(57)【要約】本発明は、血管形成によって調節可能な疾患の予防および治療のための方法において有用な、新規FLT-1リガンドおよびそれらを含む薬学的組成物を含む、これらの疾患の治療および予防方法、ならびに主張される本発明の化合物を調製するために有用な中間体および方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Flt-1受容体に結合することによる、疾患の治療または予防のための、下記の式の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ、または前記の化合物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物の使用方法：
【化１】
2004525139.tif 000035
（式中、
Wはフェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサジアゾリル、またはトリアジルから選択される芳香核であり、
Arは置換されていても、無置換でもよい芳香族置換基であって、Arが置換されている場合、Arは好ましくは三つまでの置換基を有し、かつ前記の置換基は、好ましくはArの核分子への結合に対してメタまたはパラ位にあり、置換基はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロ、低級アルキル、フェニル、ピリジル、エステル、またはアミドから選択され、
R1は、
【化２】
2004525139.tif 000036
【化３】
2004525139.tif 000037
または
【化４】
2004525139.tif 000038
から選択され、
式中、
Aは結合またはフェニル、置換フェニル、アミノ、アミド、エステル、オキシから選択されるスペーサーであって、フェニルがスペーサーである場合、フェニルスペーサーはメタまたはパラ位で分子に結合され、
Bはオキシ、アルコキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、結合、アミド、カルボニルオキシ、オキシカルボニルから選択されるリンカーであり、
Vはフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、およびピロリルから選択されるアリール基であり、
XおよびYは水素であるか、または一括してオキソを形成し、
Zは酸素、窒素、および硫黄から選択され、
R2はAr、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシまたはR1から選択され、
R3は一つまたは二つのヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、スルホキシ、カルボキシエステル、もしくはアミド、または低級アルキルを介して置換基に連結される前記の基から選択され、
R4は一つまたは二つのアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロ、低級アルキル、フェニル、ピリジル、エステル、またはアミドであって、R3およびR4の少なくとも一つはカルボキシ、またはカルボキシ置換された基でなければならない）。
【請求項２】
血管形成の阻害により治療可能な疾患の、治療または予防のための、下記の式の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ、または前記の化合物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物の、請求項1記載の使用方法：
【化５】
2004525139.tif 000039
（式中、
Wはフェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサジアゾリル、またはトリアジルから選択される芳香核であり、
Arは置換されていても、無置換でもよい芳香族置換基であって、Arが置換されている場合、Arは好ましくは三つまでの置換基を有し、前記の置換基は、好ましくはArの核分子への結合に対してメタまたはパラ位にあり、置換基はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロ、低級アルキル、フェニル、ピリジル、エステル、またはアミドから選択され、
R1は、
【化６】
2004525139.tif 000040
【化７】
2004525139.tif 000041
または
【化８】
2004525139.tif 000042
から選択され、
式中、
Aは結合またはフェニル、置換フェニル、アミノ、アミド、エステル、オキシから選択されるスペーサーであって、フェニルがスペーサーである場合、フェニルスペーサーはメタまたはパラ位で分子に結合され、
Bはオキシ、アルコキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、結合、アミド、カルボニルオキシ、オキシカルボニルから選択されるリンカーであり、
Vはフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、およびピロリルから選択されるアリール基であり、
XおよびYは水素であるか、または一括してオキソを形成し、
Zは酸素、窒素、および硫黄から選択され、
R2はAr、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシまたはR1から選択され、
R3は一つまたは二つのヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、スルホキシ、カルボキシエステル、もしくはアミド、または低級アルキルを介して置換基に連結される前記の基から選択され、
R4は一つまたは二つのアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロ、低級アルキル、フェニル、ピリジル、エステル、またはアミドであって、R3およびR4の少なくとも一つはカルボキシ、またはカルボキシ置換された基でなければならない）。
【請求項３】
受容体Flt-1へのVEGFの結合を阻害するための、下記の式の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ、または前記の化合物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物の、請求項2記載の使用方法：
【化９】
2004525139.tif 000043
（式中、
Wはフェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサジアゾリル、またはトリアジルから選択される芳香核であり、
Arは置換されていても、無置換でもよい芳香族置換基であって、Arが置換されている場合、Arは好ましくは三つまでの置換基を有し、前記の置換基は、好ましくはArの核分子への結合に対してメタまたはパラ位にあり、置換基はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロ、低級アルキル、フェニル、ピリジル、エステル、またはアミドから選択され、
R1は、
【化１０】
2004525139.tif 000044
【化１１】
2004525139.tif 000045
または
【化１２】
2004525139.tif 000046
から選択され、
式中、
Aは結合またはフェニル、置換フェニル、アミノ、アミド、エステル、オキシから選択されるスペーサーであり、
Bはオキシ、アルコキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、結合、アミド、カルボニルオキシ、オキシカルボニルから選択されるリンカーであり、
Vはフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、およびピロリルから選択されるアリール基であり、
XおよびYは水素であるか、または一括してオキソを形成し、
Zは酸素、窒素、および硫黄から選択され、
R2はAr、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシまたはR1から選択され、
R3は一つまたは二つのヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、スルホキシ、カルボキシエステル、もしくはアミド、または低級アルキルを介して置換基に連結される前記の基から選択され、
R4は一つまたは二つのアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロ、低級アルキル、フェニル、ピリジル、エステル、またはアミドであって、R3およびR4の少なくとも一つはカルボキシ、またはカルボキシ置換された基でなければならない）。
【請求項４】
Vはフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、およびピロリルから選択され、かつV上の置換はB部分への結合点に対して2位または4位にあり、
