(57)【要約】感染症若しくは感染状態を有する又はその危険性にある対象に治療的又は予防的に投与するための薬剤組成物を提供する。この組成物は、（ａ）生理的に適合するｐＨの実質的等張性水溶液中のオキサゾリジノン抗微生物薬の溶解度の実際の限界を超える治療的又は予防的有効な薬物濃度でのオキサゾリジノン抗微生物薬、例えばリンゾリド及び（ｂ）このような薬物濃度で該薬物を溶解状態で維持するために充分な濃度での製薬的に受容されるシクロデキストリン化合物をその中に溶解状態で有する水性キャリヤーを含む。この組成物は該薬物の静脈内デリバリーのために特に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
感染症を有する又は感染症の危険性がある対象に投与するための薬剤組成物であって、（ａ）生理的に適合するｐＨにおける実質的等張性水溶液中のオキサゾリジノン抗微生物薬の溶解度の実際の限界を超える有効濃度である濃度のオキサゾリジノン抗微生物薬、及び（ｂ）このような薬物濃度において該薬物を溶解状態で維持するために充分な濃度での製薬的に受容されるシクロデキストリン化合物を、その中に溶解状態で有する水性キャリヤーを含む前記組成物。
【請求項２】
薬物濃度が治療的有効量である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
薬物濃度が予防的有効量である、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
非経口投与に適している、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
静脈内注射又は注入に適している、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
薬物濃度が約３〜約１００ｍｇ／ｍｌである、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
薬物濃度が約４〜約４０ｍｇ／ｍｌである、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
薬物濃度が約５〜約１０ｍｇ／ｍｌである、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
オキサゾリジノン抗微生物薬がリンゾリド、Ｎ−（（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−フルオロエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル）アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［５−（４−ピリジル）ピリド−２−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド塩酸塩、及びＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドから成る群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
オキサゾリジノン抗微生物薬がリンゾリドである、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
オキサゾリジノン抗微生物薬がＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドである、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
シクロデキストリン化合物がα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン（例えば、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン）、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、カルボキシアルキルシクロデキストリン及びスルホアルキルエーテルシクロデキストリンから成る群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
シクロデキストリン化合物がヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリン及びスルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンから選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
シクロデキストリン化合物がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンから選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
シクロデキストリン化合物がスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである、請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
シクロデキストリン化合物が約１〜約５００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
シクロデキストリン化合物が約５〜約２００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
シクロデキストリン化合物が約１０〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
