(57)【要約】本発明は、レバミゾール又はそのアナログを用いることにより５−フルオロウラシルの抗腫瘍活性を増強する改良方法を提供する。具体的に本発明は、５−フルオロウラシルの投与と同時にレバミゾールを投与することにより、同時に存在する上記薬剤２種に対する腫瘍組織の暴露を増大させる処方計画を提供する。本発明はさらにレバミゾールの非経口投与方法を提供し、経口投与に伴う患者間の生体利用率の違いから生じる欠点を克服する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−フルオロウラシル、５−フルオロウラシルのアナログ及び５−フルオロウラシルのプロドラッグからなるグループから選択される第１剤のヒト被験者における抗腫瘍効果を増強する方法であって、レバミゾール、４−ブロモレバミゾール及びヒドロキシレバミゾール並びにそれらの塩及びプロドラッグからなるグループから選択される第２剤を同時に投与することを特徴とする方法。
【請求項２】
ヒト被験者が、肛門癌、結腸直腸癌、胆道癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、食道癌、胃癌、頭部及び頚部の癌、肝芽腫、肝臓癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌及び肺癌からなるグループから選択される疾患の患者であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
ヒト被験者が結腸直腸癌患者であることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
ヒト被験者が乳癌患者であることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項５】
第１剤が５−フルオロウラシルであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
第１剤が５−フルオロウラシルであることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項７】
第１剤が５−フルオロウラシルであることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項８】
第１剤が５−フルオロウラシルであることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項９】
第２剤がレバミゾールであることを特徴とする請求項１〜８いずれか記載の方法。
【請求項１０】
ロイコボリン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エピルビシン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、メトトレックス酸及びエチニルウラシルからなるグループから選択される１又は２以上の薬剤をさらに投与することを特徴とする請求項１〜８いずれか記載の方法。
【請求項１１】
ロイコボリン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エピルビシン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、メトトレックス酸及びエチニルウラシルからなるグループから選択される１又は２以上の薬剤をさらに投与することを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１２】
５−フルオロウラシル、５−フルオロウラシルのアナログ及び５−フルオロウラシルのプロドラッグからなるグループから選択される第１剤のヒト被験者における抗腫瘍効果を増強する方法であって、レバミゾール、４−ブロモレバミゾール及びヒドロキシレバミゾール並びにそれらの塩又はプロドラッグからなるグループから選択される第２剤を非経口経路により投与することを特徴とする方法。
【請求項１３】
ヒト被験者が、肛門癌、結腸直腸癌、胆道癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、食道癌、胃癌、頭部及び頚部の癌、肝芽腫、肝臓癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌及び肺癌からなるグループから選択される疾患の患者であることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
ヒト被験者が結腸直腸癌患者であることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ヒト被験者が乳癌患者であることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
第１剤が５−フルオロウラシルであることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
第１剤が５−フルオロウラシルであることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
第１剤が５−フルオロウラシルであることを特徴とする請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
第１剤が５−フルオロウラシルであることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
第２剤がレバミゾールであることを特徴とする請求項１２〜１９いずれか記載の方法。
【請求項２１】
ロイコボリン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エピルビシン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、メトトレックス酸及びエチニルウラシルからなるグループから選択される１又は２以上の薬剤をさらに投与することを特徴とする請求項１２〜１９いずれか記載の方法。
【請求項２２】
ロイコボリン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エピルビシン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、メトトレックス酸及びエチニルウラシルからなるグループから選択される１又は２以上の薬剤をさらに投与することを特徴とする請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
５−フルオロウラシル、５−フルオロウラシルのアナログ及び５−フルオロウラシルのプロドラッグからなるグループから選択される第１剤のヒト被験者における抗腫瘍効果を増強する方法であって、レバミゾール、４−ブロモレバミゾール及びヒドロキシレバミゾール並びにそれらの塩又はプロドラッグからなるグループから選択される第２剤を同時に非経口経路により投与することを特徴とする方法。
【請求項２４】
