(57)【要約】本発明はＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｄ1、Ｄ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ＡおよびＢが請求項に記載の意味を有する式Ｉの化合物に関する。式Ｉの化合物は価値ある薬理活性化合物である。それらは、強力な抗血栓作用を有し、例えば血栓塞栓性疾患および再狭窄の治療および予防に適している。それらは血液凝固酵素第ＶＩＩａ因子の可逆的阻害剤であり、一般的に第ＶＩＩａ因子の望ましくない活性が存在するか、その治癒または予防のために第ＶＩＩａ因子の阻害が意図される状態において適用できる。本発明は更にまた式Ｉの化合物の調製方法、特に医薬中の活性成分としてのその使用、およびそれらを含有する医薬品製剤に関する。
2004530726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2004530726.tif 000019
［式中、Ｄ1およびＤ2は相互に独立して、
１．水素原子、
２．−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
３．−Ｃ(Ｏ)−アリール、
４．−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、
５．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
６．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、
７．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アリール、または、
８．−ＮＨ2、
であるか、または、
Ｄ1は水素原子であって、そのときＤ2は、
１．−ＯＨ、
２．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
３．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−アリール、
４．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、または、
５．−ＮＨ2、
であるか、または、
Ｄ2が水素原子であって、そのときＤ1は、
１．−ＯＨ、
２．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
３．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−アリール、
４．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、または、
５．−ＮＨ2、
であるか、または、
Ｄ1とＤ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、下記式ＶＩＩＩ：
【化２】
2004530726.tif 000020
の環を形成するか、または、
Ｄ1とＲ4またはＤ2とＲ4が一緒になって下記式ＶＩＩＩａ〜ＶＩＩＩｄ：
【化３】
2004530726.tif 000021
の環を形成し、
Ｘ1およびＸ2は相互に独立して、Ｒ4によって置換された炭素原子、ここでＲ4は以下の定義であり、および窒素原子からなる群から選択され、
Ｒ4およびＲ5は相互に独立して、
１．水素原子、
２．−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
３．−ＯＨ、
４．−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
５．ハロゲン、
６．−ＮＨ2、または、
７．−ＮＯ2、
であり、
Ｘ3は酸素原子、イオウ原子またはＮＨであり、
Ａは、
１．−Ｘ4−、ここで−Ｘ4−は、
１．１  共有結合、
１．２  −ＣＨ2−、
１．３  −ＣＨ(ＯＨ)−、
１．４  −ＣＨ(ＮＨ2)−、
１．５  −ＣＨ(ＣＯＯＨ)−、
１．６  −ＣＨ(ＣＯＮＨ2)−、
１．７  −ＣＨ(ＣＨ2−ＯＨ)−、
１．８  −ＣＨ(−ＣＨ2−ＮＨ2)−、
１．９  −ＣＨ(−ＣＨ2−ＣＯＯＨ)−、または
１．１０  −ＣＨ(−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2)−、
であるもの、
２．−Ｎ(Ｒ3)−Ｘ4−、ここで−Ｘ4−は前述の通り定義され、そしてＲ3は
ａ) 水素原子、
ｂ) −ＯＨ、または、
ｃ) −ＮＨ2、
であるもの、または、
３．−Ｏ−Ｘ4−、ここで−Ｘ4−は前述の通り定義されるもの、
であり、
Ｒ1とＲ2はそれらが連結している各炭素原子と一緒になって、
１．−アリール、ここでアリールは未置換であるか、またはＲ6で相互に独立してモノもしくはジ置換されているもの、
２．ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換であるか、またはＲ6で相互に独立してモノもしくはジ置換されているもの、
３．３〜８員の環状の基、ここで該環状の基は飽和または部分不飽和であり、そして、未置換であるか、またはＲ6もしくは＝Ｏで相互に独立してモノもしくはジ置換されているもの、
４．窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個までを含む３〜８員の環状の基、ここで該環状の基は飽和または部分飽和であり、そして、未置換であるか、またはＲ6もしくは＝Ｏで相互に独立してモノもしくはジ置換されているもの、ここで、Ｒ6は、
１．ハロゲン、
２．−(ＣＨ2)n−ＯＨ、ここでｎが整数０、１または２であるもの、
３．−(ＣＨ2)n−Ｏ−Ｒ10、ここでＲ10が−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリールであり、そしてｎは整数０、１または２であるもの、
４．−(ＣＨ2)n−ＣＯＯＲ11、ここでＲ11が水素原子、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリールであり、そしてｎは整数０、１または２であるもの、
５．−(ＣＨ2)n−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ12、ここでＲ12が水素原子または−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、そしてｎは整数０、１または２であるもの、
６．−ＮＯ2、
７．−Ｎ(Ｈ)Ｒ12、ここでＲ12が水素原子、ホルミル、アセチル、スルホニルメチル、アミドスルホニルまたは−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであるもの、
８．−ＣＦ3、
９．−ＳＯ2−Ｒ13、ここでＲ13がメチル、エチルまたは−ＮＨ2であるもの、
１０．−ＣＮ、
１１．−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
１２．−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、
１３．−ヘテロアリール、
１４．−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ヘテロアリール、または、
１５．−ヘテロシクロアルキル、
であるもの、
を形成し、
Ｂは、
１．−Ｎ(Ｒ7)−(ＣＨ−(Ｒ8))p−アリール、
ここでアリールは未置換であるか、
１．１．−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ−Ｒ10、ハロゲン、アリールまたはヘテロアリールで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．２．−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるか、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ−Ｒ10、ハロゲン、アリールまたはヘテロアリールで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．３．−ＣＦ3、
１．４．−ＣＮ、
１．５．−ＮＯ2、
１．６．ハロゲン、
１．７．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ14、ここでＲ14は水素原子であるか上記Ｒ6と同様に定義されるもの、
１．８．−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．９．−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１０．−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、ここでアルキルおよびアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１１．−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ヘテロアリール、ここでアルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１２．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
１．１３．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、ここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１４．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１５．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ヘテロアリール、ただしアルキルおよびヘテロアリール相互に独立して未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１６．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−アリール、ここでアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１７．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１８．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、ここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１９．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．２０．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ヘテロアリール、ここでアルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．２１．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−アリール、ここでアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．２２．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．２３．アリール、ここでアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．２４．−Ｏ−アリール、ここで−Ｏ−アリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．２５．ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．２６．−Ｏ−ヘテロアリール、ここで−Ｏ−ヘテロアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．２７．−(ＣＨ2)r−Ｓ(Ｏ)s−Ｒ15、ここで−Ｒ15は、
ａ) −ＯＨ、ただしｓが２である場合のみ、
ｂ) −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｃ）アリール、ここでアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、ここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｅ）−Ｎ(Ｒ16)2、ここでＲ16は相互に独立して水素原子またはＲ15ａ）〜Ｒ15ｄ）の場合と同様に定義されるが、ただしｎが２である場合のみ、
であり、
ｒは整数０、１、２または３であり、
ｓは整数０、１または２であるもの、
１．２８．−Ｎ(Ｒ17)2、ここでＲ17は相互に独立して、
１．２８．１．水素原子、
１．２８．２．−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、上記アリールに関する置換基１．１〜１．２７の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．２８．３．アリール、ここでアリールは未置換であるか、上記アリールに関する置換基１．１〜１．２７の場合と同様に相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、またはアリール残基の隣接する炭素原子２個がジオキサン残基を形成するもの、
１．２８．４．−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、ここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、上記アリールに関する置換基１．１〜１．２７の場合と同様に相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、またはアリール残基の隣接する炭素原子２個がジオキサン残基を形成するもの、
１．２８．５．ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換であるか、上記アリールに関する置換基１．１〜１．２７の場合と同様に、または＝Ｏにより、相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
１．２８．６．−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ヘテロアリール、ここでアルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、上記アリールに関する置換基１．１〜１．２７の場合と同様にまたは＝Ｏにより、相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
１．２８．７．−Ｃ(Ｏ)−Ｒ18、ここでＲ18は、
ａ）水素原子、
ｂ）−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｃ）アリール、ここでアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、ここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｅ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｆ）−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ヘテロアリール、ここでアルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
であるもの、
１．２８．８．−Ｃ(Ｓ)−Ｒ18、ここでＲ18は前述の通り定義されるもの、
１．２８．９．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ18、ここでＲ18は前述の通り定義されるもの、
１．２８．１０．−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ18)2、ここでＲ18は相互に独立して前述の通り定義されるもの、
１．２８．１１．−Ｓ(Ｏ)−Ｒ18、ここでＲ18は前述の通り定義されるもの、
１．２８．１２．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ18、ここでＲ18は前述の通り定義されるもの、
