(57)【要約】バイオセンサ（１０）は、剛性を有すると共に好ましくは生体適合性を有するエンクロージャ（２０）中にヒドロゲルを有する。ヒドロゲル（３０）は、固定化アナライト結合分子（ＡＢＭ）及び固定化アナライトを含む。固定化アナライトは、競争的に遊離アナライトと結合し、ヒドロゲル（３０）の架橋結合数を変化させる。従って、限られた空間中で遊離アナライト濃度に比例してヒドロゲル膨潤傾向（従って、浸透圧）を変化させる。圧力トランスデューサ（４）によってヒドロゲルの圧力変化を測定することにより、バイオセンサ（１０）は従来のバイオセンサが有する酸素による限界や干渉の問題を伴わずに、遊離アナライト分子の濃度を正確に測定することができる。 バッテリ（６４）によって駆動されるテレめータ（６０）は、 作動可能に圧力トランスデューサ（４０）に結合され、コンピュ−タ（６２）に作動可能に取り付けられた警報システムを有する受信装置（６６）に無線データ信号を送る。更に、アラームシステムは、このようなセンサを利用して、アナライトレベルが所定のパラメータの範囲外であることを自動的に通知し、有害なアナライトレベルに対し自動的に剤を注入する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
人体中のアナライト分子の濃度を測定するためのバイオセンサであって、該バイオセンサは、
生理的条件で帯電されたペンダント部分を含む高分子ヒドロゲルと、
ヒドロゲル中に固定化されて遊離アナライトと結合できるアナライト結合分子と、
ヒドロゲル中に固定化されたアナライト分子と、
ヒドロゲルの浸透圧を測定する圧力測定装置と、
を有するバイオセンサ。
【請求項２】
請求項１に記載のバイオセンサであって、前記ヒドロゲルが剛性のエンクロージャに含まれ、該エンクロージャは遊離アナライト分子が体液から前記ヒドロゲル内に拡散することを許容する半透膜によってヒドロゲルがテスト対象の体液と接触できる少なくとも一つの開口端を有するバイオセンサ。
【請求項３】
請求項１に記載のバイオセンサであって、該エンクロージャはダイヤフラムを含み、前記ヒドロゲルはこのダイヤフラムと接触され、前記ダイヤフラムは圧力トランスデューサと作動的に装置され、ダイヤフラムの圧力を測定する圧力測定装置を含むバイオセンサ。
【請求項４】
請求項１に記載のバイオセンサであって、更に、前記ヒドロゲルの圧力変化を反映するデータ信号を報告するための圧力測定装置と作動的に連結されている報告手段を含むバイオセンサ。
【請求項５】
請求項２に記載のバイオセンサであって、該エンクロージャは遊離アナライト分子が前記ヒドロゲル内に拡散することを許容する半透膜によってシールされた開口端を有するバイオセンサ。
【請求項６】
請求項４に記載のバイオセンサであって、該エンクロージャはへパリン及びポリエチレングリコールと結合されたものであるバイオセンサ。
【請求項７】
請求項４に記載のバイオセンサにあって、該エンクロージャは半透膜と該膜上の生分解性ポリマーで覆われているバイオセンサ。
【請求項８】
請求項１に記載のバイオセンサであって、前記アナライト結合分子は抗体、酵素、膜の受容体、キナーゼ、蛋白質Ａ、ポリＵ、ポリＡ、ポリリジン、とリアジンの染料、ヌクレオシド、ボロン酸、ちオール、へパリン、ポリサッカライト、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ ｂｌｕｅ、ａｚｕｒｅ Ａ、金属結合ぺプチっト、蛋白質、及びキレート媒体からなる群から選択されるバイオセンサ。
【請求項９】
請求１項に記載のバイオセンサであって、前記固定化アナライトは抗源、酵素の複因子、酵素の基質、酵素抑制剤、ＩＧＧ、砂糖、炭水化物、核酸、ヌクレオチド、ヌクレオシド、しステイン、アルギニン、リシン、プロタミン、へパリン、染料、及び金属イオンからなる群から選択されるバイオセンサ。
【請求項１０】
請求項１に記載のバイオセンサであって、前記帯電ペンダント基の密度は、遊離アナライト分子濃度の変化に応じてヒドロゲルの膨潤量を最適化するように選択されるバイオセンサ。
【請求項１１】
請求項１に記載のバイオセンサであって、前記固定化アナライト分子及び固定化アナライト結合分子の蜜度は、遊離アナライト分子濃度の変化に応じて膨潤量をそれぞれ最適化するように選択されるバイオセンサ。
【請求項１２】
請求項３に記載のバイオセンサであって、前記圧力トランスデューサ、ピエゾ抵抗圧力トランスデューサ及び容積トランスデューサからなる群から選択されるバイオセンサ。
【請求項１３】
請求項４に記載のバイオセンサであって、更に、データ信号を受信するために報告手段に接続されたコンピュータ手段であり、該コンピュー手段はデータ信号を較正曲線と比較して体液の遊離アナライトの濃度を計算し、該濃度を示す結果信号を生じるバイオセンサ。
【請求項１４】
請求項４に記載のバイオセンサであって、前記報告手段はバッテリ駆動式テレメータであり、更に、データ信号を受信するため、患者から離れている遠隔地にできている受信手段を含むバイオセンサ。
【請求項１５】
請求項１４に記載のバイオセンサであって、更に、該コンピュータ手段は受信手段に作動的に連結され、該コンピュータ手段はデータ信号を較正曲線と比較して体液遊離アナライトの濃度を計算し、該濃度を示す結果信号を生じるバイオセンサ。
【請求項１６】
請求項１４に記載のバイオセンサであって、更に、コンピュータ手段は測定されたアナライトの濃度を所定の安全範囲と比較し、該アナライト濃度を所定の安全範囲外である場合に、アラーム信号を送信するバイオセンサ。
【請求項１７】
溶液中の遊離アナライトの濃度を測定する方法であって、以下のステップ：
荷電ペンダント部分、アナライト分子、及び共有的に固体かされたアナライト結合分子を用意する。
少なくとも一つの半透膜によってできた開口端はヒドロゲルとテスト溶液との接触可能な剛性のエンクロージャはヒドロゲルを含む。
遊離アナライトがヒドロゲル内に拡散することを許容する。
遊離アナライトの濃度を知り、ヒドロゲルを連続的に一連の較正溶液と接触する。
浸透圧対比アナライト濃度の較正曲線を作成するため、各較正溶液に対して浸透圧を測定する。
ヒドロゲルをテスト対象の溶液接触させる。
浸透圧の結果を測定する。
テスト対象のアナライト濃度を決定するため、浸透圧結果と較正曲線を比較する。
を含む方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、浸透圧を測定する諸ステップは剛性のエンクロージャ内に圧力測定装置を配置し、ヒドロゲルとの接触によって該浸透圧を測定し、そのデータ信号を送信することで完成できる方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、圧力感知装置は剛性のエンクロージャの中でヒドロゲルと接触されるダイヤフラムと前記ダイヤフラムの圧力を測定するために作動的に関連付けられている圧力トランスデューサを含む方法。
【請求項２０】
患者の生理的にのぞましくない状態を遠隔地の関係者の警告する健康アラームシステムであって、患者の生理的計器の変化を感知するバイオセンサ、バイオセンサに作動的に連結され、バイオセンサによって感知され、選択的に不害な変化に応じてアラームを発信するアラーム信号を伝える、該アラーム信号を受信し、遠隔地にいる関係者に通報する遠隔受信装置等を含むシステム。
【請求項２１】
請求項２０に記載のアラームシステムであって、送信装置はアラームに応答して電話及び他のポタブル無線通信機をかけるダイヤルと、前記送信機からの信号を受信する受信機を更に含むシステム。
【請求項２２】
請求項２０に記載のアラームシステムであって、患者のいる位置を示す、信号と遠隔地受信機にアラーム信号を送信する伝達装置と作動的に連結されているＧＰＳを更に含むシステム。
【請求項２３】
請求項２１に記載のアラームシステムであって、バイオセンサからのアラームに反応し、患者の血液アナライトレベルを所定の望ましいパラメータの範囲内に戻すため適切な薬剤を患者に自動的に放出する注入装置を更に含むシステム。
【請求項２４】
請求項２１に記載のアラームシステムであって、選択されたアナライト濃度の変化に反応して浸透圧が変わるヒドロゲルを含む埋め込みバイオセンサ装置に入っているシステム。
【請求項２５】
請求項２４に記載のアラームシステムであって、バイオセンサのヒドロゲルが選択されたアナライト濃度の変化に反応して薬剤を自動的に放出できるシステム。
【請求項２６】
請求項２０に記載のアラームシステムであって、バイオセンサがグルコズセンサであるシステム。
【請求項２７】
請求項２０に記載のアラームシステムであって、バイオセンサが心臓リズムセンサであるシステム。
【請求項２８】
溶液中のアナライトの遊離分子濃度を測定するためのセンサであって、センサは、
剛性並びに生体適合性を有し、閉端と半透膜によって被覆された開口端とを含むエンクロージャと、
前記エンクロージャの半透膜と開端との間に配置されたダイヤフラムと、
生理的ｐＨで帯電されたペンダント部分を持つ高分子ヒドロゲルと、
ここで、前記半透膜と前記ダイヤフラムとの間封止されたヒドロゲルの浸透圧の変化はヒドロゲルによってダイヤフラムに加わえられる圧力と伴い、
前記ヒドロゲル中に固定化されたアナライト結合分子と、
前記ヒドロゲル中に固定化されたアナライト分子と、
前記ダイヤフラムに作動的に係合された圧力トランスデューサと、
を有するするセンサ。
【請求項２９】
請求項２８に記載のセンサにあって、更に、前記トランスデューサに作動てき係合されたバッテリー駆動テレメートルを含むセンサ。
【請求項３０】
バイオセンサを用いる体液内の遊離アナライト分子濃度を測定する方法であって、以下のステップ：
ａ）次のバイオセンサを提供するステップ、即ち、
剛性と生体適合性とを有し、閉端と半透膜によって被覆された開口端とを含むエンクロージャと、
前記半透膜と前記閉端との間に封止されたヒドロゲルの浸透圧の変化はヒドロゲルによってダイヤフラムに加えられる圧力の変化に伴う、
生理的ｐＨで帯電されたペンダント部分を持つ高分子ヒドロゲルと、
