(57)【要約】４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；２−｛７−［３−（４−シアノ−アニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；または２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、およびこれらの製剤的に許容される塩の実質的に結晶性の諸形が提供され、該化合物は、心不整脈の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化合物の１つの製剤的に許容される塩：
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；または
２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［但し、該塩は、４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル、ベンゼンスルホン酸塩ではない］。
【請求項２】
実質的に結晶形の、
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；または
２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
またはこれら化合物のいずれかの製剤的に許容される塩。
【請求項３】
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
約１２１℃および１２６℃の外挿開始温度を伴う吸熱を示す、窒素流下のピンホールを有する密閉カップ中での１０℃／分の加熱速度での示差走査熱量測定曲線；および／または１１．０、７．８、７．０、５．７、５．４、５．１、４．９４、４．７１、４．６２、４．５４、４．４４、４．３４、４．２０、３．９２、３．６５、３．５１、３．４１、３．３４および２．８９Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表１および／または図１に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
約１２５℃の外挿開始温度を伴う吸熱を示す、窒素流下のピンホールを有する密閉カップ中での１０℃／分の加熱速度での示差走査熱量測定曲線；および／または１０．９、８．３、７．８、６．９、６．７、５．６（５．６４）、５．６（５．５６）、５．５、５．４、５．１、５．０、４．８４、４．７８、４．７０、４．４９、４．４５、４．３６、４．１５、４．１０、４．０３、３．９７、３．９０、３．８０、３．７３、３．４７、３．３１、２．９５、２．８９、２．８５および２．８０Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表２および／または図２に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
約１２２℃の外挿開始温度を伴う吸熱を示す、窒素流下のピンホールを有する密閉カップ中での１０℃／分の加熱速度での示差走査熱量測定曲線；および／または１０．４、９．６、５．７、５．３、５．２、４．８３、４．７１、４．５５、３．８３、３．５８、３．５０、３．２９、３．２２および３．１９Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表３および／または図３に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル、ベンゼンスルホン酸塩である、請求項２に記載の塩。
【請求項８】
１８．７、９．４、６．３、４．６９、４．４８、３．７６、３．３５、３．１３、２．６８、２．３５および１．８８Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表４および／または図４に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項７に記載の塩。
【請求項９】
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル、トルエンスルホン酸塩である、請求項１または請求項２に記載の塩。
【請求項１０】
約１４５℃の外挿開始温度を伴う吸熱を示す、窒素流下のピンホールを有する密閉カップ中での１０℃／分の加熱速度での示差走査熱量測定曲線；および／または１９．９、１０．０、６．０、４．９９、４．８６、４．３８、４．３６、４．１９、３．９９および３．３３Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表５（ａ）および／または図５（ａ）に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項９に記載の塩。
【請求項１１】
約１５３℃の外挿開始温度を伴う吸熱を示す、窒素流下のピンホールを有する密閉カップ中での１０℃／分の加熱速度での示差走査熱量測定曲線；および／または１８．６、９．３、６．２、４．６６、４．４９、３．７３および３．１１Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表５（ｂ）および／または図５（ｂ）に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項９に記載の塩。
【請求項１２】
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル、ヒドロキシナフト酸塩である、請求項１または請求項２に記載の塩。
【請求項１３】
１７．６、１２．４、８．８、５．７、５．６、５．１、４．９５、４．８８、４．４７、４．１６、４．０８、３．８４、３．８０、３．３３および３．０３Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表６および／または図６に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１２に記載の塩。
【請求項１４】
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル、ナフタレンスルホン酸塩である、請求項１または請求項２に記載の塩。
【請求項１５】
１６．１、８．１、７．１、６．３、６．０、５．４（５．３９）、４．９６、４．８８、４．６８、４．４９、４．３４、４．１０、４．０４、３．９４、３．４４、３．４０、３．２３、３．２０および３．１５Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表７および／または図７に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１４に記載の塩。
【請求項１６】
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル、メシチレンスルホン酸塩である、請求項１または請求項２に記載の塩。
【請求項１７】
１８．８、９．５、６．３（６．３３）、６．３（６．２６）、４．７５、４．５０、４．４６、３．９２、３．８０および３．１７Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表８および／または図８に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１６に記載の塩。
【請求項１８】
２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
約１００℃と１０２℃の間の外挿開始温度を伴う吸熱を示す、窒素流下のピンホールを有する密閉カップ中での１０℃／分の加熱速度での示差走査熱量測定曲線；および／または２２．３、１１．２、８．４、７．１、６．４、５．８、５．５、５．２、４．９１、４．８１、４．６２、４．５２、４．３２、４．２２、４．１２、４．０６、３．９１、３．８１、３．５０、３．３４および３．１５Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表９および／または図９に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、メタンスルホン酸塩である、請求項１または請求項２に記載の塩。
【請求項２１】
約１６７℃の外挿開始温度を伴う吸熱を示す、窒素流下のピンホールを有する密閉カップ中での１０℃／分の加熱速度での示差走査熱量測定曲線；および／または１２．７、９．４、７．３、７．１、６．６、６．０、５．４、５．１、４．９２、４．８３、４．２７、４．１４、４．０５、３．９９、３．８７、３．７３、３．６５、３．４２、３．３７および３．００Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表１０および／または図１０に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２０に記載の塩。
【請求項２２】
２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、馬尿酸塩である、請求項１または請求項２に記載の塩。
【請求項２３】
１６．４、６．９、６．２、６．１、５．５、５．２、５．１、４．９３、４．６１、４．５０、４．２８、４．２０、４．１１および３．６８Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表１１および／または図１１に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２２に記載の塩。
【請求項２４】
２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２５】
約９７℃の外挿開始温度を伴う吸熱を示す、窒素流下のピンホールを有する密閉カップ中での１０℃／分の加熱速度での示差走査熱量測定曲線；および／または１９．４、１０．０、９．１、８．１、６．５、５．５、５．２、５．１、４．９９、４．９０、４．４６、４．３２、４．０６、４．００、３．８５および３．８０Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表１２および／または図１２に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、メタンスルホン酸塩である、請求項１または請求項２に記載の塩。
【請求項２７】
約１４５℃および１７０℃の外挿開始温度を伴う吸熱を示す、窒素流下のピンホールを有する密閉カップ中での１０℃／分の加熱速度での示差走査熱量測定曲線；および／または１３．３、１２．３、９．６、７．５、６．９、６．７、５．５、５．１、５．０、４．８９、４．８１、４．３４、４．２３、４．２０、４．０８、３．８９、３．８５および３．８０Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表１３および／または図１３に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６に記載の塩。
【請求項２８】
２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、トルエンスルホン酸塩である、請求項１または請求項２に記載の塩。
【請求項２９】
約１３８℃の外挿開始温度を伴う吸熱を示す、窒素流下のピンホールを有する密閉カップ中での１０℃／分の加熱速度での示差走査熱量測定曲線；および／または１３．２、７．１、５．２、５．０、４．６７、４．２８、４．２４、４．１９、４．０８、３．３６および３．１２Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表１４および／または図１４に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］酢酸塩である、請求項１または請求項２に記載の塩。
【請求項３１】
２０．４、１５．３、１１．５、９．４、７．７、７．２、５．９、５．７、５．４、５．３、５．２、４．６０、４．５４、４．１３、３．８５、３．７９、３．６４、３．６１、３．４０および２．９４Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表１５および／または図１５に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３０に記載の塩。
【請求項３２】
２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ヘミコハク酸塩である、請求項１または請求項２に記載の塩。
【請求項３３】
１８．０、８．３、８．０、７．５、７．３、６．８、６．１、５．８、５．４、４．８９、４．７９、４．６８、４．５９、４．５４、４．４３、４．３５、４．１８、４．０４、３．９９、３．８３、３．６７、３．５８、３．０７および２．４７Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表１６および／または図１６に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３２に記載の塩。
【請求項３４】
２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）酢酸塩である、請求項１または請求項２に記載の塩。
【請求項３５】
１６．６、１３．８、１０．９、６．３、６．２、５．５、５．３、５．１、５．０、４．６０、４．３３、４．３０、４．２２、３．８５、３．７０、３．５０、３．３０、３．１６、３．０６および２．９９Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表１７および／または図１７に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３４に記載の塩。
【請求項３６】
２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、［（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］酢酸塩である、請求項１または請求項２に記載の塩。
【請求項３７】
１６．８、６．２、５．８、５．６、５．２、５．１、４．９０、４．７６、４．６６、４．５３、４．３７、４．３１、４．２３、４．０８、３．５１、３．２５および３．１２Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表１８および／または図１８に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３６に記載の塩。
【請求項３８】
２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，３，３−テトラメチル−１，４−ジブタン酸塩である、請求項１または請求項２に記載の塩。
【請求項３９】
１４．２、１０．３、７．１、６．４、６．０、５．６、５．４、５．１、４．８４、４．７７、４．７３、４．６６、４．５０、４．２２、３．７８、３．６２、３．４９、３．３５および３．０９Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表１９および／または図１９に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３８に記載の塩。
【請求項４０】
２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１，２−シクロペンタンジカルボン酸塩である、請求項１または請求項２に記載の塩。
【請求項４１】
１２．９、１１．１、１０．７、９．０、７．７、７．０、６．５、６．３、６．１、６．０、５．６、５．４、５．３、５．２、４．７３、４．６８、４．３１、４．２６、４．０２、３．８６、３．６１、３．５０、３．２４および２．９０Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表２０および／または図２０に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項４０に記載の塩。
【請求項４２】
２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｏ，Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸塩である、請求項１または請求項２に記載の塩。
【請求項４３】
１５．１、１３．５、７．１、６．６、５．３、５．２、４．７９、４．５０、４．３８、４．２５、３．４９および２．９２Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表２１および／または図２１に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項４２に記載の塩。
【請求項４４】
２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｏ，Ｏ'−ジ−パラトルオイル酒石酸塩である、請求項１または請求項２に記載の塩。
【請求項４５】
１５．８、６．８、５．７、５．６、５．３（５．２５）、４．８４、４．８０、４．７５、４．３９、４．３７および３．９８Åのｄ値のピークを特徴とし、および／または表２２および／または図２２に本質的に記載されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項４４に記載の塩。
【請求項４６】
請求項１、２、７〜１７、２０〜２３、または２６〜４５のいずれか１項に記載の塩の製造法であって、請求項１に記載の適切なフリー塩基化合物への酸、または塩基（適宜）の付加を含む、前記方法。
【請求項４７】
適切なフリー塩基化合物への酸の付加を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物の製造法であって、請求項１に記載の適切なフリー塩基化合物、またはその適切な製剤的に許容される塩を結晶化させることを含む、前記方法。
【請求項４９】
化合物または塩を溶媒から結晶化させることを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
溶媒が、アセテート、低級アルキルアルコール、脂肪族および芳香族炭化水素、ジアルキルエーテル、ジアルキルケトン、アセトニトリル、塩素化アルカン、水性溶媒、またはこれらの混合物の群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
溶媒が、酢酸Ｃ1-6アルキル、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1-6アルキルアルコール、Ｃ6-12脂肪族炭化水素、Ｃ6-10芳香族炭化水素、ジＣ1-6アルキルエーテル、ジＣ1-6アルキルケトン、塩素化メタン若しくはエタン、アセトニトリル、水、またはこれらの混合物の群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ヘプタン、ジエチルエーテル、アセトン、ジクロロメタン、水、またはこれらの混合物の群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
請求項１、２、７〜１７、２０〜２３、または２６〜４５のいずれか１項に記載の塩の製造法であって、請求項４６または請求項４７に記載の付加と、それに続く、請求項４８〜５２のいずれか１項に記載の結晶化を含む、前記方法。
【請求項５４】
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル；２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；または２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
またはこれら化合物のいずれかの製剤的に許容される塩の結晶形の製造法であって、関連の化合物若しくは塩を、Ｃ3-7アルキルアルコールおよびジＣ3-5アルキルエーテルの組み合わせ物を含んでなる溶媒系から結晶化させることを含む、前記方法。
【請求項５５】
エーテルが、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはジ−ｎ−ブチルエーテルである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
アルコールが、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、４−メチル−２−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノールまたはペンタン−１−オールである、請求項５４または請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
溶媒組み合わせ物が、ｎ−プロパノールおよびジ−ｎ−プロピルエーテル；イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテル；ｎ−ブタノールおよびジ−ｎ−ブチルエーテル；４−メチル−２−ペンタノールおよびジ−ｎ−ブチルエーテル；イソプロパノールおよびジ−ｎ−ブチルエーテル；４−メチル−２−ペンタノールおよびジイソプロピルエーテル；またはペンタン−１−オールおよびジイソプロピルエーテルである、請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
溶媒組み合わせ物が、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
化合物が、溶媒組み合わせ物において５０〜１００℃の範囲の温度まで加熱される、請求項５４〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
結晶化させる化合物が、２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルまたはその製剤的に許容される塩である、請求項５４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
化合物が、２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
請求項４６〜６１のいずれか１項に記載の方法により入手可能な化合物。
【請求項６３】
医薬品として使用される請求項１〜４５または６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
請求項１〜４５または６２のいずれか１項に記載の化合物を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む、医薬製剤。
【請求項６５】
不整脈の予防若しくは治療において使用される請求項１〜４５または６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
請求項１〜４５または６２のいずれか１項に記載の組成物の、不整脈の予防若しくは治療において使用される医薬品製造用の有効成分としての使用。
【請求項６７】
不整脈が心房性若しくは心室性不整脈である、請求項６６に記載の使用。
【請求項６８】
不整脈が心房細動である、請求項６６に記載の使用。
【請求項６９】
不整脈が心房粗動である、請求項６６に記載の使用。
【請求項７０】
不整脈の予防若しくは治療の方法であって、請求項１〜４５または６２のいずれか１項に１項に記載の化合物の、そのような状態に罹患しているか、またはそれに罹患しやすい人への投与を含む、前記方法
【請求項７１】
不整脈が心房性若しくは心室性不整脈である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
不整脈が心房細動である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
不整脈が心房粗動である、請求項７０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ある種の抗不整脈薬の新規固体形、それらを含有する医薬組成物、およびそれらを入手する方法に関する。
【０００２】
発明の背景
医薬組成物の製剤においては、医薬物質が、簡便に取り扱って処理することが可能である形にあることが重要である。このことは、産業上可能な製造法を得るという視点からだけでなく、それに続くその活性化合物を含んでなる医薬製剤の製造という視点からも重要である。
【０００３】
さらに、医薬組成物の製造においては、薬物の信頼し得る、再現性のある、そして一定した血漿濃度プロフィールが患者への投与後にもたらされることが重要である。
有効成分の化学的安定性、固体安定性、および「保管寿命」も非常に重要な要因である。医薬物質とそれを含有する組成物は、好ましくは、該有効成分の物理化学特性（例、その化学組成、密度、吸湿性および溶解性）において有意な変化を示すことなく、かなりの時間の期間にわたり有効に保存されることが可能であるべきである。
【０００４】
さらに、薬物を可能な限り化学的に純粋である形で提供することが可能であることも重要である。
この点で、非結晶性の材料は重大な問題を提起する場合がある。例えば、そのような材料は、取り扱うことや製剤化することが通常困難で、信頼し得ない溶解性をもたらし、不安定で化学的に純粋でないことがしばしば判明する。
【０００５】
当業者は、薬物を安定な結晶形で容易に入手することが可能であれば、上記の問題が解決される場合があることを理解されよう。
従って、修飾放出組成物のような、産業上可能で、製剤的に許容される医薬組成物の製造においては、可能であればいつでも、実質的に結晶性で安定な形の薬物を提供することが重要である。
