(57)【要約】【目的】本発明は、新規なスルファミド類および医薬組成物の調製における活性成分としてのそれらの使用に関するものである。本発明は、また、それらの化合物の製造方法、それらの化合物を１種または１種以上含有する医薬組成物、および、とくにエンドセリン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含めての関連内容に関するものでもある。本発明は、また、エンドセリンの役割に関連する疾患、特に高血圧、虚血、血管れん縮、及び狭心症などの循環器系疾患及び癌などの増殖性疾患の治療のための、上記スルファミド類、通常の担体物質及び補助剤を含む医薬組成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物：
【化１】
2004517855.tif 000122
式中、
Ｒ１は、アリール；アリール−低級アルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリール−低級アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル−低級アルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキル；低級アルキル；水素を表し；あるいはＲ６と一緒にヘテロシクリル−またはシクロアルキル環を形成してもよい；
Ｒ２は、−ＣＨ３；−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒａ；−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｐ−Ｚ−Ｒａ；−（ＣＨ２）Ｋ−Ｃ（Ｒｂ）＝ＣＲｃＲｄ；−ＣＨ２−テトラヒドロフラン−２−イルを表し；
Ｒ３は、アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、水素；トリフルオロメチル；低級アルキル；低級アルキル−アミノ；低級アルキルオキシ；低級アルキルオキシ−低級アルキルオキシ；ヒドロキシ−低級アルコキシ；；低級アルキル−スルフィニル；低級アルキルチオ；低級アルキルチオ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル；低級アルキル−オキシ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル−オキシ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル−アミノ；低級アルキル−アミノ−低級アルキル；アミノ；ジ−低級アルキル−アミノ；［Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ−（低級アルキル）］−アミノ；アリール；アリール−アミノ；アリール−低級アルキル−アミノ；アリール−チオ；アリール‐低級アルキル‐チオ；アリールオキシ；アリール−低級アルキル−オキシ；アリール−低級アルキル；アリール−スルフィニル；ヘテロアリール；ヘテロアリール−オキシ；ヘテロアリール−低級アルキル−オキシ；ヘテロアリール−アミノ；ヘテロアリール−低級アルキル−アミノ；ヘテロアリール−チオ；ヘテロアリール−低級アルキル−チオ；ヘテロアリール−低級アルキル；ヘテロアリール−スルフィニル；ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）；ヘテロシクリル−低級アルキル−オキシ；ヘテロシクリル−オキシ；ヘテロシクリル−アミノ；ヘテロシクリル−低級アルキル−アミノ；ヘテロシクリル−チオ；ヘテロシクリル−低級アルキル−チオ；ヘテロシクリル−低級アルキル；ヘテロシクリル−スルフィニル；シクロアルキル；シクロアルキル−オキシ；シクロアルキル−低級アルキル−オキシ；シクロアルキル−アミノ；シクロアルキル−低級アルキル−アミノ；シクロアルキル−チオ；シクロアルキル−低級アルキル−チオ；シクロアルキル−低級アルキル；シクロアルキルスルフィニルを表し；
Ｒ６は、水素；低級アルキルを表し、あるいはＲ１と一緒にヘテロシクリル環またはシクロアルキル環を形成してもよい；
Ｘは、酸素；イオウ；−ＣＨ２−または結合を表し；
Ｙは、結合、−Ｏ−；−ＮＨ−；−ＮＨ−ＳＯ２−；−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−；Ｏ−ＣＯ−；−ＣＯ−Ｏ−；−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を表し；
Ｚは、酸素または結合を表し；
ｋは、整数１、２、３、４、５又は６の整数を表し；
ｎは、２、３、４、５または６の整数を表し；
ｍは、整数１、２、３、４または５を表し；
ｐは、整数０（ゼロ）、１、２または３を表し、ｐが整数０（ゼロ）を表すときは、Ｚは酸素を表すことができない；
Ｒａは、アリール；ヘテロアリール；低級アルキル；シクロアルキル；水素を表し；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素または低級アルキルを表し；
Ｒｄは水素；低級アルキル；アリール；ヘテロアリールを表し；
及び、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物、メソ形及び医薬品として許容可能なそれらの塩。
【請求項２】
請求項１の式Ｉの化合物であって、式中のＲ１、Ｒ２およびＲ４が請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ｘが酸素を表し、Ｒ３がフェニルまたはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイルで置換されたモノ‐置換フェニルを表す化合物；および一般式Ｉの化合物の医薬品として許容可能な塩。
【請求項３】
請求項１の式Ｉの化合物であって、式中のＲ１およびＲ４が請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ｘが酸素を表し、Ｒ３がフェニルまたは低級アルコキシで置換されたモノ−置換フェニルを表し；Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒａ（ここで、ｎ、ＹおよびＲａは請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一である）を表す化合物、及び一般式Ｉの化合物の医薬品として許容可能な塩。
【請求項４】
請求項１の式Ｉの化合物であって、式中のＲ１およびＲ４は請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ｘは酸素を表し、Ｒ３はフェニル又は低級アルコキシで置換されたモノ‐置換フェニルを表す；Ｒ２は−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｒａ（ここで、Ｒａは請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一である）を表す化合物、及び一般式Ｉの化合物の医薬品として許容可能な塩。
【請求項５】
式ＩＩの化合物
【化２】
2004517855.tif 000123
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一である、及び光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物、およびメソ形及び式ＩＩの化合物の医薬品として許容可能な塩。
【請求項６】
式ＩＩＩの化合物
【化３】
2004517855.tif 000124
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ａは水素、メチル、エチル、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメトキシを表し、および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物、およびメソ形および式ＩＩＩの化合物の医薬品として許容可能な塩。
【請求項７】
式ＩＶの化合物：
【化４】
2004517855.tif 000125
式中、Ｒ１、Ｒ４及びｎは、上記請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ａは請求項６の式ＩＩＩで定義したものと同一であり、Ｒ５は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルを表す、及び光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物、およびメソ形および式ＩＶの化合物の医薬品として許容可能な塩。
【請求項８】
式Ｖの化合物
【化５】
2004517855.tif 000126
式中、Ｒ１は上記請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ａは上記請求項６の式ＩＩＩで定義したものと同一であり、Ｒ５は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルを表し、および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物およびメソ形並びに式Ｖの化合物の医薬品として許容可能な塩。
【請求項９】
請求項８の式ＶにおいてＲ５がヘテロアリールを表す請求項８の化合物および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物およびメソ形および式Ｖの化合物の医薬品として許容可能な塩。
【請求項１０】
請求項１乃至９から選ばれた化合物。
ピリジン−２−イル−カルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（ベンジルスルファミン酸アミド）−［２，２’］ビピリミジニル−４−イルオキシ］−エチルエステル；
ピリジン−２−イル−カルバミン酸２−［５−［２−メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メトキシベンジルスルファミン酸アミド）−［２，２’］ビピリミジニル−４−イルオキシ］−エチルエステル；
ベンジルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−［２，２’］ビピリミジニル−４−イル］−アミド；
シクロプロピルメチルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−［２，２’］ビピリミジニル−４−イル］−アミド；
フラン−２−イル−メチルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−［２，２’］ビピリミジニル−４−イル］−アミド；
シクロプロピルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−［２，２’］ビピリミジニル−４−イル］−アミド；
ベンジルスルファミン酸−［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ベンジルスルファミン酸−［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
フラン−２−イル−メチルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
シクロプロピルメチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
シクロプロピルメチルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
シクロプロピルメチルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ベンジルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−２−ピリジン−４−イル−５−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ベンジルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（４−クロロフェニル）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミド；
エチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
エチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
エチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ベンジルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ベンジルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（４−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ピリジン−２−イル−メチルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
チオフェン−２−イル−メチルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ベンジルスルファミン酸［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ベンジルスルファミン酸［６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（４−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
エチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
およびこれらの医薬品として許容可能な塩。
【請求項１１】
以下に記載された請求項１乃至９から選ばれた化合物
ピリジン−２−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ピリジン−２−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ピリジン−２−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ピリジン−３−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ピリジン−３−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ］−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ピリジン−３−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ピリジン−４−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ピリジン−４−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド
ピリジン−４−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ピリジン−２−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ピリジン−２−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ピリジン−２−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ピリジン−３−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ピリジン−３−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ピリジン−３−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ピリジン−４−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ピリジン−４−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ピリジン−４−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
４−フルオロベンジルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
４−フルオロベンジルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
４−フルオロベンジルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
４−フルオロベンジルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
４−フルオロベンジルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
４−フルオロベンジルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
シクロプロピルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
シクロプロピルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
シクロプロピルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
チオフェン−２−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
