(57)【要約】本発明は、触媒的水素化の穏やかな方法、およびその水素化ステップを用いる、ビオチンの製造方法に関する。塩基性条件下で塩に転化することができる、少なくとも１つの官能基を有するチアゾ−ル環系における炭素−炭素二重結合の選択的な触媒的水素化における本発明による方法であって、水素化がｐＨ＞７のプロトン性溶媒中で実施されることを特徴とする、前記方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基性条件下で塩に転化することができる、少なくとも１つの官能基を有する化合物における少なくとも１つの炭素−炭素二重結合の触媒的水素化方法であって、水素化が、ｐＨ＞７のプロトン性溶媒中で実施されることを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
水素化が、エナンチオ選択的に実施され、および好ましくは、二重結合がチアゾール環系に位置することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
チアゾール環系が、チオラン環系であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
チオラン環系が、式Ｉ
【化１】
2004513085.tif 000004
式中、
基Ｒ１およびＲ２は保護基、ＸはＯまたはＳであり、およびＲは基Ｃ１−２０−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２０−カルボキシアルキルおよびこのタイプのヒドロキシルまたはカルボキシアルキル基のエステルを含む群から選択される、
で表される化合物に存在することを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
用いられる溶媒が、水であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の、二重結合の水素化方法。
【請求項６】
ｐＨが、反応媒体において、８〜９の範囲、特に、８．５〜８．９の範囲、および特に好ましくは、約８．７に調整されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の、二重結合の水素化方法。
【請求項７】
ｐＨが、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの弱塩基、弱アルカリ性範囲において作用する、対応するバッファー系、または水酸化ナトリウム溶液もしくは水酸化カリウム溶液などのアルカリまたはアルカリ土類金属水和物により、調整されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の、二重結合の水素化方法。
【請求項８】
式Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ２が、基アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ベンジル、フェニルエチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、ピラニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メチルスルホニル、ジフェニルホスフィニル、ジエトキシホスフィニル、トリメチルシリル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリフルオロフェニルおよびブチルジメチルシリル基であり、Ｒ１およびＲ２が、好ましくは同一および特に好ましくは、ベンジルまたはフェニルエチル基であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の、二重結合の水素化方法。
【請求項９】
用いられる触媒が、貴金属、好ましくは、元素Ｐｔ、ＰｄおよびＲｈから選択される貴金属、またはＭｏ、Ｗ、Ｃｒなどの遷移金属、特にＦｅ、ＣｏおよびＮｉにおける単独または混合物形態および／または活性炭、酸化アルミニウムまたはけいそう土などの担持形態であり、Ｐｄの使用が特に好ましく、好ましくは活性炭担持であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の、二重結合の水素化方法。
【請求項１０】
水素化が、２０〜１５０℃の範囲、好ましくは、７０〜１２０℃の範囲および、特に好ましくは、約１００℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の、二重結合の水素化方法。
【請求項１１】
水素化が、１〜２００ｂａｒ、好ましくは、１〜１０ｂａｒおよび特に好ましくは、約３〜５ｂａｒの水素ガス圧下で、実施されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の、二重結合の水素化方法。
【請求項１２】
水素化生成物が、１〜７の範囲のｐＨ、好ましくは、約６に、好ましくは、調整されるｐＨシフトにより単離され、および／またはｐＨシフトが、好ましくは、有機酸または鉱酸、好ましくは塩酸の付加により達成され、および／または生成物が、好ましくは、有機溶媒、好ましくは、キシレンとともに抽出されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の、二重結合の水素化方法。
【請求項１３】
