(57)【要約】ジアリールピペラジンおよび関連化合物が開示される。これらの化合物はヒトキャプサイシン受容体を含むキャプサイシン受容体の選択的なモジュレーターであり、したがって、慢性および急性の疼痛状態、掻痒および尿失禁の処置に有用である。このような疾患の処置方法ならびに包装された医薬組成物も提供される。本発明の化合物はまた、キャプサイシン受容体の局在を決定するためのプローブとして、ならびにキャプサイシン受容体結合およびキャプサイシン仲介陽イオンコンダクタンスのアッセイにおける標準としても有用である。受容体局在試験における化合物の使用方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
2004525071.tif 000075
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩
式中：
Ａは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＲＡ、ＣＲＢＲＢ’、ＮＲＡＣＲＢＲＢ’、ＣＲＢＲＢ’ＮＲＡ、−ＣＲＡ＝ＣＲＢ−、およびＣ３Ｈ４よりなる群から選択される；ここで、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＢ’は、それぞれの場合に水素またはアルキルから独立に選択される；
Ｚは、酸素またはイオウである；
Ｒ１とＲ２は、独立に水素または低級アルキルである；
Ｒ３とＲ４は、それぞれの場合に、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；ニトロ；−ＣＯＯＨ；−ＣＨＯ、随時置換されたアルキル；随時置換されたアルケニル；随時置換されたアルキニル；随時置換されたアルコキシ；随時置換されたモノまたはジアルキルアミノ；随時置換されたアルキルチオ；随時置換されたアルキルケトン；随時置換されたアルキルエステル；随時置換されたアルキルスルフィニル；随時置換されたアルキルスルホニル；随時置換されたモノ−またはジ−アルキルカルボキサミド；随時置換された−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨアルキル；随時置換された−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（アルキル）（アルキル）；随時置換された−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル；随時置換された−ＮＣ（＝Ｏ）（アルキル）（アルキル）；随時置換された−ＮＨＳ（Ｏ）ｎアルキル；随時置換された−ＮＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）（アルキル）；５〜８個の原子の随時置換された飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル（この飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）；１〜３個の環を有する随時置換されたアリール；または随時置換されたヘテロアリール（該ヘテロアリールは１〜３個の環、各環に５〜８個の環メンバーを有し、および該環の少なくとも１つに、Ｎ、Ｏ、およびＳよりなる群から選択される、環当たり１〜約３個のヘテロ原子を有する）；よりなる群から独立に選択される；
または任意の２つ
同じ炭素に結合していないＲ３とＲ４は、結合して、随時置換されたアリール環；５〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環（この炭素環は随時置換されている）、または５〜８員の飽和、部分的に不飽和の、または芳香族複素環（この複素環は随時置換されており、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）を形成する；および
Ａｒ１とＡｒ２は、同じかまたは異なり、独立に、随時置換されたシクロアルキル；５〜８個の原子の随時置換されたヘテロシクロアルキル環で、このヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する；随時置換された１〜３個の環を有するアリール；または随時置換されたヘテロアリールで、該ヘテロアリールは１〜３個の環、各環中に５〜８個のメンバー、および該環の少なくとも１つに、環当たり、Ｎ、Ｏ、およびＳよりなる群から選択される１〜約３個のヘテロ原子を有する、であり、および
ｎは、それぞれの場合に０、１、および２から独立に選択される）。
【請求項２】
請求項１の化合物または塩であって、式中、
Ｒ３とＲ４は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたアルキル、０〜２個のＲ６で置換されたアルケニル；０〜２個のＲ６で置換されたアルキニル；０〜２個のＲ６で置換されたアルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）（ここで、各アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
または任意の２つ
同じ炭素に結合していないＲ３とＲ４は、結合して、０〜３個のＲ６で置換されたアリール環、５〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環（この炭素環は、０〜２個のＲ６で置換されている）、または５〜８員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族複素環（この複素環は、０〜２個のＲ６で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）を形成する；および
Ａｒ１とＡｒ２は、同じかまたは異なり、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズ［ｄ］イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルよりなる群から選択され、これらのそれぞれは、随時Ｒ５でモノ−、ジ−、またはトリ置換されている；または
Ａｒ１とＡｒ２は、同じかまたは異なり、随時Ｒ５でモノ−、ジ−、またはトリ置換された式：
2004525071.tif 000076
の２環酸素含有基である（式中、Ｌは、結合点であり、ベンゼン環上の任意の点でよく、２環酸素含有基の酸素含有環は、５〜８個の環原子からなり、１または２個の酸素原子を含有し、残りの環原子は炭素である）；
Ｒ５は、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたアルキル、０〜２個のＲ６で置換されたアルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたアルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたアルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）（ここで、各アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｒ６は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＯ（アルキル）、ＣＯＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル１）（アルキル２）（ここで、アルキル１とアルキル２は結合して、５〜８個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｘは、それぞれの場合に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８−、ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（０）ｎ−、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｎ−よりなる群から独立に選択される；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子からなり、かつゼロまたは１つ以上の２重結合または３重結合を含有し、この１〜８個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（アルキル３）（アルキル４）（ここで、アルキル３とアルキル４は結合して、５〜８個の環原子からなり、かつＮ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、およびＹ’から独立に選択される、１つ以上の置換基で置換されてよい；
ＹとＹ’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である３〜８員の炭素環または複素環基から独立に選択される（これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ−またはジアルキルアミノ、およびアルキルチオから独立に選択される１つ以上の置換基で、さらに置換されてよい）；ここで、該３〜８員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する；および
ｎは、それぞれの場合に、０、１、および２から独立に選択される。
【請求項３】
請求項１の化合物または塩であって、式中、
ＲＡ、ＲＢ、およびＲＢ’は、それぞれの場合に、水素およびＣ１−６アルキルから独立に選択される、
Ｒ３とＲ４は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル；０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル；０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
または任意の２つ
同じ炭素に結合していないＲ３とＲ４は、結合して、０〜３個のＲ６で置換されたアリール環、５〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環（この炭素環は、０〜２個のＲ６で置換されている）、または５〜８員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族複素環（この複素環は、０〜２個のＲ６で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）を形成する；および
Ａｒ１とＡｒ２は、同じかまたは異なり、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズ［ｄ］イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルよりなる群から選択され、これらのそれぞれは、随時Ｒ５でモノ−、ジ−、またはトリ置換されている；または
Ａｒ１とＡｒ２は、同じかまたは異なり、随時Ｒ５でモノ−、ジ−、またはトリ置換された式：
2004525071.tif 000077
の２環酸素含有基である（式中、Ｌは、結合点であり、ベンゼン環上の任意の点でよく、２環酸素含有基の酸素含有環は、５〜８個の環原子からなり、１または２個の酸素原子を含有し、残りの環原子は炭素である）；
Ｒ５は、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｒ６は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル１）（Ｃ１−４アルキル２）（ここで、アルキル１とアルキル２は結合して、５〜８個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｘは、それぞれの場合に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８−、ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（０）ｎ−、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｎ−よりなる群から独立に選択される；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子からなり、かつゼロまたは１つ以上の２重結合または３重結合を含有し、この１〜８個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−４アルキル３）（Ｃ１−４アルキル４）（ここで、Ｃ１−４アルキル３とＣ１−４アルキル４は結合して、５〜８個の環原子からなり、かつＮ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、およびＹ’から独立に選択される、１つ以上の置換基で置換されてよい；
ＹとＹ’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である３〜８員の炭素環または複素環基から独立に選択される（これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、モノ−またはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、およびＣ１−４アルキルチオから独立に選択される１つ以上の置換基で、さらに置換されてよい）、ここで、該３〜８員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する；および  ｎは、それぞれの場合に、０、１、および２から独立に選択される。
【請求項４】
式：
2004525071.tif 000078
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、式中：
Ａは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＲＡ、ＣＲＢＲＢ’、ＮＲＡＣＲＢＲＢ’、ＣＲＢＲＢ’ＮＲＡ、−ＣＲＡ＝ＣＲＢ−、およびＣ３Ｈ４からよりなる群から選択される；ここで、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＢ’は、それぞれの場合に水素またはアルキルから独立に選択される；
Ｚは、酸素またはイオウである；
Ｒ３とＲ４は、それぞれの場合に、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；ニトロ；−ＣＯＯＨ；−ＣＨＯ、随時置換されたアルキル；随時置換されたアルケニル；随時置換されたアルキニル；随時置換されたアルコキシ；随時置換されたモノまたはジアルキルアミノ；随時置換されたアルキルチオ；随時置換されたアルキルケトン；随時置換されたアルキルエステル；随時置換されたアルキルスルフィニル；随時置換されたアルキルスルホニル；随時置換されたモノ−またはジ−アルキルカルボキサミド；随時置換された−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨアルキル；随時置換された−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（アルキル）（アルキル）；随時置換された−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル；随時置換された−ＮＣ（＝Ｏ）（アルキル）（アルキル）；随時置換された−ＮＨＳ（Ｏ）ｎアルキル；随時置換された−ＮＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）（アルキル）；５〜８個の原子の随時置換された飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル（この飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）；１〜３個の環を有する随時置換されたアリール；および随時置換されたヘテロアリール（該ヘテロアリールは１〜３個の環、各環に５〜８個の環メンバーを有し、および該環の少なくとも１つに、Ｎ、Ｏ、およびＳよりなる群から選択される、環当たり１〜約３個のヘテロ原子を有する）；よりなる群から独立に選択される；
または任意の２つ
同じ炭素に結合していないＲ３とＲ４は、結合して、随時置換されたアリール環；５〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環（この炭素環は随時置換されている）、または５〜８員の飽和、部分的に不飽和の、または芳香族複素環（この複素環は随時置換されており、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）を形成する；
Ａｒ１とＡｒ２は、同じかまたは異なり、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズ［ｄ］イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルよりなる群から選択され、これらのそれぞれは、随時Ｒ５でモノ−、ジ−、またはトリ置換されている；または
Ａｒ１とＡｒ２は、同じかまたは異なり、随時Ｒ５でモノ−、ジ−、またはトリ置換された式：
2004525071.tif 000079
の２環酸素含有基である（式中、Ｌは、結合点であり、ベンゼン環上の任意の点でよく、２環酸素含有基の酸素含有環は、５〜８個の環原子からなり、１または２個の酸素原子を含有し、残りの環原子は炭素である）；
Ｒ５は、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｒ６は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル１）（Ｃ１−４アルキル２）（ここで、アルキル１とアルキル２は結合して、５〜８個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｘは、それぞれの場合に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８−、ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（０）ｎ−、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｎ−よりなる群から独立に選択される；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子からなり、かつゼロまたは１つ以上の２重結合または３重結合を含有し、この１〜８個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（アルキル３）（アルキル４）（ここで、アルキル３とアルキル４は結合して、５〜８個の環原子からなり、かつＮ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、およびＹ’から独立に選択される、１つ以上の置換基で置換されてよい；
ＹとＹ’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である３〜８員の炭素環または複素環基から独立に選択される（これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ−またはジアルキルアミノ、およびアルキルチオから独立に選択される１つ以上の置換基で、さらに置換されてよい）；ここで、該３〜８員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する；および
ｎは、それぞれの場合に、０、１、および２から独立に選択される；および
ｘは１または３である。
【請求項５】
請求項４の化合物または塩であって、式中：
ＲＡ、ＲＢ、およびＲＢ’は、それぞれの場合に、水素またはＣ１−６アルキルから独立に選択される；
Ｒ３とＲ４は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル；０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル；０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
または任意の２つ
同じ炭素に結合していないＲ３とＲ４は、結合して、０〜３個のＲ６で置換されたアリール環、５〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環（この炭素環は、０〜２個のＲ６で置換されている）、または５〜８員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族複素環（この複素環は、０〜２個のＲ６で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）を形成する；および
Ａｒ１とＡｒ２は、同じかまたは異なり、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズ［ｄ］イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルよりなる群から選択され、これらのそれぞれは、随時Ｒ５でモノ−、ジ−、またはトリ置換されている；または
Ａｒ１とＡｒ２は、同じかまたは異なり、随時Ｒ５でモノ−、ジ−、またはトリ置換された式：
2004525071.tif 000080
の２環酸素含有基である（式中、Ｌは、結合点であり、ベンゼン環上の任意の点でよく、２環酸素含有基の酸素含有環は、５〜８個の環原子からなり、１または２個の酸素原子を含有し、残りの環原子は炭素である）；
Ｒ５は、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｒ６は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル１）（Ｃ１−４アルキル２）（ここで、アルキル１とアルキル２は結合して、５〜８個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｘは、それぞれの場合に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８−、ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（０）ｎ−、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｎ−よりなる群から独立に選択される；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子からなり、かつゼロまたは１つ以上の２重結合または３重結合を含有し、この１〜８個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−４アルキル３）（Ｃ１−４アルキル４）（ここで、Ｃ１−４アルキル３とＣ１−４アルキル４は結合して、５〜８個の環原子からなり、かつＮ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、およびＹ’から独立に選択される、１つ以上の置換基でさらに置換されてよい；
ＹとＹ’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である３〜８員の炭素環または複素環基から独立に選択される（これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ−またはジアルキルアミノ、およびアルキルチオから独立に選択される１つ以上の置換基で、さらに置換されてよい）；ここで、該３〜８員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する；および
ｎは、それぞれの場合に、０、１、および２から独立に選択される；および
ｘは１または３である。
【請求項６】
Ｚが酸素である、請求項４の化合物または塩。
【請求項７】
式：
2004525071.tif 000081
の請求項４の化合物または塩、式中：
Ｇ、Ｑ、Ｔ、およびＷは、同じかまたは異なり、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ５である；
ＲＡ、ＲＢ、およびＲＢ’は、それぞれの場合に、水素またはＣ１−６アルキルから独立に選択される；
Ｚは酸素またはイオウである；
Ｒ３とＲ４は、それぞれの場合に、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；ニトロ；−ＣＯＯＨ；−ＣＨＯ、随時置換されたアルキル；随時置換されたアルケニル；随時置換されたアルキニル；随時置換されたアルコキシ；随時置換されたモノまたはジアルキルアミノ；随時置換されたアルキルチオ；随時置換されたアルキルケトン；随時置換されたアルキルエステル；随時置換されたアルキルスルフィニル；随時置換されたアルキルスルホニル；随時置換されたモノ−またはジ−アルキルカルボキサミド；随時置換された−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨアルキル；随時置換された−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（アルキル）（アルキル）；随時置換された−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル；随時置換された−ＮＣ（＝Ｏ）（アルキル）（アルキル）；随時置換された−ＮＨＳ（Ｏ）ｎアルキル；随時置換された−ＮＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）（アルキル）；５〜８個の原子の随時置換された飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル（この飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）；１〜３個の環を有する随時置換されたアリール；または随時置換されたヘテロアリール（該ヘテロアリールは１〜３個の環、各環に５〜８個の環メンバーを有し、および該環の少なくとも１つに、Ｎ、Ｏ、およびＳよりなる群から選択される、環当たり１〜約３個のヘテロ原子を有する）；よりなる群から独立に選択される；
または任意の２つ
同じ炭素に結合していないＲ３とＲ４は、結合して、随時置換されたアリール環；５〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環（この炭素環は随時置換されている）；または５〜８員の飽和、部分的に不飽和の、または芳香族複素環（この複素環は随時置換されており、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）を形成する；
Ｒ５は、各アリール環上の０〜３個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｒ６は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＯ（アルキル）、ＣＯＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル１）（アルキル２）（ここで、アルキル１とアルキル２は結合して、５〜８個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｘは、それぞれの場合に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８−、ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（０）ｎ−、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｎ−よりなる群から独立に選択される；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子からなり、かつゼロまたは１つ以上の２重結合または３重結合を含有し、この１〜８個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（アルキル３）（アルキル４）（ここで、アルキル３とアルキル４は結合して、５〜８個の環原子からなり、かつＮ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、およびＹ’から独立に選択される、１つ以上の置換基でさらに置換されてよい；
ＹとＹ’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である３〜８員の炭素環または複素環基から独立に選択される（これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ−またはジアルキルアミノ、およびアルキルチオから独立に選択される１つ以上の置換基で、さらに置換されてよい）；ここで、該３〜８員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する；
ｎは、それぞれの場合に、０、１、および２から独立に選択される；および
ｘは１または３である。
【請求項８】
式：
2004525071.tif 000082
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、式中：
Ａは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＲＡ、ＣＲＢＲＢ’、ＮＲＡＣＲＢＲＢ’、ＣＲＢＲＢ’ＮＲＡ、−ＣＲＡ＝ＣＲＢ−、およびＣ３Ｈ４からよりなる群から選択される；ここで、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＢ’は、それぞれの場合に水素またはアルキルから独立に選択される；
Ｒ３とＲ４は、それぞれの場合に、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；ニトロ；−ＣＯＯＨ；−ＣＨＯ、随時置換されたアルキル；随時置換されたアルケニル；随時置換されたアルキニル；随時置換されたアルコキシ；随時置換されたモノまたはジアルキルアミノ；随時置換されたアルキルチオ；随時置換されたアルキルケトン；随時置換されたアルキルエステル；随時置換されたアルキルスルフィニル；随時置換されたアルキルスルホニル；随時置換されたモノ−またはジ−アルキルカルボキサミド；随時置換された−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨアルキル；随時置換された−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（アルキル）（アルキル）；随時置換された−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル；随時置換された−ＮＣ（＝Ｏ）（アルキル）（アルキル）；随時置換された−ＮＨＳ（Ｏ）ｎアルキル；随時置換された−ＮＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）（アルキル）；５〜８個の原子の随時置換された飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル（この飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）；１〜３個の環を有する随時置換されたアリール；および随時置換されたヘテロアリール（該ヘテロアリールは１〜３個の環、各環に５〜８個の環メンバーを有し、および該環の少なくとも１つに、Ｎ、Ｏ、およびＳよりなる群から選択される、環当たり１〜約３個のヘテロ原子を有する）；よりなる群から独立に選択される；
または任意の２つ
同じ炭素に結合していないＲ３とＲ４は、結合して、随時置換されたアリール環；５〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環（この炭素環は随時置換されている）、または５〜８員の飽和、部分的に不飽和の、または芳香族複素環（この複素環は随時置換されており、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）を形成する；
Ａｒ１とＡｒ２は、同じかまたは異なり、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズ［ｄ］イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルよりなる群から選択され、これらのそれぞれは、随時Ｒ５でモノ−、ジ−、またはトリ置換されている；または
Ａｒ１とＡｒ２は、同じかまたは異なり、随時Ｒ５でモノ−、ジ−、またはトリ置換された式：
2004525071.tif 000083
の２環酸素含有基である（式中、Ｌは、結合点であり、ベンゼン環上の任意の点でよく、２環酸素含有基の酸素含有環は、５〜８個の環原子からなり、１または２個の酸素原子を含有し、残りの環原子は炭素である）；
Ｒ５は、それぞれの場合に、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたアルキル、０〜２個のＲ６で置換されたアルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたアルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたアルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）（ここで、各アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｒ９は、それぞれの場合に、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたアルキル、０〜２個のＲ６で置換されたアルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたアルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたアルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）（ここで、各アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｒ６は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＯ（アルキル）、ＣＯＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル１）（アルキル２）（ここで、アルキル１とアルキル２は結合して、５〜８個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｘは、それぞれの場合に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８−、ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（０）ｎ−、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｎ−よりなる群から独立に選択される；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子からなり、かつゼロまたは１つ以上の２重結合または３重結合を含有し、この１〜８個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（アルキル３）（アルキル４）（ここで、アルキル３とアルキル４は結合して、５〜８個の環原子からなり、かつＮ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、およびＹ’から独立に選択される、１つ以上の置換基でさらに置換されてよい；
