(57)【要約】本発明はＤＮＡのメチル化状態に基づく治療法または予防的治療法の選択のガイドのためのシステム、方法及びコンピュータープログラムに関する。【解決手段】ＤＮＡのメチル化状態に基づく治療法の選択のガイドのためのシステム、方法及びコンピュータープログラムが開示される。その方法は、（Ａ）患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態に関する、既知の病気または医療状態の細胞、及び／または健康な細胞のＤＮＡの選択された部位の複数の異なるメチル化状態に関する情報からなる第一の知見ベース、患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態に関する病気または治療のタイプを評価及び選択する複数の専門的ルールからなる第二の知見ベースからなる、情報をコンピューター装置に入力すること、（Ｂ）患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態に関する情報に基づく病気または医療状態のランクリスト、第一の知見ベース及び第二の知見ベースを前記コンピューター装置で生成すること、からなる。
2004517394.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
罹病中か、または、医療状態にある患者の治療法の選択をガイドする方法であって、その方法は、（Ａ）患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態に関する情報をコンピューターに入力するもので、その情報は、既知の病気または医療状態の細胞、及び／または健康な細胞のＤＮＡの選択された部位の複数の異なるメチル化状態に関する情報からなる第一の知見ベース、患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態に関する病気または治療のタイプを評価及び選択する複数の専門的ルールからなる第二の知見ベース、（Ｂ）患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態、第一の知見ベース、第二の知見ベースに関する情報に基づく病気または医療状態のリスト化またはランクリスト化を前記コンピューターで生成する。
【請求項２】
更に、病気の細胞または医療状態の細胞に対する複数の治療法からなる第三の知見ベース、病気の細胞または医療状態の細胞に対する治療法の評価及び選択についての複数の専門的ルールからなる第四の知見ベース、及び、
（Ｃ）段階（Ｂ）で生成した情報及び第三の知見ベース及び第四の知見ベースに基づく、前記患者のための好適な治療法のランクリストが前記コンピューター
で生成すること、からなる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
治療法が予防的治療法であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
更に、以下のことからなる請求項２に記載の方法。
患者の治療に有用な、前記異なる治療法の異なる構成要素を有する助言的情報からなる第五の知見ベース、及び（Ｄ）請求項２の段階（Ｃ）及び第五の知見ベースで生成する情報に基づく、前記ランクリストにおける、一つまたはそれ以上の治療法のための助言的情報が前記コンピューターで生成すること。
【請求項５】
更に段階（Ｅ）、（Ｆ）からなる請求項２に記載の方法。
（Ｅ）前記第三の知見ベースに含まれない、前記病気または医療状態のためのユーザー定義の治療法の入力、及び
（Ｆ）一つまたはそれ以上のユーザー定義の治療法の組み合わせのための助言的情報を前記コンピューターで生成すること。
【請求項６】
性、年齢、体重、ヘモグロビン情報、神経障害情報、好中球情報、膵臓、肝機能、腎機能、薬物アレルギー及び過敏症情報からなる前記患者情報をＤＮＡの選択された部位のメチル化状態についての情報に付け加える、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記患者情報が治療情報を優先的に含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記患者情報がコンピューターに記憶されている患者情報を優先的に含む請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記助言的情報が、対応する治療法の実施に先立ち、禁忌薬物から患者を隔離する警告及び対応する治療法を実行するのが臨床的に有効であるという情報を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記コンピューターが治療歴を有する患者からなる第六の知見ベースから構成され、前記助言的情報が第六の知見ベースから取り出される、前もって行なわれた治療情報を包含する請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記病気または医療状態が心臓病、肺疾患、神経病、癌、糖尿病、尿道感染（炎）、肝炎またはＨＩＶ感染である請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
一回分の投薬量の情報が前記患者の情報によって、必要なら、推奨され、調整される請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
更に（Ｇ）前記コンピューター経由で、薬の参考資料からの一つまたはそれ以上の治療法に関する情報をアクセスする段階からなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
病気または医療状態にある患者の治療のための、下記段階からなる方法。
（Ａ）前記患者からＤＮＡ含有試料を採取する、（Ｂ）前記試料に含まれるＤＮＡの選択された部位におけるシトシンのメチル化を解析する、（Ｃ）患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態のデータを提供し、それによって、前記データからなる第一の知見ベース、既知の病気または医療状態にある細胞及び／または健康な細胞のＤＮＡの選択された部位の複数の異なるメチル化状態に関する情報からなる第二の知見ベース、患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態に基づく病気または医療状態のタイプの評価及び選択のための複数の専門的ルールからなる第三の知見ベース、及び（Ｄ）第一の知見ベース、第二の知見ベース及び第三の知見ベースの各データに基づく、病気または医療状態のランクリストの生成。
【請求項１５】
データがコンピューターに備えられる請求項１４の方法。
【請求項１６】
更に、複数の異なる、病気の細胞または医療状態のための治療法からなる第四の知見ベース、更に、病気の細胞または医療状態のための治療法の評価及び選択のための複数の専門的ルールからなる第五の知見ベース、
（Ｅ）請求項１４の（Ｄ）段階及び第４及び第５の知見ベースで生成する情報に基づく、前記患者のための、好適な治療法に関するランクリストの生成、からなる請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
治療法が予防的処置であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
更に、前記異なる治療法の異なる構成要素を有する、患者の処置に有用な助言的情報からなる第６の知見ベース、及び（Ｆ）請求項１４の段階（Ｅ）及び第６の知見ベースで生成した情報に基づく前記ランクリストにおける一つまたはそれ以上の特殊な処置のための助言的情報の生成、（Ｇ）段階（Ｆ）で生成する助言的情報に基づく病気または医療状態にある、前記患者への前記一つまたはそれ以上の特殊な処置の提供、からなる請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
更に下記（Ｈ）、（Ｉ）からなる請求項１６に記載の方法。
（Ｈ）前記第四の知見ベースに含まれない、前記病気または医療状態のためのユーザー定義の治療法の入力及び（Ｉ）一つまたはそれ以上のユーザー定義の組合わせ治療法のための助言的情報の生成。
【請求項２０】
性、年齢、体重、ヘモグロビン情報、神経障害情報、好中球情報、膵臓、肝臓機能、腎機能、薬物アレルギー及び過敏症情報からなる、前記患者情報を、ＤＮＡの選択された部位のメチル化状態についての情報に付け加える、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者データが治療情報を優先的に含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者データがコンピューターに記憶された患者情報を優先的に含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
前記助言的情報が、対応する治療法に先立ち、患者にとって禁忌である薬を服用させないように警告すること、及び対応する治療法を実行するのが臨床的に有効であるという情報を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
患者の治療歴からなる第七の知見ベース、前記第七の知見ベースから得られる、前もって行なわれた治療法の情報を含む前記助言的情報から構成される請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記病気または医療状態が心臓病、肺疾患、神経病、癌、糖尿病、尿道感染（炎）、肝炎またはＨＩＶ感染である請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
一回分の投薬量の情報が前記患者の情報によって、必要なら、推奨され、調整される請求項１４に記載の方法。
【請求項２７】
更に段階（Ｊ）前記コンピューター経由で、薬の参考資料からの一つまたはそれ以上の治療法に関する情報をアクセスする段階からなる、請求項１４に記載の方法。
【請求項２８】
病気または医療状態にある患者のための治療法の選択ガイドシステムであって、そのシステムは、（Ａ）既知の病気または医療状態にある細胞、及び／または健康な細胞のＤＮＡの選択された部位の複数の異なるメチル化状態に関する情報からなる第一の知見ベース、患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態に関する、病気または医療状態のタイプを評価及び選択する複数の専門的ルールからなる第二の知見ベース、からなるコンピューター、（Ｂ）患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態の情報をコンピューターに提供する手段、（Ｃ）前記コンピューターにおいて、患者のＤＮＡの選択部位のメチル化状態、第一の知見ベース及び第二の知見ベースに関する情報からの病気または医療状態のランクリストの生成手段、からなる、病気または医療状態にある患者のための治療法の選択ガイドシステム。
【請求項２９】
更に、病気の細胞または医療状態の細胞のための複数の異なる治療法及び／または予防的治療法からなる第三の知見ベース、病気の細胞または医療状態の細胞のための治療法の評価及び選択についての複数の専門的ルールからなる第四の知見ベース、及び、（Ｄ）前記コンピューターにおける、請求項２８、第三の知見ベース及び第四の知見ベース、で生成した情報に基づく前記患者のための好適な治療法のリストまたはランクリストの生成手段、からなる請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
更に、患者の治療に有用な、前記異なる治療法の異なる構成要素を有する助言的情報からなる第五の知見ベース及び（Ｅ）前記ランクリストにおける一つまたはそれ以上の処理法についての助言的情報の前記コンピューターにおける生成手段、からなる請求項２８に記載のシステム。
【請求項３１】
更に、（Ｆ）前記第三の知見ベースに含まれない、前記病気または医療状態のためのユーザー定義の治療法の入力手段、及び（Ｇ）前記コンピューターで、一つまたはそれ以上のユーザー定義の治療法のための助言的情報の生成手段からなる請求項２９に記載のシステム。
【請求項３２】
性、年齢、体重、ヘモグロビン情報、神経障害情報、好中球情報、膵臓、肝臓機能、腎機能、薬物アレルギー及び過敏症情報を含む前記患者情報を、ＤＮＡの選択された部位のメチル化状態についての情報に付け加える、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３３】
前記患者情報が治療情報を優先的に含む、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３４】
前記患者情報がコンピューターに記憶された患者情報を優先的に含む、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３５】
前記助言的情報が、対応する治療法を開始する前に、患者にとって禁忌である薬を服用させないように警告すること、及び、対応する治療法を実行するのが臨床的に有効であるという情報を含む、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３６】
前記コンピューターが、患者の治療歴を含む第六の知見ベース、前記助言的情報が第六の知見ベースから引き出された、前もって行なわれた治療情報を含むことからなる、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３７】
