(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）のベンズイミダゾール誘導体に関しており、ここで：Ｘは窒素原子または炭素原子を表し；Ｘが窒素原子を表すとき、Ｒ３は特に水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し；Ｒ４は特に水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、４−ピペリジル、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、−（ＣＨ２）ｐ−モルホリニル、−（ＣＨ２）ｐ−ピロリジニル、−（ＣＨ２）ｐ−テトラヒドロイソキノリン、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、−（−ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＲ’またはフェニルスルホニル基を表し；Ｘが炭素原子を表すときは、Ｒ３は水素原子、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ７、−ＣＯＮＨＲ５、−ＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨを表し；Ｒ４は、特に水素原子、任意に置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｐ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｔＮＲ７Ｒ８基を表す。本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＰＡＲＰ酵素が関与する障害の治療または予防用の医薬製造のために用いられ得る。
2004514678.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004514678.tif 000013
［式中、
Ｒ１が水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を表し、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ９およびＲ９’は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｘが窒素原子または炭素原子を表し、
ｍが１または２に等しく、
Ｘが窒素原子を表すとき：
Ｒ３は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表して４級アンモニウムからなる式（Ｉ）の化合物となるか、あるいはそれは存在しないで２級または３級アミンからなる式（Ｉ）の化合物となり、
Ｒ４は、
水素原子、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、
炭素原子または窒素原子が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で任意に置換された４−ピペリジル基、
基−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５Ｒ６（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）、
基−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、フェニル核は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ基、−ＮＨＣＨＯ基、基−ＮＨＣＯＲまたは基−ＮＨＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、この（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はジメチルアミノ基で置換されていてもよい）
から互いに独立して選択される１〜３の基で任意に置換されていてもよい）、
基−（ＣＨ２）ｐ−モルホリニル、−（ＣＨ２）ｐ−ピロリジニルまたは−（ＣＨ２）ｐ−テトラヒドロイソキノリン（ここで、ｐは０〜４の範囲である）、
基−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、ヘテロアリール基はピリジル、アミノピリジル、ピリジルＮ−オキサイド、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリルおよびピラゾリル基から選択され、該ヘテロアリール基は炭素原子および／または窒素原子が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基もしくはフェニル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよく、このフェニル基はそれ自体がハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよい）、
ヘテロアリールカルボニル基であって、ヘテロアリール基はフリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびイミダゾリル基から選択されている、
フェニルカルボニル基であって、フェニル基はハロゲン原子で置換されていてもよい、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基、
基−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＲ’（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、Ｒ’は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）、あるいは、
フェニル核がハロゲン原子、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ニトロ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で任意に置換されていてもよいフェニルスルホニル基、
を表し；
また、Ｘが炭素原子を表すとき：
Ｒ３が水素原子、基−ＮＲ５Ｒ６、基−ＮＨＣＯＲ７、基−ＣＯＮＨＲ５、基−ＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＨ２基、−ＯＨ基または−ＣＨ２ＯＨ基を表し、
Ｒ４は：
水素原子、
基−（ＣＨ２）ｐ−フェニル（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、フェニル核は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ基、−ＮＨＣＨＯ基、基−ＮＨＣＯＲまたは基−ＮＨＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは （Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、この（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はジメチルアミノ基で置換されていてもよい）から互いに独立して選択される１〜３の基で任意に置換されていてもよい）、
基−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、ヘテロアリール基はピリジル、アミノピリジル、ピリジルＮ−オキサイド、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリルおよびピラゾリル基から選択され、該ヘテロアリール基は炭素原子および／または窒素原子が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基またはフェニル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよく、このフェニル基はそれ自体がハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよい）、あるいは、
基−（ＣＨ２）ｔＮＲ７Ｒ８（ここで、ｔは０または１に等しい）、
を表し、
Ｒ５およびＲ６は上記で定義したとおりであり、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を表すか、または一緒になって、さらなる窒素原子を含んでいてもよい飽和の５〜７員環を形成し、この環は炭素原子、または窒素原子（基Ｒ７およびＲ８が結合している窒素原子を含む）が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されて、４級アンモニウムを形成していてもよく、それらのなかでは１−ピペリジル基、１−ピロリジニル基または１−ピペラジニル基が挙げられる、
に対応する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ混合物を含むこれらの種々の形態の混合物の形態にあり、また塩基もしくは医薬的に許容される酸との付加塩の形態にある化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ９が互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ２’およびＲ９’が水素原子を表し、
Ｘが窒素原子を表し、
ｍが１または２に等しく、
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表して４級アンモニウムからなる式（Ｉ）の化合物となるか、あるいはそれが存在しないで２級または３級アミンからなる式（Ｉ）の化合物となり、
Ｒ４が、
水素原子、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、
炭素原子または窒素原子が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい４−ピペリジル基、
基−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５Ｒ６（ここでｐは０〜４の範囲であり、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）、
基−（ＣＨ２）ｐ−フェニル（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、フェニル核はニトロ基、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基から互いに独立して選択される１〜３の基で任意に置換されていてもよい）、
基−（ＣＨ２）ｐ−モルホリニル、−（ＣＨ２）ｐ−ピロリジニルまたは−（ＣＨ２）ｐ−テトラヒドロイソキノリン（ここで、ｐは０〜４の範囲である）、
基−（ＣＨ２）ｐ−ピラゾリル（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、ピラゾリル基は炭素原子および／または窒素原子が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基またはフェニル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよい）、
基−（ＣＨ２）ｐ−ピリジル（ここで、ｐは０〜４の範囲である）、
ヘテロアリールカルボニル基であって、ヘテロアリール基はフリル基またはピリジル基から選択される、
フェニルカルボニル基であって、フェニル基はハロゲン原子で置換されていてもよい、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基、
基−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＲ’（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、Ｒ’は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）、または
フェニルスルホニル基；
を表すか、
あるいは、
Ｒ１、Ｒ２’およびＲ９’が水素原子を表し、
Ｒ２およびＲ９は互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｘが炭素原子を表し、
ｍが１に等しく、
Ｒ３が水素原子、基−ＮＲ５Ｒ６、基−ＮＨＣＯＲ７、基−ＣＯＮＨＲ５、基−ＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＨ２基、−ＯＨ基または−ＣＨ２ＯＨ基を表し、
Ｒ４は、
水素原子、
フェニル基、
任意に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、それ自体がハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよいフェニル基で窒素原子または炭素原子が任意に置換されていてもよいピリジル基もしくはピラゾリル基から選択されるヘテロアリール基、
基−ＮＲ７Ｒ８，
Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を表すか、または一緒になってさらなる窒素原子を含んでいてもよい飽和の５〜７員環を形成し、この環は炭素原子または窒素原子（基Ｒ７およびＲ８が結合して４級アンモニウムを形成している窒素原子を含む）が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、それらのなかでは１−ピペリジル基、１−ピロリジニル基または１−ピペラジニル基が挙げられる、
を表すことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ混合物を含むこれらの種々の形態の混合物の形態にあり、また塩基または医薬的に許容される酸との付加塩の形態にある化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ９は互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ２’およびＲ９’は水素原子を表し、
Ｘが窒素原子を表し、
ｍが１または２に等しく、
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表して、４級アンモニウムからなる式（Ｉ）の化合物となるか、あるいはそれが存在しないで２級または３級アミンからなる式（Ｉ）の化合物となり、
Ｒ４は、
水素原子、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、
窒素原子が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で任意に置換されていてもよい４−ピペリジル基、
基−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５Ｒ６（ここで、ｐは１と３の間であり、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）、
基−（ＣＨ２）ｐ−フェニル（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、フェニル核は、ニトロ基、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基から互いに独立して選択される１〜３の基で任意に置換されていてもよい）、
基−（ＣＨ２）ｐ−モルホリニル、−（ＣＨ２）ｐ−ピロリジニルまたは−（ＣＨ２）ｐ−テトラヒドロイソキノリン（ここで、ｐは２または３に等しい）、
基−（ＣＨ２）ｐ−ピラゾリル（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、ピラゾール基は炭素原子および／または窒素原子が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基またはフェニル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよい）、
基−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール（ここで、ｐは０または１に等しく、ヘテロアリール基は４−ピリジルまたは２−ピリジル基である）、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基、または、
Ｒ’が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す基−ＣＯＯＲ’、
を表すか；
または、
Ｒ１、Ｒ２’およびＲ９’は水素原子を表すとき、
Ｒ２およびＲ９は互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｘは炭素原子を表し、
ｍは１に等しく、
Ｒ３は水素原子、−ＮＨ２基または基−ＮＨＣＯＲ７を表し、
Ｒ４は、
フェニル基、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で任意に置換されていてもよいイミダゾリル基、または炭素原子がそれ自体ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよいフェニル基で任意に置換されていてもよいピラゾリル基から選択されるヘテロアリール基、または
基−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を表すか、または一緒になって飽和の５〜７員環を形成し、この環は炭素原子または窒素原子（１−ピペリジル基のように基Ｒ７およびＲ８が結合している窒素原子を含む）が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されて、４級アンモニウムを形成していてもよい）、
を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ混合物を含むこれらの種々の形態の混合物の形態にあり、また塩基もしくは医薬的に許容される酸との付加塩の形態にもある化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ９、Ｒ９’およびｍが請求項１で定義したとおりであり：
Ｘが窒素原子を表すとき：
Ｒ３は請求項１で定義したとおりであり、
Ｒ４は：
炭素原子または窒素原子が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換された４−ピペリジル基、
基−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５Ｒ６または−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、ｐは１〜４の範囲であり、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）、
基−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５Ｒ６（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）；
基−（ＣＨ２）ｐ−フェニル（ここで、ｐは１〜４の範囲であり、フェニル核は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ基、−ＮＨＣＨＯ基または基−ＮＨＣＯＲ（ここで、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、この（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はジメチルアミノ基で置換されていてもよい）から、互いに独立して選択される１〜３の基で任意に置換されていてもよい）、
基−（ＣＨ２）ｐ−モルホリニル、−（ＣＨ２）ｐ−ピロリジニルまたは−（ＣＨ２）ｐ−テトラヒドロイソキノリン（ここで、ｐは１〜４の範囲である）、
基−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール（ここで、ｐは１〜４の範囲であり、ヘテロアリール基はピリジル、アミノピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリルおよびピラゾリル基から選択され、該ヘテロアリール基は炭素原子および／または窒素原子が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基またはフェニル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよい）、
ヘテロアリールカルボニル基であって、ヘテロアリール基はフリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびイミダゾリル基から選択される、
フェニルカルボニル基であって、フェニル基はハロゲン原子で置換されていてもよい、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基、
基−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＲ’（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、Ｒ’は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）、
フェニル核がハロゲン原子、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ニトロ基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で任意に置換されていてもよいフェニルスルホニル基、または、
基−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５Ｒ６（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）；
そして、Ｘが炭素原子を表すとき：
・Ｒ３は基−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）；基−ＮＨＣＯＲ７（ここで、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を表す）；基−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）；基−ＣＯＲ７（ここで、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を表す）；または−ＮＨＣＯＮＨ２基を表し、Ｒ４は上記の請求項１で定義したとおりであるか、あるいは、
・Ｒ３は上記の請求項１で定義したとおりであり、Ｒ４は：
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基またはトリフルオロメチル基から、互いに独立して選択される１〜３の基で置換されたフェニル基、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されたイミダゾリル基、
窒素原子または炭素原子が、それ自体がハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよいフェニル基で置換されているピラゾリル基、
基−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は請求項１で定義したとおりである）か、または
基−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、または一緒になって、さらなる窒素原子を含んでいてもよい飽和の５〜７員環を形成し、この環は炭素原子または窒素原子（基Ｒ７およびＲ８が結合して４級アンモニウム形成する窒素原子を含む）が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、それらの中では１−ピペリジル基、１−ピロリジニル基または１−ピペラジニル基が挙げられる）、
を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ混合物を含むこれらの種々の形態の混合物の形態にあり、また塩基もしくは医薬的に許容される酸との付加塩の形態にもある化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）
【化２】
2004514678.tif 000014
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ９およびＲ９’は請求項１で定義したとおりであり、Ａは脱離基を表す］
の誘導体を、式（ＩＩＩ）
【化３】
2004514678.tif 000015
［ここで、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびｍは請求項１で定義したとおりである］
のアミンの存在下に、アルコール、エーテル、ジメチルホルムアミドまたは炭化水素であってもよい溶媒中で反応させて、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得、この反応が塩基の存在下、ハロゲン化アルカリ金属の存在下またはパラジウムを基剤としたもしくはニッケルを基剤とした触媒の存在下に行うこともできることを特徴とする、請求項１〜４のつずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項６】
合成中間体として有用な請求項５に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする医薬。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、そして１以上の好適な医薬賦形剤も含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
酵素 ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼが関与する障害の治療または予防用の医薬製造のための、請求項１〜４のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造およびそれらの治療的適応に関する。
本発明の一つの主題は、式（Ｉ）
に相当する化合物である。
【化４】
2004514678.tif 000003
［式中、
