(57)【要約】本発明は、治療有効量のαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストと治療有効量のＣＯＸ−２インヒビターとを組合せて治療を要する患者に投与することを含む、歯周病に起因する歯槽骨消失の治療方法を提供する。本発明は更に、本発明の方法に有用な医薬組成物、また、歯周病に起因する歯槽骨消失の治療に有効な医薬品の製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
歯周病に起因する歯槽骨消失の治療方法であって、治療有効量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビターを治療有効量のαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストと組合せて治療を要する患者に局所的または全身的に投与することを含む方法。
【請求項２】
ＣＯＸ−２インヒビターが、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
３−（３，４−トリクロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（５Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン、
５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、
５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、
５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−（プロポキシ）−５−（２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
３−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（５Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジン、
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）ピリジン、
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド、及び、
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド、
または、医薬的に許容されるそれらの塩からなるグループから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＣＯＸ−２インヒビターが、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド、
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、及び、
（５Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン、
または、医薬的に許容されるそれらの塩からなるグループから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＣＯＸ−２インヒビターが、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＣＯＸ−２インヒビターが、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ＣＯＸ−２インヒビターが、４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
ＣＯＸ−２インヒビターが、Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
ＣＯＸ−２インヒビターが、５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
ＣＯＸ−２インヒビターが、（５Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、構造式（ＶＩＩ）：
【化１】
2004517853.tif 000014
〔式中、Ｒ１は、各々が独立に水素、Ｃ１−４アルキル及びシクロプロピルからなるグループから選択されるか、または、２つのＲ１置換基が同一炭素原子に存在するときにはそれらが結合している炭素原子と共にスピロシクロプロピル基を形成し、
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３はアリールを表し、ここにアリールは、モノ置換またはジ置換の
キノリル、
ピリジニルまたは
ピリミジニル
を表し、
置換基の各々は独立に、水素、ハロゲン、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシを表す〕
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
３（Ｓ）−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、及び、
３（Ｓ）−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
または、医薬的に許容されるそれらの塩からなるグループから選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、構造式ＶＩＩＩ：
【化２】
2004517853.tif 000015
〔式中、Ｒ１は、各々が独立に水素、Ｃ１−４アルキル及びシクロプロピルからなるグループから選択されるか、または、２つのＲ１置換基が同一炭素原子に存在するときにはそれらが結合している炭素原子と共にスピロシクロプロピル基を形成し、
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３は、モノ置換またはジ置換の
キノリル、
ピリジニルまたは
ピリミジニル
を表し、
置換基の各々は独立に、水素、ハロゲン、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシを表す〕の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、
３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、
３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、及び、
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、
または、医薬的に許容されるそれらの塩からなるグループから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
ＣＯＸ−２インヒビターが、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
ＣＯＸ−２インヒビターが、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
ＣＯＸ−２インヒビターが、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
ＣＯＸ−２インヒビターが、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
医薬的に許容される担体と治療有効量のＣＯＸ−２インヒビターと治療有効量のαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストとを含む、歯周病に起因する歯槽骨消失を治療するための医薬組成物。
【請求項２２】
ＣＯＸ−２インヒビターが、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド、
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、及び、
（５Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン、
または、医薬的に許容されるそれらの塩からなるグループから選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、
３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、及び、
３（Ｓ）−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
または、医薬的に許容されるそれらの塩からなるグループから選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
局所投与に適合させた請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
歯周病に起因する歯槽骨消失の治療に有効な医薬を製造するためのＣＯＸ−２インヒビターと組合せたαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストの使用。
