(57)【要約】式（I)の６−フェニルピロロピリミジンジオン誘導体、及び医薬として許容されるその塩（ここで、R1、R2、R3、R4、およびR5は有機性の部分であり、そしてL1はスペーサー基であり、そしてR6は、-C(O)NR10R11、-S(O)2NR10R11、-ON=CR12R13、またはヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、ここでR10、R11、R12およびR13は有機性の部分である）であって、A2アデノシン受容体インヒビターとしての治療的な潜在性を有するもの。
2004534828.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の6-フェニルピロロピリミジンジオン誘導体、またはその医薬として許容される塩：
【化１】
2004534828.tif 000095
｛式中、
−  R1とR2は同じかまたは異なり、それぞれ水素、式-(CH2)n-R7の基、または置換されていないかもしくはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシおよびジアルコキシホスホリルオキシ基から選択される1もしくは複数の置換基により置換されたアルキル基であり、
nは、0〜4の整数であり、R7は、シクロアルキル基、フェニル基または環状基であり、これは、3〜7員の芳香環もしくは非芳香環であり、これは、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、かつこれは、任意に芳香環または複素芳香環に縮合しており、ここでフェニル基は、置換されていないかまたはハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ジアルコキシホスホリルオキシ基およびハロアルキル基から選択される1もしくは複数の置換基により置換され、環状基は、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、およびアルキル基から選択される1もしくは複数の置換基により置換され、アルキル置換基は、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ジアルコキシホスホリルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-およびジ-アルキルアミノ、およびヒドロキシカルボニル基から選択される1もしくは複数のさらなる置換基により置換される；
−  R3は、水素、ハロゲン、またはニトロ、アルコキシカルボニルもしくはアルキル基であり、ここでアルキル基は、置換されていないかまたはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル、およびアルキルカルバモイル基から選択される1もしくは複数の置換基により置換される；
−  R4とR5は同じかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ジアルキルアミノアルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、またはハロアルキルであり、またはR4とR5は、これらが結合している原子とともに、N、OおよびSから選択される0〜4個のヘテロ原子を含有する5〜7員環を形成する；
−  L1は、直接結合であるか、または-O-、-S-、-N(Z)-、-O(CH2)m-、-O(CR8R9)m-、-S(CR8R9)m-、-CH=CH-、-(CH2)m-、-(CR8R9)m-、-(CH2)mO-、-(CR8R9)mO-、-O(CH2)mO-、-O(CR8R9)mO-、-(CR8R9)mN(Z)-、または-N(Z)(CR8R9)m-であり、ここで、mは、1〜6の整数であり、Z、R8およびR9は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、C1-C6アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-C1-C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C6アルキル、アリール、アリール-C1-C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルコキシカルボニル、カルバモイル、およびハロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分は、置換されていないかまたはR1から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されるか、またはZは、上記で定義したものであり、R8とR9は、これらが結合している原子とともに、4〜8員環を形成する；および
−  R6は、-C(O)NR10R11、-S(O)2NR10R11、-ON=CR12R13、またはヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、ここでヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないかまたは置換基R14〜R17で置換される、ここで：
R10とR11は、
(a) 同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基、またはフェニル基であり［ここで、(i) アルキル基は、置換されていないかまたはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、ならびにモノ-およびジ-アルキルアミノ基から選択される1もしくは複数の置換基により置換され、(ii) シクロアルキル基は、任意に芳香環に縮合しており、そして(iii) シクロアルキル基とフェニル基は、置換されていないかまたは、(1) 式-(CH2)nR7、-O-(CH2)nR7、-S-(CH2)nR7、-CORおよび-CONHRの基（ここで、Rはアルキルまたは-(CH2)nR7であり、nとR7は上記で定義したものである）、(2) 式-(CH2)n-S(O)2NR'R"の基（ここで、nは上記で定義したものであり、R'とR"は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素とアルキルから選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子とともに、N、OおよびSから選択される1、2または3つのヘテロ原子を含有する4〜7員の複素環を形成する）、(3) 式-(CH2)n-CO2R'''（ここで、nは上記で定義したものであり、R'''は水素またはアルキルである）、(4) 式-N+R""の基（ここで、R""は同じかまたは異なり、アルキル基である）、および(5) ハロゲン原子、およびアルキル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ-およびジ-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ジアルコキシホスホリルオキシ、またはハロアルキル基（アルキル置換基は、置換されていないかまたはシアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1もしくは複数のさらなる置換基により置換される）、から選択される1もしくは複数の置換基により置換される］、
(b) これらが結合している原子とともに、N、OおよびSから選択される4つまでのヘテロ原子を含む3〜7員環であって、(i) 芳香環または複素環に任意に縮合し、次に、任意に芳香環に縮合し、そして(ii) 置換されていないかまたは、ハロゲン原子、式-X-R7と-CO2-X-R7の基（ここで、Xは直接結合、C1-C4アルキレン基、またはカルボニル基であり、R7は上記で定義したものであり、かつヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-およびジ-アルキルアミノ、2価アルキレンおよびアルキル基から独立して選択される1つ以上置換基により置換され、アルキル置換基は、置換されていないかまたはヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、およびモノ-およびジ-アルキルアミノ基から選択される1もしくは複数のさらなる置換基により置換され、部分Xは置換されていないかまたはフェニル、アルキル、ヒドロキシおよびチオ基である）、および式CO2R'と-CONR'R"（ここでR'とR"は同じかまたは異なり、水素またはアルキルである）の基から選択される1つまたは2つのさらなる置換基により置換される、環であるか、あるいは
(c) R10が水素またはアルキル基であり、R11が式-X-R7の基（ここでXとR7は上記で定義したものである）であるように、定義される；
R12とR13は、上記R10とR11のように定義されるが、R12とR13のいずれかまたは両方は、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基であり得る；そして
R14〜R17は、同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン原子、式-(CH2)n-R7の基（ここで、nとR7は上記で定義したものである）、またはアルキル基（ここで、アルキル基は、置換されていないかまたはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ジアルコキシホスホリルオキシ、およびハロアルキル基から選択される1もしくは複数の置換基により置換される）であるか、またはR14とR15は上記で定義したものであり、かつR16とR17は、これらが結合している原子とともに、4〜8員の芳香環または非芳香環であって、N、OおよびSから選択される0〜4個のヘテロ原子を含有し、かつ置換されていないかまたはハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、およびヒドロキシカルボニル基から選択される1もしくは複数の置換基により置換される環を形成し、アルキル置換基は、置換されていないかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ジアルコキシホスホリルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニル基から選択される1もしくは複数のさらなる置換基により置換される｝。
【請求項２】
請求項1の化合物であって、R1とR2は同じかまたは異なり、それぞれ独立して水素、C1-C4アルキル基（これは、置換されていないかまたはC1-C4アルコキシおよびC1-C4アルキルチオ置換基から選択される1つまたは2つの置換基により置換される）、式-(CH2)n-(C3-C6シクロアルキル)の基、または式-(CH2)n-(モルホリノ)の基（ここで、ｎは上記で定義したものである）である化合物。
【請求項３】
R3は水素、ハロゲンまたはC1-C4ハロアルキルである、請求項1または2の化合物。
【請求項４】
R4とR5は同じかまたは異なり、それぞれ水素、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、アミノまたはC1-C6アルキルアミノである、請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
Z、R8およびR9は、水素、C1-C6アルキル、またはフェニルである、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
L1は、-O(CH2)m-、-O(CR8R9)m-、-CH=CH-、-(CH2)m-、-(CR8R9)m-、-(CH2)mO-、-(CR8R9)mO-、-O(CH2)mO-、または-(CR8R9)mN(Z)-（ここで、mは1〜4であり、R8、R9およびZは請求項1または5で定義したものである）である、請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
R12とR13は、同じかまたは異なり、それぞれアミノ、モノ-もしくはジ-(C1-C4アルキル)アミノ、またはフェニルであり、このフェニル基は、置換されていないかまたはハロゲン、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-(C1-C4アルキル)アミノ、およびC1-C4ハロアルキルから選択される1つまたは2つの置換基により置換される、請求項１〜６のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物であって、R7は：
−  C3-C6シクロアルキル基；
−  置換されていないかまたは、ハロゲン、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、C1-C4アルキレンジオキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、アミノ、モノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、(C2-C7アシル)アミノ、カルバモイル、(C1-C4アルキル)カルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ジ-(C1-C4アルコキシ)ホスホリルオキシおよびC1-C4ハロアルキル基から選択される1、2または3つの置換基により置換された、フェニル基；または
−  N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、かつ任意に芳香環と縮合する3〜7員の芳香環または非芳香環である環状基であって、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、フェニル、C1-C4アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C4アルキル)アミノ、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ、ヒドロキシカルボニルおよびC1-C4アルキル基（アルキル置換基は、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C2-C7アシルアミノ、カルバモイル、C1-C4アルキルカルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ジ-(C1-C4アルコキシ)ホスホリルオキシ、ヒドロキシ-(C1-C4アルコキシ)フェニル、C1-C4アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノ、およびヒドロキシカルボニル基から選択される1つまたは2つの、さらなる置換基により置換される）から選択される1、2または3つの置換基により置換された環状基、である化合物。
【請求項９】
環状基は、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有する5または6員の芳香環または非芳香環である、請求項8の化合物。
【請求項１０】
環状基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、C1-C4アルコキシ、アミノ、モノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ヒドロキシ-(C1-C4アルキル)-およびフェニル-(C1-C4アルキル)-から選択される、請求項9の化合物。
【請求項１１】
R7がフェニル基である時、これは、置換されていないかまたはハロゲン、C1-C4アルキル、フェニル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、アミノ、モノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノ、およびC1-C4ハロアルキル基から選択される1つまたは2つの置換基により置換されるフェニル基である、請求項8〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２】
部分Xが置換される時、請求項1、8および11のいずれか1項に記載のように、R7はフェニル基である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜12のいずれか1項に記載の化合物であって、R10とR11が選択肢(a)に従って定義される時、これらは同じかまたは異なり、それぞれ、水素、C1-C6アルキル基、フェニル基、または任意にフェニル環に縮合したC5-C6シクロアルキル基であり、該アルキル基は置換されていないかまたはヒドロキシ、ハロゲン、およびアミノ基から選択される1つまたは2つの置換基により置換され、該フェニルと該シクロアルキル基は、置換されていないかまたは、(1) 式-(CH2)nR7、-O-(CH2)n-R7、-CORおよび-CONHRの基（ここで、RはC1-C4アルキルまたは-(CH2)nR7であり、nは0、1または2であり、R7は前記請求項1、8〜11のいずれか1項で定義したものである）、(2) 式-(CH2)n-S(O)2-NR'R"の基（ここで、nは0または1であり、R'とR"は、同じかまたは異なり、水素またはC1-C4アルキルであるか、またはこれらが結合している窒素原子とともに、ピロリジニルまたはピペリジル環を形成する）、(3) 式-(CH2)n-CO2R'''の基（ここで、nは1または2であり、R'''は水素またはC1-C4アルキルである）、(4) 式-N+R""3の基（ここで、R""は同じかまたは異なり、C1-C4アルキル基である）、および(5) ハロゲン原子、およびC1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、アミノ、モノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニル、(C3-C5アシル)アミノ、カルバモイル、ならびにC1-C4ハロアルキル基（該アルキル置換基は、置換されていないかまたはシアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択されるさらなる置換基により置換される）、から選択される、1つ、2つ、または3つの、置換基により置換される、上記化合物。
【請求項１４】
請求項１〜13のいずれか1項に記載の化合物であって、R10とR11が上記選択肢(b)に従って定義される時、これらは、これらが結合する窒素原子とともに、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有する、芳香族または非芳香族の5または6員環であって、任意にフェニル環またはインドール基に縮合し、置換されていないかまたはハロゲン原子、式-X-R7および-CO2-X-R7の基（ここでXとR7は請求項1、8〜12のいずれか1項で定義したものである）、およびヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-C4アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C2 2価アルキレンならびにC1-C4アルキル基から独立して選択される1、2または3つの置換基により置換される環を形成する、上記化合物。
【請求項１５】
請求項１〜14のいずれか1項に記載の化合物であって、R10とR11が上記選択肢(c)に従って定義される時、R10は水素またはC1-C4アルキル基であり、R11は式-X-R7の基であり、ここで：
−  Xは、直接結合、C1-C4アルキレン基またはカルボニル基であり、ここで、C1-C4アルキレン基は置換されていないかまたは、C1-C4アルキル、ヒドロキシ、-C02Hおよび-CO2-(C1-C4アルキル)基から選択される1つまたは2つの置換基により置換される；そして
−  R7は、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルまたはピペリジニル基であり、ここで該ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、チアジアゾリル、およびフラニル基は、置換されていないかまたはハロゲン原子とヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、フェニル-(C1-C4アルキル)-およびC1-C4アルキル基から選択される1つまたは2つの置換基により置換され、該フェニル、ベンゾチアジアゾリル、およびベンズイミダゾリル基は、置換されていないかまたはハロゲン原子とヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、およびC1-C4アルキル基から選択される1つまたは2つの置換基により置換され、
ただし、Xが置換される時、R7は置換されていないフェニル基である、上記化合物。
【請求項１６】
請求項１〜15のいずれか1項に記載の化合物であって、R14〜R17は同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン原子、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を有する5または6員のヘテロアリール基、C1-C4アルキル基、または置換されていないかまたはハロゲン原子、C1-C4アルキル基およびC1-C4ハロアルキル基から選択される1つまたは2つの置換基により置換されたフェニル基であるか、あるいはR14とR15は上記で定義したものであり、かつR16とR17は、これらが結合している原子とともに、N、OおよびSから選択される0、1または2つのヘテロ原子を含有する5または6員の芳香環または非芳香環であって、置換されていないかまたはC1-C4アルキル、フェニルおよびフェニル-(C1-C4アルキル)基から選択される1つまたは2つの置換基により置換される環を形成する、上記化合物。
【請求項１７】
請求項１〜16のいずれか1項に記載の化合物であって、R6は、-C(O)NR10R11（ここでR10とR11は請求項1および13〜15で定義したものである）、-ON=CR12R13（ここでR12とR13は請求項1または7で定義したものである）、またはフェニル基、または5もしくは6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基（この基は、N、OおよびSから選択される1、2または3つのヘテロ原子を含有する）であり、ここで該フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、請求項1または16で定義したように、置換されていないかまたは置換基R14〜R17で置換される、上記化合物。
【請求項１８】
請求項17の化合物であって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を有する6員のヘテロアリール基、または式(H)
【化２】
2004534828.tif 000096
［式中、XはO、SまたはNであり、
【化３】
2004534828.tif 000097
部分は-N=C(R18)-、-C(R18)=N-、-C(R18)=C(R19)-、または-CH(R18)-CH(R19)-であり、ここでR18とR19は同じかまたは異なり、それぞれ、水素、式-(CH2)n-R7の基（ここで、nとR7は請求項1および8〜11で定義したものである）、またはアルキル基（ここで、該アルキル基は、置換されていないかまたはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ-およびジ-アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ジアルコキシホスホリルオキシ、およびハロアルキル基から選択される1もしくは複数の置換基により置換される）であるか、またはR18とR19は、これらが結合している原子とともに、4〜8員の芳香環または非芳香環（これは、N、OおよびSから選択される0〜4個のヘテロ原子を含有し、かつ置換されていないかまたはハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、およびヒドロキシカルボニル基から選択される1もしくは複数の置換基により置換される）を形成し、ここで該アルキル置換基は、置換されていないかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ジアルコキシホスホリルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-およびジ-アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニル基から選択される1もしくは複数のさらなる置換基により置換される］の基である、上記化合物。
【請求項１９】
請求項18の化合物であって、R18とR19は同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を有する5または6員のヘテロアリール基、C1-C4アルキル基、置換されていないかまたはハロゲン原子、C1-C4アルキル基およびC1-C4ハロアルキル基から選択される1つまたは2つの置換基により置換されたフェニル基であるか、あるいはR18とR19は、これらが結合している原子とともに、N、OおよびSから選択される0、1または2つのヘテロ原子を含有する5または6員の芳香環または非芳香環を形成し、これは置換されていないかまたはC1-C4アルキル、フェニルおよびフェニル-(C1-C4アルキル)-置換基から選択される1つまたは2つの置換基により置換される、上記化合物。
【請求項２０】
請求項17、18または19の化合物であって、R6は-C(O)NR10R11（ここでR10とR11は請求項1および13〜15で定義したものである）、-ON=CR12R13（ここでR12とR13は請求項1または7で定義したものである）、ハロゲン原子により任意に置換されたフェニル基、5または6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基（これは、任意にフェニル環に縮合しており、かつ置換されていないかまたはフェニル、ピリジル、フェニル-(C1-C4アルキル)-、C1-C4アルキルおよびピペリジリデン置換基から選択される1つまたは2つの置換基により置換される）であり、ここで該フェニル置換基は、置換されていないかまたはハロゲン原子およびC1-C4アルキル基から選択される1つまたは2つのさらなる置換基により置換され、該ピペリジリデン置換基は、置換されていないかまたはフェニル、フェニル-(C1-C4アルキル)-およびC1-C4アルキル基から選択される1つまたは2つのさらなる置換基により置換される、上記化合物。
【請求項２１】
ヒトまたは動物の体を処置する方法で使用される、請求項１〜20のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物と医薬として許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
肥満細胞脱顆粒を低下させるまたは防ぐのに使用される薬剤の製造における、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
薬剤は、喘息、気管支収縮、アレルギー増強、炎症もしくは再潅流傷害、心筋虚血、炎症、下痢疾患、脳細動脈径収縮、パーキンソン病、非インスリン依存性糖尿病、アレルギーメディエーターの放出、または自己免疫疾患を含む障害の治療もしくは予防で使用される、請求項23の使用。
【請求項２５】
自己免疫疾患は、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、クローン病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、溶連菌感染後糸球体腎炎、乾癬、リウマチ様関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、自然不妊症、および全身性エリテマトーデスである、請求項24の使用。
【請求項２６】
アレルギー増強はアレルギー反応である、請求項25の使用。
【請求項２７】
アレルギー反応は、鼻炎、ウルシ誘導性応答、じんましんである、請求項26の使用。
【請求項２８】
再潅流傷害は心筋再潅流傷害であり、そして／あるいは炎症は炎症性腸疾患である、請求項24の使用。
【請求項２９】
処置を必要とする対象者の肥満細胞脱顆粒を予防するかまたは低下させる方法であって、前記対象者に有効量の請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３０】
処置を必要とする対象者の請求項24〜28のいずれか1項で定義される障害の治療または予防方法であって、前記対象者に有効量の請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、A2アデノシン受容体のアンタゴニスト、特にA2bアデノシン受容体サブタイプのアンタゴニストに関する。そのようなアンタゴニストは、肥満細胞の脱顆粒を防ぐのに有用であり、従って、A2b受容体の活性化と肥満細胞活性化により誘導される病状の治療、予防または抑制に有用である。これらの病状には、特に限定されないが、喘息、心筋再潅流傷害、アレルギー反応（特に限定されないが、鼻炎、ウルシ誘導性応答、じんましんを含む）、強皮症関節炎、他の自己免疫疾患、および炎症性腸疾患がある。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、特異的な細胞膜受容体を介していくつかの生理的機能を制御する。4つの異なるアデノシン受容体が同定されており、A1、A2a、A2bおよびA3と分類され、これらは、G-タンパク質結合受容体ファミリーのメンバーである。A2bアデノシン受容体サブタイプ（総説、Feoktistov, I., Biaggioni, I. Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402を参照）は、種々のヒトおよびマウス組織で同定されており、血管緊張の調節、血管平滑筋増殖の制御、肝グルコース産生の制御、小腸緊張ならびに小腸分泌の調節に関与しているようであり、肥満細胞脱顆粒を調節することもでき、アデノシンに対するヒト肥満細胞の応答を仲介することができる。アデノシンA2a受容体は、線条体中のGABAの放出を調節し、これは、おそらく中程度のとげ状のニューロンの活性を制御している。すなわちA2a受容体アンタゴニストは、単一療法としてのみでなくL-DOPAやドパミンアゴニスト薬との組合せでも、パーキンソン病の有用な治療法である。
【０００３】
驚くべきことに、いくつかの6-(置換)フェニル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体が、A2アデノシン受容体、特にA2b受容体サブタイプの強力で選択的なインヒビターであり、喘息、気管支収縮、アレルギー増強、炎症もしくは再潅流傷害、心筋虚血、炎症、下痢疾患、脳細動脈径収縮、パーキンソン病、インスリン依存性もしくは非インスリン依存性糖尿病、および／またはアレルギーメディエーターの放出を、治療もしくは予防するのに有効であることがわかった。
【０００４】
EP0480659号は、一般式
【化１】
2004534828.tif 000003
（式中、Z1、Z2およびZ3のそれぞれは独立して：窒素原子、一般式=C(X2)-で示される基、または一般式=C(X3)-で示される基を表す）の化合物に関する。Z2とZ3が一般式=C(X2)-の基または一般式=C(X3)-である時、X2とX3は一緒に、一般式：
【化２】
2004534828.tif 000004
で示される基を形成してもよく、Yは水素ではなく；これは、高尿酸血症の予防または治療のためのアンギオテンシンII受容体拮抗活性を有する。
【０００５】
本発明は、式(I)の6-フェニルピロロピリミジンジオン誘導体、またはその医薬として許容される塩を提供する：
【化３】
2004534828.tif 000005
｛式中、
−  R1とR2は同じかまたは異なり、それぞれ水素、式-(CH2)n-R7の基、または置換されていないかもしくはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシおよびジアルコキシホスホリルオキシ基から選択される1もしくは複数の、例えば1つもしくは2つの、置換基により置換されたアルキル基であり、
nは、0〜4の整数であり、R7は、シクロアルキル基、フェニル基または環状基であり、これは、3〜7員の芳香環もしくは非芳香環であり、これは、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、かつこれは、任意に芳香環または複素芳香環に縮合しており、ここでフェニル基は、置換されていないかまたはハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ジアルコキシホスホリルオキシ基およびハロアルキル基から選択される1もしくは複数の、例えば1つ、2つ、3つまたは4つの、置換基により置換され、環状基は、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、およびアルキル基から選択される1もしくは複数の、例えば1つ、2つ、3つまたは4つの、置換基により置換され、アルキル置換基は、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ジアルコキシホスホリルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-およびジ-アルキルアミノ、およびヒドロキシカルボニル基から選択される1もしくは複数の、例えば1つまたは2つの、さらなる置換基により置換される；
−  R3は、水素、ハロゲン、またはニトロ、アルコキシカルボニルもしくはアルキル基であり、ここでアルキル基は、置換されていないかまたはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル、およびアルキルカルバモイル基から選択される1もしくは複数の、例えば1つまたは2つの、置換基により置換される；
−  R4とR5は同じかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ジアルキルアミノアルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、またはハロアルキルであり、またはR4とR5は、これらが結合している原子とともに、N、OおよびSから選択される0〜4個のヘテロ原子を含有する5〜7員環を形成する；
−  L1は、直接結合であるか、または-O-、-S-、-N(Z)-、-S(CR8R9)m-、-O(CH2)m-、-O(CR8R9)m-、-CH=CH-、-(CH2)m-、-(CR8R9)m-、-(CH2)mO-、-(CR8R9)mO-、-(CR8R9)mN(Z)-、-O(CH2)mO-、-O(CR8R9)mO-、または-N(Z)(CR8R9)m-であり、ここで、mは、1〜6の整数、好ましくは1〜4の整数であり、Z、R8およびR9は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、C1-C6アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-C1-C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C6アルキル、アリール、アリール-C1-C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルコキシカルボニル、カルバモイル、およびハロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分は、置換されていないかまたはR1から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されるか、またはZは、上記で定義したものであり、R8とR9は、これらが結合している原子とともに、4〜8員環を形成する；および
−  R6は、-C(O)NR10R11、-S(O)2NR10R11、-ON=CR12R13、またはヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール基であり、ここでヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、置換されていないかまたは置換基R14〜R17で置換される、ここで：
