(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、その製造方法、および薬剤、特に抗ウイルス薬剤としてのそれらの使用に関する。
2004534819.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004534819.tif 000044
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはビフェニルアミノカルボニルであるか、または、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、トリ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルシリルオキシ、式
【化２】
2004534819.tif 000045
の基（式中、Ｒ２'は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。）、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族ヘテロ環（窒素含有ヘテロ環はまた、窒素原子を介して結合してもよい。）、窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和または不飽和非芳香族ヘテロ環、およびヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシでまた置換されてもよい（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールからなる群から選択される、１個ないし３個の置換基で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、または、
式
【化３】
2004534819.tif 000046
（式中、Ｒ８およびＲ９は、相互に同一かまたは異なって、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。）の基であるか、または、
式
【化４】
2004534819.tif 000047
（式中、Ｒ１０は天然産生αアミノ酸の側鎖基である。）の基であるか、または、
式
【化５】
2004534819.tif 000048
（式中、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、Ｒ１２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは式
【化６】
2004534819.tif 000049
（式中、Ｒ１０'は天然産生αアミノ酸の側鎖基である。）の基である。）の基であるか、
または、式中、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノおよびニトロからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルホキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミノスルホニル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、ただし、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルから選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであるか、または、
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシル、
【化７】
2004534819.tif 000050
（式中、Ｒ４'は水素である。）、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＨ３（式中、ｎは０または１である。）、フェノキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよびＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、同一かまたは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、カルバモイル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルであるか、または、Ｒ１３およびＲ１４は、窒素原子と共に、場合によりＳまたはＯの中からのヘテロ原子、または式−ＮＲ１５の基をさらに含んでいてもよく、そしてオキソで置換されていてもよい５ないし６員の飽和ヘテロ環を形成する（式中、Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。）。）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、または、
Ｒ４は、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する、５ないし６員の芳香族の、ベンゾ縮合することもあるヘテロ環（窒素含有ヘテロ環はまた、窒素原子を介して結合し得る。）で置換されているか、または、式
【化８】
2004534819.tif 000051
の基（式中、Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、Ｒ１７およびＲ１８は、同一かまたは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールであり、ここで、上記の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、場合によりヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換され得る。）で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノであるか、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノであり、
Ｒ６は、
−ハロゲン、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、トリ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルシリルオキシ、３ないし８員の飽和または不飽和非芳香族単環または二環式ヘテロ環（窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する。）、および／またはシアノから選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得る（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、
−ヒドロキシル、
−カルボキシル、
−６個までのフッ素原子を有する部分フッ素化（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、
−式
【化９】
2004534819.tif 000052
の基で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
−窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、３ないし８員の飽和または不飽和、非芳香族単環または二環式ヘテロ環（窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する。）、および／またはシアノから選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得る、５ないし６員の芳香族ヘテロ環、
−窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有し、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよびヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得る、３ないし８員の飽和または不飽和、非芳香族単環または二環式ヘテロ環、
−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、
および
−ＯＲ１９、
−ＮＲ２０Ｒ２１またはＣＯＮＲ２２Ｒ２３、
−カルバゾール、ジベンゾフランまたはジベンゾチオフェン、
−キサンテンまたは９,１０−ジヒドロアクリジン、
式中、Ｒ１９は、式−ＮＲ２４Ｒ２５（式中、Ｒ２４およびＲ２５は、同一かまたは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アシルである。）の基でまた置換されていることもあるフェニルであるか、または、Ｒ１９は、ヒドロキシルおよび／またはハロゲンで１回ないし３回置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、同一かまたは異なって、水素、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ただし、上記の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルで、フェニルで、またはＳ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族ヘテロ環で置換されていることもあり、上記のフェニルおよび上記の芳香族ヘテロ環は、ハロゲンおよび／またはヒドロキシルで、同一かまたは異なって、１回ないし３回置換されていることもあり、
Ｒ２２およびＲ２３は、同一かまたは異なって、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、
の式の基、からなる群から選択される、１個ないし３個の置換基で場合により置換され得るフェニルであり、
Ｒ７は、Ｒ５の意味を有し、後者と同一かまたは異なっていてもよい、
の化合物およびそれらの塩。
【請求項２】
式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはビフェニルアミノカルボニルであるか、または、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、トリ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルシリルオキシ、式
【化１０】
2004534819.tif 000053
の基（式中、Ｒ２'は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。）、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族ヘテロ環（窒素含有ヘテロ環はまた、窒素原子を介して結合し得る。）、窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和または不飽和非芳香族ヘテロ環、およびヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシでまた置換されてもよい（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールからなる群から選択される、１個ないし３個の置換基で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、または、
式
【化１１】
2004534819.tif 000054
（式中、Ｒ８およびＲ９は、相互に同一かまたは異なって、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。）の基であるか、または、
式
【化１２】
2004534819.tif 000055
（式中、Ｒ１０は天然産生αアミノ酸の側鎖基である。）の基であるか、または、
式
【化１３】
2004534819.tif 000056
（式中、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、Ｒ１２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは式
【化１４】
2004534819.tif 000057
（式中、Ｒ１０'は天然産生αアミノ酸の側鎖基である。）の基である。）の基であるか、
または、式中、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノおよびニトロからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルホキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミノスルホニル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、ただし、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルから選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであるか、または、
