(57)【要約】本発明は、肥満、糖尿病ならびに男性および／または女性の性的機能不全の治療に有用な式（Ｉ）のメラノコルチン受容体アゴニストに関する。
2004521117.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004521117.tif 000246
［式中、Ｇは、CR1またはN；
LおよびL1は独立して水素または一緒になってオキソ；
【化２】
2004521117.tif 000247
は、5または6員のカルボシクリル（ここで、カルボシクリルは、飽和、部分飽和または芳香族環であり、カルボシクリルは、Rから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）；
Tは：
【化３】
2004521117.tif 000248
Rは独立して：
水素、ヒドロキシ、(D)シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、C1−C8アルキル−N(R8)2、(D)OR8、(D)OCOR8、(D)OC(O)N(R8)2、(D)N(R8)2、(D)NR8C(O)R8、(D)NR8C(O)OR8、(D)NR8C(O)N(R8)2、(D)NR8SO2R8、(D)SR8、(D)SOR8、(D)SO2R8または(D)SO2N(R8)2；
R1は独立して：
水素、CONH(C1−C8アルキル)、C1−C8アルキル、(D)フェニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはオキソ、ただし、オキソは、GがNである場合にアミド結合を形成する窒素に結合する炭素と同じ炭素に結合しない；
R3は独立して：
アリールまたはチエニル；
ここで、アリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルキルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい；
R4は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nO(C1−C8アルキル)（ここで、ｎは2−8）；
各R8は独立して：
水素、アリール（ここで、アリールは、フェニルまたはナフチル）、C1−C8アルキル、C1−C4アルコキシまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、ｎは2−8）；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキル；
各R11は独立して：
水素、C1−C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、(CH2)nN(R8)2、(CH2)nNR8C(O)C1−C4アルキル、(CH2)nNR8SO2C1−C4アルキル、(CH2)nSO2N(R8)2、(CH2)n[O]qC1−C8アルキル、(CH2)n[O]q(CH2)nNR8COR8、(CH2)n[O]q(CH2)nNR8SO2R8、(CH2)n[O]q−ヘテロシクリルまたは(CH2)n[O]q(C1−C8アルキル)−ヘテロシクリル（ここで、ｎは2−8）；
各R12は独立して：
水素、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、(D)フェニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)フェニル、SO2C1−C8アルキルまたはSO2−フェニル；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは0−8；
pは0−4；および
qは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
５または６員のカルボシクリルが、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルまたはフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、各存在ごとに独立して：水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)OC(O)R8、(D)C(O)アリール、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、(D)OC(O)(CH2)nN(R8)2、(D)C(O)C1−C4アルコキシ、(D)N(R8)2、(D)NR8COR8、(D)NR8C(O)C1−C4アルコキシ、(D)SR8、(D)SO2R8、(D)SO2N(R8)2または(D)NR8SO2R8（ここで、R8各存在ごとに独立して、水素、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシまたはフェニル）である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R3が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、ベンジルオキシまたはメチルでパラ置換されてもよいフェニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R3が、クロロ、フルオロまたはメトキシでパラ置換されたフェニルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R４が水素である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
−(CH2)n−Tが、
【化４】
2004521117.tif 000249
［ここで、＊はRまたはS立体配置をとるキラル炭素を意味する］
である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
LおよびL1が一緒になってオキソであり、キラル炭素がR立体配置をとる請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化５】
2004521117.tif 000250
［式中、Ｇは、CR1またはN；
LおよびL1は独立して水素または一緒になってオキソ；
【化６】
2004521117.tif 000251
は、5または6員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、飽和、部分飽和または芳香族環であり（ただし、Gが炭素である場合、5員の窒素含有ヘテロシクリルは、環内に炭素−炭素二重結合を含まない）、ヘテロシクリルは、R２から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）；
Tは：
【化７】
2004521117.tif 000252
Rは独立して：
水素、ヒドロキシ、(D)シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、C1−C8アルキル−N(R8)2、(D)OR8、(D)OCOR8、(D)OC(O)N(R8)2、(D)N(R8)2、(D)NR8C(O)R8、(D)NR8C(O)OR8、(D)NR8C(O)N(R8)2、(D)NR8SO2R8、(D)SR8、(D)SOR8、(D)SO2R8または(D)SO2N(R8)2；
R1は独立して：
水素、CONH(C1−C8アルキル)、C1−C8アルキル、(D)フェニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはオキソ、ただし、オキソは、GがNである場合にアミド結合を形成する窒素に結合する炭素と同じ炭素に結合しない；
R2は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C3−C7シクロアルキル、C(O)NH2、C(O)O(C1−C6アルキル)、C(O)(CH2)nN(C1−C6アルキル)2、C(O)−フェニル、SO2(C1−C6アルキル)、SO2N(C1−C6アルキル)2、SO2−フェニルまたはC(O)(C1−C6アルキル)；
R3は独立して：
アリールまたはチエニル；
ここで、アリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルキルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい；
R4は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nO(C1−C8アルキル)（ここで、ｎは2−8）；
各R8は独立して：
水素、アリール（ここで、アリールは、フェニルまたはナフチル）、C1−C8アルキル、C1−C4アルコキシまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、ｎは2−8）；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキル；
各R11は独立して：
水素、C1−C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、(CH2)nN(R8)2、(CH2)nNR8C(O)C1−C4アルキル、(CH2)nNR8SO2C1−C4アルキル、(CH2)nSO2N(R8)2、(CH2)n[O]qC1−C8アルキル、(CH2)n[O]q(CH2)nNR8COR8、(CH2)n[O]q(CH2)nNR8SO2R8、(CH2)n[O]q−ヘテロシクリルまたは(CH2)n[O]q(C1−C8アルキル)−ヘテロシクリル（ここで、ｎは2−8）；
各R12は独立して：
水素、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、(D)フェニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)フェニル、SO2C1−C8アルキルまたはSO2−フェニル；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは0−8；
pは0−4；および
qは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
【請求項１０】
５または６員のヘテロシクリルが、少なくとも１つの窒素を含む請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ヘテロシクリルが、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾイル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
R3が、クロロ、ブロモ、メトキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、ヨードまたはメチルでパラ置換されてもよいフェニルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
R3が、クロロ、フルオロまたはメトキシでパラ置換されたフェニルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
R４が水素である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
−(CH2)n−Tが、
【化８】
2004521117.tif 000253
［ここで、＊はRまたはS立体配置をとるキラル炭素を意味する］
である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
LおよびL1が一緒になってオキソであり、キラル炭素がR立体配置をとる請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）：
【化９】
2004521117.tif 000254
［式中、Rは、以下の基から選ばれる：
C1−C6アルコキシ、NH2、NH(C1−C6アルキル)、N(C1−C6アルキル)2、NHC(O)O(C1−C6アルキル)、N(CH3)SO2(C1−C6アルキル)、NHSO2(C1−C6アルキル)、NHC(O)(C1−C6アルキル)、OC(O)(C1−C6アルキル)、OC(O)NH2、ヘテロシクリル、C1−C6アルコキシ、水素およびC3−C7シクロアルキル；
R1は、以下の基から選ばれる：
ハロ、C1−C6アルキル、N(C1−C6アルキル)2、C1−C4ハロアルキル、C1−C6アルコキシおよび水素；および
pは0−4である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
【請求項１８】
式（ＩＶ）：
【化１０】
2004521117.tif 000255
［式中、Rは、以下の基から選ばれる：
C1−C6アルコキシ、NH2、NH(C1−C6アルキル)、N(C1−C6アルキル)2、NHC(O)O(C1−C6アルキル)、N(CH3)SO2(C1−C6アルキル)、NHSO2(C1−C6アルキル)、NHC(O)(C1−C6アルキル)、OC(O)(C1−C6アルキル)、OC(O)NH2、ヘテロシクリル、C1−C6アルコキシ、水素およびC3−C7シクロアルキル；
R1は、以下の基から選ばれる：
ハロ、C1−C6アルキル、N(C1−C6アルキル)2、C1−C4ハロアルキル、C1−C6アルコキシおよび水素；および
pは0−4である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
【請求項１９】
式（Ｖ）：
【化１１】
2004521117.tif 000256
［式中、Rは、以下の基から選ばれる：
水素、C1−C6アルキル、C(O)NH2、C(O)O(C1−C6アルキル)、C(O)(CH2)nN(C1−C6アルキル)2、C(O)−フェニル、SO2(C1−C6アルキル)、SO2N(C1−C6アルキル)2、SO2−フェニル、C(O)C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキルおよび(C2−C6アルキル)N(C1−C6アルキル)2；
R1は、以下の基から選ばれる：
ハロ、C1−C6アルキル、N(C1−C6アルキル)2、C1−C4ハロアルキル、水素およびC1−C6アルコキシ；
nは0−8；
pは0−4；および
rは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
【請求項２０】
式（ＶＩ）：
【化１２】
2004521117.tif 000257
［式中、Rは、以下の基から選ばれる：
水素、C1−C6アルキル、C(O)NH2、C(O)O(C1−C6アルキル)、C(O)(CH2)nN(C1−C6アルキル)2、C(O)−フェニル、SO2(C1−C6アルキル)、SO2N(C1−C6アルキル)2、SO2−フェニル、C(O)C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキルおよび(C2−C6アルキル)N(C1−C6アルキル)2；
R1は、以下の基から選ばれる：
ハロ、C1−C6アルキル、N(C1−C6アルキル)2、C1−C4ハロアルキル、水素およびC1−C6アルコキシ；
nは0−8；
pは0−4； and
rは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
【請求項２１】
式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2004521117.tif 000258
［式中、Rは、以下の基から選ばれる：
C1−C6アルコキシ、NH2、NH(C1−C6アルキル)、N(C1−C6アルキル)2、NHC(O)O(C1−C6アルキル)、N(CH3)SO2(C1−C6アルキル)、NHSO2(C1−C6アルキル)、NHC(O)(C1−C6アルキル)、OC(O)(C1−C6アルキル)、OC(O)NH2、ヘテロシクリル、C1−C6アルコキシ、水素およびC3−C7シクロアルキル；
R1は、以下の基から選ばれる：
ハロ、C1−C6アルキル、N(C1−C6アルキル)2、C1−C4ハロアルキル、水素およびC1−C6アルコキシ；および
pは0−4である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
【請求項２２】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１４】
2004521117.tif 000259
［式中、Rは、以下の基から選ばれる：
水素、C1−C6アルキル、C(O)NH2、C(O)O(C1−C6アルキル)、C(O)(CH2)nN(C1−C6アルキル)2、C(O)−フェニル、SO2(C1−C6アルキル)、SO2N(C1−C6アルキル)2、SO2−フェニル、C(O)C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキルおよび(C2−C6アルキル)N(C1−C6アルキル)2；
R1は、以下の基から選ばれる：
ハロ、C1−C6アルキル、N(C1−C6アルキル)2、C1−C4ハロアルキル、水素およびC1−C6アルコキシ；
nは0−8；
pは0−4；および
rは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体。
【請求項２３】
【化１５】
2004521117.tif 000260
【化１６】
2004521117.tif 000261
【化１７】
2004521117.tif 000262
から選ばれる化合物。
【請求項２４】
医薬的担体および少なくとも１つの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
インスリン増感剤、インスリン模倣薬、スルホニルウレア、α−グリコシダーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、封鎖剤（セキストラント）コレステロール低下剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ホスホジエステルＶインヒビターおよびα２アドレナリン受容体アンタゴニストから選ばれる第２の有効成分を含む請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物の製造方法。
【請求項２７】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む哺乳動物における肥満の予防または治療方法。
【請求項２８】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
【請求項２９】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む哺乳動物における男性または女性の性的機能不全の予防または治療方法。
【請求項３０】
男性または女性の性的機能不全が、勃起不全である請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式（Ｉ）：
【化１８】
2004521117.tif 000263
［式中、−CLL1−(CH2)n−Tは：
【化１９】
2004521117.tif 000264
（ここで、R1は、水素、C1−C8アルキル、Boc、CBZ、FMOC、フェニルまたは(C1−C8アルキル)フェニル）；
Qは、部分：
【化２０】
2004521117.tif 000265
を表わす；
Ｇは、CR1またはN；
【化２１】
2004521117.tif 000266
は、5または6員のカルボシクリル（ここで、カルボシクリルは、飽和、部分飽和または芳香族環であり、カルボシクリルは、Rから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）；
【化２２】
2004521117.tif 000267
は、5または6員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、飽和、部分飽和または芳香族環であり（ただし、Gが炭素である場合、5員の窒素含有ヘテロシクリルは、環内に炭素−炭素二重結合を含まない）、ヘテロシクリルは、R２から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）；
Rは独立して：
水素、ヒドロキシ、(D)シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、C1−C8アルキル−N(R8)2、(D)OR8、(D)OCOR8、(D)OC(O)N(R8)2、(D)N(R8)2、(D)NR8C(O)R8、(D)NR8C(O)OR8、(D)NR8C(O)N(R8)2、(D)NR8SO2R8、(D)SR8、(D)SOR8、(D)SO2R8または(D)SO2N(R8)2；
R1は独立して：
水素、CONH(C1−C8アルキル)、C1−C8アルキル、(D)フェニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはオキソ、ただし、オキソは、GがNである場合にアミド結合を形成する窒素に結合する炭素と同じ炭素に結合しない；
R2は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C3−C7シクロアルキル、C(O)NH2、C(O)O(C1−C6アルキル)、C(O)(CH2)nN(C1−C6アルキル)2、C(O)−フェニル、SO2(C1−C6アルキル)、SO2N(C1−C6アルキル)2、SO2−フェニルまたはC(O)(C1−C6アルキル)；
R3は独立して：
アリールまたはチエニル；
ここで、アリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルキルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい；
R4は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nO(C1−C8アルキル)（ここで、ｎは2−8）；
各R8は独立して：
水素、アリール（ここで、アリールは、フェニルまたはナフチル）、C1−C8アルキル、C1−C4アルコキシまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、ｎは2−8）；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキル；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは0−8；
pは0−4；および
qは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）適当な有機溶媒中、触媒および塩基の存在下、構造式（１）：
【化２３】
2004521117.tif 000268
で示される化合物をCH2CH=C(O)ORaと反応させて（ここで、Raは水素またはC1−C8アルキルであり、Xはハロである）、式（２）：
【化２４】
2004521117.tif 000269
の化合物を得；
ｂ）酸性条件中、アミンの存在下、式（２）の化合物を還元的にアミノ化して、式（３）：
【化２５】
2004521117.tif 000270
の化合物を得；
ｃ）マイケル付加によって、式（３）の化合物を環化して、式（４）：
【化２６】
2004521117.tif 000271
の化合物またはその立体異性体を得；
ｄ）式（４）の化合物またはその立体異性体（ここで、式（４）のRaはＨである）を式（５）：
【化２７】
2004521117.tif 000272
（ここで、式（５）のRaはC1−C8アルキルである）
の化合物とカップリングさせて、式（６）：
【化２８】
2004521117.tif 000273
の化合物を得；次いで
ｅ）式（６）（ここで、RaはＨである）
の化合物を構造：
【化２９】
2004521117.tif 000274
で示される化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む方法。
【請求項３２】
ステップ（ａ）の
【化３０】
2004521117.tif 000275
が２−ブロモベンズアルデヒドである請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ステップ（ａ）のCH2CH=C(O)ORがメチルアクリレートである請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ステップ（ａ）の触媒が、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd(Ph3P)2Cl2/CuI、Pd(OAc)2/Ph3P−Bu4NBr、Pd(Ph3P)4Cl2/H2およびPd(OAc)2/P(O−tol)3から選ばれ；ステップ（ａ）の塩基が、NR3（ここで、Rは水素またはC1−C8アルキルである）である請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ステップ（ｂ）のアミンが、ベンジルアミン、α−メチルベンジルアミンおよびBocNH２から選ばれる請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ステップ（ｂ）がさらに、CH3CNまたはCH2Cl2中のNaCNBH3、Na(OAc)3BH、NaBH4/H+ならびにEt3SiHおよびTFAの組合せから選ばれる還元剤の存在下での中間体イミン化合物の還元を含む請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ステップ（ｃ）の式（４）の化合物の立体異性体が、式（４ａ）：
【化３１】
2004521117.tif 000276
の化合物である請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
式（４ａ）の化合物が、構造式：
【化３２】
2004521117.tif 000277
で示される化合物の不斉水素化によって製造される請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ステップ（ｃ）のマイケル付加が、塩基性処理条件において行われる請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
ステップ（ｅ）がさらに、式（４）の化合物のNR１における脱保護およびまたは保護を含む請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
式（Ｉ）：
【化３３】
2004521117.tif 000278
［式中、−CLL1−(CH2)n−Tは：
【化３４】
2004521117.tif 000279
Qは、部分：
【化３５】
2004521117.tif 000280
を表わす；
Ｇは、CR1またはN；
【化３６】
2004521117.tif 000281
は、5または6員のカルボシクリル（ここで、カルボシクリルは、飽和、部分飽和または芳香族環であり、カルボシクリルは、Rから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）；
【化３７】
2004521117.tif 000282
は、5または6員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、飽和、部分飽和または芳香族環であり（ただし、Gが炭素である場合、5員の窒素含有ヘテロシクリルは、環内に炭素−炭素二重結合を含まない）、ヘテロシクリルは、R２から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）；
Rは独立して：
水素、ヒドロキシ、(D)シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、C1−C8アルキル−N(R8)2、(D)OR8、(D)OCOR8、(D)OC(O)N(R8)2、(D)N(R8)2、(D)NR8C(O)R8、(D)NR8C(O)OR8、(D)NR8C(O)N(R8)2、(D)NR8SO2R8、(D)SR8、(D)SOR8、(D)SO2R8または(D)SO2N(R8)2；
R1は独立して：
水素、CONH(C1−C8アルキル)、C1−C8アルキル、(D)フェニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはオキソ、ただし、オキソは、GがNである場合にアミド結合を形成する窒素に結合する炭素と同じ炭素に結合しない；
R2は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C3−C7シクロアルキル、C(O)NH2、C(O)O(C1−C6アルキル)、C(O)(CH2)nN(C1−C6アルキル)2、C(O)−フェニル、SO2(C1−C6アルキル)、SO2N(C1−C6アルキル)2、SO2−フェニルまたはC(O)(C1−C6アルキル)；
R3は独立して：
アリールまたはチエニル；
ここで、アリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルキルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい；
R4は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nO(C1−C8アルキル)（ここで、ｎは2−8）；
各R8は独立して：
水素、アリール（ここで、アリールは、フェニルまたはナフチル）、C1−C8アルキル、C1−C4アルコキシまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、ｎは2−8）；
各R11は独立して：
水素または（C1−C8）アルキル；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは0−8；
pは0−4；および
qは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）式（１）：
【化３８】
2004521117.tif 000283
（ここで、RaはC1−C4アルキルまたは(D)フェニルである）
の化合物をアルコールRaOHとエステル化して、式（２）：
【化３９】
2004521117.tif 000284
の化合物を形成し；
ｂ）式（２）の化合物をR11COR11と反応させて、式（３）：
【化４０】
2004521117.tif 000285
（ここで、R11は独立して、水素またはC1−C4アルキルである）
の化合物を形成し；
ｃ）式（３）の化合物を活性化基と反応させて、式（４）：
【化４１】
2004521117.tif 000286
（ここで、Ａは活性化基である）
の化合物を形成し；
ｄ）水素添加によって、式（４）の化合物を脱酸素して、式（５）：
【化４２】
2004521117.tif 000287
の化合物を得；
ｅ）必要に応じて式（５）の化合物を無機塩基と反応させて、式（６）：
【化４３】
2004521117.tif 000288
（ここで、ＨＡは酸性基であり、Ｍは一価のカチオンである）
の化合物を形成し；
ｆ）式（５）または（６）の化合物を分割して、式（７）：
【化４４】
2004521117.tif 000289
（ここで、Ｍは水素であり、Rａ’はHまたはRａである）
のキラル化合物を得；
ｇ）式（７）の化合物を式（８）：
【化４５】
2004521117.tif 000290
の化合物と反応させて、式（９）：
【化４６】
2004521117.tif 000291
の化合物を得；次いで
ｈ）式（９）の化合物を式：
【化４７】
2004521117.tif 000292
で示される化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む方法。
【請求項４２】
式（Ｉ）：
【化４８】
2004521117.tif 000293
［式中、−CLL1−(CH2)n−Tは：
【化４９】
2004521117.tif 000294
Qは、部分：
【化５０】
2004521117.tif 000295
を表わす；
Ｇは、CR1またはN；
【化５１】
2004521117.tif 000296
は、5または6員のカルボシクリル（ここで、カルボシクリルは、飽和、部分飽和または芳香族環であり、カルボシクリルは、Rから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）；
【化５２】
2004521117.tif 000297
は、5または6員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、飽和、部分飽和または芳香族環であり（ただし、Gが炭素である場合、5員の窒素含有ヘテロシクリルは、環内に炭素−炭素二重結合を含まない）、ヘテロシクリルは、R２から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）；
Rは独立して：
水素、ヒドロキシ、(D)シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、C1−C8アルキル−N(R8)2、(D)OR8、(D)OCOR8、(D)OC(O)N(R8)2、(D)N(R8)2、(D)NR8C(O)R8、(D)NR8C(O)OR8、(D)NR8C(O)N(R8)2、(D)NR8SO2R8、(D)SR8、(D)SOR8、(D)SO2R8または(D)SO2N(R8)2；
R1は独立して：
水素、CONH(C1−C8アルキル)、C1−C8アルキル、(D)フェニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはオキソ、ただし、オキソは、GがNである場合にアミド結合を形成する窒素に結合する炭素と同じ炭素に結合しない；
R2は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C3−C7シクロアルキル、C(O)NH2、C(O)O(C1−C6アルキル)、C(O)(CH2)nN(C1−C6アルキル)2、C(O)−フェニル、SO2(C1−C6アルキル)、SO2N(C1−C6アルキル)2、SO2−フェニルまたはC(O)(C1−C6アルキル)；
R3は独立して：
アリールまたはチエニル；
ここで、アリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルキルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい；
R4は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nO(C1−C8アルキル)（ここで、ｎは2−8）；
各R8は独立して：
水素、アリール（ここで、アリールは、フェニルまたはナフチル）、C1−C8アルキル、C1−C4アルコキシまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、ｎは2−8）；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキル、またはBoc、CBZもしくはFMOCから選ばれる保護基；
各R11は独立して：
水素または（C1−C8）アルキル；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは0−8；
pは0−4；および
qは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）式（１）：
【化５３】
2004521117.tif 000298
（ここで、Xはハロであり、R11は独立して、水素またはC1−C4アルキルである）
の化合物をCNCH2CO2Ra（ここで、RaはC1−C8アルキルまたはベンジルである）と反応させて、式（２）：
【化５４】
2004521117.tif 000299
の化合物を得；
ｂ）式（２）の化合物を保護して、式（３）：
【化５５】
2004521117.tif 000300
の化合物を形成し；
ｃ）式（３）の化合物を水素添加して、式（４）：
【化５６】
2004521117.tif 000301
の化合物を得；
ｄ）式（４）の化合物（ここで、Rａ’は水素またはRａである）を式（５）：
【化５７】
2004521117.tif 000302
の化合物とカップリングさせて、式（６）：
【化５８】
2004521117.tif 000303
の化合物を得；次いで
ｅ）式（６）の化合物を式（７）：
【化５９】
2004521117.tif 000304
で示される化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラノコルチン受容体の活性化に応答する疾患および障害の治療または予防に有用なメラノコルチン受容体アゴニスト、さらに詳しくは、メラノコルチン受容体アゴニストとしてのピペラジンおよびピペリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）誘導ペプチドは、食物摂取に影響を及ぼすことが知られている。幾つかの系統の証拠が、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）ファミリー（これらの中には、脳で発現されるものもある）のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）が、食物摂取および代謝のコントロールに関与するＰＯＭＣ誘導ペプチドの標的であるという見解を支持している。
ＭＣ−Ｒが肥満に関与しているという証拠として、以下の事柄が挙げられる：ｉ）ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３ＲおよびＭＣ−４Ｒのアンタゴニストを異所性で発現するアグーチ（Ａｖｙ）マウスが肥満であり、このことは、これらの３つのＭＣ−Ｒの活動を遮断すると過食および代謝障害を導きうることを示す；ii）ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス(Huszarら, Cell, 88:131-141, 1997)が、アグーチマウスの表現型を繰り返しており、これらのマウスが肥満であること；iii）げっ歯類において脳室内注入された環式ヘプタペプチドＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４ＲおよびＭＣ−５Ｒアゴニストであるメラノタニン−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）は、幾つかの動物摂食モデル（ＮＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ、空腹）において食物摂取を減少させるが、ＩＣＶ注入されたＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４Ｒアンタゴニスト；ＭＣ−１ＲおよびＭＣ−５Ｒアゴニスト）は、この効果を逆行させ、過食を誘発しうること；およびiv）α−ＮＤＰ−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ２２８）によるＺｕｃｋｅｒ肥満ラットの慢性腹腔内処置が、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４ＲおよびＭＣ−５Ｒを活性化させ、１２週間にわたって食物摂取および体重増加を減らすことが報告されている。
【０００３】
