(57)【要約】非晶質形態の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤セレコキシブが提供される。セレコキシブが、非晶質セレコキシブとして少なくとも検出可能な量で存在するセレコキシブ薬剤物質も提供される。１種以上の結晶化阻害剤、例えばポリマーと密接に関連した状態の、粒状の非晶質セレコキシブまたは本発明のセレコキシブ薬剤物質を含むセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体も提供される。このようなセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体と１種以上の賦形剤とを含む薬学的組成物も提供される。非晶質セレコキシブ、本発明のセレコキシブ薬剤物質、本発明のセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体および本発明の薬学的組成物を製造するための方法も提供される。本発明の組成物の治療的に有効な用量を、例えば経口投与する段階を含む、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤による治療が必要とされる被験者の医学的状態または疾患を治療する方法も提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質セレコキシブ。
【請求項２】
セレコキシブが、非晶質セレコキシブとして、少なくとも検出可能な量で存在するセレコキシブ薬剤物質。
【請求項３】
非晶質セレコキシブが、セレコキシブの約１０重量％〜約１００重量％の量で存在する請求項２に記載の薬剤物質。
【請求項４】
実質的に相純粋な非晶質セレコキシブを含む請求項２に記載の薬剤物質。
【請求項５】
非晶質セレコキシブの結晶への転換を減少するために有効な量の１種以上の結晶化阻害剤と密接に関連した状態で粒状の非晶質セレコキシブまたは請求項２乃至４のいずれかに記載のセレコキシブ薬剤物質を含むセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体。
【請求項６】
結晶化阻害剤がポリマーである請求項５に記載の複合体。
【請求項７】
ポリマーが、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される請求項６に記載の複合体。
【請求項８】
ポリマーがポリビニルピロリドンである請求項６に記載の複合体。
【請求項９】
結晶化阻害剤が、複合体の約１０重量％〜約８０重量％の総量で存在する請求項５乃至８のいずれかに記載の複合体。
【請求項１０】
（ａ） 約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの総セレコキシブ投与量の非晶質セレコキシブ、請求項２乃至４のいずれかに記載のセレコキシブ薬剤物質または請求項５乃至９のいずれかに記載のセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体、および（ｂ）１種以上の薬学的に許容されうる賦形剤、を含む薬学的組成物。
【請求項１１】
セレコキシブ薬剤物質を製造する方法であって、
（ａ）セレコキシブを融解する段階と、
（ｂ）得られた融解したセレコキシブを迅速に冷却して、セレコキシブが非晶質形態で、少なくとも検出可能な量で存在するセレコキシブ薬剤物質を形成する段階と、必要に応じて、
（ｃ）セレコキシブ薬剤物質を粉砕化してセレコキシブ薬剤物質粉末を形成する段階と
を含む方法。
【請求項１２】
セレコキシブ−結晶化阻害剤複合体を製造する方法であって、
（ａ）セレコキシブおよび１種以上の結晶化阻害剤を溶媒の液体に溶解して、溶液を形成する段階と、
（ｂ）溶液を乾燥して、セレコキシブが非晶質形態で少なくとも検出可能な量で存在するセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体を形成する段階と、必要に応じて、
（ｃ）セレコキシブ薬剤物質を粉砕化してセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体粉末を形成する段階と
を含む方法。
【請求項１３】
乾燥段階（ｂ）が噴霧乾燥によって実施される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
溶媒の液体がイソプロパノールを含む請求項１２または請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
薬学的組成物を製造するための方法であって、
（ａ）非晶質セレコキシブ、請求項２乃至４のいずれかに記載のセレコキシブ薬剤物質または請求項５乃至９のいずれかに記載のセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体を１種以上の賦形剤とブレンドして、ブレンドを形成する段階と、
（ｂ）ブレンドを打錠またはカプセル化して、それぞれ、セレコキシブ錠剤またはセレコキシブカプセルを形成する段階と
を含む方法。
【請求項１６】
打錠またはカプセル化する段階の前に、ブレンドを顆粒化して顆粒を形成する段階をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
顆粒化する段階が湿式顆粒化によって実施されて、湿潤した顆粒を形成し、打錠またはカプセル化する段階の前に湿潤した顆粒が乾燥される請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１０に記載の組成物の１つ以上の用量単位を１日に１回または２回経口投与する段階を含む、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤による治療が必要とされる被験者の医学的状態または疾患を治療する方法。
【請求項１９】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤による治療が必要とされる被験者の医学的状態または疾患を治療するための薬剤を製造する際に、非晶質セレコキシブ、請求項２乃至４のいずれかに記載のセレコキシブ薬剤物質または請求項５乃至９のいずれかに記載のセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体を使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤セレコキシブに関し、詳細には、固体状態の形態のその薬剤と、このような固体状態の形態を含む薬学的組成物と、それらを製造するための方法とに関する。本発明は、さらに、被験者にこのような固体状態の形態またはそれらの組成物を投与する段階を含む、シクロオキシゲナーゼ−２媒介性疾患を治療する方法と、薬剤を製造する際のこのような固体状態の形態の用途とに関する。
【０００２】
発明の背景
ファルマシアコーポ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐ．）によって市販されている登録商標Ｃｅｌｅｂｒｅｘの活性成分である、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｉ）としても周知のセレコキシブは、治療的および予防的に有用な選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害作用を有し、特定のシクロオキシゲナーゼ−２媒介性疾患および一般にこのような疾患の治療および予防における利用性を有する。セレコキシブは、以下の構造を有する。
【化１】
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【０００３】
セレコキシブを製造するための方法は、共に参照として本明細書に組み入れられている、タレイ（Ｔａｌｌｅｙ）らにに付与された米国特許第５，４６６，８２３号およびジ（Ｚｈｉ）＆ネワズ（Ｎｅｗａｚ）に付与された米国特許第５，８９２，０５３号に記載されている。参照として本明細書に組み入れられている、同時譲渡された国際公開公報第００／３２１８９号は、セレコキシブは長い粘着性の針状物を形成する傾向がある結晶形態を有することを開示している。参照として本明細書に組み入れられている国際公開公報第００／４２０２１号は、溶媒和物化された結晶形態のセレコキシブとその結晶形態を脱溶媒和する方法とを開示している。
【０００４】
新たな形態のセレコキシブ、特に即時型組成物を製造するのに好適な形態の必要性が存在する。即時型薬剤送達系は、従来の形態より大きな利点を提供することができる。一般に、迅速に作用が発現する製剤は、従来の即時型放出または徐放性剤形と比較して、治療または予防応答期間が短い。例えば、急性疼痛を治療する際には、即時型剤形のセレコキシブは早急な疼痛軽減を提供するのに有用であると思われる。
【０００５】
しかし、セレコキシブは即時型剤形、特に即時型経口剤形としての製剤化にはある種の挑戦が存在する。例えば、セレコキシブは水性媒体に対する溶解度が非常に低いので、例えば、錠剤またはカプセル形態で経口投与されたとき、消化管における迅速な吸収のために容易に溶解および分散されない。また、セレコキシブは用量の要件が比較的高く、迅速な吸収のために十分に治療的に有効な用量を提供する困難さをさらに増加している。
【０００６】
セレコキシブはまた、静電および付着特性、低い容積密度、低い圧縮性および低い流動特性などの独自の物理的および化学的特徴の結果として製剤化が困難である。少なくとも一部にはこれらの特性のために、セレコキシブ結晶は混合中に分離および凝集する傾向があり、望ましくないほど大きく、不溶性のセレコキシブ凝集物を含有する不均一にブレンドされた組成物が形成される。従って、これらの理由のためおよび他の理由のために、望ましいブレンド均一性を有するセレコキシブを含有する経口的に送達可能な即時型組成物を製造することは困難である。
【０００７】
全身循環の血流中への流入によって測定したとき、経口投与される薬物のバイオアベイラビリティーは少なくとも２つの基本的な過程、消化管液への薬剤の溶解（インビボにおける薬剤の放出）および溶解した薬剤のその後の吸収に依存する。溶解溶媒媒体に提示される薬剤の表面積、特定の溶媒媒体に対する薬剤物質の溶解度および溶媒媒体に溶解される物質の飽和濃度の駆動力を含むいくつかの因子が担体からの薬剤の溶解に影響を与える。これらの因子にもかかわらず、経口剤形の標準的なアッセイ手法によって測定されるインビトロ溶解時間とインビボにおける薬剤の放出速度の間には強力な関連が確立されている。この関連は当技術上しっかり確立されているので、溶解は、一般に、特定の単位投与量組成物の活性成分の薬剤放出の潜在力を示すようになっている。
【０００８】
インビボにおける薬剤放出過程が吸収過程より遅い場合には、吸収は溶解に律速されていると言われる。溶解は全過程において吸収より先に生ずるので、薬剤放出または溶解過程の任意の変化が、結果として、薬剤吸収に影響を与える。例えば、リーベルマン（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ）ら（１９８９）， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ， １巻、３４〜３６ページ、マーセルデッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ）、ニューヨーク。従って、一組成物について測定される溶解時間は、即時型送達が意図された薬物を評価するとき、特に薬剤の吸収が溶媒律速される場合に考慮するための重要な基礎的な特徴の１つであることは明らかである。
【０００９】