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシル、
【化１５】
2004534819.tif 000058
（式中、Ｒ４'は水素である。）、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＨ３（式中、ｎは０または１である。）、フェノキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよび−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、同一かまたは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、カルバモイル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルであるか、または、Ｒ１３およびＲ１４は、窒素原子と共に、ＳまたはＯの中からのヘテロ原子、または式−ＮＲ１５の基を場合によりさらに含んでいてもよく、そしてオキソで置換されていてもよい５ないし６員の飽和ヘテロ環を形成する（式中、Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。）。）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、または、
Ｒ４は、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する、５ないし６員の芳香族の、ベンゾ縮合していることもあるヘテロ環（窒素含有ヘテロ環はまた、窒素を介して結合し得る。）で置換されているか、または、式
【化１６】
2004534819.tif 000059
（式中、Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、Ｒ１７およびＲ１８は、同一かまたは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールであり、ここで、上記の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得る。）の基で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノであるか、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノであり、
Ｒ６は、
−ハロゲン、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、トリ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルシリルオキシ、３ないし８員の飽和または不飽和非芳香族単環または二環式ヘテロ環（窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する。）、および／またはシアノから選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得る（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、
−ヒドロキシル、
−カルボキシル、
−６個までのフッ素原子を有する部分フッ素化（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、
−式
【化１７】
2004534819.tif 000060
の基で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
−窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、３ないし８員の飽和または不飽和、非芳香族単環または二環式ヘテロ環（窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する。）、および／またはシアノから選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得る、５ないし６員の芳香族ヘテロ環、
−窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有し、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよびヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得る、３ないし８員の飽和または不飽和、非芳香族単環または二環式ヘテロ環、
−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、
および
−ＯＲ１９、
−−ＮＲ２０Ｒ２１または−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、
−カルバゾール、ジベンゾフランまたはジベンゾチオフェン、
−キサンテンまたは９,１０−ジヒドロアクリジン、
式中、Ｒ１９は、式−ＮＲ２４Ｒ２５（式中、Ｒ２４およびＲ２５は、同一かまたは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アシルである。）の基でまた置換されていることもあるフェニルであるか、または、Ｒ１９は、ヒドロキシルおよび／またはハロゲンで１回ないし３回置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、同一かまたは異なって、水素、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
ただし、上記の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルで、フェニルで、またはＳ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族ヘテロ環で置換されていることもあり、
上記のフェニルおよび上記の芳香族ヘテロ環は、ハロゲンおよび／またはヒドロキシルで、同一かまたは異なって、１回ないし３回置換されていることもあり、
Ｒ２２およびＲ２３は、同一かまたは異なって、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、
の式の基からなる群から選択される、１個ないし３個の置換基で場合により置換され得るフェニルであり、
Ｒ７は、Ｒ５の意味を有し、後者と同一かまたは異なっていてもよい、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルおよびハロゲンからなる群から相互に独立して選択される１個ないし２個の置換基で置換されているシクロプロピルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
一般式（ＩＩ）
【化１８】
2004534819.tif 000061
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を有する、
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【化１９】
2004534819.tif 000062
式中、Ａは離脱基であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に記載の意味を有する、
の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項９】
疾患を制御するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
少なくとも１つの医薬的に適する、医薬的に許容し得る担体または賦形剤と組合せて、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬。
【請求項１１】
ウイルス性疾患の処置用医薬としての製造のための、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
ウイルス性疾患の処置用の、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
少なくとも１つの請求項１に記載の化合物の抗ウイルス的有効量を投与することによる、ヒトおよび動物におけるウイルス性疾患の制御方法。
【請求項１４】
式（ＩＩ）
【化２０】
2004534819.tif 000063
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を有する、
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規化合物、即ちチアゾリルアミド類、それらの調製方法、および医薬、特に抗ウイルス医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
ＷＯ００／０１４９８は、抗ヘルペスウイルス特性を有するチアゾリル尿素に関する。ＷＯ００／０５１１４は、抗ヘルペスウイルス特性を有するインドリニル尿素に関する。ＷＯ９７／２４３４３およびＷＯ９９／４２４５５は、抗ヘルペスウイルス特性を有するフェニルチアゾール誘導体に関する。
【０００３】
本発明は、チアゾリルアミド誘導体である、式（Ｉ）
【化１】
2004534819.tif 000003
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはビフェニルアミノカルボニルであるか、または、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、トリ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルシリルオキシ、式
【化２】
2004534819.tif 000004
の基（式中、Ｒ２'は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。）、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族ヘテロ環（窒素含有ヘテロ環はまた、窒素原子を介して結合してもよい。）、窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和または不飽和非芳香族ヘテロ環、およびヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシでまた置換されてもよい（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールからなる群から選択される、１個ないし３個の置換基で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、または、
式
【化３】
2004534819.tif 000005
（式中、Ｒ８およびＲ９は、相互に同一かまたは異なって、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。）の基であるか、または、
式
【化４】
2004534819.tif 000006
（式中、Ｒ１０は天然産生αアミノ酸の側鎖基である。）の基であるか、または、
式
【化５】
2004534819.tif 000007
（式中、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、Ｒ１２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは式
【化６】
2004534819.tif 000008
（式中、Ｒ１０'は天然産生αアミノ酸の側鎖基である。）の基である。）の基であるか、
または、式中、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノおよびニトロからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルホキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミノスルホニル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、ただし、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルから選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであるか、または、
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシル、
【化７】