【請求項２６】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、
３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、及び、
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
または、医薬的に許容されるそれらの塩からなるグループから選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
ＣＯＸ−２インヒビターが、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド、
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、及び、
（５Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン、
または、医薬的に許容されるそれらの塩からなるグループから選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
請求項１に記載の有効量のＣＯＸ−２インヒビターとαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストとの組合せを投与することを含む、歯周外科手術の補助療法としての、治療を要する患者の歯周病に関連する歯槽骨消失の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯周病に起因する歯槽骨消失を治療するための薬剤の併用を含む新規な方法を提供する。より特定的には、本発明による薬剤の併用は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターとαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストとの併用を含む。本発明はまた、歯周病の治療方法に使用できるこのような薬剤の組合せを含む医薬組成物を提供する。更に、本発明は、歯周病の治療に有効な医薬品の製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
歯周病は、主として成人に極めて多く見られる慢性疾患である。この疾患の特徴は、哺乳動物の歯を包囲及び支持する組織の炎症及び変性である。これらの組織としては、歯肉（歯齦）、歯周靭帯及び歯槽骨がある。歯肉の炎症が生じ最終的には歯槽骨が消失する歯周炎はこの進行性疾患の最終段階であり、高齢者が歯を失う原因の大半を占める。局在的な若年性歯周炎及び早発性歯周炎も同様の症状、経過及び病因を有しているが、もっと若い年齢で発症する。歯周炎の原因因子の１つとして、ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ及びｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓが棲息する細菌苔の存在が同定されている。８０％の個体ではこれらの微生物の存在が歯肉炎の発症だけにとどまる。しかしながら、喫煙、糖尿病、種々の免疫不全疾患（自己免疫疾患、ＨＩＶ）、並びに、不正咬合、歯列不正及び不完全な歯科補綴のような歯の機械的異常などの危険因子が存在すると歯周炎に帰着することが多くの症例で確認された。骨消失（骨吸収）の速度は上記のような症状の重篤度または原因因子の深刻度に依存する。歯周炎の症状としては、歯肉と歯との間のポケット（嚢状空洞）が発達する、歯齦及び骨が歯から離れる、歯槽骨が消失する、歯がぐらつく、歯が失くなる、などの症状がある。この疾患に対処する現行の矯正処置は口腔衛生の改善である。歯肉上の歯石除去を行い、次いで歯肉下の歯垢と毒素を含むセメント質とを除去するための歯石除去及び歯根平滑化を行う処置が歯周炎を防御するために最良の歯科治療処置である。在宅管理を容易にするために、ポケットを縮小するというもっと進歩した歯周外科手術がときには使用される。しかしながら、歯周外科手術はそれ自体が歯槽骨の消失を誘発することがあり、または、どんなに少なくても歯槽骨の消失に無関係では有り得ない。
【０００３】
抗生物質、収斂薬及び口内洗剤は歯周炎の長期治療に有効でない。歯磨き、口内洗浄、フロス使用のような在宅管理はポケットが極めて浅いときには歯周炎の防御に有効である。その他の予防的処置としては、過酸化水素による口内洗浄（温水中に３％のＨ２Ｏ２）がある。歯周炎によって生じた極めて軽い感染症及び炎症の局部治療にはカルバミドペルオキシド（尿素過酸化水素）も使用される。ペニシリンまたはエリスロマイシンは口腔内の重篤な徴候または症状が存在するときに使用し得る。しかしながら、病院で歯周病の治療に現時点で使用されている抗生物質は極めて有効とはいえない。
【０００４】
歯周病は群発的な骨破壊を生じながら進行する。歯周病に関連する骨消失は骨格の別の部分の骨消失と同様に、骨吸収即ち骨破壊と骨形成との均衡が失調した結果として生じる。しかしながら、骨の代謝回転（形成と吸収との組合せ）の速度は部位毎に異なる。例えば、椎骨の小柱骨及び顎の歯槽骨の代謝回転は長骨の皮質の代謝回転よりも速い。骨消失の潜在能は代謝回転に直接的に関係し、閉経期直後の椎骨では１年あたり５％以上に達し、骨折の危険が大きい状態になる。歯周炎は最も多くの場合、局部的免疫炎症メカニズムの活性化によって生じ、その結果として炎症メディエイタを放出する。放出されるメディエイタは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）及びプロスタグランジンＩ２のような、アラキドン酸代謝のシクロオキシゲナーゼ経路で生じる種々のプロスタグランジン物質である。特に、ＰＧＥ２は基幹的な炎症メディエイタとして歯周病に関与し、また、培養試験では線維芽細胞中のコラーゲン合成を抑制し、破骨細胞の骨吸収を刺激することが判明した［Ｒ．Ｄｚｉａｋ，“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６４．ｐｐ．４０７−４１５（１９９３）参照、この文献はその記載内容全部が参照によって本発明に組込まれるものとする］。歯周病に罹った個体に対しては歯槽骨の吸収を阻害する薬剤による治療が有効であろう。
【０００５】
非ステロイド系の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が有している抗炎症作用、鎮静作用及び解熱作用の殆どは、シクロオキシゲナーゼという名称でも知られたプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼの抑制を介して発揮される。プロスタグランジンは生理的機能及び病理的機能の双方の機能を有しており、構成酵素であるシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）がプロスタグランジンの内因性基底放出の主な原因であり、従って、胃腸の完全性の維持、腎血流の維持のようなプロスタグランジンの生理的機能に重要であるという証拠は固まりつつある。誘導酵素であるシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）は炎症状態に関連するがＣＯＸ−１はプロスタグランジンの細胞保護効果を担当することはいまや十分に証明されている。逆に、ＣＯＸ−２は主として病態生理学におけるプロスタグランジンの機能を担当すると考えられ、炎症因子、ホルモン、成長因子及びサイトカインのような作用因子に応答してこの酵素の急激な誘発が生じると考えられている。
【０００６】
ＣＯＸ−２のインヒビターは非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として知られた薬物のクラスのサブクラスである。ＮＳＡＩＤはプロスタグランジンに誘発される疼痛及び炎症プロセスに関連する腫脹を軽減するために有効であるが、また、炎症プロセスに関連しないプロセスに調節される別のプロセスに影響を与える効果も有している。科学文献には、プロスタグランシセンが骨吸収プロセスのモジュレーターとして作用するという証拠が示されている。また、ある種のＮＳＡＩＤが卵巣摘出ラットの骨吸収をある程度まで抑制するという証拠も存在する［例えば、ｔｈｅ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｂｙ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ（Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．９６，ｐｐ．３４９−３５３，１９９４）  ａｎｄ  ｎａｐｒｏｘｅｎ（Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５，ｐｐ．１０２９−１０３５，１９９０）参照］。米国特許第５，６６３，１９５号（Ｍｅｒｃｋに譲渡、該特許はその記載内容全部が参照によって本発明に組込まれるものとする）には、ＣＯＸ−２インヒビターが骨粗鬆症の治療、骨消失、歯周病、パジェット病及びその他の軽い病気の予防に有用であると開示されている。米国特許第５，６６３，１９５号は更に、選択的ＣＯＸ−２インヒビターが、骨吸収の阻止、骨量減損の停止または遅延、骨折の減少、骨修復の改善、骨粗鬆症の予防もしくは治療、歯周病による歯槽骨の消失の予防もしくは治療、に役立つことを開示している。米国特許第５，６６３，１９５号はまた、選択的ＣＯＸ−２インヒビターを含む歯周病治療用組成物及び治療方法も開示している。哺乳類の歯周病を治療するためにアレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）のようなビスホスホネートを使用することは米国特許第５，２７０，３６５号に記載されている。
