(57)【要約】当発明は式（１）の化合物に関し、式中の各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、ＹおよびＺは当該説明、それらの調製におけるプロセス、およびそれらを含有する医薬品組成物および充実性腫瘍疾患において抗増殖性剤として使用する薬剤の製造におけるそれらの使用において定義したいずれかの意味を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物において、
【化１】
2004517059.tif 000200
式中ｎは０または１；Ｙは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＲ７が１から６個の炭素原子を有するアルキルである−ＮＲ７−から選択され；Ｒ５はシアノ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；Ｒ８は３から７個の炭素原子を有する二価のシクロアルキルで、場合により更に１から６個の炭素原子からなる１個以上のアルキル基で置換されているか；または二価のピリジニル、ピリミジニル或いはフェニル環で、当該ピリジニル、ピリミジニル或いはフェニル環は場合により更にハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノから選んだ１個以上の基で置換されており；Ｘは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−または−ＮＲ７｀−から選ばれるが、ここにおいてＲ７｀は１〜６個の炭素原子のアルキルであり；ｍおよびｐは独立して０、１，２または３から選ばれ；Ｒ１０は場合により置換されたアリーレンで、場合により置換されたＣ３〜１０シクロアルキレン環または場合により置換された二価の複素環式環或いは任意の窒素含有環のＮ−オキシドであり；−Ｚ−は直接結合または下位式（ｉ）の基で、
【化２】
2004517059.tif 000201
式中Ｘ１２、Ｘ１３、各Ｘ１４および各Ｘ１５は独立してＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７８Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ７８Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７９−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ７９−、−ＳＯ２ＮＲ８０−、−ＮＲ８１ＳＯ２−または−ＮＲ８２−（式中、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１およびＲ８２は各々独立して水素、場合によりヒドロキシで置換されたＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）から選ばれ、各Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は更に直接的結合でもよく；ｓおよびｓ'は独立して０、１，２または３から選ばれ；Ｒ７５、Ｒ７６およびＲ７７は、場合によりハロおよびヒドロキシで置換されたＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンから独立して選択されるか、或いはＲ７５、Ｒ７６およびＲ７７は各々独立して直接結合であることができ；Ｒ９は場合により置換された二価のヘテロ環式基、Ｃ１〜５アルキレンまたは二価のＣ３〜７シクロアルキルで；Ｒ６は水素、アミノまたは下位式（ｉｉ）の基で、
【化３】
2004517059.tif 000202
式中、Ｘ１６、Ｘ１８、各Ｘ１７は各々独立して直接結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８６Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ８６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８７−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ８７−、−ＳＯ２ＮＲ８８−、−ＮＲ８９ＳＯ２−または−ＮＲ９０−（式中、Ｒ８６、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ８９およびＲ９０は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）から選ばれ；Ｒ８３および各Ｒ８４は独立してＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンから選ばれ；Ｒ８５は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルで；ｔは０，１，２または３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２−（式中、Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なって、各々水素またはＣ１〜３アルキルを表す）、Ｏ，ＳおよびＮから独立して選んだ１個か２個のヘテロ原子を有する５または６員環の飽和複素環式基、またはＲ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ基（式中ｘは０または１から３までの整数である）から選択され、；Ｘ１は直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−または−ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は水素、場合により置換されたヒドロカルビルまたは場合により置換された複素環を表すが；但し、ｉ）〜ｉｖ）という条件、すなわち、
ｉ）下位式（ｉｉ）の基がＣ１〜６アルキルまたはＲ６は水素およびＲ９は二価の複素環のとき、Ｚは直接結合以外であるかまたは−Ｚ（ＣＨ２）ｐ−基はＣ２アルキレン以外であって、または下位式（ｉ）の基は−Ｓ−以外であり；
ｉｉ）Ｒ９−Ｒ６基は同時にはＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたは（Ｃ１〜５アルキレン）ＯＨになりえないが、ａ）〜ｅ）の場合は除かれ、
ａ）下位式（ｉ）の当該基において、Ｒ７５またはＲ７６が−Ｃ（ＲＡＲＢ）−基、式中ＲＡおよびＲＢは各々独立してＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニルおよびハロから選択される場合、
ｂ）下位式（ｉ）の当該基において、−（ＣＨ２）ｐ−またはＲ９に結合している末端基Ｘ１２、Ｘ１３またはＸ１４が−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ７９；−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ７９；−ＳＯ２ＮＲ８０および−ＮＲ７８Ｃ（Ｏ）から選択される場合はＲ７８、Ｒ７９およびＲ８０は水素以外であるが、Ｘ１３がＣ（Ｏ）ＮＲ７９であれば、Ｒ１０はピリジルにはなりえないという場合；
ｃ）下位式（ｉ）の基が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選ばれ、Ｒ８２が水素以外の場合；
ｄ）−Ｒ１０−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＲ９−Ｒ６基が以下の式から選択される場合、
【化４】
2004517059.tif 000203
式中、Ｒ９９は−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣ２Ｈ５または−ＯＣＨ３；Ｒ９７およびＲ９８は各々独立して水素およびフルオロから選択されるのは、少なくともＲ９７およびＲ９８の一つがフルオロであるという条件がつく；＊は結合部位を示し；ｐ、Ｒ９およびＲ６は前に定義した通りである。；
ｅ）Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１０−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９−Ｒ６基が以下の式である場合、
【化５】
2004517059.tif 000204
式中、＊印はＲ８への結合位置を与え；Ｒ９５は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９４Ｒ９３およびＣ１〜６アルコキシから選択されるが、ここにおいて、Ｒ９４およびＲ９３は各々独立して水素またはＣ１〜３アルキルを表し；そしてＺ、Ｚ´、Ｚ"は各々独立してＣＨ−または窒素を表すのは、少なくともＺ、Ｚ´、Ｚ"の一つは窒素であるという条件つきである；
ｉｉｉ）下位式（ｉ）の基は−Ｘ１２−Ｒ７５−Ｘ１３−（Ｒ７６−Ｘ１４）ｓ−（Ｒ７７−Ｘ１５）ｓ´−基を含み、式中Ｘ１２は−Ｏ−、−ＮＲ８２−または−ＮＲ７８Ｃ（Ｏ）−から選択され；Ｘ１３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７９、直接結合または−ＮＲ８２−から選択され；Ｒ７６、Ｘ１４、Ｒ７７、Ｘ１５、ｓおよびｓ´は上で定義した通りであり；それからＲ７５は−Ｃ（ＲＡＲＢ）−で、ＲＡおよびＲＢは各々独立してＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニルおよびハロから選択されるが、
（ｉ）Ｒ９が窒素原子を介して結合したピペラジニルまたはピリジル；
（ｉｉ）Ｒ７５がヒドロキシで置換された１〜３アルキル；または
（ｉｉｉ）Ｒ７９が水素以外、
の場合は除かれ；また
ｉｖ）下位式（ｉ）の当該基が−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−（ＣＨ２）２−から選択され、Ｒ９が二価の複素環式基であればＲ６は水素以外である、
で表される化合物またはその製薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項２】
式（ＩＡ）の化合物において、
【化６】
2004517059.tif 000205
式中、ｎは０または１；Ｙは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＲ７が１〜６個の炭素原子を有するアルキルである−ＮＲ７−から選択され；Ｒ５はシアノ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；Ｒ８は３から７個の炭素原子を有する二価のシクロアルキルで、更に場合により１から６個の炭素原子を有するアルキル基１個以上で置換されているか；または二価のピリジニル、ピリミジニル或いはフェニル環で、当該ピリジニル、ピリミジニル或いはフェニル環は場合により更にハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノから選んだ１つ以上の基で置換されており；Ｘは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−または−ＮＲ７｀−から選択され、式中、Ｒ７｀は１〜６個の炭素原子のアルキルであり；ｍ、ｐおよびｑは独立して０、１，２または３から選ばれ；Ｒ１０は場合により置換されたアリーレン、場合により置換されたＣ３〜１０シクロアルキレン環または場合により置換された二価の複素環式環或いはいずれかの窒素含有環のＮ−オキシドで；−Ｚ−は下位式（ｉ）の基で
【化７】
2004517059.tif 000206
式中、Ｘ１２、Ｘ１３、各Ｘ１４および各Ｘ１５は独立してＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７８Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ７８Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７９−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ７９−、−ＳＯ２ＮＲ８０−、−ＮＲ８１ＳＯ２−または−ＮＲ８２−（式中、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１およびＲ８２は各々独立して水素、場合によりヒドロキシまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルで置換されたＣ１〜３アルキルを表す）から選ばれ、更に各Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は直接的結合でもよく；ｓおよびｓ'は独立して０、１，２または３から選ばれ；Ｒ７５は−Ｃ（ＲＡＲＢ）−基で、ＲＡおよびＲＢは各々独立してＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニルおよびハロから選択され；Ｒ７６およびＲ７７は、場合によりハロおよびヒドロキシで置換されたＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンから選択され、或いはＲ７６またはＲ７７は各々独立して直接結合であることができ；Ｒ９は場合により置換された二価の複素環式基、Ｃ１〜５アルキレンまたは二価のＣ３〜７シクロアルキルで；Ｒ１０６は水素、ヒドロキシ、アミノまたは下位式（ｉｉ）の基で、
【化８】
2004517059.tif 000207
式中、Ｘ１６、Ｘ１８、各Ｘ１７は各々独立して直接結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８６Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ８６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８７−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ８７−、−ＳＯ２ＮＲ８８−、−ＮＲ８９ＳＯ２−または−ＮＲ９０−（式中、Ｒ８６、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ８９およびＲ９０は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）から選ばれ；Ｒ８３および各Ｒ８４は独立してＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンから選ばれ；Ｒ８５は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルで；ｔは０，１，２または３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２−（式中、Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なって、各々水素またはＣ１〜３アルキルを表す）、Ｏ，ＳおよびＮから独立して選択した１個か２個のヘテロ原子を有する５または６員環飽和複素環式基、またはＲ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ基から選択されるが、式中ｘは０または１から３の整数で、Ｘ１は直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−または−ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は水素、場合により置換されたヒドロカルビルまたは場合により置換されたヘテロシクリルである、
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項３】
式（ＩＢ）の化合物において、
【化９】
2004517059.tif 000208
式中、ｎは０または１であり；Ｙは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＲ７が１〜６個の炭素原子のアルキルである−ＮＲ７−から選択され；Ｒ５はシアノ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；Ｒ６は更に場合により１から６個の炭素原子のアルキル基１個以上で置換されていてもよい３から７個の炭素原子を有する二価のシクロアルキル；または二価のピリジニル、ピリミジニル或いはフェニル環で、当該ピリジニル、ピリミジニル或いはフェニル環は場合により更にハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノから選んだ１つ以上の基で置換され；Ｘは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−または−ＮＲ１０７｀−から選ばれ、Ｒ１０７｀は１〜６個の炭素原子のアルキルで；ｍは０、１，２または３であり；Ｒ１０８およびＲ１０９は、それらが結合した炭素原子と共に一体化した５または６員環のヘテロアリールまたは複素環を形成し；Ｒ１１０は水素またはＸ´Ｒ１１０で、そのＸ´はＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０７¨−であり、そのＲ１０７¨は１〜６個の炭素原子のアルキルで、Ｒ１１０´は場合により置換されたアルキルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２−（式中、Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なって、各々水素またはＣ１〜３アルキルを表す）、Ｏ，ＳおよびＮから独立して選んだ１個か２個のヘテロ原子を有する５または６員の飽和複素環式基、または基Ｒ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘから選択され、式中ｘは０または１から３の整数で、Ｘ１は直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−または−ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は水素、場合により置換されたヒドロカルビルまたは場合により置換されたヘテロシクリルであるが、但し下記：
ｉ）Ｒ１０８およびＲ１０９はフェニル基と共にベンゾフランを形成するとき、当該ヘテロ原子含有環は独立してＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ１１９Ｒ１２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１９Ｒ１２０から選択された１つ以上の基で置換され、Ｒ１１９およびＲ１２０は、同一または異なって、各々水素またはＣ１〜４アルキル或いはＣ１〜４シクロアルキルを表し；そして
ｉｉ）Ｒ１０８およびＲ１０９はフェニル基と共にベンゾジヒドロフランまたはベンゾオキサゾールを形成するとき、当該ヘテロ原子含有環はハロ、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＲ１１９Ｒ１２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１９Ｒ１２０から独立して選択する一つ以上の基で置換され、Ｒ１１９およびＲ１２０は同一或いは異なり、各々水素またはＣ１〜４アルキル或いはＣ１〜４シクロアルキルを表す、という条件を満たす、
化合物またはその医薬品で認められた塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１つに記載の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２−（式中、Ｒ１１およびＲ１２は同じか異なり、各々水素またはＣ１〜３アルキルを表す）、Ｏ，ＳおよびＮから独立して選んだ１個か２個のヘテロ原子を有する５または６員の飽和複素環式基またはＲ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ基から選択されるが、式中ｘは０または１から３の整数、Ｘ１が−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−または−ＮＲ１８−を表し（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は其々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）、およびＲ１３は：
１）Ｃ１〜５アルキル、これは置換されていなくてもよく、またはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノおよびアミノから選択した一つ以上の基で置換されていてもよい；
２）Ｃ１〜５アルキルＸ２ＣＯＲ１９（式中、Ｘ２は−Ｏ−または−ＮＲ２０−を表し（Ｒ２０は水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）、およびＲ１９は−ＮＲ２１Ｒ２２−または−ＯＲ２３−を表す（式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は同一或いは異なり、各々水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す））；
３）Ｃ１〜５アルキルＸ３Ｒ２４（式中、Ｘ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ２５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２６−、−ＳＯ２ＮＲ２７−、−ＮＲ２８ＳＯ２−または−ＮＲ２９−および場合によりヒドロキシで置換されたＣ１〜５アルキルを表し（式中Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は各々別個で水素、場合によりヒドロキシで置換されたＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）、およびＲ２４は水素、場合によりＣ１〜５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルで置換されたアミノまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択した１個または２個のヘテロ原子を持つ５或いは６員の飽和複素環式基を表し、そのＣ１〜５アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１〜４アルコキシから選んだ１つか２つの置換基を有していてもよく、その環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択した１つまたは２つの置換基を有してもよい）。
４）Ｃ１〜５アルキルＸ４Ｃ１〜５アルキルＸ５Ｒ３０（式中、Ｘ４およびＸ５は、同一または異なって、各々−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３１ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３２−、−ＳＯ２ＮＲ３３−、−ＮＲ３４ＳＯ２−または−ＮＲ３５−（式中、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は各々別個で水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）であり、Ｒ３０は水素、Ｃ１〜４アルカノイルまたは場合によりヒドロキシで置換されたＣ１〜３アルキルを表す）；
５）Ｃ１〜５アルキルＲ３６（式中、Ｒ３６はＣ３〜６シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択した１つか２つのヘテロ原子を持つ４，５或いは６員飽和複素環式基で、そのＣ３〜６シクロアルキルおよび複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜５アルケニル、ヒドロキシＣ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルカノイル、Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルカノイルＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルファニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、アリール、ヒドロキシＣ１〜５アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミノＣ１〜５アルキル、グアニジノ、Ｎ−Ｃ１〜５アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、シアノＣ１〜５アルキル、−ＣＯＮＲＺＲＺ´−および−ＮＲＺ¨ＣＯ−から選んだ１つか２つの置換基を有していてもよい（式中、ＲＺ、ＲＺおよびＲＺ¨は各々独立して水素、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルを表す））；
６）（ＣＨ２）ｑＸ６Ｒ３７（式中、ｑは０から５までの整数、Ｘ６は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３９−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−ＮＲ４１ＳＯ２−または−ＮＲ４２−（式中、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は各々別個で水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７はＣ１〜５アルコキシ、フェニル基、ベンジル基、ピリドン基またはＯ、ＮおよびＳから選択した１個から３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環式基で、そのフェニル、ベンジル、ピリドンまたは芳香族複素環式基はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜５アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ、グアニジノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、シアノＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、ヒドロキシＣ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルカノイル、Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルカノイルＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルファニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、アリール、−ＣＯＮＲ４３Ｒ４４および−ＮＲ４５ＣＯＲ４６から選択する最大５個の置換基を有していてもよい（式中、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、およびＲ４６は、同一または異なって、各々水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す））；
７）Ｃ２〜６アルケニルＲ３６（式中Ｒ３６は上述して定義した通り）；
８）Ｃ２〜６アルキニルＲ３６（式中Ｒ３６は上述して定義した通り）；
９）Ｘ７Ｒ４７（式中、Ｘ７は−ＳＯ２−、−Ｏ−または−ＣＯＮＲ４８Ｒ４９−であるが（式中、Ｒ４８およびＲ４９は同じまたは異なり、各々水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）、そしてＲ４７は置換されていない或いはヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選択した１個以上の基で置換されたＣ１〜５アルキルを表す）、但しＸ７が−ＳＯ２−のときＸ１は−Ｏ−、Ｘ７が−Ｏ−のときＸ１はカルボニルまたはＸ７が−ＣＯＮＲ４８Ｒ４９−のときＸ１は−Ｏ−またはＮＲ１８という条件つきである（式中、Ｒ４８、Ｒ４９およびＲ１８は上記で定義した通りである））；
１０）Ｃ２〜６アルケニルＲ３７（式中Ｒ３７は上記で定義した通り）；
１１）Ｃ２〜６アルキニルＲ３７（式中Ｒ３７は上記で定義した通り）；
１２）Ｃ２〜６アルケニルＸ８Ｒ３７（式中Ｘ８は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５１−、−ＳＯ２ＮＲ５２−、−ＮＲ５３ＳＯ２−または−ＮＲ５４−（式中Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４は各々別個で水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）およびＲ３７は上記で定義した通り）；
１３）Ｃ２〜６アルキニルＸ９Ｒ３７（式中Ｘ９は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５６−、−ＳＯ２ＮＲ５７−、−ＮＲ５８ＳＯ２−または−ＮＲ５９−（式中、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８およびＲ５９は各々別個で水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は上記で定義した通り）；
１４）Ｃ１〜３アルキルＸ１０Ｃ１〜３アルキルＲ３７（式中Ｘ１０は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ６１−、−ＳＯ２ＮＲ６２−、−ＮＲ６３ＳＯ２−または−ＮＲ６４−（式中、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３およびＲ６４は各々別個で水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキル）を表し、Ｒ３７は上記で定義した通り）；
１５）Ｒ３６（Ｒ３６は上記で定義した通り）；および
１６）Ｃ１〜３アルキルＸ１０Ｃ１〜３アルキルＲ３６（式中Ｘ１０およびＲ３６は上記で定義した通り）、の１６個の基から１つから選ばれる、請求項１から３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０は場合により置換されたアリーレンまたは場合により置換された二価複素環式環であり；Ｚは直接結合または下位式（ｉ）の基で、
【化１０】
2004517059.tif 000209
式中、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｒ７６、Ｒ７７、ｓおよびｓ'は上記で定義した通りで、Ｒ７６は−Ｃ（ＲＡＲＢ）−基で、そのＲＡおよびＲＢは各々独立してＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニルおよびハロから選択され；ｐは０または１であり；そしてＲ６は水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
下位式（ｉ）の基において、Ｒ７５は−Ｃ（ＲＡＲＢ）基で、そのＲＡおよびＲＢは各々独立してＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニルおよびハロから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＡおよびＲＢは各々独立してＣ１〜３アルキルおよびハロから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＡおよびＲＢが両方共にＣ１アルキルまたはフルオロのどちらかである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
下位式（ｉ）の基の中で、Ｘ１３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７９−で、Ｒ７９−は水素または−ＣＨ２−である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７６が直接結合または−ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０が二価のフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０が少なくとも１つのフルオロ基で置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５がシアノである、請求項１または２または３に記載の化合物。
【請求項１５】
下位式（ｉ）の基が−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＲ７９−：−Ｏ−Ｃ（Ｆ）２−；−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＲ７９−ＣＨ２−ＣＯＮＲ７９―；−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＲ７９−ＣＨ２−ＣＯＮＲ７９―（ＣＨ２）２−ＮＲ８２−；−Ｏ−Ｃ（Ｆ）２−ＣＯＮＲ７９−；−Ｏ−Ｃ（Ｆ）２−ＣＯＮＲ７９−ＣＨ２−ＣＯＮＲ７９−；−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＲ７９−ＣＨ２−ＮＲ８２−；−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＲ７９−（ＣＨ２）２−ＳＯ２−；−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＲ７９−（ＣＨ２）２−Ｓ−；および−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＲ７９−（ＣＨ２）２−Ｏ−から選択され、式中Ｒ７９およびＲ８２は請求項２に関連して定義された通りである、請求項２に記載された化合物。
【請求項１６】
式（ＩＥ）の化合物において、
【化１１】
2004517059.tif 000210
式中Ｒ３、Ｚ、Ｒ９およびＲ６が以下の基：
ｉ）Ｒ３は−ＯＣＨ３、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−基で、Ｒ９−Ｒ６基は−Ｃ２Ｈ５；
ｉｉ）Ｒ３は−ＯＣＨ３、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−基で、Ｒ９−Ｒ６基はシクロブチル；
ｉｉｉ）Ｒ３はＨ、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＨ−基、Ｒ９−Ｒ６基は−ＣＨ３；
ｉｖ）Ｒ３はＨ、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−基で、Ｒ９−Ｒ６基は−ＣＨ３；
ｖ）Ｒ３は−ＯＣＨ３、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＮ（ＣＨ３）−基で、Ｒ９−Ｒ６基は−ＣＨ３；
ｖｉ）Ｒ３は−ＯＣＨ３、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−基、Ｒ９−Ｒ６基はシクロプロピル；
ｖｉｉ）Ｒ３は−ＯＣＨ３、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２基で、Ｒ９−Ｒ６基はシクロプロピル；
ｖｉｉｉ）Ｒ３は−ＯＣＨ３、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２基で、Ｒ９−Ｒ６基は−ＣＨ３；
ｉｘ）Ｒ３は−ＮＨＣＨ３、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＨ−基、Ｒ９−Ｒ６基は−ＣＨ３で；
ｘ）Ｒ３は−ＯＣＨ３、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−基で、Ｒ９−Ｒ６基はピリジン；
ｘｉ）Ｒ３は−ＮＨＣＨ３、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ−基で、Ｒ９−Ｒ６基はシクロプロピル；
ｘｉｉ）Ｒ３は−ＯＣＨ３、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−基で、Ｒ９−Ｒ６基は−ＣＨ３；そして
ｘｉｉｉ）Ｒ３は３−（１−モルホリノ）プロポキシ、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）−ＣＯＮＨ−基で、Ｒ９−Ｒ６基は−（ＣＨ２）２ＯＨ、から選択される、式（ＩＥ）の化合物またはその医薬品で認められた塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項１７】
ａ）式（ＩＩ）の化合物、
【化１２】
2004517059.tif 000211
（式中Ｒ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、Ｒ４´は請求項１で定義した通りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４を表し、Ｒ５は請求項１で定義した通りで、Ａ"は脱離基である）と、式（ＩＩＩ）の化合物、
【化１３】
2004517059.tif 000212
（式中Ｙ、ｎ、Ｒ８、Ｘ、Ｒ１０、ｍ、Ｚ、ｐおよびＲ９は請求項１で定義した通りで、Ｒ６´は請求項１で定義した通りのものまたはその前駆体である）或いは式（ＩＶ）の化合物、
【化１４】
2004517059.tif 000213
（式中Ｙ、ｎ、Ｒ８、Ｘ、Ｒ１０、ｍ、Ｚ、ｐ、ｑおよびＲ９は請求項１で定義した通りでのもであり、Ｒ１０６´は請求項２で定義した通りのもまたはその前駆体である）との反応、およびその後にもし必要であれば前駆体のＲ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、Ｒ４´、Ｒ６´およびＲ１０６´基はそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１０６基へ転換させ、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１０６基を異なるそのような基へ転換させるか；または
ｂ）式（Ｖ）の化合物、
【化１５】
2004517059.tif 000214
（式中Ｒ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、Ｒ４´はそれぞれ請求項３で定義した通りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはその前駆体を表し、Ｒ５は請求項３で定義した通りであり、およびＡ"は脱離基である）と、式（ＶＩ）の化合物、
【化１６】
2004517059.tif 000215
