(57)【要約】α置換カルボン酸化合物の目的異性体の量を、不要な異性体に対して相対的に高める動的分割方法であり、（ａ）溶媒中、α置換カルボン酸化合物（化合物中、α置換基は脱離基を有し、α炭素はキラルである）をホモキラルなアミン化合物（ホモキラルなアミン化合物は、選択される反応条件下、不要なα置換カルボン酸化合物のアミン塩の溶解性が目的のα置換カルボン酸化合物のアミン塩の溶解性より大きいように選択される）と接触させ、選択される反応条件下で、部分的に不溶な塩を形成し； （ｂ）選択される反応条件下、該塩を求核剤と反応させ［反応は、より溶解性の低いα置換カルボン酸化合物のアミン塩が正味の増加をもたらすのに有効なもので、選択される反応条件が、（ｉ）求核剤と脱離基の求核置換を促進し、または（ｉｉ）強塩基の不存在下、より溶解性の低いアミン塩が増加するように選択される］；および（ｃ）目的のα置換カルボン酸異性体の量を増加させるのに効果的な時間、反応を続けることからなる、方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒中、α置換カルボン酸化合物（化合物中、α置換基は脱離基を有し、α炭素はキラルである）をホモキラルなアミン化合物（ホモキラルなアミン化合物は、選択される反応条件下、不要なα置換カルボン酸化合物のアミン塩の溶解性が目的のα置換カルボン酸化合物のアミン塩の溶解性より大きいように選択される）と接触させ、選択される反応条件下で、部分的に不溶な塩を形成し；
選択される反応条件下、該塩を求核剤と反応させ［反応は、より溶解性の低いα置換カルボン酸化合物のアミン塩が正味の増加をもたらすのに有効なもので、選択される反応条件が、（ａ）求核剤と脱離基の求核置換を促進し、または（ｂ）強塩基の不存在下、より溶解性の低いアミン塩が増加するように選択される］；および
目的のα置換カルボン酸異性体の量を増加させるのに効果的な時間、反応を続けることからなる、
α置換カルボン酸化合物の目的異性体の量を、不要な異性体に対して相対的に高める動的分割方法。
【請求項２】
選択される条件が、（ａ）アニオンと脱離基の求核置換を促進するように選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
選択される条件が、（ｂ）強塩基の不存在下、より溶解性の低いアミン塩が増加するように選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
求核剤が脱離基と等価なアニオンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
反応がホモキラルなアミンのアミンと脱離基とが実質的に置換をすることなく起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
（ａ）請求項１の方法を行って、少なくとも８０％ｅｅのα置換カルボン酸化合物を得；次いで
（ｂ）該α置換カルボン酸化合物またはその酸付加体を単離するか、または該α置換カルボン酸化合物を以降の反応に付すことからなる、
α置換カルボン酸化合物またはその誘導体の製造方法。
【請求項７】
（ｃ）該α置換カルボン酸を求核剤と反応させて、脱離基を求核剤で置換することからなる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
（ｄ）工程（ａ）または工程（ｃ）に続いて、カルボン酸部分をアミド結合が形成するように誘導化することからなる、請求項６または請求項７に記載の方法。
【請求項９】
溶媒中、α置換カルボン酸化合物（化合物中、α置換基は脱離基を有し、α炭素はキラルである）をホモキラルなアミン化合物（該ホモキラルなアミン化合物は、選択される反応条件下、不要なα置換カルボン酸化合物のアミン塩の溶解性が目的のα置換カルボン酸化合物のアミン塩の溶解性より大きいように選択される）と接触させ、塩を形成し；
該塩の多形を同定し；
該多形のジアステレオマーの溶解性の差を定め；
該多形を第２の多形に変換して、該ジアステレオマーの溶解性の差を増加させ；
該選択される反応条件下、該塩を求核剤と反応させ［反応は、より溶解性の低いα置換カルボン酸化合物のアミン塩が正味の増加をもたらすのに有効なもので、該選択される反応条件が、（ａ）求核剤と脱離基の求核置換を促進し、または（ｂ）強塩基の不存在下、より溶解性の低いアミン塩が増加するように選択される］；および
目的のα置換カルボン酸異性体の量を増加させるのに効果的な時間、反応を続けることからなる、
α置換カルボン酸化合物の目的異性体の量を、不要な異性体に対して相対的に高める動的分割方法。
【請求項１０】
該多形の第２の多形への変換を、高温で溶媒中、該多形をスラリー化して行う、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
溶媒中、α置換３，３，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸をホモキラルなアミン化合物（ホモキラルなアミン化合物は、選択される反応条件下、α置換３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸の目的の異性体の溶解性が逆の異性体の溶解性より低いように選択される）と接触させ、選択される反応条件下で、部分的に不溶な塩を形成し；
選択される反応条件下、該塩を求核剤と反応させ［反応は、より溶解性の低いα置換カルボン酸化合物のアミン塩が正味の増加をもたらすのに有効なもので、選択される反応条件が、（ａ）求核剤と脱離基の求核置換を促進し、または（ｂ）強塩基の不存在下、より溶解性の低いアミン塩が増加するように選択される］；および
α置換３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸の目的の異性体の量を増加させるのに効果的な時間、反応を続けることからなる、
α位が脱離基で置換された３，３，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸の動的分割方法。
【請求項１２】
α置換３，３，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸のＲ★−異性体が少なくとも８０％ｅｅで得られる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ホモキラルなアミン化合物が（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミン−１，２−ジフェニルエタノールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
求核剤がテトラアルキルアンモニウムブロミドとして動的分割反応に導入される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１１の動的分割を行い；
α置換３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸の脱離基をＰｒｔ−Ｓ−（Ｐｒｔは除去し得るＳ保護基である）で置換する求核置換反応を行い、その結果Ｐｒｔ−Ｓ−でα置換したＳ−異性体を得て；
置換３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸のカルボン酸部分およびＬ−ロイシル−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミドの間でアミド結合を形成し；次いで
保護基を除去して、（αＳ）−α−メルカプト−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリンブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミドを得ることことからなる、
（αＳ）−α−メルカプト−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリンブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミドの製造方法。
【請求項１６】
Ｐｒｔ−Ｓ−でα置換された３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸を結晶化して、異性体純度を増大させたＳ★−異性体を得ることからなる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
溶媒中、α置換３−フェニルプロパン酸をホモキラルなアミン化合物（ホモキラルなアミン化合物は、選択される反応条件下、α置換３−フェニルプロパン酸の目的の異性体の溶解性が逆の異性体の溶解性より低いように選択される）と接触させ、選択される反応条件下で、部分的に不溶な塩を形成し；
選択される反応条件下、該塩を求核剤と反応させ（求核剤と脱離基の求核置換反応を促進するように選択される条件下、該求核剤は脱離基と等価なアニオンである）；および
目的のα置換３−フェニルプロパン酸の目的の異性体の量を増加させるのに効果的な時間、反応を続けることからなる、
α位が脱離基で置換された３−フェニルプロパン酸の動的分割方法。
【請求項１８】
キニーネではないホモキラルなアミン化合物との塩としての（Ｒ）または（Ｓ）−α−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸；
キニーネではないホモキラルなアミン化合物との塩としての（Ｒ）または（Ｓ）−α−（ベンゾイルチオ）−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸から選択される化合物。
【請求項１９】
少なくとも８５％ｅｅの（Ｒ）−α−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸；
少なくとも９８％ｅｅの（Ｓ）−α−（ベンゾイルチオ）−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸から選択される化合物、または上記の１つの塩。
【請求項２０】
（ａ）（Ｌ）−フェニルアラニンを変換して（２Ｓ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸を形成し；
（ｂ）溶媒中、（２Ｓ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸をホモキラルなアミン化合物［ホモキラルなアミン化合物は、選択される反応条件下、（２Ｓ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸のアミン塩の溶解性が（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸のアミン塩の溶解性より高いように選択される］と接触させ、選択される反応条件下で、部分的に不溶な塩を形成し；
（ｃ）選択される反応条件下、該アミン塩を臭化物と反応させ［反応は、（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸のアミン塩が正味の増加をもたらすのに有効なもので、選択される反応条件が、（ｉ）（２Ｓ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸の求核的ラセミ化を促進し、または（ｉｉ）強塩基の不存在下、（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸が増加するように選択される］；および
（ｄ）（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸の量を増加させるのに効果的な時間、反応を続けることからなる、
（Ｌ）−フェニルアラニンから（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸を製造する方法。
【請求項２１】
工程（ｂ）における溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ｎ−ブタノール、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはメチルイソブチルケトンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ホモキラルなアミン化合物が（Ｒ）−ボルニルアミンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
臭化物がテトラアルキルアンモニウムブロミドとして動的分割反応に導入される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
（ａ）α−アミノカルボン酸化合物の不要なエナンチオマーを変換してα置換カルボン酸化合物（α置換基は脱離基を伴い、α炭素はキラルである）の不要なエナンチオマーを形成し；
（ｂ）α置換カルボン酸化合物の不要なエナンチオマーをホモキラルなアミン化合物（ホモキラルなアミン化合物は、選択される反応条件下、不要なエナンチオマーのアミン塩の溶解性が目的のエナンチオマーのアミン塩の溶解性より高いように選択される）と接触させ、選択される反応条件下で、部分的に不溶な塩を形成し；
（ｃ）選択される反応条件下、該アミン塩を求核剤と反応させ［反応は、α置換カルボン酸化合物の目的のエナンチオマーのアミン塩が正味の増加をもたらすのに有効なもので、選択される反応条件が、（ｉ）求核剤と脱離基の求核置換を促進し、または（ｉｉ）強塩基の不存在下、α置換カルボン酸化合物の目的のエナンチオマーが増加するように選択される］；および
（ｄ）α置換カルボン酸の目的のエナンチオマーの量を増加させるのに効果的な時間、反応を続けることからなる、
バルク供給源のアミノ酸からα置換のカルボン酸の目的のエナンチオマーの製造方法。
【請求項２５】
式：
【化１】
