(57)【要約】本発明は、有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの塩の懸濁液を含有する非経口投与剤形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの塩の懸濁液を含有する非経口投与可能な剤形。
【請求項２】
請求項１に記載の非経口投与可能な剤形であって、前記の懸濁された塩粒子の少なくとも９５％が５０μｍ以下の範囲、好ましくは３０μｍ以下の範囲、特に好ましくは５μｍ以下の範囲の粒径を持つことを特徴とする上記剤形。
【請求項３】
請求項１または２に記載の非経口投与可能な剤形であって、投与される前記剤形の容量が５ｍｌ以下、好ましくは４ｍｌ以下、特に好ましくは２ｍｌ以下であることを特徴とする上記剤形。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の非経口投与可能な剤形であって、懸濁媒質が生理的に許容される疎水性懸濁媒質であることを特徴とする上記剤形。
【請求項５】
請求項４に記載の非経口投与可能な剤形であって、合成油、半合成油もしくは天然油、または、これらの油の少なくとも２種の混合物が疎水性懸濁媒質として存在することを特徴とする上記剤形。
【請求項６】
請求項５に記載の非経口投与可能な剤形であって、カルボン酸部分にＣ８〜Ｃ１０の鎖長を持つ中鎖長トリグリセリド、大豆油、胡麻油、落花生油、オリーブ油、椰子油、ヒマシ油、ひまわり油、ベニバナ油、もしくは、それらに対応する硬化油、または、これらの化合物の少なくとも２種の混合物、好ましくはヒマシ油が、適切な場合には、生理的に許容される酸化防止剤、好ましくはトコフェロールおよび／またはトコフェロールエステル、ブチル化ヒドロキシアニソールおよび／またはブチル化ヒドロキシトルエンとの組み合わせでオイルとして存在することを特徴とする上記剤形。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれかに記載の非経口投与可能な剤形であって、前記懸濁媒質が生理的に許容される親水性懸濁媒質であることを特徴とする上記剤形。
【請求項８】
請求項７に記載の非経口投与可能な剤形であって、前記親水性懸濁媒質が水系のものであることを特徴とする上記剤形。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の非経口投与可能な剤形であって、ｐＨ調整剤、モル浸透圧を調整するための調整剤、界面活性化合物、粘度調整剤、ペプタイザー（ｐｅｐｔｉｚｅｒ）、バッファー、保存剤、もしくは、これらの種々の調整剤群の少なくとも２種の代表の混合物、または、同一の調整剤群の少なくとも２種の代表の混合物が、生理的に許容される添加剤としてさらに存在することを特徴とする上記剤形。
【請求項１０】
請求項９に記載の非経口投与可能な剤形であって、ポリアルキレングリコール、リン脂質、飽和もしくは不飽和の脂肪アルコールもしくは脂肪酸とポリアルキレングリコールとのエーテルもしくはエステル、ポリソルベート、または、これらの種々の化合物群の少なくとも２種の代表の混合物、または、同一の調整剤群の少なくとも２種の代表の混合物が、界面活性化合物として存在することを特徴とする上記剤形。
【請求項１１】
請求項１０に記載の非経口投与可能な剤形であって、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー、または、これらのポリアルキレングリコールの少なくとも２種の混合物が、ポリアルキレングリコールとして存在することを特徴とする上記剤形。
【請求項１２】
請求項１０または１１に記載の非経口投与可能な剤形であって、飽和もしくは不飽和の脂肪アルコールもしくは脂肪酸と、ポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコールとの、エーテルあるいはエステルが存在することを特徴とする上記剤形。
【請求項１３】
請求項１０〜１２のいずれかに記載の非経口投与可能な剤形であって、飽和もしくは不飽和の脂肪酸とソルビトールおよび／またはその無水物とのモノ、ジもしくはトリエステル―それらの各々がソルビトールもしくはその無水物１モルあたり２０モル程度のエチレンオキシド単位を有していてもよい―、あるいは、これらのポリソルベートの少なくとも２種の混合物が、ポリソルベートとして存在することを特徴とする上記剤形。
【請求項１４】
請求項１３に記載の非経口投与可能な剤形であって、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸またはステアリン酸が、脂肪酸として存在することを特徴とする上記剤形。
【請求項１５】
