(57)【要約】本発明はナツシロギク抽出物による炎症性の異常症状および関連症状を治療および予防する方法に関する。特に、本発明は患者に対して有効量のナツシロギク抽出物から成る局所用組成物を供給する工程から成る炎症性の異常症状および関連症状を治療および予防する方法、および患者に対して有効量のナツシロギク抽出物を含有する局所用組成物を供給することにより皮膚における炎症性の異常症状および関連症状を治療および予防する方法を含む。さらに、本発明は患者に対して有効量のナツシロギク抽出物を含有する局所用組成物を供給することにより炎症性の異常症状および関連症状を治療および予防する方法であって、当該抽出物がα−不飽和γ−ラクトンをほとんど含まない方法を含む。
2004500329.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に対して有効量のナツシロギク抽出物から成る局所用組成物を供給する工程から成る炎症性の異常症状および関連症状を治療および予防する方法。
【請求項２】
前記炎症性の異常症状または関連症状が皮膚の異常症状または関連症状である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抽出物がα−不飽和γ−ラクトンをほとんど含まない請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記抽出物がα−不飽和γ−ラクトンをほとんど含まず、前記炎症性の異常症状または関連症状が皮膚の異常症状または関連症状である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記α−不飽和γ−ラクトンがパルテノリドである請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記抽出物の有効量が約０．００５％乃至約１０％である請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記抽出物が約０％乃至約０．２％のパルテノリド濃度を有している請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抽出物がさらにフラボノイド化合物を含有している請求項４に記載の方法。
【請求項９】
有効量のナツシロギク抽出物および薬剤的に許容可能な賦形剤から成る炎症性の異常症状または関連症状を治療および予防するのに有用な局所用組成物。
【請求項１０】
前記抽出物がα−不飽和γ−ラクトンをほとんど含まない請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明はナツシロギク（タナセタム・パルテニウム）の抽出物による炎症性異常症状および関連症状の局所的な治療および予防に関する。
【０００２】
【発明の背景】
一般名をナツシロギク（Ｆｅｖｅｒｆｅｗ）と言う植物のタナセタム・パルテニウム（Ｔａｎａｃｅｔｕｍ ｐａｒｔｈｅｎｉｕｍ）は汎用解熱剤（ｆｅｂｒｉｆｕｇｅ）として経口投与された場合に顕著な医療剤としての特性を示すものとして中世以来認識されている。これまで、多くの者が植物の抽出物を単離し、これらの抽出物が偏頭痛、関節炎、および気管支炎等の病気を経口的に治療するために使用されてきた。（Ｊｏｈｎｓｏｎ他による抽出物の経口、吸入、注射、または座剤的投与による種々の病気の治療について記載している米国特許第４，７５８，４３３号、およびパルテノリド（ｐａｒｔｈｅｎｏｌｉｄｅ）を含有するナツシロギクの抽出物について記載しているＰＣＴ国際公開第ＷＯ９４／０６８００号を参照されたい）。
【０００３】
ナツシロギクの抽出物は多くの成分を含有している。全ての成分が単離されてそれらの特性が認識されているわけではないが、ナツシロギクの抽出物における既知の成分は相当数の生物学的に活性な成分を含有している。現在までに知られているナツシロギク抽出物の化学的成分は以下の物質、すなわち、アピゲニン−７−グルコシド、アピゲニン−７−グルクロニド、１−β−ヒドロキシアルブスクリン、６−ヒドロキシカエンフェロール−３，７−４’−トリメチルエーテル（Ｔａｎｅｔｉｎ）、６−ヒドロキシカエンフェロール−３，７−ジメチルエーテル、８−β−レイノシン、１０−エピカニン、アスコルビン酸、β−カロチン、カルシウム、クロム、クリサンセモリド、クリサンセモミン、クリサルテン−Ａ、クリサルテン−Ｃ、クリソエリオール−７−グルクロニド、コバルト、コスモシイン、エポキシアルテモリン、ルテオリン−７−グルコシド、ルテオリン−７−グルクロニド、マングノリオリド、パルテノリド、ケルセタゲンチン−３，７，３’−トリメチルエーテル、ケルセタゲンチン−３，７−ジメチルエーテル、レイノシン、タナパルチン、タナパルチン−１α，４α−エポキシド、タナパルチン−１β，４β−エポキシド、β−コスツノリド、３−β−ヒドロキシ−パルテノリド、および３，７，３’−トリメトキシケルセタゲンチンである。このナツシロギクの生物学的活性において、これらの成分化合物の個々の特異的な役割についてはこれまでに知られていない。しかしながら、この抽出物に対するアレルギー性反応について部分的な情報が知られている。これらのアレルギー性反応の多くはパルテノリドのようなα−不飽和γ−ラクトンに起因すると考えられる。（Ａｒｃｈ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． Ｆｏｒｓｃｈ．