式Ｉにおける基Ｘは酸素原子および／または式Ｉにおける基Ｒは、エステル化形態で存在してもよい酪酸であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の、二重結合の水素化方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載のステップを含む方法であることを特徴とする、ビオチンの製造方法。
【請求項１５】
チエノ［３，４−ｄ］−イミダゾール−４−イリデンペンタン酸が、水素化が起こる直前に反応ステップが起こる、同一のプロトン性溶媒中で水素化されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、触媒的水素化のジェントルな（ｇｅｎｔｌｅ）方法、およびその水素化ステップを利用するビオチンの製造方法に関する。
確立されたビオチンの合成において、チオラン環上に二重結合を有する中間体を、水素化する。この二重結合の選択的な水素化は、通常、金属触媒とともに実施する。この反応は、通常、有機溶媒中で実施する。
したがって、欧州特許ＥＰ−Ｂ−０ ２７３ ２７０は、反応式Ｉに従って実施する水素化におけるビオチンの合成について記載する。ここで、用いられる溶媒は、好ましくは、イソプロパノールである。
【０００２】
反応式Ｉ
【化２】
2004513085.tif 000002
反応式中、
Ｒ１はフェニルエチル基、Ｒ２は水素、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ベンジル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、ピラニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メチルスルホニル、ジフェニルホスフィニル、ジエトキシホスフィニル、トリメチルシリル、またはブチルジメチルシリル基であり、およびＲ３は、ＨおよびＣ１−４−アルキル基から選択する。
【０００３】
他の出願は、改変の水素化条件について記載している：例えば、欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０ ６３３ ２６３は、可溶性のＰｄ触媒、好ましくは、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウムまたはパラジウムアセテートを、水および少なくとも１種のアルコールを含む混合溶媒中で用いる水素化について記載している。日本特許出願ＪＰ−Ａ−０７３３０７７６に記載の方法において、水素化は、イソプロパノール中でパラジウムアセテートを用いることにより、実施する。このタイプの可溶性触媒の使用において、生成物からの触媒の分離は、しばしば困難であり、各場合に応じて、付加的なステップを必要とする。欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０ ７８０ ３９２は、反応混合物から、このタイプの可溶性触媒分離の問題に関する。その反応が終了するとき、溶液から触媒を凝結する高分子凝集剤の付加、およびその沈殿物をろ過することが提案される。
【０００４】
水素化方法の実施におけるこれらの種々の公知変法にもかかわらず、実施が容易であり、安価でおよび速やかなおよび他の合成ステップの連鎖に十分に組み込むことができる代用の水素化方法が要求され続けている。その方法では、高い選択性および高い転化率が保証されなければならない。
それは、特に、同一溶媒において、連続反応ステップを実施する場合に、有用である。精製を伴う複雑な溶媒交換および中間体の乾燥ステップは、同時に、不必要である。
【０００５】
ビオチン合成の場合、これは、チエノ［３，４−ｄ］−イミダゾール−４−イリデンペンタン酸が形成される媒体において、水素化を実施できることが望ましいことを意味する。
従来のビオチン合成において、−例えば、国際特許出願ＷＯ ９５／２６９６５に記載される−プロトン性溶媒中、しばしば水性抽出溶液中、チエノ［３，４−ｄ］−イミダゾール−４−イリデンペンタン酸が形成される。しかし、この中間体は純水に可溶ではなく、およびしたがって、水は後続の反応において、溶媒として不適切であることが判明した。
驚くべきことに、現在、適切なｐＨの調整により、このプロトン性溶媒において、直接に、水素化を実施できることが見出された。
【０００６】
したがって、本発明の第一の目的は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合の触媒的水素化方法であり、塩基性の条件下で塩に転化することができる、少なくとも１つの官能基を含有する化合物において、水素化を、ｐＨ＞７のプロトン性溶媒中で実施する前記方法である。
本発明に従って、二重結合は、好ましくは、チアゾール環系に位置する。本発明の目的においては、チアゾール環系は、１個または２個以上の、好ましくは、少なくとも１個の窒素ヘテロ原子および少なくとも１個の硫黄へテロ原子を含有する縮合環を含む環系を意味する。その環は、本発明においては、飽和または不飽和であることができる。
水素化されるための、少なくとも１つの二重結合は、環系内における１つまたは２つ以上の二重結合および／または系の環に、１つまたは２つ以上の二重結合が直接、隣接している二重結合であることができる。
【０００７】
本発明の目的として、用語「塩基性条件下で、塩に転化することができる、少なくとも一つの官能基」は、選択される水素化条件下で、チャージされた形態（ｃｈａｒｇｅｄ ｆｏｒｍ）である基という意味で用いる。カルボキシル官能基またはヒドロキシル官能基が好ましく、少なくとも１つのカルボキシル官能基が存在するという本発明に従うことが特に好ましい。塩基性条件下において、塩に転化できる官能基は、本発明に従い、チアゾール環系に直接または１つまたは２つ以上の側鎖を介して結合する。
