(57)【要約】本発明の化合物は、式(I)：【化１】2004534776.tif 000011［式中、R1及びR2は、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-10シクロアルキルC0-6アルキル及びC4-12架橋シクロアルキルからなる群より選択され;R3は、C1-6アルキル、NH2及びR5CONHからなる群より選択され;R4は、CH2F、CHF2、CF3CH2、CF3CHF及びCF3CF2からなる群より選択され;そしてR5は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、フェニル、HO2CC1-6アルキル、C1-6アルキルOCOC1-6アルキル、C1-6アルキルOCO、H2NC1-6アルキル、C1-6アルキルOCONHC1-6アルキル及びC1-6アルキルCONHC1-6アルキルからなる群より選択される。］の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。式(I)の化合物はCOX-2の有効で且つ選択的阻害剤であり、種々の症状及び疾患の疼痛、熱、炎症の治療に有用である。
2004534776.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2004534776.tif 000009
［式中、
R1及びR2は、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-10シクロアルキルC0-6アルキル及びC4-12架橋(bridged)シクロアルキルからなる群より選択され;
R3は、C1-6アルキル、NH2及びR5CONHからなる群より選択され;
R4は、CH2F、CHF2、CF3CH2、CF3CHF及びCF3CF2からなる群より選択され;そして、
R5は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、フェニル、HO2CC1-6アルキル、C1-6アルキルOCOC1-6アルキル、C1-6アルキルOCO、H2NC1-6アルキル、C1-6アルキルOCONHC1-6アルキル及びC1-6アルキルCONHC1-6アルキルからなる群より選択される。］
の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
R1がHである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2が直鎖C1-6アルキル又は分枝鎖C3-6アルキル等のC1-6アルキルである請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
R3がC1-6アルキルである請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
R4がCH2F又はCHF2である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
R5がC1-6アルキル、フェニル及びアミノメチルからなる群より選択される請求項１〜５のいずれかより選択される化合物。
【請求項７】
実施例1及び2に記載の式(I)の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって:
(A)式(II)のアミンHNR1R2又はその保護誘導体と式(III)：
【化２】
2004534776.tif 000010
の化合物とを反応させ、その後、必要であれば、
(B)式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換し;及び／又は、
(C)式(I)の保護誘導体を脱保護する。
ことを含む前記方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の生理学的に許容される担体又は賦形剤との混合物中に含む医薬組成物。
【請求項１０】
ヒト又は獣医薬に使用するための請求項１〜７のいずれか１項記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
COX-2によって媒介される症状を患うヒト又は動物被験体の治療方法であって、該被験体に請求項１〜７のいずれか１項記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む前記方法。
【請求項１２】
炎症性疾患を患うヒト又は動物被験体の治療方法であって、該被験体に請求項１〜７のいずれか１項記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む前記方法。
【請求項１３】
COX-2によって媒介される症状の治療のための治療薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
炎症性疾患の治療のための治療薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物及び医学におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
