(57)【要約】ＣＥＴＰ阻害剤とアトルバスタチン又はそのヒドロキシ代謝産物又は医薬として許容されるその塩の医薬コンビネーション、上記コンビネーションの使用方法、並びにアテローム性動脈硬化症、アンギナ、上昇コレステロール及び低ＨＤＬレベルの治療、及び心臓リスクのマネージメントのための上記コンビネーションを含むキット。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の：
ａ．〔２Ｒ，４Ｓ〕４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル；
ｂ．以下の式（Ｉ）：
【化１】
2004506008.tif 000017
又は
以下の開鎖式（ＩＡ）：
【化２】
2004506008.tif 000018
により表される化合物｛上記式中、Ｒ１ は、水素又はヒドロキシ又は医薬として許容されるそれらの塩である。｝；及び
ｃ．医薬として許容される担体、媒体又は希釈剤、を含む、治療的有効量の組成物を含む医薬組成物。
【請求項２】
式中、Ｒ１ が、水素又は医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）のヘミカルシウム塩を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式中、Ｒ１ が、２−ヒドロキシ又は医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
治療的処置の必要な哺乳動物を治療する方法であって、上記哺乳動物に、治療的有効量の以下の：
ａ．第１化合物、ここで、第１化合物は、〔２Ｒ，４Ｓ〕４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステルであり；及び
ｂ．第２化合物、ここで、第２化合物は、以下の式（Ｉ）：
【化３】
2004506008.tif 000019
又は以下の開鎖式（ＩＡ）：
【化４】
2004506008.tif 000020
｛式中、Ｒ１ は、水素又はヒドロキシ又は医薬として許容されるその塩である。｝を有する化合物であり；
を投与することを含み；そして上記第１化合物と上記第２化合物は、各々、場合により、そして独立して、医薬として許容される担体、媒体又は希釈剤とともに投与される、前記方法。
【請求項６】
式中、Ｒ１ が、水素又は医薬として許容されるその塩である、請求項５に記載の哺乳動物の治療方法。
【請求項７】
アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、請求項６に記載の哺乳動物の治療方法。
【請求項８】
式中、Ｒ１ が、２−ヒドロキシ又は医薬として許容されるその塩である、請求項５に記載の哺乳動物の治療方法。
【請求項９】
アテローム性動脈硬化症が予防又は治療される、請求項５に記載の哺乳動物の治療方法。
【請求項１０】
アテローム性硬化斑の進行が遅延される、請求項５に記載の哺乳動物の治療方法。
【請求項１１】
アテローム性動脈硬化症の治療が、アテローム性硬化斑の退行を生じさせる、請求項１０に記載の哺乳動物の治療方法。
【請求項１２】
前記治療的処置が、ＨＤＬ上昇処置、及び抗高脂血症処置を含む、請求項５に記載の哺乳動物の治療方法。
【請求項１３】
アンギナが防止される、請求項５に記載の哺乳動物の治療方法。
【請求項１４】
前記治療的処置が、心臓病リスク・マネージメントを含む、請求項５に記載の哺乳動物の治療方法。
【請求項１５】
哺乳動物における治療的効果を達成するためのキットであって、治療的有効量の、以下の：
ａ．第１単位投与形態における、〔２Ｒ，４Ｓ〕４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル、及び医薬として許容される担体、媒体又は希釈剤；
ｂ．第２単位投与形態における、以下の式（Ｉ）：
【化５】
2004506008.tif 000021
又は、以下の開鎖式（ＩＡ）：
【化６】
2004506008.tif 000022
｛式中、Ｒ１ は水素又はヒドロキシ又は医薬として許容されるその塩である。｝を有する化合物、及び医薬として許容される担体、媒体又は希釈剤；及び
ｃ．上記第１投与形態、及び上記第２投与形態を封じ込めるための手段、
を含む組成物を含む、前記キット。
【請求項１６】
式中、Ｒ１ が水素又は医薬として許容されるその塩である、請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、請求項１６に記載のキット。
【請求項１８】
式中、Ｒ１ が２−ヒドロキシ又は医薬として許容されるその塩である、請求項１５に記載のキット。
【請求項１９】
哺乳動物において治療的効果を達成するための、第２医薬組成物とともに使用する第１医薬組成物であって、その効果は、上記第１医薬組成物又は上記第２医薬組成物を別々に投与することにより達成される個々の治療的効果よりも高く、かつ、上記第２医薬組成物は、以下の式（Ｉ）：
【化７】
2004506008.tif 000023
又は、以下の開鎖式（ＩＡ）：
【化８】
2004506008.tif 000024
｛式中、Ｒ１ は、水素又はヒドロキシ又は医薬として許容される担体、媒体又は希釈剤である。｝を有する、一定量の式（Ｉ）又は式（ＩＡ）化合物又は医薬として許容されるその塩を含み、上記第１医薬組成物が、〔２Ｒ，４Ｓ〕４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル、及び医薬として許容される担体、媒体又は希釈剤を含む、前記第１医薬組成物。
【請求項２０】
哺乳動物において治療的効果を達成するための、第２医薬組成物とともに使用する第１医薬組成物であって、その効果は、上記第１医薬組成物又は上記第２医薬組成物を別々に投与することにより達成される個々の治療的効果よりも高く、かつ、上記第２医薬組成物は、一定量の、〔２Ｒ，４Ｓ〕４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル、及び医薬として許容される担体、媒体又は希釈剤を含み、上記第１医薬組成物は、一定量の、以下の式（Ｉ）：
【化９】
2004506008.tif 000025
又は、以下の開鎖式（ＩＡ）：
【化１０】
2004506008.tif 000026
｛式中、Ｒ１ は、水素又はヒドロキシ又は医薬として許容されるその塩である。｝を有する化合物、及び医薬として許容される担体、媒体又は希釈剤を含む、前記第１医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、コレステロール・エステル転移タンパク質（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ｅｓｔｅｒ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ（ＣＥＴＰ））阻害剤、特に、〔２Ｒ，４Ｓ〕４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル、並びにアトルバスタチン及びその代謝産物及び医薬として許容されるその塩の医薬コンビネーションに関する。
【０００２】
発明の背景
〔２Ｒ，４Ｓ〕４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸メチル・エステルは、特定の血漿脂質レベルの上昇のための、及び特定の他の血漿脂質レベルを低下させるための、そしてそれゆえ、脂質異常、アテローム性動脈硬化症及び心臓血管疾患の如き疾患の発生を防止し、かつ、治療するための、ＣＥＴＰ阻害剤として、２０００年３月３０日にＷＯ００／１７１６４として公表されたＰＣＴ／ＩＢ９９／０１５３２出願中に開示されている。この公表された出願は、４−カルボキシアミノ−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの属と、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）の好ましい群であって、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）又はリバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）であるものとの組合せをも開示している。
【０００３】
１９９９年１１月３０日に出願された共有譲渡された米国プロビジョナル出願第６０／１６８，０５１号は、〔２Ｒ，４Ｓ〕４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステルの結晶形態、特に無水及びモノエタノレート結晶形態について開示している。
【０００４】
１９９９年１１月３０日に出願された共有譲渡された米国プロビジョナル出願第６０／１６７，９６７号は、〔２Ｒ，４Ｓ〕４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステルの製造方法を開示している。
【０００５】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）からメバロン酸（ｍｅｖａｌｏｎａｔｅ）への変換は、コレステロール生合成経路における初期のが、律速段階である。この段階は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼにより触媒される。スタチン（Ｓｔａｔｉｎｓ）は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼが、上記変換を触媒することを阻害する。それゆえ、スタチンは、脂質低下剤である。
【０００６】
本明細書中に援用する米国特許第５，２７３，９９５号中に開示されたアトルバスタチン・カルシウムは、現在、リピター（Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標））として販売されており、そして以下の式：
【化１１】
2004506008.tif 000002
を有する。
【０００７】
アトルバスタチン・カルシウムは、ＨＭＧ−ＣｏＡの選択的、競合的阻害剤である。それゆえ、アトルバスタチン・カルシウムは、強力な脂質低下性化合物である。アトルバスタチンの遊離のカルボン酸形態は、主に、以下の式：
【化１２】
2004506008.tif 000003
をもつラクトンとして存在し、そして（本明細書中に援用する）米国特許第４，６８１，８９３号中に開示されている。
【０００８】