R10とR11は、
(a) 同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基、またはフェニル基であり［ここで、(i) アルキル基は、置換されていないかまたはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、ならびにモノ-およびジ-アルキルアミノ基から選択される1もしくは複数の、例えば1つまたは2つの、置換基により置換され、(ii) シクロアルキル基は、任意に芳香環に縮合しており、そして(iii) シクロアルキル基とフェニル基は、置換されていないかまたは、(1) 式-(CH2)nR7、-O-(CH2)nR7、-S-(CH2)nR7、-CORおよび-CONHRの基（ここで、Rはアルキルまたは-(CH2)nR7であり、nとR7は上記で定義したものである）、(2) 式-(CH2)n-S(O)2NR'R"の基（ここで、nは上記で定義したものであり、R'とR"は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素とアルキルから選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子とともに、N、OおよびSから選択される1、2または3つのヘテロ原子を含有する4〜7員の複素環を形成する）、(3) 式-(CH2)n-CO2R'''（ここで、nは上記で定義したものであり、R'''は水素またはアルキルである）、(4) 式-N+R""3の基（ここで、R""は同じかまたは異なり、アルキル基である）、および(5) ハロゲン原子、およびアルキル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ-およびジ-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ジアルコキシホスホリルオキシ、またはハロアルキル基（アルキル置換基は、置換されていないかまたはシアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1もしくは複数の、例えば1つまたは2つの、さらなる置換基により置換される）、から選択される1もしくは複数の、例えば1つ、2つ、3つまたは4つの、置換基により置換される］、
(b) これらが結合している原子とともに、N、OおよびSから選択される4つまでのヘテロ原子を含む3〜7員環であって、(i) 芳香環または複素環に任意に縮合し、次に、任意に芳香環に縮合し、そして(ii) 置換されていないかまたは、ハロゲン原子、式-X-R7と-CO2-X-R7の基（ここで、Xは直接結合、C1-C4アルキレン基、またはカルボニル基、例えば直接結合またはC1-C4アルキレン基であり、R7は上記で定義したものであり、かつヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-およびジ-アルキルアミノ、2価アルキレンおよびアルキル基から独立して選択される1つ以上、例えば1つ、2つ、3つまたは4つの、置換基により置換され、アルキル置換基は、置換されていないかまたはヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、およびモノ-およびジ-アルキルアミノ基から選択される1つ以上、例えば1つまたは2つの、さらなる置換基により置換され、部分Xは置換されていないかまたはフェニル、アルキル、ヒドロキシおよびチオ基である）、および式CO2R'と-CONR'R"（ここでR'とR"は同じかまたは異なり、水素またはアルキルである）の基から選択される1つまたは2つのさらなる置換基により置換される、環であるか、あるいは
(c) R10が水素またはアルキル基であり、R11が式-X-R7の基（ここでXとR7は上記で定義したものである）であるように、定義される；
R12とR13は、上記R10とR11のように定義されるが、R12とR13のいずれかまたは両方は、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基であり得る；そして
R14〜R17は、同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン原子、式-(CH2)n-R7の基（ここで、nとR7は上記で定義したものである）、またはアルキル基（ここで、アルキル基は、置換されていないかまたはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ-およびジ-アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ジアルコキシホスホリルオキシ、またはハロアルキル基から選択される1つ以上、例えば1つまたは2つの、置換基により置換される）であるか、またはR14とR15は上記で定義したものであり、かつR16とR17は、これらが結合している原子とともに、4〜8員の芳香環または非芳香環であって、N、OおよびSから選択される0〜4個のヘテロ原子を含有し、かつ置換されていないかまたはハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、およびヒドロキシカルボニル基から選択される1つ以上、例えば1つ、2つ、3つもしくは4つの、置換基により置換される環を形成し、アルキル置換基は、置換されていないかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ジアルコキシホスホリルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニル基から選択される1つ以上、例えば1つまたは2つの、さらなる置換基により置換される｝。
【０００６】
本明細書において、アルキル基または部分は一般的には、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル基または部分、例えばC1-C4アルキル基または部分（例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、およびt-ブチル）である。ある基が2つ以上のアルキル部分を含有する時、このアルキル部分は、同じかまたは異なってもよい。アルキル基または部分が2つ以上の置換基を有する時、置換基は同じかまたは異なってもよい。
【０００７】
本明細書において、アルキレンジオキシ基または部分は、1〜6個の炭素原子、例えば1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖または部分である。例としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシおよびブチレンジオキシがある。アルキレンジオキシ基または部分が2つ以上の置換基を含有する時、置換基は同じかまたは異なってもよい。
【０００８】
本明細書において、アルキレン基は、一般的には1〜6個、例えば1〜4個の炭素原子を有する2価アルキル部分である。C1-C4アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレン基がある。
【０００９】
本明細書において、ヘテロアリール基または部分は一般的には、O，SおよびNから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する5〜10員の芳香環（例えば、5または6員環）である。例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリルおよびピラゾリル基がある。オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピラジニルおよびピリミジニルが好ましい。ヘテロアリール基または部分が2つ以上の置換基を有する時、この置換基は同じかまたは異なってもよい。
【００１０】
本明細書において、ハロゲンは一般的には、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは塩素、フッ素または臭素である。
【００１１】
本明細書において、該アルコキシ基または部分は一般的には、酸素原子に結合した該アルキル基である。アルキルチオ基または部分は一般的には、チオ基に結合した該アルキル基である。ハロアルキルまたはハロアルコキシ基は一般的には、1もしくは複数のハロゲン原子で置換された該アルキルまたはアルコキシ基である。一般的にはこれは、1、2または3個の該ハロゲン原子により置換される。好適なハロアルキルおよびハロアルコキシ基には、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシ基、例えば-CX3または-OCX3（ここでXは該ハロゲン原子である）がある。特に好適なハロアルキル基は、CF3とCCl3である。特に好適なハロアルコキシ基は-OCF3と-OCCl2である。
【００１２】
本明細書において、シクロアルキル基は一般的には、3〜6個の炭素原子を有する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがある。好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。シクロアルキル基が2つまたはそれ以上の置換基を有する時、この置換基は同じかまたは異なってもよい。
【００１３】
本明細書において、ヘテロシクリル基は一般的には非芳香族性、飽和または不飽和のC5-C10炭素環であり、ここで1つ以上、例えば1、2または3つの炭素原子は、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子により置換される。飽和ヘテロシクリル基が好ましい。適当なヘテロシクリル基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4,5-ジヒドロ−オキサゾリル、3-アザ-テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、およびピロリジニル基がある。ヘテロシクリル基が2つ以上の置換基を有する時、この置換基は同じかまたは異なってもよい。
【００１４】
本明細書において、アシル基または部分は一般的には、2〜7個の炭素原子を有する。すなわちこれは一般的には、式-CORの基（ここで、Rは1〜6個の炭素原子を有するヒドロカルビル基である）である。好ましくは、これは式-CORの基（ここで、RはC1-C6アルキル基である）である。
【００１５】
1もしくは複数のキラル中心を有する式(I)の化合物は、対掌体型またはジアステレオ異性体型、または異性体の混合物の型で使用される。
【００１６】
本明細書において医薬として許容される塩は、医薬として許容される酸または塩基との塩である。医薬として許容される酸には、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、2リン酸、臭化水素酸、および硝酸、そして有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはp-トルエンスルホン酸がある。医薬として許容される塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）水酸化物、およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、および有機塩基、例えばアルキルアミン、アラルキルアミンおよびヘテロシクリルアミンがある。
【００１７】
一般的には、R1とR2の少なくとも1つは、水素または該アルキル基である。
【００１８】
好ましくは、R1とR2は同じかまたは異なり、それぞれ独立して水素、式-(CH2)n-R7の基（ここで、nとR7は上記で定義したものである）、またはC1-C6アルキル基（これは、置換されていないかまたはヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、アミノ、およびモノ−およびジ-(C1-C6アルキル)アミノ基から選択される1つ以上、例えば1つまたは2つの置換基により置換される）である。
【００１９】
R1またはR2が、式-(CH2)n-R7の基である時、R7は、好ましくはC3-C6シクロアルキル基または環状基（これは、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有する5または6員の非芳香環であり、例えばモルホリノ基である）である。この実施態様においてR7は、例えばC3-C6シクロアルキル基である。
【００２０】
さらに好ましくはR1とR2は、同じかまたは異なり、それぞれ独立して水素、C1-C4アルキル基（これは、置換されていないかまたはC1-C4アルコキシおよびC1-C4アルキルチオ置換基から選択される1つまたは2つの置換基により置換される）、式-(CH2)n-(C3-C6シクロアルキル）または-(CH2)n-(モルホリノ）の基（ここで、nは上記で定義したものである）である。より好適なR1とR2基の例は、水素、C1-C4アルキル基（これは、置換されていないかまたはC1-C4アルコキシおよびC1-C4アルキルチオ置換基から選択される1つまたは2つの置換基により置換される）、または式-(CH2)n-(C3-C6シクロアルキル）の基（ここで、nは上記で定義したものである）である。
【００２１】
さらに好ましくは、R1とR2は同じかまたは異なり、それぞれC1-C4アルキル基、例えばメチル、エチルおよびn-プロピルである。
【００２２】
好ましくはR3は、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキル基（これは、置換されていないかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される1つ以上、例えば1つまたは2つの置換基により置換される）である。
【００２３】
さらに好ましくはR3は、水素、ハロゲン（例えば、塩素および臭素）、またはC1-C4ハロアルキル（例えば、-CF3または-CCl3）である。さらに好ましくはR3は、水素、ハロゲン（例えば、塩素および臭素）である。
【００２４】
一般的には、R4および／またはR5がハロアルキル基である時、このハロアルキル基はトリフルオロメチル基である。
【００２５】
好ましくはR4とR5は同じかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、アミノまたはモノ-またはジ-(C1-C6アルキル)アミノである。
【００２６】
さらに好ましくはR4とR5は同じかまたは異なり、それぞれ水素、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、アミノまたは(C1-C6アルキル)アミノである。
【００２７】
さらに好ましくはR4とR5は同じかまたは異なり、水素、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ（例えば、メトキシ）、またはC1-C4アルキルチオ（例えば、メチルチオ）である。
【００２８】
一般的には、Z、R8および／またはR9がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分を含有する時、このシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分は、置換されていないかまたは1つまたは2つのC1-C4アルキル基により置換される。一般的には、R8および／またはR9がアルキル部分を含有する時、このアルキル部分は置換されていない。
【００２９】
Z、R8および／またはR9がハロアルキルである時、このハロアルキル基は一般的には-CFH2、-CF2Hまたは-CF3である。
【００３０】
一般的にはZ、R8およびR9は同じかまたは異なり、それぞれ水素、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、(C3-C6シクロアルキル)-(C1-C4アルキル)-、フェニルまたはフェニル-(C1-C4アルキル)-である。好ましくは、Z、R8およびR9は同じかまたは異なり、それぞれ水素、C1-C6アルキル（例えば、メチルおよびエチル）、またはフェニルである。例えば、Z、R8およびR9は同じかまたは異なり、それぞれ、C1-C6アルキル（例えば、メチルおよびエチル）、またはフェニルである。
【００３１】
好ましくは、L1は、直接結合または-O(CH2)m-、-O(CR8R9)m-、-S(CR8R9)m-、-CH=CH-、-(CH2)m-、-(CR8R9)m-、-(CH2)mO-、-(CR8R9)mO-、-O(CH2)mO-、-(CR8R9)mN(Z)-、または-N(Z)(CR8R9)m-であり、例えば直接結合、または-O(CH2)m-、-O(CR8R9)m-、-S(CR8R9)m-、-CH=CH-、-(CH2)m-、-(CR8R9)m-、-(CH2)mO-、-(CR8R9)mO-、-(CR8R9)mN(Z)-、または-N(Z)(CR8R9)m-（ここで、mは1〜4、好ましくは1、2または3であり、R8とR9は上記で定義したものであり、Zは水素またはC1-C4アルキルである）である。
【００３２】
さらに好ましくは、L1は、-O(CH2)m-、-O(CR8R9)m-、-CH=CH-、-(CH2)m-、-(CR8R9)m-、-(CH2)mO-、-C(R8R9)mO-、-O(CH2)mO-、または-(CR8R9)mN(Z)-、であり、例えば-O(CH2)m-、-O(CR8R9)m-、-CH=CH-、-(CH2)m-、-(CR8R9)m-、-(CH2)mO-、または-(CR8R9)mO-（例えば、-O(CH2)m-、-O(CR8R9)m-、-CH=CH-、-(CH2)m-、-(CR8R9)m-、または-(CH2)mO-）（ここで、mは1〜4、好ましくは1、2または3であり、R8とR9は上記で定義したものであり、好ましくは水素、C1-C6アルキル（例えばメチルおよびエチル）、またはフェニルである）である。
【００３３】
さらに好ましくは、L1は、-O-CH2-、-CH2O-、またはCH2NH-、例えば-O-CH2である。
基L1は本明細書において、式(I)で基の左端がフェニル部分に結合し、右端がR6に結合しているように書かれる。例えば、L1が-CH2NH-である時、-CH2-部分はフェニル環に結合し、-NH-部分はR6に結合する。
【００３４】
基R6中のR12とR13は、
(a) 同じかまたは異なり、それぞれ独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、水素、アルキル基、シクロアルキル基、またはフェニル基である［ここで、(i) アルキル基は、置換されていないかまたはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、またはモノ-またはジ-アルキルアミノ基から選択される1もしくは複数の、例えば1つまたは2つの、置換基により置換され、(ii) シクロアルキル基は、任意に芳香環に縮合しており、そして(iii) シクロアルキル基とフェニル基は、置換されていないかまたは、(1) 式-(CH2)nR7、-O-(CH2)nR7、-S-(CH2)nR7、-CORおよび-CONHRの基（ここで、Rはアルキルまたは-(CH2)nR7であり、nとR7は上記で定義したものである）、(2) 式-(CH2)n-S(O)2NR'R"の基（ここで、nは上記で定義したものであり、R'とR"は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素とアルキルから選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子とともに、N、OおよびSから選択される1、2または3つのヘテロ原子を含有する4〜7員の複素環を形成する）、(3) 式-(CH2)n-CO2R'''（ここで、nは上記で定義したものであり、R'''は水素またはアルキルである）、(4) 式-N+R""3の基（ここで、R""は同じかまたは異なり、アルキル基である）、および(5) ハロゲン原子、およびアルキル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ-およびジ-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ジアルコキシホスホリルオキシ、またはハロアルキル基（アルキル置換基は、置換されていないかまたはシアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1もしくは複数の、例えば1つまたは2つの、さらなる置換基により置換される）、から選択される1もしくは複数の、例えば1つ、2つ、3つまたは4つの、置換基により置換される］、
(b) これらが結合している原子とともに、N、OおよびSから選択される4つまでのヘテロ原子を含む3〜7員環［この環は、芳香環または複素環から選択される1つまたは2つの環に任意に縮合し、これは、置換されていないかまたは、ハロゲン原子、式-X-R7と-CO2-X-R7の基（ここで、Xは直接結合またはC1-C4アルキレン基であり、R7は上記で定義したものである）、およびヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソアルキル、カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-およびジ-アルキルアミノ、2価アルキレンおよびアルキル基から独立して選択される1つ以上、例えば1つ、2つ、3つまたは4つの、置換基により置換される（アルキル置換基は、置換されていないかまたはヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基から選択される1つ以上、例えば1つまたは2つの、さらなる置換基により置換され、部分Xは置換されていないかまたはフェニル、アルキル、ヒドロキシおよびチオ基、および式CO2R'と-CONR'R"（ここでR'とR"は同じかまたは異なり、水素またはアルキルである）の基から選択される1つまたは2つのさらなる置換基により置換される）］、または
(c) R12が水素またはアルキル基であり、R13が式-X-R7の基（ここでXとR7は上記で定義したものである）であるように、定義される。
【００３５】
好ましくは、R12とR13は同じかまたは異なり、それぞれ水素、アミノ、(C1-C6アルキル)アミノ、ジ-(C1-C6アルキル)アミノ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはフェニルであり、ここでアルキル部分は、置換されていないかまたはヒドロキシ基とハロゲン原子から選択される1つまたは2つの置換基により置換され、シクロアルキル基とフェニル基は、置換されていないかまたはハロゲン原子、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4ハロアルキル、アミノおよびモノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノ基から選択される1、2、3または4つの置換基により置換される。
【００３６】
さらに好ましくはR12とR13は、同じかまたは異なり、それぞれアミノ、モノ-またはジ-(C1-C4アルキル)アミノ、またはフェニルであり、ここでフェニル基は、置換されていないかまたはハロゲン（例えば、フッ素）、C1-C4アルコキシ（例えば、メトキシ）、C1-C4アルキル（例えば、メチルおよびエチル）、ヒドロキシ、アミノ、モノ-(C1-C4アルキル)-アミノおよびC1-C4ハロアルキル（例えば、-CF3および-CCl3）から選択される1つまたは2つの置換基により置換される。
【００３７】
最も好ましくはR12はアミノであり、R13は、置換されていないかまたはハロゲン原子（例えば、フッ素原子）で置換されたフェニル基である。
【００３８】
部分R7が、1もしくは複数のハロアルキル置換基を有するフェニル基である時、そのまたは各ハロアルキル置換基は一般的には-CF3である。
【００３９】
部分R7が、芳香環またはヘテロ芳香環に縮合した3〜7員環である時、この3〜7員環は一般的には、芳香環に縮合する。好ましくは、これはフェニル基に縮合する。好ましくはそのような縮合環部分は、フェニル基に縮合したN、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有する5員ヘテロ芳香環である。例には、ベンズイミダゾールおよびベンゾチアゾールがある。
【００４０】
好ましくはR7は：
−  C3-C6シクロアルキル基；
−  置換されていないかまたは、ハロゲン、C1-C4アルキル、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、ヒドロキシ、C1-C4アルキレンジオキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、アミノ、モノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、(C2-C7アシル)アミノ、カルバモイル、(C1-C4アルキル)カルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ジ-(C1-C4アルコキシ)ホスホリルオキシおよびC1-C4ハロアルキル基から選択される1、2または3つの置換基により置換されたフェニル基；または
−  N、OおよびSから選択される1〜4個、例えば1、2または3個のヘテロ原子を含有し、かつ任意に芳香環と縮合する3〜7員の芳香環または非芳香環である環状基であって、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、フェニル、C1-C4アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-(C1-C4アルキル)アミノ、ジ-(C1-C4アルキル)アミノ、ヒドロキシカルボニルおよびC1-C4アルキル基から選択される1、2または3つの置換基により置換された環状基である（該アルキル置換基は、置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C2-C7アシルアミノ、カルバモイル、C1-C4アルキルカルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ジ-(C1-C4アルコキシ)ホスホリルオキシ、ヒドロキシ-(C1-C4アルコキシ)フェニル、C1-C4アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノ、およびヒドロキシカルボニル基から選択される1つまたは2つの、さらなる置換基により置換される）。
【００４１】
好ましくは環状基は、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有する5〜6員の芳香環または非芳香環であり、この基は任意にフェニル環に縮合している。さらに好ましくは、環状基は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、チアジアゾリル、フラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、モルホリノまたはチエニル基である。例えば、環状基は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、チアジアゾリル、フラニル、ベンズイミダゾリル、またはベンゾチアゾリル基である。さらに、環状基上の置換基は好ましくは、ハロゲン（例えば、塩素）、ヒドロキシ、フェニル、C1-C4アルコキシ、アミノ、モノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル（例えば、-CF3）、ヒドロキシ-(C1-C4アルキル)-およびフェニル-(C1-C4アルキル)-（例えば、ベンジル）から選択される。さらに好ましくは、これらの置換基は、ヒドロキシ、塩素、C1-C4アルキル、-CF3、フェニルおよびベンジルから選択される。
【００４２】
好ましくは、R7がフェニル基である時、これは、置換されていないかまたはハロゲン（例えば、フッ素と塩素）、C1-C4アルキル、フェニル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、アミノ、モノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノ、およびC1-C4ハロアルキル基から選択される1つまたは2つの置換基により置換されたフェニル基である。さらに好ましくは、これらの置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素と塩素）、C1-C4アルキル（例えば、メチルおよびエチル）、C1-C4アルコキシ（例えば、メトキシとエトキシ）、ヒドロキシ、C1-C4アルキルチオおよび-CF3から選択される。
【００４３】
一般的には、部分Xが置換される時、R7は該フェニル基である。さらに一般的には、Xが置換される時、R7は非置換フェニル基である。部分X上の好適な置換基には、フェニル、C1-C4アルキル、ヒドロキシ、-CO2H、および-CO2-(C1-C4アルキル)がある。さらに好ましくは、X部分上の置換基は、ヒドロキシ、-CO2Me、-CO2H、メチルおよびフェニルから選択される。
【００４４】
R10とR11が上記選択肢(a)に従って定義される時、R10および／またはR11は、任意に芳香環に縮合したシクロアルキル基でもよい。シクロアルキル基が芳香環に縮合する時、これは一般的にはフェニル環に縮合する。そのような縮合環の例には、フェニル環に縮合したシクロヘキシル環およびフェニル環に縮合したシクロペンチル環がある。
【００４５】
一般的には、R10とR11が上記選択肢(a)に従って定義される時、R10とR11の少なくとも1つは、水素またはC1-C6アルキルである。
【００４６】
R10とR11が上記選択肢(a)に従って定義される時、好ましくはこれらは同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル基、任意にフェニル環またはフェニル基に縮合したC5-C6シクロアルキル基であり、ここで該アルキル基は置換されていないかまたはヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルコキシおよびアミノ基から選択される1つまたは2つの置換基により置換され、該フェニルと該シクロアルキル基は、置換されていないかまたは、(1) 式-(CH2)nR7、-O-(CH2)n-R7、-S-(CH2)n-R7、-CORおよび-CONHRの基（ここで、RはC1-C6アルキルまたは-(CH2)nR7であり、nとR7は上記で定義したものである）、(2) 式-(CH2)n-S(O)2NR'R"の基（ここで、nは上記で定義したものであり、R'とR"は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素とC1-C6アルキルから選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子とともに、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有する4〜5員の複素環を形成する）、(3) 式-(CH2)n-CO2R'''の基（ここで、nは上記で定義したものであり、R'''は水素またはC1-C6アルキルである）、(4) 式-N+R""3の基（ここで、R""は同じかまたは異なり、C1-C6アルキル基である）、および(5) ハロゲン原子、およびC1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルキレンジオキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、アミノ、モノ-およびジ-(C1-C6アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C6アルコキシ)カルボニル、(C2-C7アシル)アミノ、カルバモイル、ならびにC1-C6ハロアルキル基（該アルキル置換基は、置換されていないかまたはシアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1つ以上、例えば1つまたは2つの、置換基により置換される）から選択される、1つ、2つ、3つまたは4つの、置換基により置換される。
【００４７】
さらに好ましくは、R10とR11が上記選択肢(a)に従って定義される時、これらは同じかまたは異なり、それぞれ水素、C1-C6アルキル基（例えば、メチルおよびエチル）、フェニル基、または任意にフェニル環に縮合したC5-C6シクロアルキル基であり、該アルキル基は、置換されていないかまたはヒドロキシ、ハロゲンおよびアミノ基から選択される1つまたは2つの置換基により置換され、該フェニルと該シクロアルキル基は置換されていないかまたは、(1) 式-(CH2)nR7、-O-(CH2)n-R7、-CORおよび-CONHRの基（ここで、RはC1-C4アルキルまたは-(CH2)nR7であり、nは0、1または2であり、R7は上記で定義したものである）、(2) 式-(CH2)n-S(O)2-NR'R"の基（ここで、nは0または1であり、R'とR"は、同じかまたは異なり、水素またはC1-C4アルキルであるか、またはこれらが結合しているN原子とともに、ピロリジニルまたはピペリジル環を形成する）、(3) 式-(CH2)n-CO2R'''の基（ここで、nは1または2であり、R'''は水素またはC1-C4アルキルである）、(4) 式-NR""3の基（ここで、R""は同じかまたは異なり、C1-C4アルキル基である）、および(5) ハロゲン原子、およびC1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、アミノ、モノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニル、(C3-C5アシル)アミノ、カルバモイル、ならびにC1-C4ハロアルキル基（該アルキル置換基は、置換されていないかまたはシアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択されるさらなる置換基により置換される）、から選択される、1つ、2つ、または3つの、置換基により置換される。
【００４８】
一般的には、R10とR11が前項で定義される時、R7はフェニル基またはN、OおよびSからから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を有する5または6員芳香環または非芳香複素環（例えば4,5-ジヒドロキサゾリル）であり、複素環は、置換されていないかまたはC1-C4アルキルから選択される1つまたは2つの置換基により置換され、フェニル基は置換されていないかまたはハロゲン原子とC1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシ基から選択される1つまたは2つの置換基により置換される。
【００４９】
最も好ましくは、R10とR11が上記選択肢(a)に従って定義される時、R10は水素であり、R11は、置換されていないかまたはハロゲン原子（例えば、フッ素および臭素）およびフェニルおよびベンジルオキシ基から選択される1つまたは2つの置換基により置換されたフェニル基である。
【００５０】
R10とR11が上記選択肢(b)に従って定義される時、R10とR11は、任意に芳香環またはヘテロ芳香環に縮合したした3〜7員の複素環を形成し、これはさらに任意に芳香環に縮合する。3〜7員の複素環が他の環に縮合する時、これは一般的には、フェニル環および／または5〜6員複素環に縮合し、これはさらに任意にフェニル環に縮合する。好ましくは、3〜7員環が他の環に縮合する時、これはフェニル環またはインドール基に縮合する。そのような縮合環の例には、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、5,6,7,8-テトラヒドロ-8-アザ-カルバゾールおよび1,3,4,9-テトラヒドロ-ベータ-カルボリニル環、例えば1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンおよび5,6,7,8-テトラヒドロ-8アザ-カルバゾール環がある。
【００５１】
