(57)【要約】本発明は、1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノンのエキソ/エンド混合物をフェニルマグネシウム化合物と反応させて1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-1-フェニル-3-ピペリジノ-1-プロパノールの異性体混合物を生成させることによるビペリデンの製造方法に関するもので、これにより、得られた混合物を対応する塩酸塩に変換し、得られる塩酸塩を単離し、その遊離塩基に再変換し、該ビペリデンを結晶化させることで、前記混合物からビペリデンが得られる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エキソ/エンド比が少なくとも2.5:1である1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)のエキソ/エンド混合物をフェニルマグネシウム化合物と反応させてビペリデンを含有する1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-1-フェニル-3-ピペリジノ-1-プロパノール(I)の異性体混合物を得ることによりビペリデンを製造する方法であって、上記異性体混合物からのビペリデン(Ia)の単離が：
(a)  水混和性極性有機溶媒と水との混合物中で前記異性体混合物をＨＣlと反応させ、それによって形成された塩酸塩を単離するステップ；
(b)  水に対する混和性が限られているか又は混和性が無く且つ4個〜8個の炭素原子を有する少なくとも1種の極性ジアルキルエーテルと水との混合物中で前記塩酸塩を加熱しながら塩基と反応させるステップ；
(c)  形成された2つの相を高温下で分離するステップ：
(d)  得られた有機相からエーテルの一部分を蒸発させるステップ；及び、
(e)  冷却することにより前記ビペリデン(Ia)を結晶化させるステップ；を含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
ステップ(a)における溶媒混合物として水性イソプロパノールを用いることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
ステップ(a)において、40℃〜80℃の範囲の温度で、前記異性体混合物をＨＣl(塩化水素又は塩酸)と反応させることを特徴とする、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
ステップ(a)において、前記塩酸塩を0℃〜30℃の範囲の温度で単離することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
ステップ(b)における有機溶媒としてジイソプロピルエーテルを用いることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
ステップ(b)における塩基として、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸アルカリ金属塩又は水溶性有機塩基を用いることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
ステップ(d)において、生成物対エーテルの重量/容積比が1:2〜1:6の範囲になるまでエーテルを蒸発させることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
フェニルマグネシウム化合物として、フェニルマグネシウムハロゲン化物、ジフェニルマグネシウム、又は、一般式(IV)：
【化１】
2004536067.tif 000008
[式中、Ｒは、Ｃ1-Ｃ4-アルキル、Ｃ4-Ｃ6-シクロアルキル、Ｃ4-Ｃ6-シクロアルキル-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、フェニル-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、置換フェニル-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ1-Ｃ4-アルキル又はベンズヒドリルである]
で表されるフェニルマグネシウムアルコキシドを用いることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
フェニルマグネシウム化合物としてジフェニルマグネシウムを用いるか又は式(IV)のフェニルマグネシウムアルコキシドを用いることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
ジフェニルマグネシウムを一般式ＲＯＨ[式中、Ｒは請求項9に記載されている意味を有する]のアルコールと反応させることにより式(IV)の前記フェニルマグネシウムアルコキシドを調製することを特徴とする、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
