(57)【要約】オレオイルエステロンまたはエステロンモノオレアートは、２型糖尿病、高脂血症（高トリアシルグリセリド血症、高リポタンパク質血症、高コレステロール血症）およびグルコース不耐性、高インスリン血症、またはインスリン耐性に関連する代謝症候群Ｘからなる群より選択される代謝疾患で苦しむ人の治療および予防の少なくとも一方のための薬品の調製に有用と思われる、エストロゲンの脂肪酸モノエステルである。オレオイル−エステロンはインスリンと比較して、経口投与される利点を持つ。オレオイル−エステロンの経口抗糖尿病薬としての有効性は、単なる低血糖症薬として作用しないため顕著であるが、インスリン耐性を低下させる問題の本質に及んでいる。別の低脂血効果は、その利用を異脂肪血症の治療にまで広げることを可能にする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２型糖尿病、高脂血症、およびグルコース不耐性、高インスリン血症、またはインスリン耐性に関連する代謝症候群Ｘからなる群より選択される代謝疾患で苦しむ人の治療および予防の少なくとも一方のための薬品の調製へのオレオイル−エステロンの使用。
【請求項２】
代謝疾患が２型糖尿病（非インスリン依存性）である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
代謝疾患が高脂血症である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
高脂血症が高トリアシルグリセリド血症である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
高脂血症が高コレステロール血症である、請求項３に記載の使用。
【請求項６】
高脂血症が高リポタンパク質血症である、請求項３に記載の使用。
【請求項７】
代謝疾患がグルコース不耐性、高脂血症、高インスリン血症、またはインスリン耐性に関連する代謝症候群Ｘである、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
薬品が経口投与用である、先行請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
２型糖尿病、高脂血症、およびグルコース不耐性、高インスリン血症、またはインスリン耐性に関連する代謝症候群Ｘからなる群より選択される代謝疾患で苦しむ人の治療および予防の少なくとも一方のためのオレオイル−エステロン。
【請求項１０】
代謝疾患が２型糖尿病（非インスリン依存性）である、請求項９に記載のオレオイル−エステロン。
【請求項１１】
代謝疾患が高脂血症である、請求項９に記載のオレオイル−エステロン。
【請求項１２】
高脂血症が高トリアシルグリセリド血症である、請求項１１に記載のオレオイル−エステロン。
【請求項１３】
高脂血症が高コレステロール血症である、請求項１１に記載のオレオイル−エステロン。
【請求項１４】
高脂血症が高リポタンパク質血症である、請求項１１に記載のオレオイル−エステロン。
【請求項１５】
代謝疾患がグルコース不耐性、高脂血症、高インスリン血症、またはインスリン耐性に関連する代謝症候群Ｘである、請求項９に記載のオレオイル−エステロン。
【請求項１６】
経口投与用のための、請求項９〜１５のいずれか一項に記載のオレオイル−エステロン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人の代謝病と戦うための、既知の化学化合物の新たな用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は広範に広がった病理である；糖尿病は２つの主な形態：１型糖尿病および２型糖尿病が見られる。１型糖尿病、すなわち若年性糖尿病、すなわちインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）では、インスリン生成の深刻な欠乏および血流中への放出がある。