シクロデキストリン化合物が約２０〜約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
シクロデキストリン化合物が約１００〜約５００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
溶液が実質的に等張性であり、生理的に許容されるｐＨを有するような量で、緩衝剤及び／又はモル浸透圧濃度調節剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項２２】
対象における感染症の治療又は予防方法であって、対象に請求項１記載の組成物を治療的又は予防的に有効な１日量で投与することを含む前記方法。
【請求項２３】
組成物を製薬的に受容される液体中で希釈してから、対象に投与する、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
対象がヒト対象である、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
組成物中のオキサゾリジノン抗微生物薬がリンゾリドである、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
１日用量がリンゾリドの約１００〜約１０００ｍｇである、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
組成物が非経口投与される、請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
組成物が静脈内注射又は注入によって投与される、請求項２３記載の方法。
【請求項２９】
オキサゾリジノン抗微生物薬がＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドである、請求項２２記載の方法。
【請求項３０】
感染症の治療又は予防のための薬剤の製造における請求項１記載の組成物の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、２００１年４月１０日出願の米国仮出願第６０／２８５，３４７号及び２０００年８月２２日出願の米国仮出願第６０／２２６，８４６号の恩恵を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、感染症の治療又は予防のために対象に経口、非経口又は局所投与されるために有用な水溶液形の薬剤組成物に関する。特に、本発明は、活性剤としてオキサゾリジノン抗生物質薬を有する、このような組成物に関する。本発明の分野はまた、このような組成物の治療的又は予防的使用、及びこのような組成物の薬剤製造における使用をも包含する。
【０００３】
発明の背景
治療的及び／又は予防的に有用な抗生物質的又は抗微生物的、特に抗菌的効果を有する、非常に多くのオキサゾリジノン化合物が報告されている。このような化合物のなかには、各々が本明細書に個別に援用される下記特許に具体的に開示された化合物が含まれる：Ｂｒｉｃｋｎｅｒへの米国特許第５，１６４，５１０号、Ｂｒｉｃｋｎｅｒへの米国特許第５，２３１，１８８号、ＢａｒｂａｃｈｙｎとＢｒｉｃｋｎｅｒへの米国特許第５，５６５，５７１号、Ｒｉｅｄｌ等への米国特許第５，６２７，１８１号、Ｂａｒｂａｃｈｙｎ等への米国特許第５，６５２，２３８号、Ｂａｒｂａｃｈｙｎ等への米国特許第５，６５２，２３８号、Ｂａｒｂａｃｈｙｎ等への米国特許第５，６８８，７９２号、Ｒｉｅｄｌ等への米国特許第５，６９８，５７４号、Ｂｅｔｔｓへの米国特許第６，０６９，１４５号。
【０００４】
上記米国特許第５，６８８，７９２号に開示された化合物は、例えば、本明細書においてリンゾリドとも呼ばれる化合物（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドを包含する。リンゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）は式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
2004506699.tif 000002
で示される構造を有し、Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの商標Ｚｙｖｏｘ（登録商標）で薬剤として商業的に用いられている。リンゾリドは下記属の微生物を包含するグラム陽性微生物に対して強い抗菌活性を示す：ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）（例えば、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ））、レンサ球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）（例えば、ストレプトコッカス・ビリダンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｖｉｒｉｄａｎｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）（例えば、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ））、バシラス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）及びナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）。多くのこのようなグラム陽性微生物は他の抗生物質に対して顕著なレベルの耐性を発現させている。オキサゾリジノン抗生物質は例えばバクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）及びクロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）の微生物のような嫌気性微生物並びに例えばマイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の微生物のような耐酸性微生物に対しても一般に有効である。
