(57)【要約】要約書なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物におけるＩＣＵ関連低カルシウム血症を治療して前記哺乳動物における血清中のイオン化カルシウムを回復または維持する方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量のビタミンＤ化合物を投与することを含む方法。
【請求項２】
ビタミンＤ化合物が式Ｉを有する化合物から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ビタミンＤ化合物を、投与するビタミンＤ化合物によって１日当たり約０．１マイクログラムから約２ミリグラムの量で投与する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ビタミンＤ化合物を前記哺乳動物に約１〜４週間にわたって毎日投与する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
投与する前にビタミンＤ化合物を製薬上許容できる非毒性担体と組み合わせる請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ビタミンＤ化合物がビタミンＤ３またはビタミンＤ３誘導体である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ビタミンＤ化合物が１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ビタミンＤ化合物がビタミンＤ２またはビタミンＤ２誘導体である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ビタミンＤ２化合物が１，２５−ジヒドロキシ−１９−ノルエルゴカルシフェロールである請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、哺乳動物における低カルシウム血症の治療に関し、さらに詳細には、血清カルシウム濃度を改善または正常値に回復させるのに十分な期間にわたり哺乳動物にビタミンＤまたはビタミンＤ様活性を示す他の化合物を投与することによって、ヒトにおける集中治療室（ＩＣＵ）関連低カルシウム血症を改善する方法に関する。
【０００２】
発明の背景
ビタミンＤ化合物については様々な生物学的機能が発見されているが、ビタミンＤおよびビタミンＤ様活性を有する他の化合物のＩＣＵ関連低カルシウム血症に対する役割は、明らかにされていない。
【０００３】
これまでに公表されたかなりの量の情報から、血清中のイオン化カルシウム濃度の有意な低下に反映される低カルシウム血症は、重症の敗血症および多臓器不全（ＭＯＦ）のよく見られる合併症であることがわかっている。１）その頻度と重症度から患者の不利な転帰が予測できること（ＡＰＡＣＨＥ  ＩＩスコアと比較可能）、２）有害な効果（例えば、心不全、発作等）を相殺するために、患者は多くの場合、多量のカルシウム塩の静脈内投与を受けているということから、低カルシウム血症が患者の転帰に対して潜在的な意味をもっていることが示唆される。
【０００４】
現在のところ、集中治療室（ＩＣＵ）での治療の場における低カルシウム血症は、治療がなされず、あるいは医療専門家が生命を脅かすほどに重症であると判断したときにのみ治療されている。この治療の場における低カルシウム血症に対する現存する治療法の種類は、無機（例えば、ＣａＣｌ２）または有機（例えば、グルコン酸カルシウム）塩の静脈内（ＩＶ）注入に限定されている。カルシウム塩の投与に伴う問題は、（ａ）ＩＶカルシウム注入は心毒性の付随するリスクをもたらすこと、（ｂ）ＩＶカルシウム注入は、異常、すなわちイオン化カルシウムの低下の発現だけを治療の対象とし、異常の代謝上の原因を対象とするものでないこと、（ｃ）ＩＣＵ関連低カルシウム血症はカルシウムの血液／組織不均衡分布を反映するものであって、正味のカルシウム損失を反映するものでないため、カルシウムの投与は総カルシウムの過負荷をもたらす可能性があること、（ｄ）カルシウム注入は、「スライディングスケール」として行われること（低カルシウム血症の程度の増加に比例してＩＶカルシウムの用量を増加させる）である。
【０００５】
本発明者らは、集中治療室（ＩＣＵ）に入院する患者の７５％以上にカルシウム血症が発生することを確認した。これは、患者が内科、外科、外傷、神経外科あるいは熱傷ＩＣＵに収容されるかどうかにかかわりなく、当てはまる。低カルシウム血の程度は、様々であり、血清中イオン化カルシウム濃度の低下は高くて２５〜３０％であり、より一般的には血清中イオン化カルシウム濃度の低下は１０％〜２５％の範囲にある。