インスリンの欠乏は、ホルモンの定期的注射により治療される；そうしないと、血糖の劇的な上昇が発現し、尿中のグルコースの存在およびこの尿の大量の通過につながる。２型糖尿病、すなわち成人発症型糖尿病、すなわち非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、ホルモンの欠乏というより、循環グルコースレベルを調節する血液中に存在するインスリンの不能の結果である。ＮＩＤＤＭでは、「インスリン耐性」があり、その影響はＩＤＤＭほど劇的ではなく、この糖尿病は、他の生理学的変化としばしば組み合わされて、いわゆる「代謝症候群Ｘ」（場合により単に「Ｘ症候群」または「代謝症候群」と呼ばれる）を構成し、そこで患者は糖尿病（高血糖症および高インスリン血症）に加えて、動脈性高血圧および顕著な血中脂質上昇などの他の症状を示す。２型糖尿病は１型よりも一般的であり、食事制限および経口低血糖症薬の少なくとも一方による代替治療をより受けやすい。
【０００３】
市場にはインスリン、ビグアナイド、スルホニル尿素誘導体、チアゾリン系薬剤などの複数の抗糖尿病および低血糖症薬の少なくとも一方があり、提案されているが、まだ発売されていない他のものもある（たとえばバナジウムおよびタングステン化合物）。糖尿病はなお、世界保健機構により流行比率に達すると認識されている、主要な地球規模の健康問題である。糖尿病は今や、大半の先進国で第四の死亡原因であり、発展途上国において急速に増加している疾患である。糖尿病は、炭水化物代謝不全があり、血液および尿の中の異常に大量の糖グルコースによって特徴付けられる疾患である。糖尿病は最終的に、眼、腎臓、心臓および肢を損傷し、妊娠を脅かす。２型糖尿病は通常、高脂血症、高血圧およびいわゆる代謝症候群Ｘなどの他の代謝疾患と関連している。したがって、これらの症状と戦う新しい治療薬の探索が、研究の盛んな分野である。
【０００４】
欧州特許第７７１．８１７−Ａ号は、肥満および過体重の少なくとも一方の治療にエストロゲンの実質的に純粋な脂肪酸モノエステルの使用を教示し、脂肪酸はオレイン酸、リノレン酸、ステアリル酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸およびアラキドン酸から選択され；エストロゲンはエストロン、ジエチルスチルベストロール、エストリオールおよびエチニルエストラジオールから選択される。さらに本文書は静脈輸液による脂肪酸モノエステルの使用のみを教示している。
発明の要旨
本発明は、２型糖尿病、高脂血症、およびグルコース不耐性、高インスリン血症、またはインスリン耐性に関連する代謝症候群Ｘからなる群より選択される代謝疾患で苦しむ人の治療および予防の少なくとも一方の新しい方法を提供し、該方法は特異的エストロゲンの特異的脂肪酸である、オレオイル−エステロンの使用を含む。オレオイル−エステロンまたはエステロンモノオレアート（ＣＡＳ  ＲＮ  １８０００３−１７−２）の調製は、上述の欧州特許第７７１．８１７−Ａ号文書で初めて述べられた。
【０００５】
添付の実施例で説明するように、オレオイル−エステロンは、特に経口投与されるときにラットでの血糖レベルの低下と、血中脂質レベルの低下の両方に寄与することが今やわかっている。それゆえ本発明は、２型糖尿病、高脂血症、およびグルコース不耐性、高インスリン血症、またはインスリン耐性に関連する代謝症候群Ｘからなる群より選択される代謝疾患で苦しむ人の治療および予防の少なくとも一方のための薬品の調製へのオレオイル−エステロンの使用に関する。
【０００６】
本発明の詳細な形態において、代謝疾患は２型糖尿病（非インスリン依存型）である。
【０００７】
本発明の他の詳細な形態において、代謝疾患は高脂血症である。高脂血症では、高トリアシルグリセリド血症、高コレステロール血症および高リポタンパク血症の治療および予防の少なくとも一方が特に好ましい。
