(57)【要約】本発明は、医薬化合物の製剤に関する。より詳細には、本発明は、ボロン酸化合物から調製される安定で、医薬として許容できる組成物、及び該組成物の調製方法を提供する。本発明はまた、新規ボロン酸エステル化合物を提供する。本発明は更に、本発明の方法において有用なボロン酸無水物化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）を有する化合物：
【化１】
2004517932.tif 000019
（式中、
Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり；
Ｒは水素又はアルキルであり；
Ａは０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６のうちの１つであり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよく；そして
Ｚ１とＺ２は一緒に、糖由来の部分を形成し、ここで、各々の場合においてホウ素と結合した原子は酸素原子である）。
【請求項２】
糖が単糖類又は二糖類である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
糖が還元された糖である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
還元された糖がマンニトール又はソルビトールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１とＺ２が一緒に、Ｄ−マンニトール由来の部分を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｐが、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又はＲ７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ７は、アルキル、アリール、アルカリール、又はアラルキルのうちの１つであり、そのいずれも置換されていてもよい、あるいは、Ｙが、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７−Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ７はまた、置換されていてもよい、５−１０員の、飽和、部分不飽和、又は芳香族の複素環でありうる）のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＰがＲ７−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ７が芳香族複素環である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｐが（２−ピラジン）カルボニル又は（２−ピラジン）スルホニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが０であり；
Ｒが水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして、
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｐが（２−ピラジン）カルボニル又は（２−ピラジン）スルホニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５のうちの１つであり；
Ｒ５が各々の場合に、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルク（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、又はＣ１−Ｃ８アルキルチオのうちの１つであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の環部分も置換されていてもよい、
請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（２−キノリン）スルホニル−Ｌ−ホモフェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（３−ピリジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（８−キノリン）スルホニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；又は
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−［Ｏ−（２−ピリジルメチル）］−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物Ｄ−マンニトール  Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート。
【請求項１４】
式（８）を有する化合物：
【化２】
2004517932.tif 000020
（式中、
Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり；
Ｒは水素又はアルキルであり；
Ａは０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６のうちの１つであり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよい）。
【請求項１５】
式（９）を有する化合物：
【化３】
2004517932.tif 000021
【請求項１６】
凍結乾燥粉末の、式（２）
【化４】
2004517932.tif 000022
（式中、
Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり；
Ｒは水素又はアルキルであり；
Ａは０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６のうちの１つであり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよく；そして
Ｚ３とＺ４は一緒に、鎖又は環状の少なくとも２個の連結原子によって分離される少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物由来の部分を形成し、該鎖又は該環は、炭素原子を含み、場合によっては、Ｎ、Ｓ又はＯでありうるヘテロ原子（単数又は複数）を含む）
の化合物を含む組成物。
【請求項１７】
Ｐが、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又はＲ７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ７は、アルキル、アリール、アルカリール、又はアラルキルのうちの１つであり、そのいずれも置換されていてもよい、あるいは、Ｙが、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７−Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ７はまた、置換されていてもよい、５−１０員の、飽和、部分不飽和、又は芳香族の複素環でありうる）のうちの１つである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ＰがＲ７−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ７が芳香族複素環である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｐが（２−ピラジン）カルボニル又は（２−ピラジン）スルホニルである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
Ａが０であり；
Ｒが水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして、
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
Ｐが（２−ピラジン）カルボニル又は（２−ピラジン）スルホニルである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物が糖である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２３】
糖が単糖類又は二糖類である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
糖が還元された糖である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
還元された糖がマンニトール又はソルビトールである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
Ｚ３とＺ４が一緒に、マンニトール由来の部分を形成する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２７】
マンニトールがＤ−マンニトールである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５のうちの１つであり；
Ｒ５が各々の場合に、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルク（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、又はＣ１−Ｃ８アルキルチオのうちの１つであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の環部分も置換されていてもよい、
請求項１７に記載の組成物。
【請求項２９】
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（２−キノリン）スルホニル−Ｌ−ホモフェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（３−ピリジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（８−キノリン）スルホニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；又は
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−［Ｏ−（２−ピリジルメチル）］−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
のうちの１つを含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項３０】
