(57)【要約】一群のアシルスルファミド類は、ＰＰＡＲγに対する強力なリガンドで一般に拮抗活性又は半作動活性を有する化合物からなる。前記化合物は、肥満、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、高血糖症、脂質代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、炎症、及び、ＰＰＡＲγが介在する別の疾患、障害及び状態を、治療、制御又は予防するのに有効であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004521119.tif 000050
［式中、
ＸはＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ１は−（ＣＨ２）ａ（Ｙｌ）ｂ（Ｚ）ｃ（Ｙ２）ｄＲ４であり；
a、b、c及びｄは各々独立して０又は１であるが、但し、ｃが０である場合はｂとｄがともに１であることはなく；
Ｙ１及びＹ２は各々独立してＯ又はＮＨであり；
ＺはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−ｌ０アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ２は１〜５個の基Ｒ３で場合により置換されており；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ２−６アルケニル、−ＯＣ２−６アルキニル、−ＯＣ６−１０アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、ＳＯ２ＮＨＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、ＣＯ２Ｈ及びＣＯＮＨＲ４から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール,−Ｏアルキル、−Ｏアルケニル、−Ｏアルキニル、−Ｏアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロ環はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３及びＣＨ３から独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロ環及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ４は１〜３個の基Ｒ５で場合により置換されており；
各Ｒ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、−ＯＣ１−６アルキル,−ＯＣ２−６アルケニル、−ＯＣ２−６アルキニル、−ＯＣ６−１０アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及びＣＯＮＨ２から選択され、ここで、各アルキル、アリール、−Ｏアルキル、−Ｏアルケニル、−Ｏアルキニル、−Ｏアリール、シクロアルキル及びＣＯ２アルキルはハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３及びＣＨ３から独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されており；
ｍは０、１又は２であり；
各アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は直鎖であるか又は分枝鎖であり得；
シクロアルキルは飽和しているか又は部分的に飽和している単環式又は二環式の炭素環式環系であり；
アリールは単環式又は二環式の炭素環式芳香族環系であり；
ヘテロ環はＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を環中に有し、４〜１１個の原子を環中に有する、完全に飽和しているか又は部分的に飽和している単環式又は二環式の環系であり；
ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有し、４〜１１個の原子を環中に有する、単環式又は二環式の芳香族環系である］
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩及びプロドラッグ。
【請求項２】
ＸはＣＨである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１はＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ４、ＣＨ２ＯＣＯＯＲ４、ＣＨ２ＯＣＯＲ４、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＲ４、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ４、ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ４、ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＣＯＮＨＲ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４、ＯＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ４、ＮＨＣＯＲ４及びＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４からなる群から選択される、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１はＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ４、ＣＨ２ＯＣＯＯＲ４、ＣＨ２ＯＣＯＲ４、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＲ４、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ４、ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ４及びＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４からなる群から選択される、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
ＸはＮである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１はＣＯＮＨＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＲ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４及びＳ（Ｏ）２ＮＨＲ４からなる群から選択される、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ２はＣ１−６アルキル、ＣＨ２Ｃ３−１０シクロアルキル及びＣＨ２Ｃ６−１０アリールから選択され、ここで、Ｒ２は１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、シクロアルキルとアリールは１〜３個の基Ｒ３で場合により置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ２はＣＨ２フェニルであり、ここで、フェニルは１〜３個の基Ｒ３で場合により置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及び−ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルと−Ｏアルキルは１〜５個のフッ素原子で場合により置換されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ４は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、シクロアルキルは単環式炭素環式環であり、ヘテロアリールは環中にＯ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５員又は６員の単環式芳香族環であり、Ｒ４は１〜３個のＲ５で場合により置換されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４はＨ、フェニル及びＣ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、フェニルはハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３，−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されており、アルキルは１〜３個のハロゲン及び／又は１個のフェニル（ここで、フェニルはハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）で場合により置換されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
ＸはＣＨ及びＮから選択され、ＸがＣＨである場合は、Ｒ１はＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ４、ＣＨ２ＯＣＯＯＲ４、ＣＨ２ＯＣＯＲ４、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＲ４、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ４、ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ４及びＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４からなる群から選択され、ＸがＮである場合は、Ｒ１はＣＯＮＨＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＲ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４及びＳ（Ｏ）２ＮＨＲ４からなる群から選択され；
Ｒ２はベンジル又はＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ２は１〜３個のＲ３で場合により置換されており；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３からなる群から選択され、ここで、アルキルは１〜３個のハロゲンで場合により置換されており；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、フェニル及びＣ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、フェニルはハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されており、アルキルは１〜３個のハロゲン及び場合により１個のフェニル（ここで、フェニルはハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３，−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）で場合により置換されている、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２はベンジルである、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
以下に示す実施例１〜２０の構造のいずれかによって表される化合物並びにその製薬上許容される塩及びプロドラッグ。
【表１】
2004521119.tif 000051
2004521119.tif 000052
2004521119.tif 000053
【請求項１５】
以下に示すように命名されている、実施例１〜２０の化合物のいずれかによって表される化合物並びにその製薬上許容される塩及びプロドラッグ：
１．  （４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  ベンゾエート；
２．  （４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  ペンタノエート；
３．  （４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  フェニルカルバメート；
４．  （４−｛［（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  フェニルカルバメート；
５．  （４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  ベンジルカルバメート；
６．  （４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  ２−フェニルエチルカルバメート；
７．  （４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  ３−メトキシフェニルカルバメート；
８．  （４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  ブチルカルバメート；
９．  （４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  １−メチルブチルカルバメート；
１０．  Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−Ｎ−（｛４−［（ペンチルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝メチル）スルファミド；
１１．  Ｎ−ベンジル−４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサン  カルボキサミド；
１２．  Ｎ−［（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル］−Ｎ’−フェニルウレア；
１３．  Ｎ−［（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル］  ペンタンアミド；
１４．  Ｎ−［（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル］  ベンズアミド；
１５．  Ｎ−［（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル］−Ｎ’−ブチルウレア；
１６．  ブチル  （４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  カルバメート；
１７．  Ｎ−［（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル］  ベンゼンスルホンアミド；
１８．  （４−｛［（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  フェニルカルバメート；
１９．  ｛４−［（ベンジル｛［（３，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］スルホニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝メチル  フェニルカルバメート；  及び
２０．  ４−（ベンジル−｛［（４−ｔ−ブチルベンゾイル）アミノ］スルホニル｝アミノメチル）−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチルエステル。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物と製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
処置を必要とする哺乳動物患者の肥満を治療、制御又は予防する方法であって、治療上有効量の請求項１の化合物を当該患者に投与することを含んでなる前記方法。
【請求項１８】
処置を必要とする哺乳動物患者のインスリン非依存型（II型）糖尿病を治療、制御又は予防する方法であって、治療上有効量の請求項１の化合物を当該患者に投与することを含んでなる前記方法。
【請求項１９】
処置を必要とする哺乳動物患者の高血糖症を治療、制御又は予防する方法であって、治療上有効量の請求項１の化合物を当該患者に投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２０】
処置を必要とする哺乳動物患者の脂質異常、高脂血症又は低ＨＤＬを治療、制御又は予防する方法であって、治療上有効量の請求項１の化合物を当該患者に投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２１】
処置を必要とする哺乳動物患者の高コレステロール血症を治療、制御又は予防する方法であって、治療上有効量の請求項１の化合物を当該患者に投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２２】
処置を必要とする哺乳動物患者の高トリグリセリド血症を治療、制御又は予防する方法であって、治療上有効量の請求項１の化合物を当該患者に投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２３】
処置を必要とする哺乳動物患者の脂質代謝異常及び／又は低ＨＤＬコレステロールを治療、制御又は予防する方法であって、治療上有効量の請求項１の化合物を当該患者に投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２４】
処置を必要とする哺乳動物患者のアテローム性動脈硬化症を治療、制御又は予防する方法であって、治療上有効量の請求項１の化合物を当該患者に投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２５】
（１）肥満、（２）インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（３）高血糖症、（４）低耐糖能、（５）インスリン抵抗性、（６）脂質異常、（７）脂質代謝異常、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬ濃度、（１２）高ＬＤＬ濃度、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１７）別の炎症性状態、（１８）膵臓炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性疾患、（２１）網膜症、（２２）腫瘍性状態、（２３）脂肪細胞腫瘍、（２４）脂肪細胞癌、例えば、脂肪肉腫、（２５）前立腺癌及び他の癌、例えば、胃癌、乳癌、膀胱癌及び大腸癌、（２６）脈管形成、（２７）アルツハイマー病、（２８）乾癬、（２９）尋常性座瘡、（３０）ＰＰＡＲによって変調させられた別の皮膚疾患及び皮膚科学的状態、（３１）高血圧症、（３２）Ｘ症候群、（３３）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、及び、インスリン抵抗性が成因となっている別の疾患からなる群から選択される１以上の疾患、障害又は状態を、治療、制御又は予防する方法であって、有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２６】
