(57)【要約】本発明は、反応条件に応じて、新規な多形相の形態（「形態A」）にあるか、非晶質の形態にあるか、または異なる多形相の混合物の形態にある、フェキソフェナジン塩基と塩化水素から得ることができる非水和塩酸フェキソフェナジンに関する。そのような新規な多形相（「形態A」）は、治療用活性成分として用いることができ、また加工してそのものおよび医薬的に許容されるキャリアを含有する医薬をつくることができる。そのような医薬は、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬および／または気管支拡張薬として使用するのに適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェキソフェナジン塩基と塩化水素から、新規な多形相の形態（「形態A」）にあるか、非晶質の形態にあるか、または異なる多形相の混合物の形態にある非水和塩酸フェキソフェナジンの製造方法であって、
(a) フェキソフェナジン塩基を低級アルキルニトリル中に懸濁させ；低級アルカノール中の、またはジ(低級アルキル)エーテル中の、あるいは低級アルカンカルボン酸の低級アルキルエステル中の塩化水素溶液を加え；そしてこの混合物を加熱し次いで冷却し；そのあと得られた非水和塩酸フェキソフェナジンを前記新規多形相の形態（「形態A」）で単離する；または
(b) フェキソフェナジン塩基を、低級アルカン中に、またはジ(低級アルキル)エーテル中に、あるいは低級アルカンカルボン酸の低級アルキルエステル中に懸濁させ；低級アルカノール中の、またはジ(低級アルキル)エーテル中の、あるいは低級アルカンカルボン酸の低級アルキルエステル中の塩化水素溶液を加え；そしてこの混合物を加熱し次いで冷却し；そのあと得られた非水和塩酸フェキソフェナジンを非晶質の形態で単離する；あるいは
(c) フェキソフェナジン塩基を低級アルキルニトリル中に懸濁させ；この懸濁液中に塩化水素ガスを通過させ；そしてこの混合物を加熱し次いで冷却し；そのあと得られた非水和塩酸フェキソフェナジンを、異なる多形相の混合物の形態で単離する；
ことを特徴とする上記製造方法。
【請求項２】
前記低級アルキルニトリルとしてアセトニトリルを用いる、および／または前記低級アルカノールとしてメタノールを用いる、および／または前記ジ(低級アルキル)エーテルとしてジエチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテルを用いる、および／または前記低級アルカンカルボン酸の低級アルキルエステルとして酢酸エチルを用いる、および／または前記低級アルカンとしてn-ヘキサンもしくはn-ヘプタンを用いることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法の(a)法によって得ることができ且つ以下のXRDデータ：
d / Å      相対強度
(I/Imax）/ %
11.8          55
11.2          30
7.5          50
6.6          30
5.9          20
5.6          70
5.4          20
4.9          65
4.7         100
4.6          35
4.4          40
4.3         100
4.1          40
4.0          30
3.4          40
によって特徴づけられる、前記新規多形相の形態（「形態A」）にある非水和塩酸フェキソフェナジン。
【請求項４】
治療用活性成分として使用される、請求項３に記載の前記新規多形相の形態（「形態A」）にある非水和塩酸フェキソフェナジン。
【請求項５】
請求項３に記載の前記新規多形相の形態（「形態A」）にある非水和塩酸フェキソフェナジンおよび医薬的に許容される賦形剤を含有する薬剤。
【請求項６】
抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬および／または気管支拡張薬として使用される医薬を製造するための、請求項３に記載の前記新規多形相の形態（「形態A」）にある非水和塩酸フェキソフェナジンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は非水和塩酸フェキソフェナジンに関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸フェキソフェナジン（4-[1-ヒドロキシ-4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]ブチル]-α,α-ジメチルフェニル酢酸塩酸塩）は下記の式（I）：
【化１】
2004520405.tif 000002
【０００３】
を有し、商品名アレグラ(Allegra)（登録商標）として米国食品医薬品局(US Food and Drug Administration（FDA）)により抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬および気管支拡張薬として認可されている。
【０００４】