R10とR11が上記選択肢(b)に従って定義される時、これらは一般的には、これらが結合するN原子とともに、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する3〜7員環を形成し、この環は、(i) 任意に芳香環またはヘテロ芳香環（これはさらに任意に芳香環に縮合する）に縮合し、(ii)置換されていないかまたはハロゲン原子、式-X-R7および-CO2-X-R7の基（ここでXとR7は上記で定義したものである）、およびヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノ、2価アルキレンならびにC1-C6アルキル基から選択される1、2または3つの置換基により置換され、ここで、アルキル置換基は、置換されていないかまたはヒドロキシとアミノ基から選択される1または2つのさらなる置換基により置換される。
【００５２】
さらに好ましくは、R10とR11が上記選択肢(b)に従って定義される時、これらは、これらが結合する窒素原子とともに、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有する、芳香族または非芳香族、例えば非芳香族の5または6員環を形成し、これは、任意にフェニル環またはインドール基に縮合し、置換されていないかまたはハロゲン原子、式-X-R7および-CO2-X-R7の基（ここでXとR7は上記で定義したものである）、およびヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-C4アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C2 2価アルキレン（例えば、メチレン）およびC1-C4アルキル基から独立して選択される1、2または3つの置換基により置換される。芳香環または非芳香環は、例えば置換されていないかまたはハロゲン原子、式-X-R7および-CO2-X-R7の基（ここでXとR7は上記で定義したものである）、およびヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C2 2価アルキレン（例えば、メチレン）ならびにC1-C4アルキル基から独立して選択される1、2または3つの置換基により置換される。
【００５３】
一般的には、R10とR11が前項に従って定義される時、該芳香族または非芳香族の5または6員環は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、またはモルホリノ環、例えばピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノ環である。これは、フェニル環に縮合して、例えばテトラヒドロキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン基を形成するか、またはインドール基に縮合して、例えば5,6,7,8-テトラヒドロ-8-アザ-カルバゾール環または1,3,4,9-テトラヒドロ-ベータ-カルボリニル環を形成することができる。さらに、R10とR11が前項に従って定義される時、一般的にはXは直接結合、C1-C4アルキレン基またはカルボニル基、例えば直接結合またはC1-C4アルキレン基であり、ここでC1-C4アルキレン基は置換されていないかまたはフェニル基により置換され、R7は、フェニル基、またはN、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有する5〜6員複素環である環状基であり、これは、任意にフェニル環に縮合し、ここでフェニル基と環状基は、置換されていないかまたはハロゲン原子、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4ハロアルキル基から選択される1つまたは2つの置換基により置換される。好ましくは、R10とR11が前項に従って定義される時、Xは、直接結合、-CH2-、-CH-Ph-またはカルボニル基、例えば直接結合、-CH2-、または-CH-Ph-であり、R7は、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはフェニル基であり、この基は置換されていないかまたはハロゲン原子、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシおよび-CF3基から選択される1つまたは2つの置換基により置換される。
【００５４】
最も好ましくは、R10とR11が上記選択肢(b)に従って定義される時、これらは、これらが結合するN原子とともに、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン基、1,3,4,9-テトラヒドロ-ベータ-カルボリニル環、ピペリジンまたはピペラジン基、例えば1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン基、ピペリジンまたはピペラジン基を形成し、ここでピペリジンとピペラジン基は、置換されていないかまたはフェニル、ピリジニル、およびヒドロキシ基から選択される1つまたは2つの置換基により置換され、フェニルとピリジニル基は、任意に1つまたは2つのハロゲン原子（例えば、塩素原子）によりさらに置換される。ピペリジンとピペラジン基は、例えば1つまたは2つのフェニル基により置換される
R10とR11が上記選択肢(c)に従って定義される時、一般的にはR10は、水素またはC1-C6アルキル基であり、R11は式-X-R7の基（ここでXとR7は上記で定義したものである）である。
【００５５】
一般的には、R10とR11が上記選択肢(c)に従って定義される時、R10は水素またはC1-C4アルキル基であり、R11は式-X-R7の基であり、ここで：
−  Xは、直接結合、C1-C4アルキレン基またはカルボニル基、例えば直接結合またはC1-C4アルキレン基であり、ここで、C1-C4アルキレン基は置換されていないかまたはフェニル、C1-C4アルキル、ヒドロキシ、-C02Hおよび-CO2-(C1-C4アルキル)基から選択される1つまたは2つの置換基により置換される；および
−  R7は、C5-C6シクロアルキル基、フェニル基または環状基（これは、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有する5または6員の芳香環または非芳香環であり、かつこれは任意に、フェニル環に縮合している）であり、フェニル基は置換されていないかまたはハロゲン原子およびC1-C4アルキル、フェニル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、アミノ、モノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノ、およびC1-C4ハロアルキル基から選択される1つまたは2つの置換基により置換され、環状基は、置換されていないかまたはハロゲン原子およびC1-C4アルキル、フェニル、フェニル-(C1-C4アルキル)-、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、アミノ、モノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノ、およびC1-C4ハロアルキル基から選択される1つまたは2つの置換基により置換され、
ただし、Xが置換される時、R7は、該置換されていないかまたは置換されたフェニル基である。
【００５６】
好ましくは、R10とR11が上記選択肢(c)に従って定義される時、R10は水素またはC1-C4アルキル基であり、R11は式-X-R7の基であり、ここで：
−  Xは、直接結合、C1-C4アルキレン基またはカルボニル基、例えば直接結合またはC1-C4アルキレン基であり、ここで、C1-C4アルキレン基は置換されていないかまたはC1-C4アルキル、ヒドロキシ、-C02Hおよび-CO2-(C1-C4アルキル)基から選択される1つまたは2つの置換基により置換される；そして
−  R7は、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、フェニルまたはピペリジニル基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピリジル、フェニルまたはピペリジニル基であり、ここでピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、チアジアゾリル、およびフラニル基は、置換されていないかまたはハロゲン原子とヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、フェニル、フェニル-C1-C4アルキル-およびC1-C4アルキル基から選択される1つまたは2つの置換基により置換され、フェニル、ベンゾチアジアゾリル、およびベンズイミダゾリル基は、置換されていないかまたはハロゲン原子とヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、およびC1-C4アルキル基から選択される1つまたは2つの置換基により置換され、
ただし、Xが置換される時、R7は置換されていないフェニル基である。
【００５７】
最も好ましくは、R10とR11が上記選択肢(c)に従って定義される時、R10は水素またはC1-C4アルキル基であり、R11は、フェニル、ピリジル、チアジアゾリル、チエニルまたはフェニルカルボニル基であり、これは置換されていないかまたは1つまたは2つのハロゲン原子により置換される。この実施態様において、R11は、例えばフェニル、ピリジル、チアジアゾリル基である。
【００５８】
一般的には、R16とR17が該4〜8員環を形成する時、R16とR17は、隣接原子上にあるかまたは同じ原子上にある。R16とR17が隣接原子上にある時、該4〜8員環は一般的にはフェニル環である。R16とR17が同じ原子上にある時、該4〜8員環は一般的には飽和5または6員環、例えばシクロヘキシル環またはピペリジル環である。
【００５９】
一般的には、R14〜R17は同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン原子、式-(CH2)n-R7の基（ここで、nとR7は上記で定義したものである）、またはC1-C6アルキル基（例えば水素）、式-(CH2)n-R7の基またはC1-C6アルキルであるか、またはR14とR15は上記で定義したものであり、かつR16とR17は、これらが結合している原子とともに、N、OおよびSから選択される0〜4個のヘテロ原子を含有する、4〜8員の芳香環または非芳香環を形成し、これは、置換されていないかまたはハロゲン原子およびC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシ、フェニル、フェニル-(C1-C4アルキル)-、アミノ、モノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノ基から選択される1つまたは2つの置換基により置換される。
【００６０】
好ましくは、R14〜R17は同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン原子、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を有する5または6員のヘテロアリール基（例えば、ピリジル）、C1-C4アルキル基、置換されていないかまたはハロゲン原子、C1-C4アルキル基およびC1-C4ハロアルキル基から選択される1つまたは2つの置換基により置換されたフェニル基である。この実施態様においてR14〜R17は、例えば同じかまたは異なり、それぞれ水素、5または6員のヘテロアリール基、C1-C4アルキル基または、上記したように置換されていないかまたは置換されたフェニル基である。あるいはR14とR15は上記で定義したものであり、R16とR17は、これらが結合している原子とともに、N、OおよびSから選択される0、1または2つのヘテロ原子を含有する5または6員の芳香環または非芳香環を形成し、これは置換されていないかまたはC1-C4アルキル、フェニルおよびフェニル-(C1-C4アルキル)-置換基から選択される1つまたは2つの置換基により置換される。さらに好ましくは5または6員環は、フェニル環またはピペリジリジン環である。
【００６１】
一般的には、R6は、-C(O)NR10R11（ここでR10とR11は上記で定義したものである）、-ON=CR12R13（ここでR12とR13は上記で定義したものである）、またはフェニル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基、例えばヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であり、ここで該フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、上記で定義したように、置換されていないかまた置換基R14〜R17で置換される。
【００６２】
一般的には、R6がフェニルである時、これは置換されていないかまたは1つのハロゲン原子により置換される。
【００６３】
一般的には、R6がヘテロシクリルまたはヘテロアリール基である時、これは5または6員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基であり、この基は、N、OおよびSから選択される1、2または3つのヘテロ原子を含有し、上記したように置換されていないかまたは置換基R14〜R17で置換される。
【００６４】
好ましくはヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を有する6員のヘテロアリール基、例えばピリジル、ピリミジニルおよびピラジニル基、または式(H)の基である
【化４】
2004534828.tif 000006
［式中、XはO、SまたはNであり、
【化５】
2004534828.tif 000007
部分は-N=C(R18)-、-C(R18)=N-、-C(R18)=C(R19)-、または-CH(R18)-CH(R19)-であり、ここで
R18とR19は同じかまたは異なり、それぞれ、水素、式-(CH2)n-R7の基（ここで、nとR7は上記で定義したものである）、またはアルキル基（ここで、該アルキル基は、置換されていないかまたはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ-およびジ-アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ジアルコキシホスホリルオキシ、およびハロアルキル基から選択される1つ以上、例えば1つまたは2つの、置換基により置換される）であるか、またはR18とR19は、これらが結合している原子とともに、4〜8員の芳香環または非芳香環（これは、N、OおよびSから選択される0〜4個のヘテロ原子を含有し、かつ置換されていないかまたはハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、およびヒドロキシカルボニル基から選択される1つ以上、例えば1つまたは2つの、置換基により置換される）を形成し、ここで該アルキル置換基は、置換されていないかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ジアルコキシホスホリルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-およびジ-アルキルアミノおよびヒドロキシカルボニル基から選択される1つ以上、例えば1つまたは2つの、さらなる置換基により置換される］。
【００６５】
一般的には、R18とR19が該4〜8員環を形成する時、R18とR19は隣接原子上にあるかまたは同じ原子上にある。R18とR19が隣接原子上にある時、該4〜8員環は一般的にはフェニル環である。R18とR19が同じ原子上にある時、該4〜8員環は一般的には飽和5または6員環、例えばシクロヘキシル環またはピペリジル環である。
【００６６】
一般的には、R18とR19は同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、式-(CH2)n-R7の基（ここで、nとR7は上記で定義したものである）、またはC1-C6アルキル基であるか、あるいはR18とR19は、これらが結合している原子とともに、N、OおよびSから選択される0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員の芳香環または非芳香環を形成し、これは、置換されていないかまたはハロゲン原子およびC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシ、フェニル、フェニル-C1-C6アルキル-、アミノ、モノ-およびジ-(C1-C6アルキル)アミノ基から選択される1つまたは2つの置換基により置換される。
【００６７】
好ましくは、R18とR19は同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を有する5または6員のヘテロアリール基、C1-C4アルキル基、置換されていないかまたはハロゲン原子、C1-C4アルキル基およびC1-C4ハロアルキル基から選択される1つまたは2つの置換基により置換されたフェニル基であるか、またはR18とR19は、これらが結合している原子とともに、N、OおよびSから選択される0、1または2つのヘテロ原子を含有する5または6員の芳香環または非芳香環を形成し、これは置換されていないかまたはC1-C4アルキル、フェニルおよびフェニル-(C1-C4アルキル)-置換基から選択される1つまたは2つの置換基により置換される。
【００６８】
好ましくは、R6は-C(O)NR10R11（ここでR10とR11は上記で定義したものである）、-ON=CR12R13（ここでR12とR13は上記で定義したものである）、ハロゲン原子により任意に置換されたフェニル基、5または6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基（これは、任意にフェニル環に縮合しており、かつ置換されていないかまたはフェニル、ピリジル、フェニル-(C1-C4アルキル)-、C1-C4アルキルおよびピペリジリデン置換基から選択される1つまたは2つの置換基により置換される）であり、ここで該フェニル置換基は、置換されていないかまたはハロゲン原子およびC1-C4アルキル基から選択される1つまたは2つのさらなる置換基により置換され、該ピペリジリデン置換基は、置換されていないかまたはフェニル、フェニル-(C1-C4アルキル)-およびC1-C4アルキル基から選択される1つまたは2つのさらなる置換基により置換される。
【００６９】
さらに好ましくは、R6は-C(O)NR10R11、フェニル基、またはオキサジアゾリル基、例えば-C(O)NR10R11またはオキサジアゾリル基であり、ここで、オキサジアゾリル基は、置換されていないかまたはフェニル基により置換され、ここで、R10は水素であり、R11は、チアジアゾリル基、ピリジル基、フェニル基、チエニル基、またはフェニルカルボニル基、例えばチアジアゾリル基、ピリジル基、またはフェニル基であり、このチアジアゾリル、ピリジル、フェニル、チエニル、およびフェニルカルボニル基は、置換されていないかまたはハロゲン原子およびフェニルおよびベンジルオキシ基から選択される1つまたは2つの置換基により置換されるか、またはR10とR11は、これら結合しているN原子とともに、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン基、1,3,4,9-テトラヒドロ-ベータ-カルボリニル基、ピペリジン基またはピペラジン基、例えば1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン基、ピペリジン基またはピペラジン基を形成し、このピペリジン基およびピペラジン基は、置換されていないかまたはフェニル、ピリジルおよびヒドロキシ基から選択される1つまたは2つの置換基により置換され、このフェニルとピリジル基は、任意に1つまたは2つのハロゲン原子（例えば、塩素原子）によりさらに置換される。ピペリジンとピペラジン基は、例えば1つまたは2つのフェニル基により置換される。
【００７０】
式Ｉの好適な化合物は、下記の式Iaの化合物、およびその医薬として許容される塩を含む：
【化６】
2004534828.tif 000008
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10およびR11は上記で定義したものである）。
好ましくは、式(I)と(IA)において、
−  R1とR2は同じかまたは異なり、それぞれ水素、式-(CH2)n-R7の基（ここでnとR7は上記で定義したものである）、または置換されていないか、もしくはヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−(C1-C6アルキル)アミノ基から選択される1もしくは複数の、例えば1つまたは2つの、置換基により置換されたC1-C6アルキル基である。
−  R3は、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキル基（これは、置換されていないか、またはハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される1つまたは2つの置換基により置換される）である；
−  R4とR5は同じかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、アミノ、またはモノ−もしくはジ−(C1-C6アルキル)アミノである。
−  好ましくはL1は、直接結合、-O(CH2)m-、-O(CR8R9)m-、-S(CR8R9)m-、-CH=CH-、-(CH2)m-、-(CR8R9)m-、-(CH2)mO-、-(CR8R9)mO-、-O(CH2)mO-、-(CR8R9)mN(Z)-、または-N(Z)(CR8R9)m-、例えば直接結合、-O(CH2)m-、-O(CR8R9)m-、-S(CR8R9)m-、-CH=CH-、-(CH2)m-、-(CR8R9)m-、-(CH2)mO-、-(CR8R9)mO-、-(CR8R9)mN(Z)-、または-N(Z)(CR8R9)m-であり、ここで、mは、1〜4であり、Zは水素またはC1-C4アルキルであり、R8とR9は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、(C3-C6シクロアルキル)-(C1-C4アルキル)-、フェニル、またはフェニル-(C1-C4アルキル)-である；および
−  R6は、-C(O)NR10R11、-ON=CR12R13、またはフェニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール、例えばヘテロシクリルまたはヘテロアリール基であり、ここでフェニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は、置換されていないかまたは置換基R14〜R17で置換される、ここで：
R10とR11は、
(a) 同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル基、任意にフェニル環に縮合したC5-C6シクロアルキル基、またはフェニル基［ここで、アルキル基は、置換されていないかまたはヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルコキシおよびアミノ基から選択される1つまたは2つの置換基により置換され、フェニル基とシクロアルキル基は、置換されていないかまたは(1) 式-(CH2)nR7、-O-(CH2)nR7、-S-(CH2)n-R7、-CORおよび-CONHRの基（ここで、RはC1-C6アルキルまたは-(CH2)nR7であり、nとR7は上記で定義したものである）、(2) 式-(CH2)n-S(O)2NR'R"の基（ここで、nは上記で定義したものであり、R'とR"は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素とC1-C6アルキルから選択されるか、またはこれらが結合しているN原子とともに、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有する4〜5員の飽和複素環を形成する）、(3) 式-(CH2)n-CO2R'''（ここで、nは上記で定義したものであり、R'''は水素またはC1-C6アルキルである）、(4) 式-N+R""3の基（ここで、R""は同じかまたは異なり、C1-C6アルキル基である）、および(5) ハロゲン原子、およびC1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルキレンジオキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、アミノ、モノ-およびジ-(C1-C6アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C6アルコキシ)カルボニル、(C1-C7アシル)アミノ、カルバモイル、およびC1-C6ハロアルキル基、から選択される、1つ、2つ、3つまたは4つの置換基により置換される］、
(b) これらが結合しているN原子とともに、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜7員環［この環は、(i) 芳香環または複素環に任意に縮合し、これは次に、任意に芳香環に縮合し、および(ii) 置換されていないかまたは、ハロゲン原子、式-X-R7と-CO2-X-R7の基（ここで、Xは直接結合、C1-C4アルキレン基、またはカルボニル基、例えば直接結合またはC1-C4アルキレン基であり、R7は上記で定義したものである）、およびヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、ヒドロキシカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル、モノ-およびジ-(C1-C6アルキル)アミノ、アミノ、2価アルキレン、およびC1-C6アルキル基から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基により置換される（ここで、アルキル置換基は、置換されていないかまたはヒドロキシとアミノ基から選択される1つまたは2つのさらなる置換基により置換され、部分Xは置換されていないかまたはフェニル、C1-C4アルキル、ヒドロキシ,-CO2Hおよび-CO2-(C1-C4アルキル)から選択される1つまたは2つのる置換基により置換される）］、または
(c) R10が、水素またはC1-C4アルキル基であり、R11が、式-X'-R7'の基であるように、定義され、ここで；
−  X'は、直接結合、C1-C4アルキレン基またはカルボニル基、例えば直接結合またはC1-C4アルキレン基であり、ここでC1-C4アルキレン基は、置換されていないかまたはフェニル、C1-C4アルキル、ヒドロキシ、-CO2Hおよび-CO2-(C1-C4アルキル)基から選択される1つまたは2つの置換基により置換される；および
−  R7'は、C5-C6シクロアルキル基、フェニル基または環状基（これは、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有する5または6員の芳香環または非芳香環であり、かつこれは任意に、フェニル環に縮合している）であり、フェニル基は置換されていないかまたはハロゲン原子およびC1-C4アルキル、フェニル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、アミノ、モノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノ、およびC1-C4ハロアルキル基から選択される1つまたは2つの置換基により置換され、環状基は、置換されていないかまたはハロゲン原子およびC1-C4アルキル、フェニル、フェニル-(C1-C4アルキル)-、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、アミノ、モノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノ、およびC1-C4ハロアルキル基から選択される1つまたは2つの置換基により置換され、
ただし、X'が置換される時、R7'は置換されていないかまたは置換されたフェニル基である、
R12とR13は同じかまたは異なり、それぞれ、水素、アミノ、(C1-C6アルキル)アミノ、ジ-(C1-C6アルキル)アミノ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、アルキル部分は、置換されていないかまたはヒドロキシ基とハロゲン原子から選択される1つまたは2つの置換基により置換され、シクロアルキル基とフェニル基は、置換されていないかまたはハロゲン原子およびC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4ハロアルキル、アミノ、およびモノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノ基から選択される1、2、3、または4つの置換基により置換される、および
R14〜R17は同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン原子、式-(CH2)n-R7の基（ここで、nとR7は上記で定義したものである）、またはC1-C6アルキル基、例えば水素、式-(CH2)n-R7の基またはC1-C6アルキル基であるか、またはR14とR15は上記で定義したものであり、R16とR17はこれらが結合している原子とともに、N、OおよびSから選択される0〜4個のヘテロ原子を含有し、かつ置換されていないかまたはハロゲン原子およびC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシ、フェニル、フェニル-(C1-C6アルキル)-、アミノ、モノ-およびジ-(C1-C6アルキル)アミノ基から選択される1つまたは2つの置換基により置換された、4〜8員の芳香環または非芳香環を形成する。
【００７１】
本発明の特定の各化合物は：
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-フェニルアセトアミド
6-{4-[2-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
6-{4-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
N-(4-クロロフェニル)-2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アセトアミド
N-(4-シアノフェニル)-2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
4-{2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセチルアミノ}ベンズアミド
6-{4-[2-オキソ-2-(2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2']ビピラジニル-4-イル)エトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-メトキシフェニル)アセトアミド
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-p-トリルアセトアミド
N-(4-アセチルフェニル)-2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
4-{2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセチルアミノ}安息香酸エチルエステル
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-トリフルオロメチルフェニル)アセトアミド
6-(4-{2-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}フェニル)-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-lH-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
1-{2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセチル}-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボニトリル
6-{4-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アセトアミド
N-(2-クロロ-1-フェニルエチル)-2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
N-(4-ベンゾイルフェニル)-2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
N-(4-シアノメチルフェニル)-2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-スルファモイルフェニル)アセトアミド
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-ヒドロキシ-フェニル)アセトアミド
N-ビフェニル-4-イル-2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
N-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
4-{2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセチル}ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
4-{2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセチルアミノ}-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド
4-{2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセチル}ピペラジン-1-カルボン酸フェニルエステル
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-[4-(ピロリジン-1-スルホニルメチル)フェニル]アセトアミド
6-{4-[2-(4,4-ジフェニル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-(4-{2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}フェニル)-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
(4-{2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセチルアミノ}フェニル)酢酸エチルエステル
6-(4-{2-[4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[2-(3,3-ジフェニルピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
N-[4-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)フェニル]-2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
(4-{2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセチルアミノ}フェニル)トリメチルアンモニウム
6-(4-{2-[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}-フェニル)-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-(4-{2-[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}フェニル)-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
