(57)【要約】本発明は、新規のイミダゾロン誘導体、ならびに式Ｉ：【化１４】2004514672.tif 000037〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＸは、本明細書に定義されたとおりである〕で示される化合物の加水分解性エステルまたはエーテルおよび薬学的に許容され得るその塩、それらの製造方法、医薬組成物ならびにそのような化合物の医薬における使用に関する。式Ｉの化合物は、ウイルス複製に関与するヒト免疫不全ウイルス逆転写酵素の阻害剤である。その結果、本発明の化合物は、ＨＩＶが介在する過程のための治療剤として有利に用いてよい。
2004514672.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004514672.tif 000032
〔式中、Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、または場合により置換されたフェニルで置換されたアルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルケニル、アルキル、または場合により置換されたフェニルで置換されたアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、またはヘテロシクリルであり；
Ａは、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、置換アルキルであるか、あるいは
Ａは、式Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−で示される基を意味し、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ（Ｒは、水素またはアルキルである）を表し、Ｚは、ヘテロシクリル、または場合により置換されたアリールを表し；
Ｘは、ＳまたはＯを表すが；
但し、
（ｉ）Ｒ１およびＲ２の一方のみが水素であり；
（ｉｉ）ＸがＯであるときは、Ｒ１はアリールであり得ない〕
で示される化合物、ならびに式Ｉの化合物の加水分解性エステルまたはエーテル、および薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が、水素、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリルであって、ここで、フェニル環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選ばれる１〜５個の置換基で置換されてよく；
Ａが、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいはＡが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または１〜４個の該置換基で場合により置換されたヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであって、ここで、置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニルは、シアノ、アミノカルボニルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニルから選ばれる１〜２個の置換基で置換されているか、あるいは
Ａが、式Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−で示される基を意味し、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ（Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）を表し、Ｚは、ヘテロシクリル、または１〜３個のベンジルオキシ基で場合により置換されたアリールを表し；
Ｘが、ＳまたはＯを表すが；
但し、Ｒ１およびＲ２の一方のみが水素である、
請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリルであって、ここで、フェニル環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選ばれる１〜５個の置換基で置換されてよく；
Ａが、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいはＡが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または１〜４個の該置換基で場合により置換されたヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであって、ここで、置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニルは、シアノ、アミノカルボニルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニルから選ばれる１〜２個の置換基で置換されているか、あるいは
Ａが、式Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−で示される基を意味し、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ（Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）を表し、Ｚは、ヘテロシクリル、または１〜３個のベンジルオキシ基で場合により置換された、アリールを表し；
Ｘが、ＳまたはＯを表す、
請求項１または２に記載された化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、フェニル、またはフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリルであって、フェニル環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選ばれる１〜５個の置換基で置換されてよく；
Ａが、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいはＡが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または１〜４個の該置換基で場合により置換されたピリジルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであって、ここで、置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニルは、シアノ、アミノカルボニルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニルから選ばれる１〜２個の置換基で置換されているか、あるいは
Ａが、式Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−で示される基を意味し、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ（Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）を表し、Ｚは、ピリジル、または１〜３個のベンジルオキシ基で場合により置換されたフェニルを表し；
Ｘが、ＳまたはＯを表す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載された化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、またはフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、またはフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されたフェニルであって、ここで、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選ばれる１〜５個の置換基で置換されてよく；
Ａが、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、あるいはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または１〜４個の該置換基で場合により置換されたピリジルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであって、ここで、置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニルは、シアノ、アミノカルボニルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニルから選ばれる１〜２個の置換基で置換されているか、あるいは
Ａが、式Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−で示される基を意味し、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ（Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）を表し、Ｚは、ピリジル、または１〜３個のベンジルオキシ基で場合により置換されたフェニルを表し；
Ｘが、ＳまたはＯを表す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載された化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ７アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ７アルキルであり；
Ｒ３が、場合により置換されたフェニルであって、ここで、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選ばれる１〜５個の置換基で置換されてよく；
Ａが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または１〜２個の該置換基で場合により置換されたピリジルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいは
Ａが、式Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−で示される基を意味し、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ（Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）を表し、Ｚは、ピリジルまたはフェニルを表し；
Ｘが、ＳまたはＯを表す、
請求項１〜５のいずれか一項に記載された化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、場合により置換されたフェニルであって、ここで、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてよく；
Ａが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであるか、または１〜２個の該置換基で場合により置換されたピリジルで置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいは
Ａが、式Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−で示される基を意味し、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ（Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルである）を表し、Ｚは、ピリジルまたはフェニルを表し；
Ｘが、ＳまたはＯを表す、
請求項１〜６のいずれか一項に記載された化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、イソプロピルであり；
Ｒ２が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３が、場合により置換されたフェニルであって、ここで、フェニルは、１〜３個の塩素の置換基で置換されてよく；
Ａが、フェニルまたはピリジルで置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいは
Ａが、式Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−で示される基を意味し、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ（Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルである）を表し、Ｚは、ピリジルまたはフェニルを表し；
Ｘが、ＳまたはＯを表す、
請求項１〜７のいずれか一項に記載された化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、イソプロピルであり；
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ３が、場合により置換されたフェニルであって、ここで、フェニルは、１〜２個の塩素の置換基で置換されてよく；
Ａが、ピリジルで置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいは
