−イルボロン酸（１２−２）
乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７．６１ｇ，０．０５２５モル）を含む溶液にＢｕＬｉの１．６Ｍ  ヘキサン溶液（３３ｍｌ）を−７０℃で滴下した。直ちに嵩高の白色沈殿が形成された。同一温度（−７０℃）でホウ酸トリイソプロピル（１２．７ｍｌ，０．０５５モル）を１０分間かけて添加し、この温度を１時間保持した。その後、激しく撹拌しながら混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（２当量）で分解すると、嵩高の白色沈殿が形成された。分解中、温度は−７０℃から２０℃に上昇した。沈殿を濾別し、（典型的な臭いが消えるまで）水及びベンゼンで洗浄すると、１Ｈ−ピラゾル−３−イルボロン酸が得られた。
【０１７８】
【化６３】
2004520399.tif 000075
【０１７９】
ステップＣ：２−ブロモベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２−３）
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に２−ブロモベンジルアミン塩酸塩（１１．１２ｇ，０．０５モル）を含む溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．９１ｇ，０．０５モル）及びトリエチルアミン（３．６６ｍｌ，０．０５モル）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させると、２−ブロモベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：２８６．４（Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮＯ２）。
【０１８０】
ステップＤ：２−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２−４）
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に１Ｈ−ピラゾル−３−イルボロン酸（１５６ｍｇ，１．４ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４２ｍｇ，０．２１ミリモル）及び炭酸ナトリウム（２２２ｍｇ，２．１ミリモル）を含む溶液に２−ブロモベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．６９９ミリモル）を添加した。懸濁液を１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカ（ＩＳＣＯ，０〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン）に通すと、２−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：２７４．１（Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ２）。
【０１８１】
ステップＥ：２−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンジルアミン塩酸塩（１２−５）
酢酸エチル（５ｍｌ）中に２−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．２２０ミリモル）を含む０℃溶液に塩化水素ガスを２分間通気し、４０分間撹拌した。沈殿が形成され、懸濁液を真空中で濃縮すると、２−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンジルアミン塩酸塩が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：１７４．１（Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３）。
【実施例１３】
【０１８２】
２−イミダゾル−１−イル−ベンジルアミン
【０１８３】
【化６４】
2004520399.tif 000076
ステップＡ：２−イミダゾル−１−イル−ベンゾニトリル（１３−１）
ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中に１Ｈ−イミダゾール（０．６１ｇ，９．０ミリモル）を含む溶液に水素化ナトリウム（油中６０％，０．３６ｇ，９．０ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。２−フルオロベンゾニトリル（０．９ｍｌ，８．２ミリモル）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌し、６０℃に４５分間加熱した後室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水及びブラインで洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させると、２−イミダゾル−１−イル−ベンゾニトリルが得られた。
【０１８４】
【化６５】
2004520399.tif 000077
【０１８５】
ステップＢ：２−イミダゾル−１−イル−ベンジルアミン（１３−２）
アンモニアを飽和させたエタノール（２０ｍｌ）中に２−イミダゾル−１−イル−ベンゾニトリル（２００ｍｇ，１．２ミリモル）を含む溶液を水素雰囲気下ラネーニッケル（水中５０％スラリー，エーテルで洗浄，触媒量）の存在下で４時間撹拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、濃縮すると、２−イミダゾル−１−イル−ベンジルアミンが得られた。
【０１８６】
【化６６】
2004520399.tif 000078
【実施例１４】
【０１８７】
２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジルアミン塩酸塩
【０１８８】
【化６７】
2004520399.tif 000079
ステップＡ：２−アジドメチル−ベンゾニトリル（１４−１）
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に２−ブロモメチル−ベンゾニトリル（１．０ｇ，５．１ミリモル）及びアジ化ナトリウム（０．４０ｇ，６．１ミリモル）を含む溶液を室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、反応混合物を水及びブラインで洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させると、２−アジドメチル−ベンゾニトリルが得られた。
【０１８９】
【化６８】
2004520399.tif 000080
【０１９０】
ステップＢ：（２−シアノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４−２）
メタノール（１６ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中に２−アジドメチル−ベンゾニトリル（０．５９ｇ，３．７ミリモル）、塩化錫（ＩＩ）（１．０ｇ，５．５ミリモル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２ｇ，５．５ミリモル）を含む溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８５：１５）にかけると、（２−シアノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
【０１９１】
【化６９】
2004520399.tif 000081
【０１９２】
ステップＣ：［２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４−３）
ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中に（２−シアノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５ｍｇ，０．１５ミリモル）、アジ化ナトリウム（４９ｍｇ，０．７５ミリモル）及び塩化アンモニウム（４０ｍｇ，０．７５ミリモル）を含む溶液を１１０℃に８時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸エチルを添加し、生じた固体を濾過した。濾液を濃縮すると、［２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
【０１９３】
【化７０】
2004520399.tif 000082
【０１９４】
ステップＤ：２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジルアミン塩酸塩（１４−４）
酢酸エチル（１５ｍｌ）中に［２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３ｍｇ）を含む溶液を０℃に冷却し、ここにＨＣｌ（ｇ）を５分間通気した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物に窒素を通気し、エーテルを添加した。濾過すると、２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジルアミン塩酸塩が得られた。
【０１９５】
【化７１】
2004520399.tif 000083
【実施例１５】
【０１９６】
２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジルアミン塩酸塩
【０１９７】
【化７２】
2004520399.tif 000084
ステップＡ：［２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５−１）
ジメチルホルムアミド（４．７ｍｌ）中に［２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３ｇ，０．８４ミリモル；実施例１４のステップＣに記載されているように製造）、砕いた炭酸カリウム（０．５８ｇ，４．２ミリモル）及びヨードメタン（０．２６ｍｌ，４．２ミリモル）を含む溶液を室温で１時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をクロロホルムで抽出した。乾燥し、溶媒を蒸発させると、位置異性体の混合物が得られた。逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ含有水中ＣＨ３ＣＮ  ５→９５％，Ｃ１８ＰＲＯ  ＹＭＣ  ２０×１５０ｍｍ）により精製すると、［２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９８】
【化７３】
2004520399.tif 000085
及び［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９９】
【化７４】
2004520399.tif 000086
が得られた。
【０２００】
ステップＢ：２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジルアミン塩酸塩（１５−２）
酢酸エチル（５ｍｌ）中に［２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ）を含む溶液を０℃に冷却し、ここにＨＣｌ（ｇ）を５分間通気した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を窒素を通気した。酢酸エチルから濃縮すると、２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジルアミン塩酸塩が得られた。
【０２０１】
【化７５】
2004520399.tif 000087
【実施例１６】
【０２０２】
２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジルアミン塩酸塩
【０２０３】
【化７６】
2004520399.tif 000088
ステップＡ：２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジルアミン塩酸塩
酢酸エチル（５ｍｌ）中に［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ，実施例１５のステップＡに記載したように製造した）を含む溶液を０℃に冷却し、ここにＨＣｌ（ｇ）を５分間通した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物に窒素を通した。酢酸エチルから濃縮すると、２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジルアミン塩酸塩が得られた。
【０２０４】
【化７７】
2004520399.tif 000089
【実施例１７】
【０２０５】
［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸
【０２０６】
【化７８】
2004520399.tif 000090
ステップＡ：オキソ−ピリジン−２−イル−酢酸エチルエステル（１７−１）
Ａｒ下−７８℃において乾燥エーテル（５００ｍｌ）中に２−ブロモピリジン（２０ｍｌ，２１０ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここにヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液（８５ｍｌ）をゆっくり添加した。冷所で３０分間撹拌した後、Ａｒ下でこの溶液を２つのカニューレを介して乾燥エーテル（１．０Ｌ）中にシュウ酸ジエチル（１００ｍｌ，７３６ミリモル）を含む０℃の撹拌溶液に５分間かけて移した。冷所で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（６００ｍｌ）、水及びブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮すると、赤色油状物が生じた。この油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４〜３５：６５）を溶離液とするＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０×１５ｃｍ）により精製した。生成物含有フラクションを減圧下で濃縮すると、標記化合物がやや赤色の油状物として得られた。
