(57)【要約】本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する方法および製剤組成物を提供し、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害により作用を受ける疾患および病態を治療し、および／またはその危険性を減少する方法および製剤組成物を提供し、このような治療を必要とする患者に対し、シンバスタチンの結晶性ジヒドロキシ開環酸カルシウム塩水和体の治療的有効量を経口投与することを含む。ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンカルシウム塩を作製する方法もまた提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンカルシウム塩の結晶形である化合物。
【請求項２】
百万分率（ｐｐｍ）で表示される化学シフトとして、１７９．４、１７９．０（幅広）、１７８．３、１７７．９（幅広）、１７７．０、１７６．７、１７６．０および１７５．１を有する固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
図５に示される固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
図４に示される固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
図７に示される固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
図６に示される固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
最低ｐｐｍのカルボニル炭素共鳴と他のカルボニル炭素共鳴との間に０．９または３．２の化学シフト差を有する固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
最低ｐｐｍのカルボニル炭素共鳴と他のカルボニル炭素共鳴との間に０．９、１．６、１．９、２．８、３．２、３．９および４．３の化学シフト差を有する固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴を特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
１０℃／分の加熱速度で、開放カップ中１６．０℃の水に通気した窒素流下で得られる５２±２°、７７±２°および１００±２℃のピーク温度吸熱を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
さらに、２２２±２°および２４１±２℃のピーク温度吸熱を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
１０℃／分の加熱速度で、開放カップ中１６．０℃の水に通気した窒素流下で得られる５２℃、７７℃および１００℃のピーク温度吸熱を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
さらに、２２２℃および２４１℃のピーク温度吸熱を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
図２に示される示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
開放カップ中１９．０℃の水に通気した窒素流下、２℃／分の加熱速度で２２０℃に加熱して得られる５０±２°、７３±２°および９８±２℃のピーク温度吸熱を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
さらに、２０１±２℃のピーク温度吸熱を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
５０±２℃の吸熱が４６±２℃の開始温度を有し、７３±２℃の吸熱が６６±２℃の開始温度を有し、９８±２℃の吸熱が８９±２℃の開始温度を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
さらに、１９０±２℃の開始温度および２０１±２℃のピーク温度吸熱を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
開放カップ中１９．０℃の水に通気した窒素流下、２℃／分の加熱速度で２２０℃に加熱して得られる５０℃、７３℃および９８℃のピーク温度吸熱を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
さらに、２０１℃のピーク温度吸熱を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
５０℃の吸熱が４６℃の開始温度を有し、７３℃の吸熱が６６℃の開始温度を有し、９８℃の吸熱が８９℃の開始温度を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
さらに、１９０℃の開始温度および２０１℃のピーク温度吸熱を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
図８に示される示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
１０℃／分の加熱速度で窒素流下で得られる熱重量分析曲線を有する請求項１に記載の化合物であって、周囲の室温から約１７５℃で安定した重量減少プラトーになるまでに６．３重量％が減少することを特徴とする化合物。
【請求項２４】
図１に示される熱重量分析曲線を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
１７．３〜１７．４°の角度２シータ値を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
１７．３０〜１７．４２°の角度２シータ値を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
１７．２９９〜１７．４１８°の角度２シータ値を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
角度２シータ値として、１３．１〜１３．２°および１７．３〜１７．４°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
角度２シータ値として、１２．０°、１４．５〜１４．６°、１５．２°および１７．３〜１７．４°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
角度２シータ値として、１３．１〜１３．２°、１７．３〜１７．４°、１８．０°、１９．３°および１９．７〜１９．８°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項２５に記載の化合物。
【請求項３１】
角度２シータ値として、７．９°、１３．１〜１３．２°、１４．５〜１４．６°、１７．３〜１７．４°および１８．０°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項２５に記載の化合物。
【請求項３２】
角度２シータ値として、３．６°、７．９°、１３．１〜１３．２°および１４．５〜１４．６°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
角度２シータ値として、３．６°、７．９°、１０．２〜１０．３°、１２．０°、１３．１〜１３．２°、１４．５〜１４．６°、１４．８〜１４．９°、１５．２°、１７．３〜１７．４°、１８．０°、１９．３°および１９．７〜１９．８°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
３０．７、２４．６、１５．９、１１．２、８．５８、７．３１、６．７４、６．０６、５．３５、５．０９、４．９３、４．６０、３．９３、３．８４、３．６７、３．５１および３．２８Åのｄ面間隔での反射を特徴とする、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
カルシウム１モル当たり約２．８モルから３．６モルの水を含有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
百万分率（ｐｐｍ）で表示される化学シフトとして、１７９．２（幅広）、１７８．０（幅広）、１７６．６（幅広）、１７６．０（幅広）、１７５．６（幅広）および１７５．２（幅広）を有する固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
図１４に示される固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
図１３に示される固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
最低ｐｐｍのカルボニル炭素共鳴と他のカルボニル炭素共鳴との間に０．４または４．０の化学シフト差を有する固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
最低ｐｐｍのカルボニル炭素共鳴と他のカルボニル炭素共鳴との間に０．４、０．８、１．４、２．８および４．０の化学シフト差を有する固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴を特徴とする請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
開放カップ中１５．３℃の水に通気した窒素流下、２℃／分の加熱速度で得られる７０±２℃および９７±２℃のピーク温度吸熱を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
７０±２℃の吸熱が６３±２℃の開始温度を有し、９７±２℃の吸熱が８７±２℃の開始温度を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
開放カップ中１５．３℃の水に通気した窒素流下、２℃／分の加熱速度で得られる７０℃および９７℃のピーク温度吸熱を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
７０℃の吸熱が６３℃の開始温度を有し、９７℃の吸熱が８７℃の開始温度を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
図１１に示される示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
１０℃／分の加熱速度で窒素流下で得られる熱重量分析曲線を有する請求項１に記載の化合物であって、周囲の室温から約５０℃での重量減少曲線の屈曲点になるまでに１．５重量％が減少し、次いで約５０℃から約１１９℃での安定した重量減少プラトーになるまでに４．２重量％が減少することを特徴とする化合物。
【請求項４７】
図１２に示される熱重量分析曲線を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
角度２シータ値として、１２．２°および１３．５°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
角度２シータ値として、１２．１７°および１３．５０°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
角度２シータ値として、１２．１６５°および１３．５０３°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
角度２シータ値として、３．８°、８．１°、１０．３°、１２．２°、１３．５°、１４．１°、１４．６°、１７．８°、１８．２°および２０．０°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
百万分率（ｐｐｍ）で表示される化学シフトとして、１７８．７、１７８．３、１７８．１、１７７．７、１７６．８（幅広）、１７６．２および１７５．２を有する固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
図１７に示される固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
図１６に示される固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
最低ｐｐｍのカルボニル炭素共鳴と他のカルボニル炭素共鳴との間に１．０または３．５の化学シフト差を有する１３Ｃ核磁気共鳴を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
最低ｐｐｍのカルボニル炭素共鳴と他のカルボニル炭素共鳴との間に１．０、１．６、２．５、２．９、３．１および３．５の化学シフト差を有する固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴を特徴とする請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
角度２シータ値として、９．０°および１１．８°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
角度２シータ値として、９．０４°および１１．７８°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
角度２シータ値として、９．０４２°および１１．７７９°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
角度２シータ値として、９．０°、１０．３°、１１．８°、１２．９°、１３．２°、１４．１°、１４．９°、１６．７°、１６．９°、１７．８°、１９．１°、１９．４°、１９．７°および２０．５°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
開放カップ中−１．０℃の水に通気した窒素流下、２℃／分の加熱速度で得られる８９±２℃のピーク温度吸熱を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
８９±２℃の吸熱が７６±２℃の開始温度を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
開放カップ中−１．０℃の水に通気した窒素流下、２℃／分の加熱速度で得られる８９℃のピーク温度吸熱を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項６１に記載の化合物。
【請求項６４】
８９℃の吸熱が７６℃の開始温度を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
図１９に示される示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６６】
１０℃／分の加熱速度における窒素流下で得られる熱重量分析曲線を有する請求項１に記載の化合物であって、周囲の室温から約４７℃の重量減少曲線の屈曲点になるまでに１．２重量％が減少し、次いで約４７℃から約１００℃での安定した重量減少プラトーになるまでに０．７重量％が減少することを特徴とする化合物。
【請求項６７】
図２０に示される熱重量分析曲線を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６８】
角度２シータ値として、６．７°および１３．４°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項６９】
角度２シータ値として、６．６９°および１３．４２°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
角度２シータ値として、６．６９３°および１３．４２４°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
角度２シータ値として、２．９°、３．６°、６．７°、７．３°、１０．２°、１３．４°および１４．６°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項７２】
開放カップ中−１．０℃の水に通気した窒素流下、２℃／分の加熱速度で得られる、約１２０℃の最終分析温度までに観測可能な主たる熱事象を示さない示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７３】
図２２に示される示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７４】
１０℃／分の加熱速度で窒素流下で得られる熱重量分析曲線を有する請求項１に記載の化合物であって、周囲の室温から約９２℃で安定した重量減少のプラトーになるまでに２．５重量％が減少することを特徴とする化合物。
【請求項７５】
図２３に示される熱重量分析曲線を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７６】
角度２シータ値として、３．１°および３．６°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項７７】
角度２シータ値として、３．１３°および３．６２°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
角度２シータ値として、３．１２７°および３．６２０°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
角度２シータ値として、３．１°、３．６、６．５°および７．２°を含有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項８０】
０．０１５°のステップサイズおよび１ステップ当たり１．８０秒の収集時間で、２シータ２°から２３°まで４５ｋＶの加速電位および４０ｍＡの電流でＣｕＫα放射線を用いて得られ、３．５°から３．８°の範囲の角度２シータ値を有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８１】
開放カップ中１６．０℃の水に通気した窒素流下、１０℃／分の加熱速度で得られる２２２±２℃および２４１±２℃のピーク温度吸熱を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８２】
開放カップ中１９．０℃の水に通気した窒素流下、２℃／分の加熱速度で得られる２０１±２℃のピーク温度吸熱を有する示差走査熱量測定曲線を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８３】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する方法であって、そのような治療を必要とする患者に請求項１に記載の化合物の有効阻害量を投与することを含む方法。
【請求項８４】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する方法であって、そのような治療を必要とする患者に請求項２に記載の化合物の有効阻害量を投与することを含む方法。
【請求項８５】
高コレステロール血症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に請求項１に記載の化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法。
【請求項８６】
前記化合物を経口投与する請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記化合物を遅延放出型製剤形で投与する請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記遅延放出型製剤形が腸溶性製剤形である請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記化合物を時間制御放出型製剤形で投与する請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
（Ａ）（ｉ）前記化合物の治療上有効な量および
（ｉｉ）水和するとゲル状微粒子を形成するポリマー
を含む混合物から調製される圧縮コアと、
（Ｂ）ポリマーおよび可塑剤を含む水不溶性、水不浸透性のポリマー被覆であって、該コアを囲み、それに接着し、かつ、コア表面の約１％から約７５％を露出させる複数の形成開孔部を有する被覆
からなる薬物送達デバイスにおいて前記化合物が投与され、該デバイスからの前記化合物の放出速度が、開孔数と開孔サイズの関数である請求項８６に記載の方法。
【請求項９１】
高コレステロール血症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に請求項２に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項９２】
アテローム硬化性疾患を発症する危険性のある人に対し、請求項１に記載の化合物の予防的有効量を投与することを含む、アテローム硬化性疾患発症の危険性を予防または減少させる方法。
【請求項９３】
アテローム硬化性疾患が、心血管疾患、脳血管疾患および末梢血管疾患から選ばれる請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
心血管疾患が、冠動脈性心疾患である請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
アテローム硬化性疾患を発症する危険性のある人に対し、請求項２に記載の化合物の予防的有効量を投与することを含む、アテローム硬化性疾患発症の危険性を予防または減少させる方法。