凍結乾燥粉末のＤ−マンニトール  Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネートを含む組成物。
【請求項３１】
凍結乾燥粉末の、式（８）：
【化５】
2004517932.tif 000023
（式中、
Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり；
Ｒは水素又はアルキルであり；
Ａは０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６のうちの１つであり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよい）
の化合物を含む組成物。
【請求項３２】
凍結乾燥粉末の、式（９）：
【化６】
2004517932.tif 000024
の化合物を含む組成物。
【請求項３３】
ボロン酸化合物の製剤化方法であって、
（ａ）（ｉ）ボロン酸化合物；及び
（ｉｉ）鎖又は環状の少なくとも２個の連結原子によって分離される少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物（該鎖又は該環は、炭素原子を含み、場合によっては、Ｎ、Ｓ又はＯでありうるヘテロ原子（単数又は複数）を含む）；
を含む水性混合物を調製すること；並びに
（ｂ）混合物を凍結乾燥すること；
を含む方法。
【請求項３４】
ボロン酸化合物が、式（３）：
【化７】
2004517932.tif 000025
（式中、
Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり；
Ｒは水素又はアルキルであり；
Ａは０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６のうちの１つであり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよく；そして
Ｚ５とＺ６は各々、ＯＨである）
を有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｐが、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又はＲ７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ７は、アルキル、アリール、アルカリール、又はアラルキルのうちの１つであり、そのいずれも置換されていてもよい、あるいは、Ｙが、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７−Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ７はまた、置換されていてもよい、５−１０員の、飽和、部分不飽和、又は芳香族の複素環でありうる）のうちの１つである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＰがＲ７−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ７が芳香族複素環である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｐが（２−ピラジン）カルボニル又は（２−ピラジン）スルホニルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ａが０であり；
Ｒが水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして、
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
Ｐが（２−ピラジン）カルボニル又は（２−ピラジン）スルホニルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５のうちの１つであり；
Ｒ５は各々の場合に、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルク（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、又はＣ１−Ｃ８アルキルチオのうちの１つであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の環部分も置換されていてもよい、
請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
ボロン酸化合物が、
Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（２−キノリン）スルホニル−Ｌ−ホモフェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（３−ピリジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（８−キノリン）スルホニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−［Ｏ−（２−ピリジルメチル）］−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
のうちの１つである、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
ボロン酸化合物がＮ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物が医薬として許容できる、請求項３３に記載の方法。
【請求項４４】
少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物が糖である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
糖が単糖類又は二糖類である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
糖が還元された糖である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
還元された糖がマンニトール又はソルビトールである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物がマンニトールである、請求項３３に記載の方法。
【請求項４９】
マンニトールがＤ−マンニトールである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
水性混合物が水混和性共溶媒を更に含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項５１】
水混和性共溶媒がアルコールである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
ボロン酸化合物の製剤化方法であって、
（ａ）ボロン酸無水物化合物を調製すること；
（ｂ）ボロン酸無水物化合物と、水、及び、鎖又は環状の少なくとも２個の連結原子によって分離される少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物（該鎖又は該環は、炭素原子を含み、場合によっては、Ｎ、Ｓ又はＯでありうるヘテロ原子（単数又は複数）を含む）とを混合し、水性混合物を作ること；並びに
（ｃ）混合物を凍結乾燥すること；
を含む方法。
【請求項５３】
ボロン酸無水物化合物が、式（４）及び（５）：
【化８】
2004517932.tif 000026
（式中、
ｎは０〜約１０の整数であり；
Ｗは、各々の存在で、式（６）：
【化９】
2004517932.tif 000027
（式中、
Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり；
Ｒは水素又はアルキルであり；
Ａは０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６のうちの１つであり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよい）を有する）
の１つ以上の化合物を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ＰがＲ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又はＲ７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ７は、アルキル、アリール、アルカリール、又はアラルキルのうちの１つであり、そのいずれも置換されていてもよい、あるいは、Ｙが、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７−Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ７はまた、置換されていてもよい、５−１０員の、飽和、部分不飽和、又は芳香族の複素環でありうる）のうちの１つである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ＰがＲ７−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ７が芳香族複素環である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
Ｐが（２−ピラジン）カルボニル又は（２−ピラジン）スルホニルである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ａが０であり；
Ｒが水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして、
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
Ｐが（２−ピラジン）カルボニル又は（２−ピラジン）スルホニルである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５のうちの１つであり；
Ｒ５が各々の場合に、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルク（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、又はＣ１−Ｃ８アルキルチオのうちの１つであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の環部分も置換されていてもよい、
請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
ボロン酸無水物化合物が、
Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（２−キノリン）スルホニル−Ｌ−ホモフェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（３−ピリジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（８−キノリン）スルホニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−［Ｏ−（２−ピリジルメチル）］−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
のうちの１つの無水物を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項６１】
ボロン酸無水物化合物がＮ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸の無水物を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項６２】
少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物が医薬として許容できる、請求項５３に記載の方法。
【請求項６３】
少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物が糖である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
糖が単糖類又は二糖類である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
糖が還元された糖である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
還元された糖がマンニトール又はソルビトールである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物がマンニトールである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６８】
マンニトールがＤ−マンニトールである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
水性混合物が水混和性共溶媒を更に含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項７０】
水混和性共溶媒がアルコールである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
ｎが、０、１、２、３、又は４である、請求項５３に記載の方法。
【請求項７２】
ボロン酸無水物化合物が、ｎが１である式（５）の化合物を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項７３】
ボロン酸無水物化合物が、ｎが１である式（５）の化合物から本質的になる、請求項５３に記載の方法。
【請求項７４】
ボロン酸無水物化合物が、式（７）：
【化１０】
2004517932.tif 000028
を有するボロキシンを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項７５】
ボロン酸無水物化合物が、式（７）：
【化１１】
2004517932.tif 000029
を有するボロキシンから本質的になる、請求項５３に記載の方法。
【請求項７６】
ボロン酸無水物化合物が、ボロン酸化合物の再結晶により調製される、請求項５３に記載の方法。
【請求項７７】
再結晶溶媒が、酢酸エチル、ジクロロメタン、ヘキサン、エーテル、アセトニトリル、エタノール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
請求項３３又は５２の方法により調製される組成物。
【請求項７９】
式（４）及び（５）：
【化１２】
2004517932.tif 000030
（式中、
ｎは０〜約１０の整数であり；
Ｗは、各々の存在で、式（６）：
【化１３】
2004517932.tif 000031
（式中、
Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり；
Ｒは水素又はアルキルであり；
Ａは０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６のうちの１つであり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよい）を有する）
の１つ以上の化合物を含むボロン酸無水物化合物。
【請求項８０】
ｎが、０、１、２、３、又は４である、請求項７９に記載のボロン酸無水物化合物。
【請求項８１】
ｎが１である式（５）の化合物を含む、請求項７９に記載のボロン酸無水物化合物。
【請求項８２】
ｎが１である式（５）の化合物から本質的になる、請求項７９に記載のボロン酸無水物化合物。
【請求項８３】
Ｐが、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又はＲ７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ７は、アルキル、アリール、アルカリール、又はアラルキルのうちの１つであり、そのいずれも置換されていてもよい、あるいは、Ｙが、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７−Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ７はまた、置換されていてもよい、５−１０員の、飽和、部分不飽和、又は芳香族の複素環でありうる）のうちの１つである、請求項７９に記載のボロン酸無水物化合物。
【請求項８４】
ＰがＲ７−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ７が芳香族複素環である、請求項７９に記載のボロン酸無水物化合物。
【請求項８５】
Ｐが（２−ピラジン）カルボニル又は（２−ピラジン）スルホニルである、請求項８４に記載のボロン酸無水物化合物。
【請求項８６】
Ａが０であり；
Ｒが水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして、
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項８３に記載のボロン酸無水物化合物。
【請求項８７】
Ｐが（２−ピラジン）カルボニル又は（２−ピラジン）スルホニルである、請求項８６に記載のボロン酸無水物化合物。
【請求項８８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５のうちの１つであり；
Ｒ５が各々の場合に、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルク（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、又はＣ１−Ｃ８アルキルチオのうちの１つであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の環部分も置換されていてもよい、
請求項８３に記載のボロン酸無水物化合物。
【請求項８９】
Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（２−キノリン）スルホニル−Ｌ−ホモフェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（３−ピリジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（８−キノリン）スルホニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−［Ｏ−（２−ピリジルメチル）］−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
のうちの１つの無水物を含む、請求項７９に記載のボロン酸無水物化合物。
【請求項９０】
Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸の無水物を含む、ボロン酸無水物化合物。
【請求項９１】
式（７）
【化１４】
2004517932.tif 000032
を有するボロキシンを含むボロン酸無水物化合物。
【請求項９２】
式（７）
【化１５】
2004517932.tif 000033
を有するボロキシンから本質的になるボロン酸無水物化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（政府資金）
本明細書で記載する研究は、共同研究開発契約（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ａｇｒｅｅｍｅｎｔ）（ＣＲＡＤＡ）番号０６７６の下に行われた。米国政府は、本発明に特定の権利を有する。
【０００２】
（発明の背景）
発明の分野
本発明は、医薬化合物の製剤に関する。より詳細には、本発明は、ボロン酸化合物から調製される安定な、医薬として許容できる組成物に関する。本発明はまた、このような組成物の調製方法に関する。
【０００３】
関連技術の要旨
ボロン酸及びエステル化合物は、種々の医薬として有用な生物活性を発揮する。Ｓｈｅｎｖｉら，米国特許第４，４９９，０８２号（１９８５）は、ペプチドボロン酸が、特定の蛋白質分解酵素の阻害剤であることを開示している。Ｋｅｔｔｎｅｒ及びＳｈｅｎｖｉ，米国特許第５，１８７，１５７号（１９９３）；米国特許第５，２４２，９０４号（１９９３）；及び、米国特許第５，２５０，７２０号（１９９３）は、トリプシン様プロテアーゼを阻害する１クラスのペプチドボロン酸を記載している。Ｋｌｅｅｍａｎら，米国特許第５，１６９，８４１号（１９９２）は、レニンの作用を阻害するＮ−末端が修飾されたペプチドボロン酸を開示している。Ｋｉｎｄｅｒら，米国特許第５，１０６，９４８号（１９９２）は、特定のトリペプチドボロン酸化合物が癌細胞の増殖を阻害することを開示している。
【０００４】
さらに最近、ボロン酸及びエステル化合物は、細胞内蛋白質代謝回転の大部分の責を担う多重触媒プロテアーゼであるプロテアソームの阻害剤として格別の有望性を示した。Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ，  Ｃｅｌｌ，  ７９：  １３−２１  （１９９４）は、プロテアソームが、ユビキチン−プロテアソーム経路の蛋白質分解成分である（該経路では、ユビキチンの多重分子への結合によって、蛋白質は分解の標的とされる）ことを教示している。Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒはまた、ユビキチン−プロテアソーム経路が、種々の重要な生理学的プロセスで鍵となる役割を果たすことを教示している。
