(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミド置換されたイミダゾトリアジノンの製造方法に関する。本発明の方法は、式（ＩＩ）で示される化合物を硫酸と反応させ、次いで、得られた生成物を塩化チオニルと、および不活性溶媒中その場でアミンと反応させ、本発明に係る化合物または所望により対応する塩、水和物もしくはＮ―オキシドを得ることを特徴とする。
2004517849.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004517849.tif 000030
［式中、
Ｒ１は、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、
Ｒ２は、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、５個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、これが所望によりヒドロキシルまたはメトキシにより同一または異なって２回まで置換されているか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニルもしくはチオモルホリニル環、または、式：
【化２】
2004517849.tif 000031
（式中、Ｒ７は、水素、ホルミル、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアシルもしくはアルコキシカルボニル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、これが所望によりヒドロキシル、カルボキシル、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより同一または異なってモノ〜ジ置換されているか、あるいは、Ｃ３―８シクロアルキルである）
で示される基を形成し、
窒素原子と一緒になって形成されるＲ３およびＲ４の複素環は、所望により、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアシルもしくはアルコキシカルボニルにより同一または異なって、また適切であればｇｅｍ形態でモノ〜ジ置換されており、そして／または
窒素原子と一緒になって形成されるＲ３およびＲ４の複素環は、所望により、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより置換されており、これが所望によりヒドロキシルもしくはカルボキシルにより同一または異なってモノ〜ジ置換されており、そして／または
窒素原子と一緒になって形成されるＲ３およびＲ４の複素環は、所望により、Ｎを介して結合したピペリジニルもしくはピロリジニルにより置換されており、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ヒドロキシル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである］
で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化３】
2004517849.tif 000032
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する］
で示される化合物を硫酸と反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004517849.tif 000033
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する］
で示される化合物を調製し、次いで塩化チオニルと反応させ、こうして得た生成物を、不活性溶媒中その場で、式（ＩＶ）：
【化５】
2004517849.tif 000034
［式中、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する］
で示されるアミンと反応させ、そして適切であれば、対応する塩、水和物またはＮ―オキシドが得られるように反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１が、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、
Ｒ２が、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が、互いに同一または異なって、５個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、これが所望によりヒドロキシルまたはメトキシにより同一または異なって２回まで置換されているか、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、窒素原子と一緒になって、ピペリジニルもしくはモルホリニル環、または、式：
【化６】
2004517849.tif 000035
（式中、Ｒ７は、水素、４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、これが所望によりヒドロキシル、それぞれ４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシにより同一または異なってモノまたはジ置換されているか、あるいは、Ｃ３―６シクロアルキルである）
で示される基を形成し、
窒素原子と一緒になって形成されるＲ３およびＲ４の複素環が、所望により、ヒドロキシル、それぞれ４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアシルもしくはアルコキシカルボニルにより同一または異なって、また適切であればｇｅｍ形態でモノまたはジ置換されており、所望により、４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより置換されており、これが所望によりヒドロキシルにより同一または異なってモノまたはジ置換されており、
Ｒ５およびＲ６が、互いに同一または異なって、水素、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ヒドロキシル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、
