(57)【要約】本発明は、持続作用性のβ２アゴニスト及びイプラトロピウム塩に基づく新規医薬組成物に関する。本発明は、前記組成物製造方法及び気道疾患を治療するための前記組成物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
β様物質２を含む持続的作用性医薬組成物であって、β様物質の投与によって引き起こされる副作用を減少させる目的でイプラトロピウム塩１も含むことを特徴とする前記組成物。
【請求項２】
有効成分１及び２が、合せて単一製剤、又は、二つの個別の製剤に存在することを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
１がクロリド、ブロミド、ヨージド、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート又はメチルスルフェートの形態で存在することを特徴とする、請求項１又は２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
化合物２が塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸又はマレイン酸の塩の形態で存在することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
β様物質２がサルメテロール及びフォルモテロールの塩より選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
化合物２がサルメテロールハイドロクロリド、サルメテロールスルフェート、好ましくはサルメテロール×１／２Ｈ２ＳＯ４、又は、サルメテロールキナホエートであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
イプラトロピウム１’とサルメテロール２’との質量比が約１：３０〜約４００：１、好ましくは１：２５〜２００：１の範囲内であることを特徴とする、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
化合物２がフォルモテロールハイドロクロリド、フォルモテロールスルフェート又はフォルモテロールフマレートであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
イプラトロピウム１’とフォルモテロール２’との質量比が約１：５〜約３００：１、好ましくは１：４〜２００：１の範囲内であることを特徴とする、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
単回投与が有効成分１’及び２’の組合せの５〜５０００ μｇ用量、好ましくは１０〜２０００ μｇ用量に相当することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
吸入に適切な製剤形態であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
吸入可能な粉剤、噴霧剤を含む調量エアロゾル、及び、噴霧剤を含まない吸入可能な液剤より選択される製剤であることを特徴とする、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
モノサッカライド、ジサッカライド、オリゴ−及びポリサッカライド、多価アルコール、塩、又はこれら賦形剤の混合物より選択される適切な生理的に許容される賦形剤とともに、１及び２を含む吸入可能な粉剤であることを特徴とする、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
賦形剤の最大平均粒径が２５０ μｍまで、好ましくは１０〜１５０ μｍであることを特徴とする、請求項１３記載の吸入可能な粉剤。
【請求項１５】
請求項１３又は１４記載の吸入可能な粉剤を含むことを特徴とするカプセル。
【請求項１６】
唯一の成分として有効成分１及び２を含む吸入可能な粉剤であることを特徴とする、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１７】
１及び２を溶解又は分散した形態で含み、噴霧剤を含む吸入可能なエアロゾルであることを特徴とする、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ｎ−プロパン、ｎ−ブタン若しくはイソブタン等のハイドロカーボン類、又は、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン若しくはシクロブタンの塩素化及び／又はフッ化素誘導体等のハロハイドロカーボン類を噴霧ガスとして含むことを特徴とする、請求項１７記載の噴霧剤を含む吸入可能なエアロゾル。
【請求項１９】
噴霧ガスがＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７又はこれらの混合物、好ましくはＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７又はこれらの混合物であることを特徴とする、請求項１８記載の噴霧剤を含む吸入可能なエアロゾル。
【請求項２０】
任意で、補助溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑剤及びｐＨ調整のための物質より選択される一つ以上の他成分を含んでもよいことを特徴とする、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の噴霧剤を含む吸入可能なエアロゾル。
【請求項２１】
有効成分１’及び／又は２’を５質量％まで含み得ることを特徴とする、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の噴霧剤を含む吸入可能なエアロゾル。
【請求項２２】
溶媒として水、エタノール、又は、水とエタノールとの混合物を含む、噴霧剤を含まない吸入可能な液剤であることを特徴とする、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項２３】
液剤のｐＨが２〜７、好ましくは２〜５であることを特徴とする、請求項２２記載の吸入可能な液剤。
【請求項２４】
塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、蟻酸及びプロピオン酸より選択される酸又はこれらの混合物を用いてｐＨが調整されていることを特徴とする、請求項２３記載の吸入可能な液剤。
【請求項２５】
任意で他の補助溶媒及び／又は賦形剤を含んでもよいことを特徴とする、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の吸入可能な液剤。
【請求項２６】
補助溶媒としてヒドロキシル基又は他の極性基を含む成分、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類；特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール；ポリオキシエチレンアルコール類及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル類を含むことを特徴とする、請求項２５記載の吸入可能な液剤。
【請求項２７】
賦形剤として、界面活性剤、安定剤、錯化剤、抗酸化剤及び／又は保存剤、香味剤、薬理的に許容される塩類及び／又はビタミン類を含むことを特徴とする、請求項２５又は２６に記載の吸入可能な液剤。
【請求項２８】
錯化剤として、エデト酸又はエデト酸塩、好ましくはエデト酸ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項２７記載の吸入可能な液剤。
【請求項２９】
抗酸化剤として、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＥ及びトコフェロールより選択される化合物を含むことを特徴とする、請求項２７又は２８に記載の吸入可能な液剤。
【請求項３０】
保存剤として、セチルピリジニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、安息香酸及びベンゾエートより選択される化合物を含むことを特徴とする、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の吸入可能な液剤。
【請求項３１】
有効成分１及び２並びに溶媒に加えてベンザルコニウムクロリド及びエデト酸ナトリウムのみを含むことを特徴とする、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の吸入可能な液剤。
【請求項３２】