Ｒ１が水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を表し、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ９およびＲ９’は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｘが窒素原子または炭素原子を表し、
ｍが１または２に等しく、
Ｘが窒素原子を表すとき：
Ｒ３は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表して４級アンモニウムからなる式（Ｉ）の化合物となるか、あるいはそれは存在しないで２級または３級アミンからなる式（Ｉ）の化合物となり、
【０００２】
Ｒ４は、
水素原子、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、
炭素原子または窒素原子が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で任意に置換された４−ピペリジル基、
【０００３】
基−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５Ｒ６（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）、
基−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、フェニル核は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ基、−ＮＨＣＨＯ基、基−ＮＨＣＯＲまたは基−ＮＨＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、この（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はジメチルアミノ基で置換されていてもよい）
から互いに独立して選択される１〜３の基で任意に置換されていてもよい）、
基−（ＣＨ２）ｐ−モルホリニル、−（ＣＨ２）ｐ−ピロリジニルまたは−（ＣＨ２）ｐ−テトラヒドロイソキノリン（ここで、ｐは０〜４の範囲である）、
【０００４】
基−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、ヘテロアリール基はピリジル、アミノピリジル、ピリジルＮ−オキサイド、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリルおよびピラゾリル基から選択され、該ヘテロアリール基は炭素原子および／または窒素原子が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基もしくはフェニル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよく、このフェニル基はそれ自体がハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよい）、
【０００５】
ヘテロアリールカルボニル基であって、ヘテロアリール基はフリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびイミダゾリル基から選択されている、
フェニルカルボニル基であって、フェニル基はハロゲン原子で置換されていてもよい、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基、
基−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＲ’（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、Ｒ’は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）、あるいは、
フェニル核がハロゲン原子、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ニトロ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で任意に置換されていてもよいフェニルスルホニル基、
を表し；
【０００６】
また、Ｘが炭素原子を表すとき：
Ｒ３が水素原子、基−ＮＲ５Ｒ６、基−ＮＨＣＯＲ７、基−ＣＯＮＨＲ５、基−ＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＨ２基、−ＯＨ基または−ＣＨ２ＯＨ基を表し、
Ｒ４は：
水素原子、
基−（ＣＨ２）ｐ−フェニル（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、フェニル核は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ基、−ＮＨＣＨＯ基、基−ＮＨＣＯＲまたは基−ＮＨＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは （Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、この（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はジメチルアミノ基で置換されていてもよい）から互いに独立して選択される１〜３の基で任意に置換されていてもよい）、
【０００７】
基−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、ヘテロアリール基はピリジル、アミノピリジル、ピリジルＮ−オキサイド、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリルおよびピラゾリル基から選択され、該ヘテロアリール基は炭素原子および／または窒素原子が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基またはフェニル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよく、このフェニル基はそれ自体がハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよい）、あるいは、
基−（ＣＨ２）ｔＮＲ７Ｒ８（ここで、ｔは０または１に等しい）、
を表し、
【０００８】
Ｒ５およびＲ６は上記で定義したとおりであり、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を表すか、または一緒になって、さらなる窒素原子を含んでいてもよい飽和の５〜７員環を形成し、この環は炭素原子、または窒素原子（基Ｒ７およびＲ８が結合している窒素原子を含む）が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されて、４級アンモニウムを形成していてもよく、それらのなかでは１−ピペリジル基、１−ピロリジニル基または１−ピペラジニル基が挙げられる］
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、１以上の不斉炭素を含んでもよい。したがって、それらはエナンチオマー、ジアステレオマーの形態にあってもよい。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物も本発明の一部を構成する。
本発明の化合物は、塩基または医薬的に許容される酸との付加塩の形態であってもよい。
本発明の明細書では、次の定義が適用される：
− （Ｃｑ−Ｃｒ）アルキル基：ｑ〜ｒの炭素原子を含む、飽和の直鎖または分枝鎖状脂肪族基で、ｑおよびｒは整数である。特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ペンチルなどの基が挙げられる；
【００１０】
− ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、
− （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基；３〜７の炭素原子を含む環式アルキル基。特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基が挙げられる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物において、Ｘが炭素原子を表し、Ｒ４が基−ＮＲ７Ｒ８を表すとき、Ｒ３は、好ましくは−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＨ２および−ＯＨ基以外である。
【００１１】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、好ましい化合物は化合物は：
Ｒ２’およびＲ９’が水素原子を表し、
Ｘが窒素原子を表し、
ｍが１または２に等しく、
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表して４級アンモニウムからなる式（Ｉ）の化合物となるか、あるいはそれが存在しないで２級または３級アミンからなる式（Ｉ）の化合物となり、
【００１２】
Ｒ４が、
水素原子、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、
炭素原子または窒素原子が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい４−ピペリジル基、
基−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５Ｒ６（ここでｐは０〜４の範囲であり、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）、
【００１３】
基−（ＣＨ２）ｐ−フェニル（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、フェニル核はニトロ基、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基から互いに独立して選択される１〜３の基で任意に置換されていてもよい）、
基−（ＣＨ２）ｐ−モルホリニル、−（ＣＨ２）ｐ−ピロリジニルまたは−（ＣＨ２）ｐ−テトラヒドロイソキノリン（ここで、ｐは０〜４の範囲である）、
基−（ＣＨ２）ｐ−ピラゾリル（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、ピラゾリル基は炭素原子および／または窒素原子が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基またはフェニル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよい）、
基−（ＣＨ２）ｐ−ピリジル（ここで、ｐは０〜４の範囲である）、
【００１４】
ヘテロアリールカルボニル基であって、ヘテロアリール基はフリル基またはピリジル基から選択される、
フェニルカルボニル基であって、フェニル基はハロゲン原子で置換されていてもよい、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基、
基−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＲ’（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、Ｒ’は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）、または
フェニルスルホニル基；
を表すか、
【００１５】
あるいは、
Ｒ１、Ｒ２’およびＲ９’が水素原子を表し、
Ｒ２およびＲ９は互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｘが炭素原子を表し、
ｍが１に等しく、
Ｒ３が水素原子、基−ＮＲ５Ｒ６、基−ＮＨＣＯＲ７、基−ＣＯＮＨＲ５、基−ＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＨ２基、−ＯＨ基または−ＣＨ２ＯＨ基を表し、
【００１６】
Ｒ４は、
水素原子、
フェニル基、
任意に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、それ自体がハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよいフェニル基で窒素原子または炭素原子が任意に置換されていてもよいピリジル基もしくはピラゾリル基から選択されるヘテロアリール基、
基−ＮＲ７Ｒ８，
【００１７】
Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を表すか、または一緒になってさらなる窒素原子を含んでいてもよい飽和の５〜７員環を形成し、この環は炭素原子または窒素原子（基Ｒ７およびＲ８が結合して４級アンモニウムを形成している窒素原子を含む）が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、それらのなかでは１−ピペリジル基、１−ピロリジニル基または１−ピペラジニル基が挙げられる。
【００１８】
