(57)【要約】５，８−ジアルコキシ−３，４−ジヒドロナフタレンの、アシル化、不斉ジヒドロキシル化、クロロアセテートへ変換、ジヒドロハロゲン化、そして最終的に加水分解によって調製された重要な中間体（Ｒ）２−アセチル−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン５，８−ジアルコキシで特徴づけられる光学活性なアントラサイクリン合成のための方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩＩＩのアントラサイクリンの製造方法：
【化１】
2004513952.tif 000008
式中：Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３；Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ；Ｒ３＝Ｘ、Ｙ又はＺで：
【化２】
2004513952.tif 000009
式（Ｉ）の中間体の化成を含み、
【化３】
2004513952.tif 000010
式中：Ｒ＝Ｃ１−３のアルキル基
前記式（Ｉ）の中間体が、式（ＩＩ）の５−ジアルコキシ−３，４−ジヒドロナフタレンから開始して調製されたことを特徴とする：
【化４】
2004513952.tif 000011
式中：Ｒ＝Ｃ１−３のアルキル基
【請求項２】
ａ）請求項１による式ＩＩの５，８−ジアルコキシ−３，４−ジヒドロナフタレンは、アシル誘導体（ＩＩＩ）に対応するものを成形する単一工程の中でアシル化され、
【化５】
2004513952.tif 000012
式中：Ｒ＝Ｃ１−３のアルキル基
ｂ）アシル誘導体（ＩＩＩ）はジオール（ＩＶ）を成形するためにエナンチオ区別でヒドロキシル化され、
【化６】
2004513952.tif 000013
式中：Ｒ＝Ｃ１−３のアルキル基
請求項１の中で特徴づけられた式（Ｉ）のテトラリン中の公知の方法によって変形され、
ｃ）上記テトラリンが式ＶＩＩのアントラサイクリンに変換され、
【化７】
2004513952.tif 000014
式中：Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アシル基、アシル基がホルミル基、アセチル基、モノ−、ジ−又はトリ−クロロアセチル基中から選ばれ、そして公知の技術によって請求項１の中で特徴づけられたこの式ＶＩＩＩのアントラサイクリンに最後変換された請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ＝メチル基及びＲ２＝アセチル基である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
（ＩＩ）から（ＩＩＩ）のアシル化が、請求項２及び３に記載の方法。
【請求項５】
アシル化が０℃で行われた請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｂ）によるエナンチオ区別なジヒドロキシル化が、多量のオスミウムを触媒に使用し、更なるオスミウム塩及びメタンスルホンアミドの添加物を有するＡＤ−ミックスα反応を使用して行われた請求項１〜５に記載の方法。
【請求項７】
オスミウム塩Ｋ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４を使用した請求項６に記載の方法。
【請求項８】
反応が−４℃〜＋２０℃で行われた請求項７に記載の方法。
【請求項９】
反応が０℃で行われた請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＶＩＩＩ）のアントラサイクリンが：ダウノマイシン（ＶＩＩＩ、式中：Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｘ）、ドキソルビシン（ＶＩＩＩ、式中：Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｘ）、Ｉ’ヒドラルビシン（ＶＩＩＩ、式中：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｘ）Ｉ’エピルビシン（ＶＩＩＩ、式中：Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｙ）又は式ＶＩＩＩのテトラサイクリン、式中：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｚ，請求項１中で特徴づけられたＸ、Ｙ及びＺである請求項１〜９に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｖの光学活性化合物。
【化８】
2004513952.tif 000015
【請求項１２】
式ＶＩの光学活性化合物。
【化９】
2004513952.tif 000016