有効成分１及び２並びに溶媒に加えてベンザルコニウムクロリドのみを含むことを特徴とする、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の吸入可能な液剤。
【請求項３３】
濃縮物又は使用可能な状態である無菌の吸入可能な液剤であることを特徴とする、請求項２２〜３２のいずれか１項に記載の吸入可能な液剤。
【請求項３４】
ＷＯ ９１／１４４６８記載の吸入器又はＷＯ ９７／１２６８７の図６ａ及び６ｂに記載の吸入器で噴霧するための、請求項２２〜３２のいずれか１項に記載の吸入可能な液剤の使用。
【請求項３５】
ベンチュリ原理又はその他原理に従って超音波又は圧縮空気により吸入可能なエアロゾルを生じる、エネルギー操作性自立式ネブライザー又は携帯ネブライザーで噴霧するための、請求項３３記載の吸入可能な液剤の使用。
【請求項３６】
吸入器、好ましくはハンディヘイラーにおける、請求項１５記載のカプセルの使用。
【請求項３７】
気道の炎症性疾患又は閉塞性疾患、特に喘息又はＣＯＰＤの治療をする一方で同時に、β様物質２により引き起こされる心臓に対する刺激性影響、特に頻脈、動悸、狭心症様の疼痛及び不整脈を減少するための薬剤を調製するための、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、持続的作用性β２−アゴニスト及びイプラトロピウム塩に基づく新規医薬組成物、その製法及びその呼吸器疾患における使用に関する。
（背景技術）
気道の閉塞性疾患を治療するためにβ様物質（ｂｅｔａｍｉｍｅｔｉｃｓ）の使用が成功し得ることが、先行技術から知られている。持続的作用性のβ様物質サルメテロール及びフォルモテロールが特に重要である。これらの化合物は、例えばＣＯＰＤ又は喘息を治療するために、効果的に用いられ得る。
しかしながら、これらの化合物を人間に投与することは望ましくない副作用に結びつき得る。主要な副作用は全身倦怠、興奮、不眠症、不安症、指の震え、発汗及び頭痛であり得る。前記化合物を吸入することによるこれらの副作用は、たとえ前記化合物が経口的又は非経口的に投与される場合よりむしろ少ない程度で一般的に観察されるとしても、排除はされない。前記化合物の抗喘息薬としての使用において著しく重要であるのは、例えば、心臓に対するこれら化合物の刺激性影響が時に著しいことである。これらは頻脈、動悸、狭心症様の疼痛及び不整脈をもたらす。患者の体格次第で、心臓に対するこれら後者の副作用は生命に関わることもある。サルメテロール及びフォルモテロールにより起こる心臓に対する副作用は、特にこれら医薬組成物の活性持続時間の開始時において、心配される重症度を伴って起こり得ることが現在観察されている。治療において、サルメテロール及びフォルモテロールは、通常１日に２回投与される。たとえ喘息又はＣＯＰＤのような閉塞性肺疾患がサルメテロール又はフォルモテロールの投与により治療されることに成功しても、上述の副作用がこれら二つの有効成分の適用後ごとに起こることは、予想されるに違いない。
本発明の目的は、持続的作用性β様物質投与後の前記副作用の発生を減少させる複合薬を提供することである。本発明のさらなる目的は、特に持続的作用性β様物質投与直後における、前記副作用の発生を減少させる複合薬を提供することである。本発明のさらなる目的は、β様物質投与により達成することを意図した治療効果を妨げることなく、特に持続的作用性β様物質投与直後における、前記副作用の発生を減少させる複合薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、１日に数回、好ましくは１日に２回生じる、持続的作用性β様物質投与後の前記副作用の発生を減少させる複合薬を提供することである。本発明のさらなる目的は、１日に数回、好ましくは１日に２回生じる、特に持続的作用性β様物質投与直後における、前記副作用の発生を減少させる複合薬を提供することである。本発明のさらなる目的は、β様物質投与に求める治療効果を妨げることなく、１日に数回、好ましくは１日に２回生じる、特に持続的作用性β様物質投与直後における、前記副作用を減少させる複合薬を提供することである。
【０００２】
（発明の詳細な説明）
驚くべきことに、持続的作用性β様物質２と一緒に一つ以上のイプラトロピウム塩１を用いることにより、上記目的を達成できることが見出された。化合物イプラトロピウムブロミド、イプラトロピウム塩、が本技術分野において知られている。これは、例えば気道の病気を治療するためのアトロベント（Ａｔｒｏｖｅｎｔ）（登録商標）として、既に大きな成功を伴って用いられている。イプラトロピウム塩１は次の化学構造を有する：
【化１】
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イプラトロピウムブロミドの場合、Ｘはブロミドを表す。この化合物は、その化学名（エンド，シン）−（±）−３−（３−ヒドロキシ−１−オキソ−２−フェニルプロポキシ）−８−メチル−８−（１−メチルエチル）−８−アゾニアビシクロ［３，２，１］オクタン−ブロミドで呼ばれることもある。本発明の目的のためのイプラトロピウムという名称は、遊離カチオン１’を参照して理解されるべきである。
β様物質２により引き起こされ、その幾つかは非常に重篤である副作用に効果的に対抗するために、イプラトロピウム塩１が適切であることが見出された。β様物質２により引き起こされ、投与直後において特に重篤に起こる副作用に効果的に対抗するために、イプラトロピウム塩１が適切であることも見出された。イプラトロピウム塩１は、特にβ様物質投与直後において起こる副作用を減少させるのに役立つだけでなく、相乗作用的にβ様物質２の所望の治療効果を著しく強化することも見出された。
【０００３】
従って本発明は、β様物質２を含み、β様物質投与により引き起こされる副作用を減少させることを目的としてイプラトロピウム塩１も含むことを特徴とする、持続的作用性の医薬組成物に関する。
本発明はさらに、β様物質２を含み、β様物質２の投与直後にβ様物質によって引き起こされる副作用を減少させることを目的としてイプラトロピウム塩１も含むことを特徴とする、持続的作用性の医薬組成物に関する。
本発明はさらに、β様物質２を含み、β様物質投与によって引き起こされる副作用を減少させるために充分な高用量でイプラトロピウム塩１も含むことを特徴とする、持続的作用性の医薬組成物に関する。
従って本発明は、β様物質２を含み、１日に数回、好ましくは１日に２回、β様物質投与により引き起こされる副作用を減少させることを目的としてイプラトロピウム塩１も含むことを特徴とする、持続的作用性の医薬組成物に関する。
本発明はさらに、β様物質２を含み、１日に数回、好ましくは１日に２回、β様物質２の投与直後において、β様物質により引き起こされる副作用を減少させることを目的としてイプラトロピウム塩１も含むことを特徴とする、持続的作用性の医薬組成物に関する。
本発明はさらに、β様物質２を含み、１日に数回、好ましくは１日に２回、β様物質投与により引き起こされる副作用を減少させるために充分な高用量でイプラトロピウム塩１も含むことを特徴とする、持続的作用性の医薬組成物に関する。
上述の複合薬において、有効成分は、共に単一製剤又は二つの個別の製剤のいずれかに存在し得る。本発明によると、有効成分１及び２を単一製剤に含む医薬組成物が好ましい。
【０００４】
サルメテロール塩又はフォルモテロール塩は、好ましくは本発明の持続的作用性β様物質２として用いられる。β様物質２という用語に対する言及は、関連する鏡像異性体又はそれらの混合物に対する言及も含む。本発明の好ましい化合物２であるサルメテロール及びフォルモテロールの塩に対する言及は、Ｒ−サルメテロール、Ｓ−サルメテロール、Ｒ，Ｒ−フォルモテロール、Ｓ，Ｓ−フォルモテロール、Ｒ，Ｓ−フォルモテロール、Ｓ，Ｒ−フォルモテロールの関連する鏡像異性体塩及びこれらの混合物も含むが、Ｒ−サルメテロール及びＲ，Ｒ−フォルモテロールの鏡像異性体塩が特に重要である。化合物２は本発明によると、それらの水和物又は溶媒和物の形態でも存在し得る。
本発明の範囲内において、化合物２に対する言及は、生理的に許容される酸付加塩に対する言及であるとして理解されるべきである。β様物質２の生理的に許容される酸付加塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸又はマレイン酸の塩より選択される、本発明の医薬として許容される塩を意味する。必要に応じて、前記酸の混合物は塩２を調製するために用いられ得る。
本発明によると、ハイドロクロリド、ハイドロブロミド、スルフェート、ホスフェート、フマレート、メタンスルホネート及びキナホエート（ｘｉｎａｆｏａｔｅ）より選択されるβ様物質２の塩が好ましい。特に好ましくは２がサルメテロールである場合のハイドロクロリド、スルフェート及びキナホエートより選択される塩であり、その中でもスルフェート及びキナホエートが特に好ましい。本発明によると、サルメテロール×１／２Ｈ２ＳＯ４及びサルメテロールキナホエートが格別重要である。特に好ましくは２がフォルモテロールである場合のハイドロクロリド、スルフェート及びフマレートより選択される塩であり、その中でもハイドロクロリド及びフマレートが特に好ましい。本発明によると、フォルモテロールフマレートが格別重要である。