【０００６】
しかしながら、この目標が必ずしも達成可能ではないことに注目すべきである。実際、典型的には、化合物の結晶化挙動がどうなるかを分子構造だけから予測することは可能でない。このことは、通常、経験的にしか決定し得ない。
【０００７】
先行技術
国際特許出願ＷＯ０１／２８９９２号はいくつかのオキサビスピジン化合物を開示し、それには：
（ａ）４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル：
【０００８】
【化１】
2004525970.tif 000002
【０００９】
該化合物を、以下、化合物Ａと呼ぶ。化合物Ａは、特に、フリー塩基の形とベンゼンスルホン酸塩の形の両方でＷＯ０１／２８９９２号に開示されている；
（ｂ）フリー塩基形の２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【００１０】
【化２】
2004525970.tif 000003
【００１１】
該化合物を、以下、化合物Ｂと呼ぶ；
（ｃ）フリー塩基形の２−｛７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【００１２】
【化３】
2004525970.tif 000004
【００１３】
該化合物を、以下、化合物Ｃと呼ぶ；および
（ｄ）フリー塩基形の２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【００１４】
【化４】
2004525970.tif 000005
【００１５】
該化合物を、以下、化合物Ｄと呼ぶ
が含まれる。
国際特許出願ＷＯ０１／２８９９２号の諸化合物は、心不整脈の治療に有用なものとして示される。
【００１６】
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤの合成法は、ＷＯ０１／２８９９２号の実施例３、７、８、および９に（それぞれ）記載されている
化合物Ｂ、Ｃ、およびＤの特定の製剤的に許容される塩はＷＯ０１／２８９９２号に開示されていない。さらに、化合物Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ、または製造可能であるその塩のいずれかの異なる結晶形に関する情報も提供されていない。
【００１７】
発明の開示
本発明の第一の側面によれば、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、または化合物Ｄの製剤的に許容される塩が提供されるが、但し、該塩は、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩ではない。
【００１８】
本発明の第二の側面によれば、実質的に結晶形の、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、または化合物Ｄ、またはこれら化合物のいずれかの製剤的に許容される塩が提供される。
本発明の第一および第二の側面による化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤとそれらの塩を、以下、「本発明の化合物」と呼ぶ。
【００１９】
我々は、本発明の化合物を８０％より高い結晶性である形で生成することが可能であることを見出しているが、「実質的に結晶性である」には、２０％より高い結晶性、好ましくは３０％より高い結晶性、そしてより好ましくは４０％より高い結晶性が含まれる。結晶性の程度（％）は、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）を使用して当業者により決定することが可能である。固体用ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ、ラマン分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および微量熱量測定のような他の技術を使用してもよい。
【００２０】
本発明の化合物が化合物Ａのパラトルエンスルホン酸塩である場合、それは実質的に結晶性の形で提供されることが好ましい。
本発明の化合物が化合物Ａ、ベンゼンスルホン酸塩の結晶形として提供される場合、該結晶形は、実施例４（および／または請求項８）において以下に特に記載される形ではないことが好ましい。
【００２１】
本発明の化合物が化合物Ａ（フリー塩基）の結晶形として提供される場合、該結晶形は、実施例１（および／または請求項４）、実施例２（および／または請求項５）、または実施例３（および／または請求項６）のいずれか１つにおいて以下に特に記載される形ではないことが好ましい。
【００２２】
本発明の化合物が化合物Ａの結晶形として提供される場合、該化合物は、フリー塩基として提供されないか、または、塩の形で提供される場合は、ベンゼンスルホン酸塩として提供されないことが好ましい。
【００２３】
本発明の化合物が化合物Ｃ（フリー塩基）の結晶形として提供される場合、該結晶形は、実施例１２（および／または請求項２５）において以下に特に記載される形ではないことが好ましい。
【００２４】
本発明の化合物が化合物Ｃの結晶形として提供される場合、該化合物はフリー塩基として提供されないことが好ましい。
本発明の化合物が化合物Ｃ（フリー塩基）の結晶形として提供される場合、該結晶形は、実施例１２（および／または請求項２５）において以下に特に記載される形ではないことが好ましい。
【００２５】
本発明の化合物が化合物Ｄ（フリー塩基）の結晶形として提供される場合、該結晶形は、実施例９（および／または請求項１９）において以下に特に記載される形ではないことが好ましい。
【００２６】
本発明の化合物が化合物Ｄの結晶形として提供される場合、該化合物はフリー塩基として提供されないことが好ましい。
本発明の化合物が化合物Ｂの結晶形として提供される場合、該化合物はフリー塩基として提供されないことが好ましい。
【００２７】
本発明の化合物は、溶媒和物、水和物、または混合溶媒和物／水和物の形であってもよい。溶媒和物は、低級アルキル（例、Ｃ1-4アルキル）アルコール（例、メタノール、エタノール、またはイソプロパノール）、ケトン（アセトンのような）、エステル（酢酸エチルのような）、またはこれらの混合物のような１つ以上の有機溶媒のものであってよい。
【００２８】
本発明の化合物は、ＷＯ０１／２８９９２号に開示される化合物／塩に比較して改善された安定性を有する場合がある。
本明細書において定義される用語「安定性」には、化学的安定性と固体安定性が含まれる。
【００２９】
「化学的安定性」には、本発明の化合物を、単離形で、またはそれが製剤的に許容される担体、希釈剤、またはアジュバントとの混合において提供される製剤の形態で（例えば、錠剤、カプセル剤、等の経口剤形において）、通常保存条件下で、わずかな程度の化学的劣化若しくは分解を伴って保存することが可能であり得ることが含まれる。
【００３０】
「固体安定性」には、本発明の化合物を、単離固体形態で、またはそれが製剤的に許容される担体、希釈剤、またはアジュバントとの混合において提供される固形製剤の形態で（例えば、錠剤、カプセル剤、等の経口剤形において）、通常保存条件下で、わすかな固体変換（例、結晶化、再結晶化、固相転移、水和、脱水、溶媒和、または脱溶媒）を伴って保存することが可能であり得ることが含まれる。
【００３１】
「通常保存条件」の例には、−８０℃と＋５０℃の間の温度（好ましくは、０℃と４０℃の間の温度、そしてより好ましくは、１５〜３０℃のような室温）、０．１バールと２バールの間の気圧（好ましくは、大気圧）、５％と９５％の間（好ましくは１０〜７５％）の相対湿度、および／または４６０ルクスのＵＶ／可視光線への曝露、長期間（即ち、６ヶ月以上）、が含まれる。そのような条件下で、本発明の化合物は、１５％未満、より好ましくは１０％未満、そして特別には５％未満、（適宜）、化学的に劣化／分解しているか、または固体変換していることが判明する場合がある。当業者は、温度、気圧、および相対湿度についての上記の上限および下限が通常保存条件の極値を表すこと、そしてこれら極値のある組み合わせ（例、５０℃の温度と０．１バールの気圧）は通常保存の間には経験しないものであることを理解されよう。
【００３２】
化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの好ましい塩には、塩基付加塩、または好ましくは、酸付加塩が含まれ、該塩は、単離（結晶化を含む場合がある）に先立つ適切な量の適切な酸若しくは塩基の付加により生じさせてよい。例えば、実質的に結晶形である本発明の化合物の場合、結晶化がもたらされる前に、結晶化混合物へ酸または塩基を加えてよい。
【００３３】
好ましい付加塩には、無機酸の付加塩と、特に有機酸の付加塩、好ましくは、馬尿酸、ナフト酸およびヒドロキシ置換ナフト酸（例、１−ヒドロキシ−２−ナフト酸）、アスパラギン酸、マレイン酸、コハク酸およびマロン酸、酢酸、フマル酸、安息香酸、テレフタル酸、パモ酸、およびヒドロキシ安息香酸のようなカルボン酸の塩；サリチル酸、グリコール酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、並びに酒石酸とＯ、Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸（例、Ｏ，Ｏ'−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸またはＯ，Ｏ'−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸）およびＯ，Ｏ'−ジ−パラトルオイル酒石酸（例、Ｏ，Ｏ'−ジ−パラトルオイル−Ｄ−酒石酸またはＯ，Ｏ'−ジ−パラトルオイル−Ｌ−酒石酸）のようなその誘導体といったヒドロキシ酸の塩；２，２，３，３，−テトラメチル−１，４−ジブタン酸および１，２−シクロペンタンジカルボン酸のような他の二酸の塩；および、アルキル、アリールおよびアルキルアリールスルホン酸、例えばＣ1-8アルキルおよびＣ6-10アリールおよびＣ1-4アルキルＣ6-10アリールスルホン酸（該アリールおよびアルキルアリールスルホン酸は、アリール部分で、例えば１つ以上のメチル、メトキシ、ヒドロキシまたはハロ基で置換してよい）の塩（ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ヒドロキシ置換ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸の塩が含まれる）が含まれる。
【００３４】
言及され得る酸付加塩、特に化合物Ｄの酸付加塩には、酸が馬尿酸の誘導体、例えば、式Ｉ：
【００３５】
【化５】
2004525970.tif 000006
【００３６】
［式中：
Ａｒ1は、フェニルまたはナフチルを表し、そのいずれも、ハロ（例、クロロ）、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基により場合により置換され；そして
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-3アルキルを表す］の酸であるものが含まれる。
【００３７】
当業者には、Ａｒ1がフェニルを表し、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3がいずれもＨを表すならば、式Ｉの酸が馬尿酸となることが理解されよう。
好ましいＡｒ1基にはフェニルが含まれ、該フェニル基は、フェニル（例えば、Ｃ（Ｏ）基の付加点に対して４位において）、クロロ（例えば、Ｃ（Ｏ）基に対して３および／または４位において）、ニトロ（例えば、Ｃ（Ｏ）基に対して４位において）、および／またはメチルのようなＣ1-4アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）基に対して２および／または４位において）；およびナフチルにより場合により置換される。Ａｒ1のより好ましい意義には、フェニル、４−フェニルフェニル（ビフェニル）、３，４−ジクロロフェニル、２−ナフチル、４−ニトロフェニル、および２，４，６−トリメチルフェニルが含まれる。
【００３８】
好ましいＲ1およびＲ2基には、Ｈとメチルが含まれる。Ｒ1とＲ2は、両方ともＨを表すか、または両方ともメチルを表すかのいずれかであることが好ましい。
好ましいＲ3基にはＨが含まれる。
【００３９】
Ｒ1とＲ2が両方ともメチルを表す場合、Ａｒ1はフェニルを表すことが好ましい。Ｒ1とＲ2が両方ともＨを表す場合、Ａｒ1は、４−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、または、特に、３，４−ジクロロフェニル、２−ナフチル、または４−フェニルフェニル（ビフェニル）を表すことが好ましい。
【００４０】
式Ｉの酸は、市販されている（例えば、馬尿酸、４−ニトロ馬尿酸、および２、３、または４−メチル馬尿酸）か、または標準技術に従って製造してよい。
例えば、式Ｉの酸は、模範的なショッテン−バウマン（Schotten-Baumann）法（例えば、J. Med. Chem., 1989, 32, 1033 を参照のこと）に従って、式ＩＩ：
【００４１】
【化６】
2004525970.tif 000007
【００４２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、上記に定義される通りである］の化合物の、式ＩＩＩ：
Ａｒ1Ｃ（Ｏ）Ｃｌ      ＩＩＩ
［式中、Ａｒ1は、上記に定義される通りである］の酸クロリドとの、例えば塩基（例、ＮａＯＨ水溶液）の存在下での反応により製造してよい。酸、例えば濃塩酸での中和により式Ｉの酸を沈殿させてよく、必要ならば、様々な溶媒、例えば、イソプロピルアルコール、メタノール、アセトン、および水、またはこれら溶媒の混合物からそれを再結晶させてもよい。
【００４３】
他のやり方では、式ＩＩの化合物のエステル（例、低級アルキルエステル）誘導体を、場合により塩（例えば、塩酸塩）の形で、式ＩＩＩの酸クロリドと、塩基（例、トリエチルアミン）の存在下、好適な溶媒（例、ジクロロメタン）において反応させ、式ＩＶ：
【００４４】
【化７】
2004525970.tif 000008
【００４５】
［式中、Ｒ4は、低級アルキル（Ｃ1-6アルキルのような）または低級アルキルフェニル（例、Ｃ1-3アルキルフェニル）を表し、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、上記に定義される通りである］のエステルアミドを得ることが可能である（例えば、J. Heterocyclic Chem. 1973, 10, 935、Tetrahedron 1989, 45, 1691、および J. Org. Chem., 1999, 64, 8929 を参照のこと）。式ＩＶのエステルアミドは、室温で固体であり得るので、その形成の後で、適宜結晶化により精製してもよい。次いで、式ＩＶの化合物は、標準的な加水分解（例えば、水酸化ナトリウム水溶液の後で、酸、例えば塩酸を加えること）により式Ｉの化合物へ変換し、生成物を沈殿させることが可能である。次いで、必要ならば、再結晶化を行ってもよい。
【００４６】
Ｒ3がＣ1-3アルキルを表す式Ｉ、ＩＩ、およびＩＶの化合物は、Ｒ3がＨを表す式Ｉ、ＩＩ、またはＩＶの対応化合物の標準的なアルキル化により合成可能である。
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物（およびエステル誘導体）は、市販されているか、定常技術により容易に合成可能である。
【００４７】
本発明のさらなる側面によれば、本発明の化合物の製造法が提供され、該方法は：
（ａ）化合物Ａ、Ｂ、ＣまたはＤへ適切な量の酸若しくは塩基を加えて酸若しくは塩基付加塩を生じさせること；および／または
（ｂ）化合物Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ、または化合物Ａ、Ｂ、ＣまたはＤの塩を結晶化させることを含む。
【００４８】
化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤとその製剤的に許容される塩は、溶媒系の存在があってもなくても結晶化させることが可能である（例えば、結晶化は、超臨界条件下の融解物に由来する場合があるか、または昇華によっても達成可能である）。しかしながら、我々は、結晶化が適切な溶媒系からであることが好ましいと考える。
【００４９】
化合物Ａ、Ｂ、ＣまたはＤの結晶性酸若しくは塩基付加塩は、結晶化がもたらされる前に、結晶化混合物（例、化合物Ａ、Ｂ、ＣまたはＤをフリー塩基として含む溶媒系）へ適切な量の適切な酸若しくは塩基を加えることによって提供してよい。例えば、有機酸を（場合により適切な極性溶媒（例、メタノールまたはエタノールのような低級アルキルアルコール）または、酢酸エチルのようなアセテートを含んでなる溶液の形で）、化合物Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ（場合により、そのフリー塩基が適切な結晶化溶媒中にある、溶液の形で）へ加えてよい。（当業者は、この文脈において、用語「フリー塩基」が化合物Ａ、Ｂ、ＣまたはＤの「フリー形」（即ち、酸若しくは塩基付加塩の形ではない形）を意味すると理解されよう。）
【００５０】
当業者は、適切な材料を上記のような適切な溶媒に溶かし、それらの溶媒を少なくとも一部除去してから、生じた混合物を再溶解した後で、本明細書に記載のように結晶化を実施することによって、化合物Ａ、Ｂ、ＣまたはＤと酸または塩基をこのやり方で組み合わせることが可能であることを理解されよう。
【００５１】
本発明の化合物が酸付加塩の形であるとき、酸のフリー塩基に対する適切な化学量論比は、０．４５：１．２５〜１．２５：１のように、０．２５：１．５〜１．５：１の範囲であり、０．５０：１〜１：１が含まれる。
【００５２】
溶媒系は不均一でも均一でもよいので、酢酸アルキル（例、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および酢酸ブチルのような直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1-6アルキルアセテート）；ヘキサン−１−オール、３−メチルブタン−１−オール、ペンタン−１−オール、ペンタン−２−オール、４−メチル−２−ペンタノールおよび２−メチル−１−プロパノールのような低級（例、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1-6）アルキルアルコール、またはメタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノールおよびブタノール（例、ｎ−ブタノール）のようなＣ1-4アルキルアルコール；脂肪族（例、Ｃ7-12のような、Ｃ6-12脂肪族）炭化水素（例、イソヘキサン、イソオクタンおよびｎ−ヘプタン）と芳香族炭化水素（例、トルエン）；塩素化アルカン（例、クロロホルムおよびジクロロメタン）；ジアルキルケトン（例、アセトン、メチルイソブチルケトン）、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）；および／または水のような水性溶媒のような、１つ以上の有機溶媒を含んでよい。
【００５３】
異なる結晶形は、所定の溶媒において、所定の温度でも異なる溶解性を有する場合がある。この点で、上記の溶媒は、「反溶媒（antisolvents）」（即ち、本発明の化合物がほとんど溶けない溶媒）として利用され、従って、結晶化方法の役に立つ場合がある。このように、反溶媒には、上記に列挙される炭化水素およびジアルキルエーテルが含まれる。
【００５４】
このように、好適な溶媒には、酢酸アルキル（酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルのような）、低級アルキルアルコール（メタノール、エタノールおよびイソプロパノールのような）、塩素化メタン（ジクロロメタンのような）、アルカン（ｎ−ヘプタンのような）、エーテル（ジエチルエーテルのような）、ケトン（アセトンのような）、水、等が含まれる。
【００５５】
本発明の化合物の適切な溶媒系からの結晶化は、化合物Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ、またはそれらの塩を含む溶媒系において過飽和を達成することによって（例えば、冷却により、溶媒蒸発により、および/または反溶媒（即ち、本発明の化合物がほとんど溶けない溶媒（例、イソオクタン、ｎ−ヘプタンまたはイソヘキサンのような炭化水素、またはジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルのようなジアルキルエーテル、等））の添加を介して）、または塩（ＮａＣｌのような）の添加によるか、または酸付加塩である本発明の化合物の場合は適切な酸の過剰添加により、該物質の溶解性を低下させることによって達成することが可能である。
【００５６】
結晶化温度と結晶化時間は、結晶化させる化合物または塩、その化合物／塩の溶液中の濃度、および使用する溶媒系に依存する。
結晶化はまた、標準技術、例えば、本発明の適切な結晶化合物の結晶を用いた種入れを伴うかまたは伴わずに、および／またはｐＨの調整により開始および／または実効してよい。
【００５７】
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、および特にＤとそれらの塩を製造するために特に使用可能である結晶化法は、Ｃ3-7アルキルアルコールと適切なジＣ3-5アルキルエーテル反溶媒を含んでなる溶媒系に本発明の化合物を溶かすことを伴う。
【００５８】
このように、本発明のさらなる側面によれば、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、または特に化合物Ｄ、またはこれらの化合物のいずれかの製剤的に許容される塩の実質的に結晶形の製造法が提供され、該方法は、Ｃ3-7アルキルアルコールおよびジＣ3-5アルキルエーテルの組み合わせ物を含んでなる溶媒系から関連化合物を結晶化させることを含む。
【００５９】
好ましいエーテルには、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびジ−ｎ−ブチルエーテルのようなジＣ3-5アルキルエーテルが含まれる。好ましいアルコールには、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、４−メチル−２−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノールおよびペンタン−１−オールが含まれる。
【００６０】
好ましい溶媒組み合わせ物には：
ｎ−プロパノールおよびジ−ｎ−プロピルエーテル；
イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテル；
ｎ−ブタノールおよびジ−ｎ−ブチルエーテル；
４−メチル−２−ペンタノールおよびジ−ｎ−ブチルエーテル；
イソプロパノールおよびジ−ｎ−ブチルエーテル；
４−メチル−２−ペンタノールおよびジイソプロピルエーテル；および
ペンタン−１−オールおよびジイソプロピルエーテルが含まれる。
【００６１】
化合物／塩は、予め混合された形のアルコール／エーテル溶媒系へ加えてもよい。あるいは、化合物／塩を適切なアルコールに溶かしてから、生じた溶液へエーテルを加えてよい。塩はまた、上記に記載されるように、そのまま（in situ）製造してもよい。
【００６２】
好ましくは、化合物／塩は、完全な溶解を確実にするために、高温（例、６５〜９０℃のような５０〜１００℃、例えば７５〜８５℃）まで加熱することによって溶媒組み合わせ物中で溶かす。次いで、生じた溶液を冷却して結晶化をもたらす。
【００６３】
このアルコール／エーテル結晶化法は、好ましくは、化合物Ｄとその塩の結晶形を提供するために利用される。好ましくは、結晶性化合物Ｄをフリー塩基の形で提供するためにそれを使用してよい。
【００６４】
我々は、本発明の化合物（および、特に化合物Ｄ）がこの特別の溶媒系からの結晶化により製造される場合、結晶性の高い材料が、効率的なやり方で、結晶性材料の高回収を伴って（良好な収率で）、そして予測可能な時間で得られることを見出した。
【００６５】
本発明の化合物はまた、溶媒和物の形（これには、一水和物のような水和物の形が含まれる）で、または他のやり方で（例、無水物の形で）製造してよい。
無水物が生成されることを確実にするには、結晶化が起こる溶媒は、好ましくは、結晶化プロセスの前かまたは間のいずれかで乾燥させ、水分含量を、好ましくは結晶化の間に超えてはならない臨界レベル未満に抑えるべきである。溶媒は、結晶化プロセスの間に、例えば、結晶化させる化合物／塩の混合物の水分含量や適切な有機溶媒／水性溶媒系を減少させることによって（例えば、存在している有機溶媒の量を増加させること、および／または連続蒸留を伴う共沸混合物の形成による水分の除去によって）、乾燥させてもよい。
【００６６】
水和物（例、一水和物）が生成されることを確実にするには、結晶化が起こる溶媒中に水分が存在していなければならない。水分含量は、好ましくは、結晶化の間、上記に言及された臨界レベルより高く保たれるべきである。
【００６７】
水分の「臨界レベル」は、温度、結晶化させる化合物の溶液中の濃度、不純物プロフィール、および利用される溶媒系といった要因に依存するが、これは創意工夫によらず決定してよい。
【００６８】
このように、結晶性水和物は、水、または水と水を溶かすことが可能である有機溶媒（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、等）を含む１つ以上の有機溶媒の組み合わせ物を含んでなる溶媒系から本発明の化合物を結晶化させることによって製造することが可能である。
【００６９】