【０００７】
インテグリンもまた、破骨細胞に媒介される骨吸収に関与する。インテグリン受容体はヘテロ二量体形の膜貫通タンパク質であり、このタンパク質を介して細胞と細胞外マトリックス及び別の細胞との結合及び伝達が成立する［Ｓ．Ｂ．Ｒｏｄａｎ  ａｎｄ  Ｇ．Ａ．Ｒｏｄａｎ，“Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１５４，Ｓ４７−Ｓ５６（１９９７）参照、該文献はその記載内容全部が参照によって本発明に組込まれるものとする］。骨吸収は破骨細胞として知られた細胞の作用によって媒介される。破骨細胞は骨の表面に沿って遊走する能動運動細胞であり、骨に結合し、必要な酸及びプロテアーゼを分泌し、これによって実際に骨からミネラル化組織が吸収される。より詳細には、破骨細胞が少なくとも２つの生理的状態、即ち分泌状態と遊走または運動状態で存在すると考えられている。分泌状態では破骨細胞が平坦であり、緊密付着ゾーン（シーリングゾーン）を介して骨マトリックスに結合し、高度に分極し、波状縁を形成し、リソソーム酵素及びプロトンを分泌して骨を吸収する。破骨細胞が骨表面に付着することが骨吸収の重要な初期段階である。遊走または運動状態では破骨細胞が骨マトリックスを通り抜け、骨に再び付着するまでは吸収に参加しない。
【０００８】
インテグリンは破骨細胞の付着、活性化及び遊走に関与する。破骨細胞中、例えば、ラット、ニワトリ、マウス及びヒトの破骨細胞中に最も多量に存在するインテグリンはαｖβ３として知られたインテグリン受容体であり、これは骨内でＲＧＤ配列を含有するマトリックスタンパク質と相互作用すると考えられている。αｖβ３に対する抗体はｉｎ  ｖｉｔｒｏの骨吸収を阻止し、これは、このインテグリンが吸収プロセスで基幹的な役割を果たすことを示している。破骨細胞に媒介される哺乳類のｉｎ  ｖｉｖｏ骨吸収を有効に阻止するためにαｖβ３リガンドを使用できることを示唆する証拠は増えつつある。
【０００９】
歯周病は、多くの人々が罹患する慢性疾患である［Ｓ．Ｃｒｉｐｐｓ，“Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，”Ｑｕｉｎｔｅｓｓｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９８４）］。現行の治療方法では、歯周病を防御しているにもかかわらず、治療済みの患者でも骨が消失しその結果として歯が失われるという危険はまだかなりある。最近の調査では、３年を１期間とした連続的及び断続的な非外科的治療によって歯が失われる割合はそれぞれ５８％及び４８％減少したが、それでもまだ治療済み患者の半数が骨消失の結果として歯を失っていることが判明した［Ｐ．Ｈｕｊｏｅｌ，“Ｎｏｎ−Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｔｏｏｔｈ  Ｌｏｓｓ．Ａ  Ｃｏｈｏｒｔ  Ｓｔｕｄｙ，”Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．，Ｖｏｌ．７１，ｐｐ．７３６−７４２（２０００）参照］。
【００１０】
従って、進行した歯周炎に関連する歯槽骨の消失の有効な治療方法が極めて切実に要望されている。本発明の目的は、歯周病に関連する炎症を抑制しまた歯槽骨の消失を抑制する選択的ＣＯＸ−２インヒビターとαｖβ３受容体アンタゴニストとを含む併用療法を提供することによってこの問題を解決することである。また、歯周外科手術に関連する歯槽骨の消失を予防または治療する適切な補助療法も要望されている。特許請求の範囲に記載の本発明は、歯槽骨の消失を治療するための補助療法として歯周外科手術と共にまたは術後に有利に使用し得る。併用療法の一環として投与されるとき、選択的ＣＯＸ−２インヒビターとαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストとの組合せは、選択的ＣＯＸ−２インヒビターまたはαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストの単独投与に比べて強化された治療処置の選択肢を提供する。
【００１１】
本発明の別の目的は、選択的ＣＯＸ−２インヒビターとαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストとの組合せを含む本発明方法に有用な医薬組成物を提供することである。
【００１２】
本発明の更に別の目的は、歯周病に関連する炎症及び歯槽骨消失の治療に有用な医薬品の製造方法を提供することである。本発明のまた別の目的は、選択的ＣＯＸ−２インヒビターまたはαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストの単独投与から得られる結果に比べて卓越した歯周病治療結果を生み出す併用療法を提供することである。
【発明の開示】
【００１３】
本発明は、治療有効量のαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストを治療有効量の選択的ＣＯＸ−２インヒビターと組合せて投与することを含む、治療を要する患者の歯周病に関連する炎症及び歯槽骨消失の治療方法を提供する。本発明はまた、本発明方法に有用な医薬組成物、及び、歯周病の治療に有用な医薬品の製造方法を提供する。
（発明の詳細な説明）
【００１４】
本発明は、哺乳類の歯周病に関連する炎症及び歯槽骨消失を治療するためのαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストとＣＯＸ−２インヒビターとの組合せに関する。この特定の組合せは、ＣＯＸ−２インヒビターまたはαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストの単独投与から得られる結果に比べて卓越した歯周病治療結果を生み出す。本発明の１つの目的は、歯周病の治療における２つの薬剤の組合せを記載することである。更に、本発明の目的は、本発明の組合せの要素として使用される各種の化合物の好ましい実施態様を記載することである。本発明の別の目的は、歯周病の治療に使用するための化合物の各々を含有する組成物を提供することである。本発明の更に別の目的は、歯周病の治療に有用な本発明の薬剤の組合せを含有する医薬品の製造方法を提供することである。その他の目的は以下の記載を読めば明らかになるであろう。
【００１５】
本発明は、歯周病に起因する歯槽骨消失を治療するためのαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストと選択的ＣＯＸ−２インヒビターとの組合せを含む。本文中で使用した“シクロオキシゲナーゼ−２のインヒビター”、“シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター”及び“ＣＯＸ−２インヒビター”という用語は、シクロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物を包含する。参照によって本発明に組み込まれるＣ．Ｂｒｉｄｅａｕら；Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．４５：６８−７４（１９９６）に記載されたヒト全血ＣＯＸ−１アッセイ及びヒト全血ＣＯＸ−２アッセイを使用したときに、ヒト全血ＣＯＸ−２アッセイによるシクロオキシゲナーゼ−２のＩＣ５０が約２μＭ未満の値を示し、ヒト全血ＣＯＸ−１アッセイによるシクロオキシゲナーゼ−１のＩＣ５０が約５μＭよりも大きい値を示す化合物が好ましい。また、化合物の選択率がシクロオキシゲナーゼ−１の阻害に比べてシクロオキシゲナーゼ−２の阻害を少なくとも１０、好ましくは少なくとも４０の比で示すのが好ましい。示される選択率は、生命を脅かす腫瘍、胃腸毒性及び腎機能損傷のようなよく見られるＮＳＡＩＤ誘発副作用の発生率を減少させる能力の指標となり得る。
【００１６】
歯周病に起因する歯槽骨消失を治療するための本発明の組合せにおいて、組合せの第一要素は選択的ＣＯＸ−２インヒビターである。選択的ＣＯＸ−２インヒビターは科学文献及び特許文献に記載されており、例えば以下の文献を引用し得る。これらの各文献の記載内容全部が参照によって本発明に組み込まれるものとする：
（１）Ｊ．Ｔａｌｌｅｙ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２，”Ｖｏｌ．７，ｐｐ  ５５−６２（１９９７）
（２）Ａ．Ｋａｌｇｕｔｋａｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｎｏｎ−ｕｌｃｅｒｏｇｅｎｉｃ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ，”Ｖｏｌ．９，ｐｐ．８３１−８４９（１９９９）
