(57)【要約】本出願は、投与時に口中で味見される経口医薬組成物を開示する。急速溶解性錠剤、咀嚼錠剤及び発泡性分散物が例示される。不愉快な味の活性成分の味を遮蔽するために、シクロデキストリンと、慣用的な錯体の形成を起こすことなく混和することが見出されている。従って、簡単な粒状化及び乾式混和のような更に経済的な製造の様式を使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
口内の固体製剤からの医薬的に活性な成分の分散による、又は固体製剤の水性分散物を飲用することによる経口投与に適合した固体経口医薬製剤であって；
前記活性成分に対する味の遮蔽剤としてのシクロデキストリンとの、これによって錯体化されない前記活性成分の配合物を含んでなる、前記製剤。
【請求項２】
錠剤の形態である、請求項１に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項３】
前記錠剤が、固体口内錠剤、可溶性舌下錠剤又は咀嚼錠剤として処方される、請求項２に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項４】
粒剤又は乾燥配合物の形態である、請求項１に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項５】
シクロデキストリン及び活性成分と混和されたポリアルコールを含有する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項６】
シクロデキストリン及び活性成分と混和された摂取可能な有機酸又は酸塩を含有する、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項７】
芳香剤及び／又は甘味剤を含有する、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項８】
発泡剤を含有する、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項９】
前記活性成分とシクロデキストリンのモル比が、０．９：１ないし１：２５間である、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項１０】
前記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリン又はその誘導体である、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
【請求項１１】
口内の固体製剤からの医薬的に活性な成分の分散による、又は固体製剤の水性分散物を飲用することによる経口投与に適合した固体経口医薬製剤を調製する方法であって；
医薬的に活性な成分をシクロデキストリンと混和して、シクロデキストリンによって実質的に錯体化されていない前記活性成分を含有する混合物として、前記製剤を製造することを含んでなる、前記方法。
【請求項１２】
前記シクロデキストリン及び活性成分の混合物が、粒状化のために充分な液体で、しかし混合物をペーストに転換するためには不充分な液体で粒状化される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記粒剤を圧縮して、錠剤を形成することを含んでなる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記シクロデキストリン及び活性成分を周囲温度で、又は加熱することなく乾式混合することを含む、請求項１１ないし１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
得られる製剤が、請求項２ないし１０のいずれか１項に記載されている、請求項１１ないし１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
口内の固体製剤からの医薬的に活性な成分の分散による、又は固体製剤の水性分散物の飲用による固体医薬製剤の経口投与における、製剤中の錯体化していない活性成分の味を遮蔽するための、活性成分と混和された、しかし錯体化されていない製剤中のシクロデキストリンの使用。
【請求項１７】
口内の固体製剤からの医薬的に活性な成分の分散による、又は固体製剤の水性分散物の飲用による経口投与のために適合した固体医薬製剤の調製における、活性成分と混合されて、シクロデキストリンと錯体化していない活性成分の味を遮蔽するためのシクロデキストリンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、経口的に投与される医薬組成物における味の遮蔽のためのシクロデキストリンの使用、医薬組成物それら自体、及びこれらを製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
シクロデキストリンは、α−（１，４）連結のＤ−グルコピラノース単位から形成される環式オリゴ糖である。α、β及びγ−シクロデキストリンは、それぞれ６、７及び８単位からなる。分子は、疎水性の内部空洞及び相対的に親水性の外部表面を伴なうドーナツ型を有する。この構造は、シクロデキストリンが適当な大きさの非極性客員分子、又は客員分子の部分を、疎水性空洞中に結合して、包接錯体を形成することを可能にする。シクロデキストリンの外部が相対的に親水性であるために、このような錯体の形成は、従ってさもなければ不良な溶解性の分子の溶解度を増加するために使用することができる。
【０００３】
医薬工業において、シクロデキストリンに対する興味が長い間存在している。これらは、薬物製剤中の各種の活性薬物分子の溶解度、安定性及び生体利用性を増加するために、そして更にある種の活性成分の味を遮蔽するために、活性成分及びシクロデキストリン間のこの錯体の形成を開発することによって使用されている。
【０００４】
現時点で経口的に投与可能な医薬の製剤に対する増加する要求が、関係する患者の良好な応諾のために存在する。然しながら、丸ごと嚥下される慣用的な固体錠剤製剤は、活性成分の投与のためにはしばしば理想的ではない。特に非常に若いか又は老齢の多くの患者は、錠剤を丸ごと嚥下することに困難を見出し、そして活性成分の生体利用性は不良であることができる。従って、更に好ましいものは、溶解し、そして飲用することができる発泡性又は他の可溶性製剤、咀嚼可能な又は急速溶融錠剤、及び舌の下に置き、そして口腔粘膜を経由して血流中への活性成分の吸収を可能にする舌下錠剤のような遅延放出製剤である。このような製剤は、薬物が取り込まれ、そして作用し始めるために要する時間を減少し、そして薬物の生体利用性を増加することができる。然しながら、活性成分が著しく不愉快な味を有する場合、患者の応諾は低いものであることができる。
【０００５】
一般的に“不愉快な味”として本明細書において記載されるものは、例えば苦味、辛味、塩味又は他の一般的に不快を感じる味のいずれでもあることができる。医薬の分野において、いくつかの活性成分が、味見した経口製剤の患者の応諾が、味を遮蔽することができなければ問題外であるほど激しく不愉快な味がすることは公知である。
【０００６】
先に記述したように、薬物の嗜好性は、口に合わない活性成分のシクロデキストリン包接錯体の形成によって改良することができることは既知である。例えば、口内で急速に崩壊し、そして不愉快な味の活性成分の遮蔽を伴なうように設計された、活性成分のシクロデキストリン錯体の特別な冷凍乾燥経口製剤を記載している、ＵＳ−Ａ−５２０６０２５を参照されたい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の概要
本発明は、慣用的に本質的であると考えられていた工程であるシクロデキストリン及び活性剤間の包接錯体を形成することなく、シクロデキストリンが、医薬的に活性な薬剤の味を遮蔽するために有効であるという、全く予期していなかった発見に基づく。これは、生成物及び製造方法の両方において、簡単さ及び経済性に関して重要な関係を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
