(57)【要約】新規なピリミジンまたはピリジンに基づく、化合物、組成物ならびにインビトロでのグリコゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ３）の活性を阻害する方法およびインビボでＧＳＫ媒介障害を処置する方法が、提供される。本発明の方法、化合物、および組成物は、ＧＳＫ３活性によって媒介される障害（例えば、糖尿病、アルツハイマー病および他の神経変性障害、肥満、アテローム硬化性心臓血管疾患、本態性高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、虚血、外傷性脳損傷、双極性障害、免疫欠損または癌）の処置において、単独でまたは他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
2004514656.tif 000271
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
Ｗは、必要に応じて置換された、炭素または窒素であり；
ＸおよびＹは、窒素、酸素、および必要に応じて置換された炭素からなる群より独立して選択され；
Ａは、必要に応じて置換された、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４およびＲ’４は、水素、ヒドロキシル、ならびに必要に応じて置換された、低級アルキル、シクロ低級アルキル、環状アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、そしてＲ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、およびＲ’４は、水素、および必要に応じて置換された低級アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５およびＲ７は、水素、ハロ、ならびに必要に応じて置換された、低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、アミジノ、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアリールスルホンアミドからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジノ、イミド、シアノ、ならびに置換または非置換の、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアミド、シクロチオアミド、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、グアニジニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニルおよびアリールスルホンアミドからなる群より選択される、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、ＸおよびＹのうちの少なくとも１つが、窒素である、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、ＸおよびＹのうちの一方が、窒素であり、そして、ＸおよびＹの他方が、必要に応じて置換された炭素である、化合物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、ＸおよびＹのうちの一方が、窒素であり、そして、ＸおよびＹの他方が、酸素である、化合物。
【請求項５】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、ＸおよびＹの両方が、窒素である、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ａが、３個〜１０個の炭素環原子および必要に応じて１個以上の環へテロ原子を有する、芳香族環である、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、Ａが、必要に応じて置換された炭素環式アリールである、化合物。
【請求項８】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、Ａが、必要に応じて置換されたヘテロアリールである、化合物。
【請求項９】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、Ａが、置換または非置換の、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、およびベンズイミダゾリルからなる群から独立して選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、Ａが、少なくとも１個でありかつ３個を越えない置換基で置換されている、化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、ここで、前記置換基が、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アラルキルカルボニル、低級ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキルおよびシアノアルキルからなる群から独立して選択される、化合物。
【請求項１２】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、Ａが、以下の式：
【化２】
2004514656.tif 000272
を有し、
ここで、Ｒ８およびＲ９は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジニル、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アラルキルカルボニル、低級ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アリール、および、アラルキルからなる群より独立して選択される、化合物。
【請求項１３】
請求項９に記載の化合物であって、ここで、Ａが、アミノピリジル、ニトロピリジル、アミノニトロピリジル、シアノピリジル、シアノチアゾリル、アミノシアノピリジル、トリフルオロメチルピリジル、メトキシピリジル、メトキシニトロピリジル、メトキシシアノピリジルおよびニトロチアゾリルからなる群より選択される、化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４およびＲ’４のうち少なくとも１つが、水素、非置換または置換の、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヘテロシクロアミノアルキルおよび低級アルキルアミノ低級アルキルからなる群から選択される、置換低級アルキルである、化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４およびＲ’４のうち少なくとも１つが、低級アルキルアミノ低級アルキルである、化合物。
【請求項１６】
請求項１４に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３およびＲ４が水素でありそしてＲ’４が水素、メチル、エチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ピリジルエチル、ピペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチルおよびモルホリニルエチルからなる群から選択される、化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５およびＲ７のうちの少なくとも１つが、置換および非置換の、アリール、ヘテロアリールおよびビアリールからなる群より選択される、化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５およびＲ７のうちの少なくとも１つが、以下の式：
【化３】
2004514656.tif 000273
の置換または非置換部分であり、
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、カルボキシル、ヒドロキシ、ならびに必要に応じて置換された、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルキニル、アルキルアミノアルキルアルキニル、アルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アミノアラルキル、低級アルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロへテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アラルキルカルボニルオキシアルキルおよびヘテロアラルキルカルボニルオキシアルキルからなる群から選択される、化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり、そしてＲ１２がハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシアノからなる群から選択される、化合物。
【請求項２０】
請求項１８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４が水素であり、そしてＲ１０およびＲ１２が独立して、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルおよびシアノからなる群から選択される、化合物。
【請求項２１】
請求項１８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４が、水素であり、そしてＲ１２が、ヘテロアリールである、化合物。
【請求項２２】
請求項１８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４が、水素であり、そしてＲ１２が、ヘテロシクロアルキルである、化合物。
【請求項２３】
請求項１８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちの少なくとも１つが、ハロであり、そしてＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４の残りが、水素である、化合物。
【請求項２４】
請求項１８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５およびＲ７のうち少なくとも１つは、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフルオロフェニル、ブロモクロロフェニル、エチルフェニル、メチルクロロフェニル、イミダゾリルフェニル、シアノフェニル、モルホリノフェニルおよびシアノクロロフェニルからなる群から選択される、化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６が、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノアラルキル、カルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アラルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシアルキルおよびアリールアミノアルキルからなる群より選択される、置換アルキルである、化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６が、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノおよびヘテロアラルキルカルボニルアミノからなる群より選択される、置換アミノである、化合物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６が、非置換または置換の、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルおよびアルキルアミノアルキルオキシカルボニルからなる群より選択される、置換カルボニルである、化合物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６が、アミジノ、グアニジノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、シクロアミド、ヘテロシクロアミド、シクロチオアミドおよびヘテロシクロ低級アルキルからなる群から選択され得る、化合物。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６がアリールである、化合物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６がヘテロアリールである、化合物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６が、置換または非置換の、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、ピロリルピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンゾトリアゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる群から選択され得る、化合物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６が、以下の構造：
【化４】
2004514656.tif 000274
を有するモノケトピペラジニル基であり、
ここで、Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素、低級アルキル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール低級アルキル、低級アルキルアリール低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロアリール低級アルキル、炭素環および複素環からなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ１６は、別のＲ１６またはＲ１５とともに、炭素環、複素環またはアリール環を形成し得；そしてｏは１と６との間の整数である、化合物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１５が低級アルキルである、化合物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔ−ブチルからなる群から選択され得る、化合物。
【請求項３５】
請求項３２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１５が、Ｒ１６と一緒になって、以下の構造：
【化５】
2004514656.tif 000275
を有する基を形成する、化合物。
【請求項３６】
請求項３２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１５が、Ｒ１６と一緒になって、以下の構造：
【化６】
2004514656.tif 000276
を有する基を形成する、化合物。
【請求項３７】
以下の構造：
【化７】
2004514656.tif 000277
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、
Ｘが、窒素、酸素、および必要に応じて置換された炭素からなる群より独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、ヒドロキシル、ならびに必要に応じて置換された、低級アルキル、シクロ低級アルキル、環状アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素、ハロ、ならびに必要に応じて置換された、低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノシクロイミド、ヘテロシクロイミド、アミジノ、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリールヘテロビアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアリールスルホンアミドからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジノ、イミド、シアノ、ならびに置換または非置換の、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノシクロアミド、シクロチオアミド、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、グアニジニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニルおよびアリールスルホンアミドからなる群より選択され；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジニル、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アラルキルカルボニル、低級ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アリール、および、アラルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、カルボキシル、ヒドロキシ、ならびに必要に応じて置換された、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アミノアラルキル、低級アルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロへテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アラルキルカルボニルオキシアルキルおよびヘテロアラルキルカルボニルオキシアルキルからなる群から選択される、化合物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の化合物であって、ここで、Ｘが窒素である、化合物。
【請求項３９】
請求項３７に記載の化合物であって、ここで、Ｘが酸素である、化合物。
【請求項４０】
請求項３７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つが、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、および低級アルコキシからなる群より選択される、化合物。
【請求項４１】
請求項３７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、水素、非置換の低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヘテロシクロアミノアルキル、アミノ低級アルキルおよび低級アルキルアミノ低級アルキルからなる群より選択される置換低級アルキルである、化合物。
【請求項４２】
請求項３７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、低級アルキルアミノ低級アルキルである、化合物。
【請求項４３】
請求項３７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、水素であり、そしてＲ４が、水素、メチル、エチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ピリジルエチル、ピペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチルおよびモルホリニルエチルからなる群から選択される、化合物。
【請求項４４】
請求項３７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５が、水素、ならびに置換および非置換の、アリール、ヘテロアリールおよびビアリールからなる群より選択される、化合物。
【請求項４５】
請求項３７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり、そしてＲ１２がハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシアノからなる群から選択される、化合物。
【請求項４６】
請求項３７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４が水素であり、そしてＲ１０およびＲ１２が独立して、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルキル、アミノカルボニルおよびシアノからなる群から選択される、化合物。
【請求項４７】
請求項３７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１０が水素またはハロであり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４が、水素であり、そしてＲ１２が、ヘテロシクロアリールである、化合物。
【請求項４８】
請求項３７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１０が水素またはハロであり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４が、水素であり、そしてＲ１２が、ヘテロシクロアルキルである、化合物。
【請求項４９】
請求項３７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちの少なくとも１つが、ハロであり、そしてＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４の残りが、水素である、化合物。
【請求項５０】
請求項３７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が、構造ＩＶのフェニル環と一緒になって、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフルオロフェニル、ブロモクロロフェニル、エチルフェニル、メチルクロロフェニル、イミダゾリルフェニル、シアノフェニル、モルホリノフェニルおよびシアノクロロフェニルからなる群から選択される部分を形成する、化合物。
【請求項５１】
請求項３７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６が、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノアラルキル、カルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アラルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシアルキルおよびアリールアミノアルキルからなる群より選択される、置換アルキルである、化合物。
【請求項５２】
請求項３７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６が、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノおよびヘテロアラルキルカルボニルアミノからなる群より選択される、置換アミノである、化合物。
【請求項５３】
請求項３７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６が、非置換または置換のアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルおよびアルキルアミノアルキルオキシカルボニルからなる群より選択される、置換カルボニルである、化合物。
【請求項５４】
請求項３７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６が、アミジノ、グアニジノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、シクロアミド、ヘテロシクロアミド、シクロチオアミドおよびヘテロシクロ低級アルキルからなる群から選択される、化合物。
【請求項５５】
請求項３７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６がアリールである、化合物。
【請求項５６】
請求項３７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６がヘテロアリールである、化合物。
【請求項５７】
請求項５６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６が、置換または非置換のピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、ピロリルピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンゾトリアゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる群から選択され得る、化合物。
【請求項５８】
請求項５７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６が、以下の構造：
【化８】
2004514656.tif 000278
を有するモノケトピペラジニル基であり、
ここで、Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素、低級アルキル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール低級アルキル、低級アルキルアリール低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロアリール低級アルキル、炭素環および複素環からなる群から選択されるか；または、Ｒ１６は別のＲ１６またはＲ１５とともに、炭素環、複素環またはアリール環を形成し得；そしてｏは１と６との間の整数である、化合物。
【請求項５９】
請求項５８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１５が、低級アルキルである、化合物。
【請求項６０】
請求項５９に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルからなる群から選択され得る、化合物。
【請求項６１】
請求項５８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１５が、Ｒ１６と一緒になって、以下の構造：
【化９】
2004514656.tif 000279
を有する基を形成する、化合物。
【請求項６２】
請求項５８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１５が、Ｒ１６と一緒になって、以下の構造：
【化１０】
2004514656.tif 000280
を有する基を形成する、化合物。
【請求項６３】
以下の構造：
【化１１】
2004514656.tif 000281
を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
Ｘが、窒素、酸素、および必要に応じて置換された炭素からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、ヒドロキシル、および必要に応じて置換された低級アルキル、シクロ低級アルキル、環状アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素、ハロ、および必要に応じて置換された低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、アミジノ、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアリールスルホンアミドからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジノ、イミド、シアノ、および置換または非置換の、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノシクロアミド、シクロチオアミド、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、グアニジニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニルおよびアリールスルホンアミドからなる群より選択され；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジニル、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アラルキルカルボニル、低級ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アリール、および、アラルキルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、カルボキシル、ヒドロキシならびに必要に応じて置換される低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アミノアラルキル、低級アルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロへテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アラルキルカルボニルオキシアルキルおよびヘテロアラルキルカルボニルオキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１５は、水素、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、ハロ、ハロ低級アルキル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される、化合物。
【請求項６４】
請求項６３に記載の化合物であって、ここで、Ｘが窒素である、化合物。
【請求項６５】
請求項６３に記載の化合物であって、ここで、Ｘが酸素である、化合物。
【請求項６６】
請求項６３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つが、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、および低級アルコキシからなる群より選択される、化合物。
【請求項６７】
請求項６３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、水素、非置換低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヘテロシクロアミノアルキル、および低級アルキルアミノ低級アルキルからなる群より選択される置換低級アルキルである、化合物。
【請求項６８】
請求項６３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、低級アルキルアミノ低級アルキルである、化合物。
【請求項６９】
請求項６３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、水素であり、そしてＲ４が、水素、メチル、エチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ピリジルエチル、ピペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチルおよびモルホリニルエチルからなる群から選択される、化合物。
【請求項７０】
請求項６３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり、そしてＲ１２がハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシアノからなる群から選択される、化合物。
【請求項７１】
請求項６３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４が水素であり、そしてＲ１０およびＲ１２が独立して、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルキル、アミノカルボニルおよびシアノからなる群から選択される、化合物。
【請求項７２】
請求項６３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１０が水素またはハロであり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４が、水素であり、そしてＲ１２が、ヘテロアリールである、化合物。
【請求項７３】
請求項６３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１０が水素またはハロであり、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４が、水素であり、そしてＲ１２が、ヘテロシクロアルキルである、化合物。
【請求項７４】
請求項６３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちの少なくとも１つが、ハロであり、そしてＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４の残りが、水素である、化合物。
【請求項７５】
請求項６３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が、構造ＩＶのフェニル環と一緒になって、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフルオロフェニル、ブロモクロロフェニル、エチルフェニル、メチルクロロフェニル、イミダゾリルフェニル、シアノフェニル、モルホリノフェニルおよびシアノクロロフェニルからなる群から選択される部分を形成する、化合物。
【請求項７６】
請求項６３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６が、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノアラルキル、カルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アラルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシアルキルおよびアリールアミノアルキルからなる群より選択される、置換アルキルである、化合物。
【請求項７７】
請求項６３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６が、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノおよびヘテロアラルキルカルボニルアミノからなる群より選択される、置換アミノである、化合物。
【請求項７８】
請求項６３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６が、非置換または置換のアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルおよびアルキルアミノアルキルオキシカルボニルからなる群より選択される、化合物。
【請求項７９】
請求項６３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６が、アミジノ、グアニジノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、シクロアミド、ヘテロシクロアミド、シクロチオアミドおよびヘテロシクロ低級アルキルからなる群から選択される、化合物。
【請求項８０】
請求項６３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６がアリールである、化合物。
【請求項８１】
請求項６３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６がヘテロアリールである、化合物。
【請求項８２】
請求項８１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６が、置換または非置換のピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、ピロリルピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンゾトリアゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる群から選択される、化合物。
【請求項８３】
請求項８２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６が以下の構造：
【化１２】
2004514656.tif 000282
を有するモノケトピペリジニル基であり、
ここで、Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素、低級アルキル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール低級アルキル、低級アルキルアリール低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロアリール低級アルキル、炭素環および複素環からなる群から選択されるか；または、Ｒ８は別のＲ１６またはＲ１５とともに、炭素環、複素環またはアリール環を形成し得；そしてｏは１と６との間の整数である、化合物。
【請求項８４】
請求項８３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１５が低級アルキルである、化合物。
【請求項８５】
請求項８４に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルからなる群から選択される、化合物。
【請求項８６】
請求項８３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１５が、Ｒ１６と一緒になって、以下の構造：
【化１３】
2004514656.tif 000283
を有する基を形成する、化合物。
【請求項８７】
請求項８３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１５が、Ｒ１６と一緒になって、以下の構造：
【化１４】
2004514656.tif 000284
を有する基を形成する、化合物。
【請求項８８】
薬学的に受容可能なキャリアとともに、ヒト被験体または動物被験体に投与される場合に該ヒト被験体または動物被験体におけるＧＳＫ３活性を調節するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項８９】
薬学的に受容可能なキャリアとともに、ヒト被験体または動物被験体に投与される場合に該ヒト被験体または動物被験体におけるＧＳＫ３活性を調節するのに有効な量の請求項３７に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項９０】
薬学的に受容可能なキャリアとともに、ヒト被験体または動物被験体に投与される場合に該ヒト被験体または動物被験体におけるＧＳＫ３活性を調節するのに有効な量の請求項６３に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項９１】
ヒト被験体または動物被験体におけるＧＳＫ３活性を阻害する方法であって、請求項８８に記載の組成物を該ヒト被験体または動物被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項９２】
ヒト被験体または動物被験体におけるＧＳＫ３活性を阻害する方法であって、請求項８９に記載の組成物を該ヒト被験体または動物被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項９３】
ヒト被験体または動物被験体におけるＧＳＫ３活性を阻害する方法であって、請求項９０に記載の組成物を該ヒト被験体または動物被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項９４】
細胞を処理する方法であって、該方法は、細胞中においてＧＳＫ３活性を阻害するのに有効量の請求項１に記載の化合物を、該細胞に投与する工程を包含する、方法。
【請求項９５】
細胞を処理する方法であって、該方法は、細胞中においてＧＳＫ３活性を阻害するのに有効量の請求項３７に記載の化合物を、該細胞に投与する工程を包含する、方法。
【請求項９６】
細胞を処理する方法であって、該方法は、細胞中においてＧＳＫ３活性を阻害するのに有効量の請求項６３に記載の化合物を、該細胞に投与する工程を包含する、方法。
【請求項９７】
ヒト被験体または動物被験体におけるＧＳＫ３媒介障害を処置するための方法であって、該方法は、被験体におけるＧＳＫ３活性を阻害するのに有効量の請求項８８に記載の組成物を該ヒト被験体または動物被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項９８】
請求項９７に記載の方法であって、前記組成物が、経口投与、皮下投与、経皮投与、経粘膜投与、イオン導入投与、静脈内投与、硬膜下腔内投与、頬腔投与、舌下投与、鼻腔内投与、および直腸投与からなる群から選択される、投与形態によって投与される、方法。
【請求項９９】
請求項９７に記載の方法であって、前記ＧＳＫ３媒介障害が、糖尿病、アルツハイマー病、肥満症、アテローム性動脈硬化心臓血管疾患、本態性高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、虚血、外傷性脳損傷、双極性障害、免疫欠損および癌からなる群から選択される、方法。
【請求項１００】
請求項９９に記載の方法であって、該方法は、１以上のさらなる活性剤を前記被験体に投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１０１】
請求項１００に記載の方法であって、前記ＧＳＫ３媒介障害が、糖尿病であり、そして前記さらなる活性剤が、インスリン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、グリピジドおよびメトホルミンからなる群から選択される、方法。
【請求項１０２】
医薬として使用するための、請求項１、３７または５８に記載の化合物。
【請求項１０３】
以下を処置するための医薬の製造における、請求項１、３７または６３に記載の化合物の使用：糖尿病、アルツハイマー病および他の神経変性障害、肥満症、アテローム性動脈硬化心臓血管疾患、本態性高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、虚血、外傷性脳損傷、双極性障害、または癌。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、グリコゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）の活性を阻害する、新規なピリミジン誘導体およびピリジン誘導体に関し、そしてこの化合物を含む薬学的組成物に関し、そしてこの化合物および組成物を、単独でかまたは他の薬学的に活性な因子と組合せて使用することに、関する。本発明により提供される化合物および組成物は、ＧＳＫ３活性により媒介される障害（例えば、糖尿病、アルツハイマー病および他の神経変性障害、肥満、アテローム性動脈硬化症性心血管疾患、本態性高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、虚血（特に大脳虚血）、外傷性脳損傷、双極性障害、免疫不全、ならびに癌）の処置において有用性を有する。
（発明の背景）
グリコゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）は、２つのアイソフォーム（αおよびβ）が同定されている、セリン／スレオニンキナーゼである。Ｗｏｏｄｇｅｔｔ，Ｔｒｅｎｄｓ　Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１６：１７７〜８１（１９９１）。両方のＧＳＫ３アイソフォームが、休止細胞において構成的に活性である。ＧＳＫ３は、直接リン酸化によりグリコゲンシンターゼを阻害するキナーゼとして、もともと同定された。インスリン活性化の際、ＧＳＫ３は、不活化され、それにより、グリコゲンシンターゼの活性化およびおそらく他のインスリン依存性事象（例えば、グルコース輸送）が可能になる。その後、ＧＳＫ３活性はまた、インスリンと同様に、レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介してシグナル伝達する他の増殖因子によっても不活化されることが、示された。このようなシグナル伝達分子の例としては、ＩＧＦ−１およびＥＧＦが挙げられる。Ｓａｉｔｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０３：２７〜３１（１９９４）；Ｗｅｌｓｈら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９４：６２５〜２９（１９９３）；およびＣｒｏｓｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０３：２１〜２６（１９９４）。
【０００２】
ＧＳＫ３活性を阻害する因子は、ＧＳＫ３活性により媒介される障害の処置において、有用である。さらに、ＧＳＫ３の阻害は、増殖因子シグナル伝達経路の活性化を模倣し、結果として、ＧＳＫ３インヒビターは、そのような経路が不十分にしか活性ではない疾患の処置において、有用である。ＧＳＫ３インヒビターにより処置され得る疾患の例は、下記に記載される。
【０００３】
（糖尿病）
真性糖尿病は、慢性的に上昇した血中グルコースレベル（高血糖）の存在により規定される、深刻な代謝疾患である。この高血糖状態は、ペプチドホルモンであるインスリンの活性が相対的に欠如したかまたは完全に欠如した結果である。インスリンは、膵臓のβ細胞により生成されそして分泌される。インスリンは、グルコース利用すること、タンパク質合成すること、および糖質エネルギーをグリコゲンとして形成しそして貯蔵することを促進することが、報告されている。グルコースは、身体中にグリコゲンとして貯蔵される。グリコゲンは、重合した形態のグルコースであり、代謝要件を満たすために、グルコースに戻るように変換され得る。正常な条件下では、インスリンは、基礎速度およびグルコース刺激後の増加した速度の両方で分泌され、これらはすべて、グルコースからグリコゲンへの変換により代謝恒常性を維持するためである。
【０００４】
用語、真性糖尿病とは、いくつかの異なる高血糖状態を包含する。これらの状態としては、１型糖尿病（インスリン依存性糖尿病またはＩＤＤＭ）および２型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭ）が、挙げられる。１型糖尿病を有する個体中に存在する高血糖は、生理学的範囲内に血中グルコースレベルを維持するに不十分な、インスリンレベルの欠乏、インスリンレベルの減少、またはインスリンレベルが存在しないことに、関係する。慣習的に、１型糖尿病は、一般的に非経口経路による、置換用量のインスリンの投与によって処置される。ＧＳＫ３阻害は、インスリン依存性プロセスを刺激するので、結果的に、このＧＳＫ３阻害は、１型糖尿病の処置において有用である。
【０００５】
２型糖尿病は、ますます流行している、加齢疾患である。この２型糖尿病は、インスリンに対する感受性の減少および循環インスリン濃度の代償的上昇によって、まず特徴付けられており、後者は、正常な血中グルコースレベルを維持するために必要である。インスリンレベルの増加は、膵β細胞からの分泌の増加により引き起こされ、生じた高血糖は、糖尿病の心血管合併症と関係がある。インスリン抵抗性が低くなると、十分なレベルのインスリンを膵臓がもはや提供できなくなるまで、膵β細胞に対する要求は着実に増加し、血中グルコースレベルの上昇が生じる。最終的には、明白な高血糖および高脂血症が生じ、糖尿病に関係する長期のひどい合併症（心血管疾患、腎不全、および失明を含む）をもたらす。２型糖尿病を引き起こす正確な機構は、知られていないが、不十分なインスリン応答に加えて、骨格筋へのグルコース輸送の減弱、および肝グルコース産生の増加を生じる。食餌の改変は、しばしば効果がなく、従って、大多数の患者は、最終的には、この疾患の合併症の進行を妨げそして／または遅くするための試みにおいて、薬学的介入を必要とする。多くの患者は、インスリン分泌を増加するために利用可能な多くの経口抗糖尿病剤（スルホニル尿素を含む）のうちの１つ以上で処置され得る。スルホニル尿素薬物の例としては、肝グルコース産生の抑制のためのメトホルミン、およびインスリン感作薬であるトログリタゾンが、挙げられる。これらの薬剤の有用性にも関わらず、３０％〜４０％の糖尿病は、これらの医薬を使用して十分には制御されず、そして皮下インスリン注射を必要とする。さらに、これらの治療の各々は、関連する副作用を有する。例えば、スルホニル尿素は、高血糖を引き起こし得、そしてトログリタゾンは、重篤な肝臓毒性を引き起こし得る。現在、糖尿病前症患者および糖尿病患者の処置のための、新規かつ改善された薬物の必要性が、存在する。
【０００６】
上記のように、ＧＳＫ阻害は、インスリン依存性プロセスを刺激し、結果として、２型糖尿病の処置において有用である。リチウム塩を使用して得られた最近のデータは、この知見についての証拠を提供する。このリチウムイオンは、ＧＳＫ３活性を阻害すると、最近報告された。Ｋｌｅｉｎら，ＰＮＡＳ　９３：８４５５〜９（１９９６）。１９２４年以来、リチウムは、抗糖尿病効果（血漿グルコースレベルを減少させる能力、グリコゲン取込みを増加させる能力、インスリンを強化する能力、グルコースシンターゼ活性をアップレギュレートする能力、ならびに皮膚細胞、筋細胞、および脂肪細胞におけるグリコゲン合成を刺激する能力を含む）を有すると報告されている。しかし、リチウムは、ＧＳＫ３活性の阻害における使用について広くは受け入れられていない。おそらく、それは、ＧＳＫ３以外の分子標的に対する実証された効果が原因である。プリンアナログである５−ヨードツベルシジン（５−ｉｏｄｏｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）（これもまた、ＧＳＫ３インヒビターである）は、同様に、グリコゲン合成を刺激し、そしてラット肝細胞においてグルカゴンおよびバソプレシンによるグリコゲン合成の不活化と拮抗する。Ｆｌｕｃｋｉｇｅｒ−Ｉｓｌｅｒら，Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｊ　２９２：８５〜９１（１９９３）；およびＭａｓｓｉｌｌｏｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｊ　２９９：１２３〜８（１９９４）。しかし、この化合物はまた、他のセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼを阻害することが、示されている。Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｊ２９９　：１２３〜８（１９９４）。
【０００７】
真性糖尿病を有する患者の管理における主要な目標の１つは、可能な限り正常に近い血中グルコースレベルを達成することである。一般に、正常な食後血中グルコースレベルを得ることは、空腹時性高血糖を正常にするよりも困難である。さらに、いくつかの疫学的研究は、食後高血糖（ＰＰＨＧ）または食後高インスリン血症が、真性糖尿病の大血管合併症の発生についての独立した危険因子であることを、示唆する。最近、ＰＰＨＧを標的とする、種々の薬理動態プロフィールを有するいくつかの薬物が、開発されている。これらとしては、インスリンリスプロ、アミリンアナログ、α−グルコシダーゼインヒビターおよびメグリチニドアナログが、挙げられる。インスリンリスプロは、通常のヒトインスリンと比較して、迅速な作用開始および短い効力持続期間を有する。臨床試験において、インスリンリスプロの使用は、ＰＰＨＧ制御の改善および低血糖エピソード発生の減少と関連した。メグリチニドアナログであるレパグリニドは、短期作用性インスリン分泌剤であり、これは、食餌前に与えた場合、内因性インスリン分泌を刺激し、そして食後高血糖への軌跡を低下させる。インスリンリスプロおよびレパグリニドの両方が、食事後の高インスリン血症と関係がある。対照的に、アミリンアナログは、胃が空になることおよび胃の吸収表面への栄養分の送達を遅くすることによって、ＰＰＨＧを減少させる。α−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカボロース、ミグリトール、およびボグリボーズ）もまた、主に炭水化物消化酵素を妨げそしてグルコース吸収を遅くすることによって、ＰＰＨＧを減少させる。Ｙａｍａｓａｋｉら，Ｔｏｈｏｋｕ　Ｊ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ　１９９７　Ｎｏｖ；１８３（３）：１７３〜８３。本発明のＧＳＫインヒビターはまた、単独でかまたは上記の薬剤と組み合わせて、食事後高血糖症の処置、および空腹時性高血糖症の処置において、有用である。
【０００８】
（アルツハイマー病）
ＧＳＫ３はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）に関連する生物学的経路にも関与する。ＡＤの特徴的な病理学的特徴は、異常にプロセシングされた形態のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）（いわゆる、β−アミロイドペプチド（β−ＡＰ））の細胞外斑と、主として過剰リン酸化ｔａｕタンパク質からなる対合螺旋状微細繊維（ＰＨＦ）を含む細胞内神経細線維もつれの発生である。ＧＳＫ３は、ＰＨＦ　ｔａｕに特徴的な異常な部位でｔａｕタンパク質をインビトロでリン酸化することが見出されている多数のキナーゼの１つであり、そして生存細胞および動物においてこれを行うことが示されてもいる唯一のキナーゼである。Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら，Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　４：１０７７〜８６（１９９４）；およびＢｒｏｗｎｌｅｅｓら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ　８：３２５１〜３２５５（１９９７）。さらに、ＧＳＫ３キナーゼインヒビターであるＬｉＣｌは、細胞におけるｔａｕの過剰リン酸化をブロックする。Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら，Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　６：１６６４〜８（１９９６）。従って、ＧＳＫ３活性は、神経細線維もつれの発生に寄与し得、結果的には疾患の進行に寄与し得る。最近、ＧＳＫ３βは、ＡＤ病理における別の重要なタンパク質であるプレセニリン１（ＰＳ１）に関係することが、示された。Ｔａｋａｓｈｉｍａら，ＰＮＡＳ　９５：９６３７〜９６４１（１９９８）。このＰＳ１遺伝子における変異は、β−ＡＰの生成の増加をもたらずが、著者らはまた、その変異体ＰＳ１タンパク質が、ＧＳＫ３βにより緊密に結合してｔａｕ（ｔａｕは、ＰＳ１の同じ領域に結合される）のリン酸化を増強することも、示す。
【０００９】
興味深いことに、別のＧＳＫ３基質であるβ−カテニンがＰＳ１に結合することもまた、示されている。Ｚｈｏｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ　３９５：６９８〜７０２（１９９８）。細胞質β−カテニンは、ＧＳＫ３によるリン酸化に際して分解の標的とされ、そしてβ−カテニン活性の減少は、β−ＡＰ誘導性神経アポトーシスに対するニューロン細胞の感受性の増加に関係する。結果として、ＧＳＫ３βと変異体ＰＳ１との結合の増加は、ＰＳ１変異体ＡＤ患者の脳において観察されたβ−カテニンレベルの減少、およびこの疾患に関連するニューロン細胞死の増加を説明し得る。これらの知見と一致して、ＧＳＫ３アンチセンス（ＧＳＫ３センスではない）の注入が、インビトロでニューロンに対するβ−ＡＰ病理学的効果をブロックし、細胞死の開始を２４時間遅らせることが、示されている。Ｔａｋａｓｈｉｍａら，ＰＮＡＳ　９０：７７８９〜９３．（１９９３）。これら後者の研究において、細胞死に対する効果は、（β−ＡＰ投与の３〜６時間以内に）細胞内ＧＳＫ３活性の倍化の後に生じ、このことは、遺伝的機構が、ＧＳＫ３活性を増加し得ることを示唆する。ＧＳＫ３のタンパク質発現レベル（この場合、比活性ではない）が、正常な脳組織に対してＡＤのシナプトソーム後上清において５０％増加されるという知見によって、ＡＤにおけるＧＳＫ３の役割についてのさらなる証拠が、提供される。Ｐｅｉら，Ｊ　Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ　Ｅｘｐ　５６：７０〜７８（１９９７）。従って、ＧＳＫ３の特異的インヒビターは、アルツハイマー病の進行を遅くするように作用すると、考えられる。
【００１０】
（他の中枢神経系障害）
上記のリチウムの効果に加えて、双極性障害（躁欝病）を処置するためのリチウムの使用についての長い歴史が存在する。リチウムに対するこの臨床応答は、双極性障害の病因におけるＧＳＫ３活性の関与を反映し得、この場合、ＧＳＫ３インヒビターは、その適用に関連し得る。この知見を支持して、双極性障害の処置において一般的に使用される別の薬物であるバルポレートもまたＧＳＫ３インヒビターであることが、最近示された。Ｃｈｅｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　７２：１３２７〜１３３０（１９９９）。リチウムおよび他のＧＳＫ３インヒビターが双極性障害を処置するように作用し得る機構は、神経伝達物質であるグルタミン酸により誘導される異常に高レベルの励起に供されたニューロンの生存を増加することである。Ｎｏｎａｋａら，ＰＮＡＳ　９５：２６４２〜２６４７（１９９８）。グルタミン酸誘導性ニューロン興奮毒性はまた、大脳虚血、外傷性脳損傷、および細菌感染におけるような、急性損傷と関連した神経変性の主要な原因であると考えられる。さらに、過度のグルタミン酸シグナル伝達は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連性痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、および多発性硬化症（ＭＳ）のような疾患において観察される、慢性神経損傷における要因であると考えられる。Ｔｈｏｍａｓ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｅｒｉａｔｒ．Ｓｏｃ．４３：１２７９〜８９（１９９５）。結果的に、ＧＳＫ３インヒビターは、これらの神経変性障害および他の神経変性障害における有用な処置であると考えられる。
【００１１】
（免疫強化）
ＧＳＫ３は、転写因子であるＮＦ−ＡＴをリン酸化し、そしてカルシニューリンの効果とは反対に、核から外へのＮＦ−ＡＴの輸送を促進する。Ｂｅａｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ　２７５：１９３０〜３３（１９９７）。従って、ＧＳＫ３は、ＮＦ−ＡＴを介して早期免疫応答遺伝子活性化をブロックし、そしてＧＳＫ３インヒビターは、免疫応答の活性化を可能にするかまたは長くする傾向を有し得る。従って、ＧＳＫ３インヒビターは、特定のサイトカインの免疫刺激効果を長くしそして強化すると考えられ、そしてそのような効果は、腫瘍免疫療法のため、または実際に、一般的な免疫療法のための、サイトカインの能力を増強し得る。
【００１２】
（他の障害）
リチウムはまた、他の生物学的効果を有する。リチウムは、インビトロおよびインビボの両方で、造血の強力な刺激因子である。Ｈａｍｍｏｎｄら，Ｂｌｏｏｄ　５５：２６〜２８（１９８０）。イヌにおいて、炭酸リチウムは、再発性好中球減少を排除し、そして他の血球数を正常にした。ＤｏｕｋａｓらＥｘｐ　Ｈｅｍａｔｏｌ　１４：２１５〜２２１（１９８６）。リチウムのこれらの効果が、ＧＳＫ３の阻害を介して媒介される場合、ＧＳＫ３インヒビターは、さらに広範な適用を有し得る。
【００１３】
ＧＳＫ３インヒビターは、多くの疾患の処置において有用であるので、新規なＧＳＫ３インヒビターの同定が、非常に望ましい。
【００１４】
（発明の要旨）
ここで、驚くべきことに、グリコゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）活性は、特定のピリミジンベースの誘導体およびピリジンベースの誘導体によって、インビトロまたはインビボで阻害され得ることが、発見された。従って、本発明は、ＧＳＫ３の活性をインビトロで阻害する、新規な化合物、組成物、および方法を提供し、そしてインビボでのＧＳＫ３媒介性障害の処置の、新規な化合物、組成物、および方法を提供する。１つの局面において、本発明は、ＧＳＫ３阻害活性を有する、以下の式（Ｉ）：
【００１５】
【化１５】
2004514656.tif 000002
の新規な化合物およびその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここで、
Ｗは、必要に応じて置換された、炭素または窒素であり；
ＸおよびＹは、窒素、酸素、および必要に応じて置換された炭素からなる群より独立して選択され；
Ａは、必要に応じて置換された、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４およびＲ’４は、水素、ヒドロキシル、ならびに必要に応じて置換された、低級アルキル、シクロ低級アルキル、環状アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、そしてＲ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、およびＲ’４は、水素、および必要に応じて置換された低級アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５およびＲ７は、水素、ハロ、ならびに必要に応じて置換された、低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、アミジノ、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアリールスルホンアミドからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジノ、イミド、シアノ、ならびに置換または非置換の、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノシクロアミド、シクロチオアミド、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、グアニジニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニルおよびアリールスルホンアミドからなる群より選択される。
【００１６】
本発明の現在特に好ましく新規な化合物が、以下の式（ＩＶ）および（Ｖ）：
【００１７】
【化１６】
2004514656.tif 000003
の化合物およびその薬学的に受容可能な塩によって、提供され、
ここで、Ｘ、Ｒｌ〜Ｒ６、およびＲ８〜Ｒ１４は、上記の意味を有し、そしてＲｌ５は、水素、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、ハロ、ハロ低級アルキル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群より選択される。
【００１８】
本発明の方法、化合物、および組成物は、ＧＳＫ３活性により媒介される障害の処置において（例えば、糖尿病、アルツハイマー病および他の神経変性障害、肥満、アテローム性動脈硬化症性心血管疾患、本態性高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、虚血（特に大脳虚血）、外傷性脳損傷、双極性障害、免疫不全または癌の処置において）、単独でかまたは他の薬理学的に活性な因子と組み合わせて、使用され得る。
【００１９】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明に従って、インビトロまたはインビボのいずれかでのグリコゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）活性の阻害のための、化合物、組成物、および方法が、提供される。１つの局面において、本発明は、ＧＳＫ３阻害活性を有する、以下の式（Ｉ）：
【００２０】
【化１７】
2004514656.tif 000004
の新規な化合物およびその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここで、
Ｗは、必要に応じて置換された、炭素または窒素であり；
ＸおよびＹは、窒素、酸素、および必要に応じて置換された炭素からなる群より独立して選択され；
Ａは、必要に応じて置換された、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４およびＲ’４は、水素、ヒドロキシル、ならびに必要に応じて置換された、低級アルキル、シクロ低級アルキル、環状アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、そしてＲ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、およびＲ’４は、水素、および必要に応じて置換された低級アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ５およびＲ７は、水素、ハロ、ならびに必要に応じて置換された、低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノシクロイミド、ヘテロシクロイミド、アミジノ、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアリールスルホンアミドからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジノ、イミド、シアノ、ならびに置換または非置換の、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノシクロアミド、シクロチオアミド、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、グアニジニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニルおよびアリールスルホンアミドからなる群より選択される。
【００２１】
本発明の現在好ましい１つの実施形態において、ＸおよびＹのうちの少なくとも１つは、窒素である。この群の代表的化合物としては、ＸおよびＹのうちの一方が窒素であり、ＸおよびＹのうちのもう一方が、酸素または必要に応じて置換された炭素である、化合物が挙げられる。好ましくは、ＸおよびＹは、両方が窒素である。
【００２２】
構成成分Ａは、３〜１０個の炭素環原子および必要に応じて１以上の環ヘテロ原子を有する、芳香環であり得る。従って、１つの実施形態において、Ａは、必要に応じて置換された炭素環式アリールであり得る。あるいは、Ａは、必要に応じて置換された、ヘテロアリール（例えば、置換または非置換の、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、およびベンズイミダゾリル）であり、これは、少なくとも１つでありかつ３つを超えない、置換基で置換され得る。代表的な置換基は、例えば、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アラルキルカルボニル、低級ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキルおよびシアノアルキルからなる群より独立して選択され得る。
【００２３】
本発明の現在特に好ましい実施形態において、Ａは、式
【００２４】
【化１８】
2004514656.tif 000005
を有し、ここで、Ｒ８およびＲ９は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジニル、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アラルキルカルボニル、低級ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アリール、および、アラルキルからなる群より独立して選択される。最も好ましくは、Ａは、アミノピリジル、ニトロピリジル、アミノニトロピリジル、シアノピリジル、シアノチアゾリル、アミノシアノピリジル、トリフルオロメチルピリジル、メトキシピリジル、メトキシニトロピリジル、メトキシシアノピリジルおよびニトロチアゾリルからなる群より選択される。
【００２５】
本発明の他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４およびＲ’４のうち少なくとも１つは、水素、あるいは、ハロ低級アルキル、ヘテロシクロアミノアルキルおよび低級アルキルアミノ低級アルキルからなる群から選択される非置換低級アルキルまたは置換低級アルキル；あるいは低級アルキルアミノ低級アルキルであり得る。本発明の現在好ましい実施形態は、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’３およびＲ４が水素であり、そしてＲ’４が水素、メチル、エチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ピリジルエチル、ピペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチルおよびモルホリニルエチルからなる群から選択される化合物を含む。
【００２６】
本発明の、他の現在好ましい化合物は、Ｒ５およびＲ７のうちの少なくとも１つが、置換および非置換のアリール、ヘテロアリールおよびビアリールからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。現在好ましい実施形態において、Ｒ５およびＲ７のうち少なくとも１つは、次式の置換部分または非置換部分である：
【００２７】
【化１９】
2004514656.tif 000006
ここでＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、カルボキシル、ヒドロキシならびに必要に応じて置換された低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキルアルキニル、アルキルアミノアルキルアルキニル、アルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アミノアラルキル、低級アルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロへテロアリール、アラルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アラルキルカルボニルオキシアルキルおよびヘテロアラルキルカルボニルオキシアルキルからなる群から選択される。現在特に好ましい化合物が得られ、ここでＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり、そしてＲ１２がハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシアノからなる群から選択され；Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４が水素であり、そしてＲ１０およびＲ１２が独立して、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシおよびシアノからなる群から選択され；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり、そしてＲ１２がヘテロアリールであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４が水素であり、そしてＲ１２がヘテロシクロアルキルであり；ならびに、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうち少なくとも１つがハロであり、そしてＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうち残りが水素である。好ましくは、Ｒ５およびＲ７のうち少なくとも１つは、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフルオロフェニル、ブロモクロロフェニル、エチルフェニル、メチルクロロフェニル、イミダゾリルフェニル、シアノフェニル、モルホリノフェニルおよびシアノクロロフェニルからなる群から選択される。
【００２８】
本発明の代表的な実施形態において、Ｒ６は、置換アルキル（例えば、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノアラルキル、カルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アラルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシアルキルおよびアリールアミノアルキル）；置換アミノ（例えば、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノおよびヘテロアラルキルカルボニルアミノ）；または置換カルボニル（例えば、非置換または置換のアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルおよびアルキルアミノアルキルオキシカルボニル）であり得る。他の実施形態において、Ｒ６は、アミジノ、グアニジノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、シクロアミド、ヘテロシクロアミド、シクロチオアミドおよびヘテロシクロ低級アルキルからなる群から選択され得る。さらに他の実施形態において、Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリール（例えば、置換または非置換のピリジル、ピリミジニル、ピペラジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、ピロリオピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンゾトリアゾリルおよびベンズイミダゾリル）であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ６は、次の構造を有するモノケトピペラジニル基であり得る：
【００２９】
【化２０】
2004514656.tif 000007
ここでＲ１５およびＲ１６は独立して、水素、低級アルキル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール低級アルキル、低級アルキルアリール低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロアリール低級アルキルの、炭素環および複素環からなる群から選択されるか；あるいはＲ８は、別のＲ１６またはＲ１５と一緒になって、炭素環、複素環またはアリール環を形成し得；そしてｏは１と６との間の整数である。本発明のこの局面の代表的な実施形態において、Ｒ１５は低級アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔ−ブチル）であり、あるいはＲ１５は、Ｒ１６と一緒になって、次の構造を有する基を形成する：
【００３０】
【化２１】
2004514656.tif 000008
現在好ましい、この群の代表的な化合物としては、例えば、１−［２−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピリミジニル］−２−ピペラジノン、１−［２−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピリミジニル］−４−エチル−３−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［２−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピリミジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、６−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル］アミノ｝エチル）アミノ］ニコチノニトリル、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−エチルフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、６−［（２−｛［６−（４−エチルフェニル）−５−（４−メチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル］アミノ｝エチル）アミノ］ニコチノニトリル、６−（｛２−［［６−（４−エチルフェニル）−５−（４−メチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル］（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）ニコチノニトリル、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）アミノ］ニコチノニトリル、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、４−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−３−（４−メチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル］ベンゾニトリル、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−イソプロピル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−エチル−２−ピペラジノン、１−｛６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピリジニル｝−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２−ブロモフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキソド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−［３−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）プロピル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−［［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］（メチル）アミノ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エトキシ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝オキシ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−シクロプロピル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−シクロヘキシル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−ブロモフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−３，４−ジメチル−２−ピペラジノン、１−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−｛［２−（｛５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−６−メトキシ−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−４−メチル−２−ピペラジノン、１−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−｛［２−（｛５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−４−メチル−２−ピペラジノン、４−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−３−（４−メチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル］ベンズアミド、２−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−（メチルスルホニル）−２−ピペラジノン、４−アセチル−１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−２−ピペラジノン、２−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン、２−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン、２−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン、２−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−エチル−２−ピペラジノン、４−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−３−（４−エチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル］ベンゾニトリル、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−エチル−２−ピペラジノン、１−（６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−フェニル−３−ピリジニル）−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−クロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、３−アミノ−１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（３−クロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピペラジノン、４−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−３−モルホリノン、１−｛６−［２−（６−アミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）エチルアミノ］−［２，３’］ビピリジニル−３−イル｝−４−メチル−ピペラジン−２−オン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−２−ピペリジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノンおよび１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（３−フリル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノンが挙げられる。
【００３１】
本明細書中で用いられる場合、代表的なヘテロシクロ基としては、例えば、以下に示したものが挙げられる（ここで、置換基および以下に示した以外の置換基の結合点は、左上の結合を介する）。これらのヘテロシクロ基は、本明細書中の開示と合わせて有機化学分野および医薬品化学分野の当業者にとって明白であるように、さらに置換され得、そして種々の位置に結合され得る。
【００３２】
【化２２】
2004514656.tif 000009
代表的なヘテロアリール基としては、例えば、以下に示したものが挙げられる。本明細書中の開示と合わせて有機化学分野および医薬品化学分野の当業者にとって明白であるように、これらのヘテロアリール基は、さらに置換され得、そして種々の位置に結合され得る。
【００３３】
【化２３】
2004514656.tif 000010
代表的なシクロイミド基およびヘテロシクロイミド基としては、例えば、以下に示したものが挙げられる。本明細書中の開示と合わせて有機化学分野および医薬品化学分野の当業者にとって明白であるように、これらのシクロイミドおよびヘテロシクロイミドは、さらに置換され得、そして種々の位置に結合され得る。
【００３４】
【化２４】
2004514656.tif 000011
代表的な置換アミジノ基および置換へテロシクロアミジノ基としては、例えば、以下に示したものが挙げられる。本明細書中の開示と合わせて有機化学分野および医薬品化学分野の当業者にとって明白であるように、これらのアミジノ基およびヘテロシクロアミジノ基は、さらに置換され得る。
【００３５】
【化２５】
2004514656.tif 000012
代表的な置換アルキルカルボニルアミノ基、置換アルキルオキシカルボニルアミノ基、置換アミノアルキルオキシカルボニルアミノ基および置換アリールカルボニルアミノ基としては、例えば、以下に示したものが挙げられる。本明細書中の開示と合わせて有機化学分野および医薬品化学分野の当業者にとって明白であるように、これらの基はさらに置換され得る。
【００３６】
【化２６】
2004514656.tif 000013
代表的な置換アミノカルボニル基としては、例えば、以下に示したものが挙げられる。本明細書中の開示と合わせて有機化学分野および医薬品化学分野の当業者にとって明白であるように、これらのヘテロシクロ基はさらに置換され得る。
【００３７】
【化２７】
2004514656.tif 000014
代表的な置換アルコキシカルボニル基としては、例えば、以下に示したものが挙げられる。本明細書中の開示と合わせて有機化学分野および医薬品化学分野の当業者にとって明白であるように、これらのアルコキシカルボニル基はさらに置換され得る。
【００３８】
【化２８】
2004514656.tif 000015
本発明の、現在特に好ましい化合物としては、次の構造を有する化合物および薬学的に受容可能なそれらの塩が挙げられる：
【００３９】
【化２９】
2004514656.tif 000016
ここで、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ６およびＲ８〜Ｒ１４は、上記の意味を有する。現在好ましい、この群の代表的な化合物としては、例えば、［４−（４−イミダゾリルフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、４−［５−イミダゾリル−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリル、４−［２−（｛２−［６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−５−イミダゾリルピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリル、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、４−［２−（｛２−［（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）−７ａ−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ベンゼンカルボニトリル、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル、［５−ベンゾトリアゾリル−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］メタン−１−オール、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタン−１−オール、２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオン、［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル］アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝｛４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［５−（トリフルオロメチル）（１，２，３，４−テトラアゾリル）］ピリミジン−２−イル｝アミン、１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］ピロリジン−２，５−ジオン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾリル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジメチルイミダゾリル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピペラジニルピリミジン−２−イル］アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（４−エチルフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミン、１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］ヒドロピリジン−２−オン、［５−ベンズイミダゾリル−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］メチルアミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ピリジル）ピリミジン−２−イル］アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルピペラジニル）ピリミジン−２−イル］アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メチルイミダゾリル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メチルイミダゾリル）ピリミジン−２−イル］アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−フェニルイミダゾリル）ピリミジン−２−イル］アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジメチルイミダゾリル）ピリミジン−２−イル］アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピペラジニルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］［２−（ジメチルアミノ）エチル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−４−メチルピペラジン−２，６−ジオン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−モルホリン−４−イルピロリジン−２，５−ジオン、１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］−４−メチルピペラジン−２，６−ジオン、１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−２，５−ジオン、｛５−イミダゾール−２−イル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルピペラジニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミン、［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝（２−ピロリジニルエチル）アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］（２−モルホリン−４−イルエチル）｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミン、［４−（４−エチルフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、［５−（（１Ｅ）−１−アザ−２−モルホリン−４−イルプロプ−１−エニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、Ｎ−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］アセトアミド、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］メチルアミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］メチルアミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］メチル｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、６−［（２−｛［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル、［４−（４−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミン、６−［（２−｛［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−ピロリノ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン、Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−２−（メチルアミノ）−アセトアミド、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミン、６−［（２−｛［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミンおよび６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（５−クロロ−２−オキソヒドロピリジル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルが挙げられる。
【００４０】
本発明の、他の現在特に好ましい化合物としては、次の構造を有する化合物および薬学的に受容可能なそれらの塩が挙げられる：
【００４１】
【化３０】
2004514656.tif 000017
ここで、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ６およびＲ８〜Ｒ１４は、上記の意味を有し、そしてＲ１５は、水素、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、ハロ、ハロ低級アルキル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルからなる群から選択される。現在好ましい、この群の代表的な化合物としては、例えば、［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミン、６−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロ（２−ピリジル）］アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾリル）（２−ピリジル）］アミン、６−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾリル）−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルおよび［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンが挙げられる。
【００４２】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと共にヒト被験体または動物被験体に投与される場合、ヒト被験体または動物被験体内でのＧＳＫ３活性を調節するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む組成物を提供する。
【００４３】
さらに他の実施形態において、本発明は、ＧＳＫ３阻害量の構造（Ｉ）の化合物を、ヒト被験体または動物被験体へ投与する工程を含む、ヒト被験体または動物被験体内でのＧＳＫ３活性の阻害方法を提供する。
【００４４】
本発明はさらに、治療的に有効な量の上記の式（Ｉ）の化合物を、単独でかまたは他の治療的に活性な薬剤と組み合わせて、ヒト被験体または動物被験体へ投与する工程を含む、ヒト被験体または動物被験体におけるＧＳＫ３媒介疾患に罹ったヒト被験体または動物被験体の処置方法を提供する。
【００４５】
さらに他の実施形態において、本発明は、上記のような、医薬としての使用のための式Ｉ、ＩＶおよびＶの化合物を提供し、そして、糖尿病、アルツハイマー病および他の神経変性疾患、肥満、アテローム硬化性心血管病、本態性高血圧症、多嚢胞卵巣症候群、症候群Ｘ、虚血（特に大脳虚血）、外傷性脳障害、双極性障害、免疫不全または癌の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。
【００４６】
上記および本明細書中の他の箇所で用いられる場合、次の用語は以下に定義される意味を有する：
「グリコゲンシンターゼキナーゼ３」および「ＧＳＫ３」は、本明細書中で互換的に用いられ、ヒトＧＳＫ３βアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｌ３３８０１）の５６位と３４０位との間のアミノ酸に対して６０％より高い配列相同性を有する任意のタンパク質をいう。２つのアミノ酸配列または２つの核酸の間のパーセント相同性を決定するために、これらの配列は最適な比較目的のために整列化される（例えば、他のポリペプチドまたは核酸と最適に整列化されるために、１つのポリペプチドまたは核酸の配列にギャップが導入され得る）。次いで、このアミノ酸残基またはヌクレオチドが、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置で比較される。１つの配列のある位置が、他の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占有される場合、これらの分子はその位置において相同である（すなわち、本明細書中で用いられる場合、アミノ酸または核酸の「相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）」は、アミノ酸または核酸の「同一性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）」と等価である）。２つの配列の間のパーセント相同性は、その配列に共有される同一な位置の数の関数である（すなわち、％相同性＝同一な位置の数／全ての位置の数×１００）。本明細書中に参考として援用されるＷｏｏｄｇｅｔｔら、Ｔｒｅｎｄｓ　Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１６：１７７−８１（１９９１）に記載されるように、ＧＳＫ３は本来、そのグリコゲンシンターゼのリン酸化によって同定される。ＧＳＫ３キナーゼ活性を阻害することにより、ＧＳＫ３活性の下流の活性は阻害され得るか、あるいは刺激され得る。例えば、ＧＳＫ３活性が阻害される場合、グリコゲンシンターゼは活性化され得、グリコゲン産生の増加を生じる。ＧＳＫ３はまた、種々の他の状況（例えば、ｃ−ｊｕｎ、β−カテニンおよびｔａｕタンパク質のリン酸化を含む）においてキナーゼとして働くことが公知である。ＧＳＫ３キナーゼ活性の阻害が、種々の生物学的状況において種々の影響を導き得ることは理解される。しかし、本発明は、機構のいかなる理論によっても、本発明がどのように働くかについて限定されない。
【００４７】
「ＧＳＫ３インヒビター」とは、本明細書中で用いられ、本明細書中の以下で一般に記述されるＧＳＫ３阻害活性に対する無細胞アッセイにおいて測定されるように、ＧＳＫ３に関して、約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下のＩＣ５０を示す化合物をいう。「ＩＣ５０」は、酵素（例えば、ＧＳＫ３）の活性を最大レベルの半分に減少させる、インヒビター濃度である。本発明の代表的な化合物は、ＧＳＫ３に対して阻害活性を示すことが発見されている。本発明の化合物は、無細胞ＧＳＫ３キナーゼアッセイにおいて測定されるように、好ましくは、ＧＳＫ３に関して、約１０μＭ以下の、より好ましくは約５μＭ以下の、さらに好ましくは約１μＭ以下の、そしてもっとも好ましくは約２００ｎＭ以下のＩＣ５０を示す。
