(57)【要約】【課題】過敏性腸症候群、便秘、腸アトニーなどの大腸運動不全の改善作用を有し、かつ中枢神経系への副作用を引き起こさない治療剤。該大腸運動不全治療剤は【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】2004508328.tif 000008（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、ｎは２〜４の整数を示す。）で表されるアミノチアゾール誘導体、その塩又はそれらの水和物を有効成分とする。
2004508328.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004508328.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、ｎは２〜４の整数を示す。）で表されるアミノチアゾール誘導体、その塩又はそれらの水和物を有効成分とする大腸運動不全治療剤。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、低級アルキル基が炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルキル基であり、そして低級アルコキシ基が炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルコキシ基である、請求項１記載の治療剤。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同一又は異なってヒドロキシ基又は炭素数１〜６のアルコキシ基であり、Ｒ４及びＲ５が同一の炭素数１〜６の低級アルキル基であり、ｎが２である、請求項１記載の治療剤。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のいずれか１個がアミノ基、ニトロ基又はシアノ基で残りの２個が水素原子であり、Ｒ４及びＲ５が同一の炭素数１〜６のアルキル基であり、ｎが２である請求項１記載の治療剤。
【請求項５】
Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルアミノエチル）−〔２−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンゾイルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル〕カルボキサミド、その塩又はそれらの水和物を有効成分とする請求項１記載の治療剤。
【請求項６】
Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルアミノエチル）−〔２−（３−シアノベンゾイルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル〕カルボキサミド、その塩又はそれらの水和物を有効成分とする請求項１記載の治療剤。
【請求項７】
Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルアミノエチル）−〔２−（３−アミノベンゾイルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル〕カルボキサミド、その塩又はそれらの水和物を有効成分とする請求項１記載の治療剤。
【請求項８】
大腸運動不全が過敏性腸症候群、便秘、腸アトニー及び薬剤誘発の大腸運動機能不全である請求項１〜７のいずれかに記載の大腸運動不全治療剤。
【請求項９】
一般式（Ｉ）
【化２】
2004508328.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、ｎは２〜４の整数を示す。）で表されるアミノチアゾール誘導体、その塩又はそれらの水和物の、大腸運動不全治療剤製造のための使用。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）において、低級アルキル基が炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルキル基であり、そして低級アルコキシ基が炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルコキシ基である、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同一又は異なってヒドロキシ基又は炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルコキシ基であり、Ｒ４及びＲ５が同一の炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルキル基であり、ｎが２である、請求項９記載の使用。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のいずれか１個がアミノ基、ニトロ基又はシアノ基で残りの２個が水素原子であり、Ｒ４及びＲ５が同一の炭素数１〜６のアルキル基であり、ｎが２である、請求項９記載の使用。
【請求項１３】
Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルアミノエチル）−〔２−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンゾイルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル〕カルボキサミド、その塩又はそれらの水和物の、大腸運動不全治療剤製造のための使用。
【請求項１４】
Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルアミノエチル）−〔２−（３−シアノベンゾイルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル〕カルボキサミド、その塩又はそれらの水和物の、大腸運動不全治療剤製造のための使用。
【請求項１５】
Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルアミノエチル）−〔２−（３−アミノベンゾイルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル〕カルボキサミド、その塩又はそれらの水和物の大腸運動不全治療剤製造のための使用。
【請求項１６】
