(57)【要約】本発明は、新規なセファロスポリン抗生物質、そのプロドラッグおよびこれらの医薬的に許容しうる塩を提供する。これらの化合物は、現在の臨床上のベータラクタム抗生物質に抵抗する広域スペクトルのバクテリアに対して活性である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004507481.tif 000052
（式中、Ｒ１は
【化２】
2004507481.tif 000053
からなる群から選ばれ；
Ｒ２は水素、ＣＨ３−、ＦＣＨ２−、Ｆ２ＣＨ−、
【化３】
2004507481.tif 000054
からなる群から選ばれ；
Ｒ３は
【化４】
2004507481.tif 000055
からなる群から選ばれ、ここで、Ｘは水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２および−ＳＣＨ３からなる群から選ばれ；および
ｎは０または１
である）
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が
【化５】
2004507481.tif 000056
からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ２が水素および
【化６】
2004507481.tif 000057
からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ３が
【化７】
2004507481.tif 000058
からなる群から選ばれ、ここで、Ｘが水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２および−ＳＣＨ３からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ１が
【化８】
2004507481.tif 000059
からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ１が
【化９】
2004507481.tif 000060
からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ２がＣＨ３−、ＦＣＨ２−、Ｆ２ＣＨ−、
【化１０】
2004507481.tif 000061
からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が
【化１１】
2004507481.tif 000062
からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ３が
【化１２】
2004507481.tif 000063
からなる群から選ばれ、ここで、Ｘが水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２および−ＳＣＨ３からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
ＸがＮＨ２である請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ１が
【化１３】
2004507481.tif 000064
からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が
【化１４】
2004507481.tif 000065
からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が
【化１５】
2004507481.tif 000066
からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が
【化１６】
2004507481.tif 000067
Ｒ２が水素；および
Ｒ３が
【化１７】
2004507481.tif 000068
で、ここで、Ｘが−ＮＨ２である請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ１が
【化１８】
2004507481.tif 000069
Ｒ２が水素；および
Ｒ３が
【化１９】
2004507481.tif 000070
で、ここで、Ｘが−ＮＨ２である請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
式：
【化２０】
2004507481.tif 000071
（式中、Ｒ１は
【化２１】
2004507481.tif 000072
からなる群から選ばれ；
Ｒ２は水素、ＣＨ３−、ＦＣＨ２−、Ｆ２ＣＨ−、
【化２２】
2004507481.tif 000073
からなる群から選ばれ；
Ｒ３は
【化２３】
2004507481.tif 000074
からなる群から選ばれ、ここで、Ｘは水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２および−ＳＣＨ３からなる群から選ばれ；
Ｒ４は
【化２４】
2004507481.tif 000075
からなる群から選ばれ；
Ｒ５は水素およびＣＨ３−からなる群から選ばれ；
Ｒ６はＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）３Ｃ−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−および（ＣＨ３）３ＣＯ−からなる群から選ばれ；および
ｎは０または１
である）
で示されるプロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１７】
Ｒ１が
【化２５】
2004507481.tif 000076
からなる群から選ばれる請求項１６に記載のプロドラッグまたは塩。
【請求項１８】
Ｒ２が水素および
【化２６】
2004507481.tif 000077
からなる群から選ばれる請求項１６に記載のプロドラッグまたは塩。
【請求項１９】
Ｒ３が
【化２７】
2004507481.tif 000078
からなる群から選ばれ、ここで、Ｘが水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２および−ＳＣＨ３からなる群から選ばれる請求項１６に記載のプロドラッグまたは塩。
【請求項２０】
Ｒ１が
【化２８】
2004507481.tif 000079
からなる群から選ばれる請求項１６に記載のプロドラッグまたは塩。
【請求項２１】
Ｒ１が
【化２９】
2004507481.tif 000080
からなる群から選ばれる請求項１６に記載のプロドラッグまたは塩。
【請求項２２】
Ｒ２がＣＨ３−、ＦＣＨ２−、Ｆ２ＣＨ−、
【化３０】
2004507481.tif 000081
からなる群から選ばれる請求項１６に記載のプロドラッグまたは塩。
【請求項２３】
Ｒ２が
【化３１】
2004507481.tif 000082
からなる群から選ばれる請求項１６に記載のプロドラッグまたは塩。
【請求項２４】
Ｒ３が
【化３２】
2004507481.tif 000083
からなる群から選ばれ、ここで、Ｘが水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２および−ＳＣＨ３からなる群から選ばれる請求項１６に記載のプロドラッグまたは塩。
【請求項２５】
ＸがＮＨ２である請求項２４に記載のプロドラッグまたは塩。
【請求項２６】
Ｒ１が
【化３３】
2004507481.tif 000084
Ｒ２が水素；および
Ｒ３が
【化３４】
2004507481.tif 000085
で、Ｘが−ＮＨ２である請求項１６に記載のプロドラッグまたは塩。
【請求項２７】
Ｒ１が
【化３５】
2004507481.tif 000086
Ｒ２が水素；および
Ｒ３が
【化３６】
2004507481.tif 000087
で、Ｘが−ＮＨ２である請求項１６に記載のプロドラッグまたは塩。
【請求項２８】
メチシリン−抵抗性スタフィロコッカス感染を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に対し、治療上有効量の請求項１または１６に記載の化合物または塩を投与することから成る処置法。
【請求項２９】
スタフィロコッカス感染が、Ｓ．アウレウスＣｏｌ（ＭｅｔｈＲ）（ｂｌａ−）、Ｓ．アウレウス７６（ＭｅｔｈＲ）（ｂｌａ＋）、Ｓ．アウレウスＡＴＣＣ３３５９３（ＭｅｔｈＲ）、Ｓ．アウレウスＳｐａｉｎ＃３５６（ＭｅｔｈＲ）およびＳ．ヘモライチカス０５（ＭｅｔｈＲ）によって起こる請求項２８に記載の処置法。
【請求項３０】
治療上有効量の請求項１または１６に記載の化合物もしくは塩；および医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規なセファロスポリン抗生物質およびそのプロドラッグに関する。また本発明は、上記化合物の合成法および通常のベータラクタム抗生物質に抵抗する多くのものを含む。広域スペクトルのバクテリアに対する使用法にも関係する。
【０００２】
（関連出願）
この出願は、米国特許仮出願Ｎｏ．６０／２２９１７４（２０００年８月２９日出願）に関連し、かつ該仮出願に基づく優先権を主張する。
【０００３】
（背景技術）
本発明の理解を助成する上で、以下に示す事項を提供する。このセクションで、本発明の従来技術として解釈すべきものは何もない。
【０００４】
過去３０年間にわたって、臨床使用のため様々抗生物質が利用できるようになっている。著しい発展を見せた抗生物質の１つの種類は、セファロスポリンであり、その内７０以上が１９６５年以来臨床使用に入っている。
【０００５】