式中、Ｒ１ がヒドロキシである上記式をもつアトルバスタチンのヒドロキシル化誘導体（ヒドロキシ代謝物）は、米国特許第５，３８５，９２９号中に開示されており、その開示を本明細書中に援用する。
【０００９】
【化１３】
2004506008.tif 000004
【００１０】
米国特許第５，３８５，９２９号中に開示された１の誘導体は、（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドである。
【００１１】
米国特許第５，３８５，９２９号（実施例２）中に開示された他の誘導体は、（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドである。
【００１２】
米国特許第５，３８５，９２９号（実施例１）中に開示されたさらに他の誘導体は、（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドである。
【００１３】
アテローム性動脈硬化症は、冠状動脈、頸動脈、及び末梢動脈を含む、動脈の内膜内の不規則に分布した脂質沈着を特徴とする症状である。アテローム性冠状動脈心臓疾患（以下、“ＣＨＤ”という。）は、心臓血管事件に帰される死全体の５３％の原因である。ＣＨＤは、米国の心臓血管ヘルスケア支出全体のほぼ１／２（約５００〜６００億ドル）を、そして米国内年間医療費全体の約６％を占める。２次的危険因子、とりわけ、喫煙、肥満、及び運動不足を改善する試み、及び食事改善及び薬物治療による異脂肪血症の治療にも拘らず、ＣＨＤは、米国における死亡の最も一般的な原因のままである。
【００１４】
上記症状の発展に関するリスクは、特定の血漿脂質レベルに強く相関することが示されている。上昇ＬＤＬ−Ｃは、異脂肪血症の最もよく認識された形態であることができるけれども、それは、ＣＨＤにとっての唯一の脂質関連寄与物では決してない。低ＬＤＬ−Ｃも、ＣＨＤに関する知られた危険因子である（Ｇｏｒｄｏｎ， Ｄ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ．，：“Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ”， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， （１９８９）， ７９ ： ８−１５）。
【００１５】
高ＬＤＬ−コレステロールとトリグリセリド・レベルは、心臓血管疾患の発展に関するリスクに、正に相関するが、高レベルのＨＤＬ−コレステロールは、負に相関する。したがって、異脂肪血症は、ＣＨＤに関する単一の危険特性ではないが、１以上の脂質異常から構造されることができる。
【００１６】
上記の疾患依存性物質の血漿レベルをコントロールする多くの因子の中で、コレステリル・エステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）活性は、三つの全てに影響を及ぼす。ヒトを含む、多数の動物種に存在する上記７０，０００ダルトンの血漿糖タンパクの役割は、高密度リポタンパク（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク（ＶＬＤＬ）、及びキロミクロンを含む、リポタンパク粒子間で、コレステリル・エステルとトリグリセリドを転移させることである。ＣＥＴＰ活性の正味の結果は、ＨＤＬコレステロールの低下とＬＤＬコレステロールの上昇である。リポタンパク特性に対するこの効果は、特に、その脂質特性がＣＨＤに関する高いリスクを構成しているところの患者において、アテローム形成促進性であると信じられている。
【００１７】
全て満足いくＨＤＬ−上昇療法は存在しない。ナイアシンは、ＨＤＬを有意に上昇させることができるが、コンプライアンスを低下させる重大な許容性問題点をもつ。Ｆｉｂｒａｔｅｓ及びＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ＨＤＬ−Ｃをほんの僅か上昇させる（〜１０〜１２％）。結果として、血漿ＨＤＬレベルを有意に上昇させて、それによりアテローム性動脈硬化症の進行を反転させ又は遅延させることができる、じゅうぶんに許容される剤についての、未解決の医療上のかなりの必要性が在る。
【００１８】
高レベルの血中コレステロール及び血中脂質は、アテローム性動脈硬化症の開始に関連する症状である。３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤が、ヒトにおける血中血漿コレステロール、特に、低密度リポタンパクのコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）のレベルの低下に有効であることは周知である（Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９８１， ３０５， Ｎｏ．９， ５１５−５１７）。ＬＤＬ−Ｃレベルの低下が、冠状動脈心臓疾患からの保護を与えることが、今般、確立された（例えば、Ｔｈｅ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ： Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｌｏｗｃｒｉｎｇ ｉｎ ４４４４ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ： ｔｈｅ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｓｔｕｄｙ （４Ｓ）， Ｌａｎｃｅｔ， １９９４， ３４４， １３８３−８９ ； 及びＳｈｅｐｈｅｒｄ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ ｉｎ ｍｅｎ ｗｉｔｈ ｈｙｐｅｒ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １９９５， ３３３， １３０１−０７）。
【００１９】
狭心症（Ａｎｇｉｎａ　ｐｅｃｔｏｒｉｓ）は、胸における重い収縮性の痛みであり、しばしば、前胸部から左肩にかけて、そして、左腕に下って広がる。しばしば、狭心症は、心臓の虚血に因り、そして通常、冠状動脈疾患により引き起こされる。
【００２０】
近年、徴候性狭心症の治療は、国によりかなり異なっている。米国においては、徴候性の安定した狭心症を示す患者は、しばしば、外科手術又はＰＴＣＡにより治療されている。狭心症を治療するためにデザインされたＰＴＣＡ又は他の外科手術を経験した患者は、しばしば、再狭窄の如き合併症を経験する。この再狭窄は、血管形成術誘導外傷に対する短期間の増殖応答として又は移植血管及び血管形成術によるセグメントの両者内でのアテローム性動脈硬化プロセスの長期間進行として、顕出されうる。
【００２１】
狭心症の徴候管理は、しばしば、以下のクラス：ベーターブロッカー、ニトレート、及びカルシウム・チャンネル・ブロッカーの中の２以上のコンビネーションとして、多数の医薬の使用を含む。上記患者の全てではないがほとんどは、脂質低下剤による療法も要求する。Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）は、上昇したＬＤＬ−Ｃの積極的な管理を要求する特別なクラスとして、現存冠状動脈疾患をもつ患者を認識している。
【００２２】
発明の要約
本発明は、以下の：
ａ．〔２Ｒ，４Ｓ〕４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル；
ｂ．アトルバスタチン又はアトルバスタチンの対応の還化ラクトン形態、アトルバスタチン又はアトルバスタチンの環化ラクトン形態の２−ヒドロキシ、３−ヒドロキシ又は４−ヒドロキシ誘導体、又は医薬として許容されるその塩；及び
ｃ．医薬として許容される担体、媒体又は希釈剤、を含む、治療的有効量の組成物を含む医薬組成物に関する。
【００２３】
本明細書中に使用するとき、２−ヒドロキシ、３−ヒドロキシ又は４−ヒドロキシとして記載される。アトルバスタチンの還化ラクトン形態又はアトルバスタチン（開鎖形態）の誘導体は、それぞれ、以下の式（Ｉ）と式（ＩＡ）：
【化１４】
2004506008.tif 000005
及び
【化１５】
2004506008.tif 000006
｛式中、Ｒ１ はヒドロキシである。｝をもつ。
【００２４】
好ましくは、上記組成物はアトルバスタチンを含み、そして上記組成物が、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含むことが特に好ましい。
【００２５】
好ましくは、Ｒ１ は、２−ヒドロキシである。
【００２６】
本発明は、治療的処置の必要な哺乳動物（例えば、ヒト、男性又は女性）の治療方法であって、上記哺乳動物に、治療的有効量の以下の：
ａ．第１化合物、ここで、第１化合物は、〔２Ｒ，４Ｓ〕４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステルであり；及び
ｂ．第２化合物、ここで、第２化合物は、アトルバスタチン又はアトルバスタチンの還化ラクトン形態、上記第２化合物の２−ヒドロキシ、３−ヒドロキシ又は４−ヒドロキシ誘導体又は医薬として許容されるその塩であり；
を投与することを含み；そして上記第１化合物と上記第２化合物は、各々、場合により、そして独立して、医薬として許容される担体、媒体又は希釈剤とともに投与される、前記方法にも関する。
【００２７】
好ましくは、上記組成物は、アトルバスタチンを含み、そして上記組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含むことが特に好ましい。
好ましくは、Ｒ１ は、２−ヒドロキシである。
【００２８】
好ましくは、上記第１化合物と上記第２化合物は、同時に投与される。
【００２９】
好ましくは、上記第１化合物と上記第２化合物は、いずれかの順序で、順次に投与される。
好ましくは、前記の治療的処置は、抗アテローム性動脈硬化症の処置を含む。
【００３０】
好ましくは、前記の治療的処置は、アテローム性硬化斑の進行を遅延させ、及び／又は休止させることを含む。
好ましくは、前記アテローム性硬化斑の進行は、冠状動脈内で遅延される。
好ましくは、前記のアテローム性硬化斑の進行は、頸動脈内で遅延される。
【００３１】
好ましくは、前記アテローム性硬化斑の進行は、末梢動脈系内で遅延される。
好ましくは、前記アテローム性動脈硬化症の処置は、アテローム性硬化斑の退行を生じさせる。
好ましくは、前記アテローム性硬化斑の退行は、冠状動脈内で生じる。