【０００５】
本発明の範囲内において、塩の形態でないβ様物質に対する言及が存在する場合、これは化合物２’に対する言及を意味すると解釈することができる。例えば、塩の形態でない本発明の好ましいβ様物質２’はフォルモテロール又はサルメテロールの遊離塩基であるが、本発明の特に好ましい化合物２は、例えばサルメテロールキナホエート、サルメテロール×１／２Ｈ２ＳＯ４又はフォルモテロールフマレートである。
本発明の範囲内において、β様物質２は任意で、交感神経興奮剤又はベータ−２−アゴニスト（β２−アゴニスト）と呼ばれることもある。これらの名前は全て、本発明の範囲内において等価であるとみなすことができる。
本発明の範囲内において用いられ得るイプラトロピウム塩１は、イプラトロピウムに加えて対イオン（アニオン）としてクロリド、ブロミド、ヨージド、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート又はメチルスルフェートを含む化合物を意味する。本発明の範囲内において、イプラトロピウム塩１全体の中でメタンスルホネート、クロリド、ブロミド及びヨージドが好ましく、メタンスルホネート及びブロミドが特に重要である。本発明によると、イプロトロピウムブロミドが極めて重要である。
本発明の範囲内において、イプラトロピウムという語は、遊離カチオン１’に言及することを意図する。
本発明の医薬組成物において、１は、その鏡像異性体、鏡像異性体混合物又はラセミ体の形態で存在し得る。１が鏡像異性体の形態で存在する場合、好ましい鏡像異性体は、１’が（エンド，シン）−（−）−３−（３−ヒドロキシ−１−オキソ−２−フェニルプロポキシ）−８−メチル−８−（１−メチルエチル）−８−アゾニアビシクロ［３，２，１］オクタンの形態で存在する化合物１である。
【０００６】
一つの観点において本発明は、治療的に有効量の１及び２に加えて、医薬として許容される担体を含む前記医薬組成物に関する。一つの観点において本発明は、治療的に有効量の１及び２を含むが、医薬として許容される担体を含まない前記医薬組成物に関する。
本発明は、炎症性気道疾患又は閉塞性気道疾患、特に喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療する一方で同時に、β様物質２により引き起こされる心臓に対する刺激性影響、特に頻脈、動悸、狭心症様の疼痛及び不整脈を減少させる持続的作用性β様物質２を含む医薬組成物を調製するための、治療的に有効量のイプラトロピウム塩１の使用にも関する。
好ましくは、本発明は、炎症性気道疾患又は閉塞性気道疾患、特に喘息又はＣＯＰＤを治療する一方で同時に、投与直後にβ様物質２により引き起こされる心臓に対する刺激性影響、特に頻脈、動悸、狭心症様の疼痛及び不整脈を減少させる医薬組成物を調製するための、前記使用に関する。
好ましくは、本発明は、炎症性気道疾患又は閉塞性気道疾患、特に喘息又はＣＯＰＤを治療する一方で同時に、１日数回、好ましくは１日２回、β様物質２の投与により引き起こされる心臓に対する刺激性影響、特に頻脈、動悸、狭心症様の疼痛及び不整脈を減少させる医薬組成物を調製するための、前記使用に関する。
好ましくは、本発明は、炎症性気道疾患又は閉塞性気道疾患、特に喘息又はＣＯＰＤを治療する一方で同時に、頻脈を減少させる医薬組成物を調製するための、イプラトロピウム塩１の前記使用に関する。
本発明の範囲内において、化合物１及び２は同時又は連続的に投与されてもよいが、本発明によると化合物１及び２を同時に投与することが好ましい。
本発明はさらに、炎症性気道疾患又は閉塞性気道疾患、特に喘息又はＣＯＰＤを治療する一方で同時に、β様物質２により引き起こされる心臓に対する刺激性影響、特に頻脈、動悸、狭心症様の疼痛及び不整脈を減少させる、治療的な有効量のイプラトロピウム塩１及び持続的作用性β様物質２の使用に関する。
【０００７】
好ましくは、本発明は、炎症性気道疾患又は閉塞性気道疾患、特に喘息又はＣＯＰＤを治療する一方で同時に、投与直後にβ様物質２により引き起こされる心臓に対する刺激性影響、特に頻脈、動悸、狭心症様の疼痛及び不整脈を減少させる、前記使用に関する。
好ましくは、本発明は、炎症性気道疾患又は閉塞性気道疾患、特に喘息又はＣＯＰＤを治療する一方で同時に、１日数回、好ましくは１日２回、β様物質２の投与により引き起こされる心臓に対する刺激性影響、特に頻脈、動悸、狭心症様の疼痛及び不整脈を減少させる、前記使用に関する。
好ましくは、本発明は、炎症性気道疾患又は閉塞性気道疾患、特に喘息又はＣＯＰＤを治療する一方で同時に、頻脈を減少させる医薬組成物を調製するための、イプラトロピウム塩１の前記使用に関する。
本発明の有効成分の組合せで用いられ得る二つの有効成分１及び２の比率は、変えることができる。有効成分１及び２は、それらの溶媒和物又は水和物の形態で存在することもあり得る。塩１及び２の選択次第で、本発明の範囲内において用いられ得る質量比は、種々の塩形態の異なる分子量に基づいて変動する。結論として、下で与えられる質量比は、イプラトロピウムカチオン１’、並びに、本発明の好ましいβ様物質の遊離塩基２’、すなわちサルメテロール及びフォルモテロールに基づいた。
本発明の有効成分の組合せは、例えば２’がフォルモテロールの場合、約１：５〜約３００：１、好ましくは１：４〜２００：１、好ましくは１：３〜１５０：１、好ましくは１：２〜１００：１、好ましくは１：１〜６５：１、最も好ましくは２：１〜５０：１の範囲内の質量比で１’及び２’を含み得る。
本発明の範囲を制限することなく、例えば本発明の１及び２の好ましい組合せは、次の質量比でイプラトロピウム１’及びフォルモテロール２’を含み得る：１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１、２３：１、２４：１、２５：１、２６：１、２７：１、２８：１、２９：１、３０：１、３１：１、３２：１、３３：１、３４：１、３５：１、３６：１、３７：１、３８：１、３９：１、４０：１、４１：１、４２：１、４３：１、４４：１、４５：１、４６：１、４７：１、４８：１、４９：１、５０：１、５１：１、５２：１、５３：１、５４：１、５５：１、５６：１、５７：１、５８：１、５９：１、６０：１、６１：１、６２：１、６３：１、６４：１、６５：１、６６：１、６７：１、６８：１、６９：１、７０：１、７１：１、７２：１、７３：１、７４：１、７５：１、７６：１、７７：１、７８：１、７９：１、８０：１、８１：１、８２：１、８３：１、８４：１、８５：１。
【０００８】
１及び２の組合せを含む本発明の医薬組成物は、好ましくは単回投与あたり５〜５０００ μｇ、好ましくは１０〜２０００ μｇ、特に好ましくは１５〜１０００ μｇ、より好ましくは２０〜８００ μｇ、本発明によると好ましくは３０〜６００ μｇ、好ましくは４０〜５００ μｇ、好ましくは３０〜４００ μｇ、好ましくは４０〜３００ μｇ、特に好ましくは５０〜２５０ μｇの合計用量で存在するイプラトロピウム塩１’及びフォルモテロール２’が用いられる。
例えば本発明の１及び２の組合せは、単回投与あたりの合計用量が約２０ μｇ、約２５ μｇ、約３０ μｇ、約３５ μｇ、約４５ μｇ、約５０ μｇ、約５５ μｇ、約６０ μｇ、約６５ μｇ、約７０ μｇ、約７５ μｇ、約８０ μｇ、約８５ μｇ、約９０ μｇ、約９５ μｇ、約１００ μｇ、約１０５ μｇ、約１１０ μｇ、約１１５ μｇ、約１２０ μｇ、約１２５ μｇ、約１３０ μｇ、約１３５ μｇ、約１４０ μｇ、約１４５ μｇ、約１５０ μｇ、約１５５ μｇ、約１６０ μｇ、約１６５ μｇ、約１７０ μｇ、約１７５ μｇ、約１８０ μｇ、約１８５ μｇ、約１９０ μｇ、約１９５ μｇ、約２００ μｇ、約２０５ μｇ、約２１０ μｇ、約２１５ μｇ、約２２０ μｇ、約２２５ μｇ、約２３０ μｇ、約２３５ μｇ、約２４０ μｇ、約２４５ μｇ、約２５０ μｇ、約２５５ μｇ、約２６０ μｇ、約２６５ μｇ、約２７０ μｇ、約２７５ μｇ、約２８０ μｇ、約２８５ μｇ、約２９０ μｇ、約２９５ μｇ、約３００ μｇ、約３０５ μｇ、約３１０ μｇ、約３１５ μｇ、約３２０ μｇ、約３２５ μｇ、約３３０ μｇ、約３３５ μｇ、約３４０ μｇ、約３４５ μｇ、約３５０ μｇ、約３５５ μｇ、約３６０ μｇ、約３６５ μｇ、約３７０ μｇ、約３７５ μｇ、約３８０ μｇ、約３８５ μｇ、約３９０ μｇ、約３９５ μｇ、約４００ μｇ、約４０５ μｇ、約４１０ μｇ、約４１５ μｇ、約４２０ μｇ、約４２５ μｇ、約４３０ μｇ、約４３５ μｇ、約４４０ μｇ、約４４５ μｇ、約４５０ μｇ、約４５５ μｇ、約４６０ μｇ、約４６５ μｇ、約４７０ μｇ、約４７５ μｇ、約４８０ μｇ、約４８５ μｇ、約４９０ μｇ、約４９５ μｇ、約５００ μｇ、約５０５ μｇ、約５１０ μｇ、約５１５ μｇ、約５２０ μｇ等の量であるイプラトロピウム１’及びフォルモテロール２’を含む。前記提案した単回投与あたりの用量が明記された数値に制限されるとみなすべきでないことは、当業者にとって明らかである。約±２．５ μｇの変動、特に小数の範囲での変動も含まれることは、当業者にとって明らかである。これらの用量範囲において、有効成分１’及び２’は上に記述した質量比で存在する。