（式中Ｙ、ｎ、Ｒ６、Ｘ、ｍ、Ｒ１０８、Ｒ１０９およびＲ１１０は請求項３で定義した通りである）との反応、およびその後にもし必要であれば前駆体のＲ１´、Ｒ２´、Ｒ３´およびＲ４´基をＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４へ転換させて化合物を反応させ、そして式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物の製薬上許容される塩が必要な場合は従来の手順を用いて得ることを含む、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物の製造方法。
【請求項１８】
請求項１、２、３または１６で定義した通りの式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）、（ＩＥ）或いは医薬品で許容されている塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を製薬上許容される賦形剤または担体と組合せて含む、医薬組成物。
【請求項１９】
ヒトおよび動物体を治療により処置する方法において使用するための、請求項１、２、３または１６で定義した式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＥ）の化合物或いはその製薬上許容されている塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項２０】
充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置において、抗増殖剤として使用する薬剤の製造における、請求項１，２，３または１６で定義した式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＥ）或いはその製薬上許容されている塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、幾つかの新規キノリン誘導体と共にそれらの医薬品としての、特にＭＥＫ酵素のような特異なキナーゼ酵素の阻害剤としての使用に関する。本発明の更なる側面には医薬品組成物および前記化合物を使用するガンのような増殖性疾患の治療方法が含まれる。
【０００２】
ガンは細胞が制御されない様式で増殖し、分裂する病気である。この非制御増殖は、正常な細胞が細胞増殖および分裂を種々なシグナルを出す分子に応じて制御するのに用いられるシグナル伝達経路における異常から生じる。正常な細胞は、細胞または組織の近くから由来して、当該細胞の外側に位置している特異なシグナル分子により増殖するとの刺激を受けなければ増殖はしない。増殖因子類は、固有な酵素活性を有する特異な受容体によって当該細胞膜に結合する。これらの受容体は当該増殖シグナルを、一連のシグナル蛋白質により細胞核に中継して伝える。ガンにおいては、シグナル経路において多くの欠陥が明らかである。例えば、ガン細胞はそれらの同系の受容体に結合するそれら自身の増殖因子を産生して自己分泌ループを生じたり受容体が突然変異したりまたは過剰発現して増殖への増加した連続的シグナルを導くかもしれない。加えて、細胞増殖の負調整剤（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）が失われるのかもしれない。
【０００３】
ガン遺伝子は、受容体チロシナーゼキナーゼ、セリン‐トレオニンキナーゼ、または結合グアノシントリホスフェート（ＧＴＰ）をグアニンジホスフェート（ＧＤＰ）に加水分解する密接に関連した低分子量グアニンヌクレオチド結合蛋白質類をコードするｒａｓ遺伝子のような下流シグナル分子の如きシグナル経路成分の異常な変形をしばしばコード化するガン関連遺伝子である。ｒａｓ蛋白質はＧＴＰに結合すると細胞の増殖促進および形質転換を活性化し、ＧＤＰに結合すると不活性化する。ｐ２１ｒａｓの形質転換突然変異体はそれらのＧＴＰアーゼ活性に欠陥があり、活性ＧＴＰ結合状態に留まる。当該ｒａｓガン遺伝子は幾つかのガンで不可欠な役割を果たしていることは知られていて、ヒトにおけるガンの全症例の２０％より大の形成に寄与していることが知られている。
【０００４】
リガンドによって活性化すると、増殖因子受容体のように分裂促進因子反応と共役する細胞表面の受容体は、ｒａｓにおけるグアニンヌクレオチド交換活性の活性化に導く。その活性ＧＴＰ‐結合状態において、数多くの蛋白質が形質膜においてｒａｓと直接的に相互作用して、幾つかの別個の経路を通してシグナル伝達を生じる。最も特徴的で良好なエフェクター蛋白質は当該ｒａｆ原ガン遺伝子の生成物である。ｒａｆおよびｒａｓの相互作用は細胞増殖の調節において重要な調節段階である。当該ｒａｆセリン‐トレオニンキナーゼのｒａｓ介在活性化は、次いで分裂促進因子活性化した蛋白質キナーゼ（細胞外シグナル調節蛋白質キナーゼまたはＥＲＫ１およびＥＲＫ１として知られているＭＡＰＫｓ）の隣接上流の活性化剤である二元的特異性（ｄｕａｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）ＭＥＫ（ＭＥＫ１およびＭＥＫ２）を活性化する。現在まで、ＭＡＰＫ以外にＭＥＫの基質は同定されていないが、最近の報告ではＭＥＫは、ＭＥＫキナーゼまたはＭＥＫＫ１およびＰＫＣのような他の上流シグナル蛋白質で同様に活性化されるだろうことを示唆している。活性化ＭＡＰＫは場所を移動して核に蓄積し、そこでリン酸化してＥＬＫ‐１およびＳａｐ１ａのような転写因子を活性化し、ｃ‐ｆｏｓ用のような遺伝子の増強した発現を導く。
【０００５】
当該ｒａｓ依存ｒａｆ‐ＭＥＫ‐ＭＡＰＫカスケードは、分裂促進因子シグナルを細胞表面から核に伝達および増幅する原因である主なシグナル経路の一つで、遺伝子発現および細胞の運命において変化を生じる。本偏在性経路は通常の細胞増殖には必ず現れ、本経路の構成型活性化は細胞形質転換を誘導するのに充分である。ｐ２１ｒａｓの形質転換突然変異体は構成的に活性でｒａｆ、ＭＥＫおよびＭＡＰＫ活性および細胞形質転換を生じる。アンチセンスｒａｆ、ドミナントネガティブＭＥＫ突然変異体または選択的阻害剤ＰＤ０９８０５９のいずれかを用いたＭＥＫ活性の阻害は、ｒａｓ形質転換線維芽細胞の増殖および形態的形質転換を阻止することが示された。
【０００６】
ｒａｆ、ＭＥＫおよびＭＡＰＫの活性化の機構は特定のセリン、トレオニンまたはチロシン残基のリン酸化を通して行われる。活性化ｒａｆおよび他のキナーゼはＳ２１８およびＳ２２２においてＭＥＫ１、Ｓ２２２およびＳ２２６おいてＭＥＫ２をリン酸化する。これはＭＥＫ活性化を生じ、次いでＴ１９０およびＹ１９０においてＥＲＫ１の、Ｔ１８３およびＹ１８５においてＥＲＫ２のリン酸化と活性化が二元的特異性ＭＥＫｓにより生じる。ＭＥＫは数多くの蛋白質キナーゼにより活性化され、活性ＭＡＰＫｓは転写因子および他の蛋白質キナーゼを含む数多くの基質蛋白質をリン酸化し活性化するが、ＭＥＫｓは特異的で唯一のＭＡＰＫｓに対する活性化物質のようであり、クロスカスケード調節用の中心として作用する。ＭＥＫ１およびＭＥＫ２アイソフォームは例外的な特異性を示し、他の既知なＭＥＫファミリー員のいずれにも存在しない触媒的サブドメインＩＸおよびＸの間にプロリンに富む挿入断片を同じように含有する。ＭＥＫおよび他蛋白質キナーゼ間のそれらの相違は、増殖的シグナルにおけるＭＥＫの既知の役目と共に、増殖性疾患に用いる治療剤として選択的ＭＥＫ阻害剤を発見できれば使用することができることを示唆する。
【０００７】
国際特許ＷＯ９８／４３９６０は一連の３−シアノキノリン化合物およびガンの治療でのそれらの使用を開示している。当該化合物の幾つかは上皮増殖因子受容体キナーゼの阻害剤として、ガン細胞増殖を阻害することが示されている。ＶＥＧＦのような増殖因子の効果を阻害する他のキノリン誘導体は国際特許ＷＯ９８／１３３５０に記載されている。
【０００８】
同時係属中で、未だ公開されていない特許出願申請番号ＰＣＴ／ＧＢ００／０１６９７、ＰＣＴ／ＧＢ００／０１７０７およびＰＣＴ／ＧＢ００／０１６９８はＭＥＫのキナーゼ活性の阻害剤で、結果として増殖性疾患および特にガンの治療において治療的に有効な効果を生じることができる一連のキノリン化合物を記載している。当申請者等は更に当該化合物、特にヘテロ原子またはヘテロ原子を含む鎖が介在している３個の環を含むキノリン類の４−の位置に置換基を有する化合物が特に良好な活性を有することを見出した。
【０００９】
本発明の最初の特徴に従えば、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグまたはその溶媒和化合物が提供される。
【００１０】
【化１７】
2004517059.tif 000002
【００１１】
式中ｎは０または１；Ｙは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＲ７が１から６個の炭素原子を有するアルキルである−ＮＲ７−から選択され；Ｒ５はシアノ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；Ｒ８は３から７個の炭素原子を有する二価のシクロアルキルで、場合により更に１から６個の炭素原子からなる１個以上のアルキル基で置換されているか；または二価のピリジニル、ピリミジニル或いはフェニル環で、当該ピリジニル、ピリミジニル或いはフェニル環は場合により更にハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノから選んだ１個以上の基で置換されており；Ｘは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−または−ＮＲ７｀−から選ばれるが、ここにおいてＲ７｀は１〜６個の炭素原子のアルキルであり；ｍおよびｐは独立して０、１，２または３から選ばれ；Ｒ１０は場合により置換されたアリーレンで、場合により置換されたＣ３〜１０シクロアルキレン環または場合により置換された二価の複素環式環或いは任意の窒素含有環のＮ−オキシドであり；−Ｚ−は直接結合または下位式（ｓｕｂ−ｆｏｒｍｕｌａ）（ｉ）の基で、
【００１２】
【化１８】
2004517059.tif 000003
【００１３】
式中Ｘ１２、Ｘ１３、各Ｘ１４および各Ｘ１５は独立してＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７８Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ７８Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７９−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ７９−、−ＳＯ２ＮＲ８０−、−ＮＲ８１ＳＯ２−または−ＮＲ８２−（式中、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１およびＲ８２は各々独立して水素、場合によりヒドロキシで置換されたＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）から選ばれ、各Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は更に直接的結合でもよく；ｓおよびｓ’は独立して０、１，２または３から選ばれ；Ｒ７５、Ｒ７６およびＲ７７は、場合によりハロおよびヒドロキシで置換されたＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンから独立して選択されるか、或いはＲ７５、Ｒ７６およびＲ７７は各々独立して直接結合であることができ；Ｒ９は場合により置換された二価のヘテロ環式基、Ｃ１〜５アルキレンまたは二価のＣ３〜７シクロアルキルで；Ｒ６は水素、アミノまたは下位式（ｉｉ）の基で、
【００１４】
【化１９】
2004517059.tif 000004
【００１５】
式中、Ｘ１６、Ｘ１８、各Ｘ１７は各々独立して直接結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８６Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ８６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８７−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ８７−、−ＳＯ２ＮＲ８８−、−ＮＲ８９ＳＯ２−または−ＮＲ９０−（式中、Ｒ８６、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ８９およびＲ９０は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）から選ばれ；Ｒ８３および各Ｒ８４は独立してＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンから選ばれ；Ｒ８５は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルで；ｔは０，１，２または３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２−（式中、Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なって、各々水素またはＣ１〜３アルキルを表す）、Ｏ，ＳおよびＮから独立して選んだ１個か２個のヘテロ原子を有する５または６員環の飽和複素環式基、またはＲ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ基（式中ｘは０または１から３までの整数である）から選択され、；Ｘ１は直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−または−ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は水素、場合により置換されたヒドロカルビルまたは場合により置換された複素環を表すが；但し、ｉ）〜ｉｖ）という条件、すなわち、
ｉ）下位式（ｉｉ）の基がＣ１〜６アルキルまたはＲ６は水素およびＲ９は二価の複素環のとき、Ｚは直接結合以外であるかまたは−Ｚ（ＣＨ２）ｐ−基はＣ２アルキレン以外であって、または下位式（ｉ）の基は−Ｓ−以外であり；
ｉｉ）Ｒ９−Ｒ６基は同時にはＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたは（Ｃ１〜５アルキレン）ＯＨになりえないが、ａ）〜ｅ）の場合は除かれ、
ａ）下位式（ｉ）の当該基において、Ｒ７５またはＲ７６が−Ｃ（ＲＡＲＢ）−基、式中ＲＡおよびＲＢは各々独立してＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニルおよびハロから選択される場合、
ｂ）下位式（ｉ）の当該基において、−（ＣＨ２）ｐ−またはＲ９に結合している末端基Ｘ１２、Ｘ１３またはＸ１４が−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ７９；−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ７９；−ＳＯ２ＮＲ８０および−ＮＲ７８Ｃ（Ｏ）から選択される場合はＲ７８、Ｒ７９およびＲ８０は水素以外であるが、Ｘ１３がＣ（Ｏ）ＮＲ７９であれば、Ｒ１０はピリジルにはなりえないという場合；
ｃ）下位式（ｉ）の基が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選ばれ、Ｒ８２が水素以外の場合；
ｄ）−Ｒ１０−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＲ９−Ｒ６基が以下の式から選択される場合、
【００１６】
【化２０】
2004517059.tif 000005
【００１７】
式中、Ｒ９９は−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣ２Ｈ５または−ＯＣＨ３；Ｒ９７およびＲ９８は各々独立して水素およびフルオロから選択されるのは、少なくともＲ９７およびＲ９８の一つがフルオロであるという条件がつく；＊は結合部位を示し；ｐ、Ｒ９およびＲ６は前に定義した通りである。；
ｅ）Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１０−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９−Ｒ６基が以下の式である場合、
【００１８】
【化２１】
2004517059.tif 000006
【００１９】
式中、＊印はＲ８への結合位置を与え；Ｒ９５は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９４Ｒ９３およびＣ１〜６アルコキシから選択されるが、ここにおいて、Ｒ９４およびＲ９３は各々独立して水素またはＣ１〜３アルキルを表し；そしてＺ、Ｚ´、Ｚ”は各々独立してＣＨ−または窒素を表すのは、少なくともＺ、Ｚ´、Ｚ”の一つは窒素であるという条件つきである；
ｉｉｉ）下位式（ｉ）の基は−Ｘ１２−Ｒ７５−Ｘ１３−（Ｒ７６−Ｘ１４）ｓ−（Ｒ７７−Ｘ１５）ｓ´−基を含み、式中Ｘ１２は−Ｏ−、−ＮＲ８２−または−ＮＲ７８Ｃ（Ｏ）−から選択され；Ｘ１３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７９、直接結合または−ＮＲ８２−から選択され；Ｒ７６、Ｘ１４、Ｒ７７、Ｘ１５、ｓおよびｓ´は上で定義した通りであり；それからＲ７５は−Ｃ（ＲＡＲＢ）−で、ＲＡおよびＲＢは各々独立してＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニルおよびハロから選択されるが、
（ｉ）Ｒ９が窒素原子を介して結合したピペラジニルまたはピリジル；
（ｉｉ）Ｒ７５がヒドロキシで置換された１〜３アルキル；または
（ｉｉｉ）Ｒ７９が水素以外、
の場合は除かれ；また
ｉｖ）下位式（ｉ）の当該基が−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−（ＣＨ２）２−から選択され、Ｒ９が二価の複素環式基であればＲ６は水素以外である。
【００２０】
本発明の第一の特徴における他の側面によれば、式（Ｉ´）の化合物またはその製薬上許容される塩が供され、
【００２１】
【化２２】
2004517059.tif 000007
【００２２】
式中、ｎは０〜１；Ｙは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＲ７が１〜６個の炭素原子を有するアルキルである−ＮＲ７−から選択され；Ｒ５はシアノ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；Ｒ８は更に場合により１から６個の炭素原子基を持つ１個以上のアルキルで置換されていてもよい３から７個の炭素原子を有する二価のシクロアルキル；または二価のピリジニル、ピリミジニル或いはフェニル環で、当該ピリジニル、ピリミジニル或いはフェニル環は場合により更にハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノから選んだ１つ以上の基で置換されていて；Ｘは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−または−ＮＲ７｀−から選択したもので、そのＲ７｀は１〜６個の炭素原子のアルキルであり；ｍ、およびｐは独立して０、１，２または３から選ばれ；Ｒ１０は場合により置換されたアリーレン、場合により置換されたＣ３〜１０シクロアルキレン環または場合により置換された二価の複素環式環或いはいずれかの窒素含有環のＮ−オキシドで；−Ｚ−は直接結合または下位式（ｉ）の基で、
【００２３】
【化２３】
2004517059.tif 000008
【００２４】
式中Ｘ１２、Ｘ１３、各Ｘ１４および各Ｘ１５は独立してＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７８Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ７８Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ７９−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ７９−、−ＳＯ２ＮＲ８０−、−ＮＲ８１ＳＯ２−または−ＮＲ８２−（式中、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１およびＲ８２は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）から選択され、Ｘ１５は更に結合でもよく；ｓは０、１，２または３であり；Ｒ７５、Ｒ７６およびＲ７７は独立してＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンから選択され、；そして、Ｒ９は場合により置換された二価の複素環式基、Ｒ６は下位式（ｉｉ）の基で、
【００２５】
【化２４】
2004517059.tif 000009
【００２６】
式中Ｘ１６、Ｘ１８、各Ｘ１７は各々独立して直接結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８６Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ８６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ８７−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ８７−、−ＳＯ２ＮＲ８８−、−ＮＲ８９ＳＯ２−または−ＮＲ９０−（式中、Ｒ８６、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ８９およびＲ９０は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）から選択され；Ｒ８３および各Ｒ８４は独立してＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンから選択したもので；Ｒ８５は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルで；ｔは０，１，２または３であるが、但し、下位式（ｉｉ）がＣ１〜６アルキルである場合、Ｚは直接結合以外であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２−（式中、Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なって、各々水素またはＣ１〜３アルキルを表す）またはＲ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘから選択するもので、式中ｘは０または１から３の整数で、Ｘ１は直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−または−ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は水素、場合により置換ヒドロカルビルまたは場合により置換されたヘテロシクリルである。
【００２７】
本発明の二番目の特徴によれば、式（ＩＡ）の化合物またはその製薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物が提供される。
【００２８】
【化２５】
2004517059.tif 000010
【００２９】
式中、ｎは０または１；Ｙは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＲ７が１〜６個の炭素原子を有するアルキルである−ＮＲ７−から選択され；Ｒ５はシアノ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；Ｒ８は３から７個の炭素原子を有する二価のシクロアルキルで、更に場合により１から６個の炭素原子を有するアルキル基１個以上で置換されているか；または二価のピリジニル、ピリミジニル或いはフェニル環で、当該ピリジニル、ピリミジニル或いはフェニル環は場合により更にハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノから選んだ１つ以上の基で置換されており；Ｘは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−または−ＮＲ７｀−から選択され、式中、Ｒ７｀は１〜６個の炭素原子のアルキルであり；ｍ、ｐおよびｑは独立して０、１，２または３から選ばれ；Ｒ１０は場合により置換されたアリーレン、場合により置換されたＣ３〜１０シクロアルキレン環または場合により置換された二価の複素環式環或いはいずれかの窒素含有環のＮ−オキシドで；−Ｚ−は下位式（ｉ）の基で
【００３０】
【化２６】
2004517059.tif 000011
【００３１】
式中、Ｘ１２、Ｘ１３、各Ｘ１４および各Ｘ１５は独立してＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７８Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ７８Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７９−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ７９−、−ＳＯ２ＮＲ８０−、−ＮＲ８１ＳＯ２−または−ＮＲ８２−（式中、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１およびＲ８２は各々独立して水素、場合によりヒドロキシまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルで置換されたＣ１〜３アルキルを表す）から選ばれ、更に各Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は直接的結合でもよく；ｓおよびｓ’は独立して０、１，２または３から選ばれ；Ｒ７５は−Ｃ（ＲＡＲＢ）−基で、ＲＡおよびＲＢは各々独立してＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニルおよびハロから選択され；Ｒ７６およびＲ７７は、場合によりハロおよびヒドロキシで置換されたＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンから選択され、或いはＲ７６またはＲ７７は各々独立して直接結合であることができ；Ｒ９は場合により置換された二価の複素環式基、Ｃ１〜５アルキレンまたは二価のＣ３〜７シクロアルキルで；Ｒ１０６は水素、ヒドロキシ、アミノまたは下位式（ｉｉ）の基で、
【００３２】
【化２７】
2004517059.tif 000012
【００３３】
式中、Ｘ１６、Ｘ１８、各Ｘ１７は各々独立して直接結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８６Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ８６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８７−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ８７−、−ＳＯ２ＮＲ８８−、−ＮＲ８９ＳＯ２−または−ＮＲ９０−（式中、Ｒ８６、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ８９およびＲ９０は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）から選ばれ；Ｒ８３および各Ｒ８４は独立してＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンから選ばれ；Ｒ８５は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルで；ｔは０，１，２または３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２−（式中、Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なって、各々水素またはＣ１〜３アルキルを表す）、Ｏ，ＳおよびＮから独立して選択した１個か２個のヘテロ原子を有する５または６員環飽和複素環式基、またはＲ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ基から選択されるが、式中ｘは０または１から３の整数で、Ｘ１は直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−または−ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は水素、場合により置換されたヒドロカルビルまたは場合により置換されたヘテロシクリルである。
【００３４】
本発明の三番目の特徴によれば、式（ＩＢ）の化合物、その製薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物が提供される。
【００３５】
【化２８】
2004517059.tif 000013
【００３６】
式中、ｎは０または１であり；Ｙは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＲ７が１〜６個の炭素原子のアルキルである−ＮＲ７−から選択され；Ｒ５はシアノ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；Ｒ６は更に場合により１から６個の炭素原子のアルキル基１個以上で置換されていてもよい３から７個の炭素原子を有する二価のシクロアルキル；または二価のピリジニル、ピリミジニル或いはフェニル環で、当該ピリジニル、ピリミジニル或いはフェニル環は場合により更にハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノから選んだ１つ以上の基で置換され；Ｘは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−または−ＮＲ１０７｀−から選ばれ、Ｒ１０７｀は１〜６個の炭素原子のアルキルで；ｍは０、１，２または３であり；Ｒ１０８およびＲ１０９は、それらが結合した炭素原子と共に一体化した５または６員環のヘテロアリールまたは複素環を形成し；Ｒ１１０は水素またはＸ´Ｒ１１０で、そのＸ´はＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０７¨−であり、そのＲ１０７¨は１〜６個の炭素原子のアルキルで、Ｒ１１０´は場合により置換されたアルキルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２−（式中、Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なって、各々水素またはＣ１〜３アルキルを表す）、Ｏ，ＳおよびＮから独立して選んだ１個か２個のヘテロ原子を有する５または６員の飽和複素環式基、または基Ｒ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘから選択され、式中ｘは０または１から３の整数で、Ｘ１は直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−または−ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は水素、場合により置換されたヒドロカルビルまたは場合により置換されたヘテロシクリルであるが、但し下記：
ｉ）Ｒ１０８およびＲ１０９はフェニル基と共にベンゾフランを形成するとき、当該ヘテロ原子含有環は独立してＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲ１１９Ｒ１２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１９Ｒ１２０から選択された１つ以上の基で置換され、Ｒ１１９およびＲ１２０は、同一または異なって、各々水素またはＣ１〜４アルキル或いはＣ１〜４シクロアルキルを表し；そして
ｉｉ）Ｒ１０８およびＲ１０９はフェニル基と共にベンゾジヒドロフランまたはベンゾオキサゾールを形成するとき、当該ヘテロ原子含有環はハロ、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＲ１１９Ｒ１２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１９Ｒ１２０から独立して選択する一つ以上の基で置換され、Ｒ１１９およびＲ１２０は同一或いは異なり、各々水素またはＣ１〜４アルキル或いはＣ１〜４シクロアルキルを表す、という条件を満たす。
【００３７】
式（ＩＢ）の化合物では、Ｒ１０８およびＲ１０９はそれらが結合する当該フェニルと共に、好ましくはベンゾフラン、インドールおよびキノリンから選んだ基を形成する。当該インドールおよびキノリンは場合によりＣ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロ、−ＮＲ１１９Ｒ１２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１９Ｒ１２０から独立して選択する１つ以上の基で置換されるが、Ｒ１１９およびＲ１２０は同じか異なり、各々水素またはＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４シクロアルキルを示す。好ましくは当該ベンゾフランまたはインドール上の置換基は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１９Ｒ１２０であり、そのＲ１１９およびＲ１２０は同じか異なり、各々水素またはＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４シクロアルキルを表す。より好ましくは式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１９Ｒ１２０の基において、Ｒ１１９は水素でＲ１２０は−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２およびシクロプロピルから選択される。
【００３８】
本明細書において、単独または接尾辞のいずれかで用いる用語“アルキル”には直鎖、分岐構造が含まれる。他に述べなければ、これらの基は１０個までの炭素原子、好ましくは６個そしてより好ましくは４個までを含む。同様に、用語“アルケニル”および“アルキニル”は、例えば２から１０個の、好ましくは２から６個の炭素原子を含む不飽和の直鎖または分岐構造を称する。シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルのような環状部分は本来同様であるが、少なくとも３個の炭素原子を有する。“アルコキシ”のような用語は当技術分野で理解されているアルキル基を含む。
【００３９】
用語“ハロ”または“ハロゲノ”には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。アリール基に関しては、フェニルおよびナフチルのような炭素環基が含まれる。用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロサイクリック”には、例えば４から２０、適しているのは５から８環原子を含有し、その中の少なくとも１つおよび好ましくは１〜４個が酸素、硫黄または窒素のようなヘテロ原子である芳香族または非芳香族環が含まれる。当該基の例にはフリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチエニルまたはベンゾフリルが含まれる。非芳香族複素環式基の例にはモルホリノ、ピペリジノ、アゼチジン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジルが含まれる。二環の場合、これらは芳香族および非芳香族部分を含む。
【００４０】
“ヘテロアリール”は芳香族的特性を持つ上記の基を称する。用語“アラルキル”はベンジルのようなアリール置換アルキル基を称する。
本明細書で使用する他の表現には、炭素および水素原子を含むいずれかの構造を称する“ヒドロカルビル”が含まれる。当該部分は飽和であっても不飽和であってもよい。例えば、これらはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル或いはその組合せがありうる。
【００４１】
当該組合せの例にはアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルで置換されたアルキル、アルケニル若しくはアルキニル、またはアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアルコキシで置換されたアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル若しくはシクロアルキニルであるが、他のものも考えられる。
【００４２】
特に、ヒドロカルビル基にはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルが含まれる。
ヒドロカルビル鎖にてヘテロ原子との関係で使用する用語“間に入った”は、硫黄、酸素または窒素のようなヘテロ原子をそれらの鎖長に沿った中間位置或いは当該鎖の末端の何れかに含んだ鎖を意味する。
【００４３】
ヒドロカルビル鎖にて複素環式環との関係で使用する用語“間に入った”は、複素環式環をそれらの鎖長に沿った中間位置或いは当該鎖の末端の何れかに含んだ鎖を意味する。
式（Ｉ）または（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物の適した製薬上許容されている塩にはメタンスルホン酸塩、フマール酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩のような酸添加塩およびリン酸や硫酸で形成する塩が含まれる。好ましい医薬品で許容されている塩は塩酸塩である。
【００４４】