逆に、結晶性無水物は、水分含量が上記の臨界レベル未満になるようにすでに乾燥されていてもよい、および／または結晶化プロセスの間に乾燥させてもよい適切な有機溶媒系から本発明の化合物を結晶化させることによって製造することが可能である。
【００７０】
「実質的に水を含まない」には、溶媒系における水分含量が、どんなに特別な溶媒系と結晶化条件のセットでも、最大１０％の水和物（例、一水和物）の形成をもたらすものより少ないことを含む。
【００７１】
無水物である本発明の化合物は、３％以下、好ましくは２％、より好ましくは１％、そしてより好ましくは０．５％（ｗ／ｗ）の水分を含有する。水和物は、本発明の化合物１モルにつき０．５モル以上の水を含有する、そのような水分が結合している（結晶水、他）かそうでないかに関わらず。
【００７２】
無水物または水和物が結晶するかどうかは、速度論およびそれぞれの形の特定条件での平衡条件に関連している。
本発明の化合物が化合物Ａ、ベンゼンスルホン酸塩の結晶形として提供される場合、その塩は一水和物として提供されることが好ましい。
【００７３】
さらに、当業者により理解されるように、同一の化学形（フリー塩基／塩）にある本発明の化合物が、異なる結晶化条件の下では異なる物理形（例、異なる結晶形）で得られる場合もある。入手される本発明の化合物の結晶形は、結晶化プロセスの速度論および熱力学に依存する。所定の熱力学的条件（溶媒系、温度、気圧、および本発明の化合物の濃度）の下では、ある結晶形が別のものより（または、実に他のどんなものよりも）安定であるかもしれない。しかしながら、比較的低い熱力学的安定性を有する結晶形が速度論的には好まれる場合がある。さらに、このように、速度論因子、例えば、時間、不純物プロフィール、撹拌、結晶種の存在または非存在等も、どの形が出現するかに影響を及ぼす場合がある。従って、本明細書に開示される手順は、異なる結晶形を得るために当業者が適宜適用してよい。
【００７４】
本発明の化合物の異なる結晶形は、例えば以下に記載されるように、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）法を使用して容易に特性決定することが可能である。
特有の結晶形が他の結晶形の非存在下に製造されることを確実にするには、好ましくは、他の結晶形の核および／または種結晶の実質的に完全な不存在下で、所望の結晶形の核および／または種結晶で種入れすることによって結晶化を行う。適切な化合物／塩の種結晶は、例えば、適切な化合物／塩の溶液の一部から溶媒をゆっくり蒸発させることによって製造可能である。
【００７５】
本発明の化合物は、当業者によく知られている技術、例えばデカント、濾過、または遠心分離を使用して単離してよい。
化合物は、標準技術を使用して乾燥させてよい。当業者は、乾燥温度と乾燥時間が水和物のような溶媒和物の形である化合物（または塩）の固体特性に影響を及ぼす場合があることを理解されよう（例えば、高温および／または減圧では脱水が起こる場合がある）。例えば、結晶性水和物の形成の後では、結晶水が失われ、固体変換が起こり得るので、それより下では乾燥を行ってはならない臨界湿度が存在する場合がある。つまり、高温または非常に低い気圧でより長い時間結晶を乾燥させると結晶水が失われる場合がある。
【００７６】
我々は、本明細書に記載のような結晶化の方法を利用することによって、最初の段階で単離される本発明の化合物の化学純度より高い化学純度で本発明の化合物を生成することが可能であることを見出した。
【００７７】
本発明の化合物のさらなる精製は、当業者によく知られている技術を使用して行ってよい。例えば、不純物は、適切な溶媒系（例、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、イソプロパノール、ｎ−ヘプタン、メタノール、エタノール、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ペンタン−２−オール、３−メチルブタン−１−オール、ヘキサン−１−オール、水、またはこれらの溶媒の組み合わせ物）からの再結晶により除去することが可能である。再結晶に適した温度および時間は、化合物または塩の溶液中の濃度と、使用する溶媒系に依存する。
【００７８】
本発明の化合物が本明細書に記載のように結晶するか、または再結晶するとき、生じる化合物または塩は、上記に述べたように、改善された化学安定性および／または固体安定性を有する形であり得る。
【００７９】
医薬調製物と医学的使用
本発明の化合物は、薬理学的活性を保有するので、有用である。故に、それらは医薬品として適応である。
【００８０】
このように、本発明のさらなる側面によれば、医薬品として使用されるための本発明の化合物が提供される。
特に、本発明の化合物は、例えば、とりわけ国際特許出願ＷＯ９３／３１１００、ＷＯ００／７７０００およびＷＯ０１／２８９９２号（該文献の関連した開示は参照により本明細書に援用される）に記載されるような試験において明示され得るように、心筋電気生理学的活性を示す。
【００８１】
このように、本発明の化合物は、不整脈、特に心房性及び心室性不整脈の予防と治療の両方に有用であると期待される。言及され得る特別な病的状態には、心房細動（例、心房粗動）が含まれる。
【００８２】
このように、本発明の化合物は、心臓疾患の治療または予防に、または、虚血性心臓疾患、突然心臓発作、心筋梗塞、心不全、心臓手術後の血栓塞栓症を含む、不整脈が重要な役割を担うと考えられている心臓疾患に関連した適応症に適応とされる。
【００８３】
不整脈の治療において、本発明の化合物は、心臓再分極を選択的に遅延させることが見出されている。本発明の化合物は、特に心臓再分極を遅延させることが見出されているが、不整脈の治療において、その活性の（諸）形式は必ずしもこの作用形式に制限されるものではない。
【００８４】
本発明のさらなる側面によれば、不整脈の治療法が提供され、該方法は、そのような状態に罹患しているか、または罹患しやすい人への本発明の化合物の治療有効量の投与を含む。
【００８５】
疑念を回避するために述べると、「治療」には、状態の療法的治療、並びにその予防が含まれる。
本発明の化合物は、通常、有効成分を（フリー塩基としてかまたは塩として）製剤的に許容される剤形中に含んでなる医薬調製物の形態で、経口、皮下、静脈内、動脈内、経皮、鼻腔内、吸入により、または他の非経口ルートにより投与される。治療される障害および患者、並びに投与ルートに依存して、該組成物は様々な用量で投与してよい。
【００８６】
本発明の化合物はまた、不整脈および／または他の心臓血管障害の治療に有用な他の薬物と組み合わせてもよい。
このように、本発明のさらなる側面によれば、本発明の化合物を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して含む医薬製剤が提供される。
【００８７】
本発明の化合物は、好適な医薬製剤への製剤化の前に、さらに加工処理してよい。例えば、結晶形をより小さな粒子へ粉砕または摩砕してよい。
好ましい医薬製剤には、本発明の化合物が、胃腸管において見出されるような水性媒体において膨張するポリマーと一緒に提供されるゲル化マトリックス系の形態であるものが含まれる。そのような系は当技術分野でよく知られている（例えば、Advanced Drug Delivery Reviews, 11, 37 (1993) を参照のこと）。
【００８８】
そのような製剤において利用される本発明の化合物の量は、治療される状態および患者、並びに利用される（諸）化合物に依存するが、創意工夫によらずに決定してよい。
ヒトの治療（例えば、療法的治療）における本発明の化合物の好適な１日用量は、経口投与で約０．００５〜２５．０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与で約０．００５〜１０．０ｍｇ／ｋｇ体重のフリー塩基である（即ち、塩の場合は、対イオンの存在から生じる重量を除外する）。ヒトの治療（例えば、療法的治療）における本発明の化合物の（上記に示されるフリー塩基の形での）１日用量の好ましい範囲は、経口投与で約０．００５〜１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与で約０．００５〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００８９】
本発明の化合物には、それらが心不整脈に対して有効であるという利点がある。
本発明の化合物はまた、先行技術において知られている化合物よりも、より有効であり、より毒性が少なく、より広範囲の活性（クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ、および／またはクラスＩＶ活性のあらゆる組み合わせ（特に、クラスＩＩＩ活性にクラスＩおよび／またはクラスＩＶ活性が加わること）を含む）を有し、より強力であり、より長く作用し、より副作用を生じず（多形性心室頻拍の発症のような催不整脈がより低いことを含む）、より容易に吸収される場合があるか、または他の有用な薬理学的特性を有する場合があるという利点を有する場合がある。
【００９０】
本発明の化合物には、改善された取り扱いの容易さをもたらす形にあるという利点がある。さらに、本発明の化合物には、改善された化学的および固体安定性（より低い吸湿性を含む）を有する形で生成可能であるという利点がある。従って、本化合物は、長期間にわたり保存される場合に安定であり得る。
【００９１】
本発明の化合物にはまた、以前製造された化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤとその塩の形より良好な収量で、より高い純度で、より少ない時間で、より簡便に、そしてより少ないコストで結晶し得るという利点がある。
【００９２】
本発明を、開示の図に関連しながら以下の実施例により例示するが、本発明は決してそれに限定されるものではない。
【００９３】
全般的な方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）解析は、標準法、例えば、Giacovazzo, C. et al (1995)「結晶学の基礎（Fundamentals of Crystallography）」、オックスフォードユニバーシティプレス；Jenkins, R. と Snyder, R. L. (1996)「Ｘ線粉末回折測定入門（Introduction to X-ray Powder Diffractometry）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク；Bunn, C. W. (1948)「化学結晶学（Chemical Crystallography）」、クラレンドンプレス、ロンドン；または Klug, H. P. と Alexander, L. E. (1974)「Ｘ線回折法（X-ray Diffraction Procedures）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨークに記載される方法に従って調製したサンプルに可変スリットを使用して実施した。Ｘ線解析は、シーメンス  Ｄ５０００回折計を使用して実施した。
【００９４】
示差走査熱量測定（ＤＳＧ）は、標準法、例えば、Hohne, G. W. H. et al (1976)「示差走査熱量測定（Differential Scanning Calorimetry）」、スプリンガー、ベルリンに記載の方法に従って、メトラーＤＳＣ８２０機器を使用して実施した。
【００９５】
熱重量分析（ＴＧＡ）は、メトラー・トレド  ＴＧＡ８５０機器を使用して実施した。
当業者に理解されるように、本発明の化合物の結晶形は、本明細書に記載の方法に類似して、および／または以下の実施例に従って製造することが可能であり、本明細書に開示されるものと本質的に同じＸＲＰＤ回折パターンおよび／またはＤＳＣおよび／またはＴＧＡ示差熱図を示す場合がある。「本質的に同じ」ＸＲＰＤ回折パターンおよび／またはＤＳＣおよび／またはＴＧＡ示差熱図には、本質的に同じ結晶形が生じたことが関連するパターンおよび／または示差熱図から（実験誤差を許容して）明らかである場合が含まれる。提供されるとき、ＤＳＣ開始温度は±５℃の範囲（例、±２℃）で変動する場合があり、ＸＲＰＤ距離の値は最後の桁位置で±２の範囲で変動する場合がある。当業者に理解されるように、ＸＲＰＤ強度は、例えば好ましい配向等の多種多様な理由のために、本質的に同じ結晶形でも、測定するときに変動する場合がある。
【００９６】
製法Ａ
化合物Ａとそのベンゼンスルホン酸塩の製法
（ｉ）４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル
別法１：４−フルオロベンゾニトリル（１２．０ｇ，９９．１ミリモル）および３−アミノ−１−プロパノール（５９．６ｇ，７９３ミリモル）の混合物を不活性気体下に８０℃で３時間撹拌してから水（１５０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温へ冷やしてから、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、真空で濃縮し、１７ｇ（９７％）の副題化合物を、静置すると結晶するオイルとして得た。
【００９７】
別法２：４−フルオロベンゾニトリル（２４．６ｇ，０．２０３モル、アルドリッチ  ９９％）を３−アミノ−１−プロパノール（１２２．０ｇ，１．６２５モル、８当量、アルドリッチ  ９９％）へ加え、この混合物を窒素下に、８０℃まで５時間加熱した。この溶液を２２℃まで冷やし、水（３００ｍＬ）を加えた。この濁った溶液を塩化メチレンで２回（３００ｍＬと２００ｍＬ）抽出し、合わせた塩化メチレン抽出物を水で洗浄した（３００ｍＬ；有機層のＧＣ分析は、約１．０面積％のアミノプロパノールが残存していることを示した）。
【００９８】
別法３：４−フルオロベンゾニトリル（３０．２９ｇ，２４７．７ミリモル、１．０当量）へ３−アミノ−１−プロパノール（１５０ｍＬ，１４８．８ｇ，１９８１．５ミリモル、８．０当量）を加えた。この混合物を、すべての固形物が溶けるまで、窒素下に室温（２７℃）で撹拌した。この溶液を７７℃まで加熱（油浴）し、この温度に７時間保った後で、周囲温度で一晩（１４時間）撹拌した。水（３６５ｍＬ）を加え、生じた濁った溶液をジクロロメタン（３６５ｍＬ，次いで２４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３６５ｍＬ）で洗浄した。生成物のＤＣＭ溶液を蒸留により乾燥させ、溶媒（２００ｍＬ）を除去し、新鮮なＤＣＭ（２００ｍＬ）に置き換えた。より多くの溶媒（２５０ｍＬ）を除去し、全溶媒量を３６５ｍＬとした。
【００９９】
（ｉｉ）４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル
別法Ｉ：乾燥ＭｅＣＮ（１９５ｍＬ）中の４−［（３−ヒドロキシプロピル）−アミノ］ベンゾニトリル（上記の工程（ｉ）（別法１）より；１７ｇ，９６．５ミリモル）の冷却（０℃）溶液をトリエチルアミン（９．８ｇ，９６．５ミリモル）と、次いで塩化ｐ−トルエンスルホニル（２０．２ｇ，１０６ミリモル）で処理した。この混合物を０℃で９０分間撹拌した後で、真空で濃縮した。この残渣へ水（２００ｍＬ）を加え、この水溶液をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、真空で濃縮した。生じた残渣をイソプロパノールからの結晶化により精製し、２４．６ｇ（７７％）の表題化合物を得た。
【０１００】
別法ＩＩ：粗製４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−ベンゾニトリル（上記の工程（ｉ）（別法２）より）の溶液を蒸留により３００ｍＬの量へ濃縮し、さらに２００ｍＬの塩化メチレンを加え、３００ｍＬまで再蒸留した（カールフィッシャー法による溶液水分：０．０７％）。トリエチルアミン（２０．５５ｇ，０．２０３モル）に続き４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）ピリジン（２４８ｍｇ，２．０ミリモル）を加え、この溶液を０℃へ冷やした。塩化トシル（３８．７０ｇ，０．２０３モル）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液を冷やして十分振り混ぜながら約３０分かけて加えると、温度が５℃へ上昇した。この反応物を窒素下に３〜５℃の範囲で２３時間撹拌した（５時間後、塩酸トリエチルアミンの沈殿が生じた。ＴＬＣは、２０〜２３時間で、残留シアノアルコールのさらなる変換が、あるとしてもごくわずかであることを示した）。水（３００ｍＬ）を加え、この層を１５分間激しく振り混ぜた。有機溶液を３５〜４０℃での蒸留により約６０〜７０ｍＬの量へ濃縮した。イソプロパノール（１００ｍＬ）を５分かけて加えた。（この段階で、イソプロパノールの添加に先立って生成物のやや顆粒状の沈殿が生じた。イソプロパノールを加えると、結晶化が速やかに起きた。）真空を使用して蒸留を続け、最後の塩化メチレンを除去した。（さらに約３０ｍＬが除去され、蒸留物について塩化メチレンが存在していないことをＧＣによりチェックした。）この結晶スラリーを約１時間かけてゆっくり振り混ぜながら０〜５℃へ冷やし、０〜５℃に１時間保った。この結晶を媒体焼結物（a medium sinter）で濾過し、圧密化した湿った濾過ケークを冷（０℃）イソプロパノール（８０ｍＬ）で注意深く洗浄した。この濾過ケークを、真空、窒素流の下で一晩乾燥させた。収量：５２．６ｇ，７８．４モル％；ＨＰＬＣ：９９．６４面積％。
【０１０１】
微量分析：実測値（理論値）：％Ｃ：６１．６０（６１．６７）；％Ｈ：５．４１（５．４９）；％Ｎ：８．４４（８．４７）；％Ｓ：９．７１（９．７０）．
【０１０２】
（ｉｉｉ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキシラニルメチル）ベンゼンスルホンアミド
水（２．５Ｌ，１０容量）に続きエピクロヒドリン（５００ｍＬ，４当量）をベンゼンスルホンアミド（２５０ｇ，１当量）へ加えた。この反応体を４０℃まで加熱した。水酸化ナトリウム水溶液（２７５ｍＬの水中１３０ｇ）を、反応物の温度が４０℃と４３℃の間に留まるようにして加えた。これには約２時間を要した。（水酸化ナトリウム添加の速度は、上述の温度範囲内に保つためには、添加の開始では終わりよりもゆっくりとする必要がある。）水酸化ナトリウムの添加が完了した後で、この反応物を４０℃で２時間、次いで周囲温度で一晩撹拌した。過剰のエピクロヒドリンを真空蒸留（約４０ミリバール、内部温度：３０℃）により水共沸物として除去すると、最後にはそれ以上のエピクロヒドリンは蒸留されなかった。ジクロロメタン（１Ｌ）を加え、この混合物を速やかに１５分間撹拌した。相を分離させた（これには１０分を要したが、一晩静置した後では、完全に澄明な相が得られる）。相を分離させ、このジクロロメタン溶液を以下の後続工程に使用した。
【０１０３】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.55-2.65 (2H, m), 2.79 (2H, t, J 4.4), 3.10-3.22 (4H, m), 3.58-3.73 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 7.58-7.63 (1H, m), 7.83-7.87 (2H, m).
【０１０４】
（ｉｖ）５−ベンジル−３，７−ジヒドロキシ−１−フェニルスルホニル−１，５−ジアザシクロオクタン
上記工程（ｉｉｉ）からのジクロロメタン溶液へＩＭＳ（２．５Ｌ，１０容量）を加えた。この溶液を、内部温度が７０℃に達するまで蒸留した。約１２５０ｍＬの溶媒を採取した。さらなるＩＭＳ（２．５Ｌ，１０容量）に続き、ベンジルアミン（１２０ｍＬ，０．７当量）を１回で加え（発熱を認めず）、この反応物を還流で６時間加熱した（２時間のサンプリング点からは変化なし）。さらにベンジルアミン（１５ｍＬ）を加え、この溶液をさらに２時間加熱した。ＩＭＳを蒸留し（約３．２５Ｌ）、トルエン（２．５Ｌ）を加えた。さらに溶媒（約２．４Ｌ）を蒸留してから、さらにトルエン（１Ｌ）を加えた。このとき上部温度（head temperature）は１１０℃であった。１１０℃でさらに２５０ｍＬの溶媒を採取した。理論的には、これにより１１０℃で約２．４Ｌのトルエン中に生成物が残った。この溶液を次の工程に使用した。
【０１０５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83-7.80 (4H, m, ArH), 7.63-7.51 (6H, m, ArH), 7.30-7.21 (10H, ArH), 3.89-3.80 (4H, m, CH(a) +CH(b)), 3.73 (2H, s, CH2Ph(a)), 3.70 (2H, s, CH2Ph(b)), 3.59 (2H, dd, CHHNSO2Ar(a)), 3.54 (2H, dd, CHHNSO2Ar(b)), 3.40 (2H, dd, CHHNSO2Ar(b)), 3.23 (2H, dd, CHHNSO2Ar(a)), 3.09-2.97 (4H, m, CHHNBn(a) + CHHNBn(b)), 2.83 (2H, dd, CHHNBn(b)), 2.71 (2H, dd, CHHNBn(a))．
（トランス−（ａ）およびシス−ジオール（ｂ）の１：１混合物を含んでなる精製材料からとったデータ）。
【０１０６】
（ｖ）３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
上記の先の工程（ｉｖ）からのトルエン溶液を５０℃へ冷やした。無水メタンスルホン酸（０．２Ｌ）を加えた。これにより、５０℃から６４℃への温度上昇を引き起こした。１０分後、メタンスルホン酸（１Ｌ）を加え、反応物を１１０℃まで５時間加熱した。次いで、トルエンをこの反応物から蒸留し、１．２３Ｌを採取した。（どの段階でも内部温度が１１０℃より高くなってはならないことに留意すること。さもないと、収率が減少する。）次いで、この反応物を５０℃へ冷やし、真空をかけて残りのトルエンを除去した。１１０℃および６５０ミリバールへの加熱により、さらに０．５３Ｌを除去した。（より低い温度および気圧でトルエンを除去することが可能であるならば、そのほうが有益である。）次いで、この反応物を３０℃へ冷やし、脱イオン水（２５０ｍＬ）を加えた。これにより、温度は３０℃から４５℃へ上昇した。温度が５４℃未満であるようにして、水（２．１５Ｌ）を全体で３０分の時間をかけて加えた。この溶液を３０℃へ冷やしてから、ジクロロメタン（２Ｌ）を加えた。外部を冷やし、速やかに撹拌しながら、内部温度を３８℃未満に保つ速度で水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，２Ｌ）を加えることによって、この反応混合物を塩基性にした。これには８０分を要した。撹拌を止めると、相が３分のうちに分離した。この層を分画した。このジクロロメタン溶液へＩＭＳ（２Ｌ）を加え、蒸留を開始した。上部温度が７０℃に達するまで溶媒（２．４４Ｌ）を採取した。理論的には、これにより１．５６ＬのＩＭＳ中に生成物が残った。次いで、この溶液を、一晩ゆっくりと撹拌しながら周囲温度へ冷やした。沈殿した固形生成物を濾過し、ＩＭＳ（０．５Ｌ）で洗浄し、淡黄褐色の生成物を得て、これを５０℃、真空中で乾燥させ、５０．８ｇ（３工程で８．９％）を得た。この生成物の２０．０ｇをアセトニトリル（１００ｍＬ）に還流で溶かし、薄黄色の溶液を得た。周囲温度へ冷やした後で、生じた結晶を濾過により採取し、アセトニトリル（１００ｍＬ）で洗浄した。この生成物を４０℃で１時間真空乾燥させ、１７．５ｇ（８７％）の副題化合物を得た。
【０１０７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18-7.23 (10H, m), 3.86-3.84 (2H, m), 3.67 (2H, d), 3.46 (2H, s), 2.91 (2H, d), 2.85 (2H, dd), 2.56 (2H, dd)．
【０１０８】
（ｖｉ）３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンｘ２ＨＣｌ
固形の３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（４００ｇ，上記の工程（ｖ）を参照のこと）へ濃臭化水素酸（１．２Ｌ，３相対容量）を加え、この混合物を窒素雰囲気下で還流まで加熱した。この固形物は、この酸に９５℃で溶けた。この反応物を８時間加熱した後、ＨＰＬＣ分析は、この反応が完全であることを示した。この内容物を室温へ冷やした。トルエン（１．２Ｌ，３相対容量）を加え、この混合物を１５分間激しく撹拌した。撹拌を止めて、相を分画した。トルエン相を少量の界面材料と一緒に捨てた。酸性相を元の反応容器へ戻し、水酸化ナトリウム（１０Ｍ，１．４Ｌ，３．５相対容量）を一回で加えた。内部温度は３０℃から８０℃へ上昇した。ｐＨをチェックし、それが＞１４であることを確かめた。トルエン（１．６Ｌ，４相対容量）を加えると、温度は８０℃から６０℃へ下降した。３０分間激しく撹拌した後で、相を分画した。水層を少量の界面材料と一緒に捨てた。トルエン相を元の反応容器へ戻し、２−プロパノール（４Ｌ，１０相対容量）を加えた。温度を４０℃と４５℃の間に調整した。温度が４０℃と４５℃の間に留まるようにして、濃塩酸（２００ｍＬ）を４５分かけて加えた。白い沈殿が生じた。この混合物を３０分間撹拌してから、７℃へ冷やした。生成物を濾過により採取し、２−プロパノール（０．８Ｌ，２相対容量）で洗浄し、吸引により乾燥させてから、４０℃の真空オーブンにおいてさらに乾燥させた。収量＝２９７ｇ（９１％）。
【０１０９】
1H NMR (CD3OD + 4 滴 D2O): δ 2.70 (br d, 2H), 3.09 (d, 2H), 3.47 (br s, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.12 (br s, 2H), 7.30-7.45 (m, 5H).
ＡＰＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９［Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ＋Ｈ］+．
【０１１０】
（ｖｉｉ）３，３−ジメチル−１−［９−オキサ−７−（フェニルメチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ブタノン
水（５００ｍＬ，５容量）に続き１−クロロピナコロン（４５．８ｍＬ，１当量）を重炭酸ナトリウム（１１４．２ｇ，４当量）へ加えた。３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンｘ２ＨＣｌ（１００．０ｇ；上記の工程（ｖｉ）を参照のこと）の水（３００ｍＬ，３容量）溶液を、ゆっくりと加えて二酸化炭素の発生を制御するようにした（２０分）、。この反応混合物を６５〜７０℃で４時間加熱した。周囲温度へ冷やした後で、ジクロロメタン（４００ｍＬ，４容量）を加え、１５分間撹拌した後で、相を分離させた。水相をジクロロメタン（４００ｍＬ，４容量）で洗浄し、有機抽出物を合わせた。この溶液を蒸留し、溶媒（５５０ｍＬ）を採取した。エタノール（１Ｌ）を加え、蒸留を続けた。さらなる溶媒（６００ｍＬ）を採取した。エタノール（１Ｌ）を加え、蒸留を続けた。さらなる溶媒（５００ｍＬ）を採取した（このとき上部温度は７７℃であった）。この溶液（理論的には１１５０ｍＬのエタノールを含有する）を次の工程に直接使用した。
【０１１１】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.21 (9H, s), 2.01-2.59 (2H, m), 2.61-2.65 (2H, m), 2.87-2.98 (4H, m), 3.30 (2H, s), 3.52 (2H, s), 3.87 (2H, br s), 7.26 (2H, d, J 7.6), 7.33 (1H, dd, J 7.6, 7.6), 7.47 (2H, d, J 7.6)．
【０１１２】
（ｖｉｉｉ）３，３−ジメチル−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ブタノン
パラジウム担持活性炭（４４ｇ，６１％湿性触媒の０．４重量当量、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  ４４０Ｌ型）を、上記の先の工程（ｖｉｉ）からのエタノール溶液へ加えた。この混合物を４バールで水素化した。この反応は、５時間後に完了とみなされた。触媒を濾過により除去し、エタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせたエタノール濾液を以下の工程（ｉｘ）に使用した／使用してもよい。溶液アッセイにより、エタノール（理論的には１．３５Ｌ；測定では１．６５Ｌ）中に６１．８ｇの表題生成物を得た。生成物の一部を単離し、精製した。この精製生成物について分析を実施した。
【０１１３】
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.17 (9H, s), 2.69 (2H, dt, J 11.4, 2.4), 2.93 (2H, d, J 10.8), 3.02 (2H, d, J 13.8), 3.26 (2H, s), 3.32 (2H, dt, J 14.1), 3.61 (2H, br s)．
【０１１４】
この反応は、ベンジル化出発材料に対してより低い重量比の触媒を使用して行ってもよい。これは、いくつかの異なるやり方で、例えば、異なる触媒（上記に利用されるタイプ４４０Ｌ触媒とは異なる金属ローディングを有するＰｄ／Ｃ、またはＲｈ／Ｃのような）を使用することによって、および／またはこの反応混合物の物質輸送特性を改善することによって（当業者は、例えば、上記の反応に記載されるものより大きいスケールで水素化を実施することによって、改善された物質輸送を得ることが可能であることを理解されよう）達成することが可能である。そのような技術を使用すれば、出発材料に対する触媒の重量比を４：１０未満（例えば、４：１０と１：２０の間）へ減らすことが可能である。
【０１１５】
（ｉｘ）化合物Ａ、ベンゼンスルホン酸塩一水和物
方法１
炭酸カリウム（５６．６ｇ，１．５当量）と４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル（上記の工程（ｉｉ）を参照のこと；９０．３ｇ，１当量）を、３，３−ジメチル−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ブタノン（上記の工程（ｖｉｉｉ）を参照のこと；１．６５Ｌ中のアッセイから６１．８ｇ）のエタノール溶液へ加えた。この反応物を８０℃で４時間加熱した。アッセイによりいくらかの反応体（８．３ｇ）が残っていることが示されたので、さらに４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル（１２．２ｇ）を加え、生成物を８０℃で４時間撹拌した。溶媒（１．３５Ｌ）を蒸留してから、酢酸イソプロピル（２．５Ｌ）を加えた。溶媒（２．５１Ｌ）を除去した。酢酸イソプロピル（２．５Ｌ）を加えた。溶媒（０．７２５Ｌ）を除去した。このとき内部温度は８８℃であった。溶媒（０．８２５Ｌ）を除去し、生成物を酢酸イソプロピル溶液（理論的には、２．０４Ｌ中）に残した。３４℃へ冷やした後で、水（０．５Ｌ）を加えた。この混合物には、おそらくはＰｄの黒い懸濁物があった。水相のｐＨは１１であった。水酸化ナトリウム（１Ｍ，０．３１Ｌ）を、温度が２５℃未満であるようにして加え、この混合物を５分間激しく撹拌した。水相のｐＨは１２であった。相を分離させ、水相を捨てた。さらに水（０．５Ｌ）を加え、相を分離させた。水相を捨てた。残るエステル溶液を濾過し、懸濁した粒子を除去してから、濾液を正確に２Ｌとした。この溶液を２ｘ１Ｌの分量に分けた。
【０１１６】
（高いパラジウム含量を含んでなる副題生成物が生成することを避けるには、以下の処理を実施してよい：Ｄｅｌｏｘａｎ（登録商標）樹脂（１２．５ｇ，２５重量％）をフリー塩基の溶液（１Ｌ）へ加え、この混合物を、激しく撹拌しながら還流で５時間加熱した。次いで、この溶液を室温へ冷やし、２日間撹拌した。樹脂を濾過により除去した。）
アッセイを実施して、ベンゼンスルホン酸塩をつくるためのベンゼンスルホン酸の必要量を算出した。
【０１１７】
ベンゼンスルホン酸（２０．０４ｇ，１当量、酸が純粋な一水和物であると仮定して）の酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）溶液を、激しく撹拌しながら、５分かけて（可能ならばよりゆっくり加えるほうがよい）上記フリー塩基の溶液（１Ｌ）へ加えると、薄黄色の沈殿が生じた。温度は１８℃から２２℃へ上昇した。１０分後、この混合物を１０℃へ冷やし、生成物を濾過により採取した。この生成物を酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥させてから、４０℃の真空下で２日間乾燥させ、５９．０ｇ（３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンｘ２ＨＣｌからは６１％）を得た。
【０１１８】
（この粗製ベンゼンスルホン酸塩は、他のやり方では、ベンゼンスルホン酸の７０％（ｗ／ｗ）水溶液をフリー塩基のエタノール性溶液へ加えることによって製造した。）
粗製の副題生成物は一水和物として単離する。
【０１１９】
粗製の副題化合物（５０．０ｇ）へエタノール（５００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）を加えた。この溶液を７５℃まで加熱した。材料はすべて５５℃で溶けた。この溶液を７５℃に５分間保ってから、１時間かけて５℃へ冷やした。沈殿は１８℃ではじまった。この冷溶液を濾過し、濾液をエタノール：水（２：１；１５０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥させてから、４０℃で真空乾燥させ、純粋な副題生成物（４１．２ｇ，８２％）を得た。
【０１２０】
（この再結晶は、必要ならば、反応容器に合わせてより大きな容量で行ってもよい。例えば、
ＥｔＯＨ：水  ２：１，４５容量（６２％の回収率をもたらした）
ＥｔＯＨ：水  ６：１，３５容量（７０％の回収率をもたらした）。）
副題生成物は、再結晶に続き、一水和物として単離した（単結晶Ｘ線回折により決定した）。
【０１２１】
方法２
（ａ）ベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル
４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル（上記の工程（ｉ）別法３より、推定４３．６５ｇ，２４７．７ミリモル、１．０当量）のジクロロメタン（３６０ｍＬ，全溶液量）溶液へ、順に、トリエチルアミン（５２ｍＬ，３７．６０ｇ，３７１．５５ミリモル、１．５当量）と塩酸トリメチルアミン（１１．８９ｇ，１２３．８５ミリモル、０．５当量）を１回で加えた。この黄色い溶液を−２０℃へ冷やし（アセトン／ドライアイス浴または冷却板を使用する）、塩化ベンゼンスルホニル（３２ｍＬ，４３．７４ｇ，２４７．７ミリモル、１．０当量）のジクロロメタン（２２０ｍＬ，シアノアルコールに関して５容量）溶液で、均圧滴下漏斗を介して処理した。この溶液は、内部温度が−１４℃を超えないようにして、少しずつ加えた。この添加は、完了するのに２５分を要した。次いで、この混合物を−１５〜−１０℃で３５分間撹拌した。水（３６５ｍＬ）を加えると、温度が１０℃へ上昇した。この混合物を０℃へ戻して冷やし、１５分間激しく撹拌した。この有機層（容量：５７０ｍＬ）を採取し、大気圧で蒸留し、ＤＣＭ（４５０ｍＬ，ポット温度：４０−４２℃，蒸留器の上部温度：３８〜３９℃）を除去した。エタノール（２５０ｍＬ）を加え、この溶液を３０℃未満まで冷やした後で、真空を作動させた。さらに溶媒を除去すると（４０ｍＬを採取、気圧：５．２ｋＰａ（５２ミリバール）、ポットおよび蒸留器上部の温度は、２１〜２３℃であった）、生成物が徐々に溶液から現れた。この時点で蒸留を止め、さらにエタノール（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を４０℃へ温め（５０℃の湯浴）、すべての固形物を溶かし、滴下漏斗を介して水（９０ｍＬ）をゆっくり加えた。この溶液を室温（２０℃）で一晩（１５時間）撹拌すると、このときまでにいくらかの生成物が析出していた。この混合物を−５℃（氷／メタノール浴）へ冷やし、この温度で２０分間撹拌した後で、この薄黄色の固形物を濾過により採取した。この固形物をエタノール／水混合物（４２ｍＬ  ＥｔＯＨ，８ｍＬ  Ｈ2Ｏ）で洗浄し、３０分間吸引乾燥させた後で、真空オーブン（４０℃，７２時間）において一定重量になるまで乾燥させた。得られた粗生成物の量は４７．４２ｇ（１４９．９ミリモル，６０％）であった。この粗生成物（２０．００ｇ，６３．２２ミリモル、１．０当量）へエタノール（１６０ｍＬ，８容量）を加えた。この混合物を窒素下で撹拌し、湯浴を使用して４０℃へ温めた。この温度に達すると、固形物がすべて溶けて、澄明な黄色い溶液となった。内部温度を３８〜４１℃の範囲に維持しながら、水（６０ｍＬ，３容量）を１０分の時間かけて滴下した。この水浴を外し、この溶液を４０分かけて２５℃へ冷やすと、このときまでに結晶化が始まっていた。この混合物を１０分かけて−５℃へ冷やしてから、この温度でさらに１０分間保った。この薄黄色の固形物を濾過により採取し、１０分間吸引乾燥させてから、真空オーブン（４０℃，１５時間）において一定重量になるまで乾燥させた。得られた副題化合物の量は、１８．５１ｇ（５８．５１ミリモル、９３％（粗生成物から））であった。
【０１２２】
（ｂ）化合物Ａ、ベンゼンスルホン酸塩一水和物
３，３−ジメチル−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ブタノン（推定３４．９７ｇ（アッセイにより証明），１５４．５ミリモル、１．０当量；上記の工程（ｖｉｉｉ）を参照のこと）のエタノール溶液（全量７７０ｍＬ，アミンに関して約２０容量）へベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル（４９．０５ｇ，１５４．５２ミリモル，１．０当量；上記の工程（ａ）を参照のこと）を１回で加えた。生じた混合物を７４℃で６時間加熱してから、室温（２０℃）で６５時間（週末；当業者は、この反応が室温でのこの長期撹拌をせずともうまくいくことを理解されよう）撹拌した。エタノール（３７０ｍＬ）を除去し、水（２００ｍＬ）を加えた（これにより、２：１のＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ混合物、全量６００ｍＬを得た）。この水を加えると、ポット温度が８０℃から６１℃へ下降した。この溶液を７０℃へ再加熱してから、ゆっくり撹拌しながら自然に周囲温度へ一晩（１９時間）冷やした。この段階で固形物が観察された。この混合物を０℃へ冷やしてから、この温度で１５分間撹拌した後で、濾過によりオフホワイトの固形物を採取した。この固形物をエタノール：水（１５０ｍＬ）の冷たい２：１混合物で洗浄し、１．２５時間吸引乾燥させてから、オーブン乾燥（４０℃，２０時間）させた。得られた粗生成物の量は、５７．９１ｇ（１０３．３ミリモル、６０％）であった。
【０１２３】
この粗生成物は、９８．４７％純粋であることが判明し（ＨＰＬＣ分析により決定されるように）、再結晶させて（以下に記載の方法を使用して）、副題化合物を９９．７５％（回収率８４％）の純度で得た。
【０１２４】
再結晶化法：
上記で得た粗生成物（５６．２ｇ）へエタノール（５６２ｍＬ）と水（２８１ｍＬ）を加えた。この溶液を７５℃まで加熱した。すべての材料が５５℃で溶けた。この溶液を７５℃に５分間保った後で、１．５時間かけて５℃へ冷やした。沈殿が３５℃で始まった。この冷溶液を濾過し、採取した沈殿物をエタノール：水（２：１，１６８ｍＬ）で洗浄した。この固形材料をフィルター上で吸引乾燥させた後で、４０℃で真空乾燥させ、生成物（４７．１ｇ，８４％）を得た。
【０１２５】
（ｘ）化合物Ａ（フリー塩基）
方法Ｉ
粗製ベンゼンスルホン酸塩（５０．０ｇ，１．０当量、上記の工程（ｉｘ）より；方法１）を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，５００ｍＬ）へ加え、ジクロロメタン（１．０Ｌ，２０容量）中で洗浄した。合わせた混合物を１５分間撹拌した。次いで、層を分離させ、上部の水層とともに少量の界面材料を残した。このジクロロメタン溶液へエタノール（５００ｍＬ，１０容量）を加えてから、溶媒（１．２５Ｌ）を蒸留により除去した。このとき蒸留器の上部温度は７８℃であった。この溶液を還流温度未満へ冷やし、エタノール（２５０ｍＬ，５容量）を加えた。溶媒（２５０ｍＬ）を除去した。この温溶液をエタノールで８９０ｍＬ，１７．８容量へ希釈した（フリー塩基への１００％変換を仮定すれば、２５容量）。還流へ加熱した後で、この溶液をゆっくりと冷やした。５℃で表題化合物の種を加えた。結晶化が始まって、この混合物を５℃で３０分間撹拌した。生成物を濾過により採取し、エタノール（２ｘ５０ｍＬ，２ｘ１容量）で洗浄した。次いで、この生成物を、真空オーブンにおいて４０℃で６０時間乾燥させ、オフホワイトの粉末（２６．３ｇ；７４％）を得た。
【０１２６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86-7.82 (2H, m), 7.39-7.32 (3H. m), 7.30-7.26 (2H, m), 6.47 (2H, m), 4.11-4.07 (4H, m), 3.70 (2H, s), 3.36-3.33 (4H, m), 3.26 (2H, t), 3.12 (2H, d), 2.90 (2H, d), 2.28-2.21 (2H, m), 1.06 (9H, s).
13C NMR (CDCl3): δ 24.07, 26.38, 41.52, 43.52, 56.17, 56.47, 63.17, 68.46, 96.61, 111.64, 121.03, 133.43.
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８５．１（Ｍ＋Ｈ）+．
【０１２７】
方法ＩＩ
４−｛［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］アミノ｝−ベンゾニトリル（以下の製法Ｂ（Ｉ）（ｖｉ）を参照のこと；５．７３ｇ，０．０２モル）、Ｋ2ＣＯ3（１１．０５ｇ，０．０８モル）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）混合物を１−クロロピナコロン（４．４４ｇ，０．０３２モル）で処理した。この混合物を５０℃で一晩撹拌した後で、ＤＣＭを加え、この混合物を濾過した。次いで、この濾過ケークをＤＣＭおよびＭｅＣＮの混合物で洗浄した後で、溶媒を濾液から蒸発させた。生じた残渣を酢酸エチル：メタノール：アンモニア性メタノール（９５：５：０〜９５：０：５）の勾配液で溶出させるシリカのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（５．８ｇ，７３．９％）を得た。
【０１２８】
製法Ｂ（Ｉ）
化合物Ｂの製法（方法Ｉ）
（ｉ）２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
重炭酸ナトリウム（６．１５ｇ，０．０７３モル）と二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１１．１８ｇ，０．０５１モル）をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）の混合物に溶かしてから、０℃へ冷やした。２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（１０．０ｇ，０．０４９モル）を固形物としてゆっくりと加え、この反応物を２５℃で一晩撹拌した。ジクロロメタン層を分離し、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸水素カリウムの溶液（１５０ｍＬ，ｐＨ＝３．５）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で濃縮した。この粗製オイルをシリカゲルでクロマトグラフ処理し、ジクロロメタンで溶出させて、７．８７ｇ（７２％）の副題化合物を澄明無色のオイルとして得た。
【０１２９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.98 (bs, 1H), 3.45-3.57 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)．
ＡＰＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１−Ｃ5Ｈ8Ｏ2）１２６ｍ／ｚ．
【０１３０】
（ｉｉ）３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンｘ２ＨＣｌ
これは、上記の製法Ａ（ｖｉ）に記載のものに代わる製法である。３Ｌの３つ首フラスコに磁気撹拌子、温度計、および還流濃縮器を取り付けた。水性臭化水素酸（４８％，０．７６Ｌ，４．５１モル）を固形の３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（１９０ｇ，０．５３モル、上記の製法Ａ（ｖ）を参照のこと）へ加え、この混合物を窒素下で還流まで加熱した。固形物は９０℃で溶けた。この混合物を１２時間加熱した後で、ＧＣ分析はこの反応が完了していることを示した。この内容物を室温へ冷やした。トルエン（０．６Ｌ）を加え、この混合物を数分間撹拌した。相を分離させた。水相を元の反応容器へ戻し、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，０．８５Ｌ，８．５モル）を１回で加えた。内部温度が８０℃へ上昇し、この混合物は強塩基性であった。トルエン（０．８Ｌ）を加えると、内部温度は５５℃へ下降した。３０分間激しく撹拌した後で、トルエン相を分離し、元の反応容器へ戻した。２−プロパノール（１．９Ｌ）を加え、内部温度を４０℃と５０℃の間に調整した。濃塩酸を、４０℃と５０℃の間に温度を維持するような速度で（酸性になるまで）加えた。白い沈殿が生じた。この混合物を３０分間撹拌してから７℃へ冷やした。白い粉末を濾過により採取し、２−プロパノール（０．４Ｌ）で洗浄し、サンプルから空気を抜くことによって１０分間乾燥させてから、４０℃の真空オーブンでさらに乾燥させた。収量：１３０ｇ（８４％）。
【０１３１】
（ｉｉｉ）７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩
５Ｌの３つ首フラスコにオーバーヘッド撹拌子、温度計、および窒素バブラーを取り付けた。水（１．４Ｌ）、ジクロロメタン（１．４Ｌ）、重炭酸ナトリウム（１５０ｇ，１．７９モル）、および３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンｘ２ＨＣｌ（１３０ｇ，０４４７モル、上記の工程（ｉｉ）より）をすべてこの順序で入れた。この混合物を１０分間速やかに撹拌してから、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１３Ｌ，０．４９１モル）をゆっくり加えた。この混合物を室温で３時間速やかに撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１６０ｇのオフホワイト固形物を得た。このオフホワイトの固形物を、オーバーヘッド撹拌子、温度計、および滴下漏斗を取り付けた３Ｌの３つ首フラスコの中へ入れた。酢酸エチル（０．６Ｌ）を入れ、この澄明な溶液を−１０℃へ冷やした。ＨＣｌのジオキサン（４Ｍ）溶液を、ｐＨが４未満になるまで滴下した。塩酸塩が沈殿し、この混合物をさらに１時間撹拌した。生成物を濾過により採取し、酢酸エチル（０．１Ｌ）で洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させた。この白い結晶性生成物は１４６ｇ（収率９２％）の重量であった。
【０１３２】
（ｉｖ）９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩
上記の工程（ｉｉｉ）からの塩酸塩（１４６ｇ，０．４１１モル）と２０％  Ｐｄ（ＯＨ）2−Ｃ（７．５ｇ）をＰａｒｒ水素発生ボトルへ入れた。メタノール（０．５Ｌ）を加え、このボトルを水素の雰囲気下、３．５バールで激しく振り混ぜた。この反応をＧＣ分析によりモニターすると、１時間後に完了していることがわかった。触媒を濾過し、濾液を濃縮し、オフホワイトの結晶性生成物を得た。この粗生成物を温アセトニトリル（１．２Ｌ）に溶かしてから、熱いまま濾過した。濾液を酢酸エチル（１．２Ｌ）で希釈した。この澄明な溶液を室温で一晩放置した。最初の結晶の収穫物を採取し、真空下で乾燥させ、５２ｇの副題化合物を白い固形物として得た。濾液を乾燥近くまで濃縮してから温アセトニトリル（０．４Ｌ）に溶かし、酢酸エチル（０．４Ｌ）で希釈した。この溶液を１０℃まで冷やした後で、第二の結晶の収穫物（３８ｇ）を得た。２つの収穫物は、ＧＣ分析と1Ｈ  ＮＭＲ分析により、同等であることがわかった。合わせた収量：９０ｇ（８３％）。
【０１３３】
（ｖ）７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの塩酸塩（上記の工程（ｉｖ）を参照のこと；１．１ｇ，４．１５ミリモル）を、ＭｅＣＮ（４６ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）、およびＫ2ＣＯ3（３．５ｇ，２５ミリモル）と混合した。この混合物を４時間撹拌した後で、ＣＨＣｌ3を加え、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、０．９３３ｇのフリー塩基を得た。次いで、これをＭｅＣＮ（１８ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル（上記の製法Ａ（ｉｉ）を参照のこと；２．１ｇ，６．２ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（０．８６ｇ，６．２ミリモル）と混合した。生じた混合物を６０℃で一晩撹拌した後で、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で処理した。層を分離させ、ＤＣＭ層をＮａＨＣＯ3水溶液で２回洗浄した後で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で濃縮した。生成物をトルエン：酢酸エチル：トリエチルアミン（２：１：０〜１０００：１０００：１）の勾配液で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１．４７ｇ（９１％）の副題化合物を得た。
【０１３４】
（ｖｉ）４−｛［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル
７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｖ）より）を使用し、以下の製法Ｃ（ｖ）およびｎＤ（ｉｉｉ）の記載に類似した手順を使用して、副題化合物を収率９６％で得た。
【０１３５】
（ｖｉｉ）化合物Ｂ
２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２１ｇ，０．０１９モル；上記の工程（ｉ）を参照のこと）のＤＭＦ（６５ｍＬ）溶液へ４−｛［３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル（上記の工程（ｖｉ）を参照のこと；４．４８ｇ，０．０１６モル）とトリエチルアミン（３．２７ｍＬ，０．０２４モル）を加えた。この混合物を３５℃で一晩撹拌してから、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かし、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。水層をジクロロメタン（１ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で濃縮した。この粗製の赤褐色オイルを、クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ4ＯＨ（９：１：０．０２）で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理（ｘ２）し、３．７５ｇ（５６％）の表題化合物を得た。
【０１３６】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.64-6.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.94 (bs, 2H), 3.21-3.31 (m, 4H), 3.01 (bs, 4H), 2.47-2.59 (m, 8H), 1.90 (bs, 2H), 1.39 (s, 9H)．
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 158.5, 134.7, 121.9, 113.2, 97.7, 80.3, 69.2, 58.8, 58.1, 57.5, 57.3, 41.9, 38.3, 28.9, 26.2.