（１）肥満、（２）インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（３）高血糖症、（４）低耐糖能、（５）インスリン抵抗性、（６）脂質異常、（７）脂質代謝異常、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬ濃度、（１２）高ＬＤＬ濃度、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１７）別の炎症性状態、（１８）膵臓炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性疾患、（２１）網膜症、（２２）腫瘍性状態、（２３）脂肪細胞腫瘍、（２４）脂肪細胞癌、例えば、脂肪肉腫、（２５）前立腺癌及び他の癌、例えば、胃癌、乳癌、膀胱癌及び大腸癌、（２６）脈管形成、（２７）アルツハイマー病、（２８）乾癬、（２９）尋常性座瘡、（３０）ＰＰＡＲによって変調させられた別の皮膚疾患及び皮膚科学的状態、（３１）高血圧症、（３２）Ｘ症候群、（３３）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、及び、インスリン抵抗性が成因となっている別の疾患からなる群から選択される１以上の疾患、障害又は状態を、治療、制御又は予防する方法であって、有効量の請求項１の化合物、並びに、
（ａ）インスリン増感剤、例えば、（ｉ）ＰＰＡＲγ作動薬、例えば、グリタゾン系薬剤（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）、及び、国際公開第９７／２７８５７号、国際公開第９７／２８１１５号、国際公開第９７／２８１３７号及び国際公開第９７／２７８４７号に開示されている化合物など；（ｉｉ）ビグアナイド系薬剤、例えば、メトホルミン及びフェンホルミンなど；（ｉｉｉ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、及び、（ｉｖ）ジペプチジルペプチターゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インスリン又はインスリンミメティクス；
（ｃ）スルホニルウレア系薬剤、例えば、トルブタミド及びグリピジド、又は関連物質；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）；
（ｅ）コレステロール低下薬、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２、及び別のスタチン系薬剤）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作動薬、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、及び、ベザフィブレート）、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、例えば、ＫＲＰ−２９７、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、β−シトステロール、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アバシミベ、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、例えば、プロブコール；
（ｆ）ＰＰＡＲδ作動薬、例えば、国際公開第９７／２８１４９号に開示されているもの；
（ｇ）抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンチラミン、スルビトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害剤、及び、β３アドレナリン受容体作動薬；
（ｈ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；  並びに
（ｉ）炎症性状態に使用することが意図されている薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド抗炎症剤、グルココルチコイド、アザルフィジン、及び、シクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤；
からなる群から選択される有効量の１種以上の別の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２７】
炎症性状態、炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎から選択される１以上の状態を治療、制御又は予防する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２８】
処置を必要とする哺乳動物患者のアテローム性動脈硬化症を治療、予防又は制御する方法であって、有効量の請求項１の化合物と有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を当該患者に投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２９】
（１）請求項１に記載の化合物、（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び（３）製薬上許容される担体を含んでなる、アテローム性動脈硬化症を治療、予防又は制御するための医薬組成物。
【請求項３０】
（１）請求項１に記載の化合物、（２）以下の、
（ａ）インスリン増感剤、例えば、（ｉ）ＰＰＡＲγ作動薬、例えば、グリタゾン系薬剤（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）、及び、国際公開第９７／２７８５７号、国際公開第９７／２８１１５号、国際公開第９７／２８１３７号及び国際公開第９７／２７８４７号に開示されている化合物など；（ｉｉ）ビグアナイド系薬剤、例えば、メトホルミン及びフェンホルミンなど；（ｉｉｉ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、及び、（ｉｖ）ジペプチジルペプチターゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インスリン又はインスリンミメティクス；
（ｃ）スルホニルウレア系薬剤、例えば、トルブタミド及びグリピジド、又は関連物質；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）；
（ｅ）コレステロール低下薬、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２、及び別のスタチン系薬剤）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作動薬、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、及び、ベザフィブレート）、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、例えば、ＫＲＰ−２９７、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、β−シトステロール、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アバシミベ、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、例えば、プロブコール；
（ｆ）ＰＰＡＲδ作動薬、例えば、国際公開第９７／２８１４９号に開示されているもの；
（ｇ）抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンチラミン、スルビトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害剤、及び、β３アドレナリン受容体作動薬；
（ｈ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；  並びに
（ｉ）炎症性状態に使用することが意図されている薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド抗炎症剤、グルココルチコイド、アザルフィジン、及び、シクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤；
からなる群から選択される１種以上の化合物、及び（３）製薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシルスルファミド類とその製薬上許容される塩及びプロドラッグ、並びに、それらの、特に、肥満、II型糖尿病（しばしば、インスリン非依存型糖尿病、ＮＩＤＤＭともいわれる）、前記疾患にしばしば伴う状態及び脂質異常（lipid disorders）の処置における治療用化合物としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
過度の体重及び極端な場合における肥満は、広範囲に及ぶ医学上の問題である。これは、座ることの多いライフスタイルと粗末な食事（脂肪と炭水化物が多い）にある程度起因し得、また、多くの場合遺伝子的疾病素質にもある程度起因し得る。
【０００３】
かつて、過度の体重及び肥満を制御するのを助けるために医薬品が販売されてきた。これらは、典型的には、食欲を低下させることにより体重を減少させることを試みたものである。食欲を低下させるために用いられた薬物は、一般的には成功していない。多くの薬物は興奮剤であって、乱用されてきた。また、別のものは、予期しない、そして時には深刻な副作用を伴っていた（例えば、フェン・フェン）。体重増加に影響を与え得る受容体をモジュレーションすることによる代謝的アプローチを用いて、過度の体重及び肥満を制御する医薬を開発するというアプローチはこれまで成功していない。
【０００４】
糖尿病は、原因となる多数の要因に由来し、絶食状態又は経口グルコース負荷試験中のグルコース投与後における上昇した血漿グルコース濃度又は高血糖により特徴づけられる、病気の過程である。持続的な又は制御されない高血糖により、若いうちの罹患率及び死亡率が増大することとなる。グルコースホメオスタシスが異常になると、しばしば、直接的又は間接的に、脂質代謝、リポ蛋白質代謝及びアポリポ蛋白質代謝の変質が起こり、別の代謝性血流力学的疾患を伴う。従って、II型糖尿病を患っている患者は、冠状動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管障害、高血圧症、腎障害、神経障害及び網膜症などの巨大血管性合併症及び微小血管性合併症を患う危険性が特に増大している。従って、糖尿病の臨床管理及び治療において、グルコースホメオスタシスと脂質代謝と高血圧症を治療的に制御することは非常に重要である。
【０００５】
糖尿病には一般的に認識されている２つの型がある。Ｉ型糖尿病、即ち、インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコースの利用を調節するホルモンであるインスリンを殆ど生成しないか又は全く生成しない。II型糖尿病、即ち、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者の血漿インスリン濃度は、しばしば、糖尿病を患っていない者と比較して同等であるか又は高いことさえある。しかしながら、これらの患者は、インスリンに対して感受性を有する主な組織である筋肉、肝臓及び脂肪組織において、グルコースと脂質の代謝に対するインスリンの刺激作用に対する抵抗性が発達しており、血漿インスリン濃度は高くなっているのに強いインスリン抵抗性に打ち勝つには不十分である。
【０００６】
インスリン抵抗性は、主に、インスリン受容体の数が減少したことによるのではなく、まだ理解されていないポスト−インスリン受容体結合欠陥による。インスリン反応性に対するこの抵抗性により、筋におけるグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵のインスリンによる活性化が不十分となり、脂肪組織における脂肪分解のインスリンによる抑制が不十分となり、肝臓におけるグルコース生成と分泌のインスリンによる抑制が不十分となる。
【０００７】
II型糖尿病に対して使用可能な治療法には、認識された限界がある。身体運動とカロリー摂取量の低減は糖尿病の状態を劇的に改善するけれども、この治療法のコンプライアンスは極めて不十分である。なぜなら、座ることの多いライフスタイルがかなり確立されているし、食物、特に飽和脂肪を多く含む食物を過剰に消費するからである。膵臓β細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させるスルホニルウレア型薬剤（例えば、トルブタミド及びグリピジド）を投与することにより、及び／又は、スルホニルウレア型薬剤に対する反応が充分でなかった後でインスリンを注射することにより、インスリンの血漿濃度が上昇すると、インスリン抵抗性の強い組織を刺激するのに充分な高いインスリン濃度が得られる。しかしながら、上記で最後に記載したした２種類の処置により血漿グルコース濃度が危険なほど低下し得るし、血漿インスリン濃度がいっそう高くなることによりインスリン抵抗性が増強され得る。ビグアナイド系薬剤はインスリン感受性を増大させ、それにより、高血糖症をある程度改善する。しかしながら、２種類のビグアナイド系薬剤、フェンホルミンとメトホルミンは、それぞれ、乳酸アシドーシスと嘔吐／下痢を引き起こし得る。
【０００８】
グリタゾン系薬剤（即ち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン類)は、II型糖尿病の多くの症状を改善する上で新しい薬理作用の可能性を有する、つい最近記述された一群の化合物である。これらの薬剤は、II型糖尿病の数種類の動物モデルにおける筋、肝臓及び脂肪組織のインスリン感受性を実質的に増大させ、それによって、上昇している血漿グルコース濃度を低血糖症を発症させることなく部分的に又は完全に改善する。
【０００９】
脂質代謝の異常、即ち脂質代謝異常（dyslipidemia）には、１種以上の脂質（即ち、コレステロール及びトリグリセリド類）及び／又はアポリポタンパク質類（即ち、アポリポタンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥ）及び／又はリポタンパク質類（即ち、脂質と脂質が血液中を循環するのを可能にするアポリポタンパク質から形成されている巨大分子複合体、例えば、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＩＤＬなど）の異常な濃度で特徴づけられる様々な状態が包含される。コレステロールの大部分は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）に含まれて運搬されるが、この成分は通常「悪玉」コレステロールとして知られている。それは、ＬＤＬ−コレステロールの増加が冠状動脈性心疾患のリスクと密接な相関関係にあることが示されているからである。コレステロールのより小さな成分は、高密度リポタンパク質に含まれて運搬され、「善玉」コレステロールとして知られている。実際、ＨＤＬの主要な機能は、動脈壁に堆積したコレステロールを受け取り、受け取ったコレステロールを腸を通して排出するために運んで肝臓に戻すことであることが知られている。上昇したＬＤＬコレステロール濃度を低下させることは望ましいことであるが、ＨＤＬコレステロールの濃度を増大させることもまた望ましい。一般に、ＨＤＬの濃度が上昇すると冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）のリスクが低下することが見いだされている。例えば、Ｇｏｒｄｏｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．、６２，７０７〜７１４（１９７７）；Ｓｔａｍｐｆｅｒら、Ｎ．Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．、３２５、３７３〜３８１（１９９１）；及び、Ｋａｎｎｅｌら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄ．、９０、８５〜９１（１９７９）を参照されたい。ＨＤＬを上昇させる物質の例はニコチン酸であるが、ニコチン酸は、ＨＤＬを上昇させる量で投与した場合、紅潮などの望ましくない作用を伴うので、使用に制限がある薬物である。
【００１０】
脂質代謝異常は、上記した変性（alterations）の組み合わせに基づいてＦｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎによって最初に分類された。Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎの分類には、６種の表現型（即ち、Ｉ、IIａ、IIｂ、III、IV、及びＶ）が含まれている。最も一般的なものは単独の高コレステロール血症（又は、IIａ型）であり、これは、通常、総コレステロール及びＬＤＬコレステロールの濃度の上昇が伴う。高コレステロール血症の初期治療は、しばしば、適切な身体運動と合わせて、日常の食事を脂肪とコレステロールの少ないものへと変更することであり、その後、食事と運動だけでは目標とするＬＤＬの低下が不十分である場合には、薬物療法が行われる。
【００１１】
脂質代謝異常の第２番目の通常の形態は、複合した又は組み合わせた高脂血症、即ち、Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎの分類におけるIIｂ型及びIII型である。この脂質代謝異常は、しばしば、II型糖尿病、肥満及び代謝症候群を患っている患者に広くみられる。この脂質代謝異常では、ＬＤＬ−コレステロールが穏やかに上昇するとともに、小さくて密集したＬＤＬ−コレステロール顆粒、ＶＬＤＬ及び／又はＩＤＬ（即ち、トリグリセリドに富んだリポタンパク質）、並びに総トリグリセリドがより顕著に増加する。また、ＨＤＬの濃度はしばしば低い。
【００１２】
ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、ここ数年間、科学的にかなり注目されてきている。それは、一つには、ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体が、新しいグループのII型（インスリン非依存性）糖尿病（ＮＩＤＤＭ）薬であるグリタゾン系薬剤の標的となる分子として浮上したからである。ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）には３種のサブタイプが発見されて記述されている。それら３種は、ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）、ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）及びペルオキシソーム増殖薬活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）である。
【００１３】
ＰＰＡＲγ受容体サブタイプは、脂肪細胞の分化のプログラムを活性化するのには関与しているが、肝臓におけるペルオキシソームの増殖を刺激するのには関与していない。
ＰＰＡＲγには２種の既知のタンパク質イソ型：ＰＰＡＲγ１及びＰＰＡＲγ２があるが、これらは、ＰＰＡＲγ２がアミノ末端にさらに２８個のアミノ酸を含有している点でのみ異なっている。ヒトイソ型のＤＮＡ配列に関しては、Ｅｌｂｒｅｃｈｔらによって、ＢＢＲＣ、２２４；４３１〜４３７（１９９６）において記述されている。マウスにおいては、ＰＰＡＲγ２は脂肪細胞において特異的に発現される。Ｔｏｎｔｏｎｏｚらは、Ｃｅｌｌ ７９：１１４７〜１１５６（１９９４）において、ＰＰＡＲγ２の生理学的な役割の一つが脂肪細胞の分化を誘発することであることを示す証拠を提供している。核内ホルモン受容体スーパーファミリーの他のメンバーと同様に、他のタンパク質との相互作用及び例えば応答遺伝子の５’隣接領域におけるホルモン応答配列に対する結合を通して、ＰＰＡＲγ２は遺伝子の発現を調節する。ＰＰＡＲγ２応答遺伝子の例は、組織特異性脂肪細胞Ｐ２遺伝子である。フィブレート系薬剤（fibrates）及び脂肪酸を包含するペルオキシソーム増殖因子はＰＰＡＲ類の転写活性を活性化するが、高い親和性でチアゾリジンジオン抗糖尿病剤も結合するＰＰＡＲγサブタイプの潜在的な天然リガンドとして同定されているのはプロスタグランジンＪ２誘導体のみである。
【００１４】
