(57)【要約】式（Ｉ）の化合物の使用であって、ここで、Ｒ１は、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアリール、ＣＮ、ハロ、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＲ４ＣＯ２Ｒ７およびＣＲ４ＳＯ２Ｒ７から選択され；Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、またはＳ含有のヘテロアリール基から選択され、このヘテロアリール基は、１つまたは２つのＮ、ＯまたはＳヘテロ原子に隣接する不飽和炭素原子を介して結合する、オルト，オルト−二置換へテロアリール基以外であり；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ８ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１およびＳＯ２Ｒ１１から選択され；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲ５およびＲ６が（ＮＲ５Ｒ６）基中に存在する場合、Ｒ５およびＲ６は連結されて、複素環式環を形成し得る。
2004517874.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プリンレセプターの遮断が有益であり得る障害の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）：
【化１】
2004517874.tif 000072
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの使用であって、ここで、
Ｒ１は、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアリール、ＣＮ、ハロ、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ７およびＮＲ４ＳＯ２Ｒ７から選択され；
Ｒ２は、Ｎ含有、Ｏ含有、またはＳ含有のヘテロアリール基から選択され、該ヘテロアリール基は、１つまたは２つのＮヘテロ原子、Ｏヘテロ原子またはＳヘテロ原子に隣接する不飽和炭素原子を介して結合する、オルト，オルト−二置換へテロアリール基以外であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ８ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１およびＳＯ２Ｒ１１から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、（ＮＲ５Ｒ６）基中に存在する場合、Ｒ５およびＲ６は連結されて複素環式環を形成し得；
Ｒ７は、アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は連結されて複素環式環を形成し得るか、あるいはＲ８、Ｒ９およびＲ１０が（ＣＯＮＲ８ＮＲ９Ｒ１０）基中に存在する場合、Ｒ８およびＲ９は連結されて複素環式環を形成し得；そして
Ｒ１１は、アルキルおよびアリールから選択される、
使用。
【請求項２】
Ｒ１が、ＮＲ５Ｒ６、アルコキシ、チオアルキルおよびアルキルから選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１が、ＮＨ２から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１が、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ７およびＮＲ４ＳＯ２Ｒ７から選択され、そしてＲ４がＨおよびアルキルから選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１が、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣＯ２Ｒ７およびＮＨＳＯ２Ｒ７から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ２が、いずれかのオルト位置で非置換である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ２が、非置換ヘテロアリール基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ２が、２−フリル、２−チエニル、２−ピリジル、２−チアゾリルおよび３−ピラゾリルから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ２が、２−フリルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈ、アルキルおよびＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｈ、置換アルキルおよびＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択され、ここで該置換アルキルが、アリールアルキルおよびＣＯＮＲ９Ｒ１０によって置換されたアルキルから選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ３が、ＣＯＲ８から選択され、そしてＲ８がアルキルおよびアリールから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ３が、ＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択され、そしてＲ９が水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ３が、ＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択され、そしてＲ９が水素であり、そしてＲ１０がアルキルから選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ３が、ＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択され、そしてＲ９が水素であり、そしてＲ１０がアリールによって置換されたアルキルから選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ３が、ＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択され、そしてＲ９が水素であり、そしてＲ１０がアリールによって置換されたメチルから選択される、請求項１３、１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記アリールが、フェニル、チエニル、フリルおよびピリジルから選択される、請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
Ｒ３が、低級アルキルから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用であって、Ｒ３が、置換Ｒ１２によって置換されたアルキルであり、ここでＲ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ＮＨ２、アリールオキシ、ＣＮ、ハロ、シクロアルキル、アリール、非芳香族ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ８ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１１、トリアルキルシリルおよびフタルイミドから選択され、ここで、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が、水素、アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲ１４およびＲ１５が（ＮＲ１４Ｒ１５）基中に存在する場合、Ｒ１４およびＲ１５は連結されて複素環式環を形成し得る、使用。
【請求項２０】
Ｒ１２が、アリールおよびＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
Ｒ１２が、フェニル、チエニル、フリル、インドリルおよびピリジルから選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
Ｒ１２が、ＮＲ５Ｒ６、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ヒドロキシ、ＮＨＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＮＲ５Ｒ６，ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ７、ＯＣＯ２Ｒ７およびアリールによって置換されたアリールである、請求項１９または２１に記載の使用。
【請求項２３】
Ｒ１２が、ＮＲ５Ｒ６、アルキルおよび水素によって置換されたアリールである、請求項１９または２１に記載の使用。
【請求項２４】
Ｒ１２が、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびハロアルキルから選択される置換アルキルによって置換されたアリールである、請求項１９または２１に記載の使用。
【請求項２５】
Ｒ１２が、置換されていないアルキル、ＮＨ２およびフルオロによって置換されたアリールである、請求項１９または２１に記載の使用。
【請求項２６】
Ｒ１２がＣＯＮＲ１４Ｒ１５であり、そしてＲ１４が水素である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２７】
Ｒ１２がＣＯＮＲ１４Ｒ１５であり、そしてＲ１５が、ヒドロキシ、アルコキシおよびジアルキルアミノから選択される１以上の置換基によって置換されたアルキルから選択される、請求項１９または２６に記載の使用。
【請求項２８】
Ｒ４およびＲ１３が、Ｈおよびアルキルから独立して選択される、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２が２−フリルであり、そしてＲ３がアリールアルキル、好ましくはアリールメチルである、請求項１に記載の使用。
【請求項３０】
請求項１に記載の使用であって、前記式（Ｉ）の化合物が、以下：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（２−フリル）−１Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−１Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−２−メチルチオ−１Ｈ−プリン；
２−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−ｎ−ブチル−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
２−アミノ−６−（２−フリル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
２−アミノ−６−（２−フリル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−（２−クロロベンジル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−アミノ−６−（２−フリル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
２−アミノ−６−（２−フリル）−Ｎ−（３−メチルベンジル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
２−アミノ−６−（２−フリル）−Ｎ−ｎ−ペンチル−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
６−（２−フリル）−９−（１−フェニル−１−プロペン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−９−（３−フェニルプロピル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
２−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
６−（２−フリル）−９−（４−イソプロピルベンジル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
２−アミノ−６−（２−フリル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
ベンジル  ２−アミノ−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキシレート；
Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−（２−フリル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
９−（３−クロロベンジル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−９−（３−メチルベンジル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−９−（４−メチルベンジル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド；
９−（２−フルオロベンジル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−９−（４−トリフルオロメチルベンジル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−（４−ブロモフェニル）スルホニル−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−９−（２−フェニルエテニル）スルホニル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−９−（３−（３−ピリジル）プロピル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−（３−アミノベンジル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−９−（３−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
２−アミノ−６−（２−フリル）−Ｎ−（２−フリルメチル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
２−アミノ−６−（２−フリル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
９−（４−メチルベンジル）−６−（５−メチル−２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−９−（６−メチル−２−ピリジル）メチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−９−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニルアミノ）ベンジル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−（５−クロロ−２−チエニルメチル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−（２−フルオロベンジル）−６−（４−メチル−２−チアゾリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；および
９−（２−フルオロ−５−ニトロベンジル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン、
から選択される、使用。
【請求項３１】
プリンレセプターの遮断が有益であり得る障害を処置または予防する方法であって、該方法は、有効用量の請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、このような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
前記障害が、プリンレセプターの機能亢進によって引き起こされる、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項３３】
前記プリンレセプターが、アデノシンレセプターである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項３４】
前記アデノシンレセプターが、Ａ２Ａレセプターである、請求項３３に記載の使用または方法。
【請求項３５】
前記障害が、運動障害である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項３６】
前記運動障害が、パーキンソン病である、請求項３５に記載の使用または方法。
【請求項３７】
薬物誘導性の振せん麻痺、脳炎後振せん麻痺、被毒によって誘導される振せん麻痺または外傷後のパーキンソン病の処置のための、請求項３６に記載の使用または方法。
【請求項３８】
請求項３５に記載の使用または方法であって、前記運動障害が、進行性核上性麻痺、ハンティングトン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、ハレルフォルデン−シュパッツ病、進行性淡蒼球萎縮症、ドパ反応性失調症−振せん麻痺、痙性または運動異常症を生じる大脳基底核の他の障害である、請求項３５に記載の使用または方法。
【請求項３９】
前記式（Ｉ）の化合物が、運動障害の処置において有用な１以上のさらなる薬物と組み合わされ、該成分が、同時または連続しての投与のために、同じ処方物中または別個の処方物中に存在する、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項４０】
前記運動障害の処置において有用なさらなる薬物が、パーキンソン病の処置において有用な薬物である、請求項３９に記載の使用または方法。
【請求項４１】
前記さらなる薬物またはその１つが、Ｌ−ＤＯＰＡまたはドパミンアゴニストである、請求項３９または４０に記載の使用または方法。
【請求項４２】
前記障害が、うつ病、認知障害もしくは記憶障害、急性もしくは慢性の疼痛、ＡＤＨＤまたはナルコレプシーである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項４３】
前記認知障害または記憶障害が、アルツハイマー病である、請求項４２に記載の使用または方法。
【請求項４４】
被験体における神経保護のための医薬の製造のための、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項４５】
神経保護のための方法であって、該方法は、有効用量の請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、このような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４６】
前記医薬または前記方法が、神経変性障害に罹患しているか、または神経変性障害の危険性のある被験体における神経保護のためである、請求項４４または４５に記載の使用または方法。
【請求項４７】
前記神経変性障害が、運動障害である、請求項４６に記載の使用または方法。
【請求項４８】
前記運動障害が、請求項３６、３７または３８に記載の障害である、請求項４７に記載の使用または方法。
【請求項４９】
前記被験体がヒトである、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項５０】
治療において使用するための請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、以下：
（ｉ）Ｒ１がハロゲンまたはアリールであり、そしてＲ３がベンジルである化合物であって、好ましくは、Ｒ１がハロゲンまたはアリールである化合物；および
（ｉｉ）Ｒ３がＨであり、Ｒ１がＮＨ２であり、そしてＲ２がチエニルである化合物であって、好ましくは、Ｒ３がＨであり、Ｒ１がＮＨ２である化合物、好ましくは、Ｒ３がＨである化合物、
以外である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５１】
治療において使用するための請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６、アルコキシ、チオアルキルおよびアルキルから選択され、好ましくはＲ１は、ＮＲ５Ｒ６から選択され、そしてより好ましくはＲ１はＮＨ２であり、そして
Ｒ３は、アルキルおよびＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択され、好ましくはＲ３は、置換アルキルおよびＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択され、より好ましくはＲ３は、置換アルキルおよびＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択され、ここで、該置換アルキルは、アリールアルキルおよびＣＯＮＲ９Ｒ１０によって置換されたアルキルから選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５２】
請求項５０または５１に記載の化合物自体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プリン誘導体および治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、プリン作動性神経伝達の減少が有益である障害の処置に関する。本発明は、特に、アデノシンレセプター、特にアデノシンＡ２Ａレセプターの遮断、およびパーキンソン病のような運動障害の処置に関する。