2004534819.tif 000009
（式中、Ｒ４'は水素である。）、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＨ３（式中、ｎは０または１である。）、フェノキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよびＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、同一かまたは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、カルバモイル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルであるか、または、Ｒ１３およびＲ１４は、窒素原子と共に、場合によりＳまたはＯの中からのヘテロ原子、または式−ＮＲ１５の基をさらに含んでいてもよく、そしてオキソで置換されていてもよい５ないし６員の飽和ヘテロ環を形成する（式中、Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。）。）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、または、
Ｒ４は、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する、５ないし６員の芳香族の、ベンゾ縮合することもあるヘテロ環（窒素含有ヘテロ環はまた、窒素原子を介して結合し得る。）で置換されているか、または、式
【化８】
2004534819.tif 000010
の基（式中、Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、Ｒ１７およびＲ１８は、同一かまたは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールであり、ここで、上記の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、場合によりヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換され得る。）で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノであるか、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノであり、
Ｒ６は、
−ハロゲン、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、トリ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルシリルオキシ、３ないし８員の飽和または不飽和非芳香族単環または二環式ヘテロ環（窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する。）、および／またはシアノから選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得る（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、
−ヒドロキシル、
−カルボキシル、
−６個までのフッ素原子を有する部分フッ素化（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、
−式
【化９】
2004534819.tif 000011
の基で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
−窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、３ないし８員の飽和または不飽和、非芳香族単環または二環式ヘテロ環（窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する。）、および／またはシアノから選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得る、５ないし６員の芳香族ヘテロ環、
−窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有し、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよびヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得る、３ないし８員の飽和または不飽和、非芳香族単環または二環式ヘテロ環、
−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、
および
−ＯＲ１９、
−ＮＲ２０Ｒ２１またはＣＯＮＲ２２Ｒ２３、
−カルバゾール、ジベンゾフランまたはジベンゾチオフェン、
−キサンテンまたは９,１０−ジヒドロアクリジン、
式中、Ｒ１９は、式−ＮＲ２４Ｒ２５（式中、Ｒ２４およびＲ２５は、同一かまたは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アシルである。）の基でまた置換されていることもあるフェニルであるか、または、Ｒ１９は、ヒドロキシルおよび／またはハロゲンで１回ないし３回置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、同一かまたは異なって、水素、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、ただし、上記の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルで、フェニルで、またはＳ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族ヘテロ環で置換されていることもあり、上記のフェニルおよび上記の芳香族ヘテロ環は、ハロゲンおよび／またはヒドロキシルで、同一かまたは異なって、１回ないし３回置換されていることもあり、
Ｒ２２およびＲ２３は、同一かまたは異なって、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、
の式の基、からなる群から選択される、１個ないし３個の置換基で場合により置換され得るフェニルであり、
Ｒ７は、Ｒ５の意味を有し、後者と同一かまたは異なっていてもよい、
の新規化合物およびそれらの塩に関する。
【０００４】
本発明の化合物の生理的に許容され得る塩は、例えば、本発明の物質の鉱酸、カルボン酸、またはスルホン酸との塩であり得る。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【０００５】
言及され得るさらなる塩は、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）などの常套の塩基との塩、またはアンモニアまたはジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミン（ephenamine）またはメチルピペリジンなどの有機アミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【０００６】
本発明の化合物は、置換パターンに依存して、像および鏡像をとる形（エナンチオマー）または像および鏡像をとらない形（ジアステレオマー）のいずれかの立体異性形で存在し得る。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーのいずれにも、またはそれらのそれぞれの混合物に関する。ジアステレオマーのようなラセミ形は、公知の方法により、立体異性的に純粋な構成分に分離できる。
【０００７】
本発明はまた、体内でのみ式（Ｉ）の実際の有効成分に変換される化合物（いわゆるプロドラッグ）をその範囲内に含む。
【０００８】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、便宜的に、炭素数１ないし６の直鎖または分枝アルキル基である。炭素数１ないし４（Ｃ１−Ｃ４）の直鎖または分枝アルキル基が好ましい。言及され得る例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。炭素数１ないし３の直鎖または分枝アルキル基（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）が特に好ましい。
【０００９】
ハロ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、便宜的に、上記のように定義し得、そして置換基として１個ないし３個のハロゲン原子、即ちＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ、好ましくは塩素またはフッ素を有する（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基であり、言及され得る例は、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどである。
【００１０】
ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、便宜的に、上記のように定義し得、そして置換基として１個ないし３個のヒドロキシル基を有する（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基であり、言及され得る例は、ヒドロキシメチルなどである。
【００１１】
本発明のためには、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルは、便宜的に、炭素数２ないし６の直鎖または分枝アルケニル基である。言及され得る例は、エテニル、ｎ−プロプ−２−エン−１−イルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イルである。炭素数２ないし４の直鎖または分枝アルケニル基が好ましい。
【００１２】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、便宜的に、炭素数１ないし６の直鎖または分枝アルコキシ基である。炭素数１ないし４（Ｃ１−Ｃ４）の直鎖または分枝アルコキシ基が好ましい。言及され得る例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。炭素数１ないし３（Ｃ１−Ｃ３）の直鎖または分枝アルコキシ基が特に好ましい。
【００１３】
ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、便宜的に、モノ−またはポリハロ−置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシである。（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ部分に関する上記の定義、およびハロゲンの定義を参照し得る。例えば、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシには、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロメチルメトキシなどの、部分的に１回またはそれ以上塩素化および／またはフッ素化されたか、または過フッ素化された（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシが含まれる。
【００１４】
６個までのフッ素原子を有する部分的にフッ素化された（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、便宜的に、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、より好ましくは１個ないし３個のフッ素原子で置換され得る、炭素数１ないし６の直鎖または分枝アルコキシ基である。１個ないし４個の炭素原子および１個ないし４個のフッ素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基が好ましい。言及され得る例は、各々１個ないし４個のフッ素原子を有するメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。（１,３−ジフルオロプロプ−２−イル）オキシおよび１,１,２,２−テトラフルオロエトキシが特に好ましい。
【００１５】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオは、便宜的に、炭素数１ないし６の直鎖または分枝アルキルチオ基である。炭素数１ないし４（Ｃ１−Ｃ４）の直鎖または分枝アルキルチオ基が好ましい。言及され得る例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオである。炭素数１ないし３の直鎖または分枝アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルチオが特に好ましい。