【０００５】
Ａｄａｍｓら，米国特許第５，７８０，４５４号（１９９８），米国特許第６，０６６，７３０号（２０００），米国特許第６，０８３，９０３号（２０００），及び米国特許第６，２９７，２１７号（２００１）［引用により、その全体が本明細書に含まれる］は、プロテアソーム阻害剤として有用なペプチドボロン酸エステル及びペプチドボロン酸化合物を記載している。これらの参考文献はまた、筋肉蛋白質分解速度の減少のための；細胞におけるＮＦ−κＢ活性の減少のための；細胞におけるｐ５３蛋白質の分解速度の減少のための；細胞におけるサイクリン分解の阻害のための；癌細胞の増殖の阻害のための；細胞における抗原提示の阻害のための；ＮＦ−κＢ依存性細胞接着の阻害のための；及び、ＨＩＶ複製の阻害のための；ボロン酸エステル及びボロン酸化合物の使用を記載している。Ｂｒａｎｄら，ＷＯ９８／３５６９１は、ボロン酸化合物を含むプロテアソーム阻害剤が、脳卒中や心筋梗塞の間に起こるような梗塞を治療するのに有用であることを教示している。Ｅｌｌｉｏｔｔら，ＷＯ９９／１５１８３は、プロテアソーム阻害剤が、炎症性疾患や自己免疫性疾患を治療するのに有用であることを教示している。
【０００６】
不運にも、アルキルボロン酸は、分析的に純粋形態で得るのが比較的難しい。例えば、Ｓｎｙｄｅｒら，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ８０：  ３６１１  （１９５８）は、アルキルボロン酸化合物が、脱水条件下、環状トリマー無水物を容易に形成することを教示している。また、アルキルボロン酸及びそれらのボロキシンはしばしば、空気感受性である。Ｋｏｒｃｅｋら，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  ２  ２４２  （１９７２）は、ブチルボロン酸が空気で容易に酸化され、１−ブタノールとホウ酸を産生することを教示している。これらの困難性は、ボロン酸化合物を含む医薬のキャラクタリゼーションを複雑にし、それらの有効期限を制限して、ボロン酸化合物の医薬利用性を制限する。
【０００７】
従って、当該分野には、ボロン酸化合物の改良された製剤の要求がある。理想的には、このような製剤は、都合よく製造され、遊離のボロン酸化合物と比較して、安定性の増大や有効期限の長期化を示し、ボロン酸治療の必要のある被験体に投与するとき、生物活性ボロン酸化合物を容易に遊離するであろう。
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、ボロン酸化合物から調製される安定な、医薬として許容できる組成物を提供する。本発明はまた、このような組成物の調製方法を提供する。本発明は、ボロン酸化合物及び少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物を含む水性混合物を凍結乾燥すると、水性媒体への溶解でボロン酸化合物を容易に遊離する安定な組成物が産生するという発見を提供する。
【０００９】
第１の局面では、本発明は、式（１）：
【００１０】
【化１６】
2004517932.tif 000002
【００１１】
（式中、
Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり；
Ｒは水素又はアルキルであり；
Ａは０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６のうちの１つであり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよく；そして
Ｚ１とＺ２は一緒に、糖由来の部分を形成し、ここで、各々の場合においてホウ素と結合した原子は、酸素原子である）
を有するボロン酸エステル化合物を提供する。
【００１２】
第２の局面では、本発明は、凍結乾燥粉末の、式（２）
【００１３】
【化１７】
2004517932.tif 000003
【００１４】
（式中、
Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり；
Ｒは水素又はアルキルであり；
Ａは０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６のうちの１つであり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよく；そして
Ｚ３とＺ４は一緒に、鎖又は環状の少なくとも２個の連結原子によって分離される少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物由来の部分を形成し、該鎖又は該環は、炭素原子を含み、場合によっては、Ｎ、Ｓ又はＯでありうるヘテロ原子（単数又は複数）を含む）
の化合物を含む組成物を提供する。
【００１５】
第３の局面では、本発明は、ボロン酸化合物の製剤化方法であって、
（ａ）以下を含有する水性混合物を調製すること；
（ｉ）ボロン酸化合物；及び
（ｉｉ）鎖又は環状の少なくとも２個の連結原子によって分離される少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物、該鎖又は該環は、炭素原子を含み、場合によっては、Ｎ、Ｓ又はＯでありうるヘテロ原子（単数又は複数）を含む；並びに
（ｂ）混合物を凍結乾燥すること；
を含む方法を提供する。
【００１６】
第４の局面では、本発明は、ボロン酸化合物の製剤化方法であって、
（ａ）ボロン酸無水物化合物を調製すること；
（ｂ）ボロン酸無水物化合物と、水、及び、鎖又は環状の少なくとも２個の連結原子によって分離される少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物（該鎖又は該環は、炭素原子を含み、場合によっては、Ｎ、Ｓ又はＯでありうるヘテロ原子（単数又は複数）を含む）とを混合し、水性混合物を作ること；並びに
（ｃ）混合物を凍結乾燥すること；
を含む方法を提供する。
【００１７】
第５の局面では、本発明は、本発明の方法によって調製される組成物を提供する。
【００１８】
第６の局面では、本発明は、本発明の方法において有用なボロン酸無水物化合物を提供する。
【００１９】
（好適な実施態様の説明）
本発明は、ボロン酸化合物から調製される安定な、医薬として許容できる組成物、及び該組成物の調製方法を提供する。本発明はまた、新規ボロン酸エステル化合物を提供する。本発明は更に、本発明の方法において有用なボロン酸無水物化合物を提供する。
【００２０】
本明細書で参照した特許や科学文献は、当業者に利用できる知識を確立する。本明細書で引用した発行された特許、出願、及び参考文献は、各々が引用により含まれることが具体的かつ個別的に示されたと同じ程度まで、引用により本明細書に含まれる。矛盾する場合は、本開示が優先する。
【００２１】
本発明の目的のために、以下の定義を用いる。
【００２２】
本明細書で用いるとき、用語「製剤化する」及び「製剤」は、哺乳動物被験体、好ましくはヒトへの投与に適した形態のボロン酸化合物の調製を指す。しばしば、ボロン酸化合物の製剤は、医薬として許容できる賦形剤、希釈剤、又は担体の添加を含む。実施態様の一部では、ボロン酸化合物の製剤は、ボロン酸化合物の化学的誘導体の形成、好ましくはボロン酸エステルの形成を含む。用語「製剤」は、固体、液体、懸濁液、クリーム、ゲルを含む、医薬投与に通常用いられる任意の形態を指す。本発明の目的のために、製剤は好ましくは凍結乾燥粉末である。
【００２３】
本明細書で用いるとき、用語「凍結乾燥粉末」は、水性混合物の凍結乾燥によって得られる任意の固体物質を指す。
【００２４】
「安定な製剤」とは、医薬としての利用性を有するのに十分な安定性を有する任意の製剤を意味する。製剤は、合理的な期間、好ましくは、１ヶ月超、より好ましくは３ヶ月超、より一層好ましくは６ヶ月超、最も好ましくは１年超の間、便利な温度、好ましくは０〜４０℃での保存を可能とするのに十分な安定性を好ましくは有する。
【００２５】
本明細書で使用するとき、用語「ボロン酸」は、−Ｂ（ＯＨ）２部分を含む任意の化学的化合物を指す。Ｓｎｙｄｅｒら，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ８０：  ３６１１  （１９５８）は、アリールボロン酸化合物が、ボロン酸部分の脱水によって、オリゴマー無水物を容易に形成することを教示している。従って、違っていることが文脈から明らかでなければ、用語「ボロン酸」は、遊離のボロン酸；ダイマー、トリマー、及びテトラマーを含むが、それらに限定されないオリゴマー無水物；並びにそれらの混合物を包含することが明白に意図される。
【００２６】
本明細書で使用するとき、用語「少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物」は、２個以上のヒドロキシル基を有する任意の化合物を指す。本発明の目的のために、２個のヒドロキシル基は、少なくとも２個の連結原子、好ましくは約２〜約５個の連結原子、より好ましくは２又は３個の連結原子によって、好ましくは分離されている。連結原子は、鎖又は環状であってもよく、該鎖又は該環は、炭素原子を含み、場合によっては、Ｎ、Ｓ又はＯでありうるヘテロ原子（単数又は複数）を含む。便利のために、用語「ジヒドロキシ化合物」は、上記のような少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物を指すために使用してもよい。従って、本明細書で用いるとき、用語「ジヒドロキシ化合物」は、２個のみのヒドロキシル基を有する化合物に限定されることは意図していない。
【００２７】
本明細書で使用するとき、用語「アミノ基保護部分」は、アミノ基、特に、ペプチド又はアミノ酸のＮ−末端アミノ基を誘導体化するために用いられる任意の基を指す。このような基としては、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、及びスルホニル部分が挙げられるが、限定されない。しかし、用語「アミノ基保護部分」は、有機合成で通常使用される特定の保護基に限定されることは意図されず、また、容易に切断できる基に限定されることも意図されない。
【００２８】
本明細書で使用する用語「カルコゲン」は、元素である酸素又は硫黄を指す。
【００２９】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖及び分岐鎖の脂肪族基を指す。それは、１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい。異なるように明瞭に記載されていなければ、用語「アルキル」は、飽和、不飽和、及び部分不飽和の脂肪族基を含むように意味する。不飽和基が特に意図されるとき、用語「アルケニル」又は「アルキニル」が使用されよう。飽和基のみが意図されるとき、用語「飽和アルキル」が使用されよう。好適な飽和アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられるが、限定されない。