従って、本発明の一つの側面は、経口投与にために適合した医薬製剤中の活性成分の味を、そして特別に不愉快な味を遮蔽するためのシクロデキストリンの使用を提供し、ここにおいて製剤中の活性成分は、シクロデキストリンによって、実質的に錯体化されていない。
【０００９】
第２の側面は、活性成分−そして特別に不愉快な味を有するもの−を、シクロデキストリンと、シクロデキストリン及び活性成分間の錯体の形成を促進しない条件下で混和することを含む、固体経口医薬製剤を製造する方法である。
【００１０】
本発明の更なる側面は、製剤中の活性成分と混和された、しかし錯体化されていないシクロデキストリンの固体医薬製剤の経口投与における、錯体化されていない活性成分の味を遮蔽するための使用である。
【００１１】
更なる側面は、製剤中に含有される錯体化されていない活性成分に対する味の遮蔽剤としてのシクロデキストリンの、記載された種類の固体経口医薬製剤の調製における使用である。本発明のこれらの、及び他の側面は、特許請求項に記述される。
【００１２】
活性成分の特質に関して、本発明は、それが遮蔽されるべきと考えられる味を有する、いかなる状況においても、そしてこれが不愉快な又は非常に不愉快な味である場合に、用途を有することができる。
【００１３】
従来の技術において、ＥＰ  ０  ８３９  ５２８  Ａ（Ｓｔａｒｏｉｌ  Ｌｔｄ．）が、口内可溶性のＮ−アセチルシステイン組成物中のβ−シクロデキストリンの、Ｎ−アセチルシステインの硫酸化分解生成物の味を遮蔽（錯体化により）するための使用を開示していることに留意している。このように、シクロデキストリンは、活性成分ではなく、組成物の保存中に形成された分解生成物の味を遮蔽するための使用に対して開示されていた。従って、本提案は、活性成分がＮ−アセチルシステインであることが記載されている種類の製剤まで拡大することはできない。
【００１４】
然しながら、一般的に本発明は、広い範囲の活性成分に使用することができる。その味を有用に改良又は遮蔽することができる活性成分の、徹底的ではないリストは以下を含む。
【００１５】
味の観点から改良することができる活性物の限定されない分類の例は：
−  堕胎剤、例えば、プロスタグランジンＥ２、ミフェプリストン（Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）
−  ＡＣＥ阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、デラプリル、エナラプリル、イミダプリル、ラミプリル（Ｒａｍｉｐｒｉｌ）：
−  α−アドレナリンアゴニスト、例えば、アドレノロン（Ａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）、クロニジン、エフェドリン、エピネフリン、フェニレフリン、フェノキサゾリン（Ｆｅｎｏｘａｚｏｌｉｎｅ）、イボパミン（Ｉｂｏｐａｍｉｎｅ）、メトキサミン、ナファゾリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、フェニルプロパノールアミン（Ｐｈｅｎｙｉｌｐｒｏｐａｎｏｌａｍｉｎｅ）、ツアミノヘプタン、チラミン、キシロメタゾリン
−  β−アドレナリンアゴニストＳ〜：アルブテロール、バムブテロール（Ｂａｍｂｕｔｅｒｏｌ）、クレンブテロール、クロルプレナリン、ドペキサミン（Ｄｏｐｅｘａｍｉｎｅ）、エフェドリン、エピネフリン、エチルノルエピネフリン、Ｆエノテロロ（Ｆ  ｅｎｏｔｅｒｏｒｏ）、Ｆオルモテロロ（Ｆ  ｏｒｍｏｔｅｒｏｌｏ）、イソプロテレノロ（Ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌｏ）、マブテロロ（Ｍａｂｕｔｅｒｏｌｏ）、メタプロテレノロ（Ｍｅｔａｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌｏ）、メトキシフェナミン、オキシフェドリン（Ｏｘｙｆｅｄｒｉｎｅ）、レプロテロロ（Ｒｅｐｒｏｔｅｒｏｌｏ）、サルメテロール（Ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）、ソテレノール（Ｓｏｔｅｒｅｎｏｌ）、テルブタリン、ツロブテロール、キサノテロール（Ｘａｎｏｔｅｒｏｌ）
−  α交感神経遮断剤、例えば、ダピプラゾール（Ｄａｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、フェンスピリド（Ｆｅｎｓｐｉｒｉｄｅ）、ニセルゴリン、プラゾシン、ヨヒンビン、
−  β−交感神経遮断剤、例えば、アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ブピンドロール（Ｂｐｉｎｄｏｌｏｌ）、ブプラノロール、カラゾロール（Ｃａｒａｚｏｌｏｌ）、カルテオロール、セリプロロール、インデノロール、レボブノロール（Ｌｅｖｏｂｕｎｏｌｏｌ）、メピンドロール（Ｍｅｐｉｎｄｏｌｏｌ）、メチプラノロール（Ｍｅｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ）、モプロロール（Ｍｏｐｒｏｌｏｌ）、ピンドロール、プラクトロール、プロプラノロール、チモロール；
−  副腎皮質ステロイド
−  副腎皮質刺激ホルモン、例えば、ＡＣＴＨ  コシントロピン（Ｃｏｓｉｎｔｒｏｐｎ）
−  アルコール抑止剤、例えば、カルシウムラナミド（ｌａｎａｍｉｄｅ）シトレート、ジスルフィラム
−  アルドースレダクターゼ阻害剤、例えば、エパルレスタット、トルレスタット（Ｔｏｌｒｅｓｔａｔ）、ゾポルレスタチ（Ｚｏｐｏｌｒｅｓｔａｔｉ）
−  アルドステロンアンタゴニスト、例えば、カンレノン、スピロノラットン（Ｓｐｉｒｏｎｏｌａｔｔｏｎｅ）；
−  タンパク質同化剤、例えば、アンドロイソキサゾール（Ａｎｄｒｏｉｓｏｘａｚｏｌｅ）、アンドロステンジオール、メタンドリオール、メテノロン、メチルトリエノロン（Ｍｅｔｈｉｌｔｒｉｅｎｏｌｏｎｅ）、ナンドロロン；
−  鎮痛剤、（麻酔剤）、例えば、アルフェンタニル（Ａｌｆｅｎｔａｎｉｌ）、ブプレノルホン（Ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｏｎｅ）、コジン（Ｃｏｄｉｎｅ）及びその誘導体、フェンタニル、メペリジン、メサドン、モルフィネ及びその誘導体  フェナゾシン、プロピラム（Ｐｒｏｐｉｒａｍ）、プロポキシフェン、スフェンタニル（Ｓｆｅｎｔａｎｉｌ）：
−  鎮痛剤（非麻酔剤）、例えば、アセクロフェナク（Ａｃｅｃｌｏｆｅｎａｃ）、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンチピリン（Ａｎｔｙｐｉｒｉｎｅ）、ベノリレート（Ｂｅｎｏｒｉｌａｔｅ）、ベノキソプロフェン（Ｂｅｎｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）、ブロムフェナク（Ｂｒｏｍｆｅｎａｃ）、ブセチン（Ｂｕｃｅｔｉｎ）、カルバマゼピン、カルビフェン（Ｃａｒｂｉｐｈｅｎｅ）、クロルテノキサジン（Ｃｈｌｏｒｔｅｎｏｘａｚｉｎ）、サリチル酸コリン、クロメタシン（Ｃｌｏｍｅｔａｃｉｎ）、クロニキシン、クロロパミド（Ｃｒｏｒｏｐａｍｉｄｅ）、ジフルニサール、エトドラク、フェルビナク、フェノプロフェン、フルフェナミブ（Ｆｌｕｆｅｎａｍｉｖ）酸、フルルビプロフェン、イブフェナク、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン（Ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン、ケトロラク（Ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、モフェゾラク、ナプロキセン、ニフェナゾン（Ｎｉｆｅｎａｚｏｎｅ）、フェナセチン、プロピフェナゾン（Ｐｒｏｐｙｐｈｅｎａｚｏｎｅ）、ストロフェン（Ｓｕｔｒｏｆｅｎ）、テノキシカム、テロフェナメート（Ｔｅｒｏｆｅｎａｍａｔｅ）、トルフェナム酸、トラマドール（Ｔｒａｍａｄｏｌ）、ビミノール（ｖｉｍｉｎｏｌ）；