【００１６】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルは、便宜的に、炭素数１ないし６の直鎖または分枝アルコキシカルボニル基である。炭素数１ないし４（Ｃ１−Ｃ４）の直鎖または分枝アルコキシカルボニル基が好ましい。言及され得る例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。炭素数１ないし４（Ｃ１−Ｃ４）の直鎖または分枝アルコキシカルボニル基が特に好ましい。
【００１７】
本発明のためには、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルは、便宜的に、１個または両方の水素原子が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基で置換されたカルバモイル基（Ｈ２Ｎ−ＣＯ−）である。（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基の定義に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルの上記説明を参照し得る。メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルなどが、例として言及され得る。
【００１８】
本発明のためには、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノは、便宜的に、１個または両方の水素原子が（Ｃ１−Ｃ６）−アシル基で置換されたアミノ基（Ｈ２Ｎ−）である。（Ｃ１−Ｃ６）−アシル基の定義に関し、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルの上記説明を参照し得る。例として、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルの定義で言及されたような（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルが、例として言及され得る。
【００１９】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホキシは、便宜的に、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）基であり、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基に関し、その上記定義を参照し得る。
【００２０】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルは、便宜的に、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＳＯ２基であり、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基に関し、その上記定義を参照し得る。
【００２１】
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、一般的に、炭素数６ないし１０の芳香族基である。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【００２２】
本発明のためには、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルは、便宜的に、炭素数１ないし６の直鎖または分枝アシル基である。言及され得る例は、ホルミル、アセチル、エタノイル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイルおよびペンタノイルである。炭素数１ないし４の直鎖または分枝アシル基が好ましい。アセチルおよびエタノイルが特に好ましい。
【００２３】
本発明のためには、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。好ましいものとして言及され得るものは、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。相応して、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルの意味は、便宜的に、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシルである。
【００２４】
本発明のためには、ハロゲンは、一般的にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。フッ素、塩素および臭素が好ましい。フッ素および塩素が特に好ましい。
【００２５】
本発明のためには、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルは、ホルミルおよび（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルカルボニル基であり、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルは、炭素数１ないし５の直鎖または分枝アルキル基、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイルである。
【００２６】
Ｓ、Ｏおよび／またはＮの中から３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族ヘテロ環は、例えば、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、Ｎ−トリアゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリルである。ピリジル、フリル、チアゾリルおよびＮ−トリアゾリルが好ましい。
【００２７】
Ｓ、Ｏおよび／またはＮの中から３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族ベンゾ縮合ヘテロ環は、例えば、ベンズイミダゾリルである。
【００２８】
窒素原子を介して結合した５ないし６員の飽和ヘテロ環であって、それらが結合した窒素原子と共に２個の置換基から形成され得、そして場合によりＳもしくはＯ、または−ＮＲ１５（式中、Ｒ１５は上記定義の通りである）の中から更なるヘテロ原子を含有し得る飽和ヘテロ環は、本発明のためには、一般的に、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルである。モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびチオモルホリニルが特に好ましい。
【００２９】
窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和または不飽和、非芳香族ヘテロ環には、例えば上記の窒素原子を介して結合した５ないし６員の飽和ヘテロ環、および例えばアジリジン（例えば１−アザシクロプロパン−１−イル）、アゼチジン（例えば、１−アザシクロブタン−１−イル）およびアゼピン（例えば、１−アゼパン−１−イル）などの３、７および８員のヘテロ環が含まれる。
【００３０】
Ｒ１０の意味における天然産生α−アミノ酸の側鎖基には、例えば、水素（グリシン）、メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、１−メチルプロパン−１−イル（イソロイシン）、アミノ基の窒素原子に連結したプロパン−１,３−ジイル基（プロリン）、アミノ基の窒素原子に連結した２−ヒドロキシプロパン−１,３−ジイル基（ヒドロキシプロリン）、式
【化１０】
2004534819.tif 000012
の基（トリプトファン）、ベンジル基（フェニルアラニン）、メチルチオエチル基（メチオニン）、ヒドロキシメチル（セリン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、１−ヒドロキシエタン−１−イル（スレオニン）、メルカプトメチル（システイン）、カルバモイルメチル（アスパラギン）、カルバモイルエチル（グルタミン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、カルボキシエチル（グルタミン酸）、４−アミノブタン−１−イル（リシン）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、３−ウレイドプロパン−１−イル（シトルリン）、メルカプトエチル（ホモシステイン）、ヒドロキシエチル（ホモセリン）、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル（ヒドロキシリシン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）などが含まれる。
【００３１】
本発明はさらに、式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはビフェニルアミノカルボニルであるか、または、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、トリ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルシリルオキシ、式
【化１１】
2004534819.tif 000013
の基（式中、Ｒ２'は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。）、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族ヘテロ環（窒素含有ヘテロ環はまた、窒素原子を介して結合し得る。）、窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する３ないし８員の飽和または不飽和非芳香族ヘテロ環、およびヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシでまた置換されてもよい（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールからなる群から選択される、１個ないし３個の置換基で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、または、
式
【化１２】
2004534819.tif 000014
（式中、Ｒ８およびＲ９は、相互に同一かまたは異なって、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。）の基であるか、または、
式
【化１３】
2004534819.tif 000015
（式中、Ｒ１０は天然産生αアミノ酸の側鎖基である。）の基であるか、または、
式
【化１４】
2004534819.tif 000016
（式中、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、Ｒ１２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは式
【化１５】
2004534819.tif 000017
（式中、Ｒ１０'は天然産生αアミノ酸の側鎖基である。）の基である。）の基であるか、
または、式中、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノおよびニトロからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールスルホキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミノスルホニル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、ただし、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルから選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであるか、または、
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシル、
【化１６】
2004534819.tif 000018
（式中、Ｒ４'は水素である。）、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ＣＨ３（式中、ｎは０または１である。）、フェノキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよび−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、同一かまたは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、カルバモイル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルであるか、または、Ｒ１３およびＲ１４は、窒素原子と共に、ＳまたはＯの中からのヘテロ原子、または式−ＮＲ１５の基を場合によりさらに含んでいてもよく、そしてオキソで置換されていてもよい５ないし６員の飽和ヘテロ環を形成する（式中、Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。）。）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、または、