好ましくは、前記アテローム性硬化斑の退行は、頸動脈内で生じる。
好ましくは、前記アテローム性硬化斑の退行は、末梢動脈系内で生じる。
【００３２】
好ましくは、前記治療的処置は、ＨＤＬ上昇処置及び（ＬＤＬ低下を含む）抗高脂血症処置を含む。
【００３３】
好ましくは、前記治療的処置は、抗アンギナ処置を含む。
好ましくは、前記治療的処置は、心臓リスク・マネージメントを含む。
【００３４】
本発明は、哺乳動物における治療的効果を達成するためのキットであって、治療的有効量の、以下の：
ａ．第１単位投与形態における、〔２Ｒ，４Ｓ〕４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル、及び医薬として許容される担体、媒体又は希釈剤；
ｂ．第２単位投与形態における、アトルバスタチン又はアトルバスタチンの還化ラクトン形態、上記化合物の２−ヒドロキシ、３−ヒドロキシ又は４−ヒドロキシ誘導体又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体、媒体又は希釈剤；及び
ｃ．上記第１投与形態、及び上記第２投与形態を封じ込めるための手段、
を含む組成物を含む、前記キットにも関する。
【００３５】
好ましくは、前記組成物は、アトルバスタチンを含み、そして前記組成物がアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含むことが特に好ましい。
【００３６】
好ましくは、Ｒ１ は２−ヒドロキシである。
本発明は、特に前記治療的効果が、アテローム性動脈硬化症の予防及び／又は治療であるところのキットにも関する。
【００３７】
本発明は、さらにより特に、前記アテローム性動脈硬化症の治療が、アテローム性硬化斑の進行を遅延させるようなキットにも関する。
本発明は、さらに、前記アテローム性硬化斑の進行が冠状動脈内で遅延するようなキットに関する。
本発明は、さらに、前記アテローム性硬化斑の進行が頸動脈内で遅延されるようなキットにも関する。
本発明は、さらに、前記アテローム性硬化斑の進行が末梢動脈系内で遅延されるようなキットにも関する。
【００３８】
本発明は、さらに、前記アテローム性動脈硬化症の治療が、アテローム性硬化斑の退行を生じさせるようなキットにも関する。
本発明は、さらに、前記アテローム性硬化斑の退行が冠状動脈内で生じるようなキットにも関する。
本発明は、さらに、前記アテローム性硬化斑の退行が頸動脈内で生じるようなキットにも関する。
本発明は、さらに、前記アテローム性硬化斑の退行が末梢動脈系内で生じるようなキットにも関する。
【００３９】
本発明は、さらにより特に、前記治療的効果が低ＨＤＬレベル及び高脂血症の処置であるようなキットにも関する。
本発明は、さらにより特に、前記治療的効果が、狭心症の予防及び／又は治療であるようなキットにも関する。
【００４０】
本発明は、特に、前記治療的効果が、心臓リスクのマネージメントであるようなキットにも関する。
【００４１】
本発明は、哺乳動物において治療的効果を達成するための、第２医薬組成物とともに使用する第１医薬組成物であって、その効果は、上記第１医薬組成物と上記第２医薬組成物を別々に投与することにより達成される個々の治療的効果よりも高く、かつ、上記第２医薬組成物は、一定量の、アトルバスタチン又はアトルバスタチンの還化ラクトン形態、上記化合物の２−ヒドロキシ、３−ヒドロキシ又は４−ヒドロキシ誘導体又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体、媒体又は希釈剤を含み、上記第１医薬組成物は、〔２Ｒ，４Ｓ〕４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル、及び医薬として許容される担体、媒体又は希釈剤を含む前記第１医薬組成物にも関する。
【００４２】
本発明は、哺乳動物において治療的効果を達成するための、第２医薬組成物とともに使用する第１医薬組成物であって、その効果は、上記第１医薬組成物と上記第２医薬組成物を別々に投与することにより達成される個々の治療的効果よりも高く、かつ、上記第２医薬組成物は、一定量の〔２Ｒ，４Ｓ〕４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル、及び医薬として許容される担体、媒体又は希釈剤を含み、上記第１医薬組成物は、一定量のアトルバスタチン又はアトルバスタチンの還化ラクトン形態、上記化合物の２−ヒドロキシ、３−ヒドロキシ又は４−ヒドロキシ誘導体又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体、媒体又は希釈剤を含む、前記第１医薬組成物にも関する。
【００４３】
上記２つの医薬組成物においては、以下のものが好ましい態様である。
好ましくは、前記治療的効果は、アテローム性動脈硬化症の予防及び／又は治療である。
好ましくは、前記治療的効果は、高脂血症及び低ＨＤＬレベルを患う哺乳動物における、ＨＤＬ−Ｃ低下効果及びＨＤＬ−Ｃ上昇効果である。
好ましくは、前記治療的効果は、高リスクにある哺乳動物におけるアンギナの発生の予防である。
【００４４】
好ましくは、前記治療的効果は、悪化した心臓事件を患うリスクのある哺乳動物における心臓病リスクのマネージメントである。
好ましくは、前記組成物は、アトルバスタチンを含み、そして前記組成物はアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含むことが特に好ましい。
好ましくは、Ｒ１ は２−ヒドロキシである。
好ましくは、前記抗アテローム性動脈硬化症効果は、アテローム性硬化斑の進行を遅延させることにより顕示される。
好ましくは、前記アテローム性硬化斑の進行は、冠状動脈内で遅延される。
【００４５】
好ましくは、前記アテローム性硬化斑の進行は頸動脈内で遅延される。
好ましくは、前記アテローム性硬化斑の進行は末梢動脈系内で遅延される。
好ましくは、前記抗アテローム性動脈硬化症効果はアテローム性硬化斑の退行により顕示される。
好ましくは、前記アテローム性硬化斑の退行は、冠状動脈内で生じる。
好ましくは、前記アテローム性硬化斑の退行は、頸動脈内で生じる。
好ましくは、前記アテローム性硬化斑の退行は、末梢動脈系内で生じる。
【００４６】
表現「医薬として許容される塩」とは、アニオンを含有する非毒性アニオン塩、例えば、（非制限的に）、クロライド、ブロマイド、ヨージド、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、アセテート、マレエート、フマレート、オキザレート、ラクテート、タートレート、シトレート、グルコネート、メタンスルホネート、及び４−トルエン−スルホネートをいう。この表現は、非毒性カチオン塩、例えば、（非限定的に）、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム又はプロトン化ベンザチン（Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（Ｎ−メチル−ブルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジン又はトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）をもいう。
【００４７】
本明細書中に使用するとき、用語「心臓病リスク」とは、患者が将来の悪化した心臓病事件、例えば、心筋梗塞、心停止、心不全又は心臓虚血を患うであろう傾向を意味する。心臓病リスクは、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ　Ｒｉｓｋ　Ｅｑｕａｔｉｏｎを使用して計算される。用語「心臓病リスク・マネージメント」とは、将来の悪化した心臓病事件のリスクが実質的に低下されることを意味する。
【００４８】
本明細書中に使用するとき、表現「反応不活性溶媒」、及び「不活性溶媒」とは、所望生成物の収率に悪影響を及ぼさないようなやり方で、出発材料、試薬、中間体又は生成物と反応しない溶媒又は溶媒混合物をいう。
【００４９】
化学分野の当業者は、本発明の特定の化合物が、立体異性体及びコンフィギュレーション異性体を生じさせる特別な立体化学又は幾何コンフィギュレーションにあることができる１以上の原子を含むであろうということを認識するであろう。このような異性体及び異性体混合物の全てが、本発明に包含される。本発明の化合物のヒドレート及び溶媒和物も包含される。
【００５０】
本明細書中に使用するとき、用語「哺乳動物」とは、それらの血漿中にＣＥＴＰを含む全ての哺乳動物、例えば、ウサギ及び霊長類、例えば、サル及びヒト（例えば、男性又は女性）を指すと意図される。特定の他の哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、及びウマは、それらの血漿中にＣＥＴＰを含まず、そしてそれゆえ本発明に包含されない。
【００５１】
用語「治療的」、「治療する」又は「治療」は、
本明細書中に使用するとき、防止的（例えば、予防的）、及び一時的緩和的処置を含む。
「医薬として許容される」とは、媒体、担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は塩が、上記配合品の他の成分と適合性であり、かつ、それを受容する者にとって有害であってはならないということを意味する。
【００５２】
発明の詳細な説明
〔２Ｒ，４Ｓ〕４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステルは、２０００年３月３０日にＷＯ００／１７１６４として公開されたＰＣＴ／ＩＢ９９／０１５３２出願中に開示され、そしてその中に記載されたように（実施例７（ラセミ体）及び実施例１２０を参照のこと）容易に調製されうる。上記化合物（及びその多型）の製造方法も、共有譲渡された米国プロビジョナル出願第６０／１６８，０５１号、及び同第６０／１６８，０５１号中にも、そして以下にも開示される。
【００５３】
実施例１
シス−４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル：