（３）Ｐ．Ｐｒａｓｉｔ  ａｎｄ  Ｄ．Ｒｉｅｎｄｅａｕ，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ３２，ｐｐ．２１１−２２０（１９９７）。
【００１７】
ＣＯＸ−２インヒビターの種々の構造的クラスが国際特許公開ＷＯ９９／１０３３１、ＷＯ９８／２１１９５、ＷＯ９８／０５６３９、米国特許第６，０２５，３５３号、第５，７４１，７９８号に開示されている。これらの各特許の記載内容全部が参照によって本発明に組み込まれるものとする。
【００１８】
また、代表的なＣＯＸ−２インヒビターは以下の発行された米国特許に開示されている。構造式Ｉ及びＩＩの（メチルスルホニル）フェニル−２−（５Ｈ）−フラノンＣＯＸ−２インヒビターはそれぞれＭｅｒｃｋの米国特許第５，４７４，９９５号及び米国特許第６，０２０，３４３号に開示されており、該特許に記載された置換基、好ましい実施態様及び種が定義されている。これらの特許は構造式Ｉ及びＩＩのＣＯＸ−２インヒビターの製造方法を提供する。
【００１９】
【化１】
2004517853.tif 000002
構造式（Ｉ）のＣＯＸ−２インヒビターの代表例は、以下の式：
【００２０】
【化２】
2004517853.tif 000003
で示される３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン（ロフェコキシブ）である。
【００２１】
構造式（ＩＩＩ）の置換ピリジンＣＯＸ−２インヒビターはＭｅｒｃｋの米国特許第５，８６１，４１９号に開示されている。該特許の記載内容全部が参照によって本発明に組み込まれるものとする。該特許はまたこのようなＣＯＸ−２インヒビターの製造方法を提供し、該特許に記載された置換基、好ましい実施態様及び種が定義されている。
【００２２】
【化３】
2004517853.tif 000004
構造式（ＩＩＩ）のＣＯＸ−２インヒビターの代表例は、以下の式：
【００２３】
【化４】
2004517853.tif 000005
で示される５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン（エトリコキシブ）である。
【００２４】
構造式（ＩＶ）の置換ピラゾリルベンゼンスルホンアミドＣＯＸ−２インヒビターはＳｅａｒｌｅの米国特許第５，４６６，８２３号に開示されている。該特許の記載内容全部が参照によって本発明に組み込まれるものとする。該特許はまたこれらのＣＯＸ−２インヒビターの製造方法を提供し、該特許に記載された置換基、好ましい実施態様及び種が定義されている。
【００２５】
【化５】
2004517853.tif 000006
構造式（ＩＶ）のＣＯＸ−２インヒビターの代表例は、以下の式：
【００２６】
【化６】
2004517853.tif 000007
で示される４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（セレコキシブ）である。
【００２７】
構造式（Ｖ）の置換イソキサゾールＣＯＸ−２インヒビターはＳｅａｒｌｅの米国特許第５，６３３，２７２号に開示されている。該特許の記載内容全部が参照によって本発明に組み込まれるものとする。該特許はまたこれらのＣＯＸ−２インヒビターの製造方法を提供し、該特許に記載された置換基、好ましい実施態様及び種が定義されている。
【００２８】
【化７】
2004517853.tif 000008
構造式（Ｖ）のＣＯＸ−２インヒビターの代表例は、以下の式：
【００２９】
【化８】
2004517853.tif 000009
で示される４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド（バルデコキシブ）である。
【００３０】
構造式（ＶＩ）のベンゼンスルホンアミド含有ＣＯＸ−２インヒビターのプロドラッグはＳｅａｒｌｅの米国特許第５，９３２，５９８号に開示されている。該特許の記載内容全部が参照によって本発明に組み込まれるものとする。該特許はまたこのようなＣＯＸ−２インヒビターの製造方法を提供し、該特許に記載された置換基、好ましい実施態様及び種が定義されている。
【００３１】
【化９】
2004517853.tif 000010
構造式（ＶＩ）のＣＯＸ−２インヒビターの代表例は、以下の式：
【００３２】
【化１０】
2004517853.tif 000011
で示されるＮ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド（パレコキシブ）である。
【００３３】
本発明の組合せの１つの実施態様では、選択的ＣＯＸ−２インヒビターが、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
３−（３，４−トリクロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（５Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン、
５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、
５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、
５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５−（２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
３−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（５Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチル−スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジン、
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）ピリジン、
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド、及び、
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド、
または、医薬的に許容されるそれらの塩からなるグループから選択される。
【００３４】
本発明のこの実施態様の１つのクラスでは、選択的ＣＯＸ−２インヒビターが、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド、
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、及び、
（５Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン、
または、医薬的に許容されるそれらの塩からなるグループから選択される。
【００３５】
歯周病を治療するための本発明の組合せにおいて、組合せの第二要素はαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストである。選択的αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストは文献に記載されており、以下の文献を引用できる。これらの文献の記載内容全部が参照によって本発明に組み込まれるものとする：Ｇ．Ｈａｒｔｍａｎ  ａｎｄ  Ｍ．Ｄｕｇｇａｎ，“αｖβ３  Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  Ｖｏｌ．９，ｐｐ．１２８１−１２９１（２０００）；及びＧ．Ｈａｒｔｍａｎ  ａｎｄ  Ｍ．Ｄｕｇｇａｎ，“Ｌｉｇａｎｄｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  αｖβ３，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｖｏｌ．１０，ｐｐ．１３６７−１３８３（２０００）。
【００３６】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストを含む骨吸収治療用の化合物、組成物及び方法は米国特許第６，０１７，９２６号に開示されている。該特許の記載内容全部が参照によって本発明に組み込まれるものとする。
【００３７】
本発明の組合せの第二要素の１つの実施態様では、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、構造式ＶＩＩ：
【００３８】
【化１１】
2004517853.tif 000012
〔式中、Ｒ１は、各々が水素、Ｃ１−４アルキル及びシクロプロピルからなるグループから独立に選択されるか、または、２つのＲ１置換基が同一炭素原子に存在するときにはそれらが結合している炭素原子と共にスピロシクロプロピル基を形成し、
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３は、モノ置換またはジ置換の
キノリル、
ピリジニルまたは
ピリミジニル
を表し、
