(57)【要約】ＰＤＥ５インヒビターを単独または第２のＰＤＥ５インヒビターおよび／または他の抗片頭痛薬と組み合わせて使用する片頭痛の治療法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
片頭痛の臨床症状の軽減または緩和に有効な量のＰＤＥ５インヒビターを必要とする患者に投与する工程を含む、片頭痛の治療法。
【請求項２】
片頭痛の臨床症状の軽減または緩和に有効な量の（ａ）第１のＰＤＥ５インヒビターおよび（ｂ）第２のＰＤＥ５インヒビター、抗片頭痛薬、またはその混合物を必要とする患者に投与する工程を含む、片頭痛の治療法。
【請求項３】
ヒト組換えＰＤＥ５に対する前記ＰＤＥ５インヒビターのＩＣ５０値がＰＤＥ１からＰＤＥ４およびＰＤＥ６からＰＤＥ９に対するＩＣ５０値の約１／１００未満である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＰＤＥ５インヒビターを片頭痛の発症時に投与する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記ＰＤＥ５インヒビターを片頭痛の発症後に投与する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記ＰＤＥ５インヒビターが、
式：
【化１】
2004507514.tif 000021
（式中、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はｎ−プロピルであり、Ｒ３はエチル、ｎ−プロピル、またはアリルであり、Ｒ４はＣＯＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、または１−メチル−２−イミダゾリルであり、Ｒ５およびＲ６は窒素原子と結合してモルホリノまたは４−Ｎ（Ｒ１１）−ピペラジニル基を形成し、Ｒ９およびＲ１０は窒素原子と結合して４−Ｎ（Ｒ１２）−ピペラジニル基を形成し、Ｒ１１はメチルまたはアセチルであり、Ｒ１２はＨ、メチル、２−プロピル、または２−ヒドロキシエチルである）、
式：
【化２】
2004507514.tif 000022
（式中、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル、およびアリールＣ１−３アルキルからなる群から選択され、アリールはフェニルまたはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、メチレンジオキシ、およびヘテロアリールＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されたフェニルであり、ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換されたチエニル、フリル、またはピリジルであり、
Ｒ１５は、ベンゼン、チオフェン、フラン、およびピリジンからなる群から選択される任意選択的に置換された単環式芳香環またはベンゼン環の１つの炭素原子を介して残りの分子に結合した任意選択的に置換された二環式の環：
【化３】
2004507514.tif 000023
を示し、融合環Ａは飽和または部分的もしくは完全に不飽和の５員環または６員環であり、炭素原子および任意選択的に酸素、硫黄、および窒素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、
Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルであるか、Ｒ１およびＲ３が結合して３員環もしくは４員環のアルキルまたは５員環または６員環のアルキル鎖成分を示す）ならびにその塩および溶媒和物、
式：
【化４】
2004507514.tif 000024
（式中、Ｒ５はメチルまたはエチルであり、
Ｒ６はエチルまたはプロピルであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、任意選択的に独立して２つまでのヒドロキシまたはメトキシで置換された５つまでの炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル鎖であるか、
Ｒ７およびＲ８は窒素と結合してピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、または式：
【化５】
2004507514.tif 000025
の残基を形成し、
Ｒ３７は水素、ホルミル、またはそれぞれ３つまでの炭素原子を有する直鎖または分岐アシルまたはアルコキシカルボニルであるか、
任意選択的に独立して１つまたは２つのヒドロキシ、カルボニルで置換された３つまでの炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルまたはそれぞれ３つまでの炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシまたはアルコキシカルボニル、または式−（Ｄ）ｆＮＲ３８Ｒ３９または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）（ＯＲ４３）の基（式中、
ｆは０または１であり、
Ｄは式−ＣＯの基であり、
Ｒ３８およびＲ３９は、独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ４２およびＲ４３は、独立して、水素、メチル、またはエチルである）であるか、
Ｒ３７はシクロペンチル、
Ｒ３とＲ４が窒素原子と結合して形成された前記複素環は、独立して、１つまたは２つのヒドロキシ、ホルミル、カルボニル、およびそれぞれ３つまでの炭素原子を有する直鎖または分岐アシルまたはアルコキシカルボニル、または式−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）（ＯＲ４７）もしくは−（ＣＯ）ｊＮＲ４９Ｒ５０の基で任意選択的にジェミナルに置換され、
Ｒ４６およびＲ４７は、独立して、水素、メチル、またはエチルであり、
ｊは０または１であり、
Ｒ４９およびＲ５０は、独立して、水素またはメチルであり、そして／またはＲ３とＲ４が窒素原子と結合して形成された前記複素環は、独立して１つまたは２つのヒドロキシ、カルボニルで任意選択的に置換された３つまでの炭素原子を有する直鎖または分岐した基、または式Ｐ（Ｏ）ＯＲ５３ＯＲ５４の残基で任意選択的に置換され、
Ｒ５３およびＲ５４は、独立して、水素、メチル、もしくはエチルであり、そして／またはＲ３とＲ４が窒素と結合して形成された前記複素環は、Ｎ結合ピペリジニルまたはピロリジニルを介して任意選択的に置換され、
Ｒ９は水素であり、
Ｒ１０はエトキシまたはプロピルである）ならびにその塩、水和物、Ｎ−オキシド、および異性体からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ＰＤＥ５インヒビターが、
【化６】
2004507514.tif 000026
【化７】
2004507514.tif 000027
からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記ＰＤＥ５インヒビターが、
【化８】
2004507514.tif 000028
からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記ＰＤＥ５インヒビターを、２４時間にわたり約１ｍｇ〜１００ｍｇ投与する、請求項１または請求項２の記載の方法。
【請求項１０】
（ａ）第１のＰＤＥ５インヒビターおよび（ｂ）第２のＰＤＥ５インヒビター、抗片頭痛薬、またはその混合物を同時投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