【００４８】
「必要に応じて置換される」とは、水素の、一価または二価のラジカルでの置換をいう。適切な置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシ、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキルなどが挙げられる。
【００４９】
置換基は、それ自身置換され得る。置換基上で置換される基は、カルボキシ、ハロ；ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ、またはシクロアルキルであり得、ここで、Ｒは、代表的に、水素、ヒドロキシまたは低級アルキルである。
【００５０】
置換された置換基が直鎖基を含む場合、この置換は、鎖内（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど）または鎖の末端（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど）のいずれかで起こり得る。置換された置換基は、共有結合した炭素またはヘテロ原子の直鎖状、分枝状または環状の構造であり得る。
【００５１】
「低級アルキル」は、本明細書中で使用される場合、１〜１０個の炭素原子を含む分枝状または直鎖状のアルキル基をいい、これは非置換であるか、または、例えば１つ以上のハロゲン、ヒドロキシルまたは他の基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む）で置換されている。
【００５２】
「アルキレニル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する二価の直鎖状または分枝状の飽和脂肪族基をいう。本発明の化合物において使用される代表的なアルキレニル基は、その骨格中に１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキレニル基である。「アルケニル」とは、本明細書中では、１つ以上の二重結合および２〜２０個の炭素原子を有する、直鎖状、分枝状、または環状の基をいう。「アルキニル」とは、本明細書中では、１つ以上の三重結合および２〜２０個の炭素原子を有する、直鎖状、分枝状または環状の基をいう。
【００５３】
「低級アルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、ＲＯ−をいい、ここでＲは低級アルキルである。低級アルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００５４】
「シクロアルキル」とは、単環式または多環式の、複素環式または炭素環式アルキル置換基をいう。代表的には、シクロアルキル置換基は、３〜８個の骨格（すなわち、環の）原子を有し、ここで各骨格原子は、炭素またはヘテロ原子のいずれかである。用語「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書中では、１〜５個、そしてより代表的には１〜４個のヘテロ原子をその環構造に有するシクロアルキル置換基をいう。本発明の化合物中で用いられる適切なヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄である。代表的なヘテロシクロアルキル部分としては、例えば、モルホリノ、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）などが挙げられる。カルボシクロアルキル基は、全ての環原子が炭素であるシクロアルキル基である。シクロアルキル置換基と関連して使用される場合、用語「多環式」とは、本明細書中では、縮合または非縮合のアルキル環式構造をいう。
【００５５】
「ハロ」とは、本明細書中ではハロゲン基（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）をいう。「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基をいう。用語「ハロ低級アルキル」とは、１つ以上のハロゲン原子で置換された低級アルキル基をいう。用語「ハロアルコキシ」とは、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基をいう。用語「ハロ低級アルコキシ」とは、１つ以上のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基をいう。
【００５６】
「アリール」とは、３〜１４個の骨格炭素またはヘテロ原子を有する、単環式および多環式の芳香族基をいい、そして炭素環式アリール基および複素環式アリール基の両方が含まれる。炭素環式アリール基は、芳香族環の全ての環原子が炭素であるアリール基である。用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中では、環原子として１〜４個のヘテロ原子を芳香族環中に有し、この環原子の残りが炭素原子であるアリール基をいう。アリール置換基と関連して使用される場合、用語「多環式」とは、本明細書中では、少なくとも１つの環構造が芳香族（例えば、ベンゾジオキソゾロ（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｚｏｌｏ）（これは、フェニル基に縮合した複素環式構造、すなわち
【００５７】
【化３１】
2004514656.tif 000018
、ナフチルなどを有する））である、縮合および非縮合の環状構造をいう。本発明の化合物で置換基として用いられる例示的アリール部分としては、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、およびベンズイミダゾリルなどが挙げられる。
【００５８】
「アラルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基をいう。代表的に、本発明の化合物で用いられるアラルキル基は、このアラルキル基のアルキル部分に取り込まれた１〜６個の炭素原子を有する。本発明の化合物において用いられる適切なアラルキル基としては、例えば、ベンジル、ピコリルなどが挙げられる。
【００５９】
「アミノ」とは、本明細書中では−ＮＨ２基をいう。用語「アルキルアミノ」とは、本明細書中では基−ＮＲＲ’をいい、ここでＲおよびＲ’は、水素または低級アルキルから各々独立して選択される。用語「アリールアミノ」とは、本明細書中では基−ＮＲＲ’をいい、ここでＲはアリールでありそしてＲ’は、水素、低級アルキル、またはアリールである。用語「アラルキルアミノ」とは、本明細書中では基−ＮＲＲ’をいい、ここでＲは低級アラルキルであり、そしてＲ’は、水素、低級アルキル、アリール、または低級アラルキルである。
用語「アリールシクロアルキルアミノ」とは、本明細書中では基アリール−シクロアルキル−ＮＨ−をいい、ここでシクロアルキルは二価のシクロアルキル基である。代表的に、シクロアルキルは３〜６個の骨格原子を有し、このうち、必要に応じて１〜約４個はへテロ原子である。用語「アミノアルキル」とは、アミノ基で末端置換されたアルキル基をいう。
【００６０】
用語「アルコキシアルキル」とは、基−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２をいい、ここでａｌｋ１は、アルキレニルまたはアルケニルであり、そしてａｌｋ２は、アルキルまたはアルケニルである。用語「低級アルコキシアルキル」とは、アルコキシアルキルをいい、ここでａｌｋ１は、低級アルキレニルまたは低級アルケニルであり、そしてａｌｋ２は、低級アルキルまたは低級アルケニルである。用語「アリールオキシアルキル」とは、基−アルキレニル−Ｏ−アリールをいう。用語「アラルコキシアルキル」とは、基−アルキレニル−Ｏ−アラルキルをいい、ここでアラルキルは低級アラルキルである。
【００６１】
用語「アルコキシアルキルアミノ」とは、本明細書中では、基−ＮＲ−（アルコキシルアルキル）をいい、ここでＲは、代表的には水素、低級アラルキル、または低級アルキルである。用語「アミノ低級アルコキシアルキル」とは、本明細書中ではアミノアルコキシアルキルをいい、ここでこのアルコキシアルキルは低級アルコキシアルキルである。
【００６２】
用語「アミノカルボニル」とは、本明細書中では基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２をいう。「置換アミノカルボニル」とは、本明細書中では基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’をいい、ここでＲは低級アルキルであり、そしてＲ’は水素または低級アルキルである。用語「アリールアミノカルボニル」とは、本明細書中では基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’をいい、ここでＲはアリールであり、そしてＲ’は、水素、低級アルキルまたはアリールである。「アラルキルアミノカルボニル」とは、本明細書中では基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’をいい、ここでＲは低級アラルキルであり、そしてＲ’は、水素、低級アルキル、アリール、または低級アラルキルである。
【００６３】
「アミノスルホニル」とは、本明細書中では基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２をいう。「置換アミノスルホニル」とは、本明細書中では基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ’をいい、ここでＲは低級アルキルであり、そしてＲ’は水素または低級アルキルである。用語「アラルキルアミノスルホニルアリール」とは、本明細書中では基−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アラルキルをいい、ここで、アラルキルは低級アラルキルである。
【００６４】
「カルボニル」とは、二価の基−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００６５】
「カルボニルオキシ」とは、一般に基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−をいう。このような基としては、エステル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ（ここで、Ｒは、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、または低級アラルキルである）が挙げられる。用語「カルボニルオキシシクロアルキル」とは、本明細書中では一般に「カルボニルオキシカルボシクロアルキル」および「カルボニルオキシヘテロシクロアルキル」（すなわち、ここでＲが、それぞれカルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）の両方をいう。用語「アリールカルボニルオキシ」とは、本明細書中では基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールをいい、ここでアリールは単環式または多環式のカルボシクロアリールまたはヘテロシクロアリールである。用語「アラルキルカルボニルオキシ」とは、本明細書中では基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アラルキルをいい、ここでアラルキルは低級アラルキルである。
【００６６】
用語「スルホニル」とは、本明細書中では基−ＳＯ２−をいう。「アルキルスルホニル」とは、構造−ＳＯ２Ｒ−の置換スルホニルをいい、ここでＲはアルキルである。本発明の化合物で用いられるアルキルスルホニル基は、代表的に１〜６個の炭素原子をその骨格構造中に有する低級アルキルスルホニル基である。したがって、本発明の化合物において用いられる代表的なアルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル（すなわち、Ｒがメチルである）、エチルスルホニル（すなわち、Ｒがエチルである）、プロピルスルホニル（すなわち、Ｒがプロピルである）などが挙げられる。用語「アリールスルホニル」とは、本明細書中では基−ＳＯ２−アリールをいう。用語「アラルキルスルホニル」とは、本明細書中では基−ＳＯ２−アラルキルをいい、ここでアラルキルは低級アラルキルである。用語「スルホンアミド」とは、本明細書中では−ＳＯ２ＮＨ２をいう。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、用語「カルボニルアミノ」とは、二価の基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここでカルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子は、低級アルキル、アリール、または低級アラルキル基に置換され得る。このような基としては、カルバメートエステル（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ）およびアミド−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ（ここで、Ｒは、直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、シクロアルキル、またはアリール、あるいは低級アラルキルである）のような部分が挙げられる。用語「低級アルキルカルボニルアミノ」とは、アルキルカルボニルアミノをいい、ここでＲは、その骨格構造中に１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキルである。用語「アリールカルボニルアミノ」とは、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒをいい、ここでＲはアリールである。同様に、用語「アラルキルカルボニルアミノ」とは、カルボニルアミノをいい、ここでＲは低級アラルキルである。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、用語「グアニジノ」または「グアニジル」とは、グアニジン（Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２）から誘導された部分をいう。このような部分としては、形式的な（ｆｏｒｍａｌ）二重結合を有する窒素原子で結合したもの（グアニジンの「２」位、例えば、ジアミノメチレンアミノ（Ｈ２Ｎ）２Ｃ＝ＮＨ−）、および形式的な単結合を有する窒素原子のいずれかに結合したもの（グアニジンの「１」位および／または「３」位、例えば、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−）が挙げられる。この窒素の任意の水素原子は、低級アルキル、アリールまた低級アラルキルのような適切な置換基で置換され得る。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、用語「アミジノ」とは、Ｒ−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＲ’−（この基は「Ｎ１」窒素にある）およびＲ（ＮＲ’）Ｃ＝Ｎ−（この基は、「Ｎ２」窒素にある）の部分をいい、ここで、ＲおよびＲ’は、水素、低級アルキル、アリール、または低級アラルキルであり得る。
【００７０】
本発明の化合物は、本明細書中に記載される方法、または当業者に周知である他の方法を用いて容易に合成され得る。例えば、広範な種々の置換基を有するピリミジンの合成は、Ｄ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ，「Ｔｈｅ　Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，」第５４巻，Ｗｉｌｅｙ（１９９４）（本明細書中で参考として援用される）にわかりやすく概説される。本明細書に記載される化合物は、液相技術および樹脂ベースの（すなわち、固相）技術の両方を用いて合成された。
【００７１】
本発明のピリミジンベースの化合物は、カルボニル含有誘導体の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）との反応によって、溶液中で容易に合成され得る。次いで、得られる中間体エナミノケトンを、様々な温度にて、有機溶媒および適切な塩基（例えば、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウムまたは炭酸セシウム）の存在下で、グアニジンと反応させて、ピリミジンを得る。この方法は、Ｍｅｎｏｚｚｉら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，２４：１６６９（１９８７），Ｐ．Ｓｃｈｅｎｏｎｅら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，２７：２９５（１９９０），Ｒ．Ｐａｕｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６：２７１６（１９９３）およびＪ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，３２９：３７１（１９９６）に一般的に記載され、その全てが本明細書中で参考として援用される。
【００７２】
この反応スキームに用いるのに適するカルボニル含有開始剤としては、例えば、β−ケトエステル、アルキルアリールケトン、β−ケトスルホン、α−ニトロケトン、β−ケトニトリル、デソキシベンゾイン、アリールヘテロアリールメチルケトン、などが挙げられる。カルボニル含有開始剤は、購入されるかまたは公知の方法を用いて合成されるかのいずれかであり得る。
【００７３】
例えば、β−ケトエステルは、Ｒ．Ｊ．Ｃｌａｙら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９２：２９０（１９９２）（本明細書中で参考として援用される）に記載される方法に従って、トリエチルアミンの存在下での、酸塩化物または他の活性化されたカルボン酸の、エチルマロン酸カリウムとの反応によって容易に合成され得る。あるいは、所望されるβ−ケトエステルは、適切なメチルケトンを水素化ナトリウムのような適切な塩基を用いて脱プロトンすることにより合成され得、続いてＳｉｒｃａｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８：１４０５（１９８５）（本明細書中で参考として援用される）に記載される方法に従って炭酸ジエチルと縮合され得る。
【００７４】
同様に、β−ケトスルホンおよびα−ニトロケトンは、Ｎ．Ｓ．Ｓｉｍｐｋｉｎｓ，「Ｓｕｌｐｈｏｎｅｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」Ｐｅｒｇａｍｏｎ（１９９３）（β−ケトスルホン）およびＭ．Ｊｕｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２：４５７０（１９８７）（α−ニトロケトン）（その両方が、本明細書中で参考として援用される）に記載される方法のような公知の方法を用いて調製され得る。β−ケトニトリルは、α−ハロケトンの、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムとの反応によって容易に調製され得る。
【００７５】
基質が二重に活性化されたカルボニル化合物（例えば、β−ケトエステル、β−ケトスルホン、β−ケトニトリルなど）である場合、最初の縮合は、典型的には、ＴＨＦのような溶媒中でわずかに過剰なＤＭＦＤＭＡと共に７０〜８０℃で数時間、行われる。この方法は、本明細書中下記の実施例２５（すなわち、「溶液方法Ａ」）にさらに詳細に記載される。
【００７６】
メチルケトンのような単一の活性化された基材が含まれる場合、ＤＭＦＤＭＡは、しばしば、より高い温度（９０〜１００℃）でより長い時間（例えば、一晩）、溶媒として用いられる。縮合反応の完了後、溶媒および過剰のＤＭＦＤＭＡは、減圧下で除去される。得られた固体またはオイルは、適切な溶媒に溶解させ、等モル量のグアニジンおよび等モル量の塩基と共に加熱される。この方法は、本明細書中下記の実施例６０（すなわち、「溶液方法Ｂ」）にさらに詳細に記載される。
【００７７】
エステルが形成される場合、得られたピリミジンのアルカリ加水分解または酸性加水分解は、対応するカルボン酸を生じる。次いで、この酸は、種々のアルコールまたはアミンにさらにカップリングされて、種々のエステル誘導体またはアミド誘導体を与え得る。
【００７８】
本発明の化合物の合成に利用されるグアニジンは、購入され得るか、あるいは、対応するアミンを、グアニジノ転移試薬（ｇｕａｎｉｄｉｎｏ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｒｅａｇｅｎｔ）（例えば、ベンゾトリアゾールカルボキサミジニウム（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｉｎｉｕｍ）４−メチルベンゼンスルホン酸など）と反応させることによって合成され得る。このグアニジノ転移試薬は、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら，１９９５，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２５：１１７３（１９９５）（本明細書中で参考として援用される）に記載されている。従って、例えば、ベンゾトリアゾールカルボキサミジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸を、アセトニトリル中でアミンおよび１当量のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）と共に当モル量で、室温で一晩反応させて、ジエチルエーテルの添加によってグアニジニウム４−メチルベンゼンスルホン酸を生じ得る。窒素複素環式アリールを含むアミンは、ハロ置換された窒素複素環式アリールの適切なジアミン（例えば、エチレンジアミンまたはプロピレンジアミンなど）との求核置換によって調製され得る。これらのジアミンは、約２５℃〜１２５℃の範囲の反応温度における反応溶媒としての使用に特に適している。特殊なアミンの調製は、本明細書中に提供される実施例の中に記述される。
【００７９】
他の公知の合成方法が、本発明の化合物を調製するために用いられ得る。例えば、５−アリール２−アミノピリミジンは、Ｒ．Ｍ．ＷａｇｎｅｒおよびＣ．Ｊｕｔｚ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，ｐ．２９７５（１９７１）（本明細書中で参考として援用される）に記載される方法に従って、グアニジンのビナミジニウム塩との反応によって調製され得る。この方法は、本明細書中下記の実施例６７（すなわち、「溶液方法Ｃ」）に図示される。
【００８０】
同様に、４−アニロ−２−クロロピリミジンは、アニリンの２，４−ジクロロピリミジンとの反応によって調製され得る。同様に、アニリンは、２，４−ジクロロピリミジンを用いて処理されて、４−アニロ−２−クロロピリミジンを与え得る。第２のアミンを用いるさらなる置換は、２−アミノ−４−アニリノピリミジンを与える。
【００８１】
液相合成方法に加えて、固体支持体（樹脂ベースの支持体も含む）合成方法もまた、本発明の化合物を合成するために用いられ得る（特に並行合成方法論およびコンビナトリアル合成方法論）。例えば、４置換されたピリミジンの合成は、芳香族カルボン酸アルデヒド（例えば、４−ホルミル安息香酸など）の適切な樹脂（例えば、Ｒｉｎｋアミド樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）など）のアミノ基へのローディングによって始められ得る（実施例２により詳細に記載される「樹脂方法　Ａ」）。βケトエステルのクネーベナーゲル縮合は、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下において、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）と縮合され得る不飽和の中間体を与える。次いで、中間体ジヒドロピリミジンは、ベンゼン中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いて樹脂結合したピリミジンへと酸化され得る。最終的に、１−メチルピロリドン（ＮＭＰ）または他の適切な溶媒中で、アミンと共に加熱することによる、ピラゾロ部分の置換は、酸分解的切断（ａｃｉｄｏｌｙｔｉｃ　ｃｌｅａｖａｇｅ）に続き、所望のピリミジンを与える。この合成方法は、ピリミジン環の４位に置換基を有するピリミジンを作製するために用いられ得る。
【００８２】
実施例３に詳細に記載される樹脂方法Ｂは、６位が置換されていないピリミジンを合成するために用いられ得る。市販のＳａｓｒｉｎ樹脂（Ｂａｃｈｅｍ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｋｉｎｇ　ｏｆ　Ｐｒｕｓｓｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）のようなヒドロキシメチル樹脂は、（本明細書中で参考として援用されるＫ．Ｎｇｕら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８：９７３（１９９７）に一般的に記載されているように）樹脂上のヒドロキシメチル基をブロモメチル基に変換するために、ジクロロメタン中のトリフェニルホスフィンジブロミドを用いて処理される。次いで、臭素は、（室温または７０〜８０℃にて）ＮＭＰ中の、一級アミンとの反応によって置換される。次いで、アミンは、アセチル基を含む適切な芳香族化合物とカップリングされる。このカップリングは、ＮＭＰ中で、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、および４−メチルモルホリンを用いて実行され得る。
【００８３】
樹脂方法Ｂはまた、アミノ酸残基を、得られたピリミジンに組み込むために用いられ得る。例えば、アミノ樹脂は、標準的なペプチド合成条件およびペプチド合成方法を用いて、９−フルオレニル−メトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）保護アミノ酸にカップリングされ得る。４−アセチル安息香酸とのさらなるカップリング、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応、およびグアニジンとの環化は、その中に組み込まれたアミノ酸残基を有するピリミジン誘導体を生成する。
【００８４】
例えば、６位にカルボキサミドフェニル基および５位に水素を有するピリミジンは、Ｒｉｎｋアミド樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）のようなアミノ（すなわち、−ＮＨ２）含有樹脂から調製され得る。この方法は、本明細書中下記の実施例１０（「樹脂方法Ｃ」）にさらに詳細に記載される。
【００８５】
本発明の化合物はまた、樹脂方法Ｄに従って調製されて、２，４−ジアミノピリミジンを生成し得る。樹脂結合したアミンを、２，４−ジクロロピリミジンと反応させて、樹脂結合した６−アミノ−２−クロロピリミジンを与える。樹脂結合したアミンは、任意の適切な一級アミンから誘導され得る；しかしながら、アニリンは一般的に適切ではない。第２のアミンでの置換および樹脂からの生成物の切断は、２，４−ジアミノピリミジンを与える。第２の置換のためには、非保護のヒドロキシ基のような他の官能基を含み得る、一級アミンまたは二級アミンが適切である。得られたジクロロピリミジンは、（例えば、５位におけるエステル基と）さらに置換され得る。２，６−ジクロロピリジンを、２、４−ジクロロピリミジンの代わりに用いて、２，６−ジアミノピリジンを生成し得る。このスキームは、本明細書中下記の実施例１７〜１９にさらに詳細に記載される。
【００８６】
樹脂方法Ｅは、２，６−ジアミノピリジンを生成するために用いられ得る。その方法は、２，６−ジクロロピリジンが求電子試薬として用いられること、および最終生成物が２，６−ジアミノピリジンであることを除くと、樹脂方法Ｄと類似である。樹脂方法Ｅは、本明細書中下記の実施例２０〜２１にさらに詳細に記載される。
【００８７】
樹脂方法Ｆは、本発明の５アミノ置換された化合物を合成するために用いられ得る。樹脂結合したアミンは、ハロメチルアリールケトンと反応する。次いで、得られた樹脂結合したアミノメチルケトンは、ＤＭＦＤＭＡ（ニート）で処理され、次いでグアニジンと環化されて、２，５−ジアミノ−６−アリールピリミジンを与える。樹脂方法Ｆは、本明細書中下記の実施例２２により詳細に記載される。
【００８８】
実施例２３により詳細に記載される樹脂方法Ｇは、５位にカルボキシル基を有する本発明の化合物を合成するために用いられ得る。
【００８９】
本発明のＧＳＫ３インヒビター化合物は、例えば、クロマトグラフィー、結晶化などのような公知の方法を使用して精製され得る。
【００９０】
本発明の化合物は、好ましくは、少なくとも他の１つの型のキナーゼと比較して、ＧＳＫ３に対して相対的に実質的に選択的である阻害活性を示す。本明細書中で使用される場合、用語「選択的」とは、少なくとも他の１つの型のキナーゼと比較して、ＧＳＫ３に対する阻害についての相対的により高い効力をいう。好ましくは、本発明のＧＳＫ３インヒビターは、少なくとも２つの他の型のキナーゼと比較して、ＧＳＫ３について選択的である。ＧＳＫ３以外のキナーゼについてのキナーゼ活性アッセイは、一般に公知である。例えば、Ｈａｖｌｉｃｅｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０：４０８−１２（１９９７）（これは、本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。ＧＳＫ３選択性は、以下に従って定量され得る：ＧＳＫ３選択性＝ＩＣ５０（他のキナーゼ）÷ＩＣ５０（ＧＳＫ３）、ここで、ＧＳＫ３インヒビターは、ＩＣ５０（他のキナーゼ）＞ＩＣ５０（ＧＳＫ３）の場合に、ＧＳＫ３について選択的である。したがって、ＧＳＫ３に対して選択的なインヒビターは、ＧＳＫ３以外のキナーゼの阻害に関して１倍より高いＧＳＫ３選択性を示す。本明細書中で使用される場合、用語「他のキナーゼ」とは、ＧＳＫ３以外のキナーゼをいう。このような選択性は、一般に実施例２６５に記載される無細胞アッセイで測定される。
【００９１】
代表的に、本発明のＧＳＫ３インヒビターは、別のキナーゼと比較して、ＧＳＫ３について少なくとも約２倍の選択性（すなわち、ＩＣ５０（他のキナーゼ）÷ＩＣ５０（ＧＳＫ３））を示し、より代表的には、これらは少なくとも約５倍の選択性を示す。通常、本発明のＧＳＫ３インヒビターは、少なくとも１つの他のキナーゼと比較して、ＧＳＫ３に対して少なくとも約１０倍、望ましくは少なくとも約１００倍、そしてより好ましくは少なくとも約１０００倍の、選択性を示す。
【００９２】
ＧＳＫ３阻害活性は、本明細書中に記載されるアッセイ、ならびに当業者に一般に公知のアッセイを使用して、容易に検出され得る。ＧＳＫ３の特異的インヒビターを同定するための例示的な方法としては、無細胞ＧＳＫ３キナーゼアッセイおよび細胞ベースのＧＳＫ３キナーゼアッセイの両方が含まれる。無細胞ＧＳＫ３キナーゼアッセイは、ポリペプチドＧＳＫ３と直接相互作用することによって作用するインヒビターを検出し、一方、細胞ベースのＧＳＫ３キナーゼアッセイは、ＧＳＫ３それ自体との直接相互作用によって、あるいは、例えば、ＧＳＫ３発現の妨害もしくは成熟した活性ＧＳＫ３を産生するのに必要な翻訳後プロセシングの妨害またはＧＳＫ３の細胞内局在の変更を含む他の機構によって機能するインヒビターを同定し得る。
【００９３】
一般に、無細胞ＧＳＫ３キナーゼアッセイは、以下によって容易に実施され得る：（１）ＧＳＫ３を、ペプチド基質、放射性標識されたＡＴＰ（例えば、γ３３Ｐ−ＡＴＰまたはγ３２Ｐ−ＡＴＰ、この両方はＡｍｅｒｓｈａｍ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ　Ｈｅｉｇｈｔｓ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓから入手可能）、マグネシウムイオン、および必要に応じて１つ以上の候補インヒビターと共にインキュベートすること；（２）この混合物を、ＧＳＫ３活性によって放射標識ホスフェートをペプチド基質に取り込むことを可能とする時間にわたってインキュベートすること；（３）この酵素反応混合物の全てまたは一部を、均一量の捕捉リガンド（これは、ペプチド基質上のアンカーリガンドに結合し得る）を含む別個の容器（代表的には、マイクロタイターウェル）に移すこと；（４）未反応の放射標識ＡＴＰを除去するために洗浄すること；次いで（５）各ウェルに残存する３３Ｐまたは３２Ｐの量を数量化すること。この量は、このペプチド基質に取り込まれた放射標識ホスフェートの量を表す。阻害は、このペプチド基質への放射標識ホスフェートの取り込みにおける減少として観察される。
【００９４】
無細胞アッセイにおける使用に適切なペプチド基質は、適切な量のＡＴＰの存在下でＧＳＫ３によってリン酸化され得る、任意のペプチド、ポリペプチドまたは合成ペプチド誘導体であり得る。適切なペプチド基質は、ＧＳＫ３の種々の天然のタンパク質基質の配列の一部に基づき得、そしてまた、Ｎ末端またはＣ末端での改変または伸長（スペーサー配列およびアンカーリガンドを含む）を含み得る。したがって、このペプチド基質は、より大きなポリペプチド内に存在し得るか、またはＧＳＫ３によるリン酸化のために設計された単離ペプチドであり得る。
【００９５】
例えば、ペプチド基質は、ＤＮＡ結合タンパク質ＣＲＥＢ（例えば、Ｗａｎｇら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２２０：３９７−４０２（１９９４）（これは、本明細書中で参考として援用される）に記載されるＣＲＥＢ　ＤＮＡ結合タンパク質内のＳＧＳＧ連結ＣＲＥＢペプチド配列）の部分配列に基づいて設計され得る。Ｗａｎｇらによって報告されているアッセイにおいて、ＣＲＥＢペプチドのＳＸＸＸＳモチーフのＣ末端セリンは、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）によって酵素的に前リン酸化され、この工程は、Ｎ末端セリンをＧＳＫ３によってリン酸化可能なモチーフにするために必要である。代替として、同じＳＸＸＸＳモチーフを有し、そしてＮ末端アンカーリガンドもまた含むが、その前リン酸化されたＣ末端セリンを用いて合成される、改変されたＣＲＥＢペプチド基質が用いられ得る（このような基質は、Ｃｈｉｒｏｎ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　ＰＴＹ　Ｌｔｄ．，Ｃｌａｙｔｏｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａから市販されている）。ペプチド合成の間のＳＸＸＸＳモチーフの第２のセリンのリン酸化は、分離工程としてＰＫＡを用いて酵素的の残基をリン酸化する必要性を排除し、そしてアンカーリガンドの組み込みは、ＧＳＫ３との反応後のペプチド基質の捕捉を容易にする。
【００９６】
一般に、キナーゼ活性アッセイに用いられるペプチド基質は、ＧＳＫ３によってリン酸化可能な１つ以上の部位、および他のキナーゼによってリン酸化されるがＧＳＫ３によってはリン酸化されない１つ以上の他の部位を含み得る。したがって、これらの他の部位は、ＧＳＫ３によってリン酸化可能なモチーフを作製するためにリン酸化され得る。用語「前リン酸化された」とは、本明細書中では、基質ペプチドを用いるキナーゼアッセイを行う前の、非放射標識ホスフェートでのこの基質ペプチドのリン酸化をいう。このような前リン酸化は、ペプチド基質の合成の間に、都合良く行われ得る。
【００９７】
ＳＧＳＧ結合ＣＲＥＢペプチドは、ビオチンのようなアンカーリガンドに結合され得、ここでＰとＹとの間のＣ末端付近のセリンが前リン酸化される。本明細書中で使用される場合、用語「アンカーリガンド」とは、捕捉リガンド上のペプチド基質の捕捉を容易にするためにペプチド基質に結合し得るリガンドをいい、そしてこれは、洗浄工程の間にこのペプチド基質を適切な位置に保持するように機能し、なお未反応の放射標識ＡＴＰの除去を可能にする。例示的なアンカーリガンドはビオチンである。用語「捕捉リガンド」とは、本明細書中では、高親和性でアンカーリガンドに結合し得る分子をいい、そしてこれは固体構造体に結合される。結合捕捉リガンドの例としては、例えば、アビジンコーティングまたはストレプトアビジンコーティングされたマイクロタイターウェルまたはアガロースビーズが挙げられる。捕捉リガンドを保有するビーズは、シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）とさらに合わせられて、捕捉された放射標識基質ペプチドの検出手段を提供し得るか、または後の工程で捕捉されたペプチドにシンチラントが加えられ得る。
【００９８】
捕捉された放射標識ペプチド基質は、公知の方法を使用して、シンチレーションカウンターで定量され得る。シンチレーションカウンターで検出されるシグナルは、限定された一部（例えば、２０％未満）のペプチド基質のみがリン酸化される条件下で酵素反応が実行される場合、ＧＳＫ３活性に比例する。反応中にインヒビターが存在する場合、ＧＳＫ３活性は減少し、従って、より少量の放射標識リン酸がペプチド基質中に取りこまれる。従って、より低いシンチレーションシグナルが検出される。結果として、ＧＳＫ３阻害活性は、反応中にインヒビターが存在しない場合のネガティブコントロールにおいて観察されるシンチレーションシグナルと比較した、シンチレーションシグナルの減少として検出される。このアッセイは、本明細書中以下の実施例２６５により詳細に記載される。
【００９９】
細胞ベースのＧＳＫ３キナーゼ活性アッセイは、代表的に、ＧＳＫ３とＧＳＫ３基質との両方を発現する細胞（例えば、ＧＳＫ３およびその基質をコードする遺伝子（遺伝子の発現のための調節制御配列を含む）によって形質転換された細胞）を利用する。細胞ベースのアッセイを実行する際に、この遺伝子を発現し得る細胞を、本発明の化合物の存在下でインキュベートする。この細胞を溶解し、そしてリン酸化形態の基質の割合を、例えば、ＳＤＳ　ＰＡＧＥ上で非リン酸化形態と比較して移動度を観察することによって、または基質のリン酸化形態に特異的な抗体によって認識される基質の量を決定することによって、決定する。基質のリン酸化の量は、化合物の阻害活性を示す。すなわち、阻害は、インヒビターの非存在下で実行されるアッセイと比較した、リン酸化の減少として検出される。細胞ベースのアッセイにおいて検出されるＧＳＫ３阻害活性は、例えば、ＧＳＫ３の発現の阻害に起因し得るか、またはＧＳＫ３のキナーゼ活性の阻害によるものであり得る。
【０１００】
従って、細胞ベースのアッセイはまた、ＧＳＫ３阻害（例えば、ｔａｕタンパク質のリン酸化、インスリンシグナル伝達の増強作用などの阻害）に関連する活性について、詳細にアッセイするために使用され得る。例えば、ＧＳＫ３インヒビターが、微小管結合タンパク質ｔａｕのアルツハイマー様のリン酸化を阻害する能力を評価するために、細胞を、ヒトＧＳＫ３βおよびヒトｔａｕタンパク質で同時トランスフェクトし、次いで、１以上の候補インヒビターと共にインキュベートする。種々の哺乳動物細胞株および発現ベクターが、この型のアッセイのために使用され得る。例えば、ＣＯＳ細胞は、Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら、１９９６、Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　６：１６６４−６８（これは、本明細書中で参考として援用される）に記載されるプロトコールに従うヒトＧＳＫ３β発現プラスミド、および初期ＳＶ４０プロモーター下にヒトｔａｕタンパク質コード配列を含むｐＳＧ５のような発現プラスミドの両方でトランスフェクトされ得る。Ｇｏｅｄｅｒｔら、ＥＭＢＯ　Ｊ．、８：３９３−３９９（１９８９）（これは、本明細書中で参考として援用される）もまた参照のこと。ｔａｕのアルツハイマー様のリン酸化は、細胞を溶解させた後に、特異的な抗体（例えば、ＡＴ８（これは、Ｐｏｌｙｍｅｄｃｏ　Ｉｎｃ．（Ｃｏｒｔｌａｎｄｔ　Ｍａｎｏｒ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）から入手可能））によって容易に検出され得る。このアッセイは、本明細書中以下の実施例において、より詳細に記載される。
【０１０１】
同様に、ＧＳＫ３インヒビター化合物が、グリコゲンシンターゼを活性化することによって、インスリンシグナル伝達を増強する能力は、細胞ベースのグリコゲンシンターゼ活性アッセイを使用して、容易に確認され得る。このアッセイは、増大したグリコゲンシンターゼ活性によってインスリン刺激に応答する細胞（例えば、ＣＨＯ−ＨＩＲＣ細胞株（これは、野生型インスリンレセプターを過剰発現する（約１００，０００結合部位／細胞）））を使用する。ＣＨＯ−ＨＩＲＣ細胞株は、Ｍｏｌｌｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５：１４９７９−１４９８５（１９９０）およびＭｏｌｌｅｒら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、４：１１８３−１１９１（１９９０）（これら両方は、本明細書中で参考として援用される）に記載されるように生成され得る。このアッセイは、培地中、種々の濃度の本発明の化合物の存在下で、血清飢餓ＣＨＯ−ＨＩＲＣ細胞をインキュベートし、その後インキュベーション期間の最後に細胞を溶解させることによって実行され得る。グリコゲンシンターゼ活性は、Ｔｈｏｍａｓら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２５：４８６−４９９（１９６８）に記載されるように、溶解物中で検出され得る。グリコゲンシンターゼ活性は、Ｔｈｏｍａｓら、前出に記載されるように、最大グリコゲンシンターゼ活性の割合として、各サンプルについて計算され、そして候補ＧＳＫ３インヒビターの濃度の関数としてプロットされる。その最大レベルの半分（すなわち、ＥＣ５０）までグリコゲンシンターゼ活性を増大させた候補ＧＳＫ３インヒビターの濃度は、当業者に周知の慣用的な曲線あてはめ方法を使用して、４つのパラメータのＳ字型曲線をあてはめることによって、計算され得る。このことは、本明細書中以下の実施例２６６により詳細に記載される。
【０１０２】
ＧＳＫ３インヒビターは、例えば、当業者に周知の方法を使用して、インビボ活性について容易にスクリーニングされ得る。例えば、２型糖尿病の処置において潜在的治療活性を有する候補化合物は、２型糖尿病の動物モデルにおいてグルコース耐性を改善する能力を検出することによって、容易に同定され得る。具体的には、候補化合物は、糖尿病マウス（例えば、ＫＫ、ｄｂ／ｄｂ、ｏｂ／ｏｂ）または糖尿病ラット（例えば、Ｚｕｃｋｅｒ　Ｆａ／ＦａまたはＧＫ）のいずれかにおけるグルコースボーラスの投与の前に、いくつかの経路のいずれかを使用して投薬され得る。候補化合物およびグルコースの投与後、血液サンプルを予め選択された時間間隔で採取し、そして血清のグルコースレベルおよびインスリンレベルについて評価する。内因性インスリンの上昇した分泌レベルの非存在下でのグルコースの改善された処理は、インスリン感作とみなされ得、化合物の効力を示し得る。このアッセイの詳細な記載は、本明細書中以下の実施例において提供される。
【０１０３】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用され得る。これらの塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセテート、アジペート、アルギネート、シトレート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、カンフォレート、カンファースルホネート、ジグルコナート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、スルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タートレート、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホネートおよびウンデカノエート。また、塩基性の窒素含有基が、以下の薬剤によって四級化され得る：低級ハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピルおよび臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫化ジメチル、硫化ジエチル、硫化ジブチルおよび硫化ジアミル）；長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル）；アラルキルハライド（臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など。水溶性または油溶性、あるいは分散可能な生成物が、これにより得られる。
【０１０４】
薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸およびリン酸）および有機酸（例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸）が挙げられる。塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の最終的な単離および精製の間に、インサイチュで調製され得るか、またはカルボン酸部分を適切な塩基と（例えば、薬学的に受容可能な金属カチオンのヒドロキシド、カーボネートもしくはビカーボネートを、アンモニアまたは有機一級アミン、二級アミンまたは三級アミンと）反応させることによって別々に調製され得る。薬学的に受容可能な塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオン（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩など）、ならびに非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない）に基づく塩。塩基付加塩の処方のために有用な他の代表的な有機アミンとしては、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
【０１０５】
本発明の化合物は、経腸経路、非経口経路および局所的経路を含む種々の投与法で投与され得る。例えば、適切な投与形態としては、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、筋内、腹腔内、鼻腔内、硬膜下、直腸などが挙げられる。
【０１０６】
本発明の他の実施形態に従って、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と一緒に、本発明のＧＳＫ３インヒビター化合物を含有する組成物が提供される。
【０１０７】
適切な薬学的に受容可能な賦形剤は、プロセシング剤および薬物送達調節剤および増強剤（例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂など、ならびにこれらの任意の２種以上の組み合わせ）を含む。他の適切な薬学的に受容可能な賦形剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂ，Ｃｏ．、Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）（これは、本明細書中で参考として援用される）に記載される。
【０１０８】
本発明のＧＳＫ３インヒビター化合物を含有する薬学的組成物は、意図された投薬方法に適切な任意の形態（例えば、溶液、懸濁液または乳濁液）であり得る。液体キャリアは、代表的に、溶液、懸濁液、および乳濁液を調製する際に使用される。本発明の実施において使用するために意図された液体キャリアとしては、例えば、水、生理食塩水、薬学的に受容可能な有機溶媒、薬学的に受容可能な油または脂肪など、ならびにこれらの２種以上の混合物が挙げられる。液体キャリアは、他の適切な薬学的に受容可能な添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝液、保存剤、懸濁剤、増粘剤、粘度調節剤、安定剤など）を含み得る。適切な有機溶媒としては、例えば、一価アルコール（例えば、エタノール）および多価アルコール（例えば、グリコール）が挙げられる。適切な油としては、例えば、大豆油、ココナツ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油などが挙げられる。非経口投与について、キャリアはまた、油性エステル（例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど）であり得る。本発明の組成物は、微粒子、マイクロカプセル、リポソーム封入など、ならびにこれらの２種以上の混合物の形態であり得る。
【０１０９】
本発明の化合物は、所望のように、従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位処方物で、経口的に、非経口的に、舌下で、吸入スプレーによって、直腸的に、または局所的に投与され得る。局所的投与はまた、経皮的投与（例えば、経皮パッチまたはイオン導入デバイス）の使用を含み得る。本明細書中で使用される場合、用語、非経口とは、皮下注射、静脈内、筋内、胸骨内注射または注入技術を含む。
【０１１０】
注射可能な調製物（例えば、滅菌の注射可能な水性または油性の懸濁液）は、適切な分散剤、潤滑剤および懸濁剤を使用して、公知技術に従って処方され得る。滅菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−プロパンジオール中の溶液）であり得る。受容可能なビヒクルおよび溶媒の中で、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が使用され得る。さらに、滅菌の不揮発油は、溶媒または懸濁媒体として従来使用される。この目的のために、任意の無刺激の不揮発油（合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む）が使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射可能な調製物において用途を見出す。
【０１１１】
薬物の直腸投与のための坐剤は、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸中で溶解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤（例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコール）と、この薬物とを混合することによって調製され得る。
【０１１２】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒が挙げられ得る。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常の使用の場合、不活性な希釈剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤）以外に、さらなる物質を含み得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。錠剤および丸剤は、腸溶性コーティングを用いてさらに調製され得る。
【０１１３】
経口投与のための液体投薬形態としては、水のような、当該分野で一般的な不活性な希釈剤を含む、薬学的に受容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられ得る。このような組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤）、シクロデキストリンならびに甘味剤、香味料および香料を含み得る。
【０１１４】
なお他の実施形態に従って、本発明は、ヒトまたは動物の被験体においてＧＳＫ３活性を阻害するための方法を提供し、この方法は、被験体においてＧＳＫ３活性を阻害するに有効な量の、構造（Ｉ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）を有するＧＳＫ３インヒビター化合物（またはこのような化合物を含有する組成物）を、被験体に投与する工程を包含する。他の実施形態は、細胞または、ヒトもしくは動物の被験体におけるＧＳＫ３媒介性の障害を処置するための方法を提供し、この方法は、細胞または被験体におけるＧＳＫ３活性を阻害するに有効な量の、本発明の化合物または組成物を、細胞またはヒトもしくは動物の被験体に投与する工程を包含する。好ましくは、この被験体は、ヒトまたは非ヒト動物の被験体である。ＧＳＫ３活性の阻害は、コントロールと比較したか、または予測されるＧＳＫ３活性と比較した、ＧＳＫ３活性の検出可能な抑制を含む。
【０１１５】
有効量の本発明の化合物は、一般に、本明細書中に記載される任意のアッセイによってか、当業者に公知の他のＧＳＫ３キナーゼ活性アッセイによってか、またはＧＳＫ３媒介性の障害に罹患した被験体における症状の緩和を検出することによって、ＧＳＫ３活性を検出可能に阻害するに十分な、任意の量を含む。
【０１１６】
本発明に従って処置され得るＧＳＫ３媒介性障害としては、ＧＳＫ３活性が関係するか、または処置される障害において特徴的に欠損する経路を通じて、ＧＳＫ３の阻害がシグナル伝達を増強する、任意の生物学的障害または医学的障害が挙げられる。この状態または障害は、異常なＧＳＫ３活性によって引き起こされるかまたは特徴付けられるかのいずれかであり得る。代表的なＧＳＫ３媒介性障害としては、例えば、２型糖尿病、アルツハイマー病および他の神経変性障害、肥満、アテローム硬化症心血管疾患、本態性高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群（ｓｙｎｄｒｏｍｅ　Ｘ）、虚血、特に脳虚血、外傷性脳損傷、双極性障害、免疫不全、癌などが挙げられる。
【０１１７】
本発明に従う、被験体の首尾よい処置は、医学的または生物学的障害を罹患した被験体における症状の低減または緩和の誘導を生じ、例えば、障害のさらなる進行を停止するか、または障害を予防し得る。従って、例えば、糖尿病の処置は、患者におけるグルコースレベルまたはＨｂＡ１ｃレベルの減少を生じ得る。同様に、アルツハイマー病の処置は、例えば、痴呆の進行続度の減少を測定することによって検出される、疾患の進行速度の減少を生じ得る。
【０１１８】
キャリア材料と合わされて単回投薬形態を生成し得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して異なる。しかし、任意の特定の患者についての特定の容量レベルが、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的健康、性別、食餌、投与回数、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、および治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することが理解される。所定の状況についての治療的有効量は、慣用的な実験によって容易に決定され得、そして通常の臨床医の技術および判断の範囲内である。
【０１１９】
本発明の目的のために、治療的有効用量は、一般に、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好ましくは約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の本発明のＧＳＫ３インヒビター化合物であり、これは、１つまたは複数の用量で投与され得る。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、リポソーム形態で投与され得る。当該分野で公知のように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散された単層または多層の水和脂質結晶によって形成される。リポソームを形成し得る、任意の非毒性の薬学的に受容可能かつ代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天然および合成両方の、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当該分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ、編、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ　ＸＩＶ、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｗ．、３３頁以下参照（１９７６）。
【０１２１】
本発明の化合物は、単独で活性な薬学的薬剤として投与され得るが、これらはまた、障害の処置において使用される１以上の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。２型糖尿病の処置のために、本発明の化合物と組み合わせて有用な代表的薬剤としては、例えば、インスリン、トログリタゾン、ロジグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、グリピジド、メトホルミン、スルホニルウレア、アカルボースなどが挙げられる。アルツハイマー病の処置のために、本発明の化合物と組み合わせて有用な代表的薬剤としては、例えば、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、タクリンなどが挙げられる。双極性疾患の処置のために、本発明の化合物と組み合わせて有用な代表的薬剤としては、例えば、リチウム塩、バルプロエート、カルバマゼピンなどが挙げられる。発作の処置のために、本発明の化合物と組み合わせて有用な代表的薬剤は、例えば、組織プラスミノゲン活性化因子である。
【０１２２】
さらなる活性薬剤が、本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、このさらなる活性薬剤は、一般に、ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’　ＤＥＳＫ　ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ（ＰＤＲ）第５３版（１９９９）（これは、本明細書中で参考として援用される）に示されるような治療的量で使用され得るか、または当業者に公知であるような治療的に有用な量で使用され得る。
【０１２３】
本発明の化合物および他の治療的に活性な薬剤は、推奨される最大の臨床的投薬量またはより低い用量で投与され得る。本発明の組成物中の活性化合物の投薬レベルは、投薬経路、疾患の重篤度および患者の応答に依存して、所望の治療応答を獲得するように、変化され得る。組み合わせは、別個の組成物としてか、または両方の薬剤を含有する単一投薬形態として、投与され得る。組み合わせとして投与される場合、この治療剤は、同時もしくは異なる時点で与えられる別個の組成物として処方され得るか、またはこの治療剤は、単一組成物として与えられ得る。
【０１２４】
本発明の上記または他の局面は、以下の各実施例と関連して、よりよく理解され得る。
【０１２５】
（実施例）
（実施例１）
（特徴付けおよび精製方法）
本発明の化合物は、２６９０　Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｍｏｄｕｌｅ（Ｍｉｌｆｏｒｄ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ　Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍクロマトグラフィーシステムを使用して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって特徴づけられる。分析カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）製の、Ａｌｌｔｉｍａ　Ｃ−１８逆相、４．６×２５０ｍｍであった。勾配溶出を使用し、代表的には５％アセトニトリル／９５％水で開始し、そして４０分間の時間にわたって、１００％アセトニトリルまで進めた。全ての溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含んでいた。化合物を、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍのいずれかでの紫外線（ＵＶ）吸収によって検出した。ＨＰＬＣ溶液は、Ｂｕｒｄｉｃｋ　ａｎｄ　Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ）またはＦｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）製であった。いくつかの例において、純度を、裏がガラスまたはプラスチックのゲルプレート（例えば、Ｂａｋｅｒ−Ｆｌｅｘ　Ｓｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ　１Ｂ２−Ｆ可撓性シート）を使用して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって評価した。ＴＬＣの結果を、紫外線光の下で、または周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を使用することによって、容易に可視的に検出した。
【０１２６】
質量分析を、Ｆｉｓｏｎｓ　ＶＧ　Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで実行した。全ての質量は、プロトン化された親イオンの質量として報告される。
【０１２７】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を、Ｖａｒｉａｎ　３００ＭＨｚ　ＮＭＲ（Ｐａｌｏ　Ａｌｔｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）で実行した。スペクトル基準は、ＴＭＳまたは溶媒の公知の化学的シフトのいずれかであった。いくつかの化合物サンプルを、上昇した温度（すなわち、７５℃）で実行して、サンプルの溶解性の増大を促進した。
【０１２８】
本発明のいくつかの化合物の純度を、元素分析（Ｄｅｓｅｒｔ　Ａｎａｌｙｔｉｃｓ、Ｔｕｃｓｏｎ、Ａｒｉｚｏｎａ）によって評価した。
【０１２９】
融点を、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ　ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）で決定した。
【０１３０】
調製用分離を、Ｆｌａｓｈ　４０クロマトグラフィーシステムおよびＫＰ−Ｓｉｌ、６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ）、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ円形クロマトグラフィーデバイス（Ｈａｒｒｉｓｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｐａｌｏ　Ａｌｔｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、またはＣ−１８逆相カラムを使用するＨＰＬＣのいずれかを用いて実行した。使用した代表的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチルおよびトリエチルアミンであった。
【０１３１】
（実施例２）
（ピリミジン化合物の固相合成）
（樹脂方法Ａ）
（工程Ａ：クネーベナーゲル縮合）
１：１のアルコール：ジオキサン８ｍｌ中のベンズアルデヒド結合樹脂（１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁物を、２．２モルのβ−ケトエステルおよび１．３ｍｍｏｌのアミン（例えば、ピペリジン）で処理した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、次いでこの樹脂を、濾過し、そして４ｘ１０ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）で洗浄した。
【０１３２】
（工程Ｂ：ピリミジン核に対する結晶化および酸化）
工程Ａからの生成物（１００ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、塩酸ピラゾールカルボキサミジン０．２６ｍｍｏｌおよび１ｍｌのＮ−メチルピロリジノン中の０．１３ｍｍｏｌのＮａＨＣＯ３と合わせた。この反応混合物を、７０℃で２４時間攪拌した。冷却後、この反応物を、水、メタノール、ＤＭＦ、塩化メチレンおよびエーテルで順次洗浄し、次いで乾燥した。少量の樹脂の開裂は、所望のジヒドロピリミジンが、高収量で存在することを示した。
【０１３３】
次いで、乾燥樹脂をＴＨＦ中に取り、そして１．１当量のジシアノジクロロキノン（ＤＤＱ）を添加した。得られたスラリーを０．５時間攪拌し、この時点で、樹脂を、ＤＭＦ、１０％Ｎａ２ＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、塩化メチレンおよびエーテルで洗浄し、次いで乾燥した。トリフルオロ酢酸／塩化メチレンを用いるこの樹脂の少量の開裂によって、高収量のピリミジンの存在を示した。
【０１３４】
（工程Ｃ：アミン置換および固体支持体からの放出）
０．７５ｍｌのＮＭＰ中のピリミジン（５０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１ｍｍｏｌのアミンおよび０．２６ｍｍｏｌの酢酸で処理した。この反応混合物を、８０℃で２４〜４８時間攪拌した。冷却後、この樹脂を、メタノール、ＤＭＦおよび塩化メチレンで各々４回洗浄した。次いで、この樹脂を乾燥し、そして塩化メチレン中の５％トリフルオロ酢酸溶液を添加した。この樹脂を２時間攪拌し、次いで塩化メチレンで３回洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、１：１の水／アセトニトリル中に取り、そして乾燥するまで凍結乾燥させた。
【０１３５】
本発明の以下の化合物を、括弧で同定されるケトエステルおよびアミンを使用して、樹脂方法Ａに従って調製した：
エチル４−（４−カルバモイルフェニル）−６−エチル−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（３−オキソ−吉草酸エチルおよび２−（２−アミノエチルアミノ）−５−ニトロピリジン由来）（トリフルオロ酢酸無水物を使用して、この化合物を脱水して、エチル４（４−シアノフェニル）−６−エチル−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートを得る）、
エチル４−（４−カルバモイルフェニル）−２−（｛２−［５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−６−（４−ピリジル）ピリミジン−５−カルボキシレート（エチル３−（４−ピリジル）−３−オキソプロピオネートおよび２−（２−アミノエチルアミノ）−５−ニトロピリジン由来）
エチル４−（４−カルバモイルフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（エチル３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオネートおよび２−（２−アミノエチルアミノ）−５−ニトロピリジン由来）。
【０１３６】
（実施例３）
（ピリミジン化合物の固相合成）
（樹脂方法Ｂ）
工程１：Ｓａｓｒｉｎ樹脂（Ｂａｃｈｅｍ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、５．０ｇ、名目上の換算１．０２ｍｍｏｌ／ｇ）を、乾燥ジクロロメタン（６０〜７０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィンジブロミド（２．３ｇ）と共に、室温で４時間攪拌した。この反応を実行するために使用した全ての溶媒およびガラス器具は、乾燥していた。この樹脂をジクロロメタンで十分洗浄した。
【０１３７】
工程２：次いで、工程１からの樹脂を、１−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中の一級アミン（０．５〜１Ｍ）と、７０〜８０℃で３〜５時間反応させて、アミノメチル樹脂を生成し、この樹脂を、調製後直ちに使用した。次いで、この樹脂を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（またはＤＭＦ）およびジクロロメタンで十分に洗浄し、次いで室温にて減圧下で乾燥した。
【０１３８】
工程３：乾燥後、この樹脂を、実施例１０に記載の方法（すなわち、「樹脂方法Ｃ」）（但し、樹脂からの生成物の開裂は、より強い酸性条件下（すなわち、代表的には、ＤＣＭ中２０〜１００％のトリフルオロ酢酸（例えば、ＤＣＭ中６０％のＴＦＡ））で実行した）に従って、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ（登録商標）、これは、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから入手可能）、４−メチルモルホリンおよびＮＭＰを使用して、４−アセチル安息香酸と共に一晩カップリングさせた。
【０１３９】
ペンダントＣＨ２ＯＨ基を有する他の型の樹脂（例えば、Ｗａｎｇ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ））もまた、この方法を実行する際に使用され得る。他の方法（例えば、アルデヒド含有固体支持体の還元的アミン化）によって、固体支持体上に一級アミンをロードすることもまた可能である。
【０１４０】
実施例４〜９は、樹脂方法Ｂに関する、本発明の化合物の合成を記載する。
【０１４１】
（実施例４）
（Ｎ−｛（３−ブロモフェニル）メチル］｛４−［２−（｛３−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミドの合成）
工程１：乾燥アセトニトリル（４０ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（３．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）溶液を、アセトニトリル（２０ｍｌ）中の１，３−ジアミノプロパン（５．０ｍｌ）溶液に、室温にて滴下して添加した。７．５時間後、黄色固体が、反応混合物中に沈殿した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。この層を分離し、そして水性部分を、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液に戻し抽出し、次いで乾燥し、そしてＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターＭｏｄｅｌ　Ｒ−１２４を使用して、減圧下で濃縮し、黄色固体として、（３−アミノプロピル）（５−ニトロ（２−ピリジル））アミン（２．５５ｇ）を得た。このアミン（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中のベンゾトリアゾールカルボキサミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１．０５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）と共に、室温にて２日間にわたって攪拌した。エーテルでの希釈により、固体として、アミノ−｛３−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］プロピル｝カルボキサミジニウム４−メチルベンゼンスルホネートを得た。
【０１４２】
工程２：Ｓａｓｒｉｎ樹脂（１０ｇ）を、乾燥ジクロロメタン（約８０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィンジブロミド（４．５ｇ）と共に、室温にて４時間攪拌した。この樹脂を、ジクロロメタンで十分洗浄し、短時間風乾した。風乾した樹脂を、６等分に分けた。１つの部分を、ＮＭＰ（１２ｍｌ）中の３−ブロモベンジルアミン（８ｍｍｏｌ）溶液と共に、７０℃で４時間加熱した。この樹脂を、ＤＭＦおよびジクロロメタンで十分洗浄し、そして室温にて減圧下で一晩乾燥した。次いで、この乾燥樹脂を、ＮＭＰ（１２ｍｌ）中のＰｙＢｏｐ（登録商標）（３．１２ｇ、６ｍｍｏｌ）、４−アセチル安息香酸（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１２ｍｍｏｌ）溶液と共に、室温にて一晩攪拌した。この樹脂を、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよびジクロロメタンで洗浄し、そして短時間風乾した。次いで、この樹脂を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍｌ）と共に、９５℃で９時間加熱した。冷却後、この樹脂をジクロロメタンで洗浄し、そして室温にて減圧下で乾燥した。次いで、この樹脂（８０ｍｇ）を、ＮＭＰ（２ｍｌ）と共に、工程１において調製された１００ｍｇのグアニジンおよび炭酸セシウム（１６０ｍｇ）と、９５℃で一晩反応させ、その後、ジクロロメタン中の６０％ＴＦＡで開裂して、Ｎ−｛（３−ブロモフェニル）メチル］｛４−［２−（｛３−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］プロピル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミドを得た。
ＨＰＬＣ：２５．３１分（純度９８％）；ＭＳ：ＭＨ＋＝５６２／５６４（１　Ｂｒ）；Ｃ２６Ｈ２４Ｎ７ＢｒＯ３＝５６１／５６３ｇ／ｍｏｌ。
【０１４３】
（実施例５）
（（Ｎ−｛（３−ブロモフェニル）メチル］｛４−［２−（｛２−［（５−シアノ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミドの合成）
工程１：６−クロロニコチニトリル（２．０ｇ）を、エチレンジアミン（５ｍｌ）で処理した。次いで、この混合物を５０℃で２２時間加熱した。過剰のエチレンジアミンを、ロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を、２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。水相を、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、琥珀色の液体として、６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを得、これを静置して固体化した。このアミン（０．９７ｇ、６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中のベンゾトリアゾールカルボキサミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）と共に、一晩攪拌した。エーテルを添加して、アミノ｛２−［（５−シアノ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキサミジニウム４−メチルベンゼンスルホネートを、白色固体として得た。
【０１４４】
工程２：工程１からのグアニジン（１２０ｍｇ）を、実施例４の工程２のように調製した樹脂（８０ｍｇ）と、ＮＭＰ（２ｍｌ）中の炭酸セシウム（１６０ｍｇ）の存在下で、９０℃にて、一晩反応させた。この樹脂を、ジクロロメタン中の６０％ＴＦＡで処理して、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：２３．７０分（純度９８％）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５２８／５３０（１Ｂｒ）Ｃ２６Ｈ２２Ｎ７ＢｒＯ＝５２７／５２９ｇ／モル。
【０１４５】
（実施例６）
（Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミドの合成）
工程１：２−（２−アミノエチルアミノ）−５−ニトロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）（１．０８ｇ、６ｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物中のベンゾトリアゾールカルボキサミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（２．０ｇｍ、６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）と共に、室温にて一晩攪拌した。エーテルの添加によって、アミノ［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキサミジニウム４−メチルベンゼンスルホネートを、明橙色の結晶として得た。
【０１４６】
工程２：Ｓａｓｒｉｎ樹脂を、実施例３の工程２に記載のように調製した。この樹脂（５００ｍｇ）を、ＮＭＰ（６ｍｌ）中の３−メトキシベンジルアミン（６００μｌ）溶液と共に、７０℃で４時間加熱した。次いで、この樹脂を、ＤＭＦおよびジクロロメタンで洗浄し、次いで、ＮＭＰ（６ｍｌ）中のＰｙＢｏｐ（登録商標）（１．０４ｇ、２ｍｍｏｌ）、４−アセチル安息香酸（０．３３ｇ，２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン４ｍｍｏｌ）の溶液と共に、室温にて一晩攪拌した。小アリコートの樹脂を、ジクロロメタン中の２０％ＴＦＡで処理して、中間体である（４−アセチルフェニル）−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］カルボキサミドを得た（ＨＰＬＣ：２３．９４分（９７％）；ＭＳ　ＭＨ＋＝２８４（必要な場合））。次いで、この樹脂を、ＤＭＦＤＭＡ（５ｍｌ）中で９５℃にて７時間加熱した。
【０１４７】
加熱後、この樹脂を、ジクロロメタンで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。乾燥樹脂（１２０ｍｇ）を、１２０ｍｇの工程１で調製したグアニジンおよびＮＭＰ（２ｍｌ）中の炭酸セシウム（１６０ｍｇ）を用いて、９０℃で一晩反応させた。ジクロロメタン中の２０％ＴＦＡを用いて開裂させ、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：２２．３２分（純度８５％）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５００　Ｃ２６Ｈ２５Ｎ７Ｏ４＝４９９ｇ／モル。
【０１４８】
（実施例７）
［４−［２− ｛［３− ［４−ニトロイミダゾリル） プロピル］アミノ｝ ピリミジン−４−イル）フェノールの合成）
工程１：ＤＭＦ：ＴＨＦ（１：１（ｖ／ｖ）、４０ｍｌ）中の４−ニトロイミダゾール（５．０ｇ、４４ｍｏｌ）を、室温にて６０％ＮａＨ（２．２ｇ）で処理した。水素の発生が止まった時点で、３−ブロモプロピルフタルイミド（１１．７９ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加し、その後７０℃で一晩加熱した。この混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして注意深く水でクエンチした。この時点で、固体生成物が沈殿し、２−［３−（４−ニトロイミダゾリル）プロピル］イソインドリン−１，３−ジオンを、白色固体として得た（８．８５ｇ）。この固体を、メタノール（６０ｍｌ）および無水ヒドラジン（４ｍｌ）で一晩環流した。この混合物を４℃に冷却し、次いで濾過した。この濾液を濃縮して乾燥させ、次いで、ジクロロメタンと２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、３−（４−ニトロイミダゾリル）プロピルアミンを、オレンジ色のシロップとして得た（２．２４ｇ）。このアミン（１．１８ｇ）を、室温で一晩攪拌しながら、アセトニトリル（８ｍｌ）中のベンゾトリアゾールカルボキサミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（２．２ｇ）およびＤＩＥＡ（１．５ｍｌ）で処理した。エーテルの添加によって、アミノ［３−（４−ニトロイミダゾリル）プロピル］カルボキサミジニウム４−メチルベンゼンスルホネートを、ベージュ色の固体として得た。
【０１４９】
工程２：Ｓａｓｒｉｎ樹脂（実施例３の工程２に従って調製した）（２．５　ｇ）を、ＮＭＰ（１０ｍｌ）中の４−ヒドロキシアセトフェノン（７００ｍｇ）および炭酸セシウム（６００ｍｇ）と共に、８０℃にて２４時間加熱した。次いで、この樹脂を、ＤＭＦ、水、ＤＭＦおよびジクロロメタンで洗浄し、そして減圧下で乾燥した。次いで、この乾燥樹脂を、ＤＭＦＤＭＡ（１０ｍｌ）と共に、１０５℃で一晩加熱した。この樹脂を冷却し、濾過し、そしてジクロロメタンで十分洗浄し、減圧下で乾燥した。次いで、この乾燥樹脂（１００ｍｇ）を、工程１で調製したグアニジン１００ｍｇ、２００ｍｇの炭酸セシウムおよび３ｍｌのＮＭＰで、１０５℃にて６６時間処理した。この樹脂を、ＤＭＳＯ、酢酸、水、ＤＭＳＯおよびジクロロメタンで洗浄し、次いで、１００％ＴＦＡと共に１時間攪拌し、そして濾過した。この濾液を、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：１６．８５分（純度７５％）
ＭＳ：ＭＨ＋＝３４１　Ｃ１６Ｈｌ６Ｎ６Ｏ３＝３４０ｇ／モル。
【０１５０】
（実施例８）
（４−［２−｛（２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−５−フェニルピリミジン−４−イル］フェノールの合成）
ブロモメチルｓａｓｒｉｎ樹脂（実施例３の工程２に従って調製した）（０．９ｇ）を、ＮＭＰ（８ｍｌ）中のベンジル４−ヒドロキシフェニルケトン（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６ｇ）と共に、８０℃で一晩加熱した。この樹脂を、ＤＭＦ、水、ＤＭＦおよびジクロロメタンで連続的に洗浄し、減圧下で乾燥した。この乾燥樹脂を、ＤＭＦＤＭＡ（８ｍｌ）と共に１００℃で一晩加熱した。冷却後、この樹脂を濾過し、そしてジクロロメタンで十分洗浄し、次いで、減圧下で乾燥した。次いで、この樹脂（７５ｍｇ）を、ＮＭＰ（２ｍｌ）中の１００ｍｇのアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジニウム４−メチルベンゼンスルホネートおよび２００ｍｇの炭酸セシウムと、１０４℃で６４時間反応させた。次いで、この樹脂を、ＤＭＳＯ、酢酸、水、ＤＭＳＯおよびジクロロメタンで洗浄した。この樹脂を、１００％ＴＦＡと共に、室温にて攪拌した（１時間）。この樹脂を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、次いで凍結乾燥して、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：２２．５３分（純度９５％）
ＭＳ：ＭＨ＋＝４２９　Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏ３＝４２８ｇ／モル。
【０１５１】
（実施例９）
（［（３−ブロモフェニル）メチル］（｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝スルホニル）アミンの合成）
工程１：ｍ−ブロモベンジルアミンで置換されたＳａｓｒｉｎ樹脂（５００ｍｇ）（実施例３の工程１に従う）を、室温で０．５時間攪拌しながら、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−アセチルベンゼンスルホニルクロライド（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２２ｍｌ、７ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、４−ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、その後室温で一晩攪拌した。この樹脂を、ＤＭＦおよびジクロロメタンで十分洗浄し、次いで、ＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ）と共に、９５℃で一晩加熱した。この樹脂を、ジクロロメタンで十分洗浄し、そして室温にて減圧下で乾燥した。
【０１５２】
工程２：工程１で調製した樹脂（７０ｍｇ）を、ＮＭＰ（２ｍｌ）中のアミノ　［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキサミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（１００ｍｇ）および炭酸セシウム（１６０ｍｇ）で、９５℃にて一晩処理した。この樹脂を、ＤＭＳＯ、酢酸、水、ＤＭＳＯ、ジクロロメタンで連続して洗浄し、次いで、ジクロロメタン中の６０％ＴＦＡで、室温にて０．５時間処理した。この樹脂を、濾過して除き、そしてこの濾液を、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：２６．６２分（純度１００％）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５８４／５８６　Ｃ２４Ｈ２２Ｎ７ＢｒＯ４Ｓ＝５８３／５８５ｇ／モル（１Ｂｒ）。
【０１５３】
以下のさらなる化合物を、使用するグアニジンを変えることによって、樹脂方法Ｂに従って同様に合成した：
４−（２−｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−｛２−［（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
４−｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
４−［２−（｛２−［（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、
４−（２−｛［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−｛２−［（３−イミダゾール−５−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
４−（２−｛［２−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−｛２−［（２−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド
４−［２−（｛２−［（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、
４−｛２−［（２−｛［５−（アミノチオキソメチル）−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
４−（２−｛［（３−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−［２−（｛［４−（４−フルオロフェニル）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、
４−｛２−［４−ベンジルピペラジニル］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
４−（２−｛［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−｛２−［（３−イミダゾリルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
４−｛２−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
４−［２−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、
４−（２−｛［（３−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−｛２−［（ナフチルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
４−（２−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−［２−（｛［３−（３−メトキシフェニル）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、
４−［２−（｛［３−（３−アミノフェニル）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、
４−｛２−［（｛３−［３−（アセチルアミノ）フェニル］フェニル｝メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
４−［２−（｛［４−（３−アミノフェニル）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、
４−（２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［（３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、
４−（２−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［（４−アミノフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−［２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、
４−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
４−｛２−［（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル｝　メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
４−（２−｛［２−（３−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
｛４−［２−（｛２−［（４−アミノ−５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝−Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］カルボキサミド、
４−［２−（｛２−［（４−アミノ−５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、
４−［２−（｛３−［（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］プロピル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、
４−（２−｛［（４−シアノフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−｛２−［（２−フェニルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
４−｛２−［（２−フェノキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
４−（２−｛［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［（２，６−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−｛２−［（４−フェニルブチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
４−｛２−［（２−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）エチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
４−（２−｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［２−（２，３−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−｛２−［（３−フェノキシプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
４−（２−｛［３−（４−クロロフェノキシ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［３−（３−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［３−（３−ブロモフェノキシ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［３−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−［２−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、
４−（２−｛［３−（３−メチルフェノキシ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［３−（４−フェニルイミダゾリル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［３−（５，６−ジクロロベンゾイミダゾリル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾリル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−｛２−［（３−（６−キノリルオキシ）プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
４−｛２−［（３−ナフチルオキシプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、
４−（２−｛［３−（３−フェニルフェノキシ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［３−（４−ニトロイミダゾリル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［３−（４，５−ジクロロイミダゾリル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
４−｛２−［（３−ベンズイミダゾリルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−クロロフェノール、
４−［２−（｛３−［４−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾリル］プロピル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、
４−［２−（｛３−［４−（３−メトキシフェニル）イミダゾリル］プロピル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド。
【０１５４】
（実施例１０）
（ピリジン化合物の固相合成）
（樹脂方法Ｃ）
Ｒｉｎｋアミド樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、名目上０．４６ｍｍｏｌ／ｇ換算）を、ＤＭＦ中の２０％（ｖ／ｖ）ピペリジンで脱保護した（約６０ｍｌ、０．５時間、室温）。この樹脂を、ＤＭＦおよびジクロロメタンで十分に洗浄し、次いで、リストシェーカー上で、４−アセチル安息香酸（８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（８ｍｍｏｌ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）、４−メチルモルホリン（１２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（５０ｍｌ）で、室温にて８．５時間処理した。この樹脂を、ＤＭＦおよびジクロロメタンで洗浄し、風乾し、次いで、３つの部分に分けた。各部分を、１０５℃で一晩（約１３時間）加熱しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（約１２ｍｌ）で処理した。この反応物を、冷却させ、そしてこの樹脂を、ジクロロメタンで洗浄し、次いで、室温にて、減圧下で乾燥した。
【０１５５】
ピリミジンの合成のために、代表的には、１００ｍｇの上記乾燥樹脂を、２００〜３００ｍｇの無水炭酸セシウム、８０〜２００ｍｇ（最も通常は、１００ｍｇ）の適切なグアニジン（トシレート塩として）および２〜３ｍｌのＮＭＰと混合した。この混合物を、少なくとも１２時間、９０〜１０５℃で加熱した。多くの場合、この反応を、この温度で約６５時間にわたって進行させた。この樹脂を冷却し、濾過し、そしてＤＭＳＯ，氷酢酸、水、ＤＭＳＯおよび最終的にはジクロロメタンで洗浄した。この生成物を、室温にて０．５〜１時間にわたって、９５：５（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／ＴＦＡでこの樹脂を処理することによって除去した。次いで、この樹脂を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そしてこの濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。１アリコートをＨＰＬＣ分析のために取り出し、そして残りのサンプルを、１：１のアセトニトリル：水の溶媒混合物から２回凍結乾燥し、これにより、通常は、綿毛状の固体としてピリミジンを得る。
【０１５６】
実施例１１〜１６は、樹脂方法Ｃに従う、本発明の化合物の合成を記載する。
【０１５７】
（実施例１１）
（４−（２−｛［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミノ｝−ピリミジン−４−イル）ベンズアミドの合成）
２−（２−アミノエチルアミノ）ピリジン（Ｔ．Ｍｅｇａら、１９８８、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ　６１：４３１５（これは、本明細書中で参考として援用される）に記載の方法に従って、２−クロロピリジンおよびエチレンジアミンから調製した）（６ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（１０ｍｌ）中のベンゾトリアゾールカルボキサミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）で、６５時間処理した。次いで、エーテル（約１０ｍｌ）を、この混合物に添加した。８時間後、白色固体のアミノ［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］カルボキサミジニウム４−メチルベンゼンスルホネートを濾過して除き、そして減圧下で乾燥した。得られたグアニジン（２００ｍｇ）を、実施例１０に記載の方法（樹脂方法Ｃ）に従って、１００ｍｇの樹脂と反応させ（２１時間、９０℃）、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：１１．２０分（純度９７％）
ＭＳ：ＭＨ＋＝３３５　Ｃ１８Ｈｌ８Ｎ６Ｏ＝３３４　ｇ／ｍｏｌ。
【０１５８】
（実施例１２）
（４−（２−｛［２−（２−キノリルアミノ）エチル］アミノ｝−ピリミジン−４−イル）ベンズアミドの合成）
２−クロロキノリン（７．０ｇ）を、エチレンジアミン（５０ｍｌ）と共に、アルゴン下で６時間、１２０℃にて加熱した。過剰のエチレンジアミンを、ロータリーエバポレーションによって除去した（オイルポンプ）。残渣を、２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中に取り、そしてジクロロメタンで６回抽出した。合わせた有機層を、少量の飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粘性生成物の一部、０．５５ｇ（３ｍｍｏｌ）を、室温にて一晩攪拌しながら、ベンゾトリアゾールカルボキサミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７８ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（８ｍｌ）で処理した。エーテルで沈殿させて、アミノ［２−（２−キノリルアミノ）エチル］カルボキサミジニウム４−メチルベンゼンスルホネートを得た。得られたグアニジン（２００ｍｇ）を、実施例１０に記載の方法（すなわち、樹脂方法Ｃ）に従って、１００ｍｇの樹脂と反応させ（２１時間、９０℃）、表題化合物を得た。
【０１５９】
【化３２】
2004514656.tif 000019
（実施例１３）
（４−［２−（｛２−［６−メトキシ−２−ピリジル）アミノ］−エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミドの合成）