前記病気または医療状態が、心臓病、肺疾患、神経病、癌、糖尿病、尿道感染（炎）、肝炎またはＨＩＶ感染である、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３８】
一回分の投薬量の情報が、必要ならば、前記患者の情報によって、推奨され、調整される、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３９】
更に、（Ｈ）前記コンピューター経由で、薬の標準参考資料からの一つまたはそれ以上の治療法に関する情報をアクセスする手段、を含む請求項２８に記載のシステム。
【請求項４０】
病気または医療状態にある患者の治療法の選択のためのガイド用コンピュータープログラムであって、前記コンピュータープログラムが、コンピューターの使用可能な記憶媒体が、媒体内に形成される読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段を有し、この読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段が、以下の（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）を含む。
（Ａ）既知の病気または医療状態にある細胞及びまたは健康な細胞のＤＮＡの選択された部位の複数の異なるメチル化状態に関する情報からなる第一の知見ベース、患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態に関する病気または医療状態のタイプについての評価または選択のための複数の専門的ルールを含む第二の知見ベース、病気の細胞または医療状態に対する、複数の異なる治療法及び／または予防的治療法を含む第三の知見ベース、病気の細胞または医療状態に対する、治療法の評価または選択のための複数の専門的ルールを含む第四の知見ベース、前記異なる治療法の異なる構成要素を含み、且つ、患者の処置に有用な、助言的情報を包含する第五の知見ベース、を生成する読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段、及び（Ｂ）患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態についての情報を提供する読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段、（Ｃ）患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態についての情報に基づく病気または医療状態のランクリストを生成する、読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段、及び（Ｄ）前記患者の好適な治療法のランクリストをコンピューター中に生成する、読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段。
【請求項４１】
更に、（Ｅ）前記ランクリストにおける、一つまたはそれ以上の処置法に関する助言的情報を前記コンピューターで生成する、読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段を含む請求項４０に記載のコンピュータープログラム。
【請求項４２】
更に、（Ｆ）第三の知見ベースに含まれていない、前記病気または医療状態のためのユーザー定義の治療法を入力する読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段、（Ｇ）一つまたはそれ以上のユーザー定義の組み合わせ治療法のための助言的情報を前記コンピューターで生成する、読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段、からなる請求項４０に記載のコンピュータープログラム。
【請求項４３】
性、年齢、体重、ヘモグロビン情報、神経障害情報、好中球情報、膵臓、肝臓機能、腎機能、薬物アレルギー及び過敏症情報を含む前記患者情報を、ＤＮＡの選択された部位のメチル化状態についての情報に付け加える、請求項４０に記載のコンピュータープログラム。
【請求項４４】
前記患者情報が治療情報を優先的に包含する、請求項４０に記載のコンピュータープログラム。
【請求項４５】
前記患者情報が患者情報を優先的に包含する、請求項４０に記載のコンピュータープログラム。
【請求項４６】
前記助言的情報が、対応する治療法を開始する前に、患者にとって禁忌である薬を服用させないように警告すること、及び、対応する治療法を実行するのが臨床的に有効であるという情報を含む、請求項４０に記載のコンピュータープログラム。
【請求項４７】
前記読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段が、患者の治療歴を含む第六の知見ベースを生成する読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段、及び、第六の知見ベースから得られる、前もって行なわれた治療情報を含有する前記助言的情報を生成する、読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段を含む、請求項４０に記載のコンピュータープログラム。
【請求項４８】
前記病気または医療状態が、心臓病、肺疾患、神経病、癌、糖尿病、尿道感染（炎）、肝炎またはＨＩＶ感染である、請求項４０に記載のコンピュータープログラム。
【請求項４９】
一回分の投薬量の情報が前記患者の情報によって、必要なら、推奨され、調整される請求項４０に記載のコンピュータープログラム。
【請求項５０】
更に、（Ｈ）前記コンピューター経由で、標準の薬の参考資料からの一つまたはそれ以上の治療法に関する情報をアクセスする読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段、をふくむ、請求項４０に記載のコンピュータープログラム。
【発明の詳細な説明】
（発明の背景）
【０００１】
（発明の分野）
この発明は患者のＤＮＡの選択される部位のメチル化状態の情報及び患者の処置に臨床的に有用な情報に基づいて、好適な処置のランク化が生成するところの、癌ヴィールス、細菌感染のような複合疾患の治療法の選択のガイドのためのシステム、方法及びコンピュータープログラムに関する。
【０００２】
（関連技術）
最近、遺伝子自体、ＲＮＡの遺伝子解読及び生成する蛋白質を包含する分子生物学における方法論的開発は目覚しく進歩している。個々の開発のうち、遺伝子は切りかえられ、特定細胞の特定遺伝子の活性化及び阻害及び組織の制御の様子は、発展を伴う高度の可能性及び遺伝子またはゲノムのメチル化の性格と相関する。このことについて、発病の条件は個々の遺伝子またはゲノムの限定されたメチル化パターンに現われていると想定することは、理に適っている。技術の状態は個々の遺伝子のメチル化パターンの研究を可能にしている。最近のこの方法の更に発展したものは、微少量の出発物質の解析を可能にし、少なくとも、１０７測定点の理論的範囲において、全測定点のうち、２ディジットを残すのみである。
【０００３】
１．現象タイプ細胞の分子的解析の状態
遺伝子発現の研究はＲＮＡレベルまたは蛋白質レベルで可能である。両レベルとも、重要な現象型パラメーターに影響する。２ディメンジョンゲルを使用する（Ｍｃ Ｆａｒｒｅｌ法）蛋白質アッセイは約１５年間使用された。これらのアッセイを使って、数千の蛋白質のクロマトグラフ位置の詳しい解析が可能である。既に、そのような電気泳動図はデータ処理手段で処理され、評価されていた。原理的にこの方法の有効性は高いが、２点でのＲＮＡ解析に基づく近年の遺伝子発現法に比べて劣る。
【０００４】
特に、少量の細胞からの、調節的に重要な蛋白質の検出は、使用する方法の感度が低すぎるので失敗する。事実、核酸に比べれば、蛋白質は増幅され得ない。それに加えて、その方法は複雑で、自動化できず、非常に高価である。対照的にＲＮＡの解析には、かなり利点があり、ＰＣＲを使用するために、かなり高感度である。とりわけ、各ＲＮＡ種はその配列によって、直ちに同定できるので重要であると認められる。
既知の配列の個々のＲＮＡの過発現または寡発現は通常容易に検出される。しかし、応用との関連で、ここで討議されたものは例外的に有効なものである。
微分表示（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｄｉｓｐｌａｙｓ）法は発現の半定量分析的研究に好適である。ＰＣＲで増幅された発現物質はゲル電気泳動法で分離される。ゲル電気泳動法の有効性はその結果から、限定される。それに加えて、この方法は感度が不十分で、定常の判定に使用するには、ラフである（Ｌｉａｎｇ、Ｐ．ａｎｄ Ｐａｒｄｅｅ、Ａ．Ｂ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ２５７、９６７〜９７１）。
過発現または寡発現の遺伝子は、しばしば、減数技術で同定される。ここでは、調べられる細胞または組織断片の相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）クローンがプレートされる。クローンに対して、ｃＤＮＡが対照物質として、ハイブリッド化される。この技術を使用することでは、発現パターンが信頼性のあるものとはならない。
米国のヒトゲノムプロジェクトの仕事の一つは、遺伝子発現の組織的配列がある。これから得られたデータは細胞または組織タイプが現実的に全て発現された配列の研究を単一の実験で済ますことができる、発現チップの創出のために使用され得る。
【０００５】
２．癌の解析技術についての状況
遺伝子の突然変異は、細胞の変性である、癌のひきがねになる。これら突然変異の原因には外的要因または細胞内の事件がなり得る。二、三の例外的なケースで、個々の突然変異は、細胞の変性の結果、しばしば起こる、ゲノムの広い領域での（転移、欠失）である。しかし、大部分のケースは異なる細胞の突然変異の鎖が含まれる。そして、これは悪性の疾病に起因する結合効果である。これらＤＮＡレベルの要因はＲＮＡ及び蛋白質レベルにも反映する。この議論の中で、多くの場合、一つのＲＮＡの量とタイプが数個の他のＲＮＡ断片の合成範囲に影響を与えることが確実であるから、増加する可能性は高い。これは、規制解除の代謝において、結果として生じ、対応する、メカニズムの規制及びカウンター規制を開始する、蛋白質の合成速度の変化を指導する。結果は、非常に特異的な（だが、非確定性の）方法で変化した、ある腫瘍の特異性、腫瘍の進行程度、腫瘍の悪性度、などの問題の、細胞の発現パターンである。そのような現象は自然科学研究の外界であった。事実、遺伝子発現または細胞代謝を全体として調べることは不可能であった。初期のチップ技術はその可能性を提供した（Ｓｃｈｅｎａ、Ｍ．ｅｔ ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７０、 ４６７〜４７０）。
【０００６】
もし、分子レベルで腫瘍の早期診断（発見）の診断問題を解決しようとする者は、今日、克服できない困難さ、少ない例外性と対決させられる。なぜなら、大部分の腫瘍に関して、分子的事件である互いに異なる突然変異は、断片的であり、研究者は医学的な調査試料について、何を調べるべきかを知らないからである。これはポリメラーゼ連鎖反応の顕著な感度及び特異性を応用することが絶対的に不可能であることを意味する。この例は、ある種の腸腫瘍、Ｅｗｉｎｇ 肉腫及びある形の白血病であって、各々が事実、単純に、正確に記述されている突然変異である。このような場合、数百万の細胞の中の変性細胞を同定することが可能である。しかし、これらの、明確に、曖昧でなく、定義された腫瘍グループの中でさえも、結論は付加的な、未知の、遺伝的パラメーター（例えば、個々の遺伝的バックグラウンド）であるとの相違点が、重要な役割を演じる。免疫的腫瘍マーカーは、補助的なパラメーターで、他の通常の診断パラメーターに加えて、中庸の寄与をし続ける。しかし、これらは疑わしい細胞の予備的選択のために使用され得る。組織学は変性組織の同定に重要な、必須の役割を演じる。ただし、早期診断には正確ではないが。かくして、大部分の腫瘍は分子レベルでの診断では十分に特徴付けられないので、ステージとしての下位区分として、危険度としての下位区分としてさえも、分類できないが、このような下位区分は、改善された処理法の選択のために、とりわけ、有効な新薬及び遺伝子治療の開発のために、絶対的に、前もって必要である。
【０００７】
３．高等動物の細胞の可能な、安定な状態の数、タイプ及び性質についての研究の状態
