(57)【要約】本発明は、スルフィンアミドおよびスルホキシド、特に、立体異性的に純粋なスルフィンアミドおよびスルホキシドの新規な製造方法を包含している。本発明は、これらスルフィンアミドおよびスルホキシドを調製するための新規化合物も包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2004536049.tif 000069
[式中、ｎは、０〜３であり、Ｌは、ＣＯｍＲ３またはＳＯｍＲ３（ここで、ｍは０〜３である。）であり、Ｒ１およびＲ２は合わせて環構造を形成するか、あるいはＲ１およびＲ２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基であり、Ｒ１’およびＲ２’は合わせて環構造を形成するか、あるいはＲ１’およびＲ２’はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基であり、ＲａおよびＲｂは合わせて環構造を形成するか、あるいはＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基であり、Ｒ３およびＸはそれぞれ独立して、ポリマー結合アルキル、アリールまたはヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、、置換もしくは非置換のエステル、置換もしくは非置換のケトン、置換もしくは非置換のホスホネート、置換もしくは非置換のホスホン酸エステル、置換もしくは非置換のホスフィノイル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換のスルホン、置換もしくは非置換のスルフィニルイミン、置換もしくは非置換の複素環基、または-ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は、これらと結合している窒素原子と合わせて複素環基を形成しているか、あるいはＲ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィドまたは置換もしくは非置換の複素環基である。）である。]
の化合物を、式：ＭＹ
[ここで、Ｍは、Ｙを前記式１の化合物の陽電荷の硫黄原子に転移できる金属または金属錯体であり、およびＹは独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のエステル、置換もしくは非置換のケトン、置換もしくは非置換のホスホネート、置換もしくは非置換のホスホン酸エステル、置換もしくは非置換のホスフィノイル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換のスルホン、置換もしくは非置換のスルフィニルイミン、置換もしくは非置換の複素環基、または-ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、これらと結合している窒素原子と合わせて複素環基を形成しているか、あるいはＲ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ポリマー結合アルキル、アリールまたはヘテロアルキル、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のエステル、置換もしくは非置換のケトン、置換もしくは非置換のホスホネート、置換もしくは非置換のホスホン酸エステル、置換もしくは非置換のホスフィノイル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換のスルホン、置換もしくは非置換のスルフィニルイミンまたは置換もしくは非置換の複素環基である。）である。]
で表される化合物と、式２：
【化２】
2004536049.tif 000070
の化合物を形成するのに好適な条件下で接触させることを含む、スルホンアミドまたはスルホキシドの製造方法。
【請求項２】
前記式１の化合物が立体異性的に純粋である請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記式２の化合物が立体異性的に純粋である請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記式：ＭＹのＭが、Ａｌ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｔｉ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｉｎ、Ｃｕであるか、または式：ＣｄＺ、ＢａＺ、ＭｇＺ、ＺｎＺ、ＡｌＺ２、ＭｎＺ、ＩｎＺもしくはＣｕＺ、またはＴｉ(ＯＲ１)３ＺまたはＴｉ(ＯＲ１)４（ここで、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキルまたは複素環基であり、およびＲ１は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基である。）で表されるものである請求項１記載の方法。
【請求項５】
式１の化合物が、式３：
【化３】
2004536049.tif 000071
の化合物を式：Ｍ'Ｘ（ここで、Ｍ'は、Ｘを式３の化合物の陽電荷の硫黄原子に転移できる金属または金属錯体である。）の化合物と接触させることによって製造される請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記式：Ｍ'ＹのＭ'が、Ａｌ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｔｉ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｉｎ、Ｃｕであるか、または式：ＣｄＺ'、ＢａＺ'、ＭｇＺ'、ＺｎＺ'、ＡｌＺ'２、ＭｎＺ'、ＩｎＺ'もしくはＣｕＺ'、またはＴｉ(ＯＲ１)３Ｚ'またはＴｉ(ＯＲ１)４（ここで、Ｚ'は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキルまたは複素環基であり、およびＲ１は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基である。）で表されるものである請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｘが、tert-ブチル、トリアルキルメチル、トリへテロアルキルメチル、トリアリールメチル、トリヘテロアリールメチル、トリヘテロシクレメチル、アリール、複素環基、ヘテロアリール、アルキルトリアルキル、アルキルヘテロアルキルメチル、ジアリールアルキルメチル、アダマンチル、ジアルキルアダマンチル、トリアルキルアリール、トリエチルメチル、ジメチルエチル、トリメチルフェニル、トリアルキルフェニル、トリイソプロピルフェニル、ポリマー結合アルキルまたはアリールであるか、あるいは式４：
【化４】
2004536049.tif 000072
（式中、各Ｒ８はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基、１級、２級または３級アミン、またはハロゲン原子であり、およびｐは、０〜４までの整数である。）
で表される化合物またはその塩であるか、あるいは式５：
【化５】
2004536049.tif 000073
（式中、各Ｒ９はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基、１級、２級または３級アミン、またはハロゲン原子であり、およびｑは、０〜４までの整数である。）
で表される化合物である請求項５記載の方法。
【請求項８】
Ｘが式４の化合物であり、およびｐが０または１である請求項７記載の方法。
【請求項９】
ｐが１であり、およびＲ８が-ＯＣＨ３または-ＯＣＨＦ２-である請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｘが式５であり、ｑが２であり、および各Ｒ９が-ＣＨ３、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＦ３または-ＯＣ５Ｈ１１である請求項７記載の方法。
【請求項１１】
Ｘが式５であり、ｑが３であり、およびＲ９が-ＣＨ３または-ＯＣＨ３である請求項７記載の方法。
【請求項１２】
Ｙが、-ＮＲ６Ｒ７であるか、または式４：
【化６】
2004536049.tif 000074
（式中、各Ｒ８はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基、１級、２級または３級アミン、またはハロゲン原子であり、およびｐは、０〜４までの整数である。）
で表される化合物またはその塩であるか、あるいは式５：
【化７】
2004536049.tif 000075
（式中、各Ｒ９はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基、１級、２級または３級アミン、またはハロゲン原子であり、およびｑは、０〜４までの整数である。）
で表される化合物である請求項４記載の方法。
【請求項１３】
Ｙが式４であり、およびｐが０または１である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
ｐが１であり、およびＲ８が-ＯＣＨ３または-ＯＣＨＦ２である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｘが式５で表される化合物であり、ｑが２であり、および各Ｒ９が-ＣＨ３、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＦ３または-ＯＣ５Ｈ１１である請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
Ｘが式５で表される化合物であり、ｑが３であり、およびＲ９が-ＣＨ３または-ＯＣＨ３である請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１がアリールまたはアルキルである請求項１記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ２がアリールまたはアルキルである請求項１記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ３が、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、またはアリールである請求項１記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ３が、3-メシチル、トルイル、トリイソプロピルまたはポリマー結合アルキルもしくはアリールである請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
式１の化合物が以下の構造物のうちいずれかを有する請求項１記載の方法。
【化８】
2004536049.tif 000076
[式中、各Ｒ１０がそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、１級、２級または３級アミン、複素環基、またはハロゲン原子であり、ｎは、１〜４までの整数であり、およびｍは、０〜４までの整数であり、Ｘは、tert-ブチル、トリアルキルメチル、トリへテロアルキルメチル、トリアリールメチル、トリヘテロアリールメチル、トリヘテロシクレメチル、アリール、複素環基、ヘテロアリール、アルキルトリアルキル、アルキルヘテロアルキルメチル、ジアリールアルキルメチル、アダマンチル、ジアルキルアダマンチル、トリアルキルアリール、トリエチルメチル、ジメチルエチル、トリメチルフェニル、トリアルキルフェニル、トリイソプロピルフェニル、ポリマー結合アルキルまたはアリールであるか、あるいは式４：
【化９】
2004536049.tif 000077
（式中、各Ｒ８はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基、１級、２級または３級アミン、またはハロゲン原子であり、およびｐは、０〜４までの整数である。）
で表される化合物またはその塩であるか、あるいは式５：
【化１０】
2004536049.tif 000078
（式中、各Ｒ９はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基、１級、２級または３級アミン、またはハロゲン原子であり、およびｑは、０〜４までの整数である。）
で表される化合物である。]
【請求項２２】
式２の化合物が、以下の式で表される化合物のうち１種である請求項１記載の方法。
【化１１】
2004536049.tif 000079
（式中、Ｒ６およびＲ７は、これらと結合している窒素原子と合わせて複素環基を形成しているか、あるいはＲ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ポリマー結合アルキル、アリールまたはヘテロアルキル、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のエステル、置換もしくは非置換のケトン、置換もしくは非置換のホスホネート、置換もしくは非置換のホスホン酸エステル、置換もしくは非置換のホスフィノイル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換のスルホン、置換もしくは非置換のスルフィニルイミンまたは置換もしくは非置換の複素環基である。）
【請求項２３】
Ｘが、tert-ブチル、トリアルキルメチル、トリへテロアルキルメチル、トリアリールメチル、トリヘテロアリールメチル、トリヘテロシクレメチル、アリール、複素環基、ヘテロアリール、アルキルトリアルキル、アルキルヘテロアルキルメチル、ジアリールアルキルメチル、アダマンチル、ジアルキルアダマンチル、トリアルキルアリール、トリエチルメチル、ジメチルエチル、トリメチルフェニル、トリアルキルフェニル、トリイソプロピルフェニル、ポリマー結合アルキルまたはアリールであるか、あるいは式４：
【化１２】
2004536049.tif 000080
（式中、各Ｒ８はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基、１級、２級または３級アミン、またはハロゲン原子であり、およびｐは、０〜４までの整数である。）
で表される化合物またはその塩であるか、あるいは式５：
【化１３】
2004536049.tif 000081
（式中、各Ｒ９はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基、１級、２級または３級アミン、またはハロゲン原子であり、およびｑは、０〜４までの整数である。）
で表される化合物である請求項１記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも一方が水素である請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ６およびＲ７の両者が水素である請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
式３の化合物が、以下の構造物のうちいずれかを有する請求項５記載の方法。
【化１４】
2004536049.tif 000082
（式中、Ｒ１０がそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、１級、２級または３級アミン、複素環基またはハロゲン原子であり、ｎは、１〜４までの整数であり、およびｍは、０〜４までの整数であり、Ｒ３は、アリール、アルキル、またはポリマー結合アリールもしくはアルキルである。）
【請求項２７】
式１１：
【化１５】
2004536049.tif 000083
（式中、Ｒ１およびＲ２は合わせて環構造を形成するか、あるいはＲ１およびＲ２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基であり、Ｒ１’およびＲ２’は合わせて環構造を形成するか、あるいはＲ１’およびＲ２’はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基であり、およびProtは、保護基である。）
の化合物を、式１２：
【化１６】
2004536049.tif 000084
（式中、Ｍは、Ａｌ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｉｎ、Ｃｕであるか、または式：ＣｄＺ、ＢａＺ、ＭｇＺ、ＺｎＺ、ＡｌＺ２、ＭｎＺ、ＩｎＺもしくはＣｕＺで表されるものであり、およびＺは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アラルキルまたは複素環基である。）
の化合物と、式１３：
【化１７】
2004536049.tif 000085
の化合物を形成するのに好適な条件下で接触させ、および任意に、式１３の化合物を、Protを水素原子またはカチオンで置換し得る試薬と接触させることを含んで成る、パントプラゾール(pantoprazole)またはその誘導体、プロドラッグ、塩、溶媒和化合物、包接化合物または立体異性的に純粋な形態の製造方法。
【請求項２８】
式１１の化合物が、式３の化合物を式１４：
【化１８】
2004536049.tif 000086
（ここで、Ｍ'は、Ａｌ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｉｎ、Ｃｕであるか、または式：ＣｄＺ'、ＢａＺ'、ＭｇＺ'、ＺｎＺ'、ＡｌＺ'２、ＭｎＺ'、ＩｎＺ'もしくはＣｕＺ'で表されるものであり、およびＺ'は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アラルキルまたは複素環基である。）
の化合物と、式１１の化合物を形成するのに十分な条件下で接触させることによって製造される請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
式１１および１３で表される化合物が、鏡像異性的に純粋である請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
式１５：
【化１９】
2004536049.tif 000087
（式中、Ｒ１およびＲ２は合わせて環構造を形成するか、あるいはＲ１およびＲ２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基であり、Ｒ１’およびＲ２’は合わせて環構造を形成するか、あるいはＲ１’およびＲ２’はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基であり、およびProtは、保護基である。）
の化合物を、式１６：
【化２０】
2004536049.tif 000088
（式中、Ｍは、Ａｌ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｉｎ、Ｃｕであるか、または式：ＣｄＺ、ＢａＺ、ＭｇＺ、ＺｎＺ、ＡｌＺ２、ＭｎＺ、ＩｎＺもしくはＣｕＺで表されるものであり、およびＺは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アラルキルまたは複素環基である。）
の化合物と、式１７：
【化２１】
2004536049.tif 000089
の化合物を形成するのに好適な条件下で接触させ、および任意に、式１７の化合物を、Protを水素原子またはカチオンで置換し得る試薬と接触させることを含んで成る、ランソプラゾール(lansoprazole)またはその誘導体、プロドラッグ、塩、溶媒和化合物、包接化合物または立体異性的に純粋な形態の製造方法。
