(57)【要約】本発明のＰＰＡＲリガンド受容体アゴニストがＡＴＰ結合カセット輸送物質１（ＡＢＣ−１）発現のインデューサーとして有用である、ＰＰＡＲメディエーターの使用、および、ＡＢＣ−１発現モジュレーターとしてのその医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＰＡＲメディエーターにＰＰＡＲ受容体を接触させることを包含するＡＢＣ−１遺伝子発現をモジュレートする方法。
【請求項２】
ＰＰＡＲ受容体がＰＰＡＲ−γ受容体である請求項１記載の方法。
【請求項３】
ＰＰＡＲ受容体がＰＰＡＲ−α受容体である請求項１記載の方法。
【請求項４】
ＰＰＡＲ受容体がＰＰＡＲ−δ受容体である請求項１記載の方法。
【請求項５】
ＰＰＡＲメディエーターがＰＰＡＲアゴニストである請求項１記載の方法。
【請求項６】
ＰＰＡＲメディエーターがＰＰＡＲ拮抗剤である請求項１記載の方法。
【請求項７】
ＡＢＣ−１遺伝子発現がＰＰＡＲアゴニストにより誘導される請求項１記載の方法。
【請求項８】
ＡＢＣ−１遺伝子発現がＰＰＡＲ拮抗剤により抑制される請求項１記載の方法。
【請求項９】
ＡＢＣ−１遺伝子発現に関わる患者の生理学的症状を治療する方法であって、該症状の治療の必要な患者にＰＰＡＲメディエーターの医薬有効量を投与することを包含する上記治療方法。
【請求項１０】
生理学的症状がＡＢＣ−１不全に関わる請求項９記載の方法。
【請求項１１】
生理学的症状がＨＤＬ低値である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
生理学的症状がアテローム性動脈硬化症、フィッシュアイ病、家族性ＨＤＬ不全（ＦＨＤ）、タンジアー病、ＬＣＡＴ不全、コレステロール流出、マラリアまたは糖尿病である請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
生理学的症状がＡＢＣ−１高値に関わる請求項９記載の方法。
【請求項１４】
生理学的症状が炎症である請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
ＰＰＡＲメディエーターがナフェノプン、ＵＦ‐５、ＥＴＹＡ、ＧＷ２３３１、１５−デオキシ−Δ１２，１４−プロスタグランジンＪ２、クロフィブリック、リノール酸、ＢＲＬ−４９６５３、フェノフィブレート、ＷＲ−１３３９、ピオグリタゾン、シグリタゾン、エングリタゾン、トログリタゾン、ＬＹ−１７１８８３、ＡＤ５０７５、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン、ＷＡＹ−１２０，７４４およびダルグリタゾン、および製薬上許容しうるその塩よりなる群から選択される請求項１〜９に記載の方法。
【請求項１６】
ＰＰＡＲメディエーターが下記式（Ｉ）：
【化１】
2004500389.tif 000111
［式中、
【化２】
2004500389.tif 000112
は独立して、アリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合アリールヘテロサイクリル、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルまたは縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルであり；
ＡはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５、化学結合、
【化３】
2004500389.tif 000113
であり；
ＢはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４、化学結合、
【化４】
2004500389.tif 000114
であり；
ＤはＯ、Ｓ、ＮＲ４、
【化５】
2004500389.tif 000115
または化学結合であり；
Ｅは化学結合または
【化６】
2004500389.tif 000116
であり；
ａは０〜４であり；
ｂは０〜４であり；
ｃは０〜４であり；
ｄは０〜５であり；
ｅは０〜４であり；
ｆは０〜６であり；
ｇは２〜４であり；
ｈは０〜４であり；
Ｒ１は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたはアラルキルであるか、または、一対の（ｇｅｍ−）Ｒ１基はその一対のＲ１基が結合する炭素原子と一緒になって、＝ＣＨＲ１またはカルボニルを形成するか、２個のＲ１基はＲ１の連結する炭素原子と一緒になってシクロアルキレンを形成するか、または、２個の隣接する（ｖｉｃ−）Ｒ１基は隣接する（ｖｉｃ−）Ｒ１基の連結する炭素原子と一緒になって、
【化７】
2004500389.tif 000117
を形成し；
Ｒ２は独立して−（ＣＨ２）ｑ−Ｘであるか、または２個のＲ２基は２個のＲ２基が連結する炭素原子と一緒になってシクロアルキレンを形成するか、または、一対の（ｇｅｍ−）Ｒ１およびＲ２基はその一対のＲ１およびＲ２基が結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキレン、＝ＣＨＲ１、またはカルボニルを形成するか、または２個の隣接する（ｖｉｃ−）Ｒ２基は隣接する（ｖｉｃ−）Ｒ２基の連結する炭素原子と一緒になって、
【化８】
2004500389.tif 000118
を形成し；
ｑは０〜３であり；
Ｘは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、アシル、アシルＨＮＳＯ２−、−ＳＲ３、Ｙ１Ｙ２Ｎ− または Ｙ３Ｙ４ＮＣＯ− であり；
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、Ｙ１およびＹ２の一方が水素またはアルキルであり、そしてＹ１およびＹ２の他方がアシルまたはアロイルであり；
Ｙ３およびＹ４は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
ＺはＲ３Ｏ２Ｃ−、Ｒ３ＯＣ−、シクロイミド、−ＣＮ、Ｒ３Ｏ２ＳＨＮＣＯ−、Ｒ３Ｏ２ＳＨＮ−、（Ｒ３）２ＮＣＯ−、Ｒ３Ｏ−またはテトラゾリルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ５はＲ６ＯＣ−、Ｒ６ＮＨＯＣ−、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルであり；そして、
Ｒ６は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルである］
の化合物または製薬上許容しうるその塩である請求項１〜９記載の方法。
【請求項１７】
ＰＰＡＲメディエーターが下記物質：
【化９】
2004500389.tif 000119
【化１０】
2004500389.tif 000120
【化１１】
2004500389.tif 000121
【化１２】
2004500389.tif 000122
【化１３】
2004500389.tif 000123
【化１４】
2004500389.tif 000124
【化１５】
2004500389.tif 000125
【化１６】
2004500389.tif 000126
【化１７】
2004500389.tif 000127
【化１８】
2004500389.tif 000128
【化１９】
2004500389.tif 000129
よりなる群から選択される請求項１〜９に記載の方法。
【請求項１８】
ＰＰＡＲメディエーターが下記物質：
【化２０】
2004500389.tif 000130
よりなる群から選択される請求項１〜９に記載の方法。
【請求項１９】
ＰＰＡＲメディエーターが下記物質：
【化２１】
2004500389.tif 000131
である請求項１〜９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
本発明はＡＴＰ結合カセット輸送物質１（ＡＢＣ−１）発現モジュレーターとしてのＰＰＡＲメディエーターおよびその医薬組成物の使用に関し、ここで本発明のＰＰＡＲリガンド受容体アゴニストはＡＢＣ−１発現のインデューサーとして有用である。
【０００２】
【発明の分野】
ペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）は３種の受容体、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγである。これらは異なる遺伝子によりコードされている（Ｍｏｔｏｊｉｍａ， Ｃｅｌｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ， １８：２６７−２７７， １９９３）。更にまた、ＰＰＡＲγの２つのイソフォーム、即ち、ＰＰＡＲγ１およびγ２が存在する。これらの２つの蛋白はそのＮＨ２−末端３０アミノ酸において異なっており、相互のプロモーターの使用と異なるｍＲＮＡスプライシングの結果として生じる（Ｖｉｄａｌ−Ｐｕｉｇ， Ｊｉｍｅｎｅｚ， Ｌｉｎａｎ， Ｌｏｗｅｌｌ， Ｈａｍａｎｎ， Ｈｕ， Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ， Ｆｌｉｅｒ， Ｍｏｌｌｅｒ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９７：２５５３−２５６１， １９９６）。
【０００３】
ＰＰＡＲにより調節される生物学的過程は本明細書に記載するＰＰＡＲリガンド受容体バインダーに応答する受容体または受容体組み合わせにより調節される。ＰＰＡＲにより調節されることが知られている生物学的過程には、例えば、細胞の分化による脂質蓄積細胞の生成、インシュリン感受性および血糖値の調節が包含され、これらは、低血糖症／高インシュリン症（例えば膵臓β細胞機能異常、インシュリン分泌腫瘍および／またはインシュリンに対する自己抗体、インシュリン受容体または膵臓β細胞を刺激する自己抗体による自己免疫性低血糖症）に関与しており、また、アテローム性動脈硬化症プラークの形成をもたらすマクロファージ分化、炎症応答、発癌、過形成および脂肪細胞分化が包含される。
【０００４】
ペルオキシソームは過酸化水素のような種々の物質を代謝することにより細胞の酸化還元電位および酸化ストレスの制御に関与している細胞内小器官である。酸化ストレスに関わる疾患は多く存在する。例えば、組織傷害に対する炎症応答、気腫の発症、虚血関連臓器傷害（ショック）、ドキソルブシン誘発心傷害、薬剤誘発肝毒性、アテローム性動脈硬化症、および、高酸素性肺傷害は各々、反応性酸素核種の生成および細胞の還元能力の変化に関わっている。従って、細胞における酸化還元電位および酸化ストレスを制御するＰＰＡＲ活性化剤はこれらの疾患の治療において有効であると考えられる。
【０００５】
ペルオキシソーム増殖物質は転写因子として機能するＰＰＡＲを活性化し、ペルオキシソームの分化、細胞生育および増殖を誘発する。ＰＰＡＲ活性化物質はまた、過形成および発癌に関与しており、また、げっ歯類細胞のような動物細胞の酵素容量を変動させるが、これらＰＰＡＲ活性化物質はヒト細胞においてはマイナス効果は最小限であると考えられる（Ｇｒｅｅｎ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． ４３（３）：３９３， １９９２）。ＰＰＡＲの活性化はγ−グルタミルトランスペプチダーゼおよびカタラーゼの急速な増加をもたらす。
【０００６】
またＰＰＡＲアゴニストは、誘導性酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）酵素経路を抑制することがわかっており、このため、広範囲の炎症性疾患および他の病態の治療介入において使用できる（Ｃｏｌｖｉｌｌｅ−Ｎａｓｈ等、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １６１， ９７８−８４， １９９８； Ｓｔａｅｌｓ等、Ｎａｔｕｒｅ， ３９３， ７９０−３， １９９８）。
【０００７】
ＰＰＡＲαは多くの中鎖および長鎖の脂肪酸により活性化され、そして、肝、心および褐色脂肪組織のような組織中の脂肪酸のβ酸化の刺激に関与している（ＩｓｓｅｍａｎおよびＧｒｅｅｎ， 前出；Ｂｅｃｋ等、Ｐｒｏｃ． Ｒ． Ｓｏｃ． Ｌｏｎｄ． ２４７：８３−８７、１９９２； Ｇｏｔｔｌｉｃｈｅｒ等、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８９：４６５３−４６５７， １９９２）。ＰＰＡＲα活性化物質はまたＬＤＬコレステロールにおける中等度の還元に伴う血漿中トリグリセリドの実質的低下に関与しており、これらは高トリグリセリド血症、高脂血症および肥満の治療のために特に使用されている。ＰＰＡＲαはまた炎症性疾患に関与することも知られている（Ｓｃｈｏｏｎｊａｎｓ， Ｋ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ， ８， １５９−６６， １９９７）。
【０００８】
ヒト核受容体ＰＰＡＲδはヒト骨肉腫細胞のｃＤＮＡライブラリーからクローニングされており、そして、Ａ．Ｓｃｈｉｍｉｄｔ等のＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， ６： １６３４−１６４１ （１９９２）に詳細に記載されており、その内容は引用することによりここに組み込まれる。ＰＰＡＲδもまたＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１として文献に記載されており、これらの名称の各々は同じ受容体を指す。例えば、Ａ． Ｓｃｈｍｉｄｔ等のＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， ６：ｐｐ．１６３４−１６４１， １９９２において、受容体はＮＵＣ１と記載されている。ＰＰＡＲδは胚および成人の組織の双方に見とめられている。この受容体はいくつかの脂肪特異的遺伝子の発現の調節に関与していると報告されており、脂質生成過程に関与している（Ａｍｒｉ， Ｅ．等、Ｊ．Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７０， ２３６７−７１， １９９５）。
【０００９】
アテローム性動脈硬化症性疾患は多くの要因、例えば高血圧、糖尿病、高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）低値、および、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）高値により誘発されることがわかっている。ＰＰＡＲδアゴニストがＨＤＬ値上昇において有用であり、従って、血管疾患、冠動脈心疾患、脳血管疾患および末梢血管疾患のようなアテローム性動脈硬化症性疾患の治療に有用であることが最近わかった（Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ等、ＷＯ／９７２８１４９）。冠動脈心疾患にはＣＨＤ死、心筋梗塞、および、冠動脈再血管化が包含される。脳血管疾患には虚血性または出血性の卒中および一過性の虚血発作が包含される。
【００１０】
ＰＰＡＲγ受容体のＤＮＡ配列がＥｌｂｒｅｃｈｔ等、ＢＢＲＣ ２２４； ４３１−４３７（１９９６）に記載されている。ＰＰＡＲγ受容体サブタイプは脂肪細胞分化の活性化に関与しており、肝におけるペルオキシソームの増殖の刺激には関与していない。ＰＰＡＲγの活性化は、脂肪細胞特異的遺伝子発現の活性化を介して脂肪細胞の分化に関わっている（Ｌｅｈｍａｎｎ， Ｍｏｏｒｅ， Ｓｍｉｔｈ−Ｑｕｉｖｅｒ， Ｗｉｌｋｉｓｏｎ， Ｗｉｌｌｓｏｎ， Ｋｌｉｅｗｅｒ， Ｊ．Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０： １２９５３−１２９５６， １９９５）。
【００１１】
肥満は脂肪組織の過剰な蓄積である。この分野の最近の研究によれば、ＰＰＡＲγは脂肪細胞の遺伝子発現および分化において中心的役割を果たしている。過剰な脂肪組織は重篤な医学的症状、例えば非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、高血圧、冠動脈疾患、高脂血症および特定の悪性疾患の発症に関わっている。脂肪細胞はまた、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）および他の分子の生成を介して、グルコースホメオスタシスにも影響する。
【００１２】
非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）即ちＩＩ型糖尿病はより一般的な形態の糖尿病であり、高血糖症患者の９０〜９５％がこの形態の疾患を経験している。ＮＩＤＤＭにおいては膵臓β細胞の体積の減少、インスリン分泌における幾つかの顕著な欠陥、または、インスリンへの組織の感受性の低下などが観察される。この形態の糖尿病の症状には、疲労、頻尿、口渇感、眼のかすみ、頻繁な感染および創傷治癒の遅滞、糖尿病性神経損傷および腎疾患が包含される。
【００１３】
インスリンの代謝作用への抵抗性は、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の特徴的側面の１つである。インスリン抵抗性は、インスリン感受性の標的臓器、例えば、脂肪細胞および骨格筋におけるグルコースの取りこみおよび利用の障害、および、肝グルコースアウトプットの抑制の障害を特徴とする。機能性インスリン不全およびインスリンが肝グルコースアウトプットを抑制できないことは、絶食時の高血糖をもたらす。膵臓β細胞はより高い濃度のインスリンを分泌することによりインスリン抵抗性を相殺する。しかしながら、β細胞はこの高いインスリンアウトプットを維持することができず、そして最終的には、グルコース誘導インスリン分泌が低下し、グルコースホメオスタシスの崩壊をもたらし、その後、顕著な糖尿病が発症する。
【００１４】
高インスリン血症もまたインスリン抵抗性、高トリグリセリド血症および低密度リポ蛋白血漿中濃度の高値と関連している。インスリン抵抗性および高インスリン血症とこれらの代謝疾患との関連性は「Ｘ症候群（ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｘ）」と称され、高血圧および冠動脈疾患の高い危険性と強く関連づけられている。
【００１５】
メトホルミンはヒトにおける糖尿病の治療において用いられることが当該分野で知られている（米国特許３，１７４，９０１号）。メトホルミンは主に肝グルコース生産を低下させる作用を有する。トログリタゾン（Ｒ）は骨格筋がインスリンに応答してグルコース取り込む能力を増強する際に主に機能することがわかっている。メトホルミンとトログリタゾンの複合療法を糖尿病に関わる異常の治療において使用できることがわかっている（ＤＤＴ３：７９−８８， １９９８）。
【００１６】
ＰＰＡＲγ活性化物質、特にトログリタゾンは脂肪肉腫、脂肪の腫瘍において癌性組織を正常細胞に変換させることがわかっている（ＰＮＡＳ９６：３９５１−３９５６， １９９９）。更にまた、ＰＰＡＲγ活性化物質は乳癌および結腸癌の治療において有用である可能性が示唆されている（ＰＮＡＳ９５：８８０６−８８１１， １９９８， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４：１０４６−１０５２， １９９８）。
【００１７】
更にまた、ＰＰＡＲγ活性化物質トログリタゾン（Ｒ）は多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯ）の治療に関わっている。これは慢性の無排卵および男性ホルモン過多症を特徴とする女性の症候群である。この症候群を有する女性はインスリン抵抗性を有する場合が多く、非インスリン依存性糖尿病の発症の危険性が高い（Ｄｕｎａｉｆ， Ｓｃｏｔｔ， Ｆｉｎｅｇｏｏｄ， Ｑｕｉｎｔａｎａ， Ｗｈｉｔｃｏｍｂ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．， ８１： ３２９９， １９９６）。
【００１８】
更にまた、ＰＰＡＲγ活性化物質は顆粒層細胞培養においてプロゲステロンの生成を増大させ、ステロイド発生を抑制し、これにより、更年期の治療において有用であることが最近発見された。（米国特許５，８１４，６４７号、Ｕｒｂａｎ等、１９９８年９月２９日； Ｂ．Ｌｏｈｒｋｅ等、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １５９， ４２９−３９， １９９８）。更年期は女性の生殖期間の終了時に起こる内分泌的、身体的および精神的な変化の症候群として定義されている。月経不順は排卵の消失により誘発される長期間の月経出血の兆候である。排卵の消失は卵胞の発達の障害により誘発される。
【００１９】
フィブレート類および脂肪酸を包含するペルオキシソーム増殖物質はＰＰＡＲの転写活性を活性化するが、アラキドン酸代謝物１５−デオキシ−デルタ１２，１４−プロスタグランジンＪ２（１５ｄ−ＰＧＪ２）のようなプロスタグランジンＪ２誘導体のみが、チアゾリジンジオンに結合するＰＰＡＲγサブタイプに特異的な天然のリガンドとして同定されている。このプロスタグランジンはＰＰＡＲγ依存性脂肪生成を活性化するが、ＰＰＡＲαは高濃度のみでしか活性化しない（Ｆｏｒｍａｎ， Ｔｏｎｔｏｎｏｚ， Ｃｈｅｎ， Ｂｒｕｎ， Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ， Ｅｖａｎｓ， Ｃｅｌｌ， ８３： ８０３−８１２， １９９５； Ｋｌｉｅｗｅｒ， Ｌｅｎｈａｒｄ， Ｗｉｌｓｏｎ， Ｐａｔｅｌ， Ｍｏｒｒｉｓ， Ｌｅｈｍａｎ， Ｃｅｌｌ， ８３： ８１３−８１９， １９９５）。このことはＰＰＡＲファミリーサブタイプはリガンドへの薬理学的応答において相互に異なっていることを示すもう１つの証拠である。
【００２０】
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの両方を活性化する化合物は強力な血中トリグリセリド低下剤であるはずであり、これはアテローム性動脈硬化症、非インスリン依存性糖尿病およびＸ症候群に関わる血中脂質不全の治療に有用であるはずである（Ｓｔａｅｌｓ， Ｂ．等、 Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ．， ３（１）， １−１４ （１９９７））。Ｘ症候群は高インシュリン血症、血中脂質不全およびグルコース耐性不全をもたらす初期のインスリン抵抗性を特徴とし、これらは、高血糖症を特徴とする非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）に進行する場合がある。
【００２１】
ＡＢＣ−１遺伝子は、アテローム性動脈硬化症のような疾患を誘発するコレステロール代謝不全、とりわけ、コレステロールの逆輸送の妨害、そして更にタンジアー病のような家族性ＨＤＬ不全（ＦＨＤ）に関連する病態の原因となる遺伝子である。
ＡＢＣ（ＡＴＰ−結合カセット）は種々の物質、例えば、イオン、アミノ酸、ペプチド、糖、ビタミンまたはステロイドホルモンの膜輸送に関わるＡＴＰ依存性輸送蛋白質の一員である。特にＡＢＣ−１はマクロファージからのコレステロール流出の制御に、そして、循環ＨＤＬの濃度の維持に関与している（Ｌａｗｎ， Ｒ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １０４， Ｒ２５−Ｒ３１ （１９９９）；およびＢｒｏｏｋｓ−Ｗｉｌｓｏｎ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ． ２２， ３３６−３４５（１９９９））。
【００２２】
ＡＢＣ１遺伝子はアテローム性動脈硬化症のような疾患を誘発するコレステロール代謝不全、とりわけ、コレステロールの逆輸送の妨害、そして更にタンジアー病のような家族性ＨＤＬ不全（ＦＨＤ）に関連する病態の原因となる遺伝子であることがわかっている。ＡＢＣ１遺伝子の種々のエクソンおよびイントロンに相当する核酸が１９９９年８月４日出願の米国特許出願６０／１４７，１２８号に記載されており、その内容は引用することによりここに組み込まれる。新しい全長ＡＢＣ１蛋白をコードするＡＢＣ１ ｃＤＮＡおよびＡＢＣ１遺伝子の他のエクソンおよびイントロンは１９９９年１０月２６日に出願された欧州特許出願ＥＰ９９．４０２６６８．０に記載されており、その内容は引用することによりここに組み込まれる。
【００２３】
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγはヒトマクロファージ内に発現される転写因子であり（Ｃｈｉｎｅｔｔｉ， Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７３， ２５５７３−２５５８０ （１９９８））、リポ蛋白の代謝をモジュレートすることがわかっている。例えば、ＰＰＡＲ経路の活性化によりＨＤＬコレステロールの濃度が上昇する（Ｐｉｎｅｄａ Ｔｏｒｒａ， Ｉ．， Ｇｅｒｖｏｉｓ， Ｐ． ＆ Ｓｔａｅｌｓ， Ｂ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｌｉｐｉｄｏｌ． １０， １５１−１５９（１９９９））。タンジアー病患者は機能性ＡＢＣ−１を欠いており、コレステロール流出が不全である（Ｒｅｍａｌｅｙ， Ａ．Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９６， １２６８５−１２６９０（１９９９））。
【００２４】
コレステロールはステロイドホルモンおよび胆汁酸の代謝前駆体並びに細胞膜の必須成分である。ヒトおよび他の動物において、コレステロールは食餌中で摂取され、また、肝および他の組織により合成される。コレステロールはＬＤＬおよび他のリポ蛋白質中、コレステリルエステルの形態で組織間を輸送される。
【００２５】
高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）は血症中を循環するリポ蛋白質の４つの主要なクラスの１つである。これらのリポ蛋白質は脂質輸送、胆汁酸の形成、ステロイド形成、細胞増殖のような種々の代謝経路に関与しており、更には、血症中プロテイナーゼ系に干渉する。
【００２６】
ＨＤＬは完全に自由なコレステロールアクセプターであり、コレステロールエステル輸送蛋白質（ＣＥＴＰ）、リポ蛋白質リパーゼ（ＬＰＬ）、肝リパーゼ（ＨＬ）およびレシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）と組み合わさって、コレステロールの逆輸送、即ち、胆汁酸の形態で身体から排出されるために末梢血中の過剰のコレステロールが肝に輸送される際に主要な役割を果たす。ＨＤＬは末梢組織から肝へのコレステロールの輸送において中心的役割を果たすことが明らかにされている。
【００２７】
ＨＤＬ不全に関連する種々の疾患が報告されており、例えばタンジアー病および／またはＦＨＤ病、ＨＤＬ不全、ＬＣＡＴ不全およびフィッシュ−アイ病（ＦＥＤ）が包含される。更にまた、ＨＤＬ−コレステロール不全はマラリアおよび糖尿病の患者においても認められている（Ｋｉｔｔｌ ｅｔ ａｌ．， １９９２； Ｎｉｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９９０；Ｄｊｏｕｍｅｓｓｉ、１９８９；Ｍｏｈａｎｔｙ ｅｔ ａｌ．， １９９２；Ｍａｕｒｏｉｓ ｅｔ ａｌ．， １９８５；Ｇｒｅｌｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９７； Ａｇｂｅｄａｎａ ｅｔ ａｌ．， １９９０；Ｅｒｅｌ ｅｔ ａｌ．， １９９８；Ｃｕｉｓｉｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９０；Ｃｈａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９８；Ｅｆｔｈｉｍｉｏｕ ｅｔ ａｌ．， １９９２；Ｂａｐｔｉｓｔａ ｅｔ ａｌ．， １９９６；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．， １９９３；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．， １９９５；Ｐｉｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， １９９３；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｒａｐｅｒ， １９９６；Ｈａｇｅｒ ａｎｄ Ｈａｊｄｕｋ， １９９７， Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ， １９９５， Ｓｙｖａｎｎｅ ｅｔ ａｌ．， １９９５ａ， Ｓｙｖａｎｎｅ ｅｔ ａｌ．， １９９５ｂ， ａｎｄ Ｆｒｅｎｃｈ ｅｔ ａｌ．， １９９３）。タンジアー病および／またはＦＨＤ疾患に関与する不全はＨＤＬの分解を誘発し、リポ蛋白質代謝の崩壊につながる細胞コレステロールの移行に置ける細胞の欠陥に関連している。しかしなお、タンジアー病および／またはＦＨＤ疾患に関しては、欠陥の正確な性質は詳細には解明されていない。
【００２８】
タンジアー病は血漿からのＨＤＬ−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の枯渇、肝脾腫大、末梢神経障害および頻発する早期の冠動脈疾患をホモ接合体状態における特徴とする常染色体の共優性（ｃｏ−ｄｏｍｉｎａｎｔ）の症状である。ヘテロ接合体においては、ＨＤＬ−Ｃの濃度は正常人の薬１／２である。マクロファージからのコレステロールの流出の障害は身体全体にわたる泡沫細胞の存在をもたらし、これが一部のタンジアー病家族におけるＣＡＤ危険性の増大の原因となり得る。
【００２９】
タンジアー病患者において、ＨＤＬ粒子は末梢細胞からコレステロールを取りこまず、正しく代謝されず、そして急速に身体から除去される。従ってこれらの患者における血漿中ＨＤＬ濃度は極端に低下し、ＨＤＬはもはや肝へのコレステロールの帰還を確保できない。コレステロールはこれらの末梢細胞に蓄積し、オレンジ色扁桃の形成のような特徴的な臨床徴候をもたらす。更にまた、他のリポ蛋白質の崩壊、例えばトリグリセリドの過剰生産並びにリン脂質の合成と細胞内異化の亢進もタンジアー病患者で観察される。
【００３０】
上記した症状を有するタンジアー病はＨＤＬの代謝に関連する家族性症状に分類され、これは冠動脈疾患を有する患者に最も共通するものである。多くの研究によれば、ＨＤＬコレステロールの低値は個体が心臓血管症状を発症する危険性または既に発症していることを示す優れたインジケーターである。この点において、ＨＤＬ不全に関連する症候群は、それらがアテローム形成におけるＨＤＬの役割をより理解できるようにすることから、過去１０年において益々注目されている。
【００３１】
アテローム性動脈硬化症は、血管、特に大型の動脈（大動脈、冠動脈、頚動脈）の壁面における脂質および他の血液由来成分の付着（脂質または腺維脂質のプラーク）により組織学的用語において定義されている。これらのプラークは、アテローム性動脈硬化症の過程の進行度に従ってある程度分類されるが、患部を伴う場合があり、本質的にコレステリルエステルよりなる脂肪付着物の血管内蓄積を伴う。これらのプラークは血管璧の肥厚、平滑筋の過形成、泡沫細胞（集合したマクロファージによる制御不能なコレステロールの取りこみから生じる脂質担持細胞）の存在、および、線維組織の蓄積を伴う。アテローム性のプラークは璧部から顕著に突出し、アテローム、血栓または塞栓による血管の閉塞の原因となる狭窄傾向をもたらし、これらは罹患度の高い患者において起こる。これらの患部は梗塞、突然死、心不全および卒中のような重篤な心臓血管病態をもたらす。
【００３２】
出願人等は、ＰＰＡＲ活性化物質がヒト細胞におけるＡＢＣ−１発現を誘導することを発見した。更にまた、出願人等はＰＰＡＲ活性化物質は正常マクロファージからのアポＡＩ誘導コレステロールの流出を増大させることにより脂質の蓄積を低下させることを発見した。この発見により、ヒトマクロファージからのＡＢＣ−１媒介コレステロール除去を誘導することによる逆コレステロール輸送経路の制御におけるＰＰＡＲの中心的役割が明らかになった。
従って、本発明はＡＴＰ結合カセット輸送物質１（ＡＢＣ−１）発現の調節におけるＰＰＡＲメディエーターおよびその医薬組成物の使用、並びに、それに関わる多数の治療上の使用を開示する。
【００３３】
本発明の実施のために有用なＰＰＡＲメディエーターおよびこれらの化合物の調製方法は本明細書に記載するものであるか、または、文献、例えばナフェノピン（米国特許５，７２６，０４１号）、ＵＦ−５（ＷＯ９７／３６５７９）、ＥＴＹＡ；５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸（Ｔｏｎｔｏｎｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ ７９： １１４７−１１５６ （１９９４）、Ｓｉｇｍａより購入可能）、ＧＷ２３３１：２−（４−２−（３−［２，４−ジフルオロフェニル］１−１ヘプチルウレイドエチル］フェノキシ）−２−メチル酪酸（Ｓｕｎｄｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９４， ４３１８， １９９７）、１５−デオキシ−Δ１２，１４−プロスタグランジンＪ２（Ｌｏｈｒｋｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １５９， ４２９， １９９８）ＡＤ５０７５、クロフィブリック、リノール酸（Ｔｏｎｔｏｎｏｚ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ７９， １１４７， １９９４）、ＢＲＬ−４９６５３：５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ］エトキシ］ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（日本国特許出願公開平１−１３１１６９および米国特許５，００２，９５３号、５，１９４，４４３号、５，２３２，９２５号および５，２６０，４４５号）、フェノフィブレート、ＷＲ−１３３９：チロキサポール（Ｒ）、（Ｌｅｆｂｖｒｅ ｅｔ ａｌ．， Ａｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｖａｓｃｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， １７， ９， １９７７）、ピオグリタゾン：５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（日本国特許出願公開昭６２−４２９０３および平５−６６９５６、米国特許４，２８７，２００号、４，３４０，６０５号、４，４３８，１４１号、４，４４４，７７９号および４，７２５，６１０号）、シグリタゾン（Ｌｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２７０， ２２， １２９５３， １９９５）、エングリタゾン：５−（２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（日本国特許出願公開平５−８６９５３および米国特許４，７０３，０５２号）；トログリタゾン：５−［［４−［３，４−ジヒドロ−６−ヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（米国特許４，５７２，９１２号）、Ｗｙ１４，６４３：ピリニキシック酸（Ｂｉｏｍｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｒｏｃｋ， Ｐａ）、ＬＹ−１７１８８３（Ｂｉｏｍｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＡＤ５０７５： ５−［［４−［２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル−２，４−チアゾリジンジオン（ＷＯ９７／１０８１９、ＷＯ９７／１２８５３、ＷＯ９７／１０８１３およびＷＯ９７／３７６５６）、５−［［４−２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エト��シ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン、ＷＡＹ−１２０，７４４、ダルグリタゾン（米国特許５，９７２，８８１号）および製薬上許容しうるその塩の文献、に開示されている。本発明を実施するために有用な化合物およびそれらの化合物の調製方法は知られている。そのような化合物の一部はＷＯ９１／０７１０７； ＷＯ９２／０２５２０； ＷＯ９４／０１４３３； ＷＯ８９／０８６５１； 日本国特許公開６９３８３／９２；米国特許４，２８７，２００； ４，３４０，６０５； ４，４３８，１４１； ４，４４４，７７９； ４，４６１，９０２； ４，５７２，９１２； ４，６８７，７７７； ４，７０３，０５２； ４，７２５，６１０； ４，８７３，２５５； ４，８９７，３９３； ４，８９７，４０５； ４，９１８，０９１； ４，９４８，９００； ５，００２，９５３； ５，０６１，７１７； ５，１２０，７５４； ５，１３２，３１７； ５，１９４，４４３； ５，２２３，５２２； ５，２３２，９２５および５，２６０，４４５号、およびＴｏｎｔｏｎｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐ． ８： １２２４−１２３４（１９９４）、Ｔｏｎｔｏｎｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ ７９： １１４７−１１５６（１９９４）、Ｌｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７０（２２）： １−４， １９９５、Ａｍｒｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ． ３２： １４４９−１４５６（１９９１）、Ａｍｒｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ． ３２： １４５７−１４６３， （１９９１）およびＧｒｉｍａｌｄｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８９： １０９３０−１０９３４（１９９２）に開示されている。その他のＰＰＡＲ活性化物質はＷＯ９９／２０２７５に開示されいている。これらの出版物の開示内容は、特にそこに開示されている活性化合物およびその調製方法に関して、引用によりここに組み込まれる。
【００３４】
【発明の開示】
本発明はＡＢＣ−１発現の調節において有用なＰＰＡＲメディエーター、並びにそれに関わる他の多くの薬学的使用に関する。特に本発明はＡＢＣ−１発現の誘導において有用なＰＰＡＲアゴニスト、並びにそれに関わる他の多くの薬学的使用に関する。
【００３５】
本発明の使用のための化合物は、本発明の新しい化合物も含めて、下記式Ｉ：
【化２２】
2004500389.tif 000002
［式中、
【化２３】
2004500389.tif 000003
は独立して、アリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合アリールヘテロサイクリル、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルまたは縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルであり；
【００３６】
ＡはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５、化学結合、
【化２４】
2004500389.tif 000004
であり；
ＢはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４、化学結合、
【化２５】
