(57)【要約】記載される２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグの有効なＤ型肝炎処置量を投与することを含むＤ型肝炎感染宿主の処置を行うための方法および組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2004513070.tif 000035
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体からなる群から選択され；かつ
ＢＡＳＥは、場合によって置換され得るプリン塩基またはピリミジン塩基である。）
の２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドまたはその医薬として許容される塩の処置有効量を投与することを含むＤ型肝炎ウイルスに感染した宿主を処置するための方法。
【請求項２】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化２】
2004513070.tif 000036
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体からなる群から選択され；
ＹはＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４またはＳＲ３であり；かつ
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ５ＮＲ６またはＳＲ５からなる群から独立して選択され；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシプリンまたはその医薬として許容される塩である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化３】
2004513070.tif 000037
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシアデノシンまたはその医薬として許容される塩である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が水素である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がアシルである請求項３に記載の方法。
【請求項６】
アシルがアミノ酸に由来する請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アミノ酸がバリンである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化４】
2004513070.tif 000038
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシグアノシンまたはその医薬として許容される塩である請求項２に記載の方法。
【請求項９】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化５】
2004513070.tif 000039
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシイノシンまたはその医薬として許容される塩である請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化６】
2004513070.tif 000040
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体からなる群から選択され；
ＹはＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４またはＳＲ３であり；かつ
Ｘ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ５ＮＲ６またはＳＲ５からなる群から選択され；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシピリミジンまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化７】
2004513070.tif 000041
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシシチジンまたはその医薬として許容される塩である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が水素である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１がアシルである請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
アシルがアミノ酸に由来する請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
アミノ酸がバリンである請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化８】
2004513070.tif 000042
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシウリジンまたはその医薬として許容される塩である請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化９】
2004513070.tif 000043
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または安定化リン酸誘導体である）
のβ−Ｌ−チミジンまたはその医薬として許容される塩である請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１が水素である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１がアシルである請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
アシルがアミノ酸に由来する請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
アミノ酸がバリンである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｄ型肝炎処置有効量の少なくとも２つの２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドを組み合わせてまたは交互に投与することを含み、それぞれの２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが独立して、下記の式：
【化１０】
2004513070.tif 000044
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体からなる群から選択され；かつ
ＢＡＳＥは、場合によって置換され得るプリン塩基またはピリミジン塩基である。）
またはその医薬として許容される塩であるＤ型肝炎ウイルスに感染した宿主を処置するための方法。
【請求項２３】
Ｄ型肝炎処置有効量の生物学的に活性な２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドまたはその医薬として許容される塩を抗Ｂ型肝炎剤と組み合わせてまたは抗Ｂ型肝炎剤と交互に投与することを含み、さらなる抗Ｂ型肝炎剤が、ＦＴＣ、Ｌ−ＦＭＡＵ、ＤＡＰＤ、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ＢＭＳ−２００４７５、ビスポムＰＭＥＡ（アデホビル、ジピボキシル）、ロブカビル、ガンシクロビルまたはリバビリンからなる群から選択されるＤ型肝炎ウイルスに感染した宿主を処置するための方法。
【請求項２４】
下記式の２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド：
【化１１】
2004513070.tif 000045
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体からなる群から選択され；かつ
ＢＡＳＥは、必要によっては置換され得るプリン塩基またはピリミジン塩基である。）
またはその医薬として許容される塩の、Ｄ型肝炎ウイルスに感染した宿主を処置または予防するための使用。
【請求項２５】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化１２】
2004513070.tif 000046
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体からなる群から選択され；
ＹはＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４またはＳＲ３であり；かつ
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ５ＮＲ６またはＳＲ５からなる群から独立して選択され；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシプリンまたはその医薬として許容される塩である請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化１３】
2004513070.tif 000047
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシアデノシンまたはその医薬として許容される塩である請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
Ｒ１が水素である請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
Ｒ１がアシルである請求項２６に記載の使用。
【請求項２９】
アシルがアミノ酸に由来する請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
アミノ酸がバリンである請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化１４】
2004513070.tif 000048
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシグアノシンまたはその医薬として許容される塩である請求項２５に記載の使用。
【請求項３２】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化１５】
2004513070.tif 000049
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシイノシンまたはその医薬として許容される塩である請求項２５に記載の使用。
【請求項３３】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化１６】
2004513070.tif 000050
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体からなる群から選択され；
ＹはＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４またはＳＲ３であり、かつ
Ｘ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ５ＮＲ６またはＳＲ５からなる群から選択され；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシピリミジンまたはその医薬として許容される塩である請求項２４に記載の使用。
【請求項３４】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化１７】
2004513070.tif 000051
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシシチジンまたはその医薬として許容される塩である請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
Ｒ１が水素である請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
Ｒ１がアシルである請求項３４に記載の使用。
【請求項３７】
アシルがアミノ酸に由来する請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
アミノ酸がバリンである請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化１８】
2004513070.tif 000052
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシウリジンまたはその医薬として許容される塩である請求項３３に記載の使用。
【請求項４０】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化１９】
2004513070.tif 000053
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−チミジンまたはその医薬として許容される塩である請求項３３に記載の使用。
【請求項４１】
Ｒ１が水素である請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
Ｒ１がアシルである請求項４０に記載の使用。
【請求項４３】
アシルがアミノ酸に由来する請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
アミノ酸がバリンである請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
下記式：
【化２０】
2004513070.tif 000054
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体からなる群から選択され；かつ
ＢＡＳＥは、必要によっては置換され得るプリン塩基またはピリミジン塩基である。）
の２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドまたはその医薬として許容される塩の、Ｄ型肝炎ウイルスに感染した宿主を処置または予防するための医薬品を製造することにおける使用。
【請求項４６】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化２１】
2004513070.tif 000055
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体からなる群から選択され；
ＹはＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４またはＳＲ３であり；かつ
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ５ＮＲ６またはＳＲ５からなる群から独立して選択され；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシプリンまたはその医薬として許容される塩である請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化２２】
2004513070.tif 000056
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または安定化リン酸誘導体である）
のβ−Ｌ−２’−デオキシアデノシンまたはその医薬として許容される塩である請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
Ｒ１が水素である請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
Ｒ１がアシルである請求項４７に記載の使用。
【請求項５０】
アシルがアミノ酸に由来する請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
アミノ酸がバリンである請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化２３】
2004513070.tif 000057
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシグアノシンまたはその医薬として許容される塩である請求項４６に記載の使用。
【請求項５３】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化２４】
2004513070.tif 000058
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシイノシンまたはその医薬として許容される塩である請求項４６に記載の使用。
【請求項５４】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化２５】
2004513070.tif 000059
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体からなる群から選択され；
ＹはＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４またはＳＲ３であり；かつ
Ｘ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ５ＮＲ６またはＳＲ５からなる群から選択され；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシピリミジンまたはその医薬として許容される塩である請求項４５に記載の使用。
【請求項５５】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化２６】
2004513070.tif 000060
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシシチジンまたはその医薬として許容される塩である請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
Ｒ１が水素である請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
Ｒ１がアシルである請求項５５に記載の使用。
【請求項５８】
アシルがアミノ酸に由来する請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
アミノ酸がバリンである請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化２７】
2004513070.tif 000061
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシウリジンまたはその医薬として許容される塩である請求項５４に記載の使用。
【請求項６１】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが、下記式：
【化２８】
2004513070.tif 000062
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または安定化リン酸誘導体である）
のβ−Ｌ−チミジンまたはその医薬として許容される塩である請求項５４に記載の使用。
【請求項６２】
Ｒ１が水素である請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
Ｒ１がアシルである請求項６１に記載の使用。
【請求項６４】
アシルがアミノ酸に由来する請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
アミノ酸がバリンである請求項６４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、米国仮特許第６０／２０７，５３８号（２０００年５月２６日出願）の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、効果的な量の規定されたβ−Ｌ−２’−デオキシヌクレオシドまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、デルタ型肝炎ウイルス（これはまた「ＨＤＶ」と呼ばれる）に感染した宿主の処置を行うための方法および組成物の領域である。
【０００３】
発明の背景
Ｄ型肝炎は、ウイルス性肝炎の最も重篤な形態であり、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）のサブウイルスサテライトであるＤ（デルタ）型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）による感染によって引き起こされる（Ｓｍｅｄｉｌｅ，Ａ．他、Ｐｒｏｇ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓ、１９９４、１２、１５７〜７５）。ウイルス性肝炎の他の病原体と比較して、急性ＨＤＶ感染は、劇症肝炎、急速な進行、多くの場合には肝臓の大部分が破壊される致死的な疾患形態を伴うことが非常に多い。慢性型のＤ型肝炎は、慢性的なＨＢＶ感染と類似した壊死性炎症病巣を典型的には特徴としているが、それよりも重症であり、肝硬変および肝不全に急速に進行することが多く、慢性ＨＤＶ感染が末期肝疾患を不相応に伴う原因となっている（Ｓｍｅｄｉｌｅ，Ａ．他、Ｐｒｏｇ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓ、１９９４、１２、１５７〜７５；Ｒｉｚｚｅｔｔｏ，Ｍ．他、Ａｎｎ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ、１９８３、９８、４３７〜４１）。ＨＤＶ感染には、ＨＢＶ単独よりも少ない人が罹患しているが、生じる急性肝不全または慢性肝不全は、欧州ならびに北アメリカにおける肝臓移植に対する一般的な症例である（Ｓｍｅｄｉｌｅ，Ａ．およびＲｉｚｚｅｔｔｏ，Ｍ．、Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｌａｂ　Ｒｅｓ、１９９２、２２、２１１〜２１５；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｔ．Ｌ．およびＰｅｒｅｉｒａ，Ｂ．、Ｌｉｖｅｒ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ　Ｓｕｒｇｅｒｙ、１９９５、１、３０〜４２）。慢性的な疾患には世界中で１５００万人が罹患し、そのうち約７０，０００人が合衆国に存在する。疾病対策センターは、合衆国では年間１，０００人がＨＤＶ感染により死亡していると推定している（Ａｌｔｅｒ，Ｍ．Ｊ．およびＨａｄｌｅｒ，Ｓ．Ｃ．、Ｐｒｏｇ　Ｃｌｉｎ　Ｂｉｏｌ　Ｒｅｓ、１９９３、３８２、２４３〜５０；Ａｌｔｅｒ，Ｍ．Ｊ．およびＭａｓｔ，Ｅ．Ｅ．、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ　Ｃｌｉｎ　Ｎｏｒｔｈ　Ａｍ、１９９４、２３、４３７〜５５）。
【０００４】
現在、Ｄ型肝炎に対して一般的に受け入れられている効果的な治療法はなく、肝臓移植が、付随した終末期の肝疾患に対する唯一の選択肢である。インターフェロンαが、一部のＤ型肝炎患者の処置においてほどよく成功しているが、より良好な処置選択肢の必要性が、非常に大きい用量を必要とすること、応答が一定していないこと、処置を中断した後の再発が多いこと、そして薬物投与の困難さによって示されている（Ｔｈｏｍａｓ，Ｈ．Ｃ．他、Ｐｒｏｇ　Ｃｌｉｎ　Ｂｉｏｌ　Ｒｅｓ、１９８７、２３４、２７７〜９０；Ｈｏｏｆｎａｇｌｅ，Ｊ．他、Ｐｒｏｇ　Ｃｌｉｎ　Ｂｉｏｌ　Ｒｅｓ、１９８７、２３４、２９１〜８；Ｒｏｓｉｎａ，Ｆ．他、Ｐｒｏｇ　Ｃｌｉｎ　Ｂｉｏｌ　Ｒｅｓ、１９８７、２３４、２９９〜３０３；Ｒｏｓｉｎａ，Ｆ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９１、１３、１０５２〜６；Ｆａｒｃｉ，Ｐ．他、Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ、１９９４、３３０、８８〜９４；Ｈａｄｚｉｙａｎｎｉｓ，Ｓ．Ｊ．、Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ、１９９１、１３（増刊１）、Ｓ２１〜６；Ｄｉ　Ｍａｒｃｏ，Ｖ．他、Ｊ　Ｖｉｒａｌ　Ｈｅｐａｔ、１９９６、３、１２３〜８；Ｐｏｒｒｅｓ，Ｊ．Ｃ．他、Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ、１９８９、９、３３８〜４４）。
【０００５】
ＨＤＶビリオンはリボヌクレオタンパク質コアおよびエンベロープからなる。コアは、ＨＤＶ−ＲＮＡと、このウイルスによってコードされる唯一のタンパク質であるデルタ型肝炎抗原（ＨＤＡｇ）とを含む（Ｗａｎｇ，Ｋ．Ｓ．他、Ｎａｔｕｒｅ、１９８６、３２３、５０８〜１４）。エンベロープは、ヘルパーウイルスであるＢ型肝炎の表面抗原タンパク質（Ｂ型肝炎表面抗原またはＨＢｓＡｇ）により形成される（Ｂｏｎｉｎｏ，Ｆ．、Ｉｎｆｅｃｔ　Ｉｍｍｕｎ、１９８４、４３、１０００〜５；Ｂｏｎｉｎｏ，Ｆ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９８１、１、１２７〜３１；Ｂｏｎｉｎｏ，Ｆ．他、Ｊ　Ｖｉｒｏｌ、１９８６、５８、９４５〜５０）。エンベロープは、ＨＢＶによってもたらされる唯一のヘルパー機能である。ＨＤＶは、ＨＢＶが存在しない細胞内でそのＲＮＡを複製することができる（Ｋｕｏ，Ｍ．Ｙ．他、Ｊ　Ｖｉｒｏｌ、１９８９、６３、１９４５〜５０）が、ＨＢｓＡｇを、ＨＤＶビリオンのパッケージングおよび放出のために要求し（Ｗｕ、Ｊ．Ｃ．他、Ｊ　Ｖｉｒｏｌ、１９９１、６５、１０９９〜１０４；Ｒｙｕ，Ｗ．Ｓ．他、Ｊ　Ｖｉｒｏｌ、１９９２、６６、２３１０〜２３１５）、そしてまた感染性のために要求する（Ｓｕｒｅａｕ，Ｃ．他、Ｊ　Ｖｉｒｏｌ、１９９２、６６、１２４１〜５）。ＨＤＶがＨＢＶに依存している結果、ＨＤＶは、ＨＢＶを伴う場合にのみ個体に感染する。
【０００６】
ラミブジン（β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン、３ＴＣ）は、ＨＩＶ感染およびＨＢＶ感染を処置することにおいて有効であることが示されている合成ヌクレオシドである。米国特許第５，５３９，１１６号（Ｌｉｏｔｔａ他）を参照のこと。ラミブジンは、処置期間中のＨＢＶの複製を持続的に抑制することが知られている（Ｎｅｖｅｎｓ，Ｆ．他、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９９７、１１３、１２５８〜１２６３）。しかしながら、ラミブジンは、慢性的なデルタ型肝炎患者において、疾患活動の改善をもたらさず、またはＨＤＶ−ＲＮＡのレベルを低下させない（Ｌａｕ，Ｄ．Ｔ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９９、３０、５４６〜９）。ラミブジンは、最近、慢性ＨＢＶ感染の処置に対して合衆国および他の国々で承認された。慢性ＨＢＶ保有者のラミブジンによる長期間の処置で、血清中のＨＢＶレベルが低下し、肝臓組織が改善される（Ｌａｉ，Ｃ．Ｌ．他、Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ、１９９８、３３９、６１〜８；Ｔｙｒｒｅｌｌ，Ｄ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９３、１８、１１２Ａ；Ｎｅｖｅｎｓ，Ｆ．他、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９９７、１１３、１２５８〜６３；Ｄｉｅｎｓｔａｇ，Ｊ．Ｌ．他、Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ、１９９５、３３３、１６５７〜６１）。ＨＢＶに対する劇的な効果にもかかわらず、ＨＢＶおよびＨＤＶの両方に慢性的に感染している患者のラミブジン処置は、ＨＤＶの循環レベルに対する効果をほとんど有していない。より重要なことは、ＨＢＶレベルが抑制されたとしても、疾患活動の改善が全く見られない（Ｈｏｎｋｏｏｐ，Ｐ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９７、２４（増刊）、１２１９（要約）；Ｌａｕ，Ｄ．Ｔ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９９、３０、５４６〜９）。