【請求項３１】
式１５の化合物が、式３：
【化２２】
2004536049.tif 000090
の化合物を式１８：
【化２３】
2004536049.tif 000091
（ここで、Ｍ'は、Ａｌ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｉｎ、Ｃｕであるか、または式：ＣｄＺ'、ＢａＺ'、ＭｇＺ'、ＺｎＺ'、ＡｌＺ'２、ＭｎＺ'、ＩｎＺ'もしくはＣｕＺ'で表されるものであり、およびＺ'は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アラルキルまたは複素環基である。）
の化合物と、式１５の化合物を形成するのに十分な条件下で接触させることにより製造される請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
式１５および１７で表される化合物が、鏡像異性的に純粋である請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
式１９：
【化２４】
2004536049.tif 000092
（式中、Ｒ１およびＲ２は合わせて環構造を形成するか、あるいはＲ１およびＲ２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基であり、Ｒ１’およびＲ２’は合わせて環構造を形成するか、あるいはＲ１’およびＲ２’はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基であり、およびProtは、保護基である。）
の化合物を、式２０：
【化２５】
2004536049.tif 000093
（式中、Ｍは、Ａｌ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｉｎ、Ｃｕであるか、または式：ＣｄＺ、ＢａＺ、ＭｇＺ、ＺｎＺ、ＡｌＺ２、ＭｎＺ、ＩｎＺ'もしくはＣｕＺで表されるものであり、およびＺは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アラルキルまたは複素環基である。）
の化合物と、式２１：
【化２６】
2004536049.tif 000094
の化合物を形成するのに好適な条件下で接触させ、および任意に、式２１の化合物を、Protを水素原子またはカチオンで置換し得る試薬と接触させることを含んで成る、オメプラゾール(omeprazole)またはその誘導体、プロドラッグ、塩、溶媒和化合物、包接化合物または立体異性的に純粋な形態の製造方法。
【請求項３４】
式１９の化合物が、式３：
【化２７】
2004536049.tif 000095
の化合物を式２２：
【化２８】
2004536049.tif 000096
（ここで、Ｍ'は、Ａｌ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｉｎ、Ｃｕであるか、または式：ＣｄＺ'、ＢａＺ'、ＭｇＺ'、ＺｎＺ'、ＡｌＺ'２、ＭｎＺ'、ＩｎＺ'もしくはＣｕＺ'で表されるものであり、およびＺ'は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アラルキルまたは複素環基である。）
の化合物と、式１９の化合物を形成するのに十分な条件下で接触させることにより製造される請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
式１９および式２１の化合物が鏡像異性的に純粋である請求項３３記載の方法。
【請求項３６】
式１５：
【化２９】
2004536049.tif 000097
（式中、Ｒ１およびＲ２は合わせて環構造を形成するか、あるいはＲ１およびＲ２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基であり、Ｒ１’およびＲ２’は合わせて環構造を形成するか、あるいはＲ１’およびＲ２’はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基であり、およびProtは、保護基である。）
の化合物を、式２３：
【化３０】
2004536049.tif 000098
（式中、Ｍは、Ａｌ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｉｎ、Ｃｕであるか、または式：ＣｄＺ、ＢａＺ、ＭｇＺ、ＺｎＺ、ＡｌＺ２、ＭｎＺ、ＩｎＺもしくはＣｕＺで表されるものであり、およびＺは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アラルキルまたは複素環基である。）
の化合物と、式２４：
【化３１】
2004536049.tif 000099
の化合物を形成するのに好適な条件下で接触させ、および任意に、式２４の化合物を、Protを水素原子またはカチオンで置換し得る試薬と接触させることを含んで成る、ラベプラゾール(rabeprazole)またはその誘導体、プロドラッグ、塩、溶媒和化合物、包接化合物または立体異性的に純粋な形態の製造方法。
【請求項３７】
式１５の化合物が、式３：
【化３２】
2004536049.tif 000100
の化合物を式１８：
【化３３】
2004536049.tif 000101
（ここで、Ｍ'は、Ａｌ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｉｎ、Ｃｕであるか、または式：ＣｄＺ'、ＢａＺ'、ＭｇＺ'、ＺｎＺ'、ＡｌＺ'２、ＭｎＺ'、ＩｎＺ'もしくはＣｕＺ'で表されるものであり、およびＺ'は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アラルキルまたは複素環基である。）
の化合物と、式２３の化合物を形成するのに十分な条件下で接触させることにより製造される請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
式２３および式２５の化合物が鏡像異性的に純粋である請求項３６記載の方法。
【請求項３９】
式７：
【化３４】
2004536049.tif 000102
[式中、Ｒ３は、独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基であるか、あるいは-ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は、これらと結合している窒素原子と合わせて複素環基を形成しているか、あるいはＲ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基である。）であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、１級、２級または３級アミン、複素環基またはハロゲン原子であり、ｎは１〜４までの整数であり、およびｍは、０〜４までの整数である。]
の化合物またはその塩、溶媒和化合物、包接化合物または立体異性的に純粋な形態。
【請求項４０】
式２５：
【化３５】
2004536049.tif 000103
[式中、Ｒ１およびＲ２は合わせて環構造を形成するか、あるいはＲ１およびＲ２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基であり、Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基であるか、あるいは-ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は、これらと結合している窒素原子と合わせて複素環基を形成しているか、あるいはＲ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基である。）であり、Ｒ１１はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、１級、２級または３級アミン、複素環基またはハロゲン原子であり、Ｒ１２は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィドまたは置換もしくは非置換の複素環基であるか、スルホキシドであり、そしてｒは、０〜４までの整数である。]
の化合物またはその塩、溶媒和化合物、包接化合物または立体異性的に純粋な形態。
【請求項４１】
前記化合物が、式２６：
【化３６】
2004536049.tif 000104
（式中、Ｒ１１はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、１級、２級または３級アミン、複素環基またはハロゲン原子であり、Ｒ１２は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィドまたは置換もしくは非置換の複素環基であるか、スルホキシドであり、そしてｒは、０〜４までの整数である。）
の化合物またはその塩、溶媒和化合物、包接化合物または立体異性的に純粋な形態である請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
式９：
【化３７】
2004536049.tif 000105
[式中、Ｒ３は、独立して、ポリマー結合アルキル、アリールもしくはヘテロアルキル、または置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のエステル、置換もしくは非置換のケトン、置換もしくは非置換のホスホネート、置換もしくは非置換のホスホン酸エステル、置換もしくは非置換のホスフィノイル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換のスルホン、置換もしくは非置換のスルフィニルイミン、置換もしくは非置換の複素環基であるか、あるいは-ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は、これらと結合している窒素原子と合わせて複素環基を形成しているか、あるいはＲ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基である。）である。]
の化合物またはその塩、溶媒和化合物、包接化合物または立体異性的に純粋な形態。
【請求項４３】
式１０：
【化３８】
2004536049.tif 000106
[式中、Ｒ３は、独立して、ポリマー結合アルキル、アリールもしくはヘテロアルキル、または置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のエステル、置換もしくは非置換のケトン、置換もしくは非置換のホスホネート、置換もしくは非置換のホスホン酸エステル、置換もしくは非置換のホスフィノイル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換のスルホン、置換もしくは非置換のスルフィニルイミン、置換もしくは非置換の複素環基であるか、あるいは-ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は、これらと結合している窒素原子と合わせて複素環基を形成しているか、あるいはＲ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基である。）であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、１級、２級または３級アミン、複素環基またはハロゲン原子であり、ｎは、１〜４までの整数であり、およびｍは、０〜４までの整数である。]
の化合物またはその塩、溶媒和化合物、包接化合物または立体異性的に純粋な形態。
【請求項４４】
式５６：
【化３９】
2004536049.tif 000107
[式中、Ｒ３は、独立して、ポリマー結合アルキル、アリールもしくはヘテロアルキル、または置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のエステル、置換もしくは非置換のケトン、置換もしくは非置換のホスホネート、置換もしくは非置換のホスホン酸エステル、置換もしくは非置換のホスフィノイル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換のスルホン、置換もしくは非置換のスルフィニルイミン、置換もしくは非置換の複素環基であるか、あるいは-ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は、これらと結合している窒素原子と合わせて複素環基を形成しているか、あるいはＲ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基である。）である。]
の化合物またはその塩、溶媒和化合物、包接化合物または立体異性的に純粋な形態。
【請求項４５】
立体異性的に純粋である請求項３９、４０、４２、４３、４４または４５記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、2001年4月13日出願の米国仮出願第60/283,337号を優先権主張の基礎とするものである。前記出願の内容を全てここに参照として挿入する。
【０００２】
１．  発明の分野
本発明は、スルフィンアミドおよびスルホキシド、これらの製造方法、およびこれらを製造するのに使用できる化合物に関する。
【０００３】
２．  発明の背景
２．１．  アミンの不斉合成
薬物および薬物候補のうち少なくとも７５％は、アミン官能性を包含するといわれている。ティ・ピー・タング(T. P. Tang)およびジェイ・エイ・エルマン(J. A. Ellman)著、J.Org.Chem.64、12〜13頁（1999年）。そのため、アミンの不斉合成は、医薬産業にとって特に重要である。
【０００４】
光活性なβ-アミノ酸を製造するのに使用できる方法が、国際公開第ＷＯ2000/041997号パンフレットに開示されている。この方法によれば、式：
【化１】
2004536049.tif 000002
で表される化合物（ここで、ＲｃはＲ１ＳＯ２(Ｒ２)Ｎ-であってよく、前記アスタリスク(＊)はキラル中心を表す。）が、式：Ｒａ-ＣＯ-ＣＨ(Ｒｂ)-Ｒｃで表されるα-アミノカルボニル化合物を水素または水素ドナーと光活性な遷移金属化合物と塩基の存在下で反応させることによって製造される。
【０００５】
キラルアミノ酸の最近報告された別の製造方法では、スルフィンアミドを用いる。例えば、前記のティ・ピー・タングおよびジェイ・エイ・エルマン著、J.Org.Chem.64、12〜13頁（1999年）、ディ・エイ・コーゲン(D. A. Cogen)ら著、Tetrahedron55、8883〜8904頁（1999年）、ジー・リュー(G. Liu)ら著、J. Am. Chem. Soc.119、9913〜9914頁（1997年）、エフ・エイ・デイヴィス(F. A. Davis)およびダブリュー・マッコール(W. McCoull)著、J.Org.Chem.64、3396〜3397頁（1999年）を参照のこと。この方法の例では、tert-ブタンスルフィンアミドをアルデヒドおよびケトンと重縮合して、tert-ブタンスルフィニルイミンを高収率で得ている。ティ・ピー・タングおよびジェイ・エイ・エルマン著、J.Org.Chem.64、12〜13頁（1999年）。前記イミンをその後、グリニヤール試薬または有機リチウムと接触させると、以下のスキームＩに示す中間体が得られ、次にこれを酸性メタノール分解に付するとα-分枝アミン−塩酸塩生成物が得られる。同上の文献を参照のこと（Id.）。
【０００６】
【化２】
2004536049.tif 000003
【０００７】
鏡像異性的に純粋なスルフィンアミドを製造するための数種の方法が報告されている。例えば、ディ・エイ・コーゲンら著、J. Am. Chem. Soc.120、8011〜8019頁（1998年）、ジー・リューら著、J. Am. Chem. Soc.119、9913〜9914頁（1997年）を参照のこと。ある方法では、tert-ブチルジスルフィドを非対照的に酸化して中間体を生成し、それを次いで、ＬｉＮＨ２との反応により開裂することで、tert-ブタンスルフィンアミドが得られる。ジー・リューら著、J. Am. Chem. Soc.119、9913〜9914頁（1997年）。残念なことに、得られるスルフィンアミドの鏡像異性純度は９１％を超えない。同上の文献を参照のこと。この方法は、更に、tert-ブタンスルフィンアミドなどのほんの数種の異なるスルフィンアミドの合成に使用できるという点に限定される。加えて、この方法は、スルフィンアミドの大規模なまたは工業的な生産には適応できない。そのため、広く種々なスルフィンアミド、特に鏡像異性的に純粋なスルフィンアミドの、より効率よく有効な製造方法が必要とされている。更に、工業的な規模に適用できるスルフィンアミドの調製方法も要求されている。
【０００８】
２．２．  スルホキシドの不斉合成
キラルなスルホキシドの合成も医薬産業にとって重要である。例えば、様々な薬理学的に活性なベンズイミダゾールおよび構造上関連するスルホキシド化合物は、不斉硫黄原子を含有する。前記化合物の例は、以下に示すようにラセミ体である。
【化３】
2004536049.tif 000004
パントプラゾール(pantoprazole)ナトリウムは、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）に付随するびらん性食道炎の短期治療のためにProtonix(登録商標)という商品名で販売されている。Physicians' Desk Reference、3439〜3442頁（第５５版、2001年）。ランソプラゾール(lansoprazole)は、活発な十二指腸潰瘍の短期治療のためにPrevacid(登録商標)という商品名で販売されている。同上の文献3189〜3194頁を参照のこと。オメプラゾール(omeprazole)は、活発な十二指腸潰瘍の短期治療用と表示されており、Prilosec(登録商標)という商品名で販売されている。同上の文献587〜591頁を参照のこと。最後に、ラベプラゾール(rabeprazole)は、びらん性または潰瘍性ＧＥＲＤの短期治療のため、びらん性または潰瘍性ＧＥＲＤ患者の胸やけ症状の治癒と再発速度の低下を維持するため、活発な十二指腸潰瘍の短期治癒のため、および病理学的高分泌症の長期治療のためにAciphex(登録商標)という商品名で販売されている。同上の文献1178〜1181頁を参照のこと。
【０００９】
前述のような鏡像異性的に純粋な形態のスルホキシド化合物を生成するための種々の試みが成されている。初期の試みは、クロマトグラフ法とキラル塩の形成に頼っていた。例えば、米国特許第5,693,818号公報および同第5,714,504号公報参照。スルホキシドの不斉合成法も報告されている。例えば、米国特許第5,776,765号公報には、オメプラゾールの鏡像異性合成に使用できる方法が開示されている。これは、ラセミ体スルホキシド化合物をエナンチオ選択的に還元する微生物酵素系の使用を包含する。前記公報の第12欄57行目〜第13欄67行目参照。米国特許第5,948,789号公報に記載の方法は、キラルチタン錯体と塩基を用いたプロキラル・スルフィドの酸化を包含する。前記公報の第25欄64行目〜第27欄8行目参照。
【００１０】
立体異性的に純粋な（例えば、鏡像異性的に純粋な）スルホキシドの新しい製造方法が求められている。工業規模に適用できる鏡像異性的に純粋なスルホキシドの効率よくかつ有効な製造方法が特に要求されている。
【００１１】
３．  発明の要旨