【０００９】
本発明の範囲を制限することなく、例えば本発明の１及び２の組合せは、例えば１６．１ μｇの１’及び４．９ μｇの２’、１６．１ μｇの１’ 及び９．８μｇの２’、１６．１ μｇの１’及び１４．７ μｇの２’、１６．１ μｇの１’及び１９．６ μｇの２’、１６．１ μｇの１’及び２４．４ μｇの２’、３２．２ μｇの１’及び４．９ μｇの２’、３２．２ μｇの１’及び９．８ μｇの２’、３２．２ μｇの１’及び１４．７ μｇの２’、３２．２ μｇの１’及び１９．６ μｇの２’、３２．２ μｇの１’及び２４．４ μｇの２’、４８．３ μｇの１’及び４．９ μｇの２’、４８．３μｇの１’及び９．８ μｇの２’、４８．３ μｇの１’及び１４．７ μｇの２’、４８．３ μｇの１’及び１９．６ μｇの２’、４８．３ μｇの１’及び２４．４ μｇの２’、８０．５ μｇの１’及び４．９ μｇの２’、 ８０．５ μｇの１’及び９．８ μｇの２’、８０．５ μｇの１’及び１４．７ μｇの２’、８０．５ μｇの１’及び１９．６ μｇの２’、８０．５ μｇの１’及び２４．４ μｇの２’、１６１ μｇの１’及び４．９ μｇの２’、１６１ μｇの１’及び９．８ μｇの２’、１６１ μｇの１’及び１４．７ μｇの２’、１６１ μｇの１’及び１９．６ μｇの２’、１６１ μｇの１’及び２４．４ μｇの２’、２０１．５ μｇの１’及び４．９ μｇの２’、２０１．５ μｇの１’及び９．８ μｇの２’、２０１．５ μｇの１’及び１４．７ μｇの２’、２０１．５ μｇの１’及び１９．６ μｇの２’、２０１．５ μｇの１’及び２４．４ μｇの２’、４０３ μｇの１’及び４．９ μｇの２’、４０３ μｇの１’及び９．８ μｇの２’、 ４０３ μｇの１’及び１４．７ μｇの２’、４０３ μｇの１’及び１９．６μｇの２’、４０３ μｇの１’及び２４．４ μｇの２’が単回投与あたりに存在する量であるイプラトロピウム１’及びフォルモテロール２’を含み得る。
【００１０】
本発明の１及び２の好ましい組合せとして、１がイプラトロピウムブロミドを表し２がフォルモテロールフマレートを表す有効成分の組合せが用いられる場合、上で述べた単回投与あたりの有効成分１’及び２’の投与量は、単回投与あたり次の１及び２の投与量に相当する：２０ μｇの１及び５．７ μｇの２、２０ μｇの１及び１１．５ μｇの２、２０ μｇの１及び１７．２ μｇの２、２０ μｇの１及び２２．９ μｇの２、２０ μｇの１及び２８．５ μｇの２、４０ μｇの１及び５．７ μｇの２、４０ μｇの１及び１１．５ μｇの２、４０ μｇの１及び１７．２ μｇの２、４０ μｇの１及び２２．９ μｇの２、４０ μｇの１及び２８．５ μｇの２、６０ μｇの１及び５．７ μｇの２、６０ μｇの１及び１１．５ μｇの２、６０ μｇの１及び１７．２ μｇの２、６０ μｇの１及び２２．９ μｇの２、６０ μｇの１及び２８．５ μｇの２、１００ μｇの１及び５．７ μｇの２、１００ μｇの１及び１１．５ μｇの２、１００ μｇの１及び１７．２ μｇの２、１００ μｇの１及び２２．９ μｇの２、１００ μｇの１及び２８．５ μｇの２、２００ μｇの１及び５．７ μｇの２、２００ μｇの１及び１１．５ μｇの２、２００ μｇの１及び１７．２ μｇの２、２００ μｇの１及び２２．９ μｇの２、２００ μｇの１及び２８．５ μｇの２、２５０ μｇの１及び５．７ μｇの２、２５０ μｇの１及び１１．５ μｇの２、２５０ μｇの１及び１７．２ μｇの２、２５０ μｇの１及び２２．９ μｇの２、２５０ μｇの１及び２８．５ μｇの２、５００ μｇの１及び５．７ μｇの２、５００ μｇの１及び１１．５ μｇの２、５００ μｇの１及び１７．２ μｇの２、５００ μｇの１及び２２．９ μｇの２、５００ μｇの１及び２８．５ μｇの２。
【００１１】
本発明において用いられる１及び２の好ましい組合せが、１としてイプラトロピウムブロミドモノハイドレートが用いられる場合に２がフォルモテロールフマレートジハイドレートを表す有効成分の組合せである場合、例えば一例として上で述べた単回投与あたりの１’及び２’の投与量は、単回投与あたり次の１及び２の投与量に相当する：２０．８ μｇの１及び６ μｇの２、２０．８ μｇの１及び１２ μｇの２、２０．８ μｇの１及び１８ μｇの２、２０．８ μｇの１及び２４ μｇの２、２０．８ μｇの１及び３０ μｇの２、４１．７ μｇの１及び６ μｇの２、４１．７ μｇの１及び１２ μｇの２、４１．７ μｇの１及び１８ μｇの２、４１．７ μｇの１及び２４ μｇの２、４１．７ μｇの１及び３０ μｇの２、６２．５ μｇの１及び６ μｇの２、６２．５ μｇの１及び１２ μｇの２、６２．５ μｇの１及び１８ μｇの２、６２．５ μｇの１及び２４ μｇの２、６２．５ μｇの１及び３０ μｇの２、 １０４．２ μｇの１及び６ μｇの２、１０４．２ μｇの１及び１２ μｇの２、１０４．２ μｇの１及び１８ μｇの２、 １０４．２ μｇの１及び２４ μｇの２、１０４．２ μｇの１及び３０ μｇの２、２０８．３ μｇの１及び６ μｇの２、２０８．３ μｇの１及び１２ μｇの２、２０８．３ μｇの１及び１８ μｇの２、２０８．３ μｇの１及び２４ μｇの２、２０８．３ μｇの１及び３０ μｇの２、２６０．７ μｇの１及び６ μｇの２、２６０．７ μｇの１及び１２ μｇの２、２６０．７ μｇの１及び１８ μｇの２、２６０．７ μｇの１及び２４ μｇの２、２６０．７ μｇの１及び３０ μｇの２、５２１．５ μｇの１及び６ μｇの２、５２１．５ μｇの１及び１２ μｇの２、５２１．５ μｇの１及び１８ μｇの２、５２１．５ μｇの１及び２４ μｇの２、５２１．５ μｇの１及び３０μｇの２。
【００１２】
本発明の有効成分の組合せは、例えば２’がサルメテロールの場合、例えば約１：３０〜約４００：１、好ましくは１：２５〜２００：１、好ましくは１：２０〜１００：１、好ましくは１：１５〜５０：１、好ましくは１：１３〜２０：１、好ましくは１：１〜１５：１といった範囲内の質量比で１’及び２’を含み得る。
本発明の範囲を制限することなく、例えば本発明の１及び２の好ましい組合せは、イプラトロピウム１’及びサルメテロール２’を次の質量比で含み得る：１：１５、１：１４、１：１３、１：１２、１：１１、１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１。
１及び２の組合せを含む本発明の医薬組成物は、好ましくは単回投与あたり５〜５０００ μｇ、好ましくは１０〜２０００ μｇ、特に好ましくは１５〜１０００ μｇ、より好ましくは２０〜８００ μｇ、本発明によると好ましくは３０〜７０ μｇ、好ましくは４０〜６００ μｇ、好ましくは５０〜５００ μｇ、好ましくは４０〜５００ μｇ、特に好ましくは５０〜４００ μｇの合計用量でイプラトロピウム１’及びサルメテロール２’が与えられるように投与される。
【００１３】
