(57)【要約】本発明は、ＴＭＯＦ構造に類似した構造またはそれを連想させる構造を有し、殺虫作用を有する非ペプチド有機化合物を提供する。従って、本発明は、ＴＭＯＦ受容体を活性化することによって、消化酵素の合成を停止またはそうでなければ遮断することにより害虫の消化を阻害する殺虫化合物（本明細書では集合的に「殺虫化合物」と呼ぶ）に関する。本発明の殺虫化合物および他の化合物は、害虫、特に、吸血する蚊などの昆虫害虫の防除に有用に使用されている。
2004508276.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
害虫を防除する方法であって、式Ｉ、
【化１】
2004508276.tif 000015
（式中、
Ｘは、−ＣＨＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＣ−からなる群から選択され、
Ｚは−ＯＨ、−ＮＨ２およびＯＲ６（ここで、Ｒ６は低級アルキルである）からなる群から選択され、
ｎおよびｍは、各々、少なくとも１であり、合わせた合計が２〜１２の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選択されるが、ただし、
フェニル環のＲ１とＲ１、Ｒ２とＲ３またはＲ３とＲ４の対は、上記のフェニル環と共にナフチル環系を形成するために、−ＣＲ７＝ＣＲ８−ＣＲ９＝ＣＲ１０−と共に表してもよい（ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選択される））
の殺虫化合物の殺虫有効量を前記害虫に投与するステップを含む方法。
【請求項２】
Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨＣＨ−である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｘが−ＣＣ−である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が、ヒドロキシ、ブロモ、フルオロ、メチル、メトキシ、プロポキシおよびエトキシからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、ブロモおよびプロポキシからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＺがＯＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＺがＮＨ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ｍが２〜１２である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ｍが３〜１０である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ｍが４〜８である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ｍが４〜６である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ｎが２〜１２である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ｎが３〜１０である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ｎが４〜８である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
ｎが４〜６である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３がＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ５がＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ２とＲ５が共にＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ２とＲ３が共にＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ３とＲ５が共にＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が全てＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ３がハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１がアルコキシである、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ３がアルコキシである、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１とＲ３が共にハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１とＲ３が共にアルコキシである、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記害虫が昆虫害虫である、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記害虫が、コウチュウ目（ｃｏｌｅｏｐｔｅｒａｎｓ）、チョウ目（ｌｅｐｉｄｏｐｔｅｒａｎｓ）およびハエ目（ｄｉｐｔｅｒａｎｓ）からなる群から選択される昆虫である、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記害虫が吸血昆虫である、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記害虫がカ亜目（Ｎｅｍａｔｏｃｅｒａ）の昆虫である、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記害虫がカ科（Ｃｕｌｉｃｉｄａｅ）の昆虫である、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記害虫が、ナミカ亜科（Ｃｕｌｉｃｉｎａｅ）、コレトリナ（Ｃｏｒｅｔｈｒｉｎａｅ）、ヌカカ亜科（Ｃｅｒａｔｏｐｏｇｏｎｉｄａｅ）およびブユ科（Ｓｉｍｕｌｉｉｄａｅ）からなる群から選択される亜科の昆虫である、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記害虫が、イエカ（Ｃｕｌｅｘ）、テオバルジア（Ｔｈｅｏｂａｌｄｉａ）、ヤブカ（Ａｅｄｅｓ）、ハマダラカ（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ）、ホルシポニイア（Ｆｏｒｃｉｐｏｎｉｙｉａ）、ヌカカ（Ｃｕｌｉｃｏｉｄｅｓ）およびヘレア（Ｈｅｌｅａ）からなる群から選択される属の昆虫である、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記害虫が、ネッタイシマカ（Ａｅｄｅｓ　ａｅｇｙｐｔｉ、ネッタイイエカ（Ｃｕｌｅｘ　ｑｕｉｎｑｕｅｆａｓｃｉａｔｕｓ）、アノフェレス　アルビマナス（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ　ａｌｂｉｍａｎｕｓ）、アノフェレス　クアドリマクラタス（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ　ｑｕａｄｒｉｍａｃｕｌａｔｕｓ）、ルトゾムイア　アントロホラ（Ｌｕｔｚｏｍｙｉａ　ａｎｔｈｒｏｐｈｏｒａ）、クリコイデス　バリイペンニス（Ｃｕｌｉｃｏｉｄｅｓ　ｖａｒｉｉｐｅｎｎｉｓ）、サシバエ（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ　ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ）、イエバエ（Ｍｕｓｃａ　ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）、ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ　ｆｅｌｉｚ）およびオオタバコガ（Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ　ｖｉｒｅｓｃｅｎｓ）からなる群から選択される昆虫種である、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記害虫が、ハエ、ノミ、マダニおよびシラミからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記害虫がカである、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記害虫が、コウチュウ、ケムシおよびダニからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記害虫が、アリおよびゴキブリからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記式Ｉの化合物が、
Ｅ−７−フェニルヘプト−４−エン酸、
Ｅ−７−（４−メトキシフェニル）ヘプト−４−エン酸、
メチルＥ−７−フェニルヘプト−４−エノエート、
Ｅ−７−フェニルヘプト−４−エン酸アミド、
Ｚ−７−フェニルヘプト−４−エン酸、
Ｅ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘプト−４−エン酸、
Ｅ−１０−フェニルデク−６−エン酸、
Ｅ−１−（４−メトキシフェニル）デク−４−エン酸、
Ｅ−７−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプト−４−エン酸、
Ｅ−７−（２，４−ジブロモフェニル）ヘプト−４−エン酸、
Ｅ−７−（４−メチルフェニル）ヘプト−４−エン酸、
Ｅ−７−（２，４−ジエチルフェニル）ヘプト−４−エン酸、
Ｅ−７−（２−エトキシフェニル）ヘプト−４−エン酸、
Ｅ−７−（２，４−ジプロポキシフェニル）ヘプト−４−エン酸、
Ｅ−１０−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘプト−４−エン酸、
Ｅ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘプト−４−エン酸アミド、
Ｅ−７−（４−メトキシフェニル）ヘプト−４−エン酸アミド、
Ｅ−１０−フェニルデク−６−エン酸アミド、
Ｅ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）デク−６−エン酸アミド、
Ｅ−７−（４−メトキシフェニル）デク−６−エン酸アミド、
Ｚ−７フェニルヘプト−４−エン酸アミド、
メチルＥ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘプト−４−エノエート、
メチルＥ−７−（４−メトキシフェニル）ヘプト−４−エノエート、
メチルＥ−１０−フェニルデク−６−エノエート、
メチルＥ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）デク−６−エノエート、
メチルＥ−７−（４−メトキシフェニル）デク−６−エノエート、
メチルＺ−７−フェニルヘプト−４−エノエート、
メチルＥ−７（２，４−ジフルオロフェニル）ヘプト−４−エノエート、
メチルＥ−７−（４−メトキシフェニル）ヘプト−４−エノエート、
メチルＥ−１０−フェニルデク−６−エノエート、
プロピルＥ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）デク−６−エノエート、
プロピルＥ−７−（４−メトキシフェニル）デク−６−エノエート、
プロピルＺ−７−フェニルヘプト−４−エノエート、
エチルＥ−７−フェニルヘプト−４−エノエート、
プロピルＥ−７−フェニルヘプト−４−エノエート、
ブチルＥ−７−フェニルヘプト−４−エノエート、
エチルＥ−１０−フェニルデク−６−エノエート、
プロピルＥ−１０−フェニルデク−６−エノエートおよび
ブチルＥ−１０−フェニルデク−６−エノエート
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
式Ｉ、
【化２】
2004508276.tif 000016
（式中、
Ｘは、−ＣＨＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＣ−からなる群から選択され、
Ｚは−ＯＨ、−ＮＨ２およびＯＲ６（ここで、Ｒ６は低級アルキルである）からなる群から選択され、
ｎおよびｍは、各々、少なくとも１であり、合わせた合計が２〜１２の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選択されるが、ただし、
フェニル環のＲ１とＲ１、Ｒ２とＲ３またはＲ３とＲ４の対は、上記のフェニル環と共にナフチル環系を形成するために、−ＣＲ７＝ＣＲ８−ＣＲ９＝ＣＲ１０−と共に表してもよい（ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選択される））
の化合物を、インビボまたはインビトロにおいて、ＴＭＯＦ受容体媒介性生物応答を開始させるのに十分な時間にわたって、それを開始させるのに十分な量をＴＭＯＦ受容体に接触させるステップを含む、ＴＭＯＦ受容体媒介性生物応答を開始させる方法。
【請求項４４】
前記生物応答が消化酵素の生合成の阻害である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記消化酵素がトリプシンである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記接触させるステップが、昆虫害虫においてインビボにおいて実施される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
Ｘが−ＣＨＣＨ−である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
Ｘが−ＣＣ−である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
殺虫剤の担体と、式Ｉ、
【化３】
2004508276.tif 000017
（式中、
Ｘは、−ＣＨＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＣ−からなる群から選択され、