請求項１３または１４に記載の非経口投与可能な剤形であって、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノラウレート、４エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノラウレート、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノパルミテート、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノステアレート、４エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノステアレート、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタントリステアレート、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノオレエート、５エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノオレエート、または、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタントリオレエート、あるいは、これらの化合物の少なくとも２種の混合物が、ポリソルベートとして存在することを特徴とする上記剤形。
【請求項１６】
請求項９〜１５のいずれかに記載の非経口投与可能な剤形であって、水溶性の生理的に許容される無機塩、糖、糖アルコールもしくはポリアルキレングリコール、または、前記の種々の調整剤群の少なくとも２種の代表の混合物あるいは同一の調整剤の少なくとも２種の代表の混合物が、調整剤として存在することを特徴とする上記剤形。
【請求項１７】
請求項１６に記載の非経口投与可能な剤形であって、前記無機塩がアルカリ金属塩、好ましくは塩化ナトリウムであることを特徴とする上記剤形。
【請求項１８】
請求項１６または１７に記載の非経口投与可能な剤形であって、前記糖がスクロースおよび／またはデキストロースであることを特徴とする上記剤形。
【請求項１９】
請求項１６〜１８のいずれかに記載の非経口投与可能な剤形であって、前記糖アルコールがマンニトールであることを特徴とする上記剤形。
【請求項２０】
請求項１６〜１９のいずれかに記載の非経口投与可能な剤形であって、前記ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコール、好ましくは１０００〜８０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリエチレングリコール、特に好ましくは２５００〜５０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリエチレングリコールであることを特徴とする上記剤形。
【請求項２１】
請求項９〜２０のいずれかに記載の非経口投与可能な剤形であって、１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール、フェニルエチルアルコール、ソルビン酸、ベンジルアルコール、アルキル部分にＣ８〜Ｃ１８の鎖長を持つアルキルベンジルジメチルアンモニウムクロライド、ｍ−クレゾール、アルキル−４−ヒドロキシベンゾエート、または、これら前述の保存剤の２種以上の混合物が、保存剤として存在することを特徴とする上記剤形。
【請求項２２】
請求項２１に記載の非経口投与可能な剤形であって、前記アルキル−４−ヒドロキシベンゾエートがメチル−４−ヒドロキシベンゾエートおよび／またはプロピル−４−ヒドロキシベンゾエートであることを特徴とする上記剤形。
【請求項２３】
請求項９〜２２のいずれかに記載の剤形であって、前記懸濁媒質が、
ａ）０．００１〜１重量％、好ましくは０．００１５〜０．１重量％、特に好ましくは０．００５〜０．１５重量％の生理的に許容される界面活性化合物、好ましくはポリソルベート、
ｂ１）３〜１０重量％の単糖類、オリゴ糖類および糖アルコールの群から選ばれる少なくとも一種の生理的に許容されるモル浸透圧調整剤、または、
ｂ２）０．５〜５重量％の量のｂ１）に記載の前記モル浸透圧調整剤の少なくとも一種と、１０〜２０重量％の量のポリエチレングリコールとの混合物、
［いずれの場合にも、成分ａ）およびｂ１）、あるいは、成分ａ）およびｂ２）を含む全懸濁媒質を基準とする］
を含有する水であることを特徴とする上記剤形。
【請求項２４】
請求項２３に記載の非経口投与可能な剤形であって、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸もしくはステアリン酸でモノエステル化されていて、そして、ポリエチレングリコール、好ましくは１０００〜６０００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは２５００〜５０００ｇ／ｍｏｌの分子量を持つポリエチレングリコールでエーテル化されているソルビトールおよび／またはその無水物が、成分ａ）のポリソルベートとして存在することを特徴とする上記剤形。
