(57)【要約】本発明は、結合型エストロゲン及び酢酸メドロキシプロゲステロンの組合せの連続的投与により閉経前後の女性にホルモン補充療法を提供する方法及び薬剤組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
更年期障害の治療又は抑制を必要とする閉経前後の女性において更年期障害を治療又は抑制する方法であって、治療期間中前記女性に連続的かつ途切れることなく毎日約０．２５乃至約０．１mgの結合型エストロゲン及び約２．５乃至約０．５mgの酢酸メドロキシプロゲステロンの組合せを経口的に供給することを含む方法。
【請求項２】
前記結合型エストロゲンが、結合型ウマエストロゲン、USPである請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記結合型ウマエストロゲンの毎日の服用量が、約０．２乃至約０．１mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１．５乃至約０．５mgである請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１乃至約０．５mgである請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記結合型ウマエストロゲン、USPの毎日の服用量が、約０．２mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１mgである請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記結合型エストロゲンが、合成結合型エストロゲン、Aである請求項１記載の方法。
【請求項７】
血管運動の症状の治療又は抑制を必要とする閉経前後の女性において血管運動の症状を治療又は抑制する方法であって、治療期間中前記女性に連続的かつ途切れることなく毎日約０．２５乃至約０．１mgの結合型エストロゲン及び約２．５乃至約０．５mgの酢酸メドロキシプロゲステロンの組合せを経口的に供給することを含む方法。
【請求項８】
前記結合型エストロゲンが、結合型ウマエストロゲン、USPである請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記結合型ウマエストロゲンの毎日の服用量が、約０．２乃至約０．１mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１．５乃至約０．５mgである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１乃至約０．５mgである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記結合型ウマエストロゲン、USPの毎日の服用量が、約０．２mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が約１mgである請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記血管運動の症状が、体のほてりである請求項７記載の方法。
【請求項１３】
前記結合型エストロゲンが、合成結合型エストロゲン、Aである請求項７記載の方法。
【請求項１４】
骨の無機質脱落の抑制又は遅延又は骨粗鬆症の治療又は抑制を必要とする閉経前後の女性において骨の無機質脱落を抑制又は遅延又は骨粗鬆症を治療又は抑制する方法であって、治療期間中前記女性に連続的かつ途切れることなく毎日約０．２５乃至約０．１mgの結合型エストロゲン及び約２．５乃至約０．５mgの酢酸メドロキシプロゲステロンの組合せを経口的に供給することを含む方法。
【請求項１５】
前記結合型エストロゲンが、結合型ウマエストロゲン、USPである請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記結合型ウマエストロゲンの毎日の服用量が、約０．２乃至約０．１mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１．５乃至約０．５mgである請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１乃至約０．５mgである請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記結合型ウマエストロゲン、USPの毎日の服用量が、約０．２mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１mgである請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
膣又は外陰の萎縮、萎縮性膣炎、膣の乾燥、痒み、性交疼痛症、排尿困難、頻尿、尿失禁、尿路感染症の治療又は抑制を必要とする閉経前後の女性においてそれらを治療又は抑制する方法であって、治療期間中前記女性に連続的かつ途切れることなく毎日約０．２５乃至約０．１mgの結合型エストロゲン及び約２．５乃至約０．５mgの酢酸メドロキシプロゲステロンの組合せを経口的に供給することを含む方法。
【請求項２０】