酵素シクロオキシゲナーゼ(COX)は、近年２つのアイソフォーム、COX-1及びCOX-2で存在することが発見された。COX-1はもともと確認される構成酵素に相当するが、COX-2は分裂促進因子、エンドトキシン、ホルモン、サイトカイン及び増殖因子を含む多くの作用剤により急速に且つ容易に誘導可能である。COXの作用により生成するプロスタグランジンは生理学的な且つ病理学的な両方の役割を有する。COX-1は主として消化管の完全性及び腎血流量の維持等の重要な生理学的機能を負うと一般に信じられている。これと対照的に、誘導可能体COX-2は、主としてプロスタグランジンの病理学的効果の原因であると信じられ、そこでは炎症薬、ホルモン、増殖因子及びサイトカイン等の作用薬に応答して該酵素の急速な誘導が起こる。それゆえにCOX-2の選択的阻害剤は、COX-1の阻害に関連する潜在的な副作用を示さない、抗炎症性、解熱鎮痛特性を有すると思われる。近年、我々はCOX-2の有効で選択的な阻害剤である化合物の新規な一群を見出した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
従って、本発明は、式(I)：
【化１】
2004534776.tif 000003
［式中、
R1及びR2は、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-10シクロアルキルC0-6アルキル及びC4-12架橋(bridged)シクロアルキルからなる群より選択され;
R3は、C1-6アルキル、NH2及びR5CONHからなる群より選択され;
R4は、CH2F、CHF2、CF3CH2、CF3CHF及びCF3CF2からなる群より選択され;そして、
R5は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、フェニル、HO2CC1-6アルキル、C1-6アルキルOCOC1-6アルキル、C1-6アルキルOCO、H2NC1-6アルキル、C1-6アルキルOCONHC1-6アルキル及びC1-6アルキルCONHC1-6アルキルからなる群より選択される。］
の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００４】
好適な薬学的に許容される塩としては、アミン官能基NR1R2と形成される酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としては、Berge、Bighley及びMonkhouse(J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19)に記載されたものが挙げられる。そのような塩は無機及び有機酸から形成することができる。それらの代表的な例としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ(pamoic)酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、タウロコール酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸及び硝酸が挙げられる。
【０００５】
医薬用途に関しては上で言及した塩は生理学的に許容される塩であるが、他の塩も用途がある(例えば、式(I)の化合物及びその生理学的に許容される塩の製造において)ことが理解されるであろう。
【０００６】
基又は基の部分としての用語「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル又はt-ブチル基を意味する。
【０００７】
本発明は式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の全ての異性体（全ての、幾何異性体、互変異性体及び光学異性体を含む）及びそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含するということが理解されなければならない。
【０００８】
本発明のある態様では、R1はHである。
本発明のある態様では、R2は直鎖C1-6アルキル(例えば、n-プロピル、n-ブチル又はn-ペンチル)等のC1-6アルキルである。
本発明のある態様では、R2はs-ブチル又はt-ブチル(例えば、s-ブチル)等の分枝鎖C3-6アルキルである。
本発明のある態様では、R3はC1-3アルキル(例えば、メチル)等のC1-6アルキルである。
本発明のある態様では、R4は、CH2F又はCF2Hである。
本発明のある態様では、R5は、C1-6アルキル(例えば、エチル)、フェニル及びアミノメチルからなる群より選択される。
【０００９】
本発明は上記のような本発明の特定の態様の全ての組み合わせを包含することが理解されなければならない。
【００１０】
別の態様では、本発明は以下の化合物を提供する:
N-ブチル-4-(フルオロメチル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリミジン-2-アミン;
