(57)【要約】式（Ｉ）（明細書に記載された式Ｉを参照のこと）の新規化合物（式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｐ、Ｑ及びＨｅｔは明細書に定義されている）が開示され、これらは或る種のタンパク質チロシンキナーゼのインヒビターとして有益であり、こうして不適当な細胞増殖から生じる疾患を治療するのに有益であり、これらの疾患として、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、アレルギー性疾患、移植片拒絶及び癌だけでなく、卒中の如き脳虚血から生じる症状が挙げられる。また、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物の調製方法及びこれらの方法に有益な新規中間体化合物が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ） の化合物及びその医薬上許される誘導体。
【化１】
2004506636.tif 000063
〔式中、
Ａｒ１は芳香族又は非芳香族の炭素環、ヘテロアリール又は複素環であり、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環は必要により一つ以上のＲ１、Ｒ２及びＲ３により置換されていてもよく、
ＸはＮＨ、Ｎ−Ｃ１−３アルキル、Ｎ−シクロプロピル、Ｓ又はＯであり、
ＹはＮＲ１３であり、
Ｒ１及びＲ２は同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０分岐又は非分岐飽和又は不飽和アルキル、Ｃ１−１０分岐又は非分岐アルコキシ、Ｃ１−１０分岐又は非分岐アシル、Ｃ１−１０分岐又は非分岐アシルオキシ、Ｃ１−１０分岐又は非分岐アルキルチオ、アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノスルホニル、ＮＲ８Ｒ９、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選ばれ、上記Ｒ１及びＲ２は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要によりオキソ、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６分岐又は非分岐アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、アミノカルボニル及びモノ又はジ（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニルからなる群から独立に選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、必要によりＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、必要によりハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルチオからなる群から選ばれ、
Ｈｅｔは式Ａ、Ｂ又はＣ
【化２】
2004506636.tif 000064
を有する縮合複素環を表し、
Ｒ４はＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−６アルキル（また必要によりフェニル、ＯＨ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３−１０−シクロアルキル、又はＣ５−８シクロアルケニルから選ばれ、又はＲ４は（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９、フェニル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、夫々のフェニル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＳＯ３Ｈ又はハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ５はＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ウレイド、グアニジノ、ＮＲ８ＣＯＲ１０、ＳＲ１０、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキリデン、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキリデン、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール又は複素環の夫々が必要により一つ以上のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アミジノ、グアニジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のウレイド基、アミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はＣＯ２Ｒ１０で置換されていてもよく、又は
Ｒ５はＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール−ＣＯ−、ヘテロアリール−ＣＯ−又は複素環−ＣＯ−から選ばれ、夫々のアリール、ヘテロアリール又は複素環が必要により１個から３個のＣ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ、ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９、ウレイド、グアニジノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル−Ｚ−、アリール−Ｚ−、ヘテロアリール−Ｚ−、複素環−Ｚ−、又は必要によりフェニルもしくはＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐Ｃ１−１０アルキレン、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＯ又はＯＯＣから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９、ウレイド又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のウレイド基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル、アルコキシ及びフェニルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
Ｒ５は必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、Ｃ６−１２ブリッジ−又はスピロ−二環式環系であり、環系中の３個までの炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよく、また前記環系は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１０、ウレイド、グアニジノ、アミジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のウレイド基、グアニジノ基又はアミジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ６はＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−６アルキル、分岐又は非分岐Ｃ２−６アルケニル、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリール及び複素環から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アシルオキシ、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１１Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、
Ｒ７はＨ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ１０、分岐又は非分岐Ｃ１−１０アシル、Ｃ１−３アルコキシ、分岐又は非分岐Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アシルオキシ、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１１Ｒ１２、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する３−７員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＣＯＲ１０、ＮＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１又はＮＣ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２により中断されてもよく、また前記環は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＨ又は−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２により置換されていてもよく、
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルから選ばれ、夫々のアルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシもしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよく、又はＲ１０は必要により１個〜３個のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は夫々独立にＨ及び必要によりＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選ばれ、又は
Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は（ＣＨ２）４−５又は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ１３はＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｐ及びＱは独立にＣＨ又はＮであり、
ｍは１−４であり、
ｎは０−３であり、かつ
ｐは０−２であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７置換基のいずれか中の一級アミン又は二級アミン窒素原子の一つ以上が必要により保護基により保護されていてもよい〕
【請求項２】
Ａｒ１が
ａ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルから選ばれたシクロアルキル基、
ｂ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルから選ばれたシクロアルケニル基、
ｃ）フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル又はフルオレニルから選ばれた芳香族炭素環、
ｄ）ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、及びインダゾリルから選ばれたヘテロアリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選ばれた縮合ヘテロアリール、又は
ｅ）ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル及びインドリニルから選ばれた複素環
であり、
上記Ａｒ１の夫々が必要により一つ以上のＲ１、Ｒ２及びＲ３により置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２が請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、かつＲ３がＨ、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル又はＯＨであり、
Ｒ４がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−３アルキルであり、必要によりＯＨで置換されていてもよく、又はＲ４が（ＣＨ２）２−３ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０もしくは（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ５がＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ウレイド、グアニジノ、ＮＲ８ＣＯＲ１０、ＳＲ１０、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキリデン、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキリデン、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール又は複素環の夫々が必要により一つ以上のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アミジノ、グアニジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のウレイド基、アミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はＣＯ２Ｒ１０で置換されていてもよく、又は
Ｒ５がＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール−ＣＯ−、ヘテロアリール−ＣＯ−又は複素環−ＣＯ−から選ばれ、夫々のアリール、ヘテロアリール又は複素環が必要により１個から３個のＣ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ、ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９、ウレイド、グアニジノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル−Ｚ−、アリール−Ｚ−、ヘテロアリール−Ｚ−、複素環−Ｚ−、又は必要によりフェニルもしくはＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐Ｃ１−１０アルキレン、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＯ又はＯＯＣから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９、ウレイド又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のウレイド基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル、アルコキシ及びフェニルが必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
Ｒ５が必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、Ｃ６−１２ブリッジ−又はスピロ−二環式環系であり、環系中の３個までの炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよく、また前記環系は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１０、ウレイド、グアニジノ、アミジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のウレイド基、グアニジノ基又はアミジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ６がＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−６アルキル、分岐又は非分岐Ｃ２−６アルケニル、又はＣＯ２Ｒ１０から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルが必要によりＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アシルオキシ、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１１Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、
Ｒ７がＨ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、ＯＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アシルオキシ、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１１Ｒ１２、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する３−７員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＣＯＲ１０、ＮＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１又はＮＣ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２により中断されてもよく、また前記環は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＨ又は−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２により置換されていてもよく、
Ｒ１０がＨ又は必要によりフェニル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシもしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が夫々独立にＨ及び必要によりＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選ばれ、又は
Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が（ＣＨ２）４−５又は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ１３がＨであり、かつ
Ｐ及びＱが夫々ＣＨである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１がフェニル又はピリジルであり、夫々が必要により一つ以上のＲ１、Ｒ２及びＲ３により置換されていてもよく、
ＸがＮＨ又はＮ−Ｃ１−３アルキルであり、
ＹがＮＨであり、
Ｒ１及びＲ２が同じであり、又は異なり、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル（そのＣ１−３アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ＮＯ２又はＮＲ８Ｒ９から選ばれ、
Ｒ３がＨ、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、
Ｒ４がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−３アルキルであり、必要によりＯＨで置換されていてもよく、又はＲ４が（ＣＨ２）２−３ＮＲ８Ｒ９もしくはＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ５がＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル又はＣ２−４アルケニルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のＯＨ、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、夫々のフェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要により一つ以上のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アミジノ、グアニジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のアミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はＣＯ２Ｒ１０で置換されていてもよく、又は
Ｒ５がＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル、ベンゾイル、又はインドリル−ＣＯ−から選ばれ、夫々のフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル、ベンゾイル、又はインドリル−ＣＯ−が必要により１個から３個のハロゲン、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ、ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、ウレイド、グアニジノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル−Ｚ−、フェニル−Ｚ−、ヘテロアリール−Ｚ−、複素環−Ｚ−、又は必要によりフェニルもしくはＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ又はＮＨから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりＮＯ２、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル、アルコキシ及びフェニルが必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
Ｒ５が必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、Ｃ６−７ブリッジ−二環式環系であり、環系中の１個までの炭素原子が窒素原子により置換されていてもよく、また前記環系が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ６がＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−６アルキル又はＣＯ２Ｒ１０から選ばれ、
Ｒ７がＨ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、フェニル、又はベンゾイルから選ばれ、前記アルキル、フェニル又はベンゾイルが必要によりＯＨ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９が一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１０）−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＯＲ１０）−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）２−基又は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２）−（ＣＨ２）２−基を形成し、前記環が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ１０がＨ又は必要によりフェニル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシもしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が夫々独立にＨ及び必要によりＣ１−３アルコキシ又はＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選ばれ、又は
Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が（ＣＨ２）４−５又は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２である請求の範囲第２項記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１がフェニルであり、
Ｒ１及びＲ２が同じであり、又は異なり、ハロゲン、必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよいメチル、ＮＯ２及びＮＨ２から選ばれ、
Ｒ３がＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメトキシであり、
Ｒ５がＣ２−４アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−７シクロアルケニルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のＯＨ、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９又はフェニルで置換されていてもよく、フェニルが必要により一つ以上のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、アミジノ、グアニジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のアミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、又は
Ｒ５がフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル又はインドリル−ＣＯ−から選ばれ、夫々のフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル又はインドリル−ＣＯ−が必要により１個から２個のハロゲン、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、ウレイド、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル−Ｚ−、ヘテロアリール−Ｚ−もしくは複素環−Ｚ−、又は必要によりＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキレン又はＳ（Ｏ）ｐから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりＮＯ２、Ｃ１−３−アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル及びフェニルが必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
Ｒ５が必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン環系であり、前記環系が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ６がＨ又は分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキルから選ばれ、
Ｒ７がＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ又は分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキルから選ばれ、前記アルキルが必要によりＯＨ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９が一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１０）−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＯＲ１０）−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）２−基又は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２）−（ＣＨ２）２−基を形成し、前記環が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ１０がＨ又は必要によりフェニル、ＯＨもしくはＣ１−３アルカノイルオキシで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
Ｒ１１がＨ及びＣ１−３アルキルから選ばれる請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項５】
Ｈｅｔが式Ｂ
【化３】
2004506636.tif 000065
（式中、Ｒ５は請求の範囲第１項、第２項、第３項又は第４項に定義されたとおりである）
を有する縮合環を表す請求の範囲第１項、第２項、第３項又は第４項のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
下記の式（Ｉ’）：
【化４】
2004506636.tif 000066
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｐ、Ｑ及びＨｅｔは請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
により表される請求の範囲第１項記載の化合物及びその医薬上許される誘導体。
【請求項７】
ＸがＮＨ又はＮ−Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２が同じであり、又は異なり、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル（そのＣ１−３アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ＮＯ２又はＮＲ８Ｒ９から選ばれ、
Ｒ３がＨ、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、
Ｒ４がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−３アルキルであり、必要によりＯＨで置換されていてもよく、又はＲ４が（ＣＨ２）２−３ＮＲ８Ｒ９もしくはＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ５がＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル又はＣ２−４アルケニルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のＯＨ、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、夫々のフェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要により一つ以上のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アミジノ、グアニジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のアミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はＣＯ２Ｒ１０で置換されていてもよく、又は