ＹとＹ’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である３〜８員の炭素環または複素環基から独立に選択される（これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ−またはジアルキルアミノ、およびアルキルチオから独立に選択される１つ以上の置換基で、さらに置換されてよい）；ここで、該３〜８員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する；
ｎは、それぞれの場合に、０、１、および２から独立に選択される。
【請求項９】
式：
2004525071.tif 000084
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、式中：
Ａは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＲＡ、ＣＲＢＲＢ’、ＮＲＡＣＲＢＲＢ’、ＣＲＢＲＢ’ＮＲＡ、−ＣＲＡ＝ＣＲＢ−、およびＣ３Ｈ４からよりなる群から選択される；ここで、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＢ’は、それぞれの場合に水素またはアルキルから独立に選択される；
Ｚは酸素またはイオウである；
Ｒ３とＲ４は、それぞれの場合に、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；ニトロ；−ＣＯＯＨ；−ＣＨＯ、随時置換されたＣ１−６アルキル；随時置換されたＣ２−６アルケニル；随時置換されたＣ２−６アルキニル；随時置換されたＣ１−６アルコキシ；随時置換されたモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ；随時置換されたＣ１−６アルキルチオ；随時置換されたＣ１−６アルキルケトン；随時置換されたＣ１−６アルキルエステル；随時置換されたＣ１−６アルキルスルフィニル；随時置換されたＣ１−６アルキルスルホニル；随時置換されたモノ−またはジ（Ｃ１−６）アルキルカルボキサミド；随時置換された−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨＣ１−６アルキル；随時置換された−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）；随時置換された−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル；随時置換された−ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）；随時置換された−ＮＨＳ（Ｏ）ｎＣ１−６アルキル；随時置換された−ＮＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）；５〜８個の原子の随時置換された飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル（この飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）；１〜３個の環を有する随時置換されたアリール；および随時置換されたヘテロアリール（該ヘテロアリールは１〜３個の環、各環に５〜８個の環メンバーを有し、および該環の少なくとも１つに、Ｎ、Ｏ、およびＳよりなる群から選択される、環当たり１〜約３個のヘテロ原子を有する）；よりなる群から独立に選択される；
または任意の２つ
同じ炭素に結合していないＲ３とＲ４は、結合して、随時置換されたアリール環；５〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環（この炭素環は随時置換されている）、または５〜８員の飽和、部分的に不飽和の、または芳香族複素環（この複素環は随時置換されており、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）を形成する；
Ｒ５は、１〜３個の置換基であり、それぞれの場合に、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ３−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ３−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｒ９は、０〜３個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｒ６は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル１）（Ｃ１−４アルキル２）（ここで、アルキル１とアルキル２は結合して、５〜８個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｘは、それぞれの場合に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８−、ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（０）ｎ−、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｎ−よりなる群から独立に選択される；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子からなり、かつゼロまたは１つ以上の２重結合または３重結合を含有し、この１〜８個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−４アルキル３）（Ｃ１−４アルキル４）（ここで、Ｃ１−４アルキル３とＣ１−４アルキル４は結合して、５〜８個の環原子からなり、かつＮ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、およびＹ’から独立に選択される、１つ以上の置換基でさらに置換されてよい；
ＹとＹ’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である３〜８員の炭素環または複素環基から独立に選択される（これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、モノ−またはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、およびＣ１−４アルキルチオから独立に選択される１つ以上の置換基で、さらに置換されてよい）、ここで、該３〜８員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する；および  ｎは、それぞれの場合に、０、１、および２から独立に選択される。
【請求項１０】
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４（イソプロピル）フェニル］−２−メチルチオ−１−ピペラジンカルボキサミドである請求項９の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３とＲ４は、それぞれの場合に、水素とＣ１−６アルキルよりなる群から独立に選択される、請求項９の化合物。
【請求項１２】
ＧとＱは、ＣＨとＣＲ５よりなる群から選択される、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｇ、Ｑ、およびＷは、それぞれの場合に、ＣＨとＣＲ５よりなる群から独立に選択され；およびＴはＮである、請求項１１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３とＲ４は水素であり；Ａは、ＮＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−ＣＨ２ＮＨ−よりなる群から選択される、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）よりなる群から独立に選択される、請求項１４の化合物または塩。
【請求項１６】
４−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルメチル）−１−ピペラジンカルボキサミドである請求項１４の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１７】
４−（３−ニトロ−ピリジニル）−Ｎ−［４−（ｎ−ブチル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキサミドである請求項１４の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１８】
４−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（ｎ−ブチル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキサミドである請求項１４の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１９】
４−（３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキサミドである請求項１４の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項２０】
４−（３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（ｎ−ブチル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキサミドである請求項１４の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項２１】
４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキサミドである請求項１４の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項２２】
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキサミドである請求項１４の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項２３】
４−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキサミドである請求項１４の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項２４】
４−（３−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキサミドである請求項１３の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項２５】
４−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−（イソプロピル）フェニル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボキサミドである請求項１３の化合物。
【請求項２６】
式：
2004525071.tif 000085
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、式中：
Ａは、ＮＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＣＨ２ＮＨよりなる群から選択される；
Ｒ４は、水素とＣ１−４アルキルから独立に選択される；
Ｒ５は、０〜２個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）よりなる群から独立に選択される；
Ｒ９は、０〜２個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）よりなる群から独立に選択される；
Ｒ５Ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）よりなる群から独立に選択される；
Ｒ９Ｂは、ハロゲン、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）よりなる群から独立に選択される；および
Ｒ６は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）よりなる群から独立に選択される。
【請求項２７】
式：
2004525071.tif 000086
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、式中：
Ａは、一重結合、Ｓ、ＮＲＡ、ＣＨＲＢ、ＮＲＡＣＨＲＢ、ＣＨＲＢＮＲＡ、−ＣＲＡ＝ＣＲＢ−、およびＣ３Ｈ４からよりなる群から選択される；ここで、ＲＡ、およびＲＢは、それぞれの場合に水素およびアルキルから独立に選択される；
Ｒ３とＲ４は、それぞれの場合に、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；ニトロ；−ＣＯＯＨ；−ＣＨＯ、随時置換されたアルキル；随時置換されたアルケニル；随時置換されたアルキニル；随時置換されたアルコキシ；随時置換されたモノまたはジアルキルアミノ；随時置換されたアルキルチオ；随時置換されたアルキルケトン；随時置換されたアルキルエステル；随時置換されたアルキルスルフィニル；随時置換されたアルキルスルホニル；随時置換されたモノ−またはジ−アルキルカルボキサミド；随時置換された−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨアルキル；随時置換された−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（アルキル）（アルキル）；随時置換された−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル；随時置換された−ＮＣ（＝Ｏ）（アルキル）（アルキル）；随時置換された−ＮＨＳ（Ｏ）ｎアルキル；随時置換された−ＮＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）（アルキル）；５〜８個の原子の随時置換された飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル（この飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）；１〜３個の環を有する随時置換されたアリール；および随時置換されたヘテロアリール（該ヘテロアリールは１〜３個の環、各環に５〜８個の環メンバーを有し、および該環の少なくとも１つに、Ｎ、Ｏ、およびＳよりなる群から選択される、環当たり１〜約３個のヘテロ原子を有する）；よりなる群から独立に選択される；
または任意の２つ
同じ炭素に結合していないＲ３とＲ４は、結合して、随時置換されたアリール環；５〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環（この炭素環は随時置換されている）；または５〜８員の飽和、部分的に不飽和の、または芳香族複素環（この複素環は随時置換されており、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）を形成する；
Ｒ５は、それぞれの場合に、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｒ９は、０〜３個の置換基であり、それぞれの場合に、ブロモ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ２−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ２−６アルキル）（Ｃ２−６アルキル）（ここで、各Ｃ２−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｒ６は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＯ（アルキル）、ＣＯＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル１）（アルキル２）（ここで、アルキル１とアルキル２は結合して、５〜８個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｘは、それぞれの場合に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８−、ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（０）ｎ−、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｎ−よりなる群から独立に選択される；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの場合に、直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基は、３〜８個の炭素原子からなり、かつゼロまたは１つ以上の２重結合または３重結合を含有し、この３〜８個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（アルキル３）（アルキル４）（ここで、アルキル３とアルキル４は結合して、５〜８個の環原子からなり、かつＮ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、およびＹ’から独立に選択される、１つ以上の置換基でさらに置換されてよい；
ＹとＹ’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である３〜８員の炭素環または複素環基から独立に選択される（これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ−またはジアルキルアミノ、およびアルキルチオから独立に選択される１つ以上の置換基で、さらに置換されてよい）；ここで、該３〜８員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する；
ｎは、それぞれの場合に、０、１、および２から独立に選択される。
【請求項２８】
Ｒ３とＲ４は、それぞれの場合に、水素とＣ１−６アルキルよりなる群から独立に選択される、請求項２７の化合物または塩。
【請求項２９】
請求項２７の化合物または塩であって、Ａは、ＮＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＣＨ２ＮＨよりなる群から選択される；Ｒ３は水素であり、Ｒ４は各場合に水素およびメチルから独立して選ばれおよび、Ｒ６は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）よりなる群から独立に選択される、上記化合物または塩。
【請求項３０】
式：
2004525071.tif 000087
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、式中：
Ａは、ＮＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＣＨ２ＮＨよりなる群から選択される；
Ｒ４は、それぞれの場合に、水素とＣ１−４アルキルから独立に選択される；
Ｒ５は、０〜２個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）よりなる群から独立に選択される；
Ｒ９は、０〜２個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）よりなる群から独立に選択される；
Ｒ５Ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）よりなる群から独立に選択される；
Ｒ９Ｂは、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ２−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ２−６アルキル）（Ｃ２−６アルキル）よりなる群から独立に選択される；および
Ｒ６は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）よりなる群から独立に選択される。
【請求項３１】
式：
2004525071.tif 000088
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩であって、その薬剤学的に許容される塩は、カプサイシン受容体介在カルシウム動員の標準的測定法で、ＥＣ５０またはＫｉが１マイクロモルまたはそれ以下を示す化合物、式中：
Ａは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＲＡ、ＣＲＢＲＢ’、ＮＲＡＣＲＢＲＢ’、ＣＲＢＲＢ’ＮＲＡ、−ＣＲＡ＝ＣＲＢ−、およびＣ３Ｈ４よりなる群から選択される；ここで、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＢ’は、それぞれの場合に水素またはＣ１−６アルキルから独立に選択される；
Ｚは、酸素またはイオウである；
Ｒ１とＲ２は、独立に水素または低級アルキルである；または
Ｒ１とＲ２は、一緒に、式：
2004525071.tif 000089
（式中、ｘは１、２、または３である）の５〜８員の窒素含有環を形成する：
Ｒ３とＲ４は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル；０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル；０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
または任意の２つ
同じ炭素に結合していないＲ３とＲ４は、結合して、０〜３個のＲ６で置換されたアリール環、５〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環（この炭素環は、０〜２個のＲ６で置換されている）、または５〜８員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族複素環（この複素環は、０〜２個のＲ６で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）を形成する；および
Ａｒ１とＡｒ２は、同じかまたは異なり、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズ［ｄ］イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルよりなる群から選択され、これらのそれぞれは、随時Ｒ５でモノ−、ジ−、またはトリ置換されている；または
Ａｒ１とＡｒ２は、同じかまたは異なり、随時Ｒ５でモノ−、ジ−、またはトリ置換された式：
2004525071.tif 000090
の２環酸素含有基である（式中、Ｌは、結合点であり、ベンゼン環上の任意の点でよく、２環酸素含有基の酸素含有環は、５〜８個の環原子からなり、１または２個の酸素原子を含有し、残りの環原子は炭素である）；
Ｒ５は、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｒ６は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル１）（Ｃ１−４アルキル２）（ここで、アルキル１とアルキル２は結合して、５〜８個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｘは、それぞれの場合に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８−、ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（０）ｎ−、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｎ−よりなる群から独立に選択される；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子からなり、かつゼロまたは１つ以上の２重結合または３重結合を含有し、この１〜８個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−４アルキル３）（Ｃ１−４アルキル４）（ここで、Ｃ１−４アルキル３とＣ１−４アルキル４は結合して、５〜８個の環原子からなり、かつＮ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、およびＹ’から独立に選択される、１つ以上の置換基でさらに置換されてよい；
ＹとＹ’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である３〜８員の炭素環または複素環基から独立に選択される（これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、モノ−またはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、およびＣ１−４アルキルチオから独立に選択される１つ以上の置換基で、さらに置換されてよい）；ここで、該３〜８員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する；および  ｎは、それぞれの場合に、０、１、および２から独立に選択される。
【請求項３２】
式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、式Ｅ、または式Ｆ：
2004525071.tif 000091
の化合物、または、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、式Ｅ、または式Ｆの薬剤学的に許容される塩、式中
Ａは、ＮＨまたはＯである；
Ｒ３とＲ４は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル；０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル；０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
または任意の２つ
同じ炭素に結合していないＲ３とＲ４は、結合して、０〜３個のＲ６で置換されたアリール環、５〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環（この炭素環は、０〜２個のＲ６で置換されている）、または５〜８員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族複素環（この複素環は、０〜２個のＲ６で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）を形成する；
Ｒ５とＲ９は、それぞれ１〜３個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｒ６は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル１）（Ｃ１−４アルキル２）（ここで、アルキル１とアルキル２は結合して、５〜８個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｘは、それぞれの場合に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８−、ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（０）ｎ−、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｎ−よりなる群から独立に選択される；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子からなり、かつゼロまたは１つ以上の２重結合または３重結合を含有し、この１〜８個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−４アルキル３）（Ｃ１−４アルキル４）（ここで、Ｃ１−４アルキル３とＣ１−４アルキル４は結合して、５〜８個の環原子からなり、かつＮ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、およびＹ’から独立に選択される、１つ以上の置換基でさらに置換されてよい；
ＹとＹ’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である３〜８員の炭素環または複素環基から独立に選択される（これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、モノ−またはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、およびＣ１−４アルキルチオから独立に選択される１つ以上の置換基で、さらに置換されてよい）；ここで、該３〜８員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する；および  ｎは、それぞれの場合に、０、１、および２から独立に選択される。
【請求項３３】
ＡはＮＨである、請求項３２の化合物または塩。
【請求項３４】
ＡはＮＨである；および
Ｒ３とＲ４は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）よりなる群から独立に選択される、請求項３２の化合物または塩。
【請求項３５】
ＡはＮＨである；
Ｒ３は水素である；および
Ｒ４は、それぞれの場合に、水素とＣ１−６アルキルから独立に選択される、請求項３２の化合物または塩。
【請求項３６】
ＡはＮＨである；
Ｒ３は水素である；および
Ｒ４は、それぞれの場合に、水素とメチルから独立に選択される、請求項３２の化合物または塩。
【請求項３７】
ＡはＮＨである；
Ｒ３は水素である；
Ｒ４は、それぞれの場合に、水素とメチルから独立に選択される；および
Ｒ５とＲ９は、それぞれ１〜３個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、およびＣ３−８シクロアルキルよりなる群から独立に選択される、請求項３２の化合物または塩。
【請求項３８】
式Ａ−１
2004525071.tif 000092
の請求項３７の化合物または塩、式中：
Ｒ５とＲ９は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、およびＣ３−８シクロアルキルよりなる群から独立に選択される；および
Ｒ５ＢとＲ９Ｂは、それぞれ２つまでの置換基であり、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から独立に選択される。
【請求項３９】
Ｒ５は、Ｃ３−６アルキル；Ｃ３−６アルコキシ；ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、またはＣ３−８シクロアルキルである；
Ｒ９は、クロロまたはトリフルオロメチルである；および
Ｒ５ＢとＲ９Ｂは水素である、請求項３８の化合物または塩。
【請求項４０】
式Ｂ−１
2004525071.tif 000093
の請求項３７の化合物または塩、式中：
Ｒ５とＲ９は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、およびＣ３−８シクロアルキルよりなる群から独立に選択される；および
Ｒ５ＢとＲ９Ｂは、それぞれ２つまでの置換基であり、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から独立に選択される。
【請求項４１】
Ｒ５は、Ｃ３−６アルキル；Ｃ３−６アルコキシ；ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、またはＣ３−８シクロアルキルである；
Ｒ９は、クロロまたはトリフルオロメチルである；および
Ｒ５ＢとＲ９Ｂは水素である、請求項４０の化合物または塩。
【請求項４２】
式Ｃ−１
2004525071.tif 000094
の請求項３７の化合物または塩、式中：
Ｒ５とＲ９は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、およびＣ３−８シクロアルキルよりなる群から独立に選択される；および
Ｒ５ＢとＲ９Ｂは、それぞれ２つまでの置換基であり、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から独立に選択される。
【請求項４３】
Ｒ５は、Ｃ３−６アルキル；Ｃ３−６アルコキシ；ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、またはＣ３−８シクロアルキルである；
Ｒ９は、クロロまたはトリフルオロメチルである；および
Ｒ５ＢとＲ９Ｂは水素である、請求項４２の化合物または塩。
【請求項４４】
式Ｄ−１
2004525071.tif 000095
の請求項３７の化合物または塩、式中：
Ｒ５とＲ９は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、およびＣ３−８シクロアルキルよりなる群から独立に選択される；および
Ｒ５ＢとＲ９Ｂは、それぞれ２つまでの置換基であり、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から独立に選択される。