2004521865.tif 000025
（式中、Ｘは塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されるハロゲンであり；および
Ｙはフェニルおよび置換フェニルからなる群から選択される）
の化合物。
【請求項２６】
式：
【化２】
2004521865.tif 000026
［式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素またはチオベンゾエートからなる群から選択され；および
ＹはＳ−メチルベンジルアミンおよび（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールからなる群から選択されるアミンである］
の化合物。
【請求項２７】
Ｙが（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
（２Ｓ）−２−チオアセチル−３−フェニルプロパン酸のキラルなアミン化合物とのジアステレオマー塩。
【請求項２９】
少なくとも９８％ｅｅの請求項２８に記載のジアステレオマー塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連発明）
本出願は、２０００年９月２９日に出願された米国仮出願６０／２３６，９３７について、３５編§１１９（ｅ）の優先権の利益を主張するものであり、その内容は、本明細書に引用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、不要な異性体の少なくとも一部分を目的の異性体に変換する反応プロセスにおいて、α置換カルボン酸化合物の分割方法に関する。
【０００３】
（背景技術）
従来、異性体を分割する化学技術が工業生産スケールでは利用できないかまたは非実用的であることから、キラルな生物活性を有する合成化合物はラセミ体で用いられていた。しかしながら、かかるラセミ化合物の生物活性成分は、２個またはそれ以上の異性体のうち、たった１個のみに見出されるのが一般的であり、このことは投与した化合物の少なくとも半分が意図した効果を発揮しないことを意味している。また意図した薬物の逆のエナンチオマーが、完全に異なる治療効果を有することがあり得ることも知られている。場合によっては、逆のエナンチオマーの存在が毒性を示すことがあり得る。それにもかかわらず、生物学的に不活性な異性体は、活性な異性体と典型的には同程度のバイオアベイラブルとなり、従って相殺されて効果がないまま、危険源を提供することとなる。従って、規制当局は異性体純度の相当に十分なレベルを要求する［例えば、新規立体異性体医薬品開発のＦＤＡの指針（ＦＤＡ’ｓ Ｐｏｌｉｃｙ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｗ Ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ Ｄｒｕｇｓ）（５／１／９２）参照］。化合物の分割の技術は改善されつつあり、製造業者にこの当局の圧力に、より容易に適合できるようにはなってきている。しかしながら、商業的なスケールに適し且つコスト的にも見合う、更なる異性体分割技術が要求されている。
【０００４】
古典的な光学異性体の分割の技術には、補助的なキラル分割用化合物またはその部分と、共有結合的または非共有結合的に結合するような、キラル化合物の優先的な沈殿化／結晶化が含まれる。異性体分割に効果的なクロマトグラフィ技術の進歩は、分析用の道具を提供するという点では役立っているが、かかる技術はそれに要する費用のために、工業的に適用するには制限がある。動的分割技術、例えば補助的なキラル分割用化合物と共有結合的に結合するようなキラル化合物を反応させる方法、またはエノール化およびシッフ塩基形成を利用して異性体に変換する方法は、有用である。
【０００５】
本発明は、目的の異性体の量を増加させると同時に、異性体混合物を分割する新規でコスト的にも有利な技術を提供する。本技術は補助的なキラル分割用部分と共有結合した中間付加体を形成するのを避ける。それは、かかる共有結合は目的の化学的部分を損傷することなく元に戻すことが困難であるためである。本明細書に記載の動的分割技術に用いられるα置換カルボン酸化合物の場合では、α置換基の脱離基が該付加体を除去する化学手法において十分に耐え得るほど保護されていないため、かかる中間付加体の除去は特に困難である。本発明の技術は、キラルなアミン化合物と形成するα置換カルボン酸化合物の一部不溶の塩を用いるが、予想に反し該アミン部分は動的分割技術の化学を乱さない。
【０００６】
（発明の概要）
本発明は、α置換カルボン酸化合物の目的異性体の量を、不要な異性体に対して相対的に高める動的分割方法であり、
（ａ）溶媒中、α置換カルボン酸化合物（化合物中、α置換基は脱離基を有し、α炭素はキラルである）をホモキラルなアミン化合物（ホモキラルなアミン化合物は、選択される反応条件下、不要なα置換カルボン酸化合物のアミン塩の溶解性が目的のα置換カルボン酸化合物のアミン塩の溶解性より大きいように選択される）と接触させ、選択される反応条件下で、部分的に不溶な塩を形成し；
（ｂ）選択される反応条件下、該塩を求核剤と反応させ［反応は、より溶解性の低いα置換カルボン酸化合物のアミン塩が正味の増加をもたらすのに有効なもので、選択される反応条件が、（ｉ）求核剤と脱離基の求核置換を促進し、または（ｉｉ）強塩基の不存在下、より溶解性の低いアミン塩が増加するように選択される］；および
（ｃ）目的のα置換カルボン酸異性体の量を増加させるのに効果的な時間、反応を続けることからなる、
方法を提供する。
【０００７】
本方法は、α置換カルボン酸化合物またはその誘導体を製造するためのものであり、（１）請求項１の方法を行って、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率のα置換カルボン酸化合物を得；次いで（２）該α置換カルボン酸化合物またはその酸付加体を単離するか、または該α置換カルボン酸化合物を以降の反応に付すことからなる。本方法は、さらに（３）該α置換カルボン酸を求核剤と反応させて、脱離基を求核剤で置換することからなる。
【０００８】
本発明はさらに、α位が脱離基で置換された３，３，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸を動的分割する方法であり、
（ａ）溶媒中、α置換３，３，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸をホモキラルなアミン化合物（ホモキラルなアミン化合物は、選択される反応条件下、α置換３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸の目的の異性体の溶解性が逆の異性体の溶解性より低いように選択される）と接触させ、選択される反応条件下で、部分的に不溶な塩を形成し；
（ｂ）選択される反応条件下、該塩を求核剤と反応させ［反応は、より溶解性の低いα置換カルボン酸化合物のアミン塩が正味の増加をもたらすのに有効なもので、選択される反応条件が、（ｉ）求核剤と脱離基の求核置換を促進し、または（ｉｉ）強塩基の不存在下、より溶解性の低いアミン塩が増加するように選択される］；および
（ｃ）α置換３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸の目的の異性体の量を増加させるのに効果的な時間、反応を続けることからなる、
方法を提供する。該方法はさらに、（ｄ）α置換３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸の脱離基をＰｒｔ−Ｓ−（「−」は結合を表わし、Ｐｒｔは除去し得るＳ保護基である）で置換する求核置換反応を行い、その結果Ｐｒｔ−Ｓ−でα置換したＳ★−異性体を得て；
（ｅ）置換３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸のカルボン酸部分およびＬ−ロイシル−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミドの間でアミド結合を形成し；次いで
（ｆ）保護基を除去して、（αＳ）−α−メルカプト−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリンブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミドを得ることを含む。
【０００９】
本発明はまた、α置換カルボン酸化合物の目的異性体の量を、不要な異性体に対して相対的に高める動的分割方法であり、
（ａ）溶媒中、α置換カルボン酸化合物（化合物中、α置換基は脱離基を有し、α炭素はキラルである）をホモキラルなアミン化合物（該ホモキラルなアミン化合物は、選択される反応条件下、不要なα置換カルボン酸化合物のアミン塩の溶解性が目的のα置換カルボン酸化合物のアミン塩の溶解性より大きいように選択される）と接触させ、塩を形成し；
（ｂ）該塩の多形を同定し；
（ｃ）該多形のジアステレオマーの溶解性の差を定め；
（ｄ）該多形を第２の多形に変換して、該ジアステレオマーの溶解性の差を増加させ；
（ｅ）該選択される反応条件下、該塩を求核剤と反応させ［反応は、より溶解性の低いα置換カルボン酸化合物のアミン塩が正味の増加をもたらすのに有効なもので、該選択される反応条件が、（ｉ）求核剤と脱離基の求核置換を促進し、または（ｉｉ）強塩基の不存在下、より溶解性の低いアミン塩が増加するように選択される］；および
（ｆ）目的のα置換カルボン酸異性体の量を増加させるのに効果的な時間、反応を続けることからなる、
方法も提供する。好ましい態様としては、該多形の第２の多形への変換を、高温で溶媒中、該多形をスラリー化して行うことである。
【００１０】
本発明はさらに、α位が脱離基で置換された３−フェニルプロパン酸を動的分割する方法であり、
（ａ）溶媒中、α置換３−フェニルプロパン酸をホモキラルなアミン化合物（ホモキラルなアミン化合物は、選択される反応条件下、α置換３−フェニルプロパン酸の目的の異性体の溶解性が逆の異性体の溶解性より高いように選択される）と接触させ、選択される反応条件下で、部分的に不溶な塩を形成し；
（ｂ）選択される反応条件下、該塩を求核剤と反応させ（求核剤および脱離基の求核置換反応を促進するように選択される条件下、該求核剤は脱離基と等価なアニオンである）；および
（ｃ）目的のα置換３−フェニルプロパン酸の目的の異性体の量を増加させるのに効果的な時間、反応を続けることからなる、
方法を提供する。
【００１１】
さらに提供されるのは、キニーネではないホモキラルなアミン化合物との塩としての（Ｒ）または（Ｓ）−α−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸；
キニーネではないホモキラルなアミン化合物との塩としての（Ｒ）または（Ｓ）−α−（ベンゾイルチオ）−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸から選択される化合物である。
【００１２】
また提供されるのは、（Ｌ）−フェニルアラニンから（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸を製造する方法で、
（ａ）（Ｌ）−フェニルアラニンを変換して（２Ｓ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸を形成し；
（ｂ）溶媒中、（２Ｓ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸をホモキラルなアミン化合物［ホモキラルなアミン化合物は、選択される反応条件下、（２Ｓ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸のアミン塩の溶解性が（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸のアミン塩の溶解性より高いように選択される］と接触させ、選択される反応条件下で、部分的に不溶な塩を形成し；
（ｃ）選択される反応条件下、該アミン塩を臭化物と反応させ［反応は、（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸のアミン塩が正味の増加をもたらすのに有効なもので、選択される反応条件が、（ｉ）（２Ｓ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸の求核的ラセミ化を促進し、または（ｉｉ）強塩基の不存在下、（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸が増加するように選択される］；および
（ｄ）（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸の量を増加させるのに効果的な時間、反応を続けることからなる、
方法を提供する。
【００１３】
なおさらに提供されるのは、バルク供給源のアミノ酸からα置換のカルボン酸の目的のエナンチオマーを製造する方法で、
（ａ）α−アミノカルボン酸化合物の不要なエナンチオマーを変換してα置換カルボン酸化合物（α置換基は脱離基を伴い、α炭素はキラルである）の不要なエナンチオマーを形成し；
（ｂ）α置換カルボン酸化合物の不要なエナンチオマーをホモキラルなアミン化合物（ホモキラルなアミン化合物は、選択される反応条件下、不要なエナンチオマーのアミン塩の溶解性が目的のエナンチオマーのアミン塩の溶解性より高いように選択される）と接触させ、選択される反応条件下で、部分的に不溶な塩を形成し；
（ｃ）選択される反応条件下、該アミン塩を求核剤と反応させ［反応は、α置換カルボン酸化合物の目的のエナンチオマーのアミン塩が正味の増加をもたらすのに有効なもので、選択される反応条件が、（ｉ）求核剤と脱離基の求核置換を促進し、または（ｉｉ）強塩基の不存在下、α置換カルボン酸化合物の目的のエナンチオマーが増加するように選択される］；および
