(57)【要約】ＡがＯまたはＳであり、ＸおよびＹが、独立して、Ｏ、ＣＨ２を表し、同一または異なってもよく、Ｑが（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ１）−（ＣＨ２）ｎであり、ＲがＯＲ６、ＮＨＲ８であり、Ｒ１が水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、または特定の置換基であり、但し、Ｒ２およびＲ３は共にはＨではなく、Ｒ４およびＲ５が水素または特定の置換基であり、ｍが０ないし３であり；ｎが０ないし２である式Ｉの化合物またはその塩は、真菌感染の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004507501.tif 000095
［式中、ＡはＯまたはＳであり、
ＸおよびＹは、独立して、Ｏ、ＣＨ２を表し、同一または異なってもよく、
Ｑは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ１）−（ＣＨ２）ｎであり、
ＲはＯＲ６、ＮＨＲ８であり、
Ｒ１は水素、１以上のヒドロキシルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキルフェニルまたはフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、所望によりＣ３−Ｃ６シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分岐鎖または直鎖のアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の分岐鎖または直鎖のアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０の分岐鎖または直鎖のアルキニル、（ＣＨ２）ｍ−（ＣＦ２）ｎＣＦ３または（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｑ−アリール（ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯＮＲ８Ｒ９によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルによって置換されていてもよい）であり、ただし、Ｒ２およびＲ３は共にはＨではなく、ただし、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ３はＯＲ６となることができ、ＹがＣＨ２である場合、Ｒ２はＯＲ６となることができる；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって基（ＣＨ２）ｑＣＨＲ１０を形成することができ、
Ｒ４は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、またはＯ（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｑ−アリール（ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯＮＲ８Ｒ９から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルによって置換されていてもよい）であり、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ９から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、またはアリールであり、ここに、アリールは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯＲ８から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９はＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルフェニルであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０の分岐鎖または直鎖のアルキル、（ＣＨ２）ｐ−アリールであり、ここに、アリールは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ９、（ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ６Ｒ９によって置換された）Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルであり、
Ｒ６およびＲ９は一緒になって、環、例えば、所望により１以上のさらなるヘテロ原子を取り込んでもよいピペリジン環（例えば、ピペラジン環）を形成していてもよく；ここに、該環は、所望により、１以上の分岐鎖または非分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アルキルアリール（ここに、アリールは好ましくはフェニルである）によって置換されていてもよく、
ｍは０ないし３であり；ｎは０ないし２であり；ｐは０ないし４であり；ｑは０ないし１である］
の化合物またはその塩の、抗真菌剤として用いられる医薬の製造における使用。
【請求項２】
ＡがＯまたはＳであり；
ＸおよびＹは、独立して、ＯまたはＣＨ２であり；
ＱはＣＨ（Ｒ１）であり；
ＲはＯＲ６またはＮＨ２であり；
Ｒ１は水素、所望により１以上のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、ピリジル、所望によりシクロヘキシルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分岐鎖または直鎖のアルキル、（ＣＨ２）ｎ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＨ（Ｒ１１）−フェニルまたはＣＨ２ＣＨ（Ｒ１１）−フェニルであり、ここに、フェニルは所望によりＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＯＲ７またはＳＯ２Ｒ９から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ４が水素またはＯ−ＣＨ２−フェニルであり；
Ｒ５が水素またはＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルであり；
Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルであり；
Ｒ７がＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルであり；
Ｒ９がＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、フェニルまたはＣ１−Ｃ３アルキルフェニルであり；
Ｒ１１はＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ９、所望によりヒドロキシによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ９は、一緒になって、所望により１以上のさらなるヘテロ原子を取り込んでもよい環、例えば、ピペリジン環（例えば、ピペラジン環）を形成してもよく、ここに、該環は所望により１以上のＣ１−Ｃ６分岐鎖または直鎖のアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい請求項１記載の使用。
【請求項３】
請求項１または２記載の１以上の化合物を個体に投与することを特徴とする真菌感染の予防または治療方法。
【請求項４】
真菌感染がＣａｎｄｉｄａ，Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ，Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ，Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ，Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｌａｖｕｓ，Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ，Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ，Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ，Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ，ＢｌａｓｔｏｍｙｃｅｓまたはＥｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ感染である請求項１または２記載の使用あるいは請求項３記載の方法。
【請求項５】
式Ｉａ：
【化２】
2004507501.tif 000096
［式中、ＡはＯまたはＳであり、
ＸおよびＹは、独立して、Ｏ、ＣＨ２を表し、同一または異なってもよく、
Ｑは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ１）−（ＣＨ２）ｎであり、
ＲはＯＲ６、ＮＨＲ８であり、
Ｒ１は水素、１以上のヒドロキシルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキルフェニルまたはフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、所望によりＣ３−Ｃ６シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分岐鎖または直鎖のアルキル、、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の分岐鎖または直鎖のアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０の分岐鎖または直鎖のアルキニル、（ＣＨ２）ｍ−（ＣＦ２）ｎＣＦ３または（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｑ−アリール（ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯＮＲ８Ｒ９によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルによって置換されていてもよい）であり、ただし、Ｒ２およびＲ３は共にはＨではなく、ただし、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ３はＯＲ６となることができ、ＹがＣＨ２である場合、Ｒ２はＯＲ６となることができる；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって基（ＣＨ２）ｑＣＨＲ１０を形成することができ、
Ｒ４は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、またはＯ（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｑ−アリール（ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯＮＲ８Ｒ９から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルによって置換されていてもよい）であり、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ９から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、またはアリールであり、ここに、アリールは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯＲ８から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９はＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルフェニルであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０の分岐鎖または直鎖のアルキル、（ＣＨ２）ｐ−アリールであり、ここに、アリールは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ９、（ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ６Ｒ９によって置換された）Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルであり、
Ｒ６およびＲ９は一緒になって、環、例えば、所望により１以上のさらなるヘテロ原子を取り込んでもよいピペリジン環（例えば、ピペラジン環）を形成していてもよく；ここに、該環は、所望により、１以上の分岐鎖または非分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アルキルアリール（ここに、アリールは好ましくはフェニルである）によって置換されていてもよく、
ｍは０ないし３であり；ｎは０ないし２であり；ｐは０ないし４であり；ｑは０ないし１であり；
ただし、ＸおよびＹが共にＯであり、ＲがＯＨであって、Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｏ−ＣＨ２−フェニルまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＯ−ＣＨ２−フェニルである場合、Ｒ２およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ＣＨ２−フェニルまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくはヒドロキシによって置換されたＣＨ２−フェニルではない］
の化合物またはその塩。
【請求項６】
５−［［３，４−ビス［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３，４−ビス［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［（２−フェニル）エトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−［（２，４−ジフルオロ）メトキシ］−３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（アルファ−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（アルファ−２−（フェニルエチル）アミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−フェニルメトキシ−３−［（フェノキシ）メチル］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（α−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（α−Ｎ−フェニルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（α−２−エチルピペリジニル−Ｎ−カルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（α−Ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（α−シス−２，６−ジメチルモルホリニル−Ｎ−カルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（α−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（α−Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［α−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−２，４−ジオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−［α−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−［（α−２−エチル−ピペリジニル−Ｎ−カルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−［α−Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−［（α−（４−フェニルピペラジニル）−Ｎ−カルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−［（α−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−［（α−Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−２，４−ジオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［（Ｓ）−２−フェニルプロピルオキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［２−シクロヘキシルエトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（２−ピリジルメトキシ）−４−［（２−フェニルエトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸塩酸塩、
５−［［３−（１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−［２−フェニルエトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−［（Ｒ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−［２−フェニルエトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−［（Ｓ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−［２−フェニルエトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−［（Ｓ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−［（Ｒ）−２−フェニルプロポキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−［（Ｓ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−［（Ｓ）−２−フェニルプロポキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（１−フェニルエトキシ）−４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（１−フェニル−２−ヒドロキシ）エトキシ）−４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−（フェニルオキシメチル）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸エチル；
である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
医薬における請求項５または請求項６記載の化合物の使用。
【請求項８】
抗真菌剤である請求項７記載の使用。
【請求項９】
通常は好ましくは、溶媒の環流温度において加熱を適用し、トルエンのごとき適当な溶媒中、例えば、酢酸または酢酸アンモニウム中の酢酸ナトリウムを用いて、一般的な酸−塩基触媒下でローダニン−３−酢酸またはそのアナログもしくは誘導体を適当に置換されたベンズアルデヒド誘導体で縮合することを含む（スキーム１）：
【化３】
2004507501.tif 000097
［式中、ＸはＯまたはＳであり、
ただし、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ３はＯＲ６であってよく、ＹがＣＨ２である場合、Ｒ２はＯＲ６であってよく；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって基（ＣＨ２）ｑＣＨＲ１０を形成することができ、
Ｒ４は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはＯ（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｑ−アリールであり、ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯＮＲ８Ｒ９から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ９から選択された１以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、あるいはアリールであり、ここに、アリールは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯＲ８から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９はＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルフェニルであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０の分岐鎖または直鎖のアルキル、（ＣＨ２）ｐ−アリールであり、ここに、アリールが所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ９、またはヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮＲ６Ｒ９によって置換されたＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルであり；
Ｒ６およびＲ９は一緒になって環、例えば、ピペリジン環を形成することができ、所望により１以上のさらなるヘテロ原子を取り込んでもよく（例えば、ピペラジン環）；ここに、該環は所望により分岐したまたは分岐していないＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールが好ましくはフェニルであるアルキルアリールの１以上で置換されていてもよく、
ｍは０ないし３であり；ｎは０ないし２であり；ｐは０ないし４であり；ｑは０ないし１である］
請求項５または請求項６記載の化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗真菌剤として用いられる医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。また、本発明は、抗真菌感染に感受性であるかまたはそれに罹った個体を治療する方法に関する。加えて、本発明は、新規な化合物、それらの合成、新規な化合物を含む医薬組成物、および新規な化合物の第一医薬用途に関する。
【０００２】
真菌感染はヒトを含めた動物に影響し得る。これらは関節および皮膚の感染を含み得る。いくつかの真菌感染は、衰弱したまたは免疫が抑制された個体の日和見感染の結果として起こる。生命を脅かす真菌感染の発生率は、（癌、臓器移植およびＡＩＤＳ患者を含めた）免疫不全の個体の集団が増加するにつれて劇的に増加した。これらの感染の治療のための現在の治療オプションは２つのクラスの化合物：ポリエンおよびアゾールに制限される。ポリエンの利用性は腎臓毒性によって制限され、アゾールに対しては耐性が出現しつつある。従って、そのような真菌感染を治療または予防するのに用いられる新規な作用メカニズムを持つ新しい抗真菌化合物に対する要望が存在する。
【０００３】
ＷＯ９４／２９２８７は、式：
【０００４】
【化４】
2004507501.tif 000002
【０００５】
のアリーリデン−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジンカルボン酸およびアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および糖尿病の後期効果の治療におけるそれらの使用を開示している。
【０００６】
ＷＯ００／１８７４７は、代謝性骨障害の治療および予防のための式：
【０００７】
【化５】
2004507501.tif 000003
【０００８】
のローダニンカルボン酸誘導体を開示する。
本発明者らは、今回、ある種のチアゾリジン誘導体が抗真菌活性を呈することを見出した。
【０００９】
本発明の最初の態様は、抗真菌剤として用いられる医薬の製造における式Ｉ：
【００１０】
【化６】
2004507501.tif 000004
【００１１】
［式中、ＡはＯまたはＳであり、
ＸおよびＹは、独立して、Ｏ、ＣＨ２を表し、同一または異なってもよく、
Ｑは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ１）−（ＣＨ２）ｎであり、
ＲはＯＲ６、ＮＨＲ８であり、
Ｒ１は水素、１以上のヒドロキシルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキルフェニルまたはフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、所望によりＣ３−Ｃ６シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分岐鎖または直鎖のアルキル、、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の分岐鎖または直鎖のアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０の分岐鎖または直鎖のアルキニル、（ＣＨ２）ｍ−（ＣＦ２）ｎＣＦ３または（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｑ−アリール（ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯＮＲ８Ｒ９によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルによって置換されていてもよい）であり、ただし、Ｒ２およびＲ３は共にはＨではなく、ただし、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ３はＯＲ６となることができ、ＹがＣＨ２である場合、Ｒ２はＯＲ６となることができる；
【００１２】
Ｒ２およびＲ３は一緒になって基（ＣＨ２）ｑＣＨＲ１０を形成することができ、