フェニルマグネシウムハロゲン化物をジオキサンと反応させることによりジフェニルマグネシウムを調製し、同時に形成されたマグネシウムハロゲン化物-ジオキサン錯体を除去しないことを特徴とする、請求項9又は10に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビペリデンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビペリデンは、よく知られている重要な抗コリン作用薬であり、パーキンソン病の治療に使用される(Ullmanns Enzyklopadie der technischen Chemie, 4th edition, volume 21, Verlag Chemie, 1982, p.627)。ビペリデンは、1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル(エキソ,R))-1-フェニル-3-ピペリジノ-プロパノール(1,S)と1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル(エキソ,S))-1-フェニル-3-ピペリジノプロパノール(1,R)のラセミ化合物(Ia)からなり、アミノアルコールである1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-1-フェニル-3-ピペリジノ-1-プロパノール(I)の可能な4種類の鏡像異性体対(Ia〜Id)の1つである。
【化１】
2004536067.tif 000002
【０００３】
2004536067.tif 000003
【０００４】
独国特許第1005067号及び米国特許第2789110号には、1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)をフェニルマグネシウムハロゲン化物と反応させることによる上記アミノアルコール(I)の調製が開示されている。米国特許第2789110号には、さらに、マンニッヒ反応において1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III)、パラホルムアルデヒド及びピペリジン塩酸塩から出発する、上記プロパノン(II)の調製、並びに、ディールス-アルダーシクロ付加においてシクロペンタジエン及びメチルビニルケトンから出発する上記エタノン(III)の調製が開示されている。
【化２】
2004536067.tif 000004
【０００５】
独国特許第1005067号及び米国特許第2789110号のどちらにも、上記方法で得られるアミノアルコール(I)が異性体混合物であるか又は純粋な異性体であるかについては全く開示されていない。
【０００６】
上記プロパノールを調製するための前駆物質である1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)は、エキソ異性体又はエンド異性体として2種類の異性体形態(II-エキソ, II-エンド)で存在することができ、当該エキソ形のみが上記したフェニルマグネシウムハロゲン化物との反応においてビペリデンを生成することができる。
【化３】
2004536067.tif 000005
【０００７】
(II-エキソ)の構造式と(II-エンド)の構造式は、各々のケースにおいて簡単にするために、それぞれ、エキソ異性体とエンド異性体の2種類の可能な鏡像異性体の一方のみを表している。しかしながら、本明細書の以下の記載において、(II-エキソ)又は(II-エンド)という名称は、エキソ形又はエンド形の鏡像異性体の対に関する。
【０００８】
プロパノン(II)を合成するための出発物質である1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III)も、エキソ異性体とエンド異性体の両方の異性体(III-エキソ, III-エンド)として存在し得、同様に、エキソ異性体を用いた反応のみがその後のステップでビペリデンを生じる。
【化４】
2004536067.tif 000006
【０００９】
(III-エキソ)の構造式と(III-エンド)の構造式は、各々のケースにおいて簡単にするために、それぞれ、エキソ異性体とエンド異性体の2種類の可能な鏡像異性体の一方のみを表している。しかしながら、本明細書の以下の記載において、(III-エキソ)又は(III-エンド)という名称は、エキソ形又はエンド形の鏡像異性体の対に関する。
【００１０】
上記刊行物で用いられている前駆物質(III)及び中間体(II)の立体配置に関する情報については推定することは可能ではない。
【００１１】
1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III)がシクロ付加により1:4のエキソ/エンド比で得られることは知られている(例えば, R. Breslow, U. Maitra, Tetrahedron Letters, 1984, 25, 1239)。冒頭に記載した従来技術は、上記エタノン(III)の立体化学に関しては一切言及していないので、上記アミノアルコール(I)を調製するのにエタノン(III)は、必然的に、上記した異性体比で用いられていたものと仮定するしかない。
【００１２】
エキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III-エキソ)の調製は、1965年に、J.G. Dinwiddie 及び S.P. McManus によって記述された(J. Org. Chem., 1965, 30, 766)。この調製方法では、エンド含有量の方が多い1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III)のエキソ/エンド混合物をナトリウムメタノラートの存在下にメタノール中で加熱し、約70%のエキソ含有量を有する混合物に異性化する。これから分別蒸留により、また適切な場合には蒸留物を再蒸留することにより、エキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III-エキソ)を最大95%までの純度で得ることができる。