グリタゾン系薬剤は、受容体の中のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）ファミリーに結合して、上記した生物学的存在に関係がある特定の転写エレメントを制御することによって効力を発揮すると一般に考えられている。Ｈｕｌｉｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ（１９９６）２、８５〜１０２を参照されたい。ＰＰＡＲ作動薬である多くのグリタゾン系薬剤が、糖尿病の治療での使用に関して承認されている。これらの薬剤にはトログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンなどが包含されるが、前記薬剤は全て、主としてＰＰＡＲγ作動薬であるか又は唯一ＰＰＡＲγのみの作動薬である。現在開発中であるか又は臨床試験下にある最近のＰＰＡＲ作動薬の多くは、ＰＰＡＲα活性とＰＰＡＲγ活性の二重の活性を有する。これらの薬剤は、ＮＩＤＤＭを患っている患者のインスリン感受性と脂質プロフィールを共に改善することが期待される。グリタゾン系薬剤はＮＩＤＤＭの治療に有用であるが、当該化合物の使用にはこれまで重篤な有害事象が伴ってきた。最も重篤となった有害事象は肝臓毒性であり、その結果として多くが死に至っている。最も重大な問題はトログリタゾンを使用した場合に起こっている。グリタゾン系薬剤の使用に伴って起こってきた上記問題がもとで、多くの研究所の研究者は、グリタゾン系薬剤ではなく、１，３−チアゾリジンジオン部分構造を有さない種類のＰＰＡＲ作動薬について研究してきた。また、ＰＰＡＲγの半作動薬として振る舞うリガンドもある。そのような化合物が変調された薬理学を示し得ると信ずべき理由がある。従って、そのような化合物に関する興味は増大してきている。
【００１５】
幾つかの特許出願及び刊行物によって、ＰＰＡＲγ拮抗薬又は半作動薬が肥満の治療に有効であり得ることが示唆されている。国際公開第９６／４０１２８号、国際公開第９７／１０８１３号、及び、Ｊ．Ｏｂｅｒｆｉｅｌｄら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、Ｖｏｌ．９６、ｐｐ６１０２〜６１０６（１９９９）を参照されたい。また、ＰＰＡＲγ作動薬はＮＩＤＤＭの治療に使われていて、肥満には一般にＮＩＤＤＭが伴っているので、これらの化合物は、一般に、肥満の治療においても有用であると主張される。
【００１６】
ＰＰＡＲαは多数の媒体及び長鎖脂肪酸によって活性化され、それは、脂肪酸のβ酸化を刺激することに関与している。ＰＰＡＲαは、また、齧歯類及びヒトにおける脂肪酸とフィブレート系薬剤の活性に関連している。クロフィブレート（clofibrate）、フェノフィブレート（fenofibrate）、ベザフィブレート（bezafibrate）、シプロフィブレート（ciprofibrate）、ベクロフィブレート（beclofibrate）及びエトフィブレート（etofibrate）などのフィブリン酸（fibric acid）誘導体、並びに、ゲムフィブロジル（gemfibrozil）は、各々、ＰＰＡＲαのリガンド及び／又は活性化物質であるが、これらは、血漿トリグリセリドを実質的に低下させるのみではなく、ＨＤＬをある程度増加させる。ＬＤＬコレステロールに対する作用はつじつまが合わないが、当該化合物及び／又は脂質代謝異常の表現型に依存するのであろう。これらの理由により、この種の化合物は主に高トリグリセリド血症（即ち、Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ分類のIV型及びＶ型）及び／又は複合高脂血症を治療するために使用されてきた。ＰＰＡＲγの機能とＰＰＡＲαの機能の間にはある程度の重複が存在し得るということについて特に言及することは重要である。
【００１７】
ヒト核受容体遺伝子ＰＰＡＲδ（ｈＰＰＡＲδ）は、ヒト骨肉腫細胞ｃＤＮＡライブラリーからクローニングされており、Ａ．Ｓｃｈｍｉｄｔらにより、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｎｏｌｏｇｙ、６：１６３４〜１６４１（１９９２）において完全に記述されている。ＰＰＡＲδが上記文献においてＰＰＡＲβ及びＮＵＣ１とも呼ばれていることは注目すべきである。これらの名称はそれぞれ同じ受容体を表している。Ｓｃｈｍｉｄｔらにおいては、上記受容体はＮＵＣ１と呼ばれている。国際公開第９６／０１４３０号において、ヒトＰＰＡＲサブタイプ、ｈＮＵＣ１Ｂが開示されている。ｈＮＵＣ１Ｂのアミノ酸配列は、ヒトＰＰＡＲδ（上記文献では、ｈＮＵＣ１と呼ばれている）のアミノ酸配列とは１個のアミノ酸、即ち２９２位のアラニンが異なるのみである。上記文献に記載されているインビボでの実験に基づいて、著者らは、ｈＮＵＣ１Ｂタンパク質がｈＰＰＡＲα及び甲状腺ホルモン受容体タンパク質の活性を抑制するということを示唆している。国際公開第９７／２８１４９号には、ＰＰＡＲδの作動薬がＨＤＬ血漿濃度を上昇させるのに有用であるということが開示されている。国際公開第９７／２７８５７号、国際公開第９７／２８１１５号、国際公開第９７／２８１３７号及び国際公開第９７／２７８４７号には、ＰＰＡＲ類の活性化を通して効力を発揮し得る、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗アテローム性動脈硬化薬及び抗高脂血症薬として有用な化合物が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本明細書中に記載されている種類の化合物は、１，３−チアゾリジンジオン部分構造を含まず、従って、グリタゾン系薬剤ではない新しい種類のＰＰＡＲリガンドである。この種類の化合物は、主としてＰＰＡＲγ拮抗薬であるか又は半作動薬である。この種類の化合物の中には、あるレベルのＰＰＡＲα作動作用をも示し得る化合物がある。これらの化合物は、肥満、糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、複合脂質代謝異常若しくは糖尿病性脂質代謝異常、別の脂質異常、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、炎症性状態、腫瘍性状態、及びＰＰＡＲγが介在している別の疾患、障害又は状態を、治療、制御及び／又は予防するのに有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明により、式（Ｉ）：
【００２０】
【化１】
2004521119.tif 000002
［式中、
ＸはＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ１は−（ＣＨ２）ａ（Ｙｌ）ｂ（Ｚ）ｃ（Ｙ２）ｄＲ４であり；
a、b、c及びｄは各々独立して０又は１であるが、但し、ｃが０である場合はｂとｄがともに１であることはなく；
Ｙ１及びＹ２は各々独立してＯ又はＮＨであり；
ＺはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−ｌ０アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ２は１〜５個の基Ｒ３で場合により置換されており；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ２−６アルケニル、−ＯＣ２−６アルキニル、−ＯＣ６−１０アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、ＳＯ２ＮＨＲ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、ＣＯ２Ｈ及びＣＯＮＨＲ４から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール,−Ｏアルキル、−Ｏアルケニル、−Ｏアルキニル、−Ｏアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロ環はハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３及びＣＨ３から独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロ環及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ４は１〜３個の基Ｒ５で場合により置換されており；
各Ｒ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、−ＯＣ１−６アルキル,−ＯＣ２−６アルケニル、−ＯＣ２−６アルキニル、−ＯＣ６−１０アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及びＣＯＮＨ２から選択され、ここで、各アルキル、アリール、−Ｏアルキル、−Ｏアルケニル、−Ｏアルキニル、−Ｏアリール、シクロアルキル及びＣＯ２アルキルはハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３及びＣＨ３から独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されており；
ｍは０、１又は２であり；
各アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は直鎖であるか又は分枝鎖であり得；
シクロアルキルは飽和しているか又は部分的に飽和している単環式又は二環式の炭素環式環系であり；
アリールは単環式又は二環式の炭素環式芳香族環系であり；
ヘテロ環はＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を環中に有し、４〜１１個の原子を環中に有する、完全に飽和しているか又は部分的に飽和している単環式又は二環式の環系であり；
ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有し、４〜１１個の原子を環中に有する、単環式又は二環式の芳香族環系である］
で表される構造を有する化合物並びにその製薬上許容される塩及びプロドラッグが提供される。
【００２１】
上記化合物は、ヒトにおける肥満及びインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を治療、制御及び／又は予防するのに有効であることが期待され、高脂血症、脂質代謝異常（dyslipidemia）、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、炎症性状態、腫瘍性状態、及び、ＰＰＡＲγが介在する別の疾患、障害及び状態を治療、制御及び／又は予防するのに有効であることが期待される。上記で後に述べた状態の多く（高脂血症、脂質代謝異常など）は、しばしば、ＮＩＤＤＭを伴っているが、ＮＩＤＤＭとは無関係にも発症し得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明には多くの実施態様がある。化合物の幾つかのサブセットを以下に記載する。
【００２３】
化合物の１つのグループは、式中のＸがＣＨである式（Ｉ）の化合物からなる。
【００２４】
ＸがＣＨである上記グループの化合物の好ましいサブセットは、Ｒ１がＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ４、ＣＨ２ＯＣＯＯＲ４、ＣＨ２ＯＣＯＲ４、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＲ４、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ４、ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ４、ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＣＯＮＨＲ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４、ＯＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ４、ＮＨＣＯＲ４及びＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４から選択される化合物からなる。
【００２５】
上記サブセットの化合物の好ましいサブグループには、Ｒ１がＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ４、ＣＨ２ＯＣＯＯＲ４、ＣＨ２ＯＣＯＲ４、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＲ４、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ４、ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ４又はＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４である化合物が包含される。
【００２６】
化合物の別のグループは、式中のＸがＮである式（Ｉ）の化合物からなる。好ましいサブグループは、Ｒ１がＣＯＮＨＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＲ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４及びＳ（Ｏ）２ＮＨＲ４から選択される化合物からなる。
【００２７】
好ましい実施態様には、Ｒ２がＣ１−６アルキル、ＣＨ２Ｃ３−１０ シクロアルキル及びＣＨ２Ｃ６−１０アリールから選択され、ここで、Ｒ２は１〜３個のハロゲンで場合により置換されており、前記シクロアルキル及びアリールは１〜３個の基Ｒ３で場合により置換されている化合物が包含される。これらの実施態様における好ましい化合物には、Ｒ２がＣＨ２フェニルであり、ここで、フェニルは１〜３個の基Ｒ３で場合により置換されている化合物が包含される。
【００２８】
別の好ましい実施態様には、各Ｒ３が独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃｌ−６アルキル及び−ＯＣ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及び−Ｏアルキルは１〜５個のフッ素原子で場合により置換されている化合物が包含される。
【００２９】
別の好ましい実施態様には、各Ｒ４が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、シクロアルキルは単環式炭素環であり、ヘテロアリールはＯ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を環中に有する５員又は６員の単環式の芳香族環であり、Ｒ４は１〜３個のＲ５で場合により置換されている式（Ｉ）の化合物が包含される。非常に好ましい式（Ｉ）の化合物においては、Ｒ４はＨ、フェニル及びＣ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、フェニルはハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されており、アルキルは１〜３個のハロゲン及び／又は１個のフェニル（ここで、フェニルはハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３，−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）で場合により置換されている。
【００３０】
好ましいグループは、ＸがＣＨである場合は、Ｒ１はＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ４、ＣＨ２ＯＣＯＯＲ４、ＣＨ２ＯＣＯＲ４、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＮＨＣＯＯＲ４、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ４、ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ４及びＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４から選択され、ＸがＮである場合は、Ｒ１はＣＯＮＨＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＲ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４及びＳ（Ｏ）２ＮＨＲ４から選択される化合物からなる。これらのグループにおいては、ＸがＣＨであるかＮであるかに関係なく、Ｒ２はベンジル又はＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ２は１〜３個のＲ３で場合により置換されており；Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から選択され、ここで、アルキルは１〜３個のハロゲンで場合により置換されており；各Ｒ４は独立して、Ｈ、フェニル及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、フェニルはハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されており、アルキルは１〜３個のハロゲン及び／又は１個のフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）で場合により置換されている。
【００３１】
特に好ましい化合物のグループには、Ｒ２がベンジルである式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、ベンズアミド環上に３個までの置換基Ｒ３を有することができる。より典型的には、ベンズアミド環上には、１〜２個の基Ｒ３が存在する。
【００３３】
本発明化合物の特定例は、その製薬上許容される塩及びプロドラッグも含めて、実施例１〜２０として提供されており、それらは、以下のように命名される。
【００３４】
１．  （４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  ベンゾエート；
２．  （４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  ペンタノエート；
３．  （４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  フェニルカルバメート；
４．  （４−｛［（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  フェニルカルバメート；
５．  （４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  ベンジルカルバメート；
６．  （４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  ２−フェニルエチルカルバメート；
７．  （４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  ３−メトキシフェニルカルバメート；
８．  （４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  ブチルカルバメート；
９．  （４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  １−メチルブチルカルバメート；
１０．  Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−Ｎ−（｛４−［（ペンチルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝メチル）スルファミド；
１１．  Ｎ−ベンジル−４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサン  カルボキサミド；