本発明は、一部において、スルフィンアミドおよびスルホキシド、特に立体異性的に純粋なスルフィンアミドおよびスルホキシドの新規な製造方法に関する。本発明は、スルフィンアミドおよびスルホキシドを製造し得る新規化合物も包含する。本発明の化合物は、生物学的に活性な（例えば、薬理学的に活性な）化合物の製造に使用できるか、あるいはそれ自体が生物学的に活性であって、動物（例えば、ヒト）の病気もしくは症状の治療または予防に有用である。
【００１２】
３．１  定義
本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、生物学的な条件下（in vitroまたはin vivo）で加水分解、酸化またはそれ以外の反応を生じて、当該化合物を提供し得る化合物の誘導体を表す。プロドラックの例としては、限定されないが、生物加水分解可能な(biohydrolyzable)アミド類似体、生物加水分解可能なエステル類似体、生物加水分解可能なカルバメート類似体、生物加水分解可能なカルボネート類似体、生物加水分解可能なウレイド類似体および生物加水分解可能なホスフェート類似体などの生物加水分解可能な部位を含む、2-(2-ピリジルメチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールの誘導体が挙げられる。プロドラッグの他の例としては、-ＮＯ、-ＮＯ２、-ＯＮＯおよび-ＯＮＯ２部位を含む2-(2-ピリジルメチル)スルフィニル)-ベンズイミダゾールの誘導体が挙げられる。
【００１３】
本明細書で使用する「生物加水分解可能なカルバメート」、「生物加水分解可能なカルボネート」、「生物加水分解可能なウレイド」、「生物加水分解可能なホスフェート」という用語はそれぞれ、１）それらの生物活性を妨げないが、生体内では取り込みなどの有利な特性、作用の持続時間または作用の発生を与え得る化合物のカルバメート、カルボネート、ウレイドまたはホスフェート、または２）生物学的にはあまり活性ではないかまたは不活性であるが、生体内では生物学的に活性な化合物に転化される化合物のカルバメート、カルボネート、ウレイドまたはホスフェートを表す。生物加水分解可能なカルバメートの例としては、限定されないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環基およびヘテロ芳香族アミン、およびポリエーテルアミンが挙げられる。
【００１４】
本明細書で使用する「生物加水分解可能なエステル」という用語は、１）化合物の生物活性を妨げないが、生体内ではその化合物に取り込みなどの有利な特性、作用の持続時間または作用の発生を与え得る前記化合物のエステル、または２）生物学的にはあまり活性ではないかまたは不活性であるが、生体内では生物学的に活性な化合物に転化される化合物のエステルを表す。生物加水分解可能なエステルの例は、限定されないが、低級エステル、アシルエステル（例えば、-Ｃ(Ｏ)Ｚであって、ここでＺはＦ、Ｃ、Ｂｒ、Ｉである。）、アルコキシアシロキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステルおよびコリンエステルを包含する。
【００１５】
本明細書で使用する「生物加水分解可能なアミド」という用語は、１）化合物の生物活性を妨げないが、生体内ではその化合物に取り込みなどの有利な特性、作用の持続時間または作用の発生を与え得る前記化合物のアミド、または２）生物学的にはあまり活性ではないかまたは不活性であるが、生体内では生物学的に活性な化合物に転化される化合物のアミドを表す。生物加水分解可能なアミドの例は、限定されないが、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、置換および非置換の尿素およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドを包含する。
【００１６】
本明細書で使用する「薬剤的に容認できる塩」とは、薬剤的に容認できる非毒性の向きまたは有機酸から調製される塩をいう。好適な非毒性の酸は、限定されないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン(camphorsulfonic)酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモイ酸(pamoic)、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびｐ-トルエンスルホン酸を包含する。例えば、具体的な薬剤的に容認できる塩は、塩化水素酸、マレイン酸および酒石酸の塩である。
【００１７】
本明細書で使用しかつそうでなければ示唆されている「アルキル」という用語は、炭素数１〜２０、１〜１２、１〜８または１〜４の飽和の直鎖、分枝および環状の炭化水素基を包含する。アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を含んでいても、あるいは１種以上のヘテロ原子またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で置換されていてもよい。環状アルキル基は少なくとも３個の炭素原子を含有すると考えられる。分枝アルキルの具体例は、１または２の枝分かれを有する。不飽和アルキルは、１つ以上の二重結合および／または１つ以上の三重結合を有する。アルキル鎖は、非置換であっても、あるいは１〜４個の置換基で置換されていてよい。置換アルキルの具体例は、一置換-、二置換-または三置換-アルキルである。アルキル置換基の具体例としては、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール（例えば、フェニル、トルイル、アルキルオキソフェニル、アルキルオキシカルボニルフェニル、ハロフェニル）、複素環基およびヘテロアリールが挙げられる。
【００１８】
本明細書で使用しかつそうでなければ示唆されている「低級アルキル」という用語は、炭素数１〜８または１〜４の分枝または直鎖アルキルを表す。例えば、、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびtert-ブチルが挙げられる。
【００１９】
本明細書で使用しかつそうでなければ示唆されている「ヘテロアルキル」という用語は、炭素と少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和鎖を表す。ここで、２個のヘテロ原子は隣接していない。ヘテロアルキル鎖は、鎖中に１〜１８個、１〜１２個、１〜６個または１〜４個の構成原子（炭素とヘテロ原子）を包含する。ヘテロアルキル鎖は、直鎖であっても、枝分かれしていてもよい。分枝へテロアルキルの具体例は、１または２の枝分かれを有する。不飽和へテロアルキルは、１つ以上の二重結合および／または１つ以上の三重結合を有する。不飽和へテロアルキルの具体例は、１つまたは２つの二重結合あるいは１つの三重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は、非置換であっても、あるいは１個〜約４個の置換基で置換されていてよい。ヘテロアルキルの具体例は、置換または非置換である。ヘテロアルキル置換基の具体例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール（例えば、フェニル、トルイル、アルキルオキソフェニル、アルキルオキシカルボニルフェニル、ハロフェニル）、複素環基およびヘテロアリールが挙げられる。例えば、以下の置換基で置換されたアルキルは、ヘテロアルキル、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、トルイルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、アシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ（例えば、プロピオニルオキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ）、カルバモイルオキシ、カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ（例えば、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、アルキルオキシカルボニルフェニルチオ）、アミノ（例えば、アミノ、モノ-およびジ-Ｃ１〜Ｃ３アルカニルアミノ、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルカニルアミド、カルバミド、ウレイド、グアニジノ）である。
【００２０】
本明細書で使用しかつそうでなければ示唆されている「ヘテロ原子」という用語は、窒素原子、硫黄原子、酸素原子またはリン原子を包含する。１個以上のヘテロ原子を含有する基は、異なるヘテロ原子を含有していてよい。
【００２１】
本明細書で使用しかつそうでなければ示唆されている「アリール」という用語は、芳香族炭化水素から水素を１個除去することによって誘導される、フェニルまたはナフチルなどの有機基を包含する。アリール環は、単環式または融合二環式である。単環式の芳香環は、環の中に約５〜約１０個、５〜７個または５〜６個の炭素原子を含有する。二環式の芳香環は、環の中に約８〜約１２個または９〜１０個の炭素原子を含有する。芳香環は、非置換であっても、あるいは１〜４個の置換基で環に置換されていてよい。芳香環置換基の具体例は、ハロゲン、アルキル、シアノ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシまたはこれらの組み合わせを包含する。置換基のより具体的な例は、ハロゲンおよびハロアルキルを包含する。芳香環の具体例は、ナフチルおよびフェニルを包含する。
【００２２】
本明細書で使用しかつそうでなければ示唆されている「アラルキル」という用語は、１個以上の直鎖、分枝または環状のアルキル基で置換されたアリールを表す。アラルキル部位は、そのアリールまたはアルキル成分を介して他の部位に結合されていてよい。
【００２３】
本明細書で使用しかつそうでなければ示唆されている「エーテル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が酸素原子で置き換えられたアルキル基、および少なくとも１個の非芳香族炭素原子が酸素原子で置き換えられたアラルキル基を包含する。
【００２４】
本明細書で使用しかつそうでなければ示唆されている「複素環基」および「複素環基」という用語は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＰから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族複素環基を包含する。非芳香族複素環基は、その環構造の中に原子を３個だけ有する基を包含するが、芳香族複素環基（すなわちヘテロアリール基）は、環構造の中に少なくとも５個の原子を有しなければならない。複素環基は、ベンゾ融合された環構造、および１つ以上のオキソ部位で置換された環構造を包含する。４員の複素環基の例は、（アゼチジンから誘導される）アゼチジニルである。５員の複素環基の例は、チアゾリルであり、１０員の複素環基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環基の例は、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、３Ｈ-インドリル、キノリジニル、およびこれらの置換誘導体を包含する。芳香族複素環基の例としては、限定されないが、ピリジニル、メチルピリジン類似体、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾール、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、およびこれらの置換誘導体が挙げられる。前記基は、前述の化合物から誘導されるため、可能であれば、Ｃ-結合またはＮ-結合されていてよい。例えば、ベンズイミダゾールから誘導される基は、ベンズイミダゾール-1-イル(Ｎ-結合)またはベンズイミダゾール-2-イル（Ｃ-結合）であり得る。
【００２５】
本明細書で使用しかつそうでなければ示唆されている「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環基を表す。ヘテロアリールは、環の中に１〜約４個のヘテロ原子を含有する芳香環構造である。ヘテロ芳香環は、単環式または融合二環式である。単環式へテロ芳香環は、約５〜約１０個、５〜７個または５〜６個の環員原子（炭素とヘテロ原子）を含有する。二環式へテロ芳香環は、８〜１２個または９〜１０個の環員原子を含有する。ヘテロ芳香環は、非置換であっても、あるいは環に１〜約４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロ芳香環の置換基の具体例は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、またはこれらの組み合わせを包含する。置換基のより具体的な例は、ハロゲン、ハロアルキルおよびフェニルを包含する。ヘテロ芳香環の具体例は、チエニル、チアゾロ、プリニル、ピリミジル、ピリジルおよびフラニルを包含する。
【００２６】
本明細書で使用しかつそうでなければ示唆されている「スルフィド」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が硫黄原子で置き換えられたアルキル基、および少なくとも１個の非芳香族炭素原子が硫黄原子で置き換えられたアラルキル基を包含する。
【００２７】
本明細書で使用しかつそうでなければ示唆されているように、化合物または化学部位を表すのに使用される「置換（される）」という用語は、その化合物または化学部位の少なくとも１個の水素原子が別の化学部位で置き換えられることを表す。別の化学部位の例は、限定されないが、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素およびヨウ素）、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、分枝または環状のアルキル基（例えば、メチル、エチル、ブチル、tert-ブチルおよびシクロブチル）、ヒドロキシル、チオール、カルボン酸、エステル、アミド、シラン、ニトリル、チオエーテル、水素化錫(stannanes)、および１級、２級および３級アミン（例えば、-ＮＨ２、-ＮＨ(ＣＨ３)、-Ｎ(ＣＨ３)２、および環状アミン）を包含する。別の化学部位の具体例は、塩素、ヒドロキシ、メトキシ、アミン、チオールおよびカルボン酸である。
【００２８】
本明細書で使用しかつそうでなければ示唆されているように、「実質上（化合物を）含まない」組成物とは、この組成物が化合物を約２０重量％以下、より好ましくは約１０重量％以下、更に好ましくは約５重量％以下、最も好ましくは約３重量％以下含有することを表す。
【００２９】
本明細書で使用しかつそうでなければ示唆されている「立体異性的に純粋（な）」という用語は、化合物の立体異性体を１種含有し、かつこの化合物の他の立体異性体を実質上含まない組成を表す。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成は、前記化合物の正反対の鏡像異性体を実質上含まない。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成は、前記化合物の他のジアステレオ異性体を実質上含まない。通常の立体異性的に純粋な化合物は、この化合物の立体異性体を約８０重量％以上およびそれ以外の立体異性体を約２０重量％以下、より好ましくはこの化合物の立体異性体を約９０重量％以上およびそれ以外の立体異性体を約１０重量％以下、更に好ましくはこの化合物の立体異性体を約９５重量％以上およびそれ以外の立体異性体を約５重量％以下、最も好ましくはこの化合物の立体異性体を約９７重量％以上およびそれ以外の立体異性体を約３重量％以下含有する。
【００３０】
本明細書で使用しかつそうでなければ示唆されている「鏡像異性的に純粋（な）」という用語は、１つのキラル中心を有する化合物の鏡像異性的に純粋な組成を表す。
【００３１】
本明細書で使用しかつそうでなければ示唆されている「ポリマー結合」および「ポリマー結合アルキルまたはアリール」という用語は、本発明の化合物がポリマー担体に共有結合されていることを表し、例えば、マリーフィールド樹脂（ワング(Wang)ら著、J.Org.Chem.、1977年、42、1286〜1290頁参照）、ワング樹脂（ファンセリ(Fancelli)ら著、Tetrahedron Lett.、1977年、38、2311〜2314頁参照）、アミノメチル樹脂、ＭＢＨＡ樹脂、アミノ酸-2-クロロトリチル樹脂、カルボキシポリスチレン、4-ニトロフェニルカルボネート樹脂、オキシム樹脂、セイフティ-キャッチ樹脂、アルケニル系樹脂、Ｂｒ、Ｃｌ官能性化樹脂、カーボネート樹脂、ＣＨＯ官能性化樹脂、ＣＯ２Ｈ官能性化樹脂、ジアゾニウム系樹脂、エノール官能性化樹脂、ＮＨ２、ＮＨ２ＮＨ官能性化樹脂、ＯＨ官能性化樹脂、直交性光開裂性樹脂、ＳＨ官能性化樹脂、シリルアルキル樹脂、シリロキシ樹脂、トリアゼン系樹脂、ポリマー結合基材（例えば、(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムバイカーボネート、モルホリノメチルポリスチレンＨＬ、ピペラジノメチルポリスチレン、ピペラジン-4-カルボン酸ポリアミン樹脂、ピペリジノメチルポリスチレン、ＴＢＤ-メチルポリスチレン、トリス-(イソニペコチルアミノエチル)-アミンポリスチレン）、ポリマー結合カップリング剤（例えば、エトキシカルボニルアゾカルボキシメチルポリスチレン、ＨＯＢt-6-カルボキシアミドメチルポリスチレン、Ｎ-シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ'-メチルポリスチレン）、ポリマー結合酸化剤（例えば、ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムメタペリオデート、(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムペルウレタン、4-(ポリスチリルメトキシ)-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-イルオキシ遊離基、6-(メチルスルフィニル)ヘキサノイルメチルポリスチレン、ＴＥＭＰＯポリスチレン）、ポリマー結合ホスフィン（例えば、ジ(ｎ-ブチル)フェニルホスフィンポリスチレン、ジ-ｏ-トルイル-フェニルホスフィンポリスチレン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィンポリスチレン、ジフェニル-ホスフィノベンゾイルNovaGel(登録商標)ＡＭ樹脂、ジフェニルホスフィノメチルポリスチレン、ジフェニルホスフィノポリスチレン、トリフェニルホスフィンNovaGel(登録商標)、トリフェニルホスフィンポリスチレン）、またはポリマー結合還元剤（例えば、(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムホウ化水素）、(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノホウ化水素、ジメチルシリルポリスチレン）が挙げられる。
【００３２】
示された構造とその構造に与えられる名称とに食い違いがあれば、示された構造の方をより重く見ることに注意すべきである。さらに、構造の立体化学または構造の一部が太線または断続線で示されていなければ、その構造または構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものとする。
【００３３】
４．発明の詳細な説明
