(57)【要約】本発明は、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩、および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される一種または二種以上の化合物の使用に関する（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは請求項１に記載の意味を有する）。この化合物は、オーラルケアに適した製剤中に有利に用いることができる。【化１】2004508315.tif 000020
2004508315.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物
【化１】
2004508315.tif 000019
（式中、Ｒ１はＨまたはアルキル、Ｒ２はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキルまたはＣＯ−ＮＨ−Ｒ５、Ｒ３およびＲ４は各々互いに独立してＨまたはＯＨ、ｎは１、２または３、アルキルは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、おおびＲ５はＨ、アルキル、アミノ酸基、ジペプチド基またはトリペプチド基を表す。）、
式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩、および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される一種または二種以上の化合物の、オーラルケア用製剤における使用。
【請求項２】
定住口内フローラの保護およびケアのための請求項１に記載の使用。
【請求項３】
歯エナメル質への損傷に対して歯を予防的保護するための請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
口内および咽頭粘膜を予防的保護するための請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
上記の、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される一種または二種以上の化合物を、溶液、乳濁液、懸濁液、ペースト、ゲル、界面活性剤含有清浄化製剤、スプレー、クリーム、粉末、口内洗浄液またはチューイング組成物の状態で用いる、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
上記の、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型の、製剤全体に対する割合が０．００１〜５０重量％である、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物が、（Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸および（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸から選択される請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
製剤が一種または二種以上の酸化防止剤を含む請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
製剤が一種または二種以上の酵素を含む請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、オーラルケア用の製剤に関する。
【０００２】
（従来技術）
ヒトの口腔は、口内空間の条件に適合した多数の共生生菌、定住ミクロフローラが集落形成している。口腔のミクロフローラは、病原性微生物が住まないように保護するものであると共に、臭いの形成、すなわち口臭の原因である。細菌は、口腔内に供給される栄養物を利用し、栄養分の分解に際し、例えば、短鎖脂肪酸のような臭気物質を形成する。微生物の集落形成と代謝産物の歯の上への付着が、プラークの形成を助ける。食物からの炭水化物の微生物分解物が、ｐＨを下げ、虫歯の形成をサポートする。プラークの微生物による酸形成の結果、歯の微小脱灰が生じる。定期的にプラークを除去し、および頻繁な糖分接種を制限し、および／または頻繁なフッ素添加によるカルシウム再沈着により細菌を保護すべきである。
【０００３】
それゆえ、本発明の目的は、オーラルケアに適した製剤を提供することにある。
【０００４】
（発明の開示）
驚くべきことに、この目的は、式Ｉａおよび式Ｉｂ
【０００５】
【化２】
2004508315.tif 000003
（式中、Ｒ１はＨまたはアルキル、Ｒ２はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキルまたはＣＯ−ＮＨ−Ｒ５、Ｒ３およびＲ４は各々互いに独立してＨまたはＯＨ、ｎは１、２または３、アルキルは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、おおびＲ５はＨ、アルキル、アミノ酸基、ジペプチド基またはトリペプチド基を表す。）、
で示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩、および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される一種または二種以上の化合物を製剤に用いることにより達成される。
【０００６】
エクトインは、皮膚および乾燥、遊離基、界面活性剤および高イオン濃度によるストレスに対抗する無傷皮膚障壁のために重要な粘膜ミクロフローラを保護する。エクトイン／ヒドロキシエクトインは、細胞代謝物と反応しない。