【００３０】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」としては、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有する飽和及び部分不飽和の環状炭化水素基が挙げられ、ここで、シクロアルキル基は更に置換されていてもよい。好適なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられるが、限定されない。
【００３１】
「アリール」基は、置換されていてもよい、１〜３個の芳香族環を含むＣ６−Ｃ１４芳香族部分である。好ましくは、アリール基はＣ６−Ｃ１０アリール基である。好適なアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニルを含むが、限定されない。「アラルキル」又は「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含むが、そのどちらも、独立に、置換されていてもよく、置換されていなくともよい。好ましくは、アラルキル基は（Ｃ１−Ｃ６）アルク（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであって、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルが挙げられるが、限定されない。「アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）」又は「アルキルアリール」基は、１個以上のアルキル置換基を有するアリール基である。アルカリール基の例として、トリル、キシリル、メシチル、エチルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、メチルナフチルが挙げられるが、限定されない。
【００３２】
用語「複素環」、「複素環式」及び「ヘテロシクリル」は、約３〜約８個の原子を有し、１個以上の原子が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される、任意の安定な環構造を指す。複素環式部分の窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよく、窒素原子は４級化されていてもよい。複素環式環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合しえ、安定な式を生じる。用語「安定な化合物」又は「安定な式」は、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、及び効能ある治療剤への製剤化に耐えるのに十分に丈夫である化合物を指す意味である。
【００３３】
複素環式基は、上記置換基のいずれによっても、１個以上の位置の炭素上で置換されてもよい。複素環式基はまた独立に、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、オキソ、又はヒドロキシによって窒素上で、又はオキソもしくは低級アルキルによって硫黄上で、置換されていてもよい。好適な複素環式基としては、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、及びモルホリニルが挙げられるが、限定されない。複素環式基はまた、アリール、ヘテロアリール、又は複素環式基と縮合してもよい。このような縮合複素環の例としては、テトラヒドロキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられるが、限定されない。
【００３４】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」及び「芳香族複素環」は、環状アレイに共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有し、炭素原子の他に、１〜約４個、好ましくは１〜約３個の、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるヘテロ原子を有する、５〜１４個の環原子、好ましくは、５、６、９又は１０個の環原子を有する基を指す。ヘテロアリール基は、上記置換基のいずれによっても、１個以上の位置の炭素上で置換されていてもよい。好適なヘテロアリール基としては、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イオソキサゾリルが挙げられるが、限定されない。
【００３５】
本明細書で使用するとき、「置換された」アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、１個からそして約４個まで、好ましくは１〜約３個、より好ましくは１又は２個の非水素の置換基を有するものである。適切な置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、アルカリール、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、及びウレイド基が挙げられるが、限定されない。好ましくは、置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１０アリールチオ、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルフィニル、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及びハロ（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から独立に選択される。
【００３６】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を指す。
【００３７】
用語オキソは、炭素と結合したときカルボニルを形成し、窒素と結合したときＮ−オキシドを形成し、硫黄と結合したときスルホキシド又はスルホンを形成する酸素原子を指す。
【００３８】
本明細書で使用するとき、用語「アシル」は、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル置換基を指す。
【００３９】
用語「アシルアミノ」は、窒素原子で結合したアミド基を指す。用語「カルバモイル」は、カルボニル炭素原子で結合したアミド基を指す。アシルアミノ又はカルバモイル置換基の窒素原子は、更に置換されていてもよい。用語「スルホンアミド」は、硫黄又は窒素原子が結合したスルホンアミド置換基を指す。用語「アミノ」は、ＮＨ２、アルキルアミノ、アリールアミノ、及び環状アミノ基を含むように意味する。
【００４０】
本明細書で使用する用語「ウレイド」は、置換された、又は非置換の尿素部分を指す。
【００４１】
第１の局面では、本発明は、式（１）：
【００４２】
【化１８】
2004517932.tif 000004
【００４３】
（式中、
Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり；
Ｒは水素又はアルキルであり；
Ａは０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６のうちの１つであり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよく；そして
Ｚ１とＺ２は一緒に、糖由来の部分を形成し、ここで、各々の場合においてホウ素と結合した原子は、酸素原子である）
を有するボロン酸エステル化合物を提供する。
【００４４】
本明細書で使用するとき、用語「糖由来の部分」は、任意の糖部分の２個のヒドロキシル基から水素原子を除去することによって形成される部分を指す。糖由来の部分は、糖のヒドロキシル基のうちの任意の２個によってホウ素に結合しうる。例えば、種々の実施態様で、ボロン酸エステルは、５、６、７、８又は９員環を形成する。好適な実施態様の一部では、ボロン酸エステルは、５又は６員環を形成する。
【００４５】
糖は好ましくは単糖類又は二糖類である。適切な糖の非限定例として、グルコース、スクロース、フルクトース、トレハロース、マンニトール、及びソルビトールが挙げられる。特定の好適な実施態様では、糖は還元された糖、より好ましくはマンニトール又はソルビトールである。従って、糖がマンニトール又はソルビトールである実施態様では、Ｚ１とＺ２は一緒に、式Ｃ６Ｈ１２Ｏ６の部分を形成し、そこでは、２個の脱プロトン化ヒドロキシル基の酸素原子がホウ素と共有結合を形成し、ボロン酸エステル化合物を形成する。
【００４６】
好ましくは、マンニトール又はソルビトールボロン酸エステル化合物は、以下の構造のうちの１つを有する：
【００４７】
【化１９】
2004517932.tif 000005
【００４８】
しかし、より大きなボロン酸エステル環のサイズを有する構造も可能である。
【００４９】
特定の好適な実施態様では、マンニトール又はソルビトールボロン酸エステルは、以下の構造を有する対称５員環を形成する：
【００５０】
【化２０】
2004517932.tif 000006
【００５１】
好ましくは、マンニトール又はソルビトールは、Ｄ−配置である。しかし、Ｌ−配置も使用されうる。特定の特に好適な実施態様では、Ｚ１とＺ２は一緒に、Ｄ−マンニトール由来の部分を形成する。これらの実施態様では、ボロン酸エステル化合物は好ましくは、以下の構造のうちの１つを有する：
【００５２】
【化２１】
2004517932.tif 000007
【００５３】
しかし、より大きなボロン酸エステル環のサイズを有する構造も可能である。
【００５４】
特定の特に好適な実施態様では、ボロン酸エステル化合物は、以下の構造を有する：
【００５５】
【化２２】
2004517932.tif 000008
【００５６】
式（１）の化合物のＰ部分は好ましくは、水素、あるいは、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又はＲ７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のうちの１つ（式中、Ｒ７は、アルキル、アリール、アルカリール、又はアラルキルのうちの１つであり、そのいずれもが置換されていてもよい、あるいは、Ｙが、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７−Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ７はまた、置換されていてもよい、５−１０員の、飽和、部分不飽和、又は芳香族の複素環でありうる）である。
【００５７】