１００ｍＬのジクロロメタン中のシス−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル（２．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）とピリジン（０．５８ｇ，７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、氷／水浴内で冷却し、同時に、メチル・クロロホルメート（０．８７ｇ，９．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。室温において一夜撹拌後、反応混合物を、２Ｎ塩酸溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを溶出液として５〜１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカ・ゲル・クロマトグラフィーにより精製して、１．８ｇの標題化合物を得た。
【００５４】
【化１６】
2004506008.tif 000007
【００５５】
〔２Ｒ，４Ｓ〕４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステルを、標準的な方法を使用して、対応のラセミ体又はその合成における中間体を分割することにより光学的に濃縮された形態で調製した。
【００５６】
実施例２
（１−ベンゾトリアゾール−１−イル−プロピル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
２リッターの４首フラスコに、窒素雰囲気下、ベンゾトリアゾール（３６．９６ｇ，３１０ｍｍｏｌ，１．０当量）と乾燥トルエン（４００ｍＬ）をチャージした。４−（トリフルオロメチル）アニリンの室温溶液（３９．１ｍＬ，３１０ｍｍｏｌ，１．０当量）と５０ｍＬトルエンを、１分間にわたり添加した。次に、プロピオンアルデヒドの室温溶液（２４．６ｍＬ，３４１ｍｍｏｌ，１．１当量）と５０ｍＬトルエンを、２０分間にわたり添加した。この添加の間に２３℃から３０℃まで発熱した。２４時間撹拌後、ｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）を添加し、そしてスラリーをさらに１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をｎ−ヘプタン（１×１００ｍＬ、次に１×２００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた。（１−ベンゾトリアゾール−１−イル−プロピル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンを、輝く白色針状物として単離した（８１．３ｇ，８２％）。２４時間後、第２収穫物を上記濾液から単離した（８．７ｇ，９％）。
【００５７】
【化１７】
2004506008.tif 000008
【００５８】
実施例３
シス−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸ベンジル・エステル
１リッター、４首フラスコに窒素雰囲気下、Ｎ−ビニル−カルバミン酸ベンジル・エステル（２７．６６ｇ，１５６ｍｍｏｌ，１．０当量）と乾燥トルエン（５００ｍＬ）をチャージした。（１−ベンゾトリアゾール−１−イル−プロピル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（５０．０ｇ，１５６ｍｍｏｌ，１．０当量）とｐ−トルエンスルホン酸モノヒドレート（２９７ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ，０．０１当量）を添加し、そしてその混合物を７０℃まで加熱した。２時間後、この混合物を室温まで冷却し、そして分離用漏斗に移した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加した。この混合物を洗浄し、１×２００ｍＬ　１Ｎ　ＮａＯＨ、１×２００ｍＬ　Ｈ２ Ｏ、１×２００ｍＬブライン、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４ ）。この混合物を濾過し、そして固体を１×５０ｍＬ酢酸エチルで洗浄した。濾液を約２５０ｍＬまで濃縮した。５００ｍＬのトルエンを添加し、そして混合物を約５００ｍＬまで濃縮した。５００ｍＬのｎ−ヘプタンを添加し、スラリーを１時間撹拌し、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして乾燥させた。シス−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸ベンジル・エステルを白色粉末として単離した（４５．０４ｇ，７６％）。
【００５９】
【化１８】
2004506008.tif 000009
【００６０】
実施例４
シス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル
３リッター、４首フラスコに窒素雰囲気下、シス−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸ベンジル・エステル（９６．０ｇ，２５４ｍｍｏｌ，１．０当量）、乾燥ジクロロメタン（７２０ｍＬ）、と乾燥ピリジン（１０３ｍＬ，１．２７ｍｏｌ ，５．０当量）をチャージした。乾燥ジクロロメタン（２４０ｍＬ）中のエチル・クロロホルメートの溶液（１２１ｍＬ，１．２７ｍｏｌ ，５．０当量）を、ゆっくりと４時間にわたり添加した。この添加は発熱性であり、そして還流濃縮器を必要とした。一旦、このクロロホルメート添加が完了したら、この反応を氷浴内で冷却し、そして１３５０ｍＬの１Ｎ　ＮａＯＨを添加した。この混合物を１５分間撹拌し、次に、分離用漏斗に移した。層分離し、そして水相を１×１Ｌジクロロメタンで抽出した。併合したジクロロメタン層を、１×１３５０ｍＬ　１Ｎ　ＨＣｌ、１×１Ｌ飽和水性ＮａＨＣＯ３ 、１×１Ｌブラインで洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ ＳＯ４ ）。この混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、オレンジ色の油を得た。５７０ｍＬの無水エタノールを添加し、そしてその溶液を濃縮した。固体を１３７０ｍＬ無水エタノールに溶解した。５７０ｍＬのＨ２ Ｏを４５分間にわたり滴下した。得られた濃厚スラリーを１８時間撹拌し、そして濾過した。固体を、冷７：３無水エタノール／水で洗浄し（１×２５０ｍＬ、その後、１×１００ｍＬ）、そして乾燥させて（真空オーブン、４５℃）、白色、結晶性固体として、シス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステルを得た（９４．５４ｇ，８３％）：
【００６１】
【化１９】
2004506008.tif 000010
【００６２】
実施例５
シス−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル
１リッター、４首フラスコに窒素雰囲気下で、シス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル（４０．１ｇ，８９ｍｍｏｌ，１．０当量）、メタノール（４００ｍＬ）、及びギ酸アンモニウム（１４．０ｇ，２２３ｍｍｏｌ，２．５当量）をチャージした。１０％　Ｐｄ／Ｃ、５０％水分（４．０ｇ）を添加し、そしてスラリーを１時間にわたり４０℃まで加熱した。１．５時間後、上記混合物を室温まで冷却し、そしてセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（商標））を通して濾過した。このケーキを２×１００ｍＬメタノールで洗浄した。濾液を約７５ｍＬまで濃縮し、分離用漏斗に移し、そして４００ｍＬ酢酸エチルで希釈した。混合物を１×１２５ｍＬ飽和水性ＮａＨＣＯ３ 、１×１００ｍＬブラインで洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ ＳＯ４ ）。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して透明な油を得た。この油を、１００ｍＬ　ｎ−ヘプタンから結晶化して、白色結晶性固体として、シス−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステルを得た（２６．０５ｇ，９３％）：
【００６３】
【化２０】
2004506008.tif 000011
【００６４】
実施例６
（−）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル・ヘミ−（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩
１リッター、フラスコに、窒素雰囲気下で、シス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル（２４．０ｇ，７５．９ｍｍｏｌ，１．０当量）、及び（−）ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（無水）（２７．１９ｇ，７５．９ｍｍｏｌ，１．０当量）をチャージした。（５００ｍＬ無水エタノールに１０．５ｍＬ　Ｈ２ Ｏを添加し、混合し、そして３００ｍＬに計量することにより調製した）約９７％エタノール３００ｍＬを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、その後濾過した。固体を、１×４８ｍＬの約９７％エタノールで洗浄し、そして乾燥させて、白色結晶性固体として、（−）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル・ヘミ−（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を得た（１４．７７ｇ，３９％）：
【００６５】
【化２１】
2004506008.tif 000012
【００６６】
標準（真正）ラセミ体は、７．５分と１０．０分の保持時間を示した。（−）（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル・ヘミ−（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩：１０．０分、８８．９％、７．５分＜＜１％、２．０分（溶媒前線）１１．１％；〔α〕Ｄ ＝−１５３（ｃ＝１．０７，ＣＨ３ ＯＨ）。
【００６７】
実施例７
（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル・トシレート塩
