(57)【要約】本発明は式（Ｉ）【化１】2004534814.tif 000018（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項で与えられた意味を有する）の置換されたベンゼンスルホニル尿素およびベンゼンスルホニルチオ尿素の、敗血症性ショックおよび全身性炎症症候群の疾患の形態に関連する血圧の病態的変化を治療するための使用、ならびにこの目的の薬剤を製造するためのそれらの使用に関する。
2004534814.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004534814.tif 000017
〔式中、
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8
）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはフルオロ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−であり、
Ｅは、酸素または硫黄であり、
Ｙは、式−(ＣＲ32)n−（式中、残基Ｒ3は、すべて互いに独立して水素または（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、そしてｎは１、２、３または４である）の炭化水素残基であり、
Ｘは、水素、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｚは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシまたはフルオロ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシである〕
のベンゼンスルホニル（チオ）尿素のあらゆる立体異性体およびあらゆる割合のそれらの混合物、ならびに／またはその生理学的に許容される塩の、敗血症性ショックまたは全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）を治療する薬剤を製造するための使用。
【請求項２】
敗血症性ショックまたは全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）の状態における血圧の病態的変化を治療する薬剤を製造するための請求項１記載の使用。
【請求項３】
式Ｉにおいて、
Ｒ1が水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−であり、
Ｅが酸素または硫黄であり、
Ｙが式−(ＣＲ32)n−（式中、残基Ｒ3は、すべて互いに独立して水素または（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、そしてｎは１、２、３または４である）の炭化水素残基であり、
Ｘが水素、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｚがハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシである、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
式Ｉにおいて、
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ2がメトキシまたは２−メトキシ−エトキシ−であり、
Ｅが酸素または硫黄であり、
Ｙが式−(ＣＲ32)n−（式中、残基Ｒ3は、すべて水素であり、そしてｎは２である）の炭化水素残基であり、
Ｘが塩素、フッ素または（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、
Ｚが塩素、フッ素、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
１−（５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素および／またはその生理学的に許容される塩を使用する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
１−（５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素および／またはその生理学的に許容される塩を使用する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩を含有する薬剤を注射または注入により投与する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
式Ｉの化合物のナトリウム塩を使用する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式Ｉ
【化１】
2004534814.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＺは、以下で与えられる意味を有する）の置換されたベンゼンスルホニル尿素およびベンゼンスルホニルチオ尿素の、敗血症性ショックおよび全身性炎症症候群の疾患の形態に関連する血圧の病態的変化を治療するための使用、ならびにこの目的の薬剤を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Ｉの化合物は例えばUS-A-5574069（EP-A-612724）およびUS-A-5652268（EP-A-727416）に開示されており、それらの内容は参照によって本明細書中に組み込まれる。それらの明細書は、式Ｉの化合物が心臓のＡＴＰ感受性カリウムチャネルを選択的に抑制し、そして心筋細胞の電気的性質に対する直接的作用の結果として心臓の活動電位持続時間に影響を与えることにより直接的な抗不整脈作用をおよぼすことを報告している。この特性のために、式Ｉの化合物は例えば心室細動および他の心臓律動障害の治療に適する。WO-A-00/15204は、式Ｉの化合物を自律神経系の機能障害の治療および予防に使用することもできると報告している。驚いたことに式Ｉの化合物は、非常に広範囲の種類の原因による敗血症性ショックおよび全身性炎症症候群の治療、特に敗血症性ショックおよび全身性炎症症候群に関連する血圧の病態的変化の治療に使用するのに著しく適することが現在見出されている。
【０００３】
敗血症の疾患の形態は、例えば病原菌またはそれらの毒素の血液循環中への大量の侵入の結果として生じる、全身性炎症反応ならびに血行動態、呼吸および代謝の顕著な障害に関連する。感染以外の病毒も非常に類似した疾患の状態を誘発し得るという報告によって、全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ、全身性炎症反応症候群）の包括的な概念が提唱されることになった。
【０００４】
敗血症および全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）は特に、身体への血液の供給を急激に危険に陥れる血行動態の特有な変化をもたらす。敗血症は体血圧の致命的な低下を伴う（全身性循環障害；敗血症性ショック）。しかし逆説的に、小循環すなわち肺循環における血圧（肺動脈圧）はこの関連において上昇し得るし、この上昇は右心室に危険な緊張を与えることがあり、そうした緊張は血行動態の全体的状況をさらに悪化させる。それにより誘発される右心不全は、心血管の状態全体に影響を与え得るし、該状態を劇的に悪化させ得る。
【０００５】
敗血症に関連するかまたは全身性炎症症候群の状態で生じる心血管障害を治療する場合の治療上の目的は、肺動脈圧を（さらに）上昇させることなしに、少なくとも低下した末梢血圧を上昇させることだろう。しかし、末梢血圧の上昇に加えて肺動脈圧を低下させることができれば、それが理想であるだろう。心血管障害を治療する際に考慮する血管収縮性物質は、末梢血圧（体血圧）を上昇させることにより体循環に好ましい作用を示すが、同時に肺血管系にもたらす血管収縮は肺動脈圧の（さらなる）上昇を引き起こし、そしてそれによって右心室からの拍出量を低下させるだろう。肺の血管収縮は結果的に、心拍出量の危険な低下および循環虚脱をもたらし得る。
【０００６】
したがって、末梢血管収縮をもたらし、同時に肺血管系に血管収縮性作用を有することのない使用可能な薬剤、またはさらにより有利には、肺における血管拡張性作用をすら有する薬剤があるのが望ましいだろう。全身血圧および肺動脈圧の両方を上昇させる、そして敗血症性ショックまたはヒトの敗血症に関連して動物実験で研究されてきた血管作用性物質は、ベンゼンスルホニル尿素グリベンクラミドおよびＮＯ合成酵素阻害剤（ＮＯ＝一酸化窒素）例えばＬ−ＮＭＡ（Ｎ−メチルアルギニン）またはＬ−ＮＡＭＥ（Ｎ−ニトロアルギニンメチルエステル）を含む。しかし、他の作用および副作用を考慮に入れないとしても、これらの物質は説明してきたように、血行動態的作用の特性すなわち体循環および肺循環の両方における血管収縮を引き起こすという事実のために、敗血症性ショックの治療に適さないだろう。この点についてのさらなる見解は例えば次の文献に見出される。J. Wanstall, Gen. Pharmacol. 1996, 27, 599; M. Dumas 他., Brit. J. Pharmacol. 1997, 120, 405; S. Barman, Am. J. Physiol. 1998, 275, L64; J. Avontuur 他., Crit. Care Med. 1998, 26, 660; R. Weingartner 他., Braz. J. Med. Biol. Res. 1999, 32, 1505; D. Landry 他., J. Clin. Invest. 1992, 89, 2071.