ヒト被験者が、肛門癌、結腸直腸癌、胆道癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、食道癌、胃癌、頭部及び頚部の癌、肝芽腫、肝臓癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌及び肺癌からなるグループから選択される疾患の患者であることを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
ヒト被験者が結腸直腸癌患者であることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
ヒト被験者が乳癌患者であることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
第１剤が５−フルオロウラシルであることを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
第１剤が５−フルオロウラシルであることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２９】
第１剤が５−フルオロウラシルであることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
第１剤が５−フルオロウラシルであることを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項３１】
第２剤がレバミゾールであることを特徴とする請求項２３〜３０いずれか記載の方法。
【請求項３２】
ロイコボリン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エピルビシン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、メトトレックス酸及びエチニルウラシルからなるグループから選択される１又は２以上の薬剤をさらに投与することを特徴とする請求項２３〜３０いずれか記載の方法。
【請求項３３】
ロイコボリン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エピルビシン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、メトトレックス酸及びエチニルウラシルからなるグループから選択される１又は２以上の薬剤をさらに投与することを特徴とする請求項３１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の属する技術分野）
本発明は製薬分野に関し、特に癌の化学療法分野に関する。具体的に本発明は、薬剤レバミゾール又はそのアナログを５−フルオロウラシル又はその関連薬剤と同時に併用投与することにより、癌患者を治療する方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
元来レバミゾールはラセミ混合物として開発され、駆虫剤テトラミゾールとして市販された（Ｄ． Ｔｈｉｅｎｐｏｎｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ２０９， １０８４， １９６６）。かかる活性の大部分が、左旋回異性体のレバミゾール（Ｉ）に存在していることがその後判明した。
【０００３】
【化１】
2004514683.tif 000002
【０００４】
免疫不全被験者の免疫系機能がレバミゾールを投与することにより改善する可能性のあることが動物及びヒトの症例観察から明らかになった。１９７０年代には、種々の感染症、自己免疫疾患及び癌におけるレバミゾールの効果を調べる研究が数多くなされ、多様な結果が得られた。必ずしも結果は同じではないがレバミゾール療法によって、食細胞やリンパ球の機能不全を伴う患者に良好な反応が認められたことを示す研究も少なくともいくつかあった。しかし、免疫系が正常な患者には一般的に効果がなかった。これらの研究を通じてレバミゾールを投与する駆虫剤処方計画が広く採用されるようになった。この処方計画は、必要な「免疫調節」効果を得るために適した方法であると考えられた。ここで「免疫調節レバミゾール処方計画」と言及されるプロトコールでは、レバミゾールを３日間、１日３回５０ｍｇずつ経口投与する。通常６ヶ月から２年間の治療期間中、この３日間の処方計画を１週おきに反復する。この初期の考察については再検討されている（Ｐ． Ｊａｎｓｓｅｎ， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ． ２０， ３４７−３８３， １９７６， Ｗ．Ｋ． Ａｍｅｒｙ， Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗｓ ４， １６７−１９４， １９７７）。
【０００５】
癌は、免疫監視機能異常が原因で発生すると従来考えられており、またレバミゾールに免疫調節作用があると考えられていることから、癌患者の免疫系を刺激する上でのレバミゾールの有用性を評価しようとする研究もいくつか始まった。しかしながら、癌の化学療法薬剤としてのレバミゾール研究からは、明確な成果を得ることができなかった。マウスを使ったＬｅｗｉｓ３ＬＬ肺腫瘍の動物実験の結果は、「腫瘍退行の補助」（米国特許第４５８４３０５号）におけるレバミゾール使用に関するクレームを支持するものとなっているが、その後の癌単独療法でレバミゾールを用いたヒト臨床研究の結果は、上記クレームを支持するものではなかった。少なくとも２研究例で逆用量反応効果が認められ、２〜５ｍｇ／ｋｇのレバミゾール投与でみられた効果が、１０ｍｇ／ｋｇの投与では観察されなかった（Ｄ． Ｓａｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ３７， ３５２６−３５２９， １９７７， Ｔ． Ｈｏｚｕｍｉ， Ｇａｎｎ ６９， ３３９−３４３， １９７８）。レバミゾール術後療法を乳癌患者に実施した大規模研究において再発率の上昇が認められた（Ｅｘｅｃ． Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｄａｎｉｓｈ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｏｐ． Ｇｒｏｕｐ， Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ， Ｏｃｔｏｂｅｒ １８， ８２４−８２７， １９８０）。ヒト結腸直腸癌をヌードマウスに異種移植したところ、レバミゾール投与による効果はみられなかった（Ｖａｎ Ｇｉｎｃｋｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ２８Ａ， １１３７−１１３９９， １９９２）。
【０００６】
小規模な予備研究の結果、レバミゾールを外科手術の補助として投与すると良好な効果が得られたが、追跡研究の結果からは、同様に手術補助目的でレバミゾール単独を化学療法薬剤としたときの有用性を確認できなかった（Ａ． Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ８０， ３５１−３５６， １９８２）。例えばＤｕｋｅ’ｓ Ｃ大腸癌に関する研究においては、レバミゾール単独使用による効果は認められなかった（Ｊ．−Ｐ． Ａｒｎａｕｄ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｓｕｒｇ． ７６， ２８４−２８９， １９８９）。他方、これに続いて実施したＤｕｋｅ’ｓ Ｂ及びＣ結腸直腸癌の大規模研究（患者１２９６名）においても同様の結果だった（Ｃ． Ｍｏｅｒｔｅｌ， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２２， ３５２−３５８， １９９０）。Ｊａｎｓｓｅｎは、レバミゾールを「単独療法で用いた場合、通常大きな効果は得られない」ことを確認した（Ｍ． Ｄｅ Ｂｒａｂａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １２， １７７−１８８， １９９２）。