高度に組織化された格子様構造により、結晶固体は、典型的には、溶解のためのかなりの量のエネルギーを必要とする。例えば、薬剤分子が結晶から脱出するのに必要なエネルギーは、同じ薬剤分子が非結晶の非晶質形態から脱出するのに必要とされるものより大きい。しかし、重要なことに、非晶質形態に転換された結晶薬剤形態は、低いエネルギーの定常状態、すなわち結晶形態に経時的に戻る傾向があり、十分な保存寿命を持たない。非晶質形態のセレコキシブはこれまで当技術上知られていない。
【００１０】
以下に示すように、セレコキシブによる治療は多種多様のシクロオキシゲナーゼ−２媒介性状態および疾患に必要とされる。従って、非晶質形態のセレコキシブを製造することができれば、特に、例えば薬剤の迅速な溶解によりバイオアベイラビリティーが増加したこのような非晶質形態のセレコキシブを含む保存安定な組成物を開発することができれば、シクロオキシゲナーゼ−２媒介性状態および疾患を治療する際に、特に、疼痛または他の症状からの早急な寛解が望まれる急性疾患を治療する際に有意義な進歩が現実となるだろう。
【００１１】
発明の要約
セレコキシブを含む組成物を経口投与したとき、より大きい最高血清濃度（Ｃｍａｘ）および／または最大値（Ｔｍａｘ）に達するのにより短い投与後の時間を生ずる動態的特性が示される場合、セレコキシブは治療的有効性のより迅速な発現を提供する。より大きいＣｍａｘおよび／またはより短いＴｍａｘは、結晶形態ではなく非晶質形態で提供される場合により速いセレコキシブの溶解によって生ずることができると考えられる。
【００１２】
従って、本発明は非晶質セレコキシブを提供する。また、セレコキシブが非晶質セレコキシブとして少なくとも検出可能な量で存在するセレコキシブ薬剤物質も提供される。本明細書において使用する「セレコキシブ薬剤物質」という用語は、その用語が使用される内容によって示されるセレコキシブ自体を意味し、製剤化されていないセレコキシブまたは薬学的組成物の一成分として存在するセレコキシブをいうことができる。
【００１３】
本発明のさらに別の態様として、粒状の非晶質セレコキシブまたは１種以上の結晶化阻害剤と密接に関連した状態で本発明のセレコキシブ薬剤物質を含むセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体が提供される。結晶化阻害剤は選択され、非晶質セレコキシブの結晶セレコキシブへの転換を実質的に低下するのに十分な量であるように存在する。好ましい結晶化阻害剤は、セレコキシブとセレコキシブ−ポリマー複合体を形成する。
【００１４】
また、例えば、本明細書において規定するセレコキシブ−ポリマー複合体のようなセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体を含む組成物が提供される。組成物複合体は、錠剤、カプレット（ｃａｐｌｅｔ）、ピル、硬もしくは軟カプセル、トローチ、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）または香錠などの別個の固体物品の形態であってもよい投与単位を含む。または、本発明の組成物は、例えば、単回投与単位が測定可能であるように取り出せるインバイバブル（ｉｍｂｉｂａｂｌｅ）な分散物のような粒状もしくは顆粒状の固体または液体懸濁液などの実質的に均一な流動可能な塊の形態であってもよい。
【００１５】
本発明のセレコキシブ薬剤物質を製造するための非晶質セレコキシブを製造する方法および例えば、本発明のセレコキシブ−ポリマー複合体のようなセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体を製造する方法も提供される。
【００１６】
本発明のセレコキシブ薬剤物質を製造するための好ましい方法は、（ａ）例えば、結晶セレコキシブのようなセレコキシブを融解する段階と、（ｂ）得られた融解したセレコキシブを迅速に冷却して、セレコキシブが非晶質の形態で少なくとも検出可能な量で存在するセレコキシブ薬剤物質を形成する段階とを含む。必要に応じて、この方法は、（ｃ）セレコキシブ薬剤物質を粉砕化してセレコキシブ粉末を形成する段階をさらに含んでもよい。
【００１７】
本発明のセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体は、（ａ）セレコキシブを１種以上の結晶化阻害剤を溶媒の液体中で溶解して溶液を形成する段階と、（ｂ）溶液を乾燥して、セレコキシブおよび結晶化阻害剤が密接に関連した状態で存在し、セレコキシブの実質的な部分が非晶質の形態で存在するセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体を形成する段階とを含む方法によって製造することができる。必要に応じて、本発明の方法は、（ｃ）セレコキシブ−結晶化阻害剤複合体を粉砕化してセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体粉末を提供する段階をさらに含んでもよい。
【００１８】
このような方法により製造されるセレコキシブ薬剤物質もしくはその粉末、またはセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体またはその粉末をさらに製剤化して薬学的剤形を提供することができる。
【００１９】
治療的に有効な用量の本発明の組成物を、例えば経口的に、投与する段階を含む、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤による治療が必要とされる被験者の医学的状態または疾患を治療する方法が提供される。このような方法は、医学的状態または疾患が急性疼痛を併発する場合に特に有用である。
【００２０】
本発明の他の特徴は一部には明らかになり、一部には以下に指摘されている。
【００２１】
発明の詳細な説明
非晶質セレコキシブ
本発明は新規非晶質形態のセレコキシブを提供する。本明細書において使用する「非晶質」という用語は、規則的な結晶構造をもたない固体状態の粒子をいう。理論に結びつけるわけではないが、非晶質セレコキシブは、同様の寸法の結晶セレコキシブ粒子より溶解のためのエネルギーが少なく、このように低い溶解エネルギー要件は、少なくとも一部には、溶解速度の増加および／または非晶質セレコキシブおよびその組成物によって示される治療発現時間の短縮に寄与することと考えられる。
【００２２】
本発明のセレコキシブ薬剤物質
非晶質セレコキシブ自体以外に、本発明は、非晶質セレコキシブを含むセレコキシブ薬剤物質を提供する。少なくとも検出可能な量の非晶質セレコキシブが存在する。好ましくは、本発明のセレコキシブ薬剤物質の約１０重量％〜約１００重量％、さらに好ましくは約２５重量％〜約１００重量％、よりさらに好ましくは約６０重量％〜約１００重量％、さらにより好ましくは約８０重量％〜約１００重量％が非晶質である。特定の態様において、セレコキシブの実質的に全ては非晶質である、すなわち、セレコキシブ薬剤物質は実質的に相純粋な非晶質セレコキシブである。
【００２３】
好ましいセレコキシブ薬剤物質は、非晶質でないセレコキシブの分画が、存在したとしても、結晶である完全に固体状態の物質である。例えば、この態様のマイクロ粒状またはナノ粒状セレコキシブ薬剤物質は、非晶質セレコキシブ分画以外に、マイクロ結晶またはナノ結晶セレコキシブの分画を含んでもよいが、この結晶分画は小部分、例えば、存在する総セレコキシブの、好ましくは、約５０重量％未満、さらに好ましくは約２５重量％未満、よりさらに好ましくは約１０重量％未満である。
【００２４】
一態様において、セレコキシブ薬剤物質中の非晶質セレコキシブの量は、セレコキシブの全てまたは実質的な部分が結晶である非晶質以外の同様のセレコキシブ薬剤物質と比較したとき、標準的なインビトロ溶解アッセイで測定したとき溶解速度の増加および／または標準的なインビボ動態検討において測定したときバイオアベイラビリティーの改善（例えば、血漿中閾値治療濃度に到達するより短い時間、より大きいＣｍａｘおよび／またはより短いＴｍａｘ）を提供するのに十分である。
【００２５】
本発明の非晶質セレコキシブまたはセレコキシブ薬剤物質は、本明細書に記載する方法に限定されない任意の好適な方法によって製造することができる。
【００２６】
１つの例示的な方法は、（ａ）固体状態のセレコキシブ、例えば結晶セレコキシブを融解する段階と、（ｂ）得られた融解したセレコキシブを迅速に冷却して、セレコキシブが非晶質形態で少なくとも検出可能な量で存在するセレコキシブ薬剤物質を形成する段階とを含む。この方法は、必要に応じて、段階（ｂ）で得られたセレコキシブ薬剤物質を粉砕化して薬剤の粉末を形成する段階をさらに含んでもよい。
【００２７】
融解する段階（ａ）は、当技術上周知の任意の技法、例えば、約１５０℃〜約１８０℃のオーブンにおいてセレコキシブを加熱することによって実施することができる。冷却する段階（ｂ）は、任意の好適な方法、例えば、融解したセレコキシブを保持する容器を液体窒素中に浮遊させることによって実施することができる。必要に応じた粉砕化段階（ｃ）は、任意の好適な方法、例えば、乳鉢および乳棒で粉砕化することによって、または粉砕機、例えばメディア（ｍｅｄｉａ）粉砕機で粉砕化することによって実施することができる。
【００２８】
上記の方法または任意の他の方法により製造されるセレコキシブ薬剤物質または薬剤粉末は、さらに製剤化することなくまたは水もしくは別の薬学的に許容されうる液体中の単純な懸濁液で経口、経直腸または非経口投与することができる。または、セレコキシブ薬剤物質または薬剤粉末は経口投与のためのカプセルに直接充填することができる。しかし、好ましくは、セレコキシブ薬剤物質または薬剤粉末は、以下に記載するように、典型的に１種以上の賦形剤と共にさらに処理されて薬学的組成物、例えば、経口剤形を調製される。
【００２９】
セレコキシブ−結晶化阻害剤複合体
本発明の好ましい態様において、１種以上の結晶化阻害剤と密接に関連した状態で存在する少なくとも検出可能な量の非晶質セレコキシブを有する粒状の非晶質セレコキシブまたはセレコキシブ薬剤物質を含むセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体が提供される。本発明の内容における「密接な関連」は、例えば、セレコキシブを結晶化阻害剤と混合すること、セレコキシブを結晶化阻害剤内に包埋または導入すること、粒状の結晶化阻害剤上にセレコキシブのコーティングを形成することまたはその逆、および結晶化阻害剤全体にセレコキシブを実質的に均一に分散させることを含む。多数の成分を含む複合体または薬学的組成物に言及した本明細書の「実質的に均一な」という用語は、個々の成分が別個の層として存在せず、組成物内に濃度勾配を形成しないように成分が十分に混合されることを意味する。
【００３０】
この態様のセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体は、好ましくは、約１重量％〜約９５重量％、好ましくは約１０重量％〜約９０重量％、さらに好ましくは約２５重量％〜約８５重量％、よりさらに好ましくは約３０重量％〜約８０重量％のセレコキシブを含む。上記に示すように、このような複合体中のセレコキシブは非晶質の形態で少なくとも検出可能な量で存在する。好ましくは、複合体中の総セレコキシブの約１０重量％〜約１００重量％、さらに好ましくは約５０重量％〜約１００重量％、よりさらに好ましくは約７５重量％〜約１００重量％が非晶質セレコキシブである。
【００３１】
この態様の複合体では、セレコキシブの分画はマイクロ結晶またはナノ結晶セレコキシブとして存在してもよいが、この分画は小さく、例えば、複合体の総セレコキシブの約５０重量％未満、さらに好ましくは約２５重量％未満、よりさらに好ましくは約１０重量％未満である。
【００３２】
結晶化阻害剤には、非晶質セレコキシブの結晶セレコキシブへの転換を実質的に低下する、例えば、ポリマー、炭水化物、脂質等のような任意の物質が含まれる。このような転換を低下することに関する「実質的」という用語は、セレコキシブの結晶化を測定可能な程度に完全に阻害する、妨害する、遅くする、遅延する、低下するまたは制限することを含む。本発明の複合体に使用する結晶化阻害剤の選択および結晶化阻害剤の量の両方が複合体中の非晶質セレコキシブの安定性に影響することが理解される。