【００１３】
本出願人が行った実験により、出発物質として、実質的に純粋なエキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III-エキソ)、即ち、95%以上のエキソ含有量を有するエタノン(III)を用いた場合でも、1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)とフェニルマグネシウムハロゲン化物の反応と、この反応で生成されたアミノアルコール(I)の異性体混合物からのビペリデン(Ia)の単離の両方がビペリデン(Ia)の乏しい収率で進行し、純粋なビペリデン(Ia)を低い収率でしか得ることができなかった。純粋なビペリデンとは、医薬としての適用に一般に必要とされる少なくとも99.0%の純度を有するビペリデン(Ia)を意味する。
【発明の開示】
【００１４】
本発明の目的は、ビペリデン(Ia)を以前より高い収率で生成するビペリデン(Ia)の製造方法を提供することである。
【００１５】
上記目的は、エキソ/エンド比が少なくとも2.5:1である1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)をフェニルマグネシウム化合物と反応させてビペリデン(Ia)を含有する1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-1-フェニル-3-ピペリジノ-1-プロパノール(I)の異性体混合物を得ることによりビペリデンを製造する方法により達成されたが、その方法は、上記異性体混合物からのビペリデン(Ia)の単離が：
(a)  水に対して限られた混和性又は極めて大きな混和性を有する極性有機溶媒と水との混合物中で前記異性体混合物を塩化水素と反応させ、それによって形成された塩酸塩を単離するステップ；
(b)  水に対する混和性が限られているか又は混和性が無く且つ4個〜8個の炭素原子を有する少なくとも1種の極性ジアルキルエーテルと水との混合物中で前記塩酸塩を塩基と反応させるステップ；
(c)  形成された2つの相を高温下で分離するステップ：
(d)  得られた有機相からエーテルの一部分を蒸発させるステップ；及び、
(e)  冷却することにより前記ビペリデンを結晶化させるステップ；を含むことを特徴とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
上記エキソエタノン(III-エキソ)及びエンドエタノン(III-エンド)に対して既に記載したように、また、上記エキソプロパノン(II-エキソ)及びエンドプロパノン(II-エンド)に対して既に記載したように、本発明の方法で用いる上記エキソ異性体及びエンド異性体は鏡像異性体の対からなる。それ自身ラセミ化合物であるビペリデン(Ia)を得るためには、上記出発物質の鏡像異性体ラセミ混合物及び上記中間体の鏡像異性体ラセミ混合物を用いる。しかしながら、本発明の方法は、純粋な鏡像異性体又は鏡像異性体の非ラセミ混合物にも適用可能である。
【００１７】
上記プロパノン(II)と適切なフェニルマグネシウム化合物の反応は、通常、適切な溶媒中で行う。適切なフェニルマグネシウム化合物は、フェニルマグネシウムハロゲン化物、例えば、フェニルマグネシウムクロリド又はフェニルマグネシウムブロミド、ジフェニルマグネシウム、及び、下記一般式(IV)で表されるフェニルマグネシウムアルコキシドである。
【化５】
2004536067.tif 000007
【００１８】
上記式中、Ｒは、Ｃ1-Ｃ4-アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル若しくはn-ブチル、Ｃ4-Ｃ6-シクロアルキル、例えば、シクロヘキシル、Ｃ4-Ｃ6-シクロアルキル-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、例えば、2-シクロヘキシルエチル、フェニル-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、例えば、ベンジル、2-フェニルエチル若しくは3-フェニルプロピル、置換されているフェニル-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、例えば、3,4-(メチレンジオキシ)ベンジル、ヘテロアリール、例えば、8-キノリル、ヘテロアリール-Ｃ1-Ｃ4-アルキル、例えば、フルフリル、2-チエニルメチル若しくは2-(2-チエニル)エチル、又はベンズヒドリルである。ジフェニルマグネシウム及び、特に、上記フェニルマグネシウムアルコキシドを用いるのが好ましい。
【００１９】
(II)と上記フェニルマグネシウム化合物を反応させるための好適な溶媒は、芳香族化合物、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン、4個〜6個の炭素原子を有する非環状若しくは環状エーテル、それらの混合物、又は、それらと脂肪族若しくは脂環式炭化水素(例えば、n-ヘキサン又はシクロヘキサン)の混合物である。好適な非環状エーテルの例はジエチルエーテル及びt-ブチルメチルエーテルであり、好適な環状エーテルの例はテトラヒドロフラン及びジオキサンである。ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン又はそれらの混合物を用いるのが好ましい。前記溶媒は、グリニャール反応にとって通常そうであるように、一般に無水物のものを用いる。