本発明は、一部において、スルフィンアミドおよびスルホキシドの新しい製造方法に関する。本発明の方法は、限定されないが、立体異性的に純粋な形態のtert-ブタンスルフィンアミドなどのスルフィンアミドや、限定されないが、米国特許第5,776,765号公報に開示されている化合物（例えば、2-(2-ピリジルメチル)スルフィニル)ベンズイミダゾール）および同第5,945,425号公報に記載の化合物（例えば、(Ｈ＋/Ｋ＋)ＡＴＰ分解酵素抑制剤）の立体異性的に純粋な形態のようなスルホキシドを提供するのに使用され得る。前記公報の内容をここに参照として挿入する。
【００３４】
本発明の第一態様は、式１：
【化４】
2004536049.tif 000005
[式中、ｎは、０〜３であり、Ｌは、ＣＯｍＲ３またはＳＯｍＲ３（ここで、ｍは０〜３である。）であり、Ｒ１およびＲ２は合わせて環構造（例えば、置換または非置換の複素環基またはアリール）を形成するか、あるいはＲ１およびＲ２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基であり、Ｒ１’およびＲ２’は合わせて環構造を形成するか、あるいはＲ１’およびＲ２’はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基であり、ＲａおよびＲｂは合わせて環構造を形成するか、あるいはＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基であり、Ｒ３およびＸはそれぞれ独立して、ポリマー結合アルキル、アリールまたはヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、、置換もしくは非置換のエステル、置換もしくは非置換のケトン、置換もしくは非置換のホスホネート、置換もしくは非置換のホスホン酸エステル、置換もしくは非置換のホスフィノイル（例えば、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ１)３であって、ここでＲ１は前述と同じ意味を表す）、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換のスルホン、置換もしくは非置換のスルフィニルイミン（例えば、−Ｓ(＝Ｏ)(ＮＲ１)-Ｒ２であって、Ｒ１およびＲ２は前述と同じ意味を表す）、置換もしくは非置換の複素環基、または-ＮＲ４Ｒ５である。ここで、Ｒ４およびＲ５は、これらと結合している窒素原子と合わせて複素環基を形成しているか、あるいはＲ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィドまたは置換もしくは非置換の複素環基である。]
の化合物を、式：ＭＹ
[ここで、Ｍは、Ｙを前記式１の化合物の陽電荷の硫黄原子に転移できる金属または金属錯体であり、およびＹは独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のエステル、置換もしくは非置換のケトン、置換もしくは非置換のホスホネート、置換もしくは非置換のホスホン酸エステル、置換もしくは非置換のホスフィノイル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換のスルホン、置換もしくは非置換のスルフィニルイミン、置換もしくは非置換の複素環基、または-ＮＲ６Ｒ７である。ここで、Ｒ６およびＲ７は、これらと結合している窒素原子と合わせて複素環基を形成しているか、あるいはＲ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ポリマー結合アルキル、アリールまたはヘテロアルキル、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のエステル、置換もしくは非置換のケトン、置換もしくは非置換のホスホネート、置換もしくは非置換のホスホン酸エステル、置換もしくは非置換のホスフィノイル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換のスルホン、置換もしくは非置換のスルフィニルイミンまたは置換もしくは非置換の複素環基である。]
で表される化合物と、式２：
【化５】
2004536049.tif 000006
（式中、ＸおよびＹは前述と同じ意味を表す。）
の化合物を形成するのに好適な条件下で接触させることを包含する。
【００３５】
この態様の好ましい方法では、前記式１および／または式２の化合物が立体異性的に純粋である。
【００３６】
別の好ましい態様では、前記式１の化合物は、以下の構造を表す。
【化６】
2004536049.tif 000007
【００３７】
この態様の別の方法では式ＭＹのＭは、Ａｌ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｉｎ、Ｃｕであり、更なる方法では、Ｍは、式：ＣｄＺ、ＢａＺ、ＭｇＺ、ＺｎＺ、ＡｌＺ２、ＭｎＺ、ＩｎＺもしくはＣｕＺである。ここで、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アラルキルまたは複素環基である。
【００３８】
もう一つの方法では、前記式１の化合物は、式３：
【化７】
2004536049.tif 000008
（式中、ｎは、０〜３であり、Ｌは、ＣＯｍＲ３またはＳＯｍＲ３（ｍは０〜３である。）であり、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ１'、Ｒ２'およびＲ３は、上述と同じ意味を表す。）
の化合物を式Ｍ'Ｘ（ここで、Ｍ'は、Ｘを前記式３の化合物の陽電荷の硫黄原子に転移できる金属または金属錯体であり、およびＸは前述と同じ意味を表す。）の化合物と反応させることによって製造される。
【００３９】
好ましい態様では、前記式３の化合物は、以下の構造を表す。
【化８】
2004536049.tif 000009
【００４０】
この態様の好ましい方法では、式Ｍ'ＹのＭ'は、Ａｌ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｉｎ、Ｃｕであり、更なる方法では、Ｍ'は、式：ＣｄＺ'、ＢａＺ'、ＭｇＺ'、ＺｎＺ'、ＡｌＺ'２、ＭｎＺ'、ＩｎＺ'もしくはＣｕＺ'である。ここで、Ｚ'は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アラルキルまたは複素環基あるいはこれらとルイス酸との組み合わせ（限定されないが、Ｔｉ(ＯＰｒ)４またはＴｉ(ＯＲ１)３Ｃｌ等）である。ここで、Ｒ１は、前記と同じ意味を表す。
【００４１】
この態様のもう一つの方法では、Ｘは、tert-ブチル、トリアルキルメチル、トリへテロアルキルメチル、トリアリールメチル、トリヘテロアリールメチル、トリヘテロシクレメチル、アリール、複素環基、ヘテロアリール、アルキルトリアルキル、アルキルヘテロアルキルメチル、ジアリールアルキルメチル、アダマンチル、ジアルキルアダマンチル、トリアルキルアリール、トリエチルメチル、ジメチルエチル、トリメチルフェニル、トリアルキルフェニル、トリイソプロピルフェニル、ポリマー結合アルキルまたはアリールであるか、あるいは式４：
【化９】
2004536049.tif 000010
（式中、各Ｒ８はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基、１級、２級または３級アミン、またはハロゲン原子であり、およびｐは、０〜４までの整数である。）
の化合物またはその塩であるか、あるいは式５：
【化１０】
2004536049.tif 000011
（式中、各Ｒ９はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基、１級、２級または３級アミン、またはハロゲン原子であり、およびｑは、０〜４までの整数である。）
の化合物である。好ましくはｑは２または３である。
【００４２】
Ｘが式４の化合物であれば、ｐは０または１である。ｐが１であれば、Ｒ８は、好ましくは−ＯＣＨ３または−ＯＣＨＦ２である。Ｘが式５の化合物でありかつｑが２であれば、Ｒ９はそれぞれ、好ましくは−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３または−ＯＣ５Ｈ１１である。ｑが３であれば、Ｒ９は、好ましくは−ＣＨ３または−ＯＣＨ３である。
【００４３】
この態様のもう一つの好ましい方法では、Ｙは、-ＮＲ６Ｒ７あるいは式４または式５の化合物である。Ｙが式４の化合物であれば、ｐは好ましくは０または１である。ｐが１であれば、Ｒ８は好ましくは−ＯＣＨ３または−ＯＣＨＦ2である。Ｙが式５の化合物であれば、Ｒ９はそれぞれ好ましくは−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３または−ＯＣ５Ｈ１１である。ｑが３であれば、Ｒ９は好ましくは−ＣＨ３または−ＯＣＨ３である。
【００４４】
この態様の別の好ましい方法では、Ｒ１はアリールまたはアルキルである。より好ましい方法では、Ｒ１はメチルである。
【００４５】
この態様のもう一つの好ましい方法では、Ｒ２はアリールまたはアルキルである。より好ましい方法では、Ｒ２はフェニルである。
【００４６】
この態様の他の好ましい方法では、Ｒ３は、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルキル（例えば、ハロゲン化フェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、1,3,5-トリメチルフェニル、(tert--ブチル)フェニル、2-メシチル、トルイルまたは1,3,5-トリイソプロピルフェニル）またはアリール（例えば、フェニルおよびビフェニル）である。より好ましい方法では、Ｒ３は、2-メシチル、トルイル、トリ-イソプロピルまたはポリマー結合アリールもしくはアルキルである。
【００４７】
この態様の好ましい方法では、式１の化合物は立体異性的に純粋でかつ以下の立体異性体のうちの１を有する。
【化１１】
2004536049.tif 000012
【００４８】
この態様の別の好ましい方法では、式１の化合物は以下の構造を有する。
【化１２】
2004536049.tif 000013
前記式中、ＸおよびＲ３はそれぞれ前記の意味を表し、およびＲ１０はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、１級、２級もしくは３級アミン、複素環基またはハロゲン原子であり、ｎは、１〜４までの整数であり、およびｍは、０〜４までの整数である。好ましい方法では、ｎは１であり、およびｍは０、１または２であり、およびＲ３は、tert-ブチル、トリアルキルメチル、トリヘテロアルキルメチル、トリアリールメチル、トリへテロアリールメチル、トリヘテロシクロメチル、アリール、複素環基、ヘテロアリール、アルキルトリアルキル、アルキルヘテロアルキルメチル、ジアリールアルキルメチル、アダマンチル、ジアルキルアダマンチル、トリアルキルアリール、トリエチルメチル、ジメチルエチル、トリメチルフェニル、トリアルキルフェニル、トリイソプロピルフェニル、ポリマー結合アルキルもしくはアリールであるか、または式４：
【化１３】
2004536049.tif 000014
（式中、Ｒ８はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基、１級、２級もしくは３級アミンまたはハロゲン原子であり、およびｐは０〜４までの整数である。）
の化合物またはその塩、または式５：
【化１４】
2004536049.tif 000015
（式中、Ｒ９はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基、１級、２級もしくは３級アミンまたはハロゲン原子であり、およびｑは０〜４までの整数である。）
の化合物である。好ましい方法では、式６または７の化合物は立体異性的に純粋である。
【００４９】
この態様の好ましい方法では、式２の化合物は、式８で表されるものである。その立体異性体を以下に示す。
【化１５】
2004536049.tif 000016
【００５０】
この態様の特に好ましい方法では、Ｘは、フェニル、4-メチルフェニル、tert-ブチル、アダマンチル、トリメチルフェニル、ピリジルまたはトリアルキルメチル、トリイソプロピルフェニル、トリアルキルフェニル、テトラアシルフェニル、またはペンタアルキルフェニル、トリへテロアルキルメチル、トリアリールメチル、トリへテロアリールメチル、トリヘテロシクレメチル、アリール、複素環基、ヘテロアリール、アルキルトリアルキル、アルキルへテロアルキルメチル、ジアリールアルキルメチル、ジアルキルアダマンチル、トリアルキルアリール、トリエチルメチル、ジメチルエチル、トリアルキルフェニル、トリイソプロピルフェニル、ポリマー結合アルキルもしくはアリールであるか、または式４：
【化１６】
2004536049.tif 000017
（式中、Ｒ８はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基、１級、２級もしくは３級アミンまたはハロゲン原子であり、およびｐは０〜４までの整数である。）
の化合物またはその塩、または式５：
【化１７】
2004536049.tif 000018
（式中、Ｒ９はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基、１級、２級もしくは３級アミンまたはハロゲン原子であり、およびｑは０〜４までの整数である。）
の化合物である。もう一つの好ましい方法では、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１が水素である。更に好ましい方法では、Ｒ６およびＲ７が共に水素である。
【００５１】
この方法の別の好ましい方法では、式３の化合物が以下の立体異性体のうち１を有する。
【化１８】
2004536049.tif 000019
【００５２】
この態様の特に好ましい方法では、式３の化合物が以下の構造のうち１を有する。
【化１９】
2004536049.tif 000020
（式中、Ｒ３、Ｒ１０、ｍおよびｎは上述の意味を表す。）
【００５３】
化合物１０に関し、ｎが１のとき、その化合物の立体化学は、好ましくはシスである。その２種の異性体を以下に示す。
【化２０】
2004536049.tif 000021
【００５４】
この態様の特別な方法は、パントプラゾールまたはその誘導体、プロドラッグ、塩、溶媒和化合物、包接化合物または立体異性的に純粋な形態の製造方法であり、式１１：
【化２１】
2004536049.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１'およびＲ２'は上述の意味を表し、およびProtは保護基（例えば、アミナルもしくはスルファンアミド）である。）
の化合物を、式１２：
【化２２】
2004536049.tif 000023
（式中、Ｍは上述の意味を表す。）
の化合物と、式１３：
【化２３】
2004536049.tif 000024
の化合物を形成するのに好適な条件下で接触させること、および任意に、式１３の化合物を、protを水素原子またはカチオン（例えば、Ｎａ＋またはＫ＋）で置き換えることができる試薬と接触させることを包含する。
【００５５】
好ましい方法では、前記式１１の化合物は、前記式３の化合物を式１４：
【化２４】
2004536049.tif 000025
（式中、Ｍ'は上述の意味を表す。）
の化合物と、前記式１１の化合物を形成するのに十分な条件下で接触させることによって調製される。
【００５６】
もう一つの好ましい方法では、前記式１１および１３の化合物は、鏡像異性的に純粋である。
【００５７】
この態様の更に具体的な方法は、ランソプラゾールまたはその誘導体、プロドラッグ、塩、溶媒和化合物、包接化合物または立体異性的に純粋な形態の製造方法であり、式１５：
【化２５】
2004536049.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１'、Ｒ２'およびProtは、上述の意味を表す。）
の化合物を、式１６：
【化２６】
2004536049.tif 000027
（式中、Ｍは上述の意味を表す。）
の化合物と、式１７：
【化２７】
2004536049.tif 000028
の化合物を形成するのに好適な条件下で接触させること、および任意に、式１７の化合物を、protを水素原子またはカチオンで置き換えることができる試薬と接触させることを包含する。
【００５８】
好ましい方法では、前記式１５の化合物は、前記式３の化合物を式１８：
【化２８】
2004536049.tif 000029
（式中、Ｍ'は上述の意味を表す。）
の化合物と、前記式１５の化合物を形成するのに十分な条件下で接触させることによって調製される。
【００５９】
更に好ましい方法では、前記式１５および１７の化合物は、鏡像異性的に純粋である。
【００６０】
この態様の更に具体的な方法は、オメプラゾールまたはその誘導体、プロドラッグ、塩、溶媒和化合物、包接化合物または立体異性的に純粋な形態の製造方法であり、式１９：
【化２９】
2004536049.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１'、Ｒ２'およびProtは、上述の意味を表す。）
の化合物を、式２０：
【化３０】
2004536049.tif 000031
（式中、Ｍは上述の意味を表す。）
の化合物と、式２１：
【化３１】
2004536049.tif 000032
の化合物を形成するのに好適な条件下で接触させること、および任意に、式２１の化合物を、protを水素原子またはカチオンで置き換えることができる試薬と接触させることを包含する。
【００６１】
好ましい方法では、前記式１９の化合物は、前記式３の化合物を式２２：
【化３２】
2004536049.tif 000033
（式中、Ｍ'は上述の意味を表す。）
の化合物と、前記式１９の化合物を形成するのに十分な条件下で接触させることによって調製される。
【００６２】
更に好ましい方法では、前記式１９および２１の化合物は、鏡像異性的に純粋である。
【００６３】
この態様の更に具体的な方法は、ラベプラゾールまたはその誘導体、プロドラッグ、塩、溶媒和化合物、包接化合物または立体異性的に純粋な形態の製造方法であり、式１５：
【化３３】
2004536049.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１'、Ｒ２'およびProtは、上述の意味を表す。）
の化合物を、式２３：
【化３４】
2004536049.tif 000035
（式中、Ｍは上述の意味を表す。）
の化合物と、式２４：
【化３５】
2004536049.tif 000036
の化合物を形成するのに好適な条件下で接触させること、および任意に、式２４の化合物を、protを水素原子またはカチオンで置き換えることができる試薬と接触させることを包含する。
【００６４】
好ましい方法では、前記式１５の化合物は、前記式３の化合物を式１８：
【化３６】
2004536049.tif 000037
（式中、Ｍ'は上述の意味を表す。）
の化合物と、前記式２３の化合物を形成するのに十分な条件下で接触させることによって調製される。
【００６５】
更に好ましい方法では、式２３および２５の化合物は、鏡像異性的に純粋である。
【００６６】
本発明の第二の態様は、スルフィンアミドおよびスルホキシドを製造するのに特に有用な種々の化合物を包含する。例えば、本発明は、下式７の化合物およびその塩、溶媒和化合物、包接化合物または立体異性的に純粋な形態を包含する。
【化３７】
2004536049.tif 000038
