(57)【要約】本発明は、Ｒ１〜Ｒ４、Ａ、Ｂおよびｔが請求項１の記載と同意義である式Ｉで示される化合物を提供する。該化合物は、ドーパミンＤ３受容体のモジュレーターであり、精神病（例えば、統合失調症）または薬物乱用の治療において有用である。
2004513946.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004513946.tif 000046
［式中：
Ｒ２およびＲ３は、独立して：
水素またはハロゲン原子；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキシム、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、アロイル、アロイルＣ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルカノイル基；
Ｒ５ＯＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｐ、Ｒ５Ｒ６ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐまたはＲ５Ｒ６ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐ基（ここに、ｐは０または１〜４の整数であり、Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基を意味するか、またはＲ５ＣＯＮＲ６もしくはＲ５Ｒ６Ｎは、３〜８つの炭素原子を有する、アザサイクル中に１つの付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含んでいてもよい４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基を形成する）；または
Ａｒ３−Ｚ基（ここに、Ａｒ３は、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−または６−員の芳香族ヘテロサイクリック環を意味し、Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２を意味する）を意味し；
Ｒ１およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１アルコキシ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２を意味し；
Ｂは硫黄原子またはＣＨ２−基を意味し；および
Ａは、置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族ヘテロサイクリック環または置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリック環系を意味し、ここに少なくとも式（Ｉ）のＢ基に結合している環は芳香族である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化２】
2004513946.tif 000047
［式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＡは、請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物。
【請求項３】
Ａが基（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）：
【化３】
2004513946.tif 000048
［式中：
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮまたはＣＲ８であり、Ｘ３はＮＲ８、ＯまたはＳであり；
Ｙ１およびＹ３は、独立して、ＮまたはＣＲ９であり、Ｙ２はＮＲ９、ＯまたはＳであり；
Ｚ１はＮＲ１０、ＯまたはＳであり、Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン原子、ＯＨ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルスルホニル、置換されていてもよい３−、４−、５−もしくは６−員のシクロアルキル環、または式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）：
【化４】
2004513946.tif 000049
（式中：
Ａｒは、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族ヘテロサイクリック環；または置換されていてもよい二環式系を意味し；
Ａｒ１およびＡｒ２は、各々独立して、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族ヘテロサイクリック環を意味し、Ｙは、結合、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｍＹＡ（ＣＨ２）ｎ−を意味し、ここにＹＡはＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＯを意味し、ｍおよびｎは、各々、ｍ＋ｎの合計が０または１となるような０または１を意味し、
ｒおよびｓは、独立して、ｒおよびｓの合計が１〜４の整数と等しくなるような０〜３の整数を意味し、Ｖは結合、ＯまたはＳを意味する）
で示される基であり；および
Ｒ９はＨ、ハロゲン原子、ＯＨ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルスルホニル、置換されていてもよい３−、４−、５−もしくは６−員のシクロアルキル環または本明細書で定義した式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）で示される基である：ただし、Ｒ９がＮに結合している場合、Ｒ９がハロゲン原子、ＯＨ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキレンジオキシ以外であり；
または、Ｒ９はＲ７および基（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）で示される５−員のヘテロサイクリック環の介在原子と一緒になって、置換されていてもよい５−、６−もしくは７−員のカルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環の一部を形成し；
Ｒ８はＨ、ＯＨまたはＣ１−２アルキルである：ただし、Ｒ８がＮに結合している場合、Ｒ８はＨまたはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−４アルキル、フェニルＣ１−４アルキル、３−、４−、５−もしくは６−員のシクロアルキル環またはフェニルであり；ここに、フェニル、フェニルＣ１−４アルキルまたはシクロアルキルにおいて、環は１もしくは２つのフルオロまたはＣ１アルキル基により置換されていてもよい：ただし、Ｒ１０がＮに結合している場合、Ｒ１０はＯＨ以外である］
の１つから選択される請求項１または請求項２記載の化合物または塩。
【請求項４】
基（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）において、Ｘ１／Ｘ２／Ｘ３およびＹ１／Ｙ２／Ｙ３の一方または両方が環ヘテロ原子であるか、もしくはそれを含有する請求項３記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｘ１およびＸ２が、独立して、ＮまたはＣＲ８であり、Ｘ３がＮＲ８であり；
Ｙ１およびＹ３が、独立して、ＮまたはＣＲ９であり、Ｙ２がＮＲ９であり；および
Ｚ１がＮＲ１０であり、Ｚ２およびＺ３が、独立してＮである請求項３もしくは４記載の化合物または塩。
【請求項６】
式（ＩＢ）：
【化５】
2004513946.tif 000050
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１の記載と同意義であり、Ｒ７およびＲ１０は、請求項３の記載と同意義である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項７】
式（ＩＣ）：
【化６】
2004513946.tif 000051
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は請求項１の記載と同意義であり、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は請求項３の記載と同意義である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項８】
式（ＩＤ）：
【化７】
2004513946.tif 000052
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は請求項１の記載と同意義であり、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は請求項３の記載と同意義である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ７またはＲ９における、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）で示されるいずれの基において、環または環系Ａｒ、Ａｒ１もしくはＡｒ２が、各々独立して、ハロゲン原子またはヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｒ１３ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）−、Ｒ１３Ｒ１４ＮＳＯ２−、Ｒ１３Ｒ１４Ｎ−、Ｒ１３Ｒ１４ＮＣＯ−またはＲ１３ＣＯＮ（Ｒ１４）−基から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、ここに、Ｒ１３およびＲ１４の各々は、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基を意味するか、またはＲ１３Ｒ１４は、一緒になってＣ３−６アルキレン鎖を形成し；環ＡｒおよびＡｒ２において、相互にオルト位に位置するいずれの置換基も結合し、５−または６−員環を形成していてもよく；
および、Ｒ７およびＲ９における、いずれの３−、４−、５−または６−員のシクロアルキル環も、独立して、１つまたは２つのＦまたはＣ１−２アルキル基またはＲ１５Ｒ１６Ｎ−基により置換されていてもよく、ここにＲ１５およびＲ１６の各々は、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基を意味するか、またはＲ１５Ｒ１６は一緒になって、Ｃ３−６アルキレン鎖を形成する、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ７が式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）で示される基であるか、または置換されていてもよい３−、４−、５−または６−員のシクロアルキル環である請求項１〜９いずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ７が式（ａ）または（ｂ）で示される基である請求項１０記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ７が、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよいキノリニル環系である式（ａ）で示される基であるか、またはＲ７が、Ａｒ１が置換されていてもよいフェニルであり、Ｙが結合であり、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたは少なくとも１つのＮおよび１つのＯ原子を含む５−員のヘテロサイクリック芳香環である式（ｂ）で示される基である請求項１１記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ９がＨまたは式（ａ）で示される基である請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、ハロゲン原子、シアノ、アセチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ；Ｒ５Ｒ６ＮＳＯ２基（ここに、Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基を意味するか、またはＲ５Ｒ６Ｎは、３〜８つの炭素原子を有する、アザサイクル環中に１つの付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含有していてもよい４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基を形成する）；またはＡｒ３Ｚ（ここに、Ｚは結合であり、Ａｒ３は置換されていてもよい５−または６−員のヘテロサイクリック芳香環である）を意味する請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がすべてＨである請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ａが基（ｉｖ）：
【化８】
2004513946.tif 000053
［式中、Ｒ１１は請求項３のＲ７に関する記載と同意義であり；Ｘ４はＣＲ１２ａまたはＮであり、Ｘ５はＣＲ１２ｂまたはＮであり、Ｘ６はＣＲ１２ｃまたはＮである：ただし、Ｘ４およびＸ５の両方がＮであることはなく；
および、Ｒ１２ａ、ｂ、ｃは、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン原子またはヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイルもしくはＣ１−４アルキルスルホニル基；請求項３の記載と同意義の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）で示される基；または、１つまたは２つのＦまたはＣ１−２アルキル基により置換されていてもよい非芳香族３−、４−、５−、６−もしくは７−員のヘテロサイクリックまたはカルボサイクリック環またはＲ１５Ｒ１６Ｎ−基であり、ここにＲ１５およびＲ１６の各々は、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基を意味するか、またはＲ１５Ｒ１６は、Ｃ３−６アルキレン鎖を形成し；
および／または、（ａ）Ｘ４およびＸ５または（ｂ）Ｘ５、Ｒ１１および介在炭素原子または（ｃ）Ｘ６、Ｒ１１および介在炭素原子のいずれかは、一緒になって置換されていてもよい５−、６−もしくは７−員のカルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環の一部を形成する］
である請求項１記載の化合物または塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含んで成る医薬組成物。
【請求項１８】
哺乳類における活性治療物質として使用するための請求項１〜１６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
哺乳類における、ドーパミンＤ３受容体のモジュレーションが有益である症状の治療のための医薬の製造における請求項１〜１６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２０】
哺乳類における精神病または薬物乱用の治療のための医薬の製造における請求項１〜１６いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２１】
精神病が統合失調症である請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
ドーパミンＤ３受容体のモジュレーションが有益である症状の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項１〜１６いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２３】
精神病または薬物乱用の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項１〜１６いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２４】
式（ＩＩ）：
【化９】
2004513946.tif 000054
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１〜１６いずれか１項の記載と同意義である：ただし、Ｒ１〜Ｒ４がすべてＨであることはなく、Ｘは脱離基である］
で示される化合物。
【請求項２５】
式（Ｘ）または（ＸＩ）：
【化１０】
2004513946.tif 000055
［式中、Ｒ１９はエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ピロリジン−１−イルまたは１，４−モルホリン−４−イルである］
で示される化合物またはその二級アミン保護誘導体、あるいは化合物または誘導体の塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体、それらの製造法、それらの製造法において用いられる中間体、それらを含有する医薬組成物および治療におけるドーパミンＤ３受容体のモジュレーター、特に抗精神病剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
米国特許第５２９４６２１号は、式：
【化１１】
2004513946.tif 000003
［式中、
【化１２】
2004513946.tif 000004
は置換されていてもよいチエニルまたは置換されていてもよいフェニル環であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、特に水素であり；Ｘは、特に（ＣＨ２）ｍＮＲ７ＣＯであり；ｍは２〜４であり；Ａｒ１は置換されていてもよいヘテロサイクリック環または置換されていてもよいフェニル環である］
で示されるテトラヒドロピリジン誘導体を記載している。該化合物は、抗不整脈剤として有用であると言われている。
【０００３】
ＥＰＡ４３１５８０は、抗精神病薬、抗高血圧薬等として有用なドーパミン作動性薬剤として有用であるといわれている。ＷＯ９５／１０５１３は、エストロゲンアゴニストとしてのベンゾチオフェン誘導体および関連化合物を記載している。
ＥＰ０４９４６２３Ａ１（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ Ｇｌａｘｏ）は、下記の一般式：
【化１３】
2004513946.tif 000005
［式中、ＡはＯ、Ｓ、結合またはＣＨ２ＮＲ９であり；Ｂは、置換されていてもよいＣ１−４アルキレン鎖であり、ｍは１または２であり；Ｒ３はＨまたはアルキルであり、Ｒ７はＨであるか、またはＲ３およびＲ７は、一緒になって基（ＣＨ２）ｎを形成し、ここにｎは１または２である］
で示されるアクリジン誘導体を開示している。−Ｓ（ＣＨ２）３−を含む鎖Ａ−Ｂ−ＣＨ２−の多くの例が存在する。好ましい化合物はテトラヒドロイソキノリンアクリジンである。これらの化合物は、化学療法剤に対する多剤耐性癌細胞に感作する能力があるものとして開示されている。これらの化合物がドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティーを有するか、精神病の治療において用いることができることが開示されていないことは明らかである。
【０００４】
ＷＯ９３／０３０２５（ＥＰ０５９６１２０）、ＷＯ９３／１３１０５（ＥＰ０５９６１２５）およびＪＰ０７０７０１３５−Ａ（全て吉富製薬）は、抗精神病チオフェンおよび縮合チオフェン化合物を開示している。ＷＯ９３／２００９９（Ｆｅｒｒｉｎｇ）は、潰瘍、不安症、精神病等を治療するためのＣＣＫおよび／またはガストリン受容体リガンドを開示している。ＷＯ９８／０７４２１（石原産業）は、アミノ−ペプチダーゼＮ−酵素の阻害剤としてシクロアルキル−イソキノロンおよびイソインドリノン化合物を開示している。
【０００５】
ＷＯ９７／４３２６２、ＷＯ９８／０６６９９、ＷＯ９８／４９１４５、ＷＯ９８／５０３６３、ＷＯ９８／５０３６４、ＷＯ９８／５１６７１、ＷＯ９９／６４４１２、ＷＯ００／２４７１７（全てＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐｌｃ）、Ｎ．Ｅ． Ａｕｓｔｉｎ ら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９９， ９（２）， １７９−１８４、Ｇ． Ｓｔｅｍｐら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０００， ４３（９）， １８７８−１８８５、Ｃ． Ｒｅａｖｉｌｌら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２０００， ２９４（３）， １１５４−１１６５およびＣ．Ｒ． Ａｓｈｂｙら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２０００， ２９４（３）， １１６６−１１７４は、Ｄ３受容体に対するアフィニティーを有するテトラヒドロイソキノリン誘導体を開示している。ＷＯ００／２１９５０は、同様の活性を有するイソインドールを開示している。他のＤ３モジュレーターは、ＷＯ９６／３０３３３、ＷＯ９７／４７６０２、ＷＯ９４／０３４２６、ＷＯ９４／２４１２９、ＷＯ９５／００５０８、ＷＯ９５／１６６７４、ＷＯ９５／２１１６５、ＷＯ９５／２２５４２、ＷＯ９７／００２４３（全てＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）およびＫ．Ｙ． Ａｖｅｎｅｌｌ，ら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９９， ９（１８）， ２７１５−２７２０、Ｋ．Ｙ． Ａｖｅｎｅｌｌら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９８， ８（２０）， ２８５９−２８６４、Ｉ． Ｂｏｙｆｉｅｌｄら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９７， ７（１５）， １９９５−１９９８、Ｄ． Ｂｏｌｔｏｎら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９７， ７（４）， ４８５−４８８およびＩ． Ｂｏｙｆｉｅｌｄら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９７， ７（３）， ３２７−３３０に開示されている。
【０００６】
ドーパミン受容体（複数でも可）に対するアフィニティーを有すると言われている化合物を開示している他の刊行物は、ＪＰ１０２８７６３１Ａ２およびＥＰ７７３２２３Ａ１（Ａｄｉｒ）、ＪＰ０９２９１０３４Ａ２（吉富）、ＷＯ９７／３８９８９、ＷＯ９７／３４８８９、ＷＯ９７／３１９１６、ＵＳ５６３３３７６、ＷＯ９６／２５４１１、ＷＯ９６／１６０４０およびＷＯ９６／１００１８（全てＮｅｕｒｏｇｅｎ）、ＷＯ９７／３４８８９および米国特許第５４１４０１０号（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）、ＷＯ９５／２９８９１およびＷＯ９５／０８５３３（山之内）および米国特許第５４７８９３４号（Ｊｕｎ Ｙｕａｎ）を含む。
