(57)【要約】本発明は、化学式Ｉ（式中、Ｒ1 は、水素若しくはＣ1〜6 −アルキルであり；Ｒ2 は、Ｃ1〜6 −アルキル若しくはアダマンチルであり；Ｒ3 は、Ｃ1〜6 −アルキル若しくはヒドロキシであり；又は、結合したＲ2 及びＲ3 は、−（ＣＲ6 Ｒ7 ）n −であり；Ｒ4 は、Ｃ2〜8 −アルキル、Ｃ2〜8 −アルケニル、Ｃ2〜8 −アルキニル、−ＯＣＨ2 Ｒ5 若しくはＣ2〜8 −アルカノイルであるか、若しくはＲ3 がヒドロキシの場合水素であり；Ｒ5 は、Ｃ1〜6 −アルキル、Ｃ2〜6 −アルケニル若しくはＣ2〜8 −アルキニルであり；Ｒ6 及びＲ7 は、水素若しくはＣ1〜6 −アルキルであり；Ｙは、酸素若しくはイオウであり；しかも、ｎは、３，４若しくは５である）の化合物又は、化学式Ｉのカルボン酸の医薬品として許容可能な塩を投与する方法であって、前記化合物を第１回目に局所投与する前７日以内に、固体状の前記化合物を局所用キャリヤと混合して局所用配合物を形成する工程を備えた上記方法に関する。
2004521932.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉ：
【化１】
2004521932.tif 000007
（式中、
Ｒ1 は、水素若しくはＣ1〜6 −アルキルであり；
Ｒ2 は、Ｃ1〜6 −アルキル若しくはアダマンチルであり；
Ｒ3 は、Ｃ1〜6 −アルキル若しくはヒドロキシであり；又は、
ひとまとめにしたＲ2 及びＲ3 は、−（ＣＲ6 Ｒ7 ）n −であり；
Ｒ4 は、Ｃ2〜8 −アルキル、Ｃ2〜8 −アルケニル、Ｃ2〜8 −アルキニル、−ＯＣＨ2 Ｒ5 若しくはＣ2〜8 −アルカノイルであるか、若しくはＲ3 がヒドロキシの場合水素であり；
Ｒ5 は、Ｃ1〜6 −アルキル、Ｃ2〜6 −アルケニル若しくはＣ2〜8 −アルキニルであり；
Ｒ6 及びＲ7 は、水素若しくはＣ1〜6 −アルキルであり；
Ｙは、酸素若しくはイオウであり；しかも、
ｎは、３，４若しくは５である）
の化合物を投与する方法又は、化学式Ｉのカルボン酸の医薬品として許容可能な塩を投与する方法であって、局所用配合物を第１回目に局所投与する前７日以内に、固体状の前記化合物を局所用キャリヤと混合して該局所用配合物を形成する工程を備える上記方法。
【請求項２】
前記局所用キャリヤは、前記化合物を実質的に溶解する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記局所用キャリヤは、前記化合物を懸濁する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記方法は、前記化合物の一回投与量を混合する工程を備え、且つ、局所用キャリヤはアルコールを含有する請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記アルコールは、エタノール、イソプロピルアルコール又はプロピレングリコールから成る部類から選択する請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記局所用キャリヤは、ゲル化剤を更に含有する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記方法は、前記化合物の複数回投与量を混合する工程を備え、且つ、前記局所用キャリヤは、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソセチル、トリアセチン、カプリルトリグリセリド、カプリントリグリセリド、及びミリスチン酸イソプロピルから成る部類から選択した要素を含有する請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記配合物を冷却する工程を更に備えることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
配合物は、前記化合物を約０．０１重量％〜約０．１重量％含有する請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物を含有する配合物を、クリーム又はゲルと混合する工程を更に備える、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