前記結合型エストロゲンが、結合型ウマエストロゲン、USPである請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記結合型ウマエストロゲンの毎日の服用量が、約０．２乃至約０．１mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１．５乃至約０．５mgである請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１乃至約０．５mgである請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記結合型ウマエストロゲン、USPの毎日の服用量が、約０．２mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１mgである請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
コレステロール、Lp(a)、又はLDL量の低下、高コレステロール血症、高脂質血症、心疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢血管の病気、再狭窄、及び血管痙攣の抑制又は治療、又は免疫媒介血管損傷となりうる細胞性の血管壁損傷の抑制を必要とする閉経前後の女性においてコレステロール、Lp(a)、又はLDL量を低下させるか、高コレステロール血症、高脂質血症、心疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢血管の病気、再狭窄、及び血管痙攣を抑制又は治療するか、又は免疫媒介血管損傷となりうる細胞性の血管壁損傷を抑制する方法であって、治療期間中前記女性に連続的かつ途切れることなく毎日約０．２５乃至約０．１mgの結合型エストロゲン及び約２．５乃至約０．５mgの酢酸メドロキシプロゲステロンの組合せを経口的に供給することを含む方法。
【請求項２５】
前記結合型エストロゲンが、結合型ウマエストロゲン、USPである請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記結合型ウマエストロゲンの毎日の服用量が、約０．２乃至約０．１mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１．５乃至約０．５mgである請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１乃至約０．５mgである請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記結合型ウマエストロゲン、USPの毎日の服用量が、約０．２mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が約１mgである請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
癌、中枢神経系の疾患、アルツハイマー病、骨の病気、老化、炎症性疾患、末梢血管の病気、リウマチ様関節炎、自己免疫疾患、呼吸困難、気腫の進行におけるラジカル関与の治療又は抑制、再潅流傷害、ウィルス性肝炎、慢性活動性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、老化現象、成人呼吸窮迫症候群、中枢神経系の外傷及び脳梗塞、又は再潅流中の傷害の予防を必要とする閉経前後の女性において癌、中枢神経系の疾患、アルツハイマー病、骨の病気、老化、炎症性疾患、末梢血管の病気、リウマチ様関節炎、自己免疫疾患、呼吸困難、気腫の進行におけるラジカル関与を治療又は抑制するか、再潅流傷害、ウィルス性肝炎、慢性活動性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、老化現象、成人呼吸窮迫症候群、中枢神経系の外傷及び脳梗塞、又は再潅流中の傷害を予防する方法であって、治療期間中前記女性に連続的かつ途切れることなく毎日約０．２５乃至約０．１mgの結合型エストロゲン及び約２．５乃至約０．５mgの酢酸メドロキシプロゲステロンの組合せを経口的に供給することを含む方法。
【請求項３０】
前記結合型エストロゲンが、結合型ウマエストロゲン、USPである請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記結合型ウマエストロゲンの毎日の服用量が、約０．２乃至約０．１mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１．５乃至約０．５mgである請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１乃至約０．５mgである請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記結合型ウマエストロゲン、USPの毎日の服用量が、約０．２mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１mgである請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