Ｒ５がＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル、ベンゾイル、又はインドリル−ＣＯ−から選ばれ、夫々のフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル、ベンゾイル、又はインドリル−ＣＯ−が必要により１個から３個のハロゲン、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ、ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、ウレイド、グアニジノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル−Ｚ−、フェニル−Ｚ−、ヘテロアリール−Ｚ−、複素環−Ｚ−、又は必要によりフェニルもしくはＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ又はＮＨから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりＮＯ２、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル、アルコキシ及びフェニルが必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
Ｒ５が必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、Ｃ６−７ブリッジ−二環式環系であり、環系中の１個までの炭素原子が窒素原子により置換されていてもよく、また前記環系が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ６がＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−６アルキル又はＣＯ２Ｒ１０から選ばれ、
Ｒ７がＨ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、フェニル、又はベンゾイルから選ばれ、前記アルキル、フェニル又はベンゾイルが必要によりＯＨ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９が一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１０）−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＯＲ１０）−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）２−基又は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２）−（ＣＨ２）２−基を形成し、前記環が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ１０がＨ又は必要によりフェニル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシもしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が夫々独立にＨ及び必要によりＣ１−３アルコキシ又はＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選ばれ、又は
Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が（ＣＨ２）４−５又は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２であり、かつ
Ｐ及びＱが夫々ＣＨである請求の範囲第６項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が同じであり、又は異なり、ハロゲン、必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよいメチル、ＮＯ２及びＮＨ２から選ばれ、
Ｒ３がＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメトキシであり、
Ｒ５がＣ２−４アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−７シクロアルケニルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のＯＨ、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９又はフェニルで置換されていてもよく、フェニルが必要により一つ以上のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、アミジノ、グアニジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のアミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、又は
Ｒ５がフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル又はインドリル−ＣＯ−から選ばれ、夫々のフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル又はインドリル−ＣＯ−が必要により１個から２個のハロゲン、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、ウレイド、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル−Ｚ−、ヘテロアリール−Ｚ−もしくは複素環−Ｚ−、又は必要によりＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキレン又はＳ（Ｏ）ｐから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりＮＯ２、Ｃ１−３−アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル及びフェニルが必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
Ｒ５が必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン環系であり、前記環系が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ６がＨ又は分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキルから選ばれ、
Ｒ７がＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ又は分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキルから選ばれ、前記アルキルが必要によりＯＨ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９が一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１０）−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＯＲ１０）−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）２−基又は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２）−（ＣＨ２）２−基を形成し、前記環が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ１０がＨ又は必要によりフェニル、ＯＨもしくはＣ１−３アルカノイルオキシで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、かつ
Ｒ１１がＨ及びＣ１−３アルキルから選ばれる請求の範囲第７項記載の化合物。
【請求項９】
Ｈｅｔが式Ｂ：
【化５】
2004506636.tif 000067
（式中、Ｒ５は請求の範囲第６項、第７項又は第８項に定義されたとおりである）を有する縮合環を表す請求の範囲第６項、第７項又は第８項のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
下記の式（Ｉｂ）：
【化６】
2004506636.tif 000068
（式中、ＲはＨ、Ｃ１−３アルキル又はシクロプロピルであり、かつＡｒ１及びＲ５は請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
により表される請求の範囲第１項記載の化合物及びその医薬上許される誘導体。
【請求項１１】
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−７−フラン−２−イル−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−フェニル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（３−ニトロフェニル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
７−（３−アミノフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
１−｛３−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−フェニル｝−３−エチル尿素；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−ビニル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−チオフェン−２−イル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−［２−（３−ニトロフェニル）−チアゾール−４−イル］−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−７−イミダゾール−２−イル−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（２−フェニルオキサゾール−５−イル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−カルボキサミド；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（２−メチルプロペン−１−イル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−ピリジン−２−イル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−ピリジン−３−イル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７，９−６Ｈ，８Ｈ−ジオン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−プロペン−２−イル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
７−シクロペント−１−エンイル−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
７−［２−（３−アミノフェニル）−チアゾール−４−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
エチル２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ −イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−カルボキシレート；
７−ベンゾフラン−２イル−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（１−メチルプロプ−１−エンイル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−７−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（３−ピペラジン−１−イル−シクロペント−１−エンイル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
７−シクロヘキサ−１−エンイル−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−［５−（２−ニトロフェニル）−フラン−２−イル］−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−７−フラン−３−イル−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
７−（５−ブロモフラン−２−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（３−メチルフラン−２−イル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
７−シクロプロピル−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
４−｛３−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−シクロペント−２−エンイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−７−（３−ヒドロキシシクロペント−１−エンイル）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−［３−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
３−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−シクロペント−３−エンカルボニトリル；
７−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
３−｛２−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−プロペニル｝−ベンゾニトリル；
３−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−シクロペント−３−エンカルボキサミド；
２−｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ −イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−チアゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−［１−メチル−２−（３−ニトロフェニル）−ビニル］−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
３−｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ −イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−チアゾール−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
７−［２−（２−アミノシクロヘキシル）−チアゾール−４−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（２−ピペリジン−３−イルメチル−チアゾール−４−イル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（３−オキソシクロペント−１−エンイル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
３−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
７−［２−（３−アミノフェニル）−１−メチルビニル］−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
酢酸２−（４−｛３−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチルエステル；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）− ７−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
７−［２−（３−アミノメチルフェニル）−１−メチルビニル］−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
４−｛３−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−カルボキサミジン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−７−｛３−［４−（２−ヒドロキシアセチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
３−｛２−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−プロペニル｝−ベンゾアミジン；
７−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン−２−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
５−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−７−（１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（２−ピロリジン−２イル−チアゾール−４−イル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
７−［２−（３，５−ジアミノフェニル）−１−メチルビニル］−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；及び
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン
からなる群から選ばれた化合物及びこれらの医薬上許される誘導体。
【請求項１２】
治療有効量の請求の範囲第１項、第６項又は第１０項記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
自己免疫疾患、癌又は脳虚血症状の治療方法であって、前記方法がこのような治療を要する患者に治療有効量の請求の範囲第１項、第６項又は第１０項記載の化合物を投与することを含むことを特徴とする治療方法。
【請求項１４】
自己免疫疾患が慢性関節リウマチ、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主疾患、全身エリテマトーデス、インスリン依存性真性糖尿病及び喘息から選ばれる請求の範囲第１３項記載の方法。
【請求項１５】
癌がｓｒｃ依存性腫瘍又はＰＤＧＦ依存性腫瘍から選ばれる請求の範囲第１３項記載の方法。
【請求項１６】
ｓｒｃ依存性腫瘍が乳癌、結腸癌、メラノーマ及び肉腫から選ばれる請求の範囲第１５項記載の方法。
【請求項１７】
ＰＤＧＦ依存性腫瘍が卵巣癌、前立腺癌及びグリア芽細胞腫から選ばれる請求の範囲第１５項記載の方法。
【請求項１８】
脳虚血症状が卒中である請求の範囲第１３項記載の方法。
【請求項１９】
骨多孔症、パジェット病、骨炎症、及び関節炎症から選ばれた疾患の治療方法であって、前記方法がこのような治療を要する患者に治療有効量の請求の範囲第１項、第６項又は第１０項記載の化合物を投与することを含むことを特徴とする治療方法。
【請求項２０】
繊維症、再狭窄及びアテローム硬化症から選ばれた疾患の治療方法であって、前記方法がこのような治療を要する患者に治療有効量の請求の範囲第１項、第６項又は第１０項記載の化合物を投与することを含むことを特徴とする治療方法。
【請求項２１】
放射線療法を受ける患者に治療有効量の請求の範囲第１項、第６項又は第１０項記載の化合物を投与することによる放射線療法の有効性を増進又は強化する方法。
【請求項２２】
下記の式ＶＩ：
【化７】
2004506636.tif 000069
（式中、
ＲはＨ、Ｃ１−３アルキル又はシクロプロピルであり、
Ｒ４はＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−６アルキル（必要によりフェニル、ＯＨ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよい）から選ばれ、又はＲ４は（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０もしくは（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９から選ばれ、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びｍは請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、かつ
ｎは１−３であり、
Ｒ４置換基中の一級アミン又は二級アミン窒素原子の一つ以上が必要により保護基により保護されてもよい）
の化合物。
【請求項２３】
ＲがＨ又はＣ１−３アルキルであり、Ｒ４がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−３アルキル（必要によりＯＨで置換されていてもよい）であり、又はＲ４が（ＣＨ２）２−３ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０又は（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９である請求の範囲第２２項記載の化合物。
【請求項２４】
下記の式ＸＩＩ：
【化８】
2004506636.tif 000070
（式中、
ＲはＨ、Ｃ１−３アルキル又はシクロプロピルであり、かつ
Ｒ５は請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
の化合物。
【請求項２５】
ＲがＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ５がＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル又はＣ２−４アルケニルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のＯＨ、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、夫々のフェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要により一つ以上のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アミジノ、グアニジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のアミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はＣＯ２Ｒ１０で置換されていてもよく、又は
Ｒ５がＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル、ベンゾイル、又はインドリル−ＣＯ−から選ばれ、夫々のフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル、ベンゾイル、又はインドリル−ＣＯ−が必要により１個から３個のハロゲン、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ、ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、ウレイド、グアニジノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル−Ｚ−、フェニル−Ｚ−、ヘテロアリール−Ｚ−、複素環−Ｚ−、又は必要によりフェニルもしくはＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ又はＮＨから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりＮＯ２、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル、アルコキシ及びフェニルが必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
Ｒ５が必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、Ｃ６−７ブリッジ−二環式環系であり、環系中の１個までの炭素原子が窒素原子により置換されていてもよく、また前記環系が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい請求の範囲第２４項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５がＣ２−４アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−７シクロアルケニルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のＯＨ、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９又はフェニルで置換されていてもよく、フェニルが必要により一つ以上のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、アミジノ、グアニジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のアミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、又は
Ｒ５がフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル又はインドリル−ＣＯ−から選ばれ、夫々のフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル又はインドリル−ＣＯ−が必要により１個から２個のハロゲン、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、ウレイド、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル−Ｚ−、ヘテロアリール−Ｚ−もしくは複素環−Ｚ−、又は必要によりＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキレン又はＳ（Ｏ）ｐから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル及びフェニルが必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
Ｒ５が必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン環系であり、前記環系が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい請求の範囲第２４項記載の化合物。
【請求項２６】
下記の式Ｉｂ：
【化９】
2004506636.tif 000071
（式中、ＲはＨ、Ｃ１−３アルキル又はシクロプロピルであり、かつＡｒ１及びＲ５は請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
の化合物の製造方法であって、前記方法が
（ａ）式ＸＩＸの化合物（式中、Ｒ４はＨである）の化合物を好適な溶媒中で好適な塩基の存在下で式Ｒ５ＣＯＸの酸ハライド（式中、Ｘはハロゲンである）、もしくは式（Ｒ５ＣＯ）２Ｏの酸無水物、又は式Ｒ５ＣＯ２Ｈの酸及びカップリング試薬と反応させて式ＸＸＩの化合物を生成し、
【化１０】
2004506636.tif 000072
そして、
（ｂ）好適な溶媒中でほぼ還流温度で好適な塩基による処理により式ＸＸＩの化合物を環化して式Ｉｂ：
【化１１】
2004506636.tif 000073
の化合物を生成することを特徴とする上記化合物の製造方法。
【請求項２７】
下記の式Ｉｂ：
【化１２】
2004506636.tif 000074
（式中、ＲはＨ、Ｃ１−３アルキル又はシクロプロピルであり、かつＡｒ１及びＲ５は請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
の化合物の製造方法であって、前記方法が
（ａ）式ＸＩＸの化合物（式中、Ｒ４はＨである）の化合物を好適な溶媒中で酸の存在下で式Ｒ５ＣＨＯのアルデヒドと反応させて式Ｉｄの化合物を生成し、
【化１３】
2004506636.tif 000075
そして
（ｂ）式Ｉｄの化合物を好適な酸化剤で酸化して式Ｉｂの化合物を生成する
【化１４】
2004506636.tif 000076
ことを特徴とする上記化合物の製造方法。
【請求項２８】
下記の式Ｉｂ：
【化１５】
2004506636.tif 000077
（式中、ＲはＨ、Ｃ１−３アルキル又はシクロプロピルであり、かつＡｒ１及びＲ５は請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
の化合物の製造方法であって、前記方法が
（ａ）式ＸＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ４はＨである）を好適な溶媒中で好適な塩基の存在下で式Ｒ５ＣＯＸの酸ハライド（式中、Ｘはハロゲンである）、もしくは式（Ｒ５ＣＯ）２Ｏの酸無水物、又は式Ｒ５ＣＯ２Ｈの酸及びカップリング試薬と反応させて式ＸＸの化合物を生成し、
【化１６】
2004506636.tif 000078
そして
（ｂ）好適な溶媒中で好適な塩基及び好適な酸化剤による処理により式ＸＸの化合物を加水分解し、環化させて式Ｉｂの化合物を生成する
【化１７】
2004506636.tif 000079
ことを特徴とする上記化合物の製造方法。
【請求項２９】
下記の式ＸＶＩＩＩ：
【化１８】
2004506636.tif 000080
（式中、
Ａｒ１は請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、
ＲはＨ、Ｃ１−３アルキル又はシクロプロピルであり、かつ
Ｒ４は請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
の化合物。
【請求項３０】
Ａｒ１が
ａ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルから選ばれたシクロアルキル基、
ｂ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルから選ばれたシクロアルケニル基、
ｃ）フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル又はフルオレニルから選ばれた芳香族炭素環、
ｄ）ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、及びインダゾリルから選ばれたヘテロアリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選ばれた縮合ヘテロアリール、又は
ｅ）ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル及びインドリニルから選ばれた複素環
であり、
上記Ａｒ１の夫々が必要により一つ以上のＲ１、Ｒ２及びＲ３により置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２が請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、かつＲ３が水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル又はＯＨであり、