こうして、当該アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシメチル、アルカノイルオキシメチル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、カルボアルコキシ、カルボアルキル、アルカノイルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキル置換基には直鎖と共に分岐炭素鎖が含まれる。Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキルおよびＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル置換基のシクロアルキル部分には単純炭素環と共にアルキル置換基を持つ炭素環が含まれる。当該アルケニル、アルケノイルオキシメチル、アルケニルオキシ、アルケニルスルホンアミド置換基のアルケニル部分には直鎖と共に分岐炭素鎖および１つ以上の不飽和部位の両方が含まれる。アルキニル、アルキノイルオキシメチル、アルキニルスルホンアミド、アルキニルオキシ置換基のアルキニル部分には直鎖と共に分岐炭素鎖および１つ以上の不飽和部位の両方が含まれる。カルボキシは−ＣＯ２Ｈ基として定義される。２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシは−ＣＯ２Ｒ”基として定義され、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。カルボアルキルは−ＣＯＲ”基として定義され、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルカノイルオキシは−ＯＣＯＲ”基として定義され、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルカノイルオキシメチルはＲ”ＣＯ２ＣＨ２−基と定義され、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルコキシメチルはＲ”ＯＣＨ２−基と定義され、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルキルスルフィニルはＲ”ＳＯ−基として定義され、Ｒ”は１〜６個のアルキル基である。アルキルスルホニルはＲ”ＳＯ２−基と定義され、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドはＲ”ＳＯ２ＮＨ−基と定義され、Ｒ”はそれぞれ１〜６個の炭素原子のアルキル基、２〜６個の炭素原子のアルケニル基または２〜６個の炭素原子のアルキニル基である。Ｎ−アルキルカルバモイルはＲ”ＮＨＣＯ−基と定義し、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基である。Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルはＲ”Ｒ’ＮＣＯ−基と定義し、そこではＲ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基で、Ｒ’は１〜６個の炭素原子のアルキル基でＲ’とＲ”は同じでも異なっていてもよい。Ｘが置換されているときは、モノ、ジまたはトリ置換で良いが、モノ置換が極めて好ましい。当該置換基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、少なくとも１つは水素であり、２つまたは３つが水素であるのが極めて好ましい。アザシクロアルキル−Ｎ−アルキル置換基は、直鎖または分岐鎖アルキル基で置換された窒素原子を含む単環の複素環式を称する。モルホリノ−Ｎ−アルキル置換基は、窒素原子に直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されたモルホリン環である。ピペラジノ−Ｎ−アルキル置換基は窒素原子の１つが直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されたピペラジン環である。Ｎ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキル置換基は窒素原子の１つが直鎖または分岐鎖アルキル基で、他の窒素原子が直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されたピペリジン環である。
【００４５】
いずれの基もアルキル部分を含有するとき、当該アルキル部分は好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子、特にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを含有する。いずれの基もアルケニルまたはアルキニル部分を含有するとき、当該アルケニルまたはアルキニル部分は好ましくは２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を含有する。
【００４６】
本発明の化合物は不斉炭素を含有することもあり；その場合、本発明の化合物はラセミ体および個々のＲおよびＳエナンチオマー類、１つより多い不斉炭素が存在すると個々のジアステオロマー類、それらのラセミ体類および個々のエナンチオマー類を含む。
【００４７】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は同じまたは異なり、各々は水素またはＣ１〜３アルキルを表す）、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択した１個または２個のヘテロ原子を持つ５または６員飽和複素環式基、またはＲ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘから選択されるが、式中ｘは０から３、Ｘ１は−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−または−ＮＲ１８−（式中Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は以下の１６種の基から１つを選択する：
１）Ｃ１〜５アルキル、これは置換なしでもよく、またはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノおよびアミノから選択した１つ以上の基で置換されていてもよい；
２）Ｃ１〜５アルキルＸ２ＣＯＲ１９（式中、Ｘ２は−Ｏ−または−ＮＲ２０−を表し（Ｒ２０は水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表し）、およびＲ１９は−ＮＲ２１Ｒ２２−または−ＯＲ２３−を表す（Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は同一或いは異なっても良く、各々水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す））；
３）Ｃ１〜５アルキルＸ３Ｒ２４（式中、Ｘ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ２５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２６−、−ＳＯ２ＮＲ２７−、−ＮＲ２８ＳＯ２−または−ＮＲ２９−および場合によりヒドロキシで置換されたＣ１〜５アルキルを表し（式中Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は各々別個で水素、場合によりヒドロキシで置換されたＣ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）、Ｒ２４は水素、場合によりＣ１〜５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルで置換されたアミノまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択した１個または２個のヘテロ原子を持つ５或いは６員環飽和複素環式基を表し、そのＣ１〜５アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１〜４アルコキシから選んだ１つか２つの置換基を有してもよく、その環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択した１つまたは２つの置換基を有してもよい）。
【００４８】
４）Ｃ１〜５アルキルＸ４Ｃ１〜５アルキルＸ５Ｒ３０（式中、Ｘ４およびＸ５は同じ或いは異なっても良く、各々−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３１ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３２−、−ＳＯ２ＮＲ３３−、−ＮＲ３４ＳＯ２−または−ＮＲ３５−（式中、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）であり、Ｒ３０は水素、Ｃ１〜４アルカノイルまたは場合によりヒドロキシで置換されたＣ１〜３アルキルを表す）；
５）Ｃ１〜５アルキルＲ３６（式中Ｒ３６はＣ３〜６シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択した１つか２つのヘテロ原子を持つ４，５或いは６員飽和複素環式基で、そのＣ３〜６シクロアルキルおよび複素環式の基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜５アルケニル、ヒドロキシＣ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルカノイル、Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルカノイルＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルファニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、アリール、ヒドロキシＣ１〜５アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミノＣ１〜５アルキル、グアニジノ、Ｎ−Ｃ１〜５アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、シアノＣ１〜５アルキル、−ＣＯＮＲＺＲＺ´−および−ＮＲＺ¨ＣＯ−から選んだ１つか２つの置換基を有しても良い（式中、ＲＺ、ＲＺおよびＲＺ¨は各々独立して水素、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルを表す）；
６）（ＣＨ２）ｑＸ６Ｒ３７（式中ｑは０から５までの整数、Ｘ６は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３９−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−ＮＲ４１ＳＯ２−または−ＮＲ４２−（式中、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７はＣ１〜５アルコキシ、フェニル基、ベンジル基、ピリドン基またはＯ、ＮおよびＳから選択した１個から３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環式基で、そのフェニル、ベンジル、ピリドンまたは芳香族複素環式基はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１〜５アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ、グアニジノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、シアノＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、ヒドロキシＣ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、Ｃ１〜５アルカノイル、Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルカノイルＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜５アルキルスルファニル、Ｃ１〜５アルキルスルホニル、アリール、−ＣＯＮＲ４３Ｒ４４および−ＮＲ４５ＣＯＲ４６から選択する最大５個の置換基を有してよい（式中Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、およびＲ４６は同じまたは異なり、各々水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す））；
７）Ｃ２〜６アルケニルＲ３６（式中、Ｒ３６は上述して定義した通り）；
８）Ｃ２〜６アルキニルＲ３６（式中、Ｒ３６は上述して定義した通り）；
９）Ｘ７Ｒ４７（式中、Ｘ７は−ＳＯ２−、−Ｏ−または−ＣＯＮＲ４８Ｒ４９−（式中、Ｒ４８およびＲ４９は同じまたは異なっても良く、各々水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ１〜４アルキルを表す）であり、Ｒ４７は置換されていない或いはヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選択した１つ以上の基で置換されても良いＣ１〜５アルキルを表す）、但しＸ７が−ＳＯ２−のときＸ１は−Ｏ−、Ｘ７が−Ｏ−のときＸ１はカルボニル；またはＸ７が−ＣＯＮＲ４８Ｒ４９−のときＸ１は−Ｏ−またはＮＲ１８という条件がつく（式中、Ｒ４８、Ｒ４９およびＲ１８は上記で定義した通り）；
１０）Ｃ２〜６アルケニルＲ３７（式中、Ｒ３７は上記で定義した通り）；
１１）Ｃ２〜６アルキニルＲ３７（式中、Ｒ３７は上記で定義した通り）；
１２）Ｃ２〜６アルケニルＸ８Ｒ３７（式中、Ｘ８は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５１−、−ＳＯ２ＮＲ５２−、−ＮＲ５３ＳＯ２−または−ＮＲ５４−（式中Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４は各々別個で水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は上記で定義した通りである）；
１３）Ｃ２〜６アルキニルＸ９Ｒ３７（式中、Ｘ９は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５６−、−ＳＯ２ＮＲ５７−、−ＮＲ５８ＳＯ２−または−ＮＲ５９−（式中、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８およびＲ５９は各々別個で水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）およびＲ３７は上記で定義した通り）；
１４）Ｃ１〜３アルキルＸ１０Ｃ１〜３アルキルＲ３７（式中Ｘ１０は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ６１−、−ＳＯ２ＮＲ６２−、
−ＮＲ６３ＳＯ２−または−ＮＲ６４−（式中Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３およびＲ６４は各々別個で水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は上記で定義した通り）；
１５）Ｒ３６（Ｒ３６は上記で定義した通り）；そして
１６）Ｃ１〜３アルキルＸ１０Ｃ１〜３アルキルＲ３６（式中Ｘ１０およびＲ３６は上記で定義した通り）。
【００４９】
特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は上記で定義した通り）、またはＲ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘから選択される（ｘは０または１から３の整数、Ｘ１は直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−，−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−または−ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表す。）を表し、Ｒ１３は以下の２２種の基からいずれか１つを選択する：
１’）Ｃ１〜５アルキル、これは置換なしでもよく、またはヒドロキシ、オキシラニル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびアミノ（Ｃ１〜３アルキルおよびトリフルオロメチルを含む）から選択する１つ以上の基で置換されていてもよい；
２’）−ＲａＸ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１９（式中、Ｘ２は−Ｏ−または−ＮＲ２０−を表し（Ｒ２０は水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表し）、Ｒ１９はＣ１〜３アルキル、−ＮＲ２１Ｒ２２−または−ＯＲ２３−を表す（Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は同一或いは異なってもよく、各々水素、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ１〜５アルキル、ヒドロキシＣ１〜５アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す））；
３’）−ＲｂＸ３Ｒ２４（式中、Ｘ３は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ２６−、−ＳＯ２ＮＲ２７−、−ＮＲ２８ＳＯ２−または−ＮＲ２９−を表し（式中Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜４またはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表し）、Ｒ２４は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたはＯ，ＳおよびＮから独立して選択した１〜２個のヘテロ原子を持つ５〜６員飽和複素環式基を表し、そのＣ１〜６アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シクロプロピル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルカノイルジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルコキシから選択した１、２または３個の置換基を有し、環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１〜４シアノアルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルコキシ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルコキシおよび−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ´）ｇＤから選択した１または２個の置換基を有する（式中ｆは０または１、ｇは０または１およびＤはＣ３〜６シクロアルキル基，またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択した１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和複素環式基で、その環状基はＣ１〜４アルキルから選択した１個以上の置換基を有している））；
４’）−Ｒｃ´Ｘ４Ｒｃ´Ｘ５Ｒ３０（式中、Ｘ４およびＸ５は同じ或いは異なってもよく、各々−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２−、Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ３２−、−ＳＯ２ＮＲ３３−、−ＮＲ３４ＳＯ２−または−ＮＲ３５−であり（式中、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は各々別個で水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）、Ｒ３０は水素、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）；
５’）ＲｄＲ３６（式中、Ｒ３６は４〜６員のシクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択した１つか２つのヘテロ原子を持つ飽和複素環式環で（炭素または窒素を介して結合」）、そのシクロアルキルまたは複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、シアノＣ１〜４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルコキシ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６５Ｒ６６、−ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）Ｒ６８−（式中Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７およびＲ６８は同じか異なっても良く、各々水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）および−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ´）ｇ環Ｄ基から選択した１または２個の置換基を有する（式中ｆは０または１、ｇは０または１および環ＤはＣ３〜６シクロアルキル、アリールまたはＯ，ＳおよびＮから独立して選択した１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和または不飽和複素環式基から選び、環状基はハロおよびＣ１〜４アルキルから選んだ１個以上の置換基を有する。））；
６’）ＲｅＸ６Ｒ３７（式中、Ｘ６は直接結合、−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３８ＣＯ−、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ３９−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ３９−、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−ＮＲ４１ＳＯ２−または−ＮＲ４２−（式中Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７はピリドン基、フェニル基、またはＯ、ＮおよびＳから選択した１個から３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族複素環式基（炭素または窒素を介して結合）で、ピリドン、フェニルまたは芳香族複素環式基はヒドロキシ、ニトロ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ１〜４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルコキシ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４５ＣＯＲ４６（式中、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、およびＲ４６は同じまたは異なっても良く、各々水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）および−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ´）ｇ環Ｄ（式中ｆは０または１、ｇは０または１および環ＤはＣ３〜６シクロアルキル、アリールまたはＯ，ＳおよびＮから独立して選択した１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和または不飽和複素環式基から選んだ環状基で、その環状基はハロおよびＣ１〜４アルキルから選んだ１個以上の置換基を有する）から選択した最大５個までの置換基を有する）；
７’）−ＲｆＲ３６（式中Ｒ３６は（５’）で定義した通り）；
８’）−ＲｇＲ３６（式中Ｒ３６は（５’）で定義した通り）；
９’）Ｘ７Ｒ４７（式中、Ｘ７は−ＳＯ２−、−Ｏ−または−ＣＯＮＲ４８Ｒ４９−で（式中、Ｒ４８およびＲ４９は同じまたは異なっても良く、各々水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ１〜４アルキルを表す）、Ｒ４７は置換されていないか或いはヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選択した１つ以上の基で置換されているＣ１〜５アルキルを表すが、但しＸ７が−ＳＯ２−のときＸ１は−Ｏ−、Ｘ７が−Ｏ−のときＸ１はカルボニル、Ｘ７が−ＣＯＮＲ４８Ｒ４９−のときＸ１は−Ｏ−またはＮＲ１８という条件がつく（式中、Ｒ４８、Ｒ４９およびＲ１８は（６’）で定義した通り））；
１０’）−ＲｈＲ３７（式中Ｒ３７は先の（６’）で定義した通り）；
１１’）−ＲｉＲ３７（式中Ｒ３７は先の（６’）で定義した通り）；
１２’）−ＲｊＸ８Ｒ３７（式中Ｘ８は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ５０ＣＯ−、−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ５１−、−ＳＯ２ＮＲ５２−、−ＮＲ５３ＳＯ２−または−ＮＲ５４−（式中Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４は各々別個で水素、Ｃ１〜３アルキル，ヒドロキシＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は上記先の（６’）で定義した通り）；
１３’）−ＲｋＸ９Ｒ３７（式中Ｘ９は−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ５６−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ５６−、−ＳＯ２ＮＲ５７−、−ＮＲ５８ＳＯ２−または−ＮＲ５９−（式中、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８およびＲ５９は各々別個で水素、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は先の（６’）で定義した通り）；
１４’）−ＲｍＸ１０Ｒｍ´Ｒ３７（式中Ｘ１０は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６０ＣＯ−、−ＮＲ６０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６１−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ６１−、−ＳＯ２ＮＲ６２−、−ＮＲ６３ＳＯ２−または−ＮＲ６４−（式中、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３およびＲ６４は各々別個で水素、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）およびＲ３７は（６’）で定義した通り）を表し、Ｒ３７は先の（６’）で定義した通り）；
１５’）Ｒ３６（Ｒ３６は（５’）で定義した通り）；
１６’）−ＲｎＸ１０Ｒｎ´Ｒ３６（式中Ｘ１０は上の（１４’）で、Ｒ３６は前述（５’）で定義した通り）、
１７’）−ＲｐＸ１０−Ｒｐ´Ｒ３６（式中Ｘ１０は上の（１４’）で、Ｒ３６は前述（６’）で定義した通り）；
１８’）Ｃ２〜５アルケニル、これは置換されていないか、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ２〜５アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１〜５アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルから選択した１つ以上の基で置換されていてもよい；
１９’）Ｃ２〜５アルキニル、これは置換されていないか、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ２〜５アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１〜５アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルから選択した１つ以上の基で置換されていてもよい；
２０’）−ＲｐＸ１０−Ｒｐ´Ｒ３６（式中Ｘ１０は上の（１４’）で、Ｒ３６は前述（５’）で定義した通り）；
２１’）−ＲｕＸ１０−Ｒｕ´Ｒ３６（式中Ｘ１０は上の（１４’）で、Ｒ３６は前述（５’）で定義した通り）；
２２’）−ＲｖＲ６９（Ｒｖ´）ｑ´（Ｘ１０）ｒＲ７０（式中Ｘ１０は上の（１４’）で定義した通りで、ｑ’は０または１、ｒは０または１、およびＲ６９はＣ１〜３アルキレン基またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシレンまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択した１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式基から選択した環状基で、そのＣ１〜３アルキレン基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１〜４アルコキシから選択した１または２つの置換基を有し、環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１〜４シアノアルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシスルホニルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜５アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルコキシ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルコキシおよび−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ´）ｇ環Ｄ基から選択した１〜２個の置換基を有していてよく（式中ｆは０または１、ｇは０または１、および環ＤはＣ３〜６シクロアルキル、アリールまたはＯ，ＳおよびＮから独立して選択した１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和または不飽和複素環式基から選んだ環状基であり、環状基はハロおよびＣ１〜４アルキルから選んだ１個以上の置換基を有する）；そしてＲ７０は水素、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびＯ、ＳおよびＮから独立して選択した１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基から選択した環状基で、Ｃ１〜３アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルコキシから選択した１または２個の置換基を有し、環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１〜４シアノアルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルコキシ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルコキシおよび−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ´）ｇ環Ｄ基から選択した１または２個の置換基を有し（式中ｆは０または１、ｇは０または１およびＤはＣ３〜６シクロアルキル、アリールまたはＯ，ＳおよびＮから独立して選択した１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和または不飽和複素環式基から選択した環状基であり、環状基はハロおよびＣ１〜４アルキルから選んだ１個以上の置換基を有しても良い）；そして式中Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ´、Ｒｃ、Ｒｃ´、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｍ、Ｒｍ´、Ｒｎ、Ｒｎ´、Ｒｐ´、Ｒｔ´、Ｒｕ´、ＲｖおよびＲｖ´は独立して，ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択した１個以上の置換基で場合により置換されているＣ２〜８アルキニレン基から選択され、Ｒｅは更に結合でもよく；そしてＲｆ、Ｒｈ、Ｒｊ、ＲｐおよびＲｔは独立して、場合によりヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択した１個以上の置換基で置換されているＣ２〜８アルキニレン基から選択され、Ｒｔは更に結合でもよく；そしてＲｇ、ＲｋおよびＲｕは独立して、ヒドロキシ、ハロゲノまたはアミノから選択した１個以上の置換基で場合により置換されているＣ２〜８アルキニレン基から選択される。
【００５０】
１つの態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つの基はＲ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ−基である（式中ｘは０または１〜３の整数、Ｘ１は−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＣ（Ｏ）ＯＮＲ１５−、（式中Ｒ１３Ｒ１４およびＲ１５は上で定義した通り））。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４について、当該基の特別な例は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１３で、そのＲ１３は上で定義した通りで、特にベンジルのような式（６’）の基である。
【００５１】
特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つの基はＲ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ−基である（式中ｘは０または１〜３の整数、Ｘ１は直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−、または−ＮＲ１８−（式中Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１５は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は以下２２種類の基のいずれか１つである。
【００５２】
１”）オキシラニル、クロロまたはブロモから選択された１つ以上の基で置換されたＣ１〜５アルキル；
２”）−Ｒａ´Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１９（式中Ｘ２およびＲ１９は上の（２’）で定義した通りで、Ｒａ´はヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択した１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜８アルキレン基である。）；
３”）−ＲｂＸ３Ｒ２４（式中、Ｒ２４が上の（３’）で定義した基のいずれかで、Ｘ３は−Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ２６−（Ｒ２５およびＲ２６は上の（３’）で定義された通り）である場合、或いはＸ３が上の（３’）で定義した基のいずれかで、Ｒ２４はＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表し、そこでは（ａ）当該Ｃ３〜６アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シクロプロピル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜３アルカノイルジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルコキシから選択した１、２または３個の置換基を有していて；（ｂ）当該Ｃ３〜６アルキル基がシクロプロピル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜３アルカノイルジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルコキシから選んだ少なくとも１つの置換基を含むならば、当該Ｃ１〜３アルキル基も同様に当該Ｃ３〜６アルキル基に置換することができ；（ｃ）当該シクロプロピルまたはシクロブチルは、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４シアノアルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルコキシ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルコキシおよび−（Ｏ）ｆ（Ｒｂ´）ｇＤ基（式中ｆ、ｇ、Ｒｂ´およびＤは上で定義した通り）から選択した１または２個の置換基を有すことができ；（ｄ）当該シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、もしそれがシアノ、Ｃ１〜４シアノアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルコキシ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルコキシおよび−（Ｏ）ｆ（Ｒｂ´）ｇＤ基（式中ｆ、ｇ、Ｒｂ´およびＤは上で定義した通り）から選択した少なくとも１つの置換基を含むときは同じように置換されていてもよい場合のいずれか、或いはＸ３およびＲ２４は上の３’で定義されたいずれかの基であり、そしてＲｂはＣ１〜５アルキレン以外である）；
４”）−ＲｃＸ４Ｒｃ´Ｘ５Ｒ３０（式中Ｒｃ、Ｒｃ´およびＲ３０は上の（４’）で定義した通りで、Ｘ４およびＸ５は上で定義した通りの場合は、少なくともそれらの１つはＣ（Ｏ）−、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ３２−（Ｒ３１およびＲ３２は上の（４’）で定義した通り）から選択されるのが条件であり、他の場合はＸ４およびＸ５が上の（４’）で定義した基のいずれかで、Ｒ３０はヒドロキシＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキル、或いは少なくともＲｃまたはＲｃ´の１つが非置換Ｃ１〜５アルキレン基以外であるのいずれかである。）；
５”）ＲｄＲ３６（式中Ｒｄは上で定義した通りであり、Ｒ３６は４〜６員のシクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択した１〜２個のヘテロ原子を有する飽和複素環式環（例えば４から７個の原子を含む炭素または窒素により結合）で、シクロアルキルまたは複素環式基は上の（５’）で挙げた１または２個の置換基を有する場合は、その条件としてＲ３６が５または６員の複素環式環であるか、それともそれがシアノ、シアノＣ１〜４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルコキシ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６５Ｒ６５、−ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）Ｒ６８（式中Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７およびＲ６８は上の（５’）で定義した通り）および−（Ｏ）ｆ（Ｒｂ’）環Ｄ（そのｆ、ｇ、ＲｂおよびＤは上で定義した通り）から選択した少なくとも１つの置換基を有しているときである；他の場合、Ｒ３６は上の５’で定義した基のいずれかで、ＲｄはＣ１〜５アルキル以外である。）；
