(57)【要約】本発明は、水溶液中でのビグアニド消毒薬のこの溶液と接触するポリ（エチレン）固形物のへ結合を阻害するための方法を提供し、この方法は、ポリ（エチレン）固形物へのビグアニド消毒薬の結合を阻害するのに十分な量のシクロデキストリン溶液をこの溶液中に提供する工程を含む。本発明は、第１の局面で、水溶液中のビグアニド消毒薬の、この溶液と接触したポリ（エチレン）固体への結合を阻害するための方法および組成物を提供し、この方法および組成物は、この溶液中に、ビグアニド消毒薬の、ポリ（エチレン）固体への結合を阻害するに充分な量のシクロデキストリンを提供することを包含する。本発明の組成物は、さらなる成分（例えば、緩衝剤、金属イオン封鎖剤および／またはキレート剤、張度調節剤、界面活性剤、ｐＨ調節剤および粘度ビルダー（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｂｕｉｌｄｅｒ）からなる群より選択される少なくとも１つ）を含み得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶液中のビグアニド消毒薬の、該溶液と接触するポリ（エチレン）固形物への結合を阻害するための方法であって、該方法は、該ビグアニド消毒薬のポリ（エチレン）固形物への結合を阻害するのに十分な量のシクロデキストリンを該溶液中に提供する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記ビグアニド消毒薬が、ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドおよびアレキシジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリ（エチレン）が、本明細書中で規定されるとおりの低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記溶液が、少なくとも１種の緩衝液をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記溶液が、少なくとも１種のキレート剤または金属イオン封鎖剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記溶液が、少なくとも１種の張度調節剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記溶液が、少なくとも１種の界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記溶液が、少なくとも１種のｐＨ調節剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記溶液が、少なくとも１種の粘度ビルダーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶液が、約０．０００１重量％〜約１０重量％のシクロデキストリンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶液が、約０．０１重量％〜約２．０重量％のシクロデキストリンを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
コンタクトレンズを再度湿らせるため、消毒するため、および／またはクリーニングするための組成物であって、該組成物は、少なくとも１種のビグアニド抗菌剤およびシクロデキストリンが、少なくとも１種の他のクリーニング剤が存在しない溶液中に存在する場合、コンタクトレンズを効果的にクリーニングするのに不十分な量でシクロデキストリン自体を含有する、組成物。
【請求項１３】
前記ビグアニド消毒薬が、ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドおよびアレキシジンからなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記溶液が、少なくとも１種の緩衝液をさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記溶液が、少なくとも１種のキレート剤または金属イオン封鎖剤をさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記溶液が、少なくとも１種の張度調節剤をさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記水溶液が、緩衝液、キレート剤および／または金属イオン封鎖剤、張度調節剤、界面活性剤、ｐＨ調節剤および粘度ビルダーをさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
前記溶液が、約０．０００１〜約１０重量％のシクロデキストリンを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
前記溶液が、約０．０１〜約２．０重量％のシクロデキストリンを含む、請求項１８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は概して、コンタクトレンズをクリーニングおよび消毒するための溶液の貯蔵、保存および分配のための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
ビグアニド消毒薬（例えば、アレキシジン（ａｌｅｘｉｄｉｎｅ）およびＰＨＭＢ）は、眼科用溶液（例えば、コンタクトレンズのクリーニング、消毒）において抗菌剤として広範に用いられており、そして種々の製品において、ソフトコンタクトレンズでの使用のために代表的には約１ｐｐｍ以下のレベルで市販されている。安全性および快適さに関する寛大な限界を提供するための信頼性のある消毒と一貫した、可能な最低レベルの抗菌剤を提供することが一般に望ましい。
【０００３】