Ｒ４がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−３アルキル（必要によりＯＨで置換されていてもよい）であり、又はＲ４が（ＣＨ２）２−３ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０又は（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、ＯＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アシルオキシ、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１１Ｒ１２、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する４−６員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＮＣＯ２Ｒ１０又はＮＲ１１により中断されてもよく、また前記環は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＨ又は−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２により置換されていてもよく、
Ｒ１０がＨ又は必要によりフェニル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシもしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が夫々独立にＨ及び必要によりＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選ばれ、又は
Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が（ＣＨ２）４−５又は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２であり、かつ
ｎが０−３である請求の範囲第２９項記載の化合物。
【請求項３１】
Ａｒ１がフェニル又はピリジルであり、夫々が必要により一つ以上のＲ１、Ｒ２及びＲ３により置換されていてもよく、
ＲがＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２が同じであり、又は異なり、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル（そのＣ１−３アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ＮＯ２又はＮＲ８Ｒ９から選ばれ、
Ｒ３がＨ、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、
Ｒ４がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−３アルキルであり、必要によりＯＨで置換されていてもよく、又はＲ４が（ＣＨ２）２−３ＮＲ８Ｒ９もしくはＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ８及びＲ９が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、フェニル、又はベンゾイルから選ばれ、前記アルキル、フェニル又はベンゾイルが必要によりＯＨ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９が一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１０）−（ＣＨ２）２−基又は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）２−基を形成し、前記環が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ１０がＨ又は必要によりフェニル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシもしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が夫々独立にＨ及び必要によりＣ１−３アルコキシ又はＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選ばれ、又は
Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が（ＣＨ２）４−５又は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２である請求の範囲第３０項記載の化合物。
【請求項３２】
下記の式ＸＩＸ：
【化１９】
2004506636.tif 000081
（式中、
Ａｒ１は請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、
ＲはＨ、Ｃ１−３アルキル又はシクロプロピルであり、かつ
Ｒ４は請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
の化合物。
【請求項３３】
Ａｒ１が
ａ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルから選ばれたシクロアルキル基、
ｂ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルから選ばれたシクロアルケニル基、
ｃ）フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル又はフルオレニルから選ばれた芳香族炭素環、
ｄ）ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、及びインダゾリルから選ばれたヘテロアリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選ばれた縮合ヘテロアリール、又は
ｅ）ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル及びインドリニルから選ばれた複素環
であり、
上記Ａｒ１の夫々が必要により一つ以上のＲ１、Ｒ２及びＲ３により置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２が請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、かつＲ３が水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル又はＯＨであり、
Ｒ４がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−３アルキル（必要によりＯＨで置換されていてもよい）であり、又はＲ４が（ＣＨ２）２−３ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０又は（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、ＯＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アシルオキシ、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１１Ｒ１２、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する４−６員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＮＣＯ２Ｒ１０又はＮＲ１１により中断されてもよく、また前記環は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＨ又は−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２により置換されていてもよく、
Ｒ１０がＨ又は必要によりフェニル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシもしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が夫々独立にＨ及び必要によりＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選ばれ、又は
Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が（ＣＨ２）４−５又は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２であり、かつ
ｎが０−３である請求の範囲第３２項記載の化合物。
【請求項３４】
Ａｒ１がフェニル又はピリジルであり、夫々が必要により一つ以上のＲ１、Ｒ２及びＲ３により置換されていてもよく、
ＲがＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２が同じであり、又は異なり、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル（そのＣ１−３アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ＮＯ２又はＮＲ８Ｒ９から選ばれ、
Ｒ３がＨ、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、
Ｒ４がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−３アルキルであり、必要によりＯＨで置換されていてもよく、又はＲ４が（ＣＨ２）２−３ＮＲ８Ｒ９もしくはＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ８及びＲ９が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、フェニル、又はベンゾイルから選ばれ、前記アルキル、フェニル又はベンゾイルが必要によりＯＨ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９が一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１０）−（ＣＨ２）２−基又は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）２−基を形成し、前記環が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ１０がＨ又は必要によりフェニル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシもしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が夫々独立にＨ及び必要によりＣ１−３アルコキシ又はＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選ばれ、又は
Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が（ＣＨ２）４−５又は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２である請求の範囲第３３項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は式（Ｉ）：
【０００２】
【化２０】
2004506636.tif 000002
【０００３】
（式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｐ、Ｑ及びＨｅｔは以下に定義されるとおりである）
の置換化合物に関するものであり、これらは或る種のタンパク質チロシンキナーゼのインヒビターとして有益であり、こうして不適当な細胞増殖から生じる疾患を治療するのに有益であり、これらの疾患として、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、アレルギー性疾患、移植片拒絶及び癌だけでなく、脳虚血から生じる症状、例えば、卒中が挙げられる。また、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法及びこれらの方法に有益な中間体に関する。
【０００４】
（背景技術）
チロシンキナーゼはペプチド及びタンパク質のチロシン残基をリン酸化することにより細胞シグナリング及び細胞増殖の調節に必須の役割を果たす。キロシンキナーゼの不適当な活性化は免疫障害及び腫瘍障害を含む、種々の症状に関係することが知られている。
Ｔ細胞は免疫応答を調節するのに重要な役割を果たすことが良く証明されていた（Ｆ．Ｐｏｗｒｉｅ及びＲ．Ｌ．Ｃｏｆｆｍａｎ， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｔｏｄａｙ， １９９３， １４， ２７０）。Ｔ細胞の活性化はしばしば多くの炎症性疾患及び自己免疫疾患における開始イベントである。免疫監視におけるそれらの役割に加えて、Ｔ細胞は自己抗原を認識することにより自己反応性になることができ、それにより慢性関節リウマチ及び炎症性腸疾患の如き自己免疫疾患を生じる。
【０００５】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）はＴ細胞の抗原特異性成分であり、受容体が外来ペプチド又は自己抗原ペプチドとかみ合わされる場合に活性化される。ＴＣＲが活性化される場合、一連の酵素媒介シグナル伝達カスケードが開始され、これがインターロイキン−２（ＩＬ−２）の如き前炎症性サイトカインの生成をもたらす。ＩＬ−２の放出は決定的に重要である。何とならば、このリンホカインはＴリンパ球増殖、分化、及びエフェクター機能に必要とされるからである。臨床研究はＩＬ−２活性による干渉がｉｎ ｖｉｖｏ免疫応答を有効に抑制することを示した（Ｔ．Ａ． Ｗａｌｄｍａｎｎ， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｔｏｄａｙ， １９９３， １４， ２７０）。それ故、Ｔリンパ球活性化及びその後のＩＬ−２生成を抑制し、又はＩＬ−２の活性をブロックする薬剤がこのような免疫抑制を要する患者で免疫応答を選択的に抑制するのに治療上有益である。
チロシンキナーゼのｓｒｃファミリーの８種の員はｓｒｃ、ｌｃｋ、ｆｙｎ、ｌｙｎ、ｈｃｋ、ｆｇｒ、ｂｌｋ及びｙｅｓである（Ｊ．Ｂ． Ｂｏｌｅｎ， Ｊ．Ｓ． Ｂｒｕｇｇｅ， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９９７， １５， ３７１）。これらは組織発現のそれらのパターンに基づいて２グループに分けられる。ｓｒｃ、ｆｙｎ及びｙｅｓは広い分布を有するが、一方、ｌｃｋ、ｌｙｎ、ｈｃｋ、ｆｇｒ、及びｂｌｋの発現は殆ど造血細胞に制限される。ｓｒｃファミリーのキナーゼを抑制する治療効果はマウスの遺伝子分断研究で見られる機能欠陥をリンクすることにより確かめられる。ｓｒｃ（−／−）マウスは骨改造作用に重大な異常を有していた。それ故、ｓｒｃの抑制は骨多孔症を治療するのに有益であり得る。ｌｃｋ（−／−）マウスはＣＤ＋４細胞の完全欠如を示し、抗原依存性免疫応答を増大することができない。
【０００６】
特に重要なキナーゼはｐ５６ｌｃｋであり、これはＴ細胞中でのみ発現される。ＴＣＲシグナル伝達カスケード内で、チロシンキナーゼｐ５６ｌｃｋはＴＣＲ細胞内ドメインからその他のシグナリングタンパク質への活性化応答を開始するのに必要とされる要素である。例えば、ｐ５６ｌｃｋタンパク質を欠いているＴ細胞はＴ細胞受容体中でシグナリングすることができない（Ｄ．Ｂ． Ｓｔｒａｕｓ及びＡ． Ｗｅｉｓｓ， Ｃｅｌｌ， １９９２， ７０， ５８５）。これらの細胞系への逆のｐ５６ｌｃｋのトランスフェクションはＴＣＲ応答性を回復する。また、ｐ５６ｌｃｋ遺伝子の不活化は適当な胸腺細胞発達の欠如をもたらすことがマウスで示された（Ｔ．Ｊ． Ｍｏｌｉｎａら， Ｎａｔｕｒｅ， １９９２， ３５７， １６１）。
これらの研究から導かれる結論はｐ５６ｌｃｋがＴ細胞成熟及び抗原誘発Ｔ細胞活性化に重要な役割を果たすことである。それ故、ｐ５６ｌｃｋをブロックする薬剤はＴ細胞機能を有効にブロックし、免疫抑制剤として作用し、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、移植片拒絶及びアレルギー性疾患に潜在的な実用性を有するであろう（Ｊ．Ｈ． Ｈａｎｋｅら， Ｉｎｆｌａｍｍ． Ｒｅｓ．， １９９５， ４４， ３５７）。
【０００７】
非受容体チロシンキナーゼのｓｒｃファミリーのその他の員のインヒビターはまた種々の症状を治療するのに有益である。ｓｒｃは骨クラスト中に存在し、骨改造作用に重要である。例えば、ｐ６０ｓｒｃの不活化は骨クラストによる骨吸収を減少し（Ｐ． Ｓｏｒｉａｎｏら， Ｃｅｌｌ １９９１， ６４， ６９３， Ｂ．Ｆ． Ｂｏｙｃｅら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ １９９２， ９０， １６２２）、それ故、ｐ６０ｓｒｃのキナーゼ活性のインヒビターは骨多孔症、パジェット病並びに骨及び関節の炎症の治療に有益であり得る。
ｓｒｃキナーゼは乳癌及び結腸癌、メラノーマ及び肉腫を含む、腫瘍中で活性化されることがわかった。例えば、乳癌、結腸癌、メラノーマ及び肉腫を有する患者からの幾つかの原発性腫瘍及び腫瘍細胞系は高められたｓｒｃキナーゼ活性を有することが示され、活性化ｓｒｃ突然変異が或る種の進行結腸癌中で見られる。ｓｒｃキナーゼのインヒビターは癌細胞系に対し有意な抗増殖活性を有し（Ｍ．Ｍ． Ｍｏａｓｓｅｒら， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， １９９９， ５９， ６１４５）、腫瘍表現型への細胞の形質転換を抑制し（Ｒ． Ｋａｒｎｉら， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １９９９， １８， ４６５４）、ｓｒｃキナーゼインヒビターが有益な抗癌剤であり得ることを示唆した。
【０００８】
ｓｒｃインヒビターはまた脳虚血の動物モデルで有効であると報告され（Ｒ． Ｐａｕｌら， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００１， ７， ２２２）、ｓｒｃキナーゼインヒビターがこうして脳虚血を伴う症状を治療するのに有益であり得ることを示唆した。例えば、ｓｒｃキナーゼインヒビターは卒中後の脳損傷を軽減するのに有益であり得る。
加えて、ｓｒｃファミリーキナーゼは幾つかの細胞型中のシグナル伝達に関与する。例えば、ｆｙｎはｌｃｋのようにＴ細胞活性化に関係する。ｈｃｋ及びｆｇｒは好中球のＦｃγ受容体媒介酸化バーストに関係する。ｓｒｃ及びｌｙｎはマスト細胞のＦｃε誘発脱顆粒に重要であると考えられ、こうして喘息及びその他のアレルギー性疾患に役割を果たし得る。キナーゼｌｙｎは紫外線（Ｔ． Ｈｉｗａｓａ， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． １９９９， ４４４， １７３）又はイオン化放射線（Ｓ． Ｋｕｍａｒ， Ｊ． Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， １９９８， ２７３， ２５６５４）により誘発されるＤＮＡ損傷に対する細胞応答に関係することが知られている。ｌｙｎキナーゼのインヒビターはこうして放射線療法における強化剤として有益であり得る。
【０００９】
血小板由来成長因子は平滑筋細胞の強力なマイトジェンである。その受容体（ＰＤＧＦＲ）は受容体チロシンキナーゼファミリーの員である（Ｌ． Ｃｌａｅｓｓｏｎ−Ｗｅｌｓｈ， Ｊ． Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， １９９４， ２６９， ３２０２３）。ＰＤＧＦはアテローム硬化症及び再狭窄に関係する（Ｋ．Ｅ． Ｂｏｒｎｆｅｌｄｔ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｍｅｄ．， １９９６， ６， １４３）。加えて、ＰＤＧＦＲキナーゼを含む受容体チロシンキナーゼは卵巣癌（Ｍ．Ｂ． Ｄａｂｒｏｗら， Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， １９９８， ７１， ２９）及び前立腺癌（Ｓ．Ｍ． Ｓｉｎｔｉｃｈら， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １９９９， １４０， ３４１１）並びにグリア芽細胞腫（Ｂ．Ｊ． Ｓｉｌｖｅｒ， ＢｉｏＦａｃｔｏｒｓ， １９９２ ３， ２１７）を含む癌の寄与因子として示されていた（Ａ． Ｌｅｖｉｔｚｋｉ及びＡ． Ｇａｚｉｔ， Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９５， ２６７， １７８２）。ＰＤＧＦＲキナーゼのインヒビターはこうして繊維症、再狭窄及びＰＤＧＦ依存性腫瘍の治療に有益である。
論文がｐ５６ｌｃｋキナーゼのキナーゼ活性を抑制し、こうしてＴ細胞活性化を抑制する薬剤の文献に現れた。これらとして、天然産物ラベンダスチンＡ、及び類似体（Ｍ．Ｓ． Ｓｍｙｔｈ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９３， ３６， ３０１０）、天然産物ダンナカンサール（Ｃ．Ｒ． Ｆａｌｔｙｎｅｋら， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９５， ３４， １２４０４）、並びに菌類エキスから単離された１−メトキシアグロクラビン（Ｒ． Ｐａｄｍａｎａｂｈａら， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９８， ８， ５６９）が挙げられる。報告されたその他のインヒビターとして、ＷＩＮ ６１６５１（Ｊ． Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ， １９９５， ９， １１１）、ピラゾロピリミジンＰＰ１及びＰＰ２（Ｈａｎｋｅら， Ｊ． Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， １９９６， ２７１， ６９５）並びにインダノン誘導体及びインダンジオン誘導体（Ｊ．Ｌ． Ｂｕｌｌｉｎｇｔｏｎら， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９８， ８， ２４８９）が挙げられる。
【００１０】
Ａ．Ｐ． Ｓｐａｄｅｒら（ＷＯ ９８／５４１５７， １９９８）はｐ５６ｌｃｋ及びＰＤＧＦＲキナーゼを抑制するキノリン化合物及びキノキサリン化合物を記載している。ｐ５６ｌｃｋを抑制する縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体がＪ．Ｍ． Ｄａｖｉｓら（ＷＯ ９８／２８２８１， １９９８）により報告されている。Ｊ． Ｄａｓらはｌｃｋ及びその他のｓｒｃファミリーキナーゼのインヒビターとして一連のベンゾチアゾールアミドを特許請求している（ＷＯ ９９／２４０３５， １９９９）。ＰＤＧＦＲキナーゼ及びｓｒｃファミリーキナーゼのインヒビターがＨ．Ｄ．Ｈ． Ｓｈｏｗａｌｔｅｒ， Ａ．Ｊ． Ｋｒａｋｅｒ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ．， １９９７， ７６， ５５により総説されていた。ｌｃｋのインヒビターに関する幾つかの特許がＰ．Ｍ． Ｔｒａｘｌｅｒ， Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ， １９９７， ７， ５７１、及びＰ．Ｍ． Ｔｒａｘｌｅｒ， Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ， １９９８， ８， １５９９に総説されている。
ＥＰ ３２２ ７４６ Ａ１は強心剤、抗高血圧症薬及び血管拡張剤として有益であると記載されている複素環ラクタム誘導体を開示している。
上記式（Ｉ）と同様の三環式系の例が知られているが、ベンゾイミダゾール環に２−アミノ置換基を有していない。Ｓ．Ｗ． Ｓｃｈｎｅｌｌｅｒら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８９， ３２， ２２４７を参照のこと。２位にカルバメートを有する式（Ｉ）と同様の三環式系の例がＳ． Ｋｕｍａｒら， Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ． １９８１， ２０Ｂ， １０６８及びＳ． Ａｇａｒｗａｌら， Ｚ． Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ． Ｃ， １９９３， ４８， ８２９に報告されていた。
本発明の化合物は新規な構造クラスに相当し、これは既に報告されたチロシンキナーゼインヒビターとは異なる。
【００１１】
（発明の開示）
上記研究は上記キナーゼの抑制が種々の症状の治療に有益であることを支持する。
それ故、本発明の目的はＰＤＧＦＲキナーゼ並びにｌｃｋ、ｓｒｃ、ｆｙｎ、ｌｙｎ、ｈｃｋ、ｆｇｒ、ｂｌｋ及びｙｅｓを含むｓｒｃファミリーキナーゼを抑制する新規化合物を提供することである。
本発明の更なる目的は本発明の新規化合物を使用して、ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ及びＰＤＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患及び症状、例えば、自己免疫疾患、移植片拒絶、乾癬、骨多孔症、パジェット病、癌（ｓｒｃ依存性腫瘍及びＰＤＧＦ依存性腫瘍を含む）、脳虚血症状、アテローム硬化症、再狭窄及びアレルギー性疾患を治療する方法を提供することである。
本発明の更なる目的は上記新規化合物及びそれを含む医薬組成物の調製方法を提供することである。
【００１２】
（発明を実施するための最良の形態）
先に説明されたｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ及びＰＤＧＦＲキナーゼはそれらのアミノ酸構造に或る種の相同性を示す。個々のｓｒｃファミリーキナーゼとＰＤＧＦＲキナーゼの間の構造上の相違のために、本発明の異なる化合物は個々のチロシンキナーゼに対し異なる抑制効力を有し得ることが意図されている。こうして、本発明の化合物の幾つかはまたそれらが最も強力に抑制するキロシンキナーゼにより媒介される疾患を治療するのに最も有効であることが予想し得る。本明細書に開示された特別な化合物はｐ５６ｌｃｋキナーゼ、ｐ６０ｓｒｃキナーゼ及びＰＤＧＦＲキナーゼの活性インヒビターであることが示された。本明細書に開示された“生物学的性質の評価”と題する部分を参照のこと。
最も広い一般局面において、本発明は下記の式（Ｉ）：
【００１３】
【化２１】
2004506636.tif 000003
【００１４】
の新規化合物及びこれらの医薬上許される誘導体を提供する。
式中、
Ａｒ１は芳香族又は非芳香族の炭素環、ヘテロアリール又は複素環であり、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環は必要により一つ以上のＲ１、Ｒ２及びＲ３により置換されていてもよく、
ＸはＮＨ、Ｎ−Ｃ１−３アルキル、Ｎ−シクロプロピル、Ｓ又はＯであり、
ＹはＮＲ１３であり、
Ｒ１及びＲ２は同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０分岐又は非分岐飽和又は不飽和アルキル、Ｃ１−１０分岐又は非分岐アルコキシ、Ｃ１−１０分岐又は非分岐アシル、Ｃ１−１０分岐又は非分岐アシルオキシ、Ｃ１−１０分岐又は非分岐アルキルチオ、アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノスルホニル、ＮＲ８Ｒ９、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選ばれ、上記Ｒ１及びＲ２は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要によりオキソ、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６分岐又は非分岐アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、アミノカルボニル及びモノ又はジ（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニルからなる群から独立に選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、必要によりＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、必要によりハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルチオからなる群から選ばれ、
Ｈｅｔは式Ａ、Ｂ又はＣ
【００１５】
【化２２】
2004506636.tif 000004
【００１６】
を有する縮合複素環を表し、
Ｒ４はＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−６アルキル（また必要によりフェニル、ＯＨ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３−１０−シクロアルキル、又はＣ５−８シクロアルケニルから選ばれ、又はＲ４は（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９、フェニル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、夫々のフェニル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＳＯ３Ｈ又はハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ５はＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ウレイド、グアニジノ、ＮＲ８ＣＯＲ１０、ＳＲ１０、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキリデン、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキリデン、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール又は複素環の夫々が必要により一つ以上のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アミジノ、グアニジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のウレイド基、アミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はＣＯ２Ｒ１０で置換されていてもよく、又は
【００１７】
Ｒ５はＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール−ＣＯ−、ヘテロアリール−ＣＯ−又は複素環−ＣＯ−から選ばれ、夫々のアリール、ヘテロアリール又は複素環が必要により１個から３個のＣ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ、ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９、ウレイド、グアニジノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル−Ｚ−、アリール−Ｚ−、ヘテロアリール−Ｚ−、複素環−Ｚ−、又は必要によりフェニルもしくはＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐Ｃ１−１０アルキレン、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＯ又はＯＯＣから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９、ウレイド又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のウレイド基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル、アルコキシ及びフェニルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