２つの室を備えたキットにおいて、前記第１の室は、固体状の化合物を含んでおり、第２の室は、前記化合物を溶解するか又は分散させることのできる量の局所用キャリヤを含み、しかも、前記化合物が化学式Ｉ：
【化２】
2004521932.tif 000008
（式中、
Ｒ1 は、水素若しくはＣ1〜6 −アルキルであり；
Ｒ2 は、Ｃ1〜6 −アルキル若しくはアダマンチルであり；
Ｒ3 は、Ｃ1〜6 −アルキル若しくはヒドロキシであり；又は、
ひとまとめにしたＲ2 及びＲ3 は、−（ＣＲ6 Ｒ7 ）n −であり；
Ｒ4 は、Ｃ2〜8 −アルキル、Ｃ2〜8 −アルケニル、Ｃ2〜8 −アルキニル、−ＯＣＨ2 Ｒ5 若しくはＣ2〜8 −アルカノイルであるか、若しくはＲ3 がヒドロキシの場合水素であり；
Ｒ5 は、Ｃ1〜6 −アルキル、Ｃ2〜6 −アルケニル若しくはＣ2〜8 −アルキニルであり；
Ｒ6 及びＲ7 は、水素若しくはＣ1〜6 −アルキルであり；
Ｙは、酸素若しくはイオウであり；しかも、
ｎは、３，４若しくは５である）
の化合物、又は、化学式Ｉのカルボン酸の医薬品として許容可能な塩である上記キット。
【請求項１２】
前記局所用キャリヤが、前記化合物を実質的に溶解することのできる量である請求項１１に記載のキット。
【請求項１３】
前記局所用キャリヤは、前記化合物を懸濁することのできる量である請求項１１に記載のキット。
【請求項１４】
前記第２の室が、前記化合物の一回投与量を含んでおり、前記局所用キャリヤがアルコールを含む請求項１２に記載のキット。
【請求項１５】
前記アルコールが、エタノール、イソプロピルアルコール又はプロピレングリコールから成る群から選ばれている、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
前記第１の室が、ゲル化剤を更に有している請求項１１に記載のキット。
【請求項１７】
前記第１の室が、前記化合物の複数回投与量を有しており、溶媒が、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソセチル、トリアセチン、カプリルトリグリセリド、カプリントリグリセリド、及びミリスチン酸イソプロピルから成る部類から選択したものとする請求項１２に記載のキット。
【請求項１８】
前記配合物を冷却するように、ユーザーに知らせるラベルを更に備える請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
前記化合物が、該化合物と局所用キャリヤとの総合重量の約０．０１重量％〜約０．１重量％の量である請求項１１に記載のキット。
【請求項２０】
クリーム又はゲルを含む第３の室を更に備える請求項１２に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
クロスリファレンス
本出願は、２００１年１月１９日に出願された仮出願第６０／２６２，６８７号に基づく優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、レチノイド化合物の局所運搬に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸は、にきびの局所療法（topical treatment）のため［Retin-Ａ（登録商標），オーソ・デルマトロジカル（Ortho Dermatological），スキルマン（Skillman），ニュージャージー州］と、ちりめんじわ、斑点状の色素過剰、顔の皮膚のきめの粗さの局所療法のため［Renova（登録商標），オーソ・デルマトロジカル］に販売されているレチノイドである。その化合物は、種々の局所用のゲル、クリーム及び溶液の中に配合されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
最近、米国特許第５，７２６，１９１号明細書には、新しい種類のレチノイドの報告がされている。その第５，７２６，１９１号明細書によると、これらの化合物は、軟膏、チンキ、クリーム、溶液、ローション（lotions；懸濁性軟膏基剤）、噴霧及び懸濁液の状態で、局所的に投与することができる。しかし、出願人等は、この種の化合物はレチノイド受容体に対する結合が非常に強力ではあったが、局所用配合物においては化学的に不安定であることを見い出だした。