【０００７】
驚いたことに、敗血症性ショックおよび全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）の疾患の形態において式Ｉの化合物は末梢血圧（体血圧）を上昇させ、同時に肺動脈圧を低下させ、そして結果的にこの疾患の形態に関連する血圧の病態的変化および心血管障害を治療するための望ましい特有の性質を有することが現在見出されている。
【発明の開示】
【０００８】
したがって本発明は、あらゆる立体異性体およびあらゆる割合のそれらの混合物における式Ｉ
【化２】
2004534814.tif 000004
〔式中、
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8
）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはフルオロ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−であり、
Ｅは、酸素または硫黄であり、
Ｙは、式−(ＣＲ32)n−（式中、残基Ｒ3は、すべて互いに独立して水素または（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、そしてｎは１、２、３または４である）の炭化水素残基であり、
Ｘは、水素、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｚは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシまたはフルオロ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシである〕
のベンゼンスルホニル（チオ）尿素ならびに／またはその生理学的に許容される塩の、敗血症性ショックまたは全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）の治療における使用、そして敗血症性ショックまたは全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）を治療する薬剤を製造するためのそれらの使用、特に敗血症性ショックまたは全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）の状態における血圧の病態的変化を治療するためのそれらの使用、そして敗血症性ショックまたは全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）の状態における血圧の病態的変化を治療する薬剤を製造するためのそれらの使用に関する。「血圧の病態的変化を治療する」という語は、敗血症性ショックまたは全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）の状態における血圧の病態的変化を抑制または予防または緩和するための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の使用も含む。
【０００９】
アルキルは直鎖または分岐の飽和炭化水素残基である。これは、例えばフルオロアルキル残基におけるようにアルキル残基が置換されている場合にも、または別の残基例えばアルコキシ残基もしくはフルオロアルコキシ残基におけるように置換基としてアルキル残基が存在する場合にもあてはまる。直鎖および分岐のアルキル残基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルである。
【００１０】
シクロアルキル残基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。シクロアルキル残基は１つまたはそれ以上例えば１、２、３または４の、同一のまたは異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル残基または（Ｃ1−Ｃ4）−フルオロアルキル残基例えばメチル基またはトリフルオロメチル基を付加的に有し得る。シクロアルキル−アルキル残基の例はシクロプロピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチルメチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロヘプチルメチル−、シクロオクチルメチル−、１−シクロプロピルエチル−、２−シクロプロピルエチル−、１−シクロペンチルエチル−、２−シクロペンチルエチル−、１−シクロヘキシルエチル−、２−シクロヘキシルエチル−、３−シクロプロピルプロピル−、３−シクロペンチルプロピル−、３−シクロヘキシルプロピル−および４−シクロプロピルブチル−である。
【００１１】
酸素原子を介して結合しているアルコキシ（＝アルキルオキシ）残基の例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペントキシおよびイソヘキソキシである。シクロアルキルオキシ残基の例はシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシである。
【００１２】
フルオロアルキルは、前述の定義のとおりであるアルキル残基の１つまたはそれ以上の水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル残基である。１つまたはそれ以上例えば１、２、３、４、５、６または７のフッ素原子がフルオロアルキル残基に存在し得る。最大ではすべての水素原子が置換されることがあり、すなわちペルフルオロ置換が存在し得る。フルオロアルキルの例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルである。フルオロアルコキシは、前述の定義のとおりであるアルコキシ残基において、説明したように１つまたはそれ以上の水素原子例えば１、２、３または４の水素原子がフッ素原子で置換されたものである。フルオロアルコキシの例はトリフルオロメトキシおよび２,２,２−トリフルオロエトキシである。
【００１３】
前述の定義および解釈はまた、互いに独立して、残基が酸素原子を介して結合しているアルコキシ−アルコキシ−およびアルコキシ−アルコキシ−アルコキシ−残基のすべてのアルキル基にもあてはまる。これらの基に含まれる二価のアルキル基において、これらの基は隣接基と２つの遊離原子価を介して結合しており、その２つの遊離原子価はあらゆる位置例えばアルキル残基の１,１位、１,２位、１,３位または１,４位に存在し得る。そうした二価の残基の例はメチレン、１,２−エチレン、１,２−プロピレン、１,３−プロピレン、１,４−ブチレンおよび２,２−ジメチル−１,３−プロピレンである。この種類の中の好ましい二価の残基は１,２−エチレンである。アルコキシ−アルコキシ−残基の例はメトキシ−メトキシ−、２−メトキシ−エトキシ−、３−メトキシ−プロポキシ−、４−メトキシ−ブトキシ−、６−メトキシ−ヘキソキシ−、２−エトキシ−エトキシ−、２−エトキシ−２−メチル−エトキシ−、３−エトキシ−プロポキシ−、２−プロポキシ−エトキシ−、２−イソブトキシ−エトキシ−および２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ−である。アルコキシ−アルコキシ−アルコキシ−残基の例は（２−メトキシ−エトキシ）−メトキシ−、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ−、２−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−エトキシ−、２−（２−ｎ−ブトキシ−エトキシ）−エトキシ−、３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロポキシ−および２−（２−メトキシ−２−メチル−エトキシ）−２−メチル−エトキシ−である。
【００１４】
ハロゲンの例はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素であり、特にフッ素および塩素である。
【００１５】