Ｒ５は必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、Ｃ６−１２ブリッジ−又はスピロ−二環式環系であり、環系中の３個までの炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよく、また前記環系は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１０、ウレイド、グアニジノ、アミジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のウレイド基、グアニジノ基又はアミジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、
【００１８】
Ｒ６はＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−６アルキル、分岐又は非分岐Ｃ２−６アルケニル、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリール及び複素環から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アシルオキシ、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１１Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、
Ｒ７はＨ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ１０、分岐又は非分岐Ｃ１−１０アシル、Ｃ１−３アルコキシ、分岐又は非分岐Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アシルオキシ、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１１Ｒ１２、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する３−７員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＣＯＲ１０、ＮＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１又はＮＣ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２により中断されてもよく、また前記環は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＨ又は−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２により置換されていてもよく、
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルから選ばれ、夫々のアルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシもしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよく、又はＲ１０は必要により１個〜３個のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいフェニルであり、
【００１９】
Ｒ１１及びＲ１２は夫々独立にＨ及び必要によりＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選ばれ、又は
Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は（ＣＨ２）４−５又は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ１３はＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｐ及びＱは独立にＣＨ又はＮであり、
ｍは１−４であり、
ｎは０−３であり、かつ
ｐは０−２であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７置換基のいずれか中の一級アミン又は二級アミン窒素原子の一つ以上が必要により保護基により保護されていてもよい。
【００２０】
本発明の一実施態様において、
Ａｒ１が
ａ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルから選ばれたシクロアルキル基、
ｂ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルから選ばれたシクロアルケニル基、
ｃ）フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル又はフルオレニルから選ばれた芳香族炭素環、
ｄ）ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、及びインダゾリルから選ばれたヘテロアリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選ばれた縮合ヘテロアリール、又は
【００２１】
ｅ）ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル及びインドリニルから選ばれた複素環
であり、
上記Ａｒ１の夫々が必要により一つ以上のＲ１、Ｒ２及びＲ３により置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２が請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、かつＲ３がＨ、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル又はＯＨであり、
Ｒ４がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−３アルキルであり、必要によりＯＨで置換されていてもよく、又はＲ４が（ＣＨ２）２−３ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０もしくは（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ５がＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ウレイド、グアニジノ、ＮＲ８ＣＯＲ１０、ＳＲ１０、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキリデン、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキリデン、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール又は複素環の夫々が必要により一つ以上のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アミジノ、グアニジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のウレイド基、アミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はＣＯ２Ｒ１０で置換されていてもよく、又は
【００２２】
Ｒ５がＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール−ＣＯ−、ヘテロアリール−ＣＯ−又は複素環−ＣＯ−から選ばれ、夫々のアリール、ヘテロアリール又は複素環が必要により１個から３個のＣ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ、ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９、ウレイド、グアニジノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル−Ｚ−、アリール−Ｚ−、ヘテロアリール−Ｚ−、複素環−Ｚ−、又は必要によりフェニルもしくはＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐Ｃ１−１０アルキレン、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＯ又はＯＯＣから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９、ウレイド又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のウレイド基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル、アルコキシ及びフェニルが必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
Ｒ５が必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、Ｃ６−１２ブリッジ−又はスピロ−二環式環系であり、環系中の３個までの炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよく、また前記環系は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１０、ウレイド、グアニジノ、アミジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のウレイド基、グアニジノ基又はアミジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、
【００２３】
Ｒ６がＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−６アルキル、分岐又は非分岐Ｃ２−６アルケニル、又はＣＯ２Ｒ１０から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルケニルが必要によりＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アシルオキシ、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１１Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、
Ｒ７がＨ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、ＯＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アシルオキシ、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１１Ｒ１２、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する３−７員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＣＯＲ１０、ＮＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１又はＮＣ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２により中断されてもよく、また前記環は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＨ又は−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２により置換されていてもよく、
Ｒ１０がＨ又は必要によりフェニル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシもしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が夫々独立にＨ及び必要によりＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選ばれ、又は
Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が（ＣＨ２）４−５又は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ１３がＨであり、かつ
Ｐ及びＱが夫々ＣＨである上記式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２４】
本発明の別の実施態様において、
Ａｒ１がフェニル又はピリジルであり、夫々が必要により一つ以上のＲ１、Ｒ２及びＲ３により置換されていてもよく、
ＸがＮＨ又はＮ−Ｃ１−３アルキルであり、
ＹがＮＨであり、
Ｒ１及びＲ２が同じであり、又は異なり、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル（そのＣ１−３アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ＮＯ２又はＮＲ８Ｒ９から選ばれ、
Ｒ３がＨ、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、
Ｒ４がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−３アルキルであり、必要によりＯＨで置換されていてもよく、又はＲ４が（ＣＨ２）２−３ＮＲ８Ｒ９もしくはＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ５がＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル又はＣ２−４アルケニルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のＯＨ、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、夫々のフェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要により一つ以上のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アミジノ、グアニジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のアミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はＣＯ２Ｒ１０で置換されていてもよく、又は
【００２５】
Ｒ５がＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル、ベンゾイル、又はインドリル−ＣＯ−から選ばれ、夫々のフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル、ベンゾイル、又はインドリル−ＣＯ−が必要により１個から３個のハロゲン、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ、ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、ウレイド、グアニジノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル−Ｚ−、フェニル−Ｚ−、ヘテロアリール−Ｚ−、複素環−Ｚ−、又は必要によりフェニルもしくはＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ又はＮＨから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル、アルコキシ及びフェニルが必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
Ｒ５が必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、Ｃ６−７ブリッジ−二環式環系であり、環系中の１個までの炭素原子が窒素原子により置換されていてもよく、また前記環系が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、
【００２６】
Ｒ６がＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−６アルキル又はＣＯ２Ｒ１０から選ばれ、
Ｒ７がＨ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、フェニル、又はベンゾイルから選ばれ、前記アルキル、フェニル又はベンゾイルが必要によりＯＨ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９が一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１０）−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＯＲ１０）−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）２−基又は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２）−（ＣＨ２）２−基を形成し、前記環が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ１０がＨ又は必要によりフェニル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシもしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が夫々独立にＨ及び必要によりＣ１−３アルコキシ又はＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選ばれ、又は
Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が（ＣＨ２）４−５又は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２である直前に記載された式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２７】
本発明の更に別の実施態様において、
Ａｒ１がフェニルであり、
Ｒ１及びＲ２が同じであり、又は異なり、ハロゲン、必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよいメチル、ＮＯ２及びＮＨ２から選ばれ、
Ｒ３がＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメトキシであり、
Ｒ５がＣ２−４アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−７シクロアルケニルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のＯＨ、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９又はフェニルで置換されていてもよく、フェニルが必要により一つ以上のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、アミジノ、グアニジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のアミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、又は
【００２８】
Ｒ５がフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル又はインドリル−ＣＯ−から選ばれ、夫々のフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル又はインドリル−ＣＯ−が必要により１個から２個のハロゲン、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、ウレイド、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル−Ｚ−、ヘテロアリール−Ｚ−もしくは複素環−Ｚ−、又は必要によりＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキレンから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりＮＯ２、Ｃ１−３−アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル及びフェニルが必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
【００２９】
Ｒ５が必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン環系であり、前記環系が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ６がＨ又は分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキルから選ばれ、
Ｒ７がＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ又は分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキルから選ばれ、前記アルキルが必要によりＯＨ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９が一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１０）−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＯＲ１０）−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）２−基又は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２）−（ＣＨ２）２−基を形成し、前記環が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ１０がＨ又は必要によりフェニル、ＯＨもしくはＣ１−３アルカノイルオキシで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
Ｒ１１がＨ及びＣ１−３アルキルから選ばれる直前に記載された式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の更に別の実施態様において、Ｈｅｔが式Ｂ
【００３０】
【化２３】
2004506636.tif 000005
【００３１】
を有する縮合環を表す上記式（Ｉ）の化合物のいずれもが提供される。
本発明の更に別の実施態様において、下記の式（Ｉ’）：
【００３２】
【化２４】
2004506636.tif 000006
【００３３】
の化合物及びこれらの医薬上許される誘導体が提供される。
式中、
ＸはＮＨ、Ｎ−Ｃ１−３アルキル、Ｎ−シクロプロピル、Ｓ又はＯであり、
Ｒ１及びＲ２は同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０分岐又は非分岐飽和又は不飽和アルキル、Ｃ１−１０分岐又は非分岐アルコキシ、Ｃ１−１０分岐又は非分岐アシル、Ｃ１−１０分岐又は非分岐アシルオキシ、Ｃ１−１０分岐又は非分岐アルキルチオ、アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノスルホニル、ＮＲ８Ｒ９、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選ばれ、上記Ｒ１及びＲ２は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要によりオキソ、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６分岐又は非分岐アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、アミノカルボニル及びモノ又はジ（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニルからなる群から独立に選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、必要によりＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、必要によりハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルチオからなる群から選ばれ、
Ｈｅｔは式Ａ、Ｂ又はＣ
【００３４】
【化２５】
2004506636.tif 000007
【００３５】
を有する縮合複素環を表し、
Ｒ４はＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−６アルキル（また必要によりフェニル、ＯＨ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３−１０−シクロアルキル、又はＣ５−８シクロアルケニルから選ばれ、又はＲ４は（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９、フェニル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、夫々のフェニル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＳＯ３Ｈ又はハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ５はＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ウレイド、グアニジノ、ＮＲ８ＣＯＲ１０、ＳＲ１０、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキリデン、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキリデン、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール又は複素環の夫々が必要により一つ以上のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アミジノ、グアニジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のウレイド基、アミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はＣＯ２Ｒ１０で置換されていてもよく、又は
【００３６】
Ｒ５はＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール−ＣＯ−、ヘテロアリール−ＣＯ−又は複素環−ＣＯ−から選ばれ、夫々のアリール、ヘテロアリール又は複素環が必要により１個から３個のＣ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ、ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９、ウレイド、グアニジノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル−Ｚ−、アリール−Ｚ−、ヘテロアリール−Ｚ−、複素環−Ｚ−、又は必要によりフェニルもしくはＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐Ｃ１−１０アルキレン、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＯ又はＯＯＣから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９、ウレイド又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のウレイド基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル、アルコキシ及びフェニルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
Ｒ５は必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、Ｃ６−１２ブリッジ−又はスピロ−二環式環系であり、環系中の３個までの炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよく、また前記環系は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１０、ウレイド、グアニジノ、アミジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のウレイド基、グアニジノ基又はアミジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、
【００３７】
Ｒ６はＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−６アルキル、分岐又は非分岐Ｃ２−６アルケニル、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリール及び複素環から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アシルオキシ、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１１Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、
Ｒ７はＨ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ１０、分岐又は非分岐Ｃ１−１０アシル、Ｃ１−３アルコキシ、分岐又は非分岐Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アシルオキシ、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１１Ｒ１２、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する３−７員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＣＯＲ１０、ＮＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１又はＮＣ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２により中断されてもよく、また前記環は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＨ又は−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２により置換されていてもよく、
【００３８】
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルから選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシもしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよく、又はＲ１０は必要により１個〜３個のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は夫々独立にＨ及び必要によりＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選ばれ、又は
Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は（ＣＨ２）４−５又は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２であり、
Ｒ１３はＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｐ及びＱは独立にＣＨ又はＮであり、
ｍは１−４であり、
ｎは０−３であり、かつ
ｐは０−２であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７置換基のいずれか中の一級アミン又は二級アミン窒素原子の一つ以上が必要により保護基により保護されていてもよい。
【００３９】
本発明の別の実施態様において、
ＸがＮＨ又はＮ−Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２が同じであり、又は異なり、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル（そのＣ１−３アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ＮＯ２又はＮＲ８Ｒ９から選ばれ、
Ｒ３がＨ、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、
Ｒ４がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−３アルキルであり、必要によりＯＨで置換されていてもよく、又はＲ４が（ＣＨ２）２−３ＮＲ８Ｒ９もしくはＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ５がＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル又はＣ２−４アルケニルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のＯＨ、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、夫々のフェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要により一つ以上のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アミジノ、グアニジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のアミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はＣＯ２Ｒ１０で置換されていてもよく、又は
【００４０】
Ｒ５がＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル、ベンゾイル、又はインドリル−ＣＯ−から選ばれ、夫々のフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル、ベンゾイル又はインドリル−ＣＯ−が必要により１個から３個のハロゲン、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ、ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、ウレイド、グアニジノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル−Ｚ−、フェニル−Ｚ−、ヘテロアリール−Ｚ−、複素環−Ｚ−、又は必要によりフェニルもしくはＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ又はＮＨから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル、アルコキシ及びフェニルが必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
Ｒ５が必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、Ｃ６−７ブリッジ−二環式環系であり、環系中の１個までの炭素原子が窒素原子により置換されていてもよく、また前記環系が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ６がＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−６アルキル又はＣＯ２Ｒ１０から選ばれ、
【００４１】
Ｒ７がＨ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、フェニル、又はベンゾイルから選ばれ、前記アルキル、フェニル又はベンゾイルが必要によりＯＨ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９が一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１０）−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＯＲ１０）−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）２−基又は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２）−（ＣＨ２）２−基を形成し、前記環が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ１０がＨ又は必要によりフェニル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシもしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が夫々独立にＨ及び必要によりＣ１−３アルコキシ又はＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選ばれ、又は
Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が（ＣＨ２）４−５又は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２であり、かつ
Ｐ及びＱが夫々ＣＨである上記式（Ｉ’）の化合物が提供される。
【００４２】
本発明の更に別の実施態様において、
Ｒ１及びＲ２が同じであり、又は異なり、ハロゲン、必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよいメチル、ＮＯ２及びＮＨ２から選ばれ、
Ｒ３がＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメトキシであり、
Ｒ５がＣ２−４アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−７シクロアルケニルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のＯＨ、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９又はフェニルで置換されていてもよく、フェニルが必要により一つ以上のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、アミジノ、グアニジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のアミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、又は
【００４３】
Ｒ５がフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル又はインドリル−ＣＯ−から選ばれ、夫々のフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル又はインドリル−ＣＯ−が必要により１個から２個のハロゲン、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、ウレイド、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル−Ｚ−、ヘテロアリール−Ｚ−もしくは複素環−Ｚ−、又は必要によりＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキレン又はＳ（Ｏ）ｐから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりＮＯ２、Ｃ１−３−アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル及びフェニルが必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
Ｒ５が必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン環系であり、前記環系が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ６がＨ又は分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキルから選ばれ、
Ｒ７がＨ又はＣ１−３アルキルであり、
【００４４】
Ｒ８及びＲ９が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ又は分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキルから選ばれ、前記アルキルが必要によりＯＨ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９が一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１０）−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＯＲ１０）−（ＣＨ２）２−基、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）２−基又は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２）−（ＣＨ２）２−基を形成し、前記環が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ１０がＨ又は必要によりフェニル、ＯＨもしくはＣ１−３アルカノイルオキシで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、かつ
Ｒ１１がＨ及びＣ１−３アルキルから選ばれる直前に記載された式（Ｉ’）の化合物が提供される。
本発明の更に別の実施態様において、Ｈｅｔが式Ｂ：
【００４５】
【化２６】
2004506636.tif 000008
【００４６】
を有する縮合環を表す上記式（Ｉ’）の化合物のいずれもが提供される。
本発明の更に別の局面において、下記の式Ｉｂ：
【００４７】
【化２７】
2004506636.tif 000009
【００４８】
（式中、ＲはＨ、Ｃ１−３アルキル又はシクロプロピルであり、かつＡｒ１及びＲ５は上記式（Ｉ）に定義されたとおりである）
の化合物が提供される。
本発明はまた以下に示される合成スキーム及び実施例に有益な下記の式（ＶＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）の中間体化合物に関する。
式（ＶＩ）
それらの最も広い一般局面において、式（ＶＩ）の中間体化合物は下記の式：
【００４９】
【化２８】
2004506636.tif 000010
【００５０】
により表される。
式中、
ＲはＨ、Ｃ１−３アルキル又はシクロプロピルであり、
Ｒ４はＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−６アルキル（必要によりフェニル、ＯＨ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよい）から選ばれ、又はＲ４は（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０もしくは（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９から選ばれ、
Ｒ８及びＲ９は同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ１０、分岐又は非分岐Ｃ１−１０アシル、Ｃ１−３アルコキシ、分岐又は非分岐Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アシルオキシ、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１１Ｒ１２、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する３−７員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＣＯＲ１０、ＮＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１又はＮＣ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２により中断されてもよく、また前記環は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＨ又は−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２により置換されていてもよく、
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルから選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシもしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよく、又はＲ１０は必要により１個〜３個のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８Ｒ９又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は夫々独立にＨ及び必要によりＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選ばれ、又は
【００５１】
Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は（ＣＨ２）４−５又は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２であり、
ｍは１−４であり、
ｎは１−３であり、かつ
ｐは０−２であり、
Ｒ４置換基中の一級アミン又は二級アミン窒素原子の一つ以上が必要により保護基により保護されていてもよい。
式（ＶＩ）の化合物の一実施態様はＲがＨ又はＣ１−３アルキルであり、Ｒ４がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−３アルキル（必要によりＯＨで置換されていてもよい）であり、又はＲ４が（ＣＨ２）２−３ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０又は（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９である化合物である。
式（ＸＩＩ）
それらの最も広い一般局面において、式（ＸＩＩ）の中間体化合物は下記の式：
【００５２】
【化２９】
2004506636.tif 000011
【００５３】
により表される。
式中、
ＲはＨ、Ｃ１−３アルキル又はシクロプロピルであり、かつ
Ｒ５はＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アシルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ウレイド、グアニジノ、ＮＲ８ＣＯＲ１０、ＳＲ１０、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキリデン、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキリデン、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール、ヘテロアリール又は複素環の夫々が必要により一つ以上のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アミジノ、グアニジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のウレイド基、アミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はＣＯ２Ｒ１０で置換されていてもよく、又は
【００５４】
Ｒ５はＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール−ＣＯ−、ヘテロアリール−ＣＯ−又は複素環−ＣＯ−から選ばれ、夫々のアリール、ヘテロアリール又は複素環が必要により１個から３個のＣ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ、ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９、ウレイド、グアニジノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル−Ｚ−、アリール−Ｚ−、ヘテロアリール−Ｚ−、複素環−Ｚ−、又は必要によりフェニルもしくはＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐Ｃ１−１０アルキレン、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＯ又はＯＯＣから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９、ウレイド又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のウレイド基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル、アルコキシ及びフェニルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
Ｒ５は必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、Ｃ６−１２ブリッジ−又はスピロ−二環式環系であり、環系中の３個までの炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよく、また前記環系は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１０、ウレイド、グアニジノ、アミジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のウレイド基、グアニジノ基又はアミジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、
【００５５】
Ｒ６はＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−６アルキル、分岐又は非分岐Ｃ２−６アルケニル、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリール及び複素環から選ばれ、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アシルオキシ、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１１Ｒ１２、アリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、
Ｒ７はＨ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ１０、分岐又は非分岐Ｃ１−１０アシル、Ｃ１−３アルコキシ、分岐又は非分岐Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アシルオキシ、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１１Ｒ１２、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する３−７員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＣＯＲ１０、ＮＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１又はＮＣ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２により中断されてもよく、また前記環は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＨ又は−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２により置換されていてもよく、
【００５６】
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルから選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシもしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよく、又はＲ１０は必要により１個〜３個のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は夫々独立にＨ及び必要によりＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選ばれ、又は
Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は（ＣＨ２）４−５又は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２であり、
ｍは１−４であり、
ｎは０−３であり、かつ
ｐは０−２であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７置換基のいずれか中の一級アミン又は二級アミン窒素原子の一つ以上が必要により保護基により保護されていてもよい。
【００５７】
式（ＸＩＩ）の化合物の一実施態様は
ＲがＨ又はＣ１−３アルキルであり、かつ
Ｒ５がＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル又はＣ２−４アルケニルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のＯＨ、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、夫々のフェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要により一つ以上のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アミジノ、グアニジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のアミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はＣＯ２Ｒ１０で置換されていてもよく、又は
【００５８】
Ｒ５がＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル、ベンゾイル、又はインドリル−ＣＯ−から選ばれ、夫々のフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル、ベンゾイル、又はインドリル−ＣＯ−が必要により１個から３個のハロゲン、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳ（Ｏ）ｐ、ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、ウレイド、グアニジノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル−Ｚ−、フェニル−Ｚ−、ヘテロアリール−Ｚ−、複素環−Ｚ−、又は必要によりフェニルもしくはＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ又はＮＨから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりＮＯ２、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル、アルコキシ及びフェニルが必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
Ｒ５が必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、Ｃ６−７ブリッジ−二環式環系であり、環系中の１個までの炭素原子が窒素原子により置換されていてもよく、また前記環系が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい化合物である。
【００５９】
式（ＸＩＩ）の化合物の更に別の実施態様は
Ｒ５がＣ２−４アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−７シクロアルケニルから選ばれ、夫々が必要により一つ以上のＯＨ、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ８Ｒ９又はフェニルで置換されていてもよく、フェニルが必要により一つ以上のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、アミジノ、グアニジノ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、この節中のアミジノ基又はグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキル、フェニルＣ０−３アルキル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、又は
Ｒ５がフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル又はインドリル−ＣＯ−から選ばれ、夫々のフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリニル、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリル又はインドリル−ＣＯ−が必要により１個から２個のハロゲン、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、ウレイド、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル−Ｚ−、ヘテロアリール−Ｚ−もしくは複素環−Ｚ−、又は必要によりＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、Ｚは分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキレン又はＳ（Ｏ）ｐから選ばれたブリッジ基であり、夫々のシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ８Ｒ９又はグアニジノで置換されていてもよく、この節中のグアニジノ基中のアミノ窒素の一つ以上が必要によりＣ１−３アルキルで置換されていてもよく、またこの節中の夫々のアルキル及びフェニルが必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は
【００６０】
Ｒ５が必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよい、７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン環系であり、前記環系が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい直前に記載された化合物である。
式（ＸＶＩＩＩ）
それらの最も広い一般局面において、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体化合物は下記の式：
【００６１】
【化３０】
2004506636.tif 000012
【００６２】
により表される。
式中、
Ａｒ１は芳香族又は非芳香族の炭素環、ヘテロアリール又は複素環であり、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環は必要により一つ以上のＲ１、Ｒ２及びＲ３により置換されていてもよく、
ＲはＨ、Ｃ１−３アルキル又はシクロプロピルであり、
Ｒ１及びＲ２は同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０分岐又は非分岐飽和又は不飽和アルキル、Ｃ１−１０分岐又は非分岐アルコキシ、Ｃ１−１０分岐又は非分岐アシル、Ｃ１−１０分岐又は非分岐アシルオキシ、Ｃ１−１０分岐又は非分岐アルキルチオ、アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノスルホニル、ＮＲ８Ｒ９、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選ばれ、上記Ｒ１及びＲ２は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要によりオキソ、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６分岐又は非分岐アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、アミノカルボニル及びモノ又はジ（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニルからなる群から独立に選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、必要によりＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、必要によりハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルチオからなる群から選ばれ、
Ｒ４はＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−６アルキル（また必要によりフェニル、ＯＨ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３−１０−シクロアルキル、又はＣ５−８シクロアルケニルから選ばれ、又はＲ４は（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９、フェニル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、夫々のフェニル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＳＯ３Ｈ又はハロゲンで置換されていてもよく、
【００６３】