１．２８．１３．−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ18)2、ここでＲ18は相互に独立して前述の通り定義されるもの、
１．２８．１４．−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ18)2、ここでＲ18は相互に独立して前述の通り定義されるもの、
１．２８．１５．−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、または、
１．２８．１６．両方のＲ17残基がそれらが各々結合している窒素原子と一緒になって、窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む３〜８員の環状の基を形成し、ここで該環状の基は飽和または部分飽和であり、そして該環状の基は未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
であるもの、
１．２９．−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ17)2、ここでＲ17は相互に独立して上記Ｒ17の場合と同様に定義されるもの、
で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２．−Ｎ(Ｒ17)2、ここでＲ17は相互に独立して上記Ｒ17の場合と同様に定義されるもの、
３．−Ｏ−(ＣＨ−(Ｒ8))p−アリール、ここでＲ8、ｐおよびアリールは相互に独立して上記Ｒ8、ｐおよびアリールの場合と同様に定義されるもの、
であるが、
ただし、ＡとＢとの間に単結合がある場合は、ＡとＢは相互にシス型の立体配座であり、
ｐは整数０、１または２であるものであり、
Ｒ7は、
１．１  水素原子、
１．２    −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、または、
１．３  −ＯＨ、
であり、
Ｒ8は、
１．１  水素原子、
１．２    −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはフッ素でモノ〜全置換されているもの、
１．３    −(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、ここでアルケニルは未置換であるか、またはフッ素でモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
１．４    −(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ここでアルキニルは未置換であるか、またはフッ素でモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
１．５    −(Ｃ0−Ｃ3)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはフッ素でモノ〜全置換されているもの、
１．６    −ＣＮ、
１．７    アリール、ここでアリールは未置換であるか、または上記アリールに関する
１．１．〜１．２８．における定義と同様にモノもしくはジ置換されているもの、
１．８    ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換であるか、または上記アリールに関する１．１．〜１．２８．における定義と同様にモノもしくはジ置換されているもの、
１．９    −(Ｃ0−Ｃ2)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
であり、
２．−Ｏ−(ＣＨ−(Ｒ8))p−アリール、ここでＲ8およびｐは前述の通り定義されるもの、
３．−Ｎ(Ｒ7)−(ＣＨ−(Ｒ8))p−ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換であるか、または上記アリールに関する１．１．〜１．２８．における定義と同様に定義され、Ｒ7、Ｒ8およびｐは前述と同様に定義されるもの、
４．−Ｓ−(ＣＨ−(Ｒ8))p−アリール、ここでアリール、Ｒ8およびｐは前述と同様に定義されるもの、
である］の化合物、それらの全ての立体異性体型およびいずれかの比率における混合物、ならびに生理学的に忍容性のあるその塩。
【請求項２】
式Ｉ中、
Ｄ1およびＤ2は各々水素原子であるか、または、Ｄ1は水素原子でありＤ2は−ＯＨであるか、または、Ｄ1は−ＯＨでありＤ2は水素原子であり、
Ｘ1およびＸ2は相互に独立して−ＣＨ−残基または窒素原子であり、
Ｒ4およびＲ5は相互に独立して水素原子またはハロゲンであり、
Ｘ3は酸素原子であり、
Ａは−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ2−であり、
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合している各炭素原子と一緒になって、
１．フェニル、これは未置換であるか、ハロゲン、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)−ＯＨ、−(ＣＨ2)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ3もしくは−(ＣＨ2)−ＣＯＯＨで置換されているもの、
２．チオフェニル、これは未置換であるか、−(ＣＨ2)−ＯＨまたは−(ＣＨ2)−ＣＯＯＨで置換されているもの、または
３．ナフチル、これは未置換であるか、−(ＣＨ2)−ＯＨもしくは−(ＣＨ2)−ＣＯＯＨで置換されているもの、
を形成し、
Ｂは、
１．−Ｎ(Ｒ7)−(ＣＨ−(Ｒ8))p−アリール、
ここでアリールはインダニル、フェニル、テトラリニルまたはナフタリニルであり、これらは未置換であるか、または相互に独立して、
１．１．−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ17)2、ここでＲ17は相互に独立して、
１．１．１．水素原子、
１．１．２．フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、または、
１．１．２．１  −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１．２．２．Ｃｌ、ＦおよびＪの群から選択されるハロゲン、
１．１．２．３．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ14、ここでＲ14は水素原子またはメチルもしくはエチルであるもの、
１．１．２．４．−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、ここで各アルキル残基は未置換であるか、または、Ｃｌ、ＦおよびＪで相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているもの、
１．１．２．５．−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−フェニル、ここでフェニルおよびアルキル相互に独立して未置換であるか、Ｃｌ、ＦおよびＪで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１．２．６．フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｃｌ、ＦおよびＪで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１．２．７．−Ｏ−フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｃｌ、ＦおよびＪで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１．２．８．−(ＣＨ2)r−Ｓ(Ｏ)s−Ｒ15、ここで−Ｒ15はメチル、エチルまたはＮ(Ｒ16)2であり、Ｒ16はメチルまたはエチルであり、そしてｒは整数０または１であり、ｓは整数１または２であるもの、
で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているか、または、フェニル残基の隣接する炭素原子２個がジオキサン残基を形成しているもの、
１．１．３．−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、ここでアルキルおよびフェニルは相互に独立して未置換であるか、上記フェニルに関する置換基１．１．２．１．〜１．１．２．８．の定義と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているか、または、フェニル残基の隣接する炭素原子２個がジオキサン残基を形成しているもの、
１．１．４．ヘテロアリール、ここでヘテロアリールはイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソベンゾフラン、チアゾリル、チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニルもしくはピリジニルの群から選択され、そして未置換であるか、または、相互に独立してフェニルでモノ、ジもしくはトリ置換されているか、または、上記フェニルに関する置換基１．１．２．１．〜１．１．２．８．の場合と同様に定義されるか、または、＝Ｏであるもの、
１．１．５．  −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ヘテロアリール、ここでヘテロアリールはイミダゾリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニルもしくはピリジニルの群から選択され、そしてアルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、または、相互に独立してフェニルでモノ、ジもしくはトリ置換されているか、または、上記フェニルに関する置換基１．１．２．１．〜１．１．２．８．の場合と同様に定義されるか、または、＝Ｏであるもの、または、
１．１．６．両方のＲ17残基がそれらが各々結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、アジリジニル、ピラゾリル、ピラジノリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、ピリダジノリジニル、ピリダジノリニル、イソインドリルの群から選択される３〜８員の環状の基を形成し、該環状の基は未置換であるか、または、フェニルで相互に独立してモノ、ジもしくはトリ置換されているか、または上記フェニルに関する置換基１．１．２．１．〜１．１．２．８．の場合と同様に定義されるか、または、＝Ｏであるもの、または、
１．１．７．−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、
であり、
１．２．Ｃｌ、
１．３．Ｆ、
１．４．Ｂｒ、
１．５．−ＣＦ3、
１．６．−ＮＯ2、
１．７．フェニル、
１．８．フェニルオキシ、
１．９．ベンジルオキシ、
１．１０．メチル、
１．１１．メトキシ、
１．１２．カルボキシル、
１．１３．カルボキシルアルキル、または、
１．１４．カルボキシルアルキルフェニル、
でモノ〜ジ置換されており、
ｐは整数０または１であり、
Ｒ7は水素原子であり、
Ｒ8は、
１．１  水素原子、
１．２  −(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、これは未置換であるか、または全ての水素原子がフッ素で置換されているもの、
１．３  −ＣＮ、
１．４  フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、またはメトキシもしくはハロゲンでモノもしくはジ置換されているもの、
１．５  −(Ｃ0−Ｃ2)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
１．６  シクロプロピルメチル、または、
１．７  エチニル、
であるもの、
２．−Ｏ−(ＣＨ−(Ｒ8))p−フェニル、ただしＲ8およびｐは前述の通り定義されるもの、または
３．−Ｎ(Ｒ17)2、ただしＲ17は相互に独立して水素原子またはアジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，４−ジオキシン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、アゼピン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ［１，４］ジオキシン、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、クロマン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジンおよびピリドピリミジンの群から選択されるヘテロアリール残基、これは未置換であるか、または、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ3、＝Ｏ、−ＮＯ2、フェニル、フェノキシ、メチル、ベンジル、ベンジルオキシ、メチル、メトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはカルボキシアルキルアリールでモノ置換されているもの、
である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式Ｉ中、
Ｄ1およびＤ2は各々水素原子であり、
Ｘ1およびＸ2は各々−ＣＨ−残基であり、
Ｒ4およびＲ5は各々水素原子であり、
Ｘ3は酸素原子であり、
Ａは−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ2−であり、
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合している各炭素原子と一緒になって、
１．フェニル、これは未置換であるか、ハロゲン、−ＣＦ3または−(ＣＨ2)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ3で置換されているもの、
２．  −(ＣＨ2)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ3または−(ＣＨ2)−ＣＯＯＨで置換されているチオフェン、
３．ナフチル、
を形成し、
Ｂは、
１．−Ｎ(Ｒ7)−(ＣＨ−(Ｒ8))p−フェニル、
ここでフェニルは未置換であるか、または、
１．１．−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ17)2、ここでＲ17は相互に独立して、
１．１．１．水素原子、
１．１．２．フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、または、
１．１．２．１  −(ＣＨ2)r−Ｓ(Ｏ)s−Ｒ15、ここで−Ｒ15はメチルまたはＮ(Ｒ16)2であり、Ｒ16はメチルであり、そしてｒは整数０または１であり、ｓは整数１または２であるもの、または、
１．１．３．−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル−フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、上記フェニルに関する置換基１．１．２．１．と同様にモノ置換されているもの、
１．１．４．ヘテロアリール、ここでヘテロアリールはベンゾキサゾリル、モルホリニル、イソベンゾフラニル、チオフェニルまたはピリジニルであり、そして、未置換であるかフェニルもしくは＝Ｏでモノ置換されているもの、または、
１．１．５．−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、
ｐは整数０または１、
Ｒ7は水素原子、
Ｒ8は水素原子またはメチル
であるもの、
で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、または
２．−Ｎ(Ｒ17)2、ここでＲ17は相互に独立して水素原子またはピリジニルであり、これは未置換であるか、またはベンジルでモノ置換されているもの、
である、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
下記式ＶＩ、ＶＩＩおよびＩＸ：
【化４】
2004530726.tif 000022
