(57)【要約】本発明は、治療化合物のクラス、並びに、細胞の細胞膜へのマグネシウムの結合減少に決定的に関連する生理的疾患、例えば、高頻度で発生するタイプの本態性高血圧などを有する哺乳動物の治療方法を提供する。これらの方法は、このような治療が必要な哺乳動物に、トランス，トランス１，３−ブタジエン、１，３−二置換ペルヒドロブタジエン、１，２−二置換トランスエチレン及び１，２−二置換エタン及び二置換プロパンの系から選択される化合物を投与することからなる。これらはいずれも共通して、これら化合物の生物学的活性に必須の独特の構造特徴を呈示する。本発明はまた、これら新規の化合物を用いた医薬製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マグネシウム結合異常を有する哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に、薬学的に有効な量の下記式の化合物：
【化１】
2004508299.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、Ｈ及びＣ１−Ｃ２アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｃ２−Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、及びＲ７−（ＣＨ２）ｎ−ＨＣ（ＮＨ２）−ＣＯ−のＬ−異性体（アミノ酸構造）からなる群より選択され；
ここで、ｎは０〜３の整数であり；
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６アルキル及びアリール（非置換、又は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、メチル若しくはアセトキシで単一置換されたもの）からなる群より選択されるが、その際、このアリールは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、プリミジニル、プリニル、及びプテリジニルからなる群より各々の場合に独立に選択され；
Ｘは、トランス，トランス＞Ｃ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｃ＜、トランス＞Ｃ＝Ｃ＜、及び＞Ｃ＊Ｈ−（ＣＨ２）ｍ−ＨＣ＊＜（ここで、＊は、キラル炭素原子を表し、Ｒ３及びＲ４は、これらそれぞれのキラル中心で、Ｌ−及びＤ−配向（アミノ酸構造）であり、ｍ＝０、１又は２である）からなる群より独立に選択される。〕
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はプロドラッグ
を投与することを含む、上記方法。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が、Ｈであり；
Ｒ３及びＲ４が、ｎ−ブチル、ｎ−アミル及びｎ−ヘキシルからなる群より独立に選択され；
Ｒ６が、Ｌ−フェニルグリシン及びＬ−バリンからなる群より選択され；
Ｘが、トランス，トランス＞Ｃ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｃ＜、トランス＞Ｃ＝Ｃ＜、及び＞Ｃ＊Ｈ−（ＣＨ２）２−Ｃ＊Ｈ＜又は＞Ｃ＊Ｈ−Ｈ＊Ｃ＜（ここで、＊は、キラル炭素を表す）からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩感受性本態性高血圧を有する哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に、薬学的に有効な量の下記式の化合物：
【化２】
2004508299.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、Ｈ及びＣ１−Ｃ２アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｃ２−Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、及びＲ７−（ＣＨ２）ｎ−ＨＣ（ＮＨ２）−ＣＯ−のＬ−異性体（アミノ酸構造）からなる群より選択され；
ここで、ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６アルキル又はアリール（非置換、又は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、メチル若しくはアセトキシで単一置換されたもの）からなる群より選択されるが、その際、このアリールは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、プリミジニル、プリニル、及びプテリジニルからなる群より各々の場合に独立に選択され；
Ｘは、トランス，トランス＞Ｃ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｃ＜、トランス＞Ｃ＝Ｃ＜、及び＞Ｃ＊Ｈ−（ＣＨ２）ｍ−ＨＣ＊＜（ここで、＊は、キラル炭素原子を表し、Ｒ３及びＲ４は、これらそれぞれのキラル中心で、Ｌ−及びＤ−配向（アミノ酸構造）であり、ｍ＝０、１又は２である）からなる群より独立に選択される。〕
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はプロドラッグ
を投与することを含む、上記方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が、Ｈであり；
Ｒ３及びＲ４が、ｎ−ブチル、ｎ−アミル及びｎ−ヘキシルからなる群より独立に選択され；
Ｒ６が、Ｌ−フェニルグリシン及びＬ−バリンからなる群より選択され；
Ｘが、トランス，トランス＞Ｃ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｃ＜、トランス＞Ｃ＝Ｃ＜、＞Ｃ＊Ｈ−（ＣＨ２）２−Ｃ＊Ｈ＜及び＞Ｃ＊Ｈ−Ｈ＊Ｃ＜（ここで、＊は、キラル炭素を表す）からなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＩＩ型真性糖尿病のインスリン抵抗性を有する哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に、薬学的に有効な量の下記式の化合物：
【化３】
2004508299.tif 000009
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、Ｈ及びＣ１−Ｃ２アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｃ２−Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、及びＲ７−（ＣＨ２）ｎ−ＨＣ（ＮＨ２）−ＣＯ−のＬ−異性体（アミノ酸構造）からなる群より選択され；
ここで、ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６アルキル又はアリール（非置換、又は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、メチル若しくはアセトキシで単一置換されたもの）からなる群より選択されるが、その際、このアリールは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、プリミジニル、プリニル、及びプテリジニルからなる群より各々の場合に独立に選択され；
Ｘは、トランス，トランス＞Ｃ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｃ＜、トランス＞Ｃ＝Ｃ＜、及び＞Ｃ＊Ｈ−（ＣＨ２）ｍ−ＨＣ＊＜（ここで、＊は、キラル炭素原子であり、Ｒ３及びＲ４は、これらそれぞれのキラル中心で、Ｌ−及びＤ−配向（アミノ酸構造）であり、ｍ＝０、１又は２である）からなる群より独立に選択される。〕
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はプロドラッグ
を投与することを含む、上記方法。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が、Ｈであり；
Ｒ３及びＲ４が、ｎ−ブチル、ｎ−アミル及びｎ−ヘキシルからなる群より独立に選択され；
Ｒ６が、Ｌ−フェニルグリシン及びＬ−バリンからなる群より選択され；
Ｘが、トランス，トランス＞Ｃ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｃ＜、トランス＞Ｃ＝Ｃ＜、＞Ｃ＊Ｈ−（ＣＨ２）２−Ｃ＊Ｈ＜及び＞Ｃ＊Ｈ−Ｈ＊Ｃ＜（ここで、＊は、キラル炭素を表す）からなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