このように、５つのＭＣ−Ｒが広い範囲で確認されており、これらは、異なる組織に発現される。ＭＣ−１Ｒは、チロシナーゼのコントロールを介してフェオメラニンからユーメラニンへの変換をコントロールすることによって毛色に影響を及ぼす延長座（extension locus）における機能突然変異の優性獲得によって最初に特徴決定された。ＭＣ−１Ｒは、主としてメラノサイトにおいて発現される。ＭＣ−２Ｒは、副腎において発現され、ＡＣＴＨ受容体を提示する。ＭＣ−３Ｒは、脳、腸および胎盤において発現され、食物摂取および熱産生のコントロールに関与する。ＭＣ−４Ｒは、脳においてのみ発現され、その不活性化が、肥満を引き起こすことが明らかにされた(A. Kask, ら, 「Selective antagonist for the melanocortin-4-receptor(HS014)increases food intake in free-feeding rats, Biochem. Biophys. Res. Commun., 245:90-93, 1998)。ＭＣ−５Ｒは、白色脂肪、胎盤および外分泌腺などの多くの組織において発現される。脳において、低レベルの発現も見られる。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスは、皮脂腺の脂質産生が低下している(Chen ら, Cell, 91:789-798, 1997)。
【０００４】
ＭＣ−４Ｒは、他の生理的機能、すなわち、グルーミング行動、勃起および血圧においても役割を演じると思われる。勃起機能不全は、性交を成功させるのに十分な陰茎の勃起に到達することができないという医学的状態を意味する。このよくある状態を述べるのに、用語「不能」が用いられることが多い。合成メラノコルチン受容体アゴニストが、心因性勃起不全の男性において勃起を起こすことが見出されている(H. Wessells ら, 「Synthetic Melanotropic Petide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study,」 J. Urol., 160: 389-393, 1998)。脳のメラノコルチン受容体の活性化が、性的興奮の正常な刺激を引き起こすと思われる。男性および／または女性の性的機能不全におけるＭＣＲの関与の証拠は、WO00/74679に詳述されている。
【０００５】
糖尿病は、哺乳動物が筋肉肝臓細胞に貯蔵するためにグルコースをグリコーゲンに変換する能力が低下することから、血液中のグルコースレベルを調節する哺乳動物の能力が損なわれる疾患である。Ｉ型糖尿病では、このグルコース貯蔵能力の低下は、インスリン産生の低下に起因する。「ＩＩ型糖尿病」または「非インスリン依存性糖尿病」（ＮＩＤＤＭ）は、主たるインスリン感受性組織である筋肉、肝臓および脂肪組織などのグルコースおよび脂質代謝におけるインスリンの刺激または調節効果に対する深刻な耐性による糖尿病の形態である。インスリン応答性に対するこの耐性の結果として、筋肉でのグルコース取り込み、酸化および貯蔵におけるインスリンの活性化が不十分になり、脂肪組織における脂肪分解ならびに肝臓におけるグルコース産生および分泌が抑制される。これらの細胞がインスリンに対して鈍感になると、身体は、異常に高レベルのインスリンを産生することによって補おうとするようになり、高インスリン血症が起こる。高インスリン血症は、高血圧も伴い、体重も増加する。インスリンは、インスリン感受性細胞による血液からのグルコース、アミノ酸およびトリグリセリドの細胞取り込みにも関与するので、インスリン非感受性の結果として、心臓血管疾患の危険因子であるトリグリセリドおよびＬＤＬのレベルが上昇する。高血圧を併発する高インスリン血症、体重の増加、トリグリセリドの増加およびＬＤＬの上昇などの症状の一群は、Ｘ症候群として知られている。
【０００６】
肥満、糖尿病および性的機能不全などの疾患および障害の治療に用いることができるメラノコルチン受容体のアゴニストとして、スピロピペリジンおよびピペリジン誘導体が、U.S.特許No. 6,294,534 B1, WO 01/70337, WO 00/74679およびWO 01/70708に開示されている。
上述した種々の疾患および障害の治療における未解決の不完全さを考慮して、本発明は、肥満、糖尿病ならびに男性および女性の性的機能不全を治療するためのメラノコルチン受容体アゴニストとして有用な新規なピペラジンおよびピペリジン誘導体を提供する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、メラノコルチン受容体アゴニストとしての式（Ｉ）：
【化１】
2004521117.tif 000003
［式中、Ｇは、CR1またはN；
LおよびL1は独立して水素または一緒になってオキソ；
【化２】
2004521117.tif 000004
は、5または6員のカルボシクリル（ここで、カルボシクリルは、飽和、部分飽和または芳香族環であり、カルボシクリルは、Rから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）；
Tは：
【化３】
2004521117.tif 000005
Rは独立して：
水素、ヒドロキシ、(D)シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、C1−C8アルキル−N(R8)2、(D)OR8、(D)OCOR8、(D)OC(O)N(R8)2、(D)N(R8)2、(D)NR8C(O)R8、(D)NR8C(O)OR8、(D)NR8C(O)N(R8)2、(D)NR8SO2R8、(D)SR8、(D)SOR8、(D)SO2R8または(D)SO2N(R8)2；
R1は独立して：
水素、CONH(C1−C8アルキル)、C1−C8アルキル、(D)フェニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはオキソ、ただし、オキソは、GがNである場合にアミド結合を形成する窒素に結合する炭素と同じ炭素に結合しない；
R3は独立して：
アリールまたはチエニル；
ここで、アリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルキルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい；
R4は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nO(C1−C8アルキル)（ここで、ｎは2−8）；
各R8は独立して：
水素、アリール（ここで、アリールは、フェニルまたはナフチル）、C1−C8アルキル、C1−C4アルコキシまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、ｎは2−8）；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキル；
各R11は独立して：
水素、C1−C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、(CH2)nN(R8)2、(CH2)nNR8C(O)C1−C4アルキル、(CH2)nNR8SO2C1−C4アルキル、(CH2)nSO2N(R8)2、(CH2)n[O]qC1−C8アルキル、(CH2)n[O]q(CH2)nNR8COR8、(CH2)n[O]q(CH2)nNR8SO2R8、(CH2)n[O]q−ヘテロシクリルまたは(CH2)n[O]q(C1−C8アルキル)−ヘテロシクリル（ここで、ｎは2−8）；
各R12は独立して：
水素、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、(D)フェニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)フェニル、SO2C1−C8アルキルまたはSO2−フェニル；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは0−8；
pは0−4；および
qは0−1である］
で示される新規なピペラジンおよびピペリジン誘導体化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体に関する。
【０００８】
本発明化合物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、哺乳動物における肥満または糖尿病の予防または治療に有用である。
また本発明化合物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、哺乳動物における男性または女性の性的機能不全、さらに詳しくは勃起不全の予防または治療に有用である。
医薬的担体および少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体を含む医薬組成物または製剤もまた本発明の範囲に含まれる。
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物または製剤の製造方法を含む。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法を含む。
【発明の詳細な記載】
【０００９】
本発明は、メラノコルチン受容体アゴニスト、さらに詳しくは、メラノコルチン受容体アゴニストとしてのピペラジンおよびピペリジン誘導体に関する。本発明化合物は、肥満、糖尿病ならびに勃起不全および女性の性的機能不全といったような性的機能不全などのメラノコルチン受容体の活性化に応答する疾患および障害の治療または予防に有用である。
【００１０】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）：
【化４】
2004521117.tif 000006
［式中、Ｇは、CR1またはN；
LおよびL1は独立して水素または一緒になってオキソ；
【化５】
2004521117.tif 000007
は、5または6員のカルボシクリル（ここで、カルボシクリルは、飽和、部分飽和または芳香族環であり、カルボシクリルは、Rから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）；
Tは：
【化６】
2004521117.tif 000008
Rは独立して：
水素、ヒドロキシ、(D)シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、C1−C8アルキル−N(R8)2、(D)OR8、(D)OCOR8、(D)OC(O)N(R8)2、(D)N(R8)2、(D)NR8C(O)R8、(D)NR8C(O)OR8、(D)NR8C(O)N(R8)2、(D)NR8SO2R8、(D)SR8、(D)SOR8、(D)SO2R8または(D)SO2N(R8)2；
R1は独立して：
水素、CONH(C1−C8アルキル)、C1−C8アルキル、(D)フェニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはオキソ、ただし、オキソは、GがNである場合にアミド結合を形成する窒素に結合する炭素と同じ炭素に結合しない；
R3は独立して：
アリールまたはチエニル；
ここで、アリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルキルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい；
R4は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nO(C1−C8アルキル)（ここで、ｎは2−8）；
各R8は独立して：
水素、アリール（ここで、アリールは、フェニルまたはナフチル）、C1−C8アルキル、C1−C4アルコキシまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、ｎは2−8）；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキル；
各R11は独立して：
水素、C1−C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、(CH2)nN(R8)2、(CH2)nNR8C(O)C1−C4アルキル、(CH2)nNR8SO2C1−C4アルキル、(CH2)nSO2N(R8)2、(CH2)n[O]qC1−C8アルキル、(CH2)n[O]q(CH2)nNR8COR8、(CH2)n[O]q(CH2)nNR8SO2R8、(CH2)n[O]q−ヘテロシクリルまたは(CH2)n[O]q(C1−C8アルキル)−ヘテロシクリル（ここで、ｎは2−8）；
各R12は独立して：
水素、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、(D)フェニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)フェニル、SO2C1−C8アルキルまたはSO2−フェニル；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは0−8；
pは0−4；および
qは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体である。
【００１１】
上述の本発明化合物において、５または６員のカルボシクリルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルまたはフェニルである。
上述の本発明化合物において、Ｒは各存在ごとに独立して：水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)OC(O)R8、(D)C(O)アリール、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、(D)OC(O)(CH2)nN(R8)2、(D)C(O)C1−C4アルコキシ、(D)N(R8)2、(D)NR8COR8、(D)NR8C(O)C1−C4アルコキシ、(D)SR8、(D)SO2R8、(D)SO2N(R8)2または(D)NR8SO2R8（ここで、R8各存在ごとに独立して、水素、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシまたはフェニル）である。
【００１２】
上述の本発明化合物において、R3は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、ベンジルオキシまたはメチルでパラ置換されてもよいフェニルである。好ましいR3は、クロロ、フルオロまたはメトキシでパラ置換されたフェニルである。
上述の本発明化合物において、R４は水素である。
上述の本発明化合物において、−(CH2)n−Tは、
【化７】
2004521117.tif 000009
［ここで、＊はRまたはS立体配置をとるキラル炭素を意味する］
である。
上述の本発明化合物において、LおよびL1は一緒になってオキソであり、キラル炭素はR立体配置をとる。
【００１３】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）：
【化８】
2004521117.tif 000010
［式中、Ｇは、CR1またはN；
LおよびL1は独立して水素または一緒になってオキソ；
【化９】
2004521117.tif 000011
は、5または6員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、飽和、部分飽和または芳香族環であり（ただし、Gが炭素である場合、5員の窒素含有ヘテロシクリルは、環内に炭素−炭素二重結合を含まない）、ヘテロシクリルは、R２から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）；
Tは：
【化１０】
2004521117.tif 000012
Rは独立して：
水素、ヒドロキシ、(D)シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、C1−C8アルキル−N(R8)2、(D)OR8、(D)OCOR8、(D)OC(O)N(R8)2、(D)N(R8)2、(D)NR8C(O)R8、(D)NR8C(O)OR8、(D)NR8C(O)N(R8)2、(D)NR8SO2R8、(D)SR8、(D)SOR8、(D)SO2R8または(D)SO2N(R8)2；
R1は独立して：
水素、CONH(C1−C8アルキル)、C1−C8アルキル、(D)フェニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはオキソ、ただし、オキソは、GがNである場合にアミド結合を形成する窒素に結合する炭素と同じ炭素に結合しない；
R2は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C3−C7シクロアルキル、C(O)NH2、C(O)O(C1−C6アルキル)、C(O)(CH2)nN(C1−C6アルキル)2、C(O)−フェニル、SO2(C1−C6アルキル)、SO2N(C1−C6アルキル)2、SO2−フェニルまたはC(O)(C1−C6アルキル)；
R3は独立して：
アリールまたはチエニル；
ここで、アリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルキルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい；
R4は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nO(C1−C8アルキル)（ここで、ｎは2−8）；
各R8は独立して：
水素、アリール（ここで、アリールは、フェニルまたはナフチル）、C1−C8アルキル、C1−C4アルコキシまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、ｎは2−8）；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキル；
各R11は独立して：
水素、C1−C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、(CH2)nN(R8)2、(CH2)nNR8C(O)C1−C4アルキル、(CH2)nNR8SO2C1−C4アルキル、(CH2)nSO2N(R8)2、(CH2)n[O]qC1−C8アルキル、(CH2)n[O]q(CH2)nNR8COR8、(CH2)n[O]q(CH2)nNR8SO2R8、(CH2)n[O]q−ヘテロシクリルまたは(CH2)n[O]q(C1−C8アルキル)−ヘテロシクリル（ここで、ｎは2−8）；
各R12は独立して：
水素、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、(D)フェニル、C(O)C1−C8アルキル、C(O)フェニル、SO2C1−C8アルキルまたはSO2−フェニル；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは0−8；
pは0−4；および
qは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体である。
【００１４】
上述の本発明化合物において、５または６員のヘテロシクリルは、少なくとも１つの窒素を含む。
上述の本発明化合物において、ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾイル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルである。
【００１５】
上述の本発明化合物において、R3は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、ベンジルオキシまたはメチルでパラ置換されてもよいフェニルである。
上述の本発明化合物において、R3は、クロロ、フルオロまたはメトキシでパラ置換されたフェニルである。
上述の本発明化合物において、R４は水素である。
上述の本発明化合物において、−(CH2)n−Tは、
【化１１】
2004521117.tif 000013
［ここで、＊はRまたはS立体配置をとるキラル炭素を意味する］
である。
上述の本発明化合物において、LおよびL1は一緒になってオキソであり、キラル炭素はR立体配置をとる。
【００１６】
本発明の好ましい態様は、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2004521117.tif 000014
［式中、Rは、以下の基から選ばれる：
C1−C6アルコキシ、NH2、NH(C1−C6アルキル)、N(C1−C6アルキル)2、NHC(O)O(C1−C6アルキル)、N(CH3)SO2(C1−C6アルキル)、NHSO2(C1−C6アルキル)、NHC(O)(C1−C6アルキル)、OC(O)(C1−C6アルキル)、OC(O)NH2、ヘテロシクリル、C1−C6アルコキシ、水素およびC3−C7シクロアルキル；
R1は、以下の基から選ばれる：
ハロ、C1−C6アルキル、N(C1−C6アルキル)2、C1−C4ハロアルキル、C1−C6アルコキシおよび水素；および
pは0−4である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体を提供する。
【００１７】
本発明の別の好ましい態様は、式（ＩＶ）：
【化１３】
2004521117.tif 000015
［式中、Rは、以下の基から選ばれる：
C1−C6アルコキシ、NH2、NH(C1−C6アルキル)、N(C1−C6アルキル)2、NHC(O)O(C1−C6アルキル)、N(CH3)SO2(C1−C6アルキル)、NHSO2(C1−C6アルキル)、NHC(O)(C1−C6アルキル)、OC(O)(C1−C6アルキル)、OC(O)NH2、ヘテロシクリル、C1−C6アルコキシ、水素およびC3−C7シクロアルキル；
R1は、以下の基から選ばれる：
ハロ、C1−C6アルキル、N(C1−C6アルキル)2、C1−C4ハロアルキル、C1−C6アルコキシおよび水素；および
pは0−4である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体を提供する。
【００１８】
本発明の別の好ましい態様は、式（Ｖ）：
【化１４】
2004521117.tif 000016
［式中、Rは、以下の基から選ばれる：
水素、C1−C6アルキル、C(O)NH2、C(O)O(C1−C6アルキル)、C(O)(CH2)nN(C1−C6アルキル)2、C(O)−フェニル、SO2(C1−C6アルキル)、SO2N(C1−C6アルキル)2、SO2−フェニル、C(O)C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキルおよび(C2−C6アルキル)N(C1−C6アルキル)2；
R1は、以下の基から選ばれる：
ハロ、C1−C6アルキル、N(C1−C6アルキル)2、C1−C4ハロアルキル、水素およびC1−C6アルコキシ；
nは0−8；
pは0−4；および
rは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体を提供する。
【００１９】
本発明の別の好ましい態様は、式（ＶＩ）：
【化１５】
2004521117.tif 000017
［式中、Rは、以下の基から選ばれる：
水素、C1−C6アルキル、C(O)NH2、C(O)O(C1−C6アルキル)、C(O)(CH2)nN(C1−C6アルキル)2、C(O)−フェニル、SO2(C1−C6アルキル)、SO2N(C1−C6アルキル)2、SO2−フェニル、C(O)C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキルおよび(C2−C6アルキル)N(C1−C6アルキル)2；
R1は、以下の基から選ばれる：
ハロ、C1−C6アルキル、N(C1−C6アルキル)2、C1−C4ハロアルキル、水素およびC1−C6アルコキシ；
nは0−8；
pは0−4； and
rは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体を提供する。
【００２０】
本発明の別の好ましい態様は、式（ＶＩＩ）：
【化１６】
2004521117.tif 000018
［式中、Rは、以下の基から選ばれる：
C1−C6アルコキシ、NH2、NH(C1−C6アルキル)、N(C1−C6アルキル)2、NHC(O)O(C1−C6アルキル)、N(CH3)SO2(C1−C6アルキル)、NHSO2(C1−C6アルキル)、NHC(O)(C1−C6アルキル)、OC(O)(C1−C6アルキル)、OC(O)NH2、ヘテロシクリル、C1−C6アルコキシ、水素およびC3−C7シクロアルキル；
R1は、以下の基から選ばれる：
ハロ、C1−C6アルキル、N(C1−C6アルキル)2、C1−C4ハロアルキル、水素およびC1−C6アルコキシ；および
pは0−4である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体を提供する。
【００２１】
本発明の別の好ましい態様は、式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
2004521117.tif 000019
［式中、Rは、以下の基から選ばれる：
水素、C1−C6アルキル、C(O)NH2、C(O)O(C1−C6アルキル)、C(O)(CH2)nN(C1−C6アルキル)2、C(O)−フェニル、SO2(C1−C6アルキル)、SO2N(C1−C6アルキル)2、SO2−フェニル、C(O)C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキルおよび(C2−C6アルキル)N(C1−C6アルキル)2；
R1は、以下の基から選ばれる：
ハロ、C1−C6アルキル、N(C1−C6アルキル)2、C1−C4ハロアルキル、水素およびC1−C6アルコキシ；
nは0−8；
pは0−4；および
rは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体を提供する。
【００２２】
本発明の最も好ましい化合物は、以下から選ばれる：
【化１８】
2004521117.tif 000020
【化１９】
2004521117.tif 000021
【化２０】
2004521117.tif 000022
【００２３】
また本発明は、医薬的担体および少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体を含む医薬組成物または製剤を包含する。医薬組成物および／または製剤はさらに、インスリン増感剤、インスリン模倣薬、スルホニルウレア、α−グリコシダーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、封鎖剤（セキストラント）コレステロール低下剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ホスホジエステルＶインヒビターおよびα２アドレナリン受容体アンタゴニストから選ばれる第２の有効成分を含んでもよい。
【００２４】
本発明のさらに別の態様は、上述の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物の製造方法である。
本発明のさらに別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む哺乳動物における肥満または糖尿病の予防または治療方法である。
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物における男性または女性の性的機能不全の予防または治療方法、さらに詳しくは治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む男性または女性の性的機能不全の予防または治療方法である。
【００２５】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）：
【化２１】
2004521117.tif 000023
［式中、−CLL1−(CH2)n−Tは：
【化２２】
2004521117.tif 000024
（ここで、R1は、水素、C1−C8アルキル、Boc、CBZ、FMOC、フェニルまたは(C1−C8アルキル)フェニル）；
Qは、部分：
【化２３】
2004521117.tif 000025
を表わす；
Ｇは、CR1またはN；
【化２４】
2004521117.tif 000026
は、5または6員のカルボシクリル（ここで、カルボシクリルは、飽和、部分飽和または芳香族環であり、カルボシクリルは、Rから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）；
【化２５】
2004521117.tif 000027
は、5または6員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、飽和、部分飽和または芳香族環であり（ただし、Gが炭素である場合、5員の窒素含有ヘテロシクリルは、環内に炭素−炭素二重結合を含まない）、ヘテロシクリルは、R２から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）；
Rは独立して：
水素、ヒドロキシ、(D)シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、C1−C8アルキル−N(R8)2、(D)OR8、(D)OCOR8、(D)OC(O)N(R8)2、(D)N(R8)2、(D)NR8C(O)R8、(D)NR8C(O)OR8、(D)NR8C(O)N(R8)2、(D)NR8SO2R8、(D)SR8、(D)SOR8、(D)SO2R8または(D)SO2N(R8)2；
R1は独立して：
水素、CONH(C1−C8アルキル)、C1−C8アルキル、(D)フェニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはオキソ、ただし、オキソは、GがNである場合にアミド結合を形成する窒素に結合する炭素と同じ炭素に結合しない；
R2は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C3−C7シクロアルキル、C(O)NH2、C(O)O(C1−C6アルキル)、C(O)(CH2)nN(C1−C6アルキル)2、C(O)−フェニル、SO2(C1−C6アルキル)、SO2N(C1−C6アルキル)2、SO2−フェニルまたはC(O)(C1−C6アルキル)；
R3は独立して：
アリールまたはチエニル；
ここで、アリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルキルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい；
R4は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nO(C1−C8アルキル)（ここで、ｎは2−8）；
各R8は独立して：
水素、アリール（ここで、アリールは、フェニルまたはナフチル）、C1−C8アルキル、C1−C4アルコキシまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、ｎは2−8）；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキル；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは0−8；
pは0−4；および
qは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）適当な有機溶媒中、触媒および塩基の存在下、構造式（１）：
【化２６】
2004521117.tif 000028
で示される化合物をCH2CH=C(O)ORaと反応させて（ここで、Raは水素またはC1−C8アルキルであり、Xはハロである）、式（２）：
【化２７】
2004521117.tif 000029
の化合物を得；
ｂ）酸性条件中、アミンの存在下、式（２）の化合物を還元的にアミノ化して、式（３）：
【化２８】
2004521117.tif 000030
の化合物を得；
ｃ）マイケル付加によって、式（３）の化合物を環化して、式（４）：
【化２９】
2004521117.tif 000031
の化合物またはその立体異性体を得；
ｄ）式（４）の化合物またはその立体異性体（ここで、式（４）のRaはＨである）を式（５）：
【化３０】
2004521117.tif 000032
（ここで、式（５）のRaはC1−C8アルキルである）
の化合物とカップリングさせて、式（６）：
【化３１】
2004521117.tif 000033
の化合物を得；次いで
ｅ）式（６）（ここで、RaはＨである）
の化合物を構造：
【化３２】
2004521117.tif 000034
で示される化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む方法である。
【００２６】
上述の本発明方法において、ステップ（ａ）の
【化３３】
2004521117.tif 000035
は２−ブロモベンズアルデヒドである。
上述の本発明方法において、ステップ（ａ）のCH2CH=C(O)ORはメチルアクリレートである。
上述の本発明方法において、ステップ（ａ）の触媒は、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd(Ph3P)2Cl2/CuI、Pd(OAc)2/Ph3P−Bu4NBr、Pd(Ph3P)4Cl2/H2およびPd(OAc)2/P(O−tol)3から選ばれ；ステップ（ａ）の塩基は、NR3（ここで、Rは水素またはC1−C8アルキルである）である。
【００２７】
上述の本発明方法において、ステップ（ｂ）のアミンは、ベンジルアミン、α−メチルベンジルアミンおよびBocNH２から選ばれる。
上述の本発明方法において、ステップ（ｂ）はさらに、CH3CNまたはCH2Cl2中のNaCNBH3、Na(OAc)3BH、NaBH4/H+ならびにEt3SiHおよびTFAの組合せから選ばれる還元剤の存在下での中間体イミン化合物の還元を含む。
【００２８】
上述の本発明方法において、ステップ（ｃ）の式（４）の化合物の立体異性体は、式（４ａ）：
【化３４】
2004521117.tif 000036
の化合物である。
上述の本発明方法において、式（４ａ）の化合物は、構造式：
【化３５】
2004521117.tif 000037
で示される化合物の不斉水素化によって製造される。
上述の本発明方法において、ステップ（ｃ）のマイケル付加は、塩基性処理条件において行う。
上述の本発明方法において、ステップ（ｅ）はさらに、式（４）の化合物のNR１における脱保護およびまたは保護を含む。
【００２９】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）：
【化３６】
2004521117.tif 000038
［式中、−CLL1−(CH2)n−Tは：
【化３７】
2004521117.tif 000039
Qは、部分：
【化３８】
2004521117.tif 000040
を表わす；
Ｇは、CR1またはN；
【化３９】
2004521117.tif 000041
は、5または6員のカルボシクリル（ここで、カルボシクリルは、飽和、部分飽和または芳香族環であり、カルボシクリルは、Rから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）；
【化４０】
2004521117.tif 000042
は、5または6員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、飽和、部分飽和または芳香族環であり（ただし、Gが炭素である場合、5員の窒素含有ヘテロシクリルは、環内に炭素−炭素二重結合を含まない）、ヘテロシクリルは、R２から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）；
Rは独立して：
水素、ヒドロキシ、(D)シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、C1−C8アルキル−N(R8)2、(D)OR8、(D)OCOR8、(D)OC(O)N(R8)2、(D)N(R8)2、(D)NR8C(O)R8、(D)NR8C(O)OR8、(D)NR8C(O)N(R8)2、(D)NR8SO2R8、(D)SR8、(D)SOR8、(D)SO2R8または(D)SO2N(R8)2；
R1は独立して：
水素、CONH(C1−C8アルキル)、C1−C8アルキル、(D)フェニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはオキソ、ただし、オキソは、GがNである場合にアミド結合を形成する窒素に結合する炭素と同じ炭素に結合しない；
R2は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C3−C7シクロアルキル、C(O)NH2、C(O)O(C1−C6アルキル)、C(O)(CH2)nN(C1−C6アルキル)2、C(O)−フェニル、SO2(C1−C6アルキル)、SO2N(C1−C6アルキル)2、SO2−フェニルまたはC(O)(C1−C6アルキル)；
R3は独立して：
アリールまたはチエニル；
ここで、アリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルキルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい；
R4は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nO(C1−C8アルキル)（ここで、ｎは2−8）；
各R8は独立して：
水素、アリール（ここで、アリールは、フェニルまたはナフチル）、C1−C8アルキル、C1−C4アルコキシまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、ｎは2−8）；
各R11は独立して：
水素または（C1−C8）アルキル；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは0−8；
pは0−4；および
qは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）式（１）：
【化４１】
2004521117.tif 000043
（ここで、RaはC1−C4アルキルまたは(D)フェニルである）
の化合物をアルコールRaOHとエステル化して、式（２）：
【化４２】
2004521117.tif 000044
の化合物を形成し；
ｂ）式（２）の化合物をR11COR11と反応させて、式（３）：
【化４３】
2004521117.tif 000045
（ここで、R11は独立して、水素またはC1−C4アルキルである）
の化合物を形成し；
ｃ）式（３）の化合物を活性化基と反応させて、式（４）：
【化４４】
2004521117.tif 000046
（ここで、Ａは活性化基である）
の化合物を形成し；
ｄ）水素添加によって、式（４）の化合物を脱酸素して、式（５）：
【化４５】
2004521117.tif 000047
の化合物を得；
ｅ）必要に応じて式（５）の化合物を無機塩基と反応させて、式（６）：
【化４６】
2004521117.tif 000048
（ここで、ＨＡは酸性基であり、Ｍは一価のカチオンである）
の化合物を形成し；
ｆ）式（５）または（６）の化合物を分割して、式（７）：
【化４７】
2004521117.tif 000049
（ここで、Ｍは水素であり、Rａ’はHまたはRａである）
のキラル化合物を得；
ｇ）式（７）の化合物を式（８）：
【化４８】
2004521117.tif 000050
の化合物と反応させて、式（９）：
【化４９】
2004521117.tif 000051
の化合物を得；次いで
ｈ）式（９）の化合物を式：
【化５０】
2004521117.tif 000052
で示される化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む方法である。
【００３０】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）：
【化５１】
2004521117.tif 000053
［式中、−CLL1−(CH2)n−Tは：
【化５２】
2004521117.tif 000054
Qは、部分：
【化５３】
2004521117.tif 000055
を表わす；
Ｇは、CR1またはN；
【化５４】
2004521117.tif 000056
は、5または6員のカルボシクリル（ここで、カルボシクリルは、飽和、部分飽和または芳香族環であり、カルボシクリルは、Rから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）；
