(57)【要約】本発明は、新規なｃｄｃ２５ホスファターゼ阻害剤、特にｃｄｃ２５−Ｃ阻害剤であって、次の一般式（Ｉ）：2004506618.tif 000108〔式中：Ａは炭素環式アリール基であって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基又は基ＮＲ１Ｒ２ の中から独立して選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい炭素環式アリール基を表すか（但し、Ｒ１及びＲ２は水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ１及びＲ２はこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する４〜７員複素環を形成し、該複素環を形成するのに必要な環構成要素はそれぞれ独立して基 −ＣＲ３Ｒ４−、−Ｏ−、−Ｓ− 及び −ＮＲ５− の中から選択され、Ｒ３及びＲ４は、存在する場合には、水素原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基を表し且つＲ５は、存在する場合には、水素原子又はアルキル基を表す）、あるいはＡはフェニル基であって、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基又は基ＮＲ１Ｒ２（基中、Ｒ１及びＲ２は水素原子又はアルキル基を表す）の中から選択される基の１個又はそれ以上で１又は３置換されていてもよいフェニル基を表し；Ｂは基 −（ＣＨ２）ｉ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ− 又は −（ＣＨ２）ｐ− を表し、ｉ及びｎは０〜２の整数であり且つｐは０〜１の整数であり；Ｗは水素原子又はアルキル基を表し；Ｘは基 −（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｊ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ− を表し、ｑは１〜４３の整数であり且つｊ及びｒは０〜６の整数であり；Ｙは特にニトロフェニル基、アミノフェニル基、アルキルアミノフェニル基又はジアルキルアミノフェニル基、あるいは基（Ｔ）を表す〕に相当する新規なｃｄｃ２５ホスファターゼ阻害剤、特にｃｄｃ２５−Ｃ阻害剤に関する。
2004506618.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｃｄｃ２５ホスファターゼを阻害する医薬を製造するための次の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩の使用：
2004506618.tif 000068
｛式中、Ａは次の基（Ａ１）：
2004506618.tif 000069
〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの二つは水素原子を表し、他の三つはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基又は基−ＮＲ６Ｒ７ の中から選択される；
但し、Ｒ１と、Ｒ２及びＲ４の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、又はＲ２と、Ｒ３及びＲ５の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、又はＲ４と、Ｒ３及びＲ５の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、あるいはＲ１、Ｒ３及びＲ５のうちの一つはヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるものであり、且つ残基
Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが基Ａに窒素原子によって結合されるものであり、
上記の基のＲ６及びＲ７は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ６及びＲ７はこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する４〜７員複素環を形成する（但し、前記複素環を形成するのに必要な環構成要素はそれぞれ独立して基 −ＣＲ８Ｒ９−、−Ｏ−、−Ｓ− 及び −ＮＲ１０− の中から選択され、Ｒ８及びＲ９は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基又はジアルキルアミノ基を表し且つＲ１０は、存在する場合には、水素原子又はアルキル基を表す）〕
を表すか、あるいはＡは次の基（Ａ２）：
2004506618.tif 000070
（式中、Ｒ１１と、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの一つはヒドロキシ基を表し且つＲ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの残りの二つとＲ１６は水素原子を表すか、あるいはＲ１２及びＲ１６はヒドロキシ基を表し且つＲ１１、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は水素原子を表す）
を表し；
Ｂは基 −ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ− 又は −（ＣＨ２）ｐ−を表し（基中、ｎは０〜３の整数であり且つｐは０〜１の整数である）；
Ｗは水素原子又はアルキル基を表し；
Ｘは基 −（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ− 又は−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−を表し（基中、ｑは１〜６の整数であり且つｒは０〜６の整数である）；
あるいは基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙは、次の基：
2004506618.tif 000071
（式中、Ｂは前記の意義を有し、ｔは０〜２の整数であり、ｓは０〜１の整数であり且つＲ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して水素原子及びアルキル基から選択される基を表す）を表し；
且つＸが基 −（ＣＨ２）ｑ− 又は −ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ− を表す場合には、Ｙは次の基：
2004506618.tif 000072
〔式中、Ｒ１９は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルキルチオ基あるいは基−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＯ２−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２５又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）（ＯＲ２７）を表し且つＲ２０は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基を表し、
上記の基のＲ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ２３及びＲ２４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を表し（但し、前記複素環の追加の環構成要素は基 −ＣＨＲ２８−、−ＮＲ２９−、−Ｏ− 及び −Ｓ−の中から選択され、Ｒ２８及びＲ２９は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表す）、
Ｒ２５はアルキル基、ハロアルキル基、あるいはアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基を表し、これらの基のアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基又はニトロ基の中から独立して選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよいものであり（但し、前記ヘテロアリール核の任意の窒素原子の任意の置換基はアルキル基から選択される）、
且つＲ２６及びＲ２７は独立してアルキル基から選択される〕を表すか、又はＹは下記の式（Ｔ）：
2004506618.tif 000073
（式中、Ｒ２０は水素原子、アルキル基、アルコキシ基 又はアルキルチオ基を表す）で示される基を表し、
Ｘが基 −（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ− を表す場合又は基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが基：
2004506618.tif 000074
を表す場合には、Ｙは基 −ＳＯ２−Ｒ３０ を表す〔基中、Ｒ３０はアルキル基、ハロアルキル基、あるいはアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基を表し、これらの基のアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基又はニトロ基の中から独立して選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい（但し、前記ヘテロアリール核の任意の窒素原子の任意の置換基はアルキル基から選択される）〕；
但し、基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが基：
2004506618.tif 000075
を表す場合には、Ｂは基 −ＣＯ− 又は −（ＣＨ２）− を表すものとする｝。
【請求項２】
前記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩は、
Ａが次の基（Ａ１）：
2004506618.tif 000076
〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの二つは水素原子を表し、他の三つはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルカルボニルオキシ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基又は基−ＮＲ６Ｒ７ の中から選択される；
但し、Ｒ１と、Ｒ２及びＲ４の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、又はＲ２と、Ｒ３及び
Ｒ５の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、又はＲ４と、Ｒ３及びＲ５の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、あるいはＲ１、Ｒ３及びＲ５の一つはヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるものであり、且つ残基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが基Ａに窒素原子によって結合され、
上記の基のＲ６及びＲ７は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ６及びＲ７はこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する５〜７員複素環を形成する（但し、前記複素環を形成するのに必要な環構成要素はそれぞれ独立して基 −ＣＲ８Ｒ９−、−Ｏ−、−Ｓ− 及び −ＮＲ１０− の中から選択され、Ｒ８及びＲ９は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルコキシ基を表し且つＲ１０は、存在する場合には、水素原子又はアルキル基を表す）〕
を表すか、あるいは、Ａが次の基（Ａ２）：
2004506618.tif 000077
（式中、Ｒ１１と、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの一つはヒドロキシ基を表し且つＲ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの残りの二つとＲ１６は水素原子を表すか、あるいはＲ１２及びＲ１６はヒドロキシ基を表し且つＲ１１、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５ は水素原子を表す）
を表し；
Ｂが基 −ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ− 又は −（ＣＨ２）ｐ− を表し（基中、ｎは０〜２の整数であり且つｐは０〜１の整数である）；
Ｗが水素原子又はアルキル基を表し；
Ｘが基 −（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ− 又は−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ− を表し（基中、ｑは１〜４の整数であり且つｒは０〜５の整数である）；
あるいは基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙは、次の基：
2004506618.tif 000078
（式中、Ｂは前記の意義を有し、ｔは０〜２の整数であり、ｓは０〜１の整数であり且つＲ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して水素原子及びアルキル基から選択される基を表す）を表し；
且つＸが基 −（ＣＨ２）ｑ− 又は −ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ− を表す場合には、Ｙが次の基：
2004506618.tif 000079
〔式中、Ｒ１９は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルキルチオ基、あるいは基−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＯ２−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２５又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）（ＯＲ２７）を表し且つＲ２０は水素原子、アルキル基、アルコキシ基を表し、
上記の基のＲ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ２３及びＲ２４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員複素環を表し（但し、前記複素環の追加の環構成要素は基 −ＣＨＲ２８−、−ＮＲ２９−、−Ｏ− 及び −Ｓ−の中から選択され、Ｒ２８及びＲ２９は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表す）、
Ｒ２５はアルキル基又はアリール基であって、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基又はニトロ基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよいアルキル基又はアリール基を表し（但し、前記ヘテロアリール核の任意の窒素原子の任意の置換基はアルキル基から選択される）、
且つＲ２６及びＲ２７は独立してアルキル基から選択される〕
を表すか、又はＹが下記の式（Ｔ）基：
2004506618.tif 000080
（式中、Ｒ２０は水素原子、アルキル基又はアルコキシ基を表す）で示される基を表し；
Ｘが基 −（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ− を表す場合又は基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが基：
2004506618.tif 000081
を表す場合には、Ｙが基 −ＳＯ２−Ｒ３０ を表す〔基中、Ｒ３０はアルキル基、ハロアルキル基、あるいはアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基を表し、これらの基のアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基又はニトロ基の中から独立して選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい（但し、前記ヘテロアリール核の任意の窒素原子の任意の置換基はアルキル基から選択される）〕ものであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩が、下記の化合物：
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
４−（ジメチルアミノ）−２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝−メチル）フェノール；
２，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−［（２−チエニル（イミノ）メチル）アミノ］フェニル］エチル｝−２−ナフタレンカルボキサミド；
３−［（３−｛［アミノ（２−チエニル）メチリデン］アミノ｝ベンジル）アミノ］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニルプロパンアミド；
４−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］ブタンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
４−（ジメチルアミノ）−２−（｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシ−４−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−１，４−ベンゼンジオール；
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニルアセテート；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−ナフタミド；
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
ジエチル＝４−｛２−［（３，７−ジヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノ］エチル｝フェニルホスフェート；
Ｎ−｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−ナフタミド；
Ｎ−（２−｛４−［（ブチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−エチル）−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
Ｎ−（２−｛４−［（ベンジルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（チエン−２−イルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
Ｎ−［２−（４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４−メチル−１−ピペリジニル）スルホニル］ベンジル｝−２−ナフタミド；
５−（４−｛［（１Ｅ）−アミノ（２−チエニル）メチリデン］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］ペンタンアミド；
３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ナフタレン−２，６−ジオール；
３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ナフタレン−２，６−ジオール；
３−｛［４−（ブチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ナフタレン−２，６−ジオール；
又はこれらの製薬学的に許容し得る塩
のうちの一つであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項４】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物であり、式中のＹが式（Ｔ）で示される基を表さない場合の化合物の使用であって、調製される医薬が次の病気：すなわち、腫瘍性の増殖性疾患、特に癌、非腫瘍性の増殖性疾患、寄生虫病、ウイルス性感染症、突発性脱毛症、外因性化合物によって誘発される脱毛症及び 放射線誘発性脱毛症の中から選択される病気を治療するものであることを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示され、式中のＹが式（Ｔ）で示される基を表す場合の化合物の使用であって、調製される医薬が突発性脱毛症、外因性化合物によって誘発される脱毛症又は放射線誘発性脱毛症を治療するものであることを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項５】
医薬としての下記の一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩：
2004506618.tif 000082
｛式中、Ａは次の基（Ａ１）：
2004506618.tif 000083
〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの二つは水素原子を表し、他の三つはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基又は基−ＮＲ６Ｒ７ の中から選択される；
但し、Ｒ１と、Ｒ２及びＲ４の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、又はＲ２と、Ｒ３及び
Ｒ５の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、又はＲ４と、Ｒ３及びＲ５の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、あるいはＲ１と、Ｒ３及びＲ５のうちの一つはヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７基の中から選択されるものであり、且つ残基
Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙは基Ａに窒素原子によって結合されるものであり、
上記の基Ｒ６及びＲ７は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ６及びＲ７はこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する４〜７員複素環を形成する（但し、前記複素環を形成するのに必要な環構成要素はそれぞれ独立して基 −ＣＲ８Ｒ９−、−Ｏ−、−Ｓ− 及び −ＮＲ１０− の中から選択され、Ｒ８及びＲ９は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基又はジアルキルアミノ基を表し且つＲ１０は、存在する場合には、水素原子又はアルキル基を表す）〕
を表すか、あるいはＡは次の基（Ａ２）：
2004506618.tif 000084
（式中、Ｒ１１と、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの一つはヒドロキシ基を表し且つＲ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの残りの二つとＲ１６は水素原子を表すか、あるいはＲ１２及びＲ１６はヒドロキシ基を表し且つＲ１１、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５ は水素原子を表す）
を表し；
Ｂは基 −ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ− 又は −（ＣＨ２）ｐ− を表し（基中、ｎは０〜３の整数であり且つｐは０〜１の整数である）；
Ｗは水素原子又はアルキル基を表し；
Ｘは基 −（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ− 又は−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ− を表し（基中、ｑは１〜６の整数であり且つｒは０〜６の整数である）；
あるいは基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙは、次の基：
2004506618.tif 000085
（式中、Ｂは前記の意義を有し、ｔは０〜２の整数であり、ｓは０〜１の整数であり且つＲ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して水素原子及びアルキル基から選択される基である）を表し；
且つＸが基 −（ＣＨ２）ｑ− 又は −ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ− を表す場合には、Ｙは次の基：
2004506618.tif 000086
〔式中、Ｒ１９は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルキルチオ基あるいは基 −ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＯ２−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２５又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）（ＯＲ２７）を表し且つＲ２０は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基を表し、