［式中、Ｒ21は−ＯＨ、−ＮＲ7、Ｆまたは−ＳＨ、酸クロリド、エステル、例えば−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルエステル、または活性化エステル、または混成無水物、またはイソシアネートまたはカルボン酸のカップリング試薬との反応またはアミンのカルボニル化試薬との反応により形成される何れか別の活性化された物質であり、Ｙは水素原子であり、Ｒ20は−ＯＨ、−ＮＲ7、Ｆまたは−ＳＨであり、Ｚ2は水素原子、イソシアネートの部分またはクロロカルボニルの部分またはイミダゾリドまたは関連の活性化された物質であり、そして、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｄ1、Ｄ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ＡおよびＢは式Ｉの場合と同様に定義される］のビルディングブロックを、それ自体既知の方法において、式ＶＩ中に示したＺ2誘導体と式ＶＩＩ中に示したＲ21基との間の結合、および、式ＩＸにおいて示したＹ誘導体と式ＶＩＩにおいて示したＲ20基との間の結合を形成することにより、連結することを包含する、請求項１〜３の何れか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物少なくとも１種、および／またはその生理学的に忍容性のある塩および製薬上許容しうる担体を含有する医薬製剤。
【請求項６】
第ＶＩＩａ因子の阻害剤として使用するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に忍容性のある塩。
【請求項７】
血液の凝固または炎症性応答を抑制または低減するため、または、心臓血管障害、血栓塞栓性疾患または再狭窄の治療における使用のための請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に忍容性のある塩。
【請求項８】
第ＶＩＩａ因子を阻害するための医薬製造のための請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に忍容性のある塩の使用。
【請求項９】
血液の凝固または炎症性応答を抑制または低減するため、または、心臓血管障害、血栓塞栓性疾患または再狭窄の治療における使用のための医薬製造のための請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に忍容性のある塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は下記式Ｉ：
【化１】
2004530726.tif 000003
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｄ1、Ｄ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ＡおよびＢは後に記載する意味を有する］の化合物に関する。
【０００２】
式Ｉの化合物は価値ある薬理活性化合物である。これらはセリンプロテアーゼ阻害剤として作用し、特に、強力な抗血栓作用を有し、例えば血栓塞栓性の疾患およびセリンプロテアーゼの活性が疾患の原因である他の疾患の治療および予防のために適している。好ましい標的は、血液凝固酵素、特に第ＶＩＩａ因子である。本発明の化合物は一般的に第ＶＩＩａ因子の望ましくない活性が存在するか、その疾患の治癒または予防のために第ＶＩＩａ因子の阻害が意図される状態において適用できる。
【０００３】
本発明は更にまた式Ｉの化合物の調製方法、特に医薬中の活性成分としてのその使用、およびそれらを含有する医薬品製剤に関する。
【０００４】
正常な止血過程は凝固の開始、形成および凝血塊の溶解の間の複雑なバランスの結果である。血球、特定の血漿蛋白および血管表面の間の複雑な相互作用により、傷害や血液の損失が起こらない限り、血液の流動性は保持されている。多くの重要な疾患状態は異常な止血過程に関連している。例えば、アテローム性動脈硬化症のプラークの破裂による局所的な血栓の形成は急性心筋梗塞および不安定狭心症の主な原因である。血栓溶解剤または経皮血管形成術の何れかによる閉塞性冠動脈血栓の治療は、損傷を受けた血管の急性の血栓溶解性の再閉鎖を伴う場合がある。
【０００５】
血栓の形成を制限するか防止するための安全で効果的な治療用抗凝固剤がなお必要とされている。
【０００６】
広範に使用されてウィルスル血液凝固抑制剤、例えばヘパリンおよび関連の硫酸化多糖類、例えばＬＭＷＨおよび硫酸ヘパリンは、凝固過程の天然の調節物質、抗トロンビンＩＩＩのトロンビンおよび第Ｘａ因子への結合を促進することによりその抗凝固作用を発揮する。ヘパリンの抑制活性は主にトロンビンに向けられており、これは第Ｘａ因子よりも約１００倍高速に不活性化される。ヒルジンおよびヒルログは現在臨床治験に付されている別の２種のトロンビン特異的抗凝固剤である。しかしながら、トロンビンを阻害するこれらの抗凝固剤には出血の合併症が伴う。ヒヒおよびイヌを用いた前臨床試験によれば、凝固カスケードの早期の段階に関っている酵素、例えば第Ｘａ因子または第ＶＩＩａ因子を標的とすることにより、直接のトロンビン阻害剤で観察されていた出血の副作用を起こすことなく凝固塊形成を防止できる（Ｌ．Ａ．Ｈａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ.，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔａｓ．７４（１９９５）４６４）。
【０００７】
モノクローナル抗体（ＷＯ−Ａ−９２／０６７１１）またはクロロメチルケトン不活性化第ＶＩＩａ因子（ＷＯ−Ａ−９６／１２８００およびＷＯ−Ａ−９７／４７６５１）を用いた第ＶＩＩａ因子／組織因子触媒複合体の特異的阻害は、急性の動脈傷害または細菌性の敗血症に関連する血栓合併症により起こる血栓の形成を抑制する極めて有効な手段である。また第ＶＩＩａ因子／組織因子活性の阻害はバルーン血管形成術の後の再狭窄を抑制することを示唆している実験的証拠も存在する（Ｌ．Ａ．Ｈａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ.，Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ２６（１９９６），Ｓ１：７６）。ヒヒで出血試験が行なわれており、第ＶＩＩａ因子／組織因子複合体の阻害は、治療効果および出血の危険性に関して、トロンビン、血小板および第Ｘａ因子の阻害を含む試験された如何なる抗凝固剤による方法よりも、安全性が高いことが示されている（Ｌ．Ａ．Ｈａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ.，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔａｓ．７４（１９９５）４６４）。
【０００８】
好ましい性質を有する第ＶＩＩａ因子の特異的阻害剤は医療の実施において多大な現実的価値を有すると考えらえる。特に、第ＶＩＩａ因子阻害剤は現在選択されている薬剤、例えばヘパリンおよび関連の硫酸化多糖類が無効であるか、僅かにのみ有効であるような状況下において有効である。第ＶＩＩａ因子の特定の阻害剤は既に記載されている。ＥＰ−Ａ−９８７２７４は例えば、第ＶＩＩａ因子を阻害するトリペプチド単位を含む化合物を開示している。しかしながら、これらの化合物の性質はなお理想的なものではなく、有効であり、望ましくない副作用を起こさない、より低い分子量の第ＶＩＩａ因子特異的血液凝固抑制剤への要望がある。
【０００９】
本発明はこの要望を、式Ｉの新しい第ＶＩＩａ因子活性尿素誘導体を提供することにより満足する。
【００１０】
即ち、本発明の主題は、下記式Ｉ：
【化２】
2004530726.tif 000004
［式中、Ｄ1およびＤ2は相互に独立して、
１．水素原子、
２．−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
３．−Ｃ(Ｏ)−アリール、
４．−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、
５．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
６．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、
７．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アリール、または、
８．−ＮＨ2、
であるか、または、
Ｄ1は水素であって、そのときＤ2は、
１．−ＯＨ、
２．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
３．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−アリール、
４．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、または、
５．−ＮＨ2、
であるか、または、
Ｄ2が水素であって、そのときＤ1は、
１．−ＯＨ、
２．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
３．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−アリール、
４．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、または、
５．−ＮＨ2、
であるか、または、
【００１１】
Ｄ1とＤ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、下記式ＶＩＩＩ：
【化３】
2004530726.tif 000005
の環を形成するか、または、
Ｄ1とＲ4またはＤ2とＲ4が一緒になって下記式ＶＩＩＩａ〜ＶＩＩＩｄ：
【化４】
2004530726.tif 000006
の環を形成し、
【００１２】
Ｘ1およびＸ2は相互に独立して、Ｒ4によって置換された炭素原子からなる群から選択され、ただし、Ｒ4は以下に定義するものおよび窒素原子であり、
Ｒ4およびＲ5がは相互に独立して、
１．水素原子、
２．−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
３．−ＯＨ、
４．−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
５．ハロゲン、
６．−ＮＨ2、または、
７．−ＮＯ2、
であり、
Ｘ3は酸素原子、イオウ原子またはＮＨであり、
Ａは、
１．−Ｘ4−、ただし−Ｘ4−は、
１．１  共有結合、
１．２  −ＣＨ2−、
１．３  −ＣＨ(ＯＨ)−、
１．４  −ＣＨ(ＮＨ2)−、
１．５  −ＣＨ(ＣＯＯＨ)−、
１．６  −ＣＨ(ＣＯＮＨ2)−、
１．７  −ＣＨ(ＣＨ2−ＯＨ)−、
１．８  −ＣＨ(−ＣＨ2−ＮＨ2)−、
１．９  −ＣＨ(−ＣＨ2−ＣＯＯＨ)−、または
１．１０  −ＣＨ(−ＣＨ2−ＣＯＮＨ2)−、
であるもの、
２．−Ｎ(Ｒ3)−Ｘ4−、ただし−Ｘ4−は前述の通り定義され、そしてＲ3は
ａ) 水素原子、
ｂ）−ＯＨ、または、
ｃ）−ＮＨ2、
であるもの、または
３．−Ｏ−Ｘ4−、ただし−Ｘ4−は前述の通り定義されるもの、
であり、
【００１３】
Ｒ1とＲ2はそれらが連結している各炭素原子と一緒になって、
１．−アリール、ただしアリールは未置換であるか、またはＲ6で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、
２．ヘテロアリール、ただしヘテロアリールは未置換であるか、またはＲ6で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、
３．３〜８員の環状の基、ただし該環状の基は飽和または部分不飽和であり、そして、未置換であるか、またはＲ6または＝Ｏで相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、または
４．窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個までを含む３〜８員の環状の基、ただし該環状の基は飽和または部分不飽和であり、そして、未置換であるか、またはＲ6または＝Ｏで相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、ただしここで、Ｒ6は、
１．ハロゲン、
２．−(ＣＨ2)n−ＯＨ、ただしｎが整数０、１または２であるもの、
３．−(ＣＨ2)n−Ｏ−Ｒ10、ただしＲ10が−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリールであり、そしてｎは整数０、１または２であるもの、
４．−(ＣＨ2)n−ＣＯＯＲ11、ただしＲ11が水素原子、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリールであり、そしてｎは整数０、１または２であるもの、
５．−(ＣＨ2)n−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ12、ただしＲ12が水素原子または−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、そしてｎは整数０、１または２であるもの、
６．−ＮＯ2、
７．−Ｎ(Ｈ)Ｒ12、ただしＲ12が水素原子、ホルミル、アセチル、スルホニルメチル、アミドスルホニルまたは−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであるもの、
８．−ＣＦ3、
９．−ＳＯ2−Ｒ13、ただしＲ13がメチル、エチルまたは−ＮＨ2であるもの、
１０．−ＣＮ、
１１．−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
１２．−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、
１３．−ヘテロアリール、
１４．−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ヘテロアリール、または、
１５．−ヘテロシクロアルキル、
であるもの、
を形成し、
【００１４】
Ｂは、
１．−Ｎ(Ｒ7)−(ＣＨ−(Ｒ8))p−アリール、
ただしここでアリールは未置換であるか、
１．１．−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ただしアルキルは未置換であるか、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ−Ｒ10、ハロゲン、アリールまたはヘテロアリールで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．２．−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ただしシクロアルキルは未置換であるか、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ−Ｒ10、ハロゲン、アリールまたはヘテロアリールで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．３．−ＣＦ3、
１．４．−ＣＮ、
１．５．−ＮＯ2、
１．６．ハロゲン、
１．７．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ14、ただしＲ14は水素原子であるか上記Ｒ6と同様に定義されるもの、
１．８．−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル、ただしアルキルは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．９．−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ただしアルキルは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１０．−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、ただしアルキルおよびアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１１．−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ヘテロアリール、ただしアルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１２．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