ＷＯ００／４２０３６（ＢＡＳＦ）は、ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティーを有すると開示されている、種々の連結基によりテトラヒドロイソキノリンまたはイソインドールに連結している、一連の１，２，４−トリアゾールを開示している。他のＤ３モジュレーターと言われているものは、ＷＯ００／４２０３７、ＷＯ００／４２０３８、ＤＥ１９７２８９９６Ａ１、ＷＯ９６／０２５１９、ＷＯ９７／２５３２４、ＷＯ９６／０２２４９、ＷＯ９６／０２２４６、ＷＯ９６／０２５２０およびＤＥ４４２５１４６（全てＢＡＳＦ）に開示されている。
【０００７】
ＷＯ００／２１９５１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）は、下記式：
【化１４】
2004513946.tif 000006
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたは種々の置換基であり；ｑは１または２であり；Ａは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）：
【化１５】
2004513946.tif 000007
（Ａｒは置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−または６−員の芳香族ヘテロサイクリック環；または置換されていてもよい二環式系を意味し；Ａｒ１およびＡｒ２は、各々独立して、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−または６−員の芳香族ヘテロサイクリック環を意味し；Ｙは結合または種々の連結基を意味し；ｒおよびｓ、独立して、ｒおよびｓの合計が１〜４に等しくなるような、０〜３の整数を意味し；およびＶは結合ＯまたはＳ）
で示される基を意味する］
で示されるテトラヒドロベンズアゼピン化合物を開示している。これらの化合物は、ドーパミンＤ３受容体に対するアフィニティーを示すことが見出され、精神病、例えば統合失調症の治療において有用であることが開示されている。
【０００８】
また、Ｄ３受容体でアフィニティーを有するＮ−（シクロヘキシルエチル）−テトラヒドロベンズアゼピン化合物もＮ．Ｅ． Ａｕｓｔｉｎら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２０００， １０， ２５５３−２５５５に開示されている。
ＷＯ０１／２３３５７（Ａｍｇｅｎ）は、インテグリン誘導体によって媒介される疾患、症状または障害、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄、炎症、癌、骨粗鬆症等の治療において有用なベンズアゼピン誘導体を開示している。これらの化合物が、ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティーを有しており、精神病の治療において用いることができるという開示が無いことは明らかである。
【０００９】
（発明の開示）
この度、本発明者らは、ドーパミン受容体、特にドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティーを有する、新規な群のテトラヒドロベンズアゼピン誘導体を見出した。したがって、こららの誘導体はＤ３受容体のモジュレーション、特にアンタゴニズム／阻害が有益である症状の治療において、例えば抗精神病剤としての可能性を有する。
【００１０】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１６】
2004513946.tif 000008
［式中：
Ｒ２およびＲ３は、独立して：
水素またはハロゲン原子；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキシム、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、アロイル、アロイルＣ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルカノイル基；
Ｒ５ＯＣＯ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｐ、Ｒ５Ｒ６ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐまたはＲ５Ｒ６ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐ基（ここに、ｐは０または１〜４の整数を意味し、（４つすべての基に関して）Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基を意味するか、または（Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｐ、Ｒ５Ｒ６ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐおよびＲ５Ｒ６ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐ基において）Ｒ５ＣＯＮＲ６またはＲ５Ｒ６Ｎは、一緒になって３〜８つの炭素原子（アザサイクルのいずれの所望による置換基に含まれる炭素原子を含む）を有する、アザサイクル中に１つの付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含んでいてもよい４−、５−、６−もしくは７−員のアザサイクリック基を形成する）；または
Ａｒ３−Ｚ基、（ここに、Ａｒ３は、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族ヘテロサイクリック環を意味し、Ｚは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２を意味する）を意味し；
【００１１】
Ｒ１およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１アルコキシ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２を意味し；
Ｂは、硫黄原子またはＣＨ２−基を意味し；
ｔは３または４を意味し；および
Ａは、置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族ヘテロサイクリック環または置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリック環系を意味し、ここに式（Ｉ）のＢに結合している少なくとも１つの環は芳香族である］
で示される化合物またはその塩を提供する。
【００１２】
上記式（Ｉ）の化合物において、「アルキル」基または部分は、直鎖であるか、または分枝鎖であってもよく、１、２、３またはそれ以上のフッ素置換基を有するアルキル基を含む。用いられるアルキル基は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ペンタフルオロエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびそのいずれの分枝異性体、例えばイソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル等を含む。
アルキルから誘導される「アルコキシ」、「アルキレン」等の用語においても、所望によるフッ素置換基を含めてこれに対応する意味を有する。例えば、「アルコキシ」は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシおよび上記したアルキルのオキシ誘導体を含む。「アルキルスルホニル」、例えばＣ１−４アルキルスルホニルは、メチルスルホニル（メタンスルホニル）、エチルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ペンタフルオロエチルスルホニルおよび上記したアルキルから誘導される他のものを含む。「アルキルスルホニルオキシ」、例えばＣ１−４アルキルスルホニルオキシは、メタンスルホニルオキシ（メチルスルホニルオキシ）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシ等を含む。
「シクロアルキル」、例えばＣ３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等を含む。
【００１３】
式（Ｉ）で示される化合物に存在するハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。
好ましくは、Ｂは、硫黄原子である。
好ましくは、ｔは３である。
より好ましくは、Ｂは硫黄原子であり、ｔは３であり、本発明は式（ＩＡ）：
【化１７】
2004513946.tif 000009
で示される化合物またはその塩である。
好ましくは、Ａは、置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族ヘテロサイクリック環または置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリック芳香環系（すなわち、置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリック環系の両方の環は芳香族）を意味する。Ａが置換されていてもよい５−または６−員の芳香族ヘテロサイクリック環を意味することが好ましく、Ａが置換されていもよい５−員芳香族ヘテロサイクリック環を意味することがより好ましい。
【００１４】
Ａが基（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）：
【化１８】
2004513946.tif 000010
［式中：
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮまたはＣＲ８であり、Ｘ３はＮＲ８、ＯまたはＳであり；
Ｙ１およびＹ３は、独立して、ＮまたはＣＲ９であり、Ｙ２はＮＲ９、ＯまたはＳであり；
Ｚ１はＮＲ１０、ＯまたはＳであり、Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＮまたはＣＲ１０であり；
【００１５】
および、式中：
Ｒ７はＨ、ハロゲン原子、ＯＨ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルスルホニル、置換されていてもよい３−、４−、５−もしくは６−員のシクロアルキル環または式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）：
【化１９】
2004513946.tif 000011
（式中：
Ａｒは、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族ヘテロサイクリック環；または置換されていてもよい二環式系を意味し、
Ａｒ１およびＡｒ２は、各々独立して、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族ヘテロサイクリック環を意味し、Ｙは、結合、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｍＹＡ（ＣＨ２）ｎ−、を意味し、ここにＹＡは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＯを意味し、ｍおよびｎは、各々、ｍ＋ｎの合計が０または１となるような０または１を意味し
ｒおよびｓは、独立して、ｒおよびｓの合計が１〜４の整数と等しくなるような０〜３の整数を意味し、Ｖは、結合、ＯまたはＳを意味する）
で示される基であり；
【００１６】
Ｒ９はＨ、ハロゲン原子、ＯＨ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルスルホニル、置換されていてもよい３−、４−、５−もしくは６−員のシクロアルキル環、または上記した式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）で示される基である：ただし、Ｒ９がＮに結合している場合、Ｒ９は、ハロゲン原子、ＯＨ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキレンジオキシ以外であり；
またはＲ９は、Ｒ７および基（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）で示される５−員ヘテロサイクリック環の介在原子と一緒になって、置換されていてもよい５−、６−もしくは７−員のカルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環を形成し；
【００１７】
および、式中：
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨまたはＣ１−２アルキルである：ただし、Ｒ８がＮに結合している場合、Ｒ８やＨまたはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−４アルキル、フェニルＣ１−４アルキル、３−、４−、５−もしくは６−員のシクロアルキル環、またはフェニルであり；ここに、フェニル、フェニルＣ１−４アルキルまたはシクロアルキルにおいて、環は、所望により、１つまたは２つのフルオロまたはＣ１アルキル基により置換されていてもよい；ただし、Ｒ１０がＮに結合している場合、Ｒ１０はＯＨ以外である］
の１つから選択されることが好ましい。
【００１８】
基（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）において、各々の基の左側にあるペンダントのような結合は、式（Ｉ）のＢ基とＸ１、２、３およびＺ１、２、３の間に位置するヘテロサイクル炭素原子の間に直接結合が存在することを示していることに注意されたい。
【００１９】
式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）で示されるいずれの基において、環または環系Ａｒ、Ａｒ１またはＡｒ２は、好ましくは、各々独立して、ハロゲン原子またはヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｒ１３ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）−、Ｒ１３Ｒ１４ＮＳＯ２−、Ｒ１３Ｒ１４Ｎ−、Ｒ１３Ｒ１４ＮＣＯ−またはＲ１３ＣＯＮ（Ｒ１４）−基から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、ここに、Ｒ１３およびＲ１４の各々は、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基を意味するか、またはＲ１３Ｒ１４は一緒になってＣ３−６アルキレン鎖を形成する。
別法として、または加えて、ＡｒおよびＡｒ２は、独立して、１つまたはそれ以上の、Ｃ１−２アルキルまたはＲ１３Ｒ１４Ｎ−基により置換されていてもよい上記の５−または６−員の芳香族ヘテロサイクリック環により、所望により置換されていてもよく、ここに、Ｒ１３およびＲ１４は上記と同意義である。
【００２０】
環ＡｒおよびＡｒ２において、別の置換基に対してオルト位に位置する置換基は、結合して５−また６−員環を形成してもよい。好ましくは、この場合、ＡｒおよびＡｒ２は、所望により、フェニル環により置換されていてもよく、結合する２つのオルト置換基は、例えばベンゾアジノン環系を形成できる。
環Ａｒ、Ａｒ１またはＡｒ２は、各々独立して、非置換であるか、またはハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチルまたはトリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシまたはトリフルオロメトキシ）、Ｃ１−２アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、Ｃ２−３アルカノイル（例えば、アセチル）、Ｃ２アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、Ｃ１アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルまたはトリフルオロメチルスルホニル）、Ｃ１アルキルスルホニルオキシ（例えば、メチルスルホニルオキシ）、Ｃ１アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホニル）、Ｃ１アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチルスルホニルアミノ）またはＣ１アルキルアミノカルボニル（例えば、メチルアミノカルボニル）基から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていることが好ましい。
【００２１】
例えば、Ｒ７、Ｒ９および（後述の）Ｒ１１における３−、４−、５−または６−員のシクロアルキル環は、特記しない限り、独立して、１つまたはそれ以上のＦまたはＣ１−２アルキル基、またはＲ１５Ｒ１６Ｎ−基により置換されていてもよく；ここに、Ｒ１５およびＲ１６の各々は、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基を意味するか、またはＲ１５Ｒ１６は、一緒になってＣ３−６アルキレン鎖を形成する。
好ましくは、Ｒ７はＨ以外である。Ｒ７が式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）基であることが有利である。これらのＲ７アリール含有基は、ドーパミンＤ３受容体に対する化合物のアフィニティー（結合性）を増加させるのに有用であることが考えられる。より有利には、Ｒ７は、式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）で示される基である。さらにより有利には、Ｒ７は、式（ａ）または（ｂ）で示される基である。
【００２２】
Ｒ７が式（ａ）または（ｂ）であり、ＡｒまたはＡｒ１が、置換されていてもよいフェニルである場合、基（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）で示される５−員ヘテロサイクルに対してパラ位のＡｒまたはＡｒ１には置換基は存在せず、または該パラ位の置換基は、フルオロまたはＣ１アルキル（例えば、ＣＦ３）基であることが好ましい。該パラ位がフルオロであるか、または置換基が存在しないことが好ましい。
また、置換されていてもよい３−、４−、５−または６−員のシクロアルキル環、例えば置換されていてもいシクロヘキシル環であるＲ７も有利である。
好ましくは、Ｒ９は、Ｒ７および介在環原子と一緒になって、置換されていてもよい５−、６−または７−員のカルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環の一部を形成しない。より好ましくは、Ｒ９はＨまたは上記の式（ａ）で示される基であり、より好ましくは、Ｈまたは置換されていてもよいフェニルである。
【００２３】
Ｒ７および／またはＲ９、特にＲ７が、式（ａ）で示される基である場合、Ａｒは、好ましくは、置換されていてもよいフェニル、キノリニル、例えば２−、３−、４−、５−または６−キノリニル、フリル、例えば２−フリル、チエニル、例えば２−チエニル、ピリジル、例えば４−ピリジル、インドリル、ピラゾロピリミジル、例えばピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、シノリニル、ベンゾ［ｂ］フラニルまたはピロロピリジルである。より好ましくは、Ｒ７は、置換されていてもよいフェニル、特に非置換フェニルまたはフルオロフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）または置換されていてもよいキノリニル、例えば６−キノリニルである。
【００２４】
Ｒ７および／またはＲ９、特にＲ７が、式（ｂ）で示される基である場合、Ａｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいフェニルであり、および／またはＹは、好ましくは結合であり、および／またはＡｒ２は、好ましくは、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジニル、または少なくともの１つのＮおよび１つのＯを含有する５−員のヘテロサイクリック芳香環、例えばイソキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルである。高度に好ましい具体例は、Ａｒ１が置換されていてもよいフェニル（好ましくは、フェニル）であり、Ｙが結合であり、およびＡｒ２が置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであるものである。最も好ましくは、Ａｒ２は、置換されていてもよいイソキサゾリル、例えば、イソキサゾール−５−イル（すなわち、１，２−オキサゾール−５−イル）、オキサゾリル、例えば１，３−オキサゾール−２−イルまたはオキサジアゾリル、例えば、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである。
【００２５】
最適なＡｒ２は置換されていないか、またはＣ１アルキル、例えばメチル基により置換されており、所望による置換基は、好ましくは、Ａｒ１−Ｙ−、例えばＡｒ１−基に対する結合位置から２つ目のＡｒ２環原子に位置する。例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル（実施例３０を参照のこと）、５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イルまたは４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イルであるＡｒ２が好ましい。
式（ｂ）で示される基に関しては、Ａｒ２−Ｙ−は、有利には、主要なＡ環に結合するＡｒ１原子から２原子移動したＡｒ１環の原子に結合する。したがって、例えば、Ａｒ１が置換されていてもよいフェニルである場合、Ａｒ２−Ｙ−は、好ましくは、主要な（例えばトリアゾリル、イミダゾリル）Ａ環に対して、フェニル環のメタ位に位置する。例えば、本明細書の実施例３０を参照されたい。
【００２６】
Ｒ７および／またはＲ９、特にＲ７が式（ｃ）で示される基である場合、Ａｒの好ましい例は、置換されていてもよいフェニルが挙げられる。
Ｒ７および／またはＲ９、特にＲ７が式（ｄ）で示される基である場合、好ましくは、ｒは１または２であり、Ｖは結合であり、Ｓは０であり；すなわち基（ｄ）はｒが１または２である（ＣＨ２）ｒ−Ａｒである。
Ｒ９がＲ７および基（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）で示される５−員ヘテロサイクリック環の介在原子と一緒になって、置換されていてもよい５−、６−または７−員のカルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環の一部を形成する場合、後者の環は、好ましくは、６−員環、より好ましくはフェニル環である（例えば、実施例１８および２３を参照のこと）。