最近、複合規制システム（細胞規制の良い例）が、一つ残ったとき、安定状態の限定された数値、即ち、下限は臨界的最小複雑性で、上限は最大結合性（与えられた何らかのコンポーネントが結合しているコンポーネントの平均値）であり得る適応症の数が増加している（Ｋａｕｆｆｍａｎ、Ｓ．Ａ．、Ｏｒｉｇｉｎｓ ｏｆ Ｏｒｄｅｒ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、１９９３）。この関係で、ｓｔａｔｅは一般的現象の選択という概念であると理解された。生物学的規制システムとしての細胞との結合は区分状態または細胞タイプであると言える。そのような結合は提示されていないし、生物学的システムのための可能な状態の単なる限定さえも提示されていないけれども、現実の関係は非常に重要である。もし、生体細胞の内容物のコンスタントな情報に関して（事実、そのような一定性の存在は一つの種では必須である）、安定状態の限定された数のみが存在し、変性細胞はこれらの状態の一つのみに存在し得るか、または、可能な状態間を移動する。このとき、分子ベースのこれら状態を定義できそうもない。個々の状態と人工状態の細胞の範囲を関連させることは殆どできない。しかし、そのような解析は病気の診断及び予知のために重要な貢献をしている。病気の細胞の可能な状態と最適な治療法の間の相関関係を設定することも可能である。更に、そのような方法は治療時期の選定に重要な影響を与えることができる。例えば、腫瘍の細胞が可能な状態間を移動することを発見する。細胞の数が選択圧に対して処置の好成績をもたらすと想定することができる。そのようなシナリオにおける細胞数は、移動状態で、かなり、柔軟性が増加しており、可能な安定な選択圧が減少し、容易に処置の効果がない状態になる。細胞または細胞群をその状態によって分類できる方法はそのような問題を認識し、理解し、解決するのに寄与する。しかし、技術水準に寄れば、細胞状態の限定数が存在するかどうかを決めることはできない。更に、細胞群をそれらの状態に関する基準のアブストラクトに従がって差別化すること及び細胞のある挙動を伴うこれらの状態を予想することはできない。
【０００８】
４．遺伝性の病気
今日、ヒトゲノムの遺伝子図は２，５００の、所謂、ミクロサテライトからなる。これらは、その欠陥が遺伝病の原因となる多数の遺伝子の位置を連鎖解析によって決め、それらを同定するために使用される。単一の遺伝子欠陥に起因する普通の遺伝病は、このようにして解明される。遺伝子学者の理論からすれば、多遺伝子性の病気もこの方法で理解されることになる。多遺伝子性の病気は非常に普遍的病気で、所謂、蔓延している病気の中に含まれる。喘息、糖尿病がこの例である。多くの癌種タイプが含まれる。上記連鎖解析の戦術は、また、多大な初期の成功を収めた。多くの例で、糖尿病、精神分裂病、アテローム性動脈硬化症、肥満症のような重要な多遺伝子性病気の多くの原因遺伝子が発見された。分子生物学研究の有用性に加えて、比較的多数の患者及び病気に影響される類縁物が使用できることが、遺伝的解明には重要で、前もって必要なことである。過去２年間で数百人の、多遺伝子病の解析に使用され、好ましいことに、患者数が一桁減少した。これは解明したい全原因遺伝子のケースに利用される。そのような連鎖解析が必要な人的仕事のレベルは非常に高いので、多遺伝性病気の解析においては、その進歩は非常に緩やかである。それは正確で、これらの病気は社会的、経済的に非常に重要であるから、斬新な戦略が求められる。
【０００９】
５．メチル化解析技術の現状
後生的パラメーターを表すゲノム塩基シトシンの５’−メチルシトシンヘの変換は、今日、最も重要で、且つ、最も研究されている事項である。今日では、細胞及び個々の細胞の広範囲の遺伝子型を決定する方法が存在するが、それにも拘らず、今日、大きなスケールで、後生的タイプの情報を生み、評価する、これに比肩し得る方法は存在しない。
原理的には、配列の前後関係におけるシトシンの５−メチル化状態の決定法の原理が異なる、３つの方法がある。
第一の方法は、メチル化感受性の制限エンドヌクレアーゼ（ＲＥ）の使用の原理に基づくものである。ＲＥは通常４〜８塩基長の、あるＤＮＡ配列のＤＮＡでの切断を生み出すことが特徴である。そのような切断の位置はゲル電気泳動法で検出することができ、膜まで移動し、ハイブリッド化される。メチル化感受性の手段は認識配列内で、ある塩基が、生起する段階で、メチル化されないというものである。制限的切断及びゲル電気泳動法の後、バンドパターンはＤＮＡのメチル化型に依存することを変える。しかし、大部分のメチル化され得るＣｐＧはＲＥ配列の認識の外側にあって、これでは調べられ得ない。
この方法の感度は非常に低い（Ｂｉｒｄ、Ａ．Ｐ．、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ、Ｅ．Ｍ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１１８、２７〜４７）。変形がこの方法を伴うＰＣＲを併用する。認識配列の両サイドに位置する二つのプライマーによる増幅が、もし、認識配列がメチル化された形であれば、切断後に生起する。このケースでは、感度は理論的には、標的配列の単分子にまで増加するが、しかし、個々の位置のみが調べられ得るが、コストは膨大である（Ｓｈｅｍｅｒ、Ｒ．ｅｔ ａｌ．、ＰＮＡＳ ９３、６３７１〜６３７６）。
【００１０】
第二の変形は、ＤＮＡ全体の部分的化学分解に基づくもので、Ｍａｘａｍ Ｇｉｌｂｅｒｔ配列反応モデルを使用し、末端にアダプターを繋いで行う。かくして、生成し、一般的なプライマーによる増幅がなされ、ゲル電気泳動法により分離される。この方法を使い、数千以下の塩基対のサイズの定義された領域が調べられる。しかし、この方法は、複雑で、信頼性に乏しいのでもはや実用されない。
【００１１】
ＤＮＡにおける５−メチルシトシンの存在を決定するためにＤＮＡを調べる方法は重亜硫酸とシトシンの特異な反応に基づいている。後者は適当な条件下でウラシルに転換する。ウラシルは塩基対が関与する限り、チミジンと当価であり、また、他の塩基に対応する。５−メチルシトシンは変化しない。結果として、元のＤＮＡは、元来ハイブリダイゼイションによって、メチルシトシンがシトシンから区別され得ない手法で、転換され、通常の分子生物学的技術で検出される。これらの技術の全ては今日では完全に活用できる塩基対に基づく。感度が関与する限り、技術状態は調べるＤＮＡをアガロースマトリックス中に含む方法で、限定され、ＤＮＡの拡散及び復元（重亜硫酸塩は単一標準ＤＮＡとのみ反応する）を防ぎ、速い透析によって、全ての沈殿及び精製段階を置換しようとする（Ｏｌｅｋ、Ａ．、ｅｔ ａ．、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．２４、５０６４〜５０６６）。
この方法を使用して、この方法の潜在能力を例証する、個々の細胞が調べられた。
しかし、個々の領域が約３，０００塩基対の長さまでは、調査された。そして数千のメチル化状態を同定するために、細胞を全てに亘って調べることは不可能である。しかし、この方法は少量のサンプルからの微小な断片を信頼性高く分析することはできない。拡散を防止する措置にも拘らず、サンプルはマトリックスによってロスされる。
【００１２】
６．重亜硫酸塩の使用技術
今日、少数の例外を除けば（例えば、Ｚｅｓｃｈｎｉｇｋ、Ｍ．ｅｔ ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎ．５、９４〜９８；Ｋｕｂｏｔａ、Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１６、１６〜１７）、重亜硫酸塩技術が、唯一、研究に使用されている。しかし、重亜硫酸塩を処理した既知のＤＮＡの特に少量のサンプルは、日常的に増幅され、完全に配列される（Ｏｌｅｋ、Ａ．ａｎｄ Ｗａｌｔｅｒ、Ｊ．、ＮＧ１７、２７５〜２７６）か、または、個々のシトシン位置の存在はプライマー拡張反応（Ｇｏｎｚａｌｇｏ、Ｍ．Ｌ． ａｎｄ Ｊｏｎｅｓ、Ｐ．Ａ．、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．２５、２５２９〜２５３１）、または、酵素切断（Ｘｉｏｎｇ 、Ｚ．ａｎｄ Ｌａｉｒｄ、Ｐ．Ｗ．、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．２５、２５３２〜２５３４）で検出される。これら全ての資料は１９９７年から出版されている。複合的遺伝病に関する現象型データと関連する複合的メチル化パターンを使う概念は、例えば、神経系ネットワークのような評価手法によっては、これまで、文献には記載されていなかった。更に、技術状態の方法論によっては為されない。
【００１３】
７．メチル化及びヒトの病気の診断に関する現状
過去には、メチル化パターンの変法は病気の突然の発生または進行に含まれる遺伝的メカニズムの研究及びこれを理解するために解析された。この全ての研究は、１件、１件づつ、遺伝子／染色体の分野のみで、行なわれ、診断／治療の処置法はメチル化パターン変法に基づいては行なわれなかった。事実、病気のタイプとメチル化パターンの関連はメチル化解析が行なわれる前から知られていた。だから、下記の出版物は、メチル化パターンの変法とヒトの病気の間の、広く知られた関係のみを示す。出版物はＤＮＡの選択された部位の超メチル化または寡メチル化の両者を含む。
【００１４】
メチル化パターンの変法と関連する病気の例は以下のものである。
白血病［Ａｏｋｉ Ｅ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐ１５ＩＮＫ４Ｂ ｇｅｎｅ ｉｎ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２０００ Ａｐｒ．；（１４）４：５８６〜９３；Ｎｏｓａｋａ Ｋ ｅｔ ａｌ．“Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＣＤＫＮ２Ａ ｇｅｎｅ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｄｕｌｔ Ｔ−ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０００Ｆｅｂ １５；６０（４）：１０４３〜８；Ａｓｉｍａｋｏｐｏｕｌｏｓ ＦＡ ｅｔ ａｌ．“ＡＢＬ１ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｉｓ ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｌｏｎａｌ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ” Ｂｌｏｏｄ １９９９ Ｏｃｔ１；９４（７）：２４５２〜６０；Ｆａｊｋｕｓｏｖａ Ｌ．ｅｔ ａｌ．“Ｄｅｔａｉｌｅｄ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｍｅｔｈｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ Ｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｔ ｔｈｅ ＣｐＧ Ｉｓｌａｎｄ Ｓｕｒｒｏｕｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｐａ Ｐｒｏｍｏｔｅｒ ａｔ ｔｈｅ ｂｃｒ−ａｂｌ Ｌｏｃｕｓ ｉｎ ＣＭＬ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｉｎ Ｔｗｏ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ 、Ｋ５６２ａｎｄ ＢＶ１７３”Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ Ｍｏｌ Ｄｉｓ ２０００ Ｊｕｎｅ；２６（３）：１９３〜２０４；Ｌｉｔｅ ＣＥ ｅｔ ａｌ．“Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｂｒｅａｋｐｏｉｎｔ ｃｌｕｓｔｅｒ ｒｅｇｉｏｎ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｌｅｕｋｅｍｉａｓ”Ｌｅｕｋｅｍｉａ １９９２ Ｊａｎ．；６（１）：３５〜４１］。
【００１５】
頭及び首の癌
［Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｃｅｓｐｅｄｅｓ Ｍ ｅｔ ａｌ．“Ｇｅｎｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ａｎｄ ｓｅｒｕｍ ｏｆ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０００ Ｆｅｂ １５；６０（４）８９２〜５］。
ホジキン氏病
［Ｇａｒｃｉａ ＪＦ ｅｔ ａｌ．“Ｌｏｓｓ ｏｆ ｐ１６ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｅｔｈ ｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐ１６ＩＮＫ４Ａ ｇｅｎｅ ｉｓ ａ ｆｒｅｑｕｅｎｔ ｆｉｎｄｉｎｇ ｉｎ Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ” Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ １９９９ Ｄｅｃ；７９（１２）；１４５３〜９］。
胃癌
［Ｙａｎａｇｉｓａｗａ Ｙ ｅｔ ａｌ．“Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈＭＬＨ１”ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｉｎ ｆａｍｉｌｉａｌ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ”Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ２０００ Ｊａｎ １；８５（１）：５０〜３］。
【００１６】
前立腺癌