痴呆、神経変性疾患、及びアルツハイマー病の治療又は抑制、神経保護又は認識増大を必要とする閉経前後の女性において痴呆、神経変性疾患、及びアルツハイマー病を治療又は抑制するか、神経保護又は認識増大を提供する方法であって、治療期間中前記女性に連続的かつ途切れることなく毎日約０．２５乃至約０．１mgの結合型エストロゲン及び約２．５乃至約０．５mgの酢酸メドロキシプロゲステロンの組合せを経口的に供給することを含む方法。
【請求項３５】
前記結合型エストロゲンが、結合型ウマエストロゲン、USPである請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記結合型ウマエストロゲンの毎日の服用量が、約０．２乃至約０．１mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１．５乃至約０．５mgである請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１乃至約０．５mgである請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記結合型ウマエストロゲン、USPの毎日の服用量が、約０．２mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が約１mgである請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
約０．２５乃至約０．１mgの結合型エストロゲンの調剤及び約２．５乃至約０．５mgの酢酸メドロキシプロゲステロンの調剤、及び薬学的キャリヤーを含む更年期障害の治療に使用する薬剤組成物。
【請求項４０】
前記結合型エストロゲンが、結合型ウマエストロゲン、USPである請求項３９記載の組成物。
【請求項４１】
前記結合型ウマエストロゲンの服用量が、約０．２乃至約０．１mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの服用量が、約１．５乃至約０．５mgである請求項４０記載の組成物。
【請求項４２】
前記酢酸メドロキシプロゲステロンの服用量が、約１乃至約０．５mgである請求項４１記載の組成物。
【請求項４３】
前記結合型ウマエストロゲン、USPの服用量が、約０．２mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの服用量が、約１mgである請求項４２記載の組成物。
【請求項４４】
約０．２５乃至約０．１mgの結合型エストロゲンの服用量及び約２．５乃至約０．５mgの酢酸メドロキシプロゲステロンの服用量、及び薬学的キャリヤーを含む服用単位。
【請求項４５】
前記結合型エストロゲンが、結合型ウマエストロゲン、USPである請求項４４記載の服用単位。
【請求項４６】
前記酢酸メドロキシプロゲステロンが微粉状である請求項４５記載の服用単位。
【請求項４７】
前記結合型ウマエストロゲンの服用量が、約０．２乃至約０．１mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの服用量が、約１乃至約０．５mgである請求項４６記載の服用単位。
【請求項４８】
前記酢酸メドロキシプロゲステロンの服用量が、約１乃至約０．５mgである請求項４７記載の服用単位。
【請求項４９】
前記結合型ウマエストロゲン、USPの服用量が、約０．２mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの服用量が、約１mgである請求項４８記載の服用単位。
【請求項５０】
ホルモン補充療法を受けている女性における胸の痛みの程度を最少化又は減少させる方法であって、治療期間中前記女性に連続的かつ途切れることなく毎日約０．２５乃至約０．１mgの結合型エストロゲン及び約２．５乃至約０．５mgの酢酸メドロキシプロゲステロンの組合せを経口的に供給することを含む方法。
【請求項５１】
前記結合型エストロゲンが、結合型ウマエストロゲン、USPである請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
前記結合型ウマエストロゲンの毎日の服用量が、約０．２乃至約０．１mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１．５乃至約０．５mgである請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１乃至約０．５mgである請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
前記結合型ウマエストロゲン、USPの毎日の服用量が、約０．２mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１mgである請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
ホルモン補充療法を受けている女性におけるしみをつける又は抑えきれない出血を最少化するか、無月経にする方法であって、治療期間中前記女性に連続的かつ途切れることなく毎日約０．２５乃至約０．１mgの結合型エストロゲン及び約２．５乃至約０．５mgの酢酸メドロキシプロゲステロンの組合せを経口的に供給することを含む方法。
【請求項５６】