上記の基のＲ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ２３及びＲ２４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を表す（但し、前記複素環の追加の環構成要素は基 −ＣＨＲ２８−、−ＮＲ２９−、−Ｏ− 及び −Ｓ−の中から選択され、Ｒ２８及びＲ２９は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表す）、
Ｒ２５はアルキル基、ハロアルキル基、あるいはアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基を表し、これらの基のアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基又はニトロ基の中から独立して選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよいものであり（但し、前記ヘテロアリール核の任意の窒素原子の任意の置換基はアルキル基から選択される）、
且つＲ２６及びＲ２７は独立してアルキル基から選択される〕を表し；
Ｘが基 −（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ− を表す場合又は基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが前記の基：
2004506618.tif 000087
を表す場合には、Ｙは基 −ＳＯ２−Ｒ３０ を表す〔基中、Ｒ３０はアルキル基、ハロアルキル基、あるいはアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基を表し、これらの基のアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基又はニトロ基の中から独立して選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい（但し、前記ヘテロアリール核の任意の窒素原子の任意の置換基はアルキル基から選択される）〕；
但し、基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが基：
2004506618.tif 000088
を表す場合には、Ｂは基 −ＣＯ− 又は −（ＣＨ２）− を表すものとする｝。
【請求項６】
前記の化合物が下記の化合物：
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
４−（ジメチルアミノ）−２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝−メチル）フェノール；
４−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］ブタンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
４−（ジメチルアミノ）−２−（｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシ−４−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−１，４−ベンゼンジオール；
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニルアセテート；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−ナフタミド；
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
ジエチル＝４−｛２−［（３，７−ジヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノ］エチル｝フェニルホスフェート；
Ｎ−｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−ナフタミド；
Ｎ−（２−｛４−［（ブチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−エチル）−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
Ｎ−（２−｛４−［（ベンジルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（チエン−２−イルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
Ｎ−［２−（４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４−メチル−１−ピペリジニル）スルホニル］ベンジル｝−２−ナフタミド；
３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ナフタレン−２，６−ジオール；
３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ナフタレン−２，６−ジオール；
３−｛［４−（ブチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ナフタレン−２，６−ジオール；
又はこれらの製薬学的に許容し得る塩
のうちの一つであることを特徴とする請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
医薬としての５−（４−｛［（１Ｅ）−アミノ（２−チエニル）メチリデン］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］ペンタンアミド又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
有効成分として請求項５に記載の一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項９】
有効成分として下記の化合物：
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
４−（ジメチルアミノ）−２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝−メチル）フェノール；
４−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］ブタンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
４−（ジメチルアミノ）−２−（｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシ−４−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−１，４−ベンゼンジオール；
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニルアセテート；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−ナフタミド；
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
ジエチル＝４−｛２−［（３，７−ジヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノ］エチル｝フェニルホスフェート；
Ｎ−｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−ナフタミド；
Ｎ−（２−｛４−［（ブチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−エチル）−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
Ｎ−（２−｛４−［（ベンジルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（チエン−２−イルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
Ｎ−［２−（４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４−メチル−１−ピペリジニル）スルホニル］ベンジル｝−２−ナフタミド；
３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ナフタレン−２，６−ジオール；
３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ナフタレン−２，６−ジオール；
３−｛［４−（ブチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ナフタレン−２，６−ジオール；
又はこれらの製薬学的に許容し得る塩
を含有してなることを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
有効成分として５−（４−｛［（１Ｅ）−アミノ（２−チエニル）メチリデン］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］ペンタンアミド又はその製薬学的に許容し得る塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項１１】
新規な工業用化合物としての次の一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその塩
2004506618.tif 000089
｛式中、Ａは次の基（Ａ１）：
2004506618.tif 000090
〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの二つは水素原子を表し、他の三つはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基又は基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択される；
但し、Ｒ１と、Ｒ２及びＲ４の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、又はＲ２と、及びＲ３及びＲ５の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、又はＲ４と、Ｒ３及びＲ５の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７基の中から選択されるか、あるいはまた、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５のうちの一つはヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるものであり、且つ残基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙは基Ａに窒素原子によって結合されるものであり、
上記の基のＲ６及びＲ７は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ６及びＲ７はこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する４〜７員複素環を形成する（但し、前記複素環を形成するのに必要な環構成要素はそれぞれ独立して基 −ＣＲ８Ｒ９−、−Ｏ−、−Ｓ− 及び −ＮＲ１０− の中から選択され、Ｒ８及びＲ９は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基又はジアルキルアミノ基を表し且つＲ１０は、存在する場合には、水素原子又はアルキル基を表す）〕
を表すか、あるいはＡは次の基（Ａ２）：
2004506618.tif 000091
（式中、Ｒ１１と、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの一つはヒドロキシ基を表し且つＲ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの残りの二つとＲ１６は水素原子を表すか、あるいはＲ１２及びＲ１６はヒドロキシ基を表し且つＲ１１、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５ は水素原子を表す）を表し；
Ｂは基 −ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ− 又は −（ＣＨ２）ｐ− を表し（基中、ｎは０〜３の整数であり且つｐは０〜１の整数である）；
Ｗは水素原子又はアルキル基を表し；
Ｘは基 −（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ− 又は−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ− を表し（基中、ｑは１〜６の整数であり且つｒは０〜６の整数である）；
あるいは基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙは、次の基：
2004506618.tif 000092
（式中、Ｂは前記の意義を有し、ｔは０〜２の整数であり、ｓは０〜１の整数であり且つＲ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して水素原子及びアルキル基から選択される基である）を表し；
且つＸが基 −（ＣＨ２）ｑ− 又は −ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ− を表す場合には、Ｙは次の基：
2004506618.tif 000093
〔式中、Ｒ１９は基−ＳＯ２−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２５又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）（ＯＲ２７）を表し且つＲ２０は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基を表し、
上記の基のＲ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ２３及びＲ２４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を表す（但し、前記複素環の追加の環構成要素は基 −ＣＨＲ２８−、−ＮＲ２９−、−Ｏ− 及び −Ｓ−の中から選択され、Ｒ２８及びＲ２９は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表す）、
Ｒ２５はアルキル基、ハロアルキル基、あるいはアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基を表し、これらの基のアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基又はニトロ基の中から独立して選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよいものであり（但し、前記ヘテロアリール核の任意の窒素原子の任意の置換基はアルキル基から選択される）、
且つＲ２６及びＲ２７は独立してアルキル基から選択される〕を表すか、又は
Ｘが基 −（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ− を表す場合又は基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが前記の基：
2004506618.tif 000094
を表す場合には、Ｙは基 −ＳＯ２−Ｒ３０ を表す〔基中、Ｒ３０はアルキル基、ハロアルキル基、あるいはアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基を表し、これらの基のアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基又はニトロ基の中から独立して選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい（但し、前記ヘテロアリール核の任意の窒素原子の任意の置換基はアルキル基から選択される）〕；
但し、基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが基：
2004506618.tif 000095
を表す場合には、Ｂは基 −ＣＯ− 又は −（ＣＨ２）− を表すものとする｝。
【請求項１２】
下記の化合物：
ジエチル＝４−｛２−［（３，７−ジヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノ］エチル｝フェニルホスフェート；
Ｎ−｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−ナフタミド；
Ｎ−（２−｛４−［（ブチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−エチル）−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
Ｎ−（２−｛４−［（ベンジルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（チエン−２−イルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
Ｎ−［２−（４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４−メチル−１−ピペリジニル）スルホニル］ベンジル｝−２−ナフタミド；
３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ナフタレン−２，６−ジオール；
３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ナフタレン−２，６−ジオール；
３−｛［４−（ブチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ナフタレン−２，６−ジオール；
又はこれらの塩
であることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
新規な工業用化合物としての、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される下記の化合物：
４−（ジメチルアミノ）−２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝−メチル）フェノール；
４−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］ブタンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
４−（ジメチルアミノ）−２−（ ｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシ−４−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−１，４−ベンゼンジオール；
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニルアセテート；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−ナフタミド；
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
及びこれらの塩
の中から選択される化合物。
【請求項１４】
次の一般式（Ｉ）．３：
2004506618.tif 000096
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｒ２０及びＲ２５は請求項１に記載の一般式（Ｉ）に記載の意義と同一の意義を有する〕で示される化合物の製造方法であって、次の一般式（Ｉ）．２：
2004506618.tif 000097
で示される化合物と、一般式Ｒ２５−ＳＯ２Ｃｌで示される化合物とを、非プロトン性溶媒中で且つ塩基の存在下で反応させることを特徴とする前記一般式（Ｉ）．３で示される化合物の製造方法。
【請求項１５】
次の一般式（Ｉ）．７：
2004506618.tif 000098
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、ｑ及びＲ３０は請求項１に記載の一般式（Ｉ）に記載の意義と同一の意義を有する〕
で示される化合物の製造方法であって、次の式（ＸＸＩＶ）：
2004506618.tif 000099
で示される化合物と、次の一般式：
2004506618.tif 000100
で示される化合物とを、非プロトン性溶媒中で且つ塩基の存在下で反応させることを特徴とする前記一般式（Ｉ）．７で示される化合物の製造方法。
【請求項１６】
次の一般式（Ｉ）．８：
2004506618.tif 000101
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、ｑ及びＲ３０は請求項１に記載の一般式（Ｉ）に記載の意義と同一の意義を有する〕
で示される化合物の製造方法であって、次の式（ＸＸＩＶ）ａ：
2004506618.tif 000102
で示される化合物と、次の一般式：
2004506618.tif 000103
で示される化合物とを、非プロトン性溶媒中で且つ塩基の存在下で反応させることを特徴とする前記一般式（Ｉ）．８で示される化合物の製造方法。
【請求項１７】
次の一般式（Ｉ）．９：
2004506618.tif 000104
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｒ２０、Ｒ２６及びＲ２７は請求項１に記載の一般式（Ｉ）に記載の意義と同一の意義を有し且つＢは基 −ＣＯ− 又は −ＣＨ２−を表す〕
で示される化合物の製造方法であって、次の一般式（ＩＶ）ｐ
2004506618.tif 000105
で示される化合物を、
Ｂが基 −ＣＯ− を表す場合には、次の一般式：
2004506618.tif 000106
で表される酸と非プロトン性溶媒中で且つペプチドカップリング剤の存在下で反応させるか、
又は、Ｂが基 −ＣＨ２− を表す場合には、次の一般式：
2004506618.tif 000107
で表されるアルデヒドとアルコール性溶媒中で且つ還元剤の存在下で反応させることを特徴とする前記一般式（Ｉ）．８で示される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ｃｄｃ２５ホスファターゼ、特にｃｄｃ２５−Ｃホスファターゼの新規な阻害剤（インヒビター）を目的とする。
【０００２】
有糸分裂又は減数分裂中の細胞周期の種々の相の間の進行の制御は、一群のタンパク質によって行われ、これらのタンパク質の酵素活性はリン酸化の種々の段階に関連している。これらリン酸化の種々の段階は、２つの大きな分類の酵素：すなわちキナーゼとホスファターゼによって制御される。
【０００３】
従って、細胞周期の種々の相の同調は、生物界（微生物、酵母、脊椎動物、植物）の全てにおいて、それぞれの周期の細胞構造の再組織化（ｒｅｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）を可能にする。キナーゼの中で、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、この細胞周期の制御において重要な役割を果たす。サイクリン依存性キナーゼの活性は、サイクリンと呼ばれる別のタンパク質と、サイクリン依存性キナーゼとの分子会合物によって調節される。また、内在性の阻害剤が、サイクリン依存性キナーゼの活性を抑制することができる。キナーゼのこのファミリーの数種の抑制因子がすでに同定され、幾つかの治療分野において、例えば腫瘍細胞の分化を抑制するための腫瘍学〔ＭｃＤｏｎａｌｄ ＆ ｅｌ−Ｄｅｉｒｙ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｏｎｃｏｌ．， （２０００）， １６， ８７１−８８６〕において又は正常細胞（例えば、ニューロン）の自然又は化学誘発アポトーシスを防止するための神経生物学〔Ｍａａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．， （１９９８）， ７０， １４０１−１４１０； Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， （１９９７） １７， １２５６−１２７０参照〕において研究されている。
【０００４】
また、これら種々のＣＤＫの酵素活性は、反対に働く２つの別のファミリーの酵素によって制御される〔Ｊｅｓｓｕｓ ＆ Ｏｚｏｎ， Ｐｒｏｇ． Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ Ｒｅｓ．， （１９９５）， １， ２１５−２２８〕。Ｗｅｅ１やＭｉｋ１などの第一の群の酵素であるキナーゼは、ある種のアミノ酸をリン酸化することによってＣＤＫを不活性化する〔Ｄｅｎ Ｈａｅｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． Ｃｅｌｌ， （１９９５）， ６， ３７１−３８５〕。Ｃｄｃ２５などの第二の群の酵素であるホスファターゼは、ＣＤＫのチロシン残基及びスレオニン残基を脱リン酸化することによりＣＤＫを活性化する〔Ｇｏｕｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９９０）， ２５０， １５７３−１５７６〕。脱リン酸化は、先ずサイクリンとｃｄｃ２５との間のタンパク質／タンパク質相互作用によって行われるであろうし、次にこの複合体がＣＤＫを標的とするであろう〔Ｍｏｒｒｉｓ 及び Ｄｉｖｉｔａ， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， （１９９９）， ２８６， ４７５−４８７〕。また、サイクリンＢは、これと会合するＣｄｃ２キナーゼ（ｃｄｋ１）によってそれ自体がリン酸化される〔Ｂｏｒｇｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， （１９９９）， ２７４， １１９７７−１１９８６〕。