［Ｒｅｎｎｉｅ ＰＳｅｔ ａｌ．“Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｆｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ、”Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ１９９８〜９９；１７（４）：４０１〜９］。
腎臓癌
［Ｃｌｉｆｆｏｒｄ ＳＣ ｅｔ ａｌ ”Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ）ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｇｅｎｅ ａｎｄ ａｌｌｅｌｉｃ ｌｏｓｓｅｓ ａｔ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ ａｒｍ ３ｐ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ＶＨＬ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｒｅｎａｌ ｔｕｍｏｕｒｉｇｅｎｅｓｉｓ”Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ １９９８Ｊｕｌ；２２（３）２００〜９］。
膀胱癌
［Ｓａｒｄｉ Ｉ ｅｔ ａｌ．“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃ−ｍｙｃ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｉｎ ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ ａｎｄ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ”Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ １９９８；３３（４）４２４〜３０］
胸部癌
［Ｍａｎｃｉｎｉ ＤＮ ｅｔ ａｌ．“ＣｐＧ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｉｎ ５’ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＢＲＣＡ１ ｇｅｎｅ ｉｓ ｔｕｍｏｒ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｄ ｉｎｃｌｕｄｅｓ ａ ｐｕｔａｔｉｖ ＣＲＥＢ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ”Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９８ Ｍａｒ ５；１６（９）：１１６１〜９；Ｚｒｉｈａｎ−Ｌｉｃｈｔ Ｓ ｅｔ ａｌ ．“ＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ＭＵＣ１ｇｅｎｅ ｃｏｄｉｎｇ ｆｏｒ ａ ｂｒｅａｓｔ−ｃａｎｃｅｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ”Ｉｎｔ Ｊ ｃａｎｃｅｒ １９９５ Ｊｕｌ ２８；６２（３）：２４５〜５１；Ｋａｓｓ ＤＨ ｅｔ ａｌ ．“Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｈｏｔ ｓｐｏｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ”Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９３Ｓｅｐ−Ｏｃｔ；１３（５Ａ）：１２４５〜５１］
バーキッドリンパ腫
［Ｔａｏ Ｑ ｅｔ ａｌ “Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ（ＥＢＶ）ｅｎｄｅｍｉｃ Ｂｕｒｋｉｔｔ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｔｕｍｏｒ ｔｉｓｓｕｅ”Ｂｌｏｏｄ １９９８、Ｆｅｂ１５；９１（４）：１３７３〜８１］。
ウィルムス腫
［Ｋｌｅｙｍｅｎｏｖａ ＥＶ ｅｔ ａｌ ．“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｔｕｍｏｒ− ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｓｉｔｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｗｉｌｍｓ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｇｅｎｅ” Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９８ Ｆｅｂ １２；１６（６）７１３〜２０］。
【００１７】
プラダー−ウィリー／エンジェルマン症候群
［Ｚｅｓｃｈｎｉｇｈ ｅｔ ａｌ． Ｉｍ ｐｒｉｎｔｅｄ ｓｅｇｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｇｅｎｏｍｅ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ／Ａｎｇｅｌｍａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｒｅｇｉｏｎ ａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｇｅｎｏｍｉｃ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ “Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔｉｃｓ （１９９７） （６）３ｐｐ ３８７〜３９５；Ｆａｎｇ Ｐ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＵＢＥ３Ａ ｃａｕｓｉｎｇ Ａｎｇｅｌｍａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ”Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ １９９９ Ｊａｎ；８（１）：１２９〜３５］。
ＩＣＦ症候群
［Ｔｕｃｋ−Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．“ＣＭＤＮＡ ｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｎｕｓｕａｌ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｆｒｏｍ ＩＣＦ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ”Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ Ｃｅｌｌ Ｇｅｎｅｔ ２０００；８９（１〜２）：１２１〜８］。
皮膚繊維腫
［ＣｈｅｍＴＣ ｅｔ ａｌ．“Ｄｅｒｍａｔｏｆｉｂｒｏｍａ ｉｓ ａ ｃｌｏｎａｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ”Ｊ Ｃｕｔａｎ Ｐａｔｈｏｌ ２０００ Ｊａｎ；２７（１）：３６〜９］。
過緊張症
［Ｌｅｅ ＳＤ ｅｔ ａｌ．“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｓ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｕｔ ｎｏｔ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ” Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９９８Ｍａｒ１；１０１（５）：９２７〜３４］。
小児神経生物学
［Ｃａｍｐｏｓ Ｃａｓｔｅｌｌｏ Ｊ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ ｏｆ ｇｅｎｏｍｉｃ ｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ”ａｎｄ ｉｔｓ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ”Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｌ １９９９ Ｊａｎ１〜１５；２８（１）：６９〜７３］。
自閉症
［Ｋｌａｕｃｋ ＳＭ ｅｔ ａｌ．“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ＦＭＲ−１ ｇｅｎｅ ｉｎ ａ ｌａｒｇｅ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｕｔｉｓｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ”Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ １９９７ Ａｕｇ；１００（２）：２２４〜９］。
潰瘍性大腸炎
［Ｇｌｏｒｉａ Ｌ ｅｔ ａｌ．“ＤＮＡ ｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｒｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｃｔａｌ ｍｕｃｏｓａ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｏｎｇｓｔａｎｄｉｎｇ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ ”Ｃａｎｃｅｒ１９９６ Ｄｅｃ１；７８（１１）：２３００〜６］。
脆弱Ｘ症候群
［Ｈｏｒｎｓｔｒａ ＩＫ ｅｔ ａｌ．“Ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ＦＭＲ１ ｇｅｎｅ ｔｒｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｒｅｐｅａｔ ｒｅｇｉｏｎ ｉｎ ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ ｓｙｎｄｒｏｍｅ”Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ １９９３Ｏｃｔ；２（１０）：１６５９〜６５］。
ハンチントン病
［Ｆｅｒｌｕｇａ Ｊ ｅｔ ａｌ．“Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｏｒｇａｎ ａｎｄ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ” Ｍｅｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ １９８９Ｍａｙ；２９（１）：５１〜４］。
引用された全ての文献は参考のためにここに組み込まれた。
【００１８】
８  個別治療
治療を要する患者に対する成功する治療法は幾つかの要因によっている。
第一に、確度の高い病気の診断または医療が施されている。伝染性の病気、癌または急性の命に係る病気の場合は、時間が、これらの病気にかかっている患者の生存率に重要な役割を演じているから、診断は迅速に効果的に行なわれなければならぬ。だから、理想的な診断は評価し易く、時間のかかる診断法を含まない、患者のデータに基づくものでなければならぬ。その上、対象患者からのサンプル採取にあたっては、侵襲性の低い方法を選択せねばならぬ。特許された方法の一面が、例えば、癌などの特別な診断法の可能性を提供するものであること。
第二に、診断が正確ならば、個々の患者の治療法はより効果的になる。現在、例えば、癌患者に対しては、厳密な側面効果を呈する複数の抗癌剤の標準的混合剤が、往々にして、投与される。それにも拘らず、少なくともある種の癌の生存率は低い。かって、癌または他の病気は、一つの病気に対する個々の治療法が、他の治療法に比較して、指数函数的に有効であること、から正確に決定された。この場合の有効性は、個々の治療法の患者に対する適用法に直接左右された。
もし、治療法が、既に他の患者に適用して成功した治療法とクロスチェックされれば、より有効な治療が可能になる。
【００１９】
更に、正確な診断は、不要且つ効果のない医療を回避できるから、個々の治療法のコストを減少させる。更に、エイズや癌などのヒトの病気の治療法は、益々複雑になっている。新しいデータや新しい治療法は治療法を使用しやすいように、継続して修正する。専門家以外の人々にとっては、流布している最新の情報のなかに留まっているのは困難である。
更に、流布している最新の情報のなかに留まっている人達にとってさえも、患者に最適の治療法を提供するために、情報を自分のものに消化し、それが他の情報と、如何に関連しているかを理解する時間が必要である。組み合わせ治療法は、潜在的な薬の相互作用でより複雑になることによって、この問題を更に悪化させる。
遂に、患者数が増大し、病気治療法の消費的情報の増大に直面することが、治療法の、説明もない、患者に受入れが困難な、単なる記述を形成させている。
