(57)【要約】本発明は製薬技術の分野に関し、酸に不安定な活性成分、特に酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤を有する懸濁液の形の新規製薬製剤を記載する。本発明は更に懸濁液の製造方法に関する。懸濁液は錠剤またはカプセルのような固体の投与形を摂取することが困難な人々に酸に不安定な活性成分を投与するために特に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の個々の活性成分単位が、１種以上の製薬賦形剤からなる濃縮した基剤に分散し、酸に不安定な活性成分が、少なくとも１種の固体のパラフィンおよび脂肪アルコール、トリグリセリドおよび脂肪酸エステルの群からの１種以上の物質からなる混合物からなるマトリックス中の個々の活性成分単位中に存在する、酸に不安定な活性成分を経口投与するためのジュース（懸濁液）の形の製薬製剤。
【請求項２】
複数の個々の活性成分単位が、１種以上の製薬賦形剤からなる濃縮した基剤に分散し、酸に不安定な活性成分が、ｉ）少なくとも１種の脂肪アルコールおよび少なくとも１種の固体のパラフィンからなる混合物からなるマトリックス中の、ｉｉ）少なくとも１種のトリグリセリドおよび少なくとも１種の固体のパラフィンからなる混合物からなるマトリックス中の、またはｉｉｉ）少なくとも１種の脂肪酸エステルおよび少なくとも１種の固体のパラフィンからなる混合物からなるマトリックス中の個々の活性成分単位中に存在する、酸に不安定な活性成分を経口投与するためのジュース（懸濁液）の形の製薬製剤。
【請求項３】
使用する用意ができている懸濁液である請求項１記載の製薬製剤。
【請求項４】
基剤が水性であり、賦形剤としてキサンタン、置換されたセルロース、ポリビニルピロリドン［ポリビドンタイプ］、層状ケイ酸塩、アルギネートまたはアルギン酸の群から選択される少なくとも１種の増粘剤が存在する請求項１記載の製薬製剤。
【請求項５】
２種以上の異なる増粘剤の混合物が存在する請求項１記載の製薬製剤。
【請求項６】
増粘剤の割合が、使用する用意ができている製剤に対して０．１〜１０質量％である請求項１記載の製薬製剤。
【請求項７】
付加的に香味料、香味付け物質、緩衝物質、保存剤、または乳化剤の群から選択される賦形剤が存在する請求項４記載の製薬製剤。
【請求項８】
活性成分として、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤が存在する請求項１記載の製薬製剤。
【請求項９】
酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤として、パントプラゾール、パントプラゾールの溶媒和物、またはその塩が存在する請求項８記載の製薬製剤。
【請求項１０】
製剤が経口投与に適した容器中に存在する請求項１記載の製剤を有する、酸に不安定な活性成分を経口投与するための投与形。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術の分野
本発明は製薬技術の分野に関し、酸に不安定な活性成分、特に酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤を有する懸濁液の形の新規製薬製剤を記載する。本発明は更に懸濁液の製造方法に関する。前記懸濁液は錠剤またはカプセルのような固体の投与形を摂取することが困難な人々に酸に不安定な活性成分を投与するために特に適している。
【０００２】
技術水準
酸に不安定な活性成分を有する経口投与形、例えば錠剤またはペレットを、胃を通過後に腸内でアルカリ媒体中で急速に溶解する腸被膜で被覆することは周知である。これらの酸に不安定な活性成分の１つの例は、例えば欧州特許第０００５１２９号、欧州特許第０１６６２８７号、欧州特許第０１７４７２６号および欧州特許第０２６８９５６号に記載されるような、酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤（Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害剤）、特にピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールからなる。これらはそのＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害作用により胃酸分泌の増加に由来する病気の治療に重要である。すでに販売されているこの群からの活性成分の例は、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）および２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）である。
【０００３】
中性および特に酸性環境で分解し、きわめて着色した分解生成物を製造するその強い傾向のために、この場合に経口製剤は、酸の作用から活性成分を保護することが必要である。きわめて酸に不安定なピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは付加的にそのアルカリ塩、例えばナトリウム塩の形で錠剤コアまたはペレット中でまたはアルカリ物質と一緒に処理することが必要である。腸被膜に適した物質は遊離カルボキシル基を有する物質であるので、腸被膜が内部のアルカリ媒体のために部分的にまたは完全に内部から溶解し、遊離カルボキシル基が活性成分の分解を促進する。従って腸被膜とアルカリ錠剤コアまたはペレットの間に閉鎖する中間層（サブコーティング）を備えることが必要である。欧州特許第０２４４３８０号は、アルカリ化合物と一緒にまたはアルカリ塩として活性成分を有するコアを、水溶性であるかまたは水中で急速に分解する、非酸性の不活性の製薬的に許容される物質からなる少なくとも１個の層で、腸層を被覆する前に被覆することを提案する。中間層はｐＨ緩衝帯域として作用し、該層中で外部から拡散して導入する水素イオンがアルカリコアの外部に拡散するヒドロキシルイオンと反応することができる。中間層の緩衝能力を高めるために、中間層に緩衝物質を導入することが可能である。この方法により実際にかなり安定な製剤を得ることができる。しかしわずかに分解する場合でも生じる汚い変色を回避するために、かなり厚い中間層が必要である。更に製造中に微量の湿分を避けるために、かなりの労力が投入されなければならない。
【０００４】
カプセルまたは錠剤のような固体の投与形の投与は、例えば老人および小さな子供のような飲み込むことが困難である動物または患者に特に問題を生じる。
