(57)【要約】NO-依存性微小循環障害の治療のためのヒト又は非ヒト動物の体の治療方法を開示するものであり、その障害は、例えば、代謝性疾患により生じる微小循環障害、例えばホモシスチンの量が上昇したホモシスチン炎症性反応又は自己免疫疾患、さらに末梢性微小循環障害又は増加した細胞分裂に関連した微小循環障害であり、ここで、該方法は、そのような治療の必要に応じてヒト又は非ヒト動物の体に、フリーラジカルを除去する物質、例えばジピリダモール、モピダモール及び医薬として許容され得るそれらの塩から選ばれるピリミド-ピリミジンを含む医薬組成物の有効量を投与することを含み、また、対応する医薬組成物の製造のためのそのような物質を、所望によりNO産生を増加することができる薬剤との組み合わせにおいて使用することを開示するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
NO-依存性微小循環障害又はそのような微小循環障害が包含される疾患状態の治療又は予防のために、ヒト又は非ヒト動物の体を治療する方法であって、ここで該方法が、フリーラジカルを除去する物質を含む医薬組成物の有効量を上記体に投与することを含むことを特徴とする上記方法。
【請求項２】
上記物質が、フリーのオキシラジカル及び/又はパーオキシラジカルを除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記物質が、細胞膜結合物質として作用する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
上記物質が、ジピリダモール、モピダモールおよび医薬として許容され得るそれらの塩から選ばれるピリミジノ-ピリミジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ピリミド-ピリミジンがジピリダモールである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
上記物質が、NO産生を増加することができる一つ又はそれ以上の薬剤との組み合わせにおいて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
NO-依存性微小循環障害が、以下のものからなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法；
脈管系の傷害が包含される代謝性疾患により生じる微小循環障害、
例えば、糖尿病性血管障害、具体的には、糖尿病性細小血管病、例えば、糖尿病性壊疽、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、
又は例えば、ハイパーホモシスチン尿症、ホモシスチン尿症、肺高血圧症、ムコビシドーシス、神経変性疾患、潰瘍性クルリス、萎縮性胃炎, 潰瘍性大腸炎、胃及び/又は腸の部分的切除、
急性MI又は卒中後のような大動脈の血管再生後の不十分な組織灌流、又は急性再梗塞を予防するための急性抗血小板治療に加え、又は該治療後の末梢動脈疾患における不十分な組織灌流、
血管再生後又は移植者における再灌流傷害により機能障害が生じる状態、
炎症性反応により生じる微小循環障害、
例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎又は急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)、
自己免疫疾患により生じる微小循環障害、
例えば、自己免疫性慢性活動性肝炎（突発性肝炎）、原発性胆汁性肝硬変、又は（自己免疫関連性）多発性硬化症、
末梢性微小循環障害、
例えば、レイノー病、耳鳴り又は突然の聴力喪失；
増加した細胞分裂に関連する微小循環障害、
例えば、腫瘍性疾患又は血栓性-血小板減少性紫斑病(TTP)；
又は、さらなる適応症として、
腎硬化症、
腎前性高血圧症、
溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、
動脈性高血圧、
血管性痴呆症、
アルツハイマー病、
ズデック症、
目の中心静脈血栓症、
虚血性視神経障害、
ホモシスチン誘導脈管障害、
虚血性又は冠血管性心疾患、
心筋梗塞又は再梗塞の予防、
アテローム性硬化症、変形性関節疾患、例えば関節炎の治療又は予防。