XおよびYは一括してオキソであり、
R3はヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、スルホキシ、カルボキシエステル、もしくはアミド、または低級アルキルを介して置換基に連結される前記の基であって、R3非存在下では、環は水素でのみ置換され、好ましくはひとつだけのR3が出現し、より好ましくは前記のR3はカルボキシであり、
R4はブロモ、クロロ、およびフルオロ、フルオロアルキル、メトキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、または-OCH20-であって、R3およびR4の少なくとも一つはカルボキシ、またはカルボキシ置換された基でなければならず、かつ
R2、ArおよびR1は環内の隣接原子上にない炭素を介してWに結合される、
請求項1記載の方法。
【請求項５】
治療する疾病が、心血管疾患、癌、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、慢性関節リウマチ、表皮ケラチン生成細胞の過形成および異常な分化によって特徴付けられる、乾癬から選択される皮膚疾患である、請求項2記載の方法。
【請求項６】
血管形成阻害に有効な量の請求項2記載の化合物を、患者に投与する段階を含む、患者の治療のための方法。
【請求項７】
治療に有効な量の化合物を患者に投与する段階を含む、該治療を必要とする患者における、転移によって特徴付けられる癌を治療するための、請求項2記載の方法。
【請求項８】
治療に有効な量の化合物を患者に投与する段階を含む、該治療を必要とする患者における心血管疾患を治療するための、請求項2記載の方法。
【請求項９】
受容体Flt-1へのVEGFの結合を阻害するのに有効な量の請求項3記載の化合物を、患者に投与する段階を含む、患者の治療のための方法。
【請求項１０】
受容体Flt-1へのVEGFの結合を阻害するのに有効な量の化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的塩；および薬学的に許容される担体を含む、請求項3記載の方法において用いる新規薬学的組成物。
【請求項１１】
血管形成を阻害する化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的塩；および薬学的に許容される担体を含む、請求項2記載の方法において用いる新規薬学的組成物。
【請求項１２】
式（I）の化合物を含む、請求項12記載の新規薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項1記載の方法において用いる、式（I）の新規化合物。
【請求項１４】
医薬品を調製するための請求項13記載の化合物の使用。
【請求項１５】
医薬品として使用するための請求項13記載の化合物。
【請求項１６】
活性成分として請求項15記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１７】
活性成分として請求項13記載の化合物を含む、受容体Flt-1への結合に有効な組成物。
【請求項１８】
下記の式：
【化１３】
2004525139.tif 000047
または
【化１４】
2004525139.tif 000048
の請求項13記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が下記の式：
【化１５】
2004525139.tif 000049
であって、Wがピリジルであり、R1がR2であり、かつArが置換フェニルであって、かつR1およびR2が下記の式：
【化１６】
2004525139.tif 000050
である、請求項1記載の方法。
【請求項２０】
Flt-1受容体への結合が、血管形成へ導く内皮細胞反応を引き起こす、請求項1記載の方法。
【請求項２１】
血管形成が促進される、請求項1記載の方法。
【請求項２２】
創傷治癒、骨治癒、側副循環、皮膚移植片の血管新生、火傷の治癒を促進するか、または虚血を改善する、請求項1記載の方法。
【請求項２３】
血管形成の促進に有効な量の、FLT-1リガンドまたは一つもしくは複数のFlt-1リガンドを含む組成物を投与する段階を含む、請求項22記載の治療のための方法。
【請求項２４】
請求項1記載の方法を含む、動物における血管形成を刺激する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、血管形成（angiogenesis）により調節可能な疾患の治療法と、そのような疾患を治療する際に有用な新規化合物およびそれらのプロドラッグ、ならびに／または薬学的に許容される塩、そのような化合物を含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
血管内皮細胞成長因子（VEGF）は、血管形成、すなわち成体生物における既存の脈管構造からの新しい血管出芽の、主要な媒介物質として役立つ内皮細胞分裂誘起物質および透過性因子である（Ferrara N, Davis-Smyth T. Endocr. Rev. 18:4-25, 1997）。加えて、VEGFは脈管形成（vasculogenesis）、すなわち子宮における血管系の発生において重大な役割を果たしている。VEGFレベルが低下している、またはVEGF活性が中和されている実験条件では、血管形成および脈管形成はいずれも大幅に阻害される。VEGFの細胞機能は、いずれも内皮細胞の表面で発現される二つの受容体、Flt-1すなわちVEGFR1、およびFlk-1/KDRすなわちVEGFR2へのVEGFの結合によって仲介される。Flt-1およびKDRは、7つの細胞外IgG様反復配列、1つの膜貫通ドメイン、および細胞内チロシンキナーゼドメインを有するIII型受容体チロシンキナーゼファミリータンパク質のメンバーである（Mustonen T, Alitalo K. J. Cell Biol. 129:895-898, 1995）。VEGFのFlt-1への結合親和性はKDRへの結合に比べて約10倍高い。
【０００３】
VEGFのFlt-1への結合がVEGF仲介性血管形成および脈管形成において重要な役割を果たしているとの証拠がある。Flt-1 mRNAを標的とするリボザイムはVEGF誘導性のヒト内皮細胞増殖を阻害し、かつインビボでのVEGF誘導性血管形成の角膜ポケットモデルにおいて抗血管形成活性を示す（Parry TJ, Cushman C, Gallegos AM, Agrawal AB, Richardson M, Andrews LE, Maloney L, Mokler VR, Wincott FE, Pavco PA: Nucleic Acids Research 27:2569-2577, 1999）。Flt-1に対する中和モノクローナル抗体は、培養内皮細胞のアクチン再編成および移動を阻害する（Kanno S, Oda N, Abe M, Terai Y, Ito M, Shitara K, Tabayashi K, Shibuya M, Sato, Y. Oncogene 19: 2138-2146, 2000）。加えて、標的とされるFlt-1突然変異の同型接合マウスは、脈管形成の不全によるE8.5での胚の死滅を伴う、異常な胚血管チャネルを示す（Fong GH, Rossant J, Gertsenstein M, Breitman ML. Nature 376:66-70, 1995）。したがって、血管形成および脈管形成におけるKDRの重大な役割を裏付ける多くの証拠があるものの、これらの試験は、Flt-1もこれらのVEGF依存性プロセスを仲介することを示唆している。
【０００４】
いくつかの病的状態は、病変部において進行中の血管形成に関係している。直径1〜2mmを越える腫瘍の増殖は、養分および酸素の十分な供給ならびに代謝老廃物の除去を可能にするための、腫瘍内の血管形成の誘導に依存している（Folkman J, in The Molecular Basis of Cancer, pp 206-232, 1995）。様々な動物モデルにおいて、抗血管形成物質が原発性かつ転移性腫瘍の増殖を阻害するという多くの証拠がある。Flt-1を標的とするリボザイムは、原発部位でのルイス肺癌の増殖ならびに肺転移形成を著しく阻害する（Pavco PA, Bouhana KS, Gallegos AM, Agrawal A, Blanchard KS, Grimm SL, Jensen KL, Andrews LE, Wincott FE, Pitot PA, Tressler RJ, Cushman C, Reynolds MA, Parry TJ. Clinical Cancer Res. 6:2094-2103, 2000）。KM12L4aヒト大腸癌モデルにおいて、抗Flt-1リボザイムは脾臓内接種後の肝臓転移形成を阻害する（上記引用文献）。糖尿病性網膜症および黄斑変性症は、眼内の血管増殖に関連して視覚障害をきたす眼疾患である。慢性関節リウマチでは、滑膜は高度に血管新生したパンヌスの形成によって特徴付けられ、関節軟骨を劣化させる；この疾患の患者では滑膜液中のVEGFレベルが上昇している。表皮ケラチン細胞の過形成および異常な分化によって特徴付けられる、皮膚疾患の乾癬では、真皮の血管分布の著しい増加が認められ、VEGF発現が高まっている。これらの血管形成に関連するすべての病的状態において、受容体Flt-1へのVEGF結合の阻害物質を用いることにより、このプロセスを阻害することは、治療上有益でありうる。