【０００７】
さらに様々な処置形態が試みられている。例えば、スラミンは、肝細胞へのビリオンの進入をインビトロで阻止するが、毒性が大きいために、ヒトにおける長期の使用には許容され得ない（Ｓｍｅｄｉｌｅ，Ａ．他、Ｐｒｏｇ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓ、１９９４、１２、１５７〜７５）。アシクロビルはＨＤＶの複製をインビトロで高める（Ｓｍｅｄｉｌｅ，Ａ．他、Ｐｒｏｇ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓ、１９９４、１２、１５７〜７５）。リバビリンは、ウイルス学的または生化学的なパラメーターを有意に変化させず、重篤な副作用を有していた（Ｓｍｅｄｉｌｅ，Ａ．他、Ｐｒｏｇ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓ、１９９４、１２、１５７〜７５）。チモシンの合成アナログもまたＨＤＶ感染の処置において有効ではなかった（Ｓｍｅｄｉｌｅ，Ａ．他、Ｐｒｏｇ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓ、１９９４、１２、１５７〜７５）。
【０００８】
ＨＤＶ感染に対する記載された処置はどれも、有効であると一般には受け入れられていない。
【０００９】
ウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＶ）は、ＨＢＶに対して近縁（約８５％の核酸相同性）であるので、その自然界の宿主であるイースタンウッドチャック（Ｍ．ｍｏｎａｘ）におけるＨＢＶ感染および疾患に対するモデルとして広く使用されている（Ｇｅｒｉｎ，Ｊ．Ｌ．、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ　Ｊｐｎ、１９９０、２５増刊、３８〜４２；Ｔｅｎｎａｎｔ，Ｂ．Ｃ．他、Ｖｉｒａｌ　Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓｅａｓｅ、１９８８、４６２〜４６４）。実験的に感染させたウッドチャックもまた、抗ＨＢＶ治療薬の分析および開発のために広範囲に使用されている（Ｚａｈｍ，Ｆ．Ｅ．他、Ｉｔａｌ　Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ　Ｈｅｐａｔｏｌ、１９９８、３０、５１０〜６；Ｔｅｎｎａｎｔ，Ｂ．Ｃ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９８、２８、１７９〜９１；Ｍａｓｏｎ，Ｗ．Ｓ．他、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９８、２４５、１８〜３２；Ｋｏｒｂａ，Ｂ．Ｅ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９６、２３、９５８〜６３；Ｈｕｒｗｉｔｚ，Ｓ．他、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９８、４２、２８０４〜２８０９；Ｂｌｏｃｋ，Ｔ．Ｍ．他、Ｎａｔ　Ｍｅｄ、１９９８、４、６１０〜４；Ｃｕｌｌｅｎ，Ｊ．Ｍ．他、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９７、４１、２０７６〜８２；Ｆｏｕｒｅｌ，Ｇ．他、Ｎａｔｕｒｅ、１９９０、３４７、２９４〜８；Ｇａｎｇｅｍｉ，Ｊ．他、Ａｎｔｉｖｉｒ　Ｔｈｅｒａｐ、１９９７、１、６４〜７０；Ｇｅｎｏｖｅｓｉ，Ｅ．Ｖ．他、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９８、４２、３２０９〜１７；Ｋｏｒｂａ，Ｂ．Ｅ．他、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓ、２０００、４５、１９〜３２；Ｃｏｔｅ，Ｐ．Ｊ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０００、３１、１９０〜２００；Ｋｏｒｂａ，Ｂ．Ｅ．他、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｔｈｅｒａｐｙ、２０００、５（２）、９５〜１０４；Ｋｏｒｂａ，Ｂ．Ｅ．他、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２０００、４４（６）、１７５７〜６０；Ｋｏｒｂａ，Ｂ．Ｅ．他、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２０００、４４（７）、１９６４〜１９６９）。ウッドチャックにおける慢性ＷＨＶ感染を実験的に処置するために使用されたいくつかの抗ＨＢＶ剤（ａｒａＡＭＰ、リバビリン、ＡＺＴ、ＡＣＶ、３ＴＣ、ファムシクロビル、ＦＴＣ）の効力は、臨床試験途中で処置されているＨＢＶ患者に投与されたこれらの薬剤の効力と正確に一致していた。抗ＨＢＶ剤で処置されたＷＨＶ感染ウッドチャックおよびＨＢＶ感染者において認められるこの類似した効力は、ウッドチャック動物モデルがヒトにおける抗ＨＢＶ治療法の予測のために使用できることを明らかにしている（Ｚａｈｍ，Ｆ．Ｅ．他、Ｉｔａｌ　Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ　Ｈｅｐａｔｏｌ、１９９８、３０、５１０〜６；Ｔｅｎｎａｎｔ，Ｂ．Ｃ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９８、２８、１７９〜９１；Ｍａｓｏｎ，Ｗ．Ｓ．他、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９８、２４５、１８〜３２；Ｈｕｒｗｉｔｚ，Ｓ．Ｊ．他、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９８、４２（１１）、２８０４〜２８０９；Ｆｏｕｒｅｌ，Ｇ．他、Ｎａｔｕｒｅ、１９９０、３４７、２９４〜８；Ｇａｎｇｅｍｉ，Ｊ．他、Ａｎｔｉｖｉｒ　Ｔｈｅｒａｐ、１９９７、１、６４〜７０；Ｇｅｎｏｖｅｓｉ，Ｅ．Ｖ．他、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９８、４２、３２０９〜１７；Ｋｏｒｂａ，Ｂ．Ｅ．他、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓ、２０００、４５（１）、１９〜３２；Ｋｏｒｂａ，Ｂ．Ｅ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０００、３２（４Ｐｔ１）、８０７〜８１７；Ｋｏｒｂａ，Ｂ．Ｅ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０００、３１（５）、１１６５〜１１７５；Ｋｏｒｂａ，Ｂ．Ｅ．他、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｔｈｅｒａｐｙ、２０００、５（２）、９５〜１０４）。ＷＨＶは、ＨＤＶの粒子形成および感染をＨＢＶと同様に支えることができ、したがってイースタンウッドチャックは、ＨＤＶ感染に対する有用なモデルである（Ｎｅｇｒｏ，Ｆ．他、Ｊ　Ｖｉｒｏｌ、１９８９、６３、１６１２〜８；Ｐａｒａｎａ，Ｒ．、Ｇｅｒａｒｄ，Ｆ．、Ｌｅｓｂｏｒｄｅｓ，Ｊ．Ｌ．、Ｐｉｃｈｏｕｄ，Ｃ．、Ｖｉｔｖｉｔｓｋｉ，Ｌ．、Ｌｙｒａ，Ｌ．Ｇ．＆Ｔｒｅｐｏ，Ｃ．、Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ、１９９５、２２、４６８〜７３；Ｃｉｃｃａｇｌｉｏｎｅ，Ａ．Ｒ．他、Ａｒｃｈ　Ｖｉｒｏｌ、１９９３、増刊８、１５〜２１；Ｂｅｒｇｍａｎｎ，Ｋ．Ｆ．他、Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ、１９８９、１４３、３７１４〜２１；Ｐｏｎｚｅｔｔｏ，Ａ．他、Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ、１９８４、８１、２２０８〜１２；Ｐｏｎｚｅｔｔｏ，Ａ．他、Ｐｒｏｇ　Ｃｌｉｎ　Ｂｉｏｌ　Ｒｅｓ、１９８７、２３４、３７〜４６）。
【００１０】
ＨＤＶがそのヘルパーウイルスのＨＢＶに依存していることにより、ＨＤＶ感染の好成績な処置は、支援するＨＢＶ感染の好成績な処置から生じることが示唆され得るが、薬物のラミブジン（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ，Ｉｎｃ．）を用いて得られた最近の結果によって例示されるように、このことは当てはまらないようである（Ｈｏｎｋｏｏｐ，Ｐ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９７、２４（増刊）、１２１９（要約）；Ｌａｕ，Ｄ．Ｔ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９９、３０、５４６〜９）。ＨＢＶ−ＨＤＶ感染患者における疾患に対するラミブジンの効果がないことにより、そのような患者の疾患重篤度におけるＨＤＶの直接的な役割が強調される。ラミブジンはＨＢＶおよびＷＨＶの複製を阻害するが、ウイルス表面抗原の産生には影響を及ぼさない（Ｌａｕ，Ｄ．Ｔ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９９、３０、５４６〜９；Ｄｏｏｎｇ，Ｓ．Ｌ．他、Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ、１９９１、８８、８４９５〜９；Ｋｏｒｂａ，Ｂ．Ｅ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０００、３２（４Ｐｔ１）、８０７〜８１７；Ｋｏｒｂａ，Ｂ．Ｅ．他、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、３１（５）、１１６５〜１１７５）。ＨＢＶおよびこのウイルスファミリーの他の代表物（例えば、ＷＨＶ）の生活環は、ウイルスのゲノムコピーを複製するプロセスとウイルスタンパク質（例えば、ＨＢＶまたはＷＨＶの表面抗原）の産生とが異なって調節されているとい点で特異である（Ｇａｎｅｍ，Ｄ．、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ、「Ｆｉｅｌｄｓ　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ」、Ｆｉｅｌｄｓ　ＢＮ、Ｋｎｉｐｅ　ＤＭ、Ｈｏｗｌｅｙ　Ｐ．編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ、１９９６、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、２７０３〜２７３７）。したがって、ウイルスのポリメラーゼを標的とする合成ヌクレオシド（例えば、ラミブジン）などの抗ウイルス剤は、（例えば、ウイルス血症の低下によって測定されるような）ＨＢＶの複製を著しく阻害することができるが、（例えば、血漿中または血清中のＨＢＶ表面抗原のレベルによって測定されるような）ウイルスｍＲＮＡまたはウイルスタンパク質の産生のレベルに影響を及ぼすことができない。表面抗原タンパク質によるウイルスエンベロープの形成は、ＨＤＶに対する重要な、ＨＢＶおよびＷＨＶの唯一の機能であるので、ＨＢｓＡｇ産生が阻害されないことが、ラミブジンがＨＤＶ複製および疾患に影響を及ぼさないことにおいて一定の役割を果たしていると考えられる。
【００１１】
米国特許第５，７４７，０４４号は、ワクチンとして有用な組換え産生された免疫原性のＨＤＶポリペプチドを開示する。
【００１２】
米国特許第５，９３２，２１９号（Ｃｈｉｒｏｎ）は、Ｄ型肝炎ウイルスの全ゲノム、すなわち、ＨＤＶゲノム全体のｃＤＮＡ複製体の集団を開示し、そしてこれらのｃＤＮＡ配列の様々な部分が、臨床サンプルにおけるウイルスの存在を診断するためのプローブとして有用であることを教示している。この特許には、ワクチン製造において有用な、ｃＤＮＡによってコードされるタンパク質もまた開示される。具体的には、‘２１９号特許は、ｐ２４およびｐ２７のウイルスポリペプチドを含むＤ型肝炎ワクチンを開示している。米国特許第５，７５０，３５０号（Ｃｈｉｒｏｎ）では、ＨＤＶゲノムのＯＲＦ５によってコードされるペプチドを含む、Ｄ型肝炎ウイルスの分析において有用なキットが特許請求されている。米国特許第５，７４７，０４４号では、ＨＤＶヌクレオチド配列のＯＲＦ５またはその相補体にコードされている免疫原性ポリペプチドを含む、ＨＤＶに対する抗体を惹起させる組換え産生された免疫原性粒子が特許請求されている。
【００１３】
米国特許第６，０２０，１６７号（Ｍｅｄｅｖａ　Ｈｏｌｄｉｎｇｓ　Ｂ．Ｖ．に譲渡）は、ＨＢｓＡｇを含有する組成物を投与することを含む慢性肝炎（特にＢ型肝炎）の処置方法を開示する。
【００１４】
米国特許第５，７７０，５８４号は、アルキル脂質またはアルキル脂質誘導体を投与することによる肝炎ウイルス感染の処置方法を開示する。
【００１５】
米国特許第４，６１９，８９６号は、動物の血液中のデルタ抗原を暴露させる方法を開示する。この方法は、血清を界面活性剤および場合によっては抗体−抗原解離剤で処理することを含む。血液由来のデルタ抗原が、Ｄ型肝炎ウイルスに対する抗体の種々のクラスを検出および決定する際の診断剤として使用される。
【００１６】
合衆国法定発明登録Ｈ１，３４５号は、タンパク質−プレニルトランスフェラーゼ阻害剤を投与することによって肝炎ウイルスを防止または処置する方法を開示する。
【００１７】
Ｓｕｒｅａｕ他、「感染性デルタ型肝炎ウイルスのインビトロでの産生およびＢ型肝炎ウイルスのプレＳ抗原に対する抗体による中和」（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９２、１２４１〜１２４５）は、インビトロで産生されたＨＤＶ粒子が感染性であること、そして（ｉ）感染性粒子は、プレＳ１領域およびプレＳ２領域を含有するＨＢＶエンベロープタンパク質で覆われていること、および（ｉｉ）ＨＢＶエンベロープタンパク質のプレＳ１ドメインおよびプレＳ２ドメインのエピトープがＨＤＶ粒子の表面に露出していること、および（ｉｉｉ）そのようなエピトープに対する抗体はＨＤＶに対する中和活性を有することを開示している。
【００１８】
最近、Ｌ−ＦＭＡＵが慢性的な感染動物におけるＨＤＶの強力な阻害剤であることが報告されている（Ｃａｓｅｙ，Ｊ．Ｌ．他、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｔｈｅｒａｐｙ、２０００、５（増刊１）、３２、要約０５７）。
【００１９】
合成ヌクレオシドのβ−Ｌ−２’−デオキシシチジン（β−Ｌ−２’−ｄＣ）、β−Ｌ−２’−デオキシチミジン（β−Ｌ−ｄＴ）およびβ−Ｌ−２’−デオキシアデノシン（β−Ｌ−２’−ｄＡ）もまたこの分野では知られている。Ａｎｔｏｎｉｎ　Ｈｏｌｙにより、β−Ｌ−ｄＣおよびβ−Ｌ−ｄＴが１９７２年に初めて開示された（「核酸化合物およびそのアナログ．ＣＬＩＩＩ．ピリミジン系列の２’−デオキシ−Ｌ−リボヌクレオシドの調製」、Ｃｏｌｌｅｃｔ　Ｃｚｅｃｈ　Ｃｈｅｍ　Ｃｏｍｍｕｎ、１９７２、３７（１２）、４０７２〜８７）。Ｍｏｒｒｉｓ　Ｓ．Ｚｅｄｅｃｋ他により、β−Ｌ−ｄＡが、シュードモナステストステロニにおける誘導型酵素の合成を阻害するために初めて開示された（Ｍｏｌ　Ｐｈｙｓ、１９６７、３（４）、３８６〜９５）。
【００２０】
ある種の２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドが抗新生物活性および選択された抗ウイルス活性を有することが知られている。Ｖｅｒｒｉ他により、抗新生物剤および抗ヘルペス剤としての２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドの使用が開示されている（Ｍｏｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９７、５１（１）、１３２〜１３８；Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｊ、１９９７、３２８（１）、３１７〜２０）。Ｓａｎｅｙｏｓｈｉ他により、レトロウイルスの抑制およびＡＩＤＳの処置に対する逆転写酵素（Ｉ）阻害剤としての２’−デオキシ−Ｌ−リボヌクレオシドの使用が明らかにされている（日本公開特許公報ＪＰ０６２９３６４５（１９９４））。
【００２１】
Ｇｉｏｖａｎｎｉ他は部分的に偽狂犬病ウイルス（ＰＲＶ）に対して２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドを調べた（Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｊ、１９９３、２９４（２）、３８１〜５）。
【００２２】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドの化学療法的使用がＴｙｒｓｔｅｄ他（Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ、１９６８、１５５（２）、６１９〜２２）およびＢｌｏｃｈ他（Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ、１９６７、１０（５）、９０８〜１２）によって研究された。
【００２３】
β−Ｌ−２’−デオキシチミジン（β−Ｌ−ｄＴ）は１型ヘルペス単純ウイルス（ＨＳＶ−１）のチミジンキナーゼ（ＴＫ）を阻害することがこの分野では知られている。Ｉｏｔｔｉ他の国際特許出願公開ＷＯ９２／０８７２７には、β−Ｌ−ｄＴが、ヒトのＴＫではなく、ＨＳＶ−１のＴＫによるＤ−チミジンのリン酸化を選択的に阻害することが教示されている。Ｓｐａｌｄａｒｉ他は、Ｌ−チミジンが１型ヘルペス単純ウイルスのチミジンキナーゼによってリン酸化され、ウイルス増殖を阻害することを報告した（Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ、１９９２、３５（２２）、４２１４〜２０）。
【００２４】
合成ヌクレオシドのβ−Ｌ−２’−デオキシシチジン（β−Ｌ−２’−ｄＣ）、β−Ｌ−２’−デオキシチミジン（β−Ｌ−ｄＴ）、β−Ｌ−２’−デオキシイノシン（β−Ｌ−ｄＩ）およびβ−Ｌ−２’−デオキシアデノシン（β−Ｌ−２’−ｄＡ）が、最近、Ｂ型肝炎ウイルスを処置するためにこの分野で開示された。Ｇｉｌｌｅｓ　Ｇｏｓｓｅｌｉｎ他により、β−Ｌ−ｄＴ、β−Ｌ−ｄＡ、β−Ｌ−ｄＣおよびβ−Ｌ−ｄＩならびにそれらの医薬として許容される塩およびプロドラッグをＢ型肝炎ウイルスの処置のために使用することが国際特許出願公開ＷＯ００／０９５３１（ＰＣＴ／ＵＳ９９／１８１４９）に開示された。
【００２５】
ＰＣＴ／ＵＳ０１／０９９８７（ジョージタウン大学、コーネル大学およびジョージア大学研究財団によって出願）には、宿主におけるＢ型肝炎表面抗原（明細書中ではＨＢｓＡｇとして示される）のレベルを実質的に低下させるヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログの投与がその宿主におけるデルタ型肝炎ウイルス感染の処置において有用であることが記載されている。１つの実施形態において、ＰＣＴ／ＵＳ０１／０９９８７は、２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシルウリジン（Ｌ−ＦＭＡＵ）がＢ型肝炎表面抗原のレベルを著しく低下させ、したがってデルタ型肝炎感染症の処置において有用であることを記載している。
【００２６】
デルタ型肝炎ウイルスの感染者数が非常に多く、そして個体に対するデルタ型肝炎ウイルス感染の作用は破壊的であり、そして効果的な処置がないために、デルタ型肝炎ウイルス感染を処置するための新しい効果的な方法が非常に求められている。
【００２７】
したがって、デルタ型肝炎ウイルスに感染した宿主（ヒトを含む）を処置するための方法を提供することは本発明の目的である。
【００２８】
発明の概要
ヒトおよび他の宿主におけるデルタ型肝炎の感染を処置するための方法が開示される。この方法は、場合によっては医薬として許容されるキャリアにおいて、効果的な量の生物学的に活性な２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド（これは代わりに本明細書中ではβ−Ｌ−ｄ−ヌクレオシドまたはβ−Ｌ−２’−ｄ−ヌクレオシドとして示される）またはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む。この場合、これらは単独または組合わせもしくは交互のいずれでも投与される。本明細書中で使用される用語の２’−デオキシは、２’位に置換基を有しないヌクレオシドを示す。
【００２９】
開示される２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドまたは医薬として許容されるプロドラッグもしくは塩、あるいはこれらの化合物を含有する医薬として許容される配合物は、Ｄ型肝炎感染症および他の関連する状態（ＨＤＶによって引き起こされる慢性的な肝臓炎症、肝硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性の持続性肝炎、および疲労など）の防止および処置において有用である。これらの化合物または配合物はまた、ＨＤＶに感染している個体、またはＨＤＶにさらされている個体における臨床的疾患の進行を防止または遅延させるために予防的に使用することができる。
【００３０】
本発明の一実施形態では、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体は、下記式：
【００３１】
【化２９】
2004513070.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体からなる群から選択され；かつ
ＢＡＳＥは、場合によっては置換され得るプリン塩基またはピリミジン塩基である。）
の化合物である。
【００３２】
本発明の別の実施形態では、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体は、下記式：
【００３３】
【化３０】
2004513070.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体からなる群から選択され；
ＹはＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４またはＳＲ３であり；かつ
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ５ＮＲ６またはＳＲ５からなる群から独立して選択され；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシプリンまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００３４】
特定の実施形態では、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体は、下記式：
【００３５】
【化３１】
2004513070.tif 000004
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシアデノシンまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００３６】
好ましい実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００３７】
別の特定の実施形態では、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体は、下記式：
【００３８】
【化３２】
2004513070.tif 000005
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシグアノシンまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００３９】
別の特定の実施形態では、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体は、下記式：
【００４０】
【化３３】
2004513070.tif 000006
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシイノシンまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００４１】
本発明の別の実施形態では、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体は、下記式：
【００４２】
【化３４】
2004513070.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体からなる群から選択され；
ＹはＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４またはＳＲ３であり；かつ
Ｘ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ５ＮＲ６またはＳＲ５からなる群から選択され；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシピリミジンまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００４３】
特定の一実施形態では、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体は、下記式：
【００４４】
【化３５】
2004513070.tif 000008
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシシチジンまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００４５】
好ましい実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００４６】
別の実施形態では、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体は、下記式：
【００４７】
【化３６】
2004513070.tif 000009
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシウリジンまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００４８】
別の実施形態では、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体は、下記式：
【００４９】
【化３７】
2004513070.tif 000010
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−チミジンまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００５０】
好ましい実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００５１】
別の実施形態において、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド、その医薬として許容される塩またはプロドラッグは、１つ以上の他の２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド、その医薬として許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＤ型肝炎ウイルスに対する活性を示す１つ以上の他の化合物と交互に、またはそれらと組み合わせて投与される。一般に、交互療法のときには、それぞれの薬剤の効果的な投薬量が儒順次投与され、これに対して、混合療法では、２つ以上の薬剤の効果的な投薬量が一緒に投与される。投薬量は、薬物の吸収、不活性化および排出速度、ならびに当業者に知られている他の要因に依存する。投薬量の値はまた、緩和すべき状態の重篤度により変化することに留意しなければならない。任意の特定の対象体について、具体的な投薬法およびスケジュールは、個々の必要性、および組成物を投与する医師または組成物の投与を監督する医師の専門的判断に従って時間とともに調節すべきであることをさらに理解しなければならない。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、ＨＤＶに感染しているヒトを処置するための方法を包含する。この方法は、開示される２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体のプロドラッグのＨＤＶ処置量を投与することを含む。本明細書中で使用されるプロドラッグは、インビボ投与したときにそのヌクレオシドに変換される化合物を示す。非限定的な例には、医薬として許容される塩（これは代わりに「生理学的に受容可能な塩」として示される）、活性な化合物の５’位および／またはＮ４位（シチジン）および／またはＮ６位（アデノシン）のアシル化誘導体またはアルキル化誘導体、活性な化合物の５’−リン脂質および／または５’−エーテル脂質が挙げられる。