本発明は式Ｉの化合物のすべての立体異性体を含む。例えばＹ基またはアルキル基における、式Ｉの化合物に存在する不斉中心は、すべて互いに独立してＳ立体配置またはＲ立体配置を示し得る。あり得る鏡像異性体およびジアステレオマーはすべて、あらゆる割合の２つまたはそれ以上の立体異性体の混合物例えば鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物と同様に、本発明に含まれる。したがって、左旋性および右旋性の対掌体として鏡像異性的に純粋な形態において、ラセミ体の形態において、そしてあらゆる割合の２つの鏡像異性体の混合物の形態において、鏡像異性体は本発明の対象である。ジアステレオマーは、純粋な形態および２つまたはそれ以上のジアステレオマーのあらゆる割合の混合物の形態の両方において、本発明の主題である。本発明はまたメソ化合物も含む。シス／トランス異性が存在する場合には、シス型およびトランス型の両方ならびにそれらの型のあらゆる割合の混合物は本発明の主題である。所望する場合には、通常の方法例えばクロマトグラフィーもしくは結晶化を用いて混合物を分別することにより、または合成において立体化学的に均一な出発物質を使用することにより、単一の立体異性体を製造できる。妥当な場合には、立体異性体を分離する前に誘導体化を実施できる。式Ｉの化合物の段階で、または合成の過程の中の中間体の段階で、立体異性体混合物を分離できる。本発明はまた、式Ｉの化合物のすべての互変異性の形態も含む。
【００１６】
式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩は、特に薬学的に利用できる塩または無毒性の塩である。それらは無機または有機の塩の構成成分を含み得る（Remington's Pharmaceutical Sciences, A. R. Gennaro (Editor), Mack Publishing Co., Easton PA, 17th edition, 1985, page 1418を参照）。それらの塩は、例えば式Ｉの化合物から適当な無機もしくは有機の塩基を使用して、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムといった塩基性のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の化合物を使用して、またはアンモニアもしくは有機アミノ化合物もしくは水酸化アンモニウムを使用して製造できる。一般的には、かかる塩を製造する目的の式Ｉの化合物と塩基との反応は、溶媒または希釈剤例えばメタノールといったアルコール中で通常の手法にしたがって実施される。生理学的および化学的安定性のために、多くの事例において有利な塩はナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウムの塩またはアンモニウム塩であり、特にナトリウム塩である。スルホニル基で置換された（チオ）尿素基の窒素原子を介した塩の形成によって、式II
【化３】
2004534814.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＺは前述の意味を有し、そして陽イオンＭは例えばアルカリ金属イオンまたは１価のアルカリ土類金属イオン例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムのイオンであるか、あるいは置換されていないアンモニウムイオンまたは１つもしくはそれ以上の有機残基を有するアンモニウムイオンである）の化合物が得られる。Ｍの代表例であるアンモニウムイオンはまた、例えば、アミノ酸特に塩基性アミノ酸例えばリジンまたはアルギニンからプロトン付加によって得られる陽イオンでもあり得る。
【００１７】
本発明はまた、式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩の溶媒和物例えば水和物またはアルコール付加物、ならびに式Ｉの化合物およびプロドラッグおよび活性代謝物の誘導体も含む。
【００１８】
式ＩにおいてＲ1は好ましくは水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ8）−フルオロアルキル−、特に好ましくは水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、非常に特に好ましくは水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、著しく好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、とりわけメチルである。
式ＩにおいてＲ2が（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシである場合、該残基は好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、特にはメトキシまたはエトキシ、格別にはメトキシである。式ＩにおいてＲ2が（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−である場合、該残基は好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−、特には２−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ）−エトキシ−、格別には２−メトキシ−エトキシ−である。式ＩにおいてＲ2が（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−である場合、該残基は好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−、特には２−（２−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ）−エトキシ）−エトキシ−、格別には２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ−である。好ましい残基Ｒ2の群は、残基（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−および（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−、特には残基（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシおよび（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−、格別には残基メトキシおよび２−メトキシ−エトキシ−、非常に格別には残基２−メトキシ−エトキシ−によって形成される。
【００１９】
残基Ｒ3は好ましくは、互いに独立して水素またはメチル、特に好ましくは水素である。ｎは好ましくは２または３、特に好ましくは２である。基Ｙは好ましくは４以下の炭素原子を有する。特に好ましくはＹは−(ＣＨ2)n−基(式中、ｎは２もしくは３である）であるか、または−ＣＨＲ3−ＣＨ2−基（式中、Ｒ3はメチルもしくはエチルであり、そして−ＣＨＲ3−基はＮＨ基に結合する）である。非常に特に好ましくはＹは−ＣＨ2−ＣＨ2−基である。
【００２０】
Ｘは好ましくは水素、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、特に好ましくはハロゲンであり、例えばフッ素、塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、特にはフッ素または塩素、格別には塩素である。Ｚは好ましくはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、特に好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ例えばメトキシまたはエトキシ、格別にはメトキシである。残基ＸおよびＺは、それらが結合するフェニル残基のあらゆる位置に存在することができる。Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ基が１位に結合するのを基準にした各場合において、好ましくはＸはフェニル残基の５位に結合し、そしてＺはフェニル残基の２位に結合する。
【００２１】
本発明にしたがって使用する式Ｉの化合物においてＥ基が酸素である場合に式Ｉａ
【化４】
2004534814.tif 000006
の尿素が存在し、一方Ｅが硫黄である場合に式Ｉｂ
【化５】
2004534814.tif 000007
のチオ尿素が存在する。Ｅは好ましくは硫黄である。
【００２２】
本発明による使用に好ましい式Ｉの化合物は、１つまたはそれ以上の残基が好ましい意味を有し、好ましい意味のあらゆる組み合わせが本発明の主題になる化合物である。
【００２３】
したがって例えば、あらゆる立体異性体およびあらゆる割合のそれらの混合物における式Ｉ〔式中、
