(57)【要約】アトルバスタチンカルシウムは、[(Ｒ−(Ｒ*，Ｒ*))−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩という化学名で知られている物質であり、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤として知られ、抗高コレステロール血症剤として使用されている。市場で得られることのできる製剤成分におけるアトルバスタチンは、経口投与のための医薬製剤、例えば錠剤やカプセル、粉末等としてアトルバスタチンを簡便に処方できることから、カルシウム塩として調製されるのが普通である。アトルバスタチンカルシウムは、アモルファス形または少なくとも４種の既知の結晶形（ＦｏｒｍＩ、ＦｏｒｍII、ＦｏｒｍIII、ＦｏｒｍIV）の１つとして存在することができる。アトルバスタチンカルシウムは、ｐＫａ４．５で水に僅かしか溶けない物質であり、結晶形がアモルファス形よりもさらに解けにくいということがわかった。これは身体におけるアトルバスタチンカルシウムの生物学的利用能に問題を生ずる。本発明は、アトルバスタチン医薬製剤の調製のために使用されるアトルバスタチンカルシウムの構造（結晶性、アモルファス、両者の混合物）に関係なく、アトルバスタチン医薬製剤の治療学的同等性提供の問題を解決する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＨが、アトルバスタチンカルシウムのｐＫａ＋１と同じまたはそれ以上であることを特徴とする水溶液の医薬形態のアトルバスタチンカルシウム。
【請求項２】
ｐＨが、アトルバスタチンカルシウムの水溶液に対して、アトルバスタチンカルシウムのｐＫａ＋１と同じまたはそれ以上の値を与えることを特徴とするアトルバスタチンカルシウムを含む構成物。
【請求項３】
さらにｐＨ調整物質を含むことを特徴とする請求項２に記載の構成物。
【請求項４】
上記ｐＨ調整物質が、水溶液の上記ｐＨ値をアトルバスタチンカルシウムのｐＫａ＋１と同じまたはそれ以上まで上げることを特徴とする請求項３に記載の構成物。
【請求項５】
ｐＨ値を６またはそれ以上に調整することを特徴とする請求項２から４のいずれかに記載の構成物。
【請求項６】
上記ｐＨ調整物質が、少なくともアルカリ化する薬剤及び緩衝剤から選択されることを特徴とする請求項２から５のいずれかに記載の構成物。
【請求項７】
水溶液に溶解された場合に、上記溶液のｐＨがアトルバスタチンカルシウムのｐＫａ＋１と同じまたはそれ以上の値まで高くなるという特性をもつことを特徴とする活性成分にアトルバスタチンカルシウムを含む医薬製剤。
【請求項８】
上記アトルバスタチンカルシウムが、異なる物質構造の製剤として存在することを特徴とする請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
上記アトルバスタチンカルシウムが、製剤内に、結晶性及び／またはアモルファス形として同時に存在することを特徴とする請求項７または８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
上記アトルバスタチンカルシウムが、分子の比表面積の大きなアモルファス形のアトルバスタチンカルシウムを含むことを特徴とする請求項７から９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１１】
上記アトルバスタチンカルシウムが、微紛したアモルファス形アトルバスタチンカルシウムを含むことを特徴とする請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
上記アトルバスタチンカルシウムが、結晶性アトルバスタチンカルシウムを含むことを特徴とする請求項７から９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１３】
上記製剤が、ｐＨ３の仮想胃液内で、ｐＫａ＋１と同じまたはそれ以上のｐＨ値を与えることを特徴とする請求項７から１２のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１４】
上記製剤が、ｐＨ６を呈することを特徴とする請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
上記ｐＨ調整物質が、単独投与によって略ｐＨ３の９００ｍｌ量のＨＣｌ溶液、特に９００ｍｌ量の０．００１Ｍ  ＨＣｌ溶液のｐＨ値を、ｐＫａ＋１と同じまたはそれ以上に高くするために、該ｐＨ調整物質の量が製剤において調整されることを特徴とする請求項７から１４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１６】
