(57)【要約】事実上有機溶媒を含まないナトリウム塩の形態のセフチオフルと、その製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）水性溶媒中、塩酸または臭化水素酸との塩の形態のセフチオフルをナトリウム源で処理するステップと、
ｂ）ステップａ）で得た水性溶媒中のナトリウム塩の形態のセフチオフルを、適切な膜分離装置を使用して塩化ナトリウムまたは臭化ナトリウムから分離するステップと、
ｃ）場合によってはステップｂ）で得た溶液を濃縮するステップと、
ｄ）ステップｂ）または場合によってはステップｃ）で得た溶液からナトリウム塩の形態のセフチオフルを単離するステップとを含む、ナトリウム塩の形態のセフチオフルを製造する方法。
【請求項２】
水性溶媒が水である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ナトリウム塩の形態のセフチオフルを凍結乾燥または噴霧乾燥によって単離する請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
事実上有機溶媒を含まない、ナトリウム塩の形態のセフチオフル。
【請求項５】
本質的にナトリウム塩の形態のセフチオフル、０．２％未満であるが０よりは多い量の塩化ナトリウムまたは臭化ナトリウム、残留水、および場合によってはバッファー物質からなる組成物。
【請求項６】
ａ）水性溶媒中、塩酸または臭化水素酸との塩の形態のセフチオフルをナトリウム源で処理するステップと、
ｂ）ステップａ）で得た水性溶媒中の、ナトリウム塩の形態のセフチオフルを、適切な膜分離装置を使用して塩化ナトリウムまたは臭化ナトリウムから分離するステップと、
ｃ）場合によってはステップｂ）で得た溶液を濃縮するステップと、
ｄ）ステップｂ）または場合によってはステップｃ）で得たナトリウム塩の形態のセフチオフルを凍結乾燥または噴霧乾燥によって単離して、ナトリウム塩の形態の乾燥セフチオフルを得るステップと、
ｅ）活性な薬剤であるセフチオフルがステップｃ）で得たナトリウム塩の形態の乾燥セフチオフルによって表される、薬剤組成物を、場合によっては無菌状態で生成するステップとを含む、活性な薬剤としてセフチオフルを含む薬剤組成物の製造方法。
【請求項７】
有機溶媒の非存在下で水を溶媒として使用することを含む、ナトリウム塩の形態のセフチオフルを塩酸または臭化水素酸との塩の形態のセフチオフルから製造する方法。
【請求項８】
下式
【化１】
2004514667.tif 000003
の、ナトリウム塩の形態の、セフチオフルを製造する方法であって、
ａ）水性溶媒中、塩酸または臭化水素酸との塩の形態の式Ｉの化合物を、塩基性のナトリウム源で処理して、塩化ナトリウムまたは臭化ナトリウムの他にナトリウム塩の形態の式Ｉの化合物を水性溶媒中で得るステップと、
ｂ）ステップａ）で得た水性溶媒中ナトリウム塩の形態の式Ｉの化合物を、適切な膜分離装置を使用して塩化ナトリウムまたは臭化ナトリウムから分離するステップと、
ｃ）ステップｂ）で得たナトリウム塩の形態の式Ｉの化合物を単離するステップ
とを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はセファロスポリンに関する。さらに詳細には、次式のセフチオフルに関する。
【０００２】
【化２】
2004514667.tif 000002
【０００３】
このセフチオフルは、｛６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］｝−７−｛［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛［（２−フラニルカルボニル）−チオ］メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸であり、たとえばメルクインデックス第１２版、項目１９９９に記載されている。セフチオフルは、たとえば抗菌剤などの抗生物質として有用であり、たとえばナトリウムとの塩の形態でまたは塩酸との塩の形態で、たとえば獣医学において使用される、薬学的に活性な化合物として知られている。遊離形態、塩酸または臭化水素酸との塩の形態、あるいはナトリウム塩の形態のセフチオフルを生成する方法が知られている。セフチオフルをナトリウム塩の形態（セフチオフルＮａ）で生成する、公知の方法は、
ａ）水溶性有機溶媒中の塩酸または臭化水素酸との塩の形態のセフチオフルをポリビニルピリジンで処理し、ポリビニルピリジンをＨＣｌ水溶液での処理によって活性化し、水ですすぎ、１０％ＮａＯＨ溶液で処理し、水およびテトラヒドロフランですすぎ、乾燥して、遊離塩基の形態のセフチオフルを含む溶液を得るステップと、