（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル・ヘミ−（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（１３．０ｇ，２６．２ｍｍｏｌ，１．０当量）を、５００ｍＬ分離用漏斗内の１，２−ジクロロエタン（２６０ｍＬ）中に懸濁させた。この混合物を、１×６５ｍＬ　１Ｎ　ＮａＯＨ、１×６５ｍＬブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４ ）。混合物を濾過し、約８０ｍＬまで濃縮し、そして２５０ｍＬ　３首フラスコに移した。３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４．５３ｍＬ，２７．５ｍｍｏｌ，１．０５当量）を添加し、そしてその混合物を、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。ナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（１１．１ｇ，５２．４ｍｍｏｌ，２．０当量）を１部で添加し、そして白色スラリーを１８時間撹拌した。５０ｍＬの１，２−ジクロロエタンと５０ｍＬの２Ｎ　ＮａＯＨを添加し、そして水層を２×５０ｍＬ　１，２−ジクロロエタンで抽出した。併合有機抽出物を、１×３１ｍＬ　１Ｎ　ＨＣｌ、１×５０ｍＬ飽和水性ＮａＨＣＯ３ 、１×５０ｍＬブラインで洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ ＳＯ４ ）。この混合物を濾過し、そして濃縮して透明な油を得た。この油をメタノール（７１ｍＬ）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸モノヒドレート（５．２３ｇ，２７．５ｍｍｏｌ，１．０５当量）を添加した。５分後、２８４ｍＬのイソプロピル・エーテルを添加した。この溶液を濃縮し、約３５ｍＬとし、５００ｍＬの３首フラスコに移し（機械的撹拌）、そして２８４ｍＬのイソプロピル・エーテルで希釈した。濃い白色スラリーが１０分後に形成された。３時間撹拌した後、このスラリーを濾過し、そしてケーキを２×７０ｍＬイソプロピル・エーテルで洗浄した。乾燥後、（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル・トシレート塩を、白色粉末として単離した（１６．１８ｇ，８６％全体）：
【００６８】
【化２２】
2004506008.tif 000013
【００６９】
実施例８
（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル・モノ・エタノレート
Ｎａ２ ＣＯ３ （Ｓ）（６．７５ｇ，６３．７ｍｍｏｌ，３．５当量）を、乾燥ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル・トシレート塩の室温溶液（１３．０ｇ，１８．２ｍｍｏｌ，１．０当量）に添加した。メチル・クロロホルメート（３．５１ｍＬ，４５．５ｍｍｏｌ，２．５当量）を生で添加し、２分間にわたり滴下した。２４時間後、この混合物を濃縮して６５ｍＬとし、２６０ｍＬ酢酸エチルで希釈し、そして分離用漏斗に移した。この混合物を、１×９０ｍＬ　１Ｎ　ＨＣｌ（ＣＯ２ 発生）、１Ｎ×９０ｍＬ飽和水性ＮａＨＣＯ３ 、１×９０ｍＬブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４ ）。濾液の濾過及び濃縮は透明な油を与え、これを、３×３３ｍＬ　２Ｂエタノールと共にストリップした。この油を３３ｍＬ　２Ｂエタノールに溶解し、そして数ミリグラムの（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル・モノ・エタノレートを種として入れた。室温で１８時間撹拌した後、スラリーを濾過し、そして乾燥させて、白色結晶性粉末として（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル・モノ・エタノレートを得た（８．６６ｇ，７４％）：
【００７０】
【化２３】
2004506008.tif 000014
【００７１】
キラルＨＰＬＣ：移動相９５０：５０：２　ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：ＨＯＡｃ、流速１．０ｍＬ／分、２５４ｎｍ、キラルパック　ＡＤ　４．６×２５０ｍｍ、カラム温度４０℃、サンプル濃度、９０：１０　ｎ−ヘキサン：２−プロパノール中約０．５ｍｇ／ｍＬ、標準ラセミ体保持時間、３．６と４．６分。（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル・モノ・エタノレートは、４．６分、９９．１％を示し、そして３．６分は検出されなかった；〔α〕Ｄ ＝−９３．３（ｃ＝１．０８，ＣＨ３ ＯＨ）。
【００７２】
実施例９
無水（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル
２．６ｇ部の、４（Ｓ）−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２（Ｒ）−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル（微量のエタノレート結晶性形態と主に非晶質材料との混合物；標題化合物も、純粋な非晶質又は純粋なエタノレート材料から出発して類似のやり方で調製した。）を、１３ミリリッターのヘキサンにチャージし、そして約６０℃において加熱して溶液を得た。熱源を除去し、そして反応を１時間の期間にわたり周囲温度まで放置して冷却した。この反応物に、無水（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステルを種として入れ、そして周囲条件下で１８時間粒状化した。あるいは、この無水結晶を、種を入れずにヘキサンから調製した。生成物を濾過により回収し、そして風乾した。単離された生成物のＸ−線パターンは、計算された粉末のパターンに適合した。
【００７３】
2004506008.tif 000015
【００７４】
実施例１０
モノエタノレート、（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル
４．０グラムの（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステルを、３．５ｍｌのエタノールに溶解し、そして２分間音波処理して安全に溶解させた。白色固体が形成し、それに１０ｍｌエタノールを添加し、そして一夜、周囲温度で撹拌した。白色粉末を濾過し、そして０．２２μｍ　ＬＳ濾紙上に回収し、その後、約１５ｍｌのエタノールで洗浄した。単離生成物のＸ線パターンは、計算された粉末のパターンに適合した。
【００７５】
2004506008.tif 000016
【００７６】
実施例１１
無水（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル
（実施例８に記載した方法を介して得た）５００ｍｌの酢酸エチル中の約４２ｇの（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステルの粗溶液を、真空下で濃縮して、１００〜１３５ｍｌの容量にした。残存した酢酸エチルを、３×２２０ｍｌの２Ｂ　ＥｔＯＨで置き替えて、１００〜１３５ｍｌの最終容量にした。この溶液に、無水（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステルの結晶を種として入れた。室温で１８時間撹拌した後、スラリーを濾過し、そして真空乾燥して、１９．８１ｇの無水（−）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステルを得た。融点の挙動は、実施例９を介して調製された材料と同一であった。これは、その材料の無水物としての性質を確信させた。
【００７７】
アトルバスタチン又はその還化ラクトン形態は、米国特許第４，６８１，８９２号中に記載されるように容易に調製されうる。これを本明細書中に援用する。現在、リピター（Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標））として販売されている、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩は、米国特許第５，２７３，９９５号中に記載されるように容易に調製されうる。これを本明細書中に援用する。
【００７８】
アトルバスタチンのヒドロキシル化誘導体（代謝産物）（又はその還化ラクトン形態又は医薬として許容されるその塩）は、米国特許第５，３８５，９２９号中に記載されるように調製されうる。そのオルト、メタ、及びパラ・ヒドロキシ誘導体は、本発明に包含される。
【００７９】
（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
【００８０】
（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；及び
【００８１】
（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド。
【００８２】
表現「医薬として許容される塩」は、医薬として許容される酸付加塩と医薬として許容されるカチオン塩の両者を含む。表現「医薬として許容されるカチオン塩」は、非制限的に、アルカリ金属（例えば、ナトリウムとカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムとマグネシウム）塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩の如き塩、及び有機アミン、例えば、ベンザチン（Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネサミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、及びプロカインとの塩を定めることを意図される。表現「医薬として許容される酸付加塩」は、非制限的に、塩化水素塩、臭化水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸２水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、及びｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）の如き塩を定めることを意図される。