上記ｐＨ調整物質が、上記医薬製剤に０．２から２．０ｍｍｏｌ量、より好ましくは０．４から１．２ｍｍｏｌ量含まれることを特徴とする請求項１から１５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１７】
上記ｐＨ調整物質が、金属酸化物、無機塩基、有機塩基、そして有機酸及び無機酸の塩の群から選択されることを特徴とする請求項７から１６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１８】
上記ｐＨ調整物質が、金属酸化物、アルカリまたはアルカリ土類金属の酸化物または水酸化物、好ましくはＭｇＯ、アルカリリン酸緩衝剤、好ましくはＮａ3ＰＯ4及びＮａ2ＨＰＯ4、そして有機アミン、好ましくはトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項７から１７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１９】
上記医薬製剤が、顆粒、錠剤、またはカプセルの形態であることを特徴とする請求項７から１８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２０】
さらにひとつまたはそれ以上の賦形剤、結合剤、緩衝剤、塩基性物質、界面活性剤及び他の製薬的に許容できる成分で構成されていることを特徴とする請求項７から１９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２１】
（ａ）上記活性成分を、アルカリ化する薬剤及び／または緩衝剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び界面活性剤からなる群の少なくとも１つの構成と混合するステップ；
（ｂ）上記混合体を均質化するステップ；
（ｃ）上記混合体への追加成分の添加ステップ；
（ｄ）混合体を再度均一化するステップ；及び
（ｅ）再度均一化された混合体を投与可能な形に最終処理するステップ
からなる、活性成分にアトルバスタチンカルシウムを含む医薬製剤の調製のためのプロセス。
【請求項２２】
最終処理ステップ（ｅ）が、再度均一化された混合体を錠剤の形に圧縮するステップであることを特徴とする請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
最終処理ステップ（ｅ）が、再度均一化された混合体をカプセルに詰めるステップであることを特徴とする請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２４】
（ｆ）均一化した後に、上記混合体を圧縮するステップ；及び
（ｇ）上記圧縮された混合体を追加成分の添加の前に粉砕及び／または選別することを含むさらなる処理ステップ
をさらに含む請求項２１から２３のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２５】
（ｈ）ステップ（ｂ）で得られた均質体を顆粒化液体で顆粒化するステップ；及び
（ｉ）得られた顆粒を追加成分の添加の前に乾燥するステップ
をさらに含む請求項２１から２４のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２６】
賦形剤、結合剤、崩壊剤、アルカリ化する薬剤剤及び流動促進剤からなる群より選択されることを特徴とする請求項２４または２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
上記ｐＨ調整物質の添加が、上記製剤の単独投与で酸性環境のｐＨをアトルバスタチンカルシウムのｐＫａ＋１と同じまたはそれ以上のｐＨ値に上がるように調整されることを特徴とする請求項２１から２６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２８】
上記ｐＨ調整物質の添加が、上記製剤の単独投与で酸性環境のｐＨがｐＨ５．５またはそれ以上に上がるように、調整されることを特徴とする請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
請求項７から２０のいずれかに記載の固形製剤調製のための請求項２１から２８のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３０】
高コレステロール血症及び高脂血症の治療のための、請求項７から２０のいずれかに記載の固形製剤、または請求項２１から２９のいずれかに記載の固形製剤調製方法の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）カルシウムにおける新しい医薬形態と、アトルバスタチンカルシウムからなる新しい構成物と、上記アトルバスタチンカルシウムまたはアトルバスタチンカルシウムの上記構成物からなる医薬製剤とに関するものである。さらに、本発明は、高コレステロール血症、高脂血症及びそれに類似した症状の処方のための活性成分としての上記医薬製剤の調製、及び上記医薬製剤の使用のためのプロセスに関するものである。