ＡＰＩ−ＭＳ：（Ｍ＋１）＝４３０ｍ／ｚ．
【０１３７】
製法Ｂ（ＩＩ）
化合物Ｂの製法（方法ＩＩ）
（ｉ）［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
別法１
（ａ）２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチルトシラート
塩化ｐ−トルエンスルホニル（２８．４０ｇ，１４８ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ，１２０ミリモル）、トリエチルアミン（１８．８０ｇ，１８６ミリモル）、および塩化トリメチルアンモニウム（１．１８ｇ，１２．４ミリモル）の混合物へ０℃で３０分かけて滴下した。この混合物を０℃で１時間撹拌してから濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を１０％クエン酸（３ｘ１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させてから濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、オイルを得た。このオイルを酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶かしてから、イソヘキサン（１６０ｍＬ）をゆっくり加えた。生じたスラリーを室温で１７時間撹拌してから濾過した。採取した固形物をイソヘキサン（２４０ｍＬ）で洗浄し、副題化合物（２５ｇ，６４％）を無色の粉末として得た。
【０１３８】
融点：６４〜６６℃．
1H-NMR (300MHz, CDCl3,) δ 1.40 (9H, s), 2.45 (3H, s), 3.38 (2H, q), 4.07 (2H, t), 4.83 (1H, bs) 7.34 (2H, d), 7.87 (2H, d).
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６（ＭＨ+（３１６）−Ｂｏｃ）．
【０１３９】
（ｂ）［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（上記の製法Ａ（ｖｉ）を参照のこと；１０ｇ，３４ミリモル）の水（２５ｍＬ）溶液を、重炭酸ナトリウム（１０ｇ，１１９ミリモル）の水（１０ｍＬ）溶液へゆっくり加えた。さらに水（５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチルトシラート（上記の工程（ａ）を参照のこと；１１．９２ｇ，３７ミリモル）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を加えた。次いで、この混合物を６５〜７０℃で７時間加熱した後で、室温で一晩撹拌した。この反応物を５０℃まで再加熱し、相を分離させた。５０℃で水層をトルエン（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、オイルおよび固形物の混合物（１３ｇ，＞１００％）を得た。この油状固形物の一部（５ｇ，１３８ミリモル）へ酢酸エチル（５０ｍＬ）とクエン酸（１０％，２５ｍＬ）を加えた。水層を分離し、有機層はクエン酸（１０％，２０ｍＬ）で再び洗浄した。水層を合わせ、固形の重炭酸ナトリウムで中性になるまで処理した。水相を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固させ、副題化合物（４．６８ｇ，９３％）を無色の半固形物として得たが、これは冷蔵庫に保存すると、完全に固まった。
【０１４０】
融点：．５８〜６０℃．
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 2.38-2.57 (4H, m), 2.6-2.68 (2H, m) 2.75-2.85 (4H, m), 3.22 (2H, q), 3.26 (2H, s), 3.83 (2H, bs), 6.17 (1H, bs) 7.2-7.4 (5H, m).
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２（ＭＨ+）．
【０１４１】
別法２
（ａ）３−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］プロピオンアミド
３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（上記の製法Ａ（ｖｉ）を参照のこと；５ｇ，１７ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（３．６０ｇ，３５．７ミリモル）をゆっくり加えた。この混合物へアクリルアミド（１．３４ｇ，１８ミリモル）を加えてから、これを還流で７時間加熱した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣へ水（５０ｍＬ）と水酸化ナトリウム（１Ｍ，１５０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の固形物を得た。これを酢酸エチル（５０ｍＬ）から再結晶させ、副題化合物（３．８０ｇ，７６％）を得た。
【０１４２】
融点：１５７〜１５９℃．
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.39 (2H, t), 2.42-2.61 (6H, m), 2.82-2.95 (4H, m), 3.39 (2H, s), 3.91 (2H, bs), 5.07 (1H, bs), 7.18-7.21 (2H, m), 7.25-7.39 (3H, m), 9.5 (1H, bs).
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０（ＭＨ+）．
【０１４３】
（ｂ）［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］−プロピオンアミド（上記の工程（ａ）を参照のこと；５ｇ，１２ミリモル）のｔｅｒｔ−ブタノール中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ，８１ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）溶液へ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．０ｇ，３３ミリモル）を１分かけて数回の分量で加えた。次いで、この混合物を６０〜６５℃で３０分間加熱した。この反応物を室温にしてから水（１００ｍＬ）を加えた。この混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、（濾過ケークを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し）、次いで濾液を減圧下で濃縮し、副題化合物（６．５ｇ，＞１００％）を褐色のオイルとして得た。
【０１４４】
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 2.4-2.58 (4H, m), 2.58-2.7 (2H, m) 2.75-2.91 (4H, m), 3.22 (2H, q), 3.28 (2H, s), 3.83 (2H, bs), 6.19 (1H, bs) 7.2-7.42 (5H, m)．
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（ＭＨ+）．
【０１４５】
別法３
（ａ）３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
すべての容量および当量を、使用する３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（上記の製法Ａ（ｖｉ）を参照のこと）に関して測定する。３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（６０．０７ｇ，２０６．０３ミリモル、１．０当量；上記の製法Ａ（ｖｉ）を参照のこと）へトルエン（４２０ｍＬ，７容量）と水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，４２０ｍＬ，７容量、４．０当量）を加えた。この混合物を窒素下で撹拌し、６０℃まで加熱し、この温度に３０分間保つと、このときまでに２つの澄明な層が生じた。下の水層を除去し、副題化合物（フリー塩基）のトルエン溶液を大気圧で共沸させ（除去した溶媒の全量＝４３０ｍＬ；加えたトルエンの全量＝４３０ｍＬ）、次いで２４０ｍＬ（４容量）の量へ濃縮した。この段階でのカールフィッシャー分析は、この溶液中に０．０６％の水分を示した。副題化合物（理論的には、４４．９８ｇ，２０６．０３ミリモル、１．０当量）の乾燥させた溶液をそのまま後続の工程に使用した。
【０１４６】
（ｂ）２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．１１ｇ，３１０．２ミリモル、１．０当量）のジクロロメタン（２５０ｍＬ，５容量）溶液へトリエチルアミン（６５ｍＬ，４６５．３ミリモル、１．５当量）を１回で加えた。この溶液を−１０℃へ冷やし、塩酸トリメチルアミン（１４．８４ｇ，１５５．１ミリモル、０．５当量）を１回で加えた。生じた混合物をさらに−１５℃へ冷やし、５分間撹拌してから、塩化メシチレンスルホニル（７４．７４ｇ，３４１．２ミリモル、１．１当量）のジクロロメタン（２５０ｍＬ，５容量）溶液で、内部温度が−１０℃未満に留まるようにして、２８分かけて処理した。この添加が完了すると、沈殿が生じていて、この混合物を−１０℃でさらに３０分間撹拌した。水（４００ｍＬ，８容量）を加え、すべての沈殿物を溶かした。この混合物を５分間速やかに撹拌してから、２つの層を分離させた。ジクロロメタンからイソプロパノールへの溶媒交換を減圧下の蒸留により行った。溶媒（４５０ｍＬ）を除去し、イソプロパノール（４５０ｍＬ）に置き換えた（初期気圧は４５０ミリバール、沸点２４℃であり；最終気圧は１１０ミリバール、沸点３６℃であった）。蒸留の最後に、溶媒（１５０ｍＬ）を除去し、容量を３５０ｍＬへ落とした（使用したＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの量に関して７容量）。この溶液を２５℃へ冷やしてから、撹拌しながら水（１７５ｍＬ）をゆっくり加えると、溶液が徐々に濁ってきた。この段階では固形物は沈殿していなかった。さらに水（１２５ｍＬ）を加えると、約７５ｍＬを加えた後で、固形の沈殿が生じはじめた。内部温度は２５℃から３１℃へ上昇した。この混合物をゆっくり撹拌し、７℃へ冷やした。この固形物を濾過により採取し、イソプロパノール：水（１：１，１５０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で２１時間真空乾燥させて、副題化合物（９２．５４ｇ，８７％）を白い結晶性固形物として得た。
【０１４７】
融点：７３．５℃．
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 2.31 (3H, s), 2.62 (6H, s) 3.40 (2H, q), 4.01 (2H, t), 4.83 (1H, bs), 6.98 (2H, s)．
【０１４８】
（ｃ）［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩
２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル（７０．９３ｇ，２０６．０３ミリモル、１．０当量、上記の工程（ｂ）を参照のこと）の温かい（２８℃）トルエン（２４０ｍＬ，４容量）溶液を、３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（４４．９８ｇ，２０６．０３ミリモル、１．０当量）（上記の工程（ａ）を参照のこと）のトルエン（２４０ｍＬ，４容量）溶液へ加えた。生じた溶液を、８０℃で８時間加熱しながら、窒素下で速やかに撹拌した。この反応物を周囲温度で８４時間撹拌した。薄黄色の溶液に濃厚な白い固形の沈殿が生じていた。この混合物を＋９℃へ冷やし、副題化合物を濾過により採取した。反応容器をトルエン（１００ｍＬ）で洗浄し、フィルターへ加えた。濾過ケークをトルエン（１５０ｍＬ）で洗浄した。この白い固形生成物を１５分間吸引乾燥させてから、一定重量になるまで４０℃で２３時間真空乾燥させた。得られた副題化合物の収量は、７９．６１ｇ，１４１．７ミリモル、６９％であった。合わせた濾液と洗液（６７０ｍＬ）を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，２００ｍＬ，３．３容量）で洗浄した。この混合物を６０℃まで加熱し、速やかに撹拌しながら、この温度に２０分間保った。このとき、２つの層が分離した。このトルエン溶液を真空蒸留（沸点５０〜５４℃、６５０〜７００ミリバール；最後は、沸点４６℃、１２０ミリバール）により２００ｍＬまで濃縮した。蒸留が進行するにつれて、この溶液は、副題化合物の形成により濁ってきた。元の３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンの量の２０％が濾液に留まっていると推定されたので、余剰の２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル（１４．２０ｇ，４１．２１ミリモル、０．２当量）を１回で加えた（トルエン溶液としてではなく固形物として入れた）。この濁った溶液を速やかに撹拌しながら６７℃で８時間加熱してから、周囲温度で１１時間撹拌した。この混合物を＋８℃へ冷やし、副題化合物を濾過により採取した。反応容器をさらにトルエン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、フィルターへ加えた。白い固形生成物を１５分間吸引乾燥させてから、一定重量になるまで４０℃で７時間真空乾燥させた。副題化合物の収量は、２３．２５ｇ，４１．３９ミリモル、２０％であった。合わせた副題化合物（白い固形物）の収量は、１０２．８６ｇ，１８３．１１ミリモル、８９％であった。
【０１４９】
融点：１９０〜１９０．５℃．
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 2.17 (3H, s), 2.51 (6H, s), 2.73-2.80 (2H, m), 2.90-2.94 (4H, m), 3.14-3.22 (4H, m), 3.37 (2H, bm), 3.89 (2H, bs), 4.13 (2H, bs), 6.74 (2H, s), 7.12 (1H, bt), 7.42-7.46 (5H, m)．
【０１５０】
（ｉｉ）［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
方法１：［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（上記の工程（ｉ），別法１を参照のこと；１ｇ，２．７７ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）溶液へ重炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ，０．０６９ミリモル）と５％  Ｐｄ／Ｃ（０．２５０ｇ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ４４０型ペースト）を加えた。次いで、この混合物を５００ｋＰａ（５バール）で１８時間水素化した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過してから、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を減圧下で濃縮し、オイルを得た。これをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（１Ｍ，１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させてから、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、副題化合物（０．６７ｇ，８７％）を黄色い固形物として得た。
【０１５１】
融点：９１〜９３℃．
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 2.25 (2H, t), 2.58-2.65 (2H, m) 2.95-3.06 (4H, m), 3.2-3.38 (4H, m), 3.64 (2H, bs), 4.65 (1H, bs).
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２（ＭＨ+）．
【０１５２】
方法２：［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩（３２０ｇ，１．０モル当量、１．０相対容量／重量、上記の工程（ｉ）、別法３を参照のこと）、トルエン（６４０ｍＬ，２．０容量）および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，１．６Ｌ，５．０容量）を一緒に１５分間撹拌してから、層を分離させた。［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含有する有機層をエタノール（６９０ｍＬ，２．１６容量）と水（１３０ｍＬ，０．４容量）で希釈した。クエン酸（３２．８３ｇ，０．３モル当量）と５％  Ｐｄ／Ｃ（２０．８ｇ，６１％水湿性触媒の０．０６５重量当量、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  ４４０Ｌ型）を加えた。次いで、合わせた混合物を４バールの水素気圧下で２４時間水素化した。この反応は、移動相Ｘ：ＤＣＭ（１：１  ｖ／ｖ；Ｘは、クロロホルム：メタノール：濃アンモニア  ８０：１８：２（ｖ／ｖ）である）のシリカプレートを使用するＴＬＣによりモニターした。視覚化は、ＵＶ光（２５４ｎｍ）と過マンガン酸カリウム水溶液での染色によった。これにより、出発材料の完全な消失と副題化合物の出現が示された。この反応混合物を珪藻土に通して濾過し、エタノール（５９０ｍＬ，１．８４容量）で洗浄した。生じた副題化合物（推定１５４．８５ｇ，１００％）の溶液を後続の反応に直に使用した。
【０１５３】
方法３：［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩（５０ｇ，１．０モル当量、１．０相対容量／重量、上記の工程（ｉ）、別法３を参照のこと）、トルエン（１００ｍＬ，２．０容量）、および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，１００Ｌ，２．０容量）を一緒に２０分間、次いで３０℃で１０分間撹拌してから、層を分離させた。［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含有する有機層をエタノール（１００ｍＬ，２．０容量）で希釈した。これへクエン酸（５．１４ｇ，０．３モル当量）の水（５ｍＬ，０．１容量）溶液に続き、５％  Ｐｄ／Ｃ（１．５０ｇ，６１％水湿性触媒の０．０３重量当量、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  ４４０Ｌ型）を加えた。次いで、合わせた混合物を４バールの水素気圧下で２４時間水素化した。この反応は、移動相Ｘ：ＤＣＭ  １：１（ｖ／ｖ）（Ｘは、クロロホルム：メタノール：濃アンモニア  ８０：１８：２（ｖ／ｖ）である）のシリカプレートを使用するＴＬＣによりモニターした。視覚化は、ＵＶ光（２５４ｎｍ）と過マンガン酸カリウム水溶液での染色によった。これにより、出発材料の完全な消失と副題化合物の出現が示された。この反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，８ｍＬ，０．９モル当量）で塩基性にしてから、珪藻土に通して濾過した。濾過ケークをエタノール（１００ｍＬ，２．０容量）で洗浄した。生じた副題化合物（推定２４．１５ｇ，１００％）の溶液を後続の反応に直に使用した。
【０１５４】
（ｉｉｉ）化合物Ｂ
方法Ｉ
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル（上記の製法Ａ（ｉｉ）を参照のこと；０．３０ｇ，０．９２ミリモル）と炭酸カリウム（０．２ｇ，１．３８ミリモル）を、［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（上記の工程（ｉｉ），方法１を参照のこと；０．２５０ｇ，０．９２ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）溶液へ加えた。この反応混合物を７０℃まで１０時間加熱した後で、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水酸化ナトリウム（１Ｍ，１０ｍＬ）の間で分画した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、黄色い固形物（０．２９０ｇ）を得た。この固形物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かし、この溶液を、クエン酸（０．２５０ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液で洗浄した。水相を分離し、水酸化ナトリウム（１Ｍ，１０ｍＬ）で塩基性にし、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。すべての有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させてから濾過した（濾過した固形物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した）。濾液を減圧下で濃縮し、黄色い固形物（０．１６０ｇ）を得た。これを酢酸エチル（０．２ｍＬ）においてスラリー状にしてから濾過し、表題化合物（０．０５０ｇ，１２％）を得た。
【０１５５】
融点：１１３〜１１５℃．
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 1.32 (9H, s), 1.7 (2H, qt), 2.20 (2H, t), 2.22-2.3 (4H, m), 2.38-3.1 (2H, m) 2.8-2.85 (4H, m), 3.05 (2H, q), 3.19 (2H, q), 3.79 (2H, bs), 6.47 (1H, t), 6.66 (2H, d), 6.69 (1H, t), 7.41 (2H, d).
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０（ＭＨ+）．
【０１５６】
方法ＩＩ
上記の工程（ｉｉ）（方法３）において生成した［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（推定２４．１５ｇ，１．０モル当量、１．０重量／容量）の、トルエン（約１００ｍＬ）、エタノール（約２００ｍＬ）、および水（約１４ｍＬ）の混合物中の溶液へ、無水炭酸カリウム（１８．５８ｇ，１．５モル当量）を加えた。固形の３−（４−シアノアニリノ）プロピルベンゼンスルホン酸（２８．１７ｇ，１．０モル当量、上記の製法Ａ（ｉｘ）、方法２、工程（ａ）を参照のこと）を加え、合わせた混合物を７０℃まで６時間加熱した。この反応は、移動相Ｘ：ＤＣＭ  １：１（ｖ／ｖ）（ここでＸは、クロロホルム：メタノール：濃アンモニア  ８０：１８：２（ｖ／ｖ）である）のシリカプレートを使用するＴＬＣによりモニターした。視覚化は、ＵＶ光（２５４ｎｍ）と過マンガン酸カリウム水溶液での染色によった。これにより、出発材料の完全な消失と副題化合物の出現が示された。この反応混合物を冷やし、溶媒を真空で濃縮した。残渣をトルエン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分画した。層を分離させ、有機相を真空で濃縮し、黄色い固形物（３８．６ｇ）を得た。
【０１５７】
製法Ｃ
化合物Ｃの製法
（ｉ）４−（４−シアノフェニル）ブタ−３−イン−１−オール
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ，１．２Ｌ，６容量）および水（１．２Ｌ，６容量）の混合物に炭酸カリウム（３７６．７ｇ，２．５モル当量）を溶かした。パラジウム担持活性炭（２０ｇ，０．０１モル当量、１０％  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  ８７Ｌ型、水分６０％）、トリフェニルホスフィン（１１．５ｇ，０．０４モル当量）、およびヨウ化銅（Ｉ）（４．２ｇ，０．０２モル当量）を加えた。次いで、４−ブロモベンゾニトリル（２００ｇ，１モル当量）を加え、ＤＭＥ（２００ｍＬ，１容量）および水（２００ｍＬ，１容量）の混合物中で洗浄した。この混合物を窒素下で少なくとも３０分間速やかに撹拌した。ブタ−３−イン−１−オール（９２．１ｍＬ，１．１モル当量）のＤＭＥ（２００ｍＬ，１容量）および水（２００ｍＬ，１容量）溶液を５分かけて滴下した。次いで、合わせた混合物を８０℃まで３時間加熱した。この反応を、臭化アリールの消失と副題化合物の生成についてＨＰＬＣによりモニターした。出発材料がすべて消費されたらすぐに反応物を２５℃へ冷やし、珪藻土に通して濾過した。濾過ケークを分離してトルエン（１．６Ｌ，８容量）で洗浄した。このＤＭＥ：水混合物を真空で一部濃縮し、大部分のＤＭＥを除去した。次いで、これをトルエン洗液で分画した。トルエン層を真空で濃縮し、副題のアルキンを黄色い固形物として得て、これを真空オーブンにおいて４０℃で一晩乾燥させた。収量１８２．８８ｇ，９７％。
【０１５８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.599-7.575 (d, J=7.2 Hz, 2H, CH), 7.501-7.476 (d, J=7.5 Hz, 2H, CH), 3.880-3.813 (q, 2H, CH2), 2.751-2.705 (t, 2H, CH2), 1.791-1.746 (t, 1H, OH)．
融点：７９．６〜８０．５℃．
【０１５９】
（ｉｉ）４−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾニトリル
エタノール（２００ｍＬ，５容量）中の４−（４−シアノフェニル）ブタ−３−イン−１−オール（４０ｇ，１ｗｔ当量，上記の工程（ｉ）を参照のこと）とパラジウム担持活性炭（２０ｇ，０．５重量当量、１０％  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  ４８７型、水分６０％）を５バールの水素圧下で５時間速やかに撹拌した。この反応を、出発材料の消失と副題化合物の生成についてＨＰＬＣによりモニターした。この反応物を珪藻土に通して濾過し、エタノール（８０ｍＬ，２容量）で洗浄した。このエタノール溶液を真空で濃縮し、副題アルコールを黄褐色のオイルとして得た。収量３６．２ｇ，８８．５％。
【０１６０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.550-7.578 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.271-7.298 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.646-3.688 (t, 2H), 2.683-2.733 (t, 2H), 1.553-1.752 (m, 4H)．
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 148.04 (C), 132.16 (C), 119.1 (C), 109.64 (C), 62.46 (C), 35.77 (C), 32.08 (C), 27.12 (C).