前記結合型エストロゲンが、結合型ウマエストロゲン、USPである請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記結合型ウマエストロゲンの毎日の服用量が、約０．２乃至約０．１mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１．５乃至約０．５mgである請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１乃至約０．５mgである請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
前記結合型ウマエストロゲン、USPの毎日の服用量が、約０．２mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１mgである請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
骨の無機質密度の増大を必要とする閉経前後の女性において骨の無機質密度を増大させる方法であって、治療期間中前記女性に連続的かつ途切れることなく毎日約０．２５乃至約０．１mgの結合型エストロゲン及び約２．５乃至約０．５mgの酢酸メドロキシプロゲステロンの組合せを経口的に供給することを含む方法。
【請求項６１】
前記結合型エストロゲンが、結合型ウマエストロゲン、USPである請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
前記結合型ウマエストロゲンの毎日の服用量が、約０．２乃至約０．１mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１．５乃至約０．５mgである請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１乃至約０．５mgである請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
前記結合型ウマエストロゲン、USPの毎日の服用量が、約０．２mgであり、前記酢酸メドロキシプロゲステロンの毎日の服用量が、約１mgである請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
毎日の調剤を連続的に途切れることなく毎日服用するための、請求項４４乃至４９のいずれかに記載の服用単位を複数個含む更年期障害の治療に使用する薬剤パック。
【請求項６６】
更年期障害の治療のための、請求項３９乃至４３のいずれかに記載の薬剤組成物又は１個以上の請求項４４乃至４９のいずれかに記載の薬剤単位の製造における結合型エストロゲン及び酢酸メドロキシプロゲステロンの使用。
【請求項６７】
更年期障害の治療のための、請求項６５記載の薬剤パックの製造における結合型エストロゲン及び酢酸メドロキシプロゲステロンの使用。
【請求項６８】
血管運動の症状の治療又は抑制を必要とする閉経前後の女性における血管運動の症状の治療又は抑制のための、請求項６６又は６７記載の結合型エストロゲン及び酢酸メドロキシプロゲステロンの使用。
【請求項６９】
前記血管運動の症状が、体のほてりである請求項６８記載の結合型エストロゲン及び酢酸メドロキシプロゲステロンの使用。
【請求項７０】
骨の無機質脱落の抑制又は遅延又は骨粗鬆症の治療又は抑制を必要とする閉経前後の女性における骨の無機質脱落の抑制又は遅延又は骨粗鬆症の治療又は抑制のための、請求項６６又は６７記載の結合型エストロゲン及び酢酸メドロキシプロゲステロンの使用。
【請求項７１】
膣又は外陰の萎縮、萎縮性膣炎、膣の乾燥、痒み、性交疼痛症、排尿困難、頻尿、尿失禁、尿路感染症の治療又は抑制を必要とする閉経前後の女性におけるそれらの治療又は抑制のための、請求項６６又は６７記載の結合型エストロゲン及び酢酸メドロキシプロゲステロンの使用。
【請求項７２】
コレステロール、Lp(a)、又はLDL量の低下、高コレステロール血症、高脂質血症、心疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢血管の病気、再狭窄、及び血管痙攣の抑制又は治療、又は免疫媒介血管損傷となりうる細胞性の血管壁損傷の抑制を必要とする閉経前後の女性におけるコレステロール、Lp(a)、又はLDL量の低下、高コレステロール血症、高脂質血症、心疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢血管の病気、再狭窄、及び血管痙攣の抑制又は治療、又は免疫媒介血管損傷となりうる細胞性の血管壁損傷の抑制のための、請求項６６又は６７記載の結合型エストロゲン及び酢酸メドロキシプロゲステロンの使用。
【請求項７３】
癌、中枢神経系の疾患、アルツハイマー病、骨の病気、老化、炎症性疾患、末梢血管の病気、リウマチ様関節炎、自己免疫疾患、呼吸困難、気腫の進行におけるラジカル関与の治療又は抑制、再潅流傷害、ウィルス性肝炎、慢性活動性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、老化現象、成人呼吸窮迫症候群、中枢神経系の外傷及び脳梗塞、又は再潅流中の傷害の予防を必要とする閉経前後の女性における癌、中枢神経系の疾患、アルツハイマー病、骨の病気、老化、炎症性疾患、末梢血管の病気、リウマチ様関節炎、自己免疫疾患、呼吸困難、気腫の進行におけるラジカル関与の治療又は抑制、再潅流傷害、ウィルス性肝炎、慢性活動性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、老化現象、成人呼吸窮迫症候群、中枢神経系の外傷及び脳梗塞、又は再潅流中の傷害の予防のための、請求項６６又は６７記載の結合型エストロゲン及び酢酸メドロキシプロゲステロンの使用。