2004500389.tif 000005
であり；
ＤはＯ、Ｓ、ＮＲ４、
【化２６】
2004500389.tif 000006
または化学結合であり；
Ｅは化学結合または
【化２７】
2004500389.tif 000007
であり；
【００３７】
ａは０〜４であり；
ｂは０〜４であり；
ｃは０〜４であり；
ｄは０〜５であり；
ｅは０〜４であり；
ｆは０〜６であり；
ｇは２〜４であり；
ｈは０〜４であり；
【００３８】
Ｒ１は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたはアラルキルであるか、または、一対のＲ１基は一対のＲ１基が結合する炭素原子と一緒になって、＝ＣＨＲ１またはカルボニルを形成するか、２個のＲ１基はＲ１の連結する炭素原子と一緒になってシクロアルキレンを形成するか、または、２個の隣接するＲ１基は隣接するＲ１基の連結する炭素原子と一緒になって、
【化２８】
2004500389.tif 000008
を形成し；
Ｒ２は独立して−（ＣＨ２）ｑ−Ｘであるか、または２個のＲ２基は２個のＲ２の連結する炭素原子と一緒になってシクロアルキレンを形成するか、または、一対のＲ１およびＲ２基は一対のＲ１およびＲ２基が結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキレン、＝ＣＨＲ１、またはカルボニルを形成するか、または２個の隣接するＲ２基は隣接するＲ２基の連結する炭素原子と一緒になって、
【化２９】
2004500389.tif 000009
を形成し；
ｑは０〜３であり；
Ｘは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、アシル、アシルＨＮＳＯ２−、−ＳＲ３、Ｙ１Ｙ２Ｎ−またはＹ３Ｙ４ＮＣＯ−であり；
【００３９】
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、Ｙ１およびＹ２の一方が水素またはアルキルであり、そしてＹ１およびＹ２の他方がアシルまたはアロイルであり；
Ｙ３およびＹ４は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
ＺはＲ３Ｏ２Ｃ−、Ｒ３ＯＣ−、シクロイミド、−ＣＮ、Ｒ３Ｏ２ＳＨＮＣＯ−、Ｒ３Ｏ２ＳＨＮ−、（Ｒ３）２ＮＣＯ−、Ｒ３Ｏ−またはテトラゾリルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ５はＲ６ＯＣ−、Ｒ６ＮＨＯＣ−、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルであり；そして、
Ｒ６は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルである］
の化合物またはその製薬上許容しうる塩である。
【００４０】
前述において用いたとおり、そして、開示の全体に渡り、特段の記載の無い限り、以下に示す用語は以下の意味を有するものとする。
用語の定義
本明細書においては、「本発明に従って使用するための化合物」という用語および同等の表現は、前述の一般式（Ｉ）の化合物を包含するものであり、このような表現には、意味が許容される限りにおいて、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩、溶媒和物、例えば水和物が包含されるものとする。同様に、中間体に言及する場合は、それ自体が請求項に記載されているか否かに関わらず、意味が許容される限りにおいてその塩および溶媒和物を包含するものとする。明確化のために、意味が許す場合の特定の事例を明細書中に記載する場合があるが、これらの事例は純粋に説明を目的とするものであり、意味が許す場合の他の事例を排除する意図はない。
【００４１】
「プロドラッグ」とは代謝的手段（例えば加水分解）によりｉｎ ｖｉｖｏで変換されてＮ−オキシドを含む式（Ｉ）の化合物となるような化合物を意味する。例えばヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルはｉｎ ｖｉｖｏの加水分解により親分子に変換される。或いは、カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルはｉｎ ｖｉｖｏの加水分解により親分子に変換される。
【００４２】
「患者」とはヒトおよび他の動物の双方を包含する。
本発明においては部分
【化３０】
2004500389.tif 000010
はｓｙｎおよびａｎｔｉの配置を包含するものとする。
【００４３】
「化学結合」とは、原子間の直接の単結合を意味する。
「アシル」とは、Ｈ−ＣＯ−またはアルキル−ＣＯ−基を意味し、ここでアルキル基は明細書に記載するとおりである。好ましいアシルは低級アルキルを含んでいる。アシル基の例はホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびパルミトイルである。
【００４４】
「アルケニル」とは、炭素−炭素２重結合を含み、鎖内に炭素原子約２〜約１５個を有する直鎖または分子鎖であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は鎖内に炭素原子２〜約１２個を有し、より好ましくは鎖内に炭素原子約２〜約４個を有する。分枝鎖とはメチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基１つ以上が線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは直鎖または分枝鎖であってよい鎖内の炭素原子約２〜約４個を意味する。アルケニル基は場合によりハロ基１個以上で置換されている。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、へプテニル、オクテニルおよびデセニルを包含する。
【００４５】
「アルコキシ」とはアルキル基が明細書に記載されるものであるアルキル−Ｏ−基を意味する。アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびへプトキシを包含する。
「アルコキシカルボニル」とはアルキル基が明細書に記載されるものであるアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アルコキシカルボニル基の例はメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルを包含する。
【００４６】
「アルキル」とは鎖内に炭素原子約１〜約２０個を有する直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は鎖内に炭素原子１〜約１３個を有する。分枝鎖とはメチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基１つ以上が線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは直鎖または分枝鎖であってよい鎖内の炭素原子約１〜約４個を意味する。アルキルは場合により同じかまたは異なっていてよい「アルキル基置換基」１つ以上で置換されており、そして、ハロ、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリール、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、Ｙ１Ｙ２ＮＣＯ−、ただしＹ１およびＹ２は相互に独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または、Ｙ１およびＹ２はＹ１およびＹ２が結合している窒素原子と一緒になってヘテロサイクリルを形成するものを包含する。アルキル基の例はメチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび３−ペンチルを包含する。好ましくは、アルキル基置換基はアシル、カルボキシ、カルボキシメチル、メトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシカルボニルメチルおよびピリジルメチルオキシカルボニルメチルおよびアルコキシカルボニルから選択される。
【００４７】
「アルキルスルフィニル」とはアルキル基が明細書に記載されるものであるアルキル−ＳＯ−基を意味する。好ましい基はアルキル基が低級アルキルであるものである。
「アルキルスルホニル」とはアルキル基が上記の通り定義されるものであるアルキル−ＳＯ２−基を意味する。好ましい基はアルキル基が低級アルキルであるものである。
「アルキルチオ」とはアルキル基が上記の通り定義されるものであるアルキル−Ｓ−基を意味する。アルキルチオ基の例はメチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオである。
【００４８】
「アラルコキシ」とはアラルキル基が本明細書に定義されるものであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。アラルコキシ基の例はベンジルオキシおよび１−および２−ナフタレンメトキシを包含する。
「アラルコキシカルボニル」とはアラルキル基が明細書に定義されるものであるアラルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アラルコキシカルボニル基の例はベンジルオキシカルボニルである。
「アラルキル」とはアリールおよびアルキル基が明細書に定義されるものであるアリール−アルキル−基を意味する。アラルキル基の例はベンジル、２−フェネチルおよびナフタレンメチルを包含する。
【００４９】
「アラルキルスルホニル」とはアラルキル基が明細書に定義されるものであるアラルキル−ＳＯ２−基を意味する。
「アラルキルスルフィニル」とはアラルキル基が明細書に定義されるものであるアラルキル−ＳＯ−基を意味する。
「アラルキルチオ」とはアラルキル基が明細書に定義されるものであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。アラルキルチオの例はベンジルチオである。
「アロイル」とはアリール基が明細書に定義されるものであるアリール−ＣＯ−基を意味する。アロイル基の例はベンゾイルおよび１−および２−ナフトイルを包含する。
【００５０】
「アリール」とは炭素原子約６〜約１４個、好ましくは約６〜約１０個の芳香族の単環または多環の環系を意味する。アリールは場合により、同じかまたは異なっており本明細書に定義される「環基置換基」１つ以上で置換されている。アリール基の例にはフェニル、ナフチル、置換フェニルおよび置換ナフチルが包含される。
「アリールアジド」とはアリールおよびジアゾ基が明細書に定義されるものであるアリール−ジアゾ−基を意味する。
【００５１】
「縮合アリールシクロアルケニル」とは明細書に定義された縮合アリールおよびシクロアルケニルを意味する。好ましい縮合アリールシクロアルケニルはそのアリールがフェニルでありシクロアルケニルが環原子約５〜約６個よりなるものである。縮合アリールシクロアルケニル基は結合が可能である縮合系の何れかの原子を介して化合物の残余部分に結合していてよい。縮合アリールシクロアルケニルは場合により「環基置換基」が明細書に定義するものである環基置換基１つ以上で置換されていてよい。縮合アリールシクロアルケニル基の例は１，２−ジヒドロナフチレニル；インデニル；１，４−ナフトキノニル等を包含する。
【００５２】
「縮合アリールシクロアルキル」とは本明細書に定義する縮合アリールおよびシクロアルキルを意味する。好ましい縮合アリールシクロアルキルはそのアリールがフェニルでありシクロアルキルが環原子約５〜約６個よりなるものである。縮合アリールシクロアルキル基は結合が可能である縮合系の何れかの原子を介して化合物の残余部分に結合していてよい。縮合アリールシクロアルキルは場合により「環基置換基」が明細書に定義するものである環基置換基１つ以上で置換されていてよい。縮合アリールシクロアルキル基の例は１，２，３，４−テトラヒドロナフチレニル；１，４−ジメチル−２，３−ジヒドロナフタレニル；２，３−ジヒドロ−１，４−ナフトキノニル；α−テトラロニル等を包含する。
【００５３】
「縮合アリールヘテロサイクレニル」とはアリールおよびヘテロサイクレニル基が明細書に定義するものである縮合アリールおよびヘテロサイクレニルを意味する。好ましい縮合アリールヘテロサイクレニル基はそのアリールがフェニルでありヘテロサイクレニルが環原子約５〜約６個よりなるものである。縮合アリールヘテロサイクレニル基は結合が可能である縮合系の何れかの原子を介して化合物の残余部分に結合していてよい。縮合アリールヘテロサイクレニルのヘテロサイクレニル部分の前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。縮合アリールヘテロサイクレニルは場合により「環基置換基」が明細書に定義するものである環基置換基１つ以上で置換されていてよい。縮合アリールヘテロサイクレニルの窒素原子は塩基性の窒素原子であってよい。縮合アリールヘテロサイクレニルのヘテロサイクレニル部分の窒素または硫黄原子はまた場合により酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドになってもよい。縮合アリールヘテロサイクレニルの例には３Ｈ−インドリニル、２（１Ｈ）キノリノニル、２Ｈ−１−オキソイソキノリル、１，２−ジヒドロキノリニル、（２Ｈ）キノリニルＮ−オキシド、３，４−ジヒドロキノリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロイソキノリニル、クロモニル、３，４−ジヒドロイソキノキサリニル、４−（３Ｈ）キナゾリノニル、４Ｈ−クロメン−２−イル等が包含される。好ましくは、２（１Ｈ）キノリノニル、１，２−ジヒドロキノリニル、（２Ｈ）キノリニルＮ−オキシドまたは４−（３Ｈ）キナゾリノニルである。
【００５４】
「縮合アリールヘテロサイクリル」とはアリールおよびヘテロサイクリル基が明細書に定義したものである縮合アリールおよびヘテロサイクリルを意味する。好ましい縮合アリールヘテロサイクリルはそのアリールがフェニルでありヘテロサイクリルが環原子約５〜約６個よりなるものである。縮合アリールヘテロサイクリル基は結合が可能である縮合系の何れかの原子を介して化合物の残余部分に結合していてよい。縮合アリールヘテロサイクリルのヘテロサイクリル部分の前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。縮合アリールヘテロサイクリル基は場合により「環基置換基」が明細書に定義するものである環基置換基１つ以上で置換されていてよい。縮合アリールヘテロサイクリルの窒素原子は塩基性の窒素原子であってよい。縮合アリールヘテロサイクリルのヘテロサイクリル部分の窒素または硫黄原子はまた場合により酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドになってもよい。縮合アリールヘテロサイクリルの例にはインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１Ｈ−２，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、２，３−ジヒドロベンズ［ｆ］イソインドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロベンズ［ｇ］イソキノリン−２−イル、クロマニル、イソクロマノニル、２，３−ジヒドロクロモニル、１，４−ベンゾジオキサン、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル等が包含される。好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルである。
【００５５】
「アリールオキシ」とはアリール基が明細書に定義するものであるアリール−Ｏ−基を意味する。基の例にはフェノキシおよび２−ナフチルオキシが包含される。
「アリールオキシカルボニル」とはアリール基が明細書に定義するものであるアリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アリールオキシカルボニル基の例にはフェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが包含される。
「アリールスルホニル」とはアリール基が明細書に定義するものであるアリール−ＳＯ２−基を意味する。
【００５６】
「アリールスルフィニル」とはアリール基が明細書に定義するものであるアリール−ＳＯ−基を意味する。
「アリールチオ」とはアリール基が明細書に定義するものであるアリール−Ｓ−基を意味する。アリールチオ基の例にはフェニルチオおよびナフチルチオが包含される。
「カルバモイル」とはＮＨ２−ＣＯ−基である。
「カルボキシ」とはＨＯ（Ｏ）Ｃ−（カルボン酸）基を意味する。
【００５７】
「本発明の化合物」および同等の表現は前に記載した式（Ｉ）の化合物を包含するものとし、その表現には、意味が許容される限りにおいて、プロドラッグ、製薬上許容しうる塩および溶媒和物、例えば水和物が包含されるものとする。同様に、中間体に言及する場合は、それ自体が請求項に記載されているか否かに関わらず、意味が許容される限りにおいてその塩および溶媒和物を包含するものとする。明確化のために、意味が許す場合の特定の事例を明細書中に記載する場合があるが、これらの事例は純粋に説明を目的とするものであり、意味が許す場合の他の事例を排除する意図はない。
【００５８】
「シクロアルコキシ」とはシクロアルキル基が明細書に定義されるものであるシクロアルキル−Ｏ−基を意味する。シクロアルコキシ基の例はシクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシを包含する。
「シクロアルケニル」とは、炭素原子約３〜約１０個、好ましくは炭素原子約５〜約１０個の、炭素原子−炭素原子２重結合少なくとも１つを含む、非芳香族の単環または多環の環系を意味する。環系の環の好ましい環の大きさは約５〜約６個の環原子を含む。シクロアルケニルは場合により同じかまたは異なっていて、明細書に定義する「環基置換基」１つ以上で置換されている。単環シクロアルケニルの例はシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル等を包含する。多環シクロアルケニルの例はノルボルニレニルである。
【００５９】
「シクロアルキル」とは炭素原子約３〜約１０個、好ましくは炭素原子約５〜約１０個の非芳香族の単環または多環の環系である。環系の環の好ましい環の大きさは約５〜約６個の環原子を含む。シクロアルキルは場合により同じかまたは異なっていて、明細書に定義する「環基置換基」１つ以上で置換されている。単環シクロアルキルの例はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を包含する。多環シクロアルキルの例は１−デカリン、ノルボルニル、アダマント（１−または２−）イル等である。
【００６０】
「シクロアルキレン」とは炭素原子３個〜６個を有する２価の飽和炭素環基を意味する。好ましいシクロアルキレン基は１，１−、１，２−、１，３−および１，４−シスまたはトランス−シクロヘキシレンンおよび１，１−、１，２−および１，３−シクロペンチレンを包含する。
【００６１】
「シクロイミド」とは、下記式：
【化３１】
2004500389.tif 000011
の化合物を意味する。シクロイミド部分はカルバモイル部分の炭素原子または窒素原子の何れかを介して親分子に結合してよい。イミド基の例はＮ−フタルイミドである。
【００６２】
「ジアゾ」とは２価の−Ｎ＝Ｎ−基を意味する。
「ハロ」とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいものはフルオロ、クロロおよびブロモ、より好ましくはフルオロおよびクロロである。
「ヘテロアラルキル」とはヘテロアリールおよびアルキル基が明細書に定義されているものであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル部分を含む。ヘテロアラルキル基の例にはチエニルメチル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチルおよびピラジニルメチルが包含される。
【００６３】
「ヘテロアラルキルチオ」とはヘテロアラルキル基が明細書に定義されているものであるヘテロアラルキル−Ｓ−基を意味する。ヘテロアラルキルチオ基の例は３−ピリジンプロパンチオールである。
「ヘテロアラルコキシ」とはヘテロアラルキル基が明細書に定義されているものであるヘテロアラルキル−Ｏ−基を意味する。ヘテロアラルコキシ基の例は４−ピリジルメチルオキシである。
「ヘテロアロイル」とはヘテロアリール基が明細書に定義されているものであるヘテロアリール−ＣＯ−基を意味する。ヘテロアリール基の例は、チオフェノイル、ニコチノイル、ピロール−２−イルカルボニルおよび１−および２−ナフトイルおよびピリジノイルを包含する。
「ヘテロアリールジアゾ」とはヘテロアリールおよびジアゾ基が明細書に定義されているものであるヘテロアリール−ジアゾ基を意味する。
【００６４】
「ヘテロアリール」とは炭素原子約５〜約１４個、好ましくは炭素原子約５〜約１０個の、環系内の炭素原子少なくとも１つがヘテロ原子、即ち炭素原子以外の原子、例えば窒素、酸素または硫黄で置きかえられている、芳香族の単環または多環の環系を意味する。環系の環の好ましい環の大きさは約５〜約６環原子を含む、ヘテロアリール環は場合により、同じかまたは異なっていて、明細書に定義する「環基置換基」１つ以上で置換されている。ヘテロアリールの前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は塩基性の窒素原子であることができ、そして、場合により酸化されて相当するＮ−オキシドになってもよい。ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基の例はピラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、シンノリニル、プテリジニル、ベンゾフリル、フラザニル、ピロリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾアザインドール、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルを包含する。好ましいヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリール基はキノリニル、インダゾリル、インドリル、キナゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびイソキノリニルを包含する。
【００６５】
「縮合ヘテロアリールシクロアルケニル」とはヘテロアリールおよびシクロアルケニル基が明細書に定義されるものである縮合ヘテロアリ−ルおよびシクロアルケニルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルはそのヘテロアリールがフェニルであり、シクロアルケニルが環原子約５〜約６個よりなるものである。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは結合が可能である縮合系の何れかの原子を介して化合物の残余部分に結合していてよい。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは場合により「環基置換基」が明細書に定義するものである環基置換基１つ以上で置換されていてよい。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルの窒素原子は塩基性の窒素原子であってよい。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の窒素原子はまた場合により酸化されて相当するＮ−オキシドになってもよい。縮合ヘテロアリールシクロアルケニル基の例には５，６−ジヒドロキノリル；５，６−ジヒドロイソキノリル；５，６−ジヒドロキノキサリニル；５，６−ジヒドロキナゾリニル；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル；４，５−ジヒドロベンゾキサゾリル；１，４−ナフトキノリル等が包含される。
【００６６】
「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」とはヘテロアリールおよびシクロアルキル基が明細書に定義されるものである縮合ヘテロアリールおよびシクロアルキルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキルはそのヘテロアリールが環原子約５または約６個よりなるものであり、シクロアルキルが環原子約５〜約６個よりなるものである。縮合ヘテロアリールシクロアルキルは結合が可能である縮合系の何れかの原子を介して化合物の残余部分に結合していてよい。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルキルは場合により「環基置換基」が明細書に定義するものである環基置換基１つ以上で置換されていてよい。縮合ヘテロアリールシクロアルキルの窒素原子は塩基性の窒素原子であってよい。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子はまた場合により酸化されて相当するＮ−オキシドになってもよい。縮合ヘテロアリールシクロアルキル基の例には５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル；５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル；５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル；５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリル；４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル；４，５，６，７−テトラヒドロベンゾキサゾリル；１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザナフタレン−２−オニル；１，３−ジヒドロイミジゾール−［４，５］−ピリジン−２−オニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジナフトキノニル等、好ましくは５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルが包含される。
【００６７】
「縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニル」とはヘテロアリールおよびヘテロサイクレニル基が明細書に定義するものである縮合ヘテロアリールおよびヘテロサイクレニルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニル基はそのヘテロアリールが環原子約５〜約６個よりなり、ヘテロサイクレニルが環原子約５〜約６個よりなるものである。縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニル基は結合が可能である縮合系の何れかの原子を介して化合物の残余部分に結合していてよい。縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルのヘテロアリールまたはヘテロサイクレニル部分の前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルは場合により「環基置換基」が明細書に定義するものである環基置換基１つ以上で置換されていてよい。縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルの窒素原子は塩基性の窒素原子であってよい。縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルのヘテロアリールまたはヘテロサイクレニル部分の窒素または硫黄原子はまた場合により酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドになってもよい。縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルの例には７，８−ジヒドロ［１，７］ナフチリジニル；１，２−ジヒドロ［２，７］ナフチリジニル；６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル；１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジニル；１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジニル；１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジニル；１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジニル；１，２−ジヒドロ−２，６−ナフチリジニル等が包含される。
【００６８】
「縮合ヘテロアリールヘテロサイクリル」とはヘテロアリールおよびヘテロサイクリル基が明細書に定義するものである縮合ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロサイクリル基はそのヘテロアリールが環原子約５〜約６個よりなり、ヘテロサイクリルが環原子約５〜約６個よりなるものである。縮合ヘテロアリールヘテロサイクリル基は結合が可能である縮合系の何れかの原子を介して化合物の残余部分に結合していてよい。縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルのヘテロアリールまたはヘテロサイクリル部分の前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルは場合により「環基置換基」が明細書に定義するものである環基置換基１つ以上で置換されていてよい。縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルの窒素原子は塩基性の窒素原子であってよい。縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルのヘテロアリールまたはヘテロサイクリル部分の窒素または硫黄原子はまた場合により酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドになってもよい。縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルの例には２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［３，４−ｂ］キノリン−２−イル；１，２，３，４−テトラヒドロベンズ［ｂ］［１，７］ナフチリジン−２−イル；１，２，３，４−テトラヒドロベンズ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］インドール−２−イル；１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２−イル；１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−３−イル；１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２−イル；５，６，７，８−テトラヒドロ［１，７］ナフチリジニル；１，２，３，４−テトラヒドロ［２，７］ナフチリジル；２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル；２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル；３，４−ジヒドロ［１，４］−２Ｈ−１−オキサ［４，６］ジアザナフタレニル；４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル；６，７−ジヒドロ［５，８］ジアザナフタレニル；１，２，３，４−テトラヒドロ［１，５］ナフチリジニル；１，２，３，４−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニル；１，２，３，４−テトラヒドロ［１，７］ナフチリジニル；１，２，３，４−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジニル；１，２，３，４−テトラヒドロ［２，６］ナフチリジニル等が包含される。
【００６９】
「ヘテロアリールスルホニル」とはヘテロアリール基が明細書に定義されるものであるヘテロアリール−ＳＯ２−基を意味する。ヘテロアリールスルホニル基の例は３−ピリジンプロパンスルホニルである。
「ヘテロアリールスルフィニル」とはヘテロアリール基が明細書に定義されるものであるヘテロアリール−ＳＯ−基を意味する。
「ヘテロアリールチオ」とはヘテロアリール基が明細書に定義されるものであるヘテロアリール−Ｓ−基を意味する。ヘテロアリールチオ基の例はピリジルチオおよびキノリニルチオである。
【００７０】
「ヘテロサイクレニル」とは炭素原子約３〜約１０個、好ましくは炭素原子約５〜約１０個の非芳香族の単環または多環の炭化水素環系を意味し、環系内の炭素原子の少なくとも１つ以上がヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄で置き換えられており、そして少なくとも１つの炭素原子−炭素原子２重結合または炭素原子−窒素２重結合を含んでいる。環系の環の好ましい環の大きさは約５〜約６個の炭素原子を含む。ヘテロサイクレニルの前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロサイクレニルは場合により「環基置換基」が明細書に定義するものである環基置換基１つ以上で置換されていてよい。ヘテロサイクレニルの窒素原子は塩基性の窒素原子であってよい。ヘテロサイクレニルの窒素または硫黄原子はまた場合により酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドになってもよい。単環アザヘテロサイクレニル基の例には１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル等が包含される。オキサヘテロサイクレニル基の例には３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフリルおよびフルオロジヒドロフリルが包含される。多環オキサヘテロサイクレニル基の例には７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルが包含される。単環チアヘテロサイクレニル環の例にはジヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオピラニルが包含される。
【００７１】
「ヘテロサイクリル」とは炭素原子約３〜約１０個、好ましくは炭素原子約５〜約１０個の非芳香族の飽和の単環または多環の環系を意味し、環系内の炭素原子の少なくとも１がヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄で置き換えられている。環系の環の好ましい環の大きさは約５〜約６個の炭素原子を含む。ヘテロサイクリルの前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロサイクリルは場合により同じかまたは異なっていて明細書に定義される「環基置換基」１つ以上で置換されていてよい。ヘテロサイクリルの窒素原子は塩基性の窒素原子であってよい。ヘテロサイクリルの窒素または硫黄原子はまた場合により酸化されて相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドになってもよい。単環のヘテロサイクリル環の例にはピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が包含される。多環のヘテロサイクリル環の例には１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび無水１，２−シクロヘキサンジカルボン酸が包含される。
【００７２】
「環基置換基」とは水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロサイクリル、縮合ヘテロサイクレニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアゾ、ＲａＲｂＮ−、ＲｃＲｄＮＣＯ−、ＲＣＯ２ＣＮ−およびＲｃＲｄＮＳＯ２−、ただしＲａおよびＲｂは独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるかまたは、ＲａおよびＲｂの一方が水素またはアルキルであり、ＲａおよびＲｂのもう一方がアロイルまたはヘテロアロイルであり、ＲｃおよびＲｄは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクレニル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるものを包含する。環がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクレニルである場合は、環基置換基はまた、その炭素原子上のメチレン（Ｈ２Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）を包含してよい。好ましくは、環置換基はオキソ（Ｏ＝）、アルキル、アリール、アルコキシ、アラルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびＲｅがシクロアルキルであるＲｅＯ２ＣＮ−から選択される。
【００７３】
「テトラゾリル」とは下記式：
【化３２】
2004500389.tif 000012
［式中、この水素原子は場合によりアルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルで置きかえられる］の基を意味する。
「ＰＰＡＲリガンド受容体結合剤」とはＰＰＡＲ受容体に結合するリガンドを意味する。本発明のＰＰＡＲリガンド受容体結合剤はＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−δまたはＰＰＡＲ−γの受容体のアゴニストまたは拮抗剤として有用である。
【００７４】
「製薬上許容しうる塩」とは本発明の化合物の比較的非毒性の無機酸または有機酸の付加塩を指す。塩は、容器内において化合物の最終的な単離精製の間に、または、精製された化合物をその遊離塩基形態において適当な有機酸または無機酸と個々に反応させ、そして、この様にして形成された塩を単離することにより、調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクチオビオネート、ラウリルスルホネートの塩等が包含される（例えばＳ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６６： １−１９， １９７７が参照でき、その内容は参照により本明細書に組み込まれる）。
【００７５】
「治療」とはＡＢＣ−１活性に関わる生理学的または生化学的なパラメーターの１つ以上を部分的または完全に緩解するかまたは防止することを意味する。
「モジュレート」という用語は直接（リガンドとして受容体に結合することにより）または間接的（リガンドの前駆体としてまたは前駆体からのリガンドの生成を促進する誘導剤として）に、ホルモン制御下に維持されている遺伝子の発現を誘導するか、または、このような制御下に維持されている遺伝子の発現を抑制する化合物の能力を指す。