Ｚは−ＯＨ、−ＮＨ２およびＯＲ６（ここで、Ｒ６は低級アルキルである）からなる群から選択され、
ｎおよびｍは、各々、少なくとも１であり、合わせた合計が２、３または４〜６、８、１０または１２の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選択されるが、ただし、
フェニル環のＲ１とＲ１、Ｒ２とＲ３またはＲ３とＲ４の対は、上記のフェニル環と共にナフチル環系を形成するために、−ＣＲ７＝ＣＲ８−ＣＲ９＝ＣＲ１０−と共に表してもよい（ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選択される））
の化合物とを含有する害虫防除組成物。
【請求項５１】
前記組成物が液体組成物である、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記殺虫剤の担体が、０．１重量％〜９９．９９９９重量％の量で前記組成物に含有される、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５３】
前記殺虫剤の担体が水溶液を含有する、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５４】
前記殺虫剤の担体が有機溶媒を含有する、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５５】
前記殺虫剤の担体がエマルジョンを含有する、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５６】
前記組成物が固体組成物である、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５７】
前記組成物がベイト顆粒である、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５８】
式Ｉの前記化合物が、
Ｅ−７−フェニルヘプト−４−エン酸、
Ｅ−７−（４−メトキシフェニル）ヘプト−４−エン酸、
メチルＥ−７−フェニルヘプト−４−エノエート、
Ｅ−７−フェニルヘプト−４−エン酸アミド、
Ｚ−７−フェニルヘプト−４−エン酸、
Ｅ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘプト−４−エン酸、
Ｅ−１０−フェニルデク−６−エン酸、
Ｅ−１−（４−メトキシフェニル）デク−４−エン酸、
Ｅ−７−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプト−４−エン酸、
Ｅ−７−（２，４−ジブロモフェニル）ヘプト−４−エン酸、
Ｅ−７−（４−メチルフェニル）ヘプト−４−エン酸、
Ｅ−７−（２，４−ジエチルフェニル）ヘプト−４−エン酸、
Ｅ−７−（２−エトキシフェニル）ヘプト−４−エン酸、
Ｅ−７−（２，４−ジプロポキシフェニル）ヘプト−４−エン酸、
Ｅ−１０−（２，４−ジフルオロフェニル）デク−４−エン酸、
Ｅ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘプト−４−エン酸アミド、
Ｅ−７−（４−メトキシフェニル）ヘプト−４−エン酸アミド、
Ｅ−１０−フェニルデク−６−エン酸アミド、
Ｅ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）デク−６−エン酸アミド、
Ｅ−７−（４−メトキシフェニル）デク−６−エン酸アミド、
Ｚ−７フェニルヘプト−４−エン酸アミド、
メチルＥ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘプト−４−エノエート、
メチルＥ−７−（４−メトキシフェニル）ヘプト−４−エノエート、
メチルＥ−１０−フェニルデク−６−エノエート、
メチルＥ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）デク−６−エノエート、
メチルＥ−７−（４−メトキシフェニル）デク−６−エノエート、
メチルＺ−７−フェニルヘプト−４−エノエート、
メチルＥ−７（２，４−ジフルオロフェニル）ヘプト−４−エノエート、
メチルＥ−７−（４−メトキシフェニル）ヘプト−４−エノエート、
メチルＥ−１０−フェニルデク−６−エノエート、
プロピルＥ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）デク−６−エノエート、
プロピルＥ−７−（４−メトキシフェニル）デク−６−エノエート、
プロピルＺ−７−フェニルヘプト−４−エノエート、
エチルＥ−７−フェニルヘプト−４−エノエート、
プロピルＥ−７−フェニルヘプト−４−エノエート、
ブチルＥ−７−フェニルヘプト−４−エノエート、
エチルＥ−１０−フェニルデク−６−エノエート、
プロピルＥ−１０−フェニルデク−６−エノエートおよび
ブチルＥ−１０−フェニルデク−６−エノエート
からなる群から選択される、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５９】
非ペプチドＴＭＯＦアゴニストをペプチドＴＭＯＦアゴニストから同定する方法であって、
ＴＭＯＦおよびペプチドＴＭＯＦ類似体からなる群から選択されるモデルペプチドＴＭＯＦアゴニストをコンピュータでモデル化するステップと、
前記モデルペプチド化合物の少なくとも１つの主要な特徴を生ずる空間的配向を前記コンピュータで決定するステップと、
前記モデルペプチド化合物の前記少なくとも１つの主要な特徴を生ずる前記空間的配向に相当する、（ｉ）前記少なくとも１つの主要な特徴と（ｉｉ）前記少なくとも１つの主要な特徴とを生ずる空間的配向を含む、推定非ペプチドＴＭＯＦアゴニストの構造を前記コンピュータで作成するステップと、次いで、
前記推定非ペプチドＴＭＯＦアゴニストを合成するステップと、次いで、
前記推定非ペプチドＴＭＯＦアゴニストにＴＭＯＦ活性が存在するかどうかを判定するために、前記推定非ペプチドＴＭＯＦアゴニストをスクリーニングするステップと
を含む方法。
【請求項６０】
前記モデル化するステップがシミュレーテッドアニーリングで実施される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記スクリーニングするステップがインビボにおいて昆虫で実施される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記非ペプチドＴＭＯＦアゴニスト構造の前記少なくとも１つの主要な特徴が、（ｉ）フェニル環と、（ｉｉ）カルボキシレート官能基とを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
非ペプチドＴＭＯＦ類似体を殺虫的に有効な殺虫量で前記害虫に適用するステップを含む、害虫を防除する方法。
【請求項６４】
前記非ペプチドＴＭＯＦ類似体が、ＴＭＯＦ活性を有する有機化合物である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
ＴＭＯＦ活性を有する前記有機化合物が、（ｉ）フェニル基と（ｉｉ）カルボキシレート基とを含有する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記有機化合物が構造Ｐ−Ｒ−Ｃ（ここで、Ｐはフェニル基であり、Ｒはアルカン、アルケンまたはアルキンであり、Ｃはカルボキシレート基である）を有する、請求項６４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、殺虫作用のある官能基化アルケン並びにそれらのアルカンおよびアルキン類似体と、それらを使用する方法とに関する。