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は光学活性なアントラサイクリン、式Ｉの光学活性な重要な中間体（Ｒ）２−アセチル−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン５，８−ジアルコキシ合成のための方法に関する。
【０００２】
【化１０】
2004513952.tif 000002
式中：Ｒ＝Ｃ１−３のアルキル基、好ましくはメチル基。
調製は５，８−ジアルコキシ−３，４−ジヒドロナフタレンから開始され、アシル化、不斉ジヒドロキシル化、クロロアセテートへ変換、ジヒドロハロゲン化、そして最終的に加水分解される。
【０００３】
更に発明は、式Ｖ〜ＶＩの中間体に関する：
【０００４】
【化１１】
2004513952.tif 000003
９５％以上の鏡像異性体を有する。
【０００５】
（技術事情）
式ＶＩＩＩのアントラサイクリンは公知であり、
【０００６】
【化１２】
2004513952.tif 000004
式中：Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３；Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ；Ｒ３＝Ｘ、Ｙ又はＺで、
【０００７】
【化１３】
2004513952.tif 000005
化合物は抗腫瘍薬として広く治療に使用されている。
【０００８】
上記の特性を有する式ＶＩＩＩの公知の化合物は、例えば、ダウノマイシン（ＶＩＩＩ、式中：Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｘ）、Ｉａ　ドキソルビシン（ＶＩＩＩ、式中：Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｘ）、Ｉ’ヒドラルビシン（ＶＩＩＩ、式中：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｘ）、Ｉ’エピルビシン（ＶＩＩＩ、式中：Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｙ）又はＥＰ７２１４５６の中に記述された化合物、特に式ＶＩＩＩの化合物で式中：Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｚの現在臨床開発中にある二糖アントラサイクリンである。
【０００９】
式ＶＩＩＩのアントラサイクリンの合成は多くの工程を必要とし、そして通常式Ｉの光学活性なテトラリンから開始し、無水フタル酸又はその誘導体である二塩化フタロイル又は塩化フタロイルメチルエステルを有するフリーデル−クラフツ反応が行われ、その後環化される。このように得られたテトラサイクルは、エチレングリコールを有し１３−酸素位中で保護され、７位中で臭素で処理され、そして公知の方法で７−ＯＨ誘導体へ変換される（Ａｒｃａｍｏｎｅら．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，１９７８年，３４，１２５５；Ｗｏｎｇら．カナダ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７１年，４９，２７１２；Ｓｗｅｎｔｏｎら．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８４年，４０，４６２５を参照）。反保護の後に、式ＶＩＩ（式中：Ｒ２＝Ｈ）のアンスラサイクリノンはそういうものとして使用されるか、又は公知の方法によって１４−アシルオキシ誘導体（式ＶＩＩの化合物、式中：Ｒ２＝Ｏ−アシル）に変換される。その後、式ＶＩＩの化合物は、文献（Ａｒｃａｍｏｎｅら．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，１９７８年，３４，１２５５；テラシマら．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．日本，１９８６年，５９，４２３）及びＥＰ．．．．６に記述されるような保護された単−又は二糖類でグルコシド化され、式ＶＩＩＩの反保護アントラサイクリンは得られる。
【００１０】
テトラリン中間体のものとして含んでいる上述された製造方法又は他の同様の製造方法で、重要な中間体はそれ自体上記で定義されたような式Ｉのテトラリンである。
【００１１】
このＡＢシントン（Ｗｏｎｇら．カナダ．Ｊ．Ｃｈｅｍ，１９７１年，４９，２７１２）は、式ＶＩＩの光学活性なアンスラサイクリノン、式中：Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＲ２＝Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アシル基、アシル基がホルミル基、アセチル基、モノ−、ジ−又はトリクロロアセチル基の中から選ばれ、好ましくはアセチル基であるものに対応するのを化成により生じる。
【００１２】
【化１４】
