(57)【要約】ジヒドロピロロインドール類およびテトラヒドロピリドインドール類は、アレルギー性鼻炎、鼻充血および喘息などのプロスタグランジン介在疾患の治療において有用なプロスタグランジン受容体拮抗薬である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および水和物。
【化１】
2004534774.tif 000304
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素およびＲｇから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、１〜６個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキル、ＯＲａおよびＳ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈおよび１〜６個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキルから選択され；
あるいはＲ４およびＲ５が一体となってオキソを表し；
あるいはＲ４およびＲ５が一体となってＦ、ＣＦ３およびＣＨ３から選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良いＮＲｆ、ＳおよびＯから選択される０個または１個のヘテロ原子を有する３員もしくは４員環を形成しており；
Ｒ６は、Ｈおよび独立にＯＲａおよびハロゲンから選択される１〜６個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキルから選択され；
Ａｒは、それぞれ独立にＲｇから選択される１〜４個の基で置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａは、１〜４個のハロゲン原子、Ｏ（ＣＨ２）１−２、Ｓ（ＣＨ２）１−２で置換されていても良いＣ１−３アルキルであり；
Ｑは、
（１）ＣＯＯＨ、
（２）ＣＯＮＲａＲｂ、
（３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｃ、
（４）ＳＯ２ＮＨＲａ、
（５）ＳＯ３Ｈ、
（６）ＰＯ３Ｈ２および
（７）テトラゾリル
から選択され；
Ｙ１は、−（ＣＲｄＲｅ）ａ−Ｘ−（ＣＲｄＲｅ）ｂ−、フェニレン、Ｃ３−６シクロアルキリデンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；ａおよびｂは０〜１の整数であって、ａおよびｂの合計は０、１または２に等しく；
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、ＣＲｄ＝ＣＲｅまたはＣ≡Ｃであり；
Ｙ２は、ＣＲｄＲｅ、ＣＲｄＲｅ−ＣＲｄＲｅまたはＣＲｄ＝ＣＲｅであり；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙＣ１−１０アルキルから選択され；前記のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、独立にハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊおよびアリールオキシから選択される１〜６個の置換基で置換されていても良く；あるいは
ＲａおよびＲｂがそれらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびＮ−Ｒｆから選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環を形成しており；
Ｒｃは、１〜６個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；前記のアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルで置換されていても良く、前記アルキルは１〜６個のハロゲンで置換されていても良く；
ＲｄおよびＲｅは独立に、Ｈ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃｙ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｃｙから選択され；
Ｒｇは、から選択され
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）独立にアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、ＳＲａおよびＯＲａから選択される１〜８個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキルであって、前記アリール、ヘテロアリールおよびアルキルがそれぞれ、独立にハロゲン、ＣＦ３およびＣＯＯＨから選択される１〜６個の基で置換されていても良いもの、
（４）独立にハロゲンおよびＯＲａから選択される１〜６個の基で置換されていても良いＣ２−６アルケニル、
（５）Ｃｙ、
（６）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（７）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
（８）ＣＯＮＲａＲｂ、
（９）ＯＣＯＮＲａＲｂ、
（１０）ＯＣ１−６アルキルであって、前記アルキルがハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＨおよびＯＣ（Ｏ）Ｒａから選択される１〜６個の置換基で置換されていても良いもの、
（１１）Ｏ−アリール、
（１２）Ｏ−ヘテロアリール、
（１３）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルであって、前記アルキルがハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＨおよびＯＣ（Ｏ）Ｒａから選択される１〜６個の置換基で置換されていても良いもの、
（１４）Ｓ（Ｏ）ｎアリール、
（１５）Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール、
（１６）−ＮＲａＳ（Ｏ）ｎＲｂ、
（１７）−ＮＲａＲｂ、
（１８）−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、
（１９）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、
（２０）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（２１）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、
（２２）ＮＯ２、
（２３）Ｃ５−８シクロアルケニル
から選択され；Ｃｙは、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣＦ３から独立に選択される１〜８個の基で置換されていても良く；
ＲｉおよびＲｊは独立に、水素、Ｃ１−１０アルキル、ＣｙおよびＣｙＣ１−１０アルキルから選択され；あるいは
ＲｉおよびＲｊはそれらが結合している炭素と一体となって、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の環を形成しており；
Ｃｙは、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
ｎは０、１または２である。］
【請求項２】
Ｙ１が結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、ＣＨＲｄ、ＣＨＲｄＣＨＲｄ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ、フェニレンおよびＣ３−６シクロアルキリデンから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１がＳ、ＣＨ２およびＣ（Ｏ）から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが１〜４個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−３アルキルであり、ＱがＣＯＯＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ−ＱがＣＨ２ＣＯＯＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ２がＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、ハロゲン、アリール、１〜６個のハロゲンで置換されていても良いＳ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル、１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）Ｒａから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはナフチルであり；ＲａおよびＲｂが請求項１で定義の通りである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、ハロゲン、アリール、１〜６個のハロゲンで置換されていても良いＳ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル、１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）Ｒａから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルであり；ＲａおよびＲｂが請求項１で定義の通りである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが第２のハロゲン原子で置換されていても良い４−クロロフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ１がＣ（Ｏ）、ＳおよびＣＨ２から選択され；Ｙ２がＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり；Ａ−ＱがＣＨ２ＣＯＯＨである請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ１がＣ（Ｏ）、ＳおよびＣＨ２から選択され；Ｙ２がＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり；Ａ−ＱがＣＨ２ＣＯＯＨである請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立に、水素、ＣＮ、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−３アルキル、ＯＣ１−６アルキル（ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＨおよびＯＣ（Ｏ）Ｒａから選択される１〜６個の置換基で置換されていても良い）、Ｃ１−６アルキル（アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、ＳＲａおよびＯＲａから選択される１〜８個の基で置換されていても良く、アリール、ヘテロアリールおよびアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ＣＦ３およびＣＯＯＨから選択される１〜６個の基で置換されていても良い）、Ｃｙ、Ｃ２−６アルケニル（ハロゲンおよびＯＲａから独立に選択される１〜６個の基で置換されていても良い）、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（ＯＨ）ＲａＲｂ、Ｃ５−８シクロアルケニルおよびＣ（ＯＣ１−３アルキル）ＲａＲｂから選択され；Ｃｙが、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣＦ３から独立に選択される１〜８個の基で置換されていても良く；ｎ＝０、１もしくは２であり；ＲａおよびＲｂが独立に、水素およびハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちのいずれかが水素である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
下記式Ｉａの構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化２】
2004534774.tif 000305
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立に、水素、ＣＮ、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−３アルキル、ＯＣ１−６アルキル（ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＨおよびＯＣ（Ｏ）Ｒａから選択される１〜６個の置換基で置換されていても良い）、Ｃ１−６アルキル（アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、ＳＲａおよびＯＲａから選択される１〜８個の基で置換されていても良く、アリール、ヘテロアリールおよびアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ＣＦ３およびＣＯＯＨから選択される１〜６個の基で置換されていても良い）、Ｃｙ、Ｃ２−６アルケニル（ハロゲンおよびＯＲａから独立に選択される１〜６個の基で置換されていても良い）、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（ＯＨ）ＲａＲｂ、Ｃ５−８シクロアルケニルおよびＣ（ＯＣ１−３アルキル）ＲａＲｂから選択され；Ｃｙが、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣＦ３から独立に選択される１〜８個の基で置換されていても良く；ｎ＝０、１もしくは２であり；ＲａおよびＲｂが独立に、水素およびハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキルから選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が水素であり；Ａ−ＱがＣＨ２ＣＯＯＨである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２がハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−３アルキル、ＯＣ１−６アルキル（アリールで置換されていても良い）、ＣＮ、Ｃ２−６アルケニル、１−および２−メチルテトラゾリル、１−メチルピロリルおよびＣ１−６アルキルから選択される請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−３アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキル（３〜６個のハロゲン原子ならびにＯＲａ、ＳＲａから選択される０個もしくは１個の基で置換されていても良い）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、フェニル（Ｃ１−３アルキル、ＯＲａおよびピラゾリルから選択される基で置換されていても良い）、ナフチルおよびピロリル、チエニル、ピラゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、イソオキサリル、ピリジル（それぞれ、Ｃ１−３アルキルで置換されていても良い）から選択されるヘテロアリールから選択される請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
下記式Ｉｂの構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化３】
2004534774.tif 000306
［式中、Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素であるか、あるいはＲ４とＲ５が一体となってオキソを表し；Ｒ２およびＲ３は１個もしくは２個の非Ｈ置換基を表す。］
【請求項２１】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり；Ｒ２が、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−３アルキル、ＯＣ１−６アルキル（アリールで置換されていても良い）、ＣＮ、Ｃ２−６アルケニル、１−および２−メチルテトラゾリル、１−メチルピロリルおよびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ３が、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−３アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキル（３〜６個のハロゲン原子ならびにＯＲａ、ＳＲａから選択される０個もしくは１個の基で置換されていても良い）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、フェニル（Ｃ１−３アルキル、ＯＲａおよびピラゾリルから選択される基で置換されていても良い）、ナフチルおよびピロリル、チエニル、ピラゾリル、キノリル、ベンゾチエニル、イソオキサリル、ピリジル（それぞれ、Ｃ１−３アルキルで置換されていても良い）から選択されるヘテロアリールから選択され；Ａｒが、１−および２−ナフチル、フェニル（ハロゲン、アリール、１〜６個のハロゲンで置換されていても良いＳ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル、１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）Ｒａから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；ＲａおよびＲｂが請求項１で定義の通りである）ならびにそれぞれ１個もしくは２個のハロゲン原子で置換されていても良いフリル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリニルおよびピリミジニルから選択されるヘテロアリールから選択される請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
下記式Ｉｃの構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化４】
2004534774.tif 000307
［式中、Ｙ１はＣ（Ｏ）、ＣＨ２またはＳであり；ＲおよびＲ′は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−３アルカノイルまたはＣＦ３であり；Ｒ２は、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−３アルキル、ＯＣ１−６アルキル（アリールで置換されていても良い）、ＣＮ、Ｃ２−６アルケニル、１−もしくは２−メチルテトラゾリル、１−メチルピロリルおよびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ３は、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−３アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキル（３〜６個のハロゲン原子ならびにＯＲａ、ＳＲａから選択される０個もしくは１個の基で置換されていても良い）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、フェニル（Ｃ１−３アルキル、ＯＲａおよびピラゾリルから選択される基で置換されていても良い）、ナフチルおよびピロリル、チエニル、ピラゾリル、キノリル、ベンゾチエニル、イソオキサリル、ピリジル（それぞれ、Ｃ１−３アルキルで置換されていても良い）から選択されるヘテロアリールから選択される。］
【請求項２３】
Ｒ２がＦであり；ＲがＣｌであり；Ｒ′が水素であり；Ｒ３が、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−３アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキル（３〜６個のハロゲン原子ならびにＯＲａ、ＳＲａから選択される０個もしくは１個の基で置換されていても良い）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、フェニル（Ｃ１−３アルキル、ＯＲａおよびピラゾリルから選択される基で置換されていても良い）、ナフチルおよびピロリル、チエニル、ピラゾリル、キノリニル、ベンゾチエニル、イソオキサリル、ピリジル（それぞれ、Ｃ１−３アルキルで置換されていても良い）から選択されるヘテロアリールから選択される請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
下記のものから選択される化合物。
【表１】
2004534774.tif 000308
2004534774.tif 000309
2004534774.tif 000310
2004534774.tif 000311
2004534774.tif 000312
2004534774.tif 000313
【請求項２５】
請求項１ないし２４のいずれかに記載の化合物、塩もしくは水和物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
抗ヒスタミン剤、ロイコトリエン拮抗薬およびロイコトリエン生合成阻害薬から選択される第２の有効成分をさらに含む請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
プロスタグランジンＤ２介在疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２８】
鼻充血の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２９】
アレルギー性喘息の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３０】
アレルギー性鼻炎の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３１】
請求項１ないし２３のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製薬上許容される塩または水和物。
【請求項３２】
プロスタグランジンＤ２介在疾患治療用の医薬品製造における、請求項１ないし２３のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは水和物の使用。
【請求項３３】
鼻充血、アレルギー性喘息またはアレルギー性鼻炎治療用の医薬品製造における、請求項１ないし２３のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは水和物の使用。
【請求項３４】
プロスタグランジンＤ２介在疾患の治療において使用される、請求項１ないし２３のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３５】
鼻充血、アレルギー性喘息またはアレルギー性鼻炎の治療において使用される、請求項２４に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは水和物。
【請求項３６】
許容されるプロスタグランジンＤ２受容体拮抗量の請求項１ないし２３のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは水和物を、製薬上許容される担体と組み合わせて含むプロスタグランジンＤ２受容体拮抗薬医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジン介在疾患を治療するための化合物および方法ならびにその化合物のある種の医薬組成物に関する。詳細には本発明の化合物は、ステロイド類、抗ヒスタミン類およびアドレナリン作働薬とは構造的に異なり、Ｄ型プロスタグランジン類の鼻および肺充血効果の拮抗薬である。
【背景技術】
【０００２】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
２つの総説論文に、プロスタノイド受容体の特性決定および治療上の関連性ならびに最も一般的に使用される選択的作働薬および拮抗薬について記載されている（Eicosanoids： From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf and Velo eds, Plenum Press, New York, 1996, chap. 14, 137-154 and Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87）。ツリらの論文（T. Tsuri et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol.40, pp. 3504-3507 (1997)）には、「ＰＧＤ２は、アレルギー性鼻炎、アトピー性喘息、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎などの各種アレルギー疾患における重要な介在物質であると考えられる」と述べられている。さらに最近では、マツオカらの論文（Matsuoka et al., Science (2000), 287: 2013-7）に、ＰＧＤ２がアレルギー性喘息における重要な介在物質であると記載されている。さらに米国特許第４８０８６０８号などの特許には、プロスタグランジン拮抗薬がアレルギー疾患、明瞭にはアレルギー性喘息の治療において有用であると記載されている。ＰＧＤ２拮抗薬は、例えば欧州特許出願８３７０５２およびＰＣＴ出願ＷＯ９８／２５９１９、ならびにＷＯ９９／６２５５５に記載されている。
【０００４】
Arch. Pharm, (1972), 305(2): 96-103には、下記の化合物が開示されている。
【０００５】
【化１】
2004534774.tif 000002
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、プロスタグランジン受容体拮抗薬である新規な化合物を提供する。詳細にはその化合物は、プロスタグランジンＤ２受容体（ＤＰ受容体）拮抗薬である。本発明の化合物は、各種プロスタグランジン介在の疾患および障害の治療において有用である。従って本発明は、本明細書に記載の新規化合物ならびにその化合物を含む医薬組成物を用いるプロスタグランジン介在疾患の治療方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、下記式Ｉの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および水和物に関する。
【０００８】
【化２】
2004534774.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素およびＲｇから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、１〜６個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキル、ＯＲａおよびＳ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈおよび１〜６個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキルから選択され；
あるいはＲ４およびＲ５が一体となってオキソを表し；
あるいはＲ４およびＲ５が一体となってＦ、ＣＦ３およびＣＨ３から選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良いＮＲｆ、ＳおよびＯから選択される０個または１個のヘテロ原子を有する３員もしくは４員環を形成しており；
Ｒ６は、Ｈおよび独立にＯＲａおよびハロゲンから選択される１〜６個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキルから選択され；
Ａｒは、それぞれ独立にＲｇから選択される１〜４個の基で置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａは、１〜４個のハロゲン原子、Ｏ（ＣＨ２）１−２、Ｓ（ＣＨ２）１−２で置換されていても良いＣ１−３アルキルであり；
Ｑは、
（１）ＣＯＯＨ、
（２）ＣＯＮＲａＲｂ、
（３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｃ、
（４）ＳＯ２ＮＨＲａ、
（５）ＳＯ３Ｈ、
（６）ＰＯ３Ｈ２および
（７）テトラゾリル
から選択され；
Ｙ１は、−（ＣＲｄＲｅ）ａ−Ｘ−（ＣＲｄＲｅ）ｂ−、フェニレン、Ｃ３−６シクロアルキリデンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；ａおよびｂは０〜１の整数であって、ａおよびｂの合計は０、１または２に等しく；
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、ＣＲｄ＝ＣＲｅまたはＣ≡Ｃであり；
Ｙ２は、ＣＲｄＲｅ、ＣＲｄＲｅ−ＣＲｄＲｅまたはＣＲｄ＝ＣＲｅであり；
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙＣ１−１０アルキルから選択され；前記のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、独立にハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊおよびアリールオキシから選択される１〜６個の置換基で置換されていても良く；あるいは
ＲａおよびＲｂがそれらが結合している原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびＮ−Ｒｆから選択される０〜２個の別のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロ環を形成しており；
Ｒｃは、１〜６個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；前記のアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルで置換されていても良く、前記アルキルは１〜６個のハロゲンで置換されていても良く；
ＲｄおよびＲｅは独立に、Ｈ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃｙ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｃｙから選択され；
Ｒｇは、から選択され
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）独立にアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、ＳＲａおよびＯＲａから選択される１〜８個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキルであって、前記アリール、ヘテロアリールおよびアルキルがそれぞれ、独立にハロゲン、ＣＦ３およびＣＯＯＨから選択される１〜６個の基で置換されていても良いもの、
（４）独立にハロゲンおよびＯＲａから選択される１〜６個の基で置換されていても良いＣ２−６アルケニル、
（５）Ｃｙ、
（６）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（７）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
（８）ＣＯＮＲａＲｂ、
（９）ＯＣＯＮＲａＲｂ、
（１０）ＯＣ１−６アルキルであって、前記アルキルがハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＨおよびＯＣ（Ｏ）Ｒａから選択される１〜６個の置換基で置換されていても良いもの、
（１１）Ｏ−アリール、
（１２）Ｏ−ヘテロアリール、
（１３）Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキルであって、前記アルキルがハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＨおよびＯＣ（Ｏ）Ｒａから選択される１〜６個の置換基で置換されていても良いもの、
（１４）Ｓ（Ｏ）ｎアリール、
（１５）Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール、
（１６）−ＮＲａＳ（Ｏ）ｎＲｂ、
（１７）−ＮＲａＲｂ、
（１８）−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、
（１９）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、
（２０）−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（２１）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、
（２２）ＮＯ２、
（２３）Ｃ５−８シクロアルケニル
から選択され；Ｃｙは、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣＦ３から独立に選択される１〜８個の基で置換されていても良く；
ＲｉおよびＲｊは独立に、水素、Ｃ１−１０アルキル、ＣｙおよびＣｙＣ１−１０アルキルから選択され；あるいは
ＲｉおよびＲｊはそれらが結合している炭素と一体となって、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の環を形成しており；
Ｃｙは、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
ｎは０、１または２である。
【０００９】
本発明はまた、式Ｉの化合物を含む医薬組成物ならびに式Ｉの化合物を用いるプロスタグランジン介在疾患の治療もしくは予防方法をも包含する。
【００１０】
別段の断りがない限り、本発明についての説明は下記の定義を用いて行う。
【００１１】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む。
【００１２】
「アルキル」という用語は、指定数の原子を有する直鎖、分岐ならびに環状および二環式の構造ならびにそれらの組み合わせを指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、メチル置換シクロプロピル、エチル置換シクロブチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどがある。例えば、Ｃ１−６アルキルという用語は、指定数の炭素原子を有する非環状アルキル基ならびに−Ｃｘアルキル−Ｃｚシクロアルキル（ｘは０〜３であり、ｚは３〜６であり、ただしｘ＋ｚ＝３〜６である）を包含する。
【００１３】
「シクロアルキリデン」とは、結合個所が同一の炭素原子上である下記の２価基を指す。
【００１４】
【化３】
2004534774.tif 000004
【００１５】
「シクロアルキレン」とは、結合個所が異なる炭素原子上である下記の２価基を指す。
【００１６】
【化４】
2004534774.tif 000005
【００１７】
「フェニレン」とは、下記の２価基を指し、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンおよび１，４−フェニレンを含む。
【００１８】
【化５】
2004534774.tif 000006
【００１９】
「ハロアルキル」は、全ての水素原子がハロ基で完全に置換されている状態を最大として、１以上の水素原子がハロゲン原子によって置き換わっている上記のアルキル基を意味する。Ｃ１−６ハロアルキルには例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３などがある。
【００２０】
「アルコキシ」は、指定数の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状の形状のアルコキシ基を意味する。Ｃ１−６アルコキシには例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどがある。
【００２１】
「ハロアルコキシ」は、全ての水素原子がハロ基で完全に置換されている状態を最大として、１以上の水素原子がハロゲン原子によって置き換わっている上記のアルコキシ基を意味する。Ｃ１−６ハロアルコキシには例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３などがある。
【００２２】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する指定数の炭素原子の直鎖または分岐構造およびそれらの組合せを意味し、水素が別の炭素−炭素二重結合によって置き換わっていても良い。Ｃ２−６アルケニルには例えば、エテニル、プロペニル、１−メチル−エテニル、ブテニルなどがある。
【００２３】
「複素環」は１〜４個のヘテロ原子を有する非芳香環を指し、その環は単環であるか、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の脂環式環、アリールおよびヘテロアリールから選択される第２の環に縮合しており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される。複素環の例としては、オキセタニル、１，３−ジチアシクロペンタン、ジヒドロベンゾフランなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
「アリール」は、１〜３個のベンゼン環を有する６〜１４員の炭素環式芳香環系を意味する。２個以上の芳香環が存在する場合、それらの環は互いに縮合して、隣接する環同士が共通の結合を共有するようになっている。例を挙げると、フェニルおよびナフチルなどがある。
【００２５】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」（Ｈｅｔ）は、１個または２個の縮合環、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族環系を表す。Ｈｅｔには、テトラゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ジアジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオニル、２−ピロン、４−ピロン、ピロロピリジン、フロピリジンおよびチエノピリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
「治療上有効量」とは、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬剤または医薬の量を意味する。
【００２７】
「治療」または「治療する」という用語は、疾患もしくは障害に関連する徴候および症状を軽減、改善、緩和その他の形で低減することを含む。
【００２８】
「予防」という用語は、疾患もしくは徴候あるいはそのような疾患もしくは障害に関連する徴候および症状の発症もしくは進行を防止または遅延させることを意味する。
【００２９】
医薬組成物の場合のような「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分（製薬上許容される賦形剤）、ならびに２以上の成分の組み合わせ、複合体化もしくは凝集によって、または１以上の成分の解離によって、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用によって直接もしくは間接に生じる生成物を含む製造品を包含するものである。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物および製薬上許容される賦形剤を混合することで製造される組成物を包含する。
【００３０】
本明細書に関しては、下記の略称は以下に示した意味を有する。
【００３１】
Ａｃ＝アセチル、
ＡｃＯ＝アセテート、
ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ、
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール、
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、
ＤＩＢＡＬ＝水素化アルミニウムジイソブチル、
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン、
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸・４ナトリウム塩水和物、
ＦＡＢ＝高速原子衝撃、
ＦＭＯＣ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル、
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド、
ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム、
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析、
ＩＣＢＦ＝クロルギ酸イソブチル、
ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン、
ＬＤＡ＝リチウム・ジイソプロピルアミド、
ＭＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸、
ＭＭＰＰ＝モノ過フタル酸マグネシウム・６水和物、
Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル、
ＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシレート、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド、
ＮＭＭ＝４−メチルモルホリン、
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン、
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム、
ＰＤＣ＝重クロム酸ピリジニウム、
Ｐｈ＝フェニル、
ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、
ｐＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸、
ＰｙＨ・Ｂｒ３＝臭化水素酸ピリジン・パーブロミド、
ｒ．ｔ．／ＲＴ＝室温、
ｒａｃ．＝ラセミ、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレート、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、
ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロライド。
【００３２】
アルキル基略称
Ｍｅ＝メチル、
Ｅｔ＝エチル、
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル、
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、
ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル、
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル、
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル、
ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル、
ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル、
ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル。
【００３３】
本発明の化合物は、下記の２種類の３環核構造のいずれかを有し、下記においては本明細書で使用される番号付けで示してある。
【００３４】
【化６】
2004534774.tif 000007
【００３５】
式Ｉの１実施形態において、Ｙ１は結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、ＣＨＲｄ、ＣＨＲｄＣＨＲｄ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ、フェニレンおよびＣ３−６シクロアルキリデンから選択される。１小群においてＹ１は、フェニレン、Ｓ、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２である。別の小群においてＹ１はＳである。別の小群においてＹ１はＣ（Ｏ）である。別の小群においてＹ１はＣＨ２である。Ｙ１の例には、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，１−シクロプロピリデン、１，４−シクロヘキシレン、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃなどがある。
【００３６】
式Ｉの別の実施形態には、ＡｒがそれぞれＲｇから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いナフチルもしくはフェニルである化合物がある。１小群においてＡｒは、１−もしくは２−ナフチルである。別の小群においてＡｒは、ハロゲン、アリール、１〜６個のハロゲンで置換されていても良いＳ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル、１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）Ｒａ（ＲａおよびＲｂは式Ｉ下にて定義の通りである）から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルである。別の小群においてＡｒは、第２のハロゲン原子で置換されていても良い４−クロロフェニルである。この実施形態におけるＡｒの例には、１−ナフチル、２−ナフチル、フェニル、３−（ｎ−ブトキシ）フェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２−，３−もしくは４−ビフェニル、４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル、４−クロロ−２−（カルボキサミド）フェニル、２−シアノ−４−クロロフェニル、４−クロロ−２−ヨードフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、４−アセチル−２−クロロフェニル、３−クロロ−４−アセチルフェニル、２−ブロモ−４−クロロフェニル、３−ブロモ−４−クロロフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、４−シアノフェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルなどがある。
【００３７】