【請求項８】
ピリミド-ピリミジン約0.2〜５μmol/Lの血漿レベルを維持する、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
ピリミド-ピリミジンを、経口の遅効性、即効性又は非経口の製剤を使用して投与する、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
ピリミド-ピリミジンを、経口で1日量25〜450 mg又は非経口で24時間の間に0.5〜 5mg/kg体重で投与する、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
薬剤が、HMG CoA還元酵素阻害剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
増加した細胞分裂に関連した微小循環障害の治療のために、ジピリダモール又はモピダモール約0.2〜50μmol/Lの血漿レベルを維持する、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
NO-依存性微小循環障害又はそのような微小循環障害が包含される疾患状態の治療又は予防のためのヒト又は非ヒト動物の体の治療用医薬組成物を製造するための、フリーラジカル除去物質の使用。
【請求項１４】
上記物質が、ジピリダモール、モピダモール及び医薬として許容され得るそれらの塩から選ばれるピリミド-ピリミジンである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
ピリミド-ピリミジンがジピリダモールである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
物質が、NO産生を増加することができる一つ又はそれ以上の薬剤との組み合わせにおいて使用される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１７】
NO-依存性微小循環障害が、以下のものからなる群より選ばれる、請求項１３に記載の使用；
脈管系の傷害が包含される代謝性疾患により生じる微小循環障害、
例えば、糖尿病性血管障害、具体的には、糖尿病性細小血管病、例えば、糖尿病性壊疽、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、
又は例えば、ハイパーホモシスチン尿症、ホモシスチン尿症、肺高血圧症、ムコビシドーシス、神経変性疾患、潰瘍性クルリス、萎縮性胃炎, 潰瘍性大腸炎、胃及び/又は腸の部分的切除、
急性MI又は卒中後のような大動脈の血管再生後の不十分な組織灌流、又は急性再梗塞を予防するための急性抗血小板治療に加え、又は該治療後の末梢動脈疾患における不十分な組織灌流、
血管再生後又は移植者における再灌流傷害により機能障害が生じる状態、
炎症性反応により生じる微小循環障害、
例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎又は急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)、
自己免疫疾患により生じる微小循環障害、
例えば、自己免疫性慢性活動性肝炎（突発性肝炎）、原発性胆汁性肝硬変、又は（自己免疫関連性）多発性硬化症、
末梢性微小循環障害、
例えば、レイノー病、耳鳴り又は突然の聴力喪失、
増加した細胞分裂に関連する微小循環障害、
例えば、腫瘍性疾患又は血栓性-血小板減少性紫斑病(TTP)；
又は、さらなる適応症として、
腎硬化症、
腎前性高血圧症、
溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、
動脈性高血圧、
血管性痴呆症、
アルツハイマー病、
ズデック症、
目の中心静脈血栓症、
虚血性視神経障害、
ホモシスチン誘導脈管障害、
虚血性又は冠血管性心疾患、
心筋梗塞又は再梗塞の予防、
