(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬品として許容される塩に関する（式中、Ｚは、２’位、３’位、４’位、５’位および６’位において、トリハロメチルおよびトリハロメトキシから選ばれる１つまたは複数の置換基で場合により置換されたビフェニルを表し；Ｈｅｔは、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルコキシ、カルボキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルから選ばれる１つまたは複数の置換基で場合により置換されたキノリルまたはキノキサリルまたはピリジルを表す）。これらの化合物は、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質の阻害剤として、そしてＢアポタンパク質分泌阻害剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2004514676.tif 000039
（式中、
Ｚは、２’位、３’位、４’位、５’位および６’位において、トリハロメチルおよびトリハロメトキシから選ばれる１つまたは複数の置換基で場合により置換されたビフェニルを表し、
Ｈｅｔは、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルコキシ、カルボキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルから選ばれる１つまたは複数の置換基で場合により置換されたキノリルまたはキノキサリルまたはピリジルを表す）
またはこの化合物の医薬品として許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｚが、場合により置換された２−ビフェニルを表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニルまたは４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニルを表すことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｈｅｔが、３−ピリジル、２−ピリジル、２−キノリル、２−キノキサリルまたは４−キノリルを表し、前記のピリジル核およびキノキサリル核およびキノリル核は場合により置換されたことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ピリジルが、メチル、ハロおよびメトキシから選ばれる１つまたは複数の置換基で場合により置換されたことを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
下記の化合物：
・１−（３−ピリジルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン；
・１−（３−ピリジルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジンフマル酸塩；
・１−（３−ピリジルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジンマレイン酸塩；
・１−（３−ピリジルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン塩酸塩；
・１−（６−メチル−２−ピリジルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン；
・１−（２−ピリジルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン；
・１−［（２−メチル−３−ピリジル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン；
・１−（２−キノリルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン；
・１−（４−キノリルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン；
・１−（６−メチル−２−キノリルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン；
・１−（６−フルオロ−２−キノリルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン；
・１−［３−ピリジルメチル］−４−［（４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン；
・１−［（６−フルオロ−２−キノリル）メチル］−４−［（２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン；
・１−［（６−フルオロ−２−キノリル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジンフマル酸塩；
・１−［（６−フルオロ−２−キノリル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジンマレイン酸塩；
・１−［（６−フルオロ−２−キノリル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン塩酸塩；
・１−（２−キノリルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン塩酸塩；
・１−［（４−キノリル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン塩酸塩；
・１−［（６−フルオロ−２−キノリル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン；
・１−［（６−メトキシ−２−キノリル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン；
・１−［（４−キノリル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン；
・１−［（２−キノキサリル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン；
・１−［（２−キノリル）メチル］−４−［（２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン；
・１−［（６−メトキシ−２−ピリジル）メチル］−４−［（２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン；
・１−［（２−キノリル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン；
・１−［（２−メチル−３−ピリジル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン；
・１−［（６−メチル−２−ピリジル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン
またはこの化合物の医薬品として許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体から選ばれることを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、下記の式のアミン：
【化２】
2004514676.tif 000040
（式中、Ｈｅｔは請求項１に定義の通りである）
を、下記の式ＩＩＩのカルボン酸：
【化３】
2004514676.tif 000041
（式中、Ｚは請求項１に定義の通りである）
と、または前記カルボン酸の活性化誘導体とカップリングすることを含む方法。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、下記の式ＩＶのアルデヒド：
【化４】
2004514676.tif 000042
（式中、Ｈｅｔは式（Ｉ）について定義の通りである）
を、下記の式ＶＩＩのアミン：
【化５】
2004514676.tif 000043
（式中、Ｚは式（Ｉ）について定義の通りである）
と、還元剤の存在下で反応させることを含む方法。
【請求項９】
還元剤がトリアシルオキシホウ水素化アルカリ金属であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、下記の式ＶＩＩＩのハロゲン化物：
【化６】
2004514676.tif 000044
（式中、Ｈｅｔは式（Ｉ）において定義の通りである）
を、下記の式のアミン：
【化７】
2004514676.tif 000045
（式中、Ｚは式（Ｉ）において定義の通りである）
と反応させることを含む方法。
【請求項１１】
下記の式ＩＩの化合物：
【化８】
2004514676.tif 000046
（式中、Ｈｅｔは式（Ｉ）について請求項１に定義の通りである）。
【請求項１２】
下記の式ＶＩの化合物：
【化９】
2004514676.tif 000047
（式中、Ｈｅｔは式（Ｉ）について請求項１に定義の通りである）。
【請求項１３】
請求項１から６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を場合により１種または複数の賦形剤との組合せで含む医薬組成物。
【請求項１４】
ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）の阻害剤としての請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
アポタンパク質Ｂ分泌の阻害剤としての請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、膵臓炎、高血糖症、肥満、アテローム性動脈硬化、および糖尿病に関連する脂質異常血症を処置することが意図される、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質を阻害する医薬品を調製するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または請求項１３から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