2004513952.tif 000006
上記の前記化合物は、望みのアントラサイクリン中で最後的に変換される。Ｃ−９の（Ｓ）配置を持っている化合物だけが抗腫瘍活性を呈すので、アンスラサイクリノンのＣ−９位の立体化学はこれらの化合物の生物活性にとって非常に重要である。
【００１３】
それゆえに、式Ｉのテトラリン中間体も明らかに同じ立体化学（すなわち絶対配置Ｒ）を備えている違いない。
【００１４】
テトラリンＩは普通に調製される。文献によれば、ラセミ化合物の混合物として２−アセチル−５，８−ジメトキシテトラリンＩＩＩから開始し、酸素存在状態でのインシトゥ還元によりカリウムｔ−ブトキシ／ｔ−ブタノールを備えたＣ−２位でオキシドリレイション（ｏｘｙｄｒｉｌａｔｉｏｎ）する（Ｗｏｎｇら．カナダ．Ｊ．Ｃｈｅｍ，１９７１年，４９，２７１２；Ｇａｒｄｎｅｒら．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６８年，３３，３２９４）。
【００１５】
化合物ＩＩＩは、二重結合の還元を伴うフィルスマイヤー−ハーク反応の条件を利用してＮ−Ｎ−ジフェニルアセトアミド−ＰＯＣｌ３を有する５，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレンＩＩを反応させることにより極めて低収率で調製された。
【００１６】
化合物ＩＩをアシル化するいくつかの試みは報告されたが、しかし全て失敗した（Ｒａｍａ　Ｒａｏら．Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８５年，２４Ｂ，６９７）。
【００１７】
あるいはまた、化合物ＩＩＩは、塩化アセチル／ＡｌＣｌ３を備えた５，８−ジアセトキシ−３，４−ジヒドロナフタレンの反応、そしてクロロアセチル誘導体の化成、ＬｉＣｌを有するデヒドロ塩化物化、加水分解及び“インシトゥ”メチル化の４工程で約５０％の収率で調製された（Ｒｕｓｓｅｌｌら．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｏｍｍ．１９８３年，９９４）。
【００１８】
文献中で報告された前駆体ＩＩＩを得るための別の反応経路は、全収率の約５０％を示す５，８−ジヒドロ−１，４−ジヒドロンフタレンから開始する５工程を含んでいる（Ｇｉｌｅｓら．Ｓ．Ａｆｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９０年，４３，８７）。
【００１９】
その後ラセミ化合物のテトラリンＩは、（−）−１−フェニルエチルアミンを備えたアセチル側鎖上のジアステレオマーなシッフ塩基によってラセミ類の分解のために用いられる標準的な方法を使用して純粋な鏡像異性体化合物へ変換される（Ａｒｃａｍｏｎｅら．ＢＰ０２６９１／７５，１９７５年）。あるいはまた、鏡像異性体の純粋な化合物は、２−アセチル−５，８−ジメトキシ−３，４ジヒドロナフタレンの還元によりアリルアルコールを得て、得られたアリルアルコールの酸化に伴う不斉エポキシ化のシャープレスの動力学的分散力によって調製された（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８１年，１０３，６２３７）。光学上純粋なテトラリンを得る別の方法は、クロマトグラフィーの分離及び再酸化を伴うジアステレオマーなジオール類混合物へのパン酵母を有するラセミ混合物の立体選択性な還元である（テラシマら．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８４年，３２，４３２８）。
【００２０】
エナンチオ区別なジヒドロキシル化による前駆体ＩＩＩから開始するテトラリンＩの不斉合成は、Ｍ．ナカジマら．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３年，４９，１０８０７，に記述されている、しかし数工程及びテトラリンＩの最終過剰、特に触媒代わりに化学量で多量の四酸化オスミウムの使用は、量及び高価なキラルアミン類（常に化学量で多量）の−１１０℃の温度での多量の使用で、この合成の工業的利用を非常に困難にした。
【００２１】
文献中で報告されたキラル化合物を使用するＡＢシントンの他の不斉合成又は天然化合物のキラル誘導体を含む化合物では、全てのこれらの合成は非常に複雑で、かつ工業利用には不適当である（Ｋｒｏｈｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９８６年，２５，７９０）。
【００２２】
（発明の要約）
本発明は、上記で定義されたＶＩＩＩのような式ＶＩＩＩのアントラサイクリンの製造方法について記述し、上記で定義されたような式Ｉの光学活性なテトラリンが立体選択性の５，８−ジアルコキシ−３，４−ジヒドロナフタレンＩＩから開始して調製されて、これに対しラセミ混合物の分解を利用した方法は行なうことが困難で、３０％より劣った収率で生じるものであり、本発明は重要な中間体Ｉをもたらすという長所を呈し、文献中で報告されたそれらよりはるかに高収率で、そして容易に工業的開発可能である。