前記半透膜と前記閉端との間に配置された高分子ヒドロゲルの浸透圧変化はヒドロゲルによってダイヤラムに加われる圧力に同伴する、
該ヒドロゲル中に固定化されたアナライト結合分子と該ヒドロゲル中に固定化されたアナライト、及びダイヤフラムに作動的係合され浸透圧を測定してデータ信号を提供する浸透圧測定手段と、
ｂ）データ信号を受信して該信号を浸透圧の所定の較正曲線と比較して遊離アナライト分子濃度値をコンピュータ手段を提供するステップと、
ｃ）バイオセンサをある溶液に注入し、前記遊離アナライト分子をヒドロゲル中に十分確保して平衡拡散させるステップと、
ｄ）前記コンピュータ手段によってできた濃度値の結果を読むステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の背景］
政府の権利について言うこと
本発明は、合衆国国立衛生研究所により助成金／認可番号Ｒ４３ＤＫ５５９５８されたものであり、合衆国は本発明に関し一定の権利を有する。
【０００２】
［発明の属する技術分野］
本発明は、一般に液体中の遊離アナライト分子（ｆｒｅｅ ａｎａｌｙｔｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）の濃度を測定するためのヒドロゲルバイオセンサ（ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ）に関し、より詳細には、 患者の体内に設置され、選択されたアナライト（ｓｅｌｅｃｔｅｄ ａｎａｌｙｔｅ）を間断なくモニタすることができる埋め込み可能なバイオセンサに関する。本発明は、またバイオセンサがアラーム装置に連結されており、患者の体液中に起こるアナライトレベルの有害な変化や患者の健康状態の他の好ましくない変化を患者自身又は（及び）患者の世話人に警告を与えるための健康アラームシステムに関する。
【０００３】
［関連技術の記述］
過去十年間、糖尿病のような疾患の合併症の予防の補助として、アナライトモニタリングバイオセンサ（ａｎａｌｙｔｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）の開発への努力が傾注されてきた。アナライトに特異的で且つインビボにおいてアナライトレベルを正確に、連続的にモニターするための十分な特殊の感度を有する埋め込み可能なアナライトセンサの開発されれば、著しい進歩となろう。このようなセンサによって、患者のアナライトレベルに関するテータの収集、及び生化学の研究が非常に容易になる。
【０００４】
臨床現場におけるグルコースのようなアナライト分析の目的で、電気化学的原理の基づき、グルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ）等の酵素を利用する類種の埋め込み可能な新技術が開発されている。電気化学的トランスデューサ（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ）に基づき、埋め込むことも潜在的に可能なアナライトバイオセンサの開発が最も進んでおり、この種のセンサはポテンショメトリックセンサ（ｐｏｔｅｎｔｉｏｍｅｔｒｉｃ ｓｅｎｓｏｒｓ）， コンダクトメトリックセンサ（ｃｏｎｄｕｃｔｏｍｅｔｒｉｃ ｓｅｎｓｏｒｓ）及びアンペロメトリックセンサ （ａｍｐｅｒｏｍｅｔｒｉｃ ｓｅｎｓｏｒｓ）に更に分類される。
【０００５】
現在、ポテンショメトリーに基づく方法もコンダクトメトリーに基づく方法も、インビボにおけるアナライトモニタリングに適しているとは思われない。その理由は、（ａ）生理学的環境におけるアナライト以外の種による干渉及び （ｂ） 低感度と信号のアナライト濃度に対する 対数的依存性である。埋め込まれたアナライトセンサは、経時的に再較正する必要があることから、該信号のアナライト濃度への依存性は、直線的であることが非常に望ましい。しかし、非直線的な較正曲線であっても、マイクロプロセッサを用いることで合理的に取り扱うことができる。
【０００６】
インビボモニタリング用の最も進んだアナライトセンサは、 過酸化水素 を感知するために用いるアンぺロメトリー法と共に、アナライトと反応させ過酸化水素が生ずる酵素が固定化されているヒドロゲルを含む電気化学的センサである。この技術で直線的な較正曲線が提供可能である。アンペロメトリー法においては、電極表面への過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）の拡散フラックス（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎａｌ ｆｌｕｘ）に比例する電流を生じる電極、ないしは、酸素（Ｏ２）の拡散フラックスに比例する電流を生じる電極を使用する。 周囲のアナライト濃度の増加によって、膜へのアナライトの拡散フラックスが増加し、膜内の反応速度が増加する。酵素の反応速度の増加によって、膜内の過酸化水素の局所的濃度が増加し、酸素濃度は減少する。これにより、過酸化水素ベース電極センサにより検出される電流が増加し、又は酸素ベース電極センサにより検出される電流が減少する。酸素フラックスの検出に基づく後者のアプローチでは、酸素を含まないヒドロゲルに設置された第二の酸素ベース電極センサも必要となる。この第二の電極は参照電極として用いる。
【０００７】
しかし、アンペロメトリックセンサが、インビボモニタリングに有用な物として商業化されるためには、超えなければならないハードルが幾つかある。現行のアナライトセンサの設計では、近い将来における困難な諸問題を解決されそうもない。第一のハードルは、電気化学的干渉によるものである。アナライト（過酸化水素又は酸素）のみが、電極において電流を発生するものでなければならない。それゆえ、酸素ベース及び過酸化水素ベース両アナライトセンサにおいては、アナライト透過性であるが、おそらく電気化学的影響を及ぼす内在性の干渉物に対しては非透過性であるような内部膜を用いる必要がある。過酸化水素ベースセンサの臨床的研究において、埋め込み期間中に感度の低下が見られた。即ち、蛋白質によるセンサ表面のブロックでは説明できない現象がみられた。この感度減少を説明するとすれば、過酸化水素を媒介とする酵素の失活が一つの可能性である。酸素ベースセンサにおいては、カタラーゼが過酸化水素を消費するという理由で、カタラーゼと酵素とを共固定化することにより感度減少を回避することができる。第四は、アナライトに対して酸素が不足すると、バイオセンサのアナライトレベル測定能力に上限が生じてしまう。この問題は、「酸素不足」と呼ばれる。
【０００８】
上記のバイオセンサ以外にも、高アナライト値に応答して糖尿病患者の血流中に直接インシュリンを放出するために開発されている装置にヒドロゲルが用いられている。その一つのアプロー チとして、ヒドロゲルが生理学的溶液条件（ｐＨ２−ｐＨ１０）において帯電させ、化学的に固定化されたペンダント基を持つように構成されている。グルコース分子とグルコース結合分子（ｇｌｕｃｏｓｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅ： ＧＢＭ； 例え、コンカナバリンＡ：ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ Ａ）もゲルの中に固定化されている。 ヒドロゲルの固定化グルコース分子は、 遊離グルコースが存在しない溶液中で、固定化ＧＢＭと結合し、実際に非共有架橋（ｎｏｎ−ｃｏｖａｌｅｎｔ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｓ）を造る。ヒドロゲルが 遊離グルコースを含む溶液に触れると、競合結合によって固定化グルコースはＧＢＭからはずれて架橋数を減らす。ヒドロゲル中の帯電ペンダントの膨潤部分によって、 架橋結合の減少はヒドロゲルの膨潤の増加をもたらす。事実上、ヒドロゲルの膨潤はゲルの亜単位間（ｇｅｌ ｓｕｂｕｎｉｔｓ）の気孔率及び／又は気孔のサイズを増大する。これらのインシュリンデリバリーヒドロゲル（ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ）はまたインシュリンを含む。気孔のサイズの増大により、インシュリン（密接して架橋結合されているゲルのマトリックスを通って容易に拡散できないやや大きい分子）は外へ向かって拡散するようになって、患者の血流にながされる。参照：Ａ． Ｏｂａｉｄａｔ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｌｅａｓｅ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｇｌｕｃｏｓｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｈｙｄｒｏｇｅｌ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ， １８ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ８０１−８０６ （１９９７）； Ｙ． Ｉｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎ Ｉｎｓｕｌｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ ｔｈａｔ ｉｓ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｔｏ Ｇｌｕｃｏｓｅ， １０ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １９５−２０３ （１９８９）．　上記の参照文献は、本文中に明白に織り込んでいる。
【０００９】
しかし、私達が知っている限りでは、ｐＨ敏感な競合結合のヒドロゲル中に起こる膨潤力／浸透圧の変化は、遊離アナライト濃度の測定を目的としてこれまで認知、開発されなかった。従来技術は、アナライトに誘起されるドロゲルの膨潤を アナライト濃度の測定に利用することは教示せず、特に、ヒドロゲルの膨潤を測定するためのトランスデューサ（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）の使用を具体的に教えなかった。圧力トランスデューサの使用は電気化学センサによる諸問題を回避する測定道具を提供する。