Ｒ４は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、またはＯ（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｑ−アリール（ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯＮＲ８Ｒ９から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルによって置換されていてもよい）であり、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ９から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
【００１３】
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、またはアリールであり、ここに、アリールは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯＲ８から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９はＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルフェニルであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０の分岐鎖または直鎖のアルキル、（ＣＨ２）ｐ−アリールであり、ここに、アリールは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
【００１４】
Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ９、（ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ６Ｒ９によって置換された）Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルであり、
Ｒ６およびＲ９は一緒になって、環、例えば、所望により１以上のさらなるヘテロ原子を取り込んでもよいピペリジン環（例えば、ピペラジン環）を形成していてもよく；ここに、該環は、所望により、１以上の分岐鎖または非分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アルキルアリール（ここに、アリールは好ましくはフェニルである）によって置換されていてもよく、
ｍは０ないし３であり；ｎは０ないし２であり；ｐは０ないし４であり；ｑは０ないし１である］
の化合物またはその塩の使用に関する。
【００１５】
好ましい具体例において、式Ｉ（式中、ＡはＯまたはＳであり；
ＸおよびＹは独立してＯまたはＣＨ２であり；
ＱはＣＨ（Ｒ１）であり；
ＲはＯＲ６またはＮＨ２であり；
Ｒ１は水素、所望により１以上のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、ピリジル、Ｃ１−Ｃ１０の分岐鎖または直鎖のアルキルであり、所望によりシクロヘキシル、（ＣＨ２）ｎ（ＣＦ２）ｍＣＦ３、ＣＨ（Ｒ１１）−フェニルまたはＣＨ２ＣＨ（Ｒ１１）−フェニルで置換されていてもよく、ここに、フェニルは所望によりＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＯＲ７またはＳＯ２Ｒ９から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
【００１６】
Ｒ４は水素またはＯ−ＣＨ２−フェニルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルであり；
Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルであり；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルであり；
Ｒ９はＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、フェニルまたはＣ１−Ｃ３アルキルフェニルであり；
Ｒ１１はＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ９、所望によりヒドロキシによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ９は一緒になって環、例えば、ピペリジン環を形成することができ、所望により１以上のさらなるヘテロ原子を取り込んでもよく（例えば、ピペラジン環）、ここに、該環は所望により１以上のＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい）
の化合物の使用が提供される。
【００１７】
前記化合物の医薬上許容される塩の例は、無機および有機塩基から誘導されるものを含む。本発明についての化合物の塩の形成用の適当な無機塩基の例は、アンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、鉄、マグネシウム、亜鉛等の水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩を含む。また、塩は適当な有機塩基とで形成することもできる。本発明の化合物での医薬上許容される酸付加塩の形成に適したそのような塩基は、非毒性であって、塩を形成するのに十分に強い有機塩基を含む。そのような有機塩基は既に当該分野においてよく知られており、アルギニンおよびリシンのごときアミノ酸、モノ−、ジ−、およびトリエタノールアミンのごときモノ−、ジ−、またはトリヒドロキシアルキルアミン、コリン、メチルアミン、ジメチルアミン、およびトリメチルアミンのごときモノ−、ジ−、およびトリアルキルアミン；Ｎ−メチルグルコサミン；Ｎ−メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジルフェネチルアミン；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等を含む。適当であれば、塩はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のごとき有機酸、塩酸および硫酸のごとき鉱酸とで形成することもでき、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩および硫酸塩等を各々与える。
【００１８】
塩は、当該分野でよく知られた方法を用いて慣用的手段で調製することができる。
【００１９】
また、本発明は前記した化合物のプロドラッグまで拡大される。プロドラッグは、有効成分の不活性または保護された誘導体、あるいは体内で有効成分または薬物に変換される薬物として通常は記載される。加えて、本発明は前記化合物の活性誘導体まで拡張される。
【００２０】
本発明の化合物は１以上のキラル中心を含む場合、該化合物は単一の異性体（ＲまたはＳ）または異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物として供することができる。化合物がアルケン部位を含む場合、該アルケンはシスまたはトランス異性体あるいはその混合物として供することができる。
【００２１】
本発明の第１の態様の医薬は抗真菌剤として提供される。本発明の目的では、医薬は、ヒトおよび動物における真菌感染の治癒的または予防的処置に用いることができる。
【００２２】
本発明の目的では、抗真菌剤は、真菌感染の兆候を軽減または低下させる化合物または組成物、あるいは当該剤、第２の剤または宿主天然防御（例えば、免疫系）のいずれかによって有害な真菌を破壊させる剤である。
この態様は、ヒトまたは動物、特にイヌ、ネコ、ウマ等のごとき家畜動物に投与することができる医薬を提供する。
【００２３】
式Ｉの１以上の化合物を含む医薬は、通常、医薬上許容される担体を通常は含む滅菌された医薬組成物の一部をして供されるであろう。この医薬組成物は、それを患者に投与する所望の方法に応じていずれかの適当な形態にすることができる。
【００２４】
それは単位投与形態にて供され、一般に、密封容器中で供され、またキットの一部として供することができる。そのようなキットは通常は（必ずしもそうではないが）使用指示書を含む。それは複数の該単位投与形態を含むことができる。
【００２５】
本発明の第１の態様の医薬は、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ、ＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍおよびＥｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎを含めた真菌の種によって引き起こされた局所感染、またはＣａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓを含めた真菌の種によって引き起こされた粘膜感染（例えば、鵝口瘡および膣カンジダ症）を治療するのに特に有用である。それらは、例えば、Ｃａｎｄｉｄａの種（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｌａｖｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ、ＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａまたはＢｌａｓｔｏｍｙｃｅｓによって引き起こされた感染の治療で用いることもできる。
【００２６】
Ｃａｎｄｉｄａおよび他の病原性真菌種の細胞壁は生物の生存に必須である。壁構造の欠陥の結果、細胞は膨潤し、結局は破壊を通じて死滅する。壁のユニークな性質はその合成および再形成を、新規な抗真菌剤の開発のための焦点とした。壁は３つの主要な成分：複合体β１−３およびβ１−６結合グルカン鎖、キチンおよび細胞壁マンノ蛋白質よりなる。β−グルカンは細胞壁質量の５０ないし６０％を表し、形状および物理的強度を担う剛直な骨格構造を形成する。キチンは少量成分に過ぎない（＞３％）が、それにβ−グルカンが結合する構造を形成し、細胞分裂の間に芽痕跡形成（ｂｕｄ ｓｃａｒ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）に必須である。β−グルカン（リポペプチド、例えば、エキノカンジンおよびニューモカンジン（Ｋｕｒｔｚ， Ｍ． Ｂ．　＆ Ｄｏｕｇｌａｓ， Ｃ． Ｍ． （１９９７） Ｊ． Ｍｅｄ． Ｖｅｔ． Ｍｙｃ．３５， ７９−８６．））およびキチン（例えば、ニッコマイシンＺ（Ｏｂｉ， Ｋ． Ｕｄａ， Ｊ． Ｉｗａｓｅ， Ｋ． Ｓｕｇｉｍｏｔｏ， Ｏ． Ｅｂｉｓｕ， Ｈ． ＆ Ｍａｔｓｕｄａ， Ａ． （２０００） Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １０， １４５１−４））合成を標的とした抗真菌治療として開発されつつある多数の薬剤がある。
【００２７】
マンノ蛋白質は壁の残りの量を表す。それらは細胞壁の外側において放射状に伸びるフィブリルを形成し、接着および宿主相互作用に関与する細胞表面特性を付与すると考えられる。多数のクラスのマンノ蛋白質が同定されており（例えば、Ｓｅｄ１、Ｆｌｏ１１、Ａｇａ１、Ｐｉｒ２、Ａｌｓ１、Ａｘ１２）、これらは、他の細胞壁成分へのその付着の性質に応じて群に分けられている（Ｋａｐｔｅｙｎ， Ｊ．Ｃ． Ｈｏｙｅｒ， Ｌ．Ｌ． Ｈｅｃｈｔ， Ｊ．Ｅ． Ｍｕｌｌｅｒ， Ｗ．Ｈ． Ａｎｄｅｌ， Ａ． Ｖｅｒｋｌｅｉｊ， Ａ．Ｊ． Ｍａｋａｒｏｗ， Ｍ． Ｖａｎ Ｄｅｎ Ｅｎｄｅ， Ｈ． ＆ Ｋｌｉｓ， Ｆ．Ｍ．　（２０００） Ｍｏｌ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．　３５， ６０１−１１）。細胞からのその分泌の間に、あるものはＧＰＩアンカーを受け取り、全てマンノシル化するようになる。これらの蛋白質のマンノシル化は２つのカテゴリー；Ｏ−およびＮ−結合に分けられる。該Ｎ−結合はアスパラギン残基を介して結合し、それにα１，２−、α１，３−およびβ１，２−側鎖に結合するα１，６骨格よりなる広く分岐した構造を形成する。該Ｏ−結合はセリンまたはスレオニン残基を介して結合し、および短い直鎖よりなる。双方の鎖のタイプの延長は、マンノシルトランスフェラーゼのファミリーによって触媒される。初期マンノース残基は、マンノースのドナーとしてドリコールホスホ−マンノースを用いる蛋白質：マンノシルトランスフェラーゼ（ＰＭＴ）によってセリンまたはスレオニンに付加される。７つのＰＭＴがホモロジーによってＳ．　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ（Ｓｔｒａｈｌ−Ｂｏｌｓｉｎｇｅｒ， Ｓ． Ｇｅｎｔｚｓｃｈ， Ｍ． ＆ Ｔａｎｎｅｒ， Ｗ． （１９９９） Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ． １４２６， ２９７−３０７）において報告されており、５つが今日Ｃａｎｄｉｄａにおいて同定されている（また、ホモログがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓおよび他の真菌種において発見されている）。該ファミリーのメンバーはある程度の基質特異性を示すようであるが（Ｓａｎｄｅｒｓ， Ｓ．Ｌ． Ｇｅｎｔｚｓｃｈ， Ｍ． Ｔａｎｎｅｒ， Ｗ． ＆ Ｈｅｒｓｋｏｗｉｔｚ， Ｉ．　（１９９９） Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．　１４５， １１７７−８８）、これは明らかとはされていない。
【００２８】
ヒトホモログは発見され、いくつかの組織においてはＯ−マンノシル化の証拠があるが、哺乳動物組織においては活性は記録されていない。
【００２９】
Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓからのＰＭＴ１の遺伝子の双方のコピーの欠失の結果、動物モデルにおいてもはや毒性でない株が得られる（Ｔｉｍｐｅｌ， Ｃ． Ｓｔｒａｈｌ−Ｂｏｌｓｉｎｇｅｒ， Ｓ． Ｚｉｅｇｅｌｂａｕｅｒ， Ｋ． ＆ Ｅｒｎｓｔ， Ｊ．Ｆ．　 （１９９８） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７３， ２０８３７−４６）。また、該株は、窒素飢餓および細胞壁欠陥に関連する薬剤に対する増大した感受性の条件下で偽性菌糸を形成できないことを示す。
【００３０】
科学理論に拘束されることなく、本発明の化合物は蛋白質マンノシルトランスフェラーゼ酵素を阻害し、Ｏ−結合マンノ蛋白質の形成を妨げ、真菌細胞壁の一体性を破壊すると提案する。壁構造における欠陥は、細胞膨潤をもたらし、最終的には破壊を通じて死滅をもたらすことが示されている。
【００３１】
本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様で定義された化合物を個体に投与することを特徴とする真菌感染に罹った個体を治療するための処置方法を提供する。該処置は予防であってもよく、または現存する疾患に関するものであってよい。
【００３２】
第１の態様で定義された化合物は、医薬上許容される賦形剤と組み合わせて医薬組成物として投与することができる。医薬組成物は第１の態様の化合物の１以上を含むことができる。該化合物または医薬組成物はもう１つの抗真菌処置と同時に、別々にまたは順次に投与することができる。
【００３３】
処置の方法は、０．１ないし７５０ミリグラム／ｋｇ／日、好ましくは０．１ないし１０ミリグラム／ｋｇ／日の有効投与量の第１の態様で定義した化合物を供するであろう。該化合物は１日１回以上、１週間に２回、毎週、２週間ごとに、または１ヶ月ごとに投与することができる。
【００３４】
第２の態様の特別の特徴は、治療（例えば、科学療法または放射線療法）、臓器移植または感染（例えば、ＨＩＶ）の結果として免疫抑制されている個体の処置である。
【００３５】
該方法を用いて、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ、ＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍおよびＥｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎを含めた真菌の種によって引き起こされた局所的感染、またはＣａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓを含めた真菌の種によって引き起こされた粘膜感染（例えば、鵝口瘡および膣カンジダ症）を治療するのに用いることができる。また、該方法は、例えば、Ｃａｎｄｉｄａの種（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｌａｖｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ、ＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａまたはＢｌａｓｔｏｍｙｃｅｓによって引き起こされた感染の治療で用いることもできる。本発明の化合物は１以上の他の抗真菌剤と組み合わせて用いることができる。
第１の態様の好ましい特徴は第２の態様にも適用される。
【００３６】
本発明の第３の態様は、式Ｉａ：
【００３７】
【化７】
2004507501.tif 000005
【００３８】
［式中、ＡはＯまたはＳであり、
ＸおよびＹは、独立して、Ｏ、ＣＨ２を表し、同一または異なってもよく、
Ｑは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ１）−（ＣＨ２）ｎであり、
ＲはＯＲ６、ＮＨＲ８であり、
Ｒ１は水素、１以上のヒドロキシルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキルフェニルまたはフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、所望によりＣ３−Ｃ６シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０の分岐鎖または直鎖のアルキル、、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の分岐鎖または直鎖のアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０の分岐鎖または直鎖のアルキニル、（ＣＨ２）ｍ−（ＣＦ２）ｎＣＦ３または（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｑ−アリール（ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯＮＲ８Ｒ９によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルによって置換されていてもよい）であり、ただし、Ｒ２およびＲ３は共にはＨではなく、ただし、ＸがＣＨ２である場合、Ｒ３はＯＲ６となることができ、ＹがＣＨ２である場合、Ｒ２はＯＲ６となることができる；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって基（ＣＨ２）ｑＣＨＲ１０を形成することができ、
【００３９】
Ｒ４は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、またはＯ（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）ｑ−アリール（ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯＮＲ８Ｒ９から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルによって置換されていてもよい）であり、
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ９から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
【００４０】
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、またはアリールであり、ここに、アリールは所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯＲ８から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９はＣ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルフェニルであり、
【００４１】
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０の分岐鎖または直鎖のアルキル、（ＣＨ２）ｐ−アリールであり、ここに、アリールは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＯＲ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキル、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ９、（ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ６Ｒ９によって置換された）Ｃ１−Ｃ６の分岐鎖または直鎖のアルキルであり、
Ｒ６およびＲ９は一緒になって、環、例えば、所望により１以上のさらなるヘテロ原子を取り込んでもよいピペリジン環（例えば、ピペラジン環）を形成していてもよく；ここに、該環は、所望により、１以上の分岐鎖または非分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アルキルアリール（ここに、アリールは好ましくはフェニルである）によって置換されていてもよく、
【００４２】
ｍは０ないし３であり；ｎは０ないし２であり；ｐは０ないし４であり；ｑは０ないし１であり；
ただし、ＸおよびＹが共にＯであり、ＲがＯＨであって、Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｏ−ＣＨ２−フェニルまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＯ−ＣＨ２−フェニルである場合、Ｒ２およびＲ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ＣＨ２−フェニルまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくはヒドロキシによって置換されたＣＨ２−フェニルではない］
の新規な化合物、またはその塩を提供する。
【００４３】
本発明の第３の態様の好ましい化合物は；
５−［［３，４−ビス［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３，４−ビス［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［（２−フェニル）エトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
【００４４】
５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
【００４５】
５−［［３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（アルファ−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（アルファ−２−（フェニルエチル）アミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−フェニルメトキシ−３−［（フェノキシ）メチル］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（α−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
【００４６】
５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（α−Ｎ−フェニルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（α−２−エチルピペリジニル−Ｎ−カルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（α−Ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（α−シス−２，６−ジメチルモルホリニル−Ｎ−カルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（α−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
【００４７】
５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（α−Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［α−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−２，４−ジオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−［α−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−［（α−２−エチル−ピペリジニル−Ｎ−カルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−［α−Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
【００４８】
５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−［（α−（４−フェニルピペラジニル）−Ｎ−カルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−［（α−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−［（α−Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−２，４−ジオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
【００４９】
５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［（Ｓ）−２−フェニルプロピルオキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［２−シクロヘキシルエトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（２−ピリジルメトキシ）−４−［（２−フェニルエトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸塩、
５−［［３−（１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−［２−フェニルエトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−［（Ｒ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−［２−フェニルエトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
【００５０】
