(57)【要約】非経口投与のためのある種のエポチロン類似体の製剤化の方法を開示し、類似体を水中少なくとも約50容量%の第３級−ブタノールの混合物に溶解させ、混合物を凍結乾燥させ、第２のバイアル中の無水アルコールおよび適当な非イオン性界面活性剤を含む溶媒の十分量とともに、得られた凍結乾燥生成物を１つのバイアルにパッケージする。すべての工程は光遮断のもとで行われる。用時に第２のまたは希釈バイアルの内容物を凍結乾燥物に添加し、混合し、エポチロン類似体を調製し、得られた溶液を適当な希釈剤で希釈し、約0.1mg／mL〜約0.9 mg／mLの濃度のエポチロン類似体を含有する静脈内注射用溶液を調製する。好ましい界面活性剤はポリエトキシ化ヒマシ油であり好ましい希釈剤は乳酸化リンゲル注射液である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004521122.tif 000008
[式中:
Ｑは、下記:
【化２】
2004521122.tif 000009
(ここで、Ｍは、酸素、イオウ、ＮＲ8およびＣＲ9Ｒ10からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれ;
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲl5は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれ、Ｒ1およびＲ2はアルキルであるとき、一緒になってシクロアルキルを形成することができ;
Ｒ6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換されたヘテロシクロからなる群から選ばれ;
Ｒ8は、水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ11Ｃ＝Ｏ、Ｒ12ＯＣ＝ＯおよびＲ13ＳＯ2からなる群から選ばれ;および、
各Ｒ9およびＲl0は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ14Ｃ＝ＯおよびＲl5ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれる]
で示されるエポチロン類似体およびそれらの塩、溶媒和物または水和物を、非経口投与用に製剤化するための方法であって、遮光のもとで行われる下記の工程：
a)上記エポチロン類似体を水中少なくとも約50容量%の第３級−ブタノールの混合物に溶解させ;
b)上記溶液の第１次乾燥を、約−lO℃〜約−40℃の温度にて、約50 ミリトル〜約300ミリトルの高真空下で、約24時間〜約96時間行い、凍結乾燥生成物を生成させ;
c)得られた凍結乾燥生成物の第２次乾燥を、約10℃〜約30℃の温度にて、約50ミリトル〜約300ミリトルの高真空下で、約24時間〜約96時間行い;および
d)上記凍結乾燥生成物を溶液にするために十分な量の適当な非イオン性界面活性剤および無水アルコールの等量混合物を含有する第２のバイアルと組合せて、上記凍結乾燥生成物を第１のバイアルにパッケージする
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
上記エポチロン類似体が、式II：
【化３】
2004521122.tif 000010
で示されるものである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程a)において、上記類似体が、最初に水中少なくとも約60容量%の第３級−ブタノールの混合物で湿潤され、ついで、それに十分量の水、または第３級−ブタノールと水の混合物が添加され、得られた溶液が、水中約50容量%〜約80容量%の第３級−ブタノールの混合物中に上記類似体約2 mg/mL〜約30 mg/mLを含有する、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
工程a)において、上記類似体が、最初に水中約60容量%〜約95容量%の第３級−ブタノールの混合物で湿潤される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
工程b)の上記第１次乾燥が、約−25℃の温度にて、約200ミリトルの圧で約48 時間行われる、請求項１または２記載の方法。
【請求項６】
工程c)の上記第２次乾燥が、約25℃の温度にて、約150ミリトルの圧で約48 時間行われる、請求項１または２記載の方法。
【請求項７】
上記界面活性剤が、ポリエトキシ化ヒマシ油である、請求項１または２記載の方法。
【請求項８】
上記の第２のバイアルが、約2 mg/mL〜約4 mg/mLの上記類似体の溶液を生成するのに十分な量の上記混合物を含有する、請求項７記載の方法。
【請求項９】
凍結乾燥エポチロン類似体、および上記バイアルを一緒にしたときに得られる溶液が約2 mg/mL〜約4 mg/mLの上記類似体を含有する量の溶媒を、別々のバイアルに含み、上記溶媒が無水アルコールと適当な非イオン性界面活性剤の約等容量部の混合物を含み、上記類似体が式Ｉ：
【化４】
2004521122.tif 000011
[式中:
Ｑは、下記:
【化５】
2004521122.tif 000012
(ここで、Ｍは、酸素、イオウ、ＮＲ8およびＣＲ9Ｒ10からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれ;
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲl5は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれ、Ｒ1およびＲ2はアルキルであるとき、一緒になってシクロアルキルを形成することができ;
Ｒ6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換されたヘテロシクロからなる群から選ばれ;
Ｒ8は、水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ11Ｃ＝Ｏ、Ｒ12ＯＣ＝ＯおよびＲ13ＳＯ2からなる群から選ばれ;および、
各Ｒ9およびＲl0は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ14Ｃ＝ＯおよびＲl5ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれる]
で示されるエポチロン類似体およびそれらの塩、溶媒和物または水和物であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
上記エポチロン類似体が、式II：
【化６】
2004521122.tif 000013
で示されるものである、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
上記非イオン性界面活性剤が、ポリエトキシ化ヒマシ油である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１２】
非経口投与用医薬組成物の調製方法であって、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬製剤のバイアルの内容物を混合し、上記凍結乾燥エポチロン類似体の溶液とし、得られた溶液を、上記類似体の濃度が約0.1 mg/mL〜約0.9 mg/mLになる量の適当な非経口希釈剤で希釈することを特徴とする方法。
【請求項１３】
上記希釈剤が乳酸化リンゲル注射液である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉ：
【化７】
2004521122.tif 000014
[式中:
Ｑは、下記:
【化８】
2004521122.tif 000015
(ここで、Ｍは、酸素、イオウ、ＮＲ8およびＣＲ9Ｒ10からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれ;
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲl5は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれ、Ｒ1およびＲ2はアルキルであるとき、一緒になってシクロアルキルを形成することができ;
Ｒ6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換されたヘテロシクロからなる群から選ばれ;
Ｒ8は、水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ11Ｃ＝Ｏ、Ｒ12ＯＣ＝ＯおよびＲ13ＳＯ2からなる群から選ばれ;および、
各Ｒ9およびＲl0は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ14Ｃ＝ＯおよびＲl5ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれる]
で示されるエポチロン類似体およびそれらの塩、溶媒和物または水和物による処置を必要とする患者の治療方法であって、上記患者に静脈内投与によって、有効量の請求項１２に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする方法。
【請求項１５】
上記希釈剤が乳酸化リンゲル注射液である、請求項１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は高い臨床効果を特徴とするエポチロン類似体の非経口投与のための改善された製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
エポチロンは医薬分野で有用性を有する大環状化合物である。例えば、構造式：
【化１】
2004521122.tif 000002
エポチロンＡ    Ｒ＝Ｈ
エポチロンＢ    Ｒ＝Ｍe
エポチロンは、医薬分野における有用性が知られるマクロライド化合物である。例えば、構造式：