【請求項７４】
痴呆、神経変性疾患、及びアルツハイマー病の治療又は抑制、神経保護又は認識増大を必要とする閉経前後の女性における痴呆、神経変性疾患、及びアルツハイマー病の治療又は抑制、神経保護又は認識増大のための、請求項６６又は６７記載の結合型エストロゲン及び酢酸メドロキシプロゲステロンの使用。
【請求項７５】
ホルモン補充療法を受けている女性における胸の痛みの程度を最少化又は減少するための、請求項６６又は６７記載の結合型エストロゲン及び酢酸メドロキシプロゲステロンの使用。
【請求項７６】
ホルモン補充療法を受けている女性におけるしみをつける又は抑えきれない出血を最少化するか、無月経にするための、請求項６６又は６７記載の結合型エストロゲン及び酢酸メドロキシプロゲステロンの使用。
【請求項７７】
骨の無機質密度の増大を必要とする閉経前後の女性における骨の無機質密度の増大のための請求項６６又は６７記載の結合型エストロゲン及び酢酸メドロキシプロゲステロンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、閉経前後の（perimenopausal、menopausal及びpostmenopausal）女性に結合型エストロゲン及び酢酸メドロキシプロゲステロンの組合せを継続的に投与するホルモン補充療法を提供する方法及び薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
閉経期は、一般的には最後の自然の月経期と定義され、卵巣機能が停止して循環する血流中のエストロゲンが実質的に減少することを特徴とする。閉経期は、通常１２ヶ月の無月経後に振り返って定義される。それは通常突然のできごとではなく、月経の最終的な停止の前にしばしば不規則な月経周期の期間がある。月経の停止後、内因性のエストロゲン濃度の減少は典型的には迅速である。血清エストロゲンの循環濃度は、排卵周期中は４０〜２５０pg/mLのエストラジオール及び４０〜１７０pg/mLのエストロンであるが、閉経後の女性においては１５pg/mL未満のエストラジオール及び３０pg/mL未満のエストロンに減少する。
このように閉経前から閉経後の期間にエストロゲンが減少するので、膣の乾燥、痒み及び性交疼痛症を引き起こす外陰及び膣の萎縮、及び体のほてりとして現れる血管運動の不安定を含む種々の生理学的変化が起こりうる。その他の更年期障害には、鬱病、不眠症、及び神経質症が含まれる。閉経後のエストロゲン剥奪の長期にわたる生理学的な影響の結果、心疾患及び骨粗鬆症の危険因子が増大するために、飛躍的に病気になったり死に至ったりしうる。冠状動脈性心臓病（CHD）の主要な病因である血中脂質濃度の閉経後の変化は、虚血性心臓病、アテローム性動脈硬化症、及びその他の心疾患の発生の増加の前兆でありうる。皮質（背骨）及び柱状（腰）の両方の骨における骨量の急激な減少が閉経後に速やかに現れ、総骨量が毎年１乃至５％ずつ１０乃至１５年減少し続ける可能性がある。
【０００３】
エストロゲン補充療法（ERT)は、体のほてり及び性器の萎縮の症状の軽減、及び閉経後の骨粗鬆症の予防に有利である。ERTは、血管運動の症状の軽減の有利な療法として認められてきた。膣における萎縮性の変化に対するエストロゲン療法に代わる許容しうる代替療法はなく、エストロゲン療法は膣粘膜を増大させ、膣の乾燥を減少させる。長期間にわたるERTは、骨量の損失を減少させるので骨粗鬆症を防ぐのに重要であり、背骨及び腰の骨の骨折を減少させ、かつ身長の低下を防ぐ。更に、ERTは，高密度リポタンパク質−コレステロール（HDL-C）を増大させ、低密度リポタンパク質−コレステロール（LDL-C）を減少させて、CHDを予防するのに有効であることが示された。ERTはまた酸化防止剤を提供して、ラジカルが媒介する疾患又は病気の状態を予防しうる。エストロゲンはまた、神経を保護し、アルツハイマー病のような神経変性の病気を抑制することが報告されている（本明細書に参考として導入されている米国特許第5,554,601号を参照されたい）。以下の表は、現在米国及びヨーロッパで入手しうるある種のエストロゲン剤の一覧を含む。そのような調剤の一覧表は、例えば、Physicians' Desk Reference、The Orange Book、及びそれらのヨーロッパ版から入手しうる。
【０００４】
【表１】
2004533419.tif 000002
【０００５】
2004533419.tif 000003
【０００６】