子癇前症／子癇を患う哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に、薬学的に有効な量の下記式の化合物：
【化４】
2004508299.tif 000010
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、Ｈ及びＣ１−Ｃ２アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｃ２−Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、及びＲ７−（ＣＨ２）ｎ−ＨＣ（ＮＨ２）−ＣＯ−のＬ−異性体（アミノ酸構造）からなる群より選択され；
ここで、ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６アルキル及びアリール（非置換、又は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、メチル若しくはアセトキシで単一置換されたもの）からなる群より選択されるが、その際、このアリールは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、プリミジニル、プリニル、及びプテリジニルからなる群より各々の場合に独立に選択され；
Ｘは、トランス，トランス＞Ｃ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｃ＜、トランス＞Ｃ＝Ｃ＜、及び＞Ｃ＊Ｈ−（ＣＨ２）ｍ−ＨＣ＊＜（ここで、＊は、キラル炭素原子を表し、Ｒ３及びＲ４は、これらそれぞれのキラル中心で、Ｌ−及びＤ−配向（アミノ酸構造）であり、ｍ＝０、１又は２である）からなる群より独立に選択される。〕
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はプロドラッグ
を投与することを含む、上記方法。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が、Ｈであり；
Ｒ３及びＲ４が、ｎ−ブチル、ｎ−アミル及びｎ−ヘキシルからなる群より独立に選択され；
Ｒ６が、Ｌ−フェニルグリシン及びＬ−バリンからなる群より選択され；
Ｘが、トランス，トランス＞Ｃ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｃ＜、トランス＞Ｃ＝Ｃ＜、＞Ｃ＊Ｈ−（ＣＨ２）２−Ｃ＊Ｈ＜及び＞Ｃ＊Ｈ−Ｈ＊Ｃ＜（ここで、＊は、キラル炭素を表す）からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
下記式の化合物：
【化５】
2004508299.tif 000011
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、Ｈ及びＣ１−Ｃ２アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｃ２−Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、及びＲ７−（ＣＨ２）ｎ−ＨＣ（ＮＨ２）−ＣＯ−のＬ−異性体（アミノ酸構造）からなる群より選択され；
ここで、ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６アルキル及びアリール（非置換、又は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、メチル若しくはアセトキシで単一置換されたもの）からなる群より選択されるが、その際、このアリールは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、プリミジニル、プリニル、及びプテリジニルからなる群より各々の場合に独立に選択され；
Ｘは、トランス，トランス＞Ｃ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｃ＜、トランス＞Ｃ＝Ｃ＜、及び＞Ｃ＊Ｈ−（ＣＨ２）ｍ−ＨＣ＊＜（ここで、＊は、キラル炭素原子を表し、Ｒ３及びＲ４は、これらそれぞれのキラル中心で、Ｌ−及びＤ−配向（アミノ酸構造）であり、ｍ＝０、１又は２である）からなる群より独立に選択される。〕
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒化合物またはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｘが、トランス，トランス＞Ｃ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｃ＜、又はトランス＞Ｃ＝Ｃ＜から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、Ｌ−フェニルグリシン又はＬ−バリンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２及びＲ５が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ５が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ５がメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、Ｌ−４−ヒドロキシフェニルグリシン又はＬ−ロイシンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２及びＲ５が水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ５が水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ５がメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６が、Ｌ−（１若しくは２）−ナフチルグリシン又はＬ−イソロイシンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２及びＲ５が水素である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ５が水素である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ５がメチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がメチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６が、Ｌ−ビフェニルグリシン又はＬ−ノルロイシンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２及びＲ５が水素である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ５が水素である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ５がメチルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がメチルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘが、＞Ｃ＊Ｈ−（ＣＨ２）２−ＨＣ＊＜、又は＞Ｃ＊Ｈ−ＨＣ＊＜のいずれかである、請求項９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が水素である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ６が、Ｌ−フェニルグリシン又はＬ−バリンである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２及びＲ５が水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ５が水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ５がメチルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がメチルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ６が、Ｌ−４−ヒドロキシフェニルグリシン又