、１９７５年、２５１（３）：２３５頁乃至２４４頁、Ａｒｃｈ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． Ｆｏｒｓｃｈ．、１９７６年、２５５（２）：１１１頁乃至１２１頁、Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ、１９８８年、３８（４）：２０７頁乃至２０８頁、Ａｍ． Ｊ． Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９８８年、９（１）：４９頁乃至５０頁、Ｂｒ． Ｊ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９９５年、１３２（４）：５４３頁乃至５４７頁を参照されたい）。
【０００４】
ナツシロギクの抽出物を用いる経口的用法が存在しているにも拘わらず、炎症性の異常症状および関連症状を治療または予防するためのこれらの抽出物の確立された局所的用法が全く無い。加えて、アレルギーを生じるα−不飽和γ−ラクトンを含有しないナツシロギクの抽出物の使用について記載している報告が全く無い。従って、本発明の目的とする領域が２種類ある。
【０００５】
【発明の概要】
本発明はナツシロギクの抽出物による炎症性の異常症状および関連症状を治療または予防する方法に関する。特に、本発明は患者に対して有効量のナツシロギクの抽出物を含有する局所的組成物を供給することにより炎症性の異常症状および関連症状を治療または予防する方法を含む。本発明の方法は患者に対して有効量のナツシロギクの抽出物から成る局所的組成物を供給することにより皮膚における炎症性の異常症状および関連症状を治療または予防する方法を含む。さらに、本発明の方法は患者に対して有効量のナツシロギクの抽出物を含有する局所的組成物を供給することにより炎症性の異常症状および関連症状を治療または予防する方法を含み、当該方法において、上記の抽出物はα−不飽和γ−ラクトンをほとんど含まない。さらに、本発明の方法は患者に対して有効量のナツシロギクの抽出物を含有する局所的組成物を供給することにより皮膚における炎症性の異常症状および関連症状を治療または予防する方法を含み、当該方法において、上記の抽出物はα−不飽和γ−ラクトンをほとんど含まない。
【０００６】
【好ましい実施形態の説明】
本発明は患者に対して有効量のナツシロギクの抽出物を含有する局所的組成物を供給することにより炎症性の異常症状および関連症状を治療または予防する方法を含む。
【０００７】
本発明の組成物の局所的用法により治療または予防できる炎症性の異常症状および関連症状として、関節炎、気管支炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、脂漏性皮膚炎、湿疹、アレルギー性皮膚炎、多形光線疹、炎症性皮膚病、毛包炎、脱毛症、発疹、虫刺され、アクネ性炎症、および薬品、傷害、汚染物質（タバコの煙等）および日光等を含む外的要因により誘発される刺激、および乾皮症、角質増殖症、痒み症、炎症後色素過剰症、瘢痕等の炎症に起因する二次的症状が含まれるがこれらに限らない。好ましくは、本発明の方法により治療または予防できる炎症性の異常症状および関連症状は関節炎、炎症性皮膚病、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、多形光線疹、外的要因により誘発される紅斑を含む刺激、アクネ性炎症、感染、脂漏性皮膚炎、湿疹、発疹、虫刺され、毛包炎、脱毛症、および二次的症状等である。
【０００８】
「ナツシロギク」はキク科（Ａｓｔｅｒａｃｅａｅ／Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ）に属する植物であり、学術的にタナセタム・パルテニウム、アルタミサ（Ａｌｔａｍｉｓａ）、クリサンセマム（Ｃｒｉｓａｎｔｈｅｍｕｍ）、ロイカンセマム（Ｌｅｕｃａｎｔｈｅｍｕｍ）、またはピレスラム・パルテニウム（Ｐｙｒｅｔｈｒｕｍ ｐａｒｔｈｅｎｉｕｍ）として知られている。
【０００９】
用語の「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」とは、患者における炎症性の異常症状または関連症状を治療するのに必要な局所的組成物中のナツシロギク抽出物の重量％値を言う。好ましくは、この有効量は組成物の約０．０００５重量％乃至約２０重量％の範囲内である。さらに好ましくは、この濃度は局所的組成物の約１０重量％以下であり、さらに好ましくは約０．００１重量％乃至約１０重量％、最も好ましくは約０．０１重量％乃至約２重量％である。
【００１０】
用語の「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」とは、炎症性の症状の予防処置および／または炎症性の症状の目視可能な状態を治療されている哺乳類動物を言う。
【００１１】
さらに、本発明は患者に対して有効量のナツシロギクの抽出物を含有する局所的組成物を供給することにより皮膚における炎症性の異常症状および関連症状を治療または予防する方法を含む。
【００１２】
この場合における、用語の、炎症性の異常症状および関連症状、ナツシロギク、有効量、および患者はそれぞれ上記の意味を有する。また、用語の「皮膚（ｓｋｉｎ）」は露出した皮膚または毛髪により覆われた表面部分のような患者の全表面部分を含む。
【００１３】