【０００８】
水素化により、新しいキラル中心が形成される場合、方法は、好ましくは、水素化がエナンチオ選択的に起こるような方法で実施する。この分野における当業者は、エナンチオ選択的水素化が起こるような方法において、対応する水素化条件、特に、触媒、圧力および温度の選択は、全く困難ではない。
【０００９】
本発明による方法の好ましい変法において、チアゾール環系は、チオラン環系であり、用語「チオラン環系（テトラヒドロチオフェン誘導体）」は、少なくとも１つの更なる環に、好ましくは、結合、好ましくは縮合する、少なくとも１つの置換または非置換チオラン環を有する環系を意味する。本発明の目的において、二重結合を有する含硫黄シクロペンタン環系もまた、特に、チオラン環系として引用される。
【００１０】
本方法の好ましい態様において、チオラン環系は、式Ｉ
【化３】
2004513085.tif 000003
式中、
基Ｒ１およびＲ２は保護基、ＸはＯまたはＳであり、およびＲは、基Ｃ１−２０−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２０−カルボキシアルキルおよびこのタイプのヒドロキシルまたはカルボキシアルキル基のエステルを含む群から選択する、で表される化合物に存在する。
式Ｉ中の、保護基Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、基アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ベンジル、フェニルエチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、ピラニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メチルスルホニル、ジフェニルホスフィニル、ジエトキシホスフィニル、トリメチルシリル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、トリフルオロフェニルおよびブチルジメチルシリル基であり、Ｒ１およびＲ２が、好ましくは同一および特に好ましくは、ベンジルまたはフェニルエチル基である、を含む群から選択する。
【００１１】
適切な溶媒は、プロトン性溶媒であり、特に、当業者に公知である水、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどの低級アルコール、ならびに第一級アミンおよび第二級アミンなどの従来のプロトン性溶媒、およびこのタイプのプロトン性溶媒の混合液であり、用いる溶媒として、水が特に好ましい。
本発明に従い、水素化は、ｐＨ＞７、および好ましくは、ｐＨ＜１０で実施する。反応媒体において、同様に、ｐＨは８〜９の範囲、特に、８．５〜８．９の範囲であり、ｐＨを約８．７に、調整することは特に有利であることが見出された。
【００１２】
ｐＨは、本発明において、好ましくは、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの弱塩基、弱アルカリ性範囲において作用する、対応するバッファー系、または水酸化ナトリウム溶液もしくは水酸化カリウム溶液などアルカリまたはアルカリ土類金属水和物により、調整することが好まれる。しかし、当業者に精通している塩基もまた、本発明において、用いることができる。
【００１３】
水素化における適切な触媒は、全ての、一般的な均一および不均一触媒であり、使用する触媒は、特に好ましくは、少なくとも１種の貴金属、好ましくは、元素Ｐｔ、ＰｄおよびＲｈから選択される貴金属、またはＭｏ、Ｗ、Ｃｒなどの遷移金属、特にＦｅ、ＣｏおよびＮｉの単独または混合物形態が好まれる。触媒または触媒混合物は、本発明において、活性炭、酸化アルミニウムまたはけいそう土などの担体とともに用いることができる。前記金属は、本発明においては、ラネー化合物、例えば、ラネーニッケル形態を用いることができる。触媒反応を均一方法により実施する場合、その使用する触媒において、１種または２種以上の前記金属の錯体化合物、例えば、ウィルキンソン触媒 ［クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム］、であることが好まれる。本発明の好ましい変法において、我々は、不均一触媒を用い、使用する触媒は、本発明による方法において、好ましくは活性炭担持、例えば、Ｃ（カーボン）担持５重量％Ｐｄが、特に好ましい。
【００１４】
水素化は、通常、２０〜１５０℃の範囲、好ましくは、７０〜１２０℃の範囲、および特に好ましくは、約１００℃の温度下で実施する。水素化はさらに、有利に、１〜２００ｂａｒ、好ましくは、１〜１０ｂａｒおよび特に好ましくは、約３〜５ｂａｒの水素ガス圧下で実施する。
【００１５】