チオフェン−２−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
チオフェン−２−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メチルフルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
フラン−２−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
フラン−２−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
フラン−２−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
フラン−２−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
チオフェン−２−イル−メチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
メチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
メチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
メチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
メチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
メチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
メチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
エチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
エチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
エチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
エチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
プロピルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
プロピルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
プロピルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
プロピルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
プロピルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
プロピルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ブチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ブチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ブチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ブチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ブチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ブチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
シクロプロピルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
シクロプロピルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
シクロペンチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
シクロペンチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
シクロペンチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
シクロペンチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
シクロペンチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
シクロペンチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
シクロプロピルメチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
Ｎ−ベンジルメチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
Ｎ−ベンジルメチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
Ｎ−ベンジルメチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
Ｎ−ベンジルメチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
Ｎ−ベンジルメチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
Ｎ−ベンジルメチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
およびこれらの医薬品として許容可能な塩。
【請求項１２】
エンドセリンの役割に関連する疾患、特に、高血圧、虚血、血管痙攣、及び狭心症などの循環器系疾患、及び癌などの増殖性疾患の治療のための、請求項１乃至１１のいずれか一つの化合物及び通常の担体物質及び補助剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
エンドセリンの役割に関連する疾患、例えば、偏頭痛、喘息、高脂血症又は炎症性疾患の治療のための、請求項１乃至１１のいずれか一つの化合物及び通常の担体物質及び補助剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
エンドセリンの役割に関連する疾患、特に高血圧、虚血、血管痙攣、及び狭心症などの循環器系疾患、高脂血症、癌などの増殖性疾患、偏頭痛、及び炎症性疾患の治療のために、薬剤として使用する請求項１乃至１１のいずれか一つの化合物。
【請求項１５】
エンドセリンの役割に関連し、治療のために両ＥＴＡ及びＥＴＢ受容体の遮断を必要とする疾患治療のために薬剤として使用する請求項１乃至１１のいずれか一つの化合物。
【請求項１６】
エンドセリンの役割に関連し、治療のためにＥＴＡ−受容体の選択的遮断を必要とする疾患治療のために薬剤として使用する請求項１乃至１１のいずれか一つの化合物。
【請求項１７】
エンドセリンの役割に関連し、治療のためにＥＴＢ−受容体の選択的遮断を必要とする疾患治療のために薬剤として使用する請求項１乃至１１のいずれか一つの化合物。
【請求項１８】
エンドセリンの役割に関連した疾患の治療のために、特に高血圧、虚血、血管痙攣及び狭心症などの循環器系疾患、及び癌などの増殖性疾患の治療用医薬組成物の製造のための活性成分として、請求項１乃至１１のいずれか一つの単一又は複数の化合物の使用。
【請求項１９】
エンドセリン活性に関連した疾患、例えば偏頭痛、喘息又は高脂血症または炎症性疾患の治療用医薬組成物の製造のための活性成分として、請求項１乃至１１のいずれか一つの単一又は複数の化合物の使用。
【請求項２０】
エンドセリンの役割に関連した疾患の治療のために、活性成分として請求項１乃至１１のいずれか一つで請求された一つまたは一つ以上の化合物を含む医薬組成物の製造法であり、その製造法は、それ自体既知の方法で、一つまたは一つ以上の活性成分を医薬品として許容可能な賦形剤と混合することからなる、医薬組成物の製造法。
【請求項２１】
新規化合物、プロセスおよび方法並びに前記記載のものと実質的に同一のこのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式Ｉの新規なピリミジン−スルファミド類および医薬組成物の調製における活性成分としてのそれらの使用に関するものである。本発明は、また、それらの化合物の製造方法、一般式Ｉの化合物を１種又は１種以上含有する医薬組成物、および、特にエンドセリン受容体拮抗薬としてのそれらの使用に関する。
【０００１】
【従来の技術】
エンドセリン類（ＥＴ−１、ＥＴ−２、およびＥＴ−３）は、ほとんど全ての組織において産生され、活性を示す、２１個のアミノ酸からなるペプチドである（Ｍ．柳沢ら：Ｎａｔｕｒｅ（１９８８）３３２：４１１）。エンドセリン類は、強力な血管収縮剤であり、心臓、腎臓、内分泌および免疫の諸機能の重要なメディエーターである（ＭＡ  ＭｃＭｉｌｌｅｎら：Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｓｕｒｇ．（１９９５）１８０：６２１）。それらは気管支収縮に関与し、神経伝達物質の遊離、炎症細胞の活性化、線維化、細胞増殖および細胞分化を調節する（ＧＭ  Ｒｕｂａｎｙｉら：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９４）４６：３２８）。
【０００２】
２種のエンドセリン受容体が哺乳動物においてクローン化され、特性が記述されている（ＥＴＡ，ＥＴＢ）（Ｈ．Ａｒａｉら：Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：７３０；Ｔ．桜井ら：Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：７３２）。ＥＴＡ受容体は、ＥＴ−３に対するよりもＥＴ−１およびＥＴ−２に対してより高い親和性を特徴とする。それは、血管平滑筋細胞に多く発現し、血管収縮性および増殖性反応を媒介する（ＥＨ  Ｏｈｌｓｔｅｉｎら：Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．（１９９３）２９：１０８）。これとは対照的に、ＥＴＢ受容体は、３種のエンドセリンイソペプチドに対して同等の親和性を有し、線状形態のエンドセリン、テトラアラエンドセリンおよびサラホトキシンＳ６Ｃに結合する（Ｙ．小川ら：ＢＢＲＣ（１９９１）１７８：２４８）。この受容体は、血管内皮および平滑筋に局在し、肺および脳においても同様にとくに豊富である。内皮細胞からのＥＴＢ受容体は、一酸化窒素および／またはプロスタサイクリンの遊離を介して、ＥＴ−１およびＥＴ−３に対する一過性血管拡張反応を媒介し、一方、平滑筋細胞からのＥＴＢ受容体は、血管収縮作用を及ぼす（ＭＪ  Ｓｕｍｎｅｒら：Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９２）１０７：８５８）。ＥＴＡおよびＥＴＢ受容体は、構造がきわめて類似しており、Ｇ蛋白質共役受容体というスーパーファミリーに属する。
【０００３】
ＥＴ−１については、高血圧、肺高血圧症、敗血症、アテローム性動脈硬化、急性心筋梗塞、うっ血性心不全、腎不全、片頭痛、喘息などのいくつかの疾患状態での血漿および組織濃度の上昇から考えて、病態生理学的役割が示唆されている。その結果、エンドセリン受容体拮抗剤が、潜在的治療薬として広汎に研究されてきた。エンドセリン受容体拮抗剤は、くも膜下出血に続く脳血管痙攣、心不全、肺高血圧、全身性高血圧、神経原性炎症、腎不全、心筋梗塞などの種々の疾患において前臨床的および／または臨床的有効性を証明している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
今日、唯一のエンドセリン受容体拮抗薬（ＴｒａｃｌｅｅｒＴＭ）が市販されており、いくつかが臨床試験中である。しかし、これらの分子は、合成の複雑さ、低溶解度、高分子量、好ましくない薬物動態、または安全性の問題（たとえば肝酵素の増加）など、多くの弱点をもっている。
さらに、ＥＴＡ／ＥＴＢ受容体の個別的遮断による臨床結果への影響はわかっていない。したがって、与えられた臨床適応に対して、各遮断薬の選択性、物理化学的および薬物動態学的特性を付与することが必須である。これまで、ピリミジン骨格構造にスルファミド単位を含むエンドセリン受容体拮抗剤は報告されていない［２，３，５，６，８］。発明者等は以下に示す構造の新しいタイプの置換ピリミジンを発見し、それらが上述した特別な体裁を備えており、さらにＥＴＡとの選択的結合側面を確認した。
【０００５】
一般式Ｉの化合物のエンドセリン受容体に対する阻害活性は、後記の試験方法を用いて証明することができる。
一般式Ｉの化合物の効力および有効性を評価するために、つぎの試験を用いた：
１）ヒトＥＴ受容体をもつＣＨＯ細胞由来膜へのエンドセリンの結合阻害：
競合的結合試験のために、ヒト組換えＥＴＡまたはＥＴＢ受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜を用いた。組換えＣＨＯ細胞由来のミクロソーム膜を調製し、結合測定は先に記述されている通りに行った（Ｖ．Ｂｒｅｕら：ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９３；３３４：２１０）。
【０００６】
測定は、ポリプロピレンマイクロタイタープレート上の、２５ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．５％（ｗ／ｖ）のＢＳＡを含有する５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）２００μＬ中で実施した。０．５μｇの蛋白質を含有する膜を、８ｐＭの［１２５Ｉ］ＥＴ−１（４０００ｃｐｍ）および種々の濃度に濃度を増加させた無標識拮抗剤とともに、２０℃で２時間インキュベートした。極大結合および極小結合を、それぞれ１００ｎＭのＥＴ−１を含有する、および含有しない試料において判定した。２時間後に、ＧＦ／Ｃフィルターを含むフィルタープレート（スイス国チューリッヒ市のＣａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓ．Ａ．社から入手したユニフィルタープレート）で濾過した。各ウエルに５０μＬのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ  ２０、スイス国チューリッヒ市Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓ．Ａ．社製）を加え、フィルタープレートをマイクロプレートカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ、スイス国チューリッヒ市Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓ．Ａ．社製）で計測した。
【０００７】
試験化合物はすべてＤＭＳＯに溶解させ、それで希釈し、添加した。測定は、結合に有意には干渉しないことが見出された２．５％のＤＭＳＯの存在下で実施した。ＥＴ−１の特異的結合を５０％阻害する拮抗剤濃度として、ＩＣ５０を算出した。対照化合物について、つぎのＩＣ５０値が見出された：ＥＴＡ細胞：ＥＴ−１の場合０．０７５ｎＭ（ｎ＝８）、ＥＴ−３の場合１１８ｎＭ（ｎ＝８）；ＥＴＢ細胞：ＥＴ−１の場合０．０６７ｎＭ（ｎ＝８）、ＥＴ−３の場合０．０９２ｎＭ（ｎ＝３）。
【０００８】
一般式Ｉの化合物を用いて得られたＩＣ５０値を表１に示す。
【０００９】
【表１】
2004517855.tif 000002
【表２】
2004517855.tif 000003
【表３】
2004517855.tif 000004
【表４】
2004517855.tif 000005
【表５】
2004517855.tif 000006
【００１０】
２）摘出ラット大動脈リング（ＥＴＡ受容体）およびラット気管リング（ＥＴＢ受容体）に対するエンドセリン誘起収縮作用の阻害：
エンドセリン拮抗剤の機能的阻害能を、ラット大動脈リング（ＥＴＡ受容体）でのエンドセリン−１誘発収縮の阻害およびラット気管リング（ＥＴＢ受容体）でのサラホトキシンＳ６ｃ誘発収縮の阻害によって評価した。成熟ウィスターラットを麻酔し、放血させて屠殺した。胸大動脈または気管を摘出し、切離し、３〜５ｍｍのリングに切断した。内膜表面を緩やかにこすって、内皮／上皮を除去した。各リングを、クレーブス−ヘンセライト溶液（ｍＭ単位で；ＮａＣｌ  １１５、ＫＣｌ  ４．７、ＭｇＳＯ４  １．２、ＫＨ２ＰＯ４  １．５、ＮａＨＣＯ３  ２５、ＣａＣｌ２  ２．５、グルコース１０）を満たし、３７℃に保持し、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２を通気した１０ｍｌの摘出臓器浴中に懸垂させた。リングを力トランスデューサに接続し、等尺性張力を記録した（フランス国パリ市ＥＭＫＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＳＡ）。リングは、静止張力３ｇ（大動脈）または２ｇ（気管）まで引張った。試験化合物またはその賦形剤とともに１０分間インキュベーションしたのち、蓄積量のＥＴ−１（大動脈）またはサラホトキシンＳ６ｃ（気管）を添加した。濃度比、すなわち異なる濃度の試験化合物によって誘起されたＥＣ５０の右方向へのシフトを計算することによって、試験化合物の機能的阻害能を評価した。ＥＣ５０は、半極大収縮を生じるのに必要なエンドセリン濃度であり、ｐＡ２は、ＥＣ５０値の２倍のシフトを誘起する拮抗剤濃度の負対数である。
式Ｉの化合物を用いて得られたｐＡ２値を表２に示す。
【００１１】
【表６】
2004517855.tif 000007
【００１２】