【００１０】
従って、ヒトの血液等の複雑なメディウム中で操作しても、比較的干渉の問題がないアナライト濃度に非常に敏感なバイオセンサを提供することが必要である。更に、アナライト濃度自体は、電極によって測定されるパラメータではなく、もっと制御できるパラメータであるので、アナライトの変化に直接的に頼るバイオセンサーが必要である。このシステムは潜在的干渉源から比較的に解放され、埋め込み型バイオセンサの場合に特に緊要である。その上、アナライト測定プロセス中、酸素を消耗しないヒドロゲルに基づいたバイオセンサが必要である。
【００１１】
従って、この発明の第一の目的は、上記のようなバイオセンサを提供することである。本発明の他の一目的は、適した特定の結合相手が見つけられるか、又は組み立てられることができてあるアナライト濃度の一般的な測定方法を提供することである。
【００１２】
［発明の概要］
本発明は、固定化されているペンダント荷電膨潤部分、アナライト分子、アナライト結合パートナー分子を含むヒドロゲル中の浸透圧を測定するヒドロゲルに基づいたバイオセンサに係わるものである。ヒドロゲルの浸透圧又は膨潤傾向を測定するため、堅いエンクロジャーの中にゲルが入っている。このエンクロジャーは、テスト液（患者の血液又はその他溶液）の間の接触が可能になっている半浸透膜でてきて、圧力探知の装置とヒドロゲル中の浸透圧又は膨潤傾向を検出するためにヒドロゲルと連結されている。この装置は、ヒドロゲルに拡散された 遊離 アナライト分子が遊離アナライト濃度に比例的に固定アナライト分子を置換する競合分析を利用する。この置換は固定アナライトと固定アナライトペンダント結合パートナー分子間の架橋度を減らす。ヒドロゲルは荷電膨潤部分を含んでいるので、この架橋の減少によって圧力探知装置で検出される膨潤傾向又は浸透圧が起こる。
【００１３】
従って、本発明は、次の諸要素を含む：ａ）生理学的溶液条件において帯電されたペンダント基を持つ 高分子 ヒドロゲル、ｂ）ヒドロゲル中に固定化されて遊離アナライトと結合可能なアナライト結合分子、ｃ） 該ヒドロゲル中に固定化されたアナライト分子、ｄ） ヒドロゲルの浸透圧を測定する圧力感知装置。好まし圧力測定装置の体様 は、ａ）ゲル中の浸透圧の変化がダイヤフラム上の圧力をモニタできるように設置されたダイヤフラム、ｂ） 圧力変化の測定のため、このダイヤフラムと作動的に連結された圧力トランスデューサで 組み立てたものである。本発明のバイオセンサはヒドロゲル中に固定化され、十分な結合特性を持つ（固定化）結合パートーナと結合親合性が有するアナライトを 測定できるように考案されている （表１参照）。
【００１４】
アナライト濃度を測定するためには、測定方法として通常よく使用されているように、 測定圧力変化と既知のアナライト濃度の溶液との較正が必要だ。従って、バイオセンサは、データ 信号を報告する圧力探知手段に関連付けされた報告手段及び、作動的に接続され、データ信号を受信してそれを較正曲線と比較し、アナライトの測定濃度を反映したアナライトとデータ信号を発信するコンピュータシステムを含む。
【００１５】
報告手段は、コンピュータと作動的に接続された受信機にデータ信号を送信する電池駆動式テレメータであることが好ましい。コンピュータシステムはアラームシステムに取り付けられたものが更に好ましい。パソコンでもよいが、コンピュータシステムとしてはミクロプロセサが好ましい。
【００１６】
アナライト濃度が所定の容認範囲外である場合に、アラーム信号が送信できるアラーム装置を含む又は該装置と接続されているコンピュータシステムが最も好ましい。
更に、最も好適な 体様 において、ポータブル又は患者に装着したバイオセンサシステムはＧＰＳ（ｇｌｏｂａｌ ｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）を含む。
【００１７】
従って、発明は、遠隔地にいる患者の健康管理者に電話や無線伝送手段（ｗｉｒｅｌｅｓｓ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｍｅａｎｓ）でバイオセンサが探知した好ましくない状態を警告する生体センサに基づいた健康アラームシステムも含む。旅行中の患者にモニタリングと警報サービスも提供できるＧＰＳシステムと携帯電話を含むシステムが最も好ましい。本発明のシステムのバイオセンサは、健康と関係付けられている生理的な決定要素（患者の体液から選択されたアナライト等のような）を測定するために考案されたどんなセンサも含む。前記システムは、前記センサからのアラームに応答してヒトの好ましくない生理的変化を改善するために適当量の剤を注入することができる自動投薬装置を含む。
【００１８】
本発明は溶液中の遊離アナライトの濃度を測定する方法も含む。
該方法は次のステップで構成されている：
＊荷電ペンダント部分、アナライト分子、共有的に固定化されたアナライト結合分子等を含むヒドロゲルを提供する。
＊ヒドロゲル中に遊離アナライトが拡散されるように設計されている半透膜部分を持つ剛性なエンクロージャにヒドロゲルを含む。該半透膜によって被覆された少なくとも一つの開口端を通ってヒドロゲルとテスト液との接触が可能である。
＊浸透圧対アナライトの濃度較正曲線を導出するために、ヒドロゲルを連続的に、遊離アナライトの濃度を 知っている一連の対照溶液と接触させ、 各対照溶液に対するヒドロゲルの浸透圧を測定する 。
＊ヒドロゲルとテスト液を接触し、該結果の浸透圧を測定する。
＊テスト液の濃度を測定するため、較正曲線と該浸透圧を比較する。
【００１９】
浸透圧の測定のステップは、剛性なエンクロジャー中に圧力測定装置を設置し、ヒドロゲルと接触させ、浸透圧を示すデータ信号を送信する圧力感知装置の設置で完成される。
【００２０】
（発明の詳細な説明）
発明の実施の形態を実施例にもとづき図面を参照して説明する。図中、本発明の各種要素には参照番号を付し、また、当業者が本発明を制作し使用できるように本発明を説明する。以下の説明は本発明の原理を単に例示するものであり、係属中の請求項の内容はこれによって狭められるものでないことを理解すべきである。
【００２１】
本発明は図に示すように、溶液中のアナライトの濃度を測定するためのバイオセンサ１０に係わるものである。概略を説明すると、バイオセンサ１０は遊離アナライトの濃度に比例して膨潤する特殊な高分子ヒドロゲル３０を用いる。ＡＢＭはヒドロゲル３０中で固定化され、ＡＢＭは、固定化アナライト及び遊離アナライトと競合的に結合し、それにより、ヒドロゲル３０の浸透圧を変化させる。バイオセンサ１０は、ヒドロゲル３０の圧力を測定する測定手段４０と、測定したヒドロゲル３０の圧力に基づいてアナライトの濃度を報告する報告手段６０を有する。好ましい実施例においては、バイオセンサ１０は、閉口端２２を覆う半透膜２６を有する、剛性で生体適合性を有するエンクロージャ２０、半透膜２６と閉端２４間に在するフレキシブルダイヤフラム２８、及びそれらの間に封入された高分子ヒドロゲル３０からなる。ヒドロゲル３０は、ヒドロゲル３０中の遊離アナライトに比例してヒドロゲル３０の浸透圧を変化させる部分（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）を含む。
【００２２】
エンクロージャ２０はサンプルに少々浸めて直接人体に埋め込み、血液中のアナライトレベルをモニターするように設計されている。本実施例では、バイオセンサ１０はヒドロゲル３０中に固定化されたＡＢＭを用いる。ヒドロゲル３０の 浸透圧を測定する測定手段４０ としてはフレキシブルタイヤフラム２８ と作動的に関連付けられた圧力トランスデューサ４０が好ましい。アナライトレベルを報告する報告手段６０としては、コンビュータに作動的に取り付けられた受信機に無線データ信号を送信する、パッテリ６４により駆動されるテレメータ６０が好ましい。このバイオセンサ１０は当業者により容易に変更を加えて実施できる。バイオセンサ１０の人体への埋込みによる浸襲性が極微であれば、テレメータ６０を用いる代わりに、コンピュータ６２ヘ直接電気的に接続することもできる。圧力トランスデューサ４０は、現在、ヒドロゲルの圧力変化を測定するのに好ましいツールであるが、当業者はヒドロゲル３０の圧力変化を測定、報告する別の手段を考案できるであろう。そのような手段の一つとして、圧力トランスデューサ４０の代わりに圧電抵抗センサを使用することが挙げられる。
【００２３】
エンクロージャ、半透膜、及びダイヤフラム
図３にも最も良く示されているが、バイオセンサ１０の構造は、エンクロージャ２０により提供され、エンクロージャ２０は好ましくは開口端と閉端を有する円筒状である。開口端は半透膜２６でシールされる。フレキシブルダイヤフラム２８は、半透膜２６と閉端の間に取り付けられる。ヒドロゲル３０は、下に説明するように、半透膜２６とダイヤフラミ２８の間に封入される。エンクロージャ２０は、好ましくは、ステンレス鋼等、剛性を有し浸透性がなく、生体適合性を有する材料から成る。また、エンクロージャ２０は、好ましくは、血液凝固を阻止するヘパリン、及び人体のエンクロージャ２０に対する免疫反応を低下させるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と結合させる。エンクロージャ２０は、好ましくは、埋め込みを容易にするため円筒形の形状とし、その円筒は長さを約５〜１２ｍｍ、直径を約０．１〜３ｍｍとする。エンクロージャ２０を埋め込まないのであれば、ファイバー、プラスチック、金属等、剛性を有する不浸透性材料を用いることができる。
【００２４】