エストロゲンに関連する副作用の発生を最少化し、利点／危険の割合を最大にするために、症状の軽減及び骨粗鬆症の予防に効果的な最少の投与量を使用すべきである。ERTは、虚血性心疾患及び骨粗鬆症の相対危険率（RR）を減少させるけれども（それぞれRRは、０．５０及び０．４０）、閉経後の子宮を有する女性の子宮内膜癌の相対危険率を増大させうる。逐次的又は連続的にプロゲスチンを添加することにより子宮内膜癌の相対危険率が低下しうることを示す臨床データが多数ある。プロゲスチンをエストロゲン療法に添加すると、エストロゲンが誘導する子宮内膜の増殖が妨げられる。適する毎日の投与量のエストロゲン及びプロゲスチンを用いた継続的な組合せホルモン補充療法（HRT）は萎縮症及び血管運動の症状を軽減し、閉経後の骨粗鬆症を防ぎ、かつ子宮内膜の異常増殖を防ぐことにより子宮内膜癌の危険性を低下させるのに効果的であることが示された。以下の表は、現在入手しうるある種の組合せHRT製品の一覧を含む。そのような調剤の一覧表は、例えば、Physicians' Desk Reference、The Orange Book、及びそれらのヨーロッパ版から入手しうる。
【０００７】
【表２】
2004533419.tif 000004
【０００８】
プロゲスチンは、脂質に及ぼす有利なエストロゲン効果を改善し、耐糖能を付与しうる可能性があるので、子宮内膜の異常増殖を最少化又は除去する最少の投与量のエストロゲン及びプロゲスチンのHRT製品を見いだすことが望ましく、それが目的である。更に、女性のHRTを開始及び継続する決意に影響を及ぼす大きな因子は膣からの出血であり、多くの女性は出血のない製品を好むであろう。したがって、許容しうる出血傾向を提供する最少の有効投与量を提供することが別の目的である。連続的で途切れることのないHRT法においては、０．５mgのNETA、０．３５mgのNET、２．５mgのMPA、０．２５mgのレボノルゲストレル、及び５mgのジドロゲステロンがこれまでは使用されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、結合型エストロゲン及びMPAの服用量を、有効であることがすでに示されている量より低下させつつ、PREMPRO（０．６２５mgの結合型ウマエストロゲン、USP及び２．５mgのMPA）のような市販のHRT製品の有意な利点を提供することである。本発明は、更年期障害の治療又は抑制を必要とする閉経前後の女性において更年期障害を治療又は抑制する方法であって、治療期間中前記女性に、連続的かつ途切れることなく毎日の服用量が約０．２５乃至約０．１mgの結合型エストロゲン（天然又は合成）及び毎日の服用量が約２．５乃至約０．５mgの酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA）の組合せを供給することを含む方法を提供する。調剤は、好ましくは更年期障害の治療に使用する結合型エストロゲン及びMPAの組合せを含む薬剤組成物として供給される。本発明は更に、継続した毎日の投与のための、１日毎の服用量単位の結合型エストロゲン及びMPAを複数含む薬剤パックを提供する。
結合型エストロゲンは、ステロイド上の１以上の官能基（典型的にはヒドロキシル基）が結合体（conjugate）（典型的にはスルフェート又はグルクロニド）として存在するエストロゲンステロイド物質を言及する。結合型エストロゲンは、単一の結合型エストロゲンでもよいし、種々の結合型エストロゲンの混合物でもよい。単一のエストロゲンとして本発明において使用するために配合されることもでき、あるいはその他の合成及び／又は天然エストロゲンと一緒に混合されうる多くの結合型エストロゲンは、文献に記載されているか市販されている。
【００１０】
結合型エストロゲンはまた、総合的な生物学的作用に寄与するか、又は寄与しないその他のステロイド又は非ステロイド化合物を含みうる。そのような化合物には、限定するわけではないが、非結合型エストロゲン、アンドロスタン、及びプレグナンが含まれる。本発明において使用するのに好ましい結合型エストロゲンは、PREMARIN（USP25における結合型エストロゲンに関する論文に合致する結合型ウマエストロゲン、USP）及びCENESTIN（合成結合型エストロゲン、A）である。
経口投与のためのPREMARIN（結合型エストロゲン錠剤、USP）は、もっぱら天然源から得られるエストロゲンの混合物を含み、妊馬の尿から得られた物質の平均的な組成を表すようにブレンドされた水溶性エストロゲンスルフェートのナトリウム塩として得られる。それはナトリウムエストロンスルフェート及びナトリウムエキリンスルフェート、及び少なくとも以下の８種の共存成分（ナトリウムスルフェート結合体の場合もある）：17α-ジヒドロエキリン、17α-エストラジオール、Δ8,9-デヒドロエストロン、17β-ジヒドロエキリン、17β-エストラジオール、エキレニン、17α-ジヒドロエキレニン、及び17β-ジヒドロエキレニンの混合物である。PREMARINは、閉経に伴う中程度乃至過酷な血管運動の症状の治療、外陰及び膣の萎縮の治療、及び骨粗鬆症の予防、並びにエストロゲン製品に認可されているその他の兆候において必要とされる。
【００１１】
経口投与のためのCENESTIN（合成結合型エストロゲン、A）錠剤は、９種の合成エストロゲン物質：ナトリウムエストロンスルフェート、ナトリウム17α-ジヒドロエキリンスルフェート、ナトリウム17α-エストラジオールスルフェート、ナトリウムエキレニンスルフェート、ナトリウム17α-ジヒドロエキレニンスルフェート、ナトリウムエキリンスルフェート、ナトリウム17β-ジヒドロエキリンスルフェート、ナトリウム17β-エストラジオールスルフェート、ナトリウム17α-ジヒドロエキレニンスルフェートのブレンドを含む。CENESTINは、閉経に伴う中程度乃至過酷な血管運動の症状の治療において必要とされる。