【０００２】
運動障害は、特に、高年齢集団の中で、深刻な健康上の問題となる。これらの運動障害は、しばしば、脳傷害の結果である。運動障害を生じる基底核を含む障害としては、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病およびウィルソン病が挙げられる。さらに、運動異常症は、しばしば、大脳虚血および他の神経学的障害の後遺症として生じる。
【０００３】
パーキンソン病の以下の４つの典型的な症状がある：振せん、硬直、無動および姿勢変化。この疾患はまた、一般に、鬱病、痴呆および全般的な認知低下に関連する。パーキンソン病は、全人口１，０００人あたり１人の罹患率を有する。発生率は、６０歳を超えるヒトについては、１００分の１に増加する。黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの変性、およびその後の線条体におけるドーパミンの間質濃度の減少は、パーキンソン病の発症に重要である。パーキンソン病の臨床症状が現れる前に、黒質由来の細胞の約８０％が破壊される必要がある。
【０００４】
パーキンソン病の処置のための現在のストラテジーは、伝達物質置換治療（Ｌ−ジヒドロキシフェニル酢酸（Ｌ−ＤＯＰＡ））、モノアミンオキシダーゼ（例えば、Ｄｅｐｒｅｎｙｌ（登録商標））の阻害、ドーパミンレセプターアゴニスト（例えば、ブロモクリプチンおよびアポモルフィン）、および抗コリン作用剤（例えば、ベンズトロフィン、オルフェナドリン）に基づく。詳細には、伝達物質置換治療は、「オン−オフ」症状が発症した場合、特に、長期の処置の後には、一致した臨床的利点を提供せず、この処置はまた、アテトーシスおよび舞踏病の不随意の運動、悪心および嘔吐に関連する。さらに、現在の治療は、患者において連続した認知低下を引き起こす根本的な神経変性障害を処置しない。新規な薬物認可にもかかわらず、運動障害、特に、パーキンソン病のための改良された治療の点において医療的必要性が未だ存在する。特に、より少ない頻度の投薬を必要とする有効な処置、重篤度がより小さい副作用に関連する有効な処置、および根本的な神経変性障害を制御または排除する有効な処置が、必要である。
【０００５】
Ａ２アデノシンレセプターの遮断は、最近、パーキンソン病のような運動障害の処置（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９７，１８，３３８−３４４）および大脳虚血の処置（Ｇａｏ，Ｙ．およびＰｈｉｌｌｉｓ，Ｊ．Ｗ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９４，５５，６１−６５）と関連付けられた。パーキンソン病のような運動障害の処置におけるアデノシンＡ２Ａレセプターアンタゴニストの潜在的な有用性が、最近総説されている（Ｍａｌｌｙ，Ｊ．およびＳｔｏｎｅ，Ｔ．Ｗ．ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，１９９８，１０，３１１−３２０）。
【０００６】
アデノシンは、広範な十分に実証された調節機能および生理学的効果を有する、天然に存在するプリンヌクレオシドである。この内因性ヌクレオシドの中枢神経系（ＣＮＳ）の効果は、ＣＮＳ障害におけるプリン作動性因子の治療的可能性に起因して、薬物発見において特に注目されている（Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４０７−４２２）。この治療的可能性についてのかなりの研究が、最近、アデノシンレセプターアゴニストおよびアデノシンレセプターアンタゴニストの分野において、試みられた（Ｂｈａｇｗｈａｔ，Ｓ．Ｓ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １９９５，５，５４７−５５８）。
【０００７】
アデノシンレセプターは、サブクラス（Ｐ１）の、プリノレセプターとして公知のプリンヌクレオチドレセプターおよびプリンヌクレオシドレセプターの群を示す。主な薬理学的に異なるアデノシンレセプターのサブタイプは、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ（高親和性および低親和性を有する）、およびＡ３として知られている（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９４，４６，１４３−１５６）。このアデノシンレセプターは、ＣＮＳ中に存在する（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．，Ｎｅｗｓ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９５，１０，１２２−１２８）。
【０００８】
Ｐ１レセプター媒介因子の設計が、総説され（Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋ．Ａ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｆ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，１９９７，３９，２８９−３００；Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２，７０７−７２２）、そしてこのような化合物は、大脳虚血または神経変性障害（例えば、パーキンソン病）の処置において有用であることが主張される（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．およびＢｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．Ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９７），３−２６．編集者：Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ａ．；Ｊａｒｖｉｓ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｆ．出版社：Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）。
【０００９】
キサンチン誘導体（例えば、カフェイン）は、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）のためのある形態の処置を与え得ると考えられた。多数の研究によって、ＡＤＨＤの症状の制御に対するカフェインの有益な効果が証明された（Ｇａｒｆｉｎｋｅｌ，Ｂ．Ｄ．ら、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９８１，２６，３９５−４０１）。アデノシンレセプターの拮抗作用は、ヒトにおけるカフェインの行動効果の大部分を占め、従ってアデノシンＡ２Ａレセプターの遮断は、ＡＤＨＤ患者におけるカフェインの観察される効果の原因であると考えられる。従って、選択的Ａ２Ａレセプターアンタゴニストは、現在の治療に関連する好ましくない副作用を伴うことなく、ＡＤＨＤの効果的な処置を提供し得る。
【００１０】
アデノシンレセプターは、睡眠パターンの調節において重要な役割を果たすことが認識され、そして実際に、アデノシンアンタゴニスト（例えば、カフェイン）は、強力な刺激効果を発揮し、そして覚醒状態を延長するために使用され得る（Ｐｏｒｋｋａ−Ｈｅｉｓｋａｎｅｎ，Ｔ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７６，１２６５−１２６８）。最近の証拠は、睡眠の調節におけるアデノシンの作用のかなりの部分が、アデノシンＡ２Ａレセプターを介して媒介されることを示唆する（Ｓａｔｏｈ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，１９９６）。従って、選択的Ａ２Ａレセプターアンタゴニストは、睡眠障害（例えば、過眠症または睡眠発作）における過剰な眠気を弱める際に有益であり得る。
【００１１】
大鬱病を有する患者は、血小板におけるアデノシンアゴニスト誘導性刺激に対する鈍い応答を示すことが、最近観察され、このことは、Ａ２Ａレセプター機能の調節不全が、鬱病の間に生じ得ることを示唆する（Ｂｅｒｋ，Ｍ．ら、２００１，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１，１８３−１８６）。動物モデルにおける実験的証拠により、Ａ２Ａレセプター機能の遮断が抗鬱活性を及ぼすことが示された（Ｅ１  Ｙａｃｏｕｂｉ，Ｍら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３４，６８−７７）。従って、Ａ２Ａレセプターアンタゴニストは、患者における大鬱病および他の情動障害の処置のための新規な治療を提供し得る。
【００１２】
アデノシンＡ２Ａレセプターの薬理学が、総説された（Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．，；Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９６，１７（１０），３６４−３７２）。Ａ２アデノシンレセプターの遮断による運動障害の上記の処置における１つの潜在的な基礎をなす機構は、ＣＮＳにおけるドーパミンＤ２レセプターとアデノシンＡ２Ａレセプターとの間の機能的連結の証拠である。初期の研究のいくつか（例えば、Ｆｅｒｒｅ，Ｓ．ら、Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｔｒｉａｔａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９１，８８，７２３８−４１）は、２つのより最近の論文において要約された（Ｆｕｘｅ，Ｋ．ら、Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａｄｅｎｉｎｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ｎｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，［Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．］，第５版（１９９５）、４９９−５０７．編集者：Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ，Ｌｕｉｚ；Ｐｅｌｌｅｇ，Ａｍｉｒ．出版社：Ｋｌｕｗｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．；Ｆｅｒｒｅ，Ｓ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９７，２０，４８２−４８７）。
【００１３】
ＣＮＳにおけるアデノシンＡ２Ａレセプターの機能的役割のこれらの研究、特に、Ａ２レセプターとカタレプシーとを関連付けるインビボ研究の結果（Ｆｅｒｒｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９９１，１３０，１６２−４；Ｍａｎｄｈａｎｅ，Ｓ．Ｎ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３２８，１３５−１４１）として、パーキンソン病のための潜在的に効果的な処置としてアデノシンＡ２Ａレセプターに選択的に結合する因子の研究が行われた。
【００１４】
パーキンソン病の処置のための強力な薬物の多くは、運動障害の処置において有益であることが示されているが、アデノシンＡ２Ａアンタゴニスト治療の利点は、根本的な神経変性障害もまた処置され得ることである。アデノシンＡ２Ａアンタゴニストの神経保護効果が、総説された（Ｏｎｇｉｎｉ，Ｗ．；Ａｄａｍｉ，Ｍ．；Ｆｅｒｒｉ，Ｃ．；Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ｒ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９７，８２５（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ），３０−４８）。特に、強力な最近の証拠は、Ａ２Ａレセプター機能の遮断が、マウスにおいて、ＭＰＴＰ誘発性神経毒性に対する神経保護を提供することを示唆する（Ｃｈｅｎ，Ｊ−Ｆ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１，２１，ＲＣ１４３）。さらに、いくつかの最近の研究により、食事カフェイン（公知のアデノシンＡ２Ａレセプターアンタゴニスト）の消費は、男性において、減少したパーキンソン病の危険性と関連することが示された（Ａｓｃｈｅｒｉｏ，Ａ．ら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．，２００１，５０，５６−６３；Ｒｏｓｓ  Ｇ  Ｗ  ら、ＪＡＭＡ，２０００，２８３，２６７４−９）。従って、Ａ２Ａレセプターアンタゴニストは、パーキンソン病のような神経変性疾患における神経保護を与えるための新規な処置を提供し得る。
【００１５】
キサンチン誘導体は、アデノシンＡ２レセプターの過剰機能により生じる種々の疾患（例えば、パーキンソン病）を処置するために有用であるアデノシンＡ２レセプターアンタゴニストとして開示された（例えば、ＥＰ−Ａ−５６５３７７を参照のこと）。
【００１６】
１つの際だったキサンチン由来アデノシンＡ２Ａ選択的アンタゴニストは、ＣＳＣ［８−（３−クロロスチリル）カフェイン］である（Ｊａｃｏｂｓｏｎら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，３２３，１４１−１４４）。
【００１７】
テオフィリン（１，３−ジメチルキサンチン）、（アデノシンＡ１およびＡ２Ａレセプターにおいて混合アンタゴニストである気管支拡張薬）が、臨床的に研究された。このアデノシンレセプターアンタゴニストの処方物が、パーキンソン病における価値を有するか否かを決定するために、公開実験を、１５人のパーキンソン病患者について行い、１２週まで遅延放出経口テオフィリン調製物（１５０ｍｇ／日）で処理し、１週間後に４．４４ｍｇ／Ｌの血清テオフィリンレベルを得た。これらの患者は、平均主観的障害スコアにおいて有意な改善を示し、そして１１人は、中程度かまたは顕著な客観的改善を報告した（Ｍａｌｌｙ，Ｊ．Ｓｔｏｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４６，５１５−５１７）。
【００１８】
ＫＦ  １７８３７［（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジプロピル−７−メチルキサンチン］は、経口投与において、アデノシンＡ２ＡレセプターアゴニストのＣＧＳ  ２１６８０の脳室内投与によって引き起こされるカタレプシー応答を有意に改善する、選択的アデノシンＡ２Ａレセプターアンタゴニストである。ＫＦ  １７８３７はまた、ハロペリドールおよびレセルピンにより引き起こされるカタレプシーを軽減した。さらに、ＫＦ  １７８３７は、Ｌ−ＤＯＰＡとベンセラジドの閾値以下の用量の抗カタレプシー効果を増強した。このことは、ＫＦ  １７８３７が、中枢活性なアデノシンＡ２Ａレセプターアンタゴニストであり、黒質線状体経路のドーパミン作動性機能が、アデノシンＡ２Ａレセプターアンタゴニストによって増強されることを示唆する（Ｋａｎｄａ，Ｔ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，２５６，２６３−２６８）。ＫＦ  １７８３７の構造活性相関（ＳＡＲ）は、公表されている（ｓｈｉｍａｄａ，Ｊ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９７，７，２３４９−２３５２）。Ａ２ＡレセプターアンタゴニストのＫＷ−６００２についての最近のデータもまた、示された（Ｋｕｗａｎａ，Ｙら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９７，２３，１１９．１４；およびＫａｎｄａ，Ｔ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９８，４３（４）５０７−５１３）。
【００１９】
これらの薬理学的特性を共有する新規の非キサンチン構造としては、ＳＣＨ  ５８２６１およびその誘導体（Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ら、Ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｅ］−１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌｏ［１，５−ｃ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａ２Ａ  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１１６４−７１）が挙げられる。ＳＣＨ  ５８２６１（７−（２−フェニルエチル）−５−アミノ−２−（２−フリル）−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）は、運動障害の処置において有用であると報告され（Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９７，４２（２），６３−７０）、そして後の一連の化合物により追跡された（Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１（１２），２１２６−２１３３）。
【００２０】
上記の考察は、ヒトにおける運動障害のための潜在的に有効な処置が、アデノシンＡ２Ａレセプターにおけるアンタゴニストとして作用する因子を含むことを示す。
【００２１】
プリン誘導体（これは既知のアデノシンレセプターアンタゴニストと構造的に無関係である）は、現在、アデノシン（Ｐ１）レセプター、特に、アデノシンＡ２Ａレセプターにおける予想外のアンタゴニスト結合親和性を示すことが見出されている。従って、このような化合物は、プリンレセプター、詳細には、アデノシンレセプター、そしてより詳細には、アデノシンＡ２Ａレセプターの遮断が有益であり得る、障害の処置のために有用であり得る。特に、このような化合物は、運動障害（例えば、運動異常を生じる基底核の障害）の処置のために適切であり得る。本発明で特に注目される障害としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、痙縮、ハンティングトン舞踏病およびウィルソン病が挙げられる。
【００２２】
このような化合物はまた、鬱病、認知または記憶障害（アルツハイマー病を含む）、急性または慢性の疼痛、ＡＤＨＤ、ナルコレプシーの処置のため、または神経保護のために特に適切であり得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグの、プリンレセプター、詳細には、アデノシンレセプター、より詳細には、Ａ２Ａレセプターの遮断が有益であり得る障害の処置または予防のための医薬の製造における使用が提供される：
【００２４】
【化２】
2004517874.tif 000003
ここで、
Ｒ１は、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアリール、ＣＮ、ハロ、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ７、およびＮＲ４ＳＯ２Ｒ７から選択され；
Ｒ２は、オルト，オルト−二置換ヘテロアリール基以外の、Ｎ含有ヘテロアリール基、Ｏ含有ヘテロアリール基またはＳ含有へテロアリール基から選択され、ここで、このヘテロアリール基は、１つまたは２つのＮヘテロ原子、Ｏヘテロ原子またはＳヘテロ原子と隣接した不飽和炭素原子を介して結合され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ８ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１およびＳＯ２Ｒ１１から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲ５およびＲ６が、（ＮＲ５Ｒ６）基中にある場合、Ｒ５およびＲ６は連結して、複素環式基を形成し得；
Ｒ７は、アルキルおよびアリールから選択され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は連結して、複素環式基を形成し得るか、あるいはＲ８、Ｒ９およびＲ１０が、（ＣＯＮＲ８ＮＲ９Ｒ１０）基中にある場合、Ｒ８およびＲ９は連結して、複素環式基を形成し得；そして
Ｒ１１は、アルキルおよびアリールから選択される。
【００２５】
本明細書中で使用する場合、用語「アルキル」とは、置換され得るかまたは非置換であり得る、分枝鎖または非分枝鎖の、環式または非環式の、飽和または不飽和（例えば、アルケニルもしくはアルキニル）のヒドロカルビル基を意味する。環式である場合、アルキル基は、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ１２、より好ましくは、Ｃ５〜Ｃ１０、より好ましくは、Ｃ５、Ｃ６またはＣ７である。非環式である場合、アルキル基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１０、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルもしくはイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル）、またはペンチル（ｎ−ペンチルおよびイソ−ペンチルを含む）、より好ましくは、メチルである。従って、本明細書中で使用する場合、用語「アルキル」は、アルキル（分枝鎖もしくは非分枝鎖）、アルケニル（分枝鎖もしくは非分枝鎖）、アルキニル（分枝鎖もしくは非分枝鎖）、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを含むことが理解される。