ｂ）ステップａ）で得た溶液を濾過してポリビニルピリジンを除去するステップと、
ｃ）ステップｂ）で得た濾液を、ナトリウム塩の形態の２−エチルへキサン酸で処理してセフチオフルＮａを得るステップと、
ｄ）ナトリウム塩の形態のセフチオフルをアセトンなどの水溶性有機溶媒からの沈殿によって単離するステップとを含む。
【０００４】
セフチオフルＮａは、アモルファスの形態で得ることもできる。
【０００５】
本発明者は今回思いがけず、ナトリウム塩の形態の純粋なセフチオフル（以下「セフチオフルＮａ」と表す）を、塩酸または臭化水素酸との塩の形態のセフチオフル（以下「セフチオフルＨＣｌ」または「セフチオフルＨＢｒ」と表す）から出発して生成する、活性化したポリビニルピリジンの使用を避けることができる方法を見い出した。
【０００６】
一態様では本発明は、
ａ）水性溶媒、たとえば水中で、塩酸または臭化水素酸との塩の形態のセフチオフルをナトリウム源で処理するステップと、
ｂ）ステップａ）で得た水性溶媒中ナトリウム塩の形態のセフチオフルを、適切な膜分離装置を使用して塩化ナトリウムまたは臭化ナトリウムから分離するステップと、
ｃ）場合によってはステップｂ）で得た溶液を濃縮するステップと、
ｄ）ステップｂ）または場合によってはステップｃ）で得た溶液からナトリウム塩の形態のセフチオフルを単離するステップとを含む、ナトリウム塩の形態のセフチオフルを生成する方法を提供する。
【０００７】
単離は、たとえば乾燥を含めて、必要に応じて行うことができ、凍結乾燥または噴霧乾燥によることが好ましい。
【０００８】
本発明による方法は、たとえば以下のように行うことができる。セフチオフルＨＣｌまたはセフチオフルＨＢｒを、たとえば水または水と適切な有機溶媒の混合液を含むが好ましくは水である、水性溶媒に懸濁または溶解することができる。得られた混合液を、無機ナトリウム源、たとえば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなど、セフチオフルＨＣｌまたはセフチオフルＨＢｒをセフチオフルＮａに変換することができるナトリウム源を含めて、適切なナトリウム源で処理する。該ナトリウム源は、固形または溶液の形態で使用することができ、たとえば水溶液中で使用することができる。得られた混合液をｐＨ５〜９、好ましくは５〜７．５に調整する。ナトリウム源による処理は、たとえば０℃〜約３０℃、好ましくは０℃〜５℃の温度を含めた適切な温度で行う。ＮａＣｌまたはＮａＢｒの他にセフチオフルＮａを含む溶液が得られ、この溶液を、場合によってはたとえば脱色または透明濾過（ｃｌｅａｒ　ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）のために、炭および／または吸着樹脂などを含む吸着剤で処理することができる。得られた吸着剤で処理した溶液を、場合によって、水溶液中のセフチオフルＮａからＮａＣｌまたはＮａＢｒを分離するのに適した膜を備えた膜分離装置であって、前記装置からＮａＣｌまたはＮａＢｒの溶液を除去する手段および新鮮な水を前記装置に加える手段を備えた膜分離装置にかける。水溶液中のセフチオフルＮａから塩化ナトリウムまたは臭化ナトリウムを分離するのに適した膜には、分画分子量（ｃｕｔｏｆｆ）約１００〜５００ダルトン、たとえばＭｇＳＯ４の保持率９０％超、塩化ナトリウムの保持率８０％未満のナノ濾過膜が含まれる。このような膜は、公知であって市販されており、たとえばミリポア社のＮａｎｏｍａｘ５０（登録商標）などのポリスルホン担体上のポリアミド薄膜複合体、Ｄａｎｉｓｈ　Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍｓ社のＮＦ４５（登録商標）またはＮＦ７０（登録商標）、コッホ（Ｋｏｃｈ）社のＳＲ−１（登録商標）、ＳＲ−２（登録商標）、またはＭＰＦ４４（登録商標）、あるいは、セルガード（Ｃｅｌｇａｒｄ）社、日東電工社、またはＰＣＩ社のその他の匹敵する膜が含まれ、セラミック膜、たとえば酸化チタンまたは酸化ジルコニウムからなる分離層および酸化アルミニウムの担体材を含むセラミック膜が含まれる。前記膜分離装置は、ＮａＣｌまたはＮａＢｒの溶液を除去する手段およびセフチオフルＮａを含む溶液に新鮮な水を加える手段を含む。この膜分離装置は必要に応じて稼動し、分離したナトリウムＮａＣｌまたはＮａＢｒの溶液を、セフチオフルＮａを含む溶液から分離し、新鮮な水を加える。分離は、たとえば０℃〜約３０℃、好ましくは０℃〜５℃の温度を含む適切な温度で行う。セフチオフルおよびＮａＣｌまたはＮａＢｒの溶液の濃度は重要ではないが、低濃度の溶液にくらべて高濃度の溶液の方が分離が速い。好都合な濃度は、水中のセフチオフルＮａ濃度１％〜３０％、好ましくは１０％〜１５％（ｗ／ｗ）である。