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたはフルオロ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−であり、
Ｅは、酸素または硫黄であり、
Ｙは、式−(ＣＲ32)n−（式中、残基Ｒ3は、すべて互いに独立して水素または（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、そしてｎは１、２、３または４である）の炭化水素残基であり、
Ｘは、水素、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｚは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシである〕の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容される塩の使用が好ましい。
【００２４】
あらゆる立体異性体およびあらゆる割合のそれらの混合物における式Ｉ〔式中、
Ｒ1は、水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−または（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−であり、
Ｅは、酸素または硫黄であり、
Ｙは、式−(ＣＲ32)n−（式中、残基Ｒ3は、すべて互いに独立して水素または（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、そしてｎは１、２、３または４である）の炭化水素残基であり、
Ｘは、水素、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｚは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシである〕の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容される塩の使用が特に好ましい。
【００２５】
あらゆる立体異性体およびあらゆる割合のそれらの混合物における式Ｉ〔式中、
Ｒ1は、水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ2は、メトキシまたは２−メトキシ−エトキシ−であり、
Ｅは、酸素または硫黄であり、
Ｙは、式−(ＣＲ32)n−（式中、残基Ｒ3は、すべて互いに独立して水素またはメチルであり、そしてｎは２または３である）の炭化水素残基であり、
Ｘは、水素、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、
Ｚは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシである〕の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容される塩の使用が非常に特に好ましい。
【００２６】
あらゆる立体異性体およびあらゆる割合のそれらの混合物における式Ｉ〔式中、
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ2は、メトキシまたは２−メトキシ−エトキシ−であり、
Ｅは、酸素または硫黄であり、
Ｙは、式−(ＣＲ32)n−（式中、残基Ｒ3は、すべて水素であり、そしてｎは２である）の炭化水素残基であり、
Ｘは、塩素、フッ素または（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、
Ｚは、塩素、フッ素、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシである〕の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容される塩の使用が格別に好ましい。
【００２７】
これに加えて、一方では式Ｉ（式中、Ｒ1はメチルであり、Ｒ2はメトキシであり、Ｅは硫黄であり、Ｙは二価の残基−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｘは塩素であり、Ｚはメトキシである）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩を使用することが、そして他方では式Ｉ（式中、Ｒ1はメチルであり、Ｒ2は２−メトキシ−エトキシ−であり、Ｅは硫黄であり、Ｙは二価の残基−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｘは塩素であり、Ｚはメトキシである）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩を使用することが好ましい。
【００２８】
本発明にしたがって使用できる式Ｉの化合物の例は、１−（５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）−フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素およびその生理学的に許容される塩、例えばそのナトリウム塩、ならびに１−（５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素およびその生理学的に許容される塩、例えばそのナトリウム塩である。これらの２つの化合物は例えば５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（２−（３−メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル−４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル）エチル）ベンズアミドおよび５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（２−（３−メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル−４−メトキシフェニル）エチル）ベンズアミドとして示すこともできる。
【００２９】
本発明にしたがって使用する式Ｉの化合物は、例えば以下の製法によって製造できる。
（ａ）式III
【化６】
2004534814.tif 000008
の芳香族スルホンアミドまたは式IV
【化７】
2004534814.tif 000009
のその塩を式Ｖ
Ｒ1−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ          Ｖ
のＲ1で置換されたイソシアネートと反応させて、式Ｉａの置換されたベンゼンスルホニル尿素が得られる。
【００３０】
式IVの塩において使用に適する陽イオンＭ1はアルカリ金属イオンもしくはアルカリ土類金属イオン例えばナトリウムイオンもしくはカリウムイオンであるか、またはアンモニウムイオン例えばテトラアルキルアンモニウムイオンである。式ＶのＲ1で置換されたイソシアネートの代わりに、Ｒ1で置換されたカルバミン酸エステル、Ｒ1で置換されたハロゲン化カルバモイルまたはＲ1で置換された尿素もまた同等の方法で使用できる。
【００３１】
（ｂ）式IIIの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたは式IVのその塩を、トリアルキルシリルイソシアネート例えばトリメチルシリルイソシアネートまたはテトライソシアン酸ケイ素と反応させ、そしてその反応で形成したケイ素で置換されたベンゼンスルホニル尿素を加水分解することによって、尿素基の末端の窒素原子が置換されていないそしてＲ1が水素である式Ｉａのベンゼンスルホニル尿素を製造できる。さらに、式IIIのベンゼンスルホンアミドまたは式IVのその塩から、それらをハロゲン化シアンと反応させ、そしてその反応で形成したＮ−シアノスルホンアミドを約０℃〜約１００℃の温度で鉱酸を用いて加水分解することによって、Ｒ1が水素である式Ｉａの化合物が得られる。
【００３２】
（ｃ）式Ｉａのベンゼンスルホニル尿素を、式IIIの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたは式IVのその塩および式VI
Ｃｌ3Ｃ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ1          VI
