(57)【要約】本発明はＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグ又は前記ＧＡＢＡアゴニスト又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩及びＡＲＩ、そのプロドラッグ又は前記ＡＲＩ又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩の組み合わせを含む、医薬組成物、上記組み合わせを含むキット及び糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性大血管症、白内障又は足の潰瘍の如き、糖尿病性合併症に苦しむ、ヒトを含む哺乳類を治療するために上記組み合わせを使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．一定量のＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグ又は前記ＧＡＢＡアゴニスト又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩；及び
ｂ．一定量のＡＲＩ、そのプロドラッグ又は前記ＡＲＩ又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩：
を含む医薬組成物。
【請求項２】
医薬として許容される媒体、担体又は希釈剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ＧＡＢＡアゴニストは、ムシモール、プロガビド、リルゾール、バクロフェン、ギャバペンチン、ヴィガバトリン、ヴァルプロン酸、チアガビン、ラモトリジン、プレガバリン、フェニトイン、カルバマゼピン、トピラメート、そのプロドラッグ又は前記ＧＡＢＡアゴニスト又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ＧＡＢＡアゴニストは、ギャバペンチン、チアガビン、ラモトリジン、フェニトイン、カルバマゼピン、トピラメート、プレガバリン、そのプロドラッグ又は前記ＧＡＢＡアゴニスト又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ＧＡＢＡアゴニストは、プレガバリン、そのプロドラッグ又は前記プレガバリン又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＧＡＢＡアゴニストは、ギャバペンチン、そのプロドラッグ又は前記ギャバペンチン又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ＡＲＩは、フィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレスタット、ＳＰＲ−２１０、ゼネラスタット、ゾポルレスタット、そのプロドラッグ又は前記ＡＲＩ又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ＧＡＢＡアゴニストは、ムシモール、プロガビド、リルゾール、バクロフェン、ギャバペンチン、ヴィガバトリン、ヴァルプロン酸、チアガビン、ラモトリジン、プレガバリン、フェニトイン、カルバマゼピン、トピラメート、そのプロドラッグ又は前記ＧＡＢＡアゴニスト又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ＧＡＢＡアゴニストは、ギャバペンチン、チアガビン、ラモトリジン、フェニトイン、カルバマゼピン、トピラメート及びプレガバリン、そのプロドラッグ又は前記ＧＡＢＡアゴニスト又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ＧＡＢＡアゴニストは、プレガバリン、そのプロドラッグ又は前記プレガバリン又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ＧＡＢＡアゴニストは、ギャバペンチン、そのプロドラッグ又は前記ギャバペンチン又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳類における糖尿病性合併症に伴い表れる症状を治療するための医薬の製造における、
（ａ）一定量の第一の化合物、前記第一の化合物はＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグ又は前記ＧＡＢＡアゴニスト又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩である；及び
（ｂ）一定量の第二の化合物、前記第二の化合物はＡＲＩ、そのプロドラッグ又はＡＲＩ又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩である：
を含む医薬組成物の使用。
【請求項１３】
前記ＧＡＢＡアゴニストは、ムシモール、プロガビド、リルゾール、バクロフェン、ギャバペンチン、ヴィガバトリン、ヴァルプロン酸、チアガビン、ラモトリジン、プレガバリン、フェニトイン、カルバマゼピン、トピラメート、そのプロドラッグ又は前記ＧＡＢＡアゴニスト又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記ＧＡＢＡアゴニストはプレガバリン、そのプロドラッグ又は前記プレガバリン又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