【０２０７】
【化７９】
2004520399.tif 000091
ステップＢ：ジフルオロ−ピリジン−２−イル−酢酸エチルエステル（１７−２）
オキソピリジン−２−イル−酢酸エチルエステル（２２ｇ，１２３ミリモル）及びジエチルアミノ硫黄トリフロリド（ＤＡＳＴ）（７５ｇ，４６５ミリモル）を含む溶液を撹拌しながらＡｒ下で５５℃に一晩加熱した。反応が完結しなかったので、更にＤＡＳＴ（５ｇ）を添加し、反応物を更に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷（１ｋｇ）、酢酸エチル（４００ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍｌ）の撹拌混合物に非常にゆっくり注いだ。添加後、固体ＮａＨＣＯ３を添加して混合物を塩基性とした。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮すると、生成物が褐色油状物として得られた。
【０２０８】
【化８０】
2004520399.tif 000092
【０２０９】
ステップＣ：２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エタノール（１７−３）
０℃において無水エタノール（２００ｍｌ）中にジフルオロ−ピリジン−２−イル−酢酸エチルエステル（１９．５ｇ，９７ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここにホウ水素化ナトリウム（４．４２ｇ，１１６ミリモル）を少しずつ添加した。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）を添加して反応をクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、褐色油状物が生じた。この油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を溶離液とするＳｉＯ２（１０×１７ｃｍ）により精製した。混合フラクションを再度クロマトグラフィーにかけた後、すべての精製フラクションを合わせ、減圧下で濃縮すると、生成物がベージュ色の結晶性固体として得られた。
【０２１０】
【化８１】
2004520399.tif 000093
【０２１１】
ステップＤ：トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルエステル（１７−４）
Ａｒ下−７８℃においてジクロロメタン（１１０ｍｌ）中に２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エタノール（５ｇ，３１．４ミリモル）及び２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（９．６９ｇ，４７．２ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここに無水トリフルオロメタンスルホン酸（７．９３ｍｌ，４７．２ミリモル）を滴下した。１時間後、反応物をペンタン（１００ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、再びペンタンで処理し、濾過した。濾液を濃縮すると、生成物が褐色油状物として得られた。この生成物は２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンで汚染されていた。
【０２１２】
【化８２】
2004520399.tif 000094
【０２１３】
ステップＥ：２−（２−アジド−１，１−ジフルオロ−エチル）−ピリジン（１７−５）
Ａｒ下ＤＭＦ（７０ｍｌ）中にトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルエステル（５．５ｇ）を含む溶液を撹拌し、ここにアジ化ナトリウム（６．７４ｇ，１０４ミリモル）を添加した。混合物を６０℃に一晩加熱した。第２バッチを同様に処理し、室温に冷却後両反応物を水（６００ｍｌ）に注ぎ、エーテル（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、油状物が生じた。この油状物をヘキサン、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）及びＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を溶離液とするＳｉＯ２（１０×６ｃｍ）クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを減圧下で濃縮すると、生成物が黄色油状物として得られた。
【０２１４】
【化８３】
2004520399.tif 000095
【０２１５】
ステップＦ：２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミン（１７−６）
２−（２−アジド−１，１−ジフルオロエチル）−ピリジン（１００ｍｇ）を含む溶液を撹拌しながら酢酸エチル（１０ｍｌ）中１０％  パラジウム／炭素（１００ｍｇ）上でバルーンを用いて１時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。全部で１．８ｇ（９．７ミリモル）のアジドをこの手順により減量すると、２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミンが黄色油状物として得られた。
【０２１６】
【化８４】
2004520399.tif 000096
【０２１７】
ステップＧ：Ｎ−エトキシカルボニルメチル−オキサルム酸エチルエステル（１７−７）
室温において１，２−ジクロロエタン（３６０ｍｌ）中にエチルグリシン・ＨＣｌ（３８．４ｇ，２７５ミリモル）を含む懸濁液にトリエチルアミン（７７．０ｍｌ，５５０ミリモル）を添加した。３０分間撹拌後、不均質混合物を０℃に冷却し、エチルオキサリルクロリド（３０．３ｍｌ，２７５モル）を１時間かけて滴下した。添加終了時に冷却浴を外し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（２５０ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水性層をジクロロメタン（２×２５０ｍｌ）で逆洗浄した。合わせた有機層を水（２５０ｍｌ）及びブライン（２５０ｍｌ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、Ｎ−エトキシカルボニルメチル−オキサルム酸エチルエステルが油状物として得られた。これを次ステップに直接使用した。
【０２１８】
ステップＨ：［（２，２−ジメトキシ−エチルアミノオキサリル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（１７−８）
２−プロパノール（５００ｍｌ）中にＮ−エトキシカルボニルメチル−オキサルミン酸エチルエステル２−１（８４．０ｇ，４１４ミリモル）を含む溶液にアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（４５．７ｇ，４３５ミリモル）を１度に添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を粘稠な橙色油状物まで濃縮した。この粘稠なスラリーを２−プロパノール（３００ｍｌ）で希釈し、固体をスパチュラを用いて壊した。濾過すると、固体が生じた。この固体を更に２−プロパノールで濯いだ。残存する２−プロパノールを高真空中で除去すると、薄橙色固体が得られた。
【０２１９】
【化８５】
2004520399.tif 000097
【０２２０】
ステップＩ：（２，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（１７−９）
［（２，２−ジメトキシ−エチルアミノオキサリル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（８９．８ｇ，３４３ミリモル）、酢酸（４００ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（２ｍｌ）を含む溶液を還流加熱した。１時間後暗色溶液を粘稠油状物まで濃縮した（ＡｃＯＨを完全に除去するために高真空を使用した）。この油状物をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）で希釈した。粘稠な暗色油状物をスパチュラを用いて削って生成物を沈殿させた。ＭｅＯＨを回転蒸発により除去し、残りのスラリーを濾過し、ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）で濯ぐと、褐色固体が生じた。還流ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）から再結晶すると、生成物がオフホワイト色粉末として得られた。
【０２２１】
【化８６】
2004520399.tif 000098
母液を濃縮すると、更に粗なジオンを得ることができた。
【０２２２】
ステップＪ：（３−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（１７−１０）
１，２−ジクロロエタン（２５０ｍｌ）中に（２，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（２５．０ｇ，１２６ミリモル）及びオキシ臭化リン（３７．９ｇ，１３２ミリモル）を含む溶液を還流加熱した。８時間後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５０ｍｌ）で処理し、１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で逆洗浄した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、油状物が生じた。この油状物を高真空ラインで一晩保存すると、褐色固体が得られた。
【０２２３】
【化８７】
2004520399.tif 000099
【０２２４】
ステップＫ：［３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（１７−１１）
２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミン（４．８０ｇ，３０．４ミリモル）、トリエチルアミン（４．２４ｍｌ，３０．４ミリモル）及び（３−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（７．９３ｇ，３０．４ミリモル）を含む溶液を密封管中に収容されているトルエン（１２ｍｌ）及びエタノール（４ｍｌ）中で１２０℃に加熱した。反応物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水性層をジクロロメタンで４回逆洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去すると、油状物が生じた。この油状物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６０：４０〜４０：６０）を溶離液とするＳｉＯ２クロマトグラフィーにかけると、３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジル−エチルアミノ）−ピラジン−（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチルエステルが黄色油状物として得られた。
【０２２５】
【化８８】
2004520399.tif 000100
【０２２６】
ステップＬ：［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（１７−１２）
１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中に［３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（６．８１ｇ，２０．１ミリモル）及びＮ−クロロスクシンイミド（２．４２ｇ，１８．１ミリモル）を含む溶液を撹拌しながら還流加熱した。更に１時間及び１．５時間後に反応混合物にＮＣＳ（２４２ｍｇ，１．８１ミリモル）及びＮＣＳ（７５ｍｇ，０．５６ミリモル）を添加した。全部で２．５時間後、溶液を室温に冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）に分配した。層を分離し、水性相をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で逆洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶液を１０ｍｌまで濃縮した。この液体を直接ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６５：３５〜５５：４５）で溶離すると、標記化合物が黄色固体として得られた。
【０２２７】
【化８９】
2004520399.tif 000101
【０２２８】
ステップＭ：［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸（１７−１３）