N-(4-アセチルアミノフェニル)-2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
6-{4-[2-オキソ-2-(1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-イル)エトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-ヨードフェニル)アセトアミド
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アセトアミド
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニルエチル)アセトアミド
N-(7-シアノ-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルクロマン-4-イル)-2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
N-(1-ベンジル-3-ヒドロキシピペリジン-3-イルメチル)-2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アセトアミド
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチル]アセトアミド
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(2-ヒドロキシインダン-1-イル)アセトアミド
6-{4-[2-オキソ-2-(6-o-トリル-2,6-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)エトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド
{2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセチルアミノ}フェニル酢酸メチルエステル
{2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセチルアミノ}フェニル酢酸
(4-{2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセチルアミノ}フェニル)酢酸
N-(2-アミノエチル)-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
N-(4-ブロモフェニル)-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-フェニルアセトアミド
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
1,3-ジメチル-6-{4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ジメチル-6-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)フェニル]-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
N-シクロペンチル-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
N-(4-アセチルフェニル)-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
N-(lH-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
N-(4-シアノフェニル)-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
6-{4-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアセトアミド
1,3-ジメチル-6-{4-[2-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-ニトロフェニル)アセトアミド
6-(4-{2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-(4-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-(4-{2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ジメチル-6-(4-{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ}フェニル)-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ジメチル-6-{4-[2-オキソ-2-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ジメチル-6-{4-[2-オキソ-2-(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
N-ベンジル-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-メチルアセトアミド
N-ベンジル-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-エチルアセトアミド
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-インダン-1-イル-アセトアミド
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-フラン-2-イルメチルアセトアミド
N-(4-クロロベンジル)-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-フェノキシ]-N-(1-フェニルエチル)アセトアミド
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(3-メトキシベンジル)アセトアミド
N-ベンジル-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
1,3-ジメチル-6-{4-[4-オキソ-4-(6-o-トリル-2,6-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)ブトキシ]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
2-[4-(1,3-ジエチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-フェニルアセトアミド
1,3-ジエチル-6-{4-[2-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
N-(4-シアノフェニル)-2-[4-(1,3-ジエチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
2-[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-フェニルアセトアミド
N-(4-フルオロフェニル)-2-[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
N-(4-クロロベンジル)-2-[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
6-{4-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-オキソ-エトキシ]フェニル}-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1-メチル-6-{4-[2-オキソ-2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-(4-{2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}フェニル)-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
4-{2-[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセチルアミノ}安息香酸エチルエステル
6-{4-[2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1-{2-[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセチル}-4-フェニルピペリジン-4-カルボニトリル
N-ビフェニル-4-イル-2-[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
6-{4-[2-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]フェニル}-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-(4-{2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}フェニル)-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
(4-{2-[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセチルアミノ}フェニル)酢酸エチルエステル
6-{4-[2-(3,3-ジフェニルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-(4-{2-[4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1-メチル-6-{4-[2-オキソ-2-(1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-イル)エトキシ]フェニル}-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
N-(4-ヨードフェニル)-2-[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
1-メチル-6-{4-[4-オキソ-4-(6-o-トリル-2,6-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)ブトキシ]フェニル}-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
N-(4-フルオロフェニル)-2-[4-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
2-[4-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-フェニルアセトアミド
N-(4-ブロモフェニル)-2-[4-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
6-{4-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
N-ベンジル-2-[4-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
N-ベンジル-N-メチル-2-[4-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
3-メチル-6-{4-[2-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}-3-メチル-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
3-メチル-6-{4-[4-オキソ-4-(6-o-トリル-2,6-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)ブトキシ]フェニル}-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
N-シクロペンチル-2-{4-[1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]フェノキシ}アセトアミド
2-{4-[1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]フェノキシ}-N-フェニルアセトアミド
2-[4-(3-イソブチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-フェニルアセトアミド
3-イソブチル-1-メチル-6-{4-[2-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
4-{2-[4-(2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセチルアミノ}安息香酸エチルエステル
6-(4-{2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}フェニル)-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-(4-{2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}フェニル)-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
N-(4-ブロモフェニル)-2-[4-(2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
2-[4-(2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
2-{4-[1,3-ビス(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]フェノキシ}-N-フェニルアセトアミド
2-{4-[1,3-ビス(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]フェノキシ}-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
2-{4-[1,3-ビス(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]フェノキシ}-N-(4-ブロモフェニル)アセトアミド
1,3-ビス(2-メトキシエチル)-6-{4-[2-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}-1,3-ビス(2-メトキシエチル)-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
2-[4-(1,3-ビス(シクロプロピルメチル)-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-フェニルアセトアミド
2-[4-(1,3-ビス(シクロプロピルメチル)-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
2-[4-(1,3-ビス(シクロプロピルメチル)-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-ブロモフェニル)アセトアミド
1,3-ビス(シクロプロピルメチル)-6-{4-[2-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-l)エトキシ]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ビス(シクロプロピルメチル)-6-{4-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
2-[4-(7-クロロ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-シアノフェニル)アセトアミド
2-[4-(7-ブロモ-2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-フェニルアセトアミド
2-[4-(7-ブロモ-2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
2-[4-(7-クロロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
2-[4-(7-クロロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-フェニルアセトアミド
N-(4-ブロモフェニル)-2-[4-(7-クロロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
2-[4-(7-クロロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(2-クロロフェニル)アセトアミド
2-[4-(7-クロロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-クロロフェニル)アセトアミド
2-[4-(7-クロロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(2-フルオロフェニル)アセトアミド
2-[4-(7-クロロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド
2-[4-(7-クロロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-メトキシフェニル)アセトアミド
N-ベンジル-2-[4-(7-クロロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
2-[4-(7-クロロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-p-トリルアセトアミド
2-[4-(7-クロロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(3-フルオロフェニル)アセトアミド
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-3-メトキシフェノキシ]-N-フェニル-アセトアミド
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-3-メトキシ-フェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
N-(4-クロロベンジル)-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-3-メトキシフェノキシ]アセトアミド
6-{4-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-オキソ-エトキシ]-2-メトキシフェニル}-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{2-メトキシ-4-[2-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
N-(4-シアノフェニル)-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-3-メトキシフェノキシ]アセトアミド
N-(4-ブロモフェニル)-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-3-メトキシフェノキシ]アセトアミド
6-(2-メトキシ-4-{2-[4-(4-メトキシフェニル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-(2-メトキシ-4-{2-[4-(4-メトキシフェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-2-メトキシフェノキシ]-N-フェニルアセトアミド
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-2-メトキシフェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
N-(4-クロロベンジル)-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-2-メトキシフェノキシ-アセトアミド
6-{4-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-オキソエトキシ]-3-メトキシフェニル}-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{3-メトキシ-4-[2-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2.4-ジオン
N-(4-シアノフェニル)-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-2-メトキシフェノキシ]アセトアミド
N-(4-ブロモフェニル)-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-2-メトキシフェノキシ]アセトアミド
4-{2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-2-メトキシフェノキシ]アセチルアミノ}安息香酸エチルエステル
6-(3-メトキシ-4-{2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-(3-メトキシ-4-{2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-フェニルプロピオンアミド
6-{4-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-1-メチル-2-オキソエトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[1-メチル-2-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
N-(4-クロロベンジル)-2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]プロピオンアミド
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル)プロピオンアミド
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-メトキシフェニル)プロピオンアミド
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-フェニルプロピオンアミド
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル)プロピオンアミド
N-(4-ブロモフェニル)-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]プロピオンアミド
1,3-ジメチル-6-{4-[1-メチル-2-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-1-メチル-2-オキソエトキシ]フェニル}-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-フェニルブチルアミド
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル)ブチルアミド
N-(4-ブロモフェニル)-2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]ブチルアミド
6-{4-[1-(4-フェニルピペラジン-1-カルボニル)プロポキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)プロポキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-2-メチル-N-フェニルプロピオンアミド
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(4-ブロモフェニル)-2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-2-メチルプロピオンアミド
6-{4-[1,1-ジメチル-2-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソエトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-2,N-ジフェニルアセトアミド
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル)-2-フェニルアセトアミド
6-{4-[2-オキソ-1-フェニル-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
3-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N-フェニルプロピオンアミド
3-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N-(4-フルオロフェニル)プロピオンアミド
6-{4-[3-オキソ-3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピル]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-3-オキソプロピル]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
3-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-N-フェニルアクリルアミド
6-{4-[3-オキソ-3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロペニル]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-3-オキソプロペニル]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
4-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-フェニルブチルアミド
4-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル)ブチルアミド
6-{4-[4-オキソ-4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ブトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-4-オキソブトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[4-オキソ-4-(6-o-トリル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)ブトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-N-フェニルベンズアミド
4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ベンズアミド
N-(4-ブロモフェニル)-4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド
6-[4-(4-フェニルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)フェニル]-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-[4-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ)フェニル]-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[2-オキソ-2-{[アミノ(4-フルオロフェニル)メチレンジアミノ]オキシ}エトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[3-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ジプロピル-6-[4-(3-ピリジン-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ)フェニル]-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-[4-(ベンゾオキサゾール-2-イルメトキシ)フェニル]-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-[4-(5-フェニル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イルメトキシ)フェニル]-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-[4-(4-メチル-5-フェニル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イルメトキシ)フェニル]-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-[4-(7-ベンジル-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デセ-2-エン-2-イルメトキシ)フェニル]-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ジプロピル-6-[4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル]-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-ピリジン-2-イルアセトアミド
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-フェノキシ]-N-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-フェノキシ]-N-ピリジン-3-イルアセトアミド
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-フェノキシ]-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)アセトアミド
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-ピリジン-4-イルメチルアセトアミド
6-(4-{2-オキソ-2-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ}フェニル)-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-(4-{2-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-フェノキシ]-N-ピラジン-2-イルアセトアミド
N-(2,6-ジメトキシピリミジン-4-イル)-2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
6-{4-[2-(3-アミノピラゾール-1-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-(4-{2-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ジメチル-6-(4-{2-オキソ-2-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ}フェニル)-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2.4-ジオン
6-(4-{2-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1-{2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2.3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセチル}-4-フェニルピペリジン-4-カルボニトリル
6-{4-[2-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-(4-{2-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-(4-{2-[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-(4-{2-[4-(5-クロロベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ジメチル-6-{4-[2-オキソ-2-(1,3,4,9-テトラヒドロ-b-カルボリン-2-イル)エトキシ]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-[4-(2-{4-[1-(4-フルオロフェニル)メタノイル]ピペリジン-1-イル}-2-オキソ-エトキシ)フェニル]-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-フェノキシ]-N-ピリジン-4-イルメチルアセトアミド
4-{2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]エタノイル}ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル
6-(4-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-(4-{2-[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
1-メチル-6-(4-{2-オキソ-2-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ}フェニル)-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)フェニル]-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
2-[4-(2,4-ジオキソ-3-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド
6-(4-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
2-[4-(2,4-ジオキソ-3-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-フェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
N-(4-ブロモフェニル)-2-[4-(2,4-ジオキソ-3-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
6-{4-[2-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-(4-{2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エトキシ}フェニル)-3-メチル-1-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-1,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