を有するエポチロンＡおよびＢは、パクリタキセル(タキソール(TAXOL)(登録商標))に似た微小管の安定化効果、従って急速な増殖性細胞(例えば、腫瘍細胞)または他の過剰増殖性細胞疾患に対する細胞毒性活性を発揮することが知られている。ホフレ(Hofle), G.らによるAngew. Chem. Int. Ed. Engl., 35巻, No. 13/14, 1567-1569 (1996); W093/10121(1993年5月27日公開)；および W097/19086(1997年5月29日公開)を参照。
【０００３】
エポチロンＡおよびＢの誘導体および類似体が合成されており、それらは様々な癌および他の異常増殖性疾患を処置するのに使用することができる。それらの誘導体は、ホフレらによる上記 ; ニコラロウ(Nicolaou), K. C.らによるAngew Chem. Int. Ed. Eng 36巻, No. 19, 2097-2103 (1997)；およびスー(Su), D.-S.らによるAngew Chem. Int. Ed. Eng 36巻, No. 19, 2093-2097 (1997)に開示されている。
【０００４】
有利な活性があることが知られているエポチロンの類似体は、式：
【化２】
2004521122.tif 000003
【０００５】
[式中、各記号は、以下に定義されている]で示される。これらの化合物は顕著な治療特性を有しているが、それらはまた、下記に詳述するように、ある性質のために医薬製剤の当業者にとっての難点もある。本発明によって、効果をかなりロスすることなく上記のエポチロン類似体が安全に調剤され注射によって投与されることが判明した。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【化３】
2004521122.tif 000004
【０００７】
[式中、各記号は以下に定義されている]
で示されるエポチロン類似体の製剤およびそれらの調製方法を開示する。本発明の製剤において、エポチロン類似体は、最初に第３級−ブタノールおよび水の混合物で可溶化され、ついで、最適条件下で凍結乾燥される。凍結乾燥薬剤は最初ポリエトキシ化ヒマシ油界面活性剤および無水アルコールで元に戻され、その後、乳酸化リンゲル注射液で、投与に適した濃度に希釈される。
【０００８】
発明の詳細な記載
本発明の方法は、式Ｉ：
【化４】
2004521122.tif 000005
で示されるエポチロン類似体投与のための有利な製剤を提供する。
【０００９】
式Ｉおよびこの明細書で用いられるとき、Ｑは、下記:
【化５】
2004521122.tif 000006
【００１０】
(ここで、Ｍは、酸素、イオウ、ＮＲ8およびＣＲ9Ｒ10からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれ;
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲl5は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれ、Ｒ1およびＲ2はアルキルであるとき、一緒になってシクロアルキルを形成することができ;
【００１１】
Ｒ6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換されたヘテロシクロからなる群から選ばれ;
【００１２】
Ｒ8は、水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ11Ｃ＝Ｏ、Ｒ12ＯＣ＝ＯおよびＲ13ＳＯ2からなる群から選ばれ;および、
【００１３】
各Ｒ9およびＲl0は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ14Ｃ＝ＯおよびＲl5ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれる。
【００１４】
下記は本発明を説明するためにこの明細書で用いられる種々の用語の定義である。これらの定義は、特に断らなければ、この明細書を通じて個々にまたはより大きな基の一部としてのいずれかで用いられる。
【００１５】
用語「アルキル」は、炭素原子数1〜20、好ましくは炭素原子数1〜7の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を表す。「低級アルキル」という表現は、1〜約4の炭素原子を有する所望により置換されたアルキル基をいう。
【００１６】
用語「置換されたアルキル」は、例えば、1〜4個の置換基、例えばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、2つのアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される二置換アミン、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換されたアルカノイルアミノ、置換されたアリールアミノ、置換されたアラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド(例えばＳＯ2ＮＨ2)、置換されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル(例えばＣＯＮＨ2)、置換されたカルバミル(例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキル、または窒素上にアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される2つの置換基が存在する場合)、アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノおよびヘテロシクロ類、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピリジル、およびピリミジルなどで置換されたアルキル基を表す。