【０００２】
アトルバスタチンカルシウムは、[(Ｒ−(Ｒ*，Ｒ*))−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩という化学名で知られている物質であり、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤として知られ、抗高コレステロール血症剤として使用されている。アトルバスタチン及び鍵となる中間体の調製方法は、米国特許番号：５，００３，０８０；５，０９７，０４５；５，１０３，０２４；５，１２４，４８２；５，１４９，８３７；５，１５５，２５１；５，２１６，１７４；５，２４５，０４７；５，２４８，７９３；５，２８０，１２６；５，３４２，９５２；５，３９７，７９２に開示されている。市場で得られることのできる製剤成分におけるアトルバスタチンは、経口投与のための医薬製剤、例えば錠剤やカプセル、粉末等としてアトルバスタチンを簡便に処方できることから、カルシウム塩として調製されるのが普通である。
【０００３】
アトルバスタチンカルシウムは、アモルファス（無定形）形または少なくとも４種の既知の結晶形（ＦｏｒｍＩ、ＦｏｒｍII、ＦｏｒｍIII、ＦｏｒｍIV）の１つとして存在することができ、これらはＰＣＴ特許出願ＷＯ−Ａ−９７／３９５８とＷＯ−Ａ−９７／３９５９で開示されている。多数の医薬物質におけるアモルファス形は、結晶形に比べ、異なる溶解特性及び生物学的利用能のパターンをもつ（Ｋｏｎｎｏ  Ｔ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  １９９０，  ３８：  ２００３−２００７）。生物学的利用能は、多くの治療効能に対して、医薬製剤中で使用されるための物質の形を決定する鍵となるパラメーターのひとつである。アモルファス物質の結晶化及び調製の方法はそれぞれ、時に実行することが困難であり、また、生成物がアモルファス−結晶混合物、すなわちアモルファス形の代わりに結晶形、またその反対、を与える。ＰＣＴ特許明細書ＷＯ  ９７／３９６０において特に強調されたように、各々のアトルバスタチン型で溶解性に差異があるとされ、また生物学的利用能に間接的な影響を与えるということからも、医薬製剤に用いられる物質の一貫性（ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ）を証明することが非常に大切である。さらに、実験において観察されたこととしては、医薬製剤に組み入れられたアトルバスタチンカルシウムの全てが、酸性環境において、アトルバスタチンカルシウムの溶解性が低いために溶解できず、一定の治療学的同等性である医薬製剤を調製することを不可能にしたということであった。
【０００４】
アトルバスタチンカルシウムの一貫性の問題は、生産物に一定の物質的特性を与えるプロセスを最終段階に取り入れることによって解決されるであろう。上記問題は、いつくかの異なる源からの相互に多様な物質的特性をもつアトルバスタチンカルシウムが、医薬製剤の調製のために使用されるときに起こる。加えて上記問題は、アトルバスタチンカルシウムが、５〜１０％損失となる追加操作の使用を必要とする製剤に取り入れられる前に、それぞれ結晶形のみ（ＷＯ  ９７／３９５８及びＷＯ  ９７／３９５９）及びアモルファス形のみ（ＷＯ  ９７／３９６０、ＷＯ  ０１／４２２０９、スロベニア特許出願  P−９９００２７１）で調製されることにより解決される。医薬製剤に取り込まれるアトルバスタチンカルシウムが形態に関係なく治療学的同等性が一定である薬が患者に提供されるべきであるのだから、我々はアトルバスタチンカルシウムの異なる形における溶解性の問題や、それに続く製剤レベルでの生物学的利用能の問題を解決することに決めたのである。この決意に対するさらなる議論は事実、アトルバスタチンカルシウムが非常に高価な物質であり、上記物質の損失がある全ての追加操作は、経済的な生産プロセスを相当削減することができる。
【０００５】
特許文献には、アトルバスタチンカルシウムが不安定な物質として記されており、また安定なアトルバスタチン医薬製剤を提供するためには多数の解決策を提供している。従って、例えば、製剤の安定度は塩基性または緩衝する薬剤を上記製剤に添加することによって与えられる。すなわち、特許出願ＷＯ  ０１／９３８６０においてプラバスタチンナトリウムに対して記された方法に類似した方法にしたがって物質を安定化するということである。安定化したアモルファス物質を調製するために、ＷＯ  ０１／９３８６０において明らかになった方法と組み合わせてスロベニア特許出願Ｐ−９９００２７１、そしてＷＯ  ０１／４２２０９を用いることができる。アトルバスタチン医薬構成物及び製剤における記載された解決策のいずれにおいても、物質的パラメーターに関してアトルバスタチンの一貫性の問題を解決せず、アトルバスタチン医薬製剤の治療学的同等性を提供することの困難性に結びついた。