アポタンパク質Ｂの分泌を阻害する医薬品を調製するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または請求項１３から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、膵臓炎、高血糖症、肥満、アテローム性動脈硬化、および糖尿病に関連する脂質異常血症を処置する医薬品を調製するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または請求項１３から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）の阻害剤である化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、および医学におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ＭＴＰ（ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質）は、トリグリセリドを輸送する生体分子（アポＢリポタンパク質）の集合体を触媒する、肝細胞および腸細胞の網状組織に存在する転移タンパク質である。
【０００３】
アポＢの用語は、より詳細には、腸のアポタンパク質４８および肝臓のアポタンパク質１００を意味する。
【０００４】
ＭＴＰまたはＢアポタンパク質における変異は、ヒトでは、アポＢリポタンパク質濃度が非常に低いこと、またはアポＢリポタンパク質が存在しないことによってさえ示される。アポＢ（キロミクロン、超低密度リポタンパク質）およびその代謝残渣（キロミクロン残存物、低密度リポタンパク質）を含有するリポタンパク質は、先進国での主要な死因であるアテローム性動脈硬化の発生における主要な危険因子の１つとして認識されている。これらの変異についてヘテロ接合性である個体では、濃度が平均で半減することが低い心臓血管リスクに関連することが認められている（Ｃ．Ｊ．Ｇｌｕｅｃｋ、Ｐ．Ｓ．Ｇａｒｔｓｉｄｅ、Ｍ．Ｊ．Ｍｅｌｌｉｅｓ、Ｐ．Ｍ．Ｓｔｅｉｎｅｒ、Ｔｒａｎｓ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ、９０、１８４（１９７７））。このことは、トリグリセリドを多く含むリポタンパク質のＭＴＰアンタゴニストによる分泌調節および／またはアポＢの分泌調節が、アテローム性動脈硬化の処置において、より広範囲には、アポＢリポタンパク質の増大を特徴とする病状の処置において有用であり得ることを示唆している。
【０００５】
したがって、ＭＴＰを阻害し、かつ／またはアポＢの分泌を阻害する分子は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および糖尿病に関連する脂質異常血症を処置するために、そしてまた肥満の防止および処置に有用であり得る。
【０００６】
様々なＭＴＰ阻害剤がこの分野では既に報告されている。中でも、カナダ国特許第２０９１１０２号に記載されるピペリジン誘導体、そしてまたブリストル−マイヤーズ・スクイブ（ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ　ＳＱＵＩＢＢ）名義のＥＰ６４３０５７に記載される化合物を挙げることができる。これらは下記の構造の１つに対応する：
【０００７】
【化１０】
2004514676.tif 000002
【０００８】
前記の文書によれば、式Ｂの化合物におけるＲ１、Ｒ５およびＲ６は、より具体的には下記のように定義される：
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（この場合、アルキルは少なくとも２個の炭素原子を含む）、ジアリールアルキル、アリールアルケニル、ジアリールアルケニル、アリールアルキニル、ジアリールアルキニル、ジアリールアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル（この場合、アルキルは少なくとも２個の炭素原子を含む）、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル（この場合、アルキルは少なくとも２個の炭素原子を含む）であり、この場合、これらの基はぞれぞれが場合により置換されており、
あるいは、Ｒ１は、下記の構造を有する基：
【０００９】
【化１１】
2004514676.tif 000003
であり、
あるいは、Ｒ１は、
【００１０】
【化１２】
2004514676.tif 000004
【００１１】
（式中、ｐは１〜８であり、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであるが、Ｒ１７およびＲ１８の中の少なくとも１つはＨ以外である）
であり、
あるいは、Ｒ１は、
【００１２】
【化１３】
2004514676.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ１９はアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２０はアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルアルコキシである）
であり；
Ｒ５は、少なくとも２個の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキルまたはヘテロアリールカルボニルであり、この場合、すべてのこれらの置換基Ｒ５およびＲ６は場合により置換されており、Ｒ５がＣＨ３であるとき、Ｒ６は水素原子ではない、およびＲ５がフェニルであるとき、フェニル核は、好ましくは、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールオキシまたはアリールアルキルなどの疎水性置換基を含み、かつＲ６は水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルケニルであると理解される。
【００１４】
ＥＰ６４３０５７において提案された定義には、その活性が明らかにされていないか、またその活性が疑問のままである多数の化合物が含まれる。
【００１５】
実際、大部分の例については、Ｒ１は１つまたは２つの炭素環アリール核を含み、例えば、場合により置換されたフェニル；場合により置換されたフェニルアルキル；アルキル；３，３−ビス（フェニル）プロピル；５，５−ビス（フェニル）−２−ペンテニル；５，５−ビス（フェニル）ペンチルを表す。
【００１６】
少数の例のみが、ヘテロ環核を有する置換基Ｒ１を例示している。しかし、記載された例はどれも、本発明の化合物の定義には対応しない。
【００１７】
上記の式Ｂには、Ｒ１がアリールメチルまたはヘテロアリールメチルを表す化合物は含まれない。しかしながら、ＭＴＰ阻害に関連する研究の途中で、本発明者らは、下記の式の化合物が不活性であることを明らかにした：
【００１８】
【化１４】
2004514676.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｒ１は、４−イミダゾリルメチル、２−インドリルメチル、３−インドリルメチル、２−ベンゾフリルメチル、２−ベンゾチエニルメチルまたは下記式の基：
【００２０】
【化１５】
2004514676.tif 000007
を表す）。
【００２１】
逆に、そして驚くべきことに、本発明者らは、その研究の途中において、これらの不活性な化合物に非常に類似する一群の化合物が、ＭＴＰの特に効率的な阻害、そしてまたＢアポタンパク質（アポＢ）分泌の優れた阻害を確実にすることを発見した。
【００２２】
ブリストール−マイヤーズ・スクイブ社によって開発された化合物と比較した場合、本発明の化合物はまた、機構的毒性（肝脂肪症）に関して潜在的な利点を本発明の化合物にもたらす作用持続期間を特徴とする。
【００２３】
本発明の化合物は、より具体的には、下記の式（Ｉ）に対応する：
【００２４】
【化１６】
2004514676.tif 000008
【００２５】
（式中、
Ｚは、２’位、３’位、４’位、５’位および６’位において、トリハロメチルおよびトリハロメトキシから選ばれる１つまたは複数の置換基で場合により置換されたビフェニルを表し、
Ｈｅｔは、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）チオアルコキシ、カルボキシルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルから選ばれる１つまたは複数の置換基で場合により置換されたキノリルまたはキノキサリルまたはピリジルを表す）
またはこの化合物の医薬品として許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体である。
【００２６】
本発明はこれらの化合物に関する。
【００２７】
言及される医薬品として許容される塩は、鉱酸または有機酸との塩であり、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩およびパラ−トルエンスルホン酸塩などである。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の好適な分離または結晶化を可能にする塩、例えば、ピクリン酸、シュウ酸または光学活性な酸（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸またはショウノウスルホン酸）などの塩もまた、中間体化合物として、新規であり、本発明の不可欠な一部をなす。
【００２９】
水和物および溶媒和物は、例えば、半水和物、一水和物または二水和物を意味するとして理解され、溶媒和物は、例えば、アルコール付加化合物、例えば、メタノールまたはエタノールなどとのアルコール付加化合物を意味するとして理解される。
【００３０】
本発明によれば、用語「アルキル」は、好ましくは１個〜６個の炭素原子を含有し、より好ましくは１個〜４個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状の炭化水素系の基を意味する。これらの例は、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基およびヘキシル基である。
【００３１】
用語「アルコキシ」は、酸素原子に結合した上記に定義されたようなアルキル基を意味する。これらの例には、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基およびヘキシルオキシ基がある。
【００３２】
用語「ハロゲン」は、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子を意味し、フッ素が好ましい。
【００３３】
用語「アリール」は、６個〜１８個の炭素原子を好ましくは含有し、特に６個〜１０個の炭素原子を含有する単環または多環の芳香族炭化水素系の基を表す。
【００３４】
例として、より具体的には、フェニルが挙げられる。
【００３５】