１．１３．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、ただしアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１４．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ただしアルキルは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１５．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ヘテロアリール、ただしアルキルおよびヘテロアリール相互に独立して未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
【００１５】
１．１６．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−アリール、ただしアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１７．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、ただしヘテロアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１８．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、ただしアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１９．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ただしアルキルは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．２０．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ヘテロアリール、ただしアルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．２１．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−アリール、ただしアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．２２．−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ヘテロアリール、ただしヘテロアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．２３．アリール、ただしアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．２４．−Ｏ−アリール、ただし−Ｏ−アリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．２５．ヘテロアリール、ただしヘテロアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．２６．−Ｏ−ヘテロアリール、ただし−Ｏ−ヘテロアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
【００１６】
１．２７．−(ＣＨ2)r−Ｓ(Ｏ)s−Ｒ15、ただし−Ｒ15は、
ａ）−ＯＨ、ただしｓが２である場合のみ、
ｂ）−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ただしアルキルは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｃ）アリール、ただしアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、ただしアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｅ）−Ｎ(Ｒ16)2、ただしＲ16は相互に独立して水素原子またはＲ15ａ）〜Ｒ15ｄ）の場合と同様に定義されるが、ただしｎが２である場合のみ、
であり、
ｒは整数０、１、２または３であり、
ｓは整数０、１または２であるもの、
【００１７】
１．２８．−Ｎ(Ｒ17)2、ただしＲ17は相互に独立して、
１．２８．１．水素原子、
１．２８．２．−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ただしアルキルは未置換であるか、上記アリールに関する置換基１．１〜１．２７の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．２８．３．アリール、ただしアリールは未置換であるか、上記アリールに関する置換基１．１〜１．２７の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、またはアリール残基の隣接する炭素原子２個がジオキサン残基を形成するもの、
１．２８．４．−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、ただしアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、上記アリールに関する置換基１．１〜１．２７の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、またはアリール残基の隣接する炭素原子２個がジオキサン残基を形成するもの、
１．２８．５．ヘテロアリール、ただしヘテロアリールは未置換であるか、上記アリールに関する置換基１．１〜１．２７の場合と同様に、または＝Ｏにより、相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．２８．６．−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ヘテロアリール、ただしアルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、上記アリールに関する置換基１．１〜１．２７の場合と同様に相互に独立してまたは＝Ｏによりモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
【００１８】
１．２８．７．−Ｃ(Ｏ)−Ｒ18、ただしＲ18は、
ａ）水素原子、
ｂ）−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ただしアルキルは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｃ）アリール、ただしアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−アリール、ただしアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｅ）ヘテロアリール、ただしヘテロアリールは未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｆ）−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ヘテロアリール、ただしアルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
であるもの、
１．２８．８．−Ｃ(Ｓ)−Ｒ18、ただしＲ18は前述の通り定義されるもの、
１．２８．９．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ18、ただしＲ18は前述の通り定義されるもの、
１．２８．１０．−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ18)2、ただしＲ18は相互に独立して前述の通り定義されるもの、
１．２８．１１．−Ｓ(Ｏ)−Ｒ18、ただしＲ18は前述の通り定義されるもの、
１．２８．１２．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ18、ただしＲ18は前述の通り定義されるもの、
１．２８．１３．−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ18)2、ただしＲ18は相互に独立して前述の通り定義されるもの、
１．２８．１４．−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ18)2、ただしＲ18は相互に独立して前述の通り定義されるもの、
１．２８．１５．−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、または、
１．２８．１６．両方のＲ17残基がそれらが各々結合している窒素原子と一緒になって、窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む３〜８員の環状の基を形成し、ここで該環状の基は飽和または部分飽和であり、該環状の基は未置換であるか、上記Ｒ6の場合と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
であるもの、または
【００１９】
１．２９．−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ17)2、ただしＲ17は相互に独立して上記Ｒ17の場合と同様に定義されるもの、
で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２．−Ｎ(Ｒ17)2、ただしＲ17は相互に独立して上記Ｒ17の場合と同様に定義されるもの、
３．−Ｏ−(ＣＨ−(Ｒ8))p−アリール、ただしＲ8、ｐおよびアリールは相互に独立して上記Ｒ8、ｐおよびアリールの場合と同様に定義されるもの、
であるが、
ただし、ＡとＢとの間に単結合がある場合は、ＡとＢは相互にシス型の立体配座であり、
ｐは整数０、１または２であるものであり、
Ｒ7は、
１．１  水素原子、
１．２    −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、または、
１．３  −ＯＨ、
であり、
Ｒ8は、
１．１  水素原子、
１．２    −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ただしアルキルは未置換であるか、またはフッ素でモノ〜全置換されているもの、
１．３    −(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、ただしアルケニルは未置換であるか、またはフッ素でモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．４    −(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ただしアルキニルは未置換であるか、またはフッ素でモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．５    −(Ｃ0−Ｃ3)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、ただしアルキルは未置換であるか、またはフッ素でモノ〜全置換されているもの、
１．６    −ＣＮ、
１．７    アリール、ただしアリールは未置換であるか、または上記アリールに関する１．１．〜１．２８．における定義と同様に定義されているもの、
１．８    ヘテロアリール、ただしヘテロアリールは未置換であるか、または上記アリールに関する１．１．〜１．２８．における定義と同様に定義されているもの、
１．９    −(Ｃ0−Ｃ2)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
であり、
２．−Ｏ−(ＣＨ−(Ｒ8))p−アリール、ただしＲ8は前述の通り定義されるもの、
３．−Ｎ(Ｒ7)−(ＣＨ−(Ｒ8))p−ヘテロアリール、ヘテロアリールは未置換であるか、または上記アリールに関する１．１．〜１．２８．における定義と同様に定義され、Ｒ7、Ｒ8およびｐは前述と同様に定義されるもの、
４．−Ｓ−(ＣＨ−(Ｒ8))p−アリール、ただしアリール、Ｒ8およびｐは前述と同様に定義されるもの、
である］の化合物、それらの全ての立体異性体およびいずれかの比率における混合物、および、生理学的に許容性のあるその塩である。
【００２０】
本発明のさらなる主題は式Ｉの化合物であって、式中、
Ｄ1およびＤ2は各々水素原子であるか、または、Ｄ1は水素原子でありＤ2は−ＯＨであるか、または、Ｄ1は−ＯＨでありＤ2は水素原子であり、
Ｘ1およびＸ2は相互に独立して−ＣＨ−残基または窒素原子であり、
Ｒ4およびＲ5は相互に独立して水素原子またはハロゲンであり、
Ｘ3は酸素原子であり、
Ａは−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ2−であり、
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合している各炭素原子と一緒になって、
１．フェニル、ただし未置換であるか、ハロゲン、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)−ＯＨ、−(ＣＨ2)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ3または−(ＣＨ2)−ＣＯＯＨで置換されているもの、
２．チオフェニル、ただし未置換であるか、−(ＣＨ2)−ＯＨまたは−(ＣＨ2)−ＣＯＯＨで置換されているもの、
３．ナフチル、ただし未置換であるか、−(ＣＨ2)−ＯＨまたは−(ＣＨ2)−ＣＯＯＨで置換されているもの、
を形成し、
Ｂは、
１．−Ｎ(Ｒ7)−(ＣＨ−(Ｒ8))p−アリール、
ただしアリールはインダニル、フェニル、テトラリニルまたはナフタリニルであり、これらは未置換であるか、または相互に独立して、
１．１．−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ17)2、ただしＲ17は相互に独立して、
１．１．１．水素原子、
１．１．２．フェニル、ただしフェニルは未置換であるか、または、
１．１．２．１  −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ただしアルキルは未置換であるか、ハロゲンで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１．２．２．ハロゲン、ただしＣｌ、ＦおよびＪの群から選択されるもの、
１．１．２．３．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ14、ただしＲ14は水素原子またはメチルまたはエチルであるもの、
１．１．２．４．−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、ただし各アルキル残基は未置換であるか、または、Ｃｌ、ＦおよびＪで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１．２．５．−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−フェニル、ただしフェニルおよびアルキル相互に独立して未置換であるか、Ｃｌ、ＦおよびＪで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１．２．６．フェニル、ただしフェニルは未置換であるか、Ｃｌ、ＦおよびＪで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１．２．７．−Ｏ−フェニル、ただしフェニルは未置換であるか、Ｃｌ、ＦおよびＪで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１．１．２．８．−(ＣＨ2)r−Ｓ(Ｏ)s−Ｒ15、ただし−Ｒ15はメチル、エチルまたはＮ(Ｒ16)2であり、Ｒ16はメチルまたはエチルであり、そしてｒは整数０または１であり、ｓは整数１または２であるもの、
で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているか、または、フェニル残基の隣接する炭素原子２個がジオキサン残基を形成しているもの、
【００２１】
１．１．３．−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、ただしアルキルおよびフェニルは相互に独立して未置換であるか、上記フェニルに関する置換基１．１．２．１．〜１．１．２．８．と同様に定義され、Ｒ7、Ｒ8およびｐは前述と同様に相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているか、または、フェニル残基の隣接する炭素原子２個がジオキサン残基を形成しているもの、