【００２６】
本明細書中で使用する場合、用語「低級アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルもしくはイソプロピル）、またはブチル（ｎ−ブチル、イソブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル）を意味する。
【００２７】
本明細書中で使用する場合、用語「アリール」とは、芳香族基（例えば、フェニルもしくはナフチル（好ましくはフェニル））、または好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族基（例えば、ピリジル、ピロリル、キノリニル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリニル、ピラジニルもしくはインダゾリル）を意味する。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、芳香族基（例えば、ピリジル、ピロリル、キノリニル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ピラジニルまたはインダゾリル）を意味する。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、用語「非芳香族ヘテロシクリル」とは、好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、非芳香族環式基（例えば、環状アミノ基（アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルを含む）または環状エーテル（テトラヒドロフラニルを含む））を意味する。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−を意味する。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の遊離基を意味する。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、用語「オルト，オルト−二置換ヘテロアリール基」とは、プリン環へのヘテロアリール基の結合点に対して、そのヘテロアリール基の両方のオルト位で置換されている、ヘテロアリール基をいう。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」とは、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能なプロドラッグを意味する。
【００３４】
上記で定義された式（Ｉ）に従って、任意のＲ１〜Ｒ１２０が、アルキル、アルコキシおよびチオアルキルから選択される場合、そのアルキル基、あるいはそのアルコキシ基またはチオアルキル基のアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。上記で定義された式（Ｉ）に従って、任意のＲ１〜Ｒ２０が、アリール、アリールオキシおよびチオアリールから選択される場合、そのアリール基、あるいはそのアリールオキシ基またはチオアリール基のアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。上記で定義された式（Ｉ）に従って、Ｒ５およびＲ６、またはＲ９およびＲ１０、またはＲ８およびＲ９、またはＲ１４およびＲ１５が連結されて、複素環式基を形成する場合、その複素環式環は、置換されていても、置換されていなくてもよい。置換されている場合、一般的に、１〜３個の置換基が存在し、好ましくは、１個の置換基が存在する。置換基としては、以下が挙げられ得る：
以下のような炭素含有基：
アルキル、
アリール（例えば、置換および非置換フェニル（（アルキル）フェニル、（アルコキシ）フェニルおよびハロフェニルを含む））、
アリールアルキル（例えば、置換および非置換ベンジル（アルキルベンジルを含む））；
以下のようなハロゲン原子およびハロゲン含有基
ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
ハロアリール（例えば、クロロフェニル）；
以下のような酸素含有基
アルコール（例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、（アリール）（ヒドロキシ）アルキル）、
エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アリールオキシアリール）、
アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、
ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアリール、アリールカルボニルアルキル、アリールカルボニルアリール、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルアルキル、アリールアルキルカルボニルアリール）、
酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール）、
以下のような酸誘導体
エステル（例えば、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリール、アリールオキシカルボニルアリール、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、
アミド（例えば、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、環状アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキルもしくはジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルもしくはアリールアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキルまたはアリールアルキルカルボニルアミノアルキル）
カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシもしくはジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはアリールアルキルアミノカルボニルオキシ）、および
尿素（例えば、モノアルキルアミノカルボニルアミノもしくはジアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノまたはアリールアルキルアミノカルボニルアミノ）；
以下のような窒素含有基
アミン（例えば、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、環状アミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルもしくはジアルキルアミノアルキル）、
アジド、
ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、
ニトロ、
スルホンアミド（例えば、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニルもしくはジアルキルアミノスルホニル、モノアリールアミノスルホニルもしくはジアリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノもしくはアリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニル（アルキル）アミノもしくはアリールスルホニル（アルキル）アミノ、アルキルスルホニル（アリール）アミノもしくはアリールスルホニル（アリール）アミノ）；
以下のような硫黄含有基
チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；
１個以上（好ましくは１個）のヘテロ原子を含む複素環式基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタルアジニルおよびカルボリニル）；ならびに
以下のようなケイ素含有基
シラン（例えば、トリアルキルシリル）。
【００３５】
任意のＲ１〜Ｒ２０が、アリールまたはアリール含有基（例えば、アリールオキシまたはアリールチオ）から選択される場合、好ましい置換基は、ハロゲン、アルキル（置換または非置換；そして置換されている場合、特に、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびハロアルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、アミン（アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む）、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキサミド、スルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノおよびアリールから選択され、そして特に、非置換アルキル、置換アルキル（アルコキシアルキルおよびアミノアルキルを含む）、ハロゲンおよびアミンから選択される。
【００３６】
１つの実施形態において、任意のＲ１〜Ｒ２０が、アルキル置換基によってか、またはアルキル含有置換基（例えば、アルコキシまたはアルキルカルボニルアミノのような）によって直接置換される場合、任意のＲ１〜Ｒ２０に直接結合する置換基のアルキル部分は、本明細書中の先に記載の置換基によって、そして特に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ＣＮ、アミン（アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノを含む）およびアリールによって、さらに置換され得る。
【００３７】
さらなる実施形態において、任意のＲ１〜Ｒ２０が、アリール置換基によってか、またはアリール含有置換基（例えば、アリールオキシまたはアリールアミノカルボニルアミノのような）によって直接置換される場合、任意のＲ１〜Ｒ２０に直接結合する置換基のアリール部分は、本明細書中の先に記載の置換基によって、そして特に、ハロゲン、アルキル（置換または非置換；そして置換されている場合、特に、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびハロアルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、アミン（アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む）、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキサミド、スルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノおよびアリールによって、さらに置換され得る。さらなる実施形態において、このアリール部分は、ハロゲン、アルキル（ＣＦ３を含む）、ヒドロキシ、アルコキシ、ＣＮ、アミン（アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む）およびＮＯ２によって置換される。さらなる実施形態において、このアリール部分は、非置換アルキル、置換アルキル（特に、アルコキシアルキルおよびアミノアルキル）、ハロゲンおよびアミンによって置換される。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、用語「直接置換された」および「直接結合された」とは
、置換基が、いかなる介在する二価の原子も基も伴わずに、任意のＲ１〜Ｒ２０に直接的に結合されることを意味する。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、アルキル（ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、分枝アルキル、シクロアルキルおよびアリールアルキルを含む）、アリール（ヘテロアリールを含む）、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルキル、チオアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６（ＮＨ２を含む）、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ７およびＮＲ４ＳＯ２Ｒ７から選択される。
【００４０】
好ましい実施形態において、Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６（ＮＨ２を含む）、アルコキシ、チオアルキルおよびアルキルから選択される。
【００４１】
特に好ましい実施形態において、Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６（ＮＨ２を含む）から選択され、そして好ましくは、ＮＨ２である。
【００４２】
Ｒ１が、アルキルから選択される場合、Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１〜６アルキル、より好ましくは、飽和Ｃ１〜６アルキル、そしてより好ましくは、低級アルキルから選択される。
【００４３】
Ｒ１が、アルコキシおよびチオアルキルから選択される場合、このチオアルキル基またはアルコキシ基のアルキル部分は、好ましくは、Ｃ１〜６アルキル、より好ましくは、飽和Ｃ１〜６アルキル、そしてより好ましくは、低級アルキルから選択される。
【００４４】
Ｒ１が、ハロから選択される場合、好ましくは、Ｒ１は、クロロから選択される。
【００４５】
Ｒ１が、ＮＲ５Ｒ６から選択される場合、好ましくは、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１つ、そしてより好ましくは、Ｒ５およびＲ６の両方は、水素である。
【００４６】
１つの実施形態において、Ｒ１は、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ７およびＮＲ４ＳＯ２Ｒ７から選択され、そしてＲ４は、Ｈおよびアルキルから選択され、そしてより好ましくは、水素である。
【００４７】
好ましい実施形態において、Ｒ２は、フリル（２−フリルを含む）、チエニル（２−チエニルを含む）、ピリジル（２−ピリジルを含む）、チアゾリル（２―チアゾリルおよび５−チアゾリルを含む）、ピラゾリル（３−ピラゾリルを含む）、トリアゾリル（４−トリアゾリルを含む）、ピロリル（２−ピロリルを含む）およびオキサゾリル（５−オキサゾリルを含む）から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２は、２−フリル、２−チエニル、２―チアゾリル、２−ピリジル、３−ピラゾリル、２−ピロリル、４−トリアゾリルおよび５−オキサゾリルから選択される。さらなる好ましい実施形態において、Ｒ２は、フリル、チエニル、ピリジル、チアゾリルおよびピラゾリルから選択され、そして特に、２−フリル、２−チエニル、２−チアゾリル、２−ピリジルおよび３−ピラゾリルから選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２は、フリル、チエニルおよびピリジルから、好ましくは、２−フリル、２−チエニルおよび２−ピリジルから、そしてより好ましくは、２−フリルから選択される。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が、置換ヘテロアリールである場合、置換基は、プリン部分へのヘテロアリール基の結合点に対してオルト位に存在しないことが好ましい。本明細書中で使用される場合、Ｒ２基のオルト置換に対する言及は、式（Ｉ）のピリミジン部分に対するＲ２の結合点に対するＲ２基のオルト位を意味する。
【００４９】
好ましい実施形態において、Ｒ２は、非置換ヘテロアリール基である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、Ｈ、置換アルキルおよび非置換アルキル（飽和アルキル、アルケニル、アルキニル、分枝および非分枝アルキル、ならびに環式および非環式アルキルを含む）、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ８ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１およびＳＯ２Ｒ１１から選択される。
【００５１】
好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、アルキルおよびＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択される。
【００５２】
特に好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、置換アルキルおよびＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択される。代替的な実施形態において、Ｒ３は、アルキル（置換または非置換）およびＣＯＮＲ９Ｒ１０、好ましくは、置換アルキルおよびＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択される。Ｒ３が、置換アルキルである場合、この置換アルキルは、好ましくは、アリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む）、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０によって置換されたアルキル、そしてより好ましくは、アリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む）、そしてより好ましくは、アリールメチル（ヘテロアリールメチルを含む）から選択される。
【００５３】
Ｒ３が、ＣＯＲ８から選択される場合、Ｒ８は、好ましくは、アルキル（シクロアルキルを含む）およびアリール（ヘテロアリールを含む）から、好ましくは、飽和Ｃ１〜６アルキル（シクロアルキルを含む）およびアリールから選択される。
【００５４】
Ｒ３が、ＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択される場合、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールから、そして好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜６飽和アルキル（シクロアルキルを含む）およびアリールから、そしてより好ましくは、Ｈ、低級アルキルおよびアリールから選択されることが、好ましい。好ましくは、Ｒ９およびＲ１０の一方は、水素である。Ｒ９またはＲ１０が、アリールである場合、このアリールは、置換または非置換フェニルであることが好ましい。Ｒ９またはＲ１０が、低級アルキルである場合、この低級アルキルは、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、置換または非置換アリールによって置換され得、好ましくは、置換または非置換アリール（ヘテロアリールを含む）によって置換され得、より好ましくは、置換および非置換のフェニル、チエニル、フリルおよびピリジルによって置換され得、そしてより好ましくは、置換フェニル、チエニル、フリルおよびピリジルによって置換され得る。
【００５５】
好ましい実施形態において、Ｒ３が、ＣＯＮＲ９Ｒ１０である場合、Ｒ９は、Ｈであり、そしてＲ１０は、Ｃ１〜６飽和アルキル、好ましくは、飽和低級アルキル、そして好ましくは、メチルから選択され、これらのアルキルは、好ましくは、置換または非置換アリール（ヘテロアリールを含む）、より好ましくは、フェニル、チエニル、フリルおよびピリジルによって置換されている。
【００５６】
Ｒ３が、ＣＯ２Ｒ１１から選択される場合、好ましくは、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、飽和Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、Ｃ１〜６アルキル、そしてより好ましくは、低級アルキルから選択され、これらのアルキルは、必要に応じて、１個以上（好ましくは１個）の置換基（好ましくは、アリールから選択される）によって置換されている。
【００５７】
Ｒ３が、ＳＯ２Ｒ１１から選択される場合、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル（シクロアルキルおよびアルケニルを含む）およびアリール（ヘテロアリールを含む）から選択されることが好ましい。Ｒ３がＳＯ２Ｒ１１であり、そしてＲ１１がアリールである場合、このアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよく、好ましくは、置換され得、そして好ましくは、低級アルキル基またはハロ基によって置換され得る。
【００５８】
Ｒ３はアルキルから選択される場合、１つの実施形態においてＲ３は、非環式アルキル（置換または非置換）から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜６アルキル（好ましくは、非環式、そしてアルケニルおよびアルキニルを含む）から選択され、好ましくは、置換または非置換のＣ１〜６飽和アルキルおよびアルケニル（好ましくは、非環式）から選択され、より好ましくは、置換または非置換のＣ１〜６飽和アルキル（好ましくは、非環式）から選択され、好ましくは、置換または非置換の低級アルキル、より好ましくは、置換または非置換のメチル、エチルおよびプロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）基から選択され、そしてより好ましくは、置換または非置換のメチルから選択される。
【００５９】