Ａが、式Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−で示される基を意味し、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ（Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルである）を表し、Ｚは、ピリジルを表し；
Ｘが、ＳまたはＯを表す、
請求項１〜８のいずれか一項に記載された化合物。
【請求項１０】
式Ｉ：
【化２】
2004514672.tif 000033
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであって、ここで、フェニル環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてよく；
Ａは、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアリール−ＣＨ（ＯＨ）−であるか、あるいは
Ａは、式Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−で示される基を意味し、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ（Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）を表し、Ｚは、アリールまたはヘテロシクリルを表すか、あるいは
Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルを意味するか、または１〜４個の該置換基で場合により置換されたヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルを意味し；
Ｘは、ＳまたはＯを表すが；
但し、Ｒ１およびＲ２の一方のみが水素である〕
で示される化合物、ならびに式Ｉの化合物の加水分解性エステルまたはエーテル、および薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１１】
ＸがＳを表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載された化合物。
【請求項１２】
下記の化合物から選ばれる、請求項１または１０に記載された化合物：
４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
５−（ベンジルアミノメチル）−４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−５−（アルファ（ＲＳ）−ヒドロキシベンジル）−３−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−５−ヒドロキシメチル−１−メチル−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
５−ベンジルオキシメチル−４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−１−メチル−５−｛〔（ピリジン−４−イルメチル）アミノ〕メチル｝−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
５−（ベンジルアミノメチル）−３−イソプロピル−１−メチル−４−フェニルチオ−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
３−イソプロピル−１−メチル−４−フェニルチオ−５−｛〔（ピリジン−４−イルメチル）アミノ〕メチル｝−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
５−ベンジルオキシメチル−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
５−ベンジルオキシメチル−４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−メチル−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
４−（３，５−ジクロロチオ）−３−イソプロピル−１−メチル−５−（ピリジン−４−イルメトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
５−（ベンジルアミノメチル）−４−（３，５−ジメチルフェニルチオ）−３−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
４−シクロヘキシルチオ−３−イソプロピル−１−メチル−５−｛〔（ピリジン−４−イルメチル）アミノ〕メチル｝−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
４−（３，５−ジメチルフェニルチオ）−３−イソプロピル−１−メチル−５−｛〔（ピリジン−４−イルメチル）アミノ〕メチル｝−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
４−ベンジルチオ−３−イソプロピル−１−メチル−５−｛〔（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ〕−メチル｝−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
４−（３−クロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−１−メチル−５−｛〔（ピリジン−４−イルメチル）アミノ〕メチル｝−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
３−イソプロピル−４−イソプロピルチオ−１−メチル−５−｛〔（ピリジン−４−イルメチル）アミノ〕メチル｝−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
４−イソブチルチオ−３−イソプロピル−１−メチル−５−｛〔（ピリジン−４−イルメチル）アミノ〕メチル｝−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−５−｛〔（ピリジン−４−イルメチル）アミノ〕メチル｝−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−１−メチル−５−フェネチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−５−（２−ヒドロキシベンジル）−３−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
３−ベンジル−４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−メチル−５−｛〔（ピリジン−４−イルメチル）アミノ〕メチル｝−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
１，３−ジベンジル−４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−５−｛〔（ピリジン−４−イルメチル）アミノ〕メチル｝−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
１−ベンジル−４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−５−｛〔（ピリジン−４−イルメチル）アミノ〕メチル｝−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
１−ベンジル−４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−プロピル−５−｛〔（ピリジン−４−イルメチル）アミノ〕メチル｝−ｌ，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
５−ベンジル−４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
３−ベンジル−４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−５−ヒドロキシメチル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−イソプロピル−１−メチル−５−｛〔（ピリジン−４−イルメチル）アミノ〕メチル｝−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
４−ｓｅｃ−ブチルチオ−３−イソプロピル−１−メチル−５−｛〔（ピリジン−４−イルメチル）アミノ〕メチル｝−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、
３−イソプロピル−４−（３−メトキシフェニルチオ）−１−メチル−５−｛〔（ピリジン−４−イルメチル）アミノ〕メチル｝−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン、または
３−ベンジル−４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−５−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン。
【請求項１３】
下記の化合物から選ばれる、請求項１に記載された化合物：
４−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−３−イソプロピル−５−メトキシメチル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
４−ヒドロキシメチル−３−メチル−１−フェニル−５−（ピリジン−４−イルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−５−（ピリジン−４−イルスルファニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；塩酸塩、
４−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−３−イソプロピル−１−メチル−５−（ピリジン−３−イルメトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
４−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシメチル）−５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
酢酸５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルエステル、
４−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−３−イソプロピル−１−メチル−５−（ピリジン−４−イルオキシメチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
３−（５−ベンジル−３−イソプロピル−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−ベンゾニトリル、
４−ベンジル−５−イソブチルスルファニル−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
４−ベンジル−１−イソプロピル−５−イソプロピルスルファニル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
４−ベンジル−１−イソプロピル−３−メチル−５−メチルスルファニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
４−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−５−イソブチル−３−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
４−ベンジル−５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−３−エチル−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
ｌ−アリル−５−ベンジル−４−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
４−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−エチル−３−イソプロピル−５−ピリジン−４−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
１−アリル−４−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−３−イソプロピル−５−ピリジン−４−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
〔Ｅ〕−３−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−アクリル酸エチルエステル、
３−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−アクリロニトリル、