（ａ）第１のＰＤＥ５インヒビターおよび（ｂ）第２のＰＤＥ５インヒビター、抗片頭痛薬、またはその混合物を連続投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗片頭痛薬が、麦角アルカロイド、鎮痛薬、麻酔薬、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、三環系抗うつ薬、抗痙攣薬、モノアミンオキシダーゼインヒビター、および５−ＨＴ作動薬からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗片頭痛薬が、プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、チノロール、ナドロール、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニモピジン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ジバルプロックスナトリウム、スマトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、ピゾチフェン、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ブタルビタール、フェネルジン、およびイソカルボキサジトからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＰＤＥ５インヒビターのヒト組換えＰＤＥ５に対するＩＣ５０値が約１０ｎＭ以下である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＰＤＥ５インヒビターのヒト組換えＰＤＥ５に対するＩＣ５０値が約５ｎＭ以下である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＰＤＥ５インヒビターのヒト組換えＰＤＥ５に対するＩＣ５０値が約３ｎＭ以下である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＰＤＥ５インヒビターのヒト組換えＰＤＥ５に対するＩＣ５０値がＰＤＥ６およびＰＤＥ１ｃに対するＩＣ５０値の１／１００未満である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＰＤＥ５インヒビターのヒト組換えＰＤＥ５に対するＩＣ５０値がＰＤＥ６およびＰＤＥ１ｃに対するＩＣ５０値の１／５００未満である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＰＤＥ５インヒビターのヒト組換えＰＤＥ５に対するＩＣ５０値がＰＤＥ６およびＰＤＥ１ｃに対するＩＣ５０値の１／１０００未満である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
片頭痛の臨床症状の軽減または緩和に有効な量のＰＤＥ５インヒビターを必要とする患者に投与する工程を含み、前記ＰＤＥ５インヒビターを片頭痛の臨床症状の発生時に投与する、片頭痛の治療法。
【請求項２１】
片頭痛治療薬の調製における、ＰＤＥ５インヒビターの使用。
【発明の詳細な説明】
（関連出願のクロスリファレンス）本出願は、２０００年８月３０日に提出された米国特許仮出願第６０／２２９，０８３号の利益を主張する。
【０００１】
（発明の分野）本発明は、血管性頭痛の治療に関する。特に、本発明は、片頭痛を治療するためのホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）インヒビターの使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）などの３’５’−環状ヌクレオチドの対応するヌクレオチド５’−一リン酸への加水分解を触媒する環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、複雑な酵素ファミリーから構成される。環状ヌクレオチドの細胞内濃度の媒介によって、ＰＤＥイソ酵素は環状ヌクレオチドの第２のメッセンジャーに関連するシグナル伝達経路で機能する。
【０００３】
複数のＰＤＥファミリーが同定されている。命名法には、ＰＤＥファミリーを示す数が最初に含まれる。現在まで、９つのファミリー（ＰＤＥ１〜９）が公知であり、これらは、（ｉ）一次構造、（ｉｉ）基質優先度（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）、（ｉｉｉ）異なるモジュレーターに対する反応、（ｉｖ）特定のインヒビターに対する感受性、および（ｖ）制御様式によって分類される（Ｌｏｕｇｈｎｅｙ ａｎｄ Ｆｅｒｇｕｓｏｎ、「ホスホジエステラーゼインヒビター」、Ｓｃｈｕｄｔら編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９６）、１〜１９頁）。ファミリーを示す番号の後に個別の遺伝子を示す大文字を示し、大文字の後に固有の転写開始部位を使用する特異的スプライス変異体または特異的転写物を示す第２の番号を示す。
【０００４】
ＰＤＥ１ファミリーのメンバーは、カルシウム−カルモジュリンによって活性化される。ＰＤＥ１ＡおよびＰＤＥ１Ｂは、優先的にｃＧＭＰを加水分解し、ＰＤＥ１ＣはｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方に高い親和性を示している。ＰＤＥ２ファミリーの単独のメンバー（すなわちＰＤＥ２Ａ）は、ｃＧＭＰによって特異的に刺激されると特徴付けられている（Ｌｏｕｇｈｎｅｙ ａｎｄ Ｆｅｒｇｕｓｏｎ、前出）。ＰＤＥ３ファミリーの酵素（すなわち、ＰＤＥ３ＡおよびＰＤＥ３Ｂ）は、ｃＧＭＰによって特異的に阻害される。ＰＤＥ４ファミリーは、ｃＡＭＰを加水分解し、これには、４つの遺伝子ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、およびＰＤＥ４Ｄが含まれる。ＰＤＥ５ファミリーの唯一のファミリー（すなわち、ＰＤＥ５Ａ）は、ｃＧＭＰを非触媒部位に結合し、優先的にｃＧＭＰを加水分解する。光受容体ＰＤＥ６酵素は、ｃＧＭＰを特異的に加水分解する（Ｌｏｕｇｈｎｅｙ ａｎｄ Ｆｅｒｇｕｓｏｎ、前出）。これらの遺伝子には、ＰＤＥ６Ａ、ＰＤＥ６Ｂ、およびＰＤＥ６Ｃが含まれる。ＰＤＥ７ファミリーは、ｃＡＭＰを加水分解するが、ＰＤＥ４ファミリーと対照的に、ロリプラムによって阻害されない（Ｌｏｕｇｈｎｅｙ ａｎｄ Ｆｅｒｇｕｓｏｎ、前出）。ＰＤＥ８ファミリーは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解することが示されており、ＰＤＥ１〜５に特異的なインヒビターに感受性を示さない。使用した命名法に依存して、ＰＤＥ８は、ＰＤＥ１０ともいう。ＰＤＥ９ファミリーは、ｃＡＭＰを優先的に加水分解し、ロリプラム（ＰＤＥ４特異的インヒビター）またはイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）（非特異的ＰＤＥインヒビター）による阻害に感受性を示さない。
【０００５】
ＰＤＥ５インヒビターは、化学構造が有意に変化する。種々のＰＤＥ５阻害化合物の薬効についての制限因子には、投与の容易さ、効力、および選択性が含まれる。一般に、インヒビターは低濃度で有効であり、且つ経口投与することができることが好ましい。これに対して、生理学的に副作用を回避すべきである場合、化合物はＰＤＥ５に対するその阻害効果における選択性が高いことが重要である。
【０００６】
片頭痛はありふれた疾患であり、重症再発性頭痛の最も一般的な原因である。毎年約１５〜２０％の女性および約７〜１０％の男性が少なくとも１回片頭痛を経験している。
【０００７】
片頭痛は、古典型および一般的型にさらに分類することができる。全片頭痛のうち８０％が一般型である。古典型片頭痛は、３段階で発症する。この症状は初期血管収縮およびその後の脳血管の血管拡張に関連する。前兆と呼ばれる初期血管収縮の直後に血管拡張が起こる。一般型片頭痛には前兆がない。
【０００８】
古典型片頭痛の段階は、主に、視覚障害（かすみ、くもり、暗点、および／または閃光を含む）からなる。めまい、悪寒、震え、片側性麻痺、失語、光恐怖症、または蒼白も起こり得る。第２段階では、患者は、最初片側性である重症な拍動性頭痛を経験する。この段階では、悪心、嘔吐、下痢、悪寒、震え、および発汗も起こり得る。第３段階は、回復期である。痛みは顕著に減少するが、圧痛があり、疲労が認められる。一般型片頭痛には前兆段階（第１段階）がないが、実際の頭痛は、古典的片頭痛よりも長く（２時間超）継続し得る。
【０００９】
片頭痛が主に心身の状態であるというかつて広く支持されていた意見は、信用されていない。その代わりとして、実際の頭痛は、主に脳および髄膜の血管に二次的影響を与える神経原性徴候にあるとされている。片頭痛は本来断続的であり、頭痛頻度は時期によって変化し得る。症状および重症度は共に個体間および個体内で偶発的な中程度の頭痛から頻繁な重症頭痛まで多様であり得る。片頭痛は、遺伝性疾患と考えられる。
【００１０】
片頭痛の病態生理学に関する理論は、ＧｒａｈａｍらおよびＷｏｌｆｆ、Ａｒｃｈ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、３９、７３７〜７６３頁、１９３８の研究が中心となっている。著者は、片頭痛の原因は頭蓋外血管の拡張であることを提案した。この見解は、麦角アルカロイドおよびスマトリプタン（５−ＨＴ作動薬）が頭角血管の平滑筋に接触し、片頭痛の治療に有効であるという知識によって支持されている。
【００１１】
この片頭痛の血管機構は広く受け入れられているが、妥当性に関して完全に同意されていない。例えば、Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、１２、５〜７頁、１９９２は、片頭痛の発症は血管直径の変化に依存しないことを開示している。さらに、Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚらは、血管系への軸索由来の血管作用性神経ペプチドの放出により、神経原性炎症を発症する一連の事象（その１つは疼痛である）が引き起こされることを提案していた。この神経原性炎症は、ヒトではヒトの急性片頭痛治療に要するのと類似の用量のスマトリプタンおよび麦角アルカロイドによって遮断される。
【００１２】