Ｒ２が、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が、互いに同一または異なって、メチルまたはエチルであり、これが所望によりヒドロキシルにより同一または異なって２回まで置換されているか、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、窒素原子と一緒になって、ピペリジニルもしくはモルホリニル環、または、式：
【化７】
2004517849.tif 000036
（式中、Ｒ７は、水素、メチルまたはエチルであり、これが所望によりヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより同一または異なってモノまたはジ置換されているか、あるいは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）
で示される基を形成し、
窒素原子と一緒になって形成されるＲ３およびＲ４の複素環が、所望により、ヒドロキシル、メチルまたはエチルにより同一または異なって、また適切であればｇｅｍ形態でモノまたはジ置換されており、
Ｒ５およびＲ６が、互いに同一または異なって、水素、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ヒドロキシル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がメチルまたはエチルであり、
Ｒ２がｎ―プロピルであり、
Ｒ３およびＲ４が、互いに同一または異なって、メチルまたはエチルであり、これが所望によりヒドロキシルにより同一または異なって２回まで置換されているか、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、窒素原子と一緒になって、ピペリジニルもしくはモルホリニル環、または、式：
【化８】
2004517849.tif 000037
（式中、Ｒ７は、水素、メチルまたはエチルであり、これが所望によりヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより同一または異なってモノまたはジ置換されているか、あるいは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）
で示される基を形成し、
窒素原子と一緒になって形成されるＲ３およびＲ４の複素環が、所望により、ヒドロキシル、メチルまたはエチルにより同一または異なって、また適切であればｇｅｍ形態でモノまたはジ置換されており、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６がエトキシである、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化９】
2004517849.tif 000038
［式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載した意味を有し、
Ｌは、４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルである］
で示される化合物と、式（ＶＩ）：
【化１０】
2004517849.tif 000039
［式中、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に記載した意味を有する］
で示される化合物との、メタノールおよびオキシ塩化リン／酢酸またはメタノールおよび塩化アセチル／酢酸の系における２段階反応での反応によって製造する、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホンアミド置換されたイミダゾトリアジノンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリックグアノシン３´，５´―モノホスフェート―代謝性ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰＰＤＥ）を阻害することができる化合物を、インポテンスの治療に使用しうることが知られている［例えば、欧州特許ＥＰ―Ｂ―０７０２５５５；Ｋ．Ｍｕｒｒａｙ、Ｄｒｕｇｓ、Ｎｅｗｓ＆Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ６（１９９３）、１５０を参照］。
【０００３】
国際特許出願公開ＷＯ９９／２４４３３において、スルホンアミド置換されたイミダゾトリアジノンは、１またはそれ以上のサイクリックグアノシン３´，５´―モノホスフェート―代謝性ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰＰＤＥ）の強力な阻害物質として記載されている。ＢｅａｖｏおよびＲｅｉｆｓｎｙｄｅｒ（ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１１、１５０―１５５、１９９０）の命名法によれば、これらのｃＧＭＰＰＤＥは、ホスホジエステラーゼのイソ酵素ＰＤＥ―Ｉ、ＰＤＨ―ＩＩおよびＰＤＥ―Ｖである。
【０００４】
ＷＯ９９／２４４３３によれば、それに記載されているスルホンアミド置換されたイミダゾトリアジノンは、以下の反応式（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、ＷＯ９９／２４４３３に示される意味を有する）で示されるように、対応する２―エトキシフェニル置換されたイミダゾトリアジノンから、クロロスルホン酸との反応およびその後の適当なアミンとの反応によって製造される。
【化１】
2004517849.tif 000003
【０００５】