【請求項９６】
アテローム硬化性疾患の人に対し、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、アテローム硬化性疾患を治療する方法。
【請求項９７】
アテローム硬化性疾患が、心血管疾患、脳血管疾患および末梢血管疾患から選ばれる請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
心血管疾患が、冠動脈性心疾患である請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
アテローム硬化性疾患の人に対し、請求項２に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、アテローム硬化性疾患を治療する方法。
【請求項１００】
アテローム硬化性疾患事象を有する危険性のある人に対し、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、アテローム硬化性疾患事象の発生または再発の危険性を予防または減少させる方法。
【請求項１０１】
前記化合物の投与を受ける人が、アテローム硬化性疾患を患っている請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記化合物の投与を受ける人が、アテローム硬化性疾患を発症する危険性のある請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
アテローム硬化性疾患事象が、冠動脈性心疾患事象、脳血管事象および間欠性跛行から選ばれる請求項１００に記載の方法。
【請求項１０４】
冠動脈性心疾患事象が、冠動脈性心疾患死、心筋梗塞症および冠状血管再開通術から選ばれる請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
脳血管事象が、脳血管発作および一過性脳虚血発作から選ばれる請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０６】
アテローム硬化性疾患事象を有する危険性のある人に対し、請求項２に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、アテローム硬化性疾患事象の発生または再発の危険性を予防または減少させる方法。
【請求項１０７】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量、および製剤的に許容できる担体を含む製剤組成物。
【請求項１０８】
経口投与用に製剤化された請求項１０７に記載の製剤組成物。
【請求項１０９】
剤形からの化合物放出が、剤形が胃を通過する後まで遅延される、遅延放出型剤形に製剤化された請求項１０８に記載の製剤組成物。
【請求項１１０】
前記剤形が、腸溶性被覆を有する請求項１０９に記載の製剤組成物。
【請求項１１１】
時間制御放出型剤形で製剤化された請求項１０８に記載の製剤組成物。
【請求項１１２】
（Ａ）（ｉ）前記化合物の治療上有効な量および
（ｉｉ）水和するとゲル状微粒子を形成するポリマー
を含む混合物から調製される圧縮コアと、
（Ｂ）ポリマーおよび可塑剤を含む水不溶性、水不浸透性のポリマー被覆であって、該コアを囲み、それに接着し、かつ、コア表面の約１％から約７５％を露出させる複数の形成開孔部を有する被覆
からなる薬物送達デバイス中に製剤され、該デバイスからの前記化合物の放出速度が、開孔数と開孔サイズの関数である請求項１０８に記載の製剤組成物。
【請求項１１３】
請求項２に記載の化合物の治療的有効量、および製剤的に許容できる担体を含む製剤組成物。
【請求項１１４】
請求項１に記載の化合物と製剤的に許容できる担体とを組み合わせることを含む、製剤組成物を調製する方法。
【請求項１１５】
請求項２に記載の化合物と製剤的に許容できる担体とを組み合わせることを含む、製剤組成物を調製する方法。
【請求項１１６】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量と製剤的に許容できる担体とを組み合わせることにより作製された製剤組成物。
【請求項１１７】
請求項２に記載の化合物の治療的有効量と製剤的に許容できる担体とを組み合わせることにより作製された製剤組成物。
【請求項１１８】
Ａ）水性溶媒が、水、水性プロトン性有機溶媒混液および水性非プロトン性有機溶媒混液から選ばれ、水性溶媒中のジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの塩混合物と酢酸カルシウム水和物を組み合わせて、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの非結晶性カルシウム塩を形成するステップ、
Ｂ）ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの非結晶性カルシウム塩からジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性カルシウム塩への転換が完了するまで、生じた混合物を５０℃までの温度で熟成するステップ、
Ｃ）ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性カルシウム塩を回収するステップ、および
Ｄ）回収された結晶を湿気雰囲気下で乾燥させるステップ
を含む請求項２に記載の化合物を作製する方法。
【請求項１１９】
全てのステップを、不活性雰囲気下で実施する請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
プロトン性有機溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコールおよびｎ−プロピルアルコールからなる群から選ばれ、非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびトルエンからなる群から選ばれる請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２１】
プロトン性有機溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコールおよびｎ−プロピルアルコールからなる群から選ばれ、非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびトルエンからなる群から選ばれる請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２２】
プロトン性有機溶媒が、エタノールおよびｎ−プロピルアルコールからなる群から選ばれる請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２３】
水性溶媒が、水性ｎ−プロピルアルコール混液である請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２４】
ステップ（Ａ）において、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの塩が金属塩であり、酢酸カルシウム水和物と組み合わせる前に、水性溶媒中のジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの塩混合物のｐＨを６から１１に調整する請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２５】
ｐＨを６から９に調整する請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
ｐＨを７から８．５に調整する請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２７】
無機酸および酢酸から選ばれる酸を混合物に添加することにより、ｐＨを調整する請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２８】
無機酸を混合物に添加することにより、ｐＨを調整する請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
ステップ（Ａ）において、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの塩がアンモニウム塩である請求項１１８に記載の方法。
【請求項１３０】
ステップ（Ａ）において、酢酸カルシウム水和物をジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの塩混合物に少量ずつ加える請求項１１８に記載の方法。
【請求項１３１】
ステップ（Ｂ）において、混合物を約１０℃から５０℃までの温度で熟成させる請求項１１８に記載の方法。
【請求項１３２】
ステップ（Ｂ）において、混合物を室温から５０℃までの温度で熟成させる請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
ステップ（Ｂ）において、混合物を約３０℃から４０℃までの温度で熟成させる請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
ステップ（Ｂ）において、混合物を約３０℃から３５℃までの温度で熟成させる請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
ステップ（Ｂ）において、生じた混合物がシードの存在下で熟成される請求項１１８に記載の方法。
【請求項１３６】
ステップ（Ｃ）および（Ｄ）において、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性カルシウム塩を、吸引ろ過により回収し、回収した結晶をそれぞれ湿気雰囲気下で吸引乾燥させる請求項１１８に記載の方法。
【請求項１３７】
ステップ（Ｄ）において、回収された結晶を、不活性な湿気雰囲気下で乾燥させる請求項１１８に記載の方法。
【請求項１３８】
ステップ（Ｄ）において、回収された結晶を、１０℃から４０℃までの温度範囲の不活性な湿気雰囲気下で乾燥させる請求項１１８に記載の方法。
【請求項１３９】
ステップ（Ｄ）において、回収された結晶を、２５℃から３５℃までの温度範囲の不活性な湿気雰囲気下で乾燥させる請求項１１８に記載の方法。
【請求項１４０】
ステップ（Ｄ）において、湿気雰囲気が、３０％から７０％の相対湿度を有する不活性雰囲気である請求項１１８に記載の方法。
【請求項１４１】
ステップ（Ｄ）において、湿気雰囲気が、４０％から７０％の相対湿度を有する不活性雰囲気である請求項１１８に記載の方法。
【請求項１４２】
ステップ（Ａ）において、水性溶媒中、抗酸化剤をジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの塩と酢酸カルシウム水和物とに組み合わせる請求項１１８に記載の方法。
【請求項１４３】
抗酸化剤が、ＢＨＡ、没食子酸プロピルおよびそれらの組み合わせから選ばれる請求項１１８に記載の方法。
【請求項１４４】
全てのステップを、不活性雰囲気下で実施する請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４５】
ステップ（Ｂ）において、抗酸化剤を該混合物と組み合わせる請求項１１８に記載の方法。
【請求項１４６】
抗酸化剤が、ＢＨＡ、没食子酸プロピルおよびそれらの組み合わせから選ばれる請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
全てのステップを、不活性雰囲気下で実施する請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４８】
ステップ（Ｃ）において、抗酸化剤を、回収されたジヒドロキシ開環酸シンバスタチンのカルシウム塩に組み合わせる請求項１１８に記載の方法。
【請求項１４９】
抗酸化剤が、ＢＨＡ、没食子酸プロピルおよびそれらの組み合わせから選ばれる請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
全てのステップを、不活性雰囲気下で実施する請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５１】
請求項１１８に記載の方法から生成された生成物。
【請求項１５２】
請求項３６に記載の化合物の治療的有効量および製剤的に許容できる担体を含む製剤組成物。
【請求項１５３】
請求項５２に記載の化合物の治療的有効量および製剤的に許容できる担体を含む製剤組成物。
【請求項１５４】
請求項６１に記載の化合物の治療的有効量および製剤的に許容できる担体を含む製剤組成物。
【請求項１５５】
請求項７２に記載の化合物の治療的有効量および製剤的に許容できる担体を含む製剤組成物。
【請求項１５６】
請求項８０に記載の化合物の治療的有効量および製剤的に許容できる担体を含む製剤組成物。
【請求項１５７】
図２５に示される固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１５８】
図２４に示される固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１５９】
図２７に示される固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１６０】
図２６に示される固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする請求項１５９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連する出願
本出願は、２０００年９月６日に出願された米国特許出願第０９／６５６，１０９号を有する代理人整理番号２０３５７ＹＰＩＢの一部継続であり、２０００年８月３０日に出願された米国特許出願第０９／６５１，４６３号を有する代理人整理番号２０３５７ＹＰＩＡの一部継続であり、２０００年２月２日に出願されたＰＣＴ／米国出願第２０００／０２６２７号の一部継続であり、１９９９年３月９日に出願された米国特許出願第０９／２６４，７４５号の一部継続であり、１９９９年３月８日に出願された仮特許出願第６０／１２３２４７号に対し優先権を主張する非仮特許出願請求であり、これら全てをそのまま引用文献としてここに組み入れている。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性カルシウム塩および３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼの阻害剤としてのその使用に関する。
【０００３】
発明の背景
血中コレステロールの上昇は、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）の主たる危険因子として長年明らかであり、多くの研究により、ＣＨＤ事象の危険性を脂質低下療法により軽減できることが示された。１９８７年以前では、脂質低下の治療は、低飽和脂肪およびコレステロール治療食、胆汁酸抑制剤（コレスチラミンとコレスチポール）、ニコチン酸（ナイアシン）、フィブラートおよびプロブコールに本質的に限定されていた。不幸にもこれらの治療は全て、有効性または耐容性またはその双方に限界があった。ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号参照）の導入により、１９８７年に初めて医師の処方で利用できるようになったＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの最初の阻害剤により、医師たちは副作用が極めて少なく、血漿中コレステロールの比較的大きな低下を得ることができた。
【０００４】
天然の発酵生成物メバスタチンおよびロバスタチンに加えて、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号参照）、プラバスタチンナトリウム塩（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フラバスタチンナトリウム塩（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチンカルシウム塩（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号参照）、セリバスタチンナトリウム塩（リバスタチンとしても知られている；米国特許第５，１７７，０８０号参照）など、現在では種々の半合成および全合成のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がある。これらおよび追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉの「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　Ｌｏｗｅｒｉｎｇ　Ｄｒｕｇｓ」，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　＆　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５〜８９（１９９６年２月５日）の８７ページに記載されている。上記に記載されたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、３−ヒドロキシラクトン環または対応する開環ジヒドロキシ開環酸のいずれかとして存在する部分を含む化合物の構造分類に属し、しばしば「スタチン類」と称されている。スタチンのラクトン部および対応する開環酸体の図を下記に示す。
【０００５】
【化１】
2004508347.tif 000002
【０００６】
ジヒドロキシ開環酸塩を調製することができ、実際、上述のように市販のスタチン類のいくつかは、ジヒドロキシ開環酸塩体として投与される。ロバスタチンおよびシンバスタチンは、世界中にラクトン化体で市販されている。ロバスタチンは、下記の構造式ＩＩとして示され、シンバスタチンは、構造式ＩＩＩとして示される。
【０００７】
【化２】
2004508347.tif 000003
【０００８】
スタチン類のラクトン化体は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの活性阻害剤ではないが、このジヒドロキシ開環酸体は活性である。スタチン類のジヒドロキシ開環酸体の対応するラクトン化体への縮合は、約ｐＨ４またはそれ以下の酸性条件下で生じることが知られている。したがって、胃液のｐＨが低いため、従来のラクトン体で経口投与により投与されたスタチンは、胃内部で大部分はラクトン体で留まることとなる。ラクトン体で経口投与後、腸からの吸収の際にも薬剤の大部分は依然としてラクトン体のままである。吸収後、ラクトン体は肝臓に入り、ラクトン体が、１つは細胞質ゾル中、他はミクロソームフラクション中にある２種の肝エステラーゼすなわち「ラクトナーゼ」による触媒反応で活性な開環酸体に代謝できるのは肝細胞内においてである。血液中には、さらに血漿エステラーゼがあり、これもまた、ラクトンを開環酸に加水分解できる。血中または肝臓中で生じるごく僅かな化学的、すなわち非酵素的加水分解があり得るが、血中または肝臓中のｐＨでは、ラクトン化、すなわち開環酸がまたラクトンへ変換することはあり得ない。
【０００９】
ジヒドロキシ開環酸または製剤的に許容できるその塩またはそのエステルにおいて、従来どおり経口投与されるスタチンは、胃の酸性環境下でそのラクトン体に変換する傾向があるため、開環酸および対応する閉環体の混合物がそこで共存することとなる。例えば、シンバスタチンおよびロバスタチンなどのいくつかの構造関連の低コレステロール血症剤の経口投与後、酸性胃液中に生じる薬物分解の程度をシミュレートするのに用いられる加水分解データが提供されているＭ．Ｊ．Ｋａｕｆｍａｎ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１９９０年、６６（１２月１日）、ｐ．９７〜１０６を参照されたい。またＣＩ−９８１（アトルバスタチンの遊離酸体）の変換速度および平衡を記載しているＡ．Ｓ．Ｋｅａｒｎｅｙら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９３年、１０（１０）、ｐ．１４６１〜１４６５を参照されたい。したがって、ジヒドロキシ開環酸スタチンまたはその塩またはそのエステルでは従来の経口投与後でも、薬物の開環酸および対応するラクトン体の混合物が、腸からの吸収時まで存在するであろう。
【００１０】
天然化合物のロバスタチン、および半合成類縁体のシンバスタチンの調製では、ラクトン体および開環ジヒドロキシ酸体の混合物が生じる。ロバスタチンからシンバスタチンを作製する方法を記載するいくつかの方法が公表されたが、その大部分は、工程のある時点でラクトン環の開環ステップが進行し、時には生成したカルボン酸の塩形成が進行し、最後に閉環ステップによって進行して最終生成物のシンバスタチンが作製される。例えば、米国特許第４，８２０，８５０号には、ロバスタチンのラクトン環の開環および生成したカルボン酸のアルキルアミド形成に次いで、２個のヒドロキシ基の保護および８’−アシル側鎖のメチル化を伴うシンバスタチンの作製法が記載されている。メチル化ステップ後、ヒドロキシの保護基が除去され、アミドを遊離酸に加水分解し、遊離酸のアンモニウム塩が形成され、次いで環を再度ラクトン化するステップがある。米国特許第４，４４４，７８４号では、ロバスタチンの８’−アシル側鎖を除去し、最初のステップでラクトン環を開環し、次いで環の再ラクトン化およびヒドロキシ基の保護を行う。次に、８’位をアシル化して、シンバスタチンの側鎖を導入し、脱保護ステップを実施して最終生成物のシンバスタチンを得る。米国特許第４，５８２，９１５号に開示された他の方法では、ロバスタチンの開環体のカリウム塩を８’−アシル側鎖にメチル化し、次いで遊離酸を再生成し、開環ジヒドロキシ酸部を再度ラクトン化する。