疾患管理についての明確なガイドラインの欠如が片頭痛の主な障害となっている。限られた数の有効な抗片頭痛薬が認識されているが、個体におけるその効果を正確に予測することは困難である。したがって、片頭痛治療は、たいてい各個体ごとに個別に行われている。
【００１３】
片頭痛治療には、頭痛を引き起こし得る因子の回避、急性頭痛治療、および頭痛を予防するための定期的投薬が含まれる。各片頭痛の誘因として以下の多数の因子が関連している：絶食、アルコール、経口避妊薬およびホルモン補充療法、カフェインおよびカフェイン離脱症状、ストレスまたはストレスからの開放、非常に浅い眠りまたは非常に深い眠り、月経、疲労、気候の変化、頭部外傷、強い光の曝露、騒音、喫煙、強い芳香、および食品（チョコレート、熟成チーズ、燻製肉および硝酸塩を含む加工肉、乳製品、グルタミン酸一ナトリウムまたはアスパラギン酸一ナトリウムを含む食品、柑橘類など）。
【００１４】
しかし、一般に、片頭痛誘因の同定および回避は、有効な治療計画ではない。第１に、ほとんどの片頭痛は、特定可能な誘因によって発症しない。第２に、誘因に対する患者の反応は多様であり、例えば、絶食によって片頭痛を誘発するかは分からず、全ての認識された誘因を回避しようとする患者の意思を低下させる。第３に、多くの片頭痛誘因は、回避不可能である。
【００１５】
片頭痛の予防および急性頭痛の治療のために広範な種々の薬物が利用可能である。現在利用可能な予防薬には、β遮断薬（プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、チノロール、およびナドロールなど）、カルシウムチャネル遮断薬（ベラパミル、ニフェジピン、ニモピジン、およびジルチアゼムなど）、三環系抗うつ薬（アミトリプチリンおよびノルトリプチリンなど）、抗痙攣薬（ジバルプロックスナトリウムなど）、５−ＨＴ作動薬（スマトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、およびピゾチフェンなど）、およびモノアミンオキシダーゼインヒビター（フェネルジン、およびイソカルボキサジトなど）が含まれる。
【００１６】
これらの薬物の副作用は多様である。β遮断薬での治療に帰する副作用には、喘息の悪化、徐脈、低血圧症、疲労、うつ病、および低血糖症状のマスキングが含まれる。カルシウムチャネル遮断薬は、低血圧症、便秘症、および末梢性浮腫を発症し得る。三環系抗うつ薬は、鎮静、ドライマウス、体重増加、震え、心律動異常、閉塞隅角緑内障の悪化、および排尿困難を発症し得る。ジバルプロックスナトリウムは、悪心、疲労、体重増加、脱毛、震え、肝不全、および胚成長における神経管欠損を発症し得る。５−ＨＴ作動薬は、胸部および頸部圧迫ならびに心筋虚血を発症し得る。
【００１７】
ほとんどの患者では、片頭痛の早期治療が治療の要である。痛みの重症度の減少、関連症状（悪心および嘔吐など）の予防または軽減、および頭痛期間の短縮のために迅速に治療することが意図される。利用可能な薬物には、抗鎮痛薬（アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、およびナプロキセンナトリウムなど）、麦角アルカロイド（エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミンなど）、処方鎮痛薬／抗片頭痛調製物（麻酔薬（例えば、ブタビトール）を含む）が含まれる。これらの薬物の副作用は、胃腸の不調および反跳頭痛から肝臓毒性、鎮静、および依存症まである。
【００１８】
したがって、片頭痛の予防治療の有効性は改良される必要がある。例えば、頭痛頻度が５０％以下に減少するのはわずか約５５％の治療患者であることが報告されている。さらに、上記の副作用は頻繁に起こるので、これらの予防治療は恒常的に頭痛を経験している患者のみに適切である。
【００１９】
まとめると、現在、片頭痛の治療および予防のために広範な種々の薬物が利用可能であるにもかかわらず、有効性が改良され且つ副作用のより少ないさらなる化合物が当該分野で必要である。
【００２０】
（発明の要旨）本発明は、哺乳動物の古典型または一般型の片頭痛、および他の血管性頭痛の治療法に関する。本方法は、薬学的有効量の環状グアノシン３’５’−一リン酸特異的ＰＤＥ５を阻害する薬剤（すなわち、ＰＤＥ５インヒビター）を片頭痛を罹患した個体に投与する工程を含む。ＰＤＥ５インヒビターを、片頭痛の発症前または発症後に投与することができる。ＰＤＥ５インヒビターを含むＰＤＥ５インヒビターを用いた治療の典型的な副作用が頭痛であるので、片頭痛を治療するＰＤＥ５インヒビターの能力は当該分野では予想外である。
【００２１】
好ましい実施形態では、ＰＤＥ５インヒビターの個体への投与量は、毎日約０．１〜約１０００ｍｇである。より好ましくは、ＰＤＥ５インヒビターの投与量は、毎日約１〜約１００ｍｇである。より好ましくは、ＰＤＥ５インヒビターの投与量は、毎日約２〜約２０ｍｇである。
【００２２】
本発明の別の態様によれば、本方法は、第２のＰＤＥ５インヒビターまたは別の公知の抗片頭痛薬、好ましくは鎮痛薬と組み合わせた有効量の第１のＰＤＥ５インヒビターを投与する工程を含む。
【００２３】
本発明の別の態様は、薬学的有効量の以下の構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）を有する化合物を片頭痛または他の血管性頭痛を治療するために個体に投与することである：式：
【００２４】
【化９】
2004507514.tif 000002
【００２５】
（式中、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はｎ−プロピルであり、Ｒ３はエチル、ｎ−プロピル、またはアリルであり、Ｒ４はＣＯＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、または１−メチル−２−イミダゾリルであり、Ｒ５およびＲ６は窒素原子と結合してモルホリノまたは４−Ｎ（Ｒ１１）−ピペラジニル基を形成し、Ｒ９およびＲ１０は窒素原子と結合して４−Ｎ（Ｒ１２）−ピペラジニル基を形成し、Ｒ１１はメチルまたはアセチルであり、Ｒ１２はＨ、メチル、２−プロピル、または２−ヒドロキシエチルである）、
式：
【００２６】
【化１０】
2004507514.tif 000003
【００２７】
（式中、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル、およびアリールＣ１−３アルキルからなる群から選択され、アリールはフェニルまたはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、メチレンジオキシ、およびヘテロアリールＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されたフェニルであり、ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換されたチエニル、フリル、またはピリジルであり、
Ｒ１５は、ベンゼン、チオフェン、フラン、およびピリジンからなる群から選択される任意選択的に置換された単環式芳香環またはベンゼン環の１つの炭素原子を介して残りの分子に結合した任意選択的に置換された二環式の環：
【００２８】
【化１１】
2004507514.tif 000004
【００２９】
を示し、融合環Ａは飽和または部分的もしくは完全に不飽和の５員環または６員環であり、炭素原子および任意選択的に酸素、硫黄、および窒素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、
Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルであるか、Ｒ１およびＲ３が結合して３員環もしくは４員環のアルキルまたは５員環または６員環のアルキル鎖成分を示す）ならびにその塩および溶媒和物、
式：
【００３０】
【化１２】
2004507514.tif 000005
【００３１】
（式中、Ｒ５はメチルまたはエチルであり、
Ｒ６はエチルまたはプロピルであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、任意選択的に独立して２つまでのヒドロキシまたはメトキシで置換された５つまでの炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル鎖であるか、
Ｒ７およびＲ８は窒素と結合してピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、または式：
【００３２】
【化１３】
2004507514.tif 000006
【００３３】
の残基を形成し、
Ｒ３７は水素、ホルミル、またはそれぞれ３つまでの炭素原子を有する直鎖または分岐アシルまたはアルコキシカルボニルであるか、
任意選択的に独立して１つまたは２つのヒドロキシ、カルボニルで置換された３つまでの炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルまたはそれぞれ３つまでの炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシまたはアルコキシカルボニル、または式−（Ｄ）ｆＮＲ３８Ｒ３９または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）（ＯＲ４３）の基（式中、