残念ながら、広く行きわたった抗生物質の使用は特に、臨床上重要なバクテリア、たとえばスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｃｕｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、エンテロバクテリアセア（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）およびシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属のもの、とりわけＳ．アウレウス（ａｕｒｅｕｓ）（黄色ブドウ球菌）およびＳ．ニューモニア（ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）種の中で、抵抗力のあるバクテリア株の数の不安をいだかせるほどの増大をもたらす。
【０００６】
セファロスポリンに対するバクテリア抵抗性は主として、３つのメカニズム、すなわち（ａ）β−ラクタマーゼによる抗生物質の破壊；（ｂ）バクテリア外膜組成の変化に基づく浸透力の減少；および（ｃ）ペニシリン結合たん白（ＰＢＰｓ）に結合するβ−ラクタムによる干渉によって生じる。最後のメカニズムは特に重要で、何故なら、この種類の抗生物質による糖たん白生合成の抑制において、β−ラクタムのＰＢＰｓへの結合は必須のステップである（糖たん白は必要なバクテリアの細胞壁成分である）からである。
【０００７】
一定のグラム陽性バクテリアは、ベータラクタム抗生物質、たとえばメチシリン−抵抗性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）および各種のエンテロコッカス（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、腸球菌）種に対し大いに抵抗する。ＭＲＳＡの抵抗性は、β−ラクタム抗生物質への結合が非常に乏しい、ＰＢＰ２ａとして公知のＰＢＰの存在に基づく。目下、この抵抗性を克服するのに、グリコペプチドのバンコマイシンやテイコプラニン（ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）がＰＢＰ−結合に依存せず、ＭＲＳＡ−誘発菌血症の処置に選ばれる抗生物質である。キノロン（ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ）抗細菌剤や幾つかのカルバペネム（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍｓ）、たとえばイミペネムも、多少のＭＲＳＡ株に対し活性を有することが報告されているが、その使用は抵抗性ＭＲＳＡ株の出現によって急速に制限されている。
【０００８】
β−ラクタム抗生物質に抵抗性のバクテリアによって起こる感染を処置する化合物、組成物および方法における最近の進歩は、一般に所有される国際出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ９５／０３９７６およびＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０８／２２２２６２（１９９４年４月１日出願）；０８／３６９７９８（１９９５年１月６日出願）；０８／４１３７１３、０８／４１３７１４、０８／４１５０６５、０８／４１３７１２、０８／４１５０６４および０８／４１５０６９（これらは全て１９９５年３月２９日出願）；０８／４５５９６９（１９９５年５月３１日出願）；０８／４５７６７３（１９９５年６月１日出願）；０８／９４０５０８および０８／９３７８１２（両方共に１９９７年９月２９日出願）；０８／７３００４１、０８／７３００３９、０８／７２８２３２、０８／４３００４２、０８／７２８２３３および０８／７３００４０（これらは全て１９９６年１０月１１日出願）；０８／８４２９１５（１９９７年４月１７日出願）および６０／１５５４９６（１９９９年９月２２日出願）で述べられている。さらに、国際出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＷＯ９５／０７２８３（１９９４年９月８日出願）に、新しいセフェム（ｃｅｐｈｅｍ）化合物が記載されている。
【０００９】
かかる進歩が、β−ラクタム抵抗性バクテリアに対する戦いでなされたにも拘らず、常に増加する抵抗性の発生に戦うより新しくかつ良好な抗生物質の必要が残される。
【００１０】
（発明の概要）
本発明は、ベータラクタム抗生物質抵抗性バクテリアから生じる哺乳類の感染を処置する化合物、組成物および方法に関する。好ましい化合物は、ベータラクタム抵抗性微生物、特にメチシリン−抵抗性スタフィロコッカス微生物に対するセフォタキシムまたはイミペネムの最小抑制濃度（ＭＩＣ）より低いＭＩＣを有する。勿論、本発明の化合物も、通常の化合物になお影響を受けやすい微生物に対する通常のベータラクタム抗生物質の有効な代わりとなるだろう。
【００１１】
すなわち、１つの側面において、本発明は下記式１で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩に関する。
【化３７】
2004507481.tif 000002
（式中、Ｒ１は
【化３８】
2004507481.tif 000003
からなる群から選ばれ；
Ｒ２は水素、ＣＨ３−、ＦＣＨ２−、Ｆ２ＣＨ−、
【化３９】
2004507481.tif 000004
からなる群から選ばれ；
Ｒ３は
【化４０】
2004507481.tif 000005
からなる群から選ばれ、ここで、Ｘは水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２および−ＳＣＨ３からなる群から選ばれ；および
ｎは０または１
である）
【００１２】
本発明の側面は、Ｒ１が
【化４１】
2004507481.tif 000006
からなる群から選ばれる化合物１である。
【００１３】
本発明の側面は、Ｒ２が水素および
【化４２】
2004507481.tif 000007
からなる群から選ばれる化合物１である。
【００１４】
本発明の側面は、Ｒ３が
【化４３】
2004507481.tif 000008
からなる群から選ばれ、ここで、Ｘが水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２および−ＳＣＨ３からなる群から選ばれる化合物１である。
【００１５】
本発明の側面は、Ｒ１が
【化４４】
2004507481.tif 000009
からなる群から選ばれる化合物１である。
【００１６】
本発明の側面は、Ｒ１が
【化４５】
2004507481.tif 000010
からなる群から選ばれる化合物１である。
【００１７】
本発明の側面は、Ｒ２がＣＨ３−、ＦＣＨ２−、Ｆ２ＣＨ−、
【化４６】
2004507481.tif 000011
からなる群から選ばれる化合物１である。
【００１８】
本発明の側面は、Ｒ２が
【化４７】
2004507481.tif 000012
からなる群から選ばれる化合物１である。
【００１９】
本発明の側面は、Ｒ３が
【化４８】
2004507481.tif 000013
からなる群から選ばれ、ここで、Ｘが水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２および−ＳＣＨ３からなる群から選ばれる化合物１である。
【００２０】
上記化合物において、本発明の別の側面でＸは−ＮＨ２である。
【００２１】
本発明の側面は、Ｒ１が
【化４９】
2004507481.tif 000014
からなる群から選ばれる化合物１である。
【００２２】
本発明の側面は、Ｒ２が
【化５０】
2004507481.tif 000015
からなる群から選ばれる化合物１である。
【００２３】
本発明の側面は、Ｒ１が
【化５１】
2004507481.tif 000016
Ｒ２が水素；および
Ｒ３が
【化５２】
2004507481.tif 000017
で、ここで、Ｘが−ＮＨ２である化合物１である。
【００２４】
本発明の側面は、Ｒ１が
【化５３】
2004507481.tif 000018
Ｒ２が水素；および
Ｒ３が
【化５４】
2004507481.tif 000019
で、ここで、Ｘが−ＮＨ２である式１の化合物である。
【００２５】
本発明の側面は、式１の化合物で、該化合物はＳ．アウレウスＣｏｌ（ＭｅｔｈＲ）（ｂｌａ−）、Ｓ．アウレウス７６（ＭｅｔｈＲ）（ｂｌａ＋）、Ｓ．アウレウスＡＴＣＣ３３５９３（ＭｅｔｈＲ）、Ｓ．アウレウスＳｐａｉｎ＃３５６（ＭｅｔｈＲ）および／またはＳ．ヘモライチカス（ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）０５（ＭｅｔｈＲ）に対するメチシリンよりも低い最小抑制濃度によって立証されるように、メチシリン−抵抗性スタフィロコッカスに対して活性である。
【００２６】
本発明の側面は、メチシリン−抵抗性スタフィロコッカス感染を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に対し、治療上有効量の式１の化合物を投与することから成る処置法である。
【００２７】
本発明の側面は、治療上有効量の式１の化合物と、医薬的に許容しうる担体から成る抗菌性組成物である。
【００２８】
本発明の側面は、上記組成物のメチシリン−抵抗性スタフィロコッカス感染の処置のための使用である。
【００２９】
本発明の側面は、下記式２で示されるプロドラッグ、またはその医薬的に許容しうる塩である。
【化５５】
2004507481.tif 000020
（式中、Ｒ１は
【化５６】
2004507481.tif 000021
からなる群から選ばれ；
Ｒ２は水素、ＣＨ３−、ＦＣＨ２−、Ｆ２ＣＨ−、
【化５７】
2004507481.tif 000022
からなる群から選ばれ；
Ｒ３は
【化５８】
2004507481.tif 000023
からなる群から選ばれ、ここで、Ｘは水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２および−ＳＣＨ３からなる群から選ばれ；
Ｒ４は
【化５９】
2004507481.tif 000024
からなる群から選ばれ；
Ｒ５は水素およびＣＨ３−からなる群から選ばれ；