Ｒ４は、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する、５ないし６員の芳香族の、ベンゾ縮合していることもあるヘテロ環（窒素含有ヘテロ環はまた、窒素を介して結合し得る。）で置換されているか、または、式
【化１７】
2004534819.tif 000019
（式中、Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、Ｒ１７およびＲ１８は、同一かまたは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールであり、ここで、上記の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得る。）の基で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノであるか、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノであり、
Ｒ６は、
−ハロゲン、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、トリ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルシリルオキシ、３ないし８員の飽和または不飽和非芳香族単環または二環式ヘテロ環（窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する。）、および／またはシアノから選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得る（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、
−ヒドロキシル、
−カルボキシル、
−６個までのフッ素原子を有する部分フッ素化（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、
−式
【化１８】
2004534819.tif 000020
の基で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
−窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、３ないし８員の飽和または不飽和、非芳香族単環または二環式ヘテロ環（窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する。）、および／またはシアノから選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得る、５ないし６員の芳香族ヘテロ環、
−窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有し、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよびヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得る、３ないし８員の飽和または不飽和、非芳香族単環または二環式ヘテロ環、
−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、
および
−ＯＲ１９、
−−ＮＲ２０Ｒ２１または−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、
−カルバゾール、ジベンゾフランまたはジベンゾチオフェン、
−キサンテンまたは９,１０−ジヒドロアクリジン、
式中、Ｒ１９は、式−ＮＲ２４Ｒ２５（式中、Ｒ２４およびＲ２５は、同一かまたは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アシルである。）の基でまた置換されていることもあるフェニルであるか、または、Ｒ１９は、ヒドロキシルおよび／またはハロゲンで１回ないし３回置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、同一かまたは異なって、水素、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
ただし、上記の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルで、フェニルで、またはＳ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族ヘテロ環で置換されていることもあり、
上記のフェニルおよび上記の芳香族ヘテロ環は、ハロゲンおよび／またはヒドロキシルで、同一かまたは異なって、１回ないし３回置換されていることもあり、
Ｒ２２およびＲ２３は、同一かまたは異なって、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、
の式の基からなる群から選択される、１個ないし３個の置換基で場合により置換され得るフェニルであり、
Ｒ７は、Ｒ５の意味を有し、後者と同一かまたは異なっていてもよい、
の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩に関する。
【００３２】
さらに好ましい実施態様では、本発明は、一般式（Ｉ）、
式中、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２は、水素であるか、または、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノの群からなる群から選択される、１個ないし３個の置換基で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、または、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、ただし、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシルから選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得、
Ｒ４は、水素であるか、または、
Ｒ４は、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ６は、
−ハロゲン、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、３ないし８員の飽和または不飽和非芳香族単環または二環式ヘテロ環（窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する。）、および／またはシアノから選択される１個ないし２個の置換基で場合により置換され得る（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、
−ヒドロキシル、
−カルボキシル、
−６個までのフッ素原子を有する部分フッ素化（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、
−窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、３ないし８員の飽和または不飽和、非芳香族単環または二環式ヘテロ環（窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する。）、および／またはシアノから選択される１個ないし２個の置換基で場合により置換され得る、５ないし６員の芳香族ヘテロ環、
−窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有し、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよびヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１個ないし２個の置換基で場合により置換され得る、３ないし８員の飽和または不飽和、非芳香族単環または二環式ヘテロ環、
−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、
からなる群から選択される、１個ないし３個の置換基で場合により置換され得るフェニルであり、
Ｒ７は、Ｒ５の意味を有し、後者と同一かまたは異なっていてもよい、
の化合物およびそれらの塩に関する。
【００３３】
さらに好ましい実施態様では、本発明は、一般式（Ｉ）、
式中、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２は、水素であるか、または、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノからなる群から選択される、１個ないし３個の置換基で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、または、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されていることもある（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノおよび（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、ただし、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシルから選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得、
Ｒ４は、水素であるか、または、
Ｒ４は、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ６は、
−ハロゲン、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、３ないし８員の飽和または不飽和非芳香族単環または二環式ヘテロ環（窒素原子により結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する。）、および／またはシアノから選択される１個ないし２個の置換基で場合により置換され得る（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、
−ヒドロキシル、
−カルボキシル、
−６個までのフッ素原子を有する部分フッ素化（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、
−窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノ、３ないし８員の飽和または不飽和、非芳香族単環または二環式ヘテロ環（窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する。）、および／またはシアノから選択される１個ないし２個の置換基で場合により置換され得る、５ないし６員の芳香族ヘテロ環、
−窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有し、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよびヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１個ないし２個の置換基で場合により置換され得る、３ないし８員の飽和または不飽和、非芳香族単環または二環式ヘテロ環、
−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、
からなる群から選択される、１個ないし３個の置換基で場合により置換され得るフェニルであり、
Ｒ７は、Ｒ５の意味を有し、後者と同一かまたは異なっていてもよい、
の化合物およびそれらの塩に関する。
【００３４】
好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（特にメチル）である、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３５】
さらなる好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ２が水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（特にメチル）である、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