【０００２】
［発明の背景］
多数の吸血害虫はヒトや動物から血液を摂取することが知られており、多数の害虫は、ヒトや商業上重要な家畜、愛玩動物およびその他の動物を含む動物の健康を脅かす病原性細菌の伝達者である。例えば、種々の種の蚊はウィルスによって生じる疾病を伝播し、多くは疾病起因性線虫および原生動物の媒介者である。ハマダラカ（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ）属の蚊は、年間約百万人の死亡者を出す壊滅的な疾病であるマラリアを生ずる原生動物であるプラスモディウムを伝播する。蚊のネッタイシマカ（Ａｅｄｅｓ　ａｅｇｙｐｔｉ）種は、ヒトに黄熱病を生じるアルボウィルスを伝播する。ヤブカ（Ａｅｄｅｓ）種が伝播する他のアルボウィルスには、デング熱、東部および西部ウマ脳炎、ベネズエラウマ脳炎、セントルイス脳炎、チクングンヤ、オロプク（ｏｒｏｐｏｎｅｈｅ）およびブニヤウイルス症（ｂｕｎｙａｒｎｉｄｅｒａ）の起因ウィルスが挙げられる。普通のイエカであるアカイエカ（Ｃ．　ｐｉｐｉｅｎｓ）を含むイエカ（Ｃｕｌｅｘ）属は、種々の形態の脳炎およびフィラリア蠕虫の伝播に関係している。普通のイエカはまた、象皮病を含む、種々の形態のリンパ性フィラリア症を生じるバヌフィ糸状虫およびマレイ糸状虫を伝播する。シャーガス病の原因原虫であるクルーズトリパノソーマは、種々の種の吸血性サシガメ（Ｔｒｉａｔｏｍｉｎａｅ）ムシによって伝播される。ツェツェバエ（Ｇｌｏｓｓｉｎａ　ｓｐｐ．）は、ヒトおよびウシのアフリカトリパノソーマ症を伝播する。多数のその他の疾病が種々の吸血性害虫種によって伝播される。ハエ（Ｄｉｐｔｅｒａ）目は、例えば、カ、ブユ、ヌカカ、ウマバエ、シカバエおよびツェツェバエを含む大多数の吸血性で疾病伝播昆虫を含む。
【０００３】
病原性の吸血害虫などの多数の病原性害虫を防除または根絶する試みに種々の殺虫剤が使用されている。例えば、塩素化炭化水素ＤＤＴは、世界中でマラリアを媒介する蚊を根絶する試みに使用されている。塩素化炭化水素のその他の例は、ＢＨＣ、リンダン、クロロベンジラート、メトキシクロルおよびシクロダイエン（例えば、アルドリン、ディルドリン、クロルデン、ヘプタクロルおよびエンドリン）である。これらの殺虫剤の多くは安定性が長く、生体蓄積する傾向があるので、害虫以外の多数の生物には特に危険である。
【０００４】
別の普通のクラスの殺虫剤は、おそらく最も広範囲で最も万能なクラスの殺虫剤である有機リン酸塩である。有機リン酸塩には、例えば、パラチオン、マラチオン、ダイアジノン、ナレド、メチルパラチオンおよびジクロルボスが含まれる。有機リン酸塩は、一般に、塩素化炭化水素よりはるかに毒性が強い。それらの殺虫効果は、昆虫神経系の機能の必須酵素である酵素コリンエステラーゼを阻害することができることによって得られる。しかし、それらはまた、ヒトを含む多数の動物に毒性作用を有する。
【０００５】
比較的新しいグループの殺虫剤であるカルバメートには、カルバミル、メトミルおよびカルボフランなどの化合物が含まれる。これらの化合物は迅速に無毒化され、動物組織から排泄される。それらの毒性は、有機リン酸塩の機序に類似した機序に関係すると考えられている。従って、それらは、動物に対する毒性を含む同様の欠点を示す。
【０００６】
害虫防除の主要な問題は、多数の種が殺虫剤耐性を形成することができることによって生じる。耐性は、殺虫剤に対して害虫を耐性とする、生化学的、生理学的または行動的因子を有する天然型突然変異体が選択されることによって生じる。例えば、ハマダラカ（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ）種のカは、ＤＤＴおよびジエルトリンに対する耐性を形成することが知られている。商標名Ｍａｌａｔｈｉｏｎ、プロポスキルおよびフェニトロチオンなどのＤＤＴ代替品が入手可能であるが、これらの代替品の費用はＤＤＴの費用よりはるかに高い。
【０００７】
害虫特異的で、現在入手可能な殺虫剤によって示されている、ヒトの健康に対する直接的および／または間接的な脅威を低下または排除し、また生物分解性であり、害虫以外の生物に無毒性であり、生体蓄積する傾向が低いまたはないという意味において環境適合性である殺虫化合物の必要性が当技術分野において長年存在している。
【０００８】
例えば、吸血害虫を含む多数の害虫は、成長、発育および成熟卵の産生に十分な必須アミノ酸を獲得するためにタンパク質食を消費し、摂取しなければならない。成虫の蚊などの成虫の害虫は、成熟した生体によるビテロゲニンの産生のためにこれらの必須アミノ酸を必要としている。これらのビテロゲニンは、卵形成の重要な成分である卵黄タンパク質の前駆体である。イエバエおよび蚊などの多数の害虫は、タンパク質食の摂取を阻害し、それによって卵形成に必要な必須アミノ酸の利用性を制限することによって、卵形成を阻害する卵形成阻害ホルモンを産生する。
【０００９】
トリプシンおよびトリプシン様酵素（本明細書では集合的に「ＴＴＬＥ」と呼ぶ）などのセリンエステラーゼは、昆虫によるタンパク質消化の重要な成分である。蚊のネッタイシマカ（Ａｅｄｅｓ　ａｅｇｙｐｔｉ）では、発生直後の雌の中腸に見られる初期トリプシンは、吸血後に後期トリプシンに変わる。雌の蚊は、典型的には、重量が約２ｍｇで、吸血後数時間で４〜６ｕｇのトリプシンを産生する。この速度で連続して生合成すると、雌の蚊は利用可能な代謝エネルギーを消耗すると思われ、結果として、蚊は成熟卵を産生できなくなり、産卵部位を見つけることすらできなくなる。代謝エネルギーを維持するために、蚊はトリプシン調節性卵形成阻害因子（ＴＭＯＦ）と名づけられたペプチドホルモンでＴＴＬＥ生合成を調節している。蚊は、吸血後１２〜３５時間で卵巣の小胞上皮内にＴＭＯＦを産生する。次いで、ＴＭＯＦは血リンパに放出され、そこで中腸上皮細胞の特異的受容体に結合し、ＴＴＬＥ生合成停止の信号を送信する。この調節機序は蚊独自ではなく、ニクバエ、ノミ、サシチョウバエ、イエバエ、イヌバエおよび食餌の一部としてタンパク質を必要とする他の昆虫害虫が同様の調節機序を有する。
【００１０】
１９８５年、Ｂｏｒｏｖｓｋｙは卵形成阻害ホルモンを７，０００倍精製し、吸血後の蚊の体腔にホルモン調製物を注射すると、卵形成を阻害し、繁殖不能にすることを開示した（Ｂｏｒｏｖｓｋｙ，Ｄ．［１９８５］Ａｒｃｈ．Ｉｎｓｅｃｔ　Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２：３３３−３４９）。これらの観察後、Ｂｏｒｏｖｓｋｙ（Ｂｏｒｏｖｓｋｙ，Ｄ．［１９８８］Ａｒｃｈ．Ｉｎｓ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．７：１８７−２１０）は、ペプチドホルモン調製物を蚊に注射するかまたは通過させると、腸上皮細胞のＴＴＬＥ生合成を阻害することを報告した。この阻害により、摂取した血液の消化が不十分になり、血リンパによる転位された必須アミノ酸の利用性が低下し、処理した昆虫では卵形成が停止した。Ｂｏｒｏｖｓｋｙは、この卵形成阻害は、卵形成阻害ホルモンペプチドが腸内腔または消化系のその他の部分にある場合には生じないことを観察した（Ｂｏｒｏｖｓｋｙ，Ｄ．［１９８８］，上記）。