WO-A-95/31437は、塩酸フェキソフェナジンの水和多形相または水和擬形相（形態IIおよび形態IV）の調製および、共沸蒸留もしくは水最少化再結晶による非水和多形相の形態（形態Iおよび形態III）への転換を記載している。
【０００５】
WO-A-00/71124は、非晶質の、また恐らくは非水和の、塩酸フェキソフェナジンならびに、最終工程として噴霧乾燥または凍結乾燥が行なわれるそれの調製を記載している。
【発明の開示】
【０００６】
このたび、共沸蒸留、水最少化再結晶、噴霧乾燥または凍結乾燥のような操作の必要がなく、簡単且つ直接的な方法で、フェキソフェナジン塩基と塩化水素から非水和塩酸フェキソフェナジンを製造でき、その非水和塩酸フェキソフェナジンを、その反応条件に応じて、新規な多形相の形態（「形態A」）で、または非晶質の形態で、あるいは異なる多形相の混合物の形態で得ることができることを見い出した。すなわち：
(a) フェキソフェナジン塩基を低級アルキルニトリル中に懸濁させ；低級アルカノール中の、またはジ(低級アルキル)エーテル中の、あるいは低級アルカンカルボン酸の低級アルキルエステル中の塩化水素溶液を加え；そしてこの混合物を加熱し次いで冷却し；そのあと得られた非水和塩酸フェキソフェナジンを前記新規多形相の形態（「形態A」）で単離する；または
(b) フェキソフェナジン塩基を、低級アルカン中に、またはジ(低級アルキル)エーテル中に、あるいは低級アルカンカルボン酸の低級アルキルエステル中に懸濁させ；低級アルカノール中の、またはジ(低級アルキル)エーテル中の、あるいは低級アルカンカルボン酸の低級アルキルエステル中の塩化水素溶液を加え；そしてこの混合物を加熱し次いで冷却し；そのあと得られた非水和塩酸フェキソフェナジンを非晶質の形態で単離する；あるいは
(c) フェキソフェナジン塩基を低級アルキルニトリル中に懸濁させ；この懸濁液中に塩化水素ガスを通過させ；そしてこの混合物を加熱し次いで冷却し；そのあと得られた非水和塩酸フェキソフェナジンを、異なる多形相の混合物の形態で単離する。
【０００７】
上記で「低級」と称される化合物および基は適宜最高８個までの炭素原子を含む。前記低級アルキルニトリルとしてアセトニトリル、前記低級アルカノールとしてメタノール、前記ジ（低級アルキル)エーテルとしてジエチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテル、前記低級アルカンカルボン酸の低級アルキルエステルとして酢酸エチル、および前記低級アルカンとしてn-ヘキサンもしくはn-ヘプタンを用いるのが好ましい。
【０００８】
フェキソフェナジン塩基（II）は、その対応するケトエステル、すなわちエチル 4-[1-オキソ-4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]ブチル]-α,α-ジメチルフェニルアセテート（III）から公知の方法により得ることができる。
【０００９】
本発明による方法の(a)法により得ることができる塩酸フェキソフェナジンの多形相（「形態A」）は153〜156℃（DSC）の融解範囲を有し、以下のXRDデータ（表１）により特徴づけられる。
【００１０】
表１：形態Aの塩酸フェキソフェナジンのXRDデータ（d = 格子面間隔；相対強度はCuK線を用いて得られるその粉末ダイアグラムから求めた。）
d / Å      相対強度
(I/Imax）/ %
11.8          55
11.2          30
7.5          50
6.6          30
5.9          20
5.6          70
5.4          20
4.9          65
4.7         100
4.6          35
4.4          40
4.3         100
4.1          40
4.0          30
3.4          40。
【００１１】
この多形相は新規であり、そしてまた本発明の主題でもある。それは、治療用活性成分として用いることができ、また該活性成分および医薬的に許容される賦形剤を含有する薬剤に加工することができる。この医薬は、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬および／または気管支拡張薬として好適である。
【００１２】
薬剤の製造に用いることができる医薬的に許容される賦形剤は一般的に知られており、当業者には周知である。
【００１３】
本医薬の異なる生物学的利用能、遊離・放出の速度および溶解度により、医薬活性成分の異なる形態、特に新規な多形相は、それらが用量を少なくすることおよび／または投与間隔を長くすることを可能として医療のコストを低減し得るので、当該の患者にとっては大きな利益となり得る。
【００１４】
以下に実施例で本発明を説明するが、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００１５】
XRDスペクトルは、自動発散スリットおよび二次単色光分光器（グラファイト）を有するPhilips ADP1700コンピュータ制御粉末回折計システムで記録した。銅管（40 kV、30 mA）からのCuKα 線（λ（CuKα1） = 0.15406 nm およびλ（CuKα2） = 0.15444 nm）を使用し、そのスペクトルを1.5°≦ 2Θ ≦ 40°の範囲内で計数時間3秒に対してΔ（2Θ） = 0.02で記録した。