【０００６】
本発明の目的は、医薬形態におけるアトルバスタチンカルシウムの、または、その調製のために用いられるアトルバスタチンカルシウムの形態は問わず、構成物または医薬製剤内に含まれるアトルバスタチンカルシウムの、治療学的同等性を提供することの問題を解決することである。本発明の目的はまた、アトルバスタチンの生物学的利用能を水溶液内でのその溶解性と溶出速度が増加することにより向上するアルカリ化する薬剤または緩衝物質を含んだ医薬製剤に関するものでもある。
【０００７】
これら、そして更なる目的は本発明によって請求項によって定義してある。
【０００８】
本発明の第一の特徴において、目的は、アトルバスタチンカルシウムのｐＫａ+１と同じかそれより大きいｐＨをもった医薬形態におけるアトルバスタチンカルシウムによって達成されるであろう。
【０００９】
さらには、本発明の第二の特徴において、目的はまたアトルバスタチンカルシウムからなる構成物が、それらの水溶液に対するアトルバスタチンカルシウムのｐＫａ+１と同じかそれ以上のｐＨを呈することによっても達成されるであろう。
【００１０】
さらに本発明の第三の特徴において、上記の目的は、上記媒体のｐＨを、液体水溶液媒体に溶解した場合に、アトルバスタチンカルシウムのｐＫａ+１と同じかそれ以上まで上げる、活性成分にアトルバスタチンカルシウムを含む医薬製剤によってさらに達成されるであろう。
【００１１】
本発明の更なる目的は、以下の請求項に述べたような好適な実施形態によって達成されることができる。
【００１２】
本発明の特徴は、以下の好適な実施形態の記述によりさらに明らかになるであろう。
【００１３】
本発明に沿った医薬形態におけるアトルバスタチンカルシウムまたは、水溶液に対するアトルバスタチンカルシウムのｐＫａ+１と同じかそれより大きいｐＨを呈するアトルバスタチンからなる構成物が、溶解されたものがアモルファス形でも結晶形であって関係なくアトルバスタチンカルシウムの溶解性が増進したということは、発明者達にとって驚きであった。
【００１４】
より具体的には、実施例において、水溶液内でのアトルバスタチンカルシウムの溶解性は、無視できるように思われる結晶形またはアモルファス形のアトルバスタチンカルシウムの間でｐＫａ+１が驚くほど異なるのに反し、ｐＫａ+１と同じまたはそれ以上のｐＨで顕著に増加するということがわかった。アトルバスタチンのカルボキシル基末端のｐＫａは４．５である。上記に基づいて、ｐＫａ+１と同じかそれ以上のｐＨ、より好ましくはｐＨ６、である胃の微環境（ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｍｅｎｔ）におけるｐＨが、アトルバスタチンカルシウムからなる本発明に沿った構成物または医薬製剤から提供されることは好ましく、これら異なる物質特性をもったアトルバスタチンカルシウムの異なる形の間では、これらの溶解性における差異はもはや目立たないであろう。本発明に沿った構成物または医薬製剤に存在する、異なる物質特性をもったアトルバスタチンカルシウム形は、アモルファス形でも結晶形でも、またはこれらが同時に存在する形でも可能である。さらに本発明は、アトルバスタチンカルシウムの物質構造が、本発明の構成物または医薬製剤において存在できるものであればこれらの形に限定されることはない。さらに好ましくは、アモルファス形のアトルバスタチンカルシウムが広い比表面をもった形で存在し、微紛されたアモルファス形のアトルバスタチンカルシウムであれば特に好ましい。広い比表面をもつアトルバスタチンは、さらに溶解特性を高める。
【００１５】
上記水溶液のｐＨを適切な範囲に調整するために、本発明に沿った構成物または医薬製剤にはｐＨ調整物質を追加した構成となる。本発明に使用される好適な上記調整物質としては特に限定されないが、金属酸化物、無機塩基、有機塩基、そして有機酸及び無機酸の塩からなる群から選択された物質が好適である。使用されるｐＨ調整物質としてさらに好適なのは、アルカリまたはアルカリ土類金属の酸化物または水酸化物、好ましくはＭｇＯ、アルカリリン酸緩衝剤、好ましくはＮａ3ＰＯ4及びＮａ2ＨＰＯ4、そして有機アミン、好ましくはトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、から構成された群から選択された物質である。
【００１６】