この方法においては、反応性の高いクロロスルホン酸を試薬として使用しなければならない。さらに、中間体として生成するイミダゾトリアジノンスルホニルクロリドは、加水分解に対して感受性であり、特にこの製造方法を工業スケールに転換する際に、小さくはない収率変動を導くことがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、従来技術から既知である上記方法の欠点が回避されるスルホンアミド置換されたイミダゾトリアジノンの製造方法を利用可能にすることであった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、本発明に従い、請求項１に記載した方法により達成される。特に、請求項１に記載の本発明の方法においては、硫酸との反応によるスルホン酸の導入およびその後の塩化チオニルとの反応によって、クロロスルホン酸の使用が回避されている。さらに、塩化チオニルとの反応およびその後のアミンとの反応が、１容器（ワンポット）法で行われるので、加水分解に感受性であるイミダゾトリアジノンスルホニルクロリド中間体を単離する必要がない。このため、この中間体の部分的加水分解のゆえの収率変動を排除することができる。これらの利点の結果として、本発明の方法は、ＷＯ９９／２４４３３に記載された方法よりも、工業スケールで実施するのが簡単である。
【０００８】
本発明の方法は、式（Ｉ）：
【化２】
2004517849.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、
Ｒ２は、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、５個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、これが所望によりヒドロキシルまたはメトキシにより同一または異なって２回まで置換されているか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニルもしくはチオモルホリニル環、または、式：
【化３】
2004517849.tif 000005
（式中、Ｒ７は、水素、ホルミル、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアシルもしくはアルコキシカルボニル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、これが所望によりヒドロキシル、カルボキシル、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより同一または異なってモノ〜ジ置換されているか、あるいは、Ｃ３―８シクロアルキルである）
で示される基を形成し、
窒素原子と一緒になって形成されるＲ３およびＲ４の複素環は、所望により、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアシルもしくはアルコキシカルボニルにより同一または異なって、また適切であればｇｅｍ形態でモノ〜ジ置換されており、そして／または
窒素原子と一緒になって形成されるＲ３およびＲ４の複素環は、所望により、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより置換されており、これが所望によりヒドロキシルもしくはカルボキシルにより同一または異なってモノ〜ジ置換されており、そして／または
窒素原子と一緒になって形成されるＲ３およびＲ４の複素環は、所望により、Ｎを介して結合したピペリジニルもしくはピロリジニルにより置換されており、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ヒドロキシル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである］
で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化４】
2004517849.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する］
で示される化合物を硫酸と反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2004517849.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する］
で示される化合物を調製し、次いで塩化チオニルと反応させ、こうして得た生成物を、不活性溶媒中その場で、式（ＩＶ）：
【化６】
2004517849.tif 000008
［式中、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する］
で示されるアミンと反応させ、そして適切であれば、対応する塩、水和物またはＮ―オキシドが得られるように反応させることを特徴とする方法からなる。
【０００９】
本発明の好ましい態様によれば、本発明の方法の反応物質および最終生成物において、
Ｒ１は、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、
Ｒ２は、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、互いに同一または異なって、５個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、これが所望によりヒドロキシルまたはメトキシにより同一または異なって２回まで置換されているか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、窒素原子と一緒になって、ピペリジニルもしくはモルホリニル環、または、式：
【化７】
2004517849.tif 000009
（式中、Ｒ７は、水素、４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、これが所望によりヒドロキシル、それぞれ４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシにより同一または異なってモノまたはジ置換されているか、あるいは、Ｃ３―６シクロアルキルである）
で示される基を形成し、
窒素原子と一緒になって形成されるＲ３およびＲ４の複素環は、所望により、ヒドロキシル、それぞれ４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアシルもしくはアルコキシカルボニルにより同一または異なって、また適切であればｇｅｍ形態でモノまたはジ置換されており、所望により、４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルにより置換されており、これが所望によりヒドロキシルにより同一または異なってモノまたはジ置換されており、