半透膜２６は小さいアナライトは通過させるが、血餅、細胞、蛋白質、及びヒドロゲル３０は通過させない。半透膜２６は、好ましくは、膨潤アナライトに敏感なヒドロゲル３０の圧力に十分耐える剛性を有する材料で作成する。パイオセンサ１０を人体に埋め込む場合、半透膜２６は、好ましくは、不活性で毒性のない材料とする。適合する半透性材料は以下のグループの高分子化合物から選択できるが、これらに限定されるものではない。その高分子化合物とは酢酸セルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、及びポリウレタン。半透性材料もまた、好ましくは、へパリン及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と 結合させて免疫反応、血液凝固、及び表面への細胞付着を減少させる。そのようなエンクロージャ及び半透膜の例については、ヘラー（Ｈｅｌｌｅｒ）に付与された米国特許第５，５９３，８５２号、ウイルキンス（Ｗｉｌｋｉｎｓ）に付与された米国特許第５，４３１，１６０号、ホーガンエンシュ（Ｈｏｇｅｎ Ｅｓｃｈ）に付与された米国特許第５，３７２，１３３号、ジーア（Ｚｉｅｒ）に付与された米国特許第４，９１９，１４１号、及びゴウ（Ｇｏｕｇｈ）に付与された米国特許第４，７０３，７５６号に記載されている。これら特許の内容を本明細書の一部を構成するものとして援用する。ダイヤフラム２８は、好ましくは、トランスデューサ４０用に使用可能なフレキシブルであるが導電性を有する材料とする。そのようなダイヤフラムは本技術分野において知られている。好ましいダイヤフラム２８は、ペンシルバニア州ランカスターのハミルトン・ テクノロジー社がＫＯＶＡＲ ＴＭまたはＩＮＶＡＲ３６ ＴＭ という商標で販売している合金で作成される。ダイヤフラム２８の厚さは好ましくは、最適なスポット溶接と感度との観点から、約１２．５ｍｉｒｃｏ ｍｅｔｅｒとする。このようなダイヤフラムについては、ユタ大学のベックＳＧ（Ｂａｅｋ ＳＧ）博士の論文に記載がある。ダイヤフラム２８は、好ましくは、半透膜２６とエンクロージャ２０の閉端２４の間でエンクロージャ２０にシール溶接する。エンクロージャ２０内の、半透膜２６とダイヤフラム２８の間にはヒドロゲル３０を入れる。以下に説明する測定手段４０と報告手段６０は、エンクロージャ２０内の、ダイヤフラム２８とエンクロージャ２０の閉端２４の間に位置する。
【００２５】
アナライト結合分子
表１は、本発明のバイオセンサが応用できるアナライトとアナライト結合パートナーを含んでいる。アナライト結合パートナーの分子は十分に高い結合特性と活性をもってアナライトと結合すべきである。例えば、抗体（ＡＢＭ）は高い特性の抗原（アナライト）と堅く結合する。
【００２６】
【表１】
2004507283.tif 000002
【００２７】
ヒドロゲルの用意−荷電ペンダントグルプ、固定化アナライト、及びＡＢＭｓ
ｐＨ敏感な帯電ペンダント基を持つゲル等の高分子メトリックスとヒドロゲルを準備する一般的な方法は文献で記術されている。例えば、Ｂｒｏｎｄｓｔｅｄ Ｈ 高分子電解質のゲル：特性、準備、及び適用：Ｈａｒｌａｎｄ ＲＳ、Ｐｒｕｄ Ｈｏｍｍｅ Ｐ Ｋ、ｅｄｓ ＡＣＳ： ２８５， １９９２； Ｇｈａｎｄｅｈａｒｉ Ｈ ｅｔ ａｌ １９９６ Ｊ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｐｈｙｓ． １９７：９６５； ａｎｄ Ｉｓｈｉｈａｒａ Ｋ ｅｔ ａｌ １９８４ Ｐｏｌｙｍ． Ｊ． １６：６２５ 等を参照。 これら特許の内容を本明細書の一部を構成するものとして援用する。ｐＨ敏感なヒドロゲル製造の一部の関連内容は懸案の特許出願でまた記述されている（ＰＣＴ／ＵＳ００／２３１９４，出版２００１年 ３月８日、米国特許出願 第 ０９／３０８、３９２と第０９／８２４、５５２）。これら特許の内容を本明細書の一部を構成するものとして援用する。
【００２８】
ヒドロゲルは、多様な官能基を含んでいるか、又は含むように変更されることができる。当業者によってこれらの官能基グループは、ヒドロゲルの骨格へＡＢＭ及びアナライトを結合するために使用されることができる。これらの官能基は次のとおりであるが、これらに限られない。Ｃａｒｂｏｘｙｌ， ｈｙｄｒｏｘｙｌ， ａｌｋｙｌ， ｋｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｙｌ， ｏｘｙａｌｋｙｌ， ｏｘｙｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙｌ， ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ， ｃａｒｂｏｘｙｌ， ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅａｌｋｙｌ， ａｒｏｍａｔｉｃ ａｍｉｎｏ， ｐｈｅｎｏｌｉｃｈｙｄｒｏｘｙｌ， ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ等である。結合反応は下記のとおりであるが、これらに限られない。Ｄｉａｚｏｎｉｕｍ ｃｏｕｐｌｉｎｇ， ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎｏ ｃｏｕｐｌｉｎｇ， ｈｙｄｒａｚｉｄｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ， ａｍｉｄｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ， ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ， ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔｙｌ ｃｏｕｐｌｉｎｇ， ｍａｌｅｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ， ｔｈｉｏｌａｃｔｏｎｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ， ａｎｄ ｄｉｃｈｌｏｔｒａｚｉｎｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ。これら二つの官能基の間の結合反応は上手に証明されていって、当業者によく知られている。例えば、ヒドロゲル中のｃａｒｂｏｘｙｌグループは、１―ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｈｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＥＤＣ）及びｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｄｅのような結合媒体を使用してぺプチド（ｐｅｐｔｉｄｅ）のアミノグループへ共有結合ができる。ＥＤＣは、ｃａｒｂｏｘｙｌ酸グループとアミノグループと反応する。この過程は、ＡｎａｌＬｅｔｔ．１５、１４７−１６０ １９８２，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ９２、１４１３−１４２４ １９８２に現れている。
【００２９】
ＡＢＭとアナライト中のぺプチド鎖の第一アミノグループは下記の結合媒体及び・又は架橋媒体を利用し、官能基（例えば、ちオール（ｔｈｉｏｌ）、ヒドロシル（ｈｙｄｒｏｘｙｌ）、アシル塩化物（ａｃｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硫酸塩、ｓｕｌｆｏｎｙｌ の塩化物（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、燐酸塩、燐酸塩塩化物（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、及びイミド（ｉｍｉｄｅ）のような）を含んでいるヒドロゲルへ結合させられる。結合媒体及び・又は架橋媒体は、ｂｅｎｚｙｌ ｃａｒｂａｍａｔｅ， ｃａｒｂｏｎａｔｅ， Ｎ−ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ ３−（２−ｐｙｒｉｄｙｌｄｔｈｉｏ） ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ（ＳＰＤＰ）， ｓｕｌｆｏ−ＬＣ−ＳＰＤＰ， ｓｕｃｉｎｉｍｄｙｌ ４−（Ｎ−ｍａｌｅｉｍｉｄｏｍｅｔｈｙｌ） ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ−１−ｃａｒｂｘｙｌａｔｅ（ＳＭＣＣ）， ｓｕｌｆｏ−ＳＭＣＣ， ｍ−ｍａｌｅｉｍｉｄｏｅｎｚｏｙｌ−Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｉｎｍｉｄｅ ｅｓｔｅｒ（ＭＢＳ）， ｓｕｌｆｏ−ＭＢＳ， Ｎ−ｓｕｃｉｎｉｍｄｙｌ（４−ｉｏｄｏａｃｅｔｈｙｌ） ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏａｔｅ（ＳＩＡＢ）， ｓｕｌｆｏ−ＳＩＡＢ， ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ ４−（ｐｍａｌｅｉｍｉｄｏｈｅｎｙｌ） ｂｕｔｙｒａｔｅ（ＳＭＰＢ）， ｓｕｌｆｏ−ＳＭＰＢ， ｄｉｔｈｉｏｂｉｓ （ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）， ３， ３’−ｄｉｔｈｉｏｂｉｓ（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）， ｄｉｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ ｓｕｂｅｒａｔｅ， ｂｉｓ（ｓｕｌｆｏｓｕｃｉｎｉｍｉｄｙｌ） ｓｕｂｅｒａｔｅ， ｄｉｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ ｔａｒｔａｒａｔｅ （ＤＳＴ）， ｓｕｌｆｏ−ＤＳＴ， ｂｉｓ［２−（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｏｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ］ｓｕｌｆｏｎｅ（ＢＳＯＣＯＥＳ）， ｓｕｌｆｏ−ＢＳＯＣＯＥＳ， ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌｂｉｓ（ｄｉｓｕｃｃｉｎｉｉｄｙｌｓｕｃｃｉｎａｔｅ（ＥＧＳ）， ｓｕｌｆｏ−ＥＧＳ等である。 チオール（ｔｈｉｏｌ）、ヒドロシル（ｈｙｄｒｏｘｙｌ）、アシル塩化物（ａｃｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硫酸塩、ｓｕｌｆｏｎｙｌ の塩化物（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、燐酸塩、燐酸塩塩化物（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、及びイミド（ｉｍｉｄｅ）のような複数の官能基が有する他のアナライトとＡＢＭも上記の結合媒体と架橋媒体を使ってヒドロゲルと結合することができる。