【００１１】
利用されて以来、シンバスタチンは何百万回も投与されてきており、これらの薬剤は優れた安全性記録を作りだした。しかしながら、医師の机上参考書（ＰＤＲ）に記載されているように、シンバスタチンを含む全てのスタチン類の使用時に、まれにミオパシーが伴った。スタチン関連ミオパシーの機序は、現在ほとんど理解されていない。また、シンバスタチンなどのあるスタチン類を含む多くの薬剤が、チトクロームＰ４５０　３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）酵素系により肝臓および腸内で代謝されることが知られている。また、ＰＤＲに記載されるように、イトラコナゾールなどのＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤が、ＣＹＰ３Ａ４代謝スタチンと一緒に用いられる場合は、有害な薬物相互作用の恐れがあり、また、このような併用薬物を服用する患者にミオパシーの発生が数例見られた。シンバスタチンは、世界中で過去１１年間、２千万人以上の患者に投与されており、大変安全であることが証明されている。しかしながら、シンバスタチンがＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤と一緒に投与される場合は、ミオパシーの極めて低いリスクが実質的に増加する。シンバスタチンの概括安全性記録は優れているが、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤との薬物相互作用の可能性を減少させることにより、その安全性プロフィルをさらに最適化することが望ましいであろう。また、全てのスタチン類の使用に伴ったミオパシーの既存の低発生率をさらに減少させることも望ましいであろう。スタチン類は、世界中で最も広く用いられる薬剤であるので、それらの安全性プロフィルのさらなる最適化による利益は大きなものになるであろう。
【００１２】
発明の概要
本発明の目的の１つは、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性カルシウム塩の水和体、および無水体の双方を含むジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性カルシウム塩、特に化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶとしてここに言及される化合物を提供することである。
【００１３】
さらなる目的は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害し、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害により影響を受ける疾患および病態の危険性を治療、および／または軽減するジヒドロキシ開環酸シンバスタチンカルシウム塩の結晶形、特に化合物ＩからＶの利用を提供することであり、また、化合物と共に使用できるＧＥＭ薬物送達デバイスおよび腸溶性の被覆剤形を含む従来の迅速な放出製剤、遅延放出製剤および時間制御放出製剤などの薬物製剤を提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、ジヒドロキシ開環酸スタチンのインビボでのラクトン化を最少にする、または除去することである。経口投与に関しては、ジヒドロキシ開環酸スタチンまたは製剤的に許容できるその塩またはそのエステルを、ラクトン化スタチンの形成を最少にするように投与することであり、それにより、腸から吸収されるジヒドロキシ開環酸スタチンの量を最大化しながら、腸から吸収されるラクトン化スタチンの量を最少化することである。
【００１５】
図面の簡単な説明
図１は、１０℃／分の加熱速度で窒素流下で得られた化合物Ｉの熱重量分析（ＴＧ）による重量減少曲線を示す。
【００１６】
図２は、１０℃／分の加熱速度で開放カップ中１６．０℃の水に通気した窒素流下で得られた化合物Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００１７】
図３は、化合物ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、ＸＲＰＤパターンはＣｕＫα放射線を用いて得られ、縦軸すなわちＹ軸は、Ｘ線強度（カウント）であり、横軸すなわちＸ軸は２シータ（２θ）の角度である。
【００１８】
図４は、化合物Ｉのサイドバンドを抑えた固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【００１９】
図５は、図４に示された固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルにおける１７４〜１８０百万分率（ｐｐｍ）の拡大領域を示す。
【００２０】
図６は、化合物Ｉの固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【００２１】
図７は、図６に示された固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルにおける１７４〜１８０ｐｐｍの拡大領域を示す。
【００２２】
図８は、２℃／分の加熱速度で開放カップ中１９．０℃の水に通気した窒素流下で得られた化合物Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００２３】
図９は、化合物ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、２°から３０°間の２シータで観測された全てのＸＲＰＤ反射を含み、縦軸すなわちＹ軸は、Ｘ線強度（カウント）であり、横軸すなわちＸ軸は２シータ（２θ）の角度である。
【００２４】
図１０は、化合物ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、２°から２３°間の２シータで観測された全てのＸＲＰＤ反射を含み、縦軸すなわちＹ軸は、Ｘ線強度（カウント）であり、横軸すなわちＸ軸は２シータ（２θ）の角度である。
【００２５】
図１１は、２℃／分の加熱速度で開放カップ中１５．３℃の水に通気した窒素流下で得られた化合物ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００２６】
図１２は、１０℃／分の加熱速度で窒素流下で得られた化合物ＩＩの熱重量分析（ＴＧ）による重量減少曲線を示す。
【００２７】
図１３は、化合物ＩＩの固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【００２８】
図１４は、図１３に示された固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルにおける１７４〜１８０ｐｐｍの拡大領域を示す。
【００２９】
図１５は、化合物ＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、２°から２３°間の２シータで観測された全てのＸＲＰＤ反射を含み、縦軸すなわちＹ軸は、Ｘ線強度（カウント）であり、横軸すなわちＸ軸は２シータ（２θ）の角度である。
【００３０】
図１６は、化合物ＩＩＩの固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【００３１】
図１７は、図１３に示された固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルにおける１７４〜１８０ｐｐｍの拡大領域を示す。
【００３２】
図１８は、化合物ＩＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、２°から２３°間の２シータで観測された全てのＸＲＰＤ反射を含み、縦軸すなわちＹ軸は、Ｘ線強度（カウント）であり、横軸すなわちＸ軸は２シータ（２θ）の角度である。
【００３３】
図１９は、２℃／分の加熱速度で開放カップ中−１．０℃の水に通気した窒素流下で得られた化合物ＩＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００３４】
図２０は、１０℃／分の加熱速度で窒素流下で得られた化合物ＩＶの熱重量分析（ＴＧ）による重量減少曲線を示す。
【００３５】
図２１は、化合物ＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、２°から２３°間の２シータで観測された全てのＸＲＰＤ反射を含み、縦軸すなわちＹ軸は、Ｘ線強度（カウント）であり、横軸すなわちＸ軸は２シータ（２θ）の角度である。
【００３６】
図２２は、２℃／分の加熱速度で開放カップ中−１．０℃の水に通気した窒素流下で得られた化合物Ｖの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００３７】
図２３は、１０℃／分の加熱速度で窒素流下で得られた化合物Ｖの熱重量分析（ＴＧ）による重量減少曲線を示す。
【００３８】
図２４は、化合物ＩＶの固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【００３９】
図２５は、図２４に示された固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルにおける１７４〜１８０ｐｐｍの拡大領域を示す。
【００４０】
図２６は、化合物Ｖの固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【００４１】
図２７は、図２６に示された固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルにおける１７４〜１８０ｐｐｍの拡大領域を示す。
【００４２】
発明の詳細な説明
出願人らは、スタチン類のジヒドロキシ開環酸が、対応する閉環ラクトン化体よりもＣＹＰ３Ａ４代謝に依る可能性が少ないことを発見した。本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害するスタチン類のジヒドロキシ開環酸およびその塩類およびそのエステル類をそれらの対応するラクトン化体への変換を最少にするような方法で経口投与する方法および薬剤組成物に関連する。これにより、スタチン類のジヒドロキシ開環酸を、その対応するラクトン体無しで小腸の吸収性粘膜に直接送達することを可能にし、したがって、スタチン開環酸の門脈循環への吸収ならびに活性なスタチン開環酸による肝細胞への浸透を可能にし、有効性の増強および開環酸部からなる全身性曝露が達成される。より具体的には、経口投与されるジヒドロキシ開環酸スタチンまたは製剤的に許容できるその塩またはそのエステル、例えばジヒドロキシ開環酸シンバスタチンまたはその塩の遅延放出により、胃を通過した後まで、体内で形成され、吸収されるラクトン量を減少させる。体内での開環酸形のスタチンを維持することにより、代謝がＣＹＰ３Ａ４を介するスタチン類と、ＣＹＰ３Ａ４酵素経路を阻害する他の活性薬剤との間の薬物相互作用の可能性を減少させ、また有効性の増強も提供できる。さらに、体内で開環酸形のスタチンを維持することは、スタチン類全てに関して、さらにＣＹＰ３Ａ４酵素経路により多くは代謝されないこれらのスタチン類に関しても、さらなる臨床的利益を有することができる。
【００４３】
さらに、シンバスタチンの開環酸カルシウム塩の新規な結晶形は、抗高コレステロール薬剤組成物の製剤化のために製剤的に好適な塩形であることがすでに発見された。
【００４４】
ここで使用される用語の「スタチン（類）」とは、３−ヒドロキシラクトン環または対応する開環ジヒドロキシ開環酸として存在できる部分を含む化合物の構造的分類に属するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤として定義するものであり、スタチンおよびその対応するジヒドロキシ開環酸体のラクトン部分は下記に示される。
【００４５】
【化３】
2004508347.tif 000004
【００４６】
上記のラクトン／ジヒドロキシ開環酸部を有するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の水和体、溶媒和体および多形結晶形の全てが、用語の「スタチン（類）」の範囲内に含まれる。スタチン類のジヒドロキシ開環酸の製剤的に許容できる塩類およびエステル類が、用語の「スタチン（類）」の範囲内に含まれる。
【００４７】
スタチン類は、ジヒドロキシ開環酸形でＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害活性を有する化合物は、当業界によく知られている評価法を用いることにより容易に確認できる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号の第６欄およびＷＯ第８４／０２１３１号のｐｐ．３０〜３３に記載または、引用されている評価法を参照されたい。
【００４８】
用語の「スタチン（類）のジヒドロキシ開環酸」とは、製剤的に許容できるその塩類およびそのエステル類を含むジヒドロキシ開環酸部を含有するスタチン類として定義するものである。用語の「スタチン（類）のジヒドロキシ開環酸」および「スタチン（類）のジヒドロキシ開環酸および製剤的に許容できるその塩類およびそのエステル類」は、ここでは互換的に用いられ、両者とも特に指定されない限り、開環酸スタチンおよび塩およびエステル体を包含するものである。水和体、溶媒和体および多形結晶形の全ては、用語の「スタチン（類）のジヒドロキシ開環酸」の範囲内に包含される。
【００４９】
最も広い実施形態において、ジヒドロキシ開環酸スタチンまたは製剤的に許容できるその塩またはそのエステルが本発明に使用できる。本発明に使用できるスタチン類のジヒドロキシ開環酸の例として、以下のようなジヒドロキシ開環酸形体または製剤的に許容できるその塩類およびそのエステル類が挙げられるが、それらに限定されない。ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号）；シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号）、プロバスタチン、特にそのナトリウム塩；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩；アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩、セリバスタチン、特にそのナトリウム塩、ＮＫ−１０４（ＰＣＴ国際公報ＷＯ第９７／２３２００号を参照）とも称されるニスバスタチンおよびＺＤ−４５２２（米国特許第５，２６０，４４０号およびＤｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ，１９９９年、２４（５）、ｐｐ．５１１〜５１３を参照）。
【００５０】
より狭い実施形態において、スタチンがプロバスタチンまたはフルバスタチンでないという条件で、上記に掲げたようなジヒドロキシ開環酸スタチンまたは製剤的に許容できるその塩またはそのエステルが本発明に使用できる。この実施形態の種類では、開環酸スタチンとしてロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ニスバスタチンのジヒドロキシ開環酸および製剤的に許容できるそれらの塩類が挙げられる。ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの製剤的に許容できる塩類、特にそれらのアンモニウム塩およびカルシウム塩は、本発明の方法および組成物に使用されるのに好ましい。より具体的には、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンカルシウム塩として、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンカルシウム塩の結晶形が挙げられ、より具体的には、この結晶形はここでは化合物ＩからＩＶとして称される。
【００５１】
ここでの用語「製剤的に許容できる塩類」とは、一般に遊離酸を好適な有機塩基または無機塩基と反応させることにより調製される本発明に使用される化合物の非毒性塩を意味し、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオン類から形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２−ペンタミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミン類から形成されるそれらの塩を意味する。カルボン酸基における製剤的に許容できるエステル類は、ジヒドロキシ開環酸スタチンをアルコールと処理することにより作製できる。ジヒドロキシ開環酸スタチンの製剤的に許容できるエステル類の例としては、限定しないが、フェニル−、ジメチルアミノ−およびアセチルアミノで置換された−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキルが挙げられる。ここでの「Ｃ１〜４アルキル」としては、１個から４個の炭素原子を含む直鎖または分岐状脂肪族鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−プロピル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００５２】
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるスタチン類のジヒドロキシ開環酸およびその塩類およびそのエステル類をそれらの対応するラクトン化体への変換を最少にするような方法で経口投与する方法および薬剤組成物に関連する。これにより、スタチン類のジヒドロキシ開環酸を、その対応するラクトン体無しで小腸の吸収性粘膜に直接送達することを可能にし、したがって、スタチン開環酸の門脈循環への吸収ならびに活性なスタチン開環酸による肝細胞への浸透を可能にし、有効性の増強および開環酸部からなる全身性曝露が達成される。より具体的には、経口投与されるジヒドロキシ開環酸スタチンまたは製剤的に許容できるその塩またはそのエステル、例えばジヒドロキシ開環酸シンバスタチンまたはその塩の遅延放出により、胃を通過した後まで、体内で形成され、吸収されるラクトン量を減少させる。体内での開環酸形のスタチンを維持することにより、代謝がＣＹＰ３Ａ４を介するスタチン類と、ＣＹＰ３Ａ４酵素経路を阻害する他の活性薬剤との間の薬物相互作用の可能性を減少させ、また有効性の増強も提供できる。対応するラクトン化体を最少にするように開環酸体でスタチンを投与するような方法で、例えば経口用の遅延放出剤形を用いることにより、例えば経口用の即時放出剤形を用いた従来の開環酸スタチンまたはその対応するラクトン化体の投与と比較して、薬物相互作用の可能性を減少させるはずである。
【００５３】
本発明の目的の１つは、臨床的利益の増強を達成するために、ジヒドロキシ開環酸スタチンの経口投与後、体内で形成され、吸収されるラクトン化スタチン量を減少させる方法を提供することである。これを達成する方法は、遅延放出薬物剤形でジヒドロキシ開環酸スタチンを投与することである。ここで定義される遅延放出薬物剤形とは、剤形が胃を通過した後まで活性化合物、すなわちジヒドロキシ開環酸スタチンの実質量を放出しない経口投与できる薬物剤形または薬物送達デバイスである。したがって、活性化合物の実質的な放出は、十二指腸に入ってから初めて生じるであろう。「実質な放出」とは、遅延放出剤形における活性化合物の９０重量％以上が十二指腸に入ってから放出され、遅延放出剤形における活性化合物の１０重量％以下が胃内で放出される、すなわち活性対全ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性の血漿ＡＵＣ（曲線下面積）の幾何平均率が９０％以上であることを意味する。具体的には、十二指腸に入る前に胃内で放出される活性化合物量は５重量％以下であり、すなわち、活性対全ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性の血漿ＡＵＣの幾何平均率が９５％以上であり、さらに具体的には、十二指腸に入る前に胃内で放出される活性化合物量は１重量％以下である。すなわち、活性対全ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性の血漿ＡＵＣの幾何平均率が９９％以上である。
【００５４】
スタチン類のジヒドロキシ開環酸の代謝は、遅延放出剤形での経口投与後、主に肝臓で生じることが解される。しかしながら、ジヒドロキシ開環酸スタチンのラクトン化が、遅延放出剤形の使用により実質的に避けられたことから、形成される活性および不活性代謝物もまた、ジヒドロキシ開環酸体である。ジヒドロキシ開環酸スタチンが遅延放出剤形で投与されるならば、本質的にラクトン化親化合物に対する、またラクトン化活性および不活性代謝物に対する内部曝露は最少化されるであろう。
【００５５】
好適な遅延放出剤形の１例は、ｐＨ依存の腸溶性被覆剤形である。腸溶性被覆は、酸性の胃環境下では溶解しないが、十二指腸のより高いｐＨ環境で溶解する。したがって、腸溶性被覆剤形は、胃内では剤形から活性化合物をあまり多くは放出させないが、腸溶性被覆が十二指腸内で溶解すると、活性化合物が放出される。本発明に用いることができる腸溶性被覆の好適な組成物は、薬業界の通常の当業者に知られており、たとえば、Ｌ．ＬａｃｈｍａｎのＴｈｅ　Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ、第３版、寄稿者Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎｎおよびＪ．Ｋａｎｉｇ（Ｌｅａ　＆　Ｆｅｂｉｇｅｒ、１９８６年）を参照されたい。好適な腸溶性被覆の例としては、限定しないが、ポリビニルアセテートフタレート、二酸化チタン、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、酢酸トリエチル、ポリエチレングリコール、重炭酸ナトリウム、精製ステアリン酸およびアルギン酸ナトリウムからなる、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社により販売されているＳＵＲＥＴＥＲＩＣ　ＷＨＩＴＥ（登録商標）が挙げられる。他の多くの好適な腸溶性被覆物質は市販品として入手でき、当業界に知られている。美的で感覚的に満足を与える最終製品を提供するために、または他の目的のために使用される、剤形の調製のためのさらなる被覆剤は、腸溶性被覆の前または後に、または前および後に塗布され得る。