はＬ−ロイシンである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２及びＲ５が水素である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ５が水素である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ５がメチルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がメチルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ６が、Ｌ−（１若しくは２）−ナフチルグリシン又はＬ−イソロイシンである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２及びＲ５が水素である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ５が水素である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ５がメチルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がメチルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ６が、Ｌ−ビフェニルグリシン又はＬ−ノルロイシンである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２及びＲ５が水素である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ５が水素である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ５がメチルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がメチルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ６が水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２及びＲ５が水素である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ５が水素である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ５がメチルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がメチルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ６が水素である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２及びＲ５が水素である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ５が水素である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ５がメチルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がメチルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６４】
薬学的に許容される担体と、下記式の化合物：
【化６】
2004508299.tif 000012
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、Ｈ及びＣ１−Ｃ２アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｃ２−Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、及びＲ７−（ＣＨ２）ｎ−ＨＣ（ＮＨ２）−ＣＯ−のＬ−異性体（アミノ酸構造）から選択され；
ここで、ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６アルキル及びアリール（非置換、又は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、メチル若しくはアセトキシで単一置換されたもの）からなる群より選択されるが、その際、このアリールは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、プリニル及びプテリジニルからなる群より各々の場合に独立に選択され；
Ｘは、トランス，トランス＞Ｃ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｃ＜、トランス＞Ｃ＝Ｃ＜、及び＞Ｃ＊Ｈ−（ＣＨ２）ｍ−ＨＣ＊＜（ここで、＊は、キラル中心を表し、Ｒ３及びＲ４は、これらそれぞれのキラル中心で、Ｌ−及びＤ−配向（アミノ酸構造）であり、ｍ＝０、１又は２である）からなる群より独立に選択される。〕
あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はプロドラッグ
を含む医薬組成物。
【請求項６５】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が、Ｈであり；
Ｒ３及びＲ４が、ｎ−ブチル、ｎ−アミル及びｎ−ヘキシルからなる群より独立に選択され；
Ｒ６が、Ｌ−フェニルグリシン及びＬ−バリンからなる群より選択され；
Ｘが、トランス，トランス＞Ｃ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｃ＜、トランス＞Ｃ＝Ｃ＜、＞Ｃ＊Ｈ−（ＣＨ２）２−Ｃ＊Ｈ＜及び＞Ｃ＊Ｈ−Ｈ＊Ｃ＜（ここで、＊は、キラル炭素を表す）からなる群より選択される、請求項６４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、細胞膜マグネシウム結合異常、すなわち、特定の異常な生理的状態、例えば、ナトリウム感受性本態性高血圧及びＩＩ型インスリン抵抗性真性糖尿病などに関連する異常の治療のための治療方法及び組成物に関する。
【０００２】
本発明の出願人は、遺伝的高血圧を有するヒト及び２系統のラットにおける本態性高血圧、すなわち原発性高血圧を研究することにより、特定の代謝異常が、いわゆる「塩感受性」、すなわち、ナトリウムイオン感受性高血圧の発生に決定的に関わっていることを発見した。この異常とは、体細胞、特に平滑筋細胞の細胞膜内のマグネシウムイオン（すなわち、Ｍｇ２＋）の結合の減少である。
【０００３】
この異常の直接の結果として、マグネシウムイオンの細胞内濃度が低下すると同時に、表面的には、該イオンの細胞膜の受動透過性が増加することによって、ナトリウムイオン（すなわち、Ｎａ＋）の細胞内濃度が上昇する傾向がある。その上、細胞内小器官からの過剰Ｎａ＋を除去する哺乳動物の能力も損なわれるため、その結果として、カルシウムイオン（すなわち、Ｃａ２＋）の細胞内濃度も増加し、特に、末梢血管を覆う平滑筋細胞の収縮性の増強を引き起こすことになる。
【０００４】
これら細胞の収縮により、上記血管の管腔が縮小するため、これら血管の血流に対する抵抗性が増大する。この増大した抵抗性を克服し、これにより、必要な血流を維持するために、心臓はさらに強度に収縮し、動脈内の圧力を増大させる。この異常な血圧増大は、臨床上、高血圧と認識されている。この結果は、ナトリウムイオンに対する細胞膜の表面上増大した受動透過性から直接起こるため、高血圧は、「ナトリウム感受性」として分類され、米国人口の約２５％を占める本態性高血圧人口の約５０％に発生している。
【０００５】
本態性高血圧患者の血圧の制御について提案されている一般的治療法の１つは、身体へのナトリウムイオンの主な供給源である塩（すなわち、ＮａＣｌ）の食事による摂取を制限することである。この方法は、高血圧が塩感受性である場合には、ある程度有効である。しかし、高血圧が「塩不感受性」である場合には、食事の塩分制限は、よく認められるように、食物摂取減少を伴なう以外には、治療価値がなく、実際には高血圧を悪化させる恐れがある。
【０００６】