式Ｉの別の実施形態には、Ａｒがそれぞれ１個もしくは２個のハロゲン原子で置換されていても良いフリル、ピリジン、ベンゾチアゾリル、キノリルおよびピリミジニルから選択されるヘテロアリールである化合物がある。
【００３８】
式Ｉの別の実施形態には、Ｙ２がＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択される化合物がある。１小群において、Ｙ２はＣＨ２である。別の小群において、Ｙ２はＣＨ２ＣＨ２である。Ｙ２の例には、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨＣｌ、ＣＨ２ＣＨＣｌ、ＣＣｌ２、ＣＣｌ２−ＣＣｌ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）、Ｃ（Ｃｌ）＝Ｃ（Ｃｌ）などがある。
【００３９】
式Ｉの別の実施形態には、Ａが１〜４個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−３アルキルであり、ＱがＣＯＯＨもしくはテトラゾリルである化合物がある。１小群においてＡ−Ｑは、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＦ２ＣＯＯＨおよびＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨから選択される。別の小群においてＡ−Ｑは、ＣＨ２ＣＯＯＨである。Ａの例には、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨＦ、ＣＨＦＣＦ２、ＣＨＣｌ、１，１−シクロプロピリデン、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、ＳＯ２ＮＨ２、テトラゾリルなどである。
【００４０】
式Ｉの別の実施形態には、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立に、水素、ＣＮ、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−３アルキル、ＯＣ１−６アルキル（ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ＯＨおよびＯＣ（Ｏ）Ｒａから選択される１〜６個の置換基で置換されていても良い）、Ｃ１−６アルキル（アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（ＯＲａ）ＲａＲｂ、ＳＲａおよびＯＲａから選択される１〜８個の基で置換されていても良く、アリール、ヘテロアリールおよびアルキルはそれぞれ、ハロゲン、ＣＦ３およびＣＯＯＨから選択される１〜６個の基で置換されていても良い）、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ２−６アルケニル（ハロゲンおよびＯＲａから独立に選択される１〜６個の基で置換されていても良い）、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（ＯＨ）ＲａＲｂ、Ｃ５−８シクロアルケニルおよびＣ（ＯＣ１−３アルキル）ＲａＲｂから選択され、アリール、ヘテロアリールおよび複素環がそれぞれ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣＦ３から独立に選択される１〜８個の基で置換されていても良く；ｎ＝０、１もしくは２であり；ＲａおよびＲｂが独立に、水素およびハロゲンで置換されていても良いＣ１−６アルキルから選択される化合物がある。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の例には、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルスルフィニル、メトキシ、イソプロピルオキシ、メチルチオ、ベンジルオキシ、アセチル、トリフルオロアセチル、１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシエチル、１−メトキシエチル、１−メトキシプロピル、１−メトキシ−２，２，２−トリフルオロエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−メトキシプロピル、１−メチルチオエチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、３−ペンチル、エテニル、２−プロペニル、２−ペンテン−３−イル、フェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−（１−ピラゾリル）フェニル、２−メトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、シアノ、１−および２−メチルテトラゾール、１−メチル−２−ピロリル、１−メチル−５−ピラゾリル、２−チエニル、３−メチル−２−チエニル、３−チエニル、４−メチル−３−チエニル、２−ホルミル−３−チエニル、２−ナフチル、３−ピリジル、６−および８−キノリニル、３−ベンゾチエニル、３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、２−ヒドロキシ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピル、２−メトキシ−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルなどがある。１小群においてＲ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉａにおいて下記に示したように配置され、いずれの変数も式Ｉ下にて定義の通りである。
【００４１】
【化７】
2004534774.tif 000008
【００４２】
式Ｉａの１小群には、Ｒ１が水素である化合物がある。式Ｉａの別の小群には、Ｒ１が水素であり；Ａ−ＱがＣＨ２ＣＯＯＨであり；Ｒ２がハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−３アルキル、ＯＣ１−６アルキル（アリールで置換されていても良い）、ＣＮ、Ｃ２−６アルケニル、１−および２−メチルテトラゾリル、１−メチルピロリルおよびＣ１−６アルキルから選択される化合物がある。式Ｉａの別の小群には、Ｒ１が水素であり；Ａ−ＱがＣＨ２ＣＯＯＨであり；Ｒ３が、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−３アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキル（３〜６個のハロゲン原子ならびにＯＲａ、ＳＲａから選択される０個もしくは１個の基で置換されていても良い）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、フェニル（Ｃ１−３アルキル、ＯＲａおよびピラゾリルから選択される基で置換されていても良い）、ナフチルおよびピロリル、チエニル、ピラゾリル、キノリル、ベンゾチエニル、イソオキサリル、ピリジル（それぞれ、Ｃ１−３アルキルで置換されていても良い）から選択されるヘテロアリールから選択される化合物がある。
【００４３】
式Ｉの別の実施形態には、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立にＨおよび１〜６個のハロゲン原子、好ましくはフッ素で置換されていても良いＣ１−４アルキルから選択されるか；あるいはＲ４がＯＲａであり、Ｒａが式Ｉ下にて定義の通りであり、好ましくは水素であるか；あるいは同一炭素原子に結合したＲ４およびＲ５がオキソを表す化合物がある。１小群において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素である。
【００４４】
式Ｉの別の実施形態には、下記式Ｉｂの化合物がある。
【００４５】
【化８】
2004534774.tif 000009
【００４６】
式中、ＡｒおよびＲ１〜Ｒ５は式Ｉ下で定義の通りであり；Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２である。１小群において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素であり、Ｒ２およびＲ３は１個もしくは２個の非Ｈ置換基である。式Ｉｂの別の小群には、下記式Ｉｃの化合物がある。
【００４７】
【化９】
2004534774.tif 000010
【００４８】
式中、Ｙ１はＣ（Ｏ）、ＣＨ２またはＳであり；ＲおよびＲ′は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−３アルカノイルまたはＣＦ３であり；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、非水素置換基である。式Ｉｃの１小群においてＲ２は、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−３アルキル、ＯＣ１−６アルキル（アリールで置換されていても良い）、ＣＮ、Ｃ２−６アルケニル、１−もしくは２−メチルテトラゾリル、１−メチルピロリルおよびＣ１−６アルキルから選択される。式Ｉｃの別の小群においてＲ３は、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−３アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキル（３〜６個のハロゲン原子ならびにＯＲａ、ＳＲａから選択される０個もしくは１個の基で置換されていても良い）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、フェニル（Ｃ１−３アルキル、ＯＲａおよびピラゾリルから選択される基で置換されていても良い）、ナフチルおよびピロリル、チエニル、ピラゾリル、キノリル、ベンゾチエニル、イソオキサリル、ピリジル（それぞれ、Ｃ１−３アルキルで置換されていても良い）から選択されるヘテロアリールから選択される。式Ｉｃの別の小群において、Ｒ２はＦであり；ＲはＣｌであり；Ｒ′は水素またはハロゲンである。式Ｉｃの別の小群には、Ｒ２がＦであり；ＲがＣｌであり；Ｒ′が水素であり；Ｒ３が、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−３アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキル（３〜６個のハロゲン原子ならびにＯＲａ、ＳＲａから選択される０個もしくは１個の基で置換されていても良い）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、フェニル（Ｃ１−３アルキル、ＯＲａおよびピラゾリルから選択される基で置換されていても良い）、ナフチルおよびピロリル、チエニル、ピラゾリル、キノリル、ベンゾチエニル、イソオキサリル、ピリジル（それぞれ、Ｃ１−３アルキルで置換されていても良い）から選択されるヘテロアリールから選択される化合物がある。
【００４９】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を有することから、ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそのような全ての型の異性体を含むものである。
【００５０】
本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有することができ、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものである。
【００５１】
本明細書に記載の化合物の一部は、互変異体と称される水素の結合位置が異なった形で存在する場合がある。そのような例としては、ケト−エノール互変異体として知られるケトンおよびそれのエノール型があり得る。個々の互変異体およびそれらの混合物は式Ｉの化合物に包含される。
【００５２】
式Ｉの化合物は、例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合液などの好適な溶媒からの分別結晶によってエナンチオマーのジアステレオマー対に分離することができる。そうして得られたエナンチオマー対は、従来の手段、例えば分割剤としての光学活性酸の使用によって個々の立体異性体に分離することができる。
【００５３】
別法として、一般式ＩまたはＩａの化合物のエナンチオマーを、配置が既知の光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【００５４】
塩
「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性の塩基から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例を挙げるとアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。
【００５５】
本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００５６】
別段の断りがない限り、式Ｉの化合物についての言及は、製薬上許容される塩をも含むものであることは明らかであろう。
【００５７】
用途
式Ｉの化合物は、プロスタグランジン受容体と相互作用することができることから、哺乳動物、特にヒト患者においてプロスタグランジンによって引き起こされる望ましくない症状を予防または改善する上で有用である。このプロスタグランジン作用の類似作用または拮抗作用は、その化合物およびその化合物の医薬組成物が、哺乳動物、特にヒトにおいて、アレルギー状態、疼痛、炎症状態、粘液分泌障害、骨障害、睡眠障害、生殖障害、血液凝固障害、視覚の問題ならびに免疫疾患および自己免疫疾患を治療、予防または改善する上で有用である。さらにそのような化合物は、細胞悪性形質転換および転移腫瘍成長を阻害できることから、癌治療において用いることができる。式Ｉの化合物はまた、糖尿病性網膜症および腫瘍血管新生で生じ得るものなどのプロスタグランジン介在増殖障害の治療および／または予防においても有用なものとなり得る。式Ｉの化合物はさらに、収縮性プロスタノイドに拮抗するか弛緩性プロスタノイドと類似の作用を行うことで、プロスタノイド誘発平滑筋収縮も阻害することから、月経困難症、早産および好酸球関連障害の治療で用いることができる。より詳細には式Ｉの化合物は、プロスタグランジンＤ２の拮抗薬である。
【００５８】
従って本発明の別の態様は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、そのプロスタグランジン介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。プロスタグランジン介在疾患には、アレルギー性鼻炎、鼻充血、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎症、アレルギー性喘息などの喘息、慢性閉塞性肺疾患および他の形態の肺の炎症；睡眠障害および睡眠−覚醒サイクル障害；月経困難症および早産に関連するプロスタノイド誘発平滑筋収縮；好酸球関連障害；血栓症；緑内障および視覚障害；閉塞性血管疾患；鬱血性心不全；創傷後または手術処置後などの抗凝固処置を必要とする疾患または状態；炎症；壊疽；レイノルズ病；細胞保護などの粘液分泌障害；疼痛および片頭痛；骨粗鬆症などの骨の形成および吸収の制御を必要とする疾患；ショック；発熱などの熱調節；ならびに免疫調節が望ましい免疫の障害または状態などがあるが、これらに限定されるものではない。より詳細には、治療対象となる疾患は、鼻充血、肺充血およびアレルギー性喘息などの喘息のようなプロスタグランジンＤ２が介在するものである。
【００５９】
本発明の１実施形態には、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグランジン介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式Ｉの化合物を投与する段階を有し、前記プロスタグランジン介在疾患が鼻充血、アレルギー性鼻炎および通年性鼻炎などの鼻炎ならびにアレルギー性喘息などの喘息である方法がある。
【００６０】
本発明の別の実施形態には、プロスタグランジンＤ２介在疾患の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式Ｉの化合物を投与する段階を有し、前記プロスタグランジンＤ２介在疾患が鼻充血または喘息である方法がある。
【００６１】
本発明の別の実施形態には、処置を必要とする患者における鼻充血の治療方法であって、その患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法がある。
【００６２】
本発明のさらに別の実施形態には、処置を必要とする患者における喘息、特にはアレルギー性喘息の治療方法であって、その患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法がある。
【００６３】
本発明のさらに別の実施形態には、処置を必要とする患者における季節性アレルギー性鼻炎および通年性アレルギー性鼻炎などのアレルギー性鼻炎の治療方法であって、その患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法がある。
【００６４】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防用量または治療用量の大きさは、当然のことながら、治療対象の状態の性質および重度、ならびに式Ｉの特定の化合物およびそれの投与経路に応じて変動するものである。それはまた、個々の患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、排泄速度、薬剤併用および応答に応じても変動する。一般に、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの１日用量とする。他方、場合によっては、これらの範囲外の用量を用いる必要がある場合がある。
【００６５】
担体材料と組み合わせて単一用量を与えることができる有効成分の量は、処置を受ける宿主および特定の投与形態に応じて変動するものである。例えば、ヒトの経口投与用の製剤は、適切かつ簡便な量の担体材料との混合で、活性薬剤約０．０５ｍｇ〜５ｇを含むことができ、担体材料の量は組成物全体の約５％〜約９９．９５％で変動し得る。単位製剤は概して、有効成分約０．１ｍｇ〜約０．４ｇ、代表的には０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇを含む。
【００６６】
医薬組成物
本発明の別の態様は、製薬上許容される担体とともに式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分（製薬上許容される賦形剤）、ならびに２以上の成分の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集、または１以上の成分の解離、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用によって直接または間接に生じる生成物を含む製造品を包含するものである。従って本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、別の有効成分および製薬上許容される賦形剤を混合することで製造される組成物を包含する。
【００６７】
プロスタノイド介在疾患の治療において、式Ｉの化合物は、従来の無毒性で製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で、経口投与、吸入噴霧、局所投与、非経口投与または直腸投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射あるいは注入法を含むものである。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物はヒトの治療において有効である。
【００６８】
上記有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉剤もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤などの経口使用に好適な製剤とすることができる。経口用組成物は、医薬組成物製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って調製することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目が良く、風味の良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性で製薬上許容される賦形剤との混合で、上記有効成分を含有する。その賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供させることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。その材料は米国特許４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングして、徐放用の浸透性治療錠剤を形成することもできる。
【００６９】
経口用製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と前記有効成分を混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるいはプロピレングリコール、ＰＥＧ類およびエタノールなどの水混和性溶媒または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などのオイル媒体と上記有効成分とを混合した軟ゼラチンカプセルとしても提供することができる。
【００７０】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性材料を含有する。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤であり；分散剤もしくは湿展剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、または例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物などがあり得る。水系懸濁液は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ならびにショ糖、サッカリンもしくはアスパルテームなどの１以上の甘味剤を含有することもできる。
【００７１】
油系懸濁液は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のものなどの甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を提供することができる。このような組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【００７２】
水の添加による水系懸濁液の調製に好適な分散性粉体および顆粒は、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合で有効成分を提供するものである。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、すでに上述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤も存在させることができる。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の剤型とすることもできる。その油相は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油または例えば液体パラフィンなどの鉱物油あるいはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤としては、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルもしくは部分エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物があり得る。乳濁液はさらに、甘味剤および香味剤を含有することもできる。
【００７４】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤および香味剤ならびに着色剤を含有させることもできる。その医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上述した好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。その無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液として、無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中での無菌注射溶液もしくは懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール類などの共溶媒も使用可能である。さらに従来のように、溶媒もしくは懸濁媒体として、無菌の固定油を用いる。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリド等のいかなる銘柄の固定油も使用可能である。さらに、注射剤の製剤には、オレイン酸などの脂肪酸が用いられる。
【００７５】
式Ｉの化合物は、その薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。そのような組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解して上記薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と薬剤とを混和することで調製することができる。そのような材料には、カカオバターおよびポリエチレングリコール類がある。
【００７６】
局所投与用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液などを用いる（その投与法に関して、局所投与は含嗽液およびうがい剤を含むものとする）。局所製剤は通常、医薬担体、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、保存系および皮膚緩和剤からなるものとすることができる。
【００７７】
他薬剤との併用
プロスタグランジン介在疾患の治療および予防のために、式Ｉの化合物は、他の治療薬と併用投与することができる。そこで別の態様において本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物および１以上の他の治療薬を含むプロスタグランジン介在疾患を治療するための医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物との併用療法に好適な治療剤には、（１）Ｓ−５７５１などのプロスタグランジンＤ２拮抗薬；（２）トリアムシノロンアセトニドなどのコルチコステロイド；（３）サルメテロール、ホルモテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、アルブテロールなどのβ−作働薬；（４）ロイコトリエン拮抗薬などのロイコトリエン調節剤、あるいはモンテルカスト（montelukast）、ザフィルルカスト（zafirlukast）、プランルカスト（pranlukast）またはジロイトン（zileuton）のようなリポオキシゲナーゼ阻害薬；（５）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン（loratadine）、セチリジン（cetirizine）、フェキソフェナジン（fexofenadine）、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン剤；（６）フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（pseudophedrine）、オキシメタゾリン、エピネフリン（ephinephrine）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたは左旋性−デスオキシエフェドリンなどの鬱血除去薬；（７）コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたは右旋性メトルファンなどの鎮咳薬；（８）ラタノプロスト（latanoprost）、ミソプロストール（misoprostol）、エンプロスティル（enprostil）、リオプロスティル（rioprotil）、オルノプロストール（ornoprostol）またはロサプロストール（rosaprostol）などのプロスタグランジンＦ作働薬のような別のプロスタグランジンリガンド；（９）利尿薬；（１０）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン（alminoprofen）、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸（bucloxicacid）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸（fenclozicacid）、フェンチアザク、フロフェナック（furofenac）、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（flufenisal））、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム��sudoxicam）およびテノキシカン（tenoxican））、サリチル酸化合物類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン（apazone）、ベズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；（１１）セレコキシブ（celecoxib）およびロフェコキシブ（rofecoxib）などのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；（１２）アリフロ（Ariflo）、ロフルミラスト（roflumilast）などのホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；（１３）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２およびＣＣＲ−３の拮抗薬；（１４）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン（simvastatin）およびプラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）および他のスタチン類）、隔離剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート（clofibrat）、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（benzafibrate））およびプロブコールなどのコレステロール低下剤；（１５）インシュリン、スルホニル尿素類、ビグアニド類（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）およびグリタゾン類（トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）など）などの抗糖尿病薬；（１６）インターフェロン−β（インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ）の製剤；（１７）ムスカリン拮抗薬（臭化イプラトロピウムおよび臭化チオトロピウム）などの抗コリン作用薬、ならびに選択的ムスカリンＭ３拮抗薬；（１８）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド類；（１９）スミトリプタン（sumitriptan）およびリザトリプタン（rizatriptan）などの片頭痛治療に一般的に使用されるトリプタン類；（２０）アレンドロネート（alendronate）および他の骨粗鬆症治療薬；（２１）５−アミノサリチル酸およびそれのプロドラッグなどの他の化合物、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤、細胞傷害性癌化学療法薬、ＦＫ−３６５７などのブラディキニン（ＢＫ２）拮抗薬、セラトロダスト（seratrodast）などのＴＰ受容体拮抗薬、ニューロキニン拮抗薬（ＮＫ１／ＮＫ２）、米国特許第５５１０３３２号、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３およびＷＯ９６／３１２０６に記載のものなどのＶＬＡ−４拮抗薬などがある。さらに本発明は、プロスタグランジンＤ２介在疾患の治療方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、直前に列記した成分の１以上と併用投与しても良い無毒性で治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を包含するものである。
【００７８】
合成方法
本発明の式Ｉの化合物は、図式１〜２１に示した合成経路により、本明細書に記載の方法に従って製造することができる。
【００７９】
方法１
インドール１を３位でハライドでアルキル化することで、塩基性条件下で２を得ることができる。化合物２を２位でハロゲン化して３を得ることができ、それを適切なハライドでアルキル化して４を得る。４におけるアセタール基を加水分解して、アルデヒド５を得ることができる。５とホスホランのウィティッヒ反応によって、不飽和エステル６が得られる。ヘックカップリング条件下で、化合物６を環化して７を得る。７のハロゲン化とそれに続く塩基性加水分解によって、最終生成物９を得る。
【００８０】
【化１０】
2004534774.tif 000011
【００８１】
方法２
インドール１を３位でジスルフィドによってスルフェニル化して、塩基性条件下で１０を得ることができる。化合物１０は、方法１に記載の方法と同じ手順に従って、最終生成物１７に変換することができる。
【００８２】
【化１１】
2004534774.tif 000012
【００８３】
別法として、図式３に記載の方法によって、中間体アルデヒド１３を製造することができる。
【００８４】
【化１２】
2004534774.tif 000013
【００８５】
方法３
図式４に示した方法によって、中間体インドール２５を製造することができる。ベンズアルデヒド１８を、塩基性条件下でＮ３ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅと縮合させてエステル１９を得る。それを熱分解によってインドール２０に変換することができる。インドール２０のＣＩＳＡｒによるスルフェニル化によって２１を得て、それを次に適切なブロモ−エステルでアルキル化して、ジエステル２２を得る。２２の塩基促進環化によってケト−エステル２３を得て、それを脱炭酸することでケトン２４を得る。２４のウィティッヒ反応とそれに続く水素化および加水分解によって、最終生成物２７を得る。
【００８６】
【化１３】
2004534774.tif 000014
【００８７】
図式４の手順は、図式５に記載のように変えることができる。図式４に記載のものと同じ条件下で化合物２０から製造することができる化合物３２について、スルフェニル化反応を行うことができる。
【００８８】
【化１４】
2004534774.tif 000015
【００８９】
別法として、図式６に記載の手順によって６員環を有する化合物を製造することができる。３０についてのリフォマトスキー反応によって、アルコール３５ａを得る。３５ａの脱酸素によってエステル３２ａを得て、それを次にＣｌＳＡｒでスルフェニル化して２６を得る。２６の塩基性加水分解によって、標的化合物２７を得る。
【００９０】
【化１５】
2004534774.tif 000016
【００９１】
５員環を有する化合物は、インドール２０から図式７に示した方法によって製造することができる。インドール２０を、塩基性条件下でアクリル酸メチルと縮合させて、ケト−エステル３３を得る。３３の脱炭酸とそれに続くリフォマトスキー反応によって、アルコール３５を得る。３５の脱酸素によってエステル３６を得て、それをＣｌＳＡｒでスルフェニル化することで３７を得る。３７の塩基性加水分解によって標的化合物３８を得る。
【００９２】
【化１６】
2004534774.tif 000017
【００９３】
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３＝Ｘ（ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆであることができると考えられる）である場合、アルキルメタンスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよび複素環を、図式８に記載のように３６ａおよび／または３６ｃについての金属触媒交差カップリング反応によってインドール骨格に導入することができると考えられる。
【００９４】
【化１７】
2004534774.tif 000018
【００９５】
ＸがＢｒまたはＩ原子である化合物の場合、３６ｅおよび３６ｇでの金属ハロゲン交換を行い、得られた有機金属種を図式９に記載の方法に従ってアルキルジスルフィドおよびアルデヒドなどの求電子剤に付加させることができると考えられる。
【００９６】
【化１８】
2004534774.tif 000019
【００９７】
方法４
４３などのインドールの３位に直接結合したアリール基を有する化合物を、図式１０に記載の手順に従って合成することができる。中間体インドール４１は、アニリン３９およびα−置換アセト酢酸エステル４０から製造することができる。４１の脱炭酸によってインドール４２を得て、それを次に図式１−３に記載の手順に従うことで標的化合物４３に変換することができる。
【００９８】
【化１９】
2004534774.tif 000020
【００９９】
４３などのインドールの３位に直接結合したアリール基を有する化合物は、図式１１に記載の手順に従って合成することもできる。インドール３６ｉをＮＢＳで臭素化してブロモインドール３６ｊを得て、その化合物からスズキカップリング条件下にてアリールインドール３６ｋを得ることができる。３６ｋの塩基性加水分解によって標的化合物３６１を得た。
【０１００】
【化２０】
2004534774.tif 000021
【０１０１】
方法５
３−置換インドール２は、図式１２に示した方法によって製造することもできる。インドール１を塩基性条件下でトリアルキルシリルハライドでシリル化して、シリル化インドール４４を得ることができる。４４の臭素化によって４５を得て、それをアルキルリチウムでリチウム化し、適切なハライドでアルキル化して３−置換インドール２を得ることができる。
【０１０２】
【化２１】
2004534774.tif 000022
【０１０３】
方法６
インドール構造の６位で各種のアルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシで置換された化合物を、図式１３に示した反応手順に従って合成することができる。中間体４７は、方法３に記載の方法によって製造することができる。４７のメチルスルホニル化および脱メチル化によってフェノール４８を得て、それを各種のアルキルハライド、アリールハライドまたはヘテロアリールハライドおよび塩基と反応させて４９を得ることができる。方法３に記載の反応条件下でのスルフェニル化および加水分解によって、最終化合物５０を得ることができる。
【０１０４】
【化２２】
2004534774.tif 000023
【０１０５】
方法７
中間体４７をトリフルオロメタンスルホネート５１に変換することができる。５１のスルフェニル化によって化合物５２を得て（図式１４）、それについて遷移金属触媒交差カップリング反応を行って、塩基性加水分解後に６−アリール置換化合物５３を得ることができる。
【０１０６】
【化２３】
2004534774.tif 000024
【０１０７】
方法８
インドール構造の８位で各種のアルキル、アルケニルまたはアリールで置換された化合物を、図式１５に示した反応手順に従って合成することができる。中間体５４は、方法３に記載の方法によって製造することができる。５４の有機金属試薬ＲＭ（Ｒ＝アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、Ｍ＝−Ｂ（ＯＨ）２、ＳｎＢｕ３、−ＺｎＣｌまたは−ＺｎＢｒである）との遷移金属触媒交差カップリング反応によって５５を得て、それを方法３、６および７に記載の反応条件に従うことで最終生成物に変換することができる。
【０１０８】
【化２４】
2004534774.tif 000025
【０１０９】
方法９
３−置換メチレンインドールを、図式１６に記載の手順を用いることで製造することができる。インドール３６ｉを酸性条件下でアルキル化して３−置換インドール５５を得て、それを塩基性条件下で加水分解して５６を得る。
【０１１０】
【化２５】
2004534774.tif 000026
【０１１１】
方法１０
３−カルボニルインドールを、図式１７に記載の手順を用いることで製造することができる。インドール３６ｉをフリーデル−クラフツ条件下でアシル化して３−カルボニルインドール５７を得て、それを塩基性条件下で加水分解して５８を得る。
【０１１２】
【化２６】
2004534774.tif 000027
【０１１３】
方法１１
３α−メチルインドールを、図式１８に記載の手順を用いることで製造することができる。酸５８をエステル化してｔ−ブチルエステル５９とし、それからウィティッヒオレフィン化後にビニルインドール６０を得る。インドール６０のビニル基をＰｄ／Ｃで水素化することで還元して６１を得て、それをＴＦＡを用いる酸性条件下で加水分解して６２を得る。
【０１１４】
【化２７】
2004534774.tif 000028
【０１１５】
方法１２
オキソピロロインドールを、図式１９に記載の手順を用いることで製造することができる。インドール２０をＤＩＢＡＬを用いて還元してアルコール６３を得た。６３をデス−マーチン過ペルヨージナンで酸化することでアルデヒド６４を得て、それをホスホランとのウィティッヒ反応によって不飽和エステル６５に変換することができる。マロン酸ジエチルのアニオンを不飽和エステル６５に付加し、得られたインドール６６を脱炭酸することで６７を得る。インドール６７をＣｌＳＡｒでスルフェニル化して６８を得て、それを酸性条件下で加水分解して標的化合物６９を得る。
【０１１６】
【化２８】
2004534774.tif 000029
【０１１７】
Ｒ３＝Ｘ（ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆであることができると考えられる）である場合、図式２０に記載の方法に従ってアリル基、メタンスルホニル、ヘテロアリールおよび複素環を６８ａについての金属触媒交差カップリング反応によってインドール骨格に導入して、６９ａを得ることができると考えられる。
【０１１８】
【化２９】
2004534774.tif 000030
【０１１９】
方法１３
６−ヒドロキシインドール誘導体４８をトリフレート７０に変換することができ、それについてｉ−Ｐｒ３ＳｉＳＫとの遷移金属触媒カップリング反応を行って７１を得る。７１の脱シリル化とそれに続くＲａＸでのアルキル化によって、７２を得ることができる。７２のスルフェニル化反応および水系加水分解によって、所望の生成物７３を得る。
【０１２０】
【化３０】
2004534774.tif 000031
【０１２１】
代表的化合物
式Ｉの代表的化合物を下記の表に示す。各記載化合物は、ラセミおよびジアステレオマー混合物ならびに個々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーを含むものである。エナンチオマーの分割方法およびジアステレオマーの分離方法は、当業者には公知である。そのような方法の特定のものについても、下記の実施例で説明する。
【０１２２】
【表１】
2004534774.tif 000032
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【０１２３】
【表２】
2004534774.tif 000038
【０１２４】
【表３】
2004534774.tif 000039
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2004534774.tif 000041
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【０１２５】
【表４】
2004534774.tif 000047
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【０１２６】
【表５】
2004534774.tif 000055
【０１２７】
生理活性測定アッセイ
以下のアッセイを用いて式Ｉの化合物についての試験を行って、in vitroおよびin vivoでのそれのプロスタノイド拮抗薬活性または作動薬活性ならびにそれの選択性を確認することができる。示されるプロスタグランジン受容体活性は、ＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
【０１２８】
ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）２９３（ｅｂｎａ）細胞系におけるプロスタノイド受容体の安定な発現
全長コード配列に相当するプロスタノイド受容体ｃＤＮＡを、哺乳動物発現ベクターの適切な部位にサブクローニングし、ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞にトランスフェクションする。個々のｃＤＮＡを発現するＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を選択下に成長させ、２〜３週間の成長後に、クローニングリング（ring）法を用いて個々のコロニーを単離し、次にクローン細胞系に拡大する。
【０１２９】
プロスタノイド受容体結合アッセイ
ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を培養状態に維持し、回収し、プロテアーゼ阻害薬存在下での細胞溶解後に分画遠心を行うことで膜を得て、それを受容体結合アッセイに供する。プロスタノイド受容体結合アッセイは、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ二価カチオンおよび適切な放射性リガンドを含む１０ｍＭ  ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）（ＥＰ類、ＦＰおよびＴＰの場合）または１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）（ＤＰおよびＩＰの場合）で行う。膜蛋白を加えることで反応を開始する。リガンドをジメチルスルホキシド溶液で加え、全てのインキュベーションにおいて１体積％で一定に保つ。１μＭの相当する非放射性プロスタノイド存在下に、非特異的結合を測定する。インキュベーションを室温または３０℃で６０分間行い、急速濾過によって停止する。全体の結合から非特異的結合を引くことで、特異的結合を計算する。各リガンド濃度での残留特異的結合を計算し、リガンド濃度の関数として表して、リガンド親和性を求めるためのＳ字型濃度−応答曲線を得る。
【０１３０】
プロスタノイド受容体作動薬および拮抗薬アッセイ