−  アンドロゲン、例えば、ボルデノン（Ｂｏｌｄｅｎｏｎｅ）、クロキソテストステロン（Ｃｌｏｘｏｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、メスタノロン、メステロロン（Ｍｅｓｔｅｒｏｌｏｎｅ）、メタアンドロステノロン、ノルエタンドロロン、ノルメタンドロン（Ｎｏｒｍｅｔｈａｎｄｒｏｎｅ）、オキサンドロロン、オキシメステロン（Ｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、オキシメトロン、プラステロン（Ｐｒａｓｔｅｒｏｎｅ）、スタノローン、スタノゾロール、テストステロン、
−  アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン（Ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、イベサルタン（Ｉｂｅｓａｒｔａｎ）、ロサルタン、バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）：
−  食欲抑制剤、例えば、アミノレクス、アムフェクロラール（Ａｍｐｈｅｃｌｏｒａｌ）、アンフェタミン（Ａｎｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス（Ｃｌｏｂｅｎｚｏｒｅｘ）、クロルテルミン（Ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ）、Ｆエンフルラミン（Ｆ  ｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス（Ｐｅｎｔｏｒｅｘ）、フェンジメトラジン（Ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚｉｎｅ）、フェンメトラジン；
−  駆虫剤、例えば、アレコリン、アスピジン、アスピジノール、ベカントン、ヒカントン、
−  抗アレルギー剤、例えば、アンレキサノクス、アステミゾール、アゼラスチン、クロモリン、フェムピプラン（Ｆｅｍｐｉｐｒａｎｅ）、イブジラスト、ロドキサミド（Ｌｏｄｏｘａｍｉｄｅ）、ネドクロミル（Ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ）、オキサトミド、レピリナスト、タザノラスト、ヒスタミン、Ｂベクロメタゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、フルチカゾン、トリアムシノロン；
抗脱毛剤、例えば、シオテロネル（Ｃｉｏｔｅｒｏｎｅｌ）、ミノキシジル
−  抗アメーバ−剤、例えば、アルスチノール、カルバソン（Ｃａｒｂａｓｏｎｅ）、クロルベタミド、クロルフェノキサミド（Ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｏｘａｍｉｄｅ）、エメチン、フマジリン（ｆｕｍａｇｇｉｌｌｉｎｅ）、インドキノール（Ｉｎｄｏｑｕｉｎｏｌ）、ベラパミル
−  抗不整脈剤、例えば、アセブトール（Ａｃｅｂｕｔｏｌ）、アデノシン、アジマリン、アルプレノール、アミオダロン、アテノロール、ブプラノロール、カラゾロール（Ｃａｒａｚｏｌｏｌ）、カルテオロール、クロラノロール（Ｃｌｏｒａｎｏｌｏｌ）、インデノロール、臭化イプラトロピウム、リドカイン、ピンドロール、プロパフェノン、プロプラノール、キニジン、チモロール、ベラパミル；
−  抗動脈硬化剤、例えば、ピリジノールカルバメート；
−  抗関節炎剤／抗リウマチ剤、例えば、アクタリット、オーラノフィン。オーロチオグルコース、オーロチオグリカンド（Ａｕｒｏｔｈｉｏｇｌｉｃａｎｄｅ）、アザチオプリン、クロロキン、金チオ硫酸ナトリウム、ヒドロクスクロロキン（Ｈｙｄｒｏｘｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、メトトレキセート：
−  抗喘息剤、例えば、アゼラスチン、クロモリン、イブジラスト、ケトチフェン、モンテルカスト（Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、オキソトミド（Ｏｘｏｔｏｍｉｄｅ）、プランルカスト、セラトロダスト、ザフィルルカスト（Ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、ジロイトン（Ｚｉｌｅｕｔｏｎ）、ベクロメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトアミド。
−  抗細菌剤、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシンネオマイシン、トブラマイシン、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、リファミド（Ｒｉｆａｍｉｄｅ）、リファンピン、リファキシミン（Ｒｉｆａｘｉｍｉｎ）、セファクロール、セファマンドール（Ｃｅｆａｍａｎｄｏｌｅ）セファゾリン（Ｃｅｆａｚｏｌｉｎ）、セフィイム（Ｃｅｆｉｉｍｅ）、セファゾリン、アモキシシリン、アンピシリン、オキサシリン、リンドマイシン（Ｌｉｎｄｏｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン、グラミシジン、テイコプラニン（Ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）、バンコマイシン、クロルテトラサイクリン  ドキシシリン（Ｄｏｘｙｃｙｌｌｉｎｅ）、テトラサイクリン、トリメトプリム（Ｔｒｉｍｅｔｏｐｒｉｍ）、ニフラデン（Ｎｉｆｕｒａｄｅｎｅ）、ニトロフラントイン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、ベンジルスラミド（Ｂｅｎｚｙｌｓｕｌａｍｉｄｅ）、クロラミネット（Ｃｈｌｏｒａｍｉｎｅｔ）、マフェニド（Ｍａｆｅｎｉｄｅ）、スルファベンザミド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファグアニジン、スルファレン、スルファニルアミド、スルファニル尿素、スルファファゾレル（Ｓｕｌｆａｆａｚｏｌｅｌ）、スルファチアゾール、アセダプソン（Ａｃｅｄａｐｓｏｎｅ）、ダプソン（Ｄａｐｓｏｎｅ）、ソラスルホン、エチンアミド（Ｅｔｈｉｎａｍｉｄｅ）、フロナジド（Ｆｕｒｏｎａｚｉｄｅ）、イソニアジド、ストレプトマイシン
−  抗コリン作用剤、例えば、アトロピン、臭化フェントムム（Ｆｅｎｔｏｍｕｍ）、ホマトロピン、ヒヨスチアミン、臭化イプラトロピウム、ヨウ化イソプロプラミド、スコポラミン、トロピカミド：
−  抗凝血剤、例えば、アセクマロール（Ａｃｅｃｕｍａｒｏｌ）、ブロムインジオン、クロルインジオン（Ｃｌｏｒｉｎｄｉｏｎｅ）、クメタロール（Ｃｏｕｍｅｔａｒｏｌ）、ジクマロール（Ｄｉｃｕｍａｒｏｌ）、ジフェナジオーン、フルインジオン（Ｆｌｕｉｎｄｉｏｎｅ）、ヘパリン、ヒルンジン（Ｈｉｒｕｎｄｉｎ）、フェニンジオン、ワルファリン；
−  抗痙攣剤、例えば、アルブトイン（Ａｌｂｕｔｏｉｎ）、アロキシドン（Ａｌｏｘｉｄｏｎｅ）、アミノグルテチミド、ベクラミド（Ｂｅｃｌａｍｉｄｅ）、カルバマゼピン、クロナゼパム、エタジン（Ｅｔｈａｄｉｎｅ）、エトトイン、フェルバメート（Ｆｅｌｂａｍａｔｅ）、メフェニトイン、ナルコバルビタール（Ｎａｒｃｏｂａｒｂｉｔａｌ）、ニメタゼパム、ニトラゼパム、パラメタジオン、フェナセミド、フェノバルビタール、フェニトイン、等；