【請求項２５】
請求項２３または２４に記載の非経口投与可能な剤形であって、スクロースおよび／またはマンニトールが成分ｂ１）のモル浸透圧調整剤として存在することを特徴とする上記剤形。
【請求項２６】
請求項２３〜２５のいずれかに記載の非経口投与可能な剤形であって、前記の成分ｂ２）のポリエチレングリコールが、１０００〜６０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは２５００〜５０００ｇ／ｍｏｌの分子量を持つことを特徴とする上記剤形。
【請求項２７】
皮下投与または筋肉内投与のための請求項１〜２６のいずれかに記載の非経口投与可能な剤形。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、非経口投与可能であって、有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの塩の懸濁液を含有する剤形に関する。
【０００２】
前記有効薬剤成分であるトラマドールは、その塩酸塩―（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシ−フェニル）シクロヘキサノール塩酸塩―の形態で、中程度の痛みから激痛までを抑えるための鎮痛剤として、しばしば使用される。
【０００３】
例えば、患者が身体的不能（ｐｈｙｓｉｃａｌ ｉｎｃａｐａｃｉｔｙ）であるために鎮痛剤を経口的に摂取することが無理であったり、困難であったりする場合には、患者によっては前記鎮痛剤を非経口投与しなければ痛みを十分に抑えることはできない。
【０００４】
トラマドール塩酸塩を非経口投与することの一つの不都合な点は、従来知られている剤形からの前記有効成分の代謝がかなり速いことであり、その結果、前記投与量を増やさずに、投与後の鎮痛剤の効果をより長く持続させることを実現することはできない。しかしながら、望ましくない副作用の危険性も高まるので、そのように投与量を増やすことは望ましくない。
【０００５】
従って、本発明の基礎となった目的は、前記有効成分であるトラマドールの代謝が遅延される非経口投与用剤形を提供することであった。
【０００６】
本発明によれば、この目的は、非経口投与可能であって、前記有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの塩の懸濁液を含有する剤形の提供により達成される。
【０００７】
前記有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの塩は、高水溶性のトラマドール塩と、高水溶性のジクロフェナク塩との反応によって調製されることが好ましい。好ましく用いられる前記トラマドール塩はトラマドール塩酸塩であり、好ましく用いられる前記ジクロフェナク塩はそのナトリウム塩である。このようにして得られた前記有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの塩は単離することができ、適切な場合には、当業者に知られている様々な方法により精製することができる。
【０００８】
本発明の好ましい実施形態では、前記の非経口投与可能な新規剤形の懸濁された塩粒子の少なくとも９５％が５０μｍ以下、好ましくは３０μｍ以下、特に好ましくは５μｍ以下の範囲の粒径を持つ。
【０００９】
前記の懸濁された塩粒子の粒径は、ＨＦＭおよびＭＶＭモジュールが設けられたＣｏｕｌｔｅｒ（登録商標）　ＬＳ２３０　レーザー粒子分析器（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｓ　ＧｍｂＨ、Ｋｒｅｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の光散乱測定によって測定される。
【００１０】
前記の非経口投与可能な新規剤形の懸濁媒質は、疎水性であっても親水性であってもよい。
【００１１】
従って、本発明の一実施形態では、前記有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの塩を、疎水性の薬理学的に許容される懸濁媒質中で懸濁することを含む。この疎水性懸濁媒質は、好ましくは薬理学的に許容される合成油、半合成油もしくは天然油、または、これらのオイルの少なくとも２種の混合物に基づくものでよい。
【００１２】