N-ブチル-4-(ジフルオロメチル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリミジン-2-アミン;
及びその薬学的に許容される塩。
【００１１】
本発明の化合物、特に式(I)の化合物は医薬組成物での使用を意図されているので、それらはそれぞれ実質的に純粋体、例えば、少なくとも純度50％、より好適には少なくとも純度75％及び好ましくは少なくとも純度95％で提供されることが理解されるであろう(％はwt/wt基準である)。式(I)の化合物の純粋でない製剤は医薬製剤に使用されるより純粋な形態を製造するのに使用することができる。本発明の中間体化合物の純度はそれ程重要ではないけれども、式(I)の化合物のためには実質的に純粋な形態が好ましいことが容易に理解されるであろう。好ましくは、可能なときはいつでも、本発明の化合物は結晶形態で入手可能である。
【００１２】
本発明の化合物のいくつかを有機溶媒から結晶化又は再結晶させる場合には、再結晶化の溶媒が結晶化生成物に存在していてもよい。本発明はそのような溶媒和物もその範囲内に包含する。同様に、本発明の化合物のいくつかは水を含有する溶媒から結晶化又は再結晶してもよい。そのような場合では、水の水和が形成される。本発明は化学量論的な水和物と同様に凍結乾燥等の工程により生成する不定量の水を含有する化合物もその範囲内に包含する。さらに、種々の結晶化条件により種々の多形体(polymorphic forms)の結晶性生物の形成へと導かれる。本発明は式(I)の化合物の全ての多形体をその範囲内に包含する。
【００１３】
本発明の化合物はCOX-2の効果的で選択的な阻害剤である。この作用はCOX-1よりもCOX-2を選択的に阻害するその能力により説明される。
【００１４】
その選択的COX-2阻害活性という観点から、本発明の化合物はヒト及び獣医薬・医学(human and veterinary medicine)における、特にはCOX-2の選択的阻害により介在される種々の症状及び疾患の痛み(慢性及び急性の両方)、熱及び炎症の治療における使用に興味が持たれる。そのような症状及び疾患は従来技術により公知であり、リウマチ熱；インフルエンザ又は他のウイルス性感染に関連する症状(通常の風邪等);腰痛及び首痛;頭痛;歯痛;捻挫及び筋違え;筋肉炎;交感神経依存性疼痛;滑膜炎;関節炎(関節リウマチを含む);変性関節疾患(変形関節炎(osteoarthritis)を含む);痛風及び強直性脊椎炎;腱炎;滑液包炎;皮膚関連疾患(乾癬、湿疹、火傷及び皮膚炎等);傷害(スポーツ傷害並びに外科的及び歯科的手法により生じたもの等)が挙げられる。
【００１５】
本発明の化合物は神経因性疼痛の治療にも有用である。神経因性疼痛症候群は神経細胞の傷害後に現れ、その結果として生じる痛みは、もともとの傷害が治癒した後でも数ヶ月又は数年続くこともある。神経細胞の傷害は、末梢神経、後根、脊髄又は脳のある部位で起こることがある。神経因性疼痛症候群は、慣例ではそれらを誘発する疾患又は現象に応じて分類される。神経因性疼痛症候群としては:糖尿病性神経障害;坐骨神経症;被特異的腰痛;多発性硬化症痛;線維筋痛;HIV-関連神経障害;神経痛(疱疹後神経痛及び三叉神経痛等);及び身体的外傷、切断、癌、毒又は慢性炎症疾患により生じる痛みが挙げられる。これらの症状は治療が困難であり、そしていくつかの薬剤がある程度の効能を有することは公知であるけれども、完全な痛みの抑制はめったに達成されない。神経障害痛の徴候は非常に異質であって、そしてしばしば自発的乱切痛(spontaneous shooting)及び電撃痛又は進行中の灼熱痛のように説明されている。さらに、「チクチクする痛み(pins and needles)」(知覚異常及び感覚不全)、接触に対する敏感性の増大(知覚過敏)、非侵害性刺激後の有痛感覚(動的な、静的な又は熱的異痛)、侵害刺激に対する感受性の増大(熱的、冷的、機械的痛覚過敏)、刺激除去後の持続有痛感覚(痛覚過敏)等の通常は無痛の感覚に関連する痛み、或は選択的感覚路(selective sensory pathways)の不在又は不足(痛覚鈍麻)がある。
【００１６】
また、本発明の化合物はCOX-2の選択的阻害剤が介在する他の症状の治療にも有用である。
例えば、本発明の化合物は細胞及び新生物の形質転換、及び転移性腫瘍増殖を阻害し、それゆえに結腸癌及び前立腺癌等のある種の癌疾患の治療に有用である。また、本発明の化合物は腺腫性結腸直腸のポリープの数の低減にも有用であり、従って大腸癌への進展の危険性を低減する。本発明の化合物は、HER-2/neuの過剰発現に関連する癌、特に乳癌の治療にも有用である。
本発明の化合物は、神経細胞のフリーラジカルの生成(そしてそれゆえに酸化ストレス)を阻害することにより神経細胞の傷害も予防し、したがって脳卒中;癲癇;及び癲癇性発作(epileptic seizures(大発作、小発作、間代性筋痙攣及び部分的発作を含む))の治療に有用である。
本発明の化合物はプロスタノイド-誘起平滑筋収縮も阻害し、それゆえに月経困難症及び早産の治療に有用である。