【請求項４５】
Ｒ５は、Ｃ３−６アルキル；Ｃ３−６アルコキシ；ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、またはＣ３−８シクロアルキルである；
Ｒ９は、クロロまたはトリフルオロメチルである；および
Ｒ５ＢとＲ９Ｂは水素である、請求項４４の化合物または塩。
【請求項４６】
式Ｅ−１
2004525071.tif 000096
の請求項３７の化合物または塩、式中：
Ｒ５とＲ９は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、およびＣ３−８シクロアルキルよりなる群から独立に選択される；および
Ｒ５ＢとＲ９Ｂは、それぞれ２つまでの置換基であり、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から独立に選択される。
【請求項４７】
Ｒ５は、Ｃ３−６アルキル；Ｃ３−６アルコキシ；ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、またはＣ３−８シクロアルキルである；
Ｒ９は、クロロまたはトリフルオロメチルである；および
Ｒ５ＢとＲ９Ｂは水素である、請求項４６の化合物または塩。
【請求項４８】
式Ｆ−１
2004525071.tif 000097
の請求項３７の化合物または塩、式中：
Ｒ５とＲ９は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、およびＣ３−８シクロアルキルよりなる群から独立に選択される；および
Ｒ５ＢとＲ９Ｂは、それぞれ２つまでの置換基であり、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から独立に選択される。
【請求項４９】
Ｒ５は、Ｃ３−６アルキル；Ｃ３−６アルコキシ；ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、またはＣ３−８シクロアルキルである；
Ｒ９は、クロロまたはトリフルオロメチルである；および
Ｒ５ＢとＲ９Ｂは水素である、請求項４７の化合物または塩。
【請求項５０】
式：
2004525071.tif 000098
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、式中：
Ａは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＲＡ、ＣＲＢＲＢ’、ＮＲＡＣＲＢＲＢ’、ＣＲＢＲＢ’ＮＲＡ、−ＣＲＡ＝ＣＲＢ−、およびＣ３Ｈ４よりなる群から選択される；ここで、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＢ’は、それぞれの場合に水素またはＣ１−６アルキルから独立に選択される；
Ｒ３とＲ４は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル；０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル；０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
または任意の２つ
同じ炭素に結合していないＲ３とＲ４は、結合して、０〜３個のＲ６で置換されたアリール環、５〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環（この炭素環は、０〜２個のＲ６で置換されている）、または５〜８員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族複素環（この複素環は、０〜２個のＲ６で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）を形成する；
Ｒ５は、ブロモ、フルオロ、ヨード、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ３−６）アルコキシ、０〜３個のＲ６で置換されたＣ３−６アルキル、０〜３個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ３−６アルコキシ、（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、Ｙ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｙ、−（ＣＨ２）Ｙ、および−（ＣＨ（ＣＮ））Ｙよりなる群から選択される；
Ｒ９は、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−６アルキル）（ＳＯ２Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２ 、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で置換される）よりなる群から選択される；
Ｒ５ＢとＲ９Ｂは、それぞれ０〜２個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、およびＹよりなる群から独立に選択される；
隣接原子に結合したＲ５とＲ５Ｂは結合して、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでこれらのそれぞれは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−４）アルコキシから独立に選択される１〜５個の置換基で随時置換され、ヘテロシクロアルキル基は、４〜８個の原子からなり、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する；
Ｒ６は、それぞれの場合に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル１）（Ｃ１−４アルキル２）（ここで、アルキル１とアルキル２は結合して、５〜８個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｘは、それぞれの場合に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８−、ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（０）ｎ−、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｎ−よりなる群から独立に選択される；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子からなり、かつゼロまたは１つ以上の２重結合または３重結合を含有し、この１〜８個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−４アルキル３）（Ｃ１−４アルキル４）（ここで、Ｃ１−４アルキル３とＣ１−４アルキル４は結合して、５〜８個の環原子からなり、かつＮ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、およびＹ’から独立に選択される、１つ以上の置換基でさらに置換されてよい；
ＹとＹ’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である３〜８員の炭素環または複素環基から独立に選択される（これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、モノ−またはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、およびＣ１−４アルキルチオから独立に選択される１つ以上の置換基で、さらに置換されてよい）；ここで、該３〜８員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する；および  ｎは、それぞれの場合に、０、１、および２から独立に選択される。
【請求項５１】
Ａは０またはＮＲＡであり、ここでＲＡは水素またはメチルである、請求項５０の化合物または塩。
【請求項５２】
Ａは０またはＮＲＡであり、ここでＲＡは水素またはメチルである；および
Ｒ３とＲ４は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）よりなる群から独立に選択される、請求項５０の化合物または塩。
【請求項５３】
Ａは０またはＮＲＡであり、ここでＲＡは水素またはメチルである；
Ｒ３は水素である；および
Ｒ４は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）よりなる群から独立に選択される、請求項５０の化合物または塩。
【請求項５４】
Ａは０またはＮＲＡであり、ここでＲＡは水素またはメチルである；
Ｒ３は水素である；および
Ｒ４は、それぞれの場合に、水素とＣ１−６アルキルから独立に選択される、請求項５０の化合物または塩。
【請求項５５】
Ａは０またはＮＲＡであり、ここでＲＡは水素またはメチルである；
Ｒ３は水素である；および
Ｒ４は、それぞれの場合に、水素、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、およびとＣ１−６アルキルから独立に選択される、請求項５０の化合物または塩。
【請求項５６】
ＡはＮＲＡであり、ここでＲＡは水素またはメチルである；
Ｒ３は水素である；および
Ｒ４は、それぞれの場合に、水素とＣ１−６アルキルから独立に選択される、請求項５０の化合物または塩。
【請求項５７】
式の請求項５０の化合物または塩
2004525071.tif 000099
式中
Ｒ４は、それぞれの場合に、水素とＣ１−６アルキルから独立に選択される。
【請求項５８】
式の請求項５７の化合物または塩
2004525071.tif 000100
式中
Ｒ５ＢとＲ９Ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−２アルコキシから独立に選択される；および
Ｒ１０は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、およびＣ１−４アルキルから独立に選択される。
【請求項５９】
Ｒ９は、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（Ｃ１−３アルキル）よりなる群から選択される、請求項５８の化合物または塩。
【請求項６０】
Ｒ５ＢとＲ９Ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−２アルコキシから独立に選択される、請求項５７の化合物または塩。
【請求項６１】
Ｒ５Ｂは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−２アルコキシから選択される、０または１個の置換基である；および
Ｒ９Ｂは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、およびＣ１−２アルキル、およびＣ１−２アルコキシから選択される、０または１個の置換基である、請求項５７の化合物または塩。
【請求項６２】
Ｒ９は、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２ 、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（Ｃ１−３アルキル）よりなる群から選択される；Ｒ５Ｂは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−２アルコキシから選択される０または１個の置換基である；および
Ｒ９Ｂは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、およびＣ１−２アルキル、およびＣ１−２アルコキシから選択される、０または１個の置換基である、請求項５７の化合物または塩。
【請求項６３】
Ｒ５は、ブロモ、フルオロ、ヨード、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ３−６）アルコキシ、０〜３個のＲ６で置換されたＣ３−６アルキル、０〜３個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、Ｙ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｙ、−（ＣＨ２）Ｙ、および−（ＣＨ（ＣＮ））Ｙよりなる群から選択される；
Ｒ９は、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２ 、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）よりなる群から選択される；
Ｒ５Ｂは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−２アルコキシから選択される、０または１個の置換基である；および
Ｒ９Ｂは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、およびＣ１−２アルキル、およびＣ１−２アルコキシから選択される、０または１個の置換基である、請求項５７の化合物または塩。
【請求項６４】
Ｒ６は、それぞれの場合に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、およびＹよりなる群から独立に選択される；および
Ｙは、それぞれの場合に、Ｃ３−８シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、および、イミダゾリルから独立に選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、モノ−またはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、およびＣ１−４アルキルチオから独立に選択される、１つ以上の置換基でさらに置換されてよい、請求項６３の化合物または塩。
【請求項６５】
Ｒ９は、シアノ、トリフルオロメチル、クロロ、またはヨードである；および
Ｒ９Ｂは水素である、請求項６３の化合物または塩。
【請求項６６】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項６７】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項６８】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項６９】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項７０】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項７１】
（２Ｓ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項７２】
（２Ｓ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項７３】
（２Ｓ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項７４】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項７５】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項７６】
（２Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項７７】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項７８】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項７９】
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２，６−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項８０】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項８１】
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項８２】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項８３】
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項８４】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−シクロペンチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項８５】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シクロペンチルフェニル）−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項８６】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項８７】
（２Ｒ）−４−［３−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項８８】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項８９】
（２Ｒ）−４−（３−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項９０】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−４−（３−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項９１】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項９２】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルフェニル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項９３】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項９４】
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項９５】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項９６】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項９７】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項９８】
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項９９】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１００】
（２Ｒ）−Ｎ−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１０１】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−エチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１０２】
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１０３】
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−エチル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１０４】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−エチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１０５】
２−エチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１０６】
２−エチル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１０７】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１０８】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１０９】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１１０】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−イソプロピル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１１１】
２−イソプロピル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１１２】
２−イソプロピル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１１３】
（２Ｒ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１１４】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１１５】
（２Ｒ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１１６】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１１７】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シクロペンチルフェニル）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１１８】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−シアノピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１１９】
（２Ｒ）−４−（３−シアノピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１２０】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛４−［シアノ（フェニル）メチル］フェニル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１２１】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１２２】
（２Ｒ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１２３】
（２Ｒ）−４−｛３−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１２４】
（２Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１２５】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル｝−２−メチル−Ｎ−｛４−［１−（トリフルオロメチル）ビニル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１２６】
（２Ｒ）−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛４−［１−（トリフルオロメチル）ビニル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１２７】
（２Ｒ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−｛４−［１−（トリフルオロメチル）ビニル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１２８】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−４−（４−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１２９】
（２Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）フェニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１３０】
（２Ｒ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１３１】
（２Ｒ）−４−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１３２】
（２Ｒ）−４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１３３】
（２Ｒ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１３４】
（２Ｒ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１３５】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１３６】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１３７】
（２Ｒ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１３８】
（２Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１３９】
（２Ｒ）−４−［３−（アミノスルホニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１４０】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１４１】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１４２】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１，１−ビス（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１４３】
（２Ｒ）−２−メチル−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１，１−ビス（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１４４】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１４５】
２−（フルオロメチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１４６】
（２Ｒ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１４７】
（２Ｒ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１４８】
（２Ｒ）−４−（３−（クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１４９】
（２Ｒ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１５０】
（２Ｒ）−４−（３−（クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−｛４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１５１】
（２Ｒ）−２−メチル−Ｎ−｛４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項５０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１５２】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項４０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１５３】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項４０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１５４】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項４０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１５５】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−｛４−［１，２，２，２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項４０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１５６】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−｛４−シクロペンチル−フェニル｝ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項４０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１５７】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−｛４−シクロヘキシル−フェニル｝ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項４０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１５８】
４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項４０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１５９】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−｛５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項４０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１６０】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−｛６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項４０の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１６１】
式：
2004525071.tif 000101
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、式中：
Ａは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＲＡ、ＣＲＢＲＢ’、ＮＲＡＣＲＢＲＢ’、ＣＲＢＲＢ’ＮＲＡ、−ＣＲＡ＝ＣＲＢ−、およびＣ３Ｈ４よりなる群から選択される；ここで、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＢ’は、それぞれの場合に水素またはＣ１−６アルキルから独立に選択される；
Ｒ３とＲ４は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）よりなる群から独立に選択される；
Ｒ５は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、０〜３個のＲ６で置換されたＣ３−６アルキル、０〜３個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ６で置換された（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、およびＹよりなる群から選択される；
Ｒ５ＢとＲ９Ｂは、それぞれ０〜２の置換基であり、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−２アルコキシから独立に選択される；
Ｒ６は、それぞれの場合に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｙは、それぞれの場合に、Ｃ３−８シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、および、イミダゾリルから独立に選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、モノ−またはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、およびＣ１−４アルキルチオから独立に選択される、１つ以上の置換基でさらに置換されてよい。
【請求項１６２】
式：
2004525071.tif 000102
の化合物または塩、式中：
Ｒ４は、それぞれの場合に、水素とＣ１−４アルキルから独立に選択される。
【請求項１６３】
請求項１６２の化合物または塩、式中：
Ｒ５は、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−６アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、およびＹよりなる群から選択される；
Ｒ５ＢとＲ９Ｂは、それぞれ０〜１個の置換基であり、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−２アルコキシから独立に選択される；
Ｙは、Ｃ３−８シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、および、イミダゾリルから選択される。
【請求項１６４】