本出願人は、マグネシウム結合異常が、正常血漿成分の欠如、若しくは、少なくとも濃度低下によって起こることを明らかにした。塩感受性本態性高血圧症のヒト又はラットいずれかからの赤血球を、類似した正常血圧被験者からの血漿と一緒にインキュベートすると、これら細胞の細胞膜におけるマグネシウム結合異常が修正され、細胞内イオンの異常濃度が正常化される。正常血漿の有効成分は、ペンタペプチドと、それに含まれるテトラペプチドとして同定され、これらは、「サブスタンスＰ（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ）」、すなわち、単離及び同定しようとする第１の哺乳動物産生タチキニンとして知られるタチキニンのＣ末端領域を含む。これは、下記の配列：Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（配列番号１）におけるペプチド結合によって結合した１１個のアミノ酸から構成される。マグネシウム結合異常を修正する誘導ペンタペプチド及びそれに含まれるテトラペプチドは、それぞれ、下記のアミノ酸配列を有する：Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（配列番号２）；及びＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（配列番号３）。本出願人は、哺乳動物産生タチキニンのＣ末端領域での「一般的アミノ酸配列」は、Ｐｈｅ−Ｘ（Ｐｈｅ， Ｖａｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（配列番号４）であり、これが、タチキニンから誘導された哺乳動物血漿に生じるペンタペプチド及びテトラペプチドを含むという事実をつきとめた。本発明者は、これらが、体細胞の細胞膜におけるマグネシウム結合異常の発生を予防し、さらには、ラットにおけるこの異常、並びに、それに関連する塩感受性本態性高血圧の改善にｉｎ ｖｉｖｏで有効であることを証明した。
【０００７】
赤血球膜におけるマグネシウム結合異常の発生はまた、これら細胞によるマグネシウムの取込みを促進するインスリンの作用に拮抗、すなわち、「抵抗」する。本発明者は、「成人発症型」すなわちＩＩ型真性糖尿病の多数の患者から得た赤血球を調べ、マグネシウム結合異常が、９０％以上の頻度で起こることを見いだした。従って、マグネシウム結合異常は、「インスリン抵抗性」の原因に大きく寄与しており、このインスリン抵抗性が、ＩＩ型真性糖尿病患者のほとんどのケースで、糖尿病の誘発原因であると考えられる。
【０００８】
マグネシウム結合異常と塩感受性本態性高血圧との関係、並びに、マグネシウム結合異常とＩＩ型真性糖尿病特有のインスリン抵抗性との関係を考え併せると、この異常と子癇前症及び子癇の発症との重要な関係が浮かび上がってくる。何故なら、塩感受性高血圧、インスリン抵抗性及び顕性真性糖尿病は、ヒトの妊娠時における、生命の危険を伴なうこれら２つの生理的異常の臨床上顕著な特徴に含まれるからである。
【０００９】
前述したペンタペプチドとテトラペプチドは、正常血漿に存在するが、これらは、神経組織やその他の組織により生成されるタチキニンの酵素分解により、ｉｎｖｉｖｏで誘導されると考えられている。血漿中のそれらを定量することによって、マグネシウム結合異常が決定的に関連する病状の診断に有用な情報が得られるだろう。
【００１０】
表面的には、これらの物質も、塩感受性本態性高血圧のような異常な生理的状態の治療に現在有効な非特効性の治療薬とは対照的に、極めて特効性の、天然に存在する治療薬であると考えられる。しかし、これらはペプチドであり、それだけでは代謝に不安定であると一般に認められているため、このクラスの物質に必要な投与経路が制限されることになる。従って、本発明は、新しいクラスの生物学的に安定したモノペプチド化合物の組成物及び薬理学的用途に関するものであり、このモノペプチド化合物は、ブタジエン、エチレン及びプロパンから誘導される。上記組成物を用いて、マグネシウム結合異常が決定的に関連している上記の異常な生理的状態を治療及び／又は予防することが可能となる。
【００１１】
発明の概要
本発明は、下記の式によって表される化合物のクラス（及び薬学的に許容されるその塩）、並びに、哺乳動物における、その体細胞の細胞膜に結合したマグネシウムイオンの欠損に関連する生理的障害の治療又は予防のためのかかる化合物を用いた治療方法である。
【００１２】
本発明及び好ましい実施形態の詳細な説明
本発明の化合物は、下記式（式）の化合物を含む：
【化７】
2004508299.tif 000002
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、Ｈ及びＣ１−Ｃ２アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｃ２−Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、又はＲ７−（ＣＨ２）ｎ−ＨＣ（ＮＨ２）−ＣＯ−のＬ−異性体（アミノ酸構造（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ））から選択され；
ｎは０〜３の整数であり；
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６アルキル又はアリール（非置換、又は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、メチル若しくはアセトキシで単一置換されたもの）の群から選択されるが、その際、このアリールは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、プリミジニル、プリニル、及びプテリジニルからなる群より各々の場合に独立に選択され；
Ｘは、トランス，トランス＞Ｃ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｃ＜、トランス＞Ｃ＝Ｃ＜、及び＞Ｃ＊Ｈ−（ＣＨ２）ｍ−ＨＣ＊＜（ここで、Ｃ＊は、キラル中心であり、Ｒ３及びＲ４は、これらそれぞれのキラル中心で、Ｌ−及びＤ−配向（アミノ酸構造）であり、ｍ＝０、１又は２である）からなる群より独立に選択される〕。本発明は、前記式の薬学的に許容される塩、溶媒化合物又はプロドラッグも包含する。
【００１３】
本明細書で用いる用語「アルキル」とは、炭素原子の直鎖状又は分枝状の一価の飽和脂肪鎖を意味し、標準、イソ、ネオ及び第三級を含む。「アルキル」には、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、アミル、イソアミル、ネオアミル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチルが挙げられる。前記式の化合物の遊離塩基形態を本発明の方法に用いてもよいが、薬学的に許容される塩形態を調製し使用するのが好ましい。従って、本発明の方法で用いられる化合物は、非常に多様な有機及び無機酸を含む薬学的に許容される酸付加塩が含まれ、医薬化学でよく用いられている生理学的に許容される塩も含まれる。このような塩もまた、本発明に含まれる。
【００１４】
本明細書で用いる用語「薬学的に許容される塩」は、生きた生物に対して実質的に毒性のない前記式の化合物の塩を意味する。このような塩を形成するのに用いられる典型的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが挙げられる。有機酸から誘導した塩、例えば、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸なども用いることができる。従って、このような薬学的に許容される塩としては、酢酸塩、フェニル酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，４−ジオエート、カプリン酸塩、カプリル酸塩、カプロン酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、スクシン酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼン−スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などである。好ましい塩は、塩化物塩である。
【００１５】
薬学的に許容される酸付加塩は、典型的には、前記式の化合物を当モル又は過剰量の酸と反応させることにより形成される。一般に、得られた反応物を、ジエチルエーテル又は酢酸エチルなどの相互溶剤中で混合する。塩は、通常１時間から１０日までの間に溶液から沈殿し、それをろ過により単離するか、あるいは、通常の手段により溶剤を除去することができる。
【００１６】
薬学的に許容される塩は、一般に、それらが誘導された化合物と比較して、可溶性が増強されているため、液体又は乳液状の製剤に適合しやすい。
【００１７】
塩そのものが薬学的に許容されるものであり、かつ、対イオンが塩そのものに不要な特性を賦与しない限り、本発明のいずれかの塩の一部を形成する特定の対イオンは、通常重要ではないと考えられる。