上記の説明で置換基がさらに置換されているとした場合、それはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルからなる群から選ばれる。アルキルおよび置換されたアルキルの定義はアルコキシ基のアルキル部分にも同じく適用される。
【００１７】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
【００１８】
用語「環状化合物」とは、１〜３個の環および少なくとも１個の環中に少なくとも１つの炭素と炭素の二重結合を含有する所望により置換された環状化合物をいう。環状化合物の例としては、これに限定されないが、アリールまたは部分的にまたは全く非置換のヘテロ環の環状化合物が含まれ、所望により置換されていてもよい。
【００１９】
用語「アリール」は、環部分に6〜12個の炭素原子を持つ単環または二環の芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基などをいい、それぞれ置換されていてもよい。
【００２０】
用語「アラルキル」は、アルキル基を介してより大きな部分に結合しているアリール基、例えばベンジルなどをいう。
【００２１】
用語「置換されたアリール」は、例えば、1〜4個の置換基、例えばアルキル、置換されたアルキル、ヘテロシクロ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどの置換基で置換されたアリール基をいう。置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキルまたはアラルキルでさらに置換されていてもよい。
【００２２】
用語「シクロアルキル」は、所望により置換されていてもよい飽和環式炭化水素環状化合物を表し、好ましくは1〜3個の環と環1つにつき3〜7個の炭素を含み、それらの環はさらに不飽和C3〜C7炭素環式環と縮合していてもよい。代表的な基には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルなどがある。代表的な置換基として、1つもしくは複数の上記アルキル基、またはアルキル基の置換基として上述した1つもしくは複数の基などが挙げられる。
【００２３】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」および「ヘテロシクロ」は、所望により置換されていてもよい、不飽和、部分的飽和、または完全飽和の芳香族または非芳香族環式基、例えば4〜15員系、または4〜7員単環、7〜11員二環、もしくは10〜15員三環環状化合物などでをいい、少なくとも1つの炭素原子含有環中に少なくとも1つのヘテロ原子を持つ。ヘテロ原子を含むヘテロ環基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子を持つことができ、その窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子はまた所望により4級化されていてもよい。ヘテロ環基は任意のヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。
【００２４】
代表的な単環ヘテロ環基には、例えばピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリルなどが含まれる。
【００２５】
代表的な二環のヘテロ環基には、例えばベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,1-b]ピリジニルまたはフロ[2,3-b]ピリジニルなど)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(３,４−ジヒドロ-4-オキソキナゾリニルなど)、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベントリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、およびチエノチエニルなどが含まれる。
【００２６】
「環状化合物」、「ヘテロ環」、「ヘテロ環の」および「ヘテロシクロ」の置換基の例として、置換されたアルキルまたは置換されたアリール、および、エポキシド、アジリジンなどのより小さなヘテロ環について記載された１つまたはそれ以上の置換基が含まれる。
【００２７】
用語「アルカノイル」は、−Ｃ(Ｏ)−アルキルをいう。