それらのエンドセリン結合阻害能のゆえに、上記の化合物は、エンドセリンによる血管収縮、増殖または炎症の増大と関連した諸疾患の治療に使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、肺高血圧症、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血、心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、くも膜下出血、レーノー症候群、および門脈圧亢進である。それらはまた、アテローム性動脈硬化、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌による敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、高脂血症ならびにエンドセリンに関連していることが現在既知のその他の疾患にも使用できる。
【００１３】
それらの化合物は、経口的に、経直腸的に、非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内、経皮投与により、または舌下に、あるいは眼科用製剤として、またはエアゾールとして、投与できる。応用例は、カプセル剤、錠剤、経口投与用懸濁剤または液剤、座剤、注射剤、点眼液、軟膏剤またはエアゾール／ネブライザーである。
【００１４】
好ましい適用法は、静脈内、筋肉内または経口投与ならびに点眼液である。使用する用量は、特定の活性成分のタイプ、患者の年齢および前提条件ならびに適用法の種類に依存する。通常は、１日当り体重１ｋｇ当り０．１〜５０ｍｇの用量が考慮される。化合物の製剤は、不活性な、あるいはまた薬力学的に活性な、賦形剤を含有しうる。たとえば、錠剤または顆粒剤は、多くの結合剤、充填賦形剤、担体物質または希釈剤を含有することができよう。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明は一般式Ｉのピリミジン−スルファミド類に関するものである。
【００１６】
【化６】
2004517855.tif 000008
【００１７】
式中、
Ｒ１は、アリール；アリール−低級アルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリール−低級アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル−低級アルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキル；低級アルキル；水素を表し；あるいはＲ６と一緒にヘテロシクリル環またはシクロアルキル環を形成してもよい；
Ｒ２は、−ＣＨ３；−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒａ；−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｐ−Ｚ−Ｒａ；−（ＣＨ２）Ｋ−Ｃ（Ｒｂ）＝ＣＲｃＲｄ；−ＣＨ２−テトラヒドロフラン−２−イルを表し；
Ｒ３は、アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、水素；トリフルオロメチル；低級アルキル；低級アルキル−アミノ；低級アルキルオキシ；低級アルキルオキシ−低級アルキルオキシ；ヒドロキシ−低級アルコキシ；低級アルキル−スルフィニル；低級アルキルチオ；低級アルキルチオ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル；低級アルキル−オキシ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル−オキシ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル−アミノ；低級アルキル−アミノ−低級アルキル；アミノ；ジ−低級アルキル−アミノ；［Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ−（低級アルキル）］−アミノ；アリール；アリール−アミノ；アリール−低級アルキル−アミノ；アリール−チオ；アリール‐低級アルキル‐チオ；アリールオキシ；アリール−低級アルキル−オキシ；アリール−低級アルキル；アリール−スルフィニル；ヘテロアリール；ヘテロアリール−オキシ；ヘテロアリール−低級アルキル−オキシ；ヘテロアリール−アミノ；ヘテロアリール−低級アルキル−アミノ；ヘテロアリール−チオ；ヘテロアリール−低級アルキル−チオ；ヘテロアリール−低級アルキル；ヘテロアリール−スルフィニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキル−オキシ；ヘテロシクリル−オキシ；ヘテロシクリル−アミノ；ヘテロシクリル−低級アルキル−アミノ；ヘテロシクリル−チオ；ヘテロシクリル−低級アルキル−チオ；ヘテロシクリル−低級アルキル；ヘテロシクリル−スルフィニル；シクロアルキル；シクロアルキル−オキシ；シクロアルキル−低級アルキル−オキシ；シクロアルキル−アミノ；シクロアルキル−低級アルキル−アミノ；シクロアルキル−チオ；シクロアルキル−低級アルキル−チオ；シクロアルキル−低級アルキル；シクロアルキル−スルフィニルを表し；
Ｒ６は、水素；低級アルキルを表し、あるいはＲ１と一緒にヘテロシクリル環またはシクロアルキル環を形成してもよい；
Ｘは、酸素；イオウ；−ＣＨ２−または結合手を表し；
Ｙは、結合手、−Ｏ−；−ＮＨ−；−ＮＨ−ＳＯ２−；−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−；Ｏ−ＣＯ−；−ＣＯ−Ｏ−；−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を表し；
Ｚは、酸素または結合手を表し；
ｋは、１，２，３，４，５または６の整数を表し；
ｎは、２，３，４，５または６の整数を表し；
ｍは、整数１，２，３，４または５の整数を表し；
ｐは、整数０（ゼロ），１，２または３を表し、ｐが整数０（ゼロ）を表すときは、Ｚは酸素を表すことができない；
Ｒａは、アリール；ヘテロアリール；低級アルキル；シクロアルキル；水素を表し；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素または低級アルキルを表し；
Ｒｄは水素；低級アルキル；アリール；ヘテロアリールを表し；
及び、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物、たとえば、ラセミ体、光学的に純粋なジアセテレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物、メソ形及び医薬品として許容可能なそれらの塩。
【００１８】
一般式Ｉの定義において、もし別に記載されていなければ、「低級」なる用語は１乃至７個の炭素原子、好ましくは、１乃至４個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖基を意味する。低級アルキル基および低級アルコキシ基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシおよびｔｅｒｔ．−ブトキシが挙げられる。低級アルキレンジオキシ基としては、好ましくは、メチレン−ジオキシ、エチレン−ジオキシ基が挙げられる。低級アルカノイル基の例としては、アセチル、プロパノイルおよびブタノイルが挙げられる。低級アルケニレンは、例えば、ビニレン、プロペニレンおよびブテニレンを意味する。低級アルケニル及び低級アルキニルは、エチニル、プロペニル、ブテニル、２−メチル−プロペニル、及びエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、２−メチル−ペンチニルのような基を意味する。低級アルケニルオキシは、アリルオキシ、ビニルオキシ、およびプロペニルオキシを意味する。
【００１９】
「シクロアルキル」なる用語は、３乃至７個の炭素原子をもつ飽和環状炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられ、これらには、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル基で置換されたものも含まれる。
【００２０】
「ヘテロシクリル」なる用語は、１又は２個の窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子を含む（但し、これらは同一又は異なっていてもよい）、飽和又は不飽和（但し、芳香族ではない）の４、５、６又は７員環を意味し、これらは低級アルキル、低級アルコキシで適当に置換されていてもよい。これらには、例えは、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，４−ヂオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリジニルおよび上記置換基をもつ環の置換誘導体がある。
【００２１】
「ヘテロアリール」なる用語は、１乃至４個の窒素原子を有する６員環の芳香族環、１乃至３個の窒素原子を有するベンゼン環縮合６員環の芳香族環、１個の酸素原子又は１個の窒素原子又は１個のイオウ原子を有する５員環の芳香族環、１個の酸素原子又は１個の窒素原子又は１個のイオウ原子を有するベンゼン環縮合５員環の芳香族環、酸素原子と窒素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体、イオウ及び窒素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体、２個の窒素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体、３個の窒素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体、又はテトラゾリル環；例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアヂアゾリル、５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾリル又は２−オキソ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル等を意味する。また、これらは、低級アルキル、低級アルケニル、アミノ、アミノ−低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシアミジル、チオアミジル、アミジニル、低級アルコキシ−カルボニル、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキル−オキシ−低級アルキル、または別のヘテロアリール環かヘテロシクリル環で置換されたものでもよい。
【００２２】
「アリール」なる用語は、フェニル環又はナフチル環のような６乃至１０個の炭素原子を有する非置換芳香族環並びにモノ−、ジ−又はトリ−置換芳香族環を意味し、これらは、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル−低級アルキル−オキシ、低級アルケニレン、フェニル環とで５員又は６員環を形成する低級アルキレンオキシ又は低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルケニル、ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルキニル、低級アルキルオキシ−低級アルキル、低級アルキルオキシ−低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールで置換されていてもよい。
【００２３】
「医薬品として許容可能な塩」なる用語は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸又は臭化水素酸；硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルオールスルホン酸等のような無機酸又は有機酸との塩を含み、一般式１の化合物の場合には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の無機塩基との酸として存在する。
【００２４】
一般式Ｉの化合物は、１個又は複数の不斉炭素原子を有していてもよく、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、ジアステレオラセミ体、ジアステレオラセミ体混合物及びそれらのメソ形の形態で調製できる。本発明はこのような形態の全てを包含する。混合物は、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または結晶化等の既知の方法で分離できる。
【００２５】
それらのエンドセリン結合阻害能のゆえに、上記一般式Ｉの化合物およびそれらの医薬品として許容しうる塩は、エンドセリンによる血管収縮、増殖または炎症の増大と関連した諸疾患の治療に使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、冠状動静脈疾患、心不全、腎虚血、心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、クモ膜下出血、レーノー症候群、門脈圧亢進および肺高血圧である。それらはまた、アテローム性動脈硬化の治療、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、ぜん息、グラム陰性菌による敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、高脂血症ならびにエンドセリンに関連していることが現在既知のその他の疾患にも使用できる。
【００２６】
これらの組成物は、錠剤、糖剤、ゼラチンカプセル剤、乳剤、液剤、懸濁剤などの経腸または経口形態で、噴霧剤などの経鼻形態で、または直腸内へ座剤の形態で投与することができる。これらの化合物は、筋肉内に、非経口的に、または静脈内に、たとえば注射液の形で、投与することもできる。
【００２７】
これらの医薬組成物は、式Ｉの化合物あるいはそれらの医薬品として許容しうる塩を、ラクトース、とうもろこしまたはその誘導体、滑石、ステアリン酸またはこれら材料の塩などの製薬業界において通常用いられている無機および／または有機賦形剤と組合せて含有することができる。
【００２８】
ゼラチンカプセルには、植物油、ワックス類、脂肪、液状または半液状ポリオール類などが使用できる。液剤およびシロップ剤の調製には、たとえば水、ポリオール類、サッカロース（蔗糖）、グルコースなどが使用できる。注射剤は、たとえば水、ポリオール類、アルコール類、グリセリン、植物油、レシチン、リポソームなどを用いて調製できる。座剤は、天然油または水素化油、ワックス類、脂肪酸類（脂肪）、液状または半液状ポリオール類などを用いて調製する。
【００２９】
該組成物は、さらに、保存剤、安定化向上性物質、粘度向上または調製物質、溶解性向上物質、甘味剤、染料、味覚向上性化合物、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、酸化防止剤などを含有することができる。
【００３０】
式Ｉの化合物は、１種又は１種以上の他の治療上有用な物質、たとえばフェントラミン、フェノキシベンズアミン、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、カルテオロールなどのα−およびβ−遮断薬；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、フロセキナンなどの血管拡張薬；ジルチアゼム、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、ニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬；シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなどのＡＣＥ阻害薬；ピナシジルなどのカリウム活性化剤；ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタンなどのようなアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセトラミド、ブメタニド、フロセミド、メトラゾン、クロルタリドンなどの利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンなどの交感神経遮断薬；高血圧または他の心疾患を治療するのに役立つその他の治療薬と併用することもできる。
【００３１】
用量は、広い範囲内で変わりうるが、特定の状況に適応すべきである。一般に、経口用形態での１日当り投与量は、体重約７０ｋｇの成人の場合、約３ｍｇ〜約３ｇの間、好ましくは約１０ｍｇ〜約１ｇの間、とくに好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇの間とすべきである。該用量は、１日当り等重量の１〜３回量に分けて投与することが好ましい。通例どおり、小児には、体重および年齢に適合したより低い用量を与えるべきである。
【００３２】
好ましい化合物は、一般式Ｉの化合物において、Ｒ３がフェニル又は低級アルコキシ、特にメトキシで置換されたモノ−置換フェニルを表し、Ｘが酸素を表す化合物およびこれらの光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物、メソ形及び医薬品として許容可能なそれらの塩である。
【００３３】
一般式Ｉの化合物で好ましい第２のグループは、Ｒ３がフェニル又は低級アルコキシ、特にメトキシで置換されたモノ−置換フェニルを表し、Ｘが酸素を表し、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒａである化合物およびこれらのおよびこれらの光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物、メソ形及び医薬品として許容可能なそれらの塩である。