【００２３】
特に、文献で効果がないもの又は低収率で関心を引かないと報告された、化合物ＩＩをアシル化する試みが（Ｒａｍａ　Ｒａｏら．Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８５年，２４Ｂ，６９７，Ｒｕｓｓｅｌｌら．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９８３年，９９４、Ｇｉｌｅｓら、Ｓ．Ａｆｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ，１９９０年，４３，８７）、５，８−ジアルコキシ−３，４−ジヒドロナフタレン（式ＩＩの化合物で式中ＲがＣ１〜３のアルキル基、好ましくはメチル基である）は、塩化アシル及び対応するアシル誘導体ＩＩＩを形成する三塩化アルミニウムの存在下でたった一工程でアシル化することができる。更に、光学活性なジオールＩＶを高収率で得ることを可能にするインサツレ（ｉｎｓａｔｕｒｅ）なアシル誘導体を生じるオレフィオン類のエナンチオ区別触媒ジヒドロキシル化の方法の革新的利用である（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４年，９４，２４８３）。化合物は、その後シャープレス方法（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９２年，４８，１０５）によって対応する１−クロロ−２−アセチル誘導体に変換され、そして次の公知の方法で非ハロゲン化、例えば接触水素化によって、又はスズ及びラジカルな前駆体の存在下、接触還元によって直接水酸基除去することができる。エステル基の最終加水分解は、高収率及び高光学純度の化合物Ｉの化成を与える。
【００２４】
（発明の詳細な説明）
表１で式Ｉ、式中：Ｒ＝ＣＨ３のテトラリンを得るための製造方法が報告される。この場合の開始の生成物は、ブタジエン及びｐ−キノンから開始する公知の方法によって得られた５，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレンＩＩである（Ｆｉｅｓｅｒら．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４８年，７０，３１５１）。
【００２５】
この事実にもかかわらず、文献では化合物ＩＩをアシル化する試みは成果がないもの又は低収率のために関心を引かないと報告され、５，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレンＩＩは、三塩化アルミニウムの過剰状態で塩化アセチルで処理され、好ましくは塩化アシル１モルに三塩化アルミニウム５〜９モル、−３５℃〜＋２５℃、好ましくは０℃の温度である。その後、通常精密検査されそして酢酸エチルによる結晶化、生成物２−アセチル−５，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレンは７０％以上の収率で得られる。
【００２６】
化合物ＩＩＩは、他のオレフィン基質用文献に記述されるシャープレスの不斉ジヒドロキシル化によってジオールＩＶに立体選択性で変換される（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４年，９４，２４８３）。この工程で使用された反応物は、更らにオスミウム塩（Ｋ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４）及びメタンスルホンアミドを添加物として有するＡＤ−ミックスαである（オールドリッチカタログ、反応３９２７５−８、更にＪ．ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２年，５７，２７６８参照）。
【００２７】
オスミウム塩は、常に触媒量で力−力（ｖｉｓ−ａ−ｖｉｓ）の基質中にある。反応は低温で行われ、−４〜＋２０℃、好ましくは０℃で、収率は７０％で、９５％以上の鏡像異性体を有する。
【００２８】
光学活性なジオールＩＶは、異なるジオール類のための文献に既に記述された方法によるトリメチルシリル塩化物を有する処理に伴う酸触媒存在下でトリメチルオルトアセタールを使用するサイクル中間体の“インシトゥ”化成によってクロロアセテートＶに変換される（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９２年、４８、１０５１５）。
【００２９】
この工程は、８０％以上の収率を生じる。
【００３０】
酢酸エステルＶＩへのクロロアセタールの還元は、光化学、又はトリブチル水酸化スズ及びＡＩＢＮ又はＢＰＯとしてのラジカル前駆体の存在下での熱処理によって、又は接触水素化によって行なうことができる。
【００３１】
収率は８０％以上である。
【００３２】
ジオールＩＶの接触還元は、酢酸エステルを直接得ることができる。