【００３０】
ヒドロゲルの骨格からの荷電部分ペンダントは、ＡＢＭ相手から固定化アナライトが置き換えることに応じてヒドロゲルの膨潤現象の基になる原動力である。従って、特定の荷電部分が含まれていると、電荷が陽か陰かとは関係なく、純電荷が存すべきである。
【００３１】
ヒドロゲルを作る好ましい方法としては、アミン（ａｍｉｎｅ）とヒドロッシル（ｈｙｄｒｏｘｙｌ）基等の官能基を含むアナライトとＡＢＭには、アルリルアルコール（ａｌｌｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）とエーテル化（ｅｔｈｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）反応及び塩化メタクリロイル（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）との救核反応によって、ビニル基が結合されているものが好ましい。アクリルアミド（ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）及びヒドロキシエチルメタクルレート（ｈｙｄｒｏｘｙｌｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈａａｃｒｙｌａｔｅ）（ＨＥＭＡ）等の単量体と並びに架橋剤を用いたアナライト及びＡＢＭの共重合反応は、遊離基反応によって進行することが好ましい。重合鎖は化学的に固定化されたアナライト及びＡＢＭをペンダント基として有することが好ましい。このようにして得られたヒドロゲルは多孔性であることが好ましい。多孔性の制御は、バブリングや共重合反応物への粉末塩の過剰添加等、数種の方法によって行うことが好ましい。 遊離アナライトをヒドロゲルに導入した場合、競合してヒドロゲル中の固定化ＡＢＭに結合することにより、ヒドロゲルが膨潤することが好ましい。ヒドロゲルの膨潤比は、溶液中の遊離アナライト濃度に比例することが好ましい。遊離アナライト濃度の変化によるヒドロゲルの膨潤及び膨潤低下（ｄｅ−ｓｗｅｌｌｉｎｇ）を圧力トランスデューサを用いて圧力として測定できるように、ＡＢＭやモノマーや架橋剤とアナライトとの反応比が最適化されることが好ましい。
【００３２】
膨潤傾向／浸透圧の変化の範囲、そして遊離アナライト濃度の有用な敏感度は、ヒドロゲル中の固定化アナライトとＡＢＭ分子の量／比、及びペンダント帯電部分の超過電荷（純陽性又は陰性電荷）の量／配電に左右されることは明白である。これら三つの重要な構成要素は、ある程度特定アナライトの特性にも依存する。どの状況にしても測定方法の原理、発明の装置、及びヒドロゲルの一般的な化学合成法を熟知していると、ターゲットアナライトの三つの構成要素の最適レベルを容易に測定することができる。
【００３３】
グルコースバイオセンサー
バイオセンサー発明の具体的な例は、関連出願ＰＣＴ／ＵＳ００／２３１９４（２００１年３月８日 発刊）に述べられているグルコースバイオセンサーである。この内容を本明細書の一部を構成するものとして援用する。グルコースバイオセンサーにおいて、アナライト結合パートナーはコンカナバリンＡである。
【００３４】
測定手段−圧力トランスデューサ
本バイオセンサはヒドロゲールの圧力を測定する手段４０を含む。この要素は必須である。遊離アナライト濃度の変化に直接依存するバイオセンサ１０は、外部からの重要な干渉源を回避できる。間接的なパラメータを電極により測定するパラメータのではなく、遊離アナライトそのものが制御パラメータであって測定できる。
【００３５】
図６及び図７にし示すように、測定手段としては圧力トランスデューサ４０が好ましい。圧力トランスデューサは本技術分野において知られており、当業者はバイオセンサ１０の特定の必要性に応じて最適化されたトランスデューサを構成できる。トランスデューサとしては、ハリソン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ ＤＲ．， Ｄｉｍｅｆｆ Ｊ ． Ｒｅｖ． Ｓｃｉ． Ｉｎｓｔｒｕｍ． ４４：１４６８−１４７２（１９７３））及びハリソン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ）らの“Ｄｉｏｄｅ−Ｑｕａｄ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃｉｒｃｕｉｔ Ｍｅａｎｓ”米国特許第３，８６９，６７６号に発表されるものを挙げることができ、それらの発表をここに援用する。
【００３６】
図７に示すように、バイオセンサ１０は更に、小さなしんちゅう管７２を受容する較正穴７０、はんだ銅線（ｓｏｌｄｅｒ ｓｔｒａｎｄｅｄ ｃｏｐｐｅｒ ｗｉｒｅ）７４、ブレードシールド（ｂｒａｉｄｅｄ ｓｈｉｅｌｄ）７６、絶縁体７８及び同軸ケーブル８０を含むことができる。
【００３７】
最も好適な態様において、測定手段４０は、上述したフレキシブルダイアフラム２８に関連付けられる容量性圧力トランスデューサ４０である。好ましいトランスデューサ４０は、絶縁体４８により隔離された第一電極４４及び第二電極４６を含む。好ましい態様においては、第一電極４４及び第二電極４６は、絶縁体４８と共に同軸上一列に並べられた筒である。弾性ダイアフラム２８は第一導電体４４上に溶接され、トランスデューサ４０のコンデンサ部の電極の一つとして機能する。第一電極４４はダイアフラム２８と接続し、ダイアフラム２８と第二電極４６とは空間５０により分離される。
【００３８】
ダイアフラム２８はヒドロゲル３０と機能的に接触しており、ダイアフラム２８がヒドロゲル３０の圧力変化に応答して変形することにより第二電極４６とダイアフラム２８との間の空間５０の容積を変化させる。よって、キャパシタンスの値が変化する。キャパシタンスの変化は、好ましくはダイオード・ クアッド ・ブリッジ回路５２を用いて、遠隔的に検出される。これらの圧力トランスデューサ４０は、流れるポリマー液の１パスカル程度の小さな圧力変化を効果的に測定するのができる。
【００３９】
トランスデューサの他の例はタカキ（Ｔａｋａｋｉ）に付与された米国特許第５，７１１，２９１号とファウラー（Ｆｏｗｌｅｒ）に付与された米国特許第５，７２５，９１８号に記載されており、これらの米国特許の記載を本明細書の一部を構成するものとしてここに引用するトランスデューサのより詳細な理論は以下の文献に見出される。これらの文献の記載を本明細書の一部を構成するものとしてここに引用する：
Ｂａｅｋ ＳＧ， Ｐｈ．Ｄ． Ｔｈｅｓｉｓ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｕｔａｈ，（１９９１）， Ｍａｇｄａ ＪＪ， Ｂａｅｋ ＳＧ， Ｌａｒｓｏｎ ＲＧ， ＤｅＶｒｉｅｓ ＫＬ， Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２４： ４４６０−４４６８，（１９９１）， Ｍａｇｄａ ＪＪ， Ｌｏｕ Ｊ， Ｂａｅｋ ＳＧ， Ｐｏｌｙｍｅｒ ３２： ２０００−２００９，（１９９１）， Ｌｅｅ ＣＳ， Ｔｒｉｐｐ Ｂ， Ｍａｇｄａ ＪＪ， Ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａ Ａｃｔａ ３１： ３０６−３０８，（１９９２）， Ｌｅｅ ＣＳ， Ｍａｇｄａ ＪＪ， ＤｅＶｒｉｅｓ ＫＬ， Ｍａｙｓ ＪＷ， Ｍａｃｒｏｍｏｌｏｅｃｕｌｅｓ ２５： ４７４４−４７５０，（１９９２）， Ｍａｇｄａ ＪＪ， Ｂａｅｋ ＳＧ． Ｐｏｌｙｍｅｒ ３５： １１８７−１１９４ ，（１９９４）， Ｆｒｙｅｒ Ｔ． Ｂｉｏｔｅｌｅｍｅｔｒｙ ｉｉｉ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ．２７９−２８２，（１９７６）， Ｔａｎｄｅｓｋｅ， Ｊ．， Ｃｈａｐｔｅｒ ５ ｉｎ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｓｅｎｓｏｒｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ（圧力センサの選択と応用の第５章）， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１， Ｕｐｄｉｋｅ ＳＪ， Ｓｈｕｌｔｓ ＭＣ， Ｒｈｏｄｅｓ ＲＫ， Ｇｉｌｌｉｇａｎ ＢＪ， Ｌｅｕｂｏｗ ＪＯ， ｖｏｎ Ｈｅｉｍｂｕｒｇ Ｄ． ＡＳＡＩＯＪ． ４０：１５７−１６３，（１９９４），及びＦｏｕｌｄｓ ＮＣ， Ｆｒｅｗ ＪＥ， Ｇｒｅｅｎ ＭＪ． Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｃａｓｓ ＡＥＧ． Ｅｄｓ．） ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， ｐｐ．１１６−１２１（１９９０）
【００４０】