【００５６】
本発明に使用するための好適な腸溶性被覆薬物剤形としては、腸溶性被覆が破られると薬物が比較的迅速に放出される腸溶性被覆された従来の迅速放出（即時放出とも称される）の薬物剤形および、限定しないが、下記の腸溶性被覆ＧＥＭ送達デバイスなどの腸溶性被覆された時間制御放出剤形が挙げられる。時間制御放出剤形はまた、薬業界によく知られており、時間をかけて、例えば約６時間から２４時間かけて体内に活性化合物をゆっくりと放出させるためにデザインされている。腸溶性被覆された時間制御放出剤形の使用は、活性スタチンに対する全身曝露を低下させるためにジヒドロキシ開環酸スタチンのより有効な投与量を伴うことが好ましい。剤形が腸溶性被覆された迅速放出剤形であっても、また時間制御放出剤形であっても、腸溶性被覆は胃内で剤形からの活性化合物の実質量の放出を防ぐ。
【００５７】
腸溶性被覆された薬物剤形としてはまた、限定しないが、剤形または剤形単位が、腸溶性の保護膜により包まれている錠剤、カプセルなどのスタチンジヒドロキシ開環酸からなるもの、また剤形または剤形単位が、ジヒドロキシ開環酸スタチンの腸溶性被覆顆粒剤からなる錠剤、カプセルなどのものが挙げられる。剤形が腸溶性保護膜で包まれる場合、腸溶性被覆は、剤形の一番外側の外殻被覆であり得、または腸溶性被覆に塗布される１つまたは複数の追加仕上げ被覆であってもよい。より限定された実施形態において、遅延放出剤形単位が薬物の腸溶性被覆顆粒剤を含む場合、薬物は、ロバスタチンおよびジヒドロキシ開環酸シンバスタチンおよび製剤的に許容できるそれらの塩およびエステル体から選ばれ、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン塩がより好ましく、そのカルシウム塩またはアンモニウム塩が最も好ましい。他の実施形態において、ジヒドロキシ開環酸スタチンまたは製剤的に許容できるその塩またはエステルはいずれも、スタチンが、スタチンの腸溶性被覆顆粒剤およびアスピリンの腸溶性被覆または非腸溶性被覆顆粒剤からなる単独の薬物剤形叉は単位で投与されないという条件で、ここに記載されるような本発明に使用できる。
【００５８】
時間制御放出剤形としてもまた機能する遅延放出剤形の例は、ここに全体を引用文献として組み込まれている米国特許第５，３６６，７３８号に記載されている。米国特許第５，３６６，７３８号に記載されている放出制御薬物送達デバイスは、ゲル押出しモジュール（ＧＥＭ）送達デバイスとして知られている。ＧＥＭ送達デバイスは、以下の項目を含む薬剤のような有益な薬剤を含有する制御されたｉｎ　ｓｉｔｕ産生および分散放出の薬物送達デバイスである。
（Ａ）（ｉ）有益な薬剤の治療的有効量および、（ｉｉ）水和するとゲル状微粒子を形成するポリマーを含む混合物から調製される圧縮コア、および、
（Ｂ）コアを包み、付着しているポリマーおよび可塑剤、コア表面の約１％から約７５％を露出させる複数の形成開孔を有する被覆を含む水不溶性、水不浸透性ポリマー被覆、また、この薬物送達デバイスからの有益な薬剤の放出速度は、開孔数と開孔サイズの関数である。
【００５９】
ＧＥＭ送達デバイスにおいて、圧縮コア内のポリマーは、好ましくはポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシポリメチレン類、およびナトリウム塩などのその製剤的に許容できるその塩から選ばれ、ここでカルボキシポリメチレン類は、ショ糖またはペンタエリトリトールのアリルエーテルと交差結合されたアクリル酸から調製され、より好ましくは、これはショ糖またはペンタエリトリトールのアリルエーテルと交差結合されたアクリル酸から調製されたカルボキシポリメチレン類、および製剤的に許容できるその塩から選ばれる。最も好ましくは、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９７４Ｐおよび製剤的に許容できるその塩、特にナトリウム塩が圧縮コア内のポリマーとして使用される。さらに、圧縮コアはまた、１種以上のポリマー水和調節剤、抗酸化剤、潤滑剤、充填剤および賦形剤を含有できる。場合によって副次的被覆が、製造工程で補助として水不溶性被覆の塗布前に圧縮コアに塗布できる。副次的被覆は、例えばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから構成され得る。追加の被覆が、美的または機能的目的のために塗布できる。
【００６０】
水不溶性、水不浸透性ポリマー被覆は、好ましくは（１）ポリ塩化ビニル、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、エチルセルロースから選ばれたポリマーおよびこれらポリマーの組み合わせ、および（２）フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチルおよびクエン酸トリエチルから選ばれる可塑剤からなる。より好ましくは、ポリマー被覆は、セルロースアセテートブチレートおよびクエン酸トリエチルからなる。ＧＥＭ送達デバイスは、浸透性薬物送達デバイスとして機能しない。このため、送達デバイスの放出機能は、体内の外的環境から流動体が形成開孔を通って圧縮コアの内部環境へ通過することに依存する。ポリマー被覆の記述に用いられる用語の「水不溶性、水不浸透性」は、本質的に水不溶性であり、水不浸透性である被覆を定義するように意図され、ポリマー被覆により、薬物が体内でＧＥＭ送達デバイスから放出される時間中に孔があけられた開孔を介して生じる流動体の通過以外は、体内の外的環境から圧縮コアの内部環境へ被覆を通っての水の通過は最少か全く無くすることができることを意味する。水不溶性、水不浸透性のポリマー被覆を通って通過する水の最少量は実質的ではなく、また、ＧＥＭ送達デバイスの機能、すなわち、開孔を通っての薬物放出速度にはあまり寄与しない。むしろＧＥＭ送達デバイスからの薬物の放出速度は、主に送達デバイスの開孔数と開孔サイズの関数である。
【００６１】
美的な感覚的に満足を与える最終製品のために、着色剤、ワックス類などを含む外殻仕上げ被覆剤がＧＥＭ送達デバイスに最終的に塗布されてもよい。ＧＥＭ送達デバイスはまた、追加の仕上げ被覆剤の塗布の前または後のいずれかに腸溶性被覆できる。腸溶性被覆無しでも、ＧＥＭ送達デバイスの圧縮コア内部から薬物を外へ運び出すポリマーの押出しは、胃の酸性ｐＨにおいては実質的な程度には生じず、したがって薬物の実質的な放出は胃内部で発生しないはずである。さらにＧＥＭ送達デバイスの詳細および例が米国特許第５，３６６，７３８号に記載されている。ＧＥＭ送達デバイスと共に用いられた化合物は、具体的にはジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの製剤的に許容できる塩であり得、より具体的にはジヒドロキシ開環酸シンバスタチンのアンモニウム塩であり得る。
【００６２】
用語の「患者」には、病態の予防または治療用に即時活性薬剤を使用する哺乳動物、特にヒトが含まれる。薬剤の患者への投与には、自己投与および他者による患者への投与の双方が含まれる。患者は、現在の疾患または病態の治療が必要であるか、または、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害により影響を受ける疾患および病態の危険性を予防または減少させるための予防的治療を望んでいることが考えられる。
【００６３】
用語の「治療的有効量」とは、研究者、獣医、医師または他の臨床医により求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬物量または薬剤量を意味している。用語の「予防的有効量」とは、研究者、獣医、医師または他の臨床医により組織、系、動物またはヒトにおいて予防されることが求められる生物学的事象または医学的事象が発生する危険性を予防または減少する製剤薬物量を意味している。具体的に、患者が服用する投与量は、望ましいＬＤＬ（低密度リポ蛋白）コレステロール低下量を達成するように選択できる。患者が服用する投与量はまた、目的のＬＤＬ濃度に到達するために時間をかけて点滴できる。開環酸スタチンを利用する投薬処方は、患者の体型、人種、年齢、体重、性別および病態、治療を受ける病態の重症度、投与に選ばれる化合物の有効性、投与経路、および患者の腎機能や肝機能など種々の因子に従って選ばれる。これら因子を考慮することは、病態の予防、対抗、進行阻止に必要な治療的有効投与量または予防的有効投与量を決定する目的で通常の臨床医の権限内にある。
【００６４】
本発明の新規化合物は、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンカルシウム塩の結晶形である。ここで化合物Ｉと称される１つの具体的なジヒドロキシ開環酸シンバスタチンカルシウム塩の結晶性水和体は、３０．７、２４．６、１５．９、１１．２、８．５８、７．３１、６．７４、６．０６、５．３５、５．０９、４．９３、４．６０、３．９３、３．８４、３．６７、３．５１および３．２８Åのｄ面間隔での反射を特徴とするＣｕＫα放射線を用いて得られたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものである。化合物Ｉの対応するＸＲＰＤパターンを図３に示す。
【００６５】
便宜上、上記定義のＸＲＰＤパターンを有するジヒドロキシ開環酸シンバスタチンカルシウム塩の結晶性水和体は、ここでは化合物Ｉと称される。化合物Ｉは、以下の構造式Ｉａの水和体として二次元的に表すことができる。
【００６６】
【化４】
2004508347.tif 000005
【００６７】
別途に化合物Ｉはまた、図９に示されるＸＲＰＤパターンを特徴とする。図９の図形は、０．０１５°のステップサイズおよび１ステップ当たり１．８０秒の収集時間で２°から３０°２シータまで４５ｋＶの加速電位、および４０ｍＡの電流でのＣｕＫα放射線を用いて得られる。２０％以上の相対強度を有する化合物ＩのＸＲＰＤ反射に関する角度２シータ値および％相対強度を、表１に載せてある。表１の数値では、図９のパターンを得るために記載された同一条件を用いて各操作ごとにＸ線用スライドに新たに詰められた化合物Ｉの同一サンプルで得られた、３種類のＸＲＰＤパターンからのデータを合わせたものである。これら角度２シータ値は、Ｐｈｉｌｉｐｓ　ＡＰＤピークサーチソフトウェアを用いて計算された。％相対強度は、定規で測定された強度を用いて最強ピーク（２シータ＝１４．５°〜１４．６°）に対して計算され、手描きのベースラインからの個々の反射の高さとして記録された。表１に掲げた角度２シータ値は、３回の測定から得られた角度２シータ値を小数点第一位で示すよう四捨五入した時、具体的な反射に関して同一の値を生じない場合には範囲として表されている。他の全ての値は、３回の測定の平均として表されている。
【００６８】
【表１】
2004508347.tif 000006
【００６９】
化合物Ｉは、表１に掲げた角度２シータ値の完全な群を特徴とするが、このような同定に全ての値を必要とするとは限らない。化合物Ｉは、１７．３〜１７．４°の範囲で角度２シータ値により同定できる。化合物Ｉはまた、以下の角度２シータ値群のいずれか１つにより同定できる。
（ａ）１３．１〜１３．２°および１７．３〜１７．４°；
（ｂ）１２．０°、１４．５〜１４．６°、１５．２°および１７．３〜１７．４°；
（ｃ）１３．１〜１３．２°、１７．３〜１７．４°、１８．０°、１９．３°および１９．７〜１９．８°；
（ｄ）７．９°、１３．１〜１３．２°、１４．５〜１４．６°、１７．３〜１７．４°および１８．０°；または
（ｅ）３．６°、７．９°、１３．１〜１３．２°および１４．５〜１４．６°。さらに、表１の角度２シータ値の各々は、以下のとおり少数点以下２位まで表示できる。３．６０°、７．８９°、１０．２５〜１０．３０°、１２．０４°、１３．１１〜１３．２１°、１４．５５〜１４．５９°、１４．８１〜１４．８５°、１５．２１°、１７．３０〜１７．４２°、１７．９７°、１９．２８°、１９．７５°〜１９．７８°。
【００７０】
より具体的には、表１の角度２シータ値の各々は、以下のとおり少数点以下３位まで表示できる。３．６０４°、７．８８５°、１０．２４６〜１０．２９９°、１２．０４２°、１３．１０６〜１３．２０９°、１４．５４７〜１４．５８８°、１４．８１２〜１４．８５２°、１５．２０５°、１７．２９９〜１７．４１８°、１７．９６６°、１９．２８３°、１９．７４９°〜１９．７８３°。
【００７１】
上記ＸＲＰＤパターンに加えて、本発明の化合物Ｉはまた、熱重量分析（ＴＧ）曲線を特徴とする。窒素流下１０℃／分の加熱速度で得られた際の化合物ＩのＴＧ曲線は、約６％から約７％の範囲での重量減少を特徴とするが、この範囲外の重量減少％が、化合物Ｉの存在を除外しているわけではない。例えば、化合物Ｉは、図１に示されたＴＧ曲線を特徴とし、この曲線は、窒素流下１０℃／分の加熱速度で得られ、周囲室温から約１７５℃での安定な重量減少プラトーまでに６．３重量％の減少を示した。化合物の分解開始によるさらなる重量減少は、約１９０℃以上で観察された。
【００７２】
化合物Ｉはまた、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、具体的には図２または図８のいずれかに示されたＤＳＣ曲線を特徴とする。開放カップ中１６．０℃の水に通気した窒素流下、１０℃／分の加熱速度で得られた場合、化合物ＩのＤＳＣ曲線は、５２±２°、７７±２°および１００±２℃のピーク温度を有する３つの低温度吸熱、また２２２±２°および２４１±２℃のピーク温度を有する分解による２つの高温度吸熱を特徴とする。図２に示された化合物ＩのＤＳＣ曲線は、開放カップ中１６．０℃の水に通気した窒素流下、１０℃／分の加熱速度で得られ、５２°、７７°および１００℃のピーク温度、およびそれに伴うそれぞれ４８、９０および２１Ｊ／ｇ熱を有する３つの低温度吸熱、また２２２°および２４１℃のピーク温度、およびそれに伴うそれぞれ１６３および９２Ｊ／ｇ熱を有する分解による２つの高温度吸熱を特徴とする。
【００７３】
開放カップ中１９．０℃の水に通気した窒素流下、２℃／分の加熱速度で２２０℃に加熱して化合物Ｉのサンプルで得た場合、化合物ＩのＤＳＣ曲線は、４６±２℃の開始温度、５０±２℃のピーク温度を有する吸熱、次いで６６±２℃の開始温度、７３±２℃のピーク温度を有する吸熱、次いで８９±２℃の開始温度、９８±２℃のピーク温度を有する吸熱、次いで１９０±２℃の開始温度、２０１±２℃のピーク温度を有する分解による吸熱を特徴とする。さらに具体的には、図８に示された化合物ＩのＤＳＣ曲線は、開放カップ中１９．０℃の水に通気した窒素流下、２℃／分の加熱速度で２２０℃に加熱した化合物Ｉのサンプルで得られ、４６℃の開始温度、５０℃のピーク温度およびそれに伴う３８Ｊ／ｇ熱を有する吸熱、次いで６６℃の開始温度、７３℃のピーク温度およびそれに伴う６０Ｊ／ｇ熱を有する吸熱、次いで８９℃の開始温度、９８℃のピーク温度およびそれに伴う１０Ｊ／ｇ熱を有する吸熱、次いで１９０℃の開始温度、２０１℃のピーク温度およびそれに伴う６８Ｊ／ｇ熱を有する分解による吸熱を特徴とする。
【００７４】
化合物Ｉはまた、図４に示された固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを特徴とし、これは、Ｋｅｌ−ｆエンドキャップ付きの７ｍｍジルコニアロータを内蔵するスピニングモジュール付きのＢｒｕｋｅｒ　ＭＡＳ　４００ＷＢ　ＢＬ７の二重共鳴プローブを用いて１３Ｃ用１００．６ＭＨｚおよび１Ｈ用４００．１ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ　ＤＳＸ　４００ＷＢ　ＮＭＲシステムを用いて完成させた。固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、クロス分極（ＣＰ）、マジックアングルスピニング（ＭＡＳ）、および可変クロス分極と全サイドバンド抑制によるハイパワー（〜５９ｋＨｚ）デカップリングを用いて得られた。プロトンおよび炭素９０°パルス幅は、２．０ｍｓｅｃの接触時間で４．２５μｓｅｃであった。サンプルは、７．０ｋＨｚでスピンさせ、３．０秒のリサイクルディレイによるスペクトルに関し合計１０２４のスキャンを採取した。ＦＴを実施する前に１０Ｈｚの広幅化をスペクトルに適用した。二次的標準品としてグリシンのカルボニル炭素（１７６．０３ｐｐｍ）を用いて化学シフトをＴＭＳスケール上で記録した。
【００７５】
より具体的には、図４の固体状態の１３Ｃ　ＮＭＲスペクトルを得るために上記の実験条件を使用する場合、化合物Ｉは、スペクトルの１７４〜１８０ｐｐｍ領域に存在する表２に挙げた化学シフト値を特徴とする。
【００７６】
【表２】
2004508347.tif 000007
【００７７】
他に、化合物Ｉは、最低ｐｐｍのカルボニル炭素共鳴と他のカルボニル炭素共鳴との間で０．９、または３．２の化学シフト差を有する固体状態の１３Ｃ　ＮＭＲを特徴とする。化合物Ｉは、最低ｐｐｍのカルボニル炭素共鳴と他のカルボニル炭素共鳴との間で０．９、１．６、１．９、２．８、３．２、３．９および４．３の化学シフト差を有する固体状態の１３Ｃ　ＮＭＲを特徴とする。
【００７８】
化合物Ｉを特徴付ける図４の１７４〜１８０ｐｐｍの１３Ｃ　ＮＭＲスペクトル関連領域の拡大図を図５に示す。
【００７９】
他に、化合物Ｉは、図６に示された固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを特徴とし、これは、図４のスペクトルを得るために用いられた実験条件を僅かに変更した実験条件を用いて得られた。図６のスペクトルは、Ｋｅｌ−ｆエンドキャップおよび液体シールプラグ付きの７ｍｍジルコニアロータを内蔵するスピニングモジュール付きのＢｒｕｋｅｒ　ＭＡＳ　４００ＷＢ　ＢＬ７の二重共鳴プローブを用いて１３Ｃ用１００．６ＭＨｚおよび１Ｈ用４００．１ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ　ＤＳＸ　４００ＷＢ　ＮＭＲシステムを用いて完成させた。固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルは、クロス分極（ＣＰ）、マジックアングルスピニング（ＭＡＳ）、および可変クロス分極によるハイパワー（〜５９ｋＨｚ）デカップリングを用いて得られた。プロトン９０°パルス幅は、４．０μｓｅｃでり、一方、炭素９０°パルス幅は、２．０ｍｓｅｃの接触時間で４．８μｓｅｃであった。サンプルは、７．０ｋＨｚでスピンさせ、３．０秒のリサイクルディレイによるスペクトルに関し合計１０２４のスキャンを採取した。ＦＴを実施する前に１０Ｈｚの広幅化をスペクトルに適用した。二次的標準品としてグリシンのカルボニル炭素（１７６．０３ｐｐｍ）を用いて化学シフトをＴＭＳスケール上で記録した。
【００８０】
より具体的には、図６の固体状態の１３Ｃ　ＮＭＲスペクトルを得るために上記の実験条件を使用する場合、化合物Ｉは、スペクトルの１７４〜１８０ｐｐｍ領域に存在する上記の表２に挙げた化学シフト値を特徴とする。化合物Ｉを特徴付ける図６の１７４〜１８０ｐｐｍの１３Ｃ　ＮＭＲスペクトル関連領域の拡大図を図７に示す。
【００８１】
本発明の化合物Ｉは、本明細書の実施例１に記載される１Ｈ　ＮＭＲスペクトルデータ、１３Ｃ　ＮＭＲおよびマススペクトル（ＭＳ）データでさらに特徴づけられた。
【００８２】
いかなる具体的な理論にも拘束されることは望まないが、化合物ＩのＴＧおよびＤＳＣデータに基づき、化合物Ｉは、カルシウム１モルあたり２．８モルから３．６モルの水和体の水を含有する化合物Ｉａの水和結晶形であると考えられている。
【００８３】
化合物Ｉに伴った特殊な水和結晶形に加えて、化合物Ｉａが、各々異なる水和度を有するいくつか異なる結晶形で存在できることが、さらに発見された。化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶとここで称されるジヒドロキシ開環酸シンバスタチンカルシウム塩のさらなるこれら新規の異なる結晶形の各々は、その独特の物性を特徴とする。
【００８４】
化合物ＩＩ〜Ｖの下記のＸＲＰＤパターンデータは、０．０１５°のステップサイズおよび１ステップ当たり１．８０秒の収集時間で２°から２３°２シータまで４５ｋＶの加速電位、および４０ｍＡの電流でのＣｕＫα放射線を用いて得られた。化合物ＩＩ〜Ｖの下記固体状態の１３Ｃ　ＮＭＲデータは、図６に示された化合物Ｉの固体状態の１３Ｃ　ＮＭＲスペクトルを得るための上記の同一実験方法を用いて得られた。
【００８５】
ここで化合物ＩＩと称されるジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの水和結晶形は、図１０に示されたＸＲＰＤパターンを特徴とする。化合物ＩＩのこのＸＲＰＤパターンは、２３．５、１１．０、８．６２、７．２７、６．５５、６．２７、６．０５、４．９９、４．８６および４．４３Åのｄ面間隔を有する反射を特徴とする。２０％以上の相対強度を有する化合物ＩＩのＸＲＰＤ反射に伴う角度２シータ値および％相対強度を表３に掲げる。
【００８６】
【表３】
2004508347.tif 000008
【００８７】
化合物ＩＩは、表３に掲げた角度２シータ値の完全な群を特徴とするが、このような同定に全ての値を必要とするとは限らない。化合物ＩＩは、以下の特徴的な角度２シータ値、１２．２°および１３．５°により同定できる。
【００８８】