【００７６】
「肥満」という用語は個人の年齢、性別および身長に対応する平均体重を少なくとも約２０〜３０％超過している個人を一般的に指す。技術的には、「肥満している」とは男性の場合ＢＭＩが２７．３ｋｇ／ｍ２より大きい個人を指す。当業者の知るとおり、本発明の方法は上記基準内の対象に限定されない。実際、本発明の方法はこのような伝統的な基準には属さない個人、例えば肥満傾向のある個人によっても好都合に実施される。
【００７７】
「血糖値を低下させる有効量」という表現は、所望の効果を達成するのに十分高い循環系中濃度を与えるのに十分な化合物の濃度を指す。このような濃度は典型的には１０ｎＭ〜２μＭの範囲内であるが、約１００ｎｍ〜約５００ｎＭの範囲の濃度が好ましい。
「トリグリセリド濃度を低下させる有効量」という表現は、所望の効果を達成するのに十分高い循環系中濃度を与えるのに十分な化合物の濃度を指す。このような濃度は典型的には１０ｎＭ〜２μＭの範囲内であるが、約１００ｎｍ〜約５００ｎＭの範囲の濃度が好ましい。
【００７８】
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の好ましい実施態様は、ＰＰＡＲメディエーターにＰＰＡＲ受容体を接触させることを包含するＡＢＣ−１遺伝子発現をモジュレートする方法をを包含する。
本発明の別の好ましい実施態様はＰＰＡＲ−αメディエーターとＰＰＡＲ受容体を接触させることを包含するＡＢＣ−１遺伝子発現をモジュレートする方法を包含する。
本発明の別の好ましい実施態様はＰＰＡＲ−δメディエーターとＰＰＡＲ受容体を接触させることを包含するＡＢＣ−１遺伝子発現をモジュレートする方法を包含する。
本発明の別の好ましい実施態様はＰＰＡＲ−γメディエーターとＰＰＡＲ受容体を接触させることを包含するＡＢＣ−１遺伝子発現をモジュレートする方法を包含する。
【００７９】
本発明の別の好ましい実施態様はＰＰＡＲアゴニストとＰＰＡＲ受容体を接触させることを包含するＡＢＣ−１遺伝子発現をモジュレートする方法を包含する。
本発明の別の好ましい実施態様はＰＰＡＲメディエーターの医薬有効量をＡＢＣ−１遺伝子発現に関わる患者における生理学的症状の治療の必要な患者に投与することを包含する上記治療の方法を包含する。
本発明の別の好ましい実施態様はＰＰＡＲアゴニストの医薬有効量をＡＢＣ−１遺伝子発現の低値に関わる患者における生理学的症状の治療の必要な患者に投与することを包含する上記治療の方法を包含する。
【００８０】
本発明の別の好ましい実施態様はＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニストまたはＰＡＲＲ−γアゴニストの医薬有効量をＡＢＣ−１遺伝子発現の低値に関わる患者における生理学的症状の治療の必要な患者に投与することを包含する上記治療の方法を包含する。
本発明の別の好ましい実施態様はＰＰＡＲ拮抗剤の医薬有効量をＡＢＣ−１遺伝子発現の高値に関わる患者に生理学的症状の治療の必要な患者に投与することを包含する上記治療の方法を包含する。
【００８１】
本発明の別の好ましい実施態様はＰＰＡＲ−α拮抗剤、ＰＰＡＲ−δ拮抗剤またはＰＡＲＲ−γ拮抗剤の医薬有効量をＡＢＣ−１遺伝子発現の高値に関わる患者に生理学的症状の治療の必要な患者に投与することを包含する上記治療の方法を包含する。
本発明の別の好ましい実施態様は式Ｉの化合物の医薬有効量をＡＢＣ−１遺伝子発現に関わる患者における生理学的症状の治療の必要な患者に投与することを包含する上記治療の方法を包含する。
【００８２】
本発明の別の好ましい実施態様は、ナフェノプン、ＵＦ−５、ＥＴＹＡ、ＧＷ２３３１、１５−デオキシ−Δ１２，１４−プロスタグランジンＪ２、クロフィブリック、リノール酸、ＢＲＬ−４９６５３、フェノフィブレート、ＷＲ−１３３９、ピオグリタゾン、シグリタゾン、エングリタゾン、トログリタゾン、ＬＹ−１７１８８３、ＡＤ５０７５、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン、ＷＡＹ−１２０，７４４およびダルググリタゾン、および製薬上許容しうるその塩よりなる群から選択される化合物の医薬有効量をＡＢＣ−１遺伝子発現に関わる患者における生理学的症状の治療の必要な患者に投与することを包含する上記治療の方法を包含する。
【００８３】
本発明の別の好ましい実施態様は、ＰＰＡＲアゴニストの医薬有効量をアテローム性動脈硬化症、フィッシュアイ病、家族性ＨＤＬ不全（ＦＨＤ）、タンジアー病、ＬＣＡＴ不全、コレステロール流出、マラリアおよび糖尿病よりなる群から選択されるＡＢＣ−１遺伝子発現の低値に関わる疾患の治療を必要とする患者に投与することを包含する、上記治療の方法を包含する。
【００８４】
本発明の別の好ましい実施態様は、式（Ｉ）のＰＰＡＲアゴニストの医薬有効量をアテローム性動脈硬化症、フィッシュアイ病、家族性ＨＤＬ不全（ＦＨＤ）、タンジアー病、ＬＣＡＴ不全、コレステロール流出、マラリアおよび糖尿病よりなる群から選択されるＡＢＣ−１遺伝子発現の低値に関わる疾患の治療を必要とする患者に投与することを包含する、上記治療の方法を包含する。
【００８５】
本発明の１つの実施態様はＰＰＡＲ受容体のためのバインダーとしての式（Ｉ）の化合物（およびその医薬組成物）の使用である。
特に、
ＰＰＡＲ−α受容体に結合する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−δ受容体に結合する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−γ受容体に結合する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−αおよびＰＰＡＲ−γ受容体に結合する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−αおよびＰＰＡＲ−δ受容体に結合する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δ受容体に結合する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ受容体アゴニストとして作用する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−α受容体アゴニストとして作用する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−δ受容体アゴニストとして作用する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−γ受容体アゴニストとして作用する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−αおよびＰＰＡＲ−γの双方の受容体アゴニストとして作用する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−αおよびＰＰＡＲ−δの双方の受容体アゴニストとして作用する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δの双方の受容体アゴニストとして作用する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−α受容体拮抗剤およびＰＰＡＲ−γ受容体アゴニストの双方として作用する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−α受容体拮抗剤およびＰＰＡＲ−δ受容体アゴニストの双方として作用する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−γ受容体拮抗剤およびＰＰＡＲ−δ受容体アゴニストの双方として作用する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−α受容体アゴニストおよびＰＰＡＲ−γ受容体拮抗剤の双方として作用する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−α受容体アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ受容体拮抗剤の双方として作用する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−γ受容体アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ受容体拮抗剤の双方として作用する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ受容体拮抗剤として作用する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−α受容体拮抗剤として作用する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−δ受容体拮抗剤として作用する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−γ受容体拮抗剤として作用する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−αおよびＰＰＡＲ−γの双方の受容体拮抗剤として作用する式Ｉの化合物、
ＰＰＡＲ−αおよびＰＰＡＲ−δの双方の受容体拮抗剤として作用する式Ｉの化合物、および、
ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δの双方の受容体拮抗剤として作用する式Ｉの化合物
の使用である。
【００８６】
本発明の実施態様は化合物または製薬上許容しうるその塩の薬学的に有効な量を患者に投与することを包含する、ＰＰＡＲリガンド結合活性を有する式Ｉの化合物により調節されることのできる生理学的疾患を有する患者の治療方法に関する。このように調節されることのできる生理学的疾患には、例えば、脂質蓄積細胞を生産する細胞の分化、インシュリン感受性および血糖値の調節であって低血糖症／高インスリン症に関与するもの（例えば異常な膵臓β細胞機能、インスリン分泌性腫瘍および／またはインスリンへの自己抗体、インスリン受容体への自己抗体または膵臓β細胞刺激性の自己抗体による自己免疫性低血糖症に起因するもの）、アテローム性動脈硬化性プラーク、炎症応答、発癌、過形成、脂肪細胞遺伝子発現、脂肪細胞の分化をもたらすマクロファージ分化、膵臓β細胞の減少、インスリン分泌、インスリンへの組織感受性、脂肪肉腫細胞生育、慢性無排卵、高男性ホルモン症、女性ホルモン生産、ステロイド生産、細胞における酸化還元電位および酸化ストレス、窒素酸化物合成酵素（ＮＯＳ）生産、高値のグルタミルトランスペプチダ−ゼ、カタラーゼ、血漿中トリグリセリド、ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロール濃度が包含される。
【００８７】
本発明の別の実施態様は、疾患がインシュリン、グルコース、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）またはトリグリセリドの生理学的に有害な血中濃度に関わるものである、式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の薬学的に有効な量で患者の疾患状態を治療する方法に関する。
本発明の１つの実施態様は、化合物または製薬上許容しうるその塩の薬学的に有効な量を患者に投与することによる、血中のトリグリセリドの生理学的に有害な濃度に関わる生理学的疾患を有する患者の治療に関する。
【００８８】
本発明の１つの実施態様は抗糖尿病剤、抗脂血症剤、抗高血圧症剤または抗アテローム性動脈硬化症剤としての、または、肥満の治療における、式Ｉの化合物およびその医薬組成物の使用である。
本発明の別の実施態様は血糖値低下に薬学的に有効な量の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩を患者に投与することによる、患者の高血糖症の治療方法に関する。好ましくは、本発明により治療される高血糖症の形態はＩＩ型糖尿病である。
【００８９】
本発明の別の実施態様は（トリグリセリド濃度の低下のための）治療有効量の式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩を患者に投与することを包含する、患者のトリグリセリド濃度を低下させる方法に関する。
本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を患者に投与することを包含する、患者の高インスリン血症の治療方法に関する。
【００９０】
本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を患者に投与することを包含する、患者のインスリン抵抗性の治療方法に関する。
本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を患者に投与することを包含する、患者のアテローム性動脈硬化症のような心臓血管病の治療方法に関する。
本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を患者に投与することを包含する、患者の高脂血症の治療に関する。
【００９１】
本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を患者に投与することを包含する、患者の高血圧症の治療に関する。
本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を患者に投与することを包含する、患者の摂食障害の治療に関する。摂食障害の治療は、神経性食欲不振のような少食障害並びに肥満および過食症のような大食障害の患者における食欲および／または摂食の調節を包含する。
本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を患者に投与することを包含する、ＨＤＬの低値に関わる疾患状態の治療に関する。ＨＤＬ低値に関わる疾患にはアテローム性動脈硬化症性疾患が包含される。
【００９２】
本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を患者に投与することを包含する、多嚢胞性卵巣症候群の治療に関する。
本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を患者に投与することを包含する、更年期障害の治療に関する。
本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有効量を患者に投与することを包含する、炎症性疾患の治療に関する。
本発明の別の特徴は本発明に従って使用してよい活性成分の複数を含むことから有利な複合治療において利用する際に効果的な新しい医薬組成物を提供する。
【００９３】
別の特徴において、本発明は、式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与すること、および、別の血糖降下剤の治療有効量を投与することを包含する、疾患が血中のインスリン、グルコース、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）またはトリグリセリドの生理学的に有害な濃度に関わる、患者の疾患状態の治療方法を提供する。
【００９４】
別の特徴において、本発明は、式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与すること、および、ビグアニジン化合物の治療有効量を投与することを包含する、疾患が血中のインスリン、グルコース、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）またはトリグリセリドの生理学的に有害な濃度に関わる、患者の疾患状態の治療方法を提供する。
【００９５】
別の特徴において、本発明は、式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与すること、および、メトホルミンの治療有効量を投与することを包含する、疾患が血中のインスリン、グルコース、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）またはトリグリセリドの生理学的に有害な濃度に関わる、患者の疾患状態の治療方法を提供する。
【００９６】
本発明はまた疾患の治療に有用な活性成分２種以上を組み合わせたキットまたは個別パッケージを提供する。キットは（単独または製薬上許容しうる希釈剤または担体と組み合わせて）、式Ｉの化合物および別の血糖降下剤を（単独または希釈剤または担体と組み合わせて） 提供する。
【００９７】
当該分野で知られた多くの血糖降下剤があり、例えば、インスリン；ビグアニジン類、例えばメトホルミンおよびブホルミン；スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド、クロロプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジドおよびグリクラジド；チアゾリジンジオン類、例えばトログリタゾン；α−グリコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースおよびミグラトール；およびＢ３アドレノレセプターアゴニスト、例えばＣＬ−３１６、２４３が挙げられる。
【００９８】
スルホニル尿素はインスリンの放出を促進することはできるが、インスリン抵抗性に対しては作用できないことが知られており、そして、式Ｉの化合物はインスリン抵抗性に対しては作用できることから、これらの医薬の組み合わせはインスリン分泌不全およびインスリン抵抗性の双方に関係する状態の緩解に用いることができると考えられる。
【００９９】
従って、本発明は式Ｉの化合物およびスルホニル尿素、ビグアニジン類、チアゾリジンジオン類、Ｂ３−アドレノレセプターアゴニスト、α−グリコシダーゼ阻害剤およびインスリンよりなる群から選択される１つ以上の別の血糖降下剤を投与することを包含する患者のＩＩ型糖尿病の治療方法を提供する。
【０１００】
本発明はまた、式Ｉの化合物およびアセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジドおよびグリクラジドよりなる群から選択されるスルホニル尿素を投与することを包含する患者のＩＩ型糖尿病の治療方法を提供する。
本発明はまた、式Ｉの化合物およびメトホルミンおよびブホルミンよりなる群から選択されるビグアニジンを投与することを包含する患者のＩＩ型糖尿病の治療方法を提供する。
【０１０１】
本発明はまた式Ｉの化合物およびアカルボースおよびミグラトールよりなる群から選択されるα−グリコシダーゼ阻害剤を投与することを包含する患者のＩＩ型糖尿病の治療方法を提供する。
本発明はまた式Ｉの化合物およびチアゾリジンジオン、例えばトログリタゾンを投与することを包含する患者のＩＩ型糖尿病の治療方法を提供する。
【０１０２】
上記した通り、式Ｉの化合物は単独で、または、１種以上の他の血糖降下剤と組み合わせて投与してよい。複合治療は、式Ｉの化合物および１種以上の他の血糖降下剤を含有する単回医薬投与製剤の投与、並びに、式Ｉの化合物および個々の別の血糖降下剤のそれ自体の医薬投与製剤としての投与を包含する。例えば、式Ｉの化合物および血糖降下剤は錠剤またはカプセルのような単回経口投与組成物として投与することができ、或いは、個々の薬剤を個別の経口投与製剤として投与することができる。個別の投与製剤を用いる場合は、式Ｉの化合物および１種以上の別の血糖降下剤は本質的に同じ時間、即ち同時に、または、時間をずらして、即ち逐次的に投与することができる。
【０１０３】
例えば、式Ｉの化合物を１種以上の下記の別の血糖降下剤、即ち：インスリン；ビグアニジン類、例えばメトホルミンおよびブホルミン；スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド、クロロプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジドおよびグリクラジド；チアゾリジンジオン類、例えばトログリタゾン；α−グリコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースおよびミグラトールまたはＢ３アドレノレセプターアゴニスト、例えばＣＬ−３１６，２４３と組み合わせて投与してよい。
【０１０４】
式Ｉの化合物は、好ましくはビグアニジン、特にメトホルミンとともに投与する。
式Ｉの化合物は、少なくとも３つの芳香族環またはヘテロ芳香族環を含んでおり、それは以下の式ＩＩに示すとおりであり、そして各々の鎖に沿ったその置換様式も以下に示すとおりである。
【化３３】
2004500389.tif 000013
【０１０５】
式ＩＩの化合物の好ましい特徴は、
【化３４】
2004500389.tif 000014
がキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ナフチル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾフラニル、チエニルまたはインドリルから選択され、そしてリンカーであるリンカーＩの一端が好ましくは環部分の２位において
【化３５】
2004500389.tif 000015
に連結している化合物である。
【０１０６】
式ＩＩの化合物の別の特徴は
【化３６】
2004500389.tif 000016
が６員のアリールまたはヘテロアリール基であり、リンカーＩおよびリンカーＩＩが相互に１，２−、１，３−または１，４−位で
【化３７】
2004500389.tif 000017
に連結している化合物である。
【０１０７】
式ＩＩの化合物の別の特徴は
【化３８】
2004500389.tif 000018
がナフチル基であり、リンカーＩおよびリンカーＩＩが１，４−または２，４−位で相互にナフチル部分上で
【化３９】
2004500389.tif 000019
に連結している化合物である。
【０１０８】
式ＩＩの化合物の別の特徴は
【化４０】
2004500389.tif 000020
が６員のアリールまたはヘテロアリールであり、相互に１，２−の位置で環ＩＩＩへのリンカーＩＩおよびリンカーＩＩＩの結合の好ましい位置を有する。
【０１０９】
式ＩＩの化合物の別の特徴は
【化４１】
2004500389.tif 000021
が６員のアリールまたはヘテロアリールであり、相互に１，２−、１，３−の位置で環ＩＩＩへのリンカーＩＩおよびリンカーＩＩＩの結合の好ましい位置を有する。
【０１１０】
式ＩＩの化合物の別の特徴は
【化４２】
2004500389.tif 000022
が６員のアリールまたはヘテロアリールであり、相互に１，４−の位置で環ＩＩＩへのリンカーＩＩおよびリンカーＩＩＩの結合の好ましい位置を有する。
【０１１１】
式ＩＩの化合物の更に好ましい特徴は以下の式Ｖ：
【化４３】
2004500389.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｎ、Ｄ、ＥおよびＺは前述の通り定義され
、ｃ＋ｄ＝１〜３であり、そしてＲ′は環基置換基である］により説明される。
【０１１２】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、
【化４４】
2004500389.tif 000024
が独立して、フェニル、ナフチル、フェニル、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチレニル、インデニル、１，４−ナフトキノニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチレニル、１，４−テトラメチル−２，３−ジヒドロナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ナフトキノニル、α−テトラロニル、３Ｈ−インドリニル、２（１Ｈ）キノリノニル、２Ｈ−１−オキソイソキノリル、１，２−ジヒドロキノリニル、３，４−ジヒドロキノリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロイソキノリニル、クロモニル、３，４−ジヒドロイソキノキサリニル、４−キナゾリノニル、４Ｈ−クロメン−２−イル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１Ｈ−２，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、２，３−ジヒドロベンズ［ｆ］イソインドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロベンズ［ｇ］イソキノリン−２−イル、クロマニル、イソクロマノニル、２，３−ジヒドロクロモニル、１，４−ベンゾジオキサン、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、キノリニル、インダゾリル、インドリル、キナゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ベンゾチアゾール、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、またはイソキノリニル、５，６−ジヒドロキノリル、５，６−ジヒドロイソキノリル、５，６−ジヒドロキノキサリニル、５，６−ジヒドロキナゾリニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、４，５−ジヒドロベンゾキサゾリル、１，４−ナフトキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾキサゾリル、１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザナフタレン−２−オニル、１，３−ジヒドロイミダゾール−［４，５］−ピリジン−２−ノニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジナフトキノニル、７，８−ジヒドロ［１，７］ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ［２，７］ナフチリジニル、６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−２，６−ナフチリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロベンズ［ｂ］［１，７］ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロベンズ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−３−イル、１Ｈ−２，���，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，７］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［２，７］ナフチリジル、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ［４，６］ジアザナフタレニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、６，７−ジヒドロ［５，８］ジアザナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，５］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，７］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジニル、または１，２，３，４−テトラヒドロ［２，６］ナフチリジニルである化合物である。
【０１１３】
特に、式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、
【化４５】
2004500389.tif 000025
が独立してフェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、インドリル、フリル、α−テトラロニル、イソクロマノニル、１，４−ナフトキノリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジナフトキノニルである。
【０１１４】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ａ、ｂ、ｅ、ｆ、ｈの少なくとも１つが独立して０である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ａ、ｂ、ｅ、ｆまたはｈの少なくとも１つが独立して１である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ａ、ｂ、ｅ、ｆ、ｇまたはｈの少なくとも１つが独立して２である化合物である。
【０１１５】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ａ、ｂ、ｅ、ｆ、ｇまたはｈの少なくとも１つが独立して３である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ａ、ｂ、ｅ、ｆ、ｇまたはｈの少なくとも１つが独立して４である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆが５である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆが６である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ａ＝１、ＡがＯ、そしてｂ＝０である化合物である。
【０１１６】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ａ＝０、Ａが
【化４６】
2004500389.tif 000026
そしてｂ＝０である化合物である。
【０１１７】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ａ＝０、Ａが
【化４７】
2004500389.tif 000027
そしてｂ＝０である化合物である。
【０１１８】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｃ＝０そしてｄ＝１である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｃ＝０、ＢがＯ、そしてｄ＝１である化合物である。
【０１１９】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｃ＝０、Ｂが
【化４８】
2004500389.tif 000028
ｄ＝１、Ｒ１が水素、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ、ｑが１、ヘテロアリールである化合物である。
【０１２０】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ａ＋ｂ＝０〜２である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ａ＋ｂ＝１である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｃ＝１、ｄ＝０である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｂが化学結合である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｃ＝１、ｄ＝０そしてＢが化学結合である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｃ＝０、ｄ＝０そしてＢが化学結合である化合物である。
【０１２１】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｅ＋ｆ＝０〜４である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｅ＋ｆ＝３である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｅ＋ｆ＝１である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｅ＋ｆ＝１であり、そしてＤおよびＥが化学結合である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝１、２または３である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ＡがＮＲ５である化合物である。
【０１２２】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ａが
【化４９】
2004500389.tif 000029
である化合物である。
【０１２３】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ａが
【化５０】
2004500389.tif 000030
である化合物である。
【０１２４】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ａが
【化５１】
2004500389.tif 000031
である化合物である。
【０１２５】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ａが
【化５２】
2004500389.tif 000032
である化合物である。
【０１２６】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｄが
【化５３】
2004500389.tif 000033
である化合物である。
【０１２７】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｄが
【化５４】
2004500389.tif 000034
である化合物である。
【０１２８】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｄが−Ｃ≡Ｃ−である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ＤがＯである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ＤがＳである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｄが化学結合である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ＤがＮＲ４である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｅ＝０であり、ＤがＯである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｅ＝０であり、Ｄが化学結合である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｅ＝０であり、Ｄが化学結合であり、そしてＥが化学結合である化合物である。
【０１２９】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｅ＝１であり、そして、一対の（ｇｅｍ−）Ｒ１およびＲ２はその一対のＲ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｅ＝１であり、そして、一対の（ｇｅｍ−）Ｒ１およびＲ２はその一対のＲ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキレンを形成する化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、２個のＲ１はそのＲ１が結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキレンを形成する化合物である。
【０１３０】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、２個の隣接する（ｖｉｃ−）Ｒ１はその隣接するＲ１が結合している炭素原子と一緒になって
【化５５】
2004500389.tif 000035
を形成する化合物である。
【０１３１】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、一対の（ｇｅｍ−）Ｒ１およびＲ１はその一対のＲ１およびＲ１が結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｒ１がカルボキシルである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｒ１がアルコキシカルボニルである化合物である。
【０１３２】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｅ＝２であり、そして、一対の（ｇｅｍ−）Ｒ１およびＲ２はその一対のＲ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって独立してシクロアルキレンまたはカルボニルを形成する化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｅ＝２であり、そして、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルであるか、または、一対の（ｇｅｍ−）Ｒ１およびＲ２はその一対のＲ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する化合物である。
【０１３３】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ＤがＯであり、ｅ＝２であり、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルであるか、または、一対の（ｇｅｍ−）Ｒ１およびＲ２はその一対のＲ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝２であり、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキルであるか、または、一対の（ｇｅｍ−）Ｒ１およびＲ２はその一対のＲ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する化合物である。
【０１３４】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝２であり、Ｒ１は独立して水素またはアルキルであり、そして、Ｒ２は独立してアルキルまたはアルコキシである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝１であり、そして一対の（ｇｅｍ−）Ｒ１およびＲ２はその一対のＲ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝１であり、Ｒ１は水素であり、そして、Ｒ２は水素である化合物である。
【０１３５】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝１であり、Ｒ１は水素であり、そして、Ｒ２はフェニルである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝１であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ、ｑ＝１であり、そしてＸはカルボキシである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝２であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ、ｑ＝１であり、そしてＸは独立して水素またはカルボキシである化合物である。