【００２７】
Ｒ１０は、好ましくは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピル、より好ましくは、ＨまたはＣ１アルキル（例えば、メチルまたはトリフルオロメチル）である。
好ましくは、Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮまたはＣＲ８であり、Ｘ３はＮＲ８である。より好ましくは、Ｘ１およびＸ２は、独立して、Ｎであり、Ｘ３はＮＲ８である。
好ましくは、Ｙ１およびＹ３は、独立して、ＮまたはＣＲ９であり、Ｙ２はＮＲ９である。
好ましくは、Ｚ１はＮＲ１０であり、Ｚ２およびＺ３は、独立して、Ｎである。
【００２８】
Ａに関して、基（ｉ）で示される互変異性体が好ましい。基（ｉ）において、Ｘ１およびＹ１の１つまたは両方がＮであることが好ましい。
理論に縛られること無く、最適なＤ３結合のために、Ｘ１／Ｘ２／Ｘ３およびＹ１／Ｙ２／Ｙ３の一方または両方が、有利には、環ヘテロ原子、理想的には、Ｎ原子であるか、またはそれを含むことが考えられる。
Ａが基（ｉ）であり、Ｚ１がＮＲ１０であり、この場合、Ｒ１０が、好ましくは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであることが好ましい。
【００２９】
より好ましくは、Ａが置換されていてもよい１、２、４−トリアゾール−３−イルであるように、Ｂは硫黄原子であり、ｔは３であり、Ａは基（ｉ）であり、Ｘ１およびＹ１はＮであり、Ｚ１はＮＲ１０であり、本発明は式（ＩＢ）：
【化２０】
2004513946.tif 000012
で示される化合物またはその塩である。
好ましくは、Ｒ７は、式（ａ）で示される基、得に置換されていてもよい二環式環または置換されていてもよいフェニル環、より特別には、キノリニル、例えば２−、３−、４−、５−または６−キノリニルである。
【００３０】
また、Ｂが硫黄であり、ｔが３であり、Ａが基（ｉ）であり、Ｘ１がＮであり、Ｙ１がＣＲ９であり、Ｚ１がＮＲ１０である具体例が好ましく、したがって、本発明は、式（ＩＣ）：
【化２１】
2004513946.tif 000013
で示される化合物またはその塩である。
【００３１】
式（ＩＣ）において、Ｒ９がＲ７および介在原子と一緒になって置換されていてもよい５−、６−または７−員のカルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環を形成しないことがさらに好ましい。この場合、Ａは置換されていてもよいイミダゾール−２−イルである。好ましくは、Ｒ７は式（ａ）で示される基、得に置換されていてもよい二環式環または置換されていてもよいフェニル環、より特別には、キノリニル、例えば、２−、３−、４−、５−または６−キノリニルである。
【００３２】
また、Ｂが硫黄原子であり、ｔが３であり、Ａが基（ｉ）であり、Ｘ１がＣＲ８であり、Ｙ１がＮであり、Ｚ１がＮＲ１０である具体例が好ましく、したがって、本発明は、式（ＩＤ）：
【化２２】
2004513946.tif 000014
式（ＩＤ）
で示される化合物またはその塩である。
式（ＩＤ）において、Ａは、置換されていてもよいイミダゾール−４−イルまたは−５−イルであり、好ましくは、Ｒ８はＨである。好ましくは、Ｒ７が式（ａ）で示される基、得に置換されていてもよい二環式環または置換されていてもよいフェニル、より特別には、キノリニル、例えば２−、３−、４−、５−または６−キノリニルである。
【００３３】
他の具体例は、Ａが下記の基（ｉｖ）：
【化２３】
2004513946.tif 000015
［式中、Ｒ１１は、本明細書におけるＲ７の定義と同意義（本質的におよび好ましくは）であり（ただし、ＨがＲ７から外れている定義においてＨを含む）；Ｘ４はＣＲ１２ａまたはＮであり、Ｘ５はＣＲ１２ｂまたはＮであり、Ｘ６はＣＲ１２ｃまたはＮである：ただし、Ｘ４およびＸ５の両方ともはＮではなく；ここに、Ｒ１２ａ、ｂ、ｃは、互いに独立して、上記のＡ基の所望による置換基の記載と同意義であり（すなわち、可能性としてのＨを含む）；および／または、（ａ）Ｘ４およびＸ５または（ｂ）Ｘ５、Ｒ１１および介在炭素原子または（ｃ）Ｘ６、Ｒ１１および介在炭素原子のいずれかは、一緒になって、置換されていてもよい５−、６−または７−員のカルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環（例えば、Ｒ７およびＲ９が一緒になって環を形成する場合、上記した基（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の好ましい定義のように）の一部を形成する］
であるものである。
【００３４】
好ましくは、Ｒ１１は、本明細書におけるＲ７の定義と同じもの（ただし、ＨがＲ７を含まない定義においてもＨを含む）であり；Ｘ４がＣＲ１２ａまたはＮであり、Ｘ５はＣＲ１２ｂまたはＮであり、Ｘ６はＣＲ１２ｃまたはＮである：ただし、Ｘ４およびＸ５は両方ともはＮではなく；ここに、Ｒ１２ａ、ｂ、ｃは、互いに独立して、上記したＡ基の所望による置換基の記載と同意義であり（すなわち、可能性としてのＨを含む）すなわち、余分な上記した基（ｉｖ）と縮合した置換されていてもよい５−、６−または７−員のカルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環が存在しない。
好ましくは、Ｘ６はＮであり、および／またはＲ１１はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、ＣＦ３）である。
【００３５】
下記の特徴は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）で示されるいずれの化合物もしくはその塩に好ましいか、または所望によるものである。
基Ａ、Ａｒ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３の記載と同意義である置換されていてもよい５−または６−員のヘテロサイクリック芳香環は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子、好ましくは１〜３つのヘテロ原子を含む。環は２〜４つのヘテロ原子を含む場合、その１つは、好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、残りのヘテロ原子は、好ましくはＮである。５および６−員のヘテロサイクリック基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリルおよびイソキサゾリルが挙げられる。Ａ基に関して、好ましい例としては、トリアゾリル（特に、１，２，４−トリアゾール−３−イル）およびイミダゾリル（特に、イミダゾール−２−イル）が挙げられる。Ａｒ基に関して、好ましい例としては、フリル、例えば２−フリル、チエニル、例えば２−チエニルおよびピリジル、例えば４−ピリジルが挙げられる。
【００３６】
Ａ基の二環式系の例としては、二環式ヘテロ芳香環系、例えばインダゾリル、インダリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、例えばベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾキサゾリル、例えばベンゾキサゾール−２−イル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリニル、キノキソリニル、キナゾリニル、シノリニルまたはイソキノリニルが挙げられる。
【００３７】
Ａｒ（例えば、基（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における基Ｒ７、Ｒ９等において）に関する二環式系の例としては、二環式芳香族、例えば二環式ヘテロ芳香族、例えば：ナフチル、例えば２−ナフチル、インダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、例えばベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾキサゾリル、例えばベンゾキサゾール−２−イル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリニル、例えば２−、３−、４−、５−または６−キノリニル、キノキソリニル、キナゾリニル、シノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピラゾロピリミジル、例えばピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、ピロロピリジル、例えばピロロ［３，２−ｂ］ピリジルまたはピロロ［３，２−ｃ］ピリジル、チエノチオフェニル、例えばチエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾキサジニルまたは１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドリルのような環系が挙げられる。好ましい例としては、キノリニル、例えば２−、３−、４−、５−もしくは６−キノリニルまたはチエノピリジンが挙げられる。
【００３８】
基／環／環系ＡまたはＡｒ３は、各々独立して、ハロゲン原子またはヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルスルホニル基から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
別法として、環／環系Ａは、１つまたはそれ以上の本明細書で定義した式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）で示される基；および／または１つまたはそれ以上の、１つまたは２つのＦまたはＣ１−２アルキル基により置換されていてもよい非芳香族３−、４−、５−、６−または７−員のヘテロサイクリックまたはカルボサイクリック環またはＲ１５Ｒ１６Ｎ−基により置換されていてもよく；ここに、Ｒ１５およびＲ１６の各々は、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基を意味するか、またはＲ１５Ｒ１６は一緒になってＣ３−６アルキレン鎖を形成する。
【００３９】
Ａ基において、他の置換基のオルト位に位置する置換基は、結合して５−または６員環を形成していてもよい。
基ＡまたはＡｒ３は、各々独立して、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチルまたはトリフルオロメチル）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−２アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、Ｃ２−３アルカノイル（例えば、アセチル）、Ｃ２アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）またはＣ１アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルまたはトリフルオロメチルスルホニル）基から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよいことが好ましい。Ａｒ３は、所望により、Ｃ１アルキル（例えば、メチル）基により置換されていてもよいことがより好ましい。
【００４０】
Ｒ２および／またはＲ３がアリールＣ１−４アルコキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−４アルキル、アロイル、アロイルＣ１−４アルキルまたはアリールＣ１−４アルカノイル基を意味する場合、アリール基は、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−または６−員のヘテロサイクリック環から選択されうる。基Ｒ２および／またはＲ３において、アリール基は、所望により、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルカノイルまたはＲ１７およびＲ１８の各々が、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基を意味するＲ１７Ｒ１８ＮＣＯから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
Ｒ２および／またはＲ３が、独立して、Ｒ５ＣＯＮＲ６またはＲ５Ｒ６Ｎが一緒になって４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基を形成する、基Ｒ５ＣＯＮ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｐ、Ｒ５Ｒ６ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐまたはＲ５Ｒ６ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐを意味する場合、（ｉ）アザサイクル、例えば１，４−モルホリン−４−イルであるアザサイクリック基中に１つの付加的なＯ、ＮまたはＳ原子を含み、および／または（ｉｉ）１〜２つの、炭素原子がアザサイクリック基の３〜８つの炭素原子に含まれる、所望によるＣ１−２アルキル置換基を有することにより特徴付けられうる。１つ、２つまたはそれ以上のＦ原子は、所望により、ヘテロサイクルの炭素原子の置換基として含まれうる。「アザサイクリック基」なる用語は、安定なアザサイクルのみ、例えば１，４−モルホリンおよびピペラジンを意味するものであり、例えば１，３−モルホリンではない。対応するα−オキソ−アザサイクルＲ５ＣＯＮＲ６を含む、飽和アザサイクル、特にピペリジニル、ピロリジニル、１，４−モルホリニルが好ましい。
【００４１】
置換基Ｒ２およびＲ３は、同じであっても、または異なっていてもよい。好ましくは、Ｒ２は水素以外である。
Ｒ２が、ハロゲン原子、シアノ、アセチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ；Ｒ５Ｒ６ＮＳＯ２基（ここに、Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基を意味するか、またはＲ５Ｒ６Ｎは、３〜８つの炭素原子を有し、アザサイクル中に１つの付加的なＯ、ＮまたはＳを含んでいてもよい４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基を形成する）；または基Ａｒ３Ｚ（ここに、Ｚは結合であり、Ａｒ３は置換されていてもよい５−または６−員のヘテロサイクリック芳香環である）から選択される置換基を意味することが好ましい。
【００４２】
より好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルまたはエチルスルホニル）、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）；Ｒ５Ｒ６ＮＳＯ２基（ここに、Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル基）を意味するか、またはＲ５Ｒ６Ｎは、３〜８つの炭素原子を有する、アザサイクル中に１つの付加的なＯ、ＮまたはＳを含んでいてもよい４−、５−、６−または７−員のアザサイクリック基（例えば、ピペリジン−１−イルスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニルまたは１，４−モルホリン−４−イルスルホニル基）を形成する）；または基Ａｒ３Ｚ（ここに、Ｚは結合であり、Ａｒ３は置換されていてもよい５−または６−員のヘテロサイクリック芳香環である）から選択される置換基を意味する。
さらにより好ましくは、Ｒ２は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル、１，４−モルホリン−４−イルスルホニルまたはメチルスルホニルオキシ基を意味するか、またはＲ２は、ピラジン−２−イル、５−メチル−オキサゾール−２−イルまたは５−メチル−イソキサゾール−３−イル基を意味する。
【００４３】
好ましくは、Ｒ３は水素またはＲ２に好ましい置換基の１つである。より好ましくは、Ｒ３は水素である。
少なくとも１つのＲ１およびＲ４はＨであることが好ましく、両方のＲ１およびＲ４がＨであることがより好ましく、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がすべてＨであることが最も好ましい。
【００４４】
医薬での使用に関して、本発明の化合物の塩は、医薬上（すなわち、生理学上）許容されるべきであることは明らかであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、例えば無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩を含む。他の医薬上許容されない塩、例えば、蓚酸塩は、例えば、本発明の化合物の単離に用いることができ、これは本発明の範囲に含まれる。また、本発明の化合物の溶媒和物、水和物、複合体およびプロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。
【００４５】
本発明のある種の化合物は、１当量またはそれ以上の酸と酸付加塩を形成することができる。本発明は、全ての可能性有る化学量論的および非化学量論的形態を範囲内に含む。
本発明に含まれるある種の基／置換基は、異性体形態として存在できる。本発明は、ラセミ体、エナンチオマーおよびその混合物を含むすべての該異性体をその範囲内に含む。Ａが基（ｃ）を意味する場合、また、化合物は二重結合の周りの幾何異性体として存在することができ、式（ｃ）における二重結合のトランス幾何配置が好ましいが、全ての異性体が含まれる。
【００４６】
好ましい化合物は、８００またはそれより小さい分子量を有する。６００またはそれ以下の分子量を有する化合物がさらにより好ましい。一般的には、これまでに限定されることなく、該化合物はより高い経口生物学的活性、しばしばより高い溶解性および／または脳浸透性を有することができる。ここに、分子量は、溶媒和していない遊離塩基化合物のものを意味し、インビボで開裂する付加塩、溶媒（例えば、水）分子、プロドラッグ分子部分に寄与されるいずれの分子量も除く。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物に含まれるある種の置換ヘテロ芳香環系は、１つまたはそれ以上の互変異性体で存在できる。本発明の化合物は、その混合物を含むすべての該互変異性体を範囲内に含む。例えば、上記した基（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および／またはＲ１０がＯＨである場合、５員環はケトまたはエノール形態であり得る。
一般に、本発明の化合物または塩は、それ自体または水中で化学的に不安定（いくらかでも）であり、経口、非経口または別の方法であろうともすべての投与経路による医薬的使用に明らかに適していないこれらの化合物を除くものと解釈するべきである。該化合物は、当該分野で公知のものである。しかしながら、エクスビボで安定であり、哺乳類（例えば、ヒト）の体内で本発明の化合物に変換できるプロドラッグまたは化合物は含まれる。
【００４８】
本発明による特別な化合物は、表１および実施例１７３〜１７７に明確に例示されるもの、および下記のように明確に例示されるか、または称されるものを含む：
【００４９】
メタンスルホン酸３−［３−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
３−［３−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−カルボニトリル；
７−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−［３−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−メチルスルホニル−３−［３−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−メチルスルホニル−３−［３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−メチルスルホニル−３−［３−（４−メチル−５−（キノリン−６−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
メタンスルホン酸３−［３−（４−メチル−５−（フラン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（４−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（４−メチル−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
【００５０】
メタンスルホン酸３−［３−（４−メチル−５−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（４−メチル−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（４−メチル−５−（キノリン−６−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（４−メチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（４−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（４−メチル−５−（４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（５−（ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（ベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
【００５１】
メタンスルホン酸３−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（２，５−ジメチル−フラン−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（ピリジン−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（ピリミジン−２−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（イソキノリン−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（４−フェニル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（５−フェニル−ピリダジン−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
【００５２】
メタンスルホン酸３−［３−（４−メチル−５−（３−（（５−メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（４−メチル−５−（３−シアノフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