メタノール（２００ｍｌ）中に［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（７．２７ｇ，１９．５ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここに１Ｍ  水性水酸化カリウム（３９ｍｌ，３９．０ミリモル）を添加した。３時間後、溶液を濃ＨＣｌを用いてｐＨ７に酸性化し、減圧下で濃縮すると（ＰｈＣＨ３と共沸）、塩化カリウム及び生成物を含有する白色固体が得られた。
【０２２９】
【化９０】
2004520399.tif 000102
【実施例１８】
【０２３０】
｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸
【０２３１】
【化９１】
2004520399.tif 000103
ステップＡ：２−（２−アジド−１，１−ジフルオロ−エチル）−ピリジン−１−オキシド（１８−１）
Ａｒ下で１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中に２−（２−アジド−１，１−ジフルオロ−エチル）−ピリジン（５．７５ｇ，３１．３ミリモル；実施例１７のステップＥに記載されているように製造）を含む溶液を撹拌し、ここに３−クロロペルオキシ安息香酸（１０．２６ｇ，４１．６ミリモル）及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニルスルフィド（１．１２ｇ，３．１３ミリモル）を添加した。混合物を５５℃で一晩加熱した。翌朝、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２００ｍｌ）に注いだ。層を分離し、水性相をジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で逆洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１００％  ＥｔＯＡｃを溶離液とする短ＳｉＯ２カラムでクロマトグラフィーにかけると、標記化合物が白色固体として得られた。
【０２３２】
【化９２】
2004520399.tif 000104
【０２３３】
ステップＢ：２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミン（１８−２）
ＴＨＦ（９０ｍｌ）中に２−（２−アジド−１，１−ジフルオロ−エチル）−ピリジン−１−オキシド（５．６１ｇ，２８．１ミリモル）を含む溶液を水浴において冷却し、ここにトリフェニルホスフィン（７．７２ｇ，２９．５ミリモル）を添加した。１時間後、水（１０ｍｌ）を添加し、混合物を５５℃に加熱した。水を添加してから２時間後、加熱浴を外し、溶液を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ（２５ｍｌ，ＥｔＯＡｃ中２．６Ｍ）を滴下した。２０分間撹拌しつづけた後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で濯いだ。ジクロロメタン（３００ｍｌ）中に前記固体を含む懸濁液を撹拌し、ここにＮａＯＨ（１５ｍｌのＨ２Ｏ中３．３３ｇ）を滴下した。１５分後、混合物を分液漏斗に注ぎ、有機相を分離した。水性相を固体ＮａＣｌで飽和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、油状物まで濃縮した。この油状物をフリーザーで貯蔵すると、固化した。
【０２３４】
【化９３】
2004520399.tif 000105
【０２３５】
ステップＣ：｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（１８−３）
トルエン（９ｍｌ）及びエタノール（３ｍｌ）中に２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミン（３．０ｇ，１７．２ミリモル）、トリエチルアミン（２．７２ｍｌ，１９．５ミリモル）及び（３−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（４．５ｇ，１７．２ミリモル）を含む混合物を密封管において１２０℃に２４時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（５×１５０ｍｌ）で逆洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去すると、褐色固体が生じた。この粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で濯ぐと、標記化合物が褐色粉末として得られた。
【０２３６】
【化９４】
2004520399.tif 000106
【０２３７】
ステップＤ：｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（１８−４）
１，２−ジクロロエタン（２００ｍｌ）中に｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（４．９６ｇ，１４．０ミリモル）及びＮ−クロロスクシンイミド（１．８６ｇ，１４．０ミリモル）を含む溶液を撹拌しながら７０℃に加熱した。３時間後、溶液を室温に冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）に分配した。層を分離し、水性相をジクロロメタン（４×２００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で逆洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶液を濃縮した。この粗な固体を１００％  ＥｔＯＡｃ→ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０：９０）を溶離液とするＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が白色固体として得られた。
【０２３８】
【化９５】
2004520399.tif 000107
【０２３９】
ステップＥ：｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸（１８−５）
メタノール（１００ｍｌ）中に｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（４．８８ｇ，１２．６ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここに水酸化カリウム（５．０ｇ，８９．１ミリモル，水２０ｍｌに溶解）を添加した。１時間後、溶液を濃縮し、水（５０ｍｌ）で希釈し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ７まで酸性化した。減圧下で濃縮（ＰｈＣＨ３と共沸）すると、塩化カリウム及び標記化合物を含有するオフホワイト色固体が得られた。
【０２４０】
【化９６】
2004520399.tif 000108
【実施例１９】
【０２４１】
［３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］酢酸
【０２４２】
【化９７】
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ステップＡ：［３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］酢酸（１９−１）
メタノール（１０．０ｍｌ）中に［３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（実施例１７のステップＫに記載されているように製造）（２．８４ｇ，８．４１ミリモル）を含む溶液に１．０Ｎ  水酸化リチウム水溶液（８．８３ｍｌ，８．８３ミリモル）を添加し、薄黄色溶液を室温で１時間撹拌した。エ−テル中１．０Ｎ  ＨＣｌを滴下して反応物のｐＨを７．０に調節すると、沈殿が生じた。固体を濾過により除去し、水で十分に洗浄し、高真空下で２４時間乾燥すると、［３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］酢酸が白色固体として得られた。
【０２４３】
【化９８】
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ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ＋Ｈ＝３１１．０．
【実施例２０】
【０２４４】
｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝酢酸
【０２４５】
【化９９】
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実施例１９に記載されているプロトコルと同様にして、｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例１８のステップＣに記載されているように製造）を｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝酢酸に変換させた。
【実施例２１】
【０２４６】
｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸
【０２４７】
【化１００】
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ステップＡ：［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２１−１）
メタノール（２４４ｍｌ）中にシクロプロパンカルバルデヒド（４．６ｍｌ，０．０６１ミリモル）、（３−アミノ−プロピル）カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（１５ｇ，０．０６１ミリモル）及びトリエチルアミン（８．５ｍｌ，０．０６１ミリモル）を含む溶液を室温で一晩撹拌した。ホウ水素化ナトリウム（３．７ｇ，０．０９８ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液を添加し、反応物を濃縮してメタノールを除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させると、油状物が生じた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルム／２−プロパノール＝９９．５：０．５）にかけると、［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステルが得られた。
【０２４８】
【化１０１】
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【０２４９】
ステップＢ：（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピル）−シクロプロピルロチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１−２）
ジクロロメタン（７５ｍｌ）中に［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（３．６ｇ，０．０１４ミリモル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３ｇ，０．０１４ミリモル）を含む溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８５：１５〜８３：１７）にかけると、（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピル）−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
【０２５０】
【化１０２】
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【０２５１】
ステップＣ：（３−アミノプロピル）−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１−３）
エタノール（６０ｍｌ）中に（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピル）−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２ｇ，０．０１２モル）を含む溶液を水素雰囲気下１０％  パラジウム／炭素（０．４２ｇ）の存在下で２時間撹拌した。セライトを介して濾過し、濃縮すると、（３−アミノプロピル）−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
【０２５２】
【化１０３】
2004520399.tif 000115
【０２５３】
ステップＤ：｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（２１−４）
エタノール（１６ｍｌ）中に（３−アミノプロピル）−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ，０．０２２モル）、（３−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（５．２ｇ，０．０２０モル，実施例１７のステップＪに記載されているように製造）及びトリエチルアミン（３．３ｍｌ，０．０２４モル）を含む溶液を密封管において８０℃に一晩加熱した。濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／ジエチルエーテル＝９０：１０）にかけると、｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルが得られた。
【０２５４】
【化１０４】
2004520399.tif 000116
【０２５５】
ステップＥ：｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸（２１−５）