Ｒ８及びＲ９は同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ１０、分岐又は非分岐Ｃ１−１０アシル、Ｃ１−３アルコキシ、分岐又は非分岐Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アシルオキシ、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１１Ｒ１２、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する３−７員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＣＯＲ１０、ＮＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１又はＮＣ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２により中断されてもよく、また前記環は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＨ又は−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２により置換されていてもよく、
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルから選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシもしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよく、又はＲ１０は必要により１個〜３個のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は夫々独立にＨ及び必要によりＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選ばれ、又は
Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は（ＣＨ２）４−５又は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２であり、
ｍは１−４であり、
ｎは０−３であり、かつ
ｐは０−２であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７置換基のいずれか中の一級アミン又は二級アミン窒素原子の一つ以上が必要により保護基により保護されていてもよい。
【００６４】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の一実施態様は
Ａｒ１が
ａ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルから選ばれたシクロアルキル基、
ｂ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルから選ばれたシクロアルケニル基、
ｃ）フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル又はフルオレニルから選ばれた芳香族炭素環、
ｄ）ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、及びインダゾリルから選ばれたヘテロアリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選ばれた縮合ヘテロアリール、又は
【００６５】
ｅ）ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル及びインドリニルから選ばれた複素環
であり、
上記Ａｒ１の夫々が必要により一つ以上のＲ１、Ｒ２及びＲ３により置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２が請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、かつＲ３が水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル又はＯＨであり、
Ｒ４がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−３アルキル（必要によりＯＨで置換されていてもよい）であり、又はＲ４が（ＣＨ２）２−３ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０又は（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８及びＲ９が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、ＯＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アシルオキシ、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１１Ｒ１２、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
【００６６】
Ｒ８及びＲ９は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する４−６員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＮＣＯ２Ｒ１０又はＮＲ１１により中断されてもよく、また前記環は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＨ又は−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２により置換されていてもよく、
Ｒ１０がＨ又は必要によりフェニル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシもしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が夫々独立にＨ及び必要によりＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選ばれ、又は
Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が（ＣＨ２）４−５又は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２であり、かつ
ｎが０−３である化合物である。
【００６７】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の更に別の実施態様は
Ａｒ１がフェニル又はピリジルであり、夫々が必要により一つ以上のＲ１、Ｒ２及びＲ３により置換されていてもよく、
ＲがＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２が同じであり、又は異なり、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル（そのＣ１−３アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ＮＯ２又はＮＲ８Ｒ９から選ばれ、
Ｒ３がＨ、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、
Ｒ４がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−３アルキルであり、必要によりＯＨで置換されていてもよく、又はＲ４が（ＣＨ２）２−３ＮＲ８Ｒ９もしくはＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ８及びＲ９が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、フェニル、又はベンゾイルから選ばれ、前記アルキル、フェニル又はベンゾイルが必要によりＯＨ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９が一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１０）−（ＣＨ２）２−基又は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）２−基を形成し、前記環が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ１０がＨ又は必要によりフェニル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシもしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が夫々独立にＨ及び必要によりＣ１−３アルコキシ又はＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選ばれ、又は
Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が（ＣＨ２）４−５又は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２である直前に記載された化合物である。
式（ＸＩＸ）
それらの最も広い一般局面において、式（ＸＩＸ）の中間体化合物は下記の式：
【００６８】
【化３１】
2004506636.tif 000013
【００６９】
により表される。
式中、
Ａｒ１は芳香族又は非芳香族の炭素環、ヘテロアリール又は複素環であり、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環は必要により一つ以上のＲ１、Ｒ２及びＲ３により置換されていてもよく、
ＲはＨ、Ｃ１−３アルキル又はシクロプロピルであり、
Ｒ１及びＲ２は同じであり、又は異なり、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０分岐又は非分岐飽和又は不飽和アルキル、Ｃ１−１０分岐又は非分岐アルコキシ、Ｃ１−１０分岐又は非分岐アシル、Ｃ１−１０分岐又は非分岐アシルオキシ、Ｃ１−１０分岐又は非分岐アルキルチオ、アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３）アルキルアミノスルホニル、ＮＲ８Ｒ９、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選ばれ、上記Ｒ１及びＲ２は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、又は必要によりオキソ、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６分岐又は非分岐アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、アミノカルボニル及びモノ又はジ（Ｃ１−３）アルキルアミノカルボニルからなる群から独立に選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、必要によりＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、必要によりハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルチオからなる群から選ばれ、
Ｒ４はＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−６アルキル（また必要によりフェニル、ＯＨ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３−１０−シクロアルキル、又はＣ５−８シクロアルケニルから選ばれ、又はＲ４は（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｍＮＲ８ＣＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９、フェニル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、夫々のフェニル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、ＳＯ３Ｈ又はハロゲンで置換されていてもよく、
【００７０】
Ｒ８及びＲ９は同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ１０、分岐又は非分岐Ｃ１−１０アシル、Ｃ１−３アルコキシ、分岐又は非分岐Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、アロイル、ヘテロアリール又は複素環は必要によりＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アシルオキシ、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１１Ｒ１２、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する３−７員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＣＯＲ１０、ＮＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１又はＮＣ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２により中断されてもよく、また前記環は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＨ又は−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２により置換されていてもよく、
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルから選ばれ、夫々のアルキル又はシクロアルキルは必要によりフェニル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシもしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよく、又はＲ１０は必要により１個〜３個のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９又はＯ（ＣＨ２）２−４ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は夫々独立にＨ及び必要によりＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選ばれ、又は
Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖は（ＣＨ２）４−５又は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２であり、
ｍは１−４であり、
ｎは０−３であり、かつ
ｐは０−２であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７置換基のいずれか中の一級アミン又は二級アミン窒素原子の一つ以上が必要により保護基により保護されていてもよい。
【００７１】
上記式（ＸＩＸ）の化合物の一実施態様は
Ａｒ１が
ａ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルから選ばれたシクロアルキル基、
ｂ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルから選ばれたシクロアルケニル基、
ｃ）フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル又はフルオレニルから選ばれた芳香族炭素環、
ｄ）ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、及びインダゾリルから選ばれたヘテロアリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選ばれた縮合ヘテロアリール、又は
【００７２】
ｅ）ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル及びインドリニルから選ばれた複素環
であり、
上記Ａｒ１の夫々が必要により一つ以上のＲ１、Ｒ２及びＲ３により置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２が請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、かつＲ３が水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル又はＯＨであり、
Ｒ４がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−３アルキル（必要によりＯＨで置換されていてもよい）であり、又はＲ４が（ＣＨ２）２−３ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１０又は（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ８Ｒ９であり、
【００７３】
Ｒ８及びＲ９が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、ＯＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリール又は複素環から選ばれ、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリール又は複素環が必要によりＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アシルオキシ、ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１１Ｒ１２、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９は一緒になってそれらが結合されているＮ原子のまわりに環を完成する４−６員アルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は必要によりＮＣＯ２Ｒ１０又はＮＲ１１により中断されてもよく、また前記環は必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＨ又は−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２により置換されていてもよく、
Ｒ１０がＨ又は必要によりフェニル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシもしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が夫々独立にＨ及び必要によりＣ１−３アルコキシ、ＯＨ又はフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選ばれ、又は
Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が（ＣＨ２）４−５又は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２であり、かつ
ｎが０−３である化合物である。
【００７４】
式（ＸＩＸ）の化合物の更に別の実施態様は
Ａｒ１がフェニル又はピリジルであり、夫々が必要により一つ以上のＲ１、Ｒ２及びＲ３により置換されていてもよく、
ＲがＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２が同じであり、又は異なり、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル（そのＣ１−３アルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ＮＯ２又はＮＲ８Ｒ９から選ばれ、
Ｒ３がＨ、ハロゲン、メチル又はメトキシであり、
Ｒ４がＨ、分岐又は非分岐、飽和又は不飽和Ｃ１−３アルキルであり、必要によりＯＨで置換されていてもよく、又はＲ４が（ＣＨ２）２−３ＮＲ８Ｒ９もしくはＣＯ２Ｒ１０であり、
Ｒ８及びＲ９が同じであり、又は異なり、夫々独立にＨ、分岐又は非分岐Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｒ１０、フェニル、又はベンゾイルから選ばれ、前記アルキル、フェニル又はベンゾイルが必要によりＯＨ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよく、又は
Ｒ８及びＲ９が一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１０）−（ＣＨ２）２−基又は−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１１）−（ＣＨ２）２−基を形成し、前記環が必要によりＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＯＨにより置換されていてもよく、
Ｒ１０がＨ又は必要によりフェニル、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシもしくはＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２が夫々独立にＨ及び必要によりＣ１−３アルコキシ又はＯＨで置換されていてもよいＣ１−３アルキルから選ばれ、又は
Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって環を完成する鎖を形成し、前記鎖が（ＣＨ２）４−５又は（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２である直前に記載された化合物である。
【００７５】
本発明の更なる実施態様において、下記の式（Ｉ）の化合物が提供される。
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−７−フラン−２−イル−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−フェニル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（３−ニトロフェニル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
７−（３−アミノフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
１−｛３−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−フェニル｝−３−エチル尿素；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−ビニル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−チオフェン−２−イル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−［２−（３−ニトロフェニル）−チアゾール−４−イル］−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−７−イミダゾール−２−イル−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（２−フェニルオキサゾール−５−イル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−カルボキサミド；
【００７６】
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（２−メチルプロペン−１−イル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−ピリジン−２−イル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−ピリジン−３−イル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７，９−６Ｈ，８Ｈ−ジオン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−プロペン−２−イル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
７−シクロペント−１−エンイル−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
７−［２−（３−アミノフェニル）−チアゾール−４−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
エチル２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ −イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−カルボキシレート；
７−ベンゾフラン−２イル−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（１−メチルプロプ−１−エンイル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−７−（１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（３−ピペラジン−１−イル−シクロペント−１−エンイル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
【００７７】
７−シクロヘキサ−１−エンイル−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−［５−（２−ニトロフェニル）−フラン−２−イル］−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−７−フラン−３−イル−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
７−（５−ブロモフラン−２−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（３−メチルフラン−２−イル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
７−シクロプロピル−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
４−｛３−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−シクロペント−２−エンイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−７−（３−ヒドロキシシクロペント−１−エンイル）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−［３−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
【００７８】
３−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−シクロペント−３−エンカルボニトリル；
７−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
３−｛２−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−プロペニル｝−ベンゾニトリル；
３−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−シクロペント−３−エンカルボキサミド；
２−｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ −イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−チアゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−［１−メチル−２−（３−ニトロフェニル）−ビニル］−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
３−｛４−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ −イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−チアゾール−２−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
７−［２−（２−アミノシクロヘキシル）−チアゾール−４−イル］−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（２−ピペリジン−３−イルメチル−チアゾール−４−イル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
【００７９】
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（３−オキソシクロペント−１−エンイル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
３−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
７−［２−（３−アミノフェニル）−１−メチルビニル］−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
酢酸２−（４−｛３−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチルエステル；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）− ７−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
７−［２−（３−アミノメチルフェニル）−１−メチルビニル］−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
４−｛３−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−カルボキサミジン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−７−｛３−［４−（２−ヒドロキシアセチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
３−｛２−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−プロペニル｝−ベンゾアミジン；
【００８０】
７−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン−２−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
５−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８，−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−７−イル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−７−（１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（２−ピロリジン−２イル−チアゾール−４−イル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；
７−［２−（３，５−ジアミノフェニル）−１−メチルビニル］−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン；及び
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］キナゾリン−９−オン
並びにこれらの医薬上許される誘導体。
【００８１】