ｆは０または１であり、
Ｄは式−ＣＯの基であり、
Ｒ３８およびＲ３９は、独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ４２およびＲ４３は、独立して、水素、メチル、またはエチルである）であるか、
Ｒ３７はシクロペンチル、
Ｒ３とＲ４が窒素原子と結合して形成された前記複素環は、独立して、１つまたは２つのヒドロキシ、ホルミル、カルボニル、およびそれぞれ３つまでの炭素原子を有する直鎖または分岐アシルまたはアルコキシカルボニル、または式−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）（ＯＲ４７）もしくは−（ＣＯ）ｊＮＲ４９Ｒ５０の基で任意選択的にジェミナルに置換され、
Ｒ４６およびＲ４７は、独立して、水素、メチル、またはエチルであり、
ｊは０または１であり、
Ｒ４９およびＲ５０は、独立して、水素またはメチルであり、そして／またはＲ３とＲ４が窒素原子と結合して形成された前記複素環は、独立して１つまたは２つのヒドロキシ、カルボニルで任意選択的に置換された３つまでの炭素原子を有する直鎖または分岐した基、または式Ｐ（Ｏ）ＯＲ５３ＯＲ５４の残基で任意選択的に置換され、
Ｒ５３およびＲ５４は、独立して、水素、メチル、もしくはエチルであり、そして／またはＲ３とＲ４が窒素原子と結合して形成された前記複素環は、Ｎ結合ピペリジニルまたはピロリジニルを介して任意選択的に置換され、
Ｒ９は水素であり、
Ｒ１０はエトキシまたはプロピルである）ならびにその塩、水和物、Ｎ−オキシド、および異性体。
（発明の詳細な説明）
本発明は、哺乳動物における片頭痛および他の血管性頭痛の治療法に関する。本方法は、薬学的有効量の環状グアノシン３’５’−一リン酸特異的ＰＤＥ５を阻害する薬剤を必要とする個体に投与する工程を含む。ＰＤＥ５インヒビターを、単独、第２のＰＤＥ５インヒビターと組み合わせるか、他の公知の抗片頭痛治療と組み合わせて投与することができることが意図される。
【００３４】
本明細書中で使用される、「治療」は、片頭痛の臨床症状の軽減もしくは消失および／または片頭痛間隔の増加および／または片頭痛の再発防止と定義する。片頭痛の「臨床症状」には、頭痛、悪心、嘔吐、光および／または音に対する過敏症、目眩、悪寒、震え、蒼白、失語症、片側麻痺、下痢、および視覚障害が含まれる。
【００３５】
用語「ＩＣ５０」は、単回用量応答実験において、５０％酵素阻害する化合物濃度と定義する。したがって、ＩＣ５０値は、ＰＤＥ５を含め、化合物がＰＤＥを阻害する潜在性の尺度である。化合物のＩＣ５０値の同定を、一般に、Ｃｈｅｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２２、３０９９〜３１０８、１９７３に概ね記載の公知のｉｎ ｖｉｔｒｏ法によって行うことができる。
【００３６】
用語「阻害」または「阻害する」は、片頭痛の臨床症状の軽減または消失および／または片頭痛間隔の増加、または片頭痛の臨床症状の再発防止に十分な程度のＰＤＥ５の酵素活性の遮断をいう。
【００３７】
用語「薬学的有効量」は、ＰＤＥ５を阻害することができ、且つ片頭痛の臨床症状を改善し、そして／または片頭痛もしくはその臨床症状の再発を予防もしくは軽減する化合物の量を示す。
【００３８】
用語「薬剤」または「薬物」は、薬学的用途に適切な化合物をいう。
【００３９】
用語「ＰＤＥ５インヒビター」は、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５活性を阻害する薬剤をいう。本発明で有用なＰＤＥ５インヒビターは、環状グアノシン３’５’−一リン酸特異的ＰＤＥ５を阻害し、ヒト組換えＰＤＥ５に対するＩＣ５０値が約１０ｎＭ以下である薬剤である。好ましくは、ＰＤＥ５インヒビターのＩＣ５０値は、約５ｎＭ以下、より好ましくは約３ｎＭ以下、最も好ましくは約１ｎＭ以下である。最も好ましいＰＤＥ５インヒビターは、選択的ＰＤＥ５インヒビター（すなわち、ＰＤＥ５を阻害するが他のＰＤＥ酵素（すなわち、ＰＤＥ１〜ＰＤＥ４およびＰＤＥ６〜ＰＤＥ９、特にＰＤＥ６およびＰＤＥ１ｃ）を有意に阻害しない化合物）である。したがって、好ましいインヒビターについて、ＰＤＥ５阻害についてのＩＣ５０値は、ＰＤＥ１〜ＰＤＥ４およびＰＤＥ６〜ＰＤＥ９、特にＰＤＥ６およびＰＤＥ１ｃ阻害についてのＩＣ５０値の約１／１００未満、より好ましくは約１／５００未満、最も好ましくは約１／１０００未満である。
【００４０】
ＰＤＥ５インヒビターを、例えば、経口、静脈内、筋肉内、または皮下経路によって全身投与することができる。ＰＤＥ５インヒビターを、肺投与用のエアゾール、鼻腔内投与用のスプレーとして投与するか、脳脊髄液に脳室内または髄腔内投与するか、連続注入ポンプによって静脈内投与することができる。ＰＤＥインヒビターを、例えば、小滴（とくに、点眼薬）、軟膏、パッチを介して局所投与するか、例えば、坐剤または浣腸によって直腸または膣に投与することもできる。併用治療のために、第１のＰＤＥ５インヒビターおよび／または別の抗片頭痛治療薬を同時または連続投与することができる。
【００４１】
ＰＤＥ５インヒビターを、２４時間にわたり約０．１〜約１０００ｍｇ、好ましくは毎日約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約２〜約２０ｍｇを投与することができる。必要に応じて、投薬量を、１日１回、またはより長いまたはより短い間隔で同量を投与することができる。当業者は、各患者の良好な診療および臨床状態によって同定される有効量および投薬計画を容易に至適化することができる。
【００４２】
例えば、適切な投薬量を、適切な用量−応答データと組み合わせた確立された血液レベル投薬量の同定アッセイの使用によって確認することができる。最終投薬量計画を、主治医の種々の要因（例えば、薬物の比活性、患者の病態の重症度および応答性、患者の年齢、病態、体重、性別及び食生活、臨床症状の重症度、投薬時間、および他の臨床要因）考慮によって決定する。組み合わせて使用する場合、治療効果を発揮するために必要な各薬剤の用量は、ＰＤＥ５インヒビターを単独で使用する場合に必要な用量よりも少なくてよい。
【００４３】
本発明は、片頭痛患者のＰＤＥ５阻害により有効な治療法が得られるという発見に基づく。したがって、本発明で有用なＰＤＥ５インヒビターは化学構造が有意に変化し、本方法でのＰＤＥ５インヒビターの使用は、特定の化学構造に依存しない。しかし、ＰＤＥ５阻害能力を有する好ましい化合物には、構造式（Ｉ）：
【００４４】
【化１４】
2004507514.tif 000007
【００４５】
（式中、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はｎ−プロピルであり、Ｒ３はエチル、ｎ−プロピル、またはアリルであり、Ｒ４はＣＯＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、または１−メチル−２−イミダゾリルであり、Ｒ５およびＲ６は窒素原子と結合してモルホリノまたは４−Ｎ（Ｒ１１）−ピペラジニル基を形成し、Ｒ９およびＲ１０は窒素原子と結合して４−Ｎ（Ｒ１２）−ピペラジニル基を形成し、Ｒ１１はメチルまたはアセチルであり、Ｒ１２は水素、メチル、２−プロピル、または２−ヒドロキシエチルである）を有する化合物が含まれる。
【００４６】
式（Ｉ）の構造の化合物およびその調製は、欧州特許第０７０２５５５号で開示されている（その開示が本明細書中で参考として援用される）。好ましい（Ｉ）の化合物には、以下が含まれる：
５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−（２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）；
５−（２−アルキルオキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−（２−エトキシ−５−［４−（２−プロピル）−１−ピペラジニルスルホニル］−フェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−（２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］−フェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−（５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−（２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）−フェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−（２−エトキシ−５−（１−メチル−２−イミダゾリル）フェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；およびその混合物。