１．１．４．ヘテロアリール、ただしヘテロアリールはイミダゾリル、イソベンゾフラン、ベンズイミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニルまたはピリジニルの群から選択され、そして未置換であるか、または、相互に独立してフェニルでモノ、ジまたはトリ置換されているか、または、上記フェニルに関する置換基１．１．２．１．〜１．１．２．８．と同様に定義されるか、または、＝Ｏであるもの、
１．１．５．  −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ヘテロアリール、ただしヘテロアリールはイミダゾリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニルまたはピリジニルの群から選択され、そしてアルキルおよびヘテロアリールは相互に独立して未置換であるか、または、相互に独立してフェニルでモノ、ジまたはトリ置換されているか、または、上記フェニルに関する置換基１．１．２．１．〜１．１．２．８．と同様に定義されるか、または、＝Ｏであるもの、または、
１．１．６．両方のＲ17残基がそれらが各々結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、アジリジニル、ピラゾリル、ピラジノリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、ピリダジノリジニル、ピリダジノリニル、イソインドリルの群から選択される３〜８員の環状の基を形成し、該環状の基は未置換であるか、または、フェニルで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているか、または上記フェニルに関する置換基１．１．２．１．〜１．１．２．８．と同様に定義されるか、または、＝Ｏであるもの、または、
１．１．７．−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、
であり、
【００２２】
１．２．Ｃｌ、
１．３．Ｆ、
１．４．Ｂｒ、
１．５．−ＣＦ3、
１．６．−ＮＯ2、
１．７．フェニル、
１．８．フェニルオキシ、
１．９．ベンジルオキシ、
１．１０．メチル、
１．１１．メトキシ、
１．１２．カルボキシル、
１．１３．カルボキシルアルキル、または、
１．１４．カルボキシルアルキルフェニル、
でモノ〜ジ置換されており、
ｐは整数０または１であり、
Ｒ7は水素原子であり、
Ｒ8は、
１．１  水素原子、
１．２  −(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、ただし未置換であるか、または全ての水素原子がフッ素で置換されているもの、
１．３  −ＣＮ、
１．４  フェニル、ただしフェニルは未置換であるか、またはメトキシまたはハロゲンでモノまたはジ置換されているもの、
１．５  −(Ｃ0−Ｃ2)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
１．６  シクロプロピルメチル、または、
１．７  エチニル、
であるもの、
【００２３】
２．−Ｏ−(ＣＨ−(Ｒ8))p−フェニル、ただしＲ8およびｐは前述の通り定義されるもの、
３．−Ｎ(Ｒ17)2、ただしＲ17は相互に独立して水素原子またはアジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，４−ジオキシン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、アゼピン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ［１，４］ジオキシン、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、クロマン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジンおよびピリドピリミジンの群から選択されるヘテロアリール残基、ただし未置換であるか、または、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、＝Ｏ、フェニル、フェノキシ、メチル、ベンジル、ベンジルオキシ、メチル、メトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはカルボキシアルキルアリールでモノ置換されているもの、
である上記化合物である。
【００２４】
本発明のさらなる主題は式Ｉの化合物であって、式中、
Ｄ1およびＤ2は各々水素原子であり、
Ｘ1およびＸ2は各々−ＣＨ−残基であり、
Ｒ4およびＲ5は各々水素原子であり、
Ｘ3は酸素原子であり、
Ａは−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ2−であり、
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合している各炭素原子と一緒になって、
１．フェニル、ただし未置換であるか、ハロゲン、−ＣＦ3または−(ＣＨ2)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ3で置換されているもの、
２．  チオフェン、ただし−(ＣＨ2)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ3または−(ＣＨ2
)−ＣＯＯＨで置換されているもの、
３．ナフチル、
を形成し、
【００２５】
Ｂは、
１．−Ｎ(Ｒ7)−(ＣＨ−(Ｒ8))p−フェニル、
ただしフェニルは未置換であるか、または、
１．１．−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ17)2、ただしＲ17は相互に独立して、
１．１．１．水素原子、
１．１．２．フェニル、ただしフェニルは未置換であるか、または、
１．１．２．１  −(ＣＨ2)r−Ｓ(Ｏ)s−Ｒ15、ただし−Ｒ15はメチルまたはＮ(Ｒ16)2であり、Ｒ16はメチルであり、そしてｒは整数０または１であり、ｓは整数１または２であるもの、または、
１．１．３．−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル−フェニル、ただしフェニルは未置換であるか、上記フェニルに関する置換基１．１．２．１．と同様にモノ置換されているもの、
１．１．４．ヘテロアリール、ただしヘテロアリールはベンゾキサゾリル、モルホリニル、イソベンゾフラニル、チオフェニルまたはピリジニルであり、そして、未置換であるかフェニルまたは＝Ｏでモノ置換されているもの、または、
１．１．５．−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、
ｐは整数０または１、
Ｒ7は水素原子、
Ｒ8は水素原子またはメチル
であるもの、
で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、または
２．−Ｎ(Ｒ17)2、ただしＲ17は相互に独立して水素原子またはピリジニルであり、これは未置換であるか、またはベンジルでモノ置換されているもの、
である、上記化合物である。
【００２６】
本明細書において、アルキルという用語は、最も広範な意味において、線状、即ち直鎖、または、分枝鎖であることができ、そして非環状または環状の基であるか、または非環状および環状のサブユニットのいずれかの組み合わせを有する炭化水素残基を指すものとする。更にまた、アルキルという用語は、本明細書においては、飽和の基ならびに不飽和の基を包含するものとし、後者の基は２重結合および／または３重結合を１個以上例えば、１個、２個または３個含むが、ただし、２重結合は芳香族系が生じるような状態で環状のアルキル基内にあってはならないものとする。全てのこれらの記述は、アルキル基が別の基上の置換基として存在する場合、例えばアルコキシ基（アルキル−Ｏ−)、アルコキシカルボニル基またはアリールアルキル基の場合にも適用するものとする。炭素原子１、２、３、４、５または６個を含むアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル、全てのこれらの基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルまたはｔ−ペンチルである。「（Ｃ0−Ｃ6)−アルキル」という用語は炭素原子０、１、２、３、４、５または６個を含むアルキル基であり、「（Ｃ0)−アルキル」の場合は、共有結合が生じる。
【００２７】
不飽和のアルキル基は例えば、アルケニル基、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニルまたは１，３−ペンタジエニル、または、アルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）または２−ブチニルである。アルキル基はまた、それらが置換されている場合は不飽和であることもできる。
【００２８】
環状アルキル基の例は環炭素原子３、４、５、６または７個を含むシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、こ
れらは置換および／または未置換であってよい。不飽和の環状アルキル基および不飽和のシクロアルキル基、例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルはいずれかの炭素原子を介して結合することができる。本明細書においては、アルキルという用語はまた、シクロアルキル置換アルキル基、例えばシクロプロピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチルメチル−、１−シクロプロピルエチル−、１−シクロブチルエチル−、１−シクロペンチルエチル−、２−シクロプロピルエチル−、２−シクロブチルエチル−、２−シクロペンチルエチル−、３−シクロプロピルプロピル−、３−シクロブチルプロピル−等も包含し、このような基において、シクロアルキルサブグループ並びに非環状の従属基（サブ基）は不飽和および／または飽和であることができる。
【００２９】
当然ながら、環状アルキル基は炭素原子少なくとも３個を含まなければならず、そして、不飽和のアルキル基は炭素原子少なくとも２個を含まなければならない。即ち、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルのような基は特に、飽和非環状の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル基、例えば（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ただし炭素原子の総数は４〜７の範囲であるもの、および、不飽和の（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、例えば（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルまたは（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニルを包含するものとする。同様に、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルのような基は特に飽和非環状の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル、シクロプロピル−メチル、および、不飽和の（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル、例えば（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニルまたは（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニルを包含するものとする。
【００３０】
アリールという用語は共役π電子系を有する炭素環少なくとも１個が存在する単環または多環の炭化水素残基を指す。アリール基は炭素原子６〜１４個を含む。アリール基の例はフェニル、ナフチル、インダニル、テトラリニル、ビフェニリル、フルオレニルまたはアントラセニルである。好ましい（Ｃ6−Ｃ10）−アリール基はフェニルまたはナフチルである。特段の記載が無い限り、そして、式Ｉの化合物の定義において示されるアリール基に結合している如何なる特定の置換基とも無関係に、アリール基、例えばフェニル、ナフチルまたはフルオレニルは一般的に未置換であるか、同じかまたは異なる置換基１個以上、例えば１個、２個または３個で置換されていることができる。アリール基は如何なる所望の位置を介して結合することもでき、そして、置換されたアリール基においては、置換基はいかなる所望の位置にあることもできる。
【００３１】
モノ置換フェニル基において、置換基は２位、３位または４位に位置することができ、３位および４位が好ましい。フェニル基が置換基２個を有する場合は、それらは２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位または３，５−位に位置することができる。置換基３個を有するフェニル基の場合は、置換基は、２，３，４−位、２，３，５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位または３，４，５−位に位置することができる。ナフチル基は１−ナフチルおよび２−ナフチルであることができる。置換されたナフチル基において、置換基は如何なる位置にあることもでき、例えば、モノ置換された１−ナフチル基の場合は、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−位に、そしてモノ置換された２−ナフチル基の場合は、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−位にあることができる。ビフェニリル基はビフェニル−２−イル、ビフェニル−３−イルまたはビフェニル−４−イルであることができる。フルオレニル基は１−、２−、３−、４−または９−位を介して結合することができる。９位を介して結合しているモノ置換フルオレニル基においては、置換基は好ましくは１−、２−、３−または４−位に存在する。
【００３２】
アリール基に関して上記した記述はアリール基から誘導された２価の基、即ちアリーレン基、例えば未置換であるか置換された１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであることができるフェニレン、または、未置換であるか置換された１，２−ナフタレンジイル、１，３−ナフタレンジイル、１，４−ナフタレンジイル、１，５−ナフタレンジイル、１，６−ナフタレンジイル、１，７−ナフタレンジイル、１，８−ナフタレンジイル、２，３−ナフタレンジイル、２，６−ナフタレンジイルまたは２，７−ナフタレンジイルであることができるナフチレンにも相応に適用される。上記した記述はアリールアルキル基におけるアリール従属基にも相応に適用される。やはり未置換であるかアリール従属基並びにアルキル従属基において置換されたアリールアルキル基の例は、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−メチル−３−フェニル−プロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、１−（１−ナフチル）エチル、１−（２−ナフチル）エチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルまたは９−フルオレニルメチルである。所記した記述は全て、形成される環に縮合してよい芳香族環にも相応に適用される。
【００３３】
「ヘテロアリール」という用語は親の単環または２環の複素環系内に３、４、５、６、７、８、９または１０環原子を含む基を包含する。単環のヘテロアリール基において、複素環は好ましくは、３員、４員、５員、６員または７員の環であり、特に好ましくは５員または６員の環である。２環のヘテロアリール基においては、好ましくは２個の縮合環が存在し、うち１つは５員または６員の複素環であり、もう１つは５員または６員の複素環または炭素環であり、即ち、２環のヘテロアリールは好ましくは環原子８、９または１０個を含み、特に好ましくは環原子９または１０個を含む。
【００３４】