水（０．７２ｍｌ）及びメタノール（３．６ｍｌ）中に｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ，０．６１ミリモル）及び水酸化リチウム１水和物（３３ｍｇ，０．７９ミリモル）を含む溶液を室温で２時間撹拌した。１Ｎ  塩酸溶液（０．７９ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。メタノールから濃縮すると、｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸が得られた。
【０２５６】
【化１０５】
2004520399.tif 000117
【実施例２２】
【０２５７】
｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸
【０２５８】
【化１０６】
2004520399.tif 000118
ステップＡ：｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（２２−１）
１，２−ジクロロエタン（４．２ｍｌ）中に｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ，０．６１ミリモル；実施例２１のステップＤに記載されているように製造）及びＮ−クロロスクシンイミド（７３ｍｇ，０．５５ミリモル）を含む溶液を８０℃に１．５時間加熱した。更にＮ−クロロスクシンイミド（８ｍｇ）を添加し、反応混合物を１時間加熱した。濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０）にかけると、｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（０．２２ｇ，８１％）が得られた。
【０２５９】
【化１０７】
2004520399.tif 000119
【０２６０】
ステップＢ：｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸（２２−２）
水（０．６５ｍｌ）及びメタノール（３ｍｌ）中に｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（０．２２ｇ，０．５０ミリモル）及び水酸化リチウム１水和物（２７ｍｇ，０．６５ミリモル）を含む溶液を室温で１．５時間撹拌した。１Ｎ  塩酸溶液（０．６５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。メタノールから濃縮すると、｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸が得られた。
【０２６１】
【化１０８】
2004520399.tif 000120
【実施例２３】
【０２６２】
［６−クロロ−（Ｓ）−３−（１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸
【０２６３】
【化１０９】
2004520399.tif 000121
ステップＡ：（Ｓ）−［３−（１−アジドメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（２３−１）
ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中に（３−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（８．７５ｇ，３３．５ミリモル；実施例１７のステップＪに記載されているように製造）を含む溶液に（Ｓ）−１−アジドメチル−２−フェニル−エチルアミン塩酸塩（７．５ｇ，３５．３ミリモル；（Ｓ）−（−）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−１−プロパノールをＨｏｒｗｅｌｌら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，４０４−４１４（１９９１）の手順に従って製造し、標準のＨＣｌ（ｇ）条件下でＢｏｃ除去）及びトリエチルアミン（１０．８ｍｌ，７７．６ミリモル）を添加した。圧力フラスコにアルゴンをフラッシュし、フラスコを密封し、反応混合物を１１０℃で３日間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０→４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、（Ｓ）−［３−（１−アジドメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸エチルエステルが褐色シロップとして得られた。
【０２６４】
【化１１０】
2004520399.tif 000122
【０２６５】
ステップＢ：（Ｓ）−［３−（１−アジドメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（２３−２）
ジクロロメタン（９０ｍｌ）中に（Ｓ）−［３−（１−アジドメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（５．８ｇ，１６．３ミリモル）を含む溶液にＮ−クロロスクシンイミド（２．１７ｇ，１６．３ミリモル）を添加し、反応混合物を８５℃で１時間半、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０→４５％  ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製すると、（Ｓ）−［３−（１−アジドメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸エチルエステルが粘稠なシロップとして得られた。
【０２６６】
【化１１１】
2004520399.tif 000123
【０２６７】
ステップＣ：（Ｓ）−［３−（１−アミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（２３−３）
ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）及びＴＨＦ（４０ｍｌ）中に（Ｓ）−［３−（１−アジドメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（５．６７ｇ，１４．５ミリモル）を含む溶液にＳｎＣｌ２（４．１ｇ，２１．８ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と共沸させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％  ＮＨ４ＯＨ含有にＭｅＯＨ  ６→１０％）により精製すると、（Ｓ）−［３−（１−アミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸エチルエステルがベージュ色固体として得られた。
【０２６８】
【化１１２】
2004520399.tif 000124
旋光率  ［α］ｄ＝−８２．６°（ｃ＝０．４２，ＭｅＯＨ）。
【０２６９】
ステップＤ：［６−クロロ−（Ｓ）−３−（１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（２３−４）
ＤＣＥ（２０ｍｌ）中に（Ｓ）−［３−（１−アミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（７００ｍｇ，１．９２ミリモル）を含む溶液にホルムアルデヒド（３７％水溶液７１９ｕｌ，９．５９ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８１３ｍｇ，３．８４ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ及び水でクエンチし、室温で５分間撹拌した。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％  ＮＨ４ＯＨ含有にＭｅＯＨ  ２→４％）により精製すると、［６−クロロ−（Ｓ）−３−（１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸エチルエステルが油状物として得られた。
【０２７０】
【化１１３】
2004520399.tif 000125
【０２７１】
ステップＥ：［６−クロロ−（Ｓ）−３−（１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸（２３−５）
ＴＨＦ（６ｍｌ）中に［６−クロロ−（Ｓ）−３−（１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（３８５ｍｇ，０．９８ミリモル）を含む溶液に１Ｎ  ＬｉＯＨ（１．２７ｍｌ，１．２７ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ  ＨＣｌ（１．２７ｍｌ，１．２７ミリモル）を添加し、反応混合物を真空中で濃縮し、メタノールと共沸させ、高真空下で乾燥すると、［６−クロロ−（Ｓ）−３−（１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸が白色固体として得られた。この生成物は１．３当量のＬｉＣｌを含んでいた。
【０２７２】
【化１１４】
2004520399.tif 000126
【実施例２４】
【０２７３】
２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（２−［１，２，３］チアジアゾル−４−イル−ベンジル）−アセトアミド
【０２７４】
【化１１５】
2004520399.tif 000127
ステップＡ：２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（２−［１，２，３］チアジアゾル−４−イル−ベンジル）−アセトアミド（２４−１）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸（７０ｍｇ，０．１６ミリモル；実施例１７に記載されているように製造）、２−［１，２，３］チアジアゾル−４−イル−ベンジルアミン（４０ｍｇ，０．２１ミリモル；実施例１に記載されているように製造）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ，０．２４ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３３ｍｇ，０．２４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（４２ｕｌ，０．２４ミリモル）を含む溶液を室温で一晩撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させると、油状物が生じた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／２−プロパノール／水酸化アンモニウム＝９９：１：０〜９８：２：０．２）にかけると、２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（２−［１，２，３］チアジアゾル−４−イル−ベンジル）−アセトアミドが得られた。
【０２７５】
【化１１６】
2004520399.tif 000128
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５１８．４５（Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２Ｓ）。
【実施例２５】
【０２７６】
２−｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−［１，２，３］チアジアゾル−４−イル−ベンジル）−アセトアミド
【０２７７】
【化１１７】
2004520399.tif 000129
ステップＡ：２−｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−［１，２，３］チアジアゾル−４−イル−ベンジル）−アセトアミド（２５−１）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸（７５ｍｇ，０．１６ミリモル；実施例１８に記載されているように製造）、２−［１，２，３］チアジアゾル−４−イル−ベンジルアミン（４０ｍｇ，０．２１ミリモル；実施例１に記載されているように製造）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ，０．２４ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３３ｍｇ，０．２４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（４２ｕｌ，０．２４ミリモル）を含む溶液を室温で一晩撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させると、油状物が生じた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルム／２−プロパノール＝９８：２）にかけると、２−｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−［１，２，３］チアジアゾル−４−イル−ベンジル）−アセトアミドが得られた。
【０２７８】
【化１１８】
2004520399.tif 000130
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５３４．４（Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２Ｓ）。
【実施例２６】
【０２７９】
２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２８０】
【化１１９】
2004520399.tif 000131