本発明による方法の更なる利点は、水素化生成物の水素化溶液からの容易な分離である。本発明による方法の好ましい変法において、水素化生成物は、ｐＨシフトにより単離する。本発明において、ｐＨは１〜７の範囲、好ましくは約６に、好ましくは、調整する。ｐＨシフトは、好ましくは、本発明において、有機酸または鉱酸、好ましくは、塩酸の付加により達成する。ｐＨシフトが起こった後、生成物は、本発明の変法において、好ましくは、有機溶媒とともに抽出する。適切な有機溶媒は、特にエチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル、特に、ジエチルエーテル、ＭＴＢエーテルなどのエーテル、メチルテトラヒドロフランおよびテトラヒドロフラン、特に、エチルプロピルケトンなどのケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、特に、ペンタン、へキサンおよびヘプタンなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびこれらの異性体混合液などの芳香族炭化水素であり、特に好ましくは、キシレンが用いられる。
【００１６】
本方法は、特に好ましくは、ビオチンの製造、特に（＋）−ビオチンにおける中間ステップとして用いる。したがって、式Ｉにおける基Ｘは酸素原子であり、および式Ｉにおける基Ｒは、エステル化形態で存在してもよい酪酸基であることが、特に好まれる。
したがって、本発明の更なる目的は、本発明による水素化を用いる、ビオチンの製造方法である。
【００１７】
ビオチンの化学合成は、文献により公知であり、および例えば、欧州特許ＥＰ−Ｂ−０ ２７３ ２７０に記載されるように実施してもよい。改変の合成および他の出発材料（例えば、Ｌ−システインまたはＬ−シスチン 参照：ＤＥ−Ａ−３６ １３ ２４５）から開始する経路もまた、当業者に公知であり、および、したがって、当業者が、本発明に記載される水素化方法を有する、公知のビオチン合成において、水素化ステップを代えることは、全く困難ではない。
チエノ［３，４−ｄ］−イミダゾール−４−イリデンペンタン酸においては、水素化が起こる直前に反応ステップが起こる同一プロトン性溶媒において、水素化されることが、特に好ましい。上記載のように、ビオチンの製造における従来の方法において、水素化実行前の反応ステップは、水による、チエノ［３，４−ｄ］−イミダゾール−４−イリデンペンタン酸の精製である。従って、本発明のこの態様において、水は、特に好ましい溶媒である。
【００１８】
本発明による方法の好ましい変法を、以下に、詳細に記載する：
ビオチン合成において、本発明による水素化を実施する場合、窒素原子上で保護されているチエノ［３，４−ｄ］−イミダゾール−４−イリデンペンタン酸は、好ましくは、最初に、水に溶解する。これは、特に好ましくは、例えば、水性水酸化ナトリウム溶液などの弱塩基によるアルカリ化によって、実施する。ｐＨは８〜９の範囲、特に８．５〜８．９の範囲に好ましくは、調整し、ｐＨを８．７に調整することは、特に有利である。
金属触媒、好ましくは、カーボン担持パラジウム（例えば、５％Ｐｄ／Ｃ）を、後に、付加する。出発材料に対し、２０〜３０重量％、特に好ましくは、２５重量％の、量の触媒を、好ましくは、付加する。
水素化は、２０〜１５０℃の範囲、好ましくは、７０〜１２０℃および特に好ましくは、約６０℃の温度下、および１〜２００ｂａｒ、好ましくは、１〜１０ｂａｒおよび特に好ましくは、約３〜５ｂａｒの水素ガス圧下で実施する。
水素化生成物は、好ましくは、ｐＨシフト、ｐＨは好ましくは、塩酸により約６に設定する、により単離する。ｐＨシフトが起こった後、生成物は、本発明のこの変法において、有機溶媒、好ましくは、キシレンとともに抽出する。
【００１９】
本明細書記載の本発明による方法の好ましい変法の実行例を以下に示す。
例１：（３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−ジベンジルチエノ［３，４−ｄ］−イミダゾール−４−イルペンタン酸
水性水酸化ナトリウム溶液を用いて、ｐＨを８．７に調整した４０℃の水３４０ｍｌに、（３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−ジベンジルチエノ［３，４−ｄ］−イミダゾール−４−イリデンペンタン酸１００ｇを、溶解する。２５重量％の５％Ｐｄ／Ｃを、溶液に付加する。続いて、その混合液を、水素ガス圧３ｂａｒおよび１００℃において、水素が完全に終了するまで水素化する。冷却後、触媒をろ過する。溶液を、塩酸を用いてｐＨ＝６に調整し、およびキシレン３００ｍｌとともに抽出する。続いて、水相をキシレン１００ｍｌとともに再び抽出する。有機相を混合し、および溶媒を留去すると、淡黄色油状の（３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−ジベンジルチエノ［３，４−ｄ］−イミダゾール−４−イルペンタン酸９６ｇが残存する。
収量：理論の９５．５％
特性：文献値に対応する分光学的データ
【国際公開パンフレット】
2004513085.tif 000005
2004513085.tif 000006
2004513085.tif 000007
2004513085.tif 000008
2004513085.tif 000009
2004513085.tif 000010
2004513085.tif 000011
2004513085.tif 000012
2004513085.tif 000013
2004513085.tif 000014
2004513085.tif 000015
2004513085.tif 000016
2004513085.tif 000017
【国際調査報告】
2004513085.tif 000018
2004513085.tif 000019
2004513085.tif 000020
2004513085.tif 000021
2004513085.tif 000022
2004513085.tif 000023