好ましい実施形態において、Ｒ３は、置換アルキル、好ましくはモノ置換アルキルから選択され、ここで、この置換基は、Ｒ１２で表される。好ましくは、Ｒ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ＮＨ２、アリールオキシ、ＣＮ、ハロ、シクロアルキル、アリール（ヘテロアリールを含む）、非芳香族ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ８ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１１、トリアルキルシリルおよびフタルイミドから選択され、ここで、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキルおよびアリールから選択されるか、または、Ｒ１４およびＲ１５は、（ＮＲ１４Ｒ１５）基中にあり、Ｒ１４およびＲ１５は、連結して複素環式環を形成し得る。好ましくは、Ｒ１２は、アリール（ヘテロアリールを含む）およびＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、そして好ましくはアリール（ヘテロアリールを含む）から選択される。
【００６０】
Ｒ１２は、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５である場合、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールから選択され、好ましくはＨ、Ｃ１〜６飽和アルキル（シクロアルキルおよびアリールアルキル（ヘテロアリールを含む）を含む）およびアリール（ヘテロアリールを含む）から選択され、そしてより好ましくは、Ｈ、低級アルキルおよびアリールから選択されることが好ましい。好ましくはＲ１４およびＲ１５のうちの１つは、水素である。
【００６１】
１つの実施形態において、Ｒ１２は、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５であり、そしてＲ１４および／またはＲ１５は、１つ以上の（好ましくは１つの）置換基（ヒドロキシ、アルコキシおよびジアルキルアミノから選択される）によって置換されたアルキルから選択される。
【００６２】
Ｒ１２は、アリール（ヘテロアリールを含む）から選択される場合、アリール基は、非置換または置換であり得、そして好ましくは置換される。好ましい実施形態において、Ｒ１２は、一置換アリール基（ヘテロアリールを含む）、二置換アリール基（ヘテロアリールを含む）、または三置換アリール基（ヘテロアリールを含む）から選択される。ここで、Ｒ１２がヘテロアリールである場合、Ｒ１２は好ましくは、単環式または二環式のヘテロアリール基から選択され、より好ましくは、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを含む、好ましくは２−ピリジル）、インドリル（２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリルおよび７−インドリルを含む）、フリル（２−フリルおよび３−フリルを含む、好ましくは２−フリル）、チエニル（２−チエニルおよび３−チエニルを含む、好ましくは２−チエニル）、イソインドリル、インドリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジミル、キノリニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、およびジヒドロベンゾフラニルから選択され、より好ましくはピリジル（好ましくは、２−ピリジル）、インドリル、フリル（好ましくは、２−フリル）およびチエニル（好ましくは、２−チエニル）から選択され、そして最も好ましくはピリジル（好ましくは、２−ピリジル）、フリル（好ましくは、２−フリル）およびチエニル（好ましくは、２−チエニル）から選択される。好ましくは、Ｒ１２は、フェニル、チエニル、フリル、およびピリジルから選択され、より好ましくは、フェニル、２−チエニル、２−フリル、および２−ピリジルから選択される。好ましい実施形態において、Ｒ１２は、フェニルである。
【００６３】
１つの実施形態において、Ｒ１２は、式Ａｒ（Ｒ１８）ａ（Ｒ１９）ｂ（Ｒ２０）ｃによって表される、一置換アリール、二置換アリール、または三置換アリール基（ヘテロアリールを含む）から選択され、ここで、Ａｒは、アリール（ヘテロアリールを含む）基であり、好ましくは、Ｒ１２について上で記載される好ましいアリール基から選択される；ここで、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、同じまたは異なる置換基であり；そしてここで、ａ、ｂ、およびｃは、ａ＋ｂ＋ｃ≧１であるような、０または１である。
【００６４】
置換基Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、上記の本明細書に記載される置換基のうちのいずれかから選択され得る。
【００６５】
好ましい実施形態において、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、ＮＲ５Ｒ６（ＮＨ２およびＮＨＲ５を含む）、アルキル（置換または非置換；好ましくはＣ１〜６非環式アルキル）、アルコキシ（フルオロアルコキシを含む）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む）、ＮＯ２、ＣＮ、ヒドロキシ、ＮＨＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ５（好ましくは、ＮＨＣＯＲ５）、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ７（好ましくは、ＮＨＣＯ２Ｒ７）、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ７（好ましくは、ＮＨＳＯ２Ｒ７）、ＯＣＯ２Ｒ７およびアリール（ヘテロアリールを含む）から選択される。
【００６６】
より好ましい実施形態において、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、ＮＲ５Ｒ６（ＮＨ２およびＮＨＲ５を含む）、アルキル（置換または非置換；好ましくはＣ１〜６非環式飽和アルキル）、およびハロゲン（好ましくは、ＦまたはＣｌ、特に、Ｆ）から選択される。
【００６７】
特に好ましい実施形態において、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、ＮＲ５Ｒ６（ＮＨ２およびＮＨＲ５を含む、好ましくはＮＨ２）、およびアルキル（置換または非置換；好ましくはＣ１〜６非環式飽和アルキル）から選択される。
【００６８】
ここで、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、置換アルキルから選択され、そしてこのアルキルは、好ましくは、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル（ＮＨ２−アルキル、モノ−アルキルアミノアルキルおよびジ−アルキルアミノアルキルを含む）、ハロアルキル（特に、フルオロアルキル（ＣＦ３を含む））、シアノアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルカルボキシアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、およびアルキルスルホニルアミノから選択され、より好ましくは、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、およびハロアルキル（特に、フルオロアルキル（ＣＦ３を含む））から選択され、そして最も好ましくは、アルコキシアルキルおよびアミノアルキルから選択される。
【００６９】
１つの実施形態において、特にＲ１２がアリール（好ましくは、フェニル）である場合、置換基Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ（ＮＨ２、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む）、ＮＯ２、ＣＮ、アミド、アミノカルボニル（モノアルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルを含む）、スルホンアミド、またはハロ基から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ１２は、ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７によって置換されるアリール（好ましくはフェニル）であり、ここで、Ｒ１６は、Ｈ、アルキルおよびアリールから選択され、好ましくはＨであり、そしてＲ１７は、アルキルおよびアリールから選択され、好ましくは、Ｃ１〜６飽和アルキルおよびアリール（ヘテロアリールを含む）から選択される。Ｒ１７は、例えば、アルキルまたはヒドロキシによって置換されていなくても置換されていてもよい。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ、置換および非置換のアルキル（飽和アルキル、アルケニル、アルケニル、分枝および非分枝のアルキル、ならびに環式および非環式のアルキル）、ならびに置換および非置換のアリール（ヘテロアリールを含む）から選択されるか、またはＲ５およびＲ６が（ＮＲ５Ｒ６）基の中である場合、Ｒ５およびＲ６は、連結されて複素環式基を形成し得るか、またはＲ９およびＲ１０が（ＮＲ９Ｒ１０）基の中である場合、Ｒ９およびＲ１０は、連結されて複素環式基を形成し得るか、またはＲ８、Ｒ９およびＲ１０が（ＣＯＮＲ８ＮＲ９Ｒ１０）基の中であり、Ｒ８およびＲ９は、連結されて複素環式基を形成し得るか、またはＲ１４およびＲ１５が（ＮＲ１４Ｒ１５）基の中である場合、Ｒ１４およびＲ１５は、連結されて複素環式基を形成する。好ましくは、Ｒ４、Ｒ１３およびＲ１６は、Ｈおよびアルキルから独立して選択される。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ７、Ｒ１１、およびＲ１７は、独立して、置換および非置換のアルキル（飽和アルキル、アルケニル、アルケニル、分枝および非分枝のアルキルならびに環式アルキルおよび非環式アルキルを含む）ならびに置換および非置換のアリール（ヘテロアリールを含む）から選択される。
【００７２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、およびＲ１６は、独立して、アルキル（置換または非置換）から選択される場合、このアルキル基は、好ましくは、Ｃ１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｃ１〜６飽和アルキルおよびＣ１〜６アルケニルから選択される。１つの実施形態において、Ｒ４〜Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１６は、Ｃ１〜６飽和アルキル、好ましくは、低級アルキルから選択される。
【００７３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、およびＲ１６が置換アルキル（飽和アルキル、アルケニルおよびアルキニルを含む）から独立して選択される場合、１つ以上の置換基は、好ましくは、シクロアルキル、置換および非置換のアリール（ヘテロアリールを含む）、非芳香族ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびジアルキルアミノから選択される。
【００７４】
本明細書中の規定に従ってＲ５およびＲ６、またはＲ９およびＲ１０、またはＲ８およびＲ９、またはＲ１４およびＲ１５が、連結されて複素環式環を形成する場合、この複素環式環は、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり得、そして好ましくは飽和される。この複素環式環は、好ましくは５、６、または７員の環であり、好ましくは５または６員環であり、そして、Ｎ、Ｏ、およびＳヘテロ原子から好ましくは選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含み得る。
【００７５】
特に好ましい本発明の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が、ＮＨ２であり、Ｒ２が２−フリルであり、そしてＲ３がアリールアルキル（ヘテロアリールアルキル）、好ましくはアリールメチル（ヘテロアリールメチルを含む）である化合物から選択される。
【００７６】
本発明の特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、以下から選択される：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（２−フリル）−１Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−１Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−２−メチルチオ−１Ｈ−プリン；
２−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−ｎ−ブチル−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
２−アミノ−６−（２−フリル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
２−アミノ−６−（２−フリル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−（２−クロロベンジル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
（１Ｓ）−２−アミノ−６−（２−フリル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
２−アミノ−６−（２−フリル）−Ｎ−（３−メチルベンジル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
２−アミノ−６−（２−フリル）−Ｎ−ｎ−ペンチル−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
６−（２−フリル）−９−（１−フェニル−１−プロペン−３−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−９−（３−フェニルプロピル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
２−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
６−（２−フリル）−９−（４−イソプロピルベンジル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
２−アミノ−６−（２−フリル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
ベンジル  ２−アミノ−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキシレート；
Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−（２−フリル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
９−（３−クロロベンジル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−９−（３−メチルベンジル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−９−（４−メチルベンジル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド；
９−（２−フルオロベンジル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−９−（４−トリフルオロメチルベンジル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−（４−ブロモフェニル）スルホニル−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−９−（２−フェニルエテニル）スルホニル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−９−（３−（３−ピリジル）プロピル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−（３−アミノベンジル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−９−（３−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
２−アミノ−６−（２−フリル）−Ｎ−（２−フリルメチル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
２−アミノ−６−（２−フリル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド；
９−（４−メチルベンジル）−６−（５−メチル−２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−９−（６−メチル−２−ピリジル）メチル−９Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（２−フリル）−９−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イルスルホニルアミノ）ベンジル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−（５−クロロ−２−チエニルメチル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
９−（２−フルオロベンジル）−６−（４−メチル−２−チアゾリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；ならびに
９−（２−フルオロ−５−ニトロベンジル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン。
【００７７】
キラルの場合、式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーの対のラセミ混合物の形態かまたはエナンチオエナンチオマー的に純粋な形態であり得る。
【００７８】
本発明は、ヒト被験体または動物被験体、より好ましくは、哺乳動物、より好ましくはヒト被験体に関して使用され得る。
【００７９】
本発明のさらなる局面に従って、プリンレセプター（詳細には、アデノシンレセプター、より詳細にはアデノシンＡ２Ａレセプター）のブロックが有利であり得る障害を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置が必要な被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグを投与する工程を包含する。
【００８０】
この障害は、プリンレセプターの機能亢進によって引き起こされ得る。
【００８１】
特に興味のある障害は、プリンレセプター（詳細には、アデノシンレセプター、より詳細にはアデノシンＡ２Ａレセプター）のブロックが有利であり得る障害である。これらは、運動障害（例えば、パーキンソン病、薬物誘導振せん麻痺、脳炎後振せん麻痺、毒（例えば、ＭＰＴＰ、マンガン、一酸化炭素）によって誘導される振せん麻痺、および外傷後パーキンソン病（拳闘酔態症候群））が挙げられ得る。
【００８２】
プリンレセプターのブロックが有利であり得る他の運動障害としては、進行性核上性麻痺、ハンティングトン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、ハレルフォルデン−シュパッツ病、進行性淡蒼球萎縮、Ｄｏｐａ応答性失調−振せん麻痺、痙性または異常な運動もしくは体位を生じる脳幹神経節の他の障害が挙げられる。本発明はまた、徴候が出たり出なかったりする（ｏｎ−ｏｆｆ）パーキンソン病；凍結を伴なうパーキンソン病（投与悪化の最後）；および顕著な運動異常を伴うパーキンソン病を処置するのに有効であり得る。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、運動障害の処置に有用な１つ以上のさらなる薬物（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡまたはドーパミンアゴニスト）と組み合わせて使用または投与され得、その化合物は、同じ処方物中であるか、または同時もしくは連続的に投与するために別々の処方物中にある。
【００８４】