本発明において、医薬製剤が、単独投与に使用され、そして活性成分としてアトルバスタチンカルシウムを含む場合には０．２から２．０ｍｍｏｌ量のｐＨ調整物質が含まれているのが好ましく、０．４から１．２ｍｍｏｌ量であればより好ましい。もしｐＨ調整物質が特定の範囲を超える量含まれる場合、９００ｍｌ量の０．００１Ｍ  ＨＣｌ溶液のｐＨ値、より一般的には胃の環境を想定したｐＨ値は、本発明に沿った医薬製剤単独投与によって調整されるのが適当だろう。従って、医薬製剤に含まれるアトルバスタチンカルシウムの溶解特性の増加は、アトルバスタチンカルシウムがアモルファス及び／または結晶形ということに関係なく達成することが可能となる。
実験
本発明に沿ったアトルバスタチンカルシウム医薬製剤の、腹部の酸性胃環境における好適な実施形態の生体外模擬実験に対して、略ｐＨ３の値をもつ仮想の胃液内における溶解実験を行った。溶解したアトルバスタチンの濃度は１０分間隔で測定された。
【００１７】
４種類の製剤が錠剤の形で調製され（Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４；これらの構成は表１に示す）、これらは水溶液の異なるｐＨを与えることができた（得られたｐＨ値は表２に示す）。溶解したアトルバスタチンの量（％）の測定結果は表３に示す。
【００１８】
【表１】
2004533999.tif 000002
【００１９】
【表２】
2004533999.tif 000003
【００２０】
【表３】
2004533999.tif 000004
【００２１】
測定結果から証明されたこととしては、もし上記錠剤がアトルバスタチンカルシウムのｐＫａ+１に行き着くまで増加することが出来た場合には、アトルバスタチンは全て効果的に溶解されたということである。より好ましくは、３つのｐＨ単位に対する９００ｍｌ量の０．００１Ｍ  ＨＣｌ溶液のｐＨ値が、低くてもｐＨ６である。これらの場合において、アトルバスタチンはもっと速い速度で溶解された。
【００２２】
溶解性の増加に加えて、驚くことにｐＫａ+１もまたアトルバスタチンカルシウムの結晶性形とアモルファス形との可溶性の違いを均一にした。上記の記述を証明するために、異なるアルカリ化する薬剤または緩衝剤、及び異なる物質的構造のアトルバスタチンカルシウムの添加により顆粒が調製された。アルカリ化する薬剤または緩衝剤が添加されたアトルバスタチンカルシウムの拡散速度と、アルカリ化する薬剤または緩衝剤が添加されていないアトルバスタチンカルシウムの拡散速度とが比較された（表４）。異なる顆粒によって提供された溶液のｐＨ値は表５に示されている。異なる時間間隔で、溶解したアトルバスタチンの量（％）を測定した結果が表６に示されている。
【００２３】
【表４】
2004533999.tif 000005
【００２４】
【表５】
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【００２５】
【表６】
2004533999.tif 000007
【００２６】
得られた結果から、アトルバスタチンカルシウムの結晶性形とアモルファス形との溶解量のパーセンテージの差は、アルカリ化する薬剤または緩衝剤を添加しないで調製した顆粒が提供された場合ではおよそ２０％であり、緩衝剤が添加された場合に違いが最小（５％以下）であることが明らかとなった。
【００２７】
上記アモルファス物質の分子の比表面積を拡大することによってアモルファス形アトルバスタチンカルシウムの溶解性をさらに増加させようとした。前実施例と同じ手法によって、６つの異なる顆粒が調製され、結晶性アトルバスタチンは別にして、違いはただ、分子の比表面積が数倍大きくなった微紛されたアトルバスタチンカルシウムが用いられ、微紛されてない分子と比較された。顆粒によって与えられたｐＨ値は表７に示されている。異なる時間間隔で、溶解したアトルバスタチンの量（％）を測定した結果が表８に示されている。
【００２８】
【表７】
2004533999.tif 000008
【００２９】
【表８】
2004533999.tif 000009
【００３０】
得られた結果から、アルカリ化する薬剤または緩衝剤を添加しないで調製した顆粒が使用された場合には、アモルファス形アトルバスタチンカルシウム及びアモルファス形微紛アトルバスタチンカルシウムの溶解した量に特に差は見られなかった。そして、緩衝剤が添加された場合には差が１５〜２０％以上に増加した。
【００３１】
以上の実施例から、医薬製剤と同じく製剤の調製に用いられ、その構成物は、アトルバスタチンカルシウムの構造がどのような構造（結晶性、アモルファス、両者の混合物）であっても関係なく、医薬形態においてアトルバスタチンカルシウムの治療学的同等性を与えることが出来たことを驚くほど示した。治療学的同等性を提供するために最も重要なことは、水溶液に対する本発明の上記アトルバスタチンカルシウム、上記その構成物及び上記医薬製剤のｐＨをｐＫａ+１と同じか大きくなるように与えるため能力である。アトルバスタチンカルシウムの好ましい実施形態において、本発明の上記構成物と上記製剤は、９００ｍｌ量の０．００１Ｍ  ＨＣｌ溶液のｐＨ値を上記ｐＫａ+１と同じかそれ以上に、特に好ましくはｐＨ６またはそれ以上にする能力をもつ。