Ｏｇｕｎｂｉｙｉらに対する米国特許第４，７５８，５９５号は、ホウ酸緩衝液と組合せてポリアミノプロピルビグアニド（ＰＡＰＢ）（ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）としても公知）を含有するコンタクトレンズ溶液を開示する。これらの消毒溶液および保存溶液は、ソフト型コンタクトレンズについて用いた場合、非常に低い毒性と組み合わせた、低濃度でのその広範なスペクトルの殺細菌活性および殺真菌活性が特に顕著である。
【０００４】
レンズを消毒するために最も人気のある製品のうちのいくつかは、コンタクトレンズをクリーニングし、消毒し、そして湿らし、続いてリンスしないで直接挿入する（眼に配置する）ために用いられ得る、多目的溶液である。明らかに、コンタクトレンズケアのために単一の溶液を用いることができることが有利である。しかし、このような溶液は、眼に対して特に優しくなければならない。なぜなら、上記に示したように、溶液のうちの一部は、眼に挿入されて眼と直接接触したときにレンズ上に存在するからである。
【０００５】
多目的溶液を含め、従来のコンタクトレンズクリーナーまたは消毒薬については、レンズ装着者は代表的に、コンタクトレンズの処置の間、指または手で（代表的に、指と手のひらとの間または指の間に挟んで）コンタクトレンズを擦り洗いすることを必要とする。コンタクトレンズを日常的に「擦り洗い」する必要性は、コンタクトレンズの日常ケアに伴う時間および労力を追加する。多くのコンタクトレンズ装着者は、このようなレジメンを実施しなければならないことを嫌うかまたはこれを不便であると考える。何人かの装着者は、適切な「擦り洗い」レジメンについて無頓着であり得、これは、コンタクトレンズの不快感および他の問題をもたらし得る。時々、擦り洗いを激しく行った場合（これは、特に、レンズ装着初心者について起こる傾向がある）、レンズを損傷し得る。これは、交換レンズがすぐには入手可能でない場合、問題があり得る。
【０００６】
「化学的消毒溶液」と称されるコンタクトレンズ溶液は、Ｐｒｅｍａｒｋｅｔ  Ｎｏｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ（５１０ｋ）  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｆｏｒ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ  Ｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（１９９７年５月１日）の下で米国食品医薬品局（ＵＳ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ；ＦＤＡ）によって設定された殺生物性能基準（代表的な細菌および真菌を破壊することに関する）を満たすために、擦り洗いを必要としない。対照的に、化学的消毒溶液とは称されない、「化学的消毒系」と称される、コンタクトレンズ溶液は、殺生物性能基準を通過するために、擦り洗いレジメンを必要とする。従来、多目的溶液（消毒し、そして湿らせるため、または消毒し、クリーニングし、そして湿らせるために用いられる）は、化学的消毒系と称されているが、化学的消毒溶液とは称されていない。
【０００７】
化学的消毒溶液は一般に、化学的消毒系よりも有効かまたはより強力な消毒薬を必要とする。しかし、溶液の殺生物効果が強力になるほど、レンズ装着者の快適さに対して毒性の影響または有害な影響を示し得る可能性が高くなる。例えば、このような製品における使用に関して充分に安全でありながら、他の状態において用いられる多くの非常に有効な殺細菌剤（例えば、含漱剤、化粧品、またはシャンプー）は、眼科用途（特に、ソフトレンズについての用途に関しては）に関しては毒性が強すぎる。なぜなら、ソフトレンズは、化学物質を結合するという上記の傾向があり、そして眼の組織には感受性があるからである。同様に、特定の殺細菌剤の濃度は、ソフトコンタクトレンズでの使用のための溶液中では、（特に、眼の中にレンズを配置する前に、このような溶液がコンタクトレンズからリンスされない場合）他の製品中または他の型のレンズ用の溶液中よりも低い限度内である必要があり得る。
【０００８】
この溶液はさらに、製品の貯蔵寿命にわたって安定であることを必要とする。Ｄｅらに対する米国特許第６，１８０，０９３号は、小さな低密度ポリ（エチレン）（ＬＤＰＥ）容器と特定の抗菌剤との間での相互作用が、抗菌剤の効力を低減し得ることについて言及する。
【０００９】
その溶液を用いて、コンタクトレンズを処理し、そのレンズが、その後、その溶液をレンズからリンスすることなく眼に配置され得るように、以下を同時に提供するコンタクトレンズ溶液を得ることが望ましい：（１）上昇したレベルおよび／またはより広いスペクトルの殺生物活性、ならびに（２）眼の組織に対する低い桁の毒性。開発を試みているとはいえ、ソフトコンタクトレンズに用いられ得、そして化学的消毒溶液中での浸漬ならびに／またはその溶液でのリンスおよび再度湿らせることに続いて、眼でのコンタクトレンズの直接的配置を可能にする、化学的消毒溶液を得ることが特に望ましい。このような製品は、最大の利便性を提供しながらも、増大した効力を提供して、微生物によって引き起こされる感染に対するさらに大きな防御をレンズ装着者に対して生じ得る。最後に、消毒溶液の殺生物効力が、コンタクトレンズ装着者が、コンタクトレンズ溶液を用いる機械的擦り洗いなどを含むレジメンを実施しない場合、理由がなんであろうと、細菌および真菌に対するコンタクトレンズの有効な消毒（または少なくとも本質的に無効ではない消毒）を達成するに充分に高いことが望ましい。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、第１の局面で、水溶液中のビグアニド消毒薬の、この溶液と接触したポリ（エチレン）固体への結合を阻害するための方法および組成物を提供し、この方法および組成物は、この溶液中に、ビグアニド消毒薬の、ポリ（エチレン）固体への結合を阻害するに充分な量のシクロデキストリンを提供することを包含する。本発明の組成物は、さらなる成分（例えば、緩衝剤、金属イオン封鎖剤および／またはキレート剤、張度調節剤、界面活性剤、ｐＨ調節剤および粘度ビルダー（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｂｕｉｌｄｅｒ）からなる群より選択される少なくとも１つ）を含み得る。