実際、出願人等は、この種からの化合物である化合物Ｉについて、莫大な、局所用の液体又は半固体の医薬配合物に入れて試験を行った。しかし、これらの配合物が室温（２０℃〜３０℃の間）で貯蔵される場合、それら配合物のいずれもが、該化合物を十分に安定化させることができず、従って、局所用配合物に入れた該化合物を市場に出す可能性を妨げた。
本発明は、局所的投与に適した方法によって、この新しい種類のレチノイドを安定化させることに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
１つの態様において、本発明は、（本明細書に定義する）化学式Ｉの化合物を投与する方法を特徴づけるものであって、局所用配合物を第１回目に局所投与する前７日以内に、固体状の前記化合物を局所用キャリヤと混合して局所用配合物を形成する工程を備えることを特徴とする。
もう１つの態様において、本発明は、２つの室を備えたキットを特徴づけるものであって、第１の室は、固体状の化合物を包含しており、第２の室は、化合物が化学式Ｉである前記化合物を溶解するか又は分散させることのできる量の局所用キャリヤを包含することを特徴とする。
本発明の他の諸特徴及び諸利点は、本発明の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【０００５】
発明の詳細な説明
当業者は、本明細書の記述に基づき、本発明をその最大限に利用できるものと思われる。次の詳細な諸具体例は、単なる例示として解釈されるべきであって、いかなる方法においても決して発明の開示の残部を限定するものではない。
別段の定義がされない限り、本明細書で使用する科学技術用語は、本発明が属する技術の当業者に通常に理解されるような意味と同一の意味を有する。また、本明細書で言及される刊行物、特許出願明細書、特許明細書及び他の文献は全て、参照されることによって本明細書の一部をなす。
【０００６】
１つの態様において、本発明は、化学式Ｉ
【化３】
2004521932.tif 000003
（式中、
Ｒ1 は、水素若しくはＣ1〜6 −アルキルであり；
Ｒ2 は、Ｃ1〜6 −アルキル若しくはアダマンチルであり；
Ｒ3 は、Ｃ1〜6 −アルキル若しくはヒドロキシであり；又は、
結合したＲ2 及びＲ3 は、−（ＣＲ6 Ｒ7 ）n −であり；
Ｒ4 は、Ｃ2〜8 −アルキル、Ｃ2〜8 −アルケニル、Ｃ2〜8 −アルキニル、−ＯＣＨ2 Ｒ5 若しくはＣ2〜8 −アルカノイルであるか、若しくはＲ3 がヒドロキシの場合水素であり；
Ｒ5 は、Ｃ1〜6 −アルキル、Ｃ2〜6 −アルケニル若しくはＣ2〜8 −アルキニルであり；
Ｒ6 及びＲ7 は、水素若しくはＣ1〜6 −アルキルであり；
Ｙは、酸素若しくはイオウであり；しかも、
ｎは、３，４若しくは５である）
の化合物を投与する方法又は、化学式Ｉのカルボン酸の医薬品として許容可能な塩を投与する方法に関する。
【０００７】
本明細書で使用する記号「Ｃ1〜6 」、「Ｃ2〜6 」、及び「Ｃ2〜8 」は、それぞれ炭素原子を１個〜６個、２個〜６個、及び２個〜８個有する基を表わす。アルキル残基は、直鎖でも枝分かれでもよい。Ｒ1 のアルキル残基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルのような直鎖でもよい。Ｒ2 及びＲ3 のアルキル残基は、tert−ブチルのような枝分かれアルキル残基でもよい。Ｒ4 及びＲ5 のアルキル残基は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルのような直鎖でもよい。アルケニル残基の諸例は、ビニル、１−プロピル、２−プロピル、及び２−ブテニルのような直鎖アルケニル残基である。エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、及び２−ブチニルは、アルキニル残基の諸例である。Ｃ2〜8 −アルカノイル残基の諸例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル及びオクタノイルのような直鎖アルカノイル残基である。
【０００８】