【０００６】
上記米国特許第５，６８８，７９２号は、リンゾリドを含めた、問題のオキサゾリジノン抗生物質が、溶液を含めた液体形組成物として製剤化されうることを開示している。例えば、任意に慣用的着色剤、フレーバー剤、安定剤及び増粘剤を含有する、水中又は水−プロピレングリコール若しくは水−ポリエチレングリコール系中の問題のオキサゾリジノン化合物の溶液が提供されうることが、この特許に開示されている。
【０００７】
上記米国特許第５，６８８，７９２号には、問題のオキサゾリジノン化合物が経口、非経口及び／又は局所投与されうること、及び非経口投与が静脈内注射又は他の非経口径路によってなされうることがさらに開示されている。非経口投与のために、適当な組成物が製薬的に受容される量の問題のオキサゾリジノン化合物を、適当に緩衝化された等張性溶液を形成するために例えば注射用水のような液体キャリヤー中に溶解した溶解性塩として一般に含有することがこの特許に開示されている。このような溶液が一般に、約１〜約４００ｍｇ／ｍｌ溶液の注射可能な濃度を生じるために充分な濃度で、キャリヤー中に溶解した問題のオキサゾリジノン化合物を含有することが、この特許に述べられている。
【０００８】
抗生物質として有用な、多くのオキサゾリジノン化合物は塩を形成しないか、又は容易には形成しない。これらの化合物に関して、何らかの理由で、塩の形態の抗生物質を生じないことが好ましい場合には、製薬的に受容される液体キャリヤー中、特に水性キャリヤー中の溶液として抗生物質を製剤化することが一般に困難である。大抵のこのような化合物は水中で比較的低い溶解度を有し；例えばリンゾリドの場合には、周囲温度におけるこの溶解度は３ｍｇ／ｍｌ未満であり、水溶液中の濃度の実際の限界は約２ｍｇ／ｍｌである。
【０００９】
特に、オキサゾリジノン抗生物質薬の非経口又は経口投与を意図する場合には、標的微生物の９０％に対する最小阻止濃度（ＭＩＣ９０）を超える血流中薬物の全身濃度に達することが望ましい。組成物が比較的高い薬物負荷を有さない限り、特に、塩の形態でない大抵のオキサゾリジノン抗生物質の水中溶解度の限界を実質的に超える薬物負荷を有さない限り、薬物が溶解形で存在する組成物の比較的少量の投与によって、このような濃度に達することが困難であることは容易に理解されるであろう。
【００１０】
それ故、オキサゾリジノン抗生物質薬の水中溶解度の実際の限界を実質的に超える薬物負荷を有する、オキサゾリジノン抗生物質薬の溶液組成物の必要性が存在する。
【００１１】
これらの及びその他の必要性が次に述べる本発明によって満たされることが理解されるであろう。
発明の概要
本発明は、感染症を有する又は感染症の危険性がある対象に治療的又は予防的に投与するために適した薬剤組成物であって、（ａ）生理的に適合するｐＨ、例えばｐＨ４．８の実質的等張性溶液中のオキサゾリジノン抗微生物薬溶解度の実際の限界を超える治療的又は予防的有効濃度でのオキサゾリジノン抗微生物薬、及び（ｂ）このような薬物濃度で該薬物を溶解状態で維持するために充分な濃度での製薬的に受容されるシクロデキストリン化合物を、その中に溶解状態で有する水性キャリヤーを含む前記組成物を提供する。好ましくは、薬物濃度は約３〜約１００ｍｇ／ｍｌの範囲内である。
【００１２】
本発明に関連した“治療的又は予防的投与に適した”なる用語は、製剤化された状態で直接投与に適した組成物と、適当な製薬的に受容される液体中で希釈したときに投与に適した組成物をも包含する。組成物が製剤化された状態での直接投与を予定される場合には、薬物濃度はより好ましくは約４〜約４０ｍｇ／ｍｌであり、最も好ましくは約５〜約１０ｍｇ／ｍｌである。組成物が投与前の希釈を予定される場合には、薬物濃度はより好ましくは約１０〜約１００ｍｇ／ｍｌであり、最も好ましくは約３０〜約１００ｍｇ／ｍｌである。
【００１３】
理論によって縛られることなく、本発明の組成物における薬物の強化された溶解度は薬物の少なくとも一部がシクロデキストリンと会合するためであると考えられる。薬物がシクロデキストリン化合物と会合して、水性媒質中での薬物の溶解度を強化する、少なくとも１つの機構は包接複合体（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ）の形成によるものであることが、さらに考えられる。このような複合体又はコンジュゲートが多様な薬物によって形成されることが当該技術分野において知られており、製薬学におけるシクロデキストリン−薬物複合体の使用に関して多くの利点が自明のこととして仮定されている。例えば、Ｂｅｋｅｒｓ等（１９９１），Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，１７，１５０３−１５４９；Ｓｚｅｊｔｌｉ（１９９４），Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｒｅｖｉｅｓ，１４，３５３−３８６；ＺｈａｎｇとＲｅｅｓ（１９９９），Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｏｎ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｐａｔｅｎｔｓ，９，１６９７−１７１７によるレビュー文献を参照のこと。
【００１４】
種々な薬物と種々なシクロデキストリンとの製剤が、以下で参照する特許及び公開公報を包含する特許文献に提案されている。
ＣｈｅｎとＳｈｉｓｈｉｄｏへの米国特許第５，６７０，５３０号は、ローダシアニン抗癌剤とシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