Ｒ５およびＲ６は、互いに同一または異なって、水素、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ヒドロキシル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである。
【００１０】
本発明の特に好ましい態様によれば、本発明の方法の反応物質および最終生成物において、
Ｒ１は、水素または４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、
Ｒ２は、４個までの炭素原子を含む直鎖アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、互いに同一または異なって、メチルまたはエチルであり、これが所望によりヒドロキシルにより同一または異なって２回まで置換されているか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、窒素原子と一緒になって、ピペリジニルもしくはモルホリニル環、または、式：
【化８】
2004517849.tif 000010
（式中、Ｒ７は、水素、メチルまたはエチルであり、これが所望によりヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより同一または異なってモノまたはジ置換されているか、あるいは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）
で示される基を形成し、
窒素原子と一緒になって形成されるＲ３およびＲ４の複素環は、所望により、ヒドロキシル、メチルまたはエチルにより同一または異なって、また適切であればｇｅｍ形態でモノまたはジ置換されており、
Ｒ５およびＲ６は、互いに同一または異なって、水素、６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、ヒドロキシル、または６個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシである。
【００１１】
本発明の特に好ましい態様によれば、本発明の方法の反応物質および最終生成物において、
Ｒ１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ２はｎ―プロピルであり、
Ｒ３およびＲ４は、互いに同一または異なって、メチルまたはエチルであり、これが所望によりヒドロキシルにより同一または異なって２回まで置換されているか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、窒素原子と一緒になって、ピペリジニルもしくはモルホリニル環、または、式：
【化９】
2004517849.tif 000011
（式中、Ｒ７は、水素、メチルまたはエチルであり、これが所望によりヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより同一または異なってモノまたはジ置換されているか、あるいは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）
で示される基を形成し、
窒素原子と一緒になって形成されるＲ３およびＲ４の複素環は、所望により、ヒドロキシル、メチルまたはエチルにより同一または異なって、また適切であればｇｅｍ形態でモノまたはジ置換されており、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６はエトキシである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明において、他に記すことがなければ、置換基は一般に以下の意味を有する。
「アルキル」は、一般に、１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を表す。挙げることができる例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルである。
「アルコキシ」は、一般に、酸素原子を介して結合している、１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を表す。挙げることができる例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシである。「アルコキシ」および「アルキルオキシ」なる用語は、同義に用いる。
「アシル」は、一般に、カルボニル基を介して結合している、１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキルを表す。挙げることができる例は、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニルおよびイソブチルカルボニルである。
【００１３】
「アルコキシカルボニル」は、例えば、式：
【化１０】
2004517849.tif 000012
で示すことができる。ここでアルキル（Ａｌｋｙｌ）は、一般に、１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を表す。挙げることができる例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルまたはイソブトキシカルボニルである。
「シクロアルキル」は、一般に、３〜８個の炭素原子を含む環式の炭化水素基を表す。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。挙げることができる例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
本発明における「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００１４】
本発明の方法の個々の工程に適する溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、またはハロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンが含まれる。また、これら溶媒の混合物を使用することもできる。