他の望ましい処置の形態は、来るべき病気の初期段階に適用され得る、予防的な治療法からなる。そのような治療法をいつ適用するかを知るために、急性の病気の発生が診断される前でさえも、患者の健康状態の変化を診断できる診断法の形が必要である。この発生は、非急性の病気の患者に予防処置を厳格に適用することで、予防または減少させることができる。
これをまとめれば、理想的な治療法は、個々の患者に、最も効果的な医療を適用するために、前記要素を結合することである。この個々の診断／医療の方法は個別医療の用語で要約される。
【００２０】
米国特許第５，６７２，１５４号（Ｓｉｌｌｅｎ）には、患者への個別の、状況に応じた医療助言を与える方法が記載されている。推薦できる医療タイプは少なくとも、二つの異なる医療を含む。多数の処置の選択の順位付けの手段の記載はなく、処置の選択が拒否される理由も説明されていない。むしろこのシステムは、先ず、パーキンソン病、癲癇、血圧異常などの病気の特殊治療を最適化する患者情報の新しいルール作成に関する。Ｓｉｌｌｅｎはより正確な診断法の必要性または個々の医療助言にＤＮＡメチル化法を使用することについては開示していない。
米国特許第５，９１８，５６８号（Ｇｊｅｒｌｏｖ）には、医療法及びペットの皮膚障害のシャンプー治療が記載されている。Ｇｊｅｒｌｏｖは、更に、特殊及び個々のペットの特殊な皮膚障害治療のために個別化された治療用シャンプーの特別な準備システムについて述べている。開示された方法は、皮膚障害の診断及びプレミックスシャンプーベースに、特殊な皮膚障害に相関する、プレミックスされた、医療上有効な、濃縮物を加えることを含み、その組成物はペットの所有者に提供される。更に、方法を実施するキット及び出荷用パッケイジング及びキットのディスプレイが開示されている。
米国特許第５，６９４，９５０号（ＭｃＭｉｃｈａｅｌ）には、サイクロスポリンのような免疫抑制剤による患者への処置に使用される方法及びシステムが記載されている。巧妙なシステムが免疫抑制剤の投与量が変更されるべきかどうか、もしそうなら、どの程度にか、などの助言（推薦）が提供されるように使用される。複数の異なる組合わせ治療法の間の順位付けまたは選択法は提案されていない。
【００２１】
米国特許第５，５９４，６３８号（Ｉｌｉｆｆ）には、一般の電話ネットワークによる医療助言の提供システムが記載されている。このシステムは、既に知られた病気の組合わせ治療法の推薦の提供には関与していない（米国特許第５，６６０，１７６号、Ｉｌｉｆｆも参照）。
米国特許第６，０８１，７８６号（Ｂａｒｒｙ等）には、ＨＩＶ感染症のような既知の病気の治療法の選択ガイド用のシステム、方法及びコンピュータープログラムが開示されている。方法は以下の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）からなっている。
（ａ）患者情報をコンピューターに供給する（コンピューターは、複数の異なる、病気治療法からなる第一の情報ベース、病気治療法の選択のための複数の精密なルールからなる第二の情報ベース、患者に対する、異なる治療法の異なる要素からなる処置に、有用な助言的情報からなる第三の情報ベース、及び（ｂ）コンピューターにおける患者のための治療法のリスト化（好ましくはランキングリスト）、及び（ｃ）患者情報及び精密なルールに基づく、一つまたはそれ以上の処置法リストに関する助言的情報のコンピューターでの生成。
【００２２】
（発明の概略）
前記のように、本発明の目的は、好適な処置法がリストアップされ、ランク付けされ、患者の選択されたＤＮＡ部位のメチル化状態の情報に基づいている、患者治療のための、システム、方法及びコンピュータープログラムである。
更なる、本発明の目的は、患者の予防的治療のための、患者の選択されたＤＮＡ部位のメチル化状態の情報に基づく、病気の急発生の回避または遅延のためのシステム、方法及びコンピュータープログラムである。
更なる、本発明の目的としては、有効でない、不要な処置法（例えば、効果のない、または危険な処置法）は表示されないか、または低位にランクされ、ユーザーには効果面で好ましくないか、または医療行為に付随して発生する薬の相互作用のような患者にとって特殊な、複雑な要因のために好ましくないことを示唆していることである。
更なる、本発明の目的は、有効な処置の選択が容易に理解できる、患者の選択されたＤＮＡ部位のメチル化状態の情報に基づく、処置または予防的処置の選択のための、システム、方法及びコンピュータープログラムの提供である。
更なる、本発明の目的は、特殊な処置の選択の複雑さが容易に理解できる、患者の選択されたＤＮＡ部位のメチル化状態の情報に基づく、システム、方法及びコンピュータープログラムの提供である。
更なる、本発明の目的は、特殊な処置の不使用の理由が容易に理解できる、患者の選択されたＤＮＡ部位のメチル化状態の情報に基づく、システム、方法及びコンピュータープログラムの提供である。
更なる、本発明の目的は、患者に前もって施された処置の効果に関する情報を取得するための、システム、方法及びコンピュータープログラムの提供である。
【００２３】
本発明の方法は、患者の選択されたＤＮＡ部位のメチル化状態の情報を、各種情報ベースを含むコンピューターに、提供することを含む。例えば、既知の病気または医療状態の細胞及び／または健康な細胞のＤＮＡの選択された部位の複数の異なるメチル化状態に関する情報を含む第一の知見ベースである。患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態に基づく病気または治療のタイプを評価及び選択する複数の専門的ルールを含む第二の知見ベースである。
患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態、第一の知見ベース、第二の知見ベースに関する情報に基づくリスト化（好ましくはランクリスト）またはランクリストが前記コンピューターで生成する。このリストに基づいて、治療法が患者に適用される。
本発明の具体的形態に従がえば、処置は病気の急性発生を予防する予防的処置である。
それに加えて、好ましい本発明の具体的形態において、方法は、更に、病気の細胞または医療状態の細胞に対する複数の異なる治療法からなる第三の知見ベース、病気の細胞または医療状態の細胞に対する治療法の評価及び選択についての複数の専門的ルールからなる第四の知見ベース、及び、段階で生成した情報及び第三の知見ベース及び第四の知見ベースに基づく、前記患者のための好適な治療法のランクリストがコンピューターで生成する段階、からなる。
好ましい本発明の具体的形態において、方法は、更に、患者の処置に有用な、前記異なる治療法の異なる構成要素を有する助言的情報からなる第五の知見ベース、前記方法及び第五の知見ベースで生成する情報に基づく、前記ランクリストにおける、一つまたはそれ以上の治療法のための助言的情報が前記コンピューターで生成することを含む。
【００２４】
本発明の他の具体的形態において、前記方法は、更に、前記第三の知見ベースに含まれない、前記病気または医療状態のためのユーザー定義の治療法の入力の段階、及び、一つまたはそれ以上のユーザー定義の治療法の組み合わせのための助言的情報を前記コンピューターで生成することを含む。好ましくは、患者情報は、ＤＮＡの選択された部位のメチル化状態についての情報に加えて、性、年齢、体重、ヘモグロビン情報、神経障害情報、好中球情報、膵臓、肝機能、腎機能、薬物アレルギー及び過敏症情報からなる患者情報を含む。患者情報は治療情報を優先的に含む。患者情報はコンピューターに記憶されている患者情報を優先的に含む。
本発明の方法の他の好ましい具体的形態において、助言的情報は、対応する治療法の実施に先立ち、禁忌薬物から患者を隔離する警告及び対応する治療法を実行するのが臨床的に有効であるという情報を含む。
本発明の方法は、コンピューターにおいて、患者の治療歴を含む第六の知見ベースが含まれ、助言的情報が、第六の知見ベースから取り出される、前以って行なわれた治療情報を包含する。
本発明の方法で処置される病気または医療状態は、心臓病、肺疾患、神経病、癌、糖尿病、尿道感染（炎）、肝炎またはＨＩＶ感染である。
更に、本発明の方法の他の具体的形態においては、一回分の投薬量の情報が患者の情報によって、必要なら、推奨され、調整される。更に、本発明の他の方法は、更に、コンピューター経由で、薬の参考資料からの一つまたはそれ以上の治療法に関する情報をアクセスする段階からなる。
【００２５】
本発明は更に、病気または医療状態にある患者の治療のための、下記段階からなる方法を提供する。
（Ａ）患者からＤＮＡ含有試料を採取する、（Ｂ）前記試料に含まれるＤＮＡの選択された部位におけるシトシンのメチル化を解析する、（Ｃ）患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態のデータを提供し、それによって、前記データからなる第一の知見ベース、既知の病気または医療状態にある細胞及び／または健康な細胞のＤＮＡの選択された部位の複数の異なるメチル化状態に関する情報からなる第二の知見ベース、患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態に基づく病気または医療状態のタイプの評価及び選択のための複数の専門的ルールからなる第三の知見ベース、及び（Ｄ）第一の知見ベース、第二の知見ベース及び第三の知見ベースの各データに基づく、病気または医療状態のランクリストの生成。本発明の方法の好ましい態様において、データはコンピューターに入力される。
本発明の方法は、好ましくは、第四の知見ベースが複数の異なる、病気の細胞または医療状態のための治療法からなり、第五の知見ベースが、病気の細胞または医療状態のための治療法の評価及び選択のための複数の専門的ルールからなる。
この場合、本発明の方法は、前記（Ｄ）段階及び第４及び第５の知見ベースで生成する情報に基づく、患者のための、好適な治療法に関するランクリストを生成する段階（Ｅ）を含む。
本発明の方法は、更に、前記異なる治療法の異なる構成要素を有する、患者の処置に有用な助言的情報からなる第６の知見ベース、及び、前記段階（Ｅ）及び第６の知見ベースで生成した情報に基づく前記ランクリストにおける一つまたはそれ以上の特殊な処置のための助言的情報を生成する段階（Ｆ）、及び、段階（Ｆ）で生成する助言的情報に基づく病気または医療状態にある、前記患者への前記一つまたはそれ以上の特殊な処置を提供する段階（Ｇ）を含む。
【００２６】
更に、本発明の方法の他の具体的態様において、方法は、更に、下記段階（Ｈ）、（Ｉ）を含む。前記第四の知見ベースに含まれない、前記病気または医療状態のためのユーザー定義の治療法を入力する段階（Ｈ）及び一つまたはそれ以上のユーザー定義の組み合わせ治療法のための助言的情報を生成する段階（Ｉ）。
前記患者情報は、ＤＮＡの選択された部位のメチル化状態についての情報に加えて、性、年齢、体重、ヘモグロビン情報、神経障害情報、好中球情報、膵臓、肝臓機能、腎機能、薬物アレルギー及び過敏症情報からなる。前記患者データは治療情報を優先的に含み、コンピューターに入力された患者情報を優先的含む。
また、本発明に好ましい方法において、助言的情報が、対応する治療法に先立ち、患者にとって禁忌である薬を服用させないように警告すること及び対応する治療法を実行するのが臨床的に有効であるという情報を含む。
本発明の方法の他の好ましい具体的態様は、患者治療歴からなる第七の知見ベース、第七の知見ベースから得られる、前もって行なわれた治療法の情報を含む助言的情報を含む。この病気または医療状態は心臓病、肺疾患、神経病、癌、糖尿病、尿道感染（炎）、肝炎またはＨＩＶ感染である。
本発明の方法の他の具体的態様において、一回分の投薬量の情報は患者の情報によって、必要なら、推奨され、調整される。
本発明は、更に、コンピューター経由で、薬の参考資料からの一つまたはそれ以上の治療法に関する情報をアクセスする段階を含む。
本発明は、更に、病気または医療状態にある患者のための治療法または予防的治療法の選択ガイドシステムを提供する。そのシステムは、既知の病気または医療状態にある細胞の、及び／または健康な細胞のＤＮＡの選択された部位の、複数の異なる、メチル化状態に関する情報からなる第一の知見ベース、患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態に関する、病気または医療状態のタイプを評価及び選択する複数の専門的ルールからなる第二の知見ベース、病気の細胞または医療状態の細胞のための複数の異なる治療法及び／または予防的治療法からなる第三の知見ベース、病気の細胞または医療状態の細胞のための治療法の評価及び選択についての複数の専門的ルールからなる第四の知見ベース、からなる。
システムは、患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態の情報をコンピューターに提供する手段、コンピューターにおいて、患者のＤＮＡの選択部位のメチル化状態、第一の知見ベース及び第二の知見ベースに関する情報からの病気または医療状態のランクリストの生成手段を含む。
【００２７】
本発明のシステムの好ましい態様は、更に、患者の治療に有用な、前記異なる治療法の異なる構成要素を有する助言的情報からなる第五の知見ベース、ランクリストにおける一つまたはそれ以上の処理法についての助言的情報のコンピューターにおける生成手段及びコンピューターで、一つまたはそれ以上のユーザー定義の治療法のための助言的情報の生成手段を含む。
本発明のシステムの他の好ましい態様は、更に、第三の知見ベースに含まれない、病気または医療状態のためのユーザー定義の治療法の入力手段及び一つまたはそれ以上のユーザー定義の組み合わせ治療法のための助言的情報をコンピューターで生成させる手段を含む。