【０００７】
しかし後年における数々の研究の結果、免疫調節レバミゾール処方計画を他の薬剤処方計画と併用することにより、臨床改善がみられることが明らかになった。結腸直腸癌の手術後に５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）処方計画と共に免疫調節レバミゾール処方計画を採用したところ、生存期間や無病生存期間がレバミゾールにより有意に延長し、癌の再発もなかったことがわかった（Ｊ． Ｌａｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ７， １４４７−１４５６， １９８９， Ｃ． Ｍｏｅｒｔｅｌ， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２２， ３５２−３５８， １９９０）。これらの研究は再検討されている（Ｗ． Ａｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ． Ｒｅｖｉｅｗｓ ４， １６７−１９４， １９７７， Ｍ． Ｄｅ Ｂｒａｂａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １２， １７７−１８８， １９９２， Ｇ． Ｍａｓｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｄ． Ｏｎｃｏｌ． ＆ Ｔｕｍｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． ８， ２０７−２２０， １９９１）。５−ＦＵ処方計画と免疫調節レバミゾール処方計画を重複させることにより生存期間が延長し、再発率が低下することが上記の研究結果からわかったものの、それがいかなる機構によるものであるかは解明されておらず、その効果も最大限に得られていなかった。レバミゾール／５−ＦＵ補助療法に関する数多くの研究の結果、「未だ実証されていない生物学的相乗効果をもたらす機構が出現した」ことが近年報告されている（Ｒ．Ｓ． Ｍｉｄｇｌｅｙ， Ｄ．Ｊ． Ｋｅｒｒ， Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， ５５−６２， Ｍａｙ １５， ２０００）。かかる研究においては実際にレバミゾールと５−ＦＵを同時併用投与した事例はほとんどなく、それぞれ異なる両薬剤の処方計画が重複した結果もたらされた偶然による結果であることに留意すべきである。実際、両薬剤が同じ日に投与された事例もほとんどない。また同じ日に投与されたとしても、５−ＦＵ投与のタイミングはレバミゾール血清濃度を考慮して決められていたわけではなかった。これ以前の単独療法としてのレバミゾールに関する研究では、「これらの研究で採用されたレバミゾールの投与量及び投与スケジュールは、駆虫剤としての使用経験から任意に選択された」のである（Ｊ．Ｆ． Ｃｌｅａｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３９， ３００−３０６， １９９７）。
【０００８】
５−ＦＵとレバミゾールを併用する補助療法は、米国ではＩＩＩ期Ｄｕｋｅ’ｓ Ｃ大腸癌患者に対する標準的な術後処方計画として認められている（ＮＩＨ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ： Ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｌｏｎ ａｎｄ ｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ， Ｊ． Ａｍ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ． ２６４， １４４４−１４５０， １９９０）。レバミゾールの投与スケジュールは駆虫処理に用いられた処方計画から直接採用され、必要とするレバミゾールの免疫調節効果が得られるように選択された。レバミゾールは経口投与用の錠剤として既に入手可能だったことから、標準投与方法として経口投与が採用された。また、標準的な免疫調節レバミゾール処方計画が用いられた。すなわち通常のプロトコールとして、５０ｍｇのレバミゾールを３日間続けて（×３日間）８時間おきに（ＴＩＤ）経口投与し、この３日間の投与サイクルを１週おきに反復した（ＱＯＷ）。かかるスケジュールと並行して最初の５日間に毎日５−ＦＵ（４５０ｍｇ／ｍ２）点滴を行い、４週目からは毎週１回点滴した。上記処方計画を１年間継続した（Ｃ． Ｍｏｅｒｔｅｌ， Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． １２２， ３２１−３２６， １９９５）。このようなプロトコールの下で両薬剤を同じ日に投与することは非常に稀かつ偶発的なことである。さらに両薬剤が仮に同時併用投与されるとしたら、それはまさに幸運というしかない事象である。
【０００９】
先行技術における処方計画では、レバミゾールと５−ＦＵの同時併用投与が必要かどうか、そもそも利点があるかどうかさえ、検討していなかった。というのも上記処方計画は、全身性免疫調節活性が中枢機構であり、免疫調節レバミゾール処方計画が５−ＦＵ投与スケジュールとの併用において好成績をあげたのは、かかる機構によるものだとの推論に基づいているからである。この推定に基づくと、５０ｍｇのレバミゾールを３日間連続して８時間毎に経口投与すると、５−ＦＵがより効果的に作用し得るような状態に免疫状態が変化すると想定される。従って、先行技術における処方計画は、レバミゾール投与スケジュールと５−ＦＵ投与スケジュールを個別に考案し作成したものであり、それらが互いに重複して総合的な処方計画となったのである。後述するように、レバミゾールと５−ＦＵが同じ日に投与されることが実際にはほとんどない処方計画だった。
【００１０】
興味深いことに５−ＦＵ処方計画を単独で用いた場合、結腸直腸癌を含む種々の癌に対して無効だった。しかし、５−ＦＵを一次療法として又は補助療法として、他の薬剤を用いる処方計画と併用すると、肛門癌、結腸直腸癌、胆道癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、食道癌、胃癌、頭部及び頚部の癌、肝芽腫、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌及び肺癌に対する癌の化学療法としてある程度奏効した。
【００１１】