３−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−アクリルアミド、
１−ベンジル−５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−３−メチル−４−ビニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、または
４−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−３−イソプロピル−１−メチル−５−ピリジン−４−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン。
【請求項１４】
式ＶＩＩＩ：
【化３】
2004514672.tif 000034
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、式Ｉに定義されたとおりである〕
で示される化合物を製造する方法であって、
式ＶＩＩ：
【化４】
2004514672.tif 000035
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉに定義されたとおりである〕
で示されるクロロ化合物を、求核剤であるＲ３ＸＨ（Ｒ３およびＸは、式Ｉに定義されたとおりである）と反応させることを含む方法。
【請求項１５】
式ＶＩＩＩ−ａ：
【化５】
2004514672.tif 000036
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、式Ｉに定義されたとおりであり、Ｒ３’は、Ｃ７〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたベンジルであって、ここで、フェニルまたはベンジルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素または臭素から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてよい〕
で示される化合物。
【請求項１６】
医薬として用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載されたとおりの、式Ｉの化合物、またはその加水分解性エステル、エーテルもしくは薬学的に許容され得る塩、あるいは式Ｉの化合物を含有する組成物。
【請求項１７】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）により介在される疾患の処置のための医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載されたとおりの、式Ｉの化合物、またはその加水分解性エステル、エーテルもしくは薬学的に許容され得る塩、あるいは式Ｉの化合物を含有する組成物の使用。
【請求項１８】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）により介在される疾患の処置に用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載されたとおりの、式Ｉの化合物、またはその加水分解性のエステル、エーテルもしくは薬学的に許容され得る塩、あるいは式Ｉの化合物を含有する組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載されたとおりの、式Ｉの化合物、またはその加水分解性エステル、エーテルもしくは薬学的に許容され得る塩の薬学的有効量と、所望であれば、薬学的に不活性である担体とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）により介在される疾患の処置に用いるための、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
上記に記載された限りの発明。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規のイミダゾロン誘導体、それらの製造の方法、医薬組成物、およびそのような化合物の医薬における使用に関する。特に、該化合物は、ヒト免疫不全ウイルスのウイルス複製に関与する逆転写酵素の阻害剤である。その結果、本発明の化合物は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）により介在される疾患の処置のための治療剤として有利に用い得る。
【０００２】
後天性免疫不全症候群（エイズ）は、独特のレトロウイルスであるヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）または２型（ＨＩＶ−２）による感染の結果である。ウイルスの生活環におけるいくつかの決定的な点が、治療的干渉の可能な標的として特定されている。これらのうちの一つ、すなわちウイルスＲＮＡからウイルスＤＮＡへの転写（逆転写酵素、ＲＴ）の阻害は、エイズを処置するのに用いられる多くの現行治療法を提供している。逆転写酵素の阻害は、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）によるＨＩＶ感染の処置の最初の形態を与えた。それ以来、いくつかの阻害剤が発売されていて、大きく二つの分類群：すなわちヌクレオシド類似体および非ヌクレオシドを形成している。後者の例としては、一定のベンゾオキサジノン、たとえばエファヴィレンズが、ＨＩＶ　ＲＴの阻害に役立つことが見出されている。しかし、現行ＲＴ阻害剤に耐性を有するウイルスの系統の発生が、絶えず問題となっている。そのため、耐性系統に対して有効な化合物の開発は、重要な目標となっている。
【０００３】
イミダゾロン誘導体は、人体の処置における異なる使用とともに文献に記載されている。
【０００４】
ＷＯ ９４／１０１６８は、タキキニン受容体拮抗薬としてのイミダゾロン誘導体およびその使用を記載している。
【０００５】
ＷＯ ９６／３８４２１は、抗凝集剤としてのイミダゾロン誘導体およびその使用を記載している。
【０００６】
ＷＯ ００／３５９０７は、良性前立腺肥大の治療におけるイミダゾロン誘導体、およびその使用を記載している。
【０００７】
本発明の目的は、ヒト免疫不全ウイルス逆転写酵素というウイルス複製に関与する酵素の強力な阻害剤であり、そのため、抗ウイルス薬として薬効がある可能性を示す、新規化合物を提供することである。
【０００８】
この目的は、式Ｉ：
【０００９】
【化６】
2004514672.tif 000003
【００１０】
〔式中、Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、または場合によりフェニルで置換されたアルキルであり；
【００１１】
Ｒ２は、水素、アルケニル、アルキル、または場合によりフェニルで置換されたアルキルであり；
【００１２】
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、またはヘテロシクリルであり；
【００１３】
Ａは、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、置換アルキルであるか、あるいは
【００１４】
Ａは、式Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−で示される基を意味し、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ（Ｒは、水素またはアルキルである）を表し、Ｚは、ヘテロシクリル、または場合により置換されたアリールを表し；
【００１５】
Ｘは、ＳまたはＯを表すが；
【００１６】
但し、
（ｉ）Ｒ１およびＲ２の一方のみが水素であり；
（ｉｉ）ＸがＯであるときは、Ｒ１は、アリールであり得ない〕
【００１７】
で示される化合物、ならびに式Ｉの化合物の加水分解性エステルまたはエーテル、および薬学的に許容され得るその塩を用いて達成することができる。
【００１８】
本明細書に用いられる限りでの用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖または分枝鎖炭化水素残基、たとえば、それらの異なる異性体を包含する、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルを意味する。好ましくは、用語「アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖または分枝鎖炭化水素残基を意味する。
【００１９】
アルキル鎖に適する置換基は、アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロゲンのうち一つ以上から選ぶことができる。
【００２０】
アルキル基のための置換基としてのアリールまたはヘテロシクリルも、１、２、３、４、５個または可能ならばそれ以上の、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換され得る。
【００２１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３中のアルキルは、好ましくは、１〜７個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。アルキル基に適する置換基は、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシルまたはハロゲンから選ばれる。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３中の好適なアルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する非置換直鎖または分枝鎖炭化水素残基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３中のより好適なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチルである。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３中の最も好適なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２２】
Ｒ１のためのアルキルは、好ましくはイソプロピルである。
【００２３】
Ｒ２のためのアルキルは、好ましくはメチルである。
【００２４】
置換基Ａのためのアルキルは、定義されたとおりであり、好ましくは、１〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。置換基Ａのためのより好適なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチルである。
【００２５】
本発明に用いられる限りでの用語「アルコキシ」は、「アルキル」部分が上記に定義されたとおりである、場合により置換された直鎖または分枝鎖アルキルオキシ基、たとえば、それらの異なる異性体を包含する、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシを意味する。本発明の範囲内のより好適なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシである。
【００２６】
本明細書に用いられる限りでの用語「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシまたはヘテロシクリルオキシで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシ（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニルオキシ）およびヘテロシクリルオキシから選ばれる、１〜３個、好ましくは１〜２個、より好ましくは１個の置換基で置換されてよい、上記に定義されたとおりのＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキルを意味する。好適な例は、メトキシメチル、エトキシメチル、メチルカルボニルオキシ−、エチルカルボニルオキシ−、４−ピリジルオキシ−メチル、３−ピリジルオキシ−メチル、２−ピリジルオキシ−メチルである。
【００２７】