[前記式中、Ｒ３はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基または-ＮＲ４Ｒ５（ここでＲ４およびＲ５は、これらと結合している窒素原子と合わせて複素環基を形成するか、またはＲ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基である。）であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、１級、２級もしくは３級アミン、複素環基またはハロゲンであり、ｎは、１〜４までの整数であり、およびは、ｍは、０〜４までの整数である。]
【００６７】
前記式７の好ましい化合物では、Ｒ３が、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル（例えば、ハロゲン化フェニル、3-メチルフェニル、2-メチルフェニル、2-メシチル、トルイル、4-(tert-ブチル)フェニルまたは2,4,6-トリイソプロピルフェニル）またはアリール（例えば、フェニルおよびビフェニル）である。より好ましい化合物では、Ｒ３が、2-メシチルまたはトルイルである。
【００６８】
前記以外の好ましい式７の化合物において、Ｒ１０はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、または置換もしくは非置換のアリールである。より好ましい式７の化合物では、Ｒ１０はそれぞれ独立して、アルキル、アラルキルまたはアリールである。
【００６９】
好ましい式７の化合物において、ｎは１であり、そしてｍは０、１または２である。
【００７０】
好ましい式７の化合物は立体異性的に純粋である。
【００７１】
本発明は、下式２５の化合物およびその塩、溶媒和化合物、包接化合物または立体異性的に純粋な形態を更に包含する。
【化３８】
2004536049.tif 000039
[前記式中、Ｒ１およびＲ２は合わせて環状構造（例えば、置換もしくは非置換の複素環基またはアリール）を形成するか、あるいはＲ１およびＲ２はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基であり、Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基、または-ＮＲ４Ｒ５（ここでＲ４およびＲ５は、これらと結合している窒素原子と合わせて複素環基を形成するか、またはＲ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基である。）であり、Ｒ１１はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、１級、２級もしくは３級アミン、複素環基またはハロゲンであり、Ｒ１２は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィドまたは置換もしくは非置換の複素環基であるか、あるいはスルフィドであり、およびｒは、０〜４までの整数である。]
【００７２】
前記式２５の好ましい化合物では、ｎは１であり、ｍは０、１または２であり、およびｒは２または３である。
【００７３】
前記式２５の更に好ましい化合物では、Ｒ１は、フェニルまたは低級アルキルである。特別な化合物では、Ｒ１は、メチルである。
【００７４】
前記式２５の更に好ましい化合物では、Ｒ２は、フェニルまたは低級アルキルである。特別な化合物では、Ｒ２は、フェニルである。
【００７５】
前記式２５の更に好ましい化合物では、Ｒ３は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル（例えば、ハロゲン化フェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、1,3,5-トリメチルフェニル、(tert-ブチル)フェニル、2-メシチル、トルイルまたは1,3,5-トリイソプロピルフェニル）またはアリール（例えば、フェニルおよびビフェニル）である。特別な化合物では、Ｒ３は、2-メシチルまたはトルイルである。
【００７６】
式２５の特に好ましい化合物は、式２６で表されるもの、およびその塩、溶媒和化合物、包接化合物または立体異性的に純粋な形態である。
【化３９】
2004536049.tif 000040
[前記式中、Ｒ１１はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、１級、２級もしくは３級アミン、複素環基またはハロゲンであり、Ｒ１２は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基であるか、あるいはスルフィドであり、およびｒは、０〜４までの整数である。]
【００７７】
式２６の好ましい化合物において、Ｒ１２は、保護基である。
【００７８】
前記式２６の好ましい化合物では、Ｒ１１はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のエーテルである。
【００７９】
前記式２６の好ましい化合物では、ｎは１であり、ｍは０、１または２であり、およびｒは２または３である。
【００８０】
本発明は、下式９の化合物およびその塩、溶媒和化合物、包接化合物または立体異性的に純粋な形態を更に包含する。
【化４０】
2004536049.tif 000041
[前記式中、Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基、ポリマー結合アルキルもしくはアリール、または-ＮＲ４Ｒ５である（ここでＲ４およびＲ５は、これらと結合している窒素原子と合わせて複素環基を形成するか、またはＲ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基である。）。]
【００８１】
好ましい前記式９の化合物において、Ｒ３は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル（例えば、ハロゲン化フェニル、3-メチルフェニル、2-メチルフェニル、2-メシチル、トルイル、4-(tert-ブチル)フェニルまたは2,4,6-トリイソプロピルフェニル）またはアリール（例えば、フェニルおよびビフェニル）である。より好ましい化合物では、Ｒ３は、2-メシチルまたはトルイルである。
【００８２】
好ましい前記式９の化合物は、立体異性的に純粋である。
【００８３】
本発明は、下式１０の化合物およびその塩、溶媒和化合物、包接化合物または立体異性的に純粋な形態を更に包含する。
【化４１】
2004536049.tif 000042
[前記式中、Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基、ポリマー結合アルキルもしくはアリール、または-ＮＲ４Ｒ５である（ここでＲ４およびＲ５は、これらと結合している窒素原子と合わせて複素環基を形成するか、またはＲ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、１級、２級もしくは３級アミンまたはハロゲン原子であり、ｎは、１〜４までの整数であり、およびｍは、０〜４までの整数である。）。]
【００８４】
好ましい前記式１０の化合物において、Ｒ３は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル（例えば、ハロゲン化フェニル、3-メチルフェニル、2-メチルフェニル、2-メシチル、トルイル、4-(tert-ブチル)フェニルまたは2,4,6-トリイソプロピルフェニル）またはアリール（例えば、フェニルおよびビフェニル）である。より好ましい化合物では、Ｒ３は、2-メシチルまたはトルイルである。
【００８５】
別の好ましい式１０の化合物では、ｎは１であり、そしてｍは０、１または２である。
【００８６】
前記式１０の好ましい化合物は、立体異性的に純粋である。
【００８７】
本発明は、下式５６の化合物およびその塩、溶媒和化合物、包接化合物または立体異性的に純粋な形態を更に包含する。
【化４２】
2004536049.tif 000043
[前記式中、Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基、ポリマー結合アルキルもしくはアリール、または-ＮＲ４Ｒ５である（ここでＲ４およびＲ５は、これらと結合している窒素原子と合わせて複素環基を形成するか、またはＲ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のエーテル、置換もしくは非置換のスルフィド、置換もしくは非置換の複素環基である。）。]
【００８８】
好ましい前記式５６の化合物において、Ｒ３は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル（例えば、ハロゲン化フェニル、3-メチルフェニル、2-メチルフェニル、2-メシチル、トルイル、4-(tert-ブチル)フェニルまたは2,4,6-トリイソプロピルフェニル）またはアリール（例えば、フェニルおよびビフェニル）である。より好ましい化合物では、Ｒ３は、2-メシチルまたはトルイルである。
【００８９】
前記式５６の好ましい化合物は、立体異性的に純粋である。
【００９０】
４．１．スルフィンアミドおよびスルホキシドの調製
一般に、スルフィンアミドおよびスルホキシドは、本発明では、、式１：
【化４３】
2004536049.tif 000044
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１'、Ｒ２'、Ｒ３およびＸは、前述と同じ意味を表す。）
の化合物を、硫黄−酸素結合を開裂する試薬と接触させて、式２：
【化４４】
2004536049.tif 000045
の化合物を提供することによって調製される。本発明の好ましい方法では、前記式１および２の化合物は立体異性的に純粋である。
【００９１】
本発明の特別な方法は、以下のスキームIIで表される。
【化４５】
2004536049.tif 000046
【００９２】
スキームIIに示すように、式２７の化合物を、式ＨａｌＳＯ２Ｒ３の化合物（ここで、Ｈａｌは、ハロゲンであり、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ１およびＲ３は、前述と同じ意味を表す。）と、式２８の化合物を形成するのに好適な条件下で接触させる。ＨａｌＳＯ２Ｒ３の例としては、限定されないが、ｐ-トルエンスルホニルクロライドおよびメシチルスルホニルクロライドが挙げられる。当業者に分かるように、この反応を生じさせるのに十分な特別な条件は、反応させる特定の化合物に依存する。好適な条件は、熟練した化学者には容易に分かるであろう。一例としては、トリエチルアミンが、非限定的には塩化メチレンなどの溶媒と一緒に使用される。
【００９３】
前記式２８の化合物を次に、５員環を形成し得る試薬と接触させて化合物３を提供する。このような試薬の一例は、好適な溶媒中の塩基を有するＳＯＣｌ２である。前記塩基の例は、限定されないが、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、ピリジン、イミダゾール、キノリン、およびこれらの誘導体を包含する。好適な溶媒の例としては、限定されないが、ＴＨＦ、メチル-ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジオキサン、ＭＴＢＥ/ＴＨＦ、ＤＭＥおよび他の溶媒混合物が挙げられる。式３の化合物を形成するのに使用できる試薬の別の例は、非限定的にＴＨＦなどの溶媒中の2,4,6-コリジンまたは置換ピリジンまたはピリジン類似体である。
【００９４】
以下に示す式３の特定の化合物の形成に関する様々な試薬および反応条件およびその立体化学の影響を表１に表す。
【化４６】
2004536049.tif 000047
【表１】
2004536049.tif 000048
【表２】
2004536049.tif 000049
【表３】
2004536049.tif 000050
【００９５】
スキームIIに示すように、化合物３の環は、有機金属試薬と接触させることによって選択的に開環されて、式１の化合物を与える。有機金属試薬の例は、限定されないが、式：Ｍ'Ｘで表されるものを包含する。ここで、前記式Ｍ'ＸのＭ'は、Ａｌ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｉｎ、Ｃｕであるか、または式：ＣｄＺ'、ＢａＺ'、ＭｇＺ'、ＺｎＺ'、ＡｌＺ'２、ＭｎＺ'、ＩｎＺ'もしくはＣｕＺ'、またはＴｉ(ＯＲ１)３Ｚ'またはＴｉ(ＯＲ１)４（ここで、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アラルキルまたは複素環基であり、およびＲ１は前述と同じ意味を表す。）。
【００９６】
次に、式１の化合物の硫黄−酸素結合を、式ＭＹの化合物と接触させることにより開裂して、式２のスルフィンアミドまたはスルホキシドを得る。ＭＹは、ＭＺと同一または異なっていてよい。Ｍは、Ａｌ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｉｎ、Ｃｕであるか、または式：ＣｄＺ、ＢａＺ、ＭｇＺ、ＺｎＺ、ＡｌＺ２、ＭｎＺ、ＩｎＺもしくはＣｕＺ、またはＴｉ(ＯＲ１)３ＺまたはＴｉ(ＯＲ１)４（ここで、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アラルキルまたは複素環基であり、およびＲ１は前述と同じ意味を表す。）などの金属である。
【００９７】
式ＭＹの実際の化合物に依存して、スキームIIのこの最後の反応は、様々な異なるスルホキシドおよびスルフィンアミド、特に、立体異性的に純粋なスルホキシドおよびスルフィンアミドを提供し得る。例えば、ＭＹがＮＨ２Ｌｉ/ＮＨ３のとき、この方法を使用して、立体異性的に純粋なアルキル-（例えば、tert-ブチル）、アリール-（例えば、トルイル）、ヘテロアルキル-（例えば、tert-ブチルアミノ）、複素環基式（例えば、テトラヒドロフリル）またはヘテロアリール-（例えば、ピリジル）スルフィンアミドを提供することができる。
【００９８】
本発明の特定の方法は、鏡像異性的に純粋なパントプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾールおよびラベプラゾール、およびその製剤的に容認できる塩、溶媒和化合物、包接化合物、水和物、プロドラックおよび立体異性的に純粋な形態を製造するのに使用してよく、これを以降のスキームIII〜ＶIにそれぞれ表す。各スキームにおいて、式３の化合物の立体化学は、出発材料の対応する立体化学を単に変更することによって最終生成物の立体化学を変化できるということを強調するために相違している。以降の全てのスキームに示すように、以降に示すものは、例として挙げているのであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【００９９】
【化４７】
2004536049.tif 000051
【化４８】
2004536049.tif 000052
【０１００】
【化４９】
2004536049.tif 000053
【化５０】
2004536049.tif 000054
【０１０１】
各スキームIII〜ＶIにおいて、ＭおよびＭ'は前述と同じ意味を表し、およびProtは保護基である。好適な保護基は、当該分野で公知であって、限定されないが、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルを包含する。
【０１０２】
これらのスキームそれぞれで使用される試薬は、市販されているか、あるいは容易に調製される。例えば、各スキームIII〜ＶIの第１段階で使用されるベンズイミダゾール金属接合体（すなわち、化合物１４、１８、２２および１８）は、当該分野で公知の方法により調製され得る。例えば、エム・アバーブリ(M. Abarbri)ら著、Tetrahedron Lett.（1999年）40、7449〜7453頁およびエム・アバーブリら著、J.Org.Chem.(2000年)65、4618〜4634頁を参照。保護されたベンズイミダゾールの合成も周知である。例えば、ジェイ・シー・シー(J. C. Sih)ら著、J. Med. Chem.(1991年)34、1049〜1062頁およびエム・ピー・シン(M. P. Shingh)ら著、Heterocycles(1993年)36、971〜985頁を参照。各スキームの第２段階で使用されるピリジニル金属接合体（すなわち、化合物１２、１６、２０および２３）も周知の方法を用いて容易に調製される。例えば、ケイ・ユー・バルデニウス(K. U. Baldenius)およびエイチ・ビー・ケイガン(H. B. Kagan)著、Tetrahedron:Asym.（1999年）1、597〜610頁を参照。
【０１０３】
５．実施例
本発明の特定の態様を、以降の非限定的な実施例によって説明する。
５．１．実施例１：1,2,3-オキサゾリジン-S-オキサイドを介したスルフィンアミドの不斉合成
スキームIIに示す一般的なアプローチの例を以降に示す。これは、スキームＶII〜ＸIIを参照すれば理解されよう。
【化５１】
2004536049.tif 000055
【０１０４】
【化５２】
2004536049.tif 000056
【化５３】
2004536049.tif 000057
【０１０５】
【化５４】
2004536049.tif 000058
【化５５】
2004536049.tif 000059
【０１０６】
【化５６】
2004536049.tif 000060
【０１０７】
(1R,2S)-1-アミノ-2-インダノール-Ｎ-2,4,6-メシチルスルホンアミド(３１)の調製
オーバーヘッドスターラおよび温度プローブを装備した２リットル・ミリリットルの３つ口丸底フラスコに、NaHCO3（42.4ｇ、502ミリモル）を入れ、次いで水200ミリリットルを入れて、混合物を15分間攪拌した。EtOAc（500ミリリットル）、THF（100ミリリットル）およびアミノインダノール（30）（50ｇ、336ミリモル）を添加し、得られるスラリーを５分間混合した。2-メシチレンスルホニルクロライド（70.4ｇ、332ミリモル）を一度に添加し、反応混合物を５〜６時間激しく攪拌した。この反応は、2-メシチレンスルホニルクロライドの消失についてＴＬＣでモニターした。攪拌を停止して、相を分離させた。有機相を水（200ミリリットル）、1.5M  HCl（75ミリリットル）および水（200ミリリットル）で洗浄した。有機溶媒を乾固するまで蒸発させると、固体生成物が得られた。これをヘプタン（400ミリリットル）で処理し、混合物を２時間攪拌した。得られるスラリーをろ過して、湿潤ケークを減圧下で乾燥させて、標題の生成物104ｇ（93％）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ2.30 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 2.81-3.04 (m, 3H), 4.22-4.32 (m, 1H), 4.48-4.58 (m, 1H), 5.58-5.61 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.95-7.24 (m, 6H). 13C NMR (CDCl3): δ21.3, 23.3, 39.6, 61.3, 73.2, 124.9, 125.6, 127.4, 128.7, 132.3, 134.1, 139.7, 139.8, 140.0, および142.8. 元素分析  計算値C18H21NO3S：C, 65.23; H, 6.39; N, 4.23; 0, 14.48; 5, 9.68. 測定値: C, 65.36; H, 6.40; N, 4.08; S, 9.70.