（２Ｒ）−４−イソキノリン−１−イル−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項１６１の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１６５】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−イソキノリン−１−イル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項１６１の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１６６】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４−イソキノリン−１−イル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項１６１の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１６７】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シクロペンチルフェニル）−４−イソキノリン−１−イル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項１６１の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１６８】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−４−イソキノリン−１−イル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項１６１の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１６９】
式：
2004525071.tif 000103
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、式中：
Ａは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＲＡ、ＣＲＢＲＢ’、ＮＲＡＣＲＢＲＢ’、ＣＲＢＲＢ’ＮＲＡ、−ＣＲＡ＝ＣＲＢ−、およびＣ３Ｈ４よりなる群から選択される；ここで、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＢ’は、それぞれの場合に水素またはＣ１−６アルキルから独立に選択される；
Ｒ３とＲ４は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）よりなる群から独立に選択される；
Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、およびＲ９Ｂは、それぞれ０〜２個の置換基であり、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−２アルコキシから独立に選択される；
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２ 、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（Ｃ１−３アルキル）よりなる群から選択される。
【請求項１７０】
式：
2004525071.tif 000104
の請求項１６９の化合物または塩、式中：
Ｒ４は、それぞれの場合に、水素とＣ１−４アルキルから独立に選択される。
【請求項１７１】
請求項１７０の化合物または塩、式中：
Ｒ９は、ハロゲンおよびハロ（Ｃ１−２）アルキルよりなる群から選択される；
Ｒ５ＢとＲ９Ｂは、それぞれ０〜１個の置換基であり、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−２アルコキシから独立に選択される。
【請求項１７２】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項１６９の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１７３】
（２Ｒ）−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−２−メチル−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項１６９の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１７４】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項３８の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１７５】
（２Ｒ）−４−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルシクロヘキシル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項３８の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１７６】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−イソプロピルシクロヘキシル）−２−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドである、請求項３８の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１７７】
カプサイシン受容体のカルシウムコンダクタンスを低下させる方法であって：一定濃度のカプサイシン受容体アゴニストと請求項５０の化合物または塩を含む第１の溶液を、カプサイシン受容体を発現する細胞に、接触させることを含んでなり、カプサイシン受容体を発現する細胞を、一定濃度のカプサイシン受容体アゴニストと化合物または塩を含む第２の溶液に接触させる、インビトロ測定法で試験すると、化合物または塩は、カプサイシン受容体アゴニストのカルシウム動員作用の検出可能な低下を引き起こすのに充分な濃度で、溶液中で存在する、上記方法。
【請求項１７８】
カプサイシン受容体を発現する細胞は、動物とインビボで接触させられる神経細胞であり、第１の溶液は該動物の体液である、請求項１７７の方法。
【請求項１７９】
動物はヒト患者である、請求項１７７の方法。
【請求項１８０】
薬剤学的に許容される担体と請求項５０の化合物または塩とを含む医薬組成物。
【請求項１８１】
容器中に請求項１８０の医薬組成物と、疼痛を緩和するための該組成物の使用のための説明からなる指示書とを含むパッケージ。
【請求項１８２】
容器中に請求項１８０の医薬組成物と、尿失禁の患者を治療するための該組成物の使用のための説明からなる指示書とを含むパッケージ。
【請求項１８３】
容器中に請求項１８０の医薬組成物と、カプサイシンまたは催涙ガスに暴露した症状を緩和するための該組成物の使用のための説明からなる指示書とを含むパッケージ。
【請求項１８４】
請求項５０の化合物または塩であって、カプサイシン受容体アンタゴニスト作用のインビトロ測定法において、該化合物または塩は、カプサイシン受容体拮抗活性を示すが、カプサイシン受容体アゴニスト作用のインビトロ測定法では、化合物は、検出可能なアゴニスト活性を示さない、上記化合物。
【請求項１８５】
疼痛寛解を測定するための、動物モデルで痛覚脱失を与えるのに充分な最小用量の２倍量の化合物または塩は、鎮静の動物モデル測定法で鎮静を引き起こしない、請求項５０の化合物または塩。
【請求項１８６】
カプサイシンへの暴露の症状、熱への暴露による火傷または過敏の症状、光への暴露による火傷または過敏の症状、催涙ガスへの暴露による、火傷、気管支収縮または過敏の症状、酸への暴露による火傷または過敏の症状よりなる群から選択される、少なくとも１つの症状に罹っている哺乳動物の治療法であって、その哺乳動物に、カプサイシン受容体アンタゴニスト作用のインビトロ測定法で、高力価カプサイシン受容体アンタゴニストであるがカプサイシン類似体ではない化合物の治療量を、投与することを含んでなり、該治療量は、該少なくとも１つの症状の少なくとも１つの重症度を減少させるのに有効である化合物の量を含有する、上記方法。
【請求項１８７】
化合物は、請求項１〜１７６のいずれかの化合物または塩である、請求項１８６の方法。
【請求項１８８】
神経痛に罹っている哺乳動物の治療法であって、その哺乳動物に、カプサイシン受容体アンタゴニスト作用のインビトロ測定法で、高力価カプサイシン受容体アンタゴニストである化合物の治療上有効量を、投与することを含んでなる方法。
【請求項１８９】
末梢神経性疼痛に罹っている哺乳動物に、カプサイシン受容体アンタゴニストである化合物の治療量を投与することを含んでなる、該哺乳動物の治療法であって、化合物は、カプサイシン受容体アンタゴニスト作用のインビトロ測定法で、高力価カプサイシン受容体アンタゴニストであり、カプサイシン類似体ではなく、
治療量は、末梢神経性疼痛を減少させるのに有効な化合物を量を含有する、上記方法。
【請求項１９０】
化合物は請求項５０の化合物または塩である、請求項１８９の方法。
【請求項１９１】
疼痛は神経痛である、請求項１８９の方法。
【請求項１９２】
請求項１９０の方法であって、疼痛は、乳房摘出後疼痛症、断端痛、幻覚肢痛、口腔神経痛、シャルコー痛、歯痛、毒蛇咬症、クモ咬症、昆虫刺症、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経症、反射性交感神経性萎縮症、３叉神経痛、骨関節炎、リウマチ様関節炎、 結合組織炎、ギラン−バレー症候群、錯感覚性大腿痛、口灼熱感症候群、両側末梢神経症、灼熱痛、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頚上腕神経痛、脳神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛、移動神経痛、突発性神経痛、肋間筋神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルダー神経痛、スプレノパラチン（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ）神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、出産、腸内ガス、月経、癌、および外傷よりなる群から選択される症状に関連する、上記方法。
【請求項１９３】
化合物または塩は、習慣性ではない、請求項５０の化合物または塩。
【請求項１９４】
疼痛の治療用の薬剤製造のための、請求項１、４、９、３１または５０の化合物の使用。
【請求項１９５】
神経痛の治療用の薬剤製造のための、請求項１、４、９、３１または５０の化合物の使用。
【請求項１９６】
乳房摘出後疼痛症、断端痛、幻覚肢痛、口腔神経痛、シャルコー痛、歯痛、毒蛇咬症、クモ咬症、昆虫刺症、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経症、反射性交感神経性萎縮症、３叉神経痛、骨関節炎、リウマチ様関節炎、 結合組織炎、ギラン−バレー症候群、錯感覚性大腿痛、口灼熱感症候群、両側末梢神経症、灼熱痛、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頚上腕神経痛、脳神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛、移動神経痛、突発性神経痛、肋間筋神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルダー神経痛、スプレノパラチン（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ）神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、出産、腸内ガス、月経、癌、および外傷よりなる群から選択される症状に関連する疼痛の治療用の薬剤製造のための、請求項１、４、９、３１または５０の化合物の使用。
【請求項１９７】
式
2004525071.tif 000105
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、式中：
Ｒ４は、水素またはメチルである；
Ｒ９Ｂは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−２アルコキシから独立に選択される０〜２個の置換基である；および
ＡＲ１は、２，４−ジクロロフェニルまたは３−ニトロ−４−クロロフェニルである。
【請求項１９８】
式
2004525071.tif 000106
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、式中：
Ｒ９は、クロロまたはトリフルオロメチルである；および
Ｒ５ＢとＲ９Ｂは、これらが存在する環の各上で０〜２個の置換基であり、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−２アルコキシから独立に選択される。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、高選択性と高親和性で、バニロイド（Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）受容体、特に１型バニロイド受容体（カプサイシン受容体またはＶＲ１受容体としても知られている）に結合する化合物に関する。重要な態様において本発明は、カプサイシン類似体ではなく（例えば、２つの酸素原子が２つの隣接する環炭素に結合したフェニル環を含有しない）、アゴニスト活性が無く、ＶＲ１受容体に対して今までにないレベルの親和性を示すアンタゴニストである、カプサイシン受容体、好ましくはヒトＶＲ１受容体を提供する。別の態様において本発明は、アリールピペラジン、およびＶＲ１受容体リガンドとして作用する関連化合物を提供する。さらに本発明は、そのようなＶＲ１受容体リガンド、高親和性アンタゴニスト、およびそのような化合物を含む医薬組成物、疾患や他の健康に関連する症状の治療におけるそのような化合物の使用に関する。さらに本発明は、ＶＲ１受容体の分析手段としての、および細胞や組織試料中のＶＲ１受容体の定量測定と局在化のためのプローブとしての、アリールピペラジンおよび関連化合物の使用に関する。
【０００２】
（背景）
痛覚は、多くの物理的または化学的刺激により引き起こされる。哺乳動物では、「侵害受容器（ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒｓ）」と呼ぶ一群の分化した小さな直径の感覚ニューロンの末端が、有害な可能性のある刺激に対するこの応答を仲介する。
【０００３】
急性および慢性疼痛の両方の治療のためのより優れた鎮痛剤を発見し、かつ種々の神経障害性疼痛状態の治療法を開発するための試みにおいて、多くの研究では、侵害受容器の分子機構に焦点が当てられてきた。熱、低い細胞外ｐＨ（酸性度）、またはカプサイシン（唐辛子の辛さの原因である化合物）に対する応答は、侵害受容器の持続性の活性化が特徴である。熱とカプサイシンの両方が、陽イオンの流入を介して、背根神経節および三叉神経節ニューロンを活性化することができることが証明されている。さらに、中等度の酸性条件は、この応答を引き起こし、熱やカプサイシンに対する侵害受容器の応答も強化する。
【０００４】
単離された感覚ニューロン中のカプサイシン応答は、用量依存性を示し、また共通のバニロイド残基を共有するカプサイシンの構造類似体により誘発される。バニロイド受容体（ＶＲ）という用語は、カプサイシンとそのような関連刺激化合物のニューロン膜認識部位を記載するために作成された。１９８９年には、ある種のトウダイグサ属（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ）植物の天然の生成物であるレシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ）（ＲＴＸ）が、超強力ＶＲアゴニストとして認識された。３Ｈ  ＲＴＸの特異的結合は、バニロイド受容体の存在の最初の明白な証拠となった。カプサイシン応答は、別のカプサイシン類似体であるカプサゼピン（ｃａｐｓａｚｅｐｉｎｅ）により競合的に阻害（従って、拮抗）され、また非選択性陽イオンチャネルブロッカーであるレテニウムレッド（ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ ｒｅｄ）にも阻害される。これらのアンタゴニストは、弱い親和性（すなわち、Ｋｉ 値が１４０μＭ以上）でＶＲに結合する。
【０００５】
ＶＲの性状解析への関心により、ラットの背根神経節ｃＤＮＡライブラリーから、機能性のラットカプサイシン受容体（ＶＲ１）がクローニングされた。ヒトのＶＲ１もまた記載されており、本明細書においてＶＲ１という用語は、これらのいずれかまたは両方を意味するのに使用される。
【０００６】
カプサイシン受容体のチャネルは、高温（約４５℃より高い）に応答して開く。カプサイシンと関連化合物、ならびにプロトンは、チャネル開口閾値を下げる刺激であり、従ってこれらの刺激のいずれかが存在すると、カプサイシン受容体は室温でも開くことができる。
【０００７】
カプサイシン受容体チャネルの開口の後に、受容体を発現するニューロンおよび他の近傍のニューロンから炎症性ペプチドが放出され、疼痛応答が上昇する。カプサイシンによる初期の活性化後に、カプサイシン受容体は、おそらくは受容体の細胞内部位のリン酸化を介して、急速な脱感受性を受ける。カプサイシンと関連ＶＲ１アゴニストであるバニロイド化合物は、局所麻酔薬として、長い間薬剤として使用されてきた。そのような化合物は、最初は強い灼熱感を引き起こすが、受容体の脱感受性が疼痛を緩解させる。
【０００８】
背根神経節中のカプサイシン受容体の局在化により、この受容体は、鎮痛薬発見の主要な標的として確立された。現在市販されているほとんどの鎮痛薬化合物は、中枢に作用し、しばしば副作用を有する。急性および慢性疼痛をより有効にかつ小さい副作用で治療するためには、抹消に作用する鎮痛薬化合物が好ましい。すなわち、カプサイシン受容体と相互作用する化合物、特に、現在市販されているカプサイシン含有化合物の初期の疼痛感覚を誘発しないであろうこの受容体のアンタゴニストが、慢性および急性疼痛、かゆみ、および尿失禁の治療に好ましい。
【０００９】
（関連技術の説明）
バニロイド化合物であるカプサイシンとレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）は、カプサイシン受容体の強力で特異的なアゴニストとして作用する。カプサゼピン（これは、２つの隣接する環炭素に結合した２つの酸素原子を有するフェニル環を含有し、従ってカプサイシン類似体である）は、中等度の親和性の競合性カプサイシン受容体アンタゴニストとして作用する。ヨード−ＲＴＸは、高親和性アンタゴニストとして作用することが最近報告されたカプサイシン類似体である。無機色素であるレテニウムレッドもまた、非選択的陽イオンチャネルブロッカーとしてではあるが、受容体のカプサイシン応答に拮抗する。バニロイド受容体リガンドの広範な総説については、ザラシ（Ｓｚａｌｌａｓｉ）とブルムバーグ（Ｂｌｕｍｂｅｒｇ）（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ （１９９９） ５１（３）： １５９−２１１）を参照されたい。
【００１０】
（発明の要約）
本発明は、ＶＲ１受容体リガンド、特にＶＲ１受容体アンタゴニスト、および神経痛、末梢神経性疼痛、および疼痛、カプサイシン受容体活性化刺激（例えば、カプサイシンと催涙ガス）への暴露により生じる、炎症性および気管支収縮症状の治療のための、ＶＲ１受容体アンタゴニストの使用法に関する。
【００１１】
ある態様において本発明は、カプサイシン受容体調節物質として作用する新規化合物を提供し、その一部は、すでに記載されているＶＲ１受容体アンタゴニストの力価より大きなアンタゴニスト力価を示す。カプサイシン受容体アンタゴニストとして作用し、カプサイシン（好ましくはヒトＶＲ１）受容体に、Ｋｉ 値１００μＭ未満（例１０に記載の測定法のような、カプサイシン受容体結合測定法で測定）で結合する化合物、またはカプサイシン受容体アンタゴニスト作用（例１１）の測定のための測定法で、ＥＣ５０値１００μＭ未満またはこの値でカプサイシン活性を阻害する化合物は、本明細書において強力なカプサイシン受容体アンタゴニストと呼ぶ；１０μＭ未満またはこれと等しいＫｉ 値またはＥＣ５０値で、結合するかまたは拮抗する化合物は、本明細書において極めて強力なカプサイシン受容体アンタゴニストと呼ぶ。
【００１２】
追加の態様において本発明は、痛いカプサイシン受容体活性化刺激への暴露により生じる症状の治療のための、本発明の強力なカプサイシン受容体アンタゴニスト化合物の使用法を提供する。特に本発明は、カプサイシンに暴露されたか、または熱、光、催涙ガス、または酸への暴露により火傷をした被験体の治療法であって、そのような被験体に、有効量の強力なカプサイシン受容体アンタゴニスト、好ましくは極めて強力な（高力価）カプサイシン受容体アンタゴニストを投与し、その結果、被験体の疼痛または過敏症症状が低減されることを含む上記方法を提供する。本発明の好適な化合物は、意識の喪失無しで、モルヒネにより被験体に提供される疼痛寛解の程度と等しいかまたはこれより大きい疼痛寛解を、意識の喪失無しで、および好ましくは鎮痛作用無しで、提供する。非常に好ましい化合物は、ほんのわずかの一過性の鎮痛作用（すなわち、疼痛寛解が続く時間の半分以下しか続かない）または鎮痛作用無し（鎮痛作用測定法については例１６を参照）で、そのような疼痛寛解を提供する。本明細書の被験体または患者は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物であり、コンパニオン動物（ペット）および家畜動物を含む（以下で詳述される）。
【００１３】
さらに別の態様において本発明は、カプサイシン受容体アンタゴニストはそのような疼痛を緩和するという予想外の発見に基づく、神経痛の治療法を提供する。
本発明はまた、アリールピペラジン、および高親和性と高選択性でカプサイシン受容体（ヒトカプサイシン受容体を含み、これはＶＲ１受容体としても知られている）に結合する関連化合物を提供する。
【００１４】
すなわち本発明は、以下に示す式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、または式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ａ〜Ｆの新規化合物（「本発明の化合物」、以後式Ｉ〜ＩＸおよび式Ａ〜Ｆ）、および式Ｉ〜ＩＸと式Ａ〜Ｆの化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、疾患症状または治療すべき状態を改善（例えば、疼痛の低減、または尿失禁の頻度の減少）するのに有効な、式Ｉ〜ＩＸと式Ａ〜Ｆの化合物の量を用いて、いくつかの疾患または症状に罹った患者、特に疼痛または尿失禁を含むものの治療法を含む。
さらに本発明は、カプサイシン受容体、特にＶＲ１受容体（例えば、細胞中または組織中）の測定、性状解析および局在化のための、試薬、標準物質、およびプローブとしての、本発明の化合物の使用に関する。
【００１５】
従って、本発明の広い態様は、式Ｉ：
2004525071.tif 000002
【００１６】
の化合物またはその薬剤学的に許容される塩に関し、
式中：
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、ＣＲＢＲＢ’、ＮＲＡＣＲＢＲＢ’、ＣＲＢＲＢ’ＮＲＡ、−ＣＲＡ＝ＣＲＢ−、およびＣ３Ｈ４から選択される；ここで、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＢ’は、それぞれの場合に水素またはアルキルから独立に選択される；
Ｚは、酸素またはイオウである；
Ｒ１とＲ２は、独立に水素または低級アルキルである；または
Ｒ１とＲ２は、一緒になって式：
2004525071.tif 000003
（式中、ｎは１、２、または３である）の５〜８員の窒素含有環を形成する；
【００１７】
Ｒ３とＲ４は、それぞれの場合に、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アミノ；シアノ；ニトロ；−ＣＯＯＨ；−ＣＨＯ、随時置換されたアルキル；随時置換されたアルケニル；随時置換されたアルキニル；随時置換されたアルコキシ；随時置換されたモノまたはジアルキルアミノ；随時置換されたアルキルチオ；随時置換されたアルキルケトン；随時置換されたアルキルエステル；随時置換されたアルキルスルフィニル；随時置換されたアルキルスルホニル；随時置換されたモノ−またはジ−アルキルカルボキサミド；随時置換された−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨアルキル；随時置換された−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（アルキル）（アルキル）；随時置換された−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル；随時置換された−ＮＣ（＝Ｏ）（アルキル）（アルキル）；随時置換された−ＮＨＳ（Ｏ）ｎアルキル；随時置換された−ＮＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）（アルキル）；５〜８個の原子の随時置換された飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル（この飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）；１〜３個の環を有する随時置換されたアリール；または随時置換されたヘテロアリール（該ヘテロアリールは１〜３個の環、各環に５〜８個の環メンバーを有し、および該環の少なくとも１つに、Ｎ、Ｏ、およびＳよりなる群から選択される、環当たり１〜約３個のヘテロ原子を有する）；よりなる群から独立に選択される；
【００１８】
または任意の２つ
同じ炭素に結合していないＲ３とＲ４は、結合して、随時置換されたアリール環；５〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環（この炭素環は随時置換されている）、または５〜８員の飽和、部分的に不飽和の、または芳香族複素環（この複素環は随時置換されており、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）を形成する；および
【００１９】
Ａｒ１とＡｒ２は、同じかまたは異なり、独立に、随時置換されたシクロアルキル；５〜８個の原子の随時置換されたヘテロシクロアルキル環で、このヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する；または、１〜３個の環を有する随時置換されたアリール；または随時置換されたヘテロアリールで、該ヘテロアリールは１〜３個の環を有し、各環中に５〜８個のメンバー、および該環の少なくとも１つに、Ｎ、Ｏ、およびＳよりなる群から選択される、環当たり１〜約３個のヘテロ原子を有する、であり、および
【００２０】
ｎは、それぞれの場合に０、１、および２から独立に選択される。
本発明の具体例において、Ｒ１とＲ２は結合して、５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、例えばＲ１とＲ２は結合してピペラジン環を形成してもよい。この５〜７員のヘテロシクロアルキル環は、好ましくは置換されていないか、または１または２つの位置でＣ１−６アルキル基（例えば、メチルまたはエチル）で置換されている。変数「Ｚ」は、好ましくは酸素であり、変数「Ａ」は、一般にＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣＨ２ＮＨである。Ａｒ１とＡｒ２は、好ましくは随時置換されたフェニルまたは随時置換されたピリジルであり；Ａｒ２には、随時置換された２−ピリジルが好ましい。Ａｒ１とＡｒ２上に存在する置換基には、特に限定されないが、ブチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチル、およびハロゲンがある。Ａｒ１（Ａｒ１がフェニルまたはピリジルである時）の４位の置換とＡｒ２（Ａｒ２がフェニルまたはピリジルである時）の３位の置換は、本発明の具体例で記載される。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、特に式Ｉの化合物に関し、ここでＲ１とＲ２は、独立に水素または低級アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）である。そのような化合物は、式ＩＡの化合物と呼ぶ。
【００２２】
式ＩＡの好適な化合物および薬剤学的に許容される塩は、以下のようなものである：
Ｒ３とＲ４は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたアルキル、０〜２個のＲ６で置換されたアルケニル；０〜２個のＲ６で置換されたアルキニル；０〜２個のＲ６で置換されたアルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）（ここで、各アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
または任意の２つ
同じ炭素に結合していないＲ３とＲ４は、結合して、０〜３個のＲ６で置換されたアリール環、５〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環（この炭素環は、０〜２個のＲ６で置換されている）、または５〜８員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族複素環（この複素環は、０〜２個のＲ６で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する）を形成する；および
Ａｒ１とＡｒ２は、同じかまたは異なり、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズ［ｄ］イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルよりなる群から選択され、これらのそれぞれは、随時Ｒ５でモノ−、ジ−、またはトリ置換されている；または
【００２３】
Ａｒ１とＡｒ２は、同じかまたは異なり、随時Ｒ５でモノ−、ジ−、またはトリ置換された式：
2004525071.tif 000004
【００２４】
の２環酸素含有基である（式中、Ｌは、結合点であり、ベンゼン環上の任意の点でよく、２環酸素含有基の酸素含有環は、５〜８個の環原子からなり、１または２個の酸素原子を含有し、残りの環原子は炭素である）；
【００２５】
Ｒ５は、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたアルキル、０〜２個のＲ６で置換されたアルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたアルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたアルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）（ここで、各アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｒ６は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＯ（アルキル）、ＣＯＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル１）（アルキル２）（ここで、アルキル１とアルキル２は結合して、５〜８個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｘは、それぞれの場合に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲ８−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８−、ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（０）ｎ−、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｎ−よりなる群から独立に選択される；
【００２６】
Ｒ７とＲ８は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子からなり、かつゼロまたは１つ以上の２重結合または３重結合を含有し、この１〜８個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（アルキル３）（アルキル４）（ここで、アルキル３とアルキル４は結合して、５〜８個の環原子からなり、かつＮ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい）、およびＹ’から独立に選択される、１つ以上の置換基でさらに置換されてよい；
ＹとＹ’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である３〜８員の炭素環または複素環基から独立に選択される（これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ−またはジアルキルアミノ、およびアルキルチオから独立に選択される１つ以上の置換基で、さらに置換されてよい）；ここで、該３〜８員の複素環基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する；および
ｎは、それぞれの場合に、０、１、および２から独立に選択される。
そのような化合物とその薬剤学的に許容される塩は、式ＩＢと呼ぶ。
【００２７】
本発明はさらに、式：
2004525071.tif 000005
【００２８】
の化合物とその薬剤学的に許容される塩に関し、式中：
Ａ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４は、式Ｉまたは式ＩＢについて定義したものであり；
Ａｒ１とＡｒ２は、式Ｉまたは式ＩＢについて定義したものであり；および
ｘは１または３である。
【００２９】
式ＩＩの好適な化合物と塩は、
ＲＡ、ＲＢ、およびＲＢ’（これらは、Ａの定義中に含まれる）が、それぞれの場合に、水素またはＣ１−６アルキルから独立に選択される、ものである。
式ＩＩの他の好適な化合物と塩は、Ｚが酸素であるもの、およびＺが酸素であり、ＡがＮＨであるものである。
【００３０】
本発明はさらに、式ＩＩＩ：
2004525071.tif 000006
【００３１】
の化合物とその薬剤学的に許容される塩に関し、式中：