２−クロロ−６−メトキシピリジン（５．０ｇ）を、エチレンジアミン（３０ｍｌ）とともに、１２０℃で一晩加熱した。過剰のエチレンジアミンを、ロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を、少量の２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、ジクロロメタンで完全に抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下濃縮して、（２−アミノエチル）（６−メトキシ（２−ピリジル）アミンを橙色シロップとして得た。アミン（２．５８ｇ）を、アセトニトリル（６ｍｌ）中のベンゾトリアゾールカルボキサミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネート（０．８６ｇ）およびＤＩＥＡ（０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。エーテルで摩砕して、グアニジンであるアミノ−｛２−［（６−メトキシ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネートを油状物として得た。この油状のグアニジン（２００ｍｇ）を、樹脂法Ｃに従って、樹脂１００ｍｇと反応させて（９０℃、一晩）、表題化合物を得た。
【０１６０】
【化３３】
2004514656.tif 000020
（実施例１４）
（４−｛２−［（３−ベンズイミダゾールプロピル）アミノ］−ピリミジン−４−イル｝ベンズアミドの合成）
乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のベンズイミダゾール（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、オイル中の６０％ＮａＨ（０．９６ｇ）を用いて、室温で処理した。水素放出が止んだ後、３−ブロモプロピルフタルイミド（５．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンおよび水で希釈し、次いで、５％の炭酸カリウム水溶液で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下濃縮して、ベージュ色の固体、４．１ｇを得た。固体をメタノール（６０ｍｌ）に溶解し、無水ヒドラジン（４．０ｍｌ）で処理し、その後、４時間還流させた。次いで、数時間かけて混合物を４℃まで冷却し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンと２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮して、３−ベンズイミダゾリルプロピルアミンを淡赤色油状物、１．１ｇとして得た。このアミン（１．０３ｇ、６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍｌ）中のベンゾトリアゾールカルボキサミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネート（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３９ｍｌ）と、室温で一晩反応させ、アミノ（３−ベンズイミダゾリルプロピル）カルボキサミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネートを、エーテルで繰り返し磨砕した後にベージュ色の固体として得た。グアニジン（１００ｍｇ）を、実施例１０に記載の方法（すなわち、樹脂法Ｃ）に従って、樹脂１００ｍｇとともに反応させ（６５時間、１０５℃）、表題化合物を得た。
【０１６１】
【化３４】
2004514656.tif 000021
（実施例１５）
（４−｛２−［（３−（２−ナフチルオキシ）プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミドの合成）
乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の２−ナフトール（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、６０％ＮａＨ懸濁液（０．９６ｇ）を用いて室温で処理した。水素放出が止んだ後、３−ブロモプロピルフタルイミド（５．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離させ、水層を、酢酸エチルで３回抽出した。次いで、合わせた有機層を、５％炭酸カリウム水溶液で５回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物（ＴＬＣによって単一のスポットとして観測した）を、メタノール（６０ｍｌ）中にとり、無水ヒドラジン（４ｍｌ）で処理し、３．５時間還流させた。混合物を、数時間かけて４℃まで冷却し、次いで濾過した。
濾液を、乾燥するまで濃縮し、次いで、ジクロロメタンと２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（２−ナフチルオキシ）プロピルアミン１．１４ｇをベージュ色の固体として得た。アミン（１．１４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物中のベンゾトリアゾールカルボキサミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネート（１．８９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３９ｍｌ）中で、室温で一晩攪拌しながら処理した。エーテルで沈殿させて、アミノ（３−（２−ナフチルオキシ）プロピル）カルボキサミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネートを白色結晶性固体として得た。このグアニジン（１００ｍｇ）を、実施例１０に記載の方法（すなわち、樹脂法Ｃ）に従って、樹脂（１００ｍｇ）と反応させ（６５時間、１０５℃）、表題化合物を得た。
【０１６２】
【化３５】
2004514656.tif 000022
（実施例１６）
（Ｎ−（１−カルバモイル−２−フェニルエチル）（４−｛２−｛（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）カルボキサミドの合成）
この実施例は、樹脂法Ｃの変形を提供し、ここで、ピリミジンが、α−アミノ酸残基に結合する。
【０１６３】
工程１：Ｒｉｎｋアミド樹脂（１．５ｇ）を、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用いて脱保護した（１×０．５時間）。この樹脂を、ＤＭＦで十分に洗浄し、次いで、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＦＭＯＣ（Ｌ）−フェニルアラニン（５．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルカルボジイミド（５．０ｍｍｏｌ）を用いて、室温で２時間攪拌しながら処理した。樹脂をＤＭＦで洗浄し、次いで、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンで処理した（１×３０分）。樹脂をＤＭＦで十分洗浄し、次いで、ＮＭＰ（１０ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（登録商標）（５ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（８ｍｍｏｌ）および４−アセチル安息香酸（５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で５時間後、陰性ニンヒドリン試験によって、反応が完結していることを示した。樹脂を、ＤＭＦおよびジクロロメタンで洗浄し、エアー乾燥させ、次いで、ＤＭＦＤＭＡを用いて１１０℃で一晩加熱した。次いで、樹脂を、ジクロロメタンで十分洗浄し、減圧下室温で乾燥させた。
【０１６４】
工程２：工程１で調製した樹脂（１５０ｍｇ）を、ＮＭＰ（２ｍｌ）中のアミノ（２−（２−ピリジル）エチル）カルボキサミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネート（２００ｍｇ）および炭酸セシウム（１６０ｍｇ）を用いて、８５℃で一晩処理した。樹脂をＤＭＦおよびジクロロメタンで洗浄し、次いで、ジクロロメタン中の５％ＴＦＡで処理した。樹脂を濾過して除去し、濾液を濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た。
【０１６５】
【化３６】
2004514656.tif 000023
以下のさらなる化合物を、使用するグアニジンを変えることによって、樹脂法Ｃに従って類似に合成した：
Ｎ−ベンジル（４−｛２−［（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）カルボキサミド、
ベンジル｛［４−（２−｛［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］スルホニル｝アミン、
｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝−Ｎ−ベンジルカルボキサミド、
｛４−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝−Ｎ−ベンジルカルボキサミド、
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシエチル）｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
Ｎ−（ナフチルメチル）｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝カルボキサミド、
｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルボキサミド、
Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝−Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）カルボキサミド、
Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝−Ｎ−（４−ピペリジルメチル）カルボキサミド、
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝−Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルボキサミド、
Ｎ−（３−イミダゾリルプロピル）｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝−Ｎ−（２−チエニルメチル）カルボキサミド、
｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝−Ｎ−［（３−ニトロフェニル）メチル］カルボキサミド、
Ｎ−［（３−メチルフェニル）メチル］｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝−Ｎ−［（４−スルファモイルフェニル）メチル］カルボキサミド、
｛４−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝−Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］カルボキサミド、
Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチル］｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
Ｎ−［（２，３−ジメトキシフェニル）メチル］｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］｛４−［２−（｛２−［（６−メトキシ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
［４−（２−｛［（３−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］−Ｎ−［（３−メチルフェニル）メチル］カルボキサミド、
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］｛４−［２−（｛２−［（５−シアノ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
４−（２−｛［（３−｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝フェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］（４−｛２−［（３−イミダゾリルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）カルボキサミド、
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］［４−（２−｛［２−（２−キノリルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］カルボキサミド、
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］｛４−［２−（｛２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］（４−｛２−［（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）アミノ｝エチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）カルボキサミド、
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］［４−（２−｛［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］カルボキサミド、
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
Ｎ−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
［（３−ブロモフェニル）メチル］（｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝スルホニル）アミン、
Ｎ−［（３−ヨードフェニル）メチル］｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボキサミド、
［４−（２−｛［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］−Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］カルボキサミド、
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］［４−（２−｛［２−（３−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］カルボキサミド、
｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）カルボキサミド、
３−［２−（｛２−［（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェノール、
４−［２−（｛２−［（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェノール、
４−｛２−［（３−フェノキシプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェノール、
４−（２−｛［３−（４−クロロフェノキシ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェノール、
４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−５−フェニルピリミジン−４−イル］フェノール、
４−｛２−［３−ベンズイミダゾリルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェノール、
４−｛２−［（３−ベンズイミダゾリルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシフェノール、
４−（２−｛［３−（４−ニトロイミダゾリル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェノール、
４−（２−｛［３−（２−アミノベンズイミダゾリル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェノール、
４−（２−｛［３−（４，５−ジクロロイミダゾリル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェノール。
【０１６６】
（実施例１７）
（ピリミジン化合物の固相合成（樹脂法Ｄ））
一級アミンを、実施例３中（すなわち、樹脂法Ｂ）のように、Ｓａｓｒｉｎ樹脂上にロードした。次いで、このアミン樹脂を、ＮＭＰ（３ｍｌ）中の２，４−ジクロロピリミジンまたはエチル　２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート（アミン樹脂２００ｍｇあたり、ピリミジン２００ｍｇ）のいずれかと、炭酸セシウム（２５０ｍｇ）とともに一晩加熱した。樹脂を、適切な溶媒（代表的には、ＤＭＦまたはＤＭＳＯおよびジクロロメタン）で洗浄し、次いで、第２のアミン（例えば、一級アミンまたは二級アミン）と反応させた。代表的には、第２のアミンの置換を、ＮＭＰ中でより高い温度、例えば、１２０〜１３０℃で４８時間行った。樹脂を再び洗浄し、１００％のＴＦＡで０．５〜１時間処理し、２，４−ジアミノピリミジン（アセトニトリルと水との混合物から凍結乾燥した後、しばしば固体として得られた）を得た。
【０１６７】
実施例１８〜１９は、樹脂法Ｄに従う本発明の化合物の合成を記載する。
【０１６８】
（実施例１８）
（［（３−クロロフェニル）メチル）［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］−エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］アミンの合成）　ブロモメチルＳａｓｒｉｎ樹脂（実施例３の工程１中で調製される、０．９ｇ）を、ＮＭＰ（８ｍｌ）中の３−クロロベンジルアミン（１ｍｌ）とともに、８０℃で１．５時間加熱し、次いで、室温で一晩置いた。樹脂を、ＤＭＦおよびジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。次いで、乾燥した樹脂（２００ｍｇ）を、ＮＭＰ（３ｍｌ）中の２，４−ジクロロピリミジンおよび２５０ｍｇの炭酸セシウムとともに８０℃で一晩加熱した。樹脂を上述のように洗浄した。樹脂の半分を、ＮＭＰ（２ｍｌ）中の２−（２−アミノエチルアミノ）−５−ニトロピリジン（１８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とともに、１２５℃で６６時間加熱した。樹脂を、上述のように洗浄し、次いで、１００％ＴＦＡで０．５時間処理した。樹脂を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮し、次いで、アセトニトリルおよび水から凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た。
【０１６９】
【化３７】
2004514656.tif 000024
（実施例１９）
（エチル−４−｛［３−シアノフェニル）メチル］アミノ｝−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
ブロモメチルＳａｓｒｉｎ樹脂（実施例３の工程１のように調製した、１．０ｇ）を、ＮＭＰ（８ｍｌ）中の４−シアノベンジルアミン（１．５ｍｌ）を用いて、８０℃で４時間反応させた。樹脂をＤＭＦおよびジクロロメタンで洗浄し、室温にて、減圧下で乾燥した。次いで、乾燥した樹脂（４００ｍｇ）を、ＮＭＰ（４ｍｌ）中のエチル　２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート（Ｖ．Ｈ．ＳｍｉｔｈおよびＢ．Ｅ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ．，２０：８２９（１９５５）（本明細書中で参考として援用される）に従って調製した）（４００ｍｇ）および炭酸セシウム（４００ｍｇ）と、８０℃で一晩反応させた。樹脂を、上述のように洗浄し、乾燥させた。次いで、乾燥した樹脂（２００ｍｇ）を、ＮＭＰ（２ｍｌ）中の２−（２−アミノエチルアミノ）−５−ニトロピリジン（１８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とともに、１０４℃で２１時間加熱した。樹脂を、ＤＭＳＯ、氷酢酸、水、ＤＭＳＯ、ジクロロメタンで洗浄し、次いで、１００％ＴＦＡで処理して、表題化合物を得た。
【０１７０】
【化３８】
2004514656.tif 000025
以下のさらなる化合物を、適切なアミンを用いて、樹脂法Ｄに従って調製した：
（４−｛［（３−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、
［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］アミン、
［（３−メチルフェニル）メチル］［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］アミン、
［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］アミン、
エチル　４−｛［（３−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート、
［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンジルアミン、
［（４−クロロフェニル）メチル］［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］アミン、
エチル　４−｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート、
エチル　４−｛［（４−シアノフェニル）メチル］アミノ｝−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート。
【０１７１】
（実施例２０）
（ピリジン化合物の固相合成（樹脂法Ｅ））
アミノ樹脂（例えば、樹脂法Ｂ（実施例３）および樹脂法Ｄ（実施例１８）に記載されるように一級アミンをロードしたＳａｓｒｉｎ樹脂）を、例えば、ＮＭＰ中の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンおよび炭酸セシウムと、約２５〜５０℃の範囲内の温度で、約５時間〜約２４時間の範囲内の時間反応させた。次いで、樹脂をＤＭＦおよびジクロロメタンで洗浄し、ＮＭＰ中の一級アミンとともに、７０〜１００℃の温度で一晩加熱した。残渣を、実施例１８に記載されるように洗浄し、樹脂を２０〜１００％のＴＦＡ（好ましくは８０〜１００％のＴＦＡ）で０．５〜１時間処理することによってピリジン生成物を得た。
【０１７２】
実施例２１は、樹脂法Ｅに関する本発明の化合物の合成を記載する。
【０１７３】
（実施例２１）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝−｛５−ニトロ−６−［ベンジルアミノ］（２−ピリジル）｝アミンの合成）
工程１：２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン（Ｖ．Ｗ．ｖｏｎ　Ｂｅｂｅｎｂｅｒｇ，Ｃｈｅｍｉｋｅｒ−Ｚｅｉｔｕｎｇ，１０３：３８７（１９７９）（本明細書中で参考として援用される）の方法によって２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンから得られる）（２．６５ｇ）を、エチレンジアミン（５ｍｌ）を用いて室温で処理した。温度を、徐々に１００℃まで上げた。４時間後、過剰のエチレンジアミンを、ロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を、ジクロロメタンと２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。水層をジクロロメタンでさらに３回抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮し、（２−アミノエチル）（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミンを、鮮黄色固体として得た。
【０１７４】
工程２：ブロモメチルＳａｓｒｉｎ樹脂（実施例３の工程１に従って調製した）を、ＮＭＰ（６ｍｌ）中のベンジルアミン（２ｍｌ）とともに、７０℃で４時間加熱した。樹脂を、ＤＭＦおよびジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥した樹脂（１００ｍｇ）を、ＮＭＰ（２ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１００ｍｇ）とともに、５０℃で５．５時間加熱した。次いで、樹脂を、水、ＤＭＦおよびジクロロメタンで洗浄した。樹脂をエアー乾燥し、次いで、ＮＭＰ（２ｍｌ）中の工程１からのアミン（９０ｍｇ）とともに９５℃で一晩加熱した。樹脂を、ＤＭＳＯ、酢酸、水、ＤＭＳＯ、ジクロロメタンで洗浄し、次いで、２０％ＴＦＡで処理し、表題化合物を得た。
【０１７５】
【化３９】
2004514656.tif 000026
以下のさらなる化合物を、ピリジンおよび一級アミンを変えることによって、樹脂法Ｅに従って、同様に調製した：
｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝｛５−ニトロ−６−［ベンジルアミノ］（２−ピリジル）｝アミン、
６−｛［２−（｛５−ニトロ−６−［ベンジルアミノ］−２−ピリジル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリル、
｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−５−ニトロ（２−ピリジル）｝｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、
（６−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−５−ニトロ（２−ピリジル））｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））−アミノ］エチル｝アミン。
【０１７６】
（実施例２２）
（４−［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）−５−［ベンジルアミノ］ピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリルの合成（樹脂法Ｆ））
ベンジルアミンを、ブロモメチルＳａｓｒｉｎ樹脂と反応させ、実施例３の工程１のようにベンジルアミン置換樹脂を得た。この樹脂（１５０ｍｇ）を、４−シアノフェンアシルブロミド（１３０ｍｇ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）および２，６−ルチジン（２００μｌ）とともに室温で６．５時間攪拌した。樹脂を、ＤＭＦおよびジクロロメタンで洗浄し、エアーで短時間乾燥した。次いで、ＤＭＦＤＭＡ（３ｍｌ）を用いて８０℃で一晩加熱した。次いで、樹脂をＤＭＦおよびジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥した樹脂を、ＮＭＰ（２ｍｌ）中のアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネート（１２０ｍｇ）および炭酸セシウム（１６０ｍｇ）とともに、９０℃で一晩加熱した。樹脂を、ＤＭＦ、水、ＤＭＦおよびジクロロメタンで洗浄し、次いで、９５：５のＴＦＡ：水で処理し、表題化合物を得た。
【０１７７】
【化４０】
2004514656.tif 000027
（実施例２３）
（ピリミジン（Ｃ５＝カルボキシル）の固相合成（樹脂法Ｇ））
ポリスチレンＷａｎｇ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、０．４１ｍｍｏｌ／ｇ、２．２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、β−ケトエステル（ＡｌｄｒｉｃｈまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌから市販、３６．３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２２ｍｌ）中の混合物を、９０℃で１６時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭで洗浄し、次いで乾燥した。
【０１７８】
乾燥した樹脂（１００ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、アルデヒド（０．５５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０５５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５５ｍｍｏｌ）および３ＡのＭｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｓｉｅｖｅｓ（Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の混合物を、室温で１６時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、次いで乾燥した。
【０１７９】
得られた樹脂（１００ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１．０ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）中の０．４Ｍの適切なグアニジンを添加した。次いで、混合物を７０℃で１６時間攪拌した。次いで、樹脂を濾過し、ＤＭＦ、水、メタノール、ＤＭＦ、ＤＣＭで洗浄し、乾燥した。
【０１８０】
この樹脂を、ＴＨＦ（１．１ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）中の０．１ＭのＤＤＱを用いて、室温で３時間処理した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、水、メタノール、ＤＭＦ、ＤＣＭで洗浄し、次いで乾燥した。樹脂を、９５％ＴＦＡ／水を用いて室温で１時間処理し、次いで、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて、エバポレートした。残渣をアセトニトリル／水（１：１）に溶解し、次いで、凍結乾燥した。
【０１８１】
全ての場合において、生成物のピリミジンは、ＨＰＬＣ、ＭＳおよびＮＭＲ分析によって決定した場合、８０％をこえる純度であった。
【０１８２】
以下の化合物を、グアニジン源としてアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキサミジニウム　４−トルエンスルホネートを用い、カッコ内に示されるβ−ケトエステルおよびアルデヒドを用いて、樹脂法Ｇに従って調製した：
６−（２−フルオロフェニル）−２−（｛２−［５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−フェニルピリミジン−５−カルボン酸（エチル　３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピオネートおよびベンズアルデヒド）、
２−（｛２−［５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）−６−（４−ニトロフェニル）−４−フェニルピリジン−５−カルボン酸（エチル　３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオネートおよびベンズアルデヒド）、
６−メチル−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−フェニルピリミジン−５−カルボン酸（エチルアセトアセテートおよびベンズアルデヒド）、
４，６−ビス（４−ニトロフェニル）−２−（｛２−［５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリジン−５−カルボン酸（エチル　３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオネートおよび４−ニトロベンズアルデヒド）、
２−（｛２−［５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）−６−（４−ニトロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピリミジン−５−カルボン酸（エチル　３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオネートおよび４−ピリジルカルボキサアルデヒド）、
４−（４−メトキシフェニル）−２−（｛２−［５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸（エチル　３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオネートおよび４−メトキシベンズアルデヒド）、
４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸（エチル　３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオネートおよび４−シアノベンズアルデヒド）、
２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸（エチル　３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオネートおよびホルムアルデヒド）、
４，６−ビス（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（エチル　３−（４−シアノフェニル）−３−オキソプロピオネートおよび４−シアノベンズアルデヒド）、
４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）−６−（３−ニトロフェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（エチル　３−（４−シアノフェニル）−３−オキソプロピオネートおよび３−ニトロベンズアルデヒド）、
４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）−６−フェニルピリミジン−５−カルボン酸（エチル　３−（４−シアノフェニル）−３−オキソプロピオネートおよびベンズアルデヒド）、
４−（３−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸（エチル　３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオネートおよび３−シアノベンズアルデヒド）、
４−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（｛２−（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸（エチル　３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオネートおよび３−ヒドロキシベンズアルデヒド）、
２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（３−ニトロフェニル）−６−（４−ニトロフェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（エチル　３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオネートおよび３−ニトロベンズアルデヒド）、
２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−６−（４−ニトロフェニル）−４−（４−キノリニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（エチル　３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオネートおよび４−キノリンカルボキシアルデヒド）、
２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−６−（４−ニトロフェニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピリミジン−５−カルボン酸（エチル　３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオネートおよび４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド）、
４−（｛４−カルボキシフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−６−（４−ニトロフェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（エチル　３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオネートおよび４−カルボキシベンズアルデヒド）、
４−シクロヘキシル−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸（エチル　３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオネートおよびシクロヘキサンカルボキサアルデヒド）、
４−（４−シアノフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸（エチル　３−（４−シアノフェニル）−３−オキソプロピオネートおよび４−フルオロフェニルベンズアルデヒド）、
４−（４−シアノフェニル）−６−（３−フリル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（エチル　３−（４−シアノフェニル）−３−オキソプロピオネートおよび３−フリルカルボキサアルデヒド）
（実施例２４）
（ピリミジン（Ｃ５＝カルボキシル、Ｃ４またはＣ６＝Ｈ）の固相合成（樹脂法Ｇ））
ＤＭＦ−ジメチルアセタール（１ｍｌ）中の樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ，０．５１ｍｍｏｌ／ｇ，１００ｍｇ，０．０　ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１７時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＣＭおよびエーテルで洗浄し、次いで乾燥した。
【０１８３】
得られた乾燥樹脂（１００ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の混合物に、適切なグアニジンのＤＭＦ（１．０ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）中の０．４Ｍ溶液を添加した。混合物を、７０℃で１６時間攪拌した。次いで、この樹脂を濾過し、ＤＭＦ、水、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、ＤＣＭで連続して洗浄し、次いで乾燥させた。樹脂を、９５％ＴＦＡ／水で室温で１時間処理し、次いで、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて、エバポレートした。残渣を、アセトニトリル：水（　ｖ／ｖ）に溶解し、凍結乾燥し、ピリミジンを得た。
【０１８４】
以下の化合物を、Ｎ−（　ニトロピリジン−６−イル）アミノエチルグアニジンおよび適切なβ−ケトエステルおよびアルデヒドを用いて、上述の方法にしたがって調製した：
４−メチル−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸
４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−６−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸。
【０１８５】
（実施例２５）
（液相合成（溶液法Ａ））
カルボニル含有化合物（例えば、β−ケトエステル、β−ケトスルホン、β−ケトニトリル、α−ニトロケトンなど）を、適切な有機溶媒（通常はＴＨＦ）に溶解し、わずかに過剰の（１．２〜２当量）のＤＭＦＤＭＡで処理した。混合物を、６０〜８０℃で３〜１５時間、最も典型的には、３〜５時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却した。小スケール（０．２〜ｌｍｍｏｌ）で行った場合、存在するわずかに過剰のＤＭＦＤＭＡを除去する試みは行われず、むしろ冷却した混合物を、直接的にグアニジン（１当量）および適切な塩基（例えば、炭酸セシウムまたはエタノール１ｍｌ中の１．２当量のナトリウムエトキシド）の混合物に添加した。
【０１８６】
次いで、反応物を７０〜８０℃で１２〜２４時間加熱した。反応の終了時に、バイアルを冷却し、ジクロロメタンまたは酢酸エチルへと注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、減圧で濃縮し、通常は、生成物のアセトニトリル溶液またはエタノール溶液に水を添加することによって、生成物を沈殿または結晶化させた。いくつかの場合において、半調製用の（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣまたはＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（Ｈａｒｒｉｓｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｐａｌｏ　Ａｌｔｏ，ＣＡ）上のシリカゲルプレートを用いてジクロロメタンおよびメタノールの混合物を用いて溶出する円形クロマトグラフィーのいずれかによって、クロマトグラフィーによる精製を行った。大スケールの反応を、典型的な有機化学装置を用いて丸底フラスコ中で行った。
【０１８７】
実施例３１、３５〜４５、および５０〜５９は、溶液法Ａに従う本発明の化合物の合成を記載する。
【０１８８】
（実施例２６）
（エチル　４−（４−シアノフェニル）−２−｛［２−（２−キノリルアミノ）エチル］アミノ｝−ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
エチル　３−（４−シアノフェニル）３−オキソプロパノエート（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦＤＭＡ（５０μｌ）および乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）とともに、７０℃で３時間加熱した。次いで、冷却した混合物を、アミノ［２−（２−キノリルアミノ）エチル］カルボキシアミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（実施例１２に従って調製された）（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）（０．３５ｍｍｏｌのナトリウムエトキシドを含む）の懸濁液に添加した。次いで、反応物を８０℃で一晩加熱し、次いで、減圧で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧で濃縮した。残渣をアセトニトリル中に溶解した。水の添加によって沈殿物を生じ、この沈殿物を濾別して乾燥し、表題化合物を得た。
【０１８９】
【化４１】
2004514656.tif 000028
（実施例２７）
（エチル　４−（６−モルホリン−４−イル（３−ピリジル））−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
工程１：エチル　６−クロロニコチネート（５．０ｇ）およびモルホリン（１０ｍｌ）を混合して、次いで、１００℃まで加熱した。この温度で５分未満で、濃いペーストが形成した。アセトニトリル（１５ｍｌ）を添加して、加熱を９０℃で一晩続けた。混合物を冷却し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧で濃縮してエチル　６−モルホリン−４−イルピリジン−３−カルボキシレートを白色固体として得た。
【０１９０】
【化４２】
2004514656.tif 000029
この固体を、ＴＨＦおよび水酸化カリウム水溶液の混合物中で２時間還流させた。ＴＨＦを減圧で除去して、水層を酢酸エチルで抽出した。次いで、水層を酢酸で酸性化した。白色固体を沈殿させ、水で洗浄し、乾燥して６−モルホリン−４−イルピリジン−３−カルボン酸を得た。
【０１９１】
【化４３】
2004514656.tif 000030
工程２：工程１中に記載される酸を以下のようにβ−ケトエステルに変換した。乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の酸（５．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）を室温でオキサリルクロリド（４０ｍｍｏｌ）で処理し、その後ＤＭＦを数滴添加した。次いで、混合物を２時間還流した。溶媒を減圧で除去して黄色固体酸塩化物を得た。カリウムエチルマロネート（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．，９．２ｇ，５４ｍｍｏｌ）および無水塩化マグネシウム（６．４８ｇ）を、乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）中で混合した。次いで、トリエチルアミン（６ｍｌ）を添加して、混合物を室温で４時間攪拌した。追加のトリエチルアミン３ｍｌを添加し、その後、乾燥アセトニトリル５０ｍｌ中に溶解した酸塩化物を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、溶媒を減圧で除去した。残渣をトルエン（約２００ｍｌ）で処理し、次いで、十分な２５％ＨＣｌ水溶液を添加して、残渣を完全に溶解させた。混合物をよく振り、有機相と水層を分けた。トルエン層を水で洗浄した。次いで、合わせた水層をトルエンで２回洗浄した。有機層を捨てた。水層のｐＨを、固体の炭酸ナトリウムを添加することによってｐＨ７に調整した。次いで、水層をトルエンで抽出した。トルエン層を減圧で濃縮して、エチル　３−（６−モルホリン−４−イル）（３−ピリジル）−３−オキソプロパノエートを黄色固体として得た。
【０１９２】
工程３：工程２からのｐ−ケトエステル（８３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦＤＭＡ（５０μｌ）および乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）とともに７０℃で３時間加熱した。次いで、冷却した混合物を、アミノ［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）（０．３５ｍｍｏｌのナトリウムエトキシドを含む）懸濁液に添加した。次いで、反応物を８０℃で一晩加熱し、次いで、減圧で濃縮した。残渣をジクロロメタンで溶解し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、この有機層を減圧で濃縮し、次いで、アセトニトリルに再溶解した。水の添加によって沈殿物を得、この沈殿物を濾別し、乾燥して表題化合物を得た。
【０１９３】
【化４４】
2004514656.tif 000031
（実施例２８）
（エチル　２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝−アミノ）−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
エチル　３−（４−シアノフェニル）−３−オキソプロピオネート（６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、ＤＭＦＤＭＡ（５０μｌ）を添加した。溶液を７０℃で３時間加熱し、次いで、この溶液を、アミノ［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（１２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍｌ）および１．０Ｍのナトリウムエトキシド（０．３５ｍｌ）の混合物に添加した。この混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧で濃縮し、アセトニトリルに溶解した。生成物を、水で沈殿させて表題化合物を得た。
【０１９４】
【化４５】
2004514656.tif 000032
（実施例２９）
（エチル　２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
エチル　３−（４−モルホリノフェニル）３−オキソプロパノエート（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、ＤＭＦＤＭＡ（６０μ１）を添加した。溶液を７０℃で３時間加熱し、次いで、この溶液を、アミノ［２−（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝−カルボキシアミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（１２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍｌ）および１．０Ｍのナトリウムエトキシド（０．３５ｍｌ）の混合物に添加した。混合物を、８０℃で一晩加熱し、次いで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧で濃縮し、アセトニトリルに溶解し、生成物を水で沈殿させて表題化合物を得た。
【０１９５】
【化４６】
2004514656.tif 000033
（実施例３０）
（エチル　２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
エチル　３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロピオネート（７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ＤＭＦＤＭＡ（７０μｌ）を添加した。溶液を７０℃で３時間加熱し、次いで、冷却し、この溶液を、アミノ［２−（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（１２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、乾燥エタノール（１ｍｌ）および１．０Ｍのナトリウムエトキシド（０．３５ｍｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を減圧で濃縮して、残った油状物をアセトニトリルに溶解した。水の添加によって表題化合物を黄色固体として得た。
【０１９６】
（実施例３１）
（エチル　４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
エチル　３−（４−シアノフェニル）−３−オキソプロピオネート（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、ＤＭＦＤＭＡ（５０μｌ）を添加した。溶液を、７０℃で３時間加熱した。次いで、溶液を、アミノ［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］−エチル｝カルボキシアミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、乾燥エタノール（１ｍｌ）および１．０Ｍのナトリウムエトキシド（０．３５ｍｌ）の混合物に添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧で濃縮し、次いで、アセトニトリルに溶解した。固体生成物を、水の添加によって沈殿させ、表題化合物を得た。
【０１９７】
【化４７】
2004514656.tif 000034
（実施例３２）
（２−（（２−（（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ）エチル）アミノ）−４−（４−シアノフェニル）−ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
１．０ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のエチル４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（実施例３１中に記載されるように調製した）の１：１メタノール／水の懸濁液に、１．５ｍｍｏｌの水酸化ナトリウムを添加し、溶液を６０℃で４５分加熱した。この時間の間に、反応物は均一になった。混合物を冷却した後、ｐＨを約５．０に調整し、このときに、所望の酸が溶液から沈殿した。この固体を集めて、乾燥して、８９０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ、収率９８％）の２−（（２−（（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ）エチル）アミノ）−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレートを淡黄色粉末として得た。
【０１９８】
（実施例３３）
（２−（ジメチルアミノ）エチル４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
２−（（２−（（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ）エチル）アミノ）−４−（４−シアノフェニル）−ピリミジン−５−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）（実施例３２中に記載されるように調製した）を、５ｍｌの２−（ジメチルアミノ）エタノール中に室温で懸濁させた。次いで、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）（Ａｄｖａｎｃｅ　Ｃｈｅｍ　Ｔｅｃｈ，Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，Ｋｅｎｔｕｃｋｙ）を、一度に添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。得られた透明溶液を、氷水混合物上に注ぎ、酢酸エチルでよく抽出した。水層を酢酸エチル２回で逆抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。ＨＰＬＣ分析およびＮＭＲ分析は、所望の化合物（２−（ジメチルアミノ）−エチル２−（（２−（（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ）エチル）アミノ）−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート）が定量的に形成することを示した（＞９５％）。
【０１９９】
上に示されるように、２−（ジメチルアミノ）エタノールに関してアルコールまたはアミンを置換することによって、本発明の以下のさらなる化合物を同様に合成した（使用されるアルコールまたはアミンは、カッコ内に示される）：
【０２００】
【化４８】
2004514656.tif 000035
【０２０１】
【化４９】
2004514656.tif 000036
（実施例３４）
（４−［５−（３−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリルの合成）
エチル　４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０６９ｍｍｏｌ、実施例３１中に記載されるように調製された）およびトリエチルアミン（１９．３μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中の混合物に、イソブチルクロロホルメート（１３．４μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、適切なアミドキシミン（ａｍｉｄｏｘｉｍｉｎｅ）（０．１４ｍｍｏｌ）（Ｃ．Ｄ．Ｂｅｄｆｏｒｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０：２１７４−２１８３（１９８６）（本明細書中で参考として援用される）に従って調製した）を添加して、混合物を７０℃で６時間攪拌した。室温でさらに７２時間攪拌した後、反応物を濾過し、固体をメタノールおよび水で連続的に洗浄し、減圧下乾燥して、所望のオキサジアゾール（４−［５−（３−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリルを得た。以下のさらなる化合物を、適切なアミドキシミンを用いることによって、本方法に従って調製した：
４−［５−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））−アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル）、
（２−｛５−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン−５−イル］（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）｝エチル）ジメチルアミン。
【０２０２】
（実施例３５）
（エチル　４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
エチル　３−（４−モルホリノフェニル）３−オキソプロピオネート（１９３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、ＤＭＦＤＭＡ（１４０μｌ）を添加した。溶液を、７０℃で３時間加熱した。この溶液を、アミノ［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（２８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍｌ）および１．０Ｍのナトリウムエトキシド（０．８２ｍｌ）の混合物に添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却した混合物をジクロロメタンで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を減圧で濃縮し、次いで、アセトニトリルに溶解した。生成物を、水の添加によって、橙色固体（１２６ｍｇ）として沈殿させ、表題化合物を得た。
【０２０３】
【化５０】
2004514656.tif 000037
（実施例３６）
（エチル　４−（（４−イミダゾリルフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
エチル　３−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニル］３−オキソプロパノエート（７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（Ｉ．Ｓｉｒｃａｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８：１４０５（１９８５）（本明細書中で参考として援用される）に従って調製した）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、ＤＭＦＤＭＡ（５０μｌ）を添加した。溶液を７０℃で３時間加熱した。次いで、溶液を、アミノ［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍｌ）および１．０Ｍのナトリウムエトキシド（０．３５ｍｌ）の混合物に添加した。混合物を８０℃で一晩加熱し、冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧で濃縮し、アセトニトリルに再溶解させ、次いで、生成物を、水の添加によって、黄色固体として沈殿させ、表題化合物を得た。
【０２０４】
【化５１】
2004514656.tif 000038
（実施例３７）
（エチル　２−（｛２−［（５−ニトロ−（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
工程１：メチル　４−ホルミルベンゾエート（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）（５．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（４．５５ｇ，３３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（ＴＯＳＭＩＣ，Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．）（６．８３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍｌ）中で３．５時間還流させた。次いで、混合物を減圧で乾燥するまで濃縮した。残渣を、酢酸エチルに溶解し、水で２回洗浄し、乾燥し、減圧中で濃縮して、メチル　４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンゾエートをベージュ色の固体として得た（４．９５ｇ）。
【０２０５】
【化５２】
2004514656.tif 000039
上記エステルを、１Ｍの水酸化カリウム水溶液および５０ｍｌのＴＨＦの混合物中で、還流で２時間加熱した。ＴＨＦを減圧中で除去し、溶液を冷却し、次いで、５０％のＨＣｌで酸性化して、４−（１，３−オキサゾール−５−イル）安息香酸を白色固体として得た。
【０２０６】
【化５３】
2004514656.tif 000040
上述の乾燥した酸を、全ての固体が溶解するまで、ニートな塩化チオニル中で還流した。塩化チオニルを、（ヘキサンとともに）ロータリーエバポレーションによって除去した。次いで、粗酸塩化物を、減圧中で短時間乾燥した。一方、乾燥アセトニトリル（１５０ｍｌ）中のカリウムエチルマロネート（１１．１ｇ、６５ｍｍｏｌ）および無水塩化マグネシウム（７．７ｇ、８１ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（５．１５ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、室温で３時間攪拌し、次いで、追加のトリエチルアミン１ｍｌを添加し、その後に、上で調製した酸塩化物の乾燥アセトニトリル（５０ｍｌ）溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧で乾燥するまで濃縮し、次いで、トルエンと０．２５ＭのＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機層を、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗エチル３−（４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−３−オキソプロパノエートを得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。
【０２０７】
工程２。エチル３−（４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−３−オキソプロパノエート（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、ＤＭＦＤＭＡ（６０μｌ）を添加した。溶液を７０℃で３時間加熱した。この溶液を、アミノ［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（１２０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍｌ）および１．０Ｍのナトリウムエトキシド（０．３５ｍｌ）の混合物に添加した。混合物を、８０℃で一晩加熱し、冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を減圧中で濃縮し、アセトニトリルに溶解し、生成物を水で沈殿させて表題化合物を橙色固体として得た。
【０２０８】
【化５４】
2004514656.tif 000041
（実施例３８）
（エチル４−（４−（２−フリル）フェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
工程１：エチル　４−ヨードベンゾエート（２．７６ｇ，１０ｍｍｏｌ）および２−フリルホウ酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ））を、１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）中で、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（１００ｍｇ）と混合した。混合物を、アルゴンガスで泡立たせ、次いで、アルゴン下、８０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧で濃縮し、粗固体エステルを得た。この物質を、ＴＨＦおよび１Ｍの水酸化カリウム水溶液の混合物中に溶解し、２．５時間還流した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターによって除去し、水層を酢酸で酸性化した。４℃まで冷却すると、４−（２−フリル）安息香酸の沈殿が褐色固体（１．４９ｇ）として生じた。
【０２０９】
【化５５】
2004514656.tif 000042
工程２：工程１からの酸を、オキサリルクロリド（１．３ｍｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）および数滴のＤＭＦの混合物中で還流することによって、酸塩化物に変換した。少量のオキサリルクロリドを、反応物が均一になるまで添加した。還流を０．５時間続け、次いで、溶媒を減圧で除去して粗酸塩化物を得た。一方、カリウムエチルマロネート（２．７ｇ）を、乾燥アセトニトリル（５０ｍｌ）中、無水塩化マグネシウム（１．９ｇ）およびトリエチルアミン（２．２１ｍｌ）とともに室温で３時間反応させた。トリエチルアミン（１ｍｌ）を添加し、その後、酸塩化物のアセトニトリル溶液を添加した。次いで、混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣を、トルエンと１０％ＨＣｌとの間で分配した。有機層を、１０％のＨＣｌおよび水で洗浄し、乾燥し、次いで、濃縮して粗エチル３−（４−（２−フリル）フェニル）−３−オキソプロパノエートを固体として得た。
【０２１０】
工程３：工程２において調製したβ−ケトエステル（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦＤＭＡ（６０μｌ）とともに、７０℃で４時間加熱した。次いで、この溶液を、アミノ［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６０ｍｇ）の混合物に添加し、次いで、８０℃で一晩加熱して、エチル４−（４−（２−フリル）フェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートを得た。
【０２１１】
【化５６】
2004514656.tif 000043
（実施例３９）
（エチル　４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（４−メチル−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
工程１：アセトニトリル（１０ｍｌ）中の２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（２．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中のエチレンジアミン（２．５ｍｌ）へ滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーションによって除去し、残渣を、ジクロロメタンと２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を、ジクロロメタンでさらに４回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、減圧で濃縮して、（２−アミノエチル）（４−メチル−５−ニトロ（２−ピリジル））アミンを橙色固体（１．７４ｇ）として得た。
【０２１２】
工程２：工程１からのアミン（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中のベンゾトリアゾールカルボキシアミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）とともに室温で一晩振盪した。追加のエーテルによって、アミノ｛２−［（４−メチル−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム４−メチルベンゼンスルホネートの沈殿物を黄色固体として生じた。
【０２１３】
工程３：ＴＨＦ（１ｍｌ）中のエチル３−（４−シアノフェニル）−３−オキソプロパノエート（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦＤＭＡ（０．３ｍｍｏｌ）を、７０℃で３時間加熱した。溶液を、工程２からのグアニジン（１２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、エタノール中（０．３５ｍｌ）の１．０Ｍナトリウムエトキシドおよびエタノール（１ｍｌ）の混合物に添加した。次いで、混合物を、８０℃で一晩加熱し、冷却し、ジクロロメタンで希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を、減圧で濃縮し、アセトニトリルに再溶解して、水で生成物を沈殿させた。
【０２１４】
【化５７】
2004514656.tif 000044
（実施例４０）
（２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−フェニルピリミジン−５−カルボニトリルの合成）
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリル（４４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦＤＭＡ（５０μｌ）を、７０℃で３時間加熱した。この溶液を、アミノ［２［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、エタノール（０．３５ｍｌ）中の１．０Ｍナトリウムエトキシドおよび乾燥エタノール（１ｍｌ）の混合物に添加して、８０℃で一晩加熱し、次いで、減圧で濃縮した。次いで、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧で濃縮した。残渣を、アセトニトリルに溶解した。追加の水の添加によって、沈殿が得られ、この沈殿を濾別し、乾燥して、表題化合物を得た。
【０２１５】
【化５８】
2004514656.tif 000045
（実施例４１）
（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ）エチル｝−（５−ニトロ−４−フェニルピリミジン−２−イル）アミンの合成）
２−ニトロ−１−フェニルエタン−１−オン（５０ｍｇ、０．３ｍＭｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）およびＤＭＦＤＭＡ（５０μｌ）中で、７０℃で３時間加熱した。この溶液を、アミノ［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、エタノール（０．３５ｍｌ）中の１．０Ｍナトリウムエトキシドおよび乾燥エタノール（１ｍｌ）の混合物に添加し、８０℃で一晩加熱し、次いで、減圧で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、減圧で濃縮した。残渣を、アセトニトリルに溶解した。水の添加によって、沈殿が生じ、この沈殿を濾別し、乾燥して、表題化合物を得た。
【０２１６】
【化５９】
2004514656.tif 000046
（実施例４２）
（（５−ニトロ−４−フェニルピリミジン−２−イル）［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミンの合成）
２−ニトロ−１−フェニルエタン−１−オン（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）およびＤＭＦＤＭＡ（５０μｌ）中で、７０℃で３時間加熱した。この溶液を、アミノ［２−（２−ピリジル）アミノ）エチル｝カルボキシアミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、エタノール（０．３５ｍｌ）中の１．０Ｍナトリウムエトキシドおよび乾燥エタノール（１ｍｌ）の混合物に添加し、８０℃で一晩加熱し、次いで、減圧で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧で濃縮した。残渣を、アセトニトリルに溶解した。水の添加によって、沈殿が生じ、この沈殿を濾別し、乾燥して、表題化合物を得た。
【０２１７】
【化６０】
2004514656.tif 000047
（実施例４３）
（エチル４−（４−シアノフェニル）−２−［（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
工程１：２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５．０ｇ）を、エチレンジアミン（２０ｍｌ）とともに、１２０℃で一晩加熱した。過剰のエチレンジアミンを、ロータリーエバポレーションによって除去し、残渣を、ジクロロメタンと２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を、５回抽出し、さらに、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、次いで、減圧で濃縮して、（２−アミノエチル）［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミンを橙色油状物として得た。
【０２１８】
工程２：工程１からのアミン（１．１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６ｍｌ）中のベンゾトリアゾールカルボキシアミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（１．７８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９３ｍｌ、５．３６ｍｍｏｌ）で処理して、室温で一晩振盪した。エーテルの添加によって、アミノ（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）カルボキシアミジニウム４−メチルベンゼンスルホネートを白色固体として得た。
【０２１９】
工程３：エチル３−（４−シアノフェニル）−３−オキソプロパノエート（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦＤＭＡ（５０μｌ）を含むＴＨＦ（１ｍｌ）中で、７０℃で４時間加熱した。この溶液を、工程２からのグアニジン（１２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、エタノール（０．３５ｍｌ）中の１．０Ｍナトリウムエトキシドおよび乾燥エタノール（１ｍｌ）の混合物に添加した。この混合物を、８０℃で一晩加熱し、次いで、減圧で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧で濃縮した。残渣を、アセトニトリルに溶解した。水の添加によって、沈殿が生じ、この沈殿を濾別し、乾燥して表題化合物を得た。
【０２２０】
【化６１】
2004514656.tif 000048
（実施例４４）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−（（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの合成）
工程１。２，４−ジクロロフェンアシルクロリド（１．４２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．１８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍｌ）中で、７５℃で２．２５時間加熱した。混合物を、減圧で乾燥するまで濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶解し、５％の炭酸カリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥し、減圧で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのパッド上を通過させてジクロロメタン中の５％メタノールで溶出させて精製し、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾリルエタン−１−オンを橙油状物として得た。
【０２２１】
工程２：工程１の生成物（９５ｍｇ）を、ＤＭＦＤＭＡ（２ｍｌ）とともに、１０５℃で９時間加熱した。溶媒を、減圧で除去し、残渣を、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、アミノ［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２００ｍｇ）の混合物に添加した。混合物を、８０℃で一晩加熱し、次いで、減圧で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧で濃縮した。生成物を、シリカゲル上の円形クロマトグラフィーによって精製した。
【０２２２】
【化６２】
2004514656.tif 000049
（実施例４５）
（４−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−５−イミダゾリルピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリル）
工程１：４−シアノフェンアシルブロミド（０．７２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．５５ｇ、８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍｌ）中で７５℃で２．５時間加熱した。混合物を、減圧で乾燥するまで濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶解し、５％炭酸カリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥し、減圧で濃縮して、桃色固体（０．３５ｇ）を得た。この方法は、Ｓａｋｕｒａｉら，１９９６，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４４：１５１０（本明細書中で参考として援用される）中に記載される方法の変形である。
【０２２３】
工程２：１−（４−シアノフェニル）−２−イミダゾリルエタン−１−オン（工程１から、６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦＤＭＡ（２ｍｌ）とともに、１０５℃で９時間加熱した。溶媒を、減圧で除去し、残渣を、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、アミノ［２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２００ｍｇ）の混合物に添加した。混合物を、８０℃で一晩加熱し、次いで、減圧で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧で濃縮した。残渣を、エタノール／水から結晶化させ、黄色針状物を得た。
【０２２４】
【化６３】
2004514656.tif 000050
（実施例４６）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミンの合成）
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−２−イルエタン−１−オン（Ｍａｃｃｏら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０：２５２（１９８５）（本明細書中で参考として援用される）に記載される手順に従って、適切な酸塩化物および２−メチルイミダゾールから調製した）およびＤＭＦＤＭＡ（ケトンの１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を、還流で１２時間攪拌した。この溶液を濃縮した後、得られる固体を、ＤＭＦ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に再溶解した。ＣＳ２ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）および（２−（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル）カルボキシアミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で８時間攪拌した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層の濃縮によって、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミンを得た。
【０２２５】
（実施例４７）
（［２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンの合成）
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−２−イルエタン−１−オン（Ｍａｃｃｏら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０：２５２（１９８５）（本明細書中で参考として援用される）に記載される手順に従って、適切な酸塩化物および２−メチルイミダゾールから調製した）およびＤＭＦＤＭＡ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌのケトン）の溶液を、還流で１２時間攪拌した。この溶液を濃縮した後、得られた固体を、ＤＭＦ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に再溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）および（２−（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ）エチル）カルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネート（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１００℃で８時間攪拌した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層の濃縮によって、［２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール２−イルピリミジン−２−イル］アミンを得た。
【０２２６】
（実施例４８）
（４−［５−イミダゾール−２−イル−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ）エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリルの合成）
４−（２−イミダゾール（ｍｉｄａｚｏｌ）−２−イルアセチル）ベンゼンカルボニトリル（Ｍａｃｃｏら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０：２５２（１９８５）に記載される手順に従って、適切な酸塩化物および２−メチルイミダゾールから調製した）およびＤＭＦＤＭＡ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌのケトン）の溶液を、還流で１２時間攪拌した。この溶液を濃縮した後、得られた固体を、ＤＭＦ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に再溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）および（２−（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル）カルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネート（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で８時間攪拌した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層の濃縮によって、４−［５−イミダゾール−２−イル−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリルを得た。
【０２２７】
（実施例４９）
（４−［２−（｛２−｛（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリルの合成）
４−（２−イミダゾール（ｍｉｄａｚｏｌ）−２−イルアセチル）ベンゼンカルボニトリル（Ｍａｃｃｏら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０：２５２（１９８５）に記載される手順に従って、適切な酸塩化物および２−メチルイミダゾールから調製した）およびＤＭＦＤＭＡ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌのケトン）の溶液を、還流で１２時間攪拌した。この溶液を濃縮した後、得られた固体を、ＤＭＦ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）で再溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）および（２−（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ）エチル）カルボキシアミジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で８時間攪拌した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層の濃縮によって、４−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリルを得た。
【０２２８】
（実施例５０）
（エチル　２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（４−ピリジル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
この化合物を、溶液法Ａに従って、エチル　３−オキソ−３−（４−ピリジル）プロパノエートおよびアミノ［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネートから調製した。
【０２２９】
【化６４】
2004514656.tif 000051
（実施例５１）
（エチル　４−（３−ニトロフェニル）−２−｛［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
この化合物を、溶液法Ａに従って、エチル　３−オキソ−３−（３−ニトロフェニル）プロパノエートおよびアミノ［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］カルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネートから調製した。
【０２３０】
【化６５】
2004514656.tif 000052
（実施例５２）
（エチル　２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
この化合物を、溶液方法Ａに従って、エチル　３−オキソ−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパノエートおよびアミノ　［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネートから調製した。
【０２３１】
【化６６】
2004514656.tif 000053
（実施例５３）
（エチル　４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
この化合物を、溶液法Ａに従って、エチル　３−オキソ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパノエートおよびアミノ［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネートから調製した。
【０２３２】
【化６７】
2004514656.tif 000054
（実施例５４）
（エチル　４−［４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ）エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
この化合物を、溶液法Ａに従って、エチル　３−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−オキソプロパノエートおよびアミノ［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネートから作製した。
【０２３３】
【化６８】
2004514656.tif 000055
（実施例５５）
（エチル　４−（４−メチルチオフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ））エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
この化合物を、溶液法Ａに従って、エチル　３−（４−メチルチオフェニル）−３−オキソプロパノエートおよびアミノ［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネートから調製した。
【０２３４】
【化６９】
2004514656.tif 000056
（実施例５６）
（エチル　４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ）エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
この化合物を、溶液法Ａに従って、エチル　３−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−オキソプロパノエートおよびアミノ［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネートから調製した。
【０２３５】
【化７０】
2004514656.tif 000057
（実施例５７）
（エチル　２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
この化合物を、溶液法Ａに従って、エチル　３−（４−シアノフェニル）−３−オキソプロパノエートおよびアミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネートから調製した。
【０２３６】
【化７１】
2004514656.tif 000058
（実施例５８）
（エチル　４−（４−イミダゾリルフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ）エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
この化合物を、溶液法Ａに従って、エチル　３−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−３−オキソプロパノエートおよびアミノ［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネートから調製した。
【０２３７】
【化７２】
2004514656.tif 000059
（実施例５９）
（エチル　４−（４−エチルフェニル）−２−（［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
この化合物を、溶液法Ａに従って、エチル　３−（４−エチルフェニル）−３−オキソプロパノエートおよびアミノ［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネートから調製した。
【０２３８】
【化７３】
2004514656.tif 000060
以下のさらなる化合物を、適切なカルボニル含有化合物およびグアニジンを用いて、溶液法Ａに従って調製した。
【０２３９】
【化７４Ａ】
2004514656.tif 000061
【０２４０】
【化７４Ｂ】
2004514656.tif 000062
【０２４１】
【化７４Ｃ】
2004514656.tif 000063
【０２４２】
【化７４Ｄ】
2004514656.tif 000064
【０２４３】
【化７４Ｅ】
2004514656.tif 000065
（実施例６０）
（液相合成（溶液法Ｂ））
カルボニル基に隣接するＣＨ２またはＣＨ３基を有するケトンを、ニートなＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）中で、９０〜１１０℃で５〜２４時間、通常は、８〜１４時間加熱した。次いで、過剰のＤＭＦＤＭＡを、ロータリーエバポレーションによって除去し、油状物または固体として中間体のエナミノケトンを得た。この中間体は、所望な場合、結晶化され得るが、通常は、未精製形態で次の反応工程において使用した。エナミノケトンを、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、エタノール、イソプロパノール）に溶解するか、または合成のためにより高い反応温度が所望な場合、出発原料のケトン０．３〜１ｍｍｏｌについて、ＮＭＰ溶媒を約１〜２ｍｌ使用した。
【０２４４】
次いで、この溶液を、グアニジン（１当量）および適切な塩基（例えば、ナトリウムエトキシド（調製してすぐのもの）、炭酸セシウムまたは粉末水酸化ナトリウム）の混合物に添加した。通常の組み合わせは、ＴＨＦ中の炭酸セシウムまたはエタノール中のナトリウムエトキシドまたはイソプロパノール中の水酸化ナトリウムまたはＮＭＰ中の炭酸セシウムであったが、他の塩基および／または溶媒の組み合わせも使用し得る。次いで、反応物を、８０〜１２５℃（溶媒の沸点に依存する）で１２〜６６時間加熱した。
【０２４５】
小スケール（すなわち、０．２〜１ｍｍｏｌ）反応を、スクリューキャップバイアル中で行った。バイアルを、あらかじめ穿孔したサーモスタットアルミニウムブロック（Ｄｉｇｉ−Ｂｌｏｃｋ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）の中に配置し、そして、ジャイロータリーシェーカー（ｇｙｒｏｔａｒｙ　ｓｈａｋｅｒ）（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ　Ｍｏｄｅｌ　Ｇ−２）で振盪した。反応を完結させた後、バイアルを冷却し、内容物をジクロロメタンまたは酢酸エチルへと注ぎ、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、減圧中で濃縮し、通常は、生成物のアセトニトリル溶液またはエタノール溶液に水を添加することによって、生成物を沈殿させるかまたは結晶化させる。いくつかの場合において、半調製ＨＰＬＣまたはＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（Ｈａｒｒｉｓｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｐａｌｏ　Ａｌｔｏ，ＣＡ）上のシリカゲルプレートを用いてジクロロメタンおよびメタノールの混合物を用いて溶出する円形クロマトグラフィーによってのいずれかで、クロマトグラフィー精製を行った。さらに大スケールの反応を、典型的な有機化学装置を用いて丸底フラスコ中で行った。
【０２４６】
実施例６１〜６６は、溶液法Ｂに従って調製した化合物の合成を記載する。
【０２４７】
（実施例６１）
（［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミンの合成）
３−アセチルピリジン（０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦＤＭＡ（３００μｌ）とともに、９０℃で８．５時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を、イソプロパノール（２ｍｌ）に溶解し、そして１７０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のアミノ［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］カルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネートおよび粉末水酸化ナトリウム（７０ｍｇ）に添加した。混合物を、８５℃で一晩加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリルに溶解した。水の添加によって、沈殿を得、その沈殿を濾過により除去し、乾燥して、表題化合物を得た。
【０２４８】
【化７５】
2004514656.tif 000066
（実施例６２）
（（５−エチル−４−フェニルピリミド−２−イル）［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミンの合成）
ブチロフェノン（０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦＤＭＡ（３００μｌ）とともに、９０℃で８．５時間加熱した。溶媒を、ロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を、イソプロパノール（２ｍｌ）に溶解し、１７０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のアミノ［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］カルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネートおよび粉末水酸化ナトリウム（７０ｍｇ）に添加した。混合物を、９０℃で一晩加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリルに溶解した。水の添加によって、沈殿を得、この沈殿を濾過により除去し、乾燥して、表題化合物を得た。
【０２４９】
【化７６】
2004514656.tif 000067
（実施例６３）
（［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミンの合成）
工程１：２，５−ジメトキシフェネチルアミン（１．０８ｇ、６ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中のベンゾトリアゾールカルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネート（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）とともに、室温で一晩攪拌した。エーテルの添加によって、アミノ［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］カルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネートの沈殿を白色固体として生じた。