【０００５】
ＷＯ９４／２５０７０号は動物の酸に関連する胃の病気を治療するためのペーストの形のプロトンポンプ阻害剤を有する経口製薬製剤を記載する。この目的のために、プロトンポンプ阻害剤を有する腸被覆した粒子（錠剤またはビーズのような）を乾燥ゲル化剤と混合し、この混合物を引き続き投与の直前に水と混合するかまたは腸粒子をカリウム塩またはカルシウム塩と混合し、投与の直前にポリマーゲル形成剤の低い粘度の溶液と混合する。選択的な提案は腸被覆粒子を投与の直前に温度に影響されやすいポリマーの形のゲル形成剤の低い粘度の溶液と混合し、溶液を慎重に加熱することである。しかしここに記載される製剤は、投与の直前にペーストを製造しなければならないという使用者への欠点を有する。
【０００６】
米国特許第５７０８０１７号およびＷＯ００／５００３８号はヒトおよび動物の酸に関連した胃の病気を治療するためのペーストの形のオメプラゾールを有する使用する用意ができている経口製薬製剤を記載する。ペーストの形のこの製剤はオメプラゾール、塩基化剤、濃縮剤および疎水性、油性液体賦形剤を有する。疎水性、油性液体賦形剤は植物油および中程度の鎖長の脂肪酸のトリグリセリドまたは中程度の鎖長の脂肪酸のプロピレングリコールジエステルからなる。ＷＯ００／５００３８号により、これらの製剤は安定であり、シリンジに充填することができ、シリンジは動物に活性成分を直接投与するために使用することができる。
【０００７】
発明の説明
本発明の課題は、技術的に複雑でなく製造することができ、安定であり、湿分に影響されず、活性成分の放出の良好な調節能力を示す、酸に不安定な活性成分を経口投与するためのジュース（これ以後懸濁液と記載する）を提供することである。更に使用する用意ができている懸濁液を製造することが可能でなければならない。本発明の他の課題は、腸被膜により酸に不安定な活性成分を保護することが必要でない、酸に不安定な活性成分を経口投与するための懸濁液を提供することである。
【０００８】
意想外にも、前記課題は、複数の個々の活性成分単位が、１種以上の製薬賦形剤からなる濃縮した基剤に分散し、酸に不安定な活性成分が、少なくとも１種の固体のパラフィンおよび脂肪アルコール、トリグリセリドおよび脂肪酸エステルの群からの１種以上の物質からなる混合物からなるマトリックス中の個々の活性成分単位中に存在する製薬製剤により解決されることが見出された。
【０００９】
従って本発明は、複数の個々の活性成分単位が、１種以上の製薬賦形剤からなる濃縮した基剤に分散し、酸に不安定な活性成分が、少なくとも１種の固体のパラフィンおよび脂肪アルコール、トリグリセリドおよび脂肪酸エステルの群からの１種以上の物質からなる混合物からなるマトリックス中の個々の活性成分単位中に存在する、酸に不安定な活性成分を経口投与するためのジュース（懸濁液）の形の製薬製剤に関する。
【００１０】
従って、本発明は更に、複数の個々の活性成分単位が、１種以上の製薬賦形剤からなる濃縮した基剤に分散し、酸に不安定な活性成分が、ｉ）少なくとも１種の脂肪アルコールおよび少なくとも１種の固体のパラフィンからなる混合物からなるマトリックス中の、ｉｉ）少なくとも１種のトリグリセリドおよび少なくとも１種の固体のパラフィンからなる混合物からなるマトリックス中の、またはｉｉｉ）少なくとも１種の脂肪酸エステルおよび少なくとも１種の固体のパラフィンからなる混合物からなるマトリックス中の個々の活性成分単位中に存在する、酸に不安定な活性成分を経口投与するための懸濁液の形の製薬製剤に関する。
【００１１】
前記投与形は、本発明により、再形成のための粉末の形で存在してもよく、すなわち成分は乾燥混合物の形で存在する。再形成のための粉末を、使用する直前に水と混合し、所定の時間内で消費されなければならない。本発明の投与形は有利には使用する用意ができている懸濁液である。
【００１２】
本発明の製薬製剤は技術的に複雑でなく製造することができる。腸層および中間層を被覆するための技術的に複雑な方法は必要でない。更に懸濁液からの活性成分放出の調節能力が良好であることが認められる。意想外にも使用する用意ができているこの懸濁液が良好な化学的および物理的安定性を有することが認められる。
【００１３】
他の特徴は請求の範囲から明らかである。
【００１４】
本発明のための多くの個々の活性成分単位（これ以後製剤と記載する）は、少なくとも１個の活性成分粒子、有利には複数の活性成分粒子が、少なくとも１種の固体のパラフィンおよび脂肪アルコール、トリグリセリドおよび脂肪酸エステルの群からの１種以上の物質からなる混合物からなるマトリックス中に存在する、多くの個々の単位を有する。複数の活性成分粒子は、有利にはｉ）少なくとも１種の脂肪アルコールおよび少なくとも１種の固体のパラフィンからなる混合物からなるマトリックス中に、ｉｉ）少なくとも１種のトリグリセリドおよび少なくとも１種の固体のパラフィンからなる混合物からなるマトリックス中に、またはｉｉｉ）少なくとも１種の脂肪酸エステルおよび少なくとも１種の固体のパラフィンからなる混合物からなるマトリックス中に存在する。活性成分は有利には基本的に均一な分布で存在し、特にマトリックスに均一に分散または溶解している。活性成分単位は有利には微小球である。
【００１５】
本発明の活性成分単位は特に高い安定性、粒子の大きさおよびマトリックスの組成を介して調節できる活性成分の放出、良好な流動特性、良好な加工性および活性成分の均一な放出により優れている。本発明の活性成分単位を更に懸濁液に処理することができ、これにより懸濁液基剤中で所定の機能（味付け、耐胃液性、遅延した放出のような）を失わないことは特に記載する価値がある。
【００１６】
個々の単位の粒度は有利には２ｍｍ以下、より有利には５０〜８００μｍ、特に５０〜７００μｍ、特に有利には５０〜６００μｍである。５０〜５００μｍ、特に５０〜４００μｍの粒度を有する微小球が有利である。５０〜４００μｍ、特に５０〜２００μｍの粒度を有する一モード微小球が特に有利である。
【００１７】
本発明の意味で酸に不安定な活性成分の例は酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤である。
【００１８】
