(57)【要約】本発明は、マガルドレート粉末の水性懸濁液を機械的に処理することによりマガルドレート再水和物を製造するための、新規方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マガルドレート粉末の水懸濁液を機械的に処理することにより、マガルドレート粉末から再水和したマガルドレート製品を製造する方法。
【請求項２】
１０〜４０％のマガルドレート粉末を有する水性懸濁液を使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
機械的処理を、好適なミル中で懸濁液を破砕することにより実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ミルがアニュラーギャップビーズミルであることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法で製造できることを特徴とする、水性マガルドレート懸濁液。
【請求項６】
以下の工程：
ａ）マガルドレート粉末の水性懸濁液を機械的に処理し、
ｂ）少なくとも１種の添加剤または好適な添加剤溶液と一緒に工程ａ）で得られた再水和マガルドレート製品を混合し、この際、添加剤が、フレーバー、凝集防止剤、増粘剤、防腐剤および甘味剤から選択される、
を含むことを特徴とする、医薬品として使用するための、マガルドレート含有液体懸濁液の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、製薬技術に関し、マガルドレート粉末の再水和のための新規方法を記載する。
【０００２】
マガルドレートは、長い間、制酸剤として使用されてきた（マガルドレートは水酸化アルミニウムマグネシウムをベースとする制酸剤の国際的な一般名である）。市販の制酸生成物はタブレットとしてまたは液体懸濁液として販売されている。タブレットは一般的にマガルドレート粉末およびマガルドレートゲルに由来する液体懸濁液から製造される。マガルドレート製品が液体懸濁液の形で販売される場合、遠方の液体懸濁液生産所へのマガルドレートゲルの運搬は困難かつ高価である。懸濁液は、タブレットを製造するのに使用される粉末からも製造できるが、この粉末を完全に再水和することは不可能であり、懸濁液はざらざらしてかなりの沈殿物を生じる。ＵＳ−Ａ−２９２３６６０に記載されるように、マガルドレートは一般的にマグネシウム塩溶液を強アルカリであるアルカリ金属アルミネート溶液へ添加することにより製造される。新たに沈澱した物質はゲルまたはコロイドの形をしている。この形を乾燥させて粉末を製造する場合、新たに沈澱したゲルを含むコロイド性状は崩壊する。粉末を水に注入しても、粉末を完全に水和物またはゲル形に戻すことはできない。この欠点を克服するために、ＤＥ２７４９７８９は、可溶性有機コロイドをマガルドレートゲルへ添加することを推奨している。その後、乾燥させることにより、再水和されたマガルドレート粉末が得られ、これは水との混合後に再度水和物へと変換される。
【０００３】
本発明の課題は、マガルドレート粉末を再水和するための単純な方法、特に助剤の添加を要しない方法を提供することである。意外にも、マガルドレート粉末の水性懸濁液を機械的に処理することにより、マガルドレート粉末からマガルドレートを水和形またはゲル形で取得できることが見出された。有機または無機コロイドの添加はこの場合不必要である。マガルドレート粉末の水性懸濁液を機械的に処理した後に得られる製造物は、沈澱挙動、粒度分布および流動挙動の点で、新たに沈澱したマガルドレートゲルと同等で市販の懸濁液へと更に加工するために有利な特性を有する。このようにして得られた製造物は、難なく、市販の液体懸濁液へと加工できる。従って、新たに沈澱したマガルドレートゲルを市販の液体懸濁液へさらに加工するための加工所へ輸送する際の労働および費用が省略できる。
【０００４】