好ましくは、Ｚは４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニルまたは４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニルを表す。
【００３６】
Ｈｅｔの好ましい意味として、２−ピリジル基、３−ピリジル基、２−キノリル基、２−キノキサリル基および４−キノリル基を挙げることができ、これらのピリジル核、キノキサリル核およびキノリル核は場合により置換される。
【００３７】
好都合には、Ｚが２−ビフェニルを表す場合、Ｈｅｔは２−キノリルまたは６−フルオロ−２−キノリルを表し、これらの最後の２つが著しく好ましい。
【００３８】
同様に、Ｚが４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニルを表す場合、Ｈｅｔは、好ましくは、場合により置換された３−ピリジル、場合により置換された２−キノリル、場合により置換された４−キノリル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（特にメチル）で置換された２−ピリジルを表す。
【００３９】
さらに、Ｈｅｔがピリジルを表す場合、このピリジルは、好ましくは、メチル、ハロおよびメトキシから選ばれる１つまたは複数の置換基で場合により置換されている。
【００４０】
式（Ｉ）の下記の化合物が特に好ましい：
・１−（３−ピリジルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ａ−１）；
・１−（３−ピリジルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジンフマル酸塩（化合物Ａ−２）；
・１−（３−ピリジルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジンマレイン酸塩（化合物Ａ−３）；
・１−（３−ピリジルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン塩酸塩（化合物Ａ−４）；
・１−［（６−メチル−２−ピリジル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ａ−５）；
・１−（２−ピリジルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ａ−６）；
・１−［（２−メチル−３−ピリジル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ａ−７）；
・１−（２−キノリルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ａ−８）；
・１−（４−キノリルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ａ−９）；
・１−［（６−メトキシ−２−キノリル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ａ−１０）；
・１−［（６−フルオロ−２−キノリル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ａ−１１）；
・１−［３−ピリジルメチル］−４−［（４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ｂ−１）；
・１−［（６−フルオロ−２−キノリル）メチル］−４−［（２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ｂ−２）；
・１−［（６−フルオロ−２−キノリル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジンフマル酸塩（化合物Ａ−１２）；
・１−［（６−フルオロ−２−キノリル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジンマレイン酸塩（化合物Ａ−１３）；
・１−［（６−フルオロ−２−キノリル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン塩酸塩（化合物Ａ−１４）；
・１−（２−キノリルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン塩酸塩（化合物Ａ−１５）；
・１−［（４−キノリル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン塩酸塩（化合物Ａ−１６）；
・１−［（６−フルオロ−２−キノリル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ｂ−３）；
・１−［（６−メトキシ−２−キノリル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ｂ−４）；
・１−［（４−キノリル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ｂ−５）；
・１−［（２−キノキサリル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ａ−１７）；
・１−［（２−キノリル）メチル］−４−［（２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ｂ−６）；
・１−［（６−メトキシ−２−ピリジル）メチル］−４−［（２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ｂ−７）；
・１−［（２−キノリル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ｂ−８）；
・１−［（２−メチル−３−ピリジル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ｂ−９）；
・１−［（６−メチル−２−ピリジル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ｂ−１０）
またはこの化合物の医薬品として許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体から選ばれることを特徴とする化合物である。
【００４１】
本発明の化合物は、下記の方法のいずれかを行うことによって容易に調製することができる。
【００４２】
方法Ａ：
式（Ｉ）の化合物を合成するための１つの方法は、下記の式ＩＩのアミン：
【００４３】
【化１７】
2004514676.tif 000009
【００４４】
（式中、Ｈｅｔは式（１）について上記に定義の通りである）
を、下記の式の酸：
【００４５】
【化１８】
2004514676.tif 000010
【００４６】
（式中、Ｚは式（Ｉ）について定義の通りである）
と、あるいはこの酸の活性化誘導体と反応し、その結果、アミンＩＩをカルボン酸ＩＩＩまたはその誘導体とカップリングすることにある。
【００４７】
用語「カップリング」は、対応するアミド結合が形成されることを意味する。
【００４８】
このカップリングを行うために、ペプチド合成に関する文献に記載される様々な反応条件から着想を行うことができる。
【００４９】
酸ＩＩＩの活性化誘導体は、カルボキシル官能基−ＣＯＯＨの代わりに、−ＣＯ−Ｔ（式中、Ｔはハロゲン原子（特に塩素原子）、アジドを示す）；イミドゾリド；ｐ−ニトロフェノキシ；１−ベンゾトリアゾール；Ｎ−Ｏ−スクシンイミド；アシルオキシ（ピバロイルオキシなど）；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ；ジアルキル−Ｏ−ウレイド基またはジシクロアルキル−Ｏ−ウレイド基などのより反応性のある官能基を有する化合物である。
【００５０】
式ＩＩＩの化合物がその遊離のカルボン酸形態で使用されるとき、反応は、例えば、カルボジイミドなどのカップリング剤の存在下、場合により活性化剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはヒドロキシスクシンイミドなど）の存在下で行われる。
【００５１】
代表的なカップリング剤は、ジシクロアルキルカルボジイミドおよびジアルキルカルボジイミド、水性媒体に可溶性であるカルボジイミドであり、特に、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドおよび（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである。
【００５２】
好ましい反応条件は、不活性な溶媒中で反応する物質の等モル量の使用を伴う反応条件である。
【００５３】
好ましい不活性な溶媒の例は、具体的には、場合によりハロゲン化された脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素であり、例えば、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンである。
【００５４】
好都合には、反応温度は、周囲温度（１５℃〜３５℃）と溶媒の還流温度との間で維持され、好ましくは、反応温度は１５℃〜６０℃の間であり、より好ましくは２０℃〜４０℃の間である。
【００５５】
この方法がカルボジイミドの存在下で行われるとき、この試薬は、塩の形態で、例えば、塩酸塩の形態で反応媒体に導入することができる。この場合、塩基を反応媒体に同時に導入することが勧められる。使用され得る好適な塩基は、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯまたはトリエチレンジアミン）である。
【００５６】
本発明の１つの特に好ましい実施形態によれば、アミンＩＩは、（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下、ジクロロメタン中で周囲温度（１５℃〜３５℃）において酸ＩＩＩと反応させられる。
【００５７】
式ＩＩのアミンは、従来の方法を行うことによって当業者により容易に調製される。
【００５８】
変法として、式ＩＩのアミンは、下記のスキーム１に例示される反応を行うことによって得ることができる。
【００５９】
【化１９】
2004514676.tif 000011
【００６０】
最初のステップにおいて、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−ピペリジル］アセトアミドが、下記の式ＩＶのアルデヒド：
【００６１】
【化２０】
2004514676.tif 000012
【００６２】
（式中、Ｈｅｔは式（Ｉ）について定義の通りである）