【００５３】
好ましい実施形態において、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドは、５’−ヒドロキシルがアミノ酸でアシル化されているという点で、医薬として許容されるプロドラッグの形態である。さらにより好ましい実施形態において、アミノ酸はバリンである。
【００５４】
（図面の簡単な説明）
図１は出発物質としてＬ−リボースまたはＬ−キシロースを使用してβ−Ｌ−エリスロ−ペンタフラノヌクレオシド（β−Ｌ−ｄＮ）を得るための一般的なプロセスを例示する図である。
図２は出発物質としてＬ−リボースを使用してＬ−デオキシアデノシンを合成する非限定的な例を例示する図である。
図３ａは出発物質としてＬ−アラビノースを使用してβ−Ｌ−ｄＣを合成する非限定的な例を例示する図である。
図３ｂは出発物質としてＬ−アラビノースを使用してβ−Ｌ−ｄＴを合成する非限定的な例を例示する図である。
図４は蓄積および減少に関してヒトＨｅｐＧ２細胞におけるＬ−ｄＡ、Ｌ−ｄＣおよびＬ−ｄＴの代謝を例示するグラフである。細胞は１０μＭの化合物とともにインキュベーションされた。
図５はウッドチャック慢性肝炎モデルにおけるβ−Ｌ−ｄＡ、β−Ｌ−ｄＴおよびβ−Ｌ−ｄＣの抗ウイルス作用を例示するグラフである。
【００５５】
発明の詳細な説明
ヒトおよび他の宿主におけるデルタ型肝炎の感染を処置するための方法が開示される。この方法は、場合によって医薬として許容されるキャリアにおいて、効果的な量の生物学的に活性な２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド（これは代わりに本明細書中ではβ−Ｌ−ｄ−ヌクレオシドまたはβ−Ｌ−２’−ｄ−ヌクレオシドとして示される）またはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む。この場合、これらは単独または組合わせのいずれでも投与される。本明細書中で使用される用語の２’−デオキシは、２’位に置換基を有しないヌクレオシドを示す。
【００５６】
開示される２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドまたは医薬として許容されるプロドラッグもしくは塩、あるいはこれらの化合物を含有する医薬として許容される配合物は、Ｄ型肝炎感染症および他の関連する状態（ＨＤＶによって引き起こされる慢性的な肝臓炎症、肝硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性の持続性肝炎、および疲労など）の防止および処置において有用である。これらの化合物または配合物はまた、ＨＤＶに感染している個体、またはＨＤＶにさらされている個体における臨床的疾患の進行を防止または遅延させるために予防的に使用することができる。
【００５７】
本発明の一実施形態では、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体は、下記式：
【００５８】
【化３８】
2004513070.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体からなる群から選択され；かつ
ＢＡＳＥは、場合によっては置換され得るプリン塩基またはピリミジン塩基である。）
の化合物である。
【００５９】
本発明の別の実施形態では、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体は、下記式：
【００６０】
【化３９】
2004513070.tif 000012
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体からなる群から選択され；
ＹはＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４またはＳＲ３であり；かつ
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ５ＮＲ６またはＳＲ５からなる群から独立して選択され；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシプリンまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００６１】
特定の実施形態では、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体は、下記式：
【００６２】
【化４０】
2004513070.tif 000013
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシアデノシンまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００６３】
好ましい実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００６４】
別の特定の実施形態では、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体は、下記式：
【００６５】
【化４１】
2004513070.tif 000014
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシグアノシンまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００６６】
別の特定の実施形態では、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体は、下記式：
【００６７】
【化４２】
2004513070.tif 000015
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシイノシンまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００６８】
本発明の別の実施形態では、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体は、下記式：
【００６９】
【化４３】
2004513070.tif 000016
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体からなる群から選択され；
ＹはＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４またはＳＲ３であり；かつ
Ｘ１は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン、ＯＲ５、ＮＲ５ＮＲ６またはＳＲ５からなる群から選択され；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状のアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、またはリン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシピリミジンまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００７０】
特定の一実施形態では、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体は、下記式：
【００７１】
【化４４】
2004513070.tif 000017
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシシチジンまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００７２】
好ましい実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００７３】
別の実施形態では、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体は、下記式：
【００７４】
【化４５】
2004513070.tif 000018
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−２’−デオキシウリジンまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００７５】
別の実施形態では、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体は、下記式：
【００７６】
【化４６】
2004513070.tif 000019
（式中、Ｒ１は、Ｈ、一リン酸もしくは二リン酸もしくは三リン酸、アシル、アルキル、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体である。）
のβ−Ｌ−チミジンまたはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００７７】
好ましい実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００７８】
別の実施形態において、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド、その医薬として許容される塩またはプロドラッグは、１つ以上の他の２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド、その医薬として許容される塩もしくはプロドラッグ、またはＤ型肝炎ウイルスに対する活性を示す１つ以上の他の化合物と交互に、またはそれらと組み合わせて投与される。一般に、交互療法のときには、それぞれの薬剤の効果的な投薬量が順次投与され、これに対して、混合療法では、２つ以上の薬剤の効果的な投薬量が一緒に投与される。投薬量は、薬物の吸収、不活性化および排出速度、ならびに当業者に知られている他の要因に依存する。投薬量の値はまた、緩和すべき状態の重篤度により変化することに留意しなければならない。任意の特定の対象体について、具体的な投薬法およびスケジュールは、個々の必要性、および組成物を投与する医師または組成物の投与を監督する医師の専門的判断に従って時間とともに調節すべきであることをさらに理解しなければならない。
【００７９】
別の実施形態において、本発明は、ＨＤＶに感染しているヒトを処置するための方法を包含する。この方法は、開示される２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体のプロドラッグのＨＤＶ処置量を投与することを含む。本明細書中で使用されるプロドラッグは、インビボ投与したときにそのヌクレオシドに変換される化合物を示す。非限定的な例には、医薬として許容される塩（これは代わりに「生理学的に受容可能な塩」として示される）、活性な化合物の５’位および／またはＮ４位（シチジン）および／またはＮ６位（アデノシン）のアシル化誘導体またはアルキル化誘導体、活性な化合物の５’−リン脂質および／または５’−エーテル脂質が挙げられる。
【００８０】
好ましい実施形態において、本発明の２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドは、５’−ヒドロキシルがアミノ酸でアシル化されているという点で、医薬として許容されるプロドラッグの形態である。さらにより好ましい実施形態において、アミノ酸はバリンである。
【００８１】
立体化学
下記に示されるように、ヌクレオシドは少なくとも２つの重要なキラル炭素原子（＊）を含有する。一般に、ヌクレオシドのキラル炭素における置換基［指定されたプリン塩基またはピリミジン塩基（これは糖環の中間番号付けを使用したときにはＣ１置換基として示される）およびＣＨ２ＯＨ（これはＣ４置換基として示される）］は、糖の環系に関してｃｉｓ（同じ側）またはｔｒａｎｓ（反対側）のいずれかであり得る。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの両方のラセミ体は１対の光学異性体からなる。従って、各化合物は４つの異なる立体異性体を有する。４つの立体異性体は、（−Ｏ−成分が後側に位置するように糖成分を水平面で配向させたときの）下記の立体配置によって表される：（１）両方の基が「上側」にあるｃｉｓ、これはβ−Ｄと呼ばれる；（２）その鏡像体、すなわち、両方の基が「下側」にあるｃｉｓ、これは鏡像体であり、β−Ｌと呼ばれる；（３）Ｃ４置換基が「上側」にあり、Ｃ１置換基が「下側」にあるｔｒａｎｓ（これはα−Ｄと呼ばれる）；および（４）Ｃ４置換基が「下側」にあり、Ｃ１置換基が「上側」にあるｔｒａｎｓ（これはα−Ｌと呼ばれる）。２つのｃｉｓエナンチオマーは一緒にしてβ−エナンチオマーのラセミ混合物と呼ばれ、２つのｔｒａｎｓエナンチオマーはα−エナンチオマーのラセミ混合物と呼ばれる。
【００８２】
【化４７】
2004513070.tif 000020
請求項に記載される４つの可能な立体異性体を下記に例示する。
【００８３】
【化４８】
2004513070.tif 000021
【００８４】
【化４９】
2004513070.tif 000022
【００８５】
定義
本明細書中で使用される用語「実質的に単一異性体の形態で」または用語「単離された形態で」は、指定された立体配置が少なくとも約９５％であり、好ましくは少なくとも９８％または９９％である２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドを示す。好ましい実施形態において、活性な化合物は、少なくともこのレベルの純度で、治療が必要な宿主に投与される。
【００８６】
本明細書中で使用される用語のＤ型肝炎および関連する状態は、Ｄ型肝炎の感染、ＨＤＶに付随する慢性的な肝臓炎症、肝硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性の持続性肝炎および疲労を示す。本発明の方法は、ＨＢＶに感染している個体、またはＨＢＶにさらされている個体における臨床的疾患の進行を防止または遅延させるために予防的に、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体、その医薬として許容される塩またはそのプロドラッグを使用することを含む。
【００８７】
本明細書中で使用される用語のアルキルは、別途示されない限り、典型的にはＣ１〜Ｃ１８（好ましくはＣ１〜Ｃ６）の飽和した直鎖状または分枝状または環状の一級または二級または三級の炭化水素を示し、具体的には、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、アミル、ｔ−ペンチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。アルキル基は、当業者に知られているように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ他、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１；これはここに参照により組み込まれる）に教示されているように、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、リン酸またはホスホナート（これらは必要な場合には非保護または保護のいずれであってもよい）からなる群から選択される１つ以上の成分で場合によっては置換することができる。
【００８８】
本明細書中で使用される用語のアシルは、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ’の成分を示す（式中、Ｒ’は、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、複素芳香族、アルコキシアルキル（メトキシメチルを含む）、アリールアルキル（ベンジルを含む）、アリールオキシアルキル（フェノキシメチルなど）またはアリール（フェニルを含む）であり、これらは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、またはアミノ酸の残基で場合によっては置換される）。用語アシルは、具体的には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、３−メチルブチリル、ハイドロジェンスクシナート、３−クロロベンゾアート、ベンゾイル、アセチル、ピバロイル、メシラート、プロピオニル、バレリル、カプロイック、カプリリック、カプリック、ラウリック、ミリスチック、パルミチック、ステアリックおよびオレイック（これらに限定されない）を含み、そしてまたアミノ酸の残基であり得る。
【００８９】
本明細書中で使用される用語のプリン塩基またはピリミジン塩基には、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−アシルプリン（この場合、アシルはＣ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキル）である）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレン性プリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザシトシンを含む）、２−メルカプトピリミジンおよび／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを含む）、Ｃ５−アルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジルピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレン性ピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミドピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロピリミジニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
塩基の例には、シトシン、５−フルオロシトシン、５−ブロモシトシン、５−ヨードシトシン、５−クロロシトシン、ウラシル、５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル、５−メチルウラシル、チミン、アデニン、グアニン、イノシン、キサンチン、２，６−ジアミノプリン、６−アミノプリン、６−クロロプリンおよび２，６−ジクロロプリン、６−ブロモプリン、２，６−ジブロモプリン、６−ヨードプリン、２，６−ジヨードプリン、ヒポキサンチン、アミノ基またはカルボニル基を含む置換基を６位に場合により有する２−（Ｂｒ、Ｆｌ、ＣｌまたはＩ）プリン、ならびにアミノ基またはカルボニル基を含む置換基を２位に場合により有する６−（Ｂｒ、Ｆｌ、ＣｌまたはＩ）プリン、５−ブロモビニルシトシン、５−ブロモビニルウラシル、５−ブロモエテニルシトシン、５−ブロモエテニルウラシル、５−トリフルオロメチルシトシン、ならびに５−トリフルオロメチルウラシルが挙げられる。
【００９１】
本明細書中で使用される用語のプロドラッグは、インビボ投与したときにそのヌクレオシドに変換される化合物を示す。非限定的な例には、医薬として許容される塩（これは代わりに「生理学的に受容可能な塩」として示される）、活性な化合物の５’位および／またはＮ４位（シチジン）またはＮ６位（アデノシン）のアシル化誘導体またはアルキル化誘導体、ならびに活性な化合物の５’−リン脂質誘導体および５’−エーテル脂質誘導体が挙げられる。
【００９２】
本明細書中で使用される用語の宿主は、細胞株および動物（好ましくはヒト）を含む、ウイルスが複製し得る単細胞生物または多細胞生物を示す。あるいは、宿主は、本発明の化合物によってその複製または機能が変化し得るデルタ型肝炎ウイルスのゲノムの一部分を保有し得る。このような用語の宿主は、具体的には、感染した細胞、ＨＤＶゲノムのすべてまたは一部でトランスフェクションされた細胞、および動物（特に、霊長類（チンパンジーを含む）およびヒト）を示す。本発明の大部分の動物適用において、宿主はヒト患者である。しかし、ある種の適用症における獣医学的適用が本発明によって明らかに予想される（チンパンジーなど）。
【００９３】
医薬として許容される塩およびプロドラッグ
本明細書中で使用される用語の医薬として許容される塩または複合体は、元の化合物の所望される生物学的活性を保持し、かつ存在する場合でも、最小限の望ましくない毒物学的作用を示す、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドの塩または複合体をいう。そのような塩の非限定的な例として、（ａ）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）によって形成される酸付加塩、ならびに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびポリガラクツロン酸などの有機酸との形成される塩；（ｂ）ナトリウム、カリウム、亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウムなどのカチオンとの形成される塩基付加塩、またはＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、アンモニウムもしくはエチレンジアミンから形成される有機カチオンとの形成される塩基付加塩；あるいは（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組合せ、例えば、タンニン酸亜鉛塩などが挙げられる。
【００９４】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドは、下記の参考文献に開示されるように、５’−リン脂質または５’−エーテル脂質として提供され得る：Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．、Ｌｙｅｒ，Ｎ．、Ｌｅａｋｅ，Ｅ．、Ｒａｂｅｎ，Ａ．、Ｍｏｄｅｓｔ，Ｅ．Ｊ．、Ｄ．Ｌ．Ｗ．およびＰｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．、「感染性ＨＩＶ−１の産生を阻害し、かつ欠陥ウイルスの形成を誘導する新規な膜相互作用性エーテル脂質アナログ」、ＡＩＤＳ　Ｒｅｓ　Ｈｕｍ　Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ、１９９０、６、４９１〜５０１；Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．、Ｊ．Ｍａｒａｓｃｏ　Ｃ．Ｊ．、Ｓ．Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ、Ｋ．Ｌ．Ｍｅｙｅｒ、Ｆ．Ｇｕｍｕｓ、Ｊ．Ｒ．Ｓｕｒｌｅｓ、Ｋ．Ｓ．Ｉｓｈａｑ、Ｌ．Ｓ．Ｋｕｃｅｒａ、Ｎ．Ｌｙｅｒ、Ｃ．Ａ．Ｗａｌｌｅｎ、Ｓ．ＰｉａｎｔａｄｏｓｉおよびＥ．Ｊ．Ｍｏｄｅｓｔ、「抗ＨＩＶ活性に必要な新規なエーテル脂質ヌクレオシド結合体の合成および評価」、Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ、１９９１、３４、１４０８〜１４１４；Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．、Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．、Ｃａｒｓｏｎ，Ｄ．Ａ．、Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｌ．Ｍ．、ｖａｎ　Ｗｉｊｋ，Ｇ．Ｍ．Ｔ．およびｖａｎ　ｄｅｎ　Ｂｏｓｃｈ，Ｈ．、「３１−デオキシチミジン二リン酸ジミリストイルグリセロール（３１−デオキシチミジンの脂質プロドラッグ）によるＣＥＭ細胞およびＨＴ４−６Ｃ細胞における１型ヒト免疫不全症ウイルス複製の非常に強化された阻害」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９２、３６、２０２５〜２０２９；Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．、Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｌ．Ｍ．、Ｌｅｎｔｉｎｇ，Ｈ．Ｂ．、ｖａｎ　ｄｅｎ　Ｂｏｓｃｈ，Ｈ．およびＲｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．、「アジドチミジンおよび他の抗ウイルス性ヌクレオシドのリン脂質アナログの合成および抗レトロウイルス活性」、Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ、１９９０、２６５、６１１２〜７。
【００９５】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドは、適切なエステル化剤（例えば、酸ハロゲン化物または酸無水物）との反応によって医薬として許容されるエステルに変換され得る。ヌクレオシドまたはその医薬として許容されるプロドラッグは、従来の様式で、例えば、適切な塩基または酸との処理によってその医薬として許容される塩に変換され得る。エステルまたは塩は、例えば、加水分解によって元のヌクレオシドに変換され得る。
【００９６】
活性な化合物の修飾、特にＮ４位、Ｎ６位および５’−Ｏ位における修飾は、活性な化学種の生物利用性および代謝速度に影響を及ぼすことがあり、したがって、活性な化学種の送達を制御することができる。
【００９７】
本発明の好ましい実施形態は、ヒトまたは他の宿主動物におけるＨＤＶ感染症を処置するための方法である。この方法は、β−Ｌ−２’−デオキシアデノシン、β−Ｌ−２’−デオキシシチジン、β−Ｌ−２’−デオキシウリジン、β−Ｌ−２’−グアノシン、β−Ｌ−２’−デオキシイノシンおよびβ−Ｌ−２’−デオキシチミジン、あるいはその医薬として許容されるプロドラッグ（リン酸、５’位および／またはＮ４位またはＮ６位のアルキル化誘導体またはアシル化誘導体を含む）、あるいはその生理学的に受容可能な塩からなる群から選択される２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体の１つまたは複数の効果的な量を、場合によっては医薬として許容されるキャリアにおいて投与することを含む。本発明の化合物は、直接的な抗ＨＤＶ活性を有するか、または抗ＨＤＶ活性を示す化合物（１つもしくは複数）に代謝されるか、そのいずれでもある。好ましい実施形態において、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドは、実質的には単一異性体の形態で、すなわち、指定された立体配置が少なくとも約９５％で投与される。
【００９８】
本明細書中に記載されるヌクレオシドはどれも、活性、生物利用性、安定性、またはヌクレオシドを変化させる他の性質を増大させるために安定化されたプロドラッグとして投与することができる。多数のヌクレオチドプロドラッグリガンドが知られている。一般に、ヌクレオシドの一リン酸または二リン酸または三リン酸のアルキル化、アシル化または他の親油性修飾はヌクレオチドの安定性を増大させる。リン酸基における１つ以上の水素を置換し得る置換基の例には、アルキル、アリール、ステロイド、炭水化物（糖を含む）、１，２−ジアシルグルセロールおよびアルコールが挙げられる。多くが、Ｒ．ＪｏｎｅｓおよびＮ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９５、２７、１〜１７に記載される。これらはいずれも、所望する効果を達成するために、開示されたヌクレオシドと組み合わせて使用することができる。
【００９９】