【００１１】
１９８５年の報告後、単離ホルモン（１０のアミノ酸ペプチド）および２つのＴＭＯＦ類似体が米国特許第５，０１１，９０９号および同第５，１３０，２５３号並びに１９９０年の報告（Ｂｏｒｏｖｓｋｙらの［１９９０］ＦＡＳＥＢ　Ｊ．４：３０１５−３０２０）に開示された。さらに、米国特許第５，３５８，９３４号は、カルボキシ末端からプロリンが除去された、ペプチドＹＤＰＡＰ、ＹＤＰＡＰＰ、ＹＤＰＡＰＰＰおよびＹＤＰＡＰＰＰＰを含む、全長のＴＭＯＦの切断型を開示している。
【００１２】
１９９９年４月２１日に提出されたＤ．ＢｏｒｏｖｓｋｙおよびＲ．Ｌｉｎｄｅｒｍａｎの米国特許出願番号０９／２９５，９９６号は、別の新規ペプチドと、昆虫害虫を防除するためのそれらの用途とを開示している。
【００１３】
これまでに同定されているＴＭＯＦ類似体は主にペプチド類似体である。新規殺虫化合物の多様性をより広げるためには、ＴＭＯＦ類似体であってもペプチドではない化合物を所有することが望ましいと思われる。
【００１４】
［発明の開示］
本発明は、ＴＭＯＦ構造に類似した構造またはそれを連想させる構造を有し、殺虫作用を有する非ペプチド有機化合物の発見に基づいている。従って、本発明は、ＴＭＯＦ受容体を活性化することによって、消化酵素の合成を停止またはそうでなければ遮断することにより害虫の消化を阻害する殺虫化合物（本明細書では集合的に「殺虫化合物」と呼ぶ）に関する。本発明の殺虫化合物および他の化合物は、害虫、特に、吸血する蚊などの昆虫害虫の防除に有用に使用される。
【００１５】
従って、本発明の第一の態様は、非ペプチドＴＭＯＦ類似体（すなわち、ＴＭＯＦ活性を有する有機化合物）の殺虫的に有効な殺虫量を前記害虫に適用するステップを含む、昆虫害虫などの害虫を防除する方法である。この定義は、具体的には、ここに引用することで本明細書の一部をなすものとする米国特許第５，０１１，９０９号、同第５，１３０，２５３号および同第５，３５８，９３４号に開示されているペプチドＴＭＯＦアゴニストまたは類似体を除外することを特に意図している。
【００１６】
本発明の特定の殺虫化合物／非ペプチドＴＭＯＦ類似体は、以下の式、
【化４】
2004508276.tif 000003
（式中、
Ｘは、−ＣＨＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＣ−からなる群から選択され、
Ｚは−ＯＨ、−ＮＨ２およびＯＲ６（ここで、Ｒ６は低級アルキルである）からなる群から選択され、
ｎおよびｍは、各々、少なくとも１であり、合わせた合計が２、３または４〜６、８、１０又は１２の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選択されるが、ただし、
フェニル環のＲ１とＲ１、Ｒ２とＲ３またはＲ３とＲ４の対は、上記のフェニル環と共にナフチル環系を形成するために、−ＣＲ７＝ＣＲ８−ＣＲ９＝ＣＲ１０−と共に表してもよい（ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選択される））
を有する。
【００１７】
本発明の別の態様は、ＴＭＯＦ受容体媒介性生物応答を開始させる方法である。この方法は、本明細書に記載する式Ｉの化合物を、ＴＭＯＦ受容体媒介性生物応答を開始させるのに十分な時間にわたって、それを開始させるのに十分な量をインビボまたはインビトロにおいてＴＭＯＦ受容体に接触させるステップを含む。生物応答は、トリプシンなどの消化酵素の生合成の阻害を含むが、これに限定されない、ＴＭＯＦ受容体が媒介するいかなる好適な生物応答であってもよい。
【００１８】
上記のように、本発明の殺虫化合物は、害虫に対する有利な殺虫作用を有する。本発明の新規な化合物は、吸血昆虫、特にアルボウィルスなどの節足動物媒介性ウィルス疾患の一般的な媒介者であるネッタイシマカ（Ａｅｄｅｓ　ａｅｇｙｐｔｉ）などのカの種に対して特に活性である。ハエ、ノミ、マダニおよびシラミなどの他のかみつく害虫も本発明の化合物および方法を使用して防除することができる。これらの害虫は、主要な血液消化酵素としてＴＴＬＥを使用している。
【００１９】
本発明の化合物はまた、例えば、作物に本発明の化合物を適用することによって、農作物の害虫を防除するためにも使用することができる。これらの害虫には、例えば、鞘翅類（甲虫）、鱗翅類（ケムシ）およびダニが含まれる。本発明の化合物はまた、アリおよびゴキブリを含むが、これらに限定されない家の害虫を防除するために使用することもできる。
【００２０】
本発明の別の態様は、本発明の殺虫化合物の殺虫的に有効な量を前記害虫に適用するステップを含む、害虫、特に昆虫害虫を防除する方法に関する。
【００２１】
本発明は、殺虫化合物と好適な殺虫剤の担体とを含有する害虫防除組成物を提供する。本発明の害虫防除組成物は、標的害虫またはそれらの生息地（ｓｉｔｕｓ）に適用するために製剤化されている。
【００２２】
本発明の方法および材料は、昆虫および昆虫媒介性疾患を防除するための新規方法を提供する。本発明の化合物は、これまでに開示されている化合物を上回る有利な活性とタンパク質分解に対する高い抵抗性を有する。
【００２３】
［好ましい実施態様の詳細な説明］
本明細書において使用される「殺虫的に有効な」という用語は、ある地理的な場所の害虫の数を、その量または濃度の本発明の殺虫化合物が存在しない場合の対応する地理的場所と比較して、減少させるのに十分な殺虫化合物の量または濃度を示すために使用される。
【００２４】
「殺虫」という用語は、昆虫害虫などの害虫を死滅させる能力だけを言及することが意図されているのではなく、害虫の数を全体的に減少させるように害虫の生活環を妨害する能力も含む。例えば、「殺虫」という用語は、害虫が１つの形態からより成熟した形態への進行、例えば、種々の幼虫齢間の移行すなわち幼虫からさなぎまたはさなぎから成虫への移行を阻止することを含む。さらに、「殺虫」という用語は、害虫の生活環の全ての段階における抗害虫作用を含む。従って、例えば、この用語は殺幼虫作用、殺卵子作用および殺成虫作用を含む。
【００２５】
本明細書において使用される「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくは、メチル、エチルまたはプロピルを意味する。
【００２６】
本明細書において使用される「低級アルコキシ」という用語は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシまたはプロポキシを意味する。
【００２７】
本明細書において使用される「ハロ」という用語はハロゲン、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくは、フルオロを意味する。
【００２８】
１．殺虫化合物
本発明に有用な化合物は、以下の一般式Ｉ、
【化５】
2004508276.tif 000004
（式中、
Ｘは、−ＣＨＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＣ−からなる群から選択され、
Ｚは−ＯＨ、−ＮＨ２およびＯＲ６（ここで、Ｒ６は低級アルキルである）からなる群から選択され、
ｎおよびｍは、各々、少なくとも１であり、合わせた合計が２、３または４〜６、８、１０又は１２の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選択されるが、ただし、