好ましく使用することが可能な合成油、半合成油もしくは天然油は、カルボン酸部分にＣ８〜Ｃ１０の鎖長を持つ中鎖長トリグリセリド、大豆油、胡麻油、落花生油、オリーブ油、椰子油、ヒマシ油、ひまわり油、ベニバナ油、もしくは、それらに対応する硬化油、または、前記化合物の少なくとも２種の混合物である。ヒマシ油は特に好ましく使用される。適切な場合には、これらの油を、生理的に許容される酸化防止剤、好ましくはトコフェロールおよび／またはそのエステル、ブチル化ヒドロキシアニソールあるいはブチル化ヒドロキシトルエンとともに、好ましくは前記懸濁媒質を基準として０．００１〜０．１重量％の量で供給することも可能である。
【００１３】
前記有効成分の塩の非経口投与可能な新規剤形に、生理的に許容される親水性懸濁媒質を使用することも可能である。前記親水性懸濁媒質は水系のものであることが好ましい。
【００１４】
前記の生理的に許容される親水性懸濁媒質は、水に加えて、他の生理的に許容される添加剤を含有してもよい。これらの添加剤は、好ましくは、ｐＨ調整剤、モル浸透圧を調整するための調整剤、界面活性化合物、粘度調整剤、ペプタイザー、バッファーまたは保存剤である。
【００１５】
前記モル浸透圧を調整するための一種以上の調整剤に加えて、前記新規剤形は、さらに、前述した他の添加剤群の一種〜全部のうち、一種以上の代表を含有していてもよい。
【００１６】
非経口投与可能な本発明の剤形が生理的に許容される界面活性化合物を含有する場合に、好ましくはポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー；リン脂質；飽和もしくは不飽和の脂肪アルコールまたは脂肪酸と、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールとのエーテルもしくはエステル；ポリソルベート、例えば、飽和もしくは不飽和の脂肪酸、特に好ましくは、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸もしくはステアリン酸と、ソルビトールおよび／またはその無水物とのモノ、ジもしくはトリエステル―それらの各々が、ソルビトールもしくは無水物１モル当りエチレンオキシド単位を２０モル程度有していてもよく、好ましくは、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノラウレート、４エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノラウレート、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノパルミテート、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノステアレート、４エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノステアレート、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタントリステアレート、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノオレエート、５エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタンモノオレエート、または、２０エチレンオキシド単位を持つポリエトキシソルビタントリオレエートである―、または、前述した界面活性化合物の少なくとも２種の混合物である。
【００１７】
多数の相当するポリソルベートが、ＵＮＩＱＥＭＡ／ＩＣＩグループの会社によって、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）の商標名で販売されている。
【００１８】
細胞および組織の損傷の危険性を最小限に抑えるために、または、完全に排除するために、前記モル浸透圧、例えば、非経口投与される本発明の剤形の浸透圧は、生理的浸透圧と等浸透圧であるか、または、少なくともほぼ等浸透圧となるように調整されることが好ましい。従って、非経口投与可能な本発明の剤形のモル浸透圧は、好ましくは２５０〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲、特に好ましくは２６０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲、非常に特に好ましくは２８０〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲となるように調整される。
【００１９】
前記モル浸透圧を調整するための好ましい調整剤は、水溶性であり生理的に許容される化合物、例えば、無機塩―例えば、アルカリ金属塩、好ましくは塩化ナトリウム―、糖―例えば、スクロースもしくはデキストロース―、糖アルコール―例えば、マンニトール―、ポリアルキレングリコール―例えば、ポリエチレングリコール、好ましくは、１０００〜８０００ｇ／ｍｏｌの分子量を持つもの―等である。前述した種々の調整剤群の少なくとも２種の代表の混合物、あるいは、前述した同一の調整剤群の少なくとも２種の代表の混合物を用いることも可能である。