【化５５】
2004521117.tif 000057
は、5または6員のヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、飽和、部分飽和または芳香族環であり（ただし、Gが炭素である場合、5員の窒素含有ヘテロシクリルは、環内に炭素−炭素二重結合を含まない）、ヘテロシクリルは、R２から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）；
Rは独立して：
水素、ヒドロキシ、(D)シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C4ハロアルキル、(D)ヘテロシクリル、(D)C(O)R8、(D)C(O)(CH2)nN(R8)2、C1−C8アルキル−N(R8)2、(D)OR8、(D)OCOR8、(D)OC(O)N(R8)2、(D)N(R8)2、(D)NR8C(O)R8、(D)NR8C(O)OR8、(D)NR8C(O)N(R8)2、(D)NR8SO2R8、(D)SR8、(D)SOR8、(D)SO2R8または(D)SO2N(R8)2；
R1は独立して：
水素、CONH(C1−C8アルキル)、C1−C8アルキル、(D)フェニル、(D)C3−C7シクロアルキルまたはオキソ、ただし、オキソは、GがNである場合にアミド結合を形成する窒素に結合する炭素と同じ炭素に結合しない；
R2は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C3−C7シクロアルキル、C(O)NH2、C(O)O(C1−C6アルキル)、C(O)(CH2)nN(C1−C6アルキル)2、C(O)−フェニル、SO2(C1−C6アルキル)、SO2N(C1−C6アルキル)2、SO2−フェニルまたはC(O)(C1−C6アルキル)；
R3は独立して：
アリールまたはチエニル；
ここで、アリールおよびチエニルは、シアノ、ハロ、C1−C8アルキル、(D)C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルキルオキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい；
R4は独立して：
水素、C1−C8アルキル、C(O)R8、C(O)OR8、C3−C7シクロアルキルまたは(CH2)nO(C1−C8アルキル)（ここで、ｎは2−8）；
各R8は独立して：
水素、アリール（ここで、アリールは、フェニルまたはナフチル）、C1−C8アルキル、C1−C4アルコキシまたは(CH2)nC1−C4ハロアルキル（ここで、ｎは2−8）；
各R10は独立して：
水素、(C1−C8)アルキル、C(O)C1−C8アルキル、アリールまたはC3−C7シクロアルキル、またはBoc、CBZもしくはFMOCから選ばれる保護基；
各R11は独立して：
水素または（C1−C8）アルキル；
Dは結合または−(CH2)n−；
nは0−8；
pは0−4；および
qは0−1である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）式（１）：
【化５６】
2004521117.tif 000058
（ここで、Xはハロであり、R11は独立して、水素またはC1−C4アルキルである）
の化合物をCNCH2CO2Ra（ここで、RaはC1−C8アルキルまたはベンジルである）と反応させて、式（２）：
【化５７】
2004521117.tif 000059
の化合物を得；
ｂ）式（２）の化合物を保護して、式（３）：
【化５８】
2004521117.tif 000060
の化合物を形成し；
ｃ）式（３）の化合物を水素添加して、式（４）：
【化５９】
2004521117.tif 000061
の化合物を得；
ｄ）式（４）の化合物（ここで、Rａ’は水素またはRａである）を式（５）：
【化６０】
2004521117.tif 000062
の化合物とカップリングさせて、式（６）：
【化６１】
2004521117.tif 000063
の化合物を得；次いで
ｅ）式（６）の化合物を式（７）：
【化６２】
2004521117.tif 000064
で示される化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む方法である。
【００３１】
本明細書を通じて、次の用語は、示された意味をもつ：
用語「5または6員のカルボシクリル」は、飽和、部分飽和または芳香族環であるカルボシクリル環を意味する。飽和カルボシクリル環は、5または6員のシクロアルキルを含み、それらは他の炭化水素置換基で置換されてもよい。シクロアルキルの例は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり、前記シクロアルキルは、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
部分飽和カルボシクリルは、5または6員のシクロアルケニルを含み、それらはそれらは他の炭化水素置換基で置換されてもよい。シクロアルケニルの例は、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルであり、前記シクロアルケニルは、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
芳香族カルボシクリルは、フェニルなどの5または6員の芳香環を意味する。
【００３２】
「5または6員のヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む飽和、部分飽和または芳香族環（すなわち、ヘテロアリール）であるヘテロ環式環を意味する。「ヘテロシクリル」は、１〜４個の窒素原子を含み、さらにＯまたはＳから選ばれる１個の他のヘテロ原子を含んでもよい「窒素含有ヘテロシクリル」を含む。前記ヘテロシクリルは、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。5または6員のヘテロシクリルの例として、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾイル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソキサゾイル、イミダゾリル、オキサゾイル、イソキサゾリル、ピラゾイル、ピロリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジルおよびプリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
用語「アルキル」は、他に特記しない限り、直鎖または分枝鎖のいずれかの飽和立体配置の指定された数の炭素原子をもつアルキル基を意味する。「アルキル」の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ネオペニル、イソペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記アルキルは、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００３４】
用語「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖のいずれかの立体配置の特定の数の炭素原子をもち、炭素鎖上のいずれかの位置に生じる少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をもつ炭化水素鎖であり、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ビニル、２−ブテニルなどが挙げられる。前記アルケニルは、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００３５】
用語「ハロアルキル」は、指示された数の炭素原子をもつアルキル基であり、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＩから選ばれる１〜５個のハロ原子で置換される。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチルである。
用語「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合する指示された数の炭素原子をもつアルキル基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。前記アルコキシは、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００３６】
用語「シクロアルキル」は、それぞれ他の炭化水素置換基で置換されてもよい３〜７個のメチレン基よりなる環を意味する。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記シクロアルキルは、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
用語「ハロアルキルオキシ」は、酸素橋を介して結合する指示された数の炭素原子をもつハロアルキル基を示し、ＯＣＦ３などが挙げられる。前記「ハロアルキルオキシ」は、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどを意味し、これらは、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００３７】
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＮまたはＳから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10個の炭素原子をもつ単環または二環式芳香族環を意味し、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。ヘテロアリールの例として、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾイル、ピラゾイル、ピロリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジルおよびプリニル、シノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリン、イソキノリンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＮまたはＳから選ばれる1〜4個のヘテロ原始を含む飽和または部分飽和の5〜14個の炭素原子をもつ単環、二環または三環式環として定義される。「ヘテロシクリル」は、１〜４個の窒素原子を含み、さらにＯまたはＳから選ばれる１個の他のヘテロ原子を含んでもよい「窒素含有ヘテロシクリル」を含む。前記ヘテロシクリルは、前述の態様に挙げた指定された数の置換基で置換されてもよい。
【００３９】
本明細書で用いる「哺乳動物」は、ヒトおよびネコ、イヌなどの温血動物を含む。
医薬組成物または製剤における用語「組成物」または「製剤」は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含む生成物を包含することを企図している。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明化合物（式（Ｉ）の化合物）と医薬的に許容しうる担体を混合することによって製造されるいずれかの組成物を包含する。
本明細書で形容詞として用いる用語「医薬的」は、レシピエント哺乳動物に対して実質的に有害ではないことを意味する。
用語「単位投与剤形」は、ヒト患者および温血動物などの他の非ヒト動物に対する１回投与量として適当な物理的に分離した単位を意味し、各単位は、所望の利用効果を生み出すように計算された予め決定された量の有効成分（式（Ｉ）の化合物）および適当な医薬的担体を含む。
【００４０】
本明細書で用いる用語「治療」または「予防」は、その一般的に容認された意味、すなわち、病的状態の進行、重篤度またはその後遺症を予防、禁止、抑止、緩和、改善、遅延、停止または逆行させることを含む。
「勃起不全」は、雄性哺乳動物が勃起、射精またはその両方に到達できないという不全に関与する障害である。勃起不全の症状として、勃起到達または維持不能、射精不全、早発射精およびオルガスム到達不能が挙げられる。勃起不全の増加は、年齢に関連することが多く、一般に身体疾患によって、あるいは薬物療法の副作用として引き起こされる。
【００４１】
「女性の性的機能不全」には、性欲の欠乏および関連する性的興奮障害、抑制されたオルガスム、膣潤滑困難および膣痙攣が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明化合物には、酸性部分（カルボキシなど）を含むものがあるので、式（Ｉ）の化合物は、その塩基付加塩として存在することができる。このような塩として、アンモニウム、アルカリおよびアルカリ金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基から誘導される塩ならびに脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなどの塩基性有機アミンから誘導される塩が挙げられる。
【００４２】
本発明化合物には、塩基性部分（アミノなど）を含むものがあるので、式（Ｉ）の化合物は、その酸付加塩として存在することができる。このような塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１，４ジオン酸塩、３−ヘキシン−２，５−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は、酸付加塩、より好ましくは塩酸塩である。
本明細書に記載の化合物には、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体として存在するものもある。個々の互変異性体ならびにその混合物は、本発明の範囲に包含される。
【００４３】
有用性
式（Ｉ）の化合物は、メラノコルチン受容体モジュレーター、さらに詳しくは、ヒトＭＣ−４受容体のアゴニストとして有効である。メラノコルチン受容体アゴニストとして、式（Ｉ）の化合物は、ＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４およびＭＣ−５など（これらに限定されるものではない）の１つまたはそれ以上のメラノコルチン受容体の活性化に応答する疾患、障害または身体状態の治療に有用である。ＭＣ−４アゴニストによる治療が有効な疾患または身体状態として、上述したものおよびＷＯ00/74679（これは全体を参考文献として本発明に援用される）に記載のものが挙げられる。さらに詳しくは、ＭＣ−４アゴニストによる治療が有効な特定の疾患、障害または身体状態として、肥満または糖尿病、男性もしくは女性の性的機能不全、特に、勃起不全が挙げられる。
【００４４】
式（Ｉ）の本発明化合物の種々の態様を記載する場合、以下に示すように、用語「Ａドメイン」、「Ｂドメイン」および「Ｃドメイン」を用いる。このドメインという概念を以下に図示する。
【化６３】
2004521117.tif 000065
次の表は、式（Ｉ）の化合物の「Ａドメイン」、「Ｂドメイン」および「Ｃドメイン」の例を提供する。これらの表は、例示を目的として提供されるものであり、これらに限定されるものではない。
【００４５】
「Ａドメイン」の例
【化６４】
2004521117.tif 000066
（Ｚを以下の表に示す）
【化６５】
2004521117.tif 000067
【化６６】
2004521117.tif 000068
【００４６】
「Ｂドメイン」の例
【化６７】
2004521117.tif 000069
【００４７】
「Ｃドメイン」の例
【化６８】
2004521117.tif 000070
【００４８】
製剤
式（Ｉ）の化合物は、投与前に単位投与剤形で製剤化するのが好ましい。したがって、本発明には、式（Ｉ）の化合物および適当な医薬的担体を含む医薬組成物も包含される。
本発明医薬組成物は、周知で、容易に入手可能な成分を用い、周知の手順によって製造される。本発明製剤の製造においては、通例、有効成分（式（Ｉ）の化合物）を担体と混合するか、または担体で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは容器の形体である担体に封入する。担体が希釈剤である場合、有効成分のためのビヒクル、賦形剤または媒体となる固体、半固体または液体物質である。したがって、該組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳液剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体媒体中で）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、座剤、滅菌注射液および滅菌包装散剤の剤形をとりうる。
【００４９】
適当な担体、賦形剤および希釈剤の幾つかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油が挙げられる。製剤にはさらに、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味料または香味料を含めることができる。本発明組成物は、有効成分について、患者への投与後の即放性、持続放出性または遅延放出性を提供するように製剤することができる。
【００５０】
用量
投与される特定の用量は、それぞれの状況を取り巻く個々の環境によって決定される。これらの環境として、投与経路、レシピエントのこれまでの病歴、治療中の病気の状態または症状、治療中の状態／症状の重篤度ならびにレシピエントの年齢および性別が挙げられる。さらに、当然のことながら、投与される治療用量は、関連する環境を考慮して医師によって決定される。
一般に、式（Ｉ）の化合物の有効最小１日用量は、約１、５、１０、１５または２０ｍｇである。代表的には、有効最大用量は、約５００、１００、６０、５０または４０ｍｇである。適当な用量は、最初に低用量の化合物を投与し、次いで、所望の治療効果が見られるまで徐々に用量を増量するというレシピエントの用量加減に関する医療業界における標準的実践にしたがって、決定される。
【００５１】
投与経路
化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内または鼻腔内経路などの種々の経路によって投与することができる。
【００５２】
併用療法
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物が有用である疾患または身体状態の治療に用いられる他の薬物と併用することができる。このような他の薬物は、通例用いられる経路および量で同時または連続的に投与することができる。式（Ｉ）の化合物を１種またはそれ以上の他の薬物と同時に用いる場合、式（Ｉ）の化合物に加えて、このような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、１種またはそれ以上の他の有効成分も含む組成物が包含される。別々に、あるいは同じ医薬組成物として、式（Ｉ）の化合物と併用することができる他の有効成分の例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
（ａ）（ｉ）グリタゾン（たとえば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）ならびにWO97/27857、WO 97/28115、WO 97/28137およびWO97/27847に記載の化合物などのＰＰＡＲ−γアゴニスト；および（ｉｉ）などのインスリン増感剤；
（ｂ）インスリンまたはインスリン模倣薬；
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニルウレア；
（ｄ）α−グルコシダーゼインヒビター（アカルボースなど）；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類）；（ii）封鎖剤（セキストラント）（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）；（iii）ニコチニルアルコールニコチン酸またはその塩；（iv）フェノフィブリン酸誘導体（クロフィブラート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）などのプロリフェレーター−アクチベーター受容体αアゴニスト；（ｖ）β−シトステロールなどのコレステロール吸収のインヒビターおよびメリナミドなどのアシルＣｏ−Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター；（ｖi）プロブコール；（vii）ビタミンＥ；および（viii）サイロミメティックスなどのコレステロール低下剤；
（ｆ）WO97/28149に開示のものなどのＰＰＡＲ−δアゴニスト；
（ｇ）フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタットおよびβ−３アドレナリン受容体アゴニストなどの抗肥満化合物；
（ｈ） WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822およびWO 97/20823に開示の神経ペプチドＹアンタゴニスト（たとえば、神経ペプチドＹ５）などの食餌行動改変剤；
（ｉ）WO 97/36579に記載のＰＰＡＲ−αアゴニスト；
（ｊ）WO97/10813に記載のＰＰＡＲ−γアゴニスト；
（ｋ）フルオキセチン、セルトラリンおよび５ＨＴ２Ｃアゴニストなどのセロトニン再取り込みインヒビター；
（ｌ）ＭＫ−０６７７などの成長ホルモン分泌促進薬およびゲレリンアンタゴニスト；および
（ｍ）シルデナフィルおよびＩＣＩ−３５１などのホスホジエステルＶインヒビター、フェントールアミンメシレートなどのα−２アドレナリン受容体アンタゴニストおよびアポモルフィンなどのドーパミン受容体アゴニストといったような男性および／または女性の性的機能不全の治療に有用な作用剤；およびＭＣ３Ｒ、ＭＣＨ、Ｈｉｓ３、レプチンおよびオピオイド。
【００５３】
生物学的アッセイ
Ａ．結合アッセイ
クローニングされたヒトＭＣＲへの125I−NDP−α−MSH結合の競合的インヒビターを同定するために、安定にトランスフェクトされたヒト胚腎臓（HEK）２９３細胞膜を用いて放射リガンド結合アッセイを行う。
ヒトまたはラットメラノコルチン受容体でトランスフェクトしたHEK２９３細胞を付着単層または懸濁培養のいずれかで成長させる。３７℃および5％CO2/空気雰囲気にて、ダルベッコの変法イーグル培地（DMEM）と25 mMのL−グルコース、100ユニット/mlのペニシリンG、100μg/mlのストレプトマイシン、250ナノグラム/mlのアンホテリンB、300μg/mlのゲンシチンを含み、5％ のウシ胎児血清を加えたハムのＦ１２の３：１混合物中、単層細胞を回転ボトル内で成長させる。単層細胞を懸濁培養に付し(Bergら、Biotechniques Vol. 14、No.6、1993)、0.1 mM CaCl2、2％ウマ血清および細胞−細胞凝集を防ぐために100μｇ/mlのナトリウムヘパリンを含む変法DME/F12培地中、スピナまたは振とうフラスコ(37℃および7.5％ CO2/空気オーバーレイ)のいずれかにおいて成長させる。遠心分離によって細胞を採集し、PBSで洗浄し、膜調製まで、ペレットを−８０℃にて凍結保存する。
【００５４】
次の組成：50 mM Tris、pH 7.5、4℃、250mMのスクロース、1mM MgCl2、Complete（登録商標）EDTA−フリープロテアーゼインヒビタータブレット(Boehringer Mannheim)および24μｇ/ml DNase I(Sigma、セントルイス、MO)である１０倍体積の膜調製緩衝液（すなわち、緩衝液１０ｍｌに対してペレット１ｇ）にペレットを再懸濁する。２０ストロークを用いる電動dounceで細胞をホモジナイズし、ホモジネートを４℃、38,000ｘｇにて４０分間遠心分離に付す。ペレットを2.5−7.5 mg/mlの濃度で膜調製緩衝液に再懸濁し、膜ホモジネートの１ｍｌのアリコートを液体窒素ですばやく凍結し、次いで、−８０℃で貯蔵する。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物（300ピコモル〜30マイクロモル）または非標識NDP−α−MSH(1ピコモル〜100ナノモル)の溶液を150μＬの膜結合緩衝液に加えて、最終濃度（括弧内）を得る。膜結合緩衝液の組成は、次の通りである：25 mM HEPES、pH 7.5； 10 mM CaCl2； 0.3％ BSA。0.5−5.0μｇの膜タンパク質を含む膜結合緩衝液150μＬ、次いで、50ナノモルの125I−NDP−α−MSHを加え、最終濃度100ピコモルにする。さらに15μＬのSPAビーズ（５mg／ml）を加え、得られる混合物を短時間振とうし、室温にて10時間インキュベートする。 Wallace Trilux マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射活性を定量する。Cheng−Prusoff 等式： Ki= IC50/(1 + D/Kd)を用いて、競合アッセイにおいて得たIC50値を親和定数(Ki値)に換算する。
【００５６】
B．機能アッセイ
アゴニストおよびアンタゴニストを識別するために機能細胞ベースアッセイを展開する。
アゴニストアッセイ：トリプシン／ＥＤＴＡ溶液(0.25％； Life Technologies、ロックビル、MD)を用いてヒトメラノコルチン受容体を安定して発現しているＨＥＫ２９３細胞（たとえば、Yangら、Mol−Endocrinol.、11(3)： 274−80、1997を参照）を組織培養フラスコから分離する。遠心分離によって細胞を集め、1％ L−グルタミンおよび0.5％ ウシ胎児血清を補足したDMEM(Life Technologies、ロックビル、MD)に再懸濁する。細胞を計数し、4.5x105/mlに希釈する。
式（Ｉ）の化合物をＤＭＳＯ(最終濃度3x10−5〜3x10−10M)で希釈し、0.05体積の化合物溶液を0.95体積の細胞懸濁液に加える；DMSOの最終濃度は0.5％である。37℃/5％CO2にて５時間インキュベートした後、ルシフェリン溶液(50mM Tris、1mM MgCl2、0.2％ Triton−X100、5mM DTT、500マイクロモル 補酵素A、150マイクロモル ATPおよび440マイクロモルルシフェリン)を加えて細胞を溶解し、リポーター遺伝子ルシフェラーゼの活性を定量して、細胞内ｃＡＴＰ産生の間接測定を行う。
Wallace Victor 2 照度計を用いて、細胞溶解液からルシフェラーゼの活性を測定する。式（Ｉ）の化合物から得られるルーメン産生の量を、１００％アゴニストとして定義するNDP−α−MSHに応答して産生されたルーメンの量と比較して、化合物の相対的効力を得る。それ自体の最大レベルの刺激と比較して、最大刺激の半分が得られる化合物濃度としてＥＣ５０を決定する。
【００５７】
アンタゴニストアッセイ：NDP−α−MSHに応答したルーメン産生をブロックする化合物の能力としてアンタゴニスト活性を定義する。固定濃度の式（Ｉ）の化合物の溶液の不在および存在下で、NDP−α−MSHについての濃度−応答曲線を作成する(10x結合アッセイからのKi)。ＭＣＲ−発現細胞の懸濁液を調製し、NDP−α−MSHおよび化合物溶液とともに前述のように５時間インキュベートする。ルシフェリン試薬を加えて圧制を終了し、ルーメン産生を定量する。等式：Kb = アンタゴニスト濃度/[(EC50'/EC50)−1]を用いて、式（Ｉ）の化合物の不在下におけるEC50の右方向のシフトから、アンタゴニスト効力を決定する。
【００５８】
全細胞ｃＡＭＰ蓄積アッセイ
化合物の調製
アゴニストアッセイにおいて、化合物を１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として、NDP−α−MSH（コントロール）を３３．３μＭストック溶液として調製する。これらを１００％ＤＭＳＯで連続的に希釈する。化合物プレートを化合物希釈緩衝液(HBSS−092、1 mM アスコルビン酸、1 mM IBMX、0.6％ DMSO、0.1％ BSA)中、さらに１：２００に希釈する。最終濃度範囲は、0.5 ％ DMSO中、化合物については10 μM〜100 pMであり、コントロールについては33.33 nM〜0.3 pMである。このプレートから４つのＰＥＴ９６ウエルプレートに２０μＬ移す（すべてのアッセイは、各受容体について２回行う）。
【００５９】
細胞培養および細胞刺激
ＭＣ３ＲおよびＭＣ４Ｒを安定してトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳおよび１％抗生物質／抗真菌薬物質溶液を含むＤＭＥＭ中で成長させる。アッセイ当日、酵素フリーの細胞解離溶液(HBSS−092、0.1％ BSA、10 mM HEPES)で細胞を除去し、１ｘｅ６細胞／ｍｌにて細胞緩衝液に再懸濁する。２０μＬの希釈化合物およびコントロールを含むＰＥＴ９６ウエルプレートに４０μＬの細胞／ウエルを加える。水浴中、３７℃にて２０分間インキュベートする。５０μＬのクエンチ緩衝液(50 mM 酢酸ナトリウム、0.25％ Triton X−100)を加えてアッセイを停止する。
【００６０】
放射性リガンド結合アッセイ
ＳＰＡ緩衝液(50mM 酢酸ナトリウム、0.1％ BSA)中で放射性リガンド結合アッセイを行う。ビーズ、抗体および放射性リガンドをＳＰＡ緩衝液で希釈して、９６ウエルプレートに対して十分な量を得る。各反応停止ウエルに３３．３３μＬのビーズ、３３．３３μＬの抗体および３３．３３μＬの１２５Ｉ−ｃＡＭＰを含む１００μＬのカクテルを加える。これは、最終アッセイ体積２１０μＬ中、６．３ｍｇ／ｍｌのビーズ、０．６５％の抗ヤギ抗体および６１ｐＭの１２５Ｉ−ｃＡＭＰ（２５０００〜３００００ＣＰＭ）という最終濃度になる。１２時間インキュベートした後、Wallac MicroBetaカウンターでプレートを計数する。
同じ条件下でアッセイした標準曲線を用いて、データをピコモルのｃＡＭＰに換算する。Activity Baseソフトウェアを用いてデータを分析して、アゴニスト効力（ＥＣ５０）およびNDP−α−MSHに対する相対効力％データを作成する。
【００６１】
Ｃ．インビボ食物摂取モデル
１）一夜食物摂取
暗サイクル（１２時間）の開始の１時間前に、スプラーグ・ドーリーラットに５０％プロピレングリコール／人工脳脊髄液４００ｎＬ中の試験化合物の脳血管注射を行う。各ラットの食物をコンピューターでモニターされた秤に置くコンピューター化システムを用いて、食物摂取を測定する。化合物投与後１６時間の累積食物摂取を測定する。
【００６２】
２）食餌誘発性肥満マウスにおける食物摂取
４週齢から６．５ヶ月間高脂肪食餌（６０％脂肪カロリー）で維持した雄性Ｃ５７／Ｂ１６Ｊマウスに式（Ｉ）の化合物を腹腔内投与する。食物摂取および体重を８日間にわたって測定する。レプチン、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロールおよび血中グルコースなどの肥満に関連する生化学的パラメーターを測定する。
【００６３】
Ｄ．ラットEx Copulaアッセイ
ex copula評価中のペニス鞘へのペニスの収縮を防止するために提靭帯を外科的に除去した性的に成熟した雄性帝王切開誘導（ＣＤ）スプラーグ・ドーリーラット（６０日齢）を用いる。動物は、食物および水を自由に摂取することができ、正常の明暗サイクルに維持する。実験は明サイクル中に行う。
【００６４】
１）Ex Copula反射試験のための仰臥拘束の条件付け
この調節を約４日間行う。第１日、動物を暗い拘束器に入れ、１５〜３０分間放置する。第２日、拘束器内で仰臥位に動物を１５〜３０分間拘束する。第３日、ペニス鞘収縮状態の仰臥位に動物を１５〜３０分間拘束する。第４日、ペニスの応答が見られるまで、ペニス鞘収縮状態の仰臥位に動物を拘束する。動物の中には、手順に対して完全に順化するまで、さらに条件付けの日数を必要とするものもある；無応答のものは、続いての評価から除去する。いずれかの取り扱いまたは評価後、動物は、ポジティブ強化を確実にするために褒美を与えられる。
【００６５】
２）Ex Copula反射試験
正常な頭部および足の毛繕いをさせるのに適切な大きさのシリンダーの内側に上部胴体を入れた仰臥位にラットを緩やかに拘束する。４００〜５００ｇのラットに対して、シリンダーの直径は、約８ｃｍである。下部胴体および後ろ足は非接着性の材料（ベトラップ）で拘束する。鞘を永続的に収縮位置に維持するために陰茎亀頭を通す穴をあけた一片のベトラップを動物の上に固定する。代表的には、ex copulu生殖器反射試験と呼ばれるペニスの応答が見られる。代表的には、鞘収縮後、２，３分以内に一連のペニスの勃起が自発的に起こる。正常な反射原的勃起応答のタイプとして、伸長、充血、カップおよびフリップが挙げられる。伸長は、ペニス本体が伸びることとして分類される。充血は、陰茎亀頭の膨張である。カップは、陰茎亀頭の末端の縁が一瞬張り出してカップを形成するような強い勃起として定義される。フリップは、ペニス本体の背屈である。
【００６６】
どのように動物が応答するか、および応答するかどうかを決定するためにベースラインおよび／またはビヒクル評価を行う。動物には、最初の応答までに長い期間があるものがあり、また、全く無応答のものもある。このベースライン評価中、最初の応答までの潜伏期間、応答の数およびタイプを記録する。試験時間枠は、最初の応答後１５分間である。
評価中の最小限の１日の後、これらの同じ動物に式（Ｉ）の化合物を２０ｍｇ／ｋｇで投与し、ペニスの応答を評価する。すべての評価は、ビデオテープに記録し、後で評点する。個々の動物に関して、データを集め、薬物処置評価に対して比較されたベースラインおよび／またはビヒクル評価についてpaired両側ｔ−検定を用いて分析する。最少４匹の動物を用いて変動を減少させる。
ポジティブ参照コントロールを各実験に含めて、実験の妥当性を確実にする。動物には、行う実験の性質に応じて、多くの投与経路によって投与することができる。投与経路として、静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）、皮下（ＳＣ）、および脳血管内（ＩＣＶ）が挙げられる。
【００６７】
Ｅ．女性の性的機能不全のモデル
女性の性的感受性に関連するげっ歯類のアッセイとして、前湾症のモデルおよび交尾活動の直接観察が挙げられる。また、雄性および雌性ラットの両方におけるオルガスムを測定するための麻酔した脊髄横切開を施したラットにおける尿道生殖器反射モデルがある。これらならびに女性の性的機能不全の他の確立された動物モデルは、McKennaら、Am. J. Physiol.、(Regulatory Integrative Comp. Physiol 30)：R1276−R1285、1991； McKennaら、Pharm. Bioch. Behav.、40：151−156、199l；およびTakahashiら、Brain Res.、359：194−207、1985に記載されている。
【００６８】
本発明化合物の製造
本発明化合物の製造は、順次または収束的合成経路を経て行うことができる。当業者であれば、一般に、式（Ｉ）の化合物の３つのドメインが、アミド結合を介して連結することを理解するであろう。ＢおよびＣドメインは、還元または部分還元アミド結合を介して（たとえば、還元的アミノ化を介して）連結されてもよい。したがって、当業者であれば、標準的ペプチドカップリング反応条件を介して３つのドメインを連結する多くの経路および方法を容易に思いつくことができる。
【００６９】
語句「標準的ペプチドカップリング反応条件」とは、ＤＣＭなどの不活性溶媒中、ＨＯＢＴなどの触媒の存在下、ＥＤＣ、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホネートなどの酸活性化剤を用いてカルボン酸をアミンとカップリングさせることを意味する。所望の反応を促進し、望ましくない反応を最少化するためのアミノおよびカルボン酸に対する保護基の使用反応、数多く報告されている。存在する保護基の除去に必要な条件は、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、Inc.、New York、NY 1991に見出すことができる。
【００７０】
ＣＢＺ、ＢｏｃおよびＦＭＯＣ保護基が、合成において広範に用いられ、それらの除去条件は、当業者には周知である。たとえば、ＣＢＺの除去は、エタノールなどのプロトン性溶媒中、活性炭上のパラジウムなどの金属の存在下、水素での触媒水素添加によって達成することができる。他の潜在的に反応性ある官能基の存在によって触媒水素添加が禁忌である場合、ＣＢＺの除去は、酢酸中、臭化水素の溶液で処理することによって達成することもできる。Ｂｏｃ保護基の除去は、塩化メチレン、メタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中、ＴＦＡまたはＨＣｌまたは塩化水素ガスなどの強酸で行われる。ＦＭＯＣ保護基は、ＤＭＦ中、２０％ピペリジンによって除去することができる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は、ジアステレオマー混合物で存在する場合、メタノール、酢酸エチルまたはそれらの混合物などの適当な溶媒から分別結晶によってエナンチオマーからなる一対のジアステレオマーに分離することができる。このようにして得られる一対のエナンチオマーは、分割試薬として光学的に活性な酸を用いることによる慣例の手段によって個々の立体異性体に分離することができる。別法として、光学的に純粋な出発物質または立体配置のわかっている試薬を用いる立体特異的合成によって、式（Ｉ）の化合物のいずれかのエナンチオマーを得てもよい。
本発明化合物は、本発明化合物の製造についてさらに詳しく説明する、以下の反応工程式および実施例の手順にしたがって製造することができる。しかし、実施例において説明される化合物は、本発明とみなされる種類のみを形成すると解釈されるべきではない。
【００７２】
以下の反応工程式、製造例および実施例において、種々の試薬の記号および略語は、次の意味をもつ：
BINAP   2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル
Boc  t−ブトキシカルボニル
CBZ  ベンジルオキシカルボニル
DCM  ジクロロメタン
DEAD  アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA  ジイソプロピルエチルアミン
DMAP  4−ジメチルアミノピリジン
DMF  N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO   ジメチルスルホキシド
eq.  当量
EDC   1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・HCl
ESI−MS  電子スプレー質量分析
Et  エチル
EtOAc  酢酸エチル
FMOC    カルバミン酸9−フルオレニルメチル
HATU   ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム
HOAT：   1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBT  1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物
HPLC  高性能液体クロマトグラフィー
HRMS   高分解能質量分析
h(hr)  時間
LRMS  低分解能質量分析
Me  メチル
Ms  メタンスルホニル
NMM  4−メチルモルホリン
Pd2(dba)3  トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Ph  フェニル
Phe  フェニルアラニン
Pr  プロピル
r.t.  室温
TBAF  フッ化テトラブチルアンモニウム
TBS   tertブチルジメチルシリル
TFA  トリフルオロ酢酸
TEA  トリエチルアミン
THF  テトラヒドロフラン