【０００５】
ｃｄｃ２５が単一の形で酵母において表現される場合には、３種類の遺伝子ファミリー、ｃｄｃ２５−Ａ、ｃｄｃ２５−Ｂ及びｃｄｃ２５−Ｃは、ヒトｃｄｃ２５タンパク質をコードする。また、ｃｄｃ２５Ｂ遺伝子の別のスプライシングから生じる変異体が同定されており；これらの変異体は、ｃｄｃ２５Ｂ１、ｃｄｃ２５Ｂ２及びｃｄｃ２５Ｂ３である〔Ｂａｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， （１９９７）， １４， ２４８５−２４９５〕。これらの変異体によってコードされるタンパク質は、細胞内に種々に配置されるであろう〔Ｄａｖｅｚａｃ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， （２０００）， １９， ２１７９−２１８５〕。ｃｄｃ２５活性はキナーゼＣｄｃ２及びＣｄｋ２によって調節される。しかし、キナーゼｃｄｃ２の不存在下では、ｃｄｃ２５の活性は別のキナーゼにより活性化され得る〔Ｉｚｕｍｉ ＆ Ｍａｉｌｅｒ， Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． Ｃｅｌｌ， （１９９５）， ６， ２１５−２２６〕。これらのキナーゼの中で、ｃｈｋ１タンパク質は、ｃｄｃ２５−Ｃを位置２１６のセリンでリン酸化し、シャペロンタンパク質 １４−３−３に対する親和性を高める。この結合は、ｃｄｃ２５−Ｃを中和し、その結果としてｃｄｋ１酵素をリン酸化された状態で、従って不活性な状態で維持し、有糸分裂に入らせない。上記のシャペロンタンパク質は、核外輸送のタンパク質単位により、前記複合体を細胞質内に通さない〔Ｌｏｐｅｚ−Ｇｉｒｏｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ （１９９９）， ３９７， １７２−１７５〕。
【０００６】
ｃｈｋ１の化学的抑制因子（ＳＢ−２１８０７０）は、ＤＮＡ切断の誘導にもかかわらず、細胞がその細胞周期を継続することを可能にする。これは、カンプトテシンのようなある種の細胞毒性化合物の効果を高めることを可能にする〔Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， （２０００）， ６０， ５６６−５７２〕。
【０００７】
腫瘍形成におけるｃｄｃ２５ホスファターゼの役割が、Ｂｅａｃｈのグループによって最初に報告され、ｃｄｃ２５Ａとｃｄｃ２５ＢがＨａ−ＲＡＳＧ１２Ｖと協力することによって正常細胞の移植後に遺伝子座を形成することが明らかにされた〔Ｇａｌａｋｔｉｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９９５）， ２６９， １５７５−１５７７〕。また、ｃｄｃ２５Ａ及びｃｄｃ２５Ｂの形質転換活性も、ＲＢ１腫瘍抑制遺伝子を欠く細胞においてトランスフェクションを行った場合に認められる。さらに、ｃｄｃ２５−Ａ及び−Ｂ遺伝子の発現は、癌遺伝子ｃ−Ｍｙｃによってコード化されるタンパク質の直接制御下にあるように思われる〔Ｇａｌａｋｔｉｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ （１９９６）， ３８２， ５１１−５１７〕。一方、ｃｄｃ２５−Ｃホスファターゼは、上記のタンパク質によって制御されるとは思われない。
【０００８】
ｃｄｃ２５、主としてｃｄｃ２５−Ａの過剰発現は、ゲノムを攻撃する場合には細胞がその細胞周期を停止することを防ぎ、従って起こり得る修復プロセスを回避するように思われる〔Ｍａｉｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ （２０００）， ２８８， １４２５−１４２９〕。
【０００９】
また、種々の形のｃｄｃ２５の過剰発現が、現在、種々の分類のヒト腫瘍において報告されている：
−　乳癌：リボプローブによる測定は、腫瘍の３２％がｃｄｃ２５−Ｂを過剰発現することを示している。ｃｄｃ２５−Ａの過剰発現が、乳癌のほぼ５０％において示され、不十分な予後に関連している〔Ｃａｎｇｉ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｓｕｍｅ ２９８４， ＡＡＣＲ ｍｅｅｔｉｎｇ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ２０００〕。
【００１０】
−　リンパ腫：循環リンパ球において、ｃｄｃ２５−Ｂ１及び−Ｂ３のＲＮＡの発現はＲＴ−ＰＣＲ法によって検出されるが、ｃｄｃ２５−Ａ、−Ｂ２ 及び −Ｃの発現は極めて弱いか又は検出できない。一方、非ホジキンリンパ腫におけるこれらの遺伝子の分析は、腫瘍の約３５％においてｃｄｃ２５−Ａ及び−Ｂ２の強い発現を示す。前記変異体ｃｄｃ２５−Ｂ１及び−Ｂ３はそれ自体が、分析された腫瘍の全てにおいて検出される。これに対して、ｃｄｃ２５−Ｃの発現は、試料群において極めて弱いままである〔Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ （２０００）， ８９， １４８−１５２〕。ｍｙｃなどのタンパク質の発現とｃｄｃ２５との間の相関関係を注目することが重要である。上昇したレベルのｃｄｃ２５−Ｂをもつ非ホジキンスリンパ腫の３５個のうちの２６個（７４％）もまたｃ−ｍｙｃの過剰発現を示す。これに対して、低いレベルのｃｄｃ２５−Ｂ発現を有する腫瘍２８個のうちの２７個（９６％）は検出可能なｃ−ｍｙｃを示さない（Ｐ ＜ ０．０００１）。このことは、ｃ−ｍｙｃの発現に関連したｃｄｃ２５の発現がこの種のリンパ腫の発生に関与できることを示唆する〔Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， （１９９８）， ５８， １７６２−１７６７〕。
【００１１】
−　頸頭部癌：Ｇａｓｐａｒｏｔｔｏらは、定量ＲＴ−ＰＣＲ法により調べた腫瘍２０個について、ＣＤＣ２５−Ａ 及び −Ｂ が過剰発現するが、これに対してｃｄｃ２５−Ｃは極めて少しか発現しなかったことを認めている〔Ｇａｓｐａｒｏｔｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， （１９９７）， ５７， ２３６６−２３６８〕。
【００１２】
また、Ｅ． Ｓａｕｓｖｉｌｌｅのグループは、６０細胞系の一群におけるｃｄｃ２５−Ｂの発現レベルとそのオルムシン（Ｏｌｕｍｕｃｉｎｅ）又はフラボピリドール（Ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）などのＣＤＫ阻害剤に対する感受性との間の逆相関を報告し、ｃｄｃ２５を存在させるとある種の抗腫瘍剤及び特にＣＤＫ阻害剤に対する耐性を提供することができることを示唆している〔Ｈｏｓｅ ｅｔ　ａｌ．， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ＡＡＣＲ， Ａｂｓｔｒａｃｔ ３５７１， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ２０００〕。
【００１３】
また、メナジオンと呼ばれるビタミンＫ３は、報告されたｃｄｃ２５ホスファターゼの最初の選択的阻害剤であった〔Ｈａｍ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， （１９９８） ８， ２５０７−２５１０〕。それ以来、その他の種々のｃｄｃ２５阻害剤が同定されており、組換え酵素についてマイクロモルオーダーの阻害活性を有する。これらの化合物の中から、下記の化合物が挙げることができる：
１．　メナジオンから誘導されるナフトキノン類縁体〔Ｈａｍ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， （１９９８） ８， ２５０７−２５１０〕。
【００１４】
２．　Ｃｐｄ５、すなわちビタミンＫのチオアルキル誘導体〔Ｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， （２０００）， ６０， １３１７−１３２５〕。ｃｄｃ２５−Ａ、−Ｂ２及び−Ｃについて測定した阻害定数は、それぞれ１５、１．７及び１．３μモルである。
【００１５】
３．　ＳＣ−ａｌｐｈａ， ａｌｐｈａ， ｄｅｌｔａ ９と呼ばれる４−（ベンジル−（２−［（２，５−ジフェニル−オキサゾール−４−カルボニル）アミノ］エチル）カルバモイル）−２−デカノイルアミノブタン酸〔Ｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ （１９９９） １８， ６９８９−６９９６〕。
【００１６】
４．　ホスフェート類を模倣した群を含有するＵｇｉライブラリー由来のある種の化合物は、活性部位に対して作用しないｃｄｃ２５−Ａの非競合阻害剤である。最も活性な化合物は０．５μＭのＩＣ５０を有し、その相互作用部位は同定進行中である〔Ｂｅｒｇｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， （１９９９）， ９， ２８４９−２８５４〕。
【００１７】
５．　キノリン−４−オン及び１，７−ナフチリジン−４−オン誘導体。これらの化合物のあるものは、ｃｄｃ２５とｃｄｃ２の両方の阻害剤である〔ｅｌ−Ｓｕｂｂａｇｈ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ．） （１９９９）， ３３２， １９−２４〕
６．　γ−ヒドロキシブテノリライド基を有するジシジオライド（Ｄｙｓｉｄｉｏｌｉｄｅ）及び誘導体。これらの化合物の効果は、Ｂｌａｎｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， （１９９９）， ９， ２５３７−２５３８に記載されている。
【００１８】
７．　ある種の５−置換−２−ブロモインドロ［３，２−ｂ］キノキサリン類。これらの化合物のあるものは、ｃｄｃ２５とｃｄｃ２の両方の阻害剤である〔Ａｂａｄｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ．） （１９９８）， ３３１， ３５２−３５８〕。
【００１９】
ＰＣＴ出願公開第ＷＯ ００／１７１９０号明細書には、ＮＯシンターゼを阻害し且つフリーラジカルを捕捉するアミジン誘導体が記載されている。従って、これらの化合物は種々様々な薬理学的性質を示し、種々様々な病気、主として神経学の分野の病気の治療における使用を意図することができる。これらの化合物の簡略化した一般式は、次の一般式（ＥＴ１）であり得る：
2004506618.tif 000003
（式中、Ａはフリーラジカルを捕捉する基、例えば置換フェニル基を表し；Ｘ及びＹは結合鎖、例えばアルキレン基、アルキレンカルボニル基、カルボニルアルキレン基であり；ＲはＨ原子又はアルキル基を表し；且つＢは炭素環式又は複素環式アリール基、好ましくは２−チエニル基を表す）。
【００２０】
本発明は、ｃｄｃ２５、特にｃｄｃ２５−Ｃの新規な阻害剤であって、以下に記載の一般式（Ｉ）で示される新規な阻害剤を提供するものである。これらの化合物は、医薬として、特に下記の病気／疾患の治療において医薬として使用することができる：すなわち、
・　単独で又はその他の治療剤と組み合わせて使用した場合には、腫瘍の増殖抑制；
・　単独で又はその他の治療剤と組み合わせて使用した場合には、正常細胞の増殖抑制；
・　突発性脱毛症の防止；
・　外因性化合物によって誘発される脱毛症の防止；
・　放射線誘発性脱毛症の防止；
・　正常細胞の自発性又は誘発性アポトーシスの防止；
・　減数分裂及び受精の防止；
・　卵母細胞の成熟防止；
・　ＣＤＫ阻害剤について挙げられた用途に対応する病気／疾患の全て、特に非腫瘍性の増殖性疾患（例えば、新脈管形成、乾癬又は狭窄症再発）、腫瘍性の増殖性疾患、寄生虫病（原生動物の増殖）、ウイルス性感染症、神経変性症、筋障害；
・　ビタミンＫ及びその誘導体の臨床使用に対応する病気／疾患の全て；
において医薬として使用することができる。
【００２１】
また、本発明の化合物は、ｃｄｃ２５ホスファターゼを阻害する性質をもつことから、微生物、特に酵母の増殖を抑制するのに使用することもできる。これらの化合物の利点の一つは、健常細胞に対する毒性が低いことである。
【００２２】
今般、本出願人は、驚くべきことに、次の一般式（Ｉ）：
2004506618.tif 000004
｛式中、Ａは次の基（Ａ１）：
2004506618.tif 000005
〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの二つは水素原子を表し、他の三つはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基又は基−ＮＲ６Ｒ７ の中から選択される；
但し、Ｒ１と、Ｒ２及びＲ４の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、又はＲ２と、Ｒ３及びＲ５の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、又はＲ４と、Ｒ３及びＲ５の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、あるいはＲ１、Ｒ３及びＲ５のうちの一つはヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるものであり、且つ残基
Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが基Ａに窒素原子によって結合されるものであり、
上記の基のＲ６及びＲ７は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ６及びＲ７はこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する４〜７員複素環を形成する（但し、前記複素環を形成するのに必要な環構成要素はそれぞれ独立して基 −ＣＲ８Ｒ９−、−Ｏ−、−Ｓ− 及び −ＮＲ１０− の中から選択され、Ｒ８及びＲ９は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基又はジアルキルアミノ基を表し且つＲ１０は、存在する場合には、水素原子又はアルキル基を表す）〕
を表すか、あるいはＡは次の基（Ａ２）：
2004506618.tif 000006
（式中、Ｒ１１と、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの一つはヒドロキシ基を表し且つＲ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの残りの二つとＲ１６は水素原子を表すか、あるいはＲ１２及びＲ１６はヒドロキシ基を表し且つＲ１１、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は水素原子を表す）
を表し；
Ｂは基 −ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ− 又は −（ＣＨ２）ｐ−を表し（基中、ｎは０〜３の整数であり且つｐは０〜１の整数である）；
Ｗは水素原子又はアルキル基を表し；
Ｘは基 −（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ− 又は−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−を表し（基中、ｑは１〜６の整数であり且つｒは０〜６の整数である）；
あるいは基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙは、次の基：
2004506618.tif 000007
（式中、Ｂは前記の意義を有し、ｔは０〜２の整数であり、ｓは０〜１の整数であり且つＲ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して水素原子及びアルキル基から選択される基を表す）を表し；
且つＸが基 −（ＣＨ２）ｑ− 又は −ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ− を表す場合には、Ｙは次の基：
2004506618.tif 000008
〔式中、Ｒ１９は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルキルチオ基あるいは基−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＯ２−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２５又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）（ＯＲ２７）を表し且つＲ２０は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基を表し、
上記の基のＲ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ２３及びＲ２４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を表し（但し、前記複素環の追加の環構成要素は基 −ＣＨＲ２８−、−ＮＲ２９−、−Ｏ− 及び −Ｓ−の中から選択され、Ｒ２８及びＲ２９は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表す）、
Ｒ２５はアルキル基、ハロアルキル基、あるいはアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基を表し、これらの基のアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基又はニトロ基の中から独立して選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよいものであり（但し、前記ヘテロアリール核の任意の窒素原子の任意の置換基はアルキル基から選択される）、
且つＲ２６及びＲ２７は独立してアルキル基から選択される〕を表すか、又はＹは下記の式（Ｔ）：
2004506618.tif 000009
（式中、Ｒ２０は水素原子、アルキル基、アルコキシ基 又はアルキルチオ基を表す）で示される基を表し、
Ｘが基 −（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ− を表す場合又は基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが基：
2004506618.tif 000010
を表す場合には、Ｙは基 −ＳＯ２−Ｒ３０ を表す〔基中、Ｒ３０はアルキル基、ハロアルキル基、あるいはアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基を表し、これらの基のアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基又はニトロ基の中から独立して選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい（但し、前記ヘテロアリール核の任意の窒素原子の任意の置換基はアルキル基から選択される）〕；
但し、基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが基：
2004506618.tif 000011
を表す場合には、Ｂは基 −ＣＯ− 又は −（ＣＨ２）− を表すものとする｝
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩が、ｃｄｃ２５ホスファターゼの阻害剤、特にｃｄｃ２５−Ｃホスファターゼの阻害剤であり、従ってｃｄｃ２５ホスファターゼ、特にｃｄｃ２５−Ｃホスファターゼを阻害する医薬を製造するのに使用できることを知見した。
【００２３】
アルキル基とは、特に明記しない限りは、炭素原子を１〜１２個、好ましくは１〜１０個、さらに好ましくは１〜６個有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。アルケニル基とは、特に明記しない限りは、炭素原子を１〜６個有し且つ不飽和基（二重結合）を少なくとも１個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。アルキニル基とは、特に明記しない限りは、炭素原子を１〜６個有し且つ二重不飽和基（三重結合）を少なくとも１個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。炭素環式又は複素環式アリール基とは、芳香環を少なくとも１個有する炭素環又は複素環系を意味する。この系は、それを構成する複数個の環の少なくとも１つの環が異種原子（Ｏ、Ｎ又はＳ原子）を含んでいる場合には複素環系と呼ばれる；炭素環式又は複素環式アリール基が置換されていると言う場合には、特に明記しない限りは、前記の炭素環式又は複素環式アリール基は、明記しない場合には、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基の中から選択される基で１〜３置換、好ましくは１〜２置換されていることを意味する；また、アリール基とは、特に明記しない限りは、炭素環式アリール基を意味する。ハロアルキル基とは、そのアルキル基の複数個の水素原子のうちの少なくとも１個（場合によっては全部）がハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味する。
【００２４】
アルキルチオ基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基とは、それぞれそのアルキル基が前記の意味を有するものであるアルキルチオ基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基を意味する。
【００２５】
炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基とは、特にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基を意味する。炭素環式アリール基とは、特にフェニル基及びナフチル基を意味する。複素環式アリール基すなわちヘテロアリール基とは、特にチエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基及びピリジル基を意味する。最後に、ハロゲン原子とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子を意味する。
【００２６】
製薬学的に許容し得る塩とは、特に無機酸との付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、二燐酸塩及び硝酸塩、又は有機酸との付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（ｐａｍｏｅｔｅ）及びステアリン酸塩を意味する。また、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基を使用する場合には、これらの塩基から形成される塩もまた本発明の範囲に含まれる。その他の製薬学的に許容し得る塩については、“Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ”， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， （１９８６）， ３３， ２０１−２１７を参照することができる。
【００２７】
ある場合には、本発明の化合物は不斉炭素原子を有し得る。その結果、本発明の化合物は２つの可能な鏡像体、すなわち“Ｒ”配置及び“Ｓ”配置を有する。本発明は、前記の２つの鏡像体及びこれらの全ての組み合わせ、例えばラセミ“ＲＳ”混合物を包含する。簡略化のために、構造式に具体的な配置を示さない場合には、前記の２つの鏡像体及びこれらの全ての混合物を表していると理解されるべきである。
【００２８】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、下記の特徴：すなわち、
Ａが次の基（Ａ１）：
2004506618.tif 000012
〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの二つは水素原子を表し、他の三つはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルカルボニルオキシ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基又は基−ＮＲ６Ｒ７ の中から選択される；
但し、Ｒ１と、Ｒ２及びＲ４の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、又はＲ２と、Ｒ３及びＲ５の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、又はＲ４と、Ｒ３及びＲ５の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、あるいはＲ１、Ｒ３及びＲ５の一つはヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７ の中から選択されるものであり、且つ残基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが基Ａに窒素原子によって結合され、
上記の基のＲ６及びＲ７は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ６及びＲ７はこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する５〜７員複素環を形成する（但し、前記複素環を形成するのに必要な環構成要素はそれぞれ独立して基 −ＣＲ８Ｒ９−、−Ｏ−、−Ｓ− 及び −ＮＲ１０− の中から選択され、Ｒ８及びＲ９は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルコキシ基を表し且つＲ１０は、存在する場合には、水素原子又はアルキル基を表す）〕
を表すか、あるいは、Ａが次の基（Ａ２）：
2004506618.tif 000013