置換基の各々は独立に、水素、ハロゲン、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３）アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシを表す〕の化合物である。
【００３９】
構造式ＶＩＩのαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストの製造についても米国特許第６，０１７，９２６号に開示されている。
【００４０】
本発明のこの実施態様の１つのクラスでは、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
３（Ｓ）−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、及び、
３（Ｓ）−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
または、医薬的に許容されるそれらの塩からなるグループから選択される。
【００４１】
本発明のこの実施態様の１つのサブクラスでは、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、及び、
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
または、医薬的に許容されるそれらの塩からなるグループから選択される。
【００４２】
本発明の組合せのこの実施態様のこのサブクラスの１つのサブクラスでは、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸であり、ＣＯＸ−２インヒビターが、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンである。
【００４３】
本発明の組合せのこの実施態様のこのサブクラスのまた別のサブクラスでは、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸であり、ＣＯＸ−２インヒビターが、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドである。
【００４４】
本発明の組合せの第二要素の別の実施態様では、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、構造式ＶＩＩＩ：
【００４５】
【化１２】
2004517853.tif 000013
〔式中、Ｒ１は、各々が水素、Ｃ１−４アルキル及びシクロプロピルからなるグループから独立に選択されるか、または、２つのＲ１置換基が同一炭素原子に存在するときにはそれらが結合している炭素原子と共にスピロシクロプロピル基を形成し、
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３は、アリールであり、ここにアリールはモノ置換またはジ置換の
キノリル、
ピリジニルまたは
ピリミジニル
からなるグループから選択され、
置換基の各々は独立に、水素、ハロゲン、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３）アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシを表す〕の化合物である。
【００４６】
構造式ＶＩＩＩのαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストの製造については米国特許第６，０４８，８６１号にも開示されている。
【００４７】
本発明の組合せのこの実施態様の１つのクラスでは、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、
３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、
３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、及び、
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、
または、医薬的に許容されるそれらの塩からなるグループから選択される。
【００４８】
本発明の組合せのこの実施態様のこのサブクラスの１つのサブクラスでは、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸または３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸であり、ＣＯＸ−２インヒビターが、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンである。
【００４９】
本発明の組合せのこの実施態様のこのサブクラスのまた別のサブクラスでは、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸または３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸であり、ＣＯＸ−２インヒビターが、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドである。
【００５０】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストと選択的ＣＯＸ−２インヒビターとの組合せを含む本発明の医薬併用は、αｖβ３受容体アンタゴニストとＣＯＸ−２インヒビターとの双方を含有する単一医薬剤形の配合製剤の投与、及び、それぞれ個別医薬剤形の配合製剤中に含まれた各活性物質の投与を包含する。個別剤形の配合製剤を使用する場合には、αｖβ３受容体アンタゴニストとＣＯＸ−２インヒビターとは、本質的に同じ時刻、即ち、同時的に投与してもよく、または、時差をおいて別々に、即ち、順次的に投与してもよい。本発明の医薬併用はこれらの投与計画のすべてを包含すると理解されたい。これらの種々の方法による投与は、αｖβ３受容体アンタゴニスト及びＣＯＸ−２インヒビターの有益な薬物作用が患者体内で実質的に同時に発揮される限りは本発明の併用に適している。このような有益な効果は好ましくは、各活性薬物の目標血液レベル濃度が実質的に同時に維持されるときに得られる。αｖβ３受容体アンタゴニストとＣＯＸ−２インヒビターとを１日１回の投与スケジュールで同時的に併用投与するのが好ましい。しかしながら、αｖβ３受容体アンタゴニストを１日に１回または２回投与し、ＣＯＸ−２インヒビターを１日１回または２回以上投与するような異なる投与スケジュールも本発明に包含される。αｖβ３受容体アンタゴニストとＣＯＸ−２インヒビターとの双方を含む単一剤形の経口配合製剤が好ましい。単一剤形の配合製剤は患者にも便利であろう。
【００５１】
本発明の併用において、ＣＯＸ−２インヒビターは治療過程の異なる時期に個別に投与してもよくまたはαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストと同時に分包形態もしくは単一併合形態で投与してもよい。更に、本発明の組合せの１つの要素は組合せの別の要素よりも前、同時または後のいずれの時期に投与されてもよい。従って本発明がこのような同時的または交互的な治療計画を全て包含すること、また、“投与”という用語をこれに応じて解釈すべきであることは理解されよう。本発明の化合物とインテグリン及びシクロオキシゲナーゼが介在する病気の治療に有効な別の薬剤との組合せという表現が原則として、歯周病の歯槽骨消失を治療するために有効な任意の医薬組成物との組合せを含意することは理解されよう。
【００５２】
インテグリン受容体アンタゴニストという用語が、インテグリン受容体アンタゴニスト活性を有している化合物の医薬的に許容される塩のすべての形態を含意し、従ってこのような塩の使用が本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。医薬に使用する場合、本発明の化合物の塩は無毒性の“医薬的に許容される塩”を意味する。しかしながら、本発明の化合物または医薬的に許容されるそれらの塩を製造するために別の塩も使用できるであろう。“医薬的に許容される塩”という用語に包含される塩基性化合物の塩は、一般に遊離塩基を適当な有機または無機の酸と反応させることによって製造される本発明の化合物の無毒性塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩の非限定例を以下に示す。
【００５３】
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコールアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリエチヨージド及び吉草酸塩。更に、本発明の化合物が酸性の原子団を有しているときは、医薬的に許容される適当なそれらの塩の非限定例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、などのような無機塩基から誘導された塩である。特に好ましい塩はアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。医薬的に許容される有機の無毒性塩基から誘導された塩としては第一アミン、第二アミン、第三アミン、環状アミンの塩、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、などである。