または
メタンスルホン酸３−［３−（４−メチル−５−（（２−メチル）−キノリン−５−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
またはこれらの塩。
【００５３】
本発明によるさらに特別な化合物は：
メタンスルホン酸３−［３−（４−メチル−５−（キノリン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（３−メチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（３−メチル−４，５−ジフェニル−３Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（４−メチル−５−（２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（４−メチル−５−（３−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（４−メチル−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
メタンスルホン酸３−［３−（４−メチル−５−シクロヘキシル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルエステル；
７−メチルスルホニル−３−［３−（４−メチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−メチルスルホニル−３−［３−（４−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
【００５４】
７−メチルスルホニル−３−［３−（４−メチル−５−（２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−エチルスルホニル−３−［３−（４−メチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−エチルスルホニル−３−［３−（４−メチル−５−（キノリン−６−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−エチルスルホニル−３−［３−（３−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−（ピロリジン−１−スルホニル）−３−［３−（４−メチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−（ピロリジン−１−スルホニル）−３−［３−（４−メチル−５−（キノリン−６−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−（ピロリジン−１−スルホニル）−３−［３−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−（モルホリン−４−スルホニル）−３−［３−（４−メチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−（モルホリン−４−スルホニル）−３−［３−（４−メチル−５−（キノリン−６−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−ピラジン−２−イル−３−［３−（４−メチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
【００５５】
７−ピラジン−２−イル−３−［３−（４−メチル−５−（キノリン−６−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
３−［３−（４−メチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−スルホン酸ジメチルアミド；
３−［３−（４−メチル−５−（キノリン−６−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−スルホン酸ジメチルアミド；
７−メチルスルホニル−３−［３−（４−メチル−５−（キノリン−４−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−エチルスルホニル−３−［３−（４−メチル−５−（３−（（５−メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−エチルスルホニル−３−［３−（４−メチル−５−（（２−メチル）−キノリン−５−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−エチルスルホニル−３−［３−（４−メチル−５−（２−（４−フルオロ−フェニル）−ビニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−３−［３−（４−メチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−３−［３−（４−メチル−５−（キノリン−６−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［３−（４−メチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［３−（４−メチル−５−（キノリン−６−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
【００５６】
７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［４−メチル−５−（２−メチル−キノリン−６−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ブチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
３−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ブチル｝−７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−エタンスルホニル−３−［４−（４−メチル−５−キノリン−６−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−ブチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（４−メチル−５−キノリン−６−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−ブチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；または
７−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−３−［４−（４−メチル−５−キノリン−６−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−ブチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン；
またはその塩を含む。
【００５７】
上記化合物名称において、モルホリンは１，４−モルホリンを意味することに注意されたい。
例えば、これらの化合物は、それらの遊離塩基またはその医薬上（例えば、生理学上）許容される塩であってもよい。
【００５８】
また、本発明は、Ｂが硫黄原子であり、ｔが３である式（Ｉ）で示される化合物、すなわち式（ＩＡ）で示される化合物またはその塩の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２４】
2004513946.tif 000016
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は上記と同意義であり、Ｘは脱離基である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
Ａ−ＳＨ
式（ＩＩＩ）
［式中、Ａは上記と同意義である］
で示される化合物とを反応させること；または
【００５９】
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化２５】
2004513946.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＡは上記と同意義であり、Ｗはハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、またはＷはボロン誘導体（例えば、ボロン酸官能基Ｂ（ＯＨ）３）またはトリアルキルスズ（例えば、ＳｎＢｕ３）、ハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムのような金属官能基から選択される基Ｍである］
で示される化合物と、Ｗが基Ｍで場合、Ｗ１がハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、またはＷがハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である場合、Ｗ１が上記と同意義の基Ｍである化合物Ａｒ３−Ｗ１とを反応させて、Ｒ２がＡｒ３−Ｚであり、Ｚが結合である式（ＩＡ）で示される化合物を調製すること；または
【００６０】
（ｃ）式（Ｖ）：
【化２６】
2004513946.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＡは上記と同意義である］
で示される化合物と基Ａｒ３を誘導させる試薬とを反応させて、Ｒ３がＡｒ３であり、ＺがＯまたはＳである式（ＩＡ）で示される化合物を調製すること；または
【００６１】
（ｄ）例えば：
（ｉ）Ｒ１〜Ｒ４の１つまたはそれ以上をアルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシに変換すること、
（ｉｉ）Ｒ２またはＲ３の１つまたはそれ以上をヒドロキシから、アルキルスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシに変換すること、
（ｉｉｉ）Ａが、ＹがＳを意味する上記と同意義の式（ｂ）で示される１つまたはそれ以上の基により置換された化合物を、ＹがＳＯ２である化合物に変換すること；
または（ｉｖ）Ａが式（ｂ）で示される１つまたはそれ以上の基により置換されている化合物において、ＹをＣＯからＣＨ２に変換すること；または
【００６２】
（ｅ）式（ＶＩ）：
【化２７】
2004513946.tif 000019
［Ｒ１〜Ｒ４およびＡｒ１が上記と同意義であり、Ｗが上記（ｃ）の記載と同意義であり、Ａ１が、生成化合物に存在する式（ｂ）の１つまたはそれ以上の置換基の１つの代わりに置換基Ａｒ１−Ｗ（説明した）を有する以外は、基Ａに関する記載と同意義である］
で示される化合物と、
Ｗが基Ｍである場合、Ｗ１がハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、または（ｃ）の記載と同意義であるＷがハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である場合、Ｗ１が基Ｍである、化合物Ａｒ２−Ｗ１とを反応させて、Ａが、Ｙが結合である上記と同意義の式（ｂ）で示される１つまたはそれ以上の基により置換されている式（ＩＡ）で示される化合物を調製すること；
により式（ＩＡ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される異なる化合物に相互変換すること；
および、続いて、所望により式（Ｉ）で示される塩を形成すること、
を含む方法を提供する。
【００６３】
工程（ａ）は、チオエーテルの形成の慣用的な方法を用いて行うことができる。脱離基Ｘは、塩素のようなハロゲン原子であり得る。別法として、Ｘは、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ）；またはＡｒ４が、所望により、フェニル、置換されていてもよい５−または６−員の芳香族ヘテロサイクリック環、または置換されていてもよい二環式環系により置換されていもよく、好ましくは、所望によりフェニルにより置換されていてもよいＡｒ４−スルホニルオキシ（各々の場合、所望による置換基は、１つまたはそれ以上のＣ１−２アルキル基である）；例えば、パラ−トルエンスルホニルオキシであり得る。Ｘがハロゲンである場合、反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、水酸化リチウムのような塩基を用いて行うことができる。
【００６４】
また、本発明は、式（ＩＩ）
【化２８】
2004513946.tif 000020
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は上記と同意義である：ただし、Ｒ１〜Ｒ４のすべてが水素であることはなく、Ｘは脱離基である］
で示される化合物を提供する。「脱離基」は、当業者には理解できるものであり、すなわち、求核置換反応、例えばＳＮ２またはＳＮ１型反応により置換されることができる基である。Ｘは上記と同意義であり得る。興味有る特別な例は、後述の記載で提供する。
【００６５】
式（ＩＶ）の化合物と工程（ｂ）に記載のＡｒ３−Ｗ１との、または式（ＶＩ）で示される化合物と工程（ｅ）に記載のＡｒ２−Ｗ１との反応は、遷移金属、例えばパラジウム触媒、例えばビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロライドまたはテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）の存在下で行うことができる。Ｍがボロン酸官能基、例えばＢ（ＯＨ）２である場合、反応は、塩基性条件下、例えばジオキサンのような適当な溶媒中、水性炭酸ナトリウムを用いて行うことができる。Ｍがトリアルキルスズである場合、反応は不活性溶媒、例えばキシレンまたはジオキサン中、所望によりＬｉＣｌの存在下で行うことができる。Ｍがハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムである場合、反応はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で行うことができる。置換基Ｗは、好ましくは、臭素のようなハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシのようなスルホニルオキシであり、Ｗ１は、好ましくは、基Ｍ、例えばトリアルキルスズまたはＢ（ＯＨ）２である。
【００６６】
工程（ｃ）において、基Ａｒ３を誘導させる試薬は、好ましくは、Ｈａｌがハロゲン原子である式Ａｒ３−Ｈａｌで示される化合物である。反応は、炭酸カリウムのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行うことができる。
工程（ｄ）に記載の相互変換反応は、当該分野で公知の方法を用いて行うことができる。
【００６７】
式（ＩＩ）で示される化合物は、それ自体、式（ＶＩＩ）：
【化２９】
2004513946.tif 000021
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、上記と同意義である］
で示される化合物と、式（ＶＩＩＩ）：
ＬＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｘ
式ＶＩＩＩ
［式中、Ｘは上記と同意義であり、Ｌは脱離基、例えば臭素原子である］
で示される化合物とを反応させることにより調製することができる。典型的な反応条件は、本明細書の記載２０を参照されたい。
【００６８】
式（ＩＩＩ）で示される化合物Ａ−ＳＨは、当該分野で公知の方法により調製できる（多くの該チオールは市販されている）。式（ＩＩＩ）で示される化合物がＨＳ−（１，２，４−トリアゾリル）−Ｒ７（式（ＩＡ）で示される化合物を調製するための用いられる
【化３０】
2004513946.tif 000022
）である場合、これは、Ｒ７−ＣＯ２Ｈまたは対応するエステルもしくは酸塩化物から、標準的な方法により調製することができる。例えば、Ｒ７−ＣＯ２Ｅｔとヒドラジンとを反応させ、ついで得られたヒドラジドをＲ１０−ＮＣＳ（例えば、ＭｅＮＣＳ）で処理し、得られたＲ７ＣＯＮＨＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−Ｒ１０を塩基性条件下で結晶化して、望ましいトリアゾールを得る。別法として、Ｒ７ＣＯＣｌとＮＨ２ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−Ｒ１０とをピリジン中で反応させて、Ｒ７ＣＯＮＨＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−Ｒ１０を得る（Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， １９９５， ３２， １８３；Ｒ１０＝Ｍｅ）。式（ＩＩＩ）で示される化合物が、式（ＩＢ）で示される化合物を形成するために用いられる、
【化３１】
2004513946.tif 000023
のようなイミダゾールである場合、化合物は、ケトンＲ７ＣＯＭｅをＲ７ＣＯＣＨ２ＮＨ２に、標準的な方法で変換し、アミノケトンと、ＭｅＮＣＳ（または他のＲ１０−ＮＣＳ）とを反応させて、望ましいイミダゾールを得る（Ａｃｔａ． Ｃｈｅｍ． Ｓｃａｎｄ．， １９６９， ２３， ２８７９）。式（ＩＩＩ）で示される化合物が、式（ＩＣ）で示される化合物を形成するために用いられる、
【化３２】
2004513946.tif 000024
である場合、化合物は、親イミダゾールをクロロスルホニル化し、ついでＣｌＳＯ２−基をＨＳ−基に還元することにより（Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， １９９８， ３５， １４１）、または対応するイミダゾロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８９， ４５， ６３７５）を、例えばＰ２Ｓ５またはＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９３， ３６， ３３７１）で変換することにより調製することができる。
【００６９】
式（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）で示される化合物は、上記した（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）と類似の方法により調製することができる。化合物Ａｒ２Ｗ１、Ａｒ３Ｗ１およびＡｒ３Ｈａｌは市販されているか、または標準的な方法により調製することができる。
例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がハロゲン、メトキシ、アセチル、シアノ、カルボン酸またはカルボキサミド基である式（ＶＩＩ）で示される化合物は文献（例えば、７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの合成に関するＭ． Ｋａｎａｏ ら、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９８２， ３０， １８０−１８８；ＷＯ００／２１９５１；およびＮ．Ｅ． Ａｕｓｔｉｎ ら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２０００， １０， ２５５３−２５５５を参照のこと）において公知のものであるか、または当該分野でよく知られた方法により調製することができる。式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、容易に入手できるか、または公知の方法により調製することができる。また、式（ＶＩＩ）で示される他の関連化合物の合成を行うために容易に変更することができる、多くの該化合物に関するＷＯ００／２１９５１の記載１〜４０を参照のこと。
【００７０】
Ｒ２またはＲ３がシアノまたはアセチル基である式（ＶＩＩ）で示される化合物のＲ２またはＲ３が基Ａｒ３Ｚであり、ここにＡｒがオキサジアゾールまたはイソキサゾール環であり、Ｚが結合である式（ＶＩＩ）で示される化合物への変換は、（ｉ）（ＶＩＩ）をＲ１〜Ｒ４が上記と同意義である式（ＩＸ）で示されるＮ−Ｂｏｃ保護化合物に、標準的な方法を用いて変換すること；（ｉｉ）Ｒ２またはＲ３をシアノからオキサジアゾリルに、公知の方法を用いて変換するか、またはアセチルからイソキサゾリルに、公知の方法を用いて変換すること；および（ｉｉｉ）式（ＩＸ）で示される化合物を、式（ＶＩＩ）で示される化合物に、標準的な方法を用いて、脱保護することにより行うことができる。
【化３３】
2004513946.tif 000025
【００７１】
本明細書で開示した式（Ｉ）で示される化合物の特別な例の合成において中間体として用いる式（ＶＩＩ）で示されるある種の特別な化合物は、ＷＯ００／２１９５１に一般的に開示されている。したがって、また、本発明は、式（Ｘ）：
【化３４】
2004513946.tif 000026
で示される化合物またはその二級アミン保護誘導体または化合物もしくは誘導体の塩を提供する。これらの化合物は、例えば、本明細書の記載１５ａ、２１〜２２、２１〜２２（ａ）および２１〜２２（ｂ）に従って製造することができる。保護誘導体で存在できる適当な二級アミン保護基は、当業者に公知のものであり、アルキルオキシカルボニル（例えば、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｂｏｃ）およびアルカノイル（例えば、アセチルまたはトリフルオロアセチル）を含む。保護誘導体は、化合物（Ｘ）で標準的な保護基化学を用いて；例えば、記載３の方法（Ｂｏｃ保護に関する）または１２（アセチル保護に関する）を用いるか、または記載（他の保護基に関する）で用いられる保護基に交換することにより、調製することができる。
【００７２】
また、本発明は、式（ＸＩ）：
【化３５】
2004513946.tif 000027
で示される化合物またはその二級アミン保護誘導体または化合物もしくは誘導体の塩を提供する。これらのピラジン−２−イル 化合物および誘導体は、例えば、記載２７および２８の方法により調製することができる。
【００７３】
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の調製方法であって：
（ａ）式（ＶＩＩ）：
【化３６】
2004513946.tif 000028
で示される化合物と、式（ＸＩＩ）：
ＯＨＣ（ＣＨ２）ｔ−１Ｂ−Ａ
式（ＸＩＩ）
［式中、Ｒ１〜Ｒ４、ｔ、ＢおよびＡは上記と同意義である］
で示される化合物とを反応させることを含む方法を提供する。式（ＶＩＩ）で示される化合物と式（ＸＩＩ）で示される化合物との反応は、当該分野で公知の標準的な方法、例えば１，２−ジクロロエタンのような溶媒中でトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを用いることにより還元アミノ化することにより行うことができる。式（ＸＩＩ）で示されるアルデヒドは、当該分野で公知の方法、例えば、本明細書の実施例１７３（ａ〜ｆ部分）および実施例１７５（ａおよびｂの部分）に記載の方法により調製することができる。