上記糖尿病性合併症は、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性大血管症、白内障又は足の潰瘍である、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニスト、そのプロドラッグ又は前記ＧＡＢＡアゴニスト又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩及びアルドース還元酵素阻害剤（ＡＲＩ）、そのプロドラッグ又は前記ＡＲＩ又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩の組み合わせ、上記組み合わせを含むキット及びｉｎｔｅｒ　ａｌｉａで糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性大血管症、白内障又は足の潰瘍の如き、糖尿病性合併症に苦しむ、ヒトを含む、哺乳類を治療するための上記組み合わせを用いる方法に関する。本発明はＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグ又は前記ＧＡＢＡアゴニスト又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩及びＡＲＩ、そのプロドラッグ又は前記ＡＲＩ又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩の相加性の及び相乗性の組み合わせにも関連し、ここで、それらの相加性の及び相乗性の組み合わせはｉｎｔｅｒ　ａｌｉａで、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性大血管症、白内障又は足の潰瘍の如き、糖尿病性合併症に苦しむ、ヒトを含む、哺乳類の治療において有用である。
【０００２】
発明の背景
ＧＡＢＡは哺乳類の中枢神経系における主要な阻害性神経伝達物質である。その受容体は２の主な型に分けられている。より顕著なＧＡＢＡ受容体サブタイプ、ＧＡＢＡＡ受容体はニューロンのシナプス前部からのＧＡＢＡの放出の後に開かれるリガンド開閉Ｃｌ−イオンチャネルである。第二の受容体、ＧＡＢＡＢ受容体は生物化学的経路に及びイオンチャネルの制御に連結したＧタンパク質連結型受容体ファミリーの構成員である（Ｇｏｏｄｍａｎ　ａｎｄ　Ｇｉｌｍａｎ’ｓ　Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，　ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　９ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　（１９９６））。
【０００３】
負の塩化物（Ｃｌ−）イオンを細胞の内部に開くことにより、ＧＡＢＡは正の電位分極パルスのための神経伝達物質のシナプス前部の放出を阻害する。上記阻害は非常に一般的である：ＧＡＢＡ受容体は６０〜８０％の中枢神経系ニューロンにおいて見られうる。ＧＡＢＡ受容体のサブタイプは抗痙攣性アミノ酸バクロフェン（ＧＡＢＡＢ）はもちろん、（ＧＡＢＡＡで）マッシュルーム毒ムシモールにより活性化されうる。これらの化合物は受容体でのＧＡＢＡの作用を直接真似る。ＧＡＢＡ受容体のアロステリック促進はいくつかの明らかな部位で起こる；そこに結合する化合物は鎮静薬及び抗不安薬として使用される。プロガビドは血液／脳関門を介して中枢神経系へ渡った後にＧＡＢＡに分解するプロドラッグである。ヴィガバトリン（ガンマ−ビニル−ＧＡＢＡ）は、シナプスにおいてＧＡＢＡを分解する役割の酵素である、ＧＡＢＡ−アミノトランスフェラーゼ（ＧＡＢＡ−Ｔ）を阻害することによりＧＡＢＡの結合を促進する。
【０００４】
本分野において周知のＧＡＢＡアゴニストはムシモール、プロガビド、リルゾール、バクロフェン、ギャバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標））、ヴィガバトリン、ヴァルプロン酸、チアガビン（Ｇａｂｉｔｒｉｌ（商標））、ラモトリジン（Ｌａｍｉｃｔａｌ（商標））、プレガバリン、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（商標））、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（商標））、トピラメート（Ｔｏｐａｍａｘ（商標））及びそれらのＧＡＢＡアゴニストのアナログ、誘導体、プロドラッグ及び医薬として許容される塩を含む。他のＧＡＢＡアゴニストは本発明に係る組み合わせ、医薬組成物、方法及びキットにおいても有用であることが、この開示の見解において当業者により認識されるであろう。ＧＡＢＡアゴニストは癲癇、ハンチントン舞踏病、大脳虚血症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー及び痙性の如き中枢神経系障害のための抗発作治療において有用であることが開示された。ＧＡＢＡアゴニストは抗うつ薬、抗不安薬及び抗精神病薬として有用であることも開示された。さらに、ＧＡＢＡアゴニストは痛みの治療において有用性を有することが開示された。
【０００５】
アルドース還元酵素阻害剤は、ヒト及び他の動物における、グルコース及びガラクトースの如きアルドースの、ソルビトール及びガラクチトールの如き、対応するポリオールへの還元を制御する主要な役割を有する酵素アルドース還元酵素の活性を阻害することにより機能する。このようにして、ガラクトース血症の患者のレンズにおけるガラクチトールの及びさまざまな糖尿病患者のレンズ、末梢神経索及び腎臓におけるソルビトールの望まれない蓄積が妨げられる又は減少される。したがって、アルドース還元酵素阻害剤はいくつかの糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、心筋梗塞、白内障及び糖尿病性網膜症を制御するための治療的価値を有する。
【０００６】
発明の要約
本発明は、
ａ．一定量のＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグ又は前記ＧＡＢＡアゴニスト又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩；
ｂ．一定量のＡＲＩ、そのプロドラッグ又は前記ＡＲＩ又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩；及び、場合により
ｃ．医薬として許容される媒体、担体又は希釈剤：
を含む医薬組成物に関する。
【０００７】
本発明は、
ａ．第一の単位投与形態において、一定量のＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグ又は前記ＧＡＢＡアゴニスト又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩及び医薬として許容される媒体、担体又は希釈剤；
ｂ．第二の単位投与形態において、一定量のＡＲＩ、そのプロドラッグ又は前記ＡＲＩ又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩及び医薬として許容される媒体、担体又は希釈剤；及び
ｃ．容器：