Tic  1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
TLC  薄層クロマトグラフィー
【００７３】
反応工程式1：カップリング手順
【化６９】
2004521117.tif 000071
【００７４】
カップリング手順１において、EDC/HOBtの存在下、適当なＡドメイン(たとえば、ピペラジン)をＢドメイン(たとえば、D−Boc−p−Cl−Phe−OH)にカップリングさせ、次いで、Boc脱保護する。次いで、カップリングさせたＡＢ化合物を適当なＣドメインにカップリングさせ、次いで、Boc基を脱保護し、塩を形成する。別法として、ＣドメインがBoc基で保護されない場合、脱保護ステップを行うことなく最終化合物を得ることができる。
カップリング手順２において、HATUの存在下、適当なＡドメイン(たとえば、ピペラジン)を適当なＢＣドメインにカップリングさせ、次いで、Boc基を脱保護し、塩を形成する。別法として、ＢＣドメインがBoc基で保護されない場合、脱保護ステップを行うことなく最終化合物を得ることができる。
カップリング手順３において、EDC/HOBtの存在下、適当なＡＢドメインを適当なＣドメインにカップリングさせ、次いで、Boc基を脱保護し、塩を形成する。
カップリング手順４において、EDC/HOBTの存在下、適当なＢＣドメインを適当なＡドメインにカップリングさせ、次いで、Boc基を脱保護し、塩を形成する。別法として、ＣドメインがBoc基で保護されない場合、脱保護ステップを行うことなく最終化合物を得ることができる。
カップリング手順５において、HATUの存在下、適当なＡＢドメインを適当なＣドメインにカップリングさせ、次いで、Boc基を脱保護し、塩を形成する。
ＡとBoc−Bのカップリングには、EDC/HOAT、EDC/HOBTまたはDCC/HOBTを用いることができる。
【００７５】
一般に、Boc−保護ピペラジン(Ａドメイン)の出発物質は、カップリング手順に付す前に、ジメチルスルフィド(DMS)などのカチオンスカベンジャーの存在または不在下、MeOH/Et2O中、TFA/CH2Cl2−、HCl/EtOAc、HCl/ジオキサンまたはHClの存在下に、脱保護することができる。それは、カップリング手順に付す前に、あるいは幾つかの場合塩として用いて、遊離塩基にすることができる。CH2Cl2、DMF、THFまたは上記溶媒の混合物などの適当な溶媒をカップリング手順に用いることができる。適当な塩基として、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、N−メチルモルホリン、コリジンまたは2,6−ルチジンが挙げられる。EDC/HOBtを用いる場合、塩基は必要ではない。
【００７６】
一般に、反応が完了した後、反応混合物を、EtOAc、CH2Cl2またはEt2Oなどの適当な有機溶媒で希釈することができ、次いで、水、HCl、NaHSO4、重炭酸塩、NaH2PO4、リン酸緩衝液(pH 7)、食塩水またはそのいずれかの混合物などの水性溶液で洗浄する。反応混合物を濃縮し、次いで、適当な有機溶媒および水性溶液に分配することができる。反応混合物を濃縮し、水性処理なしでクロマトグラフィーに付すことができる。
チオアニソール、エタンチオールおよびジメチルスルフィド(DMS)などのカチオンスカベンジャーの存在または不在下、MeOH/Et2O、NH3/MeOHまたはTBAF中、TFA/CH2Cl2、HCl/EtOAc、HCl/ジオキサン、HClの存在下に、 BocまたはCBZ、FMOC、CF3COおよびH2/Pd−Cなどの保護基を脱保護することができる。脱保護されたアミンを得られる塩として用いるか、またはイオン交換クロマトグラフィーによってフリーベース化することができる。
周知の標準的方法を用いることによって、本発明化合物をTFA、塩酸塩またはコハク酸塩などの塩として製造することができる。
【００７７】
「Ａドメイン」の製造
本発明のＡドメインは、一般に、市販の出発物質から周知の化学的成分置換を介して製造することができる。本発明の１つのＡドメインの合成を下記反応工程式２に示す。
【００７８】
反応工程式２：「Ａドメイン」
【化７０】
2004521117.tif 000072
［ここで、Ｘはハロ；および
Ｐｇ'は、BOC、CBZまたはFMOCなどの保護基である］
上記反応工程式に示すように、ベンゾ縮合炭素環式化合物（１）をピペラジン（２）とカップリングさせ、次いで、化合物（３）を脱保護することによって、Ａドメインの化合物（４）を製造することができる。ベンゾ縮合へテロシクリルを含むＡドメインもまた反応工程式２にしたがって製造することができる。
ＢおよびＣドメインに対応する保護アミノ酸誘導体は、多くの場合市販されている。他の保護アミノ酸誘導体は、周知の文献に記載の方法によって製造することができる（Williams、R. M. Synthesis of Optically Active alpha−Amino Acids、Pergamon Press： Oxford、1989を参照）。さらに詳しいＡドメインの製造例を以下に記載する。
また本発明は、下記の反応工程式３〜５に示すように、本発明の中間体および／または化合物の新規な製造方法を提供する。
【００７９】
反応工程式３：
【化７１】
2004521117.tif 000073
反応工程式３に示すように、ヘックカップリング、次いで、還元的アミノ化、環形成および分割を介する重要な中間体イソインドリン（５）の収束的合成が開発されている。また、不斉マイケル付加および不斉水素添加を含む別の不斉アプローチも本発明化合物および／またはその中間体を製造するために開発されている。
反応工程式３に示すように、本発明のイソインドリン化合物は、２−ハロベンズアルデヒド（１）またはその置換類縁体から製造することができる。好ましい出発物質は、２−ブロモベンズアルデヒドまたはその置換類縁体である。２−ブロモベンズアルデヒド（１）のたとえばメチルアクリレートとのＰｄ−媒介性ヘックカップリングから、α、β−非置換メチルエステル（２）が得られ、これを還元的アミノ化に付して、アミン（３）（またはＲ１がたとえばＢｏｃである場合、カルバメート）を得る。カップリング反応を達成するのに適した種々のヘックカップリング試薬および条件が見出された。適当な触媒およびリガンドとして、Pd(OAc)2/PPh3、Pd(OAc)PPh3/BU4NBr、Pd(PPH3)2Cl2/CUI、Pd(OAC)2/P(O−Tol)3が挙げられる。ヘックカップリング反応に適した溶媒または溶媒系として、DMF、トルエンおよび酢酸エチルが挙げられる。より好ましい塩基はトリエチルアミンである。
【００８０】
（２）のアルデヒド官能基のアミンへの還元的アミノ化は、酸性条件下、ベンジルアミンまたはα−メチルベンジルアミンとの反応、およびそれに続く、ｐＨ５におけるNaCNBH3との開始イミンのインシトゥ還元によって、良好な収率で行われる。Na(OAc)3BHおよびNaBH4/Hなどの他の還元剤を用いて開始イミンの還元を達成してもよい。興味深いことには、得られるアミンは、還元のための同じ酸性条件下でイソインドリン化合物へすばやく環化した。還元的アミノ化ステップにおいて、ベンジルアミンの代りに、BocNH2を用いても、化合物（４）の直接製造を達成することができる。種々の還元剤のスクリーニングから、CH3CN中のEt3SiHおよびTFAの組合せが、BocNH2を用いる還元的アミノ化を達成する方法にとって好ましいことが明らかになった。
【００８１】
Ｎ−Ｂｏｃイソインドリンカルボン酸（５）を、分子内マイケル付加およびエステル加水分解によって、カルバメートとして（３）から製造することもできる。結晶化によるイソインドリンカルボン酸（４）の分割から、エナンチオ純粋な化合物（５）が得られる。
イソインドリンカルボン酸（５）の合成のために、２つの別の不斉アプローチ、すなわち、不斉マイケル付加および不斉水素添加も開発されている。不斉マイケル付加アプローチにおいては、α−メチルベンジルアミンをエナンチオ選択性を誘発するためのキラル補助として用いる。不斉水素添加アプローチにおいては、キラルリガンドの存在下、化合物（4'）を立体選択的に（５）に変換することができる。
最終的に、化合物（６）（ＢＣ部分）を得るための「Ｂ」ドメイン部分、すなわちＤ−Ｃｌ−Pheとのイソインドリン（５）のカップリングは、適当なジメチルアミノピリジン（DMAP）の存在下、たとえば、EDCまたはEDCIまたは他の活性化剤の使用などの標準的アミノ酸カップリング反応によって達成される。次いで、生成物（６）を「Ａ」ドメイン部分と当業者に周知のカップリング反応によってカップリングさせて、式（Ｉ）の標的ＭＣ４Ｒアゴニスト化合物を得る。
好ましくは、イソインドールまたは他の「Ｃ」ドメイン部分を「ＡＢ」カップリングドメイン部分にカップリングさせて式（Ｉ）の化合物を得る。
【００８２】
反応工程式４
【化７２】
2004521117.tif 000074
反応工程式４に示すように、酸ハライドを形成し、次いで、アルコール、すなわち、メタノールまたはエタノールなどからのアルコキシ基によるハライドの求核性置換を行うことによって、ｍ−チロシンエステルまたはその置換類縁体を含む類縁体をエステル化することができる。塩化チオニルまたは他のハライド源を用いる場合、生成物を酸付加塩（２）として単離してもよい。得られるエステル（２）を還流条件下で適当なケトンまたはアルデヒドと加熱することにより、ピクテット−スペングラー（Pictet−Spengler）反応に付す。たとえば、ピクテット−スペングラー反応において、ホルムアルデヒドを採用することにより、実証されていないイソキノリンバックボーン（３）を形成することができる。他方、ケトン源および溶媒としてアセトンを用いることにより、gem−ジメチル置換イソキノリン（ここで、Ｒ１１はメチルである）を形成することができる。本発明の実施について、他のより反応性の小さい置換基をＲ１１基と置換してもよい。
【００８３】
生成物イソキノリン（３）を好ましくは酸付加塩として単離する。ｍ−チロシンを出発物質として用いる場合、たとえば、トリフリック無水物（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）またはメタンスルホン酸との反応などの良好な脱離基での保護／活性化によって遊離のヒドロキシル基を最初に除去して、塩基の存在下にトリフレートまたはメシレートを形成する。トリフルオロメタン置換基の特別の電子吸引効果ゆえに、脱酸素化のために化合物をセットアップするのに用いる好ましい基は、トリフレートである。脱酸素化反応は、約５０psiの圧力における水素添加によって達成される。生成物（４）を酸付加塩として単離する。生成物（４）を塩基性条件下で加水分解して、酸塩を得る。上記の加水分解のための適当な塩基として、水性水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムナトリウムが挙げられる。反応を水性および有機溶媒の混合液中で行うのが好ましい。過熱または「暴走反応」を回避するために塩基の添加中の発熱を調節する（すなわち、約３５℃以下に）。反応性生物を水性処理によって単離することができる。別法として、全混合物を濃縮し、有機溶媒で洗浄して、結晶化して、所望生成物（６）を得る。
【００８４】
次いで、生成物（６）をたとえば、先述し、かつ実施例セクションに記載する４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニンなどの「Ｂ」ドメイン基質と反応させる。次いで、得られる「ＢＣ」組合せ生成物を「Ａ」ドメイン部分と反応させて、それぞれの式（Ｉ）の化合物を形成する。別法として、生成物（６）を「ＡＢ」ドメイン組合せ生成物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得てもよい。
当業者であれば、イソキノリニル窒素においてカルバメート、置換アミンまたは遊離アミンを形成するための反応工程式４における保護および脱保護が可能であり、本発明の範囲内であることが企図されることがわかる。他に特記しない限り、本明細書に記載の反応を達成するための試薬および手順は、当業者に周知であり、Advanced Organic Chemistry by J. March、5th edition、Wiley Interscience Publishers、New York、NYなどの一般的参考テキストおよびその参考文献に見出すことができる。
【００８５】
別の手順において、たとえば、Ｌ−酒石酸、デヒドロアビエチルアミンまたは他の当業者に周知の分割剤などの分割剤を用いる反応によって、イソキノリン生成物、すなわち、化合物（３）または（５）ならびにそのＮ−保護類縁体を分割することができる。
別法として、不斉出発物質を用いることによって、生成物（６）の不斉類縁体を製造してもよい。たとえば、反応工程式４および実施例において記載し、説明したものと本質的に同じ反応において、ｍ−チロシンエステルの代りにＬ−ＤＯＰＡを用いて、化合物（６）の不斉類縁体を得ることができる。
テトラヒドロイソキノリン酢酸誘導体を製造し、下記反応工程式５に示すように利用する。
【００８６】
反応工程式5
【化７３】
2004521117.tif 000075
反応工程式５に示すように、Ｘがハロゲン、好ましくはブロモまたはクロロであり、ＲおよびＲ１１が前記と同意義であり、市販のものを入手するか、または市販の出発物質から製造する式（１０ａ）の化合物をシアノメチルエチルアセテートと反応させて、式（１０ｂ）の化合物を得る。式（１０ｂ）の化合物を式（１０ｃ）の化合物のように適当な保護基（Ｐｇ）で保護し、次いで、たとえば、不斉水素添加などの水素添加条件に付して、キラルでありうる（水素添加条件、すなわち、水素添加が不斉であるか非不斉であるかに依存する）式（１０ｄ）の化合物を得る。式（１０ｄ）の化合物またはその立体異性体をたとえば、４−クロロ−Ｄ−PheなどのＢ−ドメイン部分と反応させて、ＢＣ部分（１０ｅ）を得る。次いで、式（１０ｅ）の化合物をＡ−ドメイン部分と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。特定の反応段階の詳細は、これまでに、および実施例部分に述べた反応と同様あるいは類似である。さらに、当業者であれば、前記反応工程式のある段階において、加水分解および脱保護のような中間反応が、最適収量に到達するのに必要であることがわかる。当業者であれば、他の式（Ｉ）の化合物を得るためのＮ−アルキル化またはＮ−アシル化およびベンゼン環におけるアルキル化などのさらに一般的な操作についても承知している。
【００８７】
以下に、Ａドメイン製造の詳細な例を記載する。
製造例1A
【化７４】
2004521117.tif 000076
8−ブロモ−2−テトラロン(3.0g、13.3mmol)にp−トルエンスルホン酸(0.25g、1.47mmol)、モルホリン(7.43g、85.3mmol)およびトルエン(25mL)を加える。ディーン−スタークトラップを用いて混合物を約12時間加熱還流する。室温まで冷却した後、混合物を濃縮乾固し、粗エナミン(3.9g)をさらに精製することなく次段階に用いる。
【００８８】
製造例2A
【化７５】
2004521117.tif 000077
メタノール(50mL)中の製造例1Aの化合物(3.9g、13.33mmol)に、酢酸(7.6mL、133.3mmol)を加え、次いで、水素化ホウ素ナトリウム(1.0g、26.6mmol)を注意深く加える。溶液を室温にて約２時間攪拌する。濃縮乾固した後、残っている残渣にEtOAc(100mL)を加える。有機物を飽和NaHCO3(100mL)で洗浄し、所望生成物を1N HCl(100mL)に抽出する。次いで、水性層を5N NaOH(30mL)でアルカリ性にし、EtOAc(100mL)に抽出する。有機相を濃縮乾固して、約1.8gの化合物2A(46%)を得る。EIS−MS 298.0 [M+1]。
【００８９】
製造例3A
【化７６】
2004521117.tif 000078
トルエン(10mL)中の化合物2A(0.50g、1.69mmol)に、ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.314g、1.69mmol)、BINAP(0.168g、0.27mmol)、Na−t−BuO(0.243g、2.53mmol)およびPd2(dba)3(0.124g、0.135mmol)を加える。溶液を約4時間加熱還流し、EtOAc(100mL)で希釈する、セライトパッドで濾過する。濾液を濃縮乾固する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAcからEtOAc−MeOH−TEA、80：10：10で溶離)にて精製して、約0.65 gの化合物3A(96%)を得る。EIS−MS 402.1 [M+1]。
【００９０】
製造例4A
【化７７】
2004521117.tif 000079
DCM(5mL)中の化合物3A(0.65g、1.62mmol)に、TFA(5mL)を加え、混合物を室温にて約45分間攪拌する。濃縮乾固した後、得られる残渣に1N NaOHを加え、所望の「遊離」アミンをEtOAc(100mL)に抽出する。有機抽出物を濃縮乾固して、約290mgの化合物4A(60%)を得る。EIS−MS 302.0 [M+1]。
【００９１】
製造例5A
【化７８】
2004521117.tif 000080
2−ジメチルアミノ−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(1.0g、3.93mmol)を製造例1Aおよび2Aと実質的に同様な手順により、市販の1−Boc−ピペラジン(0.805g、4.32mmol)から、J. Am. Chem. Soc.、118：7215−7216、1996の記載にしたがって製造する。所望生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて精製する。収量： 1.35g(95%)。EIS MS： 360.2 [M+H]。
Boc−保護化合物(1.35g、3.75mmol)にTFA(5mL)およびDCM(5mL)を加え、得られる混合物を室温にて約30分間攪拌する。濃縮乾固した後、得られる残渣に1N NaOHを加え、所望アミンをEtOAc(100mL)に抽出する。有機物をH2Oおよび食塩水で洗浄し、次いで、再濃縮する。収量： 970 mg。EIS−MS： 260.1 [M+H]。
【００９２】
実質的に製造例4Aの記載と同様な手順にしたがって、8−ブロモ−2−テトラロンおよび適当なアミンからＡドメイン化合物6A〜11Aを製造する。
【化７９】
2004521117.tif 000081
【化８０】
2004521117.tif 000082
【００９３】
製造例12A
【化８１】
2004521117.tif 000083
市販の8−ブロモ−2−アミノテトラリン(0.85g、3.76mmol)にBoc2O(0.90g、4.13mmol)、K2CO3(1.03g、7.52mmol)およびTHF/H2O(1：1、25mL)を加える。混合物を約30分間攪拌し、次いで、EtOAcで10倍に希釈する。有機物を飽和NaHCO3、H2Oおよび食塩水で洗浄し、次いで、濃縮乾固する。物質をヘキサンから再結晶して、約1.2gの化合物12A(98%)を得る。EIS−MS 327.1 [M+1]。
【００９４】
製造例13A
【化８２】
2004521117.tif 000084
THF(3mL)中の化合物12A(0.18g、0.54mmol)に、NaH(60%油中分散液、0.03g、0.80mmol)を加える。溶液を室温にて約１時間攪拌する。次いで、ヨードメタン(0.15g、1.07mmol)を溶液に滴下する。混合物を室温にて約18時間攪拌する。次いで、この混合物をEtOAc(30mL)で10倍に希釈し、水(30mL)で洗浄する。有機相を濃縮乾固して、約0.13gの化合物13A(69%)を得る。EIS−MS 340.1 [M+1]。
【００９５】
製造例14A
【化８３】
2004521117.tif 000085
CH2Cl2(5mL)中の市販の8−ブロモ−2−アミノテトラリン(0.26g、1.14mmol)に、ピリジン(0.28mL、3.44mmol)および塩化メタンスルホニル(0.0.89mL、1.14mmol)を加える。混合物を室温にて約30分間攪拌し、次いで、EtOAc(50mL)で希釈する。有機物をH2Oおよび食塩水で洗浄し、次いで、濃縮乾固して、約180 mgの化合物14A(52%)を得る。EIS−MS 304.9 [M−1]。
【００９６】
製造例15A
【化８４】
2004521117.tif 000086
THF(5mL)中の化合物14A(0.275g、0.903mmol)に、NaH(60%油中分散液、0.038g、1.54mmol)を加える。溶液を室温にて約１時間攪拌する。溶液にヨードメタン(0.061mL、0.99mmol)を滴下する。反応混合物を室温にて約12時間攪拌する。次いで、この混合物をEtOAc(30mL)で10倍に希釈し、水(30mL)で洗浄する。有機相を濃縮乾固する。所望生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、30%EtOAc／ヘキサンで溶離)にて精製して、約0.227gの化合物15A(79%)を得る。EIS−MS 320.1 [M+1]。
【００９７】
製造例16A
【化８５】
2004521117.tif 000087
市販の8−ブロモ−2−アミノテトラリン(1.5g、6.63mmol)に、Ac2O(10mL)およびピリジン(10mL)を加える。混合物を80℃にて約4時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物を濃縮乾固し、得られる残渣にEtOAc(50mL)を加える。有機物を飽和NaHCO3、H2Oおよび食塩水で洗浄し、次いで、濃縮乾固する。生成物をEtOAc−ヘキサンから再結晶して、約1.75gの化合物16A(98%)を得る。EIS−MS 270.1 [M+1]。
【００９８】
製造例17A
【化８６】
2004521117.tif 000088
市販の8−ブロモ−2−アミノテトラリン(850 mg、3.76mmol)に、Boc2O(900 mg、4.13mmol)、K2CO3(1.03g、7.52mmol)およびTHF/H2O(1：1、25mL)を加える。混合物を約30分間すばやく攪拌し、次いで、EtOAcで10倍に希釈する。有機物を飽和NaHCO3、H2Oおよび食塩水で洗浄し、次いで、濃縮乾固する。物質をヘキサンから再結晶する。収量： 1.2 g(98%)。
カップリングのために、J．Am Chem．Soc.、118：7215−7216に概略された条件にしたがって、上記で得られた化合物(300mg、0.920 mmol)にピペラジンを加える(316 mg、3.68 mmol)。最終化合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、90：5：5、EtOAc−Et3N−MeOHで溶離)にて精製して、約248gの化合物17A(81%)を得る。EIS−MS：  332.2 [M+1]。
【００９９】
製造例18A
【化８７】
2004521117.tif 000089
DCM(5mL)中の2−アミノ−8−(4−t−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)デカリン(75mg、0.226mmol)に、Et3N(63マイクロリットル)およびクロロギ酸メチル(17マイクロリットル)を加える。混合物を室温にて約30分間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。得られる残渣にEtOAc(50mL)を加え、有機物を飽和NaHCO3、H2Oおよび食塩水で洗浄し、次いで、濃縮乾固する。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 、EtOAcで溶離）にて精製する。収量： 40 mg(45%)。EIS−MS： 390.2 [M+H]。
製造例5Aの記載にしたがって、上記からのBoc−保護化合物(40mg、0.103mmol)を脱保護して、約26 mg(87%)の化合物18Aを得る。EIS−MS： 290.1 [M+H]。
【０１００】
製造例19A
【化８８】
2004521117.tif 000090
ステップ1：市販の8−ブロモ−2−アミノテトラリン(0.85 g、3.76 mmol)に、Boc2O(0.90 g、4.13 mmol)、K2CO3(1.03g、7.52 mmol)およびTHF/H2O(1：1、25 mL)を加える。混合物を約30分間攪拌し、次いで、EtOAcで10倍に希釈する。有機物を飽和NaHCO3、H2Oおよび食塩水で洗浄し、次いで、濃縮乾固する。物質をヘキサンから再結晶して、オフホワイト固体(1.2 g、98%)を得る。EIS−MS 327.1 [M+1]。
ステップ2：THF(3 mL)中のステップ1からの化合物(0.18 g、0.54 mmol)に、NaH(60%油中分散液、0.03 g、0.80 mmol)を加える。溶液を室温にて約１時間攪拌する。次いで、ヨードメタン(0.15 g、1.07 mmol)を溶液に滴下する。反応混合物を室温にて約18時間攪拌する。次いで、この混合物をEtOAc(30 mL)で10倍に希釈し、 水(30 mL)で洗浄する。次いで、有機相を濃縮乾固して、約0.13 gの最終化合物(69%)を得る。EIS−MS 340.1 [M+1]。
【０１０１】
製造例20A
【化８９】
2004521117.tif 000091
ステップ1：DCM(5 mL)中の市販の8−ブロモ−2−アミノテトラリン(0.26 g、1.14 mmol)に、ピリジン(0.28 mL、3.44 mmol)および塩化メタンスルホニル(0.0.89 mL、1.14 mmol)を加える。混合物を室温にて約30分間攪拌し、次いで、EtOAc(50 mL)で希釈する。有機物をH2Oおよび食塩水で洗浄し、次いで、濃縮乾固する。収量： 180 mg、52%。EIS−MS 304.9 [M−1]。
ステップ2：THF(5 mL)中のステップ1からの化合物(0.275 g、0.903 mmol)に、NaH(60%油中分散液、0.038 g、1.54 mmol)を加える。溶液を室温にて約1時間攪拌する。次いで、ヨードメタン(0.061 mL、0.99 mmol)を溶液に滴下する。混合物を室温にて12時間攪拌する。次いで、この混合物をEtOAc(30 mL)で10倍に希釈し、 水(30 mL)で洗浄する。有機相を濃縮乾固する。所望生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、30%EtOAc／ヘキサンで溶離)にて精製して、約0.227 gの最終化合物(79%)を得る。EIS−MS 320.1 [M+1]。
【０１０２】
製造例21A
【化９０】
2004521117.tif 000092
市販の8−ブロモ−2−アミノテトラリン(1.5 g、6.63 mmol)に、Ac2O(10 mL)およびピリジン(10 mL)を加える。混合物を80℃にて約4時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物を濃縮乾固し、得られる残渣にEtOAc(50 mL)を加える。有機物を飽和NaHCO3、H2Oおよび食塩水で洗浄し、次いで、濃縮乾固する。生成物をEtOAc−ヘキサンから再結晶して、約1.75gの最終化合物(98%)を得る。EIS−MS 270.1 [M+1]。
【０１０３】
19Aa−21Aaの製造
製造例3から4と実質的に同様の手順にしたがって、適当に置換された8−ブロモ−2−テトラリンおよびN−Boc−ピペラジンから、19Aa−21AaのＡドメイン化合物を製造する。
【化９１】
2004521117.tif 000093
【化９２】
2004521117.tif 000094
【０１０４】
製造例22A
【化９３】
2004521117.tif 000095
8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−(1−フェニル−エチル)−アミン(15.31 g、46.35 mmol)（J．Med．Chem．1993、36(15)、2066−2074の記載にしたがって製造）に、THF(50 mL)、H2O(50 mL)、K2CO3(12.81g、92.71 mmol)を加え、混合物を０℃に冷却する。次いで、クロロギ酸ベンジル(6.61mL、46.35 mmol)を加え、混合物を室温まで温め、さらに30分間攪拌する。EtOAcで希釈した後(5倍)、有機物をH2O、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、濃縮乾固する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%EtOAc／ヘキサンで溶離)にて精製して、約17.5gの最終化合物(81%)を得る。EIS−MS 464.2 [M+1]。
【０１０５】
製造例23A
【化９４】
2004521117.tif 000096
8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−(1−フェニル−エチル)−アミン(1.54、4.66 mmol)（J．Med．Chem．1993、36(15)、2066−2074の記載にしたがって製造）に、THF(10 mL)、H2O(10 mL)、K2CO3(1.28、92.71 mmol)を加え、混合物を０℃に冷却する。クロロギ酸ベンジル(0.79 mL、5.59 mmol)を加え、混合物を室温まで温め、さらに30分間攪拌する。EtOAcで希釈した後(5倍)、有機物をH2O、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、濃縮乾固する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%EtOAc／ヘキサンで溶離)にて精製して、約2.0gの最終化合物(92%)を得る。EIS−MS 464.2 [M+1]。
【０１０６】
製造例24A
【化９５】
2004521117.tif 000097
本質的に製造例3Aに記載の手順にしたがって、化合物22A(17.5 g、37.7 mmol)から化合物24Aを製造して、約15.86g(74%)を得る。EIS−MS 570.2 [M+1]。
【０１０７】
製造例25A
【化９６】
2004521117.tif 000098
本質的に製造例23Aに記載の手順にしたがって、化合物25Aを製造して、約1.28g(52%)を得る。EIS−MS 570.2 [M+1]。
【０１０８】
製造例26A
【化９７】
2004521117.tif 000099
EtOH/HOAc(4：1、125 mL)中のPd(OH)2/C(7.5g)、10%Pd/C(15g)に、EtOH/HOAc(4：1、125 mL)中の化合物24A(15.85 g、27.8 mmol)を加え、混合物を１気圧のH2下、室温にて一夜攪拌する。触媒をセライト床で濾去し、濾液を濃縮乾固する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、90：5：5、EtOAc−TEA−MeOHで溶離)にて精製して、約6.5gの最終化合物(71%)を得る。EIS−MS 332.3 [M+1]。
【０１０９】
製造例27A
【化９８】
2004521117.tif 000100
EtOH/HOAc(4：1、40 mL)中のPd(OH)2/C(0.6g)、10%Pd/C(1.28g)に、 EtOH/HOAc(4：1、30 mL)中の化合物25A(1.28 g、2.25 mmol)を加え、混合物を１気圧のH2下、室温にて一夜攪拌する。触媒をセライト床で濾去し、濾液を濃縮乾固する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、90：5：5、EtOAc−TEA−MeOHで溶離)にて精製して、約340 mgの最終化合物(46%)を得る。EIS−MS 332.3 [M+1]。
【０１１０】
製造例28A
【化９９】
2004521117.tif 000101
化合物26A(2.0 g、6.03 mmol)に、K2CO3(4.16 g、30.16 mmol)、臭化エチル(1.35 mL、18.09 mmol)およびDMF(1 mL)を加える。混合物を室温にて約24時間攪拌し、次いで、EtOAcで10倍に希釈する。有機物をH2O、食塩水で洗浄し、濃縮乾固する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、98：1：1、EtOAc−TEA−MeOHで溶離)にて精製して、約1.86gの最終化合物(80%)を得る。EIS−MS 388.4 [M+1]。
【０１１１】
製造例29A
【化１００】
2004521117.tif 000102
製造例28Aに記載の手順にしたがって、化合物27Aから化合物29Aを製造する。EIS−MS 388.4 [M+1]。
【０１１２】
製造例30A
【化１０１】
2004521117.tif 000103
DCM(5 mL)中の化合物28A(0.35g、0.903 mmol)に、TFA(5 mL)を加え、混合物を室温にて約45分間攪拌する。濃縮乾固した後、得られる残渣に1N NaOHを加え、所望の「遊離」アミンをEtOAc(100 mL)に抽出する。有機抽出物を濃縮乾固して、約230mgの最終化合物(89%)を得る。EIS−MS 288.2 [M+1]。
【０１１３】
製造例31A
【化１０２】
2004521117.tif 000104
実質的に製造例30Aに記載の手順にしたがって、化合物29Aから化合物31Aを製造する。EIS−MS 288.2 [M+1]。
【０１１４】
製造例32A
【化１０３】
2004521117.tif 000105
DMF(20 mL)中の化合物2A(0.725 g、2.45 mmol)に、1−2(H)−ピリジン−カルボン酸、3,6−ジヒドロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジクソアボロラン−2−イル)−1,1−ジメチルエチルエステル(0.909 g、2.94 mmol、Tet．Lett.、41：3705−3708、2000)、ジクロロ(1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)DCMアダクト(0.108 g、0.147 mmol)およびK2CO3(1.02 g、7.35 mmol)を加える。反応物を約90℃に一夜加熱する。混合物を冷却し、DCMで希釈し、セライトで濾過する。濾液を濃縮乾固し、得られる残渣にEtOAc(50 mL)を加える。有機物をH2O、食塩水で洗浄し、濃縮乾固する。所望生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、100%EtOAcからEtOAc−TEA−MeOH、80：10：10で溶離)にて精製して、約624mgの最終化合物(64%)を得る。EIS−MS 399.2 [M+1]。
【０１１５】
製造例33A
【化１０４】
2004521117.tif 000106
EtOH(20 mL)中の化合物32A(0.62 g、1.57 mmol)に、EtOH(20 mL)中の10%Pd/C(0.62 g)のスラリーを加える。混合物をH2(1気圧)下、約2時間すばやく攪拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、EtOAc(100 mL)で洗浄する。濾液を濃縮乾固して、約0.58gの最終化合物(83%)を得る。EIS−MS 401.3 [M+1]。
【０１１６】
製造例34A
【化１０５】
2004521117.tif 000107
DCM(3 mL)中の化合物33A(0.50 g、1.25 mmol)に、TFA(3 mL)を加え、混合物を室温にて約45分間攪拌する。濃縮乾固した後、得られる残渣に1N NaOHを加え、所望の「遊離」アミンをEtOAc(50 mL)に抽出する。有機抽出物を濃縮乾固して、約300 mgの最終化合物(81%)を得る。EIS−MS 301.2 [M+1]。
実質的に製造例32A34Aの記載と同様の手順にしたがって、適当な8−ブロモ−2−テトラリン(製造例1Aおよび2Aに記載)を用いて、Ａドメイン35A42Aを製造する
【化１０６】
2004521117.tif 000108
【化１０７】
2004521117.tif 000109
【０１１７】
製造例43A
【化１０８】
2004521117.tif 000110
ステップ1：J.Org.Chem.、56(19)：5564−5566、1991に記載の8−ブロモ−2−テトラロン(3.0 g、13.3mmol)から、8−ブロモ−2−ヒドロキシテトラリンを製造する。所望生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Silica gel 60、25%EtOAc／ヘキサンで溶離)にて精製して、約2.7 g(90%)を得る。EIS−MS： 228 [M+H]。
ステップ2：8−ブロモ−2−ヒドロキシテトラリン(2.0 g、8.81mmol)に、TBSCl(1.39 g、9.25mmol)、イミダゾール(1.19g、17.6mmol)およびDMF(20mL)を加える。混合物を室温にて約5時間攪拌し、次いで、EtOAcで10倍に希釈する。有機物をH2Oおよび食塩水で洗浄し、次いで、濃縮乾固して、約2.5 g(83%)を得る。
ステップ3：J.Org.Chem.、61：7240−7241、1996の記載にしたがって、1−Boc−ピペラジンを上記からのTBS−保護アルコール(2.49g、7.29mmol)にカップリングさせる。所望生成物をMPLCにて精製して、約1.6g(50%)を得る。EIS−MS： 447.3 [M+H]。
ステップ4：THF(10mL)中のカップリング生成物(810 mg、1.81mmol)に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF溶液、3.6mL、3.6mmol)を加え、反応混合物を室温にて約18時間攪拌する。混合物をEtOAcで10倍に希釈し、有機物を飽和NaHCO3、H2Oおよび食塩水で洗浄し、次いで、濃縮乾固して約540 mgの1−t−ブチルオキシカルボニル−4−(2−ヒドロキシテトラリン−8−イル)ピペラジン(90%)を得る。EIS−MS： 332.2 [M+H]。
ステップ5：ステップ4の化合物(96mg、0.288mmol)に、Ac2O(5mL)およびピリジン(5mL)を加える。混合物を80℃で約1.5時間攪拌し、次いで、室温に冷却する。濃縮乾固した後、得られる残渣にEtOAc(100mL)を加え、有機物をH2Oおよび食塩水で洗浄し、次いで、濃縮乾固して、約75 mgのBoc−保護化合物(70%)を得る。EIS−MS： 375.2 [M+H]。
ステップ6：ステップ5の化合物(75 mg、0.200mmol)に、TFA(4mL)および DCM(4mL)を加える。得られる混合物を室温にて約1時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。得られる残渣にpH 10(1N NaOH)にてH2Oを加え、所望アミンをEtOAc(50mL)に抽出する。有機物をH2Oおよび食塩水で洗浄し、次いで、濃縮乾固する。EIS−MS： 275.2 [M+H]。
【０１１８】
製造例44A
【化１０９】
2004521117.tif 000111
J.Chem.Perk.Trans.1、4：377−382、1996に記載の1−t−ブチルオキシカルボニル−4−(2−ヒドロキシテトラリン−8−イル)ピペラジン(107mg、0.321mmol)から、Boc−保護化合物(85 mg、71%)を製造する。EIS−MS： 376.2 [M+H]。
製造例5Aに記載の手順にしたがって、最終化合物をBoc−保護類縁体(80mg、0.213mmol)から製造して、約58mg(100%)の最終化合物を得る。イオンスプレーMS： 276.1 [M+H]。
【０１１９】
製造例45A
【化１１０】
2004521117.tif 000112