【００３４】
一般式１の化合物で好ましい第３のグループは、Ｒ３がフェニル又は低級アルコシキ、特にメトキシで置換されたモノ−置換フェニルを表し、Ｘが酸素を表し、Ｒ２が−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｒａを表し、Ｒａがヘテロアリールである化合物およびこれらの光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物、メソ形及び医薬品として許容可能なそれらの塩である。
【００３５】
好ましい化合物の別のグループは式ＩＩの化合物である。
【化７】
2004517855.tif 000009
【００３６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記一般式Ｉで定義したものと同一である、及び光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物、およびメソ形及び式ＩＩの化合物の医薬品として許容可能な塩。
【００３７】
また好ましいものは式ＩＩＩの化合物である。
【化８】
2004517855.tif 000010
【００３８】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ａは水素、メチル、エチル、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメトキシを表し、および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物およびメソ形および式ＩＩＩの化合物の医薬品として許容可能な塩。
また好ましいものは式ＩＶの化合物である。
【００３９】
【化９】
2004517855.tif 000011
【００４０】
式中、Ｒ１、Ｒ４及びｎは、上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ａは上記式ＩＩＩで定義したものと同一であり、Ｒ５は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルを表す、及び光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物、およびメソ形および式ＩＶの化合物の医薬品として許容可能な塩。
【００４１】
別の特に好ましいグループの化合物は式Ｖの化合物である。
【化１０】
2004517855.tif 000012
【００４２】
式中、Ｒ１は上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ａは式ＩＩＩで定義したものと同一であり、Ｒ５は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルを表し、および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物およびメソ形並びに一般式Ｖの化合物の医薬品として許容可能な塩。
【００４３】
式Ｖの化合物のグループで特に好ましい化合物は、Ｒ５がヘテロアリールを表す化合物および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物およびメソ形および式Ｖの化合物の医薬品として許容可能な塩である。
【００４４】
好ましい化合物は下記の化合物：
ピリジン−２−イル−カルバミン酸２−［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（ベンジルスルファミン酸アミド）−［２，２’］ビピリミジニル−４−イルオキシ］−エチルエ−テル；
ピリジン−２−イル−カルバミン酸２−［５−［２−メトキシ−フェノキシ）−６−（４−メトキシベンジルスルファミン酸アミド）−［２，２’］ビピリミジニル−４−イルオキシ］−エチルエーテル；
ベンジルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−［２，２’］ビピリミジニル−４−イル］−アミド；
シクロプロピルメチルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−［２，２’］ビピリミジニル−４−イル］−アミド；
フラン−２−イル−メチルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−［２，２’］ビピリミジニル−４−イル］−アミド；
シクロプロピルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−［２，２’］ビピリミジニル−４−イル］−アミド；
ベンジルスルファミン酸−［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ベンジルスルファミン酸−［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
フラン−２−イル−メチルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
シクロプロピルメチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
シクロプロピルメチルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
シクロプロピルメチルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ベンジルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−２−ピリジン−４−イル−５−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ベンジルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（４−クロロフェニル）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミド；
エチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
エチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
エチルスルファミン酸［５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド；
さらに好ましい化合物は次の化合物：
ベンジルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ベンジルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（４−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
２−ピリジルメチルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
２−チエニルメチルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
ベンジルスルファミン酸［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド。
もっとも好ましい化合物は：
ベンジルスルファミン酸［６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ］−５−（４−ブロモ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
エチルスルファミン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド、およびこれらの医薬品として許容可能な塩。
【００４５】
【化１１】
2004517855.tif 000013
【化１２】
2004517855.tif 000014
【化１３】
2004517855.tif 000015
【化１４】
2004517855.tif 000016
【化１５】
2004517855.tif 000017
【００４６】
【発明を実施の形態】
本発明の一般式１の化合物は、以下に略述される一般的反応順序に従って製造することができる。簡素化、明確性の理由で一般式Ｉの化合物を導く合成可能な部分のみを記載する。括弧［  ］内に記載する文献参照は、この項の終わりに説明してある。
【００４７】
製法Ａ：
一般式Ｉの望ましい化合物またはその塩は式１の化合物を式２の化合物と反応させて製造できる：
【００４８】
【化１６】
2004517855.tif 000018
式中、Ｇ１は反応残基、好ましくは、塩素原子、および上記一般式Ｉで定義したものと同一のその他の記号である、
【００４９】
【化１７】
2004517855.tif 000019
式中の記号は上記一般式Ｉで定義したものと同一である。
【００５０】
製法Ｂ：
一般式Ｉの化合物は、また、式３の化合物またはその塩を式４の化合物と反応させて製造できる：
【００５１】
【化１８】
2004517855.tif 000020
式中の記号は上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、
【００５２】
【化１９】
2004517855.tif 000021
【００５３】
式中のＧ２は反応残基であり、好ましくはハロゲン原子であり、Ｒ５は上記式ＩＶで定義したものと同一である。
【００５４】
製法Ｃ：
一般式Ｉの化合物はまた式５の化合物、またはその塩を、式６の化合物と反応してつくることも可能である。
【００５５】
【化２０】
2004517855.tif 000022
式中、Ｇ３は低級アルキルスルホニル基またはフェニルスルホニル基または水素原子であり、その他の記号は上記一般式Ｉに記載されたものと同一である：
【００５６】
【化２１】
2004517855.tif 000023
式中のＲ４’は下記の基を表す：
【００５７】
【化２２】
2004517855.tif 000024
また、製法Ａ〜Ｃについては文献参照［５］を参照のこと。
【００５８】
スキーム１：実施例３および実施例５の代表的な図式的合成例：
【００５９】
【化２３】
2004517855.tif 000025
【００６０】
ａ）ＮＨ４Ｃｌのとき、ＮａＯＭｅ，ＭｅＯＨ；
ｂ）Ｋ２ＣＯ３，アセトン、還流；
ｃ）ＮａＯＭｅ，ＭｅＯＨ；
ｄ）ＰＯＣｌ３，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，７０−１３０℃；
ｅ）８，ＤＭＳＯ；
ｆ）Ｎａ，エチレングリコール；８０−１００℃；
ｇ）１１，ＴＨＦ，ＮａＨ，ｒｔ−７０℃。
【００６１】
スキーム１で、一般式Ｉの化合物をつくる合成手順を実施例３と実施例５の合成を記載することで説明する。本明細書の他の実施例も置換基と反応条件を変えて同様の合成経路でつくることができる。［  ］内に記載した参照文献はこの項の最後に説明してある。標準手順［１］を適用し、適量のニトリル１をメタノール中のナトリウムメトキシドと反応させてから塩化アンモニウムを加えてアミジン２を合成した。公表された方法［２］に従って、塩基として炭酸カリウムを用い、クロロマロン酸ジメチル（５）をアセトン中の適量のアルコール４と反応させて２−置換マロン酸エステル３をつくった。この化合物３をメタノールに溶解してからナトリウムメトキシドを添加し、約３０分撹拌を続けてからアミジン誘導体２を添加した。撹拌を常温でさらに８時間続けた。酸性にしてから４，６−ジヒドロキシピリミジン６を７０〜９０％の収率で単離することができた［２］。この化合物６またはその互変異性体をＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下、昇温（６０−１２０℃）にて、オキシ塩化燐でジクロロ誘導体７に転換し、収率４０〜７５％を得た［３］。ジクロライド７を、室温または４０〜６０℃で、ＤＭＳＯ中過剰の適当なスルファミドカリウム塩８（スキーム３に記載された方法でつくられる。）と反応させて、酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶するか、酢酸エチル／ヘプタンのシリカゲルによるクロマトグラフィー後のいずれかにより、７０〜９０％の収率でモノクロロ−ピリミジン９を得た。このピリミジン誘導体９を、ついで、カリウムｔｅｒｔ．−ブチレート、水素化ナトリウム、またはナトリウムのような塩基の存在下、８０−１１０℃で、４〜１６時間エチレングリコール（または別の１−ω−ジオール、またはモノアルコール）と反応させて、最初にクレームされた化合物としての、化合物１０を５０〜７０％の収率で得た。このものを、さらに、室温または５０〜７０℃のどちらかで、ＴＨＦ／ＤＭＦ〜５／１中の２−クロロ−５−ブロモピリミジン（１１）（あるいは別の適当なピリミジンまたはピリジン誘導体）と反応させて化合物１２に変換させ収率５０〜８０％を得ることができる。
【００６２】
スキーム２：実施例４７、４８、５０、５１、５３の図示的、例示的合成例：
【化２４】
2004517855.tif 000026
【００６３】
ａ）ＮａＯＭｅ，ＭｅＯＨ，還流；
ｂ）プロパルギルアルコール，  ＮａＨ，ＴＨＦ，還流；
ｃ）エチレングリコール，ＫＯｔＢｕ，１１０℃；
ｄ）５−ブロモ−２−クロロピリミジンのとき、ＮａＨ，ＴＨＦ，７０℃；
ｅ）ピリミジン−２−カルボニル  アジド，ＣＨＣｌ３，７０℃，２時間，実施例４７のとき，７０℃，１６時間。
【００６４】
更なる実験的記載については、［１］、［２］、［３］、［５］［６］および［９］を参照。
スキーム３：スルファミド部分の製造［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］、［１５］、［１９］および置換ピリミジン類［１６］、［１７］の製造：
【００６５】
【化２５】
2004517855.tif 000027
【００６６】
さらなる実験的な説明については［１］、［２］、［３］、［５］、［６］を参照。
スキーム４：一般式Ｉの化合物の合成のための前躯体の製造、但し、Ｘは、結合［５］、［１８］を表す：
【００６７】
【化２６】
2004517855.tif 000028
スキーム４において、記号は上記一般式Ｉで定義したものと同一のものを表す。
【００６８】
【表７】
2004517855.tif 000029
【００６９】
【表８】
2004517855.tif 000030
【００７０】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。温度はすべて℃で示す。
略語のリスト：
2004517855.tif 000031
【００７１】
次の化合物を上記記載の方法およびスキーム１乃至４に従って準備した。化合物はすべて１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）および場合によっての１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）によって（Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ、３００ＭＨｚ；ケミカルシフトを、使用した溶媒に対するｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線；ｍ＝多重線）、ＬＣ−ＭＳによって（Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ；ＥＳＩプローブおよびアライアンス２７９０ＨＴ付きＺＭＤプラットホーム；カラム：２×３０ｍｍ、Ｇｒｏｍｓｉｌ ＯＤＳ４、３μｍ、１２０Ａ；勾配：水中アセトニトリル０〜１００％、６分、０．０５％ギ酸含有、流量：０．４５ｍｌ／分；ｔＲを分で示す）、ＴＬＣによって（メルク社製ＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ２５４）、また場合により融点によって、同定・確認した。
【００７２】
参考例（前駆体の合成）
参考例１
【００７３】
【化２７】
2004517855.tif 000032
【００７４】
ａ）ナトリウム（０．２３ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液に、４‐シアノピリジン（１０．６２ｇ）を室温で添加した。撹拌を６時間続けた後で、塩化アンモニウム（５．９ｇ）を添加し、さらに撹拌を１０時間行なった。ついで、ジエチルエーテル（１２０ｍｌ）を添加し、３０分後に沈殿物をろ過分離し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄した。生成物を高真空下で乾燥した。４‐アミジノ−ピリジン塩酸塩（１４．９５ｇ）の白色粉末を得た。
【００７５】
ｂ）２−メトキシ−フェノール（グアヤコール）（４８ｍｌ）を、炭酸カリウム（７０．８ｇ）のアセトン（４８０ｍｌ）撹拌縣濁液にゆっくる添加してから４５℃に加熱した。ついで、クロロマロン酸ジメチル（６３．２ｍｌ）を含むアセトン（５０ｍｌ）を２０分以内で添加した。反応混合物を還流温度に１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発し、残留物を水に取り出し、ＤＣＭで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥、蒸発した。油状の生成物をｔｅｒｔ．−ブチル−メチル−エーテルから結晶化した。（ｏ−メトキシフェノキシ）マロン酸ジメチル（８６ｇ）を得た。
【００７６】