プリンレセプター（詳細には、アデノシンレセプター、より詳細にはアデノシンＡ２Ａレセプター）のブロックが有利であり得る他の障害としては、以下が挙げられる：急性および慢性の疼痛；例えば、神経障害の疼痛、癌の疼痛、三叉神経痛、片頭痛および頭部の疼痛と関連する他の状態、一次および二次の痛覚過敏、炎症性の疼痛、侵害受容の疼痛、脊髄ろう、幻想肢痛、脊髄損傷の疼痛、中枢性の疼痛、疱疹後の疼痛およびＨＩＶの疼痛；気分の障害を含む情動性障害（例えば、双極性障害、季節性感情障害、うつ病、躁鬱病、非定型うつ病および単極性うつ病（ｍｏｎｏｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ））；中枢神経性変性障害および末梢神経系変性障害（大脳皮質基底核変性症、脱髄疾患（多発性硬化症、散在性硬化症）、Ｆｒｅｉｄｒｉｃｈ失調症、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺）、多系統萎縮症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｔｒｏｐｈｙ）、ミエロパシー、神経根障害、末梢ニューロパシー（糖尿病性ニューロパシー、脊髄ろう、薬物誘導ニューロパシー、ビタミン欠乏）、全身性エリテマトーデス、慢性肉芽腫症、オリーブ−ポテト−小脳萎縮、進行性淡蒼球萎縮、進行性核上性麻痺、痙性）；精神分裂病および関連ｐｙｓｈｏｓｅｓ；認識障害（痴呆、アルツハイマー病、前頭側頭骨性痴呆、多発脳梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、ハンティングトン病と関連する痴呆、レーヴィ小体痴呆、老年痴呆、年齢関連記憶障害、痴呆と関連する認識障害、Ｋｏｒｓａｋｏｆｆ症候群、ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｐｕｇｉｌａｎｓを含む；注意障害（例えば、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、微小脳機能不全、脳損傷チャイルド症候群、運動過剰活動チャイルド（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ）、および過活動児童症候群）；中枢神経系損傷（外傷性脳損傷を含む）、脳神経外科（外科的外傷）、頭部損傷に対する神経保護、頭蓋内圧上昇、大脳水腫、水頭症、脊髄損傷；大脳虚血（一過性虚血性発作を含む）、発作（血栓性発作、虚血性発作、塞栓性発作、出血性発作、ラクナ発作（ｌａｃｕｎａｒ  ｓｔｒｏｋｅ））、クモ膜下出血、大脳血管痙攣、発作に対する神経保護、周産期仮死、溺死、心拍停止、硬膜下血管腫（ｓｕｂｄｕｒａｌ  ｈａｅｍａｔｏｍａ）；心筋虚血；筋肉虚血；睡眠障害（例えば、睡眠過剰および睡眠発作）；眼の障害（例えば、網膜虚血再灌流障害および糖尿病性ニューロパシー）；心臓血管障害（例えば、跛行および低血圧）；ならびに糖尿病およびその合併症。
【００８５】
本発明のさらなる局面に従って、被験体における運動障害の処置または予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの使用を提供する。
【００８６】
本発明のさらなる局面に従って、運動障害の処置または予防の方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの有効用量を、このような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【００８７】
本発明のさらなる局面に従って、被験体での神経保護のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの使用を提供する。
【００８８】
本発明のさらなる局面に従って、神経保護の方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの有効用量を、このような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【００８９】
神経保護のための医薬品または方法は、神経変性障害（例えば、運動障害）に罹患しているかまたはその危険性のある被験体の処置に有用な医薬品または方法であり得る。
【００９０】
本発明のさらなる局面に従って、治療における使用のための、以下以外の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを提供する：
（ｉ）Ｒ１はハロゲンまたはアリールであり、そしてＲ３はベンジルである化合物、好ましくは、Ｒ１はハロゲンまたはアリールである化合物；および
（ｉｉ）Ｒ３はＨであり、Ｒ１はＮＨ２であり、そしてＲ２はチエニルである化合物、好ましくは、Ｒ３はＨでありＲ１はＮＨ２である化合物、そして好ましくは、Ｒ３はＨである化合物。
【００９１】
本発明のさらなる局面に従って、治療における使用のための、以下以外の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを提供する：
（ｉ）Ｒ１はハロゲンまたはアリールであり、そしてＲ３はベンジルである化合物、好ましくは、Ｒ１がハロゲンまたはアリールである化合物；および
（ｉｉ）Ｒ３はＨであり、Ｒ１はＮＨ２であり、そしてＲ２はチエニルである化合物、好ましくは、Ｒ３はＨであり、そしてＲ２がチエニルである化合物、好ましくは、Ｒ２がチエニルである化合物。
【００９２】
代替の実施形態において、治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグが提供され、ここで：
Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６（ＮＨ２を含む）、アルコキシ、チオアルキルおよびアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１はＮＲ５Ｒ６から選択され、そしてより好ましくは、Ｒ１がＮＨ２であり、そして、
Ｒ３は、アルキルおよびＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択され、好ましくは、Ｒ３は、置換されたアルキルおよびＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択され、より好ましくは、Ｒ３は、置換されたアルキルおよびＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択され、ここで上記置換されたアルキルは、アリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む）およびＣＯＮＲ９Ｒ１０により置換されたアルキルから選択される。
【００９３】
本発明のさらなる局面に従って、本質的に、以下以外の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを提供する：
（ｉ）Ｒ１はハロゲンまたはアリールであり、そしてＲ３はベンジルである化合物、好ましくは、Ｒ１はハロゲンまたはアリールである化合物；および
（ｉｉ）Ｒ３はＨであり、Ｒ１はＮＨ２であり、そしてＲ２はチエニルである化合物、好ましくは、Ｒ３はＨであり、そしてＲ１はＮＨ２である化合物であり、そして好ましくは、Ｒ３がＨである化合物。
【００９４】
本発明のさらなる局面に従って、本質的に、以下以外の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを提供する：
（ｉ）Ｒ１はハロゲンまたはアリールであり、そしてＲ３はベンジルである化合物、そして好ましくは、Ｒ１がハロゲンまたはアリールである化合物；および
（ｉｉ）Ｒ３はＨであり、Ｒ１はＮＨ２であり、そしてＲ２はチエニルである化合物、好ましくは、Ｒ３はＨであり、そしてＲ２はチエニルである化合物、そして好ましくは、Ｒ２がチエニルである化合物。
【００９５】
代替の実施形態において、本質的に、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを提供し、ここで：
Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６（ＮＨ２を含む）、アルコキシ、チオアルキルおよびアルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１はＮＲ５Ｒ６から選択され、そしてより好ましくは、Ｒ１がＮＨ２であり、そして、
Ｒ３は、アルキルおよびＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択され、好ましくは、Ｒ３は、置換されたアルキルおよびＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択され、より好ましくは、Ｒ３は、置換されたアルキルおよびＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択され、ここで上記置換されたアルキルは、アリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む）およびＣＯＮＲ９Ｒ１０により置換されたアルキルから選択される。
【００９６】
本発明のさらなる局面に従って、本発明の新規化合物を調製する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、従来の合成方法（例えば、反応スキーム１に示す）に従って調製され得る。
【００９７】
【化３】
2004517874.tif 000004
Ｒ３がアルキル（アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および他の置換されたアルキルを含む）である式（１）の化合物は、式（２）の化合物から、標準方法（例えば、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在化での、適切なアルキルハライド、すなわち置換されたアルキルハライドとの反応）によって、調製され得る。
【００９８】
Ｒ３がＲ１２（ここでＲ１２は、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５またはＣＯＮＲ８ＮＲ９Ｒ１０である）により置換されたアルキルである式（１）の化合物は、Ｒ３がＲ１２（ここでＲ１２はＣＯ２Ｒ１３である）により置換されたアルキルである式（１）の化合物から、標準方法（例えば、適切なアミンまたはヒドラジンとの直接的反応）によってか、あるいはエステル基ＣＯ２Ｒ１３のカルボン酸への最初の加水分解、次いで標準なカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ）の存在下での適切なアミンまたはヒドラジンとの反応によって、調製され得る。
【００９９】
Ｒ３がＲ１２（ここでＲ１２は、Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１４Ｒ１５である）により置換されたアルキルである式（１）の化合物は、Ｒ３がＲ１２（ここでＲ１２は、ＣＮである）により置換されたアルキルである式（１）の化合物から、標準方法（例えば、トリメチルアルミニウムの存在下での、適切なアミンによる処理）よって、調製され得る。
【０１００】
Ｒ３がＲ１２（ここでＲ１２は、ＣＯ２Ｒ１３またはＣＮである）により置換されたアルキルである式（１）の化合物は、式（２）の化合物から、標準方法（例えば、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在化での、適切な置換されたアルキルハライドによる処理）によって調製され得る。
【０１０１】
Ｒ３がＲ１２（ここでＲ１２は、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１７またはＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１７である）により置換されたアルキルである式（１）の化合物は、Ｒ３がＲ１２（ここでＲ１２は、ＮＨＲ１３である）により置換されたアルキルである式（１）の化合物から、標準方法（例えば、適切な塩基（トリエチルアミン）の存在下での、適切な酸塩化物（Ｒ１４ＣＯＣｌ）、クロロホルマート（ＣｌＣＯ２Ｒ１７）または塩化スルホニル（Ｒ１７ＳＯ２Ｃｌ）による処理）によって、調製され得る。
【０１０２】
Ｒ３がＲ１２（ここでＲ１２は、ＮＲ１３ＣＯＮＲ１４Ｒ１５である）により置換されたアルキルである式（１）の化合物は、Ｒ３がＲ１２（ここでＲ１２は、ＮＨＲ１３である）により置換されたアルキルである式（１）の化合物から、標準方法（例えば、適切なイソシアネート（Ｒ１４ＮＣＯまたはＲ１５ＮＣＯ）または塩化カルバモイル（Ｒ１４Ｒ１５ＮＣＯＣｌ）による処理）によって、調製され得る。
【０１０３】
Ｒ３がＲ１２（ここでＲ１２は、ＮＨＲ１３である）により置換されたアルキルである式（１）の化合物は、Ｒ３がＲ１２（ここでＲ１２が、ＮＨ２である）により置換されたアルキルである式（１）の化合物から、標準方法（例えば、アルキル化または還元的アルキル化）によって、調製され得る。Ｒ３がＲ１２（ここでＲ１２は、ＮＨ２である）により置換されたアルキルである式（１）の化合物は、Ｒ３がＲ１２（ここでＲ１２が、フタルイミドである）により置換されたアルキルである式（１）の化合物から、標準方法（例えば、ヒドラジンによる処理）によって、調製され得る。Ｒ３がＲ１２（ここでＲ１２は、フタルイミドである）により置換されたアルキルである式（１）の化合物は、式（２）の化合物から、標準方法（例えば、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下での、適切な置換されたアルキルハライドによる処理）によって、調製され得る。
【０１０４】
Ｒ３が、β位で電子求引性の基（例えば、エステル基、アミド基、ケトン基、またはニトリル基）により置換されたエチル基である式（１）の化合物は、式（２）の化合物から、標準方法（例えば、適切なα、β−不飽和のエステル、アミド、ケトンまたはニトリルを用いるマイケル付加）によって、調製され得る。さらなる置換基を含む、α、β−不飽和のエステル、アミド、ケトンまたはニトリルの選択が、類似の方法で、Ｒ３が、エステル、アミド、ケトン、またはニトリルとβ位およびさらに他の場所で置換されたエチル基である式（１）の化合物を導くことは、当業者によって理解される。
【０１０５】
Ｒ３がＣＯＮＲ９Ｒ１０またはＣＯＮＲ８ＮＲ９Ｒ１０である式（１）の化合物は、式（２）の化合物から、標準方法（例えば、適切なイソシアネート（Ｒ９ＮＣＯまたはＲ１０ＮＣＯ）あるいは塩化カルバモイル（Ｒ９Ｒ１０ＮＣＯＣｌまたはＲ８Ｒ９ＮＲ１０ＮＣＯＣｌ）による処理）によって、調製され得る。
【０１０６】
Ｒ３がＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ１１、またはＳＯ２Ｒ１１である式（１）の化合物は、式（２）の化合物から、標準方法（例えば、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下での、適切な酸塩化物（Ｒ８ＣＯＣｌ）、クロロホルマート（ＣｌＣＯ２Ｒ１１）または塩化スルホニル（Ｒ１１ＳＯ２Ｃｌ）による処理）によって、調製され得る。
【０１０７】
Ｒ１がアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ＣＮまたはＮＲ５Ｒ６である式（２）の化合物は、式（３）の化合物から、標準方法（例えば、必要とされる場合、適切な塩基の存在下での、適切な求核性試薬（例えば、アルコール、チオール、シアン化物またはアミン（ＨＮＲ５Ｒ６）を用いる求核置換）によって、調製され得る。
【０１０８】
式（３）の化合物は、式（４）の市販のクロロ化合物から、標準方法（例えば、アリールまたはヘテロアリールのカップリング反応）によって、調製され得る。適切なアリールまたはヘテロアリールのカップリング反応としては、適切な触媒（パラジウム複合体）の存在下での、適切なアリールまたはヘテロアリールのトリアルキルスタナン誘導体、アリールあるいヘテロアリールボロン酸またはボロンエステルの誘導体、またはアリールまたはヘテロアリール亜鉛ハライド誘導体との反応が挙げられる。
【０１０９】
Ｒ１がＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここでＲ４は、Ｈである）である式（１）の化合物は、Ｒ１がＮＨ２である式（１）の化合物から、標準方法（例えば、適切なイソシアネート（Ｒ５ＮＣＯまたはＲ６ＮＣＯ）あるいは塩化カルバモイル（Ｒ５Ｒ６ＮＣＯＣｌ）による処理）によって、調製され得る。Ｒ１がＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここでＲ４は、アルキルまたはアリールである）である式（１）の化合物は、Ｒ１がＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６の一方は、アルキルまたはアリールであり、そして他方がＨである）である式（１）の化合物から、上記のような標準方法によって、調製され得る。
【０１１０】
Ｒ１がＮＲ４ＣＯＲ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ７またはＮＲ４ＳＯ２Ｒ７（ここでＲ４は、Ｈである）である式（１）の化合物は、Ｒ１がＮＨ２である式（１）の化合物から、標準方法（例えば、適切な塩基の存在下での、適切な酸塩化物（Ｒ５ＣＯＣｌ）、クロロホルム（ＣｌＣＯ２Ｒ７）または塩化スルホニル（Ｒ７ＳＯ２Ｃｌ）による処理）によって、調製され得る。Ｒ１がＮＲ４ＣＯＲ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ７またはＮＲ４ＳＯ２Ｒ７（ここでＲ４は、アルキルまたはアリールである）である式（１）の化合物は、Ｒ１がＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６の一方はアルキルまたはアリールであり、そして他方がＨである）である式（１）の化合物から、上記のように、調製され得る。
【０１１１】
Ｒ１がＮＨ２である式（１）の化合物は、Ｒ１がＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６の一方は保護基であり、そして他方がＨである）である式（１）の化合物から、標準方法（例えば、ＴＦＡまたはＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５による処理）によって、調製され得る。適切な保護基としては、３，４−ジメトキシベンジルおよびＴＨＰが挙げられる。
【０１１２】
あるいは、標準方法（例えば、上記のような求核置換反応）によって、式（５）の化合物から式（１）の化合物を調製することは、有利であり得る。式（５）の化合物は、上記のような標準方法によって、式（３）の化合物または式（６）の化合物のいずれかから調製される。式（６）の化合物は、上記のような標準方法によって、式（４）の化合物から調製される。
【０１１３】
Ｒ１がアルキルである式（１）の化合物は、式（５）の化合物から、標準方法（例えば、好ましくは適切な触媒（例えば、パラジウム触媒）の存在下での、適切な試薬（例えば、トリアルキルアルミニウム試薬）との反応）により調製され得る。
【０１１４】
Ｒ１がアリールである式（１）の化合物は、式（５）の化合物から、標準方法（例えば、上記のようなアリールカップリング反応）によって、調製され得る。
【０１１５】
あるいは、Ｒ１がＮＨ２である式（１）の化合物は、標準方法（例えば、反応スキーム２に図示される方法）によって、調製され得る。
【０１１６】
【化４】
2004517874.tif 000005
式（７）の化合物は、式（８）の化合物から、標準方法（例えば、上記の標準方法）によって調製される。あるいは、式（７）の化合物は、式（１０）の化合物から、標準方法（例えば、上記の標準方法）によって調製される。式（８）の化合物および式（１０）の化合物は、市販の式（９）の化合物から、標準方法（例えば、上記の標準方法）によって調製される。特定の場合には、式（８）の化合物を式（１１）の化合物（ここでＰは、保護基（例えば、ＴＨＰ）である）から調製することが有利であり得る。式（１１）の化合物は、上記のようなアリールカップリング方法のような標準方法、続いてＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５による処理のような標準方法による保護基の除去によって、式（８）の化合物に変換され得る。式（１１）の化合物は、文献で公知であるか、または文献で報告されている方法に類似の方法によって調製され得るかのいずれかである。
【０１１７】
あるいは、Ｒ１がアルキルまたはアリールである式（１）の化合物は、標準方法（例えば、反応スキーム３に図示される方法）によって、調製される。
【０１１８】
（反応スキーム３）
【０１１９】
【化５】
2004517874.tif 000006
式（１）の化合物（ここでＲ１は、アルキルまたはアリールである）は、上記方法のような標準法によって、式（２）の化合物（ここでＲ１は、アルキルまたはアリールである）から調製される。あるいは、式（１）の化合物（ここで、Ｒ１は、アルキルまたはアリールである）は、上記の方法のような標準法によって、式（１２）の化合物（ここで、Ｒ１は、アルキルまたはアリールである）から調製される。式（２）の化合物（ここで、Ｒ１は、アルキルまたはアリールである）および式（１２）の化合物（ここで、Ｒ１は、アルキルまたはアリールである）は、上記の方法のような標準法によって、式（１３）の化合物から調製される。式（１３）の化合物（ここで、Ｒ１は、アルキルまたはアリールである）は、文献において公知であるか、または文献中に報告されている方法に類似する方法によって調製され得る。
【０１２０】
本発明の化合物（ここで、基Ｒ１〜基Ｒ１１のいずれかは、アルキル基またはアリール基であるか、または基Ｒ１〜基Ｒ１１のいずれかは、アルキル置換基またはアリール置換基を含む）において、このアルキル基またはアリール基はまた、置換され得る。上記のアルキル基またはアリール基上の特定の置換基が、上述の合成方法を使用することによって、置換基Ｒ１〜Ｒ１１を組み合わせた部分として直接的に導入されることは、当業者に理解される。他の場合において、他の置換基の化学変化によって、上述のアルキル基またはアリール基上の特定の置換基を導入することは、有利で有り得る。例えば、上述のアルキル基またはアリール基が、アミノ置換基を有する場合、この基は、アルキル化または還元的アルキル化のような標準法によってアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基に変換され得るか、または上記方法のような標準法によってアミド、カルバメート、尿素またはスルホンアミドに変換され得る。さらに、例えば、上述のアルキル基またはアリール基が、カルボン酸エステル置換基を含む場合、この基は、アミンまたはヒドラジンとの直接的反応または必要とされる場合の触媒（例えば、Ｍｅ３Ａｌ）の存在下での反応のような標準法によって、アミド誘導体またはヒドラジン誘導体に変換され得る。アミノ基またはカルボン酸エステル基のような置換基がまた、標準法によって、広範なさらなる置換基に変化され得ることは、当業者によって理解される。
【０１２１】