特に記載すべきである、本発明の意味で酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤（Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害剤）は、例えば欧州特許第０００５１２９号、欧州特許第０１６６２８７号、欧州特許第０１７４７２６号、欧州特許第０１８４３２２号、欧州特許第０２６１４７８号、および欧州特許第０２６８９５６号に記載されるような、置換されたピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールである。これに関して有利であると記載されるものは、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）および２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）である。
【００１９】
他の酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤、例えば置換されたフェニルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、シクロヘプタピリジン−９−イルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールまたはピリジン−２−イルメチルスルフィニルチエノイミダゾールは、ドイツ特許第３５３１４８７号、欧州特許第０４３４９９９号、および欧州特許第０２３４４８５号に記載されている。記載できる例は、２−［２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルスルフィニル］ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：レミノプラゾール）および２−（４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：ネパプラゾール）である。
【００２０】
酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤はキラル化合物である。酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤の語は酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤の純粋なエナンチオマーおよびその任意の比の混合物を含む。例として記載することができる純粋なエナンチオマーは５−メトキシ−２−［（Ｓ）−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＮＮ：エソメプラゾール）および（Ｓ）−パントプラゾール［（−）−パントプラゾール］である。
【００２１】
酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤は更にそのまままたは有利にはその塩基を有する塩の形で存在する。記載できる塩基を有する塩の例はナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩である。酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤を結晶の形で単離する場合は、変動する量の溶剤を含有してもよい。従って酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤の語は本発明により酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤およびその塩のすべての溶媒和物、特にすべての水和物を表す。塩基を有する酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤の塩のこの水和物は、例えばＷＯ９１／１９７１０号に記載されている。
【００２２】
特に有利であると記載される酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤はパントプラゾールナトリウムセスキ水和物（＝パントプラゾールナトリウム×１．５Ｈ２Ｏ）、（−）パントプラゾールナトリウムセスキ水和物、パントプラゾールマグネシウム二水和物、オメプラゾールマグネシウム、オメプラゾールおよびエソメプラゾールである。
【００２３】
脂肪アルコールは有利には１０〜３０個の炭素原子を有する直鎖状、飽和または不飽和の第一級アルコールである。有利には直鎖に１０〜１８個の炭素原子を有する第一級アルコールである。記載できる脂肪アルコールの例は、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコール、またはステアリルアルコールであり、セチルアルコールが有利である。場合により脂肪アルコールの混合物が存在することも可能である。
【００２４】
トリグリセリドは３個のヒドロキシル基がカルボン酸によりエステル化されたグリセリンである。カルボン酸は、有利には８〜２２個の炭素原子を有する一塩基性カルボン酸、有利には天然由来のカルボン酸である。この場合にカルボン酸は異なっていてもよいが、有利には同じである。記載できる例はトリステアレート、トリパルミテートであり、特にトリミリステートである（これらのトリグリセリドはそれぞれＤｙｎａｓａｎ１１８、１１６および１１４の名称で販売されている）。場合によりトリグリセリドの混合物が存在してもよい。
【００２５】
脂肪酸エステルはアルコールと脂肪酸のエステルである。この場合にアルコールは有利には１０〜３０個、有利には１２〜１８個の炭素原子を有する直鎖状、飽和または不飽和の第一級アルコールである。脂肪酸は有利には８〜２２個、特に１２〜１８個の炭素原子を有する一塩基性カルボン酸、有利には天然由来のカルボン酸である。本発明による有利な脂肪酸エステルは３０℃より高い融点を有する。記載できる脂肪酸エステルの例はセチルパルミテートであり、例えばＣｕｔｉｎａ（登録商標）ＣＰとして市販されている。場合により脂肪酸エステルの混合物が存在することも可能である。
【００２６】
固体のパラフィンは有利には固体のパラフィン、セレシンである。選択的に、例えば臭蝋を使用することも可能である。場合により混合物を使用することも可能である。
【００２７】
場合により個々の活性成分単位中の混合物は１個以上の他の製薬的に適した賦形剤を含有することができる。例として記載できる他の適当な賦形剤はポリマー、ステロールおよび塩基性化合物である。
【００２８】