8−ブロモイソキノリン(3.18 g、15.28 mmol)、ピペラジン(3.29 g、38.21 mmol)、Pd2(dba)3(696 mg、0.76 mmol)、BINAP(1.43 g、2.29 mmol)およびナトリウム tert−ブトキシド(2.06 g、21.39 mmol)をトルエン(80 mL)に溶解し、混合物を９０℃に約16時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、次いで、DCM(100mL)に溶解する。混合物に過剰のBOC無水物を攪拌しながら加える。混合物を約2時間反応させ、次いで、濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、約3.97gの最終化合物(83 %)を得る。EIS−MS 214.2 [M−BOC]。
【０１２０】
製造例46A
【化１１１】
2004521117.tif 000113
化合物45A(1.2 g、3.83 mmol)をイソプロパノール(150 mL)中のPtO2(1 g)のスラリーに溶解し、45 psiの水素ガスで一夜加圧する。スラリーを濾過し、濃縮乾固する。得られる油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、約920 mgの最終化合物(76%)を得る。 EIS−MS 318.1 [M+1]。
【０１２１】
製造例47A
【化１１２】
2004521117.tif 000114
化合物46A(150 mg、0.47 mmol)を酢酸無水物(4 mL)に溶解し、TEA(1mL)を加える。混合物を約4時間攪拌する。混合物を水およびDCM(50 mL/50 mL)で希釈し、次いで、1M NaOHでpHを約10に調節する。有機画分を濃縮乾固し、得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製する。生成物を1：1 TFA/DCM(10 mL)中で約2時間攪拌する。混合物を濃縮乾固し、得られる残渣をSCXイオン交換クロマトグラフィーおよびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、約113mgの最終生成物(93%)を得る。EIS−MS 260.1 [M+1]。
【０１２２】
製造例48A
【化１１３】
2004521117.tif 000115
化合物47A(337 mg、1.38 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、THF(5 mL)中の スラリーとして水素化リチウムアルミニウム(210 mg、5.5 mmol)を加える。混合物を還流しながら約4時間攪拌する。反応物を水で処理し、有機物を1N NaOHで洗浄し、次いで、濃縮乾固する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、約226mgの最終生成物(67%)を得る。EIS−MS 246.2 [M+1]。
【０１２３】
製造例49A
【化１１４】
2004521117.tif 000116
DCM(3.6 mL)中の化合物46A(250 mg、0.79 mmol)に、アセトン(0.11 mL、1.5mmol)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(469 mg、2.21 mmol)および酢酸(0.272 mL、4.74 mmol)を加え、混合物を室温にて約24時間攪拌する。混合物をDCM(50 mL)で希釈し、1M NaOHで洗浄する。有機画分を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、生成物を1：1 TFA/DCM(10 mL)中で約2時間攪拌する。反応物を濃縮し、得られる残渣をSCXイオン交換クロマトグラフィーおよびシリカゲルクロマトグラフィーに付して、約182mgの最終化合物(89%)を得る。EIS−MS 260.1 [M+1]。
【０１２４】
製造例50A
【化１１５】
2004521117.tif 000117
DCM(3.6 mL)中の化合物46A(250 mg、0.79 mmol)に、シクロペンタノン(0.133 mL、1.5 mmol)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(469 mg、2.21 mmol)および酢酸(0.272 mL、4.74 mmol)を加え、反応物を室温にて約24時間攪拌する。反応物をDCM(50 mL)で希釈し、1M NaOHで洗浄する。有機画分を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、生成物を1：1 TFA/DCM(10 mL)中で約2時間攪拌する。反応物を濃縮し、得られる残渣をSCXイオン交換クロマトグラフィーおよびシリカゲルクロマトグラフィーに付して、約162 mgの最終生成物(79%)を得る。EIS−MS 286.2 [M+1]。
【０１２５】
製造例51A
【化１１６】
2004521117.tif 000118
DCM(10 mL)中の化合物46A(400 mg、1.26 mmol)に、ジメチルカルバミルクロリド(0.329 mL、3.78 mmol)およびTEA(1.05 mL、7.56 mmol)を加え、反応物を室温にて約16時間攪拌する。混合物をDCM(50 mL)で希釈し、1M NaOHで洗浄する。有機画分を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、生成物を1：1 TFA/DCM(10 mL)中で約2時間攪拌する。反応物を濃縮し、残渣をSCXイオン交換クロマトグラフィーおよびシリカゲルクロマトグラフィーに付して、約371mgの最終生成物を得る。EIS−MS 289.1 [M+1]。
【０１２６】
製造例52A
【化１１７】
2004521117.tif 000119
DCM(10 mL)中の化合物46A(400 mg、1.26 mmol)に、ジメチルスルファモイルクロリド(0.406 mL、3.78 mmol)およびTEA(1.05 mL、7.56 mmol)を加え、混合物を室温にて約16時間攪拌する。混合物をDCM(50 mL)で希釈し、1M NaOHで洗浄する。有機画分を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、生成物を1：1 TFA/DCM(10 mL)中で約2時間攪拌する。混合物を濃縮し、残渣をSCXイオン交換クロマトグラフィーおよびシリカゲルクロマトグラフィーに付して、約422mgの最終生成物を得る。EIS−MS 325.1 [M+1]。
【０１２７】
製造例53A
【化１１８】
2004521117.tif 000120
DCM(10 mL)中の化合物46A(400 mg、1.26 mmol)に、N,N−ジメチルグリシン(130 mg、1.26  mmol)、EDC(242 mg、1.26 mmol)、HOBT(170 mg、1.26 mmol)およびDIPEA(0.44 mL、1.26 mmol)を加え、混合物を室温にて約16時間攪拌する。混合物をDCM(50 mL)で希釈し、1M NaOHで洗浄する。有機画分を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、生成物を1：1 TFA/DCM(10 mL)中で約2時間攪拌する。反応物を濃縮し、残渣をSCXイオン交換クロマトグラフィーおよびシリカゲルクロマトグラフィーに付して、約348 mgの最終生成物(91%)を得る。EIS−MS 303.2 [M+1]。
【０１２８】
製造例54A
【化１１９】
2004521117.tif 000121
ステップ1：5−ブロモイソキノリン(250mg、1.2mmol)をトルエン(5mL)に溶解する。溶液に、ピペラジン(258mg、3.0mmol)、Pd2dba3(55mg、0.06mmol)、BINAP(112mg、0.18mmol)およびナトリウム t−ブトキシド(162mg、1.68mmol)を加える。混合物を脱気し、次いで、90℃に約12時間加熱する。反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライトで濾過する。濾液を濃縮し、暗色残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、約160 mgの5−(ピペラジン−1−イル)イソキノリン(63%)を得る。EIS−MS：実測値214.0(M+1)。
ステップ2：5−(ピペラジン−1−イル)イソキノリンをDCMに溶解し、Boc2O(620mg、2.84mmol)を一度に加える。反応混合物を窒素下、室温にて約4時間攪拌し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、約201mgの5−(4−t−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)イソキノリン(92%)を得る。
ステップ3：ステップ2の化合物(200mg、0.64mmol)を無水エタノール(50mL)に溶解し、Pt/C 10%触媒(200mg)を加える。混合物を水素下、45psiに加圧し、室温にて約4時間振とうする。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、約68mgの5−(4−t−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)−2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(30%)を得る。
ステップ4：ステップ3の化合物(68mg、0.196mmol)をDCM(1.5mL)およびTFA(1.5mL)に溶解し、混合物を約1.5時間攪拌する。混合物を濃縮して油状物を得、次いで、精製して、約50mgの最終化合物を得る。
【０１２９】
製造例55A
【化１２０】
2004521117.tif 000122
5−(4−t−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンをメチルスルホニル化処理に付し、次いで、製造例70Aのステップ2および3に記載するように脱保護して、約45 mgの最終化合物(80%)を得る。
【０１３０】
製造例56A
【化１２１】
2004521117.tif 000123
ステップ1：製造例54Aのステップ1に記載するカップリング手順を用いて、8−ブロモイソキノリンおよびピペラジンから、8−(ピペラジン−1−イル)イソキノリンを製造して、約270mg(88%)を得る。EIS−MS 214.0 M+1。
ステップ2：8−(ピペラジン−1−イル)イソキノリン(250mg、1.17mmol)をDCM(15mL)に溶解する。Boc2O(1.02g、4.69mmol)を一度に加える。混合物を室温にて約2時間攪拌し、次いで、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、約327 mgの8−(4−t−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)イソキノリン(89%)を得る。
ステップ3：ステップ2の化合物(2.8g、8.93mmol)をイソプロパノール(120mL)に溶解し、酸化白金(1g)を加える。混合物を水素下、45psiに加圧し、約12時間反応させる。混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーに付して、約1.98gの8−(4−t−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(70%)を得る。
ステップ4：ステップ3の化合物をメチルスルホニル化処理に付し、製造例70Aに記載するように脱保護して、約100mgの最終化合物(77%)を得る。EIS−MS 296.1 M+1。
【０１３１】
製造例57A
【化１２２】
2004521117.tif 000124
ステップ1：DCM(5mL)およびピリジン(283マイクロリットル、3.51mmol)中の8−(ピペラジン−1−イル)イソキノリン(250mg、1.17mmol)に、トリフルオロ酢酸無水物(182マイクロリットル、1.29mmol)を約5分間滴下する。混合物を室温にて約4時間攪拌し、次いで、DCMで希釈し、水で洗浄する。水をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥、濾過および濃縮して、8−(4−トリフルオロアセチル−ピペラジン−1−イル)イソキノリンを含む粗混合物を得、さらに精製することなく次に用いる。EIS−MS 310.3 M+1。
ステップ2：ステップ1からの混合物をイソプロパノール(75mL)に溶解し、10%Pt/C(200mg)を加える。混合物を45psiに約12時間加圧し、次いで、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、約35mgの 8−(4−トリフルオロアセチル−ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを得る。
ステップ3：ステップ2の化合物(35mg、0.14mmol)をDCM(5mL)に溶解し、Boc2O(46mg、0.14mmol)を加える。混合物を窒素下、室温にて約2時間攪拌する。次いで、混合物を減圧濃縮し、シリカゲルプラグで濾過する。濾液をアンモニアの2M メタノール溶液(5mL)に溶解し、窒素下、室温にて一夜攪拌する。混合物を蒸発乾固して、約45 mgの最終生成物を得る。
【０１３２】
製造例58A
【化１２３】
2004521117.tif 000125
8−(4−t−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(150mg、0.47mmol)をDCM(5mL)に溶解し、Et3N(786マイクロリットル、3.76mmol)を加える。攪拌する系に、窒素下、シリンジにて塩化ピバロイル(232マイクロリットル、1.88mmol)を加える。混合物を室温にて約3時間攪拌し、次いで、減圧濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、Boc−保護化合物を得、DCM(2.5mL)およびTFA(2.5mL)に溶解し、室温にて約3時間攪拌する。溶液を濃縮し、残渣をSCXクロマトグラフィーにて精製して、約44 mgの最終化合物(31%)を得る。
【０１３３】
製造例59A
【化１２４】
2004521117.tif 000126
8−(4−t−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(127mg、0.40mmol)をDCM(5mL)に溶解し、Et3N(446マイクロリットル、3.2mmol)を加える。攪拌する混合物に、窒素下、シリンジにてフェニル塩化スルホニル(204マイクロリットル、1.6mmol)を加える。混合物を約4時間攪拌し、次いで、減圧濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、Boc−保護生成物を得る。保護生成物にDCM(2.5mL)およびTFA(2.5mL)を加え、得られる混合物を約2時間攪拌する。混合物を濃縮し、残渣をSCXクロマトグラフィーにて精製して、約119mgの最終化合物(83%)を得る。EIS−MS 358.1 [M+1]。
【０１３４】
製造例60A
【化１２５】
2004521117.tif 000127
8−(4−t−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(127mg、0.40mmol)をDCM(5mL)に溶解し、Et3N(446マイクロリットル、3.2mmol)を加える。攪拌溶液に、窒素下、シリンジにてイソプロピル塩化スルホニル(180マイクロリットル、0.6mmol)を加える。次いで、混合物を約4時間攪拌し、減圧濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、Boc−保護生成物を得、DCM(2.5mL)およびTFA(2.5mL)を加え、約3時間攪拌する。溶液を濃縮し、残渣をSCXクロマトグラフィーにて精製して、約57mgの最終化合物(44%)を得る。EIS−MS 322.1 [M+1]。
【０１３５】
製造例61A
【化１２６】
2004521117.tif 000128
8−(4−t−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(127mg、0.40mmol)をDCM(5mL)に溶解し、Et3N(446マイクロリットル、3.2mmol)を加える。攪拌溶液に、窒素下、シリンジにて塩化ベンゾイル(186マイクロリットル、1.6mmol)を加える。次いで、混合物を約4時間攪拌し、減圧濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、Boc−保護生成物を得、DCM(2.5mL)およびTFA(2.5mL)を加え、約3時間攪拌する。混合物を濃縮し、残渣をSCXクロマトグラフィーにて精製して、約104mgの最終化合物(82%)を得る。EIS−MS 322.1(M+1)。
【０１３６】
製造例62A
【化１２７】
2004521117.tif 000129
8−(4−t−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(250mg、0.79mmol)をアセトニトリル(5mL)およびDMF(2mL)に溶解する。攪拌溶液に、シアン化ナトリウム(103mg、1.58mmol)を加える。混合物を75℃に約2時間に加熱し、室温に冷却し、次いで、さらに48時間攪拌する。TFA(122マイクロリットル、1.58mmol)を加えた後、混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、濃縮し、クロマトグラフィーに付す。得られる生成物をDCM(2mL)およびTFA(2mL)に溶解し、約１時間攪拌する。生成物を濃縮し、SCXクロマトグラフィーにより精製して、約113mgの最終化合物(55%)を得る。EIS−MS 261.1(M+1)。
【０１３７】
製造例63A
【化１２８】
2004521117.tif 000130
8−(4−t−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(250mg、0.79mmol)をDCM(5mL)に溶解し、Et3N(661マイクロリットル、4.74mmol)を加える。攪拌する系に、窒素下、シリンジにてクロロギ酸メチル(183マイクロリットル、2.37mmol)を加える。混合物を約2時間攪拌し、次いで、減圧濃縮する。残渣をDCMおよび重炭酸ナトリウム溶液に分配する。濃縮した有機層をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、Boc−保護生成物を得、DCM(2.5mL)およびTFA(2.5mL)を加え、約3時間攪拌する。生成物を濃縮し、SCXクロマトグラフィーにより精製して、約113mgの最終化合物(52%)を得る。EIS−MS 276.1 [M+1]。
【０１３８】
製造例64A
【化１２９】
2004521117.tif 000131
ステップ1：製造例54Aのステップ1の記載にしたがって、8−ブロモキノリンおよびピペラジンから、8−(ピペラジン−1−イル)キノリンを製造して、約490mg(95%)を得る。EIS−MS 207.8(M+1)。
ステップ2：8−(ピペラジン−1−イル)キノリン(490mg、2.3mmol)をDCM(30mL)に溶解し、Boc2O(2g、9.2 mmol)を一度に加える。混合物を室温にて約2時間攪拌し、次いで、濃縮する。残渣を精製して、約644mgの8−(4−t−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)キノリン(89%)を得る。
ステップ3：ステップ2の化合物(280mg、0.89mmol)をEtOH(70mL)に溶解し、10%Pt/C(300 mg)を加える。混合物を水素下、45psiに加圧し、約4時間反応させる。混合物をセライトで濾過し、濃縮する。残渣を精製して、約266 mgの8−(4−t−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(94%)を得る。EIS−MS 318.1 [M+1]。
ステップ4：ステップ3の化合物(300mg、0.95mmol)を酢酸無水物(5mL)に溶解し、室温にて約3時間攪拌する。混合物を水およびDCM(50mL/50mL)で希釈し、次いで、水酸化ナトリウム(5M)を加える。有機画分を濃縮し、残渣にDCM(2.5mL)およびTFA(2.5mL)を加え、次いで、約１時間攪拌する。混合物を濃縮し、SCXクロマトグラフィーにより精製して、約33mgの最終化合物(13%)を得る。EIS−MS 260.2 [M+1]。
【０１３９】
製造例65A
【化１３０】
2004521117.tif 000132
8−(4−t−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(200mg、0.63mmol)をピリジン(5mL)に溶解し、塩化メタンスルホニル(1.86mL、12.61mmol)を加える。混合物を室温にて約4時間.攪拌し、次いで、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製する。Boc−保護生成物をDCM(2.5mL)およびTFA(2.5mL)に溶解し、次いで、約1.5時間攪拌する。生成物を濃縮し、SCXクロマトグラフィーにより精製して、約58mgの最終化合物(31%)を得る。EIS−MS：実測値296.1 [M+1]。
【０１４０】
製造例66A
【化１３１】
2004521117.tif 000133
5−アミノキノリン(5g、34.7mmol)をHBr 48%(15mL)および水(15mL)に溶解し、次いで、０℃に冷却する。水(15mL)中のNaNO2(2.5g、36.2mmol)の溶液を約10分間にわたって加える。混合物を０℃にて約30分間、次いで、室温にて約1.5時間攪拌する。混合物を滴下ロートに移し、CuBrの７５℃の溶液を30分間にわたって加える。混合物を約30分間攪拌し、次いで、室温に冷却し、次いで、さらに2時間攪拌する。混合物を０℃に冷却し、5N NaOHでpHを約14に調節する。溶液を濾過し、固体をDCMで洗浄する。水性層をDCM(2X 200mL)で抽出し、有機画分を合わせ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、約1.6gの5−ブロモキノリン(22%)を得る。
製造例54Aのステップ1に記載のカップリング手順にしたがって、5−ブロモキノリンを5−(ピペラジン−1−イル)キノリンに変換して、約430mgの生成物(84%)を得る。
5−(ピペラジン−1−イル)キノリン(430mg、1.98mmol)にDCM(25mL)を加え、Boc2O(1.73g、7.92mmol)を一度に加える。混合物を約2時間攪拌し、次いで、濃縮し、SCXクロマトグラフィーにより精製する。Boc−保護生成物をイソプロパノール(75mL)溶解し、5%Pt/C(400mg)を加える。混合物を水素下、45psiに加圧し、約4時間振とうする。混合物をセライトで濾過し、生成物をクロマトグラフィーにより単離する。物質にDCM(10mL)およびTFA(1mL)を加え、次いで、約2時間攪拌する。生成物を濃縮し、SCXクロマトグラフィーにより精製して、約45mgの最終化合物(11%)を得る。
【０１４１】
製造例67A
【化１３２】
2004521117.tif 000134
ステップ1：8−ブロモイソキノリン(300mg、1.44mmol)をDMF(8.7mL)に溶解する。溶液にBoc−ピペリジンボロン酸エステル(405mg、1.31mmol)、ジクロロ(1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタンアダクト(58mg、0.079mmol)および炭酸カリウム(544mg、3.93mmol)を加える。混合物を約90℃に一夜加熱し、冷却し、次いで、DCMで希釈し、セライトで濾過する。濾液を減圧濃縮して、DCMを除去し、EtOAc(100mL)、ヘキサン(100mL)および水(100mL)に分配する。有機画分を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、約298mgの8−(1−t−ブチルオキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イソキノリン(73%)を得る。EIS−MS 311.2 M+1。
ステップ2：ステップ1の化合物(298mg、0.96mmol)をイソプロパノール(100mL)に溶解し、酸化白金を加える(500mg)。混合物を水素下、45psiに加圧し、一夜振とうする。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、約232mgの8−(1−t−ブチルオキシピペリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(76%)を得る。EIS−MS 317.2 M+1。
ステップ3：ステップ2の化合物(232mg、0.73mmol)をメチルスルホニル化処理に付し、次いで、製造例70Aの記載にしたがって脱保護する。粗生成物を濃縮し、SCXクロマトグラフィーにより精製して、約125mgの最終生成物(58%)を得る。EIS−MS 295.1(M+1)。
【０１４２】
製造例68A
【化１３３】
2004521117.tif 000135
製造例54Aのステップ1の記載にしたがって、8−ブロモイソキノリンおよび1−Boc−ピペラジンをカップリングさせる。ホルムアルデヒド(0.095ml、1.2mmol、38%水溶液)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(374mg、1.8mmol)に、氷酢酸(0.23ml、3.8mmol)および1,2−ジクロロメタン(3ml)をカップリング化合物のスラリー(200mg、0.63mmol)に加える。混合物を窒素下、室温にて約16時間攪拌し、次いで、1N NaOHを加える。混合物をエーテル(25ml)で希釈し、次いで、食塩水で洗浄する。エーテル抽出物を減圧濃縮して、油状物を得る。油状物を3mlのDCMおよび1mlのTFAに溶解する。混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、減圧濃縮し、10gのSCX(カチオン交換樹脂)にロードする。生成物を2M NH3メタノール溶液で溶離し、減圧濃縮して、約138mgの最終化合物(89%)を得る。
【０１４３】
製造例69A
7−(ピペラジン−1−イル)インドール
【化１３４】
2004521117.tif 000136
製造例54Aのステップ1の記載にしたがって7−ブロモインドールおよびN−Bocピペラジンから製造したBoc保護インドール(200mg、1.5mmol)をDCM(1mL)に溶解する。TFA(1mL)を加え、混合物を室温にて約１時間攪拌する。次いで、混合物を油状物に濃縮し、メタノールを加え、SCX精製によって遊離塩基化して、約164 mg(54%)の最終化合物を得る。
【０１４４】
製造例70A
【化１３５】
2004521117.tif 000137
ステップ1：7−(4−t−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)インドール(200mg、0.67mmol)を酢酸(4mL)に溶解する。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(84 mg、1.33mmol)を加える。反応混合物を室温にて約2時間攪拌する。次いで、混合物をDCMで希釈し、NaOH(1M)を加える。有機層を分離し、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、生成物含有画分を合わせて、約93mgの7−(4−t−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロインドール(46%)を得る。
ステップ2：ステップ1の化合物(94mg、0.31mmol)をDCM(5mL)に溶解し、攪拌しながらTEA(259マイクロリットル、1.86mmol)を加える。窒素下、シリンジにて塩化メタンスルホニル(91マイクロリットル、0.62mmol)を加え、混合物を室温にて約１時間攪拌する。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルにより精製して、Boc保護化合物(85mg、71%)を得る。
ステップ3：脱保護のために、ステップ3の化合物を1：1 TFA/DCM溶液(4mL)に溶解し、混合物を室温にて約1.5時間攪拌する。生成物を油状物に濃縮し、次いで、SCX精製に付して、約53mgの最終化合物(85%)を得る。
【０１４５】
製造例71A
【化１３６】
2004521117.tif 000138
1−2(H)−ピリジン−カルボン酸、3,6−ジヒドロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソアボロラン−2−イル)−1,1−ジメチルエチルエステル(1.35 g、4.37 mmol、Tet.Lett.、41：3705−3708、2000)、8−ブロモイソキノリン(1 g、4.8 mmol)、ジクロロ(1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)DCMアダクト(193 mg、0.263 mmol)および炭酸カリウム(1.8 g、13.1 mmol)をDMF(29 mL)に溶解し、脱気し、90℃に約4時間加熱する。反応物を室温に冷却し、DCM(100 mL)で希釈し、セライトで濾過する。濾液を濃縮乾固する。得られる残渣を600mLの1：1 EtOAc/ヘキサンおよび水(200 mL)に分配する。有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、約1.07gの最終生成物(79%)を得る。
【０１４６】
製造例72A
【化１３７】
2004521117.tif 000139
化合物71A(1.05 g、3.38 mmol)をイソプロパノール(150 mL)中のPtO2(1 g)のスラリーに溶解し、水素で50 psiに一夜加圧する。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、約1.07gの最終生成物を得る。EIS−MS 317.2 [M+1]。
【０１４７】
製造例73A
【化１３８】
2004521117.tif 000140
化合物72A(530 mg、1.73 mmol)を酢酸無水物(10 mL)に溶解し、TEA(3 mL)を加える。混合物を約16時間攪拌し、次いで、濃縮し、DCM/TFAの1：1 混合物(10 mL)に溶解する。混合物を約2時間攪拌し、次いで、濃縮する。得られる残渣をSCXイオン交換クロマトグラフィーおよびシリカゲルクロマトグラフィーに付して、約218 mgの最終生成物(49%)を得る。EIS−MS 259.1 [M+1]。
【０１４８】
製造例74A
【化１３９】
2004521117.tif 000141
化合物73A(287 mg、1.11 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、水素化リチウムアルミニウム(169 mg、4.44 mmol)をTHF(5 mL)中のスラリーとして加える。混合物を還流下、約4時間攪拌し。反応物を水で処理し、1M NaOHで洗浄しシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、約215mgの最終生成物(79%)を得る。EIS−MS 245.2 [M+1]。
【０１４９】
製造例75A
【化１４０】
2004521117.tif 000142
化合物72A(530 mg、1.67 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、38%ホルムアルデヒド(8.8 mL、3.34 mmol)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.06 g、5.02 mmol)および酢酸(0.6 mL)を加える。混合物を室温にて24時間攪拌する。混合物をDCM(50 mL)で希釈し、1M NaOHで洗浄する。有機画分を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製する。次いで、生成物を1：1 TFA/DCM(10 mL)中で約2時間攪拌する。反応物を濃縮し、得られる残渣をSCXイオン交換クロマトグラフィーおよびシリカゲルクロマトグラフィーに付して、約171mgの最終生成物(44%)を得る。EIS−MS 231.2 [M+1]。
【０１５０】
製造例76A
【化１４１】
2004521117.tif 000143
DCM(10 mL)中の化合物72A(225 mg、0.71 mmol)に、をTEA(1.2 mL、8.6 mmol)および塩化メタンスルホニル(0.329 mL、4.3 mmol)加え、混合物を室温にて約3時間攪拌する。混合物をDCM(50 mL)で希釈し、1M NaOHで洗浄する。有機画分を濃縮し、得られる残渣を1：1 TFA/DCM(10 mL)中で約2時間攪拌する。混合物を濃縮し、残渣をSCXイオン交換クロマトグラフィーおよびシリカゲルクロマトグラフィーに付して、約125 mgの最終生成物(60%)を得る。EIS−MS 295.0 [M+1]。
【０１５１】
製造例77A
【化１４２】
2004521117.tif 000144
DMF(9 mL)中の1−2(H)−ピリジン−カルボン酸、3,6−ジヒドロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソアボロラン−2−イル)−1,1−ジメチルエチルエステル(500 mg、1.62 mmol、Tet.Lett.、41：3705−3708、2000)に、8−ブロモキノリン(370 mg、1.78 mmol)、ジクロロ(1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)DCMアダクト(71 mg、0.097 mmol)および炭酸カリウム(672 mg、4.86 mmol)を加え、混合物を脱気し、90℃にて約4時間加熱する。次いで、混合物を室温に冷却し、DCM(100 mL)で希釈し、セライトで濾過する。濾液を濃縮乾固する。混合物を1：1 EtOAc/ヘキサン(600 mL)および水(200 mL)に分配する。有機相を濃縮乾固し、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、約230mgの最終生成物(74%)を得る。EIS−MS 311.1 [M+1]。
【０１５２】
製造例78A
【化１４３】
2004521117.tif 000145
酢酸(4 mL)中の化合物77A(270 mg、0.87 mmol)に、シアノボロ水素化ナトリウム(110 mg、1.75 mmol)を加え、混合物を約4時間攪拌する。混合物をDCM(100 mL)で希釈し、5N NaOH溶液で塩基性にする。有機相を乾燥し、濃縮し、得られる残渣を 溶解するのスラリー5%Pt/C(500 mg)に、イソプロパノール(150 mL)。混合物を水素で50 psiに一夜加圧する。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、約175mgの最終生成物(65%)を得る。
【０１５３】
製造例79A
【化１４４】
2004521117.tif 000146
化合物78A(175 mg、0.55 mmol)に酢酸無水物(10 mL)およびピリジン(3 mL)を加え、混合物を約16時間する。濃縮乾固した後、得られる残渣をDCM/TFAの1：1混合物(10 mL)に溶解し、約2時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。得られる残渣をSCXイオン交換クロマトグラフィーおよびシリカゲルクロマトグラフィーに付して、約39mgの最終生成物(27%)を得る。EIS−MS 259.1 [M+1]。
【０１５４】
製造例80A
【化１４５】
2004521117.tif 000147
ピリジン(15 mL)中の化合物78A(555 mg、1.58 mmol)に、塩化メタンスルホニル(2 mL)を加える。混合物を室温にて約16時間攪拌し、濃縮し、次いで、DCM/TFAの1：1混合物(10 mL)に溶解する。混合物を約2時間攪拌する。濃縮後、得られる残渣をSCXイオン交換クロマトグラフィーおよびシリカゲルクロマトグラフィーに付して、約218mgの最終生成物(47%)を得る。EIS−MS 295.1 [M+1]。
【０１５５】
「Ｃドメイン」の製造
製造例1C
【化１４６】
2004521117.tif 000148
Boc−D−Tic−OH(4.50g、16mmol)、メトキシメチルアミン塩酸塩(1.56g、16mmol)、HOBT(2.43g、18mmol)、EDC(3.45g、18mmol)、DMAP(200mg、1.6mmol)、DIPEA(4.2ml)およびTHF(150ml)を合わせ、得られる混合物を室温にて約18時間攪拌する。混合物を揮散乾固し、得られる残渣に酢酸エチルを加え、次いで、水性HCl(1N)、水性重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を除去し、残渣を正相クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン1：1)に付して、約3.89gのBoc−D−Tic−NMeOMe(ワインレブ（Weinreb）アミド)を得る。
水素化リチウムアルミニウム(1.0M THF溶液、7.2ml、7.19mmol)をTHF(50ml)中のワインレブアミド(1.84g、5.75mmol)に０℃にてゆっくりと加える。混合物を０℃にてさらに15分間攪拌する。水性KHSO4(1.37g、H2O29ml）、次いで、ジエチルエーテルをゆっくりと加える。有機層を分離し、水性層をジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、水性1M HCl、飽和水性NaHCO3溶液および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を除去して、約1.44gのエピマー化合物を得る。EIS−MS： MH+ 262 [M+1]。
【０１５６】
製造例2C
【化１４７】
2004521117.tif 000149
Synthesis、676、1983の記載と同様の手順によってワインレブアミドを製造する以外は、下記製造例3Cの記載にしたがって、Boc−L−Tic−OHから上記化合物を製造する。
【０１５７】
製造例3C
【化１４８】
2004521117.tif 000150
Boc−D−Tic−OH(14.9g、53.7mmol)、メトキシメチルアミン塩酸塩(5.24g、53.7mmol)、EDC(11.3g、59.1mmol)、HOBT(7.98g、59.1mmol)、DIPEA(9.83ml、59.1mmol)およびTHF(500ml)を合わせ、得られる混合物を窒素下、室温にて約18時間攪拌する。混合物を揮散乾固し、残渣に酢酸エチルを加える。得られる混合物を1M HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥する。溶媒を除去し、残渣を1：1 酢酸エチル/ヘキサンを用いる正相クロマトグラフィーに付して、約12.3gのBoc−D−Tic−NMeOMe(ワインレブアミド)を得る。
水素化リチウムアルミニウム(1.0M THF溶液、5.1ml、5.00mmol)をTHF(35ml)中のワインレブアミド(1.28g、4.00mmol)に０℃にてゆっくりと加える。混合物を０℃にてさらに15分間攪拌する。水性KHSO4(20ml H2O中970mg)、次いで、ジエチルエーテルをゆっくりと加える。有機層を分離し、水性層をジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、水性1M HCl、飽和水性NaHCO3および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を除去して、約780mgの最終化合物を得る。EIS−MS： MH+ 262 [M+1]。