【００４７】
構造式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、以下の構造式を有するシルデナフィルである：
【００４８】
【化１５】
2004507514.tif 000008
【００４９】
好ましい化合物の別のクラスは、Ｄａｕｇａｎに付与された米国特許第５，８５９，００６号およびＤａｕｇａｎらに付与された米国特許第５，９８１，５２７号（それぞれ本明細書中で参考として援用される）に開示されている。強力且つ選択的なＰＤＥ５インヒビターを含むこの化合物クラスは、片頭痛治療に有用であり、以下の構造式（ＩＩ）
【００５０】
【化１６】
2004507514.tif 000009
【００５１】
（式中、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル、およびアリールＣ１−３アルキルからなる群から選択され、アリールはフェニルまたはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、メチレンジオキシ、およびヘテロアリールＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されたフェニルであり、ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換されたチエニル、フリル、またはピリジルであり、
Ｒ１５は、ベンゼン、チオフェン、フラン、およびピリジンからなる群から選択される任意選択的に置換された単環式芳香環またはベンゼン環の１つの炭素原子を介して残りの分子に結合した任意選択的に置換された二環式の環：
【００５２】
【化１７】
2004507514.tif 000010
【００５３】
を示し、融合環Ａは飽和または部分的もしくは完全に不飽和の５員環または６員環であり、炭素原子および任意選択的に酸素、硫黄、および窒素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、
Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルであるか、Ｒ１６およびＲ１４は共に３員環もしくは４員環のアルキルまたは５員環または６員環のアルキル鎖成分を示す）ならびにその塩および溶媒和物を有する。
【００５４】
構造式（ＩＩ）の好ましい化合物は、Ｒ１３は水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１５はハロゲンおよびＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換することができる二環式の環：
【００５５】
【化１８】
2004507514.tif 000011
【００５６】
であり、Ｒ１６は水素またはＣ１−３アルキルである化合物である。
【００５７】
構造式（ＩＩ）の好ましい化合物には、以下が含まれる：
シス−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−ピリジルメチル）−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド−［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
シス−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］−フラン−５−イル）−２−メチルピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド−［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
シス−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（５−ブロモ−２−チエニル）−２−メチルピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド−［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
シス−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−ブチル−６−（４−メチルフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド−［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−イソプロピル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−シクロペンチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−シクロプロピル−メチル−６−（４−メトキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド−［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（５ａＲ，１２Ｒ，１４ａＳ）−１，２，３，５，６，１１，１２，１４ａ−オクタヒドロ−１２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロロ［１’’，２’’：４’，５’］−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−５−１，４−ジオン；
シス−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−シクロプロピル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド−［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（５−ベンゾフラニル）−２−メチルピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（５−ベンゾフラニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（５−ベンゾフラニル）−３−メチルピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド−［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（５−ベンゾフラニル）−２，３−ジメチルピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（５−ベンゾフラニル）−２−イソプロピル−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；その生理学的に許容可能な塩および溶媒和物；ならびにその混合物。構造式（ＩＩ）の化合物は、他のＰＤＥ酵素を超えるＰＤＥ５阻害選択性により特に有利である。
【００５８】
構造式（ＩＩ）の３つの好ましい化合物は、以下である：
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（５−ベンゾフラニル）−２−メチルピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；および
（３Ｓ，６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２，３−ジメチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；ならびにその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物（例えば、水和物）。
【００５９】
これらの構造式（ＩＩ）の特に好ましい化合物は、以下の構造式を有する：
【００６０】
【化１９】
2004507514.tif 000012
【００６１】
【化２０】
2004507514.tif 000013
【００６２】
好ましい化合物のさらに別のクラスは、ＷＯ ９９／２４４３３（本明細書中で参考として援用される）に開示されている。この化合物は、以下の構造式（ＩＩＩ）
【００６３】
【化２１】
2004507514.tif 000014
【００６４】
（式中、Ｒ５はメチルまたはエチルであり、
Ｒ６はエチルまたはプロピルであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、任意選択的に独立して２つまでのヒドロキシまたはメトキシで置換された５つまでの炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル鎖であるか、
Ｒ７およびＲ８は窒素と結合してピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、または式：
【００６５】
【化２２】
2004507514.tif 000015