【００１１】
本発明はまた、コンタクトレンズをクリーニングするための方法および組成物を提供し、この方法および組成物は、このレンズを、有効量の１以上のビグアニド消毒薬および０．０００１重量％〜約１０重量％の１以上のシクロデキストリンを含む組成物と、このレンズをクリーニングするに充分な時間にわたって接触させる工程を包含する。好ましい実施形態では、この組成物は、コンタクトレンズをクリーニングおよび消毒するための多目的コンタクトレンズ溶液であり、そして他の成分（例えば、緩衝剤、キレート剤および／または金属イオン封鎖剤、張度調節剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤および粘度ビルダーが挙げられる）を含む。
【００１２】
本発明は、コンタクトレンズを再度湿らせる、消毒するおよび／またはクリーニングするための組成物をなおさらに提供し、この組成物は、少なくとも１つのビグアニド抗菌剤およびその量のシクロデキストリンが、少なくとも１つの他のクリーニング剤が存在せずにその溶液中に存在する場合、それ自体ではコンタクトレンズを有効にクリーニングするには不充分な量のシクロデキストリンを含む。好ましい実施形態では、この組成物は、ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドおよびアレキシジンからなる群より選択されるビグアニド消毒薬を含む。この組成物は、好ましくは、少なくとも１つの緩衝剤、少なくとも１つのキレート剤または金属イオン封鎖剤を含む。この組成物は、少なくとも１つの毒性調節剤、ならびに界面活性剤、ｐＨ調整剤および粘度ビルダーを適切に含み得る。
【００１３】
（発明の説明）
本発明の組成物は、１つの実施形態では、ビグアニド含有水溶液の消毒溶液（例えば、多目的コンタクトレンズ溶液）である。本発明の組成物は、適切なキャリア中に、１以上のビグアニド消毒薬と一緒に、１以上のシクロデキストリンを含む。緩衝剤、キレート剤および／または金属イオン封鎖剤、張度調節剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤および粘度ビルダーを含め、他の活性成分または不活性成分もまた、この組成物中で用いられ得る。
【００１４】
本発明において有用なシクロデキストリンは、デンプンの酵素分解によって産生され得、かつ複数のグルコース単位またはグルコピラノース単位（通常、６〜８単位）を有し得る、環状のオリゴ糖である。用いられる特定の調製反応条件に依存して、シクロデキストリンは一般に、α−（１，４）結合によって連結された、６個、７個または８個のこのような単位を含む。この６単位、７単位または８単位のシクロデキストリンは、通常、それぞれ、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、およびγ−シクロデキストリンとして公知である。
【００１５】
シクロデキストリンは、１級ヒドロキシル基または２級ヒドロキシル基が、トーラスの反対側の末端に位置している、先端が切り落とされた円錐の形状を有する。グルコシル−ｏ−架橋は、分子の中心を指し、そして１級ヒドロキシル（ｈｙｄｒｏｇｅｌ）基は、一方の外側の縁部から突出し、２級ヒドロキシル基は、他方の縁部から突出する。この結果は、比較的疎水性の中心部および親水性の外面を有する分子である。これらの形状および親水性ドメイン／疎水性ドメインは、この分子の中心部での、ゲスト分子の包接または取り込みを提供する。
【００１６】
シクロデキストリンは周知であり、デンプンの酵素分解によってそして商業的に産生される。例えば、β−シクロデキストリンは、酵素シクロデキストリントランスグリコシラーゼと、γ−アミラーゼで前処理したデンプン溶液との間での反応の主な産物である。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロデキストリン」は、全てのシクロデキストリン誘導体（例えば、シクロデキストリンカーボネート、エーテル、エステル、およびポリエーテル）；重合したシクロデキストリンのポリマーまたはコポリマー（例えば、重合したβ−シクロデキストリン）；および置換されたシクロデキストリン（例えば、ヒドロキシル基のうちの１以上に結合した官能基を有する、置換されたシクロデキストリン）を包含する。適切な官能基としては、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシプロピルおよびアセチル基が挙げられるがこれらに限定されない。シクロデキストリン誘導体はまた、ヒドロキシル基のうちの１以上を置換する官能基を有するシクロデキストリン（例えば、アミノ−シクロデキストリン、ヨード−シクロデキストリンおよびシクロデキストリンスルフェート）を包含し得る。これらの官能基のうちのいくつかはまた、保存特性または消毒特性に寄与し得る。
【００１８】
シクロデキストリン組成物が高温で用いられる場合、好ましいシクロデキストリンはβ−シクロデキストリンであり、そして最も好ましくは、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、メチルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンから選択される、β−シクロデキストリンである。
【００１９】
本発明は、有効量のシクロデキストリンを用いて、ビグアニドとポリ（エチレン）材料（例えば、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ））との結合を阻害する。本明細書中で使用される場合、用語「有効量のシクロデキストリン」とは、溶液中に存在するビグアニド消毒薬が取り込まれてポリ（エチレン）に結合するのをかなりの時間にわたって阻害するに充分な量のシクロデキストリンを意味する。取り込みを阻害するために必要とされるシクロデキストリンの正確な量は、シクロデキストリンの種類、溶液中に存在するビグアニド消毒薬の量、その溶液についての所望の貯蔵寿命、特定の種類のポリ（エチレン）などを含め、いくつかの要因に依存する。