１つの実施形態において、２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドは５’−ヒドロキシル親油性プロドラッグとして提供される。ヌクレオシドまたは親油性調製物の好ましくは５’−ＯＨ位においてヌクレオシドに共有結合的に取り込まれ得る好適な親油性置換基を開示する米国特許の非限定的な例には、米国特許第５，１４９，７９４号（１９９２年９月２２日、Ｙａｔｖｉｎ他）、同第５，１９４，６５４号（１９９３年３月１６日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ他）、同第５，２２３，２６３号（１９９３年６月２９日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ他）、同第５，２５６，６４１号（１９９３年１０月２６日、Ｙａｔｖｉｎ他）、同第５，４１１，９４７号（１９９５年５月２日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ他）、同第５，４６３，０９２号（１９９５年１０月３１日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ他）、同第５，５４３，３８９号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎ他）、同第５，５４３，３９０号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎ他）、同第５，５４３，３９１号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎ他）および同第５，５５４，７２８号（１９９６年９月１０日、Ｂａｓａｖａ他）がある。
【０１００】
本発明の２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体または親油性調製物に結合させることができる親油性置換基を開示する外国特許出願明細書には、国際特許出願公開ＷＯ８９／０２７３３、同ＷＯ９０／００５５５、同ＷＯ９１／１６９２０、同ＷＯ９１／１８９１４、同ＷＯ９３／００９１０、同ＷＯ９４／２６２７３、同ＷＯ９６／１５１３２、欧州特許ＥＰ０３５０２８７、同ＥＰ９３９１７０５４．４および国際特許出願公開ＷＯ９１／１９７２１が挙げられる。
【０１０１】
２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドのさらなる非限定的な例には、下記の刊行物に記載されるような置換基を含むヌクレオシドがある。これらの誘導体化された２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシドは、本明細書中に記載される適応症に対して使用することができ、またはそれ以外の場合には、抗ＨＢＶ剤としての使用を含む、抗ウイルス剤としての使用が可能である（Ｈｏ，Ｄ．Ｈ．Ｗ．、「ヒトおよびマウスの組織における１β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンのキナーゼおよびデアミナーゼの分布」、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、１９７３、３３、２８１６〜２８２０；Ｈｏｌｙ，Ａ．、「等極性リン修飾ヌクレオチドアナログ」、Ａｄａｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ、Ｄｅ　Ｃｌｅｒｃｑ（編）、ＪＡＩ　Ｐｒｅｓｓ：１９９３、第Ｉ巻、１７９〜２３１；Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｉ．、Ｎｅｃｈａｅｖ，Ａ．およびＷｅｓｔ，Ｃ．Ｒ．、「コルチゾールおよびコルチゾンの１β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン結合体の合成および抗腫瘍活性」、Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｓ　Ｃｏｍｍｕｎ、１９７９ａ、８８、１２２３〜１２２９；Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｉ．、Ｎｅｃｈａｅｖ，Ａ．、Ｋｉｒｉｓｉｔｓ，Ａ．Ｊ．、Ｂｕｃｈｈｅｉｔ，Ｄ．Ｊ．およびＷｅｓｔ，Ｃ．Ｒ．、「潜在的な抗腫瘍剤としてのヌクレオシド結合体．３．コルチコステロイドおよび選択された親油性アルコールの１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン結合体の合成および抗腫瘍活性」、Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ、１９８０、２８、１７１〜１７７；Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．、Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｌ．Ｍ．、Ｌｅｎｔｉｎｇ，Ｈ．Ｂ．Ｍ．、ｖａｎ　ｄｅｎ　Ｂｏｓｃｈ，Ｈ．およびＲｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．、「アジドチミジンおよび他の抗ウイルス性ヌクレオシドのリン脂質アナログの合成および抗レトロウイルス活性」、Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ、１９９０、２６５、６１１２〜６１１７；Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．、Ｃａｒｓｏｎ，Ｄ．Ａ．およびＲｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．、「ホスファチジルアジドチミジン：ＣＥＭ細胞における抗レトロウイルス作用の機構」、Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ、１９９１、２６６、１１７１４〜１１７１７；Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．、Ｋｏｒｂａ，Ｂ．、Ｓｒｉｄｈａｒ，Ｃ．、Ｇａｒｄｅｎｅｒ，Ｍ．、「Ｂ型肝炎感染細胞におけるホスファチジルジデオキシシチジンの抗ウイルス活性およびマウスにおける増強された幹細胞取り込み」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓ、１９９４ａ、２４、５９〜６７；Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．、Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．、Ｓｒｉｄｈａｒ，Ｃ．Ｎ．、Ｆｅｌｇｎｅｒ，Ｐ．Ｌ．、Ｆｅｌｇｎｅｒ，Ｊ．、Ｒｉｃｃｉ，Ｊ．、Ｇａｒｄｅｎｅｒ，Ｍ．Ｆ．、Ｓｅｌｌｅｓｅｔｈ，Ｄ．Ｗ．およびＥｌｌｉｓ，Ｍ．Ｎ．、「ホスファチジルアジドチミジンおよびホスファチジル−ｄｄＣ：マウスリンパ組織における取り込みならびにヒト免疫不全症ウイルス感染細胞およびラウシャー白血病ウイルス感染マウスにおける抗ウイルス活性の評価」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９４ｂ、３８、２７９２〜２��９７；Ｈｕｎｓｔｏｎ，Ｒ．Ｎ．、Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ａ．、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．、Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｔ．、Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．およびＤｅ　Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．、「２’−デオキシ−５−フルオロウリジンに由来するいくつかの環状ホスホトリエステルの合成および生物学的性質」、Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ、１９８４、２７、４４０〜４４４；Ｊｉ，Ｙ．Ｈ．、Ｍｏｏｇ，Ｃ．、Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｇ．、Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｐ．およびＬｕｕ，Ｂ．、「潜在的な抗腫瘍剤としての７β−ヒドロキシコレステロールおよびピリミジンヌクレオシドのモノリン酸ジエステル：合成および抗腫瘍活性の予備的評価」、Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ、１９９０、３３、２２６４〜２２７０；Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ｓ．、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．、Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｔ．、Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．およびＤｅ　Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．、「いくつかのヌクレオシド環状ホスホルアミダートの合成、性質および生物学的活性」、Ｊ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　Ｉ、１９８４、１４７１〜１４７４；Ｊｕｏｄｋａ，Ｂ．Ａ．およびＳｍａｒｔ，Ｊ．、「ジリボヌクレオシドａ（Ｐ→Ｎ）アミノ酸誘導体の合成」、Ｃｏｌｌ　Ｃｚｅｃｈ　Ｃｈｅｍ　Ｃｏｍｍ、１９７４、３９、３６３〜９６８；Ｋａｔａｏｋａ，Ｓ．、Ｉｍａｉ，Ｊ．、Ｙａｍａｊｉ，Ｎ．、Ｋａｔｏ，Ｍ．、Ｓａｉｔｏ，Ｍ．、Ｋａｗａｄａ，Ｔ．およびＩｍａｉ，Ｓ．、「アルキル化されたｃＡＭＰ誘導体：選択的合成および生物学的活性」、Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ　Ｓｙｍ　Ｓｅｒ、１９８９、２１、１〜２；Ｋａｔａｏｋａ，Ｓ．、Ｕｃｈｉｄａ，Ｒ．およびＹａｍａｊｉ，Ｎ．、「アデノシン３’，５’環状リン酸（ｃＡＭＰ）のベンジルトリエステルおよびメチルトリエステルの簡便な合成」、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９１、３２、１３５１〜１３５６；Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．、Ｈａｒｖｅｙ，Ｊ．Ｊ．、Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．、Ｊｏｎｅｓ，Ｂ．Ｃ．Ｎ．Ｍ．、Ｄｅｖｉｎｅ，Ｋ．Ｇ．、Ｔａｙｌｏｒ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｄ．、Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，Ｄ．Ｊ．およびＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．、「インビトロでのＨＩＶおよびＭｕＬＶに対するジドブジンのホスホルアミダート誘導体およびホスホロジアミダート誘導体の抗ウイルス作用の比較」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｃｈｅｍ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９２、３、１０７〜１１２；Ｋｏｄａｍａ，Ｋ．、Ｍｏｒｏｚｕｍｉ，Ｍ．、Ｓａｉｔｏｈ，Ｋ．Ｉ．、Ｋｕｎｉｎａｋａ，Ｈ．、Ｙｏｓｈｉｎｏ，Ｈ．およびＳａｎｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．、「１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−５’−ステアリルリン酸（１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンの経口活性な誘導体）の抗腫瘍活性および薬理学」、Ｊｐｎ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、１９８９、８０、６７９〜６８５；Ｋｏｒｔｙ，Ｍ．およびＥｎｇｅｌｓ，Ｊ．、「モルモット心室心筋に対するアデノシン−３’，５’−リン酸およびグアノシン−３’，５’−リン酸およびベンジルエステルの影響」、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９７９、３１０、１０３〜１１１；Ｋｕｍａｒ，Ａ．、Ｇｏｅ，Ｐ．Ｌ．、Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ｓ��、Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｔ．、Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．およびＤｅ　Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．、「いくつかの環状ホスホルアミダートヌクレオシド誘導体の合成および生物学的評価」、Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ、１９９０、３３、２３６８〜２３７５；ＬｅＢｅｃ，Ｃ．およびＨｕｙｎｈ−Ｄｉｎｈ，Ｔ．、「抗ガン性プロドラッグとしての５−フルオロウリジンおよびアラビノシチジンの親油性リン酸トリエステル誘導体の合成」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、１９９１、３２、６５５３〜６５５６；Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．、Ｂａｒｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．およびＣｏｈｅｎ，Ｓ．Ｓ．、「外部から供給されたヌクレオチドの大腸菌による代謝」、Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ、１９６０、２３５、４５７〜４６５；Ｌｕｃｔｈｙ，Ｊ．、Ｖｏｎ　Ｄａｅｎｉｌｋｅｎ，Ａ．、Ｆｒｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｊ．、Ｍａｎｔｈｅｙ，Ｂ．、Ｚｗｅｉｆｅｌ，Ｊ．、Ｓｃｈｌａｔｔｅｒ，Ｃ．およびＢｅｎｎ，Ｍ．Ｈ．、「３つの天然に存在するシアノエピチオアルカンの合成および毒物学的性質」、Ｍｉｔｔ　Ｇｅｇ　Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｕｎｔｅｒｓ　Ｈｙｇ、１９８１、７２、１３１〜１３３（Ｃｈｅｍ　Ａｂｓｔｒ、９５、１２７０９３）；ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．、Ｔｏｌｌｅｒｆｉｅｌｄ，Ｓ．Ｍ．およびＲｉｌｅｙ，Ｐ．Ａ．、「抗ウイルス性薬物Ａｒａのいくつかのリン酸トリエステル誘導体の合成および生物学的評価」、Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ、１９８９、１７、６０６５〜６０７５；ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．、Ｄｅｖｉｎｅ，Ｋ．Ｇ．、Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．、Ｇａｌｐｉｎ，Ｓ．Ａ．、Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，Ｄ．Ｊ．およびＫｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．、「抗ＨＩＶ化合物としての３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）のいくつかの新規なホスホルアミダート誘導体の合成および評価」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｃｈｅｍ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９０ａ、１、１０７〜１１３；ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．、Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．、Ｎｉｃｈｏｌｌｓ，Ｓ．Ｒ．、Ｎｉｃｋｓｏｎ，Ｃ．およびＫｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．、「ＡＺＴおよびｄｄＣｙｄのいくつかの新規な置換ジアルキルリン酸誘導体の合成および抗ＨＩＶ活性」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｃｈｅｍ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９０ｂ、１、３５５〜３６０；ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．、Ｎｉｃｈｏｌｌｓ，Ｓ．Ｒ．、Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．およびＫｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．、「潜在的な抗ＡＩＤＳ薬としての３’修飾ヌクレオシドのいくつかの新規なジアルキルリン酸誘導体の合成」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｃｈｅｍ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９０ｃ、１、２５〜３３；ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．、Ｄｅｖｉｎｅ，Ｋ．Ｇ．、Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．およびＫｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．、「３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）のいくつかのハロアルキルホスホルアミダート誘導体の合成および抗ＨＩＶ活性；トリクロロエチルメトキシアラニニル化合物の強力な活性」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓ、１９９１、１５、２５５〜２６３；ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．、Ｐａｔｈｉｒａｎａ，Ｒ．Ｎ．、Ｍａｈｍｏｏｄ，Ｎ．、Ｄｅｖｉｎｅ，Ｋ．Ｇ．およびＨａｙ，Ａ．Ｊ��、「ＡＺＴのアリールリン酸誘導体は、ＡＺＴの作用に対して抵抗性の細胞株においてＨＩＶ−１に対する活性を保持する」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓ、１９９２、１７、３１１〜３２１；ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．、Ｐａｔｈｉｒａｎａ，Ｒ．Ｎ．、Ｃｈｏｉ，Ｓ．Ｍ．、Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．およびＯ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．、「ＨＩＶ阻害剤としてのＡＺＴのホスホルアミダート誘導体：カルボキシル末端に対する研究」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｃｈｅｍ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９３ａ、４、９７〜１０１；ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．、Ｐａｔｈｉｒａｎａ，Ｒ．Ｎ．、Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．およびＤｅ　Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．、「ＡＺＴのアリールリン酸誘導体による生物活性なＡＺＴヌクレオチドの細胞内送達」、Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ、１９９３ｂ、３６、１０４８〜１０５２。
【０１０２】
ヌクレオシド環状３’，５’−一リン酸のリン酸環に対するチェア−ツイスト平衡の問題が、チミジンフェニル環状３’，５’−一リン酸のジアステレオマーの１ＨＮＭＲおよびＸ線結晶学による研究によって分析されている（Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ、１０９、４０５８〜４０６４；Ｎｅｒｂｏｎｎｅ，Ｊ．Ｍ．、Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｓ．、Ｎａｒｇｅｏｔ，Ｊ．およびＬｅｓｔｅｒ，Ｈ．Ａ．、「新しい光活性化可能な環状ヌクレオチドは環状ＡＭＰおよび環状ＧＭＰの濃度の細胞内上昇をもたらす」、Ｎａｔｕｒｅ、１９８４、３０１、７４〜７６；Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｊ．Ｍ．、Ｈｅｒｖｅ，Ｍ．、Ｄｅｂｏｕｚｙ，Ｊ．Ｃ．、Ｇｕｅｒｒａ，Ｆ．Ｉ．、Ｇｏｕｙｅｔｔｅ，Ｃ．、Ｄｕｐｒａｚ，Ｂ．およびＨｕｙｎｈ−Ｄｉｎｈ，Ｔ．、「チミジンのグルコシルリン脂質の合成およびＮＭＲによる膜貫通輸送研究」、Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ、１９８９、１１１、４２７０〜４２７７；Ｏｈｎｏ，Ｒ．、Ｔａｔｓｕｍｉ，Ｎ．、Ｈｉｒａｎｏ，Ｍ．、Ｉｍａｉ，Ｋ．、Ｍｉｚｏｇｕｃｈｉ，Ｈ．、Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．、Ｋｏｓａｋａ，Ｍ．、Ｔａｋａｔｕｓｋｉ，Ｋ．、Ｙａｍａｙａ，Ｔ．、Ｔｏｙａｍａ，Ｋ．、Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．、Ｍａｓａｏｋａ，Ｔ．、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｓ．、Ｏｈｓｈｉｍａ，Ｔ．、Ｋｉｍｕｒａ，Ｉ．、Ｙａｍａｄａ，Ｋ．およびＫｉｍｕｒａ，Ｊ．、「経口投与された１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−５’−ステアリルリン酸を用いた骨髄異形成症候群の処置」、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１９９１、４８、４５１〜４５５）。
【０１０３】
Ｐａｌｏｍｉｎｏ，Ｅ．、Ｋｅｓｓｌｅ，Ｄ．およびＨｏｒｗｉｔｚ，Ｊ．Ｐ．、「２’，３’−ジデオキシヌクレオシドを脳に持続的に送達するためのジヒドロピリジンキャリアシステム」、Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ、１９８９、３２、６２２〜６２５；Ｐｅｒｋｉｎｓ，Ｒ．Ｍ．、Ｂａｒｎｅｙ，Ｓ．、Ｗｉｔｔｒｏｃｋ，Ｒ．、Ｃｌａｒｋ，Ｐ．Ｈ．、Ｌｅｖｉｎ，Ｒ．、Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．、Ｐｅｔｔｅｗａｙ，Ｓ．Ｒ．、Ｓｅｒａｆｉｎｏｗｓｋａ，Ｈ．Ｔ．、Ｂａｉｌｅｙ，Ｓ．Ｍ．、Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．、Ｈａｒｎｄｅｎ，Ｍ．Ｒ．、Ａｓｈｔｏｎ，Ｒ．、Ｓｕｔｔｏｎ，Ｄ．、Ｈａｒｖｅｙ，Ｊ．Ｊ．およびＢｒｏｗｎ，Ａ．Ｇ．、「マウスにおけるラウシャーネズミ白血病ウイルスに対するＢＲＬ４７９２３およびその経口プロドラッグＳＢ２０３６５７Ａの活性」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓ、１９９３、２０（増刊Ｉ）、８４；Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．、Ｍａｒａｓｃｏ，Ｃ．Ｊ．，Ｊｒ．、Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ，Ｓ．Ｌ．、Ｍｅｙｅｒ，Ｋ．Ｌ．、Ｇｕｍｕｓ，Ｆ．、Ｓｕｒｌｅｓ，Ｊ．Ｒ．、Ｉｓｈａｑ，Ｋ．Ｓ．、Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．、Ｉｙｅｒ，Ｎ．、Ｗａｌｌｅｎ，Ｃ．Ａ．、Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｓ．およびＭｏｄｅｓｔ，Ｅ．Ｊ．、「抗ＨＩＶ−１活性に対する新規なエーテル脂質ヌクレオシド結合体の合成および評価」、Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ、１９９１、３４、１４０８〜１４１４；Ｐｏｍｐｏｎ，Ａ．、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｉ．、Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．Ｌ．、Ｋａｈｎ，Ｓ．およびＦａｒｑｕｈａｒ，Ｄ．、「細胞抽出物および組織培養培地におけるアジドチミジン−５’−一リン酸のモノ（ピバロイルオキシメチル）エステルおよびビス（ピバロイルオキシメチル）エステルの分解経路；‘オンラインＩＳＲＰクリーニング’ＨＰＬＣ技術の適用」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｃｈｅｍ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９４、５、９１〜９８；Ｐｏｓｔｅｍａｒｋ，Ｔ．、「環状ＡＭＰおよび環状ＧＭＰ」、Ａｎｎｕ　Ｒｅｖ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９７４、１４、２３〜３３；Ｐｒｉｓｂｅ，Ｅ．Ｊ．、Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．Ｍ．、ＭｃＧｅｅ，Ｄ．Ｐ．Ｃ．、Ｂａｒｋｅｒ，Ｍ．Ｆ．、Ｓｍｅｅ，Ｄ．Ｆ．、Ｄｕｋｅ，Ａ．Ｅ．、Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｔ．Ｒ．およびＶｅｒｈｅｙｄｅｎ，Ｊ．Ｐ．Ｊ．、「９−［（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル］グアニンのリン酸誘導体およびホスホナート誘導体の合成および抗ヘルペスウイルス活性」、Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ、１９８６、２９、６７１〜６７５；Ｐｕｅｃｈ，Ｆ．、Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｉ．、Ｐｏｍｐｏｎ，Ａ．、Ａｕｂｅｒｔｉｎ，Ａ．Ｍ．、Ｄｉｒｎ，Ａ．およびＩｍｂａｃｈ，Ｊ．Ｌ．、「レダクターゼにより媒介される活性化プロセスによるヌクレオシド一リン酸の細胞内送達」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓ、１９９３、２２、１５５〜１７４；Ｐｕｇａｅｖａ，Ｖ．Ｐ．、Ｋｌｏｃｈｋｅｖａ，Ｓ．Ｌ，、Ｍａｓｈｂｉｔｓ，Ｆ．Ｄ．およびＥｉｚｅｎｇａｒｔ，Ｒ．Ｓ．（１９６９）Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．、「レトロウイルスおよび腫瘍の阻害剤としてのヌクレオチドアナログの可能性」、Ｐｈａｒｍ　Ｒｅｓ、１９８４、１１〜１８；Ｒｏｓｏｗｓｋｙ，Ａ．、Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．、Ｒｏｓｓ，Ｊ．およびＷｉｃｋ，Ｍ．Ｍ．、「潜在的なプロドラッグとしての１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンならびにそのＮ４−アシル誘導体および２，２’−アンヒドロ−３’−Ｏ−アシル誘導体の親油性５’−（アルキルリン酸）エステル」、Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ、１９８２、２５、１７１〜１７８；Ｒｏｓｓ，Ｗ．、「グルコース前処理後の塩基性側鎖を有する芳香族ナイトロジェンマスタードに対するウォーカーターンアウトの増大した感受性」、Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍ、１９６１、８、２３５〜２４０；Ｒｙｕ，Ｅ．Ｋ．、Ｒｏｓｓ，Ｒ．Ｊ．、Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ，Ｔ．、ＭａｃＣｏｓｓ，Ｍ．、Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｉ．およびＷｅｓｔ，Ｃ．Ｒ．、「リン脂質ヌクレオシド結合体．３．１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン５’二リン酸［−］，２−ジアシルグリセロールの合成および予備的な生物学的評価」、Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ、１９８２、２５、１３２２〜１３２９；Ｓａｆｆｈｉｌｌ，Ｒ．およびＨｕｍｅ，Ｗ．Ｊ．、「種々の供給源の血清による５−ヨードデオキシウリジンおよび５−ブロモデオキシウリジンの分解ならびにＤＮＡ内に取り込ませるためのこれらの化合物の使用に対するその結果」、Ｃｈｅｍ　Ｂｉｏｌ　Ｉｎｔｅｒａｃｔ、１９８６、５７、３４７〜３５５；Ｓａｎｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．、Ｍｏｒｏｚｕｍｉ，Ｍ．、Ｋｏｄａｍａ，Ｋ．、Ｍａｃｈｉｄａ，Ｊ．、Ｋｕｎｉｎａｋａ，Ａ．およびＹｏｓｈｉｎｏ，Ｈ．、「合成ヌクレオシドおよび合成ヌクレオチド．ＸＶＩ．一連の１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンの５’−アルキルリン酸または５’−アリールリン酸の合成および生物学的評価」、Ｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍ　Ｂｕｌｌ、１９８０、２８、２９１５〜２９２３；Ｓａｓｔｒｙ，Ｊ．Ｋ．、Ｎｅｈｅｔｅ，Ｐ．Ｎ．、Ｋｈａｎ，Ｓ．、Ｎｏｗａｋ，Ｂ．Ｊ．、Ｐｌｕｎｋｅｔｔ，Ｗ．、Ａｒｌｉｎｇｈａｕｓ，Ｒ．Ｂ．およびＦａｒｑｕｈａｒ，Ｄ．、「膜透過性ジデオキシウリジン５’−一リン酸アナログはヒト免疫不全症ウイルスの感染を阻害する」、Ｍｏｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９２、４１、４４１〜４４５；Ｓｈａｗ，Ｊ．Ｐ．、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｊ．、Ａｒｉｍｉｌｌｉ，Ｍ．Ｎ．、Ｌｏｕｉｅ，Ｍ．Ｓ．、Ｌｅｅ，Ｗ．Ａ．およびＣｕｎｄｙ，Ｋ．Ｃ．、「オスＳｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットにおけるＰＭＥＡプロドラッグに由来するＰＭＥＡの経口による生物利用性」、９ｔｈ　Ａｎｎｕａｌ　ＡＡＰＳ　Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、１９９４（要約）。Ｓｈｕｔｏ，Ｓ．、Ｕｅｄａ，Ｓ．、Ｉｍａｍｕｒａ，Ｓ．、Ｆｕｋｕｋａｗａ，Ｋ．、Ｍａｔｓｕｄａ，Ａ．およびＵｅｄａ，Ｔ．、「酵素二相反応による５’−ホスファチジルヌクレオシドの容易な一段階合成」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、１９８７、２８、１９９〜２０２；Ｓｈｕｔｏ，Ｓ．、Ｉｔｏｈ，Ｈ．、Ｕｅｄａ，Ｓ．、Ｉｍａｍｕｒａ，Ｓ．、Ｋｕｋｕｋａｗａ，Ｋ．、Ｔｓｕｊｉｎｏ，Ｍ．、Ｍａｔｓｕｄａ，Ａ．およびＵｅｄａ，Ｔ．、「５’−（３−ｓｎ−ホスファチジル）ヌクレオシドの容易な酵素的合成およびその抗白血病活性」、Ｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍ　Ｂｕｌｌ、１９８８、３６、２０９〜２１７。１つの好ましいリン酸プロドラッグ基はＳ−アシル−２−チオエチル基であり、これはまた「ＳＡＴＥ」としても示される。