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸（実施例１７に記載されているように製造）及び２−テトラゾル−１−イル−ベンジルアミン（実施例３に記載されているように製造）を２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩に変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５０２．４（Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ２）。
【実施例２７】
【０２８１】
２−｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミド
【０２８２】
【化１２０】
2004520399.tif 000132
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸（実施例１８に記載されているように製造）及び２−テトラゾル−１−イル−ベンジルアミン（実施例３に記載されているように製造）を２−｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５１８．５（Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ３）。
【実施例２８】
【０２８３】
２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピラゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミド
【０２８４】
【化１２１】
2004520399.tif 000133
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸（実施例１７に記載されているように製造）及び２−ピラゾル−１−イル−ベンジルアミントリフルオロ酢酸塩（実施例５に記載されているように製造）を２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピラゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５００．４（Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２）。
【実施例２９】
【０２８５】
２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド
【０２８６】
【化１２２】
2004520399.tif 000134
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸（実施例１７に記載されているように製造）及び２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンジルアミントリフルオロ酢酸塩（実施例６に記載されているように製造）を２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−ベンジル］−アセトアミドに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５００．５（Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２）。
【実施例３０】
【０２８７】
２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミド
【０２８８】
【化１２３】
2004520399.tif 000135
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸（実施例１７に記載されているように製造）及び２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−ベンジルアミントリフルオロ酢酸塩（実施例９に記載されているように製造）を２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５０１．５（Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ８Ｏ２）。
【実施例３１】
【０２８９】
２−｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２９０】
【化１２４】
2004520399.tif 000136
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸（実施例１８に記載されているように製造）及び２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−ベンジルアミン（実施例９に記載されているように製造）を２−｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩に変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５１７．５（Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ８Ｏ３）。
【実施例３２】
【０２９１】
２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（２−イミダゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２９２】
【化１２５】
2004520399.tif 000137
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸（実施例１７に記載されているように製造）及び２−イミダゾル−１−イル−ベンジルアミン（実施例１３に記載されているように製造）を２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（２−イミダゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩に変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５００．５１（Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２）。
【実施例３３】
【０２９３】
２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（２−［１，２，４］トリアゾル−４−イル−ベンジル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２９４】
【化１２６】
2004520399.tif 000138
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸（実施例１７に記載されているように製造）及び２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）ベンジルアミン（実施例１０に記載されているように製造）を２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（２−［１，２，４］トリアゾル−４−イル−ベンジル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩に変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５０１．５（Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ８Ｏ２）。
【実施例３４】
【０２９５】
２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（３−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２９６】
【化１２７】
2004520399.tif 000139
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸（実施例１７に記載されているように製造）及びＣ−（３−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ピリジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩（実施例７に記載されているように製造）を２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（３−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩に変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５０２．５（Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ２）。
【実施例３５】
【０２９７】
２−｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０２９８】
【化１２８】
2004520399.tif 000140
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸（実施例１８に記載されているように製造）及びＣ−（３−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ピリジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩（実施例７に記載されているように製造）を２−｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アセトアミドに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５１８．４（Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ３）。
【実施例３６】
【０２９９】
２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミド
【０３００】
【化１２９】
2004520399.tif 000141
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸（実施例１７に記載されているように製造）及び５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジルアミン（実施例４に記載されているように製造）を２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５３６．４（Ｃ２１Ｈ１７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ９Ｏ２）。
【実施例３７】
【０３０１】
２−｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミド
【０３０２】
【化１３０】
2004520399.tif 000142
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸（実施例１８に記載されているように製造）及び５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジルアミン（実施例４に記載されているように製造）を２−｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５５２．３（Ｃ２１Ｈ１７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ９Ｏ３）。
【実施例３８】
【０３０３】
２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−ベンジル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３０４】
【化１３１】
2004520399.tif 000143
ステップＡ：２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−ベンジル］−アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中に［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸（２５ｍｇ，０．０５８ミリモル；実施例１７に記載されているように製造）、２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−ベンジルアミンシュウ酸塩（３５ｍｇ，０．０７０ミリモル；実施例２に記載されているように製造）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７ｍｇ，０．０８７ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１２ｍｇ，０．０８７ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（４０ｕｌ，０．２３ミリモル）を含む溶液を室温で一晩撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させると、２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−ベンジル］−アセトアミドが得られた。
【０３０５】
【化１３２】
2004520399.tif 000144
【０３０６】