【００１５】
特に好ましくは、式（ＩＩ）の化合物と硫酸との反応は無溶媒で行い、その後の１容器反応の塩化チオニルとの反応は無溶媒で行うのが好ましく、その後の式（ＩＶ）のアミンとの反応はキシレン中で行うのが好ましい。
本発明の方法の各工程の反応温度は、一般に、比較的広範囲に変化することができる。通常、反応を−２０〜２００℃、好ましくは０〜７０℃の範囲内で行う。
本発明の方法の各工程は、一般に、常圧で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる（例えば、０．５〜５バールの範囲内）。
【００１６】
本発明の方法の第１工程において、硫酸を、式（ＩＩ）の化合物１モルに対し、それぞれの場合に過剰量で、例えば２〜２０倍過剰量で、好ましくは２〜１０倍過剰量で使用する。
本発明の方法の第２工程において、塩化チオニルを、式（ＩＩＩ）の化合物１モルに対し、それぞれの場合に過剰量で、例えば２〜２０倍過剰量で、好ましくは５〜１５倍過剰量で使用する。
アミン（ＩＶ）は、式（ＩＩＩ）の化合物１モルに対し、それぞれの場合に等モル量または過剰量で、例えば２〜１０倍過剰量で、好ましくは２〜５倍過剰量で使用する。
【００１７】
式（ＩＩＩ）の化合物と塩化チオニルとの反応は、触媒量の塩基の存在下に行うのが好ましい。ここで触媒量とは、反応物質と比較して顕著に過剰（例えば、少なくとも１０倍）の塩基を意味するものと解される。適当な塩基は、一般に、環式アミン、例えばピペリジン、ピリジン、４―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノピリジン、またはＣ１―Ｃ４アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、または好ましくはアミド、例えばＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ―ジブチルホルムアミドである。Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００１８】
式（ＩＩ）で示される化合物は、ＷＯ９９／２４４３３に記載のように、式（Ｖ）：
【化１１】
2004517849.tif 000013
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有し、
Ｌは、４個までの炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖のアルキルである］
で示される化合物と、式（ＶＩ）：
【化１２】
2004517849.tif 000014
［式中、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する］
で示される化合物とから製造することができる。
【００１９】
この反応は、ＷＯ９９／２４４３３に記載のように、２段階反応でエタノールおよびオキシ塩化リン／ジクロロエタンの系において、または本発明に従って好ましくは、２段階反応で１容器法としてメタノールおよびオキシ塩化リン／酢酸の系において、または特に好ましくは、メタノールおよび塩化アセチル／酢酸の系において行うことができる。
【００２０】
この反応に適する溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、またはハロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、またはアルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ―プロパノール、イソプロパノールもしくはｎ―ブタノール、または酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンもしくはピリジン、または酸、例えば酢酸が含まれる。また、これら溶媒の混合物を使用することもできる。本発明によれば、第１工程にはアルコールが好ましく、メタノールが特に好ましい。また、第２工程には、ＷＯ９９／２４４３３に記載のようにジクロロエタンが好ましく、酢酸が特に好ましい。
【００２１】
この反応の反応温度は、一般に、比較的広範囲に変化することができる。通常、反応を−２０〜２００℃、好ましくは０〜７０℃の範囲内で行う。
この反応は、一般に、常圧で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる（例えば、０．５〜５バールの範囲内）。
反応物質は、この反応において粗生成物として使用される。反応物質の構成に依存して、反応物質を等モル量で使用することができ、また、２つの反応物質の一方を過剰量で使用することができる。
【００２２】
式（Ｖ）の化合物は、その一部が既知であり、ＷＯ９９／２４４３３に従って製造することができる。即ち、式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2004517849.tif 000015
［式中、Ｒ２は、上記の意味を有し、Ｔはハロゲン、好ましくは塩素である］
で示される化合物を、初めに式（ＶＩＩＩ）：
【化１４】
2004517849.tif 000016
［式中、Ｒ１は、上記の意味を有する］
で示される化合物との、適切であれば不活性溶媒中、適切であれば塩基および／またはトリメチルシリルクロリドの存在下での反応によって、式（ＩＸ）：
【化１５】
2004517849.tif 000017
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する］
で示される化合物に変換し、最後に式（Ｘ）：
【化１６】
2004517849.tif 000018
［式中、Ｌは、上記の意味を有する］
で示される化合物と、不活性溶媒中、適切であれば塩基の存在下に反応させることによって製造することができる。
【００２３】
この方法の個々の工程に適する溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、またはハロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンが含まれる。また、これら溶媒の混合物を使用することもできる。