【０００７】
エクトインは、水和物殻部からの水分子の除去に対して細胞、たん白、酵素、ＤＮＡおよび生体膜を保護し、バイオポリマーの空間構造を安定化する特性を有する。
【０００８】
エクトインおよびその誘導体による定住口内フローラの安定化は、口腔粘膜のミクロ媒体の平衡および無傷口腔フローラの形成のための重要な条件である。定住口内フローラの安定化は、一過性の有害な細菌の集落形成が困難になることを意味する。
【０００９】
エクトインは、口腔粘膜を乾燥、界面活性剤および他の化学物質から保護する。例えば膿形成性生物のスタフィロコッカス・アウレウスのような病原体による口腔粘膜の集落形成が、定住フローラの安定化により回避または防止される。加湿効果は、スタフィロコッカス・アウレウスの集落形成をより困難にする。それは、これらの細菌が、特に、損傷または乾燥皮膚中のコラーゲンおよびフィブロネクチンに結合するからである。
【００１０】
本発明は、式Ｉａおよび式Ｉｂ
【００１１】
【化３】
2004508315.tif 000004
（式中、Ｒ１はＨまたはアルキル、Ｒ２はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキルまたはＣＯ−ＮＨ−Ｒ５、Ｒ３およびＲ４は各々互いに独立してＨまたはＯＨ、ｎは１、２または３、アルキルは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、おおびＲ５はＨ、アルキル、アミノ酸基、ジペプチド基またはトリペプチド基を表す。）、
で表わされる化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩、および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される一種または二種以上の化合物の、オーラルケア用製剤における使用に関する。
【００１２】
本発明の目的において、オーラルケア用製剤は、オーラスケアおよびデンタルケア用の製剤を含む。
【００１３】
好ましい態様において、本発明は、前述の、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される一種または二種以上の化合物の、定住口内フローラの保護およびケア用の製剤における使用に関する。
【００１４】
さらに好ましい態様において、本発明は、前述の、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される一種または二種以上の化合物の、歯エナメル質への損傷に対して歯を予防的保護するための製剤中における使用に関する。
【００１５】
さらに好ましい態様において、本発明は、前述の、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される一種または二種以上の化合物の、口内および咽頭粘膜を予防的保護するための製剤中における使用に関する。
【００１６】
前述の、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される一種または二種以上の化合物を含む製剤は、予防的に使用される。
【００１７】
本発明の目的において、前述および後述の、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される全ての化合物は「エクトインまたはエクトイン誘導体」と呼ばれる。
【００１８】
エクトインおよびエクトイン誘導体は、種々の好塩性微生物から単離することができる低分子量の環式アミノ酸誘導体である。エクトインおよびヒドロキシエクトインの両方が、細胞代謝物と反応しないという利点を有する。
【００１９】
前述の、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される化合物は、光学的異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、両性イオン、カチオンまたはそれらの混合物の状態で製剤中に存在することができる。前述の、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される化合物のうち、好ましいのは、式中、Ｒ１がＨまたはＣＨ３、Ｒ２がＨまたはＣＯＯＨ、Ｒ３およびＲ４が各々互いに独立してＨまたはＯＨ、およびｎが２である化合物である。前述の、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される化合物のうち、特に好ましいのは、（Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸（エクトイン）および（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸（ヒドロキシエクトイン）である。
【００２０】
「アミノ酸」という用語は、以下の化合物の立体異性体、例えば、ＤおよびＬ型を意味すると解される：アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、γ−アミノブチレート、Ｎε−アセチルリシン、Ｎδ−アセチルオルニチン、Ｎγ−アセチルジアミノブチレートおよびＮα−アセチルジアミノブチレート。好ましいのはＬ−アミノ酸である。
【００２１】
アミノ酸基は、対応するアミノ酸から誘導される。
【００２２】
以下のアミノ酸の基が好ましい：アラニン、β−アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、セリン、スレオニン、バリン、γ−アミノブチレート、Ｎε−アセチルリシン、Ｎδ−アセチルオルニチン、Ｎγ−アセチルジアミノブチレートおよびＮα−アセチルジアミノブチレート。