後者の好ましい化合物のうち、とりわけ最も好ましいのは：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ９は互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ２’およびＲ９’は水素原子を表し、
Ｘが窒素原子を表し、
ｍが１または２に等しく、
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表して、４級アンモニウムからなる式（Ｉ）の化合物となるか、あるいはそれが存在しないで２級または３級アミンからなる式（Ｉ）の化合物となり、
【００１９】
Ｒ４は、
水素原子、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、
窒素原子が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で任意に置換されていてもよい４−ピペリジル基、
基−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ５Ｒ６または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５Ｒ６（ここで、ｐは１と３の間であり、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）、
基−（ＣＨ２）ｐ−フェニル（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、フェニル核は、ニトロ基、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基から互いに独立して選択される１〜３の基で任意に置換されていてもよい）、
【００２０】
基−（ＣＨ２）ｐ−モルホリニル、−（ＣＨ２）ｐ−ピロリジニルまたは−（ＣＨ２）ｐ−テトラヒドロイソキノリン（ここで、ｐは２または３に等しい）、
基−（ＣＨ２）ｐ−ピラゾリル（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、ピラゾール基は炭素原子および／または窒素原子が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基またはフェニル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよい）、
基−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール（ここで、ｐは０または１に等しく、ヘテロアリール基は４−ピリジルまたは２−ピリジル基である）、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基、または、
Ｒ’が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す基−ＣＯＯＲ’、
を表すか；
【００２１】
または、
Ｒ１、Ｒ２’およびＲ９’は水素原子を表すとき、
Ｒ２およびＲ９は互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｘが炭素原子を表し、
ｍが１に等しく、
Ｒ３が水素原子、−ＮＨ２基または基−ＮＨＣＯＲ７を表し、
Ｒ４は、
フェニル基、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で任意に置換されていてもよいイミダゾリル基、または炭素原子がそれ自体ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよいフェニル基で任意に置換されていてもよいピラゾリル基から選択されるヘテロアリール基、または
【００２２】
基−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を表すか、または一緒になって飽和の５〜７員環を形成し、この環は炭素原子または窒素原子（１−ピペリジル基のように基Ｒ７およびＲ８が結合している窒素原子を含む）が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されて、４級アンモニウムを形成していてもよい）、
を表している、
ものである。
【００２３】
本発明によるその他の好ましい化合物は、次のように定義され得る：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘおよびｍは上記の式（Ｉ）に関連して定義したとおりであり、Ｒ９およびＲ９’は水素原子を表し、
Ｘが窒素原子を表すとき、Ｒ４は：
水素原子、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、
フェニル核がハロゲン原子、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ニトロ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で任意に置換されていてもよいベンジル基、
【００２４】
フェニルエチル基、
ピリジル基、アミノピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基またはイミダゾリル基から選択されるヘテロアリール基、
ヘテロアリールカルボニル基であって、ヘテロアリール基はフリル基、ピリジル基もしくはピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはイミダゾリル基から選択され、
フェニルカルボニル基であって、フェニル基はハロゲン原子で置換されていてもよく、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基、
基−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＲ（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、Ｒは （Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）、
【００２５】
フェニル核がハロゲン原子、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ニトロ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で任意に置換されていてもよいフェニルスルホニル基、または
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ基、−ＮＨＣＨＯ基または基ＮＨＣＯＲ（ここで、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、この（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はジメチルアミノ基で置換されていてもよい）から互いに独立して選択される１〜３の基で任意に置換されていてもよいフェニル基、
を表し、
【００２６】
また、Ｘが炭素原子を表すとき、Ｒ４は：
水素原子、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から互いに独立して選択される１〜３の基で任意に置換されていてもよいフェニル基、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で任意に置換されていてもよいイミダゾリル基、ピリジル基、アミノピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基またはピリダジニル基から選択されるヘテロアリール基、または
基−（ＣＨ２）ｔＮＲ７Ｒ８（ここで、ｔは０または１に等しい）、
ただし、Ｒ４が基−ＮＲ７Ｒ８を表すとときは、Ｒ３は−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＣＯＮＨ２および−ＯＨ基以外である、
を表し、
【００２７】
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、または一緒になってさらなる窒素原子を含んでいてもよい飽和の５〜７員環を形成し、この環は炭素原子または窒素原子（４級アンモニウムを形成する基Ｒ７およびＲ８が結合している窒素原子を含む）が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されいてもよく、そのうち、１−ピペリジル基、１−ピロリジニル基または１−ピペラジニル基が挙げられる。
【００２８】
本発明による式（Ｉ）のその他の好ましい化合物は、次のようにも定義され得る：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ９、Ｒ９’およびｍは上記の式（Ｉ）に関連して定義したとおりであり、
Ｘが窒素原子を表すとき：
Ｒ３は本発明による上記の式（Ｉ）に関連して定義したとおりであり、
【００２９】
Ｒ４は：
炭素原子または窒素原子が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換された４−ピペリジル基、
基−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５Ｒ６または−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、ｐは１〜４の範囲であり、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）、
基−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ５Ｒ６（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）；
基−（ＣＨ２）ｐ−フェニル（ここで、ｐは１〜４の範囲であり、フェニル核は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ基、−ＮＨＣＨＯ基または基−ＮＨＣＯＲ（ここで、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、この（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はジメチルアミノ基で置換されていてもよい）から互いに独立して選択される１〜３の基で任意に置換されていてもよい）、
【００３０】
基−（ＣＨ２）ｐ−モルホリニル、−（ＣＨ２）ｐ−ピロリジニルまたは−（ＣＨ２）ｐ−テトラヒドロイソキノリン（ここで、ｐは１〜４の範囲である）、
基−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール（ここで、ｐは１〜４の範囲であり、ヘテロアリール基はピリジル、アミノピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリルおよびピラゾリル基から選択され、該ヘテロアリール基は炭素原子および／または窒素原子が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基またはフェニル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよい）、
ヘテロアリールカルボニル基であって、このヘテロアリール基はフリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびイミダゾリル基から選択される、
【００３１】
フェニルカルボニル基であって、このフェニル基はハロゲン原子で置換されていてもよい、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基、
基−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＲ’（ここで、ｐは０〜４の範囲であり、Ｒ’は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）か、または
フェニル核がハロゲン原子、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ニトロ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で任意に置換されているフェニルスルホニル基；
を表し、
【００３２】
そして、Ｘが炭素原子を表すとき：
・Ｒ３は基−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）；基−ＮＨＣＯＲ７（ここで、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を表す）；基−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）；基−ＣＯＲ７（ここで、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を表す）；または−ＮＨＣＯＮＨ２基を表し、Ｒ４は上記の請求項１で定義したとおりであるか、あるいは、
【００３３】
・Ｒ３は上記の請求項１で定義したとおりであり、Ｒ４は：
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基またはトリフルオロメチル基から、互いに独立して選択される１〜３の基で置換されたフェニル基、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されたイミダゾリル基、