【００３３】
結晶化阻害剤は好ましくはポリマーであり、さらに好ましくは水に対する溶解度が低いポリマーである。よりさらに好ましくは、このようなポリマーは実質的に架橋されていない。
【００３４】
結晶化阻害剤として使用することができる好適なポリマーな限定的でない例には、単独または併用使用される、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン、例えばＢＡＳＦの登録商標Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬＭ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、例えば登録商標Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ Ｐｒｅｍｉｕｍ）、ＨＰＭＣフタレート、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デキストラン、アカシアゴム、ナトリウムデンプングリコレートなどのデンプン（ＳＳＧ、例えば、Ｍｅｎｄｅｌｌ社製の登録商標Ｅｘｐｌｏｔａｂ）、β−シクロデキストリン（例えば、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社製の登録商標Ｋｌｅｐｔｏｓｅ ４ＰＣ）、エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのブロックコポリマー（例えば、登録商標Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８およびＦ−１０８）、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれる。ポビドンおよびＨＰＭＣは結晶化阻害剤として使用するのに好ましいポリマーであり、本発明のセレコキシブ−ポリマー複合体を形成する。
【００３５】
ＨＰＭＣは、例えば、２重量％の水溶液濃度で測定したとき、セルロース骨格の鎖長が異なり、結果として粘度が異なる。本発明のセレコキシブ−ポリマー複合体に使用されるＨＰＭＣは、２％水溶液の粘度が約１００〜約１００，０００ｃＰ、好ましくは約１０００〜約１５，０００ｃＰ、例えば約４０００ｃＰであるべきである。本発明のセレコキシブ−ポリマー複合体に使用されるＨＰＭＣの分子量は、好ましくは、約１０，０００より大きいが、好ましくは約１，５００，０００を超えず、さらに好ましくは約１，０００，０００を超えず、よりさらに好ましくは約５００，０００を超えず、さらにより好ましくは約１５０，０００を超えない。
【００３６】
ＨＰＭＣはまた、セルロース骨格の利用可能な水酸基のメトキシおよびヒドロキシプロポキシ基による置換の相対的程度が異なる。ヒドロキシプロポキシ置換が増加すると、得られるＨＰＭＣは性質がより親水性になる。本発明のセレコキシブ−複合体では、約１５％〜約３５％、好ましくは約１９％〜約３２％、さらに好ましくは約２２％〜約３０％のメトキシ置換および約３％〜約１５％、好ましくは約４％〜約１２％、さらに好ましくは約７％〜約１２％のヒドロキシプロポキシ置換を有するＨＰＭＣを使用することが好ましい。
【００３７】
本発明に使用することができるＨＰＭＣは、例として、ダウケミカル社（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）の商品名登録商標Ｍｅｔｈｏｃｅｌおよびシンエツケミカル社（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）の登録商標Ｍｅｔｏｌｏｓｅとして入手可能である。中程度の粘度を有する特に好適なＨＰＭＣの例には、共に２％の水溶液で約４０００ｃＰの粘度を有する登録商標Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ４Ｍおよび登録商標Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍが含まれる。より大きい粘度を有するＨＰＭＣの例には、２％水溶液で、それぞれ、１０，０００ｃＰ、１５，０００ｃＰおよび１００，０００ｃＰの粘度を有する、登録商標Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ１０Ｍ、登録商標Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１５Ｍおよび登録商標Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍが含まれる。
【００３８】
本発明のセレコキシブ−ポリマー複合体に使用される好ましいポビドンは、約２，５００〜約３，０００，０００、好ましくは約８，０００〜約１，０００，０００、さらに好ましくは約１０，０００〜約４００，０００、例えば約５０，０００の分子量を有する。好ましくは、セレコキシブ−ポリマー複合体に使用されるポビドンは２０℃において１０％水溶液において約１．３〜約７００、好ましくは約１．５〜約３００、さらに好ましくは約３．５〜約８．５ｍＰａ ｓの動粘度を有する。
【００３９】
セレコキシブ−結晶化阻害剤複合体、例えば本発明のセレコキシブ−ポリマー複合体において、結晶化阻害剤の量は、好ましくは、蓋のない皿に入れて周囲温度中で７日間維持したとき、非晶質のセレコキシブの結晶セレコキシブへの転換が、複合体中の総セレコキシブの約５０重量％を超えない、好ましくは約２５重量％を超えない、さらに好ましくは約１０重量％を超えないような量である。
【００４０】
典型的には、使用する特定のポリマーに応じて、１種以上のポリマーが約１０重量％〜約８０重量％、好ましくは約１５重量％〜約７５重量％、さらに好ましくは約２５重量％〜約６５重量％の総量で考慮されるセレコキシブ−ポリマー複合体中に存在する。好ましくは、ポリマーに対するセレコキシブの重量比は約１：１０００〜約１０：１、さらに好ましくは約１：１０〜約５：１、よりさらに好ましくは約１：２〜約２．５：１である。
【００４１】
本発明のセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体は、本明細書に記載する方法に限定されない任意の好適な方法によって製造することができる。
【００４２】
１つの例示的な方法は、（ａ）セレコキシブおよび１種以上の結晶化阻害剤を溶媒の液体中で溶解して、溶液を形成する段階と、（ｂ）溶液を乾燥して、セレコキシブおよび結晶化阻害剤が密接に関連した状態で存在し、セレコキシブの少なくとも検出可能な分画が非晶質形態で存在するセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体を形成する段階とを含む。必要に応じて、この方法は、（ｃ）セレコキシブ−結晶化阻害剤複合体を粉砕化して、セレコキシブ−結晶化阻害剤複合体粉末を形成する段階をさらに含んでもよい。
【００４３】
セレコキシブ−結晶化阻害剤複合体、例えば、セレコキシブ−ポリマー複合体を製造するために使用することができる好適な溶媒の液体は、セレコキシブを溶解することができる任意の薬学的に許容されうる溶媒を含んでもよい。溶媒の液体への薬剤の溶解を容易にするために加熱および撹拌を使用してもよい。溶媒の液体はまた、非溶媒分画、例えば、水を含んでもよい。本発明の溶媒の液体に使用することができる好適な溶媒の限定的でない例には、水−アルコール混合物、メタノール、エタノール、イソプロパノール、高級アルコール、プロピレングリコール、エチルカプリレート、プロピレングリコールラウレート、ＰＥＧ、ジエチルグリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリソルベート８０等が含まれる。エタノールおよびイソプロパノールが好ましい溶媒である。
【００４４】
驚くべきことに、溶媒としてイソプロパノールを使用することにより、乾燥される溶液中に比較的大量のセレコキシブおよびポリマーを含ませることができることが見出された。従って、イソプロパノールは、本発明において、特に好ましい溶媒である。
【００４５】
乾燥段階（ｂ）は、例えば、留去、凍結乾燥、従来の乾燥（例えば、オーブン中）、噴霧乾燥等のような任意の好適な手段によって実施することができる。噴霧乾燥は好ましい乾燥方法である。当技術上周知の任意の好適な噴霧乾燥方法を使用することができる。一般に、噴霧乾燥は、溶解した薬剤および結晶化阻害剤を含む溶液を温めた気流中に迅速に噴霧し、乾燥粉末を形成する方法である。
【００４６】
必要に応じた粉砕化段階（ｃ）は、任意の好適な方法、例えば乳鉢および乳棒による粉砕化によって、またはミル、例えばメディア（ｍｅｄｉａ）ミルにおける粉砕化によって実施することができる。
【００４７】
上記の方法または任意の他の方法により製造されるセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体、例えば、セレコキシブ−ポリマー複合体またはその粉末は、さらに製剤化することなくまたは水もしくは別の薬学的に許容されうる液体中の単純な懸濁液で経口、経直腸または非経口投与することができる。または、複合体またはその粉末は経口投与のためのカプセルに直接充填することができる。しかし、好ましくは、複合体またはその粉末は、以下に記載するように、典型的に１種以上の賦形剤と共にさらに処理されて薬学的組成物、例えば、経口剤形を調製される。
【００４８】
薬学的組成物
本明細書に提供する非晶質セレコキシブ、セレコキシブ薬剤物質またはセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体は、さらに、１種以上の薬学的に許容されうる賦形剤とともに製剤化されて、薬学的組成物を製造することができる。「賦形剤」という用語は、被験者に治療薬を送達するための担体もしくは基剤として使用される、または薬学的組成物の取り扱いもしくは保存特性を改善するために、または投与単位の組成物を経口投与に好適なカプセルまたは錠剤などの別個の物品に形成することを可能にするもしくは容易にするために薬学的組成物に添加されるそれ自体治療薬でない任意の物質を意味する。賦形剤には、例として、限定的ではなく、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、潤滑剤、滑り剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、結晶化阻害剤、表面改良剤、不快な味またはにおいを遮蔽または中和するために添加される物質、香料、染料、芳香剤および組成物の外観を改善するために添加される物質が含まれる。
【００４９】
本発明の組成物に使用される賦形剤は固形物もしくは液体またはその両者であってもよい。賦形剤を含有する本発明の組成物は、賦形剤を薬剤または治療薬と混合する段階を含む、薬学分野において周知の任意の技法によって製造することができる。本発明の組成物は、用量単位あたり望ましい量のセレコキシブを含有し、経口投与が意図される場合には、例えば、錠剤、カプレット（ｃａｐｌｅｔ）、ピル、硬もしくは軟カプセル、トローチ、オブラート入りの薬（ｃａｃｈｅｔ）、分封粉末、顆粒、懸濁液、エリキシル、液体またはこのような投与に適当に適合される任意の他の形態であってもよい。非経口投与が意図される場合には、それは、例えば、懸濁液の形態であってもよい。直腸投与が意図される場合には、それは、例えば、坐剤の形態であってもよい。錠剤またはカプセルなどの、各々が所定の量の薬剤を含有する別個の投与単位である経口剤形が本発明では好ましい。
【００５０】
本発明の薬学的組成物を製造するために使用することができる賦形剤の限定的ではない例は以下のようである。
【００５１】