本発明のさらなる局面に従い、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物を含む、薬学的組成物、およびそのような組成物を生成する方法であって、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアーまたは賦形剤とを組み合わせる工程を包含する、方法が提供される。
【０１２２】
本発明に使用される薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含み、そして薬学的に受容可能なキャリアーおよび必要に応じて当業者に公知の他の治療的成分も含み得る。用語「薬学的に受容可能な塩」とは、無機酸および有機酸を含む、薬学的に受容可能な非毒性の酸から調製される塩をいう。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む、薬学的に受容可能な非毒性の酸から調製され得る。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ）、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、酪酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、恩波酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、等が挙げられる。特に、塩酸、臭化水素酸、リン酸、およびスルホン酸が好ましく、そして塩酸塩が最も好ましい。
【０１２４】
投与の任意の適切な経路は、患者に有効投与量の式（Ｉ）の化合物を提供するために用いられ得る。例えば、経口、直腸、非経口（静脈、筋肉内）、経皮、皮下、等が用いられ得る。投与形態としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、パッチ等が挙げられる。任意の所定の場合における最も適切な経路は、処置される状態の重篤度に依存する。投与の経路の最も好ましい形態は、経口経路である。組成物は、簡便には、１単位の投与形態で存在し得、そして薬学の分野において周知の任意の方法によって調製され得る。
【０１２５】
実際の使用において、式（Ｉ）の化合物は、慣用の薬学的合成技術に従い、薬学的キャリアとの密接な混合物に活性成分として組み合わせられ得る。このキャリアーは、投薬（例えば、経口または非経口（例えば、静脈））のために所望とされる調製物の形態に依存して広範な種々の形態をとり得る。経口投与形態のための組成物の調製において、任意の有用な薬学的媒体がキャリア（例えば、経口液体調製物またはエアロゾル（例えば、懸濁液、溶液、エリキシル）の場合には水、グリコール、油、アルコール、香料、保存料、色素剤、等として用いられ得；または粉末剤、カプセル剤、および錠剤のような経口固体調製物の場合には、デンプン、糖、微小結晶セルロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等のようなキャリアが用いられ得、この固体経口調製物は、液体調製物上にあることが好ましい。最も好ましい固体経口調製物は、錠剤である。
【０１２６】
これらの投与の容易性に起因して、錠剤およびカプセル剤は、固体薬学的キャリアが用いられる場合、最も有利な単位の経口投与形態を表す。所望される場合、錠剤は、標準的な水性技術または標準的な非水性技術によってコートされ得る。
【０１２７】
上に示される共通の投与形態に加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、制御された放出手段および／または送達デバイス（例えば、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同３，５９８，１２３号；同第３，６３０，２００号；同第４，００８，７１９号；同第４，６８７，６６０号；および同第４，７６９，０２７号（これらの開示は、本明細書中に参考として援用される）に記載される、制御された放出手段および／または送達デバイス）によって投与され得る。
【０１２８】
経口投与に適する薬学的組成物は、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤、あるいはエアロゾルスプレーのような別々の単位として存在し得、各々が、予め決定された量の活性成分を、粉末剤もしくは顆粒剤、水性流体中の溶液もしくは懸濁液、水中油エマルジョン、または油中水液体エマルジョンとして含み得る。そのような組成物は、任意の薬学的方法によって調製され得るが、全ての方法は、１つ以上の必要な成分を構成するキャリアーと活性成分とを合わせる工程を含む。一般的に、この組成物は、活性成分と液体キャリアもしくは詳細に分割された固体キャリアまたはその両方とを均一でかつ完全に混合し、次いで、必要な場合、その生成物を所望の調製物に成形（ｓｈａｐｅ）することによって調製される。
【０１２９】
例えば、錠剤は、必要に応じて１つ以上の副成分を用いた、圧縮または成形（ｍｏｕｌｄ）によって調製され得る。圧縮された錠剤は、適切な機械中でフリーの流体形態中の活性成分（例えば、必要に応じてバインダー、潤滑剤、不活性な希釈剤、および／または界面活性剤もしくは分散剤と混合された粉末剤または顆粒剤）を圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿潤した粉末化化合物の混合を適切な機械中で成形することによって作製され得る。
【０１３０】
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに規定される。材料および方法の両方についての多くの改変が本発明の目的（ｐｕｒｐｏｓｅ）および目的（ｉｎｔｅｒｅｓｔ）から逸脱することなく実施され得ることは、当業者に明らかである。
【０１３１】
（実施例）
（合成実施例）
本発明は、表１に示される実施例を参照して例示される。実施例の合成は、以下に示される一般的な合成技術を用いて実施される。所定の実施例に関して用いられる方法は、表１のカラム１中の括弧中に示される。表２は、この化合物についての分析データを含む。
【０１３２】
（表１）
【０１３３】
【化６】
2004517874.tif 000007
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（方法Ａ）
（２−クロロ−６−（２−フリル）−９−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−９Ｈ−プリン（実施例１））
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の、２，６−ジクロロ−９−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−９Ｈ−プリン（９５７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタニル）フラン（９４４μＬ、３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、（１：２））で精製し、そして得られたクリーム状の固体を再結晶（ヘプタン）し、白色固体として表題の化合物（７３８ｍｇ、７０％）を得た。
【０１３４】
（方法Ｂ）
（Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（２−フリル）−９−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（実施例２））
イソプロパノール（５ｍＬ）中の、２−クロロ−６−（２−フリル）−９−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−９Ｈ−プリン（４８８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、水中４０％のジメチルアミン（１ｍＬ）で処理し、２時間還流し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、（１：１））で精製し、白色固体として表題の化合物（４３１ｍｇ、８６％）を得た。
【０１３５】
（方法Ｃ）
（Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（２−フリル）−１Ｈ−プリン−２−アミン（実施例３））
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（２−フリル）−９−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラ−ｎブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理し、４時間還流し、冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ）で精製し、淡黄色固体として表題の化合物（９８ｍｇ、７６％）を得た。
【０１３６】
（方法Ｄ）
（６−（２−フリル）−１Ｈ−プリン−２−アミン（実施例１１））
ＴＦＡ（１ｍＬ）中の、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−フリル）−１Ｈ−プリン−２−アミン（１９４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）溶液を、６０℃で３０分間加熱し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ中５％のＭｅＯＨ）で精製した。得られた黄色固体をＭｅＯＨ中に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）で処理し、そして濾過し、黄色固体として表題の化合物（７５ｍｇ、５７％）を得た。
【０１３７】
（方法Ｅ）
（ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−フリル）−２−チオメトキシ−９Ｈ−プリン−９−カルボキシレート（実施例１２））
１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＳＭｅ（１４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で４８時間加熱し、冷却し、水中に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出し、そして合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗中間体を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３９μＬ、１ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰで処理し、１時間攪拌し、水中に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出し、そして合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、（４：１））で精製し、クリーム状の固体として表題の化合物（１０６ｍｇ、３２％）を得た。
【０１３８】
（方法Ｆ）
（６−（２−フリル）−２−チオメトキシ−１Ｈ−プリン（実施例１３））
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−フリル）−２−チオメトキシ−９Ｈ−プリン−９−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、そして得られたクリーム状の固体をＥｔＯＡｃで粉砕し、そして濾過し、クリーム状の固体として表題の化合物（４６ｍｇ、８６％）を得た。
【０１３９】
（方法Ｇ）
（２−アミノ−Ｎ−ｎ−ブチル−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド（実施例３６））
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、６−（２−フリル）−１Ｈ−プリン−２−アミン（０．０５０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ−ブチルイソシアネート（０．０２９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で１時間振盪し、氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、０℃で１５分間冷却し、そして得られた沈殿物を濾過し、そしてＰ２Ｏ５で真空乾燥し、白色固体として表題の化合物（７４ｍｇ、１００％）を得た。
【０１４０】
（方法Ｈ）
（９−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（実施例２７））
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、６−（２−フリル）−１Ｈ−プリン−２−アミン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（１１６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６９μＬ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で２時間加熱し、冷却し、水で希釈し、そして得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、クリーム状の固体として表題の化合物（１０６ｍｇ、５３％）を得た。
【０１４１】
（方法Ｉ）
（６−（２−フリル）−９−（１−ピロリジニルカルボニル−９Ｈ−プリン−２−アミン（実施例２９））
トルエン（２ｍＬ）中の、ピロリジン（５０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン中のホスゲンの溶液（０．３１ｍＬ、１．９３Ｍ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で３０分間加熱し、冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、そしてＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の、６−（２−フリル）−１Ｈ−プリン−２−アミン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、６０℃で１６時間攪拌し、水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、そして得られた固体をＥｔＯＡｃ／ヘプタンで粉砕し、そして濾過し、クリーム状の固体として表題の化合物（９２ｍｇ、６２％）を得た。
【０１４２】
（方法Ｋ）
（９−（２−シクロヘキシルエチル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（実施例５４））
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、６−（２−フリル）−１Ｈ−プリン−２−アミン（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフェニルホスフィンポリスチレン（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２−シクロヘキシルエタノール（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間振盪し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．０５８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間振盪し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られたオイルを、ＣＨ２ＣＨ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中に溶解し、２時間振盪し、そして減圧下で濃縮した。得られたオイルを、ＣＨ２ＣＨ２（３ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）と共に、１５分間振盪し、そして有機相を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色固体として表題の化合物（２２ｍｇ、５７％）を得た。
【０１４３】
（方法Ｌ）
（イソプロピル  ２−ジメチルアミノ−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−アセテート（実施例７０））
イソプロパノール（１ｍＬ）中の、エチル−２−クロロ−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−アセテート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、水中４０％のジメチルアミンで処理し、２時間還流し、冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、（１：１））で精製し、白色固体として表題の化合物（２０ｍｇ、１９％）を得た。
【０１４４】
（方法Ｍ）
（２−アミノ−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−酢酸（実施例７３））
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の、エチル−２−アミノ−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−アセテート（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．５ｍＬ，１ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間還流し、冷却し、水で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化し、そして得られた固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥し、黄色固体として表題の化合物（１２９ｍｇ、７２％）を得た。
【０１４５】
（方法Ｎ）
（６−（２−フリル）−２−メトキシ−９−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−９Ｈ−プリン（実施例７４））
メタノール（５ｍＬ）中の、２−クロロ−６−（２−フリル）−９−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−９Ｈ−プリン（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、２３時間還流し、冷却し、減圧下で濃縮し、そして得られた固体を水で処理し、酢酸でｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、（１：１））で精製し、淡黄色固体として表題の化合物（２３２ｍｇ、６７％）を得た。
【０１４６】
（方法Ｏ）
（６−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−プリン−２−アミン（実施例１２９））
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、Ｎ，９−ビス（テトラヒドロピラン−２−イル）−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン（１．０１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の溶液を、５−クロロ−２−チオフェンボロン酸（５３６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理し、１時間還流し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、（２：１））で精製し、淡黄色シロップとして結合された生成物を得た。この物質をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして５０℃で、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５樹脂と共に１時間、勢いよく攪拌した。この樹脂を、濾過して除去し、ＭｅＯＨで１度洗浄し、次いで、新しいＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に再懸濁し、ＮＨ３溶液（ＭｅＯＨ中２Ｍ、２．０ｍＬ）で処理し、５０℃で１時間、勢いよく攪拌し、濾過し、この樹脂をＭｅＯＨで２度洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体として表題の化合物（２３０ｍｇ、３６％）を得た。
【０１４７】
（方法Ｐ）
（２−アミノ−６−（２−フリル）−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド（実施例８５））
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、２−アミノ−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−酢酸（１２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥＤＣＩ（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびアニリン（４５μＬ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３日間攪拌し、ＤＣＭで乾燥し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ中１％のＭｅＯＨ）で精製し、白色固体として表題の化合物（５１ｍｇ、３１％）を得た。