【００２０】
本明細書中で用いられる場合、用語低密度ポリ（エチレン）および頭字語「ＬＤＰＥ」は、低密度ポリエチレンを意味する。ＬＤＰＥは、完全に、または主に、エチレンから作製されたポリマーである。ＬＤＰＥは、熱可塑性である。そのポリマー構造は、主に直鎖状であり、そしてしばしば分岐を含む。ＬＤＰＥは半結晶であると考えられるが、その構造特性を改変することによって、ＬＤＰＥを用いて広範な種類の製品を製造し得、そして一般に、製品（例えば、眼科用溶液）を包装するために用いられる。
【００２１】
ＬＤＰＥは代表的に、約０．９１０ｇ／ｃｃ〜約０．９４０ｇ／ｃｃの範囲の密度によって特徴付けられる。本発明のために好ましいＬＤＰＥは代表的に、約０．９２０ｇ／ｃｃの密度を有する。ＬＤＰＥの代表的骨格（５００モノマー）は、結晶性および密度を低減する短鎖分岐を有する。
【００２２】
本発明の１つの実施形態では、ＬＤＰＥは、大衆薬の眼科用溶液（多目的コンタクトレンズ溶液および再湿潤点眼剤を含む）に通常用いられる型の、再度シール可能な、分配ボトルに形成される。
【００２３】
本明細書中で有用なシクロデキストリン濃縮物は、ビグアニド含有溶液とポリ（エチレン）との間の所望の接触時間に依存して、当業者によって調整され得る。シクロデキストリンは一般に、０．０００１重量％〜約１０重量％の量で存在し、約０．０１％〜約２．０％が好ましい。
【００２４】
シクロデキストリン組成物は、ビグアニド抗菌剤に加えて、保存量または消毒量の１以上の抗菌剤を含み得る。本溶液は好ましくは、少なくとも１つの抗菌剤を含む。本明細書中で使用される場合、抗菌剤は、微生物との化学的相互作用または物理化学的相互作用を通してそれらの抗菌剤活性をもたらす、非酸化的有機化合物と定義される。好ましい抗菌剤は、４級アンモニウム化合物およびビグアニドである。
【００２５】
４級アンモニウム化合物の代表例は、ハロゲン化ベンザルコニウムまたは例えば、ｎ−アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリドの平衡化混合物から構成される組成物である。他の例としては、眼科用適用において用いられるポリマー４級アンモニウム塩（例えば、ＯＮＹＸ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＰｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ  １（登録商標）として一般に入手可能な、ポリ［（ジメチルイミニオ）−２−ブテン−１，４−ジイルクロリド］，［４−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニオ］−２−ブテニル−ｗ−［トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニオ］ジクロリド（化学物質登録番号７５３４５−２７−６））が挙げられる。
【００２６】
代表的ビグアニドは、ビス（ビグアニド）（例えば、アレキシジンもしくはクロルヘキシジンまたはそれらの塩）およびポリマービグアニド（例えば、ポリマーヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ））である。
【００２７】
ポリマーヘキサメチレンビグアニド（Ｚｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥから市販される）、それらのポリマーおよび水溶性塩が最も好ましい。一般に、ヘキサメチレンビグアニドポリマー（ポリアミノプロピルビグアニド（ＰＡＰＢ）とも呼ばれる）は、約１００，０００までの分子量を有する。このような化合物は公知であり、そして米国特許第４，７５８，５９５号に開示され、この特許は、本明細書中に参考として援用される。
【００２８】
消毒量の抗菌剤とは、用いられる処方物中の微生物集団を少なくとも部分的に低減する量である。好ましくは、消毒量は、微生物負荷量を４時間で２ｌｏｇ桁（より好ましくは１時間で１ｌｏｇ桁）低減する量である。最も好ましくは、消毒量は、推奨された浸漬時間にわたってレジメン中で用いられた場合、コンタクトレンズ上の微生物負荷量を除去する量である（ＦＤＡ化学的消毒効力試験−１９８５年７月、コンタクトレンズドラフトガイドライン（ＦＤＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  Ｔｅｓｔ−Ｊｕｌｙ，１９８５  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ  Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）。代表的には、このような薬剤は、約０．００００１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）、そしてより好ましくは、約０．００００３％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で存在する。
【００２９】
第２の消毒薬／殺菌剤は、溶液保存剤として使用され得るが、これはまた、別の殺菌剤の微生物殺生物活性のスペクトルを強化、付与または広くするためにも機能し得る。これは、溶液と適合性であって溶液中に沈澱しない、約０．００００１重量％〜約０．５重量％（より好ましくは、約０．０００１重量％〜約０．１重量％）の範囲の濃度の、殺微生物有効量の殺菌剤を包含する。適切な補完的殺菌剤としては、チメロサールまたは他のフェニル水銀塩、ソルビン酸、アルキルトリエタノールアミン、およびこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３０】