さらなる好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ３が、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル（特にメチル）、およびハロゲン（特にフッ素）からなる群から相互に独立して選択される１個ないし２個（特に１個）の置換基で置換されているシクロプロピルである、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３７】
さらなる好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ４が、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（特にメチル）である、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３８】
さらなる好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ５が水素である、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３９】
さらなる好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ６が
−ハロゲン、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、トリ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルシリルオキシ、３ないし８員の飽和または不飽和非芳香族単環または二環式ヘテロ環（窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する。）、および／またはシアノから選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得る（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、
−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、
−ヒドロキシル、
−カルボキシル、
−６個までのフッ素原子を有する部分フッ素化（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、
−式
【化１９】
2004534819.tif 000021
の基で置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
−窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、３ないし８員の飽和または不飽和、非芳香族単環または二環式ヘテロ環（窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する。）、および／またはシアノから選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得る、５ないし６員の芳香族ヘテロ環、
−窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有し、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で場合により置換され得る、３ないし８員の飽和または不飽和、非芳香族単環または二環式ヘテロ環、
および、式
−ＯＲ１９、
−−ＮＲ２０Ｒ２１または−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２３、
式中、Ｒ１９は、式−ＮＲ２４Ｒ２５（式中、Ｒ２４およびＲ２５は、同一かまたは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アシルである。）の基でまた置換されていることもあるフェニルであるか、または、Ｒ１９は、ヒドロキシルおよび／またはハロゲンで１回ないし３回置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、同一かまたは異なって、水素、カルバモイル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ただし、上記の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルで、フェニルで、またはＳ、Ｎおよび／またはＯの中から３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族ヘテロ環で置換されていることもあり、上記のフェニルおよび上記の芳香族ヘテロ環は、ハロゲンおよび／またはヒドロキシルで、同一かまたは異なって、１回ないし３回置換されていることもあり、
Ｒ２２およびＲ２３は、同一かまたは異なって、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、
の基からなる群から選択される、１個ないし３個の置換基で場合により置換され得るフェニルである、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４０】
さらなる好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ７が水素である一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４１】
本発明は、さらに一般式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。その方法は、
［Ａ］一般式（ＩＩ）
【化２０】
2004534819.tif 000022
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する、
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【化２１】
2004534819.tif 000023
式中、Ａは、例えばハロゲン、好ましくは塩素、またはヒドロキシルなどの離脱基であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有する、
の化合物と、不活性溶媒中、適切ならば塩基および／または助剤（auxiliary）の存在下で反応させ、式（Ｉ）の化合物を得るか、または、
［Ｂ］一般式（ＩＶ）
【化２２】
2004534819.tif 000024
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有し、Ｄは、ハロゲン原子、好ましくは塩素である、の化合物を、一般式（Ｖ）：
ＨＮＲ２Ｒ３    （Ｖ）
式中、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する、
のアミンと不活性溶媒中で反応させ、式（Ｉ）の化合物を得るか、または、
［Ｃ］一般式（Ｘ）
【化２３】
2004534819.tif 000025
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ２６およびＲ２７は、上記の意味を有し、Ｅは、トリフルオロメタンスルホネートまたはハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素である、の化合物を、一般式（ＸＩ）：
Ｒ２８Ｍ    （ＸＩ）
式中、Ｒ２８は、上記の意味を有し、Ｍは、例えばトリメチルスタンニルなどのトリ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスタンニル基またはボロン酸基である、
のボロン酸またはスタンナンと、不活性溶媒中で、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（０））の存在下、適切ならば塩基（例えばリン酸カリウム）の存在下、５０−１４０℃の温度で反応させ、式（ＸＩＶ）
【化２４】
2004534819.tif 000026
の化合物を得るか、または、
［Ｄ］一般式（ＸＩＩ）
【化２５】
2004534819.tif 000027
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ２６およびＲ２７は、上記の意味を有し、Ｍは、上記の意味を有する、
の化合物を、トリフルオロメタンスルホネートまたは一般式（ＸＩＩＩ）
Ｒ２８Ｅ    （ＸＩＩＩ）
式中、Ｒ２８は、上記の意味を有し、Ｅは、上記の意味を有する、
のハロゲン化物と、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（０））の存在下、適切ならば塩基（例えばリン酸カリウム）の存在下、５０−１４０℃の温度で反応させ、式（ＸＩＶ）の化合物を得ることを特徴とする。
【００４２】
本発明の方法［Ａ］は、以下の式の図により、例示として図解できる：
【化２６】
2004534819.tif 000028
ここでの意味は：
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ＥＤＣ：Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌ
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
である。
【００４３】
本発明の方法［Ｃ］は、以下の式の図により、例示として図解できる：
【化２７】
2004534819.tif 000029
ここでの意味は：
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
である。
【００４４】
本発明の方法［Ｄ］は、以下の式の図により、例示として図解できる：
【化２８】
2004534819.tif 000030
図中の意味は：
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
である。
【００４５】
方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］および［Ｄ］に適する溶媒は、反応条件下で変化しない常套の有機溶媒である。好ましくは、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルなどのエーテル、またはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素、または石油画分、またはジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロ炭化水素、または酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはアセトニトリルが含まれる。該溶媒類の混合物を使用することも同様に可能である。ＤＭＦが好ましい。
【００４６】
本発明の方法［Ａ］に一般的に採用できる塩基は、無機または有機塩基である。好ましくは、トリエチルアミンなどの有機アミン（トリアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アミン）、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−メチルピペリジンなどのヘテロ環、またはモルホリンが含まれる。トリエチルアミンが好ましい。
【００４７】
適する助剤は、例えば、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などのカルボジイミド、またはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはイソブチル塩化蟻酸塩などのカルボニル化合物、または２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−硫酸塩などの１,２−オキサゾリウム化合物、またはプロパンホスホン酸無水物、ジフェニルホスホン酸アジド、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＢＯＰ）などのリン化合物、またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）などのウロニウム（uronium）化合物、または塩化メタンスルホニルなどの、本質的に既知の脱水またはカップリング剤であり、適切ならば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの補助の存在下である。
【００４８】
塩基は、一般的に、式（ＩＩＩ）の化合物１モルをベースとして、０.０５モルないし１０モル、好ましくは１モルないし２モルの量で採用される。
【００４９】
本発明の方法は、一般的に、−５０℃ないし＋１００℃、好ましくは−３０℃ないし＋６０℃の範囲の温度で実行される。
【００５０】