【０１６１】
（ｉｉｉ）トルエンスルホン酸４−（４−シアノフェニル）ブチル
この副題化合物は、塩化トルエンスルホニルの４−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾニトリルへの付加により製造した（上記の工程（ｉｉ）を参照のこと）。
【０１６２】
（ｉｖ）７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２Ｌの３つ首フラスコに磁気撹拌子、温度計、および還流濃縮器を取り付けた。このフラスコに、トルエンスルホン酸４−（４−シアノフェニル）ブチル（７２ｇ，０．２１８モル、上記の工程（ｉｉｉ）を参照のこと）のジメチルホルムアミド（０．５５Ｌ）溶液を入れた。９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（４８．２ｇ，０．１８２モル，上記の製法Ｂ（Ｉ）（ｉｖ）を参照のこと）に続き、炭酸カリウム（６２．９ｇ，０．４５５モル）を加えた。この不均質な混合物を８５℃で２２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発材料の完全な消費を示した。この反応混合物を室温まで冷やし、水（０．５Ｌ）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（３ｘ０．４Ｌ）で抽出し、有機分画を合わせた。水（２ｘ２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この粗製の褐色オイルを、３：２のヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、３４ｇ（収率４８％）の副題化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０１６３】
（ｖ）４−［４−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ブチル］ベンゾニトリル
２Ｌの３つ首フラスコに、磁気撹拌子、温度計、および添加漏斗を取り付けた。このフラスコに７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｇ，８８ミリモル，上記の工程（ｉｖ）より）とジクロロメタン（４４０ｍＬ）を入れた。トリフルオロ酢酸（１３２ｍＬ）を室温でゆっくりと加えた。この溶液を３時間撹拌すると、この時点でＴＬＣ分析は、出発材料の完全な消費を示した。この内容物を単首のフラスコへ移し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を分離し、ジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、２５．８ｇ（収率１００％）の副題化合物をオフホワイトの固形物として得た。この粗製材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１６４】
（ｖｉ）化合物Ｃ
３Ｌの３つ首フラスコに、磁気撹拌子、温度計、および還流濃縮器を取り付けた。このフラスコに、未精製の４−［４−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ブチル］ベンゾニトリル（２５．８ｇ，８８ミリモル、上記の工程（ｖ）より）、ジクロロメタン（０．８８Ｌ）、および２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の製法Ｂ（Ｉ）（ｉ）を参照のこと；２７．７ｇ，１２３ミリモル）を入れた。次いで、トリエチルアミン（０．０１９７Ｌ，０．１４１モル）を加えた。この澄明な溶液を窒素雰囲気下で１２時間還流してから、室温へ冷やした。この反応の進行をＴＬＣ分析によりモニターすると、この時点で完了していることがわかった。この反応混合物を分離漏斗へ移し、水（２００ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、および塩水（２００ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。生じた黄色の粘稠なオイルを、はじめは９：１のジクロロメタン／メタノールで、次いで９：１：０．０２のジクロロメタン／メタノール／２８％水酸化アンモニウム水溶液で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理し、表題化合物（２５．１ｇ，収率６６％）をオフホワイトの固形物として得た。クロマトグラフィーからのはじめの分画（５．１ｇ）は、９：１：０．０５のジクロロメタン／メタノール／２８％水酸化アンモニウム水溶液で溶出される（ＴＬＣ分析によれば）少量の低極性不純物を含有することがわかったが、後の分画（２０ｇ）は、ＴＬＣ分析によれば１スポットであった。はじめの分画（５．１ｇ）を表題化合物の別のロット（７．１ｇ，やや不純物を含有する）と合わせ、はじめは１９：１のジクロロメタン／メタノールで、次いで９：１のジクロロメタン／メタノールで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理し、薄黄色の粉末（５．５ｇ）を得た。この粉末をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした。生じた溶液を、２５％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および塩水（４０ｍＬ）で順に洗浄した。次いで、この材料を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、表題化合物（５ｇ）をオフホワイトの粉末として得た。先の２０ｇ分画をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かした。有機層を、２５％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、および塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄した。次いで、この材料を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、表題化合物（１９ｇ）をオフホワイトの粉末として得た。これらのロットを一緒に混和した。
【０１６５】
製法Ｄ
化合物Ｄの製法
（ｉ）４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル
炭酸カリウム（４１４ｇ）と（Ｒ）−（−）−エピクロヒドリン（８００ｍＬ）をｐ−シアノフェノール（２３８ｇ）の２．０Ｌ  ＭｅＣＮ撹拌溶液へ加え、この反応混合物を不活性気体下で２時間還流した。この温溶液を濾過し、濾液を濃縮し、澄明なオイルを得て、これをジイソプロピルエーテルから結晶させ、生成物を収率９０％で得た。
【０１６６】
（ｉｉ）７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
磁気撹拌子と温度計を取り付けた３Ｌの３つ首フラスコに、そのフリー塩基としての９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３．７ｇ，０．２３５モル、塩酸塩から入手、上記の製法Ｂ（Ｉ）（ｉｖ）を参照のこと）、４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル（４１．２ｇ，０．２３５モル、上記の工程（ｉ）を参照のこと）、および２−プロパノール／水（０．９４Ｌ）の１０：１（ｖ／ｖ）溶液を入れた。この混合物を６０℃で２０時間撹拌すると、この間に出発材料が徐々に消費された（ＴＬＣ分析によるアッセイ）。この混合物を冷やし、真空で濃縮し、１００ｇ（収率＞１００％）の副題化合物を白い固形物として得た。この未精製材料を次の工程に使用した。
【０１６７】
（ｉｉｉ）４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］−オキシ｝ベンゾニトリル
磁気撹拌子、温度計および添加漏斗を取り付けた３Ｌの３つ首フラスコに、未精製７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル（１００ｇ，上記の工程（ｉｉ）より）とジクロロメタン（１．１５Ｌ）を加えた。トリフルオロ酢酸（０．３５２Ｌ）を室温でゆっくり加え、生じた溶液を３時間撹拌すると、この時点でＴＬＣ分析は完全な反応を示した。この内容物を単首のフラスコへ移し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１．２Ｌ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層を分離し、ジクロロメタン（２ｘ０．２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（０．２５Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、７３ｇ（収率＞１００％）の副題化合物をオフホワイトの固形物として得た。この未精製材料を次の工程に使用した。
【０１６８】
（ｉｖ）化合物Ｄ
方法Ｉ：２Ｌの３つ首フラスコに、磁気撹拌子、温度計、および還流濃縮器を取り付けた。このフラスコに、未精製の４−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピル］−オキシ｝ベンゾニトリル（７３ｇ，上記の工程（ｉｉｉ）より）、ジクロロメタン（０．７Ｌ）、および２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の製法Ｂ（Ｉ）（ｉ）を参照のこと；７４ｇ，０．３３０モル）を加えた。次いで、トリエチルアミン（５２ｍＬ，０．３５９モル）を加えた。この澄明な溶液を１６時間還流してから、室温へ冷やした。この反応混合物を分離漏斗へ移し、水（１００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生じた黄色の粘稠なオイルを、はじめは９：１のジクロロメタン／メタノールで、次いで９：１：０．０２のジクロロメタン／メタノール／２８％水酸化アンモニウム水溶液で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの泡状固形物（４０ｇ）を得た。この固形物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、２０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、表題化合物（３５．４ｇ，３工程での収率６７％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０１６９】
方法ＩＩ：［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（上記の製法Ｂ（ＩＩ）（ｉｉ），方法Ｉを参照のこと；０．４３ｇ，１．６ミリモル）へイソプロパノール（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）を加え、４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル（０．２８０ｇ，１．６ミリモル、上記の工程（ｉ）を参照のこと）を加えた。この混合物を６６℃で１９時間加熱した（反応は２時間のうちに完了した）。この溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、表題化合物（０．７１ｇ，１００％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０１７０】
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, s), 2.3-2.75 (6H, m), 2.75-3.0 (5H, m), 3.1-3.38 (3H, m), 3.88 (2H, s), 3.95-4.19 (3H, m), 5.85 (1H, bs), 6.99 (2H, d), 7.6 (2H, d).
1H-NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 1.35 (9H, s), 2.12-2.59 (7H, m), 2.63-2.78 (1H, m), 2.78-2.9 (4H, m), 3.2 (2H, q), 3.78 (2H, m), 4-4.1 (2H, m), 4.12-4.19 (1H, m), 5.3 (1H, bs), 6.61 (1H, t), 7.15 (2H, d), 7.76 (2H, d).
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（ＭＨ+）．
【０１７１】
方法ＩＩＩ：上記の製法Ｂ（ＩＩ）（ｉｉ）、方法２において生成した［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（推定１５４．８５ｇ，１．０モル当量、１．０重量／容量）の、トルエン（約６４０ｍＬ）、エタノール（約１２８０ｍＬ）、および水（約１３０ｍＬ）の混合物における溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，５１ｍＬ，０．９モル当量）で塩基性にした。固形の４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル（９９．８０ｇ，１．０モル当量；上記の工程（ｉ）を参照のこと）を加え、この合わせた混合物を７０℃まで４時間加熱した。この反応を、移動相Ｘ：ＤＣＭ  １：１（ｖ／ｖ）（ここでＸは、クロロホルム：メタノール：濃アンモニア  ８０：１８：２（ｖ／ｖ）である）のシリカプレートを使用するＴＬＣによりモニターした。視覚化は、ＵＶ光（２５４ｎｍ）と過マンガン酸カリウム水溶液での染色によった。これにより、出発材料の完全な消失と表題化合物の出現が示された。この反応混合物を冷やし、珪藻土に通して濾過し、エタノール（６２０ｍＬ，４．０容量）で洗浄した。これにより、表題化合物（推定２５４．３８ｇ，１００％，２．４Ｌ，反応後処理について１．０重量／容量）の溶液を得た。この溶液を、減圧蒸留用に設定したフラスコへ入れた。このフラスコの側面上に目盛線を付けた。溶媒（１２５０ｍＬ）を５０℃〜３５℃，３２０ミリバール〜１００ミリバールで除去した。次いで、４−メチルペンタン−２−オール（１５００ｍＬ）を加えて、先の目盛線に到達させた。溶媒（１２５０ｍＬ）を３５℃〜８０℃，２２０ミリバール〜４０ミリバールで除去した。さらに４−メチルペンタン−２−ｏｌ（１５００ｍＬ）を加え、先の目盛線に到達させた。溶媒（１２５０ｍＬ）を６２℃〜７６℃，１００ミリバール〜９０ミリバールで除去した。合わせた混合物を２５℃未満へ冷やし、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，１．２７Ｌ，５．０容量）を加えた。層を分離させ、有機層を珪藻土に通して濾過し、澄明な溶液（１．２Ｌ）を得た。この溶液を、減圧蒸留用に設定した清潔なフラスコへ入れた。溶媒（４５０ｍＬ）を５２℃〜５５℃，９０ミリバール〜３５ミリバールで除去した。理論的には、このとき生成物は２容量の４−メチルペンタン−２−オール中に残っていた。ジ−ｎ−ブチルエーテル（１．２７Ｌ，５容量）を加え、この溶液を室温へゆっくり冷やすと、これにより沈殿が生じた。この混合物を室温から約１０℃へ冷やした。生成物を濾過により採取し、ジ−ｎ−ブチルエーテル（３２０ｍＬ，１．２５容量）および４−メチルペンタン−２−オール（１３０ｍＬ，０．５０容量）の予め混合した溶液で洗浄した。湿った生成物を一定重量になるまで５５℃で真空乾燥させ、表題化合物（１９３．６ｇ，７６％）を白い固形物として得た。
【０１７２】
融点：９９〜１０１℃．
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, s), 2.3-2.75 (6H, m), 2.75-3.0 (5H, m), 3.1-3.38(3H, m), 3.88 (2H, s), 3.95-4.19 (3H, m), 5.85 (1H, bs), 6.99 (2H, d), 7.6 (2H, d)．
【０１７３】
実施例１
化合物Ａの結晶化（方法（Ｉ）；Ｂ形）
化合物Ａ（２４６．５８ｇ；上記の製法Ａに記載の手順に類似して製造したが、この場合は、材料を母液と再び一緒にし、ＮａＯＨで塩基洗浄してから、蒸発させて固形物を得た）を酢酸エチル（５００ｍＬ）中でスラリー状にしてから加熱し、固形物を溶かした。澄明な溶液を得た。酢酸エチル（８０ｍＬ）を蒸留により除去し、該化合物を共沸的に乾燥させた（１．７容量の酢酸エチルが残った）。次いで、この溶液を熱いまま、予め温めておいた１Ｌのフランジフラスコへ移した（移動時の温度は６８℃であった）。次いで、この溶液を、上部で空気を撹拌させながら、窒素下で自然に冷やした（熱源を完全に除去した）。４０分の冷却後、結晶化がはじまった（内部温度は３８℃であった）。溶液温度は、その後１．５時間３８〜４０℃の間であった。次いで、この溶液を水／氷浴で２０℃へ冷やし、１時間放置した。生成物を濾過し、冷（０℃）酢酸エチル（３３０ｍＬ）で洗浄してから４０℃で一晩真空乾燥させて、１２６．８３ｇ（収率５１％，投入材料が乾燥していると仮定する）を得た。
結晶をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表１）に作表して図１に示す。
【０１７４】
【表１】
2004525970.tif 000009
【０１７５】
単結晶Ｘ線データから単位格子を決定した。これは斜方晶系で、空間群はＰ２1２1２1であり、以下の格子定数であった：ａ＝９．０９６Å，ｂ＝１１．０７７Å，ｃ＝２２．１３６Å，α＝β＝γ＝９０°，およびＶ＝２２３０．３Å3。
【０１７６】
ＤＳＣは、約１２１℃および１２６℃の外挿開始温度を伴う２つの吸熱を示した。ＴＧＡは、１１０℃と１３０℃の間で約０．１％（ｗ／ｗ）℃の量の減少を示した。
【０１７７】
実施例２
化合物Ａの結晶化（方法（ＩＩ）；Ａ形）
化合物Ａ（１８８．１０ｇ，上記の製法Ａに記載の方法に類似して製造した）へ酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、この混合物を加熱した。得られた温溶液を濾過した（残渣はなかった）。濾過の間、濾過される溶液から固形物がいくらか沈殿した。これを酢酸エチル（５０ｍＬ）に再び溶かし、濾過した。合わせた濾液を、酢酸エチル（１２０ｍＬ）を除去することによって濃縮した。残る溶液を室温へ冷やした（結晶化が４０℃で始まった）。次いで、このスラリーを１０℃まで１時間冷やした。この固形生成物を濾過し、冷酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄してから４０℃で真空乾燥させ、１２６．７ｇ（６８％）を得た。
結晶をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表２）に作表して図２に示す。
【０１７８】
【表２】
2004525970.tif 000010
【０１７９】
ＤＳＣは、約１２５℃の外挿開始温度を伴う吸熱を示した。ＴＧＡは、１２０℃と１３０℃の間で約０．１％（ｗ／ｗ）の量の減少を示した。
【０１８０】
実施例３
化合物Ａの結晶化（方法（ＩＩＩ）；Ｃ形）
化合物Ａ、ベンゼンスルホン酸塩一水和物（４．５ｋｇ，上記の製法Ａに記載の方法に類似して製造した）をジクロロメタン（８９．７ｋｇ）へ加えた。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，４６．９ｋｇ）を加え、この反応混合物を４５分間撹拌した。内容物の最終温度は１６．９℃であった。２つの相を６８分間放置して分離させ、水層（４８．８ｋｇ）を捨てた。有機層を清潔な容器へ濾過し、さらに濾過した。エタノール（７２ｋｇ）を加えた。溶媒（１０１．１ｋｇ）を蒸留除去した（３時間２０分）。内容物の最終温度は７６．０℃であった。エタノール（２５．４ｋｇ）を加え、さらに１１．６ｋｇの溶媒を蒸留除去すると（１時間３０分）、内容物の最終温度は７９．３℃であった。この溶液を−１７℃まで一晩冷やしたが、結晶化を観察しなかった。さらに３２．７ｋｇの溶媒を蒸留除去し、この反応混合物を１５℃まで一晩冷やすと、この時間の間に生成物が結晶した。この反応混合物を０℃へ冷やし、３０分間撹拌した。生成物を濾過して取り、エタノール（７．３ｋｇ）で洗浄し、湿った固形物（２．７ｋｇ）を得た。この生成物を、室温で２時間１６分の間（３３ｍｍＨｇ）、次いで４０〜４５℃で１５時間２４分の間（２９ｍｍＨｇ）乾燥させると、２．１８ｋｇの生成物が残り、これは面積によれば９９．７６％純粋で、エタノールが０．３％（ｗ／ｗ）であった。
結晶をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表３）に作表して図３に示す。
【０１８１】
【表３】
2004525970.tif 000011
【０１８２】
単結晶Ｘ線データから単位格子を決定した。これは斜方晶系で、空間群はＣ２ｃｂであり、以下の格子定数であった：ａ＝１０．６８５Å，ｂ＝１９．３９１Å，ｃ＝２１．０７１Å，α＝β＝γ＝９０°，およびＶ＝４３６５．８Å3。
【０１８３】
ＤＳＣは、約１２２℃の外挿開始温度を伴う吸熱を示した。ＴＧＡは、２５℃と１３０℃の間で約０．３％（ｗ／ｗ）の量の減少を示した。
【０１８４】
実施例４
化合物Ａ、ベンゼンスルホン酸塩一水和物の結晶化
１．８８ｇ（４．９ミリモル）の化合物Ａ（上記の製法Ａに記載の手順に類似して製造した）を２３ｍＬの酢酸エチルに溶かした。０．８０７ｇ（５．１ミリモル）のベンゼンスルホン酸を４．５ｍＬのメタノールに溶かした。このベンゼンスルホン酸溶液を化合物Ａの撹拌溶液へ加えた。約１０分後、ベンゼンスルホン酸塩が沈殿した。この沈殿物を４℃に一晩保った。結晶を濾過して取り、酢酸エチルで洗浄し、一晩真空乾燥させた。収量１．６ｇ（６０％）。この生成物をＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ（１：１）から再結晶した。
結晶をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表４）に作表して図４に示す。
【０１８５】
【表４】
2004525970.tif 000012
【０１８６】
単結晶Ｘ線データから単位格子を決定した。これは単斜晶系で、空間群はＰ２1／ｃであり、以下の格子定数であった：ａ＝１８．８３３Å，ｂ＝９．２９３Å，ｃ＝１６．２７１Å，α＝９０°，β＝９４．９４°，γ＝９０°，およびＶ＝２８３７．１Å3。
【０１８７】
生成物は一水和物で、明瞭な融点がなかった。ＤＳＣは、約８５〜１１０℃の範囲に外挿開始温度を伴う吸熱を示した。ＴＧＡは、６０℃と１６０℃の間で約３％（ｗ／ｗ）の量の減少を示した。
【０１８８】
実施例５
化合物Ａ、パラトルエンスルホン酸塩（ＡおよびＢ形）の結晶化
化合物Ａ（１．１４ｇ，２．９６ミリモル；上記の製法Ａに記載の手順に類似して（例えば、化合物Ａ、ベンゼンスルホン酸塩の形成についてそこに記載される手順におけるベンゼンスルホン酸の添加に先立って）製造した）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かした。パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（０．５７ｇ，２．９９ミリモル）のメタノール（０．３ｍＬ）溶液を滴下した。この０．１ｍＬメタノール中のＰＴＳＡ洗液と、追加の５ｍＬの酢酸エチルを加えた。数分のうちに白いスラリーが生じた。これを１時間撹拌した。この固形物を濾過して取り、５ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。収量１．４ｇ（８４．８％）。この固形のトルエンスルホン酸塩（１．４０ｇ）を１５ｍＬの酢酸エチルと混合し、還流まで加熱した。このスラリーへ０．８５ｍＬのメタノールを加えた。数秒のうちにすべての固形物が溶液になった。これを冷やすと、数分のうちに結晶化が観察された。やがてこれは、凝固した固形物になった。これへさらに酢酸エチル（１０ｍＬ）とメタノール（０．１５ｍＬ）を加えた。次いで、この濃厚なスラリーを０℃で３０分間撹拌した。この固形物を濾過して取り、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄した。これを吸引で乾燥させた。収量１．１０ｇ（６６．６％）。この一部（５００ｍｇ）を減圧下５０℃で乾燥させ、０．４４０ｇを得た。
【０１８９】
トルエンスルホン酸塩の一部をアセトンから再結晶した。この結晶（Ａ形）をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表５（ａ））に作表して図５（ａ）に示す。トルエンスルホン酸塩の一部をリン酸緩衝液（イオン強度０．１Ｍ，ｐＨ３）に懸濁させた後でデカントした。この結晶（Ｂ形）をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表５（ｂ））に作表して図５（ｂ）に示す。
【０１９０】
【表５】
2004525970.tif 000013
【０１９１】
Ａ形では、ＤＳＣは、約１４５℃の外挿開始温度を伴う吸熱を示した。ＴＧＡは、２０℃と１２０℃の間で約３．３％（ｗ／ｗ）の量の減少を示した。
【０１９２】
【表６】
2004525970.tif 000014
【０１９３】
Ｂ形では、ＤＳＣは、約１５３℃の外挿開始温度を伴う吸熱を示した。ＴＧＡは、２５℃と１２０℃の間で約４．４％（ｗ／ｗ）の量の減少を示した。
【０１９４】
実施例６
化合物Ａ，１−ヒドロキシ−２−ナフト酸塩の結晶化
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の化合物Ａ（０．６０ｇ，１．５６ミリモル；上記の製法Ａに記載の手順に類似して（例えば、化合物Ａ、ベンゼンスルホン酸塩の形成についてそこに記載される手順におけるベンゼンスルホン酸の添加に先立って）製造した）へ、メタノール（１ｍＬ）中の１−ヒドロキシ−２−ナフト酸（０．３２３ｇ，１．７ミリモル）を加えた。溶液は生じなかった。この混合物を室温で３０分間撹拌した。結晶化を認めなかった。次いで、この溶液を３０分間冷やした。少量の結晶が観察された。溶媒を蒸発乾固させ、固形物を酢酸エチル（５ｍＬ）に取り、還流まで加熱した。この部分溶液へメタノール（０．２ｍＬ）を加えた。生じたスラリーを氷／水で冷やし、濾過し、酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄した。次いで、この固形物を、減圧下、５０℃のオーブンで２４時間乾燥させた。収量０．５１０ｇ（５７％）。