Ｇ、Ｑ、Ｔ、およびＷは、同じかまたは異なり、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ５である（ここで、Ｒ５は式ＩＢで定義したものである）；
ＲＡ、ＲＢ、およびＲＢ’は、それぞれの場合に、水素またはＣ１−６アルキルから独立に選択される；
Ｚは酸素またはイオウである；
Ｒ３とＲ４は、式Ｉまたは式ＩＢで定義したものである；およびｘは１または３である。
【００３２】
本発明はまた、式ＩＶ
2004525071.tif 000007
【００３３】
の化合物、およびその薬剤学的に許容される塩を含有し、式中：
Ｚは、ＳまたはＯ（好ましくはＯ）である；
Ａ、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉまたは式ＩＢで定義したものである；
Ａｒ１とＡｒ２は、同じかまたは異なり、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズ［ｄ］イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルよりなる群から選択される（ここで、Ａｒ１は、随時Ｒ５でモノ−、ジ−、またはトリ置換され、Ａｒ２は、Ｒ９でモノ−、ジ−、またはトリ置換される）；または
Ａｒ１とＡｒ２は、同じかまたは異なり、式ＩＢについて記載した２環酸素含有基である；
Ｒ５は、それぞれの場合に、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたアルキル、０〜２個のＲ６で置換されたアルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたアルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたアルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）（ここで、各アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｒ９は、それぞれの場合に、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたアルキル、０〜２個のＲ６で置換されたアルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたアルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたアルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）（ここで、各アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、およびＹ’は、式ＩＢについて定義したものである。
【００３４】
2004525071.tif 000008
【００３５】
本発明の別の例は、式Ｖの化合物とその薬剤学的に許容される塩に関し、式中：
Ｇ、Ｑ、Ｔ、およびＷは、同じかまたは異なり、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ５よりなる群から選択される（ここで、ＴまたはＷまたは両方は、Ｎである）；
Ａ、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉまたは式ＩＢについて定義したものである（好ましくはＡは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＨ、ＮＨであり、Ｒ３とＲ４は、水素またはＣ１−６アルキルである）；
Ｚは、酸素またはイオウである（好ましくは、酸素）；
Ｒ５は、１〜３個の置換基であり、それぞれの場合に、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ３−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ３−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｒ９は、０〜３個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、およびＹ’は、式ＩＢについて定義したものである。
本発明は、特に、ＧとＱがＣＨとＣＲ５よりなる群から選択される、式Ｖの化合物と塩に関する。
【００３６】
本発明はまた、それぞれの場合に、Ｇ、Ｑ、およびＷがＣＨとＣＲ５よりなる群から独立に選択され、かつＴがＮである、式Ｖの化合物と塩に関する。
式Ｖの化合物について、特に好適なＲ６置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）である。
【００３７】
本発明のさらに別の例は、式ＶＩ
2004525071.tif 000009
【００３８】
の化合物とその薬剤学的に許容される塩に関し、式中：
Ａは、ＮＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＣＨ２ＮＨよりなる群から選択される；
Ｒ４は、水素とＣ１−４アルキルから独立に選択される；
Ｒ５は、０〜２個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）よりなる群から独立に選択される；
Ｒ９は、０〜２個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）よりなる群から独立に選択される；
Ｒ５Ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）よりなる群から独立に選択される；
Ｒ９Ｂは、ハロゲン、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）よりなる群から独立に選択される；および
Ｒ６は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）よりなる群から独立に選択される。
【００３９】
本発明はまた、式ＶＩＩ
2004525071.tif 000010
【００４０】
の化合物とその薬剤学的に許容される塩に関し、式中：
Ａ、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉまたは式ＩＢについて定義したものである；
Ｒ５は、それぞれの場合に、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
【００４１】
Ｒ９は、０〜３個の置換基であり、それぞれの場合に、ブロモ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ２−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ２−６アルキル）（Ｃ２−６アルキル）（ここで、各Ｃ２−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、−ＸＲ７、およびＹよりなる群から独立に選択される；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、およびＹ’は、式ＩＢについて定義したものである。
式ＶＩＩの好適な化合物および塩には、Ａが、ＮＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＣＨ２ＮＨから選択され；Ｒ６が、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）よりなる群から独立に選択されるものがある。
【００４２】
本発明は、式ＶＩＩＩ
2004525071.tif 000011
【００４３】
の化合物とその薬剤学的に許容される塩に関し、式中：
Ａは、ＮＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−、およびＣＨ２ＮＨよりなる群から選択される（ＮＨが好適である）；
Ｒ４は、それぞれの場合に、水素とＣ１−４アルキルから独立に選択される；
Ｒ５は、０〜２個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）よりなる群から独立に選択される；
Ｒ９は、０〜２個の置換基であり、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）よりなる群から独立に選択される；
Ｒ５Ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）よりなる群から独立に選択される；
Ｒ９Ｂは、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ２−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ２−６アルキル）（Ｃ２−６アルキル）よりなる群から独立に選択される；および
Ｒ６は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）よりなる群から独立に選択される。
式ＶＩＩＩの好適な化合物は、Ｒ４の１つが水素であり、他がメチルであるものである。
【００４４】
本発明の特に好適な実施態様は、式ＩＸ
2004525071.tif 000012
【００４５】
の化合物とその薬剤学的に許容される塩に関し、式中：
Ａ、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉまたは式ＩＢについて定義したものである；
Ｒ５は、ブロモ、フルオロ、ヨード、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ３−６）アルコキシ、０〜３個のＲ６で置換されたＣ３−６アルキル、０〜３個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ３−６アルコキシ、（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で置換される）、Ｙ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｙ、−（ＣＨ２）Ｙ、および−（ＣＨ（ＣＮ））Ｙよりなる群から選択される；
Ｒ９は、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（ＳＯ２Ｃ１−６アルキル）（ＳＯ２Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２ 、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で置換される）よりなる群から選択される；
Ｒ５ＢとＲ９Ｂは、０〜２個の置換基であり、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ６で置換された（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ６で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）（ここで、各Ｃ１−６アルキルは、０〜２個のＲ６で独立に置換される）、およびＹよりなる群から独立に選択される；
および任意の二つ
隣接原子に結合したＲ５とＲ５Ｂは結合して、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでこれらのそれぞれは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−４）アルコキシから独立に選択される１〜５個の置換基で随時置換され、ヘテロシクロアルキル基は、４〜８個の原子からなり、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する；および
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、およびＹ’は、式ＩＢについて定義したものである。
式ＩＸの好適な化合物および塩は、Ａが、ＯまたはＮＲＡ（ここで、ＲＡは、水素またはメチルである）であるものである。
【００４６】
式ＩＸのより好適な化合物と塩は、
Ａが、ＯまたはＮＲＡ（ここで、ＲＡは、水素またはメチルである）であり；および
Ｒ３とＲ４は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）よりなる群から独立に選択される、ものである。
【００４７】
式ＩＸの他の好適な化合物と塩は：
Ａが、ＯまたはＮＲＡ（ここで、ＲＡは、水素またはメチルである）であり；
Ｒ３は、水素であり；および
Ｒ４は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）よりなる群から独立に選択される、ものである。
【００４８】
式ＩＸのさらに好適な化合物と塩は、
Ａが、ＯまたはＮＲＡ（ここで、ＲＡは、水素またはメチルである）であり；
Ｒ３は、水素であり；および
Ｒ４は、それぞれの場合に、水素とＣ１−６アルキルから独立に選択される、ものである。
【００４９】
式ＩＸの別の群の好適な化合物と塩は、
Ａが、ＮＲＡ（ここで、ＲＡは、水素またはメチルである）であり；
Ｒ３は、水素であり；および
Ｒ４は、それぞれの場合に、水素、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、およびＣ１−６アルキルから独立に選択されるが、さらに好ましくはＲ４は、水素とＣ１−４アルキルから選択される、ものである。
【００５０】
式ＩＸの具体的なクラスの化合物は、式ＩＸ−Ａ
2004525071.tif 000013
【００５１】
およびその薬剤学的に許容される塩で示され、式中：
Ｒ５、Ｒ５Ｂ、Ｒ９、およびＲ９Ｂは、式ＩＸについて定義したものである；および
Ｒ４は、それぞれの場合に、水素とＣ１−４アルキルから独立に選択される。
【００５２】
式ＩＸの別のクラスの化合物は、式ＩＸ−Ｂ
2004525071.tif 000014
【００５３】
およびその薬剤学的に許容される塩で示され、式中：
Ｒ５ＢとＲ９Ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−２アルコキシから独立に選択される；および
Ｒ１０は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、およびＣ１−４アルキルから独立に選択される。
【００５４】
式ＩＸ−Ｂの好適な化合物と塩は、Ｒ９が、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２ 、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（Ｃ１−３アルキル）よりなる群から選択される、ものである。
【００５５】
式ＩＸ−Ａおよび式ＩＸ−Ｂの他の好適な化合物と塩は、Ｒ５ＢとＲ９Ｂが、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−２アルコキシから独立に選択される、ものである。
【００５６】
式ＩＸ−Ａおよび式ＩＸ−Ｂのさらに他の好適な化合物と塩は、以下のようなものである：
Ｒ５Ｂは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−２アルコキシから選択される、０〜１個の置換基である；および
Ｒ９Ｂは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、およびＣ１−２アルキル、およびＣ１−２アルコキシから選択される、０〜１個の置換基である。
【００５７】
本発明はさらに、式ＩＸ−ＡとＩＸ−Ｂの化合物と塩に関し、式中：
Ｒ９は、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２ 、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（Ｃ１−３アルキル）よりなる群から選択される；
Ｒ５Ｂは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−２アルコキシから選択される、０〜１個の置換基である；および
Ｒ９Ｂは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、およびＣ１−２アルキル、およびＣ１−２アルコキシから選択される、０〜１個の置換基である。
【００５８】
式ＩＸ−Ａについて、好適な置換基は、
Ｒ５は、ブロモ、フルオロ、ヨード、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ３−６）アルコキシ、０〜３個のＲ６で置換されたＣ３−６アルキル、０〜３個のＲ６で置換されたＣ２−６アルケニル、Ｙ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｙ、−（ＣＨ２）Ｙ、および−（ＣＨ（ＣＮ））Ｙよりなる群から選択される；
Ｒ９は、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）、−ＳＯ２ＮＨ２ 、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）よりなる群から選択される；
Ｒ５Ｂは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−２アルコキシから選択される０〜１個の置換基である；
Ｒ９Ｂは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル、Ｃ１−２アルキル、およびＣ１−２アルコキシから選択される０〜１個の置換基である。
【００５９】
このクラスの化合物と塩についてのＲ６の特に好適な定義は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）およびＹであり；ここで
Ｙは、それぞれの場合に、Ｃ３−８シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、および、イミダゾリルから独立に選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、モノ−またはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、およびＣ１−４アルキルチオから独立に選択される、１つ以上の置換基でさらに置換されてよい。
【００６０】
式ＩＸ−Ａの化合物についてＲ９とＲ９Ｂの特に好適な定義は：
Ｒ９は、シアノ、トリフルオロメチル、クロロ、またはヨードである；および  Ｒ９Ｂは、水素である。
【００６１】
式ＩＸ−Ａの化合物についてＲ５の特に好適な定義は、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−ブチル、トリフルオロメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびヘプタフルオロプロピルである。
【００６２】
本発明は特に、式ＩＢ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩＩ、および式ＩＸの化合物と薬剤学的に許容される塩に関し、式中：
ＲＡ、ＲＢ、およびＲＢ’は、それぞれの場合に、水素とＣ１−６アルキルから独立に選択される；変数Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５について、ハロアルキルはハロ（Ｃ１−６）アルキル、すなわち１〜６個の炭素原子と、これらの炭素原子上に１から最大可能な数のハロゲン置換基とを有するハロアルキルであり；ハロアルコキシはハロ（Ｃ１−６）アルコキシであり；アルキルはＣ１−６アルキル、アルケニルはＣ２−６アルケニルであり；アルキニルはＣ２−６アルキニルであり；アルコキシはＣ１−６アルコキシ、−ＮＨ（アルキル）は−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および−Ｎ（アルキル）（アルキル）は−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）である、
【００６３】
変数Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＹおよびＹ’について、アルキルはＣ１−４アルキルであり、アルコキシ（または−Ｏ（アルキル）はＣ１−４アルコキシ（または−Ｏ（Ｃ１−４アルキル））であり、−ＮＨアルキル（またはモノアルキルアミノ）は−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（またはモノ（Ｃ１−４アルキル）アミノ）であり、−Ｎ（アルキル）（アルキル）（またジアルキルアミノ）は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）（また、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ）であり、−Ｓ（Ｏ）ｎアルキルは−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）であり、ハロアルキルはハロ（Ｃ１−４）アルキルであり、ハロアルコキシはハロ（Ｃ１−４）アルコキシであり、−ＣＯ（アルキル）は−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）であり、−ＣＯＮＨ（アルキル）は−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）であり、−ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）は−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル１）（Ｃ１−４アルキル２）であり；−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）は−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）であり、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）であり、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（アルキル）は−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）であり、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（アルキル）（アルキル）は、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）である；
およびアルキルチオはＣ１−４アルキルチオである。
【００６４】
式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩおよび式ＩＸの好適な化合物と塩は、Ｒ３とＲ４が、それぞれの場合に、水素とＣ１−６アルキルから独立に選択されるものである。式Ｖのさらに好適な化合物と塩は、Ｒ３が水素であり、ピペラジン環の３位と５位に存在するＲ４置換基が水素であり、ピペラジン環の２位と６位に存在するＲ４置換基が、独立に水素またはＣ１−４アルキルであるものである。この記載について、ピペラジン環は、以下のように番号が付けられる：
2004525071.tif 000015
【００６５】
式Ｖのさらに好適な化合物と塩は、ピペラジン環の２位でＲ４がメチルであり、すべての他の位置でＲ３とＲ４が水素である、ものである。
【００６６】
本発明はとくに、式Ａ−１，式Ｂ−１，式Ｃ−１，式Ｄ−１，式Ｅ−１および式Ｆ−１
2004525071.tif 000016
（式中、Ｒ５およびＲ９はハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）およびＣ３−８シクロアルキルからなる群より独立に選択され、
Ｒ５ＢおよびＲ９Ｂは各場合、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−２）アルキル）、ハロ（Ｃ１−２）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）および −Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）から独立に選択される２個までの置換基を表す）の化合物、ならびに式Ａ−１， 式Ｂ−１， 式Ｃ−１， 式Ｄ− １， 式Ｅ−１および式Ｆ−１の医薬的に許容される塩を包含する。
【００６７】
式Ａ−１， 式Ｂ−１， 式Ｃ−１， 式Ｄ−１， 式Ｅ−１および式Ｆ−１のとくに好ましい化合物は、
Ｒ５がＣ３−６アルキル、Ｃ３−６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシまたはＣ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ９が塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ５ＢおよびＲ９Ｂが水素の化合物である。
【００６８】
本発明の代表的な化合物を以下の表Ｉに示す。
2004525071.tif 000017
【００６９】
一態様においては、本発明は、高い親和性をもってヒトキャプサイシン受容体を含むキャプサイシン受容体に結合するジアリールピペラジンおよびその関連化合物に関する。高い親和性をもってキャプサイシン受容体に結合する化合物にはキャプサイシン受容体に対して１０μＭ未満のＫｉ値、好ましくは１μＭ未満のＫｉ値、さらに好ましくは１００ ｎＭ未満のＫｉ値、最も好ましくは１０ ｎＭ未満のＫｉ値を示す化合物が包含される。本発明はまたキャプサイシン受容体に高い選択性で結合するジアリールピペラジンを包含する。キャプサイシン受容体に対して高い選択性を有する化合物は、他の細胞表面受容体（たとえば、ＮＰＹ Ｙ５受容体、ＮＰＹ Ｙ１受容体、ＧＡＢＡＡ受容体、ＭＣＨ受容体、ブラジキニン受容体、Ｃ５ａ受容体、アンドロゲン受容体等）に比べてキャプサイシン受容体に対して少なくとも２０倍、好ましくは少なくとも１００倍大きい親和性を示す。
【００７０】
何らかの特定の作業理論に拘泥することを望むものではないが、式Ｉ〜ＩＸおよび式Ａ〜Ｆの化合物とキャプサイシン受容体との相互作用が、これらの化合物の医薬的有用性を引き出すものと考えられる。
【００７１】
本発明はさらに、このような処置を必要とする患者を、キャプサイシン受容体の修飾に応答する障害の症状を変化させるのに十分な量の本発明化合物によって処置する方法からなる。すなわち、本明細書で使用される処置の語は疾患を修飾する処置および対症的な処置の両者を包含する。
【００７２】
本発明の化合物および組成物を用いて処置することができる疾患および／または障害（たとえばキャプサイシン受容体の修飾に応答する疾患の例）には以下の疾患が包含される。
慢性および急性の疼痛状態：たとえば、歯痛、ヘルペス感染後神経痛、糖尿病ニューロパシー、乳房切除後疼痛症候群、断端痛（および幻肢痛）、反射性交感神経ジストロフィー、三叉神経痛、口部神経障害性疼痛、変形性関節痛、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、ギャンバレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口部灼熱症候群および両側性末梢性ニューロパシーによる疼痛。本発明による処置が好ましい疼痛状態にはたとえばカウザルギー（反射性交感神経ジストロフィー、末梢神経傷害に二次的なＲＳＤ；このタイプの痛みは一般的に慣用のオピオイド鎮痛剤の投与には全くまたは部分的にしか応答しない）、神経炎たとえば坐骨神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、偏頭痛性神経炎、分節性神経炎、ゴンボルト神経炎およびニューロン炎、ならびに神経痛、たとえば上述の神経痛およびたとえば頚腕部神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、移動性神経痛、突発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻眼瞼神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スラダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛およびヴィディアン神経痛がある。本発明によって処置できるその他の疼痛状態には、頭痛とくに末梢神経活性が関与する頭痛たとえば洞性、群発性（たとえば上述の偏頭痛性神経痛）およびある種の緊張性および偏頭痛、ならびに陣痛、シャルコー疼痛、ガス痛、生理痛、歯根痛、同位置痛および異所痛、たとえば痛みを伴う癌、毒液への暴露たとえば蛇、蜘蛛の咬傷または昆虫の刺傷に伴う痛み（および炎症）、および外傷たとえば術後痛および火傷に伴う痛みがある。本発明によって処置できる好ましい状態には、粘膜のキャプサイシンおよび関連刺激物質たとえば催涙ガス、トウガラシまたはペッパースプレーへの暴露（たとえば、摂取、吸入または眼への接触）による痛みがある。
掻痒状態：たとえば乾癬性掻痒症、血液透析による掻痒症、水性掻痒症ならびに膣前庭炎、接触皮膚炎、昆虫による咬傷および皮膚アレルギーによる掻痒症。
尿失禁：たとえば脊髄起源の排尿筋過屈曲および膀胱過敏症。
【００７３】
本発明はまた、本発明の化合物からなり、たとえばキャプサイシン受容体修飾に応答する障害を処置するための包装された医薬組成物を含む医薬組成物を提供する。包装された医薬組成物には、上述のキャプサイシン受容体モジュレーター少なくとも１種の有効量を保持する容器および含有されるキャプサイシン受容体リガンドが患者のキャプサイシン受容体修飾に応答する障害の処置に使用されるものであることを指示する説明書（たとえばラベル）を包含する。
【００７４】
本発明はまた、バニロイド（キャプサイシン類似体）たとえばキャプサイシン、オルバニールおよびＲＴＸのキャプサイシン受容体への結合を阻害する方法に関し、これらの方法は、本発明の化合物をインビトロにおいてキャプサイシン受容体へのバニロイド化合物の結合を阻害するのに十分な濃度で存在させ、キャプサイシン受容体を発現する細胞に接触させることを包含する。本発明の方法はインビボたとえば患者におけるバニロイド化合物のキャプサイシン受容体への結合を阻害することを包含し、キャプサイシン化合物のキャプサイシン受容体へのインビトロにおける結合を阻害するのに十分な体液中のインビボ濃度を生じる式Ｉ〜ＩＸおよび式Ａ〜Ｆの化合物量が投与される。一実施態様においては、このような方法は、催涙ガス、トウガラシまたはペッパースプレーへの暴露の作用の処置に有用である。バニロイド化合物のキャプサイシン受容体への結合を阻害するのに十分な化合物の量はキャプサイシン結合アッセイたとえば実施例１０記載のアッセイまたは実施例１１記載のキャプサイシン受容体アンタゴニズムアッセイにより容易に決定することができる。インビトロ結合を決定するのに使用されるキャプサイシン受容体は様々なソースたとえば哺乳動物の脊髄神経節（ＤＲＧ）のプレパレーションまたはクローン化ラットもしくはヒトキャプサイシン受容体を発現する細胞から得ることができる。
【００７５】
本発明はまた、シグナル伝達活性、とくにキャプサイシン受容体によって仲介されるカルシウムイオンコンダクタンスを変化させる方法に関し、この方法は、このような受容体を発現する細胞を、キャプサイシン受容体を発現する細胞においてキャプサイシンまたはＲＴＸに応答してインビトロにおいてカルシウムコンダクタンス活性を特異的に変化させるのに十分な濃度の化合物を存在させた溶液に暴露することからなる。この目的に好ましい細胞はキャプサイシン受容体の高レベル（すなわち、ラットＤＲＧ細胞に見出される細胞あたりのキャプサイシン受容体数に等しいかそれ以上）を発現する細胞である。この方法にはインビボにおけるキャプサイシン受容体のシグナル伝達活性を変化させる方法が包含される。好ましくは、このような変化はカルシウムフラックスの低下である。キャプサイシン受容体のシグナル伝達活性を変化させるのに十分な化合物の量はキャプサイシン受容体シグナル伝達アッセイ、たとえば実施例１１に記載のカルシウム可動性（コンダクタンス、フラックス）アッセイによってインビトロで決定することができる。キャプサイシン受容体がキャプサイシンまたはＲＴＸに応答してカルシウムコンダクタンス活性を変化するのに十分な化合物の量も、細胞表面キャプサイシン受容体への結合がカルシウム感受性染料の蛍光またはカルシウム感受性レポーター遺伝子の発現の変化をもたらすアッセイにより決定することができる。
【００７６】
本発明はさらに、カルシウムコンダクタンスを低下させる方法において、固定された濃度のキャプサイシン受容体アゴニストおよび本発明の化合物またはその塩からなる第一の溶液を、キャプサイシン受容体を発現する細胞と接触させ、本発明の化合物または塩はこの場合、インビトロアッセイにより試験すると、キャプサイシンアゴニストのカルシウム可動性作用の検知可能な低下を産生するのに十分な濃度で存在し、キャプサイシン受容体を発現する細胞を固定された濃度のキャプサイシン受容体アゴニストおよび本発明の化合物または塩からなる第二の溶液と同様の方法で接触させ、キャプサイシン受容体を発現する細胞は動物においてインビボで接触させる神経細胞であり、第一の溶液は上記動物の体液であり、動物はヒト患者である方法を提供する。
【００７７】
医薬的に許容される担体および本発明の化合物または塩からなる医薬組成物、ならびに容器内に医薬組成物およびその組成物を痛みの緩和、もしくは尿失禁に悩む患者に処置、またはキャプサイシンもしくは催涙ガスへの暴露による症状の緩和のいずれかに使用するための説明からなる指示書を包含する包装された医薬組成物も提供される。
【００７８】
本発明の化合物または塩は、キャプサイシン受容体アンタゴニズムのインビトロアッセイにおいてはキャプサイシン受容体アンタゴニスト活性を示すが、キャプサイシン受容体アゴニズムのインビトロアッセイにおいては、化合物は検知可能なアゴニスト活性を示さない。
【００７９】
本発明の化合物または塩において、痛みの軽減を測定するための動物モデルに鎮痛を提供するのに十分な本発明の化合物または塩の用量は鎮静の動物モデルにおいては鎮静を生じない。
【００８０】
キャプサイシンに暴露された場合の症状、熱への暴露による火傷または刺激の症状、光への暴露による火傷または刺激の症状、催涙ガスへの暴露による火傷または刺激の症状および酸への暴露による火傷または刺激の症状からなる群より選択される少なくとも１つの症状で苦しんでいる哺乳動物の処置方法は、その哺乳動物に、
ａ） キャプサイシン受容体アンタゴニズムのインビトロアッセイにおいてきわめて強力なキャプサイシン受容体アンタゴニストであり、
ｂ） キャプサイシン受容体アゴニズムのインビトロアッセイにおいて検知可能なアゴニスト活性を示さず、
ｃ）キャプサイシン同族体ではなく、