（ｄ）α置換カルボン酸の目的のエナンチオマーの量を増加させるのに効果的な時間、反応を続けることからなる、
方法を提供する。
【００１４】
また提供されるのは、式：
【化３】
2004521865.tif 000002
（式中、Ｘは塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されるハロゲンであり；およびＹはフェニルおよび置換フェニルからなる群から選択される）；および式：
【化４】
2004521865.tif 000003
［式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素およびチオベンゾエートからなる群から選択され；ＹはＳ−メチルベンジルアミンおよび（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールからなる群から選択されるアミンである］
の化合物である。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明により、高いエナンチオマー過剰率でキラルなα置換カルボン酸の実用的な製造を可能とする動的分割法が開発された。該プロセスには、ラセミ体であるα置換カルボン酸化合物を、エナンチオリッチなまたはエナンチオピュアなキラルα置換カルボン酸化合物に変換することが含まれる。このプロセスから得られる生成物は、有用な最終生成物と同様、医薬の適用を有する生成物の有用な製造中間体であり得る。本プロセスは単純であり、適切な温度を伴うワンポット変換を用いて行うことができる。本発明の動的分割とは対照的に、酸または酸誘導体とキラル分割用付加体との共有結合が必要である汎用の方法が存在する。しかし、本発明においては、かかる共有結合は必要とされないと考えられる。しかも、エナンチオピュアなα置換の酸化合物の収率は高い（例えば、６０〜９５％またはそれ以上）。さらに本反応から得られる生成物は、絶対構造における純度およびエナンチオ純度のいずれに関しても高い品質である。結局のところ、本プロセスは最小限の化学手法を用いたワンポット反応として経済的である。本プロセスは出発のラセミの物質の両異性体を利用して、高い完成度で実施することができる。リサイクル可能なキラル分割用付加体は、単純なプロセスで回収されるので、コストが最小限にでき、無駄を減らすことができる。
【００１６】
ラセミ体であるα置換カルボン酸の、高いエナンチオ純度を有するα置換カルボン酸への変換は、ラセミ体であるα置換カルボン酸化合物とホモキラルなアミン化合物からなる１対のジアステレオマー塩（２Ｒおよび２Ｓ）から出発する。以下の反応式１を参照。該α置換基は脱離基を伴い、反応式１において「Ｘ」として表される。本プロセスはスラリーとして実施されるので、目的の異性体（反応式１に示された例における２Ｒ）は、該プロセスの溶媒システムにおいて、不要な異性体（２Ｓ）より溶解性が劣ることとなる。ジアステレオマー塩の溶解性の差によって、沈殿物は目的のジアステレオマー（２Ｒ）がリッチであり、一方上清は不要なジアステレオマー（２Ｓ）がリッチである。エンリッチの度合いは比較的小さくてもよく、本プロセスで異性体のエンリッチの有用な度合いがなお提供される。上清において、少なくとも触媒量の求核剤の存在がα置換基の置換を促進する。この置換反応によって、より溶解性のあるジアステレオマー（２Ｓ）がより溶解性の低いジアステレオマー（２Ｒ）へ変換されることとなる。過剰の目的のジアステレオマー（２Ｒ）の沈殿と減少した不要なジアステレオマー（２Ｓ）の再溶媒和は、熱力学的平衡なジアステレオマーの混合物に達するまで起こる。このように、ラセミ体であるα置換カルボン酸化合物は、単一の反応容器中ジアステレオリッチなまたはピュアなジアステレオマー塩に変換される。該塩からピュアキラルなまたはエナンチオリッチなα置換カルボン酸が遊離し、該キラルなアミンは再使用のため回収され得る。このプロセスの生成物は次いで、他の製造変換に用いられ得る。生成物または一連の製造工程からの生成物が結晶化されエナンチオマー過剰率がさらに改善されるように、本プロセスの生成物は十分なエナンチオリッチにされる。ラセミ体のα置換カルボン酸化合物のα位のエピマー化の従来技術である方法とは対照的に、本発明は強塩基よりむしろ求核剤を用いてエピマー化を行う。さらに、変換はホモキラルなアミンのアミンと脱離基の実質的な置換を生じることなく、実施することができる。
反応式１
【化５】
2004521865.tif 000004
【００１７】
α脱離基を伴ったキラルなα置換カルボン酸は、動的分割プロセスのために適した基質として働く。アニオン型の脱離基は、求核剤としても機能できる。適している脱離基には、例えばハロゲン、および構成成分に含まれる硫黄、酸素、または窒素が含まれる。このような脱離基には、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、アルカノエート、ベンゾエート、チオアルカノエート、チオベンゾエート、チオレート、シリルアルコレート、アジド、シアニドなどが含まれ得る。典型的には、少なくとも触媒量の求核剤を加えて、α置換基の置換を促進する。本発明の一つの態様においては、α−カルボン酸化合物と接触する求核剤は、脱離基と区別され、加える量は触媒量である。テトラブチルアンモニウムブロミドおよび臭化カリウムは、有用な触媒的求核剤を提供する。
【００１８】
ラセミ体のα置換カルボン酸化合物は、しばしば購入可能であるか、容易に調製することができる。しばしば出発物質の容易な供給源は、ラセミ体のα−アミノ酸から得ることができる。例えば、ラセミ体の２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸はラセミ体のフェニルアラニンをシアン化ナトリウムと酸で処理し、続いてＫＢｒを加えて調製することができる。
【００１９】
さらに、本発明のプロセスは、α置換カルボン酸化合物のジアステレオマー対（当該対の間の配置の違いはα中心にある）に適用可能なことは認識できる。この適用において、出発物質のカルボン酸基質は、キラルなα中心に加えて少なくとももう一つキラル中心を有する。本適用において本発明のプロセスを用いると、キラルなアミン化合物からのカルボン酸化合物の遊離後、ジアステレオマー混合物からピュアなジアステレオマーが得られる。
【００２０】
この変換に適した溶媒は、少なくとも目的のジアステレオマー塩のいくらかが沈殿し、別のジアステレオマー対が溶媒中溶解したままであるように選択される。溶媒および他の反応条件は、エピマー化反応が起こる立体化学に適した温度において、この効果を示すように選択される。溶媒の組合せは本発明を実行するのに用いられ得る。好適な溶媒としては、沸点の範囲が少なくとも５０℃より大きく、１２０℃より小さい溶媒である。好適な溶媒は混合溶媒であり、スクリーニング実験で有効なジアステレオマーの溶解性の区別がある適当な混合が選択される。かかる混合液には、例えば酢酸イソプロピルとメチル ｔ−ブチルエーテルの混合液が含まれ得る。
【００２１】
本プロセスは穏和条件下で実施されるのが好ましい。好ましくは、強塩基を加えず、特に塩基で触媒されるエノール化反応を介する有効量がよい。該プロセスの温度は好ましくは８０℃以下、さらに好ましくは５０〜６０℃以下である。反応時間は典型的には２４〜４８時間である。好ましい態様としては、該プロセスはワンポット法で行われる。当該動的分割に好適な温度および溶媒は、分割をかけられている特定の化合物に合わせて変更されることは、もちろん認識されている。例えば、アジドを含む化合物は、低温で効果的に反応することが期待され得る。
【００２２】
塩の対の形成は、ホモキラルなアミン化合物で行われる。好適なアミン化合物は、１対のジアステレオマー塩を形成し、ジアステレオマー対の一方が本プロセスの溶媒システムにおいて少なくとも部分的に不溶であるものである。好適なアミン化合物は、１対のジアステレオマーを形成し、ジアステレオマー対の一方が反応条件下沈殿になることが好ましい。該沈殿物は結晶または非結晶であってもよい。これらのキラルなアミン化合物には、その適用に応じて、例えば、Ｓ−（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミン、（−）−シス−ミルタニルアミン、Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイノール、Ｓ−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール、Ｒ−（＋）−ボルニルアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−シュードエフェドリン、デヒドロアビエチルアミン、（−）−シンコニジン、（２Ｓ，３Ｒ）−（＋）−４−ジメチルアミノ−１，２−ジフェニル−３−メチル−２−ブタノール、Ｌ−α−アミノ―ε―カプロラクタム、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−（−）−イソピノカンフィルアミン、Ｓ−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−シス−１−アミノ−２−インダノール、（−）−スパルテイン、およびＳ−（＋）−α−（メトキシメチル）フェネチルアミンがあり得る。以下の例に用いられる化合物を含む、他のα置換カルボン酸化合物にとって、本発明を実施するのに有用であると期待される、他のアミン化合物の例である。
【００２３】
塩の対を形成するのに適したアミン化合物および溶媒は、スクリーニング研究で明らかにできる。初期のスクリーニングで、キラルなアミン化合物および溶媒の様々で独特な組合せたものは、該α置換カルボン酸と別々の容器で合わせられる。沈殿物としての塩の存在は、エピマー化反応をモデルする時間および温度で、インキュベーション経過後、目視観察で確認できる。沈殿した塩は、次いでエナンチオマー過剰率を定めるために、キラルＨＰＬＣで評価され得る。初期のスクリーニングからの最も有望な組合せの候補から、その後第二のスクリーニングでは、大スケールで実施して、沈殿物の回収率、転換の程度および純度を確認することができる。
【００２４】
転換の進行は、進行が十分に完結しているかどうか決定するのにモニターされ得る。エナンチオマー比が実験者によって定めたクライテリアに達したと検出されたとき、工程は完結したと判断される。このクライテリアは、該混合物が熱力学的平衡混合物に転換されるときの好適な態様に合うものである。ＨＰＬＣ分析の好適な方法は、エナンチオマーを分離できるキラルなカラムを用いる。
【００２５】
変換からの溶解性の劣るジアステレオマー塩は、例えば濾過、遠心分離、またはデカンテーションによって単離され得る。例えば、反応混合物を室温まで冷却し、生じた沈殿物を濾過して回収する。生成物を含む濾過ケーキは、メチルｔ−ブチルエーテルのような洗浄溶媒で洗浄され得る。
【００２６】
いったん単離されると、沈殿するジアステレオマー塩は、適当な強酸と反応して複合体を形成しているキラルアミン化合物から遊離できる。有用な酸には、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸および塩酸が含まれるが、他の酸も用いることができる。好都合な遊離方法には、沈殿したジアステレオマー塩を、本質的に水と混合できない有機溶媒中、懸濁することがある。水が懸濁液に加えられる。水相のｐＨを強酸で調節し、遊離酸を有機相に抽出する。本発明の一つの態様では、有機抽出溶媒は、遊離酸が次の製造変換に用いられる溶媒に溶けるように選択される。メチル ｔ−ブチルエーテルおよび酢酸エチルは、この抽出工程の典型的な溶媒である。別法として、該酸化合物の部分は塩基（例えば、重炭酸塩）を用いて水の中に抽出し、該アミン化合物は有機相に抽出できる。希望するなら、水相を次いで酸性にし、該酸化合物を有機相に抽出できる。
【００２７】
さらに、α置換カルボン酸化合物をホモキラルなアミン化合物と接触させて形成した塩は、異なった多形の形状であり得る。ゆえに、本発明の方法が不十分な動的分割の結果になったなら、該塩の特定の多形が原因であるかもしれない。従って、塩がどの多形の形態を生じたか同定すること、およびその多形が目的のものかどうか決めることに慎重になるかもしれない。望ましくは、多形に存在するジアステレオマーの溶解性の十分な差があるべきである。どの多形、またはどの複数の多形が望ましいかという同定は、当業者が容易に行い得るものである。例えば、粉末Ｘ線解析またはラマンスペクトルによるアッセイは、多形を同定するのに用いることができる。いったん多形が同定されれば、ジアステレオマーの違いはその多形が目的のものかどうかがわかれば決定される。
【００２８】
該塩の多形の効果は、一連の動的分割が不調であった後、明らかにされた。より明確には、α−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸から形成される塩にとっては、多形Ｉだけが動的分割が起こるジアステレオマーの溶解性の有効な差を示した。さらに多形ＩＩが唯一の多形であったときは、分割は５０〜６０／５０〜４０（Ｒ／Ｓ）にとどまる。９４／６（Ｒ／Ｓ）という完全な分割の後は、多形Ｉだけがラマンスペクトルによって観察された。ゆえに、結晶形Ｉの存在の場合だけ、約９５：５（ＲＲＳ：ＳＲＳ）という完全分割が起こると決定された。結晶形ＩＩが存在する場合は、分割は約６０：４０（ＲＲＳ：ＳＲＳ）のジアステレオマー比にとどまる。従って、実施例１３は塩の異なった多形をいかに同定するかの例を示し、一方実施例１４は多形が異なる分割の結果を記載する。ある条件下（例えば、結晶形Ｉおよび／または溶媒中の不要な多形のスラリーの存在下高温で − この場合長時間極性溶媒中約６０℃以上に加熱して）、不要な多形ＩＩが目的の熱力学的に安定な多形Ｉに変換され得ることがさらに測定された。このように、実施例１５は不要な多形をいかに目的の多形に変換できるか記載する。
【００２９】