本明細書に用いられる限りでの用語「場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル」は、フェニル基または置換フェニル基で置換されてよい、上記に定義されたとおりのＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキルを意味するが、この置換フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素または臭素、好ましくはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素または臭素から選ばれる、１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基で置換されてよい。例は、フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、トリルメチル、トリルエチル、トリルプロピル、トリルブチル、２，３−ジメチルフェニルメチル、２，４−ジメチルフェニルメチル、２，５−ジメチルフェニルメチル、２，６−ジメチルフェニルメチル、３，４−ジメチルフェニルメチル、３，５−ジメチルフェニルメチル、３，６−ジメチルフェニルメチル、２−メトキシフェニルメチル、３−メトキシフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチル、メトキシフェニルエチル、メトキシフェニルプロピル、メトキシフェニルブチル、ジメトキシフェニルメチル、ジメトキシフェニルエチル、ジメトキシフェニルプロピル、ジメトキシフェニルブチル、２−ヒドロキシフェニルメチル、３−ヒドロキシフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、２，３−ジヒドロキシフェニルメチル、２，４−ジヒドロキシフェニルメチル、２，５−ジヒドロキシフェニルメチル、２，６−ジヒドロキシフェニルメチル、３，４−ジヒドロキシフェニルメチル、３，５−ジヒドロキシフェニルメチル、３，６−ジヒドロキシフェニルメチル、２−ヒドロキシフェニルエチル、３−ヒドロキシフェニルエチル、４−ヒドロキシフェニルエチル、２−ヒドロキシフェニルプロピル、３−ヒドロキシフェニルプロピル、４−ヒドロキシフェニルプロピル、２−ヒドロキシフェニルブチル、３−ヒドロキシフェニルブチル、４−ヒドロキシフェニルブチル、２−フルオロフェニルメチル、３−フルオロフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニルメチル、２，４−ジフルオロフェニルメチル、２，５−ジフルオロフェニルメチル、２，６−ジフルオロフェニルメチル、３，４−ジフルオロフェニルメチル、３，５−ジフルオロフェニルメチル、３，６−ジフルオロフェニルメチル、２−フルオロフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチルもしくは４−フルオロフェニルエチル、２−クロロフェニルメチル、３−クロロフェニルメチル、４−クロロフェニルメチル、２，３−ジクロロフェニルメチル、２，４−ジクロロフェニルメチル、２，５−ジクロロフェニルメチル、２，６−ジクロロフェニルメチル、３，４−ジクロロフェニルメチル、３，５−ジクロロフェニルメチル、３，６−ジクロロフェニルメチル、２−クロロフェニルエチル、３−クロロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、２−ブロモフェニルメチル、３−ブロモフェニルメチル、４−ブロモフェニルメチル、２，３−ジブロモフェニルメチル、２，４−ジブロモフェニルメチル、２，５−ジブロモフェニルメチル、２，６−ジブロモフェニルメチル、３，４−ジブロモフェニルメチル、３，５−ジブロモフェニルメチル、３，６−ジブロモフェニルメチル、２−ブロモフェニルエチル、３−ブロモフェニルエチルまたは４−ブロモフェニルエチルである。
【００２８】
１個を超える置換基がフェニル環に結合している場合、これらの置換基は、同一であるか、または互いに異なることができ、本発明の対象範囲に包含される。たとえば、ジメトキシフェニルメチルは、両方のメトキシ置換基が、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−および３，６−の位置でフェニル環に結合してよいことを意味する。
【００２９】
Ｒ１中の、場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基は、上記に定義されたとおりであり、好ましくは、フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、トリルメチル、トリルエチル、２，３−ジメチルフェニルメチル、２，４−ジメチルフェニルメチル、２，５−ジメチルフェニルメチル、２，６−ジメチルフェニルメチル、３，４−ジメチルフェニルメチル、３，５−ジメチルフェニルメチル、３，６−ジメチルフェニルメチル、２−メトキシフェニルメチル、３−メトキシフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチル、メトキシフェニルエチル、ジメトキシフェニルメチル、ジメトキシフェニルエチル、２−ヒドロキシフェニルメチル、３−ヒドロキシフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、２，３−ジヒドロキシフェニルメチル、２，４−ジヒドロキシフェニルメチル、２，５−ジヒドロキシフェニルメチル、２，６−ジヒドロキシフェニルメチル、３，４−ジヒドロキシフェニルメチル、３，５−ジヒドロキシフェニルメチル、３，６−ジヒドロキシフェニルメチル、２−ヒドロキシフェニルエチル、３−ヒドロキシフェニルエチル、４−ヒドロキシフェニルエチル、２−フルオロフェニルメチル、３−フルオロフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニルメチル、２，４−ジフルオロフェニルメチル、２，５−ジフルオロフェニルメチル、２，６−ジフルオロフェニルメチル、３，４−ジフルオロフェニルメチル、３，５−ジフルオロフェニルメチル、３，６−ジフルオロフェニルメチル、２−フルオロフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチルまたは４−フルオロフェニルエチル、２−クロロフェニルメチル、３−クロロフェニルメチル、４−クロロフェニルメチル、２，３−ジクロロフェニルメチル、２，４−ジクロロフェニルメチル、２，５−ジクロロフェニルメチル、２，６−ジクロロフェニルメチル、３，４−ジクロロフェニルメチル、３，５−ジクロロフェニルメチル、３，６−ジクロロフェニルメチル、２−クロロフェニルエチル、３−クロロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、２−ブロモフェニルメチル、３−ブロモフェニルメチル、４−ブロモフェニルメチル、２，３−ジブロモフェニルメチル、２，４−ジブロモフェニルメチル、２，５−ジブロモフェニルメチル、２，６−ジブロモフェニルメチル、３，４−ジブロモフェニルメチル、３，５−ジブロモフェニルメチル、３，６−ジブロモフェニルメチル、２−ブロモフェニルエチル、３−ブロモフェニルエチルまたは４−ブロモフェニルエチルである。Ｒ１中の、場合により置換されたフェニルで置換された最も好適なＣ１〜Ｃ４アルキルは、フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、トリルメチル、２，３−ジメチルフェニルメチル、２，４−ジメチルフェニルメチル、２，５−ジメチルフェニルメチル、２，６−ジメチルフェニルメチル、３，４−ジメチルフェニルメチル、３，５−ジメチルフェニルメチルまたは３，６−ジメチルフェニルメチルである。
【００３０】
Ｒ２中の、場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基は、上記に定義されたとおりであり、好ましくは、フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、トリルメチル、トリルエチル、２，３−ジメチルフェニルメチル、２，４−ジメチルフェニルメチル、２，５−ジメチルフェニルメチル、２，６−ジメチルフェニルメチル、３，４−ジメチルフェニルメチル、３，５−ジメチルフェニルメチル、３，６−ジメチルフェニルメチル、２−メトキシフェニルメチル、３−メトキシフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチル、メトキシフェニルエチル、ジメトキシフェニルメチル、ジメトキシフェニルエチル、２−ヒドロキシフェニルメチル、３−ヒドロキシフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、２，３−ジヒドロキシフェニルメチル、２，４−ジヒドロキシフェニルメチル、２，５−ジヒドロキシフェニルメチル、２，６−ジヒドロキシフェニルメチル、３，４−ジヒドロキシフェニルメチル、３，５−ジヒドロキシフェニルメチル、３，６−ジヒドロキシフェニルメチル、２−ヒドロキシフェニルエチル、３−ヒドロキシフェニルエチル、４−ヒドロキシフェニルエチル、２−フルオロフェニルメチル、３−フルオロフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニルメチル、２，４−ジフルオロフェニルメチル、２，５−ジフルオロフェニルメチル、２，６−ジフルオロフェニルメチル、３，４−ジフルオロフェニルメチル、３，５−ジフルオロフェニルメチル、３，６−ジフルオロフェニルメチル、２−フルオロフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチルまたは４−フルオロフェニルエチル、２−クロロフェニルメチル、３−クロロフェニルメチル、４−クロロフェニルメチル、２，３−ジクロロフェニルメチル、２，４−ジクロロフェニルメチル、２，５−ジクロロフェニルメチル、２，６−ジクロロフェニルメチル、３，４−ジクロロフェニルメチル、３，５−ジクロロフェニルメチル、３，６−ジクロロフェニルメチル、２−クロロフェニルエチル、３−クロロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、２−ブロモフェニルメチル、３−ブロモフェニルメチル、４−ブロモフェニルメチル、２，３−ジブロモフェニルメチル、２，４−ジブロモフェニルメチル、２，５−ジブロモフェニルメチル、２，６−ジブロモフェニルメチル、３，４−ジブロモフェニルメチル、３，５−ジブロモフェニルメチル、３，６−ジブロモフェニルメチル、２−ブロモフェニルエチル、３−ブロモフェニルエチルまたは４−ブロモフェニルエチルである。Ｒ２中の、場合により置換されたフェニルで置換された最も好適なＣ１〜Ｃ４アルキルは、フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、トリルメチル、２，３−ジメチルフェニルメチル、２，４−ジメチルフェニルメチル、２，５−ジメチルフェニルメチル、２，６−ジメチルフェニルメチル、３，４−ジメチルフェニルメチル、３，５−ジメチルフェニルメチル、３，６−ジメチルフェニルメチル、メトキシフェニルメチル、メトキシフェニルエチル、ジメトキシフェニルメチルまたはジメトキシフェニルエチルである。
【００３１】
置換基Ａのための、場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基は、上記に定義されたとおりであり、好ましくは、フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、トリルメチル、トリルエチル、２，３−ジメチルフェニルメチル、２，４−ジメチルフェニルメチル、２，５−ジメチルフェニルメチル、２，６−ジメチルフェニルメチル、３，４−ジメチルフェニルメチル、３，５−ジメチルフェニルメチル、３，６−ジメチルフェニルメチル、２−メトキシフェニルメチル、３−メトキシフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチル、メトキシフェニルエチル、ジメトキシフェニルメチル、ジメトキシフェニルエチル、２−ヒドロキシフェニルメチル、３−ヒドロキシフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、２，３−ジヒドロキシフェニルメチル、２，４−ジヒドロキシフェニルメチル、２，５−ジヒドロキシフェニルメチル、２，６−ジヒドロキシフェニルメチル、３，４−ジヒドロキシフェニルメチル、３，５−ジヒドロキシフェニルメチル、３，６−ジヒドロキシフェニルメチル、２−ヒドロキシフェニルエチル、３−ヒドロキシフェニルエチル、４−ヒドロキシフェニルエチル、２−フルオロフェニルメチル、３−フルオロフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニルメチル、２，４−ジフルオロフェニルメチル、２，５−ジフルオロフェニルメチル、２，６−ジフルオロフェニルメチル、３，４−ジフルオロフェニルメチル、３，５−ジフルオロフェニルメチル、３，６−ジフルオロフェニルメチル、２−フルオロフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチルまたは４−フルオロフェニルエチル、２−クロロフェニルメチル、３−クロロフェニルメチル、４−クロロフェニルメチル、２，３−ジクロロフェニルメチル、２，４−ジクロロフェニルメチル、２，５−ジクロロフェニルメチル、２，６−ジクロロフェニルメチル、３，４−ジクロロフェニルメチル、３，５−ジクロロフェニルメチル、３，６−ジクロロフェニルメチル、２−クロロフェニルエチル、３−クロロフェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、２−ブロモフェニルメチル、３−ブロモフェニルメチル、４−ブロモフェニルメチル、２，３−ジブロモフェニルメチル、２，４−ジブロモフェニルメチル、２，５−ジブロモフェニルメチル、２，６−ジブロモフェニルメチル、３，４−ジブロモフェニルメチル、３，５−ジブロモフェニルメチル、３，６−ジブロモフェニルメチル、２−ブロモフェニルエチル、３−ブロモフェニルエチルまたは４−ブロモフェニルエチルである。置換基Ａのための、場合により置換されたフェニルで置換された最も好適なＣ１〜Ｃ４アルキルは、フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、トリルメチル、トリルエチル、２，３−ジメチルフェニルメチル、２，４−ジメチルフェニルメチル、２，５−ジメチルフェニルメチル、２，６−ジメチルフェニルメチル、３，４−ジメチルフェニルメチル、３，５−ジメチルフェニルメチル、３，６−ジメチルフェニルメチル、２−ヒドロキシフェニルメチル、３−ヒドロキシフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、２，３−ジヒドロキシフェニルメチル、２，４−ジヒドロキシフェニルメチル、２，５−ジヒドロキシフェニルメチル、２，６−ジヒドロキシフェニルメチル、３，４−ジヒドロキシフェニルメチル、３，５−ジヒドロキシフェニルメチル、３，６−ジヒドロキシフェニルメチル、２−ヒドロキシフェニルエチル、３−ヒドロキシフェニルエチルまたは４−ヒドロキシフェニルエチルである。