3-メチル-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-6-{4-[2-オキソ-2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
3-メチル-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-6-(4-{2-オキソ-2-[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ}フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
ピラジン-2-イル-カルバミン酸4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルエステル
(2,6-ジメトキシ-ピリミジン-4-イル)-カルバミン酸4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルエステル
ピリジン-4-イルメチルカルバミン酸4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルエステル
4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルエステル
(1H-ピラゾール-3-イル)カルバミン酸4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルエステル
4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルエステル
イソキサゾール-3-イル-カルバミン酸4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルエステル
(4-フルオロフェニル)-カルバミン酸4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルエステル
ベンジルカルバミン酸4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルエステル
フェニルカルバミン酸4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルエステル
ピリジン-2-イル-カルバミン酸4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルエステル
(5-メチルピリジン-2-イル)-カルバミン酸4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-ベンジルエステル
チオフェン-2-イル-カルバミン酸4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-ベンジルエステル
チオフェン-3-イル-カルバミン酸4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-ベンジルエステル
フラン-2-イル-カルバミン酸4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-ベンジルエステル
4-フェニルピペラジン-1-カルボン酸4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-ベンジルエステル
3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルエステル
チオフェン-2-イル-カルバミン酸2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]エチルエステル
(4-ブロモフェニル)カルバミン酸2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]エチルエステル
1-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)メタノイル]-3-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル]尿素
6-[4-(5-フルオロベンゾオキサゾール-2-イルメトキシ)フェニル]-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメトキシ)フェニル]-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ジメチル-6-[4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル]-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ジメチル-6-[4-(3-フェニル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ)フェニル]-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
l-メチル-6-[4-(3-フェニル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ)フェニル]-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ]フェニル}-1-メチル-3-,プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-[4-(5-クロロベンゾオキサゾール-2-イルメトキシ)フェニル]-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[3-(4-ブロモフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ジメチル-6-{4-[1-(3-フェニル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)エトキシ]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-(4-{1-[3-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]エトキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ジメチル-6-{4-[1-(3-チオフェン-3-イル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)エトキシ]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ジメチル-6-(4-{1-[3-(4-メチルスルファニルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]エトキシ}フェニル)-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[(4-ブロモフェニルアミノ)メチル]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-(4-フェニルアミノメチルフェニル)-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン、
および、これらの医薬として許容される塩を含む。
【００７２】
特に関係するものは、式(Ｉ)の6-フェニルピロロピリミジンジオン誘導体、およびその医薬として許容される塩であり、ここで：
−  R1とR2は同じかまたは異なり、それぞれ独立してC1-C4アルキル基であり；
−  R3は水素またはハロゲンであり；
−  R4とR5は同じかまたは異なり、それぞれ独立して水素、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはC1-C4アルキルチオであり；
−  L1は、-O-CH2-、-CH2-O-または-CH2NH-、例えば-O-CH2-であり；そして
−  R6は、フェニル基；置換されていないかまたはフェニル基に置換されたオキサジアゾリル基；または式-C(O)NR10R11の基である（ここでR10は水素であり、R11は、チエニル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、任意に置換されたフェニルカルボニル基、またはフェニル基（これは、置換されていないかまたはハロゲン原子およびフェニルおよびベンジルオキシ基から選択される1つまたは2つの置換基により置換される）であるか、またはR10とR11は、これら結合しているN原子とともに、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン基、1,3,4,9-テトラヒドロ-ベータ-カルボリニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基を形成し、このピペリジニル基およびピペラジニル基は置換されていないかまたはヒドロキシ、任意に置換されたフェニルおよび任意に置換されたピリジルから選択される1つまたは2つの基により置換される）。
【００７３】
この実施態様においてR6は、例えば-C(O)NR10R11、または置換されていないかもしくはフェニル基により置換されたオキサジアゾリル基であり、ここでR10は水素であり、かつR11は、チアジアゾリル基、ピリジル基、またはフェニル基（これは、置換されていないかもしくはハロゲン原子およびフェニルおよびベンジルオキシ基から選択される1つまたは2つの置換基により置換される）であるか、またはR10とR11は、これら結合しているN原子とともに、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン基、ピペリジニル基またはピペラジニル基を形成し、このピペリジニル基およびピペラジニル基は置換されていないかまたは1つまたは2つのフェニル基により置換される。
【００７４】
そのような化合物の例は：
6-{4-[2-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-{4-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
1,3-ジメチル-6-{4-[2-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
N-ビフェニル-4-イル-2-[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
6-{4-[2-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]フェニル}-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-[4-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ)フェニル]-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
N-(4-ブロモフェニル)-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-3-メトキシフェノキシ]アセトアミド
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアセトアミド
2-[4-(7-ブロモ-2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
N-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-2-メトキシフェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
チオフェン-3-イル-カルバミン酸4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルエステル
6-(4-{2-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-(4-{2-[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1-メチル-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1,3-ジメチル-6-{4-[2-オキソ-2-(1,3,4,9-テトラヒドロ-b-カルボリン-2-イル)エトキシ]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
1-[1-(2,6-ジフルオロフェニル)メタノイル]-3-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル]尿素
6-(4-フェニルアミノメチルフェニル)-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
および、これらの医薬として許容される塩を含む。
【００７５】
本発明のさらなる特徴では、一般式(I)の6-フェニル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体（ここで、R6は-CONR10R11である）は、式(II)：
【化７】
2004534828.tif 000009
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、およびL1は上記で定義したものである）の対応するカルボン酸と、対応するアミン(III)：
【化８】
2004534828.tif 000010
（式中、R10とR11は上記で定義したものである）の反応により調製することができる。反応は、有機溶媒、好ましくは極性の非プロトン性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、N,N-ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフラン）中で、10℃〜60℃の温度で有機塩基、好ましくはアミン塩基（例えば、トリエチルアミンまたはポリマー支持モルホリン）の存在下で、かつ標準的なカプリング剤、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾールと1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で行われる。
【００７６】
こうして得られた式(I)の化合物は、当業者に公知の標準的官能基交換反応により式(I)のさらなる化合物に変換される。例えば、R3が塩素または臭素である場合、式(II)のカルボン酸は、それ自体公知の方法を使用して塩素化または臭素化により式(II)（ここでR3は水素である）の化合物から得られる。
【００７７】
一般式(I)の6-フェニルピロロピリミジンジオン誘導体はまた、ビニル誘導体(IV)（ここで、R1、R2、R4、R5およびL1は上記で定義したものである）とアミン(III)から、後述のカプリング法と、還流温度での蟻酸中の亜リン酸トリエチルまたは亜ジチオン酸ナトリウムにより仲介される還元的環化を使用して調製される。
【化９】
2004534828.tif 000011
【００７８】
R6が式(H)（ここでX、Y1およびY2は上記で定義したものである）の該基である時、R6の環は、カルボン酸(II)とアミン(V)またはアミド誘導体(VI)からアミド型カプリングにより、次に、一般的には触媒量の酸を有するトルエン中でまたはジクロロメタンもしくはテトラヒドロフラン中で、脱水物質（例えば、SOCl2、POCl3、バージェス（Burgess）試薬もしくはポリリン酸）を使用するシクロ脱水反応により調製され、アミン(V)から得られる生成物中で、一般的にはNiO2またはNmO2により、さらなる酸化を行うことができる。
【化１０】
2004534828.tif 000012
【００７９】
一般式(II)の6-フェニルピロロピリミジンジオン誘導体は、上記方法を使用して還元的環化によりビニル誘導体(IV)から調製される。
【００８０】
一般式(IV)のビニル誘導体は、対応する6-メチル-5-ニトロウラシル(VIII)：
【化１１】
2004534828.tif 000013
（式中、R1とR2は上記で定義したものである）と、対応するベンズアルデヒド(IX)：
【化１２】
2004534828.tif 000014
（式中、L1、R4およびR5は上記で定義したものである）を、自体公知の方法、例えばC.E. Mullerら、J. Med. Chem. 1994, 37, 1526-1534の方法およびその中の文献に記載の方法で反応させて調製される。
【００８１】
R6が-ON=CR12R13である時、一般式(I)の生成物は、式(II)のカルボン酸を式R12-C(R13)=N-OHの化合物と、当該分野で公知の標準的カプリング法を使用して反応させることにより調製される。
【００８２】
R6が-S(O)2-NR10R11、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである時、一般式(I)の生成物は、6-メチル-5-ニトロウラシル(VIII)を対応するベンズアルデヒド(X)と縮合させてビニル誘導体を得て、次に一般式(II)の化合物の調製のように還元的環化をすることにより調製される。
【化１３】
2004534828.tif 000015
【００８３】
L1が、-(CR8R9)mO-、-O(CR8R9)mOまたは-(CR8R9)mN(Z)-である時、一般式(I)の生成物は、アルコール(XI)、(XII)またはアミン(XIII)を対応するイソシアネートと縮合させて、カルバメートまたは尿素誘導体を得ることにより調製される。
【化１４】
2004534828.tif 000016
【００８４】
化合物(XI)と(XII)は、一般式(II)（ここでL1は、-(CR8R9)m-1-または-O(CR8R9)m-1-である）のカルボン酸を、一般な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中の標準的還元剤（例えばボランまたは水素化アルミニウム）を使用して、0℃〜100℃の温度で還元することにより調製される。
【００８５】
一般式(XIII）の化合物は、当該分野で公知の標準的方法を使用してアルコール(XI)から得られる。
【００８６】
6-メチル-5-ニトロウラシル(VIII)は、対応するN,N'-ジ置換尿素から、それ自体公知の方法（例えば、S. Sendaら、J. Med. Chem. 1972, 15, 471-476または H. Egg Synthesis 1982, 1071-1072、およびそこに引用されている文献）により調製される。式(III)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)および(X)の化合物は、公知の化合物であるか、または公知の方法から類推して調製される。式R12-C(R13)=N-OHの化合物は市販されているか、または公知の方法から類推して調製される。
【００８７】
一般式(I)の6-フェニル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体（ここに塩基性基が存在する）は、それ自体公知の方法により医薬として許容される塩に変換することができ、好ましくは有機または無機酸（例えば、フマル酸、酒石酸、コハク酸または塩酸）で処理することにより酸付加塩に変換される。また式(I)の6-フェニル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体（ここに酸性基が存在する）は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウム）または有機塩基（例えばジエタノールアミン）との反応により、医薬として許容される塩に変換される。こうして形成された酸またはアルカリ性付加塩は、それ自体公知の方法を使用して適当な医薬として許容される対イオンに相互変換される。
【００８８】
アデノシン2b受容体サブタイプ競合放射性リガンド結合
組換えA2b受容体からのヒト膜を、リセプターバイオロジーインク（Receptor Biology, Inc.）（アメリカ合衆国）から購入した。
【００８９】
総量0.1ml中のHEK293にトランスフェクトしたhA2b受容体からの膜、放射性リガンドとしての［3H］DPCPX、緩衝液（50mM トリス塩酸（pH6.5）、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.1mM ベンズアミジン、2単位/mlのアデノシンデアミナーゼ）、および非放射性リガンドのインキュベーションにより、25℃で30分競合アッセイを行った。NECAを使用して非特異結合を測定した。ブランデル（Brandel）細胞ハーベスター中でシュレイチャー・アンド・シュエル（Schleicher & Schuell）GF/52フィルター（0.5％ポリエチレンイミンにあらかじめ浸漬）でろ過する。結合しなかった放射性リガンドを、4×2mlの氷冷した50mM トリス塩酸50mM（pH6.5）で除去した。
【００９０】
アデノシン2a受容体サブタイプ競合放射性リガンド結合
組換えA2a受容体からのヒト膜を、リセプターバイオロジーインク（Receptor Biology, Inc.）（アメリカ合衆国）から購入した。
【００９１】
総量0.1ml中のHEK293にトランスフェクトしたhA2a受容体からの膜、放射性リガンドとしての［3H］ZM241385、緩衝液（50mM トリス塩酸（pH7.4）、10mM MgCl2、1mM EDTA、2単位/mlのアデノシンデアミナーゼ）、および非放射性リガンドのインキュベーションにより、25℃で90分競合アッセイを行った。NECAを使用して非特異結合を測定した。ブランデル（Brandel）細胞ハーベスターをでシュレイチャー・アンド・シュエル（Schleicher & Schuell）GF/52フィルター（0.5％ポリエチレンイミンにあらかじめ浸漬）でろ過する。結合しなかった放射性リガンドを、3×3mlの氷冷した50mM トリス塩酸50mM（pH7.4）、0.9％NaClで除去した。
【００９２】
結果を表1と表2に示す。
【表１】
2004534828.tif 000017
【００９３】
表1より、式(I)の化合物はA2bアデノシン受容体サブタイプの強力なインヒビターであることがわかる。本発明の好適な6-フェニル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体は、A2bの阻害のIC50（上記で定義したように測定）が50nM未満、好ましくは10nM未満、最も好ましくは5nM未満である。
【表２】
2004534828.tif 000018
【００９４】
表2から、式(I)の化合物はA2aアデノシン受容体サブタイプの強力なインヒビターであることがわかる。本発明のいくつかの好適な6-フェニル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体は、A2aの阻害のIC50値（上記で定義したように測定）が100nM未満、好ましくは50nM未満、最も好ましくは10nM未満である。
【００９５】
本発明の6-フェニル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体は、喘息、気管支収縮、アレルギー増強、炎症もしくは再潅流傷害、心筋虚血、炎症、下痢疾患、脳細動脈径収縮、パーキンソン病、非インスリン依存性糖尿病、アレルギーメディエーターの放出、および／または自己免疫疾患の治療または予防に有用である。本発明の化合物を使用して治療または予防できる自己免疫疾患の例には、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、クローン病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、溶連菌感染後糸球体腎炎、乾癬、リウマチ様関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、自然不妊症、および全身性エリテマトーデスがある。
【００９６】
従って、本発明の6-フェニル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体およびその医薬として許容される塩、およびそのような化合物および／またはその塩を含む医薬組成物は、そのような治療の必要な患者に本発明の6-フェニル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体またはその医薬として許容される塩の有効量を投与することを含む、ヒトの体の疾患の治療法で使用される。
【００９７】
本発明はまた、活性成分としての少なくとも式(I)の6-フェニル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体またはその医薬として許容される塩を、担体または賦形剤としての医薬として許容される賦形剤（例えば、担体または希釈剤）と一緒に含む医薬組成物を提供する。活性成分は、製剤の性質と、投与前に希釈をするかどうかにより、0.001〜99重量％、好ましくは0.01〜90重量％の組成物を含む。好ましくはこの組成物は、経口、局所、経鼻、直腸、皮内または注射投与に適した型で作成される。
【００９８】
本発明の組成物を生成するための活性化合物またはそのような化合物の塩と組合わされる医薬として許容される賦形剤は、それ自体公知であり、実際の賦形剤は、特に組成物の投与方法による。
【００９９】
本発明の組成物は好ましくは、注射および経口投与用に適合させられる。この場合、経口投与用の組成物は、錠剤、除放性錠剤、舌下錠、カプセル剤、吸入エアゾル剤、吸入溶液、乾燥粉末吸入剤、または液体調製物、そのような混合物、エリキシル剤、シロップ剤、または懸濁剤（すべて、本発明の化合物を含有する）の形を取り、そのような調製物は当該分野で公知の方法により作成される。
【０１００】
組成物の調製に使用される希釈剤には、所望であれば着色剤または香味剤と一緒に、活性成分と適合性のある液体および固体希釈剤がある。錠剤またはカプセル剤は、通常2〜500mgの活性成分または等量のその塩を含有する。
【０１０１】
経口使用に適合させた液体組成物は、液剤または懸濁剤の形でもよい。液剤は、例えばシロップ剤を形成するためにショ糖と組合わせた、活性化合物の可溶性塩または他の誘導体の水溶液でもよい。懸濁剤は、本発明の不溶性活性化合物またはその医薬として許容される塩を、水と組合わせて、懸濁剤または香味剤とともに含んでもよい。
【０１０２】
非経口注入用の組成物は、可溶性塩から調製され、これは凍結乾燥されてもされなくてもよく、これはパイロジェンを含まない水性媒体または他の適当な非経口注入液に溶解される。
【０１０３】
有効用量は通常、1日につき活性成分2〜2000mgの範囲である。1日の用量は、1回またはそれ以上の処置で、好ましくは1〜4回の処置で投与される。
【０１０４】
本発明の化合物およびそこで使用される中間体の合成は、以下の実施例（調製例（調製1〜26）を含む）により例示されるが、これらは決して本発明の範囲を限定しない。
1H 核磁気共鳴スペクトルは、バリアンジェミニ300（Varian Gemini 300）分光光度計で記録した。融点は、パーキン・エルマー（Perkin-Elmer）DSC-7装置を使用して記録した。クロマトグラフィー分離は、シメトリーＣ18（Symmetry C18）（2.1×10 mm、3.5μM）カラムを備えたウォーターズ2690（Waters 2690）装置を使用して得た。検出器としてESイオン化を使用するマイクロマス（Micromass）ZMD分光計と、ウォーターズ996ダイオードアレイ（Waters 996 Diode Array）検出器を使用した。移動相は、蟻酸（0.46 ml)、アンモニア（0.115 ml)および水（1000 ml)(A)、および蟻酸（0.46 ml)、アンモニア（0.1 ml)、メタノール（500 ml)およびアセトニトリル（500 ml)(B)であった：最初Ｂを20分で0％から95％へ、そして次に95％のＢで4分間。2回の注入間の再平衡時間は5分間であった。流速は0.4 ml／分であった。注入容量は5 μlであった。ダイオードアレイクロマトグラムは210nmで処理した。
【０１０５】
調製例
調製 1
{4-[2-(5-ニトロ-2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)ビニル]フェノキシ}酢酸
無水ジオキサン（52 ml)中の6-メチル-5-ニトロ-1,3-ジプロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン (4.1 g, 16.08 mmol)の溶液に、ピペリジン（1.6 ml, 18.35 mmol）と(4-ホルミルフェノキシ)酢酸 (2.9 g, 16.08 mmol)を加えた。混合物を還流温度で68時間攪拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、沈殿物の生成が観察されるまで残渣をエタノール（1OO ml)で処理した。ろ過して固形分を採取し、真空下で乾燥して標題の生成物 (4.8 g, 72％) を黄色の固体として得た。
融点(H20): 72-74 ℃。
δ 1H NMR (DMSO): 10.10 (bs, 1H), 7.61 (d, 2H), 6.99 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 3.84 (m, 4H), 1.61 (m, 4H), 0.87 (m, 6H)。
ESI/MS (m/e, ％): 418 [(M+1)+, 100]。
【０１０６】
調製 2
[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]酢酸
a) エタノール (140 ml) 中の6-メチル-5-ニトロ-1,3-ジプロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン (7.72 g, 30.24 mmol)、(4-ホルミルフェノキシ)酢酸 (6 g, 33.26 mmol)およびピペリジン (4.5 ml, 45.36 mmol)の溶液とモレキュラーシーブ (9.8 g) を、5時間還流した。得られた懸濁液をジクロロメタン (75 ml)で希釈し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水（100ml)に懸濁し、pHがわずかに酸性になるまで酢酸を加えた。水性懸濁液をジクロロメタンと食塩水で分配し、次に有機溶媒を分離し、2N HC1、食塩水で洗浄し、乾燥 (MgS04)し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をエチルエーテルとイソプロピルエーテルの混合液で粉砕した。沈殿物をろ過して集め、真空下で乾燥して調製1の化合物 (8.08 g, 64％) を得た。
【０１０７】
b) 蟻酸 (180 ml) 中の上記化合物 (8.08 g, 19.36 mmol) の攪拌溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム (19.8 g, 96.8 mmol) をゆっくり加え、混合物を一晩還流した。得られた溶液を室温まで冷却し、水 (750 ml) に注いだ。沈殿物をろ過して集め、水とエチルエーテルで洗浄し、次に、真空下で乾燥して [4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]酢酸 (5.6 g, 75％) を白色の固体として得た。
融点(MeOH/H20): 280-282 ℃。
δ 1H NMR (DMSO): 7.85 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.87 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 0.90 (m, 6H)。
ESI/MS (m/e, ％): 386 [(M+1)+, 100]。
【０１０８】
調製 3
[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]酢酸エチルエステル
a) 調製1と同じ方法に従って、1,3,6-トリメチル-5ニトロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン (2.47 g, 12.4 mmol) と (4-ホルミルフェノキシ)酢酸エチルエステル (2.58 g, 12.4 mmol)から、{4-[2-(1,3-ジメチル-5-ニトロ-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)ビニル]フェノキシ}酢酸エチルエステル(2.4 g, 50％)を黄色の固体 として得た。
融点(EtOH): 136-138 ℃。
δ 1H NMR (CDC13):7.43 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 1.30 (t, 3H)。
【０１０９】
b) 亜リン酸トリエチル (5 ml) 中の上記エステルの溶液 (1.1 8 g, 3.025 mmol)を7時間還流した。得られた混合物を冷却し、沈殿物をろ過して集め、エチルエーテルで洗浄して [4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]酢酸エチルエステル (0.32 g, 30％) を白色の固体として得た。
融点(MeOH/H20): 243-245 ℃。
δ 1H NMR (DMSO): 12.45 (bs, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)。
ESI/MS (m/e, ％): 357 (M+, 80), 270 (100)。
【０１１０】
調製 4
[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]酢酸
調製2に記載の方法に従って、1,3,6-トリメチル-5-ニトロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと (4-ホルミルフェノキシ)酢酸から白色の固体 (全体で44％) として得た。
融点(MeOH/H20): 261-263 ℃。
δ 1H NMR (DMSO): 12.89 (bs, 1H), 12.19 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.54 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e, ％): 329 (M+, 5)。
【０１１１】
調製 5
[4-(1,3-ジエチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]酢酸
調製2に記載の方法に従って、1,3-ジエチル-6-メチル-5-ニトロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと (4-ホルミルフェノキシ)酢酸から白色の固体 (全体で41％) として得た。
δ 1H NMR (DMSO): 12.38 (bs, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.98 (m, 4H), 1.20 (m, 6H)。
【０１１２】
調製 6
[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]酢酸
調製2に記載の方法に従って、1,6-ジメチル-5-ニトロ-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと (4-ホルミルフェノキシ)酢酸から白色の固体 (全体で60％) として得た。
融点: 300-301 ℃。
δ 1H NMR (DMSO): 13.5 (bs, 1H), 12.2 (bs, 1H), 7.9 (d. 2H), 7.1 (d, 2H), 6.8 (s, 2H), 4.8 (s, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.4 (s, 3H), 1.6 (m, 2H), 0.9 (t, 3H)。
ESI/MS (m/e, ％): 357 [(M+1)+, 91].