【０２５０】
工程２：３−アセチルピリジン（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦＤＭＡ（１ｍｌ）中で、１００℃で８時間加熱した。溶媒を、ロータリーエバポレーションによって除去し、そして残渣を、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解し、炭酸セシウム（１６０ｍｇ）および工程１で調製したグアニジン１２０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。次いで、混合物を、８０℃で一晩加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、エタノール（２ｍｌ）中に溶解した。水の添加によって、沈殿が得られ、その沈殿を、濾過によって除去し、乾燥して、表題化合物を得た。
【０２５１】
【化７７】
2004514656.tif 000068
（実施例６４）
（［４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの合成）
４−モルホリノアセトフェノン（０．６３３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦＤＭＡ４ｍｌ中で、１００℃で９時間加熱した。混合物を、ロータリーエバポレーションによって粘稠油状物になるまで濃縮した。油状物を、イソプロパノール（１０ｍｌ）中に溶解し、アミノ［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネート（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および粉末水酸化ナトリウム（２００ｍｇ）で処理した。この混合物を、８０℃で一晩加熱した。冷却した混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、アセトニトリル中に溶解した。生成物を、水の添加によって沈殿させた。褐色固体を、イソプロパノールから再結晶して表題化合物を得た。
【０２５２】
【化７８】
2004514656.tif 000069
（実施例６５）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチルピリミド−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ）エチル｝アミンの合成）
工程１：２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（４．５ｇ）および塩化銅（Ｉ）（２００ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の混合物を、アルゴン下、−２０℃まで冷却した。次いで、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド（エーテル中２Ｍ、１１．０ｍｌ）の溶液を滴下した。滴下終了後１０分で、冷浴を除去し、混合物を１時間攪拌した。水を注意深く添加し、その後、トルエンで抽出した。トルエン層を、希ＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮して、１−（２，４−ジクロロフェニル）ブタン−１−オン（４．０ｇ）を得た。
【０２５３】
工程２：工程１からのケトン（１０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦＤＭＡ（１．５ｍｌ）とともに９５℃で一晩加熱した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、乾燥エタノール（２ｍｌ）中に溶解し、アミノ［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネート（２００ｍｇ）、１．０Ｍのナトリウムエトキシド（０．６ｍｌ）および乾燥エタノール（２ｍｌ）の混合物に添加した。この混合物を、８５℃で一晩加熱し、次いで、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を、減圧下濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の１０％メタノールを用いて、シリカゲル上クロマトグラフィーによって精製し、油状の生成物を得た。アセトニトリル／水からの凍結乾燥によって、表題化合物を固体として得た。
【０２５４】
【化７９】
2004514656.tif 000070
（実施例６６）
（［４−（４−イミダゾリルフェニル）ピリミジン−２−イル）｛２−（（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ）エチル｝アミンの合成）
４−（１−イミダゾリル）アセトフェノン（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦＤＭＡ（１ｍｌ）とともに、８時間で１０５℃で加熱した。溶媒を、減圧中で濃縮し、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、アミノ［２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネート（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２００ｍｇ）の混合物に添加し、８０℃で一晩加熱し、次いで、減圧下で除去し、ジクロロメタン中に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を、減圧下濃縮した。残渣を、結晶化によって精製し、表題化合物を得た。
【０２５５】
【化８０】
2004514656.tif 000071
以下のさらなる化合物を、溶液法Ｂに従って、使用するケトンおよびグアニジンを変えることによって、同様に調製した：
【０２５６】
【化８１Ａ】
2004514656.tif 000072
【０２５７】
【化８１Ｂ】
2004514656.tif 000073
（実施例６７）
（［５−（４−（フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル）アミンの合成（溶液法Ｃ））
工程１：乾燥ＤＭＦ（２２ｍｌ）を、アルゴン下、０℃まで冷却した。オキシ塩化リン（９．２ｇ）を、冷却したＤＭＦに滴下した。混合物を、冷浴からはずし、１時間攪拌を続けた。次いで、４−フルオロフェニル酢酸（３．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、固体として添加し、混合物を８５℃で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、約１００ｇの氷を攪拌しながら注いだ。過塩素酸ナトリウム一水和物（３．６６ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液を添加した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、［（２−Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−エニリデン］ジメチルアンモニウム過塩素酸塩を得た。この手順は、Ｃｈｕｒｃｈら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０：３７５０（１９９５）（これは、本明細書中で参考として援用される）に記載される。
【０２５８】
工程２：工程１で得られるビニル性アミジニウム塩（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、乾燥エタノール（２ｍｌ）およびアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネート（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、０．４５ｍｌの１．０Ｍナトリウムエトキシドのエタノール溶液を添加して、混合物を、室温で０．５時間攪拌した。別のナトリウムエトキシド溶液０．３ｍｌを添加した後、７０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、次いで、得られた残渣を、アセトニトリルに溶解した。水の添加によって、残渣／アセトニトリル混合物から表題化合物が生じ、橙色固体として沈殿した。
【０２５９】
【化８２】
2004514656.tif 000074
（実施例６８）
（４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成（溶液法Ｄ））
工程１：アセトニトリル（６ｍｌ）中のエチル　２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．４９ｇ、２ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロアニリン（０．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を、８０℃で３６時間加熱した。混合物を冷却し、生成物を結晶化し、エチル　４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．５４ｇ）を濾過により除去した。
【０２６０】
【化８３】
2004514656.tif 000075
工程２：工程１からのピリミジン（６９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍｌ）中のＤＩＥＡ（１００μＬ）および（２−アミノエチル）（５−ニトロ（２−ピリジル））アミン（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とともに、１０５℃で１４時間加熱した。反応物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上円形クロマトグラフィーによって精製した後、アセトニトリル、メタノールおよび水の混合物から結晶化によって精製し、無色の結晶を得た。
【０２６１】
【化８４】
2004514656.tif 000076
（実施例６９）
（ｔｅｒｔ−ブチル　６−［（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−５−エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成）
工程１：６−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸（５．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．９３ｇ、４２ｍｍｏｌ）を用いて４０℃で１時間処理した。次いで、ｔ−ブタノール（９．５ｍｌ、０．１１ｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（５．３８ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を添加して、一晩加熱を続けた。混合物を室温まで冷却し、エーテル（３００ｍｌ）で希釈した。混合物を、水で１度抽出した。水層を、ジクロロメタンで２回逆抽出した。合わせた有機層を、飽和クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、クリーム色の固体（７．０７ｇ）を得た。
【０２６２】
【化８５】
2004514656.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル　６−クロロピリジン−３−カルボキシレートを、エチレンジアミン（２０ｍｌ）とともに８０℃で一晩加熱した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタンと２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を、ジクロロメタンでさらに３回抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル　６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートを得た。
【０２６３】
【化８６】
2004514656.tif 000078
工程２：ｔ−ブチル６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．４２ｇ、６ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾールカルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネート（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物中で、一晩振盪した。エーテルを添加した後、４℃で４日間冷却した。固体を濾過し、減圧下で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル　６−｛［（２−（アミジノアンモニウム）エチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキシレート　４−メチルベンゼンスルホネート（１．８７ｇ）を得た。
【０２６４】
【化８７】
2004514656.tif 000079
工程３：エチル　３−（４−シアノフェニル）−３−オキソプロパノエート（２１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＤＭＦＤＭＡ（２００μｌ）とともに、７０℃で５．５時間加熱した。冷却した溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル　６−｛［（２−（アミジノアンモニウム）エチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキシレート　４−メチルベンゼンスルホネート（４５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とともに、乾燥エタノール（４ｍｌ）およびエタノール（１．２ｍｌ）中の１．０Ｍのナトリウムエトキシド（１．２ｍｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリルに溶解した。水の添加によって、表題化合物を固体（２３０ｍｇ）として得た。
【０２６５】
【化８８】
2004514656.tif 000080
（実施例７０）
（６−（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−５−エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ〕エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸の合成）
ｔｅｒｔ−ブチル６−［（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−５−エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例６２で調製、２２０ｍｇ）を、１００％のＴＦＡとともに、室温で１時間振盪した。ＴＦＡを、減圧下で除去した。残渣を、アセトニトリルに溶解し、水を添加した。沈殿は形成しなかった。濃縮した水酸化アンモニウム数滴を、添加した。次いで、氷酢酸を、白色固体が形成するまで滴下した。次いで、混合物を濾過し、表題化合物を白色固体（１８０ｍｇ、乾燥後）として得た。
【０２６６】
【化８９】
2004514656.tif 000081
（実施例７１）
（メチル　６−［（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−５−エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成）
工程１：６−［（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−５−エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例７０で調製、１２０ｍｇ）を塩化チオニル（３ｍｌ）に溶解し、次いで、５０℃で０．５時間加温した。溶媒を、減圧中で除去し、粗エチル　２−（｛２−［５−（クロロカルボニル）（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４（４−シアノフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得た。この化合物を、乾燥ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解した。
【０２６７】
工程２：工程１で調製した酸塩化物溶液（１．０ｍｌ）を、乾燥メタノール（１ｍｌ）で処理した。室温で約１時間放置した後に、溶媒を、減圧下で除去し、表題化合物を得た。
【０２６８】
【化９０】
2004514656.tif 000082
（実施例７２）
（エチル　４−（４−シアノフェニル）−２−［（２−｛［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
実施例７１の工程１で調製した、エチル　２−（｛２−［（５−（クロロカルボニル）（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレートのジクロロメタン溶液（１．０ｍｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中のモルホリン（１５０μＬ）溶液を用いて室温で処理した。１時間後、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得た。
【０２６９】
【化９１】
2004514656.tif 000083
（実施例７３）
（エチル　４−（４−シアノフェニル−２−｛［２−（｛５−ニトロ−６［ベンジルアミノ］（２−ピリジル）｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレートの合成）
工程１：６−クロロ−３−ニトロ（２−ピリジル））ベンジルアミンを、ｖｏｎ　Ｂｅｂｅｎｂｅｒｇ，Ｃｈｅｍｉｋｅｒ−Ｚｅｉｔｕｎｇ，１０３：３８７（１９７９）（これは、本明細書中で参考として援用される）に記載される方法に従って調製した。このアミン（１．８ｇ）を、アセトニトリル（１５ｍｌ）中、エチレンジアミン（５ｍｌ）とともに１００℃で３．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタンと２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。水層をジクロロメタンでさらに３回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮して、黄色固体を得た。
【０２７０】
【化９２】
2004514656.tif 000084
工程２：工程１からのアミン（１．３１ｇ）を、アセトニトリル（１５ｍｌ）中のベンゾトリアゾールカルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネート（１．５２ｇ）およびＤＩＥＡ（８００μｌ）とともに、室温で一晩処理した。混合物をエーテルで希釈し、次いで、濾過して、グアニジン，アミノ［２−（｛５−ニトロ−６−［ベンジルアミノ］（２−ピリジル）｝アミノ）エチル］−カルボキシアミジニウム　４−メチルベンゼンスルホネートを、黄色固体として得た。
【０２７１】
【化９３】
2004514656.tif 000085
工程３：エチル　３−（４−シアノフェニル）−３−オキソプロパノエート（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）中、ＤＭＦＤＭＡ（６０μＬ）とともに、７０℃で３時間加熱した。次いで、この溶液を、工程２において調製したグアニジン（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、乾燥エタノール（１ｍｌ）およびエタノール（０．３５ｍｌ）中の１．０Ｍのナトリウムエトキシドの混合物に添加し、８０℃で一晩加熱した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を減圧下濃縮した。残渣を、アセトニトリルに溶解した。水の添加によって、表題化合物を黄色固体として得た。
【０２７２】
【化９４】
2004514656.tif 000086
（実施例７４）
（（４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル）（２−（（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ）エチル｝アミンの調製）
【０２７３】
【化９５】
2004514656.tif 000087
（１．１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−２−イルエタン−１−オンの調製）
２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（９．７５Ｍ）のジクロロメタン（７５ｍｌ）溶液を、２−メチルイミダゾール（２）（０．４９Ｍ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ’ｓ　ｂａｓｅ）（１３６ｍｌ）の攪拌した溶液に、３０分かけて滴下した。（Ｍａｃｃｏ，Ａ．Ａ．；Ｇｏｄｅｆｒｏｉ，Ｅ．Ｆ．；Ｄｒｏｕｅｎ，Ｊ．Ｊ．Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７５，４０，２５２−２５５．を参照のこと。）反応混合物を、氷水浴を用いて、添加の間冷却した。次いで、反応混合物を、３．５時間還流するまで加熱した。濃い赤みがかった黒色混合物が形成する。
濃い不均一反応物を希釈するために、必要な場合は追加のジクロロメタン（１００〜２００ｍｌ）を添加して、攪拌を続ける。冷却したジクロロメタン（５００ｍｌ）を加えながら、溶液を、分液漏斗に移した。有機層を、蒸留水（３×２００ｍｌ）で洗浄した。エマルジョンが形成し、このエマルジョンを１５分放置するか、濾過によって破壊させた。含水の有機層を、乾燥することなく、減圧下で直接濃縮した。次いで、固体生成物を、数時間減圧中で乾燥した。
【０２７４】
乾燥固体（上述）に、溶液（２：１ｖ／ｖ、５００〜６００ｍｌ）の氷酢酸および濃ＨＣｌ水溶液を添加した。次いで、混合物を還流で約７５分攪拌した。酢酸をロータリーエバポレーターによって除去した。蒸留水（８００ｍｌ）およびベンゼン（４００ｍｌ）を、固体残渣に添加し、１５分激しく攪拌した。固体を、濾別し、濾液を分液漏斗に移した。有機層を捨てた後、水層を、ベンゼン（４×１５０ｍｌ）で洗浄した。水層を、大きなビーカー（４Ｌ）に移し、イソプロピルエーテル（１００ｍｌ）で希釈した。攪拌した混合物を、重炭酸ナトリウムを注意深く添加することによって塩基性（ｐＨ７〜８）にし、白色固体を形成させた。さらに２時間攪拌した後、所望の固体を濾過し、蒸留水（３×６０ｍｌ）、イソプロピルエーテル（２×６０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で一晩乾燥して、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−２−イルエタン−ｌ−オンを５６％の収率で得た。
【０２７５】
（２．（２Ｚ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−イミダゾール−２−イルプロプ−２−エン−ｌ−オンの調製）
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−２−イルエタン−１−オン（０．３９Ｍ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）（１５０ｍｌ）中の混合物を、７０〜７５℃で２．５時間攪拌した。次いで、ＤＭＦＤＭＡを、減圧下で除去し、高減圧下で数時間乾燥し、橙黄色固体４を定量的な収率で得た。生成物（２Ｚ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−イミダゾール−２−イルプロプ−２−エン−１−オンを、典型的には、さらなる精製なしで使用した。
【０２７６】
（３．アミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボ）アミジン塩酸塩の調製）
２−（２−アミノエチルアミノ）−５−ニトロピリジン（０．４７Ｍ）（Ａｌｄｒｉｃｈから購入するか、または｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンの実施例の手順、または６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの実施例の手順のようなエチレンジアミンと２−クロロ−５−ニトロピリジンとの反応によって作製され得る）および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジン塩酸塩（０．４７Ｍ）のアセトニトリル（５００ｍｌ）中の混合物を、７０〜８０℃で一晩（約２０時間）攪拌した。冷却しながら、黄色の沈殿を濾過によって集めた。黄色固体を、アセトニトリル（３×１００ｍｌ）、エチルエーテル（３×１００ｍｌ）で十分に洗浄し、減圧中で一晩乾燥し、アミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ）エチル］カルボアミジン塩酸塩を８７％の収率で得た。
【０２７７】
（４．［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛（２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
ナトリウムエトキシド（０．５９Ｍ）を無水エタノール（１００ｍｌ）に溶解した溶液を、無水エタノール（２６０ｍｌ）中の（２Ｚ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−イミダゾール−２−イルプロプ−２−エン−１−オン（０．２３Ｍ）およびアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボアミジン塩酸塩（０．２３Ｍ）の攪拌した混合物に添加した。反応物を、室温で１５分攪拌し、次いで、７５〜８０℃で２．５時間加熱した。冷却しつつ、黄色の沈殿を、濾過によって集めた。濾液を、生成物の可能なさらなる単離および精製のために保存した。固体生成物を、無水エタノール（３×５０ｍｌ）、蒸留水（３×５０ｍｌ）およびエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄した。黄色固体を、減圧中で一晩乾燥し、５２．７％の収率の最終生成物［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを得た。
【０２７８】
【化９６】
2004514656.tif 000088
（実施例７５）
（｛２−［（４−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンの調製）
【０２７９】
【化９７】
2004514656.tif 000089
下記を除き、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンに対する一般的な方法（実施例７４を参照のこと）を用いて、｛２−［（４−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンを調製した。
【０２８０】
（１．２−（２−アミノエチル）アミノ−６−アミノ−５−ニトロピリジンの調製）
アセトニトリル（７０ｍｌ）中の２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン（０．５２Ｍ）およびエチレンジアミン（４０ｍｌ）の混合物を、アルゴン下で、７５℃〜８０℃で終夜（約２０時間）攪拌した。減圧下でエチレンジアミンを除去した。残留溶液を、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で塩基性化した。この水溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、そして９５％エチルアセテートと５％メタノールとの溶液（３×１５０ｍｌ）および９５％アセトニトリルと５％メタノールとの溶液（３×１５０ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液（２×７５ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製の黄色固体をエーテル（２×２５ｍｌ）を用いて粉砕し、そして真空中で終夜乾燥させ、２−（２−アミノエチル）アミノ−６−アミノ−５−ニトロピリジンを収率９９％で得た。
【０２８１】
（２．アミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンハイドロクロライドの調製）
アセトニトリル（７５ｍｌ）中の２−（２−アミノエチル）アミノ−６−アミノ−５−ニトロピリジン（０．４４Ｍ）および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンハイドロクロライド（０．４４Ｍ）の混合物を、７５℃〜８０℃で終夜（約２４時間）攪拌した。冷却後ただちに、濾過により黄色沈殿を収集した。この黄色固体を、アセトニトリル（３×５０ｍｌ）およびエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で完全に洗浄し、真空中で終夜乾燥させ、アミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを、ＨＣｌ塩として収率８２％で得た。
【０２８２】
（３．｛２−［（４−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンの調製）
無水エタノール（８ｍｌ）中に溶解されたナトリウムエトキシド（０．５Ｍ）溶液を、（２Ｚ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−イミダゾール−２−イルプロプ−２−エン−１−オン（０．５７Ｍ）、アミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝−カルボキサミジンハイドロクロライド（０．５８Ｍ）および無水エタノール（７ｍｌ）の攪拌された混合物に添加した。次いで、この反応物を７５℃〜８０℃で２．５時間加熱した。冷却後ただちに、濾過により黄色沈殿を収集した。最終生成物の可能なさらなる単離および精製のために、この濾液を保存した。固体生成物を、無水エタノール（３×１０ｍｌ）、蒸留水（３×１０ｍｌ）およびエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で洗浄した。この黄色固体を真空中で終夜乾燥させ、｛２−［（４−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンを収率７０％で得た。
【０２８３】
ＨＰＬＣ：１８．７分（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８６．２（Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ９Ｏ２＋Ｈ＝４８６）。
【０２８４】
（実施例７６）
（６−［（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０２８５】
【化９８】
2004514656.tif 000090
（１．４−（２−イミダゾリルアセチル）ベンゼンカルボニトリルの調製）
ＣＨ３ＣＮ（２００ｍｌ）中の４−（２−クロロアセチル）ベンゼンカルボニトリル（０．５Ｍ）およびイミダゾール（１．５Ｍ）の攪拌された溶液を６０℃で１４時間加熱した。この生成物を、減圧下で溶媒から分離した。残留物をジクロロメタン（２５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で希釈し、この混合物を３０分間攪拌した。固体不純物を濾過した後、水層を除去し、廃棄した。続いて有機層を、水（６０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（６０ｍｌ）、水（６０ｍｌ）およびブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この暗色の油状物を真空中で終夜乾燥させ、４−（２−イミダゾリルアセチル）ベンゼンカルボニトリルを収率９０％で得た。
【０２８６】
（２．４−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−イミダゾリルプロプ−２−エノイル］ベンゼンカルボニトリルの調製）
４−（２−イミダゾリルアセチル）ベンゼンカルボニトリル（０．３０Ｍ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）（８０ｍｌ）の混合物を、７５℃で１２時間攪拌した。次いで、ＤＭＦＤＭＡを減圧下で除去し、高真空下で数時間乾燥させ、橙黄色固体４−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−イミダゾリルプロプ−２−エノイル］ベンゼンカルボニトリルを定量的収率で得た。代表的には、エナミノン生成物をさらに精製することなく用いた。
【０２８７】
（３．｛２−［（５−シアノ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンハイドロクロライドの調製）
物質、アミノ｛２−［（５−シアノ（２−ピリジル））アミノ］−エチル｝カルボキサミジンハイドロクロライドの調製は、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）−アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製手順において見出され得る。
【０２８８】
（４．６−［（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）−アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
無水エタノール（８ｍｌ）中に溶解させたナトリウムエトキシド（０．６６Ｍ）溶液を、４−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−イミダゾリルプロプ−２−エノイル］ベンゼンカルボニトリル（０．３３Ｍ）、アミノ｛２−［（５−シアノ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝−カルボキサミジンハイドロクロライド（０．３３Ｍ）および無水エタノール（１５ｍｌ）の攪拌された混合物に添加した。次いで、この反応物を７５℃〜８０℃で２．５時間加熱した。冷却後ただちに、この反応物をエチルアセテート（４００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍｌ）、蒸留水（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。エチルアセテートおよびヘキサン（１：１）を最初に用いてカラムを作動させ、次いで、全ての高速移動不純物が除去されるまでエチルアセテートを用いてカラムを作動させた。エチルアセテート中の１．５％メタノールを用いて、生成物を溶出させた。溶媒系としてエチルアセテート中の５％メタノールを用いて、ＴＬＣによってカラムをモニターする。適切な画分を凝縮した。オフホワイトの固体を真空中で終夜乾燥させ、６−［（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを収率４０％で得た。
【０２８９】
ＨＰＬＣ：１８．９分（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７３．１（Ｃ２２Ｈ１７Ｎ９＋Ｈ＝４７３）。
【０２９０】
（実施例７７）
（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）カルボキサミドの調製）
（１．Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドの調製）
ジクロロメタン（１Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニルオキシ］ホルメート（Ｂｏｃ２Ｏ）（１８１ｇ、８３０ｍｍｏｌ）溶液を、室温で、ジクロロメタン（２．５Ｌ）中のエチレンジアミン（２５０ｇ、４．１６ｍｏｌ）の機械的に攪拌された溶液にゆっくりと添加した。２４時間後、この反応溶液を、水（３×５００ｍｌ）およびブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドの純粋生成物を収率５０％で得た。
【０２９１】
（２．Ｎ−［２−（アミジノアミノ）エチル］（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボキサミドハイドロクロライドの調製）
固体１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンハイドロクロライドの一部（９１．１０ｇ、６２４ｍｍｏｌ））を、８０℃で、ＣＨ３ＣＮ（１Ｌ）中のＮ−（２−アミノエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１００ｇ、６２４ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加する。２４時間後、この反応物を減圧下で溶媒から分離した。エーテル（３×１００ｍｌ）を用いて残留物を粉砕し、そして真空中で乾燥させた。グアニジンＮ−［２−（アミジノアミノ）エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドハイドロクロライドを、少量のピラゾールを含む収率１００％超で得た。このグアニジンをさらに精製することなく用いた。
【０２９２】
（３．（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）カルボキサミドの調製）
ＮＭＰ（５ｍｌ）中の４−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−イミダゾリルプロプ−２−エノイル］ベンゼンカルボニトリル（８．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１５ｍｌ）中のＮ−［２−（アミジノアミノ）エチル］（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボキサミドハイドロクロライド（１３．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１．７２、３６．０ｍｍｏｌ）の攪拌された混合物に添加した。この反応物を、１００℃まで４８時間加熱した。ＨＰＬＣを用いてこの反応物を追跡した。完了後すぐに、水（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（２５０ｍｌ）を用いて反応物を分配した。有機層を分離し、有機層を水（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中の１０％メタノールを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、この生成物を精製した。溶媒から分離し、真空中で乾燥させた後、１０．０８ｇの（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）カルボキサミドを、暗赤色ガラス状物として収率８３％で得た。
【０２９３】
（実施例７８）
（４−｛５−イミダゾリル−２−［（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル｝ベンゼンカルボニトリルの調製）
【０２９４】
【化９９】
2004514656.tif 000091
下記を除き、６−［（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（６０４０６）に対する一般的な方法（実施例７６を参照のこと）を用いて、４−｛５−イミダゾリル−２−［（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミノ］−ピリミジン−４−イル｝ベンゼンカルボニトリルを調製した。
【０２９５】
（１．Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドの調製）
ジクロロメタン（１Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニルオキシ］ホルメート（Ｂｏｃ２Ｏ）（０．８３Ｍ）溶液を、室温で、ジクロロメタン（２．５Ｌ）中のエチレンジアミン（１．６６Ｍ）の機械的に攪拌された溶液にゆっくりと（３時間）添加した。２４時間後、この反応溶液を、水（３×５００ｍｌ）およびブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。純粋なＮ−（２−アミノエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを収率５０％で得た。
【０２９６】
（２．Ｎ−［２−（アミジノアミノ）エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドハイドロクロライドの調製）
固体１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンハイドロクロライドの一部（９１．１０ｇ、６２４ｍｍｏｌ））を、８０℃で、ＣＨ３ＣＮ（１Ｌ）中のＮ−（２−アミノエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（０．６２Ｍ）の攪拌された溶液に添加する。２４時間後、この反応物を減圧化で溶媒から分離した。エーテル（３×１００ｍｌ）を用いて残留物を粉砕し、そして真空中で乾燥させた。Ｎ−［２−（アミジノアミノ）エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドハイドロクロライドを、少量のピラゾールを含む収率１００％超で得た。このＮ−［２−（アミジノアミノ）エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドハイドロクロライドを、さらに精製することなく用いた。
【０２９７】
（３．（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）カルボキサミドの調製）
ＮＭＰ（５ｍｌ）中の４−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−イミダゾリルプロプ−２−エノイル］ベンゼンカルボニトリル（６Ｍ）を、ＮＭＰ（１５ｍｌ）中のＮ−［２−（アミジノアミノ）エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドハイドロクロライド（３Ｍ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．４）の攪拌された混合物に添加した。この反応物を、１００℃まで４８時間加熱した。この反応物を、ＨＰＬＣを用いて追跡した。完了後、水（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（２５０ｍｌ）を用いてこの反応物を分配した。有機層を分離し、有機層を水（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中の１０％メタノールを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、この生成物を精製した。溶媒から分離し、真空中で乾燥させた後、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）カルボキサミドを、暗赤色ガラス状物として収率８３％で得た。
【０２９８】
（４．４−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−イミダゾリルピリミジン−４−イル｝ベンゼンカルボニトリルの調製）
３ＭのＨＣｌ水溶液（１５ｍｌ〜３０ｍｌ）を、室温で、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）カルボキサミド（０．１５Ｍ）の攪拌された溶液に、反応物が微かに濁るまで添加した。１６時間後、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と１ＭのＨＣｌ（２００ｍｌ）との間で反応物を分配した。層を分離し、ジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で水層を抽出した。固体ＮａＨＣＯ３を用いて、ｐＨ７〜８まで、この水層を注意深く塩基性化した。濾過され得、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）中に溶解され得る固体形態である。有機溶液を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。最初に、ジクロロメタン／メタノールの１：１混合物を用いてカラムを溶出し、次に５％ＴＥＡ／１０％水／８５％メタノールによって生成物を溶出した。適切な画分を濃縮した。この暗黄色ガラス状物を真空中で終夜乾燥させ、４−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−イミダゾリルピリミジン−４−イル｝ベンゼンカルボニトリルを収率８９％で得た。
【０２９９】
（５．４−｛５−イミダゾリル−２−［（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝−エチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゼンカルボニトリルの調製）
ＤＭＡ（５００ｕＬ）中の、４−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−イミダゾリルピリミジン−４−イル｝ベンゼンカルボニトリル（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（７０ｕＬ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃まで加熱した。１２時間の攪拌の後、この反応物をエチルアセテート（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×５ｍｌ）、水（３×５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。逆相カラムおよび水／アセトニトリル勾配を用いた分取用ＨＰＬＣによって生成物を精製した。生成物４−｛５−イミダゾリル−２−［（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゼンカルボニトリルを、オフホワイトの固体として収率５％で得た。
【０３００】
ＨＰＬＣ：１６．３分（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５１．２（Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ８＋Ｈ＝４５１）。
【０３０１】
（実施例７９）
（４−｛５−イミダゾリル−２−［（２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゼンカルボニトリルの調製）
ＤＭＡ（５００ｕＬ）中の、４−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−イミダゾチルピリミジン−４−イル｝ベンゼンカルボニトリル（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、クロロ（４−ニトロフェニル）スルホン（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（７０ｕＬ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃まで加熱した。１２時間の攪拌の後、この反応物をエチルアセテート（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２×５ｍｌ）、水（３×５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた生成物、重量２７ｍｇ（収率５６％）の４−｛５−イミダゾリル−２−［（２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−アミノ｝エチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゼンカルボニトリルは、ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣによると、純度約９０％であった。
【０３０２】
（実施例８０）
（Ｎ−（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）（３−ニトロフェニル）カルボキサミドの調製）
ＤＭＡ（５００ｕＬ）中の、４−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−イミダゾリルピリミジン−４−イル｝ベンゼンカルボニトリル（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、３−ニトロ安息香酸（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（ＨＯＢＴ）（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で攪拌した。１２時間後、この反応物を、エチルアセテート（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×５ｍｌ）、水（３×５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた生成物、重量３２ｍｇ（収率７０％）のＮ−（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）（３−ニトロフェニル）カルボキサミドは、ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣによると、純度約９５％であった。
【０３０３】
（実施例８１）
（［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０３０４】
【化１００】
2004514656.tif 000092
（１．２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
ＤＭＦ中の１ｍｍｏｌの２，４−ジクロロフェナシルクロライドを、室温で、ＤＭＦ中の２ｍｍｏｌのフタルイミドおよび２ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３に１４時間滴下し、次いで、ジエチルエーテルを用いた粉砕により精製し、２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０３０５】
（２．２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを、ニートなＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で、８０℃まで６時間加熱した。この反応混合物を、真空中で濃縮し、そしてジエチルエーテルを用いた粉砕により精製し、２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝−イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０３０６】
（３．２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸の調製）
１ｍｍｏｌの２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝−イソインドリン−１，３−ジオン、１ｍｍｏｌのアミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］−エチル｝カルボキサミジンおよび３ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３をＤＭＦ中に溶解させ、９０℃まで１４時間加熱した。この反応混合物を、真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸を得た。
【０３０７】
（４．２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸を、１２０℃まで、酢酸中で４時間加熱し、次いで、真空中で濃縮し、２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０３０８】
（［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
１ｍｍｏｌの２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンおよび２０ｍｍｏｌのヒドラジンを、７５℃で、エタノール中で２時間攪拌し、得られた生成物、［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを５％〜１０％メタノール／メチレンクロライドを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３０９】
ＨＰＬＣ：５．７０４分（純度１００％）
ＭＳ：ＭＨ＋＝４３５．１。
【０３１０】
（実施例８２）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル］アミンの調製）
【０３１１】
【化１０１Ａ】
2004514656.tif 000093
（１．１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエタン−１−オンの調製）
ＤＭＦ中の１ｍｍｏｌの２，４−ジクロロフェナシルクロライドを、室温で、ＤＭＦ中の１０ｍｍｏｌのモルホリンに１４時間滴下した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして５０％エチルアセテートおよび５０％ヘキサンを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエタン−１−オンを得た。
【０３１２】
（２．（２Ｅ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−モルホリン−４−イルプロプ−２−エン−１−オンの調製）
１ｍｍｏｌの１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエタン−１−オンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で、８０℃まで６時間加熱した。この反応混合物を、真空中で濃縮し、そしてジエチルエーテルを用いた粉砕によって精製し、（２Ｅ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−モルホリン−４−イルプロプ−２−エン−１−オンを得た。
【０３１３】
（３．｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル］アミンの調製）
１ｍｍｏｌの（２Ｅ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−モルホリン−４−イルプロプ−２−エン−１−オン、１ｍｍｏｌのアミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンおよび３ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３をＤＭＦ中に溶解させ、そして９０℃まで１４時間加熱した。この反応混合物を、真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、そして５％〜１０％メタノール／メチレンクロライドを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル］アミンを得た。
【０３１４】
ＨＰＬＣ：９．３６７分（純度１００％）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５０５。
【０３１５】
（実施例８３）
（１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］ピロリジン−２，５−ジオンの調製）
【０３１６】
【化１０１Ｂ】
2004514656.tif 000094
（１．２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
ＤＭＦ中の１ｍｍｏｌの２，４−ジクロロフェナシルクロライドを、室温で、ＤＭＦ中の２ｍｍｏｌのフタルイミドおよび２ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３に１４時間滴下し、次いで、ジエチルエーテルを用いた粉砕により精製し、２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０３１７】
（２．２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを、ニートなＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で、８０℃まで６時間加熱した。この反応混合物を、真空中で濃縮し、そしてジエチルエーテルを用いた粉砕により精製し、２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝−イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０３１８】
（３．２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸の調製）
１ｍｍｏｌの２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオン、１ｍｍｏｌのアミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））−アミノ］エチル｝カルボキサミジンおよび３ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３をＤＭＦ中に溶解させ、９０℃まで１４時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸を得た。
【０３１９】
（４．２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸を、酢酸中で、１２０℃まで４時間加熱し、次いで、真空中で濃縮し、２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０３２０】
（５．［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
１ｍｍｏｌの２−［２−（｛２−［６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンおよび２０ｍｍｏｌのヒドラジンを、エタノール中で、７５℃で２時間攪拌し、次いで、５％〜１０％メタノール／メチレンクロライドを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを得た。
【０３２１】
（６．１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］ピロリジン−２，５−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンおよび２ｍｍｏｌのコハク酸、４ｍｍｏｌのＨＢＴＵおよび５ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを溶液に添加し、そして室温で６時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして５％〜１０％メタノール／メチレンクロライドでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］ピロリジン−２，５−ジオンを得た。
【０３２２】
ＨＰＬＣ：８．９１７分（純度１００％）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５１７．１。
【０３２３】
（実施例８４）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピペラジニルピリミジン−２−イル］アミンの調製）
【０３２４】
【化１０２】
2004514656.tif 000095
（１．ｔｅｒｔ−ブチル　４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペラジンカルボキシレートの調製）
ＤＭＦ中の１ｍｍｏｌの２，４−ジクロロフェナシルクロライドを、ＤＭＦ中の１．２ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチルピペラジンカルボキシレートおよび１．２ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３に、室温で１４時間滴下した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして５０％エチルアセテートおよび５０％ヘキサンを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル　４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペラジンカルボキシレートを得た。
【０３２５】
（２．ｔｅｒｔ−ブチル　４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝ピペラジンカルボキシレートの調製）
１ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチル　４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペラジンカルボキシレートを、ニートなＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で、８０℃まで６時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そしてジエチルエーテルを用いた粉砕により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル　４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝ピペラジンカルボキシレートを得た。
【０３２６】
（３．ｔｅｒｔ−ブチル　４−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］ピペラジンカルボキシレートの調製）
１ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチル　４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝ピペラジンカルボキシレート、１ｍｍｏｌのアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］−エチル｝カルボキサミジンおよび３ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３をＤＭＦ中に溶解し、そして９０℃まで１４時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして５％〜１０％メタノール／メチレンクロライドを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル　４−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］ピペラジンカルボキシレートを得た。
【０３２７】
（４．｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピペラジニルピリミジン−２−イル］アミンの調製）
１ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチル　４−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］ピペラジンカルボキシレートを、ＭｅＯＨ中の３ＭのＨＣｌ中で、６０℃まで１時間加熱し、そして真空中で濃縮し、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピペラジニルピリミジン−２−イル］アミンを得た。
【０３２８】
ＨＰＬＣ：５．２７分（純度１００％）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５０４．２。
【０３２９】
（実施例８５）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（４−エチルフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミンの調製）
【０３３０】
【化１０３】
2004514656.tif 000096
（１．２−ブロモ−１−（４−エチルフェニル）エタン−１−オンの調製）
２０ｍｍｏｌの１−（４−エチルフェニル）エタン−１−オンおよび１ｍｌの濃ＨＣｌを、窒素下で、０℃で、２０ｍｌのジエチルエーテル中に混合した。この溶液に、２０ｍｌのクロロホルム中の２０ｍｍｏｌのＢｒ２溶液を滴下し、そして４時間放置し、次いで真空中で濃縮し、２−ブロモ−１−（４−エチルフェニル）エタン−１−オンを得た。
【０３３１】
（２．１−（４−エチルフェニル）−２−イミダゾリルエタン−１−オンの調製）
アセトニトリル中の１ｍｍｏｌの２−ブロモ−１−（４−エチルフェニル）エタン−１−オンを、アセトニトリル中の５．５ｍｍｏｌのイミダゾリンに、室温で１４時間滴下した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、１−（４−エチルフェニル）−２−イミダゾリルエタン−１−オンを得た。
【０３３２】
（３．（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−エチルフェニル）−２−イミダゾリルプロプ−２−エン−１−オンの調製）
１ｍｍｏｌの１−（４−エチルフェニル）−２−イミダゾリルエタン−１−オンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で、８０℃まで６時間加熱し、そして真空中で濃縮し、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−エチルフェニル）−２−イミダゾリルプロプ−２−エン−１−オンを得た。
【０３３３】
（４．｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（４−エチルフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミンの調製）
１ｍｍｏｌの（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−エチルフェニル）−２−イミダゾリルプロプ−２−エン−１−オン、１ｍｍｏｌのアミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンおよび３ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３をＤＭＦ中に溶解させ、そして９０℃まで１４時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、５％〜１０％メタノール／メチレンクロライドを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（４−エチルフェニル）−５−イミダゾリル−ピリミジン−２−イル］アミンを得た。
【０３３４】
ＨＰＬＣ：７．７３３分（純度１００％）
ＭＳ：ＭＨ＋＝４４６．２。
【０３３５】
（実施例８６）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ピリジル）ピリミジン−２−イル］アミンの調製）
【０３３６】
【化１０４】
2004514656.tif 000097
Ｓｕｚｕｋｉらの「Ｆａｃｉｌｅ　ｄｉｂｅｎｚｏｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｉｃｏｌｉｎｅ」、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２２（６）：１４８７〜９（１９８５）にあるように、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ピリジル）エタン−１−オンを合成した。１ｍｍｏｌの１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ピリジル）エタン−１−オンを、ニートなＤＭＦ−ＤＭＡ中で、８０℃まで６時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、ジエチルエーテルを用いた粉砕により精製した。９５℃で、５ｍｌのＤＭＦ中の、アミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンハイドロクロライド（１６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、エナミノン（２Ｅ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（４−ピリジル）プロプ−２−エン−１−オン（２０２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４６ｍｇ、１．３ｅｑ）を６時間用いて。真空中での濃縮およびエチルアセテートへの抽出によってワークアップし、得られた粗製生成物を、メチレンクロライド中の１０％メタノールを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥の後、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ピリジル）ピリミジン−２−イル］アミンを、黄色粉末として得た。
【０３３７】
ＨＰＬＣ：６．３２分（１００％）
ＭＳ：ＭＨ＋＝４９７。
【０３３８】
（実施例８７）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝｛４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［５−（トリフルオロメチル）（１，２，３，４−テトラアゾリル）］ピリミジン−２−イル｝アミンの調製）
【０３３９】
【化１０５】
2004514656.tif 000098
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　３８（７）：１２５７〜１２６０に発表されている手順に従って、トリフルオロメチルテトラゾールを調製した。乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中のテトラクロロシラン（５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１５ｍｍｏｌ）の混合物ならびにトリフルオロメチルアセトアミド（５ｍｍｏｌ）を、水分を除去した状態で還流および攪拌した。この反応混合物を氷冷ナトリウムカルボネート溶液に注ぎ、そしてクロロホルム（３×２０ｍｌ）で抽出した。減圧下で溶媒を蒸留し、トリフルオロメチルテトラゾール（ＭＳ：ＭＨ−＝１３６．７）を得、これをさらに精製することなく用いた。トリフルオロメチルテトラゾール（１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｍｍｏｌ）および１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オン（１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中で終夜還流させた。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで、エチルアセテート中に抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより抽出物をさらに精製し、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［５−（トリフルオロメチル）（１，２，３，４−テトラアゾリル）］エタン−１−オンを得た。１ｍｍｏｌの１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［５−（トリフルオロメチル）（１，２，３，４−テトラアゾリル）］エタン−１−オンを、ニートなＤＭＦ−ＤＭＡ中で、８０℃まで６時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルを用いた粉砕により精製した。１ｍｍｏｌの上記のエナミノン、１ｍｍｏｌのアミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンハイドロクロライドおよび３ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３をＤＭＦ中に溶解させ、そして９０℃まで１４時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、エチルアセテート中に抽出し、そしてメチレンクロライド中の５％〜１０％メタノールを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって、溶媒を蒸発させた後の残留物を精製し、凍結乾燥の後、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝｛４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［５−（トリフルオロメチル）（１，２，３，４−テトラアゾリル）］ピリミジン−２−イル｝アミンを、黄色粉末として得た。
【０３４０】
ＭＳ：ＭＨ＋＝５５６．０，
ＨＰＬＣ：１０．７７分（９８．３％）。
【０３４１】
（実施例８８）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルピペラジニル）ピリミジン−２−イル］アミンの調製）
【０３４２】
【化１０６】
2004514656.tif 000099
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オン（１ｍｍｏｌ）およびメチルピペラジン（４ｍｍｏｌ）を室温で８時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、エチルアセテート中に抽出し、そして有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空中で濃縮した後の残留物を、メチレンクロライド中の１０％メタノールを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジニル）エタン−１−オンを得た。このエタノンをＤＭＦ−ＤＭＡ中に取り、８０℃まで６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、そしてこのエナミノンを含む残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。１ｍｍｏｌの上記で得られたエナミノン、１ｍｍｏｌのアミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンハイドロクロライドおよび３ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３をＤＭＦ中に懸濁させ、９０℃まで１４時間加熱した。この反応物を冷却し、そして真空中で濃縮した。水とエチルアセテートとの間で残留物を分配し、そして層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、メチレンクロライド中の５％〜１０％メタノールを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを行い、凍結乾燥の後、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルピペラジニル）ピリミジン−２−イル］アミンを、黄色粉末として得た。
【０３４３】
ＬＣＲＴ　５．１９３分（９５．３％）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５１８．２。
【０３４４】
（実施例８９）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルピペラジニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０３４５】
【化１０７】
2004514656.tif 000100
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オン（１ｍｍｏｌ）およびメチルピペラジン（４ｍｍｏｌ）を、室温で８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮し、エチルアセテート中に抽出し、そして有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空中で濃縮した後の残留物を、メチレンクロライド中の１０％メタノールを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジニル）エタン−１−オンを得た。１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジニル）エタン−１−オンを、ニートなＤＭＦ−ＤＭＡ中で、８０℃まで６時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルを用いた粉砕により精製し、エナミノンを得た。１ｍｍｏｌの上記で得られたエナミノン、１ｍｍｏｌのアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンハイドロクロライドおよび１．３ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３をＤＭＦ中に溶解し、そして９０℃まで１４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。水を加え、次いで、エチルアセテートで３回抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後の残留物に対し、メチレンクロライド中の５％〜１０％メタノールを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーを行い、凍結乾燥の後、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルピペラジニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、黄色粉末として得た。
【０３４６】
ＨＰＬＣ　５．９３３分（＞９５％）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５０３．１。
【０３４７】
（実施例９０）
（４−［６−イミダゾリル−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリルの調製）
Ｗｉｅｒｅｎｇａの手順（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２３：１６８７（１９８５））に従い、９．４５ｇ（０．０３４ｍｏｌ）のＳ−メチルイソウレアナイトレート、１３．５７ｇ（０．０６２ｍｏｌ）のエチル　３−（４−シアノフェニル）−３−オキソプロパノエートおよび８．０ｇ（０．１４２ｍｏｌ）の水酸化カリウムを４０ｍｌの水中に懸濁させ、この不均一混合物を１８時間攪拌した。次いで、この混合物を濾過し、そして固体を大量の水で洗浄した。この固体を乾燥させ、そして５％ジメチルホルムアミド／エタノールから再結晶させ、２．４７ｇ（３４％）の４−（２−アミノ−４−オキソ−１，３−オキサジン−６−イル）ベンゼンカルボニトリルを、無色固体として得た。
【０３４８】
４４ｍｌのＤＭＦ、３．８１ｇ（１７．８９ｍｍｏｌ）の４−（２−アミノ−４−オキソ−１，３−オキサジン−６−イル）ベンゼンカルボニトリルおよび８．５７ｇ（５３．６３ｍｍｏｌ）のＮ−（２−アミノエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを含む溶液を、５０℃まで３時間加熱した。次いで、この反応混合物を減圧下（０．５ｍｍＨｇ）で濃縮し、そして得られた黄色固体を冷エタノールを用いて粉砕した。得られた懸濁液を濾過し、そして大量のエタノールで固体を洗浄した。このことにより、４．５１ｇ（７１％）の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−｛［６−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）カルボキサミドを、白色固体として得た。
【０３４９】
４．０１ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−｛［６−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）カルボキサミドおよび４．８２ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）のＮ−フェニルトリフルオロスルホンイミドのピリジン（４０ｍＬ）溶液に、４．０３ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）の無水セシウムカルボネートを添加した。得られた懸濁液を、室温で１８時間攪拌し、次いで、エチルアセテートと水との間で分配した。エチルアセテートで水層を完全に抽出し、そして混合した有機物を５％の塩酸、水およびブラインで洗浄した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル、Ｒｆ＝０．４０）により、１．５０ｇの２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）−６−（４−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル（トリフルオロメチル）スルホネートを、ゼラチン状固体として得た。
【０３５０】
２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）−６−（４−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル（トリフルオロメチル）スルホネート（１３４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、イミダゾールのＮ−メチルピロリジノン溶液（２Ｍ）に溶解させ、得られた溶液を９０℃まで１８時間加熱した。溶液を冷却し、水を加え、そしてエチルアセテートで懸濁液を完全に抽出した。混合した有機層の濃縮により粗製の固体が得られ、これに対するクロマトグラフィー（シリカゲル、０．５％水酸化アンモニウム／５％メタノール／メチレンクロライド）により、６６ｍｇの（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−６−イミダゾリル−４−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）カルボキサミドが、オフホワイトの固体として得られた。
【０３５１】
ｔｅｒｔ−ブトキシ保護基の除去を、以下の方法で達成した：上記のように生成された（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−６−イミダゾリル−４−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）カルボキサミドを、無水トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間攪拌した。濃縮により、４７．８ｍｇの４−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−イミダゾリル−４−イルピリミジン−４−イル｝ベンゼンカルボニトリルが、（２倍の）トリフルオロアセテート塩として得られた。
【０３５２】
上記のように調製された４−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−イミダゾリル−４−イルピリミジン−４−イル｝ベンゼンカルボニトリルトリフルオロアセテート（４８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、２−クロロ−５−ニトロピリジン（１２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃まで１８時間加熱し、次いで濃縮した。残留物に対するクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／メチレンクロライド）により、５．１ｍｇ（１５％）の４−［６−イミダゾリル−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリルが、淡黄色固体として得られた。
【０３５３】
ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ　ＡＺ−Ｓ］７．２５分（１００％），１ＨＮＭＲ；
ＭＳ：（ｍ＋Ｈ）／ｚ，４２８。
【０３５４】
（実施例９１）
（４−［６−モルホリン−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリルの調製）
２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）−６−（４−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル（トリフルオロメチル）スルホネート（１３４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、モルホリンのアセトニトリル溶液（２Ｍ）中に溶解させ、得られた溶液を９０℃まで１８時間加熱した。この溶液を冷却し、水を加え、そしてエチルアセテートで懸濁液を完全に抽出した。混合した有機層の濃縮により粗製の固体が得られ、これに対するクロマトグラフィー（シリカゲル、２％メタノール／メチレンクロライド）により、２３４ｍｇの（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）−カルボキサミドが、オフホワイトの固体として得られた。ｔｅｒｔ−ブトキシ保護基の除去を、以下の方法で達成した：上記のように生成された（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）カルボキサミドを、無水塩化水素のジオキサン溶液（２ｍＬの２Ｍ溶液）に溶解させ、室温で２時間攪拌した。濃縮により、１３４ｍｇの４−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−イミダゾリル−４−イルピリミジン−４−イル｝ベンゼンカルボニトリルが、（２倍の）ハイドロクロライド塩として得られた。
【０３５５】
上記で生成された４−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル｝ベンゼンカルボニトリルトリフルオロアセテート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、０．２５ｍＬのアセトニトリル中に溶解させ、２−クロロ−５−ニトロピリジン（２２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃まで１８時間加熱し、次いで濃縮した。残留物に対するクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／メチレンクロライド）により、５．１ｍｇ（１５％）の４−［６−モルホリン−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリルが、淡黄色固体として得られた。
【０３５６】
ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ　ＡＺ−Ｓ］７．２０分（１００％），１ＨＮＭＲ；
ＭＳ：（ｍ＋Ｈ）／ｚ，４４７。
【０３５７】
（実施例９２）
（［５−ベンゾトリアゾリル−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０３５８】
【化１０８】
2004514656.tif 000101
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オン（１０．０ｇ、４４．６３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール（１０．６ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４０ｍＬ）溶液を１８時間還流させた。真空中でアセトニトリルを除去し、そして残留物をエチルアセテートに溶解させた。水を加え、そして水層をエチルアセテートで２回抽出した。混合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、１３．２ｇの淡褐色固体を得た。エチルアセテートからの再結晶により、２−ベンゾトリアゾリル−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オンとして同定される、４．８ｇ（３５．％）の無色固体を得た。
【０３５９】
２−ベンゾトリアゾリル−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オンをジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を８時間還流させた。溶媒の蒸発により、２−ベンゾトリアゾリル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オンを、空気感応性赤色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０３６０】
２−ベンゾトリアゾリル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オンを６４ｍＬのＮ−メチルピロリジノンに溶解させ、６．８２ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）のセシウムカルボネートおよび４．１９ｇ（１６．１２ｍｍｏｌ）のアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンハイドロクロライドを添加した。得られた懸濁液を、１００℃で１８時間加熱した。次いで、この反応物を冷却し、そしてエチルアセテートと水との間で分配した。水層をエチルアセテートで抽出し、そして混合した有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄した。混合した有機層の濃縮により、黄色固体が得られ、これを５％エチルアセテート／メタノールから再結晶させ、４．２５ｇ（６５％）の［５−ベンゾトリアゾリル−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））−アミノ］エチル｝アミンを、淡黄色固体として得た。
【０３６１】
ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ　ＡＺ−Ｓ］１１．５６分（１００％），１ＨＮＭＲ；
ＭＳ：（ｍ＋Ｈ）／ｚ，５２２。
【０３６２】
（実施例９３）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピペラジニルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０３６３】
【化１０９】
2004514656.tif 000102
（１．ｔｅｒｔ−ブチル　４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペラジンカルボキシレートの調製）
ＤＭＦ中の１ｍｍｏｌの２，４−ジクロロフェナシルクロライドを、ＤＭＦ中の１．ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチルピペラジンカルボキシレートおよび１．２ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３に、室温で１４時間滴下した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして５０％エチルアセテートおよび５０％ヘキサンを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル　４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペラジンカルボキシレートを得た。
【０３６４】
（２．ｔｅｒｔ−ブチル　４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝ピペラジンカルボキシレートの調製）
１ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチル　４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペラジンカルボキシレートを、ニートなＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で、８０℃まで６時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そしてジエチルエーテルを用いた粉砕によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル　４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝ピペラジンカルボキシレートを得た。
【０３６５】
（３．ｔｅｒｔ−ブチル　４−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］ピペラジンカルボキシレートの調製）
１ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチル　４−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝ピペラジンカルボキシレート、１ｍｍｏｌのアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］−エチル｝カルボキサミジンおよび３ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３を、ＤＭＦ中に溶解させ、９０℃まで１４時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして５％〜１０％メタノール／メチレンクロライドを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル　４−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］ピペラジンカルボキシレートを得た。
【０３６６】
（４．［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピペラジニルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
１ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチル　４−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］ピペラジンカルボキシレートを、ＭｅＯＨ中の３ＭのＨＣｌ中で、６０℃まで１時間加熱し、そして真空中で濃縮し、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピペラジニルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを得た。
【０３６７】
ＨＰＬＣ：７．６８３分（純度１００％）
ＭＳ：ＭＨ＋＝４８９．１。
【０３６８】
（実施例９４）
（１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−４−メチルピペラジン−２，６−ジオンの調製）
【０３６９】
【化１１０】
2004514656.tif 000103
（１．２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
ＤＭＦ中の１ｍｍｏｌの２，４−ジクロロフェナシルクロライドを、ＤＭＦ中の２ｍｍｏｌのフタルイミドおよび２ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３に、室温で１４時間滴下し、次いで、ジエチルエーテルを用いた粉砕により精製し、２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０３７０】
（２．２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で、８０℃まで６時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そしてジエチルエーテルを用いた粉砕により精製し、２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０３７１】
（３．２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸の調製）
１ｍｍｏｌの２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオン、１ｍｍｏｌのアミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンおよび３ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３をＤＭＦ中に溶解させ、９０℃まで１４時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸を得た。
【０３７２】
（４．２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸を、酢酸中で、１２０℃まで４時間加熱し、次いで、真空中で濃縮し、２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０３７３】
（５．［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
１ｍｍｏｌの２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンおよび２０ｍｍｏｌのヒドラジンを、エタノール中で、７５℃で２時間攪拌し、次いで、５％〜１０％メタノール／メチレンクロライドを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを得た。
【０３７４】
（６．１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−４−メチルピペラジン−２，６−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンおよび２ｍｍｏｌのメチルイミノ二酢酸、４ｍｍｏｌのＨＢＴＵおよび５ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを溶液に添加し、室温で６時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして５％〜１０％メタノール／メチレンクロライドを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−４−メチルピペラジン−２，６−ジオンを得た。