ｄ）鎮静の動物モデルアッセイにおいて動物に投与した場合、鎮痛の軽減を測定する動物モデルに鎮痛を与えるのに必要な最小投与量の５倍の用量でも鎮静を生じない化合物の治療用量を投与する方法であり、この場合、その治療用量は少なくとも１種の症状の少なくとも１つの重症度を低下させるのに有効な化合物量を含有し、その化合物は本発明の化合物である。
【００８１】
神経障害性の疼痛に苦しんでいる哺乳動物の処置方法は、その哺乳動物に、キャプサイシン受容体アンタゴニストである化合物の治療用量を投与することからなる方法であり、この場合ある種の実施態様においては、その化合物は本発明の化合物である。
【００８２】
末梢神経仲介疼痛たとえば神経障害性疼痛に苦しんでいる哺乳動物の処置方法は、その哺乳動物に、キャプサイシン受容体アンタゴニストである化合物の治療用量を投与することからなる方法であり、その化合物は、
ａ） キャプサイシン受容体アンタゴニズムのインビトロアッセイにおいてきわめて強力なキャプサイシン受容体アンタゴニストであり、
ｂ） キャプサイシン受容体アゴニズムのインビトロアッセイにおいて検知可能なアゴニスト活性を示さず、
ｃ）キャプサイシン同族体ではなく、
ｄ）鎮静の動物モデルアッセイにおいて動物に投与した場合、鎮痛の軽減を測定する動物モデルに鎮痛を与えるのに必要な最小投与量の少なくとも５倍の用量でも鎮静を生ぜず、この場合その治療用量は末梢神経仲介疼痛を軽減させるのに有効であり、その化合物は本発明の化合物であり、好ましくは、疼痛は乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口部神経障害性疼痛、シャルコー疼痛、歯痛、ヘルペス感染後神経痛、糖尿病ニューロパシー、反射性交感神経ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節痛、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、ギャンバレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口部灼熱症候群、両側性末梢性ニューロパシー、カウザルギー、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、偏頭痛性神経炎、分節性神経炎、ゴンボルト神経炎、ニューロン炎、頚腕部神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、偏頭痛性神経痛、突発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、下顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻眼瞼神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スラダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、洞性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、出産痛、腸内ガス痛、生理痛、癌および外傷からなる群より選択される状態に伴う疼痛である。
【００８３】
本発明の化合物には耽溺性はない。
【００８４】
本発明によって提供されるキャプサイシン受容体リガンドおよびその標識誘導体はまた、化合物のキャプサイシン受容体への結合能ならびにアゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、混合アゴニスト／アンタゴニスト等としての活性を測定するための標準および試薬として有用である。
【００８５】
本発明の化合物は、さらに詳しくは、細胞または組織サンプル中におけるＶＲ１受容体または他のキャプサイシン受容体の存在を測定するために使用することができる。これは、複数個のマッチした細胞または組織サンプルを、少なくともその１つを実験サンプルおよび少なくともその１つを対照サンプルとして調製することにより行われる。実験サンプルは、選択された化合物または塩を検出可能に標識したプレパレーションからなる実験溶液と以前に接触させたことがない、マッチした細胞または組織サンプルの少なくとも１つを、最初に測定されるモル濃度で接触させる（細胞または組織サンプル内におけるキャプサイシン受容体へのキャプサイシンまたはＲＴＸの結合が可能な条件下に）ことにより調製される。対照サンプルは実験サンプルと同様にして、実験溶液と同じ成分を含むが、さらに本発明の同一化合物もしくは塩の最初に測定されるモル濃度より高いモル濃度の非標識プレパレーションを含有する溶液中でインキュベートすることによって調製される。
【００８６】
実験および対照サンプルはついで洗浄（同じ洗浄条件を使用）し、未結合の、検出可能に標識された化合物を除去する。ついで各サンプルに結合して残留する検出可能に標識された化合物の量を測定し、実験および対照サンプル中の検出可能に標識された化合物の量を比較する。少なくとも１回洗浄した実験サンプルにおける検出可能な標識の量が少なくとも１回洗浄した対照サンプルのいずれかよりも多い比較結果は実験サンプル中におけるキャプサイシン受容体の存在の証明である。
【００８７】
この操作に用いられる検出可能に標識された化合物は、任意の検出可能な標識、たとえば放射標識、生物学的タグたとえばビオチン（これは検出可能に標識されたアビジンに結合させて検出することができる）、酵素（たとえば、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、またはその活性を比色、ルミネセンス等のアッセイで検出できる類似の酵素）または直接もしくは間接のルミネセンス標識で標識することができる。この操作に組織切片が用いられ、検出可能に標識された化合物が放射標識される場合は、結合した標識化合物はオートラジオグラフィーによりオートラジオグラムを発生させて検出することができる。オートラジオグラフィーが使用される場合は、実験および対照サンプル中の検出可能な標識の量はオートラジオグラムを観察し、オートラジオグラムのマッチした領域における露出密度を比較することによって測定できる。
【００８８】
本発明で提供されるキャプサイシン受容体リガンドの標識誘導体はまた、インビボにおけるキャプサイシン受容体を特徴づけ局在を明らかにするため、陽電子放射断層（ＰＥＴ）造影または単一光粒子放射コンピューター断層（ＳＰＥＣＴ）撮影のための放射トレーサーとしても有用である。
【００８９】
定義
本明細書に記載された化合物は１または２以上の不斉中心または不斉面をもつことがある。不斉に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミの形で単離することができる。本技術分野においては、光学活性型の調製方法、たとえばラセミの形態（ラセミ体）の分割、不斉合成または光学活性な出発原料からの合成が周知である。ラセミ体の分割は、たとえば分割剤の存在下における結晶化またはたとえばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような慣用方法により達成することができる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた本明細書に記載の化合物中に存在し、安定なこのような異性体はすべて本発明に包含される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体も記載され、異性体の混合物としてまたは分離された異性体型として単離することができる。特定の立体化学または異性体型がとくに指示されていない限り、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ型ならびにすべての幾何異性体型構造が意図される。
【００９０】
本明細書において用いられる「置換」の語は、指定された原子上の任意の１または２以上の水素が、その指定された原子の通常の原子価を超えないことおよび置換により安定な化合物が生じることを条件に、それらが指示された基から選択された基によって置換されていることを意味する。本発明は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位元素を包含することが意図される。同位元素は同じ原子番号を有するが、質量数の異なる原子を包含する。限定ではなく一般的な例として、水素の同位元素にはトリチウムおよびドイテリウムが包含される。炭素の同位元素には１１Ｃ，１３Ｃおよび１４Ｃが包含される。
【００９１】
化合物の任意の構成または式に１以上の変動可能な部分がある場合、各事象におけるその定義はすべての他の事象におけるその定義と独立である。すなわち、基がたとえば０〜２個のＲ＊で置換されていることを示す場合は、その基は２個までのＲ＊基で置換され、各事象におけるＲ＊はＲ＊の定義から独立に選択される。また、置換基および／または変動可能部分の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００９２】
上述のように、様々な式の様々な置換基は式Ｉ〜ＩＸおよび式Ａ〜ＦのＡｒ１，Ａｒ２，Ｒ３およびＲ４を含めて「任意に置換」され、このような置換基は式Ｉａ等のような下位式において詳細に説明される。置換されている場合、それらの置換基（たとえばＣ１−６アルキル，ｎ，Ａｒ１，Ａｒ２，Ｒ１，Ｒ３，Ｒ３およびＲ４）は１または２以上の利用可能な位置、通常は１〜３または４つの位置で、１または２以上の基、たとえばハロゲンたとえばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイルたとえばＣ１−６アルカノイル基たとえばアシル等、カルボキシアミド；１〜約１２個の炭素原子または１，２，３，４，５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル基；１もしくは２以上の不飽和結合および２〜約１２個の炭素原子または２，３，４，５もしくは６個の炭素原子を有するアルケニルおよびアルキニル基；１もしくは２以上の酸素結合および１〜約１２個の炭素原子または１，２，３，４，５もしくは６個の炭素原子を有するアルコキシ基；アリールオキシ基たとえばフェノキシ基；１もしくは２以上のチオエーテル結合および１〜約１２個の炭素原子または１，２，３，４，５もしくは６個の炭素原子を有する残基を含むアルキルチオ基；１もしくは２以上のスルフィニル結合および１〜約１２個の炭素原子または１，２，３，４，５もしくは６個の炭素原子を有する残基を含むアルキルスルフィニル基；１もしくは２以上のスルホニル結合および１〜約１２個の炭素原子または１，２，３，４，５もしくは６個の炭素原子を有する残基を含むアルキルスルホニル基；アミノアルキル基たとえば１もしくは２以上のＮ原子および１〜約１２個の炭素原子または１，２，３，４，５もしくは６個の炭素原子を有する基；６またはそれ以上の炭素を有する炭素環アリール、とくにフェニル（たとえば、Ａｒ基は置換または非置換ビフェニル残基である）；１〜３個の別個のまたは融合環および６〜約１８個の炭素環原子を有するアリールアルキル基、好ましくはベンジル基；１〜３個の別個のまたは融合環および６〜約１８個の炭素環原子を有するアリールアルコキシ基、好ましくはＯ−ベンジル基；または１〜３個の別個のまたは融合環および環あたり３〜約８員の環原子、１または２以上のＮ，ＯもしくはＳ原子を有するヘテロ芳香族またはヘテロ脂環族基、たとえばクマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノおよびピロリジニルで置換されていてもよい。
【００９３】
本明細書で用いられる「アルキル」の語には、特定数の炭素原子を有し、１または２以上の二重結合または三重結合を有してもよい分岐状、直鎖状の両者および環状のアルキル基を包含することを意図する。「低級アルキル」の語は１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基の例にはそれらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｓ−ペンチルが包含される。好ましいアルキル基はＣ１−６アルキル基である。とくに好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロピル、ブチル、３−ペンチルである。
【００９４】
本明細書で用いられるように、本発明における「アルコキシ」、「Ｃ１−６アルコキシ」または「低級アルコキシ」の語は酸素橋を介して結合したアルキル基を意味し、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−へキソキシ、３−ヘキソキシおよび３−メチルペントキシである。「低級アルコキシ」は１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００９５】
「ハロアルキル」の語は特定数の炭素原子を有し、１または２以上のハロゲン（たとえば−ＣｖＦｗ，式中ｖ＝１〜３，ｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）で置換された分岐状、直鎖状の両者の飽和脂肪族炭化合物水素基を包含することが意図される。ハロアルキルの例には、それらに限定されるものではないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびペンタクロロエチルが包含される。
【００９６】
本明細書で用いられる「カルボシクロ」または「カルボシクロ環（炭素環）」の語は任意の安定な３〜７員の単環式もしくは二環式または７〜１３員の二環式もしくは三環式残基を意味することを意図し、それらは飽和、部分不飽和または芳香族である。このようなカルボシクロの例には、それらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが包含される。
【００９７】
本明細書で用いられる「カルボシクロアリール」の語は炭素のみを含む芳香族基を指示する。このような芳香族基はさらに置換されていてもよい。
【００９８】
本明細書で用いられる「ヘテロシクロ環」の語は安定な５〜７員の単環式もしくは二環式または７〜１０員の二環式ヘテロシクロ環を意味することを意図し、それらは飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）であり、炭素原子、およびＮ，ＯおよびＳからなる群より独立に選択される１〜４個のヘテロ原子から構成され、任意の上に定義したヘテロシクロ環がベンゼン環に融合する任意の二環式基を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい。ヘテロシクロ環は任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合し、安定な構造を形成していてもよい。本明細書に記載のヘテロシクロ環は、生成する化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上に置換基をもっていてもよい。ヘテロシクロ中の窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロシクロ中のＳおよびＯ原子の総数が１を越えない場合には、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロシクロ中のＳおよびＯ原子の総数が１を越えないことが好ましい。本明細書で用いられる「ヘテロアリール」の語は安定な５〜７員の単環式もしくは二環式または７〜１０員の二環式ヘテロシクロ芳香族環を意味することを意図し、それらはＮ，ＯおよびＳからなる群より独立に選択される１〜４個のヘテロ原子から構成される。芳香族ヘテロシクロ中のＳおよびＯ原子の総数が１を越えないことが好ましい。「ヘテロシクロアルキル」の語は安定な５〜７員の単環式もしくは二環式または７〜１０員の二環式ヘテロシクロ飽和環を意味することを意図し、それらは炭素原子ならびにＮ，ＯおよびＳからなる群より独立に選択される１〜４個のヘテロ原子から構成される。ヘテロシクロの例は、それらに限定されるものではないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが包含される。
【００９９】
好ましいヘテロシクロには、それらに限定されるものではないが、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルが包含される。また、たとえば上述のヘテロシクロを含有する融合環およびスピロ化合物も包含される。
【０１００】
「二環式酸素含有基」の語は、式：
2004525071.tif 000018
（式中、Ｌは式Ｉ〜ＩＸおよび式Ａ〜Ｆの構造への基の結合点を指示する）のヘテロアリール基の特定のタイプが包含されることを意味する。ヘテロシクロ酸素含有環は総数５〜７のメンバーを有し、飽和または不飽和である。二環式酸素含有基はいずれもさらに置換されていてもよい。
【０１０１】
二環式酸素含有基の例には任意のまたはすべての以下の構造：
2004525071.tif 000019
が包含される。
【０１０２】
医薬製剤
本技術分野の熟練者には式Ｉ〜ＩＸおよび式Ａ〜Ｆに包含される化合物の非毒性の医薬的に許容されるプロドラッグを調製するために使用できる様々な合成方法が周知の通りである。これらのプロドラッグは本発明に包含される。「プロドラッグ」の語は、哺乳動物対象に投与した場合、プロドラッグの代謝過程において式Ｉ〜ＩＸおよび式Ａ〜Ｆの化合物になる任意の化合物を包含する意図である。プロドラッグの例にはそれらに限定されるものではないが、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート等、式Ｉ〜ＩＸおよび式Ａ〜Ｆの化合物における官能基の同様の誘導体（たとえばアルコールまたはアミン基）が包含される。本発明の化合物の溶媒和化合物を調製するために使用できる広範囲の非毒性の、医薬的に許容される溶媒は、本技術分野の熟練者には周知である。これらの溶媒にはたとえば、水、エタノール、鉱物油、植物油およびジメチルスルホキシドがある。
【０１０３】
一般式Ｉ〜ＩＸおよび一般式Ａ〜Ｆの化合物は、慣用の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与量単位の製剤として経口的に、局所的に、非経口的に、たとえば吸入またはスプレーにより投与することができる。丸剤、カプセル、エリキシール、シロップ、ロゼンジ、トローチ等の形態での経口投与がとくに好ましい。本明細書で使用される非経口の語は、皮下注射、皮内、血管内（たとえば、静脈内）、筋肉内、脊髄、硬膜下腔内注射または類似の注射もしくは輸液技術を包含する。さらに一般式Ｉ〜ＩＸおよび一般式Ａ〜Ｆの化合物ならびに医薬的に許容される担体からなる医薬組成物が提供される。一般式Ｉ〜ＩＸおよび一般式Ａ〜Ｆの化合物１または２種以上は、１または２種以上の非毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバントならびに所望により他の活性成分と配合して含有させることができる。一般式Ｉ〜ＩＸおよび一般式Ａ〜Ｆの化合物を含有する医薬組成物は、経口的使用に適した形態、たとえば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳化液、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシールの形態とすることができる。
【０１０４】
経口的使用が意図される組成物は医薬組成物の製造のために本技術分野で周知の方法により製造され、このような組成物は優雅な口に合う製剤を提供するために、甘味剤、賦香剤、着色剤および防腐剤からなる群より選択される１または２以上の物質を含有させることができる。錠剤には活性成分を錠剤の製造に適当な非毒性の医薬的に許容される賦形剤とともに含有させる。これらの賦形剤はたとえば不活性希釈剤たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤たとえばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤たとえばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムならびに滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングしなくてもよいが、既知の技術でコーティングして胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、長期にわたる持続活性を提供することができる。たとえばグリセリルモノステアレートまたはグリセリリルジステアレートのような時間遅延材料が使用される。
【０１０５】
経口的使用のための処方はまた、活性成分を不活性固体希釈剤たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合して硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分を水またはたとえば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油のような油性メジウムと混合して軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１０６】
水性懸濁液は活性成分を水性懸濁液の製造に適当な賦形剤と混合して含有する。このような賦形剤はたとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムおよびアカシアゴムのような懸濁剤であり；分散または湿潤剤は天然に存在するホスファチドたとえばレシチン、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合物たとえばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物たとえばヘプタデカエチレンオキシドセタノール、またはエチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合生成物たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドの脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合生成物たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁液にはまた、１もしくは２種以上の防腐剤たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピルエステル、１もしくは２種以上の着色剤、１もしくは２種以上の賦香剤、および１もしくは２種以上の甘味剤たとえばスクロースもしくはサッカリンを含有させることができる。
【０１０７】
油性懸濁液は活性成分を植物油たとえばアラキス油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油または鉱油たとえば液体パラフィンに懸濁することにより処方される。油性懸濁液には増粘剤たとえば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有させる。上掲のような甘味剤および賦香剤を加えて口ざわりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は抗酸化剤たとえばアスコルビン酸の添加によって防腐することができる。
【０１０８】
水の添加による水性懸濁液製剤の調製に適当な分散性粉末および顆粒は、活性成分を分散または湿潤剤ならびに懸濁剤および１または２種以上の防腐剤を混合して提供される。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述の方法で例示した通りである。更なる添加物たとえば甘味剤、賦香剤および着色剤も添加することができる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物はまた水中油型乳化液の形態とすることもできる。油相は植物油たとえばオリーブ油もしくはアラキス油または鉱油たとえば液体パラフィン、またはこれらの混合物とすることができる。適当な乳化剤は天然に存在するゴムたとえばアラビアゴムまたはトラガントゴム、天然に存在するホスファチドたとえば、大豆レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルたとえばソルビタンモノステアレート、および上記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートがある。乳化液にはまた甘味剤および賦香剤を添加することもできる。
【０１１０】
シロップまたはエリキシールは、甘味剤たとえばグリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトールまたはスクロースで処方される。このような処方にはまた刺激緩和剤、防腐剤、賦香剤および着色剤を含有させてもよい。医薬組成物はまた、滅菌された注射可能な水性または油性懸濁液の形態とすることもできる。この懸濁液は、上述した適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の技術により製剤化することができる。滅菌された注射可能な製剤はまた非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中溶液または懸濁液たとえば１，３−ブタンジオール中溶液とすることができる。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には水、リンゲル溶液および等張性食塩溶液がある。さらに、滅菌された固定油は溶媒または懸濁メジウムとして慣用される。この目的では、任意の口あたりのよい固定油、たとえば、合成モノまたはジグリセライドが使用される。さらに、脂肪酸たとえばオレイン酸にも注射用の製剤における有用性が見出されている。
【０１１１】
一般式Ｉ〜ＩＸおよび一般式Ａ〜Ｆの化合物はまた、坐剤たとえば直腸または膣内投与薬物の形態として投与することもできる。これらの組成物は常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸では熔融して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合して調製することができる。このような材料にはココア脂およびポリエチレングリコールがある。
【０１１２】
一般式Ｉ〜ＩＸおよび一般式Ａ〜Ｆの化合物は滅菌されたメジウム中で非経口的に投与することができる。薬物は、使用されるビヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁または溶解される。補助剤たとえば局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤は所望によりビヒクル中に溶解することができる。
【０１１３】
本発明の化合物が投与される典型的な対象は、哺乳動物とくに霊長類、とくにヒトである。獣医学的適用には広範囲の対象が適している。たとえば畜牛、ヒツジ、ヤギ、乳牛、ブタ等の牧畜動物；家禽類たとえばニワトリ、アヒル、ガチョウ、七面鳥等、および家畜とくにペット（愛玩動物）たとえばイヌおよびネコが包含される。診断および研究用には、齧歯類（たとえばマウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、およびブタたとえば近交系ブタ等を含む広範囲の対象が適している。
【０１１４】
非ヒト動物への投与には組成物を動物飼料または飲水に添加することもできる。これらの動物飼料および飲水組成物は、動物がその食餌とともに組成物の適当量を摂取するように処方するのが便利である。また組成物を飼料または飲水に添加するプレミックスとして提供するのも便利である。
【０１１５】
全身（局部または局所とは逆）投与では、１日に体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇのオーダーの投与量レベルが、疼痛、尿失禁または他の上記状態の処置に有用である（１日にヒト患者あたり約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇ）。一般式Ｉ〜ＩＸおよび式Ａ〜Ｆの好ましい効力が高い化合物の場合、好ましい全身投与用量は対象あたり１日約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、経口投与用量は一般的に静脈内投与用量より約５〜２０倍高い。本発明の最も高度に好ましい化合物は対象あたり１日約０．０５〜４０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口的に活性である（たとえば、痛みの低下または尿失禁の頻度の低下を与える）。
【０１１６】
単一の剤形を調製するために担体材料と混合する活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式によって変動する。投与量単位形態は一般に活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有する。
【０１１７】
投与頻度も使用した化合物および処置される疾患に依存して変動する。しかしながら、大部分の障害の処置には１日４回またはそれ未満の投与基準（投与頻度）が好ましい。慢性の痛みまたは尿失禁の処置には１日２回の投与基準がさらに好ましく、１日１回の投与頻度がとくに好ましい。急性な疼痛の処置には、有効な濃度に速やかに到達する１回用量の投与が望ましい。
【０１１８】
しかしながら、ある特定の患者についての特異的な用量レベルは様々な因子に依存して決定される。これらには使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置を受けている特定の疾患または状態の性質および重症度が包含される。
【０１１９】
本発明の好ましい化合物はある種の望ましい薬理学的性質を有する。全身投与のためのこのような性質には、それらに限定されるものではないが、上述の好ましい経口投与量および剤形がインビボにおいて化合物の治療的有効レベルを提供できる高い経口的生物学的利用性、低い血清タンパク質結合性、および低い初回通過肝臓代謝が包含される。すべてのタイプの投与について、低毒性、ならびに所望のインビトロおよびインビボ半減期が望ましい。ＣＮＳ障害を処置するために使用される化合物には血液脳関門の浸透性が必要であるが、末梢障害（尿失禁、またはＣＮＳから生じるのではない慢性もしくは急性の疼痛）の処置に使用される化合物の場合は低い脳内レベルが好ましいことが多い。
【０１２０】
これらの望ましい薬理学的性質を予測するためには、実験室アッセイを使用することができる。以下の記述はとくに実施例１６の詳細なプロトコールによって補充される。生物学的利用性を予測するために用いられるアッセイには、Ｃａｒｏ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を横断する輸送が包含される。培養肝細胞に対する毒性は化合物の毒性の予測に使用することができる。毒性のない化合物が好ましい。化合物のヒト血液脳関門の浸透は、化合物がたとえば静脈内に投与された実験動物における化合物の脳内レベルから予測される。
【０１２１】
血清タンパク質結合率はアルブミン結合アッセイから推定される。このようなアッセイの例は
2004525071.tif 000020
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ，１９９６，Ｖｏｌｕｍｅ６７７，ｐａｇｅ１−２７）による総説に記載されている。好ましい化合物は可逆性の血清タンパク質結合を示す。この結合は好ましくは９９％未満、より好ましくは９５％未満、さらに好ましくは９０％未満、最も好ましくは８０％未満である。
【０１２２】
投与頻度は一般的に化合物のインビボ半減期に逆比例する。化合物のインビボ半減期はたとえばＫｕｈｕｚ ＆ Ｇｉｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ， １９９８， Ｖｏｌｕｍｅ ２６， ｐａｇｅ １１２０−１１２７）によって記載されたミクロソーム半減期のインビトロアッセイの結果から予測することができる。好ましい半減期は好ましい投与頻度を可能にするものである。
【０１２３】
化合物の製造
本発明の化合物は、有機合成の技術分野における熟練者には周知の多くの方法によって製造することができる。一例を挙げれば、本発明の化合物は以下に記載の方法を合成有機化学の技術において既知の合成方法とともに用いて、または本技術分野の熟練者によく知られたそれらの変法を用いて合成することができる。好ましい方法は、それらに限定されるものではないが、以下に記載の方法である。本発明の化合物、すなわち尿素またはチオ尿素誘導体（ＶＩ）はスキーム１に概略を示す工程に従って合成することができる。
【０１２４】
2004525071.tif 000021
中間体ＩＩＩは、不活性溶媒たとえばＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド、ジアルキルエーテル、環状エーテル、ＤＭＳＯ，Ｎ−メチル−２−ピロリジノン中、塩基（たとえば、Ｋ２ＣＯ３，Ｃｓ２ＣＯ３，ＮＲ１Ｒ２Ｒ３，ＮａＯＲ，ＫＯＲ）の存在下、Ｉを−７８℃〜２００℃の範囲の温度で処理することによって得られる。ＶのイソシアナートまたはイソチオシアナートはＩＶの化合物を、不活性溶媒たとえばベンゼン、トルエン中−７８℃〜２００℃の範囲の温度で、ホスゲン、チオホスゲン、カルボニルジイミダゾールで処理することにより得ることができる。本発明の化合物ＶＩは中間体ＩＩＩを有機溶媒中−７８℃〜２００℃の温度でＶによって処理することにより得ることができる。別法として、化合物ＶＩは中間体ＶＩＩを不活性溶媒たとえばクロロホルム中、塩基たとえばトリエチルアミンの存在下、ＩＩＩと−７８℃〜２００℃の範囲の温度で処理することによって製造することができる。
【０１２５】
本発明のカルバメートまたはチオカルバメート（Ｘ）はスキーム２に概略を示す工程に従って合成することができる。
2004525071.tif 000022
【０１２６】
中間体ＩＩＩはホスゲン、チオホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールで処理してＶＩＩＩ（Ａ＝Ｏ，Ｓ，Ｌ＝ハロゲン、イミダゾール）に変換することができる。生成物Ｘの化合物はフェノール（ＩＸ）を不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物ＶＩＩＩと−７８℃〜２００℃の範囲の温度で処理することにより得ることができる。
【０１２７】
本技術分野の熟練者には明らかなように、出発原料を変えて以下の工程を行えば以下の実施例に示すように本発明に包含される化合物を製造することができる。とくに他の指示がない限り、試薬および溶媒はすべて標準的な市販の等級であり、さらに精製することなく使用する。
【０１２８】
すべての論文および引用文献の本明細書における開示は特許を含めて、引用により本明細書に導入される。