を含む、哺乳類において治療効果を達成するためのキットにも関する。
【０００８】
本発明は前記哺乳類に
（ａ）一定量の第一の化合物、前記第一の化合物はＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグ又は前記ＧＡＢＡアゴニスト又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩である；及び
（ｂ）一定量の第二の化合物、前記第二の化合物はＡＲＩ、そのプロドラッグ又は前記ＡＲＩ又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩である；
ここで、前記第一の化合物及び前記第二の化合物はそれぞれ場合により及び独立に医薬として許容される媒体、担体又は希釈剤と共に投与される：を投与することを含む、治療的処置を必要とする哺乳類の治療方法にも関する。
【０００９】
本発明は前記哺乳類に
（ａ）一定量の第一の化合物、前記第一の化合物はＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグ又は前記ＧＡＢＡアゴニスト又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩である；及び
（ｂ）一定量の第二の化合物、前記第二の化合物はＡＲＩ、そのプロドラッグ又は前記ＡＲＩ又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩である；及び、場合により
（ｃ）医薬として許容される媒体、担体又は希釈剤
を含む医薬組成物を投与することを含む、治療用処置を必要とする哺乳類の治療方法にも関する。
【００１０】
本発明に係る方法は糖尿病性合併症の治療用処置を含む。本発明に係る方法により処置されうる糖尿病性合併症は、ｉｎｔｅｒ　ａｌｉａで糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性大血管症、白内障及び足の潰瘍を含む。ヒトは本発明に係る方法により処置される特に好ましい哺乳類である。
【００１１】
本発明に係る組み合わせ、医薬組成物、方法及びキットにおける使用のために好ましいＡＲＩはフィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレスタット、ＳＰＲ−２１０、ゼナラスタット又はゾポルレスタット、そのプロドラッグ及び前記ＡＲＩ及び前記プロドラッグの医薬として許容される塩を含む。前記ＡＲＩがゾポルレスタット、そのプロドラッグ又はその又はそれの又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩であることは特に好ましい。
【００１２】
本発明に係る組み合わせ、医薬組成物、方法及びキットにおける使用のための好ましいＧＡＢＡアゴニストはムシモール、プロガビド、リルゾール、バクロフェン、ギャバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標））、ヴィガバトリン、ヴァルプロン酸、チアガビン（Ｇａｂｉｔｒｉｌ（商標））、ラモトリジン（Ｌａｍｉｃｔａｌ（商標））、プレガバリン、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（商標））、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（商標））、トピラメート（Ｔｏｐａｍａｘ（商標））、そのプロドラッグ及び前記ＧＡＢＡアゴニスト及び前記プロドラッグの医薬として許容される塩を含む。
【００１３】
本発明に係る組み合わせ、医薬組成物、方法及びキットにおける使用のためにより好ましいＧＡＢＡアゴニストはギャバペンチン、チアガビン、ラモトリジン、フェニトイン、カルバマゼピン、トピラメート、プレガバリン、そのプロドラッグ及び前記ＧＡＢＡアゴニスト及び前記プロドラッグの医薬として許容される塩を含む。
【００１４】
本発明に係る組み合わせ、医薬組成物、方法及びキットにおける使用のための特に好ましいＧＡＢＡアゴニストはプレガバリン、そのプロドラッグ又は前記プレガバリン又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩である。
【００１５】
本発明に係る組み合わせ、医薬組成物、方法及びキットにおける使用のための他の特に好ましいＧＡＢＡアゴニストはギャバペンチン、そのプロドラッグ又は前記ギャバペンチン又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩である。
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明に係る組み合わせは２の活性成分：ＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグ又は前記ＧＡＢＡアゴニスト又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩及びＡＲＩ、そのプロドラッグ又は前記ＡＲＩ又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩を含む。本発明に係る組み合わせは場合により医薬として許容される媒体、担体又は希釈剤を含む。
【００１７】
本発明に係る組み合わせの第一の成分はＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグ又は前記ＧＡＢＡアゴニスト又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩である。本明細書及び付属の請求項において使用される上記用語「ＧＡＢＡ」は上記用語「γ−アミノ酪酸」と同義語である。これらの用語は本明細書及び付属の請求項をとおして相互変換可能に使用される。
【００１８】