Ｒ６はＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）３Ｃ−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−および（ＣＨ３）３ＣＯ−からなる群から選ばれ；および
ｎは０または１
である）
【００３０】
本発明の側面は、Ｒ１が
【化６０】
2004507481.tif 000025
からなる群から選ばれるプロドラッグ２である。
【００３１】
本発明の側面は、Ｒ２が水素および
【化６１】
2004507481.tif 000026
からなる群から選ばれるプロドラッグ２である。
【００３２】
本発明の側面は、Ｒ３が
【化６２】
2004507481.tif 000027
からなる群から選ばれ、ここで、Ｘが水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２および−ＳＣＨ３からなる群から選ばれるプロドラッグ２である。
【００３３】
本発明の側面は、Ｒ１が
【化６３】
2004507481.tif 000028
からなる群から選ばれるプロドラッグ２である。
【００３４】
本発明の側面は、Ｒ１が
【化６４】
2004507481.tif 000029
からなる群から選ばれるプロドラッグ２である。
【００３５】
本発明の側面は、Ｒ２がＣＨ３−、ＦＣＨ２−、Ｆ２ＣＨ−、
【化６５】
2004507481.tif 000030
からなる群から選ばれるプロドラッグ２である。
【００３６】
本発明の側面は、Ｒ２が
【化６６】
2004507481.tif 000031
からなる群から選ばれるプロドラッグ２である。
【００３７】
本発明の側面は、Ｒ３が
【化６７】
2004507481.tif 000032
からなる群から選ばれ、ここで、Ｘが水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２および−ＳＣＨ３からなる群から選ばれるプロドラッグ２である。
【００３８】
上記プロドラッグにおいて、本発明の別の側面でＸはＮＨ２である。
【００３９】
本発明の側面は、Ｒ１が
【化６８】
2004507481.tif 000033
Ｒ２が水素；および
Ｒ３が
【化６９】
2004507481.tif 000034
で、ここで、Ｘが−ＮＨ２であるプロドラッグ２である。
【００４０】
本発明の側面は、Ｒ１が
【化７０】
2004507481.tif 000035
Ｒ２が水素；および
Ｒ３が
【化７１】
2004507481.tif 000036
で、ここで、Ｘが−ＮＨ２であるプロドラッグ２である。
【００４１】
上記化合物およびプロドラッグの医薬的に許容しうる塩も、本発明の側面である。
【００４２】
医薬的に許容しうる塩において、本発明の化合物はカチオン性またはアニオン性のいずれであってもよく、かつ適当に荷電したカウンターイオンを必要とするだろう。目下好ましい医薬的に許容しうる塩としては、（１）ナトリウム、カリウム、アンモニウム、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、ホスフェートまたはスルフェートなどの無機塩；（２）アセテート、プロピオネート、ブチレート、マレエートまたはフマレートなどのカルボキシレート塩；（３）メタンスルホネート、エタンスルホネート、２−ヒドロキシエチルスルホネート、ｎ−プロピルスルホネートまたはイソプロピルスルホネートなどのアルキルスルホネート塩；および（４）ラクテート、マレートおよびシトレートなどのヒドロキシカルボキシレート塩が挙げられる。本発明の化合物またはプロドラッグがアニオン種を、通常カルボキシレートアニオンとして形成する医薬的に許容しうる塩は、一般に該化合物を有機塩基、たとえば何ら制限なく、ベンザセン（ｂｅｎｚａｔｈｅｎｅ）、プロカイン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、または無機塩基、たとえば何ら制限なく、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムまたは亜鉛のヒドロキシド、アルコキシド、カーボネート、ビカーボネート、スルフェート、ビスルフェート、アミド、アルキルアミドまたはジアルキルアミドと反応させることによって製造される。
【００４３】
本発明の別の側面は、Ｓ．アウレウスＣｏｌ（ＭｅｔｈＲ）（ｂｌａ−）、Ｓ．アウレウス７６（ＭｅｔｈＲ）（ｂｌａ＋）、Ｓ．アウレウスＡＴＣＣ３３５９３（ＭｅｔｈＲ）、Ｓ．アウレウスＳｐａｉｎ＃３５６（ＭｅｔｈＲ）およびＳ．ヘモライチカス０５（ＭｅｔｈＲ）に対するメチシリンよりも低い最小抑制濃度によって立証されるように、メチシリン−抵抗性スタフィロコッカスに対して活性な、本発明の化合物もしくはプロドラッグ、またはその塩である。
【００４４】
本発明の側面は、治療上有効量の本発明の化合物もしくはプロドラッグ、またはその塩から成る組成物であって、該組成物は、他のベータラクタム抗生物質に抵抗するバクテリアによって起こる感染の処置に使用しうる。
【００４５】
本発明の側面は、現存するベータラクタム抗生物質、特にメチシリン−抵抗性スタフィロコッカスに抵抗するバクテリアによって起こる感染を処置する方法であって、かかる感染に苦しむ患者に対し、治療上有効量の本発明の化合物もしくはプロドラッグ、またはその塩を投与することから成る処置法である。
【００４６】
勿論、本発明の化合物、プロドラッグおよび塩も、最新のベータラクタム抗生物質に対しなお敏感なバクテリアで感染した患者の、代替処置として使用しうる。
【００４７】
本発明の別の側面において、本発明の化合物は患者への投与のため、医薬的に許容しうる担体または希釈剤と共に配合することができる。
（発明の詳細な説明）
下記表の簡単な説明：
【００４８】
表１は、幾らかのバクテリア種に対する本発明の選定した３−フェニルチオセフェム化合物の活性を示す。
【００４９】
表２は、幾らかのバクテリア種に対する本発明の選定した３−（Ｎ−フェニルピラゾール−５−イル）チオセフェム化合物の活性を示す。
【００５０】
表３は、幾らかのバクテリア種に対する本発明の選定した３−（ピリド−４−イル）チオセフェム化合物の活性を示す。
【００５１】
表４は、幾らかのバクテリア種に対する本発明の選定した３−ヘテロアリールチオセフェム化合物の活性を示す。
【００５２】
表５は、幾らかのバクテリア種に対する本発明の別途選定した３−ヘテロアリールチオセフェム化合物の活性を示す。
定義：
【００５３】
語句“ベータラクタム抵抗性バクテリア”とは、それに対してベータラクタム抗生物質が３２μｇ／ｍＬより高い最小抑制濃度（ＭＩＣ）を有するバクテリアを指称する。
【００５４】
“患者”とは、バクテリアによって感染されることができるいずれの生体をも指称する。特に患者とは、哺乳類、最も好ましくはヒトを指称する。
【００５５】
“プロドラッグ”とは、インビボで活性な親薬物に変換する化合物を指称する。プロドラッグは有用となることがたびたびあり、その理由は、親薬物より投与が容易となりうるからである。たとえば、プロドラッグは経口投与によって生物学的利用ができうるが、親薬物はそうではない。またプロドラッグは、親薬物より医薬組成物中での溶解性が良好である。プロドラッグの一例は、これに制限されないが、遊離のカルボン酸が活性体であるベータラクタム抗生物質のエステルが挙げられる。比較的親油性のエステルは、バクテリア細胞膜を容易に浸透することができ、そして、水溶性が有益である細胞の内部に入ると、代謝的に加水分解して、カルボン酸となる。プロドラッグの他の例は、末端アミノ基が本発明化合物のカルボン酸成分に結合し、または末端カルボン酸基が本発明化合物のアミノ基に結合している短ペプチド（ポリアミノ酸）であってよく、該ペプチドも同様に代謝して、活性実体（ｅｎｔｉｔｙ）を放出する。
【００５６】
本発明の化合物：
本発明は、バクテリア感染、特に通常のセファロスポリン化合物を含む現存のベータラクタム抗生物質に対する抵抗性を発現したバクテリアによって起こる感染の処置に用いる化合物、プロドラッグおよびこれらの塩を提供する。また、本発明の化合物、塩およびプロドラッグを含有する組成物並びにそのバクテリア感染領域の処置における使用方法も提供される。
【００５７】
本発明の化合物は、医薬的に許容しうる塩としてあるいは、さらに言えば、医薬的に許容しえない塩としても製造することができる。このような塩はいずれも、本発明の技術的範囲に属する。かかる塩は、本発明化合物を酸または塩基と反応させて製造される。適当な酸としては、何ら制限なく、トリフルオロ酢酸、塩化水素酸、メタンスルホン酸および他の有機または無機酸が挙げられる。有用な塩基としては、何ら制限なく、ベンザセン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカインおよびリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムまたは亜鉛のヒドロキシド、アルコキシド、カーボネート、ビカーボネート、スルフェート、ビスルフェート、アミド、アルキルアミドまたはジアルキルアミドが挙げられる。本発明化合物の塩は、化合物１当量当り１当量以上の酸または塩基あるいは酸または塩基１当量当り１当量以上の化合物の組合せで存在しうる。
合成：
【００５８】
本発明のセファロスポリン化合物は一般に、周知の方法および容易に入手しうる原料を用いて合成することができる［たとえばＭａｒｃｈ　Ｌａｒｏｃｋの「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ」（ＶＣＨ出版、１９８９年）；Ｇ．Ｉ．Ｇｅｏｒｇの「ＴＨＥ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　β−ＬＡＣＴＡＭＳ」（ＶＣＨ、１９９２年）；およびＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓの「ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ＩＮ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ」（３版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９９９年）参照］。当業者であれば、これらの化合物に対して数多くの別のアプローチを案出できるだろうし；またかかるアプローチの全ては本発明の技術的範囲に属する。すなわち、例示のみを目的として下記の合成反応式を提示するが、これらはいかなる場合にも本発明を制限するものではない。