【０００８】
なお他の詳細な形態において、代謝疾患は、グルコース不耐性、高脂血症、高インスリン血症、またはインスリン耐性に関連する代謝症候群Ｘである。
【０００９】
オレオイル−エステロンは、薬学的に適切な、どの方法によっても投与できる。経口投与の可能性は、注射する必要のあるインスリンの投与にまさる利点を含む。
【００１０】
添付の実施例で説明するように、ラットへのオレオイル−エステロンの経口投与は：血漿脂質の（正常レベルに向かう）顕著な低下、血糖の正常化、およびこれらの効果を発現するのに必要なインスリン濃度の低下を、この動物モデルにおいて２型糖尿病を特徴付けた変化の全体的消滅という結果とともに引き起こした。オレオイル−エステロンの経口抗糖尿病薬としての有効性は、単なる低血糖症薬として作用しないため顕著であるが、インスリン耐性を低下させる問題の本質に及んでいる。別の低脂血効果は、その利用を異脂肪血症の治療にまで広げることを可能にする。
【００１１】
添付の実施例は、経口抗糖尿病薬としてのオレオイル−エステロンの最終使用が卓越したレベルの安全性を持つと考えられることを示している。容易な投与および望ましくない二次効果の欠如は、安全性とインスリン耐性異脂肪血症および高脂血症の低下での有効性を備えた経口抗糖尿病薬（２型）として使用する候補薬としてのオレオイル−エステロンを支持する。
【００１２】
図面の簡単な説明
（図１）  正常体重ラットからの血漿のリポタンパク質図であり（ズッカー  Ｆａ／？）、リポタンパク質分布に対するオレオイル−エステロンの効果を示している。Ｉ＝無処置；Ｃ＝対照；Ｔ＝オレオイル−エステロンによる処置；ＨＤＬ＝高密度リポタンパク質；ＬＤＬ＝低密度リポタンパク質；ＶＬＤＬ＝超低密度リポタンパク質。
（図２）  図１と類似であるが、肥満ラットを用いたリポタンパク質図である（ズッカー  Ｆａ／Ｆａ）。
（図３）  対照（Ｃ；油のみ投与）と比較した、オレオイル−エステロンが投与された（ＯＥ；ヒマワリ油０．２ｍｌ中に１０μｍｏｌ／ｋｇの１日用量）、痩せたラットにおける、１リットル当たりのグラム（ｇ／Ｌ）で表された、血漿脂質濃度の変化を示す（ＣＭ＝カイロミクラ；ＬＰｄｐ＝リポタンパク質枯渇血漿）。棒のコードは：トリアシルグリセロール＝白；リン脂質＝線；コレステロール＝点である。
（図４）  図３と同様であるが、肥満ラット用である。
【００１３】
実施例
実施例１
グルコース、トリアシルグリセロールおよび総コレステロールに対するオレオイル−エステロンの効果
研究は、２型糖尿病の実験動物モデルとしてズッカー  ｆａ／ｆａラットを用いて実施した。これらのラットでは、顕著なインスリン耐性が既知である；それらの循環グルコースレベルは正常ラットよりもやや高いが、そのインスリンレベルははるかに高く、顕著は高トリアシルグリセロール血症および高コレステロール血症を示す。成ズッカー  ｆａ／ｆａラットの４グループ、雄ラット各６匹の２グループおよび雌ラット各６匹の２グループを使用した。それぞれの性別につき、第一のグループを対照として使用し、もう一方のグループを薬剤で処置した。すべてのラットは標準居住条件下で飼育し、水およびペレットフードには自由に摂取させた。動物は胃管によって、ヒマワリ油０．２ｍｌの日常胃管栄養を受けた。処置ラットグループでは、ラット体重ｋｇ当たり１０マイクロモルの日常用量を与えるために、油は溶解された十分なオレオイル−エステロンを含んでいた。日常胃管栄養の１０日後、ラットを殺し、その血液を回収して、遠心分離によって血漿を得るために使用した。血漿サンプルは、乾式片手順（スポットケム、メナリーニ、フィレンツェ、イタリア）によりグルコース、総コレステロールおよびトリアシルグリセロールの分析に使用し、３−ヒドロキシブチラートはベーリンガーマンハイム（マンハイム、ドイツ）によるキット９０７９７９によって、非エステル化脂肪酸は同社によるキット１３８３１７５によって測定した。インスリンレベルは放射免疫測定によって測定した（ラットインスリンキット、アマーシャム、アマーシャム、英国）。結果を表１に示す。