【０１１３】
調製 7
[4-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-フェノキシ]酢酸
調製2に記載の方法に従って、3,6-ジメチル-5-ニトロ-1-プロピルIH-ピリミジン-2,4-ジオンと (4-ホルミルフェノキシ)酢酸から黄色の固体 (全体で48％) として得た。
δ 1H NMR (DMSO): 13.0 (bs, 1H), 12.2 (bs, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.7 (s, 2H), 4.7 (s, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (t, 3H)。
【０１１４】
調製 8
{4-[1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-2A-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]フェノキシ}酢酸エチルエステル
調製3に記載の方法に従って、1-(3-メトキシプロピル)-3,6-ジメチル-5-ニトロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと (4-ホルミルフェノキシ)酢酸エチルエステルから白色の固体 (全体で17％) として得た。
融点(MeOH/H20): 177-179 ℃。
δ 1H NMR (CDC13): 11.7 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.46 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.30 (q, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.32 (t, 3H)。
ESI/MS (m/e, ％): 415 (M+, 65)。
【０１１５】
調製 9
[4-(3-イソブチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-lH-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]酢酸
調製2に記載の方法に従って、3-イソブチル-1,6-ジメチル-5-ニトロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと (4-ホルミルフェノキシ)酢酸から白色の固体 (全体で50％) として得た。
δ 1H NMR (DMSO): 13.00 (bs, 1H), 12.45 (bs, 1H), 7.95 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 0.90 (d, 6H)。
【０１１６】
調製10
[4-(2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]酢酸
調製2に記載の方法に従って、6-メチル-5-ニトロ-1-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと (4-ホルミルフェノキシ)酢酸から黄色の固体 (全体で45％) として得た。
融点: 306-307 ℃。
δ 1H NMR (DMSO): 11.99 (bs, 1H), 10.57 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.68 (t, 3H)。
【０１１７】
調製 11
{4-[1,3-ビス(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]フェノキシ}酢酸
調製2に記載の方法に従って、5-アミノ-1,3-ビス(2-メトキシエチル)-6-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと (4-ホルミルフェノキシ)酢酸から白色の固体 (全体で30％) として得た。
δ 1H NMR (DMSO): 13.10 (bs, 1H), 12.25 (bs, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.05 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)。
【０１１８】
調製 12
{4-[1,3-ビス(シクロプロピルメチル)-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]フェノキシ}酢酸
調製2に記載の方法に従って、5-アミノ-1,3-ビス(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと (4-ホルミルフェノキシ)酢酸から白色の固体 (全体で45％) として得た。
δ 1H NMR (DMSO): 13.10 (bs, 1H), 12.28 (bs, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.81 (m, 4H), 1.25 (m, 2H), 0.38 (m, 8H)。
【０１１９】
調製 13
[4-(7-クロロ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]酢酸
氷酢酸 (3 ml) 中の調製4 (0.5 g, 1.52 mmol)の標題化合物に、塩化スルフリル (O.13 ml)をゆっくり加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を攪拌した氷水中に注意深く注ぎ、水性懸濁液をジクロロメタンと食塩水で分配し、次に有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥 (MgS04)し、減圧下で溶媒を留去して標題の生成物 (500 mg, 90％) を白色の固体として得た。
δ 1H NMR (DMSO): 12.7 (s, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.8 (s, 2H), 3・7 (s, 3H), 3.3 (s, 3H)。
【０１２０】
調製 14
[4-(7-ブロモ-2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]酢酸
氷酢酸 (22 ml) 中の調製2 (1 g, 2.59 mmol)の標題化合物に、臭素 (O.187 ml, 3.63 mmol) をゆっくり加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を攪拌した氷水中に注ぎ、水性懸濁液をジクロロメタンと食塩水で分配し、次に有機相を分離し、乾燥 (MgS04)し、減圧下で溶媒を留去して標題の生成物 (0.88 g, 73％) を橙色の固体として得た。
δ 1H NMR (DMSO): 12.7 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 4.7 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 1.5 (m, 4H), 0.86 (dt, 6H)。
【０１２１】
調製 15
[4-(7-クロロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]酢酸
調製13に記載の方法に従って、調製2の標題化合物から黄色の固体 (全体で89％) として得た。
δ 1H NMR (DMSO): 12.7 (s, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.7 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 1.6 (m, 4H), 0.9 (dt, 6H)。
【０１２２】
調製 16
[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-3メトキシフェノキシ]酢酸
a) 調製3と同じ方法に従って、1,3,6-トリメチル-5-ニトロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと (4-ホルミル-3-メトキシフェノキシ)酢酸エチルエステルから、[4-(1,3ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3 ,2-d]ピリミジン-6-イル)-3メトキシフェノキシ]酢酸エチルエステル（全体で50％）を黄色の固体として得た。
融点(EtOH/H20): 234-236 ℃。
δ 1H NMR (DMSO): 11.75 (bs, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.17 (t, 3H)。
ESI/MS (mle, ％): 387 (M+, 100)。
【０１２３】
b) エタノール (37 ml)中の上記化合物 (1.43 g, 3.7 mmol)と10％ NaoH (37 ml) の攪拌混合物を、室温で1時間加熱還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を10％ HClで処理した。沈殿物をろ過して集め、EtOHで洗浄して、標題の生成物 (1.3 g, 99％) を白色の固体として得た。
融点(MeOH/H20): ＞260 ℃ (dec.)。
δ 1H NMR (DMSO): 11.84 (bs, 1H), 7.72 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.54 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.27 (s, 3H)。
【０１２４】
調製 17
[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-2メトキシフェノキシ]酢酸
調製16に記載の方法に従って、1,3,6-トリメチル-5-ニトロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと (4-ホルミル-2-メトキシフェノキシ)酢酸エチルエステルから白色の固体 (全体で25％) として得た。
融点(MeOH/H2O): ＞300 ℃ (dec.)。
δ 1H NMR (DMSO): 12.3 (bs, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.27 (s, 3H)。
【０１２５】
調製 18
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]プロピオン酸
調製2に記載の方法に従って、1,3-ジプロピル-6-メチル-5-ニトロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと2-(4-ホルミルフェノキシ)プロピオン酸から黄色の固体 (全体で41％) として得た。
δ 1H NMR (DMSO): 11.5 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.1 (s, 1H), 4.9(q, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 1.8 (d, 3H), 1.7 (m, 4H), 0.9 (t, 6H)。
【０１２６】
調製 19
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]プロピオン酸
調製2に記載の方法に従って、1,3,6-トリメチル-5-ニトロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと2-(4-ホルミルフェノキシ)プロピオン酸から黄色の固体 (全体で53％) として得た。
δ 1H NMR (DMSO): 12.2 (s, 1H), 7.8 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 0.9 (dt, 3H)。
【０１２７】
調製 20
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]酪酸
調製2に記載の方法に従って、6-メチル-5-ニトロ-1,3-ジプロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと2-(4-ホルミルフェノキシ)酪酸から白色の固体 (全体で65％) として得た。
δ 1H NMR (CDC13): 11.60 (bs, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.78 (t, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.22 (t, 3H), 0.98 (dt, 6H)。
【０１２８】
調製 21
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
調製2に記載の方法に従って、6-メチル-5-ニトロ-1,3-ジプロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと2-(4-ホルミルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸から白色の固体 (全体で25％) として得た。
δ 1H NMR (CDC13): 11.6 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.0 (s, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 1.7 (m, 1OH), 0.9 (t, 6H)。
【０１２９】
調製 22
[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]フェニル酢酸
調製2に記載の方法に従って、6-メチル-5-ニトロ-1,3-ジプロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと (4-ホルミルフェノキシ)フェニル酢酸から白色の固体 (全体で90％) として得た。
δ 1H NMR (CDC13): 11.5 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.1 (s, 1H), 5.8 (s, 1H), 3.9 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 0.9 (dt, 6H)。
【０１３０】
調製 23
3-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]プロピオン酸
調製2に記載の方法に従って、6-メチル-5-ニトロ-1,3-ジプロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと3-(4-ホルミルフェニル)プロピオン酸から白色の固体 (全体で22％) として得た。
δ 1H NMR (CDC13): 12.3 (s, 1H), 12.1 (s, 1H), 7.8 (2H, d), 7.3 (d, 2H), 6.7 (s, 1H), 3.8 (m, 4H), 2.8 (t, 2H), 2.5 (t, 2H), 1.6 (m, 4H), 0.9 (dt, 6H)。
【０１３１】
調製 24
3-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]アクリル酸
調製2に記載の方法に従って、6-メチル-5-ニトロ-1,3-ジプロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと3-(4-ホルミルフェニル)アクリル酸から白色の固体 (全体で20％) として得た。
δ 1H NMR (DMSO): 12.3 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 3.8 (m, 4H), 1.5 (m, 4H), 0.8 (dt, 6H)。
【０１３２】
調製 25
4-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]酪酸
調製2に記載の方法に従って、6-メチル-5-ニトロ-1,3-ジプロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと4-(4-ホルミルフェノキシ)酪酸から白色の固体 (全体で45％) として得た。
δ 1H NMR (CDC13): 11.7 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 6.1 (s, 1H), 4.2 (bs, 2H), 3.9 (m, 4H), 2.1 (bs, 2H), 1.7 (m, 4H), 0.9 (m, 6H)。
【０１３３】
調製 26
4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)安息香酸
調製2に記載の方法に従って、6-メチル-5-ニトロ-1,3-ジプロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと4-ホルミル安息香酸から黄色の固体 (全体で36％) として得た。
δ 1H NMR (DMSO): 13.0 (bs, 1H), 12.6 (s, 1H), 8.0 (dd, 4H), 6.9 (s, 1H), 3.9 (m, 4H), 1.6 (m, 4H), 0.9 (dt, 6H)。
【０１３４】
調製 27
[4-(2,4-ジオキソ-3-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]酢酸
調製2と同じ方法に従って、6-メチル-5-ニトロ-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと (4-ホルミルフェノキシ)酢酸から黄色の固体 (全体で6％) として得た。
δ 1H NMR (DMSO): 12.9 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 11.0 (s, 1H), 7.8 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 6.2 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.8 (t, 2H), 1.6 (m, 2H), 0.9 (t, 3H)。
【０１３５】
調製 28
{4-[3-メチル-1-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]フェノキシ}酢酸塩酸塩
a) エタノール (8 ml) 中の3,6-ジメチル-1-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-5-ニトロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン (0.50 g, 1.60 mmol)、 (4-ホルミルフェノキシ)酢酸 (0.31 g, 1.76 mmol) およびピペリジン (79 μl, 0.80 mmol) の溶液とモレキュラーシーブ (0.83 g) を、3時間還流した。得られた懸濁液をろ過し、ろ液から減圧下で溶媒を留去した。残渣を水（100 ml)に懸濁し、ジクロロメタンで抽出し、減圧下で水を留去して、(4-{-2-[1-メチル-3-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-5-ニトロ-2, 6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル]ビニル}フェノキシ)酢酸 (0.76 g, 100％) を黄色の固体として得た。
【０１３６】
b) 蟻酸 (15 ml) 中の上記化合物 (0.76 g, 1.60 mmol) の攪拌溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム (1.64 g, 8.00 mmol) をゆっくり加え、混合物を一晩還流した。減圧下で溶媒を溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンとメタノールの混合液中に再溶解し、不溶性の塩をろ過して分離した。塩酸を飽和させたジオキサンを加えてpH3になるまでろ液を酸性化し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン−ジエチルエーテルの混合液で粉砕して、標題化合物を黄色の固体 (0.70 g, 99％) として得た。
δ 1H NMR (CDC13): 9.8 (s, 1H), 7.8 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 6.6 (s, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.3 (s, 3H), 2.3 (m, 6H), 1.8 (m, 2H)。
【０１３７】
調製 29
6-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
a) 無水ジオキサン (50 ml) 中の6-メチル-5-ニトロ-1,3-ジメチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン (1.59 g, 7.99 mmol)に、ピペリジン (1.18 ml, 11.99 mmol)、4-ホルミル安息香酸 (1.44 g, 7.99 mmol)および 3A モレキュラーシーブを加えた。混合物を50℃で５時間攪拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで処理し、10％塩酸（3×10ml) と食塩水（3×50ml)で洗浄し、乾燥 (Na2S04)し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をエタノールから結晶化して、4-[2(1,3-ジメチル-5-ニトロ-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)ビニル]安息香酸 (1.89 g, 70％) を黄色の固体として得た。
【０１３８】
b) 蟻酸 (15 ml) 中の上記化合物 (0.50 g, 1.51 mmol) の攪拌溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム (1.84 g, 10.56 mmol) をゆっくり加え、混合物を24時間還流した。得られた溶液を室温まで冷却し、水に注いだ。得られた沈殿物をろ過して集め、水で洗浄し、真空下で乾燥して 4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)安息香酸 (0.37 g, 80％) を白色の固体として得た。
【０１３９】
c) 0℃でアルゴン雰囲気中の無水テトラヒドロフラン（3 ml)中の上記化合物 (0.20 g, 0.66 mmol) の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン (6.67 ml, 6.67 mmol) 中の1 M ボラン溶液をゆっくり加え、混合物を24時間還流した。得られた溶液を室温まで冷却し、メタノールをゆっくり加え、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（100 ml)に懸濁し、10％水酸化ナトリウム溶液（2×10 ml)と水（10 ml)で洗浄した。有機層を乾燥 (Na2S04) し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を、ジエチルエーテルとメタノールの混合液から結晶化して、標題化合物 (0.080 g, 40％) を白色の固体として得た。
δ 1H NMR (CDC13): 12.3 (bs, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 6.7 (s, 1H), 5.2 (t, 1H), 4.5 (d, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.2 (s, 3H)。
【０１４０】
調製 30
6-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
調製29cに記載の方法に従って、調製26の標題化合物から白色の固体 (全体で65％) として得た。
δ 1H NMR (CDC13): 12.2 (bs, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.7 (d, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.4 (d, 2H), 3.7 (m, 4H), 1.4-1.55 (m, 4H), 0.65-0.8 (m, 6H)。
【表３】
2004534828.tif 000019
【表４】
2004534828.tif 000020
【表５】
2004534828.tif 000021
【表６】
2004534828.tif 000022
【表７】
2004534828.tif 000023
【表８】
2004534828.tif 000024
【表９】
2004534828.tif 000025
【表１０】
2004534828.tif 000026
【表１１】
2004534828.tif 000027
【表１２】
2004534828.tif 000028
【表１３】
2004534828.tif 000029
【表１４】
2004534828.tif 000030
【表１５】
2004534828.tif 000031
【表１６】
2004534828.tif 000032
【表１７】
2004534828.tif 000033
【表１８】
2004534828.tif 000034
【表１９】
2004534828.tif 000035
【表２０】
2004534828.tif 000036
【表２１】
2004534828.tif 000037
【表２２】
2004534828.tif 000038
【表２３】
2004534828.tif 000039
【表２４】
2004534828.tif 000040
【表２５】
2004534828.tif 000041
【表２６】
2004534828.tif 000042
【表２７】
2004534828.tif 000043
【表２８】
2004534828.tif 000044
【表２９】
2004534828.tif 000045
【表３０】
2004534828.tif 000046
【表３１】
2004534828.tif 000047
【表３２】
2004534828.tif 000048
【表３３】
2004534828.tif 000049
【表３４】
2004534828.tif 000050
【実施例】
【０１４１】
実施例 1
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-フェニルアセトアミド
a) 無水テトラヒドロフラン（20 ml)中の調製物1の標題化合物 (300 mg, 0.72 mmol) の溶液に、アルゴン雰囲気下で、−40℃のN-メチルモルホリン (0.079 ml, 0.72 mmol) とイソブチルクロロ蟻酸 (0.093 ml, 0.72 mmol) をゆっくり加えた。混合物を−40℃で２時間攪拌した。アニリンを加え (0.066 ml, 0.72 mmol)、混合物を−40℃で15分間そして室温で12時間攪拌した。得られた溶液を減圧下で溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、乾燥 (Na2S04) し、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲル（ジクロロメタン）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体アミドを黄色の固体 (150 mg, 42％) として得た。