１２．  Ｎ−［（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル］−Ｎ’−フェニルウレア；
１３．  Ｎ−［（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル］  ペンタンアミド；
１４．  Ｎ−［（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル］  ベンズアミド；
１５．  Ｎ−［（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル］−Ｎ’−ブチルウレア；
１６．  ブチル  （４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  カルバメート；
１７．  Ｎ−［（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル］  ベンゼンスルホンアミド；
１８．  （４−｛［（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  フェニルカルバメート；
１９．  ｛４−［（ベンジル｛［（３，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］スルホニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝メチル  フェニルカルバメート；  及び
２０．  ４−（ベンジル−｛［（４−ｔ−ブチルベンゾイル）アミノ］スルホニル｝アミノメチル）−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチルエステル。
【００３５】
上記特定化合物の構造を実施例の下記表に示す。製薬上許容される塩及びプロドラッグも包含される。
【００３６】
【表１】
2004521119.tif 000003
2004521119.tif 000004
2004521119.tif 000005
2004521119.tif 000006
【００３７】
本発明は、さらに、上記した式（Ｉ）で表されるいずれかの化合物及び本明細書中で例示されているいずれかの特定化合物と製薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を包含する。
【００３８】
上記で定義されている化合物は、以下に示す疾患を治療、制御及び予防する方法において有用であり、以下に列挙していない別の特定の疾患及び状態を治療する上でも有用であり得る。
【００３９】
（１）処置を必要とする哺乳動物患者の肥満を治療、制御又は予防する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を当該患者に投与することを含んでなる前記方法；
（２）処置を必要とする哺乳動物患者の糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病を治療、制御又は予防する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を当該患者に投与することを含んでなる前記方法；
（３）処置を必要とする哺乳動物患者の高血糖症を治療、制御又は予防する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を当該患者に投与することを含んでなる前記方法；
（４）処置を必要とする哺乳動物患者の脂質異常（lipid disorder）、高脂血症又は低ＨＤＬを治療、制御又は予防する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を当該患者に投与することを含んでなる前記方法；
（５）処置を必要とする哺乳動物患者の高コレステロール血症を治療、制御又は予防する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を当該患者に投与することを含んでなる前記方法；
（６）処置を必要とする哺乳動物患者の高トリグリセリド血症を治療、制御又は予防する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を当該患者に投与することを含んでなる前記方法;
（７）処置を必要とする哺乳動物患者の低ＨＤＬコレステロールを包含する脂質代謝異常（dyslipidemia）を治療、制御又は予防する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を当該患者に投与することを含んでなる前記方法；
（８）処置を必要とする哺乳動物患者のアテローム性動脈硬化症を治療、制御又は予防する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を当該患者に投与することを含んでなる前記方法。当然のことながら、本発明によりアテローム性動脈硬化症の続発症（アンギナ、跛行、心臓発症及び卒中など）も治療される。
定義
「Ａｃ」はアセチルであり、それはＣＨ３Ｃ（Ｏ）−である。
【００４０】
「アルキル（alkyl）」のみならず、アルコキシ（alkoxy）やアルカノール（alkanol）などの接頭辞「alk」を有する別の基も、炭素鎖に関して別段の定義が無い限り、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及びノニルなどを挙げることができる。
【００４１】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素炭素二重結合を含み、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル及び２−メチル−２−ブテニルなどを挙げることができる。
【００４２】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素炭素三重結合を含み、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル及び２−ヘプチニルなどを挙げることができる。
【００４３】
「シクロアルキル」は、別段の定義が無い限り、３〜１２個の炭素原子を有する飽和しているか又は部分的に飽和している単環式又は二環式の炭素環式環系を意味する。前記用語には、アリール基又は別の環系に縮合している単環式環も包含される。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル及びシクロヘプチルなどを挙げることができる。
【００４４】
「アリール」（及び「アリーレン」）は、炭素環原子のみを含む単環式又は二環式の芳香族環を意味する。本明細書中で記載されているアリール基は、別段の定義が無い限り、６〜１０員の単環式又は二環式環系であり、好ましくは、フェニル又はナフチルである。フェニルが最も好ましい。用語「アリール」は、単環式シクロアルキル基又は単環式ヘテロ環基に縮合しているフェニル基をも表し得る。「ヘテロ環」及び「ヘテロ環式」は、別段の定義が無い限り、４〜１１個の原子を有し、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む完全に又は部分的に飽和している単環式又は二環式の環系を意味する。Ｓは、環自体に存在するのではなくＳに結合している１〜２個の酸素原子を有し得る。アリール置換基の例としてはフェニル及びナフチルなどを挙げることができる。縮合しているアリールとしては、インダニル、インデニル及びテトラヒドロナフチルのフェニル環などを挙げることができる。ヘテロ環基に縮合しているアリールの例としては、２，３−ジヒドロベンゾフラニル及びジヒドロベンゾピラニルなどを挙げることができる。ヘテロ環の例としては、テトラヒドロフラン、ピペラジン、テトラヒドロピラン及びモルホリンなどを挙げることができる。
【００４５】
「ヘテロアリール」（及び「ヘテロアリーレン」）は、１個又は複数個の環中にＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子（ＳＯ及びＳＯ２を包含し、ここで、酸素原子は環中にはない）を含み、１個又は複数個の環中に４〜１１個の原子を含む単環式又は二環式の芳香族環系を意味する。置換基としてのヘテロアリールには、ベンゼンなどの炭素環式芳香族環に縮合しているヘテロ芳香族環を有する二環式芳香族環も包含される。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓ−オキシド及びジオキシドを包含する）、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル及びジベンゾフランなどを挙げることができる。
【００４６】
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を挙げることができる。
【００４７】
医薬組成物などにおけるような用語「組成物」は、１種以上の活性成分と担体を構成する１種以上の不活性成分を含んでなる製品を包含するのみではなく、任意の２種以上の成分の組み合わせ、錯化又は凝集から直接的又は間接的に得られる任意の製品、１種以上の成分の解離から直接的又は間接的に得られる任意の製品、及び、１種以上の成分の別のタイプの反応若しくは相互作用から直接的又は間接的に得られる任意の製品も包含することが意図されている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物と製薬上許容される担体を混合して作製される任意の組成物を包含する。
【００４８】
上記記載及び特許請求の範囲を含むその他の記載において、場合による置換基又は化合物の１以上のリストからの１以上の置換基又は化合物など、「場合により」と記載されている場合は、置換基又は化合物が存在しなくてもよいのも選択肢の１つである。
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式（Ｉ）の化合物は１以上の不斉中心を有し得、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエアンンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物の上記のような全ての異性体形態を包含する。
【００４９】
ＸがＣＨである式（Ｉ）の化合物において、シクロヘキシル環の１位と４位にある基はお互いに関してシス又はトランスであることができる。シス異性体とトランス異性体のいずれも式（Ｉ）で定義される化合物に包含される。トランス化合物の方が活性が高いと考えられており、好ましい化合物である。
【００５０】
本明細書に記載されている化合物の中にはオレフィン性二重結合を有し得る化合物があり、それらの化合物は、別段の断りが無い限り、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体のいずれをも包含する。
【００５１】
本明細書に記載されている化合物の中には、１以上の二重結合シフトを伴い、水素の結合点が異なって存在し得る化合物がある。そのような化合物は互変異性体と言われる。例えば、ケトンとそのエノール形態はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体のみではなくそれらの混合物も式（Ｉ）の化合物に包含される。
【００５２】
必要な場合には、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させ、得られた個々のジアステレオマーを分別結晶やクロマトグラフィーなどの標準的な方法により分離することにより、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物を分離し得る。エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を用いて、上記カップリング反応により、しばしば、塩が形成される。次いで、追加されたキラル残基を切断することにより、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換し得る。式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフ法により直接分離することもできる。前記方法は当該技術分野ではよく知られている。
【００５３】
あるいは、光学的に純粋な出発物質又は立体配置が知られている試薬を用いるステレオ選択的な合成により一般式（Ｉ）の化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。前記方法は当該技術分野ではよく知られている。
【００５４】
２以上の不斉中心を有し、ジアステレオマーの混合物として存在する式（Ｉ）の化合物も、同様に、標準的な方法により単一のジアステレオマーに分離することができる。これらは、上記したように、個々のエナンチオマーにさらに分離することができる。
塩
用語「製薬上許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を包含する製薬上許容される非毒性の塩基又は酸から調製された塩を表す。無機塩基から得られる塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄（III）塩、鉄（II）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（III）塩、マンガン（II）塩、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩などを挙げることができる。特に好ましい塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。固体形態にある塩は、２以上の結晶構造で存在し得るし、水和物の形態でも存在し得る。製薬上許容される非毒性の有機塩基から得られる塩としては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、及び、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミンなどの塩を挙げることができる。
【００５５】
本発明化合物が塩基性である場合は、無機酸及び有機酸を包含する製薬上許容される非毒性の酸から塩を調製し得る。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸などを挙げることができる。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００５６】
本明細書において使用する場合、当然のことながら、式（Ｉ）の化合物について言及するときは製薬上許容される塩も包含する。
代謝物質−プロドラッグ
式（Ｉ）で示される構造を有し治療上活性である本発明化合物の代謝物もまた特許請求の範囲に記載されている親化合物の範囲内に含まれる。患者に投与されるとき、又は患者に投与された後で特許請求の範囲に記載されている化合物に変換される化合物であるプロドラッグもまた特許請求の範囲に記載されている活性化合物の範囲内に含まれる。
有用性
本発明化合物は、ＰＰＡＲγの拮抗薬であるか又は半作動薬である。本発明化合物は、疾患、障害又は状態を治療、制御又は予防するのに有用であり、ここで、前記治療はＰＰＡＲγの調節を介してなされる。本発明の１つの態様により、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる、当該哺乳動物の上記したような疾患、障害又は状態を治療、制御又は予防する方法が提供される。本発明化合物は、肥満及び／又はインスリン非依存型糖尿病を治療するのに特に有用である。このことは、国際公開第０１／３０３４３号において詳細に議論されている。前記国際公開第０１／３０３４３号は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。本発明化合物が治療、制御又は予防するのに一般的に有用である疾患、障害又は状態としては、非限定的に、（１）肥満、（２）糖尿病、特に、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（３）高血糖症、（４）低耐糖能、（５）インスリン抵抗性、（６）脂質異常、（７）脂質代謝異常、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬ濃度、（１２）高ＬＤＬ濃度、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１７）別の炎症性状態、（１８）膵臓炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性疾患、（２１）網膜症、（２２）腫瘍性状態、（２３）脂肪細胞腫瘍、（２４）脂肪細胞癌、例えば、脂肪肉腫、（２５）前立腺癌及び他の癌、例えば、胃癌、乳癌、膀胱癌及び大腸癌、（２６）脈管形成、（２７）アルツハイマー病、（２８）乾癬、（２９）尋常性座瘡、（３０）ＰＰＡＲによって変調させられた別の皮膚疾患及び皮膚科学的状態、（３１）高血圧症、（３２）Ｘ症候群、（３３）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、及び、インスリン抵抗性が成因となっている別の疾患などを挙げることができる。
【００５７】
本発明の別の態様により、悪液質を治療する方法が提供される。ＰＰＡＲαは、飢餓に対する適切なエネルギー節約応答にとって必要であることが知られており、不適切な代謝及びエネルギー利用は明らかに悪液質の衰弱を招く。
【００５８】
本発明の別の態様により、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγ作動薬によって変調させられた様々な皮膚疾患及び皮膚科学的状態を治療する方法が提供される。これらの疾患及び状態としては、乾癬及び尋常性座瘡などを挙げることができる。治療し得る別の皮膚疾患及び皮膚科学的障害としては、湿疹；狼瘡関連皮膚障害； 皮膚炎、例えば、脂漏性皮膚炎及び日光皮膚炎；角化症、例えば、脂漏性角化症、老人性角化症、紫外線角化症、光誘起角化症（photo-induced keratosis）及び毛包性角化症；ケロイド及びケロイド形成に対する予防、いぼ（verruca）を包含するいぼ状の皮膚の病変（wart）、コンジローム又は尖形コンジローム、及び、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）感染症、例えば、性病いぼ、ウイルス性いぼ、、伝染性軟属腫、白斑症、扁平苔癬；角膜炎、皮膚癌、例えば、基底細胞癌及び皮膚型Ｔ細胞リンパ腫、及び、局所性良性表皮腫瘍（角皮症、表皮母斑）などを挙げることができる。
【００５９】
本発明の別の態様により、有効量のＰＰＡＲ作動薬を投与することによる、炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性状態を治療する方法が提供される。本発明により治療し得るさらなる炎症性疾患としては、痛風、慢性関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、喘息、ＡＲＤＳ、乾癬、脈管炎、虚血/再灌流障害、凍傷、及び関連疾患などを挙げることができる。
投与及び用量範囲
哺乳動物、特にヒトに対して、有効な用量の本発明化合物を供給するために任意の適切な投与経路を用い得る。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼内、肺内及び鼻腔内などの経路を用いることができる。剤型としては、錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、軟膏剤及びエーロゾルなどを挙げることができる。式（Ｉ）の化合物は経口投与するのが好ましい。
【００６０】
用いる活性成分の有効な投与量は、用いる特定の化合物、投与方法、治療される状態、及び治療される状態の重症度に応じて異なり得る。そのような用量は、当業者が容易に確かめることができる。
【００６１】