用語「置換されたアルカノイル」は、−Ｃ(Ｏ)−置換されたアルキルをいう。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、イオウおよび窒素を含む。
【００２８】
式Ｉで示される化合物は種々の有機および無機の酸と塩を形成する。そのような塩には、塩酸、臭化水素、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸および医薬製剤の当業者に知られている種々の他のものによって生成する塩が含まれる。そのような塩は、式Ｉで示される化合物と当量の酸を反応させ、塩が沈澱する媒体中、または水性媒体中で生成させ、その後蒸発させて生成させる。
【００２９】
さらに、両性イオン(「分子内塩」)が生成され得、この明細書で使用される用語である塩に含まれる。
【００３０】
式Ｉで示されるエポチロン類似体の中で特に好ましいエポチロン類似体は、式II：
【化６】
2004521122.tif 000007
で示される[１Ｓ−[１Ｒ＊,３Ｒ＊(Ｅ),７Ｒ＊,１０Ｓ＊,１１Ｒ＊,１２Ｒ＊,１６Ｓ＊]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−アザ−１７−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンである。
【００３１】
上記式ＩおよびIIで示される化合物およびその製造方法は、1998年10月13日出願の米国特許出願 No. 09/170,582に記載されており、その開示をここに引用して明細書の記載とする。上記式ＩおよびIIで示される化合物は、複数の光学的、幾何的および立体化学的異性体として存在し得る。この明細書で示される化合物は、１つの光学的配向について記載しているが、本発明にはすべての異性体およびそれらの混合物が含まれる。
【００３２】
上記式ＩおよびIIで示される化合物は、微小管安定化剤である。すなわち、それらは種々の癌および他の増殖性疾患の治療に有用であり、疾患には下記のものが含まれるが、これに限定されない：
【００３３】
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、胃癌、頚癌、甲状腺癌および皮膚癌(扁平上皮癌を含む)を含む癌腫；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキット(Burkett)リンパ腫を含むリンパ様系の造血腫瘍；
急性および慢性の骨髄性の白血病、並びに骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血リンパ腫；
線維肉腫および横紋筋肉腫(rhabdomyoscarcoma)を含む間葉起源の腫瘍；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫および神経膠腫を含む他の腫瘍；
星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫を含む中枢神経系および抹消神経系の腫瘍；
線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む間充織起源の腫瘍；
黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺ろ胞性癌および奇形癌腫を含む他の腫瘍。
【００３４】
式ＩおよびIIで示される化合物は、血管形成をも抑制し、その結果、腫瘍の増殖に影響を及ぼし、そして腫瘍および腫瘍に関連した障害に影響を与える。式ＩおよびIIで示される化合物の抗血管形成の性質は、また抗血管形成性薬物に反応性である他の症状の治療においても有用であり、他の疾患としては例えば、網膜の血管新生、関節炎(特に、炎症性関節炎)、多発性硬化症、再狭窄(restinosis)および乾癬を含むが、これらに限定されない。
【００３５】
式ＩおよびIIで示される化合物は、アポトーシス、すなわち、正常な発生およびホメオスタシスにとって重要である生理学的な細胞死プロセスを誘発したり、または抑制する。アポトーシス経路の改変は、種々のヒト疾患の病因に寄与する。アポトーシスの修飾因子としての式ＩおよびIIで示される化合物は、アポトーシスの異常を有する種々のヒト疾患の治療に有用であり、これらの疾患には、例えば癌および前癌性の病変、免疫応答関連疾患、ウイルス感染症、筋骨格の変性疾患および腎臓疾患を含むが、これらに限定されない。
【００３６】
式ＩおよびIIで示される各化合物はまた、上記の症状に関係する治療を施すのに特に有用であるという理由で選択される他の治療剤と共に製剤化するか、または同時投与することもできる。例えば、式IおよびIIの各化合物は、悪心、過敏症、および胃の刺激を防止するための薬剤、例えば制吐薬、ならびにＨ1およびＨ2抗ヒスタミン薬などとともに製剤化することができる。式ＩおよびIIで示される化合物と併用する場合、上記治療薬は、医師用医薬品便覧(Physician's Desk Reference)(PDR)に示されている量で、または当業者が他の方法で決定した量で使用することができる。
【００３７】