例えば本発明の１及び２の組合せは、単回投与あたりの合計用量が約３５ μｇ、約４５ μｇ、約５０ μｇ、約５５ μｇ、約６０ μｇ、約６５ μｇ、約７０ μｇ、約７５ μｇ、約８０ μｇ、約８５ μｇ、約９０ μｇ、約９５ μｇ、約１００ μｇ、約１０５ μｇ、約１１０ μｇ、約１１５ μｇ、約１２０ μｇ、約１２５ μｇ、約１３０ μｇ、約１３５ μｇ、約１４０ μｇ、約１４５ μｇ、約１５０ μｇ、約１５５ μｇ、約１６０ μｇ、約１６５ μｇ、約１７０ μｇ、約１７５ μｇ、約１８０ μｇ、約１８５ μｇ、約１９０ μｇ、約１９５ μｇ、約２００ μｇ、約２０５ μｇ、約２１０ μｇ、約２１５ μｇ、約２２０ μｇ、約２２５ μｇ、約２３０ μｇ、約２３５ μｇ、約２４０ μｇ、約２４５ μｇ、約２５０ μｇ、約２５５ μｇ、約２６０ μｇ、約２６５ μｇ、約２７０ μｇ、約２７５ μｇ、約２８０ μｇ、約２８５ μｇ、約２９０ μｇ、約２９５ μｇ、約３００ μｇ、約３０５ μｇ、約３１０ μｇ、約３１５ μｇ、約３２０ μｇ、約３２５ μｇ、約３３０ μｇ、約３３５ μｇ、約３４０ μｇ、約３４５ μｇ、約３５０ μｇ、約３５５ μｇ、約３６０ μｇ、約３６５ μｇ、約３７０ μｇ、約３７５ μｇ、約３８０ μｇ、約３８５ μｇ、約３９０ μｇ、約３９５ μｇ、約４００ μｇ、約４０５ μｇ、約４１０ μｇ、約４１５ μｇ、約４２０ μｇ、約４２５ μｇ、約４３０ μｇ、約４３５ μｇ、約４４０ μｇ、約４４５ μｇ、約４５０ μｇ、約４５５ μｇ、約４６０ μｇ、約４６５ μｇ、約４７０ μｇ、約４７５ μｇ、約４８０ μｇ、約４８５ μｇ、約４９０ μｇ、約４９５ μｇ、約５００ μｇ、約５０５ μｇ、約５１０ μｇ、約５１５ μｇ、約５２０ μｇ、約５２５ μｇ、約５３０ μｇ、約５３５ μｇ、約５４０ μｇ、約５４５ μｇ、約５５０ μｇ、約５５５ μｇ、約５６０ μｇ、約５６５ μｇ、約５７０ μｇ、約５７５ μｇ、約５８０ μｇ、約５８５ μｇ、約５９０ μｇ、約５９５ μｇ、約６００ μｇ、約６０５ μｇ、約６１０ μｇ等の量であるイプラトロピウム１’及びサルメテロール２’を含む。上に示唆した単回投与あたりの用量が明記された数値に制限されるとみなすべきでないことは、当業者にとれば明らかである。約±２．５ μｇの変動、特に小数の範囲での変動も含まれることは、当業者には明らかである。これらの用量範囲において、有効成分１’及び２’は上に記述した質量比で存在する。
【００１４】
本発明の範囲を制限することなく、例えば本発明の１及び２の組合せは、例えば単回投与あたり１６．１ μｇの１’及び２５ μｇの２’、１６．１ μｇの１’及び５０ μｇの２’、１６．１ μｇの１’及び７５ μｇの２’、１６．１ μｇの１’及び１００ μｇの２’、１６．１ μｇの１’及び２００ μｇの２’、３２．２ μｇの１’及び２５ μｇの２’、３２．２ μｇの１’及び５０ μｇの２’、３２．２ μｇの１’及び７５ μｇの２’、３２．２ μｇの１’及び１００ μｇの２’、３２．２ μｇの１’及び２００ μｇの２’、４８．３ μｇの１’及び２５ μｇの２’、４８．３μｇの１’及び５０ μｇの２’、４８．３ μｇの１’及び７５ μｇの２’、４８．３ μｇの１’及び１００ μｇの２’、４８．３ μｇの１’及び２００ μｇの２’、８０．５ μｇの１’及び２５ μｇの２’、８０．５ μｇの１’及び５０ μｇの２’、８０．５ μｇの１’及び７５ μｇの２’、８０．５ μｇの１’及び１００ μｇの２’、８０．５ μｇの１’及び２００ μｇの２’、１６１ μｇの１’及び２５ μｇの２’、１６１ μｇの１’及び５０ μｇの２’、１６１ μｇの１’及び７５ μｇの２’、１６１ μｇの１’及び１００ μｇの２’、１６１ μｇの１’及び２００ μｇの２’、２０１．５ μｇの１’及び２５ μｇの２’、２０１．５ μｇの１’及び５０ μｇの２’、２０１．５ μｇの１’及び７５ μｇの２’、２０１．５ μｇの１’及び１００ μｇの２’、２０１．５ μｇの１’及び２００ μｇの２’、４０３ μｇの１’及び２５ μｇの２’、４０３ μｇの１’及び５０ μｇの２’、４０３ μｇの１’及び７５ μｇの２’、４０３ μｇの１’及び１００ μｇの２’、４０３ μｇの１’及び２００ μｇの２’が存在するような量のイプラトロピウム１’及びフォルモテロール２’を含み得る。
【００１５】
本発明の１及び２の好ましい組合せとして、１がイプラトロピウムブロミドを表し２がサルメテロールキナホエートを表す有効成分の組合せが用いられる場合、一例として上で述べた単回投与あたりの有効成分１’及び２’の投与量は、単回投与あたり次の１及び２の投与量に相当する：２０ μｇの１及び３６．３ μｇの２、２０ μｇの１及び７２．６ μｇの２、２０ μｇの１及び１０８．９ μｇの２、２０ μｇの１及び１４５．２ μｇの２、２０ μｇの１及び２９０．４ μｇの２、４０ μｇの１及び３６．３ μｇの２、４０ μｇの１及び７２．６ μｇの２、４０ μｇの１及び１０８．９ μｇの２、４０ μｇの１及び１４５．２ μｇの２、４０ μｇの１及び２９０．４ μｇの２、６０ μｇの１及び３６．３ μｇの２、６０ μｇの１及び７２．６μｇの２、６０ μｇの１及び１０８．９ μｇの２、６０ μｇの１及び１４５．２ μｇの２、６０ μｇの１及び２９０．４ μｇの２、１００ μｇの１及び３６．３ μｇの２、１００ μｇの１及び７２．６ μｇの２、１００ μｇの１及び１０８．９ μｇの２、１００ μｇの１及び１４５．２ μｇの２、１００ μｇの１及び２９０．４ μｇの２、２００ μｇの１及び３６．３ μｇの２、２００ μｇの１及び７２．６ μｇの２、２００ μｇの１及び１０８．９ μｇの２、２００ μｇの１及び１４５．２ μｇの２、２００ μｇの１及び２９０．４ μｇの２、２５０ μｇの１及び３６．３ μｇの２、２５０ μｇの１及び７２．６ μｇの２、２５０ μｇの１及び１０８．９ μｇの２、２５０ μｇの１及び１４５．２ μｇの２、２５０ μｇの１及び２９０．４ μｇの２、５００ μｇの１及び３６．３ μｇの２、５００ μｇの１及び７２．６ μｇの２、５００ μｇの１及び１０８．９ μｇの２、５００ μｇの１及び１４５．２ μｇの２、５００ μｇの１及び２９０．４ μｇの２。
【００１６】
本発明の１及び２の好ましい組合せとして、１がイプラトロピウムブロミドモノハイドレートを表し２がサルメテロールキナホエートを表す有効成分の組合せが用いられる場合、一例として上で述べた単回投与あたりの有効成分１’及び２’の投与量は、単回投与あたり次の１及び２の投与量に相当する：２０．８ μｇの１及び３６．３ μｇの２、２０．８ μｇの１及び７２．６ μｇの２、２０．８ μｇの１及び１０８．９ μｇの２、２０．８ μｇの１及び１４５．２ μｇの２、２０．８ μｇの１及び２９０．４ μｇの２、４１．７ μｇの１及び３６．３ μｇの２、４１．７ μｇの１及び７２．６ μｇの２、４１．７ μｇの１及び１０８．９ μｇの２、４１．７ μｇの１及び１４５．２ μｇの２、４１．７ μｇの１及び２９０．４ μｇの２、６２．５ μｇの１及び３６．３ μｇの２、６２．５μｇの１及び７２．６ μｇの２、６２．５ μｇの１及び１０８．９ μｇの２、６２．５ μｇの１及び１４５．２ μｇの２、６２．５ μｇの１及び２９０．４ μｇの２、１０４．２ μｇの１及び３６．３ μｇの２、１０４．２ μｇの１及び７２．６ μｇの２、１０４．２ μｇの１及び１０８．９ μｇの２、１０４．２ μｇの１及び１４５．２ μｇの２、１０４．２ μｇの１及び２９０．４ μｇの２、２０８．３ μｇの１及び３６．３ μｇの２、２０８．３ μｇの１及び７２．６ μｇの２、２０８．３ μｇの１及び１０８．９ μｇの２、２０８．３ μｇの１及び１４５．２ μｇの２、２０８．３ μｇの１及び２９０．４ μｇの２、２６０．７ μｇの１及び３６．３ μｇの２、２６０．７ μｇの１及び７２．６ μｇの２、２６０．７ μｇの１及び１０８．９ μｇの２、２６０．７ μｇの１及び１４５．２ μｇの２、２６０．７ μｇの１及び２９０．４ μｇの２、５２１．５ μｇの１及び３６．３ μｇの２、５２１．５ μｇの１及び７２．６ μｇの２、５２１．５ μｇの１及び１０８．９ μｇの２、５２１．５ μｇの１及び１４５．２ μｇの２、５２１．５ μｇの１及び２９０．４ μｇの２。
【００１７】
本発明の化合物２としてサルメテロールキナホエートの代わりにサルメテロール−１／２−スルフェートが用いられる場合、本発明の複合薬で単回投与あたり投与される有効成分量は、同様に計算され得る。
本発明の有効成分１及び２の組合せは、好ましくは吸入によって投与される。この目的のために、成分１及び２は、吸入に適した形態で提供されなければならない。吸入製剤は、吸入可能な粉剤、噴霧剤を含む調量エアロゾル又は噴霧剤を含まない吸入可能な液剤を含む。有効成分１及び２の組合せを含む本発明の吸入可能な粉剤は、有効成分単独で、又は、有効成分と生理的に許容される賦形剤との混合物で構成され得る。本発明の範囲内において、噴霧剤を含まない液剤という用語は、濃縮物又は使用可能な状態である無菌の吸入可能な液剤も含む。本発明の製剤は、有効成分１及び２の組合せを、合せて一つの製剤形態、又は、二つの個別の製剤形態のいずれかで含み得る。本発明の範囲内において用いられ得るこれらの製剤形態を、明細書の次の部分で、より詳細に記述する。
【００１８】
Ａ）本発明の有効成分１及び２の組合せを含む吸入可能な粉剤：
本発明の吸入可能な粉剤は、１及び２を単独、又は、適切な生理的に許容される賦形剤との混合物のいずれかで含み得る。有効成分１及び２が生理的に許容される賦形剤との混合物で存在する場合、本発明のこれら吸入可能な粉剤を調製するために、次の生理的に許容される賦形剤が用いられ得る：モノサッカライド（例えば、グルコース又はアラビノース）、ジサッカライド（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ−及びポリサッカライド（例えば、デキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれら賦形剤の混合物。好ましくはモノ−又はジサッカライドが用いられ、中でもラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特にその水和物の形態での使用が好ましいが、これだけではない。