【０００６】
本発明は、哺乳動物の血清中イオン化カルシウム濃度を改善するに十分の量のビタミンＤを哺乳動物に投与することを含む哺乳動物のＩＣＵ関連低カルシウム血症を治療する方法を含む。
【０００７】
発明の概要
今回、ＩＣＵ関連低カルシウム血症を示す患者において、ビタミンＤ化合物またはビタミンＤ様活性を有する化合物が血清中イオン化カルシウムバランスを改善または維持することが発見された。
【０００８】
本発明の一態様は、患者におけるＩＣＵ関連低カルシウム血症を治療する方法であって、前記哺乳動物の血清中イオン化カルシウム濃度を改善するに十分の量のビタミンＤ化合物を前記哺乳動物に投与することを含む前記患者の血清中イオン化カルシウム濃度を増加させるための方法を提供する。
【０００９】
本発明の他の態様は、ビタミンＤ化合物がビタミンＤ３またはビタミンＤ２である上記の方法を提供する。
【００１０】
好ましくは、本発明の方法において有用であるビタミンＤ化合物は、１，２５−ヒドロキシビタミンＤ３および１，２５−ヒドロキシ−１９−ノルエルゴカルシフェロールから選択されるものである。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、ビタミンＤ化合物を、投与するビタミンＤ化合物によって、１日当たり約０．１μｇ〜約２ｍｇの量で投与する上記の方法である。
【００１２】
本発明の別の態様は、（ａ）血清中イオン化カルシウム濃度を測定するために患者を検査すること、および（ｂ）患者の血清中イオン化カルシウム濃度を改善または正常な血清中イオン化カルシウム濃度を維持するに十分の量のビタミンＤ化合物を患者に投与することによって、病院に入院した患者の低カルシウム血症の発現を最小限にする方法である。
【００１３】
発明の詳細な説明
これらの用語は、本明細書および特許請求の範囲で使用するとき、以下の定義を有するものとする。
【００１４】
「低カルシウム血症」は、所与の病院検査室のバリデートされた正常範囲を下回るイオン化カルシウムの低下と定義される。バリデーションの方法は、臨床技術分野でよく知られている。通常は、正常範囲（総カルシウム）は、成人については約９〜約１０．５ｍｇ／ｄｌであり、小児については約８．８〜約１０．８ｍｇ／ｄｌである。
【００１５】
「ＩＣＵ」または「集中治療室」は、重病患者が治療またはモニターを受ける指定された施設または場所を意味する。一般に、重病患者は、ＡＳＡ身体状態２、３または４に分類されている。
【００１６】
「ＩＣＵに関連する低カルシウム血症」または「ＩＣＵ関連低カルシウム血症」は、集中治療室に入院している患者に発生する低カルシウム血症を意味する。
【００１７】
本明細書では、「ビタミンＤ化合物」という用語は、哺乳類におけるビタミンＤに対して応答する様々な過程、すなわち腸におけるカルシウム吸収、骨動員、骨石灰化および細胞分化のうちの１つまたは複数を制御する化合物を包含する。したがって、本発明に包含されるビタミンＤ化合物には、コレカルシフェロールおよびエルゴカルシフェロールおよびそれらの代謝物、ならびに抗カルシウム血症活性または細胞分化活性を発現する合成コレカルシフェロールおよびエルゴカルシフェロール類似体が含まれる。本発明は包含されるビタミンＤ化合物に限らず、これらの合成コレカルシフェロールおよびエルゴカルシフェロール類似体は、５，６−トランス−コレカルシフェロールおよび５，６−トランス−エルゴカルシフェロール、フッ素化コレカルシフェロール、側鎖ホモログ化コレカルシフェロールおよび側鎖ホモログ化２２−コレカルシフェロール、側鎖短縮（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）コレカルシフェロール、１９−ノルコレカルシフェロールおよびエルゴカルシフェロール、ならびに１０，１９−ジヒドロビタミンＤ化合物のようなカテゴリーの化合物を含んでいる。
【００１８】
そのような化合物のいくつかの特定の例は、ビタミンＤ３、ビタミンＤ２、１−ヒドロキシビタミンＤ３、１−ヒドロキシビタミンＤ２、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２、２５−ヒドロキシビタミンＤ３、２５−ヒドロキシビタミンＤ２、２４，２４−ジフルオロ−２５−ヒドロキシビタミンＤ３、２４，２４−ジフルオロ−，−ジヒドロキシビタミンＤ３、２４−フルオロ−２５−ヒドロキシビタミンＤ３、２４−フルオロ−，−ジヒドロキシビタミンＤ３、２−フルオロ−２５−ヒドロキシビタミンＤ３、２−フルオロ−ヒドロキシビタミンＤ３、２−フルオロ−，