【００８３】
アトルバスタチンの他の医薬として許容されるカチオン塩は、補助溶媒中、通常１当量の、適当な塩基と、アトルバスタチンの遊離酸形態を反応させることにより、容易に調製されうる。典型的な塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウム・メトキシド、ナトリウム・エトキシド、水素化ナトリウム、カリウム・メトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラジン、及びトロメタミンである。塩は、濃縮乾固又は非溶媒の添加により単離される。多くの場合、塩は、好ましくは、酸の溶液を、上記カチオンの異なる塩（例えば、ナトリウム又はカリウム・エチルヘキサノエート、マグネシウム・オレエート）の溶液とともに混合し、そして溶媒（例えば、酢酸エチル）を使用してそれから所望のカチオン塩を沈殿させることにより、調製される。塩は、反応溶液を濃縮し、そして／又は非溶媒を添加することによっても単離されうる。
【００８４】
アトルバスタチンの酸付加塩は、アトルバスタチンの遊離塩基形態を適当な酸と反応させることにより容易に調製されうる。その塩が１塩基酸（例えば、塩化水素塩、臭化水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩）、２塩基酸の水素形態（例えば、硫酸水素塩、コハク酸塩）又は３塩基酸の２水素形態（例えば、リン酸２水素塩、クエン酸塩）であるとき、少なくとも１モル当量の、そして通常、モル過剰の酸が使用される。しかしながら、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素塩又はリン酸塩の如き塩が所望されるとき、適当な、かつ、正確な化学当量が一般に使用されるであろう。遊離の塩基と酸は、通常、補助溶媒中で併合され、それから所望の塩で沈殿し、又は他の方法で、濃縮及び／又は非溶媒の添加により、単離されうる。
【００８５】
さらに、〔２Ｒ，４Ｓ〕−４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステルは、米国プロビジョナル出願第６０／１６７，９６７号中に記載されるように、モノエタノレート及び無水形態として存在することができ、そしてこのような形態は、本発明の範囲内にある。
【００８６】
アトルバスタチン、又はその還化ラクトン形態、上記化合物のオルト、メタ、及びパラ・ヒドロキシ誘導体、並びに医薬として許容されるそれらの塩は、ヒドレート又は溶媒和物として生じうる。このようなヒドレート及び溶媒和物も本発明の範囲内にある。
【００８７】
本発明に係る医薬コンビネーション及び方法は、全て、哺乳動物、特にヒトにおける、アテローム性動脈硬化症、狭心症、及び低ＨＤＬレベルと高脂血症の両者の存在を特徴とする症状の治療における作用物質（剤）として治療用途に適したものである。さらに、上記疾患及び症状は心臓疾患及び悪化した心臓症状の発達に密接に関係するので、上記コンビネーション及び方法は、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗アンギナ薬、及び抗高脂血症薬としてのそれらの作用により、心臓リスクのマネージメント、並びに複合脂質障害、例えば、糖尿病その他の代謝症候群において見られるもののマネージメントにおいて、有用である。
【００８８】
哺乳動物（例えば、ヒト）におけるアテローム性動脈硬化症の治療における医薬剤としての本発明の化合物の有用性は、慣用のアッセイ及び以下に説明する臨床プロトコールにおける本発明の化合物の活性により証明される。
【００８９】
以下のプロトコールにおいては、ＣＥＴＰ阻害剤Ｘへの言及は、〔２Ｒ，４Ｓ〕−４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステルに関するものである。
【００９０】
アテローム性動脈硬化症プロトコール
本試験は、アテローム性動脈硬化疾患の進行／退行に対するＣＥＴＰ阻害剤Ｘとアトルバスタチン（又はその代謝産物）のコンビネーションの効果の期待される無作為評価である。本試験は、ＣＥＴＰ阻害剤Ｘとアトルバスタチン（又はその代謝産物）のコンビネーションが、確立された疾患の無有に拘らず患者における、各種イメージング技術、心臓血管造影又は頸動脈超音波を介した、斑及び／又は脈管パラメーターの変化により証明されるように現存するアテローム性動脈硬化疾患の進行を遅延させ又は休止し又は退行を引き起こすことにおいて有効であることを示すために使用される。
【００９１】
本試験は、最小約５００、そして好ましくは約７８０〜約１２００患者の２重ブラインド試験として実施されるアテローム性動脈硬化疾患のイメージング・ドキュメンテーションである。本試験においては約１２００の患者を調査することが特に好ましい。患者は、上記の特定の編入基準を満足させた後に、本試験に許可される。
【００９２】
編入基準：本試験に編入させることを許可された患者は、特定の基準を満足させなければならない。したがって、患者は、男性又は女性であるかを問わず、１８〜８０歳の成人であって、心臓血管イメージングが臨床的に示される者でなければならない。患者は、次の３年間にわたり介在を要求しないであろうと判断されたアテローム性動脈硬化疾患の証拠をもつであろう。分析を受ける血管は妨害されていないことを要求される。経皮経管心臓血管形成術（ＰＴＣＡ）は、バルーン・カテーテルの挿入によりセグメントを妨害するので、非ＰＴＣＡセグメントが分析のために要求される。分析されるべき血管は、血栓事件、例えば、心筋梗塞（ＭＩ）を患っていないことも要求される。したがって、非ＭＩ血管が要求される。分析されるべき潜在的な領域は：左主、近位、中央、及び遠位左前方下行、第１及び第２斜行枝、近位及び遠位左弓状、第１又は最大空間純形端、近位、中央、及び遠位右冠状動脈を含む。
【００９３】
一般に、患者の数、及びいずれか１の施設の物理的制約に因り、本試験は多数の場所で実施される。本試験への編入時、患者は、指定された試験センターで、定量的冠状動脈並びに頸動脈及び／又は末梢血管を経験する。これは各患者に関してベースラインを確立する。一旦、本試験に許可されれば、患者は、互いに別々に、ＣＥＴＰ阻害剤Ｘ（１０〜１００ｍｇ）をアトルバスタチン・カルシウム（１０〜８０ｍｇ）又はその代謝産物（０．０２ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ）とともに受容するか又はどちらも受容しないか無作為にされる。本プロトコールにおいて設定された投与量は全て日用量である。ＣＥＴＰ阻害剤Ｘ又はアトルバスタチ（又はその代謝産物）の量は、必要により変化しうる。
【００９４】
患者は、１〜３年の期間、モニターされ、一般に３年が好ましい。侵入性手順を要求しない血管のイメージング評価は、本試験の全体を通じて一定の間隔をもって行われる。
一般に、６ヶ月の間隔が好適である。典型的には、この評価は、Ｂ−モードの超音波及び／又は等価な装置を使用して行われる。しかしながら、当業者は、本評価を実施する他の方法を使用しうる。侵入性イメージングは、１〜３年の処置期間の終わりに行われる。ベースライン及び処置後イメージは、新たな病変又は現存するアテローム性動脈硬化病変の進行について評価される。
【００９５】
本試験の主要な目的は、ＣＥＴＰ阻害剤Ｘ及びアトルバスタチン（又はその代謝物）又は医薬として許容されるそれらの塩が、臨床的な冠状動脈疾患をもつ患者において、定量的冠状動脈血管造影（ＱＣＡ）又はＣＢＣＴ、又はＩＶＶＳにより計測されるとき、アテローム性動脈硬化病変の進行を低下させることを示すことである。これらの技術は、血管内のアテローム性動脈硬化の量を計測する。
【００９６】
本試験の主要な終点は、罹患した血管のアテローム性動脈硬化負荷の変化である。１例としてＱＣＡを使用して、動脈セグメントの直径が、そのセグメントの長さに沿って、さまざまな部分で計測される。そのセグメントの平均直径が、次に測定される。多数のセグメントの平均セグメント直径が測定された後に、全てのセグメント平均の平均が、平均中央値セグメント直径（ｔｈｅ　ａｖｅｒａｇｅ　ｍｅａｎ　ｓｅｇｍｅｎｔ　ｄｉａｍｅｔｅｒ）として決定される。アトルバスタチン（又はその代謝産物）又は医薬として許容されるそれらの塩、及びＣＥＴＰ阻害剤Ｘを摂取した患者の平均セグメント直径は、よりゆっくりと低下するであろうし、完全に休止するであろうし、又は平均セグメント直径が増加するであろう。これらの結果は、それぞれ、アテローム性動脈硬化症の遅延した進行、アテローム性動脈硬化症の休止した進行、及びアテローム性動脈硬化症の退行を表す。
【００９７】
本試験の第２の目的は、ＣＥＴＰ阻害剤Ｘとアトルバスタチン（又はその代謝産物）又は医薬として許容されるその塩のコンビネーションが、他の動脈においてアテローム性動脈硬化症の進行速度を低下させることを示すことである。例えば、１例として頸動脈を使用して、時間の関数としての、１２の別個の壁セグメントについて平均された最大内膜厚計測値の傾き（Ｍｅａｎ　Ｍａｘ）により計測されるとき、それは、ＣＥＴＰ阻害剤Ｘ又はアトルバスタチン（又はその代謝産物又は医薬として許容されるその塩単独よりも大きい。
【００９８】
アトルバスタチン（又はその代謝産物）又は医薬として許容されるその塩、及びＣＥＴＰ阻害剤Ｘを摂取した患者の内膜−中膜厚は、よりゆっくりと増大し、増大を停止するか又は減少するであろう。これらの結果は、それぞれ、アテローム性動脈硬化症の遅延された進行、アテローム性動脈硬化症の休止した進行、及びアテローム性動脈硬化症の退行を表す。
【００９９】
哺乳動物（例えば、ヒト）における狭心症の治療における医薬剤としての本発明の化合物の有用性は、慣用のアッセイ及び以下に説明する臨床プロトコールにおける本発明の化合物の活性により証明される。
【０１００】
アンギナ・プロトコール
本試験は、徴候を示すアンギナの治療におけるコンビネーションにおいて与えられた、ＣＥＴＰ阻害剤Ｘとアトルバスタチン（又はその代謝産物）又は医薬として許容されるそれらの塩の有効性を示すための、２重ブラインド、平行アーム、無作為試験である。
【０１０１】
編入基準：患者は、以下の心臓虚血の客観的証拠の中の１つに関連する典型的な胸の痛みの病歴をもつ１８〜３０歳の男性又は女性である：（１）ＥＣＧからの約１ミリリッター以上のストレス試験セグメント上昇；（２）陽性トレッドミル・ストレス試験；（３）超音波に対する新規壁運動異常；又は（４）有意に資格のある狭窄をもつ冠状動脈血管造影図。一般に、約３０〜５０％の狭窄は有意であると考えられる。
【０１０２】