好ましい圧力トランスデューサ４０について説明したが、当業者であれば他の測定手段４０を考案できるであろう。また、他の代替的態様としては、圧電トランスデューサやセンサ、及びピエゾ抵抗圧力センサを挙げることができる。他の圧力測定手段又は容積増加測定手段も用いることができる。これらの代替手段は、本明細書に記載する発明と等価であると考えられる。
【００４１】
報告手段：デレメータ
最後に、バイオセンサ１０は、測定したアナライト分子の濃度を報告する手段６０を含む。この要素は、バイオセンサ１０の特定の用度及びユーザのニーズに依存して大きく変化する。図４に示す最も単純な形態では、トランンスデューサ４０は、一般にはパーソナルコンピュータであるコンピュータ手段に電気的に接続されているだけである。コンピュータはトランスデューサ４０からのデータを較正曲線と比較し、報告手段を介して出力する有用なデータを発生する。一実施態様では、アナライト分子の濃度があるレベルを超えた場合、コンピュータがアラーム音を発生する。他の実施態様では、コンピュータは、コンピュータモニタ等の報告出力部に対してデータを出力する。更に、他の実施態様では、コンピュータはフィードパックループを制御して、アナライト分子の濃度の変化に応答してプロセスを変化させる。
【００４２】
図３に示す好ましい実施態様では、本発明バイオセンサ１０である。この場合、報告手段６０は、コンピュータに作動的に受信機にデータ信号を送信する電池駆動式テレメータ６０であることが好ましい。このコンピュータもデータ信号を較正曲線と比較し、報告手段を介して濃度を報告する。報告手段は、アナライトレベルが過剰に高くなったり、低くなったりした場合に患者に警告する可聴アラームであることが好ましい。
【００４３】
バイオセンサを使用する方法
本発明は更に、溶液中のアナライト濃度の測定にバイオセンサ１０を使用する方法も含む。本発明による方法は以下のステップから成る。最初に、上述の様なバイオセンサ１０を提供する。好ましくは化学的結合により、ＡＢＭを化学的又は物理的にヒドロゲル３０に固定化する。バイセンサ１０は、緩衝液に浸した後、コントロール溶液内に入れることが好ましい。得られたデータを較正曲線と比較してバイオセンサ１０を較正する。バイオセンサ１０を取り出した後、他の緩衝液内で注ぎ、その後、バイオセンサ１０を溶液中にいれる。高分子ヒドロゲル３０中でアナライト分子を拡散させ、ＡＢＭとの結合に関し、遊離アナライトと固定化アナライトを競合させる。ＡＢＭに対する、遊離アナライトと固定化アナライトとの間の競合的結合によりヒドロゲルの架橋が減少し、ヒドロゲル３０が膨潤して、図５に示す様にダイヤフラムに圧力がかかる。この膨潤を測定手段４０によって測定する。この測定手段４０は圧力トランスデューサ４０であることが好ましい。圧力トランスデューサ４０は、ヒドロゲル３０内の遊離アナライトの濃度に比例するヒドロゲル３０の圧力を測定するために使用される。この測定値に関するトランスデューサ４０からのデータは報告手段６０に送られる。埋め込み可能なバイオセンサ１０では、データをコンピュータに送信するために電池駆動式のタレメータ６０が使用される。このデータは、コンピュータモニタ、可聴アラーム、又はフィードバックシステムを介してユーザに報告される。使用期間を通して、血液のサンプルを取り、アナライトの測定値をバイオセンサ１０から報告された値と比較することによってシステムを再較正できる。コンピュータによって作動される較正手段は誤差を補正するように調整することができる。
【００４４】
以上、少なくとも一つの好適な実施態様を参照して本発明を述べたが、本発明はそのような実施態様に限定されるものでないことは当業者には明白であろう。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のみによって解釈すべきものである。
【００４５】
作動原理
センサの出力を常に監視し、予め設定した値（即ち、閾値）と比較する。もしセンサ出力が予め設定した範囲外である場合には、アラーム信号を発生する。このアラーム信号を用いて、自動ダイアル等の所定のアラームプロトコルを実行して、検出された状態に対応する事前に記録したメッセージを送ることができる。
【００４６】
図９は、血糖値が低血糖のレベル低下した時に、糖尿病患者にアラームを与えると共に、自動ダイヤルを使用して管理者に信号を与え、また事前に記録したメッセージを送るための実動モデルのブロック図を示す。
【００４７】
図９−１５に示す自動アラーム装置の主要な要素は、電池１００、センサ（バイオセンサ１０又は生理的状態を監視するその他のセンサ）、信号調整回路１０４、比較器回路１０８、送信機１１２ａ、受信機１１２ｂ、ダイアルアクチュエータ１１６、及び制御回路である。
【００４８】
電源１００は、電力を必要とする装置の全ての要素に対して電気エネルギーを供給することが好ましい。装置の携帯性を考慮し、電源として乾電池を使用するのが好ましい。しかし、全ての要素の電力要求（電圧及び容量）に対してのセルの適合性から、使用できる電池の形式が決まる。現在分かっている範囲では、大容量の９Ｖの電池が最適であると考えられる。開発途上で２個のバッテリーを使用した双極型電源としたが、これにより回路設計が非常に簡単になった。電池電圧低下表示器は必須の部品である。
【００４９】
信号調節回路１０４ガ必要が否かはセンサからの信号の質による。センサ信号が多くの環境雑音を含んでいる場合、装置を信頼性をもって作動させるためには信号調整回路１０４（図１１）が必要である。典型的には、高入力インピーダンス差動増幅器如何なる種類のセンサに対しても使用できる。“インスツルメンテーション増幅器”と呼ばれるプリパッテージされた回路が市販されている。しかし、プロトタイプノの装置では、クワッド ・オペアンプ ＩＣ（例えば、ナショナルセミコンダクター社製のＬＭ３８４）が４個の増幅器を提供することから非常に役に立つであろう。差動増幅器は同相モード雑音を除去する上で優れている。差動増幅器のゲインは、良好な線形範囲の信号を提供するように調整できる。差動増幅器の後にローパスフィルタを設けることにより高周波ノイズを更に低減できる。ＲＣ時定数は０．１〜１秒が適切である。例えば、１００キロオームと１０ミリファラッドを用いることによって１秒のＲＣ時定数を得ることができる。
【００５０】
図９−１５に示す比較機は常時、監視信号（ここでは、信号調整回路の出力からの信号）を予め設定した値と比較する。この基本値はポテンショメータを使用して調整する。監視信号が基本値を超えると、比較器の出力の状態が‘０’から‘１’、即ち‘オフ’から‘オン’に変化する。この状態変化を後続のデジタル回路を作動させるために、使用する。最も単純な回路は、電気機械式スイッチを‘オン’位置に駆動するものであり、これにより送信機回路が電源に接続される。なお、ＬＭ３１１型比較器がここでの目的に最も適合する。
【００５１】
比較器回路１０８には追加の制御回路１３０（図１２）を設けなければならない。この追加の制御回路は、誤操作又は装置の異常によりアラームが送出された場合に、装置の作動を停止し、装置をリセットする。更に、如何なる場合においても装置のユーザの裁量でダイヤリングを作動できるように追加のスイッチが設けられていなければならない。これらの全ての機能は、デシタルＤフリップフロッフィＩＣ（Ｃ７４７４）を用いて達成できる。
【００５２】
もし必要であれば、アラームを送信するだけでなく、センサ１０が正常に作動しているか否かを判定するために比較器回路１０８を使用することもできる。センサ出力が警報レベルを含む予想動作範囲を超えた場合には、比較器１０８はセンサ１０の異常を表示する。
【００５３】
装置を装着した人から離れた場所にある電話１１４を作動させるために送信機１１２ａと受信機１１２ｂが必要になる。（図１３） 典型的なＦＭ法により電話１１４を無線で作動させることができる。典型的には、送信機は、搬送波発生器１４０、信号発生器１４４、信号を搬送波に混合する変調器１４８、パワープースタ１５２、及び放射器１５６から成る。搬送波周波数は数十メガヘルツから数百メガヘルツの範囲である。信号は、他の電子装置からの環境雑音による誤ダイヤルを防止するために、受信機がピックアップする独特な信号でなければならない。受信機１１２ｂは送信機１１２ａと逆に動作する。送信機１１２ａと受信機１１２ｂは最終的にはカスタム設計としなければならないが、子供用のリモコン玩具に使用される送信機を最小限変更したものを使用することもできる。（本明細書の開示に基づき当業者であれば、電子メール等、其の他の遠隔通信形態も利用可能であることが理解できるであろう）。
【００５４】
遠隔アラーム信号のダイヤリングは当業者の間で良く知られている種種の方法で行うことができる。そのようなシステムの概略図を図１４に示す。遠隔電話インターラクションに馴染みのある者であれば、図に示す構成や其の他の構成を実施する多くの方法に馴染みがあるであろう。
【００５５】
現状の留守番電話システムを使用したり、ダイヤリングやメッセージングのための現状の留守番機能（ａｎｓｗｅｒｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を利用するためにはある程度の改造が必要となる。全体として、全てが、電話機内に設けられているのが好ましい。受信機からのアラーム信号によってスイッチオンすることが必要になるだけである。
【００５６】
上記に加え、アラームシステムは、糖尿病患者の低血糖症を治療するためのシステムとしても機能する。図１５に、図９に示したものと類似のアラームシステムの概略図を示す。しかし、このシステムは、アラームに応答して、患者の血流中にアナライト、その外の糖、又は薬剤を供給するインジェクション機構１５０を含む。当業者であれば、インジェクション機構１５０は所定の投与量で供給を行ってもよく、或は、センサ１０によって検知した生理的状態に応じて投与量を変化させてもよいことが分かるであろう。インジェクション機構１５０はシステムの配線によって接続されていてもよく、或は、送信機１１２ａによって制御するようにしてもよい。
【００５７】