ステップＢ：２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−ベンジル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）中に２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−ベンジル］−アセトアミド（４７ｍｇ，０．０５８ミリモル）を含む溶液に、反応が完結するまでトリエチルシラン（過剰）を添加した。濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ％含有水中ＣＨ３ＣＮ  ５→９５％，Ｃ１８ＰＲＯ  ＹＭＣ  ２０×１５０ｍｍ）により精製すると、２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−ベンジル］−アセトアミドＴＦＡ塩が得られた。
【０３０７】
【化１３３】
2004520399.tif 000145
ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５００．４（Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２）。
【実施例３９】
【０３０８】
２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３０９】
【化１３４】
2004520399.tif 000146
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸（実施例１７に記載されているように製造）及び２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジルアミン塩酸塩（実施例１４に記載されているように製造）を２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩に変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５０２．４（Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ２）。
【実施例４０】
【０３１０】
２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３１１】
【化１３５】
2004520399.tif 000147
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸（実施例１７に記載されているように製造）及び５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルアミン（実施例８に記載されているように製造）を２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩に変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５３５．４（Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ８Ｏ２）。
【実施例４１】
【０３１２】
２−｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３１３】
【化１３６】
2004520399.tif 000148
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸（実施例１８に記載されているように製造）及び５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルアミン（実施例８に記載されているように製造）を２−｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩に変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５５１．４（Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ８Ｏ３）。
【実施例４２】
【０３１４】
２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（３−テトラゾル−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０３１５】
【化１３７】
2004520399.tif 000149
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸（実施例１７に記載されているように製造）及び３−（テトラゾル−１−イル）−２−アミノメチルピリジン（実施例１１に記載されているように製造）を２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（３−テトラゾル−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アセトアミドに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５０３．４（Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ１０Ｏ２）。
【実施例４３】
【０３１６】
２−｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−テトラゾル−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３１７】
【化１３８】
2004520399.tif 000150
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸（実施例１８に記載されているように製造）及び３−（テトラゾル−１−イル）−２−アミノメチルピリジン（実施例１１に記載されているように製造）を２−｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（３−テトラゾル−１−イル−ピリジン−２−イルメチル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩に変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５１９．０（Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ１０Ｏ３）。
【実施例４４】
【０３１８】
２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンジル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３１９】
【化１３９】
2004520399.tif 000151
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸（実施例１７に記載されているように製造）及び２−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンジルアミン塩酸塩（実施例１２に記載されているように製造）を２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンジル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩に変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５００．１（Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２）。
【実施例４５】
【０３２０】
２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３２１】
【化１４０】
2004520399.tif 000152
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸（実施例１７に記載されているように製造）及び２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジルアミン塩酸塩（実施例１５に記載されているように製造）を２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩に変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５１６．４（Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ２）。
【実施例４６】
【０３２２】
２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３２３】
【化１４１】
2004520399.tif 000153
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸（実施例１７に記載されているように製造）及び２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジルアミン塩酸塩（実施例１６に記載されているように製造）を２−［６−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンジル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩に変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５１６．４（Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ２）。
【実施例４７】
【０３２４】
Ｎ−（５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド
【０３２５】
【化１４２】
2004520399.tif 000154
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、［３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］酢酸（実施例１９に記載されているように製造）及び５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジルアミン（実施例４に記載されているように製造）をＮ−（５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミドに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５０２．４（Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ２）。
【実施例４８】
【０３２６】
２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミド
【０３２７】
【化１４３】
2004520399.tif 000155
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、［３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］酢酸（実施例１９に記載されているように製造）及び２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）ベンジアミン（実施例９に記載されているように製造）を２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：４６７．１（Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ８Ｏ２）。
【実施例４９】
【０３２８】
Ｎ−（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミド
【０３２９】
【化１４４】
2004520399.tif 000156
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、［３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］酢酸（実施例１９に記載されているように製造）及び５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルアミン（実施例８に記載されているように製造）をＮ−（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−アセトアミドに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５０１．０（Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ８Ｏ２）。
【実施例５０】
【０３３０】
２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３３１】
【化１４５】
2004520399.tif 000157
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、［３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］酢酸（実施例１９に記載されているように製造）及び２−テトラゾル−１−イル−ベンジアミン（実施例３に記載されているように製造）を２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩に変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：４６８．１（Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ９Ｏ２）。
【実施例５１】
【０３３２】
２−｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３３３】
【化１４６】
2004520399.tif 000158