と、不活性な溶媒中において、好ましくは上記に示されるようなハロゲン化脂肪族炭化水素またはハロゲン化芳香族炭化水素（好都合にはハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば、ジクロロエタン）中において、還元的アミン化のために使用され得る還元剤の存在下で反応させられる。好適な還元剤は、アルデヒド官能基およびアミド官能基の存在下でイミン官能基を選択的に還元することができる還元剤である。
【００６３】
そのような還元剤は、好ましくは、トリアシルオキシホウ水素化アルカリ金属であり、具体的には、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどのトリアセトキシホウ水素化アルカリ金属である。
【００６４】
使用され得る他の還元剤は、シアノホウ水素化ナトリウムまたは水素であり得る。
【００６５】
好都合には、反応は、０℃〜６０℃の間の温度で、より好ましくは１０℃〜４０℃の間の温度で、例えば、周囲温度（１５℃〜３５℃）で行われる。
【００６６】
式ＶＩの化合物はまた、下記の式Ｖの化合物：
【００６７】
【化２１】
2004514676.tif 000013
を、下記の式ＶＩＩＩの化合物：
【００６８】
【化２２】
2004514676.tif 000014
【００６９】
（式中、Ｈｅｔは上記に定義の通りであり、ｈａｌは、塩素原子または臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子を表す）
と無機塩基または有機塩基の存在下で反応させることによって得ることができる。
【００７０】
塩基の性質および操作条件は当業者により容易に決定され、全般的には、化合物ＶＩＩＩと化合物ＶＩＩとの反応について下記の方法Ｃにおいて提案されるものに対応する。
【００７１】
化合物ＶＩＩＩにおけるハロゲン原子がヨウ素原子以外であるとき、反応を促進させるように反応媒体にヨウ化アルカリ金属（ヨウ化カリウムなど）を加えることが好都合であり得る。
【００７２】
次のステップにおいて、化合物ＶＩのアミド官能基が、対応するアミン官能基に変換される。この変換を行うために、当業者はそのような方法のいずれかを自由に使用することができる。具体的には、還元反応または加水分解反応を使用することができる。
【００７３】
化合物ＶＩのアミド官能基は、特に電子吸引性のＣＦ３基によって電子が不足している。したがって、このアミド官能基は、ホウ水素化アルカリ金属（ＮａＢＨ４など）の比較的弱い還元剤の作用によって還元され得るか、あるいは水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）またはＢＨ３／ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏによって還元され得る。
【００７４】
反応は、一般には、アルキルエーテル（具体的には、ジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテル）、環状エーテル（すなわち、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、ジメトキシエタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル型の不活性な溶媒の存在下で行われる。
【００７５】
ホウ水素化アルカリ金属が使用されるとき、反応媒体はまた、アルカノール、特にＣ１〜Ｃ６アルカノール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールまたはｔ−ブタノールなど）、エチレングリコール、環状アルコール（シクロヘキサノールなど）またはメチルセロソルブなどのプロトン性溶媒を含有することができる。
【００７６】
本発明の１つの好ましい実施形態によれば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジエチレングリコールまたはシクロヘキサノールなどのアルコールを反応媒体に加えることが望ましい。
【００７７】
反応温度は、一般には１５℃から溶媒の還流温度の間であり、好ましくは１５℃〜１２０℃の間であり、例えば、２０℃〜１１５℃の間である。
【００７８】
変法として、当業者は、塩基の作用によるアミド官能基の塩基性媒体における加水分解を使用することができる。
【００７９】
好適な塩基は、具体的にはＮａＯＨおよびＫＯＨであり、好ましくはＮａＯＨである。
【００８０】
この場合、加水分解は、極性のプロトン性媒体において、例えば、アルコール性媒体において行われる。好ましい溶媒は、メタノールなどのＣ１〜Ｃ４アルカノールであり、より好ましくはエタノールである。
【００８１】
変法として、溶媒は、上記された溶媒の１つなどのエーテルからなり得、より好ましくはジメトキシエタンからなり得る。
【００８２】
加水分解温度は、好ましくは１０℃〜１００℃の間であり、使用される塩基の強さに依存する。
【００８３】
ＮａＯＨまたはＫＯＨの場合、１５℃〜６０℃の間の温度が一般には十分であり、より好ましくは３０℃〜４５℃の間である。
【００８４】
方法Ｂ：
式（Ｉ）の化合物を調製するための第２の方法は、下記の式ＩＶのアルデヒド：
【００８５】
【化２３】
2004514676.tif 000015
【００８６】
（式中、Ｈｅｔは式（Ｉ）について定義の通りである）
を、下記の式ＶＩＩの４−置換ピペリジン：
【００８７】
【化２４】
2004514676.tif 000016
【００８８】
（式中、Ｚは式（Ｉ）について定義の通りである）
と、イミン官能基を還元するために好適である還元剤の存在下で反応させることにある。
【００８９】
この反応の条件は、アルデヒドＩＶとピペリジンＶとの反応について上記条件と同一である。
【００９０】
好ましい還元剤として、トリアシルオキシホウ水素化アルカリ金属が使用され、特に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などのトリアセトキシホウ水素化アルカリ金属が使用される。
【００９１】
この反応の場合、極性のプロトン性溶媒が特に好適である。好都合には、溶媒は、ハロゲン化芳香族炭化水素およびハロゲン化脂肪族炭化水素から選ばれる。例として、この方法は、ハロベンゼン中、ハロトルエン中、ハロキシレン中、ジクロロメタン中、四塩化炭素中、ジクロロエタン中またはジクロロメタン中において行うことができる。ハロゲン化脂肪族炭化水素が特に好適である。これは特にジクロロエタンについてである。
【００９２】
反応温度は、好都合には、０℃〜４０℃の間で維持される。より好ましくは、温度は１５℃〜３５℃の間で維持される。
【００９３】
式ＶＩＩの化合物は、従来の方法を使用することによって、市販の化合物から出発して当業者により容易に調製される。
【００９４】
より詳細には、Ｚが、２−ビフェニルまたはトリフルオロメチルで置換された２−ビフェニルを表す式ＶＩＩの化合物の調製に関して、当業者は、ＷＯ９６／２６２０５に記載される操作条件から着想を得ることができる。
【００９５】
Ｚが、トリフルオロメトキシで置換された２−ビフェニルを表す式ＶＩＩの化合物に関して、当業者は、下記のスキームに例示される反応スキームから着想を得ることができる：
【００９６】
【化２５】
2004514676.tif 000017
【００９７】
（式中、Ｂｎはベンジルであり、ｈａｌはハロゲン原子を表す）。
【００９８】
−ＯＣＦ３で置換されたビフェニル核は、パラジウム（０）触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの好適な触媒の存在下および無機塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３などの炭酸アルカリ金属）などの塩基の存在下で、下記の式ＸＩのホウ素誘導体：
【００９９】
【化２６】
2004514676.tif 000018
【０１００】
を化合物ＩＸに作用させることによって、ステップｉ）において構築される。
【０１０１】
使用される好適な溶媒は、例えば、エーテルとプロトン性溶媒との混合物である。
【０１０２】
挙げることのできる好適なエーテルは、上記されたエーテルがあり、より具体的には、環状エーテル（好ましくはジオキサン）およびジメトキシエタンならびにそれらの混合物である。
【０１０３】
挙げることのできる好適なアルコールは、エタノールなどの上記のＣ１〜Ｃ６アルカノールである。
【０１０４】
使用される好ましい溶媒は、例えば、ジメトキシエタン、ジオキサンおよびエタノールの混合溶媒である。
【０１０５】
反応温度は、好都合には、４０℃〜１５０℃の間で維持され、好ましくは７０℃〜１００℃の間で維持され、例えば、８０℃〜９０℃の間で維持される。
【０１０６】
ステップｉｉ）では、ピペリジンの環内窒素原子の脱ベンジル化が行われる。脱ベンジル化は、それ自体通常的である方法で（例えば、接触水素化によって）、そして特にＷＯ９６／２６２０５に記載される条件を使用して行われる。
【０１０７】
式ＩＶの化合物は市販されているか、または市販の化合物から出発して当業者によって容易に調製される。
【０１０８】
１つの変法は、具体的には、式ＩＶのアルデヒドを、下記の式ＸＩＩの対応するエステル：
【０１０９】
【化２７】
2004514676.tif 000019
【０１１０】
（式中、Ｙは、場合により置換された炭化水素系の基であり、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｈｅｔは上記に定義の通りである）
から出発して調製することにある。エステルＸＩＩは、最初のステップで、好適な還元剤の作用によって、下記の式ＸＩＩＩの対応するアルコール：
【０１１１】
【化２８】
2004514676.tif 000020
【０１１２】
（式中、Ｈｅｔは上記に定義の通りである）
に還元される。次いで、第２のステップで、式ＸＩＩＩの得られたアルコールは、ＭｎＯ２などの比較的弱い酸化剤の作用によって酸化される。
【０１１３】
別の方法は、例えば、二酸化セレン（ＳｅＯ２）の作用によって、下記の式ＸＩＶの対応する化合物：
【０１１４】
【化２９】
2004514676.tif 000021
【０１１５】
（式中、Ｈｅｔは上記に定義の通りである）
を、直接、アルデヒドＩＶに酸化することにある。
【０１１６】
方法Ｃ
式（Ｉ）の化合物は、塩基の存在下、下記の式ＶＩＩＩのハロゲン化物：
【０１１７】
【化３０】
2004514676.tif 000022
【０１１８】
（式中、Ｈｅｔは式（Ｉ）について定義の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子である）
を、下記の式ＶＩＩのピペリジン：
【０１１９】
【化３１】
2004514676.tif 000023
【０１２０】
（式中、Ｚは式（Ｉ）について定義の通りである）