５−ＦＵの抗腫瘍効果に関わる機構がいくつか報告されている。５−ＦＵは、ＤＮＡ合成に必要な酵素であるチミジル酸合成酵素を阻害し、チミジル酸合成酵素が高レベルである腫瘍細胞は５−ＦＵに対する感受性がより高いが、これとは別の作用機構も考えられる。例えば、腫瘍細胞において５−ＦＵは、ＤＮＡに取り込まれる擬似塩基の５−ＦｄＵＴＰや、ＲＮＡに取り込まれる５−ＦＵＴＰへと優先的に代謝される。５−ＦＵはまた、ＮＦ−κＢ活性を抑制することにより、培養した唾液腺培養細胞にアポトーシスを誘導する（Ｋ． Ａｏｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２７３， １１６８−１１７４， ２０００）。上記種々の活性が臨床における細胞障害性にどの程度寄与しているかについては未だ解明されておらず、腫瘍の種類によって異なる可能性も十分考えられる。実際、短期間に高量投与するとＲＮＡへの５−ＦＵ取り込みが有利となり、投与量を減らして期間を延長するとチミジル酸合成酵素活性の阻害に有利となるように、投与方法によって作用機構が異なることも示唆されている。従って５−ＦＵは、用いられる処方計画によって異なる２種類の薬剤として捉えるべきであるとの示唆がなされている（Ａ． Ｓｏｂｒｅｒｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． １５， ３６８−３８１， １９９７）。
【００１２】
レバミゾールを使った免疫調節処方計画が、５−ＦＵの抗腫瘍活性と相乗効果を発揮する機構は、まだ明らかになっていない。レバミゾール及び５−ＦＵの処方計画が重複した試験において認められた臨床効果が、両薬剤の薬理学的相互作用によって説明され得るか否かを考察した研究も数例みられる。例えば、ある研究では、両薬剤が薬理学的に相互作用することによって培養腫瘍細胞株の増殖を阻害するかどうかについて調べている。上記各研究では、薬理学的に適切な濃度において相乗効果が認められず、研究者らは、上記のデータは、「治療相乗効果が認められた理由として、（レバミゾールと）５−ＦＵが直接相互作用した可能性を示唆するものではない」と結論づけた（Ｊ．Ｌ． Ｇｒｅｍ， Ｃ．Ｊ． Ａｌｌｅｇｒａ， Ｊ．Ｎ．Ｃ．Ｉ． １８， １４１３−１４１７， １９８９）。
【００１３】
他の例としては、腫瘍細胞株のインビトロでのコロニー形成から、レバミゾールと５−ＦＵの効果を調べた研究がある。特定株（Ａ５４９肺癌細胞株、Ａ３７５悪性黒色腫細胞株）にレバミゾール及び５−ＦＵを高量投与すると、形成されたコロニー数に減少がみられたが、他の細胞株（ＣＯＬＯ２０５大腸癌細胞株及びＭＣＦ７乳癌細胞株）を用いた場合はこの限りではなかった。このアッセイと臨床効果との関係は明確ではないが、レバミゾールを大量投与すると、５−ＦＵ存在下ではコロニー数が減少したが、５−ＦＵ代謝産物の５−フルオロデオキシウリジン存在下ではコロニー数の減少は認められないことが、これらの研究からわかった。このアッセイにおいて最も感受性が高い細胞株だったＡ３７５悪性黒色腫細胞株は、３０μｇ／ｍｌ（０．１２５μＭ）のレバミゾールで感作された。上記の研究者らは、レバミゾールに細胞内のホスファターゼを阻害する能力があり、その結果、細胞内でのＦｄＵＭＰ（５−ＦＵの活性代謝産物であるフルオロデオキシウリジン一リン酸塩）保有量が増加すると示唆している。しかしながら、インビボにおける経口投与後のレバミゾール血清濃度は、ホスファターゼに対する阻害濃度には遥かに及ばない低いものだった（Ｊ． Ｋｏｖａｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ａｍ． Ａｓｓｏｃ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ３１， ３９９， ａｂｓｔ． ２３６５， １９９０）。
【００１４】
レバミゾールの薬理効果の一部は、レバミゾールが属する一般構造クラスの化合物と関連しており、レバミゾールだけに特異的なものではない。例えば、レバミゾールの４−ヒドロキシ及び４−ブロモアナログもまたホスファターゼ阻害能を有する（Ｊ． Ｋｏｖａｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ８４， ５１５−５１９， １９９２）。レバミゾールの光学異性体であるデキサミソールは、ラット膀胱癌に対するＢＣＮＵの抗腫瘍効果を増強する活性が低かった（Ｔ． Ｈｏｚｕｍｉ， Ｇａｎｎ ６９， ３３９−３４３， １９７８）。これらの観察結果は、レバミゾール及びそのアナログが１若しくは２以上の標的タンパク質と選択的に相互作用していることを示唆している。
【００１５】
レバミゾール経口投与による生体利用率は、ヒト被験者間で大きく異なる。この現象を最初に報告したのは、Ｌｕｙｃｋｘらであり（Ｍ． Ｌｕｙｃｋｘ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ． ７， ２４７−２５４， １９８２）、また、この現象は近年の研究で実証されている（Ｐ． Ｇｗｉｌｔ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４５， ２４７−２５１， ２０００）。Ｐ． Ｇｗｉｌｔらは、レバミゾール５０ｍｇを経口投与（ＴＩＤ）した癌患者２０名中、ＡＵＣ（曲線下面積）が最高値と最低値の患者では、その値に７倍の違いがあることを示した。レバミゾールの推奨経口投与量を５倍にすると、ひどい吐き気と嘔吐が誘発されるので（Ｊ． Ｒｅｉｄ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４１， ４７７−４８４， １９９８）、処方計画どおりの服薬が困難になる。他方、他の患者で血漿濃度が低下することは、当然５−ＦＵを増強する能力の低下につながると考えられる。
【００１６】
経口投与には生体利用率の違いという潜在的制限があるものの、ヒトへのレバミゾール非経口投与に関しては未だ報告されていない。その大きな理由としては、上記癌補助療法が編み出された当時、ヒトへの経口投与用として認可された適切な剤型としてレバミゾール錠剤が既に容易に入手可能であったことが考えられる。実験では、動物にレバミゾールを投与する手段として当然静脈内投与が行われてきたが、今まで少なくとも２生物種で静脈内投与による心臓における副作用が認められている。２ｍｇ／ｋｇという低容量をラットに静脈内投与したところ、心毒性が観察され（Ｇ． Ｏｎｕａｇｕｌｕｃｈｉ， Ｉ． Ｉｇｂｏ， Ａｒｃｈ． Ｉｎｔ． Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ． ３０５， ５５−６２， １９９０）、モルモットに１０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与したところ、心電図異常が観察された（Ｇ． Ｏｎｕａｇｕｌｕｃｈｉ， Ｉ． Ｉｇｂｏ， Ａｆｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｓｃｉ． １９， ３０７−３１２， １９９０）。これらの副作用は投与後６０秒以内に生じ、単回注射に伴う一時的高濃度の発生と関連があると考えられた。
【００１７】
本発明者の知り得る範囲において５−ＦＵ非経口投与とレバミゾール非経口投与を同時に実施することは、今まで当該技術の専門家により研究されたことも、まして考案されたこともない。その理由としてはいくつかあり、生物種によっては単回静脈内投与に付随して心毒性が生じること、経口投与剤型の便宜性や簡便な利用性、非経口剤型が市販されていない現状にあっては静脈内投与用輸液を調製する上での費用や不便さ等が列挙される。また、素早い経口吸収によって肝臓のレバミゾール濃度を上昇させることが、薬剤活性に必要であるとの考えも非経口投与に取り組む意欲をそぐ結果となっている。