【００５９】
たとえば、Ｃ−７アシル中間体は、下記反応式に準じて合成しうる。
【化７２】
2004507481.tif 000037
【００６０】
下記Ｒ１のアシルアミノ基は、様々の周知の技法によって、セファロスポリン中間体のＣ−７位に結合することができる［たとえばＢａｒｒｅｔｔの「Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ」（１６２９、１９７９年）またはＣｈａｕｖｅｔｔｅの「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」（３６：１２５９、１９７１年）参照］。たとえば、Ｃ−７アシルアミノ基、Ｒ２のカルボキシル保護基およびＲ”１の脱離可能基を有するセファロスポリンは、下記反応式の如く、複素環式チオールと反応することができる。
【化７３】
2004507481.tif 000038
【００６１】
Ｒ”１は脱離可能基、たとえば何ら制限なく、クロロ、ブロモ、ｐ−トルエンスルホネートおよび他のアリールスルホネート、メチルスルホネートやトリフルオロメチルスルホネートなどのアルキルスルホネート、フルオロスルホネートおよび（Ｒ”２Ｏ）２ＰＯ−（ここで、Ｒ”２は水素およびアルキルからなる群から選ばれる）などのリン誘導体である。
【００６２】
上記反応式中のＲ２は、カルボキシル保護基、たとえば何ら制限なく、ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、アリル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジル、ｐ−もしくはｏ−ニトロベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、アリル、シンナミル、ベンズヒドリル、２−クロロアリル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、β−（トリメチルシリル）エチル、ベンジル、４−もしくは２−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、メトキシメチル、ベンズヒドリル、または３，３−ジメチルアリルである。現在好ましい保護基は、ｔ−ブチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリルおよびベンズヒドリルである。これらの試薬および他の試薬を用いる、カルボキシル基の保護および脱保護は、当該分野で周知である（たとえば上記ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓの文献参照）。
【００６３】
反応は室温でまたはそれ以上もしくは以下で実施しうる。反応を容易にするため、有機または無機塩基を添加しうる。塩基を加える場合、目下窒素塩基が好ましい。有用な窒素塩基としては、何ら制限なく、アンモニア、メチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、アニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、およびピリジンまたは置換ピリジン（たとえば２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン）が挙げられる。使用しうる他の塩基としては、何ら制限なく、アセテートおよびホルメートアニオンが挙げられる。有用な無機塩基としては、これも何ら制限なく、ヒドロキシド、ホスフェート、カーボネート、ビカーボネート、ビスルフェート、ヒドロスルフィドおよびアミドアニオンが挙げられる。当業者であれば、本明細書の開示に基づき、反応条件の要求に調和する適切な塩基を選択しうるだろう。
【００６４】
反応を実施する溶媒系は、均質または不均質であってよい。“均質”とは、使用する溶媒が完全に混和しうる、すなわち、それらが一層のみを形成することを意味する。“不均質”とは、溶媒が混和せず、従って、二以上の、通常は二相を形成することを意味する。多くの場合、二相の１つは水で、他は水混和性の有機溶媒である。
【００６５】
不均質な溶媒系を用いるとき、相移動（ｐｈａｓｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ）触媒の存在下で反応を行なうことが少なくない。通常の相移動触媒としては、何ら制限なく、第４級アンモニウム塩が挙げられる。
【００６６】
上記の別法は、下記反応式の如く、チオ−結合複素環式置換基がセファロスポリンに結合した後、７−アシル置換基を付加することである。
【化７４】
2004507481.tif 000039
【００６７】
あるいは、下記反応式の如く、既に７−アシル置換基を有する分子に３−チオ基を付加し、次いで他の反応操作を行なうことができる。
【化７５】
2004507481.tif 000040
【００６８】
スルホキシド・セフェム類縁体は、下記反応式に従って合成できる。
【化７６】
2004507481.tif 000041
【００６９】
セフェム・コア（ｃｏｒｅ）のＣ−７およびＣ−３の側鎖は、様々な手順によって、たとえばＴａｔｓｕｔａ　Ｋ．らの「Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．」（６７、１７０１−１７０７、１９９４年）；Ｃｓｅｎｄｅｓ　Ｂ．らの「Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」（３６、１０２０、１９８３年）；およびＢｊｏｏｒｋ　Ｐ．らの「Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．」（３２（３）、７５１、１９９５年）に記載の手順、およびそれらの改変によって製造しうる。
【００７０】
下記の合成反応式は、本発明化合物製造の別のアプローチを示す。なお、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅは複素環と訳す。以下同様。
【化７７】
2004507481.tif 000042
【００７１】
本発明化合物へのなお別の合成アプローチは、下記反応式で示される。
【化７８】
2004507481.tif 000043
【００７２】
また、下記反応式の手順も採用しうる。
【化７９】
2004507481.tif 000044
【００７３】
反応性ハロゲン置換ヘテロ芳香族試薬を要する他の別法は、下記反応式で示される。
【化８０】
2004507481.tif 000045
【００７４】
上述の種々の合成反応式に関して、以下に示す観測が注目される。
【００７５】
アミノチアゾール酢酸およびアミノクロロチアゾール酢酸中間体ＩおよびＩＩの合成は、Ｃ−７アシル官能基の導入に使用されるが、該合成は以前より記載されている（ＵＳ特許Ｎｏ．６０２５３５２）。チアジアゾール酢酸中間体Ｘの合成は、タツタＫ．、クリタＹ．、イナガキＴ．、ヨシダＲ．のＥＰ０５３６９００Ａ２（１９９２年９月１０日、１，２，４−チアジアゾール誘導体の製造法）の記載に準じ、カタヤマ・ルートを用いて遂行した。出発物質として３−アミノイソキサゾールＩＩＩを用い、これを現場生成のカルボメトキシチオシアネートと反応させて、チオ尿素化合物ＩＶに変換する。アミノチアジアゾール誘導体Ｖへの熱転移反応を行った後、アルデヒド酸化および酸エステル化を行って、アミノチアジアゾール酢酸メチルエステルＶＩＩを生成する。ＶＩＩをヨウ素／ジメチルスルホキシドで酸化して、ケトエステルＶＩＩＩを生成する。次のオキシム形成工程において、所望のシン−オキシムに、抗オキシム異性体が約７：１比で付随する。しかしながら、Ｏ−トリチル化工程後に、シン−オキシムエステルＩＸは、粗反応混合物から晶出し、これを比較的純粋状態で単離することができる。ＩＸを注意深く加水分解して、酸Ｘの結晶性ナトリウム塩を得、この場合、チアジアゾール環の甚大な分解はない。
【００７６】
酸Ｉ、ＩＩおよびＸをベンズヒドリル保護７−アミノ−３−メタンスルホニルオキシ（ＸＩＩ）または７−アミノ−３−クロロ−（ＸＩＩ）にカップリング反応させて、アミドＸＩＶａ〜ｄを得る。次の複素環式チオールとの反応において、望ましくないΔ２セフェム異性体（８０％以下）への塩基誘発異性化を抑えきれないことが少なくなく、保護３−ヘテロアリールチオセフェム化合物の所望Δ３異性体を、クロマトグラフィーで単離しなければならない。トリフルオロ酢酸で脱保護を行って、最終の３−ヘテロアリールチオセファロスポリン化合物５〜５３を得、場合によっては対応するナトリウム塩に変換する。
【００７７】
本発明化合物のプロドラッグは、下記反応式の如く、カルボン酸基をたとえばナトリウム塩で、アルキルハライドと反応させることにより製造される。
【化８１】
2004507481.tif 000046
医薬適用および製剤：
【００７８】
治療上有効量の本発明化合物は、ベータラクタム抵抗性バクテリア感染、たとえば何ら制限なく、メチシリン−抵抗性、バンコマイシン−抵抗性またはアンピシリン−抵抗性感染に苦しむ患者の処置に使用することができる。特に抵抗性Ｓ．アウレウス感染を処置しうる。特に重大な感染は、Ｓ．アウレウスＣｏｌ（ＭｅｔｈＲ）（ｂｌａ−）、Ｓ．アウレウス７６（ＭｅｔｈＲ）（ｂｌａ＋）、Ｅ．フェシウム（ｆａｅｃｉｕｍ）ＡＴＣＣ３５６６７またはＥ．フェカリス（ｆａｅｃａｌｉｓ）ＡＴＣＣ２９２１２などの菌株によって起こるものである。勿論、本発明化合物は、メチシリン、バンコマイシンおよび／またはアンピシリンに対し敏感でもあるバクテリアにも有効であろう。