融点(EtOH): 62-64℃
δ 1H NMR (CDC13): 8.18 (bs, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.12 (m, 5H), 6.53 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.91 (m, 4H), 1.68 (m, 4H)。0.97 (m, 6H)。
ESI/MS (m/e,％): 492 (M+, 46)
【０１４２】
b) 亜燐酸トリエチル（2 ml)中の上記化合物 (150 mg, 0.305 mmol) の攪拌溶液を、アルゴン雰囲気下で5時間還流した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物をろ過して集め、エチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して標題化合物 (65 mg, 46％) を白色の固体として得た。
融点(MeOH/H2O): 257-259℃
δ 1H NMR (DMSO): 12.20 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (m, 4H), 1.61 (m, 4H), 0.88 (m, 6H)。
ESI/MS (m/e,％): 460 (M+, 100)。
【０１４３】
実施例 2
6-{4-[2-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
実施例1に記載の方法に従って、調製1の標題化合物と1-フェニルピペラジンから白色の固体 (全体で20％) として得た。
融点(MeOH/H20): 180-184℃
δ 1H NMR (DMSO): 12.15 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.00 (m, 4H), 6.83 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 0.90 (m, 6H)。
ESI/MS (m/e,％): 529 (M+, 19)。
【０１４４】
実施例 3
2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル) アセトアミド
実施例1に記載の方法に従って、調製1の標題化合物と4-フルオロアニリンから白色の固体 (全体で23％) として得た。
融点(MeOH/H20): 256-258℃
δ 1H NMR (DMSO): 12.21 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.12 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.84 (m, 4H), 1.61 (m, 4H), 0.91 (m, 6H)。
ESI/MS (m/e,％): 478 (M+, 1OO)。
【０１４５】
実施例 4
6-{4-[2-(3 ,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
ジメチルホルムアミド (20 ml) 中の調製2 の標題化合物 (480 mg, 1.24 mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩 (285 mg, 1.49 mmol), 1-ヒドロキシベンズトリアゾール (201 mg, 1.49 mmol) およびトリエチルアミン (0.44 ml, 2.48 mmol) に1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (0.205 ml、1.61 mmol）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を減圧下で溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を分離し、水を食塩水で洗浄し、乾燥 (Na2S04) し、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル  1：1）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物 を白色の固体 (270 mg, 43％) として得た。
融点: 176.9-177.6℃
δ 1H NMR (DMSO): 12.22 (bs, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.00 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.67 (m, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 0.89 (m, 6H)。
ESI/MS (m/e,％): 500 (M+, 82)。
【０１４６】
実施例 5
N-(4-クロロフェニル)-2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
ジメチルホルムアミド (4 ml) 中の調製2の標題化合物 (80 mg, 0.21 mmol), N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩 (44 mg, 0.23 mmol), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (31 mg, 0.23 mmol) およびポリマー結合モルホリン (280 mg, 窒素分析に基づき2.75 mmol/g) に、4-クロロアニリン (32 mg, 0.25 mmol) を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。得られた懸濁液に、マクロ孔質の炭酸トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート（250 mg, 窒素原子分析に基づき2.8-3.5 mmol/g）とスカベンジャーとしてのアンバーリスト15 (650 mg) を加え、2時間攪拌した（酸性または塩基性最終生成物の場合、対応するスカベンジャーは加えなかった）。得られた懸濁液をろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、MeOH：エチルエーテルの混合物で粉砕し、沈殿物をろ過して集めて、標題化合物を白色の固体 (80 mg, 78％) を得た。
ESI/MS m/e: 495 ([M+H]+, C26H27ClN404)。
保持時間 (分)： 11.O
【０１４７】
実施例 6-53
本発明の化合物は、調製2の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表３５】
2004534828.tif 000051
【表３６】
2004534828.tif 000052
【表３７】
2004534828.tif 000053
【０１４８】
実施例 54
(4-{2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセチルアミノ}フェニル) 酢酸
メタノール (0.3 ml) 中の実施例33の標題化合物（33 mg, 0.06 mmol）の懸濁液に、NaOH 2N (0.3 ml)を加え、混合物を50℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酸性pHを観察されるまで酢酸を加えた。得られた沈殿物をろ過して集め、乾燥して標題化合物 (13 mg, 420％) を白色の固体として得た。
ESI/MS m/e: 519 ([M+H]+, C28H30N406)。
保持時間 (分): 9.7
【０１４９】
実施例55〜76の合成のための一般的方法
反応は、アルゴン雰囲気下で密封チューブ中で行った。通常50mgの調製3の標題化合物を使用し、液体である2mlのこれらのアミンと固体である160当量のこれらのアミンを使用した。すべての反応で、触媒量のシアン化ナトリウムを加えた。液体アミンの場合、反応混合物をアミンの沸騰温度で加熱し、固体アミンの場合2mlの無水ジオキサンを加え、ジオキサンの沸点まで加熱した。反応をTLCで追跡し、出発物質が残っていない時は、混合物を室温まで冷却し、通常最終生成物を、対応する沈殿物のろ過により単離し、これをエチルエーテルで洗浄した。まれに、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール）でクロマトグラフィーをした。標題化合物を、MeOH：H2Oの混合液で結晶化した。
【０１５０】
実施例 55
N-(2-アミノエチル)-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
上記方法に従って、調製3の標題化合物とエチレンジアミンから白色の固体 (33％) として得た。
δ 1H NMR (DMSO): 7.85 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.50 (m, 2H)。
【０１５１】
実施例 56
N-(4-ブロモフェニル)-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
上記方法に従って、調製3の標題化合物と4-ブロモアニリンから褐色の固体 (15％) として得た。
δ 1H NMR (DMSO): 7.89 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.57 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.33 (s, 3H)。
【０１５２】
実施例 57
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-フェニルアセトアミド
上記方法に従って、調製3の標題化合物とアニリンから褐色の固体 (74％) として得た。
融点: ＞300℃
δ 1H NMR (DMSO): 12.30 (bs, 1H), 10.22 (bs, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.09 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.27 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e,％): 405 [(M+1)+, 46]。
【０１５３】
実施例 58
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
上記方法に従って、調製3の標題化合物と4-フルオロアニリンから白色の固体 (10％) として得た。
融点：＞300℃
δ 1H NMR (DMSO): 12.50 (bs, 1H), 10.36 (bs, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.46 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e,％): 423 [(M+1)+, 100]。
【０１５４】
実施例 59
1,3-ジメチル-6-{4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エトキシ]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
上記方法に従って、調製3の標題化合物と1-メチルピペラジンから褐色の固体 (72％) として得た。
融点: ＞275℃
δ 1H NMR (DMSO): 7.84 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.13 (m, 2H)。
ESI/MS (m/e,％): 412 [(M+1)+, 100]。
【０１５５】
実施例 60
1,3-ジメチル-6-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)フェニル]-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
上記方法に従って、調製3の標題化合物とモルホリンから褐色の固体 (27％) として得た。
融点: ＞300℃
δ 1H NMR (DMSO): 12.42 (bs, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.43 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e,％): 398 (M+, 42)。
【０１５６】
実施例 61
6-{4-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
上記方法に従って、調製3の標題化合物と1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンから白色の固体 (32％) として得た。
融点: ＞280℃
δ 1H NMR (DMSO): 12.14 (bs, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.07 (m, 4H), 6.89 (d, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.39 (m, 1H)。
ESI/MS (m/e,％): 444 (M+, 34)。
【０１５７】
実施例 62
N-シクロペンチル-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
上記方法に従って、調製3の標題化合物とシクロペンチルアミンから白色の固体 (81％) として得た。
融点: ＞270℃
δ 1H NMR (DMSO): 8.02 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.03-1.60 (m, 8H)。
ESI/MS (m/e,％): 396 (M+, 18)。
【０１５８】
実施例 63
N-(4-アセチルフェニル)-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
上記方法に従って、調製3の標題化合物とアセトアニリドから褐色の固体 (24％) として得た。
融点: ＞300℃
δ 1H NMR (DMSO): 8.03 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e,％): 446 (M+, 35)。
【０１５９】
実施例 64
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
上記方法に従って、調製3の標題化合物と2-アミノベンゾイミダゾールから褐色の固体 (84％) として得た。
融点: ＞287℃ (分解)
δ 1H NMR (DMSO): 12.12 (bs, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.04 (m, 4H), 6.80 (bs, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.04 (bs, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.22 (s, 3H)。
【０１６０】
実施例 65
N-(4-シアノフェニル)-2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
上記方法に従って、調製3の標題化合物と4-アミノベンゾニトリルから褐色の固体 (13％) として得た。
融点: 263-265℃
δ 1H NMR (DMSO): 12.18 (bs, 1H), 10.50 (bs, 1H), 7.79 (m, 6H), 7.05 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)。
【０１６１】
実施例 66
6-{4-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
上記方法に従って、調製3の標題化合物と1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから黄色の固体 (47％) として得た。
δ 1H NMR (CDC13): 11.60 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.10 (m, 4H), 6.78 (d, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 1.77 (m, 2H)。
【０１６２】
実施例 67
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアセトアミド
上記方法に従って、調製3の標題化合物と2-アミノ-1,3,4-チアジアゾールから褐色の固体 (29％) として得た。
融点: ＞300℃ (分解)
δ 1H NMR (DMSO): 9.23 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.33 (s, 3H)。
【０１６３】
実施例 68
1,3-ジメチル-6-{4-[2-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
上記方法に従って、調製3の標題化合物と1-フェニルピペラジンから白色の固体 (20％) として得た。
融点 : ＞270℃ (分解)
δ 1H NMR (DMSO): 11.25 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.02 (d, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.47 (m, 4H)。
【０１６４】
実施例 69
2-[4-(1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-ニトロフェニル) アセトアミド
実施例1の方法に従って、調製1の標題化合物と4-ニトロアニリンから黄色の固体 (全体で15％) として得た。
融点: 228-230℃
δ 1H NMR (DMSO): 12.30 (bs, 1H), 10.80 Cbs, 1H), 8.31 (d, 2H), 7.95 (m, 4H), 7.13 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.31 (s, 3H)。
【０１６５】
実施例 70
6-(4-{2-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
上記の一般的方法に従って、調製3の標題化合物と(1-フルオロフェニル)ピペラジンから白色の固体 (50％) として得た。
融点: ＞265℃ (分解)
δ 1H NMR (DMSO): 12.30 (bs, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.04 (m, 6H), 6.63 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.07 (m, 2H)。
ESI/MS (m/e,％): 491 (M+, 100)。
【０１６６】
実施例 71
6-{4-[2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
上記の一般的方法に従って、調製3の標題化合物と1-ベンジルピペラジンからオフホワイトの固体 (40％) として得た。
融点: 170-172℃
δ 1H NMR (DMSO): 12.05 (bs, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.14 (s, 5H), 6.78 (d, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.20 (m, 8H), 2.24 (m, 2H), 2.16 (m, 2H)。
ESI/MS (m/e,％): 487 (M+, 100)。
【０１６７】
実施例 72
6-(4-{2-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
上記の一般的方法に従って、調製3の標題化合物と1-(2-メトキシフェニル)ピペラジンから褐色の固体 (83％) として得た。
融点: ＞295℃ (分解)
δ 1H NMR (DMSO): 12.21 (bs, 1H), 7.76 (m, 2H), 6.86 (m, 6H), 6.52 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.49 (m. 4H)。
ESI/MS (m/e,％): 503 (M+, 100)。
【０１６８】
実施例 73
6-(4-{2-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエトキシ}フェニル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
上記の一般的方法に従って、調製3の標題化合物と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジンから白色の固体 (23％) として得た。
融点: 269-271℃
δ 1H NMR (DMSO): 12.38 (bs, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.11 (m, 4H)。
ESI/MS (m/e,％): 503 (M+, 100)。
【０１６９】
実施例 74
1,3-ジメチル-6-(4-{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ}フェニル)-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
上記の一般的方法に従って、調製3の標題化合物と1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジから褐色の固体 (50％) として得た。
融点: ＞275℃ (分解)
δ 1H NMR (DMSO): 7.77 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.94 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.30 (m, 11H)。
ESI/MS (m/e,％): 541 (M+, 100)。
【０１７０】
実施例 75
1,3-ジメチル-6-{4-[2-オキソ-2-(4-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
上記の一般的方法に従って、調製3の標題化合物と1-ピリジン-2-イルピペラジから白色の固体 (42％) として得た。
融点: ＞260℃ (分解)
δ 1H NMR (DMSO): 8.14 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.60-3.26 (m, 14H)。
ESI/MS (m/e,％): 474 (M+, 100)。
【０１７１】
実施例 76
1,3-ジメチル-6-{4-[2-オキソ-2-(4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
上記の一般的方法に従って、調製3の標題化合物と2-ピペラジン-1-イルピリミジンから白色の固体 (60％) として得た。
融点: ＞275℃ (分解)
δ 1H NMR (DMSO): 12.27 (bs, 1H), 8.41 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.27 (s, 3H)。
【０１７２】
実施例 77-86
本発明の化合物は、調製4の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表３８】
2004534828.tif 000054
【表３９】
2004534828.tif 000055
【０１７３】
実施例 87-89
本発明の化合物は、調製5の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表４０】
2004534828.tif 000056
【０１７４】
実施例 90-107
本発明の化合物は、調製6の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表４１】
2004534828.tif 000057
【表４２】
2004534828.tif 000058
【０１７５】
実施例 108-116
本発明の化合物は、調製7の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表４３】
2004534828.tif 000059
【０１７６】
実施例 117
N-シクロペンチル-2-{4-[1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]フェノキシ}アセトアミド
本発明の化合物は、調製8の標題化合物とシクロペンチルアミンから、実施例55-76について記載した一般的方法に従って合成した。
融点(MeOH/H20): 234-236℃
δ 1H NMR (DMSO): 7.83 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.92-1.07 (m, 10H)。
【０１７７】
実施例 118
2-{4-[1-(3-メトキシプロピル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]フェノキシ}-N-フェニルアセトアミド
本発明の化合物は、調製8の標題化合物とアニリンから、実施例55-76について記載した一般的方法に従って合成した。
融点(MeOH/H20): ＞251℃ (dec.)
δ 1H NMR (DMSO): 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.05 (m, 2H)。
ESI/MS (m/e,％):' 462 (M+, 100)。
【０１７８】
実施例 119-120
本発明の化合物は、調製9の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表４４】
2004534828.tif 000060
【０１７９】
実施例 121-123
本発明の化合物は、調製10の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表４５】
2004534828.tif 000061
【０１８０】
実施例 124
N-(4-ブロモフェニル)-2-[4-(2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]アセトアミド
調製10の標題化合物と4-ブロモアニリンから実施例4の方法に従って、白色の固体 (11％) として得た。
融点: 276-278 (dec.)
δ 1H NMR (DMSO): 12.00 (bs, 1H), 10.60 (bs, 1H), 10.22 (bs, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 1.64 (m, 2H), 0.90 (t, 3H)。
【０１８１】
実施例 125
2-[4-(2,4-ジオキソ-1-プロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
調製10の標題化合物と4-フルオロアニリンから実施例4の方法に従って、白色の固体 (56％) として得た。
融点: 306-308℃ (dec.)