【０１０４】
薬学的組成物
本発明の２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体に基づく薬学的組成物で、Ｄ型肝炎の感染を処置するために治療効果的な量の上記化合物またはその塩もしくはプロドラッグを、場合によっては医薬として許容される添加剤、キャリアまたは賦形剤との組合せで含む薬学的組成物を調製することができる。治療効果的な量は、処置される感染または状態、その重篤度、用いられる処置法、使用される薬剤の薬物動態学、ならびに処置される患者により変化し得る。
【０１０５】
本発明による１つの態様において、本発明による化合物は、医薬として許容されるキャリアとの混合物で好ましくは配合される。一般には、薬学的組成物を経口投与可能な形態で投与することが好ましいが、配合物は、非経口的、静脈内、筋肉内、経皮的、口内、皮下、坐薬または他の経路によって投与することができる。静脈内および筋肉内に投与される配合物は、好ましくは、無菌の生理学的食塩水において投与される。当業者は、本発明の組成物を不安定にすることなく、またはその治療活性を損なうことなく、特定の投与経路に対する多数の配合物を提供するために本明細書の教示の範囲に含まれる配合物を改変することができる。具体的には、例えば、水または他のビヒクルにおける安定性をより大きくするために、所望する化合物の修飾を、日常的な修飾（塩の形成、エステル化など）によって容易に達成することができる。
【０１０６】
いくつかの薬学的投薬形態において、化合物のプロドラッグ形態が好ましく、これには、特に、本発明の化合物のアシル化誘導体（アセチル化誘導体など）およびエーテル誘導体、リン酸エステルおよび様々な塩形態が含まれる。当業者は、宿主生物または患者における標的化部位への活性な化合物の送達を促進するために、本発明の化合物をプロドラッグ形態に容易に修飾する方法を理解する。当業者はまた、適用可能な場合には、Ｄ型肝炎感染の処置において化合物の意図された作用を最大限にするために、所望する化合物を宿主生物または患者における標的化部位に送達する際にプロドラッグ形態の有利な薬物動態学的パラメーターを利用する。
【０１０７】
治療活性な配合物に含まれる化合物の量は、本発明によれば、感染または状態を処置するために効果的な量であり、好ましい実施形態ではＤ型肝炎の感染を処置するために効果的な量である。一般に、薬学投薬形態における本発明の化合物の治療効果的な量は、使用される化合物、処置される状態または感染、および投与経路に依存して、通常的には約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲である。本発明のためには、組成物の予防的または防止的に効果的な量は、本発明によれば、治療効果的な量について上記に示されたのと同じ濃度範囲に含まれ、通常的には治療効果的な量と同じである。
【０１０８】
活性な化合物の投与は、連続的（静脈内点滴）から１日あたり数回（例えば、１日４回、１日２回など）の経口投与まで変化させることができ、そして他の投与経路の中でも、経口投与、局所投与、非経口投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、経皮的投与（浸透強化剤を含む場合がある）、口内投与および坐薬投与を含み得る。腸溶性コーティングが施された経口錠剤もまた、経口投与経路からの化合物の生物利用性および安定性を高めるために使用することができる。最も効果的な投薬形態は、患者における疾患の重篤度だけでなく、選ばれた特定の薬剤の薬物動態学に依存する。投与が容易であり、そして患者が指示に従いやすいことが期待されるので、経口投薬形態が特に好ましい。
【０１０９】
本発明による薬学的組成物を調製するために、治療効果的な量の１つまたは複数の本発明による化合物が好ましくは、服用量を製造するための従来の製薬配合技術に従って、医薬として許容されるキャリアと混合される。キャリアは、投与（例えば、経口または非経口）のために所望される調製物の形態に依存して広範囲の形態を取ることができる。経口投薬形態の薬学的組成物を調製する際、通常の薬学的媒体はいずれも使用することができる。例えば、懸濁物、エリキシル剤および溶液剤などの液体の経口調製物の場合、水、グリコール、オイル、アルコール、矯味矯臭剤、保存剤、着色剤などを含む好適なキャリアおよび添加剤を使用することができる。粉末剤、錠剤、カプセルなどの固体の経口調製物の場合、そして坐薬などの固体の調製物の場合、デンプン、糖キャリア（デキストロース、マンニトール、ラクトースおよび関連するキャリアなど）、希釈剤、造粒化剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを含む好適なキャリアおよび添加剤を使用することができる。所望する場合には、錠剤またはカプセルは、標準的な技術によって、持続した放出のために腸溶性コーティングすることができる。これらの投薬形態の使用は患者における化合物の生物利用性に著しい影響を与え得る。
【０１１０】
非経口配合物の場合、キャリアは、通常、滅菌された水または塩化ナトリウム水溶液を含むが、分散補助成分などの他の成分もまた使用することができる。滅菌水が使用され、無菌として維持される場合、組成物およびキャリアもまた滅菌されなければならない。注射可能な懸濁物もまた調製することができ、そのような懸濁物が調製される場合、適切な液体のキャリア、懸濁剤などを用いることができる。
【０１１１】
リポソーム懸濁物（ウイルス抗原に対して標的化されたリポソームを含む）もまた、医薬として許容されるキャリアを製造するための従来の方法によって調製することができる。これは、本発明によるヌクレオシド化合物の遊離ヌクレオシド、アシルヌクレオシドまたはリン酸エステルプロドラッグ形態を送達するためには適切であり得る。
【０１１２】
本発明による特に好ましい実施形態において、本発明の化合物および組成物は、Ｄ型肝炎感染症を処置し、またはその発症を防止し、またはその発症を遅延させるために使用される。好ましくは、Ｄ型肝炎感染症を処置し、またはその発症を防止し、またはその発症を遅延させるために、組成物は、約２５０マイクログラムから約１グラム以上までの範囲の量で、１日に少なくとも１回、または好ましくは１日に４回までで、経口投薬形態で投与される。本発明の化合物は、好ましくは経口投与されるが、非経口的に、局所的に、または坐薬形態で投与することができる。
【０１１３】
本発明による化合物は、いくつかの場合には宿主細胞に対するその毒性が低いため、Ｄ型肝炎の感染を防止するために、またはウイルス感染に付随する臨床的症状の発生を防止するために好都合には予防的に用いることができる。したがって、本発明はまた、ウイルス感染（特にＤ型肝炎の感染）を予防的に処置するための方法を包含する。この態様において、本発明によれば、本発明の組成物が、Ｄ型肝炎の感染の発症を防止または遅延させるために使用される。この予防方法は、そのような処置を必要とする患者に、またはＨＤＶ疾患を発症する危険性を有する患者に、ウイルス感染の発症を緩和または防止または遅延させるために効果的な量の本発明による化合物を投与することを含む。本発明による予防的処置では、利用される抗ウイルス性化合物は患者に対して毒性が低く、好ましくは毒性がないことが好ましい。本発明のこの態様では、使用される化合物が、ウイルスに対して最大限に効果的であり、かつ患者に対する最小限の毒性を示すことが特に好ましい。このような疾患状態を処置するために使用され得る本発明による化合物は、Ｄ型肝炎の感染の増殖を防止するか、あるいは臨床的症状を発現するＤ型肝炎感染の発症を引き延ばすための予防剤として、治療的処置の場合と同じ範囲内で投与することができる（すなわち、経口投薬形態については約２５０マイクログラムから約１グラム以上、１日あたり１回から４回）。
【０１１４】
さらに、本発明による化合物は、本発明の他の化合物を含んで、１つまたは複数の抗ウイルス剤、抗ＨＢＶ剤、抗ＨＣＶ剤、抗ＨＤＶ剤もしくは抗ヘルペス剤またはインターフェロン、抗ガン剤もしくは抗菌剤と組み合わせて、またはそれらと交互に投与することができる。本発明によるいくつかの化合物は、他の化合物の代謝、異化作用または不活性化を低下させることによって本発明によるいくつかの薬剤の生物学的活性を高めることに対して効果的であることがあり、そのため、この意図された作用のために同時に投与される。
【０１１５】
組合せ療法または交互療法
肝炎ウイルスの薬物耐性変化体が抗ウイルス剤による長期間の処置の後に出現し得ることが認識されている。Ｄ型肝炎ウイルスの生活環におけるＢ型肝炎ウイルスの役割は不可欠であるため、抗Ｂ型肝炎ウイルス活性を有する化合物を、開示されたβ−２’−Ｌ−デオキシヌクレオシド、その医薬として許容される塩またはプロドラッグと組み合わせて、またはそれらと交互に投与することができる。薬物耐性は、最も典型的には、ウイルス生活環において使用される酵素をコードする遺伝子が変異することによって生じ、ＨＢＶの場合には、最も典型的にはＤＮＡポリメラーゼの変異によって生じる。近年、ＨＢＶ感染に対する薬物の効力が、主成分の薬剤によって引き起こされる変異とは異なる変異を誘導する第２の抗ウイルス化合物および場合によっては第３の抗ウイルス化合物と組み合わせて、またはそれらと交互に化合物を投与することによって持続または増強または回復し得ることが明らかにされている。あるいは、薬物の薬物動態学、生物分布または他のパラメーターをそのような組合せ療法または交互療法によって変化させることができる。一般に、組合せ療法は典型的には、ウイルスに対して多重の同時ストレスが誘導されるために交互療法よりも好ましい。
【０１１６】
β−Ｌ−２’−ｄＡ、β−Ｌ−２’−ｄＣ、β−Ｌ−２’−ｄＵ、β−Ｌ−２’−ｄＧ、β−Ｌ−２’−ｄＴ、β−Ｌ−ｄＩ、または本明細書中に示される他のβ−Ｌ−２’−ヌクレオシド、またはこれらの化合物のプロドラッグ、リン酸もしくは塩の抗Ｄ型肝炎ウイルス活性は、２つ以上のこれらのヌクレオシドを組合せまたは交互で投与することによって高めることができる。あるいは、例えば、１つまたは複数のβ−Ｌ−２’−ｄＡ、β−Ｌ−２’−ｄＣ、β−Ｌ−２’−ｄＵ、β−Ｌ−２’−ｄＧ、β−Ｌ−２’−ｄＴ、β−Ｌ−ｄＩ、または本明細書中に示される他のβ−Ｌ−２’−ヌクレオシドを、３ＴＣ、ＦＴＣ、Ｌ−ＦＭＡＵ、ＤＡＰＤ、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ＢＭＳ−２００４７５、ビスポムＰＭＥＡ（アデホビル、ジピボキシル）、ロブカビル、ガンシクロビルまたはリバビリンと組み合わせて、またはそれらと交互に投与することができる。
【０１１７】
本明細書中に記載される実施形態のいずれにおいても、本発明のβ−Ｌ−２’−ヌクレオシドは、活性な形態にリン酸化される第２のヌクレオシド系ポリメラーゼ阻害剤または非ヌクレオシド系ポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて、またはそれらと交互に投与されるならば、選択された本発明のβ−Ｌ−２’−ヌクレオシドをインビボでリン酸化する酵素とは異なる酵素によって第２の化合物がリン酸化されることが好ましい。キナーゼ酵素の例には、チミジンキナーゼ、シトシンキナーゼ、グアノシンキナーゼ、アデノシンキナーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、５’−ヌクレオチダーゼおよびデオキシグアノシンキナーゼがある。
【０１１８】
活性な化合物の調製
本発明の２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド誘導体はこの分野では知られており、Ｈｏｌｙ（Ｃｏｌｌｅｃｔ　Ｃｚｅｃｈ　Ｃｈｅｍ　Ｃｏｍｍｕｎ、１９７２、３７（１２）、４０７２〜８７；およびＭｏｌ　Ｐｈｙｓ、１９６７、３（４）、３８６〜９５）によって開示される方法に従って調製することができる。
【０１１９】
β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド（β−Ｌ−ｄＮ）を得るための一般的なプロセスが、出発物質としてＬ−リボースまたはＬ−キシロースを使用して、図１に示される。
【０１２０】
活性なヌクレオシドの一リン酸誘導体、二リン酸誘導体および三リン酸誘導体を、発表された方法に従って記載される通りにして調製することができる。一リン酸は、Ｉｍａｉ他（Ｊ　Ｏｒｇ　Ｃｈｅｍ、１９６９、３４（６）、１５４７〜１５５０）の手順に従って調製することができる。二リン酸は、Ｄａｖｉｓｓｏｎ他（Ｊ　Ｏｒｇ　Ｃｈｅｍ、１９８７、５２（９）、１７９４〜１８０１）の手順に従って調製することができる。三リン酸は、Ｈｏａｒｄ他（Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ、１９６５、８７（８）、１７８５〜１７８８）の手順に従って調製することができる。
【０１２１】
実施例
実験プロトコル
融点は、封じていない毛細管でＧａｌｌｅｎｋａｍｐ　ＭＦＢ−５９５−０１０Ｍ装置において測定されたが、未補正値である。ＵＶ吸収スペクトルはＵｖｉｋｏｎ９３１（ＫＯＮＴＲＯＮ）分光光度計でエタノール中で測定された。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＣ２５０分光計または４００分光計を用いてＤＭＳＯ−ｄ６中で室温において測定された。ケミカルシフトはｐｐｍ単位で示され、ＤＭＳＯ−ｄ５が基準として２．４９ｐｐｍに設定されている。重水素交換、デカップリング実験または２Ｄ−ＣＯＳＹを行い、プロトンの帰属を確認した。シグナル多重度は、ｓ（一重）、ｄ（二重）、ｄｄ（二重の二重）、ｔ（三重）、ｑ（四重）、ｂｒ（広い）、ｍ（多重）によって表される。すべてのＪ値はＨｚ単位である。ＦＡＢ質量スペクトルはＪＥＯＬ　ＤＸ３００質量分析計において陽イオンモード（ＦＡＢ＞０）または負イオンモード（ＦＡＢ＜０）で記録された。マトリックスは３−ニトロベンジルアルコール（ＮＢＡ）、またはグリセロールとチオグリセロール（ＧＴ）との混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）であった。比旋光度はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４１分光旋光計（光路長：１ｃｍ）で測定され、１０−１　ｄｅｇ　ｃｍ２　ｇ−１の単位で示される。元素分析は「Ｓｅｒｖｉｃｅ　ｄｅ　Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｅｓ　ｄｕ　ＣＮＲＳ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｄｅ　Ｖｅｒｎａｉｓｏｎ」（フランス）によって行われた。元素記号または官能基によって示される分析は理論値の±０．４％以内であった。薄層クロマトグラフィーはシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ、製品番号５５５４）のプレコーティングされたアルミニウムシートで行われ、生成物の可視化が、１０％のエタノール性硫酸および加熱による炭化後のＵＶ吸収性によって行われた。カラムクロマトグラフィーは、大気圧下、シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ、製品番号９３８５）で行われた。
【０１２２】
実施例１　９−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−キシロフラノシル）アデニン（３）
９−（２−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−キシロフラノシル）アデニン２［参考文献：Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．、Ｂｅｒｇｏｇｎｅ，Ｍ．−Ｃ．、Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．−Ｌ．、「５個の天然に存在する核酸塩基のβ−Ｌ−キシロフラノシルヌクレオシドの合成および抗ウイルス評価」、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３、３０、１２２９〜１２３３］（８．３０ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）および９８％ヒドラジン水和物（２３４ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）をピリジン／氷酢酸の混合物（４／１、ｖ／ｖ、１７０ｍＬ）に含む溶液を室温で２２時間撹拌した。反応を、アセトン（４０ｍＬ）を加えることによって停止させ、撹拌をさらに１時間続けた。反応混合物を、その容量を半分にして、水（２５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出した（１５０ｍＬで２回）。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬで３回）および水（１００ｍＬで３回）で順に洗浄し、乾燥し、ろ過して、濃縮し、そしてトルエンおよびメタノールと同時に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、３を、ジイソプロピルエーテルから析出させて得た（５．２ｇ、６８％）：１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．５〜４．９（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−４’，Ｈ−５’およびＨ−５”）、５．６４（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ２’，３’＝Ｊ３’，４’＝３．５Ｈｚ）、６．３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，ＯＨ−２’）、６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’，２’＝４．６Ｈｚ）、７．３（ｂｒ　ｓ，２Ｈ，ＮＨ２−６）、７．４〜７．９（ｍ，１０Ｈ，２　ベンゾイル）、８．０７および８．３４（２ｓ，２Ｈ，Ｈ−２およびＨ−８）；ｍｓ：マトリックス　Ｇ／Ｔ、（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ　４７６［Ｍ＋Ｈ］＋、１３６［ＢＨ２］＋、（ＦＡＢ−）ｍ／ｚ　４７４［Ｍ−Ｈ］−、１３４［Ｂ］−；ＵＶ（９５％　エタノール）：λｍａｘ　２５７ｎｍ（ε　１６４００）、２３０ｎｍ（ε　２９３００）、λｍｉｎ　２４６ｎｍ（ε　１４８００）；［α］Ｄ２０＝−６４（ｃ　１．０７，ＣＨＣｌ３）。元素分析Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ４（Ｍ＝４７５．４５）の計算値：Ｃ，６０．４３；Ｈ，４．４５；Ｎ，１４．７３。実測値：Ｃ，６０．４１；Ｈ，４．６８；Ｎ，１４．２７。
【０１２３】
実施例２　９−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−β−Ｌ−ｔｈｒｅｏ−ペントフラノシル）アデニン（４）
化合物３（１．００ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を含む乾燥アセトニトリル（６５ｍＬ）の溶液に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．７７ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）およびフェノキシチオカルボニル塩化物（０．４４ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解して、水（３０ｍＬで２回）および０．５Ｎ塩酸水溶液（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬで３回）で順に洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過して、濃縮乾固した。粗製のチオカルボニル化中間体を、乾燥ジオキサン（１７ｍＬ）中で２時間還流しながら、トリス（トリメチルシリル）シラン水素化物（０．７８ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）およびα，α’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、０．１１２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で直接処理した。溶媒を減圧下で除き、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、純粋な４を泡状物として得た（０．９３ｇ、９６％）：１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９〜３．１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’およびＨ−２”）、４．６〜４．７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−５’およびＨ−５”）、５．８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，Ｈ−３’）、６．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’，２’＝３．１Ｈｚ，Ｊ１’，２”＝７．６Ｈｚ）、７．３（ｂｒ　ｓ，２Ｈ，ＮＨ２−６）、７．４〜７．９（ｍ，１０Ｈ，２　ベンゾイル）、８．０５および８．３３（２ｓ，２Ｈ，Ｈ−２およびＨ−８）；ｍｓ：マトリックス　Ｇ／Ｔ、（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ　４６０［Ｍ＋Ｈ］＋、３２５［Ｓ］＋、１３６［ＢＨ２］＋、（ＦＡＢ−）ｍ／ｚ　４５８［Ｍ−Ｈ］−、１３４［Ｂ］−；ＵＶ（９５％　エタノール）：λｍａｘ　２６１ｎｍ（ε　１４４００）、２３１ｎｍ（ε　２６３００）、λｍｉｎ　２４９ｎｍ（ε　１２０００）；［α］Ｄ２０＝−３８（ｃ　１．０４，ＤＭＳＯ）。
【０１２４】
実施例３　６−Ｎ−（４−モノメトキシトリチル）−９−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−β−Ｌ−ｔｈｒｅｏ−ペントフラノシル）アデニン（５）
化合物４（０．８８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を含む乾燥ピリジン（４０ｍＬ）の溶液に４−モノメトキシトリチル塩化物（１．１８ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２４時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を添加した後、溶液を濃縮乾固して、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して、トルエンと同時に蒸発させ、純粋な５を泡状物として得た（１．０１ｇ、７２％）：１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．９〜３．０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’およびＨ−２”）、３．６２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．６〜４．８（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−５’およびＨ−５”）、５．８５（ｐｔ，１Ｈ，Ｈ−３’）、６．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’，２’＝３．１Ｈｚ，Ｊ１’，２”＝７．３Ｈｚ）、６．９（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，ＮＨ−６）、６．７〜６．８および７．２〜７．４（２ｍ，２４Ｈ，２　ベンゾイルおよびＭＭＴｒ）、７．９７および８．１３（２ｓ，２Ｈ，Ｈ−２およびＨ−８）；ｍｓ：マトリックス　Ｇ／Ｔ、（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ　７３２［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＦＡＢ−）ｍ／ｚ　７３０［Ｍ−Ｈ］−；ＵＶ（９５％　エタノール）：λｍａｘ　２７４ｎｍ（ε　１２１００）、２２５ｎｍ（ε　２４２００）、λｍｉｎ　２５０ｎｍ（ε　５９００）；［α］Ｄ２０＝−１６（ｃ　１．１２，ＤＭＳＯ）。
【０１２５】
実施例４　６−Ｎ−（４−モノメトキシトリチル）−９−（２−デオキシ−β−Ｌ−ｔｈｒｅｏ−ペントフラノシル）アデニン（６）