本発明の組成物は、必要に応じて、１種以上の薬学的に許容されうる希釈剤を賦形剤として含む。好適な希釈剤は、例として、単独使用としてまたは併用使用として、無水乳糖および乳糖一水和物を含む乳糖、直接圧縮性デンプンおよび加水分解されたデンプンを含むデンプン（例えば、登録商標Ｃｅｌｕｔａｂおよび登録商標Ｅｍｄｅｘ）、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、デキストロース（例えば、登録商標Ｃｅｒｅｌｏｓｅ ２０００）およびデキストロース一水塩、ニ塩基性リン酸カルシウム二水和物、ショ糖系希釈剤、製菓用糖、一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウムニ水和物、顆粒状乳酸カルシウム三水和物、デキストレート、イノシトール、加水分解された穀物固形物、アミロース、微結晶セルロース、食品級α−および非晶質セルロース源（例えば、登録商標Ｒｅｘｃｅｌ）および粉末化セルロースを含むセルロース、炭酸カルシウム、グリシン、ベントナイト、ポリビニルピロリドン等を含む。このような希釈剤は、存在する場合には、総量で、組成物の総量の約５重量％〜約９９重量％、好ましくは約１０重量％〜約８５重量％、さらに好ましくは約２０重量％〜約８０重量％を構成する。選択される希釈剤は、好ましくは、好適な流動特性を示し、錠剤が望ましい場合には、好適な圧縮性を示す。
【００５２】
乳糖および微結晶セルロースは、単独使用または併用使用で、好ましい希釈剤である。両希釈剤はセレコキシブと化学的に適合性である。超顆粒状（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）微結晶セルロース（すなわち、乾燥段階後に、湿潤した顆粒化された組成物に添加される微結晶セルロース）の使用は、（錠剤の）硬度および／または崩壊時間を改善するために使用することができる。乳糖、特に乳糖一水和物は、特に好ましい。乳糖は、典型的には、セレコキシブの好適な放出速度、安定性、圧縮前の流動性および／または乾燥特性を比較的低い希釈剤価格で有する組成物を提供する。それは、（湿式顆粒形成を使用する場合）顆粒形成中高密度化を助ける、従ってブレンド流動特性を改善する高密度物質を提供する。
【００５３】
本発明の組成物は、必要に応じて、特に錠剤製剤のために、１種以上の薬学的に許容されうる崩壊剤を賦形剤として含む。このような崩壊剤には、単独使用としてまたは併用使用として、ナトリウムデンプングリコレート（例えば、ＰｅｎＷｅｓｔ社製の登録商標Ｅｘｐｌｏｔａｂ）および事前にゼラチン化したトウモロコシデンプン（例えば、登録商標Ｎａｔｉｏｎａｌ １５５１、登録商標Ｎａｔｉｏｎａｌ １５５０、および登録商標Ｃｏｌｏｃｏｒｎ １５００）を含むデンプン、クレー（例えば、登録商標Ｖｅｅｇｕｍ ＨＶ）、精製セルロース、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム（例えば、ＦＭＣ社製の登録商標Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、アルギネート、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）並びに寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ（ｋａｒａｙａ）、ペクチンおよびトラガカントゴムなどのゴムが含まれる。
【００５４】
崩壊剤は、組成物の製剤化中の任意の好適な段階、特に顆粒化の前または圧縮前の潤滑化段階中に添加されてもよい。このような崩壊剤は、存在する場合には、総量として、組成物の総重量の約０．２重量％〜約３０重量％、好ましくは約０．２重量％〜約１０重量％、さらに好ましくは約０．２重量％〜約５重量％を構成する。
【００５５】
クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウムは、錠剤またはカプセル崩壊剤の好ましい崩壊剤であり、存在する場合には、好ましくは、組成物の総量の約０．２重量％〜約１０重量％、さらに好ましくは約０．２重量％〜約７重量％、よりさらに好ましくは約０．２重量％〜約５重量％を構成する。クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウムは、本発明の顆粒化された組成物に優れた顆粒内崩壊能を提供する。
【００５６】
本発明の組成物は、必要に応じて、特に錠剤製剤のために１種以上の薬学的に許容されうる結合剤または接着剤を賦形剤として含む。このような結合剤および接着剤は、好ましくは、サイズ化、潤滑化、圧縮および包装などの通常の処理操作を可能にするが、摂取時に錠剤を崩壊させ、組成物を吸収させるのに十分な粘着性を錠剤化される粉末に与える。好適な結合剤および接着剤には、単独使用としてまたは併用使用として、アカシア、トラガカント、ショ糖、ゼラチン、グルコース、ゼラチン化したトウモロコシデンプン（例えば、登録商標Ｎａｔｉｏｎａｌ １５１１、登録商標Ｎａｔｉｏｎａｌ １５００）などを含むが、これらに限定されないデンプン、メチルセルロースおよびカルメロース（ｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム（例えば、登録商標Ｔｙｌｏｓｅ）などを含むが、これらに限定されないセルロース、アルギン酸およびアルギン酸の塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ＰＥＧ、グアーゴム、多糖酸、ベントナイト、ポビドン、例えばポビドンＫ−１５、Ｋ−３０およびＫ−２９／３２、ポリメタクリレート、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、登録商標Ｋｌｕｃｅｌ）およびエチルセルロース（例えば、登録商標Ｅｔｈｏｃｅｌ）が含まれる。このような結合剤および／または接着剤は、存在する場合には、総量で、組成物の総量の約０．５重量％〜約２５重量％、さらに好ましくは約０．７５重量％〜約１５重量％、よりさらに好ましくは約１重量％〜約１０重量％を構成する。
【００５７】
本発明の組成物は、必要に応じて、１種以上の薬学的に許容されうる湿潤剤を賦形剤として含む。このような湿潤剤は、好ましくは、セレコキシブを水に密接に関連させておくように、組成物のバイオアベイラビリティーを改善すると考えられる条件を維持するように選択される。
【００５８】
本発明の組成物において湿潤剤として使用することができる限定的でない界面活性剤には、四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザトニウムおよび塩化セチルピリジニウム、ジオクチルスルホスクシネートナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えば、ノノキシノール９、ノノキシノール１０およびオクトキシノール９、ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよびオイル、例えばポリオキシエチレン（８）カプリリック／カプリックモノ−およびジグリセリド（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅの登録商標Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ポリオキシエチレン（３５）ひまし油およびポリオキシエチレン（４０）水素化ひまし油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０（例えば、ＩＣＩ社製の登録商標Ｔｗｅｅｎ ８０）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えば、プロピレングリコールラウレート（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅの登録商標Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸およびその塩、例えば、オレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸三エタノールアミン、グリセリル脂肪酸エステル、例えば、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンエステル、例えばモノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタンおよびモノステアリン酸ソルビタン、チロキサポール（ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）およびそれらの混合物が含まれる。このような湿潤剤は、存在する場合には、総量で、組成物の総量の約０．２５重量％〜約１５重量％、さらに好ましくは約０．４重量％〜約１０重量％、よりさらに好ましくは約０．５重量％〜約５重量％を構成する。
【００５９】
陰イオン界面活性剤である湿潤剤が好ましい。ラウリル硫酸ナトリウムは特に好ましい湿潤剤である。ラウリル硫酸ナトリウムは、存在する場合には、総量で、組成物の総量の約０．２５重量％〜約７重量％、さらに好ましくは約０．４重量％〜約４重量％、よりさらに好ましくは約０．５重量％〜約２重量％を構成する。
【００６０】
本発明の組成物は、必要に応じて、１種以上の薬学的に許容されうる潤滑剤（抗−付着剤および／または滑り剤）を賦形剤として含む。好適な潤滑剤には、単独使用としてまたは併用使用として、グリセリルベハパート（ｂｅｈａｐａｔｅ）（例えば、登録商標Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８）、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸ナトリウムを含むその塩、水素化された植物オイル（例えば、登録商標Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）、コロイド状シリカ、タルク、ロウ、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、ＰＥＧ（例えば、登録商標Ｃａｒｂｏｗａｘ ４０００および登録商標Ｃａｒｂｏｗａｘ ６０００）、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびラウリル硫酸マグネシウムが含まれる。このような潤滑剤は、存在する場合には、総量で、組成物の総量の約０．１重量％〜約１０重量％、さらに好ましくは約０．２重量％〜約８重量％、よりさらに好ましくは約０．２５重量％〜約５重量％を構成する。
【００６１】
ステアリン酸マグネシウムは、例えば、錠剤製剤を打錠する最中に装置と顆粒化された混合物の間の摩擦を低下するための好ましい潤滑剤である。
【００６２】
好適な抗−付着剤には、タルク、トウモロコシデンプン、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸金属塩が含まれる。タルクは、例えば、装置表面への製剤の粘着を低下し、またブレンド内の静電気を低下するために使用される好ましい抗−付着剤または滑り剤である。タルクは、存在する場合には、総量で、組成物の総量の約０．１重量％〜約１０重量％、さらに好ましくは約０．２５重量％〜約５重量％、よりさらに好ましくは約０．５重量％〜約２重量％を構成する。
【００６３】
着色剤、香料および甘味料などの他の賦形剤が薬学分野において周知で、本発明の組成物に使用することができる。錠剤は、例えば、腸溶コーティングでコーティングされても、またはコーティングされなくてもよい。本発明の組成物は、例えば、緩衝剤をさらに含んでもよい。
【００６４】
必要に応じて、崩壊剤としておよび／または本発明の組成物の感覚刺激特性を増強するために１種以上の発泡剤を使用してもよい。剤形崩壊を促進するために本発明の組成物中に存在する場合には、１種以上の発泡剤は、好ましくは、総量で、組成物の約３０重量％〜約７５重量％、さらに好ましくは約４５重量％〜約７０重量％、例えば約６０重量％存在する。