また、本発明は患者に対して有効量のナツシロギクの抽出物から成る局所的組成物を供給する工程により構成されている炎症性の異常症状および関連症状を治療または予防する方法を含み、当該抽出物はα−不飽和γ−ラクトンを除去されている。
【００１４】
この場合における、用語の、炎症性の異常症状および関連症状、ナツシロギク、有効量、および患者はそれぞれ上記の意味を有する。また、用語の「α−不飽和γ−ラクトンをほとんど含まない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｆｒｅｅ ｏｆ α−ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ γ−ｌａｃｔｏｎｅ）」とは、約０．２重量％以下の天然のナツシロギク抽出物において見られるα−不飽和γ−ラクトンの含有量を有するナツシロギクの抽出物を意味する。これらのα−不飽和γ−ラクトンの例としては、パルテノリド（［１αＲ−（１ａＲ＊ ，４Ｅ， ７ａＳ＊ ，１０ａＳ＊ ，１０ｂＲ＊ ）］２，３，４，７，７ａ，８，１０ａ，１０ｂ−オクタヒドロ−１ａ，５−ジメチル−８−４，５α−エポキシ−６β−ヒドロキシ−ゲルマクラ−１（１０），１１（１３）−ジエン−１２−オイック酸γラクトン）、３−β−ヒドロキシ−パルテノリド、コスツノリド、３−β−コスツノリド、アルテモリン、８−α−ヒドロキシ−エスタフィアチン、クリサンセモリド、マグノリオリド、タナパルチン、タナパルチン−１α，４α−エポキシド、タナパルチン−１β，４β−エポキシド、クリサンセモニン、およびその他のセスキテルペン類等が含まれるがこれらに限らない。好ましくは、上記のナツシロギク抽出物は約０．２重量％よりも低いα−不飽和γ−ラクトンの含有量を有している。好ましくは、このα−不飽和γ−ラクトンはパルテノリドである。このようなパルテノリド除去した抽出物を作成する方法は本明細書に参考文献として含まれるイタリア国特許出願（１９９９年６月３日に出願された第ＭＩ９９Ａ００１２４４号）に記載されている。このようなα−不飽和γ−ラクトンはナツシロギク抽出物に対する一部のアレルギー反応を生じるために、α−不飽和γ−ラクトン除去した抽出物により作成した局所的組成物は無刺激性になると予想できる。
【００１５】
さらに、本発明は患者に対して有効量のナツシロギクの抽出物から成る局所的組成物を供給することにより皮膚における炎症性の異常症状および関連症状を治療する方法を含み、当該抽出物はα−不飽和γ−ラクトンをほとんど含まない。
【００１６】
この場合における、用語の、炎症性の異常症状および関連症状、ナツシロギク、有効量、患者、皮膚、およびα−不飽和γ−ラクトン除去はそれぞれ上記の意味を有する。
【００１７】
ナツシロギクの抽出物に加えて、生物学的に活性な薬剤、薬剤用賦形剤、および化粧品用薬剤のような別の物質も本発明の局所的組成物に含むことができる。
【００１８】
生物学的に活性な薬剤としては、タネチン、３，７，３’−トリメトキシケルセタゲンチン、アピゲニンおよびその誘導体等を含むフラボノイド／フラボン化合物が含まれるがこれらに限らない。このようなフラボノイド／フラボン化合物が存在する場合は、上記の局所的組成物の重量に対して、約０．００１％乃至約０．５％、好ましくは約０．００５％乃至約０．２％の範囲の濃度で存在する。
【００１９】
さらに別の生物学的に活性な薬剤として、サンスクリーン剤、しわ防止／老化防止剤、抗真菌剤、抗生物質、抗アクネ症剤および抗乾癬剤、脱色剤等が含まれるが、これらの薬剤は上記の局所的組成物における他の成分に対して物理的および化学的に相容性を有する場合に限り使用できる。
【００２０】
本発明の組成物はさらに別の皮膚活性剤を含むことができる。このような活性剤として、ビタミン化合物、皮膚白色化剤（コウジ酸、アスコルビン酸およびアスコルビル・パルミテートのような誘導体等）、トコフェロールおよびそのエステルのような酸化防止剤、金属キレート剤、レチノイドおよびその誘導体、加湿剤、サリチル酸のようなヒドロキシ酸、オクチル・メトキシシンナメート、オキシベンゾン、アボベンゾン（ａｖｏｂｅｎｚｏｎｅ）等のようなサンスクリーン剤、二酸化チタンおよび酸化亜鉛のような日光遮断剤、および皮膚保護剤があるがこれらに限らない。さらに、上記の皮膚活性剤の混合物もまた使用可能である。
【００２１】
本発明の組成物において使用可能なサンスクリーン剤としては、オクチル・メトキシシンナメートおよびその他のシンナメート化合物、二酸化チタン、酸化亜鉛等が含まれるがこれらに限らない。
【００２２】
また、しわ防止／老化防止剤としては、レチノイド（例えば、レチン酸、レチノール、レチナール、レチニル・アセテート、およびレチニル・パルミテート）、アルファ・ヒドロキシ酸、ガラクトース糖（例えば、メリビオースおよびラクトース）、サルファヒドリル化合物およびその誘導体（例えば、ソジウム・メタビスルフィドおよびＮ−アセチル−システイン、アセチル−システイン）のような水溶性酸化防止剤等を含む酸化防止剤、リポ酸およびジヒドロリポ酸、レスベラトロール、ラクトフェリン、アスコルビン酸およびアスコルビン酸誘導体（例えば、アスコルビル・パルミテートおよびアスコルビル・ポリペプチド）が含まれるがこれらに限らない。また、本発明の組成物における使用に適する油溶性の酸化防止剤としては、トコフェロール（例えば、トコフェリル・アセテート、α−トコフェロール）、トコトリエノールおよびユビキノンが含まれるがこれらに限らない。また、本発明の組成物における使用に適する酸化防止剤を含有する天然抽出物としては、フラボノイド、フェノール化合物、フラボン、フラボノン、イソフラボノイド、モノ−、ジ−およびトリ−テルペン、ステロールおよび、これらの誘導体を含有する抽出物が含まれるがこれらに限らない。さらに、このような天然抽出物の例として、ブドウの種、緑茶、松の樹皮およびプロポリス抽出物およびレグメ豆抽出物等が含まれる。