本発明の組成物において用いられる殺菌剤の酸付加塩は、無機酸または有機酸から誘導され得る。大部分の状況では、塩が、易水溶性であってヒトでの使用法に適切なアニオン（例えば、薬学的に受容可能なアニオン）を提供する酸から誘導されることが好ましい。このような酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、Ｄ−グルコン酸、２−ピロリジノ−５−カルボン酸、メタンスルホン酸、炭酸、乳酸およびグルタミン酸である。塩酸塩が好ましい。
【００３１】
本願では、本発明による溶液中の殺菌剤または他の成分の量とは、溶液が作製される時点で溶液中に処方および導入される量をいう。
【００３２】
適切な化学的抗菌剤は、この用語が本明細書中で用いられる場合、眼科用適用においてもちいられる４級アンモニウム塩およびポリマー（例えば、ポリ［（ジメチルイミニオ）−２−ブテン−１，４−ジイルクロリド］，［４−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニオ］−２−ブテニル−Ｗ−［トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニオ］ジクロリド（化学物質登録番号７５３４５−２７−６）（ＯＮＹＸ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販される）；ハライド；トリアルキルアンモニウムハライド；ビグアニド（例えば、アレキシジンの塩、アレキシジン遊離塩基、クロルヘキシジンの塩、ヘキサメチレンビグアニドおよびそれらのポリマー）などを包含する。アレキシジンおよびクロルヘキシジンの塩は、有機塩または無機塩のいずれかであり得、そして代表的には、グルコン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ハライドなどである。
【００３３】
適切な酸化的抗菌剤は、この用語が本明細書中で用いられる場合、溶液中で活性酸素を生じる任意の過酸化供給源、および溶液中で保存量または消毒量のヨージド化合物を生じる任意のヨージド遊離供給源を包含する。このような薬剤の例としては、過酸化水素およびそのアルカリ金属塩塩；アルカリ金属過ホウ素酸および過硫酸；アルカリ金属炭酸過酸化物；ジペルイソフタル酸；ペルオキシ二リン酸塩；ナトリウムアルミニウムアミノヒドロヒドロペルオキシド；ヨウ素およびヨウ素担体が挙げられる。好ましい酸化的抗菌剤は、過酸化物およびヨウ素担体である。抗菌剤はまた、シクロデキストリン組成物を用いたクリーニング工程の後に用いられ得る。本願では、クリーニング工程には、従来のレジメンでの消毒工程が続く。
【００３４】
保存量の抗菌剤とは、微生物集団が増殖するのを実質的に阻害する量であり、一方、消毒量とは、微生物集団を低減する量である。好ましくは、保存量の抗菌剤は、微生物集団の増殖を環境の空気に曝露した後少なくとも３０日間にわたって実質的に阻害する。好ましくは、消毒量の抗菌剤は、微生物負荷量を４時間で約２ｌｏｇ桁（好ましくは１時間で約ｌｏｇ桁）低減する量である。代表的には、このような薬剤は、約０．００００１（ｗ／ｖ）％〜約０．５％（ｗ／ｖ）（より好ましくは、約０．００００３％（ｗ／ｖ）〜約０．０５％（ｗ／ｖ））の範囲の濃度で存在する。
【００３５】
本発明の溶液のｐＨは、５．０〜８．０、より好ましくは、約６．０〜８．０、最も好ましくは、約６．５〜７．８の範囲内に維持されるべきであり、適切な緩衝剤（例えば、例えば、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、ＴＲＩＳ、および種々の混合されたリン酸緩衝剤（Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４およびＫＨ２ＰＯ４の組合せを含む）ならびにそれらの混合物）が添加され得る。特に、ビグアニドの効力を増強するために、ホウ酸緩衝液が好ましい。
【００３６】
一般に、緩衝剤は、約０．０５重量％〜２．５重量％（好ましくは、０．１％〜１．５％）の範囲の量で用いられる。本発明の消毒溶液／保存溶液は好ましくは、ホウ酸緩衝液またはホウ酸、ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムもしくはこれらの混合物のうちの１以上を含む、混合されたリン酸緩衝剤を含む。１つの実施形態では、本発明の溶液は、ｐＨ７．４を６．４へと変化させるために４０ｍｌまでの０．０１Ｎ  ＨＣｌおよびｐＨ７．４を８．４へと変化させるために２５ｍｌまでの０．０１Ｎ  ＮａＯＨの緩衝能力を有する緩衝化系を含み得、そして０．０５重量％〜２．５重量％のリン酸塩および０．１重量％〜５．０重量％のホウ酸を含む。組成物は必要に応じて、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、および重炭酸ナトリウムを含め、アルカリまたはアルカリ土類金属カーボネートをさらに含む。最も好ましい炭酸は、炭酸ナトリウムである。
【００３７】
炭酸緩衝剤が用いられる場合、これは適切には、ｐＨ７．４を６．４へと変化させるために４０ｍｌまでの０．０１Ｎ  ＨＣｌおよびｐＨ７．４を８．４へと変化させるために２５ｍｌまでの０．０１Ｎ  ＮａＯＨの緩衝能力を有し、かつ、０．０５重量％〜２．５重量％のリン酸塩および０．１重量％〜５．０重量％のホウ酸を含む、緩衝化系の量で存在する。
【００３８】
本発明の組成物は、必要に応じて、ホスホン酸またはその生理学的に適合性の塩を含み得、これは、以下の式（Ｉ）によって表される：
【００３９】
【化１】
2004536668.tif 000002
ここで、Ｚは、原子価がｎと等しい連結ラジカルであり、ここで、ｎは、１〜６（好ましくは、１〜３）の整数である。
【００４０】
その溶液がホスホン酸緩衝液を含む場合、そのホスホン酸緩衝液は、総溶液中に少なくとも０．００３％（ｗ／ｖ）の対象ホスホン酸化化合物濃度で適切に存在し、好ましくは、０．００５〜２．５％（ｗ／ｖ）、およびより好ましくは、約０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）で総溶液中に存在する。
【００４１】
好ましい実施形態において、この溶液は、ホスフェート緩衝液およびホウ酸塩緩衝液の両方を含む。
【００４２】