窒素原子または炭素原子が、それ自体がハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１〜３の基で置換されていてもよいフェニル基で置換されているピラゾリル基、
基−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は請求項１で定義したとおりである）か、または
基−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、または一緒になって、さらなる窒素原子を含んでいてもよい飽和の５〜７員環を形成し、この環は炭素原子または窒素原子（基Ｒ７およびＲ８が結合して４級アンモニウム形成する窒素原子を含む）が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、それらの中では１−ピペリジル基、１−ピロリジニル基または１−ピペラジニル基が挙げられる）、
を表す。
【００３４】
本発明による好ましい化合物は、上記で定義したとおりであり、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ混合物を含むこれらの種々の形態の混合物の形態にあり、かつ塩基または医薬的に許容される酸との付加塩の形態にもあり得る。
【００３５】
以下の本文において、用語「脱離基」は、電子対の離脱を伴う異方性結合（ｈｅｔｅｒｏｌｙｔｉｃ ｂｏｎｄ）の切断により、分子から容易に開裂し得る基を意味する。したがって、この基は、例えば置換反応中にもう一つの基で容易に置換され得る。そのような脱離基は、例えば、ハロゲン、またはメシル、トシル、トリフレート、アセチルなどのような活性ヒドロキシ基である。脱離基の例およびそれらを調製するための文献は、“Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｊ． Ｍａｒｃｈ、第３版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、３１０−３１６頁に与えられている。
【００３６】
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造のために、以下の合成スキーム１に従って方法を実施した。この方法によれば、式（ＩＩ）の誘導体（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ９およびＲ９’は上記で定義したとおりであり、Ａは脱離基、好ましくはハロゲンを表す）を、式（ＩＩＩ）のアミン（ここで、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびｍは上記で定義したとおりである）の存在下に、イソアミルアルコールのようなアルコール、テトラヒドロフランもしくはＴＧＭＥ （トリエチレングリコール モノエチルエーテル）のようなエーテルまたは、ジメチルホルムアミドあるいはトルエンのような炭化水素であり得る溶媒中、室温から溶媒の沸点の間の温度で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。反応は、例えば、特許出願ＥＰ ６４６ ５８３またはＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９８６） ２９ １１７８−１１８３、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ （１９９７） ３２ ５６０７−５６１０、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ （１９９９） ５５ １２８２９−１２８４２、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ （１９９９） ４０ ６８７５−６８７９に記載されているように、２，６−ルチジンまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキサイドのような塩基の存在下、フッ化カリウムのようなアルカリ金属ハライドの存在下またはパラジウムを基剤とした、もしくはニッケルを基剤とした触媒の存在下に行ってもよい。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物が遊離の１級または２級アミン官能基を含むときは、式（ＩＩ）の誘導体を、当該アミン官能基をｔｅｒｔ−ブチルカルバメート （ＢＯＣ）のような通常のアミン保護基で保護した式（ＩＩＩ）のアミンと反応させることにより得てもよい。このようにして得られた保護されたアミン官能基を有する式（Ｉ）の化合物は、次いで遊離のアミン官能基を含む好適な化合物（Ｉ）を得るために、公知方法の一つに従って処理される。アミン保護基および脱保護の方法の例は、特に、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｊ． Ｗｉｌｅｙ、Ｅｄ．、１９９１に言及される。
【００３８】
合成スキーム１
【化５】
2004514678.tif 000004
【００３９】
式（ＩＩ）の化合物は、当業者に公知である操作条件下、とりわけ硫酸のような酸の存在下に、クロロホルム中、アジ化ナトリウムとの反応により、スキーム２に従って式（Ｘ）の化合物を出発するシュミット反応により製造してもよい。式（Ｘ）の化合物は、代わりに、ケトンとヒドロキシルアミンから調製されるオキシン（ｏｘｉｎｅ）を、例えば五塩化リンと反応させることによるか、あるいは、ギ酸の存在下にケトンをヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸で直接処理することによるベックマン反応を用いる１または２工程で製造してもよい。
式（Ｘ）の化合物は、当業者に公知である操作条件に従って、とりわけ、式（ＩＶ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ９およびＲ９’は上記で定義したとおりである）を、塩化ホスホリルのようなハロゲン化剤と反応させることにより、製造してもよい。
【００４０】
式（ＩＶ）の化合物は、合成スキーム２に記載の方法に従って製造してもよい。この方法の一つの変法によれば、式（Ｖ）のジアミン（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ９およびＲ９’は上記で定義したとおりである）を、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなホスゲン誘導体と縮合させる。その他の変法によれば、式（ＶＩ）の誘導体（ここで、Ｒ１は上記で定義したとおりである）を、式（ＶＩＩＩ）の試剤（Ｒ＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（ここで、Ｒ２、Ｒ９およびＲ９’は上記で定義したとおりである）でアルキル化して、式（ＶＩＩ）の生成物（ここで、Ｒ２’＝Ｈまたは式（ＩＸ、Ｒ＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＹは脱離基である）の試剤を有する）（ここで、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ９およびＲ９’は上記で定義したとおりである）を得、式（ＶＩＩ）の物質を得る。次いで、このようにして得られた化合物（ＶＩＩ）を、カルボン酸（ＶＩＩ、Ｒ＝Ｈ）または酸クロライド（ＶＩＩ、Ｒ＝Ｃｌ）のような酸誘導体に変換し、次いで当業者に公知の操作条件に従って環化して、式（Ｘ）の中間体を直接生じさせる。この第２の変法への類似のアプローチは、特に特許出願ＪＰ ５５ １１１ ４０６またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ （１９９５）、３６、１３８７−１３９０に記載されている。
【００４１】
代わりに、式（Ｘ）の化合物（ここで、Ｒ２およびＲ２’は水素原子を表わさない）は、対応する化合物（Ｘ）（ここで、Ｒ２’は水素原子を表す）から、Ｒ２’Ｚタイプの試剤（ここで、Ｚは脱離基、好ましくはヨウ素を表す）を用いるアルキル化により製造され得る。この反応は、当業者に公知の方法に従って、ジメチルホルムアミド、エーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、塩基の存在下に行われる。
【００４２】
合成スキーム２
【化６】
2004514678.tif 000005
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、市場で入手できるか、または当業者に公知である操作条件に従って製造され得る。
本発明の主題は式（ＩＩ）の合成中間体でもあり、それらは新規である。
【００４３】
【実施例】
次の実施例は本発明を説明する。示された化合物番号は、後記の表のものに言及し、本発明による化合物番号の化学構造を説明する。
【００４４】
実施例１：式（ＩＩ）の中間体の製造
１．１．　２−クロロ−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊ，ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（４Ｈ）オンの製造 （Ａ ＝ Ｃｌ、Ｒ１ ＝ Ｒ２ ＝ Ｒ２’ ＝ Ｒ９ ＝ Ｒ９’ ＝ Ｈ）
１．１．１．　２−クロロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｉ，ｊ］キノリン−６−オン
この化合物は、日本特許５５ １１１ ４０６号に記載の化合物４Ｈ−イミダゾ［４，５，−ｉ，ｊ］−キノリン−２，６−（１Ｈ，５Ｈ）ジオン（ＩＶ）から得られる。化合物（ＩＶ） １０ ｇを、オキシ塩化リン３８．６ ｍｌおよび塩化アンモニウム６．３ ｇと、凝縮器を備えた２５０ ｍｌ三つ口フラスコ中、還流温度で１．５時間反応させる。次いで、反応混合物を冷却して氷に注ぎ、これに、激しく撹拌しながら、ｐＨ ＝ ９が得られるまで２０％アンモニア水を加える。混合物を酢酸エチル２５０ ｍｌで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して蒸発させる。白色固体９．８１ ｇを得、それを精製せずに次の工程で用いる。 １Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６：７．８ （ｄ、１Ｈ）、７．５ （ｄ、１Ｈ）、７．３（ｔ、１Ｈ）、４．５（ｔ、２Ｈ）、３．０（ｔ、２Ｈ）。
【００４５】
１．１．２．　２−クロロ−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１− ｊ，ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（４Ｈ）オン
クロロホルム（４８．５ ｍｌ）に溶解させた２−クロロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｉ，ｊ］キノリン−６−オン（４ ｇ、１９．３５ ｍｍｏｌ）（少量の不溶物質が存在）を、アルゴン雰囲気下に、マグネティックスターラー、接触温度計および滴下ロートを備えた１ Ｌ 三つ口フラスコに投入する。混合物を０℃（内部温度）に冷却し、最初に硫酸（２０ ｍｌ）を１０分間にわたり滴下し、次いで、固形のアジ化ナトリウム（４．７２ ｇ、７２．６ ｍｍｏｌ）を少しずつ加え（反応は開始時に非常に発熱を伴う）、最後に混合物を室温に戻し、２４時間撹拌放置する。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液（３００ ｍｌ、ｐＨ ＞ ７）で加水分解し、クロロホルム（３ （ ２００ ｍｌ）で抽出し、有機相を水洗して合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過および濃縮後に、残渣を、石油エーテル／酢酸エチル５０／５０〜１００％酢酸エチルの勾配で、次いで酢酸エチル／メタノール９５／５〜８０／２０の勾配でクロマトグラフに付して、所期の物質（１．８１ ｇ、４２％）およびアミド異性体（０．７７ ｇ、１８％）を得る。 １Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６：３．６３ （ｍ、２Ｈ）、４．３２ （ｍ、２Ｈ）、７．３８ （ｄｄ、１Ｈ）、７．８４ （ｄ、１Ｈ）、７．９１ （ｄ、１Ｈ）、８．４５ （ｍ、１Ｈ）。
【００４６】
１．２．　２−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチルイミダゾ［４，５，１−ｊ，ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（４Ｈ）オンの製造 （Ａ ＝ Ｃｌ、Ｒ１ ＝ Ｈ、Ｒ２ ＝ ＣＨ３、Ｒ２’ ＝ Ｒ９ ＝ Ｒ９’ ＝ Ｈ）
１．２．１．　２−クロロ−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｉ，ｊ］キノリン−６−オン
１．２．１．１　メチル １−メチル−３−（２−クロロベンズイミダゾール−１−イル）プロピオネート