アテローム性硬化症、変形性関節疾患、例えば関節炎の治療又は予防。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、微小循環障害、具体的には、NOの不十分な発生が問題を引き起こすと思われる疾患の治療方法に関し、ここで、フリーラジカルを除去する物質、例えばジピリダモール又はモピダモールを、血小板凝集を直接阻害するのに必要とされる量よりも少ない量で単独で、又は細胞性一酸化窒素 (NO)産生を増加する物質、例えばHMG CoA 還元酵素阻害剤との組み合わせにおいて、血清脂質を減少させる一般的な量より少ないが脈管系細胞におけるeNOSをさらに増強するのに十分な量において使用するものである。
【０００２】
血管の複雑な生理機能を反映する実験室モデルにより、脈管系は受動的な導管ではなく、複雑なチェック及びバランスのシステムを介して血液と深く相互作用し、また血管性疾患の後のその完全性を保護することが示されてきた。このようにして、内皮細胞は、強力な凝集阻害物質である、プロスタサイクリンを産生する。通常の内皮細胞は、血栓形成性ではなく、血小板の凝集を阻止する。様々な刺激物質は、内皮細胞由来の弛緩因子(EDRF)の遊離を誘発し、それは血小板の付着及び凝集を阻害する。同時に、cGMPの細胞内増加は、窒素化合物の投与の後、平滑筋細胞の弛緩に応答可能であることが示された。従って、内皮細胞は、幾つもの別々のメカニズムにより、血管の局所的灌流の維持を提供可能であり、その一つは、プロスタサイクリン及び一酸化窒素（NO、あるいは、EDRFと表記される）により介される局所的な血管拡張であり、他には、血液細胞同士の相互作用又は白血球又は血小板と血管壁の細胞との負の相互作用の減少があげられる。他には、フィブリン形成と同様に、既に形成されたストランドの溶解を制御することにより、局所のフィブリン蓄積を制御することである。より大きな血管において、血管壁の損傷部位への血小板の凝集及び付着は、特にインターベンション治療後に重要な役割を担い、血小板凝集阻害剤で治療されることが示されてきた(WO 98/11896を参照されたい)。HMG CoA還元酵素阻害剤により、内皮細胞NO合成を亢進する利点は、US Patent No. 5,968,983及びWO 00/56403に記載されている。
【０００３】
組織還流の減少を生じる状態の過去の予防及び治療において、組織の広い面積に血液を供給する大きな動脈の機械的及び医薬的血管再生に、主に焦点が当てられてきた。その焦点は、アテローム硬化型プラークの蓄積の予防（脂質低下治療）、又はプラークが破裂することにより誘発される血栓塞栓症及びしばしば閉塞性血栓を導く血小板凝集活性化の予防のいずれかに置かれていた。これは、主な努力が、血小板の凝集の阻止に焦点が当てられたからであり、結局、それは血小板凝集の最終的な共通の通路をブロックすること、即ち、血小板に富む血栓を形成する時に血小板が共に結合する最終段階において、血小板におけるフィブリノーゲンのレセプターを阻害することによるものであった。従って、それは、また、脂質低下治療を強力な血小板凝集阻害剤と組みあわせる方向に直に進行し、そのような組み合わせはWO 98/11896に示されている。
【０００４】
さらに、閉塞した動脈の迅速かつ安全な血管再生の手法、例えば血栓溶解剤、例えばr-tPAでの血栓の薬理学的溶解又は経皮的な血管内のバルーン血管形成による機械的なものが開発された。ここで再び、残存する主要な問題は、血管の再開した部分の急性の再血栓症であり、そこで、強力な血小板凝集阻害剤又はフィブリン形成の阻害剤と血小板の阻害との組み合わせが有効であると示された。
【０００５】
心筋梗塞(MI)の再発の予防において、緩和な血小板阻害剤、例えばアスピリンの長期投与は、限定された有効性のみを示した（公開されたメタアナリシスは、１８%の発生率減少に同意している）。しかしながら、より強力な血小板阻害剤、例えば血小板フィブリノーゲンレセプターの様々な経口投与可能な阻害剤の使用は、ASAにより達成される効果を超える改善がないことを示した。37,000人より多い患者が、心血管性疾患に伴う諸現象の予防において、経口フィブリノーゲンレセプター拮抗薬の長期投与の長期的利点をみる主な研究の被検者となった。すべての研究はネガティブであり、実際、治療部門（treatment arm）は、出血のより高いリスク及び死亡率の増加を示した。
このことから、長期利点は、非常に強力な血小板凝集阻害の明白な短期利点からは推定できないと結論付けられ、それは、アテローム硬化型プラークの蓄積又は、脂質低下治療により行われるような血漿脂質量の増加に相関して上昇するリスクを低減するためにデザインされた治療と組み合わた時でさえもである。