【００２０】
上記フェニルマグネシウムアルコキシド(IV)は、一般に知られている方法で、例えば、ジフェニルマグネシウムを一般式ＲＯＨ(式中、Ｒは上記で定義されている通りである)のアルコールと反応させることにより調製する。この目的のために、ジフェニルマグネシウムと上記アルコールは、1:0.9から1:1.5までの範囲のモル比、好ましくは1:1から1:1.2までの範囲のモル比、特に好ましくは、ほぼ等モル比で反応させる。ジフェニルマグネシウムは一般に、以下に記載しているようにその場で生成させるが、これを、グリニャール反応に好適な上記溶媒の1つに普通に導入し、上記アルコールは、通常、0℃〜80℃の温度、好ましくは、0℃〜50℃の温度、特に好ましくは、0℃〜40℃の温度で、5分間〜約1時間の時間をかけて少量ずつ添加する。前記アルコールの添加が完了した後、得られた混合物を、反応が完結するまで、同じ温度範囲で、15分間〜2時間、好ましくは、15分間〜1時間、放置するか、又は、好ましくは、撹拌することができる。
【００２１】
本発明の方法で用いるジフェニルマグネシウムは、それ自体公知の方法で製造する。例えば、適当な溶媒中のフェニルマグネシウムハロゲン化物(例えば、フェニルマグネシウムクロリド)にジオキサンを添加して、シュレンクの平衡をシフトさせることによりジフェニルマグネシウムおよび対応するマグネシウムハロゲン化物-ジオキサン錯体を生成させることができる。前記マグネシウムハロゲン化物-ジオキサン錯体は一般に沈澱するが、好ましくは当該溶液から除去しない。好適な溶媒は、通常、好ましくは4個〜6個の炭素原子を有する非環状又は環状のエーテル、又は、それらと脂肪族、脂環式若しくは芳香族炭化水素との混合物である。好適な非環状エーテルの例はジエチルエーテル及びt-ブチルメチルエーテルであり、好適な環状エーテルはテトラヒドロフランである。好適な脂肪族及び脂環式炭化水素としては、特に、n-ヘキサン及びシクロヘキサンなどを挙げることができ、好適な芳香族炭化水素の例は、ベンゼン、トルエン及びキシレンである。
【００２２】
ジオキサンは、通常、上記フェニルマグネシウムハロゲン化物に対して等モル量以上の量で用いる。フェニルマグネシウム化合物としてジフェニルマグネシウムを用いる場合は、ジオキサンは好ましくは過剰量、例えば、50mol%〜500mol%の過剰量、特に、100mol%〜300mol%の過剰量、特定的には100mol%〜200mol%の過剰量で用いる。最初にジフェニルマグネシウムをフェニルマグネシウムアルコキシドに変換する場合は、好ましくは、ジオキサンと上記フェニルマグネシウムハロゲン化物を、1:1から1.5:1までの範囲のモル比、特に、1:1から1.2:1までの範囲のモル比、特に好ましくは、ほぼ等モル比で用いる。
【００２３】
ジオキサンは、通常、-20℃〜60℃の範囲の温度、好ましくは、-10℃〜40℃の範囲の温度で、上記フェニルマグネシウムハロゲン化物の溶液に添加する。
【００２４】
ジオキサンの添加後に得られた混合物は、通常、ジオキサンの添加に関して上記した温度範囲に、15分間〜2時間、好ましくは、20分間〜1時間放置し、そのあと本発明の方法で用いる。
【００２５】
ジフェニルマグネシウムの調製、フェニルマグネシウムアルコキシドを得るための反応、及び、フェニルマグネシウム化合物とプロパノン(II)とのグリニャール反応は、いずれも、適切には、不活性ガス雰囲気下で行う。好適な不活性ガスの例は、窒素、希ガス(例えば、アルゴン)及びそれらの混合物である。
【００２６】
上記プロパノン(II)と上記フェニルマグネシウム化合物のグリニャール反応においては、通常、フェニルマグネシウム化合物とプロパノール(II)は、0.8:1から3:1までの範囲のモル比、好ましくは、1:1から3:1までの範囲のモル比で用いる。ジフェニルマグネシウム又は上記フェニルマグネシウムアルコキシドを用いる場合は、フェニルマグネシウム化合物とプロパノン(II)は、特に好ましくは、1:1から2:1までの範囲のモル比、特定的には、1:1から1.3:1までの範囲のモル比で用いる。
【００２７】
通常、プロパノン(II)は、-20℃から沸点までの範囲の温度、好ましくは、-10℃〜90℃の範囲の温度、特に好ましくは、0℃〜70℃の範囲の温度で、グリニャール反応に適する上記有機溶媒の1つに溶解させた溶液の形態にあるフェニルマグネシウム化合物に添加する。さらに、上記フェニルマグネシウム化合物は、通常、0.1mol/L〜10mol/Lの範囲の濃度、好ましくは、0.1mol/L〜3mol/Lの範囲の濃度、特に好ましくは、0.2mol/L〜2mol/Lの範囲の濃度で用いる。
【００２８】
プロパノン(II)は一度に添加することもできるが、好ましくは、数分間〜数時間、例えば、5分間〜5時間の時間をかけて添加することもできる。プロパノン(II)は、グリニャール反応に好適な上記不活性溶媒の1つに溶解させた溶液の形態で添加するか、又は、好ましくは、純粋な形態で添加する。溶液として添加する場合は、プロパノン(II)の濃度は、通常、0.1mol/L〜20mol/L、好ましくは、1mol/L〜15mol/Lである。当該反応を完結させるためには、反応混合物は、通常、-20℃から当該反応混合物の沸点までの範囲の温度、好ましくは、-10℃〜90℃の範囲の温度、特に好ましくは、10℃〜80℃の範囲の温度で、15分間〜5時間、特定的には、30分間〜2時間の間放置するが、その際、好ましくは、撹拌して混合状態を改善する。後処理は、グリニャール反応に対して通常行われるように、水性抽出により、例えば、反応混合物を水、塩化アンモニウム水溶液又は酸性水溶液でクエンチし、その際、酸性水溶液でクエンチする場合は得られた混合物のpHをその後アルカリ性とし、クエンチした混合物を、適切な場合には有機相を除去した後、生成物を溶解させるのに好適な水非混和性溶媒で抽出し、得られた抽出物から溶媒を除去するか又は得られた抽出物と有機相を一緒にしてから溶媒を除去することにより行う。好適な溶媒の例は、芳香族化合物、例えば、ベンゼン若しくはトルエン、上記非環状エーテル、エステル、例えば、酢酸エチル、又は、塩素含有脂肪族化合物、例えば、ジクロロメタン若しくはトリクロロメタンなどである。