インジェクション機構１５０に加え、システムにグローバルポジショニングシステム１６０を設け、これを電話１１４又はアラームシステムの他の箇所に接続してもよい。このグローバルポジショニングシステム１６０により、治療が必要となった場合に対象となる個人の居場所を迅速に見つけ出すことか可能になる。そのようなシステムは、糖尿病ではあるが、サイクリング、狩猟、釣りなどの活動に加わる人について特に有利である。
【００５８】
代替的実施態様−図１６−２３
図１６に示す自動アラームが最も好ましいシステムであるが、システムの有用な図１７−２３に示されている。図１６で見られるように、主要素は、センサー（生理学的状態をモニタリンするためのバイオセンサー１０又は他のセンサー）、電池２００、信号調整ユニット、ＧＰＳ受信機 ２６０、ＭＣＵ回路ユニット２７０及びデータ送信機２１４である。
【００５９】
電池２００は動力を要するすべての装置の要素に電気エネルギーを提供する。装置の可搬性を考慮して、電池は供給力のため好まれた選択である。但し、電池のすべての要素の電力需要事情との適合性（電圧と容量）は使用タイプによる。電池を供給するために、＋３．３ボルト（＋３．３Ｖ）の再充電可能な電池を使う。この充電システムは全体動力源として使用される。
【００６０】
充電器は８５Ｖから２６５Ｖまでの交流入力電圧を＋５Ｖの一定した直流電圧に変えるためにＳＭＰＳ（スイッチモード電源）２００ａが使用される。ＳＭＰＳからの出力直流電圧の使用によって、充電回路２００ｂは、充電の容量及び残った電池のレベルに従って再充電電池を受電する。充電方式として、リチウムイオン、Ｎｉ−ｃａ及びＮｉ−Ｈ等が再充電可能電池２００ｃのために使用される。バッテリー電力低下ライト及び充満状態を示す標識は大切な部分である。
【００６１】
再充電可能電池は＋３．３まで充電できてＬＣＤ、送信機及びミクロコントローラーユニット（ＭＣＵ）を除く全体回路に供給される。ＬＣＤと送信機を作動させるために＋５Ｖの付加電圧が必要であり、この電圧は電池から従来の直流−直流変流器（ＤＣ−ＤＣ Ｃｏｎｖｅｒｔｅｒ）２００ｄの使用によって得られる。
【００６２】
信号調整単位２０４のための必要性はセンサーからの信号の質に左右される。センサー信号が大量の環境の騒音及び又は低電圧と共に伝連する場合信頼できる方法の装置を作動させる信号調整回路装置２０４（図１１）が必要である。信号調整ユニット２０４は、騒音減少そしてセンサーからの入力信号拡大のために設計されている。
いわゆる、‘機器使用アンプ’と呼ばれる多段階拡大回路は商業的に利用できる。但し、標準装置として、チョッパＯＰアンペアＩＣ（例えば、ＭＡＸ４２０又はＭＡＸ４２１）及び又はクォードＯＰアシペアＩＣ（例えばＮａｔｉｏｎａｌ ＳｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒｓからのＩＭ３８４）が多数アンプを提供することで騒音のない低電圧信号の拡大によく役立つ。差動増幅器は、通常モード騒音を取除くことで優秀である。差動拡大後の低域フィルタは更に高周波騒音を減らす。０．１から１秒の一定ＲＣ時間が適切である。例えば、１００ｋｏｈｍと１０ｍ Ｆを使用して、 一定ＲＣ時間１秒が得られることができる。
【００６３】
チョパー安定 アンペアＩＣ（ｃｈｏｐｐｅｒ−ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ａｍｐ ＩＣ）（信号調整回路２０４のＡ１，Ａ２，Ａ３，Ａ４，Ａ５，Ａ６）は、 信号調整回路の標準装置に使用する。オプアンペア（Ｏｐ−ａｍｐｓ）は精密な入力特徴を持っている単一チョパーオプアンペアである。典型的に、増幅回路の図２０４ａのＡ１とＡ２のような緩衝回路として高入力インピーダンス 差動増幅器は、 増幅回路の図２０４ａのＶＲ１（可変的な抵抗器）のような利用できる抵抗器と共にゼロ交差（ｚｅｒｏ ｃｒｏｓｓｉｎｇ）を調節するためにどの種類のセンサーのためにも利用できる。Ａ１と Ａ２は、線形拡大をするために４００ヘルツのチョッピング（ｃｈｏｐｐｉｎｇ）周波数の機能を持つＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６のような蓄電器と共に電圧調整機能を持つことが好ましい。Ｃ１のマイラ蓄電器は信号の騒音減少のためであり、ＶｏｕｔがゼロクロシングになるようにＶ１は調節される。コンデンサーＣ７は高周波の利得を減らし、騒音を減らす。
【００６４】
第一増幅回路（Ａ３）２０４ａは、騒音減少のための低減フィルタとアンプでできている。低減フィルタは拡大の前に騒音のレベルを減らす。チョッパ安定の実行増幅器として図２０４ａのＡ３は、ろ過されたセンサー信号を増幅する。低電圧信号のために、実行増幅器Ａ３は１μＶｔｙｐの低入力相殺電圧を、 そして０．０２μＶ／Ｃｔｙｐの低ドリフトオフセット（ｌｏｗ ｄｒｉｆｔ ｏｆｆｓｅｔ）を備えている。増幅回路の規則は、Ｒ１＝Ｒ３，Ｒ６／Ｒ７＝Ｒ４／Ｒ５，Ｇａｉｎ＝（１＋２Ｒ１／Ｒｘ）＊Ｒ６／Ｒ４、及びＲｘ＝（ＶＲ１＊Ｒ２）／（ＶＲ１＋Ｒ２）である。
【００６５】
第２増幅回路２０４ｂは、第２低減フィルタ（Ｒ１２とＣ１３）、緩衝回路（Ａ５）、及び装置騒音の広帯域を減らすために使用されるアンプ（Ａ４）から成っている。抵抗器Ｒ９とＲ１０は利得の信頼性（＝１＋Ｒ１０／Ｒ９）をきめるため、＋／−１％の低温係数の許容が好まれる。Ｄ１とＤ２は回路へ高圧入力されるのを防止するためのダイオードである。
【００６６】
信号の状態回路２０４ｃの最後の部分は、オフセットの補償（ＶＲ２とＶＲ３）機能と第３増幅（図２０４ｃのＡ６）を提供する。ループ反応を極めて弱まるためにコンデンサーＣ１７はむしろ選ばれる。信号が外れ、騒音レベルが入力電圧Ｖｃｃより大きいとき、入力電圧ＶｃｃはダイオードＤ４の前進方向でとばされる。信号がはずれ、騒音レベルが電圧よりひいたとき、入力電圧ＶｃｃはダイオードＤ５の逆方向でとばされる。
【００６７】
制御装置の機能は入力センサ信号を所定の基準信号と比較すること、アラーム状態をきめること、センサー信号の新しい数値を貯えること、貯えられた数値を取り出すこと、緊急連絡のためのデータ電送機と連結すること、注入装置を活動化させること、アラームブザーを始めること、患者からの主な入力資料に答えること等をする。
【００６８】
自動アラームシステムの第一次制御装置として、８ビット ミクロプロセサーは自動警報システムのあらゆる情報交換のためにむしろ使用される。アーセンブラー及び又はＣ コンピュータ言語で、交換のコード化が好ましい。これは、ミクロ プロセサで利用できるように編集される。アラーム状態、ＧＰＳ装置コード、センサーからの信号などは、Ｆｌａｓｈ ｍｅｍｏｒｙ、ＳＲＡＭ、ＤＲＡＭ、又はＥＥＰＲＯＭのような記憶セミコンタクターに貯えられる。ＥＥＰＲＯＭ １７２ａの８Ｋバイトがその目的に好ましく選ばれる。
【００６９】
ミクロ プロセサの第一次機能は実施間モイニタリンと自動アラム通知システムを確立するためである。低電力消費の８ビット ミクロ プロセサ実施間モニタリンと自動アラム システムの制御ができる。ＴＯＳＨＩＢＡ ２７０ａのＴＭＰ８７ＣＨ４８はこの目的で選ばれる。
【００７０】
患者はリセット、信号の数値表示、位置コード表示及び手動でも作動できる。制御装置は各機能を達成するために使用者が押すキーによって電圧量の注入力を確認し、解釈する。２行２０文字の表示容量を持ってＬＣＤのＴＮタイプ又はＲＯＨＭ２７３ａのＲＣＭ２０７２Ｒが好ましいのである。警報が間違って送信されるとか、装置機能不全によって送られるとき、余分の制御機能は装置の非活動化及び装置の修正２７０ｂをする。
【００７１】
緊急事態時、制御装置は注入装置の作動を始める出力位相信号２７５ａを発進する装置があり、アラーム ブーザー２７１ａを活動化させる。ミクロ プロセサが「０」と「１」の機能で「高い」から「低い」、「低い」から「高い」のようなアナログ出力回路を付けるとき、注入装置は活動化させる。
【００７２】
制御装置のモニタリン機能によって非常時に患者の情報はデータ伝送機へ絶えず移るのが好ましい。患者の情報は、患者の身分証明コード、アラーム状態、ＸＹＺのＧＰＳ位置及びセンサーからの現在の生理学的な数値を含んでいる。
【００７３】
バイオセンサー、自動化されたアラーム通告システム（ＧＰＳ）及び非常時の処置システム（自動 Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ システム）の組み合わせが健康管理を健康管理を増進する為に重要な利点を提供することを技術の専門家は認める。患者が生理学的損傷を受ける条件について警告されることに限らず、既定の閾値を超えた状態になると、保健管理者に患者の位置についての最新情報を知らせる。
【００７４】
送信機２１４ａは通信装置２１４を作動させるために必要である。データ送信機２１４ａの候補装置は携帯用無線通信装置を含む電話のような通信装置２１４である。該装置は、自動アラームシステムとのデータ交換のため、外部データポト（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｄａｔａ ｐｏｒｔ）が設置されていって自動的にアラーム状態とデータを遠隔地の所定的装置に知らせる。ケーブルと接続子は、データ送信機と自動アラームシステムを連結する。無線データ通信装置によってケーブルとコネクターを選ぶ。Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈのような無線接続プロトコル（ｐｒｏｔｏｃｏｌ）は装置の間のデータ転送を達成させる。
【００７５】
自動アラームシステムからのアラーム状態、位置の情報、及び他の必須情報等は遠隔地装置によって音声伝言又はテキスト伝言の形で送信できる。
【００７６】
無線通信装置は、現在通用されているＣＤＭＡ，ＴＤＭＡ，ＧＳＭ等を支える無線個人電話が好ましい。遠隔インターネットサービスＴ付きＰＤＡ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｄｉｇｉｔａｌ Ａｓｓｉｓｔａｎｃｅ）は、他の好ましい無線携帯用通信装置である。
【００７７】