クロロホルム（１００ ｍｌ）に溶解した２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１５．２５ ｇ、１００ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に、マグネティックスターラー、滴下ロートおよび凝縮器を備えた１ Ｌ 三つ口フラスコに投入する。次いで、トリトンＢ （４７ ｍｌ、１１０ ｍｍｏｌ）およびメチルメタクリレート（１０７ ｍｌ、１ ｍｏｌ）を加える。反応を還流温度で２時間維持して冷却し、次いでクロロホルムを留去する。残渣を酢酸エチル中に採取し、有機相を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄する。石油エーテル中３０〜７０％酢酸エチルの溶出勾配を用いるシリカゲル（１ ｋｇ）上の粗生成物（１６．０ ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーは、白色結晶の形態で所期の物質（１０．１ ｇ、４０％）を生じる。 １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６：１．１５ （ｄ、３Ｈ）、３．０５ （ｍ、１Ｈ）、３．５０ （ｓ、３Ｈ）、４．２５ （ｄｄ、１Ｈ）、４．５０ （ｄｄ、１Ｈ）、７．２５ （ｍ、２Ｈ）、７．６０ （ｍ、２Ｈ）。
【００４７】
１．２．１．２　１−メチル−３−（２−クロロベンズイミダゾール−１−イル）プロピオン酸、リチウム塩
テトラヒドロフラン（１２０ ｍｌ）に溶解した先の工程からのエチルエステル（１０．１１ ｇ、４０ ｍｍｏｌ）を、マグネティックスターラーを備えた０．５ Ｌ 一口丸底フラスコに投入し、引き続き、水酸化リチウムの水溶液（１．６７８ ｇ、４０ ｍｍｏｌ、蒸留水６０ ｍｌ）を加える。混合物を室温で放置して反応させ、テトラヒドロフランおよび水を留去し、残渣をメチルエーテル（２ Ｌ）中に採取し、２時間撹拌する。得られた白色析出物をろ取し、エチルエーテルで洗浄し、次いでベーンポンプの真空下に、五酸化リンで完全に乾燥して、白色結晶の形態にある所期の物質（９．４８ ｇ、９７％）を得る。化合物を精製せずに次の工程で用いる。 １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６ ＋ （ Ｄ２Ｏ：１．３５ （ｄ、３Ｈ）、２．６０ （ｍ、１Ｈ）、４．１０ （ｄｄ、１Ｈ）、４．４０ （ｄｄ、１Ｈ）、７．２５ （ｍ、２Ｈ）、７．５５ （ｄ、１Ｈ）、７．６０ （ｄ、１Ｈ） ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ２３９ （酸）。
【００４８】
１．２．１．３　２−クロロ−５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｉ，ｊ］キノリン−６−オン
上記のリチウム塩（４．７４ ｇ、１９．３８ ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に、マグネティックスターラー、凝縮器および滴下ロートを備えた１ Ｌ 三つ口フラスコに投入し、引き続き五酸化リン上で新たに蒸留した１，２−ジクロロエタン（０．５ ｌ）を加える。塩化オキサリル（３．４０ ｍｌ、３８．７５ ｍｍｏｌ）を撹拌しながら速やかに加え、反応混合物を約４０℃で１５分間加熱する。塩化アルミニウム（７．７５ ｇ、５８ ｍｍｏｌ）を、このようにして得た中間体の酸クロライドに加え、混合物を３時間還流する。反応混合物を冷却し、次いで氷／食塩混合物に注ぎ、１，２−ジクロロエタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで溶媒を留去する。シリカゲル（４２０ ｇ）上で、１００％ジクロロメタン〜９０／１０ ジクロロメタン／酢酸エチル混液の勾配で溶出する粗生成物（４．８４ ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーは、白色結晶の形態にある所期の物質（３．３６ ｇ、７８％）を生じる。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６：１．４０ （ｄ、３Ｈ）、３．２０ （ｍ、１Ｈ）、４．１０ （ｄｄ、１Ｈ）、４．６５ （ｄｄ、１Ｈ）、７．４５ （ｔ、１Ｈ）、７．７０ （ｄ、１Ｈ）、７．８５ （ｄ、１Ｈ）． ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ２２１。
【００４９】
１．２．２．　　　２−クロロ−５，６−ジヒドロ−５−メチルイミダゾ［４，５，１−ｊ，ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（４Ｈ）オン
式（Ｘ）のクロロ誘導体２．６ ｇ、クロロホルム３０ ｍｌ、アジ化ナトリウム２．８５ ｇおよび硫酸１２ ｍｌを反応させることにより、実施例１．１．２にあるような方法を実施する。２回のシリカゲルクロマトグラフィー後に、所期の物質（１．８７ ｇ、６８％）および痕跡量のアミド異性体（０．０８ ｇ、３％）を得る。 １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＣＤＣｌ３：１．４５ （ｄ、３Ｈ）、４．００ （ｍ、１Ｈ）、４．１１ （ｍ、１Ｈ）、４．４２ （ｄ、１Ｈ）、７．３７ （ｄｄ、１Ｈ）、７．８３ （ｄ、１Ｈ）、８．０５ （ｄ、１Ｈ）。
【００５０】
１．３．　２−クロロ−５，６−ジヒドロ−１０−メチルイミダゾ［４，５，１−ｊ，ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（４Ｈ）オンの製造 （Ａ ＝ Ｃｌ、Ｒ１ ＝ １０−ＣＨ３、Ｒ２ ＝ Ｒ’２ ＝ Ｒ９ ＝ Ｒ９’ ＝ Ｈ）
１．３．１．　２−クロロ−４，５−ジヒドロ−９−メチルイミダゾ［４，５，１−ｉ，ｊ］キノリン−６−オン
１．３．１．１．　２−ヒドロキシ−４−メチルベンズイミダゾール
２，３−ジアミノトルエン（５ ｇ、４１ ｍｍｏｌ）、１，１−カルボニルジイミダゾール（７．３ ｇ、４５ ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ ５０ ｍｌをアルゴン雰囲気下に、マグネティックスターラーを備えた２５０ ｍｌ 二口フラスコに、連続的に加える。混合物を９０−９５℃で４時間加熱した後、溶媒を真空下に留去し、得られた残渣を水（２５０ ｍｌ）中に採取し、酢酸エチル（３ （ ２５０ ｍｌ）で抽出する。抽出の間に形成した不溶物質（４．８ ｇ）を回収し、合わせた有機相を再び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過し、濃縮し、所期の物質を更に１．２ ｇ回収する（６ ｇ、定量的）。 １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６：２．２７ （ｓ、３Ｈ）、６．７２ （ｍ、２Ｈ）、６．８２ （ｍ、１Ｈ）。
【００５１】
１．３．１．２．　２−クロロ−４−メチルベンズイミダゾール
２−ヒドロキシ−４−メチルベンズイミダゾール（５．９２ ｇ、４０ ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル４０ ｍｌをアルゴン雰囲気下に、マグネティックスターラーを備えた２５０ ｍｌ 二口フラスコに投入する。混合物を２０時間還流し、塩化ホスホリルを真空下に留去する。得られた固体を水（２５０ ｍｌ）中に採取し、混合物を２８％アンモニア水でｐＨ ＝ ８まで中和し、水相を酢酸エチル （３ （ ２５０ ｍｌ）で抽出する。通常の処理の後に、２−クロロ−４−メチルベンズイミダゾールを９３％（６．２３ｇ）の収率で得る。 １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６：２．４７ （ｓ、３Ｈ）、７．０１ （ｄ、１Ｈ）、７．１１ （ｔ、１Ｈ）、７．３２ （ｄ、１Ｈ）。
【００５２】
１．３．１．３．　メチル １−メチル−３−（２−クロロ−４−メチルベンズイミダゾール−１−イル）プロピオネート
この化合物を実施例１．２．１．１．に記載の方法に従って製造する（７．８５ ｇ、９４％）。 １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６：２．４８ （ｓ、３Ｈ）、２．８６ （ｔ、２Ｈ）、３．５６ （ｓ、３Ｈ）、４．４９ （ｔ、２Ｈ）、７．０６ （ｄ、１Ｈ）、７．１９ （ｔ、１Ｈ）、７．４４ （ｄ、１Ｈ）。
１．３．１．４．　１−メチル−３−（２−クロロ−４−メチルベンズイミダゾール−１−イル）プロピオン酸、ナトリウム塩
この化合物を実施例１．２．１．２に記載の方法に従って製造する（６．９４ ｇ、９４％）。 １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６：２．３ （ｄｄ、２Ｈ）、２．４８ （ｓ、３Ｈ）、４．３２ （ｄｄ、２Ｈ）、７．０１ （ｄ、１Ｈ）、７．１５ （ｔ、１Ｈ）、７．４１ （ｄ、１Ｈ） （酸）。
【００５３】
１．３．１．５．　２−クロロ−４，５−ジヒドロ−９−メチルイミダゾ［４，５，１−ｉ，ｊ］キノリン−６−オン
この化合物を実施例１．２．１．３に記載の方法に従って製造する（４．７２ ｇ、７６％）。 １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６ ２．５８ （ｓ、３Ｈ）、３．０５ （ｔ、２Ｈ）、４．５３ （ｔ、２Ｈ）、７．１９、ｄ、１Ｈ）、７．５２ （ｄ、１Ｈ）。
【００５４】
１．３．２．　２−クロロ−５，６−ジヒドロ−１０−メチルイミダゾ［４，５，１−ｊ，ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（４Ｈ）オン
実施例１．３．１．５に記載のクロロ誘導体１．９ ｇ、クロロホルム２５ ｍｌ、アジ化ナトリウム２．１０ ｇおよび硫酸９ ｍｌを反応させることにより実施例１．１．２にあるような方法を実施する。２回のシリカゲルクロマトグラフィー（９５／５／０．５ ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水、引き続きジクロロメタン中９０／１０ メタノール／アンモニア水０％〜７％の勾配による）後に、所期の物質（０．７８ ｇ、３８．４％）および初期の物質とアミド異性体の混合物（０．７７ ｇ、３８％）を得る。 １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６：２．５６ （ｓ、３Ｈ）、３．６１ （ｍ、２Ｈ）、４．３２ （ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、７．１９ （ｄ、２Ｈ）、７．７９ （ｄ、２Ｈ）、８．３５ （ｔ、ＮＨ ａｍｉｄｅ）。
【００５５】
実施例２：２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊ，ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（４Ｈ）オン （化合物１）
（Ｒ１ ＝ Ｒ２ ＝ Ｒ２’ ＝ Ｒ９ ＝ Ｒ９’ ＝ Ｈ、Ｒ３ ＝ −、Ｘ ＝ Ｎ、Ｒ４ ＝ フェニル、ｍ ＝ １）
ＴＧＭＥ （１ ｍｌ）に溶解した、段１．１からの式（ＩＩ）の中間体（０．２ ｇ、０．９０３ ｍｍｏｌ）、トリエチレングリコール モノメチルエーテル（ＴＧＭＥ） １ ｍｌ、２，６−ルチジン（０．１１６ ｍｌ、０．９９３ ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．１３７ ｇ、０．９０３ ｍｍｏｌ）および１−フェニルピペラジン（０．１５２ ｍｌ、０．９９３ ｍｍｏｌ）を、連続的に、凝縮器およびマグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに投入する。反応混合物を１４０℃で３時間加熱し、冷却して、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ（９８／２ ジクロロメタン／メタノール）に付し、所期の化合物 （０．１６７ ｇ、５３％）を得る。 ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３４８． １Ｈ ＮＭＲ （３６０ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６：３．３２ （ｍ、４Ｈ）、３．４５ （ｍ、４Ｈ）、３．５１ （ｍ、２Ｈ）、４．２１ （ｍ、２Ｈ）、６．８２ （ｔ、１Ｈ）、７．０２ （ｄ、２Ｈ）、７．２０ （ｄｄ、１Ｈ）、７．２５ （ｍ、２Ｈ）、７．６２ （ｄ、２Ｈ）、８．３８ （ｍ、１Ｈ）。
【００５６】
実施例３：２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊ，ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（４Ｈ）オン （化合物２）
（Ｒ１ ＝ Ｒ２ ＝ Ｒ２’ ＝ Ｒ９ ＝ Ｒ９’ ＝ Ｈ、Ｒ３ ＝ −、Ｘ ＝ Ｎ、Ｒ４ ＝ ４−ピリジル、ｍ ＝ １）