６”）ＲｅＸ６Ｒ３７（式中、Ｘ６が−Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ３９（Ｒ３８およびＲ３９は上で定義した通り）を表せば、ＲｅおよびＲ３７は上で定義した基のいずれかであるが、他の場合としてＸ６が上の（６’）に挙げた他の何れかの基であるのは、Ｒ３７がピリドン基、フェニル基またはＯ、ＮおよびＳから選択した１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族複素環式基（炭素または窒素を介して結合」）で、そのピリドン、フェニルまたは芳香族複素環式基はそれがニトロ、アミノ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ１〜４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキカノイル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルコキシ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルコキシ、カルボキシアミド、トリフルオロメチルまたは−（Ｏ）ｆ（Ｒｂ’）環Ｄ（そのｆ、ｇ、Ｒｂ´およびＤは上で定義した通り）から選択した少なくとも１つの置換基を有するという条件下で（６’）で説明したように置換される場合、或いはＲｅが直接結合以外またはＣ１〜５アルキレン基である場合の何れかである。
【００５３】
７”）−ＲｆＲ３６（式中ＲｆおよびＲ３６は上記（７’）で定義した通りであるが、条件はＲｆが非置換のＣ２〜６アルケニレンで、Ｒ３６は先の（５”）で定義した通りである）；
８”）−ＲｇＲ３６（式中ＲｇおよびＲ３６は上記（８’）で定義した通りであるが、条件はＲｇが非置換Ｃ２〜６アルキニレンで、Ｒ３６は先の（５”）で定義した通りであることである）；
１０”）−ＲｈＲ３７（式中ＲｈおよびＲ３７は上の（１０’）で定義した通りであるのは、条件としてＲｈが非置換Ｃ２〜６アルケニレン、Ｒ３７はピリドン基、フェニル基またはまたはＯ、ＮおよびＳから選択した１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族複素環式基（炭素または窒素を介して結合）である場合で、もしそれがニトロ、アミノ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ１〜４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキカノイル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルコキシ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルコキシ、カルボキシアミド、トリフルオロメチルまたは−（Ｏ）ｆ（Ｒｂ’）環Ｄ（そのｆ、ｇ、Ｒｂ´およびＤは上で定義した通り）から選択した少なくとも１つの置換基を有していれば、そのピリドン、フェニルまたは芳香族複素環式基は（６’）で説明したように置換される。）；
１１”）−ＲｉＲ３７（式中ＲｉおよびＲ３７は上の（１１’）で定義された通りであるのは、条件としてＲｉが非置換Ｃ２〜６アルキニレンで、Ｒ３７はピリドン基、フェニル基またはＯ、ＮおよびＳから選択した１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族複素環式基（炭素または窒素を介して結合」）である場合で、もしそれがニトロ、アミノ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ１〜４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキカノイル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルコキシ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルコキシ、カルボキシアミド、トリフルオロメチルまたは−（Ｏ）ｆ（Ｒｂ’）環Ｄ（そのｆ、ｇ、ＲｂおよびＤは上で定義した通り）から選択した少なくとも１つの置換基を有していれば、そのピリドン、フェニルまたは芳香族複素環式基は（６’）で説明したように置換される。）；
１２”）−ＲｊＸ８Ｒ３７（式中ＲｊおよびＲ３７が上記（１２’）で定義した通りで、Ｘ８は−Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ５１−（式中Ｒ５０およびＲ５１は上記（１２’）で定義した通り）である場合、或いはＸ８が上記（１２’）で挙げた他のいずれかの基で、Ｒ３７がピリドン基、フェニル基またはＯ、ＮおよびＳから選択した１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族複素環式基で（炭素または窒素を介して結合」）、もしそれがニトロ、アミノ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ１〜４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキカノイル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルコキシ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルコキシ、カルボキシアミド、トリフルオロメチルまたは−（Ｏ）ｆ（Ｒｂ’）環Ｄ（そのｆ、ｇ、Ｒｂ’およびＤは上で定義した通り）から選択した少なくとも１つの置換基を有していれば、そのピリドン、フェニルまたは芳香族複素環式基は（６’）で説明したように置換される場合か；もしくはＲｊが非置換Ｃ２〜６アルキレン基以外である場合の何れかである。）；
１３”）−ＲｋＸ９Ｒ３７（式中ＲｋおよびＲ３７は上記（１３’）で定義した通りで、Ｘ９は−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ５６−（式中Ｒ５５およびＲ５６は上記（１３’）で定義した通り）の場合、或いはＸ９は上記（１３’）で挙げた何れかの他の基で、Ｒ３７はピリドン基、フェニル基またはＯ、ＮおよびＳから選択した１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族複素環式基（炭素または窒素を介して結合」）で、もしそれがニトロ、アミノ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ１〜４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキカノイル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルコキシ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルコキシ、カルボキシアミド、トリフルオロメチルまたは−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）環Ｄ（そこでのｆ、ｇ、Ｒｂ’およびＤは上で定義した通り）から選択した少なくとも１つの置換基を有していれば、そのピリドン、フェニルまたは芳香族複素環式基は（６’）で説明したように置換される場合か、もしくはＲｋが非置換Ｃ２〜６アルキレン基以外であるかの何れかである。）；
１４”）−ＲｍＸ１０Ｒｍ´Ｒ３７（式中Ｒｍ，Ｒｍ´およびＲ３７は上記（１４’）で定義した通りで、Ｘ１０は−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６０Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ６１−（式中Ｒ６０およびＲ６１は上記（１４’）で定義した通り）であるか、或いはＸ１０が上記（１４’）で挙げた何れかの他の基で、Ｒ３７はピリドン基、フェニル基またはＯ、ＮおよびＳから選択した１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族複素環式基（炭素または窒素を介して結合」）、もしそれがニトロ、アミノ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ１〜４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキカノイル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルコキシ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルコキシ、カルボキシアミド、トリフルオロメチルまたは−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）環Ｄ（その場合ｆ、ｇ、Ｒｂ’およびＤは上で定義した通り）から選択した少なくとも１つの置換基を有していれば、そのピリドン、フェニルまたは芳香族複素環式基は（６’）で説明したように置換されたものか；もしくは少なくともＲｍまたはＲｍ´のひとつは非置換Ｃ１〜３アルキレン基以外であるかの何れかである。）；
１５”）Ｒ３６（Ｒ３６は先の（５”）で定義した通り）；
１６”）−ＲｎＸ１０Ｒｎ´Ｒ３６（式中Ｒｎ、Ｒｎ´およびＲ３６は上記（１６’）で定義した通りで、Ｘ１０は−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６０Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ６１−（式中Ｒ６０およびＲ６１は上記（１４’）で定義した通り）であるか、或いはＸ１０は上記（１４’）で述べた他の基のいずれかで、Ｒ３６は先の（５”）で定義した通りか、少なくともＲｎまたはＲｎ´の少なくとも１つは非置換Ｃ１〜３アルキル以外であるかのいずれかである）；
１７”）−ＲｐＸ１０−Ｒｐ´Ｒ３７（式中Ｘ１０は上記（１４’）で定義した通りで、Ｒｐ、Ｒｐ´およびＲ３７は先の（６’）で定義した通りである）；
１８”）Ｃ２〜５アルケニルは非置換または、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルから選択した１つ以上の基で置換されていてよい；
１９”）Ｃ２〜５アルキニルは非置換または、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルから選択した１つ以上の基で置換されていてよい；
２０”）−ＲｔＸ１０Ｒｔ’Ｒ３６（式中Ｘ１０は（１４’）で定義した通りで、Ｒ３６は先の（５’）で定義した通り）；
２１”）−ＲｕＸ１０Ｒｕ’Ｒ３６（式中Ｘ１０は（１４’）で定義した通りで、Ｒ３６は先の（５’）で定義した通り）；および
２２”）−ＲｖＲ６９（Ｒｖ´）ｑ´（Ｘ１０）ｒＲ７０（式中Ｘ１０は上の（１４’）で定義した通り、ｑ’は０または１、ｒは０または１、およびＲ６９はＣ１〜３アルキレン基、またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはＯ、ＮおよびＳから選択した１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族複素環式基（炭素または窒素を介して結合」）であり、そのＣ１〜３アルキレン基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１〜４アルコキシから選択した１または２個の置換基を有し、その環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１〜４シアノアルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルコキシ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルコキシおよび−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）環Ｄ（そこのｆは０または１、ｇは０または１、および環ＤはＣ３〜６シクロアルキル、アリールまたはＯ，ＳおよびＮから独立して選択した１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和または不飽和複素環式基から選択した環状基で、その環状基はハロおよびＣ１〜４アルキルから選択した１つ以上の置換基を有する）から選択した１または２個の置換基を有し；そしてＲ７０は水素、Ｃ１〜３アルキルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびＯ，ＳおよびＮから独立して選択した１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基から選択された環状基であり、そのＣ１〜３アルキルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルコキシから選択した１または２個の置換基を有し、その環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１〜４シアノアルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アミノアルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルキル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノＣ１〜４アルコキシ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルコキシおよび基−（−Ｏ−）ｆ（Ｃ１〜４アルキル）ｇ環Ｄ（ｆは０または１、ｇは０または１，およびＤはＣ３〜６シクロアルキル、アリールまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択した１〜２個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和複素環式基から選択した環状基であり、環状基はハロおよびＣ１〜４アルキルから選択した１つ以上の置換基を有している）から選ばれた１または２個の置換基を有し；そして式中Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ´、Ｒｃ、Ｒｃ´、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｍ、Ｒｍ´、Ｒｎ、Ｒｎ´、Ｒｐ´、Ｒｔ´、Ｒｕ´、ＲｖおよびＲｖ´は、場合によりヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択した１つ以上の置換基���置換されたＣ１〜８アルキレン基から独立して選択され、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｊ、ＲｐおよびＲｔは、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択した１つ以上の置換基で場合により置換されたＣ２〜８アルキレン基から独立して選択され、そしてＲｔは更に結合であっても良く；そしてＲｇ、ＲｋおよびＲｕは上記した条件に従って、場合によりヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択した１つ以上の置換基で置換されているＣ２〜８アルキレン基から独立して選択される。
【００５４】
多くの場合、当該基に橋架け基（ｂｒｉｄｇｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ´、Ｒｃ、Ｒｃ´、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｍ、Ｒｍ´、Ｒｎ、Ｒｎ´、Ｒｐ´、Ｒｔ´、Ｒｕ´、Ｒｖ、Ｒｖ´、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｐ、Ｒｔ、Ｒｇ、ＲｋまたはＲｕが含まれる場合、代謝を防止するには前記橋架け基が上記で定義した置換基、特にヒドロキシ基を有するのが好ましい。
【００５５】
特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つが式Ｘ１−Ｒ１３の基であり、Ｒ１３は（３”）、（５”）、（１９”）または（２２”）で定義した基である。
前記の基が式３”の基である場合、特に適しているＲ２４基はシクロプロピルまたはシクロプロピルで置換されたＣ１〜６アルキル基のいずれかである。前記した基で適しているのは、Ｘ３がＮＲ２９基であり、Ｒ２９は上記３’で定義した通りで、特に水素である。
【００５６】
前記した基が式５”の基である場合、特に適している例はＲ３６が飽和７員複素環式環またはＲ３６がモルホリン、ピペリジンまたはテトラヒドロピペリジル環のような５または６員複素環式環で、少なくともアセチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６５Ｒ６６（Ｃ６５およびＣ６６は上記（５’）で定義したとおりで、特に水素である）のようなＣ１〜４アルカノイルから選択した少なくとも１つの基を有している。
【００５７】
前記の基が式１９”の基である場合、プロプ−２−イニルのような不飽和アルキニル基が好ましい。
前記の基が上記式２２”の基であるとき、Ｒ６９が１〜２個のヘテロ原子を有するピペリジニルのようなヘテロ原子が１〜２個を有する５〜６員の飽和複素環式基であるのが適している基である。適しているＲ７０は水素またはメチルのようなＣ１〜３アルキルである。同様に適しているＸ１０は酸素である。ＲｖおよびＲｖ´が適しているのは同じまたは異なり、Ｃ１〜５アルキレン基で、特にＣ２〜３アルキレン基である。
【００５８】
１つの態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２−（式中、Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なって、各々水素またはＣ１〜３アルキルを表す）からなる基から選択される一員、または基Ｒ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘで、式中ｘは０から３、Ｘ１は−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−または−ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は以下の１６種の基から１つを選択する：
１）Ｃ１〜５アルキル、それは非置換またはヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選択する１つ以上の基で置換されていても良い。
【００５９】
２）Ｃ１〜５アルキルＸ２ＣＯＲ１９（式中Ｘ２は−Ｏ−または−ＮＲ２０−（式中Ｒ２０は水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキル）を表し、Ｒ１９は−ＮＲ２１Ｒ２２または−ＯＲ２３−（式中Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は同じまたは異なり、各々水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表す）；
３）Ｃ１〜５アルキルＸ３Ｒ２４（式中Ｘ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２６−、−ＳＯ２ＮＲ２７−、−ＮＲ２８ＳＯ２−または−ＮＲ２９−（式中、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ２４は水素、Ｃ１〜３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＯ，ＳおよびＮから独立して選んだ１個か２個のヘテロ原子を有する５または６員環の飽和複素環式基を表し、そのＣ１〜３アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびＣ１〜４アルコキシから選択した１つか２つの置換基を有し、環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択した１つか２つの置換基を有している）；
４）Ｃ１〜５アルキルＸ４Ｃ１〜５アルキルＸ５Ｒ３０（式中Ｘ４およびＸ５は同一または異なり、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３１ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３２−、−ＳＯ２ＮＲ３３−、−ＮＲ３４ＳＯ２−または−ＮＲ３５−（式中、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）であり、Ｒ３０は水素またはＣ１〜３アルキルを表す。）；
５）Ｃ１〜５アルキルＲ３６（式中Ｒ３６はＯ、ＮおよびＳから独立して選択した１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式基で、その複素環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜４アルキルから選択した１つか２つの置換基を有する）。
【００６０】
６）（ＣＨ２）ｑＸ６Ｒ３７（式中ｑは０から５の整数、Ｘ６は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３９−、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−ＮＲ４１ＳＯ２−または−ＮＲ４２−（式中、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７はフェニル基、ピリドン基またはＯ、ＮおよびＳから選択した１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族複素環式基で、そのフェニル、ピリドンまたは芳香族複素環式基はヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ４３Ｒ４４−および−ＮＲ４５ＣＯＲ４６−（式中Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６は同じか異なり、各々に水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルである。）から選択した最大５個の置換基を有する）；
７）Ｃ２〜６アルケニルＲ３６（式中Ｒ３６は上記（５）で定義した通り）；
８）Ｃ２〜６アルキニルＲ３６（式中Ｒ３６は上記（５）で定義した通り）；
９）Ｘ７Ｒ４７（式中Ｘ７は−ＳＯ２−、−Ｏ−または−ＣＯＮＲ４８Ｒ４９（式中Ｒ４８およびＲ４９は同じまたは異なり、各々水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）であり、Ｒ４７は置換されていないか、或いはヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選択した１つ以上の基で置換されているＣ１〜５アルキルを表すが、Ｘ７が−ＳＯ２−であるとき、Ｘ１は−Ｏ−、Ｘ７が−Ｏ−であるとき、Ｘ１はカルボニル、Ｘ７が−ＣＯＮＲ４８Ｒ４９−であるとき、Ｘ１は−Ｏ−またはＮＲ１８（式中、Ｒ４８、Ｒ４９およびＲ１８は上で定義した通り）である）；
１０）Ｃ２〜６アルケニルＲ３７（式中Ｒ３７は上記（６）で定義した通り）；
１１）Ｃ２〜６アルキニルＲ３７（式中Ｒ３７は上記（６）で定義した通り）；
１２）Ｃ２〜６アルケニルＸ８Ｒ３７（式中Ｘ８は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５１−、−ＳＯ２ＮＲ５２−、−ＮＲ５３ＳＯ２−または−ＮＲ５４−（式中、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は（６）で定義した通りである）；
１３）Ｃ２〜６アルキニルＸ９Ｒ３７（式中Ｘ９は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５６−、−ＳＯ２ＮＲ５７−、−ＮＲ５８ＳＯ２−または−ＮＲ５９−（式中、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７およびＲ５９は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は（６）で定義した通りである）；
１４）Ｃ１〜３アルキルＸ１０Ｃ１〜３アルキルＲ３７（式中Ｘ１０は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ６１−、−ＳＯ２ＮＲ６２−、−ＮＲ６３ＳＯ２−または−ＮＲ６４−（式中、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３およびＲ６４は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は（６）で定義した通りである）；
１５）Ｒ３６（Ｒ３６は上記（５）で定義した通りである）；および
１６）Ｃ１〜３アルキルＸ１０Ｃ１〜３アルキルＲ３６（式中Ｘ１０およびＲ３６は（５）で定義した通りである）。
【００６１】
適しているのはＲ１およびＲ４が水素である。適しているのはＲ２およびＲ３が水素以外で、特に上で定義した式−Ｘ１−Ｘ１３の基である。
好ましいＲ２基の例にはメトキシのようなＣ１〜６アルコキシが含まれる。当該Ｒ３基は水素またはＣ１〜６アルコキシから選ぶのが適している。しかし、他の態様ではＲ３は以下から選択する、
（ｉ）式−Ｘ１−Ｒｘ−（ＯＨ）ｐ´の基、式中Ｘ１は上で定義した通りで、Ｒｘはアルキレン、アルケニレン鎖、場合によりヘテロ原子が介在するか複素環式環でｐ’は１または２である；
（ｉｉ）式Ｒ１３−Ｘ２０−（ＣＨ２）ｘの基、式中Ｒ１３およびｘは上記で定義した通りで、Ｘ２０は−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５または−ＮＲ１８−基であり、そのＲ１４、Ｒ１５およびＲ１８は上で定義した通りである；
（ｉｉｉ）式−Ｘ１−Ｒｙ−ＮＲｚｚ−Ｒｙ´−Ｓ−Ｒｙ¨の基、式中Ｘ１は上で定義した通りで、Ｒｙ、Ｒｙ´およびＲｙ¨はアルキル、アルケニル、またはアルキニル鎖から独立して選択されたもので、Ｒｚｚは水素またはアルキルまたはＲｚｚおよびＲｙ¨は結合して、場合により置換された窒素および硫黄含有環を形成する；または
（ｉｖ）式−Ｘ１−Ｒｘ´−（Ｃ４〜６シクロアルキル）の基、そのＸ１は上で定義した通りで、Ｒｘ´はアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖、場合によりヘテロ原子が介在している。
【００６２】
Ｒ３が−Ｘ１−Ｒｘ´−（ＯＨ）ｐ´であるとき、適したＸ１の例は−Ｏ−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５または−ＮＲ１８−基であり、そこのＲ１４、Ｒ１５およびＲ１８は上で定義した通りである；特にＸ１は−Ｏ−である。Ｒｘの特別な例は少なくとも窒素のような１個のヘテロ原子が介在するＣ２〜６アルキレン鎖、または複素環式環、特に飽和５〜６員の複素環指揮環である。当該環は少なくとも１から３、好ましくは１つのヘテロ原子を含み、窒素が適している。特に、当該複素環式環は飽和複素環式環である。当該ヒドロキシ基はＲｘ基のアルキレン部分または存在すれば当該複素環式環に結合しているのがよい。特に、これらの基は下位式（ｉ）の基であり、
【００６３】
【化２９】
2004517059.tif 000014
【００６４】
式中Ｘ１およびｐ’は上記の通りで、Ｔは５または６員の窒素含有環で、ｊは２，３，４または５であり、ｋは０、１、２または３である。
当該アルキレン鎖Ｒｘは窒素原子が間に入っている場合は、−ＮＲ８５−の形または基が適し、Ｒ８５は水素またはアルキルで、特にＣ１〜３アルキルである。
【００６５】
Ｒ３が式Ｒ１３−Ｘ２０−（ＣＨ２）ｘの基の場合、ｘは０が適している。好ましいＲ１３基はＲ１、Ｒ２およびＲ４に関して以下に述べるものである。Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１８が適しているのは水素またはＣ１〜３アルキルで、好ましくは水素である。
【００６６】
Ｒ３についての式−Ｘ１−Ｒｙ−ＮＺｚｚ−Ｒｙ´−Ｓ−Ｒｙ¨基の特別な例は、Ｘ１が−Ｏ−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５または−ＮＲ１８−で、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１８は上で定義した通りである。特にＸ１は−Ｏ−である。適しているＲｙはＣ２〜６アルキレン基である。適しているＲｙ¨はＣ２〜３アルキレン基である。Ｒｙ¨の特別な例はＣ１〜４アルキルである。適しているＲｚは水素またはＣ１〜３アルキルで、特に水素である。
【００６７】
しかしながら、１つの態様では、当該−ＮＺｚｚ−Ｒｙ´−Ｓ−Ｒｙ¨基はチオモルホリン環である。
そのＲ３が式−Ｘ１−Ｒｙ−（Ｃ４〜６シクロアルキル）の基である場合、Ｘ１は−Ｏ−，−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５または−ＮＲ１８−が適しており、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１８は上で定義した通りである。特にＸ１は−Ｏ−である。Ｒｘ’の特別な例はＣ２〜５アルキレン基で、少なくとも１個のヘテロ原子、特に−ＮＲ８５−基を含むのが適しており、そのＲ８５は上で定義した通りである。適しているＣ４〜６シクロアルキル基はシクロペンチルである。
【００６８】
Ｒ２またはＲ３について更に好ましい基は３−モルホリノプロピロキシである。
適しているのはＲ２またはＲ３の少なくとも１つは−Ｘ１−Ｒ１３で、Ｘ１は上で定義した通りで、Ｒ１３は上記した（１”）から（２２”）の２２個の基の何れか１つで定義したいずれかの基である。好ましいＲ３は前記の基である。この場合、他の基Ｒ２およびＲ３は上でＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４につき定義した基のいずれかである。しかしながら好ましくは前記の他の基は水素のような小さな基またはメトキシのようなＣ１〜６アルコキシである。
【００６９】
１つの態様では、Ｒ１およびＲ４は各々水素で、Ｒ２およびＲ３は独立してＣ１〜４アルコキシまたは式−（ＣＨ２）ｘ−Ｘ１−Ｒ１３の基から選択されるが、式中ｘは０で、Ｘ１は−Ｏ−、−ＮＲ１８−または−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）−（式中Ｒ１５およびＲ１８は各々独立して、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）から選択したもので、Ｒ１３は以下の基から１つを選択したものである；
１）Ｃ１〜５アルキルで、これは非置換またはヒドロキシ、オキシラニル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびアミノから選択した１つ以上の基で置換されていても良い；
２）−ＲｂＸ３Ｒ２４で、Ｒｂ、Ｘ３およびＲ２４は上記にて定義した通りである；
３）−ＲｄＲ３６で、ＲｄおよびＲ３６は上記にて定義したとおりである；そして
４）−ＲｎＸ１０Ｒｎ´Ｒ３６で、Ｒｎ、Ｘ１０、Ｒｎ´およびＲ３６は上記にて定義した通りである；
特に、Ｒ１およびＲ４は各々水素であり；Ｒ２はＣ１〜４アルコキシであり、Ｒ３は式−（ＣＨ２）ｘ−Ｘ１−Ｒ１３の基から選択され、そのｘは０およびＸ１は−Ｏ−、−ＮＲ１８−または−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１５およびＲ１８は各々独立して水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシＣ２〜３アルキルを表す）から選択され、Ｒ１３は以下の基から１つを選択される：
１）シアノで置換されたＣ１〜５アルキル
２）−ＲｂＸ３Ｒ２４で、そのＲ２４はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルまたは５〜６員の飽和複素環式基で、Ｘ３は−ＮＲ２９−（式中Ｒ２９は上記にて定義した通りである）であり、Ｒｂは上記にて定義した通りである；
３）−ＲｄＲ３６で、そのＲ３６はＯ，ＳおよびＮから独立して選択した１または２個のヘテロ原子を有する飽和複素環式基で、その基は上記にて定義した１または２個の置換基を有しても良く、Ｒｄは上記にて定義した通りである；そして
４）−ＲｎＸ１０Ｒｎ´Ｒ３６で、Ｒ３６はＯ，ＳおよびＮから独立して選択した１または２個のヘテロ原子を有する飽和複素環式基で、その基は上記にて定義したような１または２個の置換基を有しても良く、Ｘ１０は−ＣＯ−、およびＲｎ´は上記した通りである；
他の態様では、Ｒ１およびＲ４は両方とも水素、Ｒ２はメトキシでＲ３はピロリドン−１−イルプロポキシ、ピロリドン−１−イルプロピルアミノ、モルホリノプロポキシ、ピペリジノプロポキシ、チオモルホリノプロポキシ、１−オキソ−チオモルホリノプロポキシ、１，１−ジオキシ−チオモルホリノプロポキシ、シクロプロピルアミノプロポキシ、アゼチン−１−イルアセチルメトキシ、ピロリドン−１−イルアセチルメトキシ、４−メチルモルホリン−２−イルメトキシ、２，６−ジメチルモルホリノプロポキシ、３，５−ジメチルモルホリノプロポキシ、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルプロポキシ、４−メトキシエチルピペラジン−１−イルプロポキシ、４−アセチルピペラジン−１−イルプロポキシ、３−メチルスルホニルピロリドン−１−イルプロポキシ、４−エチルスルホニルピペラジン−１−イルプロポキシ、イミダゾール−１−イルエトキシ、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン３−イル（Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルプロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（ヒドロキシエチル）アミノプロポキシおよびヒドロキシエトキシエトキシから独立して選択される。
【００７０】
更なる態様では、Ｒ２およびＲ３の両方がＣ１〜６アルコキシで、好ましくはメトキシである。好ましくはＲ５はシアノである。適しているＹ基には酸素または−ＮＨ−および特に好ましくは−ＮＨ−である。特に式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物では、ｎは０である。適しているＲ８は二価のフェニルである。好ましくはＸがＲ８の上でパラの位置に配置している。適しているＸは酸素または−ＮＨ−で、特に好ましくは酸素である。適しているｍは０である。
【００７１】
複素環式基Ｒ９またはアリール、カルボサイクリックまたは複素環式基Ｒ１０に関する任意の置換基の例には、Ｒ８におけるアルキル基Ｒ１１０´についての置換基と共に、ヒドロキシ；ハロ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６アルケニルオキシ；Ｃ２〜６アルキニルオキシ；Ｃ３〜６シクロアルキル；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ；場合によりＣ１〜６アルキルまたはオキソで置換されたヘテロシクリル；Ｃ（Ｏ）Ｒａａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲａａ；Ｓ（Ｏ）ｄＲａａ；ＮＲａａＣ（Ｏ）Ｒｂｂ；Ｃ（Ｏ）ＮＲａａＳ（Ｏ）ｄＲｂｂ；Ｃ（Ｏ）ＮＲａａＲｂｂ；ＮＲａａＣ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ；ＮＲａａＳ（Ｏ）ｄＲｂｂまたはＮ（Ｓ（Ｏ）ｄＲｂｂ）Ｓ（Ｏ）ｄＲｃｃが含まれるが、その中のｄは０、１または２、およびＲａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、そしていずれのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基またはＲ１０上の置換基に含まれる部分は、それ自身が場合によりヒドロキシ；ニトロ；ハロ；カルボキシ；２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ；Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｃ１〜６アルキルまたはオキソで場合により置換されたヘテロシクリル；ＮＲｄｄＣ（Ｏ）Ｒ６６；Ｃ（Ｏ）ＮＲｄｄＲｅｅ；ＮＲｄｄＣ（Ｏ）ＮＲｅｅＲｆｆ；またはＮＲｄｄＳ（Ｏ）ｅＲｅｅから選択した１つ以上の基で置換されており、ｅは０、１または２、およびＲｄｄ、ＲｅｅおよびＲｆｆは水素、または場合によりヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロ；カルボキシ；２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ；Ｃ３〜６シクロアルキル；場合によりＣ１〜６アルキルまたはオキソで置換されたヘテロシクリル；Ｃ（Ｏ）Ｒｇｇ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｇｇ；ＮＲｇｇＲｈｈ；Ｓ（Ｏ）ｅＲｇｇ；ＮＲｈｈＣ（Ｏ）Ｒｇｇ；Ｃ（Ｏ）ＮＲｇｇＲｈｈ；ＮＲｇｇＣ（Ｏ）ＮＲｈｈＲｉｉまたはＮＲｇｇＳ（Ｏ）ｅＲｈｈから選択した１つ以上の基で独立して置換されているＣ１〜６アルキルから独立して選択され、そのｅは上記にて定義した通りで、Ｒｇｇ、ＲｈｈおよびＲｉｉは独立して水素、Ｃ１〜６アルキルまたはヘテロシクリルから独立して選択される。
【００７２】
幾つかの態様では、Ｒ１０基上の置換基の程度は複雑である。
従って、例えば置換基は場合により下位式（ｉａ）の基のようなヘテロ原子が介在する置換されたアルキル鎖を含むことができる。
【００７３】
【化３０】
2004517059.tif 000015
【００７４】
式中Ｘａ、ＸｂおよびＸｃは、Ｘ１につき上記にて挙げた基のいずれかから独立して選択され、Ｒ７０およびＲ７１は独立してＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレン基から選択されるが、そのいずれも場合によりヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロ；カルボキシ；２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシまたはＣ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよい；