【００７４】
式（Ｉ）で示される化合物は、ドーパミン受容体、特にＤ３受容体に対してアフィニティーを示すことが見出され、該受容体のモジュレーションを必要とする病態、例えば、精神病の治療に有用であることが期待される。また、多くの式（Ｉ）で示される化合物は、ドーパミンＤ２受容体よりもＤ３受容体に対してより大きいアフィニティーを有することが見出された。現在、入手できる抗精神病剤（神経弛緩剤）の治療効果は、一般的に、Ｄ２受容体の遮断を経て作用すると考えられているが；しかしながら、また、該メカニズムは、多くの神経弛緩剤とに付随する望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であると考えられている。理論に縛られることなく、近年特徴付けられたドーパミンＤ３受容体の遮断は、有意なｅｐｓ無しに有益な抗精神病活性を生じさせ得ることが示唆された（例えば、Ｓｏｋｏｌｏｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ， １９９０； ３４７： １４６−１５１；およびＳｃｈｗａｒｔｚら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ１６， Ｎｏ．４， ２９５−３１４， １９９３を参照されたい）。したがって、本発明の好ましい化合物は、ドーパミンＤ２受容体よりもドーパミンＤ３受容体に対してより高いアフィニティー（例えば、１０倍以上または１００倍以上高い）を有する化合物である（該アフィニティーは、標準的な方法、例えば、クローン化ドーパミン受容体を用いて測定できる−本明細書を参照のこと）。該化合物は、有利には、Ｄ３受容体の選択的モジュレーターとして用いることができる。
【００７５】
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、精神病性鬱病、躁病、偏執症および妄想障害の治療において、抗精神病剤として用いることができる可能性がある。さらに、それらは、パーキンソン病の補助治療、特にＬ−ＤＯＰＡおよびおそらくドーパミン作用性アゴニストのような化合物でのパーキンソン病の補助治療として、長期間の使用でのこれらの治療により受ける副作用を減少させるための有用性を有し得る（例えば、Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． Ｒｅｖｉｅｗｓ， １９９８， ２６， ２３６−２４２を参照のこと）。Ｄ３受容体の局在性から、また、該化合物が、Ｄ３受容体が関与することが示唆されている薬物乱用の治療に対しても有用性を有し得ることも予想された（例えば、Ｌｅｖａｎｔ， １９９７， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．， ４９， ２３１−２５２を参照のこと）。該薬物乱用の例としては、アルコール、コカインおよびニコチン中毒が挙げられる。該化合物により治療することができる他の症状は、ジスキネジア障害、例えばパーキンソン病、神経弛緩剤誘発パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジア；鬱病；不安症、記憶障害、例えばアルツハイマー病を含む認識障害、摂食障害、性的不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫神経障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、痴呆、日周期リズム障害および胃部運動性障害、例えばＩＢＳを含む。
【００７６】
したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）のモジュレーション（特に、アンタゴニズム／阻害）が有益である症状の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。特に、該症状は、精神病／精神病的症状、例えば統合失調症および薬物乱用を含む。
また、本発明は、哺乳類における、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）のモジュレーション（特に、アンタゴニズム／阻害）が有益である症状の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用も提供する。
また、本発明は、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ３受容体）のモジュレーション（特に、アンタゴニズム／阻害）が有益である症状の治療において使用する、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩も提供する。
本発明によるＤ３アンタゴニストの好ましい使用は、統合失調症のような精神病の治療または薬物乱用の治療におけるものである。
【００７７】
したがって、さらなる態様において、本発明は精神病的症状（例えば、総合失調症）または薬物乱用の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に、有効量の本明細書に記載した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
また、哺乳類における、精神病的症状（例えば、統合失調症）または薬物乱用の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用も提供する。
また、哺乳類における、精神病的症状（例えば、統合失調症）または薬物乱用の治療において使用する、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩も提供する。
また、哺乳類において活性治療物質として使用するための、例えば本明細書に記載のいずれの症状の治療において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
「治療」は、関連する症状（複数でも可）に適当である場合、予防も包含する。
【００７８】
薬剤における使用に関して、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される塩および医薬上（すなわち、生理学上）許容される担体を含んで成る医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載したいずれの症状の治療において使用することができる。
式（Ｉ）で示される化合物は、いずれかの有利な方法、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、バッカル、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与により、適応した医薬組成物で投与することができる。
【００７９】
経口投与される場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。
液体処方は、一般的に、適当な液体担体（複数でも可）中、例えば、水性溶媒、例えば水、エタノールもしくはグリセリンまたは非水性溶媒、例えばポリエチレングリコールもしくは油中の化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。また、処方は、懸濁化剤、保存剤、フレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
【００８０】
錠剤の形態である組成物は、固形処方の調製に慣用的に使用されるいずれかの適当な医薬担体（複数でも可）を用いて調製することができる。該担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
カプセルの形態である組成物は、慣用的なカプセル化法を用いて調製することができる。例えば、活性成分を含有するペレットは、標準的な担体を用いて調製することができ、ついで、ハードゼラチンカプセルに充填でき；別法として、分散液または懸濁液をいずれかの適当な医薬担体（複数でも可）、例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて調製することができ、ついで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油中における化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法として、溶液は凍結乾燥することができ、ついで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【００８１】
鼻投与用の組成物は、有利には、エアロゾル、ドロップ、ゲルおよび粉末として処方することができる。エアロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または希薄懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたは詰め替え用品の形態をとることができる密封した容器中の滅菌形態で単回投与量または複数回投与量で提供される。別法として、密閉した容器は、単一の投薬装置例えば、単回投与量鼻吸入器または容器の内容物が空になるとすぐに処分することを意図した計量バルブを取り付けたエアロゾルディスペンサーであってもよい。投薬形態がエアロゾルディスペンサーを含む場合、これは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機推進剤であり得る推進剤を含有するであろう。また、エアロゾル投薬形態は、ポンプ噴霧器の形態をとることができる。
【００８２】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が砂糖およびアカシア、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリンのような担体と一緒に処方される錠剤、ロゼンジおよび香錠を含む。
直腸投与用の組成物は、有利には、ココアバターのような慣用的な坐剤基剤を含む坐剤の形態である。
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを含む。
好ましくは、組成物は、単位投与形態、例えば錠剤、カプセルまたはアンプルである。
【００８３】
経口投与用の各々の投与量単位は、好ましくは、遊離塩基として計算して、１〜２５０ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む（非経口投与の場合、好ましくは０．１〜２５ｍｇを含む）。
本発明の医薬上許容される化合物は、通常、例えば、遊離塩基として計算して、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を１日に１〜４回投与する１日の投与計画（成人患者に関して）で投与されるであろう。適当には、化合物は、治療を続ける間、例えば、１週間またはそれ以上の間投与されるであろう。
【００８４】
生物学的試験方法
クローン化ドーパミン（例えば、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４）受容体についての結合実験
選択的にヒトＤ２／Ｄ３／Ｄ４ドーパミン受容体に結合する化合物の能力は、それらのクローン化受容体への結合を測定することにより明らかにすることができる。ＣＨＯ細胞において発現したヒトＤ２／Ｄ３ドーパミン受容体に結合する［１２５Ｉ］−ヨウドスルピリド（ｉｏｄｏｓｕｌｐｒｉｄｅ）およびＤ４ドーパミン受容体に結合する［３Ｈ］−ＹＭ−０９１５１の置換に関する試験化合物の阻害定数（Ｋｉ）を以下のように測定した。細胞系は、細菌、真菌およびマイコプラズマ汚染のないことが示され、各々の貯蔵物を液体窒素中で冷凍して保存した。培養物を単層としてまたは標準的な細胞培地中の懸濁液中で増殖させた。細胞を（単層から）削り落とすことによりまたは（懸濁培地から）遠心分離により回収し、リン酸緩衝化生理食塩水中に懸濁させ、ついで、遠心分離によって集めることで２〜３回洗浄した。細胞ペレットを−８０℃で冷凍して保存した。粗細胞膜を均一化、ついで高速遠心分離することにより調製し、クローン化された受容体の特徴付けを放射性リガンド結合により行った。
【００８５】
ＣＨＯ細胞膜の調製
細胞ペレットを室温で穏やかに解凍し、約２０容量の氷冷した抽出緩衝液；５ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのトリズマプレセット結晶（Ｔｒｉｚｍａ ｐｒｅ−ｓｅｔ ｃｒｙｓｔａｌ）（ｐＨ７．４、３７℃）、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＫＣｌおよび１２０ｍＭのＮａＣｌ中に再懸濁した。懸濁液をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて最高速度で１５秒間均一化した。ホモジネートをＳｏｒｖａｌｌ ＲＣ５Ｃ遠心分離器で、４℃で１５分間、１８，０００ｒ．ｐ．ｍ．で遠心分離した。上清を廃棄し、ホモジネートを抽出緩衝液中に再懸濁し、遠心分離を繰り返した。最終ペレットを５０ｍＭのトリズマプレセット結晶（ｐＨ７．４、３７℃）中に再懸濁し、−８０℃で１ｍｌのアリコートチューブ中に貯蔵した（Ｄ２＝３．０Ｅ＋０８細胞、Ｄ３＝７．０Ｅ＋０７細胞およびＤ４＝１．０Ｅ＋０８細胞）。タンパク含量を、ＢＣＡプロトコルおよび標体としてのウシ血清アルブミンを用いて測定した（Ｓｍｉｔｈ， Ｐ． Ｋ．ら、Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｕｓｉｎｇ ｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ ａｃｉｄ． Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １５０， ７６−８５ （１９８５））。
【００８６】
結合実験
粗Ｄ２／Ｄ３細胞膜を０．０３ｎＭの［１２５Ｉ］−ヨウドスルピリド（約２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ａｍｅｒｓｈａｍ， Ｕ．Ｋ．）および試験化合物とＤ４を０．８ｎＭの［３Ｈ］−ＹＭ−０９１５１（約８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＮ、ＵＫ）および試験化合物と５０ｍＭのトリズマプレセット結晶（ｐＨ７．４、３７℃）、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミンを含有する緩衝液中でインキュベートした。総容量は０．２ｍｌであり、３７℃で４０分間、水浴中でインキュベートした。インキュベーションの後、試料をＧＦ／Ｂ単一フィルターで、Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅを用いて濾過し、５０ｍＭの氷冷トリズマプレセット結晶（ｐＨ７．４、３７℃）で４回洗浄した。フィルター上の放射活性をＣａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーション計数器を用いて測定した。非特異的結合を１０μＭのＳＫＦ−１０２１６１（ＹＭ−０９１５１）を用いて定めた。競合曲線に関しては、１０連続の対数濃度の競合する冷薬剤を用いた（希釈範囲：１０μＭ〜１０ｐＭ）。競合曲線をインフレキション、エクセルの反復曲線適合プログラムを用いて分析した。結果をｐＫｉ＝−ｌｏｇ１０［Ｋｉ］であるｐＫｉ値として示した。
【００８７】
例としての化合物は、ドーパミンＤ３受容体で、７．５〜９．５の範囲のｐＫｉ値を有する。選択した特に好ましい化合物は、以下のものであり、８．０〜９．５のｐＫｉ値である。ｐＫｉの結果は、約±０．２〜０．３の誤差しかないと評価された。
実施例：１、５、８、１３、１４、２２、５１、６１、６３、６７、７０、７２、７４、９１、９３、９５、９６、９９、１００、１２６、１３０、１３１、１３３、１３５、１３７、１３８、１４３、１４６、１６８、１６９、１７３、１７６。
【００８８】
クローン化ドーパミン受容体における機能活性
ヒトＤ２およびヒトＤ３受容体での化合物の機能活性（すなわち、アゴニズムまたはアンタゴニズム）は、Ｃｙｔｏｓｅｎｓｏｒ Ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ（ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ ＨＭら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９２ ２５７ １９０６−１９１２）を用いて測定できる。Ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ実験において、細胞（ｈＤ２　ＣＨＯまたはｈＤ３　ＣＨＯ）を１２ｍｍのトランスウェルインサート（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ ｉｎｓｅｒｔ）（Ｃｏｓｔａｒ）に、胎仔ウシ血清（ＦＣＳ）含有培地中３０００００細胞／カップで播いた。細胞を５％のＣＯ２中、３７℃で６時間インキュベートし、ついで、ＦＣＳ不含培地に交換した。さらに１６〜１８時間後、カップをＣｙｔｏｓｅｎｓｏｒ Ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）のセンサーチャンバー中に装填し、チャンバーをランニング培地（２ｍＭのグルタミンおよび４４ｍＭのＮａＣｌを含有する重炭酸塩不含ダルベッコ修飾イーグル培地）を用いて流速１００μｌ／分で潅流した。各々のポンプ循環を９０秒続けた。ポンプを最初の６０秒間オンにし、Ｃｙｔｏｓｏｆｔプログラムを用いて、６８秒と８８秒の間の酸性化率を測定した。試験化合物をランニング培地中に希釈した。アゴニスト活性を測定するための実験において、細胞を３０分の間隔で、上昇濃度の推定アゴニストに曝露した（ｈＤ２に関しては４．５分、ｈＤ３に関しては７．５分）。７つの濃度の推定アゴニストを用いた。各々の推定アゴニスト濃度に対する酸性化率のピークを測定し、Ｒｏｂｏｆｉｔ［Ｔｉｌｆｏｒｄ， Ｎ．Ｓ．， Ｂｏｗｅｎ， Ｗ．Ｐ． ＆ Ｂａｘｔｅｒ， Ｇ．Ｓ． Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （１９９５）， Ｖｏｌ． １１５， １６０Ｐ］を用いて濃度−応答曲線に適合させた。アンタゴニスト能力を測定するための実験においては、細胞に最大濃度以下のキンピロール（ｈＤ２細胞に関しては１００ｎＭ、ｈＤ３細胞も関しては３０ｎＭ）を５回適用し、３０分間隔で処理し、ついで、最も濃度の低い推定アンタゴニストに曝露した。次の３０分間隔の終わりに、細胞に再びキンピロールを適用し（アンタゴニストの存在下のままで）、ついで、次に最も高い濃度のアンタゴニストに曝露した。全てにおいて、５つの濃度のアンタゴニストを各々の実験に用いた。各々のアゴニスト濃度に対する酸性化率のピークを測定し、Ｒｏｂｏｆｉｔを用いて濃度−阻害曲線に適合させた。
【００８９】
実施例
以下の限定するものではない実施例により本発明をさらに説明する：
記載１
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
エタノール（１５０ｍｌ）中に溶解した１，２−フェニレンジアセトニトリル（７．５ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、前もってエタノール（３×２０ｍｌ）で洗浄したラネーニッケル（２ｇ）に加えた。ついで、混合物を５０℃、５０ｐｓｉの圧力で撹拌しながら２４時間水素化した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、キーゼルゲル（ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ）のパットを通して濾過し、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて褐色油を得、これを２〜１０％のＣＨ２Ｃｌ２中のメタノールで溶出するシリカゲル（１００ｇ）のクロマトグラフィーに付して、褐色油として標題化合物（２．４５ｇ、３５％）を得た。
質量分析（ＡＰＩ＋）実測値：１４８（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ１３Ｎとして１４７。
【００９０】
記載２
７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン，ヒドロブロマイド
４８％の臭化水素酸水溶液（３５０ｍｌ）中の７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１０ｇ）（Ｍ． Ｋａｎａｏら、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９８２， ３０， １８０−１８８から公知のものである）を１００℃で４時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、ついで減圧下で乾燥するまで蒸発させて標題化合物（１４．５ｇ）を褐色固体として得た。
質量分析（ＡＰＩ＋）：実測値１６４（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ１３ＮＯとして１６３。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ： ２．８０　３．２５ （８Ｈ， ｍ）， ４．４２ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．５０　６．７０ （２Ｈ， ｍ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ８．８６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
【００９１】
記載３
３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および水（７０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン，ヒドロクロライド（１４．５ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（８ｇ）、ついでＴＨＦ（２０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１４ｇ）を加えた。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）間で分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。得られた油をヘキサン中の酢酸エチル（１０％〜３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（８ｇ）を得た。
質量分析（ＡＰＩ＋）：実測値１６４（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３として２６３。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．４８ （９Ｈ， ｓ）， ２．７５　２．８７ （４Ｈ， ｍ）， ３．４０　３．６０ （４Ｈ， ｍ）， ４．９５ （１Ｈ， ｓ）， ６．５０　６．６２ （２Ｈ， ｍ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）。