−  抗鬱剤、即ち：シタロプラム（Ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フェンカイン（Ｆｅｎｃａｉｎｅ）、ネオパム、イプロクロジド（Ｉｐｒｏｃｌｏｚｉｄｅ）、イソカルボキサジド（Ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）、ニアラミド、ロリシプリン（Ｒｏｌｙｃｉｐｒｉｎｅ）、マプロチリン、メトラリンドール（Ｍｅｔｒａｌｉｎｄｏｌｅ）、アミトリプチリン（Ａｍｙｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、クロミプラミド（Ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｄｅ）、デシプラミド（Ｄｅｓｉｐｒａｍｉｄｅ）、ジベンゼピン、イミプラミド（Ｉｍｉｐｒａｍｉｄｅ）、トリミプラミド（Ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｄｅ）、ブプロピオン、等；
−  抗糖尿病剤、即ち：ブホルミン、フェンホルミン、インスリン、カルブタミド、クロルポパミド（Ｃｈｌｏｒｐｏｐａｍｉｄｅ）、グリピジド（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、フェンブタミド（Ｐｈｅｎｂｕｔａｍｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド（Ｔｏｌｃｙｃｌａｍｉｄｅ）等
−  止瀉剤、即ち：アセトルファン（Ａｃｅｔｏｒｐｈａｎ）、カテキン、ジフェノキシン、ジフェノキシラート（Ｄｉｐｈｅｎｏｘｙｌａｔｅ）、ロペラミド、メビキン（Ｍｅｂｉｑｕｉｎｅ）、等
−  抗利尿剤、即ち：デスモプレシン、フェリプレシン、オルニプレシン（Ｏｒｎｉｐｒｅｓｓｉｎ）、バソプレシン、等；
−  解毒剤、即ち：アセチルシステイン、システアミン（Ｃｙｓｔｅａｍｉｎｅ）、メチオニン、フォリン酸、等；
−  抗ジスキネジー剤、即ち：アマンチジン（Ａｍａｎｔｉｄｉｎｅ）、クロニジン、ハロペリドール、ピモジド、テトラベナジン（Ｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ）等；
−  制吐剤、即ち：アリザプリド（Ａｌｉｚａｐｒｉｄｅ）、アザセントロン（Ａｚａｓｅｎｔｒｏｎ）、ベンズキナミド、ブロモプリド（Ｂｒｏｍｏｐｒｉｄｅ）、バクリジン、クロルプロマジン、シクリジン、ドンペリドン、グラニセトロン、メクリジン、メトクロプラミド、オンダンセントロン、プロクロレラジン（Ｐｒｏｃｈｌｏｒｅｒａｚｉｎｅ）、スコポラミン、スルピリド、トロピストロン、等；
−  抗真菌剤、即ち：ブテナフィン、ブトコナゾール（Ｂｕｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、エトコナゾール、フェンチコナゾール（Ｆｅｎｔｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、ミコナゾール、トルシクレート、トリンデート（Ｔｏｌｉｎｄａｔｅ）、フルコナゾール、ブクロサミド（Ｂｕｃｌｏｓａｍｉｄｅ）、トリアセチン、等；
−  抗緑内障剤、即ち：アセトゾラミド（Ａｃｅｔｏｚｏｒａｍｉｄｅ）、ベタキソロール、ブプラノロール、等；
−  抗痛風剤、即ち：アロプリノール、コルヒチン、プロベネシッド、スルフィピラゾン（Ｓｕｌｆｉｐｙｒａｚｏｎｅ）、等；
−  抗ヒスタミン剤、即ち：アクリバスチン（Ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）、ブロムフェニルアミン、クロルフェニルアミン、ジメチンデン、フェニラミン、トルプロパミン（Ｔｏｌｐｒｏｐａｍｉｎｅ）、クレマスチン、ジフェニドラミン（Ｄｉｐｈｅｎｉｄｒａｍｉｎｅ）、メドリラミン（Ｍｅｄｒｉｌａｍｙｎｅ）、セチリジン、クロルサイクリジン、シンナリジン、ヒドロキシジン、フェネタジン、プロメタジン、ロラタジン（Ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、アンタゾリン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、フェキソフェナジン（Ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、テルフェナジン、等；
−  抗高リポタンパク質血症剤、即ち：コレスチラミン、ベンゾフィブレート（Ｂｅｎｚｏｆｉｂｒａｔｅ）、クロフィブレート、エトフィブレート（Ｅｔｏｆｉｂｒａｔｅ）、ゲンフィブロジル（Ｇｅｎｆｉｂｒｏｚｉｌ）、アトルバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、ニセリトロール、チロキシン、カルニチン、コンドロイチン硫酸、オルニチン、プロブコール、等；
−  抗高血圧症剤、即ち：ブフラロール（Ｂｕｆｕｒａｌｏｌ）、アセブトロール、アテノロール、カルテオロール、メトプロロール、モプロロール（Ｍｏｐｒｏｌｏｌ）、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、クロルチアジド（Ｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、シクロペンチアジド、ヒドロフルメタジド（Ｈｙｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈａｚｉｄｅ）、ベナゼプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル（Ｒａｍｉｐｒｉｌ）、アムロジピン、フェロジピン、ラシジピン（Ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン、ニトレンジピン、ベトニド（Ｂｅｔｈｎｉｄｅ）、ブドララジン、ヒドララジン、フェニプラジン（Ｐｈｅｎｉｐｒａｚｉｎｅ）、フェントラミン、ブナゾシン、プラゾシン、レセルピン、フロセミド、アジマリン、フェノルドパム（Ｆｅｎｏｒｄｏｐａｍ）、メブタメート、メチルドパ、ミノキシジル、等；
−  抗低血圧症剤、即ち：ドーパミン、エチレフリン、ノルエピネフリン、シネフリン、等；
−  抗炎症剤、非ステロイド性、即ち：エトフェナメート（Ｅｔｏｆｅｎａｍａｔｅ）フルフェナム酸、メコフレナム（Ｍｅｃｏｆｌｅｎａｍｉｃ）酸、トルフェナム酸、アセクロフェナク（Ａｃｅｃｌｏｆｅｎａｃ）、アルクロフェナック、ブロムフェナク（Ｂｒｏｍｆｅｎａｃ）、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、イブフェナク、インドメタシン、ピラゾラク（Ｐｉｒａｚｏｌａｃ）、スリンダク、トルメチン、フェンブフェン、ケトロラク（Ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、アルミノプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェプラゾン（Ｆｅｐｒａｚｏｎｅ）、ベノリレート（Ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ）、ピロキシカム、ベンダザック、ニメスリド（Ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、等；
−  抗マラリア剤、即ち；クロロキン、クロルプロクアニル（Ｃｈｌｏｒｐｒｏｑｕａｎｉｌ）、シンコニド（Ｃｉｎｃｈｏｎｉｄｅ）、シクログアニル、キニジン、等；
−  抗偏頭痛剤、即ち：ドラセトロン（Ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、エルゴコルニン、エルゴクリプチン（Ｅｒｇｏｃｒｉｐｔｙｎｅ）、バッカク、エルゴタミン、ロメリジン（Ｌｏｍｅｒｉｚｉｎｅ）、スマトリプタン（Ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、等；
−  抗パーキンソン病剤、即ち：アマンタジン、ブロモクリプチン、カルビドパ、レボドパ、等；
−  抗精神病剤、即ち：アリザプリド（Ａｌｉｚａｐｒｉｄｅ）、アミルスルピリド（Ａｍｉｌｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、スルピリド、リスペリドン、ハロペリドール、アセトフェナジン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペラジン、等；