【０３７５】
ＨＰＬＣ：７．５６０分（純度９９％）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５４６．１。
【０３７６】
（実施例９５）
（１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−モルホリン−４−イルピロリジン−２，５−ジオンの調製）
【０３７７】
【化１１１】
2004514656.tif 000104
（１．２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
ＤＭＦ中の１ｍｍｏｌの２，４−ジクロロフェナシルクロライドを、ＤＭＦ中の２ｍｍｏｌのフタルイミドおよび２ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３に、室温で１４時間滴下し、次いで、ジエチルエーテルを用いた粉砕により精製し、２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０３７８】
（２．２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で、８０℃まで６時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そしてジエチルエーテルを用いた粉砕により精製し、２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０３７９】
（３．２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸の調製）
１ｍｍｏｌの２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝−イソインドリン−１，３−ジオン、１ｍｍｏｌのアミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンおよび３ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３をＤＭＦ中に溶解させ、９０℃まで１４時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸を得た。
【０３８０】
（４．２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸を、酢酸中で、１２０℃まで４時間加熱し、次いで、真空中で濃縮して、２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０３８１】
（５．［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
１ｍｍｏｌの２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンおよび２０ｍｍｏｌのヒドラジンを、エタノール中で、７５℃で２時間攪拌した。この反応物を濃縮し、そして５％〜１０％メタノール／メチレンクロライドでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを得た。
【０３８２】
（５．１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−ピロリン−２，５−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンおよび２ｍｍｏｌの無水マレイン酸（ｍａｌａｉｃ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を、室温で４時間攪拌した。２ｍｍｏｌのＨＢＴＵおよび３ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを溶液に添加し、そして室温で６時間放置した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして５％〜１０％メタノール／メチレンクロライドを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−ピロリン−２，５−ジオンを得た。
【０３８３】
（６．１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−モルホリン−４−イルピロリジン−２，５−ジオンの調製）
真空中で濃縮された１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−ピロリン−２，５−ジオンの画分を洗浄するために大過剰のモルホリンを添加し、そして５％〜１０％メタノール／メチレンクロライドを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−モルホリン−４−イルピロリジン−２，５−ジオンを得た。
【０３８４】
ＨＰＬＣ：８．１３３分（純度１００％）
ＭＳ：ＭＨ＋＝６０２．２。
【０３８５】
（実施例９６）
（１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］−４−メチルピペラジン−２，６−ジオンの調製）
【０３８６】
【化１１２】
2004514656.tif 000105
（１．２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
ＤＭＦ中の１ｍｍｏｌの２，４−ジクロロフェナシルクロライドを、ＤＭＦ中の２ｍｍｏｌのフタルイミドおよび２ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３に、室温で１４時間滴下し、次いで、ジエチルエーテルを用いた粉砕により精製し、２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０３８７】
（２．２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを、ニートなＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で、８０℃まで６時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そしてジエチルエーテルを用いた粉砕により精製し、２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０３８８】
（３．２−｛Ｎ−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸の調製）
１ｍｍｏｌの２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオン、１ｍｍｏｌのアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンおよび３ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３をＤＭＦ中に溶解させ、そして９０℃まで１４時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、２−｛Ｎ−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸を得た。
【０３８９】
（４．２−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの２−｛Ｎ−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸を、酢酸中で、１２０℃まで４時間加熱し、次いで、真空中で濃縮し、２−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０３９０】
（５．［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
１ｍｍｏｌの２−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンおよび２０ｍｍｏｌのヒドラジンを、エタノール中で、７５℃で２時間攪拌し、次いで、５％〜１０％メタノール／メチレンクロライドを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを得た。
【０３９１】
（６．１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］−４−メチルピペラジン−２，６−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンおよび２ｍｍｏｌのメチルイミノ二酢酸、４ｍｍｏｌのＨＢＴＵおよび５ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを溶液に添加し、そして室温で６時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして５％〜１０％メタノール／メチレンクロライドを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］−４−メチルピペラジン−２，６−ジオンを得た。
【０３９２】
ＨＰＬＣ：１２．８５０分（純度１００％）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５３１．２。
【０３９３】
（実施例９７）
（１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−２，５−ジオンの調製）
【０３９４】
【化１１３】
2004514656.tif 000106
（１．２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
ＤＭＦ中の１ｍｍｏｌの２，４−ジクロロフェナシルクロライドを、ＤＭＦ中の２ｍｍｏｌのフタルイミドおよび２ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３に、室温で１４時間滴下し、そしてジエチルエーテルを用いた粉砕によって精製し、２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０３９５】
（２．２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを、ニートなＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で、８０℃まで６時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そしてジエチルエーテルを用いた粉砕により精製し、２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０３９６】
（３．２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸の調製）
１ｍｍｏｌの２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオン、１ｍｍｏｌのアミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンおよび３ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３をＤＭＦ中に溶解させ、そして９０℃まで１４時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸を得た。
【０３９７】
（４．２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸を、酢酸中で、１２０℃まで４時間加熱し、そして真空中で濃縮して、２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０３９８】
（５．［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
１ｍｍｏｌの２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンおよび２０ｍｍｏｌのヒドラジンを、エタノール中で、７５℃で２時間攪拌し、次いで、５％〜１０％メタノール／メチレンクロライドを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを得た。
【０３９９】
（６．１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−ピロリン−２，５−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンおよび２ｍｍｏｌの無水マレイン酸（ｍａｌａｉｃ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を、室温で４時間攪拌した。２ｍｍｏｌのＨＢＴＵおよび３ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをこの溶液に添加し、そして室温で６時間放置した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして５％〜１０％メタノール／メチレンクロライドを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−ピロリン−２，５−ジオンを得た。
【０４００】
（７．１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−２，５−ジオンの調製）
大過剰のジメチルアミンを添加し、真空中で濃縮された１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−ピロリン−２，５−ジオンの画分を洗浄した。
【０４０１】
ＨＰＬＣ：５．２１５分（純度９５％）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５６０．２。
【０４０２】
（実施例９８）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミンの調製）
【０４０３】
【化１１４】
2004514656.tif 000107
（１．１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾリルエタン−１−オンの調製）
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オン（０．９５Ｍ）およびイミダゾール（２．６８Ｍ）の攪拌された溶液を、７５℃で１４時間〜１６時間加熱した。生成物を、減圧下で溶媒から分離した。ジクロロメタン（１Ｌ）および水（４００ｍｌ）で残留物を希釈し、この混合物を３０分間攪拌した。固体不純物を濾過した後、水層を除去し、廃棄した。続いて有機層を、水（３００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３００ｍｌ）、水（３００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。赤黒色の油状物を真空中で終夜乾燥させ、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾリルエタン−１−オンを収率９０％で得た。
【０４０４】
（２．エチル　５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−イミダゾリル−５−オキソペンタノエートの調製）
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾリルエタン−１−オン（０．８０Ｍ）を、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）および無水エタノール（２５０ｍｌ）の攪拌された混合物に、必要に応じて加熱しながら溶解させた。室温まで冷却した後、水酸化カリウム（０．２０Ｍ）を添加し、それに続き、エチルアクリレート（４５．８ｍｌ）を、滴下漏斗を通して１０分間以上かけて滴下した。最初の３０分間、室温水浴を用いてこの発熱性反応物を冷却した。１４時間〜１６時間の攪拌の後、この反応物を氷酢酸（１０ｍｌ）で中和し、そして減圧下で濃縮した。残った暗い赤黒色のスラリーを無水エタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、再び減圧下で濃縮し、エチル　５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−イミダゾリル−５−オキソペンタノエート（２）を収率１０８％で得た。この粗製生成物にはカリウム塩が混入しており、この粗製生成物をさらに精製することなく用いる。
【０４０５】
（３．６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル−１，３，４−トリヒドロピリジン−２−オンの調製）
エチル　５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−イミダゾリル−５−オキソペンタノエートの混合物（０．５１Ｍ）を、氷酢酸（２４５ｍｌ）、トルエン（１３５ｍｌ）および無水エタノール（４０５ｍｌ）中に溶解させた。酢酸アンモニウム（３．０７Ｍ）およびフレームドライされた４Å粉末モレキュラーシーブ（１４５ｇ）を、攪拌された溶液に添加した。得られた混合物を、アルゴン下で、９０℃〜９５℃で４４時間〜４６時間攪拌した。２４時間加熱した後、酢酸アンモニウム（０．５１Ｍ）、酢酸（４１ｍｌ）およびフレームドライされた４Å粉末モレキュラーシーブ（２４ｇ）を含むさらなる試薬を添加した。冷却後ただちにメタノール（２００ｍｌ）を添加し、１５分間攪拌した。シーブを濾過し、メタノール（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。この粗製物質にジクロロメタン（１．５Ｌ）を加えた。次いで、５％〜１０％水酸化ナトリウム溶液（３×５００ｍｌ）で、塩基性になるまで有機層を洗浄した。次いで、有機層を、蒸留水（３×４００ｍｌ）および塩化ナトリウム飽和溶液（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この赤橙色固体を真空中で乾燥させ、１０２ｇの粗製生成物を得た。エチルアセテート中の２％メタノール（９０ｍｌ〜１１０ｍｌ）の溶液を粗製生成物に添加した。得られた固体を濾過により収集し、そしてエチルアセテート（２×１００ｍｌ）で洗浄した。このオフホワイトの固体を真空中で乾燥させ、６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル−１，３，４−トリヒドロピリジン−２−オンを収率６０％で得た。
【０４０６】
（４．６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルヒドロピリジン−２−オンの調製）
６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル−１，３，４−トリヒドロピリジン−２−オン（０．２１Ｍ）、酸化セレン（ＩＶ）（０．６３）および氷酢酸（４００ｍｌ）の混合物を、アルゴン下で、１０５℃〜１１０℃で１０時間攪拌した。減圧下で酢酸を除去した。メタノール（５００ｍｌ）を添加した。混合後、この溶液を濾過し、セレン残留物を除去した。このメタノール性溶液に、酢酸鉛（ＩＩ）三水和物（９９ｇ）および蒸留水（５０ｍｌ）を添加し、そして１時間攪拌した。セライトプラグ（ｃｅｌｉｔｅ　ｐｌｕｇ）（０．２５インチ〜０．５インチ）を通してこの混合物を濾過した。この溶液を減圧下で濃縮した。粗製物質を、シルカゲルカラムで精製した。エチルアセテートを用いて生成物を溶出し、そして、ゆっくりと増加するメタノール勾配は最終濃度８％に達した。適切な画分を減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させた。少量の１：１のメタノールおよびエチルアセテートを用いた粉砕によりこの固体をさらに精製した。オフホワイトの固体を真空中で乾燥させ、６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルヒドロピリジン−２−オンを収率６８％で得た。
【０４０７】
（５．［２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−クロロ−３−ピリジル］イミダゾールの調製）
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６滴）を、乾燥固体６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルヒドロピリジン−２−オン（２．４０Ｍ）に添加し、それに続いて、亜リン酸オキシクロリド（２０ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン下で、１０５℃〜１１０℃で１８時間〜２０時間攪拌した。亜リン酸オキシクロリドを減圧下で除去した。粗製生成物をジクロロメタン（７５ｍｌ）中に取り、そして真空下で溶媒を除去した。この粘着性の固体を、真空中で３時間〜４時間乾燥させて自由流動固体とし、［２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−クロロ−３−ピリジル］イミダゾールを収率１６７％で得た。この粗製物質には亜リン酸残留物が混入しており、この粗製物質をさらに生成することなく用いる。
【０４０８】
（６．（２−アミノエチル）［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミンの調製）
上記の粗製物質、［２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−クロロ−３−ピリジル］イミダゾールを、アルゴン下で、ドライアイスアセトンを用いて−７８℃まで冷却した。アルゴンを系を通して連続的に流し、気体および熱の放出をモニターしながら、エチレンジアミン（２００ｍｌ）を極めて注意深く添加した。添加の完了後、この反応混合物を、アルゴン下で、１０５℃〜１１０℃で５時間〜６時間攪拌した。冷却後ただちに、減圧下でエチレンジアミンを除去し、そして真空中で２時間〜３時間乾燥させた。残留物質にアセトニトリル（１００ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍｌ〜３００ｍｌ）を添加した。この混合物が完全に飽和するまで、重炭酸ナトリウム固体を上記の攪拌された混合物に添加した。３０分後、この飽和水溶液にアセトニトリル（３００ｍｌ〜３５０ｍｌ）を添加した。この混合物を攪拌し、水部分および有機部分をともに保存しながら層を分離した。水層をアセトニトリル（４×２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥させた。残留物をメタノール（７０ｍｌ〜９０ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を濾過することによって残留塩を除去し、そして減圧下で濃縮した。オフホワイトの固体を真空中で乾燥させ、（２−アミノエチル）［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミンを収率９７％（用いた６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルヒドロピリジン−２−オンの初期量に基づく）で得た。この物質はごく少量の塩を含み、この物質をさらに精製することなく用いた。
【０４０９】
（７．｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミンの調製）
（２−アミノエチル）［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミン（０．１４Ｍ）、６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジルアミン（０．１４Ｍ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍｌ）およびヒューニッヒ塩基（２．５ｍｌ）の混合物を、アルゴン下で、８５℃〜９０℃で１２時間攪拌した。エチレンジアミン（３．８ｍｌ）を添加して未反応のクロロピリジンを除去し、そしてこの混合物を、アルゴン下で、８５℃〜９０℃でさらに０．７５時間〜１時間攪拌した。冷却後、この反応物をエチルアセテート（５００ｍｌ〜６００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（４×２００ｍｌ）、蒸留水（３×１５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム（１５０ｍｌ）で抽出した。生成物の沈殿を開始させないように、有機層を硫酸ナトリウムで簡単に（２分〜３分）乾燥させた。この有機層を濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥させた。生成物の沈殿を引き起こすために、ごく少量のメタノール（３ｍｌ〜５ｍｌ）を添加し、続いて等容量のエチルアセテートを添加した。この混合物を、２時間〜３時間熟成させた。固体を濾過により収集し、ごく少量の１：１メタノール／エチルアセテート（５ｍｌ）で洗浄し、最終的には１００％エチルアセテート（２×１０ｍｌ）で洗浄した。この黄色固体を真空中で乾燥させ、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミンを収率６１％で得た。
【０４１０】
ＨＰＬＣ：１９．８分（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８５（Ｃ２１Ｈ１８Ｃ１２Ｎ８Ｏ２＋Ｈ＝４８５）。
【０４１１】
（実施例９９）
（６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０４１２】
【化１１５】
2004514656.tif 000108
下記の例外を除き、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンに対する一般的な方法を用いて、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを調製した。
【０４１３】
（１．１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メチルイミダゾール−２−イル）エタン−１−オンの調製）
２，４−ジクロロベンゾイルクロライド（７．２４Ｍ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液を、ジクロロメタン（７５ｍｌ）中の２，４−ジメチルイミダゾール（０．８０Ｍ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）（３４ｍｌ）の攪拌された溶液に、２０分間以上かけて滴下した。この滴下の間、水浴を用いてこの反応混合物を冷却した。次いで、この反応混合物を加熱し、５時間還流させた。この反応物は、より暗い色に変色し得る。生成物を減圧下で溶媒から分離し、そして得られた固体を真空中で１時間乾燥させた。
【０４１４】
この乾燥固体（上記）に、氷酢酸および濃ＨＣｌの水溶液（２：１　ｖ／ｖ、１２０ｍｌ）を添加した。次いで、この混合物を、還流で約９０分間攪拌した。ロータリーエバポレーターを用いて酢酸を除去した。冷却後ただちに、固体残留物に蒸留水（２００ｍｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）を添加し、これを３０分間勢いよく攪拌した。固体を濾過し、５０ｍｌの蒸留水でリンスし、そして廃棄した。濾液を分液漏斗に移した。有機層を廃棄した後、水層をトルエン（２×１００ｍｌ）で洗浄した。この水層を大きなビーカー（２Ｌ）に移し、そしてイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）で希釈した。重炭酸ナトリウムを注意深く添加することにより、攪拌された混合物を塩基性化（ｐＨ７〜ｐＨ８）し、これにより粘着性の白色固体の形成が導かれた。ジクロロメタン（２００ｍｌ）を添加し、そして攪拌を１０分間続けた。有機層を分離し、そしてジクロロメタン（１００ｍｌ）で水層を再び抽出した。有機層を取り合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）、蒸留水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥させて、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メチルイミダゾール−２−イル）エタン−１−オンを収率４６％で得た。
【０４１５】
（２．（２Ｚ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（４−メチルイミダゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの調製）
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メチルイミダゾール−２−イル）エタン−１−オン（０．３３Ｍ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）（２５ｍｌ）との混合物を、７０℃〜７５℃で２．５時間攪拌した。次いで、ＤＭＦＤＭＡを減圧下で除去し、高真空下で数時間乾燥させ、淡橙色固体を定量的収率で得た。このエナミノン生成物（２Ｚ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（４−メチルイミダゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを、代表的には、さらに精製することなく用いた。
【０４１６】
（３．６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
アセトニトリル（１２０ｍｌ）中の２−クロロ−５−シアノピリジン（０．６０Ｍ）およびエチレンジアミン（８５ｍｌ）の混合物を、アルゴン下で、７５℃〜８０℃で終夜（約１６時間）攪拌した。減圧下でエチレンジアミンを除去し、次いで、真空中で２時間〜３時間乾燥させた。残留溶液を、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（約１００ｍｌ）を用いて塩基性化した。この水溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、９５％エチルアセテートと５％メタノールとの溶液（３×１５０ｍｌ）および９５％アセトニトリルと５％メタノールとの溶液（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液（２×７０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製の白色〜黄褐色固体をエーテル（２×５０ｍｌ）で粉砕し、真空中で終夜乾燥させ、６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを収率７８％で得た。
【０４１７】
（４．アミノ｛２−［（５−シアノ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンハイドロクロライドの調製）
６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル（０．４７Ｍ）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンハイドロクロライド（０．４７Ｍ）およびアセトニトリル（１２０ｍｌ）を、７５℃〜８０℃で約２４時間攪拌した。冷却後ただちに、濾過により沈殿を収集した。この白色固体を、アセトニトリル（２×１００ｍｌ）およびエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で完全に洗浄し、そして真空中で終夜乾燥させて、アミノ｛２−［（５−シアノ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを、ＨＣｌ塩として、収率８２％で得た。
【０４１８】
（５．６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
無水エタノール（１５ｍｌ）中に溶解させたナトリウムエトキシド（０．５８Ｍ）溶液を、（２Ｚ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（４−メチルイミダゾール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．４１Ｍ）、アミノ｛２−［（５−シアノ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンハイドロクロライド（０．４３Ｍ）および無水エタノール（２０ｍｌ）の攪拌された混合物に添加した。次いで、この反応物を７５℃〜８０℃まで２．５時間加熱した。冷却後ただちに、この反応物をエチルアセテート（４００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）、蒸留水（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物（純度約５０％）を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。エチルアセテートおよびヘキサン（１：１）を最初に用いてカラムを作動させ、次いで、全ての高速移動不純物が除去されるまでエチルアセテートを用いてカラムを作動させた。エチルアセテート中の１．５％メタノールを用いて生成物を溶出させた。溶媒系としてエチルアセテート中の５％メタノールを用いて、ＴＬＣによってカラムをモニターする。生成物は、長波長領域でのＵＶ活性を有し、そして汚れのないＴＬＣプレート上で青色を「放つ（ｇｌｏｗ）」。適切な画分を濃縮した。このオフホワイトの固体を真空中で終夜乾燥させ、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを収率２８％で得た。
【０４１９】
ＨＰＬＣ：２０．７分（純度＞９９％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６５．３（Ｃ２２Ｈ１８Ｃ１２Ｎ８＋Ｈ＝４６５）。
【０４２０】
（実施例１００）
（［５−（（１Ｅ）−１−アザ−２−モルホリン−４−イルプロプ−１−エニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０４２１】
【化１１６】
2004514656.tif 000109
（１．２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
ＤＭＦ中の１ｍｍｏｌの２，４−ジクロロフェナシルクロライドを、ＤＭＦ中の２ｍｍｏｌのフタルイミドおよび２ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３に、室温で１４時間滴下し、次いで、ジエチルエーテルを用いた粉砕により精製し、２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０４２２】
（２．２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの、２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で、８０℃まで６時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そしてジエチルエーテルを用いた粉砕により精製し、２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０４２３】
（３．２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸の調製）
１ｍｍｏｌの２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオン、１ｍｍｏｌのアミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンおよび３ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３をＤＭＦ中に溶解させ、そして９０℃まで１４時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸を得た。
【０４２４】
（４．２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸を、酢酸中で、１２０℃まで４時間加熱し、そして真空中で濃縮して、２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０４２５】
（５．［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
１ｍｍｏｌの２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンおよび２０ｍｍｏｌのヒドラジンを、エタノール中で、７５℃で２時間攪拌し、５％〜１０％メタノール／メチレンクロライドを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを得た。
【０４２６】
（６．Ｎ−［２−（｛２−［６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］アセトアミドの調製）
１ｍｍｏｌの［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンおよび１ｍｍｏｌの無水酢酸を、ＴＨＦ中で、室温で４時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして５％〜１０％メタノール／メチレンクロライドを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−［２−（｛２−［６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］アセトアミドを得た。
【０４２７】
（７．１−｛［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝エタン−１−チオンの調製）
１ｍｍｏｌのＮ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］アセトアミドおよび２ｍｍｏｌのＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を、２ｍｌのＤＭＥ中で、８０℃で攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水およびエチルアセテートで希釈した。この溶液をエチルアセテートで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして５％〜１０％メタノール／メチレンクロライドを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−｛［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝エタン−１−チオンを得た。
【０４２８】
（８．［５−（（１Ｚ）−１−アザ−２−モルホリン−４−イルプロプ−１−エニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）　１ｍｍｏｌの１−｛［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝エタン−１−チオンを、モルホリン中で、９０℃まで加熱し、そして５％〜１０％メタノール／メチレンクロライドを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、［５−（（１Ｚ）−１−アザ−２−モルホリン−４−イルプロプ−１−エニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを得た。
【０４２９】
ＨＰＬＣ：９．７５分（純度１００％）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５４６．３。
【０４３０】
（実施例１０１）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０４３１】
【化１１７】
2004514656.tif 000110
（１．　６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジンの調製）
キシレン（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６８４ｍｇ、２８．４９ｍｍｏｌ）懸濁液に、キシレン（３０ｍｌ）中のメタノール（０．９８ｍｌ、２５．９ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を、２０分間撹拌した。キシレン（１００ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に添加して、室温で一晩撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加して、有機層を分離した。有機物を、水（１×５０ｍｌ）およびブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０：１塩化メチレンおよびアセトン）によって精製し、淡黄色固体としての異性体のみとして、所望の化合物６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジンを得た（９０％）。
【０４３２】
（２．　［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
ＤＭＦ（１ｍｌ）中［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イルエチルアミン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシ−３−ニトロ−６−クロロ−ピリジン（８．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３１μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。粗混合物を、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中１０％メタノール）に供し、明るい黄色固体として［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを得た。
ＨＰＬＣ：３．１分（１００％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５０１　Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ８Ｏ３＝５００ｇ／ｍｏｌ
（実施例１０２）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記手順に従って、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルピリミジン−２−イルエチルアミンから調製した。
ＨＰＬＣ：３．２分（１００％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５０１　Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ８Ｏ３＝５００ｇ／ｍｏｌ
（実施例１０３）
（６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロピリジン−２−オールの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミン（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、臭化水素酸（１００ｍｌ）および酢酸（１００ｍｌ）で処理し、そして１００℃で一晩撹拌した。混合物を、真空下で濃縮して、凍結乾燥し、暗褐色固体として、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロピリジン−２−オールを得た。
ＨＰＬＣ：２．７分（１００％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝４８７　Ｃ２０Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ８Ｏ３＝４８６ｇ／ｍｏｌ
（実施例１０４）
（６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロピリジン−２−オールの調製）
６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロピリジン−２−オールの調製について記載される同じ手順に従って、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロピリジン−２−オールを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミン（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）から調製した。
ＨＰＬＣ：２．４６分（１００％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝４８７　Ｃ２０Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ８Ｏ３＝４８６ｇ／ｍｏｌ
（実施例１０５）
（１−｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾールピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ピリジル｝エタン−１−オンの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記の手順に従って、１−｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾールピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ピリジル｝エタン−１−オンを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルピリミジン−２−イル］エチルアミンおよび１−（６−クロロ−３−ピリジル）−エタノン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４８：９２３３（１９９２）に記載されるように調製した）から調製した。
【０４３３】
（実施例１０６）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］（２−｛［５−（イミノメトキシメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンおよび６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−シアノ（２−ピリジル）−アミノ］エチル｝アミン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、メタノール性アンモニア（１ｍｌ）および塩化アンモニウム（１０ｍｇ）の飽和溶液で処理して、６０℃で一晩撹拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中１０％メタノール）によって精製し、白色粉末として表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：２．３８分（１００％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝４８４　Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ７Ｏ＝４８３ｇ／ｍｏｌ
ＨＰＬＣ：１．９４分（１００％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝４６９　Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ７Ｏ＝４６８ｇ／ｍｏｌ
（実施例１０７）
（｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝イミノメチルヒドロキシルアミンの調製）
水溶性エタノール（５００ｍｌエタノール中５０ｍｌ水）中［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−シアノ（２−ピリジル）−アミノ］エチル｝アミン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、塩酸ヒドロキシルアミン（３．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６ｍｌ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、還流下で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り、ブラインで洗浄し、濃縮した。粗混合物を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中１０％メタノール）に供し、｛６−［２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝イミノメチルヒドロキシルアミンを得た。
ＨＰＬＣ：２．１６分（１００％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝４８４　Ｃ２１Ｈ１９０Ｃｌ２Ｎ９Ｏ＝４８３ｇ／ｍｏｌ
（実施例１０８）
（｛６−［２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝イミノメチルヒドロキシルアミンの調製）
｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝イミノメチルヒドロキシルアミンの調製手順に従って、｛６−［２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］（３−ピリジル）｝イミノメチルヒドロキシルアミンを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルピリミジン−２−イル］エチルアミンから調製した。
ＨＰＬＣ：２．１９分（１００％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝４８４　Ｃ２１Ｈ１９０Ｃｌ２Ｎ９Ｏ＝４８３ｇ／ｍｏｌ
（実施例１０９）
（６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミジンの調製）
メタノール性アンモニアの飽和溶液中［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−シアノ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で４８時間撹拌した。生成物を、逆相カラムクロマトグラフィーを使用して粗生成物から精製し、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミジンを得た。
ＨＰＬＣ：２．１４分（１００％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝４６８　Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ９＝４６７ｇ／ｍｏｌ
（実施例１１０）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（４−シアノ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミンの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記手順に従って、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（４−シアノ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミンを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］エチレンアミンおよび２−クロロ−４−シアノピリジンから調製した。
ＨＰＬＣ：２．７９分（１００％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝４５１　Ｃ２１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ８＝４５０ｇ／ｍｏｌ
（実施例１１１）
（｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロ（２−ピリジル）｝ジメチルアミンの調製）
（１．　６−クロロ−２−ジメチルアミノ−３−ニトロピリジンの調製）
３０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で５分間撹拌した。ジメチルアミン／テトラヒドロフラン（２Ｍ、６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を、４０分にわたって反応混合物に滴下した。０℃で５分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を回収し、減圧下で濃縮した。粗精製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、８７％ヘキサン：１３％酢酸エチルで溶出し、６−クロロ−２−ジメチルアミノ−３−ニトロピリジン（１．０５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ：１１．１８分（９０％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝２０２．１　Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２＝２０１ｇ／ｍｏｌ
（２．　｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロ（２−ピリジル）｝ジメチルアミンの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製について上記の手順に従って、｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロ（２−ピリジル）｝ジメチルアミンを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イルエチルアミンおよび６−クロロ−２−ジメチルアミノ−３−ニトロピリジンから調製した。
ＨＰＬＣ：１１．５分（８５％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５１４．２　Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ９Ｏ２＝５１３ｇ／ｍｏｌ
（実施例１１２）
（｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロ（２−ピリジル）｝ジメチルアミンの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記の手順に従って、｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロ（２−ピリジル）｝ジメチルアミンを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルピリミジン−２−イルエチルアミンおよび６−クロロ−２−ジメチルアミノ−３−ニトロピリジンから調製した。
ＨＰＬＣ：１１．６分（８５％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５１４．３　Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ９Ｏ２＝５１３ｇ／ｍｏｌ
（実施例１１３）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］（２−｛［６−（メチルアミノ）−５−ニトロ（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンの調製）
（１．　６−クロロ−２−ジメチルアミノ−３−ニトロ−ピリジンの調製）
メチルアミンの溶液を使用する６−クロロ−２−ジメチルアミノ−３−ニトロピリジンの調製のための上記の手順に従って、６−クロロ−２−メチルアミノ−３−ニトロ−ピリジンを調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、９０％ヘキサン：１０％酢酸エチルを用いて１６（３００ｍｇ）を溶出する。
ＨＰＬＣ：１２．０６分（８５％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝１８８．１　Ｃ６Ｈ６ＣｌＮ３Ｏ２＝１８７ｇ／ｍｏｌ
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］（２−｛［６−（メチルアミノ）−５−ニトロ（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記の手順に従って、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］（２−｛［６−（メチルアミノ）−５−ニトロ（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イルエチルアミンおよび６−クロロ−２−ジメチルアミノ−３−ニトロ−ピリジンから調製した。
ＨＰＬＣ：１１分（８５％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５００．３　Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ９Ｏ２＝４９９ｇ／ｍｏｌ
（実施例１１４）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］（２−｛［６−（メチルアミノ）−５−ニトロ（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記の手順に従って、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］（２−｛［６−（メチルアミノ）−５−ニトロ（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルピリミジン−２−イルエチルアミンおよび６−クロロ−２−ジメチルアミノ−３−ニトロ−ピリジンから調製した。
ＨＰＬＣ：１１．３分（８５％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５００．３　Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ９Ｏ２＝４９９ｇ／ｍｏｌ
（実施例１１５）
（２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキサミド；２，６−ジクロロピリジン−３−カルボニトリル；および６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボニトリルの調製）
（１．　２，６−ジクロロ−３−カルボキサミドの調製）
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−３−カルボキシピリジン（５．７３ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（３．６ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中で５分間撹拌した。イソプロピルクロロホルメート（４，２８ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を、０℃で反応混合物に添加した。反応混合物を、３０分間撹拌し、次いで、純粋なアンモニアガスで２分間バブリングし、室温で一晩撹拌した。粗生成物を減圧下で濃縮し、重硫酸ナトリウム（０．５Ｍ、３５ｍｌ）を撹拌しながら添加した。水溶液を、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。有機物を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、黄色粗生成物を得た（６．３ｇ、５０％純粋）。
【０４３４】
（２，６−ジクロロ−３−カルボニトリルの調製）
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−３−アセトアミドピリジン（６．３ｇ、５５％純粋）およびピリジン（４．９３ｍｌ、６１ｍｍｏｌ）の混合物に、無水トリフルオロ酢酸（４．２３ｍｌ、３０ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、８５％ヘキサン：１５％酢酸エチルで溶出し、淡黄色生成物を得た（１．７７ｇ、９０％）。
ＨＰＬＣ：１０．２６分（９０％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝１７２．９　Ｃ６Ｈ２Ｃｌ２Ｎ２＝１７１．９ｇ／ｍｏｌ
（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボキシニトリルの調製）
６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジンの調製についての上記の手順に従って、６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボニトリルを、２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキサミドから調製した。
ＨＰＬＣ：１１．３７分（８０％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝１６９．１　Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ＝１６８ｇ／ｍｏｌ
（実施例１１６）
（６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−メトキシピリジン−３−カルボニトリルの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記の手順に従って、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−メトキシピリジン−３−カルボニトリルを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルピリミジン−２−イルエチルアミンおよび６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボニトリルから調製した。
ＨＰＬＣ：１１．８分（８５％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝４８１．２　Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ８Ｏ＝４８０ｇ／ｍｏｌ
（実施例１１７）
（６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−メトキシピリジン−３−カルボニトリルの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記の手順に従って、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−メトキシピリジン−３−カルボニトリルを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イルエチルアミンおよび６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボニトリルから調製した。
ＨＰＬＣ：１１．３７分（８０％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝１６９．１　Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ＝１６８ｇ／ｍｏｌ。
【０４３５】
（実施例１１８）
（Ｎ−｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロ−２−ピリジル｝アセトアミドの調製）
（１．　Ｎ−（６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジル）アセトアミドの調製）
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２０ｍｌのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の２−アミノ−３−ニトロ−６−クロロピリジン（８７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の無水酢酸（３７７μｌ、６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水でクエンチして、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンで溶解し、そしてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、７８％ヘキサン：２２％酢酸エチルで溶出して黄色生成物を得た（８８ｍｇ）。
ＨＰＬＣ：６．３６分および９．７８分（８８％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝２１５．９　Ｃ７Ｈ６ＣｌＮ３Ｏ３＝２１５ｇ／ｍｏｌ。
【０４３６】
（２．　Ｎ−｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロ−２−ピリジル｝アセトアミドの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記の手順に従って、Ｎ−｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロ−２−ピリジル｝アセトアミドを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イルエチルアミンおよびＮ−（６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジル）アセトアミンから調製した。
ＨＰＬＣ：１０．６分（８５％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５２８．２　Ｃ２２Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ９Ｏ３＝５２７ｇ／ｍｏｌ。
【０４３７】
（実施例１１９）
（Ｎ−｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロ−２−ピリジル｝アセトアミドの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記の手順に従って、Ｎ−｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロ−２−ピリジル｝アセトアミドを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルピリミジン−２−イルエチルアミンおよびＮ−（６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジル）アセトアミドから調製した。
ＨＰＬＣ：１０．８分（８５％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５２８．２　Ｃ２２Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ９Ｏ３＝５２７ｇ／ｍｏｌ。
【０４３８】
（実施例１２０）
（｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロ−（２−ピリジル）｝メチルスルホニルアミンの調製）
（１．　（６−クロロ−３−ニトロ（２−ピリジル））（メチルスルホニル）アミンの調製）
Ｎ−（６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジル）アセトアミドの調製物についての上記の手順に従って、（６−クロロ−３−ニトロ（２−ピリジル））（メチルスルホニル）アミンを、２−アミノ−３−ニトロ−６−クロロピリジンおよびメタンスルホニルクロライドから調製した。
ＨＰＬＣ：８．０８分（９０％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝２１５．９　Ｃ６Ｈ６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ＝２１５ｇ／ｍｏｌ。
【０４３９】
（２．　｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロ（２−ピリジル）｝（メチルスルホニル）アミンの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記の手順に従って、｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロ（２−ピリジル）｝（メチルスルホニル）アミンを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イルエチルアミンおよび（６−クロロ−３−ニトロ（２−ピリジル））（メチルスルホニル）アミンから調製した。
ＨＰＬＣ：１０．８分（８５％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５６４　Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ９Ｏ４Ｓ＝５６３ｇ／ｍｏｌ。
【０４４０】
（実施例１２１）
（｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロ（２−ピリジル）｝（メチルスルホニル）アミンの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記の手順に従って、｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロ（２−ピリジル）｝（メチルスルホニル）アミンを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルピリミジン−２−イルエチルアミンおよび（６−クロロ−３−ニトロ（２−ピリジル））（メチルスルホニル）アミンから調製した。
ＨＰＬＣ：１１．１分（８５％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５６４　Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ９Ｏ４Ｓ＝５６３ｇ／ｍｏｌ。
【０４４１】
（実施例１２２）
（（２−｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロ−（２−ピリジルオキシ）｝メチル）ジメチルアミンの調製）
（１．　［２−（６−クロロ−３−ニトロ（２−ピリジル））エチル］ジメチルアミンの調製）
６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジンの調製物についての上記の手順に従って、［２−（６−クロロ−３−ニトロ（２−ピリジル））エチル］ジメチルアミンを、２，２−ジメチルアミノエタノールから調製した。
ＨＰＬＣ：４．９分（６５％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝２４６．１　Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３＝２４５ｇ／ｍｏｌ。
【０４４２】
（２．　（２−｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロ（２−ピリジルオキシ）｝エチル）ジメチルアミンの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記の手順に従って、（２−｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロ（２−ピリジルオキシ）｝エチル）ジメチルアミンを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イルエチルアミンおよび［２−（６−クロロ−３−ニトロ（２−ピリジルオキシ））エチル］ジメチルアミンから調製した。
ＨＰＬＣ：８．５分（８５％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５５８．３　Ｃ２４Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ９Ｏ３＝５５７．１ｇ／ｍｏｌ。
【０４４３】
（実施例１２３）
（（２−｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロ（２−ピリジルオキシ）｝エチル）ジメチルアミンの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記の手順に従って、（２−｛６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−ニトロ（２−ピリジルオキシ）｝エチル）ジメチルアミンを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルピリミジン−２−イルエチルアミンおよび［２−（６−クロロ−３−ニトロ（２−ピリジルオキシ））エチル］ジメチルアミンから調製した。
ＨＰＬＣ：８．３分（８５％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５５８．３　Ｃ２４Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ９Ｏ３＝５５７．１ｇ／ｍｏｌ。
【０４４４】
（実施例１２４）
（（１Ｚ）−１−アザ−２−（６−クロロ（３−ピリジニル））−１−メトキシプロプ−１−エンの調製）
アセトニトリル（９ｍｌ）中の５−（２−クロロピリジニル）オキシムメチルエーテル（５４０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレンジアミン（２．８ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８５℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１５ｍｌ）中に溶解し、酢酸エチル、およびアセトニトリル／メタノール（１０：１）の混合物で抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、黄色油として、（１Ｚ）−１−アザ−２−（６−クロロ（３−ピリジニル））−１−メトキシプロプ−１−エンを得た（５４７ｍｇ、７５％）。
ＨＰＬＣ：１．８分（７５％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝１９５．１　Ｃ９Ｈ１４Ｎ４Ｏ＝１９４．１ｇ／ｍｏｌ。
【０４４５】
（実施例１２５）
（（２−｛［５−（（１Ｚ）−２−アザ−２−メトキシ−１−メチルビニル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミンの調製）
（２−｛［５−（（１Ｚ）−２−アザ−２−メトキシ−１−メチルビニル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミンを、グアニジン（これは、［２−（６−クロロ−３−ニトロ（２−ピリジルオキシ））エチル］ジメチルアミンおよび対応するエネアミノン（ｅｎｅａｍｉｎｏｎｅ）から作製される）から調製した。
ＨＰＬＣ：９．３分（８５％純粋）
ＭＳ：ＭＨ＋＝４８３．２　Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ８Ｏ＝４８２ｇ／ｍｏｌ。
【０４４６】
（実施例１２６）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミンの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記の手順に従って、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミンを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルピリミジン−２−イルエチルアミンおよび２−クロロ−５−ニトロ−６−アミノピリジンから調製した。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］：６．１５分（１００％）
ＭＳ（ｍ＋Ｈ／Ｚ）、４８６。
【０４４７】
（実施例１２７）
（６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記の手順に従って、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イルエチルアミンおよび２−クロロ−５−シアノピリジンから調製した。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、５．９４分（１００％）；
ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４５１。
【０４４８】
（実施例１２８）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−メチル（７ａ−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル））アミノ］エチル）アミンの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記の手順に従って、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−メチル（７ａ−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル））アミノ］エチル）アミンを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルピリミジン−２−イルエチルアミンおよび７−メチル−９−クロロ−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジンから調製した。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、５．８０分（７０％）；
ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４８１。
【０４４９】
（実施例１２９）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−トリフルオロメチル（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記の手順に従って、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−トリフルオロメチル（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルピリミジン−２−イルエチルアミンおよび２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンから調製した。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、７．６２分（６０％）；
ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４９４。
【０４５０】
（実施例１３０）
（４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（１，３−チアゾール−２−イル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記の手順に従って、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（１，３−チアゾール−２−イル））アミノ］エチル｝アミンを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルピリミジン−２−イルエチルアミンおよび２−クロロ−５−ニトロ−チアゾールから調製した。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、７．１４分（１００％）；
ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４７７。
【０４５１】
（実施例１３１）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミンの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記の手順に従って、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミンを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルピリミジン−２−イルエチルアミンおよび４，６−ジクロロピリミジンから調製した。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、７．４３分（８０％）；
ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４６１。
【０４５２】
（実施例１３２）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−クロロベンゾチアゾ１−２−イル）アミノ］エチル｝アミンの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記の手順に従って、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−クロロベンゾチアゾ１−２−イル）アミノ］エチル｝アミンを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルピリミジン−２−イルエチルアミンおよび２，６−ジクロロベンゾチアゾールから調製した。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、８．２３分（１００％）；
ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、５１６。
【０４５３】
（実施例１３３）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（３−ニトロ（２−チエニル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記の手順に従って、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（３−ニトロ（２−チエニル））アミノ］エチル｝アミンを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルピリミジン−２−イルエチルアミンおよび２−クロロ−３−ニトロチオフェンから調製した。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、９．５０分（７５％）；
ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４９５。
【０４５４】
（実施例１３４）
（４−アミノ−２−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリルの調製）
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての上記の手順に従って、４−アミノ−２−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリルを、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルピリミジン−２−イルエチルアミンおよび２−クロロ−４−アミノ−５−シアノピリミジンから調製した。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、６．００分（７０％）；
ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４６７。
【０４５５】
（実施例１３５）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロ（２−ピリジル）］アミンの調製）
【０４５６】
【化１１８】
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（１．　２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの調製）
１ｍｍｏｌの２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン、１．０５ｍｍｏｌの２，４−ジクロロベンゼンボロン酸、および３ｍｍｏｌのＮａ２ＣＯ２を、１．５ｍｌ　ＴＨＦおよび０．５ｍｌの水に溶解して、窒素でパージする。０．０５ｍｍｏｌの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を、反応物に添加し、室温で窒素下で１４時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、水および酢酸エチルで希釈する。溶液を、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、１０％酢酸エチル−９０％ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−クロロ−３−ニトロピリジンを得た。
【０４５７】
（２．　（２−アミノエチル）（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミンの調製）
１ｍｍｏｌの２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンおよび１５ｍｍｏｌの１，２−ジアミノエタンを、１４時間還流して撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、１．５ｍｍｏｌのＮａＯＨの水溶液を添加した。この溶液を、９５％／５％塩化メチレン／メタノールで２回抽出した。次いで、水溶液を、塩で飽和し、９５％／５％のアセトニトリル／メタノールで２回抽出し、次いで最終的に、９５％／５％の酢酸エチル／メタノールで２回抽出した。全ての有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、（２−アミノエチル）（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミンを得た。
【０４５８】
（３．　｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロ（２−ピリジル）］アミンの調製）
１ｍｍｏｌの２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−クロロ−３−ニトロピリジンを、２ｍｌのＤＭＦ中の２ｍｍｏｌの（２−アミノエチル）（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミンおよび３ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに、８０℃で２時間かけて溶解した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水および酢酸エチルで希釈した。この溶液を、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、５〜１０％メタノール／塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロ（２−ピリジル）］アミンを得た。
ＨＰＬＣ：８．６９８分（１００％純度）
ＭＳ：ＭＨ＋＝４６４．１。
【０４５９】
（実施例１３６）
（６−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−ピロリノ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオンの調製）
【０４６０】
【化１１９】
2004514656.tif 000112
（１．　２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
ＤＭＦ中の２，４−ジクロロフェナシルクロライド１ｍｍｏｌを、ＤＭＦ中の２ｍｍｏｌのフタルイミドおよび２ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３に、室温で１４時間、滴下し、次いで、ジエチルエーテルでの粉砕によって精製し、２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０４６１】
（２．　２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを、ニートなＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で６時間、８０℃まで加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルによる粉砕によって精製し、２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０４６２】
（３．　２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸の調製）
１ｍｍｏｌの２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオン、１ｍｍｏｌのアミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジン、および３ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３を、ＤＭＦに溶解して、９０℃まで１４時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水および酢酸エチルで希釈した。溶液を、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸を得た。
【０４６３】
（４．　２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸を酢酸中で１２０℃まで４時間加熱し、次いで減圧下で濃縮し、２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０４６４】
（５．　［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
１ｍｍｏｌの２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオン、および２０ｍｍｏｌのヒドラジンを、エタノール中で７５℃で２時間撹拌し、次いで５〜１０％メタノール／塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを得た。
【０４６５】
（６．　６−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−ピロリノ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオンの調製）
１ｍｍｏｌの［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、および２ｍｍｏｌのフラノ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオンを、室温で４時間撹拌した。２ｍｍｏｌのＨＢＴＵ、および３ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、溶液に添加し、室温で６時間静置した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水および酢酸エチルで希釈した。溶液を、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、５〜１０％エタノール／塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、６−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−ピロリノ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオンを得た。
ＨＰＬＣ：７．８２９分（９７．３２％純度）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５６６．０。
【０４６６】
（実施例１３７）
（［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イル（２−ピリジル）］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０４６７】
【化１２０】
2004514656.tif 000113
（１．　１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−２−イルエタン−１−オンの調製）
物質１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−２−イルエタン−１−オンの調製は、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製についての手順において見出され得る。
【０４６８】
（２．　２−（２−アミノエチルアミノ）−５−ニトロピリジンの調製）
ピリジン上に種々の置換基を有する物質６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジンの調製は、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン（実施例７４）およびそのアナログの調製についての手順において見出され得る。
【０４６９】
（３．　メチル２−フェニルチオプロパノエートの調製）
無水エタノール（２５ｍｌ）中のメチル−２−ブロモプロピオネート（６．１３Ｍ）の溶液を、室温で、無水エタノール（９０ｍｌ）中のチオフェノール（１０７Ｍ）、ＫＯＨ（１０７Ｍ）の撹拌溶液にゆっくり（約１時間）と添加した。１２時間後、反応物をろ過し、そして減圧下で溶媒を除去した。得られたスラリーを、水（１５０ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）で分配した。水層を、エーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｍ　ＮａＯＨ（２×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。真空下での２〜３時間の乾燥は、９０％収率および＞９９％純度で透明な油としてメチル２−フェニルチオプロパノエートを生じる（Ｗａｒｒｅｎ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．Ｉ　１９８６，１９３９−１９４５における類似の手順を参照のこと）。
【０４７０】
（４．　メチル２−（フェニルスルフィル）プロパノエートの調製）
乾性エーテル（２００ｍｌ、１ｍｌ当り約０．２５ｇ）中のｍＣＰＢＡ（５７〜８６％活性）の溶液を、０℃で乾燥エーテル（４００ｍｌ）中のメチル２−フェニルチオプロパノエート（０．３４Ｍ）の撹拌溶液に滴下した。この反応を、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出するＴＬＣによって追跡した。出発物質の全てが消費された後、この反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、エーテル（１５０ｍｌ）およびジクロロメタン（４００ｍｌ）中で溶解した。有機物を、１Ｍ　Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×８０ｍｌ）、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（４×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。揮発性有機物を除去した後、メチル２−（フェニルスルフィニル）プロパノエートを、９９％収率および９９％純度で得た。
【０４７１】
（５．　メチル２−フェニルチオプロプ−２−エノエートの調製）
ジクロロメタン（８００ｍｌ）、無水酢酸（２０ｍｌ）、およびメタンスルホン酸（１．５ｍｌ）中のメチル２−（フェニルスルフィニル）プロパノエート（０．１７Ｍ）の混合物を、４０℃で１８時間加熱した。反応を、３５℃で一定に維持した水浴中で減圧下で濃縮した。残渣を、水（２００ｍｌ）およびエーテル（１００ｍｌ）に分配した。水層を、エーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍｌ）、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（３×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過後、生成物を、＜３５℃で減圧下で溶媒を除去した。生成物を、溶出液としてヘキサン混合物中の１０％酢酸エチルを使用するシリカゲルのショートカラムを通して溶出することによって精製した。濃縮の際、メチル２−フェニルチオプロプ−２−エノエートを、５０％収率で単離した。
【０４７２】
（６．　メチル５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−イミダゾール−２−イル−５−オキソ−２−フェニルチオペンタノエートの調製）
ｔｅｒｔ−ブタノール（５４．９ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（１Ｍ）を、室温でジクロロメタン（３００ｍｌ）およびメタノール（２００ｍｌ）中で溶解した１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−２−イルエタン−１−オン（０．１１Ｍ）およびメチル２−フェニルチオプロプ−２−エノエート（０．１４Ｍ）の撹拌溶液に添加した。反応物（これは、暗色を生じる）を、代表的に、アルゴン下で一晩（約１６時間）撹拌した。反応を、溶媒系としてジクロロメタン中の５％メタノールを使用して、ＴＬＣによってモニターした。さらなるメチル２−フェニルチオプロプ−２−エノエートを、出発１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−２−イルエタン−１−オンの全てを消費するに必要な場合、添加した。反応を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（約１００ｍｌ）の添加によってクエンチした。混合物を、分液漏斗に移し、そして酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した。水層を除去し、そして有機層を、飽和水溶性ＮＨ４Ｃｌ（３×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過およびエバポレーション後、残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。カラムを、１００％ジクロロエタンで開始して溶出し、非極性メチル２−フェニルチオプロプ−２−エノエートを除去した。生成物を、ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出した。真空で一晩乾燥した後、深赤色ガラスとして、メチル５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−イミダゾール−２−イル−５−オキソ−２−フェニルチオペンタノエートを７１％収率で得た。さらなる生成物の１０％収率を、フラッシュクロマトグラフィーによって第２の精製に、副生成物の混入した画分を帰着させることによって獲得し得る。