【００１８】
上述したことが、レバミゾール及び５−ＦＵを用いる癌補助療法の効果が限定的である一部要因となっている。米国ではレバミゾール／５−ＦＵ補助療法が、５−ＦＵとロイコボリン（ホルム酸）との併用方法にほとんど完全に取って代わられ（Ｍ． Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． １５， ２４６， １９９７）、実際、米国で唯一入手可能なレバミゾール剤型であるＥｒｇａｍｉｓｏｌＴＭの販売を製造元が最近中止した（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａから医師への書状、２０００年１０月５日付）。
【００１９】
レバミゾールとロイコボリンが異なる機構に基づいて作用することは明らかであり（Ｚ．−Ｇ． Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｙ．Ｍ． Ｒｕｓｔｕｍ， Ｓｅｍ． Ｏｎｃｏｌ． １９ （Ｓｕｐｐｌ． ４）， ４６−５０， １９９２， Ｃ．Ｐ． Ｓｐｅａｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４４， ４１４４−５０， １９８４）、治療上の観点からはロイコボリンはレバミゾールの代用となり得ても、機構上の観点からは同じではない。レバミゾール及びロイコボリンはいずれも補助療法において、少なくともＤｕｋｅ’ｓ Ｂ又はＣ結腸直腸がんに対して５−ＦＵを増強する効果を有し（Ｎ． Ｗｏｌｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． １７， ３５５３−３５５９， １９９９）、従って、レバミゾール及び５−ＦＵの併用投与法に改良が加えられると、これらの疾患症状に対する治療としての補助化学療法の処方計画がさらに優れたものとなる。レバミゾールとロイコボリンが各々異なる機構によって５−ＦＵの臨床効果を顕在化させる以上、両者を用いる療法は明らかに区別され、レバミゾールと５−ＦＵの併用投与法が改良されると、ロイコボリン／５−ＦＵ療法に十分反応しない患者に対する代替療法として用いることができる。レバミゾールとロイコボリンを代替的に、又は併用して非経口投与する５−ＦＵ処方計画にも利点がある。
【００２０】
５−ＦＵ／ロイコボリン補助療法に対する反応性と、Ｂｃｌ−２の過剰発現に相関関係がみられたことから（Ｊ． ＭｃＫａｙ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｏｎｃｏｌ． １７， １５３−１５８， ２０００）、生検の前癌標本にＢｃｌ−２過剰発現が認められた被験者、或いは補助化学療法の成績と相関することが考えられる染色体マーカーや変異遺伝子が認められた被験者に対して予防的に投与した場合、レバミゾールによる５−ＦＵ増強により、ある程度良好な結果がもたらされることも期待される。
【００２１】
さらに近年、イリノテカン（トポイソメラーゼＩ型阻害剤）が、ロイコボリン／５−ＦＵ療法が無効だった症例に対する有用な救済療法となることがわかった。最近の研究で、ロイコボリン−５−ＦＵ療法と併用してイリノテカンを投与したところ、かかる三重療法により、いくらかの良好な結果が得られた（Ｌ． Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４３， ９０５−９１４， ２０００）。エチニルウラシル（エニルウラシル）もまたジヒドロピリミジン リン酸塩 デヒドロゲナーゼを阻害することにより、５−ＦＵの細胞障害性効果を亢進する（Ｄ Ｂａｃｃａｎａｒｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ． ９０， １１０６４−１１０６８， １９９３）。これらの薬剤の組み合わせのいずれかにレバミゾールを加えた場合にも、良好な成果が期待できる。
【００２２】
薬剤カペシタビン（ＸｅｌｏｄａＴＭ）は、特に肝臓及び腫瘍細胞に分布している酵素によって活性化され、経口投与可能な５−ＦＵのプロドラッグである。このため５−ＦＵ自体より高量に投与することもでき、腫瘍組織における５−ＦＵ濃度を上昇させると考えられている。カペシタビンは現在、難治性乳癌の治療用として認可されている。カペシタビンは単独療法において、また他の化学療法剤との併用療法において、種々の腫瘍型に対して顕著な活性を示すことが前臨床研究から明らかになっている（Ｒ． Ｓｃｈｉｌｓｋｙ， Ｏｎｃｏｌｏｇｙ （Ｈｕｎｔｉｎｇｔ．） １４， １２９７−１３０６， １３０９−１３１１， ２０００）。カペシタビンは５−ＦＵのプロドラッグであることから、レバミゾールはカペシタビンの活性や、５−ＦＵの種々のアナログ並びにドキソフルリジン及びフトラフル（テガフル）等の現在開発中の５−ＦＵプロドラッグの活性を増強することが期待される。
【００２３】
５−ＦＵの認可内使用の中に、乳癌に対する「ＣＭＦ」（シクロホスファミド、メトトレックス酸及びフルオロウラシル）、「ＣＥＦ」（シクロホスファミド、エピルビシン及びフルオロウラシル）、及び「ＣＡＦ」（シクロホスファミド、アドリアマイシンＴＭ（ドキソルビシン）及びフルオロウラシル）の各補助化学療法処方計画に用いる組成物としての使用がある。一例の試験において経口レバミゾール処方計画をＣＡＦ処方計画と重複したところ、無治療既存対照群には多少の効果があり、ＢＣＧ免疫療法既存対照群には無効だった（Ｇ． Ｈｏｒｔｏｂａｇｙｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ ４３， １１１２−１１２２， １９７９）。Ｈｏｒｔｏｂａｇｙｉらの研究においてレバミゾールを加えたときの効果は十分とはいえず、一般に認められることはなかった。Ｈｏｒｔｏｂａｇｙｉの研究では５−ＦＵとレバミゾールの併用投与例が皆無だったことがその理由であるというのが、本発明者の考察である。以下に述べる理由から、ＣＡＦ及びＣＥＦ処方計画においてレバミゾールを同時投与すると効果が増進することが期待される。
【００２４】
レバミゾールと５−ＦＵがヒト体内で同時に並存している唯一の例は、レバミゾール高量投与に関する薬物動態論的考察及び毒性考察において認められた（Ｒｅｉｄ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４１， ４７７−４８４， １９９８）。この研究では、手術不能の進行癌患者に５日間毎日５−ＦＵを投与し、レバミゾールを同じ５日間に１日３回経口投与した。その際、朝のレバミゾール投与は５−ＦＵ注入の前に行った。レバミゾールを最大３００ｍｇ／ｍ２ＴＩＤまで増量しながら、このスケジュールを５週間隔で反復した。最大許容投与量は１００ｍｇ／ｍ２ＴＩＤだった。この研究は、かなり高量のレバミゾールを５−ＦＵと共に投与することが可能であることを明らかにした。これは毒性学上の研究であって患者の疾患治療を意図したものではなかったので、Ｒｅｉｄらは、かかる処置に対する患者の反応性を統計的に評価しなかった。これに続く第二の薬物動態論的研究は最近報告されているが（Ｐ． Ｇｗｉｌｔ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４５， ２４７−２５１， ２０００）、その研究では腺癌患者に５−ＦＵを静脈内投与し、続いて５０ｍｇのレバミゾールを経口投与した。続いて通常の免疫調節レバミゾール処方計画（５０ｍｇ、経口投与、３日間ＴＩＤ）を実施した。５−ＦＵの半減期が１３分であることと（Ｒ．Ｊ． Ｆｒａｉｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４０， ２２２３−２２２８， １９８０）、レバミゾールの経口投与から血漿濃度がピークに達するまでに２時間かかることを考慮すると、Ｇｗｉｌｔの研究において、これらの薬剤２種が有意に同時存在していなかったことは明白である。レバミゾールの最終投与８時間後に実施した最終血液検査以降、患者らの観察は行われず、よって臨床反応は全く報告されていない。