のＲ1で置換されたトリクロロアセトアミドから、不活性溶媒中の塩基の存在下で、Synthesis 1987, 734にしたがって約２５℃〜約１５０℃の温度で製造できる。
【００３３】
適当な塩基の例はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、アミドまたはアルコラート例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシドである。適当な不活性溶媒はエーテル例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ケトン例えばアセトンまたはブタノン、ニトリル例えばアセトニトリル、ニトロ化合物例えばニトロメタン、エステル例えば酢酸エチル、アミド例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホキシド例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホン例えばスルホランならびに炭化水素例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンである。これらの溶媒の互いとの混合物もまた適当である。
【００３４】
（ｄ）式Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ尿素を、式IIIのベンゼンスルホンアミドまたは式IVのその塩および式VII
Ｒ1−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ          VII
のＲ1で置換されたイソチオシアネートから製造できる。
【００３５】
（ｅ）式IIIの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたは式IVのその塩を、トリアルキルシリルイソチオシアネート例えばトリメチルシリルイソチオシアネートまたはテトライソチオシアン酸ケイ素と反応させ、そしてその反応で形成したケイ素で置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素を加水分解することによって、チオ尿素基の末端の窒素原子が置換されていないそしてＲ1が水素である式Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ尿素を製造できる。さらに、Ｒ1が水素である式Ｉｂの化合物を製造するために、式IIIの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたは式IVのその塩をベンゾイルイソチオシアネートと反応させ、次いで中間体のベンゾイルで置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素を親水性鉱酸と反応させることもできる。同様の製法はJ. Med. Chem. 1992, 35, 1137に記載されている。
【００３６】
（ｆ）式Ｉａの置換されたベンゼンスルホニル尿素を、式Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ尿素から転位反応によって製造できる。例えば酸化物もしくは重金属の塩を補助に用いて、または酸化剤例えば過酸化水素、過酸化ナトリウムもしくは亜硝酸を使用して、脱硫すなわち個々のベンゼンスルホニルチオ尿素のチオ尿素部分の硫黄原子を酸素原子で置換することによって、式Ｉａのベンゼンスルホニル尿素の製造を実施できる。ベンゼンスルホニルチオ尿素をホスゲンまたは五塩化リンで処理することによって、それらを脱硫化することもできる。例えば加水分解または水の付加によって、対応する置換されたベンゼンスルホニル尿素へと変換できる中間体のクロロギ酸アミジンまたはカルボジイミドが得られるからである。
【００３７】
（ｇ）式Ｉａのベンゼンスルホニル尿素を式VIII
【化８】
2004534814.tif 000010
のハロゲン化ベンゼンスルホニルから、Ｒ1で置換された尿素またはＲ1で置換されたビス（トリアルキルシリル）尿素を使用して製造できる。一般的な方法を用いて、初めに生成した（トリアルキルシリル）ベンゼンスルホニル尿素からトリアルキルシリル保護基を除去できる。さらに、式VIIIの塩化スルホニルをパラバン酸と反応させるとベンゼンスルホニルパラバン酸が得られて、それを鉱酸を用いて加水分解することにより式Ｉａの相当するベンゼンスルホニル尿素が生じる。
【００３８】
（ｈ）式Ｉａのベンゼンスルホニル尿素を、式Ｒ1−ＮＨ2のアミンを式IX
【化９】
2004534814.tif 000011
のベンゼンスルホニルイソシアネートと反応させることによって製造できる。同様の方法において式Ｒ1−ＮＨ2のアミンをベンゼンスルホニルカルバミン酸エステル、ベンゼンスルホニルカルバモイルハリドまたは式Ｉａのベンゼンスルホニル尿素（式中、Ｒ1は水素である）と反応させて式Ｉａの化合物が得られる。
【００３９】
（ｉ）式Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ尿素を、式Ｒ1−ＮＨ2のアミンを式Ｘ
【化１０】
2004534814.tif 000012
のベンゼンスルホニルイソチオシアネートと反応させることによって製造できる。同様の方法において式Ｒ1−ＮＨ2のアミンをベンゼンスルホニルカルバミン酸チオエステルまたはベンゼンスルホニルカルバモイルチオハリドと反応させて式Ｉｂの化合物が得られる。
【００４０】
（ｋ）酸化剤例えば過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは亜硝酸を使用して、相当に置換されたベンゼンスルフェニル尿素またはベンゼンスルフィニル尿素を酸化して式Ｉａのベンゼンスルホニル尿素が得られる。
【００４１】
式Ｉの化合物を合成する前述の製法のための出発化合物は、本質的に既知でそして文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New Yorkといった一般的な書籍または前述の特許明細書）に記載されている方法を用いて、既知でそして上述の反応に適当な反応条件下で製造できる。本質的に既知であるが本明細書中に詳細に記載されていない種々のものを使用することもできる。所望する場合には、出発化合物を反応混合物から分離せずに、該化合物にさらなる反応を直接受けさせるといった限局した状態で、該化合物を形成することもできる。
【００４２】
式XIの適当に置換されたアミンをアシル化し、そしてハロスルホン化を受けさせることができる。
【化１１】
2004534814.tif 000013
式XIのＲ2およびＹは式Ｉに関して前述した意味を有するが、加えて式XIのＲ2は前述の基の１つの前駆体であり得る。かかる前駆体は次いで、１つまたはそれ以上の連続した工程において、最終的なＲ2基に変換する。式XIの化合物のアミノ基をアシル化するための適当なアシル化剤Ｒ4−ＣＯＢはアルキルエステル、ハロゲン化物（例えばクロリドもしくはブロミド）またはカルボン酸の無水物である。
【００４３】
Ｒ4は例えばトリハロメチル残基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル残基またはフェニル残基で
ある。Ｒ4がフェニル残基である場合、式Ｒ4−ＣＯＢの化合物は安息香酸誘導体である。該安息香酸誘導体は置換されていないか、または例えば１つもしくは２つの同一のもしくは異なる残基例えばＸおよびＺ（ＸおよびＺは、式Ｉに関する前述の定義のとおりである）で置換されたものであり得る。したがって、Ｘは水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはハロゲンであり得るし、そしてＺはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フルオロ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシまたはフルオロ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−であり得る。基Ｂは脱離基例えばハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、トリハロアセトキシまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシである。式Ｒ4−ＣＯＢの化合物の例は無水酢酸、トリハロ酢酸無水物例えばトリフルオロ酢酸無水物、ハロゲン化アセチル、トリハロアセチルハロゲン化物、塩化プロピオニル、臭化イソブチリル、塩化イソブチリル、ギ酸無水物、塩化ベンゾイルおよび置換された安息香酸誘導体例えば５−クロロ−２−メトキシ塩化ベンゾイル、５−クロロ−２−メトキシ安息香酸無水物、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−５−クロロ−２−メトキシベンゾエート、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ塩化ベンゾイルまたは２,５−ジフルオロ塩化ベンゾイルである。式XIIの化合物の合成は、三級アミン塩基例えばピリジンまたはトリアルキルアミンの存在下で、不活性溶媒の存在下または不在下で実施するのが好ましく、触媒例えばジメチルアミノピリジンを存在させることもできる。一般的には、該反応を約０℃〜約１６０℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃の温度で実施する。式XIIの化合物のアシル基は保護基になり得るか、または安息香酸誘導体の場合には最終化合物の式Ｉの一部になり得る。アシル化に適する不活性溶媒の例はエーテル例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、またはグリコールエーテル例えばエチレングリコールモノメチルエーテルもしくはエチレングリコールモノエチルエーテル（メチルグリコールもしくはエチルグリコール）もしくはエチレングリコールジメチルエーテル、ケトン例えばアセトンもしくはブタノン、ニトリル例えばアセトニトリル、ニトロ化合物例えばニトロメタン、エステル例えば酢酸エチル、アミド例えばＤＭＦもしくはＮＭＰ、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホキシド例えばＤＭＳＯ、塩素化炭化水素例えばジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタンもしくは四塩化炭素、または炭化水素例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレンである。これらの溶媒と互いとの混合物もまた適当である。
【００４４】
式XIIIのスルホンアミドを式XIIの化合物から、本質的に既知である方法を使用して、既知でそして該反応に適する反応条件を用いて製造できる。
【化１２】
2004534814.tif 000014
【００４５】
本質的に既知であるが本明細書中に詳細に記載されていない種々のものを使用することもできる。所望する場合には、該合成を１、２またはそれ以上の工程で実施できる。特に、不活性溶媒の存在下または不在下で、約−１０℃〜約１２０℃好ましくは０℃〜約１００℃の温度で、求電子試薬を用いて式XIIのアシル化されたアミンを芳香族スルホン酸またはその誘導体例えばハロゲン化スルホニルに変換する工程が好ましい。例えば、硫酸もしくは発煙硫酸を使用したスルホン化、ハロスルホン酸を使用したハロスルホン化、ハロゲン化金属無水物の存在下でのハロゲン化スルフリルとの反応を実施して、またはハロゲン化金属無水物の存在下でハロゲン化チオニルと反応させ次いで既知の方法で酸化を実施して、芳香族塩化スルホニルを得ることが可能である。スルホン酸が主要な反応生成物である場合、スルホン酸を直接に、あるいは三級アミン例えばピリジンもしくはトリアルキルアミンまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物またはその場でこれらの塩基性化合物を形成する試薬を用いて処理した後に、酸ハロゲン化物例えば三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、オキシ塩化リン、ハロゲン化チオニルまたはハロゲン化オキサリルを使用して既知の方法でハロゲン化スルホニルに変換できる。該スルホン酸誘導体を文献から既知の方法でスルホンアミドに変換できる。不活性溶媒中でそして約０℃〜約１００℃の温度で有機溶媒の不在下または存在下で、塩化スルホニルをアンモニア水と反応させるのが好ましい。さらに、文献に記載されている方法にしたがって、アルカリ金属−有機試薬またはアルカリ土類金属−有機試薬を用いた反応によって式XIIのアシル化されたアミンから、不活性溶媒中で不活性ガス雰囲気下で、約−１００℃〜約５０℃好ましくは約−１００℃〜約３０℃の温度で、そして二酸化硫黄を用いて、続いてスルファミン酸を用いた熱処理により芳香族スルホンアミドを合成できる。
【００４６】
式XIIIの化合物の基Ｒ2が最終的なＲ2基の前駆体である場合には、基Ｒ2の変換をスルファモイル基ＳＯ2ＮＨ2の付加の前または後のいずれかで実施できる。スルファモイル基を付加した後に実施する場合、Ｒ2基を変換する際に一般的な方法を用いて、例えばジメチルホルムアミドアセタールを用いた反応によりスルファモイル基をＮ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンスルファモイル基に変換することで、スルファモイル基を可逆的に保護するのが適切になり得る。
【００４７】
式XIIIの化合物のアシル基がアミノ基に対して保護基として機能する場合には、スルホンアミド基を付加した後に酸または塩基で処理することにより、この保護基を除去できる。不活性溶媒中で親水性酸または酸で処理することにより、アミノ化合物の酸付加塩を形成できる。例えば硫酸、ハロゲン化水素酸例えば塩酸もしくは臭化水素酸、リン酸例えばオルトリン酸、または有機酸がこの保護基の除去を実施するのに適する。塩基を使用した、式XIIIの化合物のアミノ保護基の除去は、水性溶媒または不活性溶媒中で実施できる。適当な塩基の例はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化カルシウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のアルコラート例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドもしくはカリウムエトキシドである。式IIIのベンゼンスルホンアミドは、スルホンアミドで置換されたアミンまたは相当の方法で製造されたその酸付加塩から、式XIの化合物のアシル化で上述したように、置換された安息香酸または安息香酸誘導体を用いたアシル化によって製造できる。
【００４８】
式Ｉの化合物は１つまたはそれ以上のキラル中心を有し得る。該化合物を製造する際にそれらをラセミ体として得ることができるか、または光学的に活性な出発化合物を使用する場合には光学的に活性な形態で得ることもできる。該化合物が２つまたはそれ以上のキラル中心を有する場合、合成の途中では、例えば不活性溶媒から再結晶することによって、個々を純粋な形態で分離できるラセミ体の混合物として該化合物は生じ得る。所望する場合には、得られたラセミ体を本質的に既知の方法を用いて鏡像異性体に分離できる。例えば光学的に活性な溶解剤を用いた反応によって、ラセミ体からジアステレオマーを形成できる。塩基性化合物に適する溶解剤の例は、光学的に活性な酸例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、カンファースルホン酸、マンデル酸、リンゴ酸または乳酸のＲまたはＲ,ＲまたはＳまたはＳ,Ｓ体である。該ジアステレオマーを原則的に既知の方法例えば分別結晶により分離し、次いで鏡像異性体を本質的に既知の方法でジアステレオマーから遊離することができる。さらに、光学的に活性の保持体上のクロマトグラフィーによって鏡像異性体の分別を実施できる。
【００４９】
残基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＺの特質によって一部の事例では、式Ｉの化合物を製造するための上述の工程の中のある工程は不適切になるだろうし、または例えば活性基を保護するために注意が必要となるだろう。比較的まれにしか生じないそうした事例を熟練者なら容易に認識できるし、そしてそうした事例において前述の合成工程とは別の工程をうまく用いることに困難が伴うことはない。さらに、本発明にしたがって使用する式Ｉの化合物の製造については、US-A-5574069（EP-A-612724）およびUS-A-5652268（EP-A-727416）に記載されている。
【００５０】
敗血症性ショックに関連するまたは全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）の状態で生じる血圧の病態的変化の治療に対する式Ｉの化合物の適性は、例えば以下に記載するブタの薬理学的モデル（エンドトキシンモデル、別名ＬＰＳモデル（ＬＰＳ＝リポポリサッカライド））で証明できる。有効性を例えばラット、マウス、ネコ、モルモット、ウサギ、イヌまたはサルにおいて測定することもできる。