【０１４８】
（方法Ｑ）
（２−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−アセトアミド（実施例８６））
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、２−アミノ−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−酢酸（１２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁物を、カルボニルジイミダゾール（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌し、ベンジルアミン（５５μＬ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌し、水で希釈し、濾過し、乾燥し、白色固体として表題の化合物（１１５ｍｇ、６６％）を得た。
【０１４９】
（方法Ｒ）
（６−（５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−プリン−２−アミン（実施例９０））
ＥｔＯＨ中の、塩酸ヒドロキシルアミン（８４７ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（８５５ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間還流し、冷却し、濾過して固体の水酸化カリウムを除去し、９−（２−テトラヒドロピラニル）−２−（２−テトラヒドロピラニルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−カルボニトリル（１．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）で処理し、１時間還流し、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、淡黄色固体（１．１２ｇ）を得た。この物質の一部（６００ｍｇ）を、１００℃で１時間、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールと共に攪拌し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ）で精製し、淡黄色シロップ（２１２ｍｇ）を得た。この物質をＭｅＯＨ中に溶解し、そして５０℃で、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５樹脂と共に１時間、勢いよく攪拌し、この樹脂を濾過して除去し、ＭｅＯＨで１度洗浄した。次いで、この樹脂を、新しいＭｅＯＨに再懸濁し、ＭｅＯＨ中のＮＨ３溶液（２Ｍ、２ｍＬ）で処理し、６０℃で１時間、勢いよく攪拌し、濾過し、樹脂をＭｅＯＨで２度洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色固体として表題の化合物（７３ｍｇ、２１％）を得た。
【０１５０】
（方法Ｓ）
（６−（２−フリル）−９−（２−（２−ピリジル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（実施例１０２））
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および無水ＴＭＦ（２ｍＬ）中の、６−（２−フリル）−１Ｈ−プリン−２−アミン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィンポリスチレン（０．２１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（６１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間振盪し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．１１５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間振盪し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１００：５））で精製し、オフホワイトの固体として表題の化合物（３６ｍｇ、４７％）を得た。
【０１５１】
（方法Ｔ）
（ベンジル  ２−アミノ−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキシレート（実施例１０６））
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、６−（２−フリル）−１Ｈ−プリン−２−アミン（０．２０１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ）の溶液を、室温で４時間攪拌し、冷水中に注ぎ、５℃で３０分間冷却し、そして得られた固体を濾過し、４０℃で乾燥し、クリーム状の固体として表題の化合物（０．３２７ｇ、９８％）を得た。
【０１５２】
（方法Ｘ）
（エチル  ２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−アセテート）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、２，６−ジクロロ−１Ｈ−プリン（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を、ＮａＨ（オイル中６０％、４４０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間攪拌し、ブロモ酢酸エチル（１．２２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、（２：１））で精製し、白色固体として表題の化合物（１．４６ｇ、５３％）を得た：
【０１５３】
【化７】
2004517874.tif 000029
。
【０１５４】
（方法Ｙ）
（６−（５−メチル−２−フリル）−１Ｈ−プリン−２−アミン（実施例１９５）
ＤＭＦ中の、Ｎ，９−ビス（テトラヒドロピラン−２−イル）−４−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン（３３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−トリブチルスタニル）フランおよびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７０ｍｇ）の溶液を、８０℃で５時間加熱し、冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（６：１））で精製し、結合された生成物を得た。この物質を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、５０℃で、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５樹脂と共に１時間、勢いよく攪拌し、次いで、この樹脂を、濾過して除去し、ＭｅＯＨで１度洗浄した。次いで、この樹脂を新しいＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に再懸濁し、ＮＨ３溶液（ＭｅＯＨ中２Ｍ、１．０ｍＬ）で処理し、５０℃で１時間、勢いよく攪拌し、濾過し、ＭｅＯＨで樹脂を２度洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色固体として表題の化合物（４５ｍｇ、２１％）を得た。
【０１５５】
（方法Ｚ）
（６−（５−メチル−２−ピリジニル）−１Ｈ−プリン−２−アミン（実施例２４１）
５−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロミドの攪拌溶液（０．５Ｍ、８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５０ｍｇ）およびＮ，９−ビス（テトラヒドロピラン−２−イル）−４−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン（６７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理し、１時間還流し、冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、この抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１：２）、次いでＥｔＯＡｃ）で精製し、結合された生成物（４９８ｍｇ）を得た。この物質の一部（１００ｍｇ）を、ＭｅＯＨ中に再懸濁し、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ）で処理し、１７時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、濾過し、黄色固体として表題の化合物（３７ｍｇ、３５％）を得た。
【０１５６】
（方法ＡＡ）
（メチル  ３−（２−アミノ−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパノエート（実施例１５１）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、６−（２−フリル）−１Ｈ−プリン−２−アミン（０．７０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液をアクリル酸メチル（３．３ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）で処理し、４０時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、アクリルポリマーを除去し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、（４：１））で精製し、白色固体として表題の化合物（１１４ｍｇ、１１％）を得た。
【０１５７】
（方法ＡＢ）
（６−（２−フリル）−２−メチル−１Ｈ−プリン（実施例１５３））
室温の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（２−フリル）−１Ｈ−プリン（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルアルミニウム（３．３ｍＬ、２．０Ｍのヘキサン）を滴下して処理し、１６時間還流し、水（１００ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理し、６０時間撹拌してガラスミクロ繊維紙を介して濾過した。この有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して得られた固体を９０％のエタノールから再結晶させ、表題の化合物（０．３０ｇ、３０％）を薄褐色の固体として得た。
【０１５８】
（方法ＡＣ）
（６−（２−フリル）−９−（３−ニトロベンジル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（実施例１５８））
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６−（２−フリル）−１Ｈ−プリン−２−アミンの氷冷溶液（２０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌し、３−ニトロベンジルブロミド（２３８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌し、水で処理して得られた固体を濾過し、メタノールに懸濁し、３０分間撹拌し、そして濾過して表題の化合物（２０１ｍｇ、６０％）を黄色の固体として得た。
【０１５９】
（方法ＡＤ）
（９−（３−アミノベンジル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（実施例１９２））
５０℃におけるＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６−（２−フリル）−９−（３−ニトロベンジル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、濃ＨＣｌ（１．８ｍＬ、２１．４２ｍｍｏｌ）中のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（８０８ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、１．５時間撹拌し、冷却し、ｐＨ１０まで塩基性化し（１ＭのＮａＯＨ）、そして得られた固体を濾過し、メタノールに懸濁し、ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中のＨＣｌで処理し、ジエチルエーテルで希釈し、濾過して表題の化合物（９０ｍｇ、２２％）を黄色の固体として得た。
【０１６０】
（方法ＡＦ）
（９−（３−アセトアミドベンジル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（実施例２０５））
ピリジン（３ｍＬ）中の９−（３−アミノベンジル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（１４５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を塩化アセチル（３８■Ｌ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：３）〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９９：１））によって精製して表題の化合物（７１ｍｇ、４３％）を黄色の固体として得た。
【０１６１】
（方法ＡＧ）
（６−（２−フリル）−９−（３−ヒドロキシベンジル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（実施例２２１））
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６−（２−フリル）−９−（３−メトキシベンジル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液をＢＢｒ３（１ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３時間撹拌し、さらなるＢＢｒ３（２ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、２ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、エーテルで粉砕して、濾過した。得られた固体を炭酸ナトリウム水溶液に懸濁し、エーテルで抽出し、水相をｐＨ７まで酸性化し、そして得られた固体を濾過し、メタノールに懸濁し、ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中のＨＣｌで処理し、エーテルで希釈し、濾過して表題の化合物（８２ｍｇ、４８％）を黄色の固体として得た。
【０１６２】
（方法ＡＨ）
（６−（２−フリル）−９−（４−メチルベンジル）−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（実施例１７３））
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（２−フリル）−９−（４−メチルベンジル）−９Ｈ−プリン（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ４ＮＣＮ（０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液をＤＡＢＣＯ（０．０７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理し、４８時間撹拌し、減圧下で濃縮し、クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮して表題の化合物（５６ｍｇ、５７％）を薄緑の固体として得た。
【０１６３】
（方法ＡＩ）
（２−アミノ−９−（２−フルオロベンジル）−９Ｈ−プリン−６−チオカルボキサミド）
イソプロパノール（５０ｍＬ）中の２−アミノ−９−（２−フルオロベンジル）−９Ｈ−プリン−６−カルボニトリル（６８０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液をＨ２Ｓガスで１５分間処理し、次いでＥｔ３Ｎ（０．５１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１時間加熱し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、濾過して表題の化合物（７５７ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た；
【０１６４】
【化８】
2004517874.tif 000030
。
【０１６５】
（方法ＡＪ）
（９−（２−フルオロベンジル）−６−（４−メチル−２−チアゾリイル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（実施例２４４））
イソプロパノール（５ｍＬ）中の２−アミノ−９−（２−フルオロベンジル）−９Ｈ−プリン−６−チオカルボキサミド（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（１ｍＬ）の撹拌された懸濁液を８０℃で２時間加熱し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ］によって精製して、表題の化合物（２６ｍｇ、１２％）を黄色の固体として得た。
【０１６６】
（方法ＡＫ）
（２−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−アセトイミドアミド（ａｃｅｔｉｍｉｄａｍｉｄｅ）（実施例２４５））
アルゴン下の乾燥トルエン（５ｍＬ）中の２−アミノ−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−９−アセトニトリル（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液をトルエン（１．２Ｍ、５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）中のＮ−ベンジルメチルクロロアルミニウムアミドで処理し、８０℃まで３時間加熱し、室温で１６時間撹拌し、ＳｉＯ２（５ｇ）およびＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）のスラリーに注ぎ、５分間撹拌した。このスラリーを濾過し、この濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（１００：１０：１）］で精製して、表題の化合物（０．１６ｇ、４６％）を白色の固体として得た。
【０１６７】
（方法ＡＬ）
（（２Ｓ）−９−（２−アミノ−１−プロピル）−６−（２−フリル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（実施例２５１））
ＤＭＳＯ中の６−（２−フリル）−１Ｈ−プリン−２−アミン（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を粉末にしたばかりの（ｆｒｅｓｈｌｙ  ｇｒｏｕｎｄ）ＫＯＨ（１１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間振盪し、Ｎ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニノールメシレート（３１６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃でさらに１７時間振盪し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（６５５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）で処理し、さらに３０分間振盪し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、その抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー［ＳｉＯ２；（ＥｔＯＡｃ）］によって精製した。この得られたゼラチン状の固体をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ）で処理し、１７時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、濾過して表題の化合物（６７ｍｇ、４５％）を黄色の固体として得た。
【０１６８】
（方法ＡＭ）
（９−（２−フルオロベンジル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（実施例２６２））
ＴＨＦ中の１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物を１時間強く撹拌しながら還流し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー［ＳｉＯ２；イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１）］によって精製し、結合生成物を得た。この物質を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）で処理し、１７時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、濾過して表題の化合物（１６１ｍｇ、４６％）をクリーム色の固体として得た。
【０１６９】
（方法ＡＯ）