【００７９】
本発明化合物を含有する組成物を、治療または予防に投与できる。治療適用において、既に感染に苦しむ患者に治療上有効量の本発明化合物を投与して、該感染の症状を治癒または少なくとも部分的に阻止する。一体何が“治療上有効量”を構成するかについては、投与される化合物の活性、感染の厳しさおよび進行、以前の療法、患者の健康状態および薬物への反応、および処置する医師の判断に左右されるだろう。予防適用において、未だ感染はしていないが、特別に感染の危険がある患者に対し、本発明化合物の１種または２種以上含有の組成物を投与する。かかる患者としては、たとえばかつ何ら制限なく、免疫妥協の（ｉｍｍｕｎｏ−ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）個体が挙げられる。また予防量は、治療量の組成物を既に受容した患者でかつ状態がある程度に、すなわち、感染の再発を防止するのにより少ない量の投与が可能となるまで改善されている者に与えることができる。投与の用量もしくは回数または両方は、症状の関数として、改善の状態が維持されるレベルまで減らすことができる。予防上有効な量を達成する正確な量は、患者の健康状態、体重に左右される。
【００８０】
あるいは、症状が所望のレベルまで軽くなると、処置をやめることができる。しかしながら、患者は該疾患症状の長期再発に基づき、間欠処置を要求できる。
【００８１】
一般に、本発明化合物の適切な有効用量は、０．１〜１００００ｍｇ／日、好ましくは２０〜２０００ｍｇ／日の範囲にある。所望の用量は、その日を通じて、１回でまたは２、３、４回もしくはそれ以上の適切な間隔で分けて投与されてよい。好ましくは、本発明化合物は、１日当り約２．０〜２５０ｍｇ／患者の体重（１ｋｇ）の量で、約１〜４回に分けて投与される。
【００８２】
本発明化合物はそれ単独の投与が可能であるが、医薬的に許容しうる配合製剤で供することが好ましい。かかる製剤は、治療上または予防上有効量の本発明化合物の１種以上を、医薬的に許容しうる担体の１種以上と共に含有するだろう。担体としては、何ら制限なく、固体物質、たとえばスターチ、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、スクロースおよびカオリンまたは液体、たとえば制限なく、滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、および食用油、たとえばトウモロコシ油、落花生油およびゴマ油が挙げられる。さらに、製剤の中に種々の佐剤、たとえば何ら制限なく、フレーバー剤、着色剤、保存剤および酸化防止剤、たとえばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴまたはＢＨＡを含ませてもよい。他の種々の配合可能性については、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」（８版、１９９０年、ペルガモン・プレス）；および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（１８版、ＰＡ，イーストンのマック・パブリッシング・カンパニー、１９９０年）に記載されている。また投与の方法、たとえば何ら制限なく、経口、静脈内、腹腔内または筋肉内投与についても、これらの文献に記載がある。また医薬的に許容しうる担体も、「ｔｈｅ　ＭＥＲＣＫ　ＩＮＤＥＸ」（ＮＪ，ラーウェイのメルク・アンド・カンパニー）に記載されている。
【００８３】
本発明の製剤はたとえば固体、半固体または液体の形状で製造することができ、たとえば何ら制限なく、錠剤、丸剤、粉剤、溶液、懸濁液、リポソーム等が挙げられる。好ましい剤形は、意図される投与モードや治療用途に左右されるだろう。本発明化合物の医薬的に許容しうる塩は、該化合物の製造を平易にするのに使用されてよい。好ましい塩としては、ナトリウム、カリウム、アルギニン、グリシン、アラニン、トレオニン、およびリシンの塩が挙げられる。これらは、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤を含有する水中で製造されうる。
【００８４】
本発明の化合物、プロドラッグおよび塩は、処置される特定の状態に基づいて、全身または局所投与されてよい。配合および投与の技法については、上記「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載がある。適当な投与ルートとしては、何ら制限なく、経口、直腸、経皮、膣、経粘膜、非経口、筋肉内、皮下、骨髄内、鞘内、心室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内および眼内投与が挙げられる。
【００８５】
本発明の化合物、プロドラッグおよび塩は、注射用として、水溶液、好ましくは生理的に相溶しうる緩衝液、たとえばハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液中で配合されてよい。
【００８６】
経粘膜投与の場合、浸透される関門に適切な浸透剤を製剤に用いる。かかる浸透剤は、当該分野で一般に知られている。ソフトカプセル剤において、活性化合物を適当な液体、たとえば脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁されてよい。さらに、安定化剤を加えてもよい。
生物学的活性：
【００８７】
現在臨床のβ−ラクタム抗生物質に抵抗するものを含む種々のバクテリアに対する、代表的な本発明化合物の幾つかの活性を、下記の表に示す。
表１：置換３−フェニルチオセフェム化合物
【表１】
2004507481.tif 000047
略語
Ｓ．ａ．Ｓｍｉｔｈ：スタフィロコッカス・アウレウスＳｍｉｔｈ（ＭＳＳＡ）
Ｓ．ａ．２９２１３：スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ２９２１３（ＭＳＳＡ）
Ｓ．ａ．ＣＯＬ：スタフィロコッカス・アウレウスＣＯＬ（ＭＲＳＡ、非β−ラクタマーゼ産生）
Ｓ．ａ．７６：スタフィロコッカス・アウレウス７６（ＭＲＳＡ、βラクタマーゼ産生）
Ｅ．ｆ．２９２１２：エンテロコッカス・フェカリスＡＴＣＣ２９２１２
Ｅ．ｆ．３５６６７：エンテロコッカス・フェシウムＡＴＣＣ３５６６７
ＥＤ５０：５０％効能用量、Ｓ．アウレウス　Ｓｍｉｔｈ，ｍｇ／ｋｇ
９５％　Ｃ．Ｉ．：９５％信頼区間
表２：置換３−（Ｎ−フェニルピラゾール−５−イル）チオセフェム化合物
【表２】
2004507481.tif 000048
略語
表１参照。
表３：置換３−（ピリド−４−イル）チオセフェム化合物
【表３】
2004507481.tif 000049
略語
ＨＳＢ：ヒト血清結合率
ＨＳＢ＊：ＭＩＣへの血清効果を用いて計算したヒト血清結合率
その他は表１参照。
表４：置換３−ヘテロアリールチオセフェム化合物
【表４】
2004507481.tif 000050
略語
表１，３参照。
表５：置換３−ヘテロアリールチオセフェム化合物
【表５】
2004507481.tif 000051
略語
表１，３参照。
実施例：
化学物質
【００８８】
例示のみを目的として、本発明化合物の幾つかの化学合成を以下に提示するが、これらはいかなる場合にも本発明の技術的範囲を制限するものではない。
【００８９】
（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−トリチロキシイミノアセチルアミノ］−３−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のナトリウム・４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−チオレート（３３０ｍｇ、２．１７ミリモル）の撹拌溶液に、室温で３−メタンスルホニルオキシセフェムＸＩＶｄ（１．９８ｇ、２．１７ミリモル）を加える。１ｈ後、反応混合物を酢酸エチルと水間に分配し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下で蒸発後、残渣をシリカゲルカラムにて、クロマトグラフィーに付し（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）、標記化合物を得る（９９０ｍｇ、４８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．４０（ｍ、２５Ｈ）
【００９０】
（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（３４）
ジクロロメタン（２１ｍＬ）中の（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−トリチロキシイミノアセチルアミノ］−３−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（９９０ｍｇ、１．０５ミリモル）の溶液に、トリエチルシラン（１１ｍＬ）を加えた後、トリフルオロ酢酸（２１ｍＬ）を加える。室温で１ｈ後、反応混合物を減圧濃縮する。油状残渣にジイソプロピルエーテルを加える。標記化合物が沈澱し、これを濾別し、さらにジイソプロピルエーテルで洗い、減圧乾燥する（５２８ｍｇ、９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）
【００９１】