結晶をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表６）に作表して図６に示す。
【０１９５】
【表７】
2004525970.tif 000015
【０１９６】
実施例７
化合物Ａ、１，５−ナフタレンスルホン酸塩の結晶化
化合物Ａ（０．４９０ｇ，１．２７ミリモル；上記の製法Ａに記載の手順に類似して（例えば、化合物Ａ、ベンゼンスルホン酸塩の形成についてそこに記載される手順におけるベンゼンスルホン酸の添加に先立って）製造した）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かした。１，５−ナフタレンスルホン酸のメタノール（０．５ｍＬ）溶液を加えた。数分のうちに白い固形物が現れた。これを室温で３０分間撹拌してから氷／水で冷やした。かなりの量の白い固形物がスラリー中に認められた。この固形物を濾過し、０．３４ｇの白い固形物を得た。これをメタノール（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に取り、還流まで加熱すると、最後にはほとんど澄明な溶液を得た。この溶液を室温へ達せしめてから、氷／水で３０分間冷やした。固形物を濾過して、白い粉末（０．１５０ｇ）を得た。この固形物を、減圧下、５０℃のオーブンで５時間乾燥させた。
【０１９７】
1Ｈ−ＮＭＲは、酸の塩基に対する比が１：２であることを明示した。
結晶をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表７）に作表して図７に示す。
【０１９８】
【表８】
2004525970.tif 000016
【０１９９】
実施例８
化合物Ａ、２−メシチレンスルホン酸塩の結晶化
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の化合物Ａ（０．４５ｇ；上記の製法Ａに記載の手順に類似して（例えば、化合物Ａ、ベンゼンスルホン酸塩の形成についてそこに記載される手順におけるベンゼンスルホン酸の添加に先立って）製造した）の撹拌溶液へ２−メシチレンスルホン酸（０．２７６ｇ）のメタノール（０．３ｍＬ）溶液を加えた。沈殿がすぐに生じた。このスラリーを室温で３０分間撹拌してから、氷／水で冷やした。生成物を濾過して取り、酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（０．６０ｇ，８８％）を得た。生成した塩を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かし、還流まで加熱した。メタノール（３ｍＬ）を加え、澄明な溶液を得た。この溶液を室温へ冷やしてから、０〜５℃で１時間撹拌した。このスラリーを濾過し、無色の固形物（０．３７０ｇ，２つの工程で５４％）を得た。
結晶をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表８）に作表して図８に示す。
【０２００】
【表９】
2004525970.tif 000017
【０２０１】
実施例９
化合物Ｄの結晶化
方法Ｉ：はじめに、化合物Ｄ（上記に記載の方法に類似して製造した）を、９：１：０．０５のジクロロメタン／メタノール／２８％アンモニア水を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生じた明黄色の粉末（２０３ｇ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶かしてから、この黄色い溶液を、この混合物が濁るまでｎ−ヘプタン（２Ｌ）で希釈した。この混合物を室温で激しく撹拌し、化合物Ｄの結晶（本手順に類似したやり方で製造した表題化合物の溶液のごく一部から溶媒をゆっくり蒸発させることにより製造した）を種入れした。２時間の撹拌後、多量の生成物が沈殿していた。生じたスラリーを濾過してから、４０℃で真空乾燥させ、１７９ｇの表題化合物をオフホワイトの粉末として得た。カラム精製した材料の第二分量（４４ｇ）から、同様の再結晶の後でさらに２５ｇの表題化合物を得た。
【０２０２】
方法ＩＩ：化合物Ｄ（上記に記載の方法に類似して製造した（特に、上記の製法Ｄ（ｉｖ），方法ＩＩＩを参照のこと）；１４．２９ｇ）、イソプロパノール（２８ｍＬ）、およびジイソプロピルエーテル（１４０ｍＬ）の混合物を８０℃まで加熱した。この溶液を熱いまま濾過してそれを澄明にしてから、８０℃へ再加熱した。次いで、この溶液を室温へ冷やすと、このとき沈殿が生じはじめた。２時間撹拌した後で、沈殿物を濾過により採取し、イソプロパノール：ジイソプロピルエーテル（１：６，７０ｍＬ）で洗浄してから、フィルター上で吸引乾燥させた。この湿った生成物を７０℃で一晩真空乾燥させ、表題化合物（１０．１ｇ，７０％）を白い固形物として得た。
【０２０３】
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, s), 2.3-2.75 (6H, m), 2.75-3.0 (5H, m), 3.1-3.38(3H, m), 3.88 (2H, s), 3.95-4.19 (3H, m), 5.85 (1H, bs), 6.99 (2H, d), 7.6 (2H, d)．
【０２０４】
方法ＩＩＩ：化合物Ｄ（上記に記載の方法に類似して製造した；１．０ｇ）を温メチルイソブチルケトン（１０ｍＬ）に溶かした。イソヘキサン（３０ｍＬ）を加え、この溶液を、少量の不溶性材料から、清潔なフラスコへデカントした。この溶液を冷蔵庫で一晩冷やすと、顆粒状の沈殿が生じることを引き起こした。この溶液を室温まで温めてから、固形物を濾過により採取した。この固形物をフィルター上で吸引乾燥させてから、４０℃で真空乾燥させ、オフホワイトの固形物（０．７３ｇ）を得た。
【０２０５】
方法ＩＶ：化合物Ｄ（上記に記載の方法に類似して製造した；１．０ｇ）を温酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）に溶かした。イソオクタン（２０ｍＬ）を加え、この溶液を、少量の不溶性材料から、清潔なフラスコへデカントした。この溶液を冷蔵庫で一晩冷やすと、顆粒状の沈殿が生じることを引き起こした。この溶液を室温まで温めてから、固形物を濾過により採取した。この固形物をフィルター上で吸引乾燥させてから、４０℃で真空乾燥させ、オフホワイトの固形物（０．８２ｇ）を得た。
【０２０６】
方法Ｖ：化合物Ｄ（上記に記載の方法に類似して製造した；１．０ｇ）を温エタノール水溶液（５０％，２０ｍＬ）に溶かした。この溶液を冷蔵庫で週末の間冷やすと、針状の結晶が生じることを引き起こした。この結晶を濾過により採取し、フィルター上で吸引乾燥させた。４０℃での真空乾燥により無色の固形物（０．４８ｇ）を得た。
【０２０７】
方法ＶＩ：化合物Ｄ（上記に記載の方法に類似して製造した；１００ｍｇ）をトルエン（１ｍＬ）に溶かした。イソオクタン（２ｍＬ）を加え、この濁った溶液を冷蔵庫で週末の間冷やすと、細かい顆粒状の沈殿が生じることを引き起こした。この溶液を室温まで温めてから、固形物を濾過により採取した。この固形物をフィルター上で吸引乾燥させてから、４０℃で真空乾燥させ、オフホワイトの固形物（６２ｍｇ）を得た。
（方法Ｉ〜ＶＩの）結晶をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表９）に作表して図９に示す。
【０２０８】
【表１０】
2004525970.tif 000018
【０２０９】
単結晶Ｘ線データから単位格子を決定した。これは斜方晶系で、空間群はＰ２1２1２1であり、以下の格子定数であった：ａ＝５．８７０Å，ｂ＝９．０９８Å，ｃ＝４５．１０１Å，α＝β＝γ＝９０°，およびＶ＝２４０８．６Å3。
【０２１０】
ＤＳＣは、約１００〜１０２℃の外挿開始温度を伴う吸熱を示した。ＴＧＡは、９０℃と１１０℃の間で約０．４％（ｗ／ｗ）の量の減少を示した。
【０２１１】
実施例１０
化合物Ｄ、メタンスルホン酸塩の結晶化
方法Ｉ：化合物Ｄ（２５０ｍｇ，上記の製法Ｄに記載の方法に類似して製造した）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へメタンスルホン酸（５６ｍｇ，３８μＬ）を加えた。減圧下でメタノールを除去し、残存するゴムを可能な限り少ない量の温酢酸エチルに再び溶かした。この溶液に、すでに製造した塩の結晶（本手順に類似したやり方で製造した表題化合物の溶液のごく一部から溶媒をゆっくり蒸発させることにより製造した）を種入れし、冷蔵庫に数日放置して結晶させた。生じた結晶を濾過により採取し、少量の冷酢酸エチルで洗浄した（２８０ｍｇ，９１％を回収した）。
【０２１２】
方法ＩＩ：化合物Ｄ（４．００ｇ，上記の製法Ｄに記載の方法に類似して製造した）を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶かした。メタンスルホン酸（０．８７ｇ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液を加えた。３分後、この溶液に、すでに製造した塩（１４ｍｇ，上記の方法Ｉより）を種入れすると、沈殿の即時形成を引き起こした。５分後、この固形物を濾過により採取し、酢酸エチルで洗浄した後で、フィルター上で吸引乾燥させた。４０℃で３．５時間の真空乾燥により、白い結晶性固形物（４．７１ｇ，９７％）を得た。
融点：１７０〜２℃（分解）．
【０２１３】
方法ＩＩＩ：化合物Ｄ，メタンスルホン酸塩（０．８ｇ；上記の方法ＩＩに記載の方法に従って製造した）をアセトニトリル（８ｍＬ，１０容量）中で加熱した。７０℃で、溶液が生じていた。これを周囲温度へ冷やした。生成物を濾過により採取し、少量の冷アセトニトリルで洗浄した。これをはじめ４０℃で真空乾燥させた（融点：１６９．４〜１６９．９℃（分解））、残留溶媒：アセトニトリル０．０８％  ｗ／ｗ（ＧＣ））。これを８０℃でさらに真空乾燥させると、残留溶媒は、アセトニトリルが０．０２％  ｗ／ｗ（ＧＣ）未満になった。純度：９９．９２％（ＨＰＬＣ面積）。
【０２１４】
方法ＩＶ：化合物Ｄ、メタンスルホン酸塩（２．０ｇ，１．０モル当量；上記の方法ＩＩに記載の方法に従って製造した）およびアセトニトリル（２０ｍＬ，１０相対容量）の混合物を８０℃まで加熱した。この温度で溶液が生じていた。この溶液を２５℃±５℃まで冷やしてから、さらに５℃±５℃へ冷やした。生成物を濾過により採取し、冷アセトニトリル（４ｍＬ，２相対容量）で洗浄した。この湿った固形物を８０℃で真空乾燥させた。これにより表題化合物（０．１５ｇ，７．５％）をオフホワイトの固形物として得た。９９．９７％  ＨＰＬＣ面積。残留溶媒：アセトニトリル０．０２％  ｗ／ｗ（ＧＣ）未満。
【０２１５】
方法Ｖ：化合物Ｄ、メタンスルホン酸塩（１０．０ｇ，１．０モル当量；上記の方法ＩＩに記載の方法に従って製造したが、この場合は、酢酸エチルに代わり酢酸ブチルを溶媒として使用した）およびペンタン−２−オール（１００ｍＬ，１０相対容量）の混合物を８５℃まで加熱し、溶液を得た。この溶液を２５℃±５℃まで冷やしてから、さらに５℃±５℃へ冷やした。生成物を濾過により採取し、冷ペンタン−２−オール（２０ｍＬ，２相対容量）で洗浄した。この湿った固形物を４０℃で２０時間真空乾燥させた。これにより表題化合物（６．７２ｇ，６７．２％）をオフホワイトの固形物として得た。９９．４７％  ＨＰＬＣ面積。
【０２１６】
方法ＶＩ：化合物Ｄ、メタンスルホン酸塩（３．０ｇ，１．０モル当量；上記の方法Ｖに記載の方法に従って製造した）および３−メチルブタン−１−オール（１５ｍＬ，５相対容量）の混合物を９０℃まで加熱し、溶液を得た。この溶液を２５℃±５℃まで冷やしてから、さらに５℃±５℃へ冷やした。生成物を濾過により採取し、冷３−メチルブタン−１−オール（６ｍＬ，２相対容量）で洗浄した。この湿った固形物を４０℃で真空乾燥させた。これにより表題化合物（２．４３ｇ，８１％）をオフホワイトの固形物として得た。
【０２１７】
方法ＶＩＩ：化合物Ｄ、メタンスルホン酸塩（２．０ｇ，１．０モル当量；上記の方法Ｖに記載の方法に従って製造した）およびヘキサン−１−オール（１５ｍＬ，５相対容量）の混合物を８０℃まで加熱し、溶液を得た。この溶液を２５℃±５℃まで冷やしてから、さらに５℃±５℃へ冷やした。生成物を濾過により採取し、冷３−ヘキサン−１−オール（６ｍＬ，２相対容量）で洗浄した。この湿った固形物を４０℃で真空乾燥させた。これにより表題化合物（２．４１ｇ，８１％）をオフホワイトの固形物として得た。
（方法Ｉ〜ＶＩＩの）結晶をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表１０）に作表して図１０に示す。
【０２１８】
【表１１】
2004525970.tif 000019
【０２１９】
単結晶Ｘ線データから単位格子を決定した。これは斜方晶系で、空間群はＰ２1２1２1であり、以下の格子定数であった：ａ＝７．７７２Å，ｂ＝１４．２５０Å，ｃ＝２５．７５０Å，α＝β＝γ＝９０°，およびＶ＝１７１７．２Å3。
【０２２０】
ＤＳＣは、約１６７℃の外挿開始温度を伴う吸熱を示した。ＴＧＡは、２５℃と１００℃の間で約１．２％（ｗ／ｗ）の量の減少を示した。
【０２２１】
実施例１１
化合物Ｄ、馬尿酸塩の結晶化
化合物Ｄ（２．００ｇ；上記の実施例９に記載の方法に類似して製造した）のメタノール（５ｍＬ）溶液へ馬尿酸（０．８ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を加えた。次いで、この溶液を真空で濃縮し、オイルを得た。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、この混合物を再濃縮し、フォームを得た。エーテル（１００ｍＬ）中で一晩撹拌し、濾過して、２．２２ｇ（７９％）の表題化合物を得た。この塩を３４℃で真空乾燥させ、２．１９ｇ（７８％）を得た。
【０２２２】
ＮＭＲにより馬尿酸塩の存在を確認した。
結晶をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表１１）に作表して図１１に示す。
【０２２３】
【表１２】
2004525970.tif 000020
【０２２４】
実施例１２
化合物Ｃの結晶化
（ｉ）化合物を上記の製法Ｃに記載の手順に類似して製造したが、以下の最終方法工程を行った：３Ｌの３つ首フラスコに、磁気撹拌子、温度計、および還流濃縮器を取り付けた。このフラスコに、未精製の４−［４−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）ブチル］ベンゾニトリル（上記の製法Ｃ（ｖ）を参照のこと；２５．８ｇ，８８ミリモル）、ジクロロメタン（０．８８Ｌ）、および２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の製法Ｂ（Ｉ）（ｉ）を参照のこと；２７．７ｇ，１２３ミリモル）を入れた。次いで、トリエチルアミン（０．０１９７Ｌ，０．１４１モル）を加えた。この澄明な溶液を窒素雰囲気下で１２時間還流してから、室温へ冷やした。この反応の進行をＴＬＣ分析によりモニターすると、この時点で完了していることがわかった。
【０２２５】
（ｉｉ）この反応混合物を分離漏斗へ移し、水（２００ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、および塩水（２００ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。生じた黄色の粘稠なオイルを、はじめは９：１のジクロロメタン／メタノールで、次いで９：１：０．０２のジクロロメタン／メタノール／２８％水酸化アンモニウム水溶液で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理し、粗製の化合物Ｃ（２５．１ｇ，収率６６％）をオフホワイトの固形物として得た。クロマトグラフィーからのはじめの分画（５．１ｇ）は、（ＴＬＣ分析によれば、９：１：０．０５のジクロロメタン／メタノール／２８％水酸化アンモニウム水溶液で溶出される）少量の低極性不純物を含有することがわかったが、後の分画（２０ｇ）は、ＴＬＣ分析によれば１スポットを示した。はじめの分画（５．１ｇ）を先に製造した化合物Ｃのバッチ（７．１ｇ，やや不純物を含有する）と合わせ、はじめは１９：１のジクロロメタン／メタノールで、次いで９：１のジクロロメタン／メタノールで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理し、薄黄色の粉末（５．５ｇ）を得た。この粉末をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした。生じた溶液を、２５％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および塩水（４０ｍＬ）で順に洗浄した。次いで、この材料を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、粗製の表題化合物（５ｇ）をオフホワイトの粉末として得た。先の２０ｇ分画をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かした。有機層を、２５％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、および塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄した。次いで、この材料を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、オフホワイトの粉末として得た（１９ｇ）。これらのロットを一緒に混和した。
結晶をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表１２）に作表して図１２に示す。
【０２２６】
【表１３】
2004525970.tif 000021
【０２２７】
ＤＳＣは、約９７℃の外挿開始温度を伴う吸熱ピークを示した。ＴＧＡは、２５℃と１２０℃の間で約０．６％（ｗ／ｗ）の量の減少を示した。
【０２２８】
実施例１３
化合物Ｃ、メタンスルホン酸塩の結晶化
化合物Ｃ（２５０ｍｇ，上記の実施例１２に記載の方法に類似したやり方で製造した）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へメタンスルホン酸（５６ｍｇ，３８μＬ）を加えた。減圧下でメタノールを除去し、残存するゴムを可能な限り少ない量の温イソプロパノールに再び溶かした。この溶液に、すでに製造した塩（本手順に類似したやり方で製造した表題化合物の溶液のごく一部から溶媒をゆっくり蒸発させることにより製造した）を種入れし、冷蔵庫に数日放置して結晶させた。生じた結晶を濾過により採取し、少量の冷イソプロパノールで洗浄した（２２０ｍｇ，７２％を回収した）。
結晶をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表１３）に作表して図１３に示す。
【０２２９】
【表１４】
2004525970.tif 000022
【０２３０】
ＤＳＣは、約１４５℃（副次）および１７０℃（主要）の外挿開始温度を伴う吸熱ピークを示した。ＴＧＡは、２５℃と１０５℃の間で約０．９％（ｗ／ｗ）の量の減少を示した。
【０２３１】
実施例１４
化合物Ｃ、パラトルエンスルホン酸塩の結晶化
化合物Ｃ（２５０ｍｇ，上記の実施例１２に記載の方法に類似したやり方で製造した）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へトルエンスルホン酸（１１０ｍｇ）を加えた。減圧下でメタノールを除去し、残存するゴムを可能な限り少ない量の温酢酸エチルに再び溶かした。この溶液に、すでに製造した塩（本手順に類似したやり方で製造した表題化合物の溶液のごく一部から溶媒をゆっくり蒸発させることにより製造した）を種入れし、冷蔵庫に数日放置して結晶させた。生じた結晶を濾過により採取し、少量の冷酢酸エチルで洗浄した（２８０ｍｇ，７８％を回収した）。
結晶をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表１４）に作表して図１４に示す。
【０２３２】
【表１５】
2004525970.tif 000023
【０２３３】
ＤＳＣは、約１３８℃の外挿開始温度を伴う吸熱ピークを示した。ＴＧＡは、２５℃と１５０℃の間で約０．２％（ｗ／ｗ）の量の減少を示した。
【０２３４】
実施例１５
化合物Ｄ、［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］酢酸塩
（ａ）［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］酢酸メチルエステル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）に次いでトリエチルアミン（１１．２ｍＬ，７９．６ミリモル，２．０当量）をグリシンメチルエステル塩酸塩（５．０ｇ，３９．８ミリモル，１．０当量）へ加えた。この混合物を撹拌し、氷／メタノール浴を使用して−５℃へ冷やした。塩化ビフェニル−４−カルボニル（８．２６ｇ，３９．８ミリモル、１．０当量）のジクロロメタン（２５ｍＬ）懸濁液を２２分かけて加えた。この混合物を−５℃で３時間撹拌してから、室温で一晩（１６時間）撹拌した。水（７５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３０分間速やかに撹拌した。層を分離させた。有機層を水（７５ｍＬ）で洗浄してから、回転蒸留器を使用して蒸発乾固させ、オフホワイトの固形物（６．５８ｇ，６２％）を得た。
【０２３５】
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.82 (s, 3H), 4.29 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 3H), 7.62 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4Hz, 2H)．
融点：１２７〜１２８℃．
【０２３６】
（ｂ）［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］酢酸
［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］酢酸メチルエステル（６．５８ｇ，２５ミリモル、１．０当量、上記の工程（ａ）より）に次いで水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，８４ｍＬ，５０ミリモル、２．０当量）をフラスコへ加えた。この混合物を、油浴を使用して５時間５０℃まで加熱した。次いで、この溶液を室温で一晩（１６時間）撹拌した。冷やすとすぐに、白い沈殿が生じた。氷／水浴を使用して、この混合物をさらに５℃へ冷やした。この冷溶液へ、温度が１０℃より上昇しないことを確実にしながら、濃塩酸（８ｍＬ）をごくゆっくりと加えた。この混合物を１５分間撹拌してから濾過した。白い固形物を３０分間風乾させてから、４０℃で１６時間真空乾燥させ、オフホワイトの固形物（５．７５ｇ，９３％）を得た。
【０２３７】
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.95 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.35-7.5 (m, 3H), 7.7-7.8 (m, 4H), 7.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 12.58 (s, 1H)．
融点：２１７〜２１７．５℃．
【０２３８】
（ｃ）［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］酢酸の再結晶
［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］酢酸（５．０ｇ，上記の工程（ｂ）より）へメタノール（１００ｍＬ，２０容量）を加えた。撹拌させながら、油浴を使用して、この混合物を６２℃まで加熱した。生じた薄橙色の溶液をこの温度に１０分間保った。この溶液を室温へ冷やしてから、氷／水浴を使用してさらに５℃まで冷やした。ほぼ３０℃で結晶化がはじまった。沈殿物を濾過により採取し、１５分間風乾させてから、４０℃で２６時間真空乾燥させ、無色の結晶（２．９ｇ，５８％）を得た。
【０２３９】
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.95 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.35-7.5 (m, 3H), 7.7-7.8 (m, 4H), 7.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 12.58 (s, 1H)．
【０２４０】
（ｄ）化合物Ｄ、［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］酢酸塩
［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］酢酸（１．１４ｇ，上記の工程（ｂ）または（ｃ）を参照のこと）と化合物Ｄ（２ｇ；上記に記載の方法に類似して製造した）を温イソプロパノール（４０ｍＬ）に溶かした。室温へ冷やすとすぐに結晶性の沈殿が生じ、これを濾過し、イソプロパノール（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥させた。４０℃で６時間の真空乾燥により、塩（２．５０ｇ，８０％）を無色の結晶性固形物として得た。
【０２４１】