さらに、表３の角度２シータ値の各々は、以下のとおり小数点以下２位まで表示できる。３．７５°、８．０６°、１０．２６°、１２．１７°、１３．５０°、１４．１２°、１４．６２°、１７．７７°、１８．２４°および２０．０１°。
【００８９】
より具体的には、表３の角度２シータ値の各々は、以下のとおり少数点以下３位まで表示できる。３．７５４°、８．０５９°、１０．２５８°、１２．１６５°、１３．５０３°、１４．１１８°、１４．６２３°、１７．７６７°、１８．２３６°および２０．００７°。
【００９０】
化合物ＩＩはまた、示差走査熱量測定、具体的には図１１に示されたＤＳＣ曲線を特徴とする。１１０℃まで加熱された開放カップ中、１５．３℃の水に通気した窒素流下、２℃／分の加熱速度で化合物ＩＩのサンプルに対して得られた場合、化合物ＩＩのＤＳＣ曲線は、６３±２℃の外挿開始温度、７０±２℃のピーク温度を有する吸熱、次いで８７±２℃の外挿開始温度、９７±２°のピーク温度を有する第２の吸熱を特徴とする。例えば、図１１に示された化合物ＩＩのＤＳＣ曲線は、１１０℃まで加熱された開放カップ中、１５．３℃の水に通気した窒素流下、２℃／分の加熱速度で化合物ＩＩのサンプルに対して得られ、６３℃の外挿開始温度、７０℃のピーク温度およびそれに伴う６８Ｊ／ｇ熱を有する吸熱、次いで８７℃の外挿開始温度、９７℃のピーク温度およびそれに伴う１３Ｊ／ｇ熱を有する第２の吸熱を示す。
【００９１】
化合物ＩＩはまた、その熱重量分析曲線で特徴づけられる。例えば、化合物ＩＩは、図１２に示されたＴＧ曲線を特徴とし、この曲線は、窒素流下１０℃／分の加熱速度で得られ、約５０℃で重量減少曲線の屈曲点までに１．５％の重量減少を示し、次いで５０℃から約１１９℃の安定な重量減少プラトーまでの間に４．２％の段階的な重量減少を示した。
【００９２】
化合物ＩＩはまた、図１３に示された固体状態の１３Ｃ　ＮＭＲスペクトルを特徴とする。より具体的には、化合物ＩＩは、固体状態の１３Ｃ　ＮＭＲスペクトルの１７４〜１８０ｐｐｍ領域に存在する表４に挙げた化学シフト値を特徴とする。
【００９３】
【表４】
2004508347.tif 000009
【００９４】
化合物ＩＩはまた、最低ｐｐｍのカルボニル炭素共鳴と他のカルボニル炭素共鳴との間に０．４または４．０の化学シフト差を有する固体状態の１３Ｃ　ＮＭＲにより特徴付けることができる。他に、化合物ＩＩは、最低ｐｐｍのカルボニル炭素共鳴と他のカルボニル炭素共鳴との間に０．４、０．８、１．４、２．８および４．０の化学シフト差を有する固体状態の１３Ｃ　ＮＭＲにより特徴付けることができる。
【００９５】
化合物ＩＩを特徴付ける図１３の１７４〜１８０ｐｐｍのスペクトル関連領域の拡大図を図１４に示す。
【００９６】
ここで化合物ＩＩＩと称されるジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの水和結晶形は、図１５に示されたＸＲＰＤパターンを特徴とする。化合物ＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、９．７７、８．６１、７．５１、６．８４、６．７２、６．２５、５．９６、５．３０、５．２４、４．９７、４．６４、４．５８、４．５０および４．３３Åのｄ面間隔を有する反射を特徴とする。２０％以上の相対強度を有する化合物ＩＩＩのＸＲＰＤ反射に伴う角度２シータ値および％相対強度を表５に掲げる。
【００９７】
【表５】
2004508347.tif 000010
【００９８】
化合物ＩＩＩは、表５に掲げた角度２シータ値の完全な群を特徴とするが、このような同定に全ての値を必要とするとは限らない。化合物ＩＩＩは、特徴的な角度２シータ値、９．０°および１１．８°により同定できる。
【００９９】
さらに、表５の角度２シータ値の各々は、以下のとおり小数点以下２位まで表示できる。９．０４°、１０．２６°、１１．７８°、１２．９３°、１３．１６°、１４．１５°、１４．８６°、１６．７１°、１６．９１°、１７．８３°、１９．０９°、１９．３８°、１９．７０°および２０．４８°。
【０１００】
より具体的には、表５の角度２シータ値の各々は、以下のとおり少数点以下３位まで表示できる。９．０４２°、１０．２６３°、１１．７７９°、１２．９３４°、１３．１５９°、１４．１４８°、１４．８６０°、１６．７１３°、１６．９１２°、１７．８２８°、１９．０９３°、１９．３７７°、１９．７０１°および２０．４７６°。
【０１０１】
化合物ＩＩＩはまた、図１６に示された固体状態の１３Ｃ　ＮＭＲスペクトルを特徴とする。より具体的には、化合物ＩＩＩは、固体状態の１３Ｃ　ＮＭＲスペクトルの１７４〜１８０ｐｐｍ領域に存在する表６に挙げた化学シフト値を特徴とする。
【０１０２】
【表６】
2004508347.tif 000011
【０１０３】
化合物ＩＩＩはまた、最低ｐｐｍのカルボニル炭素共鳴と他のカルボニル炭素共鳴との間に１．０または３．５の化学シフト差を有する固体状態の１３Ｃ　ＮＭＲによって特徴付けることができる。他に、化合物ＩＩＩは、最低ｐｐｍのカルボニル炭素共鳴と他のカルボニル炭素共鳴との間に１．０、１．６、２．５、２．９、３．１および３．５の化学シフト差を有する固体状態の１３Ｃ　ＮＭＲによって特徴付けることができる。
【０１０４】
化合物ＩＩＩを特徴付ける図１６の１７４〜１８０ｐｐｍのスペクトル関連領域の拡大図を図１７に示す。
【０１０５】
ここで化合物ＩＶと称されるジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの水和結晶形は、図１８に示されたＸＲＰＤパターンを特徴とする。化合物ＩＶのＸＲＰＤパターンは、３０．９、２４．２、１３．２、１２．１、８．６９、６．５９および６．０７Åのｄ面間隔を有する反射を特徴とする。１０％以上の相対強度を有する化合物ＩＩのＸＲＰＤ反射に伴う角度２シータ値および％相対強度を表７に掲げる。
【０１０６】
【表７】
2004508347.tif 000012
【０１０７】
化合物ＩＶは、表７に掲げた角度２シータ値の完全な群を特徴とするが、このような同定に全ての値を必要とするとは限らない。化合物ＩＶは、特徴的な角度２シータ値、６．７°および１３．４°により同定できる。
【０１０８】
さらに、表７の角度２シータ値の各々は、以下のとおり小数点以下２位まで表示できる。２．８６°、３．６５°、６．６９°、７．２９°、１０．１７°、１３．４２°および１４．５７°。
【０１０９】
より具体的には、表７の角度２シータ値の各々は、以下のとおり少数点以下３位まで表示できる。２．８５７°、３．６４５°、６．６９３°、７．２８５°、１０．１７４°、１３．４２４°および１４．５７２°。
【０１１０】
化合物ＩＶはまた、示差走査熱量測定、具体的には図１９に示されたＤＳＣ曲線を特徴とする。１１０℃まで加熱された開放カップ中、−１．０℃の水に通気した窒素流下、２℃／分の加熱速度で化合物ＩＶのサンプルに対して得られた場合、化合物ＩＶのＤＳＣ曲線は、７６±２℃の外挿開始温度、８９±２℃のピーク温度を有する単一吸熱を特徴とする。例えば、図１９に示された化合物ＩＶのＤＳＣ曲線は、１１０℃まで加熱された開放カップ中、−１．０℃の水に通気した窒素流下、２℃／分の加熱速度で化合物ＩＶのサンプルに対して得られ、７６℃の外挿開始温度、８９℃のピーク温度およびそれに伴う１５Ｊ／ｇ熱を有する単一吸熱を特徴とする。
【０１１１】
化合物ＩＶはまた、その熱重量分析曲線を特徴とする。例えば、化合物ＩＶは、図２０に示されたＴＧ曲線を特徴とし、この曲線は、窒素流下１０℃／分の加熱速度で得られ、約４７℃で重量減少曲線の屈曲点まで１．２％の重量減少を示し、次いで約４７℃から約１００℃の安定な重量減少プラトーまでの間に０．７％の段階的な重量減少を示した。
【０１１２】
化合物ＩＶはまた、図２４に示された固体状態の１３Ｃ　ＮＭＲスペクトルを特徴とする。より具体的には、化合物ＩＶは、このスペクトルの１７４〜１８０ｐｐｍ領域を特徴とする。化合物ＩＶを特徴付ける図２４の１７４〜１８０ｐｐｍのスペクトル関連領域の拡大図を図２５に示す。
【０１１３】
ここで化合物Ｖと称されるジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの水和結晶形は、図２１に示されたＸＲＰＤパターンを特徴とする。化合物ＶのこのＸＲＰＤパターンは、２８．２、２４．４、１３．５および１２．２Åのｄ面間隔を有する反射を特徴とする。１０％以上の相対強度を有する化合物ＶのＸＲＰＤ反射に伴う角度２シータ値および％相対強度を表８に掲げる。
【０１１４】
【表８】
2004508347.tif 000013
【０１１５】
化合物Ｖは、表８に掲げた角度２シータ値の完全な群を特徴とするが、このような同定に全ての値を必要とするとは限らない。化合物Ｖは、特徴的な角度２シータ値、３．１°および３．６°により同定できる。
【０１１６】
さらに、表８の角度２シータ値の各々は、以下のとおり小数点以下２位まで表示できる。３．１３°、３．６２°、６．５２°および７．２４°。
【０１１７】
より具体的には、表８の角度２シータ値の各々は、以下のとおり少数点以下３位まで表示できる。３．１２７°、３．６２０°、６．５２２°および７．２４２°。
【０１１８】
化合物Ｖはまた、示差走査熱量測定、具体的には図２２に示されたＤＳＣ曲線を特徴とする。１１０℃まで加熱された開放カップ中、−１．０℃の水に通気した窒素流下、２℃／分の加熱速度で化合物Ｖのサンプルに対して得られた場合、化合物ＶのＤＳＣ曲線は、約１２０℃の最終分析温度まで観測できる主要熱事象を本質的に示さないことを特徴とする。
【０１１９】
化合物Ｖはまた、その熱重量分析曲線を特徴とする。例えば、化合物Ｖは、図２３に示されたＴＧ曲線を特徴とし、この曲線は、窒素流下１０℃／分の加熱速度で得られ、約９２℃での安定な重量減少プラトーまでに２．５％の重量減少を示す。
【０１２０】
化合物Ｖはまた、図２６に示された固体状態の１３Ｃ　ＮＭＲスペクトルを特徴とする。より具体的には、化合物Ｖは、このスペクトルの１７４〜１８０ｐｐｍ領域を特徴とする。化合物Ｖを特徴付ける図２６の１７４〜１８０ｐｐｍの関連領域における拡大図を図２７に示す。
【０１２１】
化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶは全て、化合物ＩＩ〜ＶのＸＲＰＤパターンを得るために上記実験条件を使用した場合、３．５〜３．８°の２シータ範囲でＸＲＰＤの２シータ角度反射を有することを特徴とする。
【０１２２】
さらに、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの全ては、図２のＤＳＣ曲線を得るのに用いられる実験条件を使用すると、２２２±２℃および２４１±２℃のピーク温度を有する吸熱を示すＤＳＣを特徴とする。同様に、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶは全て、図８のＤＳＣ曲線を得るのに用いられる実験条件を使用した場合、２０１±２℃のピーク温度を有する吸熱を示すＤＳＣを特徴とする。
【０１２３】
製薬賦形剤を含むか、または種々の結晶形の混合物が存在する他の化学成分の存在下、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンのカルシウム塩の結晶形に関するＸ線粉末回折パターンを得る場合、全体の回折パターンをシフトできることは通常の当業者により理解、認識され、また上記のスペクトルを得るためにシフトを修正することは、通常の当業者の権限内である。
【０１２４】
上記に用いられた用語の「カップ」とは、当業界では一般に「パン（ｐａｎ）」とも称され、この２つの用語は、ＤＳＣ実験方法を説明する際にどちらを使ってもよい。上記ＤＳＣ吸熱に伴う熱は、指示された実験条件を用いて得られた結果例であるが、この熱の値は、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンカルシウム塩の種々の結晶塩形を特徴付けるのに必要ではない。ＴＧ曲線またはＤＳＣ曲線を、適当な製薬賦形剤を含むか、または種々の結晶形の混合物が存在する他の化学成分の存在下、ここでのジヒドロキシ開環酸シンバスタチンカルシウム塩の結晶ＴＧまたはＤＳＣを得る場合、全体の曲線をシフトできることは通常の当業者により理解、認識され、シフトが生じた場合でも適切ならば、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＶまたはＶの特徴として曲線形を同定することは、通常の当業者の権限内である。
【０１２５】
ここに記載された治療法および予防法、ならびに製剤組成物および薬剤において、ジヒドロキシ開環酸スタチンまたは製剤的に許容できるその塩またはそのエステルが使用される。好ましくは、使用される化合物は、ジヒドロキシ開環酸スタチンの製剤的に許容できる塩であり、より好ましくは、アンモニウム塩またはカルシウム塩などのジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの製剤的に許容できる塩であり、具体的には、化合物ＩからＶまたはその混合物などのジヒドロキシ開環酸シンバスタチンカルシウム塩の結晶性水和体である。上記化合物の全ての水和体、溶媒和体ならびに多形結晶形およびそれらの使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０１２６】
ブックマーク
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する方法、および高コレステロール血症、高トリグリセリド血症およびこれの組み合わせ高脂血症などの脂質疾患の治療法を提供し、このような治療を必要とする人にジヒドロキシ開環酸スタチンの治療的有効量を投与することを含む。さらに、アテローム硬化症を発生する危険性を予防または減少させる方法、ならびに一旦臨床的事象となった場合、アテローム硬化性疾患の進行を停止させるか、または遅らせる方法を提供し、アテローム硬化症を発生する危険性があるか、または既にアテローム硬化性疾患を有しているヒトを含む哺乳動物に対し、適切にジヒドロキシ開環酸スタチンの予防的または治療的有効量を投与することを含む。
【０１２７】
アテローム硬化症は、関連する医療分野における医師により認識、理解される血管疾患および病態を包含する。血管再開通術後の再狭窄を含むアテローム硬化性心疾患、冠動脈性心疾患（冠状動脈疾患または虚血性心疾患としても知られている）、多発梗塞性痴呆などの脳血管疾患、および勃起機能不全などの末梢血管疾患は全て、アテローム硬化症の臨床発現であり、したがって、用語「アテローム硬化症」および「アテローム硬化性疾患」に包含される。
【０１２８】
ジヒドロキシ開環酸スタチンは、冠動脈性心疾患事象、脳血管疾患事象および／または間欠性跛行の可能性がある場合に、発生または再発の危険性を予防するか、または減少させるために投与できる。冠動脈性心疾患事象は、ＣＨＤ死亡、心筋梗塞（すなわち、心臓発作）および冠状血管再開通術を含む意味がある。脳血管疾患事象は、虚血性発作または出血性発作（脳血管発作としても知られている）および一過性虚血性発作を含む意味がある。間欠性跛行は、末梢血管疾患の臨床発現である。ここで用いられる用語の「アテローム硬化性疾患事象」は、冠動脈性心疾患事象、脳血管疾患事象、間欠性跛行が包含されることを意味している。以前に１つまたは複数の非致命的なアテローム硬化性疾患事象に罹った人達は、このような事象の再発の可能性がある人達であることを意味する。
【０１２９】
したがって、本発明はまた、アテローム硬化性疾患事象の危険性にある患者にジヒドロキシ開環酸スタチンの予防的有効量の投与を含み、アテローム硬化性疾患事象の最初の発生、またはそれ以降の発生の危険性を予防する方法または減少させる方法を提供する。患者は、投与時にアテローム硬化性疾患に罹っている場合も、罹っていない場合もあり得、またはこの疾患を発生する危険性にある場合もある。
【０１３０】
本発明は、炎症性疾患または障害を単独で、または上記病態の治療と連結して予防および／または治療する方法を提供し、このような治療の必要な患者にジヒドロキシ開環酸スタチンを投与することを含む。これには、例えば非ステロイド系抗炎症薬による治療に感受性の炎症病態、リウマチ様関節炎および変形性関節疾患（変形性骨関節症）などの関節炎、痴呆、アルツハイマー病、多発硬化症、炎症性腸疾患、喘息、乾癬、全身性エリテマトーデス、脈管炎、痛風、副腎白質ジストロトフィ、糖尿病性網膜症、腎障害およびＩＩ型糖尿病の治療が含まれる。
【０１３１】
即時治療法で治療を受ける人達には、アテローム硬化性疾患を発生する危険性がある人達およびアテローム硬化性疾患事象を有する人達が含まれる。基準のアテローム硬化性疾患危険因子は、関連する医療分野において一般の医師に知られている。このように知られた因子は、限定しないが、高血圧、喫煙、糖尿病、高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロールの低濃度、およびアテローム硬化性心疾患の家族歴が挙げられる。アテローム硬化性疾患を発生する危険性がある人々を確認するための公表されたガイドラインは、以下の文献に見ることができる。Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｇｒａｍ，Ｓｅｃｏｎｄ　ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｅｘｐｅｒｔ　Ｐａｎｅｌ　ｏｎ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｈｉｇｈ　Ｂｌｏｏｄ　Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ｉｎ　Ａｄｕｌｔｓ　（Ａｄｕｌｔ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｐａｎｅｌ　ＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ，Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｈｅａｒｔ　Ｌｕｎｇ　ａｎｄ　Ｂｌｏｏｄ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＮＩＨ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ第９３−３０９５号、１９９３年９月；　縮刷版：Ｅｘｐｅｒｔ　Ｐａｎｅｌ　ｏｎ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｈｉｇｈ　Ｂｌｏｏｄ　Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ｉｎ　Ａｄｕｌｔｓ，Ｓｕｍｍａｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｅｃｏｎｄ　ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎａｔｉｏｎａｌ　ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ｅｄｕｃａｔｉｏｎ　ｐｒｏｇｒａｍ　（ＮＣＥＰ）　Ｅｘｐｅｒｔ　Ｐａｎｅｌ　ｏｎ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｈｉｇｈ　Ｂｌｏｏｄ　Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ｉｎ　Ａｄｕｌｔｓ　（Ａｄｕｌｔ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｐａｎｅｌ　ＩＩ），ＪＡＭＡ，１９９３年、２６９．ｐｐ．３０１５〜２３。１つまたは複数の上記危険因子を有するものとして確認された人々は、アテローム硬化性疾患を発生する危険性があると考慮された人々の群に含まれる。１つまたは複数の上記危険因子を有するものとして確認された人々、ならびに既にアテローム硬化症に罹っている人々は、アテローム硬化性疾患事象を有する危険性があると考えられた人々の群に含まれる。
【０１３２】
ジヒドロキシ開環酸スタチン、具体的にはシンバスタチンなどのジヒドロキシ開環酸スタチン塩、より具体的には化合物ＩからＶおよびそれらの混合物を含むジヒドロキシ開環酸シンバスタチンのアンモニウム塩または結晶性カルシウム塩の経口投与量は、約１ｍｇ／日から２００ｍｇ／日であり、より好ましくは、約５ｍｇ／日から約４０ｍｇ／日である。しかしながら、投与量は、具体的な化合物の有効性など上記の因子に依って変わる。本発明の活性剤は、分割量で、例えば１日１回から４回投与できるが、活性剤の１日１回投与が好ましい。例として、１日の投与量は、限定しないが、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇおよび２００ｍｇから選ぶことができる。
【０１３３】
本治療に使用される活性剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤および乳液剤などの経口形態で投与できる。経口用製剤が好ましい。
【０１３４】
ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性カルシウム塩、例えば化合物ＩからＶおよびそれらの混合物に関して、活性剤は、製剤的に許容できるどのような経路により、製剤的に許容できるどのような剤形でも投与できる。これには、従来の経口用迅速放出薬物剤形、時間制御放出薬物剤形および遅延放出（上記のような）薬物剤形の利用が含まれる。本薬物の経口用遅延放出製剤が好ましく、具体的には、迅速放出投薬単位を包む腸溶性保護膜であり、または投薬単位を包む腸溶性保護膜によるＧＥＭ制御放出薬物送達デバイスであり、最も具体的には、迅速放出投薬単位を包む腸溶性保護膜である。本発明に使用されるさらに好適な製剤組成物は、製薬業界の通常の業者に知られている；例えばペンシルバニア州イーストン、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照。