大腸運動不全が過敏性腸症候群、便秘、腸アトニー及び薬剤誘発の大腸運動機能不全である請求項９〜１５のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は大腸運動不全の治療剤に関し、詳しくはアミノチアゾール誘導体を有効成分とする大腸運動不全の治療剤および大腸運動不全のための処置方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
消化管は、解剖学的観点から、食道、胃、十二指腸を上部消化管、小腸、大腸、直腸を下部消化管として大別され、それぞれの部位に発症する疾患、症状においてそれぞれの治療が施される。
【０００３】
上部消化管疾患としては、食道癌、食道狭窄、逆流性食道炎などの食道部疾患；胃潰瘍、胃炎、胃癌などの胃部疾患；十二指腸潰瘍、十二指腸癌などの十二指腸部疾患；胃部、十二指腸部の共通の疾患としてＮＵＤ（Ｎｏｎ−Ｕｌｃｅｒ Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）及び胃・十二指腸運動障害などの疾患がある。胃・十二指腸運動障害を伴う上部消化管疾患における症状として、上腹部不定愁訴、悪心、嘔吐、胸やけ、食欲不振、腹痛、腹部膨満感などが挙げられる。
【０００４】
下部消化管疾患としては、大腸癌、大腸ポリープ、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸アトニー、薬剤誘発の運動機能不全などが挙げられる。このうち過敏性腸症候群、便秘、腸アトニー、薬剤誘発の機能不全は大腸の運動不全に起因する疾患であり、便秘や下痢などの便通異常及び／又は腹痛となることが知られている。また、薬剤誘発の機能不全はカルシウム拮抗剤、向精神薬、又は抗うつ薬の使用により発症することが知られている（Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ， ８９（ｓｕｐｐｌ．１），１０−１５，１９９８、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９，４０１−４０６，１９９９、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，１１，１７９−１９５，１９９１）。
【０００５】
過敏性腸症候群改善剤としてマレイン酸トリメブチン、塩酸アロセトロン、マレイン酸テガセロイドが知られている。このうち、マレイン酸トリメブチンについてはオピオイド受容体を介する中枢神経系への副作用（眠気、めまいなど）が認められている。また、下痢型の過敏性腸症候群に有効な塩酸アロセトロン、便秘型の過敏性腸症候群に有効なマレイン酸テガセロイドについてはセロトニン受容体を介して薬効を発現するため、過剰効果として便秘の副作用が懸念される。
上部消化管運動改善薬としてシサプリド、メトクロプラミド、塩酸イトプリド、クエン酸モサプリドなどが知られている（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１１８，Ｓ３２−Ｓ４７，２０００）が、大腸運動不全に起因する疾患である過敏性腸症候群に伴う便秘に対しては有効でないことが報告されている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９，６１７−６２５，１９７９、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，３３，１２８−１３１，１９９８、Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１１，３８７−３９４，１９９７）。
【０００６】
国際特許公開ＷＯ９６／３６６１９号公報及びＷＯ９８／１７６５４号公報には、アミノチアゾール誘導体が上部消化管運動の亢進作用を有し、上腹部不定愁訴、悪心、嘔吐、胸やけ、食欲不振、腹痛、腹部膨満感を改善することが開示されているが、大腸運動不全に起因する下部消化管疾患の改善作用については何ら開示されていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従来の過敏性腸症候群改善剤にみられるオピオイド受容体又はセロトニン受容体を介する副作用を有さない大腸運動不全の改善剤が望まれる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００９】
【化３】
2004508328.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示し、ｎは２〜４の整数を示す。）で表されるアミノチアゾール誘導体、その塩又はそれらの水和物を有効成分とする大腸運動不全治療剤を提供する。
本発明はまた、上記一般式（Ｉ）で表されるアミノチアゾール誘導体、その塩又はそれらの水和物の、大腸運動不全治療剤製造のための使用を提供する。
更に本発明は、上記一般式（Ｉ）のアミノチアゾール誘導体、その塩又はそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とする大腸運動不全のための処置方法を提供する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明のアミノチアゾール誘導体（Ｉ）において、「低級アルキル」とは好ましくは炭素数１〜６の、直鎖、分枝状又は環状の飽和炭化水素基を意味する。また「低級アルコキシ」とは、好ましくは炭素数１〜６の、直鎖、分枝状又は環状の飽和炭化水素に酸素が結合した基を意味する。
【００１２】
従って、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５としての「低級アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、イソヘキシル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルキル基は炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキル基である。特にＲ４、Ｒ５として好ましいのはイソプロピル基である。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３として特に好ましいのは水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、ニトロ基及びシアノ基である。