ヘテロアリールは環内に２重結合を含まない飽和の複素環系並びに環内に２重結合１個以上、例えば１個、２個、３個、４個または５個を含む１不飽和および多不飽和の複素環系を包含するが、形成される環形は安定なものでなければならない。不飽和の環は部分不飽和または非芳香族であってよく、或いは、これらは芳香族であってよく、即ち、ヘテロアリール基の環内の２重結合は共役π電子系が生じるような状態で配列していてよい。ヘテロアリール基内の芳香族環は５員または６員の環であってよく、即ち、ヘテロアリール基内の芳香族基は環原子５〜１０個を含む。即ち、ヘテロアリール基内の芳香族環は５員または６員の単環の複素環、および、５員環２個、５員環１個と６員環１個、または６員環２個よりなる２環の複素環を包含する。ヘテロアリール基内の２環式の芳香族基の場合は、環の一方および両方がヘテロ原子を含んでいてよい。
【００３５】
芳香族ヘテロアリール基はまた慣用的な用語のヘテロアリールにより指してもよく、これらについてはヘテロアリールに関する上記および後述する全ての定義および説明を相応に適用する。ヘテロアリール基を示す複素環系における飽和／不飽和これらの説明は、式Ｉの化合物に存在できる如何なる他の複素環系、例えばＲ1とＲ2がそれらと結合している炭素原子と一緒になって結合して生じる環、および、この環に縮合してよい環系にも相応に適用される。
【００３６】
ヘテロアリール基および他の複素環基において、好ましくは窒素、酸素およびイオウ原子から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１個または２個が存在する。一般的に、環ヘテロ原子は、得られる複素環系が当該分野で知られており、薬剤中の従属基として安定である限り、如何なる所望の組み合わせおよび如何なる所望の相対的位置に存在することもできる。ヘテロアリール基および他の複素環基を誘導できる複素環の親構造の例は、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，４−ジオキシン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、アゼピン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ［１，４］ジオキシン、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、クロマン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン等、並びに炭素環の縮合により上記複素環から生じる環系、上記複素環の例えばベンゾ縮合、シクロペンタ−縮合、シクロヘキサ−縮合またはシクロヘプタ−縮合誘導体である。
【００３７】
上記したヘテロアリール名の多くが不飽和または芳香族環系の化学名であるという事実はヘテロアリール基および他の複素環基が対応する不飽和の環系から誘導されるのみであるということを意味するものではない。ここでの名称は環の大きさおよび複素環原子の数およびその相対的位置に関して環系を記述するためのみ用いている。
【００３８】
ヘテロアリール基および他の如何なる複素環基も如何なる環炭素原子を介して結合してもよく、そして、窒素複素環の場合は如何なる適当な環窒素原子を適宜介していてよい。即ち、例えばピロリル基はピロール−１−イル、ピロール−２−イルまたはピロール−３−イルであることができ、ピロリジニル基はピロリジン−１−イル（＝ピロリジノ）、ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−３−イルであることができ、ピリジニル基はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであることができ、ピペリジニル基はピペリジン−１−イル（＝ピペリジノ）、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−３−イルであることができる。フリルはフラン−２−イルまたはフラン−３−イルであることができ、チエニルはチオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルであることができ、イミダゾリルはイミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イルであることができ、１，３−オキサゾリルは１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イルまたは１，３−オキサゾール−５−イルであることができ、１，３−チアゾリルは１，３−チアゾリル−２−イル、１，３−チアゾリル−４−イルまたは１，３−チアゾリル−５−イルであることができ、ピリミジニルはピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル（＝ピリミジン−６−イル）またはピリミジン−５−イルであることができ、ピペラジニルはピペラジン−１−イル（＝ピペラジン−４−イル＝ピペラジノ）またはピペラジン−２−イルであることができる。インドリルはインドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イルまたはインドール−７−イルであることができる。同様に、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリルおよびベンゾチアゾール基も２位を介して、そして４、５、６および７位の何れを介しても結合することができる。キノリニルはキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−５−イル、キノリン−７−イルまたはキノリン−８−イルであることができ、イソキノリニルはイソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イルまたはイソキノリン−８−イルであることができる。キノリニルおよびイソキノリニルに関して示した位置の何れかを介して結合する以外に、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルはまたそれぞれ１位および２位における窒素原子を介して結合することもできる。
【００３９】
「３〜８員の環状の基、ただし該環状の基は飽和または部分飽和である」という表現は置換および／または未置換であることができるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような環炭素原子３、４、５、６、７または８個を含むシクロアルキル基のような環状のアルキル基を指す。不飽和の環状アルキル基および不飽和のシクロアルキル基は例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである。
【００４０】
「窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む３〜８員の環状の基、ただし該環状の基は飽和または部分飽和である」という表現は、飽和または部分不飽和であり、このため、上記した複素環自体からのみならずその部分的または完全に水素化された類縁体から、そして適宜その更に不飽和度の高い類縁体から誘導されるヘテロアリール基を指す。完全または部分的に水素化された前記複素環の類縁体の例としては、以下のもの、即ち：ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、１，３−オキサゾリジン、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール、１，３−チアゾリジン、パーヒドロ−１，４−ジオキサン、ピペラジン、パーヒドロ−１，４−オキサジン（＝モルホリン）、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキソリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、パーヒドロ−１，４−チアジン（＝チオモルホリン）、パーヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン等を挙げることができる。
【００４１】
「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものとする。
【００４２】
式Ｉの化合物中に存在する光学活性炭素原子は相互に独立してＲ配置またはＳ配置であることができる。式Ｉの化合物は純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態であるか、または、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、例えばラセミ体の形態であることができる。本発明は純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物並びに純粋なジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物に関する。本発明は式Ｉの立体異性体の２種または２種以上の混合物を包含し、混合物中の立体異性体の全ての比率を包含する。式Ｉの化合物がＥ異性体またはＺ異性体（またはシス異性体またはトランス異性体）として存在することができる場合は、本発明は純粋なＥ異性体および純粋なＺ異性体および全ての比率のＥ／Ｚ混合物に関する。本発明はまた式Ｉの化合物の全ての互変異体も包含する。
【００４３】
Ｅ／Ｚ異性体を含むジアステレオマーは例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は慣用的な方法、例えばキラル相上のクロマトグラフィー、または、分割、例えば光学活性な酸または塩基を用いて得られるジアステレオマー塩の結晶化により、２種のエナンチオマーに分離することができる。式Ｉの立体化学的に均一な形態の化合物もまた立体化学的に均一な出発物質を用いることにより、または、立体選択的な反応を用いることにより得ることができる。
【００４４】
式Ｉの化合物の生理学的に許容性のある塩は生理学的に許容される、特に製薬上利用可能な塩である非毒性の塩である。酸性の基、例えばカルボキシキＣＯＯＨを含有する式Ｉの化合物のこのような塩は、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩であり、また、生理学的に許容性のある第４アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウムまたはテトラエチルアンモニウムとの塩、およびアンモニアおよび生理学的に許容性のある有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンとの酸付加塩である。式Ｉの化合物に含まれる塩基性の基、例えばアミノ基またはアミジノ基は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸のような無機酸と、または、ギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機のカルボン酸およびスルホン酸と、酸付加塩を形成する。本発明はまた、塩基性の基２個を含む式Ｉの化合物の、１または２等量の酸との酸付加塩も包含する。
【００４５】
式Ｉの化合物の塩は当業者の知る慣用的な方法、例えば式Ｉの化合物を溶媒または希釈剤中で無機または有機の酸と混合するか、または他の塩から陽イオン交換または陰イオン交換により得ることができる。本発明は、生理学的許容性が低いために直接医薬中に用いるには適さないが、例えば式Ｉの化合物を更に化学修飾するための中間体として、または、生理学的に許容性のある塩の調製のための出発物質として適している式Ｉの化合物の全ての塩も包含する。
【００４６】
式Ｉの化合物の酸付加塩中に存在してよい上記した酸のアニオンはまた、それらがトリアルキルアンモニオ−置換基のような正荷電された基、即ち正荷電された窒素原子または複素環基内の第４化された環窒素原子を介して結合した式：（アルキル）3Ｎ+の基１個以上を含む場合は、式Ｉの化合物中に存在してよいアニオンの例でもある。一般的に式Ｉの化合物は、それがトリアルキルアンモニオのような永久的に正荷電された基を含む場合は１個以上の生理学的に許容性のあるアニオンまたは対イオンとしてのアニオン等価物を含む。塩基性の基または正荷電された基および酸性の基、例えばアミジノ基およびカルボキシル基を同時に含む式Ｉの化合物もまた本発明に同様に包含される両性イオン（ベタイン）として存在できる。
【００４７】
本発明は更に式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物またはアルコール付加物を包含する。本発明はまた式Ｉの化合物の誘導体および修飾物、例えばプロドラッグ、保護された形態および他の生理学的に許容性のある誘導体、例えば酸性の基のエステルおよびアミド、並びに、式Ｉの化合物の活性代謝産物も包含する。
【００４８】
本発明はまた式Ｉの化合物を得ることができる調製方法にも関する。式Ｉの化合物は一般的に、式Ｉからレトロ合成的に誘導できるフラグメント（またはブロック基）２個以上の連結により調製できる。式Ｉの化合物の調製において、合成工程の間に望ましくない反応または副反応をもたらす恐れのある官能基は、後に所望の官能基に変換される前駆体の形態で、導入することが合成過程で好都合または必要である。前駆体基の例としては、後にアミジノ基に変換されるシアノ基、またはアミノ基に変換されるニトロ基を挙げることができる。官能基上に存在してよい保護基（またはビルディングブロック）は、ヒドロキシ、カルボン酸、アミノおよびアミジノ基の保護基としての、アリル、ｔ−ブチル、ベンジル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を包含する。
【００４９】
特に、式Ｉの化合物の調製においては、１回以上の縮合反応および／またはアルキル化および／または付加反応、例えばアミドカップリングを行なうことにより、即ち、ビルディングブロック１つのカルボン酸と別のビルディングブロックのアミノ基との間にアミド結合を形成するか、または、例えばイソシアネート／イソチオシアネートとカルボニル基の片側のアミノ化合物を反応させて尿素を形成することにより、ビルディングブロックを連結することができる。
【００５０】
例えば、式Ｉの化合物は、下記式ＶＩ、ＶＩＩおよびＩＸ：
【化５】
2004530726.tif 000007
［式中、Ｒ21は−ＯＨ、−ＮＲ7、Ｆまたは−ＳＨ、酸クロリド、エステル、例えば−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルエステル、または活性化エステル、または混成無水物、またはイソシアネートまたはカルボン酸のカップリング試薬との反応により形成される何れか別の活性化された物質であり、Ｙは水素原子であり、Ｒ20は−ＯＨ、−ＮＲ7、Ｆまたは−ＳＨであり、Ｚ2は水素原子、イソシアネートの部分またはクロロカルボニルの部分またはイミダゾリドまたは関連の活性化された物質であり、そして、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｄ1、Ｄ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、ＡおよびＢは式Ｉの場合と同様に定義される］のビルディングブロックを、それ自体公知の方法において、式ＶＩ中に示したＺ2誘導体と式ＶＩＩ中に示したＲ21基との間の結合、および、式ＩＸにおいて示したＹ誘導体と式ＶＩＩにおいて示したＲ20基との間の結合を形成することにより、連結することにより調製することができる。
【００５１】
例えば下記式ＩＩ〜Ｖ：
【化６】
2004530726.tif 000008
［式中ＸはＮＨ2、ＮＯ2またはＮＨＲである］に示すようないわゆる中心骨格（セントラルスカフォード）を用いて合成を開始することが有用である。
【００５２】
例えば、これらの中心骨格は、場合により、合成の間にアミノまたはアルコール基への容易な相互変換が可能であるように保護されるかまたはそのような修飾をされている官能基に対しては、ジアミノまたはヒドロキシアミノアリールにより示される。即ち、アミノ基の代わりに、例えば式ＩＩＩで示されるニトロ前駆体、またはそれ自体好ましくは式ＩＩＩの化合物から調製される式Ｖで示される保護された／修飾されたジアミノ型を出発物質として使用することができる。当然ながら、式Ｖ中に示されるヒドロキシ化合物の何れかから出発することも可能である。記載したフェニル化合物の代わりに、他の類似のアリールまたはヘテロアリール化合物も使用できる。
【００５３】
これら、または関連の中心骨格の１つをまずそれぞれのハロゲン化合物により示される側鎖Ｂ（式Ｉ中）、即ちブロミド、クロリドまたは活性化アルコール、例えばトシレート、メシレートまたはトリフルオロメタンスルホネートの適当な誘導体と反応させ、アミンまたはアルコール部分のアルキル化生成物を得る。１つの代表例を以下に示す。アルキル化反応またはＷｉｌｌｉａｍｓｏｎ合成の代わりに、特に側鎖Ｂまたはその一部を担持しているフェノールおよび脂肪族第２アルコール・チオールとの間のエーテル結合の形成のためには、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応を使用してもよい。