PREMARIN、CENESTIN、及び酢酸メドロキシプロゲステロンはすべて市販されている（Wyeth-Ayerst-PREMARIN及び酢酸メドロキシプロゲステロン；Duramed- CENESTIN）。
MPAの１日の服用量は約２．５乃至約０．５mgであるのが好ましく、約１．５乃至約０．５mgの服用量が更に好ましく、１日の服用量が約１mgであるのが特に好ましい。結合型エストロゲン成分はPREMARINであるのが好ましい。PREMARINの服用量は、約０．２５乃至約０．１mg／日であるのが好ましく、約０．２乃至約０．１mg／日であるのが更に好ましく、１日の服用量が約０．２mgであるのが特に好ましい。
【００１２】
本発明において使用されている“更年期障害”という用語は、女性の生涯の閉経前後に現れる、少なくとも一部がエストロゲンの製造の減少により引き起こされる状態、障害又は病気を言及する。典型的には、そのような障害には、限定するわけではないが、膣及び外陰の萎縮、血管運動の不安定性、尿失禁、及び骨粗鬆症、心疾患、及びラジカルによる酸化的損傷に関連する病気を患う危険性の増大の一以上が含まれる。本明細書において使用されている“閉経”という用語には、外科的、化学的、又は卵巣機能が早期に減少又は停止する病気により引き起こされうる低下したエストロゲンの製造状態も含まれる。
“１日の”という用語は、調剤が少なくとも１日に１回投与されるべきであることを意味する。回数は１日に１回であるのが好ましいが、特定の１日の投薬量を超えなければ１日に１回以上でもよい。
“連続的かつ途切れることなく”という用語は、治療期間中、治療法に中断がないことを意味する。したがって、組合せの“連続した途切れることのない投与”は、全治療期間中組合せを少なくとも１日に１回投与することを意味する。結合型エストロゲン及びMPAの組合せを投与する主要な理由の一は更年期障害を治療又は抑制することであるから、結合型エストロゲン及びMPAの組合せの治療期間は、少なくとも３０日、好ましくは１２０日、最も好ましくは長期間治療、好ましくは無期限であることが期待される。治療期間はまた、治療する症状に依存して変化しうる。例えば、血管運動の症状の治療においては、症状の過酷さ及び期間に依存して、１ヶ月乃至数年治療を継続するのが好ましい。医師の評価並びに患者の相互交渉が治療期間の決定を助けるであろう。骨粗鬆症の治療又は抑制においては、治療期間は数ヶ月乃至長年、又は無期限で継続するのが好ましい。
【００１３】
本発明はまた、３０日未満が好ましい治療期間でありうる短期間の治療又は有限期間の治療も含む。患者が治療中に１回又は数回の服用をしそこなったり忘れたりすることは予期されるけれども、そのような患者も連続して、途切れることなく服用していると考える。
“決まった毎日の調剤”という用語は、治療期間中毎日同一の調剤が与えられることを意味する。本発明の一面は、結合型エストロゲン及びMPAの組合せの決まった毎日の調剤が治療期間中毎日投薬されない状況も含む。例えば、患者の調剤は、治療期間の中間で所望の効果が得られるように調整する（増やすか減らす）必要があるかもしれない。
本発明の成分の一方又は両方の調剤を供給することに関する“供給すること”という用語は、そのような本発明の成分を直接投薬するか、体内で相当する量の成分を形成するプロドラッグ、誘導体、又は類似物を投薬することを意味する。
本発明の結合型エストロゲン及びMPAは経口的に投与されるのが好ましい。本明細書に開示されている本発明の結合型エストロゲン及びMPAの組合せの特定調剤は経口調剤である。
本発明によれば、毎日約０．２５乃至約０．１mgの結合型エストロゲン及び約２．５乃至約０．５mgの酢酸メドロキシプロゲステロンの組合せを連続的かつ途切れることなく供給することは、閉経前後の女性における更年期障害の治療又は抑制に有用である。特に、本明細書に記載されている組合せは、膣又は外陰の萎縮、萎縮性膣炎、膣の乾燥、痒み、性交疼痛症、排尿困難、頻尿、尿失禁、尿路感染症、体のほてり、筋肉痛、関節痛、不眠症、神経過敏症等を含む血管運動症状の治療又は抑制、骨の無機質脱落の抑制又は遅延、骨の無機質密度の増大、及び骨粗鬆症の治療又は抑制に有用である。
【００１４】
本発明の組合せはまた、閉経前後の女性において心臓保護効果を示すので、コレステロール、Lp(a)、及びLDL量の低下、高コレステロール血症、高脂質血症、心疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢血管の病気、再狭窄、及び血管痙攣の抑制又は治療、及び免疫媒介血管損傷となりうる細胞性の血管壁損傷の抑制に有用である。
本発明の組合せは酸化防止剤であるから、ラジカルを含む疾患又は病気の状態の抑制に有用である。特に、本発明の組合せは、癌、中枢神経系の疾患、アルツハイマー病、骨の病気、老化、炎症性疾患、末梢血管の病気、リウマチ様関節炎、自己免疫疾患、呼吸困難、気腫の進行におけるラジカル関与の治療又は抑制、再潅流傷害、ウィルス性肝炎、慢性活動性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、老化現象、成人呼吸窮迫症候群、中枢神経系の外傷及び脳梗塞、又は再潅流中の傷害の予防に有用である。