本発明は、従って、マガルドレート粉末の水性懸濁液を機械的に処理することにより、マガルドレート粉末から再水和マガルドレート製造物を製造するための方法に関する。
【０００５】
本発明で使用するマガルドレート粉末の水性懸濁液は、マガルドレート粉末を１０〜４０％（ｗ／ｗ）、有利には１８〜２２％（ｗ／ｗ）含有する。このような懸濁液は例えば、マガルドレート粉末を攪拌しながら水へ添加することにより得られる。所望であれば、その後の市販製品に対して硫酸銀等の防腐剤を添加してもよい。本発明では、様々な質を示す（例えば最初に記載するようにして製造された）市販のマガルドレート粉末を使用してもよい。マガルドレート粉末の水性懸濁液は、本発明において、好適なミル中で、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘまたは超音波より機械的に処理される。本発明に適するミルは、特にアニュラーギャップビーズミルである。アニュラーギャップビーズミルは当業者に公知である。ローターの回転速度、破砕間隙（ｇｒｉｎｄｉｎｇ ｇａｐ）の幅、ビーズの大きさおよび破砕ビーズの直径、ならびに懸濁液の流速は、破砕結果に影響を及ぼし得る。
【０００６】
機械的処理後に得られる再水和されたマガルドレート製造物を、市販の液体懸濁液へ更に加工することができる。この目的のために、例えば他の添加剤、例えばフレーバー（例えばフレーバーを強化し芳香を付与するためのマルトール）、凝集抑制剤、増粘剤（例えばセルロース）、防腐剤（例えば硫酸銀およびクロロヘキシジングルコネート）および甘味剤（例えばナトリウムシクラメート）を添加してもよい。本発明で得られる再水和したマガルドレート製造物が貯蔵に安定であり、長い年月の後にも凝集や会合の起こらないことが明かとなった。
【０００７】
実施例
マガルドレート粉末から再水和製造物を製造する
以下の質を有するマガルドレート粉末を使用した：
マガルドレートＲ＝マガルドレート粉末（ＵＳＰ）、マイクロ化；
マガルドレートＬＤ＝マガルドレート粉末（ＵＳＰ）、破砕；
マガルドレートＨＤ＝マガルドレート粉末（ＵＳＰ）、破砕。
【０００８】
マガルドレートＬＤおよびＨＤは見かけ密度が異なる。マガルドレートＲ、ＬＤおよびＨＤは例えばＲｅｈｅｉｓ、Ｄｕｂｌｉｎ、Ｌｒｅｌａｎｄから入手できる。
【０００９】
分析法
１）本発明の再水和された製造物の粘度測定
全ての測定は、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社製のＡＲ１０００流動計で実施した。
【００１０】
流れ試験　５８５ｓ−１
試験時間　５分
試験温度　２０℃
５８５ｓ−１での評価
測定システム：プレート／コーン４ｃｍ　２゜
２）本発明の再水和製造物の粒度分布の測定
方法：ＳＹＭＴＡＴＨＥＣ　ＨＥＬＯＳ粒度分析
例１　マガルドレートＲ　約２０％ＭＳ１２
アニュラーギャップビーズミルＣｏＢａｌｌＭＳ１２ミル中での機械処理
モーター　３ＫＷ；破砕間隙（ｇｒｉｎｄｉｎｇ ｇａｐ）　６．５ｍｍ；篩い目（ｓｉｅｖｅ）　０．３ｍｍ、分離間隙（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｇａｐ）　０．０５ｍｍ
酸化ジルコニウムビーズ　０．８ｍｍ、ビーズ充填　６０％、
周速度：１３ｍ／ｓ
アンペア数：２Ａ
製造物温度　挿入時：２３℃；製造物温度　排出時：１９．５〜２２℃。
【００１１】
マガルドレート粉末８００ｇ（マガルドレートＲ）を脱塩水４２００ｇで分散させる。無水マガルドレートの濃度は約１４％（ｗ／ｗ）である。分散液はポンプによりミルへ移行され、破砕される。
【００１２】
種々の流速での粘度：
【００１３】
【表１】
2004513055.tif 000002
【００１４】
１０ｋｇの処理量での破砕前の粒度分布
【００１５】
【表２】
2004513055.tif 000003
【００１６】
例２
マガルドレートＨＤ約２０％ＭＳ１２