本発明の方法は、一般的に、大気圧下で実行される。しかしながら、加圧または減圧下（例えば、０.５ないし５バールの範囲）で方法を実行することも可能である。
【００５１】
一般式（ＩＩ）の化合物は、例えば、以下のように調製できる。一般式（ＶＩ）
【化２９】
2004534819.tif 000031
式中、Ｒ１は上記の意味を有する、
の化合物を、クロロスルホン酸／ＳＯＣｌ２系と反応させることにより、一般式（ＶＩＩ）
【化３０】
2004534819.tif 000032
式中、Ｒ１は上記の意味を有する、
の化合物に変換し、その後、一般式（Ｖ）
ＨＮＲ２Ｒ３    （Ｖ）
式中、Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有する、
のアミンを用いて、不活性溶媒中で、一般式（ＶＩＩＩ）
【化３１】
2004534819.tif 000033
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有する、
の化合物を調製し、最終段階で一般式（ＩＸ）
Ｈ２ＮＲ４'    （ＩＸ）
式中、Ｒ４'は上記のＲ４の意味を有し、後者と同一かまたは異なっているが、水素ではない、
のアミンとの反応を、塩基の存在下、不活性溶媒中で実行する。
【００５２】
一般式（ＩＩ）
【化３２】
2004534819.tif 000034
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１で指定した意味を有する、
の化合物は、価値ある中間体であり、従って本発明はまた、それらに関する。
【００５３】
クロロスルホン酸／ＳＯ２Ｃｌとの反応は、最初室温で、その後特定のエーテルの還流温度で起こる。
【００５４】
反応は、一般的に、大気圧下で実行される。しかしながら、加圧または減圧下（例えば、０.５ないし５バールの範囲）で方法を実行することも可能である。
【００５５】
一般式（Ｖ）のアミンとの反応に適する溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノールなどのアルコールである。メタノールが好ましい。
【００５６】
一般式（Ｖ）のアミンとの反応は、最初室温で、その後特定のエーテルの還流温度で起こる。
【００５７】
反応は、一般的に、大気圧下で実行される。しかしながら、加圧または減圧下（例えば、０.５ないし５バールの範囲）で方法を実行することも可能である。
【００５８】
一般式（ＩＸ）の化合物との反応は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル中で起こる。メタノールが好ましい。
【００５９】
一般的に採用できる塩基は、無機または有機塩基である。好ましくは、有機アミン（トリエチルアミンなどのトリ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン）、または１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンまたはモルホリンなどのヘテロ環が含まれる。トリエチルアミンが好ましい。
【００６０】
塩基は、一般的に、式（ＶＩＩＩ）の化合物１モルをベースとして、０.０５モルないし１０モル、好ましくは１モルないし２モルの量で採用される。
【００６１】
一般式（ＶＩ）の化合物は、既知である場合があり、あるいは、常套の方法で調製できる［Hantzsch, Chem. Ber. 1927, 60, 2544 参照］。
一般式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、新規であり、上記のように調製できる。
一般式（Ｖ）および（ＩＸ）のアミンは、既知である。
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、既知であり、文献公知の方法で調製できる。
【００６２】
式（ＩＩＩ）のビフェニルメチルカルボン酸またはビフェニル酢酸誘導体は、パラジウム触媒などの遷移金属触媒、スズキまたはスティールカップリングなどのカップリングにより、本質的に既知の様式で調製できる。式（ＩＩＩ）のピリジルフェニルメチルカルボン酸誘導体は、文献公知（例えば、M. Artico et al. Eur. J. Med. Chem. (1992), 27, 219−228 参照）であるか、または、本質的に既知の方法で調製できる。以下の反応スキームＡ、Ｂ、ＣおよびＤは、相応するボロン酸からのビフェニル酢酸誘導体の合成および相応するスタンニル化合物からのピリジルフェニル酢酸誘導体の合成を、例示として図解する。
【化３３】
2004534819.tif 000035
【化３４】
2004534819.tif 000036
【００６３】
Ｒ５およびＲ７が、例えば、フッ素である、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の反応スキームに示す方法により調製できる。
【化３５】
2004534819.tif 000037
この場合のＤＡＳＴ（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ硫黄三フッ化物）によるフッ素化は、J. Fluor. Chem. 61, 1993, 117 に記載のように起こる。
【００６４】
本発明は、さらに、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６５】
本発明は、さらに、少なくとも１つの医薬的に許容し得る担体または賦形剤と混合された一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００６６】
本発明は、さらに、医薬、特に、ヘルペスウイルス（特に単純ヘルペスウイルス）などのウイルス感染の治療および／または予防のための医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６７】
一般式（Ｉ）の本発明の化合物は、予測できなかった驚異的な範囲の効果を示す。それらは、代表的なヘルペスウイルス群、特に単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）に対し、抗ウイルス効果を示す。それらは従って、ヘルペスウイルスに起因する疾患、特に単純ヘルペスウイルスに起因する疾患の治療および予防用である。
【００６８】
インビトロの活性
ウイルスおよび細胞
ＨＳＶ（ＨＳＶ−１ Ｗａｌｋｉ、ＨＳＶ−１ＦまたはＨＳＶ−２Ｇ）を、Ｖｅｒｏ細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−８１）において、以下の条件で複製した：３７℃、５％ＣＯ２下の細胞培養容器中、Ｍ１９９培地（５％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン）で細胞を成育させた。各週に２回、細胞を１：４に分割した。感染用に、培地を除去し、細胞をハンクス液で洗浄し、０.０５％トリプシン、０.０２％ＥＤＴＡ（Seromed L2143）で剥離し、１ｍｌにつき４ｘ１０５細胞の密度で、上記の条件で２４時間インキュベートした。次いで、培地を除去し、ｍ.ｏ.ｉ.＜０.０５、表面積１７５ｃｍ２につき２ｍｌの体積でウイルス溶液を添加した。前述の条件下で１時間インキュベートした後、１７５ｃｍ２の容器につき５０ｍｌの体積に培地をあわせた。感染の３日後、培養は、明らかな細胞変性効果の兆候を示した。ウイルスを２回の凍結（−８０℃）および解凍（３７℃）により放出させた。細胞の破片を遠心分離（３００ｇ、１０分間、４℃）により除去し、上清を分注して−８０℃で凍結させた。
【００６９】
プラークアッセイによりウイルスの力価を測定した。このために、Ｖｅｒｏ細胞を２４ウェルプレートの１ウェルにつき４ｘ１０５細胞の密度で播種し、２４時間のインキュベーション（３７℃、５％ＣＯ２）後、ウイルス原液の１０−２ないし１０−１２希釈液（１００μｌ接種原）で感染させた。感染の１時間後、培地を除去し、細胞を１ｍｌの重層培地（Ｅａｒｌ塩入りＭＥＭイーグル培地中、０.５％メチルセルロース、０.２２５重炭酸ナトリウム、２ｍＭグルタミン、１００ＩＵ／ペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、５％ウシ胎児血清）で覆い、３日間インキュベートした。その後、細胞を４％ホルマリンで１時間固定し、水で洗浄し、ギエムザ（Merck）で３０分間染色し、その後洗浄し、乾燥させた。プラークビューアーを使用してウイルス力価を測定した。実験に使用したウイルス原液は、１ｘ１０６／ｍｌ−１ｘ１０８／ｍｌの力価であった。
【００７０】
抗ＨＳＶ効果は、神経、リンパおよび上皮組織のさまざまな細胞系、例えば、Ｖｅｒｏ（アフリカミドリザル腎臓細胞系）、ＭＥＦ（ネズミ胚性繊維芽細胞）、ＨＥＬＦ（ヒト胚性繊維芽細胞）、ＮＴ２（ヒト神経細胞系）またはＪｕｒｋａｔ（ヒトリンパ性Ｔ細胞系）などの補助によって、９６ウェルのマイクロタイタープレートにおけるスクリーニング試験システムで測定した。細胞病原性効果の程度に対する物質の効果を、参照物質であるアシクロビルナトリウム（ZoviraxR）（臨床承認された抗ヘルペス化学療法剤）との比較により測定した。
【００７１】
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解した物質（５０ｍＭ）を、マイクロタイタープレート（例えば、９６ウェルＭＴＰ）上、終濃度２５０−０.５μＭ（マイクロモーラー）で、二重測定（４物質／プレート）により調べた。強力な物質について、数プレートにわたり０.５ｐＭ（ピコモーラー）まで希釈を継続した。物質の毒性および細胞増殖抑制性効果も記録した。マイクロタイタープレート上で物質を適切に希釈（１：２）した後、培地中の細胞懸濁物（１ウェルにつき１ｘ１０４細胞）、例えば、５％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミンおよび場合により１００ＩＵ／ペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン入りＭ１９９（培地１９９）中のＶｅｒｏ細胞、または１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミンおよび場合により１００ＩＵ／ペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン入りＥＭＥＭ（イーグルの最小必須培地）中のＭＥＦ細胞、または１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミンおよび場合により１００ＩＵ／ペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン入りＥＭＥＭ中のＨＥＬＦ細胞、または１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸および場合により１００ＩＵ／ペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン入りＤＭＥＭ（４.５ｍｇ／ｌグルコースプラスピリドキシン）中のＮＴ２およびＪｕｒｋａｔ細胞、を各ウェルに入れ、当該ウェル中の細胞を適量のウイルス（ＨＳＶ−１ ＦまたはＨＳＶ−２ Ｇ（ＨＥＬＦ、ＶｅｒｏおよびＭＥＦ細胞についてｍ.ｏ.ｉ（感染効率）０.００２５、ＮＴ２およびＪｕｒｋａｔ細胞についてｍ.ｏ.ｉ ０.１）で感染させた。プレートをＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）中、３７℃で数日間インキュベートした。この期間後、細胞の芝生、例えば、２５個の感染中心から開始した無物質のウイルス対照のＶｅｒｏ細胞は、ＨＳＶウイルスの細胞病原性効果により完全に溶解または破壊された（１００％ＣＰＥ）。プレートを最初に顕微鏡を使用して目視で評価し、次いで蛍光染料で分析した。このために、全ＭＴＰウェルから細胞培養上清を吸引除去し、２００μｌのＰＢＳ洗浄液を満たした。ＰＢＳを再度吸引除去し、全ウェルに２００μｌの蛍光染料溶液（フルオレセイン二酢酸塩、ＰＢＳ中１０μｇ／ｍｌ）を満たした。３０−９０分間のインキュベーション期間後、励起波長４８５ｎｍ、発光波長５３８ｎｍの蛍光計で試験プレートを測定した。
【００７２】
本明細書中で、ＩＣ５０は、非感染細胞対照の最大蛍光強度（１００％値）の半分を意味する。ＩＣ５０は、また、適する有効成分対照に基づいてもよい（アッセイの説明を参照：適する濃度の抗ヘルペス効果を有する物質、例えば、Zovirax２０μＭ、の存在下の感染細胞）。この有効成分対照は、細胞対照の約８５ないし９５％の蛍光強度に達する。
【００７３】
上記のインビトロスクリーニング試験システムにおけるＩＣ５０（ＨＳＶ−１ Ｆ／Ｖｅｒｏ）が好ましくは５０μＭ以下、より好ましくは２５μＭ以下、非常に特に好ましくは１０μＭ以下である本発明のＮ−［５−（アミノスルホニル）−１,３−チアゾール−２−イル］アセトアミド誘導体が好ましい。
【００７４】
本発明の化合物は、従って、ヘルペスウイルス、特に単純ヘルペスウイルスに起因する障害の治療および予防に価値ある有効成分である。例示として言及され得る指示領域は：