【００２３】
ジおよびトリペプチド基は、その化学的性質の観点から酸アミドであり、加水分解により分解されて２または３個のアミノ酸を与える。ジおよびトリペプチド基におけるアミノ酸は、アミド結合により互いに結合されている。好ましいジおよびトリペプチド基は、好ましいアミノ酸から形成される。
【００２４】
アルキル基はメチル基ＣＨ３、エチル基Ｃ２Ｈ５、プロピル基ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ（ＣＨ３）２、およびブチル基ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｈ３ＣＣＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＣ（ＣＨ３）３を含む。好ましいアルキル基はメチル基である。
【００２５】
式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩は、例えば、Ｎａ、Ｋ、ＭｇまたはＣａ塩のようなアルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウム塩、および有機塩基であるトリエチルアミンまたはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンから誘導される塩である。式ＩａおよびＩｂで示される化合物のさらに好ましい生理学的に許容できる塩は、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸との、または酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機カルボン酸またはスルホン酸との反応により形成される。
【００２６】
カルボキシル基またはアミノ基のような塩基性基または酸性基が同じ数存在する式ＩａおよびＩｂで示される化合物は内部塩を形成する。
【００２７】
式ＩａおよびＩｂで示される化合物の調製が、文献（ＤＥ４３　４２　５５０）に記載されている。（Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸および（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸は微小生物学的に得ることもできる（Ｓｅｖｅｒｉｎら，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｍｉｃｒｏｂ．１３８巻（１９９２年）１６２９〜１６３８頁）。
【００２８】
好ましい態様において、製剤は一種または二種以上の酸化防止剤を含む。製剤は、専門文献から知られている酸化防止剤、例えば、フラボノイド、クマラノン、アミノ酸（例えば、グリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）およびその誘導体、イミダゾール（例えば、ウロカニン酸）およびその誘導体、ペプチド、例えば、Ｄ，Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシンおよびその誘導体（例えば、アンセリン）、カロテノイド、カロチン（例えば、α−カロチン、β−カロチン、リコピン）およびその誘導体、クロロゲン酸およびその誘導体、リポ酸およびその誘導体（例えば、ジヒドロリポ酸）、アウロチオグルコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール（例えば、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミンおよびそのグリコシル、Ｎ−アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチルおよびラウリル、パルミトイル、オレイル、γ−リノレイル、コレステリルおよびグリセリルエステル）およびその塩、ジラウリルチオジプロピオネート、ジステアリルチオジプロピオネート、チオジプロピオン酸およびその誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩）およびスルホキシミン化合物（例えば、ブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタチオニンスルホキシミン）を、非常に少量の許容できる投与量（例えば、ｐモル〜μモル／ｋｇ）で、さらに（金属）キレート化剤（例えば、α−ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびその誘導体、不飽和脂肪酸およびその誘導体、ビタミンＣおよびその誘導体（例えば、パルミチン酸アスコルビル、リン酸マグネシウムアスコルビル、酢酸アスコルビル）および安息香酸樹脂の安息香酸コニフェリルまたは安息香酸、ルチン酸およびその誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリルインデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール、ノルドヒドログアイアレチン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、尿酸およびその誘導体、マンノースおよびその誘導体、亜鉛およびその誘導体（例えば、ＺｎＯ、ＺｎＳＯ４）、セレニウムおよびその誘導体（例えば、セレニウムメチオニン）、スチルベンおよびその誘導体（例えば、スチルベンオキシド、トランススチルベンオキシド）を含むことができる