記載できるポリマーの例は、ポビドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７，３０および９０、ＢＡＳＦ社）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーおよびポリ酢酸ビニルである。記載できる他のポリマーはセルロースエーテル［例えばメチルセルロース、エチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））およびヒドロキシプロピルメチルセルロース］、セルロースエステル［例えばセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ５０およびＨＰ５５）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）］、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーまたはメタクリル酸／エチルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ）である。ポリマーは有利にはポビドンまたはエチルセルロースである。場合によりポリマーの混合物が存在することも可能である。例えば適当なポリマーを添加することにより個々の活性成分単位の製薬特性（例えば活性成分の放出）に影響することも可能である。
【００２９】
ステロールは有利には植物ステロールまたは動物ステロールである。記載できる植物ステロールの例は、エルゴステロール、スチグマステロール、シトステロール、ブラジカステロール、およびカンペステロールである。記載できる動物ステロールの例は、コレステロールおよびラノステロールである。場合によりステロールの混合物が存在することも可能である。
【００３０】
適当な塩基性化合物の例は、炭酸アンモニウムおよび炭酸ナトリウムのような無機塩基性塩、ステアリン酸ナトリウムのような脂肪酸の塩、メグルミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびトリス（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）のようなアミンまたはステアリルアミンのような脂肪アミンである。ステアリルアミンおよびステアリン酸ナトリウムが有利として記載される。個々の単位中の混合物への塩基性化合物の添加は特に安定な製剤を生じ、起こりうる変色を回避する。
【００３１】
個々の活性成分単位中の活性成分の割合（質量％での）は有利には１〜９０％である。活性成分の割合は有利には２〜７０％、特に５〜４０％、特に有利には１０〜２０％である。個々の活性成分単位中の脂肪アルコールの割合は、有利には１０〜７０％、より有利には２０〜７０％、特に２０〜６０％、特に有利には３０〜６０％である。
【００３２】
個々の活性成分単位中のトリグリセリドの割合は、有利には１０〜７０％、より有利には２０〜７０％、特に２０〜６０％、特に有利には３０〜６０％である。個々の活性成分単位中の脂肪酸エステルの割合は有利には１０〜７０％、より有利には２０〜７０％、特に２０〜６０％、特に有利には３０〜６０％である。固体のパラフィンの割合は、有利には１０〜７０％、より有利には２０〜６０％、特に３０〜６０％である。存在する場合の個々の活性成分単位中のポリマーの割合は、有利には１〜２５％、より有利には１〜１０％、特に５〜１０％である。存在する場合のステロールの割合は、有利には１〜１０％、特に１〜５％である。存在する場合の塩基性化合物の割合は、０．０５〜５％、有利には０．１〜１％である。
【００３３】
本発明の有利な個々の活性成分単位は活性成分２〜７０％、脂肪アルコール１０〜６０％、固体のパラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１５％、および塩基性化合物０．１〜２％を有する。本発明の他の有利な個々の活性成分単位は活性成分２〜７０％、トリグリセリド１０〜６０％、固体のパラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１５％、および塩基性化合物０．１〜２％を有する。本発明の他の有利な個々の活性成分単位は活性成分２〜７０％、脂肪酸エステル１０〜６０％、固体のパラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１５％、および塩基性化合物０．１〜２％を有する。
【００３４】
本発明の特に有利な個々の活性成分単位は活性成分５〜４０％、脂肪アルコール２０〜６０％、固体のパラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１５％、および塩基性化合物０．１〜１％を有する。本発明の他の特に有利な個々の活性成分単位は活性成分５〜４０％、トリグリセリド２０〜６０％、固体のパラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１５％、および塩基性化合物０．１〜１％を有する。本発明の他の特に有利な個々の活性成分単位は活性成分５〜４０％、脂肪酸エステル２０〜６０％、固体のパラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１５％、および塩基性化合物０．１〜１％を有する。
【００３５】
本発明の活性成分単位の例は、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物５〜４０％、セチルアルコール１０〜４０％、固体のパラフィン５〜６０％、ポリマー１〜５％、および塩基性化合物０．１〜０．２％を有する。本発明の他の活性成分単位の例は、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物５〜４０％、グリセリルトリパルミテート１０〜４０％、固体のパラフィン５〜６０％、ポリマー１〜５％、および塩基性化合物０．１〜０．２％を有する。本発明の他の活性成分単位の例は、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物５〜４０％、グリセリルトリパルミテート１０〜４０％、固体のパラフィン５〜６０％、ポリマー１〜５％、および塩基性化合物０．１〜０．２％を有する。本発明の活性成分単位の他の例は、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１０〜２０％、トリグリセリド２０〜４０％、固体のパラフィン４０〜７０％、ステロール１〜５％、および塩基性化合物０．０５〜０．１％を有する。
【００３６】
個々の活性成分単位は、例えば噴霧乾燥または有利には噴霧固化、特に噴射により製造することができる。特に有利に噴射、特に振動噴射により製造する。
【００３７】