δ 1H NMR (DMSO): 12.20 (bs, 1H), 10.78 (bs, 1H), 10.15 (bs, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.65 (dd, 2H), 7.16 (t, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 1.64 (m, 2H), 0.90 (t, 3H)。
【０１８２】
実施例 126-130
本発明の化合物は、調製11の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表４６】
2004534828.tif 000062
【０１８３】
実施例 131-135
本発明の化合物は、調製12の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表４７】
2004534828.tif 000063
【表４８】
2004534828.tif 000064
【０１８４】
実施例 136
2-[4-(7-クロロ-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]-N-(4-シアノフェニル)アセトアミド
本発明の化合物は、調製13の標題化合物と4-アミノベンゾニトリルから実施例5の方法に従って、白色の固体（42％）として得た。。
ESI/MS m/e: 463 ([M+H]+, C23H18CIN5O4)。
保持時間（分）：16.7
【０１８５】
実施例 137-138
本発明の化合物は、調製14の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表４９】
2004534828.tif 000065
【０１８６】
実施例 139-149
本発明の化合物は、調製15の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表５０】
2004534828.tif 000066
【０１８７】
実施例 150-158
本発明の化合物は、調製16の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表５１】
2004534828.tif 000067
【表５２】
2004534828.tif 000068
【０１８８】
実施例 159-168
本発明の化合物は、調製17の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表５３】
2004534828.tif 000069
【表５４】
2004534828.tif 000070
【０１８９】
実施例 169-174
本発明の化合物は、調製18の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表５５】
2004534828.tif 000071
【０１９０】
実施例 175-179
本発明の化合物は、調製19の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表５６】
2004534828.tif 000072
【０１９１】
実施例 180-184
本発明の化合物は、調製20の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表５７】
2004534828.tif 000073
【０１９２】
実施例 185-189
本発明の化合物は、調製21の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表５８】
2004534828.tif 000074
【０１９３】
実施例 190-192
本発明の化合物は、調製22の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表５９】
2004534828.tif 000075
【０１９４】
実施例 193-196
本発明の化合物は、調製23の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表６０】
2004534828.tif 000076
【０１９５】
実施例 197-199
本発明の化合物は、調製24の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表６１】
2004534828.tif 000077
【０１９６】
実施例 200-204
本発明の化合物は、調製25の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表６２】
2004534828.tif 000078
【０１９７】
実施例 205-209
本発明の化合物は、調製26の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表６３】
2004534828.tif 000079
【表６４】
2004534828.tif 000080
【０１９８】
実施例 21O
6-[4-(3-フェニル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ)フェニル]-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
a) ジメチルホルムアミド (15 ml) 中の調製2の標題化合物 (400 mg, 1.03 mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド塩酸塩 (237 mg, 1.24 mmol) および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (167 mg, 1.24 mmol) の化合物に、トリエチルアミン (288 μl, 2.06 mmol) およびN-ヒドロキシベンズアミジン (168 mg, 1.24 mmol) を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。
【０１９９】
減圧下で溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンと1 M クエン酸水溶液の間で分配した。有機相を分離し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥 (Na2S0+) し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をエチルエーテルで粉砕し、沈殿物をろ過して集めて標題化合物を黄色の固体 (144 mg, 28％)として得た。
【０２００】
b) トルエン (50 ml) 中の上記化合物 (140 mg, 0.277 mmol) の攪拌溶液を、ディーンスターク（Dean-Stark）装置を使用して20時間還流した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をエチルエーテルで粉砕し、沈殿物をろ過して集めて、標題化合物を黄色の固体 (90 mg, 67％) として得た。
δ 1H NMR (CDC13): l0.3 (bs, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 5.4 (s, 2H), 4.0 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 0.9 (dt, 6H)。
ESI/MS (m/e,％): 486 (M+, 100)。
保持時間 (分): 11.4
【０２０１】
実施例 211
6-{4-[2-オキソ-2-{[アミノ(4-フルオロフェニル)メチレンジアミノ]-オキシ}エトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
調製2の標題化合物と4-フルオロ-N-ヒドロキシベンズアミジンから実施例210の方法a)に従って、白色の固体 (88％) として得た。
δ 1H NMR (DMSO): 12.2 (s, 1H), 7.8 (dd, 4H), 7.3 (m, 2H), 7.0 (d, 4H), 6.6 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.8 (m, 4H), 1.6 (m, 4H), 0.9 (m, 6H)。
ESI/MS (m/e,％): 522 (M+, 100)。
保持時間 (分): 10.1
【０２０２】
実施例 212
6-{4-[3-(4-フルオロフェニル) [1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
実施例211の化合物から実施例210の方法b)に従って、白色の固体 (83％) として得た。
δ 1H NMR (DMSO): 12.2 (s, 1H), 8.1 (dd, 2H), 7.9 (d, 2H), 7.4 (t, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.7 (s, 1H), 5.6 (s, 2H), 3.8 (m, 4H), 1.6 (m, 4H), 0.9 (dt, 6H)。
ESI/MS (m/e,％): 504 (M+, 100)。
保持時間 (分): 11.4
【０２０３】
実施例 213
1,3-ジプロピル-6-[4-(3-ピリジン-4-イル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ)フェニル]-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
調製2の標題化合物とN-ヒドロキシイソニコチンアミドから実施例210と同じ方法に従って、白色の固体 (87％) として得た。
δ 1H NMR C)MSO): 12.2 (bs, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.7 (d, 1H), 7.9 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 5.7 (s, 2H), 3.9 (m, 4H), 1.6 (m, 4H), 0.9 (dt, 6H)。
ESI/MS (m/e,％): 487 (M+, 100)。
保持時間 (分): 10.4
【０２０４】
実施例 214
6-[4-(ベンゾオキサゾール-2-イルメトキシ)フェニル]-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
トルエン (1O ml) 中の実施例 51の標題化合物 (134 mg. 0.28 mmol) とp-トルエンスルホン酸 (48 mg, 0.28 mmol) の攪拌溶液を、ディーンスターク装置を使用して5時間還流した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の間で分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥  (MgSO4) し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をエチルエーテルで粉砕し、沈殿物をろ過して集めて標題化合物を白色の固体 (82 mg, 64％)として得た。
δ 1H NMR (CDC13): 10.9 (s, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (dd, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.1 (s, 1H), 5.3 (s, 2H), 3.9 (m, 4H), 1.7 (dq, 4H), 0.9 (dt, 6H)。
ESI/MS (m/e,％): 459 (M+, 100)。
保持時間 (分): 10.9
【０２０５】
実施例 215
6-[4-(5-フェニル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イルメトキシ)フェニル]-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
塩化チエニル（173 μl）中の実施例43の標題化合物（60 mg，O.119 mmol）の溶液を、室温で1時間攪拌した。得られた溶液を水に注ぐと、黄色の固体が沈殿した。水の中の上記固体の懸濁液を 2 N 水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性pHになるまで処理した。固体をろ過して集め、乾燥して標題化合物を黄色の固体として得た (35 mg, 60％)。
ES/MS (m/e,％): 487 (M+, 100)。
保持時間 (分): 10.7
【０２０６】
実施例 216
6-[4-(4-メチル-5-フェニル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イルメトキシ)-フェニル]-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
実施例44の標題化合物から実施例215の方法に従って、黄色の固体として得た (45％)。
ESI/MS (m/e,％): 501 (M+, 100)。
保持時間 (分): 11.O
【０２０７】
実施例 217
6-[4-(7-ベンジル-1-オキサ-3,7-ジアゾピロ[4.5]デセ-2-エン-2-イルメトキシ)フェニル]-1,3ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
実施例46の標題化合物から実施例215の方法に従って、白色の固体として得た (33％)。
ESI/MS (m/e,％): 570 (M+, 100)。
保持時間 (分): 7.3
【０２０８】
実施例 218
1,3-ジプロピル-6-[4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル]-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
a) メチルイソブチルケトン (515 ml) 中のp-ヒドロキシベンズアルデヒド (17.02 g, O.139 mmol)、2クロロメチルキノリン (24.76 g, O.139 mmol)、炭酸カリウム (57.64 g, 0.417 mmol) およびヨウ化カリウム (2.17 g, 0.013 mmol) の混合物を、20時間還流した。室温まで冷却後、無機塩をろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンと水の間で分配し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を水と食塩水で洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をエチルエーテルで粉砕し、沈殿物をろ過して集めて4-(キノリン-2-イルメトキシ)ベンズアルデヒドを黄色の固体 (25.62 g, 70％)。
融点: 70.0-72.0℃
【０２０９】
b) 6メチル-5-ニトロ-1,3-ジプロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン (1.O g, 3.92 mmol) と4-(キノリン-2-イルメトキシ)ベンズアルデヒド (1.13 g, 4.31 mmol) から、調製2と同じ方法に従って、標題化合物を黄色の固体として得た (560 mg, 61％)。
δ 1H NMR (CDC13): 10.5 (s, 1H), 8.3 (d, 2H), 7.7 (m, 6H), 7.1 (d, 2H), 6.2 (s, 1H), 5.5 (s, 2H), 3.9 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 0.9 (dt, 6H)。
ESI/MS (m/e,％): 469 (M+, 100)。
保持時間 (分): 11.3
【０２１０】
実施例 219-226
本発明の化合物は、調製2の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表６５】
2004534828.tif 000081
【表６６】
2004534828.tif 000082
【０２１１】
実施例 227-229
本発明の化合物は、調製2の標題化合物から実施例5aの方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表６７】
2004534828.tif 000083
【０２１２】
(実施例 227) δ 1H NMR (DMSO): 12.33 (bs, 1H), 11.05 (bs, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.95 (m, 4H), 1.70 (m, 4H), 1.OO (m, 6H)。
【０２１３】
(実施例 228) δ 1H NMR (DMSO): 12.43 (bs, 1H), 11.04 (bs, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.20 (m, 3H), 6.85 (bs, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.08 (m, 10H), 1.80 (m, 4H), 1.07 (m, 6H)。
【０２１４】
(実施例 229) δ 1H NMR (DMSO): 12.27 (bs, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.03 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.90 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 0.90 (m, 6H)。
【０２１５】
実施例 230-239
本発明の化合物は、調製4の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表６８】
2004534828.tif 000084
【０２１６】
実施例 240-242
本発明の化合物は、調製3の標題化合物から実施例55の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表６９】
2004534828.tif 000085
【０２１７】
(実施例 240) δ 1H NMR (DMSO): 12.29 (bs, 1H), 8.13 (dd, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.92 (d, 2H), 4.37 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.41 (m, 1H)。
(実施例 241) δ 1H NMR (DMSO): 12.30 (bs, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.66 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.38 (d, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.27 (s, 3H)。
【０２１８】
(実施例 242) δ 1H NMR (DMSO): 12.32 (bs, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.40 (m, 14H), 1.25 (s, 3H)。
【０２１９】
実施例 243-246
本発明の化合物は、調製6の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表７０】
2004534828.tif 000086
【０２２０】
実施例 247-253
本発明の化合物は、調製Xの標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表７１】
2004534828.tif 000087
【０２２１】
(実施例 252) δ 1H NMR (DMSO): 12.15 (bs, 1H), 11.18 (bs, 1H), 10.27 (bs, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.54 (m, 4H), 6.29 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 0.95 (t, 3H)。
【０２２２】
(実施例 253) δ 1H NMR (DMSO): 12.03 (bs, 1H), 11.20 (bs, 1H), 10.25 (bs, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.86 (t, 3H),
【０２２３】
実施例 254
6-{4-[2-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-1-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
調製10の標題化合物と1-フェニルピペラジンから実施例5の方法に従って、白色の固体（2％）として得た。
融点(MeOH/H20): 280-282℃
δ 1H NMR (DMSO): 12.19 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.96 (m, 4H), 6.80 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 1.66 (m, 2H)。0.90 (t, 3H)。
ESI/MS (m/e,％): 487 (M+, 33)。
【０２２４】
実施例 255-257
本発明の化合物は、調製28の標題化合物から実施例5の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表７２】
2004534828.tif 000088
【０２２５】
実施例 258
ピラジン-2-イル-カルバミン酸 4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルエステル
a) アルゴン雰囲気下の無水ジオキサン（5 ml)中のトリホスゲン (87 mg, 0.29 mmol) の溶液に、室温でジオキサン（5 ml)中の2-アミノピラジン (84 mg, 0.89 mmol) およびトリエチルアミン (0.24 ml, 1.76 mmol)の溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。
【０２２６】
b) 次に調製30の標題化合物を上記反応混合物 (1OO mg. 0.29 mmol)に加え、溶液を室温で48時間攪拌した。混合物を減圧下で溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウムの水溶液の間で分配した。有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、乾燥 (Na2S04) し、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲル（ジクロロメタン／MeOH 95：5）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色の固体 (25 mg, 19％) として得た。
融点(MeOH): 267-270℃
δ 1H NMR (DMSO): 12.56 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.11 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.02 (m, 4H), 1.75 (m, 4H), 1.05 (m, 6H)。
【０２２７】
実施例 259
(2,6-ジメトキシ-ピリミジン-4-イル)-カルバミン酸 4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルエステル
調製30の標題化合物と4-アミノ-2,6-ジメトキシピリミジンから実施例258の方法に従って、白色の固体（20％）として得た。
融点(MeOH): 182-185℃
δ 1H NMR (DMSO): 12.5 (bs, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.96 (m, 4H), 1.73 (m, 4H)。0.98 (m, 6H)。
ESI/MS (m/e,％): 523; 342 (100)。
【０２２８】
実施例 260
ピリジン-4-イルメチルカルバミン酸4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルエステル
アルゴン雰囲気下のピリジン（0.5 ml)中の1,1'-カルボニルジイミダゾール (48 mg, 0.29 mmol) の溶液に、0℃でピリジン（1 ml)中の調製30の標題化合物 (100 mg, 0.29 mmol) の溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。次に調製30の標題化合物 (1OO mg. 0.29 mmol) を加え、混合物を0℃で2時間そして室温で2時間攪拌した。反応混合物に、1-フェニルピペラジン (162 mg, 0.29 mmol) をゆっくり加え、混合物を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を4℃まで冷却し、沈殿物をろ過して集めて、標題化合物を白色の固体 (51 mg, 33％) として得た。
融点(MeOH): 240-242℃
δ 1H NMR (DMSO): 12.36 (bs, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 0.88 (m, 6H)。
【０２２９】
実施例 261
4-(3-クロロフェニル) ピペラジン-1-カルボン酸 4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1 H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルエステル
調製30の標題化合物と1-(3-クロロフェニル)ピペラジンから実施例260の方法に従って、白色の固体（15％）として得た。
融点(MeOH): 188-190℃
δ 1H NMR (DMSO): 12.36 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 1.40 (m, 4H), 0.88 (m, 6H)。
ESI/MS (m/e,％): 476; 324 (100)。
【０２３０】
実施例 262
(1H-ピラゾール-3-イル)カルバミン酸 4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルエステル
調製30の標題化合物と1-ピラゾール-3-イルアミンから実施例260の方法に従って、白色の固体（60％）として得た。
融点(MeOH): 210-213℃
δ 1H NMR (DMSO): 12.39 (bs, 1H), 7.93 (m, 4H), 7.49 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.86 (m, 4H), 1.75 (m, 4H), 0.88 (m, 6H)。
【０２３１】
実施例 263
4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸 4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルエステル
調製30の標題化合物と1-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペラジンから実施例260の方法に従って、白色の固体（42％）として得た。
融点(MeOH): 232-233℃
δ 1H NMR (DMSO): 12.38 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 0.88 (m, 6H)。
【０２３２】
実施例 264
イソキサゾール-3-イル-カルバミン酸 4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルエステル
調製30の標題化合物とイソキサゾール-3-イルアミンから実施例260の方法に従って、白色の固体（41％）として得た。
融点(MeOH): 168-171℃
δ 1H NMR (DMSO): 12.40 (bs, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.86 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 0.88 (m, 6H)。
【０２３３】
実施例 265-272
本発明の化合物は、調製29の標題化合物から実施例258の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表７３】
2004534828.tif 000089
【０２３４】
(実施例 265) δ 1H NMR (DMSO): 12.52 (bs, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.33 (s, 3H)。
【０２３５】
(実施例 266) δ 1H NMR (DMSO): 12.53 (bs, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.21 (d, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.26 (s, 3H)。
【０２３６】
(実施例 267) δ 1H NMR (DMSO): 12.50 (bs, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.33 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.32 (s, 3H)。
【０２３７】
実施例 273-274
本発明の化合物は、調製30の標題化合物から実施例260の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表７４】
2004534828.tif 000090
【０２３８】
実施例 275
チオフェン-2-イル-カルバミン酸 2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシlエチルエステル
a) 調製2の標題化合物から調製29cの方法に従って、6-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオンを白色の固体として得た (70％) 。
δ 1H NMR (DMSO): 12.04 (bs, 1H), 7.68 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 4.71 (t, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 0.72 (m, 6H)。
【０２３９】
b) 上記化合物と2-イソシアネートチオフェンから実施例258の方法に従って、標題化合物を白色の固体として (60％) 得た。
融点(MeOH/E2O): 223-225℃
δ 1H NMR (DMSO): 12.29 (bs, 1H), 10.86 (bs, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.99 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.63 (dd, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.93 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 0.95 (m, 6H)。
【０２４０】
実施例 276
(4-ブロモフェニル)-カルバミン酸 2-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ]エチルエステル
調製2の標題化合物と4-ブロモフェニルイソシアネートから実施例275の方法に従って、褐色の固体（23％）として得た。
融点(MeOH): 281℃ (dec.)
δ 1H NMR (DMSO): 12.23 (bs, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 0.90 (m, 6H)。
【０２４１】
実施例 277
1-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)メタノイル]-3-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル]尿素
a) ジクロロメタン (45 ml) 中の調製30の標題化合物 (0.48 g, 1.40 mmol) に、塩化メタンスルホニル (545 μl, 7.04 mmol) とトリエチルアミン (981 μl, 7.04 mmol) を加え、混合物を室温で5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンで粉砕し、得られた固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥してメタンスルホン酸 4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)ベンジルエステル (O.22 g, 37％) を黄色の固体として得た。
【０２４２】
b) アルゴン雰囲気下のジメチルホルムアミド (5.5 ml) 中の上記化合物の懸濁物 (0.22g, 0.52 mmol) に、アジ化ナトリウム (68 mg, 1.05 mmol) を加え、混合物を40℃で4時間加熱した。減圧下で溶媒を留去し、残渣を水で粉砕し、得られた固体をろ過し、水とジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して 6-(4-アジドメチルフェニル)-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3 ,2-d]ピリミジン-2 ,4-ジオン (O.15 g, 79％) を黄色の固体として得た。
【０２４３】
c) 0℃のテトラヒドロフラン (2 ml) 中の上記化合物の懸濁物 (0.15 g, 0.41 mmol) に、トルエン (656 μl, 0.65 mmol) 中の1 M トリメチルホスフィンの溶液を加え、得られた溶液を室温で5時間攪拌した。水 (22 μl, 1.23 mmol) を加え、溶液を室温で18時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンで粉砕し、得られた固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して6-(4-アミノメチルフェニル)-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン (96 mg, 69％) を黄色の固体として得た。
【０２４４】
d) ジメチルホルムアミド (1 ml) 中の上記化合物の溶液 (25 mg, 0.07 mmol) に、2,6-ジフルオロベンジルイソシアネート (2O mg, 0.088 mmol) を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。トリス-(2-アミノエチル)アミンポリスチレン (0.12 g, 0.44 mmol) を加え、混合物を1時間攪拌した。ろ過後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルとジクロロメタンの混合液で粉砕し、得られた固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して標題化合物 (53％) を黄色の固体として得た。
ESI/MS m/e: 524 ([M+H]', C27H27F2N5O4)。
保持時間 (分): 10.1
【０２４５】
実施例 278-279
本発明の化合物は、調製2の標題化合物から実施例214の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表７５】
2004534828.tif 000091
【０２４６】
実施例 280
1,3-ジメチル-6-[4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル]-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
6-メチル-5-ニトロ-1,3-ジメチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオンと4-(キノリン-2-イルメトキシ)ベンズアルデヒドから、調製218の方法に従って、白色の固体（50％）として得た。
ESI/MS m/e: 413 ([M+H]+, C24H20N4O3)。
保持時間 (分): 9.7
【０２４７】
実施例 281
1,3-ジメチル-6-[4-(3-フェニル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ)フェニル]-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
調製4の標題化合物とN-ヒドロキシベンズアミジンから、調製210の方法に従って、白色の固体（60％）として得た。
ESI/MS m/e: 430 ([M+H]+, C23H19N504)。
保持時間 (分): 10.0
【０２４８】
実施例 282-284
本発明の化合物は、調製6の標題化合物から実施例210の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表７６】
2004534828.tif 000092
【表７７】
2004534828.tif 000093
【０２４９】
実施例 285
6-{4-[3-(4-ブロモフェニル) [1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ]-フェニル}-3-プロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
調製27の標題化合物と4-ブロモ-N-ヒドロキシベンズアミジンから実施例210の方法に従って、白色の固体（30％）として得た。
δ 1H NMR (DMSO): 12.13 (bs, 1H), 11.16 (bs, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.85 (d, 4H), 7.15 (d, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.88 (m, 3H)。
【０２５０】
実施例 286-289
本発明の化合物は、調製19の標題化合物から実施例210の方法に従って、それぞれ対応する反応物を使用して合成した。ESI/MSデータ、HPLC保持時間および収率を以下の表に要約する。
【表７８】
2004534828.tif 000094
【０２５１】
実施例 290
6-{4-[(4-ブロモフェニルアミノ)メチル]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
a) DMF (5 ml) 中の調製30の標題化合物 (200mg, 0.59 mmol) に CBR4 (480 mg, 1.02 mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。次に DMF (2 ml) 中のトリフェニルホスフィン (270 mg, 1.02 mmol) の溶液を加え、混合物を室温で14時間攪拌した。沈殿物をろ過して集め、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２５２】
b) エタノール (2 ml) 中の 4-ブロモアニリン (43 mg, 0.25 mmol) の溶液に K2C03 (34 mg, 0.025 mmol) と上記臭化物 (20 mg, 0.05 mmol) を加えた。混合物を1時間還流した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに懸濁し、有機相を水で洗浄し、乾燥 (Na2S04)し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：石油エーテル 9:1) により標題化合物を褐色の固体 (11 mg, 44％) として得た。
融点(MeOH): ＞250℃
δ 1H NMR (DMSO): 10.7 (bs, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.50 (d, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.95 (m, 4H), 1.75 (m, 4H), 0.95 (m, 6H)。
【０２５３】
実施例 291
6-(4-フェニルアミノメチルフェニル)-1,3-ジプロピル-1,5-ジヒドロピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン
調製30の標題化合物とアニリンから実施例290の方法に従って、褐色の固体（64％）として得た。
融点(MeOH): 201℃
δ 1H NMR (DMSO): 10.51 (bs, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.24 (m, 4H), 6.75 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.96 (m, 4H), 1.70 (m, 4H), 1.00 (m, 6H)。
【０２５４】
以下の例は、本発明の医薬組成物とその調製法を例示する。
【０２５５】
組成物例 1
それぞれ100 mg の活性成分を含有する50,000カプセルを、以下の処方に従って調製した：
活性成分                            5 Kg
乳糖1水和物                        10 Kg
コロイド二酸化シリコーン            0.1 Kg
コーンスターチ                      1 Kg
ステアリン酸マグネシウム            0.2 Kg
【０２５６】
方法
上記成分を60メッシュ篩いでふるいにかけ、適当なミキサーに乗せ、50,000個のゼラチンカプセルに充填した。
【０２５７】
組成物例 2
それぞれ50 mg の活性成分を含有する50,000錠剤を、以下の処方に従って調製した：
活性成分                            2.5 Kg
微結晶セルロース                    1.95 Kg
噴霧乾燥乳糖                        9.95 Kg
カルボキシメチルデンプン            0.4 Kg
ステアリルフマル酸ナトリウム        0.1 Kg
コロイド二酸化シリコーン            0.1 Kg
【０２５８】
方法
すべての粉末を孔0.6mmのスクリーンに通過させ、次に適当なミキサーで20分混合し、9mmのディスクと平面面取りパンチを使用して300mgの錠剤に打錠した。錠剤の崩壊時間は、約3分であった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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