【００１８】
本発明はさらに、前記式の化合物の薬学的に許容される溶媒化合物も包含する。これらの多くは、水、メタノール、エタノール及びアセトニトリルなどの溶剤と組み合わせて、対応する水和物、メタノレート、エタノレート及びアセトニトリレートなどの薬学的に許容される溶媒化合物を形成することができる。
【００１９】
本明細書に記載した方法で用いる本発明の好ましい化合物は、前記式の化合物：
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、Ｈであり；
Ｒ３及びＲ４は、ｎ−ブチル、ｎ−アミル及びｎ−ヘキシルからなる群より独立に選択され；
Ｒ６は、Ｌ−フェニルグリシン及びＬ−バリンからなる群より選択され；
Ｘは、トランス，トランス＞Ｃ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｃ＜、トランス＞Ｃ＝Ｃ＜、及び＞Ｃ＊Ｈ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ＊Ｈ＜（ここで、＊は、キラル炭素であり、ｍ＝０、１又は２である）からなる群より選択される。〕と、
その薬学的に許容される塩又は溶媒化合物である。
【００２０】
本発明はまた、マグネシウム結合異常と決定的に関連する生理的障害を有する患者を治療する方法であって、このような患者に、薬理学的に有効な量の、前記式の化合物を含む組成物を投与することを含む方法である。
【００２１】
前記式の特定の化合物は、非対称の炭素原子を有していてよく、従って、鏡像体として存在することも可能であることを理解されたい。別途記載のない限り、本発明は、ラセミ化合物のような鏡像体を含む。キラル出発材料から個別の鏡像体を合成してもよいし、キラルクロマトグラフィー、ジアステレオマー塩の分別結晶法など、化学の技術分野では公知の方法によりラセミ体を分割することもできる。
【００２２】
前記式の化合物は、幾何異性体（Ｚ又はＥ）としても存在することができ、Ｚ異性体が好ましい。
【００２３】
前記式の化合物を含む組成物の経口用剤形が最も好ましいが、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体と一緒に、直腸及び局所、並びに経口投与用に医薬組成物を固体又は液体の形態で調製してもよい。
【００２４】
本発明の医薬組成物は、使用上の説明及び指示などを含む適当な印刷物（例えば、パッケージ内の印刷物）を備えた容器（例えば、箱又は瓶、若しくは両方）にパッケージされているのが好ましい。
【００２５】
本発明の化合物は、当業者には公知の様々な方法によって調製することができる。前記式の化合物を調製するのに必要な工程の具体的順序は、合成しようとする具体的化合物、出発化合物、及び中間成分の相対的不安定性に応じて異なる。
【００２６】
本発明で用いる化合物は、下記の一般的な反応スキームにより調製することができる：置換トランス，トランスブタジエン及びトランスエチレン構造が最も好ましく、これらは、一般に、置換ペルヒドロブタジエン、並びに、ペルヒドロエチレン及びプロパンに基づく化合物（これらもまた、前記式で表される）に対する前駆体である。
【００２７】
以上述べてきたことは、説明を目的として提示する以下の実施例からさらに明らかに理解されるであろう。しかし、これらの実施例は、本発明の範囲を制限するものでははない。これらの実施例では、スキーム１、２及び３に表示した個々の反応を括弧付き文字、例えば、（ａ）で示す。
【００２８】
【実施例】
実施例１
Ａ．Ｎ−（トランス，トランス−２，４−ペンタジエン−２，５−ジ−ｎ−ブチル−５−カルボキサミド）−Ｌ−フェニルグリシンアミドの合成
反応（ａ）：ｎ−ブチロフェノンの合成（フリーデルクラフト反応）
０．１モル（１０．７ｇ）の塩化ｎ−ブチリル、０．２モル（１６ｇ）のベンゼン、及び０．２モル（２７ｇ）の無水ＡｌＣｌ３を１００ｍｌのニトロベンゼンに添加し、混合物を還流下で２時間加熱する。次にこの混合物を冷却し、濃ＨＣｌで酸性化し、２００ｍｌの蒸留水で希釈した後、水蒸気蒸留する。蒸留物の水相を廃棄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。次に、蒸留により溶媒を除去した後、これ以上精製せずに、ｎ−ブチロフェノンの残留物を用いる。
【００２９】
反応（ｂ）：ｎ−ブチルベンゼンの合成（ヴォルフ−キッシュナー還元）
反応（ａ）から得られた生成物を２００ｍｌのエチレングリコール、１０ｇのＫＯＨ及び０．１５モル（５ｇ）のヒドラジンと混合する。混合物を攪拌しながら、還流温度まで加熱し、発生した水を回収する。水の生成が止まったら、混合物を冷却し、２００ｍｌの蒸留水で希釈した後、水蒸気蒸留する。蒸留物を１００ｍｌ部のベンゼンで３回抽出し、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、ベンゼンを蒸留により除去する。生成物、すなわち、ｎ−ブチルベンゼンを無水エタノールから結晶化させる（融点８８℃）。
【００３０】
反応（ｃ）：パラ−ｎ−ブチルブチロフェノンの合成
前記反応（ｂ）で調製した０．１モル（１３．４ｇ）のｎ−ブチルベンゼンと、０．１モル（１０．７ｇ）の塩化ｎ−ブチリルを用いて、反応（ａ）を繰り返す。反応（ａ）の生成物と同様に、粗反応生成物を単離する。
【００３１】
反応（ｄ）：１，４−ジ−ｎ−ブチルベンゼンの合成
出発材料として、反応（ｃ）からの約０．１モルの生成物を用いて、反応（ｂ）を繰り返す。反応生成物、１，４−ジ−ｎ−ブチルベンゼンを無水エタノールから結晶化させ、その構造をＮＭＲ分光法により確認する。
【００３２】
反応（ｅ）：２，５−ジ−ｎ−ブチル−ニトロベンゼンの合成
反応（ｄ）で調製した０．１モル（１９．１ｇ）の１，４−ジ−ｎ−ブチルベンゼンを、濃ＨＮＯ３及び濃Ｈ２ＳＯ４の１：２（ｖ：ｖ）混合物６０ｍｌ中に溶解させる。温度を９０℃に維持しながら、溶液を１時間攪拌する。溶液は黄色を帯びてくるが、これは、反応が起こったことを意味している。生成物は単離しない。
【００３３】
反応（ｆ）：２，５−ジ−ｎ−ブチルアニリンの合成
反応（ｅ）で得た反応混合物に、攪拌を続けながら、０．４モル（２６ｇ）の粉末亜鉛を徐々に添加する。反応が完了に近づくにつれ、黄色の色が消えていく。反応混合物を冷却し、４００ｍｌの蒸留水で希釈し、過剰の１０Ｍ　ＮａＯＨの添加により酸性の内容物を中性にする。反応生成物をジエチルエーテル中に抽出し、合わせたエーテル抽出物を蒸留水で洗浄する。エーテル溶液から、１０ｍｌの濃ＨＣｌの添加後、混合物を冷却することにより、反応生成物の塩酸塩がゆっくりと沈殿する。回収した生成物は、遊離塩基のＧＬＣにより示されるように、純粋な塩酸２，５−ジ−ｎ−ブチルアニリンである。
【００３４】
反応（ｇ）：２，５−ジ−ｎ−ブチルベンゼンジアゾニウム塩の合成
反応（ｆ）で調製した０．１モル（２４．０ｇ）の塩酸２，５−ジ−ｎ−ブチルアニリンを、１３０ｍｌの３Ｍ ＮＨ２ＳＯ４に溶解させ、混合物を砕き氷で取り囲むことにより、０℃に冷却する。冷却した溶液に、攪拌しながら、０．１２モルのＮａＮＯ２（８．３ｇ）を徐々に添加し、ヨウ化デンプン紙が青に変わるまで攪拌を続ける。
【００３５】
反応（ｈ）：２，５−ジ−ｎ−ブチルフェノールの合成
反応（ｇ）で得た溶液を等量の蒸留水で希釈することにより、Ｈ２ＳＯ４濃度を約１．５Ｍに調節した後、この溶液を還流下で２時間加熱する。このように形成した２，５−ジ−ｎ−ブチルフェノールを水蒸気蒸留によって反応混合物から取り出し、ベンゼンを用いて蒸留物から抽出する。ベンゼンを蒸留し、残留物をＧＬＣ及びＧＬＣ−ＭＳにより分析する。
【００３６】
反応（ｉ）：シス，シス−１，３−ブタジエン−１，４−ジ−ｎ−ブチル−１，４−ジカルボン酸の合成
０．３３モルの過酢酸（６３ｇ、５６ｍｌの４０％過酢酸）を２５０ｍｌの二口反応フラスコに添加する。尚、このフラスコは、冷却器と、滴下漏斗と磁気攪拌機とを備えている。このフラスコを、２５〜３０℃に維持した水浴に浸す。過酢酸を攪拌しながら、７５ｍｌの氷酢酸中の２，５−ジ−ｎ−ブチルフェノール（反応（ｈ）から得た、０．１モル、２０．６ｇ）の冷溶液を滴下しながら、４時間かけて添加する。反応混合物の温度を３０〜３５℃に維持する。固形物質が、溶液から分離し始め、フェノールの添加が完了したら、混合物を１時間攪拌し、それから温度を４０℃以下に維持しながら、混合物を８時間放置する。混合物を室温で４日間維持した後、粗生成物を吸引ろ過により回収する。
【００３７】
反応（ｊ）：トランス，トランス−１，３−ブタジエン−１，４−ジ−ｎ−ブチル−１，４−ジカルボン酸の混合アセチル無水物の合成