【００１５】
Ｐｉｒｏｔｔｅ等への米国特許第５，７５６，５４６号は、ニメスリドとシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
Ｓｔｒａｔｔｏｎ等への米国特許第５，８０７，８９５号は、プロスタグランジンとシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
【００１６】
Ｒｕｂｉｎｆｅｌｄ等への米国特許第５，８２４，６６８号は、５βステロイド薬物とシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
国際特許公開公報第ＷＯ９６／３２１３５号は、プロポフォールとシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
【００１７】
国際特許公開公報第ＷＯ９６／３８１７５号は、抗潰瘍性ベンズイミダゾール化合物と分枝状シクロデキストリン−カルボン酸とを含む組成物を開示する。
国際特許公開公報第ＷＯ９７／３９７７０号は、トロンビン阻害剤とシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
【００１８】
国際特許公開公報第ＷＯ９８／３７８８４号は、３，４−ジアリールクロマン化合物とシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
国際特許公開公報第ＷＯ９８／５５１４８号は、弱水溶性薬物、シクロデキストリン、水溶性酸及び水溶性有機ポリマーを含む組成物を開示する。
【００１９】
国際特許公開公報第ＷＯ９８／５８６７７号は、ボリコナゾールとシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
国際特許公開公報第ＷＯ９９／２４０７３号は、例えばパクリタキセル又はドセタキセルのようなタクソイドとシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
【００２０】
国際特許公開公報第ＷＯ９９／２７９３２号は、明確な式の抗真菌性化合物とシクロデキストリンとを含む組成物を開示する。
しかし、特定の薬物又は薬物種類の、シクロデキストリンによる複合体化によって達成可能な、溶解度の強化度は一般に予測可能ではない。シクロデキストリンは高価な賦形剤であり、多くの場合に、溶解度の強化度又は得られる他の利点はシクロデキストリンの添加に起因する製剤の費用上昇を経済的に正当化していない。本発明は、比較的低量のシクロデキストリンがオキサゾリジノン抗生物質薬の溶解度を驚くべき程度に高めるという発見に一部基づく。他の利点のなかでも特に、溶解度のこの強化は、高血圧、心臓、腎臓及び／又は他の問題のために大量の静脈内注入に耐えられない対象に対してさえ、臨床的に許容され、好都合であるほど充分に小さい量で、治療的又は予防的有効用量のオキサゾリジノンを静脈内デリバリーすることを初めて可能にする。例えば、本発明の組成物の使用によって、６００ｍｇ用量のリンゾリドを１００ｍｌ以下の量で静脈内デリバリーすることができる。
【００２１】
本明細書におけるシクロデキストリン又は他の賦形剤に関連した“製薬的に受容される”なる用語は、治療される対象の健康に固執的に有害な効果を及ぼさないことを意味する。シクロデキストリンの製薬的受容性は、他の要因のなかでも特に、問題の特定シクロデキストリン化合物、投与される組成物中のその濃度、及び投与径路に依存する。例えば、静脈内組成物における賦形剤としてのβ−シクロデキストリンの使用は溶血性及び腎毒性効果によって限定されるが、経口投与される場合に一般には非毒性である。
【００２２】
薬物に関連した“溶解度の実際の限界”なる用語は、薬物が通常範囲の製造、パッケージング、貯蔵、取り扱い及び使用状態中に沈降又は結晶化の危険性なく溶解状態で製剤化されうる最高濃度を意味する。典型的に、溶解度の実際の限界は一定の水性媒質中の真の溶解度限界よりもかなり低い、例えば、真の溶解度限界の約７０％である。したがって、具体的には、２．９ｍｇ／ｍｌの一定水性媒質中の真の溶解度限界を有する薬物では、溶解度の実際の限界は約２ｍｇ／ｍｌであると思われる。
【００２３】
文脈上他の意味に解すべき場合を除いて、本明細書における単数の使用が複数をも包含することは理解されるであろう。例えば、本発明の組成物が“オキサゾリジノン抗生物質薬”と“製薬的に受容されるシクロデキストリン化合物”とを含むことを上記で示すことによって、この組成物が１種類以上のこのような薬物と１種類以上のこのようなシクロデキストリン化合物とを含有しうることが理解されるであろう。
【００２４】
本発明はさらに、上述したような組成物を用いて、感染症を治療する又は予防するための薬剤を製造する方法をも提供する。
対象における感染症を治療する又は予防する方法であって、上述したような組成物を治療的又は予防的有効な用量で対象に投与することを含む前記方法も、本発明によって包含される。このような投与は経口的、非経口的又は局所的でありうるが、好ましくは非経口的であり、より好ましくは静脈内注射又は注入による投与である。
【００２５】
本発明の方法は、感染症が１種類以上のグラム陽性菌、例えばブドウ球菌属（例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス）、レンサ球菌属（例えば、ストレプトコッカス・ビリダンス、ストレプトコッカス・ニューモニアエ）、腸球菌属（例えば、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム）、バシラス属、コリネバクテリウム属、クラミジア属及びナイセリア属の細菌；例えばバクテロイデス属及びクロストリジウム属の微生物のような嫌気性微生物；並びに例えばマイコバクテリウム属の微生物のような耐酸性微生物による感染によって生じる場合に、特に有用である。本発明の方法は、感染が、１種類以上の非オキサゾリジノン抗生物質に対して耐性であるグラム陽性菌の菌株によるものである場合に特に有用である。