フェニル環のＲ１とＲ１、Ｒ２とＲ３またはＲ３とＲ４の対は、上記のフェニル環と共にナフチル環系を形成するために、−ＣＲ７＝ＣＲ８−ＣＲ９＝ＣＲ１０−と共に表してもよい（ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選択される））
を有する。
【００２９】
上記の式Ｉの好ましい化合物は、以下に示される一般式ＩＩ、
【化６】
2004508276.tif 000005
（式中、Ｚ，ｎ，ｍ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同様である）
を有する。式ＩＩの化合物において、フェニル環およびカルボニル炭素は互いに対してシス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）であってもよい。トランス配置が好ましい。
【００３０】
上記の化合物の具体的な例には、
構造、
【化７】
2004508276.tif 000006
を有するＥ−７−フェニルヘプト−４−エン酸、
構造、
【化８】
2004508276.tif 000007
を有するＥ−７−（４−メトキシフェニル）ヘプト−４−エン酸、
構造、
【化９】
2004508276.tif 000008
を有するメチルＥ−７−フェニルヘプト−４−エノエート、
構造、
【化１０】
2004508276.tif 000009
を有するＥ−７−フェニルヘプト−４−エン酸アミド、
構造、
【化１１】
2004508276.tif 000010
を有するＺ−７−フェニルヘプト−４−エン酸、
構造、
【化１２】
2004508276.tif 000011
を有するＥ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘプト−４−エン酸、
構造、
【化１３】
2004508276.tif 000012
を有するＥ−１０−フェニルデク−６−エン酸および
構造、
【化１４】
2004508276.tif 000013
を有するＥ−１０−（４−メトキシフェニル）デク−４−エン酸
が含まれる。
本発明の酸の別の例には、
Ｅ−７−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプト−４−エン酸、
Ｅ−７−（２，４−ジブロモフェニル）ヘプト−４−エン酸、
Ｅ−７−（４−メチルフェニル）ヘプト−４−エン酸、
Ｅ−７−（２，４−ジエチルフェニル）ヘプト−４−エン酸、
Ｅ−７−（２−エトキシフェニル）ヘプト−４−エン酸、
Ｅ−７−（２，４−ジプロポキシフェニル）ヘプト−４−エン酸および
Ｅ−１０−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘプト−４−エン酸
が含まれる。
本発明のアミドの別の例には、
Ｅ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘプト−４−エン酸アミド、
Ｅ−７−（４−メトキシフェニル）ヘプト−４−エン酸アミド、
Ｅ−１０−フェニルデク−６−エン酸アミド、
Ｅ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）デク−６−エン酸アミド、
Ｅ−７−（４−メトキシフェニル）デク−６−エン酸アミドおよび
Ｚ−７−フェニルヘプト−４−エン酸アミド
が含まれる。
本発明のエステルの別の例には、
メチルＥ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘプト−４−エノエート、
メチルＥ−７−（４−メトキシフェニル）ヘプト−４−エノエート、
メチルＥ−１０−フェニルデク−６−エノエート、
メチルＥ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）デク−６−エノエート、
メチルＥ−７−（４−メトキシフェニル）デク−６−エノエート、
メチルＺ−７−フェニルヘプト−４−エノエート、
メチルＥ−７（２，４−ジフルオロフェニル）ヘプト−４−エノエート、
メチルＥ−７−（４−メトキシフェニル）ヘプト−４−エノエート、
メチルＥ−１０−フェニルデク−６−エノエート、
プロピルＥ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）デク−６−エノエート、
プロピルＥ−７−（４−メトキシフェニル）デク−６−エノエート、
プロピルＺ−７−フェニルヘプト−４−エノエート、
エチルＥ−７−フェニルヘプト−４−エノエート、
プロピルＥ−７−フェニルヘプト−４−エノエート、
ブチルＥ−７−フェニルヘプト−４−エノエート、
エチルＥ−１０−フェニルデク−６−エノエート、
プロピルＥ−１０−フェニルデク−６−エノエートおよび
ブチルＥ−１０−フェニルデク−６−エノエート
が含まれる。
【００３１】
上記に命名した具体的なアルケン作用化合物の全てにおいて、二重結合が一重結合に置き換えられて、アルカンである類似の系列の作用化合物を生じてもよい。
【００３２】
上記に命名した具体的なアルケン作用化合物の全てにおいて、二重結合が三重結合に置き換えられて、アルキンである類似の系列の作用化合物を生じてもよい。
【００３３】
上記の具体的なアルケン、アルカンおよびアルキン化合物の全てにおいて、フェニル環がナフチル環に置き換えられて、ナフチル環系に基づいた類似の系列の作用化合物を生じてもよい。
【００３４】
本発明の化合物は以下の実施例に記載されている技法または当業者に明らかなそれらの変法によって製造することができる。
【００３５】
本発明の化合物は、Ｍ．ＡｎｓｅｌｌおよびＤｕｃｋｅｒのＲｅｄｕｃｅｄ　ｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．ＰａｒｔＸＩ．Ｔｈｅ　Ｃｙｃｌｉｓａｔｉｏｎ　ｏｆ　ω−Ａｒｙｌａｌｋｅｎｏｉｃ　Ａｃｉｄｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０６−２１２（１９６１）に記載されている技法または当業者に明らかなそれらの変法によって製造することができる。
【００３６】
本発明のさらに別の態様は、上記の化合物のエステルなどの付加塩、複合体またはプロドラッグであり、特に無毒で医薬学的または農学的に許容されうる酸付加塩である。酸付加塩は、好適な溶媒中で標準的な手法を使用して、親化合物と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、エタンジスルホン酸またはメタンスルホン酸などの過剰の酸から製造することができる。メチルまたはエチルエステルなどの誘導体を形成するエステル化も標準的な手法を使用して実施することができる。酒石酸塩は標準的な手法により製造することができる。
【００３７】
また、長鎖炭化水素による殺虫化合物の誘導体化は、表皮から害虫体腔内への通過を容易にする。従って、さらに別の実施態様において、本発明は、脂質または他の担体に結合した殺虫化合物を含有する組成物を提供する。
【００３８】
２．害虫を防除するための方法および製剤
本発明は、新規な害虫防除化合物と、このような化合物を使用する方法とに関する。新規な殺虫化合物と、前記殺虫化合物を含有する組成物と、害虫、特に蚊などの昆虫害虫を防除する際のこのような殺虫化合物および組成物の用途とが具体的に例示されている。
【００３９】