【００３２】
本明細書に用いられる限りでの用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する、場合により置換されたシクロアルキル基、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。
【００３３】
シクロアルキルに適する置換基は、アルキルについて名前を挙げられたものから選ぶことができるが、加えて、オキソ基（＝Ｏ）も、選択肢に加えることができる。
【００３４】
Ｒ１中のシクロアルキルは、上記に定義されたとおりであり、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘプチル、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチルであり、最も好ましくはシクロプロピルである。
【００３５】
Ｒ３中のシクロアルキルは、上記に定義されたとおりであり、好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、最も好ましくはシクロヘキシルである。
【００３６】
本明細書に用いられる限りで、かつ炭素原子の数によって特定されないならば、用語「アルケニル」は、２〜８個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも一個のオレフィン性二重結合を有する、非置換または置換炭化水素鎖基を意味し、異なるそれらの異性体を包含する。例は、ビニルまたはアリルである。本発明の一部としての置換アルケニル基は、（Ｅ）または（Ｚ）の立体配置を有することができる。これらの化合物のいずれの異性体形態も、本発明に包含される。
【００３７】
アルケニル基に適する置換基は、シアノ、アミノカルボニルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニルから選ばれる、１〜２個（好ましくは１個）の置換基から選ぶことができる。
【００３８】
Ｒ２中のアルケニルは、上記に定義されたとおりであり、好ましくはアリルである。
【００３９】
置換基Ａのためのアルケニルは、上記に定義されたとおりであり、好ましくは、ビニル基であるか、またはシアノ、アミノカルボニルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニルから選ばれる１〜２個（好ましくは１個）の置換基で置換された置換ビニル基である。例は、ビニル、アクリル酸エチルエステル、アクリロニトリル、アクリルアミドである。（Ｅ）または（Ｚ）の立体配置は、ともに、本発明に包含されるが、（Ｅ）立体配置が好ましい。
【００４０】
本明細書に用いられる限りでの用語「ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル」は、ヒドロキシル基で置換された、上記に定義されたとおりのＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキルである。例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルである。
【００４１】
置換基Ａのための用語「ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル」は、上記に定義されたとおりであり、好ましくは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルである。
【００４２】
本明細書に用いられる限りでの式「Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−」は化学基を意味し、式中、ＹはＯまたはＮＲ（Ｒは、水素または上記に定義されたとおりのＣ１〜Ｃ４アルキルであり、好ましくは水素である）を表し；Ｚは、ヘテロシクリルを表すか、または場合により１〜３個のベンジルオキシ基（好ましくは１〜２個のベンジルオキシ基、より好ましくは１個のベンジルオキシ基）で置換されたアリールを表す。より好適なＺは、下記に定義されたとおりの、アリールまたはヘテロシクリル、好ましくはフェニル、または２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジルを表す。式「−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−Ｚ」の化学基の例は、ベンジルアミノメチル、ベンジルオキシメチル、（ピリジン−４−イルメチル）アミノメチル、ピリジン−４−イルメトキシメチル、ピリジン−３−イルメトキシメチル、ピリジン−４−イルメトキシメチルまたは４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシメチルである。
【００４３】
本明細書に用いられる限りでの用語「アリール」は場合により置換されたフェニルおよびナフチルを意味し、この二つはともに、場合により置換された、飽和、部分的に不飽和または芳香族の、単環、二環または三環の複素環または炭素環に、たとえばシクロヘキシルまたはシクロペンチルに、場合によりベンゼン融合する。
【００４４】
アリールに適する置換基は、アルキルについて名前を挙げられた１、２、３、４もしくは５個の置換基およびＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素または臭素から選ばれることができ；それらは、同一であるか、または互いに異なることができる。アリールに好適な置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素または臭素から選ばれる。
【００４５】
１個を超える置換基がアリール基に結合している場合、これらの置換基は、同一であるか、または互いに異なることができ、本発明の対象範囲に包含される。たとえば、ジメトキシフェニルは、両方のメトキシ置換基が、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−および３，６−の位置でフェニル環に結合してよいことを意味する。
【００４６】
アリール基の例は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，６−ジメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，６−ジメトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２，３−ジヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，５−ジヒドロキシフェニル、２，６−ジヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３，５−ジヒドロキシフェニル、３，６−ジヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，６−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニルまたは３，６−ジブロモフェニルである。
【００４７】
Ｒ１中のアリールは、上記に定義されたとおりであり、好ましくは、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，６−ジメチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニルであり、最も好ましくはフェニルである。
【００４８】
本明細書に用いられる限りでの、式「Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−」中のアリールは、好ましくは、下記の基のうち一つを意味する：フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，６−ジメチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、および最も好ましくはフェニル。
【００４９】
本明細書に用いられる限りでの、Ｒ３中の用語「場合により置換されたフェニル」は、１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基、最も好ましくは１または２個の置換基で置換されてよいフェニル基を意味し、この置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選ばれるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素もしくは臭素から選ばれ、好ましくは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素；または好ましくはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素およびシアノである。Ｒ３中の「場合により置換されたフェニル」に好適なさらなる実施態様は、２−置換フェニル環であり、より好適なのは３−置換フェニル環である。Ｒ３中の「場合により置換されたフェニル」に特に好適な実施態様は、３，５−ジ置換フェニル環である。
【００５０】
好適な例は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，６−ジメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，６−ジメトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，６−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，６−ジブロモフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２，３−ジシアノフェニル、２，４−ジシアノフェニル、２，５−ジシアノフェニル、２，６−ジシアノフェニル、３，４−ジシアノフェニル、３，５−ジシアノフェニルまたは３，６−ジシアノフェニルである。最も好適な、Ｒ３中の場合により置換されたフェニルは、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，６−ジクロロフェニルである。
【００５１】
本明細書に用いられる限りでの、Ｒ３中の用語「場合により置換されたベンジル」は、１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基で置換されてよいベンジル基を意味し、この置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選ばれるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素もしくは臭素から選ばれ、好ましくは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素または臭素である。好適な例は、ベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２，３−ジメチルベンジル、２，４−ジメチルベンジル、２，５−ジメチルベンジル、２，６−ジメチルベンジル、３，４−ジメチルベンジル、３，５−ジメチルベンジル、３，６−ジメチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２，３−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，５−ジメトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３，６−ジメトキシベンジル、２−ヒドロキシベンジル、３−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシベンジル、２，３−ジヒドロキシベンジル、２，４−ジヒドロキシベンジル、２，５−ジヒドロキシベンジル、２，６−ジヒドロキシベンジル、３，４−ジヒドロキシベンジル、３，５−ジヒドロキシベンジル、３，６−ジヒドロキシベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、３，６−ジフルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２，３−ジクロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，５−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３，５−ジクロロベンジル、３，６−ジクロロベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、２，３−ジブロモベンジル、２，４−ジブロモベンジル、２，５−ジブロモベンジル、２，６−ジブロモベンジル、３，４−ジブロモベンジル、３，５−ジブロモベンジル、３，６−ジブロモベンジル、２−シアノベンジル、３−シアノベンジル、４−シアノベンジル、２，３−ジシアノベンジル、２，４−ジシアノベンジル、２，５−ジシアノベンジル、２，６−ジシアノベンジル、３，４−ジシアノベンジル、３，５−ジシアノベンジルまたは３，６−ジシアノベンジルである。より好適な、Ｒ３中の、場合により置換されたベンジルは、ベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２，３−ジクロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，５−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３，５−ジクロロベンジル、３，６−ジクロロベンジルであり、最も好ましいベンジルは非置換ベンジル基である。