【００９２】
記載４
３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
乾燥ジクロロメタン中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（７ｇ）およびトリエチルアミン（５．４ｍｌ）の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下−２０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５ｍｌ）を滴下した。得られた混合物を１６時間にわたってゆっくりと２０℃に加温し、ついで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で乾燥して琥珀色油として得た。ヘキサン中の酢酸エチル（１０％〜３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物（７ｇ）を琥珀色油として得た。
質量分析（ＡＰＩ＋）：実測値３９６（ＭＨ＋）。Ｃ１６Ｈ２０Ｆ３ＮＯ５Ｓとして３９５。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．８５２．９５（４Ｈ，ｍ），３．５３．６５（４Ｈ，ｍ），７．００７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１５７．２７（１Ｈ，ｍ）。
【００９３】
記載５
３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（４．７８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．４２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の混合物をアルゴン雰囲気下で３時間１００℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１２０ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、ついで水（２×５０ｍｌ）、ついでブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて褐色油を得、これを、２０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．７６５ｇ、２３％）を褐色油として得た。
質量分析（ＡＰＩ＋）：実測値１７３（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ２として２７２。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．４７ （９Ｈ， ｓ）， ２．９３ （４Ｈ， ｍ）， ３．５６ （４Ｈ， ｍ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．４２ （２Ｈ， ｍ）。
【００９４】
記載６
７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（７６５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）間で分配した。水層を炭酸カリウムを用いて塩基性化し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で再び抽出した。合した塩基性の有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて標題化合物を無色の油（２１２ｍｇ、４４％）として得た。
質量分析（ＡＰＩ＋）：実測値１７３（ＭＨ＋）。Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２として１７２。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ：　２．０４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．９５ （８Ｈ， ｍ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．３８ （２Ｈ， ｍ）。
【００９５】
記載７
３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−（３−（５−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
無水メタノール（１２ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（０．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（０．７６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ついで３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間還流温度で撹拌し、ついで、室温に冷却した。メタノールを減圧下で蒸発させて、得られた残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）間で分配した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を乾燥し、減圧下で蒸発させて、固体（１．８ｇ）を得、これを無水酢酸（１５ｍｌ）と混合し、２時間１２０℃で加熱した。過剰の無水酢酸を減圧下で蒸発させて、得られた油性残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）間で分配した。有機層をさらに重炭酸溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて油を得た。ヘキサン中の酢酸エチルで溶出する比重シリカゲルクロマトグラフィーに付して標題化合物（３．２ｇ、７３％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．４９ （９Ｈ， ｓ）， ２．６５ （３Ｈ， ｓ）， ２．９６ （４Ｈ， ｍ）， ３．５８ （４Ｈ， ｍ）， ７．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．８０ （２Ｈ， ｍ）。
【００９６】
記載８
７−（３−（５−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−（３−（５−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）間で分配した。水層を炭酸カリウムで飽和し、ついでＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、減圧下で蒸発させて標題化合物（０．７４ｇ、８８％）を油として得た。
質量分析（ＡＰＩ＋）：実測値２３０（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏとして２２９。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．８０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．６５ （３Ｈ， ｓ）， ２．９０ − ３．００ （８Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．７５ − ７．８５ （２Ｈ， ｍ）。
【００９７】
記載９
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピニル）カルボキサミド
氷浴で冷却した３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（５．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍｌ）中の炭酸カリウム（０．４ｇ）を加え、ついで、さらに３０％ｗ／ｗの過酸化水素（２．４ｍｌ）を滴下した。得られた混合物を５℃で５分間撹拌し、ついで氷浴を除去した。さらに５分後、水（１００ｍｌ）を加えた。固体沈殿物を濾過により回収し、乾燥して標題化合物（４．３５ｇ、７５％）を無色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．４８ （９Ｈ， ｓ）， ２．９６ （４Ｈ， ｍ）， ３．５６ （４Ｈ， ｍ）， ５．６０ − ６．３０ （２Ｈ， ｂｒ ｄ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．５０ − ７．８０ （２Ｈ， ｍ）。
【００９８】
記載１０
３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−（５−（３−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
７−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピニル）カルボキサミド（４．２９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（６ｍｌ、４１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下で１２５℃で加熱した。メタノールを２時間かけて蒸留コンデンサにより反応物から除去した。反応混合物を、さらに減圧下で蒸発させて濃い褐色の油性残渣を得た。この残渣に、ジオキサン（１０ｍｌ）、５Ｍの水酸化ナトリウム（４ｍｌ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（１．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）および７０％の酢酸水溶液（２０ｍｌ）を順番に加えた。合した混合物を室温で１５分間、ついで９０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させて油を得た。ヘキサン中の酢酸エチルで溶出する比重シリカゲルクロマトグラフィーに付して標題化合物（３．９ｇ、８０％）を無色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．４９ （９Ｈ， ｓ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ２．９８ （４Ｈ， ｍ）， ３．６０ （４Ｈ， ｍ）， ７．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．８０ − ７．９０ （２Ｈ， ｍ）。
【００９９】
記載１１
７−（５−（３−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−（５−（３−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（３．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）間で分配した。水層を炭酸カリウムで飽和させ、ついでＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、減圧下で蒸発させ標題化合物（２．４ｇ、９１％）を無色の固体として得た。
質量分析（ＡＰＩ＋）：実測値２３０（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏとして２２９。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．８６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ３．００ （８Ｈ， ｍ）， ７．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．８０ − ７．９０ （２Ｈ， ｍ）。
【０１００】
記載１２
３−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の無水酢酸（６．３７ｇ、０．０６２ｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下０℃で、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（８．３５ｇ、０．０５７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．７ｍｌ）の撹拌溶液に滴下した。室温で１８時間撹拌した後、水（８０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。有機層を０．５Ｍの塩酸（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）で洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物（１０．２４ｇ、９５％）を黄色油として得、これを放置して固体とした。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２．１８ （３Ｈ， ｓ）， ２．８５ − ３．００ （４Ｈ， ｍ）， ３．５５ − ３．６０ （２Ｈ， ｍ）， ３．７２ − ３．８０ （２Ｈ ，ｍ）， ７．１０ − ７．２０ （４Ｈ， ｍ）。
質量分析ＡＰ＋：実測値１９０（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１５ＮＯとして１８９。
【０１０１】
記載１３
３−アセチル−７−クロロスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の３−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（４．０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下−７０℃で、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のクロロ硫酸の撹拌溶液に滴下した。室温に加温した後、反応物を１８時間で撹拌し、ついで氷／水（２００ｍｌ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物（２．７４ｇ、４５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ： δ （ＣＤＣｌ３）： ２．２１ （３Ｈ， ｓ）， ３．０ − ３．１０ （４Ｈ， ｍ）， ３．６０ − ３．７０ （２Ｈ， ｍ）， ３．７４ − ３．８０ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５ − ７．４０ （１Ｈ， ｍ）， ７．８０ − ７．８５ （２Ｈ， ｍ）。
質量分析ＡＰ＋：実測値２８８および２９０（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１４ＮＳＯ２Ｃｌとして２８７＆２８９。
【０１０２】
記載１４
３−アセチル−７−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
水（２５ｍｌ）中の亜硫酸ナトリウム（１．６０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．１４ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の３−アセチル−７−クロロスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２．６ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応混合物を２時間７５℃に加熱し、３０℃に冷却し、ヨウ化メチル（２．８ｍｌ、４５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で２４時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）間で分配した。ついで、水層を分離し、さらに酢酸エチル（２×８０ｍｌ）で抽出した。ついで、合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去して標題化合物（１．７７ｇ、７３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ２．２０ （３Ｈ， ｓ）， ２．９９ − ３．０５ （４Ｈ， ｍ）， ３．０６ （３Ｈ， ｓ）， ３．６１ − ３．６４ （２Ｈ， ｍ）， ３．７３ − ３．７７ （２Ｈ， ｍ）， ７．３２ − ７．３７ （１Ｈ， ｍ）， ７．７ − ７．７５ （２Ｈ， ｍ）。
質量分析ＡＰ＋：実測値２６８（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１７ＮＳＯ３として２６７。
【０１０３】
記載１５
７−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
５Ｍの塩酸中の３−アセチル−７−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１．７５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間加熱還流した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウムでｐＨ＝１２に塩基性化し、減圧下で溶媒を除去した。ついで、固体残渣を酢酸エチル（５×６０ｍｌ）で抽出し、合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。ついで、溶媒を蒸発させて標題化合物（４５０ｍｇ、３２％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） １．８８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．９５ − ３．１３ （８Ｈ， ｍ）， ３．０４ （３Ｈ， ｓ）， ７．２５ − ７．３０ （１Ｈ， ｄ）， ７．６５ − ７．７２ （２Ｈ， ｍ）。
質量分析ＡＰ＋：実測値２２６（ＭＨ＋）。Ｃ１１Ｈ１５ＮＳＯ２として２２５。
【０１０４】
記載１５ａ
７−エチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
この化合物を記載１４および１５と類似の方法で、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて調製した。
質量分析ＡＰ＋：実測値２４０（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１７ＮＳＯ２として２３９。
【０１０５】
記載１６
３−トリフルオロアセチル−７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
（ａ）トリフルオロ無水酢酸（１３．２ｍｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１４．５ｇ）およびトリエチルアミン（１４．２ｍｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を１．５時間にわたって室温に加温し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で洗浄し、有機層を乾燥し、蒸発させて３−トリフルオロアセチル−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを黄色油（２０．３ｇ）として得た。
【０１０６】
（ｂ）７５％のギ酸水溶液（４００ｍｌ）中の３−トリフルオロアセチル−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２０．３ｇ）およびニッケル−アルミニウム合金（３５．５ｇ）を、８０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し濾液を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−カルボアルデヒド（２０．０ｇ）を黄色油として得た。
【０１０７】
（ｃ）ピリジン（１４０ｍｌ）中の３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−カルボアルデヒドカルボアルデヒド（２０．０ｇ）およびヒドロキシルアミンヒドロクロライド（６．１ｇ）を一晩撹拌し、ついで反応物を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび１０％の炭酸ナトリウム水溶液間で分配し、合した有機層を乾燥し、蒸発させて３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−カルボアルデヒドオキシム（１７．２ｇ）を黄色固体として得た。
【０１０８】
（ｄ）クロロホルム（７００ｍｌ）中の３−トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−カルボアルデヒドオキシム（１７．２ｇ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシニミド（１１．８ｇ）を５分間にわたって滴下し、混合物を１．５時間撹拌した。２−クロロプロパン（３０．３ｍｌ）を加え、反応を−２０℃に冷却した。クロロホルム中のトリエチルアミン（２５．１ｍｌ）を１０分間にわたって加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。溶液を２ＭのＨＣｌで洗浄し、乾燥、蒸発させて、残渣を１０〜２０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃで勾配溶出するＳｉゲルのクロマトグラフィーに付して標題化合物（７．１ｇ）を黄色油として得た。
質量分析（ＡＰ＋）：実測値３２５［ＭＨ＋］Ｃ１６Ｈ１５Ｎ２Ｏ２Ｆ３として３２４。
【０１０９】
記載１７
７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
１：１のメタノール：水（４００ｍｌ）中の３−トリフルオロアセチル−７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（７．１ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１２．１ｇ）の混合物を１時間５０℃に加熱した。混合物を冷却し、水（５００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色油（３．９ｇ）として得た。
質量分析（ＡＰ＋）：実測値２２９［ＭＨ＋］Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏとして２２８。
【０１１０】
記載１７ａ