【０１３６】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝３であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ、ｑ＝１であり、そしてＸは独立して水素またはカルボキシである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝１であり、Ｒ１は水素であり、そして、Ｒ２はカルボキシである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝１であり、Ｒ１は水素であり、そして、Ｒ２はアルコキシカルボニルである化合物である。
【０１３７】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝２であり、Ｒ１は水素であり、そして、Ｒ２は独立して水素またはアルコキシカルボニルである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝３であり、Ｒ１は水素であり、そして、Ｒ２は独立して水素またはアルコキシカルボニルである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝１であり、Ｒ１は水素であり、そして、Ｒ２はアルコキシである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝２であり、Ｒ１は水素であり、そして、Ｒ２は独立して水素またはアルコキシである化合物である。
【０１３８】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝３であり、Ｒ１は水素であり、そして、Ｒ２は独立して水素またはアルコキシである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝１であり、Ｒ１はハロゲンであり、そして、Ｒ２はハロゲンである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝２であり、Ｒ１はハロゲンであり、そして、Ｒ２は独立して水素またはハロゲンである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝３であり、Ｒ１はハロゲンであり、そして、Ｒ２は独立して水素またはハロゲンである化合物である。
【０１３９】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝１であり、Ｒ１はフルオロであり、そして、Ｒ２はフルオロである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝２であり、Ｒ１はフルオロであり、そして、Ｒ２は独立して水素またはフルオロである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝３であり、Ｒ１はフルオロであり、そして、Ｒ２は独立して水素またはフルオロである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝１であり、Ｒ１はアルキルであり、そして、Ｒ２はアルキルである化合物である。
【０１４０】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝２であり、Ｒ１はアルキルであり、そして、Ｒ２は独立して水素またはアルキルである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝３であり、Ｒ１はアルキルであり、そして、Ｒ２は独立して水素またはアルキルである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝１であり、Ｒ１はアラルキルであり、そして、Ｒ２はアルキルである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝１であり、Ｒ１はアラルキルであり、そして、Ｒ２はアラルキルである化合物である。
【０１４１】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝１であり、Ｒ１はアラルキルであり、そして、Ｒ２はアリールである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝１であり、Ｒ１はアラルキルであり、そして、Ｒ２はヘテロアリールである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝１であり、Ｒ１はアラルキルであり、そして、Ｒ２はヘテロアルキルである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｒ５はＲ６ＯＣ−、Ｒ６ＮＨＯＣ−、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルである化合物である。
【０１４２】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｒ５はＲ６ＯＣ−またはＲ６ＮＨＯＣ−である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｒ６がアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｒ６がアルキル、アリール、シクロアルキルまたはアラルキルである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｒ６がヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルである化合物である。
【０１４３】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｒ６が水素である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｅが化学結合である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｚが−ＣＯＯＲ１、−ＣＮ、Ｒ３Ｏ２ＳＨＮＣＯ−またはテトラゾリルである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｚがテトラゾリルである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ＺがＲ３Ｏ２Ｃ−であり、Ｒ３が水素またはアルキルである化合物である。
【０１４４】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ＺがＲ３ＯＣ−であり、Ｒ３が独立して水素、アルキルまたはアリールである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ＺがＣＮである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ＺがＲ３Ｏ２ＳＨＮＣＯ−であり、Ｒ３が水素、アルキルまたはアリールである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ＺがＲ３Ｏ２ＳＨＮＣＯ−であり、Ｒ３がフェニルである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ＺがＲ３Ｏ２ＳＨＮ−である化合物である。
【０１４５】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｚが（Ｒ３）２ＮＣＯ−であり、Ｒ３が水素またはアルキルである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ＺがＲ３Ｏ−であり、Ｒ３が水素、アルキルまたはアリールである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、ｆ＝１であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ、ｑ＝１であり、そしてＸはアルキルである化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｒ１はＨ、アルキルまたはアリールである化合物である。
【０１４６】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ａが
【化５６】
2004500389.tif 000036
である化合物である。
【０１４７】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ａが
【化５７】
2004500389.tif 000037
である化合物である。
【０１４８】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｂが
【化５８】
2004500389.tif 000038
である化合物である。
【０１４９】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｂが
【化５９】
2004500389.tif 000039
である化合物である。
【０１５０】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｄが
【化６０】
2004500389.tif 000040
である化合物である。
【０１５１】
式Ｉの化合物の更に好ましい特徴は、Ｅが
【化６１】
2004500389.tif 000041
である化合物である。
【０１５２】
式Ｉの化合物のより好ましい特徴は、Ｘが水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、アシルＨＮＳＯ２−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−またはＹ３Ｙ４ＮＣＯ−である化合物である。
【０１５３】
式Ｉの化合物のより好ましい特徴は、Ｙ１およびＹ２が独立して水素、アルキルまたはアラルキルであるか、Ｙ１およびＹ２の一方が水素であり、Ｙ１およびＹ２のもう一方がアシルである化合物である。
式Ｉの化合物のより好ましい特徴は、Ｙ３およびＹ４が水素である化合物である。
式Ｖの化合物のより好ましい特徴は、Ｚが−ＣＯＯＲ１、−ＣＮ、Ｒ３Ｏ２ＳＨＮＣＯ−またはテトラゾリルである化合物である。
【０１５４】
本発明の好ましい化合物は、下記化合物：
【化６２】
2004500389.tif 000042
【０１５５】
【化６３】
2004500389.tif 000043
【０１５６】
【化６４】
2004500389.tif 000044
【０１５７】
【化６５】
2004500389.tif 000045
【０１５８】
【化６６】
2004500389.tif 000046
【０１５９】
【化６７】
2004500389.tif 000047
【０１６０】
【化６８】
2004500389.tif 000048
【０１６１】
【化６９】
2004500389.tif 000049
【０１６２】
【化７０】
2004500389.tif 000050
【０１６３】
【化７１】
2004500389.tif 000051
【０１６４】
【化７２】
2004500389.tif 000052
よりなる群から選択される。
【０１６５】
本発明の好ましい化合物は、下記化合物：
【化７３】
2004500389.tif 000053
よりなる群から選択される。
【０１６６】
本発明の好ましい化合物は、下記化合物：
【化７４】
2004500389.tif 000054
よりなる群から選択される。
【０１６７】
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ活性を有する本発明の好ましい化合物は、下記化合物：
【化７５】
2004500389.tif 000055
よりなる群から選択される。
【０１６８】
ＰＰＡＲαに対して選択的な本発明の好ましい化合物は、下記化合物：
【化７６】
2004500389.tif 000056
よりなる群から選択される。
【０１６９】
ＰＰＡＲδに対して選択的な本発明の好ましい化合物は、下記化合物：
【化７７】
2004500389.tif 000057
よりなる群から選択される。
【０１７０】
ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγに対して選択的な本発明の好ましい化合物は、下記化合物：
【化７８】
2004500389.tif 000058
よりなる群から選択される。
【０１７１】
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδに対して選択的な本発明の好ましい化合物は、下記化合物：
【化７９】
2004500389.tif 000059
よりなる群から選択される。
【０１７２】
ＰＰＡＲγ活性を有する本発明のより好ましい化合物は下記式ＶＩ：
【化８０】
2004500389.tif 000060
を有する。
【０１７３】
本発明はまた記載した本発明の好ましい特徴の全ての組み合わせも包含する。
本発明において有用な化合物は長鎖分子で共通する通りセグメントとして調製することができる。即ち、分子のＡ、ＢおよびＤ部位において縮合反応を用いることによりこれらの分子を合成することが好都合である。式Ｉの化合物はこれまで使用された、または、文献に記載されたことを意味する既知の方法の応用または適合により調製することができる。即ち、式Ｉの化合物は既知の物質から当該分野で知られた操作法により調製されるか、または、容易に調製され得る中間体である。例示される一般的方法を以下に記載する。これらはＡｒＩがキノリニル、ＡｒＩＩがアリール、ＡｒＩＩＩがアリール、Ｒ、Ｒ′、Ｒ１およびＲ２が全て水素であり；ｂ、ｄおよびｅが０であり；ａ、ｃおよびｆが１であるか；またはｂ、ｃ、ｅおよびｆが０であり、そしてａおよびｄが１である式ＩＩの化合物の合成を説明している。ＢはＯ、ＳまたはＮＲ４であり、Ｚは−ＣＮ、ＣＯＯＲ３またはテトラゾリルである。即ち、下記式：
【化８１】
2004500389.tif 000061
の化合物を調製するためには、下記：
【０１７４】
【化８２】
2004500389.tif 000062
［式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ１、Ｒ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｎ、ＡおよびＤは前述の通り定義され；ＢはＯ、ＮＲ４またはＳであり；Ｅは化学結合であり；Ｚは−ＣＮ、−ＣＯＯＲ３またはテトラゾールであり、そしてＬは脱離基、例えばハロ、トシレートまたはメシレートである］の反応または反応の組み合わせを使用する。ＢがＯまたはＳである場合は、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウムまたはジイソプロピル／エチルアミンのようなアルコールまたはチオールを脱保護するために通常用いられるいかなる塩基も用いてよい。
【０１７５】
反応温度は概ね室温〜還流温度の範囲であり、反応時間は約２〜約９６時間である。反応は通常は双方の反応体を溶解でき、双方に対して不活性である溶媒中において行なわれる。溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン等が包含されるがこれらに限定されない。
【０１７６】
ＢがＳＯまたはＳＯ２である場合は、ｍ−クロロ安息香酸または過ヨウ素酸ナトリウムでチオ化合物を処理することによりスルフィニル化合物が得られる。スルホニル化合物の調製は、スルフィニル化合物を酢酸に溶解し、３０％Ｈ２Ｏ２で処理するなどの知られた操作法により行なってよい。
【０１７７】
Ｂが下記式：
【化８３】
2004500389.tif 000063
のものである化合物は、以下の反応手順：
【化８４】
2004500389.tif 000064
により調製してよい。
【０１７８】
１，３−プロパンジオールとのアルデヒドの縮合により、ジチアン化合物が得られる。これは、反応混合物にＨＣｌガスをバブリングしながら約−２０℃の低温でクロロホルム中で行なってよい。次にジチアン化合物を約−７８℃で非極性溶媒中Ｎ−ブチルリチウムで処理し、次いで置換塩化ベンジルと反応させる。これにより環ＩＩＩが分子に付加される。次にジチアン部分を塩化水銀−酸化水銀混合物で処理し、得られた複合体を分離して所望の化合物を得る。
【０１７９】
Ａが下記式：
【化８５】
2004500389.tif 000065
のものである化合物は、下記式：
【化８６】
2004500389.tif 000066
の置換Ｗｉｔｔｉｇ試薬に適切なアルデヒドまたはケトンを反応させることにより調製する。その後の縮合により２重結合が形成される。Ｗｉｔｔｉｇ試薬は、トリフェニルホスフィンまたはジエチルホスホンと適当に置換されたアルキル／アリールブロミドとの反応、次いで、ｎ−ＢｕＬｉのような有機金属の強塩基またはＮａＯＨによる処理のような、当該分野で知られた操作法で調製され、所望のイリドとする。慣用のＷｉｔｔｉｇ反応は標準的な方法に従って使用してよく、例えばＢｅｓｔｍａｎｎ ａｎｄ Ｖｏｓｔｒｏｗｓｋｙ， Ｔｏｐ． Ｃｕｒｒ． Ｃｈｅｍ．， １０９， ８５−１６４（１９８３）およびＰｏｍｍｅｒ ａｎｄ Ｔｈｉｅｍｅ， Ｔｏｐ． Ｃｕｒｒ． Ｃｈｅｍ．， １０９， １６５−１８８（１９８３）を参照できる。
【０１８０】
使用する溶媒の性質は、関与する反応または試薬に悪影響が無い限り、特に制限されない。
当然ながらこのＷｉｔｔｉｇ縮合はＷｉｔｔｉｇ試薬が分子の環Ｉの位置で形成される場合に起こってよく、これを次に環ＩＩ部分のアルデヒドと縮合させる。
【０１８１】
Ａが化学結合である化合物は知られたカップリング方法、例えばリチウム有機銅試薬のような適切な有機金属試薬との適切なアルキルハライドの反応（例えばＰｏｓｎｅｒ， Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ． ２２， ２３５−４００（１９７５）， Ｎｏｒｍａｎｔ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６３−８０ （１９７２）， Ｐｏｓｎｅｒ，“有機銅試薬を用いた合成の紹介（Ａｎ ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｕｓｉｎｇ Ｏｒｇａｎｏｃｏｐｐｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔｓ）” ， ｐ．６８−８１， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８０参照）；硫酸またはスルホン酸の適当なエステルとの適切なリチウム有機銅試薬またはグリニャール試薬のカップリング（例えば“有機銅試薬を用いた合成の紹介（Ａｎ ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｕｓｉｎｇ Ｏｒｇａｎｏｃｏｐｐｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔｓ）” ， ｐ．６８−８１， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８０， Ｋｈａｒａｓｃｈ ａｎｄ Ｒｅｉｎｍｕｔｈ，“非金属基質のグリニャール試薬（Ｇｒｉｇｎａｒｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎｏｎ Ｍｅｔａｌｌｉｃ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）” ， ｐｐ１２７７−１２８６， Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ， Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ Ｃｌｉｆｆｓ， ＮＪ． １９５４参照）；または他の知られたアルキル結合形成反応（例えばＭａｒｃｈ“最新有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）” ， ｐ．１１４９， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， １９８５）により調製してよい。
【０１８２】
【化８７】
2004500389.tif 000067
式中、Ｘ′はハライド、硫酸のエステルまたはスルホン酸エステルであり、そしてＹ′はリチウム有機銅試薬またはグリニャール試薬である。
【０１８３】
使用する試薬または溶媒の性質に関しては、関与する反応または試薬に対して悪影響が無い限り、特段の制限は無い。
或いは、Ａが化学結合である化合物は、適当な還元剤、例えば、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃを用いてＡが下記式：
【化８８】
2004500389.tif 000068
のものである適切な化合物の還元により調製してよい。
【０１８４】
本反応で使用される溶媒または還元剤の性質は特に制限されず、この種の反応で従来より使用されている如何なる溶媒および還元剤も、分子の他の部分への悪影響が無い限り、ここで同様に使用してよい。適当な還元剤の例はＨ２／Ｐｄ／Ｃである。他の還元剤は当該分野で知られている。例えば、Ｍｉｔｓｕｉ ａｎｄ Ｋａｓａｈａｒａ， Ｚａｂｉｃｋｙ，“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｌｋｅｎｅｓ” ， ｖｏｌ．２， ｐｐ．１７５−２１４， Ｉｎｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＮＹ， １９７０；およびＲｙｌａｎｄｅｒ，“Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｏｖｅｒ Ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｍｅｔａｌｓ” ， ｐｐ．５９−１２０， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， ＮＹ， １９６７を参照できる。
【０１８５】
Ｂが下記式：
【化８９】
2004500389.tif 000069
のものである化合物は、下記式：
【化９０】
2004500389.tif 000070
の置換Ｗｉｔｔｉｇ試薬に適切なアルデヒドまたはケトンを反応させることにより調製する。縮合により２重結合が形成される。Ｗｉｔｔｉｇ試薬は、トリフェニルホスフィンまたはジエチルホスホンと適当に置換されたアルキル／アリールブロミドとの反応、次いで、ｎ−ＢｕＬｉのような有機金属の強塩基またはＮａＯＨによる処理のような、当該分野で知られた操作法で調製され、所望のイリドとする。慣用のＷｉｔｔｉｇ反応は標準的な慣行に従って使用してよく、例えばＢｅｓｔｍａｎｎ ａｎｄ Ｖｏｓｔｒｏｗｓｋｙ， Ｔｏｐ． Ｃｕｒｒ． Ｃｈｅｍ．， １０９，８５−１６４（１９８３）およびＰｏｍｍｅｒ ａｎｄ Ｔｈｉｅｍｅ， Ｔｏｐ． Ｃｕｒｒ． Ｃｈｅｍ．， １０９， １６５−１８８（１９８３）を参照できる。
【０１８６】
使用する溶媒の性質は、関与する反応または試薬に悪影響が無い限り、特に制限されない。
当然ながらこのＷｉｔｔｉｇ縮合はＷｉｔｔｉｇ試薬が分子の環ＩＩの位置で形成される場合に起こってよく、これを次に環ＩＩＩ部分のアルデヒドと縮合させる。
【０１８７】
ＢまたはＡが化学結合である化合物は知られたカップリング方法、例えばリチウム有機銅試薬のような適切な有機金属試薬との適切なアルキルハライドの反応（例えばＰｏｓｎｅｒ， Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ．２２， ２３５−４００（１９７５）， Ｎｏｒｍａｎｔ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６３−８０ （１９７２）， Ｐｏｓｎｅｒ，“有機銅試薬を用いた合成の紹介（Ａｎ ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｕｓｉｎｇ Ｏｒｇａｎｏｃｏｐｐｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔｓ）” ， ｐ．６８−８１， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８０参照）；硫酸またはスルホン酸の適当なエステルとの適切なリチウム有機銅試薬またはグリニャール試薬のカップリング（例えば“有機銅試薬を用いた合成の紹介（Ａｎ ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｕｓｉｎｇ Ｏｒｇａｎｏｃｏｐｐｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔｓ）” ， ｐ．６８−８１， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８０， Ｋｈａｒａｓｃｈ ａｎｄ Ｒｅｉｎｍｕｔｈ，“非金属基質のグリニャール試薬（Ｇｒｉｇｎａｒｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎｏｎ Ｍｅｔａｌｌｉｃ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）” ， ｐｐ１２７７−１２８６， Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ， Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ Ｃｌｉｆｆｓ， ＮＪ． １９５４参照）；または他の知られたアルキル結合形成反応（例えばＭａｒｃｈ“最新有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）” ， ｐ．１１４９， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ， ＮＹ， １９８５）により調製してよい。
【０１８８】
【化９１】
2004500389.tif 000071
式中、Ｘ′はハライド、硫酸のエステルまたはスルホン酸エステルであり、そしてＹ′はリチウム有機銅試薬またはグリニャール試薬である。
【０１８９】
使用する試薬または溶媒の性質に関しては、関与する反応または試薬に対して悪影響が無い限り、特段の制限は無い。
或いは、Ｂが化学結合である化合物は、適当な還元剤、例えば、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃを用いてＢが下記式：
【化９２】
2004500389.tif 000072
のものである適切な化合物の還元により調製してよい。
【０１９０】
使用する溶媒の性質は、使用する反応または試薬に悪影響が無い限り、特に制限は無い。
本反応で使用される溶媒または還元剤の性質は特に制限されず、この種の反応で従来より使用されている如何なる溶媒および還元剤も、分子の他の部分への悪影響が無い限り、ここで同様に使用してよい。適当な還元剤の例はＨ２／Ｐｄ／Ｃである。他の還元剤は当該分野で知られている。例えば、Ｍｉｔｓｕｉ ａｎｄ Ｋａｓａｈａｒａ， ｉｎ Ｚａｂｉｃｋｙ，“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｌｋｅｎｅｓ” ， ｖｏｌ．２， ｐｐ．１７５−２１４， Ｉｎｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＮＹ， １９７０； およびＲｙｌａｎｄｅｒ，“Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｏｖｅｒ Ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｍｅｔａｌｓ” ， ｐｐ．５９−１２０， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， ＮＹ， １９６７を参照できる。
【０１９１】
テトラゾールはアジ化ナトリウムおよび酸から容器内で形成されるアジ化水素酸で処理することにより合成の種々の段階において亜硝酸塩から形成してよい。　Ｂが下記式：
【化９３】
2004500389.tif 000073
のものである場合、下記スキームで示すとおり、酸ハライドの適切なアニリンとの縮合により所望の化合物が得られる。
【０１９２】
【化９４】
2004500389.tif 000074
Ｄおよび／またはＥが下記式：
【化９５】
2004500389.tif 000075
のものである化合物は、下記式：
【化９６】
2004500389.tif 000076
［式中Ｚはシアノまたはカルボキシである］の置換Ｗｉｔｔｉｇ試薬に適切なアルデヒドまたはケトンを反応させることにより調製する。反応は蒸気ＡおよびＢの場合と同様である。
Ｄおよび／またはＥが化学結合である化合物は、前述したＡおよびＢが化学結合である化合物の場合と同様のカップリング法により合成してもよい。
【０１９３】
本発明の１つの特定の実施態様において、ＡｒＩ、ＡｒＩＩおよびＡｒＩＩＩはピリジン、ピリミジンおよびピリダジンのような複素環として定義される。原則として、この種の適切な官能基を有する環系は特定の前駆体の官能基形成とその後の環合成または予め形成された環の誘導体化により調製することができる。化学文献には上記した複素環の骨格の合成および官能基形成のための多くの方法が記載されている（例えばＫａｔｒｉｔｚｋｙ， Ａ．Ｒ．； Ｒｅｅｓ， Ｃ．Ｗ．； Ｓｃｒｉｖｅｎ， Ｅ．Ｆ．Ｖ． Ｅｄｓ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ， Ｖｏｌ．５ ａｎｄ Ｖｏｌ．６， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９６および引用文献参照）。本発明に関わる特に有用な手法はスキームＡに示すヒドロキシル置換複素環のＭｉｔｓｕｎｏｂｕエーテル化を含む。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下にアルコールで５−ブロモ−ピリジン−２−オン（１， Ｇ，Ｊ＝ＣＨ）、５−ブロモ−ピリミジン−２−オン（２，Ｇ＝Ｎ，Ｊ＝ＣＨ）または６−ブロモ−ピラジン−３−オン（３， Ｇ＝ＣＨ，Ｊ＝Ｎ）を処理することにより相当するブロモ置換複素環エーテル（４）が得られる（典型的な操作法はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ， Ｏ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９８１， １参照）。
【０１９４】
【化９７】
2004500389.tif 000077
【０１９５】
このような複素環ブロミドは多くの方法で更に官能基付与することができる。例えばビニルスタネートとのカップリングをパラジウム（０）触媒の存在下に行なってアルケニル側鎖を有する系 （５および６） を得ることができる。触媒および反応温度の選択は使用する基質により異なるが、最も一般的にはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン／ビス−ジベンジリデンアセトンパラジウムまたは１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン／ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウムを５０〜１５０℃の温度で用いる。適当な溶媒はＤＭＦ、ＤＭＰＵ、ＨＭＰＡ、ＤＭＳＯ、トルエンおよびＤＭＥを包含する（例えばＦａｒｉｎａ Ｖ． Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ， Ｖ．； Ｓｃｏｔｔ， Ｗ．Ｊ． Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， １９９７， ５０，１参照）。約２０〜８０℃の温度でトルエン、ＴＨＦまたはアルコールのような溶媒中の例えばＷｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒を用いたオレフィンの還元により相当するアルカン（７）を得ることができる。（１）のような複素環ブロミドはまた一般的に低温（−５０℃未満）でアルキルリチウムを用いて（ジクロロメタンまたはＤＭＦのような溶媒中トリエチルアミンまたはイミダゾールのような塩基の存在下適切なシリルクロリドまたはトリフレートとの反応によりＯ−シリルエーテルとしてカルボニル官能基を保護した後に）金属化することができる。その結果生成するアリルリチウム核種をその後アルデヒド、アルキルハライド、オキシラン、アジリジンまたは不飽和カルボニルのような種々の親電子物質と反応させることにより種々の官能基を有する側鎖で置換された複素環を得ることができる。特に、親電子物質としてＤＭＦを使用することにより、この方法を用いて複素環（８）上のアルデヒド官能基を構築することができる。次にアルデヒドをＷｉｔｔｉｇまたはＨｏｒｎｅｒ Ｅｍｏｎｓ反応により更に官能基付与することによりオレフィン置換複素環シリルエーテル（９）を生成することができる（例えばＣａｄｏｇａｎ， Ｊ．Ｉ．Ｇ． Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９７９およびその引用文献参照）。シリルエーテルは室温以上でＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフロリドを用いて解離させることができる（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ； Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ １９９８およびその引用文献参照）。その結果生成するヒドロキシル官能基は室温以下でＴＨＦまたはＤＭＥのような溶媒中Ｎ−フェニルトリフリミドおよび水素化ナトリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドのような塩基を用いて相当するトリフレートに変換することができる。その結果生成するトリフレートとビニル（またはアルキニル）スタネートとのカップリングを塩化リチウムおよびＰｄ（ｏ）触媒の存在下前述の通り行なうことにより相当するビスアルケニル置換複素環（１０）を得ることができる。
【０１９６】
同様にしてＡｒＩＩＩの置換もスキームＡ−Ｉに従って行なうことができる。
【化９８】
2004500389.tif 000078
【０１９７】
（１１および１２スキームＢ）のようなブロモ置換複素環は、まずボレートエステル（１３）への変換、次いで、炭素原子とホウ素の結合の酸化的解離を酸または塩基（例えば酢酸、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウム）の存在下の過酸化水素水のような酸化剤または塩基（例えば炭酸ナトリウム）の存在下のオキソンを用いて０℃以上で行なうことにより、類縁体のヒドロキシル置換系に変換することができる（例えばＷｅｂｂ， Ｋ．Ｓ．； Ｌｅｖｙ， Ｄ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｓ．， １９９５， ３６， ５１１７ ａｎｄ Ｋｏｓｔｅｒ， Ｒ．； Ｍｏｒｉｔａ， Ｙ． Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．， １９６６， ７８， ５８９参照）。
【０１９８】
【化９９】
2004500389.tif 000079
【０１９９】
【化１００】
2004500389.tif 000080
【０２００】
その結果生成するヒドロキシ置換複素環（１４）を前述の通り更に誘導することによりエーテル（１５）またはアルケニル（１６）置換側鎖を得ることができる。環窒素に対してオルトまたはパラ位に位置する特定の複素環ブロミドまたはクロリドは、室温以上の温度でトルエン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＰＵまたはＨＭＰＡのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、アルコールを用いて容易に置きかえることができる（例えば、Ｋｅｌｌｙ， Ｔ．Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９４， １１６， ３６５７ ａｎｄ Ｎｅｗｋｏｍｅ， Ｇ．Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ， Ｃｈｅｍ．， １９７７， ４２， １５００参照）。特に、制御された化学量論的な量のアルコール試薬を用いた２，６−ジブロモ−ピリジンのアルコリシスによりアルコキシ置換ブロモ−ピリジンを得ることができる。その後この生成物をさらに１当量の別のアルコールと反応させることにより非対称にジアルコキシ置換された複素環が得られる。
【０２０１】
【化１０１】
2004500389.tif 000081
【０２０２】
２，４−ジクロロ−ピリミジンまたは２，６−ジブロモ−ピリダジンを用いた同様の操作法により相当するジアルコキシ置換ピリミジンおよびピリダジンが得られる。これらの複素環系内の窒素に対してオルト位の単純なアルコキシ基は、通常は室温以上で水性の塩酸を用いて加水分解することにより相当するヒドロキシ置換基とすることができる（スキームＤ）。
【０２０３】
【化１０２】
2004500389.tif 000082
【０２０４】
【化１０３】
2004500389.tif 000083
【０２０５】
例えば、塩酸で２−メトキシ−６−アルケニル置換ピリジン（１７）を処理することにより６−アルケニル置換ピリジン−２−オンを得ることができる。次にこの中間体を前述の通り更に誘導して相当する２−アルコキシ（１８）または２−アルキル（１９）置換系とすることができる。上記複素環系内の環窒素に対してオルト位のメチル、メチレンまたはメチン基は、一般的に低温（０℃未満）でＴＨＦエーテルまたはＨＭＰＡのような溶媒中、アルキルリチウムまたはＬＤＡのような塩基で脱保護することができ、そして、その結果生成するアニオンを親電子物質、例えばアルデヒドエポキシドアルキルハライドまたはａ，ｂ−未置換カルボニル化合物と反応させることにより、種々の官能基を付与された側鎖置換基を得ることができる。
【０２０６】
【化１０４】
2004500389.tif 000084
【０２０７】
例えば（スキームＥ）、２−アルコキシ−４−メチル−ピリミジン（２０）を−７８℃でＬＤＡで、次いでアルデヒドで処理し、相当するヒドロキシ付加物を得ることができる。その後ジクロロメタンのような溶媒中のトリフルオロ酢酸を用いた脱水、次いで、得られたオレフィンを水素化することにより、４−アルキル−２−アルコキシピリミジン（２１）を得ることができる。
【０２０８】
【化１０５】
2004500389.tif 000085
【０２０９】
更にまた、本発明の化合物は以下に記載するスキームＦおよびＧおよび表３に列挙するインプット（ＸＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）を用いて以下に説明する固相法により容易に合成してもよい。
【０２１０】
【化１０６】
2004500389.tif 000086
【０２１１】
【化１０７】
2004500389.tif 000087
【０２１２】
【表１】
2004500389.tif 000088