【０００５】
本発明に記載の化合物は、Flt-1受容体のアンタゴニストまたはアゴニストとして機能的に作用すると考えられる。本発明に記載の化合物がFlt-1アゴニストとして作用する場合、これらは血管形成を刺激し、したがって、創傷治癒および潰瘍などの、血管形成の刺激が有益でありうる疾患および状態の治療において有用である。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、血管形成に関係する疾患の治療法および予防法を含む。したがって、本発明は、前述の疾患の予防および治療のための方法において有用な化合物を含む、新規薬学的組成物も含む。本発明の化合物および組成物、ならびに本発明の化合物を調製するために有用な中間体および方法も、本発明の一部として開示、かつ主張される。
【０００７】
本発明の新規化合物は下記の一般構造で表される：
【化１】
2004525139.tif 000002
式中、Wはフェニル、ピリジル、ピリミジル、トリアジル、およびオキサジアゾリルから選択される芳香核である。
【０００８】
Arは置換されていても、無置換でもよい芳香族置換基である。Arが置換されている場合、Arは好ましくは三つまでの置換基を有し、そのような置換基は、好ましくはArの核分子への結合に対してメタまたはパラ位にある。好ましい置換基は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、より好ましくはフルオロアルキル、ハロ、好ましくはブロモ、クロロ、およびフルオロ、低級アルキル、フェニル、ピリジル、エステル、またはアミドである。より好ましい置換基は、メトキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノなどを含む、極性または親水性置換基である。
【０００９】
R1は、
【化２】
2004525139.tif 000003
【化３】
2004525139.tif 000004
または
【化４】
2004525139.tif 000005
から選択され、
式中、Aは結合またはフェニル、置換がメトキシ、もしくは他の小さい置換基から選択される置換フェニル、好ましくは無置換フェニル、アミノ、アミド、エステル、オキシなどから選択されるスペーサーである。好ましくはフェニルがスペーサーである場合、フェニルスペーサーはメタまたはパラ位で分子に結合される。
【００１０】
Bはオキシ、アルコキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、結合、アミド、カルボニルオキシ、オキシカルボニルから選択されるリンカーである。
【００１１】
Vはアリール基であり、好ましいVはフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、およびピロリルを含む。好ましくはVはフェニルである。V上の好ましい置換は、B部分への結合点に対して2または4位にある。
【００１２】
XおよびYは水素であるか、または一括してオキソを形成し、好ましくはXおよびYはオキソである。
【００１３】
Zは酸素、窒素、および硫黄から選択される。
【００１４】
R2はAr、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシまたはR1から選択される。
【００１５】
R3は一つまたは二つのヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、スルホキシ、カルボキシエステル、もしくはアミド、または低級アルキルを介して置換基に連結される前記の基から選択される。R3非存在下では、環は水素でのみ置換される。好ましくはひとつのRのみ3が出現し、より好ましくはそのようなR3はカルボキシである。
【００１６】
R4は一つまたは二つのアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、より好ましくはフルオロアルキル、ハロ、より好ましくはブロモ、クロロ、およびフルオロ、低級アルキル、フェニル、ピリジル、エステル、またはアミドである。より好ましいものは、メトキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノなどを含む極性または親水性置換基である。R4は-OCH20-として表すこともできる。一つのR4が出現する場合、もう一つのR4が出現し得た位置は水素で置換される。
【００１７】
R3およびR4の少なくとも一つはカルボキシ、またはカルボキシ置換された基でなければならない。
【００１８】
好ましくはR2、ArおよびR1は、環内の隣接原子上にない炭素を介してWに結合している。
【００１９】
本発明の組成物は次のものを含む：
（a）安全かつ有効量の血管形成阻害化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的塩；および
（b）薬学的に許容される担体。
【００２０】
前述のとおり、多くの疾患がそのような関連療法によって調停されうる。したがって、本発明の化合物は、この抗血管形成作用を伴う状態に関する治療法において有用である。
【００２１】
したがって、本発明の化合物は、これらの状態の治療または予防において用いるための薬学的組成物に製剤することができる。Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.の最新版に開示されているものなどの、標準的な薬学的製剤技術を用いる。
【００２２】
本発明の化合物の「安全かつ有効量」とは、本発明の様式で用いた場合に、被験者、組織、または細胞において、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物において、過度の有害副作用（毒性、刺激、またはアレルギー反応など）がなく、妥当な利益／危険比と同程度に、一つまたは複数の作用部位で血管形成のプロセスを変更するのに有効な量である。具体的な「安全かつ有効量」は、明らかに、治療中の特定の状態、患者の身体の状態、治療期間、併用療法を行っている場合はその性質、用いる具体的剤形、用いる担体、その中での化合物の溶解性、および組成物にとって望ましい投与法などの因子に応じて変動する。
【００２３】
本発明の化合物に加えて、本発明の組成物は薬学的に許容される担体を含む。本明細書において用いられる「薬学的に許容される担体」なる用語は、哺乳動物への投与に適した一つまたは複数の適合性固体または液体の充填剤希釈剤またはカプセル化物質を意味する。本明細書において用いられる「適合性」なる用語は、通常の使用状況下で、組成物の薬学的有効性を実質的に低下させる相互作用がないような様式で、組成物の複数の成分が、本発明の化合物と混合可能、かつ相互に混合可能であることを意味する。当然のことながら、治療中である、好ましくは動物、好ましくは哺乳動物への投与に、薬学的に許容される担体が適当となるためには、その担体が十分に高純度で、かつ十分に低毒性でなければならない。
【００２４】
薬学的に許容される担体、またはその成分として役立ちうる物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなどの、セルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体滑沢剤；硫酸カルシウム；落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびカカオ脂などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸；トゥイーン（TWEENS）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；着香剤；錠剤化剤、安定化剤；抗酸化剤；保存剤；発熱性物質を含まない水；等張食塩水；およびリン酸緩衝液である。
【００２５】
本発明の化合物と共に用いる薬学的に許容される担体の選択は、基本的に化合物を投与する様式によって決定される。
【００２６】
本発明の化合物を注射する場合、好ましい薬学的に許容される担体は、pHを約7.4に調節した、血液適合性の懸濁化剤を含む滅菌生理食塩水である。特に、全身投与のための薬学的に許容される担体には、糖、デンプン、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張食塩水、および発熱性物質を含まない水が含まれる。非経口投与のための好ましい担体にはプロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびゴマ油が含まれる。好ましくは、非経口投与用の組成物中の薬学的に許容される担体は、全組成物重量の少なくとも約90％を構成する。
【００２７】