−  解熱剤、即ち：アセトアミノフェン、アルクロフェナック、アスピリン、ベノリレート（Ｂｅｎｏｒｉｌａｔｅ）、インドメタシン、等；
−  鎮痙剤、即ち：アミノプロマジン（Ａｍｉｎｏｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、臭化フェントニウム（Ｆｅｎｔｏｎｉｕｍ）、ロシベリン（Ｒｏｃｉｖｅｒｉｎｅ）、チロプラミド（Ｔｉｒｏｐｒａｍｉｄｅ）、等；
−  鎮咳剤、即ち：クロペラスチン、コデイン及び誘導体、デキストロメトルファン。モルクロホン（Ｍｏｒｃｌｏｆｏｎｅ）、等；
−  抗潰瘍剤、即ち：アセトキソロン（Ａｃｅｔｏｘｏｌｏｎｅ）、シメチジン、ファモチジン、オメプラゾール、ピレンゼピン、ラニチジン、スクラルファート、等；
−  抗不安剤、即ち：ブスピロン、アルプラゾラム、ブロアゼパム（Ｂｒｏａｚｅｐａｍ）、カマゼパム（Ｃａｍａｚｅｐａｍ）、ロラゼパム、ノルダゼパム（Ｎｏｒｄａｚｅｐａｍ）、メプロバメート、等；
−  気管支拡張剤、即ち：アルブテロール、バムブテロール（Ｂａｍｂｕｔｅｒｏｌ）、カルビテロール（Ｃａｌｂｉｔｅｒｏｌ）、クレンブテロール、クロルプレナリン、エフェドリン、エフィネプリン（Ｅｐｈｉｎｅｐｒｉｎｅ）、ホルモテロール（Ｆｏｌｍｏｔｅｒｏｌ）、メタプロテレノール、サルメテロール（Ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）、テルブタリン、臭化イプラトロプリウム（Ｉｐｒａｔｒｏｐｒｉｕｍ）、テオフィリン及び誘導体、等；
−  カルシウムチャンネル遮断剤、即ち：ジルチアゼム、ベラパミル、アムロジピン、ラシジピン（Ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、ミカルジピン（Ｍｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ニフェジピン、ノメリジン（Ｎｏｍｅｒｉｚｉｎｅ）、等；
−  強心剤、即ち：ジギタリン、ジギトキシン、ジゴキシン、ドーパミン、ウアバイン、シラレン（Ｓｃｉｌｌａｒｅｎ）、等；
−  利胆剤、即ち：コール酸、シネリン（Ｃｙｎｅｒｉｎ）、デヒドロコール酸、デホキシコル（Ｄｅｈｏｘｙｃｏｌｉｃ）酸、タウロコル（Ｔａｕｒｏｃｏｌｉｃ）酸、等；
−  コリン作用剤、即ち：アセチルコリン、臭化ベンゼピリニウム（Ｂｅｎｚｅｐｉｒｉｎｉｕｍ）、カルバコール、ネオスチグミン、フィソスチグミン、等；
−  ＣＮＳ刺激剤、即ち：アンフェタミン、カフェイン、フェノゾロン、フェンテルミン、等；
−  利尿剤、即ち：ベンドロフルメサイアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド（Ｂｅｎｚｙｌｈｙｔｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、クロロチアジド、インダパミド、マーサリル（Ｍｅｒｓａｌｉｌ）、カンドレノン（Ｃａｎｄｒｅｎｏｎｅ）、オレアンドリン、スピロノラットン（Ｓｐｉｒｏｎｏｌａｔｔｏｎｅ）、アセタゾラミド、ブタゾラミド（Ｂｕｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、クロプラミド（Ｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、フロセミド、イソソルビド、等；
−  ドーパミン受容体アゴニスト、即ち：ブロモクリプチン、カベルコリン（Ｃａｂｅｒｃｏｌｉｎｅ）、ドペキサミン（Ｄｏｐｅｘａｍｉｎｅ）、フェノルドパム、等；
−  ドーパミン受容体アンタゴニスト、即ち：アミスルプリド（Ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、ドンペリドン、メトクロパミド（Ｍｅｔｏｃｌｏｐａｍｉｄｅ）、スルピリド、等。
−  酵素、即ち：アミラーゼ、リゾチーム、パパイン、等；
−  去痰剤、即ち：アムブロキソル（Ａｍｂｒｏｘｏｌ）、ブロムヘキシン、カルボシステイン、グアヤコール、グアイフェネシン（Ｇｕａｉｆｅｎｅｓｉｎ）、等；
−  胃及び膵臓分泌刺激剤、即ち：カルニチン  セルレチド（Ｃｅｒｕｌｅｔｉｄｅ）等；
−  胃プロトンポンプ阻害剤、即ち：ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール（Ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、等；
−  胃分泌阻害剤、即ち：エンテロガストロン、オクトレチド（Ｏｃｔｒｅｔｉｄｅ）、テレンゼピン（Ｔｅｌｅｎｚｅｐｉｎｅ）、等；
−  胃機能調整剤、即ち：シニタプリド（Ｃｉｎｉｔａｐｒｉｄｅ）、シサプリド、フェノトジン（Ｆｅｎｏｔｏｚｉｎｅ）、ロキシグルミド（Ｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ）、等；
−  糖質コルチコイド、即ち：ベクロメタゾン、ベトメタゾン（Ｂｅｔｈｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、ブデソニド、クロロプレドニゾン（Ｃｈｌｏｒｏｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、クロベタゾン、コルチゾン、コルチコステロン、デフラザコルト（Ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）、デキサメタゾン、フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルアザコルト（Ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、フルオロメトロン（Ｆｕｏｒｏｍｅｔｈｏｌｏｎｅ）、フルニソリド、フルプレドニゾロン、ヒドロコーチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン等；
−  溶血剤、即ち：フェニルヒドラジン（Ｐｈｅｎｉｌｈｙｄｒａｚｉｎｅ）等；
−  ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、即ち：シメチジン、エブロチジン（Ｅｂｒｏｔｉｄｉｎｅ）、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、等；
−  弛緩剤／瀉下剤、即ち：フラングリン、フェノールフタレイン、ピコスルファートナトリウム、等；
−  ロイコトリエンアンタゴニスト、即ち：イブジラスト、モンテルカスト（Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、プランルカスト、ザフィルルカスト（Ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）等；
−  抗脂肝剤、即ち：ブセレリン、ゴセレリン（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、ロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、ナファレリン、トリプトレリン（Ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）等；
−  鉱質コルチコイド、即ち：アルドステロン、デオキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン等；
−  モノアミンオキシダーゼ阻害剤、即ち：イプロニアジド、モクロベミド（Ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、フェノキシプロパジン（Ｐｈｅｎｏｘｙｐｒｏｐａｚｉｎｅ）、セレゲリン、等；
−  粘液溶解剤、即ち：アセチルシステイン、ブロメキシン（Ｂｒｏｍｅｘｉｎｅ）、カルボシステイン、リソジム（Ｌｙｓｏｚｉｍｅ）、ソブレロール（Ｓｏｂｒｅｒｏｌ）、チロキサポール、等；