【００２６】
発明の詳細な説明
任意のオキサゾリジノン抗微生物薬、即ち、その化学構造の一部としてオキサゾリジノン部分を有する抗微生物薬は、本発明によると、シクロデキストリン化合物と共に製剤化することができる。好ましいオキサゾリジノンは式（ＩＩ）：
【００２７】
【化２】
2004506699.tif 000003
を有する化合物である、上記式において、Ａｒは任意に置換されるアリール又はヘテロアリール基であり、Ｒ１は、式（ＩＩ）の化合物が下記特許（これらの各々は個別に本明細書に援用される）のいずれかに一般的に又は詳しく開示された化合物の範囲内に入るように選択された基である：Ｂｒｉｃｋｎｅｒへの米国特許第５，１６４，５１０号、Ｂｒｉｃｋｎｅｒへの米国特許第５，２３１，１８８号、ＢａｒｂａｃｈｙｎとＢｒｉｃｋｎｅｒへの米国特許第５，５６５，５７１号、Ｒｉｅｄｌ等への米国特許第５，６２７，１８１号、Ｂａｒｂａｃｈｙｎ等への米国特許第５，６５２，２３８号、Ｂａｒｂａｃｈｙｎ等への米国特許第５，６８８，７９２号、Ｒｉｅｄｌ等への米国特許第５，５６９８，５７４号、Ｂｅｔｔｓへの米国特許第６，０６９，１４５号。
【００２８】
より好ましくは、Ａｒは、窒素、酸素及び硫黄から選択された０〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換される５員又は６員アリール又はヘテロアリール環である。
【００２９】
さらにより好ましくは、Ａｒは式：
【００３０】
【化３】
2004506699.tif 000004
を有する基である、上記式において、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＮＲ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲ４、ＮＲ４又はＮＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲ４であり、この場合、Ｒ４は水素、Ｒ５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５基から選択され、Ｒ５は１個以上のヒドロキシ、フッ素又は塩素基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ８ヒドロカルビル基である；Ｒ６とＲ７は水素、メチル及びシアノ基から独立的に選択される；並びにＲ８とＲ９は水素、フッ素及び塩素原子から独立的に選択される。最も好ましくは、Ｒ６とＲ７は水素であり、Ｒ８とＲ９の一方はフッ素であり、Ｒ８とＲ９の他方は水素である。
【００３１】
好ましくは、Ｒ１は基−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）ＣＯＲ３であり、この場合、ｎは１〜３であり、Ｒ２とＲ３は水素及び、１個以上のヒドロキシ、フッ素又は塩素基によって任意に置換されるＣ１−Ｃ８ヒドロカルビルから独立的に選択される。
【００３２】
好ましいオキサゾリジノンの例は、リンゾリド、Ｎ−（（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−フルオロエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキサゾリジン−５−イルメチル）アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［５−（４−ピリジル）ピリド−２−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド塩酸塩、及びＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドから選択される化合物である。特に好ましい１実施態様では、オキサゾリジノンはリンゾリドである。他の特に好ましい実施態様では、オキサゾリジノンはＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドである。
【００３３】
本明細書では、特にリンゾリドに関連して、本発明を例示するが、本明細書に述べる組成物及び方法において、必要に応じて、任意の他のオキサゾリジノン抗微生物薬を全体的に又は部分的にリンゾリドの代わりに、濃度及び投与量範囲を適当に調節して用いることができることは、理解されるであろう。
【００３４】
本発明の組成物に用いられるオキサゾリジノン化合物はそれ自体既知の方法によって製造することができ、例えば、リンゾリドの場合には、下記特許（これらの各々は個別に本明細書に援用される）に述べられる方法によって製造することができる：上記米国特許第５，６８８，７９２号、Ｂａｒｂａｃｈｙｎ等への米国特許第５，８３７，８７０号、国際特許公開公報第ＷＯ９９／２４３９３号。
【００３５】
他のオキサゾリジノン化合物は、このような薬物を開示した特許公開公報に述べられた方法を含めた、それ自体既知の方法によって製造することができる。
リンゾリドは本発明の組成物中に約３ｍｇ／ｍｌから、リンゾリドと共に存在するシクロデキストリンによって実際に可能にされる限りの高濃度まで、例えば約１００ｍｇ／ｍｌまでの濃度で有効に存在する。好ましくは、製剤化された状態での直接投与を予定される組成物中では、リンゾリドの濃度は約４〜約４０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約５〜約１０ｍｇ／ｍｌ、例えば約６ｍｇ／ｍｌである。好ましくは、投与前に製薬的に受容される液体中での希釈を予定される組成物中では、リンゾリドの濃度は約１０〜約１００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約３０〜約１００ｍｇ／ｍｌ、例えば約６０ｍｇ／ｍｌである。他のオキサゾリジノン薬物の有用な濃度は直前に述べたリンゾリド濃度範囲に治療的に等価であるような濃度である。