細胞内ｃＡＭＰ蓄積の刺激（ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞でのＥＰ２、ＥＰ４、ＤＰおよびＩＰ）または阻害（ヒト赤白血病（ＨＥＬ）細胞でのＥＰ３）あるいは細胞内カルシウムの移動（アポエクオリンで安定にトランスフェクションされたＨＥＫ（ｅｂｎａ）細胞でのＥＰ１、ＦＰおよびＴＰ）を測定する全細胞二次伝達物質アッセイを行って、受容体リガンドが作動薬であるか拮抗薬であるかを決定する。ｃＡＭＰアッセイの場合、細胞を回収し、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含むＨＢＳＳに再懸濁させる。インキュベーション液には１００μＭ  ＲＯ−２０１７４（Biomolから入手可能なホスホジエステラーゼＩＶ型阻害薬）を含有させ、ＥＰ３阻害アッセイの場合に限り、１５μＭフォルスコリンも含有させて、ｃＡＭＰ産生を刺激する。サンプルを３７℃で１０分間インキュベートし、反応を停止し、ｃＡＭＰレベルを測定する。カルシウム移動アッセイの場合、細胞にコファクター低減グルタチオンおよびコエレンテラジン（coelenterazine）を加え、細胞を回収し、ハムのＦ１２培地に再懸濁する。細胞内発光蛋白エクオリンへのカルシウム結合によって誘発される発光をモニタリングすることで、カルシウム移動を測定する。リガンドをジメチルスルホキシド溶液で加え、全てのインキュベーションにおいて１体積％で一定に維持する。作動薬の場合、二次伝達物質応答をリガンド濃度の関数として表し、プロスタノイド標準と比較したＥＣ５０値および最大応答の両方を計算する。拮抗薬の場合、シルド分析によって、リガンドが作動薬応答を阻害する能力を求め、ＫＢと勾配値の両方を計算する。
【０１３１】
アレルギー体質ヒツジでのＰＧＤ２またはアレルゲン誘発鼻充血の予防
動物の準備：健常な成体ヒツジ（１８〜５０ｋｇ）を用いる。動物の選択は、豚蛔虫抽出物の皮内注射に対する自然陽性皮膚反応に基づいて行う。
【０１３２】
鼻充血の測定：この実験は、非麻酔動物について行う。頭部を固定しながら、腹臥位で動物をカートに拘束する。マスク鼻腔測定法（rhinometry）の変法を用いて、鼻気道抵抗（ＮＡＲ）を測定する。経鼻的気管内チューブの挿管を行うために、鼻道に局所麻酔（２％リドカイン）を施す。管の末端を呼吸流量計につなぎ、流量および圧力信号を、ＮＡＲのオンライン計算用コンピュータに接続されたオシロスコープで記録する。エアロゾル化液を投与することで（１０回／鼻孔）、鼻刺激を行う。ＮＡＲ充血における変化を、投与前および投与後６０〜１２０分間にわたって記録する。
【０１３３】
カニクイザルにおけるＰＧＤ２およびアレルゲン誘発鼻閉塞の予防
動物の準備：健常な成体雄カニクイザル（４〜１０ｋｇ）を用いる。動物の選択は、豚蛔虫抽出物の皮内注射に対する自然陽性皮膚反応に基づいて行う。各実験に先だって、試験用に選択したサルを、飲料水は自由に摂取させながら終夜絶食させる。翌朝、動物をケタミン（１０〜１５ｍｇ／ｋｇの筋肉注射）で鎮静化させてから、飼育ケージから出す。動物を加熱台（３６℃）に乗せ、ボラス用量（５〜１２ｍｇ／ｋｇ静注）のプロポフォール（propofol）を注射する。動物にカフ付き気管内チューブ（内径４〜６ｍｍ）を挿管し、プロポフォールの連続静脈注入（２５〜３０ｍｇ／ｋｇ／時）によって麻酔を維持する。生命徴候（心拍数、血圧、呼吸速度、体温）を、実験を通じてモニタリングする。
【０１３４】
鼻充血の測定：動物の呼吸抵抗の測定を、気管内チューブにつながった呼吸流量計によって行って、それが正常であることを確認する。エコビジョン（Ecovision）音響鼻腔計を用いて鼻充血を評価する。この方法は、鼻内部の非侵襲２Ｄエコー図を与える。鼻容量および鼻腔の長手方向での最小断面積を、特注ソフトウェア（Hood Laboratories, Mass, U. S. A.）の入ったラップトップコンピュータによって１０秒以内に計算する。鼻投与を動物の鼻腔に直接行う（容量５０μＬ）。鼻充血における変化を、投与前および投与後６０〜１２０分間にわたって記録する。鼻充血が起こると、それは鼻容量の低下として現れる。
【０１３５】
訓練された非麻酔リスザルにおける肺の力学
この試験手順では、エアロゾル曝露室内の椅子に訓練されたリスザルを座らせる。対照として、呼吸パラメータの肺力学測定値を約３０分間記録して、その日における各サルの正常対照値を確認する。経口投与の場合、１％メトセル溶液（メチルセルロース、６５ＨＧ、４００ｃｐｓ）に化合物を溶解または懸濁させ、１ｍＬ／ｋｇの容量で投与する。化合物のエアロゾル投与の場合、デビルビス（DeVilbiss）超音波ネブライザーを用いる。前投与期間は、サルに対してＰＧＤ２または豚回蛔虫抗原の１：２５希釈液のエアロゾル投与を行う前の５分〜４時間で変える。
【０１３６】
投与後、気道抵抗（ＲＬ）および動的コンプライアンス（Ｃｄｙｎ）などの各呼吸パラメータについての対照値からのパーセントとして、毎分のデータをコンピュータによって計算する。次に、各被験化合物の結果を投与後最低６０分間得て、それを上記サルについて以前に得られている経過的基底線対照値と比較する。さらに、各サルについての投与後６０分間における全体的値（経過的基底線値および試験値）について別個に平均を求め、それを用いて被験化合物による媒介物質または蛔虫抗原応答の全体的阻害パーセントを計算する。統計解析については、対応のあるｔ検定を用いる（参考文献：McFarlane, C. S. et al., Prostaglandins, 28, 173-182 (1984) and McFarlane, C. S. et al., Agents Actions, 22, 63-68 (1987).）。
【０１３７】
アレルギー体質ヒツジにおける誘発気管支収縮の予防
動物の準備：平均体重３５ｋｇ（範囲１８〜５０ｋｇ）の成体ヒツジを用いる。使用する動物はいずれも２種類の基準、すなわちａ）豚蛔虫抽出物の１：１０００または１：１００００希釈液に対する自然皮膚反応を有すること（Greer Diagnostics, Lenois, NC）；およびｂ）急性気管支収縮および遅発性気管支閉塞の両方で、豚蛔虫による吸入投与に対して応答した経歴があること（W. M. Abraham et al., Am. Rev. Resp. Dis., 128, 839-44 (1983)）という基準を満足するものである。
【０１３８】
気道力学の測定：非鎮静化ヒツジを、頭部を固定しながら腹臥位でカートに拘束する。２％リドカイン溶液による鼻道の局所麻酔後、バルーンカテーテルを一方の鼻孔から下部食道内へ進める。次に動物に、ガイドとしてフレキシブル光ファイバー気管支鏡を用いて、他方の鼻孔からカフ付き気管内チューブを挿管する。吸気によって明瞭に識別可能な心原性オシレーションを伴う負圧たわみが生じるように配置された食道バルーンカテーテル（空気１ｍＬが充填されている）で、胸膜圧を推定する。気管における側圧を、経鼻的気管内チューブを通って進み、そのチューブの先端に対して遠位に配置された側孔カテーテル（内径２．５ｍｍ）で測定する。肺内外圧差、すなわち気管圧と胸膜圧との間の差を、差圧式変換器（ＤＰ４５；Validyne Corp., Northridge, CA）を用いて測定する。肺抵抗（ＲＬ）の測定を行うには、経鼻的気管内チューブの末端を呼吸流量計に接続する（Fleisch, Dyna Sciences, Blue Bell, PA）。流量および肺内外圧差の信号を、肺内外圧差、積算によって得られる呼吸容量および流量からのＲＬのオンライン計算用のＰＤＰ−１１デジタルコンピュータ（Digital Equipment Corp., Maynard, MA）につながったオシロスコープ（ＤＲ−１２型；Electronics for Medicine, White Plains, NY）で記録する。息１０〜１５回の分析を用いてＲＬを求める。体幹体積変動計で胸部ガス容量（Ｖｔｇ）を測定して、比肺抵抗（ＳＲＬ＝ＲＬ・Ｖｔｇ）を得る。
【０１３９】
以下の実施例によって本発明を説明するが、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。なお下記実施例においては別段の断りがない限り、
１．式Ｉの最終生成物はいずれも、ＮＭＲ、ＴＬＣおよび元素分析または質量分析によって分析した。
【０１４０】
２．中間体は、ＮＭＲおよびＴＬＣによって分析した。
【０１４１】
３．ほとんどの化合物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、再結晶および／または洗い（溶媒中での懸濁とそれに続く固体の濾過）によって精製を行った。
【０１４２】
４．反応経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は例示のみを目的として示してある。
【０１４３】
５．エナンチオマー過剰率は、キラルカラムであるキラルパック（ChiralPak）ＡＤ；２５０×４．６ｍｍを用いる順相ＨＰＬＣで測定した。
【０１４４】
（実施例１）
（＋／−）−［１０−（４−クロロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸
【０１４５】
【化３１】
2004534774.tif 000056
【０１４６】
段階１：３−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール
３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒのエーテル溶液３０ｍＬを高撹拌しながら、それにインドール１０ｇのエーテル（１００ｍＬ）溶液を滴下した。添加終了後、混合物を３０分間加熱還流し、ｐ−クロロ臭化ベンジル２２ｇをで処理した。反応混合物を３時間還流し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液５０ｍＬで反応停止し、エーテル２００ｍＬで抽出した。エーテル層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をトルエンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６ｇをベージュ固体として得た。
【０１４７】
【化３２】
2004534774.tif 000057
【０１４８】
段階２：２−ブロモ−３−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール
３−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール２ｇのＣＣｌ４（５０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ１．８ｇを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０ｍＬで希釈した。混合物をシリカゲル層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０１４９】
【化３３】
2004534774.tif 000058
【０１５０】
段階３：４−［２−ブロモ−３−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−１−インドール］ブタン酸エチル
段階２からの生成物０．３２ｇのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を高撹拌しながら、それにＮａＨ（鉱油中６０％品）０．０４５ｇ、４−ブロモ酪酸エチル０．２ｍＬおよびｎ−Ｂｕ４ＮＩ０．０２ｇの順で加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５ｍＬおよび水５ｍＬで反応停止し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４０ｍＬで抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．３ｇを油状物として得た。
【０１５１】
【化３４】
2004534774.tif 000059
【０１５２】
段階４：４−［２−ブロモ−３−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−１−インドリル］ブタナール
段階３からの生成物０．３ｇのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃で高撹拌しながら、それに水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（４ｍＬ、１Ｍヘキサン溶液）を滴下した。−７８℃で３０分間撹拌後、アセトン１ｍＬと次に酒石酸カリウムナトリウム２０％水溶液１０ｍＬで反応停止した。混合物を１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２０ｍＬで抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を８：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．１９ｇを油状物として得た。
【０１５３】
【化３５】
2004534774.tif 000060
【０１５４】
段階５：（Ｅ）−６−［２−ブロモ−３−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−１−インドリル］−２−ヘキセン酸エチル
段階４で得られた生成物のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン０．３ｇを加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈した。混合物をシリカゲル層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．２ｇを油状物として得た。
【０１５５】
段階６：Ｅ／Ｚ−２−［１０−（４−クロロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イリデン］酢酸エチル
【０１５６】
【化３６】
2004534774.tif 000061
【０１５７】
段階５からの生成物０．１３ｇのＤＭＦ（４ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気下に高撹拌しながら、それにｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ０．７５ｇ、Ｅｔ３Ｎ０．１ｍＬおよびＰｄ（ＡｃＯ）２０．０２２ｇをその順に加えた。混合物を７５℃で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を６：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、移動性が高い方の異性体０．０７ｇと次に移動性が低い方の異性体０．０６ｇを得た。
【０１５８】
【化３７】
2004534774.tif 000062
【０１５９】
段階７：（＋／−）−２−［１０−（４−クロロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル酢酸エチル
段階６で得られた移動性が低い方の異性体０．０６ｇおよびＰｄ／Ｃ（５重量％）０．０３ｇのＥｔＯＡｃ２５ｍＬ中混合物を、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）のＨ２下に３時間振盪した。混合物をセライト層で濾過し、濾液を濃縮した。残留物を６：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．０５ｇを油状物として得た。
【０１６０】
【化３８】
2004534774.tif 000063
【０１６１】
段階８：（＋／−）−［１０−（４−クロロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸
段階７からの生成物０．０３ｇのＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに１Ｎ  ＬｉＯＨ溶液１ｍＬを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＡｃＯＨ１ｍＬおよびブライン５ｍＬで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ２０ｍＬで抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから洗って、標題化合物０．０２ｇをベージュ固体として得た。
【０１６２】
【化３９】
2004534774.tif 000064
【０１６３】
（実施例２）
（＋／−）−［９−（４−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル酢酸
【０１６４】
【化４０】
2004534774.tif 000065
【０１６５】
段階１：２−ブロモ−３−（４−クロロベンジル）−１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール
【０１６６】
【化４１】
2004534774.tif 000066
【０１６７】
実施例１の段階２からの生成物０．３２ｇのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を高撹拌しながら、それにＮａＨ（鉱油中６０％品）０．０５５ｇ、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン０．２７ｍＬおよびｎ−Ｂｕ４ＮＩ０．０１ｇをその順に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５ｍＬおよび水５ｍＬで反応停止し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０ｍＬで抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．３ｇを油状物として得た。
【０１６８】
【化４２】
2004534774.tif 000067
【０１６９】
段階２：（Ｅ）−５−［２−ブロモ−３−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−１−インドリル］−２−ペンテン酸エチル
段階１からの生成物０．３ｇのＡｃＯＨ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液を４５℃で３日間撹拌した。混合物をトルエン２０ｍＬと２回共留去することで濃縮し、残留物をＴＨＦ１０ｍＬに溶かし、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン０．３５ｇで処理した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０ｍＬで希釈し、シリカゲル層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．３ｇを油状物として得た。
【０１７０】
【化４３】
2004534774.tif 000068
【０１７１】
段階３：（＋／−）−［９−（４−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階２の生成物を原料として、実施例１における段階６〜８に記載の手順に従うことで、標題化合物をベージュ固体として製造した。
【０１７２】
【化４４】
2004534774.tif 000069
【０１７３】
（実施例３）
（＋／−）−［１０−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸
【０１７４】
【化４５】
2004534774.tif 000070
【０１７５】
段階１：３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−インドール
インドール５．２ｇのＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を高撹拌しながら、それにＮａＨ（鉱油中６０％品）２．９ｇを加えた。１５分間撹拌後、ビス（４−クロロフェニル）ジスルフィド１４．４ｇを加えた。得られた混合物を１４時間撹拌し、ＡｃＯＨ１５ｍＬで反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物を１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２００ｍＬに溶かし、シリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０ｍＬから洗って、標題化合物８．５ｇを白色固体として得た。
【０１７６】
【化４６】
2004534774.tif 000071
【０１７７】
段階２：（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階１で得られた生成物を原料として、実施例１段階２〜８に記載の手順に従って標題化合物を合成した。
【０１７８】
【化４７】
2004534774.tif 000072
【０１７９】
（実施例４）
（＋／−）［１０−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸
【０１８０】
【化４８】
2004534774.tif 000073
【０１８１】
段階１：６−（メチルスルファニル）−１Ｈ−２−インドールカルボン酸エチル
３−（メチルチオ）アニリンおよび２−メチルアセト酢酸エチルを原料として、メトキシ−３−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボン酸エチルに関して刊行されている手順（T. Gan et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 9298-9304）に従うことで標題化合物を製造した。
【０１８２】
【化４９】
2004534774.tif 000074
【０１８３】
段階２：１Ｈ−６−インドリルメチルスルフィド
６−（メチルスルファニル）−１Ｈ−２−インドールカルボン酸エチルを原料として、刊行されている脱炭酸手順に従うことによって標題化合物を製造した（T. Gan et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 9298-9304）。
【０１８４】
【化５０】
2004534774.tif 000075
【０１８５】
段階３：１Ｈ−６−インドリルメチルスルホン
１Ｈ−６−インドリルメチルスルフィド０．１ｇの２：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それにＭＭＰＰ０．４ｇを加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液５ｍＬおよびブライン５ｍＬで反応停止した。混合物を１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４０ｍＬで抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．０８ｇを白色固体として得た。
【０１８６】
【化５１】
2004534774.tif 000076
【０１８７】
段階４：（＋／−）−［１０−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸
１Ｈ−６−インドリルメチルスルホンを原料として、実施例３の段階１および実施例１の段階２〜８に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０１８８】
【化５２】
2004534774.tif 000077
【０１８９】
（実施例５）
（＋／−）−［１０−（４−クロロフェニル）−１−（メチルスルフィニル）−６，７，８，９−テトラ−ヒドロ−ピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸
【０１９０】
【化５３】
2004534774.tif 000078
【０１９１】
段階１：（＋／−）−２−（４−クロロベンジル）−３−オキソブタン酸エチル
ＮａＨ（１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）懸濁液に０℃で、アセト酢酸エチル（５．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、ｐ−クロロ臭化ベンジル（８．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６．５ｇを無色油状物として得た。
【０１９２】
【化５４】
2004534774.tif 000079
【０１９３】
段階２：２，４−ジブロモ−５−（メチルスルファニル）アニリン
３−（メチルチオ）アニリン（４ｇ、２９ｍｍｏｌ）の５：１ＴＨＦ／ピリジン混合液（１５０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＰｙＨ・Ｂｒ３（１８．４ｇ、５７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、昇温させ、ＥｔＯＡｃで溶離を行うセライト層で濾過した。有機層を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７．７ｇを橙赤色油状物として得た。
【０１９４】
【化５５】
2004534774.tif 000080
【０１９５】
段階３：５，７−ジブロモ−３−（４−クロロフェニル）−４−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
段階２のアニリン（５．９５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の水（１３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（８ｍＬ）懸濁液に０℃で、ＮａＮＯ２溶液（１．５２ｇの水溶液（水３ｍＬ））を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＮａＯＡｃを加えることでｐＨ３に調節した。別のフラスコで、段階１のエステル（５．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２７ｍＬ）溶液をＫＯＨ水溶液（１．１２ｇの水溶液（水３ｍＬ））で処理した。溶液を冷却して−５℃とし、アルカリ性溶液にジアゾニウム塩を加えた。ＮａＯＡｃでｐＨを５に調節し、混合物を０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、３Ｎ  ＨＣｌのＥｔＯＨ溶液にゆっくり加え、７０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＨを留去によって除去し、水を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２．１ｇを橙赤色固体として得た。
【０１９６】
【化５６】
2004534774.tif 000081
【０１９７】
段階４：３−（４−クロロフェニル）−４−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
段階３のインドール（２．１ｇ）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）溶液に、５％パラジウム／炭素（１ｇ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））下に２４時間振盪し、ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲル層で濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を白色固体（１．５ｇ）として得た。それをそのまま用いた。
【０１９８】
段階５：３−（４−クロロフェニル）−４−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
段階４のエステル（１．５ｇ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に１Ｎ  ＫＯＨ溶液（１３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間還流撹拌した。有機溶媒を留去によって除去し、水溶液を３Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を白色固体として得た（１．４ｇ）。
【０１９９】
【化５７】
2004534774.tif 000082
【０２００】
段階６：３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イルメチルスルフィド
段階５の酸１．４ｇのキノリン（１０ｍＬ）溶液に、銅粉末１００ｍｇを加えた。反応混合物を加熱還流させ、２時間撹拌した。銅粉末を濾過によって除去し、６Ｎ  ＨＣｌを濾液に加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７５０ｍｇを橙赤色固体泡状物として得た。
【０２０１】
【化５８】
2004534774.tif 000083
【０２０２】
段階７：２−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−４−イルメチルスルフィド
段階６のインドール（６５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１５ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（４６５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して５０℃とし、１５分間撹拌した。得られた懸濁液を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うＳｉＯ２層で濾過し、濃縮した。標題化合物を褐色様固体泡状物として定量的収率で得て、そのまま用いた。
【０２０３】
段階８：４−［２−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−４−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］ブタン酸エチル
段階７のインドール（５２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、オイル中６０％品）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（１８０ｍｇ）を加え、次に４−ブロモ酪酸エチル（４０６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３３０ｍｇを淡黄色油状物として得た。
【０２０４】
【化５９】
2004534774.tif 000084
【０２０５】
段階９：４−［２−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−４−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール−イル］ブタナール
段階８のエステル（３３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（２ｍＬ、１Ｍヘキサン溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、アセトン０．５ｍＬで反応停止した。１Ｎ  ＨＣｌを加え、分液を行い、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２７０ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０２０６】
【化６０】
2004534774.tif 000085
【０２０７】
段階１０：（２Ｅ，Ｚ）−６−［２−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−４−（メチルスルファニル）−１−インドール−１−イル］−２−ヘキセン酸エチル
段階９のアルデヒド（２６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で、（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うＳｉＯ２層で濾過し、濃縮して標題化合物３００ｍｇを淡黄色油状物として得た。
【０２０８】
【化６１】
2004534774.tif 000086
【０２０９】
段階１１：（２Ｅ，Ｚ）−（１０−（４−クロロフェニル）−１−（メチルスルファニル）−７，８−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９（６Ｈ）−イリデン）エタン酸エチル
【０２１０】
【化６２】
2004534774.tif 000087
【０２１１】
段階１０のインドール（２７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に室温で、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（１６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６５ｍｇ）およびトリエチルアミン２００μＬを加えた。反応混合物を加熱して７５℃とし、２時間撹拌し、冷却し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うＳｉＯ２層で濾過し、濾液を濃縮して所望の化合物３００ｍｇを得た。それをそのまま用いた。
【０２１２】
段階１２：（＋／−）−［１０−（４−クロロフェニル）−１−（メチルスルファニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸エチル
段階１１のインドール（３００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液に、５％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））下に１２時間振盪し、ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲル層で濾過し、濾液を濃縮した。残留物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１７０ｍｇを淡黄色シロップとして得た。それをそのまま用いた。
【０２１３】
段階１３：（＋／−）−［１０−（４−クロロフェニル）−１−（メチルスルフィニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸エチル
段階１２のスルフィド（１１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）（８ｍＬ）溶液に０℃で、ＭＭＰＰ（７９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、極性が低い方のジアステレオマー４０ｍｇおよび極性が高い方のジアステレオマー３８ｍｇを白色固体として得た。
【０２１４】
極性が低い方のジアステレオマー
【０２１５】
【化６３】
2004534774.tif 000088
極性が高い方のジアステレオマー
【０２１６】
【化６４】
2004534774.tif 000089
【０２１７】
段階１４：（＋／−）−［１０−（４−クロロフェニル）−１−（メチルスルフィニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸
段階１３のエステルのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１）混合液中溶液に室温で、１Ｎ  ＬｉＯＨ（水溶液）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で洗って、所望の酸を白色固体として得た。段階１３からの各異性体を、その条件下で加水分解した。
【０２１８】
段階１３の極性が低い方のジアステレオマーから
【０２１９】
【化６５】
2004534774.tif 000090
段階１３の極性が高いい方のジアステレオマーから
【０２２０】
【化６６】
2004534774.tif 000091
【０２２１】
（実施例６）
（＋／−）−［１０−（４−クロロベンジル）−１−（メチルスルフィニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−イル］酢酸
【０２２２】
【化６７】
2004534774.tif 000092
【０２２３】
段階１：４−ブロモ−１Ｈ−インドール
２−ブロモ−６−ニトロトルエン（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）ＤＭＦ３０ｍＬ中で混合し、１１０℃で加熱した。反応混合物を１１０℃で２．５時間撹拌し、水を加えた。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。褐色シロップを８０％ＡｃＯＨ水溶液（８０ｍＬ）に溶かし、加熱して７５℃とした。次に、Ｚｎ粉末（８．５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間かけて加え、昇温させて８５℃して２時間経過させた。反応混合物を濾過し、水を加えた。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２ｇを緑色様油状物として得た。それをそのまま用いた。
【０２２４】
段階２：４−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール
段階１のインドール（８．９ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（２．２ｇ、５５ｍｍｏｌ、オイル中６０％品）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、トリイソプロピルシリルクロライド（１０．５ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ４００ｍＬを加えた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を１００％ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１６ｇを白色固体として得た。
【０２２５】
【化６８】
2004534774.tif 000093
【０２２６】
段階３：４−（メチルスルファニル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール
段階２のインドール（２．９ｇ、８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｔ−ＢｕＬｉ（１１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、ジメチルジスルフィド（２．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、水で反応停止した。分液を行い、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２．５ｇを無色油状物として得た。
【０２２７】
【化６９】
2004534774.tif 000094
【０２２８】
段階４：３−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−４−イルメチルスルフィド
段階３のインドール（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＮＢＳ（２８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、溶媒を留去によって除去した。残留物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５４０ｍｇを淡黄色油状物として得た。
【０２２９】
【化７０】
2004534774.tif 000095
【０２３０】
段階５：３−（４−クロロベンジル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−４−イルメチルスルフィド
段階４のインドール（２．４ｇ、６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｔ−ＢｕＬｉ（７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、ｐ−クロロ臭化ベンジル（３．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。分液を行い、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．９ｇを淡黄色油状物として得た。それをそのまま用いた。
【０２３１】
段階６：３−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イルメチルスルフィド
段階５のインドール（１．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で、１Ｍ  ＴＢＡＦ（７ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１分間撹拌し、水を加えた。分液を行い、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７００ｍｇを淡黄色油状物として得た。
【０２３２】
【化７１】
2004534774.tif 000096
【０２３３】
段階７：２−ブロモ−３−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イルメチルスルフィド
段階６のインドール（７００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１５ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（４７５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して５０℃とし、２０分間撹拌した。得られた懸濁液を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うＳｉＯ２層で濾過し、濃縮した。標題化合物を褐色様固体泡状物として定量的収率で得て、それをそのまま用いた。
【０２３４】
段階８：４−［２−ブロモ−３−（４−クロロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］ブタン酸エチル
段階７のインドール（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１３６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、オイル中６０％品）を０℃加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（３００ｍｇ）を加え、次に４−ブロモ酪酸エチル（６６３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６９０ｍｇを褐色油状物として得た。
【０２３５】
【化７２】
2004534774.tif 000097
【０２３６】
段階９：４−［２−ブロモ−３−（４−クロロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］ブタナール
段階８のエステル（６８５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（２．５ｍＬ、１Ｍヘキサン溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、アセトン０．５ｍＬで反応停止し、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。分液を行い、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して所望の化合物５７５ｍｇを褐色様固体として得た。それをそのまま用いた。
【０２３７】
段階１０：（２Ｅ，Ｚ）−６−［２−ブロモ−３−（４−クロロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−ヘキセン酸エチル
段階９のアルデヒド（５７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に室温で、（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（９２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うＳｉＯ２層で濾過し、濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５２０ｍｇを褐色様シロップとして得た。それをそのまま用いた。
【０２３８】
段階１１：（２Ｅ，Ｚ）−（１０−（４−クロロベンジル−１−（メチルスルファニル）−７，８−ジヒドロ−ピリジル［１，２−ａ］インドール−９（６Ｈ）−イリデン）エタン酸エチル
【０２３９】
【化７３】
2004534774.tif 000098
【０２４０】
段階１０のインドール（５２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に室温で、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン４００μＬを加えた。反応混合物を加熱して７５℃とし、２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うＳｉＯ２層で濾過し、濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４２０ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０２４１】
段階１２：（＋／−）−［１０−（４−クロロベンジル）−１−（メチルスルファニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド−［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸エチル
段階１１のインドール（４２０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム／炭素（１５０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））下に４日間振盪し、ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲル層で濾過し、濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２７５ｍｇを淡黄色シロップとして得た。
【０２４２】
【化７４】
2004534774.tif 000099
【０２４３】
段階１３：（＋／−）−［１０−（４−クロロベンジル）−１−（メチルスルフィニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸エチル
段階１２のスルフィド（２７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）混合物（３０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＭＭＰＰ（３１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２１０ｍｇを白色固体として得た。
【０２４４】
（ジアステレオマー混合物）