【００１３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３としての「低級アルコキシ基」としては、炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロブトキシ基、ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、シクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−メチル−１−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルコキシ基は炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルコキシ基であり、特に好ましいのはメトキシ基である。
ｎは特に２であるのが好ましい。
【００１４】
本発明のアミノチアゾール誘導体（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同一又は異なってヒドロキシ基又は炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状の低級アルコキシ基、特にメトキシ基であるか又は１個がアミノ基、ニトロ基又はシアノ基で残りの２個が水素原子であり；Ｒ４及びＲ５が同一の炭素数１〜６の低級アルキル基、特にイソプロピル基であり；ｎが２である化合物が好ましい。特に好ましい化合物は、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルアミノエチル）−〔２−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンゾイルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル〕カルボキサミド、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルアミノエチル）−〔２−（３−シアノベンゾイルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル〕カルボキサミド及びＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルアミノエチル）−〔２−（３−アミノベンゾイルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル〕カルボキサミドである。
【００１５】
本発明のアミノチアゾール誘導体（Ｉ）の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等の無機酸の酸付加塩、あるいは酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の有機酸の付加塩が挙げられる。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１６】
本発明のアミノチアゾール誘導体（Ｉ）には水和物等の各種溶媒和物も含まれる。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明のアミノチアゾール誘導体（Ｉ）は国際特許公開ＷＯ９６／３６６１９号公報及びＷＯ９８／１７６５４号公報に記載された方法によって製造できる。
【００１８】
本発明のアミノチアゾール誘導体（Ｉ）は製薬上許容される担体を配合して、経口投与用あるいは非経口投与用組成物とすることができる。経口投与用組成物としては、本発明のアミノチアゾール誘導体（Ｉ）を適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等の賦形剤；セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン等の結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤などを使用することにより錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、これらの固形製剤をヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、又はメタアクリレートコポリマーなどの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる。非経口投与用組成物としては、本発明のアミノチアゾール誘導体（Ｉ）は、例えば水、エタノール、グリセリン、慣用な界面活性剤等を組み合わせることにより注射用液剤に、また坐剤用基剤を用いて坐剤とすることができる。
【００１９】
本発明のアミノチアゾール誘導体（Ｉ）の投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、及び投与期間により異なるが、通常、経口投与の場合には０．１〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１〜３００ｍｇ／日、特に　　〜　　ｍｇ／日の投与範囲で、１日１〜３回に分けて投与するのが好ましい。
【００２０】
本発明の実施に有用なアミノチアゾール誘導体（Ｉ）は後述のごとく優れた大腸運動亢進作用を有し、かつ安全性も高いので、ヒトを含む哺乳動物の大腸運動不全の治療剤として有用である。大腸運動不全としては、過敏性腸症候群、便秘、腸アトニー及び薬剤誘発の大腸運動機能不全等が挙げられる。また、セロトニン受容体及びドーパミン受容体に作用を示さない（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１１６（４） ｐａｒｔ２，Ａ１０９４，１９９９）ので、従来の薬剤と比べ錐体外路障害、めまいなどの中枢神経系への副作用や過剰効果による便秘などの副作用を有さない。
【００２１】
【実施例】
以下に本発明を実施例を挙げて詳述するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２２】
〔薬理試験〕
本発明の実施に有用なアミノチアゾール誘導体（Ｉ）の薬理試験について示す。被検薬物として用いられた化合物（被験化合物）は以下の通りである。
（化合物１）
Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルアミノエチル）−〔２−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンゾイルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル〕カルボキサミド・３水和物［ＷＯ９６／３６６１９の実施例３８に従って合成した。］