（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−トリチロキシイミノアセチルアミノ］−３−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のナトリウム・５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−チオレート（１００ｍｇ、０．６４ミリモル）の撹拌溶液に０℃にて、３−クロロセフェムＸＩＶｂ（１．９８ｇ、２．１７ミリモル）を加える。０℃で０．５時間後、反応混合物を酢酸エチルと水間に分配し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下で蒸発後、シリカゲルにてラジアル（ｒａｄｉａｌ）クロマトグラフィーを行って（酢酸エチル／ヘキサン＝５：１）、標記化合物を単離する（１５０ｍｇ、３３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ３．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．４０（ｍ、２５Ｈ）
【００９２】
（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（３６）
ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中の（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロ−チアゾール−４−イル）−２−トリチロキシイミノアセチルアミノ］−３−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（１５０ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液に、トリエチルシラン（１．５ｍＬ）を加える。混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（７．５ｍＬ）を加える。０℃で２ｈ後、反応混合物を減圧濃縮し、油状残渣にジイソプロピルエーテルを加える。標記化合物が沈澱し、これを濾別し、さらにジイソプロピルエーテルで洗い、減圧乾燥する（８５ｍｇ、６５％）。
【００９３】
（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（３６ナトリウム塩）
（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（８５ｍｇ、０．１１ミリモル）を、水（２．０ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍ水性重炭酸ナトリウムでｐＨ６．０に調整する。溶液をＨＰ２０カラムに装填し、該カラムを水で十分に洗って、無機物を除去する。アセトニトリル／水（２：１）で溶離し、アセトニトリルを減圧除去し、次いで残った混合物を凍結乾燥することにより、標記化合物を単離する（６０ｍｇ、６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ３．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）
【００９４】
（７Ｒ）−７−［２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−トリチロキシイミノアセチルアミノ］−３−メタンスルホニルオキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（ＸＩＶｃ）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のトシレート塩ＸＩＩ（１．７１ｇ、３．９８ミリモル）および酸Ｘ（２．５２ｇ、３．９８ミリモル）の懸濁液に−５０℃にて、ジイソプロピルエチルアミン（２．０８ｍＬ、１１．９４ミリモル）を加えた後、オキシ塩化リン（０．５２ｍＬ、３．９８ミリモル）を加える。反応混合物を−３５℃で１．５ｈ撹拌し、１．０Ｍ水性ＨＣｌで反応を抑える。水と酢酸エチル間に分配後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶液を短シリカゲルプラグに通す。溶媒の減圧蒸発後、黄色がかった標記化合物を泡状物で得る（２．６８ｇ、７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ２．７７（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ、２５Ｈ）
【００９５】
（７Ｒ）−７−［２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（３７）
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール・ナトリウム塩（１６ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液に、セフェムＸＩＶｃ（８６ｍｇ、０．１０ミリモル）を加える。２０分後、反応混合物を希塩酸と酢酸エチル間に分配する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧濃縮する。シリカゲル・ラジカル・クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝４：１）を用いて、所望のΔ３異性体を単離する。溶媒の減圧蒸発後、標記化合物からなる黄色がかった泡状物を得る（１１ｍｇ、１１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ３．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ、２５Ｈ）
周囲温度にてジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／Ｅｔ３ＳｉＨ（２０：２０：５、１．０ｍＬ）による処理を１ｈ行った後、減圧濃縮およびジイソプロピルエーテル／ヘキサンによる沈澱を行なう。セフェム３７のトリフルオロ酢酸塩の定量収量を得る。希重炭酸ナトリウム溶液に溶解後、セフェム３７のナトリウム塩をＨＰ２０カラムに装填し、水／アセトニトリルで溶離後、凍結乾燥して単離する。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ３．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）
【００９６】
（７Ｒ）−７−［２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−８−オキソ−３−（［１，２，３］チアジアゾール−５−イルスルファニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（３９）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ３．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）
【００９７】
（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−８−オキソ−３−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（４０）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＮａＨＣＯ３）：δ３．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、８．３１８（ｓ、１Ｈ）
【００９８】
（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−トリチロキシイミノアセチルアミノ］−８−オキソ−３−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の［１，３，４］チアジアゾール−２−チオール（５６ｍｇ、０．４６ミリモル）、３−クロロセフェムＸＩＶｂ（３６０ｍｇ、０．４７ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（１９０ｍｇ、０．６ミリモル）の溶液を、水性重炭酸ナトリウム（１．０Ｍ、０．６ｍＬ）と共に激しく撹拌する。室温で１ｈ後、反応混合物をジクロロメタンと水間に分配し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下で蒸発後、シリカゲルにてラジアル・クロマトグラフィーを行って（ジクロロメタン／メタノール＝２００：１）、標記化合物（４３ｍｇ、１１％）を単離する。
【００９９】
（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−８−オキソ−３−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（４１）
ジクロロメタン（２．２ｍＬ）中の（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−トリチロキシイミノアセチルアミノ］−８−オキソ−３−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（４３ｍｇ、０．０５ミリモル）の溶液に、トリエチルシラン（０．４５ｍＬ）を加える。混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ）を加える。０℃で１ｈの反応後、反応混合物を減圧濃縮し、油状残渣にジイソプロピルエーテルを加える。標記化合物が沈澱し、これを濾別し、さらにジイソプロピルエーテルで洗い、減圧乾燥する（１６ｍｇ、５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＮａＨＣＯ３）：δ３．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）
【０１００】