【０１０８】
(1R,2S)-アミノインダノール-メシチルスルホンアミド(３１)からの(2R,4R,5S)-3-(2,4,6-メシリルスルホニル)-3,3a,8,8a,-テトラヒドロ-1オキサ-2-チア-3-アザ-シクロペンタ[a]インデン2-オキサイド(３２)の調製
メカニカルスターラ、アルゴン導入口、温度計プローブおよびゴムセプタムを装備した１リットルの３つ口フラスコに、(1R,2S)-アミノインダノール-メシチルスルホンアミド（31ｇ、93.7ミリモル）とTHF（50ミリリットル）を入れ、反応混合物を−45℃に冷却した。塩化チオニル（15.2ｇ、128ミリモル）をシリンジを介してゆっくりと一度に添加し、次いで、THF（250ミリリットル）中のコリジン（32ｇ、264ミリモル）を６時間かけてゆっくりと添加した。反応を、水性NaHCO3（100ミリリットル）で停止し、EtOAc（100ミリリットル）で希釈して、室温まで温めた。有機相をかん水（100ｍＬ）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、乾固するまで濃縮した。残渣にヘプタン（150ミリリットル）を加えて、２時間攪拌し、濾過して、純度(de)85％の白色またはオフホワイトの固体生成物を得た。EtOAc／ヘプタンからの結晶化によって、白色の固体生成物を得た。母液を濃縮して、結晶の二次回収物を得た。このプロセスを２回繰り返して、合計収率28ｇ（78％）の(2R,4R,5S)-3-(2,4,6-メシリルスルホニル)-3,3a,8,8a,-テトラヒドロ-1オキサ-2-チア-3-アザ-シクロペンタ[a]インデン2-オキサイド(３２)を純度99％超で得た。
【０１０９】
(1R,2S)-1-アミノ-2-インダノール-Ｎ-2,4,6-メシチルスルホンアミド(３５)からの(2R,4S,5R)-3-(2,4,6-メシリルスルホニル)-3,3a,8,8a,-テトラヒドロ-1オキサ-2-チア-3-アザ-シクロペンタ[a]インデン2-オキサイド(３６)の調製
上記と同じ手順を用いて、標題の生成物を収率76％および純度99％超で得た。1H NMR (CDCl3): δ2.41 (s, 3H), 2.77 (s, 6H), 3.40-3.66 (m, 2H), 5.57 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.86-5.91 (m, 1H), 6.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.08-7.34 (m, 5H). 13C NMR (CDCl3): δ21.5, 23.4, 39.6, 66.6, 96.0, 125.0, 125.8, 128.1, 129.8, 132.8, 138.8, 141.2, 145.1. 元素分析C18H19NO4S2, 計算値: C, 57.27; H, 5.07; N, 3.71; S, 16.99. 測定値: C, 57.45; H, 5.14; N, 3.76; S, 16.93.
【０１１０】
(1R,2S)-1-アミノ-2-インダノール-Ｎ-4-トルエンスルホンアミド(３８)からのアミノインダノール4-トルエンスルホンアミド(1R,2R,3S)1,2,3-オキサゾリジン-S-オキサイド(３９)の調製、または(1S,2R)-1-アミノ-2-インダノール-Ｎ-4-トルエンスルホンアミド(４１)からのアミノインダノール4-トルエンスルホンアミド(1S,2S,3R)-1,2,3-オキサゾリジン-S-オキサイド(４２)の調製
上記と同じ手順を用いて、純度82％の標題の生成物を得た。ヘプタン／EtOAcからの結晶化によって、ジアステレオ異性的に純粋な生成物を純度99％（微量なジオステレオ異性体は検出されなかった。）および収率65％で得た。1H NMR (CDCl3): δ2.51 (s, 3H), 3.32-3.62 (m, 2H), 5.38-5.52 (m, 2H), 7.81-7.89 (m, 6H), 7.81-7.89 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3): δ22.0, 39.7, 67.1,93.3, 125.6, 126.0, 127.8, 128.1, 130.0, 130.6, 135.9, 138.2, 138.6, 145.6. 元素分析： C16H15N4S2, 計算値: C, 55.00; H, 4.33; N, 4.01; S, 18.35. 測定値: C 55.09; H, 4.37; N, 3.92; S, 18.39.
【０１１１】
(1R,2S)-1-アミノ-2-インダノール-Ｎ-4-トルエンスルホンアミド(３８)からの(2S,4R,5S)-3-(4-トルエンスルホニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-1-オキサ-2-チア-3-アザ-シクロペンタ[a]インデン2-オキサイド(４４)の調製
メカニカルスターラ、アルゴン導入口、温度計プローブおよびゴムセプタムを装備した２５０ミリリットルの３つ口フラスコに、(1R,2S)-1-アミノ-2-インダノール-N-4-トルエンスルホンアミド（10.0ｇ、33.0ミリモル）とTHF（30ミリリットル）を入れ、反応混合物を−45℃に冷却した。塩化チオニル（5.9ｇ、49.6ミリモル）をシリンジを介してゆっくりと一度に添加し、次いで、THF（100ミリリットル）中の2,6-ジ-t-ブチルピリジン（15.8ｇ、80.0ミリモル）を１〜２時間かけてゆっくりと添加し、反応混合物を攪拌しながら室温まで温めた。６〜８時間後、ＴＬＣで出発物質の消失をモニターしてから、反応混合物を−５℃まで冷却して、水性NaHCO３（40ミリリットル）で反応を停止し、EtOAc（100ミリリットル）で希釈して、室温まで温めた。有機相をかん水（100ｍＬ）で洗浄し、乾固するまで濃縮した。残渣にヘプタン（100ミリリットル）を加えて、２時間攪拌し、濾過して、白色またはオフホワイトの固体生成物（11.0ｇ、95.5％）を純度97％超で得た（この粗生成物を直接次の工程で使用した）。EtOAc／ヘプタンからの結晶化によって、ジアステレオ異性的に純粋な生成物を得た（純度99％超、微量なジアステレオ異性体は検出されなかった）。
【０１１２】
(1S,2R)-1-アミノ-2-インダノール-Ｎ-4-トルエンスルホンアミド(４１)からの(2R,4S,5R)-3-(4-トルエンスルホニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-1-オキサ-2-チア-3-アザ-シクロペンタ[a]インデン2-オキサイド(４６)の調製
上記と同じ手順を用い、前記と同様の結果で標題の生成物を得た。1H NMR (CDCl3): δ2.46 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 5.02-5.04 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.77-5.82 (m, 1H), 7.22-7.42 (m, 5H), 7.96-8.04 (m, 3H). 13C NMR(CDCl3): δ22.0, 36.2, 65.1, 90.6, 125.2, 127.0, 128.9, 129.8, 130.2, 135.5, 137.9, 139.2, 145.5. 元素分析 C16H15NO4S2 計算値: C, 55.0; H, 4.33; N, 4.01; S, 18.35. 測定値: C, 55.11; H, 4.35; N, 4.00; S, 18.4.
【０１１３】
(2R,4R,5S)-3-(2,4,6-メシチルスルホニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-1-オキサ-2-チア-3-アザ-シクロペンタ[a]インデン2-オキサイド(３２)からの(S)-2-メチル-2-プロピルスルホン酸(1R,2S)-1-(2,4,6-メシチルスルホニルアミノ)-インダン-2-イルエステル(３３)の調製
マグネチックスターラー攪拌子、ゴムセプタムおよびアルゴン導入口を装備した100ミリリットルの２つ口丸底フラスコに、THF（20ミリリットル）に溶解した(2R,4R,5S)-3-(2,4,6-メシチルスルホニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-1-オキサ-2-チア-3-アザ-シクロペンタ[a]インデン2-オキサイド(３２)（2.2ｇ、5.8ミリモル）を入れ、この混合物を−10℃に冷却した。t-ブチルマグネシウムクロライドのTHF溶液（10.8ミリリットル、1.0Ｍ）をシリンジを介して１時間かけて滴下し、そして攪拌しながら反応を室温まで温めた。２時間後、ＴＬＣで出発物質の消失をモニターしてから、反応混合物を０℃まで冷却して、水性NaHCO3（10ミリリットル）で反応を停止し、EtOAc（20ミリリットル）で希釈した。水相をEtOAc（10ミリリットル）で抽出した。合わせた有機相をかん水（20ｍＬ）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮して、結晶性生成物（2.45ｇ、96.5％）を純度99％超（微量のジアステレオ異性体は検出されなかった）で得た。
【０１１４】
(2S,4S,5R)-3-(2,4,6-メシチルスルホニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-1-オキサ-2-チア-3-アザ-シクロペンタ[a]インデン2-オキサイド(３６)からの(R)-2-メチル-2-プロピルスルホン酸(1S,2R)-1-(2,4,6-メシチルスルホニルアミノ)-インダン-2-イルエステル(３７)の調製
上記と同じ手順を用いた。結果は、収率95％、純度99％超であった。1H NMR (CDCl3): δ1.07 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.71 (s, 6H), 3.06 (s, 2H), 4.75-4.85 (m, 2H), 5.64 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.17-7.28 (m, 5H). 13C NMR (CDCl3): δ21.1, 21.8, 37.8, 58.1, 60.5, 82.7, 124.8, 124.9, 127.8, 128.5, 132.3, 134.6, 137.8, 139.6, 140.3, 142.6. 元素分析 C22H29NO4S2: 計算値C, 60.66; H, 6.71; N, 3.22; S, 14.72. 分析値: C, 60.75; H, 6.72; N, 3.15; S, 14.65.
【０１１５】
(2R,4R,5S)-3-(4-トルエンスルホニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-1-オキサ-2-チア-3-アザ-シクロペンタ[a]インデン2-オキサイド(３９)からの(S)-2-メチル-2-プロピルスルホン酸(1R,2S)-1-(4-トルエンスルホニルアミノ)-インダン-2-イルエステル(４０)の調製およびアミノインダノール4-トルエンスルホンアミド(1S,2S,3R)-1,2,3-オキサチアゾリジン-S-オキサイド(４２)からの(R)-tert-ブチル(1S,2R)-アミノインダノール4-トルエンスルホンアミドスルフィネート(４３)の調製
上記と同じ手順を用い、収率96％および純度99％超で標題の生成物を得た。1H NMR (CDCl3): δ1.12 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 2.95-3.14 (m, 2H), 4.64-4.70 (m, 1H), 4.76-4.84 (m, 1H), 5.76 (d, 9.2 Hz, 1H), 7.16-7.50 (m, 6H), 7.94-7.97 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3): δ21.7, 38.0, 58.2, 60.6, 83.1, 124.9, 124.995, 127.8, 128.6, 130.0, 137.5, 140.1, 143.8. 元素分析: C20H25NO4S2. 計算値: C, 58.94; H, 6.18; N, 3.44; S, 15.74. 分析値: C, 59.10; H, 6.22; N, 3.35; S, 15.79.