本発明の吸入可能な粉剤の範囲内において、賦形剤は２５０ μｍまで、好ましくは１０〜１５０ μｍ、最も好ましくは１５〜８０ μｍの最大平均粒径を有する。時に、１〜９ μｍの平均粒径を有する細かい賦形剤画分を上述の賦形剤に添加するのが適切であることが示され得る。これらの細かい賦形剤は、上に列挙した可能な賦形剤の群からも選択される。最後に、本発明の吸入可能な粉剤を調製するために、好ましくは平均粒径が０．５〜１０ μｍ、より好ましくは１〜６ μｍの微粉化された有効成分１及び２を賦形剤混合物に添加する。粉砕及び微粉化による、並びに、最終的に成分を一緒に混合することによる本発明の吸入可能な粉剤の製造工程は、先行技術から知られている。本発明の吸入可能な粉剤は、１及び２の両方を含む単一粉剤混合物の形態、または、１又は２のみを含む個別の吸入可能な粉剤形態のいずれかで、調製及び投与され得る。
【００１９】
本発明の吸入可能な粉剤は、先行技術から知られる吸入器を用いて投与され得る。１及び２に加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入可能な粉剤は、例えば、ＵＳ ４５７０６３０Ａに記述されている計量用チャンバーを用いた供給物から単回投与を射出する吸入器によって、又は、ＤＥ ３６ ２５ ６８５ Ａに記述されている他の手法によって投与され得る。１及び２に併せて、任意で生理的に許容される賦形剤を含んでもよい本発明の吸入可能な粉剤は、例えば、タービュヘイラー（Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ）（登録商標）の名前で知られる吸入器を用いて、又は、例えばＥＰ ２３７５０７ Ａに開示される吸入器を用いて、投与され得る。好ましくは、１及び２に加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入可能な粉剤は、例えばＷＯ ９４／２８９５８に記述される吸入器において用いられる、カプセルに充填される（いわゆるインヘイレット（ｉｎｈａｌｅｔ）を製造する）。
インヘイレット中の本発明の医薬化合物を用いるために特に好ましい吸入器を、図１に示す。
カプセルからの粉剤状医薬組成物を吸入するためのこの吸入器（ハンディヘイラー（Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ））は、二つの窓２を含むハウジング１、スクリーン・ハウジング４により保護されるスクリーン５を備え、空気吸入部分が存在する棚板３、棚板３に接続された吸入チャンバー６、吸入チャンバー上に二本の尖ったピン７及びバネ８に対する可動カウンターを提供する押しボタン８が存在する、及び、スピンドル１０を介して開閉できるようにハウジング１、棚板３及び覆い１１に対し接続された吸い口１２によって特徴付けられる。
上述の好ましい使用のため、本発明の吸入可能な粉剤がカプセル（吸入器）に充填される場合、各カプセルに充填する量は１カプセルあたり１〜３０ ｍｇにすべきである。本発明によると、これらのカプセルは、各単回投与に対して上に述べた１又は１’及び２又は２’の用量を合せて、又は、個別に含む。
【００２０】
Ｂ）有効成分１及び２の組合せを含む、噴霧ガス操作性吸入エアロゾル：
本発明の噴霧ガスを含む吸入エアロゾルは、噴霧ガスに溶解した又は分散した形態で、有効成分１及び２を含み得る。１及び２は、両方共に溶解、両方共に分散、又は、一成分のみが溶解し他方が分散するいずれかの状態で、個別の製剤又は単一の製剤として存在し得る。本発明の吸入エアロゾルを調製するために用いられ得る噴霧ガスは、先行技術から知られている。適切な噴霧ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンのようなハイドロカーボン類、及び、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの塩素化及びフッ素化誘導体のようなハロハイドロカーボン類より選択される。上述の噴霧ガスは、単独又はそれらの混合物で用いられ得る。特に好ましい噴霧ガスは、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）及びそれらの混合物より選択されるハロゲン化アルカン誘導体であり、噴霧ガスＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７及びこれらの混合物が好ましい。
本発明の噴霧剤操作性吸入エアロゾルは、補助溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑剤及びｐＨ調整剤のような他成分も含み得る。これらの成分は全て、本技術分野において知られている。
【００２１】
本発明の噴霧ガスを含む吸入エアロゾルは、５質量％までの有効成分１及び／又は２を含み得る。本発明のエアロゾルは、例えば０．００２〜５質量％、０．０１〜３質量％、０．０１５〜２質量％、０．１〜２質量％、０．５〜２質量％又は０．５〜１質量％の有効成分１及び／又は２を含む。
有効成分１及び／又は２が分散形態で存在する場合、有効成分の粒子は１０ μｍまで、好ましくは０．１〜５ μｍ、より好ましくは１〜５ μｍの平均粒径を有するのが好ましい。
上述の本発明の噴霧剤操作性吸入エアロゾルは、本技術分野において知られる吸入器（ＭＤＩ＝計量式吸入器）を用いて投与され得る。従って、別の観点において本発明は、これらエアロゾルの投与に適切な一つ以上の吸入器と組合わされる、上述の噴霧剤操作性エアロゾルの形態である医薬組成物に関する。加えて、本発明は本発明の上述の噴霧ガスを含むエアロゾルを含むことを特徴とする、吸入器に関する。本発明は、適切なバルブに装着されて適切な吸入器に用いることができ、本発明の前記噴霧ガスを含む吸入エアロゾルの一つを含む、カートリッジにも関する。適切なカートリッジ、及び、これらカートリッジに本発明の噴霧ガスを含む吸入エアロゾルを充填する方法は、先行技術から知られている。
【００２２】
ｃ）本発明の有効成分１及び２の組合せを含む、噴霧剤を含まない吸入可能な液剤又は懸濁剤：
本発明の複合薬において、β様物質２としてサルメテロール−１／２−スルフェートが用いられる場合、本発明の有効成分の組合せは、噴霧剤を含まない吸入可能な液剤及び懸濁剤の形態で用いられるのが特に好ましい。用いられる溶媒は、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール溶液であり得る。この溶媒は、水単独又は水とエタノールとの混合物であり得る。エタノールの水に対する相対比は最大で体積にして７０％まで、より好ましくは体積にして６０％まで、最も好ましくは体積にして３０％までであるが、これに限定されない。体積の残りは水で補う。１及び２を個別で又は合せて含む液剤又は懸濁剤は、適切な酸を用いてｐＨを２〜７、好ましくは２〜５に調整される。このｐＨは、無機酸又は有機酸より選択される酸を用いて調整され得る。適切な無機酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸を含む。特に適切な有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、蟻酸及び／又はプロプオン酸等を含む。好ましい無機酸は、塩化水素酸及び硫酸である。既に有効成分の一つと酸付加塩を形成している酸を用いることも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。特に、例えばクエン酸又はアスコルビン酸のように、酸がその酸性の性質に加えて、例えば香味剤、抗酸化剤又は錯化剤といった他の特性を有する場合に、必要に応じて前記酸の混合物を用いてもよい。本発明によると、ｐＨを調整するために塩化水素酸を用いることが、特に好ましい。
本発明によると、安定剤又は錯化剤としてのエデト酸（ＥＤＴＡ）又はその既知塩の一つであるエデト酸ナトリウムの添加は、本発明の製剤において必要ではない。その他の態様は、この化合物又はこれら化合物を含み得る。好ましい態様において、エデト酸ナトリウムに基づく含有量は１００ ｍｇ／１００ ｍｌより少なく、好ましくは５０ ｍｇ／ｍｌより少なく、より好ましくは２０ ｍｇ／ｍｌより少ない。一般的に、吸入可能な液剤中のエデト酸ナトリウムの含有量は、０〜１０ ｍｇ／１００ ｍｌが好ましい。
【００２３】