１個以上の不斉炭素原子を含む本発明のいずれかの化合物はラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体異性炭素はＲ配置もしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
本発明の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を含む。
本発明の化合物は当業者により認められるように“化学的に安定”であると意図されている化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価”、又は“カルバニオン”を有する化合物は本発明により意図される化合物ではない。
この明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているようなそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“Ｃ１−６アルコキシ”は末端酸素を有するＣ１−６アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペントキシ及びヘキソキシである。全てのアルキル基、アルキレン基又はアルキニル基は特に明記されない限り分岐又は非分岐であると理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味すると理解されるべきである。
【００８２】
“ヘテロアリール”という用語は安定な５−８員（好ましくは、５員又は６員）単環式又は８−１１員二環式の芳香族複素環基を表す。夫々の複素環は炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個から４個までのヘテロ原子からなる。複素環はその環のいずれかの原子により結合されてもよく、これが安定な構造の発生をもたらす。例示の“ヘテロアリール”基として、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル及びインダゾリル、又は縮合ヘテロアリール、例えば、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンが挙げられる。
【００８３】
“複素環”という用語は安定な５−８員（好ましくは、５員又は６員）単環式又は８−１１員二環式の複素環基を表し、これらは飽和又は不飽和であってもよく、非芳香族である。夫々の複素環は炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個から４個までのヘテロ原子からなる。複素環はその環のいずれかの原子により主構造に結合されてもよく、これが安定な構造の発生をもたらす。例示の“複素環”基として、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、及び１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ〔ｃ〕ピロリルが挙げられる。
この明細書に使用される“窒素”及び“硫黄”という用語並びにそれらの夫々の元素記号は窒素及び硫黄の酸化形態並びにあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。
“アリール”という用語は６−１０員芳香族炭素環を意味すると理解されるべきであり、“アリール”は、例えば、フェニル及びナフチルを含む。“アリール”を含むその他の用語はアリール成分について同じ定義を有するであろう。これらの部分の例として、アリールアルキル、アリールオキシ又はアリールチオが挙げられる。
【００８４】
“炭素環”という用語は３−１０員芳香族又は非芳香族環状炭素鎖を意味するものと理解されるべきである。非芳香族炭素環の例として、シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル；シクロアルキリデン基、例えば、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン；並びにシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが挙げられる。芳香族炭素環の例として、前記のような“アリール”化合物が挙げられる。
Ｒ５定義中の“Ｃ６−１２ブリッジ−又はスピロ−二環式環系（必要により環系中に１個又は２個の二重結合を有してもよく、環系中の３個までの炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよい）”は６〜１２個の炭素原子を含み、かつ環系中に少なくとも一つのブリッジ型又はスピロ型の縮合を有するあらゆる環系を意味すると理解されるべきであり、前記炭素原子の３個までが必要によりＮ、Ｏ及びＳから独立に選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよい。例はＣ６−１０−、好ましくはＣ６−７−ブリッジ二環式環系であり、必要により系中に１個又は２個の二重結合を有してもよく、環系中の２個まで、好ましくは１個までの炭素原子が窒素原子により置換されている。このような環系の例は７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２，５−ジエンである。広い定義内のその他の例として、ノルボルネニル、トロパニル、１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−エンイル、７−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−６−エンイル、スピロ〔４．５〕デカ−１−エンイル、及びスピロ〔４．４〕ノン−１−エンイルが挙げられる。
【００８５】
“アシル”という用語はＲ−（Ｃ＝Ｏ）−部分（式中、Ｒはアルキルである）を意味するものと理解されるべきである。Ｒの例は飽和又は不飽和、分岐又は非分岐Ｃ１−１０アルキルであってもよく、又はＲは先に定義されたような“アリール”であってもよい。Ｒがアリールである場合の例はベンゾイル基即ちＣ６Ｈ５−ＣＯである。“アシルオキシ”はＲ−ＣＯ２−基（式中、Ｒはこの節で定義されたとおりである）を意味するものと理解されるべきである。
先に示されたように、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７置換基のいずれか中の一級アミン又は二級アミン窒素原子の一つ以上が必要により保護基により保護されてもよい。この目的に適した保護基は、例えば、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ著“有機合成における保護基”（Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９０）に開示されたものである。この目的に適した保護基の例として、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル及びトリフルオロアセチルが挙げられる。本発明は本発明の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”は本発明の化合物のあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、又は患者への投与後に、本発明の化合物、その薬理学上活性な代謝産物もしくは薬理学上活性な残基を（直接又は間接に）与えることができるあらゆるその他の化合物を表す。
【００８６】
本発明の化合物の医薬上許される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導される塩が挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸の如きその他の酸は、それら自体医薬上許されないが、本発明の化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際の中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）４＋塩が挙げられる。
加えて、本発明の化合物は本発明の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグとして、簡単な化学変換後に、修飾されて本発明の化合物を生成する化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元（酵素、代謝又はその他による）が挙げられる。詳しくは、本発明のプロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグは本発明の化合物に変換され、それにより所望の薬理学的効果を与え得る。
【００８７】
一般合成方法
本発明の化合物は以下に記載される方法により調製し得る。下記のスキームの夫々において、基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＡｒ１は特にことわらない以外は一般式Ｉについて先に定義されたとおりである。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記しない限り、溶媒、温度、圧力及びその他の反応条件は当業者により容易に選択し得る。特別な方法が合成実施例の節に示される。典型的には、反応の進行は所望により薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視し得る。中間体及び生成物はシリカゲルによるクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製し得る。出発物質及び試薬は市販されており、又は化学文献に記載された方法を使用して当業者により調製し得る。
Ｈｅｔが式（Ｉａ）（スキーム１）に示されたジオンである式（Ｉ）の化合物はスキーム１（方法Ａ）に示され、以下に記載されるように調製し得る。
スキーム１（方法Ａ）
【００８８】
【化３２】
2004506636.tif 000014
【００８９】
６−クロロアントラニル酸（ＩＩ）を酢酸の如き好適な酸の存在下でシアン酸ナトリウムと反応させ、続いて水酸化ナトリウムの如き好適な塩基と反応させる。酸処理後に、キナゾリンジオンＩＩＩを単離する。Ｒ４がＨではない場合、ＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）をホウ水素化ナトリウムの如き好適な還元剤の存在下で適当なアルデヒド（ＲＣＨＯ）と反応させてＩＩａ（Ｒ４＝ＲＣＨ２）を得てもよい。
次いで中間体ＩＩＩをニトロ化条件、例えば、硫酸の存在下の硝酸による処理にかけてＩＶを得る。次いで中間体ＩＶを、好ましくはシールした容器中でｎ−ブタノールの如き好適な溶媒中で約５０〜１５０℃で加熱して過剰のアミンＲＮＨ２（Ｒ＝Ｈ、Ｃ１−３シクロアルキル又はシクロプロピル）で処理してＶを得る。
Ｖを、例えば、１０％Ｐｄ／Ｃの如き好適な触媒の存在下で好ましくは１０−６０ｐｓｉ（０．７−４．２ｋｇ／ｍ２）で水素による処理により還元してＶＩを得る。ＶＩをＤＭＦの如き好適な溶媒中で所望のイソチオシアネート（Ａｒ１ＮＣＳ）で処理してチオ尿素（ＶＩＩ）を得る。ＶＩＩの環化をＴＨＦ又はＤＭＦの如き好適な溶媒中で好適なカップリング試薬、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は酸化水銀による処理により行なって所望の化合物Ｉａを得てもよい。
Ｈｅｔが式（Ｉｂ）（スキーム２）に示されるようにＲ５で置換されている式（Ｉ）の化合物はスキーム２（方法Ｂ）に示され、以下に記載されるように調製し得る
スキーム２（方法Ｂ）
【００９０】
【化３３】
2004506636.tif 000015
【００９１】
Ｒ５がＨである場合、６−クロロアントラニル酸（ＩＩ）をＥｔＯＨの如き好適な溶媒中でピペリジンの如き好適な塩基の存在下で、好ましくは溶媒の還流温度付近で加熱しながらトリアジンで処理してキナゾリンＶＩＩＩ（Ｒ５＝Ｈ）を得てもよい。Ｒ５がＨではない化合物を得るために、アミドＩＸをＴＨＦの如き好適な溶媒中でトリエチルアミンの如き好適な塩基の存在下で酸塩化物Ｒ５ＣＯＣｌと反応させて中間体アミドを得、これをメタノール中で、好ましくは還流温度で好適な塩基、例えば、ナトリウムメトキシドによる処理によりＶＩＩＩに環化する。次いでＩＩＩをＩａに変換するための方法Ａに記載されたのと同じ一般方法により中間体ＶＩＩＩをＩｂに変換してもよい。
ベンゾイミダゾール中間体（これらは式（Ｉ）の化合物を調製する別法に使用し得る）の調製がスキーム３（方法Ｃ）に示され、以下に記載される。
スキーム３（方法Ｃ）
【００９２】
【化３４】
2004506636.tif 000016
【００９３】
２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゾニトリル（ＸＩＩＩ）をＴＨＦ又はＥｔＯＡｃの如き好適な溶媒中で所望のアミンＲＮＨ２（Ｒ＝Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はシクロプロピル）で処理してＸＩＶを得る。次いでこの中間体を、好ましくはシールした容器中で約５０−１１０℃で加熱しながらＥｔＯＨの如き溶媒中でＲ４ＮＨ２で処理してＸＶを得る。ＸＶＩへの還元、チオ尿素ＸＶＩＩの生成及びベンゾイミダゾールＸＶＩＩＩへの環化は方法ＡにおけるＩａへのＶの変換について記載されたように行ない得る。そのニトリルを、例えば、約１００℃で濃硫酸による処理により加水分解してＸＩＸを得る。
方法Ｄ（スキーム４）は中間体ＸＶＩＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）から式（Ｉｂ）の化合物を調製し得る方法を示す。
スキーム４（方法Ｄ）
【００９４】
【化３５】
2004506636.tif 000017
【００９５】
ＸＶＩＩＩ（Ｒ４＝Ｈ）をＴＨＦ又はＤＭＦの如き好適な溶媒中でトリエチルアミン又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの如き好適な塩基の存在下で酸ハライドＲ５ＣＯＸ（式中、Ｘはハロゲンである）もしくは酸無水物（Ｒ５ＣＯ）２Ｏ又は酸Ｒ５ＣＯ２Ｈ及びカップリング試薬、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミドで処理してアミドＸＸを得る。
ニトリルの加水分解、続いてＩｂへの環化は、例えば、水酸化ナトリウム水溶液の如き好適な塩基、及びジオキサンの如き好適な溶媒中の過酸化水素又は過ホウ酸ナトリウムの如き酸化剤による処理により行ない得る。
中間体ＸＩＸ（Ｒ４＝Ｈ）はスキーム５（方法Ｅ）に概説されるように式（Ｉｂ）の化合物を調製するのに使用し得る。
スキーム５（方法Ｅ）
【００９６】
【化３６】
2004506636.tif 000018
【００９７】
ＸＸＩの生成はＸＶＩＩＩからＸＸの変換について上記されたように行ない得る。次いで中間体ＸＸＩを夫々ＭｅＯＨ又はＴＨＦの如き好適な溶媒中で還流温度付近でナトリウムメトキシド又はカリウムｔ−ブトキシドの如き好適な塩基による処理により環化してＩｂを得てもよい。
中間体ＸＩＸはまたスキーム６（方法Ｆ）に示されるように式（Ｉａ）の化合物を調製するのに使用し得る。
スキーム６（方法Ｆ）
【００９８】
【化３７】
2004506636.tif 000019
【００９９】
ＸＩＸをＴＨＦの如き好適な溶媒中でカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）又はホスゲン均等物で処理してＩａを得る。
Ｈｅｔが部分飽和されている式（Ｉ）の化合物はスキーム７（方法Ｇ）に示されるように中間体ＸＩＸから調製し得る。
スキーム７（方法Ｇ）
【０１００】
【化３８】
2004506636.tif 000020
【０１０１】
ＸＩＸをＴＨＦの如き好適な溶媒中で触媒量のｐ−ＴｓＯＨの如き酸の存在下でケトン（Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７はＨではない））で処理してＩｃ（Ｒ６及びＲ７はＨではない）を得る。Ｒ４＝Ｈである場合、ケトンに代えてアルデヒド（Ｒ５ＣＨＯ）を使用するとＩｄを得る。この化合物はＭｎＯ２又はジクロロジシアノベンゾキノンの如き好適な酸化剤による処理によりＩｂに酸化し得る。
下記の式（Ｉｂ’）により表される式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ５＝ＮＨＲ９）はスキーム８に示されるように中間体ＸＩＸ（式中、Ｒ４＝Ｈ）から方法Ｈにより調製し得る。
スキーム８（方法Ｈ）
【０１０２】
【化３９】
2004506636.tif 000021
【０１０３】
ＸＩＸをＤＭＦ又はＴＨＦの如き好適な溶媒中でイソチオシアネートと反応させてチオ尿素ＸＸＩＩを得る。ＸＸＩＩの環化を酸化水銀の如き好適な縮合剤の添加により行なって式（Ｉｂ’）の所望の生成物を生成し得る。
スキーム９（方法Ｉ）はＸ＝Ｓを有する式（Ｉ）の化合物が調製し得る方法を示す。中間体ＸＸＶはＸＸＩＩＩから中間体アミドを生成するための酸塩化物（Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）との反応、続いてナトリウムメトキシドの如き好適な塩基で処理することによる環化により調製し得る。また、Ｒ５＝Ｈである場合、ＸＸＩＶをＥｔＯＨの如き好適な溶媒中でピペリジンの如き好適な塩基の存在下でトリアジンと反応させてＸＸＶ（Ｒ５＝Ｈ）を生成し得る。ＸＸＶＩを得るためのニトロ基の還元及びチオ尿素ＸＸＶＩＩの生成は上記方法により記載された方法により行ない得る。Ｉ（Ｘ＝Ｓ）を得るためのＸＸＶＩＩの環化はＣＨＣｌ３の如き好適な溶媒中の臭素による処理により行ない得る。
スキーム９（方法Ｉ）
【０１０４】
【化４０】
2004506636.tif 000022
【０１０５】
これらの変換の幾つかがまた以下に例示される。
治療上の使用方法
本発明の化合物はｓｒｃファミリーキナーゼ及びＰＤＧＦＲキナーゼの活性を抑制するのに有益である。そうする際に、化合物はこれらのキナーゼにより媒介される疾患プロセスをブロックするのに有効である。例えば、ｐ５６ｌｃｋを抑制することにより、化合物は抗原によるＴ細胞活性化後の下流のシグナリングイベントをブロックする。抗原特異性Ｔ細胞の活性化は自己免疫疾患、アレルギー性疾患及び移植片拒絶を含む、疾患の誘発及び進行に必要である（Ｊ．Ｈ． Ｈａｎｋｅら， Ｉｎｆｌａｍｍ． Ｒｅｓ．， １９９５， ４４， ３５７）。それ故、本発明の化合物はこのような疾患を治療するのに有益である。これらとして、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主疾患、全身エリテマトーデス、インスリン依存性真性糖尿病及び喘息が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、ｓｒｃファミリーキナーゼ及びＰＤＧＦＲキナーゼに対するそれらの抑制効果に鑑みて、癌を治療するのに有益である。例えば、本発明の化合物は乳癌、結腸癌、メラノーマ及び肉腫の如きｓｒｃ依存性腫瘍を治療するのに有益であり、またＰＤＧＦ依存性腫瘍、例えば、卵巣癌、前立腺癌及びグリア芽細胞腫を治療するのに有益である。また本発明の化合物は、ｓｒｃキナーゼに対するそれらの抑制効果に鑑みて、脳虚血を伴う症状を治療するのに、例えば、卒中後の脳損傷を軽減するのに有益である。
ｐ６０ｓｒｃを抑制することにより、本発明の化合物はまた骨多孔症、パジェット病、骨炎症及び関節炎症を治療するのに有益であり得る。ＰＤＧＦＲキナーゼを抑制することにより、本発明の化合物はまた繊維症、再狭窄及びアテローム硬化症を治療するのに有益であり得る。ｌｙｎキナーゼを抑制することにより、本発明の化合物はまた放射線療法の有効性を増進又は強化するのに有益であり得る。
【０１０６】
治療上の使用について、本発明の化合物はあらゆる通常の様式であらゆる通常の投薬形態で投与し得る。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮、経口、直腸、局所又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない。投与の好ましい様式は経口及び静脈内である。投与の前記経路の夫々のための本発明の化合物を含む組成物は当業者に明らかであろう。例えば、本発明の一実施態様は治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。このような医薬組成物は以下に更に記載されるような医薬上許される担体及びアジュバントを含むであろう。
本発明の化合物は単独で、又はインヒビターの安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散を与え、抑制活性を増大し、補助療法を与える等のアジュバント（その他の活性成分を含む）と組み合わせて投与し得る。このような組み合わせ療法は通常の治療薬の低投与量を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一療法として使用される場合に誘発される可能な毒性及び不利な副作用を回避することが有利である。本発明の化合物は単一医薬組成物に通常の治療薬又はその他のアジュバントと物理的に合わされてもよい。次いで化合物は単一投薬形態で一緒に投与されることが有利であり得る。幾つかの実施態様において、化合物のこのような組み合わせを含む医薬組成物は少なくとも約５％、更に好ましくは少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物又はその組み合わせを含む。式（Ｉ）の化合物の最適％（ｗ／ｗ）は変化してもよく、当業者の認識範囲内である。また、化合物は別々に（逐次又は平行に）投与されてもよい。別々の投薬は投薬レジメの一層大きい融通性を可能にする。
【０１０７】
上記のように、本発明の化合物の投薬形態は当業者に知られている医薬上許される担体及びアジュバントを含む。これらの担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝剤物質、水、塩又は電解質及びセルロースをベースとする物質が挙げられる。好ましい投薬形態として、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再生可能な粉末、顆粒、座薬及び経皮パッチが挙げられる。このような投薬形態の調製方法は知られている（例えば、Ｈ．Ｃ． Ａｎｓｅｌ及びＮ．Ｇ． Ｐｏｐｏｖｉｓｈ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， 第５編， Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ （１９９０）を参照のこと）。投与量レベル及び要件は当業界で良く認識されており、特別な患者に適した利用できる方法及び技術から当業者により選択し得る。幾つかの実施態様において、投与量レベルは７０ｋｇの患者について約１−１０００ｍｇ／投薬の範囲である。１日１回の投与が充分であり得るが、１日当り５回までの投与がなされてもよい。経口投与について、２０００ｍｇ／日までが必要とされるかもしれない。当業者が認めるように、一層少ないか又は多い投与量が特別な因子に応じて必要とされるかもしれない。例えば、特別な投与量及び治療レジメは患者の全般の健康プロフィール、患者の障害の重度及び経過又はその基質、並びに治療医師の判断の如き因子に依存するであろう。
【０１０８】
（実施例）
合成実施例
実施例１：２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕キナゾリン−７，９（６Ｈ，８Ｈ）−ジオンの合成
【０１０９】
【化４１】
2004506636.tif 000023
【０１１０】
水（１５ｍｌ）中の６−クロロアントラニル酸（１．７２ｇ、１０ミリモル）及びＮａＯＨ（０．４０ｇ、１０ミリモル）の溶液に、シアン酸ナトリウム（０．７２ｇ、１１ミリモル）、続いて酢酸（０．６６ｇ、１１ミリモル）を添加した。その溶液を９時間撹拌し、次いで濃塩酸で酸性にした。沈殿を濾別し、水洗した。湿った固体を水（６０ｍｌ）中のＮａＯＨ（８．０ｇ、２００ミリモル）の溶液に添加し、２０時間撹拌した。沈殿を濾別し、水（８０ｍｌ）中で懸濁させ、次いで加熱して沸騰させ、５０％のＨ２ＳＯ４で酸性にした。冷却した混合物を濾過し、固体を良く水洗し、乾燥させて５−クロロキナゾリン−２，４−ジオン（１．４２ｇ、７２％）を得た。
【０１１１】
濃硫酸（５ｍｌ）中の上記キナゾリンジオン（０．９８ｇ、５．０ミリモル）の溶液を−１０℃に冷却し、９０％の硝酸（０．３５ｇ、５．０ミリモル）を撹拌しながら添加した。撹拌を−１０℃で１時間続け、室温で１．５時間続けた。その混合物を氷に注ぎ、濾過し、水洗し、乾燥させて若干の８−ニトロ異性体とともに５−クロロ−６−ニトロキナゾリン−２，４−ジオン（１．３ｇ、９４％）を得た。ブタノール（１０ｍｌ）をアンモニアで飽和し、上記化合物（１．０ｇ、４．１ミリモル）とともにシールした管に入れた。管を３時間にわたって１２５℃に加熱し、次いで冷却した。固体を集め、水、次いでエーテルで洗浄し、乾燥させて５−アミノ−６−ニトロキナゾリン−２，４−ジオン（０．８２ｇ、８９％）を得た。
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の上記アミン（４５０ｍｇ、２．０ミリモル）の懸濁液を５０ｐｓｉ（３．５ｋｇ／ｃｍ２）で２０時間にわたって１０％のＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）で水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を除去して５，６−ジアミノキナゾリン−２，４−ジオン（３６９ｍｇ、９５％）を暗色の固体として得た。
ＤＭＦ中の上記ジアミン（３４２ｍｇ、１．７８ミリモル）及び２，６−ジクロロフェニル−イソチオシアネート（４００ｍｇ、１．９６ミリモル）の混合物を１７時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃですり砕いてチオ尿素を得た。チオ尿素の一部（２００ｍｇ、０．５１ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ（４ｍｌ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（１２５ｍｇ、０．６１ミリモル）の溶液を添加した。その混合物を還流下で７時間にわたって８０℃に加熱し、溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ／ＴＦＡ（１５０：５０：１）に溶解し、シリカの栓で濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をＴＨＦで２回すり砕き、上澄みをピペットで除いた。その固体をＭｅＯＨ中で懸濁させ、ＮＨ４ＯＨで中和し、生成物を遠心分離により集めて標題化合物１（８９ｍｇ）を得た。融点＞３００℃。
実施例２：２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕キナゾリン−７，９（６Ｈ，８Ｈ）−ジオンの合成
【０１１２】
【化４２】
2004506636.tif 000024
【０１１３】
ナトリウム（３．３５ｇ、１４６ミリモル）を撹拌したＭｅＯＨ（４５ｍｌ）に徐々に添加した。ガス発生の完結後に、６−クロロアントラニル酸（５ｇ、２９ミリモル）を添加して懸濁液を生成した。この混合物をＭｅＯＨ（３５ｍｌ）中のパラホルムアルデヒド（１．２２ｇ、４３．５ミリモル）の懸濁液を含むセパレートフラスコに添加し、得られる溶液を室温で５時間撹拌した。ホウ水素化ナトリウム（１．１ｇ、２９ミリモル）を添加し、その混合物を３時間還流した。冷却した混合物を１Ｍの水酸化カリウムで加水分解し、次いで２ＭのＨＣｌを使用してｐＨ３まで中和した。沈殿を濾過して２−クロロ−６−メチルアミノ安息香酸（２．２ｇ、４１％）を得た。
２−クロロ−６−メチルアミノ安息香酸を実施例１に記載された３工程方法により５−アミノ−１−メチル−６−ニトロキナゾリン−２，４−ジオンに変換した。
ＭｅＯＨ（７０ｍｌ）中の５−アミノ−１−メチル−６−ニトロキナゾリン−２，４−ジオン（４００ｍｇ、１．６４ミリモル）の懸濁液を、吸収が停止するまでパール振とう機中で５０ｐｓｉ（３．５ｋｇ／ｃｍ２）で１０％のＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）で水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して５，６−ジアミノ−１−メチルキナゾリン−２，４−ジオン（３５０ｍｇ、９９％粗収率）を得た。
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の上記ジアミン（３５０ｍｇ、１．６９ミリモル）及び２，６−ジクロロフェニルイソチオシアネート（３８１ｍｇ、１．８８ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルですり砕いてチオ尿素（４３０ｍｇ、６２％）を得た。チオ尿素の一部（３００ｍｇ、０．７３ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ（６ｍｌ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（１６６ｍｇ、０．８ミリモル）の溶液を添加した。その混合物を８０℃で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨで２回結晶化させて標題化合物２（６５ｍｇ、２４％）を得た。融点＞３００℃。
実施例３：２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕キナゾリン−９−オンの合成
【０１１４】
【化４３】
2004506636.tif 000025
【０１１５】
ピペリジン（３滴）を含むＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中の６−クロロアントラニル酸（２．１２ｇ、１２．３ミリモル）及びトリアジン（１．０ｇ、１２．３ミリモル）の溶液を還流下で８時間にわたって撹拌しながら加熱した。冷却して結晶を生成した後、これらを濾過して５−クロロキナゾリン−４−オン（１．５５ｇ、７０％）を得た。
濃硫酸（７ｍｌ）中の上記キナゾリノン（１．２６ｇ、７．０ミリモル）の溶液を−２０℃に冷却し、９０％のＨＮＯ３（０．４９ｇ、７．０ミリモル）を撹拌しながら添加した。撹拌を−２０℃で１時間、そして室温で２時間続けた。その混合物を氷に注ぎ、濾過し、水洗し、乾燥させて５−クロロ−６−ニトロキナゾリン−４−オンを８−ニトロ異性体とともに４：１の比で得た。ＥｔＯＨで３回再結晶して生成物を６：１の比の異性体（０．８５ｇ）として得た。
ブタノール（２０ｍｌ）をアンモニアで飽和させ、上記化合物（８００ｍｇ、３．６ミリモル）とともにシールした管に入れた。管を１４時間にわたって１２５℃に加熱し、次いで冷却した。固体を集め、ＥｔＯＨで洗浄し、水洗し、乾燥させて５−アミノ−６−ニトロキナゾリン−４−オン（５６９ｍｇ、７８％）を得た。
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の上記アミン（２５０ｍｇ、１．２１ミリモル）の懸濁液を５時間にわたって５０ｐｓｉ（３．５ｋｇ／ｃｍ２）で１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）で水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して５，６−ジアミノキナゾリン−４−オン（２１０ｍｇ、９８％粗収率）を得た。
【０１１６】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の上記ジアミン（２０５ｍｇ、１．１９ミリモル）及び２，６−ジクロロフェニルイソチオシアネート（２７２ｍｇ、１．３ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルですり砕いてチオ尿素（３５０ｍｇ、７７％）を得た。チオ尿素をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ（８ｍｌ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（２２８ｍｇ、１．１ミリモル）の溶液を添加した。その混合物を８０℃で８時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８：２−９０：１０中でカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させ、残渣をＭｅＯＨで再結晶して標題化合物３（８７ｍｇ）を得た。融点２３０−２３５℃。