ｃ）ナトリウムメチラート（９．７）を含むメタノール（１００ｍｌ）の撹拌溶液に、（ｏ−メトキシフェノキシ）マロン酸ジメチル（２１．７ｇ）を含むメタノール（５０ｍｌ）溶液を１５分以内に加え、撹拌を３０分間続け、その後４−アミジノ−ピリジン塩酸塩（１５．０ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。固体残存物をエーテルでかき混ぜた。得られた粉末をろ過分離し、水（３００ｍｌ）に溶かした。酢酸を加えてｐＨ＝４にした。沈殿生成物をろ過分離し、水で洗い、５０℃の真空中で乾燥した。５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシ−２−（４−ピリジル）−ピリミジン（２０．１ｇ）（これは、また、５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−テトラヒドロピリミジン−４，６−ジオン互変異性体として存在する）の白色粉末を得た。
【００７７】
ｄ）５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシ−２−（４−ピリジル）−ピリミジン（１０ｇ）、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．２ｇ）、テトラエチルアンモニウムクロリド（１１ｇ）および五塩化りん（１３．８ｇ）をオキシ塩化りん （２５ｍｌ）に溶かし、３時間還流温度に加熱した。混合物を真空中で蒸発させ、トルエンを加えてから混合物を再び蒸発させた。残留物をＤＣＭに取り出し氷／水に注いだ。層を分離し、有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムの上で乾燥、蒸発させた。アセトンから再結晶させて、４，６−ジクロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン（６．５２ｇ）を得た。
【００７８】
ｅ）４−ｉ−プロピル−フェニルスルファミン酸アミド（６４２ｍｇ；参考例１７）を含むＤＭＦ（９ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（２５０ｍｇ）を加えた。混合物を３０分間４５℃に加温した。ついで、４，６−ジクロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン（１．０４４ｇ）を加え、この反応混合物を室温で６０時間撹拌した。このものは酸性にしてからＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝２／５を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、４−ｉ−プロピル−フェニルスルファミン酸−［６−クロロ−５−（ｏ−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−ピリジル）‐４−ピリミジニル］−アミド（０．４２ｇ）を単離することができる。
【００７９】
参考例２：
【化２８】
2004517855.tif 000033
【００８０】
ａ）４，６−ジクロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−ピリミジン［または、その互変異性体、５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−テトラヒドロピリミジン−４，６−ジオン］を欧州特許０ ５２６ ７０８ Ａ１に開示された如く、２−アミジノ−ピリミジンおよび（ｏ−メトキシフェノキシ）マロン酸ジメチルから製造した。
【００８１】
ｂ）欧州特許 ０ ５２６ ７０８ Ａ１に開示されている如く、４，６−ジヒドロキシ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−ピリミジン（このものは、また、互変異性体、５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−テトラヒドロピリミジン−４，６−ジオンの形で存在可能である）から４，６−ジクロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−ピリミジンを製造した。
【００８２】
参考例３：
【化２９】
2004517855.tif 000034
【００８３】
ａ）（ｏ−メトキシフェノキシ）マロン酸ジメチル（１０ｇ）を含有するドライメタノール（８０ｍｌ）の溶液を０℃に冷やした。これにナトリウムメチラート（６．７１ｇ）を滴下した。この縣濁液にアセトアミジン塩酸塩（２．８４ｇ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に縣濁した。固形物をろ過分離し、別のジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗い、水（５０ｍｌ）に溶かした。氷酢酸（２５ｍｌ）を加えてｐＨ４に調整した。白色の結晶をろ過分離、水による洗浄、乾燥して、５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシ−２−メチル−ピリミジン（５．１７ｇ）（または互変異性体）の白色粉末を得た。
【００８４】
ｂ）５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシ−２−メチル−ピリミジン（１０．９ｇ）（または互変異性体）を含むＰＯＣｌ３（１５０ｍｌ）の溶液を５０℃で７２時間撹拌した。過剰のＰＯＣｌ３を蒸発してから、トルエンを加えてトルエンと微量のＰＯＣｌ３とを共に蒸発させた。ついには、氷／水混合物をこの残留物に慎重に添加し、３Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを８に調整した。この混合物をさらに水（３００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、水（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、蒸発させた。残留物を再びＤＣＭに溶かし、ＤＣＭで溶出するシリカゲルのパットでろ過した。溶剤を真空中で除去した。得られた残留物を乾燥して、４，６−ジクロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−メチル−ピリミジン（８．７ｇ）のベージュ色の粉末を提供した。
【００８５】
参考例４：
【化３０】
2004517855.tif 000035
【００８６】
ａ）（ｏ−メトキシフェノキシ）マロン酸ジメチル（３２．７５ｇ）を含むメタノール（２５０ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。ナトリウムメチラート（２０．０ｇ）を滴下し、添加が完了してからこの混合物を室温で６時間撹拌した。ついで、モルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩（２５．０ｇ）を加え、７２時間撹拌を続けた。ベージュ色の縣濁溶液を蒸発して残留物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で２回洗った。残っている粉末を水（２００ｍｌ）に溶かした。酢酸（５０ｍｌ）でｐＨを４に調整したら、沈殿物が形成した。この沈殿物を集めて水で洗い高真空下で乾燥して５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシ−２−（Ｎ−モルホリノ）−ピリミジン（１７．０１ｇ）（または互変異性体）の淡ベージュ色粉末を得た。
【００８７】
ｂ）０℃でＰＯＣｌ３をＨｕｎｉｇ塩基（２７．５ｍｌ）に慎重に添加した。この混合液に５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシ−２−（Ｎ−モルホリノ）−ピリミジン（１７ｇ）を滴下した。得られた混合物を１３０℃で一晩撹拌した。過剰の試薬を蒸発させて微量のＰＯＣｌ３をトルエンと一緒に蒸発して除いた。黒色の残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）と水／氷混合液（５０ｍｌ）とで処理した。１５分間撹拌後、この混合物を水（４００ｍｌ）とＤＣＭ（４００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水（ ３００ｍｌ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（４００ｍｌ）で抽出した。一緒にしたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を約１００ｍｌの容量にまで除去した。残りの溶液をＤＣＭで溶出するシリカゲル（５０ｇ）でろ過した。ろ液を蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に縣濁させた。固形物をろ過分離、乾燥して、４，６−ジクロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（Ｎ−モルホリノ）−ピリミジン（１３．８５ｇ）の白色結晶粉末を得た。
【００８８】
参考例５：
【化３１】
2004517855.tif 000036
【００８９】
ａ）５℃でナトリウムメチラート（１２．７ｇ）を、（ｏ−メトキシフェノキシ）マロン酸ジメチル（１８．９ｇ）を含むメタノール（４５０ｍｌ）溶液に滴下した。添加が終了したら撹拌を室温で３０分間続け、その後、ホルムアミジン酢酸塩（６ｇ）を添加した。混合液を室温で７２時間撹拌した。その後溶媒を減圧下で除き、残っている残留物をジエチルエーテルに縣濁した。固形物をろ過分離し、水（１００ｍｌ）に溶かした。溶液を濃塩酸で酸性にした。白色の沈殿物を形成した。沈殿物を収集、水で洗浄、乾固して５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシ−ピリミジン（１５．１ｇ）（または互変異性体）の白色粉末を得た。
【００９０】
ｂ）５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシ−ピリミジン（７．５ｇ）を含むＰＯＣｌ３の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２４ｍｌ）を添加した。この混合液を１６０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で蒸留除去した。微量のＰＯＣｌ３をトルエンと一緒に蒸発させた。残っている油状成分を水：氷の混合液で処理した。混合物を１Ｎの塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルで２回抽出した。一緒にした有機層を希釈塩酸水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、蒸発させた。残っている固形物をメタノールで洗浄して乾燥させ、４，６−ジクロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−ピリミジン（４．７５ｇ）の淡イエロー色の粉末を得た。
【００９１】
参考例６：
【化３２】
2004517855.tif 000037
【００９２】
ａ）ナトリウムメチラート（６．８ｇ）を含むメタノール（２００ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。２−（ｐ−トリル）マロン酸ジエチル（１０．３ｇ）を含むメタノール（５０ｍｌ）溶液をゆっくり添加した。この溶液の添加が完了したらこの溶液を室温に温めて、４−アミジノ−ピリジン塩酸塩（７．５７ｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残っている残留物を２Ｍの塩酸に溶かした。この溶液をジエチルエーテルで抽出し、ついで１０Ｍの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ５に調整して沈殿物を形成させた。この沈殿物を収集し、冷水で洗浄し、高真空下６０℃で乾燥させて、オレンジ色の結晶の４，６−ジヒドロキシ−２−（４−ピリジル）−５−（ｐ−トリル）−ピリミジン（８．７７ｇ）（または互変異性体）を得た。
【００９３】
ｂ）４，６−ジヒドロキシ−２−（４−ピリジル）−５−（ｐ−トリル）−ピリミジン（８．００ｇ）とＰＯＣｌ３（１００ｍｌ）に、ジエチルアミン（２５ｍｌ）を室温で添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で蒸留により取り除いた。残っている油分をＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶かし、水（３００ｍｌ）で処理した。水層を分離しＤＣＭで３回抽出した。一緒にした有機層を水と海水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥、蒸発させた。得られた残留物をイソプロパノールに縣濁させた。固形物を収集しイソプロパノールとジエチルエーテルで洗い、乾燥して４，６−ジクロロ−２−（４−ピリジル）−５−（ｐ−トリル）−ピリミジン（７．２ｇ）の白色結晶粉末を得た。
【００９４】
参考例７：
【化３３】
2004517855.tif 000038
【００９５】
ａ）０℃で２−（ｐ−トリル）マロン酸ジエチル（１４．２ｇ）を含むメタノール（５０ｍｌ）の溶液を、ナトリウムメチラート（９．４ｇ）を含むメタノール（３００ｍｌ）の溶液にゆっくり添加した。添加が完了したら、反応混合物を温め、ホルムアミジン塩酸塩（５．４ｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残っている残留物を２Ｎの塩酸（１５０ｍｌ）で処理した。縣濁液を０．５時間撹拌した。０−５℃で１０Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを４に慎重に調整した。沈殿物を収集し、冷水、イソプロパノール、およびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下６５℃で乾燥し、４，６−ジヒドロキシ−５−（ｐ−トリル）−ピルミジン（１１．２ｇ）（または互変異性体）の白色粉末を得た。
【００９６】
ｂ）室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１０ｍｌ）を、４，６−ジヒドロキシ−５−（ｐ−トリル）−ピリミジン（５．１ｇ）およびＰＯＣｌ３（７５ｍｌ）の混合液に添加した。反応混合液を７０℃で１６時間撹拌した。過剰のＰＯＣｌ３を蒸留により除去し、残りの油分を氷：水混合液で処理し、ジエチルエーテルで３回抽出した。一緒にした有機層を１Ｎの塩酸水溶液で、その後塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥、蒸発させた。残りの茶色油分をイソプロパノールから結晶化した。淡黄色の結晶を収集し、冷イソプロパノールで洗浄し、高真空下で乾燥させ、４，６−ジクロロ−５−（ｐ−トリル）−ピリミジン（４．１ｇ）を与えた。
【００９７】
参考例８：
【化３４】
2004517855.tif 000039
【００９８】
ａ）メタノール（２００ｍｌ）中にナトリウム（５．１７ｇ）を含む溶液に、（２‐メトキシフェノキシ）マロン酸ジメチル（２１．１ｇ）を添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。このスラリーに、シクロプロピルアミジン塩酸塩（１２．０ｇ）を添加した。混合物を室温で２２時間撹拌した。ついには溶媒を真空下で除去した。残りの残留物をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）に縣濁させた。ジエチルエーテルを静かに注ぎ、残っている固形物を水（２５０ｍｌ）に溶かした。溶液を２５％の塩酸水溶液でもって酸性にした。形成された沈殿物を収集し水で洗い、高真空下６０℃で乾燥させて、５−（２−メトキシフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシ−２−シクロプロピル−ピリミジン（１９．２６ｇ）の無色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝２．７４ ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＋＝２７５．２４，［Ｍ‐１］‐＝２７３．２９。
【００９９】
ｂ） ＰＯＣｌ３（８７ｍｌ）中に５−（２−メトキシフェノキシ）−４，６−ジヒドロキシ−２−シクロプロピル−ピリミジン（８．２２ｇ）を含む縣濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１２ｍｌ）を加えた。この混合物は透明になり、１３０℃で３．５時間撹拌した。過剰のＰＯＣｌ３を真空下で取り除き、残っている微量のＰＯＣｌ３をトルエンと一緒に蒸発させた。残りのシロップを氷−水混合液に注ぎ、得られた溶液をジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を一緒にし、１Ｎの塩酸水溶液で１回、水で２回洗い、活性炭で処理し、ＭｇＳＯ４上で乾燥、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化させて４，６−ジクロロ−２−シクロプロピル−５−（２−メトキシフェノキシ）−ピリミジン（６．６４ｇ）のベージュ色の粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５．３６ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＋＝３１１．１９。
【０１００】
参考例９：
参考例１乃至８に記載した方法および文献［２］、［３］、［５］、［６］および［８］に従って、次の４，６−ジクロロピリミジン前躯体をつくった。
【化３５】
2004517855.tif 000040
【０１０１】
参考例１０
【化３６】
2004517855.tif 000041