化合物５（０．９５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を（−１０℃で飽和させた）メタノール性アンモニアの溶液（４０ｍＬ）で室温で一晩処理した。濃縮後、残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を一緒にして、乾燥し、ろ過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、純粋な６を泡状物として得た（０．６７ｇ、９８％）：１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６〜２．９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’およびＨ−２”）、３．５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，ＯＨ−５’）、３．５５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．９〜４．０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−５’およびＨ−５”）、４．５〜４．６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、６．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’，２’＝４．０Ｈｚ，Ｊ１’，２”＝８．８Ｈｚ）、７．０（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，ＮＨ−６）、６．７〜６．８および７．１〜７．４（２ｍ，１４Ｈ，ＭＭＴｒ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−３’，ＪＨ，ＯＨ＝１０．６Ｈｚ）、７．８０および７．９９（２ｓ，２Ｈ，Ｈ−２およびＨ−８）；ｍｓ：マトリックス　Ｇ／Ｔ、（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ　５２４［Ｍ＋Ｈ］＋、４０８［ＢＨ２］＋、（ＦＡＢ−）ｍ／ｚ　１０４５［２Ｍ−Ｈ］−、５２２［Ｍ−Ｈ］−、４０６［Ｂ］−；ＵＶ（９５％　エタノール）：λｍａｘ　２７５ｎｍ（ε　１２３００）、λｍｉｎ　２４７ｎｍ（ε　３６００）；［α］Ｄ２０＝＋２８（ｃ　０．９４，ＤＭＳＯ）。
【０１２６】
実施例５　６−Ｎ−（４−モノメトキシトリチル）−９−（２−デオキシ−５−Ｏ−（４−モノメトキシトリチル）−β−Ｌ−ｔｈｒｅｏ−ペントフラノシル）アデニン（７）
化合物６（０．６２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（２５ｍＬ）中で、４−モノメトキシトリチル塩化物（０．４６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。メタノール（５ｍＬ）を添加した後、混合物を濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬで３回）で順に洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して、トルエンおよびメタノールと同時に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製し、純粋な７を泡状物として得た（０．７１ｇ、７２％）：１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２’Ｊ２’，２”＝１４．３Ｈｚ）、２．６〜２．７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２”）、３．１〜３．３（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、３．６４および３．６５（２ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）、４．１〜４．２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、４．２〜４．３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、５．６８（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−３’，ＪＨ，ＯＨ＝５．２Ｈｚ）、６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’，２”＝７．０Ｈｚ）、６．７〜６．８および７．１〜７．３（２ｍ，２９Ｈ，２　ＭＭＴｒおよびＮＨ−６）、７．８３および８．２１（２ｓ，２Ｈ，Ｈ−２およびＨ−８）；ｍｓ：マトリックス　Ｇ／Ｔ、（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ　７９６［Ｍ＋Ｈ］＋、４０８［ＢＨ２］＋、（ＦＡＢ−）ｍ／ｚ　７９４［Ｍ−Ｈ］−、４０６［Ｂ］−；ＵＶ（９５％　エタノール）：λｍａｘ　２７５ｎｍ（ε　３０９００）、λｍｉｎ　２４６ｎｍ（ε　１２８００）；［α］Ｄ２０＝＋１４（ｃ　１．０３，ＤＭＳＯ）。
【０１２７】
実施例６　６−Ｎ−（４−モノメトキシトリチル）−９−（３−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−５−Ｏ−（４−モノメトキシトリチル）−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル）アデニン（８）
ジエチルアゾジカルボキシラート（０．３８ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を含む乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液を、ヌクレオシド７（０．６６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．６６ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）および安息香酸（０．３０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）の冷却した溶液（０℃）に滴下して加えた。混合物を室温で１８時間撹拌して、メタノール（１ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下で除き、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して、トリフェニルホスフィンオキシドをわずかに含有する化合物８を得た。
【０１２８】
実施例７　６−Ｎ−（４−モノメトキシトリチル）−９−（２−デオキシ−５−Ｏ−（４−モノメトキシトリチル）−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル）アデニン（９）
化合物８を、（−１０℃で飽和させた）メタノール性アンモニアの溶液（２０ｍＬ）によって室温で２４時間処理し、その後、反応混合物を濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬで２回）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮した。純粋な化合物９（０．５０ｇ、７から７６％）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）による精製の後に泡状物として得た：１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２〜２．３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、２．８〜２．９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２”）、３．１〜３．２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、３．６４および３．６５（２ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）、３．９７（ｐｑ，１Ｈ，Ｈ−４’）、４．４〜４．５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、５．３６（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−３’，ＪＨ，ＯＨ＝４．５Ｈｚ）、６．３４（ｔ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’，２’＝Ｊ１’，２”＝６．４Ｈｚ）、６．８〜６．９および７．１〜７．４（２ｍ，２９Ｈ，２　ＭＭＴｒおよびＮＨ−６）、７．８１および８．３２（２ｓ，２Ｈ，Ｈ−２およびＨ−８）；ｍｓ：マトリックス　Ｇ／Ｔ、（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ　７９６［Ｍ＋Ｈ］＋、４０８［ＢＨ２］＋、（ＦＡＢ−）ｍ／ｚ　７９４［ＭＨ］−、４０６［Ｂ］−；ＵＶ（９５％　エタノール）：λｍａｘ　２７６ｎｍ（ε　４２６００）、λｍｉｎ　２４８ｎｍ（ε　２３３００）；［α］Ｄ２０＝＋２９（ｃ　１．０５，ＤＭＳＯ）。
【０１２９】
実施例８　２’−デオキシ−β−Ｌ−アデノシン（β−Ｌ−ｄＡ）
化合物９（０．４４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を８０％酢酸水溶液（１７ｍＬ）で室温において５時間処理した。混合物を濃縮乾固して、残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した（１５ｍＬで２回）。水層を濃縮して、トルエンおよびメタノールと同時に蒸発させた。所望する２’−デオキシ−β−Ｌ−アデノシン（β−Ｌ−ｄＡ）（０．１２ｇ、８３％）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）による精製およびＭｉｌｌｅｘ　ＨＶ−４ユニット（０．４５μ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によるのろ過の後に得た：ｍｐ１９３〜１９４℃（水からの結晶化物）（文献値：１８４〜１８５℃（Ｌ−エナンチオマー）［参考文献：Ｒｏｂｉｎｓ，Ｍ．Ｊ．、Ｋｈｗａｊａ，Ｔ．Ａ．、Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．、Ｊ　Ｏｒｇ　Ｃｈｅｍ、１９７０、３５、６３６〜６３９］および１８７〜１８９℃（Ｄ−エナンチオマー）［参考文献：Ｎｅｓｓ，Ｒ．Ｋ．、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　ｉｎ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｚｏｒｂａｃｈ，Ｗ．Ｗ．、Ｔｉｐｓｏｎ，Ｒ．Ｓ．編、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９６８、第１巻、１８３〜１８７］；１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２〜２．３および２．６〜２．７（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’およびＨ−２”）、３．４〜３．６（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、３．８６（ｐｑ，１Ｈ，Ｈ−４’）、４．３〜４．４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、５．２４（ｔ，１Ｈ，ＯＨ−５’，ＪＨ，ＯＨ＝５．８Ｈｚ）、５．３０（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−３’，ＪＨ，ＯＨ＝４．０Ｈｚ）、６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’，２’＝６．２Ｈｚ，Ｊ１’，２”＝７．８Ｈｚ）、７．３（ｂｒ　ｓ，２Ｈ，ＮＨ２−６）、８．１１および８．３２（２ｓ，２Ｈ，Ｈ−２およびＨ−８）；ｍｓ：マトリックス　Ｇ／Ｔ、（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ　２５２［Ｍ＋Ｈ］＋、１３６［ＢＨ２］＋、（ＦＡＢ−）ｍ／ｚ　２５０［Ｍ−Ｈ］−、１３４［Ｂ］−；ＵＶ（９５％　エタノール）：λｍａｘ　２５８ｎｍ（ε　１４３００）、λｍｉｎ　２２６ｎｍ（ε　２１００）；［α］Ｄ２０＝＋２５（ｃ　１．０３，Ｈ２Ｏ）、（Ｌｉｔ．［α］Ｄ２０＝＋２３（ｃ　１．０，Ｈ２Ｏ）（文献値：［α］Ｄ２０＝＋２３（ｃ　１．０、Ｈ２Ｏ）（Ｌ−エナンチオマー）［参考文献：Ｒｏｂｉｎｓ，Ｍ．Ｊ．、Ｋｈｗａｊａ，Ｔ．Ａ．、Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．、Ｊ　Ｏｒｇ　Ｃｈｅｍ、１９７０、３５、６３６〜６３９］および［α］Ｄ２０＝−２５（ｃ　０．４７、Ｈ２Ｏ）（Ｄ−エナンチオマー）［参考文献：Ｎｅｓｓ，Ｒ．Ｋ．、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　ｉｎ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｚｏｒｂａｃｈ，Ｗ．Ｗ．、Ｔｉｐｓｏｎ，Ｒ．Ｓ．編、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９６８、第１巻、１８３〜１８７］。元素分析、計算値：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ５Ｏ３＋１．５Ｈ２Ｏ（Ｍ＝２７８．２８）：Ｃ、４３．１６；Ｈ、５．８０；Ｎ、２５．１７。実測値：Ｃ、４３．６３；Ｈ、５．４５；Ｎ、２５．３３。
【０１３０】
実施例９　１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノース（１４３）
スキーム１に示されるように、Ｌ−リボース１４０（１５０ｇ、１ｍｏｌ；Ｃｕｌｔｏｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｆｏｏｄ、ＣＡＳ［２４２５９−５９−４］、バッチＲＩＢ９７１１０１３）を含むメタノール（２リットル、Ｐ．Ａ．Ｐｒｏｌａｂｏ；参照番号２０８４７．２９５）の溶液を９５％〜９７％の硫酸（１２ｍＬ；Ｍｅｒｃｋ；参照番号１．００７３１．１０００）で処理して、＋４℃で１２時間放置し、その後、ピリジン（１８０ｍＬ；９９％Ａｃｒｏｓ；参照番号１３１７８００２５）で中和した。留去により、メチルリボフラノシド１４１のα、βの混合物をシロップとして得た。このアノマー混合物を含むピリジン（１．３リットル）の溶液を、冷却および機械的撹拌を行いながら塩化ベンゾイル（５８０ｍＬ、５ｍｏｌ；Ｆｌｕｋａ；参照番号１２９３０）で処理した。溶液を室温で１２時間放置し、その後、絶えず撹拌しながら氷（約１０リットル）に注いだ。混合物（水中のオイル）をセライト床でろ過した。セライト床上の得られたオイルを水（３リットルで３回）で洗浄し、その後、酢酸エチル（３リットル）を用いて溶解させた。有機相を５％ＮａＨＣＯ３溶液（２リットル）および水（２リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｐｒｏｌａｂｏ；参照番号２８１１１．３６５）で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、１−Ｏ−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α／β−Ｌ−リボフラノース１４２を濃厚なシロップとして得た。このオイルを無水酢酸（５６０ｍＬ；Ｆｌｕｋａ；参照番号４５８３０）および酢酸（２４０ｍＬ；Ｐ．Ａ．ｃａｒｌｏ　ｅｒｂａ；参照番号２０１０４２９８）に溶解した。溶液を、濃硫酸（８０ｍＬ）に滴下して加えた後、機械的に撹拌しながら低温（＋４℃）で１０時間保った。その後、溶液を連続的な撹拌下で氷（約１０リットル）に注いだ。混合物（水中の油状化合物）をセライト床上でろ過した。セライト床上の得られたガム状固体を、水（３リットルで３回）で洗浄した後、ジクロロメタン（２．５リットル；Ｐ．Ａ．Ｍｅｒｃｋ；参照番号１．０６０５０．６０２５）に溶解した。有機相を５％ＮａＨＣＯ３溶液（１リットル）および水（２リットルで２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、ガム状固体１４３を得た。これをエタノール９５（Ｐｒｏｌａｂｏ；参照番号２０８２３．２９３）から結晶化して、２２５ｇの生成物（４４％）を得た：ｍｐ１２９〜１３０℃（ＥｔＯＨ９５）（Ｒｅｃｏｎｄｏ，Ｅ．Ｆ．およびＲｉｎｄｅｒｋｎｅｃｈｔ，Ｈ．（「１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−β−Ｄ−リボフラノシドの新しい容易な合成」、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９５９、１１７１〜１１７３）によって報告される文献参考値は１３０〜１３１℃のｍｐを示している）；１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０９〜７．８７（ｍ，６Ｈ，ＨＡｒｏｍ）、７．６２〜７．３１（ｍ，９Ｈ，ＨＡｒｏｍ）６．４３（ｓ，１Ｈ，Ｈ１）、５．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ３，Ｊ３，４　６．７Ｈｚ；Ｊ３，２　４．９Ｈｚ）、５．７９（ｐｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ２，３　４，９Ｈｚ；Ｊ１，２＜１）、４，７８（ｍ，２Ｈ，Ｈ４およびＨ５）、４，５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５，Ｊ５，５’　１３，１Ｈｚ，Ｊ５’，４　５，５Ｈｚ）、２，００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ）；（市販の１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノースと同一）、質量分析（ＦＡＢ＋、ＧＴ）ｍ／ｚ４４５（Ｍ−ＯＡｃ）＋、元素分析Ｃ２８Ｈ２４Ｏ９、計算値Ｃ６６．６６、Ｈ４．７９；実測値Ｃ、Ｈ。
【０１３１】
【化５０】
2004513070.tif 000023
【０１３２】
実施例１０　β−Ｌ−アデノシン（１４５）
スキーム２に示されるように、アデニン（１９．６ｇ、１４４ｍｍｏｌ；Ｐｈａｒｍａ−Ｗａｌｄｈｏｆ；参照番号４００１３４．００１、ロット４５２７６８００）をアセトニトリル（４００ｍＬ；Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ　Ｈｅａｎ；参照番号３３０１９；ＣａＨ２上で蒸留）に１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノース１４３（６０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）とともに懸濁した。この懸濁物に発煙塩化第二スズ（２２ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ；Ｆｌｕｋａ；参照番号９６５５８）を加えた。１２時間後、反応物を小容量（約１００ｍＬ）に濃縮して、重炭酸ナトリウム（１１０ｇ）および水（１２０ｍＬ）を加えた。得られた白色固体（スズ塩）を熱クロロホルムで抽出した（２００ｍＬで５回；Ａｃｒｏｓ；参照番号２２７０６４６３）。抽出液を一緒にしてセライト床でろ過した。有機相を５％ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｐｒｏｌａｂｏ；参照番号２８１１１．３６５）で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、化合物１４４（６０ｇ、無色の泡状物）を得た。泡状物を、撹拌下、室温で、密閉容器においてアンモニア飽和メタノール（２２０ｍＬ）で４日間処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粉末を酢酸エチル（４００ｍＬ；Ｃａｒｌｏ　ｅｒｂａ；参照番号５２８２９９）に１時間還流しながら懸濁した。ろ過後、粉末を水（２２０ｍＬ）から再結晶化して、Ｌ−アデノシン１４５（２４ｇ、結晶、７５％）を得た：ｍｐ２３３〜２３４℃（Ｓａｎｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．およびＳａｔｏｈ，Ｅ．（「合成ヌクレオシドおよび合成ヌクレオチド．ＸＩＩＩ．いくつかの６−置換プリンの塩化第二スズ触媒によるリボシル化」、Ｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍ　Ｂｕｌｌ、１９７９、２７、２５１８〜２５２１）；Ｎａｋａｙａｍａ，Ｃ．およびＳａｎｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．（「合成ヌクレオシドおよび合成ヌクレオチド．ＸＸ．様々な１−β−キシロフラノシル−５−アルキルウラシルおよび関連ヌクレオシドの合成」、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９８２、１、１３９〜１４６）は２３５℃〜２３８℃のｍｐを報告している）；１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ８．３４および８．１２（２ｓ，２Ｈ，Ｈ２およびＨ８）、７．３７（ｌｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｈ１’，Ｊ１’，２’　６．２Ｈｚ）、５．４３（ｍ，２Ｈ，ＯＨ２’およびＯＨ５’）、５．１９（ｄ，１Ｈ，ＯＨ３’，Ｊ　３．７Ｈｚ）、４，６０（ｍ，Ｈ２’）、４．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’）、３．９４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’）、３．６９〜３．４９（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’ａおよびＨ５’ｂ）、（市販のＤ−アデノシンと同一）；質量分析（ＦＡＢ＋，ＧＴ）ｍ／ｚ　２６８（Ｍ＋Ｈ）＋、１３６（ＢＨ２）＋。
【０１３３】
【化５１】
2004513070.tif 000024
【０１３４】
実施例１１　３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピル−１，３−ジシロキサニル）−β−Ｌ−アデノシン（１４６）
スキーム３に示されるように、Ｌ−アデノシン１４５（４７．２ｇ、１７７ｍｍｏｌ）をピリジン（３２０ｍＬ；９９％、Ａｃｒｏｓから入手；参照番号１３１７８００２５）に懸濁して、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（６３ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ；Ｆｌｕｋａ；参照番号３６５２０）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、残渣を、酢酸エチル（１Ｌ；Ｃａｒｌｏ　ｅｒｂａ；参照番号５２８２９９）および５％ＮａＨＣＯ３溶液（６００ｍＬ）を用いて分配した。有機相を０．５ＮのＨＣｌ溶液（５００ｍＬで２回）および水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｐｒｏｌａｂｏ；参照番号２８１１１．３６５）で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。得られた固体をアセトニトリル（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ　Ｈａｅｎ；参照番号３３０１９）から結晶化して、化合物１４６（８１ｇ、９０％）を得た：ｍｐ９７〜９８℃（Ｒｏｂｉｎｓ，Ｍ．Ｊ．他（「核酸関連化合物．４２．二級アルコールを効率的に脱酸素化する一般的手法．リボヌクレオシドの２’−デオキシヌクレオシドへの位置特異的および立体選択的な変換」、Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ、１９８３、１０５、４０５９〜４０６５）はＤ−エナンチオマーについて９８℃のｍｐを報告している）；１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２８および７．９５（２ｓ，２Ｈ，Ｈ２およびＨ８）、５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ１’，２’　１，１Ｈｚ）、５．６３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ３’，Ｊ３’，４’　７．６Ｈｚ，Ｊ３’，２’　５．５Ｈｚ）、４．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２’，Ｊ２’，１’　１．２Ｈｚ；Ｊ２’，３’　７．６Ｈｚ）、４．１５〜３．９９（ｍ，３Ｈ，Ｈ４’，Ｈ５’ａおよびＨ５’ｂ）３．３１（ｓ１，１Ｈ，ＯＨ２’）、１．０６（ｍ，２８Ｈ，イソプロピルのプロトン）；質量分析（ＦＡＢ−，ＧＴ）ｍ／ｚ　５０８（Ｍ−Ｈ）−、１３４（Ｂ）−；（ＦＡＢ＋，ＧＴ）ｍ／ｚ　５１０（Ｍ＋Ｈ）＋、１３６（ＢＨ２）＋。
【０１３５】
【化５２】
2004513070.tif 000025
【０１３６】
実施例１２　３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピル−１，３−ジシロキサニル）−２’−デオキシ−β−Ｌ−アデノシン（１４８）
スキーム４に示されるように、化合物１４６（３４ｇ、６７ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（２８０ｍＬ；Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ　Ｈａｅｎ；参照番号３３０１９）、ＤＭＡＰ（１６．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ；９９％、Ａｃｒｏｓから入手；参照番号１４８２７０２０５０）およびフェニルクロロチオノカーボナート（１０．２ｍＬ、７３ｍｍｏｌ；９９％、Ａｃｒｏｓから入手；参照番号２１５４９００５０）を加えた。溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル（４００ｍＬ；Ｃａｒｌｏ　Ｅｒｂａ；参照番号５２８２９９）および０．５ＮのＨＣｌ溶液（４００ｍＬ）を用いて分配した。有機相を０．５ＮのＨＣｌ溶液（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬで２回）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｐｒｏｌａｂｏ；参照番号２８１１１．３６５）で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、中間体を淡黄色の固体として得た。この粗製物１４７をジオキサン（Ｍｅｒｃｋ；参照番号１．０９６７１．１０００）に溶解して、ＡＩＢＮ（３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ；α，α’−アゾイソブチロニトリル、Ｆｌｕｋａから入手、参照番号１１６３０）およびＴＴＭＳＳ（３３ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ；トリス（トリメチルシリル）シラン、Ｆｌｕｋａから入手；参照番号９３４１１）を加えた。溶液を徐々に加熱して還流させ、２時間撹拌した。反応物を濃縮して黄色のオイルにし、これをクロマトグラフィー処理（溶出液、ジクロロメタン（Ｍｅｒｃｋ；参照番号１．０６０５０．６０２５）：メタノール（Ｃａｒｌｏ　Ｅｒｂａ；参照番号３０９００２）の９５：５）して、化合物１４８（２３ｇ、無色の泡状物、７０％）を得た。一部をエタノール／石油エーテルから結晶化した：ｍｐ１１０〜１１１℃（Ｒｏｂｉｎｓ，Ｍ．Ｊ．、Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．Ｓ．およびＨａｎｓｓｋｅ，Ｆ．、「核酸関連化合物．４２．二級アルコールを効率的に脱酸素化する一般的手法．リボヌクレオシドの２’−デオキシヌクレオシドへの位置特異的および立体選択的な変換」、Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ、１９８３、１０５、４０５９〜４０６５）は１１３℃〜１１４℃のｍｐを報告している）；１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３３および８．０３（２ｓ，２Ｈ，Ｈ２およびＨ８）、６．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１’，Ｊ　２．８５Ｈｚ，Ｊ　７．０６Ｈｚ）、５．６３（ｓ１，２Ｈ，ＮＨ２）、４．９６（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’）、４．５０（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’ａおよびＨ５’ｂ）、２，６８（ｍ，２Ｈ，Ｈ２’ａおよびＨ２’ｂ）、１．０８（ｍ，２８Ｈ，イソプロピルのプロトン）；質量分析（ＦＡＢ＋，ＧＴ）ｍ／ｚ　４９４（Ｍ＋Ｈ）＋、１３６（ＢＨ２）＋。