（式中、Ｒ１１と、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの一つはヒドロキシ基を表し且つＲ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの残りの二つとＲ１６は水素原子を表すか、あるいはＲ１２及びＲ１６はヒドロキシ基を表し且つＲ１１、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５ は水素原子を表す）
を表すこと；
Ｂが基 −ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ− 又は −（ＣＨ２）ｐ−（基中、ｎは０〜２の整数であり且つｐは０〜１の整数である）を表すこと；
Ｗが水素原子又はアルキル基を表すこと；
Ｘが基 −（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ− 又は−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ− を表し（基中、ｑは１〜４の整数であり且つｒは０〜５の整数である）；
あるいは基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが、次の基：
2004506618.tif 000014
（式中、Ｂは前記の意義を有し、ｔは０〜２の整数であり、ｓは０〜１の整数であり且つＲ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して水素原子及びアルキル基から選択される基を表す）を表すこと；
Ｘが基 −（ＣＨ２）ｑ− 又は −ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ− を表す場合には、Ｙが次の基：
2004506618.tif 000015
〔式中、Ｒ１９は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルキルチオ基、あるいは基−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＯ２−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２５又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）（ＯＲ２７）を表し且つＲ２０は水素原子、アルキル基、アルコキシ基を表し、
上記の基のＲ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ２３及びＲ２４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員複素環を表し（但し、前記複素環の追加の環構成要素は基 −ＣＨＲ２８−、−ＮＲ２９−、−Ｏ− 及び −Ｓ−の中から選択され、Ｒ２８及びＲ２９は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表す）、
Ｒ２５はアルキル基又はアリール基であって、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基又はニトロ基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよいアルキル基又はアリール基を表し（但し、前記ヘテロアリール核の任意の窒素原子の任意の置換基はアルキル基から選択される）、
且つＲ２６及びＲ２７は独立してアルキル基から選択される〕
を表すか、又はＹが下記の式（Ｔ）基：
2004506618.tif 000016
（式中、Ｒ２０は水素原子、アルキル基又はアルコキシ基を表す）で示される基を表すこと；
Ｘが基 −（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ− を表す場合又は基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが基：
2004506618.tif 000017
を表す場合には、Ｙが基 −ＳＯ２−Ｒ３０ を表すこと〔基中、Ｒ３０はアルキル基、ハロアルキル基、あるいはアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基を表し、これらの基のアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基又はニトロ基の中から独立して選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい（但し、前記ヘテロアリール核の任意の窒素原子の任意の置換基はアルキル基から選択される）〕
のうちの少なくとも一つを有することが好ましい。
【００２９】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、下記の特徴：すなわち、
Ａが次の基（Ａ１）：
2004506618.tif 000018
〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの二つは水素原子を表し、他の三つはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルカルボニルオキシ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基又は基−ＮＲ６Ｒ７ の中から選択される；
但し、Ｒ１と、Ｒ２及びＲ４の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、又はＲ２と、Ｒ３及びＲ５の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７基の中から選択されるか、又はＲ４と、Ｒ３及びＲ５の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、あるいはＲ１、Ｒ３及びＲ５のうちの一つはヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるものであり、且つ残基
Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙは基Ａに窒素原子によって結合されるものであり、
上記の基のＲ６及びＲ７は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子を表すか又は炭素原子を１〜３個有するアルキル基を表すか、あるいはＲ６及びＲ７はこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する５〜６員複素環を形成する（但し、前記複素環を形成するのに必要な環構成要素はそれぞれ独立して基 −ＣＲ８Ｒ９−、−Ｏ− 及び −ＮＲ１０− の中から選択され、Ｒ８及びＲ９は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアルコキシ基を表し且つＲ１０は、存在する場合には、水素原子又はアルキル基を表す）〕
を表すか、あるいは、Ａが次の基（Ａ２）：
2004506618.tif 000019
（式中、Ｒ１１及びＲ１５はヒドロキシ基を表し且つＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１６は水素原子を表すか、あるいはＲ１２及びＲ１６はヒドロキシ基を表し且つＲ１１、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は水素原子を表す）
を表すこと；
Ｗが水素原子、メチル基又はエチル基を表すこと；
Ｘが基 −（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ− 又は−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−（基中、ｑは１〜３の整数であり且つｒは０〜４の整数である）を表し；
あるいは基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが、次の基：
2004506618.tif 000020
〔式中、Ｂは前記の一般式（Ｉ）に記載の意義を有し、ｔは０〜２の整数であり、ｓは０〜１の整数であり且つＲ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して水素原子、及び炭素原子を１〜３個有するアルキル基の中から選択される基を表す〕を表すこと；
Ｘが基 −（ＣＨ２）ｑ− 又は −ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ− を表す場合には、Ｙが次の基：
2004506618.tif 000021
〔式中、Ｒ１９はニトロ基、基 −ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＯ２−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２５又は
−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）（ＯＲ２７）を表し且つＲ２０は水素原子又はアルキル基を表す；
前記の基のＲ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ２３及びＲ２４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員複素環を表す（但し、前記複素環の追加の環構成要素は基 −ＣＨＲ２８−、−ＮＲ２９−、−Ｏ− 及び −Ｓ− の中から選択され、Ｒ２８及びＲ２９は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ２５はアルキル基又はアリール基であって、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基又はニトロ基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよいアルキル基又はアリール基を表し（但し、前記のヘテロアリール核の任意の窒素原子の任意の置換基はアルキル基から選択される）、
且つＲ２６及びＲ２７は独立してアルキル基から選択される〕
を表すか、又はＹが下記の式（Ｔ）：
2004506618.tif 000022
（式中、Ｒ２０は水素原子、アルキル基又はアルコキシ基を表す）で示される基を表すこと；
Ｘが基 −（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ− を表す場合又は基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが基：
2004506618.tif 000023
を表す場合には、Ｙが基 −ＳＯ２−Ｒ３０ を表すこと〔基中、Ｒ３０はアルキル基、ハロアルキル基、あるいはアリール基又はアラルキル基を表し、これらの基のアリール核はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基又はニトロ基の中から独立して選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい（但し、前記ヘテロアリール核の任意の窒素原子の任意の置換基はアルキル基から選択される）〕
のうちの少なくとも一つを有することがさらに好ましい。
【００３０】
また、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、下記の特徴：すなわち、
Ａが次の基（Ａ１）：
2004506618.tif 000024
｛式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの二つは水素原子を表し、他の三つはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アセトキシ基、ヒドロキシ基、メトキシ基又は基−ＮＲ６Ｒ７ の中から選択される；
但し、Ｒ１と、Ｒ２及びＲ４の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アセトキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、又はＲ２と、Ｒ３及びＲ５の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アセトキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７基の中から選択されるか、又はＲ４と、Ｒ３及びＲ５の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アセトキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、あるいはＲ１、Ｒ３及びＲ５のうちの一つはヒドロキシ基、アセトキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるものであり、且つ残基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙは基Ａに窒素原子によって結合されるものであり、
上記の基のＲ６及びＲ７は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子を表すか又は炭素原子を１〜３個有するアルキル基（このアルキル基はメチル基であることが好ましい）を表すか、あるいはＲ６及びＲ７はこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する６員複素環を形成する〔但し、前記複素環を形成するのに必要な環構成要素はそれぞれ独立して基 −ＣＲ８Ｒ９−、−Ｏ− 及び −ＮＲ１０− の中から選択され、Ｒ８及びＲ９は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基（このアルキル基はメチル基であることが好ましい）を表し且つＲ１０は、存在する場合には、水素原子又はアルキル基を表す（このアルキル基はメチル基であることが好ましい）〕｝
を表すか、あるいは、Ａが次の基（Ａ２）：
2004506618.tif 000025
（式中、Ｒ１１及びＲ１５はヒドロキシ基を表し且つＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１６は水素原子を表す）
を表すこと；
Ｗが水素原子又はメチル基を表すこと；
Ｘが基 −（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ− 又は−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−（基中、ｑは１〜３の整数であり且つｒは０〜４の整数である）を表し；
あるいは基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが、次の基：
2004506618.tif 000026
〔式中、Ｂは前記の一般式（Ｉ）に記載の意義を有し、ｔは０〜２の整数であり、ｓは０〜１の整数であり且つＲ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して水素原子及びメチル基を表す〕を表すこと；
Ｘが基 −（ＣＨ２）ｑ− 又は −ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ− を表す場合には、Ｙが次の基：
2004506618.tif 000027
〔式中、Ｒ１９はニトロ基、基 −ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＯ２−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２５又は
−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）（ＯＲ２７）を表し且つＲ２０は水素原子又はメチル基（好ましくは水素原子）を表す；
前記の基のＲ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ２３及びＲ２４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員複素環を表す（但し、前記複素環の追加の環構成要素は基 −ＣＨＲ２８−、−ＮＲ２９−、−Ｏ− 及び −Ｓ− の中から選択され、Ｒ２８及びＲ２９は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ２５はアルキル基又はアリール基であって、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基又はニトロ基の中から選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよいアルキル基又はアリール基を表し（但し、前記のヘテロアリール核の任意の窒素原子の任意の置換基はアルキル基から選択される）、
且つＲ２６及びＲ２７は独立してアルキル基から選択される〕
を表すか、又はＹが下記の式（Ｔ）：
2004506618.tif 000028
〔式中、Ｒ２０は水素原子又はメチル基（好ましくは、水素原子）を表す〕で示される基を表すこと；
Ｘが基 −（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ− を表す場合又は基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが基：
2004506618.tif 000029
を表す場合には、Ｙが基 −ＳＯ２−Ｒ３０ を表すこと〔基中、Ｒ３０はアルキル基、あるいはアリール基又はアラルキル基を表し、これらの基のアリール核はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基又はニトロ基の中から独立して選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい（但し、前記ヘテロアリール核の任意の窒素原子の任意の置換基はメチル基である）〕
のうちの少なくとも一つを有することがさらに好ましい。
【００３１】
本発明の使用については、実施例に記載の下記の化合物（適当な場合には、塩の形態）：
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
４−（ジメチルアミノ）−２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝−メチル）フェノール；
２，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−［（２−チエニル（イミノ）メチル）アミノ］フェニル］エチル｝−２−ナフタレンカルボキサミド；
３−［（３−｛［アミノ（２−チエニル）メチリデン］アミノ｝ベンジル）アミノ］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニルプロパンアミド；
４−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］ブタンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
４−（ジメチルアミノ）−２−（｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシ−４−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−１，４−ベンゼンジオール；
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニルアセテート；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−ナフタミド；
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
ジエチル＝４−｛２−［（３，７−ジヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノ］エチル｝フェニルホスフェート；
Ｎ−｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−ナフタミド；
Ｎ−（２−｛４−［（ブチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−エチル）−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
Ｎ−（２−｛４−［（ベンジルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（チエン−２−イルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
Ｎ−［２−（４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４−メチル−１−ピペリジニル）スルホニル］ベンジル｝−２−ナフタミド；
５−（４−｛［（１Ｅ）−アミノ（２−チエニル）メチリデン］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］ペンタンアミド；
３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ナフタレン−２，６−ジオール；
３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ナフタレン−２，６−ジオール；
３−｛［４−（ブチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ナフタレン−２，６−ジオール；
又はこれらの製薬学的に許容し得る塩
が特に好ましい。
【００３２】
本発明の使用には、下記の化合物：
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−フェノール；
４−（ジメチルアミノ）−２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシ−４−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−１，４−ベンゼンジオール；
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニルアセテート；
ジエチル＝４−｛２−［（３，７−ジヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノ］エチル｝フェニルホスフェート；
Ｎ−｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−ナフタミド；
Ｎ−（２−｛４−［（ブチルスルホニル）アミノ］フェニル ｝ エチル）−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
Ｎ−［２−（４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４−メチル−１−ピペリジニル）スルホニル］ベンジル｝−２−ナフタミド；
３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ナフタレン−２，６−ジオール；
又はかかる化合物の製薬学的に許容し得る塩
がさらに特に好ましい。
【００３３】
また、本発明の使用には、５−（４−｛［（１Ｅ）−アミノ（２−チエニル）メチリデン］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］ペンタンアミド及びその製薬学的に許容し得る塩も好ましい。
【００３４】
本発明の使用には、下記の化合物：
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
４−（ジメチルアミノ）−２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝−メチル）フェノール；
２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−１，４−ベンゼンジオール；
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニルアセテート；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４−メチル−ｌ−ピペリジニル）スルホニル］ベンジル｝−２−ナフタミド；
又はかかる化合物の製薬学的に許容し得る塩
がさらに特に好ましい。
【００３５】
前記の一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の病気：すなわち、腫瘍性の増殖性疾患、特に癌、非腫瘍性の増殖性疾患、寄生虫病、ウイルス性感染症、突発性脱毛症、外因性化合物によって誘発される脱毛症及び放射線誘発性脱毛症の中から選択される病気を治療する医薬を製造するのに使用されることが好ましい。
【００３６】
しかし、増殖性疾患、寄生虫病及びウイルス性感染症の治療用の医薬を製造するのに使用される前記の一般式（Ｉ）で示される化合物は、その基Ｙが前記の式（Ｔ）で示される基を表さないような化合物であることが好ましい。従って、前記の一般式（Ｉ）で示され、式中の基Ｙが前記の式（Ｔ）で示される基を表す化合物は、突発性脱毛症、外因性化合物によって誘発される脱毛症及び放射線誘発性脱毛症を治療する医薬を製造するのに使用されることが好ましい。
【００３７】
また特に、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物は、癌、特に乳癌、リンパ腫、頸頭部、肺癌、大腸癌、前立腺癌及び膵臓癌を治療する医薬を製造するのに使用することができる。
【００３８】
本発明の具体的な態様によれば、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物は、突発性脱毛症、外因性化合物によって誘発される脱毛症又は放射線誘発性脱毛症を治療する医薬を製造するのに使用できる。
【００３９】
また、本発明は、医薬としての下記の一般式（ＩＩ）：
2004506618.tif 000030
｛式中、Ａは次の基（Ａ１）：
2004506618.tif 000031
〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの二つは水素原子を表し、他の三つはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基又は基−ＮＲ６Ｒ７ の中から選択される；
但し、Ｒ１と、Ｒ２及びＲ４の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、又はＲ２と、Ｒ３及びＲ５の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、又はＲ４と、Ｒ３及びＲ５の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、あるいはＲ１と、Ｒ３及びＲ５のうちの一つはヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７基の中から選択されるものであり、且つ残基
Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙは基Ａに窒素原子によって結合されるものであり、
上記の基のＲ６及びＲ７は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ６及びＲ７はこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する４〜７員複素環を形成する（但し、前記複素環を形成するのに必要な環構成要素はそれぞれ独立して基 −ＣＲ８Ｒ９−、−Ｏ−、−Ｓ− 及び −ＮＲ１０− の中から選択され、Ｒ８及びＲ９は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基又はジアルキルアミノ基を表し且つＲ１０は、存在する場合には、水素原子又はアルキル基を表す）〕
を表すか、あるいはＡは次の基（Ａ２）：
2004506618.tif 000032
（式中、Ｒ１１と、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの一つはヒドロキシ基を表し且つＲ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの残りの二つとＲ１６は水素原子を表すか、あるいはＲ１２及びＲ１６はヒドロキシ基を表し且つＲ１１、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５ は水素原子を表す）
を表し；
Ｂは基 −ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ− 又は −（ＣＨ２）ｐ− を表し（基中、ｎは０〜３の整数であり且つｐは０〜１の整数である）；
Ｗは水素原子又はアルキル基を表し；
Ｘは基 −（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ− 又は−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ− を表し（基中、ｑは１〜６の整数であり且つｒは０〜６の整数である）；
あるいは基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙは、次の基：
2004506618.tif 000033
（式中、Ｂは前記の意義を有し、ｔは０〜２の整数であり、ｓは０〜１の整数であり且つＲ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して水素原子及びアルキル基から選択される基である）を表し；
且つＸが基 −（ＣＨ２）ｑ− 又は −ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ− を表す場合には、Ｙは次の基：
2004506618.tif 000034
〔式中、Ｒ１９は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルキルチオ基あるいは基 −ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＯ２−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２５又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）（ＯＲ２７）を表し且つＲ２０は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基を表し、
上記の基のＲ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ２３及びＲ２４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を表す（但し、前記複素環の追加の環構成要素は基 −ＣＨＲ２８−、−ＮＲ２９−、−Ｏ− 及び −Ｓ− の中から選択され、Ｒ２８及びＲ２９は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表す）、
Ｒ２５はアルキル基、ハロアルキル基、あるいはアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基を表し、これらの基のアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基又はニトロ基の中から独立して選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよいものであり（但し、前記ヘテロアリール核の任意の窒素原子の任意の置換基はアルキル基から選択される）、
且つＲ２６及びＲ２７は独立してアルキル基から選択される〕を表し；
Ｘが基 −（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ− を表す場合又は基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが前記の基：
2004506618.tif 000035
を表す場合には、Ｙは基 −ＳＯ２−Ｒ３０ を表す〔基中、Ｒ３０はアルキル基、ハロアルキル基、あるいはアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基を表し、これらの基のアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基又はニトロ基の中から独立して選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい（但し、前記ヘテロアリール核の任意の窒素原子の任意の置換基はアルキル基から選択される）〕；
但し、基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが基：
2004506618.tif 000036
を表す場合には、Ｂは基 −ＣＯ− 又は −（ＣＨ２）− を表すものとする｝
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００４０】
特に、本発明は、医薬としての前記の一般式（ＩＩ）で示される下記の化合物：
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
４−（ジメチルアミノ）−２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝−メチル）フェノール；
４−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］ブタンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
４−（ジメチルアミノ）−２−（｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシ−４−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−１，４−ベンゼンジオール；
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニルアセテート；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−ナフタミド；
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
ジエチル＝４−｛２−［（３，７−ジヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノ］エチル｝フェニルホスフェート；
Ｎ−｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−ナフタミド；
Ｎ−（２−｛４−［（ブチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−エチル）−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
Ｎ−（２−｛４−［（ベンジルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（チエン−２−イルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
Ｎ−［２−（４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４−メチル−１−ピペリジニル）スルホニル］ベンジル｝−２−ナフタミド；
３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ナフタレン−２，６−ジオール；
３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ナフタレン−２，６−ジオール；
３−｛［４−（ブチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ナフタレン−２，６−ジオール；
及びこれらの製薬学的に許容し得る塩
に関する。
【００４１】
また、本発明は、医薬としての５−（４−｛［（１Ｅ）−アミノ（２−チエニル）メチリデン］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］ペンタンアミド又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００４２】
さらにまた、本発明は、有効成分として前記の一般式（ＩＩ）で示される化合物の少なくとも１種又はその製薬学的に許容し得る塩、好ましくは下記の化合物：
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
４−（ジメチルアミノ）−２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝−メチル）フェノール；
４−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］ブタンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
４−（ジメチルアミノ）−２−（｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシ−４−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−１，４−ベンゼンジオール；
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニルアセテート；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−ナフタミド；
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
ジエチル＝４−｛２−［（３，７−ジヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノ］エチル｝フェニルホスフェート；
Ｎ−｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−ナフタミド；
Ｎ−（２−｛４−［（ブチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−エチル）−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
Ｎ−（２−｛４−［（ベンジルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（チエン−２−イルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
Ｎ−［２−（４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４−メチル−１−ピペリジニル）スルホニル］ベンジル｝−２−ナフタミド；
３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ナフタレン−２，６−ジオール；
３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ナフタレン−２，６−ジオール；
３−｛［４−（ブチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ナフタレン−２，６−ジオール；
及びこれらの製薬学的に許容し得る塩
の中から選択される化合物を含有してなる医薬組成物に関する。
【００４３】
本発明の態様によれば、本発明の医薬組成物は、５−（４−｛［（１Ｅ）−アミノ（２−チエニル）メチリデン］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］ペンタンアミド又はその製薬学的に許容し得る塩を含有する。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、有効成分として、下記の化合物：
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
４−（ジメチルアミノ）−２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝−メチル）フェノール；
２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシ−４−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−１，４−ベンゼンジオール；
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニルアセテート；
ジエチル＝４−｛２−［（３，７−ジヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノ］エチル｝フェニルホスフェート；
Ｎ−｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−ナフタミド；
Ｎ−（２−｛４−［（ブチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
Ｎ−［２−（４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４−メチル−１−ピペリジニル）スルホニル］ベンジル｝−２−ナフタミド；
３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ナフタレン−２，６−ジオール；
の中から選択される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を含有することがさらに好ましい。
【００４５】
また、本発明の医薬組成物は、有効成分として、下記の化合物：
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル−フェノール；
４−（ジメチルアミノ）−２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝−メチル）フェノール；
２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−１，４−ベンゼンジオール；
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニルアセテート；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４−メチル−１−ピペリジニル）スルホニル］ベンジル｝−２−ナフタミド；
の中から選択される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を含有することがさらに好ましい。
【００４６】
また、本発明は、次の病気：すなわち、腫瘍性の増殖性疾患、特に癌、非腫瘍性の増殖性疾患、寄生虫病、ウイルス性感染症、神経変性症、筋障害、突発性脱毛症、外因性化合物によって誘発される脱毛症、放射線誘発性脱毛症の中から選択される病気を治療する医薬を製造するための前記の一般式（ＩＩ）で示される化合物の使用に関する。
【００４７】
前記の一般式（ＩＩ）で示される化合物は、次の病気：すなわち、腫瘍性の増殖性疾患、特に癌、非腫瘍性の増殖性疾患、寄生虫病、ウイルス性感染症、神経変性症、筋障害、突発性脱毛症、外因性化合物によって誘発される脱毛症及び放射線誘発性脱毛症の中から選択される病気を治療する医薬を製造するために使用されることが好ましくい。
【００４８】
特に、前記の一般式（ＩＩ）で示される化合物は、癌、特に乳癌、リンパ腫、頸部癌、肺癌、大腸癌、前立腺癌及び膵臓癌を治療する医薬を製造するために使用できる。
【００４９】
また、本発明は、新規な工業用化合物としての次の一般式（ＩＩＩ）：
2004506618.tif 000037
｛式中、Ａは次の基（Ａ１）：
2004506618.tif 000038
〔式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの二つは水素原子を表し、他の三つはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基又は基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択される；
但し、Ｒ１と、Ｒ２及びＲ４の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、又はＲ２と、及びＲ３及びＲ５の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるか、又はＲ４と、Ｒ３及びＲ５の一つはそれぞれ独立してヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７基の中から選択されるか、あるいはまた、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５のうちの一つはヒドロキシ基、アルキルカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ６Ｒ７の中から選択されるものであり、且つ残基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙは基Ａに窒素原子によって結合されるものであり、
上記の基のＲ６及びＲ７は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ６及びＲ７はこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する４〜７員複素環を形成する（但し、前記複素環を形成するのに必要な環構成要素はそれぞれ独立して基 −ＣＲ８Ｒ９−、−Ｏ−、−Ｓ− 及び −ＮＲ１０− の中から選択され、Ｒ８及びＲ９は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基又はジアルキルアミノ基を表し且つＲ１０は、存在する場合には、水素原子又はアルキル基を表す）〕
を表すか、あるいはＡは次の基（Ａ２）：
2004506618.tif 000039
（式中、Ｒ１１と、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの一つはヒドロキシ基を表し且つＲ１３、Ｒ１４及びＲ１５のうちの残りの二つとＲ１６は水素原子を表すか、あるいはＲ１２及びＲ１６はヒドロキシ基を表し且つＲ１１、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５ は水素原子を表す）を表し；
Ｂは基 −ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ− 又は −（ＣＨ２）ｐ− を表し（基中、ｎは０〜３の整数であり且つｐは０〜１の整数である）；
Ｗは水素原子又はアルキル基を表し；
Ｘは基 −（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ− 又は−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ− を表し（基中、ｑは１〜６の整数であり且つｒは０〜６の整数である）；
あるいは基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙは、次の基：
2004506618.tif 000040
（式中、Ｂは前記の意義を有し、ｔは０〜２の整数であり、ｓは０〜１の整数であり且つＲ１７及びＲ１８はそれぞれ独立して水素原子及びアルキル基から選択される基である）を表し；
且つＸが基 −（ＣＨ２）ｑ− 又は −ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ− を表す場合には、Ｙは次の基：
2004506618.tif 000041
〔式中、Ｒ１９は基−ＳＯ２−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２５又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）（ＯＲ２７）を表し且つＲ２０は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基を表し、
上記の基のＲ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ２３及びＲ２４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を表す（但し、前記複素環の追加の環構成要素は基 −ＣＨＲ２８−、−ＮＲ２９−、−Ｏ− 及び −Ｓ−の中から選択され、Ｒ２８及びＲ２９は、存在する場合には、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表す）、
Ｒ２５はアルキル基、ハロアルキル基、あるいはアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基を表し、これらの基のアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基又はニトロ基の中から独立して選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよいものであり（但し、前記ヘテロアリール核の任意の窒素原子の任意の置換基はアルキル基から選択される）、
且つＲ２６及びＲ２７は独立してアルキル基から選択される〕を表すか、又は
Ｘが基 −（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ− を表す場合又は基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが前記の基：
2004506618.tif 000042
を表す場合には、Ｙは基 −ＳＯ２−Ｒ３０ を表す〔基中、Ｒ３０はアルキル基、ハロアルキル基、あるいはアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基を表し、これらの基のアリール又はヘテロアリール核はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基又はニトロ基の中から独立して選択される基の１個又はそれ以上で置換されていてもよい（但し、前記ヘテロアリール核の任意の窒素原子の任意の置換基はアルキル基から選択される）〕；
但し、基Ｂ−Ｎ（Ｗ）−Ｘ−Ｙが基：
2004506618.tif 000043
を表す場合には、Ｂは基 −ＣＯ− 又は −（ＣＨ２）− を表すものとする｝
で示される化合物又はその塩に関する。
【００５０】
特に、本発明は、新規な化合物としての前記の一般式（ＩＩＩ）で示される下記の化合物：
ジエチル＝４−｛２−［（３，７−ジヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノ］エチル｝フェニルホスフェート；
Ｎ−｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−ナフタミド；
Ｎ−（２−｛４−［（ブチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−エチル）−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
Ｎ−（２−｛４−［（ベンジルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（チエン−２−イルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド；
Ｎ−［２−（４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４−メチル−１−ピペリジニル）スルホニル］ベンジル｝−２−ナフタミド；
３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ナフタレン−２，６−ジオール；
３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ナフタレン−２，６−ジオール；
３−｛［４−（ブチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ナフタレン−２，６−ジオール；
及びこれらの塩
に関する。
【００５１】