【００３３】
酢酸エステルの加水分解は、量的収率中のイオン交換樹脂で行なうことができる。あるいはまた、メトキシドナトリウム又は水酸化ナトリウムで処理されるような酢酸エステルの加水分解についての公知の方法による。
【００３４】
対応する開始の生成物を使用して、表１で報告したものの式Ｉの全ての化合物の合成に容易に利用することができる。
【００３５】
それゆえに、本発明の目的のテトラリンＩは、公知の製造方法において報告されたものよりはるかに高い全収率を備えた４〜５工程だけで得られる。
【００３６】
更に、記述されるような反応条件はそれを可能にし、工業化は製造方法に応じて拡大する。文献に記述されるように、最終アンスラサイクリンへのアンスラサイクリノンによる製造方法の連続工程で行われる。
【００３７】
製造方法は、発明による表１、つまり、式Ｉ、式中：Ｒ＝ＣＨ３のテトラリンの調製で言及する下記に報告された例に照らして一層よく理解されるであろう。
【００３８】
例１
ＩＩＩの合成
窒素雰囲気でジクロロメタン（２リットル）中の三塩化アルミニウム（４４９ｇ）の懸濁液に、塩化アセチル（３８０ｍｌ）が０℃で滴下されて添加された。その後３０分間０℃で攪拌し、そのように得られた溶液にジクロロメタン（２．５リットル）中の５，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレンＩＩ（８０ｇ）の溶液がゆっくり滴下されて添加された。その後３０分間０℃で攪拌し、混合物は氷で加水分解された。その後、有機相が分離し、ＨＣｌ　１Ｎ（３×６リットル）、Ｈ２Ｏ（３×４リットル）及び食塩水（２×４リットル）で洗浄され、溶剤は真空下４０℃で蒸発され、黄色固形残留物（９８ｇ）を生じた。望みの化合物ＩＩＩが酢酸エチル７１ｇを再溶解によって結晶化されて得られた。
【００３９】
収率７３％。
【００４０】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４４（ｓ，３Ｈ，Ｈ１０）；２．５３；（ｍ，２Ｈ，Ｈ６）；２．８０（ｍ，２Ｈ，Ｈ５）；３．３０，３．８４（２ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；６．７５（ｄｄ，２Ｈ，Ｈ２＋Ｈ３）；７．８１（ｍ，１Ｈ，Ｈ８）；
１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１９．９，２０．５（Ｃ５，Ｃ６）；２５．３（Ｃ１０）；５５．９，５６．１（ＯＣＨ３）；１０８．５，１１３．２（Ｃ２，Ｃ３）；１２２．６，１２７．２（Ｃ４ａ，Ｃ８ａ）；１３１．５（Ｃ８）；１３７．２（Ｃ７）；１５０．４，１５１．０（Ｃ１，Ｃ４）；１９８．８（Ｃ９）。
【００４１】
ＴＬＣ：ｒ．ｆ．＝０．８０（石油エーテル／酢酸エチル＝８０／２０）。
【００４２】
ＨＰＬＣ：ｒ．ｔ．＝８．９分（条件：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ　１００　ＲＰ　１８（５μｍ、２５０×４ｍｍ）ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ＝６０／４０；１ｍｌ／ｍｉｎ；λ＝２１４ｎｍ；１ｍｇ／１０ｍｌの溶液２０μｌ）。
【００４３】
例２
ＩＶの合成
水（２リットル）ｔ−ブタノール（２．１５リットル）中のＡＤｍｉｘ−α（６００ｇ）及びＫ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４（１ｇ）の溶液へ、メタンスルホンアミド（４０．７ｇ）、重炭酸ナトリウム（１９９ｇ）が添加された。混合物は、固体成分の完全な溶解まで攪拌させ、０℃で冷却し、４−アセチル−３，４−ジヒドロナフタレン（１００ｇ）を添加し、そして９６時間強攪拌させた。
【００４４】
前駆体の全反応後に、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝８０／２０）によって検査されて、亜硫酸水素塩６３０ｇを分割して添加し、そしてその後１時間攪拌し、ＡｃＯＥｔ４リットルを添加し、そして相は分離する。
【００４５】
有機相は、ＮａＯＨ　１Ｎ（１×２リットル）、Ｈ２Ｏ（１×２リットル）で洗浄され、そして真空下で蒸発された。
【００４６】
得られた固形物は７５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中で溶解し、そして溶液は、Ｋ２ＳＯ４を飽和させた３％Ｈ２ＳＯ４（４×２００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３ｓ．ｓ（１×３００ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１×３００ｍｌ）で抽出された。
【００４７】
有機相は、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、真空下で蒸発され固体残留物が取り除かれた。