−  筋弛緩剤、即ち：アフロクアロン、バクロフェン、クラーレ、シクラルバメート（Ｃｙｃｌａｒｂａｍａｔｅ）、臭化ダンドロレン（Ｄａｎｄｒｏｌｅｎｅ）、ジアゼパム、エペリゾン、フルメトラミド（Ｆｌｕｍｅｔｒａｍｉｄｅ）、メフェネシン  メフェナキソロン（Ｍｅｐｈｅｎａｘｏｌｏｎｅ）、メタキソロン（Ｍｅｔｈａｘｏｌｏｎｅ）、メトカルバモール、ニメタゼパム、臭化サクシニルコリン  テトラゼパム（Ｔｅｔｒａｚｅｐａｍ）、ツボクラリン、等；
−麻薬アンタゴニスト、即ち：アミフェナゾール（Ａｍｉｐｈｅｎａｚｏｌｅ）、ナロキソン、ナルタキソン（Ｎａｌｔａｘｏｎｅ）等；
−  抗痴呆剤、即ち：アセグルタミド、ベシピリド（Ｂｅｓｉｐｉｒｉｄｅ）、ピラセタム（Ｐｉｒａｃｅｔａｍ）、ビンコネート（Ｖｉｎｃｏｎａｔｅ）、等；
−  分娩促進剤、即ち：カルボプロスト（Ｃａｒｂｏｐｒｏｓｔ）、デアミノオキシトシック（Ｄｅａｍｉｎｏｏｘｙｔｏｃｉｃ）、エルゴノビン、ゲメプロスト（Ｇｅｍｅｐｒｏｓｔ）、メチルエルゴノビン、オキシトシン、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２ａ等；
−  黄体ホルモン作用剤、即ち：ドロスピレノン（Ｄｒｏｓｐｉｒｅｎｏｎｅ）、ジドロゲステロン、エチノジオール、フルロゲストンアセタート（Ｆｌｕｒｏｇｅｓｔｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｏ）、リネストレノール、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール  アセタート（ａｃｅｔａｔｏ）、ノルゲステロン（Ｎｏｒｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ペンタゲストロン（Ｐｅｎｔａｇｅｓｔｒｏｎｅ）、プロゲステロン、等；
−  プロラクチン阻害剤、即ち：即ち：ブロモクリプチン、カベルゴリン（Ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、リスリド、メテルゴリン（Ｍｅｔｅｒｇｏｌｉｎｅ）、キナゴリン（Ｑｕｉｎａｇｏｌｉｎｅ）、等；
−  プロスタグランジン／プロスタグランジン類似体、即ち：ベラプロスト、カルボプロスト（Ｃａｒｂｏｐｒｏｓｔ）、エンプロスチル、ゲメプロスト（Ｇｅｍｅｐｒｏｓｔ）、リマプロスト、ミソプロストール、プロスタサイクリン、プロスタグランジンＥ１、Ｅ２、Ｆ２ａ等；
−  呼吸興奮剤、即ち：アルミトリン（Ａｌｍｉｔｒｉｎｅ）、ベメグリド、クロプロパミド、ジモルホラミン、ロベリン、ピリドピリン（Ｐｙｒｉｄｏｐｙｌｌｉｎｅ）、等；
−  レトロウイルストランスクリプターゼ阻害剤、即ち：デラビルジン（Ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、ジダノシン、ジデオキシアデノシン、ラミブジン（Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、スタブジン（Ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ジドブチン
−  鎮静剤／睡眠剤、即ち：アカルブロマル（Ａｃｃａｒｂｒｏｍａｌ）、ブトクタミド、ジ  エチルブロモアセトアミド、ニアプラジン（Ｎｉａｐｒａｚｉｎｅ）、トリメトジン、ゾルピデム（Ｚｏｌｐｉｄｅｍ）、ゾピクロン、アロバルビタール、アモバルビタール、バルビタール、シクロペントバルビタール（Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ）、ヘキソバルビタール、メフォバルビタール、ナルコバルビタール（Ｎａｒｃｏｂａｒｂｉｔａｌ）、ペントバルビタール、フェノバルビタール、テトラバルビタール（Ｔｅｔｒａｂａｒｂｉｔａｌ）、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロプラゾラム（Ｌｏｐｒａｚｏｌａｍ）、ロルットレタゼパム（Ｌｏｒｔｔｌｅｔａｚｅｐａｍ）、ニトラゼパム、ピペリジオン（Ｐｉｐｅｒｉｄｉｏｎ）、アセトフェノン、クロメチアゾール（Ｃｌｏｍｅｔｈｉａｚｏｌｅ）  ドキシルアミン、テマゼパム、トリアゾラム、メタカロン、グルテチミド（Ｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、等；
−  セロトニン  ノルアドレナリン再取込み阻害剤、即ち：ズロキセチン（Ｄｕｒｏｘｅｔｉｎｅ）、ベランファキシン（Ｖｅｌａｎｆａｘｉｎｅ）、等
−  セロトニン再取込みアゴニスト、即ち：ブスピロン、エルトプラジン（Ｅｌｔｏｐｒａｚｉｎｅ）、エルゴタミン、スマトリプタン（Ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）等；
−  セロトニン受容体アンタゴニスト、即ち：アザセントロン（Ａｚａｓｅｎｔｒｏｎ）、ドラセントロン（Ｄｏｌａｓｅｎｔｒｏｎ）、グラニセントロン、オンダセントロン、リタンセリン（Ｒｉｔａｎｓｅｒｉｎ）、トロピセントロン、等；
−  セロトニン取込み阻害剤、即ち：ホメキシチン（Ｆｏｍｅｘｉｔｉｎｅ）、フルオキセチン（Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、パロキセチン（Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）等；
−  血管拡張剤、即ち：シンナリジン、シチコリン（Ｃｉｔｉｃｏｌｉｎｅ）、フェノキセジル（Ｆｅｎｏｘｅｄｉｌ）、フルナリジン（Ｆｌｕｎａｒｉｚｉｎｅ）、ロメリジン（Ｌｏｍｅｒｉｚｉｎｅ）、ニセルゴリン、ニモジピン（Ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、パパベリン、アモトリフェン（Ａｍｏｔｒｉｐｈｅｎｅ）、ビンカミン（Ｖｉｎｃａｍｉｎｅ）、エフロキセート（Ｅｆｌｏｘａｔｅ）、ニトログリセリン、ペントリニトロール（Ｐｅｎｔｒｉｎｉｔｒｏｌ）、トラピジル、ブラジキニン（Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ）、イノシトール、ニセルゴリン、ペンチフィリン（Ｐｅｎｔｉｆｉｌｌｙｎｅ）、トラゾリン、等；
−  ビタミン、即ち：カルシトリオール、エルゴステロール、ビタミンＤ、Ｄ２、Ｄ３、アスコルビン酸、β−カロチン、ビタミンＢ１２等；
である。
【００１６】
本発明の固体医薬製剤は、各種の形態をとることができる。これらは、口内で溶解するために適合した口内錠剤であることができる。このような錠剤は、選択された賦形剤にもよるが、ある期間にわたって溶解するために頬面窩洞、舌上又は頬及び歯茎間に置くことができる。一つの好ましい態様は、本出願人のＷＯ−Ａ−９９／０４７５８中に開示されているようなポリアルコールを含有する、流動床粒化配合物から製造された急速溶融性口内錠剤である。
【００１７】
他の適した態様は、活性成分が粘膜を経由して血流中に直接吸収されることができる、舌の下に置くために適合した舌下錠剤を含む。
更なる態様は、咀嚼錠剤である。咀嚼錠剤を製造するための技術及び物質は、公知である。
【００１８】
更なる態様は、摂取のために水のような担体中に溶解又は分散するために適合した製剤である。再び、これらの目的のために適した賦形剤は公知であり、そして製剤中に必要なシクロデキストリンを含むことのみが必要なことであることができる。例えば、重炭酸塩のような発泡剤を処方中に含めることができる。製剤は、錠剤、粒剤又は散剤の形態であることができる。
【００１９】
本発明によって使用するためのシクロデキストリンは、α、β、又はγ−シクロデキストリンであることができる。普通に入手可能であるα、β、及びγ−シクロデキストリンの他に、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、並びにアシル化された及び改質されたシクロデキストリン、例えば米国特許第５，６５４，４２２号及び５，６３３，３６８号（両者ともＨｉｒｓｅｎｋｏｒｎに付与）及びＷＯ９１／１３１００（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｌｔｄ．）中に記載されているもののようなシクロデキストリン誘導体が、本発明における使用のために利用可能である。好ましい態様において、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリン又はその誘導体である。