【００３２】
その他の驚く点としては、アルカリ化する薬剤または緩衝剤を添加した顆粒のアモルファス形微紛アトルバスタチンカルシウムの溶解量が、微紛されていないものに比べておよそ１５％増加したことである。ここに最も驚くこととしては、アルカリ化する薬剤または緩衝剤を添加していない顆粒のアモルファス形微紛アトルバスタチンカルシウムと微紛されていないアモルファス形アトルバスタチンカルシウムの溶解度が同じであったということで、分子の比表面積の増加は溶解性の増進に影響を与えないということである。
【００３３】
本発明の目的である医薬製剤は、アトルバスタチンカルシウムに加えて、以下のものを含むことができる。それは、微晶性セルロース、ラクトース、蔗糖、デンプン、修飾デンプン、マンニトール、ソルビトール及び他のポリオール、デキストリン、デキストラン及びマルトデキストリン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム及び／またはリン酸水素塩、硫酸塩等の１つまたは複数の賦形剤；ラクトース、デンプン、修飾デンプン、デキストリン、デキストラン及びマルトデキストリン、微晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム等の１つまたは複数の結合剤；架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋されたポリビニルピロリドン、架橋されたカルボキシメチルデンプン、デンプン類、及び微晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリアクリンカリウム等の１つまたは複数の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、三珪酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、カルナウバ蝋、二酸化珪素等の１つまたは複数の流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）；クエン酸ナトリウム、二塩基リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素塩、リン酸塩、硫酸塩、炭酸ナトリウム、クエン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素塩、リン酸水素塩等の１つまたは複数の緩衝剤；またはＭｇＯ、ＭｇＯＨ、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、トロメタミン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ラウリル硫酸塩等の１つまたは複数の塩基性物質である。必要ならば、上記製剤はまた、界面活性剤や、着色剤、レーキ、芳香、吸収促進剤等のような他の固体医薬製剤用成分を含みうる。界面活性剤として、以下の化合物、ラウリル硫酸ナトリウム等のようなイオン性界面活性剤、またはポロオキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）（ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとの共重合体）等のような非イオン性界面活性剤、天然または合成のレシチン、ソルビタンと脂肪酸のエステル（例えばＡｔｌａｓ  Ｃｈｅｍｉ製のＳｐａｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンと脂肪酸のエステル（例えばＡｔｌａｓ  Ｃｈｅｍｉ製のＴｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油（例えばＢＡＳＦ製のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、ステアリン酸ポリオキシエチレン（例えばＡｔｌａｓ  Ｃｈｅｍｉ製のＢｒｉｊ（登録商標））、ジメチルポリシロキサン、または上述した界面活性剤の複数種の混合物、が使用できる。
【００３４】
本発明の医薬製剤は、例えば顆粒、錠剤、カプセルのような固形の医薬製剤としても、液体の医薬製剤としても提供される。好ましくはカプセルの形態である。
【００３５】
本発明に沿った固形の医薬製剤は、以下に示すように調製される：
・賦形剤、結合剤、アルカリ化する薬剤または緩衝剤、崩壊剤、及び必要ならば界面活性剤や固体医薬製剤用成分といった活性成分の混合物を適切なミキサーを用いて均質化し、上記混合物は適切な圧縮器において圧縮されるか、スラギング機によりスラギングされ、圧縮体またはスラグは、粉砕及び／または選別され、錠剤またはカプセルのために、賦形剤、崩壊剤、緩衝剤、流動促進剤、潤滑剤及びその他の不活性成分が加えられ、再度均質化される。