マトリックスのメタロプロテアーゼ阻害剤（αＳ）−α−メルカプト−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミドＶＩ（後述の反応式２）の調製の好都合な工程には、α置換カルボン酸中間体が含まれる。メタロプロテアーゼ阻害剤には、例えばメタロプロテアーゼで触媒される結合組織の制御されない破壊に関係する病理学的疾患の治療において、有用性がある。これらの疾患には、関節リウマチ；骨関節炎；敗血性関節炎；角膜の、上皮性の、および胃の潰瘍形成；腫瘍の転移または浸潤；歯周病；タンパク尿症；プラーク破裂および骨疾患に関係する冠血管血栓症が含まれる。これらの阻害剤の他の有用な適応には、外傷に伴う病理学的鱗屑の予防、および出生制御が含まれる。ＶＩおよび関連化合物の効率的な製造は、臨床試験用の物質の調製に必要であり、並びに工業製品の生産工程にも必要である。
【００３０】
ＶＩの製造には、α−ブロモ酸中間体Ｉが必要となる（反応式２）。ラセミ体Ｉを本発明のプロセスを経て、エナンチオリッチなＩＢへと変換する。酸Ｉを、酢酸イソプロピル（ｉ−ＰｒＯＡｃ）とメチル ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）の混液中、キラルなアミンＩＩ（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールおよび触媒量のテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）と共に加熱する。ジアステレオマーＩＡは次いでメタンスルホン酸（ＭＳＡ）で酸性にし、少なくとも８５％ｅｅ（エナンチオマー過剰率）、好ましくは少なくとも８７％ｅｅでホモキラルな酸ＩＢを得る。酸ＩＢは次いでチオ安息香酸および炭酸カリウムで処理し、α中心を完全に反転して、チオ安息香酸エステル中間体ＩＩＩを得る。クルードなチオ安息香酸エステルＩＩＩをさらにメチル ｔ−ブチルエーテルおよびヘプタンから結晶化して精製し、少なくとも９８％ｅｅ（キラルなＨＰＬＣ分析で測定）に改善してＩＩＩを得る。中間体ＩＩＩは２つの工程によりジペプチドとカップリングする。最初の工程では、カルボン酸化合物をビルスマイヤー試薬を用いて活性化する。他の適当な活性化方法、例えば混合酸無水物（例えば、クロロギ酸イソプロピル）の使用、酸クロリドの使用、またはカルボジイミドを介するカップリングの使用も有用であると見出されている。第２の工程では、活性化された中間体をジペプチドＩＶにカップリングさせて、アミド結合中間体Ｖを得る。最後に、Ｖのチオ安息香酸エステル保護基を、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）の存在下、３−ジメチルアミノプロピルアミン（ＤＰＡＰ）およびメタノールで脱離し、メタロプロテアーゼ阻害剤ＶＩを収率８８％、エナンチオ純度９９．８％（相対面積百分率、キラルアッセイ）で得る。
反応式２
【化６】
2004521865.tif 000005
【００３１】
本発明の一つの態様として、（ａ）脱離基（Ｒ★またはＳ★異性体のいずれか、後述のＲ★およびＳ★の定義参照）でα置換した３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸、（ｂ）（Ｒ）−α−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸、または（ｃ）少なくとも８８％ｅｅの前述の化合物の１つの塩を提供する。α置換基は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、アルカノエート、ベンゾエート、チオアルカノエート、チオベンゾエート、チオレート、シリルアルコレート、およびアジドが好ましく、特に塩化物、臭化物、ヨウ化物およびアジドがよい。
【００３２】
本発明の一つの態様として、少なくとも９９％ｅｅで（Ｓ）−α−（ベンゾイルチオ）−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸、またはその塩を提供する。
【００３３】
その調製が中間体としてのα置換カルボン酸化合物に起因する他の試薬には、オマパトリラト｛若しくは［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸として知られる｝およびゲモパトリラト｛若しくは［（Ｓ）−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸として知られる｝のような血管ペプチダーゼ阻害剤がある。この阻害剤の本製造、および他の関連する血管ペプチダーゼ阻害剤の製造において、脱離基でα置換されたキラルな非ラセミ体のα置換３−フェニルプロパン酸は、有用な製造中間体として利用される。特にオマパトリラトの製造において、（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＲ）は好適な製造中間体として利用される。（本出願において用いられるものとして、２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸は、２−ブロモ−３−ベンゼンプロパン酸、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸、またはα−ブロモ−３−フェニルプロパン酸を意味する。）（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＲ）は、（２Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＩ）の前駆体である。（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＲ）は、Ｄ−フェニルアラニン（ＩＸＲ）から、ジアゾ化−臭素化反応を経て得られる。（ＷＯ ９９４２４３１、ＵＳ ５３６６２７２、ＥＰ ６５７４５３、およびＥＰ ６２９６２７参照。）対応する天然物とは逆の立体化学形態であるＤ−フェニルアラニン（ＩＸＲ）のコストは高く、その利用可能性には制限があり得る。（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＲ）および光学活性な２−アセチルチオ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＩ）の製造のための酵素的な分割方法もまた、報告されている。（ＪＰ １００１４５９０、ＪＰ ９６１８８８１１、およびＪＰ Ｐ２０００−２３６９３Ａ参照。）しかしながら、その報告されているプロセスに関するコストは比較的高い。
【化７】
2004521865.tif 000006
【００３４】
対照的に、エナンチオリッチなまたはエナンチオピュアなＶＩＩＲは、本発明の方法を用いて、安価なＬ−フェニルアラニン（ＩＸＳ）から便利に製造できる。概して、Ｌ−フェニルアラニンの（２Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＩ）への変換を、反応式３に示す。
反応式３
【化８】
2004521865.tif 000007
Ｌ−フェニルアラニン（ＩＸＳ）は、（２Ｓ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＳ）に変換される。ＶＩＩＳは次いで動的でキネティックな分割条件（ＤＫＲ）に委ねられる。このプロセスで、対応するエナンチオマー（２Ｒ）−２−ブロモ−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＲ）が得られる。該プロセスは、リサイクル図面と共に、後述の反応式４でさらに記述する。（２Ｓ）−２−ブロモ−フェニルプロパン酸 ＶＩＩＳは、インシトゥで求核剤（臭化物）でラセミ化する。（Ｒ）−ボルニルアミン（Ｘ）は、ホモキラルなアミン化合物として用いられる。動的でキネティックな分割を通じて、（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸のボルニルアミン塩（ＶＩＩＲＢ）は、高い立体特異性で高収率で形成される。ブロモ酸化合物（ＶＩＩＲ）は次いでアミン化合物から分離し、その後（２Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＩ）へ変換される。このように本発明の一つの態様として、一つのエナンチオマーのα中心の配置を反転させて、他方の目的のエナンチオマーを得る方法を規定する。不要なエナンチオマーは、目的のエナンチオマーよりも容易に入手しやすく、より安価であり得る。本発明の分割方法を通じて、これらの好都合は目的のエナンチオマーへとつながる。
【００３５】
α置換の３−フェニル置換カルボン酸で該フェニル基がさらに置換された化合物を製造するのに、動的でキネティックな分割方法が容易に実施されるということは認識されている。これらのフェニル置換基には、例えばオルト、メタ、またはパラ位の単一の置換基を含むことができる。また、これらのフェニル置換基には、例えばＣ１〜Ｃ６（好ましくはＣ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６（好ましくはＣ１〜Ｃ３）アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを含む）およびトリフルオロメチル置換基を含むことができる。３個以下のフェニル置換基が好ましい。
【００３６】
本発明の一つの態様として、Ｒ−ボルニルアミンを用いたラセミ体の２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩ）からの（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＲ）の単離も規定する。（ラセミ体のＶＩＩは、酸性のＫＢｒの存在下、亜硝酸ナトリウムでラセミ体のフェニルアラニンを処理して調製できる。）同様に、（２Ｓ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＳ）異性体はなお、本発明の動的でキネティックな分割で、ラセミ体のＶＩＩからデヒドロアビエチルアミン（アルドリッチ社、ウィンスコンシン州ミルウォーキー）を用いて単離され得る。
【００３７】
本発明の一つの態様として、（ａ）脱離基（Ｒ★またはＳ★異性体のいずれか、後述のＲ★およびＳ★の定義参照）でα置換された３−フェニルプロパン酸、（ｂ）（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸、または（ｃ）前述の化合物の１つの塩を提供する。α置換基は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、アルカノエート、ベンゾエート、チオアルカノエート、チオベンゾエート、チオレート、シリルアルコレート、およびアジドが好ましく、特に塩化物、臭化物、ヨウ化物およびアジドがよい。
反応式４
【化９】
2004521865.tif 000008
【００３８】
より一般的には、本発明はバルク供給源のアミノ酸［例えば（αＬ）−アミノ酸］を利用して、α置換カルボン酸化合物の目的のエナンチオマー（α置換基は塩化物、臭化物、ヨウ化物、アルカノエート、ベンゾエート、チオアルカノエート、チオベンゾエート、チオレート、シリルアルコレート、アジドなどであり、α炭素はキラルである）を調製する方法を提供することは理解できる。α置換カルボン酸化合物の目的のエナンチオマーは、出発原料のアミノ酸の逆の配置を有することができる。バルク供給源のアミノ酸は、天然物から入手容易か、容易に合成されるアミノ酸である。これらには、例えば遺伝コードでエンコードされたアミノ酸、およびノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、ペニシラミン（β−メルカプトバリン）、エチオニン、α−アミノアジピン酸、α−アミノ酪酸などを含む。上記で記載したように、α置換カルボン酸化合物のＲ−エナンチオマーを生成する工程の典型的な一連には、亜硝酸塩と適当なアニオン塩（求核剤）で、酸性条件下、（αＬ）−アミノ酸をアジド化し、動的でキネティックな分割をし、α置換カルボン酸化合物のＲ−エナンチオマーを単離することが含まれる。適当なアニオン塩には、塩化物、臭化物、ヨウ化物、アルカノエート、ベンゾエート、チオアルカノエート、チオベンゾエート、チオレート、シリルアルコレートおよびアジドで、特に塩化物、臭化物、ヨウ化物およびアジドが含まれる。上記の一連で生じた生成物はα脱離基を含むので、この一連の生成物は有用なエナンチオリッチまたはエナンチオピュアな中間体として用いることができる。本発明の好ましい態様には、バルク供給源のαアミノ酸を含む芳香環、例えばフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、およびヒスチジンを用いて、キラルな、非ラセミ体のα置換カルボン酸化合物（α置換基は上述のもの）を調製する方法を提供する。
【００３９】
適当な保護基は、上述プロセスを効果的に行うのに、側鎖の構成成分である反応官能基を保護するのに必要であり得ることは理解できる。例えば、適当な保護／脱保護の計画では、システイン、セリン、グルタミン酸、およびリジンにおいてそれぞれ、チオール、ヒドロキシル、カルボン酸、およびアミノ基に必要である。これらの官能基の保護基は有機合成の当業者によく知られているか、広く購入可能である。チオール基では、かかる保護基には、例えばチオベンゾエートおよびＣ１〜Ｃ６チオアルカノエートを含むチオエステル、およびチオカルバメートが含まれる。
【００４０】