（７Ｒ）−７−［２−［５−クロロ−２−（トリチルアミノ）−チアゾール−４−イル］−２−（２−フルオロエトキシイミノ）−アセチルアミノ］−３−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（７Ｒ）−３−クロロ−７−［２−［５−クロロ−２−（トリチルアミノ）−チアゾール−４−イル］−２−（２−フルオロエトキシイミノ）−アセチルアミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルＸＶ（４５ｍｇ、０．０５７ミリモル）およびナトリウム・５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−チオレート（１０ｍｇ、０．０６４ミリモル）の溶液を、室温で３ｈ撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと水間に分配する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下で蒸発後、シリカゲルにてラジアル・クロマトグラフィーを行って（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）、標記化合物（８ｍｇ、１６％）を単離する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、３．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．３０−４．７０（ｍ、４Ｈ）、５．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．１５−７．３０（ｍ、１６Ｈ）
【０１０１】
（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）−アセチルアミノ］−３−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（４２）
ジクロロメタン（０．１６ｍＬ）中の（７Ｒ）−７−［２−［５−クロロ−２−（トリチルアミノ）−チアゾール−４−イル］−２−（２−フルオロエトキシイミノ）−アセチルアミノ］−３−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８ｍｇ、０．００９ミリモル）の溶液に、トリエチルシラン（０．０４ｍＬ）を加えた後、トリフルオロ酢酸（０．１６ｍＬ）を加える。室温で３ｈ後、反応混合物を減圧濃縮し、油状残渣にジイソプロピルエーテルを加える。標記化合物が沈澱し、これを濾別し、さらにジイソプロピルエーテルで洗い、減圧乾燥する（３ｍｇ、３２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ）：δ３．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．７０−５．２０（ｍ、４Ｈ）、５．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）
【０１０２】
（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−トリチロキシイミノアセチルアミノ］−８−オキソ−３−（［１，２，３］チアジアゾール−５−イルスルファニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のナトリウム・１，２，３−チアジアゾール−５−チオレート・２水和物（２６４ｍｇ、１．５０ミリモル）の撹拌溶液に、室温で３−クロロセフェムＸＩＶｂ（１．０４ｇ、１．２３ミリモル）を加える。反応混合物を一夜撹拌し、次いで酢酸エチルと水間に分配する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去する。残渣をシリカゲルルカラムにて、クロマトグラフィーに付し（酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）、標記化合物を得る（５７０ｍｇ、５０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．４０（ｍ、２５Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）
【０１０３】
（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−８−オキソ−３−（［１，２，３］チアジアゾール−５−イルスルファニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（４３）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−トリチロキシイミノアセチルアミノ］−８−オキソ−３−（［１，２，３］チアジアゾール−５−イルスルファニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（５７０ｍｇ、０．６１ミリモル）の溶液に、トリエチルシラン（２．５ｍＬ）を加えた後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加える。０℃で３０分後、反応混合物を減圧濃縮し、油状残渣にジイソプロピルエーテルを加える。標記化合物が沈澱し、これを濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗い、減圧乾燥する（３８０ｍｇ）。粗生成物を水／１．０Ｍ水性重炭酸ナトリウムに溶解する。溶液をＨＰ２０カラムに装填し、該カラムを水で十分に洗って、無機物を除去する。アセトニトリル／水（４：１）混合物で溶離し、アセトニトリルを減圧除去し、次いで残渣を凍結乾燥して、標記化合物を単離する（１４５ｍｇ、４３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ３．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）
【０１０４】
（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−（５−メチルスルファニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（４４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．７４（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）
【０１０５】
（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（４５）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ２．２０（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）
【０１０６】
（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−（３−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（４７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）
【０１０７】
（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（４８）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ３．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）
【０１０８】
３−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（４９）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ３．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）
【０１０９】
（７Ｒ）−７−［２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−８−オキソ−３−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（５０）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ３．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）
【０１１０】
３−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−アセチルアミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（５１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）
【０１１１】
（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（５２）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ３．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）
【０１１２】
（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−（５−アミノ−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−５，８−ジオキソ−５λ４−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（５３）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ３．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）