【００６５】
本発明の特に好ましい態様によると、剤形の崩壊を促進するのに有効な量より少ない量で固体剤形中に存在する発泡剤は、水性媒体へのセレコキシブの分散を改善する。理論に結びつけるわけではないが、発泡剤は、消化管において剤形からのセレコキシブの分散を促進し、それによって吸収および治療効果の迅速な発現をさらに強化するのに有効であると考えられる。消化管内での分散を促進するが、崩壊を増強しないために本発明の薬学的組成物中に存在する場合には、１種以上の発泡剤は、好ましくは、組成物の約２．５重量％〜約１５重量％、さらに好ましくは約５重量％〜約１０重量％が存在する。
【００６６】
好適な発泡剤には、例えば、単独使用としてまたは併用使用として、炭酸水素ナトリウム、無水クエン酸、酒石酸およびニ塩基性リン酸ナトリウムが含まれる。炭酸水素ナトリウムおよび無水クエン酸は好ましい発泡剤である。
【００６７】
本発明の固体の剤形は、本明細書に記載する方法に限定されない、任意の好適な方法によって製造することができる。
【００６８】
例示的な一方法は、（ａ）本発明の非晶質セレコキシブ、セレコキシブ薬剤物質またはセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体を１種以上の賦形剤とブレンドを形成する段階と、（ｂ）ブレンドを打錠またはカプセル化して、それぞれ、錠剤またはカプセルを形成する段階とを含む。
【００６９】
好ましい方法において、固体の剤形は、（ａ）本発明の非晶質セレコキシブ、セレコキシブ薬剤物質またはセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体を１種以上の賦形剤とブレンドを形成する段階と、（ｂ）ブレンドを顆粒化して顆粒を形成する段階と、（ｃ）ブレンドを打錠またはカプセル化してそれぞれ、錠剤またはカプセルを形成する段階とを含む。段階（ｂ）は、当技術上周知の任意の乾式または湿式顆粒形成技法によって実施することができるが、好ましくは、湿式顆粒形成段階、ついで打錠またはカプセル化の段階の前に得られた顆粒を乾燥する段階を実施する。１種以上の希釈剤、１種以上の崩壊剤および１種以上の結合剤を、好ましくは、例えばブレンド段階において添加し、必要に応じて、湿潤剤を、例えば、顆粒形成段階に添加してもよく、１種以上の崩壊剤が、好ましくは、顆粒形成段階の後で、打錠またはカプセル形成後に添加される。潤滑剤は、好ましくは、打錠段階の前に添加される。ブレンド形成および顆粒形成段階は、低または高剪断条件下で独立に実施することができる。薬剤含量が均一で、容易に崩壊し、カプセル充填または打錠時の重量の変動を信頼性高く制御することができるほど容易に流動し、および選択した装置においてバッチが処理され、指定したカプセルまたは錠剤ダイに個々の用量をフィットさせることができるほど十分に容積が密である顆粒を形成する方法が好ましくは選択される。
【００７０】
別の態様において、固体の剤形は、非晶質セレコキシブ、セレコキシブ薬剤物質またはセレコキシブ結晶化阻害剤複合体を１種以上の賦形剤とともに１種以上の噴霧可能な液体、好ましくは非水性噴霧可能な液体中で懸濁し、ついで温風気流中で迅速に噴霧乾燥する噴霧乾燥段階を含む方法によって製造される。薬学的組成物を製造するためのこの噴霧乾燥方法は、上記に記載されるセレコキシブ−結晶化阻害剤複合体を製造する際に使用される任意の噴霧乾燥段階以外に実施することができるが、セレコキシブ−結晶化阻害剤複合体の製剤化は、好ましくは、薬学的組成物を製造するための噴霧乾燥段階と併用される。
【００７１】
上記の例示的な方法のいずれかによって生じる顆粒または噴霧乾燥された粉末は、圧縮または成形して錠剤を製造またはカプセル化してカプセルを製造することができる。当技術上周知な従来の打錠技法およびカプセル形成技法を使用することができる。コーティング錠が望ましい場合には、従来のコーティング技法が好適である。
【００７２】
本発明の錠剤組成物のための賦形剤は、好ましくは、標準的な崩壊アッセイにおいて崩壊時間が約３０分未満、好ましくは約２５分以下、さらに好ましくは約２０分以下、よりさらに好ましくは約１５分以下であるように選択される。
【００７３】
取り扱い、製造、保存および摂取に関して便利な任意の錠剤硬度を使用することができる。例えば、１００ ｍｇセレコキシブ錠剤では、硬度は、好ましくは、少なくとも約４ ｋＰで、さらに好ましくは少なくとも約５ ｋＰ、よりさらに好ましくは少なくとも約６ ｋＰである。２００ ｍｇのセレコキシブ錠剤では、硬度は、好ましくは、少なくとも約７ ｋＰで、好ましくは少なくとも約９ ｋＰで、よりさらに好ましくは少なくとも約１１ ｋＰである。しかし、打錠される物質は、胃液に暴露されたとき、水和される際に困難であるほどに圧縮されるべきではない。
【００７４】
錠剤のもろさは、好ましくは、標準的な試験において約１．０％未満、さらに好ましくは０．８％未満、よりさらに好ましくは約０．５％未満である。
【００７５】
セレコキシブの用量
本発明のセレコキシブ剤形は、好ましくは、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの１日用量、さらに好ましくは約２５ｍｇ〜約４００ｍｇの１日用量、最も好ましくは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの１日用量のセレコキシブを含む。
【００７６】
本発明の組成物は、１回以上の経口送達可能な投与単位を含む。各投与単位は、好ましくは、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇである治療的に有効な用量のセレコキシブを含む。本明細書の「投与単位」という用語は、１回経口投与で治療効果を提供するのに好適な量の治療薬または予防薬、本発明の場合にはセレコキシブを含有する薬学的組成物の一部を意味する。典型的には、単回投与における１回の投与単位または少数回数（約４回まで）の投与単位は、望ましい作用を生ずるのに十分な量の薬剤を含む用量を提供する。このような用量の投与は、適宜反復することができ、典型的には、１日あたり１回〜約４回の投与頻度であってもよい。
【００７７】
被験者に対する治療的に有効な用量のセレコキシブは特に被験者の体重に依存することが理解される。治療薬またはその組成物を投与することができる本明細書の「被験者」には、どちらかの性別および任意の年齢のヒト被験者が含まれ、また、任意のヒト以外の動物、特に温血動物、さらに特には家畜または愛玩動物（ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ａｎｉｍａｌ）、例としてネコ、イヌまたはウマが含まれる。被験者が小児または小型動物（例えば、イヌ）である場合には、例えば、約１０ ｍｇ〜約１０００ ｍｇの好ましい範囲のうち比較的低い量のセレコキシブで、治療的有効性に一致する血清濃度を提供することができる。被験者が成人または大型動物（例えば、ウマ）である場合には、このような血清濃度のセレコキシブを生じるには、比較的大量のセレコキシブを含有する投与単位が必要となる可能性がある。
【００７８】
本発明の組成物における典型的な用量単位は、約１０、２０、２５、３７．５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０または４００ ｍｇのセレコキシブを含有する。成人のためには、本発明の組成物における用量単位あたりの治療的に有効な用量のセレコキシブは、典型的には、約５０ ｍｇ〜約４００ ｍｇである。用量単位あたりの特に好ましいセレコキシブの量は約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば約１００ ｍｇまたは約２００ｍｇである。
【００７９】
特定の量のセレコキシブを含有する用量単位は、望ましい１日量を達成するのに使用される任意の望ましい投与頻度を収容するように選択することができる。１日の投与量および投与頻度、従って、適当な用量単位の選択は、被験者の年齢、体重、性別および医学的状態、並びに状態または疾患の性質および重症度を含む種々の因子に依存するので、広範に変わってもよい。
【００８０】
絶食中の成人に経口投与する場合、１００ｍｇの投与単位は、好ましくは、約９０分未満、好ましくは約６０分未満、最も好ましくは約４５分未満のＴｍａｘを示し、少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを示す。典型的には、本発明の組成物は、経口投与の３０分以内に少なくとも約５０ｎｇ／ｍｌのセレコキシブの血清濃度を提供する。好ましい組成物は１５分程度でこのような濃度を達成する。この血清濃度の早期上昇は、本発明の組成物によって達成される治療効果の迅速な発現に関連すると考えられる。
【００８１】
本明細書の「経口投与」という用語には、薬剤または組成物が速やかに嚥下されるかどうかにかかわらず、薬剤または組成物が被験者の口腔内に配置される、治療薬またはその組成物の任意の形態の被験者への送達が含まれる。従って、「経口投与」には、口腔内および舌下並びに食道投与が含まれる。薬剤の吸収は、口腔内、食道、胃、十二指腸、回腸および結腸を含む消化管の任意の部分において生ずることができる。本明細書の「経口的に送達可能な」という用語は経口投与に好適であることを意味する。
【００８２】
本発明の組成物の利用性
本発明の組成物は、炎症、疼痛および／または発熱によって特徴づけられる疾患を含むが、それらに限定されないＣＯＸ−２によって媒介される多種多様の疾患を治療および予防する際に有用である。このような組成物は、関節炎を治療する際などの抗−炎症剤として特に有用であり、ＣＯＸ−１よりＣＯＸ−２に対する選択性を欠損する従来の非ステロイド型抗−炎症剤（ＮＳＡＩＤ）より有毒な副作用がかなり少ないという利点をさらに有する。特に、本発明の組成物は、従来のＮＳＡＩＤの組成物と比較したとき、上部消化管潰瘍および出血を含む消化管毒性および消化管刺激の可能性が低く、体液貯留および高血圧の悪化を生ずる腎機能の低下などの腎に対する副作用の可能性が低く、血小板機能の阻害を含む出血時間の減少作用およびアスピリン感受性喘息被験者における喘息発作を誘発する可能性がおそらく低い。従って、本発明の組成物は、このようなＮＳＡＩＤが禁忌である場合、例えば消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎患者または消化管病変、消化管出血、低プロトロンビン血症などの貧血、血友病もしくは他の出血性困難を含む凝固疾患の併発病歴を有する患者、腎臓疾患患者または手術前の患者もしくは抗凝固剤を服用している患者において従来のＮＳＡＩＤの代替薬剤として特に有用である。
【００８３】
考慮されている組成物は、関節炎、脊椎関節障害、通風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含むが、それらに限定されない種々の関節炎弛緩を治療するのに有用である。
【００８４】
このような組成物は、喘息、気管支炎、月経痙攣、早期産、腱炎、滑液嚢炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウィルス感染症、ＨＩＶ誘導性アポトーシスを含むアポトーシス、腰痛、肝炎を含む肝疾患、乾癬、湿疹、にきび、火傷、皮膚炎および日焼けを含む紫外線損傷などの皮膚関連状態並び白内障手術または屈折矯正手術などの眼科手術後の炎症を含む術後炎症を治療する際に有用である。
【００８５】
このような組成物は、炎症性超疾患、クローン病、胃炎、刺激性腸症候群および潰瘍性大腸炎などの消化管状態を治療するのに有用である。
【００８６】
このような組成物は、片頭痛、動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、過敏症、脳浮腫を含む傷害後に生ずる浮腫、心筋梗塞等のような疾患における炎症を治療する際に有用である。