【０１２９】
本発明を以下の実施例によりさらに例示するが、これらは、実施例記載された特定の操作に本発明の範囲および精神を限定する意図ではない。本技術分野の熟練者には明らかなように、出発原料を変えて以下の工程を行えば以下の実施例に示すように本発明に包含される化合物を製造することができる。場合により上記変換の一部を達成するためにはある種の反応性官能基の保護が必要である。一般に、このような保護基の必要性ならびにこのような基の結合および除去に必要な条件は有機合成の技術分野における熟練者には自明の通りである。
【０１３０】
（実施例）
実施例１
（Ｒ）−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  （４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−アミド
Ａの部：（Ｒ）−１−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジンの合成：
2004525071.tif 000023
２，３−ジクロロピリジン（８．５ｇ，０．０５７モル）および（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジン（５．７５ｇ，０．０５７モル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２５．０ｍＬ）に窒素雰囲気下に溶解する。この混合物に無水の粉末Ｋ２ＣＯ３（２３．７５ｇ，０．１７２モル）を加え、１３５〜１４０℃で４８時間攪拌する。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／１％ＮＥｔ３）において、出発原料の消失とともに新しいスポットがみられる。反応混合物を室温に冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機抽出液をあわせて食塩水（２×１５０ｍＬ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下に濃縮すると粗生成物（２０．０ｇ）が橙黄色の液体として得られる。粗生成物を高真空下に蒸留するとピリジルピペラジン誘導体が黄色の粘稠な油状物（１０ｇ，沸点１１２−１１５℃／０．１ｔｏｒｒ）が得られる。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ．１．１−１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），２．５０−２．５３（ｔ，１Ｈ），２．８３−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０８（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．５６−７．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．１７−８．１８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１３１】
Ｂの部：（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステルの合成
2004525071.tif 000024
４−イソブチルアニリン（４．５ｇ，０．０３モル）をピリジン（３０ｍＬ）に窒素雰囲気下に溶解する。反応混合物にクロロギ酸フェニル（３．７５ｍＬ，０．０３モル）を室温で滴下する。混合物を３日間攪拌すると、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に新しいスポットが現れる。反応混合物を真空下に蒸発させ、ＥｔＯＡｃと水（２００ｍＬ）に分配し、食塩水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下に濃縮する。粗生成物をシリカゲル上、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、白色の固体が得られる。
【０１３２】
Ｃの部：標記化合物：
2004525071.tif 000025
実施例１，Ａの部の物質（２１２ｍｇ，１．０ミリモル）を実施例１，Ｂの部の物質（２６９ｍｇ，１．０ミリモル）とともにＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に窒素雰囲気下に溶解する。この混合物にトリエチルアミン（２０２ｍｇ，２．０ミリモル）を加え、４時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４００ｍＬ）、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。乾燥した抽出物を真空中で蒸発させ、シリカゲル上ＣＨＣｌ３を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製すると白色の固体が得られる。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ．０．７８−０．８３（ｔ，３Ｈ），１．１９−１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１．４３−１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１．５１−１．６１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．９４（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｂｓ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６３（ｄｄ，１Ｈ），８．１８−８．２０（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１３３】
実施例２
（Ｒ）−（−）−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド：
2004525071.tif 000026
実施例１，Ａの部の物質（０．２７５６ｇ，１．３ミリモル）をトルエン（１．５ｍＬ）中に窒素雰囲気下に溶解する。この混合物にトルエン（５０ｍＬ）に溶解した４−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（０．２４３１ｇ，１．３ミリモル）を、３０分を要して滴下し、室温で３時間攪拌する。反応混合物から真空下に溶媒を蒸発させると無色の油状物が得られる。この油状物を１：１のＥｔ２Ｏ：ヘキサン（２．０ｍＬ）から結晶化すると白色の固体が得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ．１．４５−１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），２．９７−３．０１（ｔ，１Ｈ），３．０６−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３８（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ，１Ｈ），６．８８−６．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．６３（ｄｄ，１Ｈ），８．１９−８．２１（ｄｄ，１Ｈ）。
マススペクトル（ＥＳＩ）：３９９．３（Ｍ＋Ｈ）。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏとして
計算値：Ｃ，５４．２１；Ｈ，４．５５；Ｃｌ，８．８９；Ｆ，１４．２９；Ｎ，１４．０５
分析値：Ｃ，５４．４７；Ｈ，４．３６；Ｃｌ，８．５０；Ｆ，１４．９９；Ｎ，１３．４９
【０１３４】
実施例３
（Ｒ）−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステル
Ａの部：（Ｒ）−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリドの合成：
2004525071.tif 000027
実施例１，Ａの部の物質（１．０６ｇ，５．０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に窒素下、室温で溶解する。トルエン（５．０ｍＬ）中２０％ＣＨ２Ｃｌ２を室温で滴下し、一夜攪拌する。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。有機層を真空下に蒸発させると、黄色の油状物が得られる。
【０１３５】
Ｂの部：標記化合物：
2004525071.tif 000028
実施例３，Ａの部の物質（１３６ｍｇ，０．５ミリモル）をピリジン（２．０ｍＬ）に窒素下、室温で溶解する。反応混合物に４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを室温で加え、一夜攪拌する。反応混合物を真空下に蒸発させ、水／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に分配し、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。有機層を真空下に蒸発させ、シリカゲル上１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製すると無色の油状物が得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ．１．２８−１．３１（３Ｓ，９Ｈ），１．３５−１．４８（ｍ，３Ｈ），２．９６−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６０（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．２２（ｍ，１Ｈ）。
マススペクトル（ＥＳＩ）：３８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
実施例４
２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸［（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル）−アミド
Ａの部：３−メチル−１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンの合成：
2004525071.tif 000029
２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（５．４ｇ，０．０３モル）および（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジン（３．０ｇ，０．０３モル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００．０ｍＬ）に窒素雰囲気下に溶解する。この混合物に無水の粉末Ｋ２ＣＯ３（１２．４ｇ，０．０９モル）を加え、１３５〜１４０℃で２４時間攪拌する。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／１％ＮＥｔ３）において、出発原料の消失とともに新しいスポットがみられる。反応混合物を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合わせて食塩水（２×１５０ｍＬ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下に濃縮すると粗生成物（２０．０ｇ）が橙黄色の液体として得られる。１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると黄色の粘稠な油状物が得られる。
【０１３７】
Ｂの部：４−（１−トリフルオロメチル−ビニル）−フェニルアミンの合成：
2004525071.tif 000030
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２．１９ｇ，０．０１モル）および２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロ−プロペン（２．６１ｇ，０．０１５モル）を１：１ＴＨＦ／１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素下、氷浴中で冷却する。反応混合物にＰｄＣｌ２［（ＰＰｈ３）２］（２１０ｍｇ，３モル％）およびＡｓＰｈ３（４５９ｍｇ，１５モル％）を加え、ついで２．０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を滴下する。得られた混合物を室温で１時間、ついで７０℃で１５時間攪拌する。反応混合物にさらに１．５ｅｑの２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロ−プロペン（２．６１ｇ）を加え、７０℃で６時間攪拌を続ける。反応混合物を真空下に蒸発させ、残留物を水／ＥｔＯＡｃ（各１００ｍＬ）に溶解し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥する。乾燥した抽出液をろ過し、真空下に蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上、ＣＨＣｌ３を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、黄色の油状物が得られる。
【０１３８】
Ｃの部：１−イソシアナート−４−（１−トリフルオロメチル−ビニル）−ベンゼンの合成
2004525071.tif 000031
トルエン（５．０ｍＬ）中２０％ホスゲンを窒素雰囲気下−４０℃に冷却する。実施例４，Ｂの部の物質（０．４７ｇ，２．５ミリモル）をトルエンに溶解し、冷却攪拌した溶液に滴下する。−４０℃で３０分、ついで室温で１時間攪拌したのち、１時間還流する。真空中で濃縮すると、橙黄色の液体が得られる。
【０１３９】
Ｄの部：２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（１−トリフルオロメチル−ビニル）−フェニル］−アミドの合成：
2004525071.tif 000032
トルエン（１．０ｍＬ）に実施例４，Ａの部の物質（０．１２３ｇ，０．５ミリモル）を窒素下、室温で溶解する。実施例４，Ｃの部の物質（０．１０６ｇ，０．５ミリモル）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液を上記混合物に５分間を要して滴下し、室温で２０時間攪拌する。反応混合物から真空下に溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ３を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油状物が得られる。
【０１４０】
Ｅの部：標記化合物：
2004525071.tif 000033
実施例４，Ｄの部の物質（０．１２０ｇ，０．２６２ミリモル）をＥｔＯＨ（２５．０ｍＬ）に室温で溶解する。５％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、室温で５気圧のＨ２により５時間水素化する。触媒をろ過し、反応混合物から真空下に溶媒を蒸発させ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）を用いるＰＴＬＣにより精製すると黄色の油状物が得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ．１．３８−１．４１（ｄ，３Ｈ），１．４５−１．４７（ｄ，３Ｈ），３．０５−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４２（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．９５−７．９７（ｄ，１Ｈ），８．４２−８．４６（ｄ，１Ｈ）。
マススペクトル（ＥＳＩ）：４６１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
実施例５
４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニル）−アミド
Ａの部：４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェニルアミンの合成
2004525071.tif 000034
実施例４，Ｂの部の物質（０．３７５ｇ，０．２６２モル）をＭｅＯＨ（２５．０ｍＬ）に室温で溶解する。ラネーニッケル（５００ｍｇ）を加え、室温、５気圧のＨ２により２０時間水素化する。触媒をろ過し、反応混合物から真空下に溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ３を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物を得る。
【０１４２】
Ｂの部：１−イソシアナート−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンの合成
2004525071.tif 000035
トルエン（２．０ｍＬ）中２０％ホスゲンを窒素雰囲気下−４０℃に冷却する。実施例５，Ａの部の物質（０．１８９ｇ，１．０ミリモル）をトルエンに溶解し、冷却攪拌した溶液に滴下する。−４０℃で３０分、ついで室温で３時間攪拌したのち、１８時間還流する。真空中で濃縮すると、黄色の液体が得られる。
【０１４３】
Ｃの部：標記化合物：
2004525071.tif 000036
実施例１，Ａの部の物質（０．１６９ｇ，０．７９５ミリモル）を窒素下、トルエン（０．１ｍＬ）に室温で溶解する。この混合物に実施例５，Ｂ部の物質（０．１７１ｇ，０．７９５ミリモル）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液を、室温で２０時間を要して滴下する。反応混合物から真空下に溶媒を蒸発させ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるＰＴＬＣにより精製すると白色の無定形粉末が得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ．１．４４−１．４９（２ｄ，６Ｈ），２．９４−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．９４（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．３７（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ．２Ｈ），７．６０−７．６３（ｄｄ，１Ｈ），８．１９−８．２０（ｄｄ，１Ｈ）。
マススペクトル（ＥＳＩ）：４２７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
実施例６
（Ｒ）−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸［４−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］アミド
Ａの部：１−イソシアナート−４−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンゼンの合成
2004525071.tif 000037
トルエン（２０．０ｍＬ）中２０％ホスゲンを窒素雰囲気下−４０℃に冷却する。４−ヘプタフルオロイソプロピルアニリン（２．０ｇ，７．７ミリモル、アニリンの製造についてはＥＰ  １００６１０２参照）をトルエン（５．０ｍＬ）に溶解し、冷却攪拌した溶液に滴下する。−４０℃で３０分、ついで室温で２時間攪拌したのち、４時間還流する。真空中で濃縮すると、黄色の液体が得られる。
【０１４５】
Ｂの部：標記化合物：
2004525071.tif 000038
実施例１，Ａの部の物質（０．１０６ｇ，０．７９５ミリモル）を窒素下、トルエン（１．０ｍＬ）に室温で溶解する。この混合物に実施例６，Ａ部の物質（０．１４４ｇ，０．５ミリモル）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液を、５分間を要して滴下し、室温で２０時間攪拌する。反応混合物から真空下に溶媒を蒸発させ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるＰＴＬＣにより精製すると白色の無定形粉末が得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ．１．４４−１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），２．９３−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３８（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ．１Ｈ），８．１８−８．２０（ｄｄ，１Ｈ）。
マススペクトル（ＥＳＩ）：４９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
実施例７
４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボチオ酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
2004525071.tif 000039
トルエン（１．０ｍＬ）に窒素下、室温で実施例１，Ａの部の物質（０．２１２ｇ，１．０ミリモル）を溶解する。この混合物に、トルエン（１．０ｍＬ）に溶解した４−イソプロピルイソチオシアナート（０．１７７ｇ，０．５ミリモル）を、５分間を要して滴下し、室温で２０時間攪拌する。反応混合物から溶媒を真空中で蒸発させ、ＣＨＣｌ３を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると白色の固体が得られる（融点４９−５１℃）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ．１．２２−１．２５（ｄ，３Ｈ），１．４１−１．４３（ｄ，３Ｈ），２．８０−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９０（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．４４（ｄ．１Ｈ），８．１８−８．２０（ｄ，１Ｈ）。
マススペクトル（ＥＳＩ）：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
実施例８
４−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルメチル）−１−ピペラジンカルボキシアミド
2004525071.tif 000040
ジクロロメタン中０．２Ｍイソシアナート溶液０．２ｍＬ量を、９５：５トルエン：Ｎ−メチルモルホリン中ピペラジンの０．２ｍＬ溶液０．２６ｍＬにより６０℃で１６時間処理する。得られた反応溶液を室温に冷却する。得られた溶液に１滴のアミノプロピルモルホリンを加え、さらに１時間６０℃に加温する。得られた溶液を室温に冷却し、ＳｉＯ２上酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付すと、標記化合物（化合物１）１０ｍｇ，６３％が得られる。ＭＳ  ｍ／ｚ４１０．１６，分析値：４１１．４３３Ｎａ付加物。キャプサイシン受容体Ｋｉ：３６６ｎＭ。
【０１４８】
実施例９
その他の化合物
有機合成の技術分野における熟練者には自明のように、スキーム１および２ならびに実施例１〜８に記載の方法の変法を用いて、表Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩおよびＩＶに掲げた化合物が調製される。これらの化合物の調製には、市販の等級の試薬をさらに精製することなく使用する。
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2004525071.tif 000072
＊表ＩＩＩ〜表ＶＩでは、キャプサイシン受容体仲介カルシウム可動性に対するアンタゴニストアッセイにおけるＥＤ５０値が１μＭ未満であることを示す。  キャプサイシン受容体仲介カルシウム可動性アッセイは実施例１１に記載する。
【０１４９】
実施例１０
キャプサイシン受容体結合アッセイ
以下のアッセイは、キャプサイシン（ＶＲ１）受容体に対する化合物の結合親和性を決定するために使用されるキャプサイシン受容体の標準的アッセイである。
材料：［３Ｈ］レジニフェラトキシン（ＲＴＸ；３７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ−Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ， ＭＤによって合成され、入手された。［３Ｈ］ＲＴＸはまた、市販業者たとえばＡｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ， Ｉｎｃ． ８０００ Ｃｅｎｔｅｎｎｉａｌ Ａｖｅｎｕｅ， Ｐ．Ｏ． Ｂｏｘ １３２７， Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， ＮＪ ０８８５５（Ｃｏｄｅ ＴＲＫ １０６９）からも入手された。非放射性ＲＴＸはＡｌｅｘｉｓ  Ｃｏｒｐ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から、キャプサゼピンはＲＢＩ（Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）から購入した。
【０１５０】
分子生物学
完全長ヒトキャプサイシン受容体をコードするｃＤＮＡ（配列番号：１または配列番号：２）を、哺乳動物細胞中での組換え発現のために、発現ベクターたとえばｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）またはｐＵＨＧ１０２−３（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ Ａｌｔａ，ＣＡ）に適当な方向でサブクローニングした。
【０１５１】
細胞培養：
ヒト胚腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞はヒトキャプサイシン受容体の全長をコードするｐｃＤＮＡ３．１発現構築体（すなわち、配列番号：１および配列番号：２のヌクレオチド配列のいずれかを含有する）で標準方法を使用してトランスフェクトする。これらのトランスフェクトされた細胞はＧ４１８（４００μｇ／ｍＬ）を含むメジウム中で２週間選択し、ついで安定にトランスフェクトされた細胞のプールとして維持する。
【０１５２】
ＰＵＨＧ１０２  ＶＲ１発現プラスミドは、ｐＴｅｔ  Ｏｆｆ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒプラスミド（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を含有するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞にトランスフェクトする。これらの細胞では、ｐＵＨＧプラスミドの発現は、テトラサイクリンの存在下には抑制されるが、この抗生物質を除去すると誘導される。安定なクローンはピュロマイシン（１０μｇ／ｍＬ）を含有するメジウム中に単離され、テトラサイクリン（１μｇ／ｍＬ）を補充したメジウム中に維持される。アッセイに用いられる細胞は使用前に抗生物質を含まない培養メジウム中で４８〜７２時間増殖させる。放射リガンド結合実験のためには、細胞をＴ１７５細胞培養フラスコ内で抗生物質を含まないメジウム中に接種し、約９０％の集密度まで増殖させる。ついでフラスコをＰＢＳで洗浄し、５ｍＭ  ＥＤＴＡを含むＰＢＳ中に収穫する。細胞を穏やかに遠心分離してペレット化し、アッセイまで−８０℃に保存する。
【０１５３】
膜プレパレーション：
予め凍結した細胞を氷冷ＨＥＰＥＳホモジネート緩衝液（５ｍＭ  ＫＣｌ，５，５．８ｍＭ  ＮａＣｌ，０．７５ｍＭ  ＣａＣｌ２，２ｍＭ  ＭｇＣｌ２，３２０ｍＭスクロース，１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４）中組織ホモジナイザーを用いて分解する。最初に組織ホモジネートは核分画および細胞屑を除去するため１，０００×ｇ（４℃）で１０分間遠心分離し、ついで最初の遠心分離の上清をさらに３５，０００×ｇ（４℃）で３０分間遠心分離して部分精製された膜分画を得る。膜はアッセイの前にＨＥＰＥＳホモジネート緩衝液に再懸濁する。この膜ホモジネートのアリコートを用いてＢｒａｄｆｏｒｄ法（ＢＩＯ−ＲＡＤタンパク質アッセイキット，＃５００−０００１，ＢＩＯ−ＲＡＤ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）によりタンパク質濃度を測定する。
【０１５４】
放射性リガンド結合：
［３Ｈ］ＲＴＸとの結合試験は、結合反応が終結したのちに非特異的ＲＴＸ結合をウシα１酸糖タンパク質（１００μｇ／チューブ）の添加によって低下させる刊行されたプロトコール（Ｓｚａｌｌａｓｉ ＆ Ｂｌｕｍｂｅｒｇ，１９９２，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６２：８８３−８８８）にほぼ従って実施する。ホモジネートは前述のように遠心分離し、ホモジネート緩衝液中、タンパク質濃度３３３μｇ／ｍＬに再懸濁する。結合アッセイ混合物は氷上にセットし、［３Ｈ］ＲＴＸ（比活性２２００ｍＣｉ／ｍＬ）、２μＬの非放射性リガンド試験化合物、０．２５ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（Ｃｏｈｎ分画Ｖ）、および５×１０４〜１×１０５のＶＲ１トランスフェクト細胞を含有した。最終容量は５５０μＬ（競合結合アッセイ）または１，０００μＬ（飽和結合アッセイ）に、上述のような氷冷ＨＥＰＥＳホモジネート緩衝液（ｐＨ７．４）を用い調整した。非特異的結合は１μＭの非放射性ＲＴＸの存在下に生じる結合と定義した。飽和結合のためには［３Ｈ］ＲＴＸを、１〜２希釈を用い７〜１，０００ｐＭの濃度範囲に加えた。典型的には、飽和結合曲線あたり１１の濃度ポイントを集める。
【０１５５】
競合結合アッセイは、６０ｐＭの［３Ｈ］ＲＴＸおよび様々な濃度の競合リガンドの存在下に実施した。結合反応はアッセイ混合物を３７℃の水浴に移して開始させ、６０分のインキュベーション時間ののち、チューブを氷上で冷却して終結させる。膜に結合したＲＴＸは遊離のＲＴＸ、ならびにあればα１酸糖タンパク質結合ＲＴＸから、使用前に２時間１．０％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）で予め洗浄したＷＡＬＬＡＣガラスフィルターを通すろ過により分離する。フィルターを一夜乾燥させたのち、ＷＡＬＬＡＣ  ＢＥＴＡ  ＳＣＩＮＴシンチレーション液を加えてＷＡＬＬＡＣ  １２０５  ＢＥＴＡ  ＰＬＡＴＥカウンター中でカウントする。
【０１５６】
平衡結合パラメーターは測定値を以前に記載されたように（Ｓｚａｌｌａｓｉら，１９９３，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６６：６７８−６８３）にコンピュータープログラムＦＩＴ  Ｐ（Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ）を用いてＨｉｌｌのアロステリック式にフィッティングさせて決定した。
【０１５７】
キャプサイシン受容体に対するＫｉ値が１μＭより大きい値を示す化合物は、医薬物質として一般にあまり好ましくないが、本発明の有用な化合物はこのアッセイにおいて、キャプサイシン受容体に対するＫｉ値４μＭ未満を示し、さらに好ましい化合物は１μＭ未満のＫｉ値を示し、なおさらに好ましい化合物は１００ｎＭ未満のＫｉ値を示し、さらにきわめて好ましい化合物は５０ｎＭ未満のＫｉ値を示し、さらに高度に好ましい化合物は２５ｎＭ未満のＫｉ値を示し、最も好ましい本発明の化合物は１０ｎＭ以下のＫｉ値を示す。
【０１５８】
実施例１１
カルシウム可動性アッセイ
以下のアッセイはキャプサイシンおよびキャプサイシン受容体の他のバニロイドリガンドに対する細胞キャプサイシン受容体の応答をモニターするために使用することができる。このアッセイはまた、試験化合物がキャプサイシン受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用するかどうかを決定するのにも使用することができる。
【０１５９】
発現プラスミドでトランスフェクトされ（実施例１０に記載のように）、それによりヒトキャプサイシン受容体を発現する細胞をＦＡＬＣＯＮの壁部が黒く、底が透明な９６−ウエルプレート（＃３９０４，ＢＥＣＴＯＮ−ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）中に接種し、７０〜９０％の集密度まで増殖させる。９６−ウエルプレートから培養メジウムを除き、ＦＬＵＯ−３ＡＭカルシウム感受性染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を各ウエルに加える（染料溶液：１ｍｇ  ＦＬＵＯ−３ＡＭ，４４０μＬ  ＤＭＳＯおよびＤＭＳＯ中２０％プルロン酸４４０μＬ，１：４希釈，ウエルあたり希釈溶液５０μＬ）。プレートをアルミフォイルで覆い、５％ＣＯ２を含む環境中３７℃で１〜２時間インキュベートする。インキュベーション後、プレートから染料を除き、細胞をＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ  ＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，５ｍＭ  ＫＣｌ，０．９６ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４，１ｍＭ  ＭｇＳＯ４，２ｍＭ  ＣａＣｌ２，５ｍＭグルコース，１ｍＭプロベネシド，ｐＨ７．４）で１回洗浄し、ＫＲＨ緩衝液中に再懸濁する。
【０１６０】