【０１３５】
本発明の方法において、活性剤は、典型的には意図された投与形態、すなわち、経口用錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して好適に選ばれ、従来の製剤化実施と調和する好適な製剤用希釈剤、賦形剤または担体（ここでは集合的に「担体」物質を指す）と混合して投与される。
【０１３６】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与に関して、活性剤成分は、乳糖、澱粉、ショ糖、グルコース、修飾糖、修飾澱粉、メチルセルロースおよびその誘導体、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールおよび他の還元性および非還元性糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウムなどの非毒性かつ製剤的に許容できる不活性担体と組み合わせることができる。液体形態での経口投与に関して、薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水などの非毒性で製剤的に許容できる不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望されるか、または必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤および芳香剤もまた、混合物に取り込むことができる。抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、２，６−ジ−ｔ−ブチルー４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸カルシウム、ヒドロキノン、および７−ヒドロキシクマリン、特にＢＨＡ、没食子酸プロピルおよびそれらの組み合わせなどの安定化剤もまた、剤形を安定化させるために加えることができる。少なくとも１種の安定化剤の使用は、即時組成物と共に好ましい。好ましくは、抗酸化剤は、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンまたはその塩、具体的には化合物ＩからＶおよびその混合物と共に使用される。他の好適な成分としては、ゼラチン、甘味剤、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸塩類などの天然および合成ガム類、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。
【０１３７】
活性剤はまた、小単層小胞、大単層小胞および多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与できる。リポソーム類は、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの種々のリン脂質から形成できる。
【０１３８】
活性剤はまた、化合物分子を結合する個々の担体としてモノクローナル抗体の利用により送達できる。活性剤はまた、標的設定できる薬物担体として溶解性ポリマー類と結合できる。このようなポリマー類としては、ポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパラギン酸アミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを挙げることができる。さらに、活性剤は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマー類、例えばポリアクチン酸、ポリグリコール酸、ポリアクチン酸およびポリグリコール酸のコポリマー類、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリル酸塩類およびヒドロゲル類の架橋または両親媒性ブロックコポリマー類に結合できる。
【０１３９】
本発明はまた、ジヒドロキシ開環酸スタチンと製剤的に許容できる担体とを組み合わせることを含む製剤組成物を調製する方法を包含する。また、ジヒドロキシ開環酸スタチンと製剤的に許容できる担体とを組み合わせることにより作製される製剤組成物を包含する。
【０１４０】
幅広い実施形態において、好適な追加の活性薬剤または薬剤のいずれも、単回投与製剤でジヒドロキシ開環酸スタチンと組み合わせて使用でき、または活性薬剤の同時または連続投与の可能な別の投与製剤を患者に投与できる。１種または複数の追加の活性薬剤は、ジヒドロキシ開環酸スタチンと共に投与できる。追加の活性薬剤または薬剤は、脂質低下化合物であり得、または他の製剤活性を有する薬剤であり得、または脂質低下作用と他の製剤活性の双方を有する薬剤であり得る。使用できる追加の活性薬剤の例としては、限定しないが、以下の活性薬剤が挙げられる。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクワレンエポキシダーゼ阻害剤、スクワレンシンテターゼ阻害剤（スクワレンシンターゼ阻害剤としても知られている）、アシル補酵素Ａ、ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ−１とＡＣＡＴ−２の二重阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、ミクロソームトリグリセリドトランスファー蛋白（ＭＴＰ）阻害剤、プロブコール、ナイアシン、エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）としても知られているＳＣＨ−５８２３５、および米国特許第５，７６７，１１５号および米国特許第５，８４６，９６６号に記載されている１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンなどのコレステロール吸収阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ＬＤＬ（低密度リポ蛋白）受容体インデューサ類、血小板凝集阻害剤、例えば糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノゲン受容体アンタゴニスト類およびアスピリン、一般にグリタゾン類と称される化合物、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを含むヒトペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト類、およびチアゾリジンジオン類として知られている構造分類に含まれるそれらの化合物ならびにチアゾリジンジオン構造分類外のそれらのＰＰＡＲγアゴニスト類を含む、クロフィブラート、ミクロ化フェノフィブラートおよびゲムフィブロジルを含むフェノフィブラートなどのＰＰＡＲγアゴニスト類、ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト類、ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られている）およびＨＣｌ塩などの製剤的に許容できるその塩、ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られている）、葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などの製剤的に許容できるその塩またはそのエステル、ビタミンＣおよびＥおよびベータカロテンなどの抗酸化剤ビタミン類、ベータ遮断剤、ロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニフェジピンおよびジルチアザムなどのカルシウムチャネル遮断剤、エンドセリアンアンタゴニスト類、ＡＢＣ１遺伝子発現を増強する薬剤、阻害剤およびアゴニスト類の双方を含むＦＸＲおよびＬＸＲリガンド類、アレドロナートナトリウムなどのビスホスホン酸塩化合物、およびロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤。さらに、本発明のジヒドロキシ開環酸スタチン、例えば��合物Ｉは、ＡＩＤＳ感染患者に抗レトロウィルス療法と組み合わせて使用でき、例えば、限定しないが、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサキナビルなどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用して、このような治療に伴う脂質異常性を治療する。
【０１４１】
ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンカルシウム塩の結晶性水和体、例えば化合物Ｉの治療的有効量または予防的有効量を適切に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害に有用な医薬品の調製のため、ならびに脂質障害の治療、アテローム硬化性疾患を発生する危険性の予防または減少、臨床的に明らかになった場合のアテローム硬化性疾患の停止または進行の遅延、およびアテローム硬化性疾患事象の最初の発生、またはそれ以降の発生の危険性の予防または減少などＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害により影響を受ける疾患および病態の治療および／またはその危険性の減少のために使用できる。例えば、この医薬品には、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性カルシウム塩の約１ｍｇから２００ｍｇ、より具体的には、約５ｍｇないし約１６０ｍｇからなる。
【０１４２】
ジヒドロキシ開環酸スタチンの治療的有効量または予防的有効量は適切に、遅延放出に適合した経口用医薬品の調製に使用でき、経口投与後のスタチンの実質的放出は、医薬品が胃を通過した後まで生じず、またはそうでない場合は、スタチンの少なくとも９０％は、経口投与後、そのジヒドロキシ開環酸の形態で患者の腸粘膜へ送達される。前記経口用医薬品はまた、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害、ならびに、上記のとおり、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害により影響を受ける疾患および病態の治療および／またはその危険性の減少に有用である。
【０１４３】
ジヒドロキシ開環酸スタチン、例えば化合物ＩからＶおよびそれらの混合物からなる医薬品はまた、上記に挙げたような１種以上の追加活性薬剤と共に調製できる。
【０１４４】
シンバスタチンは、天然品のロバスタチンから作製できる半合成品である。ロバスタチンおよびシンバスタチンを調製する方法は、公表された文献に十分文書化されている。例えば、ここに引用文献として組み入れている米国特許第４，２３１，９３８号には、微生物のＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｔｅｒｒｅｕｓを用いてロバスタチンを得る発酵法と単離法が記載されている。ここに引用文献として組み入れている米国特許第４，４４４，７８４号、米国特許第４，８２０８５０号、米国特許第４，９１６，２３９号および米国特許第４，５８２，９１５号には、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン体およびラクトン化体の作製法が記載されている。
【０１４５】
本発明の化合物Ｉは、一般に以下のとおり調製できる。化合物Ｉを含むシンバスタチンおよびその対応するジヒドロキシ開環酸は、酸化副生成物を形成しがちである、したがって、このような副生成物の形成を最少にするために、化合物Ｉを作製するために用いられる方法は、窒素などの不活性雰囲気下で実施することが好ましい。化合物Ｉを、不活性雰囲気を使用せずに得ることはできるが、所望の生成物の純度は最適にはならない。
【０１４６】
シンバスタチンのラクトン環の加水分解は、少なくとも１当量、好ましくは１当量よりも僅かに過剰の水性塩基によりシンバスタチンを処理することにより達成できる。僅かに過剰よりも多い塩基を用いる場合、副生成物の不溶性水酸化カルシウムまたは炭酸カルシウムの形成を防ぐため塩形成ステップに進む前に、過剰の塩基を中和することが好ましい。該加水分解に使用される塩基は、水酸化金属または炭酸金属、例えば、限定しないが水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムの水溶液であり得る。水酸化ナトリウムが好ましい。該加水分解を、水中、水性−プロトン性有機溶媒混液中、または水性−非プロトン性有機溶媒混液中で実施できる。好適なプロトン性有機溶媒としては、限定しないがメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール（プロパノール）が挙げられる。好適な非プロトン性有機溶媒の例としては、限定しないがアセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびトルエンが挙げられる。具体的には、水性エタノールまたは水性ｎ−プロピルアルコール溶媒混液が使用でき、より具体的には、水性ｎ−プロピルアルコール溶媒混液が使用できる。
【０１４７】
加水分解反応の終了後、酸の添加により反応混合液のｐＨを、約６から１１、具体的には６から９、より具体的には７から８．５に調整する。このｐＨの範囲で、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンは、金属塩、例えば加水分解ステップで使用された塩基が、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの場合はナトリウム塩として存在する。塩化カルシウムまたはクエン酸カルシウムなどの溶解性カルシウム塩を形成できる酸はいずれも好適である。溶解性カルシウム塩とは、本法に使用される溶媒系に溶解できる塩であることを意味する。好ましくは、酢酸（ＨＯＡｃ）または無機酸などの酸、具体的にはＨＣｌが使用される。
【０１４８】
ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの金属塩を含有して得られたｐＨ調整反応混合液を次に、水中または水性ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ｎ−ＰｒＯＨ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、具体的には水性ＥｔＯＨまたは水性ｎ−プロピルアルコールなどの水性−有機溶媒混液中、約０．５０から０．５５当量の酢酸カルシウム水和物［Ｃａ（ＯＡｃ）２・ｘＨ２Ｏ］の溶液と組み合わせる。該ｐＨ調整反応混合液を酢酸カルシウム水和物溶液に加えることができ、または酢酸カルシウム水和物溶液を該ｐＨ調整反応混合液に加えることができる。この添加は一度に行うことができ、または場合によっては、熟成期間での時間をかけて添加を少量ずつ実施できる。例えば、少量ずつ、例えば約四分の一ずつの酢酸カルシウム水和物溶液を短時間で、例えば約３０分かけて該ｐＨ調整反応混合液に加えることができ、次いで生じた混合液を室温でさらに短期間、熟成させることができ、場合によっては引き続いて、約５０℃までの温度、例えば約１０℃から約５０℃まで、具体的には室温から約５０℃まで、より具体的には約３０℃から４０℃まで、最も具体的には約３０℃から３５℃までの温度でさらなる熟成期間を設け、その後、残りの酢酸カルシウム水和物溶液を、約５０℃までの温度、例えば約１０℃から約５０℃まで、具体的には室温から約５０℃まで、より具体的には約３０℃から４０℃まで、最も具体的には約３０℃から３５℃までの温度で数時間かけて少量ずつ添加できる。場合によっては、反応混合液に結晶性化合物Ｉを添加することができる。
【０１４９】
ｐＨ調整反応混合液および酢酸カルシウム水和物溶液を一度にであろうと少量ずつであろうと組み合わせた場合は、生じたジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの非結晶のカルシウム塩から結晶性生成物への変換が完了するまで、通常少なくとも数時間かけて生じたスラリーを熟成する必要がある。該結晶性生成物への完全な変換は、当業界の標準方法、例えば顕微鏡下で生成物のサンプルを調べることにより評価できる。この熟成ステップは、約５０℃までの温度、例えば約１０℃から約５０℃まで、具体的には室温から約５０℃まで、より具体的には約３０℃から４０℃まで、最も具体的には約３０℃から３５℃までの温度で実施できる。熟成期間または複数の期間中は、より低温を用いることにより結晶化生成物に導かれる。しかし、温度を下げるにつれて、結晶変換速度はより遅くなり、この方法の時間効率がわるくなることが判った。
【０１５０】
必要な場合は、該スラリーを室温まで冷却してからろ過、例えば吸引ろ過する。回収された個体を、湿気雰囲気下（約３０％から７０％、具体的には４０％から７０％の相対湿度、）、好ましくは窒素などの湿った不活性雰囲気下、具体的には約１０℃〜４０℃の室温で、より具体的には２５℃から３５℃で乾燥する。化合物Ｉの回収におけるろ過の最終ステップは、湿った雰囲気下、また酸化副生成物を最少にするために、好ましくは湿った不活性雰囲気下で行う必要がある。下記のとおり、抗酸化剤を化合物Ｉに加えるさらなるステップを実施する場合、最終ろ過は、抗酸化剤と化合物Ｉとを組み合わせた後に実施されるろ過である。
【０１５１】
上記のとおり、化合物Ｉは、空気と接触すると酸化を受ける傾向があり、酸化を最少にする方法の１つは、不活性雰囲気下で一連の反応を実施することである。さらに、ＢＨＡ、ＢＨＴ、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸カルシウム、ヒドロキノン、ノルジヒドログアイアル酢酸（ＮＤＧＡ）または７−ヒドロキシクマリンなどの１種または複数の抗酸化剤を、化合物Ｉと組み合わせることができる。抗酸化剤と化合物Ｉとを組み合わせる任意の好適な方法が使用できる。例えば、化合物Ｉのスラリーと１種以上の抗酸化剤とを攪拌し、ろ過により生成固体を回収することにより、または化合物Ｉのろ過ケーキを抗酸化剤溶液で洗浄することにより行うことができる。
【０１５２】
他に、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンのアンモニウム塩を、酢酸カルシウム水和物と組み合わせるために出発物質として使用でき、したがって、ラクトン化シンバスタチンを用いて出発する場合に必要とされる加水分解およびｐＨ調整ステップを避けられる。他に、溶媒、温度など上記の他の反応条件を使用できる。
【０１５３】
入手できるデータに基づいて、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは、構造Ｉａの結晶性水和体であり、各々は異なる水和レベルを有し、一方化合物Ｖは、構造Ｉａの水和結晶形、すなわち化合物ＩからＩＶのいずれかを脱水することにより得られた構造Ｉａの無水結晶形であると考えられる。化合物ＩからＶは全て、種々の水和度を有する構造Ｉａの結晶形であるので、各種形態を作製する方法は、一般に、結晶性を維持しながら化合物の水和レベルを変更するために発見された実験条件に基づいている。
【０１５４】
例えば、化合物ＩＩは、化合物Ｉまたは化合物ＩＩＩの固体またはそれらの混合物を、１０℃から４５℃で１０％から２０％の相対湿度、好ましくは３０℃から３５℃で１２％から１４％の相対湿度で約６時間から２４時間真空乾燥または減圧乾燥することにより作製できる。
【０１５５】
化合物ＩＩＩは、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンカルシウム塩の結晶化スラリーをろ過することにより５０重量％水から７０重量％水を含有する湿ったケーキとして作製できる。例えば、水中または水性有機溶媒混液中、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンカルシウム塩の結晶化スラリーを、カルシウム塩スラリーを作製するための実施例１、３または７に記載された一般法を使用して生成できる。５０重量％水から７０重量％水を含有する化合物ＩＩＩの湿ったケーキは、１０℃から４０℃の温度かつ３０％から９０％の相対湿度で、好ましくは２５℃から３０℃の温度かつ３０％から７０％の相対湿度で約１時間から２４時間、１０重量％水から７０重量％水を含有する固体へと部分的に乾燥でき、化合物ＩＩＩとして保持できる。他に、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＶまたはＶまたはそれらの混合物は、水中または水性有機溶媒混液中、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＶまたはＶまたはそれらの混合物を、０℃から５０℃、好ましくは２５℃から３５℃で数時間、再スラリー化することにより化合物ＩＩＩのスラリーに変換できる。ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの不結晶カルシウム塩を、２０℃から５０℃の温度で数時間、好ましくは３０℃から４０℃で約１０時間、水中または水性有機溶媒混液中、不結晶塩を再スラリー化することにより化合物ＩＩＩのスラリーに変換できる。化合物ＩＩＩを作製する上記の方法に使用できる水性有機溶媒混液の例としては、限定しないが水性ｎ−ＰｒＯＨまたは水性ＥｔＯＨ、具体的には１０％ｎ−ＰｒＯＨなどの水性ｎ−ＰｒＯＨが挙げられる。
【０１５６】
化合物ＩＶは、化合物Ｉ、化合物ＩＩまたは化合物ＩＩＩの固体またはそれらの混合物を、４５℃から６５℃の温度で１０％から０％の相対湿度、好ましくは５０℃から６０℃で０％から５％の相対湿度で約６時間から２４時間真空乾燥または吸引乾燥することにより作製できる。
【０１５７】