（９−（３−アミノベンジル）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−プリン−２−アミン（実施例２６５））
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−クロロ−９−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−プリン−２−アミン（３０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−（（２−トリメチルシリルエトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸（２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）の混合物を３時間還流し、さらなるＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、５ｍｏｌ％）で処理し、さらに１７時間還流した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー［ＳｉＯ２；イソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：２）］で精製して褐色のゴムを得た。この物質をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および１０％のＰｄ／Ｃで処理し、水素の雰囲気下で３０分間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。この得られたゴムを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）で処理し、１７時間撹拌し、濾過して表題の化合物（２５ｍｇ、７％）を灰色の固体として得た。
【０１７０】
（方法ＡＰ）
（２−アリルオキシメチル−６−ブロモメチルピリジン）
０℃におけるジクロロメタン（４０ｍＬ）中の６−アリルオキシメチルピリジン−２−メタノール（１．５６ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．７４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液をＣＢｒ４（４．３４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を少しずつ処理し、１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー［ＳｉＯ２；イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１）］で精製して、表題の化合物（１．９９ｇ、９４％）を無色のオイルとして得た：
【０１７１】
【化９】
2004517874.tif 000031
。
【０１７２】
（方法ＡＱ）
（６−（２−フリル）−９−（５−インドリルメチル）−１Ｈ−プリン−２−アミン（実施例２７２））
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ５−（２−アミノ−６−（２−フリル）−１Ｈ−プリン−９−イルメチル）インドイル−１−カルボキシレート（３５２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＯＭｅ（２２１ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）で処理し、１７時間還流し、水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過して表題の化合物（１６８ｍｇ、６２％）を褐色の粉末として得た。
【０１７３】
（方法ＡＲ）
（ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモメチルインドール−１−カルボキシレート）
ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチルインドール−１−カルボキシレート（２．０７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（１．６０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびベンゾールペルオキシド（Ｈ２Ｏ中７５％、２７６ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）で処理し、３時間還流し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー［ＳｉＯ２；イソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  （２０：１）］で精製して表題の化合物（１．６７ｇ、６０％）をオレンジ色のオイルとして得た：
【０１７４】
【化１０】
2004517874.tif 000032
。
【０１７５】
（方法ＡＳ）
（６−アリルオキシメチル−２−ピリジンメタノール）
０℃におけるＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２，６−ピリジンジメタノール（５．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（１．４４ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌し、アリルブロミド（３．４２ｍｌ、３９．５ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間室温で撹拌し、水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー［ＳｉＯ２；イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１〜１：１）］で精製して表題の化合物（１．５６ｇ、２４％）を無色のオイルとして得た：
【０１７６】
【化１１】
2004517874.tif 000033
。
【０１７７】
以下の中間体を上記の方法によって合成した。
【０１７８】
（６−クロロ−９−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−プリン−２−アミン）
この化合物を、方法ＡＣによって６−クロロ−１Ｈ−プリン−２−アミンから調製した：
【０１７９】
【化１２】
2004517874.tif 000034
。
【０１８０】
（６−クロロ−９−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−プリン−２−アミン）
この化合物を、方法ＡＣによって６−クロロ−１Ｈ−プリン−２−アミンから調製した：
【０１８１】
【化１３】
2004517874.tif 000035
。
【０１８２】
（６−クロロ−９−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−プリン−２−アミン）
この化合物を、方法ＡＣによって６−クロロ−１Ｈ−プリン−２−アミンから調製した：
【０１８３】
【化１４】
2004517874.tif 000036
。
（２，６−ジクロロ−９−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−９Ｈ−プリン）
この化合物を方法Ｘによって２，６−ジクロロ−１Ｈ−プリンから調製し、表題の化合物（１．７７ｇ、７８％）を薄黄色のオイルとして得た；
【０１８４】
【化１５】
2004517874.tif 000037
。
【０１８５】
（ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−カルボキシレート）
この化合物を、方法Ｇによって６−クロロ−１Ｈ−プリン−２−アミンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネートから調製し、表題の化合物（８６２ｍｇ、６４％）を白色の固体として得た；
【０１８６】
【化１６】
2004517874.tif 000038
。
【０１８７】
（イソブチル  ２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−カルボキシレート）
この化合物を、方法Ｔによって６−クロロ−１Ｈ−プリン−２−アミンから調製し、表題の化合物（５２８ｍｇ、９８％）を白色の固体として得た；
【０１８８】
【化１７】
2004517874.tif 000039
。
【０１８９】
（２−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド）
この化合物を、方法Ｇによって６−クロロ−１Ｈ−プリン−２−アミンから調製し、表題の化合物（２８６ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た；
【０１９０】
【化１８】
2004517874.tif 000040
。
【０１９１】
（フェニル  ２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−カルボキシレート）
この化合物を、方法Ｔによって６−クロロ−１Ｈ−プリン−２−アミンから調製し、粗製の表題の化合物（６２５ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。
【０１９２】
（２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド）
この化合物を、方法Ｇによって６−クロロ−１Ｈ−プリン−２−アミンから調製し、表題の化合物（４２４ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た；
【０１９３】
【化１９】
2004517874.tif 000041
。
【０１９４】
（２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−エチル−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド）
この化合物を、方法Ｇによって６−クロロ−１Ｈ−プリン−２−アミンから調製し、表題の化合物（４４９ｍｇ、９３％）を白色の固体として得た；
【０１９５】
【化２０】
2004517874.tif 000042
。
【０１９６】
（２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド）
この化合物を、方法Ｇによって６−クロロ−１Ｈ−プリン−２−アミンから調製し、表題の化合物（１．６６ｇ、５３％）を白色の固体として得た；
【０１９７】
【化２１】
2004517874.tif 000043
。
【０１９８】
（２−アミノ−９−（２−フルオロベンジル）−９Ｈ−プリン−６−カルボニトリル）
この化合物を方法ＡＨによって６−クロロ−９−（２−フルオロベンジル）−９Ｈ−プリン−２−アミンから調製し、表題の化合物（４５０ｍｇ、８４％）をクリーム色の固体として得た；
【０１９９】
【化２２】
2004517874.tif 000044
。
【０２００】
（表２−分析データ）
ＨＰＬＣを以下の条件を使用して実施する：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８（５０×４．６ｍｍ）；粒径  ５μＭ；移動相  ＭｅＯＨ：１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ水溶液（ｐＨ７の緩衝液）；勾配  １分間５０：５０  アイソクラティック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）、次いで、５分間にわたり、線形勾配  ５０：５０〜８０：２０、次いで、３分間８０：２０  アイソクラティック；流速  ２．０  ｍＬ／分；検出波長  λ＝２３０ｎＭ。保持時間は、表２において提供する。
【０２０１】
あるいは、ＨＰＬＣを以下の条件で実施する：カラム  Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋（１７０×４．６ｍｍ）、粒径  ５μＭ、移動相  ＭｅＯＨ：１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ水溶液（８０：２０）、（８０：５０）、（７０：３０）、（６０：４０）または（５０：２０）（表２に示す）、流速  １．０ｍＬ／分、検出波長  λ＝２３０ｎＭ。保持時間および移動相比は、表２において提供する。
【０２０２】
【化２３】
2004517874.tif 000045
2004517874.tif 000046
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（アデノシンレセプター結合）
（ｈＡ２Ａレセプターでの結合親和性）
化合物を、標準技術を使用する、アデノシンＡ２Ａレセプター選択的放射性リガンド［３Ｈ］−ＣＧＳ  ２１６８０の置換を決定することによる、ヒトアデノシンＡ２Ａレセプターへの結合をインビボで測定するアッセイで試験した。これらの結果を、表３に要約する。
【０２０３】
【化２４】
2004517874.tif 000070
2004517874.tif 000071
（インビボでの潜在的な抗パーキンソン病活性の評価）
（ハロペリドール誘導性運動低下モデル）
アデノシンアンタゴニスト（例えば、テオフィリン）が、げっ歯類において、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、ハロペリドール）の行動抑制薬効果を取り消し得ることがこれまでに実証されている（Ｍａｎｄｈａｎｅ  Ｓ．Ｎ．ら、Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃａｔａｌｅｐｓｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３２８，１３５−１４１）。このアプローチはまた、潜在的な抗パーキンソン病効果を有する薬剤をスクリーニングするための有効な方法であると考えられる。したがって、マウスにおける運動活性のハロペリドール誘導性欠失をブロックする新規のアデノシンアンタゴニストの能力は、インビボおよび潜在的な抗パーキンソン病効力の両方を評価するために使用され得る。
【０２０４】
（方法）
ＴＵＣＫ、ＵＫから得られた雌のＴＯマウス（２５〜３０ｇ）を、全ての実験について使用する。動物を、温度（２０±２℃）および湿度（５５±１５％）が制御された環境で、１２時間の明／暗サイクル（８：００に点灯）下に８つのグループで収容する［ケージのサイズ−４０（幅）×４０（長さ）×２０（高さ）ｃｍ］。動物は、食物および水に自由に近づき得、そして実験使用前に、送達後少なくとも７日順応させる。
【０２０５】
（薬物）
液体注射用のハロペリドール（５ｍｇのハロペリドール  ＢＰを各々含む、Ｂａｋｅｒ  Ｎｏｒｔｏｎ、Ｈａｒｌｏｗ、Ｅｓｓｅｘからの１ｍｌ  Ｓｅｒｅｎａｎｃｅアンプル、バッチナンバーＰ４２４）を、生理食塩水を使用して最終濃度０．０２ｍｇ／ｍｌまで希釈する。試験化合物を、代表的に、８％Ｔｗｅｅｎで水性懸濁液として調製する。全ての化合物を、１０ｍｌ／ｋｇの容量で腹腔内に投与する。
【０２０６】
（手順）
試験する１．５時間前に、マウスに、０．２ｍｇ／ｋｇのハロペリドール（ベースラインの運動活性を少なくとも５０％減少する用量）を投与する。試験物質を、代表的に、試験前５〜６０分に投与する。次いで、動物を、きれいで透明なポリカーボネートケージ［２０（幅）×４０（長さ）×２０（高さ）ｃｍ、平らな穿孔を有する、Ｐｅｒｓｐｅｘ  ｌｉｄ］に個々に置く。水平方向の運動活性を、コンピューターに連結された３×６アレイの光電セルを含むフレーム内に、ケージを置くことによって決定する。このコンピュータは、ビーム中断を作表する。マウスを、１時間、調査するために干渉せずに放置し、そしてこの期間の間に生じたビーム中断の数を、運動活性の記録として使用し、この記録を、統計学的に有意な差について、コントロールの動物のデータと比較する。
【０２０７】
（６−ＯＨＤＡ  モデル）
パーキンソン病は、筋肉の硬直、震え、運動の欠乏（運動低下）、および姿勢の不安定の症状により特徴付けられる進行性の神経変性疾患である。ＰＤにおける主要な欠失が、線条体に突出する黒質中のドーパミン作動性ニューロンの欠失であることが長い間で確証されており、そして実際に、線条体ドーパミンの実質的な割合が、症状が観察される前に失われる（約８０〜８５％）。線条体ドーパミンの欠失は、基底核（滑らかで十分に協調した運動を調節する一連の核）の異常な活性を生じる（Ｂｌａｎｄｉｎｉ  Ｆ．ら、Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９６、１２、７３−９４）。パーキンソン病で見られる神経化学的欠失は、黒質線条体ニューロンの軸索線維または細胞体のいずれかを含む脳の領域へのドーパミン作動性神経毒６−ヒドロキシドーパミンの局所的な注射により再生され得る。
【０２０８】
脳の片側のみに対して、黒質線条体路を片側のみ損傷させることにより、運動阻害における行動性非対称が観察される。片側損傷性動物は、なお可動性であり、そして自己維持能力を有するが、損傷された側面上の残りのドーパミン感受性ニューロンは、刺激に対して過敏になる。これは、ドーパミンアゴニスト（例えば、アポモルヒネ）の全身投与後に、動物が、その損傷側に対して反対側への方向での顕著な回転を示という観察により実証される。６−ＯＨＤＡで損傷されたラットにおいて、反対側の回転を誘導する化合物の能力は、パーキンソン病の処置における薬物効力を予想する感受性モデルになることを証明した。
【０２０９】
（動物）
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから入手した、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、全ての実験について使用する。動物を、温度（２０±２℃）および湿度（５５±１５％）が制御された環境で、１２時間の明／暗サイクル（８：００に点灯）下に、５つのグループで収容する。動物は、食物および水に自由に近付き得、そして実験使用前に、送達後少なくとも７日放置して順応させる。
【０２１０】
（薬物）
アスコルビン酸、デシプラミン、６−ＯＨＤＡおよびアポモルヒネ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐｏｏｌｅ、ＵＫ）。６−ＯＨＤＡを、手術に先だって、４ｍｇ／ｍＬの濃度で、０．２％アスコルベートにおける溶液として新たに調製する。デシプラミンは、温かい生理食塩水で溶解し、そして１ｍｌ／ｋｇの容量で投与する。アポモルヒネは、０．０２％アスコルベートに溶解し、そして２ｍＬ／ｋｇの容量で投与する。試験化合物は、８％Ｔｗｅｅｎに懸濁し、そして２ｍＬ／ｋｇの容量で注射する。
【０２１１】
（手術）
手術の１５分前に、動物に、非ドーパミンニューロンへの損傷を妨げるために、ノルアドレナリン作用性の取りこみインヒビターであるデシプラミン（２５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射を与える。次いで、動物を、麻酔チャンバに置き、そして酸素およびイソフルランの混合物を使用して麻酔する。一旦意識を失うと、動物を、定位固定のフレームに移し、ここでは、麻酔を、マスクを介して維持する。動物の頭の頂部を、剃毛し、そしてヨード液を使用して滅菌する。一旦乾燥すると、２ｃｍ長の切開を、頭皮の正中に沿って作成し、そして皮膚を引っ張って、クリップで止め、頭蓋を露出させる。次いで、小さな穴を、注射部位上に、頭蓋を通して開ける。黒質線条体路を損傷させるために、注射カニューレを、ゆっくりと下げて、プレグマから前後−３．２ｍｍ、左右−１．５ｍｍで、そして硬膜の下７．２ｍｍの深さまで、右内側前脳束上に位置付ける。カニューレを下げた２分後に、２μＬの６−ＯＨＤＡを、４分間にわたって０．５μＬ／分の速度で注入し、８μｇの最終用量を生じる。次いで、カニューレを、拡散を促進するためさらに５分間、適所で放置し、その後、ゆっくりと取り除く。次いで、皮膚を、Ｅｔｈｉｃｏｎ  Ｗ５０１  Ｍｅｒｓｉｌｋを使用して縫合して閉じ、そして動物を、定位固定のフレームから取り出し、収容ケージに戻す。ラットを、行動性試験の前に、手術から回復するために２週間放置する。
【０２１２】
（装置）
回転性行動を、Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡにより提供された８ステーションロタメータシステムを使用して測定する。各ステーションは、ステンレス鋼ボール（４５ｃｍ直径×１５ｃｍ高さ）から構成され、このボールは、ボールの縁の周りを囲み、そして２９ｃｍの高さまで延びている、透明なＰｌｅｘｉｇｌａｓカバーで囲まれている。回転を評価するために、ラットを、ボール上に位置付けられた光学ロタメータに接続されているばねテザーに取り付けられた、クロスジャケット中に置き、これは、部分的（４５°）または完全（３６０°）な回転のいずれかとして左または右への運動を評価する。８つのステーションの全ては、データを作表するコンピューターに接続されている。
【０２１３】
（手順）
薬物試験をする間のストレスを減少するために、ラットを、最初に、４日間連続して１５分間装置に慣らされる。試験日に、ラットに、試験３０分前に試験化合物の腹腔内注射を与える。試験直前に、動物に、アポモルヒネの閾値下用量の皮下注射を与え、次いで、ハーネス中に置き、回転数を１時間記録する。この１時間の試験期間の完全な反対側の回転の総数を、抗パーキンソン病薬物効力の指標として使用する。
【国際公開パンフレット】
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2004517874.tif 000074
2004517874.tif 000075
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【国際調査報告】
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