【００３６】
・賦形剤、結合剤、アルカリ化する薬剤または緩衝剤、崩壊剤、及び必要ならば界面活性剤や固体医薬製剤用成分といった活性成分の混合物を適切なミキサーを用いて均質化し、流動促進剤及び潤滑剤を添加したのち再度均質化する。結果として得られる混合体は、錠剤の形に圧縮されるか、またはカプセルに詰められる。
・賦形剤、結合剤、アルカリ化する薬剤または緩衝剤、崩壊剤、及び必要ならば界面活性剤や固体医薬製剤用成分といった活性成分の混合物を適切なミキサーを用いて均質化し、水、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、アセトン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、エタノールとアセトンの混合物、メタノールとアセトンの混合物、ジクロロメタンとメタノールの混合物、及びこれらを混合した溶媒のうちの適切な溶媒にて顆粒化する。その結果得られる顆粒は、６０℃を超えない温度で、適切な乾燥機により乾燥される。乾燥機としては、標準的トレー乾燥機、流動層乾燥機、真空及び電磁波乾燥機がある。乾燥した顆粒に、流動促進剤、崩壊剤、アルカリ化する薬剤または緩衝剤、流動促進剤及び潤滑剤、そして必要ならば他の固体医薬製剤用成分が添加される。結果として得られた混合体は、再度均質化され、錠剤の形に圧縮されるか、またはカプセルに詰められる。
【００３７】
補足：錠剤はフィルムコートされたものである。
【００３８】
本発明を、以下に示す実施例に基づいて説明する。しかし、本発明は以下に限られたものではない。
実施例
実施例１〜２
ＭｇＯまたはＮａ2ＰＨＯ4を添加した錠剤
以下の表に示した成分をミキサーにおいて均質化し、水及びエタノールによりそれぞれを顆粒化した。
【００３９】
【表９】
2004533999.tif 000010
【００４０】
その後、顆粒は６０℃を超えない温度で真空乾燥機により乾燥された。
【００４１】
乾燥した顆粒に対して、以下のものが添加された。
【００４２】
【表１０】
2004533999.tif 000011
【００４３】
結果として得られた混合体は再度均質化され、錠剤の形に圧縮された。９００ｍｌ量の０．００１Ｍ  ＨＣｌ溶液内における上記錠剤１錠によって与えられるｐＨ値は、以下に示す。
【００４４】
【表１１】
2004533999.tif 000012
【００４５】
実施例３〜６
トリス及びＮａ3ＰＯ4がそれぞれ添加された各アモルファス形及び結晶性アトルバスタチンカルシウムのカプセル
以下の表に示した成分をミキサーにおいて均質化し、水及びエタノールにより、それぞれ顆粒化した。
【００４６】
【表１２】
2004533999.tif 000013
【００４７】
その後、顆粒は６０℃を超えない温度で真空乾燥機により乾燥された。
【００４８】
乾燥した顆粒に対して、以下のものが添加された。
【００４９】
【表１３】
2004533999.tif 000014
【００５０】
その後、混合体は再度均質化され、錠剤の形に圧縮された。９００ｍｌ量の０．００１Ｍ  ＨＣｌ溶液内における上記錠剤１錠によって与えられるｐＨ値は、以下に示す。
【００５１】
【表１４】
2004533999.tif 000015
【００５２】
加えて、使用したアトルバスタチンは、分子の比表面積を増加させるために微紛されるか、または他の方法（例えば粉砕）において調製された。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年5月19日(2003.5.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アトルバスタチンカルシウムが、微紛したアモルファス形アトルバスタチンカルシウムを含んでなり、
医薬製剤が、ｐＨ３である９００ｍｌ水溶液培地に溶解される場合に、アトルバスタチンカルシウムのｐＫａ＋１と同じまたはそれ以上のｐＨに上記培地の上記ｐＨを上げる特性をもつことを特徴とする、活性成分に上記アトルバスタチンカルシウムを含む医薬製剤、及びｐＨ調整物質。
【請求項２】
上記水溶液培地が仮想胃液であることを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
上記製剤がｐＨ６を呈することを特徴とする請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
上記ｐＨ調整物質が単独投与によって、略ｐＨ３の９００ｍｌ量のＨＣｌ溶液、特に９００ｍｌ量の０．００１Ｍ  ＨＣｌ溶液のｐＨ値を、ｐＫａ＋１と同じまたはそれ以上に高くするために、該ｐＨ調整物質の量が製剤において調整されることを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項５】