本発明の組成物は好ましくは単位投与剤形で提供される。本明細書において用いられる「単位投与剤形」は、優良医療の実践（good medical practice）に従い、動物、好ましくは哺乳動物被験者に一回用量で投与するのに適した量の化合物を含む、本発明の組成物である。（しかし、一回または単位投与剤形の製剤は、剤形を一日一回または治療一クールにつき一回投与することを意味するものではない。一回投与が特に除外されることはないが、そのような剤形は一日に一回、二回、三回またはそれ以上投与されることが企図され、治療一クール中に二回以上投与されると予想される。当業者であれば、製剤は特に治療全クールを企図しておらず、そのような決定は製剤よりもむしろ治療分野の技術者に任されることを理解すると思われる。）これらの組成物は、約5mg（ミリグラム）、さらには約10mgから約1000mgまで、より好ましくは約500mgまで、最も好ましくはから約300mgまでの選択された化合物を含むことが好ましい。
【００２８】
本発明の組成物は、（例えば）経口、鼻内、直腸内、局所（経皮を含む）、眼内、脳内、静脈内、筋肉内、または非経口投与に適した様々な剤形のいずれであってもよい。（当業者であれば、経口および鼻内組成物は吸入によって投与され、利用可能な方法を用いて製造される組成物を含むことを理解すると考えられる）。望まれる特定の投与経路に応じて、当技術分野において公知の様々な薬学的に許容される担体を用いることができる。これらには、固体または液体の充填剤、希釈剤、ヒドロトロープ、界面活性剤、およびカプセル化物質が含まれる。化合物の活性を実質的に妨害することのない、選択的な薬学的活性物質が含まれてもよい。化合物と共に用いる担体の量は、化合物の単位用量での投与のための、実用的な量の物質を提供するのに十分である。本発明の方法において有用な剤形を製造するための技術および組成物は、以下の引用文献中に記載されており、これらはすべて参照として本明細書に組み込まれる：Modern Pharmaceutics,第9章および第10章(Banker & Rhodes 編, 1979)；Liebermanら、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981)；およびAnsel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2d Edition (1976)。
【００２９】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤および原薬粉末などの固体剤形を含む、様々な経口剤形を用いることができる。これらの経口剤形は安全かつ有効量、通常は少なくとも約5％、好ましくは約25％から約50％の化合物を含む。錠剤は、適当な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動性誘導剤、および融解剤を含む圧縮錠剤、湿製錠剤、腸溶剤、糖衣錠、フィルムコート錠、または多重圧縮錠剤でありうる。液体経口剤形には、適当な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色剤および着香剤を含む水性液剤、乳剤、懸濁剤、非発泡性顆粒から再構成した液剤および／または懸濁剤、ならびに発泡性顆粒から再構成した発泡性製剤が含まれる。
【００３０】
経口投与用の単位投与剤形製剤に適した薬学的に許容される担体は当技術分野において周知である。錠剤は典型的に、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなどの不活性希釈剤；デンプン、ゼラチンおよびスクロースなどの結合剤；デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤として通常の薬学的に適合する補助剤を含む。粉末混合物の流動特性を改善するために、二酸化ケイ素などの流動促進剤を用いることもできる。外観のためにFD & C色素などの着色剤を加えてもよい。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果物風味などの甘味料および着香剤は、咀嚼錠のために有用な補助剤である。カプセル剤は典型的に、一つまたは複数の前述の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、費用、および貯蔵安定性といった二次的考察に依存し、これらは本発明の目的のためには重大ではなく、当業者であれば容易に決定することができる。
【００３１】
経口組成物には液剤、乳剤、懸濁剤なども含まれる。そのような組成物の調製に適した薬学的に許容される担体は、当技術分野において公知である。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤用の担体の典型的成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水が含まれる。懸濁剤に関して、典型的な懸濁化剤にはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、AVICEL RC-591、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ；典型的な湿潤剤にはレシチンおよびポリソルベート80が含まれ；典型的な保存剤にはメチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液体組成物は、前述の甘味料、着香剤および着色剤などの一つまたは複数の成分も含むことができる。
【００３２】
そのような組成物は、本発明の化合物が消化管内の所望の局所適用の付近で放出されるよう、または所望の作用を延長するために様々な時点で放出されるよう、通常の方法、典型的にはpHまたは時間依存性コーティングによってコーティングすることもできる。そのような剤形は典型的に酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギットコーティング（Eudragit coating）、ろうおよびセラック（shellac）の一つまたは複数を含むが、これらに限定されることはない。
【００３３】
本発明の組成物は他の活性薬物を選択的に含むこともできる。
【００３４】
本発明の化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物には、舌下、口腔内および鼻内剤形が含まれる。そのような組成物は典型的に、スクロース、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性充填物質；ならびにアラビアゴム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤の一つまたは複数を含む。前述の流動促進剤、滑沢剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤および着香剤も含むことができる。
【００３５】
本発明の組成物は、例えば、被験者の表皮または上皮組織上に組成物を直接のせる、もしくは拡げることにより被験者に局所的に、または「パッチ」を介して経皮的に投与することもできる。そのような組成物には、例えば、ローション剤、クリーム、液剤、ゲル剤および固体が含まれる。これらの局所組成物は安全かつ有効量、通常は少なくとも約0.1％、好ましくは約1％から約5％の化合物を含むことが好ましい。局所投与に適した担体は持続性フィルムとして皮膚上の同じ場所にとどまり、発汗または水中浸漬による除去に抵抗することが好ましい。一般に担体は本来有機物で、その中に化合物を分散または溶解させることができる。担体は薬学的に許容される緩和剤、乳化剤、増粘剤、溶媒などを含むこともできる。
【００３６】
投与法
本発明の化合物および組成物は局所または全身投与することができる。全身適用には化合物を体の組織に導入するいかなる方法も含まれ、例えば、関節内、くも膜下、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下投与、または吸入、直腸内、もしくは経口投与が含まれる。本発明の化合物は好ましくは経口投与される。
【００３７】
投与する化合物の具体的用量、ならびに治療期間、および治療が局所であるか、全身であるかは、相互に依存する。用量および治療法も、用いる特定の化合物、治療の適応症、化合物がFlt-1部位で最小濃度に達する能力、被験者の個人的特性（体重など）、治療法に対するコンプライアンス、ならびに治療副作用の有無および重症度などの因子に依存することになる。
【００３８】
典型的には、ヒト成人（体重約70キログラム）への全身投与については、1日に約5mgから、好ましくは約10mgから約3000mgまで、より好ましくは約1000mgまで、より好ましくは約100mgまでの化合物を投与する。これらの用量範囲は例示のためにすぎず、1日用量は前述の因子に応じて調節しうることが理解される。
【００３９】