【０１０２】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中に４−ｔ−ブチル−フェニルスルファミン酸アミド（２２８ｍｇ、参考例１８）を含有する溶液に、水酸化ナトリウム（４２ｍｇ）を添加した。ついで、４，６−ジクロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン（３０５ｍｇ）とＨｕｎｉｇ塩基（０．１７ｍｌ）を加え、この混合物を６０℃で５時間撹拌した。酸性にして結晶化にした後で、４−ｔ−ブチル−フェニルスルファミン酸−［６−クロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−４−ピリミジニル］−アミド（０．１５ｇ）を分離することができた。ｔＲ＝５．５４ｍｉｎ（ＬＣ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０．４４（ＥＳ＋）。
【０１０３】
参考例１１：
【化３７】
2004517855.tif 000042
【０１０４】
参考例１ｅ）に記載された方法に従って、５−メチル−ピリジン−２−スルファミン酸アミド（２５２ｍｇ、参考例２０）を、４，６−ジクロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン（４１０ｍｇ、参考例１ｄ）を反応させて、５−メチル−ピリジン−２−スルファミン酸−［６−クロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−４−ピリミジニル］−アミド（１００ｍｇ）を得た。ｔＲ＝４．０２ｍｉｎ（ＬＣ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．３３（ＥＳ＋）。
【０１０５】
参考例１２：
【化３８】
2004517855.tif 000043
【０１０６】
参考例１ｅ）に記載された方法に従って、ピリジン−２−スルファミン酸アミド（６０ｍｇ、参考例２１）を４，６−ジクロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン（１００ｍｇ、参考例１ｄ）を反応させ、ピリジン−２−スルファミン酸−［６−クロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−４−ピリミジニル］−アミド（１００ｍｇ）を得た。ｔＲ＝３．８３ｍｉｎ（ＬＣ）；［Ｍ‐Ｈ］＋＝４８３．３３（ＥＳ−）。
【０１０７】
参考例１３：
【化３９】
2004517855.tif 000044
【０１０８】
参考例１ｅ）に記載された方法に従って、エチル−スルファミン酸アミド（４０ｍｇ、参考例２２）を４，６−ジクロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン（１００ｍｇ、参考例１ｄ）と反応させて、ピリジン−２−スルファミン酸−［６−クロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−４−ピリミジニル］−アミド（７０ｍｇ）を得た。ｔＲ＝４．４０ｍｉｎ（ＬＣ）；［Ｍ‐Ｈ］＋＝４３４．２８（ＥＳ−）。
【０１０９】
参考例１４：
【化４０】
2004517855.tif 000045
【０１１０】
ＤＭＳＯ（３５ｍｌ）中に溶解させた４，６−ジクロロ−５−ｐ−トリル−ピリミジン（参考例７）（２．０ｇ）に、ジ−イソプロピル−エチル−アミン（１．４６ｍｌ）を加え、その後で４−メチル−フェニルスルファミン酸アミドカリウム塩（２．７８ｇ）［参考例１９に記載された生成物とメタノール中のカリウムｔｅｒｔ．−ブチレートからつくられ、その後で溶媒を蒸発させる］を添加した。この混合物を室温で４８時間撹拌し、ついで水（５００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を加え、さらに溶液を３０分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸（２．０ｍｌ）で酸性にし、０℃で１時間冷却した。沈殿生成物をろ過分離してから水とジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、４−メチル−フェニル−スルファミン酸−［６−クロロ−５−（ｐ−トリル）−４−ピリミジニル］−アミド（２．０２ｇ）を得た。ｔＲ＝５．００ｍｉｎ（ＬＣ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１１（ＥＳ＋）。
【０１１１】
参考例１５：
【化４１】
2004517855.tif 000046
【０１１２】
ＤＭＳＯ（１４ｍｌ）に溶かした４，６−ジクロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン（参考例９）（２．５９ｇ）に、ジ−イソプロピル−エチル−アミン（１．８ｍｌ）を加え、その後で、ベンジルスルファミン酸アミドカリウム塩（２．２５ｍｌ）［参考例２２に記載された生成物とメタノール中のカリウム  ｔｅｒｔ．−ブチレートからつくり、その後で溶媒を蒸発させる］を添加した。この混合液を室温で２４時間撹拌し、ついで水（３００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（１２０ｍｌ）を加え、この溶液を３０分間撹拌した。層を分離してから、水層を固体のクエン酸（ｐＨ＝３）で酸性にし、０℃で１時間冷却した。沈殿した生成物をろ過分離し、水で洗浄してメタノールから再結晶してベンジルスルファミン酸−［６−クロロ−５−（ｐ−クロロ−フェニル）−４−ピリミジニル］−アミド（１．８ｇ）を得た。ｔＲ＝４．９４ｍｉｎ（ＬＣ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．９０（ＥＳ＋）。
【０１１３】
参考例１６：
参考例１５の合成に記載した方法に従って次の化合物を製造することができた：
【化４２】
2004517855.tif 000047
参考例１６（続き）：
【化４３】
2004517855.tif 000048
参考例１６（続き）：
【化４４】
2004517855.tif 000049
参考例１６（続き）：
【化４５】
2004517855.tif 000050
参考例１６（続き）：
【化４６】
2004517855.tif 000051
参考例１６（続き）：
【化４７】
2004517855.tif 000052
参考例１６（続き）：
【化４８】
2004517855.tif 000053
【０１１４】
スルファミン酸アミド類の合成
文献［１１］および［１２］に記載された方法に従ってスルファモイルクロリド（ＮＨ２−ＳＯ２−Ｃｌ）をつくった。
【０１１５】
参考例１７：
【化４９】
2004517855.tif 000054
【０１１６】
ベンゼン中にスルファモイルクロリドを含む溶液（７０ｍｌ中に０．０９モル）に、０℃で漏斗を使って４−ｉ−プロピルアニリン（２５．６ｍｌ）を加えた。縣濁液をベンゼン（８０ｍｌ）で希釈し２０分間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（３６ｍｌ；５Ｎ）を添加し、この縣濁液を十分に振った。ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を添加し、氷冷条件下で塩酸を加えてｐＨ＝６にした。水を分離し、ＥｔＯＡｃを蒸発させた。褐色の残留物をヘキサンで２回振り、その後で水酸化ナトリウム溶液（５Ｎ）を加えた。この混合液をジエチルエーテルで３回抽出した。水層を０℃に冷却し、濃塩酸を加えてｐＨを２に調整した。沈殿した生成物をろ過分離し冷水で洗浄した。高真空下で乾燥させて４−イソプロピル−フェニル−スルファミン酸アミド（３．４７ｇ）を得た。
【０１１７】
参考例１８：
【化５０】
2004517855.tif 000055
【０１１８】
参考例１７に記載した方法により、４−ｔｅｒｔ．−ブチル−フェニル−スルファミン酸アミドをつくった。
【０１１９】
参考例１９：
【化５１】
2004517855.tif 000056
【０１２０】
参考例１７に記載した方法に従って、４−メチル−フェニル−スルファミン酸アミドをつくった。
【０１２１】
参考例２０：
【化５２】
2004517855.tif 000057
【０１２２】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に２−アミノ−５−メチル−ピリジン（３．２４ｇ）を含む溶液に水酸化ナトリウム（１．２ｇ；鉱油中に６０％分散）を加えた。この混合液を３０分間４５℃に温めた。１０℃に冷却後、ジエチルエーテル中にスルファモイルクロリドを含む溶液（６２．５ｍｌに０．０４４５モル）を３０分以内に加え、その後室温で３０分間撹拌し、それから溶媒を蒸発させた。残留物に水酸化ナトリウム溶液（５Ｎ、１５ｍｌ）を加えた。混合液をトルエンで数回抽出した。水層を０℃に冷却し濃塩酸を加えてｐＨを７に調整した。沈殿生成物をろ過分離して５−メチル−ピリジン−２−スルファミン酸アミド（１．１ｇ）を得た。
【０１２３】
参考例２１：
【化５３】
2004517855.tif 000058
【０１２４】
参考例２０に記載した方法により、ピリジン−２−スルファミン酸アミドをつくった。
さらに、シクロアルキル−、アリール−またはヘテロアリール−スルファミン酸アミド類（図１に記載される）を参考例１７（シクロアルキルおよびアリール誘導体に対して）または参考例２１（ヘテロアリール誘導体に対して）または参考例２２（シクロアルキル誘導体に対して）に記載された方法によりつくった。
【０１２５】
【化５４】
2004517855.tif 000059
【０１２６】
参考例２２：［１９］
【化５５】
2004517855.tif 000060
【０１２７】
ａ）イソシアン酸クロロスルホニル（１４．１４ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却させた。ＤＣＭ（５０ｍｌ）にｔｅｒｔ．−ブタノール（９．６ｍｌ）を含む溶液を３０分以内に加えた。撹拌を室温で３０分間さらに続けた。
【０１２８】
ｂ）上記ａ）に記載したようにして調製した溶液を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）中にベンジルアミン（１０．７ｇ）とトリエチルアミン（１５．３２ｍｌ）を含む溶液に、０℃で１時間以内に添加した。撹拌を室温で１０時間続けた。混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に注入し、水（４０ｍｌで２回）、塩水（３０ｍｌ）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、再び真空中で濃縮した。。粗生成物をＥｔＯＡｃから結晶化し、ＨＶで乾燥してＺＰ１（１３．６８ｇ）を得た。このＺＰ１をジオキサン（２０ｍｌ）に溶かし、ジオキサン中に４ＭのＨＣｌを含む溶液１２０ｍｌを室温で１時間以内に加えた。撹拌を８時間続け、その後溶媒を蒸発、ＨＶで乾燥してベンジルスルファミド（９．４７ｇ）を得た。
【０１２９】
さらに、−ＨＮ−ＣＨ２−アリール／−ＨＮ−ＣＨ２−ヘテロアリール／−ＨＮ−ＣＨ２−アルキル／−ＨＮ−ＣＨ２−シクロアルキル／−ＨＮ−ＣＨ２−ヘテロシクリルおよびその他のスルファミン酸アミド類（図２に記載される）も参考例２２に記載された方法で調製することができる。
【０１３０】
【化５６】
2004517855.tif 000061
【０１３１】
実施例１：
【化５７】
2004517855.tif 000062
【０１３２】
メタノール（１ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）の混合液に水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、鉱油中に６０％分散）を添加し、ついで４−ｉ−プロピル−フェニルスルファミン酸−［６−クロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−イル］−アミド（１００ｍｇ、参考例１ｅ）を添加した。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加え、反応混合液を８０℃で２０時間加熱した。溶媒を蒸発させて、水（１４ｍｌ）およびクエン酸の１０％溶液をｐＨ３になるまで加えた。沈殿物をろ過分離し水で洗浄し、４−ｉ−プロピル−フェニル−スルファミン酸−［６−メトキシ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−イル］−アミド（１００ｍｇ）を得た。ｔＲ＝５．０８ｍｉｎ、（ＬＣ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．４５（ＥＳ＋）。
【０１３３】
実施例２：
【化５８】
2004517855.tif 000063
【０１３４】
アリルアルコール（１ｍｌ）とＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物に、水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、鉱油中に６０％分散）を加え、その後４−ｉ−プロピル−フェニルスルファミン酸−［６−クロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−４−イル］−アミド（１００ｍｇ、参考例１ｅ））を加えた。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合液を８０℃に２０時間加熱した。溶媒を蒸発し、水（１４ｍｌ）とクエン酸の１０％溶液を加え、ｐＨを３にした。沈殿物をろ過分離し、水で洗浄してＥｔＯＡｃ／ＨｅＸ＝３：２のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製し、４−ｉ−プロピル−フェニルスルファミン酸−［６−アリルオキシ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−イル］−アミド（１０ｍｇ）を得た。ｔＲ＝５．３６ｍｉｎ，（ＬＣ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．４６（ＥＳ＋）。
【０１３５】
実施例３：
【化５９】
2004517855.tif 000064
【０１３６】
水素化ナトリウム（１７ｍｇ、鉱油中に６０％分散）をエチレングリコール（１．２ｍｌ）に添加し、その後ジメトキシエタン（０．５ｍｌ）を添加した。撹拌を３０分間続け、ついで、４−ｉ−プロプル−フェニルスルファミン酸−［６−クロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）‐２−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−イル］−アミド（４５ｍｇ、参考例１ｅ）を添加し、反応混合液を８０℃に４８時間加熱した。溶媒を蒸発し、水（１０ｍｌ）とクエン酸の１０％溶液を加えてｐＨ３にし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃを有するシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製し、４−ｉ−プロピル−フェニルスルファミン酸−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−イル］−アミド（３８ｍｇ）を与えた。ｔＲ＝４．５６ｍｉｎ、（ＬＣ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．３６（ＥＳ＋）。
【０１３７】
実施例４：
【化６０】
2004517855.tif 000065
【０１３８】
４−ｉ−プロピル−フェニルスルファミン酸−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−イル］−アミド（６０ｍｇ、実施例３）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（１４ｍｇ、鉱油中に６０％分散）を添加し、撹拌を１０分間続けた。２−クロロ−ピリミジン（２２ｍｇ）を添加し、この混合液を６０℃に９０分間加熱した。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を添加し、溶液を室温で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（１２ｍｌ）とクエン酸１０％溶液を加えてｐＨ３にした。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、ジエチルエーテルから再結晶化して、４−ｉ−プロピル−フェニルスルファミン酸−［６−（２−ピリミジル−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−イル］−アミド（５０ｍｇ）を与えた。ｔＲ＝４．８０ｍｉｎ、（ＬＣ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０．９１（ＥＳ＋）。
【０１３９】
実施例５：
【化６１】
2004517855.tif 000066
【０１４０】
４−ｉ−プロピル−フェニルスルファミン酸−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−イル］−アミド（６０ｍｇ、実施例３）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解させた。水素化ナトリウム（１４ｍｇ、鉱油中に６０％分散）を添加し、１０分間撹拌を続けた。５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（３７ｍｇ）を添加し、この混合液を６０℃に１２０分間加熱した。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を添加し、この混合液を室温で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（１２ｍｌ）とクエン酸１０％溶液を加えてｐＨ３にした。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１：１をもつシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製し、４−ｉ−プロピル−フェニル−スルファミン酸−［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（ｏ−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−イル］−アミド（５５．４ｍｇ）を与えた。ｔＲ＝５．３０ｍｉｎ、（ＬＣ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１０．３５（ＥＳ＋）。