【００４８】
生成物はＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン＝１／１によって結晶化され、濾過されそして真空下で乾燥された。
【００４９】
結晶性固体７８．７ｇが得られた。収率：７０．５％。
【００５０】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８７；（ｍ，２Ｈ，Ｈ６）；２．３８（ｓ，３Ｈ，Ｈ１０）；２．７９（ｍ，２Ｈ，Ｈ５）；３．７８，３．８４（２ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；３．８１（ｍ，１Ｈ，Ｈ８）；４．８７（ｄ，１Ｈ，ＯＨ８）；５．２９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ７）；６．７１（ｓ，２Ｈ，Ｈ２＋Ｈ３）。
【００５１】
１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１９．１（Ｃ１０）；２５．８（Ｃ５）；２８．７（Ｃ６）；５５．７，５５．７（ＯＣＨ３）；６８．５（Ｃ８）：７８．７（Ｃ７）；１０８．０，１０８．８（Ｃ２，Ｃ３）；１２５．８，１２７．１（Ｃ４ａ，Ｃ８ａ）；１５１．１，１５２．３（Ｃ１，Ｃ４）；２１４．２（Ｃ９）。
【００５２】
ＴＬＣ：ｒ．ｆ．０．２５（石油エーテル／酢酸エチル＝８０／２０）
ＨＰＬＣ：ｒ．ｔ．＝４．１分（条件：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ　１００　ＲＰ　１８（５μｍ）２５０×４ｍｍ　ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ＝５０／５０；１ｍｌ／ｍｉｎ；λ＝２１４ｎｍ；２．８ｍｇ／１０ｍｌの溶液２０μｌ）
ｅ．ｅ．＝９８％　キラルＨＰＬＣにより決定（条件：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ　ＯＤ　２５０×４．６ｍｍ；ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ＝９０／１０；１ｍｌ／ｍｉｎ；λ＝２１４ｎｍ；／１．３ｍｇ／１０ｍｌの溶液２０μｌ）
ｍ．ｐ：１４１−１４３℃。
［α］Ｄ２５＝−２１．９°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）。
【００５３】
例３
Ｖの合成
窒素雰囲気でＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）中のジオール（７７ｇ）溶液に、トリメチルオルトアセタール（５９．３ｍｌ）及びピリジニウムトルエン−４−スルホン酸塩（２ｇ）を添加した。溶液は２４時間室温で攪拌させた。溶剤は真空下で蒸発させ、固体残留物を取り除く。
【００５４】
窒素雰囲気で固形物はＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリル塩化物（６５ｍｌ）を添加した。反応混合物は室温で１時間攪拌させ、そしてその後真空下で溶剤の蒸発、シクロヘキサン（４００ｍｌ）で３時間強攪拌処理した。
【００５５】
固形物は濾過され、そして真空下で乾燥された。
【００５６】
望みの生成物９８．１ｇが得られた（量的収率）。
【００５７】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９６（ｓ，３Ｈ，Ｈ１０）；１．９７−３．１５（ｍ，４Ｈ，Ｈ５＋Ｈ６）；２．４３（ｓ，３Ｈ，Ｈ１２）；３．８１，３．８７（２ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｈ８）；６．７６（ｄｄ，２Ｈ，Ｈ２＋Ｈ３）；
１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１９．６（Ｃ１１）；２０．２，２０．５（Ｃ５，Ｃ６）；２６．３（Ｃ１２）；５２．９（Ｃ８）；５５．６，５６．０（ＯＣＨ３）；８２．９（Ｃ７）；１０８．３，１１０．１（Ｃ２，Ｃ３）；１２３．２，１２５．４（Ｃ４ａ，Ｃ８ａ）；１５０．７，１５１．６（Ｃ１，Ｃ４）；１６９．６（Ｃ１１）；２０４．２（Ｃ９）。
ＴＬＣ：ｒ．ｆ＝０．５５（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝７５／２５）
ｍ．ｐ：１２８−１３８℃。
［α］Ｄ２５＝−１６．２°（ｃ＝１．０，ＣＨ２Ｃｌ２）。
【００５８】
例４
ＶＩの合成
窒素雰囲気でトルエン（２リットル）中のクロアセタール（９７．３ｇ）の溶液に、ＡｌＢＮ（１．５ｇ）及びトリブチル−水酸化スズ（２２６ｍｌ）を添加した。混合物は、２４時間２００ワット・ウォルフラム・ランプ光の下で攪拌させ、そしてその後、水（５００ｍｌ）で抽出された。有機相は分離され、乾燥され、真空下で蒸発された。残留物は、シクロヘキサン（５００ｍｌ）で攪拌処理され、濾過され、そして真空下４０℃で乾燥された。