【０２１３】
【表２】
2004500389.tif 000089
【０２１４】
本発明に従って使用される化合物は他の知られた方法の応用または適用により調製してもよく、そのような方法は以前に使用されているか、文献記載の方法を意味し、例えばＲ．Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｉｔｏｎｓ， ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９に記載の方法である。
【０２１５】
以下に記載する反応においては、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基は、これらが最終生成物において望まれる場合には、それらの反応における望ましくない関与を避けるために、保護することが必要である場合がある。従来の保護基を定法に従って使用してよい。例えば、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１； およびＪ．Ｆ．Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３を参照できる。
本発明の更に別の特徴によれば、本発明に従って使用できる化合物は本発明の別の化合物の相互変換により調製してよい。
【０２１６】
窒素環原子１つ以上、好ましくはイミン（＝Ｎ−）を含んでいる基を含む本発明の化合物は、好ましくは、室温〜還流温度、好ましくは高められた温度においてジクロロメタンのような不活性溶媒中、過酸、例えば酢酸中の過酢酸またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸と反応させることにより、基の窒素環原子１つ以上が酸化されてＮ−オキシドとなっている相当する化合物に変換してよい。
【０２１７】
本発明の生成物は、不斉炭素原子少なくとも１個が存在するため、その右旋性または左旋性の異性体のラセミ混合物として得られる場合がある。２個の不斉炭素原子がある場合、生成物はｓｙｎおよびａｎｔｉの立体配置に基づいたジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。これらのジアステレオマーは分別結晶により分離してよい。次に慣用の方法で各ジアステレオマーを分割して右旋性または左旋性の光学異性体とすることができる。
【０２１８】
当業者の知るとおり、式Ｉの特定の化合物は幾何異性体として存在する場合がある。幾何異性体にはアルケニル部分を有する本発明の化合物のシス型およびトランス型が包含される。本発明は個々の幾何異性体および立体異性体およびこれらの混合物を包含する。
これらの異性体は、知られた方法、例えばクロマトグラフィー法および再結晶法等を応用または適合させることにより、それらの混合物から分離することができ、或いは、これらは例えば本明細書に記載した方法を応用または適合させることにより、その中間体の適切な異性体から個別に調製される。
【０２１９】
分割は、光学活性化合物にラセミ化合物を組み合わせることが好都合な場合は、塩の形成、エステルの形成またはアミドの形成により中間段階において行ない、これにより、２つのジアステレオマー生成物を得てよい。光学活性の塩基に酸を付加する場合は、異なる特性および異なる溶解度を有する２つのジアステレオマー塩を生成し、分別結晶により分離することができる。結晶化を反復することにより塩が完全に分離される場合は、塩基を酸加水分解により脱離させ、エナンチオマー的に純粋な酸を得る。
本発明に従って使用できる化合物は、遊離の塩基または酸の形態、または、製薬上許容しうる塩の形態において使用される。全ての形態は本発明の範囲に包含される。
【０２２０】
本発明に従って使用できる化合物が塩基性の部分で置換されている場合、酸付加塩が形成され、これはより好都合に使用できる形態であり、実際、塩形態の使用は遊離の塩基形態の使用と同等である。酸付加塩を形成するのに使用できる酸は、遊離の塩基と組み合わせた場合に、製薬上許容しうる塩、即ち、そのアニオンが塩の薬学的用量において患者に対して非毒性である塩を生成するものが好ましく、これにより遊離の塩基としてのこれらの化合物の有利な薬学的作用がアニオンに由来する副反応により損なわれない。上記塩基性化合物の製薬上許容しうる塩が好ましいが、全ての酸付加塩は、たとえ特定の塩それ自体が単に中間体としてのみ望まれる場合、即ち、例えば単に精製や同定が目的で塩を形成する場合、または、イオン交換法により製薬上許容しうる塩を調製する際の中間体として使用する場合であっても、遊離の塩基形態の原料として有用である。本発明の範囲内において有用な製薬上許容しうる塩は、以下の酸、即ち：無機酸、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸；および有機酸、例えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キニン酸等から誘導されるものである。相当する酸付加塩には、ハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、メシレート、イソチオネート、ジ−ｐ−トルイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキニン酸塩がそれぞれ含まれる。
【０２２１】
本発明に従って使用できる化合物の酸付加塩は知られた方法を応用または適合させることにより、遊離の塩基を適切な酸と反応させることにより調製される。例えば、本発明の化合物の酸付加塩を調製するには、遊離の塩基を適切な酸を含有する水性または水性−アルコール性溶液または他の適当な溶媒に溶解し、そして、溶液を蒸発させることにより塩を単離するか、または、遊離の塩基および酸を有機溶媒中で反応させ、そしてこの場合は塩を直接分離させるか、または、溶液を濃縮することにより得ることができる。
【０２２２】
本発明に従って使用できる化合物は知られた方法の応用または適合により酸付加塩から再生してよい。例えば、本発明に従って使用できる親化合物はアルカリ、例えば重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液を用いた処理によりその酸付加塩から再生することができる。
【０２２３】
本発明に従って使用できる化合物が酸性の部分で置換されている場合、塩基付加塩が形成され、これはより好都合に使用できる形態であり、実際、塩形態の使用は遊離の酸形態の使用と同等である。塩基付加塩を形成するのに使用できる塩基は、遊離の酸と組み合わせた場合に、製薬上許容しうる塩、即ち、そのカチオンが塩の薬学的用量において動物生物に対して非毒性である塩を生成するものが好ましく、これにより遊離の酸としての本発明の化合物の活性に対する有利な薬学的作用がカチオンに由来する副反応により損なわれなくなる。本発明に従って使用できる製薬上許容しうる塩には、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属の塩、例えば以下の塩基、即ち：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、ジエチルアミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等から誘導されるものが包含される。
【０２２４】
本発明に従って使用できる化合物の金属塩は、化合物の遊離の酸の形態に、水性または有機性の溶媒中の選択された金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩または同様の反応性化合物を接触させることにより得てよい。使用される水溶液は水であってよく、或いは、これは水と有機溶媒、好ましくはメタノールまたはエタノールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、テトラヒドロフランのような脂肪族エーテルまたは酢酸エチルのようなエステルとの混合物であってよい。このような反応は通常は周囲温度で行なうが、所望により加熱下に行ってよい。
【０２２５】
本発明に従って使用できる化合物のアミン塩は化合物の遊離の酸の形態に、水性または有機性の溶媒中のアミンを接触させることにより得てよい。適当な水性溶媒には、水および水とメタノールまたはエタノールのようなアルコール、テトラヒドロフランのようなエーテル、アセトニトリルのようなニトリル、または、アセトンのようなケトンとの混合物が包含される。アミノ酸塩も同様に調製してよい。
【０２２６】
本発明に従って使用できる化合物の塩基付加塩は、知られた方法の応用または適合により塩から再生することができる。例えば、本発明に従って使用できる親化合物は、酸、例えば塩酸で処理することによりその塩基付加塩から再生することができる。
本発明に従って使用できる塩の形態は第４窒素を有する化合物も包含する。第４塩は化合物のｓｐ３またはｓｐ２混成窒素のアルキル化等の方法により形成される。
【０２２７】
当業者には自明であるとおり、本発明に従って使用できる化合物の一部は安定な塩は形成しない。しかしながら酸付加塩は、窒素含有ヘテロアリール基を有する、および／または化合物が置換基としてアミノ基を含んでいる本発明に従って使用できる化合物により形成される可能性が最も高い。本発明に従って使用できる化合物の好ましい酸付加塩は酸不安定性の基が存在しないものである。
【０２２８】
それ自体活性化合物として使用できる以外に、本発明に従って使用できる化合物の塩は、例えば、当業者のよく知る方法により塩と親化合物、副生成物および／または出発物質との間の溶解度の差を活用することによる化合物の精製の目的のために有用である。
【０２２９】
例えばＲ、Ｒ１およびＲ２において定義した本発明に従って使用できる化合物上の種々の置換基は出発化合物中に存在するか、知られた置換方法または変換方法により、中間体の何れか１つに付加させるか、または、最終生成物形成後に付加させることができる。置換基それ自体が反応性である場合は、置換基そのものを当該分野で知られるとおり保護することができる。当該分野で知られている種々の保護基を使用してよい。これらの可能な基の多くの例は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” ， Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９８１に記載されている。例えば、ニトロ化により芳香族環にニトロ基を付加することができ、そして次にニトロ基を他の基、例えば還元によりアミノ基に、そしてアミノ基のジアゾ化およびジアゾ基の置換によりハロに変換することができる。アシル基はＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓのアシル化反応によりアリール基上に置換させることができる。次にアシル基、Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元およびＣｌｅｍｍｅｎｓｏｎ還元を含む種々の方法により相当するアルキル基に変換することができる。アミノ基をアルキル化してモノおよびジアルキルアミノ基とすることができ；そしてメルカプト基およびヒドロキシ基をアルキル化して相当するエーテルとすることができる。第１アルコールを当該分野で知られた酸化剤で酸化してカルボン酸またはアルデヒドとすることができ、第２アルコールは酸化してケトンとすることができる。即ち、置換反応または変換反応を用いて出発物質、中間体または最終生成物を通じて種々の置換基を得ることができる。
【０２３０】
出発物質および中間体は知られた方法、例えば参考実施例に記載の方法またはそれらの明らかに化学的に同等な方法を応用または適合させることにより調製される。
本発明は以下の実施例において更に例示するがこれらに限定されるものではなく、そしてこれらは本発明に従った化合物の調製を説明するものである。
【０２３１】
実施例１
３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルアルコール
ＤＭＦ ５０ｍｌ中の塩化２−キノリニルメチルＨＣｌ １２．８ｇ（０．０６モル）、３−ヒドロキシベンジルアルコール７．５ｇ（０．０６モル）、および炭酸カリウム１８ｇの混合物を一夜７０℃で加熱する。反応混合物を水に注ぎ込み、沈殿生成物を収集し、濾過し、乾燥して３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルアルコールを得る。
【０２３２】
実施例２
上記実施例１の塩化２−キノリニルメチルを以下の表Ｉのキノリン化合物で置き換えた場合、相当する生成物が得られる。
表Ｉ
２−クロロメチルキノリン
２−ブロモメチルキノリン
２−（１−クロロエチル）キノリン
２−（２−クロロエチル）キノリン
２−ブロモエチルキノリン
３−クロロメチルキノリン
４−クロロメチルキノリン
２−（β−クロロエチル）キノリン
２−（β−クロロプロピル）キノリン
２−（β−クロロ−β−フェネチル）キノリン
２−クロロメチル−４−メチルキノリン
２−クロロメチル−６−メチルキノリン
２−クロロメチル−８−メチルキノリン
２−クロロメチル−６−メトキシキノリン
２−クロロメチル−６−ニトロキノリン
２−クロロメチル−６，８−ジメチルキノリン
【０２３３】
実施例３
上記実施例１の３−ヒドロキシベンジルアルコールを以下の表ＩＩの化合物で置き換えた場合、相当する化合物が得られる。
表ＩＩ
１，２−ベンゼンジオール
１，３−ベンゼンジオール
１，４−ベンゼンジオール
２−メルカプトフェノール
３−メルカプトフェノール
４−メルカプトフェノール
１，３−ジメルカプトベンゼン
１，４−ジメルカプトベンゼン
３−ヒドロキシベンジルアルコール
３−ヒドロキシエチルフェノール
４−ヒドロキシベンジルアルコール
４−ヒドロキシエチルフェノール
２−メチルレゾルシノール
５−メチルレゾルシノール
５−メトキシレゾルシノール
５−メチル−１，４−ジヒドロキシベンゼン
３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェノール
３−（Ｎ−アセチルアミノ）ベンジルアルコール
２−ヒドロキシ−α−メチルベンジルアルコール
２−ヒドロキシ−α−エチルベンジルアルコール
２−ヒドロキシ−α−プロピルベンジルアルコール
３−ヒドロキシ−α−メチルベンジルアルコール
３−ヒドロキシ−α−エチルベンジルアルコール
３−ヒドロキシ−α−プロピルベンジルアルコール
４−ヒドロキシ−α−メチルベンジルアルコール
４−ヒドロキシ−α−エチルベンジルアルコール
４−ヒドロキシ−α−プロピルベンジルアルコール
【０２３４】
実施例４
実施例１の条件下で実施例２の表Ｉの化合物を実施例３の表ＩＩの化合物と反応させた場合、相当する化合物が得られる。
【０２３５】
実施例５
塩化３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル
ＣＨＣｌ３ １５０ｍｌ中の３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルアルコール１４．５ｇの攪拌溶液に塩化チオニル７．５ｍｌを１０分間かけて滴加する。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次にＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機溶液を分離し、乾燥し、蒸発させて、得られた塩化３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルをさらに精製することなく次工程に使用する。
【０２３６】
実施例６
実施例２〜４で調製した化合物を実施例５の３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルアルコールの代わりに使用した場合、相当する塩化物が調製される。
【０２３７】
実施例７
３−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］ベンゾニトリル
ＤＭＦ １５ｍｌ中の３−ヒドロキシベンゾニトリル０．６５ｇ（５．４ミリモル）、塩化３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル１．５ｇ（５．３ミリモル）、および炭酸カリウム０．７５ｇ（５．４ミリモル）の溶液を一夜６０℃で加熱する。反応混合物を水に注ぎ込む。沈殿生成物をフィルター上で収集し、乾燥カラムクロマトグラフィーで精製して３［３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］ベンゾニトリルを得る（融点８６〜８７℃）。
【０２３８】
実施例８
上記実施例７の３−ヒドロキシベンゾニトリルを以下の表ＩＩＩの化合物で置き換えた場合、相当する生成物が得られる。
表ＩＩＩ
２−ヒドロキシベンゾニトリル
４−ヒドロキシベンゾニトリル
２−シアノメチルフェノール
３−シアノメチルフェノール
４−シアノメチルフェノール
２−シアノエチルフェノール
３−シアノエチルフェノール
４−シアノエチルフェノール
２−シアノプロピルフェノール
３−シアノプロピルフェノール
４−シアノプロピルフェノール
３−シアノブチルフェノール
４−シアノブチルフェノール
２−メチル−３−ヒドロキシベンゾニトリル
４−メチル−３−ヒドロキシベンゾニトリル
５−メチル−３−ヒドロキシベンゾニトリル
２−メチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル
３−メチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル
５−メチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル
４−メトキシ−３−ヒドロキシベンゾニトリル
３−メトキシ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
２−メトキシ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
２−メトキシ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
４−カルボメトキシ−３−ヒドロキシベンゾニトリル
【０２３９】
５−カルボメトキシ−３−ヒドロキシベンゾニトリル
３−カルボメトキシ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
２，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル
３−メチル−４−シアノメチルフェノール
２−メチル−４−シアノメチルフェノール
２−メチル−３−シアノメチルフェノール
４−メチル−３−シアノメチルフェノール
５−メチル−３−シアノメチルフェノール
２−メルカプトベンゾニトリル
３−メルカプトベンゾニトリル
４−メルカプトベンゾニトリル
３−メルカプトベンジルニトリル
４−メルカプトベンジルニトリル
４−メチル−３−メルカプトベンゾニトリル
２−シアノメチル−１−ヒドロキシメチルベンゼン
３−シアノメチル−１−ヒドロキシメチルベンゼン
４−シアノメチル−１−ヒドロキシメチルベンゼン
２−ヒドロキシメチルベンゾニトリル
３−ヒドロキシメチルベンゾニトリル
４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル
３−（Ｎ−アセチルアミノ）ベンゾニトリル
４−（Ｎ−アセチルアミノ）ベンゾニトリル
【０２４０】
実施例９
実施例６の化合物を実施例７および８の塩化３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルの代わりに使用した場合、相当するニトリルが得られる。
【０２４１】
実施例１０
５−［３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル］テトラゾール
ＤＭＦ １０ｍｌ中の３−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］ベンゾニトリル１．２ｇ（３．２８ミリモル）、塩酸ピリジン１．８９ｇ（１６．４ミリモル）、およびアジ化ナトリウム１．０６ｇ（１６．４ミリモル）の混合物を４日間１００℃で加熱する。反応混合物を水に注ぎ込む。粗生成物をフィルター上に収集し、酢酸エチルから再結晶させて５−［３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル］テトラゾールを得た（融点１６９〜１７２℃）。
【０２４２】
実施例１１
４−ヒドロキシベンジルアルコールを実施例１の３−ヒドロキシベンジルアルコールの代わりに使用し、そして４−ヒドロキシベンゾニトリルを実施例７の３−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに使用した場合、得られた生成物は５−［４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル］テトラゾールである（融点２１０〜２１３℃）。
【０２４３】
実施例１２
４−シアノメチルフェノールを実施例１１の４−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに使用した場合、得られた生成物は５−［４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）ベンジル］テトラゾールである（融点１７９〜１８１℃）。
【０２４４】
実施例１３
実施例９のニトリル化合物を実施例１０の３−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］ベンゾニトリルの代わりに使用した場合、相当するテトラゾール生成物が得られる。本発明によって得られた化合物の代表的な例を以下の表ＩＶに示す。
表ＩＶ
５−［３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル］テトラゾール
５−［２−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル］テトラゾール
５−［４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル］テトラゾール
５−［４−（２−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル］テトラゾール
５−［２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル］テトラゾール
５−［３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）ベンジル］テトラゾール
５−［４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）ベンジル］テトラゾール
５−［３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）ベンジル］テトラゾール
５−［２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）ベンジル］テトラゾール
５−［４−（２−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）ベンジル］テトラゾール
【０２４５】
５−［２−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）ベンジル］テトラゾール
５−［２−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル）プロピル］テトラゾール
５−［２−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル）ブチル］テトラゾール
５−［３−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル）ブチル］テトラゾール
５−［３−（３−（２−キノリニルメチルチオ）ベンジルオキシ）フェニル］テトラゾール
５−［３−（３−（２−キノリニルメチルチオ）ベンジルチオ）フェニル］テトラゾール
５−［３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルチオ）フェニル］テトラゾール
５−［４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］テトラゾール
５−［３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］テトラゾール
５−［４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］テトラゾール
５−［３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］テトラゾール
５−［４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］テトラゾール
５−［４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）−３−カルボメトキシフェニル］テトラゾール
５−［４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］テトラゾール
【０２４６】
５−［４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］テトラゾール
５−［４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）−３−カルボメトキシベンジル］テトラゾール
５−［４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）−３−カルボメトキシベンジル］テトラゾール
５−［４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルチオ）フェニル］テトラゾール
５−［３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルチオ）フェニル］テトラゾール
５−［４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）−Ｎ−アセチル−ベンジルアミノ）フェニル］テトラゾール
５−［４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）−Ｎ−アセチル−ベンジルアミノ）フェニル］テトラゾール
【０２４７】
実施例１４
メチル３−メトキシ−４−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］−ベンゾエート
ＤＭＦ ３０ｍｌ中の塩化３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル３ｇ、メチル４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエート１．９３ｇ、および炭酸カリウム１．５ｇの混合物を一夜５０℃で加熱する。反応混合物を水に注ぎ込み、固体生成物をフィルター上で収集し、乾燥カラムクロマトグラフィーで精製し、メチル３−メトキシ−４−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］−ベンゾエートを得る（融点１００〜１０１℃）。
【０２４８】
実施例１５
３−メトキシ−４−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］−安息香酸
ＴＨＦ １５ｍＬとＨ２Ｏ ２ｍＬ中のメチル３−メトキシ−４−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］−ベンゾエート２．６ｇとＮａＯＨ ０．６ｇの混合物を６０℃で一夜加熱する。反応混合物をＨ２Ｏ ２０ｍｌで希釈し、ｐＨ４に酸性化する。生成物をフィルター上で収集し、乾燥して３−メトキシ−４−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］−安息香酸を得る（融点１８８〜１９０℃）。
【０２４９】
実施例１６
メチル４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエートを実施例１４の操作法において以下の表Ｖの化合物で置き換えた場合、相当する生成物が得られる。本発明により調製された化合物の代表的な例を表ＶＩに示す。
表Ｖ
メチル２−ヒドロキシベンゾエート
メチル３−ヒドロキシベンゾエート
メチル４−ヒドロキシベンゾエート
メチル３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾエート
メチル４−ヒドロキシ−２−メトキシベンゾエート
メチル３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾエート
エチル４−ヒドロキシ−３−エトキシベンゾエート
メチル４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾエート
メチル３−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート
メチル４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート
メチル３−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート
メチル４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンゾエート
メチル４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾエート
メチル２−ヒドロキシフェニルアセテート
メチル３−ヒドロキシフェニルアセテート
メチル４−ヒドロキシフェニルアセテート
メチル４−ヒドロキシフェニルプロピオネート
メチル４−ヒドロキシフェニルブチレート
メチル４−ヒドロキシフェニル３−メチルブチレート
メチル４−ヒドロキシ−３−メチルフェニルアセテート
メチル３−ヒドロキシ−４−メチルフェニルアセテート
メチル４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルアセテート
メチル３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルアセテート
メチル２−ヒドロキシメチルベンゾエート
メチル３−ヒドロキシメチルベンゾエート
メチル４−ヒドロキシメチルベンゾエート
メチル２−ヒドロキシメチルフェニルアセテート
メチル３−ヒドロキシメチルフェニルアセテート
メチル４−ヒドロキシメチルフェニルアセテート
３−メルカプトベンゾエート
４−メルカプトベンゾエート
３−メルカプトメチルベンゾエート
３−（Ｎ−アセチルアミノ）ベンゾエート
４−（Ｎ−アセチルアミノ）ベンゾエート
４−（Ｎ−ベンジルアミノ）ベンゾエート
【０２５０】
表ＶＩ
４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）安息香酸
４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）安息香酸
３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）安息香酸
３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）安息香酸
２−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）安息香酸
４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル酢酸
４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシ）安息香酸
４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシメチル）安息香酸
３−メチル−４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）安息香酸
４−メチル−３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）安息香酸
２−メチル−４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）安息香酸
３−メトキシ−４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）安息香酸
４−メトキシ−３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）安息香酸
２，６−ジメチル−４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ安息香酸
４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルチオ）安息香酸
４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルアミノ）安息香酸
【０２５１】
実施例１７
３−メトキシ−４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンゾイル−Ｎ−ベンゼンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍＬ中の３−メトキシ−４−（３−（２−キノリニル−メチルオキシ）フェノキシ）安息香酸０．７３ｇ、ベンゼンスルホンアミド０．２８ｇ、４−ジメチルピリジン０．２８ｇ、および塩酸１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド０．４４ｇの反応混合物を一夜室温で攪拌する。溶媒を除去し、残存物を酢酸エチル中に抽出する。有機溶液を水で洗浄し、蒸発させる。生成物を乾燥カラムクロマトグラフィーで精製し、３−メトキシ−４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンゾイル−Ｎ−ベンゼンスルホンアミドを得る（融点１５６〜１５８℃）。
【０２５２】
実施例１８
実施例１７の３−メトキシ−４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）安息香酸を実施例１６の表ＶＩおよび実施例２５の表ＩＸのような本発明の酸によって置き換えると、相当するベンゼンスルホンアミド化合物が調製される。
ベンゼンスルホンアミドを上記実施例において化学式ＮＨ２ＳＯ２Ｒ３のスルホンアミドまたは化学式ＨＮ（Ｒ３）２のアミンで置き換えると、相当する生成物が得られる。
【０２５３】
実施例１９
メチル３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンゾエート
ＤＭＳ ３０ｍｌ中の３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノール（２．５１ｇ、０．０１モル）、メチル３−クロロメチルベンゾエート１．８５ｇ（０．０１モル）、および炭酸カリウム１．５ｇの混合物を一夜５０℃で加熱する。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を分離し、乾燥し、蒸発乾固する。酢酸エチルから再結晶させ、メチル３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンゾエートを得る（融点９３〜９４℃）。
【０２５４】
実施例２０
ＴＨＦ ２０ｍｌとＨ２Ｏ ５ｍｌ中のメチル３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンゾエートおよびＮａＯＨ ０．５ｇの混合物を一夜５０℃で加熱する。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液によりｐＨ４に酸性化し、濾過し、乾燥して３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）安息香酸を得る（融点１４９〜１５１℃）。
【０２５５】
実施例２１
実施例１９および２０の操作法に従い、メチル３−クロロメチルベンゾエートをメチル４−クロロメチルベンゾエートで置き換えて、調製された生成物は４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンゾエートである（融点１９０〜１９１℃）。
【０２５６】
実施例２２
実施例１９および２０の操作法に従い、メチル３−クロロメチルベンゾエートをメチル３−メトキシ−４−クロロメチルベンゾエートで置き換えて、調製された生成物は３−メトキシ−４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）安息香酸である（融点２０８〜２１０℃）。
【０２５７】
実施例２３
実施例１９の操作法に従い、以下の表ＶＩＩの化合物をメチル３−クロロメチル−ベンゾエートの代わりに使用して、相当する生成物が得られる。
表ＶＩＩ
エチル２−クロロメチルベンゾエート
エチル３−クロロメチルベンゾエート
エチル４−クロロメチルベンゾエート
エチル３−クロロメチルベンゾエート
メチル４−クロロメチルベンゾエート
メチル２−メチル−５−クロロメチルベンゾエート
メチル２−メチル−３−クロロメチルベンゾエート
メチル３−メチル−５−クロロメチルベンゾエート
メチル４−メチル−５−クロロメチルベンゾエート
メチル２−メチル−４−クロロメチルベンゾエート
メチル３−メチル−４−クロロメチルベンゾエート
メチル２−メトキシ−５−クロロメチルベンゾエート
メチル２−メトキシ−３−クロロメチルベンゾエート
メチル２−メトキシ−４−クロロメチルベンゾエート
メチル３−メトキシ−４−クロロメチルベンゾエート
メチル３−クロロメチルフェニルアセテート
メチル４−クロロメチルフェニルアセテート
メチル３−クロロメチルフェニルプロピオネート
メチル４−クロロメチルフェニルプロピオネート
メチル３−クロロメチルフェニルブチレート
メチル４−クロロメチルフェニルブチレート
メチル３−クロロメチルフェニルイソプロピオネート
メチル４−クロロメチルフェニルイソプロピオネート
メチル３−クロロメチルフェニルイソプロピオネート
メチル４−クロロメチルフェニルイソブチレート
【０２５８】
実施例２４
実施例１９の操作法に従い、以下の表ＶＩＩＩの化合物を３−（２キノリニル−メチルオキシ）フェノールの代わりに使用した場合、相当する生成物が得られる。
表ＶＩＩＩ
３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノール
４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノール
３−（２−キノリニルメチルチオ）フェノール
４−（２−キノリニルメチルチオ）フェノール
５−メチル−３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノール
２−メチル−３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノール
５−メトキシ−３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノール
２−メチル−４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノール
２−メトキシ−４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノール
３−メトキシ−４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノール
３−メチル−４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノール
３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニルメルカプタン
４−（キノリニルメチルオキシ）フェニルメルカプタン
３−（２−キノリニルメチルチオ）フェニルメルカプタン
４−（２−キノリニルメチルチオ）フェニルメルカプタン
Ｎ−ベンジル−３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニルアミン
Ｎ−メチル−３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニルアミン
Ｎ−アセチル−３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニルアミン
Ｎ−アセチル−４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニルアミン
【０２５９】
実施例２５
実施例２３の表ＶＩＩおよび実施例２４の表ＶＩＩＩの化合物を使用して、実施例１９および２０の操作法に従うと、相当する生成物が得られる。本発明により調製した化合物の代表的な例を表ＩＸに示す。
表ＩＸ
３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）安息香酸
４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）安息香酸
２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）安息香酸
２−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）安息香酸
２−メチル−３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）安息香酸
２−エチル−３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）安息香酸
２−メトキシ−３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）安息香酸
３−メチル−４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）安息香酸
２−メチル−４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）安息香酸
２−メトキシ−４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）安息香酸
【０２６０】
３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）−５−メチルフェノキシメチル）安息香酸
３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）−５−メトキシフェノキシメチル）安息香酸
３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）−３−メチルフェノキシメチル）安息香酸
３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）−２−メチルフェノキシメチル）安息香酸
２−メチル−３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）−２−メチルフェノキシメチル）安息香酸
３−（３−（２−キノリニルメチルチオ）フェノキシメチル）安息香酸
４−（４−（２−キノリニルメチルチオ）フェノキシメチル）安息香酸
３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル酢酸　３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニルプロピオン酸
３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニルチオメチル）安息香酸
４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニルチオメチル）安息香酸
３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニルチオメチル）安息香酸
３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル−Ｎ−アセチルアミノ−メチル）安息香酸
４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル−Ｎ−アセチルアミノメチル）安息香酸
【０２６１】
実施例２６
４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンゾニトリル　乾燥ＤＭＦ ３４ｍｌ中のナトリウム３−（２キノリニルメチルオキシ）フェノキシド５水和物７．２４ｇ（１９．９２ミリモル）と臭化ｐ−シアノベンジル４．６８ｇ（２３．９０ミリモル）の溶液を２日間窒素下に７５℃で攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、次に３：１ Ｈ２Ｏ／Ｅｔ２Ｏ ４００ｍｌに注ぎ込み、振とうし、層を分離する。水層を抽出し、１：１塩水／Ｈ２Ｏと塩水で洗浄する。エーテル溶液を１：１ Ｎａ２ＳＯ４：ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させ、４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシ−メチル）ベンゾニトリルを得る（融点１１２．５℃）。
【０２６２】
実施例２７
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル）テトラゾール
乾燥ＤＭＦ １２ｍｌ中の４−（３−（２−キノリニル−メチルオキシ）フェノキシメチル）ベンゾニトリル２．０ｇ（５．４８モル）、アジ化ナトリウム１．７８ｇ（２７．４ミリモル）、および塩酸ピリジニウム３．１６ｇ（２７．４ミリモル）のスラリーを２０時間１００℃で窒素下に攪拌する。次に反応混合物を室温に冷却し、濃縮する。残存物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液１００ｍｌに溶解し、溶液をエーテルで抽出する。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化し、沈殿物を収集し、水で磨砕し、濾過し、凍結乾燥して５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシ−メチル）フェニル）テトラゾールを得る（融点９１℃で分解）。
【０２６３】
実施例２８
実施例２６および２７の操作法に従い、臭化ｐ−シアノベンジルを臭化ｏ−シアノベンジル、臭化ｍ−シアノベンジル、臭化ｏ−（シアノメチル）ベンジル、臭化ｍ−（シアノメチル）ベンジル、および臭化ｐ−（シアノメチル）−ベンジルで置き換えて、製造された生成物は、
５−（２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル）テトラゾール（融点１６６〜１７０℃）；
５−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル）テトラゾール（融点１１５℃分解）；
５−（２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンジル）テトラゾール（融点１４５．５〜１４７℃）；
５−３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンジル）テトラゾール（融点１６１〜１６４℃）；および
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンジル）テトラゾール（融点１４９〜１５２℃）である。
【０２６４】
実施例２９
実施例２６の操作法に従い、以下の表Ｘの化合物を臭化ｐ−シアノベンジルの代わりに使用して、相当する生成物が得られる。
表Ｘ
臭化２−メチル−４−シアノベンジル
臭化３−メチル−４−シアノベンジル
臭化３−メトキシ−２−シアノベンジル
臭化２−メチル−３−シアノベンジル
臭化３−シアノ−４−メチルベンジル
臭化４−メトシキ−２−シアノベンジル
臭化３−シアノ−５−メチルベンジル
臭化２−メチル−５−シアノベンジル
臭化２−メトシキ−５−シアノベンジル
臭化２−メトシキ−４−シアノベンジル
臭化２−メトシキ−３−シアノベンジル
臭化２，６−ジメチル−４−シアノベンジル
臭化３−メトシキ−４−シアノベンジル
臭化２−メチル−６−シアノベンジル
臭化ｏ−シアノベンジル
臭化ｍ−シアノベンジル
臭化ｐ−シアノベンジル
臭化２−シアノメチルベンジル
臭化３−シアノメチルベンジル
臭化４−シアノメチルベンジル
臭化３−（１′−シアノエチル）ベンジル
臭化３−（２′−シアノエチル）ベンジル
臭化４−（１′−シアノエチル）ベンジル
【０２６５】
臭化４−（２′−シアノエチル）ベンジル
臭化３−（１′−シアノプロピル）ベンジル
臭化３−（２′−シアノプロピル）ベンジル
臭化３−（３′−シアノプロピル）ベンジル
臭化４−（１′−シアノプロピル）ベンジル
臭化４−（２′−シアノプロピル）ベンジル
臭化４−（３′−シアノプロピル）ベンジル
臭化３−（１′−シアノブチル）ベンジル
臭化３−（２′−シアノブチル）ベンジル
臭化３−（３′−シアノブチル）ベンジル
臭化３−（４′−シアノブチル）ベンジル
臭化４−（１′−シアノブチル）ベンジル
臭化４−（２′−シアノブチル）ベンジル
臭化４−（３′−シアノブチル）ベンジル
臭化４−（４′−シアノブチル）ベンジル
臭化３−（２′−メチル−１′−シアノブチル）ベンジル
臭化３−（３′−メチル−１′−シアノブチル）ベンジル
臭化４−（２′−メチル−１′−シアノブチル）ベンジル
臭化４−（３′−メチル−１′−シアノブチル）ベンジル
【０２６６】
実施例３０
実施例２６の操作法に従い、実施例２４の表ＶＩＩＩのアルコールまたはメルカプタンのナトリウムまたは他の適切な塩をナトリウム３−（２−キノリニルメチルオキシ）−フェノキシドの代わりに使用して、相当する生成物を得た。
【０２６７】
実施例３１
実施例２９の表Ｘの化合物と実施例３０で形成された適切なアルコール、チオ、またはアミノ塩を使用し、実施例２６および２７の操作法に従い、相当する生成物を得た。本発明によって製造された化合物の代表的な例を表ＸＩに示す。
表ＸＩ
５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル）テトラゾール
５−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル）テトラゾール
５−（３−（２−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル）テトラゾール
５−（２−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル）テトラゾール
５−（４−（２−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル）テトラゾール
５−（２−（２−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル）テトラゾール
５−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル）テトラゾール
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）−５−メトキシフェノキシメチル）フェニル）テトラゾール
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）−５−メチルフェノキシメチル）フェニル）テトラゾール
５−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）テトラゾール
５−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）−２−メトキシフェノキシメチル）フェニル）テトラゾール
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）テトラゾール
【０２６８】
５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）テトラゾール
５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）−３−メチルフェノキシメチル）フェニル）テトラゾール
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルチオ）フェノキシメチル）フェニル）テトラゾール
５−（３−（３−（２−キノリニルメチルチオ）フェノキシメチル）フェニル）テトラゾール
５−（２−（３−（２−キノリニルメチルチオ）フェノキシメチル）フェニル）テトラゾール
５−（２−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンジル）テトラゾール
５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンジル）テトラゾール
５−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンジル）テトラゾール
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェネチル）テトラゾール
５−（３−（２−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル）プロピル）テトラゾール
５−（４−（３−（２−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル）ブチル）テトラゾール
５−（２−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル）プロピル）テトラゾール
５−（３−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル）ブチル）テトラゾール
５−（４−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル）−３−メチルブチル）テトラゾール
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニルチオメチル）フェニル）テトラゾール
【０２６９】
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルチオ）フェニルチオメチル）フェニル）テトラゾール５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）−３−メチルフェニル）テトラゾール
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）−２−メチルフェニル）テトラゾール
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）−２−メトキシフェニル）テトラゾール
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）−３−メトキシフェニル）テトラゾール
５−（２−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）−３−メチルフェニル）テトラゾール
５−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）−４−メトキシフェニル）テトラゾール
５−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）−４−メトキシフェニル）テトラゾール
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）−５−メチルフェノキシメチル）−２−メトキシフェニル）テトラゾール
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）−Ｎ−アセチルフェニルアミノメチル）フェニル）テトラゾール
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルチオ）−Ｎ−アセチルフェニルアミノメチル）フェニル）テトラゾール
【０２７０】
実施例３２
５−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）−フェノキシメチル）フェノキシメチル）テトラゾール
Ａ． α−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）アセトニトリル
アセトン（１６０ｍｌ）とジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の３−ヒドロキシメチルフェノール（０．０８１モル）、ブロモアセトニトリル（０．０８１モル）および無水炭酸カリウム（０．０８１モル）の混合物を４８時間還流下に加熱する。反応混合物を濾過し、蒸発させる。残存物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３×１００ｍｌ）、次に塩水（３×１００ｍｌ）で洗浄する。酢酸エチル溶液を（硫酸マグネシウムで乾燥）し、シリカゲルカラム（約１００ｇ）を使用し、１：１ 石油エーテル：酢酸エチル（２ｌ）で溶離してクロマトグラフィーする。得られた油状物を直接次工程に使用する。
【０２７１】
Ｂ． α−（３−クロロメチルフェノキシ）アセトニトリル
ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中のα−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）アセトニトリル（０．０５５モル）を塩化チエニル（０．０６０モル）およびジメチルホルムアミド数滴とともに１時間４０℃で攪拌する。溶液を水と塩水で洗浄し、次に蒸発させ、黄色の油状物として得られたα−（３−クロロメチルフェノキシ）アセトニトリルを直接次工程に使用する。
【０２７２】
Ｃ． α−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）アセトニトリル
ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）中のα−（３−クロロメチルフェノキシ）アセトニトリル（０．０２５モル）、ナトリウム４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシド（０．０２５モル）、および無水炭酸カリウム（０．１２５モル）の混合物を１８時間周囲温度で攪拌する。反応混合物を水（６００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出する。酢酸エチル溶液を水（３×１００ｍｌ）と塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥し、蒸発させてα−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）アセトニトリルを得る（融点１１０〜１１４℃）。
【０２７３】
Ｄ． ５−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシメチル）テトラゾール
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のα−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシ）アセトニトリル（８．１２ミリモル）、アジ化ナトリウム（２４．４ミリモル）、および塩化アンモニウム（２４．４ミリモル）を６時間１１５〜１２０℃で加熱する。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、水（６×１００ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥し、蒸発させる。残存物をシリカゲル（３６０ｇ）のカラム上に塩化メチレン中のイソプロパノールの勾配溶離によってクロマトグラフィーし、５−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシメチル）テトラゾールを得る（融点１３１〜１３２℃）。
【０２７４】
実施例３３
実施例３２、工程Ｃのナトリウム４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシドをナトリウム３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシドで置き換えて、製造された生成物は５−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシメチル）テトラゾールである（融点１３５〜１３７℃）。
【０２７５】
実施例３４
実施例３２、工程Ｂのα−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）アセトニトリルをα−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）アセトニトリルで置き換えて、製造された生成物は５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシメチル）テトラゾールである（融点１５４〜１５６℃）。
【０２７６】
実施例３５
実施例３２、工程Ｂのα−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）アセトニトリルをα−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）アセトニトリルまたはα−（（２−ヒドロキシメチル−５−カルボメトキシ）フェノキシ）アセトニトリルで置き換えて、製造された生成物は５−（２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシメチル）テトラゾール（融点１１８〜１２０℃）または５−（２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）−５−カルボメトキシ−フェノキシメチル）テトラゾール（融点１５９〜１６２℃）である。
【０２７７】
実施例３６
実施例３２、工程Ａのブロモアセトニトリルを以下の表ＸＩＩのニトリルで置き換えて、相当する生成物を製造した。
表ＸＩＩ
ブロモアセトニトリル
α−ブロモ−α−メチルアセトニトリル
α−ブロモ−β−エチルアセトニトリル
α−ブロモプロピオニトリル
β−ブロモプロピオニトリル
β−ブロモ−β−メチルプロピオニトリル−ブロモブチロニトリル
β−ブロモブチロニトリル
α−ブロモブチロニトリル
【０２７８】
実施例３７
実施例３２、工程Ａの３−ヒドロキシメチルフェノールを以下の表ＸＩＩＩａの化合物に置き換えて、相当する生成物を製造した。
表ＸＩＩＩａ
２−ヒドロキシメチルフェノール
４−ヒドロキシメチルフェノール
３−メルカプトベンジルアルコール
４−メルカプトベンジルアルコール
３−ヒドロキシメチル−Ｎ−アセチルアミジン
４−ヒドロキシメチル−Ｎ−アセチルアミジン
４−ヒドロキシメチルアミジン
４−メチル−２−ヒドロキシメチルフェノール
２−メチル−５−ヒドロキシメチルフェノール
４−メチル−３−ヒドロキシメチルフェノール
５−メチル−３−ヒドロキシメチルフェノール
３−メチル−４−ヒドロキシメチルフェノール
２−メチル−４−ヒドロキシメチルフェノール
３−メチル−５−ヒドロキシメチルフェノール
４−メトキシ−３−ヒドロキシメチルフェノール
３−メトキシ−４−ヒドロキシメチルフェノール
２−メトキシ−４−ヒドロキシメチルフェノール
５−メトキシ−３−ヒドロキシメチルフェノール
３−メトキシ−５−ヒドロキシメチルフェノール
２−メトキシ−５−ヒドロキシメチルフェノール
２−（１′−ヒドロキシエチル）フェノール
３−（１′−ヒドロキシエチル）フェノール
４−（１′−ヒドロキシエチル）フェノール
２−（２′−ヒドロキシエチル）フェノール
３−（２′−ヒドロキシエチル）フェノール
４−（２′−ヒドロキシエチル）フェノール
２−（３′−ヒドロキシプロピル）フェノール
３−（３′−ヒドロキシプロピル）フェノール
４−（３′−ヒドロキシプロピル）フェノール
２−（２′−ヒドロキシプロピル）フェノール
３−（２′−ヒドロキシプロピル）フェノール
４−（２′−ヒドロキシプロピル）フェノール
２−（１′−ヒドロキシプロピル）フェノール
３−（１′−ヒドロキシプロピル）フェノール
４−（１′−ヒドロキシプロピル）フェノール
３−（４′−ヒドロキシブチル）フェノール
４−（４′−ヒドロキシブチル）フェノール
【０２７９】
実施例３８
実施例３２から３４の操作法に従い、実施例３２、工程Ｃのナトリウム４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシドを実施例２４の表ＶＩＩＩの化合物の金属ヒドロキシ、チオ、またはアミノ塩で置き換えた場合、相当する生成物が調製される。本発明によって調製される代表的な例を表ＸＩＩＩｂに示す。
表ＸＩＩＩｂ
５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシメチル）テトラゾール
５−（４−（２−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシメチル）テトラゾール
５−（３−（２−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシメチル）テトラゾール
５−（２−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシメチル）テトラゾール
５−（２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシメチル）テトラゾール
５−（２−（２−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシメチル）テトラゾール
５−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）−２−メトキシフェノキシメチル）テトラゾール
５−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）−３−メトキシフェノキシメチル）テトラゾール
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）−２−メトキシフェノキシメチル）テトラゾール
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）−３−メトキシフェノキシメチル）テトラゾール
【０２８０】
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）−３−メチルフェノキシメチル）テトラゾール
５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）−２−メトキシフェノキシメチル）テトラゾール
５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）−３−メトキシフェノキシメチル）テトラゾール
５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）−３−メチルフェノキシメチル）テトラゾール
５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）−２−メチルフェノキシメチル）テトラゾール
５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）−２−メチルフェノキシメチル）フェノキシメチル）テトラゾール
５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）−３−メチルフェノキシメチル）フェノキシメチル）テトラゾール
５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）−３−メトキシフェノキシメチル）フェノキシメチル）テトラゾール
５−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）−４−メトキシフェノキシメチル）フェノキシメチル）テトラゾール
５−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）−４−メチルフェノキシメチル）フェノキシメチル）テトラゾール
５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）−２−メチルフェノキシメチル）−３−メチルフェノキシメチル）テトラゾール
５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）−３−メチルフェノキシメチル）−２−メチルフェノキシメチル）テトラゾール
５−（２−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシ）エチル）テトラゾール
５−（３−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシ）プロピル）テトラゾール
５−（２−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシ）プロピル）テトラゾール
【０２８１】
５−（３−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシ）ブチル）テトラゾール
５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニルチオメチル）フェノキシメチル）テトラゾール
５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニルチオメチル）フェニルチオメチル）テトラゾール
５−（４−（４−（２−キノリニルメチルチオ）フェノキシメチル）フェノキシメチル）テトラゾール
５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル−Ｎ−アセチルアミノメチル）テトラゾール
５−（３−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニルチオ）ブチル）テトラゾール
５−（３−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシ−１′−エチル）フェノキシメチル）テトラゾール
５−（３−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシ−２′−プロピル）フェノキシメチル）テトラゾール
５−（３−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシ−３′−ブチル）フェノキシメチル）テトラゾール
【０２８２】
実施例３９
３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド
実施例７の３−ヒドロキシベンゾニトリルを３−ヒドロキシベンズアルデヒドで置き換えて、調製された生成物は３−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドである。
【０２８３】
実施例４０
実施例３９の３−ヒドロキシベンズアルデヒドを以下の表ＸＩＶの化合物で置き換えて、相当する生成物が得られる。
表ＸＩＶ
２−ヒドロキシベンズアルデヒド
４−ヒドロキシベンズアルデヒド
２−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
５−メチル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
２−メチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
３−メチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
５−メトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
４−メトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
２−メトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
５−カルボメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
３−ヒドロキシフェニルアセトアルデヒド
４−ヒドロキシフェニルアセトアルデヒド
３−ヒドロキシフェニルプロピオンアルデヒド
４−ヒドロキシフェニルプロピオンアルデヒド
３−ヒドロキシフェニルイソプロピオンアルデヒド
４−ヒドロキシフェニルイソプロピオンアルデヒド
３−ヒドロキシフェノキシアセトアルデヒド
４−ヒドロキシフェニルチオプロピオンアルデヒド
【０２８４】
実施例４１
実施例３９の塩化３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルを実施例２−６によって調製された化合物で置き換え、そして実施例３９の３−ヒドロキシベンズアルデヒドを実施例４０の表ＸＩＶの化合物で置き換えた場合、相当する生成物が得られる。
【０２８５】
実施例４２
３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）シンナミルニトリル
水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１．２ｇ）とジエチルシアノメチルホスホネート（５ｍｌ）を合わせ、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中で５分間攪拌する。次に、これを３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（９．５９ｇ）のＴＨＦ溶液に添加する。反応混合物をさらに３０分間攪拌し、氷水に注ぎ込む。粗生成物を濾過し、溶離剤としてクロロホルムを使用しシリカゲル乾燥カラムを通してクロマトグラフィーし、３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）シンナミルニトリルを得る。
【０２８６】
実施例４３
実施例４２の３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを実施例４１の化合物で置き換えて、相当する生成物が調製した。
上記実施例のジエチルシアノメチルホスホネートをジエチルシアノエチルホスフェート、ジエチルシアノプロピルホスフェート、またはジエチルシアノイソプロピルホスフェートで置き換えて、相当する生成物を得た。
【０２８７】
実施例４４
５−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）スチリルテトラゾール塩酸塩
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）シンナミルニトリル（０．０３モル）、無水塩化アルミニウム（０．０３モル）、およびアジ化ナトリウム（０．０９モル）の混合物を攪拌および還流を１８時間行う。塩酸（１８％ＨＣｌ １５ｍｌ）を添加し、その後反応混合物を氷水に注ぎ込む。沈殿物を収集し、次にメタノール−酢酸エチルから再結晶させ、純粋な５−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）スチリルテトラゾール塩酸塩を得る。
塩を１当量の水酸化ナトリウムで処理し、次いで水酸化ナトリウムと水を除去する事により、遊離塩基が得られる。
【０２８８】
実施例４５
実施例４４の３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）シンナミルニトリルを実施例４３で形成された化合物で置き換えて、相当する生成物が調製した。本発明により調製される代表的な化合物を表ＸＶに記載する。
表ＸＶ
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシ）スチリル）テトラゾール
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）スチリル）テトラゾール
５−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）スチリル）テトラゾール
５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）スチリル）テトラゾール
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）−４−メチルベンジルオキシ）スチリル）テトラゾール
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）３−メチルスチリル）テトラゾール
５−（３−（３−（２−キノリニルメチルチオ）ベンジルオキシ）スチリル）テトラゾール
５−（３−（４−（２−キノリニルメチルチオ）フェノキシ）スチリル）テトラゾール
５−（３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルチオ）スチリル）テトラゾール
５−（３−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェノキシ）−２−プロペン−１−イル）テトラゾール
【０２８９】
実施例４６
３−メチルカルボエトキシ−５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル）テトラゾール
エタノール３０ｍｌ中のナトリウム０．２ｇの溶液に最初に５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル）テトラゾール１ｇを、次に３０分後にブロモ酢酸エチル０．６ｇを添加し、攪拌を１６時間８０℃で継続する。次に溶媒を除去し、水で希釈し、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、所望の化合物、すなわちエチル５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル）テトラゾール−３−イルアセテートを得る。
上記操作法のブロモ酢酸エチルをＮ，Ｎ−ジエチル−α−ブロモアセトアミド、臭化Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノエチルまたは臭化Ｎ−アセチルアミノエチルまたはＮ−アセチル−α−ブロモアセトアミドで置き換えて、相当する生成物を得た。
【０２９０】
実施例４７
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル）テトラゾール−３−イル）酢酸
エタノール５ｍｌと１Ｎ ＮａＯＨ ４０ｍｌ中の［５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル）テトラゾール−３−イル］酢酸エチル１ｇの混合物を４時間７０℃で攪拌する。これを冷却し、水で希釈し、酢酸で酸性化し、濾過し、水、次に酢酸エチルで洗浄し、５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル）テトラゾール−３−イル）酢酸を得る。