（化合物２）
Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルアミノエチル）−〔２−（３−シアノベンゾイルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル〕カルボキサミド塩酸塩［ＷＯ９８／１７６５４の実施例１に従って合成した。］
（化合物３）
Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルアミノエチル）−〔２−（３−アミノベンゾイルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル〕カルボキサミド［ＷＯ９６／３６６１９の実施例１５７に従って合成した。］
【００２３】
試験例１〔胃及び大腸運動に対する作用〕
雄性イヌ（体重９〜１１ｋｇ、１群５〜６匹）の胃前庭部及び大腸にフォーストランスデューサー商品名（”Ｆ−１２ＩＳ”；スターメディカル社製）を慢性的に縫着した（Ｉｔｏｈ，Ｚ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．２２，１１７−１２４，１９７７）。食後期におけるそれぞれの部位における収縮信号を増幅し記録した商品名（”ＲＴＡ−１２００”；日本光電社製）。コンピューターに収集した収縮信号は解析プログラム商品名（”ＤＳＳＤＤＷＨＤ，Ｖ．３０”；日本光電社製）を用いて解析し、運動係数を算出した。被験薬物は予め十二指腸に慢性留置したカテーテルより投与した。結果は薬物投与前３０分間の運動係数を１００％とし、投与１時間後までの運動係数率として計算した。結果を表１に示す。
【００２４】
【表１】
2004508328.tif 000004
【００２５】
表１から明らかなように、いずれの被験薬物も胃運動亢進作用を示したが、大腸運動に関しては既存薬剤であるシサプリド、イトプリド及びモサプリドは明らかな作用を示さなかったのに対し、本発明の実施に有用な化合物である化合物１〜３は明確な大腸運動亢進作用を示した。
【００２６】
試験例２〔排便に対する作用〕
雄性ＳＤ系ラット（１群８匹）に被験薬物を腹腔内投与し、投与後６０分後までの便を回収し、その乾燥重量を計測した。対照群における排便重量の平均値を１００％とし、各被験薬物群の排便重量率の平均値を算出した。結果を表２に示す。
【００２７】
【表２】
2004508328.tif 000005
【００２８】
表２から明らかなように、化合物１〜３のいずれの被験薬物も顕著な排便重量の増加が認められた。なお、これらの便性状はいずれも正常であった。
【００２９】
〔急性毒性試験〕
４〜５週令のＩＣＲ系マウスを１群３匹として用いた。各被験化合物を０．５％メチルセルロース液に懸濁した後、それぞれ１０００ｍｇ／ｋｇを経口投与して１週間観察したところ、化合物１〜３のいずれの投与群においても死亡例は認められなかった。
【００３０】
製剤例１
化合物１　　　　　　　　　　　　２０ｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　３１５ｇ
トウモロコシデンプン　　　　　１２５ｇ
結晶セルロース　　　　　　　　　２５ｇ
上記成分を均一に混合し、７．５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００ｍｌを加え、直径０．５ｍｍスクリーニングを用いて未加工の顆粒とし、直ちにマルメライザーにより丸めた後、乾燥して顆粒剤とした。
【００３１】
製剤例２
化合物２　　　　　　　　　　　　　　　２０ｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｇ
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　３６ｇ
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　３０ｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム　１０ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　４ｇ
上記組成の成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径７．５ｍｍの杵で１錠２００ｍｇの錠剤とした。
【００３２】
製剤例３
化合物１　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
酢酸ナトリウム　　　　　　　　　　２ｍｇ
酢酸（ｐＨ５．８に調整用）　　　　　適量
蒸留水（１０ｍｌに調整用）　　　　　適量
計１０ｍｌ／バイアル
上記処方で常法により注射剤とした。
【００３３】
【発明の効果】
本発明の実施に有用なアミノチアゾール誘導体（Ｉ）は優れた大腸運動不全の改善作用を有し、かつセロトニン受容体及びドーパミン受容体を介する中枢神経系への副作用を有さないので、過敏性腸症候群、便秘、腸アトニー及び薬剤誘発の大腸運動機能不全などの治療剤として有用である。
【国際公開パンフレット】
2004508328.tif 000009
2004508328.tif 000010
2004508328.tif 000011
2004508328.tif 000012
2004508328.tif 000013
2004508328.tif 000014
2004508328.tif 000015
2004508328.tif 000016
2004508328.tif 000017
2004508328.tif 000018
2004508328.tif 000019
2004508328.tif 000020
2004508328.tif 000021
2004508328.tif 000022
2004508328.tif 000023
2004508328.tif 000024
2004508328.tif 000025
2004508328.tif 000026
2004508328.tif 000027
2004508328.tif 000028
【国際調査報告】
2004508328.tif 000029
2004508328.tif 000030
2004508328.tif 000031