【００５９】
望みの生成物６７．８ｇが、白い固形物の形をして得られた。
【００６０】
収率＝８０．３％。
【００６１】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９５，２．５０（２ｍ，２Ｈ，Ｈ６）；２．０５（１．３Ｈ，Ｈ１０）；２．２２（１．３Ｈ，Ｈ１２）；２．４０，２．９０（２ｍ，２Ｈ，Ｈ５）；３．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｈ８）；３．７７，３．８０（２ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；６．６６（ｍ，２Ｈ，Ｈ２＋Ｈ３）。
【００６２】
１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１９．５，２１．０（Ｃ５，Ｃ６）；２４．０（Ｃ１０）；２６．７（Ｃ１２）；３０．２（Ｃ８）；５５．６，５５．５（ＯＣＨ３）；８３．６（Ｃ７）；１０７．０，１０７．２（Ｃ２，Ｃ３）；１２２．７，１２５．１（Ｃ４ａ，Ｃ８ａ）；１５０．９，１５１．４（Ｃ１，Ｃ４）；１７０．５（Ｃ１１）；２０６．５（Ｃ９）
ＴＬＣ：ｒ．ｆ．＝０．２８（トルエン／酢酸エチル＝９５／５）
ＨＰＬＣ：ｒ．ｔ．＝７．４分（条件：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ　１００　ＲＰ　１８（５μｍ）２５０×４ｍｍ，ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ＝６０／４０；１ｍｌ／ｍｉｎ；λ＝２１４ｎｍ；１．２ｍｇ／１０ｍｌの溶液２０μｌ）
ｍ．ｐ：１１０−１１８℃。
［α］Ｄ２５＝−４６．３°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）。
【００６３】
例５
Ｉの合成
メタノール（５リットル）中の酢酸エステル（６６ｇ）溶液に、予め３０％ＮａＯＨ（８×４００ｍｌ）で処理され、そして水（５×４００ｍｌ）及びメタノール（４×４００ｍｌ）で洗浄されて活性化されたＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲＡ−４００樹脂（ＯＨ）（１８３ｍｌ）が添加された。反応混合物は室温で一晩攪拌された。その後、濾過による樹脂の除去及び真空下で溶剤を蒸発させ、その後のシクロヘキサン／酢酸エチルによる結晶化で固体残留物が得られ、濾過及び乾燥で望みの生成物が５１．８５ｇ生じた。
【００６４】
収率：９２％。
【００６５】
１Ｈ　ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：１．８９；（ｍ，２Ｈ，Ｈ６）；２．３３（ｓ，３Ｈ，Ｈ１０）；２．９１；（ｍ，４Ｈ，Ｈ５＋Ｈ８）；３．６５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；３．７７，３．８０（２ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；６．６６（ｓ，２Ｈ，Ｈ２＋Ｈ３）。
【００６６】
１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１９．２（Ｃ５）；２３．９（Ｃ１０）；２９．７，３２．４（Ｃ６，Ｃ８）；５５．５、５５．６（ＯＣＨ３）；７６．４（Ｃ７）；１０７．０，１０７．４（Ｃ２，Ｃ３）；１２２．７，１２５．５（Ｃ４ａ，Ｃ８ａ）；１５１．１，１５１．６（Ｃ１，Ｃ４）；２１２．３（Ｃ９）。
【００６７】
ＴＬＣ：ｒ．ｆ．＝０．２７（石油エーテル／酢酸エチル＝８０／２０
ＨＰＬＣ：ｒ．ｔ．＝５．９分（条件：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ　１００　ＲＰ　１８（５μｍ）２５０×４ｍｍ，ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ＝５０／５０；１ｍｌ／ｍｉｎ；λ＝２１４ｎｍ；２．５ｍｇ／ｍｌの溶液２０μｌ）
ｅ．ｅ＞９９％　キラルＨＰＬＣによって決定（条件：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ　ＯＤ　２５０×４．６ｍｍ；ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ＝９０／１０；１ｍｌ／ｍｉｎ；λ＝２１４ｎｍ；１．３５ｍｇ／１０ｍｌの溶液２０μｌ）
ｍ．ｐ：１２６−１２９℃。
［α］Ｄ２５＝−４６．２°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）。
【００６８】
【表１】
2004513952.tif 000007