さらに、式ＩおよびIIで示される化合物は、他の抗−癌剤および細胞毒性剤および癌および他の増殖性疾患に有用な治療と組合せて投与することができる。選択された２次薬物が、異なる方式で、または、式ＩおよびIIで示される化合物がＧ2−Ｍ相でその作用を示す相と細胞のサイクルの異なる相、例えばＳ相で、作用する場合の抗−癌および細胞毒性剤との組み合わせが特に有効である。抗−癌および細胞毒性剤の例には、これに限定されないが、アルキル化剤、例えば、窒素マスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチルアミンおよびトリアジーンなど;代謝拮抗剤、例えば、葉酸拮抗剤、プリン類似体およびピリミジン類似体;抗生物質、例えば、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシン;酵素、例えば、L−アスパラギナーゼ;ファルネジル−プロテイン−トランスフェラーゼ阻害剤;ホルモン剤、例えば、グルココルチコイド、エストロゲン／抗エストロゲンおよびアンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチンおよび黄体形成ホルモン−放出ホルモン拮抗剤、酢酸オクトレオチド;微小管−崩壊剤、例えば、エクテイナシジンまたはその類似体および誘導体;微小管安定剤、例えば、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標));植物−誘導産物、例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサン;およびトポイソメラーゼ阻害剤;プレニル−プロテイン−トランスフェラーゼ阻害剤;および種々の試剤、例えば、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、プラチナ配位複合体、例えば、シスプラチン;および抗−癌剤および細胞毒性剤として用いられる他の試剤、例えば、生物学的応答変調剤、成長因子;免疫変調剤およびモノクローナル抗体が含まれる。式ＩおよびIIで示される化合物はまた放射線治療ととともに用いることができる。
【００３８】
抗−癌剤および細胞毒性剤のその種の代表的な例としては、これらに限定されないが、メクロレタミン塩酸塩、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、イソスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、チオテパ、ダカルバジン、メトトレキセート、チオグアニン、メルカプトプリン、フルダラビン、ペンタスタチン、クラドリビン、シタラビン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩、ダウノルビシン、イダルビシン、ブレオマイシン硫酸塩、ミトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、サフラシン、サフラマイシン、キノカルシン、ディスコデルモライド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレビン酒石酸塩、エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、タモキセフェン、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フルタミド、ブセレリン、ロイプロリド、プテリジン、ダインセス、レバミソール、アフラコン、インターフェロン、インターロイキン、アルデスロイキン、フィルグラスチム、サルグラモスチン、リツキシマブ、ＢＣＧ、トレチノイン、イリノテカン塩酸塩、ベータメトゾン、ジェムシタビン塩酸塩、アルトレタミン、およびトポテカおよびそれらの類似体または誘導体が含まれる。
【００３９】
これらの種類の好ましいものは、これに限定されないが、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルシノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、ミトマイシンＣ、エクテイナシジン７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ジェムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、またはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、エトポシドリン酸塩またはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシンおよびロイロインが含まれる。
【００４０】
抗−癌剤および細胞毒性剤の例には下記のものが含まれる：WO 99/24416に記載のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤; WO 97/30992およびWO 98/54966およびプレニル−プロテイントランスフェラーゼ。
【００４１】