【０００６】
発明の詳細な説明
組織灌流は、健康及び生存及びあらゆる器官、特に、高酸素及び高栄養素要求の器官の機能に極めて重要である。成功した心外膜動脈血管再生の後でさえ、組織灌流、即ち、微小循環特性は、MI後90日の死亡率に有意な影響を示し (Gibbson ら、Circulation 2000, 101:125-130)、組織灌流が低下しない場合、即ち、微小循環が損なわれない場合には、結果的に死亡率を、4.6%から0.8%に低下した。
本発明は、微小循環を改善することにより酸素及び栄養素を組織に供給する、大きな血管の下流にある小さな血管レベルにおける組織灌流の重要性に焦点をあてる。微小循環障害、すなわち、微小血管の機能障害により生じる循環障害は、代謝又は酸化的ストレスにより生じ、血管の機能障害又は損傷が包含される疾患を招く。
【０００７】
本発明は、そのような微小循環障害の治療及び／又は予防により、微小循環を改善する新規アプローチを提供するものであり、該微小循環障害は、細胞による内因性NO産生の減少により生じ、他には、血管攣縮又は遅延反応性の減少の局所的予防及び細胞媒介損傷の予防に必要とされる。NO依存性微小血管の機能障害の改善は、血液量に対する血管壁の表面積の割合が高い、小さな血管又は毛細血管において特に重要であり、また、該NOの疾患の治療及び予防のための新規アプローチを提供する。従って、ジピリダモール及びモピダモールのようなラジカルスカベンジャー単独又はNO産生を増加することができる物質との組み合わせは、中間及び小さいサイズの血管の進行性機能障害を含む様々な疾患において、治療可能性を有するであろう。
【０００８】
従って、本発明の微小循環障害とは、代謝又は遺伝的影響により脈管系の細胞が、十分な量のNO、即ち血管系で恒常性の強力な局所制御因子を、もはや産生することができないことを意味する。そのような疾患を、本明細書において「NO-依存性微小循環障害」と称する。そのような疾患の例としては、
糖尿病性血管障害、具体的には、糖尿病性細小血管病、例えば、糖尿病性壊疽、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、又は例えば、ハイパーホモシスチン尿症(hyperhomocysteinemia)、ホモシスチン尿症、肺高血圧症、ムコビシドーシス、神経変性疾患、潰瘍性クルリス（ulcus cruris）、萎縮性胃炎, 潰瘍性大腸炎、又は、胃及び/又は腸の部分的切除後に生じる微小循環障害；
さらに、例えば急性MI又は卒中後のような大動脈(large artery)の血管再生後の不十分な組織灌流、又は急性再梗塞を予防するための急性抗血小板治療に加え又は該治療後の末梢動脈疾患における不十分な組織灌流における血流の回復であり、例えばWO 98/11896に開示されているもの；
血管再生後又は移植者における再灌流傷害（re-perfusion injury）により機能障害が生じる場合と同様の状態；
炎症性反応により生じる微小循環障害、例えば、クローン病（morbus crohn）、潰瘍性大腸炎又は急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)；
自己免疫疾患により生じる微小循環障害、例えば、自己免疫性慢性活動性肝炎（突発性肝炎）、原発性胆汁性肝硬変、又は（自己免疫関連性）多発性硬化症；
末梢性微小循環障害、例えば、レイノー病、耳鳴り又は突然の聴力喪失；
増加した細胞分裂に関連する微小循環障害、
例えば、腫瘍性疾患又は血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)；
及び
腎硬化症、
腎前性高血圧症、
溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、
動脈性高血圧（arterial hypertension）、
血管性痴呆症、
アルツハイマー病、
ズデック症（Sudeck's disease）、
目の中心静脈血栓症（central-veneous thrombosis of the eye）、
虚血性視神経障害、
ホモシスチン誘導脈管障害、
虚血性又は冠血管性心疾患、
心筋梗塞又は再梗塞の予防、
アテローム性硬化症、変形性関節疾患、例えば関節炎の治療又は予防。
【０００９】