本明細書中における使用に好適なＧＡＢＡアゴニストはムシモール、プロガビド、リルゾール、バクロフェン、ギャバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標））、ヴィガバトリン、ヴァルプロン酸、チアガビン（Ｇａｂｉｔｒｉｌ（商標））、ラモトリジン（Ｌａｍｉｃｔａｌ（商標））、プレガバリン（（Ｓ）−イソブチルギャバ又は（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸）、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（商標））、カルバマゼピン、（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（商標））、トピラメート（Ｔｏｐａｍａｘ（商標））、それらのプロドラッグ又は前記ＧＡＢＡアゴニスト又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩を含む。他のＧＡＢＡアゴニストは本発明に係る組み合わせ、医薬組成物、方法及びキットにおいても有用であることが本開示の見解において当業者により認識されるであろう。
【００１９】
本明細書中に開示されるＧＡＢＡアゴニストは本分野において当業者に周知の方法により調製される。特に、以下の特許及び特許出願は本発明に係る組み合わせ、医薬組成物、方法及びキットにおいて使用されうるＧＡＢＡアゴニストを例示する、及びそれらのＧＡＢＡアゴニストの調製方法に言及する：米国特許第３，２４２，１９０号（特に、ムシモール）；米国特許第４，０９４，９９２号（特に、プロガビド）；米国特許第４，３７０，３３８号（特に、リルゾール）；米国特許第３，４７１，５４８号（特に、バクロフェン）；米国特許第４，０２４，１７５号（特に、ギャバペンチン）；米国特許第３，９６０，９２７号（特に、ヴィガバトリン）；米国特許第５，０１０，０９０号（特に、チアガビン）；米国特許第４，６０２，０１７号（特に、ラモトリジン）；米国特許第６，０２８，２１４号（特に、プレガバリン）；米国特許第２，４０９，７５４号（特に、フェニトイン）及び米国特許第４，５１３，００６号（特に、トピラメート）。ヴァルプロン酸はＣａｒｒａｚ　ｅｔ　ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｉｅ，　１９６５，２０，４１９において開示されるように調製される。
【００２０】
好ましいＧＡＢＡアゴニストの構造は以下のスキーム（Ｉ）において示される。
【化１】
2004514700.tif 000002
【００２１】
いかなるＡＲＩも本発明に係る組み合わせ、医薬組成物、方法及びキットにおける活性成分の１として使用されうる。上記用語アルドース還元酵素阻害剤は上記酵素アルドース還元酵素により触媒されるグルコースのソルビトールへの生物変換を阻害する化合物をいう。上記阻害は標準の分析にしたがって本分野において当業者により容易に決定される（Ｊ．　Ｍａｌｏｎｅ，　Ｄｉａｂｅｔｅｓ，　２９：８６１−８６４，　１９８０．“Ｒｅｄ　Ｃｅｌｌ　Ｓｏｒｂｉｔｏｌ，　ａｎ　Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ　ｏｆ　Ｄｉａｂｅｔｉｃ　Ｃｏｎｔｒｏｌ”）。以下の特許及び特許出願は本発明に係る組成物、方法及びキットにおいて使用されうるアルドース還元酵素阻害剤を例示する、及びそれらのアルドース還元酵素阻害剤の調製方法をいう：米国特許第４，２５１，５２８号；米国特許第４，６００，７２４号；米国特許第４，４６４，３８２号、米国特許第４，７９１，１２６号、米国特許第４，８３１，０４５号；米国特許第４，７３４，４１９号；第４，８８３，８００号；米国特許第４，８８３，４１０号；米国特許第４，８８３，４１０号；米国特許第４，７７１，０５０号；米国第５，２５２，５７２号；米国特許第５，２７０，３４２号；米国第５，４３０，０６０号；米国特許第４，１３０，７１４号；米国特許第４，５４０，７０４号；米国特許第４，４３８，２７２号；米国特許第４，４３６，７４５号、米国特許第４，４３８，２７２号；米国特許第４，４３６，７４５号、米国特許第４，４３８，２７２号；米国特許第４，４３６，７４５号、米国特許第４，４３８，２７２号；米国特許第４，９８０，３５７号；米国特許第５，０６６，６５９号；米国特許第５，４４７，９４６号；米国特許第５，０３７，８３１号。
【００２２】
さまざまなアルドース還元酵素阻害剤は以下に特に示される及び引用される、しかしながら、他のアルドース還元酵素阻害剤は当業者に知られているであろう。また、共通の化学ＵＳＡＮ名称又は他の名称は、適宜、上記化合物を開示する適切な特許文献とともに括弧に示す。
【００２３】
したがって、本発明に係る組成物、方法及びキットにおいて有用であるアルドース還元酵素阻害剤の例は：
【００２４】
１．　３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸（ポナルレスタット、米国特許第４，２５１，５２８号）；
【００２５】
２．　Ｎ［［（５−トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシン（トルレスタット、米国特許第４，６００，７２４号）；
【００２６】
３．　５−［（Ｚ，Ｅ）−β−メチルシンナミリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリデン酢酸（エパルレスタット、米国特許第４，４６４，３８２号、米国特許第４，７９１，１２６号、米国特許第４，８３１，０４５号）；
【００２７】
４．　３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−キナゾリン酢酸（ゼナレスタット、米国特許第４，７３４，４１９号、及び米国特許第４，８８３，８００号）；
【００２８】
５．　２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−４−酢酸（米国特許第４，８８３，４１０号）；
【００２９】
６．　２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−４−酢酸（米国特許第４，８８３，４１０号）；
【００３０】
７．　３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−酢酸（米国特許第４，７７１，０５０号）；
【００３１】
８．　３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−［（４，５，７−トリフルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸（ＳＰＲ−２１０、米国特許第５，２５２，５７２号）；
【００３２】