【００２０】
本発明の剤形の種々の特性を調整するために、適切な場合には、調整剤を使用することも可能である。例えば、界面活性化合物は前記モル浸透圧を調整するために使用することも可能である。
【００２１】
本発明の剤形のｐＨは、好ましくは細胞および組織の損傷の別の危険性を防止するために、ｐＨ５〜ｐＨ８の範囲であるべきである。
【００２２】
非経口投与可能な本発明の剤形は、生理的に許容される保存剤を含有していてもよい。その好適な例は、１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール、フェニルエチルアルコール、ソルビン酸、ベンジルアルコール、アルキル部分にＣ８〜Ｃ１８の鎖長を持つアルキルベンジルジメチルアンモニウムクロライド、ｍ−クレゾールまたはアルキル−４−ヒドロキシベンゾエート、好ましくは、メチル−４−ヒドロキシベンゾエートまたはプロピル−４−ヒドロキシベンゾエートである。前述した保存剤の２種以上の混合物を使用することも可能である。
【００２３】
本発明の特に好ましい実施形態では、本発明の剤形の懸濁媒質が水であって、それは更に添加剤として、
ａ）０．００１〜１重量％、好ましくは０．００１５〜０．１重量％、特に好ましくは０．００５〜０．０１５重量％の生理的に許容される界面活性化合物、好ましくはポリソルベート、特に好ましくはソルビトールおよび／またはその無水物であって、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸もしくはステアリン酸でモノエステル化されていて、そして、ポリエチレングリコール、好ましくは１０００〜８０００ｇ／ｍｏｌの分子量を持つポリエチレングリコールでエーテル化されているもの、
ｂ１）３〜１０重量％の、単糖類、オリゴ糖類および糖アルコールの群から選ばれる少なくとも一種のモル浸透圧調整剤、好ましくはスクロースおよび／またはマンニトール、あるいは、
ｂ２）０．５〜５重量％の量のｂ１）に記載の前記モル浸透圧調整剤の少なくとも一種と、１０〜２０重量％の量のポリエチレングリコール、好ましくは１０００〜８０００ｇ／ｍｏｌの分子量を持つポリエチレングリコールとの混合物、
［いずれの場合にも、成分ａ）およびｂ１）、または、成分ａ）およびｂ２）を含む全懸濁媒質を基準とする］
を含有するものである。
【００２４】
非経口投与可能な本発明の剤形の投与容量は、好ましくは５ｍｌ以下、特に好ましくは４ｍｌ以下、そして、非常に特に好ましくは２ｍｌ以下である。
【００２５】
非経口投与可能な本発明の剤形は、筋肉内投与または皮下投与に好適である。
【００２６】
患者に投与される本発明の剤形中の有効成分の塩の量は、例えば、その患者の体重、および、痛みの種類・性質または激しさ等によって変更してもよい。当業者は、鎮痛剤の効果に基づいて、前記有効成分の塩をどの程度の投与量で用いれば所望の効果が得られるのか知っている。
【００２７】
非経口投与可能な本発明の剤形は、当業者に知られている通常の方法によって製造することができる。
【００２８】
本発明の剤形は、後述の方法によって、水系のものとして製造されることが好ましい。
【００２９】
使用される前記添加剤は、注射用として、室温であるいは適切な場合には加熱して、水に溶解される。液体添加剤の場合、これらは水と混合される。このようにして得られる溶液または混合物は、次いで微生物を捕捉するフィルターを用いて濾過され、滅菌される。このフィルターの孔の幅は、通常０．２μｍである。前記濾過は、適切な場合には、前記添加剤を加える前に行われるが、前記剤形のその後の製造過程は、無菌条件下で行われるべきである。
【００３０】
前記有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの滅菌塩は、次いで、このようにして得られた親水性懸濁媒質中に、無菌条件下で攪拌することにより懸濁され、好ましくは均一に懸濁され、次にこうして得られた懸濁液は、適切な容器、好ましくはバイアル瓶に分配される。
【００３１】
疎水性系である本発明の剤形は、疎水性懸濁媒質を最初に加熱殺菌し、適切な場合には更に添加剤を加えることにより製造されることが好ましい。
【００３２】
有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの滅菌塩は、次いで、このようにして得られた疎水性懸濁媒質中で、無菌条件下で攪拌することにより懸濁され、好ましくは均一に懸濁され、次にこのようにして得られた懸濁液は適切な容器、好ましくはバイアル瓶に分配される。
【００３３】
非経口投与可能な本発明の剤形の製造が無菌条件下で行われなかった場合には、適切なら、最後の滅菌は当業者に知られている通常の方法、例えば、オートクレーブ中で処理することによって行うことができる。非経口投与可能な本発明の懸濁液は、それ自体が無菌条件下で製造されたものであることが好ましい。