補助溶媒及び／又はその他賦形剤を、本発明の噴霧剤を含まない吸入可能な液剤に添加してもよい。好ましい補助溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含み、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール；グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエステル、グリセロール；ポリオキシエチレンアルコール類及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル類である。これに関連して、賦形剤及び添加剤という用語は、有効成分ではないが有効成分製剤の品質特性を改良することを目的として有効成分と共に薬理的に適切な溶媒中に調剤することが可能な、薬理的に許容される物質を意味する。好ましくはこれらの物質が、薬理的効果を持たない、又は、所望の治療に関して、評価されない若しくは少なくとも望ましくない薬理的効果を持たない。賦形剤及び添加剤は、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリソルベートのようなソルビタンエステル類、ダイズレシチン、オレイン酸のような界面活性剤、その他安定剤、錯化剤、抗酸化剤及び／又は完成した医薬品製剤の有効期限を保証又は延長する保存剤、香味剤、ビタミン類及び／又は本技術分野において知られるその他添加剤を含む。添加剤は、等張剤としての塩化ナトリウムのような薬理的に許容される塩類も含む。
好ましい賦形剤は、例えばｐＨを調整するために既に用いられることが規定されたアスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び同様なビタミン類、及び、人間の体内に存在するプロビタミン類のような抗酸化剤を含む。
保存剤は、病原体の混入から製剤を保護するために用いられ得る。適切な保存剤は、本技術分野において知られているもの、特に先行技術から知られている濃度のセチルピリジニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、安息香酸、又は、ナトリウムベンゾエートのようなベンゾエート類である。上述の保存剤は、好ましくは５０ ｍｇ／１００ ｍｌまで、より好ましくは５〜２０ ｍｇ／１００ ｍｌの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒水及び有効成分１及び２の組合せに加えて、ベンザルコニウムクロリド及びエデト酸ナトリウムのみを含む。別の好ましい態様においては、エデト酸ナトリウムは存在しない。
【００２４】
本発明の噴霧剤を含まない吸入可能な液剤は、治療的吸入に適切なエアロゾルを生じるため、数秒のうちに薬用量である少量の液体製剤を噴霧することが可能な種類の吸入器を特に用いて、投与される。本発明の範囲内において、好ましい吸入器は、１００ μＬより少ない、好ましくは５０ μＬより少ない、より好ましくは１０〜３０ μＬの量の有効成分液剤を、好ましくは１回のスプレー行為において平均粒径が２０ μｍより小さい、好ましくは１０ μｍより小さいエアロゾルを形成し、エアロゾルの吸入可能な部分が治療的な有効量に相当するように、噴霧することが可能である。
吸入に対して一定量の液体医薬組成物の噴霧剤を含まない射出に対するこの種類の器具は、例えば国際特許出願ＷＯ ９１／１４４６８及びＷＯ ９７／１２６８７（特に図６ａ及び６ｂを参照）にも記述されている。これらに記述されたネブライザー（装置）は、レスピマット（Ｒｅｓｐｉｍａｔ）（登録商標）という名前で知られている。
このネブライザー（レスピマット（登録商標））は、有効成分１及び２の組合せを含む本発明の吸入可能なエアロゾルを発生させることに、有利に用いることができる。その円筒形状かつ長さ９〜１５ ｃｍ幅２〜４より小さい手頃なサイズにより、患者はこの装置を常に携行することが可能である。このネブライザーは、高圧を用いて小さなノズルを通して吸入可能なエアロゾルを発生させ、規定量の医薬品製剤を噴霧する。
好ましいアトマイザーは本質的に、
−上部ハウジング部品内に固定され、一端にノズル又はノズル配置を有するノズル本体を含むポンプ・ハウジング、
−バルブ本体を有する中空プランジャー、
−内部に中空プランジャーを固定し、上部ハウジング部品内に配置されるパワー・テイクオフ・フランジ、
−上部ハウジング部品に位置している施錠機構、
−内部にバネを含み、回転ベアリングにより回転可能に取りつけられたスプリング・ハウジング、
−スプリング・ハウジングの上に軸方向に取りつけられた下部ハウジング、
によって特徴付けられる、上部ハウジング部品、ポンプ・ハウジング、ノズル、施錠機構、スプリング・ハウジング、バネ及び保存容器から構成される。
【００２５】
バルブ本体を有する中空プランジャーは、ＷＯ ９７／１２６８７において開示される装置と対応する。中空プランジャーは、ポンプ・ハウジングのシリンダーに一部突出し、シリンダー内で軸方向に移動可能である。特に図１〜４、中でも図３及び関連部分の記述は、本明細書に含まれるものとする。バネが作動し、圧力が高くなったとき、バルブ本体を有する中空プランジャーが流体に対して５〜６０ ＭＰａの圧力（約５０〜６００ ｂａｒ）、好ましくは１０〜６０ ＭＰａ（約１００〜６００ ｂａｒ）を及ぼし、一定量の有効成分液剤を計量する。１回のスプレーあたり１０〜５０マイクロリットルの量が好ましいが、１回のスプレーあたり１０〜２０マイクロリットルの量が特に好ましく、１回のスプレーあたり１５マイクロリットルの量が特に最も好ましい。
バルブ本体は、好ましくはバルブ本体に対面する中空プランジャーの先端に取り付けられる。
ノズル本体内のノズルは、好ましくはミクロ構造化される、すなわちミクロ技術により製造される。ミクロ構造化されたバルブ本体は、例えばＷＯ−９４／０７６０７に開示されている；ここで当該公報の内容、特にその図１及び関連する記述は、本明細書に含まれるものとする。
バルブ本体は例えば、合せて堅く接合されたガラス及び／又はシリコンの二枚のシートから構成され、そのうちの少なくとも一つは、ノズル注入口末端とノズル流出口末端を接続するミクロ構造化されたチャネルを一つ以上有する。ノズル流出口末端に少なくとも一つの深さ２〜１０ミクロンで幅５〜１５ミクロンの円形又は円形でない開口部が存在し、その深さは４．５〜６．５ミクロンが好ましく、また長さは７〜９ミクロンが好ましい。
ノズル開口部が複数個の場合は二つが好ましく、ノズル本体内のノズルの噴霧方向が、互いに並行に延び得る、又は、ノズル開口部の方向に互いに相対して傾けられ得る。少なくとも二つのノズル開口部を有するノズル本体において、流出口での噴霧方向は互いに２０〜１６０°、好ましくは６０〜１５０°、最も好ましくは８０〜１００°の角度をなし得る。このノズル開口部は、好ましくは１０〜２００ミクロンの間隔、より好ましくは１０〜１００ミクロンの間隔、最も好ましくは３０〜７０ミクロンの間隔で配置される。５０ミクロンの間隔が最も好ましい。従って、噴霧方向は、ノズル開口部の近くに会合する集まるであろう。液状医薬品製剤は６００ ｂａｒまで、好ましくは２００〜３００ ｂａｒの流入圧力でノズル本体に衝突し、ノズル開口部を通って吸入可能なエアロゾルへと霧状にされる。好ましいエアロゾルの粒子又は液滴の大きさは、２０ミクロンまで、好ましくは３〜１０ミクロンである。
【００２６】
施錠機構は、力学的エネルギーの備蓄装置として、バネ、好ましくは円筒形の圧縮コイルバネを含む。バネは、その動作が施錠部材の位置により決定される作動部として、パワー・テイクオフ・フランジに対して作用する。パワー・テイクオフ・フランジの動程は、上部及び下部の止め具によって精密に限定される。バネは、上部ハウジング部品が下部ハウジング部品内のスプリング・ハウジングと逆方向に回転させられる場合に発生する外部トルクにより、動力増速機、例えばヘリカル・スラスト・ギアを介して傾けられるのが好ましい。この場合、上部ハウジング部品及びパワー・テイクオフ・フランジは、一つ又は複数のＶ字型のギアを有する。
ロッキング面と噛合っている施錠部材は、パワー・テイクオフ・フランジの周囲に環状に配置される。これは例えば、本来的に放射状に伸縮自在で変形可能なプラスチック又は金属のリングで構成される。このリングは、アトマイザーの軸に対して直角な平面に配置される。バネを緊張させた（ｂｉａｓｉｎｇ）後、施錠部材のロッキング面はパワー・テイクオフ・フランジの経路へ移動し、バネが緩むのを妨げる。施錠部材は、ボタンによって作動する。作動ボタンは、施錠部材に接続又は連結されている。施錠機構を作動させるため、作動ボタンは、環状平面に対して並行に、好ましくはアトマイザーの方向に移動する；この場合、変形可能なリングは環状平面上で変形する。施錠機構の構造の詳細は、ＷＯ ９７／２０５９０で示されている。
下部ハウジング部品は、スプリング・ハウジングに対して軸方向に押され、台、バネの駆動部及び流体の保存容器を覆う。