【００１４】
結果の分析は、オレオイル−エステロンの経口処置が、対照の高インスリン血症状態から処置ラットのはるかに「正常化された」レベルまでのインスリンレベルの顕著な低下とともに、グルコース、トリアシルグリセロールおよび総コレステロールの血漿濃度の大幅な低下（Ｐ＜０．０５）を生じることを示している。非エステル化脂肪酸にも、３−ヒドロキシブチラートにも変化はなく、このことは観測されたインスリン耐性の落下が、非エステル化脂肪酸レベルの変化によることが突き止められなかった。なぜなら、それらは変化せず、インスリン耐性は激しく減少したからである。
【００１５】
実施例２
効果のオレオイル−エステロン用量への依存
標準ウィスター雌ラット各６匹の８グループを使用した。動物は標準居住条件下で飼育し、ペレットフードおよび水道水には自由に摂取させた。すべてのラットは胃管によって、ヒマワリ油０．２ｍｌの日常胃管栄養を受けた。この油はラットが体重１ｋｇ当たり０、０．２、０．５、１、２、５、１０または２０の日常用量を受けるように、異なる量のオレオイル−エステロンを含んでいた。日常胃管栄養の１０日後、ラットを殺し、その血液を抽出して、遠心分離によって血漿を得るために使用した。血漿サンプルは、乾式片手順（スポットケム、メナリーニ、フィレンツェ、イタリア）によりグルコース、総コレステロールおよびトリアシルグリセロールの分析に使用し、３−ヒドロキシブチラートはベーリンガーマンハイム（マンハイム、ドイツ）によるキット９０７９７９によって、非エステル化脂肪酸は同社によるキット１３８３７１５によって測定した。インスリンレベルは放射免疫測定によって測定した（ラットインスリンキット、アマーシャム、アマーシャム、英国）。結果を表２に示す。
【００１６】
結果の分析は、オレオイル−エステロンを用いた処置のために、グルコース、トリアシルグリセロール、３−ヒドロキシブチラートおよび非エステル化脂肪酸の循環レベルには、全体的に大幅な変化がない（Ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡ）を示している。しかしインスリンレベルの落下は著しく、１日の用量１マイクロモル／ｋｇ以上からは対照よりも低い値であった。ＮＩＤＤＭに冒された実施例１のラットよりも顕著ではなかったが、インスリンレベルの低下は大幅であった。血糖および血中脂質は正常な生理学的範囲内に維持された。抗糖尿病効果は実施例１と同様であるが、−用量の広範な範囲内でのオレオイル−エステロンの用量に依存する−効果はあまり顕著ではなかった。すなわちラットは既に正常範囲内のレベルを持っていたため、正規性は変わらなかった。
【００１７】
実施例３
リポタンパク質に対するオレオイル−エステロンの効果
オレオイル−エステロンによる処置がラットの血漿脂質を大きく変更するため、オレオイル−エステロンの経口投与が痩せた、および遺伝学的に肥満したラットの血漿脂質図を変更するかどうかを判定するために実験を実施した。動物の２つのグループ：（１）標準体重の成雌ズッカーラット（遺伝子型  Ｆａ／？）、および（２）遺伝学的に肥満した成雌ズッカーラット（遺伝子型  Ｆａ／Ｆａ）を使用した。第一のグループにおいて、ラットを１匹殺して血液サンプルを得た（未処置対照）；第二のグループ（肥満ラット）において、未処置対照２匹を殺し、その血液を回収した。残りのラットすべては、標準居住条件下で飼育し、水およびフードには自由に摂取させた；ラットは胃管によって、ヒマワリ油０．２ｍｌの日常胃管栄養を受けた；各グループを形成する３匹のラットには、ラットの体重１ｋｇ当たり１０マイクロモルの日常用量を実現するように、十分なオレオイル−エステロンを油に添加した。処置の１０日後、ラットを殺し、その血液を回収した。すべての血液サンプルは血漿を得るために遠心分離した；血漿タンパク質はポリアクリルアミドゲル電気泳動（キット  リポフィルム、セビア、イシ・レ・ムリノー、フランス）によって分析し、脂質はスーダンブラックで染色した。