【００２３】
抗真菌剤としては、ミコナゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ビフォコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、サルコナゾール、サペルコナゾール、クロトリマゾール、ウンデシレン酸、ハロプロジン、ブテナフィン、トルナフテート、ニスタチン、シクロピロクス・オラミン、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、エルビオール、グリセオフルビン、およびこれらの薬剤的に許容可能な塩が含まれるがこれらに限らない。
【００２４】
抗生物質（または防腐剤）としては、ムピロシン、ネオマイシン・サルフェート、バシトラシン、ポリミキシンＢ、ｌ−オフロキサシン、テトラサイクリン（クロルテトラサイクリン・ヒドロクロライド、オキシテトラサイクリン・ヒドロクロライド、およびテトラクサイクリン（ｔｅｔｒａｃｈｃｙｃｌｉｎｅ）・ヒドロクロライド）、クリンダマイシン・ホスフェート、ゲンタマイシン・サルフェート、ベンズアルコニウム・クロライド、ベンゼトニウム・クロライド、ヘキシルレゾルシノール、メチルベンゼトニウム・クロライド、フェノール、第４級アンモニウム化合物、トリクロカーボン、トリクロサン、茶木油（ｔｅｅ ｔｒｅｅ ｏｉｌ）、ベンゾイル・パーオキシド、およびこれらの薬剤的に許容可能な塩が含まれるがこれらに限らない。
【００２５】
抗アクネ症成分としては、表皮分化を正常化する薬剤（例えば、レチノイド）、角質溶解剤（例えば、サリチル酸およびα−ヒドロキシ酸）、ベンゾイル・パーオキシド、抗生物質、および皮脂を調整する化合物または植物抽出物が含まれるがこれらに限らない。
【００２６】
抗乾癬剤としては、コルチコステロイド（例えば、ベータメタゾン・ジプロピオネート、ベータメタゾン・バレレート、クロベタゾール・プロピオネート、ジフロラゾン・ジアセテート、ハロベタゾール・プロピオネート、アムシノニド、デスオキシメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロン・アセトニド、ハロシノニド、トリアムシノロン・アセテート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン・バレレート、ヒドロコルチゾン・ブチレート、アクロメタゾン・ジプロピオネート、フルランドレノリド、モメタゾン・フロエート、メチルプレドニソロン・アセテート）、ビタミンＤおよびその類似体（例えば、カルシポトリエン）、レチノイド（例えば、タザロテン）およびアントラリン等が含まれるがこれらに限らない。
【００２７】
本発明の組成物において使用可能な化粧品用薬剤としては、エモリエント、ビタミンおよび酸化防止剤（例えば、ビタミンＥ）およびハーブ抽出物（例えば、アロエ液）のような潜在的な皮膚刺激を抑止する薬剤等が含まれるがこれらに限らない。さらに、この化粧品用薬剤は湿潤剤、酸化防止剤／保存剤、植物抽出物、香味料、芳香剤、表面活性剤等を含むことができる。さらに、湿潤剤の例としては、グリセロール、ソルビトール、プロピレン・グリコール、エチレン・グリコール、１，３−ブチレン・グリコール、ポリプロピレン・グリコール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、オート麦蛋白質、アラントイン、アセタミンＭＥＡ、ヒアルロン酸等が含まれる。なお、これらはいずれも単独または混合して使用できる。
【００２８】
さらに、化粧品用薬剤として、炎症性の異常症状および関連症状の状態を見えなくする物質を含むことができ、このような物質として、顔料、色素、およびその他の添加物（例えば、シリカ、タルク、酸化亜鉛、酸化チタン、クレイ・パウダー）等が含まれる。また、薬剤用賦形剤として、ｐＨ調整剤のようなｐＨ調節剤、有機溶媒（例えば、プロピレン・グリコール、グリセロール等）、セチル・アルコール、カオリン、タルク、酸化亜鉛、酸化チタン、コーンスターチ、ソジウム・グルコネート、オイル（例えば、鉱油）、セテアレス−２０（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−２０）、セテス−２（ｃｅｔｅｔｈ−２）、界面活性剤および乳化剤、増粘剤（または結合剤）、香料、酸化防止剤、保存剤および水等が含まれる。
【００２９】
上記の結合剤または増粘剤は本発明の組成物において使用されて当該組成物に構造的安定性および物理的安定性を賦与する。本発明の組成物における使用に適する結合剤または増粘剤はカルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、メチル・セルロース、ヒドロキシエチル・セルロースおよびソジウム・カルボキシメチルヒドロキシエチル・セルロース、ソジウム・アルギネートのようなアルカリ金属アルギネート、プロピレン・グリコール・アルギネート、トチャカ（ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ）、キサンタン・ガム、トラガカント・ガム、カラヤ・ガムおよびアラビアゴムのようなガム、およびポリビニル・アルコール、ポリソジウム・アクリレートおよびポリビニル・ピロリドンのような合成結合剤が含まれる。さらに、天然ガムおよび合成ポリマーのような増粘剤、および着色剤および芳香剤もまた上記の組成物中に一般に混合できる。