酸化防止剤の混合物も、同様に、製剤中で用いるのに適している。既知の市販の混合物は、例えば、活性成分として、レシチン、Ｌ−（＋）−アスコルビルパルミテートおよびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）ＡＰ）、天然トコフェロール、Ｌ−（＋）−アスコルビルパルミテート、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸およびおよびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）Ｋ　ＬＩＱＵＩＤ）、天然原料からのトロフェロール抽出物、Ｌ−（＋）−アスコルビルパルミテート、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸およびおよびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）Ｌ　ＬＩＱＵＩＤ）、ＤＬ−α−トロフェロール、Ｌ−（＋）−アスコルビルパルミテート、クエン酸およびレシチン（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）ＬＭ）またはブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、Ｌ−（＋）−アスコルビルパルミテートおよびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）２００４）を含む混合物である。
【００２９】
本発明の特に好ましい態様において、製剤はフラボノイドおよび／またはクマラノンから選択される一種または二種以上の化合物を含む。
【００３０】
本発明のさらに特に好ましい態様において、製剤は、レシチン、Ｌ−（＋）−アスコルビルパルミテートおよびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）ＡＰ）、天然トコフェロール、Ｌ−（＋）−アスコルビルパルミテート、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸およびおよびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）Ｋ　ＬＩＱＵＩＤ）、天然原料からのトロフェロール抽出物、Ｌ−（＋）−アスコルビルパルミテート、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸およびおよびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）Ｌ　ＬＩＱＵＩＤ）、ＤＬ−α−トロフェロール、Ｌ−（＋）−アスコルビルパルミテート、クエン酸およびレシチン（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）ＬＭ）またはブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、Ｌ−（＋）−アスコルビルパルミテートおよびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）２００４）を含む前記混合物の一つを酸化防止剤として含む。これらの混合物およびフラボノイドの一つを含む態様が特に好ましい。
【００３１】
フラボノイドという用語は、フラバノン、フラボン、３−ヒドロキシフラボン（＝フラボノール）、オーロン、イソフラボンおよびロテノイド［Ｒｏｅｍｐｐ　Ｃｈｅｍｉｅ　Ｌｅｘｉｋｏｎ［Ｒｏｅｍｐｐ’ｓ　Ｌｅｘｉｃｏｎ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、第９巻、１９９３年版］のグリコシドを含む。しかしながら、本発明の目的において、アグリコン、すなわち、糖非含有成分、およびフラボノイドおよびアグリコンの誘導体も含まれる。本発明の目的において、クマラノンという用語は、それらの誘導体も意味すると解される。
【００３２】
好ましいフラボノイドは、フラバノン、フラボン、３−ヒドロキシフラボン、オーロンおよびイソフラボンから、特にフラバノン、フラボン、３−ヒドロキシフラボンおよびオーロンから誘導される。
【００３３】
フラバノンは以下の基本的構造により特徴付けられる：
【００３４】
【化４】
2004508315.tif 000005
フラボンは以下の基本的構造により特徴付けられる：
【００３５】
【化５】
2004508315.tif 000006
３−ヒドロキシフラボン（フラボノール）は以下の基本的構造により特徴付けられる：
【００３６】
【化６】
2004508315.tif 000007
イソフラボンは以下の基本的構造により特徴付けられる：
【００３７】
【化７】
2004508315.tif 000008
オーロンは以下の基本的構造により特徴付けられる：
【００３８】
【化８】
2004508315.tif 000009
クマラノンは以下の基本的構造により特徴付けられる：
【００３９】
【化９】
2004508315.tif 000010
フラボノイドおよびクマラノンは、好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物から選択される：
【００４０】
【化１０】
2004508315.tif 000011