と作用させることによって調製することができる。
【０１２１】
この反応は、好都合には、ニトリル（例えば、アセトニトリルまたはイソブチロニトリル）またはアミド（ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンまたはヘキサメチルホスホリルアミドなど）などの強い極性の非プロトン性溶媒において行われるが、ジメチルホルムアミドが好ましい。
【０１２２】
この反応の場合、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）または１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯまたはトリエチレンジアミン）などの有機塩基を使用することが考えられ得る。
【０１２３】
１つの好ましい実施形態によれば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの無機塩基が使用され、後者が特に好ましい。
【０１２４】
Ｈａｌがヨウ素原子を表さないとき、ピペリジンＶＩＩとハロゲン化物ＶＩＩＩとの反応を触媒するように、反応媒体にヨウ化カリウムなどのヨウ化アルカリ金属を加えることが望ましい。
【０１２５】
反応温度は、好ましくは、５０℃〜１２０℃の間の値に調節され、より好ましくは６０℃〜１００℃の値に調節される。
【０１２６】
式ＶＩＩＩの化合物は市販されているかまたは当業者によって容易に調製される。
【０１２７】
化合物ＶＩＩＩにおいて、Ｈａｌは、好ましくは臭素原子または塩素原子であり、より具体的には臭素原子である。
【０１２８】
ＶＩＩＩがブロモ誘導体を表す場合、この誘導体は、遊離ラジカル条件下での臭素化剤の作用による遊離ラジカル臭素化によって調製することができる。
【０１２９】
このような条件には、特に、熱的にまたはＵＶ照射によって光化学的に活性化され得る遊離ラジカル開始剤を反応媒体に添加することが含まれる。
【０１３０】
開始剤の例には、具体的には、アゾ化合物、過酸化物およびペルエステルがある。挙げることのできるアゾ化合物は、１，１’−アゾビス（イソブチロニトリル）すなわちＡＩＢＮ、１，１’−アゾビス（ｓｅｃ−ペンチルニトリル）、および１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）である。
【０１３１】
使用され得る過酸化物は、過酸化ベンゾイル、過酸化アセチル、過酸化ラウリル、過酸化クミルおよび過酸化ｔ−ブチルである。
【０１３２】
ペルエステルの例には、特に、過酢酸ｔ−ブチルおよび過安息香酸ｔ−ブチルがある。
【０１３３】
使用され得る遊離ラジカル臭素化剤は臭素およびＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。
【０１３４】
臭素化剤がＮＢＳであるとき、溶媒は、好ましくは、極性の非プロトン性溶媒であり、より好ましくは四塩化炭素である。
【０１３５】
方法Ｄ
変法として、式（Ｉ）の化合物は、下記の式ＸＶのハロゲン化物：
【０１３６】
【化３２】
2004514676.tif 000024
【０１３７】
（式中、ｈａｌはハロゲン原子（好ましくは臭素原子）を表し、Ｈｅｔは式（Ｉ）について上記に定義の通りである）
を、下記の式ＸＩのホウ素誘導体：
【０１３８】
【化３３】
2004514676.tif 000025
【０１３９】
と、パラジウム（０）触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの好適な触媒の存在下および無機塩基（炭酸アルカリ金属など）の存在下で反応させることによって調製することができる。
【０１４０】
操作条件は、好ましくは、方法Ｂにおける化合物ＸＩと式ＸＩのホウ素誘導体との反応について上記の通りである。
【０１４１】
式ＸＶの化合物は、下記の式ＩＩのアミン：
【０１４２】
【化３４】
2004514676.tif 000026
【０１４３】
（式中、Ｈｅｔは上記に定義の通りである）
を、下記の式ＸＶＩの酸：
【０１４４】
【化３５】
2004514676.tif 000027
【０１４５】
（式中、ｈａｌはハロゲン原子を表す）
またはその活性化誘導体とカップリングさせることによって簡単に調製することができる。
【０１４６】
この方法を行うために、当業者は、式ＩＩのアミンと式ＩＩＩの酸とのカップリング（方法Ａ）について上記の操作条件から着想を得ることができる。
【０１４７】
式ＸＶＩの酸の活性化誘導体は、カルボキシル官能基−ＣＯＯＨの代わりに、−ＣＯ−Ｔ（式中、Ｔは方法Ａにおいて上記に定義の通りである）などのより反応性の官能基を有する化合物である。
【０１４８】
本発明はまた、下記の式ＩＩおよび式ＶＩの中間体化合物に関する：
【０１４９】
【化３６】
2004514676.tif 000028
【０１５０】
（式中、Ｈｅｔは式（１）について上記に定義の通りである）。
【０１５１】
式（Ｉ）の塩基は、酸を用いて、例えば、当量量の塩基および酸をエタノールなどの不活性な溶媒中で反応させ、続いて蒸発させることによって、会合した酸付加塩に変換することができる。この反応のための好適な酸は、具体的には、生理学的に許容される塩をもたらす酸である。したがって、無機酸を使用することができ、例えば、硫酸、硝酸、ハロ水素酸（塩酸または臭化水素酸など）、各種リン酸（オルトリン酸など）、スルファミン酸などを使用することができ、さらには有機酸を使用することができ、具体的には、脂肪族、脂環族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族または複素環の一塩基性または二塩基性のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびラウリル硫酸を使用することができる。生理学的に許容されない酸との塩（例えば、ピクリン酸塩）を、本発明の式の化合物の単離および／または精製のために使用することができる。
【０１５２】
他方で、化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム）を使用して、その対応する金属塩に、具体的にはアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に変換することができる。
【０１５３】
生理学的に受容可能な有機塩基（例えば、エタノールアミンなど）もまた使用することができる。
【０１５４】
本発明の態様の別の態様により、本発明は、本発明による式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物を１種または複数の賦形剤との組合せで含む医薬組成物に関する。
【０１５５】
このような組成物は、即時放出型もしくは制御放出型の錠剤、ゲルカプセルまたは顆粒の形態で経口投与することができ、または注射可能な溶液の形態で静脈内投与することができ、または接着性の経皮デバイスの形態で経皮投与することができ、または溶液、クリームもしくはゲルの形態で局所投与することができる。
【０１５６】
経口投与される固体組成物は、充填剤および適する場合には結合剤、崩壊剤、滑剤、着色剤または矯味剤を有効成分に加え、そして混合物を錠剤、コーティング錠剤、顆粒、粉末剤またはカプセルに成形することによって調製される。
【０１５７】
充填剤の例には、ラクトース、トウモロコシデンプン、スクロース、グルコース、ソルビトール、結晶性セルロースおよび二酸化ケイ素が含まれ、結合剤の例には、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンが含まれる。滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油が含まれる。着色剤は、医薬品における使用について許可された任意の着色剤であり得る。矯味剤の例には、ココア粉末、ハーブ形態のミント、芳香粉末、オイル形態のミント、ボルネオールおよびシナモン粉末が含まれる。言うまでもなく、錠剤または顆粒は、好適には、糖またはゼラチンなどでコーティングされ得る。
【０１５８】
本発明の化合物を有効成分として含有する注射可能な形態物は、適する場合には、従来の方法に従って、前記化合物をｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁剤、可溶化剤、安定化剤、張性調整剤および／または保存剤と混合し、そして混合物を静脈内注射用の形態、皮下注射用の形態または筋肉内注射用の形態にすることによって調製される。適する場合には、得られる注射可能な形態物は従来のプロセスによって凍結乾燥することができる。
【０１５９】
懸濁剤の例には、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、粉末化トラガカントゴム、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびポリエトキシル化ソルビタンモノラウレートが含まれる。
【０１６０】
可溶化剤の例には、ポリオキシエチレン固化ひまし油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、およびひまし油脂肪酸のエチルエステルが含まれる。
【０１６１】
さらに、安定化剤には、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムおよびエーテルが含まれ、一方、保存剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾールおよびクロロクレゾールが含まれる。
【０１６２】
本発明の式（Ｉ）の化合物および医薬組成物は、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）の阻害剤として有用である。そのため、本発明の式（Ｉ）の化合物および医薬組成物は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、膵臓炎、高血糖症、肥満、アテローム性動脈硬化、および糖尿病に関連する脂質異常血症を処置する際に使用することができる。
【０１６３】
したがって、本発明の態様のさらに別の態様により、本発明は、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質を阻害する医薬品を調製するための、本発明による化合物または医薬組成物の使用に関する。
【０１６４】
本発明の化合物はまた、Ｂアポタンパク質（アポＢ）の分泌を阻害することができる。
【０１６５】
本発明の化合物はまた、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の分泌を阻害することによってその活性を示す。ＶＬＤＬ分泌の阻害を測定することにより、本発明の化合物のインビボ活性を明らかにすることができる。