５−［［３−［（Ｓ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−［２−フェニルエトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−［（Ｓ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−［（Ｒ）−２−フェニルプロポキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−［（Ｓ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−［（Ｓ）−２−フェニルプロポキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（１−フェニルエトキシ）−４−（２−フェニルエトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（１−フェニル−２−ヒドロキシ）エトキシ）−４−（２−フェニルエトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
【００５１】
５−［［４−（２−フェニルエトキシ−３−（フェニルオキシメチル）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸エチル；
を含む。
【００５２】
また、本発明の第３の態様は式Ｉの化合物の形成における新規な中間体化合物を提供する。
本発明の第１および第２の態様の全ての好ましい特徴は第３の態様にも適用される。
【００５３】
本発明の第４の態様は、新規であると考えられる以下の特別の化合物に関する；
５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［（４−メチルフェニル）メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３，４−ビス［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［４−ペンチルオキシ−３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、
５−［［３，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸アルファ−メチル、
【００５４】
５−［［３，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸アルファ−フェニルメチル、
５−［１−［３−メトキシ−４−（フェニルメトキシ）フェニル］エチリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸。
【００５５】
また、本発明の第１、第２および第３の態様の全ての好ましい特徴は第４の態様にも適用される。
本発明の第５の態様は、本発明の第３の態様または第４の態様の新規な化合物を調製する方法を提供する。
【００５６】
本発明の化合物は、通常は好ましくは溶媒の環流温度において熱を適用し、トルエンのごとき適当な溶媒中で、製法用の典型的な試薬、例えば、酢酸または酢酸アンモニウム中の酢酸ナトリウムを用いる一般的な酸−塩基触媒条件下にて、ローダニン−３−酢酸、または２，４−ジオキソ−３−チアゾリジン酢酸またはそのアナログもしくは誘導体を適当な置換されたベンズアルデヒド誘導体（またはベンズフェノン誘導体）で縮合することによって調製することができる（スキーム１および２）。
【００５７】
【化８】
2004507501.tif 000006
【００５８】
ローダニン−３−酢酸、オキソ−ローダニン−３−酢酸およびベンズアルデヒド誘導体は商業的に入手可能であり、実施例に概説した方法によって容易に調製することができるか、または合成される。
【００５９】
一般式（Ｉ）の化合物は、当業者によく知られた方法を用い、一般式（Ｉ）のもう１つの化合物に変換することができる。特定の官能基の保護が必要であれば、これは、当該分野で知られた保護基および条件を用いて達成することができる。保護基は、式Ｉの化合物の合成におけるいずれの段階においても除去することもできるか、あるいは式Ｉの最終化合物に存在させることができる。
【００６０】
また、本発明の第１、第２、第３および第４の態様の全ての好ましい特徴は第５の態様にも適用される。
【００６１】
本発明の第６の態様は、本発明の第３の態様または第４の態様の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本発明の第３または第４の態様の化合物および医薬上許容される担体を供するであろう。
【００６２】
医薬組成物は適当ないずれかの経路によって、例えば、経口（口腔内または舌下を含む）、直腸、鼻腔内、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内）経路によって投与に適合させることができる。そのような組成物は、例えば、滅菌条件下で有効成分を担体または賦形剤と混合することによって製薬分野で知られたいずれかの方法によって調製することができる。
【００６３】
経口投与に適合した医薬組成物は、カプセル剤または錠剤；散剤または顆粒剤；液剤、シロップ剤または懸濁剤（水性または非水性液体中；または食用フォームまたはホイップ；乳剤として）のごとき離散的単位として供することができる。
【００６４】
錠剤またはハードゼラチンカプセル剤のための適当な賦形剤はラクトース、とうもろこし澱粉またはその誘導体、ステアリン酸またはその塩を含む。
【００６５】
ソフトゼラチンカプセル剤で用いる適当な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体、または液体ポリオール等を含む。
【００６６】
液剤およびシロップ剤の調製では、用いることができる賦形剤は、例えば、水、ポリオールおよび糖を含む。懸濁剤の調製では、油（例えば、植物油）を用いて、水中油型または油中水型懸濁液を供することができる。
【００６７】
経皮投与に適合した医薬組成物は、長時間受容者の真皮と緊密に接触させることを意図した離散的パッチとして供することができる。例えば、有効成分は、一般的には、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６）：３１８（１９８６）に記載されているごとくイオントフォレシスによってパッチから送達することができる。
【００６８】
局所投与に適合した医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレイ、エアロゾルまたは油として処方することができる。眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染では、組成物は好ましくは局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に処方する場合、有効成分がパラフィンまたは水混和性軟膏基剤いずれかと共に使用することができる。別法として、有効成分が水中油型クリーム基剤または油中水型基剤にてクリームに処方することができる。眼への局所投与に適合した医薬組成物は、点眼剤を含み、ここに、有効成分が適当な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁させる。口腔内では局所投与に適合した医薬組成物は、ロゼンジ、芳香製剤（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）およびうがい薬を含む。
【００６９】
直腸投与に適合した医薬組成物は、坐剤または浣腸剤として供することができる。
【００７０】
担体が、固体である鼻腔投与に適応した医薬組成物は、例えば、２０ないし５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末を含み、これは、鼻から吸うように、すなわち、鼻に密接に保持された粉末の容器から鼻腔経路を通る迅速な注入によって投与される。鼻腔スプレーまたは点鼻剤として投与され、担体が液体である適当な組成物は、有効成分の水性または油溶液を含む。
【００７１】
吸入による投与に適合した医薬組成物は、種々のタイプの定量加圧エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器によって生じさせることができる微細な粒子ダストまたはミストを含む。
【００７２】
非経口投与に適合した医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および当該処方を意図した受容者の血液と実質的に等張性とする溶質を含むことができる水性および非水性滅菌注射溶液；および懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液を含む。注射溶液で用いることができる賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油を含む。組成物は単位用量または多用量容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアル中にて供することができ、滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを使用直前に要する凍結乾燥条件で保存することができる。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【００７３】
医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、臭気剤、塩（本発明の物質が、それ自体、医薬上許容される塩の形態で供することができる）、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含有することができる。また、それらは、本発明の物質に加えて、治療上活性な剤を含有することができる。
【００７４】
本発明の物質の投与量は、治療すべき病気または障害、治療すべき個体の年齢および状態等に応じて広い限界の間を変化させることができ、医師が最終的には用いるべき適当な投与量を決定する。この投与は適切な限りしばしば反復することができる。もし副作用が発生すれば、通常の臨床的プラクティスに従って、投与の量および／または頻度を減少させることができる。物質のありそうな投与は、０．１ないし７５０ミリグラム／ｋｇ／日、好ましくは０．１ないし１０ミリグラム／ｋｇ／日の有効投与量におけるものである。
【００７５】
特に言及した成分に加え、該処方は、問題とする処方のタイプに関して有する当該分野で慣用的な他の剤を含むことができ、たとえば、経口投与に適したものは矯味剤を含有することができる。
【００７６】
また、本発明の第１、第２、第３、第４および第５の態様の全ての好ましい特徴は、第６の態様にも適用される。
【００７７】
本発明の第７の態様は、第３および第４の化合物、または医学で用いる本発明の第６の態様の医薬組成物を提供する。
【００７８】
本発明の化合物は１以上の他の抗真菌剤と組み合わせて用いることができる。
【００７９】
特に、式（Ｉ）の化合物およびその塩は、抗真菌剤として用いるのに供される。これらの化合物は、ヒトを含めた動物において真菌感染の治癒的または予防的処置で有用である。たとえば、それらは、生物の中でもＣａｎｄｉｄａの種、Ｔｒｉｃａｈｏｐｈｙｔｏｎ．ＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍまたはＥｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎによって引き起こされたヒトにおける局所真菌感染、またはＣａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓによって引き起こされた粘膜感染（例えば、鵝口瘡および膣カンジダ症）を治療するのに有用である。また、それらは、例えば、Ｃａｎｄｉｄａの種（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｌａｖｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ、ＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａまたはＢｌａｓｔｏｍｙｃｅｓによって引き起こされた全身真菌感染の治療で用いることもできる。
【００８０】
本発明の第１，第２、第３、第４、第５および第６の態様の全ての好ましい特徴は、第７の態様にも適用される。
【００８１】
さて、以下の非限定的実施例を参照することによって本発明を説明する。
【００８２】
実施例
合成方法
実施例１：３−ヒドロキシ−４−ペンチルオキシベンズアルデヒド
【００８３】
【化９】
2004507501.tif 000007
【００８４】
ｎ−プロモペンタン（０．９０ｍｌ，７．２５ｍｍｏｌ，１当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１ｇ，７．２５ｍｍｏｌ，１当量）および炭酸セシウム（７．０７ｇ，２１．７ｍｍｏｌ，３当量）の攪拌溶液に滴下した。反応混合物を一晩攪拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解させ、有機溶液を水（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し，蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン；石油エーテル（４；１）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにより、生成物を茶色油（３６７ｍｇ，２４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．７９ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ４．０８ （ｔ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ２）， １．４０ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ０．８９ （ｔ， ３Ｈ， ＣＨ３）。
【００８５】
実施例２；３−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド
【００８６】
【化１０】
2004507501.tif 000008
【００８７】
塩化４−ベンジル（２０．６ｍｌ，０．１４ｍｏｌ，１．０５当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ，０．１５ｍｏｌ，１当量）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４４．６ｇ，０．１２ｍｏｌ，０．８当量）および炭酸セシウム（３５．４ｇ，０．１１ｍｏｌ，０．７５当量）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を２日間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残存する溶液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、０．５Ｍ　ＨＣｌ（４００ｍｌ）、水（４×２００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。これにより、ガム状個体が得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルで再結晶して、生成物を淡茶色粉末（２１．２９ｇ，５７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ５．８０ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）。
【００８８】
実施例３：４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−３−ベンズアルデヒド
【００８９】
【化１１】
2004507501.tif 000009
【００９０】
臭化ベンジル（１３．５６ｍｌ，０．１１ｍｏｌ，１．１当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（２６．９１ｇ，０．１ｍｌ，１当量）および炭酸セシウム（２０．３７ｇ，０．０６ｍｏｌ，０．６当量）の溶液に添加した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残存する溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（３×２００ｍＬ）および０．５Ｍ水性水酸化ナトリウム（３×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。これによりガム状の固体が得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して生成物を淡茶色粉末（２５．９３ｇ，７１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．８１ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）。
【００９１】
実施例４：４−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド
【００９２】
【化１２】
2004507501.tif 000010
【００９３】
酢酸（２００ｍＬ）中の４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−３−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（２５．９３ｇ，０．０７４ｍｏｌ）の溶液を加熱環流し（１５０℃）、２日間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させた。有機溶液を水（２００ｍＬ）および０．５Ｍ水性水酸化ナトリウム（５×２００ｍＬ）で洗浄した。塩基性抽出物を合わせ、濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で逆抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中でガム状固体まで蒸発させ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して生成物を淡茶色粉末（１４ｇ，８２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ６．２６ （１Ｈ， ｓ， ＯＨ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）。
【００９４】
実施例５：３−（ヒドロキシメチル）−４−（２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド
【００９５】
【化１３】
2004507501.tif 000011
【００９６】
（２−ブロモエチル）ベンゼン（４．３８ｇ，２３．７ｍｍｏｌ，３当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．２ｇ，７．９ｍｍｏｌ，１当量）およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２．９１ｇ，７．９ｍｍｏｌ，１当量）の攪拌溶液に添加した。溶液に炭酸セシウム（５．１４ｇ，１５．８ｍｍｏｌ，２当量）を添加し、反応混合物を１晩攪拌した。それを酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）間に分配し、２層を分離した。有機層を水（２×１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、次いで再度水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー；ジクロロメタン：ジエチルエーテル（５：１）での溶出によって残渣を精製して、生成物を無色油（１．０７ｇ，５３％）として得た。ＲＦ（石油エーテル：ジエチルエーテル，３：１）０．５０。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．７９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ８．４および１．３Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．９５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ８．７Ｈｚ， ＡｒＨ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＯＨ）， ４．３１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．２Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．１７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．２Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．０６ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）。
【００９７】
実施例６：３−（フェニルメトキシ）−４−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド
【００９８】
【化１４】
2004507501.tif 000012
【００９９】
臭化４−トリフルオロメチル（０．１７ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ，１当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ，１当量）および炭酸セシウム（３５７ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ，１当量）の攪拌溶液に滴下した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、順次水（４×３０ｍＬ）、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、１０％ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して生成物を白色粉末（４２２ｍｇ，９９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．８２ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ５．２８ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２Ａｒ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）。
【０１００】
以下のアルデヒドもこの方法によって作成した：
４−（２−フェニルエトキシ）−３−（フェネチルメトキシ）ベンズアルデヒド：
４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド、
３−（フェニルメトキシ）−４−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド、
４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド、
４−［（４−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］−３−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド、
３−（フェニルメトキシ）−４−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド、
【０１０１】
４−［（４−メチルフェニル）メトキシ］−３−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド、
４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−３−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド、
４−［（２−ピリジル）メトキシ］−３−フェニルメトキシベンズアルデヒド、
３−フェニルメトキシ−４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］ベンズアルデヒド、
３−（フェニルメトキシ）−４−（２−シクロヘキシルエトキシ）ベンズアルデヒド
【０１０２】
実施例７：３−ヒドロキシ−４−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド
【０１０３】
【化１５】
2004507501.tif 000013
【０１０４】
臭化ベンジル（９ｍＬ，０．０７３ｍｏｌ，１．０５当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ，０．０７ｍｏｌ，１当量）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２９．４ｇ，０．０７７ｍｏｌ，１．１当量）および炭酸セシウム（２４．８ｇ，０．０７３ｍｏｌ，１．０５当量）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残存する溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機溶液を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５×２００ｍＬ）で抽出し、塩基性抽出物を合わせ、酢酸エチル（４００ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。これによりガム状固体が得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して生成物を茶色粉末（８．４ｇ，５１％）としてとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ５．８４ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）。
【０１０５】
実施例８：３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエトキシ）−ベンズアルデヒド
【０１０６】
【化１６】
2004507501.tif 000014
【０１０７】