本発明の１つの実施例において、化学式Ｉの化合物の中のピリジン−カルボン酸残基は、ニコチン酸残基、すなわちＲ1 が水素のとき、（例えば、５位又は６位に結合したニコチン酸残基）である。１つの実施例において、結合したＲ2 及びＲ3 は、−（ＣＲ6 Ｒ7 ）n −である。更なる実施例において、結合したＲ2 及びＲ3 は、−Ｃ（ＣＨ3 ）2 ＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）2 −、−Ｃ（ＣＨ3 ）2 （ＣＨ3 ）2 −、又は−Ｃ（ＣＨ3 ）2 （ＣＨ2 ）4 −である。１つの実施例において、Ｙは酸素である。１つの実施例において、Ｒ4 はＣ2〜8 −アルキルである。１つの実施例において、Ｒ1 は水素である。
【０００９】
化学式Ｉの化合物の諸例は次のものである：
【化４】
2004521932.tif 000004
【００１０】
化学式Ｉの化合物の他の諸例は、
６−（３−ヘキシル−５，５−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル−カルボニルオキシ）−ニコチン酸、
６−（３−ヘキセ−１−エニル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル−カルボニルオキシ）−ニコチン酸、
６−（６−ヘキシル−３，３−ジメチル−インダン−５−イル−カルボニルオキシ）−ニコチン酸、
６−（３−ブトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル−カルボニルオキシ）−ニコチン酸、
６−（３−アダマンタン−１−イル−４−ヒドロキシ−ベンゾイルオキシ）−ニコチン酸、
６−（３−ヘキサノイル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル−カルボニルオキシ）−ニコチン酸、及び
６−（３−ヘキシル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル−カルボニルスルファニル）−ニコチン酸
である。
【００１１】
本発明の化合物を製造する方法は、米国特許第５，７２６，１９１号明細書に開示されている。
１つの実施例において、局所用キャリヤは前記化合物を実質的に溶解する（例えば、該化合物の少なくとも９０％を溶解する）。１つの実施例において、局所用キャリヤは該化合物を懸濁する。１つの実施例において、その組成物は、該化合物を約０．００１重量％〜約１重量％（例えば、約０．０１重量％〜約０．１重量％）含有する。
【００１２】
１つの実施例において、本方法は、該化合物の一回投与量（例えば、該化合物の一回の塗布に十分な化合物の量）を混合する工程を包含する。更なる実施例において、該局所用キャリヤはアルコールを含有する。そのようなアルコールの諸例には、エタノール、イソプロピルアルコール、及びプロピレングリコールから成る群が包含されるが、それらに限定されない。１つの実施例において、該局所用キャリヤは、ゲル化剤を更に含有する。１つの実施例において、該ゲル化剤は油溶性ゲル化剤である。油（例えば、鉱油）のための適切なゲル化剤には、水素化されたブチレン／エチレン／スチレンの共重合体、及び水素化されたエチレン／プロピレン／スチレンの共重合体が包含されるが、それらに限定されない。そのようなゲルは典型的には、そのようなゲル化剤を約０．１重量％〜５重量％含有する。
【００１３】
もう１つの実施例において、本方法は、該化合物の複数回投与量を混合する工程を包含する。更なる実施例において、該局所用キャリヤは、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソセチル、トリアセチン、カプリルトリグリセリド、カプリントリグリセリド、及びミリスチン酸イソプロピルから成る群から選ばれる要素を含有する。更なる実施例において、本方法は、複数回投与量を管理する過程の間、結果として得られた配合物を冷凍する工程を更に包含する。
１つの実施例において、本方法は、該化合物を含有する配合物を、クリーム（油中水型エマルジョン、若しくは水中油型エマルジョン）又はゲル（水性ゲル、ペトロラタム、若しくはシリコーンゲル）と混合する工程を更に包含する。
【００１４】
もう１つの態様において、本発明は、２つの室を備えたキットを特徴づけるもので、第１の室は、固体状の化合物を包含しており、第２の室は、化合物が化学式Ｉである前記化合物を溶解するか又は分散させることのできる量の局所用キャリヤを包含することを特徴とする。
１つの実施例において、該局所用キャリヤは、該化合物を実質的に溶解することのできる量で存在している。１つの実施例において、該局所用キャリヤは、該化合物を懸濁することのできる量で存在している。