アゴニスト（たとえば、オルバニール、キャプサイシンまたはＲＴＸ）が誘発するカルシウムの移動は、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ ＡＳＣＥＮＴ（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ，ＭＡ）またはＦＬＩＰＲ（蛍光造影プレート読み取りシステム，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）装置のいずれかを用いてモニターする。同様に、アンタゴニストルテニウム赤またはキャプサイシンを様々な濃度でアゴニスト（たとえば、２５〜５０ｎＭキャプサイシン）と同時に細胞に添加する。アゴニスト誘導カルシウム応答については、アゴニスト適用後３０〜６０秒の間に得られたデータを使用してＥＣ５０値を発生させるために使用する。ＫＡＬＥＩＤＡＧＲＡＰＨソフトウエア（Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｒｅａｄｉｎｇ，ＰＡ）を利用して、データを式：ｙ＝ａ＊（１／（１＋（ｂ／ｘ）ｃ）にフィットさせ、応答に対するＥＤ５０を決定した。式中、ｙは最大蛍光シグナルであり、ｘはアゴニストまたはアンタゴニストの濃度であり、ａはＥｍａｘであり、ｂはＥＣ５０またはＩＣ５０値に相当し、最後にｃはＨｉｌｌ係数である。
【０１６１】
キャプサイシン受容体アンタゴニスト作用を決定するためのアッセイ
試験化合物が、キャプサイシンまたは他のバニロイドアゴニストに対するキャプサイシン受容体発現細胞の応答に拮抗（阻害）する能力を測定するため、最初にキャプサイシンのＥＤ５０を決定する。
【０１６２】
さらに２０μＬのＫＲＨ緩衝液および１μＬのＤＭＳＯを、上述のように調製した各ウエルの細胞に加える。ＫＲＨ緩衝液中キャプサイシン１００μＬを、ＦＬＩＰＲ装置によって各ウエルに自動的に移す。キャプサイシンの最終濃度１ｎＭ〜３μＭにおける８−ポイント濃度応答曲線を用いてキャプサイシンのＥＤ５０を決定する。
【０１６３】
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、アッセイウエルにおける試験化合物の最終濃度が１μＭ〜５μＭになるようにＫＲＨ緩衝液２０μＬ中に希釈し、上述のように調製した細胞に加える。調製した細胞と試験化合物を含有する９６−ウエルプレートを暗所、室温において０．５〜６時間インキュベートする。インキュベーションは６時間を越えて続けないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、濃度応答曲線から決定したＥＤ５０濃度の２倍のＫＲＨ中キャプサイシン溶液１００μＬを、ＦＬＩＰＲ装置によって９６ウエルプレートの各ウエルに自動的に添加し、最終サンプル容量２００μＬおよび最終キャプサイシン濃度をそのＥＤ５０に等しくする。アッセイウエル中の試験化合物の最終濃度は１μＭ〜５μＭである。通常、キャプサイシンＥＤ５０に暴露された細胞は約１０，０００相対蛍光単位の蛍光応答を示す。マッチした対照に比較して、キャプサイシン受容体のアンタゴニストではこの応答が約２０％、好ましくは約５０％、最も好ましくは少なくとも８０％まで低下する。５０％の低下を与えるのに必要なアンタゴニストの濃度は、そのアンタゴニストのＥＤ５０である（ＩＣ５０とも呼ばれる）。
【０１６４】
平衡結合パラメーターは実施例１０に記載のようにして決定することができる。
【０１６５】
キャプサイシン受容体アゴニスト作用を決定するためのアッセイ
化合物が、キャプサイシン受容体のアゴニストとして作用する能力は、キャプサイシン、ＲＴＸ、または他の既知キャプサイシン受容体アゴニストの不存在下に、上述の方法を用い、キャプサイシン受容体を発現する細胞の蛍光応答を測定することによって決定できる。細胞にバックグランドを越える蛍光を発光させる化合物はキャプサイシン受容体アゴニストである。本発明のきわめて好ましい化合物はこのようなアッセイにおいて、４ｎＭ未満の化合物濃度、さらに好ましくは１０μＭ未満の濃度、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で、検知可能なアゴニスト活性の不存在によって証明されるアゴニスト活性を本質的に示さないアンタゴニストである。
【０１６６】
実施例１２
ＮＰＹ  Ｙ５受容体結合アッセイ
以下のアッセイは、ＮＹＰ  Ｙ５（ニューロペプチドＹ受容体５）受容体に対する化合物の親和性の決定に使用できるＮＰＹ  Ｙ５受容体結合のための標準的アッセイである。組換えヒトＹ５受容体の培養細胞における発現、およびこのような細胞から調製される膜を使用する受容体結合アッセイは以前に、たとえば米国特許第５，６０２，０２４の１７〜２０欄に記載されている。米国特許第５，６０２，０２４は引用により、組換えヒトＹ５受容体、培養細胞におけるこの受容体の発現、およびこのような細胞から調製される膜を用いる受容体結合アッセイに関するその教示について本明細書に導入される。
【０１６７】
細胞培養
組換えヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体を発現するバキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞を４８時間に収穫する。
【０１６８】
膜の調製
Ｓｆ９細胞のペレットを、溶解緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，５ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．５μｇ／ｍＬロイペプチン，２μｇ／ｍＬアプロチニン，２００μＭ  ＰＭＳＦ，ｐＨ７．４）に再懸濁し、ＰＯＬＹＴＲＯＮホモジナイザー（２５〜３０秒間３にセット）を用いてホモジナイズする。ホモジネートを遠心分離し（５３６×ｇ／１０分／４℃）核をペレット化する。単離された膜を含む上清を清浄な遠沈管に傾瀉し、遠心分離し（４８，０００×ｇ／３０分／４℃）、３０ｍＬのホモジナイズ緩衝液に再懸濁する。この遠心分離および再懸濁工程を２回反復する。最終的なペレットを５ｍＭ  ＥＤＴＡを含む氷冷ダルベッコのＰＢＳ溶液に再懸濁し、アリコートにして必要なときまで−８０℃に保存する。得られた膜プレパレーションのタンパク質濃度は実施例３に記載したようにＢｒａｄｆｏｒｄのタンパク質アッセイを用いて測定する。この方法により通常、１−Ｌの細胞培養から総膜タンパク質１００〜１２５ｍｇが生成する。
【０１６９】
解凍したＳｆ９膜をＰＢＳで洗浄し、結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，１２０ｍＭ ＮａＣｌ，２ｍＭ ＣａＣｌ２，０．１％ＢＳＡ，ｐＨ７．４）中Ｄｏｕｎｃｅホモジネーション（硬い乳棒）によって再懸濁する。
【０１７０】
競合結合分析には、１５０μＬの結合緩衝液中の膜（１０〜２５μｇ）を［１２５Ｉ］ＰＹＹ（ブタ，ＮＥＮ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）／ＧＴＰを含有するポリプロピレンチューブまたは９６−ウエルのディープウエルプレートに加える。［１２５Ｉ］ＰＹＹの最終濃度は３０〜３５ｐＭ／アッセイウエルであり、ＧＴＰの最終濃度は１００μＭ／ウエルである。非特異的結合は１μＭのＮＰＹ（ヒト，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）の存在下に決定し、総結合の１０％未満と計算される。２μＬのＤＭＳＯ中１〜４μＭの濃度で試験化合物をアッセイ混合物に加える。最終アッセイ容量は２５０μＬである。競合分析のためには、試験化合物を１０−１２〜１０−６Ｍの範囲の濃度で加える。通常、飽和結合曲線あたり１１濃度ポイントを収集する。室温で２時間インキュベートしたのち、アッセイ反応は急速な真空ろ過によって終結させる。サンプルを予め洗浄した（使用２時間前にポリエチレンイミン中で）ＧＦ／Ｃ  ＷＨＡＴＭＡＮフィルターでろ過し、ＢＳＡを含まない冷却した結合緩衝液５ｍＬで２回濯ぐ。残った結合放射能をγカウンターによって定量する。Ｋｉ値は実施例１０に記載の方法により決定できる。
【０１７１】
本発明の好ましい化合物はキメラＮＰＹ  Ｙ５受容体に対するよりもキャプサイシン受容体に１０−倍大きい親和性を示し、本発明のさらに好ましい化合物はまたキメラＮＰＹ  Ｙ５受容体に対するよりもキャプサイシン受容体に１００−倍大きい親和性を示し、本発明のなおさらに好ましい化合物はキメラＮＰＹ  Ｙ５受容体に対するよりもキャプサイシン受容体に１０００−倍大きい親和性を示す。本発明の最も高度に好ましい化合物はＮＰＹ  ５受容体に検知可能な結合を示さない。
【０１７２】
実施例１３
本発明の放射標識プローブ化合物の調製
本発明の化合物は放射性同位元素である少なくとも１個の原子からなる前駆体を用いてそれらの合成を実施することにより放射標識プローブとして調製される。放射性同位元素は好ましくは、少なくとも１個の炭素（好ましくは１４Ｃ）、水素（好ましくは３Ｈ）、硫黄（好ましくは３５Ｓ）またはヨウ素（好ましくは１２５Ｉ）から選択される。このような放射標識プローブは放射標識プローブ化合物の注文合成専門放射性同位元素供給業者によって合成させるのが便利である。このような供給業者にはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ； ＩＬ； Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．， Ａｎｄｏｖｅｒ， ＭＡ； ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｍａｎｌｏ Ｐａｒｋ， ＣＡ； Ｗｉｚａｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｗｅｓｔ Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ， ＣＡ； ＣｈｅｍＳｙｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｌｅｘｅｎａ， ＫＳ； Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ； Ｍｏｒａｖｅｋ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ， Ｂｒｅａ， ＣＡ がある。
【０１７３】
トリチウム標識プローブ化合物もまた、トリチウム化酢酸中での白金触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、またはトリチウムガスによる不均一触媒交換によって接触的に調製するのが便利である。このような調製は、基質として本発明の化合物を用い、前節に掲げた供給業者のいずれかによる注文放射標識として実施するのが便利である。さらに、ある種の前駆体はトリチウムガスとのトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、またはナトリウムボロトリタイドを用いる還元に適宜付すことができる。
【０１７４】
実施例１４ａおよび１４ｂ
放射標識アリールピペラジンキャプサイシン受容体リガンドの調製
実施例１４ａ
2004525071.tif 000073
実施例１４ｂ
2004525071.tif 000074
【０１７５】
実施例１５
受容体オートラジオグラフィー
受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）は、インビトロにおいて、前実施例に記載のようにして調製された本発明の放射標識化合物を用いＫｕｈａｒによるＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｓｃｔｉｏｎｓ８．１．１〜８．１．９の記載に従って行われる。
【０１７６】
実施例１６
本発明の好ましい化合物の他の態様
本発明の最も好ましい化合物はヒト患者の処置における薬理学的使用に適している。したがって、このような好ましい化合物は非毒性である。それらは単一または多重用量で急性または長期毒性、突然変異性（たとえば、細菌の逆突然変異アッセイたとえばＡｍｅｓ試験）、催奇形性、発癌性等を示さず、また治療的有効投与量を投与した場合、有害作用（副作用）を誘導することは稀である。
【０１７７】
このような本発明の好ましい化合物のある用量（すなわち、インビボで治療的に有効な濃度を生じる用量または非経口的もしくは好ましくは経口的に投与される０．０１，０．０５，０．１，０．５，１，５，１０，４０もしくは５０ｍｇ／ｋｇの用量）における投与は、心臓ＱＴ間隔の延長（すなわち、たとえばモルモット、ミニブタまたはイヌにおいて心電図により測定する）を生じない。５日間または好ましくは１０日間、毎日投与した場合、このような好ましい化合物のこのような用量はまた肝臓：体重比の１００％以上の増加を生じる肝臓肥大を起こさず、実験室齧歯類（たとえばマウスまたはラット）におけるマッチした対照に比べて、好ましくは７５％以上、さらに好ましくは５０％以上の肝臓肥大を生じない。他の態様においては、このような好ましい化合物のこのような用量はまた、イヌまたは他の非齧歯類動物のマッチした非処置対照に比べて、肝臓：体重比５０％以上の増加を生じる肝臓肥大、好ましくは２５％以上、さらに好ましくは１０％以上の肝臓肥大を生じない。
【０１７８】
さらに他の態様においては、このような好ましい化合物のこのような用量は、またインビボにおいて肝細胞からの肝臓酵素（たとえばＡＬＴ，ＬＤＨまたはＡＳＴ）の放出を促進しない。好ましくは、このような用量は、実験室齧歯類のマッチしたインビボ非処置対照に比べてこのような酵素の血清レベルを１００％以上上昇させず、好ましくは７５％未満、さらに好ましくは５０％未満までしか上昇させない。同様にインビボ治療濃度の２−倍、好ましくは５−倍、最も好ましくは最低１０−倍に相当する濃度（培養メジウム中もしくはインビトロで細胞と接触またはインキュベートする他の溶液中）は、非処置細胞からメジウム中にみられる培養メジウム中への肝細胞からのこのような肝臓酵素のベースラインを越えるインビトロ放出を生じることはない。
【０１７９】
副作用は多くの場合、望ましくない受容体の活性化もしくはアンタゴニズムによるので、本発明の好ましい化合物は選択性のきわめて高いそれらの受容体修飾作用を示すものである。これはそれらが他の受容体（キャプサイシン受容体以外の受容体）と高い親和性では結合しないで、このような他の受容体とは１００ナノモルより大きい、好ましくは１マイクロモル（μＭ）より大きい、さらに好ましくは１０μＭより大きい、最も好ましくは１００μＭより大きい親和係数で結合し、活性化し、またはその活性を阻害するにすぎないことを意味する。このような受容体は、好ましくはイオンチャンネル受容体たとえばナトリウムチャンネル受容体、神経伝達物質受容体たとえばα−およびβ−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体（とくにｍ１，ｍ２およびｍ３受容体）、ドーパミン受容体、および代謝共役型グルタミン酸受容体から選択され、またヒスタミン受容体およびサイトカイン受容体、たとえばインターロイキン受容体とくにＩＬ−８受容体を包含する。好ましい化合物が高い親和性で結合しない他の受容体群には、ＧＡＢＡＡ受容体、生物活性ペプチド受容体（ＮＰＹおよびＶＩＰ受容体）、ニューロキニン受容体、ブラジキニン受容体（たとえばＢＫ１およびＢＫ２受容体）ならびにホルモン受容体（アンドロゲン受容体、サイロトロピン放出ホルモン受容体およびメラノサイト濃縮ホルモン受容体）が包含される。
【０１８０】
実施例１６ａ
ナトリウムイオンチャンネルおよび抗アンドロゲン活性の基準
本発明の好ましい化合物はナトリウムイオンチャンネルブロッカーとして有意な活性を示さず、４μＭまたはそれ未満の濃度で存在する場合には、ナトリウムチャンネル特異的リガンド（たとえば、バトラコトキシン、テトロドトキシン、またはサキシトキシン）の１５％未満の阻害、さらに好ましくは１０％未満の阻害しか示さない。
【０１８１】
本発明の好ましい化合物は有意なアンドロゲン生物活性を示さず、さらに好ましくは、たとえば、インビボにおけるＨｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒアッセイまたはインビトロにおいてＮｅｌｌｅｍａｎｎら（Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ２００１，１６３（１）：２９−３８）により記載されたアッセイで有意なアンドロゲンアンタゴニスト活性を示さない。本発明の好ましい化合物は、４μＭまたはそれ未満の濃度での存在では、このインビトロアッセイにおいてアンドロゲン受容体の活性化を１５％未満、さらに好ましくは１０％未満、最も好ましくは５％未満しか阻害しない。
【０１８２】
有意な活性の語は、統計的な有意差の標準的パラメトリックアッセイたとえばＳｔｕｄｅｎｔのｔ−検定を用いて測定して、有意レベルがｐ＜０．１，さらに好ましくはｐ＜０．０５のレベルで対照から変動する結果を意味する。
【０１８３】
実施例１６ｂ
ミクロゾームインビトロ半減期
化合物の半減期の値（ｔ１／２値）は以下の標準肝ミクロゾーム半減期アッセイによって決定することができる。プールしたヒト肝ミクロゾームはＸｅｎｏＴｅｃｈ ＬＬＣ， ３８００ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｔ， Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ， Ｋａｎｓａｓ ６６１０３（カタログ＃ Ｈ０６１０）から得られる。このような肝ミクロゾームはまた、たとえば Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ， ＭＤ ２１２２７またはＴｉｓｓｕｅ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｅｄｉｓｏｎ， ＮＪ ０８８３７からも入手することができる。反応は次のように実施される。
【０１８４】
試薬：
リン酸塩緩衝液：１９ｍＬの０．１  Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４，８１ｍＬの０．１  Ｎａ２ＨＰＯ４，Ｈ３ＰＯ４でｐＨ７．４に調整する。
コファクター混合物：４ｍＬの１００ｎＭ  ＭｇＣｌ２中、１６．２ｍｇ  ＮＡＤＰ，４５．４ｍｇグルコース−６−ホスフェート
グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ：２１４．３μＬのグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ懸濁液（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｈｅｉｍカタログ＃０７３７２２４，Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ４６２５０供給）を１２８５．７μＬの蒸留水中に希釈する。
反応開始混合物：３ｍＬのコファクター混合物，１．２ｍＬのグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ
反応：
それぞれ２５μＬのミクロゾーム、１００μＭの試験化合物溶液５μＬおよび０．１μＭリン酸塩緩衝液３９９μＬを含む６個の反応液を調製する。７番目の反応液は２５μＬのミクロゾーム、０．１μＭリン酸塩緩衝液３９９μおよび１００μＭの代謝性が既知の化合物（たとえば、ＤＩＡＺＥＰＡＭまたはＣＬＯＺＥＰＩＮＥ）の溶液５μＬを含む陽性対照として調製する。反応液を３９℃で１０分間プレインキュベートする。反応開始混合物７１μＬを６つの反応液の５つおよび陽性対照に加え、７１μＬの１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２を第６番目の試験反応液に加え、これは陰性対照として使用する。各時点（０，１，３，５および１０分）で、７５μＬの各反応混合物をピペットで採取し、氷冷したアセトニトリル７５μＬを含む９６−ウエルディープウエルプレートのウエルに加える。サンプルをボルテックス攪拌し、３５００  ｒｐｍで１０分間遠心分離する（Ｓｏｒｖａｌ  Ｔ  ６０００Ｄ遠心分離機，Ｈ１０００Ｂローター）。各反応液からの上清７５μＬを、ウエルあたり既知のＬＣＭＳプロフィルを有する化合物０．５μＭ溶液１５０μＬ（内部対照）を含有する９６−ウエルプレートのウエルに移す。各サンプルのＬＣＭＳ分析を実施し、非代謝試験化合物の量をＡＵＣとして測定し、化合物濃度を時間に対してプロットし、試験化合物のｔ１／２値を外挿する。
【０１８５】
本発明の好ましい化合物は、１０分より大きく、４時間より小さいインビトロｔ１／２値を示す。本発明の最も好ましい化合物は、ヒト肝ミクロゾームにおいて３０分〜１時間のインビトロ半減期を示す。
【０１８６】
実施例１６ｃ
ＭＳＣＫ毒性アッセイ
急速な細胞毒性を生じる化合物は、以下のアッセイにおいて、Ｍａｄｉｎ  Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞によるＡＴＰ産生の実質的な低下を起こす。
本発明の好ましい化合物はこの低下を生じない。
【０１８７】
ＭＤＣＫ細胞，ＡＴＣＣ  ｎｏ．ＣＣＬ−３４（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）はＡＴＣＣ  産生情報シートの指示に従い、滅菌条件で維持する。Ｔｈｅ  ＰＡＣＫＡＲＤ（Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−ＭルミネセンスＡＴＰ検出キット、製品番号ｎｏ．６０１６９４１によればＭＤＣＫ細胞におけるＡＴＰの産生が測定できる。
【０１８８】
アッセイに先立って、１μＬの試験化合物または対照サンプルを、ピペットでＰＡＣＫＡＲＤ（Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）の底が透明な９６−ウエルプレートに加える。試験化合物および対照サンプルをＤＭＳＯで希釈して、アッセイにおける最終濃度を１０マイクロモル、１００マイクロモルまたは２００マイクロモルとする。対照サンプルは毒性が既知の薬物または他の化合物である。
【０１８９】
集密的なＭＤＣＫ細胞をトリプシナイズし、収穫し、温かい（３７℃）のＶＩＴＡＣＥＬＬ最小必須イーグルメジウム（ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００３）で０．１×１０４細胞／ｍＬに希釈する。メジウム中の細胞１００μＬを、それぞれの９６−ウエルプレートの５つを除くすべての各ウエルにピペットで加える。細胞を含まない温かいメジウム（１００μＬ）を各プレートの残った５つのウエルにピペットで加えて、標準曲線対照ウエルを与える。細胞を加えないこれらのウエルは標準曲線の決定に使用する。ついでプレートを、９５％Ｏ２，５％ＣＯ２下に絶えず振盪しながら２時間３７℃でインキュベートする。インキュベーション後、ウエルあたり５０μＬの哺乳動物細胞溶解溶液を加え、ウエルをＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、プレートを適当なシェーカー上約７００ｒｐｍで２分間振盪する。
【０１９０】
インキュベーション時に、ＰＡＣＫＡＲＤ  ＡＴＰ  ＬＩＴＥ−Ｍ試薬は室温に平衡化させる。平衡化したならば、凍結乾燥基質溶液を基質緩衝溶液（キットから）５．５ｍＬ中に再構築する。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液は脱イオン水中に再構築して、１０ｍＭの保存溶液とする。５つの対照ウエルについては、系列希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準を５つの標準曲線対照ウエルのそれぞれに加え、最終濃度が順次２００ｎＭ，１００ｎＭ，５０ｎＭ，２５ｎＭおよび１２．５ｎＭのウエルを生成させる。
【０１９１】
ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）をすべてのウエルに加える。ウエルをＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、プレートを適当なシェーカー上約７００ｒｐｍで２分間振盪する。白色のＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底に張り、サンプルはプレートをフォイルで巻いて暗所に１０分間置いて暗所に適合させる。ついで、ルミネッセンスを、ルミネッセンスカウンターたとえばＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーションおよびルミネッセンスカウンターまたはＴＥＣＡＮ  ＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲ  ＰＬＵＳを用いて２２℃で測定する。
【０１９２】
各薬物濃度におけるルミネッセンス値をその濃度に対する標準曲線からの計算値と比較する。好ましい試験化合物は、１０マイクロモル（μＭ）濃度の試験化合物を用いた場合、８０％もしくはそれ以上のルミネッセンス値、または好ましくは標準の９０％もしくはそれ以上の値を示す。１００μＭ濃度の試験化合物を用いた場合には、好ましい試験化合物は標準の５０％もしくはそれ以上のルミネッセンス値、またはさらに好ましくは標準の８０％もしくはそれ以上の値を示す。標準の５０％未満のルミネッセンス値はＡＴＰ産生の実質的な低下を指示する。
【０１９３】
実施例１８
疼痛の緩解および鎮静を決定するための動物モデル
たとえば、モルヒネにより与えられる疼痛の緩解および鎮静、またはイブプロフェンにより提供される疼痛の緩解と比較して、本発明の化合物により提供される疼痛の緩解および鎮静の程度を決定するためには、以下の実験プロトコールを使用することができる。
【０１９４】
実施例１８ａ
ＣＦＡ関節炎モデル
雄性ＳＤラットの後肢に、ＣＦＡ（熱死滅乾燥Ｍ． ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ０．１ ｍｇ／ｍＬ）２００ ｍＬ（１００ ｍＬを背部に， １００ ｍＬを足蹠表面に）を、ほぼＢｅｒｔｏｒｅｌｌｉ Ｒ， Ｃｏｒｒａｄｉｎｉ Ｌ， Ｒａｆｉｑ Ｋ， Ｔｕｐｐｅｒ Ｊ， Ｃａｌｏ Ｇ ＆ Ｏｎｇｉｎｉ Ｅ， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９９， １２８ （６）： １２５２−８およびＳｔｅｉｎ Ｃ， Ｍｉｌｌａｎ ＭＪ， Ｈｅｒｚ Ａ， Ｐｈａｒｎａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ． １９８８， ３１ （２）： ４５５−５１の記載に従い注射する。
【０１９５】
ラットは日５，６および７に、熱（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ Ｋ， Ｄｕｂｎｅｒ Ｒ， Ｂｒｏｗｎ Ｆ， Ｆｌｏｒｅｓ Ｃ， Ｊｏｒｉｓ Ｊ， Ｐａｉｎ， １９８８， ３２ （１）： ７７−８８に記載）および機械的（Ｔａｌ Ｍ， Ｅｌｉａｖ Ｅ， Ｐａｉｎ， １９９６， Ｍａｒ； ６４ （３）： ５１６−８に記載）疼痛に対する感受性を試験する。ＣＦＡの注射前に各動物についてベースラインデータを得る必要がある。
【０１９６】
日７に動物を本発明の試験化合物、モルヒネまたはビヒクル（２％ビタミンＥ−ＴＰＧＳ）で試験１時間前に処置する。５ｍｇ／ｋｇ経口用量のモルヒネは鎮静効果を示すことに注意すべきである。
【０１９７】
結果は最大有効率（ＭＰＥ）％として表すのが便利である。０％  ＭＰＥはビヒクルの鎮痛効果として、１００％  ＭＰＥは熱または機械的感度のベースラインレベルへの復帰として定義される。
【０１９８】
実施例１８ｂ
機械的異痛症
このアッセイは式Ｉ〜ＩＸおよび式Ａ〜Ｆの化合物の、脊髄神経結紮、すなわち機械的異痛症によって生じる疼痛のインビボモデルにおける症状の少なくとも１つを緩解する有効性を決定する。
【０１９９】
触覚異痛症はラットに、Ｂｅｎｎｅｔ  ＆  Ｘｉｅ，Ｐａｉｎ，１９８８，３３：８７−１０７に記載の操作によって誘発される。ラットに、たとえばペントバルビタールナトリウム（６５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し、さらに必要に応じて麻酔薬の付加用量を与えることにより麻酔する。各ラットの後肢側面を剃毛し、殺菌する。無菌技術を用い、後肢側面に中部大腿レベルで切開を行う。大腿二頭筋を平滑に離断して坐骨神経を露出させる。各ラットの一方の後肢では、坐骨神経の周囲に約１〜２ｍｍ離れた４個所に緩く結んだ結紮を施す。各ラットの他の側には、坐骨神経を結紮しないほかは同一の切開を行う。筋肉を連続縫合パターンで閉じ、皮膚を創傷挟子または縫合によって閉じる。
【０２００】
機械的感受性はＣｈａｐｌａｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９４，５３：５５−６３に記載された操作を使用して評価する。様々な剛性強度を有する一連のＶｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（セットは通常８つのフィラメント）をフィラメントがちょうど曲がるのに十分な力で結紮と同側後肢の足蹠に適用する。フィラメントをこの位置に、３秒間以下またはラットが陽性異痛症応答を示すまで保持する。陽性異痛症応答は、適用された後肢を持ち上げ、続いて直ちに後肢を舐めるまたは振る動作をいう。個々のフィラメントを適用した場合のその程度および頻度をＤｉｘｏｎの上下法を用いて決定する。試験は一連の中間の毛髪から開始し、以後のフィラメントは最初のフィラメントで陰性または陽性の応答が得られるかに応じてそれぞれ、上向または下向に累積的様式で適用する。
【０２０１】
式Ｉ〜ＩＸおよび式Ａ〜Ｆのある種の好ましい化合物は、このアッセイで試験した場合、機械的異痛症様症状の逆転に有効である（すなわちこのような化合物の有効量で処置されたラットは、非処置対照またはビヒクル処置ラットに比較して陽性異痛症応答を誘発するために、より高い剛性力のＶｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを要求する）。
【０２０２】
実施例１８ｃ
寒冷異痛症
このアッセイは、一側性の単神経障害によって生じる神経障害性疼痛すなわち寒冷異痛症における症状の一つの緩解に対する化合物の有効性を決定する。
【０２０３】
一側性単神経障害は、Ｂｅｎｎｅｔ  ＆  Ｘｉｅ，Ｐａｉｎ  １９８８，３３：８７−１０７の記載にほぼ従って行われる慢性収縮傷害モデルを用いて作成される。ラットを麻酔する。各ラットの後肢側面を剃毛し、殺菌する。無菌技術を用い、後肢側面に中部大腿レベルで切開を行う。大腿二頭筋を平滑に離断して坐骨神経を露出させる。各ラットの一方の後肢では、坐骨神経の周囲に約１〜２ｍｍ離れた４個所に緩く結んだ結紮を施す。各ラットの他の側には、坐骨神経を結紮しないほかは同一の切開を行う。筋肉を連続縫合パターンで閉じ、皮膚を創傷挟子または縫合によって閉じる。
【０２０４】
一側性の単神経障害を示すラットを、急性および慢性の寒冷異痛症感受性について評価する。各ラットを、底部から約６ｃｍに金属プレートを備え付けたチャンバーに個別に入れる。このチャンバーは金属プレートの上部約２．５ｃｍの深さに氷水を満たし、浴の温度は実験期間を通じて約０〜４℃に維持する。タイマーを始動させ、ラットの応答潜時をほぼ１０秒近くまで測定する。「応答」は結紮された後肢を速やかに水から完全に引上げることと定義し、この間動物は静止させ旋回させない。後肢の肥大は動物が歩いている限り応答としては評価されない。最大浸漬時間は、試行間隔２０分で２０秒である。スクリーニングの基準は、１）２回の試行の平均は１３秒以下であること、および２）２回の試行における評点を通じて一貫性があることである。動物は手術後４〜１０日に寒冷に対する過敏性についてスクリーニングし、上述の基準に基づく薬物応答試験への組み入れについて選択される。投与前スクリーニング値を動物の寒冷異痛症評点のベースラインとして使用する。急性試験では、投与後１，３およびときには５時間に、寒冷異痛症について動物を試験する。この急性寒冷異痛症アッセイは一般的に本発明の化合物の有効性を証明するにはあまり好ましくはないが、このアッセイで試験した場合、式Ｉ〜ＩＸおよび式Ａ〜Ｆのある種の好ましい化合物の５０ｍｇ／ｋｇ未満の用量での抗−異痛症効果（応答潜時の増大）を証明するものである。
【０２０５】
実施例１８ｄ
機械的痛覚過敏
このアッセイは、一側性の単神経障害すなわち機械的痛覚過敏によって生じる神経障害性疼痛の症状の一つを緩解する化合物の有効性を決定する。
【０２０６】
慢性収縮傷害はＢｅｎｎｅｔ  ＆  Ｘｉｅ，Ｐａｉｎ  １９８８，３３：８７−１０７の記載のように右総坐骨神経を緩く結紮して作成する。左総坐骨神経は露出させて可視化するが、シャム条件を生じる操作は行わない。
【０２０７】
慢性収縮傷害を有するラットにＫｏｃｈら，Ａｎａｌｇｅｓｉａ  １９９６，２（３）：１５７−１６４の記載のように針で刺す刺激を与えて、機械的痛覚過敏について評価する。ラットを温かい、孔を開けた金属の床を有するケージの個別コンパートメントに入れる。後肢を引上げるまでの期間を、結紮したシャム後肢の足蹠表面に針で刺す刺激を与えたのちに測定する。
【０２０８】
本発明の好ましい化合物は、慢性収縮傷害を有するラットを、５０ｍｇ／ｋｇ以下の用量においてこの方法で試験した場合に、針で刺す刺激で誘発される機械的痛覚過敏の低下（すなわち、後肢引上げまでの期間の低下）を生じる。
【０２０９】
実施例１８ｅ
熱痛覚過敏
このアッセイは、一側性の単神経障害すなわち熱痛覚過敏によって生じる神経障害性疼痛の症状の一つを緩解する化合物の有効性を決定する。
【０２１０】
実施例１８ｄに記載したような手術を施したラットについて、手術後少なくとも１０日までに熱痛覚過敏感受性を評価する。高さのあるガラスプラットフォーム上に逆さにしたケージを配置し、その下にラットを入れ、ガラスの下から輻射熱源を後肢の足蹠に向ける。
【０２１１】
床から後肢を引上げるまでの時間の１０秒に最も近い値を測定する。熱刺激に対するカットオフ時間は２０秒とし、光がこの刺激時間に皮膚に火傷や火ぶくれを生じさせないように検量する。各試験期間中に、左右の後肢を交互に変えて、好ましくは約４回の潜時測定を行い、各試験には５分の間隔を置く。各側の後肢引上げまでの時間を平均して評点の差を得る。
【０２１２】
本発明の好ましい化合物は５０ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満の経口投与後、このモデルで後肢引上げまでの平均時間を延長させる。
【０２１３】
実施例１８ｆ
鎮静
鎮静はＦｉｔｚｇｅｒａｌｄら，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  １９８８，４９（２−３）：４３３−９に記載された方法を用いて決定される。本発明の好ましい化合物は２５ｍｇ／ｋｇ未満の静脈内投与により（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満）または１４０ｍｇ／ｋｇ未満の経口投与により（好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満）再現性のある、有意な鎮静を生じない。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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