【００１８】
結果は添付図：図１、標準体重ラット血漿のリポタンパク質図、および図２、肥満ラットの血漿のリポタンパク質図で示す。未処置ラット（Ｉ）は、正常なリポタンパク質パターンを、ＬＤＬ、および特にＨＤＬの顕著な存在を示す。この同じパターンは、対照ラット（Ｃ）で見られるが、オレオイル−エステロンで処置された標準体重動物（Ｔ）では、高密度リポタンパク質の顕著な減少が、ＶＬＤＬの顕著な増加とともにあった。肥満ラットにおいて、この同じパターンが反復されているが、ＬＤＬおよびＶＬＤＬ区域間に別の広いバンドがある。ＬＤＬおよびＨＤＬの低い脂質レベルは、循環コレステロールレベルの落下と一致し、ＶＬＤＬの増加は脂質の有効な可動性を示す。全体としてこれらの結果は、オレオイル−エステロンの強力な低脂血効果、特にコレステロールの脂肪および輸送に影響する効果を示している。
【００１９】
実施例４
リポタンパク質の分離および脂質組成分析
新しい血漿中のリポタンパク質は、ＫＢｒの添加により得られた既知密度の媒体中での差動超遠心分離によって分画した。５つの主要な画分：カイロミクラ（ＣＭ）１．０００ｇ／ｍＬ未満の密度］超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）１．０００ｇ／ｍＬおよび１．００６ｇ／ｍＬの間の密度］、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）［１．００６ｇ／ｍＬおよび１．０６３ｇ／ｍＬの間の密度］、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）［１．０６３ｇ／ｍＬおよび１．２１０ｇ／ｍＬの間の密度］および１．２１０ｇ／ｍＬの浮遊リポタンパク質枯渇血漿が得られた。これらの画分は、タンパク質および脂質成分の分析、および粒径の見積に用いた。
【００２０】
血漿、リポタンパク質画分およびＬＰｄｐはすべて、タンパク質および脂質含有量の分析に使用した。総タンパク質は、ブラッドフォード法（Ｍ．Ｍ．Ｂｒａｄｆｏｒｄ、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７６、ｖｏｌ．７２、ｐｐ．２４８−２５４を参照）によって概算した。総コレステロールは高性能コレステロールキットを用いて生理的食塩水中で測定した。トリアシルグリセロール濃度は市販のキットを用いて測定し、遊離グリセロールについて結果を補正した。リン脂質はコリンベース法によって定量した。全血漿の含有量と比較した血漿画分に見られた総タンパク質および脂質クラスの合計（すなわち回収率）は、痩せたラットと肥満ラットとの違いを示されなかった。血漿成分すべての回収率（すなわち全血漿の値とリポタンパク質画分中の含有量の合計から得られた値とのずれ）はトリアシルグリセロールで最も低く（８８±３％）およびタンパク質で最も高かった（９２±３％）。スーダンブラック予備染色血清サンプルは、ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分離した。遠心分離によるリポタンパク質クラスの分離によって、図３および４に示すようなリポタンパク質組成の詳細な分析が可能となった。
【００２１】
痩せたラットでは、オレオイル−エステロンはリポタンパク質組成にわずかな変化を引き起こし、ＨＤＬ画分に本質的に影響を与えて、ＨＤＬ画分ではコレステロールが最も低下し（痩せた処置ラットのより低い全血漿コレステロールレベルで反映された）、リン脂質が続いた。
【００２２】
対照肥満ラットは痩せた対照よりも高いトリアシルグリセロール、リン脂質およびコレステロールレベルを示し、効果は全血漿およびカイロミクラで十分に観測された。肥満においては痩せた対照よりも、ＶＬＤＬでも高いトリアシルグリセロールおよびリン脂質を示し、ＬＤＬでは高いコレステロールを持ち、ＨＤＬでは高いリン脂質およびコレステロールを示した。