上記ｐＨ調整物質が、上記医薬製剤に０．２から２．０ｍｍｏｌ量、より好ましくは０．４から１．２ｍｍｏｌ量含まれることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６】
上記ｐＨ調整物質が、金属酸化物、無機塩基、有機塩基、そして有機酸及び無機酸の塩の群から選択されることを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７】
上記ｐＨ調整物質が、アルカリまたはアルカリ土類金属の酸化物または水酸化物（好ましくはＭｇＯ）、アルカリリン酸緩衝剤（好ましくはＮａ3ＰＯ4及びＮａ2ＨＰＯ4）、そして有機アミン（好ましくはトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン）からなる群から選択されることを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８】
上記医薬製剤が、顆粒、錠剤、またはカプセルの形態であることを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９】
さらにひとつまたはそれ以上の賦形剤、結合剤、緩衝剤、塩基性物質、界面活性剤及び他の製薬的に許容できる成分で構成されていることを特徴とする請求項１から８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１０】
（ａ）微紛したアトルバスタチンカルシウムの形である上記活性成分を、アルカリ化及び／または緩衝剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び界面活性剤からなる群の少なくとも１つの構成と混合するステップ；
（ｂ）上記混合体を均質化するステップ；
（ｃ）上記混合体への追加成分の添加ステップ；
（ｄ）混合体を再度均一化するステップ；及び
（ｅ）再度均一化された混合体を投与可能な形に最終処理するステップ
からなる、活性成分にアトルバスタチンカルシウムを含む医薬製剤の調製のためのプロセス。
【請求項１１】
最終処理ステップ（ｅ）が、再度均一化された混合体を錠剤の形に圧縮するステップであることを特徴とする請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
最終処理ステップ（ｅ）が、再度均一化された混合体をカプセルに詰めるステップであることを特徴とする請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１３】
（ｆ）均一化した後に、上記混合体を圧縮するステップ；及び
（ｇ）上記圧縮された混合体を追加成分の添加の前に粉砕及び／または選別することを含むさらなる処理ステップ
をさらに含む請求項１０から１２のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１４】
（ｈ）ステップ（ｂ）で得られた均質体を顆粒化液体で顆粒化するステップ；及び
（ｉ）得られた顆粒を追加成分の添加の前に乾燥するステップ
をさらに含む請求項１０から１３のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１５】
上記追加成分が、賦形剤、結合剤、崩壊剤、アルカリ化する薬剤剤及び流動促進剤からなる群より選択されることを特徴とする請求項１３または１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
上記ｐＨ調整物質の添加が、上記製剤の単独投与で酸性環境のｐＨをアトルバスタチンカルシウムのｐＫａ＋１と同じまたはそれ以上のｐＨ値に上がるように調整されることを特徴とする請求項１０から１５のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１７】
ｐＨ調整物質の添加が、上記製剤の単独投与で酸性環境のｐＨがｐＨ５．５またはそれ以上に上がるように、調整されることを特徴とする請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
請求項１から９のいずれかに記載の固形製剤調製のための請求項１０から１２のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１９】
高コレステロール血症及び高脂血症の治療のための薬品調製における、請求項１から９のいずれかに記載の固形製剤、または請求項１０から１８のいずれかに記載の固形製剤調製方法の使用。国際出願時における特許請求の範囲の全文を請求項１から請求項１９に補正致しました。
【国際調査報告】
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