本発明の化合物は肝疾患(炎症性肝疾患等、例えば、ウイルス性慢性B型肝炎、ウイルス性慢性C型肝炎、アルコール性肝臓傷害、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪肝炎及び肝移植拒絶)の治療にも有用である。
【００１７】
本発明の化合物は炎症プロセスを阻害し、それゆえに喘息、アレルギー性鼻炎及び呼吸窮迫症候群;炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群及び潰瘍性大腸炎等の消化管疾患;並びに循環器病、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症(sclerodoma)、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス(sorcoidosis)、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、結膜炎及び心筋虚血等の疾患における炎症の治療に有用である。
【００１８】
本発明の化合物は、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎等の眼の疾患及び眼の組織への激しい傷害の治療にも有用である。
本発明の化合物は、痴呆、特に退行性痴呆(老年痴呆、ハルツハイマー病、ピック病、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン病及びクロイツフェルト‐ヤコブ病を含む)、及び血管性痴呆(多発脳梗塞性痴呆を含む)、並びに頭蓋内占拠性病変(intracranial space occupying lesions)、傷害、感染及び関連疾患(HIV感染を含む)、代謝、毒、酸素欠乏症及びビタミン欠乏に関連する痴呆等の認識障害;及び老化(特に老化関連記憶機能障害)に関連する穏やかな認知障害の治療にも有用である。
本発明の化合物は、胃運動促進剤(gastroprokinetic agents)により改善される疾患の治療にも有用である。胃運動促進剤により改善される疾患としては、腸閉塞(例えば、手術後の腸閉塞及びセプシス中の腸閉塞);胃食道逆流症(GORD、又は別名でGERD);糖尿病性胃不全麻痺等の胃不全麻痺;並びに非潰瘍性消化不良(NUD)及び非心臓性胸痛(NCCP)等の他の腸機能障害が挙げられる。
【００１９】
本発明のさらなる態様によれば、我々はヒト又は獣医薬・医学(human or veterinary medicine)での使用のための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の別の態様によれば、我々はCOX-2により媒介される疾患の治療に使用するための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる態様によれば、我々は、COX-2によって媒介される症状を患うヒト又は動物対象・被験体の治療方法であって、前記対象に式(I)の化合物又は薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
本発明のさらなる態様によれば、我々は、炎症性疾患を患うヒト又は動物対象・被験体の治療方法であって、前記対象に式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、我々は、COX-2によって媒介される症状・疾患の治療のための治療剤の製造のための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、我々は、炎症性疾患の治療のための治療剤の製造のための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２０】
他に明確に言及しない限り、治療への言及は確立した症状の治療及び予防的治療の両方が含まれることが理解されなければならない。
【００２１】
本発明の化合物は、有利には１つ以上の他の治療薬と組み合わせて使用してもよいことが理解されるであろう。補助的療法のための好適な薬剤の例としては、トリプタン(例えば、スマトリプタン又はナラトリプタン)等の5HT1アゴニスト;アデノシンA1アゴニスト;EPリガンド;グリシンアンタゴニスト等のNMDAモジュレーター;ナトリウムチャネル阻害薬(例えば、ラモトリジン);サブスタンスPアンタゴニスト(例えば、NK1アンタゴニスト);カンナビノイド;アセトアミノフェン又はフェナセチン;5-リポキシゲナーゼ阻害剤;ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;DMARD(例えば、メトトレキサート);ガバペンチン及び関連化合物;三環系抗うつ薬(例えば、アミトリプチリン);神経細胞安定化抗てんかん薬;モノアミン作動性取り込み阻害剤(例えば、ベンラファキシン);マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(matrix metalloproteinase