治療のための好ましい投与法は経口、吸入、または非経口である。当技術分野において公知であり、かつ実施されているとおり、非経口投与用の製剤は全て無菌でなければならない。哺乳動物、特にヒト（体重約70キログラムと仮定）に対しては、約10mgから約1000mgの個別用量が好ましい。
【００４０】
好ましい全身投与法は経口である。約10mgから約1000mgまで、好ましくは約300mgまでの個別用量が好ましい。
【００４１】
局所投与は、化合物を全身に送達するため、または被験者を局所治療するために用いることができる。局所投与する化合物の量は、皮膚の感受性、治療する組織の種類および位置、投与する組成物および担体（含まれる場合）、投与する特定の化合物、ならびに治療する特定の障害、および望まれる全身（局所と区別して）効果の程度などの因子に依存する。
【００４２】
局在性の状態に対しては、局所投与が好ましい。そのように製剤する場合、本発明の化合物は他の活性成分と共に、もしくは他の活性成分なしで、ゲル剤、滴剤もしくは軟膏として製剤するか、またはコラーゲンもしくは親水性ポリマーシールド中に取り込むこともできる。材料はコンタクトレンズもしくは貯蔵器（reservoir）として、または結膜下製剤として挿入することもできる。皮膚の治療には、化合物をゲル剤、ペースト、膏薬（salve）または軟膏で、局部的（locally）かつ局所に（topically）適用する。したがって、治療様式は状態の性質を反映し、選択されたいかなる経路に適した製剤も当技術分野において利用可能である。
【００４３】
当然のことながら、前述のものすべてにおいて、本発明の化合物は単独でも、混合物としても投与することができ、組成物は適応症に対して適当な追加の薬物または賦形剤をさらに含んでいてもよい。例えば、心血管疾患の治療において、本発明はベータ遮断薬、カルシウム拮抗薬、ACE阻害剤、または公知の心血管疾患治療薬もしくは療法と共に用いうることが明らかに企図される。したがって、この例において、本発明の新規化合物または組成物は、もう一つの活性薬物と共に投与する場合に有用であり、単回投与剤形または組成物中で組み合わせることができる。
【００４４】
定義
含まれるアルキルの例
本明細書において用いられる「アルキル」とは、ペンチル、オクチル、シクロヘキシルエチル、ヘプチル、ならびにブチル、プロピル、イソプロピル、エチル、メチル、ペンチル、およびアダマンチルなどの、炭素および水素だけを含む、環状、分枝状、または直鎖アルカニルまたはアルケニル置換基を意味する。アルキル基は飽和でもよく、または一つまたは複数の位置で不飽和（例えば、-C=C-または-C≡C-結合を含む）でもよい。典型的には、アルキル基は1から12個の炭素原子、好ましくは1から10個、より好ましくは1から8個の炭素原子を含む。
【００４５】
本明細書において用いられる「低級アルキル」とはアルキルのサブセットを意味し、したがって直鎖または分枝状の炭化水素置換基である。好ましい低級アルキルは炭素1個から約6個のもので、分枝状でも直鎖でもよく、環状置換基をその構造の一部または全体として含んでいてもよい。低級アルキルの例には、ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル、およびメチルが含まれる。同様に、この用語は他の当技術分野において認められている用語と組み合わせることもできる。例えば、「低級アルコキシ」とは、置換基のアルキル部分が低級アルキルである、当技術分野において理解されているアルコキシを意味する。
【００４６】
本明細書において用いられる「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または縮合多環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する置換または無置換芳香族基で、選択的に無置換であるか、またはアミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロ、メルカプト、および他の置換基で置換されていてもよく、一つまたは複数のヘテロ原子を含んでいても、含んでいなくてもよい基を意味する。したがって、「ヘテロアリール」なる用語は明らかに「アリール」なる用語内であることが企図される。好ましい炭素環アリールはフェニルである。好ましい単環式複素環は5または6員環である。好ましくは、アリールなる用語が複素環を表す場合、これは「ヘテロアリール」と呼ばれ、一つまたは複数のヘテロ原子を有する。そのようなヘテロ原子の好ましい数は1個から3個のN原子で、好ましくは「ヘテロアリール」が5員複素環である場合、O、N、またはSから選択される1個または2個のヘテロ原子を有する。したがって、好ましい複素環は、芳香環に3個まで、より好ましくは2個以下のヘテロ原子を有する。当業者であれば、ヘテロアリールの中には、5員環および6員環の両方があることを理解すると思われる。「ヘテロアリール」の例には、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、フリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアジリル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリルなどが含まれ、当業者であれば理解すると考えられる。本定義において、アリール環上の置換は本発明の範囲内であることが明らかに企図される。置換が起これば、その基は置換アリールと呼ばれる。多くの置換基が有用であると考えられるが、好ましい置換基にはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、メルカプトなどの、アリール化合物で一般的に見られるものが含まれる。そのような置換基は公知の方法を用いて調製される。
【００４７】
本明細書において用いられる「アミド」なる用語には、RNR'CO-（R＝アルキルの場合、アルカミノカルボニル-）およびRCONR'-（R＝アルキルの場合、アルキルカルボニルアミノ-）の両方が含まれる。
【００４８】
本明細書において用いられる「エステル」なる用語には、ROCO-（R＝アルキルの場合、アルコキシカルボニル-）およびRCOO-（R＝アルキルの場合、アルキルカルボニルオキシ-）の両方が含まれる。
【００４９】
本明細書において基と記載される置換基は、本明細書に記載のもう一つの基と環を形成することができる。そのような基が結合する場合、当業者であれば、そのような場合に条件を満たさない原子価はないが、特定の置換、例えば水素への結合が形成されることを理解すると思われる。したがって、特定の基が共に環を形成すると記載することができる。当業者であれば、そのような環は通常の化学反応によって形成することができ、また容易に生成することを理解すると思われ、そのような環およびそれらの形成法を構想することはいずれも、当業者の認識範囲内である。好ましくは、環は3員〜7員、より好ましくは5員または6員の環である。本明細書に記載の化合物は、その中に二つの基の組み合わせによって形成される環などの環状構造を有していてもよい。これに関して、当業者であれば記載のこの方法は医薬品化学における常法であることを理解するが、それらは化学合成経路を厳密に反映していないこともある。本明細書において用いられる「環」または「（複数の）環」なる用語は、二つの基の組み合わせによって形成される場合、複素環または炭素環基を意味し、そのような基は飽和、不飽和、または芳香族でありうる。例えば、好ましい複素環系には、モルホリニル、ピペルジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、およびピリジルなどの複素環が含まれる。
【００５０】
当業者は、動力学的にはそのような構造がそのような化合物の試料のほんのわずかな部分にすぎないことを理解している場合でも、本明細書に記載のいくつかの構造は、他の化学構造で適切に表すことができる、化合物の共鳴型または互変異性体でありうることを理解すると思われる。そのような共鳴型または互変異性体は本明細書に示されていないが、そのような化合物は本発明の範囲内であることが明らかに企図される。
【００５１】
加えて、基がインサイチューで生物学的プロセスによって除去されるプロドラッグは、本発明の化合物ならびにプロドラッグとしてトラップされている互変異性体が提供されうることを明らかに企図する。本明細書において用いられる「プロドラッグ」は、生物体において生物学的プロセスに曝露されると、加水分解、代謝、誘導体化などを受けて、所望の活性を有する活性物質を生じる任意の化合物である。当業者であれば、プロドラッグはプロドラッグとしていかなる活性を有していても、有していなくてもよいことを理解すると思われる。本明細書に記載のプロドラッグは、安全かつ有効量で投与した場合に、治療する被験者に対して有害な作用は持たないことが意図される。これらには、例えば、生体加水分解可能なアミドおよびエステルが含まれる。「生体加水分解可能なアミド」は、化合物の活性を基本的に妨害しないか、あるいは細胞、組織、またはヒト、哺乳動物、もしくは動物被験体によってインビボで容易に変換されて本発明の活性化合物を生じるアミド化合物である。「生体加水分解可能なエステル」とは、これらの化合物の活性を妨害しないか、または動物によって容易に変換されて活性な式（I）の化合物を生じる、本発明のエステル化合物を意味する。そのような生体加水分解可能なプロドラッグは、当業者には理解され、規制ガイドラインに組み込まれている。