（式中、Ｚ１〜Ｚ４は、各々互いに独立してＨ、ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、モノまたはオリゴグリコシド基を表し、アルコキシおよびヒドロキシアルコキシ基は分岐または非分岐であってよく、１〜１８個の炭素原子を有することができ、前記基のヒドロキシ基にスルフェートまたはホスフェートが結合してもよい。Ａは下位式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）からなる群より選択される：
【００４１】
【化１１】
2004508315.tif 000012
Ｚ５はＨ、ＯＨまたはＯＲを表し、Ｒはモノまたはオリゴグリコシド基を表し、Ｚ６〜Ｚ１０は基Ｚ１〜Ｚ４と同様に定義され、
【００４２】
【化１２】
2004508315.tif 000013
は
【００４３】
【化１３】
2004508315.tif 000014
である。）。
【００４４】
アルコキシ基は、好ましくは線状であり、１〜１２個、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する。これらの基は、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈ（ｍは１、２、３、４、５、６、７または８、特に１〜５である）を形成する。
【００４５】
ヒドロキシアルコキシ基は、好ましくは線状であり、２〜１２個、好ましくは２〜８個の炭素原子を有する。これらの基は、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ｎは２、３、４、５、６、７または８、特に２〜５、最高に好ましいのは２である）を形成する。
【００４６】
モノおよびオリゴグリコシド基は、好ましくは、１〜３個のグリコシド単位から形成される。これらの単位は、好ましくは、ヘキソシル基、特にラムノシル基およびグルコシル基からなる群より選択される。しかしながら、他のヘキソシル基、例えば、アロシル、アルトロシル、ガラクトシル、グロシル、イドシル、マンノシルおよびタロシルを、もし必要ならば、有利に用いることができる。本発明によればペントシル基を用いることも有利であり得る。
【００４７】
好ましい態様において、
Ｚ１およびＺ３はＨであり、
Ｚ２およびＺ４はＨ以外で、特にＯＨ、メトキシ、エトキシまたは２−ヒドロキシエトキシであり、
Ｚ５はＨ、ＯＨまたはＯＲであり、ここでＲは、１〜３個、好ましくは１または２個のグリコシド単位から形成されるグリコシド基である、
Ｚ６、Ｚ９およびＺ１０はＨであり、
Ｚ７およびＺ８はＨ以外で、特にＯＨ、メトキシ、エトキシまたは２−ヒドロキシエトキシである。
【００４８】
本発明のさらに特に好ましい態様において、特にフラボノイドおよびクマラノンの水溶性を増す場合、スルフェートまたはホスフェート基がヒドロキシル基に結合される。好適な対イオンは、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属のイオンであり、これらは、例えば、ナトリウムおよびカリウムから選択される。
【００４９】
フラボノイドは、好ましくは、以下の化合物から選択される：４，６，３’，４’−テトラヒドロキシオーロン、ケルセチン、ルチン、イソケルセチン、エリオジクチオール、タキシホリン、ルテオリン、トリスヒドロキシエチルケルセチン（トロキセケルセチン）、トリスヒドロキシエチルルチン（トロキセルチン）、トリスヒドロキシエチルイソケルセチン（トロキセイソケルセチン）、トリヒドロキシエチルルテオリン（トロキセルテオリン）およびそれらのスルフェートおよびホスフェート。
【００５０】
フラボノイドのうち、特に好ましいのはルチンおよびトロキセルチンである。非常に特に好ましいのはトロキセルチンである。
【００５１】
クマラノンのうち、好ましいのは４，６，３’，４’−テトラヒドロキシベンジル−３−クマラノンである。
【００５２】
製剤中の一種または二種以上の酸化防止剤の割合は、製剤全体を基準にして好ましくは０．００１〜５重量％、特に好ましくは０．０１〜２重量％である。
【００５３】
さらに、製剤は、例えば、アンソチアニジン（シアニジン）も含んでよい。
【００５４】
製剤は、前述の、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される一種または二種以上の化合物を、要すればアジュバントおよび／または賦形剤を用いて、適当な製剤形に転化することにより調製される。アジュバントおよび賦形剤は、ビヒクル、保存剤および他の従来の助剤からなる群より得られる。
【００５５】
前述の、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される一種または二種以上の化合物に基づく製剤は、従来の口腔および咽頭衛生用の投与形で用いられる。
【００５６】
適当な使用形状は口腔衛生用の全ての投与形であり、例えば、溶液、乳濁液、懸濁液、例えば、ペースト、ゲル、界面活性剤含有清浄化製剤およびスプレー、例えば、エアロゾルスプレーおよびポンプスプレーである。前述の、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される一種または二種以上の化合物に加えて、任意の所望の従来の賦形剤、アジュバントおよび、要すれば、さらなる活性成分を製剤に添加することができる。
【００５７】
好ましいアジュバントは、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、可溶化剤、ビタミン、着色剤、臭気改良剤、増粘剤、湿潤剤、研磨および精錬媒体、起泡剤、増粘剤、バインダーおよび風味料からなる群より得られる。
【００５８】