【００３６】
本発明によってオキサゾリジノン抗生物質薬と共に製剤化されるシクロデキストリン化合物は、好ましくは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン（例えば、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン）、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（例えば、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、カルボキシアルキルシクロデキストリン（例えば、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン）及びスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）から選択される。ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリンとスルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンがより好ましく；ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンがさらにより好ましく、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンが現在、最も好ましい。
【００３７】
必要な場合には、シクロデキストリンによるオキサゾリジノン抗生物質薬の複合体化（ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ）を、Ｌｏｆｔｓｓｏｎ（１９９８），Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５３，７３３−７４０が述べているように、例えばカルボキシメチルセルロース若しくはその塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドンのような、水溶性ポリマーの添加によって高めることができる。
【００３８】
シクロデキストリンはオキサゾリジノンの溶解度を強化するために有効な濃度で、例えば約１〜約５００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。実際には、シクロデキストリンの高いコストを考慮して、本発明の組成物中に存在するシクロデキストリンの量が、オキサゾリジノンを望ましいオキサゾリジノン濃度において溶解状態で維持するために必要な最少量よりもごく僅かに大きい、例えば約５０％以下大きいことが好ましい。
【００３９】
典型的に、組成物が製剤化された状態での直接投与を予定される場合には、シクロデキストリンの適当な濃度は約５〜約２００ｍｇ／ｍｌ、より一般的には約１０〜約１００ｍｇ／ｍｌ、最も一般的には約２０〜約８０ｍｇ／ｍｌの範囲内に見出されるであろう。組成物が投与前に希釈を予定される場合には、シクロデキストリンの濃度は顕著に高くなることができ、例えば約１００〜約５００ｍｇ／ｍｌであることができる。
【００４０】
例えば酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸及び塩酸のような酸；例えば水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム及びトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンのような塩基；例えばクエン酸塩／デキストロース、クエン酸塩／リン酸塩、炭酸水素ナトリウム及び塩化アンモニウムのような緩衝剤を含めた、１種類以上の製薬的に受容されるｐＨ調節剤及び／又は緩衝剤を本発明の組成物に含めることができる。特に組成物が非経口的デリバリーを予定される場合に、組成物のｐＨを生理的に許容される範囲内に維持するために必要な量で、このような酸、塩基及び緩衝剤は包含される。
【００４１】
特に組成物が非経口的デリバリーを予定される場合に、組成物のモル浸透圧濃度（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）を生理的に許容される範囲内にするために必要な量で、１種類以上の製薬的に受容される塩又は他の溶質を含めることができる。このような塩はナトリウムカチオン、カリウムカチオン又はアンモニウムカチオンと、塩化物アニオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、炭酸水素アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオン又は亜硫酸水素アニオンとを有する塩を包含し；好ましい塩は塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸アンモニウムを包含し；塩化ナトリウムが特に好ましい。モル浸透圧濃度の調節のために適した、他の溶質は砂糖、例えばデキストロースを包含する。
【００４２】
したがって、本発明の特定の実施態様は、緩衝剤及び／又はモル浸透圧濃度の調節剤を、溶液が実質的に等張性であり、生理的に許容されるｐＨを有するような量でさらに含む、上述したような組成物である。
【００４３】
本発明の組成物には、必要に応じて、当該技術分野で慣習的な機能を有する、他の製薬的に受容される賦形剤をこのような機能に調和した量で含めることができる。例えば、弱水溶性薬物、シクロデキストリン及び水溶性有機溶媒を含む、注射に適した組成物を意図する、Ｎｉｓｈｉｄａ等への米国特許第５，４８６，５０８号に開示されるように、水溶性有機溶媒を含めることができる。