実施例４：２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕キナゾリン−９−オンの合成
【０１１７】
【化４４】
2004506636.tif 000026
【０１１８】
実施例３からの５−クロロ−６−ニトロキナゾリン−４−オン（０．２６ｇ、１．１５ミリモル）を−２０℃でＭｅＯＨ（３ｍｌ）中で懸濁させた。メチルアミンガスを数分にわたってその混合物中に通して、透明な溶液を得た。その溶液を室温で５時間撹拌し、蒸発させて定量的収率で５−メチルアミノ−６−ニトロキナゾリン−４−オンを得た。
上記アミン（３５０ｍｇ、１．６ミリモル）をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中で６０ｐｓｉ（４．２ｋｇ／ｃｍ２）で４時間にわたって酸化白金（３０ｍｇ）で水素化した。混合物をケイソウ土で濾過し、溶媒を蒸発させ、６−アミノ−５−メチルアミノキナゾリン−４−オンを得、これを直ちにＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中で懸濁させた。ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中の２，６−ジクロロフェニルイソチオシアネート（３４０ｍｇ、１．６７ミリモル）の溶液を添加し、その混合物を１６時間撹拌した。その反応混合物を濃縮して半分の容積にし、濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄してチオ尿素（４００ｍｇ、２工程で６４％）を得た。
ＴＨＦ（１２ｍｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）中の上記チオ尿素（２９５ｍｇ、０．７５ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（１６０ｍｇ、０．７８ミリモル）の溶液を４８時間にわたって撹拌しながら７０℃に加熱した。その混合物を氷水（５０ｍｌ）に注ぎ、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、蒸発させた。残渣を濾過した固体と合わせ、クロロホルムですり砕き、上澄みをデカントした。固体を沸騰ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、熱時濾過し、６０ｍｌまで濃縮し、水（１０ｍｌ）を徐々に添加した。結晶を集めて標題化合物４（１１０ｍｇ、４１％）を得た。融点＞３００℃。
【０１１９】
実施例５：２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−エチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕キナゾリン−９−オンの合成
この化合物を実施例４の方法により合成した。融点＞３００℃。
実施例６及び７
【０１２０】
【化４５】
2004506636.tif 000027
【０１２１】
実施例６：２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１，７−ジメチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕キナゾリン−９−オンの合成
ＥｔＯＡｃ（９１０ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゾニトリル（９８．７ｇ、０．４５５モル）の溶液を５℃に冷却した。温度を１０−１５℃に保って、４０％のメチルアミン水溶液（７９．５ｍｌ、１．１４モル）を激しく機械撹拌しながら添加した。添加が完結した後、撹拌を同温度で３時間続けた。更にメチルアミン（１６ｍｌ、０．２３モル）を添加し、その混合物を室温で更に１．５時間撹拌した。水（３００ｍｌ）を添加し、続いてヘキサン（４５０ｍｌ）を添加した。その混合物を１５分間撹拌し、濾過し、固体を水洗し、ＭｅＯＨで洗浄して、６−クロロ−２−メチルアミノ−３−ニトロベンゾニトリル（８０．３ｇ、８３％）を得た。融点１６７−１７０℃。
エタノール（２００ｍｌ）中のアンモニアの５．３Ｍの溶液中の上記アミン（３０．０ｇ、１４２ミリモル）の懸濁液をシールしたステンレス鋼反応容器（容量６００ｍｌ）中で９０℃で２４時間加熱した。反応容器を室温、次いで０℃に冷却し、開けた。生成物を濾過し、エタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて６−アミノ−２−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンゾニトリル（２５．９４ｇ、９５％）を黄色の固体として得た。
【０１２２】
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の上記ジアミン（５．０ｇ、２６ミリモル）の溶液を５０ｐｓｉ（３．５ｋｇ／ｃｍ２）で４時間にわたって１０％のＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）で水素化した。その反応混合物をケイソウ土のパッドで濾過し、ＴＨＦ（５０ｍｌ）ですすいだ。濾液を濃縮しなかったが、ＴＨＦ溶液として粗生成物として使用した。
上記トリアミン溶液に、２，６−ジクロロフェニルイソチオシアネート（５．３ｇ、２６ミリモル）を添加し、その溶液を室温で０．５時間撹拌した。ＴＬＣはチオ尿素中間体の完全な生成を示した。次いで酸化水銀（ＩＩ）（６．２ｇ、２９ミリモル）を添加し、その混合物を２時間にわたって加熱して還流させた。ＴＬＣはベンゾイミダゾールへの変換を示した。その反応混合物を室温に冷却し、活性炭（約１ｇ）を添加し、５０℃で２時間撹拌した。その混合物をケイソウ土のパッドで濾過し、濾液が無色になるまでＥｔＯＡｃですすいだ。合わせた濾液を濃縮してピンク色の固体を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）ですり砕いた。明灰色の固体を濾過し、乾燥させて５−アミノ−３−メチル−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル（７．４２ｇ）を得た。母液を濃縮し、再度すり砕いて第二クロップ（０．１５ｇ）を得た。合計収率８７％、ＭＳ （ＥＩ＋）：ＭＨ＋＝３３１。
【０１２３】
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の上記アミノニトリル（６０ｍｇ、０．１８ミリモル）に、無水酢酸（７４ｍｇ、０．７２ミリモル）及びＤＭＡＰ（１個の結晶）を添加し、その溶液を２２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）を添加し、撹拌を１時間続けた。その溶液をＥｔＯＡｃと希薄なＮＨ４ＯＨの間に分配し、有機層からの残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ９５：５で溶離して回収アミノニトリル（１８ｍｇ）及び５−アセトアミド−３−メチル−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル（４７ｍｇ）を得た。
ジオキサン（１ｍｌ）及び０．２ＭのＮａＯＨ（１ｍｌ）中の上記アセトアミド（３０ｍｇ、０．０８ミリモル）の懸濁液を１１０℃に加熱した。尿素−過酸化水素錯体（１５ｍｇ、０．１６ミリモル）を撹拌しながら添加した。尿素−過酸化水素更に３０ｍｇづつを２．５時間、３．５時間及び２１時間で添加した。２５時間加熱した後、その混合物を冷却し、ＴＨＦと水の間に分配した。有機層からの残渣をフラッシュカラムで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８：２で溶離して標題化合物６（７ｍｇ、２３％）を得た。融点３０５−３１０℃（分解）、ＭＳ （ＥＳ） ３７４， ３７６ （ＭＨ＋）。
【０１２４】
実施例７：２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−フェニル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕キナゾリン−９−オンの合成
５−アミノ−３−メチル−２（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル（実施例６）（１ｇ、３ミリモル）及び濃硫酸（８ｍｌ）の混合物を１時間にわたって１００−１１０℃に温め、出発物質の消失についてＴＬＣにより監視した。その混合物を冷却し、砕いた氷、炭酸ナトリウム、及びエーテルの混合物に注いだ。沈殿を濾過し、水洗し、ＭｅＯＨ−塩化メチレンに溶解し、カーボン（脱色木炭）で処理し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。水性濾液をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、次いでこれをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物１９０ｍｇを得た。これを固体生成物と合わせ、エーテル−塩化メチレンですり砕いて５−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド（７００ｍｇ、６６％）を得た。濾液をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて追加の生成物１２８ｍｇ（１２％）を得た。
上記アミノアミド（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）をＴＨＦ（１ｍｌ）中の塩化ベンゾイル（３２ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に添加した。トリエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．２３ミリモル）を添加し、その混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣはベンゾアミドへの変換を示した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド（２５％、０．２ｍｌ）を添加し、その溶液を４５分間にわたって加熱して還流させた。冷却した混合物を１ＭのＮＨ４ＣｌとＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。有機層からの残渣を撹拌し、１時間にわたってＭｅＯＨ（２ｍｌ）とともに還流させ、冷却し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して標題化合物７（５２ｍｇ、７９％）を得た。融点＞３００℃、ＭＳ （ＥＳ＋） ４３６， ４３８ （ＭＨ＋）。
実施例８：２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−フラン−３−イル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕キナゾリン−９−オンの合成
【０１２５】
【化４６】
2004506636.tif 000028
【０１２６】
フラン−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０．１８ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４ｍｇ、０．１８ミリモル）及び１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５ｍｇ、０．１８ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）中で１５分間にわたって一緒に撹拌した。５−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド（実施例７）（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加し、撹拌を２４時間続けた。その溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水そして食塩水で順に洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解した。ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド（２５％、０．１ｍｌ）を添加し、その溶液を４５分間にわたって加熱して還流させた。冷却した溶液を水とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。有機層を蒸発させ、粗生成物をＭｅＯＨ（１ｍｌ）とともに１時間撹拌した。固体を濾過し、ＭｅＯＨ数滴で洗浄し、乾燥させて標題化合物８（１４ｍｇ、２２％）を得た。融点＞３００℃、ＭＳ （ＥＳ） ４２８， ４２６ （ＭＨ＋）。
実施例９：７−アリルアミノ−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕キナゾリン−９−オンの合成
【０１２７】
【化４７】
2004506636.tif 000029
【０１２８】
ＤＭＦ中の５−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド（実施例７）１００ｍｇ（０．２８６ミリモル）及びアリルイソチオシアネート１１４ｍｇ（１．１５ミリモル）の混合物を４８時間にわたって４５℃で温めた。その反応液を食塩水３０ｍｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ１５ｍｌづつで４回抽出した。合わせた有機層を食塩水１５ｍｌづつで５回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−塩化メチレン、最初に２：９８、次いで４：９６、次いで５：９５）にかけて２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−３−メチル−５−（３−アリル−チオウレイド）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド６６ｍｇ（５１％）を得た。
ＴＨＦ中の上記アミド６６ｍｇ（０．１５ミリモル）及び酸化水銀（ＩＩ）３００ｍｇ（１．３８ミリモル）の混合物を１８時間にわたって還流下に温めた。その反応液を室温に冷却し、ケイソウ土で濾過した。濾液をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでクロマトグラフィー（塩化メチレン、次いでＭｅＯＨ−塩化メチレン、最初に１：９９、次いで２：９８、次いで３：９７）にかけてオフホワイトの固体を得、これを塩化メチレン−ＭｅＯＨですり砕いて標題化合物９（１７ｍｇ、２７％）を得た。融点２５５−２６０℃。
実施例１０：Ｎ−〔２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−９−オキソ−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕キナゾリン−７−イル〕−ベンゾアミドの合成
【０１２９】
【化４８】
2004506636.tif 000030
【０１３０】
ＴＨＦ１０ｍｌ中の５−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド（実施例７）１２８ｍｇ（０．３６ミリモル）の溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート７２ｍｇ（０．４５ミリモル）を添加した。その反応液を還流下に温め、５分後に、薄層クロマトグラフィーは新しい生成物を示した。酸化水銀（ＩＩ）９５ｍｇ（０．４４ミリモル）を添加し、還流を２４時間続けた。反応液を冷却し、ケイソウ土で濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。粗残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−塩化メチレン、最初に１：９９、次いで２：９８、次いで３：９７）にかけた。カラムからの物質をエーテル−ジクロロメタンですり砕いて標題化合物１０（６４ｍｇ、３６％）を得た。融点１８５−１９０℃。
実施例１１：７−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕キナゾリン−９−オンの合成
【０１３１】
【化４９】
2004506636.tif 000031
【０１３２】
ＭｅＯＨ中の１０（１３０ｍｇ、０．２７ミリモル）及び炭酸カリウム５００ｍｇ（３．６２ミリモル）の混合物を１８時間撹拌した。次いで混合物を食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して生成物１２ｍｇを得た。追加の物質を抽出層から不溶性固体として得た。合わせた物質を１Ｎの塩酸水溶液に溶解し、ＴＨＦで希釈し、固体／飽和水溶液の重炭酸ナトリウムで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出して生成物４０ｍｇ（４０％）を得た。エーテルですり砕いて標題化合物１１（３０ｍｇ、３０％）を得た。融点＞３０５℃。
実施例１２：２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（１−メチル−２−フェニル−ビニル）−１，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕キナゾリン−９−オンの合成
【０１３３】
【化５０】
2004506636.tif 000032
【０１３４】
ＴＨＦ１０ｍｌ中の５−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド１１０ｍｇ（０．３１５ミリモル）、α−メチル−トランス−シンナムアルデヒド１８４ｍｇ（１．２６ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸６０ｍｇ（０．３１ミリモル）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて標題化合物１２（１０２ｍｇ、６８％）を得た。
実施例１３：２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−７−（１−メチル−２−フェニル−ビニル）−１，８−ジヒドロ−９Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕キナゾリン−９−オンの合成
【０１３５】
【化５１】
2004506636.tif 000033
【０１３６】
１２（１０２ｍｇ、０．２１３ミリモル）及び二酸化マンガン３００ｍｇ（３．４５ミリモル）の混合物をＴＨＦ１５ｍｌ中で４５分間撹拌した。その反応液をケイソウ土で濾過し、真空で蒸発させた。粗残渣をシリカゲル上で蒸発させ、シリカゲルでクロマトグラフィー（塩化メチレン、次いでＭｅＯＨ−塩化メチレン最初に１：９９次いで２：９８）にかけた。カラムからの物質をＭｅＯＨ−塩化メチレンですり砕いて標題化合物１３（７０ｍｇ、６９％）を得た。融点＞３０５℃。
実施例１４：２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕キナゾリン−７，９（６Ｈ，８Ｈ）−ジオンの合成
【０１３７】
【化５２】
2004506636.tif 000034
【０１３８】
０℃に冷却したＴＨＦ８ｍｌ中の５−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド（実施例７）８０ｍｇ（０．２２９ミリモル）の溶液に、トリホスゲン６７ｍｇ（０．２３ミリモル）を添加した。３０分間撹拌した後、その反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で希釈し、ＴＨＦを真空で蒸発させた。得られる懸濁液を濾過し、フィルターケーキを通って真空で吸引することにより固体を乾燥させた。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−塩化メチレン最初に１：９９次いで２：９８次いで３：９７次いで４：９６）にかけて固体を得、これを塩化メチレンですり砕いて標題化合物１４（２０ｍｇ、２３％）を得た。融点＞３００℃。
実施例１５：２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１，７−ジメチル−１，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕キナゾリン−９−オンの合成
【０１３９】
【化５３】
2004506636.tif 000035
【０１４０】
５−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド（実施例７）３０ｍｇ（０．０８６ミリモル）及びアセトアルデヒド１ｍｌ（１８ミリモル）の混合物を０．５時間にわたって氷水浴中で冷却しながらアルゴン雰囲気下で撹拌し、次いで室温に温めた。ｐ−トルエンスルホン酸を添加し（触媒）、１時間撹拌した後、ＭｅＯＨ２ｍｌを添加した。２時間後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、活性炭で処理し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、次いでＴＬＣプレートで溶離して標題化合物１５（１１ｍｇ、３４％）を得た。融点２００−２０３℃。
実施例１６：２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１，７，７−トリメチル−１，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕キナゾリン−９−オンの合成
【０１４１】
【化５４】
2004506636.tif 000036
【０１４２】
５−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド（実施例７）３８ｍｇ（０．１１ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸３ｍｇ（０．０２ミリモル）、及びアセトン２ｍｌ（２７ミリモル）の混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１．５時間にわたって加熱して還流させた。反応液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、活性炭で処理し、濾過し、真空で濃縮してオレンジ色の固体２６ｍｇを得た。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて標題化合物１７（２０ｍｇ、４７％）を得た。融点２３８−２３９℃。
実施例１７：２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−１，７−ジメチル−９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｆ〕キナゾリン−７−カルボン酸エチルエステルの合成
【０１４３】
【化５５】
2004506636.tif 000037
【０１４４】
ジクロロメタン２ｍｌ中の５−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド（実施例７）１００ｍｇ（０．２９ミリモル）、ピルビン酸エチル３３２ｍｇ（２．９ミリモル）、及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の混合物をシールした管中で２時間にわたって８５℃に加熱し、次いでＥｔＯＨ０．５ｍｌを添加し、加熱を１５分間続けた。反応液を冷却し、室温で１時間撹拌した。反応液を真空で濃縮し、残渣を希薄な水酸化ナトリウム水溶液中で懸濁させ、濾過し、水洗し、フィルターケーキを通って真空で吸引することにより乾燥させた。粗生成物をＴＬＣプレートで精製し、ＥｔＯＡｃで再結晶して標題化合物１７（１７．６ｍｇ、１３．５％）を得た。融点２４５−２４７℃。
追加の実施例
下記の表中の下記の追加の化合物（実施例１８〜１０４）を上記方法と同様の方法により調製した。
【０１４５】
【化５６】
2004506636.tif 000038
【０１４６】
【化５７】
2004506636.tif 000039
【０１４７】
【化５８】
2004506636.tif 000040
【０１４８】
【化５９】
2004506636.tif 000041
【０１４９】
【化６０】
2004506636.tif 000042
【０１５０】
【化６１】
2004506636.tif 000043
【０１５１】
【化６２】
2004506636.tif 000044
【０１５２】
【化６３】
2004506636.tif 000045
【０１５３】
【化６４】
2004506636.tif 000046
【０１５４】
【化６５】
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【０１５５】
【化６６】
2004506636.tif 000048
【０１５６】
【化６７】
2004506636.tif 000049
【０１５７】
【化６８】
2004506636.tif 000050
【０１５８】
【化６９】
2004506636.tif 000051
【０１５９】
【化７０】
2004506636.tif 000052
【０１６０】
【化７１】
2004506636.tif 000053
【０１６１】
【化７２】
2004506636.tif 000054
【０１６２】
【化７３】
2004506636.tif 000055
【０１６３】
【化７４】
2004506636.tif 000056
【０１６４】
【化７５】
2004506636.tif 000057
【０１６５】
【化７６】
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【０１６６】
【化７７】
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【０１６７】
【化７８】
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【０１６８】
【化７９】
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【０１６９】
【化８０】
2004506636.tif 000062
【０１７０】
生物学的性質の評価
チロシンキナーゼ抑制アッセイ
本発明の化合物によるチロシンキナーゼの抑制を下記のアッセイで測定した。
キナーゼ反応緩衝液５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ， ｐＨ ７．５、５０ｍＭ ＫＣｌ、２５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、１００μＭのＮａ３ＶＯ４、０．０１％のＣＨＡＰＳ、１ｍＭ ＤＴＴ、及び５０ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、アデノシン５’−トリホスフェート（ＡＴＰ）溶液１００ｍＭ， ｐＨ ７．５ γ３３Ｐ−ＡＴＰ １０μＣｉ／μｌで２０００Ｃｉ／ミリモル、−ポリ（Ｌ−グルタミン酸−Ｌ−チロシン、４：１）又は（Ｅ４Ｙ）ｎ水中１０ｍｇ／ｍｌ。
アッセイ：１００％のＤＭＳＯ中５ｍｇ／ｍｌでルーチンで得られた試験化合物を１０％のＤＭＳＯを含む完全キナーゼアッセイ緩衝液中で適当に希釈し、６Ｘ化合物溶液１０μｌを夫々のアッセイウェルに分配し、ＩＣ５０測定用の最終化合物濃度は２００〜１μｇ／ｍｌの範囲であった。〔γ３３Ｐ〕−ＡＴＰ標識を完全キナーゼアッセイ緩衝液中１０Ｃｉ／ミリモルの作用溶液として調製した。希釈した酵素原液１０〜５０ηｇを添加することによりタンパク質キナーゼを開始した。
【０１７１】
プレートを３０℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション期間中、マルチスクリーン回収プレートを１０％のＴＣＡ／５％のＰｐｉで前もって湿潤させた。１５０μｌのＴＣＡ／ＰＰｉを予備湿潤後に全てのマルチスクリーンプレートウェルに添加した。キナーゼ反応をマルチスクリーンプレートへのポリプロピレン反応ウェルのレプリカ転移により停止した。プレートを室温で５分間インキュベートし、次いで真空回収し、ウェル当り２００μｌのＴＣＡ／ＰＰｉで３−４回洗浄し、次いでウェル当り１００μｌのカクテルを添加した。
実験データは１０の酵素対照反応ウェル（所謂合計）及び６のバックグラウンドウェルによる二重の８種の化合物投与量からなった。結果を完全化合物投与量範囲にわたって抑制％（平均±Ｓ．Ｄ．）として表す。変動抑制最大値（Ｉｍａｘ）を使用してＩＣ５０効力推定値を測定する。
ｐ５６ｌｃｋを使用して、合成実施例及び上記表中の全ての化合物を上記チロシンキナーゼアッセイで評価し、１０μＭ未満のＩＣ５０を有することがわかった。
ｐ６０ｓｒｃを使用して、上記実施例からの代表的な化合物を上記チロシンキナーゼアッセイで評価して、１０μＭ未満のＩＣ５０を有することがわかった。
ＰＤＧＦＲキナーゼを使用して、上記実施例からの代表的な化合物を上記チロシンキナーゼアッセイで評価して、１０μＭ未満のＩＣ５０を有することがわかった。
【０１７２】
ＩＬ−２生成の抑制
チロシンキナーゼｐ５６ｌｃｋの抑制から得られるＴ細胞の不活化をジャーカット細胞中のＩＬ−２生成の抑制により測定することができる。９６ウェル平底プレートをウェル当り１００μｌの食塩加リン酸緩衝液（ＰＢＳ）中４μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３、クローンＵＣＨＴ１（イムノテクカタログ＃１３０４）で被覆した。２００μｌの２００μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３原液／ＰＢＳ１０ｍｌを採取することにより溶液を調製した。次いでプレートを３７℃で２時間インキュベートした。ジャーカット細胞をペレットにし、カウントした。細胞をＲＰＭＩ、１０％のＦＢＳ（完全培地）中で２．５ｘ１０６細胞／ｍｌで再懸濁させた。試験化合物を５ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯ原液から完全培地に直接希釈した。
【０１７３】
１０μｌの２０Ｘ化合物／ウェルをセパレートプレートに添加し、続いて１００μｌの細胞懸濁液を３回反復で添加し、このプレートを３７℃で３０分間プレインキュベートした。抗ＣＤ３を含む９６ウェルプレートを吸引し、細胞及び化合物をこのプレートに移した。１００μｌの２０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡ（フォルボール１２−ミリステート１３−アセテート、シグマカタログ＃Ｐ−８１３９）を添加し、プレートを３７℃で一夜インキュベートした（エタノール中１ｍｇ／ｍｌのＰＭＡ原液、完全培地中１０μｌ／ｍｌ、次いで完全培地中２０μｌ／１０ｍｌに希釈する：１００μｌ／ウェル＝１０ｎｇ／ｍｌ、最終濃度）。翌日、プレートを室温で５分間にわたって１５００ｒｐｍで遠心分離し、上澄みを除去した。Ｒ＆Ｄシステムズ・クアンチキンヒトＩＬ−２キット（カタログ＃２０５０）を使用して上澄みを試験した。サンプルをＲＰＭＩ１６４０中で１：５に希釈し、１００μｌ／ウェルをＥＬＩＳＡで使用した。４５０ｎｍにセットしたミクロプレートリーダーを使用して夫々のウェルの光学密度を測定した。オリジン（非線形回帰）又はＳＡＳを使用して吸光度ｖｓ化合物の濃度をプロットすることによりＥＣ５０値を測定した。
合成実施例及び上記表からの代表的化合物をこのアッセイでスクリーニングし、１０μＭ未満のＩＣ５０を有していた。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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