【０１４１】
実施例６：
【化６２】
2004517855.tif 000067
【０１４２】
４−ｉ−プロピル−フェニルスルファミン酸−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−イル］−アミド（５０ｍｇ、実施例３）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解させた。水素化ナトリウム（１２ｍｇ、鉱油中に６０％分散）を添加し、１０分間撹拌を続けた。５−トリフルオロメチル−２−クロロ−ピリジン（２８ｍｇ）を添加し、この混合液を６０℃に１８０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、水（１２ｍｌ）とクエン酸１０％溶液を加えてｐＨ３にした。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、ジエチルエーテルで再結晶化し、４−ｉ−プロピル−フェニル−スルファミン酸−［６−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（ｏ−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−イル］−アミド（４１ｍｇ）を与えた。ｔＲ＝５．８１ｍｉｎ、（ＬＣ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９７．１７（ＥＳ＋）。
【０１４３】
実施例７：
【化６３】
2004517855.tif 000068
【０１４４】
ａ）４，６−ジクロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン（２．９ｇ、参考例１ｄ）をジオキサン（３０ｍｌ）に縣濁させ、アンモニア（ガス状）を溶液が飽和になるまで導入した。撹拌を７日間続け、その間、アンモニア（ガス状）による反応混合液の飽和を１６乃至２０時間毎に繰り返した。溶媒を蒸発させ、水を残留物に加え、沈殿物をろ取した。ＨＶ／５０℃で乾燥後、４−アミノ−６−クロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン（２．７ｇ）を得た。
【０１４５】
ｂ）４−アミノ−６−クロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン（１００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）とＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させた。ＤＢＵ（４６ｍｌ）とＤＭＡＰ（３７ｍｇ）を加え、その後、エチル−スルファモイルクロライド（エチルアミン塩酸塩と塩化スルフリルからつくられる）を添加した。この混合液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水とクエン酸の１０％溶液を加え、その後ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。有機層を一緒にして硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／メタノール／アンモニア＝４：１：０．５をもつシリカゲルによるクロマトグラフィーで残留物を精製後にエチルスルファミン酸−［６−クロロ−５−（ｏ−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−イル］−アミド（１０ｍｇ）を得た。ｔＲ＝４．３１ｍｉｎ、（ＬＣ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．１４（ＥＳ＋）。
【０１４６】
ｃ）エチルスルファミン酸−［６−クロロ−５−（ｏ−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−イル］−アミド（１４ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）に縣濁させ、その後でカリウム  ｔｅｒｔ．−ブチレート（８．５ｍｇ）を含むメタノール（１ｍｌ）溶液を添加した。この混合液を８５℃に１８時間加熱した。溶剤を蒸発させ、水と１０％のクエン酸水溶液を添加した。沈殿物をろ取し、水で洗浄した。ＨＶで乾燥後、エチルスルファミン酸−［６−メトキシ−５−（ｏ−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−イル］−アミド（１０ｍｇ）を得た。ｔＲ＝４．２５ｍｉｎ、（ＬＣ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．３２（ＥＳ＋）。
【０１４７】
実施例８：
【化６４】
2004517855.tif 000069
【０１４８】
水素化ナトリウム（１００ｍｇ、鉱油中に６０％分散）をメタノール（１．２ｍｌ）に溶解させた。５−メチル−ピリジン−２−スルファミン酸−［６−クロロ−５−（ｏ−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−ピリジル）−４−ピリミジニル］−アミド（５０ｍｇ、参考例１１）、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）を添加し、この溶液を８０℃で３０時間撹拌をした。溶剤を蒸発させ残留物をヘキサン（３ｘ）で洗浄し、ヘキサンをデカントした。クエン酸の１０％溶液を添加し、沈殿物質をろ取し、水で洗った。ＨＶで乾燥後、５−メチル−ピリジン−２−スルファミン酸−［６−メトキシ−５−（ｏ−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−ピリジル）−４−ピリミジニル］−アミド（３７ｍｇ）を得た。ｔＲ＝３．７３ｍｉｎ、（ＬＣ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．３８（ＥＳ＋）。
【０１４９】
実施例９：
【化６５】
2004517855.tif 000070
【０１５０】
ピリジン−２−スルファミン酸−［６−クロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−４−ピリミジニル］−アミド（１５ｍｇ、参考例１２）をＴＨＦ（１ｍｌ）に縣濁させ、ＤＭＦ（０．２ｍｌ）とナトリウムメチラート（４０ｍｇ）を加えた。この混合液を８０℃で９０時間撹拌し、その後溶剤を蒸発させた。１０％クエン酸溶液を残留物に加えた。沈殿物をろ取し、水で洗浄した。ＨＶで乾燥させた後、ピリジン−２−スルファミン酸−［６−メトキシ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−４−ピリミジニル］−アミド（７ｍｇ）を得た。ｔＲ＝３．５５ｍｉｎ、（ＬＣ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．４１（ＥＳ＋）。
【０１５１】
実施例１０：
【化６６】
2004517855.tif 000071
【０１５２】
水素化ナトリウム（２８ｍｇ、鉱油に６０％分散）をエチレングリコール（１．２ｍｌ）と１，２−ジメトキシエタン（１ｍｌ）に溶解させた。４−ｔ−ブチル−フェニルスルファミン酸−［６−クロロ−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−（４−ピリジル）−４−ピリミジニル］−アミド（７５ｍｇ、参考例１０）を添加し、８０℃で９０時間撹拌を続けた。混合液を蒸発させ、１０％クエン酸溶液を加えた。沈殿物をろ取し、水で洗浄した。ＥｔＯＡｃのシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製して４−ｔ−ブチル−フェニルスルファミン酸−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（ｏ−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−ピリジル）−４−ピリミジニル］−アミド（４０ｍｇ）を分離することができた。ｔＲ＝４．８１ｍｉｎ、（ＬＣ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．３５（ＥＳ−）。
【０１５３】
実施例１１：
【化６７】
2004517855.tif 000072
【０１５４】
１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）とエチレングリコール（４０ｍｌ）の混合液に小分けしたナトリウム（２９８ｍｇ）を加えた。ナトリウムが完全に溶解するまで混合液を撹拌した。ついで、ＤＭＦ（１５ｍｌ）、その後４−メチル−フェニル−スルファミン酸−［６−クロロ−５−（ｐ−トリル）−４−ピリミジニル］−アミド（１．０ｇ、参考例１４）を添加した。撹拌を１００℃で４日間続けた。混合液を蒸発させ、水（１５０ｍｌ）を残留物に加え、その後酢酸を添加した。沈殿物をろ取し、水で洗浄し乾燥させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／メタノール／アンモニア水（２５％）＝４／１／０．５のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製して、４−メチル−フェニル−スルファミン酸−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（ｐ−トリル）−４−ピリミジニル］−アミド（５００ｍｇ）を与えた。ｔＲ＝４．３８、（ＬＣ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．１９（ＥＳ＋）。
【０１５５】
実施例１２：
【化６８】
2004517855.tif 000073
【０１５６】
ＴＨＦ（８ｍｌ）に溶かした４−メチル−フェニルスルファミン酸−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（ｐ−トリル）−４−ピリミジニル］−アミド（４７ｍｇ、実施例１１）に、水素化ナトリウム（１４．６ｍｇ、鉱油中に６０％分散）を加え、撹拌を１５分間続け、その後、５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（３９ｍｇ）を添加した。撹拌を５０℃で２時間、さらに室温で８０時間続けた。混合液を蒸発させ、１０％クエン酸溶液を加えた。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／１のシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、４−メチル−フェニルスルファミン酸−［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（ｐ−トリル）−４−ピリミジニル］−アミド（３４ｍｇ）を与えた。ｔＲ＝５．３４ｍｉｎ、（ＬＣ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．０２（ＥＳ＋）。
【０１５７】
実施例１３：
【化６９】
2004517855.tif 000074
【０１５８】
カリウム  ｔｅｒｔ．−ブトキシド（３．５ｇ）をエチレングリコール（３５ｍｌ）に溶解させ、ベンジルスルファミン酸−［６−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−４−ピリミジニル］−アミド（１．８ｇ、参考例１５）を加え、この混合液を１０２℃に１１時間加熱した。この混合液を氷／水に注ぎ、固体クエン酸でｐＨ＝４の酸性にした。沈殿生成物をろ取し、水で洗浄し、ＨＶで乾燥して、ベンジルスルファミン酸−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（４−クロロフェニル）−４−ピリミジニル］−アミド（１．７７ｇ）を与えた。ｔＲ＝４．３６（ＬＣ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．０９（ＥＳ＋）。
【０１５９】
実施例１４：
【化７０】
2004517855.tif 000075
【０１６０】
ベンジルスルファミン酸−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（４−クロロフェニル）−４−ピリミジニル］−アミド（３７５ｍｇ、実施例１３）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させ、その後、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散）（１４０ｍｇ）を添加した。この混合液を３０分間撹拌しその後５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（３２０ｍｇ）を添加した。６０℃で８時間撹拌を続けた。反応混合液を氷／水に注ぎ、固体クエン酸で酸性にした。沈殿物をろ過分離し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製して、ベンジルスルファミン酸−［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（４−クロロフェニル）−４−ピリミジニル］−アミド（１９８ｍｇ）を与えた。ｔＲ＝５．３２（ＬＣ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．６８（ＥＳ＋）。
【０１６１】
実施例１５−２０２
実施例１−１４に記載された方法に従って、対応出発物質を処理し表３−３６に記載した化合物を得た。
【表９】
2004517855.tif 000076
【表１０】
2004517855.tif 000077
【表１１】
2004517855.tif 000078
【表１２】
2004517855.tif 000079
【表１３】
2004517855.tif 000080
【表１４】
2004517855.tif 000081
【表１５】
2004517855.tif 000082
【表１６】
2004517855.tif 000083
【表１７】
2004517855.tif 000084
【表１８】
2004517855.tif 000085
【表１９】
2004517855.tif 000086
【表２０】
2004517855.tif 000087
【表２１】
2004517855.tif 000088
【表２２】
2004517855.tif 000089
【表２３】
2004517855.tif 000090
【表２４】
2004517855.tif 000091
【表２５】
2004517855.tif 000092
【表２６】
2004517855.tif 000093
【表２７】
2004517855.tif 000094
【表２８】
2004517855.tif 000095
【表２９】
2004517855.tif 000096
【表３０】
2004517855.tif 000097
【表３１】
2004517855.tif 000098
【表３２】
2004517855.tif 000099
【表３３】
2004517855.tif 000100
【表３４】
2004517855.tif 000101
【表３５】
2004517855.tif 000102
【表３６】
2004517855.tif 000103
【表３７】
2004517855.tif 000104
【表３８】
2004517855.tif 000105
【表３９】
2004517855.tif 000106
【表４０】
2004517855.tif 000107
【表４１】
2004517855.tif 000108
【表４２】
2004517855.tif 000109
【化７１】
2004517855.tif 000110
【０１６２】
ａ）［５］に記載の方法に従って、チオ尿素（６．４ｇ）を２−（２−メトキシ−フェノキシ）−マロン酸ジメチルエステル（２０．３２ｇ）に縮合させ、その後、２−メルカプト−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４，６−ジオールをヨウ化メチル（５．９ｍｌ）でもって反応させ、次にオキシ塩化りん／Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンで塩素化して、４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジンをつくった。収量：１８．６ｇ；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５．７３；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．２。
【０１６３】
ｂ）４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１．５ｇ）をＤＭＳＯ（３０ｍｌ）に溶かし、それからベンジルスルファミン酸アミドのカリウム塩（２．１２ｇ、参考例２２）を加えた。撹拌を１８時間続けた。反応混合液を水に注ぎ、固形クエン酸（１．９ｇ）で酸性にし、０℃に冷却し、沈殿物をろ過分離し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１のシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジルスルファミン酸［６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミド（１．７５ｇ）の白色粉末を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５．２７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．０４。