（２−ブロモエチル）ベンゼン（２０ｍＬ，０．１４ｍｏｌ，２当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ，０．０７２ｍｏｌ，１当量）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２７ｇ，０．０７２ｍｏｌ，１当量）および炭酸セシウム（１４．２ｇ，０．０４３ｍｏｌ，０．６当量）の攪拌溶液に添加した。溶液を一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を１Ｍ　ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。トルエン：酢酸エチル（１９：１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製した。これにより生成物が無色油として得られ、放置するとこれは結晶化した（２．７１ｇ，１５％）。ＲＦ（トルエン：酢酸エチル、９：１）０．３１。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．８４ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ８．３Ｈｚ， ＡｒＨ）， ５．６４ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ４．３６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ７．２Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．１７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ７．２Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。
【０１０８】
実施例９：３−［（２−ピリジル）メトキシ］−４−（２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド
【０１０９】
【化１７】
2004507501.tif 000015
【０１１０】
炭酸セシウム（８００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ，２当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエトキシ）−ベンズアルデヒド（３００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ，１当量）、塩化２−ピコリル（２１０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，１．０５当量）およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４６０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，１当量）の攪拌溶液に添加した。溶液を一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を水（２×１０ｍＬ）、トルエン（２×１０ｍＬ）で残渣を共沸し、次いで、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテル：酢酸エチル（１：１）での溶出により、生成物を白色粉末（３６７ｍｇ，８９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．７５ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ８．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ４．９Ｈｚ， ｐｙＨ）， ７．６６ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ ７．５， ７．５および１．９Ｈｚ， ＰｙＨ）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ７．５Ｈｚ， ＡｒＨ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｙ）， ４．２７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ７．２Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．１５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ７．２Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。
【０１１１】
実施例１０：３−（１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド
【０１１２】
【化１８】
2004507501.tif 000016
【０１１３】
炭酸セシウム（２４２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，０．６当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエトキシ）−ベンズアルデヒド（３００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ，１当量）および２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルトリフルオロメタンスルホネート（４２０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ，１．１当量）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を２日間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間に分配し、２層を分離した。有機層を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製した。石油エーテル：ジエチルエーテル（３：１）での溶出により生成物がガム状固体として得られ、これをジエチルエーテルから再結晶して白色顆粒状結晶を得た（１８３ｍｇ，３７％）。ＲＦ（石油エーテル：ジエチルエーテル，３：１）０．２０。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．６３ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ６．８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ８．４Ｈｚ， ＡｒＨ）， ５．４２ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ６．２Ｈｚ， ＣＨＣＦ３）， ４．１９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．５Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．０５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．５Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。
【０１１４】
以下のアルデヒドを同様の手法を介して調製した：
（Ｒ）−３−（１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−［２−フェニルエトキシ］ベンズアルデヒド、
（Ｓ）−３−（１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−［２−フェニルエトキシ］ベンズアルデヒド。
【０１１５】
実施例１１：３−［（Ｓ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド
【０１１６】
【化１９】
2004507501.tif 000017
【０１１７】
（Ｒ）−（−）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルトリフルオロメタンスルホネート（３．０８ｇ，０．０１ｍｏｌ，１当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（２．５８ｇ，０．０１ｍｏｌ，１当量）および炭酸セシウム（３．２６ｇ，０．０１ｍｏｌ，１当量）の攪拌溶液に添加した。溶液を４８時間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ　ＨＣｌ（３×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）、１ｍ水酸化ナトリウム（４×２００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル（５：１）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製して、生成物が黄色油として得られ、これは放置すると結晶化してクリーム色に着色した粉末（２．０８ｇ，５０％）を与えた。ＲＦ（ジクロロメタン）０．７７。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ９．７７ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ８．３Ｈｚ， ＡｒＨ）， ５．５２ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ６．０Ｈｚ， ＣＨＣＦ３）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）。
【０１１８】
実施例１２：３−（フェニルメトキシ）−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）ベンズアルデヒド
【０１１９】
【化２０】
2004507501.tif 000018
【０１２０】
無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．６７ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ，１．２当量）を、−６０℃にて、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパノール（５００ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ，３当量）およびジ−イソプロピルエチルアミン（１．４５ｍＬ，８．３３ｍｍｏｌ，２．５当量）の溶液に滴下した。溶液を−３０℃まで加温し、１５分間攪拌した。次いで、それを分液漏斗に注ぎ、１Ｍ　ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３−（フェニルメトキシ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．１４ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１．５当量）および炭酸セシウム（１．０９ｇ，３．３３ｍｍｏｌ，１当量）の攪拌溶液に直接添加した。反応混合物を一晩攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ　ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム（４×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーおよびジクロロメタンでの溶出によって残渣を精製して、生成物を無色油（８５０ｍｇ，７４％）として得た。ＲＦ（ジクロロメタン）０．７２。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．８９ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ １．９Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ８．３Ｈｚ， ＡｒＨ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．５６ （ｔｄ， ２Ｈ， Ｊ １２．４および１．１Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＦ２）。
【０１２１】
実施例１３：３−［（Ｓ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
【０１２２】
【化２１】
2004507501.tif 000019
【０１２３】
酢酸（２５ｍＬ）中の３−［（Ｓ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（２．０８ｇ，０．００５ｍｏｌ）の溶液を１５０℃まで加熱し、７２時間攪拌した。次いで、それを室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ水酸化ナトリウム（５×１００ｍＬ）で抽出した。塩基性抽出物を合わせ、濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、次いで、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび石油エーテル：酢酸エチル（６：１）での溶出によって残渣を精製し、生成物が無色油として得られ、後者は、結晶化されて白色粉末となった。（１．１４ｇ，８０％）。ＲＦ（ジクロロメタン）０．５３。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ９．７１ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ７．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ８．３Ｈｚ， ＡｒＨ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ５．５０ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ６．０Ｈｚ， ＣＨＣＦ３）。
【０１２４】
実施例１４：３−［（Ｓ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−［（Ｒ）−２−フェニルプロポキシ］ベンズアルデヒド
【０１２５】
【化２２】
2004507501.tif 000020
【０１２６】
この化合物は、反応に２日間要した以外は、実施例２８に概説したのと同一手法を用い、メタン（Ｒ）−２−フェニルプロピルスルホネート（１３０ｍｇ，０．９当量）および３−［（Ｓ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロメトキシ］−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２００ｍｇ，１当量）から調製した。溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製し、無色油（１２０ｍｇ，４３％）として得た。ＲＦ（石油エーテル：酢酸エチル，４：１）０．５７。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ９．７４ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ６．９５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ８．３Ｈｚ， ＡｒＨ）， ５．４８ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＣＨＣＦ３）， ４．１８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ９．０および６．４Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨＣＨ３Ｐｈ）， ４．１１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ９．０および７．２Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨＣＨ３Ｐｈ）， ３．３２ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ２ＣＨＣＨ３Ｐｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ６．８Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨＣＨ３Ｐｈ）： １９Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７６．７３。
【０１２７】
実施例１５：３−［（Ｓ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−［（Ｓ）−２−フェニルプロポキシ］ベンズアルデヒド
【０１２８】
【化２３】
2004507501.tif 000021
【０１２９】
この化合物は、反応に２０時間要した以外は、実施例１４に概説したのと同一手法を用い、メタン（Ｓ）−２−フェニルプロピルスルホネート（１．５６ｇ，１当量）から調製した。溶離剤としてトルエン：酢酸エチル（９７：３）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を精製し、無色油（１．０ｇ，４６％）として得た。ＲＦ（石油エーテル：酢酸エチル，４：１）０．５７。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．７３ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ６．９５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ８．３Ｈｚ， ＡｒＨ）， ５．４３ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＣＨＣＦ３）， ４．２０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ９．０および７．２Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨＣＨ３Ｐｈ）， ４．１４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ９．０および６．４Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨＣＨ３Ｐｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ２ＣＨＣＨ３Ｐｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ７．２Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨＣＨ３Ｐｈ）： １９Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） −７６．６７。
【０１３０】
実施例１６：３−（１−フェニルエトキシ）−４−（２−フェニルエトキシ）−ベンズアルデヒド
【０１３１】
【化２４】
2004507501.tif 000022
【０１３２】
（１−ブロモエチル）ベンゼン（０．５６ｍＬ，４．１３ｍｍｏｌ，２当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエトキシ）−ベンズアルデヒド（５００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ，１当量）および炭酸セシウム（６７２ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ，１当量）の攪拌溶液に添加した。溶液を一晩攪拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を１Ｍ　ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製し、石油エーテル：酢酸エチル（６：１）での溶出により生成物を無色油（６８０ｍｇ，９５％）として得た。ＲＦ（石油エーテル：酢酸エチル，４：１）１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．７２ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ６．９３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ７．９Ｈｚ， ＡｒＨ）， ５．３８ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＣＨＣＨ３Ｐｈ）， ４．３３ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．２１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．８Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， １．６７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＣＨＣＨ３Ｐｈ）。
【０１３３】
実施例１７：３−［（１−フェニル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−４−（２−フェニルエトキシ）−ベンズアルデヒド
【０１３４】
【化２５】
2004507501.tif 000023
【０１３５】
（２−アセトキシ−１−ブロモエチル）ベンゼン（３．３２ｇ，１３．６７ｍｍｏｌ，１．２当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエトキシ）−ベンズアルデヒド（２．７６ｇ，１１．３９ｍｍｏｌ，１当量）および炭酸セシウム（２．９７ｇ，９．１１ｍｍｏｌ，０．８当量）の攪拌溶液に添加した。溶液を室温にて１９時間、次いで、８０℃にて２１時間攪拌した。酢酸エチルおよび水の間に分配することによって、反応を仕上げ処理した（ブラインを添加して形成されたエマルジョンを破壊するのを助けた）。有機層をさらに水、ブラインで２回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて暗色油を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ジエチルエーテルでの溶出によりオレンジ色油を得た。該油をメタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、該溶液に水酸化ナトリウムの水溶液（７ｍｌ，１Ｍ）を添加した。３０分後、混合物を蒸発させて（メタノールを除去し）、残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製し、石油エーテル：ジエチルエーテル（１：２）での溶出により生成物をクリーム色粉末（２．１ｇ、５０％）として得た。ＲＦ（石油エーテル：酢酸エチル，１：１）０．４５。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．６７ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ６．９３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ８．３Ｈｚ， ＡｒＨ）， ５．２９ （ｍ， １Ｈ， ＣＨＣＨ２ＯＨ）， ４．３１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．８Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ２ＯＨ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ２ＯＨ）， ３．２２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．８Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。
【０１３６】
実施例１８：２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニル酢酸メチル
【０１３７】
【化２６】
2004507501.tif 000024
【０１３８】
アルファ−ブロモフェニル酢酸メチル（５．３ｇ，０．０２３ｍｏｌ，１．０５当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−４−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（５ｇ，０．０２２ｍｏｌ，１当量）および炭酸セシウム（７．９ｇ，０．０２４ｍｏｌ，１．１当量）の溶液に添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて、生成物を茶色油（７．５ｇ，９１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．８０ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＰｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）． ＨＰＬＣ−ＭＳ： 実測値 ３７５ （ＡＰＣＩ−）， ３７７および３９９ （ＡＰＣＩ＋）； Ｃ２３Ｈ２０Ｏ５ （Ｍ＋） として計算値 ３７６。
以下のアルデヒドを同様の手法によって調製した；
４−フェニルメトキシ−３−［（２−ピリジル）メトキシ］ベンズアルデヒド
３−［（４−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］−４−フェニルメトキシベンズアルデヒド、
３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−４−フェニルメトキシベンズアルデヒド。
【０１３９】
実施例１９：２−（２−［（２−フェニルエトキシ）］−５−ホルミル）フェニルオキシ−２−フェニル酢酸メチル
【０１４０】
【化２７】
2004507501.tif 000025
【０１４１】
α−ブロモフェニル酢酸メチル（１．３ｍＬ，８．６９ｍｍｏｌ，１．０５当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド（２ｇ，８．２６ｍｍｏｌ，１当量）および炭酸セシウム（２．９５ｇ，９．０８ｍｍｏｌ，１．１当量）の攪拌溶液に添加した。溶液を３日間に渡って攪拌し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の間に分解した。分離した有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。これをさらに精製せず、直ちに次の工程で用いた。ＲＦ（石油エーテル：酢酸エチル，３：１）５．０。
【０１４２】
実施例２０：２−［２−（２−フェニルエトキシ）２−５−ホルミル］フェノキシ−２−フェニル酢酸
【０１４３】
【化２８】
2004507501.tif 000026
【０１４４】