【０１６６】
インビボ活性は、下記のプロトコルに従い行うことによってＷｉｓｔａｒラットにおいて簡単に明らかにすることができる。２時間絶食後にトリトン（チロキサポール）４００ｍｇ／ｋｇをＩＶ注射してＶＬＤＬの分解を阻止することによって、肝臓ＶＬＤＬ分泌を測定した。５時間にわたって血液循環におけるトリグリセリドおよびコレステロールの蓄積を測定することによって、ＶＬＤＬ分泌を評価する。本発明の化合物はＶＬＤＬのこの肝臓分泌を減少させる。
【０１６７】
さらに、ＭＴＰの阻害およびアポＢ分泌の阻害を明らかにするための２つのプロトコルが実施例において示されている。
【０１６８】
下記の実施例により、本発明がさらに詳細に例示される。
【０１６９】
核磁気共鳴スペクトルは、３００ＭＨｚおよび周囲温度で得られたプロトンスペクトルである。化学シフトはｐｐｍ単位で表され、その参照は、それぞれの場合において、重水素化溶媒のシグナル（７．２５ｐｐｍにおけるクロロホルムまたは２．５ｐｐｍにおけるジメチルスルホキシド）に基づく。
【０１７０】
シグナルは下記の略号を用いて記載される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｍ＝多重線。
【０１７１】
質量スペクトルは、２０ボルトのコーン電圧を用いた正のエレクトロスプレーモードで、Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓから得られるＬＣ／ＭＳ　Ｐｌａｔｆｏｒｍ−ＬＣ装置を使用して得る。
Ｍ．ｐ．は融点を表す。
ＭＳは質量分析データを表す。
ＮＭＲは核磁気共鳴データを表す。
【０１７２】
調製１
１−ベンジル−４−［（４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン
１５ｍｌのジメトキシエタンと４０ｍｌのジオキサンとの混合物中に７．８６ｇ（３８．２ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメトキシフェニルホウ素酸を含む溶液を、１３．０ｇ（３４．９ｍｍｏｌ）のＮ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−２−ブロモベンゾアミドと、１５ｍｌのジメトキシエタンと、１２０ｍｌのジオキサンと、５ｍｌの無水アルコールと、３０ｍｌの２Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液と、１．０４ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４とからなる混合物に加える。得られた混合物を窒素下において８５℃で６．５時間加熱して、周囲温度に（１５時間）放置し、その後、さらに５時間加熱する。冷却して、１００ｍｌの酢酸エチルを添加した後、５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、その後、１００ｍｌの水および１００ｍｌの酢酸エチルを加える。静置により層を分離した後、水相を１００ｍｌの酢酸エチルで再抽出する。有機相を合せ、１００ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。最初の水相を１００ｍｌのジクロロメタンで再抽出する。有機相を合せて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮すると、明るいベージュ色の固体が得られ、これをジイソプロピルエーテルに分散する。１３．８ｇ（８７％）の灰白色の固体が得られる。
【０１７３】
ＮＭＲ：
（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２３（２Ｈ，ｍ）；１．５１（２Ｈ，ｍ）；１．９１（２Ｈ，ｍ）；２．６２（２Ｈ，ｍ）；３．３８（２Ｈ，ｓ）；３．５６（１Ｈ，ｍ）；７．１０〜７．６５（１３Ｈ，ｍ）；７．９８（１Ｈ，ｍ）。
【０１７４】
調製２：
４−［（４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン
３０ｍｌのメタノール、３０ｍｌの無水エタノール、１６ｍｌのシクロヘキサンおよび２．１ｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２における調製１で得られた化合物の６．２ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で加熱還流する。４時間後、反応は不完全であるので、さらに１６ｍｌのシクロヘキサンおよび２．１ｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２を加え、混合物をさらに６時間加熱する。セライトでのろ過および濃縮の後、固体が得られ、これをイソプロピルエーテルに溶解して、表題化合物に対応する３．６ｇ（７２％）の灰白色の固体が得られる。
【０１７５】
ＮＭＲ：
（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０８（２Ｈ，ｍ）；１．４８（２Ｈ，ｍ）；２．４１（２Ｈ，ｍ）；２．８２（２Ｈ，ｍ）；３．３０（１Ｈ，広いｓ、トリフルオロ酢酸と交換）；３．６０（１Ｈ，ｍ）；７．３３〜７．６０（８Ｈ，ｍ）；８．０１（１Ｈ，ｍ）。
【０１７６】
実施例１
１−（３−ピリジルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ａ−１）の調製
ステップａ
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）−４−ピペリジル］アセトアミド
３１．４ｇ（０．１４４ｍｏｌ）のトリアセトオキシホウ水素化ナトリウムを、窒素気流中で、４７０ｍｌのジクロロメタンに１９．６ｇ（０．１ｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−ピペリジル］アセトアミドおよび１０．９ｇ（０．１ｍｏｌ）の３−ホルミルピリジンを含む溶液に加えて、混合物を周囲温度で３日間撹拌する。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、相を静置により分離する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発させる。固体が得られ、これをジイソプロピルエーテルに分散して、表題化合物に対応する１９．１ｇ（６７％）の白色の固体が得られる。
Ｍ．ｐ．＝１２８℃
ＮＭＲ：
（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（２Ｈ，ｍ）；１．９６（２Ｈ，ｍ）；２．１５（２Ｈ，ｍ）；２．８２（２Ｈ，ｍ）；３．５０（２Ｈ，ｓ）；３．８５（１Ｈ，ｍ）；６．３９（１Ｈ，広いｓ）；７．２４（１Ｈ，ｍ）；７．６２（１Ｈ，ｍ）；８．３８〜８．６３（２Ｈ，ｍ）。
【０１７７】
ステップｂ
１−（３−ピリジルメチル）−４−アミノピペリジン
２０．８ｇ（０．５３ｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウムを、６４０ｍｌのジオキサンおよび６４ｍｌの無水エタノールに１９ｇ（０．０６６ｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）−４−ピペリジル］アセトアミドを含む溶液に加え、得られた混合物を窒素下で１０．５時間還流する。濃縮して、残渣を水に溶解した後、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１１．２ｇ（８８％）のオイルが得られる。これを、さらに精製することなく次のステップで使用する。
【０１７８】
ＮＭＲ：
（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（２Ｈ，ｍ）；１．７０（２Ｈ，ｍ）；１．９６（２Ｈ，ｍ）；２．００〜２．４５（２Ｈ，広いｓ）；２．５８（１Ｈ，ｍ）；２．７１（２Ｈ，ｍ）；３．４０（２Ｈ，ｓ）；７．１９（１Ｈ，ｍ）；７．５７（１Ｈ，ｍ）；８．３０〜８．６０（２Ｈ，ｍ）。
【０１７９】
ステップｃ
１−（３−ピリジルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン
３０ｍｌのジクロロメタンに２．７ｇ（０．０１ｍｏｌ）の２−カルボキシ−４’−トリフルオロメチルビフェニル酸を含む溶液を、ステップｂ）で得られた化合物の２ｇ（０．００１０８ｍｏｌ）と、１．２３ｇ（０．０１ｍｏｌ）の４−ＤＭＡＰと、１．９９ｇ（０．００１０２ｍｏｌ）の（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩とを含む５０ｍｌのジクロロメタンにおける溶液に加える。この混合物を窒素下で周囲温度において１２０時間撹拌する。ジクロロメタンで希釈し、そして水、飽和重炭酸塩溶液および水で洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、オイルを得る。これをシリカでのクロマトグラフィー（４．５／４．５／１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの混合物で溶出）によって精製する。２．８５ｇ（６５％）の白色の固体がこのようにして得られる。
【０１８０】
実施例２
１−（２−キノリルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ａ−８）の調製
０．７８ｇ（０．００３６ｍｏｌ）のトリアセトオキシホウ水素化ナトリウムを、窒素気流下で、１５ｍｌの１，２−ジクロロエタンに０．８７ｇ（０．００２５ｍｏｌ）の４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジンおよび０．４０５ｇ（０．００２５ｍｏｌ）の２−ホルミルキノリンを含む溶液に加えて、混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、４０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加える。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固し、残渣をジイソプロピルエーテルに溶解し、沈殿を単離することによって、１ｇの表題化合物（白色の固体）が８３％の収率で得られる。
【０１８１】
融点：Ｍ．ｐ．＝２１０℃。
【０１８２】
実施例３
１−（６−フルオロ−２−キノリルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメチル−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ａ−１１）の調製