Ｒ７２は水素またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニル基で、そのいずれも場合によりヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、カルボキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、および特にシクロプロピルで置換されていてよく、または場合により置換された複素環式基、特にＲ３６につき上記にて定義した基で置換され、ＱおよびＲは別々で０または１である。
【００７５】
幾つかの態様では、Ｒ１０は１または２つの酸素原子を含む複素環式環である。複素環式環Ｒ１０の例は３〜７員環で、その２つまでは酸素原子でよい。当該基には以下が含まれ：
【００７６】
【化３１】
2004517059.tif 000016
【００７７】
式中、各Ｒ６５は独立して水素またはＣ１〜６アルキルから選ばれるが、特にメチルである。
他の複素環式基Ｒ１０の例にはピリジル、チラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサジアゾールが含まれる。
【００７８】
Ｒ１０基の特別な例には二価のフェニル、ピリジルまたはＣ３〜６シクロアルキルが含まれる。しかしながら、極めて好ましいのはＲ１０が場合により置換されたフェニレンである。Ｒ９は好ましくはＣ１〜２アルキレンまたは二価のＣ３〜４シクロアルキル、ピリジル、ピロリジニルまたはフェニルから選択した基である。更にＲ９およびＲ１０に適しているのには、上記でピリジル、ピリミジニルおよびフェニル基Ｒ８に対して挙げたものを含んでいる。
【００７９】
好ましい態様では、Ｒ９およびＲ１０は両方ともフェニレンである；Ｙは−ＮＨおよびＸは酸素；そしてｎ、ｍおよびｐは全て０である。特にＲ１０上の好ましい置換基はフルオロである。
【００８０】
好ましいＲ６は水素で、上記にて定義した下位式（ｉ）の中にある可変部分の適した例は以下の如くである：
Ｘ１２は−Ｏ−が適している；
Ｒ７５はＣ１〜６アルキレンが適し、好ましくは−Ｃ（ＲＡＲＢ）で、ＲＡおよびＲＢは各々独立してＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニルおよびハロから選択され、極めて好ましいのは両方共にＣ１アルキルまたはフルオロのいずれかである。Ｒ７６およびＲ７７が適しているのは同じかまたは異なり、好ましくは独立してＣ１〜６アルキレンから選択され、特にはメチレン基および直接結合である。極めて好ましいのは、Ｒ７７は直接結合である。
【００８１】
Ｘ１３は好ましくは−ＣＯＮＲ７９−または−ＮＨ７８Ｃ（Ｏ）−で、極めて好まししくは−ＣＯＮＲ７９−基であり、そのＲ７８およびＲ７９は水素またはＣ１〜３アルキルから選択されるが、極めて好ましくは水素である；
Ｘ１４に適しているのは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＲ７９−であるが、そのＲ７８およびＲ７９は水素またはＣ１〜３アルキルから選択されるが、好ましくは水素、或いは直接結合である；ｓ、ｓ’、ｑおよびｐは全て好ましくは０である。
【００８２】
Ｚが下位式（ｉ）の基である場合、特に好ましい基は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＲ７９；−Ｏ−Ｃ（Ｆ）２−；−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＲ７９−ＣＨ２−ＣＯＮＲ７９−；−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＲ７９−ＣＨ２−ＣＯＮＲ７９−（ＣＨ２）２−ＮＲ８２−；−Ｏ−Ｃ（Ｆ）２−ＣＯＮＲ７９−；−Ｏ−Ｃ（Ｆ）２−ＣＯＮＲ７９−ＣＨ２−ＣＯＮＲ７９−；−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＲ７９−ＣＨ２−ＮＲ８２−；−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＲ７９−（ＣＨ２）２−ＳＯ２−；−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＲ７９−（ＣＨ２）２−Ｓ−；および−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＲ７９−（ＣＨ２）２−Ｏ−から選択されるが、
式中Ｒ７９、Ｒ８２は好ましくは先に定義した通りであるが、好ましくはメチルまたは水素で、極めて好ましくは水素である。その代わるものとしてＺは好ましくは直接結合である。
【００８３】
適する複素環式基Ｒ９の例は、４個まで好ましくは３個までのヘテロ原子を含む５〜６員芳香族または非芳香族環である。非芳香族基Ｒ９のある特定な例は炭素または窒素、好ましくは窒素にて結合しているピペラジノまたはモルホリノまたはピペリジンで、芳香族基であればオキサジアゾールである。
【００８４】
Ｚは下位式（ｉ）の基である場合、Ｒ９はメチルのような単純なＣ１〜６アルキルで置換されているのがよい。しかしながら、Ｚが直接結合である場合、環Ｒ９にはより複雑な置換基であることが必要とされる。当該例として、下位式（ｉｉ）の基の中の少なくとも１つの基Ｘ１７、Ｘ１７またはＸ１８そして好ましくは少なくともＸ１８は直接結合以外である。好ましくは、少なくとも１つの当該の基、そして極めて好ましくは、Ｘ１８が−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００８５】
かくして式（Ｉ）の化合物の下位基（ｓｕｂ−ｇｒｏｕｐ）は式（ＩＣ）の化合物であり、
【００８６】
【化３２】
2004517059.tif 000017
【００８７】
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９は上記にて定義したとおりで、Ｒ６６は上記にて定義した下位式（ｉｉ）の基であり、少なくともＸ１８は直接結合以外である；そしてＲ６７は水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノから選択される。
【００８８】
適するＲ６６はＣ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル基の−ＣＨ２ＳＣＨ３基またはそのスルホキシド誘導体である。好ましいＲ６７は水素である。
それに代わるものとして、他の態様では式（Ｉ）の化合物は式（ＩＤ）の化合物で、
【００８９】
【化３３】
2004517059.tif 000018
【００９０】
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９は式（Ｉ）に関して上記にて定義した通りで、Ｒ６７は式（ＩＣ）に関し上記にて定義した通りで、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｘ１３およびＸ１４は下位式（ｉ）に関し上記にて定義した通りで、Ｒ６９は上記にて定義した通りの下位式（ｉｉ）の基であるが、特にＣ１〜６アルキルである。
【００９１】
当該特許に従えば特に好ましい化合物は式（ＩＥ）の化合物、またはその製薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物であり、
【００９２】
【化３４】
2004517059.tif 000019
【００９３】
式中Ｒ３、Ｚ、Ｒ９およびＲ６は以下の群から選択される：
ｉ）Ｒ３は−ＯＣＨ３、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−基で、Ｒ９−Ｒ６基は−Ｃ２Ｈ５；
ｉｉ）Ｒ３は−ＯＣＨ３、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−基で、Ｒ９−Ｒ６基はシクロブチル；
ｉｉｉ）Ｒ３はＨ、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−基で、Ｒ９−Ｒ６基はＣＨ３；
ｉｖ）Ｒ３はＨ、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−基で、Ｒ９−Ｒ６基はＣＨ３；
ｖ）Ｒ３は−ＯＣＨ３、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＮ（ＣＨ３）−基で、Ｒ９−Ｒ６基は−ＣＨ３；
ｖｉ）Ｒ３は−ＯＣＨ３、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−基で、Ｒ９−Ｒ６基はシクロプロピル；
ｖｉｉ）Ｒ３は−ＯＣＨ３、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２基で、Ｒ９−Ｒ６基はシクロプロピル；
ｖｉｉｉ）Ｒ３は−ＯＣＨ３、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２基で、Ｒ９−Ｒ６基はＣＨ３；
ｉｘ）Ｒ３は−ＮＨＣＯ３、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＨ−基で、Ｒ９−Ｒ６基はＣＨ３；
ｘ）Ｒ３は−ＯＣＨ３、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−基で、Ｒ９−Ｒ６基はピリジン；
ｘｉ）Ｒ３は−ＮＨＣＨ３、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＨ−基で、Ｒ９−Ｒ６基はシクロプロピル；そして
ｘｉｉ）Ｒ３は−ＯＣＨ３、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ＣＨ３）−基で、Ｒ９−Ｒ６基は−ＣＨ３；そして
ｘｉｉｉ）Ｒ３は３−（１−モルホリノ）プロポキシ、Ｚは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−基で、Ｒ９−Ｒ６基は−（ＣＨ２）２ＯＨ；
当発明に従った更なる基は式（ＩＦ）の化合物で、
【００９４】
【化３５】
2004517059.tif 000020
【００９５】
式中Ｒ１３０は先に定義した通りの式（ｉ）の基で、好ましくは−ＮＲ７８Ｃ（Ｏ）−Ｒ９−Ｒ６、−ＮＲ８２−Ｒ９−Ｒ６；およびＣ１〜４アルコキシ；水素またはハロ、特にはフルオロで、Ｒ７８、Ｒ８２、Ｒ９およびＲ６は先に定義した通りである；Ｒ１３１は水素またはハロ、特にはフルオロ；およびＲ１３２はＣ１〜４アルキコキシである。
【００９６】
当発明に従った化合物の特別の例は下の表１から表９に掲載するが、＊印は結合位置を示す。
【００９７】
【表１】
2004517059.tif 000021
【００９８】
【表２】
2004517059.tif 000022
【００９９】
【表３】
2004517059.tif 000023
【０１００】
【表４】
2004517059.tif 000024
【０１０１】
【表５】
2004517059.tif 000025
【０１０２】
2004517059.tif 000026
【０１０３】
2004517059.tif 000027
【０１０４】
【表６】
2004517059.tif 000028
【０１０５】
【表７】
2004517059.tif 000029
【０１０６】
【表８】
2004517059.tif 000030
【０１０７】
【表９】
2004517059.tif 000031
【０１０８】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＩ）、
【０１０９】
【化３６】
2004517059.tif 000032
【０１１０】
式中Ｒ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、Ｒ４´はそれぞれ式（Ｉ）に関して定義したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４を表すか、その前駆体でありＲ５は式（Ｉ）に関して定義した通りでＡ”は脱離基である化合物と、式（ＩＩＩ）、
【０１１１】
【化３７】
2004517059.tif 000033
【０１１２】
式中Ｙ、ｎ、Ｒ８、Ｘ、ｍ、Ｒ１０、Ｚ、ｐおよびＲ９は式（Ｉ）に関して定義した通りで、Ｒ６´は式（Ｉ）に関して定義した通りの化合物、またはその前駆体である化合物と反応するか、或いは式（ＩＶ）、
【０１１３】
【化３８】
2004517059.tif 000034
【０１１４】
式中Ｙ、ｎ、Ｒ８、Ｘ、ｍ、Ｒ１０、Ｚ、ｐ、ｑおよびＲ９は式（ＩＡ）に関して定義した通りで、Ｒ１０６´は式（ＩＡ）に関して定義した基Ｒ１０６、またはその前駆体である化合物と反応させて調製するが適当で、その後必要であれば、または望むときは前駆体基Ｒ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、Ｒ４´、Ｒ６´およびＲ１０６´を式Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６の基およびＲ１０６にそれぞれ転換するか、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１０６を他の当該基に転換させる。
【０１１５】
それに代わるものとしては、式（ＩＢ）の化合物は、式（Ｖ）、
【０１１６】
【化３９】
2004517059.tif 000035
【０１１７】
そのＲ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、Ｒ４´は式（ＩＢ）またはその前駆体に関して定義した通りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４をそれぞれ表し、Ｒ５は式（ＩＢ）に関し定義した通りでＡ”は脱離基である化合物と、式（ＶＩ）、
【０１１８】
【化４０】
2004517059.tif 000036
【０１１９】
式中Ｙ、ｎ、Ｒ６、Ｘ、ｍ、Ｒ１０８、Ｒ１０９およびＲ１１０は式（ＩＢ）に関して定義した通りの化合物を反応させて調製するのが適当で、その後必要であればまたは望ましければ前駆体基であるＲ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、およびＲ４´を式Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の基にそれぞれ転換するか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基を異なる当該基に転換する。
【０１２０】
Ａ”として適した脱離基にはブロモまたはクロロのようなハロゲン、またはメシラートまたはトシラート或いは置換されたフェノキシ基が含まれる。
当該反応はアルコール、例えばプロパノールまたはシクロヘキサノールのような有機溶媒中で高めた温度、例えば５０から１５０℃、例えば約１０５℃で実施するのが適している。
【０１２１】
前駆体基Ｒ１´、Ｒ２´、Ｒ３´およびＲ４´を式Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の基にそれぞれ転換し、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４を異なる当該基に転換する転換反応は以下で概略を述べる従来の化学反応を用いて実施できる。特定の前駆体基Ｒ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、Ｒ４´は式Ｒ１３´−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘの基で、式中ｘおよびＸ１は本発明で定義する通りで、Ｒ１３´はフルオロ以外のハロ、特にクロロまたはブロモで置換されたＣ１〜５アルキルである。当該クロロまたはブロモ基は、式（Ｉ）に関して定義した通りの多くの他の基Ｒ１３に容易に転換できる。
【０１２２】
同様にＲ６またはＲ１０６基に関わる転換反応は従来の化学反応を用いれば達成される。例えば当該Ｒ６またはＲ１０６基内のＲ１０基上の置換基は、例えば酸をエステル類またはアミド類などに変えるように変化させてもよい。
【０１２３】
それに代わるものとしては、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は、式（ＶＩＩ）、
【０１２４】
【化４１】
2004517059.tif 000037
【０１２５】
式中Ｒ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、Ｒ４´は式（ＩＤ）に関して定義した通りで、Ｒ８、Ｘ、Ｙおよびｎは式（Ｉ）または式（ＩＡ）に関して定義した通りの化合物と反応させるか、式（ＶＩＩＩ）、
【０１２６】
【化４２】
2004517059.tif 000038
【０１２７】
式中ｍ、Ｒ１０、Ｚ、ｐおよびＲ９は式（Ｉ）に関して定義した通りで、Ｒ６´は式（ＩＩＩ）に関して定義した通りであり、Ａ”は脱離基である化合物と反応させるか、或いは式（ＩＸ）、
【０１２８】
【化４３】
2004517059.tif 000039
【０１２９】
式中ｍ、Ｒ１０、Ｚ、ｐ、ｑおよびＲ９は式（ＩＡ）に関して定義した通りで、Ｒ１０６は式（ＩＡ）に関して定義したＲ１０６基、またはその前駆体で、Ａ”は脱離基である化合物と反応させて調製する；その後に必要であるか望むならばＲ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、Ｒ４´、Ｒ６´およびＲ１０６´は式の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６にそれぞれ転換するか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１０６基を異なる当該基に転換する。Ａ”に適した脱離基にはブロモまたはクロロのようなハロゲンまたはメシチラートまたはトシラート基が含まれる。
【０１３０】
当該反応はＤＭＦのような有機溶媒中で、例えば４０から１２０℃、例えば約８０℃に温度を上げて実施するのが適当である。転換反応は一般に行なわれていて、文献の情報から得られる。
【０１３１】
例えば、ＹがＮＨである場合、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物の還元で調製するのが適当である。
【０１３２】
【化４４】
2004517059.tif 000040
【０１３３】
式中Ｘ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｚ、Ｒ６´、ｍ、ｐおよびｎは上記にて定義した通りである。式（Ｘ）または（ＩＩＩ）においては前駆体基Ｒ６´を基Ｒ６へ、または基Ｒ６を他の当該基への転換を行うには従来の化学反応を用いれば便利である。同様なプロセスは式（ＩＶ）の化合物を作成するのに使用できる。
【０１３４】
式（ＶＩＩ）の化合物は同じく既知の化合物であるが、従来方法により既知化合物から調製できる。
それに代わるものとしては、式（ＩＢ）の化合物は、式（ＸＩ）、
【０１３５】
【化４５】
2004517059.tif 000041
【０１３６】
式中Ｒ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、Ｒ４´は式（ＩＢ）に関して定義した通りで、Ｒ６、Ｘ、Ｙおよびｎは式（Ｉ）に関して定義した通りの化合物と反応するか、式（ＸＩＩ）、
【０１３７】
【化４６】
2004517059.tif 000042
【０１３８】
式中ｍ、Ｒ１０８、Ｒ１０９およびＲ１１０は式（ＩＢ）に関して定義した通りで、Ａ”は脱離基である化合物と反応して調製する；その後必要であれば、或いは望めばＲ１´、Ｒ２´、Ｒ３´およびＲ４´は式Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の基にそれぞれ転換するか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４を異なる当該基に転換する。Ａ”につき適した脱離基にはブロモまたはクロロのようなハロゲン、またはメシラートまたはトシラート基が含まれる。
【０１３９】
当該反応はＤＭＦのような有機溶媒中で、例えば４０から１２０℃、例えば約８０℃に温度を上昇させて実施するのが適当である。転換反応は一般に行われているもので、文献情報から得ることができる。
【０１４０】
式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）および（ＸＩ）の化合物は既知の化合物であるか、または既知化合物から従来方法により調製でき、例えば国際特許ＷＯ９８／４３９６０および国際特許ＷＯ９８／１３３５０に記載されている。
【０１４１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は同様に既知の化合物（参照、例えばＲｅｖ．Ｃｈｉｍ（Ｂｕｃｈａｒｅｓｔ）、（１９９８）、３９（６）、４７７〜８２およびＤＤ１１０６５１：７４．０１．０５）または既知の化合物から従来方法により調製できる。
【０１４２】
当発明の化合物はＭＥＫ酵素活性の阻害に有効で、増殖性疾患の処置に使用できる。これらは医薬品で許容できる担体と組合せ、医薬組成物の形状にするのに適している。当該組成物は当発明の更なる側面を形成する。
【０１４３】
当発明の組成物は経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬または軟カプセル、水性または油性懸濁液、乳化物、分散性粉末または顆粒、シロップまたはエリキシル剤）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲルまたは水溶性か油性溶液または懸濁液）、吸入投与による投与（例えば、細末分包散剤または液状エアゾル）、吹入投入による投与（例えば、細末分包散剤）、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投薬用の滅菌水性または油性溶液として、または肛門投与用の座薬として）に適した形状がよい。
【０１４４】
当発明の組成物は当技術分野でよく知られた従来の医薬添加剤を用い、良く行われる手順で得ることができる。そして、経口使用を目的とした組成物は、例えば１つ以上の着色剤、甘味料、着香料および／または防腐剤を含有してもよい。
【０１４５】
適した医薬品で許容されている錠剤用の添加剤には、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムのような不活性希釈剤およびコーンスターチまたはアルギン酸のような顆粒化剤および崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルのエステルのような防腐剤およびアスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤処方は、崩壊性およびそれに引き続く消化器系での活性成分吸収につき修正し、またはそれらの安定性および／または外観の改善を改良したりする何れの場合でも、従来の被膜剤および当技術分野で良く知られている手順を用いて行いて非被膜または被膜を行うのがよい。
【０１４６】
経口用の組成物は硬ゼラチンカプセル剤の形状にできるが、その中の活性成分は不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどと共に混合するか、または軟ゼラチンカプセル剤の場合、その活性成分は水または落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油のような油に混合する。
【０１４７】
水性懸濁液は一般的に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアカシアガムのような１つ以上の懸濁剤；レシチンまたはアルキレンオキサイドと脂肪酸（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような脂肪酸とヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような脂肪酸とヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような脂肪酸と無水ヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物のような１つ以上の懸濁化剤と共に細末粉末形中に活性成分を含有する。当該水性懸濁液は同様に１つ以上の防腐剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、抗酸化剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香料剤および／または甘味料（スクロース、サッカリンまたはアスパラテームなど）を同様に含有してもよい。
【０１４８】
油性懸濁物は、活性成分を植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油など）または鉱油（液状パラフィンなど）中に懸濁して処方する。当該油性懸濁物は同様にミツロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤を含有してもよい。甘味料は上記にて説明した通りで、着香料剤は口に合う経口調製物を提供するために添加する。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加で保存するのが良い。
【０１４９】
水を加える水性懸濁物の調製物に適した分散粉末および顆粒は、一般的に分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の防腐剤と共に活性成分を含有している。適している分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の防腐剤は上で既に述べて例示したものである。甘味料、着香料および着色剤のような追加的添加剤も同様に存在しても良い。
【０１５０】
当発明の医薬品組成物は水中油型乳化物の形でもよい。当該油相はオリーブ油または落花生油のような植物油、または例えば液体パラフィンまたはそれらのいずれかの混合物のような鉱油でよい。適した乳化剤は、例えばアカシアガムまたはトラガカントガムのような天然由来のガム、大豆レシチンのような天然由来リン脂質および脂肪酸と無水ヘキシトール由来のエステル類または部分エステル類（例えばモノオレイン酸ソルビタン）およびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような前記部分エステル類とエチレンオキサイドとの縮合生成物がよい。当該乳化物は同様に甘味料、着香料および防腐剤を含有してもよい。
【０１５１】
シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパラテームまたはスクロースのような甘味料および粘滑剤、防腐剤、着香料および／または着色剤も同様に含有してもよい。
【０１５２】
当該医薬品組成物は同じように滅菌注射水溶液または油性懸濁液の形状でもよく、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤の１つ以上を用い、上で述べたように既存の手順で処方できる。滅菌注射用調製物は、例えば１，３−ブタンジオールのような無毒性の注射で許容される希釈剤または溶剤中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。
【０１５３】
座薬用処方は活性成分を適した普通の温度では固体だが肛門の温度では液体である非刺激性添加剤と混合して調製するのが良く、肛門部で溶けて当該薬剤を放出する。適した添加物には、例えばココアバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１５４】
クリーム、軟膏、ゲルおよび水性または油性溶液または懸濁液のような局所用処方は、活性成分を従来の局所で許容される賦形剤または希釈剤と共に当技術分野で良く知られている従来の手順を用いて処方して得るのが良い。
【０１５５】
吹入で投与する組成物は、例えば３０μまたはより小さな平均径の粒子を含有する細末分包剤の形状がよく、当該粉末それ自体、活性成分を単独またはラクトースのような生理的に許容される担体で希釈するかのどちらかで含む。吹入用当該粉末はそこで便利なように、例えば既知の薬剤クロモグリク酸ナトリウムを吹入用に用いるようなターボ吹入装置に対し１から５０ｍｇの活性成分を含有するカプセルに保持させる。
【０１５６】
吸入による投与用の組成物は、細末分包散剤を含有するエアゾルまたは液体小滴のいずれかとして活性成分を適用するように整えた従来の加圧エアゾルの形でよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素のような従来のエアゾル噴射剤を使用できるし、当該エアゾル装置を活性成分の計量した量を与える際に便利なように整える。
【０１５７】
処方についての更なる情報が必要な読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの第５巻の２５．２章（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０を参照。
【０１５８】
単回投与形を製造する際の１つ以上の添加剤と組み合わせる活性成分の量は、処置される受容者および投与の特定経路に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした処方では、例えば全組成物の重量の約５から９８％に変化する添加物の適切で便利な量と共に０．５ｍｇから２ｇの活性成分を一般的に含有する。用量単位形は一般的に約１ｍｇから５００ｍｇの活性成分を含有する。投与および用量計画の更なる情報については、読者はＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの第５巻の２５．３章（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０を参照。
【０１５９】
式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物の治療および予防目的に対する用量のサイズは病状の性質および重症度、動物或いは患者の年齢および性別および投与経路などの医学的に良く知られた原則に応じて自然に変化する。上記のように、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物は、ＭＥＫ酵素効果の単独または部分的に起因する疾病または病状の処置に有効である。
【０１６０】
式（Ｉ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物を治療または予防目的に用いる際に、例えば分割量を要望される場合、一般的には体重ｋｇ当たり０．５ｍｇから７５ｍｇ範囲の１日量が受けられるように投与する。注射経路を用いる場合は一般的により少ない用量を投与する。そこで、例えば静脈投与では、例えば体重ｋｇ当たり０．５ｍｇから３０ｍｇの範囲の用量が一般的に使用される。同様に、吸入での投与では、例えば体重ｋｇ当たり０．５ｍｇから２５ｍｇの範囲の用量が使用されるだろう。しかしながら、経口投与が好ましい。
【０１６１】
当発明の更なる側面によれば、これまでに定義した式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物またはその製薬上許容される塩またはプロドラッグまたは溶媒和化合物が、ヒトまたは動物の体躯を治療にて処置する方法において使用する際に提供される。
【０１６２】
本発明の化合物は、ＭＡＰＫ経路の阻害および特にＭＥＫ酵素の阻害により得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を有する。
従って、本発明の化合物は抗増殖性薬剤として価値がある。
【０１６３】
そこで当発明の側面によれば、封じ込めにおける抗腫瘍剤および／または充実性腫瘍疾病の処置用薬剤の製造において、先に定義した式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）或いはその製薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を使用することが提供される。
【０１６４】
当発明の本側面の更なる特徴によると、先に定義した式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物またはその製薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の効果量を動物へ投与することを含む当該処置を必要とするヒトのような温血動物における充実性腫瘍疾病の封じ込めおよび／または処置により抗増殖効果を作り出す方法が提供される。
【０１６５】
当発明の本側面の更なる特徴によると、ヒトのような温血動物における充実性腫瘍疾病の防止または処置用に使用する際の薬剤の製造において、先に定義した式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）の化合物またはその製薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の使用が提供される。
【０１６６】
当発明の本側面の更なる特徴によれば、先に定義した式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）の化合物またはその製薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の効果量を動物へ投与することを含む当該処置を必要とするヒトのような温血動物における充実性腫瘍疾病の防止または処置する際の方法が提供される。
【０１６７】
当発明の本側面の更なる特徴によれば、ＭＥＫ酵素の阻害で影響されやすい腫瘍の防止または処置に使用する薬剤の製造において、先に定義した式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）の化合物またはその製薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の使用が提供される。
【０１６８】
当発明の本側面の更なる特徴によれば、先に定義した式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）の化合物またはその製薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の効果量を動物へ投与することを含む、ＭＥＫ酵素の阻害で影響されやすい腫瘍の防止または処置する際の方法が提供される。
【０１６９】
これまでに定義した抗腫瘍性処置（ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は単独治療として適用されても良いし、当発明の化合物に加えて従来の外科または放射線医療または化学的治療を伴ってもよい。当該化学治療には抗腫瘍剤の以下の範疇から１つ以上が含まれる：
（ｉ）抗浸潤剤（例えばマリマスタットのようなメタロプロテインナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｉ）アルキル化剤のような医学的腫瘍学で使用される他の抗増殖性薬または抗新生物薬およびその組合せ（例えばシスプラスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア類）；代謝拮抗薬（例えばフルオロピリミジン様５−フルオロウラシルおよびテガフールのような葉酸代謝拮抗薬、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素または例えば欧州特許申請第５６２７３４号で開示された好ましい代謝拮抗剤の１つである（２Ｓ）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン様アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；有糸分裂阻害剤（例えばビンカアルカロイド様ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン並びにタキソイド様タキソールおよびタキソテール）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン様エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）。
【０１７０】
（ｉｉｉ）抗エストロゲンのような細胞分裂抑制剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイドキシフェン）、抗アンドロゲン（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗剤またはＬＨＲＨ作用剤（例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば酢酸メゲステロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）およびフィナステリドのような５α−レダクターゼ阻害剤；
ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば当該阻害剤には増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤が含まれ、例えば表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤であるＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＰ３５８７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）），例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤および例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤であり；および
ｖ）抗血管新生剤で、国際特許申請ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９７／１３３５４で開示された化合物のような血管上皮増殖因子を阻止するようなもの、および他の機構で働くもの（例えばリノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）。
【０１７１】
当該併用処置は、当該処置の個別の成分を同時、連続的または分割投薬により実行して良い。当該組合せ製品は本発明の化合物を先に説明した投薬量範囲内で、他の医薬品の活性成分はその許可された投薬範囲内で使用する。
【０１７２】
当発明の本側面によれば、先に定義した式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）の化合物またはその製薬上許容される塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物および先に定義した追加の抗腫瘍剤を含んだ医薬品製品がガンの併用処置用に提供される。
【０１７３】
本発明の化合物は温血動物（ヒトを含む）で使用する治療剤として主なる価値があるが、それらは同時にＭＥＫ酵素の効果を阻害することを必要とするときにも同様に有用である。それ故、それら化合物は、新しい生物試験の開発および新医薬品薬剤の研究において使用する医薬品標準物として有用である。
【０１７４】
当発明を以下の実施例により詳細に説明するが、当発明を制限のための実施例ではない。
【実施例】
【０１７５】
実施例では以下の略称を使用した。