水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム（４６０ｍｇ，１９．２ｍｏｌ，３当量）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−（２−［２−フェニルエトキシ］−５−ホルミル）フェニルオキシ−２−フェニル酢酸メチル（２．５ｇ，６．４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に添加した。これにより二相混合物が形成され、そこでメタノール（１０ｍＬ）を添加し、得られた１相溶液を一晩攪拌し、しかる後に真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および１Ｍ　ＨＣｌ（２００ｍＬ）の間に分配し、二層を分離した。有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて生成物を得、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶してクリーム色の粉末（２．４ｇ，９９％（２工程））を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １１．０４ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ， ＣＯ２Ｈ）， ９．６８ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ８．７Ｈｚ， ＡｒＨ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ， ＯＣＨＰｈ）， ４．２６ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．９Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。
【０１４５】
実施例２１：２−（２−フエニルメトキシ−５―ホルミル）フエノキシ）−２−フェニル酢酸
【０１４６】
【化２９】
2004507501.tif 000027
【０１４７】
水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム（１．４ｇ，０．０６ｍｏｌ，３当量）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェニルオキシ−２−フェニル酢酸メチル（７．５ｇ，０．０２ｍｏｌ，１当量）の溶液に添加した。反応混合物を３日間攪拌し、次いで、真空中で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。水性溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。これにより、ガム状固体が得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して生成物をクリーム色針状物（５．３６ｇ，７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．７０ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ５．６１ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＰｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）。
【０１４８】
実施例２２：Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド
【０１４９】
【化３０】
2004507501.tif 000028
【０１５０】
ジ−ｎ−プロピルアミン（０．２８ｇ，０．７６ｍｍｏｌ，２当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フエニルオキシ−２−フェニル酢酸（０．５０ｇ，１．３８ｍｍｏｌ，１当量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．３８ｇ，２．７６ｍｍｏｌ，２当量）およびＮ−メチルモルホリン（０．４２ｍＬ，３．７７ｍｍｏｌ，２．７３当量）の溶液に添加した。これに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７５ｇ，３．９ｍｍｏｌ，２当量）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌブライン（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２０ｍｏＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し，真空中で蒸発させて生成物を淡茶色油（０．６０ｇ，９７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．８０ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＰｈ）， ５．２８ （２ ｘ ｄ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ３．２３ （ｍ， ４Ｈ， Ｎ［ＣＨ２］２）， １．５０ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ３）， １．２９ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ３）， ０．８１ （ｔ， ３Ｈ， ＣＨ２ＣＨ３）， ０．６７ （ｔ， ３Ｈ， ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１５１】
Ｎ−（２−フェニル）エチル−２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェノキシアセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェノキシ−２−アセトアミト゛、
Ｎ−フェニル−２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド
２−エチルピペリジニル−２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−プロピル−２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド
シス−２，６−ジメチルモルホニル−２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチル−２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセチルアミドもこの方法によって調製した。
【０１５２】
実施例２３：Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−（２−（２−フェニルエトキシ）−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド
【０１５３】
【化３１】
2004507501.tif 000029
【０１５４】
この化合物は、反応物を３日間攪拌した以外は、実施例９に記載した手法を用い、２−［２−（２−フェニルエトキシ）−５−ホルミル］フェノキシ−２−フェニル酢酸（５５０ｍｇ，１当量）から調製した。この生成物を、溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、無色油（６００ｍｇ，８９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ９．８１ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ６．９９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ８．１Ｈｚ， ＡｒＨ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ， ＯＣＨＰｈ）， ４．３１ （ｍ， ２Ｈ， ｍ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．２９ （４Ｈ， ｍ， ２ ｘ ＮＣＨ２）， ３．１６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ６．９Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， １．５５ （２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ３）， １．３０ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ３）， ０．８５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ７．５Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨ３）， ０．７２ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ７．５Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨ３）。
【０１５５】
以下のアルデヒドも同様の手法を用いて調製した：
２−エチルピペリジニル−２−（２−［２−フェニルエトキシ］−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−［２−フェニルエトキシ］−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド、
４−フェニルピペラジニル−２−（２−［２−フェニルエトキシ］−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２−（２−［２−フェニルエトキシ］−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド。
【０１５６】
実施例２４：３−［［（メチルスルホニル）オキシ］メチル］−４−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド
【０１５７】
【化３２】
2004507501.tif 000030
【０１５８】
塩化メタンスルホニル（２．５０ｇ）を、０℃にて、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の３−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルメトキシベンズアルデヒド（４．００ｇ）の攪拌溶液に添加した。次いで、この溶液にほぼ２分間にわたってジイソプロピルエチルアミン（８．１ｍｌ）を添加した。さらに５分間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を薄塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して淡黄色油を得た。ジエチルエーテルの添加により生成物を結晶化させた。この物質を収集し、より多い量のジエチルエーテルで洗浄して、３−［［（メチルスルホニル）オキシ］メチル］−４−フェニルメトキシベンズアルデヒド（４．５１ｇ）を灰色がかった白色結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．７８ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＯ）； ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）； ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）； ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）． ＴＬＣ （シリカゲル）： ＲＦ＝０．４（ジクロロメタン：ジエチルエーテル，２４：１）。
【０１５９】
実施例２５：３−［［（メチルスルホニル）オキシ］メチル］−４−（２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド
【０１６０】
【化３３】
2004507501.tif 000031
【０１６１】
この化合物は、生成物が結晶性でないことを除き、実施例１０に記載したのと同一の手法を用いて３−（ヒドロキシメチル）−４−（２−フェニルエトキシ）−ベンズアルデヒド（１．０５ｇ，１当量）から調製した。その代わり、それを、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよびジクロロメタン：ジエチルエーテル（５：１）での溶出によって精製して、生成物を無色ガム（１．４０ｇ，９９％）として得た。ＲＦ（石油エーテル：ジエチルエーテル，１：１）０．１０。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ　９．８８ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ７．９０ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．０３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ８．１Ｈｚ， ＡｒＨ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＯＳＯ２ＣＨ３）， ４．３５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．９Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．１８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．９Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ２ＯＳＯ２ＣＨ３）。
【０１６２】
実施例２６：３−［（フェノキシ）メチル］−４−フェニルメトキシベンズアルデヒド
【０１６３】
【化３４】
2004507501.tif 000032
【０１６４】
ほぼ８０℃にて、フェノール（１００ｍｇ）、炭酸セシウム（１００ｍｇ）および３−［［（メチルスルホニル）オキシ］メチル］−４−フェニルメトキシベンズアルデヒド（１２０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中で約３０分間加熱した。ＴＬＣは、反応がほぼ完了したことを示し、そこで、反応混合物をジエチルエーテルおよび水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して油が得られた。溶離剤としてジクロロメタン：ジエチルエーテル（１０：１）を用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、３−［（フェノキシ）メチル］−４−フェニルメトキシベンズアルデヒド（９０ｍｇ）を灰色がかった白色結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．９５ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＯ）； ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）； ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）． ＴＬＣ （シリカゲル）： ＲＦ＝０．７ （石油エーテル：ジエチルエーテル，１：１）。
【０１６５】
実施例２７：３−（フェノキシメチル）−４−（２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド
【０１６６】
【化３５】
2004507501.tif 000033
【０１６７】
炭酸セシウム（２２６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１．５当量）を、３−［［（メチルスルホニル）オキシ］メチル］−４−（２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド（１５５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１当量）およびフェノール（１７５ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ，４当量）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を４８時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間に分配した。２層を分離し、有機層を水（２×１００ｍＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。ジクロロメタンでの溶出によりガム状固体が得られ、これはエーテルでトリチュレートすると結晶化して白色粉末（１０５ｍｇ，６８％）となった。ＲＦ（石油エーテル：ジエチルエーテル，１：１）０．４０。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．９０ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ８．４Ｈｚ， ＡｒＨ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＯＰｈ）， ４．３４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．５Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．１６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．５Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。
【０１６８】
実施例２８：３−（フェニルメトキシ）−４−（２−［４−クロロフェニル）エトキシ）ベンズアルデヒド
【０１６９】
【化３６】
2004507501.tif 000034
【０１７０】
２−（４−クロロフェニル）エチルスルホン酸メタン（４６７ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ，１．５当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（３００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ，１当量）および炭酸セシウム（４５０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，１当量）の攪拌溶液に添加し、反応混合物を７０℃まで加熱し、４時間攪拌した。次いで、それを真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を１Ｍ　ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）、１Ｍ　ＨＣｌ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。これにより茶色ガムが得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して淡茶色粉末（２６０ｍｇ，５３４％）を得た。ＲＦ（ジクロロメタン）０．６９。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ９．８３ （ｓ， １Ｈ， Ｏ＝Ｃ−Ｈ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ８．１Ｈｚ， ＡｒＨ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．２８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．６Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．６Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。
【０１７１】
以下の化合物を同様の手法を用いて調製した：
３−（フェニルメトキシ）−４−（２−［４−フルオロフェニル］エトキシ）ベンズアルデヒド、
３−（フェニルメトキシ）−４−［（Ｓ）−２−フェニルプロポキシ］ベンズアルデヒド
【０１７２】
実施例２９：５−［［３，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１７３】
【化３７】
2004507501.tif 000035
【０１７４】
酢酸（３０ｍｌ）中のローダニン−３−酢酸（１ｇ，５．２０ｍｍｏｌ，１当量）、３，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド（２．０４ｇ，６．２５ｍｍｏｌ，１．２当量）、および酢酸ナトリウム（１．３ｇ，１５．６ｍｍｏｌ，３当量）の溶液を加熱環流し、一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却するに連れ、生成物が沈殿し、それを濾過し、酢酸で洗浄し、次いで、石油エーテルで洗浄した。ガム状固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）に抽出した。塩基性抽出物を合わせ、酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸でｐＨ１まで酸性化した。水溶液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。酢酸エチルおよび石油エーテルからの再結晶により生成物が得られ、これを水に懸濁させ、真空中で一晩凍結乾燥して、生成物をふわふわした黄色粉末（２．１ｇ，８１％）として得た。ｍｐ ２３５−２３８ｏＣ： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）． 元素分析　実測値： Ｃ， ６３．５３； Ｈ， ４．３１； Ｎ， ２．８５； Ｓ， １３．０５． Ｃ２６Ｈ２１ＮＯ５Ｓ２として計算値： Ｃ， ６３．３９； Ｈ， ４．２１； Ｎ， ２．８４； Ｓ， １２．９２。
【０１７５】
実施例３０：５−［［４−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１７６】
【化３８】
2004507501.tif 000036
【０１７７】
この化合物は、実施例２９と同一の手法を用い、３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３５５ｍｇ，１．２当量）から調製した。生成物は反応混合物から沈殿し、そこで、酢酸および石油エーテルで洗浄し、次いで、水に懸濁し、真空中で一晩凍結乾燥して、生成物を黄色粉末（４０５ｍｇ，９７％）として得た。ｍｐ ２３４−２３９ｏＣ： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．８１ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）。
【０１７８】
実施例３１：５−［［３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１７９】
【化３９】
2004507501.tif 000037
【０１８０】
この化合物は、実施例３０と同一の手法を用いて、３，４，５−トリベンジルオキシベンズアルデヒド（２７８ｍｇ，１．２当量）から調製し、黄色粉末（２５６ｇ，８０％）として得た。ｍｐ ２１３−２１６ｏＣ：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７２ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ４Ｈ， ２ ｘ ＣＨ２Ｐｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０１８１】
実施例３２：５−［［３，４−ビス［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１８２】
【化４０】
2004507501.tif 000038
【０１８３】
この化合物は、実施例３０と同一の手法を用いて、３，４−ビス［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（４４５ｍｇ，１．２当量）から調製し、黄色粉末（３６７ｍｇ，６７％）として得た。ｍｐ ２２９ｏＣ （分解）：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０１８４】
実施例３３：５−［［３，４−ビス［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１８５】
【化４１】
2004507501.tif 000039
【０１８６】
この化合物は、実施例３０と同一の手法を用い、３，４−ビス［（メトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（４７５ｍｇ，１．２当量）から調製し、黄色粉末（３１２ｍｇ，５４％）として得た。ｍｐ １５１−１５５ｏＣ：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ６Ｈ， ２ ｘ ＣＨ３）。
【０１８７】
実施例３４：５−［［３，４−ビス［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１８８】
【化４２】
2004507501.tif 000040
【０１８９】
この化合物は、実施例２９と同一の手法を用い、３，４−ビス［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ［ベンズアルデヒド（４０８ｍｇ，１当量）から調製した。生成物は反応混合物から沈殿し、酢酸、水およびジエチルエーテルで洗浄した。これにより、ガム状固体が得られ、これをメタノール、アセトンおよび石油エーテルから再結晶し、次いで、水に懸濁し、真空中で一晩凍結乾燥して生成物を黄色粉末（２２０ｍｇ，３７％）として得た。ｍｐ ２５１−２５４ｏＣ：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７１ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０１９０】
実施例３５：５−［［４−ペンチルオキシ−３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１９１】
【化４３】
2004507501.tif 000041
【０１９２】
この化合物は、実施例３０と同一の手法を用い、３−ベンジルオキシ−４−ｎ−ペンチルオキシベンズアルデヒド（１７１ｍｇ，１．１５当量）から調製し、黄色粉末（４２ｍｇ，１７％）として得た。ｍｐ ２２９−２３４ｏＣ：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７３ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．０８ （ｔ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ２）， １．３３ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）， ０．８８ （ｔ， ３Ｈ， ＣＨ３）。