典型的に送信機は２１４ａは搬送波発電機、信号発電機、信号を搬送波に混ぜる変調器、及びラジエタで構成されている。搬送波は数千から数百ＭＨＺの範囲である。受信機で受信された信号は他の電子機器の環境的騒音で誤伝されるのを防止するために唯一デないとならない。ＡＭ又はＦＭ無線通信は自動のアラーム システムに適切であるが、適切な通信プロトコル（Ｐｒｏｔｏｃａｌ）を用いて送信機（２１４ａ）からのデータを受けるようにＡＭ又はＦＭ受信機も合わせるようにする。
【００７８】
自動アラーム装置持ちＧＰＳ装置の主機能はアラーム受信者に位置データを提供することである。患者が自分の位置を把握していない時、意識不明の時、又は自分の位置を伝えるのができない場合、ＮＭＥＡ プロトコル（Ｐｒｏｔｏｃａｌ）を支えるＧＰＳ受信機２６０ａは自動アラーム システムにむしろ使う。受信機はＢｉｎａｒｙ形式のＸＹＺ座標を従来のＲＳ２３２ｃシリアル通信によってコードが統制システムに伝連される。ＧＰＳ受信機は通常待期モードになって、患者が危険の状態になると健康管理人に患者の位置を自動的に通知するように作動する。
【００７９】
図２１、２２、２３は標準装置として自動アラーム システムの三つの主要要素のプロク図である。図２１はスイッチ形式動力供給（ＳＭＰＳ）と充電器を示し、図２２は信号調整回路、図２３は全体コントロール装置を示す。自由電圧入力ＳＭＰＳ回路と充電プロクのプロックを示す。
【００８０】
図２１で貯えたように、交流の騒音は交流電波（ＡＣ８５Ｖから２６５Ｖまでの）が全て波に変えるブリッジ回路２９１の前の交流入力ピールタ２９０でろ過される。直流電同時騒音がろ過されると同時にＲＣピルータ２９２は全ての波動をＤＣ転換する。それにも関わらず、転換ＤＣスパーック騒音がなって、Ｓｎｕｂｂｅｒ回路２９３を使って除去する。
【００８１】
転換ＤＣ電圧レベールは調整回路２９４で４．５Ｖから５Ｖまで調整されるが、これは流電バッテリ電圧容量より通常少し高くなる。直流電圧レベルの調整の間に発生する騒音を減少するため、ＬＣフィルター２９６によってろ過さる転換直流電源電圧が好ましい。バッテリ充電回路２９５は充電電流及び該電圧を制御するが、再充電バッテリに充電される容量に依る。
【００８２】
信号調整機のブロック図面が図２２に示されている。センサーの信号レベルは非常に低く、環境からの騒音の影響を受けやすい。低信号レベルは、増幅の前、図２８０の低パースフィルター１（ＬＰＦ１）のＲＣフィルターによってろ過されることが好ましい。そうではないと、信号と共に騒音も増幅され、信号は騒音と識別できない。
【００８３】
ろ過された信号は増幅利得比が約１００になるように増幅されることが好ましい。低信号レベルに対し、より高い増幅利得比は信号が悪くなる可能性であり、騒音から信号の復元ができない。図２８５の増幅器２の第２の増幅で 制御ユニットにあるＡ／Ｄ転換機に十分なダイナミックレインジ（ｄｙｎａｍｉｃ ｒａｎｇｅ）を与えるために 約１００の増幅利得が使われる。図２８６のＬＰＦ３は騒音減少のために用いられる。
【００８４】
前記増幅器の総増幅利得比が、１００を１０倍し、１０００になるはずだが、実際には、総利得比１０００は達成できない。その理由は、ｏｐ−ａｍｐｓ、抵抗器、コンデンサー等、各装置のそれぞれの固有誤差に起因する。この増幅利得の相違を補正するため、図２８７に示す増幅器の調整回路の可変抵抗器のよって調整されることが好ましい。総増幅利得比は、センサーからの初期入力信号によって調整される。希望としては、電圧のサージによる損傷を防止するため、サージフィルター２８８を含む。
【００８５】
ブロック図２３に示したように、ミクロプロせサー制御ユニット（ＭＣＵ）２７０は、ＧＰＳ受信機２６０の全部の装置、無線通信装置２１４、信号調整器２０４、ブーザと録音音声２７１、記憶装置２７２、標識装置２７３、キー２７４、自動注入装置２７５、及びリセット２７６等を制御する。これは、水晶２７７によって決められる指定速度で作動する。ＭＣＵ２７０で、自動アラームシステムの作動に必要なデータの貯蔵と取り戻し用の記憶装置を利用することができる。使用者はリセットスイッチ２７６を使ってＭＣＵ２７０を始める。リセット２７６は、システムを消し、再びつけるように、全体システムと共にＭＣＵ２７０を初めの状態に返す。ＭＣＵ自動アラームシステムの情報をＬＣＤ（Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｌｅａｒ Ｄｉｓｐｌａｙ）２７３に示すことができるものが好ましい。使用者は、電圧レベルで感知できる既定キー入力２７６によってＭＣＵ２７０を自由に使える。
【００８６】
ＧＰＳ衛生２６１からの位置コードを持つ信号は、ＧＰＳの公称周波数域の２０ＭＨｚバンドウィッド（ｂａｎｄｗｉｄｔｈ）と中心周波数１５７５．４２ＭＨｚのＢＰＦ（Ｂａｎｄ Ｐａｔｈ Ｆｉｌｔｅｒ）２６０ａによって直接にろ過されることが好ましい。衛生２６１からの信号はコード化された信号で受信されるのでＧＰＳ制御器モジュール（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ Ｍｏｄｕｌｅ）２６０ａで解読しなければならない。Ｘ／Ｙ／Ｚ位置に関する該座標のデータはＲＳ２３２Ｃシリアル（ｓｅｒｉａｌ）通信によってＭＣＵ２７０に移される。
【００８７】
中にＡ／Ｄ転換機のあるＭＣＵ２７０によって信号調整器２０４からのアナログ信号はデジタル信号に転換される。デジタル信号は患者の状態を既定の閾値と比較するために利用される。
【００８８】
アラームブザー２７１を活動させるＭＣＵ２７０の出力信号は、音のレベルを制御するため、電流ドライバ２７１ａを通す。非常時、ＭＣＵ２７１はアラーム音と共に自動インジェクション装置に活動信号を提供する。
【００８９】
アラームがなると同時に、通信装置２１４を使って患者の位置座標及び入力、記録された情報は既定の目的地へ送信される。無線通信装置２１４は自動アラーム情報システムに利用されることが好ましい。
【００９０】
浸透圧の変化が血液中のアナライトの変化を示すヒドロゲルバイオセンサーによって、本発明の健康アラームシステムが主に述べられているが、その代わりに、健康アラームシステムは全く別の状況にバイオセンサーを使用することができる。例えば、バイオセンサーが心臓リズム、血液凝固要素、又は他の健康の要望決定要素等を測定するところとか、血液中のアナライトレベルを測定するために浸透圧を測定すること以外の方法、又は糖尿病とは無関係の血液アナライトを測定する等である。患者とは離れた所の関連者らにアラームを伝達することと、緊急時、関係者らに患者のある位置を示すデータをＧＰＳユニットを含む方法で可能性を提供する。旅行、ハイキング、釣り等を望んでいっても多様な健康状態で苦しむ患者には潜在的な有益である。
【００９１】
自動電活通知システム付きバイオセンサが健康管理を増進する為に重要な利点を提供することを技術の専門家は認める。患者が生理学的な損傷をを受ける条件について警告されることに限らず、既定の境界を超えた状況になると健康管理者に、患者の最新情報を知らせる。例えば、糖尿病患者が低血糖性ショックを起こした場合には、医療関係者（又は患者の親近者）はこれに応じて、適切な医療行為を行う。そのようなシステムは一人住まいの人や動くことが不自由な人にとって特に有利である。患者の位置についての情報がアラームを受信する健康管理者に送信できるので、ＧＰＳ（図１６）付きシステムは、特に旅行者に価値がある。
【００９２】
以上、少なくとも一つも好意な実施態様を参照して本発明を述べたが、本発明はそのような実施態様に限定される物ではないことは当業者には明白であろう。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のみによって解釈すべきものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
競合結合及び膨潤メカニズムの例を示す図である。
【図２】
アナライト結合分子含有コポリマーの例を示す図である。
【図３】
本発明の好ましい実施態様の部分断面測面図とダイヤグラムで、サンプルに少々浸めて患者の皮下に埋め込むことのできるバイオセンサを示す。
【図４】
本発明の別の実施態様の部分断面側面図で、コンピュータに電気的に接続されたバイオセンサを示す。
【図５】
好ましい実施態様の部分断面側面図で、アナライトがヒドロゲルに拡散し、ヒドロゲルを膨潤させ、その結果圧力トランスデューサがテレメータを介してコンピュータへ信号を発信する様子を示す。
【図６】
圧力トランスデューサの断面側面図を示す。
【図７】
ダイオード・クワッド ・ブリッジ（ｄｉｏｄｅ ｑｕａｄ ｂｒｉｄｇｅ）回路を形成する小型ダイオードを有する好ましい回路基板を含む圧力トランスデューサの断面測面図を示す。
【図８】
好ましいダイオード・クワッド・ブリッジ回路の回路図を示す。
【図９】
無線ダイヤル発信と組み合わせた自動アラームシステムのブロック図を示す。
【図１０】
図９の自動アラームシステムの各部用電源の概略図を示す。
【図１１】
図９の自動アラームシステムの信号調整回路の概略図を示す。
【図１２】
図９の自動アラームシステムの比較器及び制御回路の概略図を示す。
【図１３】
図９の自動アラームシステムの送受信機の概略図を示す。
【図１４】
図９の自動アラームシステムのダイヤル機構の概略図を示す。
【図１５】
図９の自動アラームシステムに応答して注入を行うインジェクション装置と組み合わせて使用される自動アラームシステムのブロック図を示す。
【図１６】
好ましい自動健康アラームシステムのブロック図を示す。
【図１７】
図１６のアラームシステムの電源回路の図を示す。
【図１８】
図１６のアラームシステムの信号調整回路を 示す。
【図１９】
図１６のアラームシステムのミクロ制御ユニトの回路を示す。
【図２０】
図１６のアラームシステムのＧＰＳと通信送信機を示す。
【図２１】
図１６のアラームシステムの信号調整機のブロック図を示す。
【図２２】
図１６のアラームシステムのミクロ制御ユニトのブロック図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004507283.tif 000089
【国際調査報告】
2004507283.tif 000090
2004507283.tif 000091