【０１１６】
(2S,4R,5S)-3-(4-トルエンスルホニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-1-オキサ-2-チア-3-アザ-シクロペンタ[a]インデン2-オキサイド(４４)からの(R)-2-メチル-2-プロピルスルホン酸(1R,2S)-1-(4-トルエンスルホニルアミノ)-インダン-2-イルエステル (４５)の調製
マグネチックスターラー攪拌子、ゴムセプタムおよびアルゴン導入口を装備した100ミリリットルの２つ口丸底フラスコに、THF（30ミリリットル）に溶解した(2S,4R,5S)-3-(4-トルエンスルホニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-1-オキサ-2-チア-3-アザ-シクロペンタ[a]インデン2-オキサイド（4.5ｇ、12.9ミリモル）を入れ、この混合物を０℃に冷却した。t-ブチルマグネシウムクロライドのTHF溶液（25ミリリットル、1.0Ｍ）を攪拌しながらシリンジを介して30分間かけて滴下した。３〜４時間後、ＴＬＣで出発物質の消失をモニターしてから、水性NaHCO3（20ミリリットル）で反応を停止し、EtOAc（50ミリリットル）で希釈した。水相をEtOAc（20ミリリットル）で抽出し、合わせた有機相をかん水（40ｍＬ）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮して、結晶性生成物（5.0ｇ、95％）を純度99％超（微量のジアステレオ異性体は検出されなかった）で得た。1H NMR (CDCl3): δ1.12 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 3.08-3.26 (m, 2H), 4.84-4.88 (m, 1H), 4.94-4.97 (m, 1H), 5.32 (d, J=10.1 Hz), 7.06-7.35 (m, 6H), 7.83-7.86 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3): δ21.7, 21.9, 38.6, 58.3, 60.8, 81.8, 124.1, 125.2, 127.3, 127.5, 128.9, 130.0, 138.1, 138.5, 139.2, 143.9.
【０１１７】
(S)-t-ブチル(1R,2S)アミノインダノルメシチレンスルホンアミドスルフィネート(３３)の調製（ワンポット法）
メカニカルスターラー、アルゴン導入口、温度計プローブおよびゴムセプタムを装備した50ミリリットルの３つ口フラスコに、(1R,2S)-アミノインダノルメシチレンスルホンアミド（1.22ｇ、3.2ミリモル）とTHF（３ミリリットル）を添加し、反応混合物を−45℃に冷却した。塩化チオニル（0.58ｇ、4.9ミリモル）をシリンジを介して一度にゆっくりと添加し、次いで、THF（10ミリリットル）中のコリジン（1.19ｇ、9.8ミリモル）を３〜４時間かけてゆっくりと添加した。反応は、ＴＬＣでモニターした。反応混合物を−５〜10℃まで温めて、５分間攪拌した。コリジン−ＨＣｌ塩を濾過して、ケークをTHF（４ミリリットル）で洗浄した。濾液を−78℃まで冷却し、tBuMgClのTHF溶液（6.4ミリリットル、1.0Ｍ）をゆっくりと添加した。４〜５時間後、ＴＬＣで出発物質の消失をモニターしてから、水性NaHCO3（10ミリリットル）を加えて反応を停止して、EtOAc（15ミリリットル）で希釈し、そして混合物を室温まで温めた。有機相をかん水、次いで10％ NaClで洗浄し、（Na2SO4で）乾燥させた。溶媒の除去により、粘稠な油が得られた。これにEtOAc（３ミリリットル）およびヘプタン（10ミリリットル）を加えて、30分間攪拌した。形成した結晶性沈殿物を濾別し、ヘプタンで洗浄してから乾燥させて、標題の化合物（1.2ｇ、75％）を純度95％超で得た。（純度は１Ｈ  ＮＭＲで求めた。）1H NMR (CDCl3): δ1.40 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 2.74 (s, 6H), 3.06-3.08 (s, 2H), 4.77-4.90 (m, 2H), 5.65 (d, J=10 Hz), 7.02 (s, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H). 13C NMR (CDCl3):δ21.2, 21.8, 37.8, 58.1, 60.5, 82.7, 124.8, 124.9, 127.8, 128.5, 132.3, 134.6, 137.6, 139.6, 140.5, 142.6.
【０１１８】
(S)-tert-ブチル(1R,2S)アミノインダノルメシチレンスルホンアミドスルフィネート(３３)からの(R)-t-ブチルスルフィンアミド（8(R):(R)-TBSA）の調製
メカニカルスターラーおよび約78℃のアンモニア冷却器を装備した250ミリリットルの３つ口丸底フラスコに、液体アンモニアをアルゴン雰囲気下で導入した。Fe(NO3)3の結晶を数個添加した後、リチウムワイヤー（0.25ｇ、35ミリモル）を制御しながら徐々に加えて、内部温度を−45℃に保持した。リチウムを全て加えて、灰色の懸濁液が形成されたら、反応混合物を−78℃に冷却して、THF（15ミリリットル）中の(S)-tert-ブチル(1R,2S)アミノインダノルメシチレンスルホンアミドスルフィン酸エステル(５ｇ、11.5ミリモル)を45分かけてゆっくりと加えた。添加が完了後、混合物を30〜45分攪拌し、その後、NH4Cl（2.8ｇ）を添加した。冷浴を外し、混合物が周囲温度になるまで攪拌を続けた。残留している揮発性物質を減圧下で除去した。残渣に水５ミリリットルを加えて攪拌した。EtOAc（50ミリリットル）を混合物に加えて攪拌した。相を分離した後、有機相をかん水（５ミリリットルで２回）洗浄した。有機溶媒を除去した後、残渣に水（40ミリリットル）を加えて１時間攪拌した。スラリーを濾過して、湿潤ケークを水（10ミリリットル）で洗浄した。次いで、水性濾液をNaClで飽和させて、EtOAc（20ミリリットルで３回）抽出した。有機溶媒を除去することで、(R)-t-ブチルスルフィンアミド（0.75ｇ、70％）が純度97％で得られた。（ＨＰＬＣ、ChiralpakASカラム、ヘキサン：エタノール＝90：10、毎分1.2ミリリットル、222ｎｍ、(R)-t-TBSA  ｒ1＝6.6分、(S)-t-TBSA  ｒ1＝9.4分）1H NMR (CDCl3): δ1.18 (s, 9H), 3.82 (br, s, 2H). 13C NMR(CDCIJ): δ22.1, 55.3.
【０１１９】
(R)-2-メチル-2-プロピルスルフィン酸(1S,2R)-1-(2,4,6-メシチルスルホニルアミノ)-インダン-2-イルエステル（３７）の調製、または(R)-2-メチル-2-プロピルスルフィン酸(1R,2S)-1-(4-トルエンスルホニルアミノ)-インダン-2-イルエステル（４５）からの調製
上記と同じ手順を用い、標題の生成物をそれぞれ純度98％および収率73％または純度98％および収率72％で得た。
【０１２０】
５．２．実施例２：(1S,2R)-1-(N-メシチレンスルホニル)アミノ-1-フェニル-2-プロパノールを介したスルフィンアミド合成
スルフィンアミドの一製造方法を、以下のスキームＸIIIで表す。
【化５７】
2004536049.tif 000061
【０１２１】
(1S,2R)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-2,4,6-メシチルスルホンアミド（４９）の調製
(1S,2R)-1-アミノ-1-フェニル-2-プロパノール（４８）（2.0ｇ、10.6ミリモル）を、オーバーヘッドスターラーおよび温度プローブを装備した100ミリリットルの３つ口丸底フラスコに入れ、次いで、塩化メチレン（20ミリリットル）を入れた。混合物を０℃に冷却して、15分間攪拌した。2-メシチレンスルホニルクロライド（2.2ｇ、10.1ミリモル）を一度に加えて、得られたスラリーを５分間混合した。トリエチルアミン（2.7ｇ、26.7ミリモル）を攪拌しながら２時間で加えた。反応は、2-メシチレンスルホニルクロライドの消失について、ＴＬＣでモニターした。飽和水性NaHCO3（20ミリリットル）で反応を停止し、EtOAc（20ミリリットル）で希釈した。有機相を水（20ミリリットル）、1.0Ｍ  HCl（10ミリリットル）および水（20ミリリットル）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を乾固するまで蒸発させる事で、標題の生成物が収率95％（3.3ｇ）で得られた。1H NMR (CDCl3): δ1.02 (d, J=6.35 Hz, 3H), 2.14 (d, J=5.49 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.49 (s, 6H), 4.07-4.11 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H), 5.70 (d, J=7.21 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.99-7.15 (m, 5H). 13C NMR (CDCl3): δ19.5, 21.1, 23.1, 63.0, 70.4, 127.9, 128.3, 132.0, 134.3, 136.7, 139.0, 142.3. 元素分析: C18H23NO3S 計算値: C, 64.84; H, 6.95; N, 4.20, S, 9.62. 測定値: C, 65.19; H, 7.04; N, 4.18; S, 9.71.
【０１２２】
(2S,4S,5R)-5-メチル-4-フェニル-3-(2,4,6-メシチルスルホニル)-[1,2,3]オキサチアゾリジン2-オキサイド（５０）の調製
メカニカルスターラー、アルゴン導入口、温度計プローブおよびゴムセプタムを装備した50ミリリットルの３つ口フラスコに(1S,2R)-Ｎ-(2-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピル)-2,4,6-メシチルスルホンアミド（４９）（1.89ｇ、5.67ミリモル）とTHF（５ミリリットル）を入れ、反応混合物を−45℃まで冷却した。塩化チオニル（1.01ｇ、8.50ミリモル）をシリンジを介して一度にゆっくりと添加し、次いでTHF（10ミリリットル）中の2,4,6-コリジン（2.10ｇ、14.18ミリモル）を２〜３時間かけてゆっくりと添加した。反応は、出発物質の消失について、ＴＬＣでモニターした。飽和水性NaHCO3（10ミリリットル）で反応を停止し、EtOAc（20ミリリットル）で希釈して、混合物を室温まで温めた。有機相をかん水（10ミリリットル）で洗浄し、乾固するまで濃縮した。残渣にヘプタン（20ミリリットル）を加えて２時間攪拌し、濾過して、白色またはオフホワイトの固体生成物が純度94％で得られた。ＭＴＢＥからの結晶化により、ジアステレオ異性的に純粋な生成物（1.9ｇ、88.5％）が純度99％超で得られた（ＮＭＲでは、微量なジアステレオ異性体は検出されなかった）。1H NMR (CDCl3): δ1.14 (d, J=6.59 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.52 (s, 6H). 4.87 (d, J=6.72 Hz, 1H), 5.16 (p, J=6.59, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.08-7.13 (m, 5H). 13C NMR (CDCl3): δ18.07, 21.06, 23.00, 65.34, 87.64, 128.20, 128.28, 131.51, 132.11, 132.93. 140.59, 144.23. 元素分析: C18H21NO4S2 計算値: C, 56.97; H, 5.58; N, 3.69; S,16.90. 測定値: C, 57.16; H, 5.62; N, 3.62; S,16.94.
【０１２３】
(S)-2-メチル-2-プロピルスルフィン酸(1S,2R)-1-メチル-2-フェニル-2-(2,4,6-メシチルスルホニルアミノ)-エチルエステル（５１）
マグネチックスターラー攪拌子、ゴムセプタムおよびアルゴン導入口を装備した50ミリリットルの２つ口丸底フラスコに、THF（1.0ミリリットル）に溶解した(2S,4S,5R)-5-メチル-4-フェニル-3-(2,4,6-メシチルスルホニル)-[1,2,3]オキサチアゾリジン2-オキサイド（５０）（0.58ｇ、1.53ミリモル）を入れ、混合物を−78℃まで冷却した。t-ブチルマグネシウムクロライドのTHF溶液（3.1ミリリットル、1.0Ｍ）を攪拌しながらシリンジを介して30分かけて滴下した。１〜２時間後、出発物質の消失をＴＬＣでモニターしてから、飽和水性NaHCO3（５ミリリットル）で反応を停止し、EtOAc（５ミリリットル）で希釈した。水相をEtOAc（４ミリリットル）で抽出し、合わせた有機相をかん水（５ミリリットル）で洗浄し、（Na2SO4で）乾燥させ、濃縮して、結晶性生成物を純度99％で得た（0.65ｇ、97％）（微量なジアステレオ異性体は検出されなかった）。1H NMR (CDCl3): δ1.080 (d, J=6.47 Hz, 3H), 1.1749 (s, 9H), 2.163 (s, 3H), 2.485 (s, 6H), 4.394 (dd, J1=8.98 Hz, J2=2.32 Hz, 1H), 4.675 (dq, J1=2.32 Hz, J2=6.53 Hz, 1H), 6.61-6.67 (m, 2H), 6.96-7.09 (m, 5H). 13C NMR (CDCl3): δ19.10, 20.90, 21.80, 22.98, 57.85, 61.10, 81.86, 127.58, 128.80, 131.61, 134.98, 135.10, 138.50, 141.55.
【０１２４】
(S)-2-メチル-2-プロピルスルフィン酸(1S,2R)-1-メチル-2-フェニル-2-(2,4,6-メシチルスルホニルアミノ)-エチルエステル（５１）からの(S)-t-ブチルスルフィンアミド（(S)８）の調製
マグネチックスターラー攪拌子およびアンモニウム冷却器を装備した50ミリリットルの３つ口丸底フラスコに、液体アンモニア30ミリリットルをアルゴン雰囲気下で導入した。Fe(NO3)3の結晶を数個添加した後、リチウムワイヤー（0.05ｇ、7.1ミリモル）を制御しながら加えて、内部温度を−45℃に保持した。リチウムを全て加えて、灰色の懸濁液が形成されたら、反応混合物を−78℃に冷却して、(S)-2-メチル-2-プロピルスルフィン酸(1S,2R)-1-メチル-2-フェニル-2-(2,4,6-メシチルスルホニルアミノ)-エチルエステル（５１）(0.45ｇ、1.03ミリモル)のTHF（１ミリリットル）溶液を20分かけてゆっくりと加えた。添加が完了後、混合物を−45℃まで温めて、１時間攪拌した後、NH4Cl（0.5ｇ）を添加した。冷浴を外し、混合物が周囲温度になるまで攪拌を続けた。残留している揮発性物質を減圧下で除去した。残渣に水２ミリリットルを加えて攪拌した。EtOAc（５ミリリットル）を混合物に加えて攪拌した。相を分離した後、有機相をかん水（２ミリリットルで２回）洗浄した。有機溶媒を除去した後、残渣をEtOAcで希釈してクロマトグラフィー法により精製して、(S)-t-ブチルスルフィンアミド（0.125ｇ、99％）が純度99％で得られた。（ＨＰＬＣ、ChiralpakASカラム、ヘキサン：エタノール＝90：10、毎分1.2ミリリットル、222ｎｍ、(R)-TBSA  ｒ1＝6.6分、(S)-TBSA  ｒ1＝9.4分）1H NMR (CDCl3): δ 1.18 (s, 9H), 3.82 (br, s, 2H). 13C NMR(CDCl3): δ 22.1, 55.3.