【０４７３】
（７．　６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イル−３−フェニルチオ−１，３，４−トリヒドロピリジン−２−オンの調製）
混合物を９０℃に加熱することによって、溶液を、メチル５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−イミダゾール−２−イル−５−オキソ−２−フェニルチオペンタノエート（０．３３Ｍ）、氷酢酸（２１ｍｌ）、無水エタノール（６３ｍｌ）、トルエン（２１ｍｌ）から作製した。撹拌溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（１．９７Ｍ）および４Å分子ふるい（１５ｇ）を添加した。２４時間の加熱後、ＮＨ４ＯＡｃ（１．９７Ｍ）および４Å分子ふるい（１５ｇ）の両方の別の部分を添加した。４８時間後、反応は、ＨＰＬＣによって決定されるように完了した。反応物を、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、ろ過し、そして飽和水溶性ＮａＨＣＯ３（４×２５０ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中で再溶解し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、最小量のＥｔＯＡｃ中に取り、生成物を沈澱させた。残りの生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し得た。カラムを、１００％酢酸エチルを使用して溶出した。濃縮後、生成物を真空下で乾燥した。生成物６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イル−３−フェニルチオ−１，３，４−トリヒドロピリジン−２−オンを、両方の沈澱から得て、クロマトグラフィーにより、８９％収率で赤褐色固体を得た。
【０４７４】
（８．　６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルヒドロピリジン−２−オンの調製）
ジクロロメタン（約１５０ｍｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イル−３−フェニルチオ−１，３，４−トリヒドロピリジン−２−オン（０．１７Ｍ）の溶液に、沈澱を生じないように、注意深く添加した。ジクロロメタン中のｍＣＰＢＡの溶液（２．８５ｇ、約１６．５ｍｍｏｌ；６５〜８５％活性）（１ｍｌ当り５０ｍｇ）を、−２０℃を超える温度で、上記のフェニルチオールの撹拌溶液に滴下した。約１当量の酸化剤を添加した後、反応物を、室温まで温めた。ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨで溶出するＴＬＣによって判断されるように（生成物のＲｆは、約０．１である）、全ての出発物質がなくなるまで、さらなるｍＣＰＢＡを、反応物中に滴定する。反応が完了に近づくにつれて、脱離生成物が、ゴムとして溶液から沈澱し始める。完了の際に、反応物を、さらに３０分間撹拌する。トリエチルアミン（４ｍｌ；ｍＣＰＢＡに基づいて２当量）を反応物に添加し、この反応物は、約１分間、完全に透明になる反応を引き起こし、その後、オフホワイト固体として、ほぼ完全な生成物の沈澱が生じる。固体をろ過し、そしてジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で洗浄する。生成物を、真空下で乾燥し、９３％収率で６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルヒドロピリジン−２−オンを生じる。
【０４７５】
（９．　６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］イミダゾール−２−イル｝−２−ピリジル（トリフルオロメチル）スルホネートの調製）
無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．６１ｍｌ、９．７８ｍｍｏｌ）を、−１０℃で、ピリジン（１０ｍｌ）中の６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルヒドロピリジン−２−オン（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。３０分後、反応物を、室温まで温めた。ＨＰＬＣによって決定されるように、固体出発物質の全てが溶解および反応するまで、撹拌を続けた。反応物を、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）、ブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのショートカラムで精製し、基線物質から非極性生成物を除去する。溶媒を除去し、減圧下で乾燥した後、生成物６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］イミダゾール−２−イル｝−２−ピリジル（トリフルオロメチル）スルホネートを、９５％収率で、８７４ｍｇの重さのわずかに黄色のガラスとして得た。
【０４７６】
（１０．　［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イル（２−ピリジル）］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
乾燥粉末４Å分子ふるい（５０ｍｇ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中の（２−アミノエチル）（５−ニトロ（２−ピリジル））アミン（２５５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、乾燥粉末４Å分子ふるい（５０ｍｇ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中の６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］イミダゾール−２−イル｝−２−ピリジル（トリフルオロメチル）スルホネート（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。４０℃で２４時間撹拌した後、エチレンジアミン（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を反応物に添加して、生成物由来の１つの残りのトリフレートを加水分解した。反応物を、８５℃で２時間撹拌し、そして室温で１２時間静置した。次いで、反応物を、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、ろ過し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（６×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。生成物［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イル（２−ピリジル）］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン（７９８５９）を、８５％収率で、１４３ｍｇの重さの黄色ガラスとして得た。
ＨＰＬＣ：２２．１分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７０．２（Ｃ２１Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ７Ｏ２＋Ｈ＝４７０）。
【０４７７】
（実施例１３８）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタン−１−オールの調製）
１０ｍＬのＴＨＦ中の２．１３ｇ（４．６８ｍｍｏｌ）のエチル４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの懸濁液の撹拌溶液に、窒素下室温で、２５ｍＬのＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ、２５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加の間、懸濁液は、除々に均一な黄色溶液に変化した。１時間後、得られた溶液を、さらに７時間、７０℃に加熱した。次いで、反応物を冷却し、そしてＲｏｃｈｅｌｌｅの塩の添加によって反応をクエンチした。得られた懸濁液を、塩化メチレンと水との間で分配した。水層を、塩化メチレンで２回抽出し、そして合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮により、２．０５ｇの黄色発泡体を得た。溶出液として５％メタノール／エーテルを使用するシリカゲル（１１０ｇ）のクロマトグラフィーにより、無色の発泡体として、４３０ｍｇ（２２％）のＮ−（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、９．４２分（１００％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４１３。
【０４７８】
Ｎ−（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（３７２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの無水トリフルオロ酢酸中に溶解し、そして２時間室温で撹拌した。溶媒のエバポレーションにより、定量的な収量で、そのトリフルオロ酢酸塩として、｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル｝メタン−１−オールを得た。
【０４７９】
｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル｝メタン−１−オールを、３ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解し、そして１．４７ｇ（４．５０ｍｍｏｌ）の無水カゼインカルボネートを添加した。２−クロロ−５−ニトロ−６−アミノピリジン（１４３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、一度に添加し、そして黄色懸濁液を、７０℃で１８時間加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィーにかけ（シリカゲル、５％メタノール／塩化メチレン）、黄色固体として、２１６ｍｇ（５３％）の［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタン−１−オールを得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、６．９２分（１００％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４５０。
【０４８０】
（実施例１３９）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタン−１−オールの調製）
２−クロロ−５−ニトロ−ピリジンおよび｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル｝メタン−１−オールを使用して、実施例１４０のプロセスを繰り返した。残渣のクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／塩化メチレン）により、黄色固体として、２００ｍｇ（５１％）の［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタン−１−オールを得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、７．８５分（１００％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４３５。
【０４８１】
（実施例１４０）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
Ｓｗｅｒｎらの方法を使用して、１００ｍｇのＮ−（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを、１ｍＬの無水塩化メチレンに溶解し、そしてオキサリクロライド（３０．７μＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５１．６μＬ、０．７２６ｍｍｏｌ）の溶液（これは、−７８℃で１５分間撹拌された）に添加した。得られた溶液を、さらに３０分間撹拌し、この時点で、２０２μＬ（１．４５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。得られた懸濁液を、１５分後に室温まで温め、そして１ｍＬの水を添加し、層を分離した。水層を、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮して、淡黄色発泡体として、Ｎ−（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ホルミルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを得た。この生成物は、空気感受性であることが証明され、さらなる操作なしで使用された。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、１１．４１分（９５％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４１１。
【０４８２】
Ｎ−（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ホルミルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、２４２μＬのシアノホウ化水素ナトリウム（ＴＨＦ中１Ｍ）および５μＬの氷酢酸を添加し、そして混合物を、７０℃まで１８時間加熱した。過剰の試薬を分解するために１ｍＬの水をゆっくり添加した後、混合物を、酢酸エチルと飽和クエン酸との間で分配した。有機層を捨て、そして水層を、水酸化ナトリウムでｐＨ９まで注意深く塩基性化し、次いで、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製し、３０ｍｇ（５２％）のＮ−（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、８．２８分（９５％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４８２。
【０４８３】
上の工程１．２において記載される条件を使用して、Ｎ−（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを、無水トリフルオロ酢酸で処理して、定量的収率の近くで、（２−アミノエチル）［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］アミンを得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、３．９７分（９５％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、３８２。
【０４８４】
以前の実施例において記載される条件を使用して、（２−アミノエチル）［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］アミンおよび９．７ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−ニトロピリジンは、クロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／塩化メチレン）後に６０％収率で、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、７．４３分（１００％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、５０４。
【０４８５】
（実施例１４１）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ−６−アミノ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
実施例１３９に記載の条件を使用して、（２−アミノエチル）［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］アミンおよび１０．６ｍｇの（０．０６１ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−ニトロ−６−アミノピリジンは、クロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／塩化メチレン）後に黄色固体として、１９１ｍｇ（６０％）の［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ−６−アミノ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、６．４９分（１００％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、５１９。
【０４８６】
（実施例１４２）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ−６−アミノ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンおよび関連化合物の調製）
５ｍＬ無水ＴＨＦ中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−エチル］アセトアミド（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，２６：３６３３−３６３６（１９９６）に従って調製された）および０．３８ｇ（２．５９ｍｍｏｌ）の１−ピラゾロカルボキサミドヒドロクロライドの０．４４ｇ（２．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で３時間撹拌した。この懸濁液の濃縮によって、白色固体を得、これは、１Ｈ　ＮＭＲによって所望のグアニジンのＮ−［２−（アミジノメチルアミノ）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドヒドロクロライドおよびピラゾールからなることが見出された。これを、次の工程でのさらなる精製なしで使用した。
【０４８７】
０．６０ｇ（２．３ｍｍｏｌ）２，４−ジクロロ−２−（１−イミダゾールイル）−エタン−１−オン、０．３８ｍＬ（２．８２ｍｍｏｌ）ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよび５ｍＬ　ＴＨＦを、２時間還流した。濃縮により、定量的収率で、淡赤色固体として、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１−イミダゾリル）−３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オンを得た。この固体を、５ｍＬ　ＴＨＦ、１．０ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）の無水セシウムカーボネート中で再溶解し、そして上記のＮ−［２−（アミジノメチルアミノ）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドヒドロクロライドを含む残渣を添加し、そして得られた混合物を、７０℃まで１８時間加熱した。冷却後、水を添加し、得られた混合物を、塩化メチレンで抽出した。水層を、塩化エチレンで抽出し、そして合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、１．５６ｇの褐色油を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／塩化メチレン）により、褐色固体として、０．３５ｇの所望のピリミジンのＮ−（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］メチルアミノ｝エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、７．６８分（８５％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４５９。
【０４８８】
前述のピリミジンのＮ−（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］メチルアミノ｝エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１１４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２ｍＬメタノール中に溶解し、そして水酸化カリウム（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を、室温で１時間撹拌した。水を添加し、そして溶液を塩化メチレンで抽出した。水層を、塩化メチレンで完全に抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、定量的な収率で、脱保護した第１級アミン、（２−アミノエチル）［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］メチルアミンを得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、４．４３分（９０％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、３６３。
【０４８９】
実施例１３９において上記の手順を使用して、（２−アミノエチル）［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］メチルアミンおよび２−クロロ−５−ニトロピリジンの反応を行ない、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］メチル｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン（７３１７４）を得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、７．８２分（１００％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４８５。
【０４９０】
上記の手順を使用して、（２−アミノエチル）［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］メチルアミンおよび２−クロロ−５−ニトロ−６−アミノ−ピリジンの反応を行ない、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］メチル｛２−［（５−ニトロ−６−アミノ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、６．７３分（１００％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、５００。
【０４９１】
実施例１３９において上記の手順を使用して、（２−アミノエチル）［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］メチルアミンおよび２−クロロ−５−シアノピリジンの反応を行ない、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］メチル｛２−［（５−シアノ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、６．４９分（１００％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４６５。
【０４９２】
０．６０ｇ（２．３ｍｍｏｌ）２，４−ジクロロ−２−（２−イミダゾリル）−エタン−１−オン、０．３８ｍＬ（２．８２ｍｍｏｌ）ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよび５ｍＬ　ＴＨＦの溶液を、２時間還流した。濃縮により、定量的収率で、淡赤色固体として、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２−イミダゾリル）−３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オンを得た。この固体を、５ｍＬ　ＴＨＦ、１．０ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）の無水セシウムカーボネート中で再溶解し、そしてＮ−［２−（アミジノメチルアミノ）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドハイドロクロライド（上記参照）を添加し、そして得られた混合物を、７０℃まで１８時間加熱した。冷却後、水を添加し、得られた混合物を、塩化メチレンで抽出した。水層を、塩化エチレンで抽出し、そして合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、褐色油を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／塩化メチレン）により、褐色固体として、０．３０ｇの所望のピリミジンのＮ−（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］メチルアミノ｝エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、７．２５分（１００％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４５９。
【０４９３】
前述のピリミジンのＮ−（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］メチルアミノ｝エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１１４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２ｍＬメタノールに溶解し、そして水酸化カリウム（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を、室温で１時間撹拌した。水を添加し、そして溶液を塩化メチレンで抽出した。水層を、塩化メチレンで完全に抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、定量的な収率で、脱保護した第１級アミン、（２−アミノエチル）［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］メチルアミンを得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、３．９２分（１００％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、３６３。
【０４９４】
実施例１３９において上記の手順を使用して、（２−アミノエチル）［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］メチルアミンおよび２−クロロ−５−シアノピリジンの反応を行ない、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］メチル｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、５．９８分（１００％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４６５。
【０４９５】
実施例１３９において上記の手順を使用して、（２−アミノエチル）［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］メチルアミンおよび２−クロロ−５−ニトロ−ピリジンの反応を行ない、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］メチル｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、７．３１分（１００％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４８５。
【０４９６】
実施例１３９において上記の手順を使用して、（２−アミノエチル）［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］メチルアミンおよび２−クロロ−５−ニトロ−６−アミノピリジンの反応を行ない、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］メチル｛２−［（５−ニトロ−６−アミノ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、５．８５分（１００％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、５００。
【０４９７】
（実施例１４３）
（｛２−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリジン−２−イルオキシ］エチル｝（５−ニトロ（２−ピリジル））アミン（７６０６２）および関連化合物の調製）
３０ｍＬ中の１．５０ｇ（４．８４ｍｍｏｌ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１−イミダゾリル）−３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オン（上の工程３．１において記載されるように調製された）、０．６７３ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）のＳ−メチルイソチオウレアニトレートおよび２．０５ｇ（６．２９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）の懸濁液を、８０℃まで２時間加熱した。水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を、さらなる酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで完全に洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮および残渣（シリカゲル、２％メタノール／塩化メチレン）のクロマトグラフィーにより、８００ｍｇ（５０％）の所望のピリミジン、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル−２−メチルチオピリミジンを得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、７．４０分（１００％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、３３７。
【０４９８】
４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル−２−メチルチオピリミジン（２１９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、２ｍＬ無水塩化メチレン中に溶解し、そして５９０ｍｇ（５７〜８６％、１．９５ｍｍｏｌ）のｍ−クロロフェノキシ安息香酸を室温で添加し、そして２時間撹拌した。飽和した炭酸ナトリウムを添加し、そして有機層を分離し、そして１０％水溶性硫酸ナトリウムで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）および濃縮により、さらなる精製なしで使用される、黄色固体として、２４０ｍｇ（１００％）の４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル−２−（メチルスルホニル）ピリミジンを得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、５．４７分（１００％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、３６９。
【０４９９】
１０ｍＬアセトニトリル中の１．５８ｇ　２−クロロ−５−ニトロピリジン（１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温で、１．８１ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）のエタノールアミンを滴下した。８０℃で０．５時間加熱した後、反応物を冷却し、水を添加し、その後エーテルを添加した。５℃でこの二相性混合物を冷却することにより、黄色固体の形成を生じ、これを回収し、２−［（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エタン−１−オールとして同定した。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、１．７４分（１００％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、１８４。
【０５００】
１．７４ｇ　２−クロロ−５−ニトロ−６−アミノピリジン（１０．０ｍｍｏｌ）を、８０℃で１．８１ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）のエタノールアミンと反応させた。反応混合物を冷却することにより、黄色固体の形成を生じ、これを回収し、２−［（６−アミノ−５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エタン−１−オールとして同定した。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、１．３２分（１００％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、１９９。
【０５０１】
１．３８ｇ　２−クロロ−５−シアノピリジン（１０．０ｍｍｏｌ）を、８０℃で０．５時間、１．８１ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）のエタノールアミンと反応させた。反応物を冷却し、水を添加し、続いてエーテルを添加した。５℃でこの二相性混合物を冷却することにより、黄色固体の形成を生じ、これを回収し、６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルとして同定した。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、１．１３分（１００％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、１６４。
【０５０２】
室温で、１ｍＬ無水ＴＨＦ中の３７．２ｍｇ（０．２０３ｍｍｏｌ）の２−（５−ニトロ−２−アミノピリジル）エタノールアミンの撹拌溶液に、２４４μＬの１Ｍ溶液のナトリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中１Ｍ、０．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１時間撹拌し、そして１ｍＬ無水ＴＨＦ中の４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル−２−（メチルスルホニル）ピリミジンの溶液を滴下した。４時間の撹拌後、水を添加し、反応混合物を、酢酸エチルで完全に抽出した。合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、そしてクロマトグラフにかけ（シリカゲル、５％メタノール／塩化メチレン）、黄色固体として、１５．７ｍｇの｛２−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イルオキシ］エチル｝（５−ニトロ（２−ピリジル））アミン（７６０６２）を得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、７．４４分（８５％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４７２。
【０５０３】
上記のように、｛２−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イルオキシ］−エチル｝（５−ニトロ−６−アミノ（２−ピリジル））アミン（７６０６３）を、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル−２−（メチルスルホニル）ピリミジンおよび２−（５−ニトロ−６−アミノ−２−ピリジル）エタノールアミンを使用して合成し、淡黄色固体として、２４．３ｍｇの｛２−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イルオキシ］エチル｝（５−ニトロ−６−アミノ（２−ピリジル））アミンを得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、６．４７分（９０％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４８７。
【０５０４】
上記のように、｛２−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イルオキシ］−エチル｝（５−シアノ（２−ピリジル））アミン（７６０６４）を、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル−２−（メチルスルホニル）ピリミジンおよび６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを使用して合成し、淡黄色固体として、２７．６ｍｇの｛２−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イルオキシ］エチル｝（５−シアノ（２−ピリジル））アミンを得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、６．３７分（９５％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４５２。
【０５０５】
（実施例１４４）
（［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］カルボキサミドの調製）
２ｍＬのＴＨＦ中の５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリジン−５−カルボン酸、２６．２ｉｄｅ（０．１２ｍｍｏｌ、ＤＰＰＡ）、１７．２μＬのトリエチルアミン（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃で２４時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィーにかけ（シリカ、５％メタノール／塩化メチレン）、無色固体として、４０．２ｍｇ（６８％）の所望のカーバメート、［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］カルボキサミドを得た。
ＨＰＬＣ［方法ＡＺ−Ｓ］、６．２３分（１００％）；ＭＳ（ｍ＋Ｈ／ｚ）、４９２。
【０５０６】
（実施例１４５）
（さらなる化合物の調製）
以下に詳細に記載される化合物を、以下の一般的な手順を使用して合成した。
【０５０７】
（工程Ａ．アルキル化）
ＤＭＦ中の１ｍｍｏｌのアリール置換フェナシルクロライドを、室温で１４時間、ＤＭＦ中の２ｍｍｏｌのアミンおよび２ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３に滴下した。反応混合物を、真空下で濃縮し、そして水および酢酸エチルで希釈した。溶液を、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィーまたは粉砕によって精製した。
【０５０８】
（工程Ｂ．エナミノン形成）
１ｍｍｏｌの基質を、ニートなＤＭＦ−ＤＭＡ中で８０℃まで６時間加熱した。生成物を真空下で濃縮し、そしてジエチルエーテルを用いる粉砕によって精製した。
【０５０９】
（工程Ｃ．ピリミジン形成）
１ｍｍｏｌの基質、１ｍｍｏｌのグアニジン、および３ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３を、ＤＭＦ中に溶解し、そして１４時間９０℃まで加熱した。反応混合物を、真空下で濃縮し、そして水および酢酸エチルで希釈した。溶液を、酢酸エチルで３回抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして塩化メチレン中の５〜１０％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５１０】
（工程Ｄ．イミドへの環化）
１ｍｍｏｌの基質を、酢酸中１２０℃に４時間加熱し、次いで真空下で濃縮し、そして塩化メチレン中５〜１０％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０５１１】
（工程Ｅ．フタルイミド切断）
１ｍｍｏｌの基質および２０ｍｍｏｌのヒドラジンを、エタノール中で７５℃で撹拌した。エタノールを、真空下で反応混合物から除去し、次いで塩化メチレンを添加し、溶液をろ過した。ろ液を回収し、真空下で濃縮した。
【０５１２】
（工程Ｆ．酸カップリング）
１ｍｍｏｌの基質、２ｍｍｏｌのカルボン酸、２ｍｍｏｌのＨＢＴＵ、および３ｍｍｏｌのジイソプロピルエチルアミンを、ＴＨＦ中で撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、そして水および酢酸エチルで希釈した。溶液を、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして塩化メチレン中５〜１０％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５１３】
（工程Ｇ．Ｂｏｃ脱保護）
１ｍｍｏｌの基質を、４０℃で３０分、１ｍｌ塩化メチレンおよび１ｍｌトリフルオロ酢酸の混合物中で撹拌し、真空下で濃縮した。
【０５１４】
（工程Ｈ．ＳｎＡｒテールピース）
１ｍｍｏｌの基質、１．５ｍｍｏｌの置換２−クロロピリジン、および４ｍｍｏｌのジイソプロピルエチルアミンを、８０℃で１４時間、２ｍｌのＤＭＦ中で撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、そして水および酢酸エチルで希釈した。溶液を、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして塩化メチレン中５〜１０％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５１５】
（工程Ｉ．ブロム化）
２０ｍｍｏｌのアリール置換アセトフェノン（ａｃｅｔｉｐｈｅｎｏｎｅ）、１ｍｌ濃ＨＣｌを、窒素下で０℃にて２０ｍｌジエチルエーテル中で混合した。この溶液に、２０ｍｌクロロホルム中２０ｍｍｏｌＢｒ２の溶液を滴下し、そして４時間静置し、次いで真空下で濃縮した。
【０５１６】
（工程Ｊ．ケトン上のＳｎＡｒ）
１ｍｍｏｌの１−（４−フルオロフェニル）−２−イミダゾリルエタン−１−オン、０．３ｍｍｏｌのアミン、および１ｍｍｏｌのＫ２ＣＯ３を、１００℃で１４時間加熱した。反応混合物を、氷上で注ぎ、次いでろ過し、そして固体を収集した。
【０５１７】
（工程Ｋ．無水カップリング）
１ｍｍｏｌの基質および１ｍｍｏｌの無水物を、室温で４時間、ＴＨＦ中で撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、そして水および酢酸エチルで希釈した。溶液を、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして５〜１０％メタノール／塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５１８】
（工程Ｌ．Ｓｕｚｕｋｉ反応）
１ｍｍｏｌの２，６−ジクロロ−ピリジン、１．０５ｍｍｏｌのボロン酸、および３ｍｍｏｌのＮａ２ＣＯ３を、１．５ｍｌ　ＴＨＦおよび０．５ｍｌ水中で溶解し、そして窒素でパージした。０．０５ｍｍｏｌの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロシン（ｆｅｒｒｏｃｎｅ）］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を反応物に添加し、そして窒素下で室温で１４時間撹拌した。反応混合物を、水および酢酸エチルで希釈した。溶液を、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして１０％酢酸エチル９０％へキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５１９】
（工程Ｍ．ＳｎＡｒ反応）
１ｍｍｏｌの基質を、２ｍｌのＤＭＦ中、８０℃で２時間、２ｍｍｏｌのアミンおよび３ｍｍｏｌのジイソプロピルエチルアミンと反応させた。反応混合物を、真空下で濃縮し、そして水および酢酸エチルで希釈した。溶液を、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして３０％酢酸エチル７０％へキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５２０】
（工程Ｎ．ニトロ還元）
１ｍｍｏｌの基質を、当量の５％Ｐｄ−Ｃ、２０ｍｍｏｌ　Ｎ２Ｈ４と反応させ、ＴＨＦ中で希釈した。反応物を、２４時間還流して撹拌し、次いでセライトでろ過し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５２１】
（工程Ｏ．エタノールニトロ還元）
１ｍｍｏｌの基質を、当量の５％Ｐｄ−Ｃと反応させ、エタノール中に溶解した。反応物を、６時間、３５ＰＳＩの水素下のＰａｒｒ撹拌器中に配置し、次いでセライトでろ過し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０５２２】
（実施例１４５−１）
（［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０５２３】
【化１２１】
2004514656.tif 000114
工程Ａにおいて、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびイミダゾール、工程Ｂ、ならびに工程Ｃにおいてアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する、前述の手順に従って、［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを作製した。
ＨＰＬＣ：７．１５０分
ＭＳ：ＭＨ＋＝４３９．１
（実施例１４５−２）
（［５−イミダゾリル−４−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０５２４】
【化１２２】
2004514656.tif 000115
工程Ａにおいて、２−ブロモ−１−（４−メチルフェニル）エタン−１−オンおよびイミダゾール、工程Ｂ、ならびに工程Ｃにおいてアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する、前述の手順に従って、［５−イミダゾリル−４−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを作製した。
ＨＰＬＣ：７．３３３分
ＭＳ：ＭＨ＋＝４１７．２
（実施例１４５−３）
（［４−（２−クロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０５２５】
【化１２３】
2004514656.tif 000116
工程Ａにおいて、１−（２−クロロフェニル）エタン−１−オンおよびイミダゾール、工程Ｂ、ならびに工程Ｃにおいてアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する、工程Ｉを介する前述の手順に従って、［４−（２−クロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを作製した。
ＨＰＬＣ：７．２３３分
ＭＳ：ＭＨ＋＝４３７．１
（実施例１４５−４）
（ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［５−イミダゾリル−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝ピペラジンカルボキシレートの調製）
【０５２６】
【化１２４】
2004514656.tif 000117
工程Ａにおいて、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オンおよびイミダゾール、工程Ｊにおいて、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンカルボキシレート、工程Ｂ、ならびに工程Ｃにおいてアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する、前述の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［５−イミダゾリル−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝ピペラジンカルボキシレートを作製した。
ＨＰＬＣ：９．６７０分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５８７．２
（実施例１４５−５）
（｛５−イミダゾリル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０５２７】
【化１２５】
2004514656.tif 000118
１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オンを使用する工程Ｉ、イミダゾールを使用する工程Ａ、工程Ｂ、ならびにアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃを介する、前述の手順に従って、｛５−イミダゾリル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを作製した。
ＨＰＬＣ：８．５３３分
ＭＳ：ＭＨ＋＝４７１．２
（実施例１４５−６）
（［４−（４−エチルフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０５２８】
【化１２６】
2004514656.tif 000119
１−（４−エチルフェニル）エタン−１−オンを使用する工程Ｉ、イミダゾールを使用する工程Ａ、工程Ｂ、ならびにアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃを介する、前述の手順に従って、［４−（４−エチルフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを作製した。
ＨＰＬＣ：８．２６７分
ＭＳ：ＭＨ＋＝４３１．２
（実施例１４５−７）
（［４−（３，５−ジクロロ（２−チエニル））−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０５２９】
【化１２７】
2004514656.tif 000120
１−（３，５−ジクロロ−２−チエニル）エタン−１−オンを使用する工程Ｉ、イミダゾールを使用する工程Ａ、工程Ｂ、ならびにアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃを介する、前述の手順に従って、［４−（３，５−ジクロロ（２−チエニル））−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを作製した。
ＨＰＬＣ：８．１６７分
ＭＳ：ＭＨ＋＝４７７．１
（実施例１４５−８）
（［５−イミダゾリル−４−（４−ピペラジニルフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０５３０】
【化１２８】
2004514656.tif 000121
２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オンおよびイミダゾールを使用する工程Ａ、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンカルボキシレートを使用する工程Ｊ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、ならびに工程Ｇを介する、前述の手順に従って、［５−イミダゾリル−４−（４−ピペラジニルフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを作製した。
ＨＰＬＣ：
ＭＳ：ＭＨ＋＝４８７．３
（実施例１４５−９）
（２−｛Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸の調製）
【０５３１】
【化１２９】
2004514656.tif 000122
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、ならびにアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃを介する、前述の手順に従って、２−｛Ｎ−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸を作製した。
ＨＰＬＣ：１１．４３３分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５６８．１
（実施例１４５−１０）
（５−［５−イミダゾリル−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボニトリルの調製）
【０５３２】
【化１３０】
2004514656.tif 000123
５−アセチルチオフェン−２−カルボニトリルを使用する工程Ｉ、イミダゾールを使用する工程Ａ、工程Ｂ、ならびにアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃを介する、前述の手順に従って、５−［５−イミダゾリル−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボニトリルを作製した。
ＨＰＬＣ：７．５１７分
ＭＳ：ＭＨ＋＝４３４．１
（実施例１４５−１１）
（｛５−イミダゾリル−４−［４−（４−メチルピペラジニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０５３３】
【化１３１】
2004514656.tif 000124
２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オンおよびイミダゾールを使用する工程Ａ、メチルピペラジンを使用する工程Ｊ、工程Ｂ、ならびにアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃを介する、前述の手順に従って、｛５−イミダゾリル−４−［４−（４−メチルピペラジニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを作製した。
ＨＰＬＣ：５．４１７分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５０１．３
（実施例１４５−１２）
（［５−イミダゾリル−４−（４−ピペリジニルフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０５３４】
【化１３２】
2004514656.tif 000125
２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オンおよびイミダゾールを使用する工程Ａ、ピペリジンを使用する工程Ｊ、工程Ｂ、ならびにアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃを介する、前述の手順に従って、［５−イミダゾリル−４−（４−ピペリジニルフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを作製した。
ＨＰＬＣ：６．３００分
ＭＳ：ＭＨ＋＝４８６．２
【０５３５】
【化１３３】
2004514656.tif 000126
（実施例１４５−１３）
（Ｎ−｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝−Ｎ−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（３，５−ジオキソモルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アセトアミドの調製）
【０５３６】
【化１３４】
2004514656.tif 000127
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、工程Ｄ、工程Ｅ、ならびに１，４−ジオキサン−２，６−ジオンおよび次いで過剰の無水酢酸を使用する工程Ｋを介する、前述の手順に従って、Ｎ−｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝−Ｎ−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（３，５−ジオキソモルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アセトアミドを作製した。
ＨＰＬＣ：１３．１１７分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５７５．１
（実施例１４５−１４）
（Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］アセトアミドの調製）
【０５３７】
【化１３５】
2004514656.tif 000128
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、工程Ｄ、工程Ｅ、ならびに無水酢酸を使用する工程Ｋを介する、前述の手順に従って、Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］アセトアミドを作製した。
ＨＰＬＣ：１０．２００分
ＭＳ：ＭＨ＋＝４７７．０
（実施例１４５−１５）
（４−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］モルホリン−３，５−ジオンの調製）
【０５３８】
【化１３６】
2004514656.tif 000129
４−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］モルホリン−３，５−ジオンを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］−エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、工程Ｄ、工程Ｅ、１，４−ジオキサン−２，６−ジオンを使用する工程Ｋ、および工程Ｆを通して、上記手順に従って生成した。
ＨＰＬＣ：９．３１７分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝５３３．１。
【０５３９】
（実施例１４５−１６）
（Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドの調製）
【０５４０】
【化１３７】
2004514656.tif 000130
Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、工程Ｄ、工程Ｅ、および２−（ジメチルアミノ）酢酸を使用する工程Ｆを通して、上記手順に従って生成した。
ＨＰＬＣ：６．５６７分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝５２０．２。
【０５４１】
（実施例１４５−１７）
（１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−ピロリン−２，５−ジオンの調製）
１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−ピロリン−２，５−ジオンを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］−エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、工程Ｄ、工程Ｅ、無水マレイン酸を使用する工程Ｋ、および工程Ｆを通して、上記手順に従って生成した。
ＨＰＬＣ：１０．０８３分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝５１５．１。
【０５４２】
（実施例１４５−１８）
（４−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］モルホリン−３，５−ジオンの調製）
４−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］モルホリン−３，５−ジオンを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、工程Ｄ、工程Ｅ、１，４−ジオキサン−２，６−ジオンを使用する工程Ｋ、および工程Ｆを通して、上記手順に従って生成した。
ＨＰＬＣ：
ＭＳ：ＭＨ＋＝５１８．１。
【０５４３】
（実施例１４５−１９）
（Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−４−モルホリン−４−イルブタンアミドの調製）
Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−４−モルホリン−４−イルブタンアミドを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］−エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、工程Ｄ、工程Ｅ、４−クロロ酪酸を使用する工程Ｆを通して、上記手順に従って生成した。１ｍｍｏｌのＮ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−４−ブロモブタンアミド、２ｍｍｏｌのモルホリン、３ｍｍｏｌのジイソプロピルエチルアミン、および０．１ｍｍｍｏｌのヨウ化テトラブチルアンモニウムを室温で１４時間攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、水および酢酸エチルで希釈した。この溶液を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして塩化メチレン中５〜１０％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ＨＰＬＣ：４．８３７分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝５９０．２。
【０５４４】
（実施例１４５−２０）
（１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−２，６−ジオンの調製）
１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン−５−イル］ピペラジン−２，６−ジオンを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝−カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、工程Ｄ、工程Ｅ、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（カルボキシメチル）カルボキシアミノ］酢酸を使用する工程Ｆ、およびＧを通して、上記手順に従って生成した。
ＨＰＬＣ：５．８２５分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５３２．２。
【０５４５】
（実施例１４５−２１）
（ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジオキソピペラジンカルボキシレートの調製）
【０５４６】
【化１３８】
2004514656.tif 000131
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジオキソピペラジンカルボキシレートを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、工程Ｄ、工程Ｅ、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（カルボキシメチル）カルボニルアミノ］酢酸を使用する工程Ｆを通して、上記手順に従って生成した。
ＨＰＬＣ：９．１３７分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝６３２．２。
【０５４７】
（実施例１４５−２２）
（ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジオキソピペラジンカルボキシレートの調製）
【０５４８】
【化１３９】
2004514656.tif 000132
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝−アミノ）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジオキソピペラジンカルボキシレートを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、工程Ｄ、工程Ｅ、および２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（カルボキシメチル）カルボニルアミノ］酢酸を使用する工程Ｆを通して、上記手順に従って生成した。
ＨＰＬＣ：９．８６１分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝６１７．２。
【０５４９】
（実施例１４５−２３）
（１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−２，６−ジオンの調製）
【０５５０】
【化１４０】
2004514656.tif 000133
１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］ピペラジン−２，６−ジオンを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、工程Ｄ、工程Ｅ、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（カルボキシメチル）カルボニルアミノ］酢酸を使用する工程Ｆ、および工程Ｇを通して、上記手順に従って生成した。
ＨＰＬＣ：６．５５４分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝５１７．２。
【０５５１】
（実施例１４５−２４）
（ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−２，６−ジメチルピペラジンカルボキシレートの調製）
【０５５２】
【化１４１】
2004514656.tif 000134
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−２，６−ジメチルピペラジンカルボキシレートを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよび２，６−ジメチルピペラジンを使用する工程Ａを通して、上記手順に従って生成した。１ｍｍｏｌのこの生成物、１ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）ホルマート、および２ｍｍｏｌのトリエチルアミンを室温で塩化メチレン中で４時間攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、水および酢酸エチルで希釈した。この溶液を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして塩化メチレン中５〜１０％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。この生成物を、工程Ｂおよびアミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ上で得た。
ＨＰＬＣ：１０．９６分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝６３２．３。
【０５５３】
（実施例１４５−２５）
（ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］−２，６−ジメチルピペラジンカルボキシレートの調製）
【０５５４】
【化１４２】
2004514656.tif 000135
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝−アミノ）ピリミジン−５−イル］−２，６−ジメチルピペラジンカルボキシレートを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよび２，６−ジメチルピペラジンを使用する工程Ａを通して、上記手順に従って生成した。１ｍｍｏｌのこの生成物、１ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）ホルマート、および２ｍｍｏｌのトリエチルアミンを室温で塩化メチレン中で４時間攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、水および酢酸エチルで希釈した。この溶液を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして塩化メチレン中５〜１０％を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。この生成物を、工程Ｂおよびアミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ上で得た。
ＨＰＬＣ：１１．７１３分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝６１７．２。
【０５５５】
（実施例１４５−２６）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（３，５−ジメチルピペラジニル）ピリミジン−２−イル］アミンの調製）
【０５５６】
【化１４３】
2004514656.tif 000136
｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（３，５−ジメチルピペラジニル）ピリミジン−２−イル］アミンを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよび２，６−ジメチルピペラジンを使用する工程Ａを通して、上記手順に従って生成した。１ｍｍｏｌのこの生成物、１ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）ホルマート、および２ｍｍｏｌのトリエチルアミンを室温で塩化メチレン中で４時間攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、水および酢酸エチルで希釈した。この溶液を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして塩化メチレン中５〜１０％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。この生成物を、工程Ｂ、アミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、および工程Ｇ上で得た。
ＨＰＬＣ：５．６５３分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝５３２．６。
【０５５７】
（実施例１４５−２７）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（３，５−ジメチルピペラジニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０５５８】
【化１４４】
2004514656.tif 000137
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（３，５−ジメチルピペラジニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよび２，６−ジメチルピペラジンを使用する工程Ａを通して、上記手順に従って生成した。１ｍｍｏｌのこの生成物、１ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）ホルマート、および２ｍｍｏｌのトリエチルアミンを室温で塩化メチレン中で４時間攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、水および酢酸エチルで希釈した。この溶液を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして塩化メチレン中５〜１０％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。この生成物を、工程Ｂ、アミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、および工程Ｇ上で得た。
ＨＰＬＣ：６．１９３分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝５１７．６。
【０５５９】
（実施例１４５−２８）
（Ｎ−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−ピリミジン−５−イル］−４−ヒドロキシブタンアミドの調製）
【０５６０】
【化１４５】
2004514656.tif 000138
Ｎ−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］−４−ヒドロキシブタンアミド（７４８１４）を、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、工程Ｄ、工程Ｅ、および４−ブロモ酢酸を使用する工程Ｆを通して、上記手順に従って生成した。
ＨＰＬＣ：５．６８８分
ＭＳ：ＭＨ＋＝５０６．２。
【０５６１】
（実施例１４５−２９）
（［５−（（１Ｅ）−１−アザ−２−ピロリジニルプロパ−１−エニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０５６２】
【化１４６】
2004514656.tif 000139
［５−（（１Ｅ）−１−アザ−２−ピロリジニルプロパ−１−エニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、工程Ｄ、工程Ｅ、および無水酢酸を使用する工程Ｋを通して、上記手順に従って生成した。１ｍｍｏｌのＮ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］アセトアミドおよび２ｍｍｏｌのＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を２ｍｌの８０℃のＤＭＥ中で攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、水および酢酸エチルで希釈した。この溶液を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして５〜１０％のメタノール／塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。１ｍｍｏｌの１−｛［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝エタン−１−チオンを、ピロリジン中で８５℃まで加熱し、５〜１０％メタノール／塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ＨＰＬＣ：６．０３２分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝５３０．３。
【０５６３】
（実施例１４５−３０）
（｛５−［（１Ｅ）−１−アザ−２−（シクロプロピルアミノ）プロパ−１−エニル］−４−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン−２−イル｝｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
｛５−［（１Ｅ）−１−アザ−２−（シクロプロピルアミノ）プロパ−１−エニル］−４−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン−２−イル｝｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、工程Ｄ、工程Ｅ、および無水酢酸を使用する工程Ｋを通して、上記手順に従って生成した。１ｍｍｏｌのＮ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］アセトアミドおよび２ｍｍｏｌのＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を２ｍｌの８０℃のＤＭＥ中で攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、水および酢酸エチルで希釈した。この溶液を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして５〜１０％のメタノール／塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。１ｍｍｏｌの１−｛［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝エタン−１−チオンを、シクロプロピルアミン中で４０℃まで加熱し、５〜１０％メタノール／塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ＨＰＬＣ：５．７８１分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝５１６．２。
【０５６４】
（実施例１４５−３１）
（１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル−３−（４−メチルピペラジニル）ピロリジン−２，５−ジオンの調製）
【０５６５】
【化１４７】
2004514656.tif 000140
１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−（４−メチルピペラジニル）ピロリジン−２，５−ジオンを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、工程Ｄ、工程Ｅ、無水マレイン酸を使用する工程Ｋ、および工程Ｆを通して、上記手順に従って生成した。大過剰のモルホリンを、真空中で濃縮した１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−ピロリン−２，５−ジオンの透明画分に加え、５〜１０％メタノール／塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ＨＰＬＣ：４．８９７分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝５４６．３。
【０５６６】
（実施例１４５−３２）
（［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロ（２−ピリジル）］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０５６７】
【化１４８】
2004514656.tif 000141
［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロ（２−ピリジル）］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンおよび２，４−ジクロロベンゼンボロン酸を使用する工程Ｌ、および（２−アミノエチル）（５−ニトロ（２−ピリジル）アミンを使用する工程Ｍを通して、上記手順に従って生成した。
ＨＰＬＣ：９．５９８分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝４４８．８。
【０５６８】
（実施例１４５−３３）
（Ｎ−［６−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）（３−ピリジル）］−Ｎ−エチルアセトアミドの調製）
【０５６９】
【化１４９】
2004514656.tif 000142
Ｎ−［６−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）（３−ピリジル）］−Ｎ−エチルアセトアミドを、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンおよび２，４−ジクロロベンゼンボロン酸を使用する工程Ｌ、Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを使用する工程Ｍ、工程Ｏ、無水酢酸を使用する工程Ｋ、工程Ｇ、および６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジルアミンを使用する工程Ｈを通して、上記手順に従って生成した。
ＨＰＬＣ：６．２２３分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝５０４．２。
【０５７０】
（実施例１４５−３４）
（｛５−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］−６−（２，４−ジクロロフェニル）（２−ピリジル）｝｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
｛５−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］−６−（２，４−ジクロロフェニル）（２−ピリジル）｝｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンおよび２，４−ジクロロベンゼンボロン酸を使用する工程Ｌ、Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを使用する工程Ｍ、工程Ｎ、６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジルアミンを使用する工程Ｈ、工程Ｇ、および６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジルアミンを使用する工程Ｈを通して、上記手順に従って生成した。
ＨＰＬＣ：７．４６７分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝５７１．０。
【０５７１】
（実施例１４５−３５）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エチルアミノ）（２−ピリジル）］アミンの調製）
【０５７２】
【化１５０】
2004514656.tif 000143
｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エチルアミノ）（２−ピリジル）］アミンを、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンおよび２，４−ジクロロベンゼンボロン酸を使用する工程Ｌ、Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを使用する工程Ｍ、工程Ｏ、工程Ｇ、および６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジルアミンを使用する工程Ｈを通して、上記手順に従って生成した。
ＨＰＬＣ：５．２６３分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝４６２．０。
【０５７３】
（実施例１４５−３６）
（［６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロ（２−ピリジル）］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
［６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロ（２−ピリジル）］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、２，６ジクロロ−３−ニトロピリジンおよびマイナー生成物を回収する２，４−ジクロロベンゼンボロン酸を使用する工程Ｌ，および（２−アミノエチル）（５−ニトロ（２−ピリジル））アミンを使用する工程Ｍに従って生成した。
ＨＰＬＣ：１２．００３分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝４４９．０。
【０５７４】
（実施例１４５−３７）
（２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０５７５】
【化１５１】
2004514656.tif 000144
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリジン−３−カルボニトリルを、２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン−３−カルボニトリルおよび２，４−ジクロロベンゼンボロン酸を使用する工程Ｌ、および（２−アミノエチル）（５−ニトロ（２−ピリジル））アミンを使用する工程Ｍを通した上記手順に従って、生成した。
ＨＰＬＣ：１２．１８３分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝４４３．０。
【０５７６】
（実施例１４５−３８）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロ（２−ピリジル）］アミンの調製）
｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロ（２−ピリジル）］アミンを、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンおよびマイナー生成物を回収する２，４−ジクロロベンゼンボロン酸を使用する工程Ｌ、Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを使用する工程Ｍ、工程Ｇ、および６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジルアミンを使用する工程Ｈを通して、上記の手順に従って生成した。
ＨＰＬＣ：１０．６８２分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝４６４．０。
【０５７７】
（実施例１４５−３９）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（４−エチルフェニル）−５−ニトロ（２−ピリジル）］アミンの調製）
【０５７８】
【化１５２】
2004514656.tif 000145
｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（４−エチルフェニル）−５−ニトロ（２−ピリジル）］アミンを、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンおよび４−エチルベンゼンボロン酸を使用する工程Ｌ、Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを使用する工程Ｍ、工程Ｇ，および６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジルアミンを使用する工程Ｈを通して、上記の手順に従って生成した。
ＨＰＬＣ：９．３５４分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝４２４．１。
【０５７９】
（実施例１４５−４０）
（Ｎ−｛１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドの調製）
【０５８０】
【化１５３】
2004514656.tif 000146
Ｎ−｛１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、工程Ｄ、工程Ｅ，および１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロパン−１，３−ジカルボン酸を使用する工程Ｆを通して、上記の手順に従って、生成した。
ＨＰＬＣ：９．１５２分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝６４６．４。
【０５８１】
（実施例１４５−４１）
（３−アミノ−１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−２、６−ジオンの調製）
【０５８２】
【化１５４】
2004514656.tif 000147
３−アミノ−１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−２，６−ジオンを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、工程Ｄ、工程Ｅ、１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロパン−１，３−ジカルボン酸を使用する工程Ｆ、および工程Ｇを通して、上記手順に従って生成した。
ＨＰＬＣ：５．２４７分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝５４６．３。
【０５８３】
（実施例１４５−４２）
（Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］の調製）
【０５８４】
【化１５５】
2004514656.tif 000148
Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］アセトアミドを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−ｌ−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、工程Ｄ、工程Ｅ、および２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］酢酸を使用する工程Ｆを通して、上記手順に従って、生成した。
ＨＰＬＣ：８．３４６分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝６０６．２。
【０５８５】
（実施例１４５−４３）
（Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−２−（メチルアミノ）アセトアミドの調製）
【０５８６】
【化１５６】
2004514656.tif 000149
Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−２−（メチルアミノ）アセトアミドを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））−アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、工程Ｄ、工程Ｅ、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］酢酸を使用する工程Ｆ、および工程Ｇを通して、上記手順に従って生成した。
ＨＰＬＣ：４．７１６分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝５０６．１。
【０５８７】
（実施例１４５−４４）
（１−［６−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−２−（４−エチルフェニル）−３−ピリジル］ピロリジン−２，５−ジオンの調製）
【０５８８】
【化１５７】
2004514656.tif 000150
１−［６−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−２−（４−エチルフェニル）−３−ピリジル］ピロリジン−２，５−ジオンを、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンおよび４−エチルベンゼンボロン酸を使用する工程Ｌ、Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを使用する工程Ｍ、エタン−１，２−ジカルボン酸を使用する工程Ｆ、工程Ｇ，および６−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジルアミンを使用する工程Ｈを通して、上記手順に従って、生成した。
ＨＰＬＣ：６．０７２分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝４７６．２。
【０５８９】
（実施例１４５−４５）
（２−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンの調製）
２−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン）−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、およびＤを通して、上記手順に従って、生成した。
ＨＰＬＣ：１２．１２分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝５４９．８。
【０５９０】
（実施例１４５−４６）
（２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−ピロリノ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオンの調製）
２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−ピロリノ［３，４−ｃ］ピリジン−１、３−ジオンを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよび３−ピロリノ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオンを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ，および工程Ｄを通して、上記手順に従って、生成した。
ＨＰＬＣ：９．８５分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝５６６．１。
【０５９１】
（実施例１４５−４７）
（１−｛［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝エタン−１−チオンの調製）
１−｛［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝エタン−１−チオンを、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンおよびフタルイミドを使用する工程Ａ、工程Ｂ、アミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンを使用する工程Ｃ、工程Ｄ、工程Ｅ，および無水酢酸を使用する工程Ｋを通して、上記手順に従って、生成した。１ｍｍｏｌのＮ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］アセトアミドおよび２ｍｍｏｌのＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を、８０℃において、２ｍｌのＤＭＥ中で攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、水および酢酸エチルで希釈した。この溶液を、酢酸エチルで３回濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして５〜１０％のメタノール／塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ＨＰＬＣ：１１．６３分。
ＭＳ：ＭＨ＋＝４９３．１。
【０５９２】
（実施例１４６）
（４−［５−イミダゾール−２−イル−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリルの調製）
【０５９３】
【化１５８】
2004514656.tif 000151
４−［５−イミダゾール−２−イル−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリル　を、４−シアノベンゾイルクロリドから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：２１．９分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２８．１（Ｃ２１Ｈ１７Ｎ９Ｏ２＋Ｈ＝４２８）。
【０５９４】
（実施例１４７）
（６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０５９５】
【化１５９】
2004514656.tif 000152
６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを、２−クロロ−５−（シアノ）ピリジンから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して調製した。
ＨＰＬＣ：１８．２分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５１．１（Ｃ２１Ｈ１６Ｃ１２Ｎ８＋Ｈ＝４５１）。
【０５９６】
（実施例１４８）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンの調製）
【０５９７】
【化１６０】
2004514656.tif 000153
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミン（７１４８０）を、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから調製した。
ＨＰＬＣ：１８．９分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９４．１（Ｃ２１Ｈ１６Ｃ１２Ｆ３Ｎ７＋Ｈ＝４９４）。
【０５９８】
（実施例１４９）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０５９９】
【化１６１】
2004514656.tif 000154
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、１，２−ジメチルイミダゾールから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：２１．９分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８５．１（Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ８Ｏ２＋Ｈ＝４８５）。
【０６００】
（実施例１５０）
（｛５−イミダゾール−２−イル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０６０１】
【化１６２】
2004514656.tif 000155
｛５−イミダゾール−２−イル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：２２．０分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７１．２（Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ８Ｏ２＋Ｈ＝４７１）。