【００１６】
示差走査熱量分析（DSC）測定を、METTLER DSC 821e装置で、開始温度を25℃、終点温度を250℃および加熱速度を10 K min-1にして行った。サンプル容器としては、有孔蓋付きの標準的なアルミニウム坩堝を用いた。サンプルの量はそれぞれの場合約5 mgであった。
【００１７】
実施例１  フェキソフェナジン塩基の合成
ピペリジン誘導体III 30 g、ホウ水素化ナトリウム1.7 gおよび水酸化ナトリウム7.4 gをエタノール200 gおよび水44 g中に懸濁させ、3〜5時間還流させそしてそのあとアセトン10 gでクェンチした。溶媒を真空下で放散させ、得られた残渣を水/アセトン（2:1）200 g中に取り込んだ。pHを酢酸を加えることにより5.8〜6.0に調整し、得られたフェキソフェナジン塩基を結晶化析出させた。得られた沈殿物を濾過分離し、水で洗いそして60℃真空下で乾燥させて生成物22 g（83%）を得た。
【００１８】
実施例２  形態Aの塩酸フェキソフェナジンの合成
フェキソフェナジン塩基86 gをアセトニトリル（700 g）中に懸濁させ、ジイソプロピルエーテル中20.6パーセントの塩化水素溶液30 gを-10〜-12℃で加えた。この反応混合物を還流温度で1時間加熱しそしてそのあと冷却した。得られた塩酸塩を濾過により分離し、アセトニトリルで洗いそして100℃真空下で乾燥させて形態Aの塩酸フェキソフェナジン83 g（90%）を得た。
【００１９】
実施例３  形態Aの塩酸フェキソフェナジンの合成
フェキソフェナジン塩基10.0 gをアセトニトリル（76 g）中に懸濁させ、そしてメタノール中38.6パーセントの塩化水素溶液1.9 gを-10〜-12℃で加えた。この反応混合物を還流温度で1時間加熱しそしてそのあと冷却した。得られた塩酸塩を濾過により分離し、アセトニトリルで洗いそして100℃真空下で乾燥させて形態Aの塩酸フェキソフェナジン10.1 g（94%）を得た。
【００２０】
実施例４  形態Aの塩酸フェキソフェナジンの合成
フェキソフェナジン塩基10.0 gをアセトニトリル（76 g）中に懸濁させ、そして酢酸エチル中19.5パーセントの塩化水素溶液3.7 gを-10〜-12℃で加えた。この反応混合物を還流温度で1時間加熱しそしてそのあと冷却した。得られた塩酸塩を濾過により分離し、アセトニトリルで洗いそして100℃真空下で乾燥させて形態Aの塩酸フェキソフェナジン9.8 g（91%）を得た。
【００２１】
実施例５  非晶質塩酸フェキソフェナジンの合成
フェキソフェナジン塩基10.0 gをn-ヘプタン（90 g）中に懸濁させ、そしてジイソプロピルエーテル中17.9パーセントの塩化水素溶液4.02 gを-10〜-12℃で加えた。この反応混合物を還流温度で1時間加熱しそしてそのあと冷却した。得られた塩酸塩を濾過により分離し、n-ヘプタンで洗いそして100℃真空下で乾燥させて非晶質の塩酸フェキソフェナジン9.7 g（90%）を得た。
【００２２】
実施例６  非晶質塩酸フェキソフェナジンの合成
フェキソフェナジン塩基10.0 gをtert-ブチルメチルエーテル（90 g）中に懸濁させ、そしてジイソプロピルエーテル中17.9パーセントの塩化水素溶液4.0 gを-10〜-12℃で加えた。この反応混合物を還流温度で1時間加熱しそしてそのあと冷却した。得られた塩酸塩を濾過により分離し、tert-ブチルメチルエーテルで洗いそして100℃真空下で乾燥させて非晶質の塩酸フェキソフェナジン10.5 g（98%）を得た。
【００２３】
実施例７  異なる多形相の混合物の形態にある塩酸フェキソフェナジンの合成
フェキソフェナジン塩基5.1 gをアセトニトリル（39 g）中に懸濁させた。この懸濁液中に-10〜-12℃で塩化水素0.4 gを通過させ、そのあとその混合物を還流温度で1.5時間加熱しそしてそのあと冷却した。得られた塩酸塩を濾過により分離し、アセトニトリルで洗いそして100℃真空下で乾燥させて異なる多形相の混合物の形態にある塩酸フェキソフェナジンを5.1 g（92%）得た。
【国際公開パンフレット】
2004520405.tif 000003
2004520405.tif 000004
2004520405.tif 000005
2004520405.tif 000006
2004520405.tif 000007
2004520405.tif 000008
2004520405.tif 000009
2004520405.tif 000010
2004520405.tif 000011
2004520405.tif 000012
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004520405.tif 000013
【国際調査報告】
2004520405.tif 000014
2004520405.tif 000015
2004520405.tif 000016
2004520405.tif 000017
2004520405.tif 000018
2004520405.tif 000019