【００６６】
の残基を形成し、
Ｒ３７は水素、ホルミル、またはそれぞれ３つまでの炭素原子を有する直鎖または分岐アシルまたはアルコキシカルボニルであるか、
任意選択的に独立して１つまたは２つのヒドロキシ、カルボニルで置換された３つまでの炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルまたはそれぞれ３つまでの炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシまたはアルコキシカルボニル、または式−（Ｄ）ｆＮＲ３８Ｒ３９または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）（ＯＲ４３）の基（式中、
ｆは０または１であり、
Ｄは式−ＣＯの基であり、
Ｒ３８およびＲ３９は、独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ４２およびＲ４３は、独立して、水素、メチル、またはエチルである）であるか、
Ｒ３７はシクロペンチル、
Ｒ３およびＲ４が窒素原子と結合して形成された複素環は、独立して、１つまたは２つのヒドロキシ、ホルミル、カルボニル、およびそれぞれ３つまでの炭素原子を有する直鎖または分岐アシルまたはアルコキシカルボニル、または式−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）（ＯＲ４７）もしくは−（ＣＯ）ｊＮＲ４９Ｒ５０の基で任意選択的にジェミナルに置換され、
Ｒ４６およびＲ４７は、独立して、水素、メチル、またはエチルであり、
ｊは０または１であり、
Ｒ４９およびＲ５０は、独立して、水素またはメチルであり、そして／またはＲ３とＲ４が窒素原子と結合して形成された前記複素環は、独立して１つまたは２つのヒドロキシ、カルボニルで任意選択的に置換された３つまでの炭素原子を有する直鎖または分岐した基、または式Ｐ（Ｏ）ＯＲ５３ＯＲ５４の残基で任意選択的に置換され、
Ｒ５３およびＲ５４は、独立して、水素、メチル、もしくはエチルであり、そして）／またはＲ３とＲ４が窒素原子と結合して形成された前記複素環は、Ｎ結合ピペリジニルまたはピロリジニルを介して任意選択的に置換され、
Ｒ９は水素であり、
Ｒ１０はエトキシまたはプロピルである）ならびにその塩、水和物、Ｎ−オキシド、および異性体を有する。
【００６７】
構造式（ＩＩＩ）の好ましい化合物は、以下の式：
【００６８】
【化２３】
2004507514.tif 000016
【００６９】
を有する１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−アストリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンおよびバルデナフィルとしても公知の２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンである。
【００７０】
本方法で有用なＰＤＥ５インヒビターの他の例は、米国特許第６，００１，８４７号、ＷＯ９３／０７１２４、ＷＯ９３／０７１４９、ＷＯ９３／１２０９５、ＷＯ９４／０５６６１、ＷＯ９４／００４５３、ＷＯ９６／２６９４０、ＷＯ９７／４３２８７、ＷＯ９８／４９１６６、ＷＯ９８／５３８１９、ＷＯ９９／２１８３１、ＷＯ９９／２６９４６、ＷＯ９９／２８３１９、ＷＯ９９／２８３２５、ＷＯ９９／４２４５２、ＷＯ９９／５４２８４、ＷＯ９９／５４３３３、ＷＯ００／１５６３９、ＷＯ００／２７７４５、欧州特許第０４６３７５６号、同第０５２６００４号、および同第０９９５７５０号（それぞれ本明細書中で参考として援用される）に開示されたものである。
【００７１】
片頭痛治療に有用なＰＤＥ５インヒビターの他の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジリン−７−オン；
３−エチル−５−（５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても公知の（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
１−（６−エトキシ−５−［３−エチル−６，８−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］３−ピリジルスルホニル）−４−エチルピペラジンとしても公知の５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（１−メチルピペラジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；
１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール）−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸一ナトリウム塩；
（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン（フラズロシリン）；
シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；
３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボン酸、
４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；
１−メチル−５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾール（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；
１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸一ナトリウム塩；
Ｅ−８０１０およびＥ−４０１０（Ｅｉｓａｉ）；および
Ｂａｙ−３８−３０４５および３８−９４５６ （Ｂａｙｅｒ）。
【００７２】
本発明の使用で最も好ましいＰＤＥ５インヒビターは、（ａ）強力であり（すなわち、ＰＤＥ５に対するＩＣ５０値が１０ｎＭ未満である）、（ｂ）選択性があり（すなわち、一組変えＰＤＥ５に対するＩＣ５０がＰＤＥ６またはＰＤＥ１ｃよりも少なくとも１／１００未満である）、そして（ｃ）片頭痛および他の血管性頭痛治療についての所望の物理的および生物学的性質（例えば、十分な水溶性、生物学的利用能、および代謝安定性）を有する。ＰＤＥインヒビターは副作用として頭痛を引き起こすことが公知であるので、ＰＤＥ５インヒビターの片頭痛治療能力は予想外である。例えば、シルデナフィルで治療した患者のうち１６％は、副作用として頭痛が報告されている（偽薬では４％）。
【００７３】
選択性に関して、好ましいＰＤＥ５インヒビターは、少なくとも２００倍、のＰＤＥ６／ＰＤＥ５およびＰＤＥ１ｃ／ＰＤＥ５のＩＣ５０阻害指数を示し、１，０００倍以上の範囲を示し得る。ＰＤＥ６／ＰＤＥ５阻害指数は、ＰＤＥ６に対する化合物のＩＣ５０値とＰＤＥ５に対する化合物のＩＣ５０値との比である。ＰＤＥ１ｃ／ＰＤＥ５阻害指数は、ＰＤＥ１ｃおよびＰＤＥ５を同様に定義したものである。本発明の利点を完全に達成するために、化合物のＰＤＥ６／ＰＤＥ５およびＰＤＥ１ｃ／ＰＤＥ５のＩＣ５０阻害指数は少なくとも１００であり、ヒト組換えＰＤＥ５のＩＣ５０は、約５ｎＭ以下（例えば、約０．１〜約５ｎＭ）である。
【００７４】
いかなる処方を行うことなく本発明の方法で使用した化合物を直接投与可能であるが、典型的には、ＰＤＥ５インヒビターを薬学的に許容可能な賦形剤および少なくとも１つの有効成分を含む薬学的組成物の形態で投与する。これらの化合物を、種々の経路（経口、口内、舌下、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含む）で投与することができる。本発明の方法で使用した多数の化合物は、注射および経口組成物として有効である。このような組成物を、薬学分野で周知の様式で調製し、これには少なくとも１つの活性化合物を含む。
【００７５】
本発明で使用した組成物の作製では、ＰＤＥ５インヒビターを、通常、賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈するか、キャリア（カプセル、サシェ、紙、または他の容器であり得る）中に封入する。希釈剤として賦形剤を使用する場合、ＰＤＥ５インヒビターの媒体、キャリア、媒質として作用する固体、半固体、または液体材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸薬、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ剤、エアゾール剤（固体または液体媒質として）、軟膏（例えば、１０重量％までのＰＤＥ５インヒビターを含む）、軟および硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射用溶液、および滅菌封入粉剤の形態であり得る。
【００７６】