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２６，２６，２６，２７，２７−ヘキサフルオロ−２５−ヒドロキシビタミンＤ３、２６，２６，２６，２７，２７−ヘキサフルオロ−１，２５−ヒドロキシビタミンＤ３、２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１，４，２５−トリヒドロキシビタミンＤ３、５，２６−ジヒドロキシビタミンＤ３、１，５，２６−トリヒドロキシビタミンＤ３、３，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２３，２５，２６−トリヒドロキシビタミンＤ３、ならびに対応する１−ヒドロキシ化形、２５−ヒドロキシビタミンＤ３、−２６，２３−ラクトンおよびその１−ヒドロキシ化誘導体、２５−ヒドロキシビタミンＤ３および，−ジヒドロキシビタミンＤ３の側鎖、ノル、ジノル、トリノルおよびテトラノル類似体、１−ヒドロキシプレグナカルシフェロールおよびそのホモおよびジホモ誘導体、１，−ジヒドロキシ−２４−２０ｉ−ビタミンＤ２、２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３および１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の対応する２６−または２６，２７−ホモ、ジホモまたはトリホモ類似体、ならびに上記の化合物の対応する１９−ノル化合物のようなビタミンＤ代謝物または類似体を含む。
【００１９】
ビタミンＤ化合物は、哺乳動物の血清中イオン化カルシウム濃度を改善するのに適したどんな手段で投与することもできる。化合物は静脈内（ＩＶ）注射により投与することが好ましい。
【００２０】
ビタミンＤ化合物は、当技術分野で知られており、選択した経路による投与に適した以下の技術によって製剤化することができる。例えば、経口カプセル剤は米国特許第４，３４１，７７４号に開示されており、ＩＶ投与に適した製剤は米国特許第４，３０８，２６４号および国際公開第９６／３６３４０号に開示されている。
【００２１】
好ましくは、ビタミンＤ化合物は、投与するビタミンＤ化合物によって、１日当たり約０．１μｇ〜約２ｍｇの治療上有効な量で投与する。また、ビタミンＤ化合物は、哺乳動物に好ましくは１〜４週間にわたり毎日投与する。
【００２２】
材料および方法
実施例１  ＩＣＵ関連低カルシウム血症の発現率の確認
３つの患者群を定義した。すなわち、群Ａ：４８時間を超える時間にわたり集中治療室に存在していたか、あるいはその集中治療室への入院後、最初の４８時間以内に死亡したＩＣＵ患者、群Ｂ：非重病ＩＣＵ対照：４８時間未満ＩＣＵに入院した後、家庭または一般内科／外科病棟に移された患者、および群Ｃ：一般内科／外科病棟に入院し、ＩＣＵ入院を必要としなかった患者である。
【００２３】
各群における臨床検査データおよび患者転帰を収集した。群Ａの臨床検査値は、患者がＩＣＵに留まっていた期間（最長５日間）に記録し、群Ｂについては、患者がＩＣＵに留まっていた期間（定義により４８時間未満）に記録し、群Ｃについては、入院の最初の４８時間に記録した。データは、血清イオン化Ｃａ、Ｍｇ、リン、クレアチニン、動脈血ｐＨおよび血液培養などであった。血清アルブミン、肝酵素、クレアチニンキナーゼおよび総Ｃａは、検査した期間中に１０％未満の患者で入手可能であった。したがって、これらのデータは解析に含めなかった。低カルシウム血症は、１．１６ｍｍｏｌ／Ｌ未満のイオン化カルシウム濃度と定義した。この施設の正常範囲は１．１６〜１．２７ｍｍｏｌ／Ｌであった。
【００２４】
患者転帰は、ＩＣＵ（群Ａ、Ｂ）または病院の病棟に収容中の死亡によって定義した。患者１例がＩＣＵから一般病棟への入院後に死亡したので、この患者は死亡データに含めない。
【００２５】
低カルシウム血症の発現率は、群Ａの患者で８８％、群Ｂの患者で６６％、群Ｃの患者で２６％であった（全群においてｐ＜０．００１；各対比較でｐ＜０．００１）。群Ａにおける低カルシウム血症の発現率は、入院時診断および患者が入院したＩＣＵに無関係であった。群Ａにおける平均イオン化カルシウム濃度の平均値は正常範囲より低く（１．０９ｍｍｏｌ／Ｌ）、平均の中央値は１．１ｍｍｏｌ／Ｌ（範囲０．６６〜１．２９ｍｍｏｌ／Ｌ）であった。群Ｂの患者では、平均イオン化カルシウム濃度の平均値は正常範囲よりわずかに低く（１．１５ｍｍｏｌ／Ｌ）、平均の中央値は１．１６ｍｍｏｌ／Ｌ（範囲０．８５〜１．２８ｍｍｏｌ／Ｌ）であった。群Ｃの患者では、正常な平均および中央平均カルシウム濃度（それぞれ１．２１ｍｍｏｌ／Ｌ；範囲１．０４〜１．３５ｍｍｏｌ／Ｌ）を有していた。
【００２６】