７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンヒドロクロライド
ａ）７−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−アセチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（８．９ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍｌ）中に溶解し、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（２．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、ヘキサン（３００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加え、無色の沈殿物を濾過し、ヘキサン（３×１００ｍｌ）で洗浄した。化合物を減圧下で乾燥して標題化合物（６．２３ｇ、６６％）を得た。
質量分析ＡＰ＋：実測値２０５（［Ｍ−Ｂｏｃ］＋）。Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ３として３０４。
【０１１１】
ｂ）７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中で０℃に冷却した。ブチルリチウム（７．６ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、１９ｍｍｏｌ）を滴下し、橙色溶液を得、これを１時間撹拌した。Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド（８２４ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に３分間にわたって滴下した。混合物を１時間撹拌し、ついで水（２７ｍｌ）および濃硫酸（３ｍｌ）中に注いだ。得られた混合物を１時間加熱還流し、ついで冷却し、固体重炭酸ナトリウムで中和した。混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）間で分配し、層を分離した。水部分をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出物を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２０分間撹拌し、水（５０ｍｌ）で洗浄して、蒸発させた。残渣をピリジン（１０ｍｌ）およびヒドロキシルアミンヒドロクロライド（０．７７ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、希塩酸（３×５０ｍｌ、０．５Ｍ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタンで溶出）により精製して標題化合物を無色の油（４４７ｍｇ、６１％）として得た。
質量分析ＡＰ＋：実測値２２９（［Ｍ−Ｂｏｃ］＋）。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３として３２８。
【０１１２】
ｃ）７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンヒドロクロライド
７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）ついで飽和エタノール性塩酸溶液（２０ｍｌ）で処理した。混合物を沈殿が観察されるまで１２時間撹拌した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、沈殿を濾過し、減圧下で乾燥して標題化合物を無色の固体（１．２５ｇ、８１％）として得た。
質量分析ＡＰ＋：実測値２２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏとして２２８。
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ） δ： ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ３．２０ （４Ｈ， ｍ）， ３．３３ （４Ｈ， ｍ）， ６．５５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｓ）。
【０１１３】
記載１８
３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−メタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（３．０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１．４４ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２７ｇ、０．０１３ｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。ついで、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）間で分配した。有機層を分離し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物（３．８５ｇ、９９％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ： １．４８ （９Ｈ， ｓ）， ２．８６ − ２．９２ （４Ｈ， ｍ）， ３．１３ （３Ｈ， ｓ）， ３．５３ − ３．５６ （４Ｈ， ｍ）， ７．００ − ７．０３ （２Ｈ， ｍ）， ７．１３ − ７．１６ （１Ｈ， ｍ）。
質量分析（ＡＰ＋）：実測値２４２［Ｍ−ＢＯＣ］Ｈ＋。Ｃ１６Ｈ２３ＮＳＯ５として３４１。
【０１１４】
記載１９
７−メタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−メタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（３．８ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３．７６ｇ、０．０３３ｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）の溶液を、５０℃で５時間加熱した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）間で分配した。水層を除去し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、ついで４０％の水酸化ナトリウムでｐＨ１４に塩基性化した。ついで、懸濁液を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物（２．１５ｇ、８０％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ： ２．８８ − ３．００ （８Ｈ， ｍ）， ３．１３ （３Ｈ， ｓ）， ６．９９ − ７．０３ （２Ｈ， ｍ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄ）。
質量分析（ＡＰ＋）：実測値２４２（ＭＨ）＋。Ｃ１１Ｈ１５ＮＳＯ３として２４１。
【０１１５】
記載２０
３−（３−クロロプロピル）−７−メタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の７−メタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１．７５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．８０ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍｌ、２１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下で蒸発させて、残渣を水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）間で分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、合した有機物をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。１０〜７０％のヘキサン中の酢酸エチルの勾配溶出を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡橙色油（１．２２ｇ、５３％）として得た。
質量分析（ＡＰＩ＋）：実測値３１８（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ２０３５ＣｌＮＯ３Ｓとして３１７。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．８５ − ２．０５ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５ − ２．７０ （６Ｈ， ｍ）， ２．８５ − ２．９５ （４Ｈ， ｍ）， ３．１２ （３Ｈ， ｓ）， ３．６０ − ３．６６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ６．９５ − ７．１５ （３Ｈ， ｍ）。
【０１１６】
以下の化合物を記載の２０と類似の方法で調製した：
（ａ）３−（３−クロロプロピル）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
質量分析（ＡＰＩ＋）：実測値２４９（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ１７３５ＣｌＮ２として２４８。
記載６の化合物から調製した。
【０１１７】
（ｂ）３−（３−クロロプロピル）−７−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
質量分析（ＡＰＩ＋）：実測値３０６（ＭＨ＋）。Ｃ１６Ｈ２０３５ＣｌＮ３Ｏとして３０５。
記載８の化合物から調製した。
【０１１８】
（ｃ）３−（３−クロロプロピル）−７−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
質量分析（ＡＰＩ＋）：実測値３０２（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ２０３５ＣｌＮＯ２Ｓとして３０１。
記載１５の化合物から調製した。
【０１１９】
（ｄ）３−（３−クロロプロピル）−７−（モルホリン−４−イル）スルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
質量分析（ＡＰＩ＋）：実測値３７３（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ２５３５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓとして３７２。
記載２２の化合物から調製した。
【０１２０】
（ｅ）３−（３−クロロプロピル）−７−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
質量分析（ＡＰＩ＋）：実測値３０５（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ２１３５ＣｌＮ２Ｏとして３０４。
記載２５の化合物から調製した。
【０１２１】
（ｆ）３−（３−クロロプロピル）−７−エチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
質量分析（ＡＰＩ＋）：実測値３１６（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ２２３５ＣｌＮＯ２Ｓとして３１５。
記載１５ａの化合物から調製した。
【０１２２】
（ｇ）３−（３−クロロプロピル）−７−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
質量分析（ＡＰＩ＋）：実測値３５７（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ２５３５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓとして３５６。
記載２２（ａ）の化合物から調製した。
【０１２３】
（ｈ）３−（３−クロロプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−スルホン酸ジメチルアミド
質量分析（ＡＰＩ＋）：実測値３３１（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ２３３５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓとして３３０。
記載２２（ｂ）の化合物から調製した。
【０１２４】
（ｉ）３−（３−クロロプロピル）−７−ピラジン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
質量分析（ＡＰＩ＋）：実測値３０２（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ２０３５ＣｌＮ３として３０１。
記載２８の化合物から調製した。
【０１２５】
（ｊ）３−（３−クロロプロピル）−７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
質量分析（ＡＰＩ＋）：実測値３０５（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ２１３５ＣｌＮ２Ｏとして３０４。
記載１７の化合物から調製した。
【０１２６】
記載２１
３−アセチル−７−（モルホリン−４−イル）スルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中の３−アセチル−７−クロロスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（４．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．８ｍｌ、２０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１４ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間加熱した。ついで、反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、黄色固体を得た。ジクロロメタン／ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物を灰白色固体（４．４ｇ、９４％）として得た。
質量分析ＡＰ＋：実測値３３９（ＭＨ＋）。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２ＳＯ４として３３８。
【０１２７】
記載２２
７−（モルホリン−４−イル）スルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
５Ｍの塩酸中の３−アセチル−７−（モルホリン−４−イル）スルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（３．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間加熱還流した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウムでｐＨ１２に塩基性化し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ついで、固体残渣を酢酸エチル（５×１００ｍｌ）で抽出し、合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物（１．４９ｇ、５７％）を淡黄色油として得た。
質量分析ＡＰ＋：実測値２９７（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２ＳＯ３として２９６。
【０１２８】
以下の化合物を記載２１および２２と類似の方法で調製した：
（ａ）７−（ピロリジン−１−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
質量分析ＡＰ＋：実測値２８１（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２ＳＯ２として２８０。
記載２１モルホリンの代わりにピロリジンを用いて調製した。
【０１２９】
（ｂ）２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−スルホン酸ジメチルアミド
質量分析ＡＰ＋：実測値２５５（ＭＨ＋）。Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２ＳＯ２として２５４。
記載２１のモルホリンの代わりにジメチルアミンを用いて調製した。
【０１３０】
記載２３
３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−カルボン酸プロプ−２−イニルアミド
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４．１ｇ、７３ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下で蒸発させて、残渣を水（１５０ｍｌ）中に溶解した。溶液をｐＨ４に酸性化し、沈殿を濾過し、乾燥した。ついで、粗酸（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下、プロパギルアミン（０．７７ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．９ｇ１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２００ｍｇ）を加え、反応物を１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで再び抽出し、合した有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標題化合物（３．８ｇ）を無色の固体として得た。
質量分析ＡＰ＋：実測値３２７（［Ｍ−Ｈ］＋）。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３として３２８。
【０１３１】
記載２４
３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
氷酢酸中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−カルボン酸プロプ−２−イニルアミド（３．８ｇ）および酢酸水銀（ＩＩ）（３５０ｍｇ）の混合物を１．５時間加熱還流した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで再び抽出して、合した有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物（２．３５ｇ）を無色の油として得た。
質量分析ＡＰ＋：実測値２２９（［Ｍ−Ｂｏｃ］＋）。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３として３２８。
【０１３２】
記載２５
７−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
記載６と類似の方法により記載２４から調製した。
質量分析ＡＰ＋：実測値２２９（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏとして２２８。
【０１３３】
記載２６
７−アセチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
無水ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で、トリエチルアミン（７．０５ｍｌ、５０．６ｍｍｏｌ）、ブチルビニルエーテル（１６．４ｍｌ、１２６．６ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．４１２ｇ、１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．２０２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を１．５時間８５℃で加熱し、室温に冷却した。４％の塩酸水溶液（１５０ｍｌ）を加え、０．５時間撹拌し続けた。反応混合物をジクロロメタン（３×３００ｍｌ）で抽出し、合した有機物を水（４×５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて褐色ガムを得た。０〜３０％酢酸エチル−ヘキサンで勾配溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（５．８ｇ、７９％）を無色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．４９ （９Ｈ， ｓ）， ２．５８ （３Ｈ， ｓ）， ２．９６ （４Ｈ， ｍ）， ３．５７ （４Ｈ， ｍ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．７２ （２Ｈ， ｍ）。
【０１３４】
記載２７
３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−（ピラジン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
ジオキサン（６０ｍｌ）中の７−アセチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１２ｇ、４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（６０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中の二酸化セレン（４．６１ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流し、冷却し、固体残渣を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、残渣をトルエンと共沸させて、橙色ガムを得、これをエタノール中に溶解し、エタノール中のエチレンジアミン（３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下した。添加が完了した後、ＫＯＨ（２．６ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間加熱還流した。ついで、反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を水およびジクロロメタン間で分配し、合した有機抽出物を乾燥し、減圧下で蒸発させて褐色ガムを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）に付して、標題化合物を黄色油（３．５ｇ）として得た。