【０２４５】
【化７５】
2004534774.tif 000100
【０２４６】
段階１４：（＋／−）−［１０−（４−クロロベンジル）−１−（メチルスルフィニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸
段階１３のエステル（７０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１）混合物中溶液に室温で、１Ｎ  ＬｉＯＨ（水溶液）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＡｃＯＨを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで洗って、所望の酸３５ｍｇを白色固体として得た。
【０２４７】
ジアステレオマー混合物
【０２４８】
【化７６】
2004534774.tif 000101
【０２４９】
（実施例７）
（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０２５０】
【化７７】
2004534774.tif 000102
【０２５１】
段階１：２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン
２−ブロモ−４−フルオロトルエン（５０ｇ、２６５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１リットル）溶液に、ＮＢＳ（５２ｇ、２９１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル３００ｍｇを加えた。混合物を加熱還流し、太陽光灯下にて３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、ヘキサンで溶離を行うＳｉＯ２層で濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物７０ｇを無色油状物として得て、それをそのまま用いた。
【０２５２】
段階２：２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド
段階１の臭化ベンジル（５９ｇ、２２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５００ｍＬ）溶液に室温で、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド・１水和物（８９ｇ、６６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃの混合物に投入した。分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物４４ｇを白色固体として得た。それをそのまま用いた。
【０２５３】
段階３：（２Ｅ，Ｚ）−２−アジド−３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−プロペン酸メチル
ＮａＯＭｅ（３６ｍＬ、２５％ＭｅＯＨ溶液）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の混合物に−１０℃で、段階２のアルデヒド（８ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（１８．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物をゆっくり加えた（１０分間かけて）。混合物を０℃で１２時間撹拌し、氷１２０ｇに投入した。沈殿を濾過し、高真空下に乾燥して（終夜）、標題化合物６．３ｇを黄色固体として得た。それをそのまま用いた。
【０２５４】
段階４：４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
沸騰キシレン１６０ｍＬに、段階３のアジドエステル（６．３ｇ）のキシレン（１００ｍＬ）溶液をゆっくり加えた（２時間の期間をかけて）。反応混合物を４時間還流撹拌し、冷却した。キシレンを留去によって除去し、黄色固体をトルエンで洗って、標題化合物３．９ｇを白色固体として得た。
【０２５５】
【化７８】
2004534774.tif 000103
【０２５６】
段階５：（＋／−）−８−ブロモ−６−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−２−カルボン酸メチル
【０２５７】
【化７９】
2004534774.tif 000104
【０２５８】
段階４のインドール（４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の１０：１トルエン／ＴＨＦ（１００ｍＬ）混合物中の懸濁液に室温で、カリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２分間撹拌し、アクリル酸メチル（２．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間還流撹拌し、冷却して室温とした。次に、１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ３の酸性とし、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗って、所望の化合物４ｇを淡黄色固体として得た。
【０２５９】
【化８０】
2004534774.tif 000105
【０２６０】
段階６：８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン
段階５のケトエステル（４ｇ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に室温で、濃ＨＣｌ４０ｍＬを加えた。反応混合物を１時間還流撹拌し、水を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗って標題化合物２．９ｇを淡黄色固体として得た。
【０２６１】
【化８１】
2004534774.tif 000106
【０２６２】
段階７：（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル
段階６のケトン（８００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、ブロモ酢酸メチル（２．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＺｎ−銅カップル（couple）１ｇを加えた。反応混合物を、発熱が認められるまで室温で超音波装置に入れた。反応フラスコを氷浴で冷却して内部温度を５０℃以下に維持し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／ＥｔＯＡｃの２：１混合物（１００ｍＬ）に投入し、濾紙で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７８０ｍｇを淡黄色油状物として得た。
【０２６３】
【化８２】
2004534774.tif 000107
【０２６４】
段階８：（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
脱水ＣＨ３ＣＮ（２．３ｇ、５６ｍｍｏｌ）に室温で、ＮａＩ（８．４ｇ、５６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロライド（６．１ｇ、５６ｍｍｏｌ）を加えた。段階７のアルコール（１．９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の１：１混合物（１００ｍＬ）に０℃で投入した。分液を行い、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。所望の化合物を褐色固体（１．３ｇ）として得た。
【０２６５】
【化８３】
2004534774.tif 000108
【０２６６】
段階９：（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
ビス（４−クロロフェニル）ジスルフィド（１．３８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）溶液に０℃で、塩化スルフリル（５３６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、段階８のエステル（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．２ｇを淡黄色泡状物として得た。
【０２６７】
【化８４】
2004534774.tif 000109
【０２６８】
段階１０：（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階９のエステル（８０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨの３：１混合物（３ｍＬ）中溶液に室温で、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ、水溶液）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、１％ＡｃＯＨ含有４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７０ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０２６９】
【化８５】
2004534774.tif 000110
【０２７０】
（実施例７Ａ）
（＋）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロ−フェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階１：（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸
（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（１１ｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１）混合物中の溶液に室温で、１Ｎ  ＬｉＯＨ（５０ｍＬ、水溶液）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を白色固体として得た。
【０２７１】
【化８６】
2004534774.tif 000111
【０２７２】
段階２：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２７３】
【化８７】
2004534774.tif 000112
【０２７４】
（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（７．８ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に−７８℃で、１．６Ｍｎ−ブチルリチウム（２７．３ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、段階１の化合物（１０．５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（６ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、昇温させて−３０℃とし、２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、２種類のジアステレオマーを分離することができた。両方の異性体を、＞９５％のジアステレオマー過剰で黄色固体として得た。
【０２７５】
異性体Ａ（極性が低い方の異性体）
【０２７６】
【化８８】
2004534774.tif 000113
異性体Ｂ（極性が高い方の異性体）
【０２７７】
【化８９】
2004534774.tif 000114
【０２７８】
段階３：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］アセチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２７９】
【化９０】
2004534774.tif 000115
【０２８０】
段階２で得た異性体Ｂ（極性が高い方の異性体）（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を原料として、実施例７の段階９に記載の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得て、それをそのまま用いた。
【０２８１】
段階４：（＋）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階３の生成物（６．１ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に０℃で、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ３０ｍＬ中６００ｍｇ）およびＨ２Ｏ２３０％（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、反応を１Ｍ  Ｎａ２ＳＯ３で停止した。混合物を１Ｍ  ＮａＨＳＯ４でｐＨ４の酸性とした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨ（３０：７０：１）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。［α］Ｄ＝＋８７°、ｃ＝０．１（ＭｅＯＨ中）。
【０２８２】
（実施例８）
（＋／−）−［１−ブロモ−１０−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸
【０２８３】
【化９１】
2004534774.tif 000116
【０２８４】
段階１：４−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
ビス（４−クロロフェニル）ジスルフィド（４ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）溶液に０℃で、塩化スルフリル（１．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間撹拌後、混合物を４−ブロモ−６−フルオロインドール−２−カルボン酸メチル（２．５ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで洗って、所望の化合物１．５ｇを白色固体として得た。
【０２８５】
【化９２】
2004534774.tif 000117
【０２８６】
段階２：４−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
段階１のインドール（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、オイル中６０％品）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（３００ｍｇ）を加え、次に４−ブロモ酪酸エチル（３６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５００ｍｇを固体として得た。
【０２８７】
【化９３】
2004534774.tif 000118
【０２８８】
段階３：（＋／−）−１−ブロモ−１０−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−フルオロ−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸エチル
【０２８９】
【化９４】
2004534774.tif 000119
【０２９０】
段階２のインドール（４６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で、カリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液１．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して淡黄色固体４００ｍｇを得た。それをそのまま用いた。
【０２９１】
段階４：１−ブロモ−１０−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−フルオロ−７，８−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９（６Ｈ）−オン
段階３のケトエステル（４００ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に室温で、濃ＨＣｌ３ｍＬを加えた。反応混合物を４時間還流撹拌し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで洗って、標題化合物２２０ｍｇを黄色固体として得た。
【０２９２】
【化９５】
2004534774.tif 000120
【０２９３】
段階５：（＋／−）［１−ブロモ−１０−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−フルオロ−９−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸メチル
Ｚｎ−銅カップル３００ｍｇのＴＨＦ（４ｍＬ）中懸濁液を沸騰させながら、それにブロモ酢酸メチル（７２０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。懸濁液を３０分間還流撹拌し、段階４のケトン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を５時間還流撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物について、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１０６ｍｇを淡褐色固体として得た。
【０２９４】
【化９６】
2004534774.tif 000121
【０２９５】
段階６：（＋／−）［１−ブロモ−１０−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸メチル
段階５のアルコール（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に室温で、トリフルオロ酢酸０．２５ｍＬおよびトリエチルシラン０．１ｍＬを加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水を加え、分液を行い、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで洗って、標題化合物２２ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０２９６】
【化９７】
2004534774.tif 000122
【０２９７】
段階７：（＋／−）［１−ブロモ−１０−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸
段階６のエステル（４５ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１）混合液中溶液に室温で、１Ｎ  ＬｉＯＨ（水溶液）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＡｃＯＨを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで洗って、標題化合物２０ｍｇを白色固体として得た。
【０２９８】
【化９８】
2004534774.tif 000123
【０２９９】
（実施例９）
（＋／−）［１０−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メトキシ−３−（メチル−スルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸
【０３００】
【化９９】
2004534774.tif 000124
【０３０１】
段階１：２−メトキシ−４−（メチルスルファニル）ベンズアルデヒド
２−メトキシ−４−（メチルスルファニル）安息香酸メチル１１．４ｇのＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を−７８℃で高撹拌しながら、それに水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（７２ｍＬ、１．５Ｍトルエン溶液）を滴下した。−７８℃で１．２５時間撹拌後、アセトン５ｍＬを加え、次に１Ｎ  ＨＣｌ１５０ｍＬを加えることで反応停止した。混合物をエーテル１５０ｍＬで２回抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲル層で濾過し、濃縮した。
【０３０２】
オキサリルクロライド１３．７ｇのＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、それにＤＭＳＯ１６．９ｇをゆっくり加えた。５分間撹拌後、上記で得られた粗アルコールのＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を加え、混合物を−６０℃で３０分間撹拌し、次にＥｔ３Ｎ５４ｇで処理した。混合物を昇温させて室温とし、１０分間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ１００ｍＬで反応停止した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２２００ｍＬで抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物について、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物９ｇを黄色固体として得た。
【０３０３】
【化１００】
2004534774.tif 000125
【０３０４】
段階２：１−メトキシ−３−（メチルスルファニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−オン
【０３０５】
【化１０１】
2004534774.tif 000126
【０３０６】
２−メトキシ−４−（メチルスルファニル）ベンズアルデヒドを原料として、実施例７の段階３〜４および実施例８の段階２〜４に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０３０７】
【化１０２】
2004534774.tif 000127
【０３０８】
段階３：１−メトキシ−３−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−オン
段階２から得られた生成物０．２ｇ、Ｈ２Ｏ２  １ｍＬおよびＮａ２ＷＯ４（２水和物）０．０５ｇのＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、室温で１時間、５０℃で３０分間撹拌した。溶液を冷却し、濃縮した。残留物をブライン１５ｍＬとＥｔＯＡｃ６０ｍＬとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから洗って、標題化合物０．１８ｇを白色固体として得た。
【０３０９】
【化１０３】
2004534774.tif 000128
【０３１０】
段階４：Ｅ／Ｚ−２−［１−メトキシ−３−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イリデン］酢酸エチル
ホスホノ酢酸トリエチル０．５ｍＬのＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％品）０．１ｇを加えた。１０分間撹拌後、段階３で得られた生成物０．１ｇを加え、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液２０ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃ２０ｍＬで２回抽出した。残留物を、３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．１４ｇを得た。
【０３１１】
【化１０４】
2004534774.tif 000129
【０３１２】
段階５：２−［１−メトキシ−３−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸エチル
段階４で得られた生成物を原料として、実施例１段階７に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０３１３】
【化１０５】
2004534774.tif 000130
【０３１４】
段階６：（＋／−）［１０−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−メトキシ−３−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸
段階５で得られた生成物を原料として、実施例７段階９〜１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０３１５】
【化１０６】
2004534774.tif 000131
【０３１６】
（実施例１０）
（＋／−）［８−アセチル−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸
【０３１７】
【化１０７】
2004534774.tif 000132
【０３１８】
段階１：（＋／−）［８−アセチル−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸メチル
酢酸パラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルアルシン（１２２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物を１０分間超音波処理し、次に脱気した。（＋／−）［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸メチル（実施例７、２３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液および１−エトキシビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（４５１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１００ｍｇ（純度７０％）を淡黄色油状物として得た。それをそのまま用いた。
【０３１９】
段階２：（＋／−）［８−アセチル−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸
段階１のエステル（１００ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１）混合液中の溶液に室温で、１Ｎ  ＬｉＯＨ（水溶液）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＡｃＯＨを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨ（２０：３０：１）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５５ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０３２０】
【化１０８】
2004534774.tif 000133
【０３２１】
（実施例１１）
（＋／−）［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（トリフルオロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０３２２】
【化１０９】
2004534774.tif 000134
【０３２３】
段階１：（＋／−）［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（トリフルオロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
（＋／−）［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸（実施例７、２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に−７８℃で、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（０．７ｍｍｏｌ）と次にｓｅｃ−ＢｕＬｉ（０．８ｍｍｏｌ、１．３Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、トリフルオロ酢酸メチル（３５２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨ（２０：３０：１）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１５０ｍｇを白色固体として得た。
【０３２４】
【化１１０】
2004534774.tif 000135
【０３２５】
（実施例１２）
（＋／−）［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０３２６】
【化１１１】
2004534774.tif 000136
【０３２７】
（＋／−）［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（トリフルオロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸（実施例１１、７８ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に室温で、ＮａＢＨ４５０ｍｇを加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨ（２０：３０：１）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６０ｍｇを白色固体として得た。
【０３２８】
（ジアステレオマーの混合物）
【０３２９】
【化１１２】
2004534774.tif 000137
【０３３０】
（実施例１３）
（＋／−）［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０３３１】
【化１１３】
2004534774.tif 000138
【０３３２】
（＋／−）［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸（実施例７、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に−７８℃で、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（０．２６ｍｍｏｌ）と次に１．３Ｍｓｅｃ−ＢｕＬｉ（０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、過剰のイソブチルアルデヒドを加えた。反応混合物を３０分間かけてゆっくり昇温させて−２０℃とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ＡｃＯＨを０．２％含有する１０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサンで溶離を行うゾルバックス（Zorbax）カラムを用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物４０ｍｇを白色固体として得た。
【０３３３】
（ジアステレオマーの混合物）
【０３３４】
【化１１４】
2004534774.tif 000139
【０３３５】
（実施例１４）
（＋／−）［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（１−ヒドロキシ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０３３６】
【化１１５】
2004534774.tif 000140
【０３３７】
（＋／−）［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸（実施例７、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に−７８℃で、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（０．２６ｍｍｏｌ）と次に１．３Ｍｓｅｃ−ＢｕＬｉ（０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、過剰のアセトアルデヒドを加えた。反応液を−７８℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨ（２０：３０：１）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６５ｍｇを白色固体として得た。
【０３３８】
（ジアステレオマーの混合物）
【０３３９】
【化１１６】
2004534774.tif 000141
【０３４０】
（実施例１５）
（＋／−）［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（１−メトキシ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０３４１】
【化１１７】
2004534774.tif 000142
【０３４２】
段階１：（＋／−）［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
（＋／−）［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸（実施例１４、１００ｍｇ）を、Ｅｔ２Ｏ中にて過剰のＣＨ２Ｎ２を加えることでエステル化した。溶媒除去後、標題エステルを淡黄色固体として定量的に得て、そのまま使用した。
【０３４３】
段階２：（＋／−）［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（１−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
段階１のアルコール（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、ＭｅＩ（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９０ｍｇを白色固体として得た。
【０３４４】
（ジアステレオマーの混合物）
【０３４５】
【化１１８】
2004534774.tif 000143
【０３４６】
段階３：（＋／−）［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（１−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
実施例１０段階２に記載の手順を用いて段階２のエステル（８０ｍｇ）を加水分解して、標題の酸７０ｍｇを白色泡状物として得た。
【０３４７】
ジアステレオマーの混合物
【０３４８】
【化１１９】
2004534774.tif 000144
【０３４９】
（実施例１５Ａ）
［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（１−メトキシ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸（１対のジアステレオマーとして）
段階１：［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
（＋）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸（実施例７Ａ）を原料として、実施例１４に記載の手順に従って標題化合物を製造した。
【０３５０】
段階２：［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（１−メトキシ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階１の生成物を原料とし、実施例１５段階１〜３に記載の方法に従って、２種類のジアステレオマーを得た。それについて、５％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン＋０．２％ＡｃＯＨの混合液で溶離を行うキラルパック（chiralpak）Ａ／Ｄ分取カラムでの分取ＨＰＬＣによって分割を行った。異性体Ａおよび異性体Ｂの両方を、ジアステレオマー過剰＞９５％で白色固体として得た。
【０３５１】
異性体Ａ（極性が低い方の異性体）
【０３５２】
【化１２０】
2004534774.tif 000145
異性体Ｂ（極性が高い方の異性体）
【０３５３】
【化１２１】
2004534774.tif 000146
【０３５４】
（実施例１６）
（＋／−）−［８−アセチル−６−フルオロ−９−（フェニルスルファニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−イル］酢酸
【０３５５】
【化１２２】
2004534774.tif 000147
【０３５６】
段階１：（＋／−）−（８−アセチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２８１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルアルシン（３６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を１０分間超音波処理し、次に脱気した。（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階８、２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液および１−エトキシビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（６５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（純度７０％）を淡黄色油状物として得た。それをそのまま用いた。
【０３５７】
段階２：（＋／−）−［８−アセチル−６−フルオロ−９−（フェニルスルファニル）−２，３−ジヒドロ−１−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
ジフェニルジスルフィド（９３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および段階１のエステル（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を原料として、実施例７段階９に記載の方法に従って、標題化合物を淡黄色泡状物として合成した。
【０３５８】
【化１２３】
2004534774.tif 000148
【０３５９】
段階３：（＋／−）−８−アセチル−６−フルオロ−９−（フェニルスルファニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］−１−イル酢酸
段階２のエステル（２５ｍｇ）を、実施例１０段階２に記載の手順を用いて加水分解して、標題化合物を淡黄色泡状物として得た。
【０３６０】
【化１２４】
2004534774.tif 000149
【０３６１】
（実施例１７）
（＋／−）−［８−アセチル−９−［（３，４−ジクロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０３６２】
【化１２５】
2004534774.tif 000150
【０３６３】
段階１：（＋／−）−［８−アセチル−９−［（３，４−ジクロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
ビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィド（１５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（＋／−）−（８−アセチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例１６段階１、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を原料として、実施例７段階９に記載の方法に従って、標題化合物を淡黄色泡状物として合成した。
【０３６４】
【化１２６】
2004534774.tif 000151
【０３６５】
段階２：（＋／−）−［８−アセチル−９−［（３，４−ジヒドロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階１のエステル（２８ｍｇ）を、実施例１０段階２に記載の手順を用いて加水分解して、標題化合物を淡黄色泡状物として得た。
【０３６６】
【化１２７】
2004534774.tif 000152
【０３６７】
（実施例１８）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０３６８】
【化１２８】
2004534774.tif 000153
【０３６９】
段階１：（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸（実施例１２，２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、オイル中６０％品）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、ヨウ化メチル（５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、それをそのまま用いた。
【０３７０】
段階２：（＋／−）−［９−（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階１のエステル（３０ｍｇ）を、実施例１０段階２に記載の手順を用いて加水分解して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３７１】
（ジアステレオマーの混合物）
【０３７２】
【化１２９】
2004534774.tif 000154
【０３７３】
（実施例１９）
［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（１−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０３７４】
【化１３０】
2004534774.tif 000155
【０３７５】
（＋）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸（実施例７Ａ、７００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１．９ｍｍｏｌ）と次に１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉのヘキサン溶液（３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７８℃で２分間撹拌し、過剰のプロピオンアルデヒドを加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、昇温させて室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨ（２０：３０：１）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３７６】
（２つのジアステレオマーの混合物）
【０３７７】
【化１３１】
2004534774.tif 000156
【０３７８】
（実施例２０）
［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（１−メトキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０３７９】
【化１３２】
2004534774.tif 000157
【０３８０】
段階１：［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（１−メトキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル酢酸メチル
（［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（１−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸（実施例１９、２つのジアステレオマーの混合物、５２５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、ヨウ化メチル（１．０２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０：７０）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。
【０３８１】
（２つのジアステレオマーの混合物）
【０３８２】
【化１３３】
2004534774.tif 000158
2004534774.tif 000159
【０３８３】
段階２：［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−（１−メトキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階１のエステル（５４０ｍｇ）を実施例１０段階２に記載の手順を用いて加水分解して、標題化合物（２つのジアステレオマーの混合物）を黄色シロップとして得た。その２つのジアステレオマーを、５％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン＋０．２％ＡｃＯＨの混合物で溶離を行うキラルパックＡ／Ｄ分取カラムでの分取ＨＰＬＣによって分離して、異性体Ａ（極性が低い方の異性体）および異性体Ｂ（極性が高い方の異性体）を白色泡状物として得た。
【０３８４】
異性体Ａ
【０３８５】
【化１３４】
2004534774.tif 000160
異性体Ｂ
【０３８６】
【化１３５】
2004534774.tif 000161
【０３８７】
（実施例２１）
［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−８−［１−（メチル−スルファニル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０３８８】
【化１３６】
2004534774.tif 000162
【０３８９】
［９−［（４−クロロフェニル）−スルファニル］−６−フルオロ−８−（１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸（実施例１５Ａ段階１、４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に０℃でメタンチオールを吹き込み、ヨウ化亜鉛（５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、５％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン＋０．２％ＡｃＯＨの混合物を溶離液として用いるＣ１８ゾルバックスカラムでの分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を白色固体泡状物として得た。