肥満、糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症又は式（Ｉ）の化合物の適応症である別の疾患を治療又は予防する場合、好ましくは１日１回の用量として、又は分割された用量として１日当たり２〜６回、又は徐放性の形態として、本発明化合物を動物の体重１キログラム当たり約０．１ミリグラム〜約１００ミリグラムの１日当たりの投与量で投与した場合に一般に満足する結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物にとって、１日当たりの総投与量は、約１．０ミリグラム〜約１０００ミリグラム、好ましくは、約１ミリグラム〜約５０ミリグラムである。体重７０ｋｇの成人ヒトの場合、１日当たりの総用量は一般に約７ミリグラム〜約３５０ミリグラムである。この投与計画は、最適の治療反応を提供できるように調節し得る。
医薬組成物
本発明の別の態様により、式（Ｉ）の化合物と製薬上許容される担体を含有する医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、活性成分としての式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩若しくはプロドラッグと、製薬上許容される担体と、場合により別の治療用成分を含有する。用語「製薬上許容される塩」は、無機塩基又は無機酸及び有機塩基又は有機酸を包含する製薬上許容される非毒性の塩基又は酸から調製された塩を表す。
【００６２】
上記組成物には、経口投与、直腸内投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与及び静脈内投与など）、眼内投与、肺内投与（鼻内吸入、又は口内吸入）又は鼻腔内投与に適した組成物が包含されるが、任意の所与のケースにおいて、最も適した投与経路は治療される状態の種類及び重症度並びに活性成分の種類に依存する。それらは、単位投与形態として提供されるのが便利であり、製薬の技術分野でよく知られている任意の方法で調製し得る。
【００６３】
実際の使用に際しては、慣用的な製薬上の調合技術に従って、式（Ｉ）の化合物を活性成分として製薬用担体と充分に混合することができる。投与、例えば、経口又は非経口（静脈内など）に好ましい調製物の形態に応じて、担体は多種多様な形態をとり得る。経口投与形態の組成物の調製においては、懸濁液、エリキシル及び溶液などの経口液体調製物の場合は、例えば、水、グリコール類、油、アルコール類、着香剤、保存薬及び着色剤などの通常の製薬用媒体のいずれかを使用し得、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤及び錠剤などの経口固体調製物の場合は、例えば、澱粉、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの担体を使用し得る。経口固体調製物の方が液体調製物よりも好ましい
錠剤とカプセル剤は投与が容易であるという理由で、最も有利な経口単位投与形態である。この場合、明らかに固体の製薬用担体を用いる。必要な場合は、錠剤は標準的な水性又は非水性技術により被覆し得る。このような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。もちろん、これらの組成物中の活性化合物の割合は様々な値となることができ、単位投与形態の重量の約２％〜約６０％であるのが都合がよい。治療において有用な上記したような組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量が得られるような量である。上記活性化合物は、例えば、液状の滴剤又は噴霧剤として、鼻腔内に投与することもできる。
【００６４】
錠剤、丸薬及びカプセル剤などは、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；及び、蔗糖、乳頭又はサッカリンなどの甘味剤をも含有し得る。単位投与形態がカプセルである場合は、上記したタイプの材料物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含有し得る。
【００６５】
上記単位投与形態の被覆として又は上記単位投与形態の物理的形状を改変するために、別の様々な材料物質を存在させ得る。例えば、錠剤は、セラック、糖又はその両方で被覆し得る。シロップ又はエリキシルは、活性成分の他に、甘味剤としての蔗糖、保存薬としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、及び、サクランボ風味又はオレンジ風味などの調味剤を含有し得る。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、非経口的に投与することもできる。これら活性化合物の溶液又は懸濁液は、水中でヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合することにより調製することができる。分散液も、油中でグリセロール、液状ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中で調製できる。通常の貯蔵条件下及び使用条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために保存薬を含有する。
【００６７】
注射で用いるのに適する調剤形態には、無菌の水溶液又は水性分散液、及び、無菌の注射可能な溶液又は分散液を即時調製するための無菌の粉末が包含される。いずれの場合も、当該形態は、無菌でなければならず、容易に注射できる程度に流動性を有していなければならない。それは、製造条件下及び貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌類及び菌類などの微生物による汚染作用に対して保護されていなければならない。上記担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、及び、植物油などを含有する溶媒又は分散媒体であることができる。
併用療法
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物が有効である疾患又は状態を治療、予防、抑制又は改善するのに同様に有効であり得る別の薬物と併用し得る。そのような別の薬物は、その薬物で通常使用される経路で通常使用される量で、式（Ｉ）の化合物と同時に又は逐次的に投与し得る。式（Ｉ）の化合物を１種以上の別の薬物と同時に使用する場合、そのような別の薬物と式（Ｉ）の化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、上記併用療法には、式（Ｉ）の化合物と１種以上の別の薬物を異なってはいるが重複しているスケジュールで投与する療法も包含される。１種以上の別の活性成分と併用する場合、本発明化合物と当該別の活性成分をそれぞれ単独で使用するときの投与量よりも少ない投与量で使用し得るということも予期される。従って、本発明の医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物の他に１種以上の別の活性成分を含有する組成物も包含される。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物との組み合わせで、別々に投与し得るか又は同じ医薬組成物に含めて投与し得る別の活性成分の非限定的な例としては、
（ａ）インスリン増感剤、例えば、（ｉ）ＰＰＡＲγ作動薬、例えば、グリタゾン系薬剤（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）、及び、国際公開第９７／２７８５７号、国際公開第９７／２８１１５号、国際公開第９７／２８１３７号及び国際公開第９７／２７８４７号に開示されている化合物など；（ｉｉ）ビグアナイド系薬剤、例えば、メトホルミン及びフェンホルミンなど；（ｉｉｉ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、及び、（ｉｖ）ジペプチジルペプチターゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インスリン又はインスリンミメティクス；
（ｃ）スルホニルウレア系薬剤、例えば、トルブタミド及びグリピジド、又は関連物質；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）；
（ｅ）コレステロール低下薬、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２、及び別のスタチン系薬剤）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作動薬、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、及び、ベザフィブレート）、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、例えば、ＫＲＰ−２９７、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、β−シトステロール、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アバシミベ（avasimibe）、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、例えば、プロブコール；
（ｆ）ＰＰＡＲδ作動薬、例えば、国際公開第９７／２８１４９号に開示されているもの；
（ｇ）抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンチラミン（phentiramine）、スルビトラミン（sulbitramine）、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害剤、及び、β３アドレナリン受容体作動薬；
（ｈ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；  並びに
（ｉ）炎症性状態に使用することが意図されている薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド抗炎症剤、グルココルチコイド、アザルフィジン、及び、シクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤；
などを挙げることができる。
【００６９】
上記組み合わせには、本発明化合物と１種の別の活性化合物との組み合わせのみではなく、本発明化合物と２種以上の別の活性化合物との組み合わせも包含される。非限定的な例には、式（Ｉ）の化合物と、ビグアナイド系薬剤、スルホニルウレア系薬剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、別のＰＰＡＲ作動薬、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＶ−ＩＶ阻害剤及び抗肥満化合物から選択される２種以上の活性化合物との組み合わせが包含される。
【００７０】
生物学的アッセイ
（Ａ）ＰＰＡＲ結合アッセイ
組換えヒトＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲαを調製するために、ヒトＰＰＡＲγ２、ヒトＰＰＡＲδ及びヒトＰＰＡＲαをｇｓｔ−融合タンパク質として大腸菌内で発現させた。ＰＰＡＲγ２に対する全長ヒトｃＤＮＡをｐＧＥＸ−２Ｔ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲαに対する全長ヒトｃＤＮＡをｐＧＥＸ−ＫＴ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。それぞれのプラスミドを含む大腸菌を増殖させ、誘導し、遠心分離により収集した。再懸濁したペレットをフレンチプレス内で破壊し、残渣を１２，０００×ｇの遠心分離により除去した。組換えヒトＰＰＡＲ受容体をグルタチオンセファロースでのアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。カラムにかけて１回洗浄した後、受容体をグルタチオンで溶離させた。グリセロール（１０％）を添加して受容体を安定化させ、アリコートを−８０℃で貯蔵した。
【００７１】
ＰＰＡＲγに結合させるために、Ｂｅｒｇｅｒら、「Ｎｏｖｅｌ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲγ）ａｎｄ  ＰＰＡＲδ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９、２７４、６７１８〜６７２５）に記載されているように、０．１％脱脂粉乳及び１０ｎＭ［３Ｈ２］ＡＤ５０７５（２１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）±試験化合物を含有するＴＥＧＭ（１０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０％グリセロール、７μＬ／１００ｍＬのβ−メルカプトエタノール、１０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭのジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬのアプロチニン、２μｇ／ｍＬのロイペプチン、２μｇ／ｍＬのベンズアミジン、及び、０．５ｍＭのＰＭＳＦ）内で、受容体のアリコートをインキュベーションした。被験物を最終容量１５０μＬで、４℃で約１６時間インキュベーションした。未結合リガンドは、氷上で約１０分間１００μＬのデキストラン／ゼラチン−被覆チャコールと一緒にインキュベーションすることにより除去した。４℃で１０分間の３０００ｒｐｍでの遠心分離後、５０μＬの上清画分をＴｏｐｃｏｕｎｔでカウントした。
【００７２】
ＰＰＡＲδに結合させるために、Ｂｅｒｇｅｒら、「Ｎｏｖｅｌ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲγ）ａｎｄ  ＰＰＡＲδ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９、２７４、６７１８〜６７２５）に記載されているように、０．１％脱脂粉乳及び２．５ｎＭ［３Ｈ２］３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸（１７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）±試験化合物を含有するＴＥＧＭ（１０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０％グリセロール、７μＬ／１００ｍＬのβ−メルカプトエタノール、１０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭのジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬのアプロチニン、２μｇ／ｍＬのロイペプチン、２μｇ／ｍＬのベンズアミド、及び、０．５ｍＭのＰＭＳＦ）内で、受容体のアリコートをインキュベーションした。非標識化合物としての［３Ｈ２］３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸は、国際公開第９７／２８１３７号の実施例２０において教示されている。被験物を最終容量１５０μＬで、４℃で約１６時間インキュベーションした。未結合リガンドは、氷上で約１０分間１００μＬのデキストラン／ゼラチン−被覆チャコールと一緒にインキュベーションすることにより除去した。４℃で１０分間の３０００ｒｐｍでの遠心分離後、５０μＬの上清画分をＴｏｐｃｏｕｎｔでカウントした。
【００７３】
ＰＰＡＲαに結合させるために、０．１％脱脂粉乳及び５．０ｎＭ［３Ｈ２］（３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸（３４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）±試験化合物を含有するＴＥＧＭ（１０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０％グリセロール、７μＬ／１００ｍＬのβ−メルカプトエタノール、１０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭのジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬのアプロチニン、２μｇ／ｍＬのロイペプチン、２μｇ／ｍＬのベンズアミド、及び、０．５ｍＭのＰＭＳＦ）内で、受容体のアリコートをインキュベーションした。これは、国際公開第９７／２８１３７号の実施例６２のトリチウム標識変形である。被験物を最終容量１５０μＬで、４℃で約１６時間インキュベーションした。未結合リガンドは、氷上で約１０分間１００μＬのデキストラン／ゼラチン−被覆チャコールと一緒にインキュベーションすることにより除去した。４℃で１０分間の３０００ｒｐｍでの遠心分離後、５０μＬの上清画分をＴｏｐｃｏｕｎｔでカウントした。
【００７４】
（Ｂ）Ｇａｌ−４  ｈＰＰＡＲ  トランス活性化アッセイ
キメラ受容体発現構築物、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲδ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲα／ＧＡＬ４を、それぞれ、ｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδ、ｈＰＰＡＲαのリガンド結合領域（ＬＢＤ）の隣接部位に酵母菌ＧＡＬ４転写因子ＤＢＤを挿入することにより調製した。レポーター構築物、ｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃを、ヘルペスウイルス最少チミジンキナーゼプロモーターとルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流にＧＡＬ４応答配列の５コピーを挿入することにより生成させた。ｐＣＭＶ−ｌａｃＺは、サイトメガロウイルスプロモーターの調節下にガラクトシダーゼＺ遺伝子を含む。ＣＯＳ−１細胞を、３７℃１０％ＣＯ２の加湿雰囲気下、９６ウェル細胞培養プレート内の１０％チャコール処理ウシ胎児血清（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｃａｌａｂａｓａｓ、ＣＡ）、非必須アミノ酸、１００単位/ｍＬのペニシリンＧ及び１００ｍｇ／ｍＬの硫酸ストレプトマイシンを含有する高グルコースダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）に１２×１０３細胞／ウェルの密度で播種した。２４時間後、製造メーカーの指示に従って、リポフェクタミン（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を用いて、トランスフェクションを行った。手短に説明すれば、各ウェルのトランスフェクションミックスは、０．４８μＬのリポフェクタミン、０．０００７５μｇのｐｃＤＮＡ３−ＰＰＡＲ／ＧＡＬ４発現ベクター、０．０４５μｇのｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃレポーターベクター、及び、トランス活性化効率の内部対照としての０．０００２μｇのｐＣＭＶ−ｌａｃＺを含んでいた。１０％ＣＯ２雰囲気下３７℃で、上記トランスフェクションミックス中で細胞を５時間インキュベーションした。次いで、５％チャコール処理ウシ胎児血清、非必須アミノ酸、１００単位/ｍＬのペニシリンＧ及び１００ｍｇ／ｍＬの硫酸ストレプトマイシン±増大していく濃度の試験化合物を含有する新しく準備した高グルコースＤＭＥＭ中で、上記細胞を約４８時間インキュベーションした。上記化合物はＤＭＳＯ中に溶解させていたので、対照細胞を同濃度のＤＭＳＯ中でインキュベーションした。最終的なＤＭＳＯの濃度は０．１％未満であり、この濃度は、トランス活性化の活性には影響がないことが示された。製造メーカーの指示に従って、Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いて、細胞溶解物を作製した。細胞抽出液中のルシフェラーゼ活性は、ＭＬ３０００ルミノメーター（Ｄｙｎａｔｅｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ、ＶＡ）中でＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いて測定した。β−ガラクトシダーゼ活性は、β−Ｄ−ガラクトピラノシド（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて測定した。