【００５２】
本明細書における化合物および組成物により、カチオン性またはアニオン性のいずれにせよ、薬学的に許容される塩も特に企図される。「薬学的に許容される塩」は、任意の酸性（例えばカルボキシル）基で形成されるアニオン塩、または任意の塩基性（例えばアミノ）基で形成されるカチオン基である。1987年9月11日発表のJohnstonらの国際公開公報第87/05297号（参照として本明細書に組み込まれる）に記載のとおり、多くのそのような塩が当技術分野において公知である。酸性基で形成可能な塩の好ましい対イオンには、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウムなど）、およびアルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウムなど）ならびに有機塩などの塩のカチオンが含まれうる。塩基性部位で形成可能な好ましい塩には、ハロゲン化物（塩化物塩など）などのアニオンが含まれる。当然のことながら、当業者は、多数の様々な塩を用いることができ、かつ例は、この様式において有用な、有機または無機塩いずれかの文献中に見られることを承知している。
【００５３】
本発明の化合物は光学中心を含みうるため、本明細書において言及される「光学異性体」、「立体異性体」、「鏡像異性体」、「ジアステレオマー」は、当技術分野において認められている標準的な意味を有し（Hawleys Condensed Chemical Dictionary、第11版参照）、ラセミ体、またはそれらの光学異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーのいずれとしても、主張される化合物に含まれる。
【００５４】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物を調製する際に用いる出発原料は公知であるか、公知の方法によって調製するか、または出発原料として市販されている。本明細書において主張されている化合物に関連する前駆体、および官能基を調製する方法は、文献中に一般に記載されていることが当業者には明らかであると思われる。当業者は、文献および本開示を読めば、主張されているいかなる化合物も調製する能力が十分にあると考えられる。
【００５５】
有機化学分野の技術者であれば、これ以上の指示なしに操作を容易に行うことができる、すなわち、これらの操作を行うことは、当業者の領域および技量で十分可能であることが理解される。これらには、カルボニル化合物の対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、求電子および求核両方の芳香族置換、エーテル化、エステル化およびけん化などが含まれる。これらの操作は、March Advanced Organic Chemistry（Wiley）、CareyおよびSundberg、Advanced Organic Chemistryなどの標準の教科書に記載されている。
【００５６】
当業者であれば、特定の反応は、分子内の他の官能基がマスクまたは保護されている場合に最も良好に進行し、したがっていかなる望ましくない副反応も回避され、かつ／または反応収率が高まることを容易に理解すると思われる。当業者は、そのような収率上昇を達成するため、または望ましくない反応を避けるために、保護基を用いることが多い。これらの反応は文献中に見いだされ、当業者の領域で十分に実施可能でもある。これらの操作の多くの例は、例えば、T. GreeneおよびP. Wuts  Protecting Groups in Organic Synthesis、第2版、John Wiley & Sons (1991)に見いだすことができる。
【００５７】
下記のスキーム例は、読者の手引きのために提供され、本明細書において例示される化合物を調製するための好ましい方法を示している。これらの方法は限定的なものではなく、これらの化合物を調製するために他の経路も用いられうることが明らかであると思われる。そのような方法には、コンビナトリアルケミストリーを含む固相化学が特に含まれる。当業者は、文献および本開示を読めば、これらの方法によりこれらの化合物を調製する能力が十分にあると考えられる。
【００５８】
本発明の化合物は、スキーム1〜3に概略を示す一般法に従って調製することができる。
【００５９】
【化５】
2004525139.tif 000006
【００６０】
【化６】
2004525139.tif 000007
【００６１】
【化７】
2004525139.tif 000008
【００６２】
実施例
本発明をさらに詳しく例示するために、下記の実施例が含まれる。実施例は、当然のことながら、本発明を特に制限すると解釈されるべきではない。特許請求の範囲内でのこれらの実施例の変動は、当業者の範囲内であり、本明細書において記載され、主張されている本発明の範囲内に入ると考えられる。読者は、本開示を読み、当技術分野の技能を備えた当業者であれば、網羅的な実施例なしで、本発明を調製し、用いることができることを理解すると考えられる。
【００６３】
本明細書において用いる商標は単なる例であり、本発明の時点で用いられる例示的材料を反映している。当業者であれば、ロット、製造工程などにおける変動が予想されることを理解すると思われる。したがって、実施例およびその中で用いる商標は非限定的なもので、限定されることを意図しておらず、当業者が本発明の一つまたは複数の態様を実施するために、いかにして選択しうるかを例示しているにすぎない。
【００６４】
1H核磁気共鳴スペクトル（NMR）は、特に記載がない限り、DMSO-d6または他の示された溶媒中、Varian NMR分光計（Unity Plus 400、1H用の400 MHz）で測定し、ピークの位置はテトラメチルシランから低磁場への100万分率（ppm）で表す。ピークの形状は次のとおりに示す：s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線。
【００６５】
下記の略語は指定の意味を有する：
CH2Cl2＝ジクロロメタン
CHCl3＝クロロホルム
DMAP＝4-(ジメチルアミノ)-ピリジン
DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO＝ジメチルスルホキシド
ESIMS＝電子スプレー質量分析
EtOAc＝酢酸エチル
hrs.＝時間
MgSO4＝硫酸マグネシウム
Pd/C＝活性炭担持パラジウム
r.t.＝室温
THF＝テトラヒドロフラン
【００６６】
実施例1
2-(4-{6-[(4-カルボキシベンジル)オキシ]-2-フェニルピリミジン-4-イル}フェニル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-カルボン酸の調製
【化８】
2004525139.tif 000009
段階1
4-ニトロベンゾイル酢酸エチル（5.0g、21mmol）、塩酸ベンズアミジン（3.3g、21mmol）、水酸化カリウム（2.75g、42mmol）および95％エタノール（100ml）を250mlの丸底フラスコに加えた。懸濁液を5時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水で反応停止した。混合物を1N HClで酸性化し、固体が沈殿した。沈殿を水およびエタノールで洗浄し、酢酸から再結晶して6-(4-ニトロフェニル)-2-フェニルピリミジン-4-オールを得た（5.4g、収率88％）。
【００６７】
段階2
6-(4-ニトロフェニル)-2-フェニルピリミジン-4-オール（1.0g、3.4mmol）のDMF（10ml）溶液に、4-(ブロモメチル)安息香酸メチル（0.86g、3.75mmol）およびトリエチルアミン（0.52ml、3.75mmol）を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を水で希釈し、1N HClで酸性化した。沈殿を水で洗浄し、乾燥して、4-({[6-(4-ニトロフェニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]オキシ}メチル)安息香酸メチルを得た（1.4g、収率93％）。
【００６８】
段階3
4-({[6-(4-ニトロフェニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]オキシ}メチル)安息香酸メチル（500mg、1.13mmol）、鉄（76mg、1.36mmol）、酢酸（408mg、6.8mmol）およびエタノール（10ml）を50mlの丸底フラスコに加えた。懸濁液を8時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水で反応停止した。沈殿を水およびエタノールで洗浄した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィにかけて、4-({[6-(4-アミノフェニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]オキシ}メチル)安息香酸メチルを得た（450mg、収率97％）。