【００４４】
本発明の組成物は、必要に応じて撹拌しながらの成分の単純な混合を含めた、当該技術分野で知られた方法によって製造することができる。好ましくは、シクロデキストリン化合物の水溶液を最初に調製し、この溶液に微細な固体粒状形のオキサゾリジノンをこれが完全に溶解するまで撹拌しながら加える。例えば静脈内注入のために緩衝化等張性溶液を製造することが望ましい場合には、緩衝剤とモル浸透圧濃度の調節剤を任意の段階で加えることができるが、これらがオキサゾリジノン添加の前にシクロデキストリンと共に溶解状態で存在することが好ましい。本発明の組成物、特に非経口用を予定された組成物の製造方法は、好ましくは滅菌生成物を生じるように行なわれる。
【００４５】
非経口投与を予定された本発明の組成物は、慣習的な静脈内デリバリー用バッグ及び装置内でのパッケージング及び分配に一般に適している。
意図された組成物を例えば噴霧乾燥によって乾燥させて、再構成可能な粉末を形成することができる。この粉末を滅菌水中に溶解して、本明細書に述べるような、非経口的にデリバリー可能な組成物を再構成することができる。
【００４６】
感染症を治療する又は予防するための本発明の方法では、上述したような組成物を治療的又は予防的に有効な１日量で、それを必要とする対象に投与する。このような投与は経口的、非経口的又は局所的でありうるが、好ましくは非経口的であり、より好ましくは静脈内注射又は注入による投与である。
【００４７】
本発明の特定の実施態様では、感染症を治療する又は予防するための方法は（ａ）本明細書に述べるような組成物を製薬的に受容される液体中で希釈して、直接投与に適した希薄な組成物を形成することと、（ｂ）この希薄な組成物を治療的又は予防的に有効な１日量でそれを必要とする対象に投与することを含む。好ましくは、このような投与は非経口的であり、組成物がその中で希釈される液体は非経口的に許容される水性キャリヤー、例えば生理食塩水又は生理的に適合するｐＨを有する、実質的に等張性の緩衝化水溶液である。
【００４８】
上述したように、本発明の方法は、１種類以上のグラム陽性菌による感染によって感染症が生じる場合に、特に有用である。グラム陰性菌にまで及ぶ、広域スペクトル抗菌活性が必要である場合には、第２抗微生物薬を、本発明の組成物との例えば共同製剤（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を含めた併用療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）で投与することができる。第２抗微生物薬は標的グラム陰性菌に対して有効であるように選択される。このような併用療法と共同製剤は本発明の実施態様である。
【００４９】
第２抗微生物薬は具体的にアミノグリコシド、セファロスポリン、ジアミノピリジン、フルオロキノロン、スルホンアミド及びテトラサイクリンから選択することができる。これらの及び他の種類の特定の抗微生物薬のなかで、具体的には、下記薬物の各々が本発明の実施態様による第２抗微生物薬として有用でありうる：アミカシン、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、コリスチン、ドメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン、マフェニド、メタサイクリン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ポリミキシンＢ、ピリメタミン、銀スルファジアジン、スルフアセトアミド、スルフイソオキサゾール、テトラサイクリン、トブラマイシン及びトリメトプリム。
【００５０】
本発明はまた、抗菌薬以外の１種類以上の薬物と共に、例えば共同製剤を含めた、併用療法で本明細書に述べるような抗菌組成物を投与することを含む治療及び予防方法をも包含する。
【００５１】
本発明の治療及び予防方法はそれを必要とする如何なる対象にも有効である。対象は好ましくは温血動物であり、より好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。しかし、本発明の特定の実施態様は、感染症を有する又は感染症の危険性がある非ヒト対象、例えば家庭内動物、飼育場又は動物園動物を本発明の組成物によって治療する獣医学方法である。
【００５２】
任意の特定の状況下で用いるための適当な投与量、投与回数及び投与期間、即ち、治療計画（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｇｉｍｅｎ）は必要以上の実験無しに当業者によって容易に決定され、他の要因のなかでも特に、組成物中に存在する特定のオキサゾリジノン化合物（単数又は複数種類）、治療又は予防されるべき特定の感染症又は状態、対象の年齢、体重及び全身状態、並びに対象に投与される他の薬剤に依存する。
本発明の方法による治療に対する反応をモニターし、このようなモニターリングを考慮して必要に応じて治療計画を調節することが好ましい。
【００５３】
オキサゾリジノンがリンゾリドである場合には、ヒト対象に対する１日量は、本発明の組成物として投与されるリンゾリドの、典型的には約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より典型的には約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、例えば約６００ｍｇである。他のオキサゾリジノンに関しては、リンゾリドに関する上記投与量範囲に治療的に等価である１日量を投与することができる。
【００５４】
実施例
下記実施例は本発明の態様を例示するが、これらを限定として解釈すべきではない。