【００７５】
拮抗作用／半作動作用の測定
拮抗薬及び半作動薬は当技術分野ではよく知られている。「完全」作動薬のＰＰＡＲγ作動作用を測定し、次いで、試験化合物の試料もアッセイに含めたときの完全ＰＰＡＲγ作動薬の阻害（通常、％阻害率）を測定することにより、上記アッセイを用いて本明細書に開示されている化合物又は別の化合物のＰＰＡＲγ拮抗作用／半作動作用を測定することができる。完全作動薬は、別のＰＰＡＲγ作動薬に比較して極めて効果が高いことが知られているＰＰＡＲγ作動薬である。完全作動薬の例としては、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン及び３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾフラン−６−イルオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸（Ｂｅｒｇｅｒらにより、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．２７４、６７１８〜６７２５（１９９９）に記載されている）などが挙げられる。３−クロロ−４−（３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾフラン−６−イルオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸の合成は、米国特許第５，８５９，０５１号に開示されている。
【００７６】
ＰＰＡＲγ拮抗薬又は半作動薬であり、肥満の治療に有用であり得、及び、ＰＰＡＲγによって変調させられた別の状態の治療におそらく有用であり得る化合物は、ＧＡＬ４キメラ受容体転写アッセイを用いて、完全ＰＰＡＲγ作動薬のＰＰＡＲγ作動作用をその作動作用の通常のレベルの５０％未満のレベルまで阻害することが期待され、その作動作用の通常のレベルのおそらく２５％未満のレベルまで阻害することが期待される。
【００７７】
同様に使用可能な第二のアッセイ方法は、Ｚｈｏｕらによって、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１２、１５９４〜１６０４（１９９８）に記載されている、ＰＰＡＲ−ＣＢＰ  ＨＴＲＦアッセイである。前記参考文献は参照により本明細書に組み入れる。使用可能な第三のアッセイ方法は、Ｂｅｒｇｅｒらによって、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．２７４、６７１８〜６７２５（１９９９）に記載されている、３Ｔ３−Ｌ１前駆脂肪細胞分化アッセイである。これらのアッセイについて、以下に要約する。
【００７８】
ＰＰＡＲ−ＣＢＰ  ＨＴＲＦアッセイ
手短に述べれば、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、１２３ｍＭのＫＦ、０．１２５％（ｗｔ／ｖｏｌ）のＣＨＡＰＳ、０．０５％の粉乳、１ｎＭのＧＳＴ−ＰＰＡＲγＬＢＤ、２ｎＭの抗−ＧＳＴ−（Ｅｕ）Ｋ、１０ｎＭのビオチン−ＣＢＰ１−４５３、２０ｎＭのＳＡ／ＸＬ６６５、強力なＰＰＡＲγ作動薬、及び数種類の濃度の試験化合物（１００ｎＭ）を４℃で一晩インキュベーションする。次いで、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ計測器（Ｐａｃｋａｒｄ）で蛍光を読み取る。データは、６２０ｎＭでの発光強度に対する６５５ｎＭでの発光強度の比（×１０４）で表す。
【００７９】
３Ｔ３−Ｌ１前駆脂肪細胞分化アッセイ
３Ｔ３−Ｌ１細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから得る。継代数３〜９のものを使用する。単分子層フィブロブラストを５％ＣＯ２雰囲気下３７℃で培地Ａ（１０％ウシ胎児血清、１００単位/ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含有するダルベッコ改変イーグル培地）中に維持する。実験用に、１００ｎＭのロシグリタゾン及び種々濃度の試験化合物の存在下で５日間、上記細胞を培地Ａ（１５０ｎＭのインスリンと１μＭのデキサメタゾンを補足してある）でインキュベーションする（培地を一度取り替える）。ＵｌｔｒａｓｐｅｃＴＭＲＮＡ単離システム（Ｂｉｏｔｅｃｘ、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）を用いて全ＲＮＡを調製する。ＲＮＡ濃度を２６０ｎｍでの吸光度により測定するする。等量の複数のＲＮＡサンプルを、ホルムアミド／ホルムアルデヒド中で変性し、スロットブロット装置（ＢｉｏＲａｄ）を用いてＨｙｂｏｎｄＴＭ−Ｎ膜（Ａｍｅｒｓｈａｍ）に適用する。２５ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４、０．９Ｍの塩化ナトリウム、５０ｍＭのクエン酸ナトリウム、０．１％のゼラチン、０．１％のフィコール、０．１％のポリビニルピロリドン、０．５％ＳＤＳ及び１００μｇ／ｍＬの変性サケ精子ＤＮＡを含有する溶液中の４０〜５０％ホルムアミド中で、４２℃で１〜３時間、プレハイブリダイゼーションを行う。同じ温度で、同じ溶液に３２Ｐ標識ａＰ２ｃＤＮＡプローブ（２×１０６ｃｐｍ／ｍＬ）を加えて、２０時間ハイブリダイゼーションを行う。適切な緊縮条件下で上記膜を洗浄した後、ハイブリダイゼーションシグナルをＰｈｏｓｐｈｏｒｌｍａｇｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ）で解析する。
【００８０】
合成方法及び実施例
本発明化合物の作製方法を包含している以下の実施例は本発明を例示するために記載されており、本発明を何らかの方法で制限するものと解釈すべきではない。以下に示している反応図式中の置換基Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ及びＲ１の意味は、当該反応図式を実施例１〜２０と対照することにより確定することができる。
【００８１】
【化２】
2004521119.tif 000007
【００８２】
【化３】
2004521119.tif 000008
【００８３】
【化４】
2004521119.tif 000009
【実施例１】
【００８４】
【化５】
2004521119.tif 000010
【００８５】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル］メチル｝アミン（１）：
｛４−［（ベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝メタノール（ＣＡＳ  ４６８４３−１７−８）（５９４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、イミダゾール（４３４ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ、２．５当量）及びジメチル−ｔ−ブチルシリルクロリド（４６１ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。得られた溶液を１８時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を炭酸カリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。粗単離物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ＴＢＳで保護されたアルコール（１）を定量的な収量で得た。
質量スペクトル（ＥＳ＋）、計算値Ｍ＋３４７．２６、実測値（Ｍ＋１）３４８．３。
【００８６】
【化６】
2004521119.tif 000011
【００８７】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミド（２）：
（１）（８８０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）を２０ｍＬの１，２−ジメトキシエタンに溶解させた。スルファミド（１．２２グラム、１２．６６ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、得られた反応物を終夜還流しながら撹拌した。ＴＬＣでのモニタリングにより反応の完了が示されたとき、１，２−ジメトキシエタンを蒸発させて、粗生成物をジクロロメタン中に再構成した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて目的化合物を８８％の収率で得た。
質量スペクトル（ＥＳ＋）、計算値Ｍ＋４２６．６９、実測値（Ｍ＋１）４２７．３。
【００８８】
【化７】
2004521119.tif 000012
【００８９】
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−Ｎ−｛［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミド（３）：
中間体（２）（９１４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ジメチルアミノピリジン（２８８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２６ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．３９ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え室温で２４時間撹拌した。次いで、得られた反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を石油エーテルに溶解させると、純粋な生成物が沈殿した。目的化合物の収率は５０％であった。
ＮＭＲ３００Ｍｚ  δ  ０．０（Ｓ，６Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、０−６８−１．０（ｍ，４Ｈ）、１．２３−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｂｒ  ｄ，４Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、７．１３−７．３９（ｍｕｌｔ，６Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）。
【００９０】
【化８】
2004521119.tif 000013
【００９１】
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミド（４）：
シリルエーテル（３）（４９ｍｇ、７３μｍｏｌ、１．０当量）を３．５ｍＬの酢酸／水／テトラヒドロフラン（比率  ４／２／１  ｖ／ｖ）中に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応今後物を水と酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、目的化合物を７５％の収率で得た。
質量スペクトル（ＥＳ＋）、計算値Ｍ＋５５２．１５、実測値（Ｍ＋１）５５３．２。
【００９２】
【化９】
2004521119.tif 000014
【００９３】
（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  ベンゾエート（５）：
アルコール（６）（８０ｍｇ、１４０μｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（０．７ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（４９μＬ、３５０μｍｏｌ、２．５当量）及び塩化ベンゾイル（２０μＬ、１６８μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌し、シリカゲルクロマトグラフィーで直接精製して標記化合物を得た。
質量スペクトル（ＥＳ＋）、計算値Ｍ＋６５６、実測値（Ｍ＋１）６５７。
【実施例２】
【００９４】
【化１０】
2004521119.tif 000015
【００９５】
（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  ペンタノエート（６）：
（５）を作製する手順に従い、塩化ベンゾイルを塩化バレリルに代えて、精製後に標記化合物を得た。
ｌＨ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４５（ｓ，２Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，２Ｈ）、３．３０（水）、２．９１７（ｄ，２Ｈ）、２．４８（ＤＭＳＯ）、２．２２（ｔ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．８２（ｔ，３Ｈ）、０．６３（ｍ，４Ｈ）。
【実施例３】
【００９６】
【化１１】
2004521119.tif 000016
【００９７】
（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  フェニルカルバメート（７）：
中間体（４）（８０ｍｇ、１４０μｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、フェニルイソシアネート（１８μＬ、１６８μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を２４時間還流し、次いで、水で希釈し、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。ジクロロメタン中に再構成し、沈殿物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより濾液から精製物質を単離して標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ０−７５−９．０（ｍ，４Ｈ）、１．３８−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．８４（ｍ，４Ｈ）、３．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１７−７．３０（ｍｕｌｔ，５Ｈ）、７．３３−７．７．４５（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，２Ｈ）。
【実施例４】
【００９８】
【化１２】
2004521119.tif 000017
【００９９】
（４−｛［（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  フェニルカルバメート（８）：
（７）（３１．５ｍｇ、４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を４／１のメタノール／酢酸エチル（１．２５ｍＬ）に溶解させ、１５ｍｇの炭素担持２０％水酸化パラジウム（湿潤）を添加した。容器を排気し、水素を充填して一晩撹拌した。セライトで触媒を濾過し、濾液を蒸発させて標記化合物をほぼ定量的な収量で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，２Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，２Ｈ）、２．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．５４−１．３８（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，４Ｈ）。
【実施例５】
【０１００】
【化１３】
2004521119.tif 000018
【０１０１】
（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  ベンジルカルバメート（９）：
（５）を作製する手順に従い、塩化ベンゾイルをベンジルイソシアネートに代えて、精製後に標記化合物を得た。
ｌＨ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．４３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，２Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，４Ｈ）、７．１９（ｔ，３Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，２Ｈ）、３．６８（ｄ，２Ｈ）、３．３０（水）、３．１２（ｄ，２Ｈ）、２．４８（ＤＭＳＯ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｍ，１Ｈ）、０．６３（ｍ，４Ｈ）。
【実施例６】
【０１０２】
【化１４】
2004521119.tif 000019
【０１０３】
（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  ２−フェニルエチルカルバメート（１０）：
（９）を作製する手順に従い、ベンジルイソシアネートをフェネチルイソシアネートに代えて、精製後に標記化合物を得た。
ｌＨ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．４３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，３Ｈ）、７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｔ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｄ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．３０（水）、２．８８（ｄ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、２．４８（ＤＭＳＯ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）、０．６３（ｍ，４Ｈ）。
【実施例７】
【０１０４】
【化１５】
2004521119.tif 000020
【０１０５】
（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  ３−メトキシフェニルカルバメート（１１）：
（９）を作製する手順に従い、ベンジルイソシアネートを３−メトキシフェニルイソシアネートに代え、トリエチルアミンをジイソプロピルエチルアミンに代えて、精製後に標記化合物を得た。
ｌＨ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｄ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．３０（水）、２．８９（ｄ，２Ｈ）、２．４８（ＤＭＳＯ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｍ，１Ｈ）、０．６６（ｍ，４Ｈ）。
【実施例８】
【０１０６】
【化１６】
2004521119.tif 000021
【０１０７】
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−Ｎ−（｛４−［（｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝オキシ）メチル］シクロヘキシル｝メチル）スルファミド（１２）：