【００５２】
１個を超える置換基がベンジル基に結合している場合、これらの置換基は、同一であるか、または互いに異なることができ、本発明の対象範囲に包含される。たとえば、ジメトキシベンジルは、両方のメトキシ置換基が、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−および３，６−の位置でフェニル環に結合していてよいことを意味する。
【００５３】
本明細書に用いられる限りでの用語「アリール−ＣＨ（ＯＨ）−」は、上記に定義されたとおりのアリール基で置換されたヒドロキシメチル基を意味する。好適なアリール基は、フェニル基である。
【００５４】
本明細書に用いられる限りでの用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する、場合により置換された芳香族または非芳香族の単環式または二環式複素環系、たとえばフリル、１−ピロリル、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−インドリル、２−インドリルまたは３−インドリルを意味する。
【００５５】
ヘテロシクリルに適する置換基は、アルキルについて名前を挙げられた１、２、３、４もしくは５個の置換基およびＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素または臭素から選ばれることができ；それらは、同一であるか、または互いに異なることができる。ヘテロシクリルに好適な置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素または臭素から選ばれる。
【００５６】
１個を超える置換基がヘテロシクリル基に結合している場合、これらの置換基は、同一であるか、または互いに異なることができ、本発明の対象範囲に包含される。たとえば、ジメチルピリジルは、両方のメチル置換基が、化学的に可能な位置でピリジルに結合してよいことを意味する。たとえば、両方のメチル置換基は、３，４−、４，５−、５，６−、３，５−、３，６−および４，６−の位置で２−ピリジルに結合してよい。両方のメチル置換基は、２，４−、２，５−、２，６−、４，５−、４，６−および５，６−の位置で３−ピリジルに結合してよい。両方のメチル置換基は、２，３−、２，５−、２，６−および３，５−の位置で４−ピリジルに結合してよい。
【００５７】
「置換ヘテロシクリル」についての例は、フリル、メチルフリル、ジメチルフリル、エチルフリル、メトキシフリル、ジメトキシフリル、ヒドロキシフリル、ジヒドロキシフリル、フルオロフリル、ジフルオロフリル、クロロフリル、ジクロロフリル、ブロモフリル、ジブロモフリル、ピロリル、メチルピロリル、ジメチルピロリル、エチルピロリル、メトキシピロリル、ジメトキシピロリル、ヒドロキシピロリル、ジヒドロキシピロリル、フルオロピロリル、ジフルオロピロリル、クロロピロリル、ジクロロピロリル、ブロモピロリル、ジブロモピロリル、ピリジル、メチルピリジル、ジメチルピリジル、エチルピリジル、メトキシピリジル、ジメトキシピリジル、ヒドロキシピリジル、ジヒドロキシピリジル、フルオロピリジル、ジフルオロピリジル、クロロピリジル、ジクロロピリジル、ブロモピリジル、ジブロモピリジル、インドリル、メチルインドリル、ジメチルインドリル、エチルインドリル、メトキシインドリル、ジメトキシインドリル、ヒドロキシインドリル、ジヒドロキシインドリル、フルオロインドリル、ジフルオロインドリル、クロロインドリル、ジクロロインドリル、ブロモインドリルまたはジブロモインドリルである。「ヘテロシクリル」について引用されたすべての例について、これらの置換基は、化学的に可能ないかなる位置に存在することができる。たとえば、メチルピリジルは、メチル置換基が、２−ピリジルの３，４，５もしくは６の位置、または３−ピリジルの２，４，５もしくは６の位置、４−ピリジルの２，３，５もしくは６の位置で結合してよいことを意味する。
【００５８】
本明細書に用いられる限りで、式「Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−」中のヘテロシクリルは、好ましくは、上記に定義されたとおりの下記の基の一つ、好ましくは非置換フリル、１−ピロリル、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−インドリル、２−インドリルまたは３−インドリルを、最も好ましくは２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルを意味する。
【００５９】
Ｒ３中のヘテロシクリルは、上記に定義されたとおりであり、好ましくは、非置換フリル、１−ピロリル、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−インドリル、２−インドリルまたは３−インドリルを意味する。より好ましくは、Ｒ３中３−ピリジルまたは４−ピリジルであり、最も好ましくは４−ピリジルである。
【００６０】
本明細書に用いられる限りで、用語「場合により置換されたヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル」は、上記に定義されたとおりの場合により置換されたヘテロシクリル基、好ましくは場合により置換されたピリジル基で置換されてよい、上記に定義されたとおりのＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル基を意味するが、このヘテロシクリル基およびピリジル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素または臭素、好ましくはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素または臭素から選ばれる１、２、３または４個、好ましくは１または２個の置換基で置換されてよい。例は、フリルメチル、フリルエチル、フリルプロピル、フリルブチル、メチルフリルメチル、メチルフリルエチル、ジメチルフリルメチル、エチルフリルメチル、メトキシフリルメチル、メトキシフリルエチル、ジメトキシフリルメチル、ヒドロキシフリルメチル、ヒドロキシフリルエチル、ジヒドロキシフリルメチル、フルオロフリルメチル、ジフルオロフリルメチル、クロロフリルメチル、クロロフリルエチル、ジクロロフリルメチル、ジクロロフリルエチル、ブロモフリルメチル、ジブロモフリルメチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、ピロリルプロピル、ピロリルブチル、メチルピロリルメチル、メチルピロリルエチル、ジメチルピロリルメチル、エチルピロリルメチル、メトキシピロリルメチル、メトキシピロリルエチル、ジメトキシピロリルメチル、ヒドロキシピロリルメチル、ヒドロキシピロリルエチル、ジヒドロキシピロリルメチル、フルオロピロリルメチル、ジフルオロピロリルメチル、クロロピロリルメチル、クロロピロリルエチル、ジクロロピロリルメチル、ジクロロピロリルメチル、ブロモピロリルメチル、ジブロモピロリルメチル、ピリジルメチル（より具体的な例は、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル）、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、ピリジルブチル、メチルピリジルメチル、メチルピリジルエチル、ジメチルピリジルメチル、エチルピリジルメチル、メトキシピリジルメチル、メトキシピリジルエチル、ジメトキシピリジルメチル、ヒドロキシピリジルメチル、ヒドロキシピリジルエチル、ジヒドロキシピリジルメチル、フルオロピリジルメチル、ジフルオロピリジルメチル、クロロピリジルメチル、クロロピリジルエチル、ジクロロピリジルメチル、ジクロロピリジルメチル、ブロモピリジルメチル、ジブロモピリジルメチル、インドリルメチル、インドリルエチル、インドリルプロピル、インドリルブチル、メチルインドリルメチル、メチルインドリルエチル、ジメチルインドリルメチル、エチルインドリルメチル、メトキシインドリルメチル、メトキシインドリルエチル、ジメトキシインドリルメチル、ヒドロキシインドリルメチル、ヒドロキシインドリルエチル、ジヒドロキシインドリルメチル、フルオロインドリルメチル、ジフルオロインドリルメチル、クロロインドリルメチル、クロロインドリルエチル、ジクロロインドリルメチル、ジクロロインドリルメチル、ブロモインドリルメチルまたはジブロモインドリルメチルである。
【００６１】
「ヘテロシクリル」について引用されたすべての例に対して、これらの置換基は、化学的に可能ないかなる位置に存在することもできる。たとえば、メチルピリジルは、メチル置換基が、２−ピリジルの３，４，５もしくは６の位置、または３−ピリジルの２，４，５もしくは６の位置、４−ピリジルの２，３，５もしくは６の位置で結合していてよいことを意味する。
【００６２】
用語「Ｘ」は、ＳおよびＯ、好ましくはＳを表す。
【００６３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００６４】
側鎖に存在するいかなる官能基（すなわち反応性基）を保護してよく、保護基は、それ自体は公知である、たとえば ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９１ に記載されたとおりの基である。たとえば、アミノ基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）によって保護することができる。
【００６５】
本発明の化合物は、一つ以上の不斉炭素原子を含んでよく、そのため、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオ異性体混合物、ならびに個々のジアステレオ異性体として存在してよい。さらに、本発明の化合物は、オレフィン性二重結合を有する場合に、（Ｅ）または（Ｚ）の立体配置を有することができる。また、各キラル中心は、ＲまたはＳの立体配置のものであってよい。これらの化合物のそのような異性体形態は、すべて、本発明に包含される。
【００６６】
酸性である式Ｉの化合物は、塩基、たとえば、アルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム；アルカリ土類金属水酸化物、たとえば水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化物マグネシウムなど；有機塩基、たとえばＮ−エチルピペリジンおよびジベンジルアミンなどとの、薬学的に許容され得る塩を形成することができる。塩基性である式Ｉの化合物は、無機酸、たとえば、塩酸および臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸など、ならびに有機酸、たとえば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などとの、薬学的に許容され得る塩を形成することができる。そのような塩の形成および単離は、当技術に公知の方法に従って実施することができる。
【００６７】
本発明の好適実施態様は、式Ｉ〔式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
【００６８】
好ましくは、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
【００６９】
より好ましくは、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、フェニル、またはフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
【００７０】
最も好ましくは、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、またはフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
【００７１】
Ｒ２が、水素、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
【００７２】
好ましくは、Ｒ２が、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
【００７３】
より好ましくは、Ｒ２が、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
【００７４】
最も好ましくは、Ｒ２が、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、またはフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
【００７５】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリルであって、ここで、フェニル環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選ばれる１〜５個の置換基で置換されてよく、
【００７６】
好ましくは、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリルであって、ここで、フェニル環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選ばれる１〜５個の置換基で置換されてよく、