【０６０２】
（実施例１５１）
（６−｛［２−（｛５−イミダゾール−２−イル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０６０３】
【化１６３】
2004514656.tif 000156
６−｛［２−（｛５−イミダゾール−２−イル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリルを、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドおよび２−クロロ−５−（シアノ）ピリジンから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１９．３分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５１．２（Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ８＋Ｈ＝４５１）。
【０６０４】
（実施例１５２）
（｛５−イミダゾール−２−イル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）アミノ｝エチル）アミンの調製）
【０６０５】
【化１６４】
2004514656.tif 000157
｛５−イミダゾール−２−イル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンを、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドおよび２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：２０．０分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９４．２（Ｃ２２Ｈ１７Ｆ６Ｎ７＋Ｈ＝４９４）。
【０６０６】
（実施例１５３）
（６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０６０７】
【化１６５】
2004514656.tif 000158
６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを、１，２−ジメチルイミダゾールおよび２−クロロ−５−（シアノ）ピリジンから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１９．０分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６５．１（Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ８＋Ｈ＝４６５）。
【０６０８】
（実施例１５４）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンの調製）
【０６０９】
【化１６６】
2004514656.tif 000159
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンを、１，２−ジメチルイミダゾールおよび２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して調製した。
ＨＰＬＣ：２０．０分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０８．１（Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ３Ｎ７＋Ｈ＝５０８）。
【０６１０】
（実施例１５５）
（［４−（２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０６１１】
【化１６７】
2004514656.tif 000160
［４−（２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、２−クロロベンゾイルクロリドから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して調製した。
ＨＰＬＣ：１８．５分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３７．１（Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ８Ｏ２＋Ｈ＝４３７）。
【０６１２】
（実施例１５６）
（６−［（２−｛［４−（２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０６１３】
【化１６８】
2004514656.tif 000161
６−［（２−｛［４−（２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−ピリジン−３−カルボニトリルを、２−クロロベンゾイルクロリドおよび２−クロロ−５−（シアノ）ピリジンから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１５．３分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１７．２（Ｃ２ｌＨ１７ＣｌＮ８＋Ｈ＝４１７）。
【０６１４】
（実施例１５７）
（［４−（２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンの調製）
【０６１５】
【化１６９】
2004514656.tif 000162
［４−（２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンを、２−クロロベンゾイルクロリドおよび２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１６．８分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６０．２（Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ７＋Ｈ＝４６０）。
【０６１６】
（実施例１５８）
（［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０６１７】
【化１７０】
2004514656.tif 000163
［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリドから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して調製した。
ＨＰＬＣ：１９．４分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５５．１（Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦＮ８Ｏ２＋Ｈ＝４５５）。
【０６１８】
（実施例１５９）
（｛４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル｝｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０６１９】
【化１７１】
2004514656.tif 000164
｛４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル｝｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：２１．０分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８９．２（Ｃ２１Ｈ１６Ｆ４Ｎ８Ｏ２＋Ｈ＝４８９）。
【０６２０】
（実施例１６０）
（｛４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル｝｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０６２１】
【化１７２】
2004514656.tif 000165
｛４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル｝｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して調製した。
ＨＰＬＣ：２１．２分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３１．３（Ｃ２１Ｈ１６Ｆ４Ｎ８Ｏ２＋Ｈ＝４３１）。
【０６２２】
（実施例１６１）
（［４−（４−エチルフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）アミノ｝エチル）アミンの調製）
【０６２３】
【化１７３】
2004514656.tif 000166
［４−（４−エチルフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンを、４−エチルベンゾイルクロリドおよび２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１９．４分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５４．３（Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ７＋Ｈ＝４５４）。
【０６２４】
（実施例１６２）
（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル｝｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０６２５】
【化１７４】
2004514656.tif 000167
｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル｝｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：２２．２分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８９．２（Ｃ２１Ｈ１６Ｆ４Ｎ８Ｏ２＋Ｈ＝４８９）。
【０６２６】
（実施例１６３）
（６−［（２−｛［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０６２７】
【化１７５】
2004514656.tif 000168
６−［（２−｛［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを、２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリドおよび２クロロ−５−（シアノ）ピリジンから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１６．３分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３５．２（Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦＮ８＋Ｈ＝４３５）。
【０６２８】
（実施例１６４）
（［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）アミノ｝エチル）アミンの調製）
【０６２９】
【化１７６】
2004514656.tif 000169
［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンを、２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリドおよび２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１７．７分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７８．２（Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ７＋Ｈ＝４７８）。
【０６３０】
（実施例１６５）
（６−｛［２−（｛４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０６３１】
【化１７７】
2004514656.tif 000170
６−｛［２−（｛４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリルを、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドおよび２−クロロ−５−（シアノ）ピリジンから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１８．１分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６９．２（Ｃ２２Ｈ１６Ｆ４Ｎ８＋Ｈ＝４６９）。
【０６３２】
（実施例１６５）
（｛４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル｝（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンの調製）
【０６３３】
【化１７８】
2004514656.tif 000171
｛４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル｝（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンを、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドおよび２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１８．８分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１２．２（Ｃ２２Ｈ１６Ｆ７Ｎ７＋Ｈ＝５１２）。
【０６３４】
（実施例１６６）
（６−［（２−｛［４−（４−エチルフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０６３５】
【化１７９】
2004514656.tif 000172
６−［（２−｛［４−（４−エチルフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを、４−エチルベンゾイルクロリドおよび２−クロロ−５−（シアノ）ピリジンから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１７．９分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１１．２（Ｃ２３Ｈ２２Ｎ８＋Ｈ＝４１１）。
【０６３６】
（実施例１６７）
（［４−（４−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０６３７】
【化１８０】
2004514656.tif 000173
［４−（４−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、４−クロロベンゾイルクロリドから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：２０．０分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３７．１（Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ８Ｏ２＋Ｈ＝４３７）。
【０６３８】
（実施例１６８）
（６−［（２−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０６３９】
【化１８１】
2004514656.tif 000174
６−［（２−｛［４−（４−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを、４−クロロベンゾイルクロリドおよび２−クロロ−５−（シアノ）ピリジンから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１７．１分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１７．２（Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ８＋Ｈ＝４１７）。
【０６４０】
（実施例１６９）
（［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０６４１】
【化１８２】
2004514656.tif 000175
［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、４−クロロ−２−メチルベンゾイルクロリドから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：２０．８分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５１．２（Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ８Ｏ２＋Ｈ＝４５１）。
【０６４２】
（実施例１７０）
（［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンの調製）
【０６４３】
【化１８３】
2004514656.tif 000176
［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンを、４−クロロ−２−メチルベンゾイルクロリドおよび２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１９．２分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７４．２（Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ７＋Ｈ＝４７４）。
【０６４４】
（実施例１７１）
（６−｛［２−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０６４５】
【化１８４】
2004514656.tif 000177
６−｛［２−（｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリルを、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドおよび２−クロロ−５−（シアノ）ピリジンから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１９．７分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６９．３（Ｃ２２Ｈ１６Ｆ４Ｎ８＋Ｈ＝４６９）。
【０６４６】
（実施例１７２）
（［４−（２−フルオロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０６４７】
【化１８５】
2004514656.tif 000178
［４−（２−フルオロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、２−フルオロベンゾイルクロリドから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１７．９分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２１．２（Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ８Ｏ２＋Ｈ＝４２１）。
【０６４８】
（実施例１７３）
（６−［（２−｛［４−（２−フルオロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０６４９】
【化１８６】
2004514656.tif 000179
６−［（２−｛［４−（２−フルオロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを、２−フルオロベンゾイルクロリドおよび２−クロロ−５−（シアノ）ピリジンから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１４．７分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０１．２（Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ８＋Ｈ＝４０１）。
【０６５０】
（実施例１７４）
（［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０６５１】
【化１８７】
2004514656.tif 000180
［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、４−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロリドから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１９．９分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６７．３（Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ８Ｏ３＋Ｈ＝４６７）。
【０６５２】
（実施例１７５）
（６−［（２−｛［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０６５３】
【化１８８】
2004514656.tif 000181
６−［（２−｛［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝−エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを、４−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロリドおよび２−クロロ−５−（シアノ）ピリジンから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１６．９分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４７．３（Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ８Ｏ＋Ｈ＝４４７）。
【０６５４】
（実施例１７６）
（６−［（２−｛［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０６５５】
【化１８９】
2004514656.tif 000182
６−［（２−｛［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）−アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを、４−クロロ−２−メチルベンゾイルクロリドおよび２−クロロ−５−（シアノ）ピリジンから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１７．９分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３０．８（Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ８＋Ｈ＝４３０）。
【０６５６】
（実施例１７７）
（［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０６５７】
【化１９０】
2004514656.tif 000183
［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、４−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロリドから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：２１．５分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１５．２（Ｃ２０Ｈ１６ＢｒＣｌＮ８Ｏ２＋Ｈ＝５１５）。
【０６５８】
（実施例１７８）
（６−［（２−｛［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０６５９】
【化１９１】
2004514656.tif 000184
６−［（２−｛［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを、４−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロリドおよび２−クロロ−５−（シアノ）ピリジンから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１７．７分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９５（Ｃ２１Ｈ１６ＢｒＣｌＮ８＋Ｈ＝４９５）。
【０６６０】
（実施例１７９）
（［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンの調製）
【０６６１】
【化１９２】
2004514656.tif 000185
［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンを、４−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロリドおよび２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１９．７分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３８．２（Ｃ２１Ｈ１６ＢｒＣｌＦ３Ｎ７＋Ｈ＝５３８）。
【０６６２】
（実施例１８０）
（４−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリルの調製）
【０６６３】
【化１９３】
2004514656.tif 000186
４−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリルを、４−シアノベンゾイルクロリドから、｛２−［（４−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：２０．０分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４３．１（Ｃ２１Ｈ１８Ｎ１０Ｏ２＋Ｈ＝４４３）。
【０６６４】
（実施例１８１）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝｛５−イミダゾール−２−イル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミンの調製）
【０６６５】
【化１９４】
2004514656.tif 000187
｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝｛５−イミダゾール−２−イル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミンを、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドから、｛２−［（４−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：２０．２分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８６．２（Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ９Ｏ２＋Ｈ＝４８６）。
【０６６６】
（実施例１８２）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミンの調製）
【０６６７】
【化１９５】
2004514656.tif 000188
｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミンを、１，２−ジメチルイミダゾールから、｛２−［（４−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１９．６分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５００．２（Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ９Ｏ２＋Ｈ＝５００）。
【０６６８】
（実施例１８３）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンの調製）
【０６６９】
【化１９６】
2004514656.tif 000189
｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル］アミンを、２−クロロベンゾイルクロリドから、｛２−［（４−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１６．４分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５２．７（Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ９Ｏ２＋Ｈ＝４５２）。
【０６７０】
（実施例１８４）
（２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンの調製）
【０６７１】
【化１９７】
2004514656.tif 000190
｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンを、２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリドから、｛２−［（４−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１７．３分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７０．２（Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦＮ９Ｏ２＋Ｈ＝４７０）。
【０６７２】
（実施例１８５）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝｛４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル｝アミンの調製）
【０６７３】
【化１９８】
2004514656.tif 000191
｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝｛４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル｝アミンを、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドから、｛２−［（４−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１８．４分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０４．３（Ｃ２１Ｈ１７Ｆ４Ｎ９Ｏ２＋Ｈ＝５０４）。
【０６７４】
（実施例１８６）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（４−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンの調製）
【０６７５】
【化１９９】
2004514656.tif 000192
｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（４−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンを、４−クロロベンゾイルクロリドから、｛２−［（４−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１８．０分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５２．２（Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ９Ｏ２＋Ｈ＝４５２）。
【０６７６】
（実施例１８７）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンの調製）
【０６７７】
【化２００】
2004514656.tif 000193
｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンを、４−クロロ−２−メチルベンゾイルクロリドから、｛２−［（４−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１８．７分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６６．１（Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ９Ｏ２＋Ｈ＝４６６）。
【０６７８】
（実施例１８８）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンの調製）
【０６７９】
【化２０１】
2004514656.tif 000194
｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンを、４−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロリドから、｛２−［（４−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１７．８分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８２．１（Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ９Ｏ３＋Ｈ＝４８２）。
【０６８０】
（実施例１８９）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンの調製）
【０６８１】
【化２０２】
2004514656.tif 000195
｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンを、４−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロリドから、｛２−［（４−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミンについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１９．４分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３０（Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＣｌＮ９Ｏ２＋Ｈ＝５３０）。
【０６８２】
（実施例１９０）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミンの調製）
【０６８３】
【化２０３】
2004514656.tif 000196
｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミンを、４−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロリドおよび２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンから、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１９．４分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５４４．１（Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＣｌＮ９Ｏ２＋Ｈ＝５４４）。
【０６８４】
（実施例１９１）
（６−［（２−｛［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０６８５】
【化２０４】
2004514656.tif 000197
６−［（２−｛［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを、４−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロリドから、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１８．７分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０９．１（Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＣｌＮ８＋Ｈ＝５０９）。
【０６８６】
（実施例１９２）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミンの調製）
【０６８７】
【化２０５】
2004514656.tif 000198
｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミンを、４−フルオロ−２−クロロベンゾイルクロリドおよび２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンから、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１７．７分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８４．３（Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ９Ｏ２＋Ｈ＝４８４）。
【０６８８】
（実施例１９３）
（６−［（２−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０６８９】
【化２０６】
2004514656.tif 000199
６−［（２−｛［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを、４−フルオロ−２−クロロベンゾイルクロリドから、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１６．７分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４９．３（Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦＮ８＋Ｈ＝４４９）。
【０６９０】
（実施例１９４）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０６９１】
【化２０７】
2004514656.tif 000200
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、６−クロロ−３−ニトロピリジンから、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：２１．９分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８５．６（Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ８Ｏ２＋Ｈ＝４８５）。
【０６９２】
（実施例１９５）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミンの調製）
【０６９３】
【化２０８】
2004514656.tif 000201
｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミンを、２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンから、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：１９．８分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５００．２（Ｃ２１Ｈ１９Ｃ１２Ｎ９Ｏ２＋Ｈ＝５００）。
【０６９４】
（実施例１９６）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンの調製）
【０６９５】
【化２０９】
2004514656.tif 000202
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンを、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルについての一般的方法を使用して、調製した。
ＨＰＬＣ：２０．０分。（純度＞９５％）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０８．１（Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ３Ｎ７＋Ｈ＝５０８）。
【０６９６】
（実施例１９７）
（４−［２−（｛２−［（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−５−イミダゾリルピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリルの調製）
【０６９７】
【化２１０】
2004514656.tif 000203
４−［２−（｛２−［（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−５−イミダゾリルピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリルを、４−｛５−イミダゾリル−２−［（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゼンカルボニトリルのための一般的な方法を使用して、４，６−ジクロロピリミジンから調製した。
ＨＰＬＣ：１６．１分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１８．１（Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮ９＋Ｈ＝４１８）。
【０６９８】
（実施例１９８）
（４−アミノ−２−［（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリルの調製）
【０６９９】
【化２１１】
2004514656.tif 000204
４−アミノ−２−［（２−｛［４−（４−シアノフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリルを、４−｛５−イミダゾリル−２−［（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゼンカルボニトリルのための一般的な方法を使用して、４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから調製した。
ＨＰＬＣ：１７．５分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３６．２（Ｃ２１Ｈ１７Ｎ１１＋Ｈ＝４３６）。
【０７００】
（実施例１９９）
（［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾリル）（２−ピリジル）］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０７０１】
【化２１２】
2004514656.tif 000205
［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾリル）（２−ピリジル）］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミンのための一般的な方法を使用して、４−メチルイミダゾール（この異性体は、シリカゲルカラムを使用して分離される）および２−クロロ−５−ニトロピリジンから調製した。
ＨＰＬＣ：２２．８分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８４．２（Ｃ２２Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ７Ｏ２＋Ｈ＝４８４）。
【０７０２】
（実施例２００）
（［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾリル）（２−ピリジル）］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンの調製）
【０７０３】
【化２１３】
2004514656.tif 000206
［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾリル）（２−ピリジル）］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンを、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミンのための一般的な方法を使用して、４−メチルイミダゾール（この異性体は、シリカゲルカラムを使用して分離される）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから調製した。
ＨＰＬＣ：２１．０分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０７（Ｃ２３Ｈ１９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ６＋Ｈ＝５０７）。
【０７０４】
（実施例２０１）
（１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−３−ピリジル］ヒドロピリジン−２−オンの調製）
【０７０５】
【化２１４】
2004514656.tif 000207
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−３−ピリジル］ヒドロピリジン−２−オンを、以下を除いて、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミンのための方法と同一の手順に従って調製した。２−ヒドロキシピリジンを２当量のＨｕｎｉｇ塩基（アセトニトリル中）と共に溶解するまで加熱することによって、１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］ヒドロピリジン−２−オンを作製し、続いて１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンを添加した。この反応を、６５℃で１８時間加熱し、そしてシリカゲルカラムによって精製した。また、２−クロロ−５−ニトロピリジンを、最終工程のために使用した。
ＨＰＬＣ：Ｘ分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝Ｘ（Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３＋Ｈ＝Ｘ）。
【０７０６】
（実施例２０２）
（１−［６−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジル］ヒドロピリジン−２−オンの調製）
【０７０７】
【化２１５】
2004514656.tif 000208
１−［６−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジル］ヒドロピリジン−２−オンを、以下を除いて、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミンのための方法と同一の手順に従って調製した。２−ヒドロキシピリジンを２当量のＨｕｎｉｇ塩基（アセトニトリル中）と共に溶解するまで加熱することによって、１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］ヒドロピリジン−２−オンを作製し、続いて１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンを添加した。この反応を、６５℃で１８時間加熱し、そしてシリカゲルカラムによって精製した。
ＨＰＬＣ：Ｘ分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝Ｘ（Ｃ２３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ７Ｏ３＋Ｈ＝Ｘ）。
【０７０８】
（実施例２０３）
（６−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−オキソヒドロピリジル）−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０７０９】
【化２１６】
2004514656.tif 000209
６−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−オキソヒドロピリジル）−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを、以下を除いて、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミンのための方法と同一の手順に従って調製した。２−ヒドロキシピリジンを２当量のＨｕｎｉｇ塩基（アセトニトリル中）と共に溶解するまで加熱することによって、１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］ヒドロピリジン−２−オンを作製し、続いて１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−クロロエタン−１−オンを添加した。この反応を、６５℃で１８時間加熱し、そしてシリカゲルカラムによって精製した。また、２−クロロ−５−シアノピリジンを、最終工程のために使用した。
ＨＰＬＣ：Ｘ分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝Ｘ（Ｃ２４Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ＋Ｈ＝Ｘ）。
【０７１０】
（実施例２０４）
（エチル６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−２−フェニルピリジン−３−カルボキシレートの調製）
【０７１１】
【化２１７】
2004514656.tif 000210
エチル６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−２−フェニルピリジン−３−カルボキシレートを、出発物質としてエチル３−オキソ−３−フェニルプロパノエートおよび酸化工程においてＤＤＱから調製した。エチル６−クロロ−２−フェニルピリジン−３−カルボキシレートを２−（２−アミノエチルアミノ）−５−ニトロピリジン（ＣＨ３ＣＮ中）およびＨｕｉｎｇ塩基と８０℃で１８時間反応させることによって、最終生成物をクロロピリジンから直接得た。この手順は、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミンのための一般的な方法と類似する。
ＨＰＬＣ：２４．５分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０８．１（Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ４＋Ｈ＝４０８．１）。
【０７１２】
（実施例２０５）
（エチル２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキシレートの調製）
【０７１３】
【化２１８】
2004514656.tif 000211
エチル２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキシレートを、出発物質としてエチル３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソプロパノエート（Ｗｅｍｐｌｅ，Ｊら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９９３、２９０−２９２を参照）および第１の工程において溶媒として３：１の比のＴＨＦ／エタノールから調製した。この酸化は、ＤＤＱを使用する。エチル６−クロロ−２−フェニルピリジン−３−カルボキシレートを２−（２−アミノエチルアミン）−５−ニトロピリジン（ＣＨ３ＣＮ中）およびＨｕｉｎｇ塩基と１２０℃で１８時間反応させることによって、最終生成物をクロロピリジンから直接得た。この手順は、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミンのための一般的な方法と類似する。
ＨＰＬＣ：３１分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７６．１（Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４＋Ｈ＝４７６）。
【０７１４】
（実施例２０６）
（エチル２−（４−シアノフェニル）−６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキシレートの調製）
【０７１５】
【化２１９】
2004514656.tif 000212
エチル２−（４−シアノフェニル）−６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキシレート（６２２５８）を、出発物質としてエチル３−（４−シアノフェニル）−３−オキソプロパノエート（Ｗｅｍｐｌｅ，Ｊら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９９３、２９０−２９２を参照）および第１の工程において溶媒として１：５の比のＴＨＦ／エタノールから調製した。この酸化は、ＤＤＱ（トルエン中）を使用する。エチル６−クロロ−２−フェニルピリジン−３−カルボキシレートを２−（２−アミノエチルアミン）−５−ニトロピリジン（ＤＭＡ中）およびＨｕｉｎｇ塩基と１２０℃で１８時間反応させることによって、最終生成物をクロロピリジンから直接得た。この手順は、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミンのための一般的な方法と類似する。
ＨＰＬＣ：２６．８分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３３．１（Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ４＋Ｈ＝４３３）。
【０７１６】
（実施例２０７）
（４−［３−イミダゾリル−６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−２−ピリジル］ベンゼンカルボニトリルの調製）
【０７１７】
【化２２０】
2004514656.tif 000213
４−［３−イミダゾリル−６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−２−ピリジル］ベンゼンカルボニトリルを、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミンのための一般的な方法を使用して、４−シアノフェナシルブロミド（酸化のためのＣＡＮ（８０℃で１時間加熱した状態の１：１の酢酸および水））および２−クロロ−５−ニトロピリジンから調製した。
ＨＰＬＣ：１９．５分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２７．２（Ｃ２２Ｈ１８Ｎ８Ｏ２＋Ｈ＝４２７）。
【０７１８】
（実施例２０８）
（エチル６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレートの調製）
【０７１９】
【化２２１】
2004514656.tif 000214
エチル６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレートを、出発物質として、エチル３−オキソ−３［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノエート（Ｗｅｍｐｌｅ，Ｊら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９９３、２９０−２９２を参照）から調製した。酸化を、４当量のクロロトリメチルシランおよび１当量の臭素（ジクロロメタン中）を使用して達成した。この生成物を、エチル６−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレートを２−（２−アミノエチルアミン）−５−ニトロピリジン（ＤＭＡ中）およびＨｕｉｎｇ塩基と７０℃で７２時間反応させることによって、エチル６−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレートから直接得た。これらの手順は、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミンのための一般的な方法と類似する。
ＨＰＬＣ：３０．４分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７６．２（Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ４＋Ｈ＝４７６）。
【０７２０】
（実施例２０９）
（６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボン酸の調製）
【０７２１】
【化２２２】
2004514656.tif 000215
６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボン酸を、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミンのための一般的な方法に従って作製された、エチル６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート（７１４７７）を加水分解することによって作製した。この加水分解を、１：１の水および濃塩酸溶液を使用して、８０℃で一晩加熱することによって実施した。
ＨＰＬＣ：２４．０分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４８．１（Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ４＋Ｈ＝４４８）。
【０７２２】
（実施例２１０）
（２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリジン−３−カルボン酸の調製）
【０７２３】
【化２２３】
2004514656.tif 000216
２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリジン−３−カルボン酸を、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミンのための一般的な方法を従って作製された、エチル２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキシレート（６２２５７）を加水分解することによって作製した。この加水分解を、１：１の水および濃塩酸溶液を使用して、８０℃で一晩加熱することによって実施した。
ＨＰＬＣ：２３．６分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４８．１（Ｃ１９Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４＋Ｈ＝４４８）。
【０７２４】
（実施例２１１）
（［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０７２５】
【化２２４】
2004514656.tif 000217
［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンを、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミンのための一般的な方法を使用して、２−クロロ−５−（ニトロ）ピリジンから調製した。
ＨＰＬＣ：２２．９分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７０．１（Ｃ２１Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ７Ｏ２＋Ｈ＝４７０）。
【０７２６】
（実施例２１２）
（６−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０７２７】
【化２２５】
2004514656.tif 000218
６−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミンのための一般的な方法を使用して、２−クロロピリジン−５−カルボニトリルから調製した。
ＨＰＬＣ：１８．８分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５０（Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ７＋Ｈ＝４５０）。
【０７２８】
（実施例２１３）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾリル）（２−ピリジル）］アミンの調製）
【０７２９】
【化２２６】
2004514656.tif 000219
｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾリル）（２−ピリジル）］アミンを、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミンのための一般的な方法を使用して、４−メチルイミダゾール（この異性体は、シリカゲルカラムを使用して分離される）から調製した。
ＨＰＬＣ：２１．５分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９９．３（Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ８Ｏ２＋Ｈ＝４９９）。
【０７３０】
（実施例２１４）
（６−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾリル）−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０７３１】
【化２２７】
2004514656.tif 000220
６−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾリル）−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミンのための一般的な方法を使用して、４−メチルイミダゾール（この異性体は、シリカゲルカラムを使用して分離される）および２−クロロピリジン−５−カルボニトリルから調製した。
ＨＰＬＣ：２０．７分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６４．２（Ｃ２３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ７＋Ｈ＝４６４）。
【０７３２】
（実施例２１５）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イル（２−ピリジル）］アミンの調製）
【０７３３】
【化２２８】
2004514656.tif 000221
｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イル（２−ピリジル）］アミンを、［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イル（２−ピリジル）］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンのための一般的な方法を使用して、（２−アミノエチル）（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミンから調製した。
ＨＰＬＣ：２０．１分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８５．４（Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ８Ｏ２＋Ｈ＝４８５）。
【０７３４】
（実施例２１６）
（［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イル（２−ピリジル）］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンの調製）
【０７３５】
【化２２９】
2004514656.tif 000222
［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イル（２−ピリジル）］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミンを、［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イル（２−ピリジル）］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンのための一般的な方法を使用して、（２−アミノエチル）［（５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミンから調製した。
ＨＰＬＣ：２０．３分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９３．３（Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２Ｆ３Ｎ６＋Ｈ＝４９３）。
【０７３６】
（実施例２１７）
（６−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イル−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製）
【０７３７】
【化２３０】
2004514656.tif 000223
６−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イル−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルを、［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イル（２−ピリジル）］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンのための一般的な方法を使用して、６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルから調製した。
ＨＰＬＣ：１８．９分（＞９５％純度）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５０．４（Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２Ｆ７＋Ｈ＝４５０）。
【０７３８】
（実施例２１８）
（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピラゾリルエタン−１−オンの調製）
【０７３９】
【化２３１】
2004514656.tif 000224
２３℃で、２’，４’−ジクロロフェナシルクロリド（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）および乾燥ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）の溶液に、ピラゾール（３．１ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、８０℃で５時間加熱し、次いで２３℃に冷却した。このＭｅＣＮを減圧下で除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、Ｈ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、そして有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル（４０％のＥｔＯＡｃ／へキサン）で精製し、淡黄色の固体を得た。
ｍ／ｚ２５６（ＭＨ＋）。
【０７４０】
（実施例２１９）
（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メチルイミダゾリル）エタン−１−オンの調製）
【０７４１】
【化２３２】
2004514656.tif 000225
４−メチルイミダゾール（３．７ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）をピラゾールの代わりに使用したことを除いて、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピラゾリルエタン−１−オンのための手順と同一の手順を使用して作製した。粗残渣を、シリカゲル（５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、淡黄色の固体を得た。
ｍ／ｚ２７０（ＭＨ＋）。
【０７４２】
（実施例２２０）
（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２，４−ジメチルイミダゾール）エタン−１−オンの調製）
【０７４３】
【化２３３】
2004514656.tif 000226
２，４−ジメチルイミダゾール（４．３ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）をピラゾールの代わりに使用したことを除いて、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピラゾリルエタン−１−オンのための手順と同一の手順を使用して作製した。粗残渣を、シリカゲル（５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、淡黄色の固体を得た。
ｍ／ｚ２８４（ＭＨ＋）。
【０７４４】
（実施例２２１）
（１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］ヒドロピリジン−２−オンの調製）
【０７４５】
【化２３４】
2004514656.tif 000227
２３℃で、２’，４’−ジクロロフェナシルクロリド（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および乾燥ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）の溶液に、ポリスチレン結合１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（２．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシピリジン（４２８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を、２３℃で２０時間振盪した。この混合物を濾過し、そしてこの樹脂をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄した。このＭｅＯＨを減圧下で除去し、そして得られた残渣をシリカゲル（５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、淡黄色の固体を得た。
ｍ／ｚ２８３（ＭＨ＋）。
【０７４６】
（実施例２２２）
（２−ベンズイミダゾリル−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オンの調製）
【０７４７】
【化２３５】
2004514656.tif 000228
ベンズイミダゾール（５．３ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）をピラゾールの代わりに使用したことを除いて、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピラゾリルエタン−１−オンのための手順と同一の手順を使用して作製した。粗残渣を、シリカゲル（５０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、淡黄色の固体を得た。
ｍ／ｚ３０６（ＭＨ＋）。
【０７４８】
（実施例２２３）
（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２−メチルイミダゾリル）エタン−１−オンの調製）
【０７４９】
【化２３６】
2004514656.tif 000229
２−メチルイミダゾール（３．７ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）をピラゾールの代わりに使用したことを除いて、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピラゾリルエタン−１−オンのための手順と同一の手順を使用して作製した。粗残渣を、シリカゲル（５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、淡黄色の固体を得た。
ｍ／ｚ２７０（ＭＨ＋）。
【０７５０】
（実施例２２４）
（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フェニルイミダゾリル）エタン−１−オンの調製）
【０７５１】
【化２３７】
2004514656.tif 000230
４−フェニルイミダゾール（６．５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）をピラゾールの代わりに使用したことを除いて、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピラゾリルエタン−１−オンのための手順と同一の手順を使用して作製した。粗残渣を、シリカゲル（５０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、淡黄色の固体を得た。
ｍ／ｚ３３２（ＭＨ＋）。
【０７５２】
（実施例２２５）
（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾリルエタン−１−オンの調製）
【０７５３】
【化２３８】
2004514656.tif 000231
イミダゾール（３．１ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）をピラゾールの代わりに使用したことを除いて、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピラゾリルエタン−１−オンのための手順と同一の手順を使用して作製した。粗残渣を、シリカゲル（５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、淡黄色の固体を得た。
ｍ／ｚ２５６（ＭＨ＋）。
【０７５４】
（実施例２２６）
（１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−５−クロロヒドロピリジン−２−オンの調製）
【０７５５】
【化２３９】
2004514656.tif 000232
５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン（５８３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシピリジンの代わりに使用したことを除いて、１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］ヒドロピリジン−２−オンのための手順と同一の手順を使用して作製した。粗残渣を、シリカゲル（５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、淡黄色の固体を得た。
ｍ／ｚ３１７（ＭＨ＋）。
【０７５６】
（実施例２２７）
（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−ピラゾリルプロパ−２−エン−１−オンの調製）
【０７５７】
【化２４０】
2004514656.tif 000233
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピラゾリルエタン−１−オン（Ｉ、１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２時間加熱した。得られた赤褐色の溶液を、減圧下で濃縮し、暗赤褐色の油状物を得、これを、さらに精製することなく使用した。
ｍ／ｚ３１１（ＭＨ＋）。
【０７５８】
（実施例２２８）
（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（４−メチルイミダゾリル）プロパ−２−エン−１−オンの調製）
【０７５９】
【化２４１】
2004514656.tif 000234
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メチルイミダゾリル）エタン−１−オン（ＩＩ、１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−ピラゾリルプロパ−２−エン−１−オンのための手順と同一の手順を使用して作製した。粗残渣を、精製することなく使用した。
ｍ／ｚ３２５（ＭＨ＋）。
【０７６０】
（実施例２２９）
（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２，４−ジメチルイミダゾリル）−プロパ−２−エン−１−オンの調製）
【０７６１】
【化２４２】
2004514656.tif 000235
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２，４−ジメチルイミダゾール）エタン−１−オン（ＩＩＩ、１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−ピラゾリルプロパ−２−エン−１−オンのための手順と同一の手順を使用して作製した。粗残渣を、精製することなく使用した。
ｍ／ｚ３３９（ＭＨ＋）。
【０７６２】
（実施例２３０）
（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２−オキソヒドロピリジル）プロパ−２−エン−１−オンの調製）
【０７６３】
【化２４３】
2004514656.tif 000236
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］ヒドロピリジン−２−オン（ＩＶ、１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃で２．５時間加熱した。得られた暗色溶液を、減圧下で濃縮し、そして油状の残渣を、精製なしで使用した。
ｍ／ｚ３３８（ＭＨ＋）。
【０７６４】
（実施例２３１）
（２−ベンズイミダゾリル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オンの調製）
【０７６５】
【化２４４】
2004514656.tif 000237
２−ベンズイミダゾリル−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（Ｖ、１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−ピラゾリルプロパ−２−エン−１−オンのための手順と同一の手順を使用して作製した。粗残渣を、精製することなく使用した。
ｍ／ｚ３６１（ＭＨ＋）。
【０７６６】
（実施例２３２）
（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２−メチルイミダゾリル）プロパ−２−エン−１−オンの調製）
【０７６７】
【化２４５】
2004514656.tif 000238
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２−メチルイミダゾリル）エタン−１−オン（ＶＩ、１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−ピラゾリルプロパ−２−エン−１−オンのための手順と同一の手順を使用して作製した。粗残渣を、精製することなく使用した。
ｍ／ｚ３２５（ＭＨ＋）。
【０７６８】
（実施例２３３）
（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（４−フェニルイミダゾリル）プロパ−２−エン−１−オンの調製）
【０７６９】
【化２４６】
2004514656.tif 000239
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フェニルイミダゾリル）エタン−１−オン（ＶＩＩ、１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２−オキソヒドロピリジル）プロパ−２−エン−１−オンのための手順と同一の手順を使用して作製した。粗残渣を、精製することなく使用した。
ｍ／ｚ３８７（ＭＨ＋）。
ＭＳ：
（実施例２３４）
（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−イミダゾリルプロパ−２−エン−１−オンの調製）
【０７７０】
【化２４７】
2004514656.tif 000240
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾリルエタン−１−オン（ＶＩＩＩ、１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２−オキソヒドロピリジル）プロパ−２−エン−１−オンのための手順と同一の手順を使用して作製した。粗残渣を、精製することなく使用した。
ｍ／ｚ３１１（ＭＨ＋）。
【０７７１】
（実施例２３５）
（１−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）−メチレン］−２−オキソエチル｝−５−クロロヒドロピリジン−２−オンの調製）
【０７７２】
【化２４８】
2004514656.tif 000241
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−５−クロロヒドロピリジン−２−オン（ＩＸ、１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２−オキソヒドロピリジル）プロパ−２−エン−１−オンのための手順と同一の手順を使用して作製した。粗残渣を、精製することなく使用した。
ｍ／ｚ３７２（ＭＨ＋）。
【０７７３】
（実施例２３６）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンジヒドロクロリドの調製）
【０７７４】
【化２４９】
2004514656.tif 000242
２３℃で、１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−ピラゾリルプロパ−２−エン−１−オン（Ｘ、４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、アミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝−カルボキサミジンヒドロクロリド（３６５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を、９０℃で１６時間加熱した。このＥｔＯＨを減圧下で除去し、そして得られた残渣をシリカゲル（１〜５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して黄色の固体を得、これをＭｅＣＮ／０．５Ｍ　ＨＣｌ（３ｍＬ、１：１）に溶解し、凍結し、そして凍結乾燥して、黄色の固体を得た。ｍ／ｚ　４７２（ＭＨ＋）。
【０７７５】
（実施例２３７）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾリル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンジヒドロクロリドの調製）
【０７７６】
【化２５０】
2004514656.tif 000243
１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（４−メチルイミダゾリル）プロパ−２−エン−１−オン（ＸＩ、４２１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンジヒドロクロリドのための手順と同一の手順を使用して作製した。
ｍ／ｚ４８６（ＭＨ＋）。
【０７７７】
（実施例２３８）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジメチルイミダゾリル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンジヒドロクロリドの調製）
【０７７８】
【化２５１】
2004514656.tif 000244
１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２，４−ジメチルイミダゾリル）−プロパ−２−エン−１−オン（ＸＩＩ、４３９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、ＸＩＸのための手順と同一の手順を使用して作製した。
ｍ／ｚ５００（ＭＨ＋）。
【０７７９】
（実施例２３９）
（１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］ヒドロピリジン−２−オンヒドロクロリドの調製）
【０７８０】
【化２５２】
2004514656.tif 000245
１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２−オキソヒドロピリジル）プロパ−２−エン−１−オン（４３８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンジヒドロクロリドのための手順と同一の手順を使用して作製し、そして粗生成物を、再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ／へキサン）によって精製した。
ｍ／ｚ４９９（ＭＨ＋）。
【０７８１】
（実施例２４０）
（［５−ベンジルイミダゾリル−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンジヒドロクロリドの調製）
【０７８２】
【化２５３】
2004514656.tif 000246
２−ベンズイミダゾリル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（ＸＩＶ、４６８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンジヒドロクロリドのための手順と同一の手順を使用して作製し、そして粗生成物を、再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ／へキサン）によって精製した。
ｍ／ｚ５２２（ＭＨ＋）。
【０７８３】
（実施例２４１）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メチルイミダゾリル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンジヒドロクロリドの調製）
【０７８４】
【化２５４】
2004514656.tif 000247
１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２−メチルイミダゾリル）プロパ−２−エン−１−オン（ＸＶ、４２１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンジヒドロクロリドのための手順と同一の手順を使用して作製した。
ｍ／ｚ４８６（ＭＨ＋）。
【０７８５】
（実施例２４２）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メチルイミダゾリル）ピリミジン−２−イル］アミンジヒドロクロリドの調製）
【０７８６】
【化２５５】
2004514656.tif 000248
１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２−メチルイミダゾリル）プロパ−２−エン−１−オン（ＸＶ、４２１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびアミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンヒドロクロリド（３８６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンジヒドロクロリドのための手順と同一の手順を使用して作製した。
ｍ／ｚ５０１（ＭＨ＋）。
【０７８７】
（実施例２４３）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−フェニルイミダゾリル）ピリミジン−２−イル］アミンジヒドロクロリドの調製）
【０７８８】
【化２５６】
2004514656.tif 000249
１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（４−フェニルイミダゾリル）プロパ−２−エン−１−オン（５０２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびアミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンヒドロクロリド（３８６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンジヒドロクロリドのための手順と同一の手順を使用して作製し、粗生成物を、シリカゲル（５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。
ｍ／ｚ５６３（ＭＨ＋）。
【０７８９】
（実施例２４４）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジエチルイミダゾリル）ピリミジン−２−イル］アミンジヒドロクロリドの調製）
【０７９０】
【化２５７】
2004514656.tif 000250
１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２，４−ジメチルイミダゾリル）−プロパ−２−エン−１−オン（４３９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびアミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンヒドロクロリド（３８６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンジヒドロクロリドのための手順と同一の手順を使用して作製し、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（９５：５　Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ〜５：９５　Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮの勾配）によって精製した。
ｍ／ｚ５１５（ＭＨ＋）。
【０７９１】
（実施例２４５）
（ポリマー結合Ｎ−ＢＯＣ−エチレンジアミンの調製）
【０７９２】
【化２５８】
2004514656.tif 000251
Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂（３０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２００ｍＬ）の懸濁物に、４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（６．４ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．７ｇ、６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１６時間、振盪しながら１２０℃に加熱した。得られた淡茶色の混合物を濾過し、そしてこの樹脂をＨ２Ｏ、ＮＭＰ、およびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この樹脂を、減圧下、４０℃、１２時間乾燥した。
【０７９３】
この樹脂結合アルデヒド（３０ｇ、２１ｍｍｏｌ）および（ＭｅＯ）３ＣＨ（２００ｍＬ）の懸濁物に、Ｎ−ＢＯＣ−エチレンジアミン（６．７ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２３℃で１２時間振盪し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この樹脂結合イミン（ＣＨ２Ｃｌ２を含み、わずかに湿性）を、直ちに使用した。
【０７９４】
この樹脂結合イミン（３０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＨＯＡｃ（２００ｍＬ、２：２：１）の懸濁物に、ボラン−ピリジン錯体（６．８ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２３℃で１２時間振盪し、濾過し、そしてＮＭＰおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この樹脂を減圧下、３０℃で１２時間乾燥し、ポリマー結合Ｎ−ＢＯＣ−エチレンジアミンを得た。
【０７９５】
（実施例２４６）
（ポリマー結合（２アミノエチル）（５−ニトロ（２−ピリジル））アミンの調製）
【０７９６】
【化２５９】
2004514656.tif 000252
２３℃のポリマー結合Ｎ−ＢＯＣ−エチレンジアミン（３０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２００ｍＬ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１８．３ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）の懸濁物に、２−クロロ−５−ニトロピリジン（１６．６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１２時間振盪しながら１２０℃で加熱し、濾過し、ＮＭＰ、Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。
【０７９７】
この樹脂結合Ｎ−ＢＯＣ−保護アミンに、２，６−ルチジンおよびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＴＭＳＯＴｆとＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）との溶液を添加した。得られた混合物を、２３℃で３時間振盪し、濾過し、そしてＭｅＯＨ、Ｅｔ３ＮおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この樹脂を空気乾燥し、ポリマー結合（２アミノエチル）（５−ニトロ（２−ピリジル））アミンを得た。
【０７９８】
この空気乾燥した樹脂（１０ｍｇ）を、８０％のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で１時間懸濁し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で洗浄し、そして空気ストリーム下で濃縮し、淡黄色の残渣を得た。
ｍ／ｚ１８３（ＭＨ＋）。
【０７９９】
（実施例２４７）
（ポリマー結合｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミンの調製）
【０８００】
【化２６０】
2004514656.tif 000253
２３℃の樹脂結合（２アミノエチル）（５−ニトロ（２−ピリジル））アミン（３０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１８．３ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）の懸濁物に、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２３．３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２３℃で６時間振盪し、濾過し、ＮＭＰ、Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、空気乾燥し、ポリマー結合｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミンを得た。
【０８０１】
この空気乾燥した樹脂（１０ｍｇ）を、８０％のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で１時間懸濁し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で洗浄し、そして空気ストリーム下で濃縮し、淡黄色の残渣を得た。
ｍ／ｚ３６８（ＭＨ＋）。
【０８０２】
（実施例２４８）
（ポリマー結合［２−（ジメチルアミノ）エチル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミンの調製）
【０８０３】
【化２６１】
2004514656.tif 000254
２３℃のＰｈ３Ｐ（１１ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＡＤ（６．６ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた黄色の溶液を、２３℃で３０分維持した。この溶液に、２−（ジメチルアミノ）−エタノール（４．２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を、２３℃で５分間維持し、次いで樹脂結合｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミン（３．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を、２３℃で１２時間振盪し、濾過し、ＮＭＰ、Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして空気乾燥して、ポリマー結合［２−（ジメチルアミノ）エチル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミンを得た。
【０８０４】
空気乾燥した樹脂（１０ｍｇ）を、８０％　ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で１時間懸濁し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で洗浄し、そして空気ストリーム下で濃縮し、淡黄色の残渣を得た。
ｍ／ｚ４３９（ＭＨ＋）。
【０８０５】
（実施例２４９）
（ポリマー結合ジメチル［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）エチル］アミンの調製）
【０８０６】
【化２６２】
2004514656.tif 000255
２３℃の樹脂結合［２−（ジメチルアミノ）エチル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミン（３．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）の懸濁物に、Ｈ２Ｏ（２滴）、Ｋ２ＣＯ３（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＰｈＳＨ（２．２ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２３℃で１２時間振盪し、濾過し、ＮＭＰ、Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして空気乾燥して、ポリマー結合ジメチル［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）エチル］アミンを得た。