【０００９】
実質的にＮａＣｌまたはＮａＢｒを含まないセフチオフルＮａ溶液が得られる。得られた溶液からセフチオフルＮａを、たとえば本発明によって得た溶液を直接凍結乾燥または噴霧乾燥することを含めた従来の方法などに従って適切に単離でき、あるいは、得た溶液を、たとえば溶媒蒸発、セフチオフルＮａの単離前での逆浸透を含めた従来の方法などに従って適切に濃縮でき、たとえば濃縮した溶液を凍結乾燥または噴霧乾燥することができる。
【００１０】
膜処理の後、セフチオフルＮａを溶液から単離する前に、たとえば第一級または第三級のリン酸ナトリウムまたはカリウムバッファーを含めたバッファーを（濃縮）溶液に加えてもよい。
【００１１】
実質的にＮａＣｌまたはＮａＢｒを含まない、たとえばＮａＣｌまたはＮａＢｒを含んでも０．２％以下の量、たとえば０．０５％以下の量である、固形でアモルファスの形態のセフチオフルＮａを得ることができる。
【００１２】
本発明によるセフチオフルＮａの製造において、有機溶媒を避けることができることが、本発明の１つの利点であり新規である。有機溶媒は、エーテル、たとえばテトラヒドロフラン、カルボン酸エステル、たとえば酢酸エチル、またはケトン、たとえばアセトンなどでよい。したがって本発明によれば、残留溶媒に関してＩＣＨまたは各国薬局方の条件を満たしたセフチオフルＮａを得ることができる。このセフチオフルＮａは事実上有機溶媒を含まない。
【００１３】
凍結乾燥または噴霧乾燥の前にバッファーをセフチオフルＮａの（濃縮）溶液に加えた場合、凍結乾燥または噴霧乾燥後に、セフチオフルＮａの他にさらにバッファー物質を含む組成物が得られる。これらのバッファー物質およびその量は、凍結乾燥または噴霧乾燥の前にセフチオフルＮａの（濃縮）溶液に加えたバッファーの量および組成に依存する。
【００１４】
したがって、本発明による方法は、溶媒としての水の中で、テトラヒドロフランなどの有機溶媒の非存在下で行うことができる。ただし「有機溶媒の非存在」には、セフチオフル製造の生成段階に由来する有機溶媒の残留量が存在する場合も含まれる。
【００１５】
別の態様では本発明は、有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、アセトン、または酢酸エチルの非存在下で水を溶媒として使用することを含む、塩酸または臭化水素酸との塩の形態のセフチオフルからナトリウム塩の形態のセフチオフルを製造する方法を提供する。
【００１６】
別の態様では本発明は、事実上テトラヒドロフランやアセトンなどの、いかなる有機溶媒も含まない、ナトリウム塩の形態のセフチオフルを提供する。
【００１７】
事実上有機溶媒を含まないナトリウム塩の形態のセフチオフルは、各国薬局方またはＩＣＨの残留溶媒の制限を満たすだけではなく、有機溶媒の含有量はたとえば各国薬局方またはＩＣＨの制限より相当低く、たとえば存在している可能性がありセフチオフル製造の生成段階に由来する残留量の有機溶媒を含むが、ナトリウム塩生成段階に由来する有機溶媒は含まない。
【００１８】
別の態様では本発明は、本質的にナトリウム塩の形態のセフチオフル、０．２％未満であるが０よりは多い量の塩化ナトリウムまたは臭化ナトリウム、たとえば塩化ナトリウム、残留水、および場合によってはバッファー物質からなる組成物を提供する。
【００１９】
なお「本質的に」とは、組成物がセフチオフルＮａを９５％以上、たとえば９８％以上、または９９％以上であるが、１００％未満含むことを意味する。バッファー物質が存在する場合、組成物は９５％未満の量、すなわち、存在するバッファー物質の量に相当する量だけ少ないセフチオフルＮａを含むものでもよい。「残留水」とは、直接に、すなわち更なる手段なしに固形製剤組成物を製造する際に有用な、凍結乾燥または噴霧乾燥した生成物中に通常存在する水分量を意味する。
【００２０】
本発明によって得られる固形でアモルファスな形態の、たとえば本発明による組成物の形態のセフチオフルＮａは、薬学的に許容される賦形剤の他に薬学的に活性な化合物としてセフチオフルを含む、たとえば無菌または非無菌の形態の、薬剤組成物の製造に有用である。
【００２１】
別の態様では本発明は、薬学的に許容される賦形剤の他に薬学的に活性な化合物としてセフチオフルを含む薬剤組成物の製造における、本発明によって得られるナトリウム塩の形態の、たとえば固形でアモルファスな形態のセフチオフル化合物の使用を提供する。