９．　Ｎ−［３，５−ジメチル−４−［（ニトロメチル）スルフォニル］フェニル］−２−メチル−ベンゼンアセタミド（ＺＤ５５２２、米国特許第５，２７０，３４２号及び米国特許第５，４３０，０６０号）；
【００３３】
１０．　（Ｓ）−６−フルオロスピロ［クロマン−４，４’−イミダゾリジン］−２，５’−ジオン（ソルビニル、米国特許第４，１３０，７１４号）；
【００３４】
１１．　ｄ−２−メチル−６−フルオロ−スピロ（クロマン−４’，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオン（米国特許第４，５４０，７０４号）；
【００３５】
１２．　２−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオン（米国特許第４，４３８，２７２号）；
【００３６】
１３．　２，７−ジ−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオン（米国特許第４，４３６，７４３号、米国特許第４，４３８，２７２号）；
【００３７】
１４．　２，７−ジ−フルオロ−５−メトキシ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオン（米国特許第４，４３６，７４５号、米国特許第４，４３８，２７２号）；
【００３８】
１５．　７−フルオロ−スピロ（５Ｈ−インデノール［１，２−ｂ］ピリジン−５，３’−ピローリジン）−２，５’−ジオン（米国特許第４，４３６，７４５号、米国特許第４，４３８，２７２号）；
【００３９】
１６．　ｄ−シス−６’−クロロ−２’，３’−ジヒドロ−２’−メチル−スピロ−（イミダゾリジン−４，４’−４’Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン）−２，５−ジオン（米国特許第４，９８０，３５７号）；
【００４０】
１７．　スピロ［イミダゾリジン−４，５’（６Ｈ）−キノリン］−２，５−ジオン−３’−クロロ−７’，８’−ジヒドロ−７’−メチル−（５’−シス）（米国特許第５，０６６，６５９号）；
【００４１】
１８．　（２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２’，５’−ジオキソスピロ（クロマン−４，４’−イミダゾリジン）−２−カルボキサミド（フィダレスタット、米国特許第５，４４７，９４６号）；及び
【００４２】
１９．　２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオロスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），３’−ピローリジン］−１，２’，３，５’（２Ｈ）−テトロン（ミナルレスタット、米国特許第５，０３７，８３１号）を含む。
【００４３】
他のアルドース還元酵素阻害剤は以下の式（Ａ）：
【化２】
2004514700.tif 000003
の化合物及びその医薬として許容される塩を含み、ここで、
ＺはＯ又はＳであり；
Ｒ１はヒドロキシ又はｉｎ　ｖｉｖｏで除去されＲ１がＯＨである式（Ａ）の化合物を産生することができる基である；及び
Ｘ及びＹは同じ又は異なり、そして水素、トリフルオロメチル、フルオロ、及びクロロから選ばれる。
【００４４】
アルドース還元酵素阻害剤の上記群内の好ましい下位群は化合物番号（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（９）、（１０）、及び（１７）及び以下の式（Ａ）の化合物：
【００４５】
２０．　３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４−オキソフタラジン−１−イル−酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝Ｈ］；
【００４６】
２１．　３−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｆ］；
【００４７】
２２．　３−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ］；
【００４８】
２３．　３−（５，７−ジクロロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ］；
【００４９】
２４．　３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（５−トリフルオロメチルベンゾキサゾール−２−イルメチル）フタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｘ＝ＣＦ３；Ｙ＝Ｈ］；
【００５０】
２５．　３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾキサゾール−２−イルメチル）−４−オキソフタラジン−１−イル−酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝Ｈ］；
【００５１】
２６．　３−（５，７−ジフルオロベンゾキサゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｆ］；
【００５２】
２７．　３−（５−クロロベンゾキサゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ］；
【００５３】
２８．　３−（５，７−ジクロロベンゾキサゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ］；及び
【００５４】
２９．ゾポルレスタット；１−フタラジン酢酸，３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−［Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｘ＝トリフルオロメチル；Ｙ＝Ｈ］
を含む。
【００５５】
化合物（２０）〜（２３）及び（２９）において、ＺはＳである。化合物（２４）〜（２８）において、ＺはＯである。
【００５６】
式（Ａ）の前記化合物は米国特許第４，９３９，１４０号において開示されるように調製される。
【００５７】
本発明に係るアルドース還元酵素阻害剤化合物は容易に入手可能である又は特に適切な特許明細書の観点において、慣用の有機合成方法を用いて当業者により容易に合成されうる。
【００５８】