【０１５８】
製造例4C
1−メトキシカルボニルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化１４９】
2004521117.tif 000151
ステップA：(2−ブロモ−ベンジル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
300 mLの50%THF/水中の125.0 g(561.8 mmol)の2−ブロモベンジルアミン塩酸塩および170.7 g(1236.0 mmol)の炭酸カリウムの混合物に134.9 g(618.0 mmol)のジ−tert−ブチルジカーボネートを20分間かけて４回に分けて加える。混合物を室温にて約16時間攪拌し、次いで、300 mLの酢酸エチルおよび300 mLの水で希釈する。有機部分を分離し、水性部分をそれぞれ200 mLの酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル部分を合わせ、250 mLの10%水性重硫酸ナトリウムで１回洗浄する。有機部分を乾燥（MgSO4)し、濾過し、濃縮乾固して、約161gのステップA化合物を得る。
ステップB：3−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−フェニル]−アクリル酸メチルエステル
DMF(800 mL)中のステップAの化合物(161.0 g、561.8 mmol)に、メチルアクリレート(58.0 g、674.2 mmol)、TEA(170.5 g、1685.4 mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(7.9 g、11.2 mmol)を加える。混合物を80℃にて約32時間加熱する。混合物を冷却し、1000 mLのEtOAcで希釈し、10%水性重硫酸ナトリウムで洗浄する。水性部分をEtOAcで３回抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥（Na2SO4)し、濃縮乾固する。残渣を少量のDCMに溶解し、25%EtOAc/ヘキサンで溶離しながら2 Lの焼結ガラスロート中の７インチのシリカゲルを通して濾過する。溶離液を濃縮乾固し、EtOAc/ヘキサンから再結晶して、約116.9 g(71%)のステップB化合物を得る。
ステップC：DCM(800 mL)中のステップBからの物質(116.9 g、401.2 mmol)の溶液に、200 mLのTFAを15分間かけて滴下する。冷却浴を取り外した後、混合物を約2.5時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。残渣を500 mLのDCMに溶解し、混合物がわずかに塩基性になるまで、飽和水性重炭酸ナトリウムをゆっくりと加える。有機部分を分離し、水性部分をDCMで２回抽出する。有機部分を合わせ、乾燥（Na2SO4)し、濃縮乾固する。残渣を800 mLのDCMに溶解し、DIPEA(57.0g、441.4 mmol)を加える。混合物にジ−tert−ブチルジカーボネート(96.3 g、441.4 mmol)を45分間かけて５回に分けて加え、次いで、室温にて16時間攪拌する。混合物を10%水性重硫酸ナトリウムで洗浄し、有機部分を分離し、水性部分をDCMで２回抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥（(Na2SO4)し、濃縮乾固する。得られる残渣を少量のDCMに溶解し、25%EtOAc/ヘキサンで溶離しながら2 Lの焼結ガラスロート中の７インチのシリカゲルを通して濾過する。溶離液を濃縮乾固し、エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにより分離する。最初に溶出する異性体を異性体＃１とし、第２の異性体を異性体＃２とする。約52.6g(45%)の最終化合物(異性体2)を得る。EIS−MS 292 [M+1]。
【０１５９】
製造例5C
1−カルボキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化１５０】
2004521117.tif 000152
MeOH(500 mL)中の化合物4C(52.6 g、180.5 mmol)に、1N NaOH(199 mL、199.0 mmol)を加える。混合物を室温にて約48時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。得られる残渣を水(300 mL)に溶解し、ジエチルエーテル(2x)で抽出する。水性部分を10%水性重硫酸ナトリウムでpH 2に酸性化し、EtOAcで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥（MgSO4)し、濃縮乾固して、約49.8gの最終化合物(99%)を得る。EIS−MS 276 [M−1]。
【０１６０】
製造例6C
1−カルボキシメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル・リチウム塩
【化１５１】
2004521117.tif 000153
ステップA：(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル)−酢酸メチルエステル
MeOH(200 mL)中のBoc−テトラヒドロイソキノリン−1−酢酸(100.4 g、520.0 mmol)に、400mLの2.3 M HCl／メタノール溶液を加える。混合物を一夜攪拌し、次いで、濃縮乾固する。得られる残渣をEtOAcに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（Na2SO4)し、濃縮乾固して、約109.5g(100%)のエステルを得る。EIS−MS 206 [M+1]。
ステップB： 1−メトキシカルボニルメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
THF(250 mL)中のステップAからの化合物(50.5g、240.0 mmol)に、THF(50 mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(59.3 g、270.0 mmol)を滴下する。約45分間攪拌した後、混合物を濃縮乾固する。得られる残渣をEtOAcに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（Na2SO4)し、濃縮乾固する。残渣のキラルクロマトグラフィーにより、異性体１と称する最初に溶出する異性体および異性体２と称する第２の異性体からなる両エナンチオマーを得る。EIS−MS 306 [M+1]。
ステップC：ジオキサン(220 mL)中のステップBからの化合物Bの溶液(10.2g、33.4 mmol)に、温度を30℃以下に維持しながら、水(110 mL)中の水酸化リチウム・一水和物(1.67 g、39.8 mmol)の溶液を分割して加える。混合物を約16時間攪拌し、次いで、濃縮乾固して、約11.2gの最終化合物を得る。EIS−MS 292 [M+1]。
【０１６１】
製造例7C
(2−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−酢酸
【化１５２】
2004521117.tif 000154
ステップA：(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−酢酸メチルエステル：
DCM(50 mL)中の製造例C１で製造した化合物(11.75 g.、40.41 mmol)に、TFA(50 mL)を滴下する。約2時間後、混合物を濃縮乾固し、得られる残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム(200 mL)およびEtOAc(300 mL)に分配する。有機部分を分離し、水性層をDCM(4 x 500 mL)で抽出する。合わせたDCM抽出物を合わせ、乾燥（Na2SO4)および濃縮乾固して、約3.97 g(51%)を得る。
ステップB：(2−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−酢酸メチルエステル：
ジクロロメタン(46 mL)中のステップAから得た化合物(0.50 g、2.61 mmol)に、アセトン(1.76 mL、24.01 mmol)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(2.48 g.、11.74 mmol)を加える。6時間後、混合物を1.0N NaOH(100 mL)で希釈し、有機部分を分離する。水性層をDCM(3 x 100 mL)で抽出する。合わせたDCM抽出物を乾燥（MgSO4)し、濃縮乾固して、約0.60 g(99%)を得る。EIS−MS 235 [M+1]。
ステップC：MeOH(5.1 mL)中のステップB化合物(0.53 g.、2.30 mmol)に、1.0N NaOH(2.53 mL、2.53 mmol)を加える。２日後、溶液を濃縮乾固する。得られる残渣を1.0N HClで希釈し、水を強カチオン交換樹脂にロードする。樹脂を水、THF/水(1：1)、次いで、水で洗浄する。次いで、ピリジン/水(1：9)で生成物を樹脂から溶離する。溶離液を濃縮乾固して、約0.43 g(85%)の最終化合物を得る。EIS−MS 220 [M+1]。
【０１６２】
製造例8C
(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−酢酸
【化１５３】
2004521117.tif 000155
ステップA：(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−酢酸メチルエステル：
製造例3CのステップAと同様の方法で、TFAを用いて製造例C1からの化合物を脱保護する。ジクロロメタン(46 mL)中の脱保護化合物(0.50 g、2.61 mmol)に37%水性ホルムアルデヒド溶液(1.80 mL、24.01 mmol)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(2.48 g.、11.74 mmol)を加える。３日後、混合物を1.0N NaOH(100 mL)で希釈する。有機部分を分離し、水性層をDCM(3 x 100 mL)で抽出する。合わせたDCM抽出物を乾燥（Na2SO4)し、濃縮乾固する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、100%EtOAcで溶離)にて精製して、約0.43 g(79%)のアルキル化イソインドールを得る。EIS−MS 206 [M+1]。
ステップB：MeOH(3.7 mL)中のステップAの化合物(0.34 g.、1.66 mmol)に、1.0N NaOH(1.82 mL、1.82 mmol)を加える。２日後、溶液を濃縮乾固する。得られる残渣を1.0N HClで希釈し、次いで、強カチオン交換樹脂に水をロードする。樹脂を水、THF/水(1：1)および水で洗浄し、ピリジン/水(1：9)により、生成物を樹脂から溶離する。溶離液を濃縮乾固して、約0.31 g(98%)の最終化合物を得る。EIS−MS 192 [M+1]。
【０１６３】
製造例9C
(2−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−酢酸メチルエステル
【化１５４】
2004521117.tif 000156
製造例3CのステップAと同様の方法で、TFAを用いて製造例C1からの化合物を脱保護する。ジクロロメタン(46 mL)中の脱保護化合物(0.50 g、2.61 mmol)にブチルアルデヒド(2.16 mL、24.01 mmol)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(2.48 g.、11.74 mmol)を加える。約3時間反応させた後、混合物を1.0N NaOH(100 mL)で希釈し、分配する。水性層をDCM(3 x 75 mL)で抽出する。合わせたDCM抽出物を乾燥（Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮して、褐色の残渣を得る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液： 酢酸エチル/ヘキサン(1：3)により精製する。精製した画分を合わせ、濃縮して、標記化合物(0.51g、77%)を褐色油状物で得る。MS ES 249.2(M+H)。
【０１６４】
製造例10C
(2−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−酢酸
【化１５５】
2004521117.tif 000157
メタノール(4.2 mL)中の化合物7C(0.47 g、1.89 mmol) の溶液に、1.0 N NaOH(2.08 mL、2.08 mmol)を加える。約2時間反応させた後、溶液を減圧濃縮。残渣を1.0 N HClで希釈し、強カチオン交換樹脂に水をロードする。樹脂を水およびTHF/水(1：1)で洗浄し、ピリジン/水(1：9)で生成物を樹脂から溶離する。ピリジン洗液を減圧濃縮し、アセトンで共沸して、標記化合物(0.28 g.,(64%))を得褐色固体で得る。MS ES 234.19(M+H)。
【０１６５】
製造例11C
【化１５６】
2004521117.tif 000158
ステップA：メタノール中のN−Boc−4−フルオロ−D−Phe(2.37g、8.366 mmol)の溶液に、3 mLの濃硫酸を加える。混合物を一夜加熱還流し、次いで、減圧濃縮する。MS M+1 198.1。
ステップB：1.65 g(8.367 mmol)のステップAからの化合物、1.353 mLのピリジンの氷冷混合物に、クロロギ酸エチル(0.848 mL、8.869 mmol)約30分間攪拌しながらゆっくりと加え、白色固体を得る。混合物を水および酢酸エチルに分配する。水性層をEtOAcで(2x)で抽出する。合わせた有機溶液を乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧濃縮して、約2.17gの黄色油状物(96%)を得る。MS M+1 270.1。
ステップC：2.17g(8.06 mmol)のステップBからの化合物、パラホルムアルデヒド(0.254g、8.46 mmol)および10 mLの3：1 氷酢酸/濃硫酸の混合物を室温にて約48時間攪拌する。混合物を水および酢酸エチルに分配する。水性層EtOAcで(3x)を抽出する。合わせたEtOAc溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮する。所望生成物を25%EtOAc／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、約1.31g(58%)の無色油状物を得る。MS： M+1 282.1。
ステップD：20 mLの5N HCl中の1.31g(4.656 mmol)のステップCからの物質の溶液を約24時間加熱還流する。溶液を減圧濃縮する。得られる白色固体をエーテルで洗浄して、約0.87g(81%)を得る。MS M+1 196.1。
ステップE：20 mlの1：1 ジオキサン/水中の0.87g(3.755 mmol)のステップDからの物質の溶液に、ジ−t−ブチル−ジカーボネート(0.901g、4.131 mmol)および2.355 mL(16.90 mmol)のTEAを加える。混合物を室温にて一夜攪拌する。混合物をEtOAcで希釈し、水性層を分離し、EtOAcで(3x)抽出する。合わせた有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮して、約0.64g(58%)の最終化合物を得る。MS M−1 294.1。
【０１６６】
製造例12C
【化１５７】
2004521117.tif 000159
ステップA：製造例28C、ステップAの手順にしたがって、1.0g(5.58 mmol)のα−メチル−DL−フェニルアラニンから、約1.4gのエステルを製造する。MS M+1 194.1。
ステップB：製造例28C、ステップBの手順にしたがって、1.08g(5.59 mmol)のステップAからの物質から、約1.48g(100%)の生成物を製造する。MS M+1 266.1
ステップC：製造例28C、ステップCの手順にしたがって、1.48g(5.59 mmol)のステップBの物質から、約1.55g(100%)の生成物を製造する。MS M+1 278.1。
ステップD：製造例28C、ステップDの手順にしたがって、1.55g(5.59 mmol)のステップCからの物質から、約1.33gの生成物を製造する。MS M+1 192.1。
ステップE：製造例28C、ステップEの手順にしたがって、1.33g(5.84 mmol)のステップDからの物質から、約1.70g(100%)の最終化合物を製造する。MS M+1 292.2。
【０１６７】
製造例13C
【化１５８】
2004521117.tif 000160
ステップA：製造例28C、ステップAの手順にしたがって、2.0g(11.16 mmol)のα−メチル−D−フェニルアラニンから、約2.15gのエステルを製造する。MS M+1 194.1。
ステップB：製造例28C、ステップBの手順にしたがって、2.15g(11.16 mmol)のステップAからの物質から、約1.46g(49%)の生成物を製造する。MS M+1 266.1。
ステップC：製造例28C、ステップCの手順にしたがって、1.46g(5.503 mmol)のステップBからの物質から、約0.74g(48%)の生成物を製造する。MS M+1 278.1。
ステップD：製造例28C、ステップDの手順にしたがって、0.74g(2.67 mmol)のステップCからの物質から、約0.54g(89%)の生成物を製造する。MS M+1 192.1。
ステップE：製造例28C、ステップEの手順にしたがって、0.54g(2.37 mmol)のステップDからの物質から、約0.54g(78%)の最終化合物を製造する。MS M+1 292.2。
【０１６８】
製造例14C
【化１５９】
2004521117.tif 000161
ステップA：製造例28C、ステップAの手順にしたがって、0.65g(1.95 mmol)のN−Boc−4−トリフルオロメチル−D−フェニルアラニンから、約0.48gのエステルを製造する。MS M+1 248.0。
ステップB：製造例28C、ステップBの手順にしたがって、0.48g(1.95 mmol)のステップAからの物質から、約0.60g(96%)の生成物を製造する。MS M+1 320.1。
ステップC：製造例28C、ステップCの手順にしたがって、0.6g(1.879 mmol)のステップBからの物質から、約0.37g(59%)の生成物を製造する。MS M+1 332.1。
ステップD：製造例28C、ステップDの手順にしたがって、0.37g(1.117 mmol)のステップCからの物質から、約0.11g(35%)の生成物を製造する。MS M+1 246.1。
ステップE：製造例28C、ステップEの手順にしたがって、1.11g(0.391 mmol)のステップDからの物質から、約0.234 g(＞100%)の最終化合物を製造する。MS M−1 344.1。
【０１６９】
製造例15C
(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル)−酢酸リチウム
【化１６０】
2004521117.tif 000162
ステップ1：(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル)−酢酸メチルエステル
製造例13Cのステップ2の物質(9.98g、32.7 mmol)を500 mLの冷4M HCl/ジオキサンと混合し、室温にて約１時間攪拌する。混合物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機部分を乾燥（Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮して、約6.9g(100%)の標記化合物を得る。EIS−MS： 206(M+1)。
ステップ2：(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−イル)−酢酸メチルエステル
175 mLのジクロロメタン中のステップ1からの物質(6.71g、32.0mmol)の溶液に、37%水性ホルムアルデヒド(22.6mL、300mmol)を加える。約10分後、幾らか冷却して周囲温度に維持しながら、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(31.2g、147.0mmol)を2〜3 gずつ加える。混合物を約16時間攪拌し、DCMおよび水を加える。混合物を5N水酸化ナトリウムにてpH 9−10に調節する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（Na2SO4)および 減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、5%(2N アンモニア／メタノール)/DCM)に付し、約6.9g(96%)の標記化合物を得る。EIS−MS： 220(M+1)。
ステップ3：120 mL ジオキサン中のステップ2からの物質(4.45g、18.9 mmol)の溶液に、65 mLの水中の水酸化リチウム・一水和物(1.02g、22.7 mmol)を３０℃以下に維持しながら分割して加える。約16時間後、混合物を減圧濃縮して、約8.12gの最終化合物を得る。EIS−MS： 206(M+1)。
【０１７０】
製造例16C
1,1−ジメチル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル
【化１６１】
2004521117.tif 000163
MeOH(20 mL)およびCH2Cl2(2 mL)中の1,1−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル(1.5 g、3.76 mmol、1.0 eq.)のトリフレート塩の溶液に、０℃にて(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2.0 M ヘキサン溶液、3.7 mL、2.0 eq.)の溶液を加える。得られる混合物を室温に温め、一夜攪拌し、次いで、溶液を濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(125 g SiO2 直線勾配、40 mL/分、1：1 EtOAc/ヘキサン、33分間)による精製に付して、約900 mgの最終化合物(96%)を得る。LRMS(電子スプレー)： 250.2(M+1)。
【０１７１】
「Bドメイン」および「Cドメイン」の組合せ
製造例1BC
3−[2−(4−クロロ−フェニル)−1−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル(N−Boc−D−Tic−4−Cl−D−phe−OH)
【化１６２】
2004521117.tif 000164
ステップA：200 mLのDCM中の4−Cl−D−Phe メチルエステル(23.8 g、111.0 mmol)、Boc−D−Tic(30.8 g、111.0 mmol)および4−DMAP(75 mg、0.61 mmol)の０℃溶液に、EDC(30.8 g、111.0 mmol)を加え、混合物を約20分間攪拌する。氷浴を取り外し、混合物を室温にて約4時間攪拌する。水(4 x 200 mL)で洗浄した後、合わせた水性部分をDCM(2 x 200 mL)で逆抽出する。有機部分を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4)し、濃縮乾固する。所望生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、35%EtOAc／ヘキサンで溶離)にて精製して、約43.0g(83%)のエステルを得る。EIS MS 473 [M+1]。
ステップB：MeOH(170 mL)中のステップAの化合物(43.0 g、91.0 mmol)に、1N NaOH(227.0 mL、227.0 mmol)を０℃にて滴下する。約20分後、氷浴を取り外し、混合物を室温にて約3時間攪拌する。混合物を濃縮乾固し、得られる残渣を200 mLの水に懸濁する。水性層を5 N HClにて約pH 1に調節し、次いで、EtOAc(4 x 200 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥（MgSO4)し、濃縮乾固して、約39.0g(93%)の最終化合物を得る。EIS−MS 459 [M+1]。
【０１７２】
製造例2BC
Boc−L−Tic−4−Cl−D−phe−OH
【化１６３】
2004521117.tif 000165
製造例1BCのステップAの記載にしたがって、Boc−L−Tic−4−Cl−D−phe−OMeを製造する。1HNMR(DMSO)(２つのロトマー(rotomer)が観察された)δ8.40(d、1H)、8.32(d、0.5 H)、7.32(d、2H)、7.25(d、0.5H)、7.18(d、2H)、7.00−7.16(m、4.5H)、6.88(m、2H)、4.74(m、0.5H)、4.27−4.60(m、4.5H)、3.58(s、3H)、3.56(s、1.5H)、2.60−3.07(m、6H)、1.42(s、H)、1.21(s、9H)。MS(ES)473.0(M+)、471.1(M−)。
製造例1BCのステップBに記載の手順にしたがって、Boc−L−Tic−4−Cl−D−phe−OHをBoc−L−Tic−4−Cl−D−phe−OH−OHに変換する。1H NMR(DMSO)(２つのロトマーが観察された)δ7.98(d、1H)、7.72(d、0.5 H)、6.90−7.41(m、16H)、4.0−4.70(m、8.5H)、2.60− 3.20(m、8.5H)、1.32−1.41(m、19H)。MS(ES)459.1 m/z(M+)、457.1(M−)。
【０１７３】
製造例3BC
1−{[1−カルボキシ−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−メチル}−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化１６４】
2004521117.tif 000166
ステップA：DCM(250 mL)中の4−Cl−D−Phe メチルエステル塩酸塩(40.4 g、161.5 mmol)の懸濁液に、飽和水性重炭酸ナトリウム(250 mL)を加え、混合物を室温にて約１時間攪拌する。有機部分を分離し、水性部分をDCM(2x)で抽出する。有機部分を合わせ、乾燥（Na2SO4)し、濃縮乾固する。DCM(400 mL)中の遊離アミンに、化合物5C(異性体2、44.8 g、161.5 mmol)、EDC(31.0 g、161.5 mmol)および4−DMAP(2.0 g、16.1 mmol)を０℃にて加える。反応混合物を０℃にて約30分間攪拌し、次いで、室温にてさらに5時間攪拌する。次いで、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム(200 mL)および10%水性重硫酸ナトリウム(200 mL)で洗浄する。混合物を乾燥（Na2SO4)および濃縮して、約76.4g(100%)のエステルを得る。EIS−MS 471 [M−1]。
ステップB：MeOH(760 mL)中のステップAからのエステル(76.4 g、161.5 mmol)に、1 N NaOH(242.0 mL、242.0 mmol)を加え、混合物を５０℃にて約4時間加熱する。混合物を室温にてさらに16時間攪拌する。濃縮乾固した後、得られる残渣に500 mLの水を加え、ジエチルエーテル(2x)で洗浄する。水性部分を10%水性重硫酸ナトリウムにてpH 2に酸性化し、EtOAcで(4 x 200 mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥（MgSO4)し、濃縮乾固する。得られる固体をヘキサンに懸濁し、次いで、濾過し、乾燥して、約67.7g(91%)の最終化合物を得る。EIS−MS 457 [M−1]。
【０１７４】
製造例4BC
2−[(2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−イルメチル)−アミノ]−3−(4−クロロ−フェニル)−プロピオン酸リチウム
【化１６５】
2004521117.tif 000167
ステップA：3−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
THF(500 mL)中のBoc−D−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸(14.9 g 、53.7 mmol)に、N,O−ジメチルヒドロキシlアミン塩酸塩(5.24 g、53.7mmol)、EDC(11.3 g 、59.1 mmol)、HOBT(7.98 g、59.1 mmol)およびDIPEA(9.83 mL、56.4 mmol)を加える。混合物を窒素下、室温にて約16時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。得られる残渣にEtOAcを加え、1M HCl、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4)する。濃縮乾固した後、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1：1 EtOAc/ヘキサンで溶離)にて精製して、約12.3g(71%)のエステルを得る。EIS−MS 321 [M+1]。
ステップB：3−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
THF(30 mL)中のステップAからの物質(1.28 g、4.00 mmol)０℃溶液に、1.0 M LAH(に、THF、5.1ml、5.1 mmol)をゆっくりと加える。反応混合物を０℃にてさらに15分間攪拌する。混合物に20mLの5%水性硫酸水素カリウムをゆっくりと加え、混合物をEt2O(2x)で抽出する。有機部分を合わせ、1M HCl、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。混合物を乾燥（Na2SO4)し、濃縮乾固して、約0.78g(75%)を得る。EIS−MS 262 [M+1]。
ステップC：3−{[2−(4−クロロ−フェニル)−1−メトキシカルボニル−エチルアミノ]−メチル}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
850mlの無水MeOH中の4−Cl−D−Phe メチルエステル(6.27g、25.1 mmol)およびナトリウム 酢酸(8.23g、100.0mmol)の０℃溶液に、50mlのMeOH中のステップBからの物質(9.8g、37.6mmol)を加える。混合物を約15分間攪拌し、次いで、シアノボロ水素化ナトリウム(2.37g、37.6 mmol)を加える。冷却浴を取り外し、混合物を室温にて約16時間攪拌する。混合物を濃縮乾固し、得られる残渣に水および1 mLの1M HClを加える。混合物をEtOAcで抽出し、有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4)および濃縮乾固する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、2：1 ヘキサン/EtOAcで溶離)にて精製して、約8.62g(75%)を得る。EIS−MS 459 [M+1]。
ステップD：ジオキサン(15ml)中のステップCからの物質(1.11g、2.42mmol)の１２℃溶液に、水(7.5 mL)中水酸化リチウム(0.10g、2.42mmol)の溶液を加える。混合物を室温にて約16時間攪拌し、次いで、濃縮乾固して、約1.08g(100%)の最終化合物を得る。EIS−MS 445 [M+1]。
【０１７５】
製造例5BC
3−(4−クロロ−フェニル)−2−[(1,1−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
【化１６６】
2004521117.tif 000168
CH2Cl2/DMF(1：1)中の1,1−ジメチル tic(240 mg、1.17 mmol)に、4−Cl−D−Phe メチルエステル(322 mg、1.28 mmol)、HOBT(197 mg、1.46 mmol)、DIPEA(0.81 mL、44.68 mmol)およびEDC(280 mg、1.46 mmol)を加える。混合物を室温にて一夜攪拌する。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、有機物を飽和水性NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4)および濃縮乾固する。ジアステレオマーの精製および分離をフラッシュクロマトグラフィー(35 g SiO2、直線勾配、40 mL/分 10−50%EtOAc/ヘキサン  25分間および50%EtOAC/ヘキサン  7分間)によって行い、約117 mgの最終化合物(25%)を得る。LRMS(ESI+)： 401.1(M+H)。
【０１７６】
製造例6BC
3−(4−クロロ−フェニル)−2−[(1,1−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
【化１６７】
2004521117.tif 000169
1：1混合物のTHF/H2O(50 mL)中の化合物5BC(5.95 g、14.88 mmol)に、水酸化リチウム・一水和物(0.75 g、17.87 mmol)を加える。反応物を室温にて約18時間攪拌する。次いで、混合物を濃縮乾固する。得られる残渣を水(50 mL)に溶解し、1N HCl(25 mL)で酸性に調節し、次いで、Et2O(100 mL)で洗浄する。水性層を蒸発乾固して、約6.18g(98%)の最終化合物を得る。EIS−MS 387 [M+1]。
【０１７７】
製造例7BC
2−[(2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−イルメチル)−アミノ]−3−(4−クロロ−フェニル)−プロピオン酸リチウム
【化１６８】
2004521117.tif 000170
Boc−L−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸を用いる以外は、上記製造例BCと同様にして、上記化合物を製造する。
【０１７８】
製造例8BC
2−[(2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−イルメチル)−メチル−アミノ]−3−(4−クロロ−フェニル)−プロピオン酸リチウムの製造
【化１６９】
2004521117.tif 000171
ステップA：無水メタノール中の製造例3BCのステップCからの3−{[2−(4−クロロ−フェニル)−1−メトキシカルボニル−エチルアミノ]−メチル}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.60 gm、1.31 mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(0.54 gm、6.54 mmol)を加える。3−4滴の氷酢酸にて溶液をpH 5−6にする。水性ホルムアルデヒド(37重量％.、0.49 mL)を加える。溶液を窒素雰囲気下に置き、0℃に冷却する。約15分後、シアノボロ水素化ナトリウム(0.25 gm、3.92 mmol)を加え、反応物を無水メタノール(5 mL)で濯ぐ。混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、減圧濃縮し、水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチル中で再構成する。相を分離した後、水性相を酢酸エチル(2X)で抽出し、すべての有機抽出物を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、不透明な白色油状物(0.64 gm)を得る。クロマトグラフィー(0〜20%酢酸エチル／ヘキサン)により、約0.6 gのメチル化生成物を透明油状物(97%)で得る。MS(m/z、ES+)： 473.2。
ステップB：LiOH.H2O(0.05 gm、1.27 mmol)の蒸留水溶液(4 mL)を、1,4−ジオキサン(8 mL)中のステップAからの物質の溶液に加え、反応物を氷水浴にてわずかに冷却する。混合物を窒素雰囲気下、室温にて一夜攪拌する。さらに1.5 eq.のLiOH.H2O(0.08 gm)を水性溶液(4 mL)として加え、混合物を室温にて週末にわたって攪拌する。混合物を濃縮し、次いで、THFと合わせ、濃縮し(3x)て物質を乾燥する。得られる泡状物を真空オーブン中、室温にて一夜乾燥して、約0.67 gの最終化合物(114%)を白色泡状物で得る。MS(m/z、ES+)：459.2。
【０１７９】
製造例9BC
2−[(2−tert−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−イルメチル)−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−3−(4−クロロ−フェニル)−プロピオン酸リチウム
【化１７０】
2004521117.tif 000172
ステップA：アセトニトリル中のメトキシアセトアルデヒド(0.15 gm、2.03 mmol)、製造例3BCのステップCからの3−{[2−(4−クロロ−フェニル)−1−メトキシカルボニル−エチルアミノ]−メチル}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル (0.31 gm、0.68 mmol)の溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(0.72 gm、3.38 mmol)を加える。窒素雰囲気下、室温にて一夜攪拌した後、さらなるアセトアルデヒド(0.25 gm)をアセトニトリルに溶解し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(0.21 gm)を加え、混合物を約8.5時間攪拌する。混合物に室温にて5N NaOH(5 mL)を加えて反応を停止する。水性相を有機相から分離し、酢酸エチル(4x)で抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水溶液で洗浄し、次いで、乾燥し、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサンの勾配、0〜12%)により、約0.23gの3−{[[2−(4−クロロ−フェニル)−1−メトキシカルボニル−エチル]−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル(70%)を黄色油状物で得る。MS(m/z、ES+)：517.2。
ステップB：1,4−ジオキサン中のステップAからの物質の溶液に、蒸留水(2 mL)中の水酸化リチウム・一水和物(0.05 gm、1.11 mmol)の溶液を加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで濃縮して白色残渣を得る。THFを追加し、濃縮(3x)して、カルボン酸リチウムを泡状物で得る。泡状物を一夜減圧乾燥し、約0.25gの粗固体(109%)を得る。MS(m/z、ES+)： 503.3。
【０１８０】
製造例10BC
1−{[1−カルボキシ−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−メチル}−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化１７１】
2004521117.tif 000173