１）口唇ヘルペス、陰部ヘルペスおよびＨＳＶ関連角膜炎、脳炎、肝炎などの病的状態にある患者における、ヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療および予防
２）免疫抑制患者（例えば、ＡＩＤＳ患者、癌患者、遺伝関連免疫不全患者、移植患者）におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療および予防
３）新生児および幼児におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療および予防
４）再発抑制（抑制療法）のための、ヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染、並びにヘルペス、特に単純ヘルペス陽性患者の治療および予防。
【００７５】
インビボ効果
動物
６週齢の雌マウス、系統ＢＡＬＢ／ｃＡＢｏｍを、養育業者（Bomholtgard Breeding and Research Centre Ltd.）から購入した。
【００７６】
感染
密封ガラス容器の中で、ジエチルエーテル（Merck）で動物を麻酔した。ウイルス原液希釈液５０μｌ（感染用量５ｘ１０４ｐｆｕ）をエッペンドルフピペットを用いて麻酔動物の鼻に導入した。この感染用量は、顕著な呼吸性および中枢神経性症状を伴う全身性感染のために、平均５日ないし８日で９０−１００％の動物の死亡を導いた。
【００７７】
処置と評価
感染の６時間後、０.１−１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、１日３回７.００時、１４.００時および１９時に、５日間にわたり動物を処置した。物質をＤＭＳＯに溶解し、Ｔｙｌｏｓｅ／ＰＢＳ（Hoechst）に再懸濁した（ＰＢＳ中、１.５％ＤＭＳＯ、０.５％Ｔｙｌｏｓｅの最終濃度）。
最後の投与の後、動物をさらに観察し、死亡時期を記録した。
【００７８】
新規有効成分は、既知様式により、不活性、非毒性の医薬的に適する担体および溶媒を使用して、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアロゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの常套の製剤に変換できる。これらにおいて、治療的活性化合物は、各場合において、完成混合物の重量で０.５ないし９０％の濃度で、即ち、指示された用量範囲に達するに十分な量で、存在すべきである。
【００７９】
製剤は、例えば、適切ならば乳化剤および／または分散剤を使用して、有効成分を溶媒および／または担体でのばすことにより製造される。例えば、希釈剤として水を使用する場合には、適切ならば補助溶媒としての有機溶媒の使用も可能である。
【００８０】
投与は、常套の方法、好ましくは経口、非経口または局所、特に経舌または静脈内で起こる。
【００８１】
非経口投与の場合、適する液体担体材料を使用する活性物質の液剤を採用できる。
【００８２】
効果的な結果を達成するためには、静脈内投与で約０.００１ないし２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが有利であると、一般的に証明され、経口投与用量は、約０.０１ないし３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１ないし２０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００８３】
それでもやはり、適切であれば、特に体重および投与経路の性質、医薬に対する個体の挙動、製剤の性質および投与時間または間隔に応じて、上記の量からはずれることが必要であり得る。従って、上記の最小量以下で行うのが十分であり得る場合があり、一方上記の上限を超えなければならない場合もある。より大量に投与する場合、その日の個別投与の複数回にそれを分割するのが望ましい。
【００８４】
適切であれば、本発明の化合物を、他の有効成分、特に抗ウイルス有効成分と組合せる価値があり得る。
【００８５】
開始化合物
実施例Ｉ
２−クロロ−４−メチル−１,３−チアゾール−５−スルホニル塩化物
【化３６】
2004534819.tif 000038
１５０ｇ（１.１２ｍｏｌ）の２−クロロ−４−メチル−１,３−チアゾールを、６５３ｇ（５.６１ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸中の３３１ｇ（２.８１ｍｍｏｌ）の塩化チオニル溶液に室温で滴加した。溶液を４８時間加熱して還流させた。次いで、混合物を３ｌの氷冷水に添加し、４ｘ４００ｍｌのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を２.５ｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物の蒸留により、油の形態の２３３.７ｇの生成物が得られた（沸点８７−９６℃、０.７ｍｂａｒ、ＧＣ９８.１％、収率８９.６％）。
【００８６】
実施例ＩＩ
メチル［４−（２−ピリジニル）フェニル］酢酸塩
【化３７】
2004534819.tif 000039
７.８５ｇ（３４.３ｍｍｏｌ）のメチル４−ブロモフェノール酢酸塩をアルゴン下で９５ｍｌのトルエンに導入し、室温で、７.９７ｇ（６１.７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン、９.５０ｇ（３７.７ｍｍｏｌ）の２トリメチルスタンニルピリジンおよび０.４ｇ（０.３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（０）を添加した。混合物を還流下で１８時間加熱した。冷却後、各１００ｍｌの１Ｎ塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を廃棄した。酸性および塩基性水相を中和し、各々１００ｍｌのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムおよび真空における溶媒の放出により乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル勾配５：１−１：１）の後、無色油として実施例ＶＩＩを得た。
収量：１.６ｇ（１９％）
1H−NMR (400 MHz, d6−DMSO, δ/ppm): 3.64 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 7.33−7.40 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.86 7.90 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 8.67 (d, J = 4.2 Hz, broad; 1H).
【００８７】
実施例ＩＩＩ
［４−（２−ピリジニル）フェニル］酢酸
【化３８】
2004534819.tif 000040
７００ｍｇ（３.１１ｍｏｌ）のメチル［４−（２−ピリジニル）フェニル］酢酸塩を５ｍｌのテトラヒドロフランに導入し、室温で、６.２ｍｌの１Ｍ水酸化カリウム水溶液を添加した。次いで、混合物を室温で１８時間攪拌し、その後溶媒を真空で実質的に除去し、残渣を１０ｍｌの水にとり、２Ｎ塩酸でｐＨを約５に合わせた。各回１０ｍｌのジクロロメタンによる２回の水相の抽出により、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で溶媒を除去した後、固体形態の実施例ＶＩＩＩの化合物を得た。
収量：３００ｍｇ（４６％）
1H−NMR (400 MHz, d6−DMSO, δ/ppm): 3.76 (s, 2H), 7.45−7.51 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz; 2H), 8.00 (td, J1 = 7.7 Hz, J2 = 1.9 Hz; 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz; 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz; 2H), 8.78 (d, J1 = 4.0 Hz, J2 = 0.9 Hz; 1H).
【００８８】
実施例ＩＶ
トランス−２−クロロ−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−１,３−チアゾール−５−スルホンアミド
【化３９】
2004534819.tif 000041
１.１６ｇ（５.０ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−メチル−１,３−チアゾール−５−スルホニル塩化物および１.４ｇ（１１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、０℃で、０.９３ｇ（５.５ｍｍｏｌ）のトランス−２−フェニルシクロプロピルアミン塩酸塩懸濁物を分割して添加した。室温で一夜攪拌し、続けて濃縮し、ジクロロメタンにとり、水で抽出した。有機相の乾燥および濃縮により、１.０ｇ（ＨＰＬＣ純度：８８％）の黄色がかった油を得た。これは、さらに精製しなかったが、さらに反応させた。
【００８９】
以下のものを、同様にして得た：
実施例Ｖ
トランス−２−クロロ−Ｎ−フルオロシクロプロピル−４−メチル−１,３−チアゾール−５−スルホンアミド
【００９０】
実施例Ｖ
４−メチル−トランス−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−１,３−チアゾール−５−スルホンアミド
【化４０】
2004534819.tif 000042
０.６９ｍｌの４０％メチルアミン水溶液を、１０ｍｌのアセトニトリル中の０.９５ｇ（２.９ｍｍｏｌ）のトランス−２−クロロ−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−１,３−チアゾール−５−スルホンアミドに添加した。溶液を５０℃で一夜加熱した。室温に冷却後、沈殿した固体を濾去し、クロマトグラフィー（ＲＰ１８、アセトニトリル／水勾配３０／７０→９５／５）によりさらに精製した。
MS (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+
【００９１】
調製の実施例
実施例１
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−｛［トランス−（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］スルホニル｝−１,３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミド
【化４１】
2004534819.tif 000043
０.３２ｇ（１.５ｍｍｏｌ）の４−ピリドフェニル酢酸（Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; 27; 3; 1992; 219 228) および０.３２ｇ（１.６ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミドを、４ｍｌのアセトニトリルに室温で導入した。０.５３ｇ（１.６ｍｍｏｌ）の４−メチル−トランス−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−１,３−チアゾール−５−スルホンアミドおよび０.２２ｇ（１.６ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを添加し、混合物を室温で４日間攪拌した。これに続いて、蒸留により溶媒を除去し、ジクロロメタンと水に分配し、有機溶媒を蒸発させた。生じた油を逆相クロマトグラフィー（ＲＰ１８、アセトニトリル／水勾配３０／７０→９５／５）でさらに精製した。０.３９ｇ（５０％）の無色油を得た。
MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+
1H−NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ = 1.15 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 6.9 (dd, 2H), 7.1−7.25 (m, 3H), 7.35 7.45 (m, 3H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.1 (dd, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.7 (d, 1H).
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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