【０１２５】
５．３．実施例３：(1S,2R)-ノレフェドリン4-トルエンスルフォンアミドを介したスルフィンアミド合成
スルフィンアミドの別の製造方法を以下のスキームＸIＶで表す。
【化５８】
2004536049.tif 000062
(1S,2R)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニル-エチル)-4-トルエンスルホンアミド（５３）の調製
オーバーヘッドスターラーおよび温度プローブを装備した250ミリリットルの３つ口丸底フラスコに(1S,2R)-ノレフェドリン（10.0ｇ、66.1ミリモル）を入れ、次いで、塩化トシル（12.1ｇ、63.6ミリモル）を入れて、混合物を０℃に冷却して、15分間攪拌した。次いで、Et3Nを攪拌しながら２時間で加えて、反応をＴＬＣでモニターした。飽和水性NaHCO3（50ミリリットル）で反応を停止した。有機相を水（50ミリリットル）、１．０Ｍ  ＨＣｌ（25ミリリットル）および水（50ミリリットル）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機溶媒を乾固するまで蒸発させる事で、油状の粗生成物が得られた。これをＭＴＢＥ／へキサン混合液から結晶化させて、標題の生成物を収率90％（18.5ｇ）で得た。
(1R,2S)-ノレフェドリン4-トルエンスルホンアミドを前述と同様の方法にしたがって収率91％で調製した。1H NMR (CDCl3): δ0.814 (d, J=6.83 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.116 (d, J=4.76 Hz, 1H), 3.42-3.52 (m, 1H), 4.786-4.812 (m, 1H), 5.138 (d, J=8.67 Hz, 1H), 7.200-7.316 (m, 7H), 7.767 (d, J=8.30 Hz, 2H). 13C NMR(CDCl3): δ14.49, 21.66, 55.16, 75.85, 126.19, 127.16, 127.69, 128.41, 129.90, 137.84, 140.48, 143.60.
【０１２６】
(2R,4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-3-(4-トルエンスルホニル)-[1,2,3]オキサチアゾリジン2-オキサイド（５４）の調製
マグネチックスターラー攪拌子、アルゴン導入口、温度計プローブおよびゴムセプタムを装備した100ミリリットルの３つ口フラスコに、(1S,2R)-Ｎ-(1-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニル-エチル)-4-トルエンスルホンアミド（５３）（5.2ｇ、17.04ミリモル）とTHF（15ミリリットル）を入れ、反応混合物を−45℃まで冷却した。塩化チオニル（3.04ｇ、25.5ミリモル）をシリンジを介して一度にゆっくりと加え、その後、THF（30ミリリットル）中の2,4,6-コリジン（6.2ｇ、51.2ミリモル）を２〜３時間かけてゆっくりと加えた。反応は、出発物質の消失をＴＬＣでモニターした。NaHCO3（5.0ｇ）および飽和水性NaHCO3（20ミリリットル）を加えて反応を停止し、EtOAc（40ミリリットル）で希釈して、混合物を室温まで温めた。有機相をかん水（50ミリリットル）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、乾固するまで濃縮した。残渣にヘプタン（50ミリリットル）加えて、１時間攪拌し、濾過して白色またはオフホワイトの固体生成物（5.6ｇ、94％）を純度97％で得た。生成物は次の反応工程で直接用いた。ＭＴＢＥからの結晶化によって、ジアステレオ異性的に純粋な化合物が得られた。
【０１２７】
(2S,4S,5R)-3-トシル-4-メチル-5-フェニル-2-オキソ-1,2,3-オキサチアゾリジンを、前述と同じ方法に従って、収率93％および純度97％で調製した。1H NMR (CDCl3): δ0.868 (d, J=6.97 Hz, 3H), 2.545 (s, 3H), 4.210 (p, J=6.48 Hz, 1H), 5.572 (d, J=5.98 Hz, 1H), 7.284-7.388 (m, 7H), 7.864-7.892 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3): δ16.59, 21.48, 57.12, 92.14, 126.39, 127.68, 128.86, 129.16, 130.35, 133.41, 136.62, 145.34.
【０１２８】
(R)-2-メチル-2-プロピルスルフィン酸(1S,2R)-1-フェニル-2-(4-トルエンスルホニルアミノ)-プロピルエステル（５５）
マグネチックスターラー攪拌子、ゴムセプタムおよびアルゴン導入口を装備した100ミリリットルの２つ口丸底フラスコに、THF（30.0ミリリットル）に溶解した(2R,4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-3-(4-トルエンスルホニル)-[1,2,3]-オキサチアゾリジン（５４）（4.5ｇ、12.8ミリモル）を入れ、混合物を−78℃まで冷却した。t-ブチルマグネシウムクロライドのTHF溶液（25ミリリットル、1.0Ｍ）を、攪拌しながらシリンジを介して30分間で滴下した。１〜２時間後、出発物質の消失をＴＬＣでモニターしてから、水性NaHCO3（30ミリリットル）で反応を停止し、EtOAc（40ミリリットル）で希釈した。水相を、EtOAc（20ミリリットル）で抽出し、合わせた有機相をかん水（40ミリリットル）で洗浄し、（Na2SO4で）乾燥させ、濃縮して、結晶性生成物（5.2ｇ、99％）を純度97％で得た。
【０１２９】
(S)-2-メチル-2-プロピルスルフィン酸(1R,2S)-1-フェニル-2-(4-トルエンスルホニルアミノ)-プロピルエステルを、前述と同じ方法に従って、収率98％および純度97％で調製した。1H NMR (CDCl3): δ0.981 (d, J=6.84 Hz, 3H), 1.251 (s, 9H), 2.428 (s, 3H), 3.56-3.675 (m, 1H), 4.956 (d, J=2.32 Hz, 1H), 5.841 (d, J=9.77 Hz, 1H), 7.073-7.105 (m, 2H), 7.270-7.350 (m, 5H), 7.85-7.879 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3): δ14.88, 21.67, 21.90, 54.57, 58.34, 84.82, 125.98, 127.31, 128.36, 128.66, 129.86, 137.37, 138.48, 143.46.
【０１３０】
(R)-2-メチル-2-プロピルスルフィン酸(1S,2R)-1-フェニル-2-(4-トルエンスルホニルアミノ)-プロピルエステル（５５）からの(R)-t-ブチルスルフィンアミド（(R)-ＴＢＳＡ）の調製
マグネチックスターラー攪拌子およびアンモニウム冷却器を装備した100ミリリットルの３つ口丸底フラスコに、液体アンモニア50ミリリットルをアルゴン雰囲気下で導入した。Fe(NO3)3の結晶を数個添加した後、リチウムワイヤー（0.3ｇ、42.8ミリモル）を制御しながら加えて、内部温度を−45℃に保持した。リチウムを全て加えて、灰色の懸濁液が形成されたら、反応混合物を−78℃に冷却して、THF（６ミリリットル）中の(S)-t-ブチル(1S,2R)-ノレフェドリンスルフィネート(2.6ｇ、6.3ミリモル)を40分かけてゆっくりと加えた。添加が完了後、反応を出発物質の消失についてのＴＬＣでモニターしてから、混合物にNH4Cl（4.0ｇ）を添加した。冷浴を外し、混合物が周囲温度になるまで攪拌を続けた。残留している揮発性物質を減圧下で除去した。残渣に水５ミリリットルを加えて攪拌した。EtOAc（50ミリリットル）を混合物に加えて攪拌した。相を分離した後、有機相をかん水（６ミリリットルで２回）洗浄した。有機溶媒を除去した後、残渣をEtOAcで希釈してクロマトグラフィー法により精製して、(R)-t-ブチルスルフィンアミド（0.65ｇ、85％）が純度96％で得られた。
【０１３１】
(S)-2-メチル-2-プロピルスルフィン酸(1R,2S)-1-フェニル-2-(4-トルエンスルホニルアミノ)プロピルエステルからの(S)-t-ブチルスルフィンアミドの調製
前述と同じ方法に従って、標題の生成物を収率86％および純度96％で得た(ＨＰＬＣ、 Chiralpak ASカラム, 90:10 ヘキサン/エタノール; 毎分1.2 ミリリットル、222 nm; (R)-TBSA rt=6.6 分; (S)-TBSA, rt=9.4 分)。1H NMR(CDCl3): δ 1.18 (s, 9H), 3.82 (br, s, 2H). 13C NMR (CDCl3): δ22.1, 55.3.
【０１３２】
５．４．実施例４：鏡像異性的に純粋なスルホキシドの調製
立体異性的に純粋な（すなわち、鏡像異性的に純粋な）スルホキシドは、本発明の方法を用いて容易に調製され得る。具体的な方法を以下のスキームＸＶおよびＸＶIに示す。
【化５９】
2004536049.tif 000063
【化６０】
2004536049.tif 000064
以降は、上記のスキームを参照して理解できる。
【０１３３】
(S)-t-ブチルイソブチルスルホキシドの調製：
−5℃の(S)-tert-ブチル(1R,2S)-アミノインダノルメシチレンスルホンアミドスルフィナート(5.8 g)のTHF(40 ミリリットル)溶液を、エーテル中のiBuMgBr (10.5 ミリリットル、 2M)にゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を10℃まで温めて、反応をＴＬＣでモニターした。反応を水性NH4Clで停止して、EtOAc(20 ミリリットル)で希釈して、攪拌した。有機相をブライン（20ミリリットル）で洗浄した。溶媒を乾固するまで蒸発させて、粗生成物を得た。これをEtOAcで溶出したカラムで精製して、標題の生成物1.9ｇ（88％）を得た。
【化６１】
2004536049.tif 000065
【０１３４】
(R)-t-ブチルイソブチルスルホキシドの調製：
(R)-tert-ブチル(1S,2R)-アミノインダノルメシチレンスルホンアミドスルフィナートを用いて、前記と同じ手順を行って、収率90％で得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.24 (s, 9H), 1.086-1.126 (m, 6H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3): δ 21.78, 23.06, 23.49, 24.12, 52.63, 55.00, 元素分析: 計算値: C, 59.20; H, 11.18; S, 19.76. 測定値: C, 59.39; H, 11.36; S, 19.65.
【化６２】
2004536049.tif 000066
【０１３５】
(2S,4S,5R)-3-(2,4,6-メシチルスルホニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-1-オキサ-2-チア-3-アザ-シクロペンタ[a]インデン2-オキサイドからの(S)-t-ブチルメチルスルホキシドの調製（ワンポット法）：
−15℃の(2S,4S,5R)-3-(2,4,6-メシチルスルホニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-1-オキサ-2-チア-3-アザ-シクロペンタ[a]インデン2-オキサイド(1.44 g、3.82ミリモル)のTHF溶液を、THF中のt-BuMgCl (4.0ミリリットル、1.0M)にゆっくりと加えて、反応複合体がＴＬＣでモニターされるまで反応混合物を攪拌した（１〜２時間）。次いで、THF中のメチルマグネシウムブロマイド(4.4ミリリットル、1.0 M)を加えて、反応混合物を室温まで温めて、１〜２時間攪拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応混合物を０℃まで冷却した後、飽和NH4Cl（５ミリリットル）を加えて反応を停止し、攪拌して、EtOAc（５ミリリットル）で希釈した。水相をEtOAc（５ミリリットルで２回）抽出して、有機溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAc/メタノール（８：２）で溶出したシリカゲルで精製して、標題の生成物を得た（0.38ｇ、83％）。
【０１３６】
(S)-t-ブチル(1S,2R)-ノレフェドリンスルフィネートからの(S)-t-ブチルメチルスルホキシドの調製
−78℃の(S)-t-ブチル(1S,2R)-ノレフェドリンスルフィン酸エステルのTHF（２ミリリットル）溶液に、THF中のMeMgCl (0.4ミリリットル、３M)を加えて、反応混合物を室温までゆっくりと温めて、攪拌した。反応はＴＬＣでモニターした。反応を飽和水性NH4Cl（２ミリリットル）で停止し、EtOAc（５ミリリットル）で希釈して、有機相を穏やかに蒸発させた。残渣をEtOAc/メタノール（体積分率９：２）で溶出したシリカゲルで精製して、標題の生成物58ｇ（79％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ1.25 (s, 9H), 2.38 (s, 3). 13C NMR (CDCl3): δ22.52, 31.60, 52.62.
【化６３】
2004536049.tif 000067
【０１３７】
(S)-tert-ブチル(1R,2S)-アミノインダノール4-トルエンスルホンアミドスルフィネートからの(S)-ピコリニルt-ブチルスルホキシドの調製
−78℃のピコリニルリチウムのTHF溶液（２ミリリットル、0.6Ｍ）に、(S)-t-ブチル(1R,2S)-アミノインダノルトシレートスルフェート（130ｍｇ、0.30ミリモル）を加えた。混合物を室温まで温めて、ＴＬＣでモニターしながら、出発物質が消費されるまで攪拌した。反応を水性NaHCO3（20ミリリットル）で停止し、酢酸エチル（20ミリリットル）で希釈して、有機相を水（20ミリリットル）およびブライン（20ミリリットル）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮して、残渣を酢酸エチルで溶出したクロマトグラフィー法で精製して、標題の生成物32ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.19 (s, 9H), 3.82 (d, 1H, J=12.3 Hz), 4.07 (d, 11H, J=12.3 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.45 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.72 (ddd, 1H, J=7.5, 7.5, 1.8 Hz), 8.63 (dd, 1H, J=4.8, 0.9 Hz). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ23.29, 54.19, 55.09, 123.19, 132.31, 137.19, 142.77, 150.12.
【化６４】
2004536049.tif 000068
【０１３８】
(S)-tert-ブチル(1R,2S)-アミノインダノールメシチレンスルホンアミドからの(R)-フェニルt-ブチルスルホキシドの調製
50ミリリットルのフラスコに(S)-tert-ブチル(1R,2S)-アミノインダノルメシチレンスルホンアミド（1.12ｇ、3.0ミリモル）とTHF（２ミリリットル）を入れ、混合物を−20℃まで冷却した。この混合物に、フェニルマグネシウムブロマイド（９ミリリットル、THF中1.0Ｍ）を加え、反応混合物を０℃で攪拌し、反応をＴＨＣでモニターした。反応を水性NaHCO3（20ミリリットル）で停止し、酢酸エチル（70ミリリットル）で希釈して、有機相を水（50ミリリットル）およびブライン（50ミリリットル）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮して、残渣をヘキサン：酢酸エチル比２：１で溶出したクロマトグラフィー法で精製して、(R)-フェニルt-ブチルスルホキシド390ｍｇを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.20 (s, 9H), 7.53 (m, 3H), 7.63 (m, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ23.04, 56.02, 126.57, 128.63, 131.40, 140.23. 元素分析 C10H14OS 計算値: C, 65.89; H, 7.74; S, 17.59. 測定値: C, 65.91; H, 7.78; S, 17.65. 旋光度: C=1.0, CHCl3[α]22D=+174.6 (文献値 +175).
【０１３９】
本発明は特定の態様に関して説明しているが、クレームに定義した本発明の精神および範囲を逸脱しない限り、様々な変更および改良が可能であることが当業者には自明であろう。このような改良も、添付のクレームの範疇とする。
【国際公開パンフレット】
2004536049.tif 000108
2004536049.tif 000109
2004536049.tif 000110
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
2004536049.tif 000182