inhibitor);iNOS又はnNOS阻害剤等の一酸化窒素シンターゼ(NOS)阻害剤;腫瘍壊死因子αの放出又は作用阻害剤;モノクローナル抗体治療等の抗体治療;ヌクレオシド阻害剤(例えば、ラミブジン)又は免疫系調節剤(例えば、インターフェロン)等の抗ウイルス剤;オピオイド鎮痛薬;局所麻酔薬;カフェイン等の刺激薬;H2-アンタゴニスト(例えば、ラニチジン);プロトンポンプ阻害剤(例えば、オメプラゾール);制酸剤(例えば、水酸化アルミニウム又はマグネシウム;抗膨満薬(例えば、シメチコン);鬱血除去薬(例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又はレボデスオキシエフェドリン(levo-desoxyephedrine));鎮咳薬(例えば、コデイン、ヒドロコドン、カルミフェン(carmiphen)、カルベタペンタン、又はデキストロメトルファン);利尿薬;又は鎮静若しくは非鎮静抗ヒスタミン薬が挙げられる。本発明は１つ以上の他の治療剤との組み合わせての式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を包含することが理解されなければならない。
【００２２】
式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、好都合には医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明の別の態様では、我々はヒト又は獣医薬・医学での使用に適合した式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。そのような組成物は、好都合には慣用の方法による１つ以上の生理学的に許容される担体又は賦形剤との混合物での使用のために提供されてもよい。
【００２３】
式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法での投与のために製剤化することができる。それらは、例えば、局所投与若しくは吸入による投与、又は、より好ましくは、経口、経皮若しくは非経口投与のために製剤化してもよい。医薬組成物は式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の徐放をもたらすような形態であってもよい。
【００２４】
経口投与のためには、医薬組成物は許容される賦形剤とで慣用の手法により製造される形態、例えば、錠剤(舌下錠を含む)、カプセル、粉末、溶液、シロップ又は懸濁液であってもよい。
【００２５】
経皮投与のためには、医薬組成物は経皮イオン泳動的パッチ等の経皮パッチの形態であってもよい。
【００２６】
非経口投与のためには、医薬組成物は注射又は連続輸液(continuous infusion)(例えば、静脈内の、血管内の又は皮下の)として提供されてもよい。該組成物は油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳剤等の形態であってもよく、そして懸濁化、安定化及び／又は分散化剤等の製剤化のための薬剤を含んでいてもよい。注射による投与のためには、これらは好ましくは保存剤の添加とともに単位用量又は複数用量の形態であってもよい。
【００２７】
あるいは、非経口投与のためには、活性成分は好適にビヒクルとともに再構成のための粉末形態であってもよい。
【００２８】
本発明の化合物は徐放性製剤(depot preparation)として製剤化されてもよい。そのような長期作用製剤は埋め込み(例えば、皮下に又は筋肉内に)によるか、又は筋肉内注射による投与とすることができる。従って、例えば、本発明の化合物は好適な高分子若しくは疎水性材料(例えば、許容される油中の乳剤として)又はイオン交換樹脂と製剤化するか、或は、わずかに可溶性の誘導体(例えば、僅かに可溶性の塩として)としてでもよい。
【００２９】
上述のように、本発明の化合物は他の治療剤と組み合わせて使用することもできる。従って、さらなる態様において本発明は、さらなる治療剤とともに式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを提供する。
【００３０】
上で言及した組み合わせは、好都合には医薬製剤の形態での使用のために提供されてもよく、したがって薬学的に許容される担体又は賦形剤とともに上記定義のような組み合わせを含む医薬製剤は本発明のさらなる態様を構成する。そのような組み合わせの個々の成分は、別々の又は組み合わせた医薬製剤で、連続的にか又は同時にかのいずれかで投与される。
【００３１】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、同じ病状に対して活性な第２の治療薬と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量はその化合物単独で使用した場合のものとは異なってもよい。適切な用量は当業者であれば容易に分かるであろう。
【００３２】
ヒトの治療のための式(I)の化合物の推奨される１日用量は、0.01mg/kg〜500mg/kg、0.05mg/kg〜100mg/kg等、例えば0.1mg/kg〜50mg/kgで、そしてこれは好都合には１〜４回用量で投与してもよい。使用する正確な用量は患者の年齢及び症状や投与経路による。したがって、例えば、0.25mg/kg〜10mg/kgの１日用量が全身的投与には好適である。