ＤＭＦ‐Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ‐テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ‐ジメチルスルホキシド、ＤＥＡＤ‐ジメチルアゾジカルボキシラート、Ｐｈ３Ｐ‐トリフェニルホスフィン、ＥＤＣ‐二塩化エチレン（１，２−ジクロロエタン）、ＤＣＭ‐ジクロロメタン（塩化メチレン）、ＤＭＡＰ‐ジメチルアミノピリジン、ＨＯＢＴ‐Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＡＣ‐１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルーカルボジイミド、ＫＨＭＤＳ‐ヘキサメチルジシラザンカリウム（ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム）
主な中間体の調製
ａ）クロロキノリン中間体‐中間体Ａ
【０１７６】
【化４７】
2004517059.tif 000043
【０１７７】
（Ｉ）（１０．３６ｇ、４５．３ミリモル）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（９ｍＬ、４５．３ミリモル）の混合物を１１０℃で１時間加熱し、一夜冷却した。当該混合物から蒸発させ、生成物（２）は更には生成せずに次ぎの工程で使用した。
【０１７８】
質量スペクトル（Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）  ｍ／ｅ  ４００（Ｍ＋＋Ｈ）。
（３）の調製
（２）（推定４５．３ミリモル）および塩化ホスホリル（８３．３ｍＬ、９０６ミリモル）の混合物を１１５℃で１８時間加熱した。冷却後、当該溶液は蒸発させて過剰の塩化ホスホリルを除去した。当該残留物は氷および水性アンモニアで処理して残留した塩化ホスホリルを加水分解した。当該固体生成物をろ過し、真空オーブン中で乾燥すると、淡黄色固体が得られた、９．０ｇ（５３％収率）。
【０１７９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３７２（Ｍ＋＋Ｈ）。
（４）の調製
（３）（９．０ｇ、２４．２ミリモル）の混合物をエタノール（４８．３ｍＬ）中で１５分間室温にて攪拌すると、滑らかな懸濁液となる。水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、４８．３ｍＬ，９６．７ミリモル）を加えて、当該混合物を１８時間室温で攪拌した。当該エタノールをロータリーエバポレータで除去し、得られた溶液を攪拌しながら塩酸で酸性としｐＨ２にした。当該沈殿物をろ過し、真空オーブン中で乾燥すると、橙色固体が得られた、７．１９ｇ（８６％収率）。
【０１８０】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３４４（Ｍ＋＋Ｈ）。
（５）の調製
（４）（７．１８ｇ、２０．９ミリモル）および塩化チオニル（９０ｍＬ）の混合物を２時間還流した。冷却後、過剰な塩化チオニルをロータリーエバポレータで除去し、残留物をアセトン（１７５ｍＬ）に懸濁させ、得られた懸濁物を氷浴中で冷却した。アンモニア水溶液（Ｓ．Ｇ．０．８８０、２０ｍＬ）を徐々に加え、温度を１０℃以下に保った。得られた懸濁液をろ過し、水で洗浄して空気流で乾燥すると、固体５．１５ｇが得られた（７５％収率）。
【０１８１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３４３（Ｍ＋＋Ｈ）。
（６）の調製
（５）（２０．５５ｇ、６０ミリモル）および塩化ホスホリル（２５０ｍＬ）の混合物を加熱し、出発原料が溶解してから１２０℃で４時間攪拌した。加熱および攪拌は１１０℃で１８時間連続した。冷却後、当該溶液を蒸発させ、過剰の塩化ホスホリルを除去した。塩化ホスホリルの最後の痕跡をトルエンとの共沸で除去した。当該残留物を氷およびアンモニア水溶液で処理して酸性を除いた。当該固体生成物をろ過し、真空オーブン中で乾燥させると灰色固体１９．２３ｇが得られた（９９％収率）。
【０１８２】
（これは同じように国際出願公開ＷＯ９８／４３９６０に記載されているように調製してもよい）
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３２５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８３】
（７）の調製
（６）（１９．２３ｇ、６０．０ミリモル）およびトリフロロ酢酸（３００ｍＬ９およびチオアニソール（３５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気中で３時間還流させた。冷却後、当該トリフロロ酢酸をロータリーエバポレータで除去し、油状残留物を氷および水と共に攪拌し、アンモニア水（Ｓ．Ｇ．０．８８０）で塩基性とした。得られた懸濁液をろ過し、当該固体を水、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで連続して洗浄して乾燥すると、黄褐色固体１３．７４ｇ（９７％収率）が得られた。
【０１８４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２３５（Ｍ＋＋Ｈ）。
（８）の調製
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．０ｇ）を窒素雰囲気中、５℃に冷却した（７）（１０ｇ）のＤＭＡ（２００ｍＬ）溶液に少しずつ攪拌しながら添加した。当該混合物を室温で３０分間攪拌し、５℃まで冷却した。１−クロロ−ブロモプロパン（７．４ｇ）を添加した後に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．５７ｇ）および１８−クラウン−６（０．５ｇ）を加え、当該混合物を室温で１６時間攪拌した。真空下でＤＭＡを除去し、当該残留物を酢酸エチルおよび水の間で分配させた。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて乾燥した。当該生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにて１〜２％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出させると白色固体（６．５ｇ）の（８）が得られた。
【０１８５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３１１（Ｍ＋＋Ｈ）。
ａ１）中間体Ａ１−（４−クロロ−６−メトキシ−７−［３−（１−モルホリノ）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリル）
【０１８６】
【化４８】
2004517059.tif 000044
【０１８７】
４−クロロ−６−メトキシ−７−ヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリル（２．３４ｇ、１０．０ミリモル）および１−（３−クロロプロピル）モルホリン（２．４５ｇ、１５．０ミリモル）および無水炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ミリモル）をブタノン（１５０ｍＬ）に懸濁させて、８８℃にて９６時間油浴中で攪拌した。当該懸濁物を熱いまま、ろ過して無機物を除去し、ろ液は冷却して約１００ｍＬまで蒸発させた。７２時間静置すると、固体が沈殿した。当該固体をろ過し、少量のアセトンで洗浄して乾燥すると、白色固体０．５４ｇ（１５％収率）が得られた。
【０１８８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３６２（Ｍ＋＋Ｈ）。
ｂ）中間体Ｂの調製
【０１８９】
【化４９】
2004517059.tif 000045
【０１９０】
２−ヒドロキシフェノール（２５ｇ）と４−フルオロニトロベンゼン（３２ｇ）をＤＭＡ（２５０ｍＬ）中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６．７ｇ）の存在下、１４０〜１６０℃で３０分間反応させて調製した。
【０１９１】
【化５０】
2004517059.tif 000046
【０１９２】
ｃ）中間体Ｃの調製
当該化合物は以下のスキームで要点を述べたように調製した。
【０１９３】
【化５１】
2004517059.tif 000047
【０１９４】
工程１
中間体Ｂを２−ヒドロキシイソ酪酸メチルとＴＨＦ中で１６時間、室温でカップリング剤としてトリフェニルホスフィン／ＤＥＡＤを用いて反応させ、クロマトグラフィーを行うと中間体Ｂ１が生じた。
【０１９５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３３２．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程２
中間体Ｂ１を、酢酸エチル中で室温にて水素および触媒５％Ｐｄ／Ｃによる還元反応で相当するアニリンヘ還元すると中間体３が生じた。
【０１９６】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３０２．３８（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程３
中間体３をエタノール中、室温にて１６時間メチルアミンと反応してアミドに転換した。当該生成物をクロマトグラフィーで生成すると、中間体Ｃが生じた。
【０１９７】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３０１．３６
ｄ）中間体Ｄの調製
【０１９８】
【化５２】
2004517059.tif 000048
【０１９９】
本物質は国際特許ＷＯ９８４３９６０に記載された如く調製した、実施例３４。
ｅ）中間体ＥおよびＦの調製
当該化合物は以下のスキームで概略を述べたように調製した。
【０２００】
【化５３】
2004517059.tif 000049
【０２０１】
工程１
中間体Ｃを上記で説明した当該調製法の工程１および工程２で作成して、次いで中間体３を調製した。
【０２０２】
工程２
中間体３はメタノール中、水酸化ナトリウムで室温にて１８時間反応して当該水酸化物（上のスキーム中の中間体Ｅ）に転換した。
【０２０３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２８８．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程３
中間体ＥをＤＭＡＰ／ＥＤＣ／ＤＣＭ中で、室温にて１８時間シクロプロピルアミンと反応させて中間体Ｆに転換した。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０２０４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３２７．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
実施例１
表１の化合物１の調製
当該化合物は以下のスキームに概略述べた合成法を用いて調製した。
【０２０５】
【化５４】
2004517059.tif 000050
【０２０６】
工程１
中間体（１）をＭｅＳＣＨ２Ｃ（ＯＣＭｅ）３（１５ｍＬ）中でサリチルヒドラジド（１．５２ｇ、１０ミリモル）と１００℃で１８時間加熱して調製した。
【０２０７】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２２３（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程２
工程１の生成物（１．７４５ｇ、７．９ミリモル）をＤＭＡ（１５ｍＬ）に溶解し、これにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９５３ｍｇ、７．９ミリモル）を加え、当該反応物を室温にて１０分間攪拌した。パラ−フルオロニトロベンゼン（１．１１ｇ、７．９ミリモル）を加え、当該反応物を９０分間１５０℃で加熱した。当該反応物を冷却し、真空で濃縮した。当該残留物を酢酸エチルと２Ｍ水酸化ナトリウム溶液の間で分配した。当該水相を再び抽出し、合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過して濃縮した。当該残留物をカラムクロマトグラフィーにて３０〜４０％酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離液として精製すると、中間体（２）が得られた。
【０２０８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３４４（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程３
中間体２（９３ｍｇ、０．２７ミリモル）を１：１エタノール：水（３ｍＬ）に懸濁し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（４１８ｍｇ、２．４ミリモル）を加え、当該反応物を１００℃で１５分間反応した。当該反応物を冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応物は１時間攪拌した。当該水相を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過して濃縮すると中間体（３）が得られた。
【０２０９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３１４（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程４
上記工程３からの中間体（３）（３１ｍｇ、０．１ミリモル）を国際特許ＷＯ９８４３９６０に記載されたように調製した４−クロロ−３−シアノ−６，７−ジメトキシキノリン（４）（２３ｍｇ、０．０９ミリモル）と１−プロパノール（３ｍＬ）中に混合し、当該混合物を攪拌して１１０℃で１８時間加熱した。当該混合物を室温まで冷却し、ろ過した。当該結晶は１−プロパノールの少量で洗浄し、乾燥すると化合物１が得られた。
【０２１０】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５２６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１１】
【化５５】
2004517059.tif 000051
【０２１２】
実施例２
表１中の化合物２の調製
実施例１で説明したように調製した化合物１（５６ｍｇ、０．１ミリモル）を酢酸（２．７ｍＬ）中に懸濁した。過酢酸（酢酸中３９％、０．０５ｍＬ、０．２９ミリモル）を滴下して加え、反応物を一夜攪拌した。過酢酸（０．０５ｍＬ）を更に添加し、反応物をもう一夜攪拌した。当該反応物を真空で濃縮し、残留物をジクロロメタン中に懸濁させた。炭酸カリウムを加え、当該混合物を室温で３０分間攪拌した。当該反応物をろ過し、濃縮した残留物をＢｏｎｄ  ＥｌｕｔクロマトグラフィーにてＤＣＭ溶液中１．５％メタノールまで増加させたＤＣＭで溶出すると、化合物２が得られた。
【０２１３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５５８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１４】
【化５６】
2004517059.tif 000052
【０２１５】
実施例３
表１中の化合物Ｎｏ．３の調製
当該化合物は以下のスキームで概略述べたように調製した：
【０２１６】
【化５７】
2004517059.tif 000053
【０２１７】
工程１
４−ニトロ−フルオロベンゼンおよび２−（カルボキシメトキシ）フェノールをカリウムブトキシドの存在下、１５０℃で２時間ＤＭＡ中にて反応すると、４−（２−カルボキシメトキシ−フェノキシ）ニトロベンゼンが生じた。
【０２１８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２８８（Ｍ−Ｈ＋）―。
工程２
工程１の生成物のＤＭＡ溶液を、それから１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を用いてメチルグリシンと結合して以下の式の中間体を得た。
【０２１９】
【化５８】
2004517059.tif 000054
【０２２０】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３６１．１７（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程３
工程２の生成物を５％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で水素化を実施して、相当するアミン（中間体１）に還元した。
【０２２１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３３１．１４（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程４
中間体（１）（３００ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）中のＮ−メチルピペラジン（１ｍＬ）と還流して３日間反応した。当該生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、上記中間体２（２４０ｍｇ）がガム状で得られた。
【０２２２】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３９９．３６（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程５
上記工程４からの中間体（２）（２３０ｍｇ）を国際特許ＷＯ９８４３９６０に記載されたように調製した４−クロロ−３−シア−６，７−ジメトキシキノリン（中間体３）（１４３ｍｇ）と共に１−プロパノール（１５ｍＬ）に混合し、１Ｍ塩酸のエーテル（０．６ｍＬ）溶液を加えた。当該混合物を攪拌し、１００℃で２時間反応した。当該混合物を室温まで冷却し、それからろ過した。当該結晶を少量の１−プロパノールで洗浄し、それから乾燥すると最終生成物である化合物Ｎｏ．３（３３２ｍｇ）が黄色固体で得られた。
【０２２３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６１１．３１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２２４】
【化５９】
2004517059.tif 000055
【０２２５】
実施例４
化合物Ｎｏ．４の調製
当該化合物は以下のスキームに概略述べたように調製した。
【０２２６】
【化６０】
2004517059.tif 000056
【０２２７】
工程１
上記した中間体Ｂ（１ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中、１Ｍ溶液の７．４ｍＬ）および１８−クラウン−６−エーテルの存在下、エピクロロヒドリン（０．４１ｇ）と室温で２時間、そして還流で１６時間反応すると、上のスキームの中間体２（０．９５ｇ）が生成した。
【０２２８】
工程２
工程１の生成物をｎ−プロパノール中でモルホリンと反応して中間体３を作成した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３７５．２９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２２９】
工程３
工程２の生成物を水素および５％Ｐｄ／Ｃにて還元して中間体４を作成した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３４５．４１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３０】
工程４
中間体Ｄを中間体４とｎ−プロパノール溶液中で１００℃にて２時間反応すると、標題化合物が得られた。
【０２３１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５５７．４０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３２】
【化６１】
2004517059.tif 000057
【０２３３】
実施例５
表１の化合物Ｎｏ．５の調製
当該標題化合物を実施例４で説明した方法と類似の方法で調製したが、工程３のモルホリンの代わりにピペリジンを使用した。
【０２３４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５５５．３３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３５】
【化６２】
2004517059.tif 000058
【０２３６】
実施例６
表１の化合物Ｎｏ．６の化合物の調製
【０２３７】
【化６３】
2004517059.tif 000059
【０２３８】
中間体Ｃと（１）（国際特許ＷＯ９８４３９６０に記載したように調製）をｎ−プロパノール溶液にして１０５℃で３時間反応して化合物６を得た。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５１３．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
【化６４】
2004517059.tif 000060
【０２４０】
実施例７
表１の化合物Ｎｏ．７の化合物の調製
当該化合物は以下のスキームで概略述べたように調製した。
【０２４１】
【化６５】
2004517059.tif 000061
【０２４２】
工程１
中間体（１）をメチレンジオキシアニリン（５１ｇ、０．３７モル）とエトキシメチレンマロン酸ジエチル（７５．１ｍＬ、０．３７モル）とエタノール中で８０℃にて１時間反応して調製した。
【０２４３】
【化６６】
2004517059.tif 000062
【０２４４】
工程２
工程１の生成物をＤｏｗｔｈｅｒｍ  Ａと２５０〜２６０℃で１時間接触させて、上記中間体（２）へ転換した。
【０２４５】
【化６７】
2004517059.tif 000063
【０２４６】
工程３
工程２の生成物（２）（２０．３ｇ）と塩化４−メトキシベンジル（１１．９ｍＬ、８１．６ミリモル）をＤＭＡ（２００ｍＬ）中で炭酸カリウム存在下、１００℃にて３時間反応させて、中間体３を得た。
【０２４７】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４
工程３の生成物をＤＭＡ中でホルムアミド（９１．８ミリモル、３．５当量）と混合し、６０℃で加熱した。ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、３．９ｍＬ、０．６５当量）を加え、当該混合物を９０分間加熱続けると上記スキームで中間体４が生じた。
【０２４８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５
工程４の生成物をＮ−メチル−４−ヒドロキシメチルピペリジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびＤＭＡと混合し、当混合物を１２０℃にて２０分間加熱した。クロマトグラフィー後に中間体（５）が得られた。
【０２４９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６
中間体（５）をメタノールおよびＰＰｈ３とＤＣＭ中で混合し、ＤＥＡＤを添加して当該混合物を室温で１８時間反応すると中間体６が得られた。
【０２５０】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７
工程６の生成物をＰＯＣｌ３とＭｅＣＮ中で１１０℃にて１８時間反応させると、上記スキームの中間体７が生じた。
【０２５１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３４６，３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８
中間体７を中間体Ｃ（上記で説明したように調製）とｎ−プロパノール溶液中で１００℃にて３時間反応し、クロマログラフィーで精製すると化合物７が得られた。
【０２５２】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
【化６８】
2004517059.tif 000064
【０２５４】
実施例８
表１の化合物Ｎｏ．８の調製
【０２５５】
【化６９】
2004517059.tif 000065
【０２５６】
工程１
上で説明したように調製した中間体ＡおよびＣをｎ−プロパノール溶液中で１０５℃にて３時間反応すると、中間体１が得られた。
【０２５７】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５７５．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体１をヨウ化ナトリウムの存在下、室温にて７２時間モルホリンと反応させ、クロマトグラフィーで精製すると化合物８が得られた。
【０２５８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６２６．３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
【化７０】
2004517059.tif 000066
【０２６０】
実施例９
表１の化合物９の調製
本物質は以下の反応スキームで概略述べたように調製した。
【０２６１】
【化７１】
2004517059.tif 000067
【０２６２】
工程１
４−ニトロ−フルオロベンゼンおよび２−（カルボキシメトキシ）フェノールをカリウムブトキシドの存在下、ＤＭＡ中で１５０℃にて２時間反応して４−（２−カルボキシメトキシ−フェノキシ）ニトロベンゼンである中間体１を得た。
【０２６３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２８８（Ｍ−Ｈ＋）―。
工程２
工程１の生成物のＤＭＡ溶液とＮ−メチルグリシンを、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびＮ−ヒドロキシベンゾチアゾール（ＨＯＢＴ）を用いて結合し、中間体２を生じた。
【０２６４】
工程３
工程２の生成物の還元を、５％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下の水素化で実施して相当するアニリンである中間体３とした。
【０２６５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３５９．３８（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程４
中間体３のメタノール溶液を数時間還流させて、中間体４を生成させた。
【０２６６】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３４５．３２（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程５
中間体５（国際特許ＷＯ９８４３９６０に記載されているように調製）を中間体４とｎ−プロパノール溶液中で１００℃にて２時間反応させ、標記生成物を得た。
【０２６７】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５５７．２７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２６８】
【化７２】
2004517059.tif 000068
【０２６９】
実施例１０
表１の化合物１０の調製
当該化合物を下のスキームで概略述べたように調製した。
【０２７０】
【化７３】
2004517059.tif 000069
【０２７１】
工程１
４−フルオロ−ニトロベンゼンと３−ヒドロキシ安息香酸エチルをカリウムブトキシドの存在下で１５０℃にて２時間反応して中間体１を得た。
【０２７２】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２８３．２７（Ｍ−Ｈ＋）―。
工程２
中間体１を酢酸エチル溶液で水素および５％Ｐｄ／Ｃ触媒を用い、室温で還元して相当するアニリンとして、中間体２を得た。
【０２７３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２５８．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
中間体２をエタノール中で２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用い、室温で１６時間加水分解して相当するカルボン酸として、中間体３を得た。
【０２７４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２３０．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４
中間体３とシクロプロピルアミンを、ジクロロメタン溶液中で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いて縮合してアミドに転換して、クロマトグラフィー精製すると中間体４が生じた。
【０２７５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２６９．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５
中間体４を中間体Ａ（上で説明したように調製）とｎ−プロパノール中で１０５℃、３時間反応して中間体Ｃを得た。
【０２７６】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５４３．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６
中間体５とモルホリンを実施例８、工程２で説明したやり方で反応させた後、クロマトグラフィーで精製すると化合物１０を得た。
【０２７７】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５９４．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
【化７４】
2004517059.tif 000070
【０２７９】
実施例１１
表２の化合物Ｎｏ．１１の調製
【０２８０】
【化７５】
2004517059.tif 000071
【０２８１】
工程１
４−フルオロ−ニトロベンゼンおよび４−ヒドロキシインドールをＤＭＡ中で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で実施例７の工程１に説明した方法で反応した後、クロマトグラフィーで精製して中間体１を得た。
【０２８２】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２５５（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程２
中間体１を酢酸エチル中で、室温にて水素および５％Ｐｄ／Ｃ触媒の還元により相当するアニリンへ還元して中間体２を得た。
【０２８３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２２５（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程３
中間体２を中間体３（国際特許ＷＯ９８４３９６０に説明したように）とｎ−プロパノール中で１１０℃にて１８時間反応して化合物１１を得た。
【０２８４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４３７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２８５】
【化７６】
2004517059.tif 000072
【０２８６】
実施例１２
表３の化合物Ｎｏ１２の調製
【０２８７】
【化７７】
2004517059.tif 000073
【０２８８】
工程１
４−フルオロ−ニトロベンゼンを２−カルボキシ−７−ヒドロキシ−ベンゾフランとＤＭＡ中にてカリウムブトキシドの存在下で、１２０℃にて２時間反応して中間体１を得た。
【０２８９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２５４．１（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）―。
工程２
中間体１を次いでメチルアミンと、ＤＭＡＰ／ＨＣｌ／ＥＤＣ／ＤＣＭの存在下で室温にて１８時間反応して中間体２を得た。
【０２９０】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  質量イオン検出せず（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
【化７８】
2004517059.tif 000074
【０２９２】
工程３
中間体２を酢酸エチル溶液中で、室温にて４時間の水素および５％Ｐｄ／Ｃ触媒を用いた還元作用で相当するアニリンに還元して中間体３を得た。
【０２９３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４
中間体３を上で説明した如く調製した中間体Ｄと、ｎ−プロパノール溶液中で１０５℃にて３時間反応して化合物１２を得た。
【０２９４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４９５．５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２９５】
【化７９】
2004517059.tif 000075
【０２９６】
実施例１３
表３の化合物Ｎｏ．１３の調製
本物質は実施例１２の中間体１から開始して、実施例１２で説明した同様な経路で調製した。
【０２９７】
【化８０】
2004517059.tif 000076
【０２９８】
工程１
中間体１をＤＭＡＰ／ＨＣｌ／ＥＤＣ／ＤＣＭの存在下でメチルアミンと室温で１８時間反応して中間体２を得た。
【０２９９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  質量イオンは検出されない（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
【化８１】
2004517059.tif 000077
【０３０１】
工程２
中間体２は酢酸エチル溶液中、室温にて水素および５％Ｐｄ／Ｃ触媒による還元作用で相当するアニリンに還元し、中間体３を得た。
【０３０２】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４
中間体３を、上で説明したように調製した中間体Ｄとｎ−プロパノール溶液中で１０５℃にて３時間反応して化合物１３を得た。
【０３０３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５２１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
【化８２】
2004517059.tif 000078
【０３０５】
実施例１４
表４の化合物Ｎｏ．１４の調製
【０３０６】
【化８２】
2004517059.tif 000079
【０３０７】
工程１
４−フルオロ−ニトロベンゼンを２−カルボキシ−８−ヒドロキシ−キノリンとＤＭＡ中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、１２０℃で２時間反応して、中間体１を得た。
【０３０８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体１をＤＭＡＰ／ＥＤＣ／ＤＣＭの存在下、室温にて１８時間イソプロピルアミンと反応を行い中間体２に転換した。
【０３０９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
中間体２を酢酸エチル溶液中、室温で水素および５％Ｐｄ／Ｃ触媒による１８時間の還元作用で相当するアニリンへ還元した。
【０３１０】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４
中間体３を上で説明したように調製した中間体Ｄとｎ−プロパノール溶液中にて１０５℃にて３時間反応して化合物１４を得た。
【０３１１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
【化８４】
2004517059.tif 000080
【０３１３】
実施例１５
表４の化合物１５の調製
本物質は実施例１４につき説明したのと同様な経路で、実施例１４の中間体１を出発原料として調製した。
【０３１４】
【化８５】
2004517059.tif 000081
【０３１５】
工程１
中間体１をＤＭＡＰ／ＥＤＣ／ＤＣＭの存在下でシクロプロピルアミンと室温で１８時間反応して中間体２へ転換した。
【０３１６】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体２を酢酸エチル溶液中で、水素および５％Ｐｄ／Ｃ触媒による３時間の還元で相当するアニリンへ還元した。
【０３１７】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
中間体３を上で説明したように調製した中間体Ｄとｎ−プロパノール溶液中で１０５℃にて３時間反応した。
【０３１８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
【化８６】
2004517059.tif 000082
【０３２０】
実施例１５Ａ
表５の化合物１５Ａの調製
本物質は上述して説明したように中間体ＤおよびＦをｎ−プロパノール中で１０５℃、３時間反応して調製した。
【０３２１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
【化８７】
2004517059.tif 000083
【０３２３】
実施例１６
表５の化合物１６の調製
【０３２４】
【化８８】
2004517059.tif 000084
【０３２５】
工程１
本物質は中間体Ａと中間体Ｆをｎ−プロパノール溶液中で１０５℃、３．５時間反応して調製した。
【０３２６】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体１をヨウ化ナトリウム中でモルホリンと室温で５日間反応した。生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０３２７】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６５２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
【化８９】
2004517059.tif 000085
【０３２９】
実施例１７
表５の化合物Ｎｏ．１７の調製
【０３３０】
【化９０】
2004517059.tif 000086
【０３３１】
工程１
実施例４３の中間体（２）を３−（モルホリノ）プロピルアミンとＤＭＡＰ／ＥＤＣ／ＤＣＭの存在下で室温、１８時間反応して中間体１を生成した。当該生成物をクロマトグラフィーで精製した。