各患者は、約１０〜３２週間評価される。一般に、少なくとも１０週間が、本試験を完結するために要求される。約２００〜８００の患者、そして好ましくは約４００の患者が本試験を完結するために評価されることを保証するために十分な患者がこのスクリーンにおいて使用される。患者は、相内４週間ランの間、以下に説明する、編入基準に適合するかどうかスクリーンされる。スクリーニング基準内に適合した後、患者は、彼（女）らの抗アンギナ薬物投与から洗い出され、そして例えば、ニトログリセリン、イソソルビッド−５−モノニトレート又はイソソルビッド・ジニトレートの如き長期作用性ニトレートに対して安定化される。用語“洗い出される”とは、本スクリーンに関して使用するとき、上記薬物投与の実質的に全てが患者の体から排出されるように、現在の抗アンギナ薬物投与から除外されることを意味する。
【０１０３】
上記洗い出し期間と、上記ニトレートの安定投与量に対する患者の確立の両者のためには、８週間の期間が好ましくは許容される。長期間作用性のニトレートの安定投与量に基づきながら１週間当り１又は２回のアンギナの発作を伴う患者は、一般に、上記洗い出し相をスキップすることが許される。患者がニトレートに対して安定化された後、その患者は、無作為相に編入される。但し、患者は、１週間当り１又は２回のアンギナ発作をもち続ける。無作為相においては、患者は、以下に説明する本試験の４つのアームの中のいずれか１に無作為に入れられる。上記洗い出し相が完結した後、上記編入基準に適合する患者は、各患者に関してベースラインを確立するために、２４時間の歩行心電図（ＥＣＧ）、例えば、Ｈｏｌｔｅｒモニタリング、運動ストレス試験、例えば、トレッドミル、及びＰＥＴ（光子射出断層撮影法）を用いた心筋灌流の評価を受ける。ストレス試験を行うとき、トレッドミルの速度とトレッドミルの勾配は、技術者によりコントロールされうる。トレッドミルの速度と上記勾配の角度は、一般に、上記試験の間に増加される。各速度と勾配上昇の間の時間間隔は、一般に、修飾Ｂｒｕｃｅ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌを用いて決定される。
【０１０４】
ベースラインの調査が終了した後、患者は、本試験の以下の４つのアームの中の１に基づき開始される：（１）偽薬；（２）アトルバスタチン・カルシウム（約２．５ｍｇ〜約１６０ｍｇ）又はその代謝産物（０．０２ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ）；（３）ＣＥＴＰ阻害剤Ｘ（約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇ）；又は（４）ＣＥＴＰ阻害剤Ｘの上記投与量とアトルバスタチン・カルシウム（又はその代謝産物）のコンビネーション。次に、患者を２４週間にわたりモニターする。
【０１０５】
上記モニタリング期間が終了した後、患者は、以下の調査を受けるであろう：（１）２４時間の歩行ＥＣＧ、例えば、Ｈｏｌｔｅｒモニタリング；（２）運動ストレス試験（例えば、上記修飾Ｂｒｕｃｅ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌを用いたトレッドミル）；及び（３）ＰＥＴスキャニングを用いた心筋灌流の評価。患者は、痛い虚血事件及びニトログリセリン消費の日記を記録する。一般に、上記試験期間内に患者が患ったアンギナ発作の数を正確に記録することが望ましい。患者は、一般に、アンギナ発作の痛みを軽減するためにニトログリセリンを摂取するので、患者がニトログリセリンを投与する回数は、アンギナ発作の数の妥当な、正確な記録を提供する。
【０１０６】
本発明の化合物コンビネーションの有効性を証明するために、そして本発明の化合物コンビネーションの投与量を決定するために、本試験を実施する者は、上記試験を用いて患者を評価するであろう。首尾よい処置は、ＥＣＧにより検出されるようにより少い数の虚血事件をもたらし、患者がトレッドミル上でより長く又はより高い強度レベルで運動すること、又はトレッドミル上で痛みを伴わずに運動することを可能にし、又は光子射出断層撮影（ＰＥＴ）上でより良い灌流又はより少い数の灌流欠陥をもたらすであろう。
【０１０７】
低ＨＤＬ−Ｃ及び高ＬＤＬ−Ｃのコンビネーションを患う哺乳動物（例えば、ヒト）における脂質異常の治療における医薬剤としての本発明の化合物の有用性は、慣用のアッセイ、及び以下に説明する臨床プロトコールにおける本発明の化合物の活性により証明される。
【０１０８】
異脂肪血症プロトコール
本試験は、軽度、中程度、又は重度のレベルの脂質異常をもつ患者における、低ＨＤＬ−Ｃと高ＬＤＬ−Ｃの両者の制御において、コンビネーションで与えられる、ＣＥＴＰ阻害剤Ｘとアトルバスタチン・カルシウム（又はその代謝産物）又は医薬として許容されるそれらの塩の有効性を示すための、２重ブラインド、平行アーム、無作為試験である。
【０１０９】
各患者は、１０〜２０週間、そして好ましくは、１４週間にわたり評価される。上記試験を完結するために約４００〜８００の患者を評価することを保証するために十分な患者が、本スクリーンにおいて使用される。
【０１１０】
編入基準：患者は、低ＨＤＬ−Ｃと高ＬＤＬ−Ｃの両者をもつ１８〜８０歳の男性又は女性成人である。上記異常の存在は、彼（女）らのＨＤＬ−Ｃレベルの特定の正の危険因子及び評価に対する患者の低密度リポタンパク（ＬＤＬ）の評価により証明される。患者が冠状動脈心臓疾患（ＣＨＤ）をもっておらず、そして２未満の正の危険因子をもっている場合には、その患者のＬＤＬが１９０ｍｇ／ｄｌ以上であるとき、高ＬＤＬをもつと考えられる。患者がＣＨＤをもっておらず、そして２以上の正の危険因子をもつ場合、患者は、その患者のＬＤＬが１６０ｍｇ／ｄｌ以上であるとき、高脂血症をもつと考えられる。患者がＣＨＤをもつ場合、その患者のＬＤＬが１３０以上であるとき、高脂血症をもつと考えられる。
【０１１１】
正の危険因子は、（１）４５歳を超える男性、（２）５５歳を超える女性であって、ホルモン代替療法（ＨＲＴ）を受けていない者、（３）未熟児心臓血管疾患の家族病歴、（４）患者が現在の喫煙者であること、（５）患者が糖尿病をもつこと、（６）３５未満のＨＤＬ、及び（７）患者が高血圧であること。６０より大きなＨＤＬは、負の危険因子であると考えられ、そして上述の正の危険因子の中の１を相殺するであろう。
【０１１２】
低ＨＤＬの存在は、３５ｍｇ／ｄｌ未満のレベルにより証明される。
患者は、上述の編入基準への適合についてスクリーンされる。
スクリーニング基準の全てが満たされた後、患者は、彼（女）らの現在の脂質低下薬物投与から洗い出され、そしてＮＣＥＰ　ＡＴＰ　ＩＩ　Ｓｔｅｐ　Ｉ　ダイエット上に置かれる。このＮＣＥＰ　ＡＴＰ　ＩＩ（成人処置パネル、第２版）Ｓｔｅｐ　Ｉ　ダイエットは、合計カロリー摂取の割合として消費されることができる、飽和及び不飽和脂肪量について言及する。用語「洗い出された」とは、本スクリーンに関して使用するとき、上記薬物投与の実質的に全てが、患者の体から排出されるように、現在の脂質低下薬物投与を除去することを意味する。新たに診断された患者は、一般に、本テストが開始されるまで、処置されない。これらの患者も、ＮＣＥＰ　Ｓｔｅｐ　Ｉ　ダイエット上に置かれる。４週間の洗い出し、及びダイエット安定化期間の後、患者は、以下のベースライン調査：（１）医療歴、及び（２）断食脂質スクリーンを受ける。この断食脂質スクリーンは、患者の断食状態におけるベースライン脂質レベルを決定する。一般に、患者は、１２時間食事を控えられ、その時の脂質レベルが計測される。
【０１１３】
上記ベースライン調査が行われた後、患者は、以上の中の１に基づいて開始される：（１）ＣＥＴＰ阻害剤Ｘの所定投与量、一般には、約１０〜１２０ｍｇ；（２）アトルバスタチン・カルシウムの所定投与量、一般には、約１０〜８０ｍｇ、又はその代謝産物（０．０２ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ）；又は（３）上記投与量のＣＥＴＰ阻害剤Ｘとアトルバスタチン・カルシウム（又はその代謝産物）のコンビネーション。患者は、最短６週間、そして一般には、８週間以内の間、上記投与量を維持される。上記患者は、上記ベースライン評価が繰り返されることができるように、６〜８週間の終了時に試験センターに戻される。脂質スクリーンは、全コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、ａｐｏＢ、ＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク）、及び患者の脂質特性の他の成分を計測する。処置前の値に対する処置後に得られた値の改善は、本化合物コンビネーションの有用性を示す。
【０１１４】
悪化した心臓事件に関してリスクをもつ哺乳動物（例えば、ヒト）における心臓リスクのマネージメントにおける医薬剤としての本発明の化合物の有用性は、慣用アッセイ、及び以下に説明する臨床プロトコールにおける本発明の化合物の活性により証明される。
【０１１５】
将来の心臓血管事件のリスク
本試験は、将来の心臓血管事件をもつリスクをもつ患者における将来の事件の計算された総リスクの低下における、コンビネーションにおいて与えられた、ＣＥＴＰ阻害剤Ｘと、アトルバスタチン（及びその代謝産物）又は医薬として許容されるそれらの塩の有効性を示すための、２重ブラインド、平行アーム、無作為試験である。このリスクは、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ　Ｒｉｓｋ　Ｅｑｕａｔｉｏｎを用いて計算される。その患者が上記Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ　Ｒｉｓｋ　Ｅｑｕａｔｉｏｎにより計算された平均を上廻る１を超える標準偏差である場合には、その患者は、将来の心臓血管事件をもつリスクをもっていると考えられる。本試験は、脂質において軽度〜中程度の異常をもつ患者において、低ＨＤＬと高ＬＤＬの両者を制御することによる心臓血管リスクの制御における、ＣＥＴＰ阻害剤Ｘと、アトルバスタチン（又はその代謝産物）の所定のコンビネーションの効果を評価するために使用される。
【０１１６】
各患者は、１０〜２０週間、そして好ましくは、１４週間の間、評価される。本試験を完結するために約４００〜８００の患者が評価されることを保証するために十分な患者が集められる。
【０１１７】