【００２９】
プロパノン(II)とフェニルマグネシウム化合物の反応から得られた粗生成物は、本質的に、アミノプロパノール(I)の鏡像異性体(Ia)〜(Id)の4種類のジアステレオマー対からなっており、鏡像異性体(Ia)(ビペリデン)の対が主要な量、通常50%以上を占めている。
【００３０】
得られたジアステレオマー混合物を、加熱しながら、好ましくは、40℃〜80℃の温度、特に、50℃〜70℃の温度で加熱しながら、水混和性の極性有機溶媒と水との混合物中に溶解させることにより、前記ジアステレオマー混合物からビペリデン(Ia)を単離する。好適な溶媒は、Ｃ1-Ｃ3-アルカノール、即ち、メタノール、エタノール、n-プロパノール及びイソプロパノールである。好ましくは、水性イソプロパノール、特に好ましくは、70%〜95%イソプロパノール、特定的には90%イソプロパノールを用いる。イソプロパノールの含有量に関してここに与えられているパーセンテージのデータ及び以下に与えられているパーセンテージのデータは、上記水含有溶媒の総容積に対するイソプロパノールの容積に基づいている。この溶液に、ＨＣlを、例えば、有機溶媒(好ましくは、上記Ｃ1-Ｃ3-アルカノールの1種、好ましくは、イソプロパノール)中の塩化水素の溶液の形態で添加するか、又は、塩酸の形態で添加する。ＨＣlは、上記アミノアルコール(I)に対して少なくとも等モル量で使用し、好ましくは、5mol%〜50mol%の過剰量、特に好ましくは、5mol%〜20mol%の過剰量で用いる。ＨＣlの添加は、好ましくは、高温下、例えば、40℃〜80℃、特に、50℃〜70℃で行う。添加が完了した後、反応を完結させるためには、反応混合物を、50℃から当該反応混合物の沸点までの範囲の温度で、0.5時間〜3時間、好ましくは撹拌しながら、放置する。好ましい実施形態においては、反応混合物を、上記時間の最初の2/3は55℃〜65℃の温度で撹拌し、次いで、上記時間の1/3は還流温度で撹拌する。次いで、反応混合物を0℃〜30℃の範囲の温度に冷却し、適切な場合には、この温度範囲で、数時間以内、例えば、10時間以内、好ましくは、5時間以内の時間撹拌し、その後、形成された塩酸塩を当該溶液から慣習的な方法で取り出す。
【００３１】
得られた塩酸塩をさらに精製するには、通常、水と、4個〜8個の炭素原子を有し且つ水に対して限られた混和性しか有さないか又は水に対して混和性を有さない充分な量の1種以上の極性ジアルキルエーテル(例えば、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、特定的には、ジイソプロピルエーテル)の中に前記塩酸塩を湿潤状態又は乾燥状態で入れ、得られた混合物に適切な塩基を添加する。有機溶媒の好適な量は、例えば、乾燥状態の塩酸塩1グラム当たり4mL〜10mLの溶媒である。水と有機溶媒は、好ましくは、容積で1:2から1:5までの範囲の比で用いる。
【００３２】
適切な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、及びアルカリ金属炭酸塩であり、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム又はそれらの水溶液を用いるのが特に好ましく、特に、水酸化ナトリウム又は水酸化ナトリウム溶液を用いる。しかしながら、水溶性有機塩基、例えば、脂肪族置換基を有し、2個〜8個の炭素原子を有するアミンなどを用いるのも可能である。前記塩基は、当該塩酸塩に基づいて、少なくとも等モル量で用いるか、好ましくは、過剰量で、特に、5mol%〜15mol%の過剰量で用いる。
【００３３】
塩基との上記反応は、本発明においては、高温下で行う。この目的のために、前記塩基を添加する前、添加中、又は、好ましくは添加後に、当該混合物を、25℃から反応混合物の沸点までの範囲の温度、好ましくは、30℃〜70℃の範囲の温度、ジアルキルエーテルとしてジイソプロピルエーテルを用いる場合は、好ましくは、40℃〜65℃の範囲の温度、特に、55℃〜60℃の範囲の温度に加熱する。これにより、一般に、明瞭な2つの相が生成し、これを、高温条件下、即ち、25℃以上の温度、好ましくは、30℃〜70℃の範囲の温度で分離させ、ジアルキルエーテルとしてジイソプロピルエーテルを用いる場合は上記温度範囲の温度で分離させる。得られた有機相を、高温条件下、即ち、25℃以上の温度、好ましくは、30℃〜70℃の範囲の温度で、ジアルキルエーテルとしてジイソプロピルエーテルを用いる場合は上記温度範囲の温度で、水で洗浄し、次いで、好ましくは大気圧下で、生成物対溶媒の重量/容積比が1:2から1:6までの範囲、好ましくは、1:3から1:4.5までの範囲になるまで溶媒を除去することにより濃縮する。上記混合物を室温以下であるが好ましくは-10℃以上の温度まで冷却すると、純粋なビペリデン(Ia)が結晶化するが、これを、固体を単離するための慣習的な方法、例えば、固体の濾過又は母液のデカンテーションなどによって単離する。