処方物の調製では、他の成分との組み合わせの前にＰＤＥ５インヒビターを粉砕して適切な粒子サイズを得ることができる。ＰＤＥ５インヒビター実質的に不要である場合、通常、２００メッシュ未満の粒子サイズに粉砕する。ＰＤＥ５インヒビターが実質的に水溶性を示す場合、通常、処方物中で実質的に均一な分布が得られるように粒子サイズを粉砕によって調整する（約４０メッシュ）。
【００７７】
本発明で使用した組成物を処方して、当該分野で公知の手順の使用による患者への投与後に、ＰＤＥ５インヒビターを急速に放出するか、徐放するか、遅延型放出させることができる。
【００７８】
組成物を単位投薬形態で処方することが好ましい。用語「単位投薬形態」は、ヒト被験体および他の哺乳動物用の単回用量として適切な物理的個別の単位をいい、各単位は、所望の治療効果が得られるように計算された所定量のＰＤＥ５インヒビターおよび任意選択的な第２の有効成分、および、典型的には、適切な薬学的賦形剤を含む。ＰＤＥ５インヒビターは、一般に、広範な投薬量範囲で有効である。しかし、実際に投与されるＰＤＥ５インヒビターおよび任意選択的な第２の有効成分の量は、関連する環境に照らして医師が決定すると理解される。
【００７９】
以下の非限定的な実施形態を考慮すれば、本発明の多数のさらなる態様および利点が当業者に明らかである。
【００８０】
実施例１
ヒトＰＤＥ５インヒビター
ＡＤＨ１プロモーターおよびターミネーターよりもむしろ酵母ＡＤＨ２プロモーターおよびターミネーターを組み込んだＶ．Ｐｒｉｃｅら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１８５、３０８〜３１８頁、１９９０に記載の基本ＡＤＨ２プラスミド由来の酵母形質転換ベクターを使用し、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ宿主は１９９８年８月３１日にアメリカンタイプカルチャーコレクションにアクセッション番号ＡＴＣＣ７４４６５で寄託されたプロテアーゼ欠損株ＢＪ２−５４であること以外は、本質的に米国特許第５，７０２，９３６号（本明細書中で参考として援用される）の実施例７に記載のようにヒトＰＤＥ５の組換え生産を行った。形質転換宿主細胞を、微量元素類およびビタミン類を含む２×ＳＣ−ｌｅｕ培地（ｐＨ６．２）中で増殖させた。２４時間後、グリセロールを含むＹＥＰ培地を２×ＹＥＰ／３％グリセロールの最終濃度まで添加した。約２４時間後、細胞を回収し、洗浄し、−７０℃で保存した。
【００８１】
細胞ペレット（２９ｇ）を、同体積の溶解緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ８．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭジチオスレイトール、１ｍＭベンズアミジン、および１０μＭ ＺｎＳＯ４）を使用して氷上で解凍した。細胞を２０，０００ｐｓｉのＮ２を使用したマイクロフリューダイザー中で溶解した。溶解物を遠心分離し、０．４５μＭの使い捨て濾紙で濾過した。濾過物を、１５０ｍｌのＱ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムに供した。カラムを１．５倍体積の緩衝液Ａ（２０ｍＭ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓプロパン、ｐＨ６．８、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭジチオスレイトール、１０μＭ ＺｎＳＯ４）で洗浄し、段階的勾配の１２５ｍＭ ＮａＣｌの緩衝液Ａ溶液、その後の直線勾配の１２５〜１０００ｍＭ ＮａＣｌの緩衝液Ａ溶液で溶出した。
【００８２】
直線勾配由来の活性画分を、緩衝液Ｂ（２０ｍＭ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓプロパン、ｐＨ６．８、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭジチオスレイトール、１０μＭ ＺｎＳＯ４および２５０ｍＭ ＫＣｌ）を含む１８０ｍｌのハイドロキシアパタイトカラムに供した。ローディング後、カラムを２倍体積の緩衝液Ｂで洗浄し、０〜１２５ｍＭの直線勾配のリン酸カリウムの緩衝液Ｂ溶液で溶出した。活性分画をプールし、６０％硫酸アンモニウムで沈殿させ、緩衝液Ｃ（２０ｍＭ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓプロパン、ｐＨ６．８、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭジチオスレイトール、および１０μＭ ＺｎＳＯ４）に再懸濁した。プールを１４０ｍｌのＳｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ−３００ＨＲカラムに供し、緩衝液Ｃで溶出した。活性画分を５０％グリセロールで希釈し、−２０℃で保存した。得られた調製物は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより純度約８５％であった。
【００８３】
実施例２
ＰＤＥ５活性のアッセイ
ＰＤＥ５活性を、当該分野の標準的アッセイによって測定することができる。例えば、任意のＰＤＥの比活性を、以下のように同定することができる。活性炭分離技術を使用したＰＤＥアッセイを、本質的にＬｏｕｇｈｎｅｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７１、７９６〜８０６、１９９６に記載のように行う。このアッセイでは、ＰＤＥ５活性は、ＰＤＥ５活性の存在量に比例して［３２Ｐ］ｃＧＭＰを［３２Ｐ］５’ｃＧＭＰに変換する。次いで、ヘビ毒５’−ヌクレオチダーゼ作用によって［３２Ｐ］５’ｃＧＭＰを遊離［３２Ｐ］リン酸塩および非標識アデノシンに定量的に変換する。したがって、遊離された［３２Ｐ］リン酸塩は、酵素活性に比例する。４０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、１μＭ ＺｎＳＯ４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、および０．１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン（最終濃度）を含む３０℃で１００μＬの反応混合物中でアッセイを行う。ＰＤＥ５は、３０％未満の基質の全加水分解が得られる量で存在する。アッセイを、基質（１ｍＭ ［３２Ｐ］ｃＧＭＰ）の添加によって開始し、混合物を１２分間インキュベートする。次いで、７５μｇのＣｒｏｔａｌｕｓ ａｔｒｏｘヘビ毒を添加し、３分以上インキュベーションを継続する（全部で１５分間）。２００μＬの活性炭（０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ４）の２５ｍｇ／ｍｌ懸濁液）の添加によって反応を停止させる。活性炭を沈殿させるための遠心分離後（７５０×ｇで３分間）、シンチレーションカウンターでの放射能同定のために上清サンプルを取り出し、ＰＤＥ５活性を計算する。
【００８４】
実施例３
ＰＤＥ５インヒビターの効果を測定するためのアッセイ
ＰＤＥ５調製物の酵素活性に対する本発明の化合物のインヒビター効果を、尺度にもとづいで原則的に互いに異なり、本質的に同一のＩＣ５０値が得られる２つのアッセイのいずれかでアッセイすることができる。両アッセイは、Ｗｅｌｌｓら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、３８４、４３０、１９７５の手順の修正形態を含む。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、３ｍＭ 酢酸マグネシウム、１ｍＭ ＥＧＴＡ、５０μｇ／ｍｌヘビ毒ヌクレオチダーゼ、および５０ｎＭ ［３Ｈ］−ｃＧＭＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を含む総体積２００μｌの溶液中で第１のアッセイを行う。本発明の化合物をアッセイ物で最終的に２％存在するＤＭＳＯ中に溶解する。アッセイ物を、３０℃で３０分間インキュベートし、８００μｌの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭテオフィリン、０．１ｍＭアデノシン、および０．１ｍＭグアノシンの添加によって反応を停止させる。混合物を０．５ｍｌ ＱＡＥ Ｓｅｐｈａｄｅｘカラムに供し、２ｍｌの０．１Ｍ蟻酸塩（ｐＨ７．４）で溶出した。溶出物の放射能を、Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ Ｈｉｓａｆｅ ３のシンチレーションカウンティングによって測定する。
【００８５】