反応（ｉ）で得た生成物を、加熱及び攪拌しながら５０ｍｌの無水酢酸に溶解させ、この溶液に、０．２５モル（２０ｇ）の塩化アセチルを添加する。この攪拌した溶液の温度を還流条件下で１００℃に維持し、塩化水素が生成しなくなるまで続ける。これらの条件下で、シス，シス−異性体をトランス，トランス−異性体に変換し、２種無水物（ｄｏｕｂｌｅ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を形成する。混合物が冷却した後、凍結乾燥させる。
【００３８】
反応（ｋ）：トランス，トランス−１，３−ブタジエン−１，４−ジ−ｎ−ブチル−１−カルボキシル−４−カルボキサミドの合成
反応（ｊ）で得られた粗生成物を、デュワーフラスコ中の２００ｍｌの無水アンモニアに溶解させ、過剰アンモニアを蒸発させる。残留物は、ジカルボン酸アンモニウムと、ジアミドと、モノアミド−カルボン酸モノアンモニウムと、アセトアミドと、酢酸アンモニウムとの混合物から成り、これを熱水に溶解させる。この溶液を、１００℃に維持した酢酸塩形態のアニオン交換樹脂の５．０×１００ｃｍカラムに流し込む。熱水と、次いで高温の０．０１Ｍ　ＮａＣｌを用いて、吸収された物質を溶離する。溶離の順序は、溶出液の連続的な２５ｍｌ画分のｐＨ測定によりモニタリングする。所望の物質であるトランス，トランス−１，３−ブタジエン−１，４−ジ−ｎ−ブチル−１−カルボキシル−４−カルボキサミドは、０．０１　ＮａＣｌで溶離される第２の物質である。ナトリウム塩としてこの物質を含む溶出液の画分を合わせて、水素形態でのカチオン交換カラムの通過後、凍結乾燥させる。アニオン交換カラムから得られた出発材料のジカルボン酸塩及びジアミド形態を再加工することにより、所望の生成物の収率を高める。
【００３９】
反応（ｌ）：トランス，トランス−１，３−ブタジエン−１，４−ジ−ｎ−ブチル−１−クロロメチル−４−カルボキサミドの合成
０．１モルの反応（ｋ）の生成物をクロロホルムに溶解させ、クロロホルム中０．１１モル（４．６ｇ）のジアゾメタン（ＣＨ２Ｎ２）を添加する。ジアゾメタンの黄色は急速に消失するが、これは、メチルエステルが形成されたことを意味している。氷酢酸を数滴添加することにより、過剰ジアゾメタンを除去して、酢酸メチルを形成する。
【００４０】
蒸留乾固することにより、クロロホルムを除去し、残留物を無水エタノール中に溶解させる。０．５０モルのナトリウムビーズをこの溶液に添加し、水素の生成が止まったら、溶液を蒸留水で希釈し、塩化メチレンで完全に抽出する。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、蒸留により容量を約１００ｍｌまで減少させる。
【００４１】
こうして得られたトランス，トランス−１，３−ブタジエン−１，４−ジ−ｎ−ブチル−１−ヒドロキシメチル−４−カルボキサミドの溶液に、０．１モルの塩化チオニル（ＳＯＣｌ２、８ｇ）を添加し、ＳＯ２及び塩化水素の生成が止まるまで、溶液を還流下で加熱する。溶液を蒸発乾固させることにより、標的生成物を残留物として回収する。
【００４２】
反応（ｍ）：トランス，トランス−１，３−ブタジエン−１，４−ジ−ｎ−ブチル−１−アミノメチル−４−カルボキサミドの合成（ガブリエル合成）
０．１モル（２６．８ｇ）の反応（ｌ）の生成物を２００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させた後、０．１モル（１８．５ｇ）のフタルイミドカリウムを添加する。混合物を攪拌し、３０〜５０℃に１時間保温する。形成されたＫＣｌをろ別した後、０．５モル（１６ｇ）のヒドラジンを、十分な９５％エタノールを用いて溶液にしてから添加し、この溶液を２時間還流させる。反応混合物を冷却し、蒸留水で十分に希釈した後、５０ｍｌ部のトルエンで完全に抽出する。１５ｍｌの濃ＨＣｌを合わせたトルエン抽出物に添加し、混合物を入念に混合してから、５℃で放置する。標題生成物の塩酸塩が徐々に形成され、これをろ過によって単離した後、塩酸塩を形成する工程を繰り返すことにより２回再結晶化する。特性決定の後、その構造を遊離塩基のＮＭＲ分光法によって確認する。
【００４３】
この合成で用いられるクロロメチル化合物を、フタルイミドカリウムによるガブリエル合成に付すのではなく、メチルアミンで縮合する場合には、メチルアミノ化合物を得ることができる。
【００４４】
反応（ｎ）：Ｎ−（２，５−ジ−ｎ−ブチル−２，４−トランス，トランス−ペンタジエン−５−カルボキサミド）−Ｌ−フェニルグリシンアミドの合成（前記式のトランス，トランス−１，３−ブタジエンに基づく標題化合物）
各々０．１２モルの市販の化合物、すなわち、クロロギ酸ベンジル（２０．５ｇ）とＬ−フェニルグリシン（１８．１ｇ）を２００ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、還流下で１時間加熱することにより、０．１１モル（すなわち、９０％収率）のカルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）Ｌ−フェニルグリシンを形成した。この溶液に、０．２３モル（２０ｇ）のトリエチルアミンと、０．１モル（１０．９ｇ）のクロロギ酸エチルと５０ｍｌのアセトニトリルを添加する。還流下での加熱をさらに１時間継続した後、溶液を蒸留乾固する。混合無水物、すなわち、ＣＢＺ−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−ＣＯＯ−ＣＯＯＣ２Ｈ５（約０．１モル）を含む残留物を２００ｍｌのトルエン中に溶解させる。この溶液を５０ｍｌの蒸留水で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。
【００４５】
こうして得られた混合無水物のトルエン溶液に、反応（ｍ）で調製した０．１モルのトランス，トランス−１，３−ブタジエン−１，４−ジ−ｎ−ブチル−１−アミノメチル−４−カルボキサミドのトルエン溶液を添加する。得られた溶液を１００℃に加熱し、ＣＯ２の発生が止まる（これは、ＣＢＺ−Ｌ−フェニルグリシンの置換アミドが形成されたことを意味する）まで攪拌する。次に、減圧蒸留により反応混合物からトルエンを除去し、残留物をデュワーフラスコ中の液体アンモニア中に溶解させる。この溶液に４．６ｇのナトリウムビーズを添加し、アンモニアを蒸発させる。残留物を最少量の沸騰氷酢酸中に溶解させると、そこから標題の生成物が結晶化し、これをろ過により回収する。これを少量の冷氷酢酸で洗浄し、空気乾燥させてから、赤外線及びＮＭＲ分光法により特性決定する（Ｘ＝トランス，トランス＞Ｃ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｃ＜、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ｎ−ブチル、Ｒ４＝ｎ−ブチル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｒ７−（ＣＨ２）ｎ−ＨＣ（ＮＨ２）−ＣＯ−、ここで、Ｒ７＝フェニル、ｎ＝０である）。
【００４６】
反応（ｏ）：５−アミノメチル−８−ドデカンカルボキサミドの合成（ペルヒドロ−１，３−ブタジエンに基づく中間体）
反応（ｍ）で得た０．１モル（２３．８ｇ）のトランス，トランス−１，３−ブタジエン−１，４−ジ−ｎ−ブチル−１−アミノメチル−４−カルボキサミドを最少量の９５％エタノールに溶解させた後、５０ｍｇのアダムス酸化白金触媒の存在下で、大気圧にて、振盪しながら水素ガスにさらす。減少量は、消費された水素の量（０．２モル）によって示される。生成物は、２つのキラル中心を有することから、溶媒の蒸発によって得られる残留物は、４つの光学異性体の混合物を含む。ラセミ混合物における各異性体は、（＋）−酒石酸を含むそのジアステレオマー塩に変換した後、分別結晶法により分離することができる。
【００４７】
この混合物を、反応（ｎ）を反復して行うことにより、Ｎ−（５−メチレン−８−ドデカンカルボキサミド）−Ｌ−フェニルグリシンアミドの４つの可能な光学異性体のラセミ混合物に変換する（Ｘ＝＞Ｃ＊Ｈ（ＣＨ２）２−ＨＣ＊＜、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ｎ−ブチル、Ｒ４＝ｎ−ブチル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｒ７−（ＣＨ２）ｎ−ＨＣ（ＮＨ２）−ＣＯ−、ここで、Ｒ７＝フェニル、ｎ＝０である）。
【００４８】
前記のように生成された４つの異性体の混合物を分割することにより、特定のＬ−、Ｄ−異性体（アミノ酸構造）を得ることができる。
【００４９】
【化８】
2004508299.tif 000003
【化９】
2004508299.tif 000004
【００５０】
実施例２