【０１３７】
【化５３】
2004513070.tif 000026
【０１３８】
実施例１３　２’−デオキシ−β−Ｌ−アデノシン（１４９）
Ｚｈａｎｇ，Ｗ．およびＲｏｂｉｎｓ，Ｍ．Ｊ．（「メタノール中のフッ化アンモニウムによるヒドロキシル官能基からのシリル保護基の除去」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、１９９２、３３、１１７７〜１１８０）により教示されるように、３’，５’−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピル−１，３−ジシロキサニル）−２’−デオキシ−Ｌ−アデノシン１４８（３２ｇ、６５ｍｍｏｌ）およびフッ化アンモニウム（３２ｇ、ｍｍｏｌ；Ｆｌｕｋａ；参照番号０９７４２）を含むメタノール（Ｐｒｏｌａｂｏ；参照番号２０８４７．２９５）の溶液を還流下で２時間撹拌した（スキーム５）。シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ；参照番号１．０７７３４．２５００）を加えて、混合物を慎重に蒸発させ、白色の粉末を得た。この粉末をシリカカラムの上部に加え、シリカカラムをジクロロメタン（Ｍｅｒｃｋ；参照番号１．０６０５０．６０２５）／メタノールの９／１で溶出した。適切な画分を一緒にして蒸発させ、白色の粉末を得た。これをエタノール９５（Ｐｒｏｌａｂｏ；参照番号２０８２３．２９３）から結晶化し、１２．１ｇの生成物（７５％）を得た：ｍｐ１８９〜１９０℃（ＥｔＯＨ９５）（市販の２’−デオキシ−Ｄ−アデノシンと同一）；１Ｈ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ８．３５および８．１４（２ｓ，２Ｈ，Ｈ２およびＨ８）、７．３４（ｓ１，２Ｈ，ＮＨ２）、６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１’，Ｊ　６．１Ｈｚ，Ｊ　７．８５Ｈｚ）、５．３３（ｄ，１Ｈ，ＯＨ２’，Ｊ　４．０Ｈｚ）、５．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ３’，Ｊ　４．９５Ｈｚ；Ｊ　６．６Ｈｚ）、４．４２（ｍ，１Ｈ，ＯＨ５’）、３．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’）、３．６３〜３．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’ａおよびＨ５’ｂ）、２，７１（ｍ，１Ｈ，Ｈ２’ａ）、２．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ２’ｂ）。（市販の２’−デオキシ−Ｄ−アデノシンと同一）；αＤ　＋２６°（ｃ　０．５　水）（市販の２’−デオキシ−Ｄ−アデノシン−２５°（ｃ　０．５　水））；ＵＶ　λｍａｘ　２６０ｎｍ（ε　１４１００）（Ｈ２Ｏ）；質量分析（ＦＡＢ＋，ＧＴ）ｍ／ｚ　２５２（Ｍ＋Ｈ）＋、１３６（ＢＨ２）＋。
【０１３９】
【化５４】
2004513070.tif 000027
【０１４０】
実施例１４　１−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−キシロフラノシル）ウラシル（１１）
ヒドラジン水和物（１．４ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を、１−（２−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−キシロフラノシル）ウラシル１０［Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．、Ｂｅｒｇｏｇｎｅ，Ｍ．−Ｃ．およびＩｍｂａｃｈ，Ｊ．−Ｌ．、「５つの天然に存在する核酸塩基のβ−Ｌ−キシロフラノシルヌクレオシドの合成および抗ウイルス評価」、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３、３０、１２２９〜１２３３］（４．７９ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を含むピリジン（６０ｍＬ）と酢酸（１５ｍＬ）との溶液に加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。アセトン（３５ｍＬ）を加えて、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液、ジクロロメタンにおけるメタノール（０〜４％）の段階的勾配］によって精製して、１１（３．０ｇ、６８％）を得た。これをシクロヘキサン／ジクロロメタンから結晶化した：ｍｐ＝１１１〜１１４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．９〜７．４（ｍ，１１Ｈ，２　Ｃ６Ｈ５ＣＯ，Ｈ−６）、６．３８（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−２’，ＪＯＨ−２’＝４．２Ｈｚ）、５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝１．９Ｈｚ）、５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５−６＝８Ｈｚ）、５．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ３’−２’＝３．９ＨｚおよびＪ３’−４’＝１．８Ｈｚ）、４．８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、４．７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、４．３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）；ＭＳ：ＦＡＢ＞０（マトリックス　ＧＴ）ｍ／ｚ　４５３（Ｍ＋Ｈ）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋；ＦＡＢ＜０（マトリックス　ＧＴ）ｍ／ｚ　４５１（Ｍ−Ｈ）−、１２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−、１１１（Ｂ）−；元素分析Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ８−Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．０９；Ｈ，４．７６；Ｎ，５．９６。実測値：Ｃ，５７．７１；Ｈ，４．４２；Ｎ，５．７０。
【０１４１】
実施例１５　１−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−アラビノフラノシル）ウラシル（１２）
１−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−キシロフラノシル）ウラシル１１（８ｇ、１７．７ｍＬ）を含む無水ベンゼン−ＤＭＳＯ混合物（２６５ｍＬ、６：４、ｖ／ｖ）の溶液に、無水ピリジン（１．４ｍＬ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０．９ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（０．７５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、その後、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈して、シュウ酸（４．８ｇ、５３ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１４ｍＬ）の溶液を加えた。１時間撹拌した後、溶液をろ過した。ろ液を飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍＬで２回）、３％ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬで２回）および水（５００ｍＬで２回）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で蒸発させた。その後、得られた残渣を無水ＥｔＯＨ／ベンゼンの混合物（１４０ｍＬ、２：１、ｖ／ｖ）に溶解させた。この溶液に０℃でＮａＢＨ４（０．９６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、溶液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を飽和ＮａＣｌ溶液（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液、ジクロロメタンにおけるメタノール（０〜３％）の段階的勾配］によって精製して、１２（５．３ｇ、６６％）を得た。これをアセトニトリルから結晶化した：ｍｐ＝１８２〜１８３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．０〜７．５（ｍ，１１Ｈ，２　Ｃ６Ｈ５ＣＯ，Ｈ−６）、６．２３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，ＯＨ−２’）、６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝４Ｈｚ）、５．５４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５−６＝８．１Ｈｚ）、５．３７（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ３’−２’＝Ｊ３’−４’＝２．６Ｈｚ）、４．７〜４．６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、４．５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、４．４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）；ＭＳ：ＦＡＢ＞０（マトリックス　ＧＴ）ｍ／ｚ　４５３（Ｍ＋Ｈ）＋、３４１（Ｓ）＋、１１３（ＢＨ２）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋；ＦＡＢ＜０（マトリックス　ＧＴ）ｍ／ｚ　４５１（Ｍ−Ｈ）−、１２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−、１１１（Ｂ）−；元素分析Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ８の計算値：Ｃ，６１．０６；Ｈ，４．４６；Ｎ，６．１９。実測値：Ｃ，６０．８３；Ｈ，４．３４；Ｎ，６．２５。
【０１４２】
実施例１６　１−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル）ウラシル（１３）
１−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−アラビノフラノシル）ウラシル１２（５．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を含む無水１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）の溶液に、フェノキシチオカルボニル塩化物（４．７ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、１２．５ｇ、１０２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をアルゴン雰囲気下において室温で１時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解して、有機溶液を、氷冷した０．２Ｎ塩酸（２００ｍＬで３回）および水（２００ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、減圧下で蒸発させた。粗製物を、数回、無水ジオキサンと同時に蒸発させて、この溶媒（１１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液にアルゴン下においてトリス（トリメチルシリル）シラン水素化物（４．２ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）およびα，α’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、０．６ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱し、アルゴン下において１００℃で１時間撹拌し、その後、室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液、メタノール（０〜５％）の段階的勾配］によって精製して、１３（２．７８ｇ、５６％）を得た。これをＥｔＯＨから結晶化した：ｍｐ＝２２３〜２２５℃；Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．０〜７．５（ｍ，１１Ｈ，２　Ｃ６Ｈ５ＣＯ，Ｈ−６）、６．２８（ｔ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１’およびＨ−５）、４．６〜４．４（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−５’およびＨ−５”）、２．６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’およびＨ−２”）；ＭＳ：ＦＡＢ＞０（マトリックス　ＧＴ）ｍ／ｚ　４３７（Ｍ＋Ｈ）＋、３３２５（Ｓ）＋；ＦＡＢ＜０（マトリックス　ＧＴ）ｍ／ｚ　４３５（Ｍ−Ｈ）−、１１１（Ｂ）−；元素分析Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ７の計算値：Ｃ，６３．３０；Ｈ，４．６２；Ｎ，６．４２。実測値：Ｃ，６２．９８；Ｈ，４．７９；Ｎ，６．４０。
【０１４３】
実施例１７　２’−デオキシ−β−Ｌ−シチジン（β−Ｌ−ｄＣ）
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．７２ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を、１−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル）ウラシル１３（２．６６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を含む無水１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）の溶液にアルゴン下で加えて、反応混合物を還流下で２時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液、ジクロロメタンにおける酢酸エチル（０〜８％）の段階的勾配］によって精製して、４−チオ中間体を黄色の泡状物として得た。このチオ中間体（１．５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を含むメタノール性アンモニア（事前に−１０℃で飽和させ、きつく栓をしたもの）（５０ｍＬ）の溶液をステンレススチール製ボンベにおいて１００℃で３時間加熱し、その後、０℃に冷却した。溶液を減圧下で蒸発させた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液、ジクロロメタンにおけるメタノール（０〜２０％）の段階的勾配］によって精製した。最後に、適切な画分をまとめて、Ｍｉｌｌｅｘ　ＨＶ−４ユニット（０．４５μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）でろ過し、減圧下で蒸発させて、所望する２’−デオキシ−β−Ｌ−シチジン（β−Ｌ−ｄＣ）を泡状物として得た（０．６ｇ、８０％）。これを無水ＥｔＯＴから結晶化した：ｍｐ＝１９８〜１９９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ６−５＝７．４Ｈｚ）、７．１０（ｂｒ　ｄ，２Ｈ，ＮＨ−２）、６．１３（ｔ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５−６＝７．４Ｈｚ）、５．１９（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−３’，ＪＯＨ−３’＝４．１Ｈｚ）、４．９６（ｔ，１Ｈ，ＯＨ−５’，ＪＯＨ−５’＝ＪＯＨ−５”＝５．２Ｈｚ）、４．１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、２．０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、１．９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２”）；ＭＳ：ＦＡＢ＞０（マトリックス　ＧＴ）ｍ／ｚ　２２８（Ｍ＋Ｈ）＋、１１２（ＢＨ２）＋；ＦＡＢ＜０（マトリックス　ＧＴ）ｍ／ｚ　２２６（Ｍ−Ｈ）−；［α］２０Ｄ＝−６９（ｃ　０．５２，ＤＭＳＯ）［市販のＤ−エナンチオマーの塩酸塩についての［α］２０Ｄ＝＋７６（ｃ　０．５５，ＤＭＳＯ）］。元素分析Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ４の計算値：Ｃ，４７．５７；Ｈ，５．７７；Ｎ，１８．４９。実測値：Ｃ，４７．３５；Ｈ，５．６８；Ｎ，１８．２９。
【０１４４】
実施例１８　２−アミノ−β−Ｌ−アラビノフラノ［１’，２’：４，５］オキサゾリン（１５１）
Ｌ−アラビノース（１７０ｇ、１．１３ｍｏｌ；Ｆｌｕｋａ、＞９９．５％、参照番号１０８３９）、シアナミド（１００ｇ、２．３８ｍｏｌ；Ｆｌｕｋａ、＞９８％、参照番号２８３３０）、メタノール（３００ｍＬ）および６Ｍ−ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を室温で３日間撹拌し、その後、−１０℃で一晩保った。生成物を吸引ろ過で集め、メタノールおよびエーテルで順に洗浄し、真空乾燥した。収量：１３０ｇ（６６．０％）の分析的に純粋な化合物１５１、ｍ．ｐ．１７０〜１７２℃；１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　６．３５（ｂｒ　ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．４５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，ＯＨ−３）、４．７０（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，ＯＨ−５）、４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．００（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，Ｈ−３）、３．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４）、３．２５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−５’）。
【０１４５】
実施例１９　Ｏ２，２’−アンヒドロ−β−Ｌ−ウリジン（１５２）
化合物１５１（９８．８ｇ、０．５７ｍｏｌ）およびプロピオン酸メチル（９８ｍＬ、Ｆｌｕｋａ、＞９７％、参照番号８１８６３）を含む５０％水性エタノール（７４０ｍＬ）の溶液を５時間還流して、冷却し、そして最初の容量の１／２に減圧下で濃縮した。アセトン（６００ｍＬ）で沈殿させた後、生成物を吸引ろ過で集め、エタノールおよびエーテルで洗浄して、乾燥した。母液を部分的に濃縮して、濃縮物をアセトン（１０００ｍＬ）で沈殿させ、固体を吸引ろ過で集め、アセトンおよびエーテルで洗浄して、生成物の二番晶を得た。全収量：８０ｇ（６２％）の化合物１５２、ｍ．ｐ．２３６〜２４０℃；１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．９０（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−３’）、５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．００（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−３’）、４．４４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，Ｈ−３’）、４．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．２５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−５’）。
【０１４６】
実施例２０　３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｏ２，２’−アンヒドロ−β−Ｌ−ウリジン（１５３）
化合物１５２（７１．１ｇ、０．３１ｍｏｌ）を含む無水ピリジン（１２００ｍＬ）の溶液に、アルゴン下、０℃で、塩化ベンゾイル（８０．４ｍＬ；Ｆｌｕｋａ，ｐ．ａ．、参照番号１２９３０）を加えた。反応混合物を、雰囲気中の水分を除きながら室温で５時間撹拌し、そしてエタノールの添加によって停止させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をトルエンおよび無水エタノールと同時に蒸発させた。その後、粗製の混合物をエタノールで希釈して、沈殿を吸引ろ過で集め、エタノールおよびエーテルで順に洗浄し、乾燥した。収量：１２９ｇ（９５．８％）の化合物１５３、ｍ．ｐ．２５４℃：１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　８．１〜７．４（ｍ，１１Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯ，Ｈ−６）、６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−ｌ’，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．７０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３’）４．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、４．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−５’）。
【０１４７】
実施例２１　３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’−クロロ−２’−デオキシ−β，Ｌ−ウリジン（１５４）
化合物１５３（６０．３ｇ、０．１３９ｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド（４６０ｍＬ）の溶液に、０℃で、３．２Ｎ−ＨＣｌ／ＤＭＦ溶液（２０８ｍＬ、４７．２ｍＬの塩化アセチル（Ｆｌｕｋａ，ｐ．ａ．、参照番号００９９０）を０℃で２７．３ｍＬのメタノールと１３３．５ｍＬのジメチルホルムアミドとの溶液に加えることによってその場で調製）を加えた。反応混合物を、雰囲気中の水分を除きながら１００℃で１時間撹拌して、冷却し、そして水（４０００ｍＬ）に注いだ。化合物１５４の沈殿を吸引ろ過で集め、水で洗浄して、エタノールから再結晶した。結晶を集め、冷エタノールおよびエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥した。収量：６０．６ｇ（９２．６％）の化合物１５４、ｍ．ｐ．１６４〜１６５℃；１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　８．７（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．１〜７．３（ｍ，１１Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯ，Ｈ−６）、６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−２’）、４．６５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−５”）。
【０１４８】
実施例２２　３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’−デオキシ−β，Ｌ−ウリジン（１５５）
化合物１５４（６０．２８ｇ、０．１２８ｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルスズ水素化物（９５ｍＬ；Ｆｌｕｋａ、＞９８％、参照番号９０９１５）およびアザビスイソブチロニトリル（０．５６８ｇ；Ｆｌｕｋａ、＞９８％、参照番号１１６３０）を含む乾燥トルエン（７２０ｍＬ）の混合物を撹拌下で５時間還流して、冷却した。固体を吸引ろ過で集め、冷トルエンおよび石油エーテルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、石油エーテルで希釈して、化合物１５５の二番晶を析出させた。収量：５４．２８ｇ（９７．２％）の化合物１５５、ｍ．ｐ．２２０〜２２１℃：１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ　８．９１（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．１〜７．５（ｍ，１１Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯおよびＨ−６）、６．４３（ｑ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’，２’＝５．７ＨｚおよびＪ１’，２”＝８．３Ｈｚ）、５．７〜５．６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’およびＨ−５）、４．８〜４．６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−５”およびＨ−４’）、２．８〜２．７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、２．４〜２．３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２”）。
【０１４９】
実施例２３　３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’−デオキシ−β−Ｌ−４−チオウリジン（１５６）
化合物１５５（６９ｇ、０．１５８ｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（７４ｇ；Ｆｌｕｋａ、＞９８％、参照番号６１７５０）を含む無水塩化メチレン（３９００ｍＬ）の溶液をアルゴン下で一晩還流した。溶媒を蒸発させた後、粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液、塩化メチレンにおけるメタノール（０〜２％）の勾配］によって精製して、純粋な化合物１５６（７３ｇ）を定量的収率で得た；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ　９．５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．１〜７．４（ｍ，１０Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５．６ＨｚおよびＪ＝８．２Ｈｚ）、６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、４．７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−５”）、４．５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、２．８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、２．３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２”）。