さらに、適応症「NO-依存性微小循環障害」は、心筋の対応する疾患を含む。従って、本発明は、そのような治療が必要なヒト、例えば、虚血性又は冠血管系心疾患を患うヒトにおける心筋の血液供給を改善する方法及び心筋梗塞又は再梗塞の予防方法を提供する。これは、特に、機械的又は薬理学的血管再生による再灌流が成功した後及び強力な血小板凝集阻害剤による急性再血栓症／再梗塞の阻止と同時(in parallel)又はその後におけるものである。
さらに、本発明の範囲内の「NO-依存性微小循環障害」の治療は、大きな血管の脈管の管(vasa vasorum)を通る灌流を改善することによるアテローム性硬化症の治療又は予防も含む。
【００１０】
NOの局所的産生の増加又は、好ましくはNOの増加とNOの局所的破壊の減少との組み合わせのいずれかにより微小循環のNO-依存性障害になり得る。
好ましいものは、肺性高血圧症；大動脈の血管再生後、例えばMI又は卒中後の不十分な組織灌流、又は、急性再梗塞を予防するための急性抗血小板治療に加え又は該治療後の末梢動脈疾患における不十分な組織灌流における血流の回復であって、例えばWO 98/11896に開示されているもの；機能障害が、血管再生後又は移植レシピエントにおいて再灌流傷害により生じる状態；末梢微小循環障害、例えばレイノー病、耳鳴り又は突然の聴覚損失；血管性痴呆、アルツハイマー病；ホモシスチン尿症及びホモシスチン誘導脈管障害；
虚血性又は冠血管性の心臓疾患；心筋梗塞又は再梗塞の予防；及びアテローム性硬化の治療又は予防である。
【００１１】
本発明により治療される最も好ましい適応症は、大動脈の血管再生後の不十分な組織灌流、例えばMI又は卒中後、又は急性再梗塞を予防するための急性抗血小板治療に加え又は該治療後の末梢動脈疾患における不十分な組織灌流における血流の回復；ホモシスチン尿症及びホモシスチン誘導脈管障害及び血管性痴呆である。
フリーラジカルを除去する物質は、NOの局所産生を増加することが見出された。従って、NO-依存性微小循環障害は、フリーラジカルを除去する物質を含む治療法により本発明に従って治療することができる。
好ましいものは、フリーのオキシラジカル及び/又はパーオキシラジカルを除去する物質である。
さらに好ましいものは、オキシラジカル及びパーオキシラジカルと結合しかつ除去する膜である物質である。
【００１２】
本発明のスカベンジャーとして作用する化合物は、例えば、
プロブコール、
アスコルビン酸、
α-トコフェロール
ジピリダモール又はモピダモールであり；
好ましいものは、
ジピリダモール及び
モピダモールであり；
最も好ましいものはジピリダモールである。
【００１３】
上記物質は、NO産生を増加することができる薬剤との組み合わせにおいて適用してもよい。本発明のNO産生を増加することができる化合物は、例えば、
アセチルコリン、
エストロゲン、
又は
HMG CoA 還元酵素阻害剤、
例えば、
ロバスタチン
プラバスタチン、
シンバスタチン、
フルバスタチン、
ダルバスタチン、
コンパクチン、メバスタチン
HR 780,
BMY 22,089,
BMY 22,566,
SQ 33,600,
GR 95,030 又は
CI 981であり;
好ましいものは、
ロバスタチン、
プラバスタチン、
シンバスタチン、
フルバスタチン、
ダルバスタチン、
コンパクチン、メバスタチン、
HR 780,
BMY 22,089,
BMY 22,566,
SQ 33,600,
GR 95,030 又は
CI 981であり;
より好ましいものは、
ロバスタチン、
プラバスタチン、
シンバスタチン、
フルバスタチン、
ダルバスタチン、
コンパクチン、メバスタチンである。
【００１４】
好ましいものは、モピダモールとの組み合わせであり、より好ましいのはジピリダモールとHMG CoA還元酵素阻害剤のクラスから選ばれる薬剤との組み合わせである。eNOS（内皮性一酸化窒素合成酵素）の発現を上方制御することで知られているHMG CoA 還元酵素阻害剤であって、脂質を低下する量で臨床上の利点を有するものの治療量以下又は治療量と、NOの破壊を阻止するジピリダモール又はモピダモールの投与量の組み合わせである。
【００１５】