【００３０】
本発明の組成物において使用可能な保存剤の例としては、サリチル酸、クロルヘキシジン・ヒドロクロライド、フェノキシエタノール、ソジウム・ベンゾエート、メチル・パラ−ヒドロキシベンゾエート、エチル・パラ−ヒドロキシベンゾエート、プロピル・パラ−ヒドロキシベンゾエート、ブチル・パラ−ヒドロキシベンゾエート等が含まれるがこれらに限らない。
【００３１】
本発明の組成物において使用可能な芳香剤の例としては、メントール、アニソール、カルボン、オイゲノール、リモネン、オシメン、ｎ−デシルアルコール、シトロネロール、ａ−テルピネオール、メチル・サリチレート、メチル・アセテート、シトロネリル・アセテート、シネオール、リナロール、エチル・リナロール、バニリン、チモール、スペアミント・オイル、ペパーミント・オイル、レモン・オイル、オレンジ・オイル、セージ・オイル、ローズマリー・オイル、シナモン・オイル、ピメント・オイル、シナモン・リーフ・オイル、ペリラ・オイル、ウインターグリーン・オイル、丁子油、ユーカリ・オイル等が含まれる。
【００３２】
本発明の組成物は患者に対する局所的投与の多数の形態で作成できる。例えば、この組成物はゲル、クリーム、軟膏、シャンプー、頭皮コンディショナー、液体、スプレー液、ペイント／ブラシ上−製剤、アエロゾル、パウダーまたは接着性包帯。さらに、この組成物は包帯、ヒドロコロイド包帯、治療用パッチまたはベビー・ワイパーまたはフェイス・ワイパーのような布製ワイパー製品に含浸できる。
【００３３】
本発明の組成物はクリーム、ローションのようなエマルジョンの形態にすることも可能である。このような組成物は２種類以上の相を有していて、多層型エマルジョンを製造可能にする表面活性剤を含む。
【００３４】
本発明の組成物において使用可能な表面活性剤の例としては、例えば、ソジウム・ラウリル・サルフェートおよびソジウム・ミリスチル・サルフェートのようなソジウム・アルキル・サルフェート、例えば、ソジウム・Ｎ−ラウロイル・サルコシネートおよびソジウム・Ｎ−ミリスチル・サルコシネートのようなソジウム・Ｎ−アシル・サルコシネート、ソジウム・デシルベンゼンスルホネート、ソジウム・ヒドロゲネーテド・ココナッツ脂肪酸モノグリセリド・サルフェート、ソジウム・ラウリル・スルホアセテート、および、例えば、Ｎ−パルミトイル・グルタメート、Ｎ−メチルアシルタウリン・ソジウム塩、Ｎ−メチルアシルアラニン・ソジウム塩、ソジウム・α−オレフィン・スルホネートおよびソジウム・ジオクチルスルホサクシネートのようなＮ−アシル・グルタメート、例えば、Ｎ−ラウリルジアミノエチルグリセロールおよびＮ−ミリスチルジアミノエチルグリセロールのようなＮ−アルキルアミノグリセロール、Ｎ−アルキル−Ｎ−カルボキシメチルアンモニウム・ベタインおよびソジウム・２−アルキル−１−ヒドロキシエチルイミダゾリン・ベタイン、ポリオキシエチレンアルキル・エーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリール・エーテル、ポリオキシエチレンラノリン・アルコール、ポリオキシエチレングリセリル・モノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、高級脂肪酸グリセロール・エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）系表面活性剤、およびポリオキシエチレンソルビタン・モノオレエートおよびポリオキシエチレンソルビタン・モノラウレートのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが含まれる。さらに、当該技術分野における熟練者において既知の乳化剤系界面活性剤を本発明の組成物において使用する必要がある。
【００３５】
本発明の別の重要な成分は皮膚科学的に許容可能なキャリヤである。このような適当なキャリヤは局所的用途に適している。すなわち、このようなキャリヤは本明細書に記載する活性成分に対して相容性を有しているばかりでなく、毒性および安全性の問題を全く生じない。有効で安全なキャリヤは本発明の組成物の約５０重量％乃至約９９重量％、さらに好ましくは約７５重量％乃至約９９重量％、最も好ましくは約８５％乃至約９５％の範囲で変化する。
【００３６】
使用する薬剤用賦形剤または生物学的薬剤または化粧品用薬剤の選択は治療する炎症性異常症状または関連症状の種類により調整または決定される場合が多い。例えば、運動選手の足、たむし、またはオムツかぶれに伴う皮膚炎症を治療するために本発明の組成物を使用する場合には、タルクが薬剤用賦形剤として好ましく、抗真菌剤が生物学的薬剤として好ましい。また、頭皮の湿疹を治療するために本発明の組成物を使用する場合には、乳化剤およびオイルが薬剤用賦形剤として好ましい。
【００３７】