中間体（４）（１１０ｍｇ，２００μｍｏｌ，１．０当量）をアセトニトリルに溶解させた後、トリエチルアミン（８４μＬ，６００μｍｏｌ，３．０当量）及びジスクシンイミジルカルボネート（７７ｍｇ，３００μｍｏｌ，１．５当量）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したのが示されたら、前記混合物を酢酸エチルで希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液で２回及びブラインで１回洗浄して、標記化合物を９７％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４５（ｓ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｄ，２Ｈ）、３．３０（水）、２．８９（ｄ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，４Ｈ）、２．４８（ＤＭＳＯ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）、０．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０１０８】
【化１７】
2004521119.tif 000022
【０１０９】
（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  ブチルカルバメート（１３）：
Ｎ−ブチルアミン（６μＬ、６０μｍｏｌ、１．２当量）及びトリエチルアミン（１０．５μＬ、７５μｍｏｌ、１．５当量）をジクロロメタン（１２５μＬ）に溶解させ、次いで、当該アミンにジクロロメタン（２５０μＬ）中の（１２）（３４．７ｍｇ、５０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。反応液を一晩撹拌し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーで直接精製して標記化合物を８９％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４５（ｓ，２Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｄ，２Ｈ）、３．３０（水）、２．８９（ｄ，４Ｈ）、２．４８（ＤＭＳＯ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．１９（ｍ，６Ｈ）、０．８２（ｔ，３Ｈ）、０．６１（ｍ，４Ｈ）。
【実施例９】
【０１１０】
【化１８】
2004521119.tif 000023
【０１１１】
（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  １−メチルブチルカルバメート（１４）：
（１３）を作製する手順に従い、ブチルアミンを１−メチルブチルアミンに代えて、精製後に標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４５（ｓ，２Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．３０（水）、２．８９（ｄ，２Ｈ）、２．４８（ＤＭＳＯ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．１９（ｍ，６Ｈ）、０．９６（ｄ，３Ｈ）、０．８０（ｔ，３Ｈ）、０．６２（ｍ，４Ｈ）．
【実施例１０】
【０１１２】
【化１９】
2004521119.tif 000024
【０１１３】
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−Ｎ−（｛４−［（ペンチルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝メチル）スルファミド（１５）：
中間体（４）（２７．６ｍｇ、５０μｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２５０μＬ）に溶解させた後、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン（３６μＬ、１６０μｍｏｌ、３．２当量）、銀トリフラート（３８．５ｍｇ、１５０μｍｏｌ、３．０当量）及びヨードペンタン（２３μＬ、１７５μｍｏｌ、３．５当量）を添加した。４５分後、得られた反応混合物を直接精製して、２３ｍｇの標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４５（ｓ，２Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．３０（水）、３．２３（ｔ，２Ｈ）、３．０１（ｄ，２Ｈ）、２．９２（ｄ，２Ｈ）、２．４８（ＤＭＳＯ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．１９（ｍ，６Ｈ）、０．８２（ｔ，３Ｈ）、０．６２（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１１】
【０１１４】
【化２０】
2004521119.tif 000025
【０１１５】
エチル  ４−｛［（アミノスルホニル）（ベンジル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート（１６）：
トランス４−［ベンジルアミノ］メチル］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ  １４０４０６−４４−６）（２７５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，２−ジメトキシエタンに懸濁させた。トリエチルアミン（１３９μＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．１３当量）及びスルファミド（４８１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、５．６７当量）を加え、得られた混合物を一晩加熱還流した。ＤＭＥを蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル中に再構成し、次いで、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。ＮＭＲにより標記化合物の形成が確認された。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ）、６．７９（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）、１．０２（ｄｑ，２Ｈ）、０．６８（ｄｑ，２Ｈ）。
【０１１６】
【化２１】
2004521119.tif 000026
【０１１７】
エチル  ４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート（１７）：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（１６）（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジメチルアミノピリジン（１２９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１４１μＬ、０．７８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を一晩撹拌した。前記混合物をジクロロメタンでさらに希釈し、希塩酸で２回及び５％重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、８５％を超える純度の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４５（ｓ，２Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｄ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｔ，３Ｈ）、１．０２（ｄｑ，２Ｈ）、０．６８（ｄｑ，２Ｈ）．
【０１１８】
【化２２】
2004521119.tif 000027
【０１１９】
４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（１８）：
中間体（１７）（３０ｍｇ、５０ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、０．５Ｎ水酸化ナトリウム（０．２３ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ、２．３当量）を添加した。加水分解反応液を２時間４０℃に加熱し、この時点で加水分解は完了した。得られた反応混合物を水で希釈し、希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、標記化合物をほぼ定量的な収量で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．４７（ｓ，１Ｈ）、１１．９３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，２Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．２１（ｄ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０１２０】
【化２３】
2004521119.tif 000028
【０１２１】
Ｎ−ベンジル−４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサン  カルボキサミド（１９）：
カルボン酸（１８）（２７ｍｇ、４８μｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２５０μＬ）に溶解させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．７ｍｇ、５７μｍｏｌ、１．２当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１ｍｇ、５７μｍｏｌ、１．２当量）及びベンジルアミン（５．７μＬ、５２μｍｏｌ、１．１当量）で処理し、９６時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、次いで、希重炭酸ナトリウム及び希塩酸で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４５（ｓ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｔ，１Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ，９Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｄ，２Ｈ）、２．９６（ｄ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｍ，２Ｈ）、０．６６（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１２】
【０１２２】
【化２４】
2004521119.tif 000029
【０１２３】
（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  メタンスルホネート（２０）：
中間体（４）（２７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解させ、次いで、トリエチルアミン（１７５μＬ、１．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）及びメエタンスルホニルクロリド（４３μＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。得られた反応物を一晩撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、５％クエン酸水溶液で洗浄後、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を９１％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，２Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｔ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，２Ｈ）、３．３０（水）、３．２２（ｄ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ＤＭＳＯ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｍ，１Ｈ）、０．７７（ｍ，４Ｈ）。
【０１２４】
【化２５】
2004521119.tif 000030
【０１２５】
Ｎ｛［４−（アジドメチル）シクロヘキシル］メチル｝−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］スルファミド（２１）：
メシレート（２０）（２８３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（２９２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。  注意：アジ化ナトリウムは爆発性である。  得られた反応物を一晩９０℃に加熱した。次いで、得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄し、ブラインで３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、標記化合物をほぼ定量的な収量で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．３０（水）、３．０８（ｄ，２Ｈ）、２．９６（ｄ，２Ｈ）、２．４８（ＤＭＳＯ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０１２６】
【化２６】
2004521119.tif 000031
【０１２７】
Ｎ−｛［４−（アミノメチル）シクロヘキシル］メチル｝−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］スルファミド（２２）：
アジド（２１）（２５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（２．２ｍＬ）に溶解させ、次いで、容器を排気して窒素を充填した。得られた反応物に炭素担持１０％パラジウム（９３ｍｇ、８８μｍｏｌ、０．２当量）を添加し、次いで、容器を排気し、水素ガスを充填した。反応は４．５時間で完了したようであった。セライトパッドで触媒を濾過して除去し、濾液を蒸発させた。粗生成物を１，４−ジオキサン中に再構成し、次いで、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素（１８０μＬ、７２０μｍｏｌ、１．６当量）を添加し、得られた溶液をアミン塩酸塩が沈殿するまでエーテルで希釈した。これを濾過し、次いで、濾液を蒸発させた後、１ｍＬのジオキサン中に入れた。これを再度エーテルで希釈し、アミン塩酸塩の２度目の沈殿物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，２Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｔ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．３０（水）、３．２３（ｄ，２Ｈ）、２．５３（ｔ，２Ｈ）、２．４８（ＤＭＳＯ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｍ，２Ｈ）、０．７１（ｍ，４Ｈ）。
【０１２８】
【化２７】
2004521119.tif 000032
【０１２９】
Ｎ−［（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル］−Ｎ’−フェニルウレア（２３）：
アミン（２２）（２５．２ｍｇ、４６μｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタンに懸濁させ、次いで、トリエチルアミン（１６μＬ、１１４μｍｏｌ、２．５当量）及びフェニルイソシアネート（６μＬ、５５μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた反応物を一晩撹拌し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，４Ｈ）、６．８４（ｔ，１Ｈ）、６．０５（ｔ，ｌＨ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．３０（水）、３．０３（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、２．４８（ＤＭＳＯ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．６４（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１３】
【０１３０】
【化２８】
2004521119.tif 000033
【０１３１】
Ｎ−［（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル］  ペンタンアミド（２４）：
アミン（２２）（２３．５ｍｇ、４０μｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタンに懸濁させ、次いで、トリエチルアミン（１６．７μＬ、１２０μｍｏｌ、３．０当量）及び塩化バレリル（５μＬ、４２μｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。得られた反応物を３０分間撹拌し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４５（ｓ，２Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．３０（水）、３．００（ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、２．４８（ＤＭＳＯ）、１．９９（ｔ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｍ，３Ｈ）、０．８１（ｔ，３Ｈ）、０．６０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１４】
【０１３２】
【化２９】
2004521119.tif 000034
【０１３３】
Ｎ−［（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル］  ベンズアミド（２５）：
アミン（２２）（２３．５ｍｇ、４０μｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタンに懸濁させ、次いで、トリエチルアミン（１６．７μＬ、１２０μｍｏｌ、３．０当量）及び塩化ベンゾイル（４．７μＬ、４０μｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた反応物を３０分間撹拌し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４５（ｓ，２Ｈ）、８．３２（ｔ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、７．４７（ｔ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．３０（水）、２．９８（ｔ，４Ｈ）、２．４８（ＤＭＳＯ）、１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．６２（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１５】