質量分析ＡＰ＋：実測値２２６（［Ｍ−Ｂｏｃ］＋）。Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ２として３２５。
【０１３５】
記載２８
７−（ピラジン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
記載６と類似の方法により記載２７から調製した。
質量分析ＡＰ＋：実測値２２６（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ１４Ｎ３として２２５。
【０１３６】
記載２９
５−イソキノリン−１−イル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７８ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（０．１１ｇ）およびトリエチルアミンを、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の４−メチル−３−チオセミカルバジド（０．０６１ｇ）および１−イソキノリンカルボン酸（０．１０ｇ）の冷溶液（０℃）に連続して加えた。添加に続いて、冷却浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣に水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、５ｍｌ）を加え、混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、塩酸水溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ６に調節し、得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．１１ｇ、７８％）を灰白色固体として得た。
質量分析ＡＰ＋：実測値２４３（［ＭＨ］＋）。Ｃ１２Ｈ１０Ｎ４Ｓとして２４２。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ： ３．６５ （３Ｈ， ｓ）， ７．７８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ８．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ８．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）， １４．２１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
【０１３７】
実施例
以下に表にした実施例の化合物は、すべて以下の一般法を用いて調製した：
無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の適当な記載２０（１．５７ｍｍｏｌ）からのクロロプロピルベンズアゼピン、適当なチオール（１．５７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水および酢酸エチル間で分配し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。３０〜１００％ヘキサン中の酢酸エチルの勾配溶出を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して標題化合物を得た。
【０１３８】
【表１】
2004513946.tif 000029
【０１３９】
【表２】
2004513946.tif 000030
【０１４０】
【表３】
2004513946.tif 000031
【０１４１】
【表４】
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【０１４２】
【表５】
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【０１４３】
【表６】
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【０１４４】
【表７】
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【０１４５】
【表８】
2004513946.tif 000036
【０１４６】
【表９】
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【０１４７】
【表１０】
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【０１４８】
【表１１】
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【０１４９】
【表１２】
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【０１５０】
【表１３】
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【０１５１】
【表１４】
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【０１５２】
【表１５】
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【化３７】
2004513946.tif 000044
【０１５３】
実施例１７３
７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［４−メチル−５−（２−メチル−キノリン−６−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ブチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
ａ）４−［１，３］ジオキサン−２−イル−酪酸メチルエステル
５，５−ジメトキシ吉草酸メチル（２０．０ｇ、０．１１４ｍｏｌ）、プロパン−１，３−ジオール（１３ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸（２．１７ｇ、０．０１１４ｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍｌ）中で４時間ディーン−シュタルク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）条件下で加熱した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、ついで固体重炭酸ナトリウムで中和した。固体を濾過し、濾液を蒸発させて淡黄色油（２２．３ｇ）を得た。ついで、この一部の１０ｇをシリカゲルクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）により精製して、標題化合物を無色の油（６．８２ｇ）として得た。
【０１５４】
ｂ）４−［１，３］ジオキサン−２−イル−酪酸
４−［１，３］ジオキサン−２−イル−酪酸メチルエステル（６．８ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を、水（３０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１．８７ｇ、０．０４７ｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）間で分配し、０℃に冷却した。混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ２に酸性化し、層を分離した。水層をさらに冷酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、合した有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を蒸発させ、粗固体を（５．５６ｇ）次の工程に用いた。
【０１５５】
ｃ）４−［１，３］ジオキサン−２−イル−Ｎ−メチル−ブチルアミド
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の４−［１，３］ジオキサン−２−イル−酪酸（２．５５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）にメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、８．１ｍｌ、０．０１６ｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（３．０９ｇ、０．０１６ｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（２．１６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（４×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて無色の油（３．２ｇ）として得た。
質量分析ＡＰ＋：実測値１８８（［ＭＨ］＋）。Ｃ９Ｈ１７ＮＯ３として１８７。
【０１５６】
ｄ）２−メチル−キノリン−６−カルボン酸Ｎ’−（４−［１，３］ジオキサン−２−イル−１−メチルイミノ−ブチル）−ヒドラジド
４−［１，３］ジオキサン−２−イル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（１ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を中で−７８℃に冷却し、乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、アルゴン雰囲気下でオキシ塩化リン（０．６５ｍｌ、７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に加温し、琥珀色の溶液を得、これを再び０℃に冷却した。この溶液を、クロロホルム（２０ｍｌ）中の２−メチル−キノリン−６−カルボン酸ヒドラジド（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（３００ｍｌ）に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）で塩基性化し、ジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させて所望の化合物を褐色油（１．２８ｇ、８３％）として得た。
質量分析ＡＰ−：実測値３６９（［Ｍ−Ｈ］）。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ３として３７０。
【０１５７】
ｅ）６−［５−（３−［１，３］ジオキサン−２−イル−プロピル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メチル−キノリン
２−メチル−キノリン−６−カルボン酸Ｎ’−（４−［１，３］ジオキサン−２−イル−１−メチルイミノ−ブチル）−ヒドラジド（１．２８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）中で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して標題化合物を褐色固体（１０９ｍｇ、１０％）として得た。
質量分析ＡＰ＋：実測値３５３（［ＭＨ］＋）。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２として３５２。
【０１５８】
ｆ）４−［４−メチル−５−（２−メチル−キノリン−６−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ブチルアルデヒド
６−［５−（３−［１，３］ジオキサン−２−イル−プロピル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メチル−キノリン（１０９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）および濃硫酸（０．５ｍｌ）中で１００℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体重炭酸ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させて所望の化合物を灰白色固体（７６ｍｇ、８４％）として得た。
質量分析ＡＰ＋：実測値２９５（［ＭＨ］＋）。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏとして２９４。
【０１５９】
ｇ）７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［４−メチル−５−（２−メチル−キノリン−６−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ブチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
４−［４−メチル−５−（２−メチル−キノリン−６−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ブチルアルデヒド（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中、室温で３０分間撹拌した。ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を週末の間にわたって撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。水溶液を、さらにジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させて所望の化合物を灰白色固体（２６ｍｇ）として得た。
質量分析ＡＰ＋：実測値５０７（［ＭＨ］＋）。Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏとして５０６。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．７２ （２Ｈ， ｍ）， １．９３ （２Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ２．５７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ２．６６ （４Ｈ， ｍ）， ２．７９ （３Ｈ， ｓ）， ２．９１ （６Ｈ， ｍ）， ３．６４ （３Ｈ， ｓ）， ６．２６ （１Ｈ， ｓ）， ７．１６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ７．４９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２， ８ Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｓ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２， ９ Ｈｚ）， ８．１１ （３Ｈ， ｍ）。
【０１６０】
以下の化合物を実施例１７３と類似の方法で調製した：
実施例１７４
３−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ブチル｝−７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
質量分析（ＡＰＩ＋）：実測値４６０（ＭＨ＋）。Ｃ２７Ｈ３０Ｎ５ＯＦとして４５９。
【化３８】
2004513946.tif 000045
【０１６１】
実施例１７５
７−エタンスルホニル−３−［４−（４−メチル−５−キノリン−６−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−ブチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
ａ）６−｛５−［３−（５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−プロピルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−キノリン
４−メチル−５−キノリン−６−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（０．５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモ−プロピル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン（０．４９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（５０ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド中で１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、水（８０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）間で分配した。層を分離し、水溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で再び抽出した。合した有機物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させて無色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜１０％のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、標題化合物を無色の固体（０．５３ｇ、６５％）として得た。
質量分析ＡＰ＋：実測値３９９（［ＭＨ］＋）。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４ＳＯ２として３９８。
【０１６２】
ｂ）４−（４−メチル−５−キノリン−６−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−ブチルアルデヒド
６−｛５−［３−（５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−プロピルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−キノリン（０．５１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、水（３０ｍｌ）および硫酸（１．９２ｍｍｏｌ）中で３時間１００℃で加熱した。混合物を冷却し、炭酸ナトリウムで塩基性化した。水性混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させて標題化合物を無色の油（０．３８ｇ、９５％）として得た。
質量分析ＡＰ＋：実測値３１３（［ＭＨ］＋）。Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４ＳＯとして３１２。
【０１６３】
ｃ）７−エタンスルホニル−３−［４−（４−メチル−５−キノリン−６−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−ブチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
４−（４−メチル−５−キノリン−６−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−ブチルアルデヒド（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および７−エタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロメタン（４ｍｌ）中、２０分間撹拌した。ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。水溶液を、さらにジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させて黄色油として得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、標題化合物を無色の油（３５ｍｇ、２１％）として得た。
質量分析ＡＰ＋：実測値５３６（［ＭＨ］＋）。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｓ２Ｏ２として５３５。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．２８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， １．７１ （２Ｈ， ｍ）， １．９０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５４ （２Ｈ， ｔ，　Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ２．６５ （４Ｈ， ｍ）， ２．９９ （４Ｈ， ｍ）， ３．１０ （２Ｈ， ｔ， ７ Ｈｚ）， ３．３７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ）， ７．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．５０ （１Ｈ， ｍ）， ７．６１ （１Ｈ， ｓ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）， ８．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ９．００ （１Ｈ， ｍ）。
【０１６４】
以下の化合物を記載１７５と類似の方法で調製した：
実施例１７６
７−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（４−メチル−５−キノリン−６−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−ブチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
質量分析ＡＰ＋：実測値５２５（［ＭＨ］＋）。Ｃ３０Ｈ３２Ｎ６ＳＯとして５２４。
【０１６５】
実施例１７７
７−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−３−［４−（４−メチル−５−キノリン−６−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−ブチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
質量分析ＡＰ＋：実測値５２５（［ＭＨ］＋）。Ｃ３０Ｈ３２Ｎ６ＳＯとして５２４。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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