接触皮膚炎の症状はナツシロギク抽出物から成る局所用組成物を供給することにより治療することができ、この場合に、この抽出物はパルテノリドをほとんど含まない、すなわち、この抽出物のパルテノリド濃度が＜０．１％であるナツシロギク成分を１％含有している。このようなナツシロギク抽出物におけるパルテノリドの極めて低い濃度のために、このような抽出物により作成される局所用抽出物は非刺激性になる。
【００３８】
以下の実施例は例示的なものであり、本発明の範囲を制限することを目的としていない。すなわち、これらは本発明を実施する方法を単に示唆することを目的としている。従って、（本明細書の開示により得られる）炎症性の異常症状および関連症状の治療および予防における知見およびその他の知識により、本発明を実施するための別の方法を（本発明の範囲に逸脱することなく）見出すことが可能になる。しかしながら、これらの方法もまた本発明の範囲内であると見なすことができる。
【００３９】
実施例１：パルテノリドをほとんど含まないナツシロギクの調製
２キログラムのタナセタム・パルテニウムを５０℃乃至６０℃で２０リットルの７０％水性メタノールにより抽出した。この抽出物を約１リットルまで減圧濃縮して、等量のメタノールで希釈した。得られた溶液をさらに３×２リットルのｎ−ヘキサンで抽出した。このヘキサン抽出物を真空条件下にエバポレーション処理して乾燥させることにより約３０ｇの残留物（抽出物Ｈ）を得た。その後、この水−メタノール溶液を２×０．５リットルのメチレン・クロライドにより抽出した。この有機相を真空条件下にエバポレーション処理して乾燥させることにより約７０ｇの残留物（抽出物ＤＣＭ）を得た。この時の水−メタノール相（抽出物ＨＭ）を別にして保存した。さらに、ＤＣＭ抽出物を０．６リットルの９０％メタノールに溶解して、０．６リットルの強塩基性樹脂（リライト２Ａ（Ｒｅｌｉｔｅ ２Ａ））と共に３時間乃至４時間攪拌処理した。この懸濁液を減圧下で濾過して、樹脂を２リットルの９０％メタノールで洗浄した。このパルテノリドおよびその同属体を含有するメタノール溶液を除去した。その後、塩基性樹脂を６５ミリリットルの濃塩酸を含有する０．６リットルのメタノールと共に１時間攪拌処理した。さらに、この樹脂を減圧下で濾別して２．５リットルのメタノールで洗浄した。この濾液および洗浄液を混合し、減圧下で約２００ミリリットルまで濃縮して、３×２００ｍｌの酢酸エチルにより抽出した。このようにして得られたフラボン成分のタネチンおよびその同属体を含有する抽出物（Ｅ．Ａ．）を真空条件下にエバポレーション処理して乾燥させることにより約４ｇの残留物を得た。これらの残留抽出物ＨおよびＥ．Ａ．を抽出物ＨＭと混合した。得られた溶液をさらに真空条件下にエバポレーション処理して乾燥させた後に、この固形残留物を５０℃で一定重量になるまで真空条件下で乾燥した。この結果、約４９０ｇのパルテノリド除去したタナセタム・パルテニウムの抽出物を得た。ＨＰＬＣ分析（カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８、溶出剤Ａ：Ｈ２ Ｏ＋０．０１％ＴＦＡ、溶出剤Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０１ＴＦＡ、勾配（Ａ：Ｂ）：９０％乃至１０％：１０％乃至９０％、流速１ｍＬ／分）により、得られた物質のパルテノリド含有率が０．０７％よりも低いことが分かった。
【００４０】
実施例２：末梢白血球の免疫調節
ナツシロギクおよびナツシロギクから得たパルテノリドの炎症応答に対する作用性を以下の分析におけるリンパ球の生産性を減少する能力により示した。この実験において使用したナツシロギク（「ＦＦＷ」）はＩｎｄｅｎａ Ｓ．ｐ．Ａ．社から市販されているものである。また、パルテノリド無しのナツシロギク（ＰＦＦＷ）を実施例１の方法により得た。
【００４１】
人間の白血球を白血球搬出法により健康な成人男性から収集し、無血清リンパ球成長培地（カリフォルニア州サンディエゴのＣｌｏｎｅｔｉｃｓ社によるＬＧＭ−２）中において１×１０６細胞／ｍＬの密度に調節した。試験サンプルの存在下または非存在下で末梢白血球（ＰＢＬ）を１０μｇ／ｍＬのＰＨＡにより刺激した。その後、３７℃で５％ＣＯ２ の環境内において４８時間培養し、上澄み液を除去して、市販の比色定量ＥＬＩＳＡ装置によりサイトカイン含有量を調べた。さらに、９６時間後にアラマーブルー（ａｌａｍａｒＢｌｕｅ）（商標）（カリフォルニア州サクラメントのＡｌａｍａｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）により増殖率を決定した。
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（この場合に、ＰＲ＊ ＝増殖率、ＮＥ＝有効でない、ＮＴ＝無調査、ＦＦＷ＝ナツシロギク、ＰＦＦＷ＝パルテノリドをほとんど含まないナツシロギク、ＩＬ＝インターロイキン（サイトカイン）、ＩＦＮ＝インターフェロン、ＴＮＦ＝組織壊死因子、ＧＭ−ＳＣＦ＝顆粒球マクロファージ刺激因子）
【００４２】
上記により、パルテノリドをほとんど含まないナツシロギクがリンパ球活性を調節できることが分かる。
【００４３】
実施例３：ＲＡＷ２６４マクロファージ細胞系における評価
ＲＡＷ２６４ネズミ・マクロファージ細胞を試験生成物の存在下または非存在下で１μｇ／ｍＬのＬＰＳおよび１０Ｕ／ｍＬのＩＦＮγにより２４時間刺激した。一酸化窒素の安定な生成物である亜硝酸塩をグリエス（Ｇｒｉｅｓｓ）反応により分析し、ＰＧＥ２ レベルをＥＬＩＳＡにより評価した。これらの結果を刺激した対照培養物に対する炎症性伝達物質生成の阻害率として表現した。さらに、細胞生活能力をＭＴＴ還元試験により調べた。