【００８７】
このような組成物は、網膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、羞明などの眼科疾患および眼組織の急性傷害を治療する際に有用である。
【００８８】
このような治療は、ウィルス感染症および嚢胞性線維症に関連する肺炎症などの肺炎症並びに骨粗鬆症に関連する骨再吸収を治療する際に有用である。
【００８９】
このような組成物は、アルツハイマー病を含む皮質痴呆、神経変性および卒中、虚血および外傷の結果として生ずる中枢神経系損傷などのある種の中枢神経系疾患を治療する際に有用である。本発明の内容における「治療」という用語は、アルツハイマー病、血管性痴呆、多梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール性痴呆および老年期痴呆を含む痴呆の部分的または全体的抑制を含む。
【００９０】
このような組成物は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドドキシンショック症候群および肝疾患を治療する際に有用である。
【００９１】
このような組成物は、術後疼痛、歯痛、筋肉痛および癌によって生ずる疼痛を含むが、これらに限定されない疼痛を治療する際に有用である。例えば、このような組成物は、リウマチ熱、インフルエンザおよび普通の風邪を含む他のウィルス感染症、腰および頸部痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および捻転、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ性関節炎を含む関節炎、変性性関節疾患（骨関節炎）、通風および強直性脊椎炎、滑膜包炎、火傷並びに手術および歯科手技後の外傷を含む種々の状態における疼痛、発熱および炎症の軽減に有用である。
【００９２】
このような組成物は、血管疾患、冠動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、動脈硬化、心臓移植アテローム性硬化症を含むアテローム性硬化症、心筋梗塞、塞栓、卒中、血管血栓を含む血栓、不安定狭心症を含む狭心症、冠動脈斑炎症、クラミジア性炎症を含む細菌性炎症、ウィルス性炎症および冠動脈バイパス術を含む血管移植術などの外科手技に関連する炎症、血管形成術を含む再血管形成術、ステント留置、動脈血管内膜切除術または動脈、静脈および毛細血管に関係する他の観血的手技を含む、炎症関連性循環器疾患を治療および予防するのに有用である。
【００９３】
このような組成物は、例えば、腫瘍の血管形成を阻害するために、被験者の血管形成関連疾患を治療する際に有用である。このような組成物は、転移を含む悪性腫瘍、角膜移植拒絶などの眼科状態、眼の血管新生、傷害または感染症後の血管新生を含む網膜血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、水晶体後方線維増殖賞および血管新生緑内障、胃潰瘍などの潰瘍性疾患、幼児性血管腫を含む血管腫などの異常であるが、悪性ではない状態、鼻咽頭の血管線維腫および無血管性骨壊死および子宮内膜症などの女性の生殖器系の疾患を治療する際に有用である。
【００９４】
このような組成物は、良性腫瘍および結腸直腸癌、脳腫瘍、骨腫瘍、基底細胞癌などの上皮細胞由来の癌（上皮癌）、腺癌、口唇癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸部癌、肺癌、乳癌、扁平上皮細胞および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌および生体全体の上皮細胞に生ずる他の周知の癌などの消化器癌などの癌を含む悪性腫瘍および癌を治療する際に有用である。本発明の組成物が特に有用であると考えられる癌が消化器癌、バレット食道、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸部癌、肺癌、乳癌および皮膚癌である。このような組成物はまた、放射線治療に伴って生ずる線維症を治療するために使用することができる。このような組成物はまた、家族性腺腫性ポリープ症（ＦＡＰ）を有する被験者を含む、腺腫性ポリープを有する被験者を治療するために使用することができる。また、このような組成物は、ＦＡＰのリスクを有する患者においてポリープを形成させないために使用することができる。
【００９５】
このような組成物は、収縮性物質プロスタノイドの合成を阻害することによってプロスタノイド誘導性平滑筋収縮を阻害し、それによって、月経困難症、早期産、喘息および好酸球関連疾患を治療する際に使用することができる。それらはまた、特に閉経後の女性の骨損失を低下するため（すなわち、骨粗鬆症を治療するため）および緑内障を治療するために使用することができる。
【００９６】
本発明の組成物の好ましい用途は、リウマチ性関節炎および骨関節炎を治療するため、全般的に疼痛管理するため（特に、口腔内手術後疼痛、全身手術後疼痛、整形手術後疼痛および骨関節炎の急性発作）、アルツハイマー病を治療するためおよび結腸癌化学的予防のためである。
【００９７】
ヒトの治療に有用である上に、本発明の組成物は愛玩動物、外国産の動物、農場の動物等、特に哺乳類を獣医的に治療するのに有用である。さらに特には、本発明の組成物は、ウマ、イヌおよびネコにおけるＣＯＸ−２媒介性疾患を治療するのに有用である。
【００９８】
治療方法
本発明は、さらに、治療を必要としている被験者に、本発明の組成物を経口投与する段階を含む、ＣＯＸ−２阻害剤による治療が必要とされる状態または疾患の治療方法に関する。状態または疾患を予防、軽減または改善するための用法は、好ましくは、１日１回または１日２回治療に相当するが、種々の因子により変更することができる。これらには、被験者の種類、年齢、体重、性別、食事状態および医学的状態並びに疾患の性質および重症度が含まれる。従って、実際に使用される用法は、大きく異なり、従って、上記の好ましい用法から逸脱することがある。
【００９９】
初期治療は、上記に示される用法から開始することができる。治療は、一般に、状態または疾患がコントロールまたは排除されるまで、数週間から数ヶ月または数年の期間にわたって継続される。本発明の組成物を用いた治療を受けている被験者は、通常、治療の有効性を判定するために当技術上周知な方法のいずれかによってモニターされることができる。このようなモニタリングのデータの継続的な分析により最適に有効な用量が任意の経過時点に投与されるように、または治療期間を決定することができるように治療中療法を変更することができる。この方法では、療法および投与計画は、満足な有効性を示す最低量の組成物が投与されるように、また状態または疾患をうまく治療するのに必要な期間だけ投与が継続されるように、治療経過にわたって適当に変更することができる。
【０１００】
本発明の組成物は、特に、麻薬性鎮痛薬、Ｍｕ受容体拮抗薬、κ受容体拮抗薬、非麻薬性（すなわち、非耽溺性）鎮痛剤、モノアミン取り込み阻害剤、アデノシン調製剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスＰ拮抗薬、ニューロキニン１受容体拮抗剤およびナトリウムチャネル遮断剤を含むオピオイドおよび他の鎮痛剤との併用療法において使用することができる。好ましい併用療法は、本発明の組成物を、アセクロフェナク（ａｃｅｃｌｏｆｅｎａｃ）、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸（アスピリン）、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク（ａｌｃｌｏｆｅｎａｃ）、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、アルミニウムビス（アセチルサリチル酸塩）、アンフェナック、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン（ａｍｉｘｅｔｒｉｎｅ）、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカン（ａｍｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、アムトロメチングアシル（ａｍｔｏｌｍｅｔｉｎ ｇｕａｃｉｌ）、アニレリジン（ａｎｉｌｅｒｉｄｉｎｅ）、アンチピリン、サリチル酸アンチピリン、アントラフェナイン（ａｎｔｒａｆｅｎｉｎｅ）、アパゾン、ベンダザック（ｂｅｎｄａｚａｃ）、ベノリレート（ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ）、ベノキサプロフェン（ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、ベンズピペリゾン（ｂｅｎｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、ベンジダミン（ｂｅｎｚｙｄａｍｉｎｅ）、ベンジルモルヒネ、ベルモプロフェン（ｂｅｒｍｏｐｒｏｆｅｎ）、ベンジトラミド（ｂｅｎｚｉｔｒａｍｉｄｅ）、α−ビサボロール（ｂｉｓａｂｏｌｏｌ）、ブロムフェナク（ｂｒｏｍｆｅｎａｃ）、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン（ｂｒｏｍｏｓａｌｉｇｅｎｉｎ）、ブセチン（ｂｕｃｅｔｉｎ）、ブクロキシン酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、ブコローム（ｂｕｃｏｌｏｍｅ）、ブフェキサマック（ｂｕｆｅｘａｍａｃ）、ブマジゾン（ｂｕｍａｄｉｚｏｎ）、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、ブタセチン（ｂｕｔａｃｅｔｉｎ）、ブチブフェン（ｂｕｔｉｂｕｆｅｎ）、ブトファノール（ｂｕｔｏｐｈａｎｏｌ）、アセチルサリチル酸カルシウム、カルバマゼピン、カルビフェン（ｃａｒｂｉｐｈｅｎｅ）、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、カルサラム（ｃａｒｓａｌａｍ）、クロロブタノール、クロロテノキサジン（ｃｈｌｏｒｔｈｅｎｏｘａｚｉｎ）、コリンサリチレート、シンコフェン（ｃｉｎｃｈｏｐｈｅｎ）、シンメタシン（ｃｉｎｍｅｔａｃｉｎ）、シラマダール（ｃｉｒａｍａｄｏｌ）、クリダナック（ｃｌｉｄａｎａｃ）、クロメタシン（ｃｌｏｍｅｔａｃｉｎ）、クロニタゼン（ｃｌｏｎｉｔａｚｅｎｅ）、クロニキシン（ｃｌｏｎｉｘｉｎ）、クロピラック（ｃｌｏｐｉｒａｃ）、クローブ（ｃｌｏｖｅ）、コデイン、コデインメチルブロマイド、リン酸コデイン、硫酸コデイン、クロプロパミド（ｃｒｏｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、クロテタミド（ｃｒｏｔｅｔｈａｍｉｄｅ）、デソモルヒネ（ｄｅｓｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、デキソキサドロール（ｄｅｘｏｘａｄｒｏｌ）、デキソトロモラミド（ｄｅｘｔｒｏｍｏｒａｍｉｄｅ）、デゾシン（ｄｅｚｏｃｉｎｅ）、ジアムプロミド（ｄｉａｍｐｒｏｍｉｄｅ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｒｏｆｅｎａｃ）ナトリウム、ジフェナミゾール（ｄｉｆｅｎａｍｉｚｏｌｅ）、ジフェンピラミド（ｄｉｆｅｎｐｉｒａｍｉｄｅ）、ジフルニサール（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデインエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチレート、ジメノキサドール（ｄｉｍｅｎｏｘａｄｏｌ）、ジメフェプタノール（ｄｉｍｅｐｈｅｐｔａｎｏｌ）、ジメチルチアムブテン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｍｂｕｔｅｎｅ）、ジオキサフェチル（ｄｉｏｘａｐｈｅｔｙｌ）ブチレート、ジピパノン（ｄｉｐｉｐａｎｏｎｅ）、ジプロセチル（ｄｉｐｒｏｃｅｔｙｌ）、ジピロン（ｄｉｐｙｒｏｎｅ）、ジタゾール（ｄｉｔａｚｏｌ）、ドロキカム（ｄｒｏｘｉｃａｍ）、エモルファゾン（ｅｍｏｒｆａｚｏｎｅ）、エンフェナミン酸（ｅｎｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、エピリゾール（ｅｐｉｒｉｚｏｌｅ）、エプタゾシン（ｅｐｔａｚｏｃｉｎｅ）、エテルサレート（ｅｔｅｒｓａｌａｔｅ）、エテンザミド、エトヘプタジン（ｅｔｈｏｈｅｐｔａｚｉｎｅ）、エトキサゼン（ｅｔｈｏｘａｚｅｎｅ）、エチルメチルチムブテン（ｅｔｈｙｌｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｍｂｕｔｅｎｅ）、エチルモルヒネ、エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、エトフェナメート（ｅｔｏｆｅｎａｍａｔｅ）、エトニタゼン（ｅｔｏｎｉｔａｚｅｎｅ）、ユージノール、フェルビナック（ｆｅｌｂｉｎａｃ）、フェンブフェン（ｆｅｎｂｕｆｅｎ）、フェンクロジン酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ ａｃｉｄ）、フェンドサール（ｆｅｎｄｏｓａｌ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、フェンタニル、フェンチアザック（ｆｅｎｔｉａｚａｃ）、フェプラジノール（ｆｅｐｒａｄｉｎｏｌ）、フェプラゾン（ｆｅｐｒａｚｏｎｅ）、フロクタフェニン（ｆｌｏｃｔａｆｅｎｉｎｅ）、フルフェナミン酸（ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、フルノキサプロフェン（ｆｌｕｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、フルオレソン、フルピルチン（ｆｌｕｐｉｒｔｉｎｅ）、フルプロクアゾン（ｆｌｕｐｒｏｑｕａｚｏｎｅ）、フルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、フォスフォサル（ｆｏｓｆｏｓａｌ）、ゲンチジン酸、グラフェナイン（ｇｌａｆｅｎｉｎｅ）、グルカメタシン（ｇｌｕｃａｍｅｔａｃｉｎ）、サリチル酸グリコール、グアイアズレン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム（ｉｂｕｐｒｏｘａｍ）、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラック（ｉｓｏｆｅｚｏｌａｃ）、イソラドール（ｉｓｏｌａｄｏｌ）、イソメサドン（ｉｓｏｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、イソニキシン（ｉｓｏｎｉｘｉｎ）、イソキセパク（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、イソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、ｐ−ラクトフェンタイド（ｌａｃｔｏｐｈｅｎｅｔｉｄｅ）、レフェタミン（ｌｅｆｅｔａｍｉｎｅ）、レボルファノール（ｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、ロフェンタニル（ｌｏｆｅｎｔａｎｉｌ）、ロナゾラック（ｌｏｎａｚｏｌａｃ）、ロノキシカム（ｌｏｒｎｏｘｉｃａｍ）、ロキソプロフェン（ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）、アセチルサリチル酸リジン、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロフェナミン酸（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、メフェナミン酸（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、メペリジン（ｍｅｐｅｒｉｄｉｎｅ）、メプタジノル（ｍｅｐｔａｚｉｎｏｌ）、メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）、メタゾシン（ｍｅｔａｚｏｃｉｎｅ）、塩酸メサドン、メトトリメプラジン（ｍｅｔｈｏｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ）、メチアジン酸（ｍｅｔｉａｚｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、メトフォリン（ｍｅｔｏｆｏｌｉｎｅ）、メトポン（ｍｅｔｏｐｏｎ）、モフェブタゾン（ｍｏｆｅｂｕｔａｚｏｎｅ）、モフェゾラック（ｍｏｆｅｚｏｌａｃ）、モラゾン（ｍｏｒａｚｏｎｅ）、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、サリチル酸モルホリン、ミロフィン（ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナルブフィン（ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）、１−ナフチルサリチル酸、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ナルセイン（ｎａｒｃｅｉｎｅ）、ネフォパン（ｎｅｆｏｐａｍ）、ニコモルヒネ（ｎｉｃｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ニフェナゾン（ｎｉｆｅｎａｚｏｎｅ）、ニフルミン酸（ｎｉｆｌｕｍｉｃ ａｃｉｄ）、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン（ｎｏｒｐｉｐａｎｏｎｅ）、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）、オピウム、オキサセプロール（ｏｘａｃｅｐｒｏｌ）、オキサメタシン（ｏｘａｍｅｔａｃｉｎｅ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、オキシコドン、オキシモルフォン（ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ）、オキシフェンブタゾン、パパベルタム（ｐａｐａｖｅｒｅｔｕｍ）、パラニリン（ｐａｒａｎｙｌｉｎｅ）、パルサルミド（ｐａｒｓａｌｍｉｄｅ）、ペンタゾシン、ペリソキサール（ｐｅｒｉｓｏｘａｌ）、フェナセチン、フェナドキソン（ｐｈｅｎａｄｏｘｏｎｅ）、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール（ｐｈｅｎｏｃｏｌｌ）、フェノペリジン（ｐｈｅｎｏｐｅｒｉｄｉｎｅ）、フェノピラゾン（ｐｈｅｎｏｐｙｒａｚｏｎｅ）、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール（ｐｈｅｎｙｒａｍｉｄｏｌ）、ピケトプロフェン（ｐｉｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ピミノジン（ｐｉｍｉｎｏｄｉｎｅ）、ピペブゾン（ｐｉｐｅｂｕｚｏｎｅ）、ピペリロン（ｐｉｐｅｒｙｌｏｎｅ）、ピプロフェン（ｐｉｐｒｏｆｅｎ）、ピラゾラック（ｐｉｒａｚｏｌａｃ）、ピリトラミド（ｐｉｒｉｔｒａｍｉｄｅ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、プラノプロフェン（ｐｒａｎｏｐｒｏｆｅｎ）、プログルメタシン（ｐｒｏｇｌｕｍｅｔａｃｉｎ）、プロフェプタジン（ｐｒｏｈｅｐｔａｚｉｎｅ）、プロメドール（ｐｒｏｍｅｄｏｌ）、プロペースタモール（ｐｒｏｐａｃｅｔａｍｏｌ）、プロピラム（��ｒｏｐｉｒａｍ）、プロポキシフェン（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ）、プロピフェナゾン（ｐｒｏｐｙｐｈｅｎａｚｏｎｅ）、プロクアゾン（ｐｒｏｑｕａｚｏｎｅ）、プロチジニン酸（ｐｒｏｔｉｚｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ラミフェナゾン（ｒａｍｉｆｅｎａｚｏｎｅ）、レミフェンタニル（ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ）、リマゾリウムメチルサルフェート（ｒｉｍａｚｏｌｉｕｍ ｍｅｔｉｌｓｕｌｆａｔｅ）、サラセタミド（ｓａｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、サリシン（ｓａｌｉｃｉｎ）、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル硫酸、サルサルテ（ｓａｌｓａｌｔｅ）、サルベリン（ｓａｌｖｅｒｉｎｅ）、シメトリド（ｓｉｍｅｔｒｉｄｅ）、サリチル酸ナトリウム、スフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｉｌ）、サルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン（ｓｕｐｒｏｆｅｎ）、スクシブゾン（ｓｕｘｉｂｕｚｏｎｅ）、タルニフルメート（ｔａｌｎｉｆｌｕｍａｔｅ）、テニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ）、テノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）、テロフェナメート（ｔｅｒｏｆｅｎａｍａｔｅ）、テトランドリン（ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ）、チアゾリノブタゾン（ｔｈｉａｚｏｌｉｎｏｂｕｔａｚｏｎｅ）、チアプロフェン酸（ｔｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、チアラミド（ｔｉａｒａｍｉｄｅ）、チリジン（ｔｉｌｉｄｉｎｅ）、チノリジン（ｔｉｎｏｒｉｄｉｎｅ）、トルフェナミン酸（ｔｏｌｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、トロペシン（ｔｒｏｐｅｓｉｎ）、ビミノール（ｖｉｍｉｎｏｌ）、キセンブシン（ｘｅｎｂｕｃｉｎ）、キシモプロフェン（ｘｉｍｏｐｒｏｆｅｎ）、ザルトプロフェン（ｚａｌｔｏｐｒｏｆｅｎ）およびゾメピラック（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）から選択される１種以上の化合物との使用を含む（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， １２版、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃａｔｅｇｏｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ， Ｓ Ｂｕｄａｖａｒｉ編１９９６、Ｔｈｅｒ−２〜Ｔｈｅｒ−３およびＴｈｅｒ−１２（Ａｎａｌｇｅｓｉｃ（Ｄｅｎｔａｌ）， Ａｎａｌｇｅｓｉｃ（Ｎａｒｃｏｔｉｃ）， Ａｎａｌｇｅｓｉｃ（Ｎｏｎ−ｎａｒｃｏｔｉｃ）， Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ（Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ））を参照）。
【０１０１】