【００６９】
段階4
4-({[6-(4-アミノフェニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]オキシ}メチル)安息香酸メチル（75mg、0.18mmol）、1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物（35mg、0.18mmol）およびトルエン（5ml）を15mlの丸底フラスコに加えた。懸濁液を150℃で30分間加熱し、室温まで冷却した。沈殿をCHCl3で洗浄し、2-[4-(6-{[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]オキシ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)フェニル]-1,3-ジオキソイソインドリン-5-カルボン酸を得た（69.4mg、収率66％）。
【００７０】
段階5
2-[4-(6-{[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]オキシ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)フェニル]-1,3-ジオキソイソインドリン-5-カルボン酸（54mg、0.092mmol）のTHF（4ml）溶液に、1N KOH水溶液（1ml）を加えた。混合溶液を室温で24時間撹拌し、次いで20％HCl水溶液で酸性化した。沈殿を水で洗浄し、200℃で5分間加熱し、室温まで冷却した。固体をCHCl3で洗浄し、表題化合物を得た（18.8mg、収率35％）。
2004525139.tif 000010
【００７１】
実施例2
3-({[4-(6-{4-[(3-カルボキシベンゾイル)アミノ]フェニル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)フェニル]アミノ}カルボニル)安息香酸の調製
【化９】
2004525139.tif 000011
段階1
4-ニトロアセトフェノン（1.0g、6.06mmol）および4-ニトロベンズアルデヒド（0.92g、6.06mmol）の酢酸（25ml）溶液に、H2SO4を5滴室温で加えた。混合物を30分間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水で反応停止した。溶媒を減圧下で除去した。混合物を5N NaOHで中和した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、次いでEtOAc/ヘキサンから再結晶して、(2E)-1,3-ビス(4-ニトロフェニル)プロパ-2-エン-1-オンを得た（1.7g、収率94％）。
【００７２】
段階2
(2E)-1,3-ビス(4-ニトロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン（0.5g、1.67mmol）および塩酸ベンズアミジン（0.13g、8.3mmol）の95％アルコール（10ml）溶液に水酸化カリウム（93mg、1.67）の95％アルコール（10ml）溶液を加えた。得られた混合物を蒸気浴上で3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後に、固体が溶液から沈殿した。沈殿を温水で徹底的に洗浄して無機塩を除去した後、温アルコールで洗浄した。固体を氷酢酸から再結晶して4,6-ビス(4-ニトロフェニル)-2-フェニルピリミジンを得た（0.27g、収率82％）。
【００７３】
段階3
4,6-ビス(4-ニトロフェニル)-2-フェニルピリミジン（0.5g、1.25mmol）の酢酸（8ml）溶液に触媒量のPd/Cを窒素雰囲気下で加えた。混合物をH2ガスでバブリングし、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過した。ろ液をEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、4-[6-(4-アミノフェニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]アニリンを得た（390mg、収率92％）。
【００７４】
段階4
4-[6-(4-アミノフェニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]アニリン（100mg、0.3mmol）のTHF（5ml）溶液に、3-(クロロカルボニル)安息香酸メチル（117mg、0.59mmol）およびトリエチルアミン（0.091ml、0.65mmol）を室温で加えた。反応混合物を30分間撹拌し、水で反応停止した。沈殿をろ過し、水で洗浄して、3-[({4-[6-(4-{[3-(メトキシカルボニル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]フェニル}アミノ)カルボニル]安息香酸メチルを得た（120mg、収率61％）。
【００７５】
段階5
3-[({4-[6-(4-{[3-(メトキシカルボニル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]フェニル}アミノ)カルボニル]安息香酸メチル（180mg、0.27mmol）のTHF（3ml）およびMeOH（3ml）溶液に、5N KOH水溶液（3ml）を加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、次いで20％HCl水溶液で酸性化した。沈殿を水で洗浄し、乾燥し、EtOAcから再結晶して、表題化合物を得た（145mg、収率84％）。
2004525139.tif 000012
【００７６】
実施例3
2-(3-{6-[3-(5-カルボキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル)フェニル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}フェニル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-カルボン酸の調製
【化１０】
2004525139.tif 000013
段階1
3-ニトロアセトフェノン（3.3g、20mmol）および3-ニトロベンズアルデヒド（3g、20mmol）の酢酸（50ml）溶液に、濃H2SO4（3.2ml）を室温で加えた。混合物を3時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水で反応停止した。溶媒を減圧下で除去し、得られた混合物を5N NaOHで中和した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、次いでEtOAc/ヘキサンから再結晶して、(2E)-1,3-ビス(3-ニトロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン（4.8g）を得た。
【００７７】
段階2
(2E)-1,3-ビス(3-ニトロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン（1.77g、5.94mmol）および塩酸ベンズアミジン（0.5g、3.2mmol）の95％アルコール（30ml）溶液に水酸化カリウム（332mg、5.94mmol）の95％アルコール（20ml）溶液を加えた。得られた混合物を蒸気浴上で3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後に、固体が溶液から沈殿した。沈殿を温水で徹底的に洗浄して無機塩を除去した後、温アルコールで洗浄した。固体を氷酢酸から再結晶して4,6-ビス(3-ニトロフェニル)-2-フェニルピリミジン（0.99g）を得た。
【００７８】
段階3
4,6-ビス(3-ニトロフェニル)-2-フェニルピリミジン（0.398g、1mmol）の酢酸（50ml）溶液に触媒量のPd/Cを窒素雰囲気下で加えた。混合物をH2ガスでバブリングし、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮して、3-[6-(3-アミノフェニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]アニリン（186mg）を得た。
【００７９】
段階4
p-キシレン（20ml）中の3-[6-(3-アミノフェニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]アニリン（100mg、0.296mmol）および1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物（115mg、0.6mmol）の混合物を6時間還流した。溶媒を加熱により除去し、残渣を192℃でさらに3時間加熱した。表題化合物として黄色固体が生じ、収率は定量的であった。