2004500329.tif 000004
（ＦＦＷ＝ナツシロギク、ＰＧＥ２ ＝プロスタグランジンＥ２ 、ＮＯ＝一酸化窒素）
2004500329.tif 000005
（ＦＦＷ＝０．７％パルテノリド含有のナツシロギク、ＰＦＦＷ＝０．１％よりも少ないパルテノリドを含有するパルテノリド除去したナツシロギク、ＦＬＡＶ＝３％パルテノリドおよび２６％フラボイド含有のナツシロギク（個々のフラボイドが、それぞれ、フラボイド組成物における７％および２２％から成るタネチンおよび３，７，３’−トリメトキシケルセタゲチンである）、ＰＧＥ２ ＝プロスタグランジン、ＮＯ＝一酸化窒素）
【００４４】
上記により、ＰＦＦＷが免疫応答性をダウンレギュレーションできることが分かる。
【００４５】
実施例４：再構成した表皮の評価
人間の表皮等価物からのＰＧＥ２ 放出におけるパルテノリドをほとんど含まないナツシロギクの作用を評価した。表皮等価物（ＥＰＩ２００ＨＣＦ）をＭａｔＴｅｃ社から購入した。受容時に、表皮等価物をヒドロコルチゾン無しの維持培地中で３７℃において２４時間培養した。その後、表皮等価物を５０μｌの試験生成物により２時間予備処理し、洗浄して、ＰＭＡ（１μｇ／ｍＬ）をこの培養培地に加えた。この等価物を維持培地中でさらに３７℃で２４時間培養し、培養した上澄み液を収集してＰＧＥ２ についてＥＬＩＳＡにより評価した。さらに、細胞の生活能力をＭＴＴアッセイにより評価した。これらの結果を図１に示す。
【００４６】
従って、ナツシロギク抽出物およびＰＦＦＷの両方がＰＧＥ２ の生成をダウンレギュレーションすることが分かる。
【００４７】
実施例５：オキサゾロン接触過敏症の阻害
接触過敏症の評価についてナツシロギクおよびパルテノリドをほとんど除去したナツシロギクの作用を調べるために以下の実験を行なった。このアッセイにおいて、接触過敏症を阻害することで知られるステロイドのヒドロコルチゾンに対して本発明の組成物を評価した。生後７週間乃至９週間の雄のアルビノＣＤ−１マウスの剃毛した腹部に５０μＬの３％オキサゾロンのアセトン／コーン・オイル溶液を供給した（０日目）。５日目に、２０μＬの２％オキサゾロンのアセトン溶液をマウスの左耳の背側に供給した。さらに、このオキサゾロン処理の１時間後に、２０μＬの試験化合物の７０％エタノール／３０％プロピレン・グリコール・ビヒクル溶液を左耳に供給した。一方、右耳は処理しなかった。これらのマウスをオキサゾロン処理の２４時間後にＣＯ２ 吸入により殺して、それらの左右の耳を除去し、７ｍｍの生検体を各耳から採取して秤量した。その後、左右の耳の生検体の重量差を計算した。この場合、化合物の抗炎症性作用は耳の重量増加の抑制効果として見なすことができる。
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（ＮＴ＝無試験）
【００４８】
従って、ＦＦＷおよびＰＦＦＷがオキサゾロンに対する阻害反応において効果的であることが分かる。アセトン／コーン・オイルアセトン／コーン・オイル
【００４９】
実施例６：マウス耳水腫阻害モデル
ホルボール・エステル（ＴＰＡ）誘発した水腫分析においてナツシロギクおよびほとんどパルテノリドを含有しないナツシロギクの作用を試験するために以下の実験を行なった。この分析において、このモデルにおいて効力を示すことが知られているステロイドであるヒドロコルチゾンおよびデキサメタゾンに対して本発明の組成物を評価した。生後７週間乃至９週間の雄のアルビノＣＤ−１マウスを使用した。０．００５％（重量／容量）のＴＰＡ溶液をアセトン中で作成した。このＴＰＡ溶液の２０μＬをマウスの左耳の背側に供給した。さらに、試験化合物をＴＰＡ処理後直ぐに７０％エタノール／プロピレン・グリコールビヒクル中においてこの左耳に供給した（２０μＬ）。一方、右の耳は未処理であった。その後、マウスをＣＯ２ 吸入（ＴＰＡ処理後５．５時間）により殺して、左右の耳を切除して７ｍｍの生検体を各耳から形成して秤量した。さらに、左右の耳の生検体の重量の差を計算した。この場合に、各化合物の抗炎症性作用は耳の重量の増加の抑制効果として見なすことができる。
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【００５０】
実施例７：アラキドン酸誘発耳水腫の阻害
このインビボ・モデルにおいては、水腫を誘発するアラキドン酸を減少するナツシロギクの能力を既知のシクロキシゲナーゼ／リポキシゲナーゼ阻害剤のテポキサリン（ｔｅｐｏｘａｌｉｎ）と比較した。生後７週間乃至９週間の雄のアルビノＣＤ−１マウスを使用した。２０％（重量／容量）のアラキドン酸（ＡＡ）溶液をアセトン中において作成した。このＡＡ溶液の２０μｌをマウスの左耳の背側に供給した。試験化合物（２０μｌ）をＡＡ溶液処理の直後に７０％エタノール／３０％プロピレン・グリコール・ビヒクル溶液としてこの左耳に供給した。なお、右耳は未処理のままであった。このマウスをＡＡ溶液処理の１時間後にＣＯ２ 吸入により殺して、その左右の耳を切除し、７ｍｍの成形体を各耳から切り取って秤量した。さらに、左右の耳の重量の差を計算した。この場合に、各化合物の抗炎症性作用は耳の重量の増加の抑制効果として見なすことができる。
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【００５１】