【０３９０】
ジアステレオマーの混合物
【０３９１】
【化１３７】
2004534774.tif 000163
【０３９２】
（実施例２２）
（＋／−）−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−メトキシ−８−（メチル−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０３９３】
【化１３８】
2004534774.tif 000164
【０３９４】
段階１：２−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド
１５℃水浴に入れた２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（５０ｇ、２４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（８８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に２時間還流撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮・乾固させて、第２の固体取得物を得た。両方の取得物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに取った。Ｈ２Ｏで洗浄後、有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去してオフホワイト固体を得た（５２．２ｇ）。
【０３９５】
段階２：（２Ｚ）−２−アジド−３−（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−プロペン酸メチル
段階１からのアルデヒド（２５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を調製し、アジド酢酸メチル（５３ｇ）（Synth. Commun. 675 (1991)）を加えた。得られた溶液を、３０分間かけて−１０℃（内部プローブ）とした２５％（重量基準）ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）に加えた。次に、混合物を０℃で３時間撹拌し、そして低温室中で氷浴に入れて終夜撹拌した。懸濁液を氷水およびＮＨ４Ｃｌの混合物に投入し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒留去した。粗取得物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、シリカゲル層で濾過した。留去後、溶媒を１：５Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで撹拌して、濾過後に黄色固体２５．３ｇを得た。
【０３９６】
段階３：４−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
還流キシレン（１０ｍＬ）に対して、段階２のアジド化合物（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のキシレン（１０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。添加完了後、加熱をさらに５分間続け、その後混合物を冷却して室温とし、最後に０℃として３０分間経過させた。生成物を濾取し、ヘキサンで洗浄した。オフホワイト固体（０．８ｇ）を得た。
【０３９７】
段階４：８−ブロモ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン
段階３からのエステル（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に室温で、１Ｍカリウムｔ−ブトキシド（１．７６ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、アクリル酸メチル（０．３２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間還流させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止し、生成物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去した。中間体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁させ、濃縮し、ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。２時間加熱還流後、混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＨ２Ｏで洗浄してから、脱水させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および減圧下での溶媒除去した後に、生成物を１：２ＥｔＯＡｃ：ヘキサンとともに撹拌して、黄褐色固体（０．４ｇ）を得た。
【０３９８】
段階５：（８−ブロモ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル
段階４からのケトン（０．４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（０．７ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）およびＺｎ／Ｃｕカップル（０．４６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物を、超音波浴中で４５分間懸濁させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを加え、懸濁液をセライト層で濾過した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、得られた中間体をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶かした。その溶液を、室温のＨ２Ｏ浴に入ったＴＭＳＣｌ（０．８ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．９５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中混合物を撹拌したものに加えた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液および亜硫酸ナトリウムを加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して淡黄色固体（０．４０ｇ）を得た。
【０３９９】
段階６：｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル
ビス（４−クロロフェニル）ジスルフィド（０．５９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に室温で、ＳＯ２Ｃｌ２（０．１２ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２５分間撹拌後、その黄色溶液の８０％を、段階５からのインドール（０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、生成物を１：１Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、１：５ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（収量＝０．３７ｇ）。
【０４００】
段階７：［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−メトキシ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
段階６からの生成物（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＮａＳＯ２Ｍｅ（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）中脱気懸濁液を、１３０℃で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をシリカゲル層で濾過した。濾液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去した。残留物を、１：２および１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色固体（２３ｍｇ）を得た。
【０４０１】
段階８：［９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−メトキシ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階７からのエステル（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に室温で、１Ｍ  ＬｉＯＨ（０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４．５時間撹拌後、ＨＯＡｃ（１０滴）を加え、溶媒を留去した。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに取り、有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒留去後、得られた固体を１：５ＥｔＯＡｃ：ヘキサンとともに撹拌して、ベージュ固体（２０ｍｇ）を得た。
【０４０２】
【化１３９】
2004534774.tif 000165
【０４０３】
（実施例２３）
（＋／−）−［６−（ベンジルオキシ）−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−８−（メチル−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０４０４】
【化１４０】
2004534774.tif 000166
【０４０５】
段階１：［６−メトキシ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］−インドール−１−イル］酢酸メチル
実施例２２段階７と同様にして、標題化合物を実施例２２段階５の臭化物から製造した。
【０４０６】
段階２：［６−ヒドロキシ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］−インドール−１−イル］酢酸メチル
段階１からのメチルエステル（０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に０℃で、１Ｍ  ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２（５．２１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を５５分間かけて加えた。暗色ガム状懸濁液を室温として２．５時間経過させた。ＭｅＯＨ（約５ｍＬ）を−７８℃で加え、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。冷却浴を外し、混合物を３０分間撹拌した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＨ２Ｏで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ４）、濾過および溶媒留去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：２、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、明褐色固体（０．１９ｇ）を得た。
【０４０７】
段階３：［６−（ベンジルオキシ）−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
段階２からのアルコール（０．１９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．１０ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に０℃で、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＨ２Ｏを加えた。生成物を１：１ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ４）、濾過および溶媒除去後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：２ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、黄褐色泡状物（０．２３ｇ）を得た。
【０４０８】
段階４：［６−（ベンジルオキシ）−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−８−（メチル−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
実施例２２段階６と同様にして、標題化合物を段階３のベンジルエーテルから製造した。
【０４０９】
段階５：［６−（ベンジルオキシ）−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−８−（メチル−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
実施例２２段階８と同様にして、標題化合物を段階４のエステルから製造した。
【０４１０】
【化１４１】
2004534774.tif 000167
【０４１１】
（実施例２４）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−（メチルスルホニル）−６−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０４１２】
【化１４２】
2004534774.tif 000168
【０４１３】
段階１：２−ブロモ−４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド
２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ナトリウムチオメトキシド（８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して５０℃とし、１時間経過させた。冷却後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、それをそのまま用いた。
【０４１４】
段階２：（＋／−）−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−（メチルスルホニル）−６−メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
２−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒドに変えて段階１の化合物を用いて、実施例２２段階２〜８の手順に従って標題化合物を得た。
【０４１５】
【化１４３】
2004534774.tif 000169
【０４１６】
（実施例２５）
（＋／−）−［９−［４−クロロフェニル）チオ］−８−イソプロピル−６−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０４１７】
【化１４４】
2004534774.tif 000170
【０４１８】
段階１：［８−ブロモ−６−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
［８−ブロモ−６−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ（１，２−ａ）インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例２２段階５の手順に従って製造、５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＷＯ４（２６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と次にＨ２Ｏ２３０％（１．６ｍＬ）をゆっくり加えた。５分後、Ｈ２Ｏを加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃとともに撹拌して、濾過後に標題化合物（３００ｍｇ）を得た。
【０４１９】
段階２：［８−イソプロペニル−６−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
５５℃での発熱を維持するように、Ｍｇ（１２６ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ４ｍＬ中）および微量のヨウ素にα−ブロモプロペン（５１４μＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加え少量ずつ加えた。混合物を加熱し、３０分間撹拌した。乾燥ＺｎＢｒ２（１．１６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中混合物を加え、混合物を５５℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍｇ）を加え、さらに５分後にＣｕＩ（７ｍｇ）を加えた。段階１の生成物（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を加熱して７５℃として１５分間経過させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
【０４２０】
段階３：［８−イソプロピル−６−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
段階２の生成物（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ１０％（４０ｍｇ）を加えた。混合物をパール水素化装置で約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）にて４５分間水素化し、セライト層で濾過し、濾液を溶媒留去・乾固させ、そのまま次の段階で用いた。
【０４２１】
段階４：［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−イソプロピル−６−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
４，４′−ジクロロジフェニルジスルフィド（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（２５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２５分間撹拌し、その黄色溶液を段階３の生成物（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
【０４２２】
段階５：［９−［４−クロロフェニル）チオ］−８−イソプロピル−６−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階４のエステル（１４０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３／１）混合液中の溶液に室温で、１Ｍ  ＬｉＯＨ（水溶液）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＡｃＯＨを加え、溶媒を留去した。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに取り、有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去した。残留物を、１％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１００ｍｇを得た。
【０４２３】
【化１４５】
2004534774.tif 000171
【０４２４】
（実施例２６）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−イソプロポキシ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０４２５】
【化１４６】
2004534774.tif 000172
【０４２６】
段階１：［６−イソプロピル−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
［６−ヒドロキシ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例２３段階２、１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に室温で、２−ヨードプロパン（３００μＬ、３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
【０４２７】
段階２：９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−イソプロポキシ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
段階１の化合物（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を用い、実施例２５段階４の手順に従って標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
【０４２８】
段階３：９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−イソプロポキシ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階２のエステル（７０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１）混合液中溶液に室温で、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ＡｃＯＨを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、１％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６０ｍｇを得た。
【０４２９】
【化１４７】
2004534774.tif 000173
【０４３０】
（実施例２７）
（＋／−）−｛６−（ベンジルオキシ）−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０４３１】
【化１４８】
2004534774.tif 000174
【０４３２】
段階１：（８−イソプロペニル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル
微量のＩ２を加えたＴＨＦ（４ｍＬ）中のＭｇ（１４３ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）に、α−ブロモプロペン（５８３μＬ）を、６０℃の発熱を維持するように加えた。３０分後、ＺｎＢｒ２（１．３１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を５５℃で１時間加熱し、冷却して室温とし、（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｇ）を加え、次にＣｕＩ（１８．５ｍｇ）を加えた。５分後、（８−ブロモ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例２２段階５、２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を加え、混合物を１時間還流させ、冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
【０４３３】
段階２：（８−イソプロピル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル
段階１の化合物（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ１０％（１００ｍｇ）を加えた。混合物を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）にてパールの水素化装置で４５分間水素化し、セライト層で濾過した。濾液を溶媒留去・乾固させ、そのまま次の段階で用いた（１７０ｍｇ）。
【０４３４】
段階３：（６−ヒドロキシ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル
段階２の生成物（１７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に０℃で、ＢＢｒ３の１．０Ｍ塩化メチレン溶液（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加え、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１３０ｍｇ）。
【０４３５】
段階４：［６−（ベンジルオキシ）−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階３の化合物（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に０℃で、臭化ベンジル（１００ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
【０４３６】
段階５：｛６−（ベンジルオキシ）−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル
段階４の化合物（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を用いて、実施例２５段階４の手順に従って標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
【０４３７】
段階６：（＋／−）−｛６−（ベンジルオキシ）−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階５のエステル１００ｍｇのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３／１）混合液中溶液に室温で、ＬｉＯＨ水溶液１．０１ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＡｃＯＨを加え、溶媒を留去した。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに取り、有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去した。残留物を、１％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７０ｍｇを得た。
【０４３８】
【化１４９】
2004534774.tif 000175
【０４３９】
（実施例２８）
（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−イソプロピル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０４４０】
【化１５０】
2004534774.tif 000176
【０４４１】
実施例２段階５の生成物を用い、実施例２７段階１、２、５および６の手順に従って、標題化合物を得た。
【０４４２】
【化１５１】
2004534774.tif 000177
【０４４３】
（実施例２９）
（＋／−）−［６−（４−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０４４４】
【化１５２】
2004534774.tif 000178
【０４４５】
段階１：（８−（メチルスルホニル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
［６−ヒドロキシ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例２３段階２、７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に０℃で、ピリジン（２８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）と次にＴｆ２Ｏ（７７μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（６３ｍｇ）を得た。
【０４４６】
段階２：（９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−（メチルスルホニル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
段階１の化合物（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を用い、実施例２５段階４の手順に従って、標題化合物（５３ｍｇ）を得た。
【０４４７】
段階３：［６−（４−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
段階２の化合物（５３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のトルエン／ＥｔＯＨ３：１混合液（４ｍＬ）溶液に、４−クロロフェニルボロン酸（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
【０４４８】
段階４：［６−（４−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階３の生成物（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を原料として、実施例２５段階５に記載の手順に従って、標題化合物（３５ｍｇ）を合成した。
【０４４９】
【化１５３】
2004534774.tif 000179
【０４５０】
（実施例３０）
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０４５１】
【化１５４】
2004534774.tif 000180
【０４５２】
段階１：２−ブロモ−４−ヨード−１−メチルベンゼン
３−ブロモ−４−メチルアニリン（４０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）、硫酸（３６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９００ｍＬ）の混合物を０℃で高撹拌しながら、それにＮａＮＯ２溶液（Ｈ２Ｏ８０ｍＬ中１６．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、ヨウ化カリウム溶液（Ｈ２Ｏ１６０ｍＬ中６４ｇ、３８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で８時間撹拌した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル層で濾過し、濃縮して、標題化合物６０ｇを赤色様シロップとして得た。それをそのまま用いた。
【０４５３】
段階２：（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
２−ブロモ−４−ヨード−１−メチルベンゼンを原料として、実施例７段階１〜１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０４５４】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５６０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５５】
（実施例３１）
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０４５６】
【化１５５】
2004534774.tif 000181
【０４５７】
段階１：（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル（実施例３０、２．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（１．２７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４３ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２を混合物に２分間吹き込んだ。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体１．６ｇを得た。
【０４５８】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
段階２：（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
段階１の化合物を、実施例７段階１０に記載の手順に従って加水分解して、標題化合物を得た。
【０４６０】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６０．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６１】
（実施例３２）
（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０４６２】
【化１５６】
2004534774.tif 000182
【０４６３】
段階１：（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル（実施例３１段階１、２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、アジドトリブチルスズ（２７９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応液を２時間撹拌し、濃縮した。残留物をアセトン／ヘキサン１：２で洗って、標題化合物１６０ｍｇを白色固体として得た。それをそのまま用いた。
【０４６４】
段階２：（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階１の生成物（１６０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、０℃で過剰のＣＨ２Ｎ２によって処理した。反応混合物を５分間撹拌し、溶媒を除去した。残留物を、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物のメチルエステル１３０ｍｇを得た。それを実施例７段階１０に記載の手順に従って加水分解して標題化合物を得た。
【０４６５】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１７．８（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６６】
（実施例３３）
（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０４６７】
【化１５７】
2004534774.tif 000183
【０４６８】
実施例３２の段階２から、（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチルを白色固体として単離し、実施例７段階１０に記載の手順に従って加水分解した。
【０４６９】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４７０】
（実施例３４）
（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０４７１】
【化１５８】
2004534774.tif 000184
【０４７２】
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例３０参照、１４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピロール（１１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物のメチルエステルを得た。それを実施例７段階１０に記載の手順に従って加水分解した。
【０４７３】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１３．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０４７４】
（実施例３５）
（＋／−）−｛８−アセチル−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０４７５】
【化１５９】
2004534774.tif 000185
【０４７６】
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例３１段階１）を原料として、実施例１０段階１および２に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０４７７】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２３．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０４７８】
（実施例３６）
（＋／−）−［８−アセチル−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０４７９】
【化１６０】
2004534774.tif 000186
【０４８０】
段階１：（＋／−）−［８−アセチル−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例３２）を原料として、実施例１０段階１および２に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０４８１】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７９．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４８２】
（実施例３７）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０４８３】
【化１６１】
2004534774.tif 000187
【０４８４】
段階１：（＋／−）−［６−フルオロ−８−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
（＋／−）−［８−（メチルチオ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸（実施例７Ａ段階１、４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、次にｎ−ＢｕＬｉ（２．６ｍｍｏｌ、１．６Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、過剰のメチルジスルフィド（３００ｍｇ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１５分間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＴＨＦに溶かし、溶液を冷却して０℃とし、過剰のＣＨ２Ｎ２で処理した。反応混合物を５分間撹拌し、溶媒を除去して、標題化合物３８０ｍｇを淡黄色シロップとして得た。それをそのまま用いた。
【０４８５】
段階２：（＋／−）−［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
段階１の化合物（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に室温で、タングステン酸ナトリウム・２水和物（２２５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２（１．４ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、過剰のジメチルスルフィドを加えた。溶媒を除去し、残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３００ｍｇを淡黄色油状物として得た。
【０４８６】
段階３：（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階２の化合物を原料として、実施例７段階９および１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０４８７】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５１．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４８８】
（実施例３７Ａ）
［（１Ｒ）−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階１：［（１Ｒ）−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
０．２％ＡｃＯＨを含む３５％ｉＰｒＯＨ／ヘキサンで溶離を行うキラルパックＡ／Ｄ分取カラムでの分取ＨＰＬＣによって、ラセミ体の（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸から標題化合物を単離した。標題化合物は、相対的に保持時間が短い（極性が低い）エナンチオマーとして確認された。
【０４８９】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５１．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４９０】
（実施例３８）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０４９１】
【化１６２】
2004534774.tif 000188
【０４９２】
段階１：（＋／−）−［８−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
メチルジスルフィドに代えてエチルジスルフィド（３００ｍｇ）を用い、実施例３７段階１に記載の手順に従って、標題化合物４５０ｍｇを淡黄色シロップとして得て、それをそのまま用いた。
【０４９３】
段階２：（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−（エチルスルホニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階１の化合物を原料として、実施例３７段階２および実施例７段階９および１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０４９４】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６５．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４９５】
（実施例３９）
［（１Ｒ）−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０４９６】
【化１６３】
2004534774.tif 000189
【０４９７】
段階１：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］アセチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０４９８】
【化１６４】
2004534774.tif 000190
【０４９９】
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−（｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝アセチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例７Ａ段階３、２３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピロール（２１１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、９０℃で４時間撹拌した。反応液を１Ｎ  ＨＣｌに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２４０ｍｇを橙赤色油状物として得た。
【０５００】
段階２：［（１Ｒ）−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階１の化合物を原料として、実施例７Ａ段階４に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０５０１】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５３．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５０２】
（実施例４０）
｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０５０３】
【化１６５】
2004534774.tif 000191
【０５０４】
［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸（実施例１９、３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）およびトリエチルシラン（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を除去した。残留物を、ＡｃＯＨを１％含む４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１０ｍｇを白色泡状物として得た。
【０５０５】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５０６】
（実施例４１）
（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０５０７】
【化１６６】
2004534774.tif 000192
【０５０８】
段階１：（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸（８５ｍｇ）のＴＨＦ溶液に０℃で、過剰のＣＨ２Ｎ２を加えた。反応液を５分間撹拌し、溶媒を除去して、標題化合物８５ｍｇを淡黄色油状物として得た。それをそのまま使用した。
【０５０９】