【００５１】
見出された生物活性のために、式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩を、動物好ましくは哺乳類そして特にはヒトに、それ自体で薬剤として、互いとの混合物例えば式Ｉの化合物および／もしくはその生理学的に許容される塩の２つの混合物として、または薬理学的に活性な他の化合物と共に、敗血症性ショックまたは全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）の治療に、特に敗血症性ショックに関連するまたは全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）の状態で生じる血圧の病態的変化を治療するために使用できる。式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩をこの目的のために医薬製剤（または医薬組成物）の形態で使用するのが好ましい。本発明はまた、敗血症性ショックまたは全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）を治療するための方法、特に敗血症性ショックに関連するまたは全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）の状態で生じる血圧の病態的変化を治療するための方法であって、１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の有効量をヒトまたは動物に投与する方法に関する。さらに本発明は、敗血症性ショックまたは全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）を治療するための医薬製剤（または医薬組成物）、特に敗血症性ショックに関連するまたは全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）の状態で生じる血圧の病態的変化を治療するための医薬製剤であって、１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の有効量を、薬学的に許容し得る担体すなわち１つまたはそれ以上の薬学的に許容し得るビヒクルもしくは担体物質および／または補助剤もしくは添加剤と共に含有する製剤に関する。
【００５２】
本発明にしたがって使用する、そして式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩を含有する薬剤は、経腸的に例えば経口的にまたは直腸投与で、例えば丸剤、錠剤、フィルム錠剤、糖衣錠剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、坐剤、水剤例えば水溶液、アルコール溶液もしくは油性溶液、ジュース剤、滴剤、シロップ剤、乳剤もしくは懸濁剤の形態で投与できる。該薬剤は非経口的に、例えば皮下的、筋肉内的または静脈内的に、注射剤溶液または注入剤溶液の形態で投与することもできる。投与に適する形態の他の例は、経皮的または局所的投与例えば軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ローション剤、ゲル剤、噴霧剤、粉剤、泡沫剤、エアロゾル剤もしくは液剤、またはインプラントの形態での使用である。本発明にしたがっての使用において、式Ｉの化合物および／もしくはその生理学的に許容される塩またはそれらを含有する薬剤を、注射または注入によって使用するのが特に適する。したがって本発明による薬剤の好ましい形態は、注射剤溶液ならびに注入剤溶液ならびに、例えば液状担体物質を添加することにより注射剤溶液および注入剤溶液を得られる医薬製剤を含む。
【００５３】
本発明にしたがって使用する医薬製剤は、医薬製剤を調製するための既知の一般的な方法を用いて調製できる。このために、１つまたはそれ以上の固体または液体の製剤学的担体物質および／または添加剤もしくは補助剤、ならびに製剤の組み合わせにより必要とされる場合には治療または予防の効果を有する追加の薬学的に有効な成分と共に、１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩を混合し、そしてその後に、ヒトの医学または獣医学における薬剤として使用できる適当な投与形態または剤形にする。該医薬製剤は式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の治療的または予防的に有効な量を含有し、通常これは医薬製剤の約０.５〜約９０重量％に相当する。該医薬製剤中の有効な式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩の量は投薬単位当たり通常約０.２mg〜約１０００mg、好ましくは約１mg〜約５００mgであるが、その量は医薬製剤の特性に応じて、より多くにもなり得る。
【００５４】
医薬製剤の調製に適する担体物質は、例えば経腸的（例えば経口）もしくは非経口的（例えば静脈内）投与または局所的使用に適する、そして有効化合物と望ましくない方法で反応しない有機または無機の物質であって、例えば水、塩類溶液、植物油、アルコール例えばエタノール、イソプロパノールもしくはベンジルアルコール、１,２−プロパンジオール、ポリエチレングリコール、ジメチルアセトアミド、グリセリルトリアセテート、ゼラチン、炭水化物例えば乳糖もしくはデンプン、タルク、ラノリンまたはワセリンである。２つまたはそれ以上の担体物質の混合物、例えば２つまたはそれ以上の溶媒の混合物、特に１つまたはそれ以上の有機溶媒と水との混合物を使用することもできる。該医薬製剤に存在し得る添加剤または補助剤は安定剤、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、増粘剤、例えば浸透圧に影響を与えるための塩、潤滑剤、保存剤、着色剤、矯味矯臭剤、着香剤および／または緩衝剤例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、シリカ、セルロース誘導体等である。該医薬製剤はまた、１つまたはそれ以上の追加の有効成分例えばビタミンまたはプロテインＣ活性剤を含有することもできる。式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩を凍結乾燥することもできるし、そして生じた凍結乾燥物を例えば注射製剤および注入製剤を調整するために使用できる。リポソーム製剤もまた、例えば局所的使用に適する。
【００５５】
本発明による使用で投与する予定の、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容されるある種の塩の有効量は個々の事例に応じて変わり、そして通常と同様に、最適の有効性を達成するために個々の状況に対応する必要がある。したがって有効量は、具体的な事例の状況、治療するヒトもしくは動物の性別、年齢、体重および個々の反応性、使用する化合物の有効性の強度および持続時間、治療もしくは予防を短時間に実施するかもしくは比較的長い時間をかけて実施するか、または式Ｉの化合物に加えて他の有効化合物を投与するかどうかによるものである。一般的に、ヒトにおいて敗血症性ショック、敗血症または全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）を治療するための、１日kg当たり約０.１mg〜約１００mgという用量の範囲が、その用量を体重約７５kgの大人に投与する場合に、意図した効果を達成するのに適切である。１日kg当たり約１mg〜約３０mgの用量の範囲が好ましい（各事例において体重kg当たりのmgである）。１日量を１回量として投与できるし、またはいくつかの個々の用量例えば１、２、３もしくは４の個々の用量にさらに分けることもできる。該用量を例えば大量瞬時投与としてまたは持続的に、例えば注入または持続注入によって投与できる。適切な場合には、個々の反応に応じて前述の１日量より多くまたは少なく変更することが必要となり得る。
【実施例１】
【００５６】
１−（５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
【化１３】
2004534814.tif 000015