特定の好適な実施態様では、Ｐは、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ７−Ｓ（Ｏ）２−のうちの１つであり、Ｒ７は、置換されていてもよい、５−１０員の、飽和、部分不飽和、又は芳香族の複素環である。好ましくは、Ｒ７は、芳香族複素環、より好ましくは、ピラジニル、ピリジル、キノリル、もしくはキノキサリニル、又は飽和複素環、好ましくはモルホリニルである。好適な実施態様の一部では、Ｐは、（２−ピラジン）カルボニル又は（２−ピラジン）スルホニルである。
【００５８】
好適な実施態様の一部では、Ｒは水素である。他の好適な実施態様の一部では、Ｒは、アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル又はエチルである。
【００５９】
式（１）の変数Ａは、０、１、又は２でありうる。従って、Ａが０のとき、括弧内の残基は存在せず、ボロン酸エステル化合物はジペプチドである。同様に、Ａが１のとき、括弧内の残基は存在し、化合物はトリペプチドである。Ａが２のとき、化合物はテトラペプチドである。特定の特に好適な実施態様では、Ａは０である。本発明の目的のために、用語「ペプチド」、「ジペプチド」、「トリペプチド」は、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、又は天然と非天然のアミノ酸残基の組合せを含む化合物を包含するように意図される。用語「ペプチド」、「ジペプチド」、「トリペプチド」は、Ｃ−末端アミノ酸残基のカルボン酸官能基が、ボロン酸又はボロン酸エステル官能基によって置き換えられている化合物を指すように本明細書で使用されることは、式（１）−（３）から明らかであろう。
【００６０】
式（１）の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５のうちの１つであるのが好ましく、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５の各々は置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−ＣＨ２−Ｒ５のうちの１つであり、Ｒ５は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６のうちの１つであり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルである。好ましくは、Ｒ５は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルク（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、又はＣ１−Ｃ８アルキルチオ、あるいは５−１０員のヘテロアリール環のうちの１つである。
【００６１】
特定の好適な実施態様では、式（１）の化合物は、以下のうちの１つである：Ｄ−マンニトール  Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（２−キノリン）スルホニル−Ｌ−ホモフェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（３−ピリジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（８−キノリン）スルホニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；又は
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−［Ｏ−（２−ピリジルメチル）］−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロネート。
【００６２】
特定の特に好適な実施態様では、式（１）の化合物は、Ｄ−マンニトール  Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネートであって、好ましくは、以下の構造を有する：
【００６３】
【化２３】
2004517932.tif 000009
【００６４】
第２の局面では、本発明は、凍結乾燥粉末の、式（２）の化合物を含む組成物を提供する：
【００６５】
【化２４】
2004517932.tif 000010
【００６６】
（式中、
Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり；
Ｒは水素又はアルキルであり；
Ａは０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６のうちの１つであり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよく；そして
Ｚ３とＺ４は一緒に、鎖又は環状の少なくとも２個の連結原子によって分離される少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物由来の部分を形成し、該鎖又は該環は、炭素原子を含み、場合によっては、Ｎ、Ｓ又はＯでありうるヘテロ原子（単数又は複数）を含み、各々の場合にホウ素に結合している原子は酸素原子である）。
【００６７】
本発明のこの局面に従う変数Ｐ、Ｒ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６の好適な値は、第１の局面について上記したとおりである。
【００６８】
本発明のこの局面に従う用語「少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物由来の部分」は、上記の用語「糖由来の部分」と同じように使用され、従って、少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物の２個のヒドロキシル基から水素原子を除去することによって形成される部分を指す。少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物由来の部分は、そのヒドロキシル基の任意の２個の酸素原子によってホウ素と結合しうる。好ましくは、ホウ素原子、ホウ素と結合した酸素原子、及び２個の酸素原子を連結している原子は一緒に、５又は６員環を形成する。少なくとも２個のヒドロキシル基を有する適切な化合物（「ジヒドロキシ化合物」）の例としては、ピナンジオール、ピナコール、パーフルオロピナコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、カテコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、１，２−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、グリセロール、ジエタノールアミンが挙げられるが、限定されない。
【００６９】
本発明の目的のために、ジヒドロキシ化合物は好ましくは、医薬として許容でき、また好ましくは、水又はアルコール性溶媒に混和性又は可溶性である。好適な実施態様の一部では、ジヒドロキシ化合物は、上記のような糖であり、好ましくは単糖類又は二糖類であり、より好ましくは還元された糖、最も好ましくはソルビトール又はマンニトールである。特定の特に好適な実施態様では、ジヒドロキシ化合物はマンニトールであり、最も好ましくはＤ−マンニトールである。
【００７０】
本発明のこの局面に従う組成物は、凍結乾燥粉末の形態である。好適な実施態様の一部では、組成物はまた、遊離のジヒドロキシ化合物を含む。好ましくは、ジヒドロキシ化合物と式（１）の化合物は、約０．５：１〜約１００：１、より好ましくは約５：１〜約１００：１の範囲のモル比で、混合物中に存在する。種々の実施態様では、ジヒドロキシ化合物と式（１）の化合物は、約１０：１〜約１００：１、約２０：１〜約１００：１、又は約４０：１〜約１００：１の範囲の比で存在する。
【００７１】
好適な実施態様の一部では、組成物は更に、１種以上の他の医薬として許容できる賦形剤、担体、希釈剤  充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、及び当該分野で周知の他の物質を含む。これらの物質を含有する医薬として許容できる製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄ．，  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００に記載されている。
【００７２】
本発明の第１と第２の局面に従う化合物及び組成物は、本明細書記載の方法によって、又は該化合物又は該組成物を製造するのに適した任意の方法によって調製されうる。例えば、式（１）のボロン酸エステルは、本明細書記載のように、マンニトール又はソルビトールの存在下、凍結乾燥によって対応するボロン酸から調製でき、あるいは、エステル転移反応によって別のボロン酸エステルから調製できる。あるいは、式（１）のボロン酸エステルは、合成の初期段階での糖部分の組み込みによって調製できる。
【００７３】
第３の局面では、本発明は、ボロン酸化合物の製剤化方法であって、
（ａ）以下を含有する水性混合物を調製すること；
（ｉ）ボロン酸化合物；及び
（ｉｉ）鎖又は環状の少なくとも２個の連結原子によって分離される少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物、該鎖又は該環は、炭素原子を含み、場合によっては、Ｎ、Ｓ又はＯでありうるヘテロ原子（単数又は複数）を含む；並びに
（ｂ）混合物を凍結乾燥すること；
を含む方法を提供する。
【００７４】
特定の好適な実施態様では、水性混合物は、水の他に１種以上の共溶媒を含む。好ましくは、共溶媒は水と混和性である。より好ましくは、共溶媒はアルコールであり、エタノール及びｔｅｒｔ−ブタノールが挙げられるが、限定されない。溶媒混合物の組成は、約５％〜約９５％ｖ／ｖアルコールの範囲でありうる。実施態様の一部では、水性溶媒混合物は、約３０〜約５０％アルコール、好ましくは約３５〜約４５％アルコールを含む。特定の好適な実施態様では、水性溶媒混合物は、約４０％ｔｅｒｔ−ブタノールを含む。
【００７５】
他の実施態様の一部では、水性溶媒混合物は、約１％〜約１５％アルコール、好ましくは約５％〜約１０％アルコールを含む。特定の好適な実施態様では、水性溶媒混合物は、約５％〜約１０％エタノールを含む。
【００７６】
好ましくは、少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物とボロン酸化合物は、約１：１〜約１００：１の範囲のモル比で混合物中存在する。種々の実施態様では、ジヒドロキシ化合物とボロン酸化合物とのモル比は、約１０：１，２０：１，３０：１，４０：１，５０：１，６０：１，７０：１，８０：１，９０：１，又は１００：１である。他の比も可能である。これらの比は近似であり、秤量の容易さのためにやや変えてもよい。例えば、下記の実施例１に記載の製剤では、水性混合物は、ジヒドロキシ化合物とボロン酸化合物を１０：１ｗ／ｗ比で含有し、それは、２１：１モル比に対応する。