2004525139.tif 000014
【００８０】
実施例4
2-(3-{4-[3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニル]-6-[3-(5-カルボキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}フェニル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-カルボン酸の調製
【化１１】
2004525139.tif 000015
段階1
氷酢酸（65ml）中の3-ニトロアセトフェノン（9.9g、0.06mol）、3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド（4.15g、0.03mol）および酢酸アンモニウム（30g）の混合物を4時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えて粗生成物を沈殿させた。沈殿をろ過し、アセトン、水および熱アセトンで洗浄し、乾燥して、4-[2,6-ビス(3-ニトロフェニル)ピリジン-4-イル]ベンゼン-1,2-ジオール（3.68g）を黄色固体で得た。
【００８１】
段階2
DMF（30ml）中、段階1から調製した4-[2,6-ビス(3-ニトロフェニル)ピリジン-4-イル]ベンゼン-1,2-ジオール（1g、2.33mmol）、炭酸カリウム（2g、14.5mmol）および2-クロロエチルメチルエーテル（800mg、7.36mmol）の混合物を80〜100℃で10時間加熱した。冷却後、固体をろ過し、DMFで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、次いでTHFおよびヘキサンから再結晶して4-[3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニル]-2,6-ビス(3-ニトロフェニル)ピリジン（821mg）を黄色固体で得た。
【００８２】
段階3
エタノール（60ml）中、段階2から調製した4-[3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニル]-2,6-ビス(3-ニトロフェニル)ピリジン（720mg、1.32mmol）および活性炭担持パラジウム（10重量％、100mg）の混合物に、ヒドラジン一水和物（2g、20mmol）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を1時間還流した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固し、これをTHFおよびヘキサン中で再結晶して、3-{6-(3-アミノフェニル)-4-[3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピリジン-2-イル}アニリンを白色固体で得た（295mg）。
【００８３】
段階4
p-キシレン（5ml）中、段階3から調製した3-{6-(3-アミノフェニル)-4-[3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピリジン-2-イル}アニリン（49mg、0.1mmol）および1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物（38.5mg、0.2mmol）の混合物を8時間還流した。冷却後、得られた固体をろ過し、ジオキサン中で再結晶して、表題化合物を黄色固体（65mg）で得た。
2004525139.tif 000016
【００８４】
下記の実施例は本発明の一部であると考えられる。そのような実施例は本発明を例示するが、本発明を限定することを意図するものではない。そのような化合物は前述の方法を用いて製造する。化合物を表に部分群ごとに配列する。
【００８５】
実施例5
Wがピリジルであり、R1はR2であり、Arは表に記載の置換フェニルである化合物。
【化１２】
2004525139.tif 000017
式中R1およびR2は、
【化１３】
2004525139.tif 000018
である。
【００８６】
2004525139.tif 000019
【００８７】
実施例6
下記の化合物も本発明の実施例であると考えられる。
【化１４】
2004525139.tif 000020
【化１５】
2004525139.tif 000021
【化１６】
2004525139.tif 000022
【化１７】
2004525139.tif 000023
【化１８】
2004525139.tif 000024
【化１９】
2004525139.tif 000025
【化２０】
2004525139.tif 000026
【化２１】
2004525139.tif 000027
【化２２】
2004525139.tif 000028
【化２３】
2004525139.tif 000029
【化２４】
2004525139.tif 000030
【化２５】
2004525139.tif 000031
【化２６】
2004525139.tif 000032
【化２７】
2004525139.tif 000033
【化２８】
2004525139.tif 000034
【００８８】
当然のことながら、本発明の他の実施例を本明細書に記載することはできるが、当業者であれば過度の実験を行うことなく前述の態様を改変することができ、技術の現状に照らして本明細書を手引きとすれば、組成物は当業者の範囲内である。
【００８９】
本明細書に記載のすべての引用文献は参照として本明細書に組み入れられ、例えば、引用したすべての特許、特許出願および刊行物は参照として本明細書に組み入れられる。
【００９０】
技術の現状に照らして本明細書を手引きとすれば、前述の態様の改変は製剤分野の技術者の範囲内である。
【００９１】
本発明の特定の態様を記載してきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変更および改変を加えうることは当業者には明らかであると考えられる。添付の特許請求の範囲において、本発明の範囲内であるすべてのそのような改変を対象とすることが意図される。したがって、前述の明細書は、当業者に本発明の実施を可能にさせるのに十分であると考えられる。事実、分子生物学、化学、医学、薬剤学、または関連分野の技術者に明白な、本発明を実施するための前述の態様の様々な改変は、添付の特許請求の範囲内であることが意図される。
【国際公開パンフレット】
2004525139.tif 000051
2004525139.tif 000052
2004525139.tif 000053
2004525139.tif 000054
2004525139.tif 000055
2004525139.tif 000056
2004525139.tif 000057
2004525139.tif 000058
2004525139.tif 000059
2004525139.tif 000060
2004525139.tif 000061
2004525139.tif 000062
2004525139.tif 000063
2004525139.tif 000064
2004525139.tif 000065
2004525139.tif 000066
2004525139.tif 000067
2004525139.tif 000068
2004525139.tif 000069
2004525139.tif 000070
2004525139.tif 000071
2004525139.tif 000072
2004525139.tif 000073
2004525139.tif 000074
2004525139.tif 000075
2004525139.tif 000076
2004525139.tif 000077
2004525139.tif 000078
2004525139.tif 000079
2004525139.tif 000080
2004525139.tif 000081
2004525139.tif 000082
2004525139.tif 000083
2004525139.tif 000084
2004525139.tif 000085
2004525139.tif 000086
2004525139.tif 000087
2004525139.tif 000088
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004525139.tif 000089
【国際調査報告】
2004525139.tif 000090
2004525139.tif 000091
2004525139.tif 000092
2004525139.tif 000093
2004525139.tif 000094
2004525139.tif 000095