【０１９３】
実施例３６：５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［（２−フェニル）エトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１９４】
【化４４】
2004507501.tif 000042
【０１９５】
この化合物は、実施例２９と同一の手法を用い、３−ベンジルオキシ−４−（２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド（２６１ｍｇ，１当量）から調製した。反応混合物からガム状固体が沈殿し、これを酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解させて、１０％ＨＣｌ（水性）（２×２０ｍＬ）次いで、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。アセトンおよび石油エーテルからの再結晶により、生成物が得られ、これを水に懸濁し、真空中で一晩凍結乾燥して生成物を黄色粉末（１８８ｍｇ，４７％）として得た。ｍｐ １９８−２０１ｏＣ：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．３１ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．０７ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。
【０１９６】
実施例３７：５−［［４−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ）−３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０１９７】
【化４５】
2004507501.tif 000043
【０１９８】
この化合物は実施例２９と同一の手法を用いて、３−ベンジルオキシ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシベンズアルデヒド（１８５ｍｇ，１当量）から調製した。生成物は反応混合物から沈殿し、順次酢酸、水、ジエチルエーテルおよび石油エーテルで洗浄した。次いで、それを水に懸濁させ、真空中で一晩凍結乾燥して生成物を黄色粉末（２９１ｍｇ，８０％）として得た。ｍｐ ２３６ｏＣ （分解）：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７１ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０１９９】
実施例３８：５−［［４−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２００】
【化４６】
2004507501.tif 000044
【０２０１】
この化合物は実施例２９と同一の手法を用い、３−（フェニルメトキシ）−４−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（３００ｍｇ，１当量）から調製した。反応混合物からガム状固体が沈殿し、これをメタノール；酢酸エチル（１：２）および石油エーテルで再結晶し、真空中で一晩凍結乾燥して、生成物を黄色粉末（１７７ｍｇ，４０％）として得た。ｍｐ ２５７−２６３ｏＣ：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７４ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０２０２】
実施例３９：５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２０３】
【化４７】
2004507501.tif 000045
【０２０４】
この化合物は実施例２９と同一の手法を用い、３−フェニルメトキシ−４−［（３−トリフルオロメチルフェニル）］メトキシ］ベンズアルデヒド（３００ｍｇ，１当量）から調製した。反応混合物からガム状固体が沈殿し、これを酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、１０％ＨＣｌ（水性）（２×２０ｍＬ）、次いで水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。酢酸エチルおよび石油エーテルからの再結晶により生成物が得られ、これを水に懸濁し、真空中で一晩凍結乾燥して黄色粉末（２１１ｍｇ，４８％）を得た。ｍｐ １８７−１９４ｏＣ：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．８２ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０２０５】
実施例４０：５−［［４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２０６】
【化４８】
2004507501.tif 000046
【０２０７】
この化合物は実施例３７と同一の手法を用い、４−（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ−３−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（２７８ｍｇ，１当量）から調製し、黄色粉末（１１２ｍｇ，２７％）として得た。ｍｐ ２３６−２３９ｏＣ：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０２０８】
実施例４１：５−［［４−［（４−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］−３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２０９】
【化４９】
2004507501.tif 000047
【０２１０】
この化合物は、実施例３７と同一の手法を用いて、４−（４−メチルスルホニルフェニル）メトキシ−３−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（３１１ｍｇ，１当量）から調製し、黄色粉末（１６４ｍｇ，３７％）から得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ）δ ７．７２ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）。
【０２１１】
実施例４２：５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２１２】
【化５０】
2004507501.tif 000048
【０２１３】
この化合物は、実施例３７と同一の手法を用い、３−（フェニルメトキシ）−４−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（２１０ｍｇ，１当量）から調製し、黄色／オレンジ色粉末（１２１ｍｇ，４０％）として得た。ｍｐ １９５−１９９ｏＣ：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０２１４】
実施例４３：５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［（４−メチルフェニル）メトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２１５】
【化５１】
2004507501.tif 000049
【０２１６】
この化合物は、実施例３７と同一の手法を用い、４−（４−メチルフェニルメトキシ）−３−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（３３０ｍｇ，１当量）から調製し、黄色粉末（２６９ｍｇ，５４％）として得た。ｍｐ ２２９ｏＣ （分解）：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７０ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）。
【０２１７】
実施例４４：５−［［４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２１８】
【化５２】
2004507501.tif 000050
【０２１９】
この化合物は実施例３７と同一の手法を用い、４−（４−クロロフェニルメトキシ）−３−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ，１当量）から調製し、黄色粉末（９３ｍｇ，４２％）として得た。ｍｐ ２４４ｏＣ （分解）：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７３ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０２２０】
実施例４５：５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２２１】
【化５３】
2004507501.tif 000051
【０２２２】
この化合物は、実施例３７と同一の手法を用い、３−（フェニルメトキシ）−４−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド（１４０ｍｇ，１当量）から調製し、黄色粉末（８７ｍｇ，４０％）として得た。ｍｐ ２３８ｏＣ （分解）：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ８．５９ （ｍ， １Ｈ， ｐｙＨ）， ７．８３ （ｍ， １Ｈ， ｐｙＨ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０２２３】
実施例４６：５−［［４−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−３−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２２４】
【化５４】
2004507501.tif 000052
【０２２５】
この化合物は、実施例３７と同一の手法を用い、４−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ−３−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（２３８ｍｇ，１当量）から調製し、黄色粉末（１２４ｍｇ，４３％）として得た。ｍｐ ２２１ｏＣ （分解）：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７２ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０２２６】
実施例４７：５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２２７】
【化５５】
2004507501.tif 000053
【０２２８】
この化合物は、実施例３７と同一の手法を用い、４−（フェニルメトキシ）−３−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒド（４０８ｍｇ，１．２当量）から調製し、黄色粉末（４１１ｍｇ，８０％）として得た。ｍｐ ２０４−２０７ｏＣ：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ８．５９ （ｍ， １Ｈ， ｐｙＨ）， ７．８２ （ｍ， １Ｈ， ｐｙＨ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０２２９】
実施例４８：５−［［３−［（アルファ−メトキシカルボニル）フェニルメトキシ］−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２３０】
【化５６】
2004507501.tif 000054
【０２３１】
この化合物は、実施例２９と同一の手法を用い、２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニル酢酸メチル（４７１ｍｇ，１．２当量）から調製した。生成物は反応混合物から容易には沈殿せず、そこで、それを真空中で濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）で抽出し、塩基性抽出物を合わせ、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水性溶液を１０％ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル：石油エーテル：酢酸（７９：１９：２）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付した。生成物をアセトンおよび石油エーテルから再結晶し、水に懸濁させ、一晩凍結乾燥して、黄色粉末（１１２ｍｇ，２０％）を得た。ｍｐ １４０−１４２ｏＣ：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ６．０７ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＰｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）。
【０２３２】
実施例４９：５−［［３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２３３】
【化５７】
2004507501.tif 000055
【０２３４】
この化合物は、実施例３７と同一の手法を用い、３−（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ−４−フェニルメトキシベンズアルデヒド（２１３ｍｇ，１．２当量）から調製し、黄色固体（１０７ｍｇ，３９％）として得た。ｍｐ ２３１−２３６ｏＣ：　１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．７２ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０２３５】
実施例５０：５−［［３−［（４−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］−４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２３６】
【化５８】
2004507501.tif 000056
【０２３７】
この化合物は、実施例３７と同一の手法を用い、３−［（４−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］−４−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（２５０ｍｇ，１当量）から調製し、黄色固体（１３４ｍｇ，３７％）として得た。ｍｐ ２０７−２１１ｏＣ：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ａｒ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）。
【０２３８】
実施例５１：５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２３９】
【化５９】
2004507501.tif 000057
【０２４０】
この化合物は、生成物を酢酸エチルから再結晶した（１９０ｍｇ，５０％）以外は、実施例３６に記載されたのと同一の手法を用い、３−（フェニルメトキシ）−４−（２−［４−クロロフェニル］エトキシ）ベンズアルデヒド（２６０ｍｇ，１当量）から調製した。ｍｐ ２０２℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ） ５．１５ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．２９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．０６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。
【０２４１】
実施例５２：５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２４２】
【化６０】
2004507501.tif 000058
【０２４３】
この化合物は、実施例５１に記載されたのと同一の手法を用い、３−（フェニルメトキシ）−４−（２−［４−フルオロフェニル］エトキシ］ベンズアルデヒド（３６６ｍｇ，１当量）から調製し、黄色粉末（２６６ｍｇ，４９％）として得た。ｍｐ ２２１℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ） ５．１５ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．２８ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．０６ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。
【０２４４】
実施例５３：５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［（Ｓ）−２−フェニルプロピルオキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２４５】
【化６１】
2004507501.tif 000059
【０２４６】
この化合物は、反応に５時間要した以外は実施例７６と同一の手法を用い、３−（フェニルメトキシ）−４−［（Ｓ）−２−フェニルプロポキシ］ベンズアルデヒド（２８０ｍｇ，１当量）から調製し、黄色粉末（７５ｍｇ，１８％）として得た。ｍｐ １４８℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ） ５．１４ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．１９ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨＣＨ３Ｐｈ）， ３．２７ （ｍ， １Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨＣＨ３Ｐｈ）， １．３４ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ６．８Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨＣＨ３Ｐｈ）。
【０２４７】
実施例５４：５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−［２−シクロヘキシルエトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２４８】
【化６２】
2004507501.tif 000060
【０２４９】
この化合物は、生成物を酢酸エチルおよびジエチルエーテルから再結晶した以外は、実施例７８に概説したのと同一手法を用い、３−（フェニルメトキシ）−４−（２−シクロヘキシルエトキシ）ベンズアルデヒド（２８３ｍｇ，１当量）から調製した（２４７ｍｇ，５８％）。ｍｐ ２１８℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ） ５．２０ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．１３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２）。
【０２５０】
実施例５５：５−［［３−（２−ピリジルメトキシ）−４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸塩酸塩
【０２５１】
【化６３】
2004507501.tif 000061
【０２５２】
トルエン（１０ｍＬ）中の３−［（２−ピリジル）メトキシ］−４−（２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド（３６７ｍｇ，１．１０１ｍｍｏｌ，１当量）、ローダニン−３−酢酸（２１０ｍｇ，１．１０１ｍｍｏｌ，１当量）および酢酸アンモニウム（４２４ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ，５当量）の溶液を１１０℃まで加熱し、６．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル、１Ｍ　ＨＣｌおよび酢酸の混合液（１相）に溶解させた。これを濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸および水から再結晶して黄色粉末が得られ、これを水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで、水に懸濁し、一晩凍結乾燥した（２３６ｍｇ，４２％）。ｍｐ １９０℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ８．７５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ４．５Ｈｚ， ｐｙＨ）， ８．１９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ７．２および７．２Ｈｚ， ｐｙＨ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ｐｙ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．３４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．０Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。
【０２５３】
実施例５６：５−［［３−（１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−［２−フェニルエトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２５４】
【化６４】
2004507501.tif 000062
【０２５５】
酢酸（２ｍＬ）中のローダニン−３−酢酸（８７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１当量）、３−（１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド（１８３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１当量）および酢酸ナトリウム（１１２ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ，３当量）の溶液を１５０℃まで加熱し、３．５日間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間に分配し、２層を分離した。有機層を１Ｍ　ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、シリカに負荷した。酢酸エチル：メタノール（４：１）での溶出により黄色ガムが得られた。これを熱酢酸エチルに溶解させ、濾過（していくらかの不溶性物質を除去した）。濾液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを添加した。これにより懸濁液が得られ、これを再度濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに再溶解させた。石油エーテルを溶液に添加することにより、沈殿が得られ、これを濾去した。母液を蒸発させ、得られたガムをジエチルエーテルおよび石油エーテルから結晶化して生成物を黄色粉末（１０７ｍｇ，４１％）として得た。ｍｐ １７０℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．６７ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ６．１７ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ６．５Ｈｚ， ＣＨＣＦ３）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．３３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ５．９Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．０９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．２Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。
【０２５６】
実施例５７：５−［［３−［（Ｒ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−［２−フェニルエトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２５７】
【化６５】
2004507501.tif 000063
【０２５８】
この化合物は、実施例７８に記載した手法を用い、３−［（Ｒ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−（２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド（１２０ｍｇ，１当量）から調製した（１０５ｍｇ，６１％）。ｍｐ １６７℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．６７ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ６．１７ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＣＨＣＦ３）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．３３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．０Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．０９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．０Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。
【０２５９】
実施例５８：５−［［３−［（Ｓ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−［２−フェニルエトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２６０】
【化６６】