同様の方法で本発明の置換されたテトラゾールが調製されうる。
【０２９１】
実施例４８
４−（４−（２−キノリニルメチルスルホニル）フェノキシメチル）安息香酸
Ａ． ジクロロエタン（５０ｍｌ）中の４−（４−（２−キノリニルメチルチオ）フェノキシメチル）安息香酸（４ミリモル）をｍ−クロロ過安息香酸（４ミリモル）と固体炭酸水素カリウム（１．０ｇ）とともに攪拌する。反応混合物をＴＬＣで試験して出発チオ化合物が消費された後、混合物を濾過し、希重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて４−（４−（２−キノリニルメチルスルフィニル）フェノキシメチル）安息香酸を得る。
【０２９２】
Ｂ． 酢酸（４０ミリモル）中の工程Ａからのスルフィニル化合物３ミリモルに３０％過酸化水素（２ｍｌ）を添加する。混合物を周囲温度で攪拌し、ＴＬＣで試験する。スルフィニル出発化合物が消失した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、希重硫酸塩ナトリウム水溶液と水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて４−（４−（２−キノリニルメチルスルホニル）フェノキシメチル）安息香酸を得る。
同様の方法で本発明のスルフィニルおよびスルホニル化合物が調製されうる。
【０２９３】
実施例４９
５−（３−メチル−４−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）−フェニル）ブチル）テトラゾール
Ａ． ４−ベンジルオキシ−α−メチル−ケイ皮酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中６０％分散液、３．１ｇ）およびジエチル２−ホスホノプロピオネート（１５．５ｇ）の溶液に４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（１０．６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液を滴加する。２時間室温で攪拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ込む。不溶性の固体を収集し、直接次工程に使用する。
【０２９４】
Ｂ． ４−ベンジルオキシ−α−メチル−ケイ皮アルコール
アルゴン下攪拌しながら４−ベンジルオキシ−α−メチル−ケイ皮酸エチルエステル（１１．９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液を水素化リチウムアルミニウム（２．５ｇ）の冷却テトラヒドロフラン溶液に滴加する。反応混合物を１８時間攪拌放置し、その後従来の方法で過剰の試薬を破壊する。溶媒を蒸発させて得られた残存物を水／酢酸エチル混合物中に分配し、有機層から所望の生成物を得る。これを直接次工程に使用する。
【０２９５】
Ｃ． ４−ベンジルオキシ−α−メチル−シンナミルアルデヒド
二酸化マンガン（総量１５ｇ）を少しずつ４−ベンジルオキシメチルシンナミックアルコールのジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）に１週間かけて攪拌しながら添加する。２回濾過した後、濾液を蒸発させてガム状物を得る。冷ヘキサンで処理した後、得られた粗生成物を直接次工程に使用する。
【０２９６】
Ｄ． ５−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−４−メチル−２，４−ペンタジエンニトリル
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１．５ｇ）およびジエチルシアノメチルホスホネート（５．４ｇ）の溶液に４−ベンジルオキシ−α−メチル−シンナミルアルデヒド（４．８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液を滴加する。２時間室温で攪拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ込む。不溶性物質を収集し、直接次工程に使用する。
【０２９７】
Ｅ． ５−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−４−メチルバレロニトリル
エタノールに溶解した５−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−４−メチル−２，４−ペンタジエンニトリル（４．３ｇ）を一夜、約３０ｐｓｉで水素化（触媒として５％ｐｄ／Ｃ ０．８ｇ）する。触媒を濾去した後、溶媒を蒸発させ、得られた油状物を直接次工程に使用する。
【０２９８】
Ｆ． ４−メチル−５−（４−（４−（２−キノリニルオキシメチル）ベンジルオキシ）フェニル）バレロニトリル
ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の５−（ｐ−ヒドロキシフェニル−４−メチルバレロニトリル（２．９ｇ）、塩化４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル（６．３ｇ）、および無水炭酸カリウム（３０ｇ）の反応混合物を攪拌および加熱を５時間行う。その後、溶媒を真空下に除去し、残存物をクロロホルム／水の混合物中に分配する。有機層を蒸発させ、得られた油状物をシリカゲル乾燥カラム（溶離剤としてクロロホルム）上に精製し、得られた生成物を直接次工程に使用しうる。
【０２９９】
Ｇ． ５−（３−メチル−４−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）−ベンジルオキシ）フェニル）ブチル）テトラゾール
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の４−メチル−５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル）バレロニトリル（１．５ｇ）、アジ化ナトリウム（３ｇ）、塩化アンモニウム（１．９ｇ）の混合物の攪拌および加熱を１８時間１３５℃で行う。冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ込み、不溶性物質をクロロホルムに溶解する。クロロホルムを蒸発させた残存物をシリカゲル乾燥カラム（溶離剤として５％メタノールクロロホルム）により精製し、５−（３−メチル−４−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）−ベンジルオキシ）フェニル）ブチル）テトラゾールを得る。
【０３００】
実施例５０
実施例４９、工程Ｆの２−クロロメチルキノリンを実施例５および６のキノリン化合物に置き換えて、相当する生成物が得られる。生成物を工程ＦおよびＧに従って処理して、相当するテトラゾール生成物が得られる。
【０３０１】
実施例５１
実施例４９、工程Ａのジエチル２−ホスホノプロピオネートを以下の表ＸＶＩのＷｉｔｔｉｇ試薬で置き換えて、相当する生成物を得た。
表ＸＶＩ
ジエチル２−ホスホノアセテート
ジエチル２−ホスホノプロピオネート
ジエチル３−ホスホノプロピオネート
ジエチル４−ホスホノブチレート
ジエチル３−ホスホノブチレート
ジエチル２−ホスホノブチレート
ジエチル５−ホスホノペンタノエート
ジエチル４−ホスホノペンタノエート
ジエチル３−ホスホノペンタノエート
ジエチル４−ホスホノ−３−メチルブチレート
ジエチル４−ホスホノ−２，３−ジメチルブチレート
ジエチル５−ホスホノ−４−メチルペンタノエート
ジエチル５−ホスホノ−３，４−ジメチルペンタノエート
ジエチル４−ホスホノ−３，３−ジメチルブチレート
ジエチル４−ホスホノ−３−フェニルブチレート
ジエチル４−ホスホノ−３−ベンジルブチレート
ジエチル３−ホスホノ−２，２−ジメチルプロピオネート
ジエチル４−ホスホノ−２−プロピルブチレート
ジエチル４−ホスホノ−３−プロピルブチレート
ジエチル３−ホスホノメチルヘキサノエート
ジエチル４−ホスホノヘプタノエート
【０３０２】
実施例５２
実施例４９、工程Ｄのジエチルシアノメチルホスホネートを以下の表ＸＶＩＩのＷｉｔｔｉｇ試薬で置き換えて、相当する生成物を得た。
表ＸＶＩＩ
ジエチル２−ホスホノアセトニトリル
ジエチル３−ホスホノプロピオニトリル
ジエチル２−ホスホノプロピオニトリル
ジエチル４−ホスホノブチロニトリル
ジエチル３−ホスホノブチロニトリル
ジエチル２−ホスホノブチロニトリル
ジエチル５−ホスホノペンタノニトリル
ジエチル４−ホスホノペンタノニトリル
ジエチル３−ホスホノペンタノニトリル
ジエチル２−ホスホノペンタノニトリル
ジエチル４−ホスホノ−５−フェニルペンタノニトリル
ジエチル４−ホスホノ−３−フェニルブチロニトリル
ジエチル４−ホスホノ−５−シクロプロピルペンタノニトリル
ジエチル４−ホスホノヘキサノニトリル
ジエチル４−ホスホノヘプタノニトリル
ジエチル４−ホスホノ−５−カルボエトキシペンタノニトリル
ジエチル４−ホスホノ−３−メチレンブチロニトリル
ジエチル４−ホスホノ−３−エチリデンブチロニトリル
ジエチル１−ホスホノメチル−１−シアノエチルシクロプロパン
ジエチル１−ホスホノメチル−１−シアノメチルシクロブタン
ジエチル１−ホスホノメチル−２−シアノメチルシクロブタン
ジエチル１−ホスホノメチル−２−シアノメチルシクロペンタン
【０３０３】
実施例５３
実施例４９、工程Ａのジエチル２−ホスホノプロピオネートを実施例５２の表ＸＶＩＩのＷｉｔｔｉｇ試薬で置き換えて、相当する生成物を得た。実施例５０の操作法に従ってこれらの生成物を処理して、相当する生成物を得た。
【０３０４】
実施例５４
実施例１４の４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエートを３−ヒドロキシメチルフェノールで置き換えて、調製された生成物は３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）ベンジルアルコールである。
【０３０５】
実施例５５
実施例１４の４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエートを以下の表ＸＶＩＩＩの化合物で置き換え、そして塩化３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルを実施例６の化合物で置き換えて、相当する生成物を得た。
表ＸＶＩＩＩ
１，２−ジヒドロキシベンゼン
１，３−ジヒドロキシベンゼン
１，４−ジヒドロキシベンゼン
２−メルカプトフェノール
３−メルカプトフェノール
４−メルカプトフェノール
１，３−ジメルカプトベンゼン
３−ヒドロキシメチルフェノール
３−ヒドロキシエチルフェノール
３−メルカプトメチルフェノール
４−ヒドロキシメチルフェノール
４−ヒドロキシエチルフェノール
２−メチルレゾルシノール
５−メチルレゾルシノール
５−メチル−１，４−ジヒドロキシベンゼン
【０３０６】
実施例５６
５−（３−クロロプロピル）テトラゾール
ジメチル−ホルムアミド５０ｍｌ中の４−クロロブチロニトリル３．５ｇ、アジ化ナトリウム２．３ｇ、および塩化アンモニウム１．９ｇの混合物を２０時間１４０℃で攪拌する。反応混合物を氷に注ぎ込み、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで２回抽出する。水性の画分を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルを蒸発させ、得られた５−（３−クロロプロピル）テトラゾールを直接次工程に使用する。
【０３０７】
実施例５７
上記実施例５６の４−クロロブチロニトリルを以下の表ＸＩＸのニトリドで置き換えて、相当するテトラゾール生成物を得た。
表ＸＩＸ
クロロアセトニトリル
ブロモアセトニトリル
３−クロロプロピオニトリル
４−クロロブチロニトリル
５−クロロペンタノニトリル
６−クロロヘキサノニトリル
２−クロロプロピオニトリル
２−メチル−３−クロロプロピオニトリル
２−クロロブチロニトリル
３−クロロブチロニトリル
４−メチル−５−クロロペンタノニトリル
２−メチル−３−クロロプロピオニトリル
３−ベンジル−４−クロロブチロニトリル
３−カルボエトキシメチル−４−クロロブチロニトリル
３−メトキシメチル−４−クロロブチロニトリル
２，３−ジメチル−４−クロロペンタノニトリル
３，３−ジメチル−４−クロロペンタノニトリル
スピロ−（３，３−シクロプロパン）−４−クロロブチロニトリル
１−クロロメチル−２−シアノメチルシクロブタン
１−クロロメチル−２−シアノメチルシクロヘキサン
３−シクロプロピルメチル−４−クロロブチロニトリル
３−ジメチルアミノメチル−４−クロロブチロニトリル
３−メチレン−４−クロロブチロニトリル
３−プロピリデン−４−クロロブチロニトリル
【０３０８】
実施例５８
５−（４−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル）ブチル）−テトラゾール
水５ｍｌとエタノール５０ｍｌ中の３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）ベンジルアルコール（０．０１４モル）、５−（３−クロロプロピル）テトラゾール（０．１４モル）およびＫＯＨ ２ｇ（０．０３６モル）の混合物を３時間スチームバス上に加熱する。反応混合物を濃縮して乾燥し、水中にスラリーにし、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮し、得られた固体を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムを通す。溶離剤を蒸発させて、５−（４−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル）ブチル）−テトラゾールを得る。
【０３０９】
実施例５９
実施例５８の３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）ベンジルアルコールを実施例５４と５５により調製された化合物に置き換え、そして５−（３−クロロプロピル）テトラゾールを実施例５７により調製された化合物に置き換え、相当する生成物を得る。
表ＸＸ
５−（４−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル）ブチル）テトラゾール
５−（３−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル）ブチル）テトラゾール
５−（３−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル）ブチル）テトラゾール
５−（２−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル）プロピル）テトラゾール
５−（３−（３−（３−（２−キノリニルメチルチオ）ベンジルオキシ）フェニル）ブチル）テトラゾール
５−（３−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル）ブチル）テトラゾール
５−（３−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルチオ）フェニル）ブチル）テトラゾール
５−（４−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル）ブチル）テトラゾール
５−（３−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシ）フェニル）ブチル）テトラゾール
【０３１０】
実施例６０
実施例７の３−ヒドロキシベンゾニトリルを３−ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換えて、調製された生成物は３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンズアルデヒドである。
【０３１１】
実施例６１
実施例６０の３−ヒドロキシベンズアルデヒドを実施例４０の表ＸＩＶの化合物に置き換え、そして塩化３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルを実施例５および６で調製した塩化物で置き換えて、相当する生成物を調製した。
【０３１２】
実施例６２
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンゾイルメチル）フェニル）テトラゾール
Ａ． ２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ（フェニル）−１，３−ジチアン　クロロホルム中の３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンズアルデヒド（０．０１モル）の１Ｍ溶液に等モル量の１，３プロパン−ジチオールを−２０℃で添加する。乾燥ＨＣｌガスを５〜１０分間ゆっくり溶液に通す。次に、反応混合物を室温に戻す。３時間後、反応混合物を水、１０％ＫＯＨ水溶液、水の順に洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上に乾燥することにより後処理する。溶媒を蒸発させ、得られた所望の生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた生成物を直接次工程に使用する。
【０３１３】
Ｂ． ２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル−２−（ｐ−シアノベンジル）−１，３−ジチアン
２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニル）−１，３−ジチアン（０．０１モル）の０．２Ｍ ＴＨＦ溶液に５％過剰量のＮ−ヘキサン中のＮ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）を−７８℃で３〜５ｍｌ／分の速度で添加する。３時間後、塩化４−シアノベンジル（ＴＨＦ ２０ｍｌ中０．０１モル）を１０分間かけて滴加する。−７８℃で３時間攪拌し、反応混合物をゆっくり０℃に戻す。混合物を３容の水に注ぎ込み、クロロホルムで抽出し、得られた有機溶液を水で２回、７％ＫＯＨ水溶液、そして再び水で洗浄する。有機層をＫ２ＣＯ３上に乾燥し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた所望の生成物を直接次工程に使用する。
【０３１４】
Ｃ． ４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンゾイルメチル）ベンゾニトリル
８０％アセトニトリル水溶液（１０ｍｌ）中の２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）−１，３−ジチアン（１．０ミリモル）に塩化第二水銀（２．２ミリモル）を同一溶媒混合物中の溶液として添加する。次に、酸化第二水銀（１．１ミリモル）を添加し、反応混合物をｐＨ＝７付近に緩衝する。ジチアン−塩化第二水銀複合体を白色沈殿物として分離する。反応混合物を５時間窒素下に還流し、次に冷却し、Ｓｕｐｅｒ Ｇｅｌを通して濾過する。フィルターケーキを１：１ ヘキサン−ジクロロメタンを通して洗浄する。有機層を５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、水、および塩水で洗浄する。次に、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンゾイルメチル）ベンゾニトリルを得る。
【０３１５】
Ｄ． ５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンゾイルメチル）−フェニル）テトラゾール
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンゾイルメチル）ベンゾニトリル（１．３５ミリモル）、ＮａＮ３（６．７７ミリモル）、塩化ピリジニウム（６．７７ミリモル）の不均質な混合物を窒素下３時間１００℃で加熱する。反応混合物を水に注ぎ込み、生成物をフィルター上に収集する。ＥｔＯＡｃ−ＤＭＦから再結晶させ、５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンゾイルメチル）フェニル）テトラゾールを得る。
【０３１６】
実施例６３
実施例６２、工程Ａの３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンズアルデヒドを実施例６１のアルデヒドに置き換え、そして実施例６２、工程Ｂの塩化４−シアノベンジルを実施例２９の表Ｘまたは実施例２３の表ＶＩＩの化合物に置き換えて、相当する生成物を得た。本発明により製造された代表的な化合物を表ＸＸＩに示す。
表ＸＸＩ
５−（４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンゾイルメチル）フェニル）テトラゾール
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンゾイルメチル）ベンジル）テトラゾール
５−（３−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンゾイルメチル）フェニル）プロピル）テトラゾール
５−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンゾイルメチル）フェニル）テトラゾール
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンゾイルエチル）ベンジル）テトラゾール
【０３１７】
実施例６４
５−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンゾイルアミノ）フェニル）テトラゾール
Ａ． ３−（２−キノリニルメチルオキシ）安息香酸
ＤＭＦ １１０ｍｌ中の塩化２−キノリニルメチルＨＣｌ ２８．１６ｇ（０．１３２モル）、３−ヒドロキシ安息香酸１８ｇ（０．１３２モル）、および炭酸カリウム３９．６ｇの混合物を一夜７０℃で加熱する。反応混合物を水に注ぎ込み、沈殿生成物を収集し、濾過し、乾燥して３−（２−キノリニルメチルオキシ）安息香酸を得る。
【０３１８】
Ｂ． 塩化３−（２−キノリニルメチルオキシ）安息香酸
３−（２−キノリニルメチルオキシ）安息香酸１５．６ｇ（０．１モル）と塩化チオニル１１．９ｇ（０．１モル）の混合物を４時間還流する。次に反応混合物を室温で蒸発させて乾燥し、直接次工程に使用する。
【０３１９】
Ｃ． ３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンゾイルアミノ）ベンゾニトリル
クロロホルム５０ｍｌ中の３−アミノベンゾニトリル（１０ミリモル）とトリエチルアミン（１１ミリモル）の溶液をクロロホルム２０ｍｌ中の塩化３−（２−キノリニルメチルオキシ）安息香酸１０ミリモルの溶液に１０分間かけて添加する。反応混合物を２時間室温で攪拌し、水に注ぎ込み、次にクロロホルム中に抽出する。有機溶液を乾燥し、蒸発させて３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンゾイルアミノ）ベンゾニトリルを得る。
【０３２０】
Ｄ． ５−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンゾイルアミノ）フェニル）テトラゾール
ＤＭＦ ３０ｍｌ中の３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンゾイルアミノ）ベンゾニトリル１０ミリモル、アジ化ナトリウム５０ミリモル、およびピリジンＨＣｌ ５０ミリモルの混合物を２日間１００℃で加熱する。反応混合物を水に注ぎ込み、生成物をフィルター上に収集する。酢酸エチルとＤＭＦから再結晶させ、５−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンゾイルアミノ）フェニル）テトラゾールを得る。
【０３２１】
同様の方法でＢが
【化１０８】
2004500389.tif 000090
である本発明の化合物が調製されうる。
【０３２２】
実施例６５
５−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）−アニリノカルボニル）フェニル）テトラゾール
実施例６４の操作法に従い、３−（２−キノリニルメチルオキシ）アニリンを３−アミノベンゾニトリルの代わりに使用し、そして３−シアノ安息香酸を３−（２−キノリニルメチルオキシ）安息香酸の代わりに使用して、調製された生成物は５−（３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）−アニリノカルボニル）フェニル）テトラゾールである。
【０３２３】
同様の方法でＢが
【化１０９】
2004500389.tif 000091
である本発明の化合物が調製されうる。
【０３２４】
式（ＶＩ）の化合物の合成
式（ＶＩ）の化合物は以下のスキームに示す多段階合成において調製される。重要な出発物質はキナルジンである。第１段階においては、これを塩素化して２−クロロメチルキノリンとし、これを単離することなくヒドロキノンと反応させて中間体４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェノール（ＶＩＩＩ）とする。次にこの中間体をα，α′−ジクロロ−ｏ−キシレンで処理して２−［４−キノリン−２−イル−メトキシ）フェノキシメチル］ベンジルクロリドを形成し、これを容器内で２−［４−キノリン−２−イル−メトキシ）フェノキシメチル］フェニルアセトニトリル（ＩＸ）、即ち（ＶＩ）の直前の前駆体に変換する。
【０３２５】
ニトリル基をテトラゾール環に変換するアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムとの反応において（ＩＸ）を（ＶＩ）に変換する。最終生成物の精製はメタノールから粗生成物を再結晶することにより行ない、純粋な（ＶＩ）を得る。
【化１１０】
2004500389.tif 000092
【０３２６】
下記式：
【化１１１】
2004500389.tif 000093
の化合物の固相合成
【０３２７】
１． 酸添加：
【化１１２】
2004500389.tif 000094
１Ｌ容の丸底フラスコに４−（ブロモメチル）安息香酸（３２．２６ｇ、１５０．０ミリモルおよびジクロロメタン（６５０ｍＬ）を添加する。攪拌棒を慎重に入れ、反応フラスコを氷水バスに浸積する。約１５分の後、オキサリルクロリド（１５．７ｍＬ、１８０モル）を添加する。約１５分の後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ、触媒）を添加する。反応混合物がバブリングを開始した。１．５時間の後、氷水バスを取り外す。周囲温度で３時間攪拌した後、発泡が停止する。この期間の終了時に、攪拌棒を反応混合物から取りだし反応溶媒を真空下に除去する。溶媒を除去した後、更にジクロロメタンを反応フラスコに添加し、これも真空下に除去する。
【０３２８】
３Ｌ容の３首丸底フラスコに乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３Ｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９．１９ｍｌ、２２５ミリモル）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３．６７ｇ、３０ミリモル）およびＭｉｃｒｏＫＡＮＳ ［１４５６， ＭｉｃｒｏＫＡＮ当たりＷａｎｇ樹脂１５ｍｇ（１．７ミリモル／ｇ担持）、２５．５マイクロモル／ｍｉｃｒｏＫＡＮ、３７．１ミリモル］を添加する。フラスコにオーバーヘッド攪拌装置を取り付ける。約１５分間攪拌した後、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の上記の通り調製した酸クロリドの溶液を反応フラスコに移す。１４時間後、反応溶媒を除去する。ＤＭＦ（１．５Ｌ）を反応フラスコに添加する。フラスコを約１５分間攪拌放置し、溶媒を傾瀉する。ＭｉｃｒｏＫＡＮを洗浄し、２０分間攪拌し、以下の順序、即ち、ＤＭＦ（２×６Ｌ）、ＴＨＦ（３×６Ｌ）、ジクロロメタン（３×６Ｌ）およびエーテル（２×６Ｌ）の順序で繰り返し傾瀉する。最終洗浄の後、間欠的に振とうしながらフラスコに窒素気流を吹き込むことによりＭｉｃｒｏＫＡＮを乾燥する。十分乾燥した後、ＭｉｃｒｏＫＡＮを次反応のために分類する。
【０３２９】
２．フェノール置換
【化１１３】
2004500389.tif 000095
３Ｌ容の３首丸底フラスコに３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２１．９ｇ、１４０ミリモル）およびＤＭＦ（１．５Ｌ）を添加する。反応フラスコにオーバーヘッド攪拌装置を取り付け、氷水バスに浸積する。約１５分間の後、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１８０ミリモル）を慎重に添加する。約３０分の後、氷水バスを取り外し、反応混合物を１時間周囲温度で攪拌放置する。この時間の後、ＭｉｃｒｏＫＡＮＳ ［１２７４， ２５．５マイクロモル／ｍｉｃｒｏＫＡＮ、３２．５ミリモル］およびヨウ化カリウム （１．０ｇ）を反応混合物に添加する。反応フラスコを６０℃に加熱したオイルバスに浸積する。１４時間後、反応フラスコをオイルバスから取り外し、放冷して周囲温度にする。反応溶媒を除去する。ＤＭＦ（１．２Ｌ）を反応フラスコに添加する。フラスコを約１５分間攪拌放置し、溶媒を傾瀉する。ＤＭＦ：水（１：１、１．２Ｌ）を反応フラスコに添加する。フラスコを約１５分間攪拌放置し、溶媒を傾瀉する。この手順を少なくとも３回、或いは、洗浄液が透明となるまで反復し、反応フラスコを以下の順序、即ち、ＴＨＦ（２×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）、次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）、次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）、および、エーテル（１×４Ｌ）で繰り返し洗浄する。最終洗浄の後、間欠的に振とうしながらフラスコに窒素気流を吹き込むことによりＭｉｃｒｏＫＡＮを乾燥する。
【０３３０】
３．還元的アミノ化：
【化１１４】
2004500389.tif 000096
２Ｌ容の３首丸底フラスコにＭｉｃｒｏＫＡＮ ［７８４， ２５．５マイクロモル／ｍｉｃｒｏＫＡＮ、２０．０ミリモル］、トリメチルオルトホルメート（８５０ｍＬ）および２−（２−アミノエチル）ピリジン（２０．７９ｇ、１７０ミリモル）を添加する。反応フラスコにオーバーヘッド攪拌装置を取り付ける。２時間後、ナトリウムシアノボロハイドライド（２１．３７ｇ、３４０ミリモル）を添加する。約１０分間の後、酢酸（１７．０ｍＬ，２９７ミリモル）を添加する。更に１時間攪拌した後、反応フラスコを傾瀉する。メタノール（８００ｍＬ）をフラスコに添加する。約１０分間攪拌した後、フラスコを傾瀉し、以下の順序、即ち、ＤＭＣ（３×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）、次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）、次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）、および、エーテル（１×４Ｌ） で繰り返し洗浄する。最終洗浄の後、間欠的に振とうしながらフラスコに窒素気流を吹き込むことによりＭｉｃｒｏＫＡＮを乾燥する。十分乾燥した後、ＭｉｃｒｏＫＡＮを次反応のために分類する。
【０３３１】
４．アシル化
【化１１５】
2004500389.tif 000097
２Ｌ容の３首丸底フラスコにＭｉｃｒｏＫＡＮＳ ［７８４， ＭｉｃｒｏＫＡＮ当たり樹脂１５ｍｇ（１．７ミリモル／ｇ担持）、２５．５マイクロモル／ｍｉｃｒｏＫＡＮ、２０．０ミリモル］およびジクロロメタン（８００ｍＬ）を添加する。反応フラスコにオーバーヘッド攪拌装置を取り付ける。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．９ｍＬ、１２０ミリモル）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１９５ｍｇ、１．６ミリモル）を添加する。約１５分の後、シクロペンタンカルボニルクロリド（１０．６ｇ、８０．０ミリモル）を添加する。反応混合物を６１時間攪拌放置し、反応フラスコを傾瀉する。ジクロロメタン（８００ｍＬ）を反応フラスコに添加する。約１０分間攪拌した後、フラスコを傾瀉する。これを反復する。アシル化反応全体からＭｉｃｒｏＫＡＮを無作為に組み合わせて２個の異なる大型のフラスコに入れ、以下の順序、即ち、ジクロロメタン（１×４Ｌ）、ＴＨＦ（２×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）、次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）、次いでメタノール（１×４Ｌ）、ジクロロメタン（１×４Ｌ）および、エーテル（１×４Ｌ） で繰り返し洗浄する。【０３３２】
５．脱離：
ＭｉｃｒｏＫＡＮをＩＲＯＲＩ ＡｃｃｕＣｌｅａｖｅ９６脱離ステーションの個々のウェルに分注する。ウェルにジクロロメタン（６００ｍＬ）次いでＴＦＡ：ジクロロメタン混合物（１：１、６００ｍＬ）を入れる。約４０分間振とうした後、反応ウェルを９６穴フォーマットの２ｍＬマイクロチューブに傾瀉する。反応ウェルに再度ジクロロメタン（６００ｍＬ）を入れる。手動で振とうした後、これもまた９６穴フォーマットの２ｍＬマイクロチューブに傾瀉する。脱離カクテルをＳａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄｖａｃを用いて真空下に除去する。脱離母液プレートから得られた濃縮生成物をＴＨＦで再希釈し、Ｐａｃｋａｒｄ　ＭｕｌｔｉＰｒｏｂｅ液体ハンドラーを用いて２つの子プレートに移す。子プレートをＧｅｎｉｅＶａｃを用いて真空下に濃縮する。
分析値：ＭＳ：ｍ／ｚ ４９３ （Ｍ＋）
【０３３３】
上記した方法を用いて本発明の以下の化合物が調製される。
５−［２−（４−（２−キノリニルメトキシ）フェノキシメチル）ベンジル］テトラゾール（融点１０８〜１１１℃）
計算値：Ｃ， ５９．８７； Ｈ， ５．９６； Ｎ， １３．９６
実測値：Ｃ， ５９．６７， ６０．０１； Ｈ， ５．６２， ５．６３； Ｎ， １３．７３， １３．７７
５−［４−メトキシ−３−（３−（２−キノリニルメトキシ）フェノキシメチル）フェニル］テトラゾール（融点１８４〜１８７℃）
計算値：Ｃ， ６７．６３； Ｈ， ４．８８； Ｎ， １５．７８
実測値：Ｃ， ６７．１８； Ｈ， ５．１３； Ｎ， １５．４０
５−［３−（４−（２−キノリニルメトキシ）フェノキシメチル）フェニル］テトラゾール（融点１７６〜１７７℃）
計算値：Ｃ， ６９．６３； Ｈ， ４．７５； Ｎ， １６．９２
実測値：Ｃ， ６９．５８， ６９．６４； Ｈ， ５．００， ４．９８； Ｎ， １６．６６， １６．６３
５−［３−メトキシ−４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル］テトラゾール（融点１９５〜１９７℃）
計算値：Ｃ， ６７．６３； Ｈ， ４．８８； Ｎ， １５．７７
実測値：Ｃ， ６７．２７； Ｈ， ４．８９； Ｎ， １５．４１
５−［４−（３−（２−キノリニルメトキシ）フェノキシメチル）−３−メトキシフェニル］テトラゾール（融点１８９〜１９１℃）
計算値：Ｃ， ６６．９５； Ｈ， ４．９５； Ｎ， １５．６１
実測値：Ｃ， ６６．４８； Ｈ， ５．１４； Ｎ， １４．９３
５−［３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンジル］テトラゾール（融点１３９〜１４４℃）
計算値：Ｃ， ７０．５３； Ｈ， ５．０３； Ｎ， １６．４５
実測値：Ｃ， ７０．３３， ７０．５４： Ｈ， ５．２５， ５．３６； Ｎ， １６．３８， １６．４１
５−［４−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンジル］テトラゾール（融点１６７〜１７１℃）
計算値：Ｃ， ６７．３３； Ｈ， ５．３１； Ｎ， １５．７０
実測値：Ｃ， ６７．５４， ６７．６７； Ｈ，５．３３， ５．３３； Ｎ， １５．４８， １５．５２
【０３３４】
５−［４−メトキシ−３−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェニルメチルオキシ）フェニル］テトラゾール（融点２１０〜２１３℃）
計算値：Ｃ， ６８．３３； Ｈ， ４．８２； Ｎ， ４．９０
実測値：Ｃ， ６８．３２； Ｈ， ４．９０； Ｎ， １４．７９
４−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシ酢酸（融点１６４℃（分解））
計算値：Ｃ， ６９．２７； Ｈ， ５．３５； Ｎ， ３．２３
実測値：Ｃ， ６９．５３， ６９．６５； Ｈ， ５．１１， ５．０５； Ｎ， ３．２１， ３．１２
５−［２−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシメチル］テトラゾール（融点１８３〜１８５℃）
計算値：Ｃ， ６５．６３； Ｈ， ５．０８； Ｎ， １５．３１
実測値：Ｃ， ６５．７７， ６５．５２； Ｈ， ４．９９， ５．０３； Ｎ， １４．９２， １５．０３
４−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシ酢酸（融点１７６℃（分解））
計算値：Ｃ， ７１．５０； Ｈ， ５．１６； Ｎ， ３．３４
実測値：Ｃ， ７１．１０， ７１．１７； Ｈ， ５．２７， ５．３３； Ｎ， ３．３７， ３．３４
４−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル酢酸（融点１５８〜１６０℃）
計算値：Ｃ， ７５．１７； Ｈ， ５．３０； Ｎ， ３．５１
実測値：Ｃ， ７４．８９； Ｈ， ５．３６； Ｎ， ３．３７
２−［３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシ］ペンタン酸（融点１３３〜１３５℃）
計算値：Ｃ， ７３．５１； Ｈ， ５．９５； Ｎ， ３．０６
実測値：Ｃ， ７３．３５， ７３．６０； Ｈ， ５．９５， ５．９８； Ｎ， ３．０８， ３．０５
２−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシ酢酸（融点１６９〜１７２℃）
計算値：Ｃ， ７２．２８； Ｈ， ５．１０； Ｎ， ３．３７
実測値：Ｃ， ６９．３４， ６９．６９； Ｈ， ５．１０， ５．１３； Ｎ， ３．００， ３．０８
計算値：Ｃ， ６９．２７； Ｈ， ５．３５； Ｎ，３．２３ （水和物として）
【０３３５】
２−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）ケイ皮酸（融点１７５〜１７８℃）
計算値：Ｃ， ７５．９０； Ｈ， ５．１４； Ｎ， ３．４０
実測値：Ｃ， ７３．９２； Ｈ， ５．２０； Ｎ， ３．０１
計算値：Ｃ， ７４．２７； Ｈ， ５．２７； Ｎ， ３．３３ （水和物として）
６−アセチル−２−プロピル−３−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）−ベンジルオキシ］フェノキシ酢酸（融点１５３〜１５８℃）
計算値：Ｃ， ７２．１３； Ｈ， ５．８５； Ｎ， ２．９０
実測値：Ｃ， ７１．６８， ７２．０８； Ｈ， ５．８８， ５．８３； Ｎ， ２．６５， ２．７０