化合物Ｖは、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの水和結晶性カルシウム塩を脱水することにより作製される。例えば、化合物Ｖは、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＶの固体またはそれらの混合物を、６５℃から９０℃の温度で５％から０％の相対湿度、好ましくは７０℃から７５℃で０％の相対湿度で約６時間から２４時間真空乾燥または吸引乾燥することにより作製できる。
【０１５８】
本明細書において使われる略語は以下のとおりである。ＭｅＯＨはメタノールであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＰｒＯＨはプロパノールであり、ＨＯＡｃは酢酸であり、ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、ＤＭＦはジメチルスルホキシドであり、ＤＭＳＯはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、Ｃａ（ＯＡｃ）２は酢酸カルシウムであり、ＨＰＬＣは高性能液体クロマトグラフィであり、ｍｉｎ．は分であり、ｈは時間であり、Ｄ．Ｉ．は脱イオン化であり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、ＥＩＭＳは電子衝撃マススペクトルであり、ＨＲ−ＥＩＭＳは高分解能電子衝撃マススペクトルであり、ＲＨは相対湿度であり、％Ａは面積パーセントである。化合物Ｉを作製するために実施例で使用される「シード」は化合物Ｉである。記号「±」はプラスまたはマイナスを意味する。
【０１５９】
実施例１
ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性水和カルシウム塩（化合物Ｉ）の調製
２２Ｌの四口丸底フラスコを、温度プローブ、Ｎ２導入口、滴下ロートおよびオーバーヘッド攪拌機で装備した。８．０Ｌの１５％ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏを加え、溶液をＮ２により１０分間パージした。シンバスタチン（３９６ｇ、０．９４６ｍｏｌ）を加え、スラリーをＮ２で５分間パージした。次に５Ｎ　ＮａＯＨ（１９８ｍＬ）を室温で加えた。加水分解反応は、ＨＰＬＣの分析（＞９９．９％変換）によって約１時間後に完了していたことが確認された。。反応溶液のｐＨを、１Ｎ　ＨＣｌ（約６５ｍＬ）の添加により７から８．５に調整した。Ｃａ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（１１６．６ｇ、０．６６２ｍｏｌ）の４．０Ｌ　６０％ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ溶液を、窒素により５分間パージした。この溶液の１．０Ｌ部分を、３０分かけて該ナトリウム塩溶液に加えた。生じたスラリーを室温で３０分間熟成し、その後、３０℃から３５℃で１〜２時間熟成した。
【０１６０】
ＥｔＯＨ−水中のＣａ（ＯＡｃ）２の残りを、３０℃から３５℃で約３０分かけて加えた。スラリーをＮ２雰囲気下、３０℃から３５℃で５時間熟成させた。このスラリーを室温に冷却し、吸引ろ過した。湿ったケーキを４Ｌの３０％ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、４Ｌの２０％ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏに次いで、６Ｌ×３回のＤ．Ｉ．水で洗浄した。この固体を湿ったＮ２雰囲気下（４０％から７０％の相対湿度）、室温で４日間吸引乾燥した。ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性水和カルシウム塩を白色粉末として得た。
【０１６１】
該カルシウム塩を、清浄なデランパ（ｄｅｌｕｍｐｅｒ）に１回通過させて固まりをほぐした。
【０１６２】
【表９】
2004508347.tif 000014
【０１６３】
スペクトルデータ
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）、δ５．９７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４４〜２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．７、７．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６１〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１６４】
１３Ｃ　ＮＭＲ（１００．５５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）、δ１８２．３、１７９．３、１３４．１、１３３．２、１３０．３、１２９．６、７２．５、６９．８、４５．１、４４．４、４４．１、３８．８、３８．３、３６．４、３４．３、３３．９、３２．０、２８．６、２５．９、２５．３７、２５．３６、２３．７、１４．３、９．９ｐｐｍ。
【０１６５】
ＥＩＭＳ：ｍ／ｅ：４３７（Ｍ＋Ｈ）、４１９（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）、３０３。
【０１６６】
ＨＲ−ＥＩＭＳ：Ｃ２５Ｈ３８Ｏ５の理論値：４１８．２７１９；実測値：４１８．２７１２。
【０１６７】
実施例２
ＢＨＡを有するジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性水和カルシウム塩（化合物Ｉ）の調製
２２Ｌの三口丸底フラスコを、温度プローブ、Ｎ２導入口、滴下ロートおよびオーバーヘッド攪拌機で装備した。８．０Ｌの１５％ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏを加え、Ｎ２で１０分間パージした。シンバスタチン（３９６ｇ、０．９４６ｍｏｌ）を加え、スラリーをＮ２で５分間パージした。次に１９８ｍＬの５Ｎ　ＮａＯＨ（０．９９３ｍｏｌ、１．０５当量）を室温で加えた。加水分解反応は、ＨＰＬＣの分析（＞９９．９％変換）によると通常１時間で終了する。反応溶液のｐＨを、１Ｎ　ＨＣｌ（約６５ｍＬ）の添加により７から８．５に調整した。
【０１６８】
Ｃａ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（９１．７ｇ、０．５２０ｍｏｌ、０．５５当量）の４．０Ｌ６０％ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ溶液を、窒素で５分間パージした。この溶液の１．０Ｌを、３０分かけて反応溶液に加えた。スラリーを室温で３０分間熟成してから、３０℃から３５℃で１〜２時間熟成した。ＥｔＯＨ−水中のＣａ（ＯＡｃ）２の残りを、３０〜３５℃で３時間かけて少量ずつ加えた。スラリーをＮ２雰囲気下、３０℃から３５℃で５時間熟成させた。このスラリーを室温に冷却し、吸引ろ過した。湿ったケーキを４Ｌの３０％ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ、４Ｌの２０％ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏに次いで、６Ｌ×３のＤ．Ｉ．水で洗浄した。固体を湿ったＮ２雰囲気下（４０％から７０％の相対湿度）、室温で吸引乾燥して１．７Ｋｇの湿ったケーキを得た。
【０１６９】
上記の湿ったケーキを窒素雰囲気下、清浄な２０Ｌの三口フラスコに入れた。ＢＨＡ（２．６０３ｇ、０．２重量％当量）の脱気１５％ＥｔＯＨ　Ｈ２Ｏ（８．５Ｌ）溶液を加え、次いで脱気水（２．５５Ｌ）を添加し、スラリーを室温で１〜２時間攪拌した。固体を湿ったＮ２雰囲気下、洗浄しないで吸引ろ過して１．４９Ｋｇの湿ったケーキを得た。固体を湿った（４０％から７０％の相対湿度）Ｎ２雰囲気下、室温で４日間吸引乾燥した。カルシウム塩の標題生成物を白色粉末として得た（収率９４％。２３８ｍｍで９９．４％Ａ、０．２重量％ＢＨＡ、ＫＦ＝７．３重量％）。
【０１７０】
実施例３
水性ｎＰｒＯＨ中ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性水和カルシウム塩（化合物Ｉ）の調製：従来の添加様式
ステップ１：加水分解
７２Ｌの三口丸底フラスコを、温度プローブ、Ｎ２導入口、滴下ロートおよびオーバーヘッド攪拌機で装備した。２８．５ＬのＤ．Ｉ．Ｈ２Ｏを加え、Ｎ２で１０分間パージした。１．５Ｋｇのシンバスタチンを加え、次いで７８８ｍＬの５Ｎ　ＮａＯＨを室温で一度に加えた。加水分解反応は、ＨＰＬＣの分析（＞９９．９％変換）によると通常２時間で終了する。１．５ＬのｎＰｒＯＨを加え、反応溶液のｐＨを、２Ｎ　ＨＯＡｃ（約１７０ｍＬ）の添加により９．５から１１．０に調整した。
【０１７１】
ステップ２：塩形成
１５０ｇのシード（化合物Ｉ）を上記溶液に加え、生成したスラリーを３５℃から４０℃まで加温した。Ｃａ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（３４７ｇ）の１５Ｌ　２０％ｎＰｒＯＨ溶液を窒素で５分間パージし、３時間かけてスラリーに加えた。生成したスラリーをＮ２雰囲気下、３５℃から４０℃で５時間熟成させてから室温まで冷却した。固体をろ過し、１０％ｎＰｒＯＨ−Ｈ２Ｏで洗浄した（１５Ｌ×３）。
【０１７２】
ステップ３：ＢＨＡの添加
上記の湿ったケーキ（９．１ｋｇ）を窒素雰囲気下、清浄な７２Ｌの三口フラスコに移した。ＢＨＡ（７．６ｇ）の脱気１０％ＰｒＯＨ（４５Ｌ）溶液を加え、スラリーを室温で１時間攪拌し、Ｎ２雰囲気下でろ過してから、湿ったＮ２雰囲気下（３０％から７０％の相対湿度）、室温で７日間吸引乾燥した。１．７８ＫｇのＣａ塩の標題生成物を白色粉末として得た（収率９４％。２３８ｍｍで９９．４％Ａ、０．２重量％ＢＨＡ、ＫＦ＝６．６重量％）。
【０１７３】
実施例４
水性ＰｒＯＨ中ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの水和結晶性カルシウム塩の調製：同時添加様式
この実施例に記載された方法は、半連続工程において常に容器中にバッチの一部をシードとして維持することを可能にする。
【０１７４】
実施例３に記載されたとおり、１００ｇのシンバスタチンを１．９Ｌの水中で加水分解した。次に、１００ｍｌのｎＰｒＯＨを加え、溶液のｐＨを１Ｎ　ＨＯＡｃで９から１１に調整した。生成溶液およびＣａ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（２３．２ｇ）の１．０Ｌ　２０％ｎＰｒＯＨ溶液を別々に、しかし同時に１０〜５０重量％Ｃａ塩の１０％ｎＰｒＯＨ（シード量に対して３０容量の１０％ＰｒＯＨ）懸濁液に３０℃から４０℃で３時間かけて加えた。３０℃から４０℃で５時間熟成後、スラリーを室温まで冷却し、ろ過し、抗酸化剤を添加し、従来の付加様式方法に記載されたとおり乾燥した。収率９５％。
【０１７５】
実施例５
水性ＰｒＯＨ中ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性水和カルシウム塩の調製：共結晶化によるＢＨＡの添加
方法Ａ：実施例３に記載されたとおり、１００ｇのシンバスタチンを１．９Ｌの水中で加水分解した。次に、１００ｍＬのｎＰｒＯＨを加え、溶液のｐＨを、１Ｎ　ＨＯＡｃで９から１１に調整した。１０重量％のシードを加え、スラリーを３５℃から４０℃まで加温した。スラリーにＣａ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（２３．２ｇ）およびＢＨＡ（５４０ｍｇ）の１．０Ｌの２０％ｎＰｒＯＨ溶液を３５℃から４０℃で３時間かけて加えた。３０℃から４０℃で５時間熟成後、スラリーを室温まで冷却し、ろ過し、ＢＨＡ（０．１ｇ／Ｌ）の１０％ｎＰｒＯＨ−Ｈ２Ｏ（１Ｌ×３）溶液で洗浄した。従来の付加様式方法に記載されたとおり、湿ったケーキを湿ったＮ２雰囲気下で乾燥した。最終乾燥Ｃａ塩の標題生成物は、０．２重量％ＢＨＡを含有した。収率９５％。
【０１７６】
方法Ｂ：方法Ａの手順を、以下の変更と共に使用した。ＢＨＡをＣａ（ＯＡｃ）２溶液に添加する替りに、ＢＨＡの同一量を、加水分解シンバスタチンのｐＨ調整溶液に室温で加えた。該溶液を３５℃から４０℃まで加温してＢＨＡを溶解した。次に、１０重量％のシードを導入した。残りのステップは、方法Ａに記載されたとおり行った。最終乾燥Ｃａ塩の標題化合物は、０．２重量％ＢＨＡを含有した。９５％収率。
【０１７７】
実施例６
水性ＰｒＯＨ中ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性水和カルシウム塩（化合物Ｉ）の調製：ＢＨＡ／没食子酸プロピルの担持
２．０Ｋｇのシンバスタチンを出発して、実施例３に記載されたとおりジヒドロキシ開環酸シンバスタチンのカルシウム塩を結晶化させ、単離し、洗浄した。最初の湿ったケーキを、Ｎ２雰囲気下で清浄な１００Ｌ容器に移した。ＢＨＡ（９．２ｇ）および没食子酸プロピル（１１．２ｇ）の５０Ｌの１０％ｎＰｒＯＨ溶液を上記容器に加えた。スラリーを室温で１時間攪拌した。スラリーを洗浄しないでろ過した。湿ったケーキを、湿ったＮ２下で乾燥した。９５％収率。乾燥塩は、０．０７重量％の没食子酸プロピルおよび０．２重量％のＢＨＡを担持した。
【０１７８】
実施例７
水性ＰｒＯＨ中ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性水和カルシウム塩（化合物Ｉ）の調製：没食子酸プロピルの添加
２．０Ｋｇのシンバスタチンから出発して、実施例３に記載されたとおりジヒドロキシ開環酸シンバスタチンのカルシウム塩を結晶化させ、単離し、洗浄した。次に、湿ったケーキを、没食子酸プロピルの１０％ｎＰｒＯＨの１０Ｌ溶液（没食子酸プロピル濃度＝０．２２４ｇ／Ｌ）で洗浄した。次いで、没食子酸プロピルの１０％ｎＰｒＯＨの２０Ｌ溶液（没食子酸プロピル濃度＝０．２２４ｇ／Ｌ）を加え、湿ったケーキを、ろ過前にろ過ポットに混ぜた。湿ったケーキを、湿ったＮ２下で乾燥した。収率９５％。０．０７重量％の没食子酸プロピルを乾燥塩に添加した。
【０１７９】
実施例８
ヘプタン中ＢＨＡ、ＢＨＡ／ビタミンＥおよびビタミンＥを添加するジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性水和カルシウム塩の調整
実施例３に記載されたとおり、１００ｇのシンバスタチンを１．９Ｌの水中で加水分解した。次に、１００ｍＬのｎＰｒＯＨを加え、溶液のｐＨを、１Ｎ　ＨＯＡｃにより９から１１に調整した。１０重量％のシードを加え、スラリーを３５℃から４０℃まで加温した。スラリーにＣａ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（２３．２ｇ）の１．０Ｌの２０％ｎＰｒＯＨ溶液を３５℃から４０℃で３時間かけて加えた。３０℃から４０℃で５時間熟成後、スラリーを室温まで冷却した。カルシウム塩のスラリーをろ過し、１０％ｎＰｒＯＨ−Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ×１）で洗浄し、次いで水（１Ｌ×３）で洗浄した。次に湿ったケーキ（ＫＦ＝７５〜８０重量％水）を１Ｌのヘプタンで洗浄して大部分の水分を除いた。この湿ったケーキをＢＨＡまたはビタミンＥまたはＢＨＡ／ビタミンＥの溶液（濃度＝１．３８ｇ／Ｌ、８００ｍＬ）で洗浄し、湿ったＮ２下で乾燥した。
【０１８０】
実施例９
水性ＭｅＣＮ中ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性水和カルシウム塩（化合物Ｉ）の調製
７．２Ｌの三口丸底フラスコを、温度プローブ、Ｎ２導入口、滴下ロートおよびオーバーヘッド攪拌機で装備した。２．１ＬのＤ．Ｉ．Ｈ２Ｏを加え、Ｎ２で１０分間パージした。シンバスタチン１５０ｇを添加し、次いで７８．８ｍＬの５Ｎ　ＮａＯＨを室温で一度に加えた。加水分解反応は、ＨＰＬＣの分析（＞９９．９％変換）によると通常２時間で終了する。９００ｍＬのＭｅＣＮを加え、反応溶液のｐＨを、２Ｎ　ＨＯＡｃ（約１７ｍＬ）の添加により９．５から１１．０に調整した。
【０１８１】
３０．０ｇの結晶シードを上記溶液に加え、生成スラリーを３０℃から３５℃まで加温した。Ｃａ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（３４．７ｇ）の１．５Ｌの３０％ＭｅＣＮ溶液を窒素により５分間パージし、３時間かけて反応スラリーに加えた。スラリーをＮ２雰囲気下、３５℃から４０℃で５時間放置した。スラリーを室温まで冷却し、固体をろ過した。湿ったケーキを３０％ＭｅＣＮ（１．５Ｌ）および１０％ＭｅＣＮ（１．０Ｌ）で洗浄し、ＢＨＡ（０．９ｇ／Ｌ）の脱気１０％ＭｅＣＮ（１．０Ｌ×２）で濯ぎ／洗浄した。固体を、湿ったＮ２雰囲気下（３０％から７０％の相対湿度）、室温で５日間吸引乾燥した。１．６７Ｋｇの標題化合物を白色粉末として得た（収率８８％。２３８ｎｍで９９．４％Ａ、０．２重量％ＢＨＡ、ＫＦ＝６．６重量％）。
【０１８２】
実施例１０
水性ＭｅＯＨ中ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性水和カルシウム塩（化合物Ｉ）の調製
実施例３に記載されたとおり、５０ｇのシンバスタチンを８５０ｍＬの水中で加水分解した。次に、１５０ｍＬのＭｅＯＨを加え、溶液のｐＨを、１Ｎ　ＨＯＡｃにより７から１１に調整した。１０重量％のシードを加え、スラリーを３０〜３５℃まで加温した。スラリーにＣａ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（１１．６ｇ）の５００ｍＬの３０％ＭｅＯＨ溶液を３０〜３５℃で３時間かけて加えた。３０〜３５℃で５時間熟成後、スラリーを室温まで冷却した。ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンカルシウム塩のスラリーをろ過し、２０％ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）および水（５００ｍＬ×３）で洗浄した。この湿ったケーキを、湿ったＮ２下で乾燥した。最終乾燥Ｃａ塩の標題生成物を収率９６％で単離した。
【０１８３】
実施例１１
水性ｉ−ＰｒＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ中ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性水和カルシウム塩（化合物Ｉ）の調製
実施例３に記載されたとおり、５０ｇのシンバスタチンを８５０ｍＬの水中で加水分解した。次に、１５０ｍＬのｉ−ＰｒＯＨを加え、溶液のｐＨを、１Ｎ　ＨＯＡｃにより７から１１に調整した。１０重量％のシードを加え、スラリーを３０〜３５℃まで加温した。スラリーにＣａ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（１１．６ｇ）の５００ｍＬの３０％ｉ−ＰｒＯＨ溶液を３０〜３５℃で３時間かけて加えた。３０〜３５℃で５時間熟成後、スラリーを室温まで冷却した。Ｃａ塩のスラリーをろ過し、２０％ｍｌ　ｉ−ＰｒＯＨ（２００ｍｌ）および水（５００ｍＬ×３）で洗浄した。この湿ったケーキを、湿ったＮ２下で乾燥した。最終乾燥Ｃａ塩の標題生成物を収率９６％で単離した。
【０１８４】
同一の方法を適用して、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよび同様の溶媒中、化合物Ｉを調製できた。
【０１８５】
実施例１２
水中ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性水和カルシウム塩（化合物Ｉ）の調製
実施例３に記載されたとおり、５０ｇのシンバスタチンを１．０Ｌの水中で加水分解した。次に、溶液のｐＨを、１Ｎ　ＨＯＡｃにより１１に調整した。１０重量％のシードを加え、スラリーを３５〜４０℃まで加温した。スラリーにＣａ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（１１．６ｇ）の５００ｍＬの水溶液を３５〜４０℃で５時間かけて加えた。３５〜４０℃で１０時間熟成後、スラリーを室温まで冷却した。Ｃａ塩のスラリーをろ過し、水（５００ｍＬ×３）で洗浄した。この湿ったケーキを、湿ったＮ２下で乾燥した。最終乾燥Ｃａ塩の標題生成物を収率９６％で単離した。
【０１８６】
実施例１３
ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンのアンモニウム塩からジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性水和カルシウム塩（化合物Ｉ）の調製
方法Ａ：５０ｇのジヒドロキシ開環酸シンバスタチンアンモニウム塩を、８００ｍＬの２５％ｎＰｒＯＨに溶解し、これを、Ｃａ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（１０．７ｇ）の７５ｍＬの水溶液に室温で２時間かけて滴下しながら加えた。生じたスラリーを３０℃から３５℃で５時間熟成させた。室温に冷却後、スラリーをろ過により単離した。１０％ｎＰｒＯＨ（５００ｍｌ×３）で洗浄した。湿ったケーキに抗酸化剤を添加し、湿ったケーキを、上記のとおり湿ったＮ２下で乾燥して標題生成物を得た。
【０１８７】
方法Ｂ：５０ｇのジヒドロキシ開環酸シンバスタチンアンモニウム塩をＣａ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（１０．７ｇ）の１．５Ｌの１０％ｎＰｒＯＨ溶液に室温で一度に加えた。生成したスラリーを３０℃から３５℃で５時間熟成させた。室温に冷却後、スラリーをろ過により単離した。湿ったケーキを、１０％ｎＰｒＯＨで洗浄した（５００ｍｌ×３）。湿ったケーキを、抗酸化剤に添加し、上記のとおり湿ったＮ２下で乾燥して標題生成物を得た。
【０１８８】