段階２：（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−エチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（１−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例１４参照、８５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）およびトリエチルシラン（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を除去した。残留物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７０ｍｇを白色泡状物として得た。それを実施例７段階１０に記載の手順に従って加水分解した。
【０５１０】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）４０２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５１１】
（実施例４２）
（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−イソプロペニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０５１２】
【化１６７】
2004534774.tif 000193
【０５１３】
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリブチル（イソプロペニル）スタンナン（２８５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、９０℃で４時間撹拌した。反応液を１Ｎ  ＨＣｌに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−イソプロペニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチルを得た。それを実施例７段階１０に記載の手順に従って加水分解した。
【０５１４】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１４．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５１５】
（実施例４３）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０５１６】
【化１６８】
2004534774.tif 000194
【０５１７】
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル（実施例７段階９、２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール（２３９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を原料として、実施例４２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０５１８】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５４．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５１９】
（実施例４４）
（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０５２０】
【化１６９】
2004534774.tif 000195
【０５２１】
段階１：（＋／−）−（６−フルオロ−８−イソプロペニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル
ブロモ（イソプロペニル）マグネシウム（２１．５ｍｍｏｌ、４．２Ｍ  ＴＨＦ溶液）に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした臭化亜鉛（４．８４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌し、冷却して室温とし、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１１２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２分間撹拌し、（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル（実施例７段階８、１ｇ、３．１ｍｍｏｌのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液）を加えた。反応混合物を５５℃で２時間撹拌し、冷却して室温とし、１Ｎ  ＨＣｌに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６００ｍｇを淡黄色油状物として得た。
【０５２２】
段階２：（＋／−）−（６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル
段階１の化合物（６００ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％）１００ｍｇのＥｔＯＨ（７ｍＬ）中混合物を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ２下にて１時間振盪した。混合物を、ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲル層で濾過し、濾液を濃縮して標題化合物６００ｍｇを淡黄色油状物として得た。
【０５２３】
段階３：（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
段階２の化合物を原料として、実施例７段階９および１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０５２４】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１６．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５２５】
（実施例４４Ａ）
｛（１Ｒ）−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
段階１：｛（１Ｒ）−６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル
［（１Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸（実施例６２Ａ段階１から）をＣＨ２Ｎ２付加によって［（１Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチルに変換したものを原料として、実施例４４段階１および２に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０５２６】
段階２：｛（１Ｒ）−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
段階１の化合物を原料として、実施例７段階９および１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０５２７】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１６．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５２８】
（実施例４５）
（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−シクロペント−１−エン−１−イル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０５２９】
【化１７０】
2004534774.tif 000196
【０５３０】
トリブチル（シクロペント−１−エン−１イル）スタンナンを原料として、実施例４２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０５３１】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４０．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３２】
（実施例４６）
（＋／−）−（Ｚ／Ｅ）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−［１−エチルプロプ−１−エンイル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０５３３】
【化１７１】
2004534774.tif 000197
【０５３４】
（＋／−）−｛８−ブロモ−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および（Ｚ／Ｅ）−トリブチル［１−エチルプロプ−１−エンイル］スタンナン（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を原料として、実施例４２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０５３５】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４２．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３６】
（実施例４７）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−（１−エチルプロピル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０５３７】
【化１７２】
2004534774.tif 000198
【０５３８】
段階１：（＋／−）−［８−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸（実施例７Ａ段階１、５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（１．９ｍｍｏｌ）を加え、次にｎ−ＢｕＬｉ（４．８ｍｍｏｌ、１．６Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、過剰の３−ペンタノン（７００ｍｇ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１５分間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを加え、分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＴＨＦに溶かし、溶液を冷却して０℃とし、過剰のＣＨ２Ｎ２で処理した。反応混合物を５分間撹拌し、溶媒を除去して、標題化合物約３０％と（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル７０％を含む黄色油状物４８０ｍｇを得た。それをそのまま用いた。
【０５３９】
段階２：（＋／−）−［８−（１−エチルプロピル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
段階１（４８０ｍｇ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）およびトリエチルシラン（０．６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を除去した。残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１４０ｍｇを無色油状物として得た。
【０５４０】
段階３：（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−（１−エチルプロピル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階２の化合物を原料として、実施例７段階９および１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０５４１】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４４．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４２】
（実施例４８）
（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−シクロペンチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０５４３】
【化１７３】
2004534774.tif 000199
【０５４４】
段階１：（＋／−）−（８−シクロペント−１−エン−１−イル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル
（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階８、３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびトリブチル（シクロペント−１−エン−１−イル）スタンナンを原料として、実施例４２に記載の方法に従って、標題化合物（１５０ｍｇ）を淡黄色油状物として合成した。
【０５４５】
段階２：（＋／−）−（８−シクロペンチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル
段階１の化合物（１５０ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％）７０ｍｇのＥｔＯＨ（７ｍＬ）中混合物を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ２下に１２時間振盪した。混合物を、ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲル層で濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９０ｍｇを黄色油状物として得た。
【０５４６】
段階３：（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−シクロペンチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
段階２の化合物を原料として、実施例７段階９および１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０５４７】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４８】
（実施例４９）
（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０５４９】
【化１７４】
2004534774.tif 000200
【０５５０】
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリブチル（フェニル）スタンナンを原料として、実施例４２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０５５１】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５０．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０５５２】
（実施例５０）
（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−チエン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０５５３】
【化１７５】
2004534774.tif 000201
【０５５４】
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチルおよびトリブチル（チエン−２−イル）スタンナンを原料として、実施例４２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０５５５】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５５６】
（実施例５１）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（３−メチルチエン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０５５７】
【化１７６】
2004534774.tif 000202
【０５５８】
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチルおよびトリブチル（３−メチルチエン−２−イル）スタンナンを原料として、実施例４２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０５５９】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７０．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６０】
（実施例５２）
（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０５６１】
【化１７７】
2004534774.tif 000203
【０５６２】
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチルおよびトリブチル（ビニル）スタンナンを原料として、実施例４２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０５６３】
【化１７８】
2004534774.tif 000204
【０５６４】
（実施例５３）
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０５６５】
【化１７９】
2004534774.tif 000205
【０５６６】
｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル（実施例３０参照、２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スタンナン（１６６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、室温で１２時間撹拌した。反応液を１Ｎ  ＨＣｌに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチルを得た。それを実施例７段階１０に記載の手順に従って加水分解した。
【０５６７】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６０．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６８】
（実施例５４）
（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０５６９】
【化１８０】
2004534774.tif 000206
【０５７０】
段階１：（＋／−）−｛６−フルオロ−８−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル
（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に−７８℃で、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、次にｎ−ＢｕＬｉ（３ｍｍｏｌ、１．６Ｍ溶液）を加えた。反応液を−７８℃で５分間撹拌し、過剰の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロアセトン（７００ｍｇ）を加えた。反応液を昇温させて−４０℃とし、１５分間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを加え、分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＴＨＦに溶かし、溶液を冷却して０℃とし、過剰のＣＨ２Ｎ２で処理した。反応液を５分間撹拌し、溶媒を除去した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１８０ｍｇを無色油状物として得た。
【０５７１】
段階２：（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
段階１の化合物を原料として、実施例７段階９および１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０５７２】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４０．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５７３】
（実施例５５）
（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０５７４】
【化１８１】
2004534774.tif 000207
【０５７５】
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチルおよびトリブチル（チエン−３−イル）スタンナンを原料として、実施例４２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０５７６】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５５．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５７７】
（実施例５６）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−シクロプロピル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０５７８】
【化１８２】
2004534774.tif 000208
【０５７９】
段階１：（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル（実施例５３、１００ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＣＨ２Ｎ２（過剰）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、試薬追加を２回繰り返した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲル層で濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９０ｍｇを白色泡状物として得た。
【０５８０】
段階２：（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−シクロプロピル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階１の化合物を原料として、実施例４２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０５８１】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７５．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８２】
（実施例５７）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０５８３】
【化１８３】
2004534774.tif 000209
【０５８４】
（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例３２参照）および１−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピロールを原料として、実施例４２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０５８５】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１７．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８６】
（実施例５８）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−８−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０５８７】
【化１８４】
2004534774.tif 000210
【０５８８】
（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチルおよびトリブチル（フェニル）スタンナンを原料として、実施例４２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０５８９】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１４．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０５９０】
（実施例５９）
（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０５９１】
【化１８５】
2004534774.tif 000211
【０５９２】
段階１：（＋／−）−（６−フルオロ−８−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル
（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階８、３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（１２２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スタンナン（４７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、６０℃で１２時間撹拌した。反応液を１Ｎ  ＨＣｌに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２００ｍｇを黄色油状物として得た。
【０５９３】
段階２：（＋／−）−（８−ビニル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル
段階１の化合物（１００ｍｇ）を原料として、実施例５６段階１に記載の手順に従って、標題化合物（７０ｍｇ、無色油状物）を合成した。
【０５９４】
段階３：（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
段階２の化合物を原料として、実施例７段階９および１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０５９５】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１４．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０５９６】
（実施例６０）
（＋／−）−［８−ブロモ−９−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０５９７】
【化１８６】
2004534774.tif 000212
【０５９８】
段階１：（＋／−）−［８−ブロモ−９−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
トリフルオロ酢酸（７９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１６１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中混合物に０℃で、（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階８、１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアルデヒド（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中混合物を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１５５ｍｇを得た。
【０５９９】
段階２：（＋／−）−［８−ブロモ−９−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階１の化合物を原料として、実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０６００】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３６．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０６０１】
（実施例６１）
（＋／−）−［９−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０６０２】
【化１８７】
2004534774.tif 000213
【０６０３】
段階１：（＋／−）−［８−ブロモ−９−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
三塩化アルミニウム（１．９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）懸濁液に室温で、４−クロロベンゾイルクロライド（２．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階８、１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を７５℃で４時間撹拌し、冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌの混合物に投入した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．５ｇを薄い黄色固体として得た。
【０６０４】
段階２：（＋／−）−［９−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階１の化合物（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（４ｍＬ）溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（１１３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（２０９ｍｇ、１．１ｍｏｍｌ）を加えた。混合物を脱気し、１３０℃で３時間撹拌し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲル層で濾過した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して（＋／−）−［９−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチルを得た。それを実施例７段階１０に記載の手順に従って加水分解した。
【０６０５】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０６０６】
（実施例６２）
（＋／−）−［９−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０６０７】
【化１８８】
2004534774.tif 000214
【０６０８】
（＋／−）−［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例３７段階２）を原料として、実施例６０段階１および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０６０９】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３４．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０６１０】
（実施例６２Ａ）
［（１Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０６１１】
【化１８９】
2004534774.tif 000215
【０６１２】
段階１：［（１Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸（実施例７Ａ段階１）を、ＡｃＯＨを０．２％含有する５％ｉＰｒＯＨ／ヘキサンで溶離を行うキラルパックＡ／Ｄ分取カラムでの分取ＨＰＬＣによって分割した。極性が低い方の異性体（保持時間が短い方）が、［（１Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸と同定された。
【０６１３】
段階２：［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
段階１の化合物を原料として、実施例３７段階１および２に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０６１４】
段階３：［（１Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階２の化合物を原料として、実施例６０段階１および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０６１５】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６１６】
（実施例６３）
（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−［２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０６１７】
【化１９０】
2004534774.tif 000216
【０６１８】
段階１：（＋／−）−｛６−フルオロ−８−［２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル
（＋／−）−｛６−フルオロ−８−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル（実施例５４段階１、１１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１１４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌し、溶離液を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするシリカゲル層で濾過し、濾液を濃縮して標題化合物１００ｍｇを得た。それをそのまま用いた。
【０６１９】
段階２：（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−［２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
段階１の化合物を原料として、実施例７段階９および１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０６２０】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５４．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２１】
（実施例６４）
（＋／−）−［９−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０６２２】
【化１９１】
2004534774.tif 000217
【０６２３】
（＋／−）−（６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル（実施例４４段階１）を原料として、実施例７段階９および１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０６２４】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２５】
（実施例６５）
（＋／−）−［９−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０６２６】
【化１９２】
2004534774.tif 000218
【０６２７】
（＋／−）−［８−ブロモ−９−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル（実施例６９）および１−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピロールを原料として、実施例４２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０６２８】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４９．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２９】
（実施例６６）
（＋／−）−［９−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０６３０】
【化１９３】
2004534774.tif 000219
【０６３１】
（＋／−）−（６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル（実施例４４段階２）を原料として、実施例６０段階１および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０６３２】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０６３３】
（実施例６７）
［（１Ｒ）−９−（２，４−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０６３４】
【化１９４】
2004534774.tif 000220
【０６３５】
［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル（実施例６２Ａ段階２、１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロベンズアルデヒド（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を原料として、実施例６０段階１および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０６３６】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６９．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０６３７】
（実施例６８）
［（１Ｒ）−９−（２，６−ジクロロベンジル）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０６３８】
【化１９５】
2004534774.tif 000221
【０６３９】
［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル（実施例６２Ａ段階２、６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロベンズアルデヒド（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例６０段階１および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０６４０】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７０．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０６４１】
（実施例６９）
（＋／−）−［８−ブロモ−９−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０６４２】
【化１９６】
2004534774.tif 000222
【０６４３】
（＋／−）−［８−ブロモ−９−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例６１段階１）を原料として、実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０６４４】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４９．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０６４５】
（実施例７０）
（＋／−）−［９−（４−クロロベンゾイル）−８−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０６４６】
【化１９７】
2004534774.tif 000223
【０６４７】
（＋／−）−［８−ブロモ−９−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例６１段階１）を原料として、実施例５９段階１および２ならびに実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０６４８】
【化１９８】
2004534774.tif 000224
【０６４９】
（実施例７１）
（＋／−）−［９−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−８−（１−メトキシプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０６５０】
【化１９９】
2004534774.tif 000225
【０６５１】
（＋／−）−［８−ブロモ−９−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸（実施例６９）を原料として、実施例１９段階１、実施例２０段階１および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０６５２】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６５３】
（実施例７２）
（＋／−）−［９−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−８−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０６５４】
【化２００】
2004534774.tif 000226
【０６５５】
（＋／−）−［８−ブロモ−９−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例６１段階１、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリブチル（フェニル）スタンナン（１２１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を原料として、実施例４２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０６５６】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４６．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０６５７】
（実施例７３）
（＋／−）−［９−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−８−チエン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０６５８】
【化２０１】
2004534774.tif 000227
【０６５９】
（＋／−）−［８−ブロモ−９−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチルおよびトリブチル（チエン−２−イル）スタンナンを原料として、実施例４２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０６６０】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０６６１】
（実施例７４）
（＋／−）−［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−（２，４，６−トリクロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０６６２】
【化２０２】
2004534774.tif 000228
【０６６３】
段階１：（＋／−）−［８−ブロモ−６−フルオロ−９−（２，４，６−トリクロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階８、３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンズアルデヒド（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例６０段階１に記載の手順に従って、標題化合物（３５０ｍｇ）を合成した。
【０６６４】
段階２：（＋／−）−［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−（２，４，６−トリクロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階１の化合物を原料として、実施例６１段階２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０６６５】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０４．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０６６６】
（実施例７５）
（＋／−）−｛６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−［（２，４，５−トリクロロフェニル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０６６７】
【化２０３】
2004534774.tif 000229
【０６６８】
段階１：（＋／−）−｛８−ブロモ−６−フルオロ−９−［（２，４，５−トリクロロフェニル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
ビス（２，４，５−トリクロロフェニル）ジスルフィド（６３８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階８、３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を原料として、実施例７段階９に記載の手順に従って、標題化合物（７０ｍｇ）を合成した。
【０６６９】
段階２：（＋／−）−｛６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−［（２，４，５−トリクロロフェニル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