【００２４】
第１工程、即ち、式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応のためには、ジクロロメタン中での反応の実施または無溶媒での反応の実施が特に好ましい。反応を、塩基、好ましくはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物の存在下に、特に好ましくは、溶媒として水酸化ナトリウム溶液において行う。
第２工程、即ち、式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応のためには、テトラヒドロフランとピリジンの混合物中での反応の実施が特に好ましい。
【００２５】
適当な塩基は、一般に、環式アミン、例えばピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、またはＣ１―Ｃ４アルキルアミン、例えばトリエチルアミンである。トリエチルアミン、ピリジンおよび／またはジメチルアミノピリジンが好ましい。
塩基は、一般に、反応物質に対して、１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量の量で使用する。
反応温度は、一般に、比較的広範囲に変化することができる。通常、反応を−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃の範囲内で行う。
【００２６】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）の化合物は、自体既知であるか、または当業者に既知の方法によって、例えばＷＯ９９／２４４３３に記載の方法に従って製造することができる。
反応物質の構成に依存して、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物を等モル量で使用するか、または、２つの反応物質の一方を過剰量で使用する。
反応物質の構成に依存して、式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物を等モル量で使用するか、または、２つの反応物質の一方を過剰量で使用する。式（Ｘ）の化合物を、１．５〜５倍過剰量で使用するのが好ましい。
【００２７】
式（ＶＩ）の化合物は、種々の方法で製造することができる。例えば、これら化合物を、ＷＯ９９／２４４３３に従い、式（ＸＩ）：
【化１７】
2004517849.tif 000019
［式中、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する］
で示される化合物を、塩化アンモニウムと、トルエン中およびヘキサン中のトリエチルアルミニウムの存在下、−２０℃〜室温の温度範囲において、好ましくは０℃および常圧において反応させ、得られたアミジンを、適切であればその場でヒドラジン水和物と反応させることによって製造することができる。
【００２８】
式（ＸＩ）の化合物は、自体既知であるか、または常法に従って製造することができる。例えば、ＷＯ９９／２４４３３に従って、これら化合物を、対応するフェノール誘導体からエーテル化によって得ることができる。しかし、対応するベンズアミドを、不活性有機溶媒（例えばトルエン）において塩化チオニルと、例えば５０〜１００℃（好ましくは７０〜１００℃）に加熱しながら反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得ることもできる。
【００２９】
しかし、別法によれば、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物を、不活性有機溶媒において塩基の存在下にヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式（ＸＩＩ）：
【化１８】
2004517849.tif 000020
［式中、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する］
で示される化合物を生成させ、次いで有機溶媒において還元剤と反応させて、式（ＸＩＩＩ）：
【化１９】
2004517849.tif 000021
［式中、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する］
で示される化合物を生成させ、次いで、これをヒドラジン水和物と、適切であればその場で反応させて、式（ＶＩ）の化合物を生成させることにより製造することもできる。
【００３０】
これらの反応に適する溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、またはハロゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンもしくはピリジン、または酢酸が含まれる。また、これら溶媒の混合物を使用することもできる。
【００３１】
式（ＸＩＩ）の化合物を得るための式（ＸＩ）の化合物の反応は、イソプロパノール中で行うのが特に好ましい。式（ＸＩＩＩ）の化合物を得るための式（ＸＩＩ）の化合物の反応は、酢酸中で行うのが特に好ましい。式（ＸＩＩＩ）の化合物とヒドラジン水和物との反応は、メタノール中で行うのが特に好ましい。
【００３２】
これらの反応は、一般に、常圧で行う。しかし、反応を高圧下または減圧下に行うこともできる（例えば、０．５〜５バールの範囲内）。
反応温度は、一般に、比較的広範囲に変化することができる。通常、反応を−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃の範囲内で行う。
【００３３】
式（ＸＩＩ）の化合物を得るための式（ＸＩ）の化合物の反応は、塩基の存在下に行う。適当な塩基は、特に、環式アミン、例えばピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、またはＣ１―Ｃ４アルキルアミン、例えばトリエチルアミンである。トリエチルアミンが好ましい。塩基は、一般に、式（ＸＩ）の化合物１モルに対して、それぞれの場合に１〜４モルの量で使用する。
【００３４】