【００５４】
【化７】
2004530726.tif 000009
【００５５】
次に例えば尿素、チオ尿素またはアミドの形成を、場合により保護基の脱離または中央骨格の第２の官能基の相互変換の後に行なう。例えば単純な尿素誘導体が望まれる場合は、これは４−シアノフェニルイソシアネートとなる。記載したフェニル誘導体の代わりに、何か別の修飾されたジアミンまたはヒドロキシアミンまたは同様に保護された、または相互変換された前駆体を使用してもよい。
【００５６】
【化８】
2004530726.tif 000010
【００５７】
場合により先ず中央骨格を例えば４−シアノフェニルイソシアネートまたはチオシアネートと反応させることにより尿素、チオ尿素またはアミドを形成し、次に適当な方法を用いてアルキル化またはエーテル化することがより好都合または効率的である場合がある。
【００５８】
当然ながら、Ｎ−またはＯ−アルキル化中間体の合成のための如何なる他の方法も使用してよい。尿素、チオ尿素、アミドまたはカーバメートの合成のためには、当業者がよく知る如何なる他の方法も適用してよく、例えば、アミン成分２種の何れか（尿素が望まれる場合）をホスゲン、チオホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、活性化クロロホルメート、カルボニルジイミダゾール（またはチオ類縁体）または関連の試薬を用いて予備活性化し、その後通常はワンポット反応において第２のアミンを添加するか対応するアルコールをホスゲンまたはＣＤＩのような適当な試薬で予備活性化し、次いで例えば４−シアノアニリンと、または、保護されたアミジノアニリン誘導体と反応させる。
【００５９】
形成されるニトリル前駆体（好ましくはＡ部分とＢ部分の両方を中心骨格に組み込んだ後）をアミジン、ヒドロキシアミジン、アミドラゾンまたは関連の官能基に変換しなければならない。アミジン合成の場合は、Ｐｉｎｎｅｒ反応が極めて有用であり、先ずイミノエステルをアルコール性塩酸を用いて調製し、次にＮＨ3または他の適当なアミン親核物質を用いて親核置換を行なうことによりアミジンとし、またヒドラジンを使用する場合は、生成物はアミドラゾンとなる。或いは、ヒドロキシルアミンをニトリルに添加することができる（塩基、例えばトリエチルアミンを用いた例えば塩酸塩からの系中で遊離）。得られたヒドロキシアミジンはプロドラッグとして用いることができ、或いは、例えばラニニッケルまたはＰｄ／Ｃを用いて水素化することによりアミジンとすることができる。アミジンまたはヒドロキシアミジンは当業者の知る方法で修飾できる（例えばプロドラッグの合成また保護基の導入）。
【００６０】
式Ｉの化合物の調製のためには広範な種類の中央骨格を使用でき；例えば、別の置換基／側鎖を結合させるか、別の反応性の中心（Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ等）が分子の部分である場合は、保護基および合成工程の順序および官能基の変換に関して正しい方法を選択する必要がある。
【００６１】
活性化反応およびカップリング反応は通常は不活性溶媒（または希釈剤）の存在下、例えば非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサンまたは他の溶媒中、またはこのような溶媒の混合物中で行なう。特定の工程に応じて、反応温度は、例えば、約−２０℃〜溶媒または希釈剤の沸点の範囲で広範に変化する。やはり特定の工程に応じて、適当な量で１種以上の補助剤、例えば、ｐＨを調節したり形成する酸を中和するか、または、酸付加塩の形成において用いられるアミノ化合物の遊離の塩基を放出するための第３アミンのような塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、または、ナトリウムメトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコレート、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなＮ−ヒドロキシアゾールまたは４−ジメチルアミノピリジンのような触媒を添加することが必要または好都合である。活性化カルボン酸誘導体の調製およびアミド結合およびエステル結合の形成のための方法に関する詳細、並びに、元文献は種々の標準的な参考文献、例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄ.，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９２；またはＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇに記載されている。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応についてはＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．４２，Ｗｉｌｅｙ，１９９２に記載されている。
【００６２】
カップリング反応で得られた生成物中になお存在している可能性のある保護基は、その後、標準的な方法で除去する。例えばｔ−ブチル保護基、特にアミジノ基の保護された形態であるｔ−ブトキシカルボニル基はトリフルオロ酢酸で処理することにより脱保護、即ちアミジノ基に変換することができる。既に説明したトリ、カップリング反応の後、適当な前駆体基から官能基を発生させることができる。更に、その後式Ｉの化合物の生理学的に許容性のある塩またはプロドラッグへの変換を知られた方法により行なうことができる。
【００６３】
一般的に、式Ｉの最終化合物または中間体を含む反応混合物は後処理され、そして所望により、その後生成物を当業者の知る慣用的な方法で精製する。例えば、合成された化合物は結晶化、クロマトグラフィーまたは逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）または例えば化合物の大きさ、電荷または疎水性に基づく他の分離方法のような知られた方法を用いて精製することができる。
【００６４】
同様にアミノ酸配列分析、ＮＭＲ、ＩＲまたは質量スペクトル分析（ＭＳ）のようなよく知られた方法を用いて本発明の化合物を同定することができる。
【００６５】
化学構造によりエナンチオマー型で存在する式Ｉの化合物は、エナンチオマー的に純粋な出発物質を使用できない場合は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成、キラル固定相上のクロマトグラフィーまたはキラルなエナンチオマー的に純粋な化合物、例えばアミノ酸を用いた誘導体形成、このようにして得られたジアステレオマーの分離、および、キラルな補助的な基の除去により、純粋なエナンチオマーに分割することができる。一方、エナンチオマー選択的な合成もまたエナンチオマー的に純粋な化合物を得るための別の選択肢である。
【００６６】
式Ｉの化合物は遊離の形態で単離することができ、また、酸性または塩基性の基が存在する場合には、それを生理学的に許容性のある塩に変換することができる。立体異性体を含む塩形成能のある式Ｉの化合物の生理学的に許容性のある塩の調製は、それ自体公知の方法で行なう。水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシドおよびアンモニアまたは有機の塩基、例えばトリメチルまたはトリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリエタノールアミンまたは塩基性のアミノ酸、例えばリジン、オルニチンまたはアルギニンのような塩基性の試薬とともにカルボン酸は安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属または場合により置換されたアンモニウムの塩を形成する。式Ｉの化合物が塩基性の基を含む場合は、安定な酸付加塩はまた強酸を用いて調製できる。このためには、無機および有機の酸の両方、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸またはトリフルオロ酢酸が適している。
【００６７】
本発明はまた式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容性のある塩および／または式Ｉの化合物の場合により立体異性体の形態の少なくとも１種の薬効量を、製薬上適する、そして、生理学的に許容性のある賦形剤、添加剤および／または他の活性化合物および補助剤とともに含有する医薬に関する。
【００６８】
本発明の化合物はプロトロンビナーゼ複合体内部で、または、可溶性のサブユニットとして直接、またはプロトロンビナーゼ複合体への第ＶＩＩａ因子の組込みを抑制することにより間接的に、血液凝固因子第ＶＩＩａ因子の活性を阻害する。
【００６９】
その第ＶＩＩａ因子阻害活性のために、式Ｉの化合物は例えば凝血（または血液凝固）および線溶に作用するため、および、例えば心臓血管障害、血栓塞栓正疾患または再狭窄の治療および予防を含む処置のために適する有用な薬理活性化合物である。式Ｉの化合物およびその生理学的に許容性のある塩およびそのプロドラッグは、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに対して、治療または予防のための医薬として投与することができる。それらはそのまま、または相互の混合物として、または、経腸または非経腸の投与を可能とし、そして、活性成分として式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはプロドラッグ少なくとも１種の有効量および製薬上許容しうる担体を含有する医薬品製剤の形態で投与することができる。
【００７０】
従って本発明は医薬（薬剤）として使用するための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはそのプロドラッグ、または、第ＶＩＩａ因子の阻害のため、または、血液凝固または線溶に作用するため、または上記または後述する疾患の治療および予防を含む処置のための医薬の製造のため、例えば心臓血管障害、血栓塞栓正疾患または再狭窄の治療のための医薬の製造のための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはそのプロドラッグの使用に関する。本発明はまた、第ＶＩＩａ因子の阻害のため、または、血液凝固または線溶に作用するため、または上記または後述する疾患の処置のため、例えば心臓血管障害、血栓塞栓正疾患または再狭窄の治療および予防を含む処置における使用のための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはそのプロドラッグの使用、および、該治療および予防のための方法を含む上記目的のための治療方法に関する。本発明は更にまた、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはそのプロドラッグの少なくとも１種の有効量、および、製薬上許容しうる担体、即ち、１種以上の製薬上許容しうる担体物質（または溶媒）および／または添加物（または賦形剤）を含有する医薬品製剤（または医薬組成物）に関する。
【００７１】
医薬は例えば丸薬、錠剤、ラッカー処理錠剤、コーティング錠剤、顆粒、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、シロップ、乳液、懸濁液またはエアロゾル混合物の形態で経口投与できる。しかしながら、投与はまた直腸投与により、例えば坐薬の形態で、または、非経腸投与により、例えば静脈内、筋肉内または皮下投与により、注射用溶液または注入溶液、マイクロカプセル、インプラントまたはロッド剤の形態で、または、経皮投与または局所投与により、例えば軟膏、溶液またはチンキ剤の形態で、または、その他の形態、例えばエアロゾルまたは鼻用スプレーの形態で行なうこともできる。
【００７２】
本発明の医薬品製剤はそれ自体公知であり当業者のよく知る方法で調製され、製薬上許容しうる不活性の無機および／または有機の担体物質および／または添加剤を式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはそのプロドラッグとともに使用する。丸薬、錠剤、コーティング錠剤およびハードゼラチンカプセルの製造のためには、例えば、乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用することができる。ソフトゼラチンカプセルおよび坐剤用の担体物質は、例えば、油脂、ワックス、半固体および液体のポリオール類、天然または硬化油等である。溶液、例えば注射用溶液、または乳液またはシロップの製造のための適当な担体物質は、例えば、水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセル、インプラントまたはロッド剤のための適当な担体物質は、例えばグリコール酸と乳酸の共重合体である。医薬品製剤は通常は式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはそのプロドラッグ約０．５〜約９０重量％を含有する。医薬品製剤中の式Ｉの活性成分および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはそのプロドラッグの量は、通常は、約０．５〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１〜約５００ｍｇである。
【００７３】
式Ｉの活性成分および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはそのプロドラッグおよび担体物質のほかに、医薬品製剤は１種以上の添加剤、例えば、充填剤、錠剤崩壊剤、結合剤、潤滑剤、水和剤、安定化剤、乳化剤、保存料、甘味料、着色料、フレーバー剤、芳香剤、濃厚化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、安定化剤、デポ効果付与剤、浸透圧調整用塩、コーティング剤または抗酸化剤を含有できる。これらはまた２種以上の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはそのプロドラッグを含有できる。医薬品製剤が２種以上の式Ｉの化合物を含有する場合は、個々の化合物の選択は医薬品製剤の特異的全体的薬理特性を目標にすることができる。例えば、作用持続時間が短い高度に強力な化合物を薬効のより低い長時間作用性の化合物と組み合わせてよい。式Ｉの化合物の置換基の選択に関して可能である柔軟性により、化合物の生物学的および物理化学的な性質を十分制御することができ、これにより上記した所望の化合物の選択が可能となる。更にまた、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはそのプロドラッグ少なくとも１種に加えて、医薬品製剤は１種以上の他の治療上または予防上活性のある成分も含有できる。
【００７４】
第ＶＩＩａ因子の阻害剤として、式Ｉの化合物およびその生理学的に許容性のある塩およびのプロドラッグは一般的に第ＶＩＩａ因子の活性が関与するか、望ましくない水準にあるか、または第ＶＩＩａ因子の阻害またはその活性の低減により好ましい作用が得られるか、または、その予防、緩解または治癒のために第ＶＩＩａ因子の阻害またはその活性の低減が医師により望まれる症状の治療および予防に適している。第ＶＩＩａ因子の阻害剤は血液凝固および線溶に対して作用することから、式Ｉの化合物およびその生理学的に許容性のある塩およびのプロドラッグは一般的に血液の凝固の低減のため、または、血液凝固系の活性が関与するか望ましくない水準であるか、または、血液の凝固を低減することにより望ましい作用が得られるか、または、その予防、緩解または治癒のために血液凝固系の活性の低下が医師により望まれる症状の治療および予防のために適している。即ち本発明の特定の主題は、式Ｉの化合物またはその生理学的に許容性のある塩またはプロドラッグ並びにその医薬品製剤の有効量を投与することによる特に個体における望ましくない血液凝固の低減または抑制である。
【００７５】
式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容性のある塩および／またはそのプロドラッグが好ましく使用できる症状は、例えば、心臓血管障害、血栓塞栓性疾患または例えば感染や手術に伴う合併症を包含する。本発明の化合物はまた、炎症性応答を低減するために使用できる。治療および予防を含む処置のために式Ｉの化合物を使用できる特定の障害の例は、冠動脈心臓疾患、心筋梗塞、狭心症、血管再狭窄、例えばＰＴＣＡのような血管形成術の後の再狭窄、成人呼吸困難症候群、多臓器不全、卒中および散剤性欠陥内凝固障害である。手術に関る合併症の例は、手術後に生じる血栓症、例えば深静脈および近位の静脈の血栓症である。その薬理活性に鑑み、本発明の化合物はヘパリンのような他の抗凝固剤の代替となり得る。本発明の化合物の使用は、例えば他の抗凝固剤と比較して経費節減を可能にする。