本発明の一つの態様として、（ａ）脱離基（Ｒ★またはＳ★異性体のいずれか）でα置換した３−フェニルプロパン酸、（ｂ）（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸、または（ｃ）（２Ｓ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸、（ｄ）少なくとも９５％ｅｅの上記の化合物の１つの塩を提供する。置換基は、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、アルカノエート、ベンゾエート、チオアルカノエート、チオベンゾエート、チオレート、シリルアルコレート、およびアジドで、特に塩化物、臭化物、ヨウ化物、アジドなどがある。
【００４１】
本発明の態様として、望ましくは少なくとも９８％ｅｅの、キラルなアミン化合物との（２Ｓ）−２−チオアセチル−３−フェニルプロパン酸のジアステレオマー塩を提供する。
【００４２】
本発明はさらに、本発明の方法で調製された異性体リッチな生成物を提供する。かかる化合物は、８０、８８、９０、９５、９８または９９％ｅｅに調製した化合物を含む。
【００４３】
（定義）
以下の用語は、本出願の目的のために、以下の意味をそれぞれ有する。
・「アニオンと脱離基の求核置換を促進するように選択される条件」の語句は、ＳＮ２求核置換が必然的に起こることを指示する意図ではないが、単純に適当な反応条件がかかる求核置換を促進する条件であると信じられていることを意図している。
・Ｒ★およびＳ★異性体とは、キラル炭素において一般的にデザインされた脱離基を有する化合物に関して、もし脱離基が臭化物であれば、ＲまたはＳとしてそれぞれデザインされている異性体をいう。
・用語「多形」とは、固体状態における当該化合物の分子の少なくとも２個の異なった並び方の可能性から生ずる化合物の固体結晶相をいう。さらに、「多形」は「結晶形」と入れ換えて用いてもよい。
・「強塩基」とは、それぞれのα置換カルボン酸化合物のエノール化を促進するのに有効な塩基をいう。具体的態様の一つとして、かかる強塩基には、ｐＫａが少なくとも１２、好ましくは少なくとも１５の共役酸を有する。
・「キラルなアミンのアミンと脱離基の実質的な置換をすることなく」の語句は、α置換カルボン酸化合物の０〜２％以下または０〜５％以下が、かかる副反応に使われることを意味する。好ましくは、α置換カルボン酸の０．５重量％以下が、かように使われる。
【００４４】
以下の実施例で、さらに本発明を説明するが、もちろん、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４５】
実施例１：（αＳ）−α−メルカプト−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド （ＶＩ）の製造
α−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸（Ｉ）（１１１ ｇ，３６２．４ ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール（ＩＩ）（キラルなアミン化合物，７５ ｇ，３５１ ｍｍｏｌ，アルドリッチ製）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（触媒の求核剤， ２．４ ｇ）をフラスコに投入した。化合物Ｉは、エアロジェットファインケミカル（カリフォルニア州ランチョ コルドバ，ゲンコープ地区）によって／から入手した。この中に、酢酸イソプロピル（ｉ−ＰｒＯＡｃ）およびメチル ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）の混合液（１：１，３ Ｌ）を加えた。生じたスラリーを、２４〜４８時間、５５〜６０℃に加熱した。ジアステレオマーの比が９４：６（Ｒ：Ｓ）以上になったとき、反応が完了したと判断した。反応液を室温まで冷却し、ジアステレオマー塩である（Ｒ）−α−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸，［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−β−アミノ−α−フェニルベンゼンエタノール塩 （１：１）（ＩＡ）を、濾過して単離した。生成物のケーキをＭＴＢＥ（８５０ ｍＬ）で洗浄した。ＭＴＢＥで湿った生成物のケーキを、ＭＴＢＥ（１８００ ｍＬ）に懸濁させた。水（１８００ ｍＬ）を加えた。水相のｐＨをメタンスルホン酸（〜２３ ｍＬ）で、１と２の間に調整した。分液して、下の水相をＭＴＢＥ（１ Ｌ、３回）で抽出した。有機相を合わせて水（２５０ ｍＬ）で洗浄した。生成物である（Ｒ）−α−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸（ＩＢ）を、単離せずに、そのまま次工程に用いた。本プロセスにおける収量（収率）および品質は、１０１．０ ｇ、９３．０ Ｍ％、８７．４％ｅｅ（エナンチオマー過剰率）であった。
ＩＢ：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ（ｐｐｍ） ＝ ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ６Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ（ｐｐｍ） ＝ １７６．７， １７２．２， １５５．２， ６１．４， ４１．７， ３６．６， ３３．２， ２４．４， ２１．９， ２１．９．
ＩＲ （ＫＢｒ）： ν（ｃｍ−１） ＝ ３０００（ｂｒ）， １７４０（ｓ）， １６８０（ｓ）， １４５０（ｂｒ）， １２５０（ｓ）．
キラルなＨＰＬＣ分析：ＩＢ
カラム：キラルパックＡＤ，０．４６×２５ ｃｍ，１０μ
溶出液：４０ 容積％無水エタノール／ヘキサン，０．１ 容積％ＴＦＡ
流速：１．０ ｍＬ／分
検出：２３０ ｎｍ
注入量：２０．０μＬ
試料調製：５ ｍｇ／１０ ｍＬ（無水エタノール）
保持時間（分）＝１０．０（４．９５ 面積％），１２．０（９２．３９ 面積％）
保持時間，分，
ＩＢのエナンチオマー： １０．０ （ＩのＳ−エナンチオマー）
ＩＢ：１２．０ （ＩのＲ−エナンチオマー）
【００４６】
化合物ＩＢのＭＴＢＥ溶液を濃縮し、１００ ｍｇ／ｍＬ（全量：〜１０００ ｍＬ）の濃度まで共沸乾燥した。該乾燥溶液を室温まで冷却し、粉末炭酸カリウム（２．０ 当量）を接触させた。チオ安息香酸（４９．５ ｇ， ３４８．０ ｍｍｏｌ）を反応液に加え、該混合液を室温で３〜４時間攪拌した。反応の終点で、水（３６０ ｍＬ）を該混合物に加え、水相のｐＨを水中の氷酢酸（〜４２ ｇ，１：１）で３．５および４．５の間に調整した。１０〜１５分間攪拌後、分液した。水相をＭＴＢＥ（５００ ｍＬ）で抽出した。有機相を水で洗浄した。約０．１ 容積％の酢酸を該混合液に加え、溶液を８８０ ｍＬの量まで濃縮した。容器の温度を５０〜５５℃に維持しながら、ヘプタンをゆっくり加え、該溶液を結晶が明らかに生ずるまで温度を維持した。該溶液を１〜２時間室温に冷却し、次いでさらに１〜２時間０〜５℃に冷却した。生成物を濾過して単離し、冷えたＭＴＢＥ／ヘプタン（１：１）で洗浄し、恒重量まで乾燥した。生成物である（Ｓ）−α−（ベンゾイルチオ）−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸（ＩＩＩ）を白色〜灰白色の結晶性固形物として得た（化合物Ｉからの全収率：６８ Ｍ％、キラルなＨＰＬＣ分析で９９．６％ｅｅ）。
ｌＨ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ（ｐｐｍ） ＝ ７．９８ （ｄ， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｔ， ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ（ｐｐｍ） ＝ １８９．６， １７６．９， １７２．７， １５５．３， １３５．９， １３３．８， １２８．６， １２７．３， ６１．４， ４２．７， ３６．５， ３０．７， ２４．４， ２１．８， ２１．７．
ＩＲ （ＫＢｒ）： ν（ｃｍ−ｌ） ＝ ３０００（ｂｒ）， １７４０（ｓ）， １６８０（ｓ）， １４５０（ｂｒ）， １２２０（ｓ）， １１８０（ｓ）， ９００（ｓ）， ７８０（ｓ）， ６９０（ｓ）．
キラルなＨＰＬＣ分析：ＩＩＩ
カラム：キラルパックＡＤ，０．４６×２５ ｃｍ， １０μ
溶出液：４０ 容積％ 無水エタノール／ヘキサン，０．１ 容積％ ＴＦＡ
流速：１．０ ｍＬ／分
検出：２３０ ｎｍ
注入量：２０．０ μＬ
試料調製：５ ｍｇ／１０ ｍＬ（無水エタノール）
保持時間（分）＝８．０（０．２０ 面積％），１０．０（９９．８０ 面積％）
典型的な保持時間，分，
ＩＩＩ：８．０ （Ｓ−エナンチオマー）
１０．０ （Ｒ−エナンチオマー）
【００４７】
化合物ＩＩＩ（７．５ ｇ， ２０．６ ｍｍｏｌ）を、熱電対と窒素注入口を備えた丸底フラスコ（２５０ ｍＬ容）に投入した。酢酸エチル（７５ ｍＬ）を該フラスコに加え、該混合物をスラリーが生成するようかき混ぜた。該フラスコを−２２〜−２５℃に冷却した。ビルスマイヤー試薬（３．２ ｇ， ２５．０ ｍｍｏｌ， １．２１ 当量）を窒素被覆下で該スラリーに投入した。ＨＰＬＣ分析で完結したと判断されるまで（１〜２時間）、反応液をかき混ぜた。
【００４８】
丸底フラスコ（５００ ｍＬ容）に、Ｌ−ロイシル−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（ＩＶ）（ジペプチド，５．８３ ｇ，２２．６４ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５７ ｇ，４．１２ ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム（１０．３１ ｇ，１０２．９ ｍｍｏｌ）を投入した。攪拌しながら、脱イオン水（４０ ｍＬ）を加え、該混合物をかき混ぜた。容器内の内容物を０℃に冷却し、上述のように調製した酸クロリド溶液を、５．５〜８．４の範囲にｐＨを維持するように添加速度を制御しながら該溶液に加えた。ＨＰＬＣ分析で完結したと判断されるまで、反応液をかき混ぜた。分液した。生成物が多く含まれる有機相を１Ｎ ＨＣ１（〜２５ ｍＬ）で処理して、未反応の化合物ＩＶを除いた。有機相を重炭酸ナトリウム溶液（２５ ｍＬ）で洗浄し、過剰の化合物ＩＩＩを除き、分液した。有機相を水で洗浄し、残留するＤＭＦを除いた。生成物が多く含まれる有機相を常圧で濃縮し、溶液を共沸乾燥した（ＫＦ≦０．０２％）。溶液の体積を１５０ ｍＬに調整した。ヘプタン（５０ ｍＬ）を７０〜８０℃にした該反応混合物に、ゆっくり加えた。そのバッチを２５〜３０℃に冷却し、結晶を４〜５時間熟成した。生成物を濾過し、該ケーキを冷やした酢酸エチル／ヘプタン（６：４）で洗浄した。該湿ったケーキを恒重量になるまで真空乾燥機で乾燥した。（αＳ）−α−（ベンゾイルチオ）−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（Ｖ）を、白色〜灰白色の結晶性固形物として得た（１０．２１ ｇ， 収率８２．２％， ＨＰＬＣ面積％：９９．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ（ｐｐｍ） ＝ ７．８９ （ｄ， ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．６０ （ｔ， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．４６ （ｔ， ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２３ （１Ｈ， ｄ， ９．４ Ｈｚ）， ６．３５ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．３７−４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （１Ｈ， ｄ， ９．４ Ｈｚ）， ３．６０−４．３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （３Ｈ， ｄ， ４．７ Ｈｚ）， １．５−２．５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９９ （９Ｈ， ｓ）， ０．９１ （６Ｈ， ｄｄ， １５．１ Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ（ｐｐｍ） ＝ １９１．３５； １７７．６２； １７１．９８； １７０．６９； １５５．６６； １３６．１９； １３３．９１； １２８．７３； １２７．２３； ６１．５６； ６０．６２； ５３．４３； ４４．０９； ４０．８９； ３６．６６； ３４．６８； ３２．５８； ２５．７０； ２５．９５； ２４．８１； ２４．５４； ２３．０６； ２２．０７； ２１．７７； ２１．４１．
ＩＲ （ＫＢｒ）： ν（ｃｍ−１） ＝ ３３３４（ｂｒ）， ３２９８， ２９５５， １７５７（ｓ）， １７１１， １６９０， １６６５， １５２６， １４６５， １３８８， １２０９， ９１２．
【００４９】
化合物ＩＩＩは別の製造ルートでも製造できた。化合物ＩＩＩ（６２．８７ ｇ，１７２．５ ｍｍｏｌ）を、熱電対、窒素注入口および滴下ロートを備えた丸底フラスコ（２５０ ｍＬ容）に投入した。酢酸エチル（６００ ｍＬ）を該フラスコに加え、該混合物をスラリーが生成する様にかき混ぜた。該フラスコを０〜５℃に冷却した。クロロギ酸イソブチル（２４．００ ｇ，１７５．８ ｍｍｏｌ，１．０２ 当量）を窒素被覆下で該スラリーに投入した。Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の酢酸エチル溶液（酢酸エチル１１０ ｍＬ中１７．０２ ｇ， １６８．３ ｍｍｏｌ， ０．９８ 当量）を、内部の反応温度を＋／−３℃に維持しながら該容器にゆっくり投入した。
【００５０】