緩衝化剤に加えて、いくつかの場合においては、金属イオンに結合するために、本発明の発明の溶液中にキレート剤および／または金属イオン封鎖剤を含むことが所望され得、この金属イオンは、結合されない場合、レンズおよび／またはタンパク質沈着物と反応し得、このレンズ上に捕集され得る。Ｄｅｑｕｅｓｔ  ２０１６およびその塩（二ナトリウム）が、好ましい例である。これらは、通常、約０．０１〜約０．３重量％の範囲の量で加えられる。他の適切な金属イオン封鎖剤としては、グルコン酸、クエン酸、酒石酸（ＥＤＴＡ）およびこれらの塩（例えば、ナトリウム塩）が挙げられる。
【００４３】
典型的には、コンタクトレンズを処理するための本発明の水溶液はまた、等張剤（通常の涙液の浸透圧に近付けるため）によって調節され、この等張剤は、塩化ナトリウムの０．９％溶液または２．５％のグリセロール溶液に等しい。これらの溶液は、それのみまたは組み合わせて使用される生理食塩水と実質的に等浸透圧に作製され得、そうでなければ、単に滅菌水とブレンドされて低浸透圧にされるかまたは高浸透圧にされる場合に、このレンズは、所望の光学パラメータを失う。同様に、過剰の塩類は、刺すような痛みおよび眼への刺激を引き起こす高浸透圧溶液の形成を生じる。
【００４４】
適切な張度調節剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：塩化ナトリウムおよび塩化カリウム、デキストロース、グリセリン、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウム。これらの薬剤は、それぞれ、典型的には、約０．０１〜２．５％（ｗ／ｖ）および好ましくは、約０．２〜約１．５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で使用される。好ましくは、この等張剤は、２００〜４５０ｍＯｓｍ／ｋｇの最終浸透圧重量モル濃度、より好ましくは、約２５０〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、および最も好ましくは、約２８０〜約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧重量モル濃度を提供するための量で使用される。
【００４５】
本発明の溶液は、少なくとも１種の界面活性剤を含む。適切な界面活性剤は、両性、カチオン性、アニオン性、または非イオン性であり得、この界面活性剤は、全組成物（溶液）の１５％（ｗ／ｖ）まで、好ましくは、５％（ｗ／ｖ）までの量で、（個々にかまたは組み合わせて）存在し得る。好ましい界面活性剤は、両性または非イオン性の界面活性剤であり、これらを使用すると、クリーニングおよび特性のコンディショニングが与えられる。この界面活性剤は、アイケア溶液中に可溶性であるべきであり、かつ眼の組織に非刺激性であるべきである。多くの非イオン性界面活性剤は、オキシアルキレン（−Ｏ−Ｒ−）反復単位（ここで、Ｒは、２〜６個の炭素原子を有する）を有する、１以上の鎖またはポリマーの成分を含む。好ましい非イオン性界面活性剤は、２種以上の異なる種類のオキシアルキレン反復単位のブロックポリマーを含み、異なる反復単位の比は、界面活性剤のＨＬＢを決定する。満足な非イオン性界面活性剤は、脂肪酸のポリエチレングリコールエステル（例えば、ココナツ、ポリソルベート、ポリオキシエチレンまたはより高級なアルカン（Ｃ１２〜Ｃ１８）のポリオキシプロピレンエーテル）を含む。好ましいクラスの例としては、以下が挙げられる：ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０という商品名で入手可能）、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）３５）、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート（Ｍｙｒｊ（登録商標）５２）、ポリオキシエチレン（２５）プロピレングリコールステアレート（Ａｔｌａｓ（登録商標）Ｇ２６１２）。１つの非イオン性界面活性剤（特にエチレンジアミンのポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オキシエチレン）付加物から構成される界面活性剤）は、約７，５００〜約２７，０００の分子量を有し、ここで、少なくとも４０重量％のこの付加物は、約０．０１〜約１５重量％の量で使用される場合にソフトコンタクトレンズとハードコンタクトレンズの両方のクリーニングおよびコンディショニングに使用するために特に有利であることが見出されているポリ（オキシエチレン）である。この界面活性剤のグループに対するＴｈｅ  ＣＴＦＡ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙの採用名は、ポリオキシアミンである。このような界面活性剤は、「Ｔｅｔｒｏｎｉｃ」という商品名でＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ，Ｍｉｃｈｉｇａｎから入手可能である。本発明における使用に適切である、類似の一連の界面活性剤は、ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ブロックポリマーであるポリキサマーシリーズであり、これは、「Ｐｌｕｒｏｎｉｃ」という商品名で入手可能である（ＢＡＳＦから市販されている）。
【００４６】
本発明に適切な種々の他のイオン性界面活性剤ならびに両性界面活性剤およびアニオン性界面活性剤は、前述の記載、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＭＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｇｌｅｎ  Ｒｏｃｋ，ＮＪ０７４５２ならびにＴｈｅ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，  Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，  ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ．Ｄ．Ｃ．から発行されているＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋから容易に確認され得る。