【００２２】
賦形剤は、薬剤組成物の生成に有用な助剤である。
【００２３】
薬学的に許容される賦形剤の他に薬学的に活性な化合物としてセフチオフルを含む、たとえば無菌または非無菌の形態の薬剤組成物は、本発明によって得られる固形でアモルファスな形態のセフチオフルＮａを使用して、たとえば従来の方法に従って、適切に製造することができる。
【００２４】
本発明によって得られるセフチオフルＮａは、従来技術の方法によって提供されるセフチオフルＮａ、たとえば現在市販されているセフチオフルＮａと同じ適用および同じ用量範囲で使用することができる。
【００２５】
別の態様では本発明は、本発明によって得られる、たとえば固形でアモルファスな形態のセフチオフルＮａの、無菌の形態で抗生物質としての使用を提供する。
【００２６】
別の態様では本発明は、
ａ）水性溶媒中、塩酸または臭化水素酸との塩の形態のセフチオフルをナトリウム源で処理するステップと、
ｂ）ステップａ）で得た水性溶媒中のナトリウム塩の形態のセフチオフルを、適切な膜分離装置を使用して塩化ナトリウムまたは臭化ナトリウムから分離するステップと、
ｃ）場合によってはステップｂ）で得た溶液を濃縮するステップと、
ｄ）ステップｂ）または場合によってはステップｃ）で得たナトリウム塩の形態のセフチオフルを凍結乾燥または噴霧乾燥によって単離し、ナトリウム塩の形態の乾燥セフチオフルを得るステップと、
ｅ）活性な薬剤であるセフチオフルがステップｃ）で得たナトリウム塩の形態の乾燥セフチオフルである薬剤組成物を、場合によっては無菌状態で生成するステップとを含む、活性な薬剤としてセフチオフルを含む、薬剤組成物を生産する方法を提供する。
【００２７】
別の態様では本発明は、
ａ）水性溶媒中、塩酸または臭化水素酸との塩の形態の式Ｉの化合物を、塩基性のナトリウム源で処理して、水性溶媒中で塩化ナトリウムまたは臭化ナトリウムの他にナトリウム塩の形態の式Ｉの化合物を得るステップと、
ｂ）ステップａ）で得た水性溶媒中のナトリウム塩の形態の式Ｉの化合物を、適切な膜分離装置を使用して塩化ナトリウムまたは臭化ナトリウムから分離するステップと、
ｃ）ステップｂ）で得たナトリウム塩の形態の式Ｉの化合物を単離するステップとを含む、ナトリウム塩の形態の式Ｉのセフチオフルを製造する方法を提供する。
【００２８】
以下の実施例では、全ての温度は摂氏温度であり、未補正である。以下の略語を使用した。
【００２９】
塩酸との塩の形態のセフチオフル＝セフチオフルＨＣｌ
ナトリウムとの塩の形態のセフチオフル＝セフチオフルＮａ
実施例
水１０ｌ中のセフチオフルＨＣｌ５００ｇを、５〜１０℃の温度で攪拌する。得られた混合液に５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、５℃を超えない温度でｐＨを７．５に調整する。得られた混合液を濾過し、活性炭で処理し、炭を濾過し除去する。得られた溶液を、ポリスルホン担体上のポリアミド薄膜複合体（ＮＡＮＯＭＡＸ５０（登録商標）、ミリポア膜）である膜を備え、塩化ナトリウムの溶液を装置から除去する手段および装置に新鮮な水を加える手段を備える、膜分離装置にかける。逆圧を３０バールに調節する。等張濃度の塩化ナトリウムを含む溶液の、膜中の連続フローが得られ、セフチオフルＮａは実質的に完全に膜に保持される。セフチオフルＮａ溶液の体積は、装置に新鮮な水を加えることによってほぼ一定に保たれる。６倍の体積の水の交換後、セフチオフルＮａは事実上塩化ナトリウムを含まない。セフチオフルＮａを含むこの溶液を濃縮して、１０％〜３０％（ｗ／ｗ）の濃度を得、得られた濃縮物を凍結乾燥した。アモルファスな形態のセフチオフルＮａを得た。収率：＞９０％；含有塩化物：＜０．０５％
【国際公開パンフレット】
2004514667.tif 000004
2004514667.tif 000005
2004514667.tif 000006
2004514667.tif 000007
2004514667.tif 000008
2004514667.tif 000009
2004514667.tif 000010
2004514667.tif 000011
2004514667.tif 000012
2004514667.tif 000013
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004514667.tif 000014
【国際調査報告】
2004514667.tif 000015
2004514667.tif 000016
2004514667.tif 000017