【００２０】
本発明による医薬製剤は、活性成分及びシクロデキストリンの均質な混合物を、活性物及びシクロデキストリン間の錯体を発生するためのいかなる特別な加工条件をも必要とせずに創造する、いずれもの適した方法によって調製することができる。混合物は、簡単な乾式混和、又は少量の水若しくは他の溶媒と混和して、均質化を促進することによって調製することができる。活性物は、流動床造粒機（好ましい）又は造粒混和機を使用して、満足な粒状化を達成するために充分な、しかし一般的に、例えば混合物をペースト又はスラリーに転換することによって有意な錯体の形成を起こすことができるような量の水ではない、水又は他の適した溶媒を使用して、シクロデキストリンと粒状化することができる。
【００２１】
調製様式の如何に関わらず、本出願人の新規な発明の観点から、シクロデキストリンによる活性成分の錯体化を達成するためのいかなる手段をも取る必要はない。錯体の形成は、典型的には時間を浪費し、そして経費のかかることであるために、これは、本発明の方法及び生成物における簡素化及び対応する可能な経済的利益を表す。
【００２２】
説明として、シクロデキストリン包接錯体を形成するためのよく認識された多くの方法：例えばＴ．Ｌｏｆｔｓｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｅｕｒｏｐｅ，Ｏｃｔｏｂｅｒ  ９９  Ｖｏｌ．１１（１０）中に要約されているような、溶液法、共沈法、中和法、スラリー法、混和法及び練磨法が存在する。これらは、一般的に活性物のシクロデキストリンとの、しばしば注意深く制御された条件下で、そして時には熱の適用を伴なう、長時間の、そして徹底的な混合、それに続く錯体の単離及び精製を含む。
【００２３】
ある程度の錯体化した活性成分の存在は、一般的に最終的な製剤において実際には有害ではないことを当業者は認識するものである。むしろ、工程を、錯体の形成が比較的起こりそうもない、又は非常に限定された程度で起こるか、或いは全く起こらないような方法で工程を簡略化するという加工上の理由からは明確に好都合なことである。従って、少量の錯体化した活性成分の存在が、組成物を本発明の範囲外にすることはない。然しながら、本出願人は、最少の溶媒を使用した簡単な粒状化によって調製したシクロデキストリン／活性物の配合物の熱分析を行った。これらの分析は、両方の成分が、これらの本来の融点を保持していることを示し、錯体の形成を示すものである異なった融点の固体の出現を伴なわなかった。従って、本発明の特別な態様は、活性成分が少なくとも殆んど、又は本質的に、或いは実質的に全くシクロデキストリンによって錯体化されていないものである。先に説明したように、シクロデキストリンの味の遮蔽の技術的有効性に対して重要ではないが、この状況を決定するために、いずれもの適した方法を使用することができる。
【００２４】
他の医薬的賦形剤も、更に活性物−シクロデキストリン混合物中に混和又は粒状化することができる。これらの賦形剤の特質は、医薬の必要な最終的形態に依存するものである。例えば、ＷＯ−Ａ−９９／０４７５８による急速溶融性製剤の調製のために、いずれか一つ又はそれより多い、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール（ｍａｌｔｉｔｏｌ）、エリトリトール及びラクチトール（ｌａｃｔｉｔｏｌ）のようなポリアルコールを含めることができる。
【００２５】
製剤は、摂取可能な酸成分、例えばクエン酸を典型的には全体の３０重量％まで含有することができる。
製剤は、各種の酸及び／又は塩基成分から選択される発泡剤を含有することができる。適した酸は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸及びアルギン酸を含む。酸の塩及び無水物も更に使用することができる。
【００２６】
適した塩基は、固体炭酸塩及び重炭酸塩を含む。
好ましくは製剤は、約１０重量％より少ない発泡剤を含有することができるが、しかしこれは既知の経験によって変化することができる。
【００２７】
本発明の医薬製剤は、単一の活性成分又は複数の活性成分を含有することができる。一つより多い活性成分が遮蔽される必要のある味を有する場合、シクロデキストリンの量は、適宜に調節することができる。
【００２８】
満足すべき味の遮蔽は、典型的には０．９：１ないし１：２５の間、好ましくは１：１ないし１：１５の間の、活性物又は活性物類とデキストリンのモル比を使用して達成することができる。
【００２９】
本発明の特定的な態様は、以下の実施例によって例示される。
【実施例１】
【００３０】
実施例１
それぞれ１０ｍｇのデキストロメトルファンＨＢｒ及び２ｍｇのマレイン酸クロルフェニルアミンを含有する急速融解性錠剤を、以下の通りに調製した。
【００３１】
【表１】
2004517825.tif 000002
【００３２】
を、粒状化のために、１０ｇのＰＥＧを含有するちょうど充分な水といっしょに粒状化した。乾燥した粒子に：
【００３３】
【表２】
2004517825.tif 000003
【００３４】
を加えた。
この混合物を均質に達するまで１５分間混和し、そして得られた混合物を回転式錠剤成形機で、１３ｍｍ直径のドーナツ型パンチで圧縮して、それぞれ８００ｍｇの重量の錠剤を得た。
【００３５】
得られた錠剤は、良好な機械的特質を示し、そして頬面窩洞において溶解した場合、快い味を有していた。
比較例１
実施例１を、シクロデキストリンを省略して繰り返し、そして合計重量を５００ｍｇに調節して、同様な活性物投与量を達成した。錠剤は、良好な機械的及び溶解特質を、しかし口中では非常に不愉快な強い苦い味を有していた。
【実施例２】
【００３６】
実施例２
それぞれ１０ｍｇのデキストロメトルファンＨＢｒ、２ｍｇのマレイン酸クロルフェニルアミン及び６．６７ｍｇのリゾチームＨＣｌを含有する急速溶融性錠剤を、以下の通りに調製した。
【００３７】
【表３】
2004517825.tif 000004
【００３８】
を、粒状化のために、１０ｇのＰＥＧを含有するちょうど充分な水といっしょに粒状化した。乾燥した粒子に：
【００３９】
【表４】
2004517825.tif 000005
【００４０】
を加えた。
混合物を均質に達するまで１５分間混和し、そして得られた混合物を回転式錠剤成形機で、１３ｍｍ直径のドーナツ型パンチで圧縮して、それぞれ８００ｍｇの重量の錠剤を得た。
【００４１】
得られた錠剤は、良好な機械的特質を、そして頬面窩洞において溶解した場合、快い味を示した。
比較例２
実施例２を、シクロデキストリンを省略して繰り返し、そして合計重量を５００ｍｇに調節して、同様な活性物投与量を達成した。錠剤は、良好な機械的及び溶解特質であったが、しかし錠剤は口で非常に不愉快な強い苦い味を有していた。
【実施例３】
【００４２】
実施例３
それぞれ１０ｍｇのデキストロメトルファンＨＢｒ、２ｍｇのマレイン酸クロルフェニルアミン及び６．６７ｍｇのリゾチームＨＣｌを含有する咀嚼錠剤を、以下の通りに調製した。
【００４３】
【表５】
2004517825.tif 000006
【００４４】
を、粒状化のために、１０ｇのＰＶＰ  Ｋ２５を含有するちょうど充分な水といっしょに粒状化した。乾燥した粒子に、
【００４５】
【表６】
2004517825.tif 000007
【００４６】
を加えた。
混合物を均質に達するまで１５分間混和し、そして得られた混合物を回転式錠剤成形機で、１６ｍｍ直径のドーナツ型パンチで圧縮して、それぞれ１１００ｍｇの重量の錠剤を得た。
【００４７】
得られた錠剤は、良好な機械的特質を示し、そして咀嚼した場合、快い味を有していた。
比較例３