本発明に係る医薬組成物、方法及びキットにおいて使用されるＧＡＢＡアゴニスト及びＡＲＩのいくつかは遊離のカルボン酸又は遊離のアミン基を化学構造の一部として含むことが認識されるであろう。したがって、本発明はそれらのカルボン酸又はアミン基の医薬として許容される塩を含む。上記表現「医薬として許容される塩」は医薬として許容される酸添加塩及び医薬として許容される陽イオン塩を含む。上記表現「医薬として許容される陽イオン塩」は、非限定的に、アルカリ金属塩（例えば、ナトリム及びカリウム）、アルカリ土壌金属塩（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、及びベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチラミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）及びプロカインの如き、有機アミンを伴う塩の如き塩を定義すると意図される。上記表現「医薬として許容される酸添加塩」は、非限定的に、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸ニ水素塩、酢酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、メタンスルフォン酸塩（メシレート）及びｐ−トルエンスルフォン酸（トシレート）塩の如き塩を定義すると意図される。
【００５９】
遊離カルボン酸を含むＧＡＢＡアゴニスト及びＡＲＩの医薬として許容される陽イオン塩はＧＡＢＡアゴニスト又はＡＲＩの遊離酸形を、共溶媒中で、通常１当量、好適な塩基と反応させることにより容易に調製されうる。典型的な塩基は水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムヒドリド、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラジン及びトロメタミンである。上記塩は乾燥するまでの濃縮により又は非溶媒の添加により単離される。多くの場合には、塩は溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いて、酸の溶液を上記陽イオンの異なる塩の溶液（例えば、ナトリウム又はカリウムエチルヘキサノエート、マブネシウムオールエート）と混合することにより好ましく調製され、そこから上記所望の陽イオン塩が沈殿する、又はそうでなければ、濃縮及び／又は非溶媒の添加により単離されうる。
【００６０】
遊離アミン基を含むＧＡＢＡアゴニスト又はＡＲＩの医薬として許容される酸添加塩は上記ＧＡＢＡアゴニスト又はＡＲＩの遊離塩基形を適切な酸と反応させることにより容易に調製されうる。上記塩が一塩基酸の（例えば、塩酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、酢酸）、ニ塩基酸の水素形（例えば、硫酸水素、琥珀酸）又は三塩基酸のニ水素形（例えば、リン酸ニ水素、クエン酸）であるとき、少なくとも１モーラー当量及び通常上記酸の１モーラー過剰が使用される。しかしながら、硫酸、ヘミ琥珀酸、リン酸水素又はリン酸としての上記塩が所望されるとき、酸の適切な及び正確な化学当量が一般的に使用されるであろう。上記遊離塩基及び上記酸は通常共溶媒中で混合され、そこから上記所望の塩が沈殿する、又はそうでなければ、濃縮及び／又は非溶媒の添加により単離されうる。
【００６１】
上記表現「プロドラッグ」は、投与に続いて、ｉｎ　ｖｉｖｏでいくつかの化学又は生理学的プロセス（例えば、生理学的ｐＨにおかれた又は酵素活性を通したプロドラッグは上記所望の薬物形に変換される）を介して薬物を放出する薬物前駆体である化合物をいう。本発明に係る組み合わせ、医薬組成物、方法及びキットにおいて使用されるＧＡＢＡアゴニスト及びＡＲＩはプロドラッグとして調製されうる。プロドラッグの調製は簡単であり、そして当業者に周知の方法を用いて達成されうる。全ての上記プロドラッグは本発明に係る組み合わせ、医薬組成物、方法及びキットの範囲内にある。
【００６２】
本分野における通常の化学者は、本発明の範囲内にあるいくつかの化合物は互変異性体形で存在しうること、すなわち、互いに速い平衡で存在する２のアイソマーの間に平衡が存在することをも認識するであろう。互変異性体の共通の例はケトエノール互変異性、すなわち、
【００６３】
【化３】
2004514700.tif 000004
である。互変異性体として存在しうる化合物の例はヒドロキシピリジン、ヒドロキシピリミジン及びヒドロキシキノリンを含む。他の例は当業者により認識されるであろう。全ての上記互変異性体及びその混合物は本発明に含まれる。
【００６４】
本分野における通常の化学者は、本発明の範囲内にあるいくつかの化合物は双極性イオン形で存在しうること、すなわち、いくつかの化合物は、上記溶液のｐＨに因り、遊離アミン及び遊離カルボン酸として又は上記アミンが陽子を得てアンモニウムイオンを形成する及び上記カルボン酸が陽子を失いカルボキシレートイオンを形成する双極性イオンとして存在しうる、アミン部分及びカルボン酸部分を含むことをも認識するであろう。全ての上記双極性イオンは本発明に含まれる。さらに、本発明に係る組み合わせにおいて使用される上記ＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグ及び前記ＧＡＢＡアゴニスト及び前記プロドラッグの医薬として許容される塩は水和物又は溶媒和物として起こりうる。さらに、本発明に係る組み合わせにおいて使用される上記ＡＲＩ、そのプロドラッグ及び前記ＡＲＩ及び前記プロドラッグの医薬として許容される塩も水和物及び溶媒和物として起こりうる。前記水和物及び溶媒和物も本発明の範囲内にある。
【００６５】
本発明に係る組み合わせ、医薬組成物、方法及びキットにおいて使用されるＡＲＩの活性を阻害するアルドール還元酵素を決定する方法は周知であり、そして例えば、Ｍｙｌａｒｉ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　３４，　１０８，　（１９９１）中で開示される手順にしたがうことにより達成されうる。本発明に係る組み合わせ、医薬組成物、方法及びキットにおいて使用されるＧＡＢＡアゴニストのＧＡＢＡアゴニスト活性を決定する方法は周知であり、そして例えば、Ｊａｎｓｓｅｎｓ　ｄｅ　Ｖｅｒｅｂｅｋｅ，　Ｐ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　３１，　２２５７−２２６１（１９８２），　Ｌｏｓｃｈｅｒ，　Ｗ．，　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　３１，　８３７−８４２，　（１９８２）及び／又はＰｈｉｌｌｉｐｓ，　Ｎ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　３１，　２２５７−２２６１中で開示される手順にしたがって達成されうる。