2004507501.tif 000064
【０２６１】
この化合物は、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例７８に記載した手法を用い、３−［（Ｓ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−（２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド（９０ｍｇ，１当量）から調製した。酢酸エチル：メタノール（９：１）での溶出によりガム状固体が得られ、これを酢酸エチルに溶解させ、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルおよび石油エーテルから再結晶して生成物を黄色粉末（２５ｍｇ，２０％）として得た。ｍｐ １６８℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．６７ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ６．１７ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＣＨＣＦ３）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．３３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．０Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．０９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．０Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。
【０２６２】
実施例５９：５−［［３−［（Ｓ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−［（Ｒ）−２−フェニルプロポキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２６３】
【化６７】
2004507501.tif 000065
【０２６４】
この化合物は、反応に１．５時間要した以外は、実施例７８に記載された手法を用い、３−［（Ｓ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−［（Ｒ）−２−フェニルプロポキシ］ベンズアルデヒド（１２０ｍｇ，１当量）から調製した。生成物をジエチルエーテルから再結晶した（６３ｍｇ，３７％）。ｍｐ １８４℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．６７ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ６．１６ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＣＨＣＦ３）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．２０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨＣＨ３Ｐｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨＣＨ３Ｐｈ）， １．３４ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ６．８Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨＣＨ３Ｐｈ） １９Ｆ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） −７５．８３。
【０２６５】
実施例６０：５−［［３−［（Ｓ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−［（Ｓ）−２−フェニルプロポキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２６６】
【化６８】
2004507501.tif 000066
【０２６７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のローダニン−３−酢酸（４６１ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ，１当量）、３−［（Ｓ）−１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−［（Ｓ）−２−フェニルプロポキシ］ベンズアルデヒド（１．０ｇ，２．４１ｍｍｏｌ，１当量）および酢酸アンモニウム（５５８ｍｇ，７．２４ｍｍｏｌ，３当量）の溶液を９０℃まで加熱し、１５分間攪拌した。次いで、それを室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を１Ｍ　ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製し；酢酸エチルでの、続いて、酢酸エチル：メタノール（９：１）での溶出により黄色ガムが得られ、これをメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、攪拌された氷冷水（１００ｍＬ）に滴下した。細かな懸濁液が得られ、これを３日間にわたって凍結乾燥して生成物を黄色粉末（１．０４ｇ，７３％）として得た。ｍｐ ７３−８０ｏＣ： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．６４ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ６．０４ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＣＨＣＦ３）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．２２ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨＣＨ３Ｐｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨＣＨ３Ｐｈ）， １．３８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ７．２Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨＣＨ３Ｐｈ） １９Ｆ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） −７５．８０． 元素分析　実測値： Ｃ， ５９．３１； Ｈ， ４．４２； Ｎ ２．３６； Ｃ２９Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５Ｓ２として計算値： Ｃ， ５９．２７； Ｈ， ４．１２； Ｎ， ２．３８。
【０２６８】
実施例６１：５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２６９】
【化６９】
2004507501.tif 000067
【０２７０】
この化合物は、実施例７８に記載された手法を用い、３−（フェニルメトキシ）−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）ベンズアルデヒド（３００ｍｇ，１当量）から調製した（２８０ｍｇ，６３％）。ｍｐ １７１℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．８３ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．９６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ １２．８Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＦ２）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， １９Ｆ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） −８２．８７， −１２２．７４。
【０２７１】
実施例６２：５−［［３−（１−フェニルエトキシ）−４−（２−フェニルエトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２７２】
【化７０】
2004507501.tif 000068
【０２７３】
この化合物は、反応を７０℃まで加熱し、１０分以内に完了した以外は、実施例６０に記載した手法を用い、３−（１−フェニルエトキシ）−４−（２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド（６８０ｍｇ，１当量）から調製した。生成物を酢酸エチル／ジエチルエーテル／石油エーテルから再結晶し、黄色粉末（７６３ｍｇ，７５％）として得た。ｍｐ １６６℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．６９ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ １．９Ｈｚ， ＡｒＨ）， ５．４４ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＯＣＨＣＨ３Ｐｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．３２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．１１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， １．５５ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＯＣＨＣＨ３Ｐｈ）。
【０２７４】
実施例６３：５−［［３−（１−フェニル−２−ヒドロキシ）エトキシ）−４−（２−フェニルエトキシ）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２７５】
【化７１】
2004507501.tif 000069
【０２７６】
この化合物は実施例７８に記載した手法を用い、３−［（１−フェニル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−４−（２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド（３００ｍｇ，０．８２８ｍｍｏｌ，１当量）から調製した。仕上げ処理の後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチルでの溶出により黄色ガムが得られ、これをジエチルエーテルおよび石油エーテルから再結晶して生成物を黄色粉末（１４７ｍｇ，３３％）として得た。ｍｐ１３３ ℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ　７．７０ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ， ＯＣＨＰｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．３２ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．８０ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ２ＯＨ）， ３．６４ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ２ＯＨ）， ３．１０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．０Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。
【０２７７】
実施例６４：５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（アルファ−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２７８】
【化７２】
2004507501.tif 000070
【０２７９】
この化合物は、実施例２９と同一の手法を用い、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド（３４９ｍｇ，１当量）から調製した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、１０％ＨＣｌ（水性）（２×２０ｍＬ）、次いで水（２×２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。これによりガム状固体が得られ、これをジクロロメタンおよび石油エーテルから結晶化させた。生成物を水に懸濁させ、真空中で一晩凍結乾燥して生成物を黄色粉末（２５０ｍｇ，５２％）として得た。ｍｐ １９４−１９７ｏＣ：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７４ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＰｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０２８０】
実施例６５：５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（アルファ−２−（フェニルエチル）アミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２８１】
【化７３】
2004507501.tif 000071
【０２８２】
この化合物は、実施例３７と同一の手法を用い、Ｎ−（２−フェニル）エチル−２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド（３６５ｍｇ，１当量）から調製し、黄色粉末（２２０ｍｇ，４０％）として得た。ｍｐ ２１９−２２５ｏＣ：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ８．４６ （ｔ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．６７ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＰｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０２８３】
実施例６６：５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（α−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２８４】
【化７４】
2004507501.tif 000072
【０２８５】
この化合物は、実施例６４と同一の手法を用い、Ｎ−ベンジル−２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド（３５４ｍｇ，１当量）から調製した。生成物を酢酸エチルおよび石油エーテルから結晶化させて生成物を黄色粉末（２２１ｇ，４５％）として得た。ｍｐ １７９−１８６℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ８．９７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ５．９Ｈｚ， ＮＨ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．７８ （ｓ， １Ｈ， ＯＣＨＰｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ５．９Ｈｚ， ＮＣＨ２Ｐｈ）。
【０２８６】
実施例６７：５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（α−Ｎ−フェニルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２８７】
【化７５】
2004507501.tif 000073
【０２８８】
この化合物は、実施例３７と同一の手法を用い、Ｎ−フェニル−２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド（３４３ｍｇ，１当量）から調製し、からし黄色粉末（１２０ｍｇ，２５％）として得た。ｍｐ ２０５−２１３℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ １０．５９ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ， ＯＣＨＰｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０２８９】
実施例６８：５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（α−２−エチルピペラジニル−Ｎ−カルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２９０】
【化７６】
2004507501.tif 000074
【０２９１】
この化合物は、生成物がクロマトグラフィー精製を必要とせず、その代わり、酢酸エチルおよび石油エーテルから結晶化させて生成物を黄色粉末（８５ｍｇ，１３％）を得た以外は実施例８２に記載されたのと同一の手法を用い、２−エチルピペリジニル−２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド（４７０ｍｇ，１当量）から調製した。ｍｐ １８０℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ， ジアステレオマー／ロタマー） δ ７．７５， ７．７４および７．７１（３ ｘ ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ６．３９， ６．３１および６．２４ （３ ｘ ｓ， １Ｈ， ＯＣＨＰｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．４９ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨ２）， ４．３０ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ３．８９ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨ２）。
【０２９２】
実施例６９：５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（α−Ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２９３】
【化７７】
2004507501.tif 000075
【０２９４】
この化合物は、生成物を黄色粉末（１００ｍｇ，５４％）として酢酸エチルから結晶化させた以外は、実施例８０と同一の手法を用い、Ｎ−プロピル−２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド（１４０ｍｇ，１当量）から調製した。ｍｐ ２１０−２１３℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ， ＯＣＨＰｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ２Ｈ， ＮＣＨ２）， １．３８ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ３）， ０．７５ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ２ＣＨ３）。
【０２９５】
実施例７０：５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（α−シス−２，６−ジメチルモルホニル−Ｎ−カルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２９６】
【化７８】
2004507501.tif 000076
【０２９７】
この化合物は実施例６９に記載したのと同一手法を用い、シス−２，６−ジメチルモルホリニル−２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド（３６０ｍｇ，１当量）から調製し、黄色粉末（２８６ｍｇ，５８％）として得た。ｍｐ １８９℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ， ロタマー） δ ７．７９および７．７７ （２ ｘ ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ６．４４および６．３６ （２ ｘ ｓ， １Ｈ， ＯＣＨＰｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨ２）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨ２）。
【０２９８】
実施例７１：５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（α−Ｎ，Ｎ−シ゛−ｎ−ブチルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０２９９】
【化７９】
2004507501.tif 000077
【０３００】
この化合物は、実施例６９に記載したものと同一の手法を用い、Ｎ，Ｎ−ジ−ブチル−２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド（２５６ｍｇ，１当量）から調製し、黄色粉末（１８９ｍｇ，５９％）として得た。ｍｐ ２２６℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ， ＯＣＨＰｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ３．２４ （ｍ， ４Ｈ， ２ ｘ ＮＣＨ２）， １．３８ （ｍ， ４Ｈ， ２ ｘ ＮＣＨ２ＣＨ２）， １．０９ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ２ＣＨ３）， ０．７８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ７．２Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨ３）， ０．６９ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ６．９Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨ３）。
【０３０１】
実施例７２：５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［（α−Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０３０２】
【化８０】
2004507501.tif 000078
【０３０３】
この化合物は、生成物を酢酸エチルおよび石油エーテルから結晶化させた以外は、実施例６９に記載した手法を用い、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド（４１５ｍｇ，１当量）から調製した（３７７ｍｇ，６６％）。ｍｐ １９４℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ， ロタマー） δ ７．７８および７．７４ （２ ｘ ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ６．２７， ６．２３および６．１２ （３ ｘ ｓ， １Ｈ， ＯＣＨＰｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨ２）， ３．０５ （ｍ， ２Ｈ， ＮＣＨおよびＮＣＨ２）。
【０３０４】
実施例７３：５−［［４−（フェニルメトキシ）−３−［α−ジ−ｎ−プロビルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−２，４−ジオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０３０５】
【化８１】
2004507501.tif 000079
【０３０６】
この化合物は、反応が１５０℃において７日間必要とし、生成物が反応混合物から結晶化しなかった以外は実施例３６に記載されたのと同一の手法を用い、２，４−ジオキソ−３−チアゾリジン酢酸（１００ｍｇ，１当量）およびＮ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−（２−フェニルメトキシ−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド（２６０ｍｇ，１当量）から調製した。仕上げ処理の後、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチル：メタノール（９：１）の溶出により、茶色ガムとして生成物が得られ、これを、淡茶色粉末（２０ｍｇ．５％）としてジクロロメタンおよびエーテルから再結晶させた。ｍｐ １４５℃ （分解）： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ， ＯＣＨＰｈ）， ５．２５ （２ ｘ ｄ， ２Ｈ， Ｊ １４．６および１４．６Ｈｚ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ３．２０ （ｍ， ４Ｈ， ＮＣＨ２）， １．４０ （ｍ， ４Ｈ， ＣＨ２ＣＨ３）， ０．７３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ７．２Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨ３）， ０．６２ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ７．２Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨ３）。
【０３０７】
実施例７４：５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−［アルファ−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０３０８】
【化８２】
2004507501.tif 000080
【０３０９】