ＴＧＭＥ １ ｍｌに溶解した段１．１に記載の式（ＩＩ）の中間体（０．２ ｇ、０．９０７ ｍｍｏｌ）、ＴＧＭＥ（１ ｍｌ）、２，６−ルチジン（０．１１７ ｍｌ、０．９９８ ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．１３８ ｇ、０．９０７ ｍｍｏｌ）および１−（４−ピリジル）ピペラジン（０．１６３ ｇ、０．９９８ ｍｍｏｌ）を、連続的に、凝縮器およびマグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに投入する。反応混合物を１２０℃で３時間加熱し、冷却して、飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、生じた混合物をジクロロメタンで４回抽出する。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ（９５／５／０．１ ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）に付し、わずかに灰色がかった白色固体の形態にある所期の化合物（０．１２８ ｇ、４１％）を得る。 ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３４８． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６：３．４０ （ｍ、４Ｈ）、３．４９ （ｍ、６Ｈ）、４．２１ （ｔ、２Ｈ）、６．８９ （ｄ、２Ｈ）、７．１８ （ｄｄ、１Ｈ）、７６１ （ｍ、２Ｈ）、８．２ （ｄ、２Ｈ）、８．３５ （ｔ、１Ｈ）。
【００５７】
実施例４：２−［４−（１−ピペリジル）ピペリド−１−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊ，ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（４Ｈ）オン （化合物３）
（Ｒ１ ＝ Ｒ２ ＝ Ｒ２’ ＝ Ｒ９ ＝ Ｒ９’ ＝ Ｒ３ ＝ Ｈ、Ｘ ＝ Ｃ、Ｒ４ ＝ １−ピペリジル、ｍ ＝ １）
ＴＧＭＥ １ ｍｌに溶解した段１．１に記載の式（ＩＩ）の中間体（０．２ ｇ、０．９０７ ｍｍｏｌ）、ＴＧＭＥ （１ ｍｌ）、２，６−ルチジン（０．１２５ ｍｌ、１．０６６ ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．１４８ ｇ、０．９６９ ｍｍｏｌ）および４−ピペリジノピペリジン（０．１８０ ｇ、１．０６６ ｍｍｏｌ）を、連続的に、凝縮器およびマグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに投入する。反応混合物を１４０℃で４時間加熱し、冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、生じた混合物を酢酸エチルで２回、ジクロロメタンで４回抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ（８５／１５／０．１ ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）に付し、得られた化合物をクロロホルム／エーテル混液から結晶化して、白色固体の形態にある標記化合物（０．１５５ ｇ、４９％）を得る。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３５３． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６：１．３８ （ｍ、２Ｈ）、１，４８ （ｍ、４Ｈ）、１．６５ （ｍ、２Ｈ）、１．７９ （ｍ、２Ｈ）、２．４９ （ｍ、１Ｈ）、２．８８ （ｍ、２Ｈ）、３．２８ （ｍ、４Ｈ）、３．４７ （ｔ、２Ｈ）、３．６４ （ｍ、２Ｈ）、４．１２ （ｍ、２Ｈ）、７．１５ （ｄｄ、１Ｈ）、７．５６ （ｍ、２Ｈ）、８．３１ （ｔ、１Ｈ）。
【００５８】
実施例５：２−［４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾ−４−イル）ピペリド−１−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊ，ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（４Ｈ）オン （化合物４）
（Ｒ１ ＝ Ｒ２ ＝ Ｒ２’ ＝ Ｒ３ ＝ Ｒ９ ＝ Ｒ９’ ＝ Ｈ、Ｘ ＝ Ｃ、Ｒ４ ＝ ５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、ｍ ＝ １）
ＴＧＭＥ １ ｍｌに溶解した段１．１に記載の式（ＩＩ）の中間体（０．２ ｇ、０．９０７ ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ （１．５ ｍｌ）、２，６−ルチジン（０．１１７ ｍｌ、０．９９８ ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．１３８ ｇ、０．９０７ ｍｍｏｌ）および４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾ−４−イル）ピペリジン（０．３７５ ｇ、２．２７ ｍｍｏｌ）を、連続的に、凝縮器およびマグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに投入する。反応混合物を１４０℃で２時間加熱し、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水を加え、生じた混合物をジクロロメタンで４回抽出する。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ（９０／１０／０．１ ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）に付し、得られた化合物をメタノール（最小限）／ジクロロメタン／エーテル混液から結晶化して、白色固体の形態にある所期の化合物（０．１７５ ｇ、５５％）を得る。 ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３５０． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６：１．７１ （ｍ、２Ｈ）、１．９４ （ｍ、２Ｈ）、２．１４ （ｍ、３Ｈ）、２．７９ （ｍ、１Ｈ）、３．０１ （ｍ、２Ｈ）、３．５０ （ｍ、２Ｈ）、３．６９ （ｍ、２Ｈ）、４．１５ （ｍ、２Ｈ）、７．１６ （ｄｄ、１Ｈ）、７，３４ （ｓ、１Ｈ）、７．５８ （ｄ、２Ｈ）、８．３３ （ｍ、１Ｈ）、１１．５４ （ｍ、１Ｈ）
【００５９】
実施例６：２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−５−メチルイミダゾ［４，５，１−ｊ，ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（４Ｈ）オン （化合物５）
（Ｒ１ ＝ Ｒ２’ ＝ Ｒ９ ＝ Ｒ９’ ＝ Ｈ、Ｒ３ ＝ −、Ｒ２ ＝ メチル、Ｘ ＝ Ｎ、Ｒ４ ＝ フェニル、ｍ ＝ １）
ＴＧＭＥ １ ｍｌに溶解した段１．２に記載の式（ＩＩ）の中間体（０．２ ｇ、０．８４９ ｍｍｏｌ）、ＴＧＭＥ （１ ｍｌ）、２，６−ルチジン（０．１０９ ｍｌ、０．９３４ ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．１２９ ｇ、０．８４９ ｍｍｏｌ）および１−フェニルピペラジン（０．１５２ ｇ、０．９３４ ｍｍｏｌ）を、連続的に、凝縮器およびマグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに投入する。反応混合物を１４０℃で３時間加熱し、冷却して酢酸エチルで２回抽出する。有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮する。得られた残渣を、溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の化合物をジクロロメタン／酢酸エチル混液からの結晶化により得る（０．２ ｇ、６５％）。 ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３６２．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６：１．２７ （ｄ、３Ｈ）、３．２７ （ｍ、２Ｈ）、３．３６ （ｍ、４Ｈ）、３．５０ （ｍ、２Ｈ）、３．７９ （ｍ、１Ｈ）、４．１０ （ｍ、２Ｈ）、６．８１ （ｔ、１Ｈ）、７．００ （ｄ、２Ｈ）、７．１８ （ｄｄ、１Ｈ）、７．２４ （ｔ、２Ｈ）、７．６０ （ｄ、２Ｈ）、８．１８ （ｄ １Ｈ）
【００６０】
実施例７：２−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊ，ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（４Ｈ）オン （化合物１５）
（Ｒ１ ＝ Ｒ２ ＝ Ｒ２’ ＝ Ｒ９ ＝ Ｒ９’ ＝ Ｈ、Ｒ３ ＝ −、Ｘ ＝ Ｎ、Ｒ４ ＝ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｍ ＝ １）
段１．１．２．に記載のクロロ中間体（０．４ ｇ、１．９ ｍｍｏｌ）、ＴＧＭＥ （４ ｍｌ）、ルチジン （０．２４５ ｍｌ、２．０９ ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．２９ ｇ、１．９ ｍｍｏｌ）および４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（０．３６９ ｇ、２．０９ ｍｍｏｌ）を、連続的に、凝縮器およびマグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに投入する。反応混合物を１４０℃で６時間加熱し、冷却し、水を加え、生じた混合物をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮する。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、メタノール０％〜１０％の勾配）は、標記物質（０．３６９ ｇ、５６％）を与える。 １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６：１．４２ （ｓ、９Ｈ）、３．２２ （ｍ、４Ｈ）、３．４９ （ｍ、４Ｈ）、４．１４ （ｍ、２Ｈ）、７．１７ （ｔ、１Ｈ）、７．６０ （ｍ、２Ｈ）、８．３４ （ｍ、１Ｈ）．
【００６１】
実施例８：２−（４−ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊ，ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（４Ｈ）オン 二塩酸塩 （化合物１６）
（Ｒ１ ＝ Ｒ２ ＝ Ｒ２’ ＝ Ｒ４ ＝ Ｒ９ ＝ Ｒ９’ ＝ Ｈ、Ｒ３ ＝ −、Ｘ ＝ Ｎ、ｍ ＝ １）
塩化水素（ガス）のエーテル（１０ ｍｌ）溶液を、実施例７の化合物（０．２０５ ｇ、０．５５ ｍｍｏｌ）のメタノール （２０ ｍｌ）溶液に加え、混合物を磁気によって室温で５時間撹拌する。反応混合物を濃縮して、メタノールから結晶化させた後に、所期の化合物（０．１８２ ｇ、９６％）を得る。 １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６：３．２９ （ｍ、２Ｈ）、３．５２ （ｍ、４Ｈ）、３．６９ （ｍ、４Ｈ）、４．２０ （ｍ、２Ｈ）、７．３５ （ｄｄ、１Ｈ）、７．７２ （ｍ、２Ｈ）、８．５４ （ｍ、１Ｈ）、９．４４ （ｍ、２Ｈ）。
【００６２】
実施例９：２−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊ，ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（４Ｈ）オン （化合物７）
（Ｒ２ ＝ ＣＨ３、Ｒ１ ＝ Ｒ２’ ＝ Ｒ９ ＝ Ｒ９’ ＝ Ｈ、Ｒ３ ＝ −、Ｘ ＝ Ｎ、Ｒ４ ＝ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｍ ＝ １）
段１．２．２に記載のクロロ中間体を用いて、実施例７に示したような方法を実施して、標記化合物を８０％（１．０７ ｇ）の収率で得る。 １Ｈ ＮＭＲ （３６０ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６：１．２６ （ｍ、３Ｈ）、１．４３ （ｓ、９Ｈ）、３．１７ （ｍ、２Ｈ）、３．４５ （ｍ、２Ｈ）、３．５５ （ｍ、２Ｈ）、３．７８ （ｍ、２Ｈ）、４．０５ （ｍ、２Ｈ）、７．１８ （ｔ、１Ｈ）、７．６０ （ｄ、２Ｈ）、８．２２ （ｍ、１Ｈ）。
【００６３】
実施例１０：２−（４−ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊ，ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（４Ｈ）オン 二塩酸塩 （化合物９）
（Ｒ２ ＝ ＣＨ３、Ｒ１ ＝ Ｒ２’ ＝ Ｒ４ ＝ Ｒ９ ＝ Ｒ９’ ＝ Ｈ、Ｒ３ ＝ −、Ｘ ＝ Ｎ、ｍ ＝ １）
実施例８に示したような方法を実施して、標記化合物（０．３６ ｇ）を定量的に得る。 １Ｈ ＮＭＲ （３６０ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６：１．２９ （ｍ、３Ｈ）、３．２５ （ｍ、２Ｈ）、３．３７ （ｍ、２Ｈ）、３．６７ （ｍ、２Ｈ）、３．８０ （ｍ、４Ｈ）、４．１２ （ｍ、２Ｈ）、７．３９ （ｔ、１Ｈ）、７．７２ （ｍ、２Ｈ）、８．４３ （ｍ、１Ｈ） ９．５３ （ｍ、２Ｈ）。
【００６４】