【００４７】
本発明に従う組成物における使用に適切な両性界面活性剤としては、「Ｍｉｒａｎｏｌ」の商品名で市販されている型の物質が挙げられる。別の有用なクラスの両性界面活性剤は、ココアミドプロピルベタインによって例示され、これは種々の業者から市販されている。
【００４８】
前述の界面活性剤は、０．０１〜５．０％（ｗ／ｖ）、好ましくは、０．１〜５．０％、および最も好ましくは０．１〜１．５％の総量で一般的に存在する。
【００４９】
本発明の溶液中に水溶性粘度ビルダーを含むこともまた、望ましくあり得る。これらの粘滑効果によって、粘度ビルダーは、レンズ表面上のフィルムが眼に対する衝突を和らげることで、レンズ装着者の快適さを増強する傾向がある。水溶性粘度ビルダーとして挙げられるものは、ヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのようなセルロースポリマーである。このような粘度ビルダーは、約０．０１〜約４．０重量％以下の範囲の量で使用され得る。本発明の溶液は、最適な粘滑薬もまた、含み得る。
【００５０】
本発明に従う方法の第１の実施形態において、この方法は、水溶液でコンタクトレンズをクリーニングする工程を包含し、この溶液は、０．００５〜１．０重量％の少なくとも１種のホスホン酸化合物、または１〜１２個、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する、その薬理学的に適合性の塩を含む。この炭素原子は、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝の、脂肪族基、環状脂肪族基、もしくは芳香族基またはこれらの組み合わせの形態であり得る。例示的なホスホン酸化合物は、上記の式（Ｉ）に従う化合物である。好ましくは、このホスホン酸化合物は、１または２個のホスホン酸基（これらは塩形態であり得る）を有する。
【００５１】
好ましくは、本発明の方法は、眼にレンズを直接置く前に、２時間〜一晩の範囲の期間、溶液中でレンズを（こすらずに）浸漬する工程を包含する。本明細書中における「直接置く」との用語は、眼に「装着」または置く前に別のコンタクトレンズ溶液で溶液を希釈することもレンズをリンスすることもないことを意味する。
【００５２】
本発明に従うさらに別の実施形態において、特許請求されている溶液は、頻繁に取りかえられるレンズ（ＦＲＬ）をクリーニングするために使用され得、この溶液は、眼における使用の約３ヶ月後より前に置きかえられるように計画されるか、眼における使用の約３０日後より前に置きかえられるように計画されるか、眼における使用の約２週間後より前に置きかえられるように計画される。好ましくは、このレンズは、メタクリル酸（ＭＡＡ）から誘導される約０．０〜５モル％の反復単位、ヒドロキシエチルメタクリレートから誘導される１０〜９９モル％の反復単位、および薬０．５〜５モル％の架橋反復単位を含むポリマーから作成される。架橋反復単位は、例えば、エチレングリコールジメタクリレート、ジビニルベンゼン、およびトリメチルプロパントリメタクリレートのようなモノマーから誘導され得る。
【００５３】
本発明に従うコンタクトレンズ溶液中にコンタクトレンズを浸すのとは別に、または浸すことに加えて、コンタクトレンズが眼の外側にある間、親水性コンタクトレンズ上のタンパク質の蓄積は、目薬のような溶液を適用することによって、さらに防止され得る。従って、眼科用薬品的に（ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ）安全な溶液は、特許請求される化合物を含み、この溶液は眼薬のような溶液として適用するために適合される容器中にパッケージングされ得る。
【００５４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が作用して、所望のレベルの粘度を提供し、そして粘滑活性を提供する。このＨＰＭＣは、メトキシ基と２−ヒドロキシプロピル基を可変比で含むセルロースの混合エーテルとして特徴付けられ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ  １５  ＬＶ−Ｐｒｅｍｉｕｍという商品名でＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから購入される。本発明は、任意の特定のヒドロキシプロピルメチルセルロースに限定されないこと、および医薬グレードの任意の等価なＨＰＭＣが使用され得ることが理解される。
【００５５】
本発明の点眼薬は、好ましくは、ｐＨを制御するために緩衝液系を含む。任意の薬学的に受容可能な緩衝液系が利用され得る。好ましい緩衝液系が、約６．０〜８．０のｐＨを生じるのに必要な量のホウ酸ナトリウム／ホウ酸によって提供される。好ましいｐＨ範囲は、約６．５〜７．８であり、そして最も好ましい範囲は、約７．１〜７．５である。
【００５６】
本発明の点眼薬は、ヒトの眼の液に対して等圧性である。これらの溶液は、２７０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧重量モル濃度によって特徴付けられる。本発明の溶液の浸透圧重量モル濃度は、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムによって調節される。
【００５７】
本発明の溶液は、特定のコンタクトレンズケア製品（例えば、湿潤溶液、浸漬溶液、クリーニング溶液およびコンディショニング溶液、ならびに目的の型のレンズケア溶液など、そしてこれらの混合溶液）に処方され得る。
【００５８】