【０１５０】
実施例２４　２’−デオキシ−β−Ｌ−シトシン
化合物１５６（７．３ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を含むアンモニア飽和メタノール（７３ｍＬ）の溶液をステンレススチール製ボンベにおいて１００℃で３時間加熱した。注意深く冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣の水溶液を酢酸エチルで洗浄し、蒸発乾固した。そのような手順を化合物１５６の９個の他のサンプル（それぞれ７．３ｇ）について行った（２’−デオキシ−β−Ｌ−シトシンの収量：７３ｇ）。１０個の残渣を一緒にして、無水エタノールで希釈し、冷却して、２’−デオキシ−β−Ｌ−シトシンを結晶として得た。微量のベンズアミドを、（酢酸エチル中で１時間の還流での）固液抽出法によって２’−デオキシ−β−Ｌ−シトシンの結晶から除いた。収量：２８．７５ｇ（７８．６％）の化合物２’−デオキシ−β−Ｌ−シトシン；ｍ．ｐ．１４１〜１４５℃；１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ　８．２２および８．００（２　ｂｒ　ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ＝７．５９Ｈｚ）、６．１２（ｔ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝６．５ＨｚおよびＪ＝７．６Ｈｚ）、５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ＝７．５９Ｈｚ）、５．３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，ＯＨ−３’）、５．１（ｂｒ　ｓ，１Ｈ，ＯＨ−５’）、４．２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、３．８０（ｑ，１Ｈ，Ｈ−４’，Ｊ＝３．６ＨｚおよびＪ＝６．９Ｈｚ）、３．６〜３．５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−５”）、２．２〜２．０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−２”）；ＦＡＢ＜０（ＧＴ）ｍ／ｚ　２２６（Ｍ−Ｈ）−、１１０（Ｂ）−；ＦＡＢ＞０（ＧＴ）２２８（Ｍ＋Ｈ）＋、１１２（Ｂ＋２Ｈ）＋；［α］Ｄ２０−５６．４８（ＤＭＳＯ中のｃ＝１．０８）；ＵＶ（ｐＨ　７）λｍａｘ＝２７０ｎｍ（ε＝１００００）。
【０１５１】
実施例２５　３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’−デオキシ−５−ヨード−β−Ｌ−ウリジン（１５７）
化合物１５５（１０５．８ｇ、０．２４２ｍｏｌ）、ヨウ素（７６．８ｇ；Ｆｌｕｋａ、９９．８％、参照番号５７６５０）、ＣＡＮ（６６．４ｇ；硝酸セリウムアンモニウム、Ａｌｄｒｉｃｈから入手、＞９８．５％、参照番号２１，５４７−３）およびアセトニトリル（２５５０ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間撹拌し、その後、反応混合物を室温に冷却して、化合物１５７を結晶化させた（８６．６ｇ、６３．５％）；ｍ．ｐ．１９２〜１９４℃；１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．２〜７．２（ｍ，１１Ｈ，２　Ｃ６Ｈ５ＣＯ，Ｈ−６）、６．３１（ｑ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５．５ＨｚおよびＪ＝８．７Ｈｚ）、５．５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、４．７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−５”）、４．５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、２．７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、２．３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２”）；ＦＡＢ＜０、（ＧＴ）ｍ／ｅ　５６１（Ｍ−Ｈ）−、２３７（Ｂ）−；ＦＡＢ＞０（ＧＴ）５６３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２０＋３９．０５（ＤＭＳＯ中のｃ＝１．０５）；ＵＶ（ＥｔＯＨ　９５）υｍａｘ＝２８１ｎｍ（ε＝９０００）、υｍｉｎ＝２５４ｎｍ（ε＝４０００）、υｍａｘ＝２２９ｎｍ（ε＝３１０００）；元素分析Ｃ２３Ｈ１９ＩＮ２Ｏ７の計算値：Ｃ，４９．１３　Ｈ，３．４１　Ｎ，４．９８　Ｉ，２２．５７。実測値：Ｃ，４９．３１　Ｈ，３．５３　Ｎ，５．０５　Ｉ，２２．３６。
【０１５２】
実施例２６　３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’−デオキシ−３−Ｎ−トルオイル−β−Ｌ−チミジン（１５９）
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５３．６ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ、＞９９．５％、参照番号３８，７６４−９）を含有する無水ピリジン（１５３０ｍＬ）における化合物１５７（８６．６ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｐ−トルオイル塩化物（４０．６ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％、参照番号１０，６６３−１）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、水を加えて反応を停止させ、反応混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、粗製の３’，５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’−デオキシ−３−Ｎ−トルオイル−５’−ヨード−β−Ｌ−ウリジン（１５８）を得た。これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。
【０１５３】
粗混合物１５８、酢酸パラジウム（３．４４ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ、＞９９．９８％、参照番号３７，９８７−５）、トリフェニルホスフィン（８．０ｇ；Ｆｌｕｋａ、＞９７％、参照番号９３０９２）をトリエチルアミン（４．３ｍＬ）とともに含むＮ−メチルピロリジノン（１３７５ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ、＞９９％、参照番号４４，３７７−８）の溶液を室温で４５分間撹拌した。その後、テトラメチルスズ（４２．４ｍＬ；Ａｌｄｒｉｃｈ、＞９９％、参照番号１４，６４７−１）をアルゴン下において０℃で滴下して加えた。１００℃〜１１０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液、トルエンにおける酢酸エチル（０〜１０％）の段階的勾配］によって精製して、化合物１５９を泡状物として得た（２段階について、４２．３ｇ、４８．３％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ．８．３〜７．２（ｍ，１５Ｈ，２　Ｃ６Ｈ５ＣＯ，１　ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＣＯ，Ｈ−６）、６．２９（ｔ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、４．７〜４．５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−５”，Ｈ−４’）、２．７〜２．６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−２”）；ＦＡＢ＜０、（ＧＴ）ｍ／ｅ　５６７（Ｍ−Ｈ）−、４４９（Ｍ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＣＯ）−、２４３（Ｂ）−、１２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯＯ）−；ＦＡＢ＞０（ＧＴ）１１３７（２Ｍ＋Ｈ）＋、５６９（Ｍ＋Ｈ）＋、３２５（Ｍ−Ｂ）−、２４５（Ｂ＋２Ｈ）＋、１１９（ＣＨ３Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋。
【０１５４】
実施例２７　２’−デオキシ−β−Ｌ−チミジン
化合物１５９（４２．３ｇ、０．０７４ｍｏｌ）を含むアンモニア飽和メタノール（１８５０ｍＬ）の溶液を室温で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水で希釈して、酢酸エチルで数回洗浄した。水層を分離して減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液、塩化メチレンにおけるメタノール（０〜１０％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な２’−デオキシ−β−Ｌ−チミジン（１１．６２ｇ、６４．８％）を得た。これをエタノールから結晶化した；ｍ．ｐ．１８５〜１８８℃；１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ　１１．３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．７０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）、６．２（ｐｔ，１Ｈ，Ｈ−１’）、５．２４（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−３’，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．０８（ｔ，１Ｈ，ＯＨ−５’，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、３．７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．５〜３．６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−５”）、２．１〜２．０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−２”）；ＦＡＢ＜０、（ＧＴ）ｍ／ｅ　４８３（２Ｍ−Ｈ）−、３４９（Ｍ＋Ｔ−Ｈ）−、２４１（Ｍ−Ｈ）−、１２５（Ｂ）−；ＦＡＢ＞０（ＧＴ）２４３（Ｍ＋Ｈ）＋、１２７（Ｂ＋２Ｈ）＋；）＋；［α］Ｄ２０−１３．０（ＤＭＳＯ中のｃ＝１．０）；ＵＶ（ｐＨ　１）υｍａｘ＝２６７ｎｍ（ε＝９７００）、υｍｉｎ＝２３４ｎｍ（ε＝２０００）。
【０１５５】
実施例２８　２’−デオキシ−β−Ｌ−イノシン（β−Ｌ−ｄＩ）の立体選択的合成
β−Ｌ−ｄＩを、９−Ｄ−グルコピラノシル系列において以前に記載された手順に従った２’−デオキシ−β−Ｌ−アデノシン（β−Ｌ−ｄＡ）の脱アミノ化によって合成した（参考文献：Ｉ．Ｉｗａｉ、Ｔ．ＮｉｓｈｉｍｕｒａおよびＢ．Ｓｈｉｍｉｚｕ、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　ｉｎ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ｗ．ＡｏｒｂａｃｈおよびＲ．Ｓ．Ｔｉｐｓｏｎ編）、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９６８、１、１３５〜１３８）。
【０１５６】
【化５５】
2004513070.tif 000028
【０１５７】
例えば、酢酸（０．６１ｍＬ）と水（１９ｍＬ）との混合物におけるβ−Ｌ−ｄＡ（２００ｍｇ）の溶液を亜硝酸ナトリウム（４９５ｍｇ）と一緒に加熱し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、溶液を減圧下で蒸発乾固した。残渣の水溶液をＩＲ−１２０（Ｈ＋）イオン交換樹脂カラムに加え、カラムを水で溶出した。適切な画分を集め、蒸発乾固して、純粋なβ−Ｌ−ｄＩを得た。これをメタノールから結晶化した（１０６ｍｇ、５３％、収率は最適化されていない）：ｍ．ｐ．＝２０９〜２１１℃；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）、λｍａｘ＝２４７ｎｍ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝８．３２および８．０７（２ｓ，各１Ｈ，Ｈ−２およびＨ−８）、６．３２（ｐｔ，１Ｈ，Ｈ−１；Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、３．９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．７〜３．４（ｍ，２Ｈ　ＨＯＤで部分的に不明確，Ｈ−５’，５”）、２．６および２．３（２ｍ，各１Ｈ，Ｈ−２’およびＨ−２”）；質量分析（マチュアー，グリセロール−チオグリセロール，１：１，ｖ／ｖ）、ＦＡＢ＞０：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋、１３７（塩基＋２Ｈ）＋；ＦＡＢ＜０：２５１（ｍ−Ｈ）−、１３５（塩基）−；［α］Ｄ２０＝＋１９．３（−ｃ　０．８８，Ｈ２Ｏ）。
【０１５８】
実施例２９　化合物の毒性
毒性分析を、何らかの認められる抗ウイルス作用が細胞生存性に対する一般的な作用のためであるかどうかを評価するために行った。使用された方法は、ラムビジン（Ｌａｍｕｖｉｄｉｎｅ）と比較して、ヒト骨髄クロロゲンアッセイにおける細胞増殖に対する、β−Ｌ−ｄＡ、β−Ｌ−ｄＣおよびβ−Ｌ−ｄＴの作用の測定である。結果を表１に示す。
【０１５９】
【表１】
2004513070.tif 000029
【０１６０】
実施例３０　リン酸化された化合物の生物学的活性
β−Ｌ−ｄＡ、β−Ｌ−ｄＣ、β−Ｌ−ｄＵ、β−Ｌ−２’−ｄＧ、β−Ｌ−ｄＩおよびβ−Ｌ−ｄＴの各三リン酸誘導体のＢ型肝炎阻害能を調べた。表２には、ウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＶ）ＤＮＡポリメラーゼ、ヒトＤＮＡポリメラーゼのα、βおよびγに対する、β−Ｌ−ｄＴの三リン酸（β−Ｌ−ｄＴ−ＴＰ）、β−Ｌ−ｄＣの三リン酸（β−Ｌ−ｄＣ−ＴＰ）、β−Ｌ−ｄＵの三リン酸（β−Ｌ−ｄＵ−ＴＰ）およびβ−Ｌ−ｄＡの三リン酸（β−Ｌ−ｄＡ−ＴＰ）の比較される阻害活性が記載される。
【０１６１】
【表２】
2004513070.tif 000030
【０１６２】
実施例３１　化合物の抗ウイルス活性
β−Ｌ−ｄＡ、β−Ｌ−ｄＣ、β−Ｌ−ｄＵ、β−Ｌ−２’−ｄＧおよびβ−Ｌ−ｄＴの抗Ｂ型肝炎ウイルス活性を、トランスフェクションされたＨｅｐＧ−２（２．２．１５）細胞で調べた。表３には、トランスフェクションされたＨｅｐＧ−２（２．２．１５）細胞におけるＢ型肝炎ウイルスの複製に対するβ−Ｌ−ｄＡ、β−Ｌ−ｄＣ、β−Ｌ−ｄＵおよびβ−Ｌ−ｄＴの作用が例示される。
【０１６３】
【表３】
2004513070.tif 000031
【０１６４】
実施例３２　化合物の組合せ療法
β−Ｌ−ｄＡ、β−Ｌ−ｄＣおよびβ−Ｌ−ｄＴを組み合わせたときのＢ型肝炎増殖に対する作用を２．２．１５細胞で測定した。結果を表４に示す。
【０１６５】
【表４】
2004513070.tif 000032
【０１６６】
それぞれの組合せは相乗的な抗ＨＢＶ活性をもたらした。さらに、Ｌ−ｄＡ＋Ｌ−ｄＣ＋Ｌ−ｄＴの組合せもまたこのモデルでは相乗的であった。
【０１６７】
実施例３３
β−Ｌ−ｄＡおよびβ−Ｌ−ｄＣの単独および組合せによる２．２．１５細胞におけるＢ型肝炎の複製阻害を測定した。結果を表５に示す。
【０１６８】
【表５】
2004513070.tif 000033
【０１６９】
実施例３５　化合物の効力
ウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＶ）に慢性的に感染しているウッドチャック（Ｍａｒｍｏｔａ　ｍｏｎａｘ）におけるヘパドナウイルス感染に対するＬ−ｄＡ、Ｌ−ｄＴおよびＬ−ｄＣの効力を測定した。ＨＢＶ感染のこの動物モデルは広く受け入れられており、ＨＢＶに対する抗ウイルス剤の評価に有用であることが証明されている。
【０１７０】
薬物群あたり３匹の動物およびコントロールあたり４匹の動物が使用された。群１において、動物にはビヒクルコントロールが投与された；群２にはラミブジン（３ＴＣ）が投与された（１０ｍｇ／ｋｇ／日）；群３〜６にはＬ−ｄＡが投与された（それぞれ、０．０１、０．１、１．０、１０ｍｇ／ｋｇ／日）；群７〜１０にはＬ−ｄＴが投与された（それぞれ、０．０１、０．１、１．０、１０ｍｇ／ｋｇ／日）；群１１〜１４にはＬ−ｄＣが投与された（それぞれ、０．０１、０．１、１．０、１０ｍｇ／ｋｇ／日）。
【０１７１】
薬物は、１日に１回、経口胃管によって投与され、血液サンプルが、０日目、１日目、３日目、７日目、１４日目、２１日目、２８日目に、そして処置後の＋１日目、＋３日目、＋７日目、＋１４日目、＋２８日目および＋５６日目に採取された。活性および毒性の評価は血清中のＷＨＶのＤＮＡの減少に基づいた：ドットブロット、定量的ＰＣＲ。
【０１７２】
結果が図５および表６に例示される。
【０１７３】
【表６】
2004513070.tif 000034
【０１７４】
データは、Ｌ−ｄＡ、Ｌ−ｄＴおよびＬ−ｄＣがこのインビボモデルにおいて非常に活性であることを示している。第１に、ウイルス量が、検出できないレベルにまで低下している（Ｌ−ｄＴ）か、または検出限界に近いレベルにまで低下している（Ｌ−ｄＡ、Ｌ−ｄＣ）。第２に、Ｌ−ｄＡ、Ｌ−ｄＴおよびＬ−ｄＣは、このモデルでは３ＴＣ（ラミブジン）よりも活性であることを示している。第３に、ウイルスの反跳が、Ｌ−ｄＴの中断後少なくとも２週間にわたって検出されない。第４に、用量応答曲線は、Ｌ−ｄＡおよびＬ−ｄＣの用量をある程度増大することにより、Ｌ−ｄＴに類似する抗ウイルス活性が示されることを示唆している。第５に、薬物が投与された動物はすべて、体重が増大し、薬物に関連した毒性は全く検出されなかった。
【０１７５】
実施例３４　薬学的組成物の調製
Ｄ型肝炎に感染しているヒトまたは他の宿主は、効果的な量のβ−２’−デオキシ−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノヌクレオシド（例えば、β−Ｌ−２’−デオキシアデノシン、β−Ｌ−２’−デオキシシチジン、β−Ｌ−２’−デオキシウリジン、β−Ｌ−２’−デオキシグアノシンまたはβ−Ｌ−２’−デオキシチミジン）またはその医薬として許容されるプロドラッグもしくは塩を、医薬として許容されるキャリアまたは希釈剤の存在下で投与することによって処置することができる。活性な物質は、液体形態または固体形態において、任意の適切な経路によって、例えば、経口的、非経口的、静脈内、皮内、皮下または局所的に投与することができる。
【０１７６】
活性な化合物は、処置される患者において重大な毒性作用を引き起こすことなくウイルスの複製をインビボで阻害するために治療効果的な量の化合物を患者に送達するために十分な量で医薬として許容されるキャリアまたは希釈剤に含められる。「阻害的な量」により、例えば、本明細書中に記載されるアッセイなどのアッセイによって測定されるような阻害作用を示すために十分な有効成分の量が意味される。
【０１７７】
上記に記載された状態のすべてに対して好ましい用量は、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、より一般的には１日あたり受容者の体重１ｋｇについて０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである。医薬として許容されるプロドラッグの効果的な投薬量範囲は、送達される親ヌクレオシドの重量に基づいて計算することができる。プロドラッグがそれ自体、活性を示す場合、効果的な投薬量は、プロドラッグの重量を使用して上記のように推定することができ、または当業者に知られている他の手段によって推定することができる。
【０１７８】
本発明の化合物はユニット型の任意の好適な投薬形態で都合よく投与される。そのような形態には、ユニット投薬形態物あたり７ｍｇ〜３０００ｍｇ（好ましくは、７０ｍｇ〜１４００ｍｇ）の有効成分を含有する形態が含まれるが、これに限定されない。５０ｍｇ〜１０００ｍｇの経口投薬量が通常の場合には好ましい。
【０１７９】
理想的には、有効成分は、約０．２μＭ〜７０μＭ（好ましくは、約１．０μＭ〜１０μＭ）の活性な化合物の最大血漿濃度が達成されるように投与されるべきである。これは、例えば、有効成分の０．１％〜５％の溶液を場合によっては生理的食塩水において静脈内注射することによって達成することができ、または有効成分のボーラス剤として投与することができる。
【０１８０】
薬物組成物における活性な化合物の濃度は、薬物の吸収速度、不活性化速度および排出速度、ならびに当業者に知られている他の要因に依存する。投薬量の値はまた、緩和すべき状態の重篤度により変化することには留意しなければならない。任意の特定の対象者については、具体的な投薬法を、個々の必要性、および組成物を投与する医師または組成物の投与を監督する医師の専門的判断に従って時間とともに調節すべきであること、そして本明細書中に示されている濃度範囲は例示にすぎず、請求項に記載される組成物の範囲または実施を制限するものではないことをさらに理解しなければならない。有効成分は一度に投与することができ、または様々な時間間隔で投与される多数の小量用量物に分割することができる。
【０１８１】
活性な化合物の好ましい投与経路は経口である。経口組成物は、不活性な希釈剤または食用のキャリアを一般に含む。それらはゼラチンカプセルに包むことができ、または錠剤に圧縮成形することができる。経口による治療的投与の場合、活性な化合物は賦形剤と配合され、そして錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用することができる。薬学的に適合し得る結合剤および／またはアジュバント物質を組成物の一部として含めることができる。
【０１８２】
錠剤、ピル剤、カプセル剤およびトローチ剤などは、下記の成分または性質が類似する化合物のいずれをも含有することができる：微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）またはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロート（Ｓｔｅｒｏｔｅ）などの滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などのグリダント；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ風味剤などの矯味矯臭剤。投薬ユニット形態物がカプセルである場合、カプセルは、上記タイプの物質に加えて、油脂などの液体キャリアを含有することができる。さらに、投薬ユニット形態物は、投薬ユニットの物理的形態物を修飾する様々な他の物質を含有することができ、例えば、糖、セラックまたは他の腸溶剤のコーティングを含有することができる。
【０１８３】
本発明の化合物は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤またはチューインガムなどの成分として投与することができる。シロップ剤は、活性な化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、ならびにある種の保存剤、色素および着色剤および香味剤を含有することができる。
【０１８４】
本発明の化合物またはその医薬として許容される誘導体もしくは塩はまた、所望する作用を損なわない他の活性な物質と、または所望する作用を補う物質と混合することができ、例えば、抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、プロテアーゼ阻害剤、または他のヌクレオシド抗ウイルス剤もしくは非ヌクレオシド抗ウイルス剤と混合することができる。非経口適用、皮内適用、皮下適用または局所適用のために使用される溶液剤または懸濁剤は下記の成分を含むことができる：注射用水、生理的食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性調節剤。非経口用の調製物は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジまたは多回用量バイアルに入れることができる。
【０１８５】
静脈内投与される場合、好ましいキャリアは生理学的食塩水またはリン酸塩緩衝化生理的食塩水（ＰＢＳ）である。
【０１８６】
好ましい実施形態において、活性な化合物は、身体から迅速に除去されないようにように化合物を保護するキャリアを用いて、例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出配合物などを用いて調製される。生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができ、例えば、エチレンビニルアセタート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸を使用することができる。そのような配合物の調製方法は当業者には明らかである。これらの物質もまた、Ａｌｚａ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販品を得ることができる。
【０１８７】
リポソーム懸濁物（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染細胞に対して標的化されたリポソームを含む）もまた医薬として許容されるキャリアとして好ましい。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるように、当業者に知られている方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム配合物を、適切な脂質（１つまたは複数）（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリンおよびコレステロール）を無機溶媒に溶解し、その後、無機溶媒を蒸発させて、乾燥した脂質の薄い膜を容器表面に残すことによって調製することができる。その後、活性な化合物あるいはその一リン酸誘導体および／または二リン酸誘導体および／または三リン酸誘導体の水溶液が容器内に導入される。その後、容器を手で回して、容器の側面から脂質物質を遊離させ、脂質凝集体を分散させ、それにより、リポソーム懸濁物が形成される。
【０１８８】
本発明がその好ましい実施形態を参照して記載されている。本発明の様々な変化および改変が、本発明の前記の詳細な説明から当業者には明らかである。これらの変化および改変はすべて本発明の範囲内に含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】
出発物質としてＬ−リボースまたはＬ−キシロースを使用してβ−Ｌ−エリスロ−ペンタフラノヌクレオシド（β−Ｌ−ｄＮ）を得るための一般的なプロセスを例示する図である。
【図２】
出発物質としてＬ−リボースを使用してＬ−デオキシアデノシンを合成する非限定的な例を例示する図である。
【図３ａ】
出発物質としてＬ−アラビノースを使用してβ−Ｌ−ｄＣを合成する非限定的な例を例示する図である。
【図３ｂ】
出発物質としてＬ−アラビノースを使用してβ−Ｌ−ｄＴを合成する非限定的な例を例示する図である。
【図４】
蓄積および減少に関してヒトＨｅｐＧ２細胞におけるＬ−ｄＡ、Ｌ−ｄＣおよびＬ−ｄＴの代謝を例示するグラフである。細胞は１０μＭの化合物とともにインキュベーションされた。
【図５】
ウッドチャック慢性肝炎モデルにおけるβ−Ｌ−ｄＡ、β−Ｌ−ｄＴおよびβ−Ｌ−ｄＣの抗ウイルス作用を例示するグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004513070.tif 000150
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