ステップA：DCM(250 mL)中の4−Cl−D−Phe−OMe塩酸塩(40.4 g、161.5 mmol)の懸濁液に、飽和水性重炭酸ナトリウム(250 mL)を加え、混合物を室温にて約1時間攪拌する。有機部分を分離し、水性部分をDCM(2x)で抽出する。有機部分を合わせ、乾燥（Na2SO4)し、濃縮乾固する。DCM(400 mL)中の遊離アミンに、製造例2Cからの1−カルボキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル(異性体2、44.8 g、161.5 mmol)、EDC(31.0 g、161.5 mmol)および4−DMAP(2.0 g、16.1 mmol)を０℃にて加える。混合物を０℃にて約30分間攪拌し、冷却浴を取り外し、混合物を室温にてさらに5時間攪拌する。次いで、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム(200 mL)および10%水性重硫酸ナトリウム(200 mL)で洗浄し、次いで、乾燥（Na2SO4)し、濃縮乾固して、約76.4 g(100%)のエステルを得る。 EIS−MS 471 [M−1]。
ステップB：MeOH(760 mL)中のステップAからのエステル(76.4 g、161.5 mmol)に、1 N NaOH(242.0 mL、242.0 mmol)を加え、混合物を50℃にて4時間加熱し、次いで、室温にてさらに16時間攪拌する。濃縮乾固した後、得られる残渣に500 mLの水を加え、ジエチルエーテル(2x)で洗浄しする。水性部分を10%水性重硫酸ナトリウムにてpH 2に酸性化し、EtOAc(4 x 200 mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥（MgSO4)し、濃縮乾固する。得られる固体をヘキサンに懸濁し、濾過し、乾燥して、約67.7 g(91%)の最終化合物を得る。EIS−MS： 457 [M−1]。
【０１８１】
製造例11BC
1−{[1−カルボキシ−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−メチル}−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化１７２】
2004521117.tif 000174
ステップ1：THF(45mL)に溶解したp−メトキシ−D−Phe−OMe(1.72g、8.23 mmol)および 1−カルボキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.51g、9.05mmol)の溶液に、HOBT(1.22g、9.05mmol)、EDC(1.73g、9.05mmol)およびDIPEA(1.6mL、9.05mmol)を加える。反応物を室温にて一夜攪拌し、次いで、濃縮する。混合物を1M HClで洗浄し、NaHCO3および食塩水で希釈し、次いで、乾燥（硫酸ナトリウム）する。混合物を3% NH3の2M MeOH溶液/CH2Cl2で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、約2.58gを白色固体で得る。Mass MH+ 469。
ステップ2：ステップ1からの白色固体(2.58g、5.5 mmol)をジオキサン(37 mL)に溶解し、H2O(19 mL)に溶解した水素化リチウム水和物(0.35g、8.3mmol)を加える。混合物を室温にて約2.5時間攪拌し、次いで、濃縮する。酢酸エチルを加え、 混合物を1M HClで処理し、次いで、食塩水で洗浄し、濃縮して、約2.56 gの最終遊離酸を得る。LRMS(ESI+)： 455(M+1)。
【０１８２】
製造例12BC
1−[1−カルボキシ−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化１７３】
2004521117.tif 000175
ステップ1：約2.0g(7.60 mmol)の(R,S)−Boc−1,3−ジヒドロ−2H イソインドールカルボン酸を100mlのTHFに溶解し、約2.28 g(9.12mmol)の4−Cl−D−phe−メチルエステルHCl、1.25g(9.12mmol)のHOBT、1.75g(9.12mmol)のEDCおよび1.6ml(9.12mmol)のDIEAを加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、濃縮乾固し、1M HClで洗浄し、NaHCO3および食塩水で希釈し、次いで、乾燥（硫酸ナトリウム）する。物質を酢酸エチル/ヘキサン1：2で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、約1.05gの異性体1および約0.82gの異性体2、ならびに約1.61gの異性体1と2の混合物を得る。Mass MH+ 459。
ステップ2：ステップ1で得られた約0.82g(1.79 mmol)の異性体2を11mlのジオキサンに溶解し、 5.5 mlのH2O中の0.11g(2.68 mmole)のLiOH−水和物 を加える。混合物を室温にて約4時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。酢酸エチルを加え、溶液を1M HClおよび食塩水で洗浄し、次いで、濃縮乾固して、約0.75 gの遊離酸を得る。Mass： 445(MH+)。
【実施例】
【０１８３】
実施例1
3−(4−クロロ−フェニル)−2−[(1,1−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
【化１７４】
2004521117.tif 000176
DCM(8mL)およびDMF(2mL)中の化合物4A(0.441g、0.96mmol)に、化合物1BC(0.289g、0.96mmol)、DIPEA(1.6mL、9.60mmol)およびHATU(0.365g、0.96mmol)を加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、濃縮乾固する。得られる残渣にEtOAc(50mL)を加え、有機物を飽和NaHCO3、H2Oおよび食塩水で洗浄し、次いで、濃縮乾固する。所望生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc−TEA−MeOH、98：1：1 to 90：5：5で溶離)にて精製して、約0.60gの最終化合物(84%)を得る。EIS−MS 742.3 [M+1]。
【０１８４】
実施例2
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸 {1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[4−(7−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド
【化１７５】
2004521117.tif 000177
DCM(5mL)中の実施例1の化合物(0.596g、0.803mmol)に、TFA(5mL)を加え、混合物を室温にて約5分間攪拌する。濃縮乾固した後、得られる残渣を Et2Oでトリチュレートし、得られる固体を濾過により集め、乾燥して、約0.52gの最終化合物(91%)を得る。EIS−MS 642.2 [M+1]。
【０１８５】
実施例3
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸 {1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[4−(7−ジメチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド・トリフルオロ酢酸
【化１７６】
2004521117.tif 000178
ステップ1：製造例1Aに記載のＡドメイン化合物(917mg、3.75mmol)に、N−Boc−D−Tic−4−Cl−D−Phe−OH(1.7g、3.75mmol)、HATU(1.43g、3.75mmol)、DIPEA(1.3mL、7.5mmol)、CH2Cl2(10mL)およびDMF(3mL)を加える。混合物を室温にて12時間攪拌し、次いで、EtOAc(15倍)で希釈する。有機物を飽和NaHCO3、H2Oおよび食塩水で洗浄し、次いで、濃縮乾固する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Silica gel 60、EtOAcで溶離)にて精製して、次いで、下記ステップ2で用いる(917mg、35%)。イオンスプレーMS： 770.2 [M+]。
ステップ2：CH2Cl2(10mL)中の化合物ステップ1(917mg、1.30mmol)に、TFA(8mL)を加え、混合物を室温にて約30分間攪拌する。濃縮乾固した後、得られる残渣をEt2Oでトリチュレートし、TFA塩を濾過により集め、減圧乾燥して、約920 mgの最終化合物(85%)を得る。イオンスプレーMS： 600.2 [M+]。
【０１８６】
実施例4−18
適当なＡドメインおよび化合物1BC(製造例1BC)を用い、実質的に実施例１および２の記載と同様の手順にしたがって、実施例4−18の化合物を製造する。
【化１７７】
2004521117.tif 000179
【化１７８】
2004521117.tif 000180
【化１７９】
2004521117.tif 000181
【０１８７】
実施例19
3−{1−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(7−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチルカルバモイル}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化１８０】
2004521117.tif 000182
DCM(8mL)およびDMF(2mL)中の化合物34A(0.351g、0.779mmol)に、化合物1BC(0.234g、0.779mmol)、DIPEA(1.36mL、7.79mmol)およびHATU(0.296g、0.779mmol)を加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、濃縮乾固する。得られる残渣にEtOAc(50mL)を加え、有機物を飽和NaHCO3、H2O、食塩水で洗浄し、濃縮乾固する。所望生成物をフラッシュクロマトグラフィー、(SiO2、100%EtOAcからEtOAc−TEA−MeOH、90：5：5で溶離)にて精製して、約0.46gの最終生成物(79%)を得る。EIS−MS 741.3 [M+1]。
【０１８８】
実施例20
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸 {1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[4−(7−モルホリン−4−イル−5,6,7、8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド
【化１８１】
2004521117.tif 000183
DCM(3mL)中の実施例19で製造した化合物(0.42g、0.567mmol)に、TFA(3mL)を加え、混合物を室温にて約45分間攪拌する。濃縮乾固した後、得られる残渣をEt2Oでトリチュレートし、得られる固体を濾過により集め、乾燥して、約0.47gの最終生成物(94%)を得る。EIS−MS 641.2 [M+1]。
【０１８９】
実施例21−29
適当なＡドメインおよび化合物1BCを用い、実質的に実施例１９および２０の記載と同様の手順にしたがって、実施例21−29の化合物を製造する。
【化１８２】
2004521117.tif 000184
【化１８３】
2004521117.tif 000185
【０１９０】
実施例30
1,2,3,4,−テトラヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸{1−(4−クロロベンジル)−2−[4−(7−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}アミド
【化１８４】
2004521117.tif 000186
ステップ1：
【化１８５】
2004521117.tif 000187
THF(5mL)中の、本質的にJ.Org.Chem.、56(19)：5564−5566、1991.に概説された手順にしたがって8−ブロモ−2−テトラロンから製造する8−ブロモ−2−ヒドロキシテトラリン(1.07g、4.71mmol)に、NaH(60%油中分散液、330mg、8.24mmol)を加え、混合物を室温にて約30分間攪拌する。次いで、ヨードメタン(367マイクロリットル、5.89 mmol)を加え、約１時間後、混合物にH2O(10mL)を注意深く加えて反応を停止し、所望生成物をEtOAc(50mL)に抽出する。有機抽出物を濃縮乾固し、所望のメチルエーテルをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、トルエンで溶離)にて精製して、約0.94gの最終生成物(83%)を得る。EIS−MS 242.1 [M+1]。
ステップ2：
【化１８６】
2004521117.tif 000188
実質的に製造例3Aおよび4Aの記載と同様の手順にしたがって、ステップ1の化合物およびN−Boc−ピペラジンから、Ａドメイン化合物を製造する。EIS−MS 247.2 [M+1]。
実質的に実施例19および20の記載と同様の手順にしたがって、ステップ2の化合物と化合物1BCをカップリングさせることによって、実施例31の最終化合物を製造する。EIS−MS 587 [M+1]。
【０１９１】
実施例31
N−{1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[4−(7−ジメチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−アセトアミド
【化１８７】
2004521117.tif 000189
ステップ1：
【化１８８】
2004521117.tif 000190
J.Am.Chem.Soc.、118：7215−7216、1996に概説されている条件にしたがって、2−ジメチルアミノ−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(欧州特許出願91−304047、1.0g、3.93 mmol)および市販の1−Boc−ピペラジン(0.805g、4.32 mmol)から、Boc−保護標記化合物を製造する。所望生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、98：1：1、EtOAc−TEA−MeOHで溶離)にて精製して、約1.35g(95%)を得る。EIS−MS 360.2 [M+1]。Boc−保護化合物(1.35g、3.75 mmol)に、TFA(5mL)およびDCM(5mL)を加え、得られる混合物を室温にて約30分間攪拌する。濃縮乾固した後、得られる残渣に1N NaOHを加え、所望アミンをEtOAc(100 mL)に抽出する。有機物をH2O、食塩水で洗浄し、再濃縮して、約970 mg(定量的)を得る。EIS−MS 260.1 [M+1]。
ステップ2：
【化１８９】
2004521117.tif 000191
ステップ1の化合物(0.68 g、2.62 mmol)に、N−Boc−4−Cl−D−Phe(0.785g、2.62 mmol)、EDC(0.553g、2.88 mmol)、4−DMAP(catalytic)、DCM(4mL)およびDMF(1mL)を加える。混合物を室温にて約１時間攪拌し、次いで、EtOAc(50mL)で希釈する。有機物を飽和NaHCO3、H2O、食塩水で洗浄し、濃縮乾固する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc−TEA−MeOH、90：5：5で溶離)にて精製する。EIS−MS 541.2 [M+1]。
ステップ3：
【化１９０】
2004521117.tif 000192
DCM(5mL)中のステップ2の化合物(1.41g、2.62 mmol)に、TFA(5mL)を加え、混合物を室温にて約45分間攪拌する。濃縮乾固した後、得られる残渣に1N NaOHを加え、所望の「遊離」アミンをEtOAc(100mL)に抽出する。有機抽出物を濃縮乾固して、約1.1g(96%)を得る。EIS−MS 441.2 [M+1]。
ステップ4：
【化１９１】
2004521117.tif 000193
ステップ3の化合物(0.279 g、0.632 mmol)に、化合物5C(異性体2、0.175g、0.632 mmol)、EDC(0.133g、0.695 mmol)、4−DMAP(catalytic)およびDCM(6mL)を加える。混合物を室温にて約１時間攪拌し、次いで、EtOAc(50 mL)で希釈する。有機物を飽和NaHCO3、H2O、食塩水で洗浄し、濃縮乾固する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc−TEA−MeOH、90：5：5で溶離)にて精製して、430 mg(97%)を得る。EIS−MS 700.2 [M+1]。
ステップ5：DCM(5mL)中のステップ4の化合物(0.430 g、0.614 mmol)に、TFA(5 mL)を加え、混合物を室温にて約45分間攪拌する。濃縮乾固した後、得られる残渣をEt2Oでトリチュレートし、得られる固体を濾過により集め、乾燥して、約0.325 gの最終生成物(74%)を得る。EIS−MS 600.2 [M+1]。
【０１９２】
実施例32
N−{1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−2−[4−(7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−2−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−アセトアミド
【化１９２】
2004521117.tif 000194
実質的に実施例31の記載と同様の手順にしたがって、化合物8Aから、実施例32を製造する。EIS−MS 624.4 [M−1]。
【０１９３】
実施例33
3−(4−クロロ−フェニル)−1−[4−(7−ジメチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−[(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−イルメチル)−アミノ]−プロパン−1−オン
【化１９３】
2004521117.tif 000195
ステップ1：
【化１９４】
2004521117.tif 000196
DCM中の実施例31のステップ1で得られた化合物(0.150g、0.685 mmol)に、化合物4BC(0.307g、0.685 mmol)、EDC(0.131 g、0.685 mmol)およびHOBT(0.106 g、0.685 mmol)を加える。混合物を室温にて約4時間攪拌し、次いで、EtOAc(50 mL)で希釈する。有機物を飽和NaHCO3、H2O、食塩水で洗浄し、濃縮乾固する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5%2.0 M アンモニア／MeOH−DCMで溶離)にて精製して、約210 mg(45%)を得る。EIS−MS 686 [M+1]。
ステップ2：CH2Cl2(5 mL)中のステップ1の化合物(0.20 g、0.29 mmol)に、TFA(5 mL)を加え、混合物を室温にて約45分間攪拌する。濃縮乾固した後、得られる残渣をEt2Oでトリチュレートし、得られる固体を濾過により集め、乾燥して、約0.26gの最終生成物(97%)を得る。EIS−MS 586.3 [M+1]。
化合物30Aおよび適当なB−Ｃドメインを用い、実質的に実施例１および２の記載と同様の手順にしたがって、実施例34−35の化合物を製造する。
【０１９４】
実施例34−35
【化１９５】
2004521117.tif 000197
【化１９６】
2004521117.tif 000198
【０１９５】
実施例36−37
実質的に実施例31、ステップ2および3の記載と同様の手順にしたがって、化合物30Aおよび4−Cl−D−Pheから製造されたアミン化合物：
【化１９７】
2004521117.tif 000199
から、実施例36および37を製造する(62%)。EIS−MS 569.1 [M+1]。
実質的に実施例31、ステップ4および5の記載と同様の手順にしたがって、
【化１９８】
2004521117.tif 000200
および適当なB−Cドメインを用いる。
【化１９９】
2004521117.tif 000201
【０１９６】
実施例38
1,2,3,4,−テトラヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸{1−(4−クロロベンジル)−2−[4−(7−エチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}アミド
【化２００】
2004521117.tif 000202
ステップ1：
【化２０１】
2004521117.tif 000203
DMF(30 mL)中の化合物26A(4.26g、12.85 mmol)に、臭化エチル(2.89 mL、38.55 mmol)を加える。混合物を室温にて約48時間攪拌し、さらなる当量の臭化エチルを加える。混合物をさらに24時間攪拌する。炭酸カリウムを濾去し、EtOAcで洗浄する。濾液をH2Oで洗浄し、有機物を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc−TEA−MeOH、98：1：1で溶離)にて精製して、約2.3g(46%)のジエチルアミンおよび約0.183g(4%)のモノエチルエチルアミンを得る。
ステップ2：モノエチルアミンにDCM(5 mL)およびTFA(5 mL)を加える。混合物を室温にて約45分間攪拌する。濃縮乾固した後、得られる残渣に1N NaOHを加え、所望の「遊離」アミンをEtOAc(50 mL)に抽出する。有機抽出物を濃縮乾固する。
ステップ3：実質的に実施例1および2の記載と同様の手順にしたがって、上記で得られた化合物を化合物1BCとカップリングさせることにより、最終化合物を製造して、約181 mg(53%)を得る。EIS−MS 600.1 [M+H]。
【０１９７】
実施例39
1,2,3,4,−テトラヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸{1−(4−クロロベンジル)−2−[4−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}アミド
【化２０２】
2004521117.tif 000204
DCM(10 mL)中の化合物48A(226 mg、0.92 mmol)および化合物1BC(423 mg、0.92 mmol)に、HATU(350mg、0.92 mmol)およびDIPEA(0.323 mL、1.84 mmol)を加える。反応物を室温にて約12時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて精製する。カップリング生成物をDCMおよびTFAの1：1混合物(10 mL)に溶解し、室温にて約2時間攪拌する。濃縮乾固した後、得られる残渣をSCXイオン交換クロマトグラフィーおよびフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付す。得られる泡状物をDCM(10 mL)に溶解し、2.0 M HCl／ジエチルエーテル(5 mL)を加える。スラリーを濃縮乾固し、得られる固体を12時間減圧乾燥して、を得る約260mgの最終化合物(43%)を得る。EIS−MS 586.3 [M+1]。
【０１９８】
実施例40
1,2,3,4,−テトラヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸 {1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[4−{1H−インドール−7−イル]−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド
【化２０３】
2004521117.tif 000205
N−Boc−D−Tic−4−Cl−D−Phe−OH(100mg、0.22mmol)、製造例69AのＡドメイン化合物(45mg、0.22mmol)およびHATU(84mg、0.22mmol)を1mLの10%DMF／DCMに溶解し、次いで、DIPEA(77マイクロリットル、0.44mmol)を加える。混合物をN2下、室温にて約2時間攪拌し、次いで、減圧濃縮する。残渣にDCM(2mL)を加え、TFA(2mL)を加える。混合物を約2時間攪拌し、次いで、濃縮して油状固体を得る。SCX樹脂カラムを介して混合物を「遊離塩基化」し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーに付す。生成物含有画分を合わせ、「遊離塩基化」物質(46mg)を得る。メタノール(10mL)中のフマル酸(約1 eq.)を加え、混合物を濃縮し、エーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、約23 mg(16%)の最終生成物をフマル酸塩で得る。EIS−MS：実測値542.3 M+1。
【０１９９】
実施例41−64
実施例30の記載と同様の手順にしたがって、適当なＡドメインおよび化合物1BCから、実施例41−64を製造する。
【化２０４】
2004521117.tif 000206
【化２０５】
2004521117.tif 000207
【化２０６】
2004521117.tif 000208
【化２０７】
2004521117.tif 000209
【０２００】
実施例65−68
実施例39の記載と同様の手順にしたがって、適当なＡドメインおよび化合物1BCから、実施例65−68を製造する。
【化２０８】
2004521117.tif 000210
【０２０１】
新規なCドメイン部分の製造
Ｈｅｃｋカップリング：
【化２０９】
2004521117.tif 000211
【０２０２】
ＰＰ１の製造
２−ブロモベンズアルデヒド（１ａ）のアクリル酸メチルとのＨｅｃｋカップリング（触媒としてＰｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３）による化合物（２ａ）の合成：２−ブロモベンズアルデヒド（１ａ）（２４．５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１７．９ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５９０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）、ＰＰｈ３（１．３９ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）およびＥｔ３Ｎ（４６ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応実施後、大量の黄色固体が生じた。混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）と混合した。有機固体をろ過により回収し、次いでシリカゲルプラグ（２５ｇ）（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）にかけて、暗黄色固体を得た。この固体を結晶化（下層１００ｍＬ  ＥｔＯＡｃ、上層１２０ｍＬヘキサン）して精製し、２ａの第一収量（１７．５７ｇ、７０％）（ＮＭＲにより純度１００％）および第二収量（５．２３ｇ、２１％）（ＮＭＲで９５％）を得た。
【０２０３】
ＰＰ２の製造
２−ブロモベンズアルデヒド（１ａ）のアクリル酸メチル（Ｒ＝Ｈ）とのＨｅｃｋカップリング（触媒としてＰｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（Ｏ−トリル）３）による化合物（２ａ）の合成：化合物１ａ（９．９９８ｇ、５４．０４ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（２０ｍＬ）に溶解した。アクリル酸メチル（５．９９６ｇ、６９．６５ｍｍｏｌ、１．２９ｅｑ．）、ＮＥｔ３（１５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰ（Ｏ−トリル）３を連続して加え、混合物を還流下で撹拌した。２時間後、反応混合物を室温に戻した。次いで、沈殿した黄色の触媒をろ去した。触媒をトルエン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮乾固した。油状残渣を週末の間減圧下で乾燥し、粗製固体（１１．４４９ｇ）を得た。この固体をイソプロパノール（２５ｍＬ）に取り、室温で終夜撹拌した。次いで、沈殿をろ過し、イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーク（８．２４０ｇ）を室温で終夜乾燥し、高純度の２−カルボキシアルデヒド−メチル−シンナメートを７４％の収率で得た（７．６２７ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）。
【０２０４】
ＰＰ３の製造
２ｂ（Ｒ＝５−ＯＭｅ）を生成するための１ｂのアクリル酸メチルとのＨｅｃｋカップリング：２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド（１ｂ）（４．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、Aldrich）、アクリル酸メチル（２．７ｇ、１．５ｅｑ、２．８３ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（７．４ｇ、３．５ｅｑ、１０．２ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９３ｍｇ、０．０２ｅｑ）、およびＰ（Ｏ−Ｔｏｌ）３の混合物を８０℃で２〜３日加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄褐色油状物（５．０１ｇ、１０９％）を得た。この粗製油状物を熱溶媒Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ／１５ｍＬ）中で精製し、２ｂを淡黄色固体で得た（３．５ｇ、７６％）。
【０２０５】
ＰＰ４の製造
２ｃ（Ｒ＝４，５−ＯＭｅ）を生成するための１ｃのアクリル酸メチルとのＨｅｃｋカップリング：１ｃ（９０６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、２もｌ％）、Ｐ（Ｏ−トリル）３（４５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、４もｌ％）、アクリル酸メチル（０．５ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２１時間撹拌し、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）と混合した。有機化合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１ｃ（４６６ｍｇ、４７％）を回収し、続いて２ｃ（４，５−ＯＭｅ）（４５０ｍｇ、４９％）を得た。
【０２０６】
ＰＰ５の製造
２ｄ（Ｒ＝５−ＮＯ２）を生成するための１ｄおよびアクリル酸メチルのＨｅｃｋカップリング：手順は２ｃの手順と同じで、精製後に２ｄを８２％で得た。
【０２０７】
ＰＰ６の製造
還元的アミノ化
【化２１０】
2004521117.tif 000212
イソインドリン（１０ａ）を生成するための（２ａ）のベンジルアミンによる還元的アミノ化。２ａ（１１．２７ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（６０ｍＬ）溶液に、ＢｎＮＨ２（６．４７ｍＬ、５９．２ｍｍｏｌ）と、続いてＨＯＡｃ（５．１ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（５．５８ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を前記溶液に加えた。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、１０ａの粗生成物（１５．３ｇ）を得、これを次の水素化分解に供した。
【０２０８】
ＰＰ７の製造
【化２１１】
2004521117.tif 000213
ＮａＢＨ３ＣＮを用いた環化イソインドリン生成物を標的とする２−カルボキシアルデヒド−メチル−シンナメートからのワンポットプロセス。２−カルボキシアルデヒド−メチル−シンナメート２ａ（３．２５４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：ＰｈＣＨ３（１：１）混合物（２０ｍＬ）に室温で溶解した。Ｒ−（＋）−フェネチルアミン（２．０７３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間加熱還流した。プロセス制御中のＨＰＬＣにより、イミン生成が完了したことが示された。次いで、ＡｃＯＨ（２．０５５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２．１５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を、反応混合物を水浴で冷却しながら室温で連続して加えた。反応混合物を終夜ポスト撹拌（post-agitated）した。水（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および３７％ＨＣｌ（２．８ｍＬ）を連続して加え、有機層を抽出した。水層をＰｈＣＨ３（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を５Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で塩基性とし、ＭｅＯＨを濃縮して、ＭｅＯＨを部分的に除去した。ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）による抽出を行った。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、油状残渣を減圧下、室温で終夜乾燥し、標的の環化イソインドリン生成物１０ｂを９２％の収率で得た（４．６４２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）。ＨＰＬＣの面積％により、二つのジアステレオマーが５５：４５の比で生成したことが判明した。１Ｈ  ＮＭＲでフェネチル置換基のメチル基を積分することにより、この結果が確認された。
注意：ＨｅｃｋまたはＨｅｃｋ型カップリングはトルエン中、わずかに過剰のアクリル酸メチルと共に実施し、これを蒸留により除去した後、ＭｅＯＨおよびＲ−（＋）−フェネチルアミンを加えた。
【０２０９】
ＰＰ８の製造
【化２１２】
2004521117.tif 000214
（１１ａ）を生成するための（２ａ）のカルバミン酸ｔ−ブチルによる還元的アミノ化：アルデヒド２ａ（２３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）溶液に、カルバミン酸ｔ−ブチル（４３９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルシラン（０．６ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１９ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１）で精製して、１１ａ（３１７ｍｇ、８７％）を得た。
【０２１０】
ＰＰ９の製造
【化２１３】
2004521117.tif 000215
１１ｂを生成するための２ｂのカルバミン酸ｔ−ブチルによる還元的アミノ化：アセトニトリル（１５ｍＬ）中、アルデヒド２ｂ（６００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（９５５ｍｇ、３ｅｑ、１．３１ｍＬ）、ＴＦＡ（６２０ｍｇ、２ｅｑ、４２０ｕＬ）、カルバミン酸ｔ−ブチル（９８０ｍｇ、３ｅｑ）の混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗製残渣をフラッシュカラム（ＳｉＯ２  １００ｇ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ７：１から６：１）で精製した。所望の生成物１１ｂ（３０７ｍｇ、３５％）を得た。１９５ｍｇの生成物はアルデヒドＳＭ（２２％）が混入していた。
【０２１１】
ＰＰ１０の製造
【化２１４】
2004521117.tif 000216
（１１ｃ）を生成するための（２ｃ）のカルバミン酸ｔ−ブチルによる還元的アミノ化：アルデヒド２ｃ（４１１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、カルバミン酸ｔ−ブチル（５８０ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルシラン（０．８ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製して、１１ｃ（５３５ｍｇ、９３％）を得た
【０２１２】
ＰＰ１１の製造
【化２１５】
2004521117.tif 000217
２ｄ（１．０２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ（１：１、２４ｍＬ）溶液に、ＢｏｃＮＨ２（１．５ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（２．１ｍＬ、１３．０２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．６７ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７時間撹拌した。反応中に沈殿が生じた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ１０：１）で精製して、まだＢｏｃＮＨ２を含む黄色固体（２．０８ｇ）を得た。この生成物は所望のＢｏｃ−カルバメート１４ｃではない。ＬＣ−ＭＳの結果より、生成物はシッフ塩基中間体であることが判明した。
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の前記生成物（４２０ｍｇ）に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＮＭＲ用に少量の試料を回収した。ＮＭＲ分析により、出発原料は消費され、生成物は１４ｃであることが明らかとなった。次いで、前記混合物にＴＦＡ（０．７ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温でさらに５時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で塩基性とし、有機化合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、環化化合物１４ｃ（２１８ｍｇ）を得た。
【０２１３】
ＰＰ１２の製造
【化２１６】
2004521117.tif 000218
イミン９を生成するための２ａのα−メチルベンジルアミンとの縮合。２−カルボキシアルデヒド−メチル−シンナメート２ａ（０．８９７ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｒ−（＋）−フェネチルアミン（０．５７７ｇ、４．７６ｇ）を加え、溶液を２時間加熱還流した。プロセス制御中のＨＰＬＣにより、イミン生成が完了したことが示された。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた油状物を減圧下、室温で終夜乾燥した。シッフ塩基９をほぼ定量的に得た（１．４１２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）。