噴霧固化または噴射のために、脂肪アルコール、トリグリセリドまたは脂肪酸エステルを固体のパラフィンおよび場合により他の賦形剤と一緒に液化し、透明な溶融物を生じる。活性成分をこの溶液に溶解または分散し、生じる溶液または分散液を噴霧するかまたは有利には適当な装置中で噴射する。賦形剤の溶融物中の活性成分の分散液を有利に使用する。
【００３８】
噴霧固化は公知方法で行う。この技術の詳細な説明はＰ．Ｂ．Ｄｅａｓｙ、Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｒｅｌａｔｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ（１９８４）に記載されている。
【００３９】
特に有利には個々の活性成分単位を、振動ノズルにより液滴を形成し、安定化した後に形成した液滴を固化することにより液相から固化し、適当な媒体（有利にはガス状または液状）中で乾燥または冷却することにより製造する。適当な媒体は、例えば空気または窒素のような冷却したガスであってもよい。この種の方法および相当する装置は、ドイツ特許第２７２５９２４号、欧州特許第０４６７２２１号、ＷＯ９９／３３５５５号およびＷＯ００／２４３８２号に記載されている。この関係で液相をノズルに流動させ、一定の温度に保つことが特に有利である。固化は有利には適当な冷却媒体中で瞬間的冷却により行う。噴射の際に、液相をノズル、振動ノズルに流動させ、噴射により形成された液滴を球の形が安定するまで一定の温度に保ち、安定化後に気体または液体の冷却媒体で冷却することにより瞬間的に液滴の固化を行うことが更に有利である。振動ノズルによる噴射に適した装置は、例えばＢｒａｃｅ社、Ａｌｚｅｎａｕ、ドイツから販売されている。振動ノズルを使用する噴射により、５０μｍ〜２ｍｍの粒度範囲の狭い一モード粒度範囲を有する微小球の形の個々の活性成分単位を得ることが可能である。この方法で得られる微小球の狭い一モード粒度範囲および均一な球の形は、均一で滑らかな表面、活性成分の均一な所定の放出および経口投与形の場合に（小さい粒子のために）胃の通過に関連して溶液と類似する特性を生じることが期待される。本発明の微小球は特に高い安定性、粒度およびマトリックスの組成により調節できる活性成分の放出、良好な流動特性、良好な処理能力、および活性成分の均一な放出により際立っている。微小球を更に懸濁液に処理することでき、これにより濃縮した基剤中で所定の機能（味付け、耐胃液性、遅延した放出）を失わないことは特に記載する価値がある。
【００４０】
微小球は有利には５０〜８００μｍ、有利には５０〜５００μｍ、特に５０〜４００μｍ、特に有利には５０〜２００μｍの粒度範囲の一モードの微小球である。微小球は有利には酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤からなる。
【００４１】
噴霧乾燥、噴霧固化、噴射または振動噴射に使用される活性成分の粒度は、有利には１００μｍ以下、特に４０μｍ未満である。粒度は有利には１〜２０μｍ、特に３〜１５μｍである。この粒度は、例えば適当なミル中で活性成分を粉砕することにより達成することができる。
【００４２】
引き続き本発明の個々の活性成分単位（製剤）を、再形成のためのまたは使用する用意ができている粉末の形で、適当な賦形剤と一緒に更に処理し、本発明の懸濁液を得ることができる。適当な賦形剤は、特に懸濁液の製造に一般に使用される賦形剤である。本発明に特に適した賦形剤は、増粘剤のような濃縮した基剤を生じることができる賦形剤である。本発明による増粘剤の例は、キサンタン、置換されたセルロース、ポリビニルピロリドン（ポリビドンタイプ）、層状ケイ酸塩、アルギネートまたはアルギン酸である。場合により２種以上の異なる増粘剤の混合物も可能である。増粘剤の割合は使用する用意ができている懸濁液が有するべき所望の粘度またはコンシステンシーに依存する。特に有利な懸濁液は５００ｍＰａｓ未満の粘度（回転粘度計で測定）を有する。使用する用意ができている懸濁液に対するキサンタンの割合は一般に０．１〜１質量％である。置換されたセルロースの割合はセルロースの粘度水準に依存し、使用する用意ができている懸濁液に対して一般に０．１〜１０質量％である。記載できる本発明の置換されたセルロースの例は、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースである。ポリビニルピロリドン（ポリビドンタイプ）の割合は使用する用意ができている溶液に対して一般に０．１〜１０質量％である。ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）またはベントナイトのような層状ケイ酸塩は単独でまたは水溶性増粘剤と組み合わせて使用することができる。増粘剤の全部の割合は有利には使用する用意ができている懸濁液に対して一般に０．１〜７質量％である。アルギネートおよびアルギン酸は使用する用意ができている懸濁液に対して一般に０．１〜１０質量％の割合で使用する。有利に使用される他の製薬的賦形剤は不溶性の架橋したポリビニルピロリドン（クロスポビドン）および微細結晶セルロースである。この場合にゆるんだ沈殿が形成され、個々の活性成分単位の凝結が阻止されることが認められる。クロスポビドンと個々の活性成分単位の比は有利には１：１〜０．５：１（質量に関して）である。使用する用意ができている懸濁液に対して０．５〜５質量％の割合で一般に使用される微細結晶セルロースは同様にこの目的に適している。使用する用意ができている懸濁液中の個々の活性成分単位の割合は本発明により使用する用意ができている懸濁液に対して１〜２０質量％、有利には１〜１５質量％および特に５〜１０質量％である。懸濁のための溶剤または分散剤として有利に水を使用する。
【００４３】
本発明の懸濁液に存在してもよい他の適当な賦形剤は、例えば香味剤（香料および甘味料のような）、緩衝剤、保存剤または乳化剤である。香味剤は一般に０．０５〜１質量％の割合で添加する。香味剤の他の例はクエン酸のような酸、サッカリン、アスパルテーム、シクラメートナトリウム、またはマルトールのような甘味料であり、これらは所望の結果により添加する。乳化剤の例は、レシチン、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）またはＳｐａｎであり、一般に０．０１〜１質量％の割合で添加する。安息香酸、安息香酸の塩、メチル−４−ヒドロキシベンゾエート、プロピル−４−ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸またはその塩のような保存剤を有利に添加する。その割合は使用される保存剤に依存し、一般に使用する用意ができている懸濁液に対して０．１〜４質量％である。