この化合物は、生成物を石油エーテル：酢酸エチル（２：１）で溶出し、酢酸エチルおよび石油エーテルから結晶化させた以外は実施例８２に記載したのと同一手法を用い、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−（２−（２−フェニルエトキシ）−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド（４００ｍｇ．１．１当量）から調製した（７０ｍｇ，１３％）。ｍｐ ７９℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ， ＯＣＨＰｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．２６ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．２１ （ｍ， ４Ｈ， ２ ｘ ＮＣＨ２）， ３．０３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．９Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， １．４０ （ｍ， ４Ｈ， ２ ｘ ＣＨ２ＣＨ３）， ０．７３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ７．２Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨ３）， ０．６３ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ６．９Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨ３）。
【０３１０】
実施例７５：５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−［（α−２−エチルｌ−ピペラジニル−Ｎ−カルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］−メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０３１１】
【化８３】
2004507501.tif 000081
【０３１２】
この化合物は、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび石油エーテル酢酸エチル：酢酸（３３：１６：１）での溶出によって精製した以外は実施例３６と同一の手法を用い、２−エチルピペリジニル−２−（２−［２−フェニルエトキシ］）−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド（５００ｍｇ，１当量）から調製した。ガムが得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して、生成物を黄色粉末（８３ｍｇ，１２％）として得た。ｍｐ ２０２℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ， ８０℃にて記録して、ロタマーを除去） δ ７．７０ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ） ６．１３ （ｓ， １Ｈ， ＯＣＨＰｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．５７ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ４．３６ （ｍ， ４Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ２ＰｈおよびＮＣＨ２）， ３．０７ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。
【０３１３】
実施例７６：５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−［α−Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０３１４】
【化８４】
2004507501.tif 000082
【０３１５】
トルエン（１０ｍＬ）中のローダニン−３−酢酸（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，１当量）、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−［２−フェニルエトキシ−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，１当量）および酢酸アンモニウム（２９１ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ，５当量）の溶液を３．５時間加熱環流した。溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、有機溶液を１Ｍ　ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。これにより、ガム状固体が得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルを用いて結晶化して黄色粉末（３４０ｍｇ，６４％）として生成物を得た。ｍｐ ２００℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ） ６．２９ （ｓ， １Ｈ， ＯＣＨＰｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ３．１９ （ｍ， ２Ｈ， ＮＣＨ２）， ３．０３ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。
【０３１６】
実施例７７：５−［［４−（フェニルエトキシ）−３−［（α−（４−フェニルビペラジニル）−Ｎ−カルボニル）フェニルエトキシ］−フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０３１７】
【化８５】
2004507501.tif 000083
【０３１８】
この化合物は、実施例７６に概説した手法を用い、４−フェニルピペラジニル−２−（２−［２−フェニルエトキシ］−５−ホルミル−２−フェニルアセトアミド（４７０ｍｇ，１当量）から調製した。仕上げ処理の後、残渣を最少量の酢酸エチルに再溶解させて、石油エーテルを滴下した。これにより、ガム状の茶色沈殿が生じ、これを濾過によって収集した。石油エーテルの濾液へのさらなる添加により、生成物が明るい黄色粉末として得られ、これを濾過し、冷酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄した。（３３０ｍｇ，５３％）ｍｐ １２４℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ） ６．３９ （ｓ， １Ｈ， ＯＣＨＰｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．２９ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．６２ （ｍ， ４Ｈ， ２ ｘ ＮＣＨ２）， ３．２０ （ｍ， ２Ｈ， ＮＣＨ２）， ３．０３ （ｍ， ２Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ２．８８ （ｍ， ２Ｈ， ＮＣＨ２）。
【０３１９】
実施例７８：５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−［（α−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０３２０】
【化８６】
2004507501.tif 000084
【０３２１】
この化合物は、実施例７６に概説した手法を用い、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２−（２−［２−フェニルエトキシ］−５−ホルミル］−２−フェニルアセトアミド（２９８ｍｇ，１当量）および酢酸アンモニウム（１５５ｍｇ，３当量）から調製して生成物を黄色粉末（１１９ｍｇ，２９％）として得た。ｍｐ １７２℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ） ６．２６ （ｓ， １Ｈ， ＯＣＨＰｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．２９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．８Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ４．２０ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨ）， ３．１５ （ｍ， ２Ｈ， ＮＣＨ２）， ３．０３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。
【０３２２】
実施例７９：５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−［（α−Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルカルボニル）フェニルメトキシ］フェニル］メチレン］−２，４−ジオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０３２３】
【化８７】
2004507501.tif 000085
【０３２４】
この化合物は、生成物を石油エーテル：酢酸エチル：酢酸（４９：４９：２）で凝縮し，次いで酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して、クリーム色の粉末（１２ｍｇ，３％）を得た以外は、実施例７３と同一の手法を用い、２，４−ジオキソ−３−チアゾリジン酢酸（１０８ｍｇ，１当量）および２−エチルピペラジニル−２−（２−［２−フェニルエトキシ］）−５−ホルミル）フェノキシ−２−フェニルアセトアミド（３００ｍｇ，１当量）から調製した。ｍｐ ７５−８０℃：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．８３ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ） ６．２１ （ｓ， １Ｈ， ＯＣＨＰｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．３０ （ｍ， ３Ｈ， ＯＣＨ２ＣＨ２ＰｈおよびＮＣＨ２）， ３．０５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）。
【０３２５】
実施例８０：５−［［３，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−２，４−ジオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０３２６】
【化８８】
2004507501.tif 000086
【０３２７】
この化合物は、実施例１２と同一の手法を用いて、２，４−ジオキソ−３−チアゾリジン酢酸（１８２ｍｇ，１当量）から調製した。溶媒を真空中で除去し、溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル：酢酸（４９：４９：１）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣を付した。生成物を水に懸濁し、真空中で一晩凍結乾燥して黄色粉末（２７ｍｇ，５％）を得た。ｍｐ １６７−１７０ｏＣ：　１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０３２８】
実施例８１：α−メチル　５−［［３，４−ビス（フェニルメチルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０３２９】
【化８９】
2004507501.tif 000087
【０３３０】
この化合物は、実施例２９と同一の手法を用い、ローダニン−３−（アルファ−メチル）酢酸（２１３ｍｇ，１当量）から調製した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、１０％ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。仕上げ処理の間に生成物は沈殿し、そこで、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、それを水に懸濁させ、真空中で一晩凍結乾燥して、生成物を黄色粉末（３２１ｍｇ，６１％）として得た。ｍｐ １７８−１８０ｏＣ：　１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５３ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．５１ （ｑ， １Ｈ， ＣＨＣＨ３）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， １．６０ （ｄ， ３Ｈ， ＣＨＣＨ３）。
【０３３１】
実施例８２：アルファ−フェニルメチル　５−［［３，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０３３２】
【化９０】
2004507501.tif 000088
【０３３３】
この化合物は、実施例２９と同一の手法を用い、ローダニン−３−アルファ−ベンジル）酢酸（２００ｍｇ，１当量）から調製した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で溶解させ、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、溶離剤として石油エーテル：酢酸エチル：酢酸（４９：４９：１）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣を付した。生成物を水で懸濁し、真空中で一晩凍結乾燥して、黄色粉末（１８９ｍｇ，４６％）を得た。ｍｐ ７６−７８℃：　１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７０ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）， ５．８８ （ｑ， １Ｈ， ＣＨＣＨ２）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ３．４９ （ｄ， ２Ｈ， ＣＨＣＨ２）。
【０３３４】
実施例８３：５−［１−［３−メトキシ−４−（フェニルメトキシ）フェニル］エチリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０３３５】
【化９１】
2004507501.tif 000089
【０３３６】
トルエン（５ｍｌ）中のローダニン−３−酢酸（２９１ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ，１当量）、３−メトキシ−４−ベンジルオキシアセトフェノン（３９０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ，１当量）および酢酸アンモニウム（５８７ｍｇ，５．６０ｍｍｏｌ，５当量）の混合物を３日間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）、１０％　ＨＣｌ（２×２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させ、残渣を溶離剤としてジクロロメタン：酢酸（４９：１）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物をジクロロメタンおよび石油エーテルで再結晶させ、水に懸濁させ、真空中で一晩凍結乾燥して、黄色／オレンジ色粉末（３０ｍｇ，５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ５．２１ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）， ４．９０ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）．
【０３３７】
実施例８４：５−［［４−フェニルメトキシ）−３−［（フェノキシ）メチル］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０３３８】
【化９２】
2004507501.tif 000090
【０３３９】
この化合物は、実施例２９と同一の手法を用い、４−フェニルメトキシ−３−［（フェノキシ）メチル］ベンズアルデヒド（９０ｍｇ，１当量）から調製した。固体が反応混合物から沈殿し、それを濾過し、酢酸に続いて、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、真空中で乾燥させて、黄色固体、５−［［４−フェニルメエトキシ）−３−［（フェノキシ）メチル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸、（７５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）； ５．３０ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）； ５．１８ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｐｈ）； ４．５２ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）．
【０３４０】
実施例８５：５−［［４−（２−フェニルエトキシ）−３−（フェニルオキシメチル）］フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸
【０３４１】
【化９３】
2004507501.tif 000091
【０３４２】
この化合物は、実施例３６に記載された手法を用い、３−（フェノキシメチル）−４−（２−フェニルエトキシ）−ベンズアルデヒド（１０５ｍｇ，１当量）から調製した。生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルから再結晶させた（１１８ｍｇ，７４％）。ｍｐ １９２℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．８４ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ） ７．６４ （ｍ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ， ＯＣＨＰｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＯＰｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．３５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ３．０６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）．
【０３４３】
実施例８６：５−［［３−フェニルメトキシ）−４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジンアセトアミド
【０３４４】
【化９４】
2004507501.tif 000092
【０３４５】
Ｎ−メチルモルホリン（０．１７ｍｌ，１．５８ｍｍｏｌ，４当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１当量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１０８ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，２当量）および塩化アンモニウム（４２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，２当量）の溶液に添加した。この混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，２当量）を添加し、反応混合物を４８時間撹拌した。それを酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、有機溶液を１Ｍ　ＨＣｌ（３×１００ｍｌ）、次いで水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。黄色粉末が濃縮液から沈殿し、それを濾過により収集し、酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、生成物（１８５ｍｇ，９３％）を得る。ｍｐ ２１２−２１４℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）　７．７２ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ， Ｄ２Ｏで交換， ＮＨ２）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．３０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２）， ３．０７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．４Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２）．
【０３４６】
実施例８７：５−［［３−フェニルメトキシ）−４−（２−フェンエトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸エチル
【０３４７】
【化９５】
2004507501.tif 000093
【０３４８】
ｐ−トルエンスルホン酸（８ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ，０．１当量）を無水エタノール（２０ｍｌ）およびトリエチルオルトホルメート（１０ｍｌ）の混合液中の５−［［３−（フェニルメトキシ）−４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸（２５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に添加した。反応混合物を１週間加熱還流した。この期間中に３回ｐ−トルエンスルホン酸（０．１当量）を反応混合物にさらに添加した。反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し，残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテル：酢酸エチル（９：１）での溶出により、ガム状固体として生成物を得、それをまず酢酸エチル／石油エーテル、次いで、エタノールから再結晶させた。得られた黄色粉末を石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、生成物（１４４ｍｇ，５５％）を得た。ｍｐ １３０℃： １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ７．８３ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝Ｃ−Ｈ）　５．１７ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｐｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）， ４．３０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．８Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， ４．１６ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ７．２Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨ３）， ３．０７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ６．８Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）， １．２０ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ７．２Ｈｚ， ＣＨ２ＣＨ３）．
【０３４９】
生物学的アッセイ
実施例１　ＰＭＴ−１アッセイ
アッセイ方法は、Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ　ＰＭＴ−１酵素によって触媒されるドリコールホスホマンノースから短いペプチド中のスレオニンヒドロキシ残基への放射性標識マンノース部位の移動に基いている。ドリコールホスホー［３Ｈ］−マンノースをＧＤＰ−［３Ｈ］−マンノースから酵素により合成し、クロロホルム：メタノール抽出により精製する。
【０３５０】
１０００００ｄｐｍの生じた基質を１００ｍＭトリス／１ｍＭ　ＭｇＣｌ２緩衝液、ｐＨ８．０の最終容積の５０μｌ中の４００μｇのホスファチジルコリン、２５μｇのペプチド（ＤＹＡＴＡＶ）および２５μｇのＣａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ膜蛋白質と共にインキュベートする。２５℃にて６０分間後、反応を５０μｌのメタノールで停止させる。未反応放射性標識をメタノール中の１５０μｌの０．４ｇ／ｍｌのオクタデシル−官能化シリカ（Ｃ１８）の添加により除去する。遠心によってＣ１８物質を除去し、ペプチドに移した活性を上澄み中でカウントする。
【０３５１】
実施例２　Ｇ４１８感受性アッセイ
このアッセイは、ゲネチシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ、Ｇ４１８）に対するｐｍｔｌ−／−Ｃａｎｄｉｄａ株の観察された増大感受性に基づく。変化させた濃度のテスト化合物の存在下または不存在下にて１００μｌの０．１ＯＤ６００ｎｍ培養のＣａｎｄｉｄａ　ａｌｄｉｃａｎｓ（株ＳＣ５３１４）を９６ウェルプレートに入れる。化合物を最初にＤＭＳＯに溶解させ、１％の最終ＤＭＳＯ濃度にて培養物に添加する。Ｇ４１８を１００μｇ／ｍｌの最終濃度まで添加する。ＰＭＴ１阻害の不存在下では、この濃度のＧ４１８は生物の増殖に対して影響を有しない。培養物を３７℃にて一晩増殖させ、次いで、ＯＤ６００ｎｍ測定によって細胞密度を見積る。テスト化合物の効果は、単独のＧ４１８を含む培養に対し、細胞増殖の５０％低下を与える濃度として計算する。
【０３５２】
【表１】
2004507501.tif 000094
【国際公開パンフレット】
2004507501.tif 000098
2004507501.tif 000099
2004507501.tif 000100
2004507501.tif 000101
2004507501.tif 000102
2004507501.tif 000103
2004507501.tif 000104
2004507501.tif 000105
2004507501.tif 000106
2004507501.tif 000107
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【国際調査報告】
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