【００３４】
本発明の精製方法により得ることができるビペリデン(Ia)は、特に、フェニルマグネシウム又はフェニルマグネシウムアルコキシドを用いると、従来の方法に比較して、高い収率、高い純度で、また少ないステップ数で得ることができる。前記純度は、通常、99.0%以上である。
【００３５】
次いで、ビペリデン(Ia)は、慣習的な方法により薬理学的に許容される酸を用いて、その酸付加塩に変換することができる。適切な酸の例は、ハロゲン化水素酸、特に、塩化水素又は塩酸、及び、有機モノカルボン酸若しくはジカルボン酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸又は安息香酸、さらに、リン酸、硫酸、及び、“Fortschritte der Arzneimittelforschung”, volume 10, pages 224 et seq., Birkhauser Verlag, Basle, Stuttgart, 1966 に記載されている酸である。ビペリデン(Ia)は、通常、塩酸塩として販売されている。
【００３６】
上記グリニャール反応で用いられる1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)は、マンニッヒ反応により、好ましくは適切な溶媒中で、酸の存在下に、エキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III-エキソ)を、ピペリジン及びホルムアルデヒド源と反応させるか、又は、ピペリジンとホルムアルデヒドの付加物と反応させることにより得られる。
【００３７】
以下の記載において、エキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III-エキソ)は、少なくとも96%、好ましくは少なくとも97%、特に好ましくは少なくとも98%のエキソ異性体(III-エキソ)からなるエタノン(III)を意味するものとする。
【００３８】
適切な溶媒は、特に、Ｃ1-Ｃ4-アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、s-ブタノール及びイソブタノールなどである。イソプロパノールを用いるのが好ましい。エキソエタノン(III-エキソ)とピペリジンは、通常、0.5:1から1.5:1までの範囲のモル比、好ましくは、1:1のモル比で用いる。ホルムアルデヒドは、通常、過剰量で存在させる。そのような過剰量は、ピペリジンを基準にして、100mol%までの過剰量、特に、50mol%までの過剰量であることができる。これに関連して、ホルムアルデヒドは、ガス状で用いることができるか、又は、ホルマリンとして、トリオキサンとして、若しくは、パラホルムアルデヒドとして用いることができる。パラホルムアルデヒドを、特に、ピペリジニウムクロリドと一緒に用いるのが好ましい。好ましい方法では、エキソエタノン(III-エキソ)、ピペリジン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドを、1:0.9-1.2:1-1.4のモル比で一緒に反応させる。この反応で用いるのが好ましい溶媒は、Ｃ1-Ｃ4-アルカノール、特に、イソプロパノールである。反応温度は、通常、10℃から上記混合物の沸点までの範囲の温度である。還流温度まで加熱するのが好ましい。
【００３９】
後処理は、それ自体公知の方法で行う。この目的のために、通常、先ず溶媒を減圧下に除去し、残留物を水中に取り込む。このようにして得られた水溶液を、適切な有機溶媒、即ち、水非混和性のやや極性の溶媒、例えば、4個〜6個の炭素原子を有する脂肪族エーテル、例えば、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル又は好ましくはジイソプロピルエーテルで抽出する。この抽出は、通常、7以下のpHで行うが、それにより副生成物を除去することができる。特に、当初酸性である溶液を抽出し、次いで、水相のpHを少量の塩基を添加して上昇させ、pHを7以下に維持しながら抽出を繰り返す。次いで、まだ酸付加塩の形態にある1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)をその遊離アミンに変換するために、1つ以上の段階で塩基を添加することにより、好ましくは、前記水相を、アルカリ性、好ましくは、7.5以上のpH、特に、7.5〜9のpH、特定的には、8.0〜8.5のpHとする。この目的に好適な塩基は、通常の無機塩基、例えば、ＫＯＨ、ＮaＯＨ、Ｎa2ＣＯ3及びＫ2ＣＯ3などである。次いで、水相を、上記した水非混和性のやや極性の溶媒の1つ、好ましくは、ジイソプロピルエーテルで1回以上抽出する。抽出物から上記プロパノール(II)を単離するために、適切な場合には減圧下に、溶媒を除去する。さらに精製するには、好ましくは10mbar未満の圧力、特に好ましくは5mbar未満の圧力、特定的には1mbar未満の圧力下の真空蒸留により残留物を精製することができる。得られた混合物は、少なくとも2.5:1、好ましくは少なくとも3.0:1、特に3.5-4.0:1の比のエキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)とエンド-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)からなる。
【００４０】