アニュラーギャップビーズミルＣｏＢａｌｌＭＳ１２ミル中での機械処理
モーター　３ＫＷ；破砕間隙　６．５ｍｍ；篩い目　０．３ｍｍ、分離間隙　０．０５ｍｍ
ケイ酸ジルコニウムビーズ　０．８ｍｍ〜１．０ｍｍ、ビーズ充填　６０％、
周速度：１３ｍ／ｓ
アンペア数：２Ａ
製造物温度　挿入時：２３℃；製造物温度　排出時：２５℃、
処理量：１２ｋｇ／ｈ。
【００１７】
マガルドレート粉末ＨＤ８９０ｇを脱塩水３１２０ｇで分散させる。無水マガルドレートの濃度は約１９％（ｗ／ｗ）である。分散液はポンプによりミルへ移行され、破砕される。
【００１８】
粘度：１５９ｍＰａ・ｓ、
破砕前の粒子：×５０＝１９．３２×９８＝８５．２５、
破砕後：　　　×５０＝３．４１×９８＝１６．４４。
【００１９】
例３
マガルドレートＬＤ約２０％ＭＳ１２
アニュラーギャップビーズミルＣｏＢａｌｌＭＳ１２ミル中での機械処理
モーター　３ＫＷ；破砕間隙　６．５ｍｍ；篩い目　０．３ｍｍ、分離間隙　０．０５ｍｍ
ケイ酸ジルコニウムビーズ　０．８ｍｍ〜１．０ｍｍ、ビーズ充填　６０％、
周速度：１３ｍ／ｓ
アンペア数：２Ａ
製造物温度　挿入時：２３℃；製造物温度　排出時：２５℃、
処理量：１２ｋｇ／ｈ。
【００２０】
マガルドレート粉末ＬＤ８９０ｇを脱塩水３１２０ｇで分散させる。無水マガルドレートの濃度は約１９％（ｗ／ｗ）である。分散液はポンプによりミルへ移行され、破砕される。
【００２１】
粘度：１９５ｍＰａ・ｓ、
破砕前の粒子：×５０＝１９．３２×９８＝８５．２５、
破砕後：　　　×５０＝２．９５×９８＝１７．２５。
【００２２】
例４
マガルドレートＲ約２０％ＭＳ３２
アニュラーギャップビーズミルＣｏＢａｌｌＭＳ３２ミル中での機械処理
モーター　３０ＫＷ；破砕間隙　７ｍｍ；篩い目　０．２ｍｍ、分離間隙　０．１ｍｍ
ケイ酸ジルコニウムビーズ　０．８ｍｍ〜１．０ｍｍ、
ビーズ充填７０％で処理量７８ｋｇ／ｈ、
ビーズ充填６０％で処理量１０５ｋｇ／ｈ、
周速度：１３ｍ／ｓ
アンペア数：２２Ａ
製造物温度　挿入時：２４．８℃；製造物温度　排出時：２０．８℃。
【００２３】
マガルドレート粉末Ｒ２３．９ｋｇを脱塩水７６．１ｋｇで分散させる。無水マガルドレートの濃度は約２０％（ｗ／ｗ）である。硫酸銀１．６５ｇを添加して粗製ゲルを防腐する。分散液はポンプによりミルへ移行され、破砕される。
【００２４】
粒度分布
【００２５】
【表３】
2004513055.tif 000004
【００２６】
処理量１０５ｋｇ／ｈ（ビーズ充填６０％／処理量１０５ｋｇ）で得られる製造物の粘度＝１１８ｍＰａ・ｓ。
【００２７】
例５
マガルドレートＲ／マガルドレートＬＤ２：１　約２０％ＭＳ３２
アニュラーギャップビーズミルＣｏＢａｌｌＭＳ３２ミル中での機械処理
モーター　２２ＫＷ；破砕間隙　７ｍｍ；篩い目　０．２ｍｍ、分離間隙　０．１ｍｍ
ケイ酸ジルコニウムビーズ　０．８ｍｍ〜１．０ｍｍ、
ビーズ充填６０％；処理量は表を参照のこと、
周速度：１２．６ｍ／ｓ
アンペア数：２５Ａ
製造物温度　挿入時：２１℃；製造物温度　排出時：２０℃。
【００２８】
マガルドレート粉末Ｒ２４ｋｇおよびマガルドレート粉末ＬＤ１２ｋｇを脱塩水１１４ｋｇで分散させる。無水マガルドレートの濃度は約２０％（ｗ／ｗ）である。硫酸銀２．１７５ｇを添加して粗製ゲルを防腐する。分散液はポンプ（ＮＬ　１５Ａ）によりミルへ移行され、破砕される。
【００２９】
【表４】
2004513055.tif 000005
【００３０】
例６
マガルドレートＲ／マガルドレートＬＤ　１：１　約２０％ＭＳ３２
アニュラーギャップビーズミルＣｏＢａｌｌＭＳ３２ミル中での機械処理
モーター　２２ＫＷ；破砕間隙　７ｍｍ；篩い目　０．２ｍｍ、分離間隙　０．１ｍｍ
ケイ酸ジルコニウムビーズ　０．８ｍｍ〜１．０ｍｍ、
ビーズ充填６０％；処理量２４０ｋｇ／ｈ、
周速度：１２．６ｍ／ｓ
アンペア数：２５Ａ
製造物温度　挿入時：２１℃；製造物温度　排出時：２２℃、