【００６６】
糖尿病性合併症の治療におけるＡＲＩ、そのプロドラッグ及び前記ＡＲＩ及び前記プロドラッグの医薬として許容される塩、及びＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグ及び前記ＧＡＢＡアゴニスト及び前記プロドラッグの医薬として許容される塩の有効性を示す上記分析は、本発明に係る化合物の活性がそれ自体の間で及び他の既知の化合物の活性と比較されうる方法をも提供する。これらの比較の結果は上記疾患の治療のための、ヒトを含む哺乳類における投与値を決定するのに有用である。
【００６７】
本発明に係るＧＡＢＡアゴニスト及びＡＲＩを含む医薬組成物の効果は１以上の本分野において周知の糖尿病性合併症の公開されたモデルを用いることにより調べられうる。本発明に係る医薬組成物は糖尿病患者において見られる神経機能における欠陥の予防、その発展の減少又は回復に特に有用であり、そしてそれゆえ、糖尿病性神経症の治療において特に有用である。これは、例えば、神経伝達速度、神経振幅、定量的な感覚試験、自律機能試験及び形態計測変化の如きマーカーの計測により示されうる。Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，　１９９２，　Ｖｏｌ．　３５，　ページ１２−１８及び１９９４，　Ｖｏｌ．　３７，　ページ６５１−６６３において示されるものと類似の研究が行われうる。
【００６８】
一般的に、本発明に係る組み合わせ、医薬組成物、方法及びキットにおいて使用されるＡＲＩ及びそれらの医薬として許容される塩は単一の又は別々の用量で、約０．００１〜約１００ｍｇ／１日当たり処置される患者の体重ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるであろう。しかしながら、用量におけるいくつかの変化は処置される患者の症状に因り必然的に起こるであろう。投与に責任のある者は、いかなる事件においても、上記個々の患者に適切な用量を決定するであろう。
以下の投与量及び本明細書中及び付属の請求項中のどこかに示した他の投与量は約６５ｋｇ〜約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト患者のためのものである。当業者は上記患者の病歴に基づいて、その体重が６５ｋｇ〜７０ｋｇの範囲からはずれる患者に必要とされる投与量を容易に決定することができるであろう。本明細書中及び添付の請求項中に示した全ての用量は毎日の用量である。
【００６９】
一般的に、本発明にしたがって、本発明に係る組み合わせ、医薬組成物、方法及びキットにおいて使用される上記ＧＡＢＡアゴニストは単一の又は別々の用量で、約４ｍｇ／１日当たり処置される患者の体重ｋｇ〜約６０ｍｇ／１日当たり処置される患者の体重ｋｇの投与量で投与されるであろう。しかしながら、用量におけるいくつかの変化は処置される患者の状態に因り必然的に起こるであろう。投与に責任のある者は、いかなる事件においても、個々の患者に適切な用量を決定するであろう。特に、本発明におけるＧＡＢＡアゴニストとして使用されるとき、プレガバリンは１日当たり約３００ｍｇ〜約１２００ｍｇで投与されるであろう；ギャバペンチンは１日当たり約６００ｍｇ〜約３６００ｍｇで投与されるであろう。
【００７０】
上記ＧＡＢＡアゴニスト及びＡＲＩの遊離塩基形又は他の塩形が本発明において使用されうることが当業者により認識されるであろう。特定のＧＡＢＡアゴニスト又はＡＲＩのこれらの遊離塩基形の他の形又は他の塩形についての投与量の計算は関連する種の分子量に比較した単純比を行うことにより容易に達成される。
【００７１】
経口投与のために、医薬組成物は溶液、懸濁物、錠剤、ピル、カプセル、粉末等の形態をとりうる。クエン酸ナトリウム、カルシウムカーボネート及びリン酸カルシウムの如きさまざまな賦形剤を含む錠剤は、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアの如き結合剤と共に、デンプン及び好ましくはジャガイモ又はタピオカデンプン及びいくつかの複合体シリカの如きさまざまな崩壊剤と共に使用される。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクの如き潤滑剤はしばしば錠剤化目的に非常に有用である。同じ型の固体組成物は軟らかい及び硬い満たされたゼラチンカプセルにおいて充填剤としても使用されうる；この関係における好ましい材料は高分子量ポリエチレングリコールはもちろん、ラクトース又は乳糖をも含む。水性懸濁物及び／又はエリキシル剤が経口投与に所望されるとき、本発明に係る化合物は水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせの如きさまざまなものはもちろん、さまざまな甘味剤、香味剤、着色剤、乳化剤及び／又は懸濁化剤と混合されうる。
【００７２】
本発明に係る組み合わせは遅い放出又は速い放出調剤の如き制御された放出調剤においても投与されうる。本発明に係る組み合わせの上記制御された放出調剤は当業者に周知の方法を用いて調製されうる。投与方法は上記患者の状態及び必要性の評価の後、主治医又はそれ以外の当業者により決定されるであろう。
【００７３】
本発明に係る組み合わせは非経口形でも投与されうる。非経口投与のために、対応する水溶性塩の滅菌水性溶液はもちろん、ゴマ又はピーナッツ油中又は水性プロピレングリコール中の溶液が使用されうる。上記水性溶液は、必要であれば、好適に緩衝されうる、そして液体希釈物ははじめに十分な塩水又はグルコースと等張にされる。これらの水性溶液は特に静脈内の、筋内の、皮下の及び腹腔内の注入目的に好適である。この関係において、使用される滅菌水性媒体は当業者に周知の標準の技術により全て容易に得られうる。活性成分のある量を有するさまざまな医薬組成物の調製方法は知られている、又は当業者に、本発明の見解において明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：　Ｔｈｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，　Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ，　Ｅａｓｔｏｎ，　Ｐａ．，　１９ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９５）を参照のこと。