実施例１１：２−（４−フェニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリド−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊ，ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（４Ｈ）オン （化合物１７）
（Ｒ１ ＝ Ｒ２ ＝ Ｒ２’ ＝ Ｒ９ ＝ Ｒ９’ ＝ Ｈ、Ｒ４ ＝ フェニル、Ｘ ＝ Ｃ、Ｒ３ ＝ −ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｍ ＝ １）
ＴＧＭＥ ２ ｍｌ中の実施例１．１．２のクロロ誘導体０．５ ｇ （２．２６ ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム０．３４５ ｇ （２．２６ ｍｍｏｌ）、ルチジン０．２９ ｍｌ （２．４９ ｍｍｏｌ）および４−フェニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピペリジン０．６９ ｇ （２．４９ ｍｍｏｌ）を、１４０℃で３．５時間反応させることにより、実施例７にあるような方法を実施する。通常の処理、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、メタノール０〜１２％の勾配）および結晶化（少量のメタノール／エーテルを用いるジクロロメタン）による精製の後に、標記化合物を７０％（０．７３ ｇ）の収率で得る。 １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６：１．３５ （ｓ、９Ｈ）、２．０５ （ｍ、２Ｈ）、２．４０ （ｍ、２Ｈ）、３．２３ （ｍ、２Ｈ）、３．４７ （ｍ、４Ｈ）、４．１７ （ｍ、２Ｈ）、７．１６ （ｄｄ、１Ｈ）、７．２１ （ｍ、１Ｈ）、７．３３ （ｍ、２Ｈ）、７．３９ （ｍ、２Ｈ）、７，５８ （ｍ、２Ｈ）、８．３２ （ｍ、１Ｈ）。
【００６５】
実施例１２：２−（４−フェニル−４−アミノピペリド−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊ，ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（４Ｈ）オン 二塩酸塩 （化合物２０）
（Ｒ１ ＝ Ｒ２ ＝ Ｒ２’ ＝ Ｒ９ ＝ Ｒ９’ ＝ Ｈ、Ｒ４ ＝ フェニル、Ｘ ＝ Ｃ、Ｒ３ ＝ ＮＨ２、ｍ ＝ １）
実施例８に示したような方法を実施して、標記化合物を８０％（０．４０３ ｇ）の収率で得る。 １Ｈ ＮＭＲ （３６０ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６：２．３７ （ｍ、２Ｈ）、２．５７ （ｍ、２Ｈ）、３．９２ （ｍ、２Ｈ）、４．２０ （ｍ、２Ｈ）、７．３９ （ｔ、１Ｈ）、７．４４ （ｍ、１Ｈ）、７．５１ （ｍ、２Ｈ）、７．７０ （ｍ、３Ｈ）、７．７４ （ｄ、１Ｈ）、８．６０ （ｍ、１Ｈ）、８．８１ （ｍ、４Ｈ）。
【００６６】
実施例１３：２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−１０−メチルイミダゾ［４，５，１−ｊ，ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−（４Ｈ）オン （化合物３３）
（Ｒ１ ＝ １０−ＣＨ３、Ｒ２ ＝ Ｒ２’ ＝ Ｒ９ ＝ Ｒ９’ ＝ Ｈ、Ｒ３ ＝ −、Ｘ ＝ Ｎ、Ｒ４ ＝ シクロヘキシル、ｍ ＝ １）
段１．３．２に記載のクロロ中間体（０．２ ｇ、０．８５ ｍｍｏｌ）、ＴＧＭＥ（２ ｍｌ）、ルチジン（０．１０９ ｍｌ、０．９３５ ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．１２９ ｇ、０．８５ ｍｍｏｌ）および４−Ｎ−シクロヘキシルピペラジン（０．１５８ ｇ、０．９３５ ｍｍｏｌ）を、連続的に、凝縮器およびマグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに投入する。反応混合物を１４０℃で８時間加熱する。通常の処理、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、メタノール０％〜１３％の勾配）および結晶化（少量のペンタンを用いるジクロロメタン／エーテル）による精製の後に、標記化合物を３０％（０．０９２ ｇ）の収率で得る。 １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ、δｐｐｍ） ＤＭＳＯ−ｄ６：１．０９ （ｍ、１Ｈ）、１．２２ （ｍ、４Ｈ）、１．５８ （ｍ、１Ｈ）、１．７６ （ｍ、４Ｈ）、２．２９ （ｍ、１Ｈ）、２．４８ （ｓ、３Ｈ）、２．６４ （ｍ、４Ｈ）、３．２２ （ｍ、４Ｈ）、３．４５ （ｍ、２Ｈ）、４．１０ （ｍ、２Ｈ）、６．９８ （ｄ、１Ｈ）、７．４９ （ｄ、１Ｈ）、８．２２ （ｍ、１Ｈ）。
【００６７】
次の表において：
・ 「塩」の列において、「ＨＣｌ」は塩酸塩に対応し、括弧内の比は、（酸：塩基）比であり、
・ 「Ｐｒ」はプロピル基を表し、
・ ＮＭＲ分析はプロトンＮＭＲに対応している。さもなければ、言及しているところを除き、測定はＤＭＳＯ−ｄ６中で行われている。＊ および ＊＊は、それぞれの測定が３６０ ＭＨｚおよび５００ ＭＨｚで行われていることを意味する。このタイプの指示が何も与えられていなければ、そのときは測定は２００ ＭＨｚで行われている
【００６８】
【化７】
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（Ｉ） ここで、Ｒ２’ ＝ Ｒ９’ ＝ Ｈ
【００６９】
【表１】
2004514678.tif 000007
【００７０】
【表１つづき１】
2004514678.tif 000008
【００７１】
【表１つづき２】
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【００７２】
【表１つづき３】
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【００７３】
【表１つづき４】
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【００７４】
【表１つづき５】
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【００７５】
本発明の化合物は、ＰＡＲＰまたはポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼに対するそれらの阻害効果を決定するための薬理試験に付された。本発明の化合物は次の試験に付された：
【００７６】
ＰＡＲＰの酵素的活性に対する本化合物の効果
組み換えヒトＰＡＲＰ−１ （ｈＰＡＲＰ−１）は、バキュロウイルス発現システム（Ｇｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｇｅｎｅ （１９９２）、１１４、２７９−２８３）を用いるＳｆ９により生産される。酵素は、７０％硫酸アンモニウムでの沈殿後に得られた細胞抽出液から部分的に精製される。得られたｈＰＡＲＰ−１溶液は、下記の通常の試験条件下に、ＮＡＤ＋からニコチンアミド０．５−０．７ ｎｍｏｌを産出できる。試験化合物を、ｐＨ ８に緩衝させた、部分的に精製したｈＰＡＲＰ−１の存在下に、１００μｌ当たりトリス−ＨＣｌ ５０ ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １０ ｍＭ、酢酸亜鉛２０ μＭ、ジチオスレイトール１．５ ｍＭ、ヒストン０．２μｇおよびオリゴヌクレオチド（ＧＧＡＡＴＴＣＣ） ０．１μｇを含むインキュベーション培地に溶解する。酵素的反応を、ＮＡＤ＋ （０．２ ｍＭ）の添加により開始し、室温で２０分間継続させる。反応は４℃でＨＣｌＯ４ （１．２ Ｍ）の添加により停止される。遠心分離の後に、上澄み液をＨＰＬＣ （シャロン ウルトラベースＣ８カラム）により分析する。１．２５ ｍｌ／分で注入し、アセトニトリルを６％含むｐＨ ４．５のホスフェートバッファーを用いて、６分間アイソクラチック溶出（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ ｅｌｕｔｉｏｎ）を行う。形成されたニコチンアミドを、２６５ ｎｍにおけるＵＶ吸光度を測定することにより検知して、外部標準ニコチンアミド（２ ｎｍｏｌ）で形成されたピークに対して相対的に定量する。本発明の化合物の種々の濃度の存在中で測定した残留ｈＰＡＲＰ−１活性を、その欠如下で得られたものと比較する。全ての測定を少なくとも２回ずつ実施し、線量効果シグモイド方程式（ｓｉｇｍｏｉｄ ｅｑｕａｔｉｏｎ）を用いてＩＣ５０値を算出する。
【００７７】
この試験で最も活性である化合物は、５〜５００ ｎＭの間のＩＣ５０値により特徴付けられる。
さらに、ＰＡＲＰ−２に対して最も活性である本発明による化合物は、５〜５００ ｎＭの間のＩＣ５０値によっても特徴付けられる。
したがって、本発明の化合物は、ＰＡＲＰに対して、特にＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２に対して選択的阻害活性を有するように見受けられる。
したがって、本発明の化合物は医薬製剤、とりわけ、ＰＡＲＰ−阻害医薬製剤の製造に用いられ得る。
【００７８】
これらの医薬製剤は、治療、とりわけ、虚血、外傷または血栓塞栓性の偶発症候、神経組織変性疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病、急性腎不全、とりわけ虚血由来または腎もしくは心臓移植後の発現により引き起こされる心筋梗塞、心虚血症、心不全、アテローム性動脈硬化症、ＰＣＴＡまたはバイパス後の再狭窄、脳虚血および脳梗塞の予防または治療：移植片拒絶および促進された移植アテローム性動脈硬化症、炎症性の症状、免疫障害、リウマチ性疾患、糖尿病および膵炎、敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群、腫瘍および転移、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、肝炎、乾癬、脈管炎、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および筋無力症の治療におけるそれらの適用を見出した。
【００７９】
したがって、本発明による式（Ｉ）の化合物は、酵素ＰＡＲＰが関連する障害の治療または予防用の医薬製剤の製造のために用いられ得る。
最後に、本発明は、本発明による式（Ｉ）の化合物を、有効成分として含む医薬組成物にも関する。これらの医薬組成物は、本発明による化合物または医薬的に許容されるそれらの塩の有効投与量、および一以上の好適な医薬賦形剤を含む。この賦形剤は、医薬形態および所望の投与様式によって選択される。
【００８０】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、皮内または直腸内投与用の本発明の医薬組成物、上記の式（Ｉ）の有効成分もしくは可能な塩またはそれらの水和物は、標準的な医薬賦形剤と混合して、上記の障害または疾患の予防または治療のために、動物およびヒトに単位投与形態で投与してもよい。好適である投与の単位形態は、錠剤、ゲルカプセル、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下、バッカルのような経口形態、気管内および鼻腔内投与形態、皮下、筋肉内または静脈内投与形態および直腸内投与形態を含む。局所適用としては、本発明による化合物をクリーム、軟膏またはローションに用いてもよい。
【００８１】
１日当たり投与される有効成分の投与量は、経口的に、非経口的にまたは直腸的に０．１〜１ ０００ ｍｇ／ｋｇであってもよい。より高いまたはより低い投与量が好適である特別な場合があってもよく、そのような投与量は本発明の範囲内である。通常の習慣に従って、それぞれの患者に適当な投与量は、投与様式、体重および該患者の応答に従って、医師により決定される。
固形の組成物が錠剤の形態に調製されるとき、主用活性成分は、ゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどのような医薬賦形剤と混合される。錠剤は、ショ糖、セルロース誘導体またはその他の物質でコーティングされてもよい。錠剤は、直接打錠法、乾式顆粒化法、湿式顆粒化法またはホットメルト法のような様々な技術により作られ得る。
【００８２】
ゲルカプセルの形態の調製は、活性成分を希釈剤と混合して、得られた混合物を軟または硬ゲルカプセルに注ぎ込むことにより得られる。
非経口投与として、水性懸濁液、等張食塩水液または無菌注射溶液は、医薬的に許容される分散剤および／または湿潤剤を含み、例えば、プロピレングリコールまたはブチレングリコールを用いてもよい。
もう一つの見地によれば、本発明は、上記の病状の治療のための方法にも関しており、本発明による式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の有効投与量の患者への投与を含む。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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