【００３４】
非経口投与可能な本発明の剤形は、貯蔵中、より長期に渡って安定である、即ち、投与に好適な状態を維持するという点で差異がある。数ヶ月貯蔵されたとしても、本発明の剤形中で、不可逆性の凝集は起こらない。この点に関して、貯蔵しておいた懸濁液を振盪することにより、迅速に再懸濁するように、小さな不活性の固体、例えばガラスビーズを懸濁容器に入れておくと有利であることがある。
【００３５】
非経口投与可能な本発明の剤形は、非経口のトラマドール塩酸塩の形態であるよりも、前記鎮痛性の有効成分であるトラマドールがより長く痛みを抑えるのに有効であるというもう一つの利点を持つ。これにより、これらの有効成分を使用する経口療法が適しない患者にさえも、トラマドールを例えば一日に二回を超えてその患者に投与する必要なく、痛みを効果的に抑制することが可能となる。これにより、その患者にとってより少ないストレスで、痛みの治療を効果的に行うことが達成される。さらに、上記の遅延された代謝により、血清中の有効成分であるトラマドールの血清濃度（ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌ）を一定に調節することが可能となる。このようにして、適切な場合には、有効成分が高速でデリバリーされる従来の剤形で頻繁に起こっているような有効成分の高濃度化、及び、それに伴う望ましくない副作用を完全に回避すること、あるいは、著しく少なくすることが可能である。
【００３６】
図１は、本発明の剤形および対応するトラマドール塩酸塩の剤形を非経口投与したときのその後の犬の血清中における（＋）−トラマドール鏡像異性体濃度の時間推移を示す。
【００３７】
図２は、本発明の剤形および対応するトラマドール塩酸塩の剤形を非経口投与したときのその後の犬の血清中における（−）−トラマドール鏡像異性体濃度の時間推移を示す。
【００３８】
薬理学的研究：
５匹の犬（血統：ビーグル、ブリーダー：Ｈａｒｌａｎ−Ｗｉｎｋｅｌｍａｎｎ、Ｂｏｒｃｈｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の各々に、トラマドール／ジクロフェナク塩を含有する本発明の剤形および対応するトラマドール塩酸塩の剤形の非経口投与した。各場合において、各々の動物から血液サンプルを、前記の特定の剤形の投与後、０、０．５、１、２、４、７時間の時点で、そして本発明の剤形のためには２４時間の時点でも採取した。本発明の剤形の各投与間およびトラマドール塩酸塩の剤形の各投与間に少なくとも１４日の無処置期間を保った。
【００３９】
前記血液サンプルを採取した後、それらを遠心分離し、固体残渣を取り除き、このようにして得られた血清を分析するまで−２０℃未満の温度で貯蔵した。
【００４０】
一連の測定は、各場合において濃度が異なる８個の標準サンプル、濃度の異なる各３種の品質管理サンプルを各２つ、および、分析される未知の濃度のサンプルからなっていた。それに対応する標準サンプルと品質管理サンプルは血清中で調製され、中身が未知の血清サンプルと一緒に処理された。
【００４１】
測定の各時刻に血清中に存在するトラマドール鏡像異性体の量、および、適切な場合には、代謝生成物（ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ）の量を、誘導体化試薬（ｄｅｒｉｖａｔｉｚｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ）としてジアゾエタンを用いて濃縮し、次いで、このようにして得られたサンプルを、立体選択的ガスクロマトグラフィーの窒素選択的検出により分析した。
【００４２】
本発明の剤形のモル浸透圧は、Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．９７．のセクション２．２．３５に記載の凝固点降下により測定した。それに対応する文献の記載を参照してここで紹介し、本開示の一部とみなす。該測定は、タイプＭ測定器具（Ｄｒ．Ｈ．Ｋｎａｕｅｒ　ＫＧ、Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて行った。
【００４３】
検量線作成は、０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇには蒸留水を用いて行い、４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇには標準溶液（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（Ｄｒ．Ｈ．Ｋｎａｕｅｒ　ＫＧ、Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）またはその代わりに蒸留水１ｋｇに塩化ナトリウム１２．６８７ｇを溶かしたもので行った。