メカニズムまたは形態学に関する理論によって拘束されることなく、式ＩおよびIIで示される化合物は、癌以外の症状または他の増殖性疾患を治療するのに使用することもできる。それらの症状としては、ウイルス感染症、例えば、ヘルペス・ウイルス、ポックス・ウイルス、エプスタイン−バー・ウイルス、シンドビス・ウイルスおよびアデノウイルス；自己免疫疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫真性糖尿病；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー疾患、ＡＩＤＳ関連性痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症；ＡＩＤＳ；骨髄異形性症候群；再生不良性貧血；虚血障害関連性心筋梗塞；脳卒中および再灌流障害；再狭窄；不整脈；アテローム硬化症；毒物誘発性またはアルコール誘発性の肝臓疾患；血液学的な疾患、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血；骨格筋肉系の変性疾患、例えば、骨粗しょう症および関節炎；アスピリン感受性の副鼻腔炎；のう胞性線維症；多発性硬化症；腎臓疾患および癌とう痛を含むが、これらに限定されない。
【００４２】
式ＩおよびIIで示される化合物の有効量は、当業者によって決定することができ、例えば、人のための投与量の例は、約0.05 mg/kg/日〜約200 mg/kg/日であり、一回の投与で、または１日あたり1〜約4回などの分割形式で投与することができる。好ましくは、約100 mg/kg/日より少ない投与量で、一回投与で、または約2〜約4回の分割投与で投与される。具体的な患者のための特定の投与濃度および投与頻度は、採用される具体的な化合物の活性、代謝安定性、作用時間、患者の人種、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事制限、投与方法、時間、排泄速度、併用薬物、症状の重篤性などを含む種々の要因によって依存し、変えることができるのは当然である。治療され得る好ましい対象は、上記の疾患に係っている動物、好ましくは、人および、犬、猫などの家畜などの哺乳動物である。
【００４３】
式ＩおよびIIで示される化合物、特に後者は、水性媒体では溶解性が非常に低く、水性媒体に接触すると、急速に分解し、溶液中では低いpＨに敏感であり、光に敏感であり、毒性が「Ｄ種」であり、非常に乏しい湿潤性がある点で投与用の適当な製剤に配合するという観点から不利である。これらの特徴の１つか２つは静脈内投与の医薬製剤を配合することによって克服され得るが、それらのすべての組合せは、医薬配合技術者にとって恐るべき挑戦である。静脈用製剤の配合に用いられる材料は静脈内投与が認可されていなければならないという制約があり、本発明によって提供された製剤は予想外にも、上述したような当該エポチロン類似体の性質を克服するのに適していることが判明した。最初に、当該エポチロン類似体が水性媒体にほとんど溶解せず、接触すると急速に分解するという事実のために、凍結乾燥形態で製剤化されるべきであることが決定された。
【００４４】
凍結乾燥のための当該化合物の溶液の調製に適した溶媒は第３級−ブタノールと注射用の水の混合物であることが判明した。この混合物は、当該エポチロン類似体の分解を阻害するために、少なくとも約50% v/v、好ましくは約50%〜約80% v/vの第３級ブタノールである。さらに、当該エポチロン類似体の乏しい湿潤性のために、最初の溶液は少なくとも約60% v/v、好ましくは約60%〜約95 % v/vの第３級−ブタノールと水の混合物を用いなければならない。ひとたび溶液が調製されると、上述の凍結乾燥のための最終濃度になるように、必要量の水または第３級−ブタノール−水の混合物を添加することができる。
【００４５】
予期せぬことに、当該エポチロン類似体は、周囲温度より低い温度、好ましくは約5℃〜約15℃、より好ましくは約5℃で溶液の調製を行うと安定性が著しく増すことが判明した。さらに、溶液の調製およびその後の凍結乾燥はエポチロン類似体の露光を防ぐような容器内で行われるべきである。エポチロン類似体が最短時間水性媒体にさらされるように、凍結乾燥を比較的少量のバッチで行うのもまた有益である。
【００４６】
上記のようにして調製された溶液の凍結乾燥の第１次乾燥工程は、約−1O℃〜約−40℃、好ましくは約−25℃の温度で、高真空下、すなわち、約50 ミリトル〜約300 ミリトル、好ましくは約200 ミリトル、長期間、すなわち、約24 時間〜約96 時間、好ましくは約48 時間かけて行う。この温度範囲での凍結乾燥によって、静脈内投与に望ましい無定型生成物が製造される。当業者は通常の方法、例えばＸ線回析が凍結乾燥生成物の無定型性の確認に用いられ得ることを理解するであろう。
【００４７】
生成物中の残余の溶媒は、比較的低い温度、すなわち、約10℃〜約30℃、好ましくは約25℃にて、高真空下、すなわち、約50 ミリトル〜約300 ミリトル、好ましくは約150 ミリトル、長期間、すなわち、約24 時間〜約96 時間、好ましくは約48 時間かけて行われる第２次乾燥工程によって除去される。.
【００４８】