前述の、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される一種または二種以上の化合物に加えて、溶液および乳濁液は、従来の賦形剤、例えば、溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチルグリコール、油、特に、精油、例えば、ペパーミント油、丁子油、アニス油、ウイキョウ油、セージ油、グリセロール脂肪酸エステル、水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコールおよび、ソルビタンの脂肪酸エステル、ポリソルベートまたはこれらの物質の混合物を含むことができる。
【００５９】
乳濁液は種々の形状で存在することができる。例えば、それらは、例えば、油中水（Ｗ／Ｏ）型または水中油（Ｏ／Ｗ）型の乳濁液またはミクロ乳濁液、または例えば水中油中水（Ｗ／Ｏ／Ｗ）型の複乳濁液であり得る。
【００６０】
製剤は、乳化剤を含まない分散製剤であってもよい。これらは、例えば、ヒドロ乳濁液またはピカーリング（Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ）乳濁液であり得る。
【００６１】
前述の、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される一種または二種以上の化合物に加えて、懸濁液は、従来の賦形剤、例えば液体希釈剤および湿潤剤、例えば、水、エタノールまたはプロピレングリコール、ソルビトール、グリセロール、懸濁媒体、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。
【００６２】
前述の、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される一種または二種以上の化合物に加えて、ゲルは、従来の賦形剤、例えば動物性および植物性脂肪、ロウ、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。
【００６３】
前述の、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される一種または二種以上の化合物に加えて、界面活性剤含有清浄化生成物は、従来の賦形剤、例えば脂肪アルコールスルフェートの塩、脂肪アルコールエーテルスルフェート、スルホコハク酸モノエステル、脂肪酸アルブミン加水分解物、イソチオネート、イミダゾリニウム誘導体、タウリン酸メチル、サルコシネート、脂肪酸アミドエーテルスルフェート、アルキルアミドベタイン、脂肪アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物性および合成油、ラノリン誘導体、エトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。
【００６４】
前述の、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される一種または二種以上の化合物に加えて、スプレーは、従来の賦形剤、例えばラクトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。これらは、さらに、従来の推進剤、例えば、クロロフルオロカーボン、プロパン／ブタンまたはジメチルエーテルを含んでよい。
【００６５】
オーラルおよびデンタルケア組成物は、例えば、トゥースペースト、液体トゥースクリーム、トゥースパウダー、マウスウォッシュの形状であり得、要すれば、チューイング組成物、例えばチューイングガムの形状でもあることができる。しかしながら、好ましくは、歯ブラシを用いる歯の清浄化に用いられるような、多少の流動性のあるまたは可塑性のトゥースペーストである。
【００６６】
トゥースペーストまたは液体トゥースクリームは、研磨材を通常５〜５０重量％、および湿潤剤を通常１０〜６０重量％含む。
【００６７】
適当な研磨材は、トゥースペーストに知られている全ての研磨性媒体であり、たとえば、シリカ、水酸化アルミニウム、酸化アルミニウム、ピロリン酸カルシウム、チョーク、リン酸二カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、珪酸ナトリウムアルミニウム、例えば、ゼオライトＡ、有機ポリマー、例えば、ポリメタクリレート、またはこれらの研磨性媒体の混合物である。
【００６８】
チューブ、分配容器またはフレキシブル瓶から分配するために適当な粘度を達成させ得る適当なトゥースペースト用ビヒクルは、例えば、湿潤剤、バインダーおよび水の組み合わせである。
【００６９】
用いることができる湿潤剤は、例えば、グリセロール、ソルビトール、キシリトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールで、特に平均分子量が２００〜８００のものである。用いられる粘度制御剤（またはバインダー）は、例えば、天然および／または合成の水溶性ポリマー、例えば、アルギネート、カラギーネート、トラガカント、澱粉および澱粉エーテル、セルロースエーテル、例えば、カルボキシメチルセルロース（Ｎａ塩）、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、グアー、アカシアゴム、寒天、キサンタンガム、スクシノグリカンガム、イナゴマメ種子粉、ペクチン、水溶性カルボキシビニルポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）グレード）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールであり、特に分子量が１５００〜１００００００のものである。
【００７０】