実施例８：人体被験体へのパルテノリド除去したナツシロギクの局所的供給後における外傷誘発性炎症の予防効果
ほとんどパルテノリドを含まないナツシロギク（ＰＦＦＷ）について、１０人の参加者を含む調整した人体試験における皮膚炎症の予防能力を評価した。この調査において、パルテノリド除去したナツシロギクを０．１％および１％濃度で評価し、そのビヒクルおよび０．１％および１％濃度のヒドロコルチゾンに対して比較した。試験生成物を２日連続して１日に２回前腕の腹側に供給した。１０回の連続的な角質層の剥がし処理により紅斑を誘発した。各時間点における比色計紅斑指数（ＣＥＩ）を計算した。合計２時間にわたり、ビヒクルに対して、以下のような紅斑の減少が見られた。
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【００５２】
以上の結果から、ほとんどパルテノリドを含まないナツシロギクは人体における外傷誘発性の炎症の予防に効果的であり、等濃度のヒドロコルチゾンに匹敵する作用性を有することが分かった。
【００５３】
実施例９：人体被験体へのパルテノリド除去したナツシロギクの局所的供給後におけるＵＶＢ誘発性炎症の予防効果
パルテノリド除去したナツシロギク（ＰＦＦＷ）について、１０人の参加者を含む調整した人体試験における皮膚炎症の予防能力を評価した。この調査において、ＰＦＦＷを０．１％および１％濃度で評価し、そのビヒクルおよび０．１％および１％濃度のヒドロコルチゾンに対して比較した。試験生成物を２日連続して１日に２回前腕の手のひら側における５個の異なる場所に供給した（２ｍｇ／ｃｍ２ ）。これらの部位を２ＭＥＤ・ＵＶＢに対して曝露した。照射処理の前および照射処理後の１８時間、２４時間、４２時間および４８時間において比色測定を行なって、各時間点における比色計紅斑指数（ＣＥＩ）を計算した。この結果、以下のような紅斑における減少が見られた。
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【００５４】
以上の結果から、パルテノリド除去したナツシロギクは人体におけるＵＶ誘発性の炎症の予防に効果的であることが分かった。
【００５５】
実施例１０：人体被験体へのほとんどパルテノリドを含まないナツシロギクの局所的供給後における外傷誘発性炎症の治療効果
ほとんどパルテノリドを含まないナツシロギク（ＰＦＦＷ）について、１０人の参加者を含む調整した人体試験における皮膚炎症の予防能力を評価した。この調査において、ＰＦＦＷを０．１％および１％濃度で評価し、そのビヒクルおよび０．１％および１％濃度のヒドロコルチゾンに対して比較した。１０回の連続的な角質層の剥がし処理により紅斑を誘発した。この剥がし処理の直後に２時間かけて前腕の腹側に試験生成物を供給した。剥がし処理の前および剥がし処理後の０．５時間、１時間、１．５時間および２時間において比色測定を行なって、各時間点における比色計紅斑指数（ＣＥＩ）を計算した。この合計で２時間において、ビヒクルに対して、以下のような紅斑における減少が見られた。
2004500329.tif 000011
【００５６】
以上の結果から、比較的多い投与量におけるほとんどパルテノリドを含まないナツシロギクは人体における外傷誘発性の炎症の予防に中程度に効果的であり、等濃度のヒドロコルチゾンに匹敵する作用性を有することが分かった。
【００５７】
実施例１１：人体被験体へのパルテノリド除去したナツシロギクの局所的供給後におけるＵＶＢ誘発性炎症の予防効果
ほとんどパルテノリドを含まないナツシロギク（ＰＦＦＷ）について、１０人の参加者を含む調整した人体試験における皮膚炎症の治療効果を評価した。この調査において、ＰＦＦＷを０．１％および１％濃度で評価し、そのビヒクルおよび０．１％および１％濃度のヒドロコルチゾンに対して比較した。１０人の健康な参加者の前腕部の手のひら側における５個の異なる場所に対して２ＭＥＤ・ＵＶ光を照射した。照射直後、照射後５時間および８時間において、試験生成物を各照射部位に供給した（２ｍｇ／ｃｍ２ ）。さらに、照射処理の前および照射処理後の１時間、４時間、７時間および２４時間において紅斑点を測定評価した。この結果、以下のような紅斑における減少が見られた。
2004500329.tif 000012
【００５８】
以上の結果から、パルテノリド除去したナツシロギクは人体におけるＵＶ誘発性の炎症の治療に効果的であることが分かった。
【００５９】
実施例１２は本発明によるスキン・ケア組成物を開示する。この組成物は従来の様式で処理できる。また、これらは化粧品用途に適している。特に、これらの組成物は接触皮膚炎、水腫、外傷誘発性炎症、ＵＵＢ誘発性炎症等の症状を含む炎症性の異常症状および関連症状を予防および治療するための用途に適しており、健康な皮膚に対する炎症の予防およびその発生の遅延のための用途に適している。
【００６０】
実施例１２
この実施例は本発明の組成物を含有するオイル・イン・ウォーターを開示する。
2004500329.tif 000013
（Ｕ．Ｓ．Ｐ．＊ ：米国薬局法）
【図面の簡単な説明】
【図１】
ＰＥＧ２ 生成におけるパルテノリドをほとんど含まないナツシロギクの作用を説明するためのグラフ図である。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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