２５ｍｌのＤＭＦに０．５ｇ（０．００１４３ｍｏｌ）の４−［（４’−トリフルオロ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジンと、０．３９ｇ（０．００２８６ｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３と、０．１ｇのヨウ化カリウムとを含む混合物を８０℃で３０分間加熱する。
【０１８３】
周囲温度に冷却した後、０．００２１４ｍｏｌの２−ブロモメチル−６−フルオロキノリンを加える。混合物を８０℃で８時間加熱する。濃縮し、水で洗浄し、そしてジクロロメタンで抽出した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過および濃縮を行った後、表題化合物が粗形態で得られ、これを精製のためにジイソプロピルエーテルに溶解する。０．１６ｇの表題化合物が得られる。
【０１８４】
表１および表２に示される化合物は、好適な試薬から出発して、上記の実施例に例示されるプロセスのいずれかを行うことによって調製された。
【０１８５】
表１
【０１８６】
【化３７】
2004514676.tif 000029
【０１８７】
【表１】
2004514676.tif 000030
【０１８８】
【表２】
2004514676.tif 000031
【０１８９】
表２
【０１９０】
【化３８】
2004514676.tif 000032
【０１９１】
【表３】
2004514676.tif 000033
【０１９２】
【表４】
2004514676.tif 000034
【０１９３】
実施例４
１−（２−キノリルメチル）−４−［（４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ｂ−８）の調製
０．３１ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のトリアセトオキシホウ水素化ナトリウムを、窒素気流下で、１０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに０．３６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の４−［（４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（調製２で得られた化合物）および０．１６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の２−キノリンカルボキサルデヒドを含む溶液に加えて、混合物を周囲温度で６日間撹拌する。得られた混合物をジクロロメタンで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発させた後、固体が得られ、これをシリカでのクロマトグラフィー（９．５／９．５／１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの混合物で溶出）によって精製する。主画分をジイソプロピルエーテルに分散すると、０．２ｇ（４０％）の表題化合物が得られる：白色の固体。
【０１９４】
実施例５
１−［（６−メトキシ−２−キノリル）メチル］−４−［（４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ｂ−４）の調製
２０ｍｌのＤＭＦに調製２で得られた化合物の０．４１ｇ（１．１ｍｍｏｌ）、０．２４ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および０．１ｇのＫＩを含む混合物を周囲温度で１時間撹拌する。その後、０．２９ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の２−ブロモメチル−６−メトキシキノリンを加える。混合物を８０℃で７時間加熱し、週末の間放置する。濃縮し、水で洗浄し、そしてエチルエーテルで抽出した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過および濃縮を行った後、０．５ｇの粗生成物が得られ、これをシリカでのクロマトグラフィー（溶出液：９８／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製する。主画分をジイソプロピルエーテルに分散して、表題化合物に対応する０．３１ｇ（５３％）の白色の固体が得られる。
【０１９５】
実施例６
１−［３−ピリジルメチル］−４−［（４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ｂ−１）の調製
０．３０ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の１−［３−ピリジルメチル］−４−［（２−ブロモフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン、０．７５ｍｌのジメトキシエタン、３．７ｍｌのジオキサン、０．１２ｍｌのエタノール、０．７５ｍｌの２Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液、０．０２６ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４および０．１８ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメトキシフェニルホウ素酸を有する混合物を、窒素下、８０℃で１３．５時間加熱する。冷却して、酢酸エチルを加えた後、飽和ＮａＣｌ溶液を加えて、混合物を一晩放置する。ろ過して、相を静置により分離した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮すると、オイルが得られる。これより、シリカでのクロマトグラフィー（４．５／４．５／１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの混合物による溶出）による精製を行った後、表題化合物に対応する０．１５ｇ（４１％）の固体が得られる。
【０１９６】
実施例７
１−［（６−フルオロ−２−キノリル）メチル］−４−［（２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ｂ−２）の調製
ステップａ
１−［（６−フルオロ−２−キノリル）メチル］−４−［トリフルオロメチルカルボニルアミノ］ピペリジンの調製
３００ｍｌのＤＭＦに１２．１ｇ（６１ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロアセトアミドピペリジン、１７ｇ（１２２ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および１．２ｇのＫＩを含む混合物を８０℃で０．５時間加熱する。周囲温度に冷却した後、７５ｍｌのジメチルホルムアミドに１８．１ｇ（７５ｍｍｏｌ）の２−ブロモメチル−６−フルオロキノリンを含む溶液を加える。混合物を８０℃で２時間加熱し、その後、周囲温度で一晩撹拌して、再び６時間加熱し、そして週末の間周囲温度で撹拌する。反応混合物を５００ｍｌの氷冷した水／５００ｍｌのジクロロメタンに注ぐ。相を静置により分離し、ジクロロメタンで抽出した後、有機相を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過して濃縮した後、粗生成物が得られ、これをシリカでのろ過（溶出液：１０／１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製する。主画分より、表題化合物に対応する１５．３ｇ（７１％）のベージュ色の固体が得られる。
【０１９７】
ＮＭＲ：
（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９〜１．７２（２Ｈ，ｍ）；１．９７（２Ｈ，ｍ）；２．３１（２Ｈ，ｍ）；２．８８（２Ｈ，ｍ）；３．８１（２Ｈ，ｓ）；３．８８（１Ｈ，ｍ）；６．１２（１Ｈ，ｍ，交換可能）；７．３１〜７．５３（２Ｈ，ｍ）；７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ）；７．９６〜８．１５（２Ｈ，ｍ）。
【０１９８】
ステップｂ
１−［（６−フルオロ−２−キノリル）メチル］−４−アミノピペリジンの調製
１００ｍｌの１Ｎ　ＮａＯＨを、ステップａ）で得られた化合物の２４．８ｇ（６９ｍｍｏｌ）を含む１４０ｍｌのモノグリムに０．５時間かけて滴下して加える。わずかに発熱した後、混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで濃縮し、１００ｍｌの水／１００ｍｌのエチルエーテルに溶解させる。水相を１００ｍｌのエチルエーテルで３回抽出する。エーテル有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮すると、暗褐色の液体Ｌ１が得られる。水相を１００ｍｌのジクロロメタンで３回再抽出する。有機相を合せて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮すると、暗褐色の液体Ｌ２が得られる。アルカリ性の液を１００ｍｌの３０％ＮａＯＨで処理する。ジクロロメタンで抽出して、有機相を硫酸塩で乾燥して、ろ過し、蒸発させた後、暗褐色の液体Ｌ３が得られる。これらの３つの画分（Ｌ１、Ｌ２およびＬ３）は、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することによって合せ、これは、その後、シリカでのろ過（溶出液：２／１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製される。主画分より、表題化合物に対応する１５．５ｇ（８６％）の赤橙色のオイルが得られる。
【０１９９】
ＮＭＲ：
（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０〜１．６０（４Ｈ，ｍ）；１．７９（２Ｈ，ｍ）；２．１７（２Ｈ，ｍ）；２．６８（１Ｈ，ｍ）；２．８５（２Ｈ，ｍ，交換可能）；３．７４（２Ｈ，ｓ）；７．３２〜７．５３（２Ｈ，ｍ）；７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７１Ｈｚ）；７．９７〜８．１４（２Ｈ，ｍ）。
【０２００】
ステップｃ）
１−［（６−フルオロ−２−キノリル）メチル］−４−［（２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ｂ−２）の調製
上記の実施例１のステップｃ）のプロトコルと同一のプロトコルを行い、そしてステップｂ）で得られた化合物および２−カルボキシビフェニルから出発することによって、表題化合物が得られる。