【０１１３】
（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチルエステル（５４）
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の（７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（６５ｍｇ、０．１１７ミリモル）の撹拌溶液に窒素下、ヨードメチルピバレート（３１ｍｇ、０．１２８ミリモル）を加える。１ｈ後、水を滴下し、沈澱した生成物を濾別して、６０．９ｍｇの標記化合物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ３．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）
【０１１４】
（７Ｒ）−７−［２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチルエステル（５５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２０（ｓ、９Ｈ）、３．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．８６−５．９８（ｍ、３Ｈ）
生物学的：
感受性テスト
【０１１５】
化合物のバクテリア菌株のパネルに対する抗菌活性について、ＮＣＣＬＳ（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ　ｆｏｒ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｓｔａｎｄａｒｄｓ、臨床実験標準規格国家委員会）の推奨に準じて行なう、ブイヨン微小希釈アッセイを用いて評価した［１９９３年の好気的に生長するバクテリアに対する希釈抗菌感受性テストの方法；ＮＣＣＬＳ書類Ｍ７−Ａ３、１９９３年、Ｉｎ：ＮＣＣＬＳ抗菌感受性テスト，３版］。
【０１１６】
最小抑制濃度（ＭＩＣ）は、バクテリアの生長を妨げる化合物の最低濃度で規定される。
接種物調製
【０１１７】
スタフィロコッカス・アウレウス菌株Ｓｍｉｔｈ（ＡＴＣＣ１３７０９、ペニシリン−感受性）または菌株７６（メチシリン−抵抗性）を、脳−心臓注入ブイヨン（ＢＨＩＢ）中３７℃で一夜培養する。翌朝、培養物の一部を新しいＢＨＩＢに移し、さらに３７℃で４〜５時間培養する。遠心分離で細胞を収得し、ＰＢＳで２回洗い、次いで所望の接種物量に調整する。細胞懸濁液を同容量の滅菌した１４％豚−胃粘素と混合する［Ｃｏｍｂｅｒ　Ｋ．Ｒ．、Ｏｓｂｏｒｎｅ　Ｃ．Ｄ．、Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ　Ｒ．の「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」（７（２）、１７９−１８５、１９７５年），“実験マウス感染の処置におけるアモキシリンとアンピシリンの効果の比較”］。接種物は、使用するまでは（好ましくは１時間以内）、氷浴で保持する。
実験感染
【０１１８】
雄のスイス−ウェブスター・マウスの腹腔内に、Ｓ．アウレウス菌株Ｓｍｉｔｈの０．５ｍＬのバクテリア懸濁液（ＬＤ５０）を攻撃投与する。接種の直後とその２時間後に、テスト化合物を０．１ｍＬ容量で皮下投与する。マウスを７２ｈ観察する。プロビット法を用い、５０％生存にかかわる総用量（ＥＤ５０）を測定する［Ｐａｓｉｅｌｌｏ　Ａ．Ｐ．、Ｊ．Ｍ．ＥｓｓｉｇｍａｎｎおよびＧ．Ｎ．Ｗｏｇａｎの「Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｈｅａｌｔｈ」（３：７９７−８０９、１９７７年），“半数致死量（ＬＤ５０）の迅速かつ正確な測定およびそのスモールコンピューターによる誤差”］。
ヒト血清結合率
【０１１９】
プールしたヒト血清中の代表的な本発明化合物の幾つかの結合率（ｂｉｎｄｉｎｇ）を、限外濾過を用いて測定する。振盪する水浴にて、血清中の化合物を３７℃で１０分間培養する。２５℃、２０分の遠心分離（Ａｍｉｃｏｎ　Ｃｅｎｔｒｉｆｒｅｅ）により、血清限外濾過液を得る。限外濾過液中の化合物含量を、ＨＰＬＣで定量する。化合物を全く加えずに同じ操作を行なって得られる限外濾過液を、標準として用いた。
【０１２０】
生長培地（ＧＭ）中および生長培地とヒト血清の１：１混合物（ＧＭ＋ＨＳ）中で測定した、Ｓ．アウレウスＡＴＣＣ２９２１３に対するＭＩＣ値を用いて、幾つかの化合物のヒト血清結合率（ＨＳＢ＊）の推定値を得た。
ＨＳＢ＊＝（ＭＩＣＧＭ＋ＨＳ−ＭＩＣＧＭ）／ＭＩＣＧＭ×１００（％）
結論
【０１２１】
当業者であれば、本発明が目的を実施し、かつ明白に記載した結果および利点並びに本発明固有のいずれかを得るのに、十分適合することを容易に認識するであろう。本発明の現在好ましい代表的な具体例である、本明細書記載の方法、手順、処置、分子および特定化合物は、単なる例示であって、かつ本発明の技術的範囲の限定と見なしたりあるいは解釈すべきものではない。当業者にとって本明細書の開示に基づき、本発明の改変および他の使用を成しうるだろうし、またかかる改変および使用も本発明の技術的範囲に属する。
【０１２２】
本明細書で言及した特許および刊行物は、本発明が関係する当該分野の技術レベルを示すものである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年1月23日(2003.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化８２】
2004507481.tif 000152
（式中、Ｒ１は
【化８３】
2004507481.tif 000153
からなる群から選ばれ；
Ｒ３は
【化４】
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からなる群から選ばれ、ここで、Ｘは−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２および−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から選ばれ；および
ｎは０または１
である）
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が
【化５】
2004507481.tif 000155
からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ３が
【化７】
2004507481.tif 000156
からなる群から選ばれ、ここで、Ｘが−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２および−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から選ばれる請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｘが−ＮＨ２である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が
【化８４】
2004507481.tif 000157
である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が
【化１２】
2004507481.tif 000158
からなる群から選ばれ、ここで、Ｘが−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２および−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｘが−ＮＨ２である請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ１が
【化１３】
2004507481.tif 000159
からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が
【化８５】
2004507481.tif 000160
からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が
【化１６】
2004507481.tif 000161
およびＲ３が
【化１７】
2004507481.tif 000162
で、ここで、Ｘが−ＮＨ２である請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ１が
【化１８】
2004507481.tif 000163
およびＲ３が
【化１９】
2004507481.tif 000164
で、ここで、Ｘが−ＮＨ２である請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
メチシリン−抵抗性スタフィロコッカス感染を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に対し、治療上有効量の請求項１乃至１１のいずれか１つに記載の化合物または塩を投与することから成る処置法。
【請求項１３】
スタフィロコッカス感染が、Ｓ．アウレウスＣｏｌ（ＭｅｔｈＲ）（ｂｌａ−）、Ｓ．アウレウス７６（ＭｅｔｈＲ）（ｂｌａ＋）、Ｓ．アウレウスＡＴＣＣ３３５９３（ＭｅｔｈＲ）、Ｓ．アウレウスＳｐａｉｎ＃３５６（ＭｅｔｈＲ）およびＳ．ヘモライチカス０５（ＭｅｔｈＲ）によって起こる請求項１２に記載の処置法。
【請求項１４】
治療上有効量の請求項１乃至１１のいずれか１つに記載の化合物もしくは塩；および医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物。
【国際調査報告】
2004507481.tif 000165