【００２３】
オレオイル−エステロンによる処置は、肥満ラットのすべてのカイロミクラおよびＶＬＤＬ成分の著しい減少を引き起こした；ＬＤＬでは、トリシルグリセロールレベルのみが低下し、ＨＤＬでは処置により、トリアシルグリセロールを除く、すべての成分が再び低下した。このことは、その対照と比較した肥満処置ラットの全血漿において、すべての脂質クラスの著しくより低いレベルを生じさせた。
【００２４】
痩せと肥満の両方のオレオイル−エステロン処置グループをカイロミクラとＶＬＤＬで比較すると、タンパク質とトリアシルグリセロールの両方がＶＬＤＬリン脂質と同様に減少した。これに対して、処置肥満ラットのＨＤＬトリアシルグリセロールレベルは痩せよりもより高く、ＬＤＬでは相違は全く観測されなかった。
【００２５】
リポタンパク質涸渇血漿組成物は、肥満のために著しく違わなかった；オレオイル−エステロン処置は、痩せ動物および肥満動物の両方で総リン脂質レベルの低下を誘起したのみであった。
【００２６】
実施例５
リパーゼの活性の測定
組織中のリポタンパク質リパーゼ活性を測定するために、肝臓、筋肉およびＷＡＴ（白色脂肪組織）サンプルを、２５０ｍＭスクロース、１ｍＭ−ＥＤＴＡおよび１ｍＭジチオスレイトールを含むｐＨ７．５の１０ｍＭ  ｈｅｐｅｓ緩衝液中で均質化した。ホモジェネートを４℃にて遠心分離（１０，０００ｘｇにて１０分）によって清澄にした。アッセイ混合物（ｐＨ７．５）は、０．６ｍＭトリ−［９，１０（ｎ）−3Ｈ］−オレオイル−グリセロール、５０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．５ｇ／Ｌアルブミン（脂肪酸含まず）、３ｍｌ／Ｌ予熱（５０℃にて６０分）ラット血清、２５ｍＭ  ＰＩＰＥＳ緩衝液およびサンプル０．０２ｍｌを最終体積０．２ｍｌ中に含んでいた；低温放置は２５℃にて３０分間実施した；反応を停止させた後、放出された［3Ｈ］−オレアートを定量した。血漿および肝臓ホモジェネート中のリポタンパク質リパーゼ活性の測定はすべて、抗ラット肝臓リパーゼ抗血清の存在下で実施した。ホモジェネートおよび血漿タンパク質含有量は、ブラッドフォード法によって決定した。
【００２７】
酵素活性は組織のｎｋａｔ／ｋｇの血漿のｎｋａｔ／ｋｇで表した；値は血漿または組織タンパク質含有量とも呼ばれた。調査した酵素の潜在活性の全体の分担も、体質量に対する各臓器／組織：血漿、肝臓およびＷＡＴ（白色脂肪組織）酵素活性の寄与により概算した。結果は、所与の組織または区画における体重１キロ当たりに見られた総活性として表される。肝臓は直接秤量した（痩せではＢＷ（体重）の３．３８±０．１０％および肥満ではＢＷの３．１７±０．１３％）。血漿の量は体重の２．７５％と見なされた（血液は体重の５％であり、赤血球沈層容積は、その値の４５％）。動物の両方のグループにおける全体のＷＡＴリポタンパク質リパーゼ活性は、両方のデータセットの卵巣周囲または腸間膜位置のどちらかの平均値および痩せ［ＢＷの１５％］対照ならびにオレオイル−エステロン処置［ＢＷの７％］ならびに肥満ズッカーｆａ／ｆａラット［ＢＷの３５％］対照ならびにオレオイル−エステロン処置［ＢＷの２８％］について公表されたＷＡＴの割合を用いて計算した。筋肉量は体重の割合：痩せでは４３％および肥満では３３％としても計算した。
【００２８】
グループ間の相違の統計的分析は、ＡＮＯＶＡプログラムおよびスチューデントのｔ検定を用いて確認した。
【００２９】
表３は、対照と比較した、オレオイル−エステロン処置済みの痩せおよび肥満ラットの血漿、肝臓、ＷＡＴおよび筋肉に対するリポタンパク質リパーゼ活性を示している。痩せラットでは、オレオイル−エステロン処置は、血漿の一般的な上昇を除いて、調査した組織のリポタンパク質リパーゼ活性に著しい影響を与えなかった。