Ｂ．Ｎ−（トランス−２，３−ジ−ｎ−アミル−２−ブデン酸アミド）Ｌ−フェニルグリシンアミドの合成
反応（ｐ）：オルト−ジペンタノイルベンゼンの合成
０．１モル（１６．６ｇ）のフタル酸を１００ｍｌのベンゼンに溶解させ、溶液を攪拌しながら、０．２モル（２３．６ｇ）の塩化チオニルを徐々に添加した。次に、ＳＯ２及び塩化水素の生成が止まるまで、得られた溶液を還流下で加熱する。
【００５１】
冷却器、滴下漏斗及び磁気攪拌機を備えた二口の１リットルフラスコに、２００ｍｌの無水ジエチルエーテルを添加する。無水塩化カルシウムを充填した塩化カルシウム乾燥管で冷却器を閉じ、０．２モル（４．８ｇ）の清浄な乾燥マグネシウムリボンを１ｃｍの長さに切断して、フラスコに添加する。混合物を急速に攪拌しながら、５０ｍｌの無水ジエチルエーテル中０．２モル（１８．５ｇ）の塩化ｎ−ブチルを滴下して添加することにより、反応を制御する。マグネシウム全部が反応したら、無水ジエチルエーテル中０．２モル（９．６ｇ）の無水ＣａＣｌ２を徐々にフラスコに添加する。
【００５２】
この添加後、反応混合物の温度を−２０℃まで下降させ、前記のように調製した塩化フタリルの溶液を徐々に添加する。攪拌をさらに１時間継続した後、２００ｍｌの飽和塩化アンモニウムを徐々に添加する。すべての材料が溶解したら、混合物の温度を室温に戻し、水相を除去し、有機相を蒸留乾固させる。残留物は、標題の生成物を含んでいる。
【００５３】
反応（ｑ）：オルト−ジ−ｎ−アミルベンゼンの合成（ヴォルフ−キッシュナー還元）
反応（ｐ）の残留物を２００ｍｌのエチレングリコールに懸濁させ、それぞれ１０ｇのＫＯＨ及びヒドラジンを添加する。次に、反応（ｄ）、スキーム１（前掲）の反応を継続すると、得られた生成物の構造は、予想した化合物の構造であった。
【００５４】
反応（ｒ）：無水ジ−ｎ−アミルマレイン酸の合成
反応（ｑ）で調製したオルト−ジ−ｎ−アミルベンゼンをシクロヘキサン中に溶解させ、ガラス「トラップ」中に導入することにより、反対方向に、急速な温風流を溶液に通風させる。こうして形成されたエーロゾルは、Ｖ２Ｏ５で充填した壁厚のガラス製Ｕ字管を通過後、４５０℃の溶融ウッド合金浴に浸漬させる。５℃の循環水で囲まれたトラップ中に流出空気流を通過させることにより、生成物、すなわち、無水ジ−ｎ−アミルマレイン酸を回収する。
【００５５】
反応（ｓ）：トランス１，２−ジ−ｎ−アミルエチレン−１−カルボキシル−２−カルボキサミドの合成
反応（ｒ）の生成物を最少量のベンゼンに溶解させ、溶液をデュワーフラスコ中の５０ｍｌの液体アンモニアに徐々に添加する。この混合物をアンモニアが蒸発するよう穏やかに攪拌し、残ったベンゼン溶液を、新しいベンゼンの入った分離用漏斗に移す。数個のヨウ素結晶を添加し、溶液を入念に混合する。混合物を室温で一晩維持した後、１００ｍｌ部の１Ｍ　ＨＣｌで２回、蒸留水で２回洗浄する。ベンゼン溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、蒸留乾固する。残留物は、標題の生成物を含んでいた。
【００５６】
反応（ｔ）：トランス２，３−ジ−ｎ−アミル−１−クロロ−２−ブテン酸アミドの合成
反応（ｓ）の生成物を１００ｍｌのクロロホルムに溶解させ、５０ｍｌのクロロホルム中で調製した０．１モル（４．２ｇ）のジアゾメタン（ＣＨ２Ｎ２）を添加する。反応が完了する、すなわち、黄色の色の消失が止まったら、溶液を蒸発乾固させる。メチルエステル残留物を無水エタノールに溶解させた後、０．３モル（７．０ｇ）のナトリウムビーズを添加する。反応が止まったら、溶液を乾燥するまで減少させ、トランス２，３−ジ−ｎ−アミル−１−ヒドロキシ−２−ブテン酸アミドを含む残留物を１００ｍｌのベンゼンに溶解させる。この溶液に、０．１モル（１２ｇ）の塩化チオニルを添加し、ＳＯ２及び塩化水素の生成が止まるまで、溶液を穏やかに還流させる。このベンゼン溶液を蒸留乾固することによって得られた残留物は、標題の生成物を含んでいた。
【００５７】
反応（ｕ）：トランス２，３−ジ−ｎ−アミル−１−アミノ−２−ブテン酸アミドの合成（ガブリエル合成）
反応（ｍ）、スキーム１（前掲）に記載したように、０．１モルの反応（ｔ）の生成物をフタルイミドカリウムと反応させて、標題の化合物を形成する。
【００５８】
反応（ｔ）で調製したクロロ化合物をガブリエル合成に付すのではなく、モノメチルアミンと反応させる場合には、反応（ｕ）の生成物のＮ−メチル類似体が得られる。
【００５９】
反応（ｖ）：Ｎ−（トランス２，３−ジ−ｎ−アミル−２−ブテン酸アミド）−Ｌ−フェニルグリシンアミドの合成（前記式のトランス−エチレンに基づく化合物）
この標的化合物は、反応（ｎ）、スキーム１（前掲）に記載したように、反応（ｕ）で形成された１−アミノ化合物をＬ−フェニルグリシンを用いて縮合することにより、合成する。（Ｘ＝トランス＞Ｃ＝Ｃ＜、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ｎ−アミル、Ｒ４＝ｎ−アミル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｒ７−（ＣＨ２）ｎ−ＨＣ（ＮＨ２）−ＣＯ−、ここで、Ｒ７＝フェニル、ｎ＝０である）。
【００６０】
反応（ｗ）：６−アミノメチル−７−ドデカンカルボキサミドの合成
この化合物は、前記反応（ｕ）で形成されたアミノメチル化合物を、反応（ｏ）、スキーム１（前掲）に記載した触媒水素添加に付すことにより、合成する。この化合物は、２つのキラル中心を有しているため、この合成の生成物は、４つの光学異性体のラセミ混合物である。これらの各異性体は、（＋）−酒石酸との反応によるジアステレオマー塩への変換後、分別結晶法により分離することができる。
【００６１】
反応（ｎ）、スキーム１（前掲）を繰り返し行うことにより、この異性体の混合物をＮ−（６−メチレン−７−ドデカンカルボキサミド）−Ｌ−フェニルグリシンアミドの４つの可能な光学異性体の混合物に変換する（Ｘ＝＞＊ＣＨＨＣ＊＜、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ｎ−アミル、Ｒ４＝ｎ−アミル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｒ７−（ＣＨ２）ｎ−ＨＣ（ＮＨ２）−ＣＯ−、ここで、Ｒ７＝フェニル、ｎ＝０である）。
【００６２】
前記のように、触媒水素添加により生成された４つの異性体の混合物を分割することにより、特定のＬ−、Ｄ−異性体（アミノ酸構造）を得ることができる。
【００６３】
【化１０】
2004508299.tif 000005
【００６４】
実施例３
Ｃ．Ｎ−（２，４−ジ−ｎ−アミルペンタン酸アミド）−Ｌ−フェニルグリシンアミドの合成
反応（ｘ）：２，４−ジ−ｎ−アミルグルタル酸の合成（マロン酸エステル合成）
３００ｍｌの無水エタノールに、磁気攪拌しながら、０．３モル（６．９ｇ）のナトリウムビーズを徐々に添加する。水素ガスの発生が止まったら、０．１モル（１８．８ｇ）のジエチルグルタル酸を上記混合物に溶解させる。攪拌を継続し、０．２モル（３０．２ｇ）の臭化ｎ−アミルを徐々に滴下して添加しながら、混合物を加熱して還流させる。臭化ナトリウムの形成が止まったら、混合物を減圧下で約１００ｍｌまで濃縮する。次に、２００ｍｌの１．５Ｍ塩酸を添加し、混合物を還流下で２時間加熱し、５００ｍｌの蒸留水で希釈し、分離用漏斗に移してから、１００ｍｌ部のジエチルエーテルで４回抽出する。合わせたエーテル抽出物を、タラ（ｔａｒｅｄ）蒸留フラスコにおいて蒸留乾固し、２，４−ジ−ｎ−アミルグルタル酸の粗残留物を計量する。
【００６５】
反応（ｊ’）：無水２，４−ジ−ｎ−アミルグルタル酸の合成
前記反応（ｘ）からの３０ｇの残留物を、反応（ｊ）、スキーム１（前掲）に記載したように加熱して、定量的収量の標的無水生成物を生成する。
【００６６】
反応（ｋ’）：２−ｎ−アミル−４−カルボキシ−４−ノナン酸アミドの合成
２５ｇの反応（ｊ’）の生成物を、反応（ｋ）、スキーム１（前掲）と同様に、無水アンモニアで処理して、この場合、クロマトグラフィーによる精製を必要としない所望の生成物を回収する。この合成で、アンモニアの代わりに、モノメチルアミンとジメチルアミンを別々に用いる場合には、モノメチル及びジメチルカルボキサミドをそれぞれ合成することができる。
【００６７】
反応（ｌ’）：２−ｎ−アミル−４−クロロメチルノナン酸アミドの合成
反応（ｋ’）の生成物を、反応（ｌ）、スキーム１（前掲）と同様に、ジアゾメタン、無水エタノール添加ナトリウムビーズ、及び塩化チオニルで処理して、所望の生成物を回収する。
【００６８】
反応（ｍ’）：２−ｎ−アミル−４−アミノメチル−ノナン酸アミドの合成（ガブリエル合成）