【０２１４】
ＰＰ１３の製造
【化２１７】
2004521117.tif 000219
化合物α−メチルベンジルアミンを補助剤として適用した。前述のとおり、アルデヒド２ａおよびα−メチルベンジルアミンのワンポット反応により、１２ｂを１．２：１の比で得た（９０％）。
段階的還元、アミノ化、および環化：
アセトニトリル、メタノール、メタノール／トルエン（１：１）、またはトルエン中でのアルデヒド２ａのα−メチルベンジルアミンとの縮合により、イミン９を高収率で得た。初めに、イミンの還元を室温でＮａＣＮＢＨ３／ＨＯＡｃを用いて実施した。その結果、前述のワンポット手順と同様に、低い鏡像異性体過剰率（ｅｅ）（１．２：１）となった。しかし、反応を室温でＮａＢＨ４／ＴＦＡを用いて行うと、比は２：１まで高められた。反応温度を−７８℃に下げることにより、比は５から６：１まで上昇した。
【０２１５】
ＰＰ１４の製造
カルバミン酸ｔ−ブチル（１１ａ）の環化：当初、Ｎ−Ｂｏｃイソインドリンメチルエステル１２を１１ａから、ＢｏｃのＴＦＡによる脱保護の後、基本的な後処理およびＢｏｃ基による保護を行って合成した。この手順は１ステップ手順により大幅に改善された。
ＰＰ１５の製造
【化２１８】
2004521117.tif 000220
窒素導入口、熱電対、および撹拌機を備えた３Ｌの三頚丸底フラスコ中で、Ｋ２ＣＯ３（１６０ｇ、１．１５ｍｏｌ）の水（１８０ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。固体ＢＯＣアルデヒド（１２０ｇ、０．５５ｍｏｌ）を一度に加えて、半固体を生成した。反応混合物に粗製アミノエステル出発原料（８７ｇ、０．４６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を、内部温度が３５℃未満に保たれるような速度でゆっくり加えた。わずかな発泡が観察された。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物の一部のＮＭＲ（ＤＭＳＯ６）分析により所望の生成物が認められた。反応混合物を食塩水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、濃色油状物（１５０．１ｇ、収率＞１００％）を得た。粗製材料を次のステップで用いた。
【０２１６】
ＰＰ１６の製造
【化２１９】
2004521117.tif 000221
撹拌機、熱電対、および還流冷却器を備えた３Ｌの三頚丸底フラスコ中で、粗製Ｎ−ＢＯＣエステル出発原料（１５０ｇ、約０．４６ｍｏｌ）のメタノール（７５０ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。この溶液に水（７５０ｍＬ）を加え、混濁混合物を激しく撹拌した。固体ＬｉＯＨ（２５ｇ、１．０３ｍｏｌ）を、内部温度が４５℃未満に保たれるような速度で少量ずつ加えた。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、暗緑色となった。１８時間後、反応混合物を濃縮して粘稠半固体を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで迅速に洗浄し、続いて食塩水で二回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、暗緑色固体（８１ｇ）を得た。水層を合わせ、塩化メチレンで逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、暗緑色固体（６ｇ）を得た。両方の固体を合わせ、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ６）で確認した所望の生成物（８７ｇ）を得た。
【０２１７】
ＰＰ１７の製造
【化２２０】
2004521117.tif 000222
１４ｂの合成：Ｎ−ｂｏｃ化合物１１ｂ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解した。澄明淡黄色溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（約７１０ｍｇ、１０ｅｑ、約５００マイクロリットル）をシリンジで加えた。冷却浴を除去し、澄明淡褐色溶液を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：１、ＵＶ）により反応完了を確認した。ＴＦＡをロータリーエバポレーターで除去した。ＥｔＯＡｃを加え、再度濃縮した（二回）。粗製残渣をＥｔＯＡｃ（１０〜１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０〜１５ｍＬ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、淡褐色湿性固体（２１２ｍｇ、１３８％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）により、所望のイソインドリン１４ｂを確認した。この粗製イソインドリンを精製せずに次の保護ステップで用いた。
【０２１８】
ＰＰ１８の製造
１２ｂの合成：ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、１．０ｍＬ）の溶媒中、イソインドリン１４ｂ（１９０ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、１．５ｅｑ）の混合物に、室温でＢＯＣ２Ｏ（２１０ｍｇ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：１、ＵＶ）により反応完了を確認した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１×２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、澄明褐色油状物（３４０ｍ、１２３％）を得た。この粗製油状物を調製用ＴＬＣプレート（２×１，０００ミクロン、溶媒ＣＨＣｌ３／Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、２：１．５：０．５）で精製して、１２ｂを澄明黄色油状物で得た（１９０ｍｇ、６９％）。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）を測定した。
【０２１９】
ＰＰ１９の製造
Ｂｏｃ保護による１２ｄの合成。この化合物を１２ｂについて記載のものと同じ手順に従って製造した。
【０２２０】
ＰＰ２０の製造
【化２２１】
2004521117.tif 000223
イミン９（１．４１２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を室温で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。次いで、黒色溶液を−７８℃に冷却（ドライアイス浴）し、ＮａＢＨ４（０．８９３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を５分かけて二回に分けて加えた。次いで、反応混合物を−７８℃で３時間ポスト撹拌し（post-agitated）、一晩で室温までゆっくり戻した。水（２０ｍＬ）、シクロヘキサン（１０ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を連続して加え、有機層を抽出して廃棄した。水層を５Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で塩基性とし、ＥｔＯＡｃ／ＰｈＣＨ３（２：１）混合物（３０ｍＬ）で二回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、油状残渣を減圧下、室温で終夜乾燥して、標的とする環化イソインドリン生成物１０ｂ（１．２７３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を収率９１．４％で得た。ＨＰＬＣの面積％により、二つのジアステレオマーが８４：１６の比で生成したことが判明した（ｄｅ  ６８％）。１Ｈ  ＮＭＲでフェネチル置換基のメチル基を積分することにより、この結果が確認された。
【０２２１】
ＰＰ２０の製造
【化２２２】
2004521117.tif 000224
Ｎ−Ｂｏｃメチルエステル１１ａ（３６．３ｇ、０．１２５ｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、溶液を約０℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２４ｇ、０．０５ｍｏｌ．ｅｑ．）の溶液を窒素雰囲気下、シリンジでゆっくり加えた。添加中に温度を約８度に上昇させた。冷却浴を除去し、溶液を室温で３０〜４５分間撹拌した。澄明褐色溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（約１００ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ入れた。相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して澄明黄色油状物（３７．３ｇ）を得た。この粗製油状物を、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（６：１、２．１Ｌ）、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（５：１、１．２Ｌ）、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（４：１、１．５Ｌ）の勾配溶媒によるフラッシュカラム（ＳｉＯ２  ６００ｇ）で精製して、１２ａ（３４．５ｇ、９５％）をきれいな黄色油状物で得た。
【０２２２】
ＰＰ２１の製造
【化２２３】
2004521117.tif 000225
１１ｃ（５３５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、０．１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲルプラグを通してろ過（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：１０）して、１２ｃ（５３０ｍｇ、９９％）を灰白色固体で得た。
【０２２３】
ＰＰ２２の製造
脱保護：
【化２２４】
2004521117.tif 000226
（１４ａ）を生成するための１０ａ（Ｒ＝Ｂｎ）の水素化分解：Par振盪容器中の粗製１０ａ（１５．３ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（Pearlmanの触媒、１．０２ｇ、６ｍｏｌ％）を加えた。Par振盪容器中の懸濁液を３０ｐｓｉのＨ２加圧下で終夜振盪し、セライトプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮して粗製１４ａ（１０．１ｇ）を褐色油状物で得た。（手順はメチルベンジルアミンイソインドリン基質１０ｂと同じである）。
【０２２４】
ＰＰ２３の製造
【化２２５】
2004521117.tif 000227
典型的反応において、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍｌ）中のイソインドリンエステル１２ａ（９２ｍｇ、約０．３１６ｍｍｏｌ）の混合物をＬｉＯＨ（１５ｍｇ、２ｅｑ）により室温で終夜処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈した。反応混合物のｐＨを１０％ＮａＨＳＯ４溶液で１〜３に調節した。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１６ａ（７６ｍｇ、８７％）を淡黄色泡状物で得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）により、きれいな所望の酸生成物が示された。
反応時間は６時間以上でなければならないことに留意する。粗製泡状物は温ヘキサン中のスラリー化により精製することができ、これをろ過して黄褐色固体を得る。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のＫＯＨ（２〜５ｅｑ）を用いて終夜加水分解しても、同じ結果が得られると考えられる。
【０２２５】
ＰＰ２４の製造
分割：
【化２２６】
2004521117.tif 000228
部分分割されたイソインドリン−カルボン酸メチルエステルの精製：粗製材料（９７．６２ｇ）イソインドリンカルボン酸メチルエステルのＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）溶液を、１Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍＬ、２００ｍＬ）で抽出した。合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２（４×２５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＫ２ＣＯ３溶液（８５ｇ／水１５０ｍＬ）で塩基性とした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、部分分割されたイソインドリンカルボン酸メチルエステル（３３．２ｇ）を油状物で得た。キラルＣＥで６０％ｅｅ。
【０２２６】
ＰＰ２５の製造
【化２２７】
2004521117.tif 000229
部分分割されたイソインドリン−カルボン酸メチルエステルの分割：部分分割されたイソインドリン−カルボン酸メチルエステル（３３．２４ｇ、０．１７４ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）溶液を、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（５６．０６ｇ、０．１５６ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液でゆっくり処理した。溶液に生成物でシード添加し、室温で４時間撹拌した。ろ過により純粋な生成物を回収し、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して灰白色結晶（６０．４９ｇ）を得た。キラルＣＥで９６．５％ｅｅ。
【０２２７】
ＰＰ２６の製造
【化２２８】
2004521117.tif 000230
Ｎ−ＢＯＣイソインドリンカルボン酸の分割：ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）中のラセミＮ−ＢＯＣイソインドリンカルボン酸（１１４．５ｇ、０．４１３ｍｏｌ）の溶液／スラリーを、トリエチルアミン（２８．８ｍＬ、０．２０６ｍｏｌ）と、続いて（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンでゆっくり処理した。溶液に生成物でシード添加し、室温で終夜撹拌した。ろ過により純粋な生成物を回収し、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して白色粉末（６２．９８ｇ）を得た。キラルＣＥで９７．６％ｅｅ。
【０２２８】
不斉水素化分解経路
パート１：Ｚ−異性体（不斉水素化分解の前駆体）の合成
工程式Ｐ１
【化２２９】
2004521117.tif 000231
【０２２９】
ＰＰ２７の製造
Ｚ−異性体５を工程式Ｐ１に概略を示したとおりに合成した。ＨＰＬＣおよびＨ−１  ｎｍｒにより、化合物５は単一の異性体であることが判明した。二重結合の立体化学は、Ｅ−異性体であると主張されているものを用いた比較ＮＯＥデータから誘導した（工程式Ｐ１）。最良のキラル誘導は、化合物８／フェロタン／ＭｅＯＨ−ＴＨＦを用いて達成された。９の１０への変換はイソインドレン１０の正式の不斉合成を構成するが、これはスーパーハイドライド（Super hydride）−ＢＦ３．ＯＥｔ２を用いて達成された。しかし、生成物は１０および対応する脱ＢＯＣ（脱保護）化合物の混合物であった。
【０２３０】
ＰＰ２８の製造
化合物２（工程式Ｐ１）
無水フタル酸（７５１．５ｇ、５．０１４ｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９８ｇ、５．０１４ｍｏｌ）、および無水酢酸（１Ｌ）を窒素雰囲気下で共に撹拌した。混合物を１４５〜１５０℃までゆっくり加熱して１０分間撹拌し、次いで１４０℃で２０分間撹拌した。混合物を１時間かけて８０℃までゆっくり冷却した。三倍量の水を加えて固体を沈殿させた。ろ過後、ろ取した固体を温水で洗浄し、可能な限り乾燥するように３０分間吸引した。次いで固体をエタノールおよびアセトンでそれぞれ洗浄した。必要があれば、固体をアセトン中、室温で１５分間スラリー化した後、ろ過することにより、さらに精製することもできた。５０℃で２０時間減圧乾燥して、化合物２（４７０ｇ、４８％、ＮＭＲ純度約９０％）を灰白色固体で得た。
【０２３１】
ＰＰ２９の製造
化合物３（工程式Ｐ１）
化合物２（４７０ｇ、２．４７ｍｏｌ）を撹拌中のアンモニア水（濃ＮＨ３４７０ｍＬ／水４．７Ｌ）に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いでろ過した。ろ取した固体を水で洗浄した。合わせた水性ろ液および洗液を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２．３５Ｌ）で注意深く酸性とした。沈殿をろ去し、減圧下、５０℃で乾燥して、化合物３（２５９ｇ、５２％）を黄色固体で得た。
【０２３２】
ＰＰ３０の製造
化合物４（工程式Ｐ１）
化合物３（５１１ｇ、２．７ｍｏｌ）をトルエン（１０倍量）中でスラリー化した。塩化チオニル（３８５ｇ、３．２４ｍｏｌ）を撹拌中の混合物に１０分かけて加え、次いでこれを１．５時間加熱還流した。Ｈ−１  ＮＭＲ分析により、酸塩化物への約８０％の変換が認められた。ＤＭＦ（３．７ｍｌ）を加え、混合物をさらに３時間還流した。得られた混合物を３５℃まで冷却し、メタノール（１．２７Ｌ）を、反応温度が３０〜３５℃に保たれるような速度で加えた。反応混合物をこの温度でさらに１５分間維持し、次いで減圧濃縮して、化合物４（５３６ｇ、定量的）を褐色固体で得た。
【０２３３】
ＰＰ３１の製造
化合物５（工程式Ｐ１）
化合物４（７５０ｇ、３．６５ｍｏｌ）をアセトニトリル（１５Ｌ）に溶解した。撹拌中の混合物を０〜５℃に冷却し、ＤＭＡＰ（６２４ｇ、５．１１ｍｏｌ）を一度に加えた。ガス放出を伴ってわずかな発熱が見られた。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％クエン酸水溶液、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、および水でそれぞれ洗浄した。乾燥後、有機物を濃縮して、粘稠シロップを得た。この材料をシリカゲルプラグ（１．５ｋｇ）に導入し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で溶出した。化合物５（６１９ｇ、５５％）を濃色固体で単離した。シリカゲルクロマトグラフィーで２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶出により注意深く精製して、化合物５を飛散性白色固体で得た。
【０２３４】
工程式Ｐ２
パートＩＩ：Ｅ−異性体（不斉水素化分解の前駆体）の合成
【化２３０】
2004521117.tif 000232
【０２３５】
ＰＰ３２の製造
化合物８（工程式Ｐ２）のＥ−異性体を工程式Ｐ２に示すとおりに製造した。
【０２３６】
ＰＰ３３の製造
化合物７（工程式Ｐ２）
化合物７をEinhorn et al, Synth. Commun. 2001, 315(5), 741-748の」手順に従って製造した。
【０２３７】
ＰＰ３４の製造
化合物８（工程式Ｐ２）
化合物７（１５．００ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（４１．４０ｇ、１２１．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍｌ）中でスラリー化した。混合物を還流温度で撹拌し、７の反応をＧＣでモニターした。１．５時間後、反応はＧＣにより完了したと思われた。室温まで冷却後、混合物をろ過した。フィルター上の固体を無色になるまでトルエンで洗浄した。合わせたろ液／洗液を減圧濃縮し、黄褐色固体を得た。この材料をシリカゲル上にコーティングし、シリカゲル（１ｋｇ）クロマトグラフィーで１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶出により精製した。化合物８（５．５２ｇ、３０％）を白色または淡黄色粉末で単離した。
【０２３８】
工程式Ｐ３
不斉水素化分解：
【化２３１】
2004521117.tif 000233
【０２３９】
ＰＰ３５の製造
キラル水素化分解条件のスクリーニングより、最良のキラル誘導は化８／フェロタン／ＭｅＯＨ−ＴＨＦを用いて達成されることが判明した。９の１０への変換はイソインドレン１０の正式の不斉合成を構成するが、これはスーパーハイドライド（Super hydride）−ＢＦ３．ＯＥｔ２を用いて達成された。しかし、生成物は１０および対応する脱ＢＯＣ（脱保護）化合物の混合物であった。
【０２４０】
工程式Ｐ４
酒石酸塩を用いたキラルイソインドリンのｄ−４−クロロ−フェニル−アラニンとのカップリング：
【化２３２】
2004521117.tif 000234
【０２４１】
ＰＰ３６の製造
化合物１５（工程式Ｐ４）
酒石酸塩１４（５８．００ｇ、１００．２７ｍｍｏｌ）を水（５８０ｍｌ）中でスラリー化した。固体ＮａＨＣＯ３（２５．２７ｇ、３００．８ｍｍｏｌ）を注意深く加え、ＢＯＣ無水物（２２．９８ｇ、１０５．２８ｍｍｏｌ）は一度に加え、反応の進行を逆相ＨＰＬＣでモニターした。１時間後、ＢＯＣ無水物（２．１８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を追加した。反応は３時間後に完了した（ＨＰＬＣによる）。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。ろ過し、減圧濃縮して、少量のｔ−ＢｕＯＨおよびＢＯＣ無水物が混入した１５（３１．３３ｇ）を澄明淡褐色油状物で得た。この材料を次の反応に直接用いた。
【０２４２】
ＰＰ３７の製造
化合物１６（工程式Ｐ４）
エステル１５（２９．２１ｇ、１００．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−水（３：１、１００ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（６．００ｇ、２５０．６５ｍｍｏｌ）を撹拌中の溶液に一度に加えた。１７時間後、混合物を除去して乾固し、残渣を水（５００ｍｌ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を加え、撹拌中の混合物がｐＨ＝３になるまで固体ＮａＨＳＯ４を加えた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。ろ過し、減圧濃縮して、酸１６（２７．１０ｇ、９７％）を淡黄褐色固体で得た。
【０２４３】
工程式Ｐ５
アルファ−メチルベンジルアミン塩から：
【化２３３】
2004521117.tif 000235
用いた化学を工程式Ｐ５に示す。二つのプロトコルを用いた：方法Ａは単離した１６を用い、方法Ｂは分割した塩１９由来の１６の溶液を用いた。
【０２４４】
ＰＰ３８の製造
化合物１７（工程式Ｐ５、方法Ａ）
酸１６（２４．１８ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）およびＤ−クロロ−フェニルアラニン塩酸塩（２１．８１ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で撹拌した。ＨＯＢＴ（１３．５５ｇ、１００．３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４５．６ｍｌ、３３．８１ｇ、２６１．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（３８．１３ｇ、１００．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた（５０℃までの速やかな発熱が見られた）。混合物を９０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（７５０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物を水、５％ＫＨｓＯ４、食塩水、および飽和ＮａＨＣＯ３でそれぞれ洗浄し、次いで乾燥した。ろ過し、減圧濃縮して、粗製１７を褐色泡状物で得た。生成物をシリカゲル（１ｋｇ）クロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）溶出により精製した。エステル１７（３８．８５ｇ、９４％）を黄褐色粉末で単離した。
【０２４５】
ＰＰ３９の製造
化合物１７（工程式Ｐ５、方法Ｂ）
分割した塩１９（９６．２７ｇ、２３２．５ｍｍｏｌ）を水（５００ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）の間で分配した。固体ＫＨＳＯ４をｐＨ＝２．５になるまで少量ずつ加えた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過した。この溶液に、４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン（５８．１６ｇ、２３２．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３４．５７ｇ、２５５．８ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（９３．２ｍｌ、６９．１３ｇ、５３４．９ｍｍｏｌ）、おｙび最後にＨＡＴＵ（９７．２６ｇ、２５５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８．５時間撹拌し、次いでシリカゲル（１ｋｇ）のプラグに注いだ。これを、それ以上生成物が溶出しなくなるまでＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で洗浄した。エステル１７（１０１．７９ｇ、９３％）を桃色泡状物で単離した。約１％の未反応１６を含む。
【０２４６】
ＰＰ４０の製造
化合物１８（工程式Ｐ５）
エステル１７（３８．６４ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−水（３：１、２００ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（２．１５ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これを室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、固体残渣を水（６００ｍｌ）に取った。これをＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）で抽出した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）と共に撹拌し、ｐＨ＝３になるまで固体ＫＨＳＯ４を少量ずつ加えた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過し、減圧濃縮して、酸１８（残留溶媒について補正して３８．４１ｇ、９５％）を淡桃色泡状物で得た。
【０２４７】
ＰＰ４１の製造
ステップ１：エステル化
【化２３４】
2004521117.tif 000236
還流冷却器、熱電対、および窒素導入口を備えた２２Ｌの四頚丸底フラスコ中で、２Ｂ−３  ＥｔＯＨ（１０Ｌ）中のｍ−チロシン（１０００ｇ、５．４ｍｏｌ）のスラリーを５℃に冷却した。このスラリーに、塩化チオニル（３５０ｍＬ、１２．４ｍｏｌ）を別の漏斗から反応温度が２０℃未満に保たれるような速度で滴加した。添加完了後、反応混合物を還流温度まで加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を体積が３分の１になるまで濃縮し、ＭＴＢＥ（８Ｌ）を導入した。得られた粘稠スラリーをロータリーエバポレーター内、室温で１４時間撹拌した。得られた固体をフィルターパッド上で単離し、４０℃で４８時間乾燥して、１２８８ｇ（９５％）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）で所望の材料が認められた。
【０２４８】
ＰＰ４２の製造
ステップ２：Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ
【化２３５】
2004521117.tif 000237
撹拌機、熱電対、および４Åシーブスを導入したソックスレー抽出器の上部に取りつけた還流冷却器を備えた２２Ｌの四頚丸底フラスコ中で、アセトン（１３Ｌ）中のｍ−チロシンエチルエステル塩酸塩（１２８８ｇ、５．２６ｍｏｌ）の半溶液を還流温度まで加熱した。凝縮液をシーブスを通してろ過し、水分を除去した。反応混合物を還流温度で４８時間激しく撹拌した。ＤＭＳＯｄ６中のＮＭＲ試料より、出発原料がないことが明らかとなった。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して、灰白色固体を得た（１４１１ｇ、９４％）。
【０２４９】
ＰＰ４３の製造
ステップ３：トリフレート化
【化２３６】
2004521117.tif 000238
還流冷却器、撹拌機、窒素導入口、および熱電対を備えた２２Ｌの四頚丸底フラスコ中で、塩化メチレン（１２．４Ｌ）中の出発原料の塩（１２４０ｇ、４．３５ｍｏｌ）を４℃まで冷却した。この混合物に、トリエチルアミン（１４５２ｍＬ、１０．４ｍｏｌ）を加え、撹拌して溶液とした。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１４７２ｍＬ、５．２２ｍｏｌ）を、内部温度が１０℃未満に保たれるような速度で反応混合物に滴加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して油状物とし、次いでＥｔＯＡｃ（４Ｌ）に溶解し、過剰の無水トリフルオロメタンスルホン酸を除去するために、再度濃縮して油状物とした。粗製残渣をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）に溶解し、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製濃色油状物（１７２０ｇ、＞１００％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０２５０】
ＰＰ４４の製造
ステップ４：脱酸素
【化２３７】
2004521117.tif 000239
粗製出発原料（１７２０ｇ、４．３５ｍｏｌ）のアセトン（１４Ｌ）溶液を、３７．８５Ｌ（１０ガロン）のステンレス製オートクレーブに導入した。この溶液に、トルエン（１．２Ｌ）中、５％Ｐｄ／Ｃのスラリーを加えた。反応混合物を排気し、５０ｐｓｉのＨ２ガスで二回パージした。反応混合物を５０ｐｓｉのＨ２下、５０℃で終夜撹拌した。試料の一部から、反応が起こっていないことが判明した。混合物をろ過し、濃縮して粘稠油状物とし、再度反応条件にかけた。１８時間後、試料の一部のＮＭＲにより、出発原料がないことが明らかとなった。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、灰白色固体を得た（１５８１ｇ、９５％）。
【０２５１】
ＰＰ４５の製造
ステップ５：加水分解／塩形成
【化２３８】
2004521117.tif 000240
撹拌機、熱電対および窒素導入口を備えた２Ｌの三頚丸底フラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸塩出発原料（７００ｇ、１．８３ｍｏｌ）の混合物を導入した。出発原料遊離塩基（４２７ｇ、１．８３ｍｏｌ）のＴＨＦ（１３．３Ｌ）溶液と、続いて水（７００ｍＬ）を加えた。半溶液を室温で激しく撹拌した。反応フラスコに、固体ＬｉＯＨ（４３．７ｇ、１．８３ｍｏｌ）を、内部温度が３５℃未満に保たれるような速度で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮して、粘稠油状物を得た。ＴＨＦ（４Ｌ）を加えて半溶液を濃縮した。これをトルエンで繰り返し、半固体を撹拌しながらロトバップ（roto vap）上、ハウス減圧（house vacuum）下に１８時間おいて、粗製固体（６５０ｇ）を得た。固体をＥｔＯＡｃ中で再度スラリー化し、ろ過し、単離し、乾燥して、リチウム塩（５２５ｇ、６８％）を灰白色固体で得た。
【０２５２】
ＰＰ４６の製造
ステップ６：カップリング
【化２３９】
2004521117.tif 000241
固体ｄ−クロロ−フェニルアラニン（４４６ｇ、１．７８ｍｏｌ）を半溶液に加え、続いてＤＭＡＰ（２０ｇ、０．１６２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで固体ＥＤＣｌ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）（３９０ｇ、２．０３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、１：１）により、非常に少量の出発原料が認められた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、粘稠油状物を得た。粗製油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、水および食塩水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粘稠油状物（４２６ｇ）を得た。粗製油状物をWaters Prep 500クロマトグラフィー装置を用い、いくつかのロットでクロマトグラフィーにかけた。溶離剤は流速２４０ｍｌ／分で、３８分間に５％〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配系で構成された。二つのジアステレオマーを分離し、単離して、上のスポットについては１１９．０４ｇ、下のスポットについては１１１．３ｇを得た。両方の所望のジアステレオマーの立体配座をＮＭＲ（ＤＭＳＯ６）で得た。
【０２５３】
ＰＰ４７の製造
１−酒石酸塩を製造するためのテトラヒドロイソキノリンカルボン酸エチルエステルの分割：
【化２４０】
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遊離塩基の製造：ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中のテトラヒドロイソキノリンカルボン酸（７．４３ｇ）のラセミ混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で処理した。混合物を撹拌し、層を分離した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、対応する遊離塩基（４．８５ｇ）を油状物として得た。
分割：アセトン（４ｍＬ）中、前記遊離塩基の混合物（４６７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＬ−酒石酸（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。標記Ｌ−酒石酸塩をろ取し、アセトン（約２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、白色粉末（３６７ｍｇ）とした。キラルＣＥで１００％ｅｅ。
【０２５４】
ＰＰ４８の製造
Ｎ−ＢＯＣテトラヒドロイソキノリンカルボン酸の分割：
【化２４１】
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２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル｝酢酸デヒドロアビエチルアミン塩：ラセミ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル｝酢酸（３０．１５ｇ、１０３．５ｍｍｏｌ）をｉ−ＰＡ（３００ｍＬ）に溶解した。デヒドロアビエチルアミン（６８重量％混合物２２．１１ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を溶液に加え、これを次いでマルチアーム振盪機で６３時間撹拌した。得られた粘稠ペーストをろ過し、ｉ−ＰＡ（５０ｍＬ、２５ｍＬ）で洗浄した。５０℃の減圧乾燥器で乾燥して、白色固体（２７．７３ｇ、キラルＣＥ分析で５２％ｅｅ）を得た。生成物をｉ−ＰＡ（２６６ｍＬ）中で再度スラリー化し、マルチアーム振盪機で２３．５時間撹拌した。粘稠スラリーをろ過し、冷ｉ−ＰＡ（５０ｍＬ、３０ｍＬ）で洗浄した。ケークを５０℃の減圧乾燥器で乾燥して、生成物（２３．６３ｇ、収率４０％、キラルＣＥ分析で９４％ｅｅ）を白色固体で得た。
【０２５５】
工程式Ｐ６
不斉水素添加：
【化２４２】
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【０２５６】
ＰＰ４９の製造
エナミン２１（工程式Ｐ６）を不斉水素添加スクリーニング試験のための基質として製造した。これはイミン２２とのおよそ１０：１の混合物で生成する。エナミン（２１）をＮＨ−保護、すなわちＢｏｃ保護基によって保護してもよい。得られた化合物２３を不斉水素添加にかけて、酢酸またはメチル酢酸置換イソキノリンとすることができ、これを前述のとおり、式Ｉの化合物に加工することができる。
【０２５７】
ＰＰ４９の製造
化合物２１（工程式Ｐ６）
出版されたW Sobotka et al, J. Org. Chem., 1965, 30, 3667のとおりに製造した。
【０２５８】
工程式Ｐ７
Ｇｅｍ−ジメチルＴＩＣの合成：
【化２４３】
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【０２５９】
ＰＰ５１の製造
チロシンの代わりにＬ−Ｄｏｐａを出発原料として用いるｇｅｍ−ジメチルＴＩＣのキラル合成は、Ｌ−ＤＯＰＡおよびアセトンによるＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応にいたるまで、成功したことが示された。生成物は出発原料２４および生成物２５（主成分）の混合物である。生成物を一般的な単離手順を用いて単離した。単離の別法は、混合物（２４および２５）をＢＯＣ無水物と反応させる方法で、このとき、２４のＮ−Ｈは立体障害が少ないことから、２４のＢＯＣ保護が優先的に起こり、２５の容易な分離が可能となる。この連鎖の残りの化学、すなわち脱酸素反応は、本明細書に記載されている。
【国際公開パンフレット】
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2004521117.tif 000563
2004521117.tif 000564
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004521117.tif 000565
2004521117.tif 000566
【国際調査報告】
2004521117.tif 000567
2004521117.tif 000568
2004521117.tif 000569