本発明の他のシステムにおいて、患者情報は、ＤＮＡの選択された部位のメチル化状態についての情報に加えて、性、年齢、体重、ヘモグロビン情報、神経障害情報、好中球情報、膵臓、肝臓機能、腎機能、薬物アレルギー及び過敏症情報を含む。前記患者情報は治療情報を優先的に含む。患者情報はコンピューターに記憶された患者情報を優先的に含む。
本発明の他のシステムにおいて、助言的情報は、対応する治療法を開始する前に、患者にとって禁忌である薬を服用させないように警告すること及び対応する治療法を実行するのが臨床的に有効であるという情報を含む。
本発明のシステムは、好ましくは、患者の治療歴を含む第六の知見ベース、助言的情報が第六の知見ベースから導かれた、前以って行なわれた治療情報を含むコンピューターを含有する。
本発明の他のシステムにおいて、病気または医療状態は、心臓病、肺疾患、神経病、癌、糖尿病、尿道感染（炎）、肝炎またはＨＩＶ感染である。
本発明の他の好ましい実施態様においては、一回分の投薬量の情報が、必要ならば、前記患者の情報によって、推奨され、調整される。
本発明の他のシステムは、更に、コンピューター経由で、薬の標準参考資料からの、一つまたはそれ以上の治療法に関する情報をアクセスする手段を含む。
【００２８】
本発明は、更に、病気または医療状態にある患者の治療法または予防法の選択のガイド用コンピュータープログラムを提供する。このコンピュータープログラムは、媒体内に形成される、コンピューターが読み取り可能なプログラムコード手段を有する、コンピューターが使用可能な記憶媒体を含有し、このコンピューターが読み取り可能なプログラムコード手段は、既知の病気または医療状態にある細胞及びまたは健康な細胞のＤＮＡの選択された部位の複数の異なるメチル化状態に関する情報からなる第一の知見ベース、患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態に関する病気または医療状態のタイプについての評価または選択のための複数の専門的ルールを含む第二の知見ベース、病気の細胞または医療状態に対する、複数の異なる治療法及び／または予防的治療法を含む第三の知見ベース、病気の細胞または医療状態に対する、治療法の評価または選択のための複数の専門的ルールを含む第四の知見ベース、前記異なる治療法の異なる構成要素を含み、且つ、患者の処置に有用な、助言的情報を包含する第五の知見ベース、を生成する読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段及び患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態についての情報を提供する読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段、患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態についての情報に基づく病気または医療状態のランクリストを生成する、読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段及び前記患者の好適な治療法のランクリストをコンピューター中に生成する、読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段、を包含する。
【００２９】
本発明のコンピュータープログラムの好ましい具体的態様は、更に、ランクリストにおける、一つまたはそれ以上の処置法に関する助言的情報をコンピューターで生成する、読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段を含む。本発明のコンピュータープログラムは、更に、第三の知見ベースに含まれていない、病気または医療状態のためのユーザー定義の治療法を入力する読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段、一つまたはそれ以上のユーザー定義の組み合わせ治療法のための助言的情報をコンピューターで生成する、読み取り可能なプログラムコード手段、からなるコンピュータープログラムである。
【００３０】
本発明のコンピュータープログラムは、好ましくは、ＤＮＡの選択された部位のメチル化状態についての情報に加えて、性、年齢、体重、ヘモグロビン情報、神経障害情報、好中球情報、膵臓、肝臓機能、腎機能、薬物アレルギー及び過敏症情報を含むところの患者情報を含む。患者情報は治療情報を優先的に包含し、患者情報は患者情報を優先的に包含する。
本発明のコンピュータープログラムの、他の、好ましい具体的態様は、助言的情報が、対応する治療法を開始する前に、患者にとって禁忌である薬を服用させないように警告すること及び対応する治療法を実行するのが臨床的に有効であるという情報を含むことである。
【００３１】
本発明のコンピュータープログラムの、他の、具体的態様において、読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段は、患者の治療歴を含む第六の知見ベースを生成する読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段及び第六の知見ベースから得られる、前もって行なわれた治療情報を含有する前記助言的情報を生成する、読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段を含む。
本発明のコンピュータープログラムの他の好ましい具体的態様において、病気または医療状態とは、心臓病、肺疾患、神経病、癌、糖尿病、尿道感染（炎）、肝炎またはＨＩＶ感染である。
更に、本発明のコンピュータープログラムの他の好ましい具体的態様において、一回分の投薬量の情報が前記患者の情報によって、必要なら推奨され、調整される。
更に、本発明のコンピュータープログラムは、標準の薬の参考資料からの一つまたはそれ以上の治療法に関する情報をアクセスする読み取り可能なコンピュータープログラムコード手段を含む。
本発明の更なる目的及び解釈については図面及び以下の明細書で詳細に説明される。
【００３２】
（図面の簡単な説明）
添付の図面は組込まれ、明細書の一部であり、本発明の具体的態様を図面により説明し、本発明の原理の説明の一助となる注釈が付されている。
図１は患者のＤＮＡの特殊な部位のメチル化状態、治療法及び予防的治療法に関するデータ入力の機械的作業を含む本発明のプロセスを図解したものである。
図２は本発明のシステムまたは装置の略図である。
図３はクライアント／サーバーの作業環境の図解であって、図では本発明の具体的態様による図２のシステムが運転され、セントラルサーバーには、少なくとも一つのローカルサーバーがインターネットのようなコンピューターネットワーク経由でアクセス可能であり、各ローカルサーバーには少なくとも一つのクライアントがアクセス可能であることを示している。
【００３３】
（発明の詳細な説明）
本発明の好ましい態様を示す添付の図面に関して説明された。本発明には多くの異なる態様があり、前述の態様に限定して解釈することはできない。むしろ、これらの態様は、この開示が完璧であり、本発明の領域を従来技術に対比して、完全に伝達されるように、提供されている。数字を構成要素に対比して。
従来技術に対比して、本発明は方法、データ処理システム、コンピュータープログラムからなる。従がって本発明は全くハードウエアの態様、全くソフトウエアの態様またはソフトウエアとハードウエアの結合した態様を示す。更に、本発明はコンピュータープログラムが媒体内における、コンピューターが読み取り可能なプログラムコード手段を有する、コンピューターが使用可能な記憶媒体におけるコンピュータープログラムの形態をとる。好適な読み取り可能な媒体としては、これらに限定されないが、ハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭｓ、光記憶装置及び磁気記憶装置が挙げられる。
本発明は以下に本発明の具体的実施の態様に従がって、方法、装置（システム）、コンピュータープログラムのフローチャート図に関して記載される。それはフローチャート図の各ブロック及びフローチャート図の各ブロックの組合わせが、コンピュータープログラムの指示に従がって実行される。コンピュータープログラムの指示は、一般目的コンピューター、特殊目的コンピューターまたは機械製造のための、他のプログラム化可能なデータ処理装置に出され、指示はコンピューターのプロセッサーまたは他のプログラム化可能なデータの処理装置経由でフローチャートブロックまたはブロックの特殊機能の実施の手段を創出することを許容する。
【００３４】
これらコンピュータープログラムの指示は、コンピューターが読み取り可能なメモリーに記憶される。このメモリーは直接コンピューターまたはプログラム化可能なデータ処理装置を特殊な方法で機能させ、読み取り可能なコンピューターメモリーに記憶される指示がフローチャートブロックまたはブロックにおける特殊機能を実施する指示手段を含む製造項目を作成する。
コンピュータープログラムの指示は、また、コンピューターまたは他のプログラム化可能なデータ処理装置に入れられ、一連の運転段階がコンピューター実施プロセスを作成するコンピューターまたは他のプログラム化可能な装置で実施され、プロセスはコンピューターまたは他のプログラム化可能な装置で、フローチャートブロックまたはブロックにおける特殊機能を実施する段階を許容する。
【００３５】
本発明の方法は図１により図解される。第１段階１０では、解析するサンプルが患者から採取され、患者のＤＮＡの選択される部位のメチル化状況に関する患者データを得るために、患者のＤＮＡが解析される。次いで、この情報はコンピューター装置１１に入れられる。患者は更に、性、年齢、体重、ＣＤ４．Ｓｕｐ．＋細胞情報、ウィルス感染情報、ＨＩＶ遺伝子型及び表現型情報、ヘモグロビン情報、神経障害情報、好中球情報、膵臓、肝機能、腎機能、薬物アレルギー及び過敏症情報及び他の条件での薬物処置の情報からなる一つまたはそれ以上の患者情報を得るために調べられる。情報には先ず、病気または医療状態の治療法に関する履歴が含まれる。一方、患者情報を決める最初の問診で、型どおり調べられる。患者情報はコンピューター装置に記憶されるか、または、前以って情報が得られている場合は、他のコンピューター装置、記憶装置またはハードコピーから移される。
【００３６】
患者の情報は通常、コンピューター装置１１に入力される。コンピューター装置１１は既知の病気または医療状態にある細胞及び／または健康な細胞のＤＮＡの選択された部位の複数の異なるメチル化状態に関する知見ベース１２及び入力された患者情報に鑑み、患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態に基づく病気または医療状態を評価し、またはタイプを選択することについての複数の専門的ルールを含む知見ベース１３を包含する。
リスト（好ましくはランクリスト）が、コンピューター装置において、患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態についての情報、既知の病気または医療状態にある細胞及び／または健康な細胞のＤＮＡの選択された部位の複数の異なるメチル化状態に関する知見ベース及び患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態に基づく病気または医療状態を、評価しまたはタイプを選択することについての複数の専門的ルールに基づいて生成する。
このランクリストは、患者の全ての既知の病気または医療状態を示し、且つ、１４に表示される。本発明の一態様では、表示された情報は患者情報に照らし、且つ、助言的情報をマニュアルで生成させるべく、患者にとって好適な処置をマニュアルで決定するために使用される。１４に表示される情報に基づいて、ニード１５で患者に対して適用される。
【００３７】
図１で表示される方法は、更に、病気の細胞または医療状態のための複数の異なる治療法を含む知見ベース１６及び患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態に基づく病気または医療状態の選択されたタイプに照らし合わせて、患者に対する好適な処置の選択の評価または選択のための複数の専門的ルールを含む知見ベース１７を包含する。
リスト（好ましくはランクリスト）は、コンピューター装置において、病気の細胞または医療状態のための複数の異なる治療法を含む知見ベース１６及び患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態に基づく病気または医療状態の選択されたタイプに照らし合わせて、患者に対する好適な処置の選択の評価または選択のための複数の専門的ルールを含む知見ベース１７に基づいて生成する。
ランクリストは病気または医療状態の患者のための、全ての可能な治療法を示し、これは１８に表示される。本発明の他の実施態様において、表示された情報は、次いで、患者情報に照らし、且つ、助言的情報をマニュアルで生成させるべく、患者にとって好適な処置をマニュアルで決定するために使用される。１８に表示される情報に基づいて、ニード１５で患者に対して適用される。
【００３８】