【００４４】
本発明を、以下の例によって説明する。これらの説明は単に例示に過ぎず、本発明の一般概念を限定するものではない。
【００４５】
例：
例１：
第１段階：前記有効成分の塩の調製
【００４６】
上記有効成分であるトラマドールとジクロフェナクの塩を調製するために、等モル量のトラマドール塩酸塩とジクロフェナクナトリウムを無菌条件下で各々最小量の水に完全に溶解させた。次いで、これら二つの溶液は攪拌しながら共に混合した。前記有効成分の塩は、冷却するとごく短時間で前記水溶液から結晶化し、単離し、通常の方法によりエタノールで精製した。
【００４７】
第２段階：前記懸濁媒質の調製
【００４８】
ポリソルベート８０　Ｐｈ．　Ｅｕｒ．（０．０１重量％）０．０３ｇ、スクロース　Ｐｈ．　Ｅｕｒ．（１．００重量％）、および、マクロゴール４０００　Ｐｈ．　Ｅｕｒ．（１５．００重量％）４５．００ｇを、インジェクション用の水　Ｐｈ．　Ｅｕｒ．（８３．９９重量％）２５１．９７ｇに、オートクレーブで処理されたガラスビーカーの中で、室温（２０〜２５℃）で攪拌して溶解した。固体の出発材料のすべてが完全に水に溶解した後、このようにして得られた溶液を不純物、例えば、繊維または顕微鏡を使わなければ見えない粒子等を取り除くために、孔の幅が５μｍのフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　ＳＶＬＰ）を通して濾過した。次いで、この濾過された溶液を密封容器中、１２１℃の温度および２ｂａｒの圧力で３０分間、オートクレーブで処理した。
【００４９】
このようにして得られた前記溶液のモル浸透圧は、上記で示した方法により測定したところ、３００ｍＯｓｍ／ｋｇであった。
【００５０】
第３段階：前記剤形の製造
【００５１】
第１段階で得られた前記有効成分の塩を無菌条件下において乳鉢ですりつぶし、その結果、前記塩粒子の９８％が３０μｍ以下の粒径を有するものとなった。次いで、各場合において、前記塩２９３．５ｍｇを第２段階で得られた前記懸濁媒質の５ｍｌに懸濁し、バイアル瓶に分配した。適切な場合には必要な再懸濁のために、各場合において、３〜５個の滅菌されたガラスビーズも加え、そして、前記バイアル瓶はそれぞれ滅菌されたブロモブチルゴム栓で封をし、クリンプキャップした。
【００５２】
このようにして得られた前記剤形を、上記に記載の方法により研究し、そして、血清中の（＋）−トラマドールおよび（−）−トラマドールの各濃度を測定した。（＋）−トラマドールに対するこれらの研究の結果およびそれに対応するトラマドール塩酸塩の剤形についての値を図１に示す。（−）−トラマドールについての結果およびトラマドール塩酸塩の剤形に対応する値を図２に示す。
【００５３】
例２：
第１段階
前記懸濁媒質の調製：
【００５４】
不純物、例えば、繊維または顕微鏡を使わなければ見えない粒子等を取り除くために、ヒマシ油を孔の幅が５μｍのフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　ＳＶＬＰ）に通して濾過した。次いで、この濾過された油を密封容器中、１５０℃で１時間滅菌した。
【００５５】
第２段階：
前記剤形の製造
【００５６】
第１段階の例１のように調製した前記有効成分の塩は、無菌条件下において乳鉢ですりつぶし、その結果、前記塩粒子の９８％が３０μｍ以下の粒径を有するものとなった。次いで、各場合において、この塩２９３．５ｍｇを第１段階で得られた前記疎水性懸濁媒質５ｍｌに懸濁し、バイアル瓶に分配した。適切な場合には必要な再懸濁のために、各場合において、３〜５個の滅菌されたガラスビーズも加え、そして、前記バイアル瓶に各々が滅菌されたブロモブチルゴム栓で封をし、クリンプキャップした。
【００５７】
このようにして得られた前記剤形を、上記に記載の方法により研究し、そして、血清中の（＋）−トラマドールおよび（−）−トラマドールの各々の濃度を測定した。（＋）−トラマドールに対するこれらの研究の結果およびそれに対応するトラマドール塩酸塩の剤形についての値を図１に示す。（−）−トラマドールについての結果およびトラマドール塩酸塩の剤形に対応する値を図２に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の剤形およびトラマドール塩酸塩の剤形を薬理学的研究に供した際に得られた血清中の（＋）−トラマドール濃度の経時変化を示すグラフである。
【図２】
本発明の剤形およびトラマドール塩酸塩の剤形を薬理学的研究に供した際に得られた血清中の（−）−トラマドール濃度の経時変化を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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