予期せぬことに、ここに記載の凍結乾燥エポチロン類似体の安定性は、この目的のために通常用いられる添加剤、例えば、乳糖、マンニトール、デキストランなどによって増大しないことがわかった。これらの添加剤のあるものは実際には、凍結乾燥生成物(lyophile)の安定性に否定的な効果をもたらし得る。従って、本発明によって製剤化されたエポチロン類似体は、凍結乾燥されたまま、すなわち、添加剤を含まない。
【００４９】
式ＩおよびIIで示される凍結乾燥エポチロン類似体は、等量のＵＳＰの無水アルコール(Dehydrated Alcohol, USP)と非イオン性界面活性剤、好ましくは、ポリオキシエチル化ヒマシ油界面活性剤、商品名Cremophor EL、GAF Corporation (Mount Olive, New Jersey)製を用いて復元される。凍結乾燥生成物および復元のためのビヒクルは適当な光−遮断バイアルに別々にパッケージされる。復元溶液中の界面活性剤の量を最小限にするために、エポチロン類似体の濃度を約2 mg/mL〜約4 mg/mLの溶液にするのに十分な量のみを提供する。薬剤の溶解がなされると、得られた溶液はさらに、点滴前に適当な非経口希釈液で希釈される。希釈液は当業者に周知である。これらの希釈液は一般に臨床施設で入手できる。しかし、当該エポチロン類似体を投与のための最終濃度を調製するのに十分な非経口希釈液を含有する第３のバイアルとともにパッケージするのも本発明の範囲に含まれる。好ましい希釈液は乳酸化リンゲル注射液である。投与最終濃度は好ましくは、エポチロン類似体約0.1 mg/mL〜約0.9 mg/mLを含有する。
【００５０】
本発明の製剤中の復元したエポチロン類似体の最終希釈は同様の用途をもった他の製剤で行うことができ、例えば、5% ブドウ糖注射液、乳酸化リンゲルおよびブドウ糖注射液、注射用滅菌水などである。しかし、その狭いpＨの範囲、pＨ 6.0〜7.5から、乳酸化リンゲル注射液が好ましい。乳酸化リンゲル注射液100 mL当り、塩化ナトリウムUSP 0.6 g、乳酸ナトリウム0.31 g、塩化カリウムUSP 0.03 gおよび塩化カルシウム−2H20 USP 0.02gが含まれる。モル浸透圧濃度は275 mOsmol/Lであり、これは非常に等張性に近い。
【００５１】
本発明によって構成された製剤、すなわち、アルコール−界面活性剤ビヒクル中のエポチロン類似体の溶液は、投与のためのさらなる希釈前約24 時間まで保存することができる。製剤中の界面活性剤の存在によるアレルギー反応の発症はエポチロン類似体の溶液調製に最小限必要な濃度を維持することによって最小化することができることが判明した。さらに、このような反応の発症は、シクロスポリンなどを含有する他の非経口投与医薬で経験したのとほぼ同じである。本発明の製剤によるアレルギー反応の観察された程度は、パクリタキセルなどのある種の他の腫瘍剤で経験するものより著しく低い。最終希釈物は静脈点滴によって投与され、典型的には１時間までの時間をかけて投与される。
【００５２】
実施例
下記の実施例は本発明を具体的に説明するためのものであって限定するものではない。
実施例１：IV 投与形態
[１Ｓ−[１Ｒ＊,３Ｒ＊(Ｅ),７Ｒ＊,１０Ｓ＊,１１Ｒ＊,１２Ｒ＊,１６Ｓ＊]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−アザ−１７−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン 9.86 gを、5℃に予冷した第３級ブタノールおよび注射用水(USP)の9: 1 の混合物600 mLに湿潤/一部溶解させた。薬剤の粉末が完全に湿潤したときに、第３級ブタノールおよび注射用水(USP)の9: 1 の混合物600 mL、および同様に5℃に予冷した第３級ブタノールおよび注射用水の1: 1 の混合物766 mLの添加によって溶解は完了し、それによって最終1: 1の混合物の最終溶液が調製された。溶解は光遮断のもとで行われた。
【００５３】
上記で生成された溶液は、48 時間かけて、光遮断条件下、−16℃にて、Virtis INOTOP凍結乾燥器ですぐに凍結乾燥された。得られた凍結乾燥生成物(lyophile)はついで、さらに高真空下、15℃にて48 時間乾燥した。これらの操作中、薬剤の分解は観察されなかった。この凍結乾燥物は滅菌条件下30 mLのバイアルに封入され、各バイアルは薬剤10 mgおよびバイアル/針/シリンジのロスの余裕をみて標準的な多めの量を含む。
【００５４】
凍結乾燥物は、無水アルコール(USP)および、典型的には、別のバイアルで薬剤とともに供給されるクレモフォア(Cremophor)EL(登録商標)の1: 1 容量の混合物5.5 mLで元に戻され、最終薬物濃度2 mg/mLになった。ついで、バイアルを静かに回転させて溶解させ、得られた溶液を希釈して0.2 mg/mLの濃度に調製された薬剤生成物各ミリリットルにつき、注射用乳酸化リンゲル9 mLを添加して0.2 mg/mLの濃度に希釈した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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