【００３３】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、類似の構造の化合物についての当技術分野で公知の任意の製造方法により製造できる。
【００３４】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、
式(II)のアミンHNR1R2又はその保護誘導体と式(III)：
【化２】
2004534776.tif 000004
の化合物とを反応させ、その後、必要であれば、
式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換し;及び／又は、
式(I)の保護誘導体を脱保護する、
ことを含む方法により製造できる。
【００３５】
式(I)の化合物の全合成を以下のスキーム１に示すが、ここでR1、R2及びR4は他に言及しない限り上の式(I)で定義したとおりであり、R3はC1-6アルキルであり;MTBEはメチルt-ブチルエーテルであり;そしてアルキルは直鎖又は分枝鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル又はt-ブチル基）である。
【００３６】
スキーム１を参照すると、式(III)の化合物の式(II)のアミンによる処理は、好都合にはニトリル等(例えば、メチルニトリル)の溶媒中、加熱温度下(例えば、約50℃〜還流)で行われる。過剰のアミンをその溶媒の代わりに用いてもよい。
【００３７】
あるいは、式(III)の化合物の式(II)のアミンによる処理は、好都合には第３級アミン(例えば、NMP)等の溶媒中、周囲温度〜加熱下の間(例えば、周囲温度)で行われる。例えば溶媒としてのNMPの使用は、反応終了後に、水の添加により目的とする式(I)の化合物が反応混合物から沈殿し、より簡単な単離及び精製を可能にするという利点がある。
【００３８】
好都合には、スキーム１に示した酸化は過酸化モノ硫酸カリウム(potassium peroxymonosulfate：オキソン：Oxone(商標)として知られる)等のモノ過硫酸(monopersulfate)化合物を用いて行われ、反応はアルコール水溶液(例えば、メタノール水溶液)等の溶媒中で、-78℃〜周囲温度の間で行われる。
【００３９】
あるいは、スキーム１に示した酸化はタングステン酸ナトリウム二水和物触媒の存在下で過酸化水素を用いて行うことができる。この反応は酢酸等の溶媒中、周囲温度〜還流の間の温度(例えば、50℃)で行うことができる。
【００４０】
スキーム１を参照すると、式(VI)のジオンが環化して対応する式(IV)のピリミジン類を得ることは、好都合には2-メチル-2-チオプスードウレア(pseudourea)硫酸等のチオロニウム塩(thioronium salt)を用いて還流下行うことができる。
【００４１】
式(I)の化合物又はそれへの中間体の製造のためのスキーム１に記載された手順のいくつかは、考えられる置換基のいくつかには適用できない場合があることが当業者には理解されよう。
【化３】
2004534776.tif 000005
【００４２】
さらに、目的とする式(I)の化合物を得るために、記載したのとは異なる順番でスキーム１に記載した変換を行うこと又は一つ以上の変換を改変することが必要か又は望ましいかもしれない場合があることが当業者には理解されよう。
【００４３】
スキーム１の１つの変形として、式(III)の化合物［式中、R3はC1-6アルキル又はNH2である］は、式(IV)A：
【化４】
2004534776.tif 000006
の化合物を上記の酸化条件下で酸化することにより製造できる。式(IV)Aの化合物は、対応する式(VI)及び(VII)のスルフィド化合物に代えてスルホニル誘導体を用いることにより、スキーム１の手順に従って製造できる。
【００４４】
式(I)の化合物は、前駆物質として他の式(I)の化合物を用いる変換により製造できることが当業者には理解されるであろう。アルキル化等の好適な変換は当業者に周知であり「Advanced Organic Chemistry」(Jerry March, fourth edition (Wiley, 1992)；参照により本明細書に組み込まれる)等の多くの標準的な有機化学のテキストに記載されている。例えば、式(I)の化合物［式中、R1又はR2がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-10シクロアルキルC0-6アルキル又はC4-12架橋(bridged)シクロアルカンである］は、対応する式(I)の化合物［式中、R1がHである。］のアルキル化により製造できる。
【００４５】
式(I)の化合物［式中、R3はNHCOR5である］の化合物を得るための式(I)の化合物［式中、R3はNH2である］のアシル化は、慣用の方法、例えば、「Advanced Organic Chemistry」(pp 417-424；参照により本明細書に組み込まれる)に記載されてたような慣用のアシル化剤を用いて行うことができる。
【００４６】