【００５４】
本発明の化合物はキラル中心を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物として生成されてもよくまた個別の立体異性体または鏡像異性体として生成されてもよく、すべての異性体形態が本発明に包含される。従って、化合物がキラルである場合、他方の鏡像異性体を実質的に含まない個々の鏡像異性体は本発明の範囲に包含される。更に、２つの鏡像異性体の混合物も包含される。また、本発明の化合物の多形体及び水和物も本発明の範囲に包含される。
【００５５】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般にこのようなプロドラッグは必要な化合物に容易にｉｎ  ｖｉｖｏ変換され得る本発明の化合物の機能性誘導体であろう。従って本発明の方法において、“投与する”という用語は、組合せの１つの要素として特定的に開示された化合物または特定的に開示されないが患者に投与された後にｉｎ  ｖｉｖｏで特定された化合物に変換され得る化合物による歯周病の治療を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択及び調製するための慣用の手順は例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００５６】
本文中に記載された化合物のあるものはケト−エノール互変異性体のような互変異性体として存在するであろう。個々の互変異性体及びそれらの混合物も本発明の化合物の範囲に包含される。
【００５７】
“治療有効量”という用語は、研究者または臨床医が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬の量を意味する。
【００５８】
本文中で使用された“組成物”という用語は、指定された成分を指定された量で含む製品、並びに、指定された量の指定された成分の組合せから直接または間接に得られた任意の製品を含意すると理解されたい。
【００５９】
本発明の組合せの要素は経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内または皮下の注射またはインプラント）、口腔内、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または局所（例えば、点眼薬）の投与経路によって投与でき、各投与経路に適した医薬的に許容される慣用の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適当な投与単位配合製剤として単独でまたは併せて製剤化され得る。
【００６０】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は投与単位の剤形を有しているのが便利であり、製薬業界で公知の任意の方法によって調製され得る。すべての方法が、有効成分と１つまたは複数の補助成分を構成する担体とを会合させる段階を含む。一般に医薬組成物は、有効成分と液体担体または微細固体担体または双方の担体とを均一かつ均質に会合させ、次いで必要ならば生成物を所望の配合製剤に成形することによって調製される。医薬組成物中で、組合せられた活性の目的化合物は歯周病の進行または状態に対して所望の薬理学的効果を生じさせるに十分な量で含まれている。
【００６１】
経口投与に適した有効成分を含有する医薬組成物は、各々が所定量の有効成分を含有する硬カプセル、軟カプセル、錠剤、トローチ剤またはドロップ剤（ｌｏｚｅｎｚｅ）のような個別単位の形態；分散性粉末または顆粒の形態；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液の形態；シロップまたはエリキシル剤の形態；あるいは、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンの形態を有し得る。経口使用が予定される組成物は医薬組成物の製造分野で公知の任意の方法で調製でき、このような組成物は、医薬的にエレガントで服用しやすい調製物を与えるために甘味料、着香料、着色料及び保存料からなるグループから選択された１種または複数の物質を含有し得る。
【００６２】
経口投与するための固体剤形としてはカプセル、錠剤、丸剤、散剤及び粒剤がある。このような固体剤形中では、活性化合物が少なくとも１種類の医薬的に許容される不活性担体、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合されている。このような剤形はまた実際には、不活性希釈剤以外の追加物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含有するのが普通である。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、これらの剤形は更に緩衝剤も含有している。
【００６３】
医薬的に許容される無毒の賦形剤と混合された有効成分を含有する錠剤も公知の方法で製造できる。使用される賦形剤は例えば、（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、（２）コーンスターチまたはアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤、（３）デンプン、ゼラチンまたはアラビアガムのような結合剤、及び、（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤である。錠剤は剤皮をかけなくてもよいが、胃腸管での崩壊及び吸収を延期し、これによって長期間にわたる持続作用を与えるように公知技術によって剤皮をかけてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を使用し得る。また、徐放性浸透圧型治療用錠剤を形成するために米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６０，４５２号及び第４，２６５，８７４号に記載された技術によって剤皮をかけてもよい。
【００６４】
幾つかの場合には、経口用配合製剤が硬ゼラチンカプセルの形状でもよく、この場合にはカプセル中の有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている。経口用配合製剤はまた軟ゼラチンカプセルの形状でもよく、この場合にはカプセル中の有効成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている。
【００６５】
経口投与するための液体剤形としては、医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤があり、これらは、水のような当業界で常用の不活性希釈剤を含有している。このような不活性希釈剤に加えて、組成物は更に湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤のようなアジュバンド並びに甘味料、着香料及び芳香料を含有し得る。
【００６６】
水性懸濁剤は通常は、水性懸濁液の調製に適した賦形剤と混合された活性物質を含有している。このような賦形剤としては、
（１）懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム
（２）分散剤または湿潤剤、例えば
（ａ）天然産ホスファチド、例えば、レシチン、
（ｂ）アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、
（ｃ）エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、
（ｄ）脂肪酸とヘキシトールとから誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は、
（ｅ）脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、
がある。
【００６７】
水性懸濁剤は更に、１種または複数の保存料、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート；１種または複数の着色料；１種または複数の着香料；及び、１種または複数の甘味料、例えばスクロースまたはサッカリンを含有し得る。
【００６８】
油性懸濁剤は、有効成分を例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココヤシ油のような植物油または液体パラフィンのような鉱油に懸濁させることによって製剤化し得る。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。服用し易い経口調製物を得るために甘味料及び着香料を添加してもよい。これらの組成物の調製にはアスコルビン酸のような抗酸化剤を添加し得る。
【００６９】
分散性の粉末及び顆粒は水性懸濁剤の調製に適している。これらの形態では有効成分が分散剤または湿潤剤、懸濁化剤及び１種または複数の保存料と混合されている。適当な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤の代表例については前述した。追加の賦形剤、例えば、上述のような甘味料、着香料及び着色料も存在させ得る。