粘度制御に適当なさらなる物質は、例えば、葉状珪酸塩、例えば、モンモリロナイトクレー、コロイド状増粘性シリカ、例えば、エアロゲルシリカ、発熱性シリカまたは微小粉砕沈殿シリカである。カチオン性、両性イオン性または両性窒素含有界面活性剤、ヒドロキシプロピル置換ヒドロコロイドまたは平均分子量１０００〜５０００のポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールコポリマー、または前記化合物の組み合わせからなる群より選択される粘度安定化添加剤を、トゥースペースト中に用いることもできる。
【００７１】
清浄化作用を支持するため、および要すれば、歯磨き中の泡の発生のため、およびビヒクル中の研磨媒体の分散の安定化のために、トゥースペーストは界面活性物質も０．１〜５重量％含む。
【００７２】
適当な界面活性剤は、例えば、アルキル基に１２〜１８個の炭素原子を有する線状アルキル硫酸ナトリウムである。これらの物質は、さらに、プラークの微生物代謝に対して酵素抑制作用を有する。さらに適当な界面活性剤は、以下の物質のアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩である：線状アルキル基に１２〜１６個の炭素原子を有すると共に分子内に２〜６個のグリコールエーテル基を有するアルキルポリグリコールエーテルスルフェート、線状アルカン（Ｃ１２〜Ｃ１８）スルホネート、スルホコハク酸モノアルキル（Ｃ１２〜Ｃ１８）エステル、硫酸化脂肪酸モノグリセリド、硫酸化脂肪酸アルカノールアミド、スルホ酢酸アルキル（Ｃ１２〜Ｃ１６）エステル、アルキルサルコシン、アシルタウリド、およびアシルイソチオネートであって、アシル基に各々８〜１８個の炭素原子を有するもの。両性イオン性、両性および非イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸モノおよびジグリセリドの、脂肪酸ソルビタンエステルおよびアルキル（オリゴ）グルコシドのオキシエチレートも好適である。
【００７３】
さらなる、オーラルおよびデンタルケア組成物への、特にトゥースペーストへの従来の添加剤は、
甘味料、例えば、サッカリン−ナトリウム、ナトリウムシクラメート、スクロース、ラクトース、マルトースおよびフルクトース、
風味料、例えば、ペパーミント油、スペアミント油、ユーカリ油、アニス油、ういきょう油、ひめういきょう子種油、酢酸メンチル、シンナムアルデヒド、アネトール、バニリン、チモール並びに、これら化合物および他の天然および合成風味料の混合物、
顔料、例えば、二酸化チタン、
染料、
緩衝物質、例えば、一次、二次または三次アルカリ金属リン酸塩、またはクエン酸／クエン酸ナトリウム
である。
【００７４】
オーラルおよびデンタルケア組成物、特にトゥースペーストは、エクトインに加えて他の活性成分を含んでよい。
【００７５】
オーラルおよびデンタルケア組成物、特にトゥースペーストは、例えば、抗虫歯活性成分を含んでよい。これらは、例えば、有機および無機フッ化物、例えば、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化錫およびフルオロ珪酸ナトリウムから選択することができる。
【００７６】
オーラルおよびデンタルケア組成物、特にトゥースペーストは、例えば、歯石に対して効果的な物質も含んでよい。このタイプの物質は、例えば、キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸およびそのナトリウム塩、ピロリン酸塩、例えば、水溶性ジアルカリ金属またはテトラアルカリ金属ピロリン酸塩、例えば、Ｎａ４Ｐ２Ｏ７、Ｋ４Ｏ２Ｏ７、Ｎａ２Ｋ２Ｐ２Ｏ７、Ｎａ２Ｈ２Ｐ２Ｏ７およびＫ２Ｈ２Ｐ２Ｏ７、または、例えば、水溶性アルカリ金属トリポリ燐酸塩、例えば、トリポリリン酸ナトリウムおよびトリポリリン酸カリウムから選択することができるポリリン酸塩であり得る。
【００７７】
オーラルおよびデンタルケア組成物、特にトゥースペーストは、例えば、抗菌物質、例えば、保存剤または抗プラーク活性成分も含んでよい。このタイプの物質は、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、エチルまたはプロピル、ソルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ブロモクロロフェン、トリクロサン、フェニルサリチル酸エステル、ビグアニド、例えば、クロルヘキシジン、チモール等から選択することができる。
【００７８】
オーラルおよびデンタルケア組成物、特にトゥースペーストは、例えば、傷治癒性および炎症抑制性物質、例えば、ガム炎症に対する活性成分も含んでよい。このタイプの物質は、例えば、アラントイン、アズレン、カモミール抽出物、トコフェロール、パンテノール、ビサボロールおよびセージ抽出物から選択してよい。
【００７９】
オーラルおよびデンタルケア組成物、特にトゥースペーストは、無機物化性能を向上させる物質、例えば、カルシウム含有物質、例えば、塩化カルシウム、酢酸カルシウムおよびリン酸ジカルシウム二水和物も含んでよい。カルシウム含有物質の濃度は、物質の溶解性、オーラルおよびデンタルケア組成物中に存在する他の物質との相互作用に依存する。
【００８０】
オーラルおよびデンタルケア組成物、特にトゥースペーストは、歯の非過敏性を高める物質、例えば、カリウム塩、例えば、硝酸カリウム、クエン酸カリウム、塩化カリウム、重炭酸カリウムおよび蓚酸カリウムも含んでよい。
【００８１】
マウスウォッシュにおいて、ビヒクルは本質的に水、エタノール、精油、乳化剤およびエクトイン用安定化剤並びに、風味成分、風味調節剤（例えば、甘味料）および、要すれば、収れん剤または爽快化薬剤抽出物、および要すれば、染料からなる。存在してよいさらなる活性成分は、例えば、抗菌物質、例えば、クロルヘキシジンまたはトリクロサンである。