アトマイザーが作動する際に上部ハウジング部品は下部ハウジング部品に対して回転し、下部ハウジング部品はスプリング・ハウジングを伴って移動する。従ってバネは圧縮され、ヘリカル・スラスト・ギアにより傾けられ、施錠機構は自動的にはめ込まれる。回転角度は、３６０度のうちの全ての角度、例えば１８０度であるのが好ましい。バネが傾けられると同時に、上部ハウジング内のパワー・テイクオフ部分は所定の距離だけ移動し、中空プランジャーはポンプ・ハウジング内のシリンダー内に引き込まれ、その結果、幾らかの流体が保存容器の外に吸い出されて、ノズルの前に位置する高圧チャンバーに吸い込まれる。
必要に応じて、噴霧される流体を含む幾つかの交換可能な保存容器は、続けてアトマイザーに押し込まれ、連続して用いられ得る。この保存容器は、本発明の水性エアロゾル製剤を含む。
噴霧工程は、作動ボタンを穏やかに押すことによって開始される。その結果、施錠機構は、パワー・テイクオフ部に対して経路を開放する。傾けられたバネは、ポンプ・ハウジングのシリンダーに向かってプランジャーを押し込む。流体は、噴霧形態でアトマイザーのノズルを離れる。
【００２７】
構造のさらなる詳細はＰＣＴ出願ＷＯ ９７／１２６８３及びＷＯ ９７／２０５９０において開示されており、これらの文献は、本明細書に含まれるものとする。
アトマイザー（ネブライザー）構成部品は、この目的に対して適切な材料から作られる。アトマイザーのハウジング、及び、その操作が許容すれば他の部分も、例えば射出成形により、プラスチックから作られるのが好ましい。医薬目的のために、生理的に安全な材料が用いられる。
本特許出願に添付する図２ａ／ｂは、ＷＯ ９７／１２６８７の図６ａ／ｂと同一であり、本発明の水性エアロゾル製剤を吸入することに対して有利に用いることができるネブライザー（レスピマット（登録商標））を示す。
図２ａは傾けられたバネを有するアトマイザーの縦断面図を示す一方、図２ｂは緩められたバネを有するアトマイザーの縦断面図を示す。
上部ハウジング部品（５１）は、先端にアトマイザーノズルのためのホルダー（５３）を取り付けたポンプ・ハウジング（５２）を含んでいる。ホルダー内には、ノズル本体（５４）及びフィルター（５５）が存在している。施錠機構のパワー・テイクオフ・フランジ（５６）に固定された中空プランジャー（５７）は、ポンプ・ハウジングのシリンダー内に一部突出している。その末端で、中空プランジャーがバルブ本体（５８）を収容している。中空プランジャーは、シール（５９）によって密閉されている。バネが緩められている場合、パワー・テイクオフ・フランジが隣接している止め具（６０）は、上部ハウジング部品の内部に存在している。バネが緊張している場合、パワー・テイクオフ・フランジが隣接している止め具（６１）は、パワー・テイクオフ・フランジ上に存在している。バネを緊張させた後、上部ハウジング部品において施錠部材（６２）は、止め具（６１）及び支柱（６３）の間を移動する。作動ボタン（６４）は施錠部材に接続されている。吸い口（６５）は上部ハウジング部品の末端に存在し、その上に置くことが可能な保護カバー（６６）によって密閉される。
【００２８】
圧縮バネ（６８）を有するスプリング・ハウジング（６７）は、スナップイン・ラグ（ｓｎａｐ−ｉｎ ｌｕｇ）（６９）及び回転ベアリングによって上部ハウジング部品に回転可能に取り付けられている。下部ハウジング部品（７０）は、スプリング・ハウジングに対して押しつけられている。噴霧される流体（７２）のための交換可能な保存容器（７１）は、スプリング・ハウジング内部に存在している。この保存容器は栓（７３）によって密閉されているが、中空プランジャーは保存容器の内部を通って突出しており、その末端は流体中に浸されている（有効成分液剤の供給）。
機械的計測器のためのスピンドル（７４）は、スプリング・ハウジングのカバーに取り付けられている。上部ハウジング部品に面しているスピンドル末端には、ドライブ・ピニオン（７５）が存在している。スライダー（７６）は、スピンドル上に位置している。
上述のブライザーは本発明のエアロゾル製剤の噴霧に適しており、吸入に適切なエアロゾルを発生させる。
本発明の製剤が上述の方法（レスピマット（登録商標））を用いて噴霧される場合、供給量は、２５％以下、好ましくは２０％の許容誤差で、吸入器の操作全体（スプレー作動）の少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％の規定量に相当すべきである。好ましくは製剤の５〜３０ ｍｇ、最も好ましくは製剤の５〜２０ ｍｇが、各作動における規定質量として供給される。
しかしながら、本発明の製剤は上述の吸入器以外の吸入器、例えばジェット・ストリーム吸入器又はその他固定式ネブライザーによっても噴霧され得る。
従って、さらなる観点において本発明は、噴霧剤を含まない吸入可能な液剤又は懸濁剤の形態である医薬品製剤であって、上述のようにこれら製剤の投与に適切な装置と組合せた、好ましくはレスピマット（登録商標）と組合せた前記製剤に関する。好ましくは、本発明は、本発明の有効成分１及び２の組合せをレスピマット（登録商標）の名称で知られる装置と組合せることによって特徴付けられる、噴霧剤を含まない吸入可能な液剤又は懸濁剤に関する。加えて、本発明は、本発明の噴霧剤を含まない吸入可能な液剤又は懸濁剤を含むことを特徴とする、吸入のための前記装置、好ましくはレスピマット（登録商標）に関する。
【００２９】
本発明によると、有効成分１及び２を含む吸入可能な液剤は、単一製剤であるのが好ましい。「単一製剤」という用語は、例えばＷＯ ００／２３０３７に開示されているような、二つの成分１及び２を二つのチャンバー・カートリッジに含む製剤も含む。この文献の内容は、全て本明細書に含まれるものとする。
本発明の噴霧剤を含まない吸入可能な液剤若しくは懸濁剤は、濃縮物又は使用可能な状態である無菌の吸入可能な液剤若しくは懸濁剤、並びに、レスピマット（登録商標）において用いるために設計された前記液剤及び懸濁剤の形態を取り得る。使用可能な状態の製剤は、例えば等張生理食塩水の添加によって、濃縮物から製造することができる。使用可能な状態である無菌製剤は、ベンチュリ（Ｖｅｎｔｕｒｉ）原理又はその他原理による超音波又は圧縮空気によって吸入可能なエアロゾルを発生させる、エネルギー操作性固定式ネブライザー又は携帯ネブライザーを用いて投与され得る。
従って別の観点において本発明は、噴霧剤を含まない吸入可能な液剤又は懸濁剤の形態である医薬組成物であって、上に記述するように濃縮物又は使用可能な状態である無菌製剤の形態をとり、ベンチュリ原理又はその他原理による超音波又は圧縮空気によって吸入可能なエアロゾルを発生させるエネルギー操作性自立式（ｆｒｅｅ−ｓｔａｎｄｉｎｇ）ネブライザー又は携帯ネブライザーであることを特徴として前記液剤の投与に対して適切である装置と組合せた、前記医薬組成物に関する。
次の実施例は、一例である次の実施態様に本発明の範囲を限定することなく、本発明をより詳細に説明することに役立つ。
【００３０】
製剤の実施例
吸入可能な粉剤：
【表１】
１）
2004517942.tif 000003
【表２】
２）
2004517942.tif 000004
【表３】
３）
2004517942.tif 000005
【００３１】
Ｂ）噴霧ガスを含む吸入可能なエアロゾル：
【表４】
１）懸濁剤エアロゾル：
2004517942.tif 000006
【表５】
２）懸濁剤エアロゾル：
2004517942.tif 000007
【表６】
３）懸濁剤エアロゾル：
2004517942.tif 000008
【００３２】
Ｃ）噴霧剤を含まない吸入可能な液剤：
【表７】
１）レスピマット（登録商標）で使用するための液剤：
2004517942.tif 000009
レスピマットでの液剤の使用により、単回投与あたり約１００ μｇ用量の１及び約２５ μｇ用量の２がもたらされる。
【表８】
２）レスピマット（登録商標）で使用するための液剤：
2004517942.tif 000010
レスピマットでの液剤の使用により、単回投与あたり約２００ μｇ用量の１及び約２５ μｇ用量の２がもたらされる。
【００３３】
【表９】
３）レスピマット（登録商標）で使用するための液剤：
2004517942.tif 000011
レスピマットでの液剤の使用により、単回投与あたり約１００ μｇ用量の１及び約５０ μｇ用量の２がもたらされる。
【表１０】
４）レスピマット（登録商標）で使用するための液剤：
2004517942.tif 000012
レスピマットでの液剤の使用により、単回投与あたり約１００ μｇ用量の１及び約１００ μｇ用量の２がもたらされる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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