【００７０】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態でもよい。油相はオリーブ油、落花生油のような植物油、または、液体パラフィンのような鉱油、または、それらの混合物でよい。適当な乳化剤は、（１）アラビアガム及びトラガカントガムのような天然産のガム、（２）ダイズ及びレシチンのような天然産のホスファチド、（３）脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導されたエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、（４）上記の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、である。エマルジョンはまた甘味料及び着香料を含有し得る。
【００７１】
シロップ及びエリキシル剤は甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤化され得る。このような配合製剤はまた、粘滑薬、保存料、着香料及び着色料を含有し得る。
【００７２】
医薬組成物は、注射可能な無菌の水性または油性の懸濁液または溶液の形態であってもよい。懸濁液は上述のような分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を適宜使用して公知の方法に従って製剤化され得る。注射可能な無菌の調製物はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤または溶媒中の注射可能な無菌の溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタン−ジオール中の溶液であってもよい。使用し得る適格なビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、無菌の不揮発性油は溶媒または懸濁媒体として従来同様に使用できる。この目的で合成のモノ−またはジグリセリドのような刺激の少ない任意の不揮発性油を使用し得る。更に、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の調製に使用できる。
【００７３】
非経口投与するための本発明の調製物としては、無菌の水性または非水性の溶液、懸濁液またはエマルジョンがある。非水性の溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油及びトウモロコシ油のような植物油、ゼラチン、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。このような剤形はまた、保存料、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のようなアジュバントを含有し得る。これらの剤形は、例えば、細菌保持フィルターで濾過する、組成物に滅菌剤を混合する、組成物を照射する、または、組成物を加熱する、などの処理によって滅菌し得る。これらはまた、使用直前に滅菌水または他の何らかの滅菌注射媒体に溶解できる滅菌固体組成物の形状に製造できる。本発明の組合せはまた、直腸投与に適した座薬剤の形状で投与され得る。この組成物は、薬物を常温で固体であるが直腸温度で液体であり従って直腸内で融解して薬物を放出する非刺激性の適当な賦形剤に混合することによって調製できる。このような材料はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。口腔内、鼻腔内または舌下に投与するための組成物も当業界で公知の標準賦形剤を使用して調製できる。
【００７４】
局所投与のためには、本発明の組合せを、リニメント剤、ローション剤、塗布剤のような液体状または半液体状の調製物；クリーム、軟膏、ジェリーまたは練り歯磨を含めたパスタ剤のような水中油型または油中水型エマルジョン；または、液滴剤、口内洗剤のような溶液剤または懸濁剤、などとして製剤化し得る。
【００７５】
本発明の組成物中の有効成分の用量は一定でなくてもよい。しかしながら、適当な剤形が得られるような量の有効成分が必要である。選択される用量は、所望の治療効果、投与経路及び治療持続期間に依存する。ＣＯＸ−２インヒビターとαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストとの組合せの用量範囲は、それぞれの化合物を単独で使用するときに所望の治療効果を誘発するために必要な臨床有効範囲のほぼ１／１０−１倍である。一般に、ＣＯＸ−２インヒビターの用量レベルは１日あたり体重１ｋｇについて約０．００１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１ｍｇ−１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１−５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与のためには、治療される患者に対する用量を症状に応じて調節できるように、各有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０及び５００ミリグラムの量で含有する錠剤の形態で組成物を提供するのが好ましい。医薬品は典型的には、各有効成分を約０．０１ｍｇ−約５００ｍｇの量、好ましくは約１ｍｇ−約１００ｍｇの量で含有している。静脈内注入のためには、定速注入中の最も好ましい用量は約０．１−約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であろう。本発明の化合物は、１日用量を１回で投与してもよく、または、１日あたりの全用量を２回、３回または４回に分割して投与してもよいという利点を有している。歯周病の有効な治療効果を得るためには、１日あたり体重１ｋｇについて約０．００１−５０ｍｇ、好ましくは約０．００５−約２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．０１−約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルのαｖβ３を患者に投与する。
【００７６】
特に好ましい組合せは、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストを約０．０１−約１０ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０５−約５．０ｍｇ／ｋｇ／日、より特定的には約０．１−約５ｍｇ／ｋｇ／日という割合の薬用量で投与し、インテグリン受容体アンタゴニストを約０．００１−約２０ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．００５−約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より特定的には約０．０１−約５ｍｇ／ｋｇ／日というレベルの薬用量で投与する組合せである。
【００７７】
より特定的な本発明の例示は、上述の化合物のいずれかと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物である。本発明の別の実例は、上述の化合物のいずれかと医薬的に許容される担体とを組合せることによって製造された医薬組成物である。本発明の別の例示は、上述の化合物のいずれかと医薬的に許容される担体とを組合せることを含む医薬組成物の製造方法である。
【００７８】
本発明の化合物を使用する投与計画は、患者の型、種、年齢、体重、性別及び医学的状態、治療すべき病気の重篤度、投与経路、患者の腎機能及び肝機能、使用される特定化合物またはその塩、などの多様な要因に従って選択される。平均的な医師、獣医または臨床医は、病気の進行を予防、阻止または制止するために必要な薬物の有効量を容易に決定し処方し得る。
【００７９】
歯周病の治療における本発明の組合せの効力を測定するために使用した試験手順を以下のアッセイの項に記載する。本発明の範囲内の組合せの効力は該組合せの存在によって達成された結果とその非存在下で得られた結果との統計的比較によって決定され得ることは当業者に容易に理解されよう。代替物もまた使用し得る。
【００８０】
骨吸収−ピットアッセイ
破骨細胞が骨吸収に関与するとき、破骨細胞は骨に作用して骨の表面にピット（陥凹）を形成させる。従って、化合物の破骨細胞阻害能を試験するためには、阻害性化合物が存在するときの破骨細胞の吸収ピット掘削能の測定が役立つ。
【００８１】
低速ダイヤモンドソー（Ｉｓｏｍｅｔ，Ｂｅｕｌｅｒ，Ｌｔｄ．，Ｌａｋｅ  Ｂｌｕｆｆ，ＩＩ）によって６ｍｍの円柱状のウシ大腿骨の骨幹から厚み２００ミクロンの横断切片を連続的に裁断する。骨スライスをプールし、１０％エタノール溶液に入れ、後で使用するまで冷凍する。
【００８２】
実験の前に、ウシの骨スライスをＨ２Ｏ中で２０分間ずつ２回超音波処理する。洗浄したスライスを９６ウェルに入れ、ＵＶ照射によって滅菌する。破骨細胞と共にインキュベーションを行う前に、１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含有する０．２ｍｌのαＭＥＭ，ｐＨ６．９によって骨スライスを水和させる。