供給圧力：０ｂａｒ。
【００３１】
マガルドレート粉末Ｒ３６ｋｇおよびマガルドレート粉末ＬＤ３６ｋｇを脱塩水２２８ｋｇで分散させる。無水マガルドレートの濃度は約２０％（ｗ／ｗ）である。硫酸銀５．４６ｇを添加して粗製ゲルを防腐する。分散液はポンプ（ＮＬ　１５Ａ）によりミルへ移行され、破砕される。
【００３２】
【表５】
2004513055.tif 000006
【００３３】
粘度：８３ｍＰａ・ｓ。
【００３４】
例７
マガルドレートＲ／マガルドレートＬＤ１：１　約２０％ＭＳ５０
アニュラーギャップビーズミルＣｏＢａｌｌＭＳ５０ミル中での機械処理
モーター　４５ＫＷ；破砕間隙　７ｍｍ；篩い目　０．３ｍｍ、分離間隙　０．３ｍｍ
ビーズ：ガラス０．７５ｍｍ〜１．０ｍｍ、
ビーズ充填：表参照、処理量：表参照
周速度：１２．８ｍ／ｓ
アンペア数：平均３０Ａ
製造物温度　挿入時：約２１℃；製造物温度　排出時：平均２０℃。
【００３５】
マガルドレート粉末Ｒ７０ｋｇおよびマガルドレート粉末ＬＤ７０ｋｇを脱塩水４６０ｋｇで分散させる。分散液はポンプ（ＮＬ３０Ａ）によりミルへ移行され、破砕される。無水マガルドレートの濃度は約２０％（ｗ／Ｗ）である。
【００３６】
【表６】
2004513055.tif 000007
【００３７】
例８
マガルドレートＲ　約３０％ＭＳ３２
アニュラーギャップビーズミルＣｏＢａｌｌＭＳ３２ミル中での機械処理
モーター　２２ＫＷ；破砕間隙　７ｍｍ；篩い目　０．２ｍｍ、分離間隙　０．１ｍｍ
ケイ酸ジルコニウムビーズ　０．８ｍｍ〜１．０ｍｍ、
ビーズ充填６０％；処理量は表を参照のこと、
周速度：１２．６ｍ／ｓ
アンペア数：２５Ａ
製造物温度　挿入時：２１℃；製造物温度　排出時：２５℃。
【００３８】
マガルドレート粉末Ｒ５４．４ｋｇを脱塩水１００ｋｇで分散させる。無水マガルドレートの濃度は約３０％である。硫酸銀４．１９ｇを添加して粗製ゲルを防腐する。分散液はポンプ（ＮＬ１５Ａ）によりミルへ移行され、破砕される。
【００３９】
【表７】
2004513055.tif 000008
【００４０】
例９
マガルドレートＲ／マガルドレートＬＤ２：１約３０％ＭＳ３２
アニュラーギャップビーズミルＣｏＢａｌｌＭＳ３２ミル中での機械処理
モーター　２２ＫＷ；破砕間隙　７ｍｍ；篩い目　０．２ｍｍ、分離間隙　０．１ｍｍ
ケイ酸ジルコニウムビーズ　０．８ｍｍ〜１．０ｍｍ、
ビーズ充填６０％；処理量は表を参照のこと、
周速度：１２．６ｍ／ｓ
アンペア数：２５Ａ
製造物温度　挿入時：２１℃；製造物温度　排出時：２４℃。
【００４１】
マガルドレート粉末Ｒ３３ｋｇおよびマガルドレート粉末ＬＤ１６ｋｇを脱塩水９０ｋｇで分散させる。無水マガルドレートの濃度は約３０％（ｗ／ｗ）である。硫酸銀３．７６６ｇを添加して粗製ゲルを防腐する。分散液はポンプ（ＮＬ１５Ａ）によりミルへ移行され、破砕される。
【００４２】
【表８】
2004513055.tif 000009
【国際公開パンフレット】
2004513055.tif 000010
2004513055.tif 000011
2004513055.tif 000012
2004513055.tif 000013
2004513055.tif 000014
2004513055.tif 000015
2004513055.tif 000016
2004513055.tif 000017
2004513055.tif 000018
2004513055.tif 000019
2004513055.tif 000020
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004513055.tif 000021
【国際調査報告】
2004513055.tif 000022
2004513055.tif 000023
2004513055.tif 000024
2004513055.tif 000025