【００７７】
水性混合物は、任意の順序の添加によって調製できる。例えば、実施態様の一部では、ジヒドロキシ化合物を、ボロン酸化合物を含む水性混合物に加える。他の実施態様の一部では、ボロン酸化合物を、ジヒドロキシ化合物を含む水性混合物に加える。更にまた他の実施態様では、ボロン酸化合物とジヒドロキシ化合物を、同時に、又は殆ど同時に加えることができる。実施態様の一部では、ボロン酸化合物及び／又はジヒドロキシ化合物を、凍結乾燥工程で所望されるよりも高パーセンテージの共溶媒を含有する溶媒混合物に初めに加え、次いで水で希釈することは、有利でありうる。
【００７８】
好適な実施態様の一部では、混合物は更に、１種以上の医薬として許容できる賦形剤、担体、希釈剤  充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、及び当該分野で周知の他の物質を含む。これらの物質を含有する医薬として許容できる製剤の調製は，例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄ．，  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００に記載されている。
【００７９】
本発明のこの局面に従う少なくとも２個のヒドロキシル基を有する好適な化合物（「ジヒドロキシ化合物」）は、第２の局面について上記したとおりである。
【００８０】
特定の好適な実施態様では、本発明のこの局面に従うボロン酸化合物は、式（３）を有する：
【００８１】
【化２５】
2004517932.tif 000011
【００８２】
（式中、
Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり；
Ｒは水素又はアルキルであり；
Ａは０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６のうちの１つであり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよく；そして
Ｚ５とＺ６は各々、ＯＨである）。
【００８３】
本発明のこの局面に従う変数Ｐ、Ｒ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６の好適な値は、第１の局面について上記したとおりである。
【００８４】
特定の特に好適な実施態様では、ボロン酸化合物は以下のうちの１つである：Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（２−キノリン）スルホニル−Ｌ−ホモフェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（３−ピリジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（８−キノリン）スルホニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
又は
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−［Ｏ−（２−ピリジルメチル）］−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸。
【００８５】
第４の局面では、本発明は、ボロン酸化合物の製剤化方法であって、
（ａ）ボロン酸無水物化合物を調製すること；
（ｂ）ボロン酸無水物化合物と、水、及び、鎖又は環状の少なくとも２個の連結原子によって分離される少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物（該鎖又は該環は、炭素原子を含み、場合によっては、Ｎ、Ｓ又はＯでありうるヘテロ原子（単数又は複数）を含む）とを混合し、水性混合物を作ること；並びに
（ｃ）混合物を凍結乾燥すること；
を含む方法を提供する。
【００８６】
本発明の目的のために、用語「ボロン酸無水物」は、ボロン酸部分からの１個以上の水分子の喪失を伴う、式（３）のボロン酸化合物の２個以上の分子の組み合わせによって、形成される化学的化合物を指す。水と混合すると、ボロン酸無水物化合物は水和し、式（３）の遊離のボロン酸化合物を放出する。
【００８７】
種々の実施態様では、ボロン酸無水物構造は、２、３、４以上のボロン酸ユニットを含むことができ、環状又は線状配置を有することができる。実施態様の一部では、ボロン酸無水物化合物は、単一のオリゴマー形態で実質的に存在する。しかし、用語「ボロン酸無水物化合物」はまた、異なるオリゴマーボロン酸無水物の混合物を包含する。
【００８８】
このようなオリゴマーボロン酸無水物の非限定例を以下に示す：
【００８９】
【化２６】
2004517932.tif 000012
【００９０】
式（４）及び（５）で、ｎは０〜約１０の整数、好ましくは０、１、２、３、又は４である。Ｗは各存在で、好ましくは式（６）：
【００９１】
【化２７】
2004517932.tif 000013
【００９２】
（式中、Ｐ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＡは、式（１）−（３）に関し上記したとおりである）を有する。実施態様の一部では、ボロン酸無水物化合物は、ｎが１であり、Ｗが上記意味を有する、式（５）の環状トリマー（「ボロキシン」）を含む。
【００９３】
実施態様の一部では、ボロン酸無水物化合物に存在するボロン酸の少なくとも８０％が、単一オリゴマー無水物形態で存在する。実施態様の一部では、ボロン酸無水物化合物に存在するボロン酸の少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％が、単一オリゴマー無水物形態で存在する。実施態様の一部では、ボロン酸無水物化合物は、単一オリゴマーボロン酸無水物から本質的になる。実施態様の一部では、ボロン酸無水物化合物は、単一オリゴマーボロン酸無水物からなる。
【００９４】
好適な実施態様の一部では、ボロン酸無水物化合物は、ｎが１であり、Ｗが上記意味を有する、式（５）のボロキシンからなる、又は本質的になる。特定の特に好適な実施態様では、ボロン酸無水物化合物は、式（７）：
【００９５】
【化２８】
2004517932.tif 000014
【００９６】
を有するボロキシンからなる、又は本質的になる。
【００９７】
ボロン酸無水物化合物は好ましくは、再結晶、凍結乾燥、熱への暴露、及び／又は乾燥剤への暴露を含むが、それらに限定されない脱水条件への暴露によって、式（３）の対応するボロン酸化合物から調製できる。適切な再結晶溶媒の非限定例としては、酢酸エチル、ジクロロメタン、ヘキサン、エーテル、アセトニトリル、エタノール、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００９８】
第５の局面では、本発明は、本発明の第３又は第４の局面の方法に従って調製された組成物を提供する。好適な実施態様の一部では、本発明の方法によるボロン酸の製剤化により、ボロン酸化合物の化学的誘導体の形成、好ましくはボロン酸エステルの形成が起こる。これらの実施態様では、本発明の方法によるボロン酸化合物の製剤化により、本発明の第２の局面の、ボロン酸エステル化合物を含む組成物が製造される。
【００９９】
他の実施態様の一部では、本発明の方法に従うボロン酸化合物の製剤化により、ボロン酸化合物の化学的誘導体の形成が生じない。これらの実施態様では、本発明の第５の局面による組成物は、凍結乾燥粉末の、ボロン酸化合物と、少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物とを含む。
【０１００】
本発明の第２と第５の局面による組成物は、水性溶媒を加えることによって容易に再構成できる。好ましくは、再構成溶媒は、医薬投与に適している。適切な再構成溶媒の例としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられるが、限定されない。臨床用途のために、本発明の第２又は第５の局面による組成物は好ましくは、滅菌生理食塩水（０．９％ｗ／ｖ）で再構成される。
【０１０１】
水性媒体で再構成するとき、組成物中に存在する任意のボロン酸エステルと、対応するボロン酸との間に平衡が確立される。典型的には、水の添加後素早く、例えば、１０−１５分以内に平衡に達する。平衡で存在するボロン酸エステルとボロン酸の相対濃度は、溶液のｐＨ、温度、ジヒドロキシ化合物とボロン酸化合物との割合に依存する。
【０１０２】
第６の局面では、本発明は、本発明の方法に有用なボロン酸無水物化合物を提供する。好適なボロン酸無水物化合物は、本発明の第４局面に関し上記したとおりである。水と混合するとき、ボロン酸無水物化合物は水和し、遊離のボロン酸を放出する。
【０１０３】
以下の実施例は、本発明の特定の好適な実施態様を更に説明することが意図され、本発明の範囲を制限することは意図されていない。
【０１０４】
（実施例）
『実施例１：Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸とＤ−マンニトールとの凍結乾燥製剤の調製』
容器に、Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸  約４０ｍｇを秤量し、ｔｅｒｔ−ブタノール１６ｍＬを加えた。容器を閉め、化合物が完全に溶解するまで、懸濁液を約４５℃まで５分間加温した。水（２４ｍＬ）を撹拌しながら加え、次いで、添加剤としてマンニトール０．４ｇを加えた（１％ｗ／ｖ）。完全に溶解するまで、混合物を撹拌し、次いで周辺温度まで冷却した。０．４５μｍナイロンメンブレンで溶液を濾過した。１ｍＬアリコートを５ｍＬ血清ボトルに入れた。割れたゴム製のストッパーを部分的にボトルに挿し込み、ボトルを、棚温度−４５℃の凍結乾燥機に入れた。約１時間後、真空にした。棚温度を−３５℃まで徐々に上昇し、氷がサンプルから無くなるまで（約４０時間）−３５℃に維持した。次いで、棚温度コントロールを切り、棚温度を０℃まで徐々に上昇させた。１．５時間に渡って、３区切りの増分で２５℃まで棚温度を上昇させることによって、第２の乾燥サイクルを行なった。棚温度を２５℃に２時間維持した。サンプルを窒素下密封し、凍結乾燥機から取り出した。
【０１０５】
３個の凍結乾燥品を使用して、サンプルの残留含水量をカール・フィシャー分析で決定した。含水量は０．８８重量％であった。
【０１０６】