【００４４】
本発明の懸濁液は当業者に周知の技術により製造する。再形成のための粉末を製造する場合は、有利には個々の活性成分単位と増粘剤および適当な場合は他の賦形剤との混合物を製造する。再形成のためのこの混合した粉末を引き続き適当な量の水と投与の直前に混合する。使用する用意ができている懸濁液は一般に個々の活性成分単位を水中の増粘剤および適当な場合は添加剤の分散液に導入するか、または選択的に増粘剤を水中の個々の活性成分単位の分散液に導入することにより製造する。
【００４５】
懸濁液の形の本発明の製薬製剤は個々の病気の治療に一般的な用量で酸に不安定な活性成分を含有する量で投与する。本発明の酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤はピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの使用により治療可能または予防可能とみなされるすべての病気の治療および予防に使用することができる。特に本発明の懸濁液は胃の病気の治療に使用することができる。すでに述べたように、本発明の懸濁液は、例えば老人および子供のような固体の経口剤を飲み込むことが困難である人間に活性成分を経口投与するために特に適している。ヒトに投与するために、本発明の懸濁液は酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤１〜５００ｍｇ、有利には５〜６０ｍｇを含有する量で用意される。記載できる例はパントプラゾール１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは５０ｍｇを含有する本発明の懸濁液の単位である。一日の用量（例えば活性成分４０ｍｇ）の投与は例えば本発明の懸濁液の１回の用量の形でまたは数回の用量（例えば活性成分２０ｍｇ×２）により行うことができる。投与単位のすべての懸濁液の量は有利には１〜１０ｍｌである。本発明の懸濁液は有利には同時に投与を補助することができる特別なパックに用意されている。記載できる例はバッグまたは瓶である。本発明の懸濁液は、使用する用意ができている懸濁液の場合は水なしで、例えばバッグまたは瓶から直接摂取が可能であるので、固体の経口剤に比べて患者がきわめて容易に、どこでも摂取することができる利点を有する。懸濁液は付加的に個々の投与を可能にする。
【００４６】
本発明の懸濁液は異なる組み合わせまたは固定した組み合わせで他の薬剤と組み合わせることができる。活性成分として酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤を有する本発明の投与形に関して記載する価値がある組み合わせは、抗菌性活性成分との組み合わせおよびＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症性薬剤）との組み合わせである。病原菌、ヘリコバクター・ピロリを抑えるために使用される抗菌剤のような抗菌剤との組み合わせが特に記載すべきである。
【００４７】
適当な抗菌活性成分（ヘリコバクター・ピロリに対して活性な）の例は欧州特許第０２８２１３１号に記載されている。病原菌ヘリコバクター・ピロリを抑えるために適しており、例として記載できる抗菌剤の例はビスマス塩［例えばビスマスサブシトレート、ビスマスサブサリチレート、アンモニウムビスマス（ＩＩＩ）カリウムシトレートジヒドロキシド、ビスマスニトレートオキシド、ジビスマストリス（テトラオキソジアルミネート］、特にβ−ラクタム抗生物質、例えばペニシリン（ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロピシリン、アジドシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、オキサシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、またはアズロシリン）、セファロスポリン（セファドロキシル、セファクロル、セファレキシン、セフィキシム、セフロキシム、セフェタメト、セフチブテン、セフポドキシム、セフォテタン、セファゾリン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフォタキシム、セフタジディム、セファマンドル、セフェピム、セフォキシチン、セフォジディム、セフスロジン、セフトリアキソン、セフォチアム、またはセフメノキシム）または他のβ−ラクタム抗生物質（アズトレオナム、ロラカルベフ、またはメロペネム）、酵素阻害剤、例えばサルバクタム、テトラサイックリン、例えばテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリン、またはドキシサイクリン、アミノグリコシド、例えばトブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、アミカシン、ネチルミシン、パロモマイシン、またはスペクチノマイシン、アンフェニコール、例えばクロラムフェニコール、チアムフェニコール、リンコマイシン、マクロライド抗生物質、例えばクリンダマイシン、リンコマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、スピラマイシン、ロキシスロマイシン、またはアジスロマイシン、ポリペプチド抗生物質、例えばコリスチン、ポリミキシンＢ、テイコプラニン、またはバンコマイシン、ジャイレース阻害剤、例えばノルフロキサチン、シノキサチン、シプロフロキサチン、ピペミジン酸、エノキサチン、ナリジキシン酸、ペフロキサチン、フレロキサチンまたはオフロキサチン、ニトロイミダゾール、例えばメトロニダゾール、または他の抗生物質、例えばホスホマイシン、またはフシジン酸である。この関係で複数の抗菌活性成分の組み合わせ、例えばビスマス塩および／またはテトラサイクリンとメトロニダゾールの組み合わせまたはアモキシシリンまたはクラリスロマイシンとメトロニダゾールの組み合わせおよびアモキシシリンとクラリスロマイシンの組み合わせと一緒の酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤の投与が特に記載すべきである。
【００４８】
本発明の投与形および製剤の製造を以下に実施例により説明する。以下の例は本発明を限定することなく詳細に説明する。
【００４９】
実施例
活性成分単位の製造
例１