式（ＸＩＩＩ）の化合物を得るための式（ＸＩＩ）の化合物の還元は、当業者に既知である条件のもと、この種の反応に普通である還元剤を使用して行うことができる。本発明によれば、酢酸中、触媒（例えば、パラジウム／炭素）の存在下での水素化が好ましい。
【００３５】
反応物質の組成に依存して、式（ＸＩ）の化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩または式（ＸＩＩＩ）の化合物とヒドラジン水和物を、等モル量で使用するか、あるいは、ヒドロキシルアミン塩酸塩またはヒドラジン水和物を過剰量で使用する。
【００３６】
本発明に係る化合物は、ｃＧＭＰ―代謝性ＰＤＥの阻害物質であり、既にＷＯ９９／２４４３３に記載されている。
【実施例】
【００３７】
以下に、限定のためのものではない好ましい実施例および比較例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。他に記すことがなければ、全ての量データは重量％である。
「１Ｈ―ＮＭＲスペクトル」は、ＢｒｕｋｅｒからのＷＰ―２００ＳＹ分光計を用いて室温で測定した。使用した溶媒は、内部標準としてテトラメチルシランを含有する重水素化ジメチルスルホキシドまたは重水素化クロロホルムであった（他に記すことがないとき）。
「ＭＳスペクトル」は、ＡＭＤからの分光計Ｍ４０およびＰＥ／ＳＣＩＥＸからのＡＰＩ１５０を用いて測定した。相対シグナル強度を示す（基本ピークに対する％で示す）。
「ＨＰＬＣ分析データ」は、ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄからのＨＰ１０９０装置を用いて記録した。正確な条件は、それぞれの実施例に示す。
【００３８】
出発化合物
実施例Ｉ：２―（２―エトキシフェニル）―５―メチル―７―プロピル―３Ｈ―イミダゾ［５，１―ｆ］［１，２，４］トリアジン―４―オンの製造
Ｉａ）２―ブチリルアミノプロピオン酸の製造
【化２０】
2004517849.tif 000022
水酸化ナトリウム水溶液中のＤ，Ｌ―アラニン（１００ｋｇ）の溶液を、塩化ブチリル（１１９ｋｇ）と冷間で反応させた。酢酸ブチルを添加した後、混合物を塩酸で酸性化し、有機相を分離し、水相を再抽出した。この有機相を、共沸蒸留によって乾燥した。結晶を単離し、酢酸ブチルで洗浄し、乾燥した。
収量：１３２．６ｋｇ（６８％）；
１Ｈ―ＮＭＲ：δ＝０．８（ｔ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｔ、２Ｈ）、４．２（ｑ、１Ｈ）、８．１（ｄ、ＮＨ）、１２．０―１２．７（ｓ、ＣＯＯＨ）；
ＭＳ：３３６（２Ｍ＋ＮＨ４、４０）、３１９（２Ｍ＋Ｈ、１５）、１７７（Ｍ＋ＮＨ４、１００）、１６０（Ｍ＋Ｈ、２０）。
【００３９】
Ｉｂ）２―エトキシベンゾニトリルの製造
【化２１】
2004517849.tif 000023
塩化チオニル（２６０ｋｇ）を、計量制御下に、トルエン中の２―エトキシベンズアミド（２５０ｋｇ）の懸濁液に８５〜９５℃で添加した。この反応混合物を加熱下に撹拌した。次いで、塩化チオニルおよびトルエンを真空下に留去した。生成物を、粗生成物として次の段階に使用した。
収量：２２８．５ｋｇ（粗生成物）；
１Ｈ―ＮＭＲ：δ＝１．４５（ｔ、３Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ、フェニル）、７．５（ｍ、２Ｈ、フェニル）；
ＭＳ：３１２（２Ｍ＋ＮＨ４、３５）、１６５（Ｍ＋ＮＨ４、１００）、１４７（５）。
【００４０】
Ｉｃ）２―エトキシ―Ｎ―ヒドロキシベンズアミジンの製造
【化２２】
2004517849.tif 000024
実施例Ｉｂの２―エトキシベンゾニトリル（粗生成物；１１１ｋｇ）を、イソプロパノール中でトリエチルアミン（１６４Ｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（７３ｋｇ）と還流下に加熱した。この反応混合物を水で処理し、冷却した。結晶を単離し、洗浄し、湿った生成物として次の段階に使用した。
収量：９２．６ｋｇ（湿生成物）；
１Ｈ―ＮＭＲ：δ＝１．３５（ｔ、３Ｈ）、４．１（ｑ、２Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、６．９―７．４（４Ｈ、フェニル）、９．４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）；
ＭＳ：３６１（２Ｍ＋Ｈ、３０）、１９８（Ｍ＋ＮＨ４、３０）、１８１（Ｍ＋Ｈ、１００）。
【００４１】
Ｉｄ）２―エトキシベンズアミジン塩酸塩の製造
【化２３】
2004517849.tif 000025
実施例Ｉｃの２―エトキシ―Ｎ―ヒドロキシベンズアミジン（湿生成物；１３５ｋｇ）を、触媒としてパラジウム／炭素を用いて、酢酸中、５０〜６０℃において水素化した。後処理のために、水素化反応から触媒を除去し、塩酸で処理し、濃縮した。残留する酢酸および水を、トルエンとの共沸蒸留によって除去した。結晶を単離し、真空下に乾燥した。
収量：１３６．４ｋｇ；
１Ｈ―ＮＭＲ：δ＝１．３５（ｔ、３Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、７．１―７．７（ｍ、４Ｈ、フェニル）、９．１―９．４（２ｘｓ、３Ｈ）、１０．５―１０．７（ｓ、１Ｈ）；
ＭＳ：３２９（２Ｍ＋Ｈ、１０）、１６５（Ｍ＋Ｈ、１００）。
【００４２】
Ｉｅ）２―（２―エトキシフェニル）―５―メチル―７―プロピル―３Ｈ―イミダゾ［５，１―ｆ］［１，２，４］トリアジン―４―オンの製造
【化２４】
2004517849.tif 000026
実施例Ｉａの２―ブチリルアミノプロピオン酸（２３１ｋｇ）を、テトラヒドロフラン中、ピリジン（３４１ｋｇ）、４―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノピリジン（触媒量）およびクロロシュウ酸エチル（３９２ｋｇ）で処理し、還流下に加熱しながら撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、酢酸エチル相を濃縮した。この蒸留残留物をメタノールに取り、以下の溶液と反応させた。
【００４３】