【００８２】
さらに好ましい態様において、製剤は一種または二種以上の酵素を含む。酵素は、好ましくは、グルコースオキシダーゼ、アミログルコシダーゼおよびラクトペルオキシダーゼからなる群より選択される。酵素は、例えば、抗プラーク活性を有してよい。例えば、酸化的グルコース分解中の酵素グルコースオキシダーゼの添加により、過酸化水素が遊離し、プラークを攻撃する。
【００８３】
しかしながら、酵素は安定性が低いことが多く、生体外で多くの不安定化条件に曝される。例えば、このタイプの物質は、それを包囲している媒体の変化に、および温度変化に感受性がある。したがって、長期間の酵素の貯蔵により活性が低下する。オーラルケア用の製剤中に酵素を用いることは特に困難である。何故なら、これらの生成物は大きな温度および湿度変化に付されるからである。このように、製剤から活性部位に到着する前に、酵素の不安定化が起こり得る。
【００８４】
特に、長期間最も高い活性を有さなくてはならない製剤においても、酵素の活性低下の問題が起こる。これは、例えば、「デポー効果」としても知られている、酵素が長期間均一に遊離する製剤にあてはまる。
【００８５】
前述の理由から、製剤中において酵素を安定化させる必要がある。オーラルケア用の製剤中に存在する酵素の安定化が、同様に製剤中に存在する前述の、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される化合物により達成されることが発見された。
【００８６】
前述の、式Ｉａおよび式Ｉｂで示される化合物、式ＩａおよびＩｂで示される化合物の生理学的に許容できる塩および式ＩａおよびＩｂで示される化合物の立体異性型から選択される化合物の割合は、製剤全体を基準にして好ましくは０．００１〜５０重量％、特に好ましくは０．０１〜１０重量％、特別に好ましくは０．１〜１０重量％である。
【００８７】
製剤中に用いることができる全ての化合物または成分は、既知であり市販されているか、または既知の方法により合成することができる。
【００８８】
（実施例）
以下の実施例により本発明を説明するが、決して限定するものではない。全ての％データは、重量％である。
【００８９】
使用した原料のＩＮＣＩ名を以下に示す。
【００９０】
【表１】
2004508315.tif 000015
【００９１】
実施例１
エクトインを含むマウスウォッシュ濃厚物を、以下の成分から調製する。
【００９２】
【表２】
2004508315.tif 000016
調製法：
相Ａを、透明溶液が形成されるまで攪拌する。
【００９３】
供給源：
（１）メルク（Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ）
（２）ゴールドシュミット（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ　ＡＧ）
【００９４】
実施例２
エクトインを含むトゥースゲルを、以下の成分から調製する。
【００９５】
【表３】
2004508315.tif 000017
調製法：
相Ａと相Ｂとを互いに別々に予備混合し、一緒にする。次に、相Ｃを攪拌下にゆっくり添加し、混合物を続いて減圧下に５０℃まで加熱する。相Ｄを透明ゲルに添加し、混合物を、空気が抜けるまで減圧下にゆっくり攪拌し、次に、室温まで冷却する。
【００９６】
供給源：
（１）メルク（Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ）
（２）Ｂｅｎｃｋｉｓｅｒ−Ｋｎａｐｓａｃｋ　ＧｍｂＨ
（３）Ｇｉｖａｕｄａｎ−Ｒｏｕｒｅ　ＧｍｂＨ
（４）デグッサ（Ｄｅｇｕｓｓａ　ＡＧ）
（５）ゴールドシュミット（Ｔｈ．Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ　ＡＧ）
【００９７】
実施例３
エクトインを含むトゥースゲルを、以下の成分から調製する。
【００９８】
【表４】
2004508315.tif 000018
調製法：
相Ａと相Ｂとを互いに別々に予備混合する。相Ｃを５０℃まで加熱し、相ＡおよびＢを相Ｃに攪拌下に添加し、これらの相を続いて減圧下に混合する。相Ｄをゆっくりと添加後、混合物を減圧下に均質化する。ゲルが透明になるまで減圧下に攪拌を続ける。
【００９９】
供給源：
（１）メルク（Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ）
（２）Ｏｒｉｓｓａ　Ｄｒｅｂｉｎｇ　ＧｍｂＨ
（３）ゴールドシュミット（Ｔｈ．Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ　ＡＧ）
（４）バズフ（ＢＡＳＦ　ＡＧ）
（５）デグッサ（Ｄｅｇｕｓｓａ　ＡＧ）
【国際公開パンフレット】
2004508315.tif 000021
2004508315.tif 000022
2004508315.tif 000023
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2004508315.tif 000048
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2004508315.tif 000050
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004508315.tif 000051
2004508315.tif 000052
【国際調査報告】
2004508315.tif 000053
2004508315.tif 000054
2004508315.tif 000055
2004508315.tif 000056