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝酢酸（実施例２０に記載されているように製造）及び２−テトラゾル−１−イル−ベンジアミン（実施例３に記載されているように製造）を２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩に変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：４８４．１（Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ９Ｏ３）。
【実施例５２】
【０３３４】
２−｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミド
【０３３５】
【化１４７】
2004520399.tif 000159
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝酢酸（実施例２０に記載されているように製造）及び２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−ベンジルアミン（実施例９に記載されているように製造）を２−｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：４８３．１（Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ８Ｏ３）。
【実施例５３】
【０３３６】
Ｎ−（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−２−｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド
【０３３７】
【化１４８】
2004520399.tif 000160
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝酢酸（実施例２０に記載されているように製造）及び５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルアミン（実施例８に記載されているように製造）をＮ−（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−２−｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミドに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５１７．５（Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ８Ｏ３）。
【実施例５４】
【０３３８】
Ｎ−（５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−２−｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド
【０３３９】
【化１４９】
2004520399.tif 000161
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝酢酸（実施例２０に記載されているように製造）及び５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジルアミン（実施例４に記載されているように製造）をＮ−（５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−２−｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミドに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５１８．４（Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ３）。
【実施例５５】
【０３４０】
Ｎ−（５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−２−｛３−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド塩酸塩
【０３４１】
【化１５０】
2004520399.tif 000162
ステップＡ：（３−｛４−［（５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジルカルバモイル）−メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝酢酸（実施例２４に記載されているように製造）及び５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジルアミン（実施例４に記載されているように製造）を３−｛４−［（５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジルカルバモイル）−メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５７２．５（Ｃ２６Ｈ１８ＣｌＮ９Ｏ４）。
【０３４２】
ステップＢ：Ｎ−（５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−２−｛３−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド塩酸塩
酢酸エチル（２０ｍｌ）中に（３−｛４−［（５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジルカルバモイル）−メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４ｍｇ，０．１３ミリモル）を含む溶液を０℃に冷却し、ここにＨＣｌ（ｇ）を８分間通気した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物に窒素を通気した。酢酸エチルから濃縮し、酢酸エチルと粉砕すると、Ｎ−（５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−２−｛３−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド塩酸塩が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：４７２．５（Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ９Ｏ２）。
【実施例５６】
【０３４３】
Ｎ−（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−２−｛３−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−アセトアミド塩酸塩
【０３４４】
【化１５１】
2004520399.tif 000163
ステップＡ：（３−｛４−［（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルカルバモイル）−メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝酢酸（実施例２１に記載されているように製造）及び５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルアミン（実施例８に記載されているように製造）を（３−｛４−［（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルカルバモイル）−メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５７１．５（Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＮ８Ｏ４）。
【０３４５】
ステップＢ：Ｎ−（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−２−｛３−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］｝−アセトアミド塩酸塩
実施例５５のステップＢに記載されているプロトコルと同様にして、（３−｛４−［（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルカルバモイル）−メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＮ−（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−２−｛３−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］｝−アセトアミド塩酸塩に変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：４７１．５（Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ８Ｏ２）。
【実施例５７】
【０３４６】
２−{６−クロロ−３−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミド塩酸塩
【０３４７】
【化１５２】
2004520399.tif 000164
ステップＡ：（３−｛５−クロロ−３−オキソ−４−［（２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルカルバモイル）−メチル］−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル−アミノ｝−プロピル）−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸（実施例２２に記載されているように製造）及び２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）ベンジルアミン（実施例９に記載されているように製造）を（３−｛５−クロロ−３−オキソ−４−［（２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルカルバモイル）−メチル］−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル−アミノ｝−プロピル）−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５７１．５（Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＮ８Ｏ４）。
【０３４８】
ステップＢ：２−｛６−クロロ−３−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミド塩酸塩
実施例５５のステップＢに記載されているプロトコルと同様にして、（３−｛５−クロロ−３−オキソ−４−［（２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルカルバモイル）−メチル］−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル−アミノ｝−プロピル）−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２−{６−クロロ−３−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミド塩酸塩に変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：４７１．８（Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ８Ｏ２）。
【実施例５８】
【０３４９】
２−｛６−クロロ−３−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミド塩酸塩
【０３５０】
【化１５３】
2004520399.tif 000165
ステップＡ：（３−｛５−クロロ−４−［（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルカルバモイル）−メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル−アミノ｝−プロピル）−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−酢酸（実施例２２に記載されているように製造）及び５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルアミン（実施例８に記載されているように製造）を３−｛５−クロロ−４−［（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルカルバモイル）−メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル−アミノ｝−プロピル）−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：６０５．５（Ｃ２７Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ８Ｏ４）。
【０３５１】
ステップＢ：２−｛６−クロロ−３−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミド塩酸塩