【００２５】
乳癌、結腸直腸癌や他の癌、特に腺腫癌に対する改良された補助化学療法及び一次化学療法が必要とされている。現在実施されているレバミゾール経口投与スケジュールが抱える生体利用率の違いや、効果がさほど得られないといった問題は、５−フルオロウラシルとレバミゾールの相乗効果を得るための改良方法が必要であることを示唆している。
【００２６】
（発明の概要）
本発明は、レバミゾールと５−ＦＵが体内で同時に存在すると、両者の相互作用が生じて化学療法効果が得られるとの知見に基づいている。かかる効果は、先行技術の処方計画の考え方の基礎となるレバミゾールの全身免疫調節効果に起因するのではなく、実際は５−ＦＵの作用を取りまく１又は２以上の分子機構とレバミゾールとの特異的かつ薬理学的な相互作用に起因している。このことから、レバミゾール及び５−ＦＵが患者の体内に各々有効濃度で同時存在していることが有効であるとの知見がさらに導かれる。理論上だけでなく、これらの薬剤が治療標的の腫瘍細胞に同時に作用し得ることにより、どちらかの薬剤の単独作用では得られなかった抗腫瘍効果が確実にもたらされると考えられる。従って本発明の目的はレバミゾール及び５−ＦＵを併用投与する新規の処方計画及び方法を提供することにあり、それにより、これら薬剤２種が作用部位でそれぞれ有効濃度にて同時利用されることが可能になる。
【００２７】
本発明は総括すると、５−フルオロウラシル又はそのアナログの抗腫瘍活性を、レバミゾール又はそのアナログにより増強する改良方法を提供するものである。具体的に本発明の方法は、レバミゾール又はそのアナログと、５−フルオロウラシル又はそのアナログとの同時併用投与法に関し、それにより腫瘍組織が５−ＦＵ又はそのアナログに暴露されるのと同時に、有効濃度のレバミゾール又はそのアナログにも定期的に暴露されるようにするものである。
【００２８】
先行技術によるレバミゾール経口投与及び５−ＦＵ非経口投与からなる補助療法処方計画への反応性が不良の癌患者の中には、レバミゾールを経口投与した後の生体利用率が低い患者が多く含まれる。従って、本発明のさらなる目的は、ほとんどの患者においてレバミゾールの有効血中濃度を安定的に維持することを可能にするレバミゾールと５−ＦＵの併用非経口投与法を提供することにある。
【００２９】
本発明の方法は、適宜他の抗腫瘍剤投与と組み合わせて実施してもよい。本発明の方法は、レバミゾールと５−ＦＵを併用投与する先行技術の方法より、さらに良好な臨床成績をあげることが期待される。
【００３０】
５−ＦＵ及びレバミゾールを定期的に併用投与する処方計画は今まで報告されていない。例えば５−ＦＵとレバミゾールを投与する際に広く使用されている「Ｍｏｅｒｔｅｌ」スケジュール（Ｊ． Ａ． Ｌａｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃ． ７， １４４７−１４５６， １９８９， Ｃ． Ｍｏｅｒｔｅｌ， Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． １２２， ３２１−３２６， １９９５， Ｃ． Ｍｏｅｒｔｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２２， ３５２−３５８， １９９０）を表１に示す。
【００３１】
【表１】
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【００３２】
治療期間中レバミゾールと５−ＦＵが実際に同じ日に投与されているのは、平均して１４日に１日だけで、一方その１４日に３日は、これら薬剤のどちらかが単独投与されていることがわかる。ヒト血清中のレバミゾール半減期は約４時間だが（Ｊ．Ｍ． Ｒｅｉｄ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４１， ４７７−４８４， １９９８， Ｐ． Ｇｗｉｌｔ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４５， ２４７−２５１， ２０００）、５−ＦＵの血清における半減期は約１３分でしかない（Ｒ．Ｊ． Ｆｒａｉｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４０， ２２２３−２２２８， １９８０）。本発明者が考えるように、必要な臨床治療効果を得るためには両薬剤が同時に存在していることが必要であるならば、両薬剤の半減期の短さを考慮すると先行技術の処方計画は最適から程遠いことは明白である。事実、５−ＦＵ注入の直前にレバミゾールを経口投与した場合にのみ、両薬剤が有意濃度で血清中に共存することになる。どちらか単独又は両方を投与した日数の処置日及び総日数に対する割合を表２に示す。
【００３３】
【表２】
2004514683.tif 000004
【００３４】
免疫調節レバミゾール処方計画と５−ＦＵ処方計画が重複した結果、死亡率の３３％低下及び３年半生存率の１６％上昇が認められたことがＭｏｅｒｔｅｌの研究から明らかになった。
【００３５】
ＱＵＡＳＡＲの研究では、２通りのスケジュールで５−ＦＵを投与している（ＱＵＡＳＡＲ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ， Ｌａｎｃｅｔ ３５５， １５８８−１５９６， ２０００）。その一方は、４週間の処方計画を６回反復する「４週スケジュール」と呼ぶものである。かかる「４週スケジュール」では、５−ＦＵとレバミゾールが偶然同じ日に投与されるケースが３日あり、レバミゾールを単独投与する日が３日、また５−ＦＵを単独投与する日が２日ある（表３）。このプロトコールに従った場合に両薬剤の併用投与が発生する割合を表４に示す。
【００３６】
【表３】
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【００３７】
【表４】
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【００３８】
ＱＵＡＳＡＲ研究では、上記の「４週スケジュール」が実行できない場合、被験者に「週１回スケジュール」を選択肢として与えた。「週１回スケジュール」では、処置日の半数が５−ＦＵ単独投与日となり、それに伴い処置日の半数がレバミゾールとの同日投与日となる。試験の最後６週間において５−ＦＵを投与するときは、常に単独投与である。レバミゾールを投与する３日サイクル中、５−ＦＵを同じ日に投与するのは１日だけである。「週１回スケジュール」及び併用投与を行った日数の割合を表５及び６に示す。