【００７６】
式Ｉの化合物を使用する場合は、用量は広範に変動でき、慣用どおり、そして医師の知るとおり、各々の個体の症例における個体の症状に適合させる。例えば使用する特定の化合物、治療すべき疾患の性質および重症度、投与の様式および日程、または、急性または慢性の症状を投与するか、または予防を行なうか等により異なる。適切な用量は医療分野でよく知られた臨床的方法を用いて決定される。一般的に、体重約７５ｋｇの成人において望ましい結果を達成するための一日当たり用量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（各々の場合ｍｇ／ｋｇ体重）である。一日当たり用量は特に比較的大量を投与する場合には、数回、例えば２、３または４回に細分して投与できる。通常通り、個体別の挙動に応じて、記載した一日当たり用量は上方または下方に変動させることが必要である。
【００７７】
式Ｉの化合物はまた、個体外での抗凝固剤としても使用できる。例えば、本発明の化合物の有効量を新鮮採血試料に添加することにより血液試料の凝固を防止できる。更にまた、式Ｉの化合物およびその塩を診断目的、例えばインビボの診断のため、および生化学的研究における補助剤または道具として使用できる。例えば、式Ｉの化合物は第ＶＩＩａ因子の存在を同定するための試験において、または、実質的に純粋な形態で薬物動態を単離するために用いることができる。本発明の化合物は例えば放射性同位体で標識でき、そして次に第ＶＩＩａ因子に結合させた標識された化合物を特定の標識の検出に有用な通常の方法を用いて検出する。即ち、式Ｉの化合物またはその塩はインビボ、インビトロまたはエクスビボで第ＶＩＩａ因子の位置または量を検出するためのプローブとして好都合に使用できる。
【００７８】
更にまた、式Ｉの化合物は例えば置換基の導入または官能基の修飾により式Ｉの化合物から得ることのできる他の化合物、特に他の薬学的に活性な成分の調製のための合成中間体として使用できる。
【００７９】
本発明の種々の実施態様の活性に実質的に影響しない変更も本明細書に記載した本発明に包含されるものとする。従って、以下に記載する実施例は本発明を説明することを意図しており、これを制限しない。
【００８０】
略記法
Ｂｏｃ       ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＭＦ       Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ     ジメチルスルホキシド
ＮＥＭ       Ｎ−エチルモルホリン
ｒｔ         室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＯＴＵ     Ｏ−［（シアノ（エトキシカルボニル）メチリデン）アミノ］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
Ｚ           ベンジルオキシカルボニル
【００８１】
化合物の合成の最終段階においてトリフルオロ酢酸または酢酸のような酸を使用した場合、例えば、トリフルオロ酢酸を用いてｔ−ブチル基を除去した場合、または、化合物を上記酸を含有する溶離剤を用いたクロマトグラフィーにより精製した場合、後処理の操作法に応じて、例えば凍結乾燥の条件などにより、化合物は場合により部分的または完全に使用した酸の塩の形態、例えば酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態で得られた。
【実施例１】
【００８２】
１−（４−シアノ−フェニル）−３−［−（１−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−尿素
１，２−フェニレンジアミン１．１６ｇ（１０．８ミリモル）をジメチルホルムミド１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２．１ｇ（１５ミリモル））および１−ブロモ−１−フェニルエタン１．４７ｍｌ（１０．８ミリモル）を攪拌しながら添加した。室温で８時間の後、出発物質の大部分は消費された。臭化カリウムを濾去し、溶媒を除去し、溶媒を除去し、混合物をＴＨＦ２０ｍｌに再溶解し、次に４−シアノフェニルイソシアネート１．１５ｇ（８ミリモル）をゆっくり添加し、更に５０時間室温で攪拌した。混合物を濾過により後処理し、蒸発乾固させ、酢酸エチル中に溶解し、希塩酸、炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。
収量：２．９ｇ（９８％）
1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz): 1.5 ; 1.65(2d, 3H, CH3); 4.6(m, 1H, CH); 6.4-7.8(mm, 14H, ar, NH); 8.4; 9.6(2s, 2H, ar-NH)
MS(M+H): 357.1
【実施例２】
【００８３】
４−｛３−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−ウレイド｝−ベンズアミジン
実施例１のニトリル（１．０ｇ、２．８ミリモル）を１０時間、閉鎖容器内で室温で無水ＭｅＯＨ*ＨＣｌ（−２０℃飽和）３５ｍｌに溶解した。次に溶媒を除去し、イミノエステルを再度無水ＭｅＯＨに溶解した。酢酸アンモニウム（２．１５ｇ）を添加し、混合物を１６時間攪拌した。溶媒を除去し、エタノールを添加し、濾過することにより粗生成物を精製した。
1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz): 1.5 ; 1.8(2d, 3H, CH3); 4.6(m, 1H, CH); 5.7-7.8(mm, ar, NH)
MS(M+H): 375.2
【実施例３】
【００８４】
４−［３−（２−｛１−［４−カルボキシフェニル］−エチルアミノ｝−フェニル）−ウレイド］−ベンゾニトリル
４−シアノフェニルイソシアネート１２．８ｇ（８８．８ミリモル）を室温でジエチルエーテル５００ｍｌに溶解した。ｏ−フェニレンジアミン９．６ｇ（８８．８ミリモル）を攪拌しながら添加した。一夜攪拌した後、反応混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。このようにして調製したモノ尿素誘導体はその後の反応に十分な純度を有していた。３．７８ｇ（１５ミリモル）を無水乾燥ＤＭＦ３０ｍｌに溶解し、４−（１−ブロモエチル）−安息香酸３．４４ｇ（１５ミリモル）および炭酸カリウム２ｇを添加し、室温で３日間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を酢酸エチルに溶解し、１ｍＨＣｌ、水および塩水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。
収量：２６ｇ（７３％）
1H-NMR：1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz): 1.32 ; 1.5(2d, 3H, CH3); 4.53,; 4.80(2m, 1H, CH); 5.30-8.05(mm, 14H, ar, NH); 9.4(s, 1H, NH); 12.80(s, 1H, COOH)
MS(M+H): 401.22
【実施例４】
【００８５】
４−［３−（２−｛１−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−エチルアミノ｝−フェニル）−ウレイド］−ベンゾニトリル
実施例３のカルボン酸（９４ｍｇ、０．２３５ミリモル）を無水のアミン非含有ＤＭＦ４ｍｌに溶解した。室温でＴＯＴＵ８５ｍｇ（０．２６５ミリモル）およびＮＥＭ３４μｌ（０．２６５ミリモル）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。次に同じ量のＮＥＭおよびＤＭＦ１ｍｌ中のモルホリン（２４ｍｇ、０．２６５ミリモル））を添加した。室温で１６時間攪拌した後、溶媒を除去し、残存物を酢酸エチルに溶解した。炭酸水素ナトリウム（２回）、水、１ｍＨＣｌ、水および塩水で抽出した。溶媒を除去し、残存物をクロマトグラフィーで精製した。
収量：８４ｍｇ（７６％）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７０．２５
【実施例５】
【００８６】
４−［３−（２−｛１−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−エチルアミノ｝−フェニル）−ウレイド］−ベンズアミジンアセテート
実施例４のシアノ化合物４７ｍｇ（０．１ミリモル）を乾燥ＭｅＯＨ中飽和ＨＣｌ１０ｍｌ中に−２０℃で溶解した。室温で１６時間の後、溶媒を蒸発させ、残存するＨＣｌをトルエンと共沸蒸留して除去し、残存物を乾燥メタノール中酢酸アンモニウムの２Ｍ溶液（４ｍｌ）中に再溶解した。室温で２日間の後、溶媒を除去し、残存する過剰の酢酸アンモニウムと生成物の混合物に水（２ｍｌ）を添加し、不溶性の生成物を濾過して単離し、乾燥した。
収量：３１ｍｇ（理論値の６４％）
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８７．３２
【００８７】
上記した実施例と同様にして以下の実施例化合物を調製した。表１の実施例は調製された化合物の構造を示す。
【００８８】
【表１】
2004530726.tif 000011
【００８９】
【表２】
2004530726.tif 000012
【００９０】
【表３】
2004530726.tif 000013
【００９１】
【表４】
2004530726.tif 000014
【００９２】
【表５】
2004530726.tif 000015
【００９３】
【表６】
2004530726.tif 000016
【００９４】
【表７】
2004530726.tif 000017
【００９５】
薬理学的試験
式Ｉの化合物が第ＶＩＩａ因子および他の酵素、例えば第Ｘａ因子、トロンビン、プラスミンまたはトリプシンを阻害する能力は、阻害定数Ｋｉと関係する５０％酵素活性を阻害する式Ｉの化合物の濃度、即ちＩＣ50値を測定することにより評価できる。精製された酵素を発色試験では用いる。基質加水分解速度を５０％低下させる阻害剤の濃度は、加水分解の相対速度（未阻害対照と比較）ｖｓ式Ｉの化合物の濃度の対数をプロットした後、直線回帰することにより求める。阻害定数Ｋｉを計算するためには、基質との競合についてＩＣ50値を補正するために以下の式を用いた。
Ｋｉ＝ＩＣ50／｛１＋（基質濃度／Ｋｍ）｝
［式中、Ｋｍはミカエリス−メンテンの定数（Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（１９７３），３０９９−３１０８ｌ  Ｉ．Ｈ．Ｓｅｇａｌ，Ｅｎｚｙｍｅ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ，１９７５，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１００−１２５；参照により本明細書に組み込まれる）である。］
【００９６】
ａ）第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）試験
第ＶＩＩａ因子／組織因子活性に対する式Ｉの化合物の阻害活性（阻害定数Ｋｉ（ＦＶＩＩａ）として表示）は、以前に記載されているものと本質的に同じ発色試験を用いて測定した（Ｊ．Ａ．Ｏｓｔｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ.，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７（１９９８），１０５３−１０５９；参照により本明細書に組み込まれる）。速度試験は速度試験リーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ２５０）を用いてハーフエリアマイクロプレート（Ｃｏｓｔａｒ  Ｃｏｒｐ.，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）中２５℃で行なった。典型的な試験では２５μｌヒト第ＶＩＩａ因子およびＴＦ（それぞれ終濃度５ｎＭおよび１０ｎＭ）を１０％ＤＭＳＯ／ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，１５ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＣａＣｌ２，０．０５％  ＰＥＧ８０００，ｐＨ８．１５）中の阻害剤希釈液４０μｌと組み合わせて使用した。１５分間の予備インキュベート時間の後、発色基質Ｓ−２２８８（Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｄｅ，  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｈｅｐａｒ  Ｉｎｃ.，終濃度５００μＬ）３５μＬを添加することにより試験を開始した。
【００９７】
以下の試験結果（阻害定数Ｋｉ（ＦＶＩＩａ））が得られた。
【００９８】
【表８】
2004530726.tif 000018
【国際公開パンフレット】
2004530726.tif 000023
2004530726.tif 000024
2004530726.tif 000025
2004530726.tif 000026
2004530726.tif 000027
2004530726.tif 000028
2004530726.tif 000029
2004530726.tif 000030
2004530726.tif 000031
2004530726.tif 000032
2004530726.tif 000033
2004530726.tif 000034
2004530726.tif 000035
2004530726.tif 000036
2004530726.tif 000037
2004530726.tif 000038
2004530726.tif 000039
2004530726.tif 000040
2004530726.tif 000041
2004530726.tif 000042
2004530726.tif 000043
2004530726.tif 000044
2004530726.tif 000045
2004530726.tif 000046
2004530726.tif 000047
2004530726.tif 000048
2004530726.tif 000049
2004530726.tif 000050
2004530726.tif 000051
2004530726.tif 000052
2004530726.tif 000053
2004530726.tif 000054
2004530726.tif 000055
2004530726.tif 000056
2004530726.tif 000057
2004530726.tif 000058
2004530726.tif 000059
2004530726.tif 000060
2004530726.tif 000061
2004530726.tif 000062
2004530726.tif 000063
2004530726.tif 000064
2004530726.tif 000065
2004530726.tif 000066
2004530726.tif 000067
2004530726.tif 000068
2004530726.tif 000069
2004530726.tif 000070
2004530726.tif 000071
2004530726.tif 000072
2004530726.tif 000073
2004530726.tif 000074
2004530726.tif 000075
2004530726.tif 000076
2004530726.tif 000077
2004530726.tif 000078
2004530726.tif 000079
2004530726.tif 000080
2004530726.tif 000081
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004530726.tif 000082
【国際調査報告】
2004530726.tif 000083
2004530726.tif 000084