本発明の組合せは、痴呆、神経変性疾患、及びアルツハイマー病の治療又は抑制、神経保護又は認識増大の提供に有用である。
本発明に記載されている結合型エストロゲン及び酢酸メドロキシプロゲステロンは、別々の錠剤又は単一の組合せ錠剤のいずれかとして配合されうる。
各成分も組合せも、そのまま配合してもよいし、１種以上の薬学的に許容しうる投与のためのキャリヤーと組み合わせてもよい。活性成分の性質及び所望の投薬の形に適するので、例えば、固体キャリヤーには、澱粉、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶質セルロース、スクロース及びカオリンが含まれ、液体キャリヤーには、滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン界面活性剤及びトウモロコシ、ピーナッツ及びゴマ油のような食用油が含まれる。香料、着色剤、防腐剤、及び酸化防止剤（例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、BHT及びBHA）のような薬剤組成物の調製に通常使用される補助物質が含まれるのが有利である。
【００１５】
調製及び投薬の容易さの見地から好ましい薬剤組成物は、固体組成物、特に錠剤及び硬質充填又は液体充填カプセルである。化合物の経口投薬が好ましい。
Physicians' Desk Referenceにおいては、PREMARINは、不活性成分として、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルナバロウ、セルロース、モノオレイン酸グリセリン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、薬学的砂糖シロップ、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、スクロース、及び二酸化チタンを含むと記載されている。これは典型的なPREMARINの配合であろう。
CENETSTINは、不活性成分として、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ポリソルベート 80、糊化前の澱粉、二酸化チタン、及びトリエチルシトレートを含むと記載されている。これは典型的なPREMARINの配合であろう。CENETSTINを含む配合物は、本明細書に参考として導入されている米国特許第5,908,638号に記載されている。
MPAは、不活性成分として、ステアリン酸カルシウム、コーンスターチ、ラクトース、鉱油、ソルビン酸、スクロースを含むと記載されている。これは典型的なMPAの配合であろう。
【００１６】
結合型エストロゲン及びMPAは、単一の組合せ調剤を提供する多くの方法で配合しうる。本明細書に参考として導入されている米国特許第5,547,948号に記載されているように、結合型エストロゲンは圧縮された錠剤のコア内に含まれ、プロゲスチンは圧縮されたフィルム又は糖衣を構成する保護膜内に含まれうる。米国特許第5,547,948号に記載されている錠剤は、単一の錠剤としての本発明に記載されている結合型エストロゲン及びMPAの配合に適する。本明細書に参考として導入されている米国特許第5,908,638号にも、単一の錠剤としての本発明に記載されている結合型エストロゲン及びMPAの配合に適する組合せ錠剤が記載されている。
結合型エストロゲンは、結合型エストロゲン、及びアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、及び澱粉を含む数種の成分を含むコア状に配合しうる。このコアを、エチルセルロース、及びトリエチルシトレートのような成分で製造された塗膜で覆ってもよい。
両成分は、圧縮された錠剤コア内又は、薬剤の安定性を保持し経口的に服用するのに適するように配合された錠剤塗膜内に配合されうる。例えば、プロゲスチンは微粉にしうる。
結合型エストロゲンは、顆粒、回転楕円体又はその他の多くの粒子状物質の形に配合しうるし、所望であれば、適する安定性を提供するためにコーティングしうる。これらの多くの粒子状物質は、適する割合で、プロゲスチンを含む粉末ブレンド、顆粒又は多くの粒子状物質と一緒にしうるし、硬質ゼラチンカプセル中に包含させうる。
【００１７】
結合型エストロゲン又はMPAの錠剤はまた、特に市販されていない調剤の投与のために、いくつかに切断又は破砕してカプセル内に入れてもよい。
本発明はまた、かなり多数の毎日の薬剤単位を含む薬剤パックを提供する。好ましくは、及び通常、パックは２８錠又はその倍数を含む。パックは、治療期間が終了するまで、又はパックが完了するまで薬剤単位が毎日継続的に服用されるべきであることを示す。次のパックは次の継続した日に開始されるべきである。結合型エストロゲン及びMPAの両方を含む単一の錠剤を含む組合せの場合には、パックは毎日の投与に対応する１個の錠剤を含むのが好ましい。結合型エストロゲン及びMPAの別々の調剤単位を含む組合せの場合には、経口避妊薬のパックにおいて示されるように、各々１個の錠剤が各々の毎日の投与に対応するのが好ましい。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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