【００３９】
【表５】
2004514683.tif 000007
【００４０】
【表６】
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【００４１】
結腸直腸癌の外科切除後の補助療法におけるロイコボリン／５−ＦＵ処方計画にレバミゾールを加えても、ＱＵＡＳＡＲの研究では追加効果が全く認められなかった。４週処方計画と週１回処方計画の効果に有意差は示されなかった（Ｄ．Ｊ． Ｋｅｒｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｏｎｃｏｌ． １１， ９４７−９５５， ２０００）。
【００４２】
Ｗｏｌｍａｒｋらは、８週サイクルを６コース実施するスケジュールで投与を行った（Ｗｏｌｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃ． １７， ３５５３， １９９９）。５−ＦＵ処置を行う６週間の期間中、５−ＦＵを投与する日数の半分において両薬剤が同日投与されることになり、残り半分の処置日では５−ＦＵが単独投与され、またレバミゾールは、その投与日数９日間中６日間単独投与される。２週間の５−ＦＵ「休止期間」の間、レバミゾールは常に単独投与される。表７及び８に、８週間の投与サイクル及び両薬剤が投与された日数の割合を示す。
【００４３】
【表７】
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【００４４】
【表８】
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【００４５】
Ｈｏｒｔｏｂａｇｙｉら（Ｃａｎｃｅｒ ４３， １１１２−１１２２， １９７９）の研究では、５−ＦＵとレバミゾールは、一度も同じ日に投与されなかった（表９）。
【００４６】
【表９】
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【００４７】
両薬剤の機構間の相乗効果は、いずれの先行技術によるアプローチでも評価されておらず、仮に同時投与が発生したとしても、それはあくまで偶然だった。本発明者は、レバミゾールと５−ＦＵの機構間の直接相互作用は、最適治療の重要な要素であると考えるので、両薬剤間で認められた相乗効果の主原因は、上記のとおり偶然生じた併用投与という現象にあり、結果的に結腸直腸癌に対する補助療法における併用法として臨床効果をもたらすと確信する。本発明は、かかる併用投与現象を意図的に編成することにより、レバミゾールと５−ＦＵの併用療法の成績を大きく向上させるとの考えに基づいている。手術の補助療法として５−ＦＵとレバミゾールを定期的に同時に投与することは、本発明者の知り得る範囲において今まで報告されていない。
【００４８】
本発明は、偶然の併用投与による臨床効果を見い出したレバミゾール関連の臨床文献を全て再検討することを基礎としている。例えば初期の研究のひとつ（Ｒ． Ｗｉｎｄｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｓｕｒｇ． ７４， ５６９−５７２， １９８７）は、患者に対し、手術（大腸癌切除）直後及び術後最初の２日間に５−ＦＵを静脈内投与し、術後最初の３日間にレバミゾール（１５０ｍｇ／経口、ＱＤ）を経口投与し、その後６ヶ月にわたり週１回５−ＦＵ（レバミゾール投与はなし）を経口投与するプロトコールに関するものである。
【００４９】
【表１０】
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【００５０】
上記プロトコールでは、両方の薬剤が投与された日は２日しかなかったが（いずれか一方が投与された４日間のうち）、この研究で５−ＦＵを単独投与した場合より、実質的に好成績をあげた。本発明との関連においてＷｉｎｄｌｅの研究を再解釈すると、併用投与期間が短いことが、臨床治療が奏効する理由であることが示唆される。というのは、後の研究において偶然に併用投与が続いただけの場合、Ｗｉｎｄｌｅの研究で見い出された効果を上回ることができなかったからである。
【００５１】
レバミゾールの作用機構に関する現状の認識度に比べ、ホルム酸（ロイコボリン）が５−ＦＵの細胞障害性を増強する分子機構に関する知識は確立しており、従って、５−ＦＵとロイコボリンを投与する処方計画２種（ｔｈｅ ”Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ” ｐｒｏｔｏｃｏｌ， Ｍ． Ｐｏｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． ９， １９６７−１９７２， １９９１、及びｔｈｅ ”Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ” ｐｒｏｔｏｃｏｌ， Ｎ． Ｐｅｔｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． ７， １４１９−１４２６， １９８９）は、いずれも５−ＦＵとロイコボリンの同時投与を必須としている。
【００５２】
転移性乳癌の治療において抗腫瘍剤を組み合わせて併用投与したところ、たとえかかる併用療法によって反応頻度上昇や反応時間延長が認められた場合であっても、連続投与の場合を上回る長期生存効果は得られなかった（Ｒ． Ｃｈｌｅｂｏｗｓｋｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ３９， ４５０３−４５０６， １９７９）。以上のことからわかるように、ロイコボリン／５−ＦＵ併用の場合に確立しているような薬剤間の機構関係が確立していない場合には、薬剤を併用投与する動機付けがほとんどなかったのである。
【００５３】
本発明の目的は、５−フルオロウラシル又はそのプロドラッグの抗腫瘍活性を増強する方法を提供することにあり、かかる方法はレバミゾール又はそのアナログを定期的に同時に、又は併用して投与することからなる（例：米国特許第３２７４２０９号）。投与経路の例としては、経口投与や、静脈内、皮下、筋肉内又は腹腔内注入又は点滴、或いは門脈内への直接注入又は点滴が挙げられる。経路としては静脈内投与が好ましく、また静脈内点滴投与がより好ましい。
【００５４】
本発明の詳細な目的は、５−フルオロウラシル又はそのプロドラッグの抗腫瘍効果を増強する手段としてヒトにレバミゾール又はそのアナログをインビボで非経口投与する方法を提供することである。本発明の方法により投与する薬剤はレバミゾールであることが好ましく、その活性を増強される薬剤は５−フルオロウラシル又はカペシタビンであることが好ましい。増強される薬剤が５−フルオロウラシルの場合には、レバミゾール又はレバミゾールアナログを同時に投与することが最も好ましい。「同時に」とは、一方の薬剤が他方の薬剤投与後約９０分以内に投与されることを意味し、互いに約３０分以内に投与されることが好ましく、レバミゾール非経口投与の場合には、一方の投与と同時に又は１０分以内に他方を投与することが好ましい。レバミゾールを最初に投与することが好ましい。５−フルオロウラシル及びレバミゾールに加えて他の薬剤を投与してもよく、例えば追加の化学療法組成物としてロイコボリン及び／又はエチニルウラシルが投与できる。