本発明の方法は、更に、助言的情報１９に基づく知見を含む。好適な処置のための好適な助言的情報のリストが、次いで、助言情報の知見ベース及び全ての可能な既知の治療法を示すリストに基づいて、生成し、１１１に表示される。助言情報は、対応する治療法の実施に先立ち、禁忌薬物から患者を隔離する警告または状態に適合する非禁忌薬物の投与及び／または対応する治療法を実行するのが臨床的に有効であるという情報を含む。１４、１８または１１１のいずれかに表示されている情報に基づいて、ニード１５で、患者への処置が適用される。この処置の進行状況は、常に患者から中間サンプルを採取して、前記方法に習って、患者の（細胞の）メチル化状態の変化が監視される。
本発明の他の態様において、１４、１８または１１１のいずれかに表示されている情報は、病気の急発生を防ぐために、患者に予防的処置を適用するために使用される。
【００３９】
病気（医療状態）、本発明によって簡易化または改良された処置法は、極めて選択の幅が広く、選択及び処置に好適である。このような病気及び医療状態を以下に挙げるが、これに限定されない。心臓病（鬱血性心不全、高血圧、高脂血症を含むが、これらに限定されない。）、肺疾患（慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺炎、嚢胞性繊維症、肺結核を含むがこれらに限定されない）、神経病（アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、多種神経組織硬化症、筋萎縮性側索硬化症、またはＡＬＳ、精神分裂病及び脳症候群のような精神病、不安を含む神経症、鬱病及び躁鬱症）、肝炎（Ｂ型及びＣ型肝炎を含む）、尿道感染（炎）、性病、癌（胸、肺、前立腺、結腸癌を含むが、これらに限定されない）等である。上記の病気または医療状態の進行または発症の予防が、本発明によって改良されることは評価されるべきである。
【００４０】
患者の病気が公知の、例えば、ＨＩＶ−１感染症（ａｃｑｕｉｒｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、即ち、後天性免疫不全症候群またはＡＩＤＳ）であるか、または公知の病気が、治療法の組合わせが施されているなど、何らかの医療状態にある場合に対して、本発明は有用である。好適な処置のリストが、複数の処置（例えば、２、１０または１５またはその他）であるか、組合わせ治療法（例えば、２種またはそれ以上の治療剤を組み込んだ治療法）であるか、薬剤の相互作用の潜在性が増加するか及び／または最適の処置の選択がその複雑さ故に、多因子的である場合に本発明は特に有用である。
とりわけ、助言的情報は非推薦の治療法に対して自動的に生成され得る。これら多数の段階は、全ての処置の選択は適切な思慮のもとに為されるという保証付きで、ユーザーに提供する交互作用的方法で、何らかの配列で繰り返され得る。Ｔｈｅｒａｐｙという用語 とｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｇｉｍｅｎという用語はここでは互換性のある用語であり、ここでは、投与ルート（例えば、経口、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、動脈注射、腹膜内注射、鞘内注射）に無関係に、いかなる病気（慢性または急性医療状態、疾患等）にも、製薬学的または薬剤的に使われる。それに加えて、本発明は病気治療の容易化または改善に限定されないことが解る。本発明は、限定されることなく、各種の医療状態の患者の治療の容易化または改善に使用される。この用語は、また、急性の病気の発生を予防するために使用される予防的治療法を含む。
【００４１】
（システムの説明）
本発明は既知または未知の感染症のような病気の患者を処置する医師（または他の健康管理者）に決定の補助を提供する専門的システムからなる。本発明のシステムは患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態を解析し、この情報を他の知見ベースに付与し、処置の選択を計算し及び／または予防的治療の選択及び全ての関連する情報をそれらの選択に付与する。専門的システムは、従来の技術で知られ、また、ＡＩとして知られるように、特殊分野における専門的知識及び経験を有するヒトまたは有機体の判断及び挙動をシミュレートできるコンピュータープログラムである。その他の専門的システムは、体系的に、馴致された経験及びプログラムに入力される各特殊な状態え、知見ベースを供給するためのルールの１セットを含む。他の専門的システムは情報及び知見を活発に馴致させることができる神経単位網（ＮＮ）として知られている。他の専門的システムは従来技術としてよく知れ、ここで述べる必要もない。
例えば、抗バクテリア及び／または抗レトロウィールス治療の選択は（抗レトロウィールス剤の組合わせ）、は多くの専門システムルール及び与えられた患者の処置歴、現在の状態及び実験値を次々と斟酌する機能からなる知見ベースを使って、理論的に導かれる。本発明のシステムは、大型中央データベースにおける患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態に関する患者データのエントリ、記憶、解析をサポートする。本発明のシステムは、マイクロプロセッサーの構造についての設計思想及び患者の治療管理をサポートするように設計されたカスタムレポート能力について及び篩い分け、患者のトラッキング、サポートのような臨床薬剤についての試行活動を操作するフレキシブルデータを有する。本発明のシステムは、健康管理者（医師を含む）、臨床研究の科学者及び、多分、高水準の医療を提供すると同時に、個々の患者のための最も効果的な治療法及び／または予防的治療法と同様に患者のための最も低コストの処置法の選択を捜し求めるヘルスケア団体によって使用されるだろう。
【００４２】
本発明を実施するシステム２０は図２に示される。システム２０は二大構成部分２１及び２２からなる。第一構成部分２１は患者のサンプル３０について、そのＤＮＡの選択された部位のメチル化状態を解析することができる。この構成部分は、例えば、ＰＣＲ装置、質量分析計及び／または電気泳動、生成した情報をコンピューターが読み取り可能な信号に変換することができる構成部分と共に解析の間解析すべきサンプルを自動的に処理するロボットからなる。第二構成部分２２は患者の病気の種類に関する情報、及び／または患者のための個々の（予防的）治療法に関する情報の生成及び表示をすることができる。
第二構成部分２２は以下の各知見ベースからなる。第一の知見ベース２３は、既知の病気または医療状態の細胞の、及び／または健康な細胞のＤＮＡの選択された部位の複数の異なるメチル化状態に関する情報からなり、第二の知見ベース２４は、患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態に基づき、病気または治療のタイプを評価及び選択する複数の専門的ルールからなり、第三の知見ベース２５は、効果でランク付けされる（例えば、専門家のパネルで）か、または、システムルールによってランク付けされる、病気の細胞または医療状態の細胞に対する、複数の異なる治療法及び／または予防的治療法からなり、第四の知見ベース２６は、病気の細胞、または医療状態に対する治療法を評価及び選択する複数の専門的ルールからなり、第五の知見ベース２７は、前記、異なる治療法を異なる構成で施された患者の処置に有用な助言的情報からなる。選択的に第二の構成部分は患者の治療歴及び付加的患者情報の知見ベース（これまで示されていない）からなる。
【００４３】
患者情報は好ましくはデータベース内に記憶され、最新の（プログラムが）設定される。知見ベース及び患者情報は、キーボード（及び／またはマウス）及びビデオモニターからなる、入力／出力システム２８によって更新される。知見ベース及び患者情報が別のブロックで示される一方、知見ベース及び患者情報が結合可能なこと（例えば、専門的ルール及び助言的情報は単一データベースに結合することができる）に留意されたい。
上記方法を実施するために、ブロック２３〜２７の内の少なくとも二つが、ブロックにより供給される情報からの、患者の病気または、好適な処置及び対応する助言情報のいずれかのリストを生成する、推論エンジンに供給される。
【００４４】
推論エンジンはハードウエア、ソフトウエアまたはそれらの組合わせとして実行される。推論エンジンは知られており、その変化したものは本発明を実施するために使用される。これらに限定されないが、例えば、これらは、米国特許第５，２６３，１２７号、Ｂｒａｂａｓｈ ｅｔ ａｌ（Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｆａｓｔ ｒｕｌｅ ｅｘｅｃｕｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｔ ｓｙｓｔｅｍｓ）、米国特許第５，７２０，００９号、Ｋｉｒｋ ｅｔ ａｌ（Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｒｕｌｅ ｅｘｅｃｕｔｉｏｎ ｉｎ ａｎ ｅｘｐｅｒｔ ｓｙｓｔｅｍ ｕｓｉｎｇ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ ｃｌａｓｓｅｓ ｔｏ ｇｒｏｕｐ ｄｅｔａｂａｓｅ ｏｂｊｅｃｔｓ）、米国特許第５，６４２，４７１号、Ｐａｉｌｌｅｔ（Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｒｕｌｅ ｆｉｌｔｅｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ ｉｎｆｅｒｅｎｃｅ ｅｎｇｉｎｅ ｆｏｒ ｅｘｐｅｒｔ ｓｙｓｔｅｍ）、米国特許第５，６６４，０６２号、Ｋｉｍ（Ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｍａｘ−ｍｉｎ ｃｉｒｃｕｉｔ ｆｏｒ ａ ｆｕｚｚｙ ｉｎｆｅｒｅｎｃｅ ｅｎｇｉｎｅ）に記載されている。
高速推論エンジンは入力されたデータの成績が継続的に更新され、新データとして入力される。ブロック中の知見ベース及び患者情報との関与については、推論エンジンは知見ベース及び患者情報とは別のブロックにあるか、または、通常のプログラムまたはルーチンプログラムでは結合している。選択的に、外的知見ベースは同様に使用され得る。推論エンジン中で生成する情報は入力／出力システム経由で表示され得る。表示情報に基づいて、患者の医療上の監視体制に加入している人は選択され、患者用治療法を適用される。いつでも、病気のタイプ、治療の成功及び好適な薬剤に関するフィードバック情報が入力／出力システム経由で、加えられ得る。選択的に、このデータは外的ソース４０（例えば、リモートサーバー）から供給され得る。
好適な治療のために生成する助言的情報は、提供される患者情報における相違に基づいて、各事例毎に異なることに留意すべきである。
【００４５】
（システムの設計思想）
本発明は患者のＤＮＡのメチル化状態の解析を行うことができる第一構成部分２１を含むシステムを実行できる。この装置は前記構成部分に提供される患者のサンプルからＤＮＡを採取し、患者の選択された部位のメチル化状態を得るべく、幾つかの解析を行う。これらの解析段階はその道の専門家には知られており、重亜硫酸塩処理、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）実験計画によるＤＮＡの増幅サイクル及びハイブリッド化反応、ＤＮＡ配列、分光器またはフルオレスセンス測定などからなる。第一の装置の全パーツは通常結合しており、人為的ミスを避け、高処理量の環境を創出するために、可能な限り自動化して設置されている。
【００４６】
第一構成部分で生成したデータは下記の患者の治療に関連する情報を生成するために、提供されたデータを使用して計算をすることができる第二の構成部分へ提供される。第二の構成部分は独立型のコンピューター装置に作動するシステムとして実施され得る。本発明はクライアントサーバーの環境におけるシステムとして実施される。専門家が知っているように、クライアントの応用はクライアント−サーバー関係におけるリクエストプログラムである。サーバーアプリケイションは同一または他のコンピューターのクライアントプログラムからのリクエストを待ち、完全に処理するプログラムである。クライアント−サーバー環境はインターネット、及び，しばしば引用されるイントラネットのような私的ネットワーク、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮｓ）及び広域ネットワーク（ＷＡＮｓ）、ニュウラルネットワーク（ＮＮ）、バーチャル私的ネットワー（ＶＰＮｓ）、フレームリレーまたは直接電話接続などのパブリックネットワークを包含する。クライアントアプリケーションまたはサーバーアプリケーションがコンピューターのホストクライアント及びサーバーアプリケーションを含んで、または、他の、コンピューター使用可能なメディア内に具体化されるプログラムコードを実施するために設定される装置が多数の機能を実行する手段として操作し、本発明の多数の操作法を実施することは理解される。本発明の好ましい具体的態様において、クライアントの計算結果はサーバーにリポートとして戻され得る。
図３に、本発明の好ましい具体的態様によるクライアントサーバー環境３０が図示される。図示されたクライアントサーバー環境３０はインターネットのように、コンピューターネットワーク３６経由で、少なくとも一つのローカルサーバーによって、アクセスされ得る中央サーバー３２を含む。多数のコンピューターネットワーク輸送教本はＴＣＰ／ＩＰに限らず中央サーバー３２とローカルサーバー３４の間のコミュニケーションに利用され得る。
【００４７】
（中央サーバー）