【０１６４】
ｃ）ベンジルスルファミン酸［６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミド（１．７５ｇ）を、カリウムｔｅｒｔ．−ブチレート（１．８７ｇ）を含むエチレングリコール（３０ｍｌ）の溶液に添加し、１００℃で４０時間撹拌した。反応混合液を水（１２０ｍｌ）に注ぎ、固形クエン酸（１．９ｇ）で酸性にし、０℃に冷却した。沈殿物をろ過分離し、水で洗浄し、ＨＶで乾燥し、ベンジルスルファミン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミド（実施例２０３）を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．７０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．０９。
【０１６５】
ｄ）ベンジルスルファミン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミド（１．４９ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し、その後、ＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶かしたｍ−クロロ過安息香酸（１．６５ｇ；７０％）を徐々に添加した。撹拌を０℃で３０分、さらに室温で１．５時間続けた。生成物が沈殿し始めるまで混合液を真空中で濃縮した。この生成物をろ過分離し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製し、ベンジルスルファミン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メタンスルホニル−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン）−４−イル］−アミド（実施例２０４）（１．４ｇ）の白色粉末を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．１２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．０９。
【０１６６】
ｅ）ベンジルスルファミン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メタンスルフォニル−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド（８５ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させてからモルホリン（２ｍｌ）を添加した。反応混合液を４５℃で４８時間撹拌してから、水に注ぎ、固形クエン酸で酸性にしてから、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）でもって抽出した。ＥｔＯＡｃ層を一緒にし、１０％のクエン酸溶液と塩水とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過し溶剤を蒸発させた。粗生成物をトルエン／ＥｔＯＡｃ＝１／１の薄層クロマトグラフィーで精製して、［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミド（実施例２０５）（６０ｍｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．６９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．１５。
【０１６７】
ｆ）実施例５、１２および１４に記載した方法に従い、ベンジルスルファミン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミド（実施例２０５）（５０ｍｇ）からベンジルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミド（実施例２０６）（４０ｍｇ）｛ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５．６３；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９０．５０｝をつくった。
【０１６８】
実施例２０３−２０６の製造で記載した方法に従い、次の化合物をつくることができる。
【化７２】
2004517855.tif 000111
【０１６９】
上記方法による化合物の製造は図式的に記載した分子に限定されない。さらなる変更が、特に分子のスルファミド部分については、同一の経路で達成することができる。
【０１７０】
実施例２０７：
【化７３】
2004517855.tif 000112
【０１７１】
ａ）ＷＯ９６／１９４５９およびＷＯ００／４２０３５に記載されているようにして４−［４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−カルボニトリルをつくった。
【０１７２】
ｂ）４−［４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２−カルボニトリルをＤＭＳＯ（２０ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．７ｍｌ）とベンジルスルファミン酸アミドカリウム塩（３．５２ｇ）を加えた。混合液を室温で１８時間撹拌し、氷／水に注ぎ、固体クエン酸で酸性にしてから、沈殿物をろ過分離し、ＥｔＯＡｃから再結晶化し、ベンジルスルファミン酸［６−クロロ−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド（４．１７ｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５．５５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．２９。
【０１７３】
ｃ）ベンジルスルファミン酸［６−クロロ−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド（４．１７ｇ）をＤＭＦ（５５ｍｌ）に溶かした。アジ化ナトリウム（５．２ｇ）と塩化アンモニウム（４．２８ｇ）を加え、この混合液を８０℃で２０時間撹拌した。ついで、この混合液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、水層を酢酸でｐＨ〜５の酸性にしてＥｔＯＡｃで抽出した。２回の抽出により有機層を一緒にし、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過、蒸発を行った。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／アンモニア＝５／１／０．５を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、ベンジルスルファミン酸［６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４−イル］−アミド（１．６７ｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５．０２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．３６。
【０１７４】
ｄ）実施例１、８および９に従って、ベンジルスルファミン酸［６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミド（１５０ｍｇ）を、ベンジルスルファミン酸［６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４−イル］−アミド（５０ｍｇ）（実施例２０７）に変換した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．８４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．２９。
【０１７５】
実施例２０８：
【化７４】
2004517855.tif 000113
【０１７６】
実施例２０７ｄに記載した方法に従って、ベンジルスルファミン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４−イル］−アミド（１．５ｇ）をつくった。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．２８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．６３。
【０１７７】
実施例２０９：
【化７５】
2004517855.tif 000114
【０１７８】
実施例２０７ｄに記載した方法に従って、ベンジルスルファミン酸［６−アリルオキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４−イル］−アミド（９４ｍｇ）を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．９６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．７０。
【０１７９】
実施例２１０：
【化７６】
2004517855.tif 000115
【０１８０】
実施例２０７ｄに記載した方法に従って、ベンジルスルファミン酸［５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−プロピ−２−ニルオキシ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４−イル］−アミド（１００ｍｇ）を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．７７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．５１。
【０１８１】
実施例２１１−２１２：
【化７７】
2004517855.tif 000116
【０１８２】
文献［Ｍ． Ｊｕｌｉａ， Ｊ． ｄｅ Ｒｏｓｎａｙ； Ｃｈｉｍｉｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ， １９６９， ４， ｐ ３３４−３４３．］に記載された方法に従って、２−クロロ−５−メトキシ−フェノールを製造した。
ａ）参考例１ｂに記載されている方法に従い、アセトンとカルボン酸カリウム中で２−クロロ−５−メトキシ−フェノールをクロロマロン酸ジメチルと反応させて２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−マロン酸ジメチルエステルを与えた。
【０１８３】
ｂ）参考例１ｃに記載した方法に従い、２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−マロン酸ジメチルエステルとホルムアミジン塩酸塩から、５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４，６−ジオールをつくった。
【０１８４】
ｃ）参考例３ｂに記載された方法に従い、５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４，６−ジオールから４，６−ジクロロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジンを製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５．１８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．４０；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；７．４ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；６．６ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；６．０２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３．８６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。
【０１８５】
ｄ）参考例１５に記載した方法に従い、４，６−ジクロロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン（１ｇ）とベンジルスルファミン酸アミドカリウム塩（１．２１ｇ）とから、ベンジルスルファミン酸［６−クロロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド（０．７ｇ）をつくった。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５．１３；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．９１。
【０１８６】
ｅ）実施例３、１０または１３に記載した方法に従い、ベンジルスルファミン酸［６−クロロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド（０．６９７ｇ）から、ベンジルスルファミン酸［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド（０．６ｇ）（実施例２１１）をつくった。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．５０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．１２。
【０１８７】
ｆ）実施例１４に記載された方法に従い、ベンジルスルファミン酸［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド（１２０ｍｇ）（実施例２１１）と５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１００ｍｇ）から、ベンジルスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ］−エトキシ］−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド（７７ｍｇ）（実施例２１２）を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５．２９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９．０４。
【０１８８】
実施例２１３：
【化７８】
2004517855.tif 000117
【０１８９】
実施例１４に記載された方法に従い、ベンジルスルファミン酸［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド（２４０ｍｇ）（実施例２１１）と５−メチルスルファニル−２−クロロピリミジン（１８０ｍｇ）から、ベンジルスルファミン酸［６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド（１３８ｍｇ）（実施例２１３）を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝５．２２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６．７５。
【０１９０】
実施例２１４：
【化７９】
2004517855.tif 000118
【０１９１】
文献記載した一般的手順に従い、ベンジルスルファミン酸［６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド（８０ｍｇ）（実施例２１３）を過酢酸でもって酸化させ、ベンジルスルファミン酸［５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−［２−（５−メタンスルホニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−アミド（４７ｍｇ）（実施例２１４）を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝４．７２；［Ｍ−Ｈ］＋＝６３５．０５。
【０１９２】
実施例２１１−２１４の製造例に記載された方法に従い、次の化合物を製造することができる：
【化８０】
2004517855.tif 000119
【０１９３】
上記方法による化合物の製造は図式的に記載した分子に限定されない。さらなる変更が、特に分子の中心となるピリミジン環のスルファミド部分と６位の側鎖については、同一の経路で達成することができる。
【０１９４】
実施例２１５：
上記実施例、およびスキーム１乃至４、ならびに文献に記載された方法を用いて表ａに記載された化合物をつくることができる：
【表４３】
2004517855.tif 000120
【０１９５】
実施例２１６：
上記実施例、およびスキーム１乃至４、ならびに文献に記載された方法を用いて表ｂに記載された化合物をつくることができる：
【表４４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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