０．１モル（２７．６ｇ）の反応（ｌ’）の生成物を、反応（ｌ）、スキーム１（前掲）と同様に処理して、所望の化合物の純粋な塩酸塩を回収する。この反応で用いたクロロメチル化合物をフタルイミドではなく、Ｎ−メチルフタルイミドで縮合する場合には、所望化合物のメチルアミノ誘導体を得ることができる。
【００６９】
反応（ｎ’）：Ｎ−（２，４−ジ−ｎ−アミルペンタン酸アミド）−Ｌ−フェニルグリシンアミドの合成（前記式の１，３−二置換プロパンに基づく標題化合物）
反応（ｍ）、スキーム１（前掲）と同様に、前記反応（ｍ〜）からの０．１モル（２５．６ｇ）の純粋生成物を処理する。生成物を赤外線及びＮＭＲ分光法により特性決定する。これは、４つの可能な光学異性体のラセミ混合物であり、この混合物から、（＋）−酒石酸を用いたジアステレオマー塩の分別結晶法により、特定のＬ−、Ｄ−異性体（アミノ酸構造）を得ることができる。（Ｘ＝＞Ｃ＊Ｈ−ＣＨ２−ＨＣ＊＜、ここで、＊はキラル炭素を表し、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ｎ−アミル、Ｒ４＝ｎ−アミル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｒ７−（ＣＨ２）ｎ−ＨＣ（ＮＨ２）−ＣＯ−、また、Ｒ７＝フェニル、ｎ＝０である）。
【００７０】
【化１１】
2004508299.tif 000006
【００７１】
前記式の「Ｘ」が示す４つの異なる構造特徴（すなわち、選択された構造特徴の結合を示す「Ｘ」の各アーム）は、これらの化合物が、線状に配置される約１２個のメチレン基を含む本質的に同じ疎水性表面を得るための様式を示している。従って、これら４つの構造特徴が、厳密に言えば、４つの異なる化合物を規定するとしても、この４分子の疎水性は本質的に同じである。この構造的特徴は、前記式の化合物の生物学的活性にとって好ましい。
【００７２】
本発明の化合物及びそれらの合成中間体の活性のｉｎ ｖｉｔｒｏ生物学的アッセイは、正常なヒト赤血球を用いて実施することができ、その場合、これらの入念に生理食塩水で洗浄した細胞を５℃でオルシーバー液中でインキュベートすることにより、該赤血球にマグネシウム結合異常を発生させる。この混合物は、ヘマトクリット値が５０％であり、１ｍｌ当たり１．２５ｍｇのデオキシコール酸ナトリウムを含む。
【００７３】
７２時間のインキュベーションの後、マグネシウム結合異常が上記赤血球の細胞膜に存在するが、これは、オルシーバー液だけで同様にインキュベートした以外はすべての点で同じである対照赤血球、すなわち、陽性対照からの細胞膜のマグネシウム含有量と比較して、マグネシウム含有量が減少することにより確認される。
【００７４】
試験化合物を添加した、及び添加していないクレープス−リンガーリン酸溶液中で３７℃にて３時間インキュベートして、前記のように調製した十分に洗浄して枯渇させた赤血球の細胞膜のマグネシウム含有量を測定することにより、生物学的活性を決定することができる。細胞とクレープス−リンガー液を含み、試験化合物を含まない混合物は陰性対照であり、含まれている細胞の細胞膜のマグネシウム含有量は、マグネシウム非含有クレープス−リンガー液中でインキュベートした非枯渇細胞のマグネシウム含有量より有意に少なくなると考えられる。試験化合物を含むクレープス−リンガー液中でインキュベートした枯渇赤血球の細胞膜のマグネシウム含有量が、陰性対照の含有量より有意に高いとき、陽性の生物学的活性が示され、これは、陽性対照の含有量と同じでも、多くてもよい。
【００７５】
前記式の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与する。これらの化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋内、及び鼻内を含む様々な経路で投与することができる。これらの化合物は、注射用組成物及び経口組成物のいずれでも有効である。このような組成物は、医薬分野では公知の方法で調製され、少なくとも１種の有効化合物を含むものとする。
【００７６】
本発明はまた、有効成分として、前記式の化合物を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物を調製するにあたり、通常は有効成分を、賦形剤と混合する、賦形剤で希釈する、又は、カプセル、サッシェ、紙若しくはその他の容器などの形態の担体内に封入する。前者が希釈剤として存在する場合には、これは固体、半固体、又は液状物質でよく、その際、これは、有効成分のビヒクル、担体又は媒質として存在する。従って、この組成物は、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ剤、サッシェ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶剤、シロップ剤、エーロゾル剤（液体媒質中の固体物質）、軟膏（例えば、１０重量％までの有効化合物を含む軟膏）、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、座剤、無菌注射液、及び無菌パッケージされた粉末の剤形をとることができる。
【００７７】
製剤を調製するには、他の成分と組み合わせる前に、有効化合物を微粉砕し、好適な粒度にする必要がある。有効化合物が実質的に不溶性である場合には、通常、２００メッシュより小さい粒度まで該化合物を粉砕する。有効化合物が実質的に水溶性であれば、通常は製剤内に実質的に均一分布、例えば、約４０メッシュを達成するように、微粉砕することによって粒度を調節する。
【００７８】
好適な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルビロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。加えて、製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；ヒドロキシ安息香酸メチル−及びプロピルなどの防腐剤；甘味料；及び香味料を含有してもよい。本発明の組成物は、当業者には公知の方法を用いて、患者への投与後に有効成分の迅速放出、持続性放出、又は遅延放出を提供するように、調製することができる。
【００７９】
組成物は、単位投与剤形で製剤化するのが好ましく、各用量は、約０．０５〜約１００ｍｇ、しかし通常は約１．０〜約３０ｍｇの有効成分を含む。「単位投与剤形」という用語は、ヒト被験者及びその他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に個別の単位を意味し、各単位は、好適な製剤用の賦形剤と一緒に、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効物質を含む。
【００８０】
有効化合物は、広範な用量範囲で有効である。例えば、１日当たりの用量は、通常約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。成人のヒトの治療では、単一又は分割した用量で、約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲が特に好ましい。しかし、実際に投与する化合物の量は、治療対象の状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、並びに、患者の症状の重症度を考慮して、医師が決定することから、上記用量範囲は、本発明の範囲を何ら制限するものではない。前記範囲の下限を下回る用量レベルが十分適切である場合もあれば、１日の投与を数回の少用量に分けて実施するのであれば、有害な副作用を起こすことなく、前記より多い用量を用いてもよい場合もある。
【００８１】
本発明の教示に従う他の物質は、当業者には容易に理解可能であり、このような生成物も本発明の範囲に含まれる。従って、本発明は、「塩感受性の」本態性高血圧、ＩＩ型真性糖尿病、子癇前症及び子癇などの特定のヒト疾患が、このような患者の体細胞の細胞膜におけるマグネシウム結合異常の存在と関連していること、並びに、哺乳動物タチキニン、例えば、サブスタンスＰのＣ−末端におけるペンタペプチドと、それに含まれるＣ−末端テトラペプチドがその結合異常を修正し、これらの疾患を改善及び／又は予防する効力があるという発見に基づいている。
【００８２】
以上、本発明を純粋に例示のために記載してきたが、詳細部分の変更が本発明の範囲内で実施可能であることは当然理解されよう。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004508299.tif 000053
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