【００１５】
１つの実施例において、第１の室は、該化合物の一回投与量を有している。更なる具体例において、該局所用キャリヤはアルコールを有している。更なる具体例において、第２の室が、ゲル化剤を更に有している。
１つの実施例において、第１の室は、該化合物の複数回投与量を有している。更なる実施例において、その溶媒は、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソセチル、トリアセチン、カプリルトリグリセリド、カプリントリグリセリド、及びミリスチン酸イソプロピルから成る群から選ばれている。更なる実施例において、キットは、溶解の後に該化合物を冷凍するように、ユーザーに知らせるラベルを更に有している。
【００１６】
１つの実施例において、キットは、クリーム（油中水型エマルジョン、若しくは水中油型エマルジョン）又はゲル（水性ゲル、ペトロラタム、若しくはシリコーンゲル）を有する第３の室を更に有している。
１つの実施例において、第１の室と第２の室とは別個の容器（例えば、ガラス瓶）である。その場合、一方の容器の内容物を、他方の容器の内容物に添加して混合することができる（例えば、該化合物はその容器から取り出して、その容器内の局所用キャリヤに添加して混合することができる）。更なる実施例において、結果として得られた混合物は、他方の容器の中に保管されてもよいし、保管されなくてもよいワイプ・アプリケータ（wipe applicator；塗り付け塗布器）を使用することによって投与する。そのような投与の諸例は、当該技術［例えば、Benzamycin（登録商標）局部用ゲル］においては周知である。
【００１７】
もう１つの実施例において、それら２つの室は、同一容器内に存在するが、力を加えることによって破壊することのできる壁によって分離されている。単位投与量を放出するための二室パッケージは、当該技術において周知であり、クロッケ・フェルパックンクス有限責任会社（Klocke Verpackungs GmbH）［ドイツ、ワインガルテン（Weingarten）］等の供給者から入手することができる。更なる実施例において、結果として得られた混合物は、該容器の中に保管されてもよいし、保管されなくてもよいワイプ・アプリケータを使用することによって投与する。
単位投与量はまた、アプリケータ・スティック（applicator stick；塗布器の棒）であって、局所用キャリヤが、該アプリケータのシャフト内部に保管されていて、破壊可能な壁によってスティックのアプリケータ端部から分離されている該アプリケータ・スティックを使用して投与することができる。化学式Ｉの化合物は、該スティックのアプリケータ端部［例えば、発泡体（foam）又は布のチップ（tip；先端）］の内部に含まれる。その破壊可能な壁を破壊した時、局所用キャリヤは発泡体ヘッドに入り込んで、該化合物を溶解するか又は懸濁させる。そのようなアプリケータの諸例は、当該技術では周知である［例えば、Betadine PrepStick（商標）アプリケータ（パーデュ・フレデリック（Purdue Frederick）、ノーウォーク（Norwalk）、コネチカット州）］。
【００１８】
本発明の化合物は、皮膚障害［例えば、にきび、乾癬、光線損傷（photo-damage）、環境損傷（environmental-damage）、内因性加齢損傷（intrinsic age damage）、しわ、腫瘍（例えば、黒色腫）、色素沈着過剰、及び肌荒れ］の処置又は予防に有用である。本発明の化合物はまた、創傷治癒を促進させるのに使用することができる。本発明の他の諸用途は、米国特許第５，７２６，１９１号明細書に開示されている。
上記に解説したように、本発明の化合物は、一旦局所用キャリヤの中に配合されると、化学的に不安定になることが分かった。局所用キャリヤの意味するものは、局所的に皮膚に塗布することのできる、液体又は半固体の配合物である。局所用キャリヤの諸例には、軟膏、スプレー、クリーム、ローション（lotion；懸濁性軟膏基剤）（例えば、溶液、懸濁液、及びエマルジョン）、又はゲルが包含されるが、それらに限定されない。局所用キャリヤは無水であるのが好ましい。
【００１９】