好ましくは、本発明の化合物は、蚊幼虫に対する３．０μｍｏｌｅ／ｍｌ未満のＬＤ５０を有する。さらに好ましくは、本発明の化合物は２．０μｍｏｌｅ／ｍｌ未満のＬＤ５０を有し、最も好ましくは、本発明の化合物は１．０μｍｏｌｅ／ｍｌ未満のＬＤ５０を有する。本明細書において使用される「ＬＤ５０」は、高圧蒸気滅菌した１ｍｇ／ｍｌの酵母飼料で維持されている幼虫に対して、殺虫性ポリペプチドを補給して、５０％の致死率を生じることができる致死量のペプチドをいう。
【００４０】
本発明の害虫防除化合物を使用した害虫の防除は、当業者に周知の種々の方法によって実施できる。本発明の化合物によって防除できる植物害虫には、コウチュウ目（Ｃｏｌｅｏｐｔｅｒａ）、チョウ目（Ｌｅｐｉｄｏｐｔｅｒａｎｓ）、カメムシ目（Ｈｅｍｉｐｔｅｒａ）およびアザミウマ目（Ｔｈｙｓａｎｏｐｔｅｒａ）に属する害虫が挙げられる。これらの害虫は全て節足動物門に属する。本発明により防除できるその他の害虫には、ハエ目（Ｄｉｐｔｅｒａ）、ノミ目（Ｓｉｐｈｏｎａｐｔｅｒａ）、ハチ目（Ｈｙｍｅｎｏｐｔｅｒａ）およびシラミ目（Ｐｈｔｈｉｒａｐｔｅｒａ）のメンバーが挙げられる。本発明の化合物によって防除できるその他の害虫には、マダニ、ダニおよびクモなどのクモ形類（Ａｒａｃｈｎｉｄａ）の害虫が挙げられる。
【００４１】
害虫を防除するための、本発明の化合物の用途は、本発明の開示の利益を有する当業者によって容易に実施することができる。例えば、本発明の化合物は、カプセル化しても、顆粒剤型に組み入れても、水または他の適当な溶媒に溶解しても、粉末化しても、害虫または害虫生息場所に直接適用するための任意の適当な製剤に含有してもよい。
【００４２】
誘引物質と本発明の殺虫化合物を含有する製剤化したベイト顆粒を土壌などの害虫生息場所に適用することができる。製剤化した製品を、種子コーティングまたは作物周期の後期の根処理もしくは植物全体処理として適用することもできる。植物および土壌処理は、無機鉱物（フィロ珪酸塩、炭酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）または植物材料（粉末状トウモロコシ穂軸、米の外皮、クルミの殻等）などの種々の不活性な材料と混合することによって、水和性粉末、顆粒または粉塵として使用することができる。本発明の製剤は散布−展着助剤（アジュバンド）、安定剤、他の殺虫性添加剤または界面活性剤を含有してもよい。
【００４３】
液体製剤は水性または非水性（すなわち、有機溶媒）またはそれらの組み合わせであってもよく、フォーム、ゲル、懸濁液、エマルジョン、マイクロエマルジョンまたは乳化濃縮物等として使用してもよい。本発明の成分はレオロジー調整剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤またはポリマーを含有してもよい。
【００４４】
当業者に理解されているように、本発明の殺虫剤の濃度は特定の製剤の性質、特にそれが濃縮物であるか、または直接使用するものであるかどうかによって大きく異なる。本発明の殺虫化合物は、組成物の総重量の少なくとも約０．０００１重量％が組成物に存在し、９９または１００重量％であってもよい。本発明の殺虫剤の担体は、組成物の総重量の０．１重量％〜９９．９９９９重量％であってもよい。乾燥製剤は約０．０００１〜９５重量％の殺虫剤であるが、液体製剤は、一般に、液体相に約０．０００１〜６０重量％が固体である。これらの製剤は１ヘクタールあたり約５０ｍｇ（液体または乾燥）〜１ｋｇ以上が適用される。
【００４５】
本発明の製剤は、噴霧、散布、撒き散らし等によって、害虫または害虫の生息環境、例えば、土壌および葉に適用することができる。
【００４６】
本発明の昆虫防除化合物は、浮遊する、特定の深さを維持するまたは望ましく沈むように製剤化された錠剤、ペレット、ブリケット、ブリック、ブロック等の形態で提供されてもよい。一実施態様において、本発明による製剤は、水性媒体の表面に浮遊するように製剤化され、別の実施態様において、それらは水性媒体の０〜２フィートの深さを維持するように製剤化され、さらに別の実施態様では、本発明の製剤は水性環境に沈むように製剤化される。
【００４７】
３．コンピュータ化学方法。
非ペプチドＴＭＯＦアゴニストをペプチドＴＭＯＦアゴニストから同定する方法は本発明のさらに別の態様である。このような方法は、典型的には、
ＴＭＯＦおよびペプチドＴＭＯＦ類似体からなる群から選択されるモデルペプチドＴＭＯＦアゴニストを（好ましくは、シミュレーテッドアニーリングを用いて）コンピュータでモデル化するステップと、
前記モデルペプチド化合物の少なくとも１つの主要な特徴を生ずる空間的配向を前記コンピュータで決定するステップと、
前記モデルペプチド化合物の前記少なくとも１つの主要な特徴を生ずる前記空間的配向に相当する、（ｉ）前記少なくとも１つの主要な特徴と（ｉｉ）前記少なくとも１つの主要な特徴を生ずる空間的配向を含む、推定非ペプチドＴＭＯＦアゴニストの構造を前記コンピュータで作成するステップと、次いで、
前記推定非ペプチドＴＭＯＦアゴニストを合成するステップと、次いで、
前記推定非ペプチドＴＭＯＦアゴニストにＴＭＯＦ活性が存在するかどうかを判定するために、前記推定非ペプチドＴＭＯＦアゴニストをスクリーニングするステップと
を含む。
【００４８】
本発明のモデル化の基礎として使用することができるペプチドＴＭＯＦアゴニストまたは類似体には、ここに引用することで本明細書の一部をなすものとする米国特許第５，０１１，９０９号、同第５，１３０，２５３号および同第５，３５８，９３４号に開示されているものが特に挙げられるが、それらに限定されない。
【００４９】
ＴＭＯＦおよび他のＴＭＯＦペプチドアゴニスト（好ましくは、ＴＭＯＦのトリペプチド断片）は、ＬｏｖａｓおよびＭｕｒｐｈｙ（Ｓ．Ｌｏｖａｓ　ａｎｄ　Ｒ．Ｍｕｒｐｈｙ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｍｏｄｅｌｉｎｇ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，ｐｐ２０９−２１７（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｇ．Ｂ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｃ．Ｈ．，Ｅｄｓ．Ｈｕｍａｎａ　Ｐｒｅｓｓ，ＮＪ．１９９７））並びにＤａｍｅｗｏｏｄ（Ｊ．Ｄａｍｅｗｏｏｄ，Ｒｅｖ．Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｅｍ．９，１−７９（１９９６）．Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｍｉｍｅｔｉｃ　Ｄｅｓｉｇｎ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　Ａｉｄ　ｏｆ　Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）に記載されている、シミュレーテッドアニーリングプロトコールを使用して、商標名ＩＮＳＩＧＨＴのソフトウェア（学術的用途のためのＮｏｒｔｈ　Ｃａｒｏｌｉｎａ　Ｓｕｐｅｒ　Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ　Ｃｅｎｔｅｒ製）によってモデル化することができる。次いで、混成の構造データを使用して、主要な構造特徴、特にフェニル環およびカルボキシレート官能基と思われるおおよその空間配置を決定した。これらのデータは、ペプチド構造は、Ｃ−末端よりＮ−末端の方が可撓性の程度が大きいことを示した。次いで、ＴＭＯＦ断片のデータセットで得られたデータと比較した分子力学および官能基間の距離によって非ペプチド類似体にエネルギー極小化を実施した。これらのデータは、Ｅ−７−フェニルヘプト−４−エン酸によって例示される類似体合成の出発点を示した。次いで、コンピュータ技法によって作成した構造に相当する構造を有する実際の化合物を周知の技法により合成し、以下に記載するバイオアッセイで活性をスクリーニングする。このように、この方法で製造され、ＴＭＯＦアゴニスト活性を有し、本明細書に記載する方法に使用することができる化合物は、一般に、構造Ｐ−Ｒ−Ｃ（ここで、Ｐはフェニル基であり、Ｒはアルカン、アルケンまたはアルキンであり、Ｃはカルボキシレート基であり、それらの全ては置換されていても、未置換であってもよい）を有する。