また、本発明は、新規な化合物としての前記の一般式（Ｉ）で示される下記の化合物：
４−（ジメチルアミノ）−２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝−メチル）フェノール；
４−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］ブタンアミド；
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
４−（ジメチルアミノ）−２−（｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシ−４−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール；
２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−１，４−ベンゼンジオール；
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニルアセテート；
３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−ナフタミド；
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド；
及びこれらの塩
に関する。
【００５２】
また、本発明は、前記の一般式（Ｉ）に相当する新規な工業用化合物としての５−（４−｛［（１Ｅ）−アミノ（２−チエニル）メチリデン］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］ペンタンアミドに関する。
【００５３】
また、本発明は、有効成分として、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を含有してなる医薬組成物に関する。
【００５４】
本発明の別の目的は、次の病気：すなわち、腫瘍性の増殖性疾患、特に癌、非腫性の瘍増殖性疾患、寄生虫病、ウイルス性感染症、神経変性症、筋障害、突発性脱毛症、外因性化合物によって誘発される脱毛症、放射線誘発性脱毛症の中から選択される病気を治療する医薬を製造するための前記の一般式（ＩＩＩ）で示される化合物の使用にある。
【００５５】
前記の一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、次の病気：すなわち、腫瘍性の増殖性疾患、特に癌、非腫瘍性の増殖性疾患、寄生虫病、ウイルス性感染症、神経変性症、筋障害、突発性脱毛症、外因性化合物によって誘発される脱毛症及び放射線誘発性脱毛症の中から選択される病気を治療する医薬を製造するために使用されることが好ましい。
【００５６】
特に、前記の一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、癌、特に乳癌、リンパ腫、頸部癌、肺癌、大腸癌、前立腺癌及び膵臓癌を治療する医薬を製造するために使用できる。
【００５７】
一般に、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物について示された選択と同じ選択が、同様に前記の一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物に適用し得る。
【００５８】
また、本発明は、次の一般式（Ｉ）．３：
2004506618.tif 000044
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｒ２０及びＲ２５は前記の一般式（Ｉ）に記載の意義と同一の意義を有する〕で示される化合物の製造方法であって、次の一般式（Ｉ）．２：
2004506618.tif 000045
で示される化合物と、一般式Ｒ２５−ＳＯ２Ｃｌで示される化合物とを、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミド）中で且つ塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン又は坦持された塩基、例えばモルホリノメチル ポリスチレン樹脂；該塩基は、適当な場合には、反応溶媒としても機能することができる）の存在下で反応させることを特徴とする前記一般式（Ｉ）．３で示される化合物の製造方法に関する。
【００５９】
また、本発明は、次の一般式（Ｉ）．７：
2004506618.tif 000046
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、ｑ及びＲ３０は前記の一般式（Ｉ）に記載の意義と同一の意義を有する〕で示される化合物の製造方法であって、次の式（ＸＸＶＩＩ）：
2004506618.tif 000047
で示される化合物と、次の一般式：
2004506618.tif 000048
で示される化合物とを、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミド）中で且つ塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン又は坦持された塩基、例えばモルホリノメチル ポリスチレン樹脂；該塩基は、適当な場合には、反応溶媒としても機能することができる）の存在下で反応させることを特徴とする前記一般式（Ｉ）．７で示される化合物の製造方法に関する。
【００６０】
また、本発明は、次の一般式（Ｉ）．８：
2004506618.tif 000049
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１７、Ｒ１８、ｓ、ｔ及びＲ３０は前記の一般式（Ｉ）に記載の意義と同一の意義を有する〕で示される化合物の製造方法であって、次の式
（ＸＸＶＩＩ）ａ：
2004506618.tif 000050
で示される化合物と、次の一般式：
2004506618.tif 000051
で示される化合物とを、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミド）中で且つ塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン 又は 坦持された塩基、例えばモルホリノメチル ポリスチレン樹脂；該塩基は、適当な場合には、反応溶媒としても機能することができる）の存在下で反応させることを特徴とする前記一般式（Ｉ）．８で示される化合物の製造方法に関する。
【００６１】
また、本発明は、次の一般式（Ｉ）．９：
2004506618.tif 000052
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｒ２０、Ｒ２６及びＲ２７は前記の一般式（Ｉ）に記載の意義と同一の意義を有し且つＢは基 −ＣＯ− 又は −ＣＨ２−を表す〕で示される化合物の製造方法であって、次の一般式（ＩＶ）ｐ
2004506618.tif 000053
で示される化合物を、
Ｂが基 −ＣＯ− を表す場合には、次の一般式：
2004506618.tif 000054
で表される酸と非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミド）中で且つペプチドカップリング剤〔例えば、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１´−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）又は１−（３−ジメチルアミノプロイル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩〕の存在下で反応させるか、
又は、Ｂが基 −ＣＨ２− を表す場合には、次の一般式：
2004506618.tif 000055
で表されるアルデヒドと、アルコール性溶媒（例えばメタノール）中で且つ還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、又は水素化ホウ素イオン含有樹脂）の存在下で反応させることを特徴とする前記一般式（Ｉ）．８で示される化合物の製造方法に関する。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、固体の形態、例えば、粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル、リポソーム又は坐薬の形態で有り得る。適当な固体支持体は、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン及びワックスであり得る。
【００６３】
また、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、液体の形態、例えば溶液、乳化液、縣濁液又はシロップの形態で提供し得る。適当な液状支持体は、例えば水、有機溶剤例えばグリセロール又はグリコール及びこれらを水に種々の割合で混合した混合物であり得る。
【００６４】
本発明の医薬は、局所、経口又は腹腔経路によって、あるいは筋肉内注射などによって投与することができる。
本発明の医薬の投与薬量は、使用する活性化合物の種類に応じて０．１ｍｇ〜１０ｇの間にある。
【００６５】
本発明によれば、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物は以下に記載の方法によって製造することができる。
【００６６】
本発明の化合物の製造
以下の製造方法は例として示すものであり、当業者は該製造方法について反応剤並びに反応条件及び反応方法に関して有用であると判断される改変を行うことができるであろう。
【００６７】
Ａ）　Ｙが置換フェニル基を表す場合
１．　Ｙがニトロフェニル型の基を表す場合：
前記の一般式（Ｉ）で示される化合物であって、式中のＹがニトロフェニル型の基を表す場合の化合物〔以下、「一般式（Ｉ）．１の化合物」と呼ぶ〕は、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ ００／１７１９０号明細書に記載の方法と同じ方法又は同様の方法に従って容易に製造することができる。
【００６８】
２．　Ｙがアミノフェニル、ジアルキルアミノフェニル又はアルキルスルホニルアミノ型の基、あるいは式（Ｔ）で示される基を表す場合：
Ｙがアミノフェニル、ジアルキルアミノフェニル又はアルキルスルホニルアミノ型の基、あるいは式（Ｔ）で示される基を表す場合には、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（Ｉ）．１で示されるニトロフェニル誘導体から下記の反応工程図１に示す方法に従って製造することができる。
【００６９】
2004506618.tif 000056
【００７０】
Ｘ及びＢが基−ＣＨ２−を表さない場合には、反応工程図１の一般式（Ｉ）．２で示されるアミノフェニル型の誘導体（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ及びＲ２０は前記の意義を有する）は、一般式（Ｉ）．１で示される化合物の還元によって、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中で、炭素に坦持させたパラジウム触媒の存在下で水素を作用させることによって容易に得ることができる。Ｘ及びＢの少なくとも一つが基−ＣＨ２−を表す場合には、ニトロ基の還元は、例えば一般式（Ｉ）．１の化合物を、適当な溶媒、例えば少量のエタノールを含有する酢酸エチル中で ＳｎＣｌ２の存在下で〔Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， （１９８７）， ２４， ９２７−９３０； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ （１９８４）， ２５（８）， ８３９−８４２〕又はＳｎＣｌ２／Ｚｎの存在下で〔Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， （１９９６）， ９， １０７６−１０７８〕加熱することによるか、エタノールのような溶媒中でＮａＢＨ４−ＢｉＣｌ３〔Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍ．， （１９９５）， ２５（２３）， ３７９９−３８０３〕を使用することによるか、あるいはヒドラジン水和物を加えてラネーＮｉを使用することによるか〔Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｒ Ｃｈｅｍｉｅ， （１９９５）， １２６， ７２５−７３２〕、あるいはエタノールと塩化アンモニウムの混合物中で還流下にインジウムを使用することにより〔Ｓｙｎｌｅｔｔ （１９９８）， ９， １０２８〕行うことができる。
【００７１】
前記の一般式（Ｉ）で示され、式中のＹがアルキルスルホニルアミノフェニル基を表す場合の化合物〔すなわち、一般式（Ｉ）．３で示される化合物〕は、反応工程図１の一般式（Ｉ）．２で示される化合物から、スルホンアミド合成の標準方法に従って、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン又は坦持された塩基、例えばモルホリノメチルポリスチレン樹脂の存在下で、アミノ化された誘導体にスルホニルハライドを作用させることによって又は溶媒としてピリジンを使用することによって容易に製造することができる。
【００７２】
前記の一般式（Ｉ）で示され、式中のＹが式（Ｔ）で表される基を表す場合の化合物〔すなわち、一般式（Ｉ）．４で示される化合物〕は、反応工程図１の一般式（Ｉ）．２で示される化合物から、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ ００／１７１９０号明細書に記載の方法と同じ方法又は同様の方法に従って容易に製造することができる。
【００７３】
最後に、アルキルアミノフェニル又はジアルキルアミノフェニル型の誘導体
〔反応工程図１に示す一般式（Ｉ）．５及び（Ｉ）．６それぞれで示される化合物〕は、当業者に知られている標準方法に従って、一般式（Ｉ）．２で示されるアミノフェニル誘導体をモノアルキル化又はジアルキル化することによって得ることができる。モノアルキル化は、アルデヒドを用いて還元アミノ化することによって行うか又は当量のハロゲン化アルキルＲ２１−Ｈａｌと反応させることにより親核置換により行い、一般式（Ｉ）．５で示されるモノアルキル化誘導体を製造する。次いで、第二のアルキル化を、適当な場合には、ハロゲン化アルキルＲ２２−Ｈａｌを用いて行い、一般式（Ｉ）．６で示されるジアルキル化誘導体を製造する。
【００７４】
Ｒ２１＝Ｒ２２＝ −ＣＨ２− であり且つＸ及びＢが基−ＣＨ２− を表さない場合には、一般式（Ｉ）．２で示されるニトロフェニル誘導体を、エタノールのような溶媒中で且つ炭素にパラジウムを坦持させた触媒の存在下で、水素雰囲気下に適量のパラホルムアルデヒドで処理して、一般式（Ｉ）．６ａで示されるジメチルアミノフェニル誘導体を製造することができる（下記の反応工程図２参照）。
2004506618.tif 000057
【００７５】
３．　Ｙが置換フェニル型の基を表す別の場合：
Ｙが置換フェニル型の基を表す場合であって、まだ述べられていないその他の場合には、前記の一般式（Ｉ）で示される化合物の製造は、当業者に知られている標準方法で行う。
前記の一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキサミド基（Ｂ＝ −ＣＯ−）を有する場合には、該化合物は、例えば、下記の反応工程図３に示すペプチド合成法に従って製造することができる。
2004506618.tif 000058
【００７６】
反応工程図３の一般式（Ｉ）で示されるカルボキサミド（式中、Ｂは基−ＣＯ− を表し且つＡ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１９及びＲ２０ は前記の意義を有する）は、一般式（Ｖ）で示される酸と一般式（ＩＶ）で示されるアミンとをペプチド合成の標準条件下で縮合させることによって〔Ｍ． Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ， Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １４５ （Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， １９８４）〕、例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はＤＭＦ中で、カップリング試薬例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１´−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）〔Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， （１９９２）， ３５（２３）， ４４６４−４４７２〕又は１−（３−ジメチルアミノプロイル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ又はＷＳＣＩ）〔Ｊｏｈｎ Ｊｏｎｅｓ，　Ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅｓ， ５４ （Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ， １９９１）〕の存在下で縮合させることによって製造される。
【００７７】
前記の一般式（Ｉ）で示される化合物がＢ＝−ＣＨ２− である場合には、該化合物は、例えば、下記の反応工程図４に示す還元アミノ化法に従って製造する。
2004506618.tif 000059
【００７８】
反応工程図４の一般式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｂは基−ＣＨ２− を表し且つＡ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１９及びＲ２０ は前記の意義を有する）は、一般式（ＶＩ）で示されるアルデヒドと一般式（ＩＶ）で示されるアミンとを還元性媒体中で反応させることによって製造する。この反応は、例えばメタノールのようなアルコール溶媒中で行い、イミンを得、次いでこれを還元剤、例えばＮａＢＨ４ 又はＮａＢＨ３ＣＮ あるいはアンバーライト（登録商標） ＩＲＡ−４００水素化硼素樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ社製；２．５ミリモルＢＨ４−／樹脂ｇ）によりアミンに転化する。
【００７９】
前記の一般式（Ｉ）で示される化合物がＢ＝−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ− である場合には、該化合物は、例えば、下記の反応工程図５に示す合成方法に従って製造することができる。
2004506618.tif 000060
【００８０】
反応工程図５の一般式（Ｉ）で示される化合物〔式中、Ｂは基−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ− を表し且つＡ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１９、Ｒ２０及びｎは前記の意義を有する〕は、一般式（Ｘ）で示されるアミンと一般式（ＸＩ）で示されるカルボン酸（式中、Ｘ″はＸ″−ＣＯ＝Ｘであるような基である）とを、前記のペプチド合成に従って反応させることによって製造するか、又は上記と同じ一般式（Ｘ）で示されるアミンと一般式（ＸＩＩ）で示されるアルデヒド（式中、Ｘ´はＸ´−ＣＨ２−＝Ｘであるような基である）とを、前記の還元アミノ化の条件下で反応させることによって製造するか、あるいはまた上記と同じ一般式（Ｘ）で示されるアミンと一般式（ＸＩＩＩ）で示されるハロゲン化誘導体とを当業者に知られている標準法に従って反応させることによって製造する。前記の一般式（Ｘ）で示されるアミンは、一般式（ＶＩＩ）で示されるアミンと一般式（ＶＩＩＩ）で示される酸（式中、Ａ、Ｗ及びｎは前記の意義を有し且つＧｐは例えばカルバメート基のようなアミノ基保護基を表す）とを前記のペプチド合成の標準条件下で縮合反応させることによって得られる。次いで、アミノ基を脱保護する（Ｇｐがカルバメート基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す場合には酸媒体中で脱保護する）。
【００８１】
前記の一般式（Ｉ）で示される化合物がＢ＝ −（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐ＝０）（すなわちＢは結合手を表す）であり且つＸ＝ −ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ− である場合は、該化合物は、例えば、下記の反応工程図６に示すペプチド合成法に従って製造することができる。
2004506618.tif 000061
【００８２】
反応工程図６の一般式（Ｉ）で示されるカルボキサミド〔式中、Ｂは基−（ＣＨ２）ｐ−（但し、ｐ＝０）を表し、Ｘは基 −ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ− を表し且つＡ、Ｗ、Ｒ１９、Ｒ２０及びｒは前記の意義を有する〕は、一般式（ＸＶ）で示される酸と一般式（ＸＩＶ）で示されるアミンとを、前記のペプチド合成の標準条件下で縮合反応させることによって製造する。
【００８３】
一般式（Ｉ）で示される化合物がＢ＝ −（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐ＝０）（すなわち、Ｂは結合手を表す）であり且つＸ＝ −（ＣＨ２）ｑ− である場合には、該化合物は、例えば、下記の反応工程図７に示す合成法に従って製造することができる。
2004506618.tif 000062
【００８４】
反応工程図７の一般式（Ｉ）で示される化合物〔式中、Ｂは基−（ＣＨ２）ｐ−（但し、ｐ＝０）を表し、Ｘは基−（ＣＨ２）ｑ− を表し且つＡ、Ｗ、Ｒ１９、Ｒ２０及びｑは前記の意義を有する〕は、一般式（ＸＩＶ）で示されるアミンと一般式（ＸＶＩ）で示されるアルデヒドとを、前記の還元アミノ化の標準条件下で縮合反応させることによって製造するか、又は上記と同じ一般式（ＸＩＶ）で示されるアミンと一般式（ＸＶＩＩ）で示されるハロゲン化誘導体とを当業者に知られている標準方法に従って反応させることによって製造する。
【００８５】
４．　一般式（ＩＶ）で示されるアミンの製造：
一般式（ＩＶ）で示されるアミンであって市販されていないアミン〔式中、Ｘは基−（ＣＨ２）ｑ− を表し、ＷはＨ原子を表し且つＲ１９は基−ＳＯ２−ＮＲ２３Ｒ２４ を表す〕〔以下、一般式（ＩＶ）ｓで示されるアミンという〕は、特に、文献に記載の方法に従って、特に下記の反応工程図８に示す方法に従って６工程で得ることができる。
2004506618.tif 000063
【００８６】
例えば、反応工程図８の一般式（ＸＸＩ）で示されるアルコールは、一般式（ＸＶＩＩＩ）示される酸から、スルホンアミドの合成に関する前記の条件下でスルホニルクロリドに第一級アミン又は第二アミンを作用させることによってスルホンアミドを経由し、次いで例えばアルコール溶媒、例えばメタノール中でトリメチルシリルジアゾメタンで処理することによってエステル化し、次いでエステル基を非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中でＬｉＢＨ４のような還元剤で還元することによって３工程で得られる。次いで、アルコール官能基をトリフェニルホスフィンの存在下にＣＢｒ４でハロゲン化し、次いで極性溶媒、例えばアセトニトリル中でフタルイミド酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄａｔｅ）で処理することによってフタルイミドに転化させる。得られたフタルイミドをアルコール溶媒、例えばエタノール中でヒドラジン水和物を加えることによって解離させた後に、一般式（ＩＶ）ｓで示されるアミンが得られる。
【００８７】
一般式（ＩＶ）で示されるアミンであって、式中のＲ１９が基−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）（ＯＲ２７）を表す場合のアミン〔以下、一般式（ＩＶ）ｐで示されるアミンという〕は、文献に記載の方法に従って、特にＸが基 −（ＣＨ２）ｑ−を表す場合には下記の反応工程図９に示す方法に従って２工程で得ることができる。
2004506618.tif 000064
【００８８】
前記の方法に従って、反応工程図９の一般式（ＸＸＩＶ）で示されるフェノールは、ホスホネート型の誘導体、特に一般式（ＸＸＶ）で示されるシアノホスホネートを使用して、トリエチルアミンのような塩基の存在下でジクロロメタンのような溶媒中で置換される。次いで、得られた式（ＸＸＶＩ）で示される化合物のアミノ基（Ｇｐ）の保護基を、適当な条件下で（例えば、Ｇｐがカルバメート型の基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合には酸媒体中で）脱離させて、最終的に一般式（ＩＶ）ｐで示されるアミンが得られる。
【００８９】
一般式（ＩＶ）で示される別のアミンについては、当業者は例えばＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ ００／１７１９０号明細書を参照し得る。
【００９０】
５．　ある種の出発反応剤の製造：
ある種の出発反応剤は、市販されておらず、文献に記載の方法に従って製造される。例として、ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸（Ａ＝ナフチル核）の製造は、
Ｍａｒｓｉｌｊｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， （２０００）， １０， ４７７−４８１に記載の方法に従って行うことができる。
アルキルカルボニルオキシ基で置換されたフェニル基をＡが表す場合の出発反応剤は、対応するフェノールから、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下にジクロロメタンのような溶媒中で対応する酸塩化物を作用させることによって得られる。
ある種の出発反応剤の製造は、場合によっては当業者に周知の保護反応及び脱保護反応を必要とする。当業者は、必要ならば、次の文献：Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９９１）を参照することができる。