本発明に従う溶液は、生理学的に適合性である。具体的には、この溶液は、コンタクトレンズを伴う使用のために「眼科的に安全」でなくてはならず、これは、この溶液によって処理されたコンタクトレンズは、一般的には、この溶液がリンスせずに眼に直接置くために適切であり、安全である、すなわち、この溶液で湿らされたコンタクトレンズを介して眼に日常的に接触するのに安全であり快適であることを意味する。眼科的に安全な溶液は、眼と適合性である等圧性およびｐＨを有し、ＩＳＯ基準および米国ＦＤＡ（食品医薬局）の規則に従って非細胞毒性である量の物質を含む。この溶液は無菌であるべきであり、この溶液中で、放出の前の製品中の微生物汚染の非存在は、このような製品のために必要な程度まで統計学的に示されなければならない。
【００５９】
本発明は、従来のハードレンズ、ソフトレンズ、強固および軟らかい気体透過性レンズ、およびシリコンレンズ（ヒドロゲルおよび非ヒドロゲルの両方を含む）のような全てのコンタクトレンズと共に使用され得るが、好ましくは、ソフトレンズと共に使用される。このようなレンズは、一般的には、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ビニルピロリドン、グリセロールメタクリレート、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルなどのようなモノマーから調製される。このようなレンズは、有意な量の水を吸収し、この量の範囲は、約４重量％〜約８０重量％である。好ましくは、本発明は、「多目的溶液」として処方され、これは、溶液が、コンタクトレンズのクリーニング、化学消毒、保存およびリンスのために使用され得ることを意味する。このような溶液は、「多目的溶液システム」または「多目的溶液パッケージ」の一部であり得る。多目的溶液のシステムまたはパッケージを使用するための手段は、「多機能性消毒レジメン」と呼ばれる。多目的溶液は、ある装着者（例えば、化学消毒薬または他の化学薬剤に対して特に敏感である装着者）は、レンズの装着の前に、別の溶液（例えば、滅菌生理食塩水溶液）でコンタクトレンズをリンスまたは湿潤することが好ましくあり得る。用語「多目的溶液」はまた、タンパク質を除去するために日常的に使用されない定期的クリーナーまたは追加クリーナー（酵素クリーナー）（これらは、典型的には週ごとに使用される）の可能性を除かない。「クリーニング」との用語は、溶液がコンタクトレンズの表面上のレンズ堆積物および他の汚染物質を緩めるかまたはに緩く保存されたレンズ堆積物および他の汚染物質を除去するのに十分な濃度で１種以上のクリーニング剤を含む（特に、指の操作（例えば、溶液によってレンズを手でこすること）またはレンズと接触する溶液を攪拌するアクセサリーデバイス（例えば、機械的なクリーニング補助）と組み合わせて使用される場合に）ことを意味する。この界面活性剤含有溶液の臨界ミセル濃度は、そのクリーニング効果を評価するための１つの方法である。
【００６０】
多目的溶液は、好ましくは、７５ｃｐｓ未満、好ましくは１〜５０ｃｐｓ、および最も好ましくは１〜２５ｃｐｓの粘度を有し、好ましくは、総組成物中に少なくとも９５％（ｗ／ｖ）の水を有している。
【００６１】
述べたように、本発明の多目的溶液は、コンタクトレンズのクリーニングのために有用である。多目的溶液は、単純な浸漬によって効果的に本発明の溶液中のレンズをクリーニングおよび消毒するが、この多目的溶液は、数的の溶液をレンズの各側に始めに置いた場合、より効果的にクリーニングし、そしてこのレンズは、例えば、約２０秒の間こすられる。次いで、このレンズは、数ｍｌの本発明の溶液中に引き続いて浸される。好ましくは、このレンズは、少なくとも４時間、その溶液中に浸漬される。さらに、このレンズは、好ましくは、こする工程後および溶液内に浸す工程後に新鮮な溶液でリンスされる。この本発明の溶液が抗細菌剤を含む場合、この本発明の溶液はレンズをクリーニングするだけでなく消毒もする。しかし、他の「非化学的」消毒手段（例えば、熱消毒）が、使用され得ることが理解される。
【００６２】
一般的には必要ではないが、特に、高レベルタンパク質が堆積しやすい患者については、酵素クリーナーが、本発明の多目的コンタクトレンズ溶液と共に使用され得る。使用される場合、酵素錠剤は、本発明の溶液内に直接入れられ、これは、米国特許第５，０９６，６０７号に記載されるような様式である。
【実施例】
【００６３】
以下の詳細な実施例は、本発明を例示するために示される。
【００６４】
（処方）
【００６５】
【表１】
2004536668.tif 000003
材料
・アレキシジン溶液（２〜１０ｐｐｍ）
・アレキシジン／０．１％β−シクロデキストリン溶液
・アレキシジン／０．３％β−シクロデキストリン溶液
・ＬＤＰＥボトル
（方法）
（１）８５ｇの水をブレーカーに加えた。
【００６６】
（２）塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸およびβ−シクロデキストリンを加え、その混合物をそれぞれの成分が溶解するまで攪拌した。
【００６７】
（３）次いで、アレキシジンＨＣｌを上記混合物に加え、５時間より長く混合した。
【００６８】
（４）この最終混合物を、精製水を加えることによって１００ｇの総重量にした。この最終溶液のｐＨは、７．０であり、そして浸透圧重量モル濃度は、２９４ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【００６９】
（５）１５ｍＬの各試験溶液およびコントロール溶液を溶液ごとに合計５つのサンプルについて１５ｍｌ  ＬＤＰＥボトルに入れた。
【００７０】
（６）溶液（ＬＤＰＥボトル中）を約７〜１０日間ボトル中に入れたままにした。
【００７１】
（７）各ＬＤＰＥボトルからの１ｍＬを取り出し、遊離アレキシジン濃度について分析した。
【００７２】
【表２】
2004536668.tif 000004
【００７３】
【表３】
2004536668.tif 000005
これらの実施例および記載は例示的であり、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ規定される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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