【０２０１】
実施例８
１−［（２−キノリル）メチル］−４−［（２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジン（化合物Ｂ−６）の調製
０．３９ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のトリアセトオキシホウ水素化ナトリウムを、窒素気流下で、１５ｍｌの１，２−ジクロロエタンに０．３６ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の４−［（２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジンおよび０．２２ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の２−ホルミルキノリンを含む溶液に加えて、混合物を周囲温度で４日間撹拌する。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた後、固体が得られ、これをシリカでのクロマトグラフィー（４．５／４．５／１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの混合物による溶出）によって精製する。主画分をジイソプロピルエーテルに分散して、０．２ｇ（２７％）の表題化合物が得られる。
【０２０２】
実施例８ａ
下記の化合物：
【０２０３】
【表５】
2004514676.tif 000035
【０２０４】
【表６】
2004514676.tif 000036
【０２０５】
および化合物１−［６−カルボキシ−３−ピリジルメチル］−４−［（４’−トリフルオロメトキシ−２−ビフェニル）カルボニルアミノ］ピペリジンの調製
【０２０６】
実施例９
ＭＴＰ活性の阻害の分析
ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）の活性の阻害を、下記のプロトコルに従い試験した。
【０２０７】
化合物によるＭＴＰ活性の阻害は、ＭＴＰの存在下におけるドナー粒子からアクセプター粒子への標識されたトリグリセリドの転移の阻害を観測することによって定量することができる。ＭＴＰの調製法は、ＷｅｔｔｅｒａｕおよびＺｉｌｖｅｒｓｍｉｔ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９８６）８７５：６１０）による方法に基づく。数グラムのゴールデンハムスター肝臓を取り出して、０℃の２５０ｍＭスクロース溶液で数回洗浄する。下記のステップはすべて、＋４℃で行う。２５０ｍＭスクロースにおける５０％ホモジネートを、テフロン製ミルを使用して調製し、その後、＋４℃で１００００×ｇにおいて１０分間遠心分離する。その後、上清を＋４℃で１０５０００×ｇにおいて７５分間遠心分離する。上清を除き、ミクロソームのペレットを（出発肝臓１グラム当り）３ｍｌの１５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ８．０）に懸濁する。１ｍｌに小分けして、使用するまで−８０℃で保存する。
【０２０８】
ミクロソームの一部（１ｍｌ）を解凍した後、１２ｍｌの冷却緩衝液（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、５０ｍＭ　ＫＣｌ、５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）および１．２ｍｌのデオキシコール酸塩（水において０．５４％）を加える。穏やかに撹拌しながら＋４℃で３０分間インキュベーションした後、懸濁物を１０５０００×ｇで７５分間遠心分離する。可溶性ＭＴＰを含有する上清を、１５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、４０ｍＭ　ＮａＣｌ、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、０．０２％アジ化ナトリウムの緩衝液（ｐＨ７．４）に対して透析する（２日間〜３日間にわたり１リットルで５回）。ＭＴＰは＋４℃で保存し、少なくとも３０日間は安定であり、試験の場合のように使用する。
【０２０９】
ドナー粒子（リポソーム）は、クロロホルムにおける１０ｍｇ／ｍｌのＬ−ホスファチジルコリンの２０８μｌおよびトルエンにおける０．５ｍＣｉ／ｍｌの［３Ｈ］−トリオレインの４８０μｌから調製する。撹拌後、溶液を窒素下で蒸発させて、６ｍｌの緩衝液（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、５０ｍＭ　ＫＣｌ、５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）に溶解し、超音波浴において周囲温度で３０分間インキュベーションする。リポソームは＋４℃で保存し、それぞれの使用前に再び１０分間超音波処理する。
【０２１０】
アクセプター粒子は、ビオチン化された低密度リポタンパク質（ｂｉｏｔ−ＬＤＬ）である。この粒子はＡｍｅｒｓｈａｍ社によって供給される。
【０２１１】
反応混合物は、下記の成分をその順に加えることによって未処理のハーフウエル白色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ　Ｃｏｓｔａｒ）として調製する：５μｌの緩衝液（５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、０．０５％（ｗ／ｖ）アジ化ナトリウム、ｐＨ７．４）；５μｌのリポソーム；５μｌのｂｉｏｔ−ＬＤＬ；試験生成物のＤＭＳＯにおける５μｌ；５μｌのＭＴＰ。３７℃で１８時間〜２４時間インキュベーションした後、反応を、Ａｍｅｒｓｈａｍ社のステプトアビジン結合ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）ビーズの１００μｌを添加することによって停止させて、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して少なくとも１時間後に放射能を計数する。化合物によるトリグリセリド転移の阻害は、転移した放射能の減少によって示される。所与の化合物に対する阻害率は、反応混合物に化合物を含有しない対照に対して決定する。
【０２１２】
結果は、ＩＣ５０（すなわち、ＭＴＰの５０％阻害を可能にする濃度）で表す。これらの結果は、本発明のいくつかの代表的な化合物について下記の表３にまとめる。
【０２１３】
【表７】
2004514676.tif 000037
【０２１４】
実施例１０
ＨｅｐＧ２ヒト細胞系におけるアポＢの分泌の分析
本発明による化合物の活性は、ＨｅｐＧ２細胞におけるアポＢ分泌阻害を測定することによって評価することができる。
【０２１５】
ＨｅｐＧ２細胞（ＥＣＡＣＣ−第８５０１１４３０号）を、リポタンパク質のインビトロでの肝臓分泌の研究のモデルとして使用する（Ｄｉｘｏｎ　Ｊ．およびＧｉｎｓｂｅｒｇ　Ｈ．、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．１９９３、３４：１６７〜１７９）。
【０２１６】
ＨｅｐＧ２細胞は、１０％ウシ胎児血清を含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭおよびＦＣＳ−Ｇｉｂｃｏ）で、９６ウエルプレートにおいて、５％二酸化炭素の雰囲気で２４時間培養する（約７０％のコンフルエンス）。
【０２１７】
試験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に２ｍＭまたは１０ｍＭで溶解する。ＤＭＳＯで連続希釈（１：３．１６）し、これを増殖培地（２００マイクロリットル）（１：２００−Ｒｏｂｏｔ　Ｍｕｌｔｉｍｅｋ　Ｂｅｃｋｍａｎ）に加え、最後に、ＨｅｐＧ２細胞を含有する様々なウエルで２４時間インキュベーションする。
【０２１８】
１：５（リン酸塩緩衝生理的食塩水：１％ウシ血清アルブミン含有ＰＢＳ）に希釈した２４時間培養の上清を、ヒトアポＢに対して特異的なサンドイッチＥＬＩＳＡ法に従って試験する。
【０２１９】
結果は、ＩＣ５０（すなわち、ＨｅｐＧ２細胞におけるアポＢの分泌の５０％阻害をもたらす濃度）で表す。
【０２２０】
これらの結果は、本発明のいくつかの代表的な化合物について下記の表４に示す。
【０２２１】
【表８】
2004514676.tif 000038
【国際公開パンフレット】
2004514676.tif 000048
2004514676.tif 000049
2004514676.tif 000050
2004514676.tif 000051
2004514676.tif 000052
2004514676.tif 000053
2004514676.tif 000054
2004514676.tif 000055
2004514676.tif 000056
2004514676.tif 000057
2004514676.tif 000058
2004514676.tif 000059
2004514676.tif 000060
2004514676.tif 000061
2004514676.tif 000062
2004514676.tif 000063
2004514676.tif 000064
2004514676.tif 000065
2004514676.tif 000066
2004514676.tif 000067
2004514676.tif 000068
2004514676.tif 000069
2004514676.tif 000070
2004514676.tif 000071
2004514676.tif 000072
2004514676.tif 000073
2004514676.tif 000074
2004514676.tif 000075
2004514676.tif 000076
2004514676.tif 000077
2004514676.tif 000078
2004514676.tif 000079
2004514676.tif 000080
2004514676.tif 000081
2004514676.tif 000082
2004514676.tif 000083
2004514676.tif 000084
2004514676.tif 000085
2004514676.tif 000086
2004514676.tif 000087
2004514676.tif 000088
2004514676.tif 000089
2004514676.tif 000090
【国際調査報告】
2004514676.tif 000091
2004514676.tif 000092
2004514676.tif 000093