【００５０】
以下の実施例は本発明の実施を例示するものであり、限定するものと解釈するべきではない。全ての割合は特に記載しない限り重量により、全ての溶媒混合物の割合は特に記載しない限り容量による。
【００５１】
［実施例１］
Ｅ−７−フェニルヘプト−４−エン酸の製造
Ｅ−７−フェニルヘプト−４−エン酸は、市販のジヒドロシンナムアルデヒドから５段階で製造した。ジヒドロシンナムアルデヒドを室温においてテトラヒドロフラン中でエチルジエトキシホスホニオアセテートのリチウム塩と合わせた。得られた不飽和エステルであるエチル５−フェニルペント−２−エノエートをクロマトグラフィーで精製した。次いで、この不飽和エステルを、−７８℃においてテトラヒドロフラン中で過剰量のジイソブチルアルミニウムハイドライドと反応することによって、アリルアルコールであるＥ−５−フェノールペント−２−エン−１−オールに還元した。次いで、この精製したアルコールを、０℃において塩化メチレン中でトリフェニルホスフィンと四臭化炭素と反応することによってブロミドであるＥ−１−ブロモ−５−フェニルペント−２−エンに変換した。次いで、この精製したブロミドを使用してジエチルマロネートのナトリウム塩をアルキル化して、ジエステルであるメチルＥ−１−カルボメトキシ−５−フェニルヘプト−４−エノエートを提供した。このジエステルをクロマトグラフィーで精製し、次いでメタノール性水酸化ナトリウムを使用して鹸化した。この二酸を酸／塩基抽出で精製し、次いで反応列の次の段階に直接使用した。脱炭酸は、１７０℃において（Ａｒ雰囲気下）精製した二酸を３０分間加熱することによって実施した。生成物であるＥ−７−フェニルヘプト−４−エン酸は９５％を上回る純度で得られた。残存する二酸は、酸をヘキサンに溶解して、ろ過することによって全て除去した。反応列中の全ての化合物はスペクトル分析（赤外線および核磁気共鳴分光法）で十分に特徴づけ、新規化合物は燃焼分析で分析した。
【００５２】
［実施例２］
７−フェニルヘプタエン酸
７−フェニルヘプタエン酸は、触媒として５％パラジウム炭素を使用して４０ｐｓｉで水素化することによって、Ｅ−７−フェニルヘプト−４−エン酸から製造した。アルケンのアルカンへの定量的な変換は薄層クロマトグラフィー分析で観察した。生成物の酸はシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、分光法（赤外線および核磁気共鳴分光法）および燃焼分析によって十分に特徴づけた。
【００５３】
［実施例３］
Ｅ−７−（４−メトキシフェニル）ヘプト−４−エン酸
Ｅ−７−（４−メトキシフェニル）ヘプト−４−エン酸は、合成列の出発材料としてジヒドロシンナムアルデヒドを３−（４−メトキシフェニル）プロピオナールに交換することによって、Ｅ−７−フェニルヘプト−４−エン酸と同様に製造した。３−（４−メトキシフェニル）プロピオナールを室温においてテトラヒドロフラン中でエチルジエトキシホスホニオアセテートのリチウム塩と合わせた。得られた不飽和エステルであるエチル５−（４−メトキシフェニル）ペント−２−エノエートをクロマトグラフィーで精製した。次いで、この不飽和エステルを、−７８℃においてテトラヒドロフラン中で過剰量のジイソブチルアルミニウムハイドライドと反応することによって還元した。次いで、精製したアルコールを、０℃において塩化メチレン中でトリフェニルホスフィンと四臭化炭素と反応することによってブロミドであるＥ−１−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）ペント−２−エンに変換した。次いで、精製したブロミドを使用してジエチルマロネートのナトリウム塩をアルキル化して、ジエステルであるメチルＥ−１−カルボメトキシ−５−（４−メトキシフェニルヘプト−４−エノエートを提供した。このジエステルをクロマトグラフィーで精製し、次いでメタノール性水酸化ナトリウムを使用して鹸化した。この二酸を酸／塩基抽出で精製し、次いで反応列の次の段階に直接使用した。１７０℃において（Ａｒ雰囲気下）精製した二酸を３０分間加熱することによって脱炭酸を実施した。生成物であるＥ−７−（４−メトキシフェニル）ヘプト−４−エン酸は９５％を上回る純度で得られた。残存する二酸は、酸をヘキサンに溶解して、ろ過することによって全て除去した。反応列中の全ての化合物はスペクトル分析で十分に特徴づけ、新規化合物は燃焼分析で分析した。
【００５４】
［実施例４］
Ｅ−７−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプト−４−エン酸
Ｅ−７−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプト−４−エン酸は、三臭化ホウ素でメチルエーテルを除去することによって、Ｅ−７−（４−メトキシフェニル）ヘプト−４−エン酸から製造した。三臭化ホウ素は−７８℃においてＥ−７−（４−メトキシフェニル）ヘプト−４−エン酸の塩化メチレン溶液に添加し、４時間撹拌した。生成物であるＥ−７−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプト−４−エン酸は、反応混合物の水性ワークアップの次にシリカゲルのクロマトグラフィーによって得られ、分光法（赤外線および核磁気共鳴）および燃焼分析で十分に特徴づけた。
【００５５】
［実施例５］
化合物のバイオアッセイ
滅菌水１６０μＬ、ジメチルスルホキシドに溶解した試験化合物１〜４μＬおよび２％Ｂｒｅｗｅｒの酵母１０μＬを入れたマイクロタイタープレート中で蚊幼虫の致死率を追跡調査した。対照は、試験化合物を用いない同じ条件で実施した。対照の幼虫致死率は１〜３μＬのジメチルスルホキシドでは３％で、４μＬジメチルスルホキシドでは２０％以下であった。本発明の種々の化合物のＬＤ５０としてのデータを以下の表１に示す。
【００５６】
【表１】
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【００５７】
本明細書に記載する実施例および実施態様は例示的な目的のみのためであり、それに鑑みた種々の改良または変更は当業者に示唆され、本願の精神および範囲並びに添付の請求の範囲の範囲に含まれるべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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