【００５５】
実施例１
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢ−β−ＣＤ）を含有する水性系中のリンソリドの溶解度を調べるために、試験を行なった。
【００５６】
１０、５０、１００、１５０、２５０及び５００ｍｇ／ｍｌの濃度のＳＢ−β−ＣＤの水溶液を調製した。各溶液に過剰なリンゾリドを加えた。これらの溶液を２５℃において２４時間撹拌してから、０．２μｍ　Ｇｅｌｍａｎ　Ａｃｒｏｄｉｓｃフィルター・ユニットを用いて濾過して、ＨＰＬＣによってリンゾリドに関して分析した。
【００５７】
ｐＨ７における純水中のリンゾリドの飽和溶解度は２．９±０．１ｍｇ／ｍｌであると別に測定した。ＳＢ−β−ＣＤ水溶液中のリンゾリドの飽和溶解度を表１に示すように測定した。
【００５８】
表１．ＳＢ−β−ＣＤ溶液中のリンゾリドの飽和溶解度
【００５９】
【化４】
2004506699.tif 000005
実施例２
２３ｍｇ／ｍｌのデキストロースと５０ｍｇ／ｍｌのＳＢ−β−ＣＤを含有する１０ｍＭクエン酸塩緩衝溶液（０．８５１ｍｇ／ｍｌのクエン酸、１．６３８ｍｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウム）を用いて、ｐＨ４．５、２８３ｍＯｓｍ／ｋｇにおいて緩衝化等張性溶液を調製した。この溶液の２０ｍｌに、１００ｍｇのリンゾリドを、リンゾリドが完全に溶解するまで加熱し、撹拌しながら加えた。得られた溶液は約５ｍｇ／ｍｌのリンゾリドを含有した。
【００６０】
実施例３
１００ｍｇ／ｍｌのＳＢ−β−ＣＤを含有する１０ｍＭクエン酸塩緩衝溶液（０．８５１ｍｇ／ｍｌのクエン酸、１．６３８ｍｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウム）を用いて、ｐＨ４．５、２８５ｍＯｓｍ／ｋｇにおいて緩衝化等張性溶液を調製した。この溶液の２０ｍｌに、２００ｍｇのリンゾリドを、リンゾリドが完全に溶解するまで加熱し、撹拌しながら加えた。得られた溶液は約１０ｍｇ／ｍｌのリンゾリドを含有した。
【００６１】
実施例４
１００ｍｇ／ｍｌのＳＢ−β−ＣＤを含有する１０ｍＭクエン酸塩緩衝溶液（０．８５１ｍｇ／ｍｌのクエン酸、１．６３８ｍｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウム）を用いて、ｐＨ４．５、２８９ｍＯｓｍ／ｋｇにおいて緩衝化等張性溶液を調製した。この溶液の１００ｍｌに、８００ｍｇのリンゾリドを、リンゾリドが完全に溶解するまで約６０℃に加熱し、撹拌しながら加えた。得られた溶液は約８ｍｇ／ｍｌのリンゾリドを含有した。
【００６２】
この溶液を０．２μｍ　Ｎａｌｇｅｎｅフィルターウェアを用いて濾過し、１０ｍｌの濾過した溶液を１０本のＫｉｍｂｌｅ−Ｗａｒｓａｗ　Ｉ型ガラスボトルの各々に充填して、Ｄａｉｋｙｏ７７７ストッパーによって栓をした。８本のボトルを２５℃恒温槽に入れ、２本のボトルを４〜６℃の実験室冷蔵庫に入れた。
【００６３】
これらの条件下での２か月間の貯蔵後に沈殿も変色も見られなかった。
実施例５
直接静脈内（ＩＶ）注入に適した４製剤Ｘ、Ａ、Ｂ及びＣと、標準ＩＶ希釈剤（例えば、生理食塩水又は５％デキストロース）による希釈に適した１製剤Ｄとを調製する、これらの各々は６００ｍｇ量のリンゾリドを含有する。シクロデキストリンを含有しない製剤Ｘを比較のために含める。製剤Ｘと、製剤Ａ〜Ｄとの組成を表２に示す。
【００６４】
表２．製剤ＸとＡ〜Ｄの組成（ｍｇ／ｍｌ）
【００６５】
【化５】
2004506699.tif 000006
＊シクロデキストリンの不存在下で等張性溶液を得るために必要な濃度
ｑ．ｓ．＝示した総量に構成するために充分な量
リンゾリドの６００ｍｇ用量を生じるＩＶ溶液量の非常に実質的な減少がＳＢ−β−ＣＤの添加によって可能となることが、上記表２に明確に見られる。
【００６６】
実施例６
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を含有する水性系中の３種類のオキサゾリジノン化合物（本明細書では、化合物１、化合物２及び化合物３と呼ぶ）の溶解度を調べるために、試験を行なった。
【００６７】
化合物１は（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドである。
【００６８】
化合物２は（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（リンゾリド）である。
【００６９】
化合物３は（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドである。
【００７０】
０、６０、１００、２００、３００及び４００ｍｇ／ｍｌの濃度でのＨＰ−β−ＣＤの水溶液を調製した。化合物１、２及び３を過剰量で各溶液に加えた。これらの溶液を３７℃において４８時間撹拌してから、濾過して、ＨＰＬＣによって分析して、各ＨＰ−β−ＣＤ溶液中の化合物１、２及び３の飽和溶解度の測定値を得た。
【００７１】
飽和溶解度を図１のグラフ形状に示す。各オキサゾリジノン化合物の飽和溶解度がＨＰ−β−ＣＤ濃度に直線的に関係することが判明した。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本明細書の実施例６において述べた試験からのデータのグラフ表示であり、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を含有する水溶液中のオキサゾリジノン化合物の強化された飽和溶解度を実証する。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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