【０８０７】
この空気乾燥した樹脂（１０ｍｇ）を、８０％のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で１時間懸濁し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で洗浄し、そして空気ストリーム下で濃縮し、淡黄色の残渣を得た。
ｍ／ｚ２５４（ＭＨ＋）。
【０８０８】
（実施例２５０）
（ポリマー結合アミノ［２−（ジメチルアミノ）エチル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンヒドロクロリドの調製）
【０８０９】
【化２６３】
2004514656.tif 000256
２３℃のポリマー結合ジメチル［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）エチル］アミン（３．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（３０ｍＬ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の懸濁物に、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンヒドロクロリド（３．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃で１８時間加熱し、濾過し、ＮＭＰ、Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして空気乾燥して、ポリマー結合アミノ［２−（ジメチルアミノ）エチル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンヒドロクロリドを得た。
【０８１０】
この空気乾燥した樹脂（１０ｍｇ）を、８０％のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で１時間懸濁し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で洗浄し、そして空気ストリーム下で濃縮し、淡黄色の残渣を得た。
ｍ／ｚ２９６（ＭＨ＋）。
【０８１１】
（実施例２５１）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］［２−（ジメチルアミノ）エチル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミントリヒドロクロリドの調製）
【０８１２】
【化２６４】
2004514656.tif 000257
２３℃の樹脂結合アミノ［２−（ジメチルアミノ）エチル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンヒドロクロリド（３．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（３０ｍＬ）の懸濁物に、７−メチル１−−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（１．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）および１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−２−イミダゾリルプロパ−２−エン−１−オン（ＸＶＩＩ、１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１２０℃で２０時間加熱し、濾過し、ＮＭＰ、Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして空気乾燥して、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］［２−（ジメチルアミノ）エチル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミントリヒドロクロリドを得た。
【０８１３】
この樹脂を、８０％のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中で懸濁し、２３℃で１．５時間振盪し、濾過し、そして空気ストリーム下で濃縮した。得られた粗物質を、逆相ＨＰＬＣ（９５：５のＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ〜５：９５のＨ２Ｏ：ＭｅＯＨの勾配）によって精製し、そして回収した物質を、ＭｅＣＮ／０．５Ｍ　ＨＣｌ（３ｍＬ，１：１）に溶解し、凍結し、そして凍結乾燥し、黄色の固体を得た。
ｍ／ｚ５４３（ＭＨ＋）。
【０８１４】
（実施例２５２）
（ポリマー結合｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（２−ピロリジニルエチル）アミンの調製）
【０８１５】
【化２６５】
2004514656.tif 000258
１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（４．９ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、ポリマー結合［２−（ジメチルアミノ）エチル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミンのための手順と同一の手順を使用して作製した。
ｍ／ｚ４６５（ＭＨ＋）。
【０８１６】
（実施例２５３）
（ポリマー結合（５−ニトロ（２−ピリジル））｛２［（２−ピロリジニルエチル）アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０８１７】
【化２６６】
2004514656.tif 000259
樹脂結合｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（２−ピロリジニルエチル）アミンを使用したことを除いて、ポリマー結合ジメチル［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）エチル］アミンのための手順と同一の手順を使用して作製した。
ｍ／ｚ２８０（ＭＨ＋）。
【０８１８】
（実施例２５４）
（ポリマー結合アミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミジンヒドロクロリドの調製）
【０８１９】
【化２６７】
2004514656.tif 000260
樹脂結合（５−ニトロ（２−ピリジル））｛２［（２−ピロリジニルエチル）アミノ］エチル｝アミンを使用したことを除いて、ポリマー結合アミノ［２−（ジメチルアミノ）エチル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンヒドロクロリドのための手順と同一の手順を使用して作製した。
【０８２０】
（実施例２２５）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝（２−ピロリジニルエチル）アミントリヒドロクロリドの調製）
【０８２１】
【化２６８】
2004514656.tif 000261
樹脂結合アミノ｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝（２−ピロリジニルエチル）カルボキサミジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］［２−（ジメチルアミノ）−エチル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミントリヒドロクロリドのための手順と同一の手順を使用して作製した。
ｍ／ｚ５６９（ＭＨ＋）。
【０８２２】
（実施例２５６）
（ポリマー結合（２−モルホリン−４−イルエチル）｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミンの調製）
【０８２３】
【化２６９】
2004514656.tif 000262
４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（５．１ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を使用したことを除いて、ポリマー結合［２−（ジメチルアミノ）エチル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミンのための手順と同一の手順を使用して作製した。
ｍ／ｚ４８１（ＭＨ＋）。
【０８２４】
（実施例２５７）
（ポリマー結合｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］エチル｝（５−ニトロ（２−ピリジル））アミンの調製）
【０８２５】
【化２７０】
2004514656.tif 000263
樹脂結合（２−モルホリン−４−イルエチル）｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミンを使用したことを除いて、ポリマー結合ジメチル［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）エチル］アミンのための手順と同一の手順を使用して作製した。
ｍ／ｚ２９６（ＭＨ＋）。
【０８２６】
（実施例２５８）
（ポリマー結合アミノ｛２−モルホリン−４−イルエチル｝｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンヒドロクロリドの調製）
【０８２７】
【化２７１】
2004514656.tif 000264
樹脂結合｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］エチル｝（５−ニトロ（２−ピリジル））アミンを使用したことを除いて、ポリマー結合アミノ［２−（ジメチルアミノ）エチル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンヒドロクロリドのための手順と同一の手順を使用して作製した。
【０８２８】
（実施例２５９）
（［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］（２−モルホリン−４−イルエチル）｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミントリヒドロクロリドの調製）
【０８２９】
【化２７２】
2004514656.tif 000265
樹脂結合アミノ｛２−モルホリン−４−イルエチル｝｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンヒドロクロリドを使用したことを除いて、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］［２−（ジメチルアミノ）−エチル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］−エチル｝アミントリヒドロクロリドのための手順と同一の手順を使用して作製した。
ｍ／ｚ５８５（ＭＨ＋）。
【０８３０】
（実施例２６０）
（６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（５−クロロ−２−オキソヒドロピリジル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルヒドロクロリドの調製）
【０８３１】
【化２７３】
2004514656.tif 000266
２３℃の１−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）−メチレン］−２−オキソエチル｝−５−クロロヒドロピリジン−２−オン（ＸＶＩＩＩ、４８２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、アミノ｛２−［（５−シアノ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジンヒドロクロリド（３３７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ２ＳＯ３（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を、１００℃で１６時間加熱した。このＤＭＦを減圧下で除去し、そして得られた残渣を、再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ／へキサン）によって精製し、黄色の固体を得、これを、ＭｅＣＮ／０．５Ｍ　ＨＣｌ（３ｍＬ、１：１）に溶解し、凍結し、そして凍結乾燥して、黄色の固体を得た。
ｍ／ｚ５１３（ＭＨ＋）。
【０８３２】
（実施例２６１）
（エチル６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−フェニルピリジン−３−カルボキシレートの調製）
【０８３３】
【化２７４】
2004514656.tif 000267
（１．ジエチル（２Ｚ）−３−フェニルペント−２−エン−１，５−ジオエートの調製）
ヨードベンゼン（１．０８ｍｌ、９．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を、ジエチルグルタコネート（ｄｉｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｃｏｎａｔｅ）（２ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（８８０ｍｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍｌ）溶液に、１１５℃、アルゴン下で滴下した。８時間、１３０℃で加熱した後、この反応物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、そして水（４×１０ｍｌ）で洗浄した。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。暗色油状物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。この生成油状物を、減圧下で一晩乾燥し、ジエチル（２Ｚ）−３−フェニルペント−２−エン−１，５−ジオエートを収率２８％で得た。
【０８３４】
（２．ジエチル（３Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−３−フェニルペント−３−エン−１，５−ジオエートの調製）
ＮａＨ（１５８．４ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびエチルホルメート（１．０７ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）中の攪拌混合物を、アルゴン下で１５分かけて還流した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）中のジエチル（２Ｚ）−３−フェニルペント−２−エン−１，５−ジオエートを、室温で５分間かけて上記溶液に滴下した。この反応物を、１２時間加熱して還流した。不均一な黄色の混合物を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍｌ）、半飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この生成物ジエチル（３Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−３−フェニルペント−３−エン−１，５−ジオエートを、収率９７％で得、そしてさらに精製することなく、使用した。
【０８３５】
（３．エチル６−オキソ−４−フェニルヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製）
ジエチル（３Ｅ）−２−（ヒドロキシメチレン）−３−フェニルペント−３−エン−１，５−ジオエート（０．６２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、氷酢酸（１ｍｌ）、トルエン（１ｍｌ）、および無水エタノール（３ｍｌ）に溶解した。酢酸アンモニウム（０．０７ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）および火炎乾燥した４Å粉末モレキュラーシーブ（０．４ｇ）を、攪拌溶液に添加した。得られた混合物を、４４〜４６時間、９０〜９５℃、アルゴン下で攪拌した。２４時間加熱した後、酢酸アンモニウム（０．０７ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍｌ）、および火炎乾燥した４Å粉末モレキュラーシーブ（０．４ｇ）を含む、さらなる試薬を添加した。冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）を、１５分間攪拌したまま添加した。このシーブを濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で洗浄した。この濾液を、減圧下で濃縮した。この粗物質に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。次いで、この有機層を、蒸留水（２×３０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この油状物を、溶出液として５％のＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。この生成油状物を、減圧下で一晩乾燥し、エチル６−オキソ−４−フェニルヒドロピリジン−３−カルボキシレートを収率７２％で得た。
【０８３６】
（４．エチル６−クロロ−４−フェニルピリジン−３−カルボキシレートの調製）
乾燥エチル６−オキソ−４−フェニルヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１４１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（１０ｍｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１滴）を添加した。この反応混合物を、１２時間、１００℃、アルゴン下で攪拌した。オキシ塩化リンを、減圧下で除去した。この粗精製物を、ジクロロメタン（２×２５ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶媒を、減圧下で除去した。このガラスを、減圧下で３〜４時間乾燥し、エチル６−クロロ−４−フェニルピリジン−３−カルボキシレートを収率９７％で得た。粗物質を、リン残渣と混合し、そしてさらなる精製なしに使用した。
【０８３７】
（５．エチル６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−フェニルピリジン−３−カルボキシレートの調製）
上記の粗物質であるエチル６−クロロ−４−フェニルピリジン−３−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、（２−アミノエチル）（５−ニトロ（２−ピリジル））アミン（４０８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（３９０μｌ）、およびＤＭＡ（２ｍｌ）と共に、４８時間、７０〜７５℃で、アルゴン下で攪拌しながら混合した。この反応を、ＴＬＣおよびＨＰＬＣによって追跡した。完了したと判断された場合、この反応物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。黄色の固体を、溶出液として５％のＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。この生成物を、減圧下で一晩乾燥し、エチル６−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−フェニルピリジン−３−カルボキシレートを収率７０％で得た。
ＨＰＬＣ：３．５２分（＞９５％純度）（ＨＰ−１法）
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０８．２（Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ４＋Ｈ＝４０８）。
【０８３８】
（実施例２６２）
（［５−（（１Ｅ）−１−アザ−２−モルホリン−４−イルプロパ−１−エニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンの調製）
【０８３９】
【化２７５】
2004514656.tif 000268
（Ａ．２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオン）
１ｍｍｏｌの２，４−ジクロロフェナシルクロリド（ＤＭＦ中）を、２ｍｍｏｌのフタルイミドおよび２ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３（ＤＭＦ中）に、室温で１４時間かけて滴下し、次いで、この反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして水および酢酸エチルで希釈した。この酢酸エチル層を濃縮して、次いでジエチルエーテルで粉砕することによって精製した。
【０８４０】
（Ｂ．２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオン）
１ｍｍｏｌの２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で８０℃まで６時間加熱した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてジエチルエーテルで粉砕することによって精製した。
【０８４１】
（Ｃ．２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸）
１ｍｍｏｌの２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオン、１ｍｍｏｌのアミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジン、および３ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３を、ＤＭＦ中に溶解し、そして９０℃に１４時間加熱した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして水および酢酸エチルで希釈した。この溶液を、酢酸エチルで３回抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。
【０８４２】
（Ｄ．２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオン）
１ｍｍｏｌの２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸を、氷酢酸中で４時間１２０℃に加熱し、そして減圧下で濃縮した。
【０８４３】
（Ｅ．［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン）
１ｍｍｏｌの２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンおよび２０ｍｍｏｌのヒドラジンを、７５℃で２時間、エタノール中で攪拌し、そして５〜１０％のメタノール／塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０８４４】
（Ｆ．Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］アセトアミド）
１ｍｍｏｌの［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミンおよび１ｍｍｏｌの無水酢酸を、室温で４時間、ＴＨＦ中で攪拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして水および酢酸エチルで希釈した。この溶液を、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして５〜１０％のメタノール／塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０８４５】
（Ｇ．１−｛［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝エタン−１−チオン）
１ｍｍｏｌのＮ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］アセトアミドおよび２ｍｍｏｌのＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を、８０℃で、２ｍｌのＤＭＥ中で攪拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして水および酢酸エチルで希釈した。この溶液を、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして５〜１０％のメタノール／塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０８４６】
（Ｈ．［５−（（１Ｚ）−１−アザ−２−モルホリン−４−イルプロパ−１−エニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン）
１ｍｍｏｌの１−｛［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝エタン−１−チオンを、モルホリン中で９０℃に加熱し、そして５〜１０％のメタノール／塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０８４７】
ＨＰＬＣ：９．７５分（１００％純度）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５４６．３。
【０８４８】
（実施例２６３）
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロ（２−ピリジル）］アミンの調製）
【０８４９】
【化２７６】
2004514656.tif 000269
（Ａ．２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−クロロ−３−ニトロピリジン）
１ｍｍｏｌの２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン、１．０５ｍｍｏｌの２，４−ジクロロベンゼンボロン酸、および３ｍｍｏｌのＮａ２ＣＯ３を、１．５ｍｌのＴＨＦおよび０．５ｍｌの水中に溶解し、そして窒素をパージした。０．０５ｍｍｏｌの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を、反応物に添加し、そして室温、窒素下で、１４時間攪拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして水および酢酸エチルで希釈した。この溶液を、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして１０％の酢酸エチル、９０％のヘキサンで溶出する、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０８５０】
（Ｂ．（２−アミノエチル）（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミン）
１ｍｍｏｌの２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンおよび１５ｍｍｏｌの１，２−ジアミノエタンを、１４時間還流状態で攪拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、１．５ｍｍｏｌのＮａＯＨ水溶液を添加した。この溶液を、９５％／５％の塩化メチレン／メタノールで２回抽出した。次いで、水を塩で飽和させ、そして９５％／５％のアセトニトリル／メタノールで２回抽出し、次いで、最後に９５％／５％の酢酸エチル／メタノールで２回抽出した。全ての有機分画を合わせて、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。
【０８５１】
（Ｃ．｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロ（２−ピリジル）］アミン）
１ｍｍｏｌの２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−クロロ−３−ニトロピリジンを、２ｍｍｏｌの（２−アミノエチル）（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミンおよび３ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌのＤＭＦ中）（８０℃）に２時間かけて溶解した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして水および酢酸エチルで希釈した。この溶液を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして５〜１０％のメタノール／塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ＨＰＬＣ：８．６９８分（１００％純度）
ＭＳ：ＭＨ＋＝４６４．１。
【０８５２】
（実施例２６４）
（６−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−ピロリノ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオンの調製）
【０８５３】
【化２７７】
2004514656.tif 000270
（Ａ．２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオン）
１ｍｍｏｌの２，４−ジクロロフェナシルクロリド（ＤＭＦ中）を、２ｍｍｏｌのフタルイミドおよび２ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３（ＤＭＦ中）に、室温、１４時間かけて滴下し、次いでこの反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして水および酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を濃縮し、次いでジエチルエーテルでの粉砕により精製した。
【０８５４】
（Ｂ．２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオン）
１ｍｍｏｌの２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］イソインドリン−１，３−ジオンを、ニートなＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で、６時間、８０℃に加熱した。この反応混合物を、減圧下で濃縮して、そしてジエチルエーテルでの粉砕により精製した。
【０８５５】
（Ｃ．２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸）
１ｍｍｏｌの２−｛２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−オキソエチル｝イソインドリン−１，３−ジオン、１ｍｍｍｏｌのアミノ｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミジン、および３ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３を、ＤＭＦ中に溶解し、そして９０℃に１４時間加熱した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして水および酢酸エチルで希釈した。この溶液を、酢酸エチルで３回抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。
【０８５６】
（Ｄ．２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオン）
１ｍｍｏｌの２−｛Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルバモイル｝安息香酸を、氷酢酸中で４時間、１２０℃に加熱し、次いで減圧下で濃縮した。
【０８５７】
（Ｅ．［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン）
１ｍｍｏｌの２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオンおよび２０ｍｌのヒドラジンを、エタノール中、７５℃で２時間攪拌し、次いで５〜１０％のメタノール／塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０８５８】
（Ｆ．６−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−ピロリノ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン）
１ｍｍｏｌの［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、および２ｍｍｏｌのフラノ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオンを、室温で４時間攪拌した。２ｍｍｏｌのＨＢＴＵ、および３ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、溶液に添加し、そして６時間室温のままにした。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして水および酢酸エチルで希釈した。この溶液を、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして５〜１０％のメタノール／塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ＨＰＬＣ：７．８２９分（９７．３２％純度）
ＭＳ：ＭＨ＋＝５６６．０。
【０８５９】
（実施例２６５）
（無細胞アッセイを使用する、ＧＳＫ３阻害活性についてのスクリーニング）
本発明のピリミジン化合物およびピリジン化合物を、ＤＭＳＯに溶解し、次いで、ヒトＧＳＫ３β（ヒトＧＳＫ３βについてのヌクレオチド配列が、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号Ｌ３３８０１にある）について試験した。ＧＳＫ３βの発現は、例えば、Ｈｕｇｈｅｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２０３：３０５−１１（１９９２）（これは、本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【０８６０】
３００μｌの物質の緩衝液（３０ｍＭ　ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、２ｍＭ　ＤＴＴ、３μｇ／ｍｌ　ＧＳＫ３βおよび０．５μＭビオチン化プレリン酸化（ｐｒｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ）ＳＧＳＧ連結ＣＲＥＢペプチド（Ｃｈｉｒｏｎ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　ＰＴＹ　Ｌｔｄ．，Ｃｌａｙｔｏｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ））のアリコートを、９６ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートのウェルに分配した。アッセイされるべき種々の濃度の各々の化合物を含む、３．５μｌ／ウェルのＤＭＳＯ、もしくはスタウロスポリン（ポジティブコントロールとして使用される公知のキナーゼインヒビター）、またはネガティブコントロール（すなわち、ＤＭＳＯのみ）を添加し、そして完全に混合した。次いで、この反応を、５０μｌ／ウェルの１μＭ未標識ＡＴＰおよび１〜２×１０７ｃｐｍ　γ３３Ｐ−標識ＡＴＰを添加することによって開始し、そしてこの反応を、室温で約３時間かけて進行させた。
【０８６１】
この反応が進行している間、ストレプトアビジンでコーティングされたＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ「Ｃｏｍｂｉｐｌａｔｅ　８」捕捉プレート（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ、Ｈｅｌｓｉｎｋｉ、Ｆｉｎｌａｎｄ）を、１％のウシ血清アルブミンを含む、３００μｌ／ウェルのＰＢＳと共に少なくとも１時間、室温でインキュベートすることによってブロックした。次いで、このブロック溶液を、アスピレーションにより除去し、そして捕捉プレートを、１００μｌ／ウェルの停止溶液（ｓｔｏｐｐｉｎｇ　ｒｅａｇｅｎｔ）（５０μｌ　ＡＴＰ／２０ｍＭ　ＥＤＴＡ）で充填した。
【０８６２】
３時間の酵素反応が完了した場合、各々の反応混合物の３連の１００μｌアリコートを、停止溶液を含む３つのウェルに移し（３つの捕捉プレートの各々の１つのウェル）そして、そのウェル含有物を、十分に混合した。室温で１時間後、この捕捉プレートのウェルを、吸引により空にし、そしてＰＢＳおよび１２チャネルＣｏｒｎｉｎｇ　４３０４７４　ＥＬＩＳＡプレートウォッシヤーを使用して５回洗浄した。最後に、２００μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション流体を、このプレートの各ウェルに添加した。このプレートを、プレートシーラーでコーティングし、次いで３０分間振盪させた。各捕捉プレートを、Ｐａｃｋａｒｄ　ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｍｅｒｉｄｉａｎ、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）で計数し、そしてこの結果を、化合物の濃度の関数としてプロットした。
【０８６３】
次いで、本発明の化合物は、このアッセイに従って、ＧＳＫ３に対する阻害性活性をスクリーニングされる。以下の化合物が、この無細胞アッセイにおいて、ＧＳＫ３に関して、１０μＭ以下のＩＣ５０を示した：（４−フェニルピリミジン−２−イル）（２−（２−ピリジル）エチル）アミン、（４−フェニルピリミジン−２−イル）［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミン、［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミン、４−｛２−［（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゼンカルボニトリル、４−｛２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、４−｛２−［（３−イミダゾール−５−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、４−（２−｛［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゼンカルボニトリル、４−メチル−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸、４−（２−｛［（３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−（２−｛［（４−アミノフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、（５−エチル−４−フェニルピリミジン−２−イル）［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミン、４−（２−｛［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−｛２−［（３−フェノキシプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェノール、４−｛２−［（３−イミダゾリルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、［４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミン、４−（２−｛［（４−シアノフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−｛２−［（２−フェノキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、４−（２−｛［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−（２−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−（２−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］（４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イル）アミン、［４−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル］［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミン、｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝（４−ピラジン−２−イルピリミジン−２−イル）アミン、エチル４−（２−フリル）−２−［（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート、４−（２−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、［４−（４−クロロフェニル）−５−メチルピリミジン−２−イル］［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミン、４−｛２−［（３−ベンズイミダゾリルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェノール、４−｛２−［（４−フェニルブチル）アミノ］ピリミジン−４−イル���ベンズアミド、４−（２−｛［２−（３−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−｛２−［（３−フェノキシプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、４−（２−｛［（３−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−［２−（｛２−［（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェノール、３−［２−（｛２−［（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェノール、４−（２−｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−｛２−［（ナフチルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、［５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、４−（２−｛［３−（４−クロロフェノキシ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェノール、［４−（４−イミダゾリルフェニル）ピリミジン−２−イル］［２（２−ピリジルアミノ）エチル］アミン、４−（２−｛［３−（２−アミノベンズイミダゾリル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェノール、４−（２−｛［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゼンカルボニトリル、［４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミン、３−［２−（｛２−［（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリル、４−（２−｛［３−（３−メチルフェノキシ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−｛２−［（２−（２Ｈ−ベンゾ［３，４ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）エチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、４−（２−｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−（２−｛［（２，６−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−（２−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンジルアミン、エチル４−（４−フルオロフェニル）−２−［（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート、［４−（２，４−ジメチル（１，３−トリアゾール−５−イル））ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、［４−（４−メチル−１−フェニルピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミン、４−［２−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、４−［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、４−（２−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−｛２−［４−ベンジルピペラジニル］ピ���ミジン−４−イル｝ベンズアミド、４−（２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、エチル４−（４−シアノフェニル）−２−［（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート、［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミン、｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−５−ニトロ（２−ピリジル）｝｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、４−（２−｛［３−（３−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、エチル４−（４−メトキシフェニル）−２−［（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート、［（３−メチルフェニル）メチル］［２−（｛２−［（５−ニトロ−（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］アミン、４−（２−｛［３−（４−フェニルイミダゾリル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンゼンカルボニトリル、４−｛２−［（３−ベンズイミダゾリルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−クロロフェノール、４−［２−（｛３−［４−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾリル］プロピル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、４−［２−（｛３−［４−（３−メトキシフェニル）イミダゾリル］プロピル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、（３−ベンズイミダゾリルプロピル）［４−（４−イミダゾリルフェニル）ピリミジン−２−イル］アミン、Ｎ−｛４−［２−（｛２−［（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド、４−（２−｛［３−（４−クロロフェノキシ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−（２−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−［２−（｛［４−（４−フルオロフェニル）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、４−（２−｛［（３−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、６−｛［２−（｛５−ニトロ−６−［ベンジルアミノ］２−ピリジル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリル、エチル４−（４−シアノフェニル）−２−｛［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート、４−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、４−（２−｛［２−（ベンゾトリアゾール−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、エチル４−（３−ニトロフェニル）−２−［（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート、６−メチル−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）４−フェニルピリミジン−５−カルボン酸、４−｛２−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、４−（２−｛［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミ���、メチル２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（３−ピリジル）ピリミジン−５−カルボキシレート、４−［２−（｛［３−（３−アミノフェニル）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、４−［２−（｛［４−（３−アミノフェニル）フェニル］メチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、４−｛２−［（３−（２−ナフチルオキシ）プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、４−｛２−［（３−（６−キノリルオキシ）プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、［（３−クロロフェニル）メチル］［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］アミン、［（４−クロロフェニル）メチル］［２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］アミン、エチル４−（４−シアノフェニル）−２−｛［２−（３−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート、エチル２−（｛２−［（５−アミノ（２−ピリジル））アミノ）エチル｝アミノ）−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート、４−［５−ニトロ−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリル、エチル４−［２−（｛２−［（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾエート、エチル４−（３−ニトロフェニル）−２−｛［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキシレート、Ｎ−ベンジル（４−｛２−［（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）カルボキサミド、｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝｛５−ニトロ−６−［ベンジルアミノ］（２−ピリジル）｝アミン、４−（２−メトキシフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸、４−［２−（｛［３−（３−メト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チル］［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロ���フェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−［３−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）プロピル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−［［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］（メチル）アミノ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エトキシ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝オキシ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−２−ピペラジノン、１−［６−［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−シクロプロピル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−シクロヘキシル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−ブロモフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−３，４−ジメチル−２−ピペラジノン、１−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−｛［２−（｛５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−６−メトキシ−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−４−メチル−２−ピペラジノン、１−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−｛［２−（｛５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−３−ピリジニル）−４−メチル−２−ピペラジノン、４−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−３−（４−メチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル］ベンズアミド、２−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル���アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−（メチルスルホニル）−２−ピペラジノン、４−アセチル−１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−２−ピペラジノン、２−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン、２−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン、２−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン、２−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピリジニル］−４−エチル−２−ピペラジノン、４−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−３−（４−エチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル］ベンゾニトリル、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−エチル−２−ピペラジノン、１−（６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−フェニル−３−ピリジニル）−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−クロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、３−アミノ−１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−２−ピペリジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（３−クロロフェニル）−３−ピリ���ニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピペラジノン、４−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−３−モルホリノン、１−｛６−［２−（６−アミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）エチルアミノ］−［２，３’］ビピリジニル−３−イル｝−４−メチル−ピペラジン−２−オン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ピリジニル］−２−ピペリジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン、および１−［６−｛［２−（｛６−アミノ−５−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−２−ピリジニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−（３−フリル）−３−ピリジニル］−４−メチル−２−ピペラジノン。
【０８６４】
以下の化合物が、この無細胞アッセイにおいて、ＧＳＫ３に関して、１μＭ以下のＩＣ５０を示した：４−｛２−［（２−（２−ピリジル）エチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、４−｛２−［（２フェニルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、４−（２−｛［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−（２−｛［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン４−イル）ベンズアミド、（５−ニトロ−４−フェニルピリミジン−２−イル）［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミン、４−（２−｛［３−（４−ニトロイミダゾリル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェノール、４−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）−エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−［２−（｛２−［（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−フェニルピリミジン−５−カルボニトリル、４−［２−（｛２−［（６−メトキシ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、４−（２−｛［３−（４，５−ジクロロイミダゾリル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェノール、４−（２−｛［３−（４−ニトロイミダゾリル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−２−［（３−ベンズイミダゾリルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、４−［２−（｛２−［（４−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、４−｛２−［（３−ベンズイミダゾリルプロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシフェノール、４−（２−｛［２−（２，５ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−（２−｛［２−（２，３−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−（２−｛［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−［２−（｛２−［（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝（５−ニトロ−４−フェニルピリミジン−２−イル）アミン、４−（２−｛［２−（２−キノリルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、４−（２−｛［３−（４，５−ジクロロイミダゾリル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−｛２−［（２−｛［５−（アミノチオキソメチル）−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、４−［２−（｛３−［（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］プロピル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、４−（２−｛［３−（４フェニルイミダゾリル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４���イル）ベンズアミド、４−｛２−［（３−ナフチルオキシプロピル）−アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、４−（２−｛［３−（５，６−ジメチルベンズイミダゾリル）−プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、［４−（４−イミダゾリルフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、４−｛２−［（２−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンズアミド、４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸、２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸、エチル２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル］アミノ）−４−（４−ピリジル）ピリミジン−５−カルボキシレート、エチル２−（｛２−［（５−シアノ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート、４−［２−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、［４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−ピリミジン−５−イル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、メチル４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート、［４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、エチル４−（４−メチルフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート、｛２−［（６−アミノ−５ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝｛５−ニトロ−６−［ベンジルアミノ］（２−ピリジル）｝アミン、２−（｛２−［（５−ニトロ−（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸、エチル４−（４−フルオロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート、４−［５−イミダゾリル−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリル、４−［５−イミダゾール−２−イル−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン４−イル］ベンゼンカルボニトリル、エチル２−（｛２−［（４−アミノ−５−シアノピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート、［４−（２，４−ジメチルフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ���エチル｝アミン、２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５カルボニトリル、エチル４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート、［４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、エチル４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、エチル４−（４−エチルフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート、エチル４−（４−メトキシフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート、４−［５−（メチルスルホニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリル、４−（２−｛［３−（５，６−ジクロロベンズイミダゾリル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、４−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−５−イミダゾリルピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリル、４−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリル、Ｎ−（シアノメチル）［４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］カルボキサミド、４−［５−（３−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））−２−（２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリル、エチル４−（４−クロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート、エチル４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート、Ｎ−（２−アミノエチル）［４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン５−イル］カルボキサミド、エチル４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（４−メチル−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート、エチル２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート、［４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−���−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキサミド、２−ヒドロキシエチル４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート、エチル２−（｛２−［（４−アミノ−５−ニトロピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−４−（４−シアノフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート、エチル４−［４−（メチルエチル）フェニル］−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート、エチル４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート、エチル４−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート、エチル２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート、エチル４−（４−メチルチオフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート、エチル４−（４−シアノフェニル）−２−［（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート、エチル４−（２−ナフチル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］−エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート、Ｎ−ブチル［４−（４−シアノフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］カルボキサミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）［４−（４−シアノ−フェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］カルボキサミド、エチル４−（４−カルバモイルフェニル）−２−（｛２−［（５−シアノ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミ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ル））アミノ）エチル｝アミン、４−［５−イミダゾリル−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））−アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリル、４−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−５−イミダゾリルピリミジン−４−イル］ベンゼンカルボニトリル、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、４−［２−（｛２−［（５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アミノ）−７ａ−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ベンゼンカルボニトリル、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル、［５−ベンゾトリアゾリル−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、［２−（｛２［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］メタン−１−オール、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］メタン−１−オール、２−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオン、［５−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル���）アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝｛４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［５−（トリフルオロメチル）（１，２，３，４−テトラゾリル）］ピリミジン−２−イル｝アミン、１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］ピロリジン−２，５−ジオン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾリル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２，４ジメチルイミダゾリル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピペラジニルピリミジン−２−イル］アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（４−エチルフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］アミン、１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］−ヒドロピリジン−２−オン、［５−ベンズイミダゾリル−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ−（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］メチルアミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ピリジル）ピリミジン−２−イル］アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルピペラジニル）−ピリミジン−２−イル］アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メチルイミダゾリル）ピリミジン−２−イル］｛２［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メチルイミダゾリル）ピリミジン−２−イル］アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−フェニルイ���ダゾリル）ピリミジン−２−イル］アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジメチルイミダゾリル）ピリミジン−２−イル］アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］（２−｛［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］アミノ｝エチル）アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ピペラジニルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］［２−（ジメチルアミノ）エチル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−４−メチルピペラジン−２，６−ジオン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）ピリミジン−５−イル］−３−モルホリン−４−イルピロリジン−２，５−ジオン、１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］−４−メチルピペラジン−２，６−ジオン、１−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−２，５−ジオン、｛５−イミダゾール−２−イル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）５−（４−メチルピペラジニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミン、［４−（２−クロロ−４−フルオロフェ���ル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝（２−ピロリジニルエチル）アミン、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］（２−モルホリン−４−イルエチル）｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル］アミン、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミン、［４−（４−エチルフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、［５−（（１Ｅ）−１−アザ−２−モルホリン−４−イルプロプ−１−エニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル］｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、Ｎ−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−イル］アセトアミド、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（６−メトキシ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリルピリミジン−２−イル］メチルアミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］メチルアミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル、［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］メチル｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、６−［（２−｛［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル、［４−（４−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミン、６−［（２−｛［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）���アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−３−ピロリノ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン、Ｎ−［２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−イル］−２−（メチルアミノ）アセトアミド、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミン、６−［（２−｛［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミン、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（５−クロロ−２−オキソヒドロピリジル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル、［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル（２−ピリジル）］アミン、６−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イミダゾリル−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ニトロ（２−ピリジル）］アミン、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾリル）（２−ピリジル）］アミン、６−［（２−｛［６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾリル）−２−ピリジル］−アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル、および［４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−イミダゾール−２−イルピリミジン−２−イル］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン。
【０８６５】
従って、これらの結果は、本発明の化合物が、ＧＳＫ３に対して阻害性活性を示すことを実証する。
【０８６６】
（実施例２６６）
（細胞ベースのグリコゲンシンターゼアッセイを用いるＧＳＫ３阻害活性についてのスクリーニング）
ＣＨＯ−ＨＩＲＣ細胞を、ハムＦ１２培地／１０％透析したウシ胎仔血清を含む１０ｃｍ組織培養プレートに保持する。コンフルエントな１０ｃｍプレートから細胞を回収し、そして６ウェル組織培養プレートの６つのウェルに、培地２ｍｌの最終容量まで分ける。細胞を３７℃で２４時間増殖させる。次いで、細胞を、ウシ胎仔血清を含まないハムＦ１２培地中で３回洗浄し、そして最後に、細胞をさらに２４時間３７℃で２ｍｌの無血清培地中に置いた。
【０８６７】
このとき最後に、ＤＭＳＯ中に溶解した化合物２０μｌを各ウェルに添加し、そして３７℃でインキュベートする。２０分後、培地を除去し、そして細胞をＰＢＳで室温で一回洗浄し、次いで、液体窒素中でプレート上に急速に凍結する。次いで、細胞を、１ウェル当たり１４０μｌの溶解緩衝液（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ　ｐＨ　７．８；１ｍＭ　ＥＤＴＡ，１００ｍＭ　ＮａＦ，２５μｇ／ｍｌ　ロイペプチン，１ｍＭ　ＤＴＴ，１ｍＭ　ＰＭＳＦ）の存在下で、氷上で解凍する。細胞をプレートからすくい取り、そしてドライアイス上のＥｐｐｅｎｄｏｒｆ管内で凍結する。次いで、溶解物を解凍し、そしてドライアイスによって再凍結する。
【０８６８】
再解凍後、溶解物を１４，０００ｇで１５分間遠心分離（ｓｐｕｎ）する。次いで、上清を取り出し、そして氷上に貯蔵する。各上清（４５μｌ）を反応緩衝液（６５　ｍＭ　Ｔｒｉｓ　ｐＨ　７．８；２６　ｍＭ　ＥＤＴＡ，３２．５　ｍＭ　ＫＦ，９．３ｍＭ　ＵＤＰ−グルコース；１１ｍｇ／ｍｌグリコゲン；５００ｎＣｉ／ｍｌ　１４Ｃ−ＵＤＰ−グルコース）４５μｌに添加し、そしてさらに４５μｌを、４５μｌ　反応緩衝液／２０ｍＭ　グルコース−６−ホスフェートに添加する。反応物を３０℃で３０分間インキュベートし、次いで、２ｃｍ平方の３１ＥＴクロマトグラフ紙（Ｗｈａｔｍａｎ）上にスポットする。濾紙を６６％　エタノール中で２０分間２回洗浄し、アセトン中で簡単にリンスし、そして室温で１時間乾燥する。
【０８６９】
フィルターを５ｍｌの液体シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）に添加し、液体シンチレーションカウンター内でカウントする。任意の溶解物中で活性である全グルコーゲンシンターゼの百分率を、１００×（ｃｍｐ　−　グルコース−６−ホスフェート）／（ｃｍｐ　＋　グルコース−６−ホスフェート）として示す。この値は、５つの異なる濃度の化合物について、およびＤＭＳＯ単独について、２連で決定し、次いで、この値を、濃度の対数に対してプロットする。最大レベルの５０％までグリコゲンシンターゼ活性を刺激する化合物の濃度は、Ｓ状曲線をプロットされたデータにあてはめることによって決定される。最大レベルは、試験化合物の濃度が実質的にＥＣ５０を超えて増える場合、グリコゲンシンターゼ活性が、漸近的に（ａｓｙｍｔｏｔｉｃａｌｌｙ）向かうレベルとして規定される。
【０８７０】
（実施例２６７）
（Ｔａｕタンパク質リン酸化の阻害についてのスクリーニング）
（Ａ．ＧＳＫ３発現プラスミドおよびＴａｕ発現によるＣＯＳ細胞の一過性トランスフェクション）
（プラスミド構築）
ＣＯＳ細胞を、高グリコースＭＥＭ培地／５％ウシ胎仔血清を含むＴ２５組織培養フラスコ内に保持する。コンフルエントなＴ２５フラスコから細胞を回収し、そして、最終容量２ｍｌ／ウェルの培地で、８０，０００細胞／ウェルをＣｏｒｎｉｎｇ　６ウェル組織培養プレートに播種する。細胞を３７℃で４８時間増殖させる。次いで、細胞を、ウシ胎仔血清を含まないＯｐｔｉ−ＭＥＭ中で２回洗浄し、そして最後に、細胞を１ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ中に置く。
【０８７１】
ｔａｕタンパク質をコードするポリヌクレオチドを、初期ＳＶ４０プロモーターの下、プラスミドｐＳＧ５にサブクローニングし、ｔａｕ発現プラスミドを生成する。ｔａｕタンパク質をコードするｃＤＮＡのクローニングは、通常、Ｇｏｅｄｅｒｔら，ＥＭＢＯ　Ｊｏｕｒｎａｌ，８（２）：３９３−３９９（１９８９）に記載され、これは、本明細書中で参考として援用される。ＧＳＫ３発現プラスミドを、ＧＳＫ３βをコードするポリヌクレオチドをｐＣＧにサブクローニングすることによって調製する（これは、Ｇｉｅｓｅら，Ｇｅｎｅｓ　＆　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，９：９９５−１００８（１９９５）およびＭａｔｔｈｉａｓら，Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７：６４１８　（１９８９）（これらの両方は、本明細書中で参考として援用される）に記載されるＡｐＥＶＲＦ誘導体である）。
【０８７２】
以下の溶液を、１．５ｍｌのＥｐｐｅｎｄｏｒｆ管内で調製する：溶液Ａ：各トランスフェクションについて、２μｇのＤＮＡ（ｔａｕ発現プラスミド）および０．７μｇのＤＮＡ（ＧＳＫ３発現プラスミド）を１００μｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ　ＢＲＬ）中に希釈する；溶液Ｂ：各トランスフェクションについて、８μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ試薬を、１００μｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ中に希釈する。この２つの溶液を混ぜ合わせ、穏やかに混合し、そして室温で４５分間インキュベートし、ＤＮＡ−リポソーム複合体を形成させる。各トランスフェクションに対して、０．８ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭをこの複合体を含む管に添加する。希釈溶液を穏やかに混合し、そしてリンスした細胞上にオーバーレイする。細胞を複合型ＤＮＡ／Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅと共に、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃で６時間インキュベートする。インキュベーション後、２０％のＦＢＳを含む増殖培地（高グルコースＭＥＭ）１ｍｌを、各ウェルに添加し、そして３７℃で一晩インキュベートする。トランスフェクション開始１８時間後に、培地を新鮮な完全培地と交換し、そして細胞を３７℃でさらに４８時間増殖させる。
【０８７３】
（Ｂ．ｔａｕリン酸化阻害アッセイ）
回収の２時間前に、ＤＭＳＯ中に溶解した試験化合物（ＧＳＫ３インヒビター）２μｌを各ウェルに添加し、そして３７℃でインキュベートする。２時間後、培地を除去し、そして細胞を、ドライアイス上のプレート上で急速に凍結し、そして−７０℃で貯蔵する。細胞を溶解緩衝液（１％　Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００，２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ　ｐＨ　７．５，１３７ｍＭ　ＮａＣｌ，１５％グリセロール，２５μｇ／ｍｌロイペプチン，１μｇ　ｍｌ　ペプスタチン−Ａ，１μＭ　ＰＭＳＦ，２１μｇ／ｍｌアプロチニン，５０ｍＭ　ＮａＦ，５０ｍＭ　β−グリセロリン酸，１５ｍＭ　ピロリン酸ナトリウム，１ｍＭ　ナトリウムオルトバナデート（ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ））２００μｌの存在下で、氷上で解凍する。各ウェルの内容物を１４，０００ｇ、４℃で５分間遠心分離し、そして上清を清潔な管に移す。この時点で、溶解物を−２０℃で貯蔵し得る。
【０８７４】
（Ｃ．細胞溶解物におけるリン酸化ｔａｕを検出するためのＥＬＩＳＡ）
Ｉｍｍｕｌｏｎ　４　小片（ｓｔｒｉｐｓ）（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）を、Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含むＰＢＳ、１００μｌ／ウェル中で、５μｇ／ｍｌでモノクローナル抗リン酸化ｔａｕ（ＡＴ８，Ｐｏｌｙｍｅｄｃｏ，Ｉｎｃ．）でコーティングする。４℃で一晩インキュベートした後、この小片をウォッシャー緩衝液（０．０５％　Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含むＰＢＳ）で２回洗浄し、そして１％　ＢＳＡ、５％正常マウス血清および０．０５％　Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含むＰＢＳで、室温で１時間ブロックする。この小片をウォッシャー緩衝液で５回洗浄する。１％　ＢＳＡ、０．１％　ＮａＮ３を含むＰＢＳ中で１：１０に希釈した溶解物（１００μｌ）を、各ウェルに添加し、そして室温で１時間インキュベートする。洗浄後、ＰＢＳ−ＢＳＡ中の０．５μｇ／ｍｌのビオチン化モノクローナル抗（非リン酸化）ｔａｕ（ＨＴ７，Ｐｏｌｙｍｅｄｃｏ，Ｉｎｃ．）１００μｌを各ウェルに添加する。小片を５回洗浄し、そしてＨＲＰ連結ストレプトアビジンを添加し、室温で３０分間インキュベートし、そしてウォッシャー緩衝液で大規模に洗浄する。ＴＭＢ基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を色の発現（ｃｏｌｏｒ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）のために使用し、そして等容量の０．８Ｍの硫酸を添加することによって反応を停止する。小片を４５０ｎｍフィルターを用いて、ＥＬＩＳＡプレートリーダー上で読む。ｔａｕリン酸化を最大レベルの５０％（すなわち、ＩＣ５０）まで阻害する化合物の濃度を、Ｓ状曲線をプロットされたデータにあわせることによって決定する。
【０８７５】
（実施例２６８）
（ＧＳＫ３インヒビターがグルタミン酸興奮毒性から初代海馬細胞を保護する能力の試験）
海馬を胎齢１８〜１９日のラットから解剖した。組織をＨｉｂｅｒｎａｔｅ　ＴＭ培地（Ｇｉｂｃｏ　ＢＲＬ）中に収集し、そして約１ｍｍ片に細かく刻んだ。組織を、Ｐａｐａｉｎ　Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて分離した。単離後に、細胞を、Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ　ＴＭ（Ｇｉｂｃｏ　ＢＲＬ）、２％　Ｂ２７サプリメント（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）、Ｌ−グルタミンおよび抗生物質からなる無血清培地に再懸濁した。細胞を、１ディッシュ当たり７．５×１０４細胞の濃度で、ポリ−Ｌ−リシンでコーティングした３５ｍｍ組織培養ディッシュにプレーティングした。５％　ＣＯ２中で３７℃で１０〜１４日後に、細胞をリンスし、そして新鮮な培地を与えた。翌日、本発明の代表的化合物を、１ｎＭと１００μＭとの間の最終濃度まで培養培地に添加した。化合物の添加後４〜８時間目に、馴化培地を細胞から除去し、そして３７℃で貯蔵した。培養物を、１０μＭのグリシンを含むＨＥＰＥＳ緩衝化平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で２回リンスしたＧｒａｂｂおよびＣｈｏｉ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　１９：１６５７−６２（１９９９）。次いで、培養物を室温で５分間、同じＨＢＳＳ中で２００μＭグルタミン酸に暴露した。暴露後、培養物を緩衝液で３回リンスし、次いで、化合物を含むそれらの本来の馴化培地に戻した。グルタミン酸暴露後２０〜２４時間目に、培養物をＨＢＳＳ中でリンスし、そしてＴｒｙｐａｎ　Ｂｌｕｅに１０分間暴露した。この染料は、死んだ細胞によって取り込まれる。培養物をリンスし、次いで、４％パラホルムアルデヒド中で３０分間固定した。生きているおよび死んだ（青い核の）大きなニューロンの数（少なくとも各培養物から２００細胞）を、位相差顕微鏡によってカウントし、そして写真を撮った。この方法を用いて、本発明の化合物は、グルタメートのニューロン細胞死を誘導する能力を有意に減少し得ることが示された。
【０８７６】
（実施例２６９）
（糖尿病げっ歯類における有効性の評価）
（グルコース耐性試験）
（経口投薬のための化合物処方：）
試験化合物を、典型的に、投与前日に、１％　カルボキシメチルセルロース／０．１％　ｔｗｅｅｎ−８０（両方ともＳｉｇｍａ　Ｃｈｅｍ，ＭＯ製）中の水または懸濁液中の溶液として、経口栄養のために処方した。いくつかの初期化合物を、以下の手順と共通の手順に従って、１５％　Ｃａｐｔｉｓｏｌ（ＣｙＤｅｘ　Ｃｏ．，ＩＬによって改変されたシクロデキストリン）中の溶液として処方した。水溶液のために、乾燥および凍結乾燥した試験化合物粉末を、蒸留水に可溶化し、そしてボルテックスおよび超音波処理することによってよく混合する。必要ならば、試験化合物を１Ｎ　ＮａＯＨまたは１Ｎ　ＨＣｌでｐＨ調節し、そして最後に、０．２ミクロンのセルロースアセテート膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　Ｃｏ．，ＭＡ）を付けた注射器を介して滅菌濾過する。経口懸濁液のために、試験化合物粉末を、１％カルボキシメチルセルロース／０．１％　ｔｗｅｅｎ−８０の新鮮な懸濁液と混合し、そして十分に超音波処理し、必要ならば、上記のようにｐＨ調節し、そして粒子サイズが均一になり、そしてサイズが１０ミクロンより小さくなるまでボルテックスする。
【０８７７】
（糖尿病マウスグルコース耐性試験：）
肥満ｄｂ／ｄｂ（雌性　Ｃ５７Ｂ１Ｋｓ／Ｊ）マウスを、８週齢でＪａｃｋｓｏｎ　Ｌａｂｓ（ＢａｒＨａｒｂｏｒ，ＭＥ）から入手して、そして１〜２週間後に有効性試験のために使用した。試験をモニターするとき、食餌を朝早く（グルコースボーラスの７〜８時間前）に除去した。局所麻酔（ＥＭＬＡ　ｃｒｅｍｅ，Ａｓｔｒａ　Ｐｈａｒｍ．，ＭＡ）を尾の末端に適用し、そして５０〜１００μｌの血液サンプルを尾先端を切り取った部分（ｓｎｉｐ）から得て、そして５００Ｕ／ｍｌのナトリウムヘパリン（Ｅｌｋｉｎｓ−Ｓｉｎｎ，ＮＪ）５μｌを含むｅｐｐｅｎｄｏｒｆ管へ収集し、続いて血漿を単離した。サンプルを、その日の間、種々の間隔で、合計で６〜８の時間点で得た。マウスを処置群へと無作為化し、そして試験化合物の第１の経口用量（０．２ｍｌ用量）をグルコースの４．５時間前に、および再度の経口強制栄養法（ｏＧＴＴ）または腹腔内注射によって、５０％ブドウ糖（Ａｂｂｏｔｔ　Ｌａｂ，ＩＬ）０．２ｍｌの投与０．５時間前に投与した。最後の血液をグルコース投与の約２時間後に採取した後に、食餌を動物に戻した。
【０８７８】
（基底血糖値（ｂａｓａｌ　ｇｌｙｃｅｍｉａ）およびインスリン血中値（ｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉａ）の調節：）
試験化合物を、典型的に、複数の日の状況で、複数の投薬レジメンまたは一回のボーラスで、ｄｂ／ｄｂマウス（上を参照）またはＺＤＦラット（Ｇｅｎｅｔｉｃ　Ｍｏｄｅｌｓ，Ｉｎｃ．；Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）に経口投与した。ＺＤＦラットを８週齢で受け取り、そして１〜２週間後に、有効性試験のために使用した。食餌を投薬の約３０分前にやめて、そして試験化合物の一回のボーラス（投薬用量は１〜８ｍｇ／ｍｌの範囲）を投与した。血液を上記のように、引き続いての２〜３時間にわたって１〜６個の時間点でサンプリングした。食餌を血液サンプリング後に動物のケージに戻した。
【０８７９】
（最初の終末点：）
グルコースおよびインスリンのレベルを血漿および／または血液サンプルから測定する。グルコースレベルをＯｎｅ−Ｔｏｕｃｈグルコメーター（Ｌｉｆｅｓｃａｎ　Ｃｏ．，ＣＡ）によって白血球から、およびＢｅｃｋｍａｎグルコースアナライザによって血漿から測定する。グルコースの結果は、典型的に、マウスについての血液値およびラット研究についての血漿値を反映する。インスリンレベルの測定は、供給者のプロトコルに従って、ＥＬＩＳＡ（Ｃｒｙｓｔａｌ　Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，ＩＬ）により行った。
【０８８０】
（結果の定量化：）
有効性は、ｍｇ／ｄＬグルコースまたはｎｇ／ｍｌインスリンとして表され得るか、あるいは、（１００ｍｇ／ｄＬの正常血糖の基線を超えて取られた）血漿グルコースおよび（１ｎｇ／ｍＬの正常血糖の基線を超えて取られた）インスリンについての曲線下の面積（ＡＵＣ）として表される。典型的には、ＡＵＣとして表される場合、結果は、実際に、減少したＡＵＣとして示される（［（ビヒクルコントロールＡＵＣ　−　試験群ＡＵＱ）／ビヒクルコントロールＡＵＣ×１００］）。このような表現は、プラシーボコントロール群と比較して、改善されたグルコースの処理（ｄｉｓｐｏｓａｌ）および／または減少された基底高血糖値またはインスリン維持の程度の単一の量的表現を提供する。
【０８８１】
（結果：）
本発明の代表的な化合物は、良好なインビトロ力価を示し、そしてカプセルで処方され、そしてマウスに皮下投与（３０ｍｇ／ｋｇ）される場合、インビボで高いバイオアベイラビリティおよび組織浸透度を示した。グルコース耐性試験直前の基底高血糖値における有意な減少、およびグルコースチャレンジに続く有意に改善されたグルコース処理が観察された。グルコース応答が、−６０分〜＋１２０分の血液グルコース曲線の下の面積（ＡＵＣ）を決定することによって定量化される場合、コントロール群と比較して、ＡＵＣにおける４５〜５０％の減少が観察される。これは、Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅによって得られる有効性に匹敵する（６０ｍｇ／ｋｇ／日または１００ｍｇ／ｋｇ／日のいずれかで少なくとも数日間経口的に投薬される場合）。また、処置された動物におけるインスリンレベルは、コントロールマウスより低いままであるという観察は、重要であった。
【０８８２】
本発明の好ましい実施形態が、例証および記載されたが、種々の変化が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明になされ得ることが理解される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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