固体のパラフィン５０ｇ、セチルアルコール３４．９ｇおよびステアリルアミン０．１ｇを透明な溶融物に変換する。ポビドン５．０ｇを透明な溶融物に溶解する。５６〜６０℃の温度でパントプラゾールナトリウムセスキ水和物１０．０ｇを添加し、均一に懸濁する。懸濁液を溶融状態で噴射し、こうして製造した液滴を冷却帯域中で固化する。
【００５０】
例２
固体のパラフィン５５ｇ、セチルアルコール３０．９ｇおよびステアリルアミン０．１ｇを透明な溶融物に変換する。ポビドン４．０ｇを透明な溶融物に溶解する。５６〜６０℃の温度でパントプラゾールマグネシウム１０．０ｇを添加し、均一に懸濁する。懸濁液を溶融状態で噴射し、こうして製造した液滴を冷却帯域中で固化する。
【００５１】
例３
固体のパラフィン４５．０ｇ、セチルアルコール３３．８ｇ、β−シトシテロール１．０ｇおよびステアリルアミン０．２ｇを透明な溶融物に変換する。ポビドン１．０ｇおよびエチルセルロース４．０ｇを透明な溶融物に溶解する。５６〜６０℃の温度でパントプラゾールナトリウムセスキ水和物１５．０ｇを添加し、均一に懸濁する。懸濁液を溶融状態で噴射し、こうして製造した液滴を冷却帯域中で固化する。
【００５２】
例４
固体のパラフィン５２．０ｇ、セチルアルコール３０．３ｇおよびステアリルアミン０．２ｇを透明な溶融物に変換する。ポビドン５．０ｇを透明な溶融物に溶解する。５６〜６０℃の温度でパントプラゾールナトリウムセスキ水和物１２．５ｇを添加し、均一に懸濁する。懸濁液を溶融状態で噴射し、こうして製造した液滴を冷却帯域中で固化する。
【００５３】
例５
セチルアルコール７７．２ｇおよびステアリルアミン０．３ｇを透明な溶融物に変換する。ポビドン１０．０ｇを透明な溶融物に溶解する。５６〜６０℃の温度でパントプラゾールナトリウムセスキ水和物１２．５ｇを添加し、均一に懸濁する。懸濁液を溶融状態で噴射し、こうして製造した液滴を冷却帯域中で固化する。
【００５４】
例６
固体のパラフィン４７ｇ、グリセリルトリパルミテート（Ｄｙｎａｓａｎ１１６、Ｈｕｅｌｓ社）４０ｇおよびシトステロール３ｇを１００℃で透明な溶融物に変換し、５５〜６０℃に冷却する。ランソプラゾール１０ｇを添加し、均一に懸濁する。懸濁液を噴射ユニットを有する供給容器（Ｂｒａｃｅ社）に入れ、２００μｍのノズルで約０．１バールの圧力で噴射する。約３９０Ｈｚの振動数で周期的に振動してこの間にノズルヘッドに搬送する。得られた液滴を冷却帯域中で−３０℃の温度で空気を使用して固化する。
【００５５】
例７
グリセリルトリミリステート（Ｄｙｎａｓａｎ１１４）１５ｇ、グリセリルトリパルミテート（Ｄｙｎａｓａｎ１１６）１５ｇ、固体のパラフィン５０ｇおよびシトステロール５ｇを約１００℃で透明な溶融物に変換する。透明な溶融物を約５５〜６５℃に冷却する。ラベプラゾール１５ｇを添加し、活性成分を均一に分散し、均一な懸濁液を例６と同様に噴射する。
【００５６】
例８
グリセリルトリパルミテート（Ｄｙｎａｓａｎ１１６）１０ｇ、グリセリルトリミリステート（Ｄｙｎａｓａｎ１１４）２０ｇ、固体のパラフィン５２ｇおよびシトステロール３ｇを約１００℃で透明な溶融物に変換する。透明な溶融物を５５〜６５℃に冷却する。オメプラゾールＭｇ１５ｇを添加し、均一に懸濁する。懸濁液を噴射ユニットを有する供給容器（Ｂｒａｃｅ社）に入れ、２００μｍのノズルを介して９０ミリバールの圧力で噴射する。約４００Ｈｚの振動数で周期的に振動してこの間にノズルヘッドに搬送する。得られた液滴を冷却帯域中で−３０℃の温度で空気を使用して固化する。
【００５７】
例９
トリステアリン１８ｇ、固体のパラフィン６０ｇおよびコレステロール５ｇを透明な溶融物に変換する。透明な溶融物を５５〜６０℃に冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１０ｇを導入し、均一に分散する。懸濁液を溶融した状態で噴射ユニット（Ｂｒａｃｅ）中で振動ノズルを使用して噴射し、得られた液滴を冷却帯域中で固化する。
【００５８】
例１０
セチルパルミテート１８ｇ、固体のパラフィン４０ｇおよびコレステロール２ｇを透明な溶融物に変換する。透明な溶融物を５５〜６０℃に冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１０ｇを導入し、均一な懸濁液が得られるまで均一にする。懸濁液を溶融した状態で噴射ユニット（Ｂｒａｃｅ）中で振動ノズルを使用して噴射し、得られた液滴を冷却帯域中で固化する。
【００５９】
例１１
固体のパラフィン５０ｇおよびセチルパルミテート（Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）ＣＰ）４０ｇを１００℃で透明な溶融物に変換する。透明な溶融物を５０〜６０℃に冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１０ｇを導入し、均一に懸濁する。懸濁液を溶融した状態で噴射ユニット（Ｂｒａｃｅ）中で振動ノズル（２００μｍノズル）を使用して噴射し、得られた液滴を冷却帯域中で固化する。
【００６０】
例１２
固体のパラフィン５０ｇおよびセチルアルコール４０ｇを１００℃で透明な溶融物に変換する。透明な溶融物を５０〜６０℃に冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１０ｇを導入し、均一に懸濁する。懸濁液を溶融した状態で噴射ユニット（Ｂｒａｃｅ）中で振動ノズル（２００μｍノズル）を使用して噴射し、得られた液滴を冷却帯域中で固化する。
【００６１】
例１３
固体のパラフィン５０ｇおよびグリセリルトリミリステート４０ｇを１００℃で透明な溶融物に変換する。透明な溶融物を５０〜６０℃に冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１０ｇを導入し、均一に懸濁する。懸濁液を溶融した状態で噴射ユニット（Ｂｒａｃｅ）中で振動ノズル（２００μｍノズル）を使用して噴射し、得られた液滴を冷却帯域中で固化する。
【００６２】
例１４
固体のパラフィン４７ｇ、グリセリルトリパルミテート（Ｄｙｎａｓａｎ１１６）４０ｇおよびシトステロール３ｇを約１００℃で透明な溶融物に変換し、５０〜６０℃に冷却する。ランソプラゾール１０ｇを添加し、均一に懸濁する。懸濁液を噴射ユニットを有する供給容器（Ｂｒａｃｅ社）に入れ、２００μｍのノズルから約０．１バールの圧力で噴射する。約３９０Ｈｚの振動数で周期的に振動してこの間にノズルヘッドに搬送する。得られた液滴を冷却帯域中で−３０℃の温度で空気を使用して固化する。
【００６３】
例１５