【００８３】
７−１４日齡のウサギ（Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ  Ｈａｒｅ）の長骨を解剖し、柔軟組織を除去し、２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するαＭＥＭに入れる。鋏を使って切片が＜１ｍｍになるまで骨を刻み、５０ｍｌの管に２５ｍｌの量で移す。管を手で静かに６０サイクル回し振り、組織を１分間沈降させ、上清を除去する。更に２５ｍｌの培地を組織に加え、再び回し振る。第二の上清を第一の上清に混ぜる。赤血球以外の細胞の数をカウントする（典型的には〜２×１０７細胞／ｍｌ）。２％のウシ胎児血清と１０ｎＭの１，２５（ＯＨ）２Ｄ３とペニシリン−ストレプトマイシンとを含有するαＭＥＭ中の５×１０６／ｍｌからなる細胞懸濁液を調製する。２００ｍｌのアリコートをウシの骨スライス（２００ｍｍ×６ｍｍ）に添加し、５％ＣＯ２の湿潤雰囲気下で３７℃で２時間インキュベートする。マイクロピペッターで培地を静かに除去し、被験化合物を含有する新しい培地を３つずつのウェルに加える。培養物を７２時間インキュベートし、培養培地用Ｃｒｏｓｓｌａｐｓ（Ｈｅｒｌｅｖ，Ｄｅｎｍａｒｋ）によってｃ−テロペプチド（Ｉ型コラーゲンのα１鎖のフラグメント）を検定する。
【００８４】
被験化合物の定量結果を対照と比較し、各被験化合物のＩＣ５０値を決定する。
【００８５】
このアッセイで得られたデータから哺乳類（ヒトを含む）の病状を適正に推定できることは、Ｓａｔｏ，Ｍ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．１，ｐｐ．３１−４０，１９９０に見出される教示によって支持される。該文献はその記載内容全部が参照によって本発明に組込まれるものとする。この論文は、ある種のビスホスホネートが臨床的に使用され、ページェット病、悪性の高カルシウム血症、骨転移によって生じた溶骨性病巣、及び、不動化または性ホルモン不足に起因する骨消失に有効であると考えられることを教示している。次にこれらの同じビスホスホネートを上述の吸収ピットアッセイで試験し、それらの公知の有効性とアッセイ中の正の性能との相関関係を確認する。
【００８６】
結合アッセイ（ＳＰＡＶ３）
αｖβ３インテグリンは骨吸収細胞である破骨細胞中で高度に発現されている。インテグリンαｖβ３は、骨に多量に存在するオステオポンチンのようなＲＧＤ含有タンパク質に結合する。破骨細胞と骨との相互作用の初期段階は、αｖβ３がその対応リガンドに結合することであると考えられる。放射性タンパク質の使用は容易ではないので、結合アッセイにはヒトαｖβ３インテグリンに高い親和性で結合するＲＧＤを模倣した非ペプチド化合物が使用されている。生化学実験に必要な量のヒト破骨細胞は入手できないので、機能性ヒトαｖβ３インテグリンを発現するヒトの胚性腎（ＨＥＫ）２９３細胞系の利用が必要である。Ｄｕｏｎｇら，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，８：Ｓ３７８（１９９３）はヒトのインテグリンαｖβ３を発現する系を記載している。ヒトのαｖβ３インテグリンをＨＥＫ２９３細胞中で細胞あたり１×１０６受容体のレベルでクローニングし発現させた。これらの実験でヒトインテグリンに基づくすべての結合アッセイにＨＥＫ２９３−αｖβ３細胞系を使用した。ＧＲＧＤＳＰＫアフィニティカラムを使用して安定にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３−αｖβ３細胞からαｖβ３を精製した。精製したαｖβ３インテグリンは、ヨードジェン（ｉｏｄｏｇｅｎ）を介して１２５Ｉ  ＮａＩで標識し、抗αｖβ３または抗β１及びβ５抗体で免疫沈降させることによって同定した。典型的な免疫沈降が観察されたのはβ３抗体を使用したときだけであった。ＲＤＧ模倣した強力な非ペプチド化合物１２５Ｉ−Ｌ−７７５２１９をリガンドとして使用した。結合アッセイ（ＳＰＡＶ３）はＳＰＡ技術を利用することによって成立した。凍結乾燥したコムギ胚芽アグルチニンＳＰＡビーズ（５０μＬの結合バッファ、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．２−７．５；１００ｍＭのＮａＣｌ；１ｍＭのＣａ２＋／Ｍｇ２＋中に０．１ｍｇ）を、２４μＬの５０ｍＭのオクチルグルコシド中の１μＬの精製αｖβ３と共に結合バッファ中でインキュベートし、９６ウェルプレートに以下の物質を順次に添加した：１２５μＬの結合バッファ、７５μＬの受容体／ビーズ混合物、種々の用量の２５μＬの被験化合物、２５μＬの１２５Ｉ−Ｌ−７７５２１９。非特異的結合を１μＭの非標識化合物の存在下で測定すると、この結合は通常全体の＜１０％であった。Ｐａｃｋａｒｄ，Ｔｏｐｃｏｕｎｔによって放射能をカウントした。
【００８７】
ＯＣＦＯＲＭアッセイ
起原的にマウスの頭蓋冠に由来する骨芽細胞様細胞（１．８細胞）をＣＯＲＮＩＮＧ  ２４ウェルの組織培養皿でリボ−及びデオキシリボヌクレオシド、１０％ウシ胎児血清及びペニシリン−ストレプトマイシンを含有するαＭＥＭ培地中で平板培養した。午前中に細胞を４０，０００／ウェルで播種した。午後、雄の６週齢のＢａｌｂ／Ｃマウスから以下の手順で骨髄細胞を調製した。
【００８８】
マウスを殺し、脛骨を摘出し、上記の培地に入れた。末端を切断し、２７．５ゲージの針の付いた１ｍＬのシリンジで骨髄を骨髄腔から管に採取した。ピペットを上下させて骨髄を懸濁させた。懸濁液を＞１００ｍｍのナイロン製細胞ストレーナで濾過した。得られた懸濁液を３５０×ｇで７分間遠心分離した。ペレットを再懸濁させ、サンプルを２％酢酸で希釈して赤血球を溶解させた。残りの細胞を血球計でカウントした。細胞をペレット化し、１×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させた。１．８細胞の各ウェルに５０μＬを添加して５０，０００細胞／ウェルとし、１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３（Ｄ３）を最終濃度１０ｎＭになるまで各ウェルに添加した。培養物を５％ＣＯ２の湿潤雰囲気中、３７℃でインキュベートした。骨髄添加の７２時間後、被験化合物にＤ３を含有する新しい培地を４つずつのウェルに添加した。４８時間後、Ｄ３を含有する新しい培地を化合物に再度添加した。更に４８時間の経過後、培地を除去し、ウェルをＰＢＳで１回洗浄し、０．２５ｍＬの０．０５％トリプシン、０．５２ｍＭのＥＤＴＡで３７℃で１０分間処理し、Ｈｅｐｅｓ緩衝生理食塩水で３回洗浄した。プレートを紙タオルにブロットして乾かし、０．５ｍＬの基質溶液（５０ｍＭの酢酸塩、３０ｍＭの酒石酸塩、０．１％のトリトンＸ−１００，ｐＨ５．５中にＮａｐｈｔｈｏｌ  ＡＳ−ＢＩホスフェート（Ｓｉｇｍａ＃Ｎ−２２５０）を０．５ｍｇ／ｍｌで溶解させた）を添加した。３７℃で１時間インキュベーション後、５０μＬの１ＭのＮａＯＨを添加することによって反応を停止させた。プレートをオービタルシェーカーで１０分間振盪して沈殿物を溶解させ、蛍光プレート読取り装置に入れ、励起波長３６０ｎｍ、発光波長５３０ｎｍで蛍光を測定した。
【００８９】
医薬配合製剤の実施例
本発明の実施に使用するための適当な剤形の配合製剤の例を以下に示す。本発明の組合せの経口組成物の特定実施態様では、２００ｍｇまたは４００ｍｇの３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸と、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇのロフェコキシブとを十分に微細なラクトースと共に配合し、サイズＯの硬ゼラチンカプセルに充填するために合計量を５８０−５９０ｍｇにする。本発明の組合せの経口組成物の別の特定実施態様では、２００ｍｇの３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸と、５０ｍｇまたは１００ｍｇのセレコキシブとを十分に微細なラクトースと共に配合し、サイズＯの硬ゼラチンカプセルに充填するために合計量を５８０−５９０ｍｇにする。
【００９０】
本発明を幾つかの特定実施態様について記載し説明してきたが、本発明の要旨及び範囲を逸脱することなく種々の変更、修正及び置換が可能であることが当業者には理解されよう。例えば、治療される歯周病患者の反応の違いに応じて本文中に記載の特定薬用量以外の有効薬用量も使用できるであろう。同様に、観察される特定の薬理学的反応は、選択された特定の活性化合物もしくは組合せまたは医薬担体の有無並びに使用される配合製剤の種類及び投与方式に従属及び依存して変化すると考えられ、結果におけるこのような予測範囲内のばらつきまたは違いは本発明の目的及び実施に違背しないと考えられる。従って、本発明が特許請求の範囲によって定義されること、このような特許請求の範囲は正当な限度内でできるだけ広義に解釈されることを理解されたい。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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