フリーラジカルを除去する物質がジピリダモール又はモピダモールから選ばれるならば、ジピリダモール又はモピダモールの血漿レベルを約0.2〜5 μmol/L、好ましくは約0.4〜5 μmol/L、より好ましくは0.5〜2 μmol/L、又は特に好ましくは約 0.8〜1.5 μmol/L に維持するか、又はHMO CoA 還元酵素阻害剤0.2 〜2.0 μmol/Lと併用する場合が好都合である。これは、市販のジピリダモールの経口の遅効性（retard）、即効性(instant)又は非経口の製剤のいずれかを使用して達成することが可能であり、遅効性製剤が好ましく、例えば商品名ペルサンチン（登録商標）,として入手可能なもの、又は低用量のアセチルサリチル酸(ASA)と所望により追加的なコンビネーション治療として、商品名アササンチン（登録商標）（Asasantin（登録商標））又はアグレノックス（登録商標）（Aggrenox（登録商標））として入手可能な製剤を使用してもよい。遅効性ジピリダモール製剤は、 EP-A-0032562に、即効性製剤は、EP-A-0068191に、また、ジピリダモールとASAの組み合わせは、EP-A-0257344に記載されている。これらの文献は本明細書に含まれるものとする。また、モピダモールの場合も、経口の遅効性、即効性又は非経口製剤を使用可能であり、例えば、それらは GB 1,051,218又はEP-A-0,108,898 に開示されている。これらの文献は本明細書に含まれるものとする。遅効性製剤が好ましい。
【００１６】
ジピリダモール又はモピダモールは、1日量25〜450 mg、好ましくは50〜240 mg、最も好ましくは75 〜200 mgで経口投与され得る。長期治療に関しては、投与量、例えば、25 mgのジピリダモールの遅効性又は他の即時放出製剤のいずれかを１日に３〜４回繰り返して投与するのが好都合である。非経口投与に関しては、ジピリダモールをゆっくりな静脈注射として（0.2mg/分より速くない）、24時間の間に、0.5〜 5mg/kg体重、好ましくは１〜3.5mg/kg体重の投与量で与えることができる。
【００１７】
置換ピリミド-ピリミジン類に密接に関連した、ジピダモール  {2,6-ビス(ジエタノールアミノ)-4,8-ジピペリジノ-ピリミド[5,4d]ピリミジン}及びそれらの製造方法は、例えば、U.S. Patent 3,031,450に記載されている。さらに、関連した置換ピリミド-ピリミジン類及びそれらの製造方法は、例えば、GB1,051,218に記載され、特には、化合物モピダモール  {2,6ビス(ジエタノールアミノ)4ピペリジノピリミド[5,4d]ピリミジン}である。ジピリダモールは、1960年代はじめに、冠拡張薬として導入された。また、それは、アデノシン取り込み阻害による血小板凝集阻害性を有することについてよく知られている。しかしながら、アグレノックス（登録商標）製剤における上記投与量範囲及び治療の投与量においてである。直接的に高濃度における血小板凝集阻害剤として及び間接的に治療的血漿レベルでアデノシン再取り込み阻害を介する血小板凝集阻害剤としてジピリダモール及びモピダモールの活性はよく知られているが、これらの薬剤がさらに、血管壁の細胞膜に結合している間に、オキシラジカル及びパーオキシラジカルを除去する能力を介するNO破壊阻害剤であることは新規に見出されたものである。
【００１８】
先の研究により、抗血栓剤として使用することとなったが、それは、すぐに、卒中予防、冠動脈バイパス及び弁置換の開存性維持及び冠動脈血管形成術前の治療に選択される治療法となった。
さらに、European Stroke Prevention Study 2 (ESPS-2;J Neurol Sci. 1996; 143: 1-13; Neurology 1998; 51: 17-19)は、ジピリダモール単独による治療は、卒中リスクの軽減における低用量アスピリンと同等に効果的であり、ジピリダモールとアスピリンの併用療法は、アスピリン単独の場合の2倍を超える効果を示した。
【００１９】
ジピリダモールは、多段階メカニズムで血栓症を阻止すると思われる。初期の研究は、アデノシンの取り込みを阻害することを示し、アデノシンが強力な内因性抗血栓化合物であることが見出された。また、ジピリダモールは、サイクリックAMPホスホジエステラーゼを阻害し、それにより細胞内c-AMPを増加することが示された。