特に好ましい組み合わせは、さらに特には、オピオイド化合物がコデイン、メペリジン、モルヒネまたはその誘導体である場合には、本発明の組成物をオピオイド化合物と共に使用することを含む。
【０１０２】
本発明のセレコキシブ組成物は、第二の選択的ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）等と併用して投与してもよい。
【０１０３】
セレコキシブと併用して投与される化合物は、セレコキシブと別個に製剤化されても、本発明のセレコキシブと同時に製剤化されてもよい。セレコキシブが第二の薬剤、例えば、オピオイド薬剤と同時に製剤化される場合には、第二の薬剤は即時型、迅速発現型、徐放性または二重放出（ｄｕａｌ ｒｅｌｅａｓｅ）型であってもよい。
【０１０４】
実施例
以下の実施例は、本発明の局面を例示するものであって、限定するものと解釈されるべきではない。
【０１０５】
実施例１
セレコキシブ薬剤物質Ｃ１およびセレコキシブ−ポリマー複合体Ｃ３およびＣ４は、以下の噴霧乾燥方法によって製造した。結晶形態のセレコキシブ（従来技術のセレコキシブ薬剤物質Ｃ２）を７０〜７５℃の温度において撹拌しながら溶媒に添加して、表１に示す組成物を有する溶液Ｓ１、Ｓ３およびＳ４を調製した。溶液Ｓ１およびＳ４は９５％エタノール中で調製した。溶液Ｓ３は７０％イソプロパノール中で調製した。
【０１０６】
【表１】溶液Ｓ１、Ｓ３およびＳ４の組成（ｍｇ／ｍｌ）
2004500358.tif 000004
【０１０７】
溶液Ｓ１、Ｓ３およびＳ４は各々、ヤマト（Ｙａｍａｔｏ）ＧＢ−２１噴霧ドライヤーを使用して室温において個別に噴霧乾燥して、それぞれ、粉末Ｃ１、Ｃ３およびＣ４を以下の条件下において形成した：（ａ）１０ ｍｌ／ｍｉｎの液体流速、（ｂ）１１５℃の流入空気温度、（ｃ）７５℃の流出空気温度および（ｄ）３．７５ ＴＭＦの乾燥空気流。粉末Ｃ３およびＣ４は本発明のセレコキシブ−ポリマー複合体であり、各々６７％のセレコキシブおよび３３％のポリマーを含む。
【０１０８】
実施例２
セレコキシブ薬剤物質Ｃ１０を以下の溶融／急冷方法によって製造した。
【０１０９】
約５ｇの結晶セレコキシブ（従来技術のセレコキシブ薬剤物質Ｃ２）を金属箔トレーに秤量し、１８０℃のオーブンに５分間入れてセレコキシブを融解した。次いで、融解したセレコキシブを含有する箔トレーを液体窒素上に浮遊させることによってこれを急冷し、本発明のセレコキシブ薬剤物質Ｃ１０を形成した。この薬剤物質を乳鉢および乳棒によってていねいに粉砕化して、セレコキシブ薬剤物質粉末を製造した。
【０１１０】
実施例３
粉末Ｘ線解析（ＰＸＲＤ）分析を使用して、結晶セレコキシブ薬剤物質Ｃ２と比較することによって、セレコキシブ薬剤物質Ｃ１および実施例１で製造したセレコキシブ−ポリマー複合体Ｃ３およびＣ４の相対的結晶および非晶質セレコキシブ含量を測定した。Ｓｃｉｎｔａｇ ＤＭＳ／ＮＴソフトウェアーで作動するＳｃｉｎｔａｇ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍを使用してデータを収集した。システムはペルチェ冷却型コリッドステーツディテクターおよび１．５４０６ÅのＣｕＫα１、照射を提供するために４５ ｋＶおよび４０ ｍＡに維持された銅Ｘ線源を使用している。ビーム径は、それぞれ２および４ｍｍのチューブ分岐およびアンチスキャタースリットを使用して制御したが、ディテクターアンチスキャターおよびレシーブ用スリットは、それぞれ、０．５ｍｍおよび０．３ｍｍに設定した。０．０３°／ポイントのスキャンステップおよび０．５／ポイント積分時間を使用して、２°〜３５°２−シータ（２θ）のデータを収集した。試料は、Ｓｃｉｎｔａｇラウンドトップ−ロード用ステンレス鋼試料カップを使用して製造し、小容量の試料を収容するために、直径１２ｍｍのアルミニウム挿入物を充填した。
【０１１１】
ＰＸＲＤ分析の結果を図１〜３のバンドとして示す。バンドのより大きい先の尖ったピークの種ＴＮＦ−α源は、結晶を示すが、つぶれたピークは非晶質物質を示す。
【０１１２】
図１は、エタノール溶液から噴霧乾燥したセレコキシブ単独（ポリマーを含有しない）（Ｃ１）は、結晶セレコキシブ対照（Ｃ２）と同様の強い結晶シグナルを生じたことを示している。セレコキシブ薬剤物質Ｃ１中に非晶質成分が存在する場合には、それは少量の成分である。
【０１１３】
図２は、セレコキシブがＨＰＭＣ（２：１の重量比）とともに噴霧乾燥される場合には、得られたセレコキシブ−ポリマー複合体Ｃ３は最初は（時間Ｔ１）非結晶であった、すなわちこの複合体中のセレコキシブは実質的に相純粋な非晶質セレコキシブであったことを示している。４０℃、相対湿度７５％において２週間保存しておいた試料について分析を実施したとき（時間Ｔ２）、結晶ピークの存在によって示したとき、弱冠の結晶化が生じていた。
【０１１４】
図３は、セレコキシブをポビドン（２：１の重量比）とともに噴霧乾燥したとき、得られたセレコキシブ−ポリマー複合体Ｃ４は最初は（時間Ｔ１）非結晶であった、すなわちこの複合体中のセレコキシブは実質的に相純粋な非晶質セレコキシブであったことを示している。４０℃、相対湿度７５％において２週間保存しておいた試料について分析を実施したとき（時間Ｔ２）、結晶ピークの存在によって示したとき、本質的に結晶化は生じていなかった。
【０１１５】
実施例４
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して、セレコキシブ薬剤物質Ｃ１および実施例１で製造したセレコキシブ−ポリマー複合体Ｃ３およびＣ４の相対的結晶および非晶質セレコキシブ含量を測定した。ＤＳＣは、以下のように設定したパラメータを用いたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ ２９２０示差走査熱量測定を使用して実施した（ａ）５０〜２００℃の温度範囲、（ｂ） ２℃／ｍｉｎの加熱速度で、３０秒ごとに±０．５℃調節する、（ｃ）サンプルサイズ ３ ｍｇ、（ｄ）密封式アルミニウムパン。
【０１１６】
図４〜６は、実施例１の噴霧乾燥した粉末のＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１１７】
図４は、１５９．４℃（発現時）において９６．４２Ｊ／ｇの面積を有する大量の融解吸熱を示す、セレコキシブ薬剤物質Ｃ１のサーモグラムを示す。他の転移は明らかではない。吸熱の大きさは、Ｃ１の実質的な部分が結晶であることを示唆している。試料に存在する非晶質セレコキシブはこの技法では検出されなかった。
【０１１８】
図５は、セレコキシブ−ポリマー複合体Ｃ３（２：１のセレコキシブ：ＨＰＭＣ比）のサーモグラムを示す。この物質は、１２２．９℃（発現時）において明らかなガラス転移を示し、その後、１５０．１℃において４．３７９Ｊ／ｇの面積を有する少量の融解吸熱を示した。吸熱は、Ｃ３のセレコキシブの大半が非晶質であるが、少量の結晶セレコキシブが存在することを示している。
【０１１９】
図６は、セレコキシブ−ポリマー複合体Ｃ４（２：１セレコキシブ：ポビドン比）ののサーモグラムを示す。この物質は、１１１．４℃（発現時）に明らかなガラス転移を示す。他の転移は明らかではなく、これは、物質は実質的に相純粋な非晶質セレコキシブであることを示している。
【０１２０】
実施例５
実施例２のように製造したセレコキシブ薬剤物質Ｃ１０の相対的結晶および非晶質含量を測定するためにもＤＳＣを使用した。ＤＳＣは、５℃／ｍｉｎのスキャン速度のＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＭＤＳＣ示差走査熱量測定計を使用して実施した。
【０１２１】
第一の大きい熱的事象は約５４℃において観察され、これは、非晶質セレコキシブを示すガラス転移温度を示している。１００〜１０５℃において観察された発熱ピークは、結晶化事象と一致しており、非晶質セレコキシブの結晶状態への転換を表している。吸熱ピークの存在によって示したように、得られた結晶セレコキシブは約１６５℃で融解した。
【０１２２】
実施例６
表２に示す組成物を有する錠剤を、以下の手法によってセレコキシブ−複合体Ｃ４から製造した。複合体Ｃ４、ラウリル硫酸ナトリウムおよび発泡剤（クエン酸および炭酸水素ナトリウム）を混合し、ＭｃＣｒｏｎｅミルで１０分間粉砕し、粉末混合物を形成した。粉末混合物を乳糖、結晶セルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムとともに乳鉢および乳棒を使用して粉砕化して、粉砕化した粉末混合物を形成した。次いで、粉砕化した粉末混合ｂつをＣａｒｖｅｒプレスを使用して圧縮して、本発明の薬学的組成物を例示する錠剤を形成した。
【０１２３】
【表２】セレコキシブ−ポリマー複合体Ｃ４から製造した錠剤の組成
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【０１２４】
実施例７
実施例６に記載するように製造した錠剤を、イヌにおけるインビボバイオアベイラビリティーアッセイにおいて結晶セレコキシブと比較した。交差試験計画において、６匹のビーグル犬の各々に実施例６の錠剤組成物の形態の２００ｍｇのセレコキシブを投与し、ウォッシュアウト期間後に、イヌ各々に、完全に結晶形態のセレコキシブを含有する市販の登録商標Ｃｅｌｅｂｒｅｘ ２００ ｍｇカプセルの形態の２００ｍｇ用量のセレコキシブを投与した。投与前、投与後０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、５、８および２４時間に血漿を採取した。血漿中のセレコキシブ濃度を液体クロマトグラフィー／質量分析計を使用して測定した。当技術上標準的な手順により、データからＣｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣ（曲線下面積、総バイオアベイラビリティー値）を算出した。全てのイヌの平均結果を表３に示す。
【０１２５】
非晶質セレコキシブから製造した実施例６の錠剤は、結晶セレコキシブから製剤化したカプセルと比較して、優位に大きいＣｍａｘ（最大血漿中濃度）、同様のＴｍａｘ、および有意に大きいＡＵＣを示した。相対的な発現時間の測定値として、結晶セレコキシブカプセルのＣｍａｘに匹敵する結晶濃度に到達する本発明の錠剤についてかかった時間は、１．２時間（結晶セレコキシブカプセルのＴｍａｘ）と比較して、わずかに０．５時間であった。
【０１２６】
【表３】結晶セレコキシブのカプセルと比較したときの、実施例６の非晶質セレコキシブ錠剤のバイオアベイラビリティー
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【図面の簡単な説明】
【図１】結晶セレコキシブＣ２と比較することによって、実施例１で製造したセレコキシブ薬剤物質Ｃ１の粉末Ｘ線解析プロフィールを示す。
【図２】製造直後（Ｔ１）および４０℃および相対湿度７５％（Ｔ２）において２週間保存後の本発明のセレコキシブ−ポリマー複合体Ｃ３の粉末Ｘ線解析プロフィールを示す。
【図３】製造直後（Ｔ１）および４０℃および相対湿度７５％（Ｔ２）において２週間保存後の本発明のセレコキシブ−ポリマー複合体Ｃ４の粉末Ｘ線解析プロフィールを示す。
【図４】ポリマーを含まないセレコキシブ薬学的組成物Ｃ１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図５】ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである本発明のセレコキシブ−ポリマー複合体Ｃ３のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図６】ポリマーがポリビニルピロリドンである本発明のセレコキシブ−ポリマー複合体Ｃ４のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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