【００９１】
Ｂ）　Ｙが基−ＳＯ２Ｒ３０を表す場合：
前記の一般式（Ｉ）で示される化合物であって、式中のＹが基−ＳＯ２−Ｒ３０ を表す場合の化合物〔すなわち、一般式（Ｉ）．７で示される化合物であって、式中のＸが前記の基−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ− を表す場合の化合物及び一般式（Ｉ）．８で示される化合物であって、式中の基 −Ｎ（Ｗ）−Ｘ− が置換されていてもよいピペラジニル環を表す場合の化合物〕は、一般式（ＸＸＶＩＩ） 及び （ＸＸＶＩＩ）ａで示されるアミン〔式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｒ１７、Ｒ１８、ｑ、ｓ 及びｔは 一般式（Ｉ）に記載の意義と同一の意義を有する〕から、前記のスルホンアミドの合成法に従って容易に製造することができる（下記の反応工程図１０参照）。
2004506618.tif 000065
【００９２】
一般式（ＸＸＶＩＩ）及び（ＸＸＶＩＩ）ａで示されるアミン類の製造：
Ｂが基 −ＣＯ− 又は −（ＣＨ２）ｐ− （但し、ｐ＝１）である場合には、一般式（ＸＸＶＩＩ）及び（ＸＸＶＩＩ）ａで示されるアミン類は、例えば、下記の反応工程図１１に示す方法によって製造することができる。
2004506618.tif 000066
【００９３】
一般式（ＸＸＶＩＩ）又は（ＸＸＶＩＩ）ａで示されるアミンであって市販されていないアミン（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｒ１７、Ｒ１８、ｓ、ｔ及びｑは前記の意義を有する）は、標準方法で、反応工程図１１の一般式（Ｖ）で示されるカルボン酸又は一般式（ＶＩ）で示されるアルデヒドと、一般式（ＸＸＩＸ）で示される線状ジアミン又は一般式（ＸＸＩＸ）ａで示される環状アミンとを、前記の方法と同様の方法に従って縮合反応させることによって得られる。この場合に、前記アミンの保護基Ｇｐはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のようなカルバメート基であり得る。保護基の脱離は、公知の方法に従って、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合には塩酸媒体中での脱離に従って行われる。
【００９４】
一般式（ＸＸＶＩＩ）で示されるアミンがＢ＝ −（ＣＨ２）ｐ− （但し、ｐ＝１）（すなわち、Ｂが結合手を表す）である場合には、該アミンは、例えば、下記の反応工程図１２に示す合成方法に従って製造し得る。
2004506618.tif 000067
【００９５】
反応工程図１２の一般式（ＸＸＶＩＩ）で示されるアミン〔式中、Ｂは基−（ＣＨ２）ｐ− （但し、ｐ＝０）を表し、Ｘは基−（ＣＨ２）ｑ−を表し、Ａ、Ｗ及びｑは前記の意義を有し且つＧｐはアミン官能基の保護基（例えば、カルバメート型の保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）である〕は、一般式（ＸＩＶ）で示されるアミンと一般式（ＸＸＸＩ）で示されるアルデヒドとを前記の還元アミノ化の条件下で反応させるか又は上記と同じ一般式（ＸＩＶ）で示されるアミンと一般式（ＸＸＸＩＩ）で示されるハロゲン化誘導体とを当業者に知られている標準方法に従って反応させ、次いで得られた一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される中間体の脱保護工程を当業者に知られている標準条件下で行うことによって製造される。
【００９６】
特に定義しない限りは、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は全て、本発明が属する分野の通常の専門家によって通常に理解される意味と同じ意味を有する。同様に、本明細書で挙げた全ての刊行物、特許出願明細書、全ての特許明細書及び全ての他の文献は参考文献として参照される。
【００９７】
以下の実施例は前記の方法を例証するために示すものであり且つ本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００９８】
実施例
ある種の化合物のその保持時間（ｒ．ｔ．）による特定
保持時間ｒ．ｔ．が実施例の化合物について示される場合には、これは、使用する質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）と組み合わせた高性能液体クロマトグラフィーにより下記に示す溶出条件に従って測定した：
条件Ｉ：　アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸が０−１０００−０．２の混合物（Ａ）から、アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸が８５０−１５０−０．２の混合物（Ｂ）まで直線勾配で６分間にわたって通し、次いで純粋な混合物Ｂを用いて２分間溶出
条件ＩＩ：　アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸が１００−９００−０．２の混合物（Ａ）から、アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸が８５０−１５０−０．２の混合物（Ｂ）まで直線勾配で６分間にわたって通し、次いで純粋な混合物Ｂを用いて２分間溶出
条件ＩＩＩ：　アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸が５０−９５０−０．２の混合物（Ａ）から、アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸が９００−１００−０．２の混合物（Ｂ）まで直線勾配で８．５分間にわたって通し、次いで純粋な混合物Ｂを用いて２分間溶出
条件ＩＶ：　アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸が５０−９５０−０．２の混合物（Ａ）から、アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸が９５０−５０−０の混合物（Ｂ）まで直線勾配で１０．５分間にわたって通し、次いで純粋な混合物Ｂを用いて２分間溶出
【００９９】
実施例１：　４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール
表記の化合物は、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ ００／１７１９０号明細書の実施例８０の化合物Ｎ´−（４−｛２−［［５−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル］−（メチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−チオフェンカルボキシイミドアミドの製造中に、この文献に記載の方法に従って得られる合成中間である。
融点：９１〜９３℃。
ＭＨ＋＝３６０．３０； ｒ．ｔ．＝３．４０分（溶出条件Ｉ）。
【０１００】
実施例２：　４−（ジメチルアミノ）−２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール
５−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド〔Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．， （１９７８）， ５１（８）， ２４３３−２４３４〕０．５ｇ（３ミリモル）と、Ｎ−メチル−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン塩酸塩０．７２ｇ （３．３３ミリモル）とを、不活性雰囲気下にトリエチルアミン（４．５ミリモル） ０．６５ｍｌの存在下で無水メタノール３０ ｍｌに溶解した。得られた反応混合物を１８時間激しく攪拌し、その後にＮａＢＨ４ １２６ ｍｇ（３．３３ミリモル）を徐々に加えた。攪拌をさらに４時間続け、その後に氷冷水１０ ｍｌを加えた。得られた反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍｌを用いて２回抽出した。有機相を水１０ ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカカラムを用いて精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２ ／ＭｅＯＨ：９７／３）。期待された化合物が褐色油状物の形態で収率３４％（収量０．３４ｇ）で得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６， ２００ ＭＨｚ， δ）：２．２３（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）； ２．７１−２．７７（ｍ， ８Ｈ， ２ＣＨ３， ＣＨ２）； ２．９６（ｔ， ３Ｈ， ＣＨ２）； ３．６（ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ６．４８−６．５３（ｍ， 芳香族 ３Ｈ）； ７．５０−７．５５（ｍ， 芳香族 ２Ｈ）； ８．１３−８．１７（ｍ， 芳香族 ２Ｈ）。
ＭＨ＋＝３３０．３１； ｒ．ｔ．＝３．２０分 （溶出条件Ｉ）。
【０１０１】
実施例３：　２，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−［（２−チエニル（イミノ）メチル）アミノ］フェニル］エチル｝−２−ナフタレンカルボキサミド塩酸塩
［表記の化合物は、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ ００／１７１９０号明細書の実施例１１の化合物である］
【０１０２】
実施例４：　３−［（３−｛［アミノ（２−チエニル）メチリデン］アミノ｝ベンジル）アミノ］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］プロパンアミド塩酸塩
［表記の化合物は、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ ００／１７１９０号明細書の実施例５０の化合物である］
【０１０３】
実施例５：　４−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］ブタンアミド塩酸塩
５．１）　４−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］ブタンアミド：
４−（Ｎ−メチルピペラジニル）アニリン（０．５ｇ；２．６ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３９ｇ；２．８６ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１．１ｇ；５．７ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８ｍｌ；５．７ミリモル）を、４−（４−ニトロフェニル）ブタン酸０．５５ｇ（２．６ミリモル）をジクロロメタン（３０ ｍｌ）に溶解した溶液に加えた。この反応媒体を周囲温度で１６時間攪拌し、該媒体を水１５ ｍｌで希釈し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濾過し、減圧下で濃縮し、次いで得られた残留物シリカカラムを用いて精製した（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ： ４／１）。透明油状物が収率８４％（収量０．８４ｇ）で得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， １００ＭＨｚ， δ）：２．０−２．３（ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ２．３−２．５（ｍ， ５Ｈ， ＣＨ２， ＣＨ３）； ２．５−２．７（ｍ， ４Ｈ， ２ＣＨ２）； ２．７−３．０（ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ３．１−３．３（ｍ， ４Ｈ， ２ＣＨ２）； ６．９（ｓ， １Ｈ， ＮＨ）； ６．９−７．１（ｍ， 芳香族 ２Ｈ）； ７．３−７．５（ｍ， 芳香族 ４Ｈ）； ８．１−８．３（ｍ， 芳香族 ２Ｈ）。
５．２）　４−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］ブタンアミド塩酸塩：
中間体５．１ ０．８４ｇ（２．２ミリモル）をエタノール（１５０ｍｌ）とジクロロメタン（１５ｍｌ）との混合物に溶解した溶液に、炭素に坦持させたパラジウム（１０％） ０．１ｇを加えた。得られた媒体を１．５バールの圧力の水素雰囲気下に３０分間置いた。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。遊離の塩基を白色固体の形態で収率７１％（収量０．５５ ｇ；１．５６ミリモル）で得、次いで氷冷エタノール（４５ ｍｌ）の溶液に溶解し、エーテルに溶解した１Ｎ塩酸溶液４．６ｍｌ（４．７ミリモル）を加えた。周囲温度で３０分間攪拌した後に、溶媒を蒸発させて乾固し、次いで残留物をエーテルに溶解し、期待された塩酸塩が透明褐色固体の形態で、収率９７％（収量０．６４ ｇ）で得られた。
融点：１５６〜１５８℃。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ｄ６， ４００ ＭＨｚ， δ）：１．８０−１．８８（ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ２．２７（ｔ， ２Ｈ，ＣＨ２）； ２．５８（ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ２．７８（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）； ３．００−３．８０（ｍ， ８Ｈ， ４ＣＨ２）； ６．９０−６．９３（ｍ， 芳香族 ２Ｈ）； ７．０４−７．０６（ｍ， 芳香族 ２Ｈ）； ７．１６−７．１８（ｍ， 芳香族 ２Ｈ）； ７．４７−７．４９（ｍ， 芳香族 ２Ｈ）； ９．７７（ｓ， １Ｈ， ＮＨ）。
ＭＨ＋＝３５３．２３。
【０１０４】
実施例６：　４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール
使用した実験方法は、Ｎ−メチル−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミンを２−（４−ニトロフェニル）エチルアミンに代え且つ２−ヒドロキシ−５−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒドを２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒドに代えた以外は、実施例２の化合物について記載した方法と同じ方法であった。褐色油状物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ， δ）：２．８５（ｍ， ６Ｈ， Ｎ（ＣＨ３）２）； ２．９７（ｍ， ４Ｈ， ２ＣＨ２）； ３．８８（ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）； ３．９６（ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ６．０６−６．０７（ｄ， 芳香族 １Ｈ）； ６．３６−６．３７（ｄ， 芳香族 １Ｈ）； ７．３６−７．３７（ｄ， 芳香族 ２Ｈ）； ８．１７−８．１８（ｄ， 芳香族 ２Ｈ）。
ＭＨ＋＝３４６．２０； ｒ．ｔ．＝３．４０分 （溶出条件Ｉ）。
【０１０５】
実施例７：　４−（ジメチルアミノ）−２−（｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール
使用した実験方法は、Ｎ−メチル−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミンを２−（４−ニトロフェニル）エチルアミンに代えた以外は、実施例２の化合物について記載した方法と同じ方法であった。褐色油状物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ｄ６， ４００ ＭＨｚ， δ）：２．７１（ｍ， ６Ｈ， Ｎ（ＣＨ３）２）； ２．７５−２．８９（ｍ， ４Ｈ， ２ＣＨ２）； ３．７６（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）； ６．５５（ｍ， ３Ｈ， 芳香族 Ｈ）； ７．４８−７．５０（ｄ， 芳香族 ２Ｈ）； ８．１２−８．１４（ｄ， 芳香族 ２Ｈ）。
ＭＨ＋＝３１６．２６； ｒ．ｔ．＝３．３０分 （溶出条件Ｉ）。
【０１０６】
実施例８：　２−（ジメチルアミノ）−６−メトキシ−４−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェノール
使用した実験方法は、５−（ジメチルアミノ）−３−メトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを５−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド
〔Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ．， （１９７８）， ５１（８）， ２４３３−２４３４〕に代えた以外は、実施例２の化合物について記載した方法と同じ方法であった。 褐色油状物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ｄ６， ４００ ＭＨｚ， δ）：２．６１−２．６４（ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ２．７１（ｍ， ６Ｈ， Ｎ（ＣＨ３）２）； ２．８８−２．９０（ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ３．６６（ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ７．１４−７．１７（ｍ， 芳香族 ２Ｈ）； ７．４８−７．５１（ｍ， 芳香族 ２Ｈ）； ８．１３−８．１５（ｍ， 芳香族 ２Ｈ）。
ＭＨ＋＝３６０．２７； ｒ．ｔ．＝３．３０分 （溶出条件Ｉ）。
【０１０７】
実施例９：　２−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）−１，４−ベンゼンジオール
使用した実験方法は、５−（ジメチルアミノ）−３−メトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドに代えた以外は、実施例２の化合物について記載した方法と同じ方法であった。褐色油状物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ｄ６， ４００ ＭＨｚ， δ）：２．２２（ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）； ２．７４（ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ２．９５（ｔ， ２Ｈ，　ＣＨ２）； ３．５７（ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ６．４８（ｍ， 芳香族 ３Ｈ）； ７．５０−７．５２（ｄ， 芳香族 ２Ｈ）； ８，１３−８，１５（ｄ， 芳香族 ２Ｈ）。
ＭＨ＋＝３０３．２５； ｒ．ｔ．＝３．８０分 （溶出条件Ｉ）。
【０１０８】
実施例１０：　４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニルアセテート
４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−（｛メチル［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−アミノ｝メチル）フェノール （実施例１の化合物） ０．１ ｇ（０．２７８ミリモル）を、無水ジクロロメタン５ｍｌにジイソプロピルエチルアミン４９μｌ（０．４２ミリモル；１．５当量）の存在下に０℃で溶解した。得られた溶液に塩化アセチル３０μｌ（０．４２ミリモル；１．５当量）を滴加し、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタン１０ ｍｌを加え、次いで混合物を飽和食塩水溶液１０ ｍｌで３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカカラムを用いて精製し（溶出液：ＡｃＯＥｔ／ヘプタン： ２／１）、黄色油状物を収率６０％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ｄ６， ４００ ＭＨｚ，δ）： ２．１６ （ｍ， ６Ｈ， ２Ｎ（ＣＨ３）２）； ２．５９（ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ２．８０（ｍ， ６Ｈ， ２ＣＨ３）； ２．８７（ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ３．３１（ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ３．７１（ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ６．１１（ｓ， 芳香族 １Ｈ）； ６．２７（ｓ， 芳香族 １Ｈ）； ７．４８（ｍ， 芳香族 ２Ｈ）； ８．１１（ｍ， 芳香族 ２Ｈ）。
ＭＨ＋＝４０２．１９； ｒ．ｔ．＝４．８０分 （溶出条件Ｉ）。
【０１０９】
実施例１１：　３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−ナフタミド　３，７−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸２０４ ｍｇ （１ミリモル）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した溶液に、４−ニトロフェネチルアミン１２５μｌ（１ミリモル）、１Ｍ Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミドのジクロロメタン溶液１ｍｌ及びヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物１３５ ｍｇ（１ミリモル）を連続して加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次いで水１００ｍｌで希釈し、酢酸エチル３０ｍｌを用いて２回抽出した。次いで、有機相を一緒にして連続して水１００ｍｌ、次いで飽和食塩水溶液５０ ｍｌで洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、次いで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させることによって除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、次いで濾過し、減圧下で乾燥した。生成物１００ ｍｇが黄色粉末の形態で得られた（収率３０％）。融点： ＞２５０℃
ＭＨ＋＝３５３．２０； ｒ．ｔ．＝６．１０分 （溶出条件Ｉ）。
【０１１０】
実施例１２：　Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド　使用した実験方法は、４−ニトロフェネチルアミンを４−ジメチルアミノベンジルアミンに代えた以外は、実施例１１の化合物について記載した方法と同じ方法であった。黄色油状物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ｄ６， ４００ ＭＨｚ，δ）： ２．８６ （ｓ， ６Ｈ）； ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）； ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）； ７．０４−７．２０（ｍ， ５Ｈ）； ７．５８（ｄ， １Ｈ）； ８．２９（ｓ， １Ｈ）； ９．３２ （ｔ， １Ｈ）； ９．５５（ｓ，１Ｈ）； １１．７８（ｓ， １Ｈ）。
ＭＨ＋＝３３７．２０； ｒ．ｔ．＝４．２０分 （溶出条件Ｉ）。
【０１１１】
実施例１３：　ジエチル＝４−｛２−［（３，７−ジヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノ］エチル｝フェニルホスフェート
１３．１）　２−｛４−［（ジエトキシホスホリル）オキシ］フェニル｝エチルカルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチル：
Ｎ−Ｂｏｃチラミン１．２ ｇ（５ミリモル）、ジエチルシアノホスホネート０．９ ｇ（５．５ミリモル）及びトリエチルアミン１．４ ｍｌ（１０ミリモル）を、ジクロロメタン５ｍｌにアルゴン雰囲気下で０℃で溶解した。この反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで水２５ ｍｌで希釈し、ジクロロメタン３０ ｍｌで２回抽出した。有機相を一緒にして水５０ ｍｌで洗浄し、次いで飽和食塩水溶液２５ ｍｌで洗浄した。この有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。期待した生成物が透明油状物の形態で収率９２％（収量１．７３ ｇ）で得られた。
１３．２） ジエチル＝４−（２−アミノエチル）フェニルホスフェート：
中間体１３．１ １．７ｇ（４．５ミリモル）を、ジオキサンに溶解した塩酸の４ｍ溶液２０ ｍｌに溶解した。この反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた反応混合物に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液２０ ｍｌを加え、次いで酢酸エチル２５ ｍｌを用いて２回抽出した。所望の化合物が収率６２％（収量０．７６ｇ）で得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１３．３）　ジエチル＝ ４−｛２−［（３，７−ジヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノ］エチル｝フェニルホスフェート：