ジピリダモールは、そのアデノシン節約効果（adenosine-sparing effects）に加えて、血管壁の上記抗血栓メカニズムの増強 (cAMP増加、cGMP-増加)を示す。それは、cAMP の細胞内レベルを増加することによりプロスタサイクリン産生を刺激し、また、cGMPを増加することにより強力な一酸化窒素システムを強化する。さらにそれは、局所フィブリン形成を予防する。
【００２０】
また、ジピリダモールは、抗酸化性を有し、(Free Radic. Biol. Med. 1995; 18: 239-247)、それは、抗アテローム硬化作用に貢献するかもしれない。酸化された場合、低密度リポタンパクは、マクロファージ上のスカベンジャーレセプターにより認識されるようになり、それは、アテローム性硬化の進行に必須の段階であると仮定されている (Ann. Rev. Med. 1992; 43: 219-25)。
ジピリダモールは、実験的肝繊維症における繊維形成（fibrinogenesis）を阻害し(Hepatology 1996; 24: 855-864)、また、アミノヌクレオシド腎症の実験動物における酸素ラジカル(oxygen radicals)及びタンパク尿を抑制することが見出された (Eur. J. Clin. Invest. 1998; 28: 877-883; Renal Physiol. 1984; 7: 218-226)。また、脂質過酸化の阻害が、ヒト非腫瘍性肺組織において観察された (Gen. Pharmacol. 1996; 27: 855-859)。
【００２１】
一つの態様からすると、本発明は、ヒト又は非ヒト動物の体、好ましくは哺乳類の体の治療方法であって、NO-依存性微小循環障害又はそのような微小循環障害が包含される疾患状態の治療又は予防に関し、ここで上記方法は、本発明によりフリーラジカルを除去する物質を含む医薬組成物の有効量を上記体に投与することを含む。NO産生を増加することができる一つ又はそれ以上の薬剤と組み合わせて投与してもよい
好ましい態様において、本発明は、ジピリダモール、モピダモール及び医薬として許容され得るそれらの塩から選ばれるピリミド-ピリミジン、好ましくはジピリダモールの使用を提供するものであり、NO産生を増加することができる一つ又はそれ以上の薬剤、好ましくは、HMG CoA-還元酵素阻害剤のクラスから選択されるものと組み合わせて使用してもよい。それはNO-依存性微小循環障害又はそのような微小循環障害が包含される状態の疾患の治療又は予防用のヒト又は非ヒト動物の体、好ましくは哺乳類の体の治療用医薬組成物を製造するのに使用する。
【実施例】
【００２２】
実験的に、この状態を、微小循環機能の欠陥を示す動物モデルにおいて試験した。使用した動物モデルは、ラット及びマウス、及び非ヒト霊長類を含む非げっ歯類動物における実験用卒中モデルであった。
卒中モデルにおいて、脳組織の明確な領域に供給する動脈閉塞後の組織損傷サイズを、組織構造及び非侵襲性 (non-invasive) 画像により評価し、局所的灌流及び組織損傷の範囲を測定した (MRI、CT)。
梗塞組織の大きさは、抗酸化性及び代謝性ストレスの条件下、末梢の血流を提供するための微小循環系の能力に依存することが見出された。梗塞組織の大きさは、ジピリダモール及びプラバスタチンの組み合わせによる治療後は小さくなった。同様の効果は、HMG CoA 還元酵素阻害剤のクラスから選ばれる他の薬剤でも示すことがわかった。
【００２３】
さらなる実験を、他の動物モデルで行った：遺伝的に設計されたNO合成酵素ノックアウトマウスを使用し、ここで NO合成酵素活性は、それぞれ、遮断されるか又は部分的に阻害されている。NO 合成酵素活性が遮断されるか低下されたそのようなモデルにおける、実験的な状態を使用することにより、NO破壊を予防するジピリダモールの効果を研究し、NO産生を増加するプラバスタチンの影響と比較した。 これにより、NO節約(sparing)効果が、NO産生の増加が制限された場合において、独立した効果として示された。
動物モデルにおける試験及び次のボランティア及び患者での臨床試験は、適当な臨床上の慣例に従った、有効投与量範囲の試験を含む。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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