トリステアリン３０ｇ、固体のパラフィン６０ｇ、シトステロール４ｇおよびステアリルアミン０．０７ｇを透明な溶融物に変換する。透明な溶融物を５６〜６０℃に冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１５ｇを導入し、均一に分散する。懸濁液を溶融した状態で噴射ユニット（Ｂｒａｃｅ社）中で振動ノズルを使用して噴射し、得られた液滴を冷却帯域中で固化する。
【００６４】
例１６
グリセリルトリミリステート（Ｄｙｎａｓａｎ１１４）１７．５ｇ、固体のパラフィン６７．５ｇおよびコレステロール５ｇを約１００℃で透明な溶融物に変換する。透明な溶融物を約５５〜６５℃に冷却する。パントプラゾール１０ｇを添加し、活性成分を均一に分散し、均一な懸濁液を例６と同様に噴射する。
【００６５】
例１７
セチルアルコール５６．７ｇ、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー３ｇ、固体のパラフィン１５ｇ、セチルパルミテート１５ｇおよびステアリン酸ナトリウム０．１ｇを透明な溶融物に変換する。５６〜６０℃の温度でパントプラゾールナトリウムセスキ水和物１０．０ｇを添加し、均一に懸濁する。懸濁液を溶融した状態で６０℃で噴射し、こうして製造した液滴を冷却帯域中で固化する。
【００６６】
例１８
セトステアリルアルコール４６．７ｇ、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー４ｇ、固体のパラフィン２３ｇ、ステアリン酸ナトリウム０．３ｇおよびシトシテロール１ｇを透明な溶融物に変換する。６０〜６５℃の温度でパントプラゾールナトリウムセスキ水和物１０．０ｇを添加し、均一に懸濁する。懸濁液を溶融した状態で６０〜６５℃で噴射し、こうして製造した液滴を冷却帯域中で固化する。
【００６７】
例１９
セチルアルコール３９．９ｇ、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー３ｇ、セチルパルミテート２０ｇ、コレステロール２ｇ、固体のパラフィン１７ｇ、およびステアリン酸ナトリウム０．１ｇを透明な溶融物に変換する。５６〜６０℃の温度でパントプラゾールナトリウムセスキ水和物１８．０ｇを添加し、均一に懸濁する。懸濁液を溶融した状態で６０℃で噴射し、こうして製造した液滴を冷却帯域中で固化する。
【００６８】
例２０
セトステアリルアルコール４７．９ｇ、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー２ｇ、セチルパルミテート２５ｇ、シトステロール１ｇ、固体のパラフィン１５ｇおよびステアリン酸ナトリウム０．１ｇを透明な溶融物に変換する。５６〜６０℃の温度でパントプラゾールナトリウムセスキ水和物１５．０ｇを添加し、均一に懸濁する。懸濁液を溶融した状態で６０℃で噴射し、こうして製造した液滴を冷却帯域中で固化する。
【００６９】
例１〜２０で得られた製剤は５０〜７００μｍの範囲の粒度を有する。例えば処理条件を変動することによりより大きい粒子を得ることが可能である。
【００７０】
本発明の溶液の製造
例Ａ
シクラメートナトリウム０．１ｇおよび安息香酸ナトリウム０．１ｇを順次添加し、純水１００ｍｌに溶解する。例１で得られた製剤４．０ｇを引き続きこうして得られた溶液に撹拌して入れる。キサンタン０．２ｇを添加し、均一な膨張が達成されるまで混合物を撹拌する。場合により香味剤を添加する。
【００７１】
例Ｂ
シクラメートナトリウム０．１ｇおよび安息香酸ナトリウム０．１５ｇを順次添加し、純水１００ｍｌに溶解する。例８で得られた製剤４．０ｇを引き続きこうして得られた溶液に撹拌して入れる。キサンタン０．２ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース１５ｃｐｓ０．５ｇを添加し、均一な膨張が達成されるまで混合物を撹拌する。場合により香味剤を添加する。
【００７２】
例Ｃ
シクラメートナトリウム０．１ｇおよび安息香酸ナトリウム０．１５ｇを順次添加し、純水１００ｍｌに溶解する。引き続きクロスポビドン３．０ｇを攪拌器を使用してこうして得られた溶液に分散する。例６で得られた製剤６．０ｇを分散液に撹拌して入れる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース１５ｃｐｓ１．５ｇを添加し、均一な膨張が達成されるまで混合物を撹拌する。場合により香味剤を添加する。
【００７３】
例Ｄ
シクラメートナトリウム０．１ｇおよびソルビン酸０．２ｇを順次添加し、純水１００ｍｌに溶解する。引き続きクロスポビドン３．０ｇを攪拌器を使用してこうして得られた溶液に分散する。例２で得られた製剤４．０ｇを分散液に撹拌して入れる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース１５ｃｐｓ２．０ｇを添加し、均一な膨張が達成されるまで混合物を撹拌する。場合により香味剤を添加する。
【００７４】
例Ｅ
シクラメートナトリウム０．１ｇおよびソルビン酸０．１５ｇを順次添加し、純水１００ｍｌに溶解する。引き続き微細な結晶のセルロース２．０ｇを攪拌器を使用してこうして得られた溶液に分散する。例９で得られた製剤８．０ｇを分散液に撹拌して入れる。ポリビドン３０　２．０ｇを添加し、均一な膨張が達成されるまで混合物を撹拌する。場合により香味剤を添加する。
【国際公開パンフレット】
2004514735.tif 000002
2004514735.tif 000003
2004514735.tif 000004
2004514735.tif 000005
2004514735.tif 000006
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2004514735.tif 000008
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2004514735.tif 000010
2004514735.tif 000011
2004514735.tif 000012
2004514735.tif 000013
2004514735.tif 000014
2004514735.tif 000015
2004514735.tif 000016
2004514735.tif 000017
2004514735.tif 000018
2004514735.tif 000019
2004514735.tif 000020
2004514735.tif 000021
【国際調査報告】
2004514735.tif 000022
2004514735.tif 000023
2004514735.tif 000024