編入基準：本試験に含まれる患者は、特定の危険因子が冠状動脈心臓疾患の発達を予測するために使用されることができるということを示す成人男性及び女性の進行性の予測試験である、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ　Ｈｅａｒｔ　Ｓｔｕｄｙにより定義されるような、そのリスクが上記患者の年齢及び性に関して中央値を上廻るところの、ベースラインの５年間のリスクをもつ、１８〜８０歳の男性又は女性の成人患者である。Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ　Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎに関する平均（ｎｏｒｍ）を上廻る１を超える標準偏差をもつ、年齢、性、収縮及び拡張期血圧、喫煙習慣、炭水化物不耐性の存在又は不存在、左心室肥大の存在又は不存在、血清コレステロール、及び高密度リポタンパク（ＨＤＬ）の全てが、患者が悪化した心臓事件のリスクをもっているかどうかの決定において、評価される。上記危険因子の値は、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ　Ｒｉｓｋ等式に挿入され、そして患者が将来の心臓血管事件のリスクをもっているかどうかを決定するために計算される。
【０１１８】
患者は、上述の編入基準への適合についてスクリーンされる。スクリーニング基準の全てが適合した後、患者は、上記スクリーンの結果に影響を及ぼすであろう、彼（女）らの現在の脂質低下薬物投与、及びいずれかの他の薬物投与から洗い出される。次に、患者は、上記のような、ＮＣＥＰ　ＡＴＰ　ＩＩ　Ｓｔｅｐ　Ｉ　ダイエット上に置かれる。新たに診断された患者は、一般に、本テストが開始されるまで、処置されない。これらの患者も、上記ＮＣＥＰ　ＡＴＰ　ＩＩ　Ｓｔｅｐ　Ｉ　ダイエット上に置かれる。４週間の洗い出し、及びダイエット安定化期間の後、患者は、以下のベースライン調査を受ける：（１）血圧；（２）断食；（３）脂質スクリーン；（４）グルコース耐性試験；（５）ＥＣＧ；及び（６）心臓超音波。これらの試験は、当業者によく知られた標準的な手順を用いて実施される。ＥＣＧと心臓超音波は、一般に、左心室肥大の存在又は不存在を計測するために使用される。
【０１１９】
上記ベースライン調査が行われた後、患者は、以下の中の１に対して開始されるであろう：（１）所定量のＣＥＴＰ阻害剤Ｘ（約１０〜１２０ｍｇ）；（２）所定量のアトルバスタチン（約１０〜８０ｍｇ）又はその代謝産物（０．０２ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ）；又は（３）上記投与量のＣＥＴＰ阻害剤Ｘとアトルバスタチン（又はその代謝産物）のコンビネーション。患者は、上記投与量を維持され、そして、上記ベースライン評価が繰り返されることができるように、６〜８週間後に戻るように依頼される。この時点で、新たな値が上記Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ　Ｒｉｓｋ等式に入れられて、その患者が将来の心臓血管事件のリスクにおけるより小さな、より大きな変化をもつか又は全くもたないかについて決定される。
【０１２０】
狭心症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬかつ高ＬＤＬ、の予防及び／又は治療、並びに心臓リスクのマネージメントにおける、〔２Ｒ，４Ｓ〕４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステル、及びアトルバスタチン又はそのヒドロキシ誘導体又は医薬として許容されるそれらの塩の有効性を証明する上記試験は、それにより、本発明の化合物の活性が本化合物間で、そして他の知られた化合物の活性と比較されることができるような手段をも提供する。これらの比較結果は、上記疾患の予防及び／又は治療のための、ヒトを含む哺乳動物における投与量レベルの決定において有用である。
【０１２１】
一般に、〔２Ｒ，４Ｓ〕４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステルは、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の投与量において投与される。
一般に、アトルバスタチン又はその還化ラクトン形態又は医薬として許容されるその塩は、約２．５ｍｇ／日〜約１６０ｍｇ／日の投与量で投与される。好ましくは、アトルバスタチン・カルシウムは、約１０ｍｇ／日〜約８０ｍｇ／日の投与量で投与される。典型的には、上記化合物のヒドロキシ代謝産物は、約０．０２ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与される。上記投与量は、約６５〜約７０ｋｇの体重の平均的なヒト患者に基づく。
【０１２２】
本発明の化合物は、一般に、医薬として許容される担体、媒体又は希釈剤とともに、本発明の化合物の中の少なくとも１を含む医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明の化合物は、いずれかの慣用の経口、非経口又は経皮投与形態において個別に又は一緒に投与されることができる。
【０１２３】
経口投与のためには、医薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末その他の形態を呈することができる。各種賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸カルシウムを含有する錠剤は、各種崩壊剤、例えば、デンプン、及び好ましくは、ポテト又はタピオカ、デンプン、及び特定の複合シリケートとともに、結着剤、例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアカシアと一緒に使用される。さらに、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクは、しばしば、錠剤化目的のためにひじょうに有用である。類似のタイプの固体組成物も、ソフト及びハード充填ゼラチン・カプセル内の増量剤として使用され；この点で好ましい材料は、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレン・グリコールをも含む。
【０１２４】
水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が経口投与のために望まれる場合、本発明の化合物は、各種甘味料、香味料、着色料、乳化剤、及び／又は懸濁剤、並びに水、エタノール、プロピレン・グリコール、グリセリン、及び各種同様のそれらの組合せの如き希釈剤と併合されうる。
【０１２５】
本発明のコンビネーションは、制御された放出性の配合品、例えば、徐放性又は速放性配合品においても投与されうる。本発明のコンビネーションのこのような制御された放出性の投与配合品は、当業者によく知られた方法を用いて調製されることができる。好ましい投与方法は、担当内科医又は他の当業者により、その患者の症状及び要求を評価した後に決定されるであろう。アトルバスタチンの一般的に好ましい配合品は、リピター（Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標））である。〔２Ｒ，４Ｓ〕４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステルに関しては、一般的に好ましい配合品は、カプセル、例えば、ジェル・カプセル内の単位投与形態であり、それは、上記タイプの材料に加えて又はそれに代えて、液体担体、例えば、脂肪グリセリド又は脂肪グリセリドの混合物、例えば、オリーブ油、又はＭｉｇｌｙｏｌ　ＴＭ又はＣａｐｍｕｌ　ＴＭ　グリセリドを含有しうる。投与形態は、経口懸濁液をも含みうる。
【０１２６】
非経口投与のためには、ゴマ油又はピーナッツ油又は水性プロピレン・グリコール中の溶液、並びに対応の水溶性塩の滅菌水性溶液が使用されうる。このような水性溶液は、必要により、好適に緩衝液化され、そして液体希釈剤が、まず、十分生理食塩水又はグルコースにより等張性にされる。これらの水性溶液は、静脈内、筋中、皮下、及び腹膜内注射のために特に好適である。この点で、使用される滅菌水性媒質は全て、当業者によく知られた標準的な技術により容易に得られうる。
【０１２７】
一定量の活性成分を含む各種医薬組成物の製造方法は、当業者に知られており、又は本開示に照らして明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｅｒ， Ｐａ．， １５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９７５）を参照のこと。
【０１２８】
本発明に係る医薬組成物は、０．１％〜９５％の、好ましくは、１％〜７０％の本発明の化合物（単数又は複数）を含有しうる。いずれにしても、投与されるべき組成物又は配合品は、処置される患者の症状又は疾患を治療するために有効な量で、一定量の本発明に係る化合物を含有するであろう。
【０１２９】
本発明は、別々に投与されうる活性成分のコンビネーションにより上記疾患及び症状の治療に関するけれども、本発明は、キット形態において別個の医薬組成物を併合することにも関する。このキットは、２つの別個な医薬組成物：〔２Ｒ，４Ｓ〕４−〔（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ〕−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチル・エステルと、アトルバスタチン（又はその代謝産物）又は医薬として許容されるその塩、を含む。上記キットは、別個の組成物を収容する手段、例えば、分割ボトル又は分割ホイル小袋を含むが、別個の組成物は、単一の、分割されていない容器内に収容されることもできる。典型的には、上記キットは、上記別個の成分の投与のための指示書を含む。上記キット形態は、別個の成分が好ましくは異なる投与形態で（例えば、経口と非経口で）投与され、異なる投与間隔で投与され、又は上記コンビネーションの個々の成分の量決定が処方内科医により望まれるときには、特に有利である。
【０１３０】
本発明は、本明細書中に記載した特定の態様に限定されないが、さまざまな変更及び修正が上記請求の範囲により画される上記新規着想の本質及び範囲から逸脱せずに行われうるということを、理解すべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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