【０３３２】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体１をそれから酢酸エチル溶液中で、水素および５％Ｐｄ／Ｃ触媒による還元で相当するアニリンへ転換した。
【０３３３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
当該アニリン誘導体をそれから中間体Ｄと１．０Ｍエーテル性ＨＣｌ存在下のｎ−プロパノール中にて１０５℃、３時間反応した。
【０３３４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
【化９１】
2004517059.tif 000087
【０３３６】
実施例１８
表５の化合物Ｎｏ１８の調製
【０３３７】
【化９２】
2004517059.tif 000088
【０３３８】
工程１
本物質は、３−（モルホリノ）プロピルアミンの代わりに２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミンを用いるのを除き実施例１７について説明したものと類似の経路で調製し、下記中間体１を生成した。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０３３９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体１に対応するアニリンを実施例１７に説明したように調製した。
【０３４０】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
当該アニリン誘導体を実施例１７に説明したように中間体Ｄとの反応で化合物１８に変換した。
【０３４１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６１１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
【化９３】
2004517059.tif 000089
【０３４３】
実施例１９
表５の化合物Ｎｏ１９の調製
【０３４４】
【化９４】
2004517059.tif 000090
【０３４５】
工程１
本物質は、３−（モルホリノ）プロピルアミンは３−（モルホリノ）エチルアミンに代えるのを除き、実施例１８について説明したものと類似の経路で調製して下記の中間体１を生成した。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０３４６】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４３０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体１に対応する当該アニリン誘導体は実施例１７で説明したように調製した。
【０３４７】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４００．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
工程２のアニリン誘導体を実施例１７で説明したように中間体Ｄと反応して化合物１９に転換した。
【０３４８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
【化９５】
2004517059.tif 000091
【０３５０】
実施例２０
表５の化合物Ｎｏ２０の調製
【０３５１】
【化９６】
2004517059.tif 000092
【０３５２】
工程１
本物質は、３−（モルホリノ）プロピルアミンを３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミンに代える他は実施例１８につき説明したものと類似の経路で調製して下記の中間体１を生成した。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０３５３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体１に対応するアニリン誘導体を実施例１７で説明したように調製した。
【０３５４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
工程２のアニリン誘導体を実施例１７で説明したように中間体Ｄと反応して化合物２０に転換した。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０３５５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
【化９７】
2004517059.tif 000093
【０３５７】
実施例２１
表５の化合物Ｎｏ２１の調製
【０３５８】
【化９８】
2004517059.tif 000094
【０３５９】
工程１
本物質は、３−（モルホリノ）プロピルアミンは３−（ピロリド−１−イル）プロピルアミンにしたのを除き実施例１８につき説明したものと類似の経路で調製して上記の中間体１を生成した。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０３６０】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４２８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体１に対応する当該アニリン誘導体は、実施例１７で説明したように調製した。
【０３６１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
工程２のアニリン誘導体を中間体Ｄと実施例１７で説明したように反応して化合物２１に転換した。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０３６２】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
【化９９】
2004517059.tif 000095
【０３６４】
実施例２２
表５の化合物Ｎｏ．２２の調製
【０３６５】
【化１００】
2004517059.tif 000096
【０３６６】
工程１
実施例４３の中間体３を酢酸エチル溶液中で水素および５％Ｐｄ／Ｃ触媒による室温、１８時間の還元で上記した相当するアニリン誘導体（中間体（１））に転換した。
【０３６７】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体１をメタノール中でシクロプロピルアミンと室温で１８時間反応して中間体２を得た。
【０３６８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
中間体２を上で説明した中間体Ｄとｎ−プロパノール溶液中、１０５℃で３時間反応して、化合物２２を得た。
【０３６９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
【化１０１】
2004517059.tif 000097
【０３７１】
実施例２３
表５の化合物Ｎｏ２３の調製
【０３７２】
【化１０２】
2004517059.tif 000098
【０３７３】
工程１
実施例４３の中間体３をｎ−プロパノール溶液中にて、上で説明した中間体Ｄと１０５℃で４時間反応して、上のスキームにおける中間体１を生成した。
【０３７４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５８５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体１をシクロプロピルアミンとエタノール中で室温にて１８時間反応して化合物２３を得た。
【０３７５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
【化１０３】
2004517059.tif 000099
【０３７７】
実施例２４
表５の化合物２４の調製
【０３７８】
【化１０４】
2004517059.tif 000100
【０３７９】
工程１
実施例２２の中間体１をメチルアミンとエタノール中で室温にて１８時間反応し、上記のスキームの中間体（１）が得られた。
【０３８０】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体２を上記にて説明した中間体Ｄと、１．０Ｍエーテル性ＨＣｌの存在下ｎ−プロパノール溶液中で、１０５℃にて３時間反応した。
【０３８１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５７０．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
【化１０５】
2004517059.tif 000101
【０３８３】
実施例２５
表５の化合物Ｎｏ２５の調製
【０３８４】
【化１０６】
2004517059.tif 000102
【０３８５】
工程１
実施例４３の中間体２を塩化オキザリルとＤＭＦ／ＤＭＣ中で、０℃にて１６時間反応し、次いでトリメチルアミン／ＤＣＭの存在下でジメチルアミノエチルアミンと室温にて１６時間の反応で上記スキームにおける中間体（１）を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０３８６】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体（１）を酢酸エチル中にて水素および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を用いた室温にて１８時間の還元で相当するアニリンへ転換させた。
【０３８７】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
工程２の生成物を上記にて説明した中間体Ｄと２．０Ｍエーテル性ＨＣｌ存在下ｎ−プロパノール中で１０５℃にて３時間反応した。
【０３８８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５７０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
【化１０７】
2004517059.tif 000103
【０３９０】
実施例２６
表５の化合物Ｎｏ２６の調製
【０３９１】
【化１０８】
2004517059.tif 000104
【０３９２】
上の中間体（２）を酢酸中にて３３％ＨＢｒと２時間反応して化合物２６を得た。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
【化１０９】
2004517059.tif 000105
【０３９４】
中間体２を、上記中間体Ｅ２と前に説明した中間体Ｄをイソプロパノール中で１００℃にて３．５時間反応して調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
中間体Ｅ２は以下の反応スキームで概略述べたように調製した。
【０３９６】
【化１１０】
2004517059.tif 000106
【０３９７】
工程１
中間体（Ａ２）は、クロロギ酸ベンジルと２−メトキシ−５−ニトロアニリンをピリジン中で、室温にて１８時間反応して調製した。
【０３９８】
【化１１１】
2004517059.tif 000107
【０３９９】
工程２
中間体Ａ２をＳｎ２Ｃｌ２．２Ｈ２Ｏの存在する酢酸エチル中で１０５℃にて５時間反応し、次いでシアノ酢酸エトキシエチルとエタノール中で９０℃にて９０分反応すると、中間体Ｂ（２）が得られた。
【０４００】
【化１１２】
2004517059.tif 000108
【０４０１】
工程３
中間体（Ｂ２）をＤｏｗｔｈｅｒｍ  Ａと２５０〜２６０℃にて４時間反応すると、中間体（Ｃ２）が得られた。
【０４０２】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４
中間体（Ｃ２）をシアン化メチルとＰＯＣｌ３の存在下にて１１０℃で２時間反応すると、中間体（Ｄ２）が得られた。当該生成物をクロマトグラフィーで精製した。
【０４０３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３６８，３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５
中間体（Ｄ２）をＫＨＭＤＳ／ＭｅＩ／１８−クラウン−６／ＤＭＡと室温にて０〜２５℃の範囲で３時間反応して中間体Ｅ２へ転換した。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０４０４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７
表５の化合物Ｎｏ．２７の調製
【０４０５】
【化１１３】
2004517059.tif 000109
【０４０６】
工程１
実施例４３の中間体２をＤＭＡＰ／ＥＤＣ／ＤＣＭの存在下で２−（ピリド−２−イル）−エチルアミンと室温にて１６時間反応した。当該生成物はクロマトグラフィーで精製し、上のスキームにおける中間体（１）を製造した。
【０４０７】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４２２．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体（１）を、それから酢酸エチル中にて水素およびＣ担持１０％Ｐｄ触媒を用いた室温で１８時間の還元で相当するアニリンへ転換させた。
【０４０８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３９２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
工程２の生成物をそれから上記にて説明した中間体Ｄと２．０Ｍエーテル性ＨＣｌの存在下、ｎ−プロパノール溶液中で１０５℃で３時間反応した。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０４０９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
【化１１４】
2004517059.tif 000110
【０４１１】
実施例２８
表５の化合物Ｎｏ２８の調製
【０４１２】
【化１１５】
2004517059.tif 000111
【０４１３】
工程１
実施例４３の中間体２をＤＭＡＰ／ＥＤＣ／ＤＣＭの存在下でＮ−［２−（ピリド−２−イル）エチル］Ｎ−（メチル）アミンと室温にて２４時間反応した。当該生成物はクロマトグラフィーで精製し、上のスキームにおける中間体（１）を製造した。
【０４１４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体（１）をその後に実施例２７で説明した同じ方法で対応するアニリンに転換した。
【０４１５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
工程２の生成物を実施例２７で説明した中間体Ｄと反応したが、当該生成物はクロマトグラフィーでの精製は行わなかった。
【０４１６】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５９０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
【化１１６】
2004517059.tif 000112
【０４１８】
実施例２９
表５の化合物Ｎｏ２９の調製
【０４１９】
【化１１７】
2004517059.tif 000113
【０４２０】
工程１
実施例４３の中間体２をＨＯＢＴ／Ｎ−メチルモルホリン／ＥＤＣ／ＤＭＡの存在下で２−（ピリド−４−イル）Ｎ−エチルアミンと室温にて１６時間反応して上のスキームにおける中間体（１）を製造した。
【０４２１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４２２．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体（１）をその後、実施例２７で説明した同じ方法で相当するアニリンに転換した。
【０４２２】
工程３
工程２の生成物を実施例２７で説明した方法で中間体Ｄと反応した。当該生成物はクロマトグラフィーで精製を行った。
【０４２３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
【化１１８】
2004517059.tif 000114
【０４２５】
実施例３０
【０４２６】
【化１１９】
2004517059.tif 000115
【０４２７】
工程１
中間体ＢをＤＭＡの存在下にてブロモジフルオロ酢酸エチルおよびカリウム−ｔ−ブトキシドと室温にて１６時間反応して中間体（１）を得た。
【０４２８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３５４．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体（１）はそれから酢酸エチル中にて、水素およびＣ担持１０％Ｐｄ触媒を用いた２時間の還元で相当するアニリンへ転化させた。
【０４２９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
工程２の生成物はその後メタノールおよびエタノールの存在下にてメチルアミンと室温にて４８時間反応して上のスキームの中間体（２）を得た。
【０４３０】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３０８．２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４
中間体（２）をその後上記にて説明したように調製した中間体Ｄとｎ−プロパノール中で、１００℃にて２時間反応して化合物３０を得た。
【０４３１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５２１．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
【化１２０】
2004517059.tif 000116
【０４３３】
実施例３１
表５の化合物３１の調製
【０４３４】
【化１２１】
2004517059.tif 000117
【０４３５】
工程１
実施例３０の工程１〜２に従い、当該アニリン誘導体を得た。
工程２
当該アニリン誘導体をメタノールおよびエタノール存在下にてシクロプロピルアミンと室温で４８時間反応して上記中間体（１）を得た。
【０４３６】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３３４．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程３
中間体（１）と上記で説明したように調製した中間体Ｄとｎ−プロパノール中で１００℃にて２時間反応して化合物３１を得た。
【０４３７】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５４７．０９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４３８】
【化１２２】
2004517059.tif 000118
【０４３９】
実施例３２
表５の化合物Ｎｏ．３２の調製
【０４４０】
【化１２３】
2004517059.tif 000119
【０４４１】
工程１
実施例２６の中間体Ｅ２を、実施例２４の中間体（Ｉ）とｎ−プロパノール溶液中で１０５℃にて５時間反応した。
【０４４２】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ７０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
上記中間体（１）を３３％ＨＢｒ中のチオアニソールと室温で２時間反応して化合物３２に転換した。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０４４３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５６９．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
【化１２４】
2004517059.tif 000120
【０４４５】
実施例３３
表５の化合物３３の調製
【０４４６】
【化１２５】
2004517059.tif 000121
【０４４７】
工程１
実施例２６の中間体Ｅ２を実施例２２の中間体２とｎ−プロパノール溶液中で１００℃にて１．５時間反応して上記中間体（１）を得た。
【０４４８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ７２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体（１）を酢酸中の３３％ＨＢｒと２時間反応して化合物３３を得た。
【０４４９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
【化１２６】
2004517059.tif 000122
【０４５１】
実施例３４
表５の化合物３４の調製
【０４５２】
【化１２７】
2004517059.tif 000123
【０４５３】
工程１
実施例４３の中間体２を、ＨＯＢＴ／Ｎ−メチルモルホリン／ＥＤＣ／ＤＭＡの存在下にて２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミンと室温にて１６時間反応して上記中間体（１）を得た。
【０４５４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体（１）を酢酸エチル溶液中で水素およびＣ担持１０％Ｐｄ触媒存在下にて室温で６時間の還元により相当するアニリンへ還元した。
【０４５５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
工程２の生成物を上記で説明したように調製した中間体Ｄとｎ−プロパノール溶液中の１．０Ｍエーテル性ＨＣｌにて室温で３時間反応した。
【０４５６】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
【化１２８】
2004517059.tif 000124
【０４５８】
実施例３５
表５の化合物３５の調製
【０４５９】
【化１２９】
2004517059.tif 000125
【０４６０】
工程１
実施例４３の中間体（４）を、ＨＯＢｔ／ＥＤＣ／ＤＣＭの存在下にてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと室温にて１６時間反応して上記中間体（１）を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０４６１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４６１．３（Ｍ＋＋ＮＨ４）。
工程２
中間体（１）を酢酸エチル溶液中にて水素およびＣ担持Ｐｄ触媒存在下、室温で３時間の還元作用で相当するアニリンへ還元した。
【０４６２】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４１５．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程３
工程２の生成物と上記で説明した中間体Ｄをｎ−プロパノール溶液のエーテル性ＨＣｌ中にて１０５℃で２時間反応した。
【０４６３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６２５．５（Ｍ―＋Ｈ）。
【０４６４】
【化１３０】
2004517059.tif 000126
【０４６５】
実施例３６
表５の化合物３６の調製
【０４６６】
【化１３１】
2004517059.tif 000127
【０４６７】
工程１
実施例４３の中間体（２）を、ＨＯＢｔ／ＥＤＣ／Ｎ−メチルモルホリン／ＤＣＭの存在下にて２−（エチルアミノ）エチルアミンと室温にて１６時間反応して上記中間体（１）を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０４６８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体（１）を酢酸エチル溶液中にて水素およびＣ担持１０％Ｐｄ触媒存在下にて室温で６時間の還元により相当するアニリンへ還元した。
【０４６９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
工程２の生成物と上記で説明した中間体Ｄをｎ−プロパノール溶液の１．０Ｍエーテル性ＨＣｌ中にて１０５℃、３時間反応した。
【０４７０】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５６８．７（Ｍ―＋Ｈ）。
【０４７１】
【化１３２】
2004517059.tif 000128
【０４７２】
実施例３７
表５の化合物３７の調製
実施例４７の工程２のアニリン誘導体を、上記のように調製した中間体Ｄとｎ−プロパノール溶液中で１０５℃にて２時間反応し、化合物３７を得た。
【０４７３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５８４．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４７４】
【化１３３】
2004517059.tif 000129
【０４７５】
実施例３８
表５の化合物３８の調製
【０４７６】
【化１３４】
2004517059.tif 000130
【０４７７】
工程１
実施例４３の中間体（４）を、ＤＭＡＰ／ＥＤＣ／ＤＣＭの存在下にてシクロブチルアミンと室温にて１６時間反応して上記中間体（１）を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０４７８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４２６（Ｍ―＋Ｈ）。
工程２
中間体（１）を酢酸エチル溶液中にて水素およびＣ担持Ｐｄ触媒存在下における室温で３時間の還元により相当するアニリンへ還元した。
【０４７９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
工程２の生成物と上記のように調製した中間体Ｄをｎ−プロパノール溶液中にて１００℃で２時間反応した。
【０４８０】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６１０．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４８１】
【化１３５】
2004517059.tif 000131
【０４８２】
実施例３９
表５の化合物３９の調製
工程１
４−メトキシベンズアミンを（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチルとエタノール中で９５℃にて２時間反応し、中間体３−（４−メトキシフェニルアミノ）２−シアノプロプ−２−エニルカルボン酸エチルを生成した。
【０４８３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２４５．１７（Ｍ＋Ｈ）―。
工程２
中間体２をＤｏｗｔｈｅｒｍと２６０℃にて反応し、３−シアノ，４−オキソ，６−メトキシジヒドロキノリンを得た。
【０４８４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  １９９．３（Ｍ−Ｈ）―。
工程３
３−シアノ，４−オキソ，６−メトキシジヒドロキノリンをオキシ塩化リンとアセトニトリル中で８５℃にて５時間反応してＨＰＬＣでの純度が９７％の３−シアノ，４−クロロ，６−メトキシキノリンを得た。
【０４８５】
工程４
３−シアノ，４−クロロ，６−メトキシキノリンを上記のように調製した中間体Ｃとｎ−プロパノール中で１０５℃／３時間反応して化合物３９を得た。
【０４８６】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４８３．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
【化１３６】
2004517059.tif 000132
【０４８８】
実施例４０
表５の化合物４０の調製
工程１
実施例３９で説明したように調製した３−シアノ，４−クロロ，６−メトキシキノリンを実施例２４の中間体１とｎ−プロパノール溶液中で温度１０５℃にて２時間反応して化合物４０を得た。
【０４８９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５４０．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
【化１３７】
2004517059.tif 000133
【０４９１】
実施例４１
表５の化合物４１の調製
【０４９２】
【化１３８】
2004517059.tif 000134
【０４９３】
工程１
実施例３０の中間体１をメタノール中の水酸化ナトリウムと水中で４８時間反応し、上のスキームにおける中間体（１）を製造した。
【０４９４】
工程２
中間体１をＨＣｌ／ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ジクロロメタンの存在下にてグリシン−ｔ−ブチルエステルと室温にて１６時間反応し、中間体（２）を得た。
【０４９５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４１１．０９（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程３
中間体（２）をＴＦＡ／トリエチルシラン／ジクロロメタンと室温にて１６時間反応し、中間体（３）を得た。
【０４９６】
【化１３９】
2004517059.tif 000135
【０４９７】
工程４
中間体（３）をメチルアミンとＨＣｌ／ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ジクロロメタンの存在下にて室温で１６時間反応して中間体（４）を得た。
【０４９８】
【化１４０】
2004517059.tif 000136
【０４９９】
工程５
中間体（４）を酢酸エチル溶液中にて水素およびＣ担持５％Ｐｄ触媒の存在下、室温にて２時間の還元で相当するアニリンへ還元した。
【０５００】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３６６．１８（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程６
工程５の生成物を上記で説明したように調製した中間体Ｄとｎ−プロパノール溶液中で温度１００℃にて２時間反応した。
【０５０１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５７８．０９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０５０２】
【化１４１】
2004517059.tif 000137
【０５０３】
実施例４２
表５の化合物４２の調製
【０５０４】
【化１４２】
2004517059.tif 000138
【０５０５】
工程１
実施例４１の中間体（３）をシクロプロピルアミンとＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ジクロロメタンの存在下にて室温にて１６時間反応し、上の中間体（１）を得た。
【０５０６】
【化１４３】
2004517059.tif 000139
【０５０７】
工程２
中間体（１）を酢酸エチル溶液中で水素およびＣ担持５％Ｐｄ触媒の存在下、２時間の還元反応で相当するアニリンに還元した。
【０５０８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３９２．１６（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程３
工程２の生成物を上記で説明したように調製した中間体Ｄとｎ−プロパノール溶液中で１００℃にて２時間反応した。
【０５０９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６０４．１１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０５１０】
【化１４４】
2004517059.tif 000140
【０５１１】
実施例４３
表５の化合物４３の調製
【０５１２】
【化１４５】
2004517059.tif 000141
【０５１３】
工程１
上記の中間体Ｂ１をメタノール中の水酸化ナトリウムと室温にて１６時間反応し、対応する水酸化物を作成した。
【０５１４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３１６．４（Ｍ―−Ｈ）。
工程２
工程１の生成物をその後ＤＭＡＰ／ＥＤＡＣの存在下にてグリシンエチルエステルと室温で１６時間反応して中間体（３）を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０５１５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４２５．１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
工程３
中間体（３）をメタノールの存在下にて水酸化ナトリウムと室温にて１６時間反応し、対応する水酸化物（中間体４）に転換した。
【０５１６】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３７５．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程４
中間体４をＤＭＡＰ／ＥＤＡＣの存在下にて室温で１６時間イソプロピルアミンと反応して中間体５へ転換した。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０５１７】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４１６．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程５
中間体５をその後、酢酸エチル溶液中で水素および５％Ｐｄ／Ｃ触媒にて室温、２時間の還元作用で相当するアニリンに還元した（中間体６）。
【０５１８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３８６．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程６
中間体６をｎ−プロパノール中で中間体Ｄと１０５℃にて３時間反応して化合物ｎｏ．４３を生成した。
【０５１９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５９８．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０５２０】
【化１４６】
2004517059.tif 000142
【０５２１】
実施例４４
表５の化合物４４の調製
【０５２２】
【化１４７】
2004517059.tif 000143
【０５２３】
工程１
実施例４３の中間体（２）をＤＭＡＰ／ＥＤＣ／ＤＣＭの存在下にて２−（メタンスルホニル）エチルアミンと室温にて１８時間反応して上の中間体（１）を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０５２４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
工程１の生成物をその後、酢酸エチル溶液中で水素および５％Ｐｄ／Ｃ触媒にて室温で１６時間の還元で相当するアニリンに還元した。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０５２５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
工程２の生成物をｎ−プロパノール溶液中にて中間体Ｄと１０５℃で３時間反応して化合物ｎｏ．４４を生成した。
【０５２６】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
【化１４８】
2004517059.tif 000144
【０５２８】
実施例４５
表５の化合物Ｎｏ．４５の調製
【０５２９】
【化１４９】
2004517059.tif 000145
【０５３０】
工程１
実施例４３の中間体（２）をＤＭＡＰ／ＥＤＣ／ＤＣＭの存在下にて２−（メチルチオ）エチルアミンと室温にて１８時間反応して上の中間体（１）を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０５３１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ質量イオンは検出せず（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
【化１５０】
2004517059.tif 000146
【０５３３】
工程２
中間体１をその後、酢酸エチル溶液中で水素および５％Ｐｄ／Ｃ触媒による室温での１６時間の還元で相当するアニリンに転換した。
【０５３４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
工程２の生成物をその後ｎ−プロパノール溶液中で中間体Ｄと１０５℃にて３時間反応して化合物ｎｏ．４５を生成した。
【０５３５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
【化１５１】
2004517059.tif 000147
【０５３７】
実施例４６
表５の化合物４６の調製
【０５３８】
【化１５２】
2004517059.tif 000148
【０５３９】
工程１
実施例４３の中間体２をＨＯＢＴ／Ｎ−メチルモルホリン／ＥＤＣ／ＤＭＡの存在下にて２−（ピリド−３−イル）−エチルアミンと室温にて１６時間反応して上のスキームの中間体（１）を得た。
【０５４０】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体（１）をその後、酢酸エチル溶液中で水素およびＣ担持１０％Ｐｄ触媒による室温、３６時間の還元で相当するアニリンに還元した。
【０５４１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
工程２の生成物をその後、ｎ−プロパノール溶液中１．０Ｍエーテル性ＨＣｌ存在下で上記で説明した中間体Ｄと１０５℃、３時間反応した。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０５４２】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４３】
【化１５３】
2004517059.tif 000149
【０５４４】
実施例４７
表５の化合物Ｎｏ．４７の調製
【０５４５】
【化１５４】
2004517059.tif 000150
【０５４６】
工程１
実施例４３の中間体４を塩酸エチルアミン／ＥＤＣと室温にて１６時間反応して上の中間体（１）を得た。