段階１の化合物を原料として、実施例６１段階２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０６７０】
【化２０４】
2004534774.tif 000230
【０６７１】
（実施例７６）
（＋／−）−｛９−（１，１′−ビフェニル−４−イルカルボニル）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０６７２】
【化２０５】
2004534774.tif 000231
【０６７３】
４−ビフェニルカルボニルクロライド（７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および（＋／−）−［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を原料として、実施例６１および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０６７４】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９０．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０６７５】
（実施例７７）
（＋／−）−［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−（２−ナフトイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０６７６】
【化２０６】
2004534774.tif 000232
【０６７７】
段階１：（＋／−）−［８−ブロモ−６−フルオロ−９−（２−ナフトイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
２−ナフトイルクロライド（３４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階８、２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を原料として、実施例６１段階１に記載の手順に従って、標題化合物（２５０ｍｇ、淡黄色固体）を合成した。
【０６７８】
段階２：（＋／−）−［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−（２−ナフトイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階１の化合物（１９０ｍｇ、０ｐ４ｍｍｏｌ）を原料として、実施例６１段階２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０６７９】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６８０】
（実施例７８）
（＋／−）−［８−ブロモ−６−フルオロ−９−（２−ナフトイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０６８１】
【化２０７】
2004534774.tif 000233
【０６８２】
（＋／−）−［８−ブロモ−６−フルオロ−９−（２−ナフトイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例７７段階１）を原料として、実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０６８３】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６４．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０６８４】
（実施例７９）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０６８５】
【化２０８】
2004534774.tif 000234
【０６８６】
段階１：（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール
４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−３０℃で、水素化アルミニウムジイソブチル（３３ｍｍｏｌ、１．５Ｍトルエン溶液）を加えた。混合物を−３０℃で１時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。分液を行い、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を得た。それをそのまま用いた。
【０６８７】
段階２：４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（２．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に室温で、デス−マーチンペルヨージナン（６．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物をセライト層で濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を３０％ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２ｇを得た。
【０６８８】
段階３：３−（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロプ−２−エン酸エチル
４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（１．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に室温で、（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、混合物を４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲル層で濾過し、濾液を濃縮した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．６ｇを得た。
【０６８９】
段階４：（＋／−）−８−ブロモ−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−２−カルボン酸エチル
マロン酸ジエチル（１．６７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に室温で、ナトリウムメトキシド（２．２６ｍＬ、２５％ＭｅＯＨ溶液）を加えた。混合物を５分間撹拌し、段階３の化合物（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を７５℃で１２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．６ｇを得た。
【０６９０】
段階５：（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸エチル
段階４の化合物（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に室温で、塩化ナトリウム（４２０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２６０ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で３時間撹拌し、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２との間で分液を行った。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物９００ｍｇを得た。
【０６９１】
段階６：（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸エチル
ビス（２，４，５−クロロフェニル）ジスルフィド（２．１、７．２ｍｍｏｌ）および段階５の化合物を原料として、実施例７段階９に記載の手順に従って、標題化合物（５００ｍｇ、純度６０％の黄色油状物として）を合成した。
【０６９２】
段階７：（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸エチル
段階６の生成物（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を原料として、実施例６１段階２に記載の手順に従って標題化合物を合成した。残留物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１００ｍｇを得た。
【０６９３】
段階８：（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階７の化合物（４０ｍｇ）の２−ブタノン（４ｍＬ）溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌し、冷却して室温とし、Ｈ２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を１％ＡｃＯＨ含有の４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２３ｍｇを白色固体として得た。
【０６９４】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６９５】
（実施例８０）
（＋／−）−［６−フルオロ−９−（２−フロイル）−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０６９６】
【化２０９】
2004534774.tif 000235
【０６９７】
（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階８）および２−フロイルクロライドを原料として、実施例６１段階１および２ならびに実施例７段階１０に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０６９８】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４０４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６９９】
（実施例８１）
（＋／−）−［９−（２，４−ジクロロベンゾイル）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０７００】
【化２１０】
2004534774.tif 000236
【０７０１】
（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階８）および２，４−ジクロロベンゾイルクロライドを原料として、実施例６１段階１および２ならびに実施例７段階１０に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０７０２】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８２．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０７０３】
（実施例８２）
（＋／−）−［９−［４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０７０４】
【化２１１】
2004534774.tif 000237
【０７０５】
（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階８）および４−クロロ−２−ヨードベンゾイルクロライドを原料として、実施例６１段階１および２ならびに実施例７段階１０に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０７０６】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０７０７】
（実施例８３）
（＋／−）−［８−ブロモ−９−（４−クロロ−２−ヨードベンゾイル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０７０８】
【化２１２】
2004534774.tif 000238
【０７０９】
（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階８）および４−クロロ−２−ヨードベンゾイルクロライドを原料として、実施例６１段階１ならびに実施例７段階１０に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０７１０】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５７６．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０７１１】
（実施例８４）
（＋／−）−｛９−［２−（アミノカルボニル）−４−クロロベンゾイル］−８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０７１２】
【化２１３】
2004534774.tif 000239
【０７１３】
段階１：（＋／−）−［８−ブロモ−９−（４−クロロ−２−シアノベンゾイル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
（＋／−）−［８−ブロモ−９−（４−クロロ−２−ヨードベンゾイル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例８３参照、１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３１段階１に記載の方法に従って、標題化合物（１００ｍｇ、褐色様固体）を合成した。
【０７１４】
段階２：（＋／−）−｛９−［２−（アミノカルボニル）−４−クロロベンゾイル］−８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
段階１の化合物（３０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ３／１混合液（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ、水溶液）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで洗って、標題化合物１８ｍｇを白色固体として得た。
【０７１５】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９１．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０７１６】
（実施例８５）
（＋／−）−［９−（４−クロロ−２−シアノベンゾイル）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０７１７】
【化２１４】
2004534774.tif 000240
【０７１８】
（＋／−）−［８−ブロモ−９−（４−クロロ−２−シアノベンゾイル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例８４段階１）を原料として、実施例６１段階２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０７１９】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７３．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０７２０】
（実施例８６）
［（１Ｒ）−９−（４−クロロ−２−ヨードベンゾイル）−６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０７２１】
【化２１５】
2004534774.tif 000241
【０７２２】
４−クロロ−２−ヨードベンゾイルクロライド（５４２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例４４段階１、１７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を原料として、実施例６１段階１および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０７２３】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０７２４】
（実施例８７）
（＋／−）−［９−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルボニル）−８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０７２５】
【化２１６】
2004534774.tif 000242
【０７２６】
（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階８）および１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニルクロライドを原料として、実施例６１段階１および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０７２７】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７２．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０７２８】
（実施例８８）
｛（１Ｒ）−９−［４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０７２９】
【化２１７】
2004534774.tif 000243
【０７３０】
［（１Ｒ）−９−（４−クロロ−２−ヨードベンゾイル）−６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例８６参照）を原料として、実施例６１段階２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０７３１】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９０．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０７３２】
（実施例８９）
（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸
【０７３３】
【化２１８】
2004534774.tif 000244
【０７３４】
段階１：ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ジスルフィド
４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１ｇ）のＥｔ２Ｏ溶液に、橙赤色が消えなくなるまで臭素を加えた。添加を呈しし、有機層を１：１飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を得た。それをそのまま用いた。
【０７３５】
段階２：（（１Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−９−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル
ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ジスルフィド（４５４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および［（１Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例６２Ａ、２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を原料として、実施例７段階９に記載の方法に従って、標題化合物（２８０ｍｇ、純度７０％）を合成した。
【０７３６】
段階３：（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸
段階２の化合物を原料として、実施例６１段階２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０７３７】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８６．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０７３８】
（実施例９０）
（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸
【０７３９】
【化２１９】
2004534774.tif 000245
【０７４０】
段階１：１−ブロモ−４−［（４−ブロモフェニル）ジチオ］ベンゼン
４−ブロモベンゼンチオールを原料とし、実施例８９段階１に記載の手順に従って標題化合物を合成した。
【０７４１】
段階２：｛（１Ｒ）−８−ブロモ−９−［（４−ブロモフェニル）チオ］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル
１−ブロモ−４−［（４−ブロモフェニル）ジチオ］ベンゼンおよび［（１Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例６２Ａ）を原料として、実施例７段階９に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０７４２】
段階３：（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸
段階２の化合物を原料として、実施例６１段階２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０７４３】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９６．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０７４４】
（実施例９１）
（＋／−）−［８−ブロモ−６−フルオロ−９−（キノリン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０７４５】
【化２２０】
2004534774.tif 000246
【０７４６】
（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階８）およびキノリン−２−カルボニルクロライドを原料として、実施例６１段階１および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０７４７】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０７４８】
（実施例９２）
（＋／−）−［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−（キノリン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０７４９】
【化２２１】
2004534774.tif 000247
【０７５０】
［８−ブロモ−６−フルオロ−９−（キノリン−２−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例９１参照）を原料として、実施例６１段階２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０７５１】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０７５２】
（実施例９３）
（＋／−）−［９−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０７５３】
【化２２２】
2004534774.tif 000248
【０７５４】
段階１：２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルジチオ）−１，３−ベンゾチアゾール
１，３−ベンゾチアゾール−２−チオールを原料として、実施例８９段階１に記載の手順に従って標題化合物を合成した。
【０７５５】
段階２：（＋／−）−［９−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルジチオ）−１，３−ベンゾチアゾールおよび（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階８）を原料として、実施例７段階９および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０７５６】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７６．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０７５７】
（実施例９４）
（＋／−）−［９−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０７５８】
【化２２３】
2004534774.tif 000249
【０７５９】
［９−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例９３参照）を原料として、実施例６１段階２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０７６０】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７５．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０７６１】
（実施例９５）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−（メチルスルホニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０７６２】
【化２２４】
2004534774.tif 000250
【０７６３】
（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例３２参照、７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を原料として、実施例６１段階２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０７６４】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０７６５】
（実施例９６）
（＋／−）−［９−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０７６６】
【化２２５】
2004534774.tif 000251
【０７６７】
段階１：（＋／−）−［８−ブロモ−９−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
（＋／−）−［８−ブロモ−９−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸（実施例６９、５００ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に１００℃で、１，１−ジｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．７ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を１１０℃で１時間撹拌し、冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４１０ｍｇを得た。
【０７６８】
段階２：（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［１−（４−クロロフェニル）ビニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７６９】
【化２２６】
2004534774.tif 000252
【０７７０】
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（５３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）懸濁液に室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、段階１の化合物（１９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入した。分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１５０ｍｇを得た。
【０７７１】
段階３：（＋／−）−［９−［１−（４−クロロフェニル）ビニル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階２の化合物（１０８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を原料として、加水分解を行わなかった以外は実施例６１段階２に記載の方法に従って、標題化合物（８０ｍｇ）を合成した。
【０７７２】
段階４：（＋／−）−［９−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階３の化合物（７８ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％）２０ｍｇのＥｔＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、Ｈ２（風船）下に１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲル層で濾過し、濃縮して標題化合物７５ｍｇを得た。それをそのまま用いた。
【０７７３】
段階４：（＋／−）−［９−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階１の化合物（７５ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中混合物を室温で５時間撹拌し、濃縮した。残留物を、１％ＡｃＯＨ含有の４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３５ｍｇを得た。
【０７７４】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４８．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０７７５】
（実施例９７）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）アセチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０７７６】
【化２２７】
2004534774.tif 000253
【０７７７】
（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階８）および（４−クロロフェニル）アセチルクロライドを原料として、実施例６１段階１および２ならびに実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０７７８】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０７７９】
（実施例９８）
（＋／−）−［６−フルオロ−８−イソプロピル−９−（１−ナフチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０７８０】
【化２２８】
2004534774.tif 000254
【０７８１】
段階１：１−（１−ナフチルジチオ）ナフタレン
ナフタレン−１−チオールを原料として、実施例８９段階１に記載の手順に従って標題化合物を合成した。
【０７８２】
段階２：（＋／−）−［６−フルオロ−８−イソプロピル−９−（１−ナフチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
１−（１−ナフチルジチオ）ナフタレンおよび（＋／−）−（６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例４４段階１）を原料として、実施例７段階９ならびに実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０７８３】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３２．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０７８４】
（実施例９９）
（＋／−）−［６−フルオロ−８−イソプロピル−９−（２−ナフチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０７８５】
【化２２９】
2004534774.tif 000255
【０７８６】
段階１：２−（２−ナフチルジチオ）ナフタレン
ナフタレン−２−チオールを原料として、実施例８９段階１に記載の手順に従って標題化合物を合成した。
【０７８７】
段階２：（＋／−）−［６−フルオロ−８−イソプロピル−９−（２−ナフチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
２−（２−ナフチルジチオ）ナフタレンおよび（＋／−）−（６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例４４段階１）を原料として、実施例７段階９ならびに実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０７８８】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３２．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０７８９】
（実施例１００）
（＋／−）−［８−ブロモ−６−フルオロ−９−（ピリミジン−２−イルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０７９０】
【化２３０】
2004534774.tif 000256
【０７９１】
段階１：２−（ピリミジン−２−イルジチオ）ピリミジン
ピリミジン−２−チオールを原料として、実施例８９段階１に記載の手順に従って標題化合物を合成した。
【０７９２】
段階２：（＋／−）−［８−ブロモ−６−フルオロ−９−（ピリミジン−２−イルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
２−（ピリミジン−２−イルジチオ）ピリミジンおよび（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階８）を原料として、実施例７段階９ならびに実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０７９３】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２０．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０７９４】
（実施例１０１）
（＋／−）−［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−（ピリミジン−２−イルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０７９５】
【化２３１】
2004534774.tif 000257
【０７９６】
［８−ブロモ−６−フルオロ−９−（ピリミジン−２−イルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例１００参照）を原料として、実施例６１段階２ならびに実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０７９７】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２０．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０７９８】
（実施例１０２）
（＋／−）−［９−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０７９９】
【化２３２】
2004534774.tif 000258
【０８００】
段階１：（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル
トリフルオロ酢酸（７９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１６１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中混合物に０℃で、（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階８、１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および（４−クロロフェニル）アセトアルデヒド（８５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中混合物を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１９０ｍｇを得た。
【０８０１】
段階２：（＋／−）−［９−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階１の化合物を原料として、実施例６１段階２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０８０２】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０８０３】
（実施例１０３）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−（１−メトキシプロピル）−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０８０４】
【化２３３】
2004534774.tif 000259
【０８０５】
（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸（実施例３２）を原料として、実施例１９、実施例２０段階１および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０８０６】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０８０７】
（実施例１０４）
［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−イソプロピル−９−（２−ナフトイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０８０８】
【化２３４】
2004534774.tif 000260
【０８０９】
［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例４４Ａ段階１）および２−ナフトイルクロライドを原料として、実施例６１段階１および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０８１０】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２８．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０８１１】
（実施例１０５）
（＋／−）−［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−（２−ナフチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０８１２】
【化２３５】
2004534774.tif 000261
【０８１３】
２−（２−ナフチルジチオ）ナフタレンおよび（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階８）を原料として、実施例７段階９、実施例６１段階２および実施例７段階１０に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０８１４】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０８１５】
（実施例１０６）
（＋／−）−｛９−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０８１６】
【化２３６】
2004534774.tif 000262
【０８１７】
段階１：ビス（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ジスルフィド
４−クロロ−２−フルオロベンゼンチオールを原料として、実施例８９段階１に記載の手順に従って標題化合物を合成した。
【０８１８】
段階２：（＋／−）−｛９−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
ビス（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ジスルフィドおよび（＋／−）−（６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例４４Ａ段階１）を原料として、実施例７段階９および１０に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０８１９】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０８２０】
（実施例１０７）
（＋／−）−［９−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０８２１】
【化２３７】
2004534774.tif 000263
【０８２２】
ビス（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ジスルフィドおよび（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階８）を原料として、実施例７段階９、実施例６１段階２および実施例７段階１０に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０８２３】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７０．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０８２４】
（実施例１０８）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０８２５】
【化２３８】
2004534774.tif 000264
【０８２６】
（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階９、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１−プロパノール（２ｍＬ）溶液に、２−メチルフェニルボロン酸（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン／酢酸パラジウム（ＩＩ）の３：１混合物（１１ｍｇ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を脱気し、８０℃で６時間撹拌し、反応混合物を冷却して室温とした。ＴＨＦ（３ｍＬ）および１Ｎ  ＬｉＯＨを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）およびブラインを加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９０ｍｇを得た。
【０８２７】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６４．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０８２８】
（実施例１０９）
（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−キノリン−８−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０８２９】
【化２３９】
2004534774.tif 000265
【０８３０】
（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階９）およびキノリン−８−イルボロン酸を原料として、実施例１０８に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０８３１】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０１．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０８３２】
（実施例１１０）
（＋／−）−｛８−（１−ベンゾチエン−３−イル）−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０８３３】
【化２４０】
2004534774.tif 000266
【０８３４】
（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階９）および１−ベンゾチエン−３−イルボロン酸を原料として、実施例１０８に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０８３５】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０８３６】
（実施例１１１）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０８３７】
【化２４１】
2004534774.tif 000267
【０８３８】
（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階９）および３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸を原料として、実施例１０８に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０８３９】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６９．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０８４０】
（実施例１１２）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（４−メチルチエン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０８４１】
【化２４２】
2004534774.tif 000268
【０８４２】