【００７４】
本発明にしたがう医薬組成物は０．１％〜９５％の本発明に係る化合物、好ましくは１％〜７０％を含みうる。いかなる事件においても、投与されるべき組成物又は調剤は処置される患者の症状又は疾患を処置するのに有効な量で、本発明にしたがう量の化合物を含むであろう。
【００７５】
本発明に係る２の異なる化合物は同時に又はどんな順番でも連続して又は上記に示されるＡＲＩ及びＧＡＢＡアゴニストを含む単一の医薬組成物として共投与されうる。
【００７６】
本発明は別々に投与されうる活性成分の組み合わせを伴って、本明細書中に示される疾患／状態の治療に関連する局面を有するので、本発明はキットの形態で別々の医薬組成物を混合することにも関連する。上記キットは２の別々の医薬組成物：ＡＲＩ、そのプロドラッグ又は前記ＡＲＩ又はプロドラッグの医薬として許容される塩及びＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグ又は前記ＧＡＢＡアゴニスト又はプロドラッグの医薬として許容される塩を含む。上記キットは別々の瓶又は別々のホイルの包みの如き別々の組成物を含む容器を含む。典型的に、上記キットは別々の成分の投与のための教示を含む。上記キット形態は別々の成分が異なる投与形態（例えば、経口及び非経口）で好ましく投与される、異なる投与間隔で投与されるとき、又は上記組み合わせに係る個々の成分の滴定が処方する医師により所望されるとき、特に有益である。
【００７７】
上記キットの例はいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業において周知であり、そして医薬単位投与形態（錠剤、カプセル等）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは一般的に好ましくは透明のプラスティック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートから成る。包装プロセスの間、穴が上記プラスティックホイル中に形成される。上記穴は包装されるべき錠剤又はカプセルの大きさ及び形を有する。次に、上記錠剤又はカプセルは上記穴中に置かれ、そして比較的硬い材料のシートが上記穴が形成された方向とは反対のホイルの面で上記プラスティックホイルに対して密閉される。その結果として、上記錠剤又はカプセルは上記プラスティックホイル及び上記シートの間の穴において密閉される。好ましくは、上記シートの強さは、上記穴上に手で圧力を加え、それにより上記穴の場所でシート中に口が形成されることにより、上記錠剤又はカプセルがブリスターパックから除かれうる程度である。上記錠剤又はカプセルはその後前記口から除かれうる。
【００７８】
例えば、上記錠剤又はカプセルの隣の数字の形態で、上記キットに記憶補助を提供し、それにより上記錠剤又はカプセルが特定される投与計画の日に対応する数が摂取されることが所望されうる。上記記憶補助の他の例は、例えば、「第１週、月曜日、火曜日、・・・等・・・第２週、月曜日、火曜日・・・」等と続く、カードに印刷されたカレンダーである。記憶補助の他の変化は容易に明らかであろう。「日の用量」は単一の錠剤又はカプセル又は特定の日にとられるべきいくつかのピル又はカプセルでありうる。また、上記ＡＲＩの日の用量は１の錠剤又はカプセルから成りうる一方で、上記ＧＡＢＡアゴニストの日の用量はいくつかの錠剤又はカプセルから成ることができ、その反対もある。上記記憶補助はこれを反映するべきである。
【００７９】
本発明の他の特定の態様においては、それらの意図された使用のために一度に日の用量を分配するよう設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、上記ディスペンサーは上記治療計画の遵守をさらに促進するために記憶補助を備える。上記記憶補助の例は分配された日の用量の数を示す機械計器である。上記記憶補助の他の例は、例えば、上記最後の日の用量がとられた日を読み出す及び／又は上記次の用量がとられるべきときを思い出させる、液晶読出し又は可聴合図信号と連結したバッテリー駆動マイクロチップ記憶である。
【００８０】
本発明は本明細書中に示される特定の態様に限定されないこと、しかし、さまざまな変化及び改変が添付の請求項により定義されるこの新規着想の本質及び範囲から離れることなくなされうることが理解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
2004514700.tif 000005
2004514700.tif 000006
2004514700.tif 000007
2004514700.tif 000008
2004514700.tif 000009
2004514700.tif 000010
2004514700.tif 000011
2004514700.tif 000012
2004514700.tif 000013
2004514700.tif 000014
2004514700.tif 000015
2004514700.tif 000016
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2004514700.tif 000018
2004514700.tif 000019
2004514700.tif 000020
2004514700.tif 000021
2004514700.tif 000022
2004514700.tif 000023
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004514700.tif 000024
【国際調査報告】
2004514700.tif 000025
2004514700.tif 000026
2004514700.tif 000027
2004514700.tif 000028
2004514700.tif 000029