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年11月8日(2002.11.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩＩＩのアントラサイクリンの製造方法：
【化１】
2004513952.tif 000033
式中：Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３；Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ；Ｒ３＝Ｘ、Ｙ又はＺで：
【化２】
2004513952.tif 000034
式（Ｉ）の中間体の化成を含み、
【化３】
2004513952.tif 000035
式中：Ｒ＝Ｃ１−３のアルキル基
前記式（Ｉ）の中間体が、式（ＩＩ）の５−ジアルコキシ−３，４−ジヒドロナフタレンから開始して調製されたことを特徴とし：
【化４】
2004513952.tif 000036
式中：Ｒ＝Ｃ１−３のアルキル基
以下の工程を含む：
ａ）式（ＩＩ）の５，８−ジアルコキシ−３，４−ジヒドロナフタレンは、アシル誘導体（ＩＩＩ）に対応するものを成形する−３５℃〜２５℃の間の温度でＡｌＣｌ３過剰状態中の塩化アセチルを備えた単一工程中でアシル化され、
【化５】
2004513952.tif 000037
式中：Ｒ＝Ｃ１−３のアルキル基
ｂ）アシル誘導体（ＩＩＩ）は、ジオール（ＩＶ）を成形するために多量のオスニウム触媒によるエナンチオ区別でヒドロキシル化され、
【化６】
2004513952.tif 000038
式中：Ｒ＝Ｃ１−３のアルキル基
ｃ）ジオール（ＩＶ）がアセタール（ＶＩ）に変換され、
【化７】
2004513952.tif 000039
式中：Ｒ＝Ｃ１−３のアルキル基
直接還元又はあるいはクロロアセタール（Ｖ）を経て、
【化８】
2004513952.tif 000040
公知の方法による還元に伴うトリエチルオルト塩化物及びトリエチルシリル塩化物の還元によって；
ｄ）アセタール（ＶＩ）が式（Ｉ）のテトラリンに加水分解する。
【請求項２】
式（Ｉ）のテトラリンが、公知の方法によって式（ＶＩＩ）のアントラサイクリンに変換され、
【化９】
2004513952.tif 000041
式中：Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アシル基、アシル基がホルミル基、アセチル基、モノ−、ジ−又はトリ−クロロアセチル基中から選ばれ、
そして公知の技術によって請求項１の中で特徴づけられたこの式（ＶＩＩＩ）のアントラサイクリンに最後変換された請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ＝メチル基及びＲ２＝Ｏ−アセチル基である請求項１及び２に記載の方法。
【請求項４】
アシル化が０℃で行われた請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｂ）によるエナンチオ区別なジヒドロキシル化が、多量のオスミウムを触媒に使用し、更なるオスミウム塩及びメタンスルホンアミドの添加物を有するＡＤ−ミックスα反応を使用して行われた請求項１に記載の方法。
【請求項６】
オスミウム塩Ｋ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４を使用した請求項５に記載の方法。
【請求項７】
反応が−４℃〜＋２０℃で行われた請求項６に記載の方法。
【請求項８】
反応が０℃で行われた請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（ＶＩＩＩ）のアントラサイクリンが：ダウノマイシン（ＶＩＩＩ、式中：Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｘ）、ドキソルビシン（ＶＩＩＩ、式中：Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｘ）、Ｉ’ヒドラルビシン（ＶＩＩＩ、式中：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｘ）Ｉ’エピルビシン（ＶＩＩＩ、式中：Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｙ）又は式ＶＩＩＩのテトラサイクリン、式中：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｚ，請求項１中で特徴づけられたＸ、Ｙ及びＺである請求項１〜８に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｖの光学活性化合物。
【化１０】
2004513952.tif 000042
【国際調査報告】
2004513952.tif 000043
2004513952.tif 000044
2004513952.tif 000045
2004513952.tif 000046