【０１３４】
【化３０】
2004521119.tif 000035
【０１３５】
Ｎ−［（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル］−Ｎ’−ブチルウレア（２６）：
アミン（２２）（３５．３ｍｇ、６０μｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタンに懸濁させ、次いで、トリエチルアミン（２５μＬ、１８０μｕｍｏｌ、３．０当量）及びジスクシンイミジルクロリド（１９．２ｍｇ、７５μｍｏｌ、１．２５当量）を一緒に混合した。得られた反応物を１５分間撹拌した。次いで、ｎ−ブチルアミン（７．４μＬ、７５μｍｏｌ、１．２５当量）を添加し、得られた反応物を一晩撹拌した。次いで、得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで直接精製して、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４５（ｓ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）、５．６６（ｔ，１Ｈ）、５．６１（ｔ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．３０（水）、２．９５（ｄ，２Ｈ）、２．９１（ｑ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，２Ｈ）、２．４８（ＤＭＳＯ）、１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｍ，５Ｈ）、１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｔ，３Ｈ）、０．５７（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１６】
【０１３６】
【化３１】
2004521119.tif 000036
【０１３７】
ブチル  （４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  カルバメート（２７）：
アミン（２２）（６０．４ｍｇ、１０３μｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタンに懸濁させ、次いで、トリエチルアミン（３５．８μＬ、２５７μｍｏｌ、２．５当量）及びｎ−ブチルクロロホルメート（１３．７μＬ、１０８μｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。得られた反応物を４時間撹拌し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，２Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｔ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，２Ｈ）、３．３０（水）、３．１３（ｄ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．４８（ＤＭＳＯ）、１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｍ，３Ｈ）、１．１９（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）、０．６９（ｍ，２Ｈ）、０．５７（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１７】
【０１３８】
【化３２】
2004521119.tif 000037
【０１３９】
Ｎ−［（４−｛［ベンジル（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル］  ベンゼンスルホンアミド（２８）：
アミン（２２）（２３．５ｍｇ、４０μｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタンに懸濁させ、次いで、トリエチルアミン（１６．７μＬ、１２０μｍｏｌ、３．０当量）及びベンゼンスルホニルクロリド（５．４μＬ、４２μｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。得られた反応物を３０分間撹拌し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４４（ｓ，２Ｈ）、８．１７（ｔ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．３０（水）、２．９３（ｔ，２Ｈ）、２．４８（ＤＭＳＯ）、２．４４（ｔ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．５１（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１８】
【０１４０】
【化３３】
2004521119.tif 000038
【０１４１】
エチル  ４−［（アセチルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート（２９）：
トランス４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ  ３５８７９−５３−９）（２２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）に溶解させ、無水酢酸（１４３μＬ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた反応物を一晩撹拌し、１８時間で反応が完了した。前記反応物をジクロロメタンで希釈し、希塩酸水溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を定量的な収量で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．７６（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｑ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０１４２】
【化３４】
2004521119.tif 000039
【０１４３】
Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝アセトアミド（３０）：
エステル（２９）（２２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフランに溶解させ、次いで、水素化アルミニウムリチウム（８１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、得られた反応物を撹拌した。９０分後、水と２Ｎ水酸化ナトリウムを同時に添加してクエンチすることにより反応を完了させた。得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出して、標記アルコール化合物を８７％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．７４（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，１Ｈ）、３．１７（ｔ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｍ，４Ｈ）。
【０１４４】
【化３５】
2004521119.tif 000040
【０１４５】
Ｎ−｛［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル］メチル｝アセトアミド（３１）：
第１級アルコール（３０）を、ジクロロメタン中のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド及びトリエチルアミンで処理し、（１）を作製するのに用いた手順と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．７４（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｄ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．２８（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｍ，１３Ｈ）、０．００（ｓ，６Ｈ）。
【０１４６】
【化３６】
2004521119.tif 000041
【０１４７】
Ｎ−｛［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル］メチル｝−Ｎ−エチルアミン（３２）：
中間体（３１）（５０ｍｇ、１６８ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解させ、水素化アルミニウムリチウム（１６．４ｍｇ、４３２ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加した。２４時間加熱還流した時点で反応が完了した。冷却し、飽和ロッシェル塩でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて、未精製の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．３５（ｄ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｄ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．２８（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，３Ｈ）、０．８４（ｍ，１３Ｈ）、０．００（ｓ，６Ｈ）。
【０１４８】
【化３７】
2004521119.tif 000042
【０１４９】
Ｎ−｛［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル］メチル｝−Ｎ−エチルスルファミド（３３）：
（１６）を作製するための手順に従い、一晩中還流しながら（３２）をスルファミド及びＤＭＥで処理して、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．５５（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｄ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｄ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｔ，３Ｈ）、０．８４（ｍ，１３Ｈ）、０．００（ｓ，６Ｈ）。
【０１５０】
【化３８】
2004521119.tif 000043
【０１５１】
Ｎ−｛［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル］メチル｝−Ｎ−エチルスルファミド（３４）：
（１７）を作製する手順に従い、（１６）の代わりに中間体（３３）を用いて、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．５３（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｄ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ）、０．８３（ｍ，１３Ｈ）、０．００（ｓ，６Ｈ）。
【０１５２】
【化３９】
2004521119.tif 000044
【０１５３】
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミド（３５）：
（４）を作製する手順に従い、（３）を中間体（３４）に代えて、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４３（ｓ，２Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｄ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｔ，３Ｈ）、０．７８（ｍ，４Ｈ）。
【０１５４】
【化４０】
2004521119.tif 000045
【０１５５】
（４−｛［（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）メチル  フェニルカルバメート（３６）：
アルコール（３５）（１１．６ｍｇ、２４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタンに溶解させた後、トリエチルアミン（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ、３．０当量）及びフェニルイソシアネート（２．８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。さらに、トリエチルアミンとフェニルイソシアネートを添加して反応を完了させ、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製して、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．３９（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，２Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，２Ｈ）、３．３５（ｑ，２Ｈ）、３．１９（ｄ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｔ，３Ｈ）、０．９２（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１９】
【０１５６】
【化４１】
2004521119.tif 000046
【０１５７】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル］メチル｝−Ｎ’−（３，５−ジメチルベンゾイル）スルファミド（３７）：
３，５−ジメチル安息香酸（１．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を５ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、加熱還流した後、２ｍＬのジクロロメタン中のクロロスルホニルイソシアネート（０．８７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。反応混合物は澄んで透明になり、還流後４０分たっても澄んだままであった。室温まで冷却し、ヘキサンを加え、固体が沈殿したとき蒸発を開始した。濾過により分離された固体を回収し、その２３ｍｇ（９２μｍｏｌ、１．０当量）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の中間体（２）（３４ｍｇ、９２μｍｏｌ、１．０当量）とトリエチルアミン（３９μＬ、２７７μｍｏｌ、３．０当量）の混合物に添加した。２時間で反応が完了し、その時点でシリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製することにより、標記化合物を８６％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，６Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｄ，２Ｈ）、３．０９（ｄ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｓ，９Ｈ）、０．６６（ｍ，４Ｈ）、０．０４（ｓ，６Ｈ）。
【０１５８】
【化４２】
2004521119.tif 000047
【０１５９】
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−｛［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝スルファミド（３８）：
（４）の合成において（３）を処理したのと同様に、中間体（３７）を処理して、標記アルコールを定量的な収量で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，６Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）、１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，１Ｈ）、０．６６（ｍ，４Ｈ）。
【０１６０】
【化４３】
2004521119.tif 000048
【０１６１】
｛４−［（ベンジル｛［（３，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］スルホニル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝メチル  フェニルカルバメート（３９）：
アルコール（３８）（３４．６ｍｇ、７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を０．５ｍＬのジクロロメタンに入れ、トリエチルアミン（３８ｍＬ、２７２ｍｍｏｌ、３．５当量）及びフェニルイソシアネート（１７ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理して、分取ＴＬＣにかけた後、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．８５（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，３Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．８００（ｄ，２Ｈ）、３．０７（ｄ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｍ，１Ｈ）、０．７３（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２０】
【０１６２】
【化４４】
2004521119.tif 000049
【０１６３】
４−（ベンジル−｛［（４−ｔ−ブチルベンゾイル）アミノ］スルホニル｝アミノメチル）−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチルエステル（４０）：
スルファミド（１６）及びアシルスルファミド（１７）を調製をするのに説明した手順に従い、４−［［ベンジルアミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチルエステル（ＣＡＳ  １９５３１４−７４−０）を標記化合物に変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，１０Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｂｓ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．０３（ｍ，２Ｈ）。
【国際公開パンフレット】
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2004521119.tif 000055
2004521119.tif 000056
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2004521119.tif 000116
2004521119.tif 000117
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004521119.tif 000118
【国際調査報告】
2004521119.tif 000119
2004521119.tif 000120