実施例２  敗血症／ＭＯＦ関連低カルシウム血症のモデル
雄ＣＤ−１マウスを用いて、敗血症様症候群を誘発する。敗血症様状態を誘発する多くの方法がある。そのような３つの方法を以下に記述する。
【００２７】
ａ）精製大腸菌エンドトキシンの漸増用量の注射（Ｂ６−０２６；腹腔内投与）。ＬＤ２５〜５０をもたらす用量を明確にする。達成されたならば、低カルシウム血症の発現を８〜４８時間にわたる種々の時点に評価する。屠殺時に採取した血液（ペントバルビタール麻酔下で下大静脈から採取）について、イオン化カルシウムを測定する。イオン化Ｃａ値は、当技術分野でよく知られている技術を用いて測定する。
【００２８】
ｂ）加熱殺菌（煮沸）大腸菌（約１×１０７微生物）の注射。以前の試験（未公表）で、加熱殺菌した細菌の投与によって、制御されていない感染のリスクを伴わずに、より臨床的に意味のある形のエンドトキシン負荷が可能であることが示されている。毒性／低カルシウム血症の評価は、上述のように行う。
【００２９】
ｃ）非敗血症性サイトカイン「ストーム」（すなわち、非感染性「敗血症症候群」）。横紋筋融解の誘発が、急性腎不全を含む多臓器不全の多くの側面を概括するものとなっている。この症候群は、グリセロールの筋肉注射によって誘発することができ、ＴＮＦおよび「下流」サイトカイン放出がもたらされる。したがって、このモデルを用いて、ＭＯＦ関連低カルシウム血症を概括する。このモデルは２４時間までに腎不全を誘発する（これは独立に低カルシウム血症を引き起こす）ので、血清カルシウム（およびリン酸塩濃度）の評価は、グリセロールの注射後最初の８時間以内に行う。
【００３０】
実施例３  パリカルシトールによる低カルシウム血症の相殺
パリカルシトールは、１９−ノル１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２または１９−ノル１，２５−（ＯＨ）２Ｄ２とも称される。敗血症症候群のモデルを用いて、パリカルシトールおよび／または他のビタミンＤ誘導体の低カルシウム血症を矯正する有効性を試験する。１００〜２００匹のＣＤ−１マウスに２つの方法で投与する。１セットには、低カルシウム血症を予防するために被験化合物を投与する（すなわち、低カルシウム血症の誘発の直前に薬物を投与する）。第２のセットには、低カルシウム血症の誘発後に投与する。実例の介入のために、被験化合物の投与は低カルシウム血症の誘発２〜３時間後に行うことができる。投与後一定の期間、例えば、０〜４８時間にわたり、動物をモニターし、血液を採取する。１）所与の用量のビタミンＤが、高リン酸血症を誘発せずに低カルシウム血症を矯正することを確認するため、２）この療法が、例えば、腎機能、組織学的検査に対する有害効果および／または組織転移性石灰化の証拠を有さないことを立証するため、３）促進的チャレンジのＬＤ５０用量を投与したとき、予防的または治療的ビタミンＤ投与が生存率を改善するかどうかを検討するために、試料を測定する。
【００３１】
この試験から、被験薬は安全に投与することができ、低カルシウム血状態を矯正することができることが示されている。
【００３２】
実施例４  ＩＣＵ関連低カルシウム血症の治療
複数の低カルシウム血症患者を特定し、ビタミンＤ化合物またはビタミンＤ担体（プラセボ群）のいずれかの投与に無作為化する。患者に盲検化薬物を毎日投与し、必要に応じて、ＩＶカルシウム塩を含む常用療法を継続して受けさせる。１）正常な血清中イオン化カルシウムを維持するために、ＩＶカルシウム塩の必要量が減少する、２）ビタミンＤ療法がＩＶカルシウム補充の必要を完全になくす、３）ビタミンＤ療法が、患者転帰、例えば、疾患性事象の発現率の改善、あるいは死亡率の低下をもたらすかどうかを判定するために、患者をモニターする。
【００３３】
結果
上記の試験および所見に基づいて、ビタミンＤ化合物はＩＣＵ関連低カルシウム血を正の方向に調節するために用いることができると判定された。
【国際公開パンフレット】
2004517032.tif 000002
2004517032.tif 000003
2004517032.tif 000004
2004517032.tif 000005
2004517032.tif 000006
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2004517032.tif 000008
2004517032.tif 000009
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517032.tif 000010
2004517032.tif 000011
2004517032.tif 000012