段階１：４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチルチエン−３−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【０８４３】
【化２４３】
2004534774.tif 000269
【０８４４】
３−ブロモ−４−メチルチオフェン（６００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（９０８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、８０℃で４時間撹拌し、冷却して、ブラインに投入した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５００ｍｇを得た。それをそのまま用いた。
【０８４５】
段階２：（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（４−メチルチエン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階９）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチルチエン−３−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを原料として、実施例１０８に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０８４６】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７０．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０８４７】
（実施例１１３）
（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０８４８】
【化２４４】
2004534774.tif 000270
【０８４９】
（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階９）および３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルボロン酸を原料として、実施例１０８に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０８５０】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１６．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０８５１】
（実施例１１４）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（２−ホルミルチエン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０８５２】
【化２４５】
2004534774.tif 000271
【０８５３】
（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階９）および２−ホルミルチエン−３−イルボロン酸を原料として、実施例１０８に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０８５４】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８４．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０８５５】
（実施例１１５）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０８５６】
【化２４６】
2004534774.tif 000272
【０８５７】
（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階９）および２−メトキシフェニルボロン酸を原料として、実施例１０８に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０８５８】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０８５９】
（実施例１１６）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−（３，４−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０８６０】
【化２４７】
2004534774.tif 000273
【０８６１】
（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階９）および３，４−ジクロロフェニルボロン酸を原料として、実施例１０８に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０８６２】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０８６３】
（実施例１１７）
（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−キノリン−６−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０８６４】
【化２４８】
2004534774.tif 000274
【０８６５】
（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階９）およびキノリン−６−イルボロン酸を原料として、実施例１０８に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０８６６】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０８６７】
（実施例１１８）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（２−ナフチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０８６８】
【化２４９】
2004534774.tif 000275
【０８６９】
（＋／−）−［８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例７段階９）および２−ナフチルボロン酸を原料として、実施例１０８に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０８７０】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５００．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０８７１】
（実施例１１９）
（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−シアノ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０８７２】
【化２５０】
2004534774.tif 000276
【０８７３】
反応を９０℃で１２時間行った以外は実施例３１の段階１と実施例７段階１０に記載の手順を用いて、（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル（実施例７段階９、５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）から標題化合物を合成した。
【０８７４】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９９．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０８７５】
（実施例１２０）
（＋／−）−［６−フルオロ−８−イソプロピル−９−（１−ナフトイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０８７６】
【化２５１】
2004534774.tif 000277
【０８７７】
（６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例４４段階２）および１−ナフトイルクロライドを原料として、実施例６１段階１および実施例７段階１０に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０８７８】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０８７９】
（実施例１２１）
（＋／−）−［９−（３，４−ジクロロベンゾイル）−６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０８８０】
【化２５２】
2004534774.tif 000278
【０８８１】
（６−フルオロ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例４４段階２）および３，４−ジクロロベンゾイルクロライドを原料として、実施例６１段階１および実施例７段階１０に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０８８２】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０８８３】
（実施例１２２）
（＋／−）−｛１０−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−フルオロ−１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル｝酢酸
【０８８４】
【化２５３】
2004534774.tif 000279
【０８８５】
段階１：４−ブロモ−１−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（１０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（１．８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、オイル中６０％品）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（５００ｍｇ）を加え、次に４−ブロモ酪酸エチル（１０．１ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１３．２ｇを得た。
【０８８６】
段階２：（＋／−）−ブロモ−３−フルオロ−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸エチル
段階１の化合物（１３．２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で、カリウムｔ−ブトキシド（３４．１ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌに投入し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで洗って標題化合物１１．６ｇを得た。
【０８８７】
段階３：（＋／−）−（１−ブロモ−３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸メチル
段階２の化合物を原料として、実施例７段階６〜８に記載の手順に従って標題化合物を合成した。
【０８８８】
段階４：（＋／−）−（３−フルオロ−１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸メチル
段階３の化合物を原料として、実施例４４段階１および２に記載の手順に従って標題化合物を合成した。
【０８８９】
段階５：（＋／−）−｛１０−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−フルオロ−１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル｝酢酸
段階４の化合物を原料として、実施例７段階９および１０に記載の手順に従って標題化合物を合成した。
【０８９０】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３０．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０８９１】
（実施例１２３）
（＋／−）−［３−フルオロ−１−イソプロピル−１０−（２−ナフトイル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸
【０８９２】
【化２５４】
2004534774.tif 000280
【０８９３】
（＋／−）−（３−フルオロ−１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸メチル（実施例１２２段階４）および２−ナフトイルクロライドを原料として、実施例６１段階１および実施例７段階１０に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０８９４】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０８９５】
（実施例１２４）
（＋／−）−［１０−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸
【０８９６】
【化２５５】
2004534774.tif 000281
【０８９７】
（＋／−）−（３−フルオロ−１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸メチル（実施例１２２段階４）および４−クロロベンゾイルクロライドを原料として、実施例６１段階１および実施例７段階１０に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０８９８】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２６．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０８９９】
（実施例１２５）
（＋／−）−［１０−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸
【０９００】
【化２５６】
2004534774.tif 000282
【０９０１】
ビス（４−クロロフェニル）ジスルフィドおよび（＋／−）−（１−ブロモ−３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸メチル（実施例１２２段階３）を原料として、実施例７段階９、実施例６１段階２および実施例７段階１０に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０９０２】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６６．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０９０３】
（実施例１２６）
（＋／−）−［９−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０９０４】
【化２５７】
2004534774.tif 000283
【０９０５】
段階１：（＋／−）−［９−ブロモ−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
（＋／−）−［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例３７段階２、２５６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で、ＮＢＳ（１６９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液に投入した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物３２０ｍｇを得た。それをそのまま用いた。
【０９０６】
段階２：（＋／−）−［９−（１，１′−ビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階１の化合物（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に室温で、１，１′−ビフェニル−４−イルボロン酸（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（６８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、８０℃で１２時間撹拌し、冷却して室温とし、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物のメチルエステル４０ｍｇを得た。それを実施例７段階１０に記載の手順に従って加水分解した。
【０９０７】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０９０８】
（実施例１２７）
（＋／−）−［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−（２−ナフチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０９０９】
【化２５８】
2004534774.tif 000284
【０９１０】
２−ナフチルボロン酸および（＋／−）−［９−ブロモ−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例１２６段階１）を原料として、実施例１２６段階２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０９１１】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０９１２】
（実施例１２８）
（＋／−）−［９−（１，１′−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０９１３】
【化２５９】
2004534774.tif 000285
【０９１４】
１，１′−ビフェニル−３−イルボロン酸および（＋／−）−［９−ブロモ−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例１２６段階１）を原料として、実施例１２６段階２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０９１５】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０９１６】
（実施例１２９）
（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−シアノ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０９１７】
【化２６０】
2004534774.tif 000286
【０９１８】
段階１：（＋／−）−（８−イソプロピル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル
（＋／−）−（８−ブロモ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル（実施例２２段階５、１ｇ、２．９６ｍｍｏｌのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液）を原料とし、実施例４４段階１および２に記載の手順を用いて、標題化合物（８００ｍｇ）を得た。
【０９１９】
段階２：（＋／−）−（６−ヒドロキシ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル
段階１の化合物（８００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に℃で、三臭化ホウ素（１３．３ｍｍｏｌ、１ＭＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、冷却して−７８℃とし、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５２５ｍｇを得た。
【０９２０】
段階３：（＋／−）−（８−イソプロピル−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル
段階２の化合物（５１０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に０℃で、ピリジン（２１１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および無水トリフ酸（６０４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を得た。それをそのまま用いた。
【０９２１】
段階４：（＋／−）−（９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−イソプロピル−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチル
実施例７段階９に記載の手順を用いて、段階３の化合物から標題化合物を合成した。
【０９２２】
段階５：（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−シアノ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
反応を８０℃で２時間行った以外は実施例３１段階１および実施例７段階１０に記載の手順を用いて、段階４の化合物から標題化合物を合成した。
【０９２３】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２３．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０９２４】
（実施例１３０）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０９２５】
【化２６１】
2004534774.tif 000287
【０９２６】
段階１：（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−イソプロピル−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−シアノ−８−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル（実施例１２９、４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、アジドトリブチルスズ（６０４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１１０℃で２４時間撹拌した。ＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加え、反応液を２時間撹拌し、濃縮してそのまま用いた。
【０９２７】
段階２：（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
段階１の化合物のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、０℃で過剰のＣＨ２Ｎ２で処理した。反応混合物を５分間撹拌し、溶媒を除去した。残留物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル６５ｍｇおよび（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル１５０ｍｇを得た。
【０９２８】
段階３：（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階２の化合物を原料として、実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０９２９】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０９３０】
（実施例１３１）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０９３１】
【化２６２】
2004534774.tif 000288
【０９３２】
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例１３０段階２）を原料として、実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０９３３】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０９３４】
（実施例１３２）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６，８−ビス（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０９３５】
【化２６３】
2004534774.tif 000289
【０９３６】
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル（実施例３０段階２参照）を原料として、実施例６１段階２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０９３７】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１２．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０９３８】
（実施例１３３）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０９３９】
【化２６４】
2004534774.tif 000290
【０９４０】
段階１：（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル（実施例３０段階２、１２５ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％）１０ｍｇのＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）中混合物を、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）のＨ２下に４８時間振盪した。混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６６ｍｇを得た。
【０９４１】
段階２：（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
段階１の化合物を原料として、実施例３９段階１に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０９４２】
段階３：（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−８−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階２の化合物から、実施例７段階１０に記載の手順に従って標題化合物を合成した。
【０９４３】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０９４４】
（実施例１３４）
（＋／−）−｛９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０９４５】
【化２６５】
2004534774.tif 000291
【０９４６】
（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）酢酸メチルを、実施例１０８に記載の条件下で３−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジンと反応させて、標題化合物を得た。
【０９４７】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５１．０（Ｍ−Ｈ）−、ｍ／ｚ４５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４８】
（実施例１３５）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−５，６−ジフルオロ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０９４９】
【化２６６】
2004534774.tif 000292
【０９５０】
段階１：２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸
ＣｕＢｒ２（７．４ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中スラリーに０℃で、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＯ（５．２ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸を５分間かけて少量ずつ加え、得られた混合物を０℃で２時間、次に室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して約５０％の容量とし、過剰の１Ｎ  ＨＣｌで反応停止し、ｉ−Ｐｒ２Ｏで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで抽出した（３０ｍＬで３回）。その水相を過剰の１Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ｉ−Ｐｒ２Ｏで再度抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗ブロモ酸（６．５ｇ）を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９５１】
段階２：２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンズアルデヒド
粗２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸（６．５ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＢＨ３・ＴＨＦ（３５．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液を＋４℃で終夜撹拌した。過剰のＫ２ＣＯ３水溶液を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。揮発分を留去して、粗ベンジルアルコール（６．７ｇ）を油状物として得た。その残留物を還流ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中でＭｎＯ２（１３．２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）で終夜処理した。追加のＭｎＯ２を加え（１２．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）、混合物をさらに２４時間還流させた。セライト／シリカゲルの短い層で濾過し、濃縮して、油状残留物を得た。１５％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製によって、所望のベンズアルデヒド２．６５ｇをベージュ固体として得た。
【０９５２】
段階３：（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル
段階２の化合物を原料として、実施例７段階３〜９に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０９５３】
段階４：（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−５，６−ジフルオロ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階３の化合物を原料として、実施例３９段階１および実施例７段階に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０９５４】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７１．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０９５５】
（実施例１３６）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０９５６】
【化２６７】
2004534774.tif 000293
【０９５７】
段階１：（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル（実施例１３５段階３、３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（６ｍＬ）溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウムエン（３１５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（５８７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でパージし、１４０℃で４．５時間撹拌し、冷却して室温とし、過剰のＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃを溶離液としてシリカゲル層で濾過した。濾液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して油状残留物を得た。２５％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製によって、所望のモノ−メチルスルホニル誘導体（９０ｍｇ）を得た。
【０９５８】
その反応からは、副生成物である（＋／−）−｛８，９−ビス［（４−クロロフェニル）チオ］−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル６０ｍｇおよび（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−５，８−ビス（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル８０ｍｇも単離された。
【０９５９】
段階２：（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階１の化合物を、実施例７段階１０に記載の手順に従って加水分解した。
【０９６０】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６９．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０９６１】
（実施例１３７）
（＋／−）−｛８，９−ビス［（４−クロロフェニル）チオ］−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸
【０９６２】
【化２６８】
2004534774.tif 000294
【０９６３】
（＋／−）−｛８，９−ビス［（４−クロロフェニル）チオ］−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル（実施例１３６段階１からの副生成物として単離）を、実施例７段階１０に記載の手順に従って加水分解して、標題化合物を得た。
【０９６４】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３３．８（Ｍ−Ｈ）−。
【０９６５】
（実施例１３８）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−５，８−ビス（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０９６６】
【化２６９】
2004534774.tif 000295
【０９６７】
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−５，８−ビス（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例１３６段階１からの副生成物として単離、２０ｍｇ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合液中１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）と終夜撹拌することで加水分解した。過剰の１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。固体残留物をアセトンおよびＥｔ２Ｏの１：１混合物中で３０分間撹拌し、濾過して、標題化合物（９ｍｇ）を白色固体として得た。
【０９６８】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３０．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０９６９】
（実施例１３９）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−メトキシ−５，８−ビス（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０９７０】
【化２７０】
2004534774.tif 000296
【０９７１】
段階１：（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−メトキシ−５，８−ビス（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−５，８−ビス（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸メチル（実施例１３６段階１からの副生成物として単離、６０ｍｇ）を、０．１Ｎ  ＭｅＯＮａのＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中６０℃で１時間撹拌した。過剰の１Ｎ  ＮａＨ２ＰＯ４を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。４０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製によって、所望の化合物（３９ｍｇ）を得た。
【０９７２】
段階２：（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−メトキシ−５，８−ビス（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階１の化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、室温で２時間にわたって１Ｎ  ＬｉＯＨで処理した。１Ｎ  ＮａＨ２ＰＯ４（３ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を加えることで懸濁液を得て、それを濾紙で濾過した。固体を終夜風乾して、標題化合物１４ｍｇを白色固体として得た。
【０９７３】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４１．８（Ｍ−Ｈ）−。
【０９７４】
（実施例１４０）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−５−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
【０９７５】
【化２７１】
2004534774.tif 000297
【０９７６】
段階１：（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝酢酸メチル
２−ブロモ−５−フルオロトルエンを原料として、実施例７段階１〜９に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０９７７】
段階２：（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−５−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル］酢酸
段階１の化合物を原料として、実施例６１段階２および実施例７段階１０に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０９７８】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５２．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０９７９】
（実施例１４１）
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝（ジフルオロ）酢酸
【０９８０】
【化２７２】
2004534774.tif 000298
【０９８１】
段階１：（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝（ジフルオロ）酢酸エチル
８−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（実施例７段階６）およびブロモ（ジフルオロ）酢酸エチルを原料として、実施例７段階７〜９に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０９８２】
段階２：（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝（ジフルオロ）酢酸
段階１からのエステル（６５ｍｇ）を古い（過酸化物を含有）１，４−ジオキサン２ｍＬに溶かした。１Ｎ  ＬｉＯＨを加え（０．２５ｍＬ）、混合物を室温で２時間撹拌した。過剰の１Ｎ  ＮａＨ２ＰＯ４を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。２５％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋３％ＡｃＯＨを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー精製によって、所望の化合物（３２ｍｇ）を得た。
【０９８３】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８９．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０９８４】
（実施例１４２）
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）スルフィニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝（ジフルオロ）酢酸
【０９８５】
【化２７３】
2004534774.tif 000299
【０９８６】
実施例１４１の段階２から、標題化合物の２種類のジアステレオマー（１３ｍｇおよび１０ｍｇ）を単離した。
【０９８７】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０４．０、５０６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０９８８】
（実施例１４３）
（＋／−）−［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝（ジフルオロ）酢酸
【０９８９】
【化２７４】
2004534774.tif 000300
【０９９０】
（＋／−）−｛８−ブロモ−９−［（４−クロロフェニル）チオ］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル｝（ジフルオロ）酢酸エチル（実施例１４１段階１）を原料として、実施例６１段階２に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０９９１】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０９９２】
（実施例１４４）
（＋／−）−［１０−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸
【０９９３】
【化２７５】
2004534774.tif 000301
【０９９４】
段階１：（＋／−）−［３−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸メチル
（１−ブロモ−３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル）酢酸メチル（実施例１２２段階３）を原料として、実施例１３６段階１に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。
【０９９５】
段階２：（＋／−）−［１０−（４−クロロベンゾイル）−３−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸
実施例６１段階１に記載の手順に従って段階１の化合物をアシル化し、実施例７段階１０に記載の方法に従って加水分解した。
【０９９６】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０９９７】
（実施例１４５）
（＋／−）−［３−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１０−（２−ナフトイル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸
【０９９８】
【化２７６】
2004534774.tif 000302
【０９９９】
（＋／−）−［３−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−９−イル］酢酸メチル（実施例１４４段階１）を原料として、実施例６１段階１に記載の手順に従って標題化合物をアシル化し、実施例７段階１０に記載の方法に従って加水分解した。
【１０００】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【１００１】
それぞれ前記の実施例で例示している指定の一般法に従って、下記の化合物を製造した。
【１００２】
【表６】
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【国際公開パンフレット】
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2004534774.tif 000538
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004534774.tif 000539
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004534774.tif 000540
【国際調査報告】
2004534774.tif 000541
2004534774.tif 000542
2004534774.tif 000543