プロパノン(II-エキソ)を調製するための好ましい方法、特に、(III-エキソ)とピペリジン及びホルムアルデヒドとのマンニッヒ反応において得られる生成物の後処理は、独国特許出願第10124449.5号に記載されている。前記特許出願の開示内容は、この関連で、参照により本明細書に組み入れる。
【００４１】
上記1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)ピペリジノ-1-プロパノン(II)を調製するのに用いる上記エキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III-エキソ)は、シクロペンタジエンとメチルビニルケトンのディールス-アルダーシクロ付加反応により得る。(III-エキソ)を高含有量で含む生成物を提供する、(III)を調製するための好ましい方法は、平行独国特許出願第10124450.9号に記載されている。前記特許出願の開示内容は、参照により本明細書に組み入れる。上記シクロ付加は、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン若しくはキシレンなどの、そのような反応に慣習的に使用される溶媒中で行うこともできるし、又は、溶媒を用いないで行うこともできる。溶媒を用いないで行うのが好ましい。シクロペンタジエンとメチルビニルケトンは、通常、3.0:1から0.5:1までの範囲のモル比で用いる。それらは、好ましくは、等モル量で反応させるか、又は、シクロペンタジエンを過剰量にして、好ましくは、50mol%〜150mol%の過剰量で反応させる。
【００４２】
上記反応は、通常、0℃〜60℃の範囲の温度、好ましくは、20℃〜40℃の範囲の温度で行う。
【００４３】
低沸点成分は、通常、未反応前駆物質であるが、これは、通常シクロ付加のあと、減圧下、好ましくは、1mbar〜150mbarの減圧下における蒸留により除去する。残留する混合物は、約20%のエキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノンと約80%のエンド-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノンからなるが、この混合物をアルカリ金属Ｃ1-Ｃ4-アルコラートと反応させる。前記アルカリ金属アルコラートの量は、通常、当該混合物の総重量を基準にして、0.1重量%〜5重量%、好ましくは、0.2重量%〜2重量%である。ナトリウムメタノラートを用いるのが好ましい。上記エタノン(III)を異性化するのに必要とされる温度は、通常、50℃〜110℃の範囲の温度、好ましくは、60℃〜100℃の範囲の温度である。この目的のために、上記混合物は、しばしば、減圧下、好ましくは、1mbar〜100mbarの圧力下、特に、5mbar〜50mbarの圧力下に、還流温度に加熱する。これらの条件を、通常、10分間〜5時間、特に、20分間〜3時間、特定的には、0.5時間〜2時間適用し、次いで、得られた混合物の分別蒸留を開始し、好ましくは、(III)のエキソ異性体を留出させる。平衡状態からエキソ異性体を除去することによりエンドエタノンのエキソ形への異性化が促進されると想定される。上記分別蒸留は、通常、減圧下、好ましくは、1mbar〜100mbarの圧力下、特に、1mbar〜50mbarの圧力下、特定的には、1mbar〜20mbarの圧力下、カラムを通して行う。蒸留温度(留出物温度)は、好ましくは、50℃〜100℃、特定的には、50℃〜80℃に調節する。このようにして、エキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III-エキソ)が、少なくとも96%の純度で得られる。得られた留出物を再度蒸留することにより、最大100%の純度を有するエキソエタノン(III-エキソ)が得られる。
【００４４】
以下に示す実施例は、本発明を例証するためのものであり、制限的なものであると理解されるべきではない。
【実施例】
【００４５】
1.  出発物質の調製
1.1  エキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III-エキソ)
198.3gのシクロペンタジエンを210.3gのメチルビニルケトンに速やかに添加した。シクロペンタジエンの添加が完了した後、得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、未反応の前駆物質を、58℃の温度で、20mbarの圧力下、蒸留により除去した。蒸発後に残った残留物は、主に、1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III)のエキソ形とエンド形の1:4の比の混合物からなっていたが、この残留物を、10mbar〜20mbarの圧力下で、1時間、5gのナトリウムメタノラートと一緒に加熱還流した。次いで、反応混合物を、75℃の温度で、20mbarの圧力下に、カラムを通して蒸留した。これにより、薄く黄色みを帯びた油状物の形態で、298.3g(理論値の73%)のエキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III-エキソ)が得られた。
【００４６】
1.2 1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)