５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）−ベンゼンスルホンアミド６７０mgを無水ジメチルホルムアミド１０mlに溶解した後、６０％水素化ナトリウム７０mgを添加した。その混合物を室温で２０分間攪拌し、次いでジメチルホルムアミド中のメチルイソチオシアネートの１Ｍ溶液１.６mlを滴下した。混合物を８０℃で１.５時間加熱した。それを冷却した後、その混合物に１Ｎ塩酸１００mlを滴下した。次いで、生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離しそして乾燥した後、溶媒を真空中で除去した。生じた固体を少量の高温のエタノールに溶解し、そして水を用いて沈殿させた。収量７２０mg。融点１３４℃。
【００５７】
５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）−ベンゼンスルホンアミドの製造
ａ）４−（２−トリフルオロアセトアミドエチル）−２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル）−アニソール
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシ−３−スルファモイルフェニル）エチル）−アセトアミド〔２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンから、トリフルオロアセトアミドへの変換、クロロスルホン酸との反応およびアンモニアとの反応によって得られる〕３２.６ｇ（１００ミリモル）をジメチルホルムアミド７０mlに溶解した後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１６ml（１２０ミリモル）を添加した。その混合物を室温で３時間攪拌し、そして氷／ＮａＨＳＯ4溶液（５％）中に注入した。沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄した後に乾燥した。標題化合物３２.５ｇ（８５％）を白色固体として得た。融点：１４３〜１４４℃。MS (ESI) m/e 382 (M+H+)。
【００５８】
ｂ）４−（２−トリフルオロアセトアミドエチル）−２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル）−フェノール臭化水素酸
工程ａ）の化合物３２.５ｇ（８５ミリモル）をジクロロメタン４５０mlに溶解した後、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液１００ml（１００ミリモル）を徐々に添加した。その混合物を室温で５時間攪拌し、メタノール１５０mlで処理した後、ジイソプロピルエーテル２Ｌ中に注入した。沈殿物を濾過した。収量：無色固体として標題化合物３６.０ｇ（９５％）。融点：１６０〜１６１℃。MS (ESI) m/e 368 (M+ H+)。
【００５９】
ｃ）２−（４−（２−メトキシエトキシ）−３−スルファモイルフェニル）エチルアミン塩酸
工程ｂ）の化合物２.７ｇ（６ミリモル）、２−ブロモエチルメチルエーテル２.９２ｇ（２１ミリモル）および炭酸カリウム２.１ｇ（１５ミリモル）をジメチルホルムアミド１００ml中で３時間７０℃で攪拌した。次いで、その混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機相を乾燥しそして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー処理に付して中間体１.９ｇ（８５％）を得た。次いでその中間体を、メタノール２５mlおよび５.５Ｎ塩酸２５mlの混合物中で８時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をエタノールで洗浄して、そして沈殿物を吸引濾過した後にエタノールで洗浄した。標題化合物１.２ｇ（８３％）を無色固体として得た。融点：１９５〜１９７℃。MS (ESI) m/e 275 (M+ H+)。
【００６０】
ｄ）５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）−ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−２−メトキシ塩化ベンゾイル０.７５ｇ（３.６５ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン２０ml中の工程ｃ）の化合物１.１ｇ（３.５ミリモル）およびトリエチルアミン１mlの溶液に添加した後、その反応混合物を室温で１.５時間攪拌した。次いで、水８０mlを添加し、そして沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄した後、真空中で乾燥した。収量：１.３２ｇ（８５％）。
【実施例２】
【００６１】
１−（５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素
【化１４】
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５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド４００mgを無水ジメチルホルムアミド５mlに溶解した後、６０％水素化ナトリウム４２mgを添加した。その混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、ジメチルホルムアミド中のメチルイソチオシアネートの１Ｍ溶液１.２mlを滴下し、そして混合物を８０℃で１.５時間加熱した。それを冷却した後、反応混合物を１Ｎ塩酸５０mlに滴下した。沈殿した生成物を吸引濾過した後、乾燥した。収率９６％。融点１９０〜１９３℃。
【実施例３】
【００６２】
静脈内投与のための水溶液
１ml当たり有効化合物１０mgを含有する静脈内的に使用するための溶液１０mlを調製するために、１−（５−（２−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンズアミド）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素のナトリウム塩１００mgを生理食塩液（０.９％）１０mlに溶解した。
【００６３】
薬理学的研究
麻酔したブタにリポポリサッカライド（ＬＰＳ）を持続的に注入した（０.１５μｇ／kg／ｈ；ｎ＝７）。これにより末梢抵抗が低下した。３.９時間後、１−（５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素ナトリウム塩を５〜１０mg／kg（静脈内；水溶液）の用量で投与した。結果として、平均末梢動脈圧は１９.６±３.２mmHg有意に上昇した（ｐ＜０.００１）。エンドトキシンの影響下でエンドトキシンを投与する前に示していた開始値の６０.８±４.１％に低下していた末梢抵抗は、エンドトキシンを投与する前に示していた開始値の８０.８±５.１％に上昇した（ｐ＜０.０００１）。
１−（５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素ナトリウム塩を注入剤として投与した場合（総投与量５〜１０mg／kg）、１〜２.５mg／kgの用量を注入した後に顕著な改善がすでに見られた。
【００６４】
麻酔したブタで実施した他の実験方法では、ＬＰＳ１μｇ／kgを大量瞬時投与として投与した（ｎ＝５）。これにより１５〜２０分以内に、収縮期肺動脈圧の３０.６±０.７mmHgから６７.２±６.０mmHgへの危険を伴う上昇が生じた。１−（５−（２−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）−３−メチルチオ尿素ナトリウム塩５mg／kgの投与（静脈内；大量瞬時投与）によって、収縮期肺動脈圧は４６.６±４.０mmHgに有意に低下した（ｐ＜０.０１）。
【００６５】
これらの実験データは、敗血症性ショックおよび全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）の状態において式Ｉの化合物が末梢動脈圧を上昇させ、同時に、上昇した肺動脈圧を低下させることを実証し、そして他の血管収縮性物質と比較した際の敗血症性ショックの治療における式Ｉの化合物の優位性を明示する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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