【０５４７】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体１をその後、酢酸エチル溶液中で水素および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒による室温で３時間の還元で相当するアニリンに転換した。
【０５４８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３７０．５（Ｍ−Ｈ）―。
工程３
工程２の生成物を上記して説明したように調製した中間体Ｄとｎ−プロパノール溶液中で１００℃にて２時間反応して中間体（２）を生成した。
【０５４９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ７１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４
中間体（２）を酢酸中で３３％ＨＢｒと２時間反応した。
【０５５０】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
【化１５５】
2004517059.tif 000151
【０５５２】
実施例４８
表５の化合物４８の調製
【０５５３】
【化１５６】
2004517059.tif 000152
【０５５４】
工程１
実施例２６の中間体Ｅ２をｎ−プロパノール中にて中間体Ｆと１００℃にて２時間反応して上の中間体（１）を得た。
【０５５５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体（１）を酢酸中で３３％ＨＢｒと２時間反応して化合物４８を得た。当該化合物はクロマトグラフィーで精製した。
【０５５６】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５７】
【化１５７】
2004517059.tif 000153
【０５５８】
実施例４９
表５の化合物Ｎｏ．４９の調製
【０５５９】
【化１５８】
2004517059.tif 000154
【０５６０】
工程１
実施例４６の工程２のアニリン誘導体を実施例２６の中間体２とｎ−プロパノール中にて１００℃にて１０５分間反応して上の中間体（１）を得た。
【０５６１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ７３７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体（１）を酢酸中で３３％ＨＢｒと２時間反応して化合物４９を得た。
【０５６２】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
【化１５９】
2004517059.tif 000155
【０５６４】
実施例５０
表５の化合物Ｎｏ．５０の調製
【０５６５】
【化１６０】
2004517059.tif 000156
【０５６６】
工程１
実施例４３の中間体２をＤＭＡＰ／ＥＤＣ／ＤＭＡの存在下にて２−（ヒドロキシ）エチルアミンと室温にて１８時間反応して上のスキーム中間体（１）を生成した。
【０５６７】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体（１）を酢酸エチル溶液中で水素およびＣ担持５％Ｐｄ触媒による室温で１８時間の還元で相当するアニリンに転換した。
【０５６８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
工程２の生成物はその後、上記で説明したように調製した中間体Ｄとｎ−プロパノール溶液中で１０５℃にて３時間反応して化合物５０を得た。
【０５６９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７０】
【化１６１】
2004517059.tif 000157
【０５７１】
実施例５１
表５の化合物５１の調製
【０５７２】
【化１６２】
2004517059.tif 000158
【０５７３】
工程１
実施例５０の中間体（１）をｎ−プロパノール溶液中で中間体（Ａ）と１０５℃にて３．５時間反応して上記の中間体（１）を得た。
【０５７４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体（１）をヨウ化ナトリウム中のｎ−モルホリンと室温にて３時間反応して化合物５１を得た。当該化合物はクロマトグラフィーで精製した。
【０５７５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
【化１６３】
2004517059.tif 000159
【０５７７】
実施例５２
表５の化合物５２の調製
【０５７８】
【化１６４】
2004517059.tif 000160
【０５７９】
工程１
上記で説明したように調製した中間体Ｂ１をＭｅＯＨ／ＤＭＡ中の５％ＮａＯＭｅ存在下にてホルムアミドと１０５℃にて１時間反応して中間体（１）を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０５８０】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３１５（Ｍ−Ｈ）―。
工程２
中間体（１）を、酢酸エチル溶液中で水素およびＣ担持５％Ｐｄ触媒による室温で３時間の還元により相当するアニリンに転換した。
【０５８１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２８７．２（Ｍ−Ｈ）―。
工程３
工程２の生成物はその後、上記にて説明したように調製した中間体Ｄとｎ−プロパノール溶液中で１０５℃にて３時間反応して化合物５２を得た。
【０５８２】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
【化１６５】
2004517059.tif 000161
【０５８４】
実施例５２Ａ
表５の化合物５２Ａの調製
【０５８５】
【化１６６】
2004517059.tif 000162
【０５８６】
工程１
４−（フルオロ）ニトロベンゼンをカリウムｔ−ブトキシド／ＤＭＡの存在下にて２−（２−ヒドロキシフェノキシ）酢酸と１５０℃にて２時間反応して２−［２−（４−ニトロフェノキシ）フェノキシ］酢酸を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０５８７】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２８８（Ｍ−Ｈ＋）―。
工程２
工程１の生成物をＮ−メチルモルホリン／ＨＯＢＴ／ＥＤＣ／ＤＣＭ存在下にて２−（ピリド−４−イル）−エチルアミンと室温にて１６時間反応して上記中間体（１）を生成した。
【０５８８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
中間体（１）をその後、酢酸エチル溶液中で水素およびＣ担持５％Ｐｄ触媒による室温での１８時間の還元により相当するアニリンに転換した。
【０５８９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４
工程３の生成物は上記して説明したように調製した中間体Ｄと、ｎ−プロパノール溶液中で１．０Ｍエーテル性ＨＣｌ存在下にて１０５℃で３時間反応して化合物５２Ａを得た。
【０５９０】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９１】
【化１６７】
2004517059.tif 000163
【０５９２】
実施例５２Ｂ
表５の化合物Ｎｏ．５２Ｂの調製
【０５９３】
【化１６８】
2004517059.tif 000164
【０５９４】
工程１
実施例５２Ａからの２［２−（４−ニトロフェノキシ）フェノキシ］酢酸をＮ−メチルモルホリン／ＨＯＢＴ／ＥＤＣ／ＤＣＭの存在下にて２−（ピリド−３イル）エチルアミンと室温にて３日間反応して上記中間体（１）を生成した。
【０５９５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体（１）をその後、酢酸エチル溶液中で水素およびＣ担持１０％Ｐｄ触媒による室温での１６時間の還元により相当するアニリンに転換した。
【０５９６】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
工程２の生成物を上記して説明したように調製した中間体Ｄと、ｎ−プロパノール溶液中２．０Ｍエーテル性ＨＣｌの存在下にて１０５℃、３時間反応して化合物５２Ｂを得た。
【０５９７】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９８】
【化１６９】
2004517059.tif 000165
【０５９９】
実施例５２Ｃ
表５の化合物５２Ｃの調製
【０６００】
【化１７０】
2004517059.tif 000166
【０６０１】
工程１
上記して説明したように調製した中間体ＢをＫ２ＣＯ３およびアセトンの存在下にてブロモ酢酸エチルと反応し、１８時間還流して上のスキームの中間体（１）を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０６０２】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３１６（Ｍ−Ｈ）。
工程２
中間体（１）をその後、エタノール中の抱水ヒドラジンと反応させ、６．５時間還流して中間体（２）を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０６０３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３０４（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程３
中間体（２）をジオキサンおよびＮａＨＣＯ３の存在下にて臭化シアンと５．５時間反応して中間体（３）を得た。
【０６０４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３２９（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程４
中間体（３）を酢酸エチル溶液中で、水素およびＣ担持％Ｐｄ触媒による室温での１８時間の還元により相当するアニリンに転換した。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０６０５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２９９（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程５
工程４の生成物をその後、上記して説明したように調製した中間体Ｄとｎ−プロパノール溶液中で１１０℃にて１８時間反応して化合物５２Ｃを得た。
【０６０６】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５１１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０６０７】
【化１７１】
2004517059.tif 000167
【０６０８】
実施例５２Ｄ
表５の化合物５２Ｄの調製
【０６０９】
【化１７２】
2004517059.tif 000168
【０６１０】
工程１
実施例２６の中間体Ｄ２をＫＨＭＤＳ／Ａｃ２Ｏ／１８−クラウン−６／ＴＨＦと室温にて１５０分間反応して上記中間体（１）を得た。
【０６１１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
中間体（１）を酢酸中で３３％ＨＢｒと２時間反応して上記中間体（２）を得た。
【０６１２】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
中間体（２）を実施例２４の中間体（１）と、ｎ−プロパノール溶液中で１００℃にて２時間反応して化合物５２Ｄを得た。
【０６１３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５９７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１４】
【化１７３】
2004517059.tif 000169
【０６１５】
実施例５３
表６の化合物５３の調製
本化合物は以下のスキームに概略を記したように調製した
【０６１６】
【化１７４】
2004517059.tif 000170
【０６１７】
工程１
中間体（１）は、ニトロアニリンおよびクロロギ酸ベンジルをピリジン存在下にて室温で２０時間反応して調製した。
【０６１８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２７１．４（Ｍ−Ｈ）―。
工程２
中間体（１）をＦｅ／氷酢酸／エタノール／水と１００℃で１．７５時間反応して上記中間体（２）を得た。当該生成物をクロマトグラフィーで精製した。
【０６１９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
中間体（２）をＫＨＭＤＳ／ＭｅＩ／１８−クラウン−６−エーテル／ＴＨＦ中で０〜２５℃にて１．５時間反応して中間体（３）を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０６２０】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４
中間体（３）を（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチルとエタノールの存在下にて９５℃で４時間反応して中間体（４）を得た。
【０６２１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５
中間体（４）をＤｏｗｔｈｅｒｍと２６０℃で４時間反応して中間体（５）を得た。
【０６２２】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６
中間体（５）をアセトニトリル中でＰＯＣｌ３と８５℃で１．５時間反応して中間体（６）に転換した。
【０６２３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７
中間体６を上記に説明したように調製した中間体Ｃとｎ−イソプロパノール中で１０５℃、２時間反応した。
【０６２４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６１６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８
中間体（８）を氷酢酸中の３３％ＨＢｒ／チオアニソール中で室温、２時間反応して化合物５３を得た。
【０６２５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４８２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２６】
【化１７５】
2004517059.tif 000171
【０６２７】
実施例５４
表６の化合物Ｎｏ．５４の調製
【０６２８】
【化１７６】
2004517059.tif 000172
【０６２９】
工程１
アセトアミド、Ｎ−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）をエタノール中で（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチルと反応し、還流を２時間行って中間体（１）を得た。
【０６３０】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３０２．２（Ｍ−Ｈ）―。
工程２
中間体（１）をＤｏｗｔｈｅｒｍＡと２６１℃で２１０分間反応して中間体（２）を得た。
【０６３１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２５６．１（Ｍ−Ｈ）―。
工程３
中間体（２）をＰＯＣｌ３中でシアン化メチルと１００℃で４時間反応して中間体（３）を得た。
【０６３２】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２７５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４
中間体（３）を上記で説明したように調製した中間体（Ｆ）とｎ−プロパノール溶液中で１００℃にて２時間反応して化合物５４を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０６３３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３４】
【化１７７】
2004517059.tif 000173
【０６３５】
実施例５５
表７の化合物Ｎｏ．５５の調製
実施例５６の２−（フェノキシ（４−アミノ））４−メトキシピリジンを上記で説明したように調製した中間体Ａ１と、ｎ−プロパノール中で１００℃にて２時間反応して化合物５５を得た。
【０６３６】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３７】
【化１７８】
2004517059.tif 000174
【０６３８】
実施例５６
表７の化合物Ｎｏ．５６の調製
工程１
４−アミノフェノールをＫＯｔＢｕ／１８−クラウン−６／ＤＭＡの存在下にて４−メトキシ−２−クロロピリジンと１５０℃にて５時間反応して２−（４−アミノフェノキシ）−４−メトキシピリジンを得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０６３９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
２−（４−アミノフェノキシ）−４−メトキシピリジンを上記して説明したように調製した中間体Ｄとｎ−プロパノール中で１００〜１１０℃にて３３０分間反応して化合物５６を得た。
【０６４０】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４１】
【化１７９】
2004517059.tif 000175
【０６４２】
実施例５７
表７の化合物Ｎｏ．５７の調製
【０６４３】
【化１８０】
2004517059.tif 000176
【０６４４】
工程１
４−ヒドロキシアニリンを１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３およびＴＨＦの存在下にてＢｏｃ２Ｏと反応して上記スキーム中の中間体（１）を得た。
【０６４５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２０８（Ｍ−Ｈ）―。
工程２
中間体（１）をカリウム−ｔ−ブトキシドおよびＤＭＡの存在下にて２，６−ジブロモピリジンと反応して中間体（２）を得た。
【０６４６】
工程３
中間体（２）をＤＭＡの存在下にてカリウムメトキシドと１００℃で１時間反応して中間体（３）を得た。
【０６４７】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２１７．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程４
中間体（３）を上記にて説明したように調製した中間体Ａ１とｎ−プロパノール中、１Ｍエーテル性ＨＣｌの存在下で１００℃にて４時間反応して化合物５７を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０６４８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５４２．２５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０６４９】
【化１８１】
2004517059.tif 000177
【０６５０】
実施例５８
表８の化合物Ｎｏ．５８の調製
【０６５１】
【化１８２】
2004517059.tif 000178
【０６５２】
工程１
５−アミノ−２−メトキシフェノールをカリウム−ｔ−ブトキシドおよびＤＭＡ中で４−フルオロニトロベンゼンと１５０℃で５分間反応して中間体（１）を得た。
【０６５３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２６１．２２（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程２
中間体１を無水酢酸の存在下にてピリジンと４８時間反応して中間体（２）を得た。
【０６５４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３０３．２５（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程３
中間体（２）を水素およびＣ担持５％Ｐｄ触媒の存在下にて還元して相当するアニリン誘導体に転換した。
【０６５５】
工程４
工程３の生成物を上記して説明したように調製した中間体Ａ１とｎ−イソプロパノール中１Ｍ  ＨＣｌ存在下で１００℃にて２時間反応した。当該生成物はクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製した。
【０６５６】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５９８．２５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０６５７】
【化１８３】
2004517059.tif 000179
【０６５８】
実施例５９
表８の化合物Ｎｏ．５９の調製
【０６５９】
【化１８４】
2004517059.tif 000180
【０６６０】
工程１
実施例５８の中間体（２）をボラン−ＴＨＦと反応し、上記中間体（１）を得た。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２８９．１８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０６６１】
工程２
中間体（１）をＣ担持５％Ｐｄ触媒の存在下で水素による還元で対応するアニリンに転換した。
【０６６２】
工程３
工程２の生成物を上記して説明したように調製した中間体Ｄとｎ−プロパノール溶液中で１００℃にて２時間反応して化合物５９を得た。
【０６６３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４７１．２４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０６６４】
【化１８５】
2004517059.tif 000181
【０６６５】
実施例６０
表８の化合物Ｎｏ．６０の調製
実施例５９の工程２のアニリン誘導体を上記にて説明したように調製した中間体Ａ１と、１Ｍエーテル性ＨＣｌの存在下のｎ−プロパノール溶液中で１００℃にて２時間反応して化合物６０を得た。
【０６６６】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５８４．２６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０６６７】
【化１８６】
2004517059.tif 000182
【０６６８】
実施例６１
表８の化合物Ｎｏ．６１の調製
【０６６９】
【化１８７】
2004517059.tif 000183
【０６７０】
工程１
４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェノールをカリウム−ｔ−ブトキシドおよびＤＭＡの存在下にて４−フルオロニトロベンゼンと反応し、中間体（１）を得た。
【０６７１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２９９．９９（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程２
中間体（１）をチオアニソールとＴＨＦ中で反応して中間体（２）を得た。
【０６７２】
工程３
中間体（２）を炭酸カリウム存在下でヨウ化メチルと反応して中間体（３）を得た。
工程４
中間体（３）をＣ担持５％Ｐｄ触媒の存在下，水素での還元にて相当するアニリンに転換した。
【０６７３】
工程５
工程４のアニリン誘導体を上記にて説明したように調製した中間体Ａと、ｎ−プロパノール溶液中で１００℃にて２時間反応して中間体（４）を得た。
【０６７４】
工程６
中間体（４）をヨウ化ナトリウム存在下モルホリンと反応して化合物６１を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した（１０〜２０％メタノール／ジクロロメタン）。
【０６７５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５７１．２７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０６７６】
【化１８８】
2004517059.tif 000184
【０６７７】
実施例６２
表８の化合物Ｎｏ．６２の調製
【０６７８】
【化１８９】
2004517059.tif 000185
【０６７９】
工程１
４−フルオロ−２−メトキシフェノールを室温で２０分間ＫＯｔＢｕ／ＤＭＡと反応し、その後４−フルオロニトロベンゼンと１５０℃にて２時間反応して中間体（１）を得た。
【０６８０】
【化１９０】
2004517059.tif 000186
【０６８１】
工程２
中間体（１）をＣ担持５％Ｐｄ触媒の存在下にて室温で水素による還元で対応するアニリンへ転換した。
【０６８２】
【化１９１】
2004517059.tif 000187
【０６８３】
工程３
工程２の生成物をその後中間体Ａと、ｎ−プロパノール溶液中で１０５℃にて３時間反応して中間体（２）を得た。
【０６８４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５０８．２４（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程４
中間体（２）をピペリジンとＮａＩ存在下にて室温で１８時間反応して化合物６２を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０６８５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５５７．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０６８６】
【化１９２】
2004517059.tif 000188
【０６８７】
実施例６３
表８の化合物Ｎｏ．６３の調製
【０６８８】
【化１９３】
2004517059.tif 000189
【０６８９】
工程１
実施例５８の中間体（１）をＴＨＦ中のテトラフルオロほう酸および亜硝酸ナトリウムと水中で反応し、その後に加熱して上記中間体（１）を得た。
【０６９０】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２６４．１７（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程２
中間体（１）をＣ担持５％Ｐｄ触媒の存在下にて水素での還元により相当するアニリン誘導体に転換した。
【０６９１】
工程３
工程２の生成物をその後上記にて説明したように調製した中間体Ｄとｎ−プロパノール溶液中で１００℃にて２時間反応して化合物６３を得た。
【０６９２】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４４６．１３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０６９３】
【化１９４】
2004517059.tif 000190
【０６９４】
実施例６４
表８の化合物６４の調製
実施例６３の工程２のアニリン誘導体を上記にて説明したように調製した中間体Ａ１と、ｎ−プロパノール溶液中で１Ｍエーテル性ＨＣｌ存在下、１００℃で２時間反応して化合物６４を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）。
【０６９５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５５９．１８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０６９６】
【化１９５】
2004517059.tif 000191
【０６９７】
実施例６５
表９の化合物６５の調製
【０６９８】
【化１９６】
2004517059.tif 000192
【０６９９】
工程１
４−フルオロニトロベンゼンおよび４−エトキシカルボニルイミダゾール−２−チオールをカリウムｔ−ブトキシドおよびＤＭＡの存在下にて反応して中間体（１）を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０７００】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２９４（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程２
中間体（１）をシアン化メチルと、ＮａＨおよびＥｔＩ存在下にて反応して中間体（２）を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０７０１】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３２２（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程３
中間体（２）をＳｎＣｌ２と、ＨＣｌおよびＥｔＯＨ存在下にて反応して対応するアニリン誘導体とした。
【０７０２】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２９２（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程４
工程３のアニリン生成物を上記にて説明したように調製した中間体Ｄと１−プロパノール溶液中にて１１０℃で５時間反応して化合物６５を得た。
【０７０３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５０４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０７０４】
【化１９７】
2004517059.tif 000193
【０７０５】
実施例６６
表９の化合物Ｎｏ．６６の調製
【０７０６】
【化１９８】
2004517059.tif 000194
【０７０７】
工程１
実施例６５の工程３のアニリン誘導体を上記にて説明したように調製した中間体（Ａ）と、ｎ−プロパノール溶液中で１１０℃にて５時間反応して中間体（１）を得た。
【０７０８】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５６６（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程２
中間体（１）をモルホリンとＮａＩの存在下にて５０℃で１８時間反応して化合物６６を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０７０９】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６１７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０７１０】
【化１９９】
2004517059.tif 000195
【０７１１】
実施例６７
表９の化合物Ｎｏ．６７の調製
【０７１２】
【化２００】
2004517059.tif 000196
【０７１３】
工程１
実施例６８の中間体（１）をオキサリルクロリドとＤＭＡおよびＭｅＯＨの存在下にて反応して上記中間体（１）を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０７１４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３０８（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程２
中間体（１）をＳｎＣｌ２と、ＨＣｌおよびＥｔＯＨ存在下にて反応して相当するアニリン誘導体を得た。
【０７１５】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２７８（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程３
工程２の生成物を中間体Ｄと、ｎ−プロパノール中で１１０℃にて５時間反応して化合物６９を得た。
【０７１６】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０７１７】
【化２０１】
2004517059.tif 000197
【０７１８】
実施例６８
表９の化合物Ｎｏ．６８の調製
【０７１９】
【化２０２】
2004517059.tif 000198
【０７２０】
工程１
実施例６５の中間体２をエタノール中のＮａＯＨと反応して中間体（１）を得た。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２９４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０７２１】
工程２
中間体（１）をオキサリルクロリドとＤＭＦおよびｎ−プロパノール中にて反応して中間体（２）を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０７２２】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３３６（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程３
中間体（２）をＳｎＣｌ２とＨＣｌおよびＥｔＯＨの存在下にて反応し、対応するアニリン誘導体を得た。
【０７２３】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３０６（Ｍ＋＋Ｈ）。
工程４
工程３の生成物を中間体Ｄと１−プロパノール中で１１０℃にて５時間反応して化合物６８を得た。当該生成物はクロマトグラフィーで精製した。
【０７２４】
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５１８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０７２５】
【化２０３】
2004517059.tif 000199
【０７２６】
ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤のアッセイ
当該ＭＡＰキナーゼの阻害剤を評価する際に、阻害剤の在る場合と無い場合にて基質内のセリン／トレオニン残基のリン酸化を測定する組合せの定量法を実施した。ヒトｐ４５ＭＥＫ１（ＧＳＴ−ＭＥＫ）を含有する組換えグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合蛋白質をｃ−ｒａｆ（ｃ−ｒａｆ／ｒａｓ／ｌｃｋによる三重バキュロウイルス感染から得たＳｆ９昆虫細胞溶菌液）で活性化し、アッセイに用いた。活性ＧＳＴ‐ＭＥＫは、まず可能性ある阻害剤の在る場合と無い場合でｐ４４ＭＡＰキナーゼ（ＧＳＴ‐ＭＡＰＫ）を含む組換えグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合蛋白質をＡＴＰおよびＭｇ２＋の存在下にて室温で６０分間活性化するのに用いた。活性化されたＧＳＴ‐ＭＡＰＫはその後，基質としたミエリン塩基性蛋白質（ＭＢＰ）と共に室温で１０分間ＡＴＰ、Ｍｇ＋２および３３Ｐ‐ＡＴＰの存在下でインキュベートした。当該反応を２０％ｖ／ｖリン酸の添加で停止した。当該ミエリン塩基性蛋白質への３３Ｐの取り込みを、フィルターマットに基質を捕集し、洗浄してからシンチレーション法で計数して測定した。阻害の程度を未処理対照との比較で測定した。
【０７２７】
当該最終アッセイ溶液は６０μＬの反応容量中にｐＨ７．５の１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．０５ｍＭ  ＥＧＴＡ、８．３３μＭ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ、８．３３ｍＭ  Ｍｇ（ＯＡｃ）２、０．５ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．０５％ｗ／ｖＢＳＡ、ＧＳＴ‐ＭＥＫ６．５ｎｇ、ＧＳＴ‐ＭＡＰＫ１μｇおよびＭＢＰ１６．５μｇを含有する。
【０７２８】
本発明の試験を行った化合物は典型的にＩＣ５０結果は０．５μＭ未満であった。例えば、化合物Ｎｏ．３のＩＣ５０は０．００３８μＭであった。
生体外でのＭＡＰキナーゼアッセイ
化合物がＧＳＴ‐ＭＥＫまたはＧＳＴ‐ＭＡＰＫを阻害するかどうかを測定するには、ＭＡＰＫ活性の直接的アッセイを用いた。ＧＳＴ‐ＭＡＰＫを２つの点突然変異（Ｓ２１７Ｅ、Ｓ２２１Ｅ）を含む構成的活性ＧＳＴ‐ＭＥＫ融合蛋白質により活性化し、可能性ある阻害剤の在る場合と無い場合におけるアッセイに使用した。当該活性化ＧＳＴ‐ＭＡＰＫを基質（ＭＢＰ）と共にＡＴＰ、Ｍｇ２＋および３３Ｐ‐ＡＴＰの存在下で室温にて６０分間インキュベートした。当該反応は２０％ｖ／ｖリン酸の添加で停止した。ミエリン塩基性蛋白質への３３Ｐの取り込みは基質をフィルターマットに捕集し、洗浄してシンチレーション法で計数した。
【０７２９】
当該最終アッセイ溶液は６０μＬの反応容積中にｐＨ７．５の１２ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．０６ｍＭ  ＥＧＴＡ、３０μＭ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ、１０ｍＭ  Ｍｇ（ＯＡｃ）２、０．６ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．０６％ｗ／ｖ  ＢＳＡ、ＧＳＴ‐ＭＡＰＫ２８μｇおよびＭＢＰ１６．５μｇを含有する。
【０７３０】
当発明の化合物は本スクリーンにおいて活性を示した。
細胞増殖アッセイ
細胞を５％ＦＣＳが含まれる生育培地中に２００００〜４００００細胞／ｍＬになるように多穴プレートに播種し、３７℃で一夜インキュベートした。当該化合物は新鮮な基質中に適当な濃度にて調製し、当該細胞を含む穴に添加した。これらをそれから更に７２時間インキュベートした。細胞はその後トリプシン／ＥＤＴＡと共にインキュベートした穴から除去してコールターカウンターを用いて計数するか、ＰＢＳＡ中のＸＴＴ／ＰＭＳと処理してから４５０ｎｍで光学濃度を読み取った。当発明の試験した化合物は典型的に３０μＭ未満のＩＣ５０結果を有した。例えば、化合物Ｎｏ３はＨＴ２９ヒト結腸腫瘍細胞において１．０μＭのＩＣ５０を示した。
【国際公開パンフレット】
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2004517059.tif 000359
2004517059.tif 000360
【国際調査報告】
2004517059.tif 000361
2004517059.tif 000362
2004517059.tif 000363
2004517059.tif 000364