第２に、マイクロプレートＰＤＥアッセイは、マルチスクリーンプレートおよび真空マニホルドを使用する。アッセイ物（１００μｌ）は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ酢酸マグネシウム、１ｍＭ ＥＧＴＡ、および２５０μｇ／ｍｌヘビ毒ヌクレオチダーゼを含む。反応混合物の他の成分は上記である。インキュベーション終了後、全アッセイ物を、濾過によってＱＡＥ Ｓｅｐｈａｄｅｘマイクロカラムプレートにロードする。遊離放射能を、２００μｌの水で溶出し、その５０μｌアリコートを上記のようにシンチレーションカウンティングによって分析する。
【００８６】
実施例４
片頭痛におけるＰＤＥ５インヒビターの生理学的効果の評価
化合物の片頭痛の臨床症状の軽減および／または片頭痛の臨床症状の軽減または予防に関する生理学的効果を評価する臨床研究において、片頭痛治療用のＰＤＥ５を阻害する化合物を使用する。本研究は、他の全ての点では正常な健常患者における二重盲検偽薬調節交差研究である。患者に１〜２０ｍｇの試験化合物または偽薬のいずれかを投与する。研究評価項目を、特に臨床症状の軽減を評価するために開発された質問表を使用して測定する。さらなる評価項目は、次の片頭痛までの経過時間の測定である。
【００８７】
実施例５
硬膜タンパク質の管外遊出動物モデル
多数の症状発現前実験動物モデルが記載されている。一般的に使用されているモデルは、Ｐｈｅｂｕｓら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、６１（２１）、２１１７〜２１２６頁、１９９７に記載されている本発明の化合物の評価に使用することができる硬膜管外遊出モデルである。
【００８８】
このモデルでは、ハーラン・スピローグ−ドーリーラット（２５０〜３５０ｇ）を、ペントバルビタールナトリウムの腹腔内投与（６５ｍｇ／ｋｇ）によって麻酔し、−３．５ｍｍにセットした切歯バーを備える定位フレーム（Ｄａｖｉｄ Ｋｏｐｆ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に置いた。頭皮を正中矢状切開後、頭蓋に二対の両側穴を開けた（６ｍｍ後部、２．０および４．０ｍｍ側方）。先端以外は絶縁したステンレススチール刺激電極対（Ｒｈｏｄｅｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｉｎｃ．）を、両半球に深さ９ｍｍに差し込んだ。
【００８９】
大腿静脈を曝露し、所定の用量の試験化合物を１ｍＬ／ｋｇの投与体積で静脈内（ｉ．ｖ．）注射するか、試験化合物を２ｍＬ／ｋｇの体積で強制飼養によって経口（ｐ．ｏ．）投与した。ｉ．ｖ．注射から約８分後、５０ｍｇ／ｋｇのエバンスブルー、蛍光色素、もまた静脈内注射した。エバンスブルーを血液中でタンパク質と複合化し、これはタンパク質管外遊出のマーカーとして機能した。試験化合物注射から厳密に１０分後、左側の三叉神経ガングリオンを、モデル２７３　ｐｏｔｅｎｔｉｏｓｔａｔ／ｇａｌｖａｎｏｓｔａｔ（ＥＧ＆Ｇ Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を使用して１．０ｍＡ（５Ｈｚ、持続時間４ｍｓｅｃ）の電流で３分間刺激した。
【００９０】
刺激から１５分後、動物を屠殺し、４０ｍＬの生理食塩水で瀉血した。頭皮上部を除去して硬膜を採取し易くした。両半球から膜サンプルを取り出し、水でリンスし、顕微鏡スライド上に広げた。一旦乾燥させると、組織を７０％グリセロール／水溶液を使用してカバーガラスをのせた。
【００９１】
回折格子分光器および分光光度計を具備した蛍光顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ）を使用して、各サンプル中のエバンスブルーを定量した。約５３５ｎｍの励起波長を使用し、６００ｎｍでの放出強度を同定した。顕微鏡は、電動式載物台を具備し、パーソナルコンピュータに接続されていた。これにより、載物台のコンピュータ制御移動が容易になり、各硬膜サンプルに対して２５ポイント（５００ｍｍステップ）で蛍光測定した。測定値の平均および標準偏差を、コンピュータで同定した。
【００９２】
三叉神経ガングリオンの電気刺激によって誘導された管外遊出は、同側性効果を示した（すなわち、三叉神経ガングリオンが刺激された硬膜側のみで起こる）。これにより、他方の（非刺激）硬膜半球をコントロールとして使用可能である。非刺激側における管外遊出量に対する刺激側由来の硬膜における管外遊出量の比を計算した。生理食塩水のみを投与したコントロール動物の比は約１．９であった。対照的に、刺激側由来の硬膜における管外遊出を有効に予防する化合物での比は約１．０であった。
【００９３】
上記の二重管外遊出モデルを使用して、ラットにおいて化合物（ＩＩｃ）を試験した。化合物（ＩＩｃ）のヒト組換えＰＤＥ５に対するＩＣ５０は２．４ｎＭである。化合物（ＩＩｃ）のＰＤＥ１〜４および７〜１０に対するＰＤＥ５の選択性は、２８００倍である。ラットにおける２０ｍｇ／ｋｇの化合物（ＩＩｃ）の静脈内投与により、化合物（ＩＩｃ）の総血漿レベルは約１５００ｎｇ／ｍＬであり、半減期（ｔ１／２）は３．８時間である。これは、最大濃度（Ｃｍａｘ）での化合物（ＩＩｃ）の遊離濃度（約３７５ｎＭ）に相当する。この化合物（ＩＩｃ）量はＰＤＥ５を阻害するが、ＰＤＥ１〜４および７〜１０を阻害しない。
【００９４】
特定の片頭痛ラット血漿タンパク質管外遊出（ＰＰＥ）モデルでは、化合物（ＩＩｃ）を静脈内投与した。化合物（ＩＩｃ）の３および１０ｎｇ／ｋｇの用量では、投与１０分後の麻酔ラットでＰＰＥが最も阻害された（すなわち、管外遊出比はそれぞれ１．２および１．０）。管外遊出比約１は、管外遊出の完全な阻害を示す。０．３ｎｇ／ｋｇの化合物（ＩＩｃ）は、約２の管外遊出比を示し、コントロールサンプル（すなわち、媒体のみ）は、約１．８の管外遊出比を示した。比較のために、コントロール化合物ナラトリプタンは、同一の試験において０．１ｎｇ／ｋｇでＰＰＥを阻害する。この実施例は、ＰＤＥ５インヒビターの投与は、有効な片頭痛治療であることを例示している。
【００９５】
実施例６
臨床例
３０年にわたり１ヶ月間に３〜４回１２〜２４時間継続し、悪心および嘔吐を伴う重篤な片頭痛を罹患する５４歳の男性が本研究の被験体であった。研究の数年前に、被験体は、片頭痛の際に継続した投薬（特にスマトリプタン含有製剤）が必要であった。患者はまた、糖尿病および勃起障害を罹患していた。患者を、５０または１００ｍｇの投薬量で１週間に２〜３回ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）（すなわち、有効成分はシルデナフィルである）で治療した。患者は、片頭痛に陽性効果を満たしており、２５〜５０ｍｇの投薬量で週３〜４回のＶＩＡＧＲＡ（登録商標）を投与し始めた。ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）投薬計画を開始したところ、患者は１年半を超えて片頭痛から完全に開放された。患者のＶＩＡＧＲＡ（登録商標）投薬計画を中止した場合、その直後から重篤な片頭痛を再発した。その直後に患者のＶＩＡＧＲＡ（登録商標）投薬計画を再開すると、片頭痛は完全に発症しなくなった。
【００９６】
実施例７
本発明の方法で使用される処方物の例には、以下が含まれるがこれらに限定されない。
【００９７】
経口投与用錠剤
Ａ．直接圧縮
【００９８】
【表１】
2004507514.tif 000017
【００９９】
有効成分を篩にかけ、賦形剤とブレンドした。得られた混合物を、錠剤に打錠した。
【０１００】
Ｂ．湿式顆粒化
【０１０１】
【表２】
2004507514.tif 000018
【０１０２】
ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびポリソルベート８０を水に溶解した。得られた溶液を使用して、有効成分を顆粒化した。乾燥後、顆粒を選別し、高温圧縮で押し出し成形した。押し出し成形物を、粉砕および／または選別し、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化珪素、およびステアリン酸マグネシウムとブレンドした。得られた混合物を打錠して錠剤にした。
【０１０３】
有効成分と他の賦形剤との比の変更によって、他の強度の錠剤を調製することができる。
【０１０４】
フィルムコート錠剤
上記の錠剤処方物をフィルムコートした。
【０１０５】
【表３】
2004507514.tif 000019
【０１０６】
従来のフィルムコーティング装置を使用して、錠剤をフィルムコーティングした。
【０１０７】
カプセル
【０１０８】
【表４】
2004507514.tif 000020
【０１０９】
有効成分を篩にかけ、賦形剤とブレンドした。適切な装置を使用して、混合物をＮｏ．１硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０１１０】
当業者により、本発明の好ましい実施形態の上記説明を考慮すれば、本発明の実施形態の多数の修正形態および変更形態が予想される。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004507514.tif 000086
【国際調査報告】
2004507514.tif 000087
2004507514.tif 000088
2004507514.tif 000089
2004507514.tif 000090