使用した実験方法は、４−ニトロフェネチルアミンを 中間体１３．２に代えた以外は、実施例１１の化合物について記載した方法と同じ方法であった。黄色粉末が得られた。融点：１９２〜１９４℃。
ＭＨ＋＝４６０．２０； ｒ．ｔ．＝９．６０分 （溶出条件Ｉ）。
【０１１２】
実施例１４：　Ｎ−｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド
使用した実験方法は、４−ニトロフェネチルアミンを４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドに代えた以外は、実施例１１の化合物について記載した方法と同じ方法であった。黄色油状物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ｄ６， ４００ ＭＨｚ， δ）： ２．９８（ｔ， ２Ｈ）； ３．５９（ｑ， ２Ｈ）； ７．０５−７．０９（ｍ， ２Ｈ）； ７，１４（ｓ， １Ｈ）； ７．２８（ｓ， ２Ｈ）； ７．４６（ｄ， ２Ｈ）； ７．５８（ｄ， １Ｈ）； ７．７５（ｄ， ２Ｈ）； ８．２２（ｓ， １Ｈ）； ９．０３（ｔ， １Ｈ）； ９．５５（ｓ， １Ｈ）； １１．６４（ｓ， １Ｈ）。
ＭＨ＋＝３８７．１０； ｒ．ｔ．＝４．３０分 （溶出条件Ｉ）。
【０１１３】
実施例１５：　３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−２−ナフタミド　表記の化合物は、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ ００／１７１９０号明細書の実施例１１の化合物 ２，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−［（２−チエニル（イミノ）メチル）アミノ］フェニル］エチル｝−２−ナフタレンカルボキサミドの製造中に、この文献に記載の方法に従って得られた合成中間体である。ベージュ色固体が得られた。
ＭＨ＋＝３２３．２０； ｒ．ｔ．＝４．００分 （溶出条件Ｉ）。
【０１１４】
実施例１６：　３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−ナフタミド
実施例１５の化合物１７０ ｍｇ（０．５ミリモル）をピリジン（１ｍｌ）に溶解した溶液に、メタンスルホニルクロリド４４μｌ（０．５５ミリモル）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、次いで水２０ｍｌで希釈し、酢酸エチル３０ ｍｌで２回抽出した。有機相を一緒にして、水２０ ｍｌ次いで飽和食塩水溶液２０ｍｌで連続して洗浄した。この有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、次いで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させることによって除去した。残留物を、シリカカラムを用いて酢酸エチルとジクロロメタンとの混合物（３０／７０）で溶出した。生成物６５ ｍｇが黄色粉末の形態で得られた（収率３０％）。融点：１７６〜１７８℃。
ＭＨ＋＝４０１．１０； ｒ．ｔ．＝４．６０分 （溶出条件ＩＩ）。
【０１１５】
実施例１７〜２８の化合物は、実施例１６の化合物について使用した方法と同じ方法に従って合成した。
【０１１６】
実施例１７：　Ｎ−（２−｛４−［（ブチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド
黄色粉末。融点：１９３〜１９５℃。
ＭＨ＋＝４４３．２０； ｒ．ｔ．＝５．５０分 （溶出条件ＩＩ）。
【０１１７】
実施例１８：　３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド
黄色粉末。融点：１８２〜１８４℃。
ＭＨ＋＝４７７．２０； ｒ．ｔ．＝５．７０分 （溶出条件ＩＩ）。
【０１１８】
実施例１９：　３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−ナフタミド
黄色油状物。
ＭＨ＋＝５１３．２０； ｒ．ｔ．＝９．７０分 （溶出条件ＩＩＩ）。
【０１１９】
実施例２０：　３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド
黄色油状物。
ＭＨ＋＝５３１．２０； ｒ．ｔ．＝９．６０分 （溶出条件ＩＩＩ）。
【０１２０】
実施例２１：　Ｎ−（２−｛４−［（ベンジルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド
黄色油状物。
ＭＨ＋＝４７７．２０； ｒ．ｔ．＝９．２０分 （溶出条件ＩＩＩ）。
【０１２１】
実施例２２：　３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド
褐色油状物。
ＭＨ＋＝５３１．２０； ｒ．ｔ．＝９．８０分 （溶出条件ＩＩＩ）。
【０１２２】
実施例２３：　３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド
橙色油状物。
ＭＨ＋＝５０８．２０； ｒ．ｔ．＝９．３０分 （溶出条件ＩＩＩ）。
【０１２３】
実施例２４：　３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛２−［４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェニル］エチル｝−２−ナフタミド
褐色油状物。
ＭＨ＋＝５３１．２０； ｒ．ｔ．＝９．８０分 （溶出条件ＩＩＩ）。
【０１２４】
実施例２５： ３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−｛４−［（チエン−２−イルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−ナフタミド
黄色油状物。
ＭＨ＋＝４６９．２０； ｒ．ｔ．＝９．００分 （溶出条件ＩＩＩ）。
【０１２５】
実施例２６：　３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド
黄色油状物。
ＭＨ＋＝４９３．２０； ｒ．ｔ．＝９．１０分 （溶出条件ＩＩＩ）。
【０１２６】
実施例２７：　３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−２−ナフタミド
黄色油状物。
ＭＨ＋＝４６７．２０； ｒ．ｔ．＝７．９０分 （溶出条件ＩＩＩ）。
【０１２７】
実施例２８：　Ｎ−［２−（４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）エチル］−３，７−ジヒドロキシ−２−ナフタミド
黄色油状物。
ＭＨ＋＝４８１．２０； ｒ．ｔ．＝９．２０分 （溶出条件ＩＩＩ）。
【０１２８】
実施例２９：　３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４−メチル−１−ピペリジニル）スルホニル］ベンジル｝−２−ナフタミド
２９．１）　３−（４−メチルピペリジノスルホニル）フェニルメタノール：
ジクロロメタン（３００ ｍｌ）に懸濁した３−クロロスルホニル安息香酸１１ｇ（５０ミリモル）を、４−メチルピペリジン１２．４ ｇ（１２５ミリモル）で処理し、次いでこの反応混合物を周囲温度で一夜攪拌した。得られた溶液を１０％クエン酸水溶液及び飽和食塩水溶液で連続して洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、無色粘稠残留物を得た。これをメタノールに溶解し、０℃〜１０℃の間の温度を維持しながら、トリメチルシリルジアゾメタンを用いて特徴的な黄色い色が持続するまで滴定した。過剰量の反応剤を数滴のギ酸で分解し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。微量の酸及びメタノールをトルエンと共に減圧下で２回共沸蒸留することによって除去した。残留物をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（２Ｎ ＴＨＦ溶液、３０ｍｌ）で処理した。この反応混合物を２時間還流し、次いで冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液を用いて加水分解した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカカラム（溶出液：５％アセトン溶解ジクロロメタン）を用いて精製して、期待したベンジルアルコールを白色固体の形態で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ｄ６， ４００ ＭＨｚ， δ）：０．８４（ｄ， ３Ｈ）； １．１３（ｍ， ２Ｈ）； １．２６（ｍ， １Ｈ）； １．６３ （ｄ， ２Ｈ）； ２．１７（ｔ， ２Ｈ）； ３．５９（ｄ， ２Ｈ）； ４．５９（ｄ， ２Ｈ）； ５．４２（ｔ， １Ｈ）； ７．６０（ｍ， ３Ｈ）； ７．６７ （ｓ， １Ｈ）。
【０１２９】
２９．２）　２−［３−（４−メチルピペリジノスルホニル）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン：
ジクロロメタン（５０ ｍｌ）に溶解したベンジルアルコール９５０ ｍｇ（３．５ミリモル）、トリフェニルホスフィン１．５当量及びフタルイミド１．５当量を、ジイソプロピル＝ジアゾジカルボキシレート１．５当量で処理し、この反応混合物を周囲温度で一夜攪拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液で処理し、次いで飽和食塩水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカカラム（溶出液： ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １／４）を用いて精製して、白色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ｄ６， ４００ ＭＨｚ， δ）：０．７９（ｄ， ３Ｈ）； １．０５（ｍ， ２Ｈ）； １．２６（ｍ， １Ｈ）；１．５７（ｄ， ２Ｈ）； ２．１８（ｔ， ２Ｈ）； ３．５６（ｄ， ２Ｈ）； ４．８９（ｓ， ２Ｈ）； ７．６（ｍ， ３Ｈ）； ７．６８（ｓ， １Ｈ）； ７．８８（ｍ， ４Ｈ）。
【０１３０】
２９．３）　３−（４−メチルピペリジノスルホニル）ベンジルアミン：
中間体２９．２を、メタノール中で過剰量のヒドラジン水和物で処理し、得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和食塩水溶液で洗浄した。乾燥し、濃縮した後に、白色固体が得られ、これをシリカカラム（溶出液： １０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、白色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ， δ）： ０．８４（ｄ， ３Ｈ）； １．１３（ｍ， ２Ｈ）； １．２６（ｍ， １Ｈ）；１．６３（ｄ， ２Ｈ）； ２．１７（ｔ， ２Ｈ）； ３．５８（ｄ， ２Ｈ）； ４．２２（ｄ， ２Ｈ）； ７．６（ｍ， ３Ｈ）； ７．７０（ｓ， １Ｈ）。
【０１３１】
２９．４）　３，７−ジヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４−メチル−１−ピペリジニル）スルホニル］ベンジル｝−２−ナフタミド：
使用した実験方法は、４−ニトロフェネチルアミンを 中間体２９．３に代えた以外は、実施例１１の化合物について記載した方法と同じ方法であった。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， １００ ＭＨｚ，δ）：２１．４； ２９．３９； ３２．９０； ４２．４１； ４６．１９； １０９．２２； １１１．０６； １１８．８９； １２１．５９； １２６．０６； １２６．１４； １２７．４７； １２７．５７； １２８．０７； １２９．５８； １３０．８９； １３２．１５； １３６．０１； １４０．９８； １５３．００； １５３．６７； １６８．５８。
ＭＨ＋＝４５５．２０； ｒ．ｔ．＝９．９０分 （溶出条件ＩＶ）。
【０１３２】
実施例３０：　５−（４−｛［（１Ｅ−アミノ（２−チエニル）メチリデン）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］ペンタンアミド塩酸塩
３０．１）　 Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−（４−ニトロフェニル）ペンタンアミド：
使用した実験方法は、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）アニリンをＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−ベンゼンジアミンに代え且つ４−（４−ニトロフェニル）ブタン酸を５−（４−ニトロフェニル）ペンタン酸に代えた以外は、中間体５．１）について記載した方法と同じ方法であった。
３０．２）　 ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］ペンタンアミド：
使用した実験方法は、中間体５．１を中間体３０．１に代えた以外は、中間体５．２について記載した方法と同じ方法であった。
３０．３）　５−（４−｛［（１Ｅ）−アミノ（２−チエニル）メチリデン］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］ペンタンアミド塩酸塩：
中間体３０．２ ０．０７ｇ（０．２２ミリモル）を２−プロパノール（５ｍｌ）に溶解した溶液に、Ｓ−メチル−２−チオフェンチオカルボキサミド沃化水素酸塩〔Ａｎｎ． Ｃｈｉｍ．， （１９６２）， ７， ３０３−３３７〕０．０７１ｇ（０．２４ミリモル）を加えた。６０℃で１８時間加熱した後に、反応混合物を減圧下で濃縮して乾固した。残留物を酢酸エチルと炭酸ナトリウム飽和水溶液に溶解した。傾瀉した後に、有機相を連続して水２５ ｍｌで２回、次いで飽和食塩水溶液２５ｍｌで２回洗浄した。この有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。得られた蒸発残留物をシリカカラム（溶出液：酢酸エチル／ヘプタン： ２／１）を用いて精製した。遊離塩基０．０６ ｇ（収率６３％）が得られた。前記の得られた塩基０．０６ ｇ（０．１４ミリモル）をアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、次いで無水ジエチルエーテルに溶解した塩化水素酸の１モル溶液０．４３ ｍｌを加えることによって表記の塩酸塩を調製した。得られた結晶を濾過し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した後に、所望の生成物０．０５２ｇ（収率７４％）をベージュ色固体の形態で得た。融点：１４５〜１４８℃。
ＭＨ＋＝４２１．２０； ｒ．ｔ．＝３．３０分 （溶出条件ＩＩ）。
【０１３３】
実施例３１：　３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ナフタレン−２，６−ジオール
３１．１）　４−（３，７−ジヒドロキシ−２−ナフトイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
使用した実験方法は、４−ニトロフェネチルアミンをＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジンに代えた以外は、実施例１１の化合物について記載した方法と同じ方法であった。ベージュ色固体が得られた。
３１．２）　３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ナフタレン−２，６−ジオール：
中間体３１．１ １．９ｇ（５ミリモル）をエタノール（２０ ｍｌ）に溶解した溶液に、ジオキサンに溶解した塩酸の４Ｎ溶液１０ ｍｌを加えた。得られた溶液を周囲温度で２時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、次いで残留物をジクロロメタンに溶解した。生成した沈澱物を濾過し、次いでジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥した。期待した生成物１．３５ ｇが白色粉末の形態で得られた。
３１．３）　３−（｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ナフタレン−２，６−ジオール：
使用した実験方法は、実施例１５の化合物を中間体３１．２に代え且つメタンスルホニルクロリドをパラトルエンスルホニルクロリドに代えた以外は、実施例１６の化合物について記載した方法と同じ方法であった。黄色粉末が得られた。
融点：１３５〜１３７℃。
ＭＨ＋＝４２７．２０； ｒ．ｔ．＝８．３０分 （溶出条件ＩＶ）。
【０１３４】
実施例３２及び３３の化合物は、実施例３１の化合物について使用した方法と同じ方法に従って合成した。
実施例３２：　３−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ナフタレン−２，６−ジオール
黄色粉末。融点：１２４〜１２６℃。
ＭＨ＋＝３５１．２０； ｒ．ｔ．＝６．７０分 （溶出条件ＩＶ）。
実施例３３：　３−｛［４−（ブチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ナフタレン−２，６−ジオール
黄色粉末。融点：１０５〜１１０℃。
ＭＨ＋＝３９３．２０； ｒ．ｔ．＝７．９０分 （溶出条件ＩＶ）。
【０１３５】
本発明の化合物の薬理学的研究
試験方法
ａ）　精製したＣｄｃ２５Ｃ組換え酵素のホスファターゼ活性の測定
ＭＢＰ−Ｃｄｃ２５Ｃタンパク質のホスファターゼ活性は、３−Ｏ−メチルフルオレセイン−ホスフェート（ＯＭＦＰ）の３−Ｏ−メチルフルオレセイン（ＯＭＦ）への脱リン酸化し、反応生成物の蛍光を４７５ ｎｍで測定することによって評価される。この試験は、ｃｄｃ２５組換え酵素の阻害剤の同定を可能にする。融合タンパク質ＭＢＰ−ｃｄｃ２５Ｃの調製はＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ ０１／４４４６７号明細書に記載されている。 前記の反応は、最終容量５０μｌの３８４穴プレート中で行った。ＭＢＰ−Ｃｄｃ２５Ｃタンパク質（前記のようにして調製したもの）を、次の溶出用緩衝液：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ ７．４； ２５０ｍＭ ＮａＣｌ；１ｍＭ ＥＤＴＡ；１ｍＭ ＤＴＴ；１０ ｍＭマルトース の中に保存した。これを下記の反応用緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ ８．２； ５０ｍＭ ＮａＣｌ；１ｍＭ ＤＴＴ； ２０％グリセロール の中で６０μＭの濃度に希釈した。バックグラウンドノイズの測定は、前記緩衝液を用いて前記酵素を添加せずに行った。前記の化合物は８０μＭから開始して濃度を下げながら試験を行った。反応は最終的に５００μＭのＯＭＦＰ溶液〔１００％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｍ２６２９）に溶解した１２．５ｍＭ保存溶液から予め調製しておいたもの〕を加えることによって行った。単回使用用の３８４穴プレート中で３０℃で４時間経過後に、ＯＤ ４７５ ｎｍで測定される蛍光を、Ｖｉｃｔｏｒ２プレートリーダー（ＥＧＧ−Ｗａｌｌａｃ）を使用して読み取った。酵素反応の５０％阻止濃度の測定は、独立して行った３回の実験から算出した。得られたＳ字形（ｓｉｇｍｏｉｄ）の直線部分に含まれる値のみを、線形回帰分析用に保持した。
【０１３６】
ｂ）　ｃｄｃ２リン酸化の状態の測定：
これは、ｃｄｃ２５−Ｃホスファターゼの酵素活性が精製酵素に関して選択された阻害剤の存在下に生体内で阻害されることを明らかにすることに関する。ｃｄｃ２５−Ｃが阻害されると、リン酸化されたｃｄｃ２タンパク質（不活性）の量が増加する。
１０ｃｍペトリ皿に入れた１０％ウシ胎児血清を補足したダルベッコ改変イーグル培地に、Ｍｉａ ＰａＣａ２系の細胞を、細胞４５０，０００個の割合で接種した。４８時間後に、前記細胞を、供試化合物又は１００μＭのメナジオン（対照阻害剤）で１時間処理した。培地をＰＢＳで洗浄した後に新しくした。２４時間後に、細胞を掻き取り、次いで溶解用緩衝液（Ｈｅｐｅｓ ５０ ｍＭ ｐＨ ７．５； ＮａＣｌ １０ ｍＭ； トリトンＸ１００ １％； グリセロール１０％； ＭｇＣｌ２ ５ｍＭ； ＥＤＴＡ １ｍＭ； オルトバナジウム酸ナトリウム１ｍＭ； プロテアーゼ阻害剤カクテル１８３６１７０ Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）に溶解した。１３，０００ ｒｐｍで４℃で１０分間遠心分離した後に、上清中のタンパク質の濃度を測定し（Ｂｉｏ−Ｒａｄ製 ＤＣ Ｐｔｏｔｅｉｎ検定キット）、１０μｇに調整した。５倍に濃縮した添加用緩衝液（ＴｒｉｓＨＣｌ １２５ｍＭ ｐＨ ７．４； ＳＤＳ１０％； グリセロール５０％； ブロモフェノールブルー０．０２５％； Ｐ−メルカプトエタノール７％）を試料に加えた。この試料を１００℃で１０分間加熱した。この試料を４０μｌの容量でＴｒｉｓ／グリシン１２％ゲル（ＢｉｏＲａｄ製）上に加えた。移動が１８０Ｖで１時間にわたって生じた。このタンパク質を半乾燥条件下でニトロセルロース膜（Ｈｙｂｏｎｄ Ｃ、Ａｍｅｒｓｈａｍ製）に移した。この膜を、Ｔｗｅｅｎ ２０を０．１％加えた５％乳汁（ＢｉｏＲａｄ製）中で１時間ブロックした。次いで、これを、１／１３００に希釈したリン酸化ｃｄｃ２ （ＰｈｏｓｐｈｏＰｌｕｓ ｃｄｃ２， ９１１１５ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ＢｉｏＬａｂｓ製）に向けられた一次抗体と共に６時間インキュベートした。この膜を、ＰＢＳ−０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０中で洗浄した後に、１／４００００に希釈した二次抗体 抗ウサギ免疫グロブリンＧ（抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ、ｓｃ２０３０、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ製）と共に１時間３０分インキュベートした。前記タンパク質が電気化学的発光によって明らかにされ（ウェスタンブロッティング検出装置ＥＣＬ＋、Ａｍｅｒｓｈａｍ製）、この発光を写真フィルム（ＢｉｏＭａｘ ｌｉｇｈｔ、Ｓｉｇｍａ製）を使用して検出した。得られた画像を走査し （ＢｉｏＰｒｏｆｉｌ ｓｃａｎｎｅｒ、Ｖｉｌｂｅｒｔ Ｌｏｕｒｍａｔ製）、パワーポイント（Ｐｏｗｅｒｐｏｉｎｔ）（登録商標）で加工した。得られた結果を図１に再現した。この図は、前記のＭｉａ ＰａＣａ−２系細胞（メナジオン又は実施例１の化合物で３時間処理し、２４時間後に試料採取したもの）のｃｄｃ２のリン酸化に関するメナジオン及び実施例１の化合物の効果の比較を表す。
【０１３７】
ｃ）　抗増殖活性の特定：
例として、ヒトＭｉａ−Ｐａｃａ２細胞及びＤＵ１４５細胞の２つの細胞系について前記の実施例１〜５の化合物で処理した効果を研究する。上記の細胞系ＤＵ１４５（ヒト前立腺癌細胞）及びＭｉａ−ＰａＣａ２（ヒト膵臓癌細胞）はｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （米国メリーランド州ロックビル所在）から入手した。加熱によって不活性化させた１０％ウシ胎児血清〔Ｇｉｂｃｏ−Ｂｒｌ（フランス国セルジー・ポントワーズ所在）製〕、ペニシリン５００００単位／リットル及びストレプトマイシン５０ ｍｇ／リットル〔Ｇｉｂｃｏ−Ｂｒｌ（フランス国セルジー・ポントワーズ所在）製〕並びに２ ｍＭグルタミン〔Ｇｉｂｃｏ−Ｂｒｌ（フランス国セルジー・ポントワーズ所在）製〕を補足したダルベッコ改変イーグル培地〔Ｇｉｂｃｏ−Ｂｒｌ（フランス国セルジー・ポントワーズ所在）製〕８０μｌに入れた前記の細胞を、当日（０日）に９６穴プレートに接種した。前記細胞を１日目に、供試化合物それぞれの濃度を５０μｇ／ｍｌまで上昇させながら９６時間処理した。この処理時間の終わりに、ホルマザンの形成をもたらす生細胞のミトコンドリアデヒドロゲナーゼ〔Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ（フランス国Ｍａｙｌａｎ所在）製〕によるテトラゾリウム塩ＷＳＴ１の解離に基づいた比色試験によって、細胞増殖の定量化を評価した。これらの試験は、試験濃度当たりにつき８個の測定により２回行った。それぞれの供試化合物について、Ｓ字形の直線部分に含まれる値を線形回帰分析用に保持し且つ阻止濃度ＩＣ５０を評価するのに使用した。得られた生成物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０−２Ｍ濃度に溶解し、最後に０．５％ＤＭＳＯと共に培養に使用した。
【０１３８】
試験の結果
ａ）　実施例１〜１１、１３〜１８及び２７〜３３の化合物は、精製Ｃｄｃ２５−Ｃ組換え酵素のホスファターゼ活性に対して１００μＭ以下のＩＣ５０を示した。
ｂ）　ヒト細胞の内在性ｃｄｃ２５Ｃホスファターゼに対する実施例１の化合物の阻害活性は、この化合物の濃度を上昇させながら処理したＭｉａ−Ｐａｃａ２細胞のｃｄｃ２のリン酸化体の増加によって示される。この増加はメナジオンで誘発させた増加に匹敵する（図１参照）。
ｃ）　実施例１〜４、６〜１１、１３、１４、１６〜１８、２２及び２８〜３１の化合物は、Ｍｉａ−Ｐａｃａ２系の細胞の増殖に対して１００μＭ以下のＩＣ５０を示した。
ｄ）　実施例１〜４、８〜１０、１３、１４、１６〜１８、２２及び２８〜３０の化合物は、ＤＵ−１４５系の細胞の増殖に対して１００μＭ以下のＩＣ５０を示した。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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