【００３０】
肥満対照は、その痩せ対照と比較して、ＷＡＴにおいてより高いリポタンパク質リパーゼ活性を示した。しかしオレオイル−エステロン処置肥満ラットは、ＷＡＴでの減少を示し、肝臓では変化がなく、血漿および特に筋肉で増加を示した。我々は単に、筋肉、肝臓および血漿によって寄与された活性に、組織１ｇ当たりの腸間膜および卵巣周囲活性の平均として計算し、体ＷＡＴの概算質量に適用した、ＷＡＴの活性を加えることによって、ラットの全体的なリポタンパク質リパーゼ活性を大まかに概算した。痩せたラットは：対照ラットの約２４０ｎｋａｔから処置ラットの１５２ｎｋａｔまで、全体的なリポタンパク質リパーゼ活性の顕著な低下を示した；肥満でも：対照ラットの約６８４ｎｋａｔから処置ラットの３３８ｎｋａｔまで、低下は同様であった。オレオイル−エステロン処置によるリポタンパク質リパーゼの全体的損失は痩せおよび肥満動物でそれぞれ３７％および５１％であった。この損失は主に、卵巣周囲ＷＡＴ（痩せでは４５％、肥満では５６％低下）よりも腸間膜ＷＡＴ（痩せでは６４％、肥満では８７％低下）で顕著であった、ＷＡＴリポタンパク質リパーゼの低下の結果であった。これに対して、肥満ラットの骨格筋におけるリポタンパク質リパーゼ活性は４倍に上昇し、ＷＡＴリポタンパク質リパーゼの損失を一部補填した；これらの動物において、筋肉リポタンパク質リパーゼの寄与は、対照においてＷＡＴの約１／８または１／２５（我々が比較する筋肉値のＷＡＴの位置によって変わる）から、オレオイル−エステロン処置ラットのＷＡＴおよび筋肉の両方でのほぼ同じ活性まで変化した。
【００３１】
表１：ズッカーｆａ／ｆａ雌および雄ラットの血漿パラメータに対する、日常胃管栄養におけるオレオイル−エステロンの１０日間の経口投与の効果。
【００３２】
【表１】
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【００３３】
データは、グループ当たり動物６匹の平均±ＳＥＭである。
【００３４】
表２：雌ウィスターラットの血漿パラメータに対する、日常胃管栄養におけるオレオイル−エステロンの１０日間投与の異なる用量の効果。
【００３５】
【表２】
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【００３６】
データは、グループ当たり動物６匹の平均±ＳＥＭである。
【００３７】
表３：油のみを投与された対照と比較した、ヒマワリ油０．２ｍｌ中の１０μｍｏｌ／ｋｇ・ｄのオレオイル−エステロンの日常胃管栄養を投与された、痩せおよび肥満ラットの臓器および組織におけるリポタンパク質−リパーゼ活性。
【００３８】
【表３】
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【００３９】
値は、異なる動物５〜６匹の平均±ＳＥＭである。データは３つの表示、組織（湿潤）重量単位当たり、組織タンパク質１ｇ当たりおよびラットの所与の臓器または組織全体に存在する活性で示す。
１  ラットのＷＡＴすべてが、卵巣周囲ＷＡＴと同じ比活性を持つと仮定して計算した値。
２  ラットのＷＡＴすべてが、腸間膜ＷＡＴと同じ比活性を持つと仮定して計算した値。
グループ間の差の統計的有意性：＊＝ｐ＜０．０５（Ｃ／ＯＥ対照対ＯＥ）。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は正常体重ラットからの血漿のリポタンパク質図である。
【図２】図２は図１と類似であるが、肥満ラットを用いたリポタンパク質図である。
【図３】図３は血漿脂質濃度の変化を示す。
【図４】図４は図３と同様であるが、肥満ラット用の変化を示す。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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