実施例Ｉｄの２―エトキシベンズアミジン塩酸塩（１９２ｋｇ）を、メタノール中、ヒドラジン水和物（４７．５ｋｇ）で処理し、混合物を室温で撹拌した。この溶液を、上で製造した２―ブチリルアミノ―１―エトキシカルボニルプロペニルエチルオキサレートの溶液と混合した。こうして得た反応混合物を、還流下に加熱しながら撹拌した。メタノールを蒸留によって除去し、酢酸により置換した。
オプションＡ：
オキシ塩化リン（１３８．６ｋｇ）を添加し、加熱下に撹拌した。酢酸を真空下に留去した。この残留物を、水およびジクロロメタンまたは所望によりメチルイソブチルケトンで処理し、水酸化ナトリウム溶液を用いて中性にした。有機相を濃縮し、残留物をアセトンに溶解し、冷却により結晶化させた。この結晶を単離し、洗浄し、乾燥した。
オプションＢ：
塩化アセチル（少なくとも１９０ｋｇ）を添加し、加熱下に撹拌した。酢酸を真空下に留去した。この蒸留残留物をアセトンおよび水で処理し、水酸化ナトリウム溶液で中性にすることによって生成物を結晶化させた。この生成物を単離し、洗浄し、乾燥した。
収量：９０〜１６０ｋｇ；
１Ｈ―ＮＭＲ：δ＝１．０（ｔ、３Ｈ）、１．６（ｔ、３Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｓ、３Ｈ）、３．３（ｔ、２Ｈ）、４．３（ｑ、２Ｈ）、７．０―８．２（Ａｒ、４Ｈ）、１０．３（ＣＯＮＨ、１Ｈ）；
ＭＳ：３１３（Ｍ＋Ｈ、１００）、１４９（２５）、１５１（４０）、１２１（１５）；
ＨＰＬＣ：ＫｒｏｍａｓｉｌＣ―１８相、中性リン酸緩衝液、アセトニトリル、２３３ｎｍ、３０％アセトニトリル→８０％アセトニトリル（３０分）の直線勾配：９９面積％（Ｒｔ１９．１）。
【００４４】
製造実施例
実施例１ａ：４―エトキシ―３―（５―メチル―４―オキソ―７―プロピル―３，４―ジヒドロイミダゾ［５，１―ｆ］［１，２，４］トリアジン―２―イル）ベンゼンスルホン酸
【化２５】
2004517849.tif 000027
実施例Ｉｅの２―（２―エトキシフェニル）―５―メチル―７―プロピル―３Ｈ―イミダゾ［５，１―ｆ］［１，２，４］トリアジン―４―オン（１９４ｋｇ）を、濃硫酸（５０４ｋｇ）と反応させた。この反応混合物を水に添加し、冷却し、結晶を単離し、真空下に乾燥した。
収量：１９５．２ｋｇ；
１Ｈ―ＮＭＲ：δ＝０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．３（ｔ、３Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ）、４．１（ｑ、２Ｈ）、７．１５（Ａｒ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、１２．３（ＳＯ２ＯＨ）；
ＭＳ：３９３（Ｍ＋Ｈ、１００）、３６５（２５）、１５１（４０）；
ＨＰＬＣ：Ｘ―ＴｅｒｒａＣ―１８相、リン酸水溶液、アセトニトリル、２４２ｎｍ、１０％アセトニトリル→９０％アセトニトリル（２０分）の直線勾配：９８面積％（Ｒｔ９．２）。
【００４５】
実施例１ｂ：２―［２―エトキシ―５―（４―エチルピペラジン―１―スルホニル）フェニル］―５―メチル―７―プロピル―３Ｈ―イミダゾ［５，１―ｆ］［１，２，４］トリアジン―４―オン
【化２６】
2004517849.tif 000028
実施例１ａの４―エトキシ―３―（５―メチル―４―オキソ―７―プロピル―３，４―ジヒドロイミダゾ［５，１―ｆ］［１，２，４］トリアジン―２―イル）ベンゼンスルホン酸（２２．５ｋｇ）を、塩化チオニル（７４ｋｇ）およびジメチルホルムアミド（触媒量）と、ガスの発生が終わるまで反応させた。この反応混合物にキシレンを繰り返し添加し、塩化チオニルを留去した。Ｎ―エチルピペラジン（１５．１ｋｇ）をこの懸濁液に添加し、これを撹拌した。水を添加した後、これを塩酸によりｐＨ１に調節し、相を分離させた。水相をアセトンで処理し、水酸化ナトリウム溶液の添加によって中性にした。この混合物を冷却し、結晶を単離し、洗浄し、真空下に乾燥した。
収量：２６．１ｋｇ；
１Ｈ―ＮＭＲ：δ＝１．０（２ｘｔ、６Ｈ）、１．６（ｔ、３Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｑ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．０（ｔ、２Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、４．３５（ｑ、２Ｈ）、７．１５（Ａｒ、１Ｈ）、７．９（Ａｒ、１Ｈ）、８．４（Ａｒ、１Ｈ）、９．８（ＣＯＮＨ）；
ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ、１００）、３４５（１０）、３１３（１０）、２８５（１０）、１１３（２０）；
ＨＰＬＣ：Ｘ―ＴｅｒｒａＣ―１８相、中性リン酸緩衝液、アセトニトリル、２４２ｎｍ、２０％アセトニトリル→７５％アセトニトリル（２０分）の直線勾配：９８面積％（Ｒｔ１６．３）。
【００４６】
実施例１ｃ：２―［２―エトキシ―５―（４―エチルピペラジン―１―スルホニル）フェニル］―５―メチル―７―プロピル―３Ｈ―イミダゾ［５，１―ｆ］［１，２，４］トリアジン―４―オン・塩酸塩・三水和物
【化２７】
2004517849.tif 000029
実施例１ｂの２―［２―エトキシ―５―（４―エチルピペラジン―１―スルホニル）フェニル］―５―メチル―７―プロピル―３Ｈ―イミダゾ［５，１―ｆ］［１，２，４］トリアジン―４―オン（２２．５ｋｇ）を、加熱下に、５．１ｋｇの濃塩酸およびアセトン／水（１２：１ｖ／ｖ）に溶解した。透明な溶液を、熱時濾過し、冷却および種結晶導入により結晶化させた。この結晶を単離し、洗浄し、約３０℃および約３００ｍバールの真空下に乾燥した。
収量：２５．４ｋｇ；
融点（ＤＳＣ）：１９２℃；
ＨＰＬＣ：Ｘ―ＴｅｒｒａＣ―１８相、中性リン酸緩衝液、アセトニトリル、２４２ｎｍ、２０％アセトニトリル→７５％アセトニトリル（２０分）の直線勾配：９９面積％（Ｒｔ１６．３）。
【国際公開パンフレット】
2004517849.tif 000040
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517849.tif 000079
2004517849.tif 000080
【国際調査報告】
2004517849.tif 000081
2004517849.tif 000082
2004517849.tif 000083
2004517849.tif 000084