丸底フラスコ（１０００ ｍＬ容）に、化合物ＩＶ（ジペプチド， ４４．２０ ｇ， １７１．７ ｍｍｏｌ， １．０ 当量）、ＮＭＭ（１．７５ ｇ， １７．３ ｍｍｏｌ， ０．１０ 当量）および酢酸エチル（５００ ｍＬ）を投入した。この溶液を該反応容器に３〜４分間かけて１回で加えた。この投入の間、１０〜１２℃の昇温があった。反応液の一部のＨＰＬＣ分析で完結したと判断されるまで、反応液を攪拌した。
【００５１】
激しく攪拌した反応混合液に脱イオン水（４００ ｍＬ）を加えて、反応液をクエンチした。該混合液を４０〜５０℃に加熱して、生成物が有機相から沈殿するのを防いだ。分液し、有機相を炭酸ナトリウムの脱イオン水溶液［５％（重量／容積）、４００ ｍＬ］で洗浄した。該混合液を再度４０〜５０℃に加熱して、分液した。有機相を最後に脱イオン水（４００ ｍＬ）で洗浄し、４０〜５０℃に加熱して、分液した。有機相を常圧で濃縮し、溶液を共沸乾燥し、最終的な体積を１２００ ｍＬに調整した。反応混合液を２０〜２５℃に冷却し、ｎ−ヘプタン（４００ ｍＬ）を３０分間かけて当該バッチに加えた。生じたスラリーを２０〜２５℃で１〜４時間置き、ブフナーロートで濾過した。該固形物を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン混合液（４０：６０）ですすぎ、生成物を減圧乾燥し、白色〜薄桃色の結晶性固形物として目的生成物Ｖを得た（９５．８９ｇ， 収率９２．５％，ＨＰＬＣ面積分析による純度９９．７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ（ｐｐｍ） ＝ ７．８９ （ｄ， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｔ， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．４６ （ｔ， ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２３ （１Ｈ， ｄ， ９．４ Ｈｚ）， ６．３５ （１Ｈ， ｂｒ）， ４．３７−４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （１Ｈ， ｄ， ９．４ Ｈｚ）， ３．６０−４．３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （３Ｈ， ｄ， ４．７ Ｈｚ）， １．５−２．５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９９ （９Ｈ， ｓ）， ０．９１ （６Ｈ， ｄｄ， １５．１ Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） ： δ（ｐｐｍ） ＝ １９１．３５； １７７．６２； １７１．９８； １７０．６９； １５５．６６； １３６．１９； １３３．９１； １２８．７３； １２７．２３； ６１．５６； ６０．６２； ５３．４３； ４４．０９； ４０．８９； ３６．６６； ３４．６８； ３２．５８； ２５．７０； ２５．９５； ２４．８１； ２４．５４； ２３．０６； ２２．０７； ２１．７７； ２１．４１．
ＩＲ （ＫＢｒ）： ν（ｃｍ−１） ＝ ３３３４（ｂｒ）， ３２９８， ２９５５， １７５７（ｓ）， １７１１， １６９０， １６６５， １５２６， １４６５， １３８８， １２０９， ９１２．
【００５２】
メカニカルスターラー、熱電対、および加熱用マントルを備えた三頚フラスコ（５００ ｍＬ容）に、窒素雰囲気下、化合物Ｖ（２５ ｇ， ４１．４ ｍｍｏｌ， １ 当量）およびＤＴＴ（ジチオスレイトール， １６０ ｍｇ， ０．０２５ 当量）を投入した。脱酸素化した酢酸イソプロピル（９９．８±１０ ｍＬ）を、該フラスコに投入した。生じたスラリーをかき混ぜた。別の容器で、ＤＡＰＡ（３−ジメチルアミノプロピルアミン，８．４ ｇ，２ 当量）をメタノール（２５±５ ｍＬ）に溶かした。該溶液を脱気した。温度範囲を２８±１０℃に維持しながら、ＤＡＰＡメタノール溶液を、該反応容器に加えた。反応がＨＰＬＣ分析で完結したと判断されるまで、約２８±１０℃で反応液を攪拌した。反応液に脱酸素化した２Ｍ ＨＣ１水溶液（７８ ｍＬ）を加えてクエンチし、１０分間以上かき混ぜた。分液した。上相の有機溶液をステップ２から１Ｎ ＨＣ１（７８ ｍＬ）で洗浄し、１０分間以上かき混ぜた。分液し、水相を合わせて、酢酸イソプロピル（４５ ｍＬ）で抽出した。生成物が多く含まれる有機相を、水（７８ ｍＬ）で洗浄し、１０分間以上かき混ぜた。当該バッチを常圧の蒸留で、蒸留物のＫＦが０．１ 重量％未満の水分量になるまで濃縮し、最終的な量が７５ ｍＬになった。（αＳ）−α−メルカプト−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（ＶＩ）の酢酸イソプロピルに対するＨＰＬＣ面積百分率比が、９０：１０〜９５：５である。該蒸留物を周囲温度まで冷却し、ポリッシュを濾過した。濾過パッドを酢酸イソプロピルで洗浄した。生成物が多く含まれた酢酸イソプロピル溶液の体積を７５ ｍＬに調整した。酢酸イソプロピル溶液を約８０±１０℃に加熱し、該溶液に化合物ＶＩ（〜２５ ｍｇ）の結晶を種晶として加えた。該スラリーを７５±１０℃で１〜２時間置いた。容器の温度を７５＋５℃に維持しながら、ヘプタン（〜５０ ｍＬ）をゆっくり加えた。この液を１〜２時間そのまま置いた。該溶液を周囲温度に冷却し、１〜２時間置いた。生成物を濾過して単離した。洗浄液中の（αＲ）−α−メルカプト−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタノイル−Ｌ−ロイシル−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミドの面積百分率が、酢酸イソプロピルの面積百分率と化合物ＶＩの面積百分率を合わせたものの０．４ ％未満になるまで、生成物のケーキを脱酸素化したヘプタン／酢酸イソプロピル溶液［３：２（容積比）１００〜１５０ ｍＬ］で洗浄した。生成物を、乾燥減量が１％未満になるまで、５５℃以下で真空乾燥した。化合物ＶＩを白色の結晶性固形物として得た［１８．２ ｇ（８８．０ Ｍ％），ＨＰＬＣ分析よる純度９９．８％（面積％）］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ．， ＣＤＣｌ３） ： δ（ｐｐｍ） ０．９６ （３Ｈ， ｄ， ７．０ Ｈｚ）； ０．９７ （９Ｈ， ｓ）； ０．９８ （３Ｈ， ｄ， ６．３ Ｈｚ）； １．４０ （３Ｈ， ｓ）； １．４１ （３Ｈ， ｓ）； １．６４ （１Ｈ， ｍ）； １．７１ （１Ｈ， ｍ）； １．７３ （１Ｈ， ｍ）； １．９９ （１Ｈ， ｍ）； ２．２４ （１Ｈ， ｍ）； ２．３３ （１Ｈ， ｄ， １０．１ Ｈｚ）； ２．７６ （３Ｈ， ｄ， ４．８ Ｈｚ）； ２．９０ （３Ｈ， ｓ）； ３．３０ （１Ｈ， ｄｔ， ５．０， １０．１ Ｈｚ）； ３．５６ （１Ｈ， ｍ）； ３．６７ （１Ｈ， ｄｔ， ４．７， １４．６ Ｈｚ）； ４．２９ （１Ｈ， ｄ， ９．６ Ｈｚ）； ４．４８ （１Ｈ， ｍ）； ６．２８ （１Ｈ， ｂｓ）； ７．０９ （１Ｈ， ｄ， ９．６）； ７．２９ （１Ｈ， ｄ， ９．３ Ｈｚ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ．， ＣＤＣｌ３） ： δ（ｐｐｍ） ＝ ２１．８； ２２．０； ２２．１； ２３．０； ２４．５； ２４．９； ２６．０； ２６．６； ３４．８； ３６．７； ３７．０； ４０．５； ４１．３ ； ５３．１； ６０．６； ６１．４； １５５．７； １７０．６； １７２．０； １７２．１； １７７．３．
ＩＲ （ＫＢｒ）： ν（ｃｍ−１） ＝ ３３２０（ｓ）； ２９５５（ｍ）； １７６９（ｍ）； １７０７（ｖｓ）； １６４３（ｖｓ）； １５３９（ｓ）； １４６４（ｓ）； １３８５（ｍ）； １３６８（ｍ）．
【００５３】
実施例２：動的分割を調査するためのスクリーニング研究：
スクリーニング技術は、特別の基質において動的分割を行うことができるキラルなアミン化合物および溶媒の特有の組合せを明らかにするのに用いられた。動的分割には高温での結晶スラリーが必要であることから、スクリーニング研究では、５０℃で結晶スラリーを形成するキラルなアミン／溶媒の組合せを明らかにした。ラセミ体の酸化合物（２５μｍｏｌ）をＨＰＬＣバイアルのパネルに分配し、キラルなアミン化合物と溶媒の特有の組合せを各バイアルに加えた。バイアルは５０℃で０．５時間インキュベートし、次いで塩の存在を目視で確認した。次いでバイアルを下表に従い判定した。
【００５４】
【表１】
2004521865.tif 000009
望ましい応答は「Ｓ」で、十分な収率とプロセスに必要な取り扱い上の特性を理論上提供するものである。応答「Ｔ」は、より良いスラリーの取り扱いがスケールアップで得られるなら発展の可能性を有する。応答「ＬＳ」は、より高い収率の関連する溶媒の組合せが見つかれば、発展の可能性を有するかもしれない物質を示す。応答「Ｏ」は、さらに発展する可能性が低い油状物であることを示し、これらのサンプルは、固形物の形成を誘導するよう試行するのに、低温（−１０℃）で２週間保存した。記録された観察結果がまったくないバイアルは、５０℃においても、および低温（−１０℃）で１週間インキュベートした後でも、いずれにおいてでもサンプルが溶液中にそのままあったことを示す。
【００５５】
スクリーニングの展開：
反応式４
【化１０】
2004521865.tif 000010
最初のキラルなアミン化合物／溶媒のスクリーニングは、１０種の溶媒において、４種の入手容易なキラルなアミン化合物を用いて、化合物Ｉ（ラセミ体のブロモ酸化合物）で行った（表１参照）。キラルなアミン化合物はアルドリッチ社から入手した。適当なアミン化合物とブロモ酸化合物の塩化メチレン溶液（１Ｍ）を４０本のＨＰＬＣバイアルに分配した。真空遠心機を用いて溶媒を除き、目的の試験溶媒を適当な容器に分注した。４０種の溶媒／アミン化合物の組合せのうち、Ｒ−メチルベンジルアミンが最も効果的であった。
【表２】
2004521865.tif 000011
【００５６】
初期の最適化：
Ｓ−メチルベンジルアミンで動的分割の開発のために、反応器のブロックの全３７種の最適化実験を行った。この研究で、キラルなＨＰＬＣでｅｅ分析して、化合物Ｉの不要なエナンチオマーに対する目的のエナンチオマーが８０：２０の比で含まれる塩が８５％の収率で得られるよう最適化した。
全スクリーニング：
ラセミ体Ｉの全スクリーニングは、４３種の別のキラルなアミン化合物（アルドリッチ製）および７種の溶媒で行った。このスクリーニングで、５０℃に加熱したとき固形物を生じる３種のアミン化合物、（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリン、および（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを明らかにした。表２に結果を示す。
【表３】
2004521865.tif 000012
【表４】
2004521865.tif 000013
【００５７】
これらのアミン化合物のそれぞれは、動的分割のために試験した。化合物Ｉを分割するのに最も有効なアミン化合物は、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールであり、エナンチオマー比が９３：７含まれる塩が得られる（不要なエナンチオマーが好都合）。該アミン化合物の逆のエナンチオマーを用いて、正しいエナンチオマー（ＩＡ）を９３：７（Ｒ：Ｓ）のエナンチオマー比で調製した。
【００５８】
実施例３：２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩ）のスクリーニング：
反応式５
【化１１】
2004521865.tif 000014
この動的分割は、４９種のキラルなアミン化合物と７種の溶媒のパネルに対して、ラセミ体の２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸をスクリーニングして試験し、高温で結晶スラリーが得られるキラルなアミン化合物／溶媒の組合せを明らかにした。キラルなアミン化合物／溶媒の有望な組合せは、次いで１６時間動的分割の条件にかけ、生じた固形物はキラルなＨＰＬＣでｅｅを分析した。９０％ｅｅを超える生成物については、分析用サンプルの生成を繰り返し、レポートした。
【００５９】
スクリーニング研究：
キラルなアミン化合物は、塩化メチレン中０．５〜１．０ Ｍの溶液またはスラリーに調製した。ラセミ体のブロモ酸化合物（ラセミ体のブロモ酸化合物は、酸性のＫＢｒの存在下、ラセミ体のフェニルアラニンを亜硝酸ナトリウムで処理して調製した）は、塩化メチレン中１．０ Ｍの溶液として希釈した。ラセミ体のブロモ酸化合物（約２０μｍｏｌ）を３４３個のＨＰＬＣバイアルに分配した。それぞれのキラルなアミン化合物（約２０μｍｏｌ）を７本のＨＰＬＣバイアルに分配した。溶媒はサバントスピードバック（Ｓａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄ Ｖａｃ）を用いて除去し、各キラルなアミン化合物が７種の異なる溶媒でインキュベートされるように、試験溶媒（２００μＬ）を適当なバイアルに分配した。バイアルはジェイ−ケム社（Ｊ−ＫＥＭ）シェイカーヒートブロックで、０．５時間５０℃にインキュベートした。スクリーニング研究の結果を表３に示している。結晶生成物を生じる各キラルなアミン化合物からの代表的なバイアルは遠心濾過機で単離し、キラルＨＰＬＣでｅｅを分析した（表４）。
【表５】
2004521865.tif 000015
【表６】
2004521865.tif 000016
【表７】
2004521865.tif 000017
【００６０】
動的分割スクリーニング：