凍結乾燥品の高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量分析は、Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸とＤ−マンニトールとの間の共有結合のボロン酸エステル付加物の形成を示すｍ／ｚ＝５３１の強いシグナル（図参照）を示した。グリセロールをマトリックスとして用い、Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸とのグリセロール付加物のシグナルは、ｍ／ｚ＝４４１に観察された。しかし、ｍ／ｚ＝４４１のシグナルの強度は、ｍ／ｚ＝５３１のシグナルと比較して非常に小さく、このことは、Ｄ−マンニトール付加物の増大した安定性をおそらく示している。
【０１０７】
『実施例２：Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸とＤ−マンニトールとの凍結乾燥製剤の生産規模での調製』
きれいな混合容器中で、必要量のｔｅｒｔ−ブタノールを３５℃に加温し、注射用水を加えることによって、９７％ｔｅｒｔ−ブタノール／３％注射用水の溶液を調製した。溶液の約５％を濯ぎに使用するためにとっておいた。溶液を１５−３０℃に冷却し、Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロキシンを撹拌しながら加えた。容器をとっておいたｔｅｒｔ−ブタノール／水溶液で濯ぎ、濯ぎ液を主容器に加えた。ボロン酸化合物が完全に溶解するまで、混合物を撹拌した。マンニトールを加え、残ったマンニトールは、新鮮な注射用水で反応容器中に濯ぎ入れた。合計アルコール含量を４０％ｖ／ｖまで減少させるために、十分な注射用水を加えた。マンニトールが完全に溶解するまで、混合物を撹拌した。０．２２ミクロンフィルターで混合物を濾過した。濾過溶液のアリコートを、前もって滅菌しておいたバイアルに入れた。バイアルを凍結乾燥ストッパーで密封し、−４５℃に維持した凍結乾燥機チャンバー棚に置いた。２時間後、凍結乾燥機チャンバーを脱気し、チャンバー圧力を、滅菌窒素で１００−２００ミクロンに調整した。適当なランプ速度を用い、凍結乾燥機チャンバー棚を−３０℃まで加温し、その温度で１０−１５時間保った。製品熱電対の各々が−３３℃以上を示した後、適当なランプ速度を用い、棚温度を７時間かけて−１５℃まで調整し、その温度で５時間維持した。全ての製品熱電対が棚温度を記録した後、適当なランプ速度を用い、少なくとも７時間かけて、棚を０℃まで加温した。全ての熱電対が０℃を記録したとき、棚を２７℃まで加温し、４時間その温度を保った。最後の乾燥フェーズの終わりに、滅菌窒素を用いてチャンバー圧力を戻し、バイアルを密封し、取り出した。
【０１０８】
マンニトールボロネート構造は、質量分析（陽イオン又は電子スプレー，アセトニトリル溶液）及び１３Ｃ  ＮＭＲによって確認した。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）スペクトルは、遊離マンニトールのスペクトルの同じ領域と比較して、３個の新規なマンニトール炭素シグナルを示した。この結果は、下記に示すような対称マンニトール複合体の形成を示している：
【０１０９】
【化２９】
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【０１１０】
『実施例３：Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロキシンの調製』
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール  Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネートを、Ａｄａｍｓら、米国特許第５，７８０，４５４号（１９９８）に記載の手順により合成し、室温でメタノールとヘキサンの混合液に溶解した。ピナンジオール保護基からの末端ボロン酸サブユニットの遊離が、室温でメタノールとヘキサン中の２−メチルプロパンボロン酸と水性塩酸による処理によって生じた。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーによって評価した。反応混合物を、ヘキサン／メタノールで分配し、水性メタノール層を濃縮し、固体を得た。固体を、水性水酸化ナトリウムで再構成した。ジクロロメタンで洗浄後、水層を水性塩酸で酸性にした。ジクロロメタンを用いて生成物を抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、バッチを濾過し、ジクロロメタンを減圧下で除去した。ヘキサンを加え、溶媒の更なる除去によって粗生成物を単離した。生成物は酢酸エチルから再結晶し、濾取し、６５−７０℃で真空乾燥した。該物質が乾燥したとき、それをテフロンの裏打のあるキャップを有する褐色ガラス瓶に詰め、ラベルをし、−２０℃で保存した。
【０１１１】
生成物は、下記に示すトリマーのボロキシン構造を有し、それは、質量分析、１Ｈ  ＮＭＲ及び元素分析の結果によって支持された：
【０１１２】
【化３０】
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【０１１３】
生成物のアセトニトリル溶液の質量分析（陽イオン，電子スプレー）は、それぞれｍ／ｚ＝１１２１，１０９９，１１３７でトリマーのボロキシンのナトリウム、プロトン、カリウム付加物を示した。いずれの付加物形態でも、モノマーのボロン酸は観察されなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）スペクトルは、ＢＯＨ共鳴を示さず、ボロキシン構造の存在を示唆した。
Ｘ線粉末回折と偏光顕微鏡分析は、生成物の結晶性を示し、動的蒸気吸着研究は、非吸湿性を示し、それは、無水物構造と一致した。
【０１１４】
『実施例３：Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸の再構成』
Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸とＤ−マンニトールとの凍結乾燥製剤を、実施例１に記載のように調製した。１サンプルを２ｍＬの水で再構成した。振盪１−２分以内で、溶解は完全であった。溶液全体を、メスフラスコに移し、希釈し、Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸の含量に関しＨＰＬＣで分析した。合計薬物含量は１．０９ｍｇであった。第２のサンプルを１ｍＬのプロピレングリコール：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ，４０：１０：５０で再構成した。振盪１分で、溶解は完全であった。合計薬物含量は１．１１ｍｇであった。
【０１１５】
凍結乾燥製剤をまた、０．９％ｗ／ｖ生理食塩水で再構成した。凍結乾燥物質は、濃度６ｍｇ／ｍＬまで容易に溶解した。それとは対照的に、固体のＮ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸は、濃度１ｍｇ／ｍＬで０．９％ｗ／ｖ生理食塩水に可溶ではなかった。
【０１１６】
水性溶液中での凍結乾燥製剤の再構成の際、遊離のＮ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸が急速に遊離することを確かめるために、凍結乾燥製剤を希釈していないＤＭＳＯに溶解し、米国特許第５，７８０，４５４号に記載のように、２０Ｓプロテアソームのキモトリプシン様活性の阻害に関しアッセイした。アッセイ条件下での加水分解が急速であるならば、プロテアソーム阻害のみ観察できる。観察されたＫｉ値０．３ｎＭは、遊離のＮ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸で観察されたものと等しく、これは、アッセイ条件下でのＤ−マンニトール付加物の完全で、急速な加水分解を示している。
【０１１７】
『実施例４：Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸のＨＰＬＣ分析』
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クロマトグラフィパラメーター：
【０１１８】
【表１】
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【０１１９】
ΔＴとΣＷ１／２はそれぞれ、サンプルと内部標準のピークの保持時間の差異と、サンプルと内部標準のピークの中央幅の合計である。移動相の軽微なバリエーションは、上記のものと同様の結果を達成するのに許容される。
【０１２０】
『実施例５：製剤の安定性』
固体Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸
Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸を、米国特許第５，７８０，４５４号に記載のように調製した。生成物は、白色無定形粉末として得た。−２０℃で保存したとき、生成物は、ＨＰＬＣ分析で決定して、２年超安定であった（純度＞９７％）。２−８℃で保存したとき、生成物は、３−６ヶ月超は安定ではなかった。
【０１２１】
液体Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸
Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸の滅菌液体製剤（０．５ｍｇ／ｍＬ）を、０．９％ｗ／ｖ生理食塩水、２％ｖ／ｖエタノール、０．１％ｗ／ｖアスコルビン酸中に調製した。２−８℃で保存したとき、液体製剤は、ＨＰＬＣ分析で決定して、６ヶ月超は安定ではなかった。
【０１２２】
凍結乾燥Ｄ−マンニトール  Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート
実施例１に従って凍結乾燥品を調製し、５℃、周辺温度、３７℃、５０℃で保存した。サンプルを周期的に再構成し、ＨＰＬＣによってボトルの全含有量を分析することによって、安定性を約１８ヶ月間モニターした。この期間にわたって、いずれの温度でも保存された凍結乾燥品中の薬物の喪失は無く、ＨＰＬＣクロマトグラム中に分解産物ピークの証拠は無かった。
【０１２３】
Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸の再構成溶液
実施例１に従って凍結乾燥品を調製し、サンプル（２．５ｍｇ／バイアル）を、２．５ｍＬの０．９％ｗ／ｖ滅菌生理食塩水で再構成した。１０秒以内に完全に溶解し、１ｍｇ／ｍＬのＮ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸含有の無色透明溶液が得られた。周辺温度（２３℃）で４３時間保存したとき、溶液は分解の兆候を示さなかった。溶液を光から保護するのに、特別の注意は払わなかった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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