実施例５５のステップＢに記載されているプロトコルと同様にして、３−｛５−クロロ−４−［（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルカルバモイル）−メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル−アミノ｝−プロピル）−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２−｛６−クロロ−３−［３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−プロピルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミド塩酸塩に変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５０５．８（Ｃ２２Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ８Ｏ２）。
【実施例５９】
【０３５２】
２−（６−メチル−２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−Ｎ−（２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミド
【０３５３】
【化１５４】
2004520399.tif 000166
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、（６−メチル−２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸（Ｓａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，４４６６−４４７４（１９９８）に記載されているように製造）及び２−テトラゾル−１−イル−ベンジルアミン（実施例３に記載されているように製造）を２−（６−メチル−２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−Ｎ−（２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：４９４．５（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ７Ｏ４Ｓ）。
【実施例６０】
【０３５４】
Ｎ−（５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−２−（６−メチル−２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジル−１−イル）−アセトアミド
【０３５５】
【化１５５】
2004520399.tif 000167
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、（６−メチル−２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸（Ｓａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，４４６６−４４７４（１９９８）に記載されているように製造）及び５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジルアミン（実施例４に記載されているように製造）をＮ−（５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−２−（６−メチル−２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジル−１−イル）−アセトアミドに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５２８．４（Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ）。
【実施例６１】
【０３５６】
Ｎ−（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−２−（６−メチル−２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジル−１−イル）−アセトアミド
【０３５７】
【化１５６】
2004520399.tif 000168
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、（６−メチル−２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸（Ｓａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，４４６６−４４７４（１９９８）に記載されているように製造）及び５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルアミン（実施例８に記載されているように製造）をＮ−（５−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−２−（６−メチル−２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジル−１−イル）−アセトアミドに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５２７．４（Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ）。
【実施例６２】
【０３５８】
２−（６−メチル−２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−Ｎ−（２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミド
【０３５９】
【化１５７】
2004520399.tif 000169
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、（６−メチル−２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸（Ｓａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，４４６６−４４７４（１９９８）に記載されているように製造）及び２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−ベンジルアミン（実施例９に記載されているように製造）を２−（６−メチル−２−オキソ−３−フェニルメタンスルホニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−Ｎ−（２−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドに変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：４９３．５（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｓ）。
【実施例６３】
【０３６０】
２−［６−クロロ−３−（１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミド塩酸塩
【０３６１】
【化１５８】
2004520399.tif 000170
実施例２４に記載されているプロトコルと同様にして、［６−クロロ−３−（１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−酢酸（実施例２３に記載されているように製造）及び５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジルアミン（実施例４に記載されているように製造）を２−［６−クロロ−３−（１−ジメチルアミノメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル］−Ｎ−（５−クロロ−２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミド塩酸塩に変換させた。ＭＳ（ＥＳ＋）  Ｍ＋１：５５６．０（Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ９Ｏ２）。
【０３６２】
トロンビン阻害剤を投与するのに適した典型的な錠剤コアは下記する量の標準成分から構成されるが、これらに限定されない。
【０３６３】
【表１】
2004520399.tif 000171
マンニトール、微結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムの代わりに別の医薬的に許容され得る賦形剤を使用してもよい。
【０３６４】
プロテイナーゼ阻害を測定するためのインビトロアッセイ
ヒトα−トロンビン及びヒトトリプシンのアッセイをＳ．Ｄ．Ｌｅｗｉｓら，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｓｓｕｅ  Ｎｏ．７０，ｐ．１７３（１９９３）に実質的に記載されている方法により実施した。
【０３６５】
トロンビン阻害度が高い強力な阻害剤（Ｋｉ＜１０ｎＭ）を用いる試験では、感度活性のより高いアッセイを使用した。このアッセイでは、蛍光原基質Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ（Ｋｍ＝２７μＭ）のトロンビン触媒加水分解率を、７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの生成に伴う５００ｎｍ（４００ｎｍで励起）での蛍光の増加から測定した。Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃのストック溶液のアリコートがトロンビンにより完全加水分解したときに生成する７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの３８０ｎｍでの吸光度を測定して、該ストック溶液の濃度を調べた。
【０３６６】
活性アッセイは、酵素または阻害剤で平衡化した酵素を含有する溶液に基質のストック溶液を少なくとも１０倍希釈して≦０．１Ｋｍの最終濃度とすることにより実施した。酵素と阻害剤の平衡を得るのに要する時間をコントロール実験で求めた。
【０３６７】
このアッセイで調べた活性は、本発明化合物が不安定型狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性脳卒中、塞栓性卒中、深静脈血栓症、播種性血管内凝固及び再疎通血管の再閉塞または再狭窄を患っている患者の様々な状態の治療に有用であることを示す。
【実施例６４】
【０３６８】
錠剤製造
下記活性化合物を２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１００．０ｍｇ含有する錠剤を以下のように製造する（組成物Ａ〜Ｃ）。活性化合物Ｉは２−｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミドである。
【０３６９】
【表２】
2004520399.tif 000172
活性化合物、セルロース及びコーンスターチの一部を混合し、造粒して１０％コーンスターチペーストとする。生じた顆粒を篩い分けし、乾燥し、コーンスターチの残部及びステアリン酸マグネシウムと混合する。次いで、生じた顆粒を圧縮して、１錠あたり２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１００．０ｍｇの活性化合物を含有する錠剤とする。
【実施例６５】
【０３７０】
錠剤製造
２−｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミド（活性化合物Ｉ）を含む錠剤の例を以下に示す。
【０３７１】
【表３】
2004520399.tif 000173
２ｍｇ、１０ｍｇ及び５０ｍｇの錠剤にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び酸化チタンの水性分散液を用いてフィルムコーティングを施し、２．４％の公称重量増加を与えた。
【０３７２】
直接圧縮による錠剤製剤
活性化合物Ｉ、マンニトール及び微結晶セルロースを特定サイズ（通常２５０〜７５０μｍ）のメッシュスクリーンを用いて篩い分けし、適当なブレンダーにおいて混合した。その後、薬物が生じた乾燥粉末ブレンド中に均一に分散されるまで混合物をブレンドした（通常１５〜３０分間）。ステアリン酸マグネシウムを篩い分けし、ブレンダーに添加した。その後、次の混合まで錠剤ブレンドを予備圧縮した（通常２〜１０分間）。次いで、予備圧縮した錠剤ブレンドを、許容され得る崩壊時間（圧縮錠剤のサイズ及び力価により異なる）で適当な物理的強度を有する錠剤を与えるのに十分な力（通常０．５〜２．５メートルトン）を加えて圧縮した。２ｍｇ、１０ｍｇ及び５０ｍｇの錠剤の場合には、錠剤を再びダスティングし、水溶性ポリマー及び顔料の水性分散液を用いてフィルムコーティングした。
【０３７３】
乾式造粒による錠剤製剤
乾燥粉末ブレンドを適度な力で圧縮し、再粉砕して、特定の粒径を有する顆粒とする。次いで、この顆粒を上記と同様にしてステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤化する。
【実施例６６】
【０３７４】
静注製剤
２−｛６−クロロ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−テトラゾル−１−イル−ベンジル）−アセトアミド（活性化合物Ｉ）の静注製剤を一般的な静注製剤手順に従って製造した。
【０３７５】
【表４】
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例示組成物Ａ〜Ｃは以下の通りである：
【０３７６】
【表５】
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グルクロン酸の代わりに他の緩衝酸、例えばＬ−乳酸、酢酸、クエン酸、または静注投与のために許容され得るｐＨ範囲で十分な緩衝能を有する他の医薬的に許容され得る酸／共役塩基を使用することができる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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