従って、そのような化合物の安定性を確保するためには、それら化合物は、固体状で保管され、次いで、最初に塗布する直前（例えば、前記化合物を最初に局所投与する前の７日以内）に、局所用キャリヤの中に再配合しなければならない。１つの実施例において、該化合物は、前記化合物を最初に局所投与する前の４８時間以内に再配合することができる。１つの実施例において、該化合物は、医師、薬剤師、又はエンドユーザによって混合される。
【００２０】
下記事項は、本発明の種々の局所用配合物の製造に関する記述である。当業者は、類似の方法によって、本発明の他の諸配合物を調製することができる。
【００２１】
具体例１
化合物Ｉの安定性は、表１に開示する、下記２８種の異なる局所用配合物で試験が行われた。Finsolv（登録商標）ＴＮは、フィンテックス社（Fintex, Inc.）［エルムウッド・パーク（Elmwood Park）、ニュージャージー州］からのＣ12〜15 アルキルのベンゾエートである。ハルス（Huls）ＡＧ［マール（Marl）、ドイツ］からのMiglyol（登録商標）８１２、及び、ステパン社（Stepan Company）（ノースフィールド、イリノイ州）からのNeobee（登録商標）１０５３はそれぞれ、カプリルトリグリセリド／カプリントリグリセリドである。
【表１】
2004521932.tif 000005
【００２２】
上記諸配合物を調製するための一般的手順は次の通りである。化合物Ｉ  ５００ｍｇを秤量して、上記諸キャリヤの１種の５００ｇを入れた８００ｍｌ入りガラスビーカーに移した。次いで、その配合物は、櫂形撹拌機［カナダ、オンタリオ州、ワイアートン（Wiarton）のカフラモ（Caframo）からの撹拌機タイプＲＺＲ５０］を用い、１００ＲＰＭに設定して、該化合物がキャリヤに完全に溶解するか又は分散するまで撹拌した。
次いで、得られた諸配合物の各々の約２０ｇを、２０ｍｌ容量の、２４個の透明ガラスのシンチレーション容器［ニュージャージー州、ミレビレ（Milleville）のホイートン・サイエンティフィック（Wheaton Scientific）からのホイートン使い捨てシンチレーション容器］の中に詰め込み、ラベルを貼った。次いで、それら容器の８個の群を、４℃、室温（２２℃）、及び／又は４０℃にて、安定性調査のため保管した。
【００２３】
上記３つの温度の各々における諸配合物の諸試料を分析して、化合物Ｉの化学的安定性を求めた。該化合物は、高性能液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）装置を用いて分析試験を行った。この分析の結果は、表２に開示する。表２には、特定の温度である日数経過した後の、該化合物に残存している化合物Ｉの量を開示する。化合物Ｉの化学的分解は、２２℃及び／又は４０℃で保管した配合物の全てに認められた。従って、該配合物は投与の直前に調製する必要性、及び／又は配合物を調製した後、該配合物を冷却する必要性があることが実証された。
【表２】
2004521932.tif 000006
【００２４】
本発明は、その詳細な説明と併せて記述してきたが、前記の記述は、本発明を説明することを意図しており、本発明の範囲を限定することは意図していない。本発明の範囲は、特許請求の範囲によって定義される。他の諸形態、諸利点、及び一部修正は、特許請求の範囲内にある。
【国際公開パンフレット】
2004521932.tif 000009
2004521932.tif 000010
2004521932.tif 000011
2004521932.tif 000012
2004521932.tif 000013
2004521932.tif 000014
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2004521932.tif 000017
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2004521932.tif 000019
2004521932.tif 000020
2004521932.tif 000021
2004521932.tif 000022
2004521932.tif 000023
2004521932.tif 000024
2004521932.tif 000025
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004521932.tif 000026
【国際調査報告】
2004521932.tif 000027
2004521932.tif 000028