【００７７】
より好ましくは、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリルであって、ここで、フェニル環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選ばれる１〜５個の置換基で置換されてよく、
【００７８】
最も好ましくは、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されたフェニルであって、ここで、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選ばれる１〜５個の置換基で置換されてよく；
【００７９】
Ａが、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルオキシであるか、またはＡが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、もしくは１〜４個の該置換基で場合により置換されたヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであって、ここで、置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニルは、シアノ、アミノカルボニルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニルから選ばれる１〜２個の置換基で置換されているか、あるいは
【００８０】
Ａが、式Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−で示される基を意味し、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ（Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）を表し、Ｚは、ヘテロシクリル、または１〜３個のベンジルオキシ基で場合により置換されたアリールを表し、
【００８１】
好ましくは、Ａが、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルオキシであるか、またはＡが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、もしくは１〜４個の該置換基で場合により置換されたヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであって、ここで、置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニルは、シアノ、アミノカルボニルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニルから選ばれる１〜２個の置換基で置換されているか、あるいは
【００８２】
Ａが、式Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−で示される基を意味し、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ（Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）を表し、Ｚは、ヘテロシクリル、または１〜３個のベンジルオキシ基で場合により置換されたアリールを表し、
【００８３】
より好ましくは、Ａが、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルオキシであるか、またはＡが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、もしくは１〜４個の該置換基で場合により置換されたピリジルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであって、ここで、置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニルは、シアノ、アミノカルボニルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニルから選ばれる１〜２個の置換基で置換されているか、あるいは
【００８４】
Ａが、式Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−で示される基を意味し、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ（Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）を表し、Ｚは、ピリジル、または１〜３個のベンジルオキシ基で場合により置換されたフェニルを表し；
【００８５】
最も好ましくは、Ａが、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または１〜４個の該置換基で場合により置換されたピリジルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであって、ここで、置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニルは、シアノ、アミノカルボニルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニルから選ばれる１〜２個の置換基で置換されているか、あるいは
【００８６】
Ａが、式Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−で示される基を意味し、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ（Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）を表し、Ｚは、ピリジル、または１〜３個のベンジルオキシ基で場合により置換されたフェニルを表し；
【００８７】
Ｘが、ＳまたはＯを表すが；
【００８８】
但し、
（ｉ）Ｒ１およびＲ２の一方のみが水素であり；
（ｉｉ）ＸがＯであるときは、Ｒ１は、アリールであり得ない〕
で示される化合物、ならびにこの化合物の加水分解性エステルまたはエーテル、および薬学的に許容され得るその塩である。
【００８９】
本発明のさらなる好適実施態様は、式Ｉ〔式中、
【００９０】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ７アルキルであり、
好ましくは、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ７アルキルであり、
より好ましくは、Ｒ１が、イソプロピルであり；
【００９１】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ７アルキルであり、
好ましくは、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
より好ましくは、Ｒ２が、メチルまたはエチルであり、
最も好ましくは、Ｒ２が、メチルであり；
【００９２】
Ｒ３が、場合により置換されたフェニルであって、ここで、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選ばれる１〜５個の置換基で置換されてよく、
【００９３】
好ましくは、Ｒ３が、場合により置換されたフェニルであって、ここで、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選ばれる１〜３個の置換基で置換されてよく、
【００９４】
より好ましくは、Ｒ３が、場合により置換されたフェニルであって、ここで、フェニルは、１〜３個の塩素の置換基で置換されてよく、
【００９５】
最も好ましくは、Ｒ３が、場合により置換されたフェニルであって、ここで、フェニルは、１〜２個の塩素の置換基で置換されてよく；
【００９６】
Ａが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または１〜２個の該置換基で場合により置換されたピリジルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいは
【００９７】
Ａが、式Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−で示される基を意味し、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ（Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）を表し、Ｚは、ピリジルまたはフェニルを表し、
【００９８】
好ましくは、Ａが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであるか、または１〜２個の該置換基で場合により置換されたピリジルで置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいは
【００９９】
Ａが、式Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−で示される基を意味し、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ（Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルである）を表し、Ｚは、ピリジルまたはフェニルを表し、
【０１００】
より好ましくは、Ａが、フェニルまたはピリジルで置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであるか、あるいは
【０１０１】
Ａが、式Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−で示される基を意味し、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ（Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルである）を表し、Ｚは、ピリジルまたはフェニルを表し、
【０１０２】
最も好ましくは、Ａが、ピリジルで置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであるか、または
【０１０３】
Ａが、式Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−で示される基を意味し、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ（Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルである）を表し、Ｚは、ピリジルを表し；
【０１０４】
Ｘが、ＳまたはＯを表す〕
【０１０５】
で示される化合物、ならびにこの化合物の加水分解性エステルまたはエーテル、および薬学的に許容され得るその塩である。
【０１０６】
本発明のもう一つの実施態様は、式Ｉ〔式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
【０１０７】
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
【０１０８】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであって、ここで、フェニル環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてよく；
【０１０９】
Ａが、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアリール−ＣＨ（ＯＨ）−であるか、あるいは
【０１１０】
Ａが、式Ｚ−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−で示される基を意味し、ここで、Ｙは、ＯまたはＮＲ（Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）を表し、Ｚは、アリールまたはヘテロシクリルを表すか、あるいは
【０１１１】
Ａが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されたフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルを意味するか、または１〜４個の該置換基で場合により置換されたヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルを意味し；
【０１１２】
Ｘが、ＳまたはＯを表すが；
【０１１３】
但し、Ｒ１およびＲ２の一方のみが水素である〕
【０１１４】
で示される化合物、ならびにこの化合物の加水分解性エステルまたはエーテル、および薬学的に許容され得るその塩である。
【０１１５】
本発明の特に好適な実施態様は、式Ｉ（式中、ＸがＳを表す）
【０１１６】
で示される化合物、ならびにこの化合物の加水分解性エステルまたはエーテル、および薬学的に許容され得るその塩である。
【０１１７】
式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物の加水分解性エステルまたはエーテルおよび薬学的に許容され得るその塩のより好適な実施態様を、表１に列挙する：
【０１１８】
【表１】
2004514672.tif 000004
2004514672.tif 000005
2004514672.tif 000006