ｅｅ＞±１０であるキラルなアミン化合物については、次いで動的分割が、わずかに大きいスケール（０．１５〜０．３５ ｍｍｏｌ）で試みられる第二の研究において、評価した。キラルなアミン化合物（０．９ 当量）およびラセミ体のブロモ酸化合物は、テトラブチルアンモニウムブロミド（１０ ｍｇ）の存在下、適当な溶媒（０．１７ Ｍ）中、５０℃で１６時間インキュベートした。サンプルは、十分な量の沈殿物を生じさせるシステムにおける転換の程度を測定するのに使われた（表５参照）。
【表８】
2004521865.tif 000018
【００６１】
実施例４：好結果の動的分割の繰り返し：
（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸，ボルニルアミン塩（ＶＩＩＲＢ）：
Ｒ−（＋）−ボルニルアミン（６０．２ ｍｇ）、ラセミ体の２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸（ＶＩＩ，０．１０５ ｍＬ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（５ ｍｇ）および酢酸ブチル（２ ｍＬ）を反応チューブ（５ ｍＬ容）に加えた。サンプルを１６時間５５℃に加熱して、反応液を２０℃に冷却した。反応混合物を濾過して、ＭＴＢＥ（２ ｍＬ）で洗浄し、乾燥して化合物ＶＩＩＲＢを得た（１００ ｍｇ，７４％，目的のエナンチオマー９４．２％）。
白色固形物，
ＩＲ： ＫＢｒ １６３４， １５２６， １３９３．
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８７ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０８ （ｍ， ２Ｈ） １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （αβｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （αβ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， ５Ｈ）．
元素分析：計算値 ５９．６９％ Ｃ， ７．３８％ Ｈ， ３．６６％ Ｎ， ２０．９０％ Ｂｒ； 実験値 ５９．４９％ Ｃ， ７．４１％ Ｈ， ３．６３％ Ｎ， ２１．２１％ Ｂｒ．
【００６２】
（２Ｓ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸 デヒドロアビエチルアミン塩（ＶＩＩＳＤ）：
デヒドロアビエチルアミン（８２．２ ｍｇ）、ラセミ体の２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩ，０．０４６ ｍＬ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（５ ｍｇ）および酢酸ブチル（２ ｍＬ）を反応チューブ（５ ｍＬ容）に加えた。サンプルを１６時間５５℃に加熱して、反応液を２０℃に冷却した。反応混合物を濾過して、ＭＴＢＥ（２ ｍＬ）で洗浄し、乾燥して化合物ＶＩＩＳＤを得た（５０ ｍｇ，５７％，目的のエナンチオマー８８．２％）。
白色固形物，
ＩＲ： ＫＢｒ １６０８， １５５８， １３７８， ７０２．
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， ６Ｈ）， １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （αβｑ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ５Ｈ）．
元素分析：計算値 ６７．６９％ Ｃ， ７．８４％ Ｈ， ２．７２％ Ｎ， １５．５３％ Ｂｒ； 実験値 ６７．６５％ Ｃ， ８．０２％ Ｈ， ２．８１％ Ｎ， １５．２８％ Ｂｒ．
ＨＰＬＣ条件：
移動相：９７％ ヘキサン
３％ 無水エタノール
０．１％ トリフルオロ酢酸添加
装置：ヒュレットパッカード１０９０
カラム：キラルセルＡＤ，２５０ ｍｍ × ４．６ ｍｍ
温度：周囲温度
流速：２ ｍＬ／分
検出：ダイオードアレイ ２２０ ｎｍ
保持時間：
Ｒ−エナンチオマー ５．３分
Ｓ−エナンチオマー ６．４分
【００６３】
実施例５：Ｌ−フェニルアラニン（ＩＸＳ）からの（２Ｓ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＳ）の製造
メカニカルスターラーと温度計を備えたジャケット反応槽（１ Ｌ容）に、４８％ ＨＢｒ（４０８．２ ｇ， ２．４２ ｍｏｌ）、水 （１５０ ｍＬ）およびトルエン（１６８ ｍＬ）を、窒素気流下１５℃にて投入した。該混合物の温度を０℃にし、Ｌ−フェニルアラニン（１００ ｇ， ０．６０５ ｍｏｌ）を加えた。該混合物を−５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（５４．３ ｇ， ０．７８７ ｍｏｌ）の水溶液（１０２ ｍＬ）を、２時間かけて反応混合液に滴下して加えた。添加後、反応混合物を３時間攪拌し、次いで温度を１５℃にし、攪拌をもう１時間続けた。該混合物を次いで３０分間放置し、分液した。有機相をトルエン（２６０ ｍＬ）で希釈し、まず水（２回、それぞれ１５０ ｍＬ）で、次いで食塩水（１５０ ｍＬ）で洗浄した。有機相を次いで分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒留去後、化合物ＶＩＩＳを得た（全量１２６．５ ｇ）。生成物は９０．０ ％の純度（５ Ｍ％トルエンを含む）で、９４．７ ％ｅｅであった。収率はトルエンを補正して、８８．９ ％であった。
【００６４】
実施例６：動的なキネティック分割スクリーニング研究による、ラセミ体の２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩ）からの（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＲ）の製造
ラセミ体の２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩ）を、異なる条件下、動的なキネティック分割プロセスにかけた。キラルなアミン、溶媒および触媒の様々な組合せを用いた。７０ウェルのヒートブロックを備えた振とうシステムを用いた。システムの初期テストで、このシステムで行われる反応が、攪拌子を備えたフラスコで実施したのと同様の結果であったことが示された。３種の一連の反応（表６において、Ａ―１〜Ａ−７、Ｂ−１〜Ｂ−４、Ｃ−１〜Ｃ−６）は、次いで該システムを用いて実施した。Ａ−１〜Ａ−７の反応においては、ボルニルアミン（Ｘ）を経由して２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩ）の動的なキネティック分割に関して、異なる相間移動触媒の効果を検討した。Ｂ−１〜Ｂ−４の反応においては、異なるアミン化合物（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを用いた。溶媒の組合せは、この一連でテストした。Ｃ−１〜Ｃ−６の反応においては、異なる溶媒の効果を、キラルなアミン化合物として（Ｒ）−ボルニルアミン（Ｘ）を用いて検討した。反応は以下の手順に従って実施した。ラセミ体のブロモ酸化合物（０．０５０ ｍＬ， ０．３１９ ｍｍｏｌ）を、４ ｍＬ容バイアル中のキラルなアミン化合物（０．１９６ ｍｍｏｌ）に投入した。テトラブチルアンモニウムブロミドまたは他の相間移動触媒（ＰＴＣ）（５ ｍｇ）および溶媒（１ ｍＬ）を次いで加えた。サンプルを密封し、２４〜４８時間、回転式ヒートブルック（３５０ ｒｐｍ）中、５５℃に加熱し、室温に冷却し、濾過し、ＭＴＢＥ（２ ｍＬ）で洗浄した。乾燥後ブロモ酸−アミン塩の重さを量り、収量を求めた。ブロモ酸化合物のｅｅを測定するために、各塩化合物（３ ｍｇ）を、メタンスルホン酸水溶液（２ ｍＬ，ｐＨ １．５）／ＭＴＢＥ（２ ｍＬ）の混合液中懸濁させた。５分間攪拌後、澄明な有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機相のキラルなＨＰＬＣ分析を、次いで実施した。（カラム：キラルパックＡＤ ２５０×４．６ ｍｍ；カラム温度：周囲温度；移動相：ヘキサン９７．９％、無水エタノール２％およびＴＦＡ ０．１ ％；流速：１．０ ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１５ ｎｍ）
【００６５】
結果は表６にまとめた。溶媒としてアセトニトリルを用いた反応Ｃ−１では、最良のｅｅ（９３．５％）であったので、反応はフラスコでスケールアップした（約４倍スケール）。２種類の反応（ＡＣＮ−１，ＡＣＮ−２）は、同一の条件で実施し、反応１は２４時間、反応２は４８時間で止めた。結果は表７にまとめた。２４時間の反応は９０．３％ｅｅおよび収率７８．４％であるのに対し、４８時間の反応は９６．２％ｅｅおよび収率７２．９％であった。他の３種類の反応（ＡＣＮ−４１〜ＡＣＮ−４３）において、ＴＥＡＢは触媒として用いられ、これらの反応は異なる温度（５５〜６５℃）で実施した。反応は４８時間後止めた。高いｅｅ％が３種類の反応すべてにおいて得られた（９７〜９８％）。
【表９】
2004521865.tif 000019
【表１０】
2004521865.tif 000020
【００６６】
実施例７：動的なキネティック分割によるラセミ体の２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩ）からの（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＲ）のグラムスケールの製造
ラセミ体の２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩ）のグラムスケールの動的なキネティック分割反応を次いで実施した。すなわち、窒素雰囲気下、２−ブロモ酸化合物ＶＩＩ（３．７９８ ｇ，純度９７％，１６．００ ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ボルニルアミン（Ｘ）（２．４００ ｇ，純度９７％，１５．１９ ｍｍｏｌ）およびＴＥＡＢ（３３６ ｍｇ，１．５８ ｍｍｏｌ）を、マグネチック攪拌子と冷却器を備えた丸底フラスコ（２００ ｍＬ容）に投入した。次いでアセトニトリル（８０ ｍＬ）を加えた。該混合物を次いで５５℃に加熱した。反応をキラルなＨＰＬＣでモニターした。４８時間後、反応した酸のｅｅは８６％であった。７２時間後、８９．７％ｅｅが観察された。濾過、（アセトニトリル８ ｍＬによる）洗浄、および真空乾燥後得られたアミン−酸塩（ＶＩＩＲＢ）は、３．８５ ｇ（収率６６．３％）であった。この結果も表８（反応ＧＲ−４７）にまとめた。
【００６７】
さらに４種類の反応で、同じプロトコールを用いるが、ボルニルアミンを５５℃の反応混合液に加える際、これらの反応液中の異なった添加速度（４．５時間から２４時間まで）である反応を行った。結果は表８（反応ＧＲ−５４、ＧＲ−５１、ＧＲ−５２、ＧＲ−５５）にまとめた。高いｅｅ％がこれら４種類の反応すべてから得られ、最も高いｅｅ％は対応する反応ＧＲ−５５であり、反応混合物に２４時間かけて滴下して加えたものであった。
【００６８】
反応はさらにスケールアップして、ボルニルアミンの投入量を６．０ ｇにした。結果を表８（反応ＧＲ−６２）にまとめた。開発された上述の条件下、ボルニルアミンはアセトニトリル（５０ ｍＬ）に溶かし、２４時間かけて５５℃で、反応混合物にシリンジポンプを用いて加えた。４８時間後、反応を止めて、ワークアップした。ボルニルアミン−ブロモ酸塩化合物を得た（ＶＩＩＲＢ，全部で１１．３３ ｇ，収率７８．０％）。ボルニルアミンからの分離後ブロモ酸ＶＩＩＲは、９５．７５％ｅｅであった。
【表１１】
2004521865.tif 000021
【００６９】
実施例８：（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＲ）の遊離および（Ｒ）−ボルニルアミン（Ｘ）の回収および再利用
ボルニルアミン−ブロモ酸塩化合物ＶＩＩＲＢの異なるバッチを組合せ、該塩（全量１１．６１ ｇ，３０．３６ ｍｍｏｌ，組合わせた塩のｄ．ｅ．は〜９５％）を、（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＲ）の遊離のため、および（Ｒ）−ボルニルアミン（Ｘ）の回収のために用いた。かくして、アミン−酸塩化合物は水（５０ ｍＬ）およびＭＴＢＥ（６０ ｍＬ）で混合した。該混合物のｐＨは、次いでメタンスルホン酸で１〜２に調整し、次いで１５分間攪拌した。分液し、水層ををＭＴＢＥ（２０ ｍＬ、１回）、次いでＭＴＢＥ（１０ ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を合わせて、水（５ ｍＬ）、次いで食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。キラルＨＰＬＣ分析により、ＭＴＢＥ中の酸化合物ＶＩＩＲは９４．７１％ｅｅであった。有機層をそのまま（２Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＩ）の製造に用いた（実施例１０）。
【００７０】
最初上述の工程から得たボルニルアミン−メタンスルホン酸（ＸＭ）の水溶液のｐＨを１０〜１３に調整し、次いでＭＴＢＥにフリーのアミン化合物を抽出して、ボルニルアミン（Ｘ）を回収した。溶媒を留去して、（Ｒ）−ボルニルアミン（Ｘ）を得た（４．３０８ ｇ，収率９２．６％，１Ｈ ＮＭＲによる純度＞９７％）。
【００７１】