【００５５】
レバミゾールの好ましいアナログとしては、４−ブロモレバミゾール及び４−ヒドロキシレバミゾール、並びにレバミゾールのプロドラッグや薬理学的に許容される塩が挙げられる。好ましい塩とは、塩酸塩や臭化水素酸塩等である。非経口投与に適し、かつ薬理学的に許容される媒体であれば、いかなる媒体にレバミゾール又はレバミゾールアナログを溶解又は懸濁させてもよい。好ましい媒体は滅菌水及び滅菌生理食塩水である。
【００５６】
本発明の実施態様の一つは、常用量レバミゾール（５０ｍｇ）を常用量５−フルオロウラシル（４５０ｍｇ／ｍ２）と共に非経口投与するものである。腫瘍細胞内に残留している可能性がある活性５−ＦＵ代謝産物の活性を増強するために、レバミゾールをさらに常用量、好ましくは１若しくは２常用量を、最初の投与後２４時間にわたり任意に非経口投与してもよい。このスケジュールを５〜７日間反復し、その後は週１回反復する。
【００５７】
また本発明の別の実施態様として、レバミゾールの最初の１日用量を常用経口投与量より増量し、例えば、７５〜２００ｍｇ、好ましくは１００〜１５０ｍｇを投与する方法がある。かかる実施態様を採用する場合でも、追加のレバミゾール１日用量を任意に投与してよい。
【００５８】
本発明の別の好ましい実施態様として、レバミゾールの任意の１日用量は経口投与してもよい。この実施態様は外来患者の治療に、より適している。なぜなら医療関係者による介護が１日に１度で済む上に、非経口投与がもたらしたレバミゾールの最適血漿濃度が５−フルオロウラシルの循環時に得られるからである。
【００５９】
さらに本発明の別の好ましい実施態様として、レバミゾール及び５−フルオロウラシルと同時にロイコボリンを投与してもよい。また別の実施態様として、５−フルオロウラシルの替わりにカペシタビンを経口又は非経口投与してもよい。
【００６０】
上記以外の本発明の実施態様に、乳癌に対する「ＣＭＦ」（シクロホスファミド、メトトレックス酸及び５−フルオロウラシル）、「ＣＥＦ」（シクロホスファミド、エピルビシン及び５−フルオロウラシル）、又は「ＣＡＦ」（シクロホスファミド、アドリアマイシンＴＭ、５−フルオロウラシル）の各補助化学療法処方計画のいずれか一つにおいて５−ＦＵと同時にレバミゾールを非経口投与するもの、或いは、５−ＦＵを単独で又は他の薬剤と併用して用いる各種癌の治療において５−ＦＵと同時にレバミゾールを非経口投与するものがある。前立腺癌のように、今まで５−ＦＵによる治療成績が不良だった癌に対する治療に、レバミゾールと同時投与することにより５−ＦＵを用いることが期待される。
【００６１】
本発明の方法は、術後補助療法に限定されることを意図しておらず、腫瘍切除前に開始することができる。特に、レバミゾール経口投与の場合は通常、腸管の傷が癒えるまで２０日間待たなければならないが、レバミゾールを非経口投与するのであれば、結腸直腸手術直後から補助療法を開始することが可能となる。
【００６２】
（実施例）
実施例１
ｐＨ７．５の緩衝食塩水（５ｍｌ）にレバミゾール塩酸塩（５０ｍｇ）を溶解し、この溶液を滅菌して限外濾過を行った。前日に結腸直腸癌切除術を受けた患者に、４５０ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシルを静脈内点滴すると同時に、上記で得られた溶液を静脈内投与した。レバミゾール（５０ｍｇ）をさらに２回、８時間間隔で注射した。この処方を５日間連続して繰り返し、それ以降の１年間は週１回反復した。
【００６３】
実施例２
手術２０日後に治療を開始し、２回目及び３回目のレバミゾール１日用量投与を経口で行う以外は実施例１と同様に行った。
【００６４】
実施例３
ｐＨ７．５の緩衝食塩水（５ｍｌ）にレバミゾール塩酸塩（１００ｍｇ）を溶解し、この溶液を滅菌して限外濾過を行った。前日に結腸直腸癌切除術を受けた患者に、４５０ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシルを静脈内点滴すると同時に、上記で得られた溶液を静脈内投与した。レバミゾール（５０ｍｇ）を１２時間後に注射した。この処方を５日間連続して繰り返し、それ以降の１年間は週１回反復した。
【００６５】
実施例４
手術２０日後に治療を開始し、２回目のレバミゾール１日用量投与を経口で行う以外は実施例３と同様に行った。
【００６６】
実施例５
ｐＨ７．５の緩衝食塩水（５ｍｌ）にレバミゾール塩酸塩（１００ｍｇ）を溶解し、この溶液を滅菌して限外濾過を行った。少なくとも２０日前に結腸直腸癌切除術を受けた患者に、４５０ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシルを静脈内点滴すると同時に、上記で得られた溶液を静脈内投与した。この処方を５日間連続して繰り返し、それ以降の１年間は週１回反復した。
【００６７】
実施例６
ｐＨ７．５の緩衝食塩水（５ｍｌ）にレバミゾール塩酸塩（１００ｍｇ）を溶解し、この溶液を滅菌して限外濾過を行った。少なくとも２０日前に結腸直腸癌切除術を受けた患者に、５００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシルを静脈内点滴すると同時に、上記で得られた溶液を静脈内投与した。この処方を週１回、６週連続して反復し、その後３週間は無投薬期間とした。この９週サイクルを合計４回繰り返した。
【００６８】
実施例７
ｐＨ７．５の緩衝食塩水（５ｍｌ）にレバミゾール塩酸塩（１００ｍｇ）を溶解し、この溶液を滅菌して限外濾過を行った。結腸直腸癌切除術を受けた患者に、４５０ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシルを静脈内点滴すると同時に、上記で得られた溶液を静脈内投与した。この処方を５日間連続して反復し、その後３週間は無投薬期間とした。この４週サイクルを全部で６回繰り返した。
【００６９】
実施例８
２０日前に結腸直腸癌切除術を受けた患者に、レバミゾール塩酸塩（９０ｍｇ）を経口投与した。その２時間後に４５０ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル静脈内点滴を開始した。この処方を５日間連続して反復し、その後３週間を無投薬期間とした。この４週サイクルを６回繰り返した。
【００７０】
実施例９
転移性乳癌患者に対し、２１日間の化学療法の１日目に、レバミゾール塩酸塩（９０ｍｇ）を経口投与し、その２時間以内に５００ｍｇ／ｍ２の５−フルオロウラシル、５０ｍｇ／ｍ２のアドリアマイシン、及び５００ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミドを静脈内点滴により投与した。この処方を８日目に反復した。この２１日間の治療期間を、アドリアマイシンの総投与量４５０ｍｇ／ｍ２に達するまで繰り返し、それ以降はアドリアマイシンに代えて３０ｍｇ／ｍ２のメトトレックス酸を筋肉投与した。癌が寛解するまで治療を継続し、寛解後もさらに２年間継続した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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