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6+) δ 1.34 (9H, s), 2.25 (2H, t), 2.3-2.5 (4H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 2.85-3.0 (4H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.82 (2H, s), 3.88 (2H, d), 3.95-4.05 (2H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 6.65 (1H, t), 7.14 (2H, d), 7.35-7.55 (3H, m), 7.7-7.85 (6H, m), 7.96 (2H, d), 8.75 (1H, t)．
融点：１４３〜１４３．５℃．
結晶をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表１５）に作表して図１５に示す。
【０２４２】
【表１６】
2004525970.tif 000024
【０２４３】
実施例１６
化合物Ｄ、ヘミコハク酸塩
化合物Ｄ（５．３５ｇ；上記に記載の方法に類似して製造した）およびコハク酸（０．７１ｇ）の温イソプロパノール（２０ｍＬ）溶液に化合物Ｄ、ヘミコハク酸塩（本手順に類似したやり方で製造した表題化合物の溶液のごく一部から溶媒をゆっくり蒸発させることにより製造した）を種入れしてから、冷蔵庫に放置した。翌日、沈殿した固形物を濾過により採取し、イソプロパノール（２０ｍＬ）で洗浄した。この固形物をフィルター上で吸引乾燥させてから、４０℃で２時間真空乾燥させ、表題化合物を白い固形物として得た。大気へ開放することによって濾液を完全に蒸発させた。これにより残った固形物をイソプロパノール（２０ｍＬ）中でスラリーにしてから、濾過し、フィルター上でイソプロパノール（７０ｍＬ）を用いて洗浄した。この固形物をフィルター上で吸引乾燥させてから、４０℃で９０分間真空乾燥させ、表題化合物（２．８ｇ）を白い固形物として得た。
融点：１１２〜１１４℃．
結晶をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表１６）に作表して図１６に示す。
【０２４４】
【表１７】
2004525970.tif 000025
【０２４５】
実施例１７
化合物Ｄ、（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）酢酸塩
（ａ）（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）酢酸メチルエステル
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に次いでトリエチルアミン（３３．０ｍＬ，２３４ミリモル，２．０当量）をグリシンメチルエステル塩酸塩（１４．７ｇ，１１７ミリモル，１．０当量）へ加えた。この混合物を撹拌し、氷／水浴を使用して２℃へ冷やした。塩化３，４−ジクロロベンゾイル（２４．５５ｇ，１１７ミリモル、１．０当量）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液を７分かけて加えた。この混合物を２℃で１時間撹拌してから、室温で一晩（１６時間）撹拌した。水（２２５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３０分間速やかに撹拌した。層を分離させた。有機層を水（２２５ｍＬ）で洗浄してから、回転蒸留器を使用して蒸発乾固させ、オフホワイトの固形物（２６．１８ｇ，８５％）を得た。この単離固形物（２６．１８ｇ，８５％）を、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３００ｍＬ，１０容量）とともにジクロロメタン（３００ｍＬ，１０容量）へ加えた。下の有機層を真空で濃縮乾固させた（２５．９１ｇ，８４％）。
【０２４６】
融点１３３．２〜１３４．３℃．
δH(300 MHz, CDCl3) 3.66 (1H, s, CH3), 4.03 (2H, d, J = 6, CH2), 7.78- 7.87 (2H, m, CH), 8.100 (1H, s, CH), 9.18 (1H, t, J = 5.7, NH)．
【０２４７】
（ｂ）（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）酢酸
（３，３−ジクロロベンゾイルアミノ）酢酸メチルエステル（２５．９１ｇ，１００ミリモル、１．０当量、上記の工程（ａ）を参照のこと）に次いで水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，１９８ｍＬ，２００ミリモル、２．０当量）をフラスコへ加えた。この混合物を、油浴を使用して５０℃まで２時間加熱した。冷やすとすぐに、白い沈殿が生じた。氷／水浴を使用して、この混合物をさらに５℃へ冷やした。この冷溶液へ、温度が１０℃より上昇しないことを確実にしながら、濃塩酸（６０ｍＬ）をごくゆっくりと加えた。この混合物を１０分間撹拌してから濾過した。白い固形物を１５分間風乾させてから、４０℃で１６時間真空乾燥させ、オフホワイトの固形物（１９．１５ｇ，７８％）を得た。
【０２４８】
融点：１４０．０−１４０．３℃．
δH(300 MHz, DMSO-D6) 3.94 (2H, d, J = 6, CH2), 7.77- 7.87 (2H, m, CH), 8.10 (1H, s, CH), 9.06 (1H, t, J = 6), 12.66 (1H, bs, OH)．
【０２４９】
（ｃ）化合物Ｄ、（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）酢酸塩
（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）酢酸（０．５６ｇ，上記の工程（ｂ）を参照のこと）と化合物Ｄ（１．０２ｇ；上記に記載の方法に類似して製造した）を温酢酸エチル（４ｍＬ）に溶かした。室温へ冷やすとすぐに結晶性の沈殿が生じ、これを濾過し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥させた。４０℃で一晩真空乾燥させ、表題の塩（０．９２ｇ，５８％）を無色の結晶性固形物として得た。
【０２５０】
融点：１２８．５〜１３０．５℃．
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 1.34 (9H, s), 2.26 (2H, t), 2.3-2.5 (3H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 2.85-3.0 (4H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.8-3.9 (4H, m), 4.01 (2H, d), 4.1-4.2 (1H, m), 6.69 (1H, t), 7.12 (2H, d), 7.7-7.8 (3H, m), 7.84 (1H, dd), 8.09 (1H, dd) 8.92 (1H, t)．
結晶をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表１７）に作表して図１７に示す。
【０２５１】
【表１８】
2004525970.tif 000026
【０２５２】
実施例１８
化合物Ｄ、［（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］酢酸塩
（ａ）［（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］酢酸メチルエステル
ジクロロメタン（６６ｍＬ）に次いでトリエチルアミン（１４．６ｍＬ，１０５ミリモル，２．０当量）をグリシンメチルエステル塩酸塩（６．６１ｇ，５２．５ミリモル，１．０当量）へ加えた。トリエチルアミンを添加するとすぐに白い沈殿が現れ、溶液がより濃厚になった。この混合物を撹拌し、氷／水浴を使用して２℃へ冷やした。塩化２−ナフトイル（１０．０７ｇ，５２．５ミリモル、１．０当量）のジクロロメタン（３３ｍＬ）溶液を１５分かけて加えた。この薄褐色の混合物を５℃で２５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３０分間速やかに撹拌した。層を分離させた。有機層を水酸化ナトリウム（１Ｍ，１００ｍＬ）で洗浄してから、回転蒸留器を使用して蒸発乾固させ、オフホワイトの固形物（１２．２１ｇ，９６％）を得た。
【０２５３】
融点１１７．７〜１１８．１℃．
δH(400 MHz, DMSO-D6) 3.68 (3H, s, CH3), 4.08 (2H, d, J = 4.5, CH2), 7.59- 7.66 (2H, m, CH), 7.935- 8.015 (4H, m, CH), 8.491 (1H, s, CH), 9.124 (1H, t, J = 45.6, NH)．
【０２５４】
（ｂ）［（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］酢酸
［（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］酢酸メチルエステル（１０．０３ｇ，４１ミリモル、１．０当量；上記の工程（ａ）を参照のこと）に次いで、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，１２０ｍＬ，１２３ミリモル、３．０当量）をフラスコへ加えた。この混合物を、油浴を使用して５５℃まで２時間加熱した。氷／水浴を使用してこの混合物を５℃まで冷やした。この冷却溶液へ、温度が１０℃より上昇しないことを確実にしながら、濃塩酸（５０ｍＬ）をごくゆっくりと加えた。濃黄色の沈殿が生じた。この混合物を１０分間撹拌してから濾過した。黄色い固形物を１５分間風乾させてから、４０℃で１６時間真空乾燥させた（８．７３ｇ，９３％）。この副題化合物の一部（５．０ｇ，２２ミリモル）へメタノール（５０ｍＬ，１０容量）と水（１００ｍｌ，２０容量）を加えた。撹拌させながら、油浴を使用して、この混合物を７０℃まで加熱した。この溶液をこの温度に１０分間保ってから、氷／水浴を使用してさらに５℃まで冷やした。ほぼ３０℃で結晶化がはじまった。沈殿物を濾過により採取し、１５分間風乾させてから、４０℃で２時間真空乾燥させた（３．２ｇ，６４％）。この単離した副題化合物（３．２ｇ，０．０１４モル、６４％）を水（１００ｍＬ，２０容量）およびメタノール（５０ｍＬ，１０容量）へ加えた。この混合物を７０℃まで加熱して固形物を溶かした。この溶液を室温へ冷やすと、冷却するとすぐに、結晶化が起こった。この混合物をさらに２℃へ冷やしてから、焼結漏斗を使用して濾過した。この固形物を１０分間風乾させてから、４０℃で１６時間真空乾燥させた（２．２１ｇ，４４％）。
【０２５５】
融点：１６７．１〜１６７．４℃．
δH(400 MHz, DMSO-D6) 3.98 (2H, d, J = 5.6, CH2), 7.58-7.65 (2H, m, CH), 7.95- 8.05 (4H, m, CH), 8.49 (1H, s, CH), 8.99 (1H, t, J = 5.6, NH), 12.63 (1H, bs, OH)．
【０２５６】
（ｃ）化合物Ｄ、［（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］酢酸塩
［（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］酢酸（０．５１ｇ；上記の工程（ｂ）を参照のこと）と化合物Ｄ（１．０１ｇ；上記に記載の方法に類似して製造した）をメチルイソブチルケトン（３０ｍＬ）に１００℃で溶かした。室温へ冷やすとすぐに結晶性の沈殿が生じ、これを濾過し、アセトン（２５ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥させた。４０℃で週末かけて真空乾燥させることにより、表題の塩（１．１７ｇ，７７％）を無色の結晶性固形物として得た。
【０２５７】
融点：１３８．５〜１４０℃．
1H-NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 1.34 (9H, s), 2.25 (2H, t), 2.3-2.5 (4H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 2.85-3.0 (4H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.81 (2H, s), 3.92 (2H, d), 3.95-4.05 (2H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 6.68 (1H, t), 7.11 (2H, d), 7.5-7.7 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 7.9-8.1 (4H, m), 8.47 (1H, d), 8.85 (1H, t)．
結晶をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表１８）に作表して図１８に示す。
【０２５８】
【表１９】
2004525970.tif 000027
【０２５９】
実施例１９
化合物Ｄ、２，２，３，３−テトラメチル−１，４−ジブタン酸塩
化合物Ｄ（２００ｍｇ；上記に記載の方法に類似して製造した）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かした。２，２，３，３−テトラメチル−１，４−ジブタン酸（３８．３ｍｇ，０．５当量）を１ｍｌのメタノールに溶かし、化合物Ｄの溶液へ加えた。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを加えてから、この生成物を室温で数日間開いたフラスコ中に放置することによって、この溶媒をゆっくり蒸発させた。生じた結晶を濾過して取った。ＮＭＲ分析は、１：１塩の塩（約１００ｍｇ，４２％）が生じたことを示した。
結晶をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表１９）に作表して図１９に示す。
【０２６０】
【表２０】
2004525970.tif 000028
【０２６１】
実施例２０
化合物Ｄ、トランス−Ｄ，Ｌ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸塩
化合物Ｄ（１００ｍｇ；上記に記載の方法に類似して製造した）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶かした。トランス−Ｄ，Ｌ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸（１７．４ｍｇ，０．５当量）をメタノールに溶かしてから、化合物Ｄの溶液へ加えた。溶媒を蒸発させてから、酢酸エチルに溶かした。しばらくすると、白い沈殿が生じた。この結晶を濾過した。ＮＭＲ分析は、１：１塩の塩（約６０ｍｇ）が生じたことを示した。
結晶をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表２０）に作表して図２０に示す。
【０２６２】
【表２１】
2004525970.tif 000029
【０２６３】
実施例２１
化合物Ｄ、（＋）−Ｏ，Ｏ'−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩
化合物Ｄ（１００ｍｇ；上記に記載の方法に類似して製造した）と０．５当量の（＋）−Ｏ，Ｏ'−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を上記の実施例２０に記載の方法に従って混合した。塩を酢酸エチルから結晶させた。ＮＭＲは、２：１の薬物：酸比を有する塩が約７０％の収率で生じたことを示した。
結晶をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表２１）に作表して図２１に示す。
【０２６４】
【表２２】
2004525970.tif 000030
【０２６５】
実施例２２
化合物Ｄ、（＋）−Ｏ，Ｏ'−ジ−パラトルオイル−Ｄ−酒石酸塩
化合物Ｄ（１．０ｇ；上記に記載の方法に類似して製造した）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かした。（＋）−Ｏ，Ｏ'−ジ−パラトルオイル−Ｄ−酒石酸（０．４３ｇ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かした。これらの溶液を混合した。数分後、白い沈殿が生じた。この混合物を４℃で一晩保存した。結晶を濾過して取り、真空下で乾燥させて、１．１ｇ（７６％）の２：１塩（ＮＭＲにより確認した）を得た。
結晶をＸＲＰＤにより解析し、結果を以下（表２２）に作表して図２２に示す。
【０２６６】
【表２３】
2004525970.tif 000031
【０２６７】
実施例２３
化合物Ｂの結晶化
製法Ｂ、別法ＩＩ、工程（ｉｉｉ）、方法ＩＩからの粗製材料を６０℃でイソプロパノール（１９０ｍＬ，５．０相対容量）に溶かし、この温溶液を濾過した。濾液を撹拌し、室温まで冷やした。白い固形物が結晶した。この混合物を室温から約８℃へ冷やした。生成物を濾過により採取し、イソプロパノール（５０ｍＬ，２．０容量）で洗浄した。この湿った生成物を一定重量になるまで４０℃で真空乾燥させ、表題化合物（３０．９６ｇ，８１％）を白い結晶性固形物として得た。
【０２６８】
融点：１１３．５℃．
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.40 (9H, s), 1.81-1.90 (2H, m), 2.35-2.54 (8H, m), 2.93 (4H, t) 3.18-3.27 (4H, m), 3.87 (2H, bs), 6.66 (2H, d), 7.39 (2H, d)．
ＭＳ：ｍ／ｚ＝（ＭＨ+，４３０）．
【０２６９】
略号
ＡＰＩ＝大気圧イオン化（ＭＳ関連）
ｂｒ＝ブロード（ＮＭＲ関連）
ｄ＝二重項（ＮＭＲ関連）
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄｄ＝二重項の二重項（ＮＭＲ関連）
Ｅｔ＝エチル
ｅｑ．＝当量
ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー
ｈ＝時間
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ＝工業用メチルアルコール
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＫＦ＝カールフィッシャー
ｍ＝多重項（ＮＭＲ関連）
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ．＝分
ｍ．ｐ．＝融点
ＭＳ＝質量分析法
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム担持カーボン
ｑ＝四重項（ＮＭＲ関連）
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重項（ＮＭＲ関連）
ｔ＝三重項（ＮＭＲ関連）
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外線
頭字語のｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−およびｔｅｒｔ−は、その通常の意味を有する：ノルマル、二級、イソ、および三級。
【図面の簡単な説明】
【０２７０】
【図１】図１は、実施例１により入手した化合物Ａ（Ｂ形）の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図２】図２は、実施例２により入手した化合物Ａ（Ａ形）の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図３】図３は、実施例３により入手した化合物Ａ（Ｃ形）の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図４】図４は、実施例４により入手した化合物Ａ、ベンゼンスルホン酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図５ａ】図５（ａ）は、実施例５により入手した化合物Ａ、パラトルエンスルホン酸塩（Ａ形）の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図５ｂ】図５（ｂ）は、実施例５により入手した化合物Ａ、パラトルエンスルホン酸塩（Ｂ形）の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図６】図６は、実施例６により入手した化合物Ａ、１−ヒドロキシ−２−ナフト酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図７】図７は、実施例７により入手した化合物Ａ、１，５−ナフタレンスルホン酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図８】図８は、実施例８により入手した化合物Ａ、２−メシチレンスルホン酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図９】図９は、実施例９により入手した化合物Ｄの結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図１０】図１０は、実施例１０により入手した化合物Ｄ、メタンスルホン酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図１１】図１１は、実施例１１により入手した化合物Ｄ、馬尿酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図１２】図１２は、実施例１２により入手した化合物Ｃの結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図１３】図１３は、実施例１３により入手した化合物Ｃ、メタンスルホン酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図１４】図１４は、実施例１４により入手した化合物Ｃ、パラトルエンスルホン酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図１５】図１５は、実施例１５により入手した化合物Ｄ、［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］酢酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図１６】図１６は、実施例１６により入手した化合物Ｄ、ヘミコハク酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図１７】図１７は、実施例１７により入手した化合物Ｄ、（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）酢酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図１８】図１８は、実施例１８により入手した化合物Ｄ、［（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ］酢酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図１９】図１９は、実施例１９により入手した化合物Ｄ、２，２，３，３−テトラメチル−１，４−ジブタン酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図２０】図２０は、実施例２０により入手した化合物Ｄ、トランス−Ｄ，Ｌ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図２１】図２１は、実施例２１により入手した化合物Ｄ、（＋）−Ｏ，Ｏ'−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図２２】図２２は、実施例２２により入手した化合物Ｄ、（＋）−Ｏ，Ｏ'−ジ−パラトルオイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図１】
2004525970.tif 000032
【図２】
2004525970.tif 000033
【図３】
2004525970.tif 000034
【図４】
2004525970.tif 000035
【図５ａ】
2004525970.tif 000036
【図５ｂ】
2004525970.tif 000037
【図６】
2004525970.tif 000038
【図７】
2004525970.tif 000039
【図８】
2004525970.tif 000040
【図９】
2004525970.tif 000041
【図１０】
2004525970.tif 000042
【図１１】
2004525970.tif 000043
【図１２】
2004525970.tif 000044
【図１３】
2004525970.tif 000045
【図１４】
2004525970.tif 000046
【図１５】
2004525970.tif 000047
【図１６】
2004525970.tif 000048
【図１７】
2004525970.tif 000049
【図１８】
2004525970.tif 000050
【図１９】
2004525970.tif 000051
【図２０】
2004525970.tif 000052
【図２１】
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【図２２】
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【国際公開パンフレット】
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2004525970.tif 000056
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【国際調査報告】
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