回収したボルニルアミン（Ｘ）は、ラセミ体の２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩ）の動的なキネティック分割反応に用いた。すなわち、ボルニルアミン（Ｘ，７．６０ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に溶かし、シリンジポンプを用いて、ブロモ酸（８．０ ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１６８ ｍｇ）のアセトニトリル溶液（３０ ｍＬ）の反応混合液に、２４時間かけて５５℃で加えた。４８時間後、反応を止めて、ワークアップした。ボルニルアミン−ブロモ酸塩化合物（ＶＩＩＲＢ）を得た（全量２．１ ｇ，収率７２．３％）。ボルニルアミンから分離後、ブロモ酸化合物（ＶＩＩＲ）は９１．８０％ｅｅである。
【００７２】
実施例９：動的なキネティック分割による（２Ｓ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＳ）からの（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＲ）製造
動的分割による、（２Ｓ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＳ）を（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＲ）に直接変換する反応を行った（表９）。すなわち、ボルニルアミン（Ｘ，７．６０ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に溶かし、シリンジポンプを用いて（２Ｓ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＳ，８．０ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡＢ（１６８ ｍｇ）のアセトニトリル溶液（３０ ｍＬ）の反応混合液に、１６時間かけて５５℃で加えた。４８時間後、反応を止めて、ワークアップした。ボルニルアミン−ブロモ酸塩化合物（ＶＩＩＲＢ）を得た（全量２．０７ ｇ，収率７１．２％）。ボルニルアミン（Ｘ）から分離後、ブロモ酸化合物は９５．８０％ｅｅであった。
【表１２】
2004521865.tif 000022
【００７３】
実施例１０：（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＲ）からの（２Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＩ）の製造
実施例８から得た（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＲ）（９４．７１％ｅｅ，〜３０．３６ ｍｍｏｌ）−ＭＴＢＥ溶液を、３０ ｍＬに濃縮し、次いでメカニカルスターラーと温度計を備えた三頚の丸底フラスコ（１００ ｍＬ容）に移した。ＫＳＡｃ（３．５３８ ｇ， ３０．３６ ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくりフラスコに加えた。水浴を用いて、反応温度を３０℃以下に維持した。該混合液を２４時間攪拌した。水（１０ ｇ）を加え、該混合液を１０分間攪拌した。分液し、有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（６ 重量％）で洗浄し（２回、各１０ ｇ）、次いで食塩水（１０ ｇ）で洗浄した。溶媒留去後、油状の生成物を得た。油状の生成物を０℃まで冷却後、凝固した。生成物（ＶＩＩＩ）を得た（全量６．４０ ｇ；１Ｈ ＮＭＲにより生成物：８３． ３３ Ｍ％，ＭＴＢＥ：１６．６７ Ｍ％；収率はＭＴＢＥを補正して８７．１％；生成物のｅｅは９２．４ ％）。
【００７４】
（２Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＩ）の結晶化
クルードな（２Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロパン酸（ＶＩＩＩ）（８．２９ ｇ， ８８．４ ％）をＭＴＢＥ（４ ｍＬ， １．４ ｍＬ／ｇ）に溶かした。該酸のＭＴＢＥ溶液を次いで４５℃に加熱した。ヘプタン（２５ ｍＬ）を温溶液に濁るまで滴下して加えた。該スラリーに（２Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロパン酸結晶を種晶として加え、振動を与えずゆっくり室温まで冷却した。ヘプタンの添加（１５ ｍＬ）を、振動しながら３０分間かけてゆっくり続けた。固形物（５．５ ｇ）を氷／水浴で冷やした後、減圧濾過して収集し、冷ヘプタンで洗浄した。精製した（２Ｓ）−アセチルチオ−３−ベンゼンプロパン酸（ＶＩＩＩ）をＨＰＬＣで定量し、純度と収率を求めた（収率６６ ％、９８．７ ％ｅｅ、純度９８．２ ％）。
【００７５】
実施例１１：（Ｒ）−α−（ベンゾイルチオ）−３，４，４−トリメチル−２， ５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸のそのラセミ体の前駆体からの直接の製造
【化１２】
2004521865.tif 000023
ラセミ体のα−（ベンゾイルチオ）−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸（１，１．００ 当量）、（１Ｒ，２Ｓ）−１，２−ジフェニル−２−アミノエタノール（０．９５〜１．００ 当量）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．０３ 当量）およびチオ安息香酸（０．０２〜０．０４ 当量）を、ＭＴＢＥおよび酢酸イソプロピルの混合液（１：１，投入したカルボン酸化合物から０．２６ Ｍ）中、８４時間５５〜６０℃に加熱した。該混合物を室温に冷却し、分割した塩を濾過して単離した。該塩のサンプルをエタノール／ＴＨＦ（１ 容積％）混液に溶かし、キラルなＨＰＬＣで分析した。エンリッチとなったＲ−ジアステレオマー塩（２）は、白色固形物として得た（収率８５ ％、ジアステレオマー比９４．３：５．７）。
【００７６】
実施例１２：（Ｓ）−α−（ベンゾイルチオ）−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸のそのラセミ体の前駆体からの直接の製造
ラセミ体のα−（ベンゾイルチオ）−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸（１，１．００ 当量）、（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−２−アミノエタノール（キラルなアミン化合物，１．０５ 当量）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．０３ 当量）およびチオ安息香酸（０．０２〜０．０４ 当量）を、ＭＴＢＥおよび酢酸イソプロピルの混合液（１：１，投入したカルボン酸化合物から０．２６ Ｍ）中、１５時間５５〜６０℃に加熱した。該混合物を室温に冷却し、分割した塩を濾過して単離した。該塩のサンプルをエタノール／ＴＨＦ（１ 容積％）混液に溶かし、キラルなＨＰＬＣで分析した。エンリッチとなったＳ−ジアステレオマー塩は、白色固形物として得た（収率８０．８ ％、ジアステレオマー比８４．７：１５．３）。
【００７７】
実施例１３：α−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸の塩の多形の同定
２種の異なる多形（ａ．ｋ．ａ．，結晶形）、ＩおよびＩＩは、α−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸の塩であり、ラマンスペクトル、並びにＸ線粉末回折スペクトルを用いて同定した。
【００７８】
キラルなアミン化合物とラセミ体のα−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸とを混合し、２種の多形のうちのいずれか１種、または両方の混合物を形成した。α−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸の塩の多形Ｉ型およびＩＩ型は、標準的なＸ線粉末回折で測定した（図１）。同様に、標準的なラマンスペクトル技術を用いて、多形Ｉ型およびＩＩ型を同定した（それぞれ図２および図３参照）。
【００７９】
一般にキネティックな条件（低温、低極性溶媒）では、ＩＩ型が優位であるが、一方熱力学的な条件（高温、極性溶媒および種晶としてのＩ型の存在）では、Ｉ型が優位である。目的の多形Ｉ型を生成するためには、約５０℃〜約７０℃の範囲の温度が好ましい。さらに好ましくは、温度は６０℃〜約６５℃である。好適な極性溶媒には、これに限らないが、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルを含む。
【００８０】
実施例１４：動的分割におけるα−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１− イミダゾリジンブタン酸の塩の多形の効果
動的分割は、あらかじめ調製しておいた純粋なα−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸のジアステレオマー塩の多形ＩＩ型（図４）およびα−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸の混合物の多形Ｉ型およびＩＩ型の混合物（図５）を用いて実施した。一定時間毎に、スラリーのサンプルを遠心機によって沈降させてろ過した。母液と沈殿塩のキラルな割合はキラルなＨＰＬＣで測定され、固形物の多形の組成はラマン分析で測定された。この２つの反応の経過は、沈殿塩におけるブロモ酸のＲ−エナンチオマーの増加としてモニターされた。
【００８１】
動的分割プロセスを多形ＩＩ型の１００ ％を用いて試みた場合、沈殿塩中のＲ−エナンチオマーの増加は、４時間確認されなかった。母液のキラルな割合はＲ体４５ ％およびＳ体５５ ％で、２つのジアステレオマーの溶解性はほとんど同じであることが示された。この間、沈殿塩の多形の組成は、ＩＩ型１００ ％からＩ型２０％を伴うＩＩ型８０％に変化した。２時間後、Ｒ−エナンチオマーは増加し始め、さらに多形の組成の変化を伴った。１１時間後、該塩はＲ−エナンチオマー９２ ％を含み、９５ ％の多形Ｉ型から構成されていた。
【００８２】
動的分割プロセスを多形Ｉ型が５０％および多形ＩＩ型が５０％で行う場合、沈殿塩中のＲ−エナンチオマーの量は、開始時からまっすぐ直線的に増加した。母液のキラルな割合は、Ｒ体２５％およびＳ体７５％で、２つのジアステレオマーの溶解性には十分な相違があることが示された。この間、沈殿塩の多形の組成は、ＩＩ型５０％を伴うＩ型５０％からＩ型１００％に変化した。４時間後、該塩はＲ−エナンチオマー９４％を含んでいた。
【００８３】
従って、約９５：５（ＲＲＳ：ＳＲＳ）への完全な分割は、結晶形Ｉが存在する場合に限り起こり、一方、多形ＩＩが存在する場合、分割はジアステレオマー比が約６０：４０（ＲＲＳ：ＳＲＳ）に止まった。
【００８４】
実施例１５：α−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸の多形の転換
ジアステレオマー塩は、指示された溶媒中室温で、ラセミ体のα−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸（濃度０．１３ Ｍ）を１．０当量のキラルなアミン化合物と混合して調製した。生じたスラリーは次いで６５℃に加熱した。一定時間毎に、沈殿物のサンプルを取り、多形の組成をラマンスペクトルで測定した。表１０に、多形ＩＩ型をＩ型に変換する、溶媒と温度の依存関係を示す。
【表１３】
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【００８５】
この明細書に引用される公表文献および参考文献は、特許および特許出願に限らないが、この明細書においてすべてを示しているような引例によって、各公表文献および参考文献が、特に、そして個別に引用されていることを示しているように、この明細書において全体として引例を構成する。この出願が優先権を主張しているあらゆる特許出願もまた、上述の公表文献および参考文献と同様に全体として本明細書の引例を構成する。
【００８６】
本発明は好適な具体例について重点的に記述しているが、好適な工夫や方法の変更が用いられること、および本発明が本明細書で特に記述した以外の別の方法で行うことは当業者にとって明らかである。従って、本発明には、請求項で定義された発明の精神や範囲内に含まれるすべての修正を含む。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、α−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸の塩の、多形Ｉ型およびＩＩ型のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】図２は、α−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸の塩の多形Ｉ型のラマンスペクトルを示す。
【図３】図３は、α−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸の塩の多形ＩＩ型のラマンスペクトルを示す。
【図４】図４は、純粋なα−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸で調製したジアステレオマー塩の多形ＩＩ型を用いた動的分割の結果を示す。
【図５】図５は、α−ブロモ−３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸の塩の多形Ｉ型とＩＩ型の混合物を用いた動的分割の結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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