当業者には理解されるであろうが、式(I)の化合物の合成の任意の段階において、分枝の１つ以上の感受性の基を保護して、望ましくない副反応を防止するようにすることが必要であるか望ましい場合がある。式(I)の化合物の製造において使用される保護基は、慣用の方法で使用することができる。例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」(Theodora W Green及びPeter G M Wuts, 第２版, (John Wiley及びSons, 1991)；参照により本明細書に組みこまれる)に記載されたものを参照のこと。これには、そのような基の除去方法についても記載されている。
【００４７】
式(II)のアミンは公知の化合物であるか、又は「包括的有機変換：官能基の製造へのガイド(Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations)」(Richard Larock (VCH, 1989)；参照により本明細書に組み込まれる)に記載されたような文献の方法により製造できるかのいずれかである。
【００４８】
式(V)のチオロニウム塩は公知の化合物であるか、又はA H Owensら(Eur J Med Chem, 1988, 23(3), 295-300；参照により本明細書に組み込まれる)に記載されたような文献の方法により製造できるかのいずれかである。
【００４９】
式(VII)のアセトフェノンは公知の化合物であるか、又は慣用の化学により製造できるかのいずれかである。
【００５０】
上記のいくつかの中間体は新規化合物であり、本明細書の全ての新規な中間体は本発明のさらなる態様を形成することが分かるであろう。式(III)及び(IV)の化合物は重要な中間体であり、本発明の特別の態様を表す。
【００５１】
好都合には、本発明の化合物は遊離塩基の形態で以下の後処理で単離される。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は慣用の方法を用いて製造できる。
【００５２】
本発明の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)は、前述の製造工程のうちの１つの後処理手順中に形成される場合もある。
【実施例】
【００５３】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、いかなる限定も本発明にするものではない。
【００５４】
実施例1
N-ブチル-4-(フルオロメチル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリミジン-2-アミン
LC/MS: 保持時間3.38分; MH+ 338.3
【化５】
2004534776.tif 000007
【００５５】
実施例2
N-ブチル-4-(ジフルオロメチル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリミジン-2-アミン
実施例2を、上記実施例1と同様の方法（一連の反応の第一段階においてフルオロ酢酸エチルをジフルオロ酢酸エチルに置き換えた）により調製した。
LC/MS: 保持時間3.48分; MH+ 356
【００５６】
生物学的データ
ミクロソームアッセイ
ミクロソームh-COX2に対する阻害活性をバキュロウイルス感染SF9細胞からのミクロソーム調製物に対して評価した。ミクロソーム調製物のアリコートを氷上でゆっくりと解凍し、それをアッセイ用緩衝液 (100mM HEPES (pH 7.4), 10 mM EDTA (pH7.4), 1mM フェノール, 1mM 還元型グルタチオン, 20 mg/ml ゼラチン および 0.001mM ヘマチンを含む、アルゴンにより脱気させた滅菌水)に加えて1/40,000希釈液を調製した。次に希釈済みの酵素溶液を5秒間超音波処理 (Branson 超音波装置, 4に設定, 1cm チップ) して均一に懸濁させた。次に155μlの酵素溶液を、それぞれ5μlの試験化合物 (必要な試験濃度の40倍) または対照として5μlのDMSOを含む96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに添加した。続いてプレートを混合し、室温で1時間インキュベートした。インキュベーションの時間の後で、40μlの0.5μMアラキドン酸を各ウェルに添加して最終濃度を0.1μMにした。次にプレートを混合し正確に10分間インキュベート (室温) した後、各ウェルに25μlの１M HCl (塩酸) を添加して反応を停止させた。次に25μlの1M NaOH (水酸化ナトリウム) を各ウェルに添加して溶液を中和させ、続いて酵素イムノアッセイ (EIA) によりPGE2レベルを測定した。
本発明の化合物についてのミクロソームアッセイから、以下の、COX-2およびCOX-1の阻害におけるIC50値が得られた。
【表１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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