68.1gのエキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)エタノン(III-エキソ)、60.8gのピペリジン塩酸塩及び18gのパラホルムアルデヒドを、140mLのイソプロパノール中で5時間加熱還流した。減圧下に溶媒を除去し、残留物を100mLの水の中に取り込んだ。得られた溶液を、各回50mLのジイソプロピルエーテルを用いて3回洗浄し、次いで、50%濃度の水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを10に調節した。各回50mLのジイソプロピルエーテルを用いて3回抽出を行い、3つの抽出物を一緒にして、回転蒸発器中で溶媒を除去した。蒸発後の残留物を、Kugelrohr中で、75℃の温度で、0.001mbarの高真空下に蒸留した。得られた留出物は、無色油状物の形態にある、50.2g(理論値の43%)の3.5:1の比のエキソ-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)とエンド-1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)の混合物であった。
【００４７】
2.  ビペリデン(Ia)の調製
603.6g(6.85mol)のジオキサンを、テトラヒドロフラン中のフェニルマグネシウムクロリド(375g, 2.74mol)の25%濃度の1500gの溶液に、氷浴中で0℃に冷却しながら添加し、その際、ジオキサンの添加中に白色の沈澱物が形成された。氷浴中で冷却しながら30分間撹拌した後、氷浴中で冷却しながら、1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-3-ピペリジノ-1-プロパノン(II)のエキソ形とエンド形の3.5:1の混合物320g(1.37mol)を添加した。前記混合物の添加が完了した後、氷浴を除去し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。得られた溶液を、その後、1500mLの氷冷水にゆっくりと添加し、次いで、各回500mLのトルエンを用いて3回抽出した。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発器で蒸発させた。蒸発後の残留物、即ち、1-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル)-1-フェニル-3-ピペリジノ-1-プロパノール(I)の10.4:3.4:3.0:1の比(GC)の形態(Ia)〜形態(Id)から本質的になる433.8gの混合物を、3500mLの90%熱イソプロパノールに溶解させ、得られた溶液に、60℃で、イソプロパノール中の塩化水素の6M溶液(228mL)を添加した。酸の添加が完了した後、得られた混合物を60℃で1時間撹拌し、次いで、還流温度で0.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、析出した結晶を取り出し、各回200mLのイソプロパノールを用いて2回洗浄した。このようにして得られた湿潤塩酸塩を、135mLの水酸化ナトリウム5M溶液を添加しながら、1150mLのジイソプロピルエーテルと350mLの水の中で撹拌した。得られた混合物を55℃に加熱し、次いで、この温度で、水相を分離除去し、得られたジイソプロピルエーテル溶液を、各回200mLの水を用いて2回洗浄した。洗浄されたジイソプロピルエーテル溶液から、大気圧下での蒸留により500mLの溶媒を除去した。蒸留の残留物を撹拌しながら放冷した。前記残留物を、次いで、さらに20℃まで冷却し、この温度で1時間撹拌し、次いで、析出した結晶を取り出し、50mLのジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下に50℃で乾燥させた。118gのビペリデン(Ia)が、融点112℃〜114℃(Ullmanns Enzyklopadie der techn. Chemie, 4th edition, volume 21, Verlag Chemie, 1982, page 627: 112℃〜114℃)の無色結晶として得られた。前記得られた量は理論値の28%である。
【００４８】
3.  ビペリデン塩酸塩の調製
6.7gのビペリデン(Ia)を、75mLのイソプロパノール中に、還流温度に加熱することにより溶解させた。得られた溶液を熱いまま濾過し、フィルターを7mLのイソプロパノールで洗浄した。濾液を一緒にし、それに、4.7mLの5M塩酸を75℃で添加した。得られた混合物を、次いで、15分間加熱還流した。室温まで冷却した後、沈澱した固体を吸引濾過により濾過して分離し、7mLのイソプロパノールで洗浄し、減圧下に70℃で乾燥させた。7.3gのビペリデン塩酸塩が、融点278℃〜280℃(Ullmanns Enzyklopadie der techn. Chemie, 4th edition, volume 21, Verlag Chemie, 1982, page 627: 278℃〜280℃)の無色結晶の形態で得られた。前記得られた量は、理論値の98%である。
【国際公開パンフレット】
2004536067.tif 000009
2004536067.tif 000010
2004536067.tif 000011
2004536067.tif 000012
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2004536067.tif 000029
【国際調査報告】
2004536067.tif 000030
2004536067.tif 000031
2004536067.tif 000032
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