上記のとおり方法ＡおよびＢの両方を用いて、標題生成物は、以下の水性溶媒中のアンモニウム塩からも調製できた。アセトン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＭｅＣＮ、純水（ｎｅａｔ　ｗａｔｅｒ）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよび同様の溶媒。
【０１８９】
実施例１４
ｎＰｒＯＨ−Ｈ２Ｏを用いる再結晶化法
乾燥化合物Ｉ（２１ｇ）を１５０ｍｌの４０％ｎＰｒＯＨに３５℃で溶解し、ラインろ過した。この溶液を、４８０ｍｌの４％ＰｒＯＨ中１０重量％シードのスラリーに３５℃から４０℃で３時間から５時間かけて滴下しながら加えた。３５℃から４０℃で一晩熟成後、スラリーを室温に冷却した。固体をろ過し、１０％ｎＰｒＯＨ（２００ｍｌ×２）で洗浄した。湿ったケーキを、湿ったＮ２下で乾燥した。９５％収率。
【０１９０】
実施例１５
ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏを用いる再結晶化法
方法Ａ：２５ｇの化合物Ｉを４２５ｍｌの９５％ＥｔＯＨに４０℃で溶解し、ラインろ過した。このろ液を、１０重量％シードが存在する８２５ｍｌの水に３０℃から３５℃で３時間から５時間かけて滴下しながら加えた。スラリーを一晩熟成させ、ろ過前に０℃から５℃に冷却した。湿ったケーキを２５０ｍｌの３０％ＥｔＯＨで洗浄し、湿ったＮ２下室温で乾燥した。収率９２％。
【０１９１】
方法Ｂ：２５ｇの化合物Ｉを６２５ｍｌの９５％ＥｔＯＨに３０℃から４０℃で溶解し、ラインろ過した。５２５ｍｌの水を３０℃から４０℃で加えた。１０重量％シードを添加後、８２５ｍｌの水を３０℃から４０℃で３時間かけて滴下しながら加えた。スラリーを一晩熟成させ、ろ過前に０℃から５℃に冷却した。湿ったケーキを２５０ｍｌの３０％ＥｔＯＨで洗浄し、湿ったＮ２下室温で乾燥した。収率９２％。
【０１９２】
実施例１６
化合物ＩＩの調製
３０グラムの化合物Ｉの固体（実施例１の方法により作製した）を、蓋付き容器内に入れた。容器の蓋を３５℃に設定し、系内の圧を、完全な水蒸気からなる５〜６ｍｍＨＧに調整した。固体をこれらの条件に約９０時間曝露した。最終生成物は、ＤＳＣにより化合物ＩＩであると確認された。
【０１９３】
化合物ＩＩはまた、出発物質として化合物Ｉの替わりに化合物ＩＩＩを用いること以外、上記と同一の方法に従って得た。
【０１９４】
実施例１７
化合物ＩＩＩの調製
方法Ａ：化合物ＩＩＩを、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの結晶性水和カルシウム塩の水性ｎ−ＰｒＯＨ中スラリーをろ過し、５０〜７０重量％水を含有する湿ったケーキを回収することにより得た。湿ったケーキを、固体状態の１３Ｃ　ＮＭＲにより化合物ＩＩＩであると確認した。
【０１９５】
方法Ｂ：化合物Ｉ（１０ｇ）を、２００ｍｌの水に室温で１時間再スラリー化した。ろ過により、化合物ＩＩＩを湿ったケーキ（５０重量％水から７０重量％水）として得た。
【０１９６】
方法Ｃ：１０ｇのジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの非結晶カルシウム塩を、３００ｍｌの１０％ｎ−ＰｒＯＨ中、３５℃から４０℃で１０時間スラリー化した。該スラリーを室温まで冷却した。ろ過により、化合物ＩＩＩを湿ったケーキ（５０重量％水から７０重量％水）として得た。
【０１９７】
実施例１８
ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの非結晶カルシウム塩の調製
１Ｌの三口丸底フラスコを、温度プローブ、Ｎ２導入口、付加的な滴下ロートおよびオーバーヘッド攪拌機で装備した。４７５ｍＬのＤ．Ｉ．Ｈ２Ｏを加え、Ｎ２で１０分間パージした。２５ｇのシンバスタチンを加え、次いで１３．３ｍＬの５Ｎ　ＮａＯＨを室温で一度に加えた。加水分解反応は、ＨＰＬＣの分析（＞９９．９％変換）によると通常２時間で終了した。２５ｍＬのｎ−ＰｒＯＨを加え、反応溶液のｐＨを、１Ｎ　ＨＯＡｃの添加により９．０から１１．０に調整した。Ｃａ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（５．８ｇ）の２５０ｍＬのＤ．Ｉ．Ｈ２Ｏ溶液を窒素で５分間パージし、上記ｐＨ調整溶液に０〜１０℃で３０分かけて加えた。生成スラリーを０〜１０℃で１５分間熟成させた。固体をろ過し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄した。湿ったケーキをＮ２下室温で１２時間吸引乾燥すると２６ｇの標題化合物を得た。
【０１９８】
実施例１９
化合物ＩＶの調製
化合物ＩをＮ２下、５０℃から６０℃、真空オーブン中、３０ｍｍＨｇで１日乾燥して化合物ＩＶを得た。生成物は、ＤＳＣおよびＸＲＰＤパターンにより化合物ＩＶであることを確認した。
【０１９９】
化合物ＩＶはまた、出発物質として化合物Ｉの替わりに化合物ＩＩまたはＩＩＩを用いること以外、上記と同一の方法に従って得た。
【０２００】
実施例２０
化合物Ｖの調製
化合物Ｉを乾燥Ｎ２下、７０℃から７５℃、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ）中で１日乾燥して化合物Ｖを得た。生成物は、ＤＳＣおよびＸＲＰＤパターンにより化合物Ｖであることを確認した。
【０２０１】
化合物Ｖはまた、出発物質として化合物Ｉの替わりに化合物ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを用いること以外、上記と同一の方法に従って得た。
【０２０２】
実施例２１
健康な男性被験者での、シンバスタチンの経口投与に対して、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの十二指腸内投与における単回投与の薬物動態に関するイトラコナゾールの作用を比較するためのオープン、無作為化、４期間、クロスオーバー試験
目的：（１）ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン５ｍｇを含有する溶液の単回十二指腸内投与後、強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤であるイトラコナゾールの効果を活性および全体のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性の効果を血漿中ＡＵＣに関して決定すること、（２）シンバスタチン２０ｍｇフィルムコート錠剤（ＦＣＴ）の単回経口投与に対してジヒドロキシ開環酸シンバスタチン５ｍｇを含有する溶液の単回十二指腸内投与後、活性なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性の用量調整血漿中ＡＵＣを決定し、比較すること、（３）ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン５ｍｇを含有する溶液の単回十二指腸内投与後、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンおよびシンバスタチンラクトン濃度の血漿中ＡＵＣに関するイトラコナゾールの効果を決定すること。
【０２０３】
試験計画：本試験は、オープン、４期間、クロスオーバー無作為化で計画された。１２名の健康な男性被験者が４種の治療（Ａ、Ｂ，ＣおよびＤ）を受けた。治療Ａにおいて、被験者はイトラコナゾール２００ｍｇ（２×１００ｍｇカプセル剤）を４日間服用し、次いで４日目にイトラコナゾールの４日目の投与１時間後、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン５ｍｇ溶液の単回用量が十二指腸内投与された。治療Ｂにおいて、被験者は、１日目にジヒドロキシ開環酸シンバスタチン５ｍｇ溶液の単回用量が十二指腸内投与された。十二指腸内投与は、投与直前に経験豊富な胃腸病専門医により蛍光透視誘導下において経鼻十二指腸管を経て遂行され、用量測定１時間後に除かれた。治療ＣおよびＤは、シンバスタチン２０ｍｇ経口投与による従来のフィルムコート錠剤を用いたこと以外は治療ＡおよびＢと同様であった。治療期間中のウォッシュアウトは、イトラコナゾールを含む治療後少なくとも７日であり、またはイトラコナゾールなしの治療後少なくとも３日であった。血漿サンプルは、シンバスタチンまたはジヒドロキシ開環酸シンバスタチン投与後２４時間以内の適当な時間に、全体および活性ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性の分析用ならびにシンバスタチンおよびジヒドロキシ開環酸シンバスタチン濃度分析用に採取された。
【０２０４】
分析の方法論：シンバスタチンおよびジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの血漿中濃度は、内部標準としてロバスタチンおよびジヒドロキシ開環酸ロバスタチン酸を用いて改良液体クロマトグラフィ／タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法により同時に測定した。酵素的評価法は、活性および全体（活性および潜在的活性）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性の血漿中濃度を決定するために用いた。
【０２０５】
薬物動態：０時間から最後のサンプリング時間（ＡＵＣ０〜最後）までの血漿中濃度−時間プロフィル下の面積は、線形台形公式を用いて計算された。シンバスタチンおよびジヒドロキシ開環酸シンバスタチンのみかけの消失速度定数（ｋ）は、シンバスタチンおよびジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの濃度−時間データの対数線形部分の最小二乗回帰分析により推定され、みかけの消失半減期（ｔ１／２）は、ｔ１／２＝０．６９３／ｋとして計算された。全て計算は、指定されたサンプリング時間、または１０分以上指定された時間と異なった場合は、実際のサンプリング時間に基づいた。
【０２０６】
結果の考察：これは、１２名の健康な男性被験者におけるオープン、無作為化、４期間のクロスオーバー試験であった。この結果、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン５ｍｇ用液の十二指腸内投与により、シンバスタチン２０ｍｇ錠剤の経口投与よりも高い（〜４倍）活性ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性の用量調整血漿中ＡＵＣを生じたことが示された（表９）。ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの投与後、未変化のジヒドロキシ開環酸シンバスタチンが主要成分（〜６０％）であったが、一方、シンバスタチンは、血漿中ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性に寄与する少量成分（＜１０％）であった。全体の阻害剤および活性阻害剤双方の同等のＡＵＣ値（表９参照）、ならびに血漿中シンバスタチンの血漿中低濃度（ＡＵＣ＜ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンＡＵＣの１０％）により明らかなように（表１１参照）、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの十二指腸内投与後、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンまたはその活性代謝物双方のラクトン化は最小限しか生じなかった。イトラコナゾールによる前処置により、シンバスタチン２０ｍｇ錠剤の経口投与後に観察されたものと比較して（１．３〜３．８倍）、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン５ｍｇの十二指腸内投与後、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性（全体または活性）のＡＵＣおよびＣｍａｘとして測定された全身性曝露において最小の変化（１．３〜１．５倍）しか生じなかった（表１０参照）。未変化薬物として測定された場合、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン投与後に観察されたイトラコナゾールの効果もはまた最小（１．５倍）であり、シンバスタチン投与後に得られた対応する測定値よりもはるかに低かった（１９倍）（表１１参照）。ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン投与前にイトラコナゾールで処置した後のシンバスタチンのＡＵＣおよびＣｍａｘに関しては中等度の効果（３〜４倍増加）が認められた（表１１参照）。しかしながら、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンまたはシンバスタチンに関するみかけのｔ１／２値は、イトラコナゾールにより本質的に変化しなかった（表１１参照）。総合してこれらの結果は、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンの薬物動態は、ヒトにおけるシンバスタチンの薬物動態よりも強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤であるイトラコナゾールにより改変されにくいことを示す。これらの結果から、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチンはＣＹＰ３Ａの基質ではあるが、ヒトの肝臓ミクロソームにおいてシンバスタチンよりもはるかに低い固有のクリアランスにより代謝されると思われる。
【０２０７】
【表１０】
2004508347.tif 000015
【０２０８】
【表１１】
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【０２０９】
【表１２】
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【０２１０】
実施例２２
スペクトルのフィッティング
化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの薬剤有効成分（ＡＰＩ）および製剤製品に関する固体状態の１３Ｃ　ＮＭＲスペクトル分析では、未知のスペクトルを参照スペクトルの線形結合にフィッティングすることにより組成物が決まる。参照スペクトルは、ＮＭＲ上の同一条件下で測定された各成分の特有な質量（１００ｍｇ）を表す。スペクトル強度は、測定された物質の質量により直線的に増減し、化合物ＩからＶのＡＰＩの調製混合物は、単純に個々の参照スペクトルの加重和であるＮＭＲスペクトルを有することが示された。未知の混合物の組成は、その形態をとるフィッティング式を用いて線形最小二乗法フィッティングにより決定できる。
未知（ｐｐｍ）＝Ｗａ＊参照ａ（ｐｐｍ）＋Ｗｂ＊参照ｂ（ｐｐｍ）＋Ｗｃ＊参照ｃ（ｐｐｍ）．．．（１）
式中Ｗは、各成分（ａ、ｂおよびｃ）に関する各々の参照スペクトルの重さである。未知スペクトルにおける各々のデータポイント（ｐｐｍ）は、そのポイントにおける参照スペクトルの加重和である。スペクトル分析は、６種の未知体（参照スペクトル数＋ベースライン補正＋ｐｐｍシフト）を決定するために１４０以上の同時線形方程式のフィッティングからなる。これは、参照スペクトルが他に類のないものである場合、類のない解決を得る可能性があることから過剰決定的な問題が生じる。ＡＰＩバルク製品または製剤化医薬品における結晶性化合物Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの各々の存在は、１７４ｐｐｍから１８０ｐｐｍのカルボニル領域のみを用いて決定できる。
【０２１１】
ＡＰＩバルク製品または製剤化医薬品における化合物ＩＶ、Ｖまたはジヒドロキシ開環酸シンバスタチンカルシウム塩の非結晶形はまた、１７４ｐｐｍから１８０ｐｐｍのカルボニル領域のみを用いて決定できるが、ここで使用される技術を用いて得られたこのようなスペクトルは、化合物ＩＶ、Ｖと非結晶性カルシウム塩化合物とを区別できない。
【０２１２】
本発明は、その一定の具体的な実施形態を参照にして記載され、例示されているが、種々の変更、修飾および置換を本発明の精神と範囲から離脱することなくそこで為すことができることを当業者により認識されるであろう。例えば、ここで上記に示された具体的な投与量以外の有効な投与量が、上記に示された本発明に用いられる活性薬剤のいずれかの適応症に対して治療を受ける哺乳動物の応答に対する変量の結果として適用可能である。同様に、観察された具体的な薬理学的応答は、製剤用担体の有無ならびに使用される製剤タイプによって、また依存して変えることができ、結果におけるこのような予想される変更または相違は、本発明の目的および実施に従って考慮される。したがって、本発明は、次の特許請求の範囲により定義され、このような請求項は、広汎にかつ妥当なものとして解釈されるように意図されている。
【図面の簡単な説明】
【図１】
１０℃／分の加熱速度で窒素流下で得られた化合物Ｉの熱重量分析（ＴＧ）による重量減少曲線を示す。
【図２】
１０℃／分の加熱速度で開放カップ中１６．０℃の水に通気した窒素流下で得られた化合物Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図３】
化合物ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図４】
化合物Ｉのサイドバンドを抑えた固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図５】
図４に示された固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルにおける１７４〜１８０百万分率（ｐｐｍ）の拡大領域を示す。
【図６】
化合物Ｉの固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図７】
図６に示された固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルにおける１７４〜１８０ｐｐｍの拡大領域を示す。
【図８】
２℃／分の加熱速度で開放カップ中１９．０℃の水に通気した窒素流下で得られた化合物Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図９】
化合物ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図１０】
化合物ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図１１】
２℃／分の加熱速度で開放カップ中１５．３℃の水に通気した窒素流下で得られた化合物ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図１２】
１０℃／分の加熱速度で窒素流下で得られた化合物ＩＩの熱重量分析（ＴＧ）による重量減少曲線を示す。
【図１３】
化合物ＩＩの固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１４】
図１３に示された固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルにおける１７４〜１８０ｐｐｍの拡大領域を示す。
【図１５】
化合物ＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図１６】
化合物ＩＩＩの固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１７】
図１３に示された固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルにおける１７４〜１８０ｐｐｍの拡大領域を示す。
【図１８】
化合物ＩＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図１９】
２℃／分の加熱速度で開放カップ中−１．０℃の水に通気した窒素流下で得られた化合物ＩＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図２０】
１０℃／分の加熱速度で窒素流下で得られた化合物ＩＶの熱重量分析（ＴＧ）による重量減少曲線を示す。
【図２１】
化合物ＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２２】
２℃／分の加熱速度で開放カップ中−１．０℃の水に通気した窒素流下で得られた化合物Ｖの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図２３】
１０℃／分の加熱速度で窒素流下で得られた化合物Ｖの熱重量分析（ＴＧ）による重量減少曲線を示す。
【図２４】
化合物ＩＶの固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図２５】
図２４に示された固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルにおける１７４〜１８０ｐｐｍの拡大領域を示す。
【図２６】
化合物Ｖの固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図２７】
図２６に示された固体状態の１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルにおける１７４〜１８０ｐｐｍの拡大領域を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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