実施例３を、シクロデキストリンを省略して繰り返し、そして錠剤重量を７５０ｍｇに調節して、活性成分の投与量を維持した。錠剤は、咀嚼した場合、非常に不愉快な強い苦い味を有していた。
【実施例４】
【００４８】
実施例４
それぞれ１０ｍｇのデキストロメトルファンＨＢｒ、２ｍｇのマレイン酸クロルフェニルアミン及び６．６７ｍｇのリゾチームＨＣｌを含有する発泡性錠剤を、以下の通りに調製した：
【００４９】
【表７】
2004517825.tif 000008
【００５０】
を、粒状化のために、１８ｇのβ−カロチンを含有するちょうど充分な水といっしょに粒状化した。得られた乾燥した粒子に、
【００５１】
【表８】
2004517825.tif 000009
【００５２】
を加えた。
混合物を２０分間乾燥し、そして回転式錠剤成形機で、２２ｍｍ直径のドーナツ型パンチで圧縮して、それぞれ３５００ｍｇの重量の錠剤を得た。
【００５３】
得られた錠剤は、良好な機械的特質を、そして水に溶解し、そして飲用した場合、快い味を示した。
比較例４
実施例４を、シクロデキストリンを省略して繰り返し、そして錠剤の大きさを調節して、同様な投与量を達成した。錠剤は、良好に溶解したが、しかし溶液は不愉快な苦い味を有していた。
【実施例５】
【００５４】
実施例５
それぞれ２ｍｇのマレイン酸ブロムフェニルアミン、及び５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌを含有する急速溶融性錠剤を、以下の通りに調製した。
【００５５】
【表９】
2004517825.tif 000010
【００５６】
を、粒状化のために、１５ｇのＰＥＧを含有するちょうど充分な水といっしょに粒状化した。得られた乾燥した粒子に、
【００５７】
【表１０】
2004517825.tif 000011
【００５８】
を加えた。
混合物を均質に達するまで１５分間混和し、そして得られた混合物を回転式錠剤成形機で、１３ｍｍ直径のドーナツ型パンチで圧縮して、それぞれ１２００ｍｇの重量の錠剤を得た。
【００５９】
得られた錠剤は、良好な機械的特質を、そして頬面窩洞において溶解した場合、快い味を示した。
比較例５
実施例５を、シクロデキストリンを省略して繰り返し、そして錠剤の大きさを１００１ｍｇに調節して、投与量を維持した。得られた錠剤は、良好な機械的特質を、しかし口中で溶解した場合、不愉快な苦い味を有していた。
【実施例６】
【００６０】
実施例６
水溶性粒剤を、以下の通りに調製した。
【００６１】
【表１１】
2004517825.tif 000012
【００６２】
を、ちょうど充分な水といっしょに粒状化した。得られた乾燥した粒子に、
【００６３】
【表１２】
2004517825.tif 000013
【００６４】
を加えた。
混合物を均質に達するまで１５分間混和し、そしてそれぞれ２００ｍｇのイブプロフェンを含有するアルミニウム紙製サッシェ中に包装された、４０００ｍｇの投与量に分割した。
【００６５】
得られた粒剤は、水に溶解し、そして飲用した場合、快い味を有していた。
比較例６
実施例６を、シクロデキストリンを省略して繰り返し、そしてサッシェの内容物を３０００ｍｇに減少して、投与量の大きさを維持した。溶解された粒剤は、不愉快な辛い、そして刺激性の味を有していた。
【実施例７】
【００６６】
実施例７
投与当たり５０ｍｇのケトプロフェンを含有する水溶性粒剤を、以下の通りに調製した。
【００６７】
【表１３】
2004517825.tif 000014
【００６８】
を、均質に達するまで室温で１５分間乾式混和した。得られた混合物をアルミニウム紙製サッシェ中に包装された２０００ｍｇの投与量に分割した。
得られた粒剤は、水に分散し、そして飲用した場合、快い味を有していた。
【００６９】
比較例７
実施例７の製剤からシクロデキストリンを省略した場合、分散された粒剤は、不愉快な刺激性の、そして辛い味を有していた。
【実施例８】
【００７０】
実施例８
投与当たり７０ｍｇのスマトリプタンを含有する水溶性粒剤を、以下の通りに調製した。
【００７１】
【表１４】
2004517825.tif 000015
【００７２】
を、均質に達するまで１５分間室温で簡単に混和した。得られた混合物をアルミニウム紙製サッシェ中に包装された２５００ｍｇの投与量に分割した。
得られた粒剤は、水に分散し、そして飲用した場合、快い味を示した。
【００７３】
比較例８
実施例８をシクロデキストリンを省略して繰り返し、投与量を１１５５ｍｇに減少して、活性物の投与量を維持した。水に分散した場合、粒剤は不愉快な苦い味を有していた。
【実施例９】
【００７４】
実施例９
それぞれ０．６６ｍｇのβ−メタゾンリン酸二ナトリウムを含有する急速溶融性錠剤を、以下の通りに調製した。
【００７５】
【表１５】
2004517825.tif 000016
【００７６】
を、粒状化のために、１５ｇのＰＥＧを含有するちょうど充分な水といっしょに粒状化した。得られた粒子に、
【００７７】
【表１６】
2004517825.tif 000017
【００７８】
を加えた。
混合物を均質に達するまで１５分間混和し、そして回転式錠剤成形機で、８ｍｍ直径のドーナツ型パンチで圧縮して、それぞれ１２０ｍｇの重量の錠剤を得た。
【００７９】
得られた錠剤は、良好な機械的特質を、そして頬面窩洞において溶解した場合、快い味を示した。
比較例９
実施例９を、シクロデキストリンなしで繰り返し、錠剤の重量を９９ｍｇに減少して、活性物含有量を維持した場合、得られた錠剤は、良好な機械的を、しかし口中で溶解された場合、不愉快で、そして非常に苦い味を有していた。
【実施例１０】
【００８０】
実施例１０
それぞれ２ｍｇのマレイン酸ブロモフェニルアミン、５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌ、及び１０ｍｇのデキストロメトルファンを含有する急速溶融性錠剤を、以下の通りに調製した。
【００８１】
【表１７】
2004517825.tif 000018
【００８２】
を、ちょうど充分な水といっしょに粒状化した。得られた粒子に、
【００８３】
【表１８】
2004517825.tif 000019
【００８４】
を加えた。
混合物を均質に達するまで１５分間混和し、そして回転式錠剤成形機で、８ｍｍ直径のドーナツ型パンチで圧縮して、それぞれ１２００ｍｇの重量の錠剤を得た。
【００８５】
得られた錠剤は、良好な機械的特質を、そして頬面窩洞において溶解した場合、快い味示した。
比較例１０
実施例１０を、シクロデキストリンを省略して繰り返し、そして８２５ｍｇの錠剤で同様な活性物投与量を得た。得られた錠剤は、良好な機械的特性を、しかし口中で溶解された場合、不愉快な、そして持続性の苦い味を有していた。
【実施例１１】
【００８６】
実施例１１
それぞれ１００ｍｇのアセクロフェナクを含有する急速融解性錠剤を、以下の通りに調製した。
【００８７】
【表１９】
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【００８８】
を、粒状化のために、１５ｇのＰＥＧを含有するちょうど充分な水といっしょに粒状化した。得られた乾燥した粒子に、
【００８９】
【表２０】
2004517825.tif 000021
【００９０】
を加えた。
混合物を均質に達するまで１５分間混和し、そして回転式錠剤成形機で、１６ｍｍ直径のドーナツ型パンチを使用して、それぞれ１３８５ｍｇの錠剤に圧縮した。
【００９１】
錠剤は、良好な機械的特質を、そして頬面窩洞において溶解した場合、快い味を有していた。
比較例１１
実施例１１を、シクロデキストリンを省略して繰り返し、そして８４２ｍｇの錠剤（１３ｍｍのパンチで）を製造して、同様な１００ｍｇのアセクロフェナクの投与量を達成した。
【００９２】
得られた錠剤は、良好な機械的特質を、しかし頬面窩洞において溶解した場合、不愉快な、そして持続性の苦い味を有していた。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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