中央サーバー３２は、マイクロソフトＲＴＭ、ＳＱＬサーバーアプリケーションプログラム、バージョン６．５（マイクロソフト社、Ｒｅｄｍｏｎｄ、Ｗａｓｈ．）などが使用される、中央データベース３８を含む。中央サーバー３２は、ローカルサーバー３４が最新の知見ベースのバージョンで運転されるのを確認する。中央サーバー３２は全患者データ及びメチル化パターンのデータ及び処置法を記憶し、そして、ローカルサーバー及びユーザーをシステム（２０、図２）へ加え、ディレートする種々の管理機能を行う。中央サーバー３２は、また、ローカルサーバー３４がユーザーに利用される前に、委任する。患者データ及び／または患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態のデータ、ここでは、メチル化パターンと呼ぶが、は好ましくは、患者データ及びメチル化データの中央貯蔵所に供給されて、中央サーバー３２に記憶される。しかし、患者データはローカルサーバー３４またはローカル貯蔵媒体に記憶され得ることは理解される。患者データ及びメチル化パターン及び治療法データはローカルサーバー、または、例えば、ラボラトリーで患者のサンプルを大スケールで解析し、多数の患者の多数のメチル化パターンを中央サーバーに供給するメチル化パターンのデータを創出する中央装置から中央サーバーに提供され得る。
【００４８】
（ローカルサーバー）
各ローカルサーバー３４は地理的区域内で多数のユーザーに類型的サービスを提供する。各ローカルサーバー３４は推論エンジン、一つまたはそれ以上の知見ベース、及びローカルデータベース３９のようなサーバーアプリケイションを含む。各ローカルサーバー３４は本発明を実施するための人為的知能処理を行う。ユーザーがクライアント３５経由でローカルサーバー３４の作動を開始するとき、ユーザーは同定及びパスワードによって、従来技術のように、本人であることが立証される。一度立証されれば、ユーザーはシステム（２０、図２）にアクセスでき、一定の管理権がユーザーに与えられる。
各ローカルサーバー３４は中央サーバーと連絡をとり、知見ベースの最新バージョン及びアプリケーションがローカルサーバー３４を要求中であることを実証する。もしそうでないなら、ローカルサーバー３４への要求は、中央サーバー３２からユーザーセッションが設定される前に、最新の、確認された知見ベース及び／またはアプリケーションへダウンロードされる。一度、ユーザーがシステム（２０、図２）の作動を開始し、ユーザーセッションが設定されれば、全データ及び人工知能プロセスがローカルサーバー３４に作動する。
好ましい具体的態様で、各ローカルサーバーデータベース３９は、マイクロソフトＲＴＭ、ＳＱＬサーバーアプリケーションプログラム、バージョン６．５経由で、実施される。各ローカルサーバーデータベース３９の第一の目的は、各種の患者の識別名を記憶し、安全を確認し、ユーザーによるシステムへのアクセスを正当化することである。しかし、中央及びローカルの両データベース３８、３９は中央サーバー３２に対してホストとなることが理解される。
【００４９】
（ローカルクライアント）
各ローカルクライアント３５は図形ユーザー接続装置（ＧＵＩ）からなるクライアントアプリケーションプログラム及びローカルサーバー３４と連絡するミドルレイヤープログラムを含む。クライアントアプリケーションプログラムのプログラムコードは、完全に、ローカルクライアント３５に対し実施されるか、または、ローカルクライアント３５及び３４に対しそれぞれ部分的に実施される。以下で述べるように、ユーザーはシステム（２０、図２）と、クライアント３５内で、患者サンプルをシステム（２０、図２）の第一構成部分（２１、図２）へ供給し、且つ、選択的に、ＧＵＩ内に表示される患者データに入力される（またはアクセスする）ことにより、互いに情報交換し合う。クライアント３５は、次いで、ローカルサーバー３４と、患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態に関する、システム（２０、図２）で生成し、及び／またはＧＵＩ経由で入力される、情報の解析について相互に連絡する。
【００５０】
本発明の操作を実施するコンピュータープログラムコードは、好ましくは、ＪＡＶＡ（登録商標）．ＲＴＭ．、Ｓｍａｌｌｔａｌｋ、またはＣ＋＋のようなプログラミング言語志向で書かれている。しかし、本発明の操作を実施するコンピュータープログラムコードは、また、通常使用される”Ｃ”プログラミング言語、Ｐｅｒｌのような翻訳言語、またはＬｉｓｐ、ＳＭＬ、Ｆｏｒｔｈのような機能的（または４世代）プログラミング言語でも書かれている。
クライアントアプリケーションのようなミドルレイヤーアプリケーションは継続的にユーザーにオンライン情報を提供し、患者の現時点の処置に禁忌作用または拮抗作用のある薬剤または医療措置が編入されたとき、直ちにユーザーに警告を発することができるところのローカルサーバー３４内に推論エンジンを含む。
【００５１】
（推論エンジン）
推論エンジンは従来技術で公知であり、ここで更に述べる必要はない。本発明による推論エンジンによって使用される各知見ベースはルール及び病気治療の医師及び科学者の臨床助言パネルによって著されるルール及び方法の集合体である。知見ベースは主題ルール、目的ルール及びシステム生成ルールを有する。目的ルールは薬剤施用による病気の処置に関する事実を設定する工業に基づき、及び薬剤製造業者の情報から得られ、出版物の見直しから得られたものである。
目的ルールでは、本発明は、患者について何らかの厳しいデータが入力されていない場合、新しい治療の選択についての推薦を受けることからユーザーを護るように設定される。しかし、本発明は、システム（２０、図２）が、治療が患者に有害である理由を示しても、医師のような健康管理者が、彼または彼女の治療決定の記録をすることを妨げないことが理解される。本発明は健康管理者に患者治療についての最終的権限を与えている。
主題ルールは専門的意見、観察、及び経験に基づいている。主題ルールはこの分野の専門家の大多数意見に基づいた情報、最良の実践から典型的に発展されたものである。このような専門家の意見は、この分野で出版または公表された文献からの知見、彼ら自身の日常の臨床経験、承認または未承認の薬剤の研究または臨床的試行に基づくものである。多くの専門家はそのようにして個人的先入観を是正してきた。
システム生成ルールは、一定期間内に、既知或いは一定の治療を施され、それによって、病状が改善するか、安定するか、または、悪化するかの何れかの状態になった、システムで追跡されている患者からの成果から導かれたものである。感染症においては、膨大な数の使用可能な組合わせがあるので、このシステムを生成したデータベース及びルールは、それらから導かれ、目的または主題ルールデータベース以外のデータを包含する。
【００５２】
【実施例】
以下の非限定的実施例は本発明の各種側面を示すものである。これら実施例は図示された対象物についてだけのもので、これによって、本発明を限定するものではない。
（実施例１）
急性の病気の発生を処置するために使用される方法
完全に未知か、または、十分に特定できない急性の病気の患者の体内組織サンプルが医師の研究室または病院の医療従事者によって採取される。本発明の関連では、「十分に特定できない急性の病気」と云う用語は、一般に、例えば、患者が冒されている、詳しいタイプが特定できない癌であると、診断されたものを指す。更に、その例は、急性ウィルス性感染症または一般に規定される細菌性感染症である。患者の細胞のＤＮＡを含む患者サンプルが調べられる。基本的に、ＤＮＡを含む患者の全てのタイプのサンプルが本発明の方法で使用できる。サンプルは血球のシングルタイプ、肝細胞のシングルタイプまたは単一腫瘍の細胞などの特殊組織、または、皮膚、脳または他の臓器などの非特定組織のいずれかを含む。次いで、サンプルは患者の他の情報と共に、患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態を解析するために中央研究所に搬出される。選択的に、サンプルは患者のＤＮＡの選択される部位のメチル化状態が、前記の二つの異なる構成部分からなり、医師の研究室か、または、例えば、病院の中央研究所のいずれかにある装置で解析され得る。次いで、個々の患者のメチル化パターンの情報は、医師の研究室か、または病院か、または中央研究所のいずれかにあるコンピューター装置に供給される。選択的に、この情報はリモートサーバーまたはサーバーからローカルクライアントへ、更なる使用または解析のために供給される。
本発明の他の方法では、組織サンプルは患者の選ばれたグループから採取することができ、その目的は、例えば、ナイセリアまたは高感染率のウィルス症のような特殊な微生物またはウィルスによる悪疫の発生を監視するためである。
【００５３】
患者のメチル化パターンに付いての情報は、次いで、正確に定義された個々の患者の病気または好適な処置及びそのブロックから供給される情報からの対応する個々の助言的情報の何れかのリストを生成する、ブロック２３〜２７（図２）の中の少なくとも二つの情報を使用して、推論エンジンによってコンピューター装置で処理される。
次いで、患者は、上記装置で生成及び表示された助言的情報に基づいて、個別に治療を施される。処置としては、患者の病気のタイプに固有な、個々のニーズ及び患者の薬剤療法に伴っておこる、使用される処置の一部として使用される薬物の中の特殊タイプの薬剤または活性化合物の配合禁忌のような、問題点に対応する、個々の付加的な、修正された処置を伴う、個々の治療法が使用される。
【００５４】
（実施例２）
（予防的処置法の例）
健常者または未だ同定されていないか、または、非急性感染症または、他の最も初期の癌のような病気の患者の体内組織サンプルが、責任ある担当医師の研究室または病院の医療従事者によって採取される。患者のＤＮＡを含むサンプルが調べられる。だから、サンプルは血球のシングルタイプ、肝細胞のシングルタイプまたは単一腫瘍の細胞などの特殊組織、または、皮膚、脳または他の臓器などの非特定組織のいずれかを含む。次いで、サンプルは患者の他の情報と共に、患者のＤＮＡの選択された部位のメチル化状態を解析するために中央研究所に搬出される。選択的に、サンプルは患者のＤＮＡの選択される部位のメチル化状態が、上記の二つの異なる構成部分からなり、医師の研究室か、または、例えば、病院の中央研究所のいずれかにある装置で解析され得る。次いで、メチル化情報は、医師の研究室か、または、例えば、病院の中央研究所のいずれかにあるコンピューター装置に供給される。選択的に、この情報はリモートサーバーまたはサーバーからローカルクライアントへ更なる使用または解析のために供給される。
患者のメチル化パターンに付いての情報は、次いで、まだ、正確に同定、定義されていない、個々の患者の病気または個々の患者が、将来、急性の病気にかかる、リスクアセスメントを生成し、患者の個々の統計的リスクが計算され、好適な処置及びそのブロックから供給される情報からの対応する個々の助言的情報の何れかのリストを生成する、ブロック２３〜２７（図２）の中の少なくとも二つの情報を使用して、推論エンジンによってコンピューター装置で処理される。統計的リスクは健康な細胞のメチル化状態の情報を含む知見ベースと患者のＤＮＡのメチル化状態の情報との比較に基づいて計算される。結論はこれら二つのメチル化パターンの間に発見される相違点を基にして導き出される。更に、このような統計的分析の結論に影響する因子は、例えば、初期の処置法または急性薬物療法の情報を含む。
次いで、患者は、上記装置で生成及び表示された助言的情報に基づいて、個別に治療を施される。予防的処置は、病気のタイプに特有であって、病気の急発生を防ぐか、及び／または、そのような発生のリスクを減少させるために、個々の処置法を使用する。予防的処置の一例は、スペシャルダイエットであり、これは糖尿病、アレルギー反応、癌または他の病気の負の効果を制限し、初期段階では、最も効果的である。予防的処置は、過敏症またはアレルギーのような患者の薬物療法に伴っておこる、個々のニーズ及び問題点に対応する、付加的な、個々の、変化した処置と共に使用する。
前記事項は本発明の例示であり、これが、本発明を限定するとは解釈されない。本発明の幾つかの具体的例示が述べられたが、それらの技術水準では、多くの変化した事例は例示的具体例であり、本発明の新規性および利点から外れるものではないことを容易に評価できる。従がって、このような変化事例は請求項で限定した本発明の範囲内に含まれる。だから、前記事項は本発明の例示であり、開示された特殊な例によって、本発明が限定されるとは解釈されないし、開示された具体例の変化及び他の具体例は、追加請求項の範囲内に含まれるものである。本発明は以下の請求項、そこに含まれる請求項と同義項により限定される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
患者のＤＮＡの特殊な部位のメチル化状態、治療法及び予防的治療法に関するデータ入力の機械的作業を含む本発明のプロセスを図解したものである。
【図２】
本発明のシステムまたは装置の略図である。
【図３】
クライアント／サーバーの作業環境の図解であって、図では本発明の具体的態様による図２のシステムが運転され、セントラルサーバーには、少なくとも一つのローカルサーバーがインターネットのようなコンピューターネットワーク経由でアクセス可能であり、各ローカルサーバーには少なくとも一つのクライアントがアクセス可能であることを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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