２−［２−（４−（７−クロロキノリン−２−イルメチルオキシ）−フェノキシメチル）フェノキシ］プロピオン酸（融点１６９〜１７３℃）
計算値：Ｃ， ６７．３２； Ｈ， ４．７８； Ｎ， ３．０２； ＣＩ， ７．６４
実測値：Ｃ， ６５．１８； Ｈ， ４．９０； Ｎ， ２．８４； ＣＩ， ８．３３
計算値：Ｃ， ６５．４１； Ｈ， ４．９６； Ｎ， ２．９３； ＣＩ， ７．４２ （水和物として）
２−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェニル酢酸（融点１８１〜１８３℃）
計算値：Ｃ， ７５．１７； Ｈ， ５．３０； Ｎ， ３．５１
実測値：Ｃ， ７５．１２， ７４．９６； Ｈ， ５．５０， ５．４９； Ｎ， ３．１６， ３．１６
３−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシ酢酸（融点１４６〜１５１℃）
計算値：Ｃ， ７２．２８； Ｈ， ５．１０； Ｎ， ３．３７
実測値：Ｃ， ７１．８２， ７１．８０； Ｈ， ５．２４， ５．２３； Ｎ， ２．９８， ３．００
計算値：Ｃ， ７１．５０； Ｈ， ５．１６； Ｎ， ３．３４ （水和物として）
２−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシ酢酸（融点１５３〜１５７℃）
計算値：Ｃ， ７２．２８； Ｈ， ５．１０； Ｎ， ３．３７
実測値：Ｃ， ７２．３０， ７１．７２； Ｈ， ５．３９， ５．３０； Ｎ， ２．９４， ２．８９
【０３３６】
５−［２−（４−（７−クロロキノリン−２−イルメチルオキシ）−フェノキシメチル）ベンジル］テトラゾール（融点１５９〜１６３℃）
計算値：Ｃ， ６５．５７； Ｈ， ４．４０； Ｎ， １５．２９
実測値：Ｃ， ６４．１６； Ｈ， ４．７２； Ｎ， １４．９８
計算値：Ｃ， ６４．３０； Ｈ， ４．５３； Ｎ， １４．９９ （水和物として）
２−カルボメトキシ−５−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）−フェノキシメチル］フェノキシ酢酸（融点１８７〜１８９℃）
計算値：Ｃ， ６８．４９； Ｈ， ４．９０； Ｎ， ２．９５
実測値：Ｃ， ６６．７１； Ｈ， ４．９６； Ｎ， ２．７０
計算値：Ｃ， ６６．５９； Ｈ， ５．０７； Ｎ， ２．８７ （水和物として）
２−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−６−メチルフェノキシ酢酸（融点１４９〜１５３℃）
計算値：Ｃ， ７２．７１； Ｈ， ５．４０； Ｎ， ３．２６
実測値：Ｃ， ７１．２３； Ｈ， ５．４６； Ｎ， ３．０８
計算値：Ｃ， ７１．２２； Ｈ， ５．５１； Ｎ， ３．１９ （水和物として）
２−［３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシ］グルタール酸（融点１２９〜１３０℃）
計算値：Ｃ， ６９．００； Ｈ， ５．１７； Ｎ， ２．８７
実測値：Ｃ， ５８．１９； Ｈ， ４．９３； Ｎ， ２．２３
計算値：Ｃ， ５８．２３； Ｈ， ５．１７； Ｎ， ２．４３ （水和物として）
２−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］ベンジルマロン酸（融点１６４〜１６５℃）
計算値：Ｃ， ７０．８９； Ｈ， ４．０８； Ｎ， ３．０６
実測値：Ｃ， ７０．５１， ７０．６１； Ｈ， ５．０３， ５．２４； Ｎ， ３．０３， ２．９０
２−［２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシ］ペンタン酸（融点１１８〜１２０℃）
計算値：Ｃ， ７３．５１； Ｈ， ５．９５； Ｎ， ３．０６
実測値：Ｃ， ７３．２６； Ｈ， ６．０７； Ｎ， ２．７９
【０３３７】
２−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−６−メチルフェノキシ酢酸（融点１５１〜１５３℃）
計算値：Ｃ， ７２．７１； Ｈ， ５．４０； Ｎ， ３．２６
実測値：Ｃ， ７１．４１； Ｈ， ５．５８； Ｎ， ３．０３
計算値：Ｃ， ７１．２２； Ｈ， ５．５１； Ｎ， ３．１９ （水和物として）
２−［２−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシ］ペンタン酸（融点８５〜９２℃）
計算値：Ｃ， ７３．５１； Ｈ， ５．９５； Ｎ， ３．０６
実測値：Ｃ， ７１．７３， ７１．７９； Ｈ， ５．９６， ５．９１； Ｎ， ３．０６， ２．８３
計算値：Ｃ， ７２．０９； Ｈ， ６．０５； Ｎ， ３．００ （水和物として）
２−カルボメトキシ−５−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）−フェノキシメチル］フェノキシ酢酸（融点１４９〜１５１℃）
計算値：Ｃ， ６８．４９； Ｈ， ４．９０； Ｎ， ２．９５
実測値：Ｃ， ６８．００， ６８．０８； Ｈ， ４．９８， ５．０４； Ｎ， ２．９０， ２．９０
２−［２−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチルフェノキシ］プロピオン酸（融点１６１〜１６４℃）
計算値：Ｃ， ７２．７１； Ｈ， ５．４０； Ｎ， ３．２６
実測値：Ｃ， ７０．９６， ７１．１０； Ｈ， ５．５１， ５．５８； Ｎ， ３．０８， ３．１０
計算値：Ｃ， ７１．２２； Ｈ， ５．５２； Ｎ， ３．１９ （水和物として）
２−［２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシ］グルタール酸（融点８３℃、分解）
計算値：Ｃ， ６８．９８； Ｈ， ５．１７； Ｎ， ２．８７
実測値：Ｃ， ６４．１０， ６３．７５； Ｈ， ４．８９， ４．９２； Ｎ， ２．６４， ２．６９
計算値：Ｃ， ６３．７４； Ｈ， ５．６３； Ｈ， ２．６５ （水和物として）
２−（３−［２−キノリニルメチルオキシ］ベンジルオキシ）フェノキシ酢酸（融点１５３〜１５５℃）
計算値：Ｃ， ７２．２８； Ｈ， ５．１０； Ｎ， ３．３７
実測値：Ｃ， ７１．７５； Ｈ， ５．１４； Ｎ， ３．３８
計算値：Ｃ， ７１．５０； Ｈ， ５．１６； Ｎ， ３．３４ （水和物として）
【０３３８】
２−（２−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−４−クロロフェノキシ）プロピオン酸（融点１９６〜１９９℃）
計算値：Ｃ， ６７．３２； Ｈ， ４．７８； Ｎ， ３．０２
実測値：Ｃ， ６７．４０， ６７．４３； Ｈ， ４．８９， ４．９４； Ｎ， ３．０１， ３．１３
２−（２−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−４−クロロフェノキシ）プロピオン酸（融点１６９〜１７１℃）
計算値：Ｃ， ６７．３２； Ｈ， ４．７８； Ｎ， ３．０２
実測値：Ｃ， ６５．４７； Ｈ， ５．３１； Ｎ， ２．７８
計算値：Ｃ， ６５．４１； Ｈ， ４．９６； Ｎ， ２．９３ （水和物として）
２−（２−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−４−クロロフェノキシ）ペンタン酸（融点１４４〜１４５℃）
計算値：Ｃ， ６８．３６； Ｈ， ５．３３； Ｎ， ２．８５
実測値：Ｃ， ６７．７４， ６７．８６； Ｈ， ５．３９， ５．４７； Ｎ， ２．９１， ２．８４
計算値：Ｃ， ６７．７４； Ｈ， ５．３８； Ｎ， ２．８２ （水和物として）
２−（２−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−４−クロロフェノキシ）ペンタン酸（融点１５５〜１５６℃）
計算値：Ｃ， ６８．３６； Ｈ， ５．３３； Ｎ， ２．８５
実測値：Ｃ， ６５．９６； Ｈ， ５．５９； Ｎ， ２．６６
計算値：Ｃ， ６５．９５； Ｈ， ５．５３； Ｎ， ２．７５ （水和物として）
２−（２−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−４−クロロフェノキシ）ペンタン酸（融点１５５〜１５６℃）
計算値：Ｃ， ６８．３６； Ｈ， ５．３３； Ｎ， ２．８５
実測値：Ｃ， ６６．１５； Ｈ， ５．５８； Ｎ， ２．６８
計算値：Ｃ， ６５．９５； Ｈ， ５．５３； Ｎ， ２．７５ （水和物として）
２−（２−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−６−クロロフェノキシ）ペンタン酸（融点１６１〜１６２℃）
計算値：Ｃ， ６８．３６； Ｈ， ５．３３； Ｎ， ２．８５
実測値：Ｃ， ６８．１５； Ｈ， ５．３６； Ｎ， ２．７２
【０３３９】
２−（２−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−６−クロロフェノキシ）ペンタン酸（融点１６９〜１７０℃）
計算値：Ｃ， ６８．３６； Ｈ， ５．３３； Ｎ， ２．８５
実測値：Ｃ， ６８．１０； Ｈ， ５．３９； Ｎ， ２．７２
２−（２−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−６−クロロフェノキシ）−４−メチルペンタン酸（融点１６４〜１６６℃）
計算値：Ｃ， ６８．８４； Ｈ， ５．５８； Ｎ， ２．７７
実測値：Ｃ， ６８．８４； Ｈ， ５．７０； Ｎ， ２．６９
２−（２−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］−６−クロロフェノキシ）−４−メチルペンタン酸（融点１６７〜１６９℃）
計算値：Ｃ， ６８．８４； Ｈ， ５．５８； Ｎ， ２．７７
実測値：Ｃ， ６８．７８； Ｈ， ５．６７； Ｎ， ２．６８
５−［３−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］テトラゾール（融点２０４〜２０７℃）
計算値：Ｃ， ６７．６３； Ｈ， ４．８８； Ｎ， １５．７８
実測値：Ｃ， ６７．１１； Ｈ， ５．１５； Ｎ， １５．８６
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）ベンゾイル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（融点分解８８）
計算値：Ｃ， ６２．９９； Ｈ， ４．６０； Ｎ， ４．７４
実測値：Ｃ， ６３．８８； Ｈ， ５．１３； Ｎ， ４．８０
５−カルボキシ−２−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル）フェノキシ酢酸（融点２２６〜２２８℃）
計算値：Ｃ， ６１．９０； Ｈ， ５．１８； Ｎ， ２．７７
実測値：Ｃ， ６１．６２； Ｈ， ５．１１； Ｎ， ２．６７
５−［３−メトキシ−４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル］テトラゾール（融点２０４〜２０５℃）
計算値：Ｃ， ６７．６７； Ｈ， ５．１４； Ｎ， １５．８７
実測値：Ｃ， ６７．６３； Ｈ， ４．８８； Ｎ， １５．７８
５−（４−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ）フェニル）テトラゾール（融点２３３〜２３６℃）
計算値：Ｃ， ６９．５８； Ｈ， ４．７３； Ｎ， １６．９１
実測値：Ｃ， ６９．５９； Ｈ， ４．８９； Ｎ， １６．９１
【０３４０】
【化１１６】
2004500389.tif 000098
【０３４１】
【化１１７】
2004500389.tif 000099
【０３４２】
【化１１８】
2004500389.tif 000100
【０３４３】
【化１１９】
2004500389.tif 000101
【０３４４】
【化１２０】
2004500389.tif 000102
【０３４５】
【化１２１】
2004500389.tif 000103
【０３４６】
【化１２２】
2004500389.tif 000104
【０３４７】
【化１２３】
2004500389.tif 000105
【０３４８】
【化１２４】
2004500389.tif 000106
【０３４９】
【化１２５】
2004500389.tif 000107
【０３５０】
【化１２６】
2004500389.tif 000108
【０３５１】
上記実施例の組み合わせを用いて、種々の化合物を本発明の範囲内で調製してよい。
本発明の化合物は文献記載の試験法によれば顕著な薬理学的活性を示し、そのような試験結果はヒトおよび他の哺乳類における薬理学的活性に相関すると考えられる。以下の薬理学的試験の結果は本発明の化合物の典型的な特性である。
本発明の化合物はＰＰＡＲリガンド受容体結合剤としての強力な活性を有し、そして、抗糖尿病、抗高脂血症、抗高血圧および抗アテローム性動脈硬化症活性を有し、そしてまた糖尿病、肥満および他の関連疾患の治療に有効であることが予測される。
【０３５２】
ｈＰＰＡＲα結合試験
ＰＰＡＲα調節剤としての本発明の化合物の活性は幾つかの関連するｉｎ ｖｉｔｒｏとｉｎ ｖｉｖｏの前臨床試験、例えば知られたＰＰＡＲα調節剤、例えば［３Ｈ］−ＧＷ２３３１ （２−（４−［２−（３−［２，４−ジフルオロフェニル］−１−ヘプチルウレイド）−エチル］フェノキシ）−２−メチル酪酸）による基準設定において試験してよい（Ｓ． Ｋｌｉｅｗｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９４ （１９９７））。
【０３５３】
ヒトペルオキシム増殖活性化受容体リガンド結合ドメイン（ｈＰＰＡＲα−ＬＢＤ）：
ＰＰＡＲαに関する結合試験は以下の操作法、即ち、ヒトＰＰＡＲαの推定されるリガンド結合ドメイン（アミノ酸１６７〜４６８）をコードするｃＤＮＡ（Ｓｈｅｒ， Ｔ．， Ｙｉ， Ｈ．−Ｆ．， ＭｃＢｒｉｄｅ， Ｏ．Ｗ． ＆ Ｇｏｎｚａｌｅｚ， Ｆ．Ｊ． （１９９３）， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２， ５５９８−５６０４）をＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）により増幅し、ｉｎ ｆｒａｍｅでｐＧＥＸ−２Ｔプラスミド（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）のＢａｍＨＩ部位に挿入することにより行なう。可溶性画分のＧＳＴ−ｈＰＰＡＲα融合蛋白またはグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）を単独でＥ． ｃｏｌｉ ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ細胞内で過剰発現し、文献記載の通り菌体抽出液から精製する（Ｓ． Ｋｌｉｅｗｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４ （１９９７）， ４３１８−４３２３）。
【０３５４】
ゲル濾過試験：９０ｎＭのＧＳＴ−ｈＰＰＡＲα−ＬＢＤ ３０ｍＬを、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、５０ｍＭ ＫＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０および１０ｍＭ ＤＴＴを含有する結合緩衝液中１０ｍＭの被験化合物５ｍＬの存在下または非存在下に５０ｎＭの３Ｈ−ＧＷ２３３１ ２０ｍＬと混合する。反応混合物を室温で２時間９６穴のプレート内でインキュベートし、次に５０ｍＬの反応混合物を９６穴のゲル濾過ブロックに投入する（製造元の取り扱い説明書に準じる）（ＥｄｇｅＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）。きれいな９６穴プレートの最上部に位置するブロックを２分間１，５００ｒｐｍで遠心分離する。ブロックを廃棄する。シンチレーション液１００ｍＬを９６穴プレートの各ウェルに添加する。一夜平衡化した後、プレートをＭｉｃｒｏｂｅｔａカウンター（Ｗａｌｌａｃ） で計数する。
【０３５５】
均質シンチレーション近接結合活性：Ｓｃａｒｃｈａｒｄ分析のために、グルタチオンコーティングＳＰＡビーズ（１．５ｍｇ／ｍＬ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を結合緩衝剤中のＧＳＴ−ｈＰＰＡＲα−ＬＢＤ（１０ｍｇ／ｍｌ）と混合する。得られたスラリーを１５分間振とうしながら室温でインキュベートし、次にスラリー２０ｍＬを種々の量の３Ｈ−ＧＷ２３３１（１０〜５００ｎＭ）を含有する結合緩衝液３０ｍＬに添加する。非特異的結合は１００ｍＭのＧＷ２３３１の存在下に測定する。競合結合試験のために、スラリー２０ｍＬを７５ｎＭの３Ｈ−ＧＷ２３３１および０．０３〜２０ｍＭの被験化合物を含有する結合緩衝液３０ｍＬに添加する。対照実験のために、グルタチオンコーティングＳＰＡビーズ（１．５ｍｇ／ｍＬ）をＧＳＴタンパク質（１０ｍｇ／ｍｌ）でコーティングする。スラリー２０ｍｌを１０ｍＭのＧＷ２３３１の存在下または非存在下に３０ｍＬの７５ｎＭの３Ｈ−ＧＷ２３３１に混合する。上記した実験は全て９６穴プレート上で行なう。反応混合物の入った密封されたプレートを２時間平衡化し、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター（Ｗａｌｌａｃ）で計数する。
【０３５６】
ｈＰＰＡＲγ結合試験
ＰＰＡＲγ調節剤としての本発明の化合物の活性は幾つかの関連するｉｎ ｖｉｔｒｏとｉｎ ｖｉｖｏの前臨床試験、例えば知られたＰＰＡＲγ調節剤、例えば［３Ｈ］−ＢＲＬ ４９８５３による基準設定において試験してよい（Ｌｅｈｍａｎ Ｌ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０， １２９５３−１２９５６； Ｌｅｈｍａｎ Ｌ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７２， ３４０６−３４１０ （１９９７） およびＮｉｃｈｏｌｓ， Ｊ．Ｓ．； ｅｔ ａｌ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５７， １１２−１１９ （１９９８））。
【０３５７】
ヒトペルオキシム増殖活性化受容体リガンド結合ドメイン（ｈＰＰＡＲγ−ＬＢＤ）：
ＰＰＡＲγに関する結合試験は以下の操作法、即ち、ヒトＰＰＡＲγの推定されるリガンド結合ドメイン（アミノ酸１７６〜４７７）をコードするｃＤＮＡ（Ｇｒｅｅｎ， Ｍ．Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ２８１−２９９（１９９５））をＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）により増幅し、ｉｎ ｆｒａｍｅでｐＧＥＸ−２Ｔプラスミド（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）のＢａｍＨＩ部位に挿入する。可溶性画分のＧＳＴ−ｈＰＰＡＲγ融合蛋白質またはグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）を単独でＥ． ｃｏｌｉ ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ細胞内で過剰発現し、菌体抽出液から精製する。
【０３５８】
結合試験：ＰＢＳ中の融合蛋白質である、ＧＳＴ−ＰＰＡＲγ−ＬＤＢ（５ｍｇ／１００ｍＬ／ウェル）を４時間グルタチオンコーティング９６穴プレート中でインキュベートする。次に未結合の蛋白質を捨て、プレートを洗浄緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、５０ｍＭ　ＫＣｌおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）で２回洗浄する。結合緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ， ５０ｍＭ ＫＣｌおよび１０ｍＭ ＤＴＴ）中６０ｎＭの３Ｈ−ＢＲＬ−４９８５３および１０ｍＭの被験化合物（子プレートの各ウェルから０．１ｍＭの化合物を１０ｍｌ）を含有する反応混合物１００ｍＬを添加し、２．５時間室温でインキュベートする。反応混合物を捨て、プレートを洗浄緩衝液で２回洗浄する。シンチレーション液１００ｍＬを各ウェルにいれ、β−カウンターでプレートを計数する。
【０３５９】
ｈＰＰＡＲδ結合試験
ＰＰＡＲδ調節剤としての本発明の化合物の活性は幾つかの関連するｉｎ ｖｉｔｒｏとｉｎ ｖｉｖｏの前臨床試験（ＷＯ９７／２８１４９； Ｂｒｏｗｎ Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ４， ９０９−１８， （１９９７）参照）、例えば知られたＰＰＡＲγ調節剤、例えば［３Ｈ２］ＧＷ２４４３または［３Ｈ２］化合物Ｘによる基準設定において試験してよい。
【化１２７】
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【０３６０】
ｈＰＰＡＲδ結合試験は以下の工程：
（ａ）　４℃で最低１２分間、好ましくは約１６時間、５〜１０％のＣＯＳ−１細胞溶解液および２．５ｎＭの標識（［３Ｈ］化合物Ｘ、１７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有するＴＥＧＭ中の被験化合物と共に個々の量の受容体ｈＰＰＡＲδを培養して複数の被験試料を調製すること、ただしここで、各被験試料中の被験化合物の濃度は異なっているとすること、そして、同じ条件下であるが被験化合物の非存在化で受容体ｈＰＰＡＲδの更に別の量をインキュベートすることにより対照群を調製すること；次に、
（ｂ）　試料の温度を４℃に維持しながらデキストランゼラチンコーティング活性炭を各試料に添加し、そして、少なくとも１０分間通過させることにより未結合のリガンドを除去すること；次に、
（ｃ）　工程（ｂ）の被験試料各々および対照試料を活性炭が沈殿するまで４℃で遠心分離すること；次に、
（ｄ）　液体シンチレーションカウンターで工程（ｃ）の被験試料各々および対照試料の上澄み画分を計数すること、および、結果を分析して被験化合物のＩＣ５０を求めること
を包含する。
ｈＰＰＡＲδ結合試験において、ＩＣ５０の測定のためには、単一の被験化合物の異なる濃度の被験試料少なくとも４検体を調製する。
【０３６１】
ＡＢＣ−１試験：
試験例１： ＰＰＡＲメディエーターによるヒトＴＨＰ−１細胞におけるＡＢＣ１のアップレギュレーション
ヒト単球系細胞株であるＴＨＰ−１細胞は、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）／２０ｍｇ／ｍｌゲンタマイシン／２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含むＲＰＭＩ中に維持する。ＲＰＭＩ／１０％活性炭処理ＦＣＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１００ｎｇ／ｍｌ ＰＭＡ（ホルボールミリスチン酸） （Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）の存在下または非存在下、そして記載した濃度の試験化合物あるいはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中で細胞を約１×１０５ｐｅｒ／ｃｍ２にプレーティングする。試験化合物は毎日交換する。或いは、陽性対照として細胞を１００ｍｇ／ｍｌ ＡｃＬＤＬ （アセチル化ＬＤＬ）と共にインキュベートする。４８時間後あるいは７２時間後、細胞のＲＮＡは製造元の説明書に従ってＴｒｉｚｏｌ（Ｒ） （Ｇｉｂｃｏ）で単離する。全ＲＮＡ （１０−１５ｍｇ）をノーザンブロッティングに付す。プローブとして用いたフラグメントはＡＢＣ１の４３１ ｂｐ ＰＣＲ産物であり、Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃ ＃ＡＪ０１２３７６ （Ｔ． Ｌａｎｇｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， １９９９， ＢＢＲＣ ２５７， ２９−３３） のヌクレオチド （ｎｔ’ｓ） ３３０６−３７３７に相当する。フラグメントを生成するために用いたプライマーの配列は以下のとおりである： ｇｇｇａａｃａｇｇｃｔａｃｔａｃｃｔｇａｃ ｎｔ． ｐｏｓ ３３０６−３３２６ （正方向）； ａａｇｇｔａｃｃａｔｃｔｇａｇｇｔｃｔｃａｇｃａｔｃｃ ｎｔ． ｐｏｓ ３７３７−３７１１ （逆方向）。ブロットは、 ［α−３２Ｐ］ｄＣＴＰ （Ａｍｅｒｓｈａｍ）とＥｘｐｒｅｓｓＨｙｂ（Ｒ） （Ｃｌｏｎｔｅｃｈ， Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ， ＣＡ）で標識したこのプローブとハイブリダイズし、製造元のプロトコルに従って洗浄し、Ｘ線フィルムに照射する。得られたシグナルは濃度測定により、定量化する。
【０３６２】
一例として、ＴＨＰ−１細胞を１と１０μＭのＲＰＲ６４とＲＰＲ５２で処理したものが、ＡＢＣ１発現のアップレギュレーションをもたらす。
【化１２８】
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【０３６３】
ノーザンブロッティング分析の代表的な例を図１に示し、それに対応するグラフを図２に示す。ＡＢＣ１のアップレギュレーションの分析は、ＴａｑＭａｎ装置を用いて定量的なＰＣＲによっても分析される。標準曲線を図３に示す。同様に、化学式ＶＩの化合物によるＴＨＰ−１細胞の処理は、ＤＭＳＯによる処理に比較してＡＢＣ１の発現のアップレギュレーションにおいて１４倍の増加を示す。
【０３６４】
試験例２：ヒト肝細胞とヒトマクロファージ由来の単球におけるフェノフィブリック酸によるＷｙ １４，６４３に対してのＡＢＣ１のアップレギュレーションと対応するマクロファージ中でのコレステロールの流出。
【０３６５】
細胞培養
単核細胞は、健康な正常血中脂質ドナー（血栓交換療法残査）の血液から単離する。フィコール勾配遠心分離によって単離した単球は、ゲンタマイシン（４０ｍｇ／ｍｌ）、グルタミン（０．０５％） （Ｓｉｇｍａ）、１０％プールヒト血清を含むＲＰＭＩ １６４０培地の中で懸濁する。細胞は６穴プラスチック培養シャーレ（Ｐｒｉｍａｒｉａ， Ｐｏｌｙｌａｂｏ， Ｆｒａｎｃｅ）中で、濃度３×１０６ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌにおいて培養する。単球のマクロファージへの分化は、培養シャーレへの細胞の付着と同時に起こる。ＣＤ−６８抗体を用いた細胞免疫化学により特徴付けられ成熟した単球由来のマクロファージは、培養９日後に実験に用いる。異なる活性化因子による処理のため、培地は血清を含まず１％ Ｎｕｔｒｉｄｏｍａ ＨＵ （Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ） を添加したＲＰＭＩ １６４０培地に変更する。
【０３６６】
ヒト肝臓試料は、重度の外傷性の脳損傷により死亡した健康な複数臓器ドナーから収集した。肝細胞は二段階コラゲナーゼ灌流（ＲＥＦ）によって得た。細胞は、１０％のＦＣＳを含むＥａｒｌ’ｓ ｓａｌｔｓ， ２ｍＭのグルタミン、 ５０ｍｇ／ｍｌのゲンタマイシンからなる最小必須培地に再懸濁し、２０ｍｇのラット尾部コラーゲンｔｙｐｅ Ｉ （Ｓｉｇｍａ）でコートしたプラスチック培養皿に１．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２の細胞密度で接種する。培地は付着の４時間後に交換する。２０時間後培地を捨て、無血清培地中で指定された濃度で異なる成分を添加する。
【０３６７】
ＲＮＡ抽出と分析
全細胞ＲＮＡは、ＲＮＡ ｐｌｕｓ ｋｉｔ （Ｂｉｏｐｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍ， Ｍｏｎｔｒｅｕｉｌ， Ｆｒａｎｃｅ）を用いて、異なる成分で６時間処理した分化型のマクロファージから抽出する。ヒト肝細胞由来ＲＮＡは、ＣｈｏｍｃｚｙｎｓｋｉとＳａｃｃｈｉの記載に従って準備する。ＲＴ−ＰＣＲ用に、総ＲＮＡをランダムヘキサマープライマーとＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ逆転写酵素（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて逆転写し、その後ＰＣＲにより増幅する。生成物は１％アガロースゲル上で分離し、臭化エチジウムで染色する。
【０３６８】
コレステロール添加と流出
９日齢ヒトマクロファージは、異なるＰＰＡＲ活性化因子とアセチル化ＬＤＬ（１％ Ｎｕｔｒｉｄｏｍａ添加ＲＰＭＩ１６４０ ２ｍｌ／ｗｅｌｌ中蛋白質５０μｇ）で４８時間インキュベートすることにより負荷されたコレステロールで２４時間前処理する。この期間の後、細胞をＰＢＳ中で２回洗浄し、Ｎｕｔｒｉｄｏｍａ非含有でＡｐｏ ＡＩを１００μｇ含有する新鮮なＲＰＭＩ培地１ｍｌを、それぞれのウェルに加え２４時間放置する。このインキュベーションの終了時に、細胞内脂質をイソプロパノールにより抽出し、細胞蛋白質をＮａＯＨ中で分解することにより採取する。適宜、ＰＰＡＲ活性化因子を毎日Ｗｙ １４，６４３に対し２０μＭの濃度で培地に添加する。
【０３６９】
一例として、ヒト一次肝細胞のフェノフィブリック酸とＷｙ １４，６４３による処理はＡＢＣ１のアップレギュレーションを誘発する。代表的なデータを図４に示す。同様な結果が、図５に示すようなフェノフィブリック酸、ＰＧ−Ｊ２およびＷｙ １４，６４３の化合物によるヒト単球由来のマクロファージの処理によっても観察されている。アポリポ蛋白質ＡＩ媒介のコレステロール流出を、ＡｃＬＤＬ， Ｗｙ １４，６４３およびＡｃＬＤＬ＋Ｗｙ １４，６４３ （図６）で処理したヒト単球由来のマクロファージについて調べる。
【０３７０】
ＡＢＣ−１試験の総括
これらの結果は、ヒトＡＢＣ１遺伝子がＰＰＡＲ活性化因子によって調節されることを示した。ヒトＡＢＣ１のアップレギュレーションは、ＰＰＡＲ−αアゴニストとしてすでに記載されているＲＰＲ６４とＲＰＲ５２の化合物によってヒトＴＨＰ−１細胞中で明らかにされている。このアップレギュレーションは、ノーザンブロッティング分析並びに定量的ＲＴ−ＰＣＲ ＴａｑＭａｎ分析により評価される。更に、ヒトＡＢＣ１のアップレギュレーションは、ヒト初代肝細胞とヒトマクロファージ由来の単球において、フェノフィブリック酸、ＰＰＡＲ−γアゴニストとして既に述べられているＰＧ−Ｊ２およびＰＰＡＲ−αアゴニストとして既に述べられているＷｙ １４，６４３にによるものが明らかにされている。更に、ＰＰＡＲ−αあるいは−γアゴニストによる細胞処理は、逆コレステロール輸送に重要な段階であるアポリポ蛋白質によって媒介される細胞のコレステロール流出を増加させ、その結果、身体からの末梢細胞コレステロールの過剰な除去をもたらす。要約すれば、ＰＰＡＲ−αおよびγアゴニスト処理は明らかにＡＢＣ１欠損患者には有益なものとなる。
【０３７１】
本発明に従って使用できる化合物は、選択された投与経路、例えば経口または非経口に適合した種々の剤型で患者に投与することができる。この場合の非経口投与は、以下の経路、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、眼内、副鼻腔内、経上皮、例えば経皮、経眼動脈、舌下および口内；局所、例えば経眼動脈、皮膚、眼、直腸および吸入剤またはエアロゾルによる鼻吸入および直腸全身投与による投与を包含する。
【０３７２】
活性化合物は例えば不活性の希釈剤と共に、または、同化可能な可食の担体と共に経口投与してよく、または、これをハードまたはソフトシェルのゼラチンカプセルに封入してよく、または、これを圧縮して錠剤にするか、または、直接食品や食餌に配合してもよい。経口による治療投与の場合、活性化合物は賦形剤に配合し、摂取可能な錠剤、舌下錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース等の形態で用いてよい。このような組成物および調製物は少なくとも０．１％の活性化合物を含有する。組成物および調製物の比率は当然ながら変化してよく、好都合には単位重量の約２％〜約６％であってよい。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は適当な用量が得られるようなものとする。本発明の好ましい組成物または調製物は経口単位剤型が約５０〜約３００ｍｇの活性化合物を含有するように調製する。
【０３７３】
錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤等もまた、以下の物質、即ち：結合剤、例えばトラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸２カルシウム；錠剤崩壊剤、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび甘味剤、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンを含有してよく、ペパーミント油、ウインターグリーン油またはチェリーフレーバーのようなフレーバー剤も含有してよい。単位剤型がカプセルの場合は、これは上記の種類の物質の本発明に、液体担体を含有してよい。種々の他の物質、例えばコーティングやその他剤型の物理的形態を変えるものが存在してよい。例えば、錠剤、丸薬またはカプセル剤は、シェラック、砂糖または双方でコーティングしてよい。シロップまたはエリキシルは活性化合物、甘味料のスクロース、保存料としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料またはフレーバー剤、例えばチェリーまたはオレンジフレーバーを含有してよい。当然ながら如何なる単位剤型を調製するために用いる如何なる物質も、薬学的に純粋であり、使用量において実質的に非毒性でなければならない。また、活性化合物は除放性の調製物および製剤に配合してよい。
【０３７４】
活性化合物はまた、非経腸的にまたは腹腔内に投与してもよい。遊離の塩基または製薬上許容しうる塩としての活性化合物の溶液はヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適宜混合した水中に調製することができる。分散液もまたグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中、そして、油状物中に調製できる。通常の保存使用条件下では、これらの調製物は微生物の生育を防止するために保存料を含有する。
【０３７５】
注射用に適する剤型は滅菌水溶液または分散液、および、滅菌注射溶液または分散液の要時調製のための滅菌粉末を包含する。全ての場合において、剤型は滅菌されており、容易に注射できる程度の流動性を有する必要がある。製造保存条件下に安定であり、細菌やカビのような微生物の汚染作用に対抗できるように保存しなければならない。担体は例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール等）を含有する溶媒または分散媒体、その適当な混合物、および植物油であることができる。例えばレシチンのようなコーティングを使用することにより、分散液の場合は所望の粒径を維持することにより、そして界面活性剤を使用することにより、適切な流動性を維持することができる。微生物の作用の防止は種々の抗菌剤および抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等により行なうことができる。多くの場合、等張化剤、例えば砂糖または塩化ナトリウムを含有することが好ましい。吸収を遅延させる薬剤、例えばステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの注射用組成物の延長吸収も行ってよい。
【０３７６】
滅菌注射用溶液は必要に応じて上記した種々の他の成分と共に、適切な溶媒中に必要量の活性化合物を配合し、その後濾過滅菌することにより調製する。一般的には、分散液は種々の滅菌された活性成分を基本的な分散媒体および上記した他の必要成分を含有する滅菌ビヒクル中に配合することにより調製する。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合は、調製の好ましい方法は活性成分＋別の必要成分の粉末をそれらの予め滅菌濾過された溶液から得ることができる真空乾燥および凍結乾燥である。
本発明に従って使用できる治療組成物は単独でまたは上記した製薬上許容しうる担体と組み合わせて患者に投与してよく、その比率は化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路、および標準的な製薬慣行により決定される。
【０３７７】
予防または治療に最も適する本発明の治療薬の用量は医師が決定し、そして、これは選択された投与形態および特定の化合物により変化し、そしてまた、治療する特定の患者により変化する。一般的に治療は少量から開始し、状況下で最適な作用が得られるまで漸増させる。治療用量は一般的に０．１〜１００ｍＭ／日または約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、または、１０ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、またはより好ましくは、３０ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ／体重／日以上であるが、幾つかの異なる投与単位で投与してもよい。より高用量は経口投与を要する。
【０３７８】
本発明に従って使用できる化合物は、所望の治療作用を得るために必要な頻度で投与してよい。一部の患者はより高用量または低用量に急速に応答し、より低い維持用量で十分であることがわかる場合もある。別の患者では各特定の患者の生理学的要求性に応じて、１〜４回／日の比率で長期の投与を行うことが必要な場合もある。一般的に、活性生成物は１〜４回／日経口投与してよい。当然ながら、他の患者では１または２回を超えない一日当たり用量を処方することが必要な場合がある。
当業者の知るとおり、本発明は本発明の目的を遂行するため、そして記載した最終目的と利点並びにその固有のものを達成するために十分適合しているものである。明細書に記載した化合物、組成物および方法は、好ましい組み合わせの代表を示すものであるか、例示を意図しており、そして本発明の範囲を限定することを意図しないものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
種々の濃度におけるＲＰＲ６４およびＲＰＲ５２を用いたＴＨＰ−１細胞のＡＢＣ１発現のアップレギュレーションのノーザンブロッティング分析を示す。
【図２】
種々の濃度におけるＲＰＲ６４およびＲＰＲ５２を用いたＴＨＰ−１細胞のＡＢＣ１発現のアップレギュレーションの図１に相当する棒グラフである。
【図３】
ＴａｑＭａｎ５Ｐプライマー／プローブセットを用いたＡＢＣ１標準曲線を示す。
【図４】
フェノブリック酸およびＷｙ１４，６４３を用いた一次肝細胞におけるＡＢＣ１のアップレギュレーションのノーザンブロッティング分析である。
【図５】
フェノブリック酸、ＰＧ−Ｊ２およびＷｙ１４，６４３を用いたヒト単球由来マクロファージにおけるＡＢＣ１のアップレギュレーションのノーザンブロッティング分析を示す。
【図６】
ＡｃＬＤＬ、Ｗｙ１４，６４３およびＡｃＬＤＬ＋Ｗｙ１４，６４３を用いたヒトマクロファージにおけるアポリポ蛋白質Ａ−Ｉ−媒介コレステロール流出の棒グラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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