2004514672.tif 000007
2004514672.tif 000008
2004514672.tif 000009
2004514672.tif 000010
2004514672.tif 000011
2004514672.tif 000012
【０１１９】
本発明が提供するイミダゾロン誘導体は、ヒトまたは動物の身体の処置に役立つ。
【０１２０】
本発明が提供するイミダゾロン誘導体は、ヒト免疫不全ウイルス逆転写酵素の阻害剤である。したがって、本イミダゾロン誘導体は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）により介在される疾患の処置における治療活性物質であり、そのような疾患の処置のための医薬として用いることができる。
【０１２１】
これらは、特にウイルス疾患、免疫介在性状態または疾患、細菌疾患、寄生虫疾患、炎症性疾患、過増殖性血管疾患、腫瘍および癌を治療するための医薬として用いることができる。
【０１２２】
とりわけ、本発明の化合物およびそれを含有する医薬組成物は、化学療法剤、ウイルス複製阻害剤および免疫系モジュレーターとして有用であり、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）により介在される疾患、およびその他のウイルス疾患、例えば、レトロウイルス感染の処置に（単独で、またはインターフェロンもしくはその誘導体のような他の抗ウイルス剤との組合せで、たとえばポリエチレングリコールとの結合体として）用いることができる。
【０１２３】
これらは、単独で用いるか、またはその他の治療活性薬剤、たとえば、免疫抑制剤、化学療法剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗寄生虫剤、抗炎症剤、抗真菌剤および／または抗血管過増殖剤と併用することができる。
【０１２４】
本発明の方法によって製造されるいかなる化合物も、本発明の目的である。
【０１２５】
本発明の化合物は、下記のスキームに示したとおりに製造することができる。
【０１２６】
【化７】
2004514672.tif 000013
【０１２７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＺは、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０１２８】
本発明によれば、式ＶＩＩＩ：
【０１２９】
【化８】
2004514672.tif 000014
【０１３０】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、式Ｉに定義されたとおりである。〕
で示される化合物の製造は、
【０１３１】
式ＶＩＩ：
【０１３２】
【化９】
2004514672.tif 000015
【０１３３】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉに定義されたとおりである〕
で示されるクロロ化合物を、
【０１３４】
求核剤であるＲ３ＸＨ（Ｒ３およびＸは、式Ｉに定義されたとおりである）と反応させる工程を含む。
【０１３５】
この反応を、反応スキーム１（第５反応工程）において、より詳しく説明する。
【０１３６】
反応スキーム１では、最初の反応工程を、式ＩＩで示されるグリシン誘導体（商業的に入手できるか、または当技術に公知の方法、たとえばグリシンの窒素官能基のアルキル化反応により製造される）を、適切な溶媒中の式ＩＩＩで示されるイソシアナート誘導体（商業的に入手できるか、または有機化学に関する教科書、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから知られる方法に従って合成される）と、０．５〜１．５当量、好ましくは０．７〜１．３当量、最も好ましくは０．９当量の塩基、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、Ｎ（ＣＨ３）３、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３、Ｎ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）３、Ｎ（イソＣ３Ｈ７）３、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下で反応させることで実施する。反応は、好都合には、−５℃から反応混合物の沸騰温度までの反応温度、好ましくは０〜約８０℃の反応温度で実施する。場合により、反応は、窒素またはアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下で実施することができる。適切な溶媒は、水、あるいはアルコール（たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノールまたはシクロヘキサノール）、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、ハロゲン化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）または列挙されたこれら溶媒の混合物のような有機溶媒、好ましくは水であり得る。反応の後、この系を、酸、好ましくはＨＢｒ、ＨＩ、ＡｃＯＨまたはクエン酸、最も好ましくはＨＣｌのようなプロトン性の酸で中和して、式ＩＶで示される尿素を得る。
【０１３７】
反応の第２工程では、式ＩＶで示される尿素を、環閉鎖反応において、式Ｖで示されるイミダゾールジオン誘導体に、式ＩＶの化合物を水および酸、好ましくは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＡｃＯＨ、クエン酸またはその他、最も好ましくはＨＣｌのようなプロトン性の酸に溶解することによって変換する。反応は、好都合には、室温から反応混合物の沸騰温度までの反応温度、好ましくは、６０℃から反応混合物の沸騰温度までの反応温度で実施する。場合により、反応は、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）もしくはジメチルアセトアミドのような極性非プロトン性溶媒、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンもしくはｐ−キシレンのような炭化水素、または列挙されたこれら溶媒の混合物のような不活性有機溶媒中で実施することができる。
【０１３８】
反応の第３工程では、式Ｖで示されるイミダゾールジオン誘導体を、ジメチルホルムアミドのジＣ１〜Ｃ４アルキルアセタール、好ましくはジメチルホルムアミドジメチルアセタール（商業的に入手できるか、または有機化学に関する教科書、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから知られる方法に従って合成される）と反応させて、ジメチルアミノメチレン基をイミダゾールジオン環に結合し、対応する式ＶＩの化合物を得る。反応は、室温から反応混合物の沸騰温度までの反応温度、好ましくは、６０℃から反応混合物の沸騰温度までの反応温度、最も好ましくは８０℃から反応混合物の沸騰温度までの反応温度で実施する。場合により、反応は、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような極性非プロトン性溶媒、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンもしくはｐ−キシレンのような炭化水素、または列挙されたこれら溶媒の混合物のような不活性有機溶媒中で実施することができる。
【０１３９】
反応の第４工程では、式ＶＩで示されるジメチルアミノメチレンイミダゾールジオン誘導体を、ＵＳ４，３４５，９３６に記載されたとおりに、または有機化学に関する教科書から知られるとおりに、対応する式ＶＩＩのカルバルデヒドクロロイミダゾロン化合物に変換する。ジメチルアミノメチレン／カルバルデヒドおよびオキソ／塩素交換を含む反応は、フィルスマイヤー反応によるＰＯＣｌ３の存在下、またはＰＣｌ５、ＳＯＣｌ２もしくは（ＣＯＣｌ）２のようなその他の塩素化剤の存在下での、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−メチルフェニルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジフェニルホルムアミドのような二置換ホルムアミド、好ましくはジメチルホルムアミドの存在下で実施してよい。場合により、反応は、窒素またはアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下、室温から反応混合物の沸騰温度までの反応温度、好ましくは、約５０〜約１５０℃の反応温度で実施する。場合により、反応は、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）もしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような極性非プロトン性溶媒、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンもしくはｐ−キシレンのような炭化水素、または列挙されたこれら溶媒の混合物のような不活性有機溶媒中で実施することができる。
【０１４０】
反応の第５工程では、式ＶＩＩで示されるクロロ化合物を、求核性チオールＲ３ＳＨまたは求核性アルコールＲ３ＯＨ（両薬剤とも、商業的に入手できるか、または有機化学に関する教科書、たとえば Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから知られる方法に従って合成することができる）と反応させて、対応する式ＶＩＩＩの化合物を得る。反応は、ｎ−ＢｕＬｉ、水素化ナトリウム、トリアルキルアミン（たとえばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムのような適切な塩基、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたは炭酸カリウムの存在下、適切な溶媒中で実施する。好都合には、反応は、窒素またはアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下、０℃から反応混合物の沸騰温度までの反応温度、好ましくは、約１０〜約６０℃の反応温度で実施する。反応に適切な溶媒は、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）もしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような極性非プロトン性溶媒、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンもしくはｐ−キシレンのような炭化水素、または列挙されたこれらの溶媒の混合物、好ましくはジクロロメタンまたはトリクロロメタンである。
【０１４１】
式ＶＩＩＩａ：
【０１４２】
【化１０】
2004514672.tif 000016
【０１４３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、式Ｉに定義されたとおりであり、Ｒ３’は、Ｃ７〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたベンジルであって、ここで、フェニルまたはベンジルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素もしくは臭素から選ばれる１〜５個の置換基で置換されてよい〕
で示される新規化合物も、本発明の一部である。
【０１４４】
反応の第６工程では、式ＶＩＩＩで示されるアルデヒドを、還元剤の存在下で還元して、対応する式Ｉａのアルコール誘導体を得る。反応に好都合に用いられる還元剤は、好ましくは、ホウ水素化ナトリウム、またはホウ水素化リチウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、触媒上の水素のようなその他の還元剤、あるいは有機化学に関する教科書、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに記載された公知である方法に従って適用される当技術に公知の還元剤である。この還元反応は、好都合には、有機溶媒、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノールもしくはシクロヘキサノール、好ましくはメタノールもしくはエタノールのようなアルコール性溶媒、またはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサンもしくはジグリム、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテル、あるいはメタノールとテトラヒドロフランとの、またはエタノールとテトラヒドロフランとのような列挙された溶媒の混合物中で実施する。反応は、約−１０〜約６０℃の反応温度で、好ましくは室温で実施する。この還元反応は、有機化学に関する教科書、たとえば Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに記載されたとおりに実施することもできる。
【０１４５】
反応の第７工程では、式Ｉａで示されるアルコール誘導体を、対応する式Ｉｂで示されるエーテル誘導体に誘導体化する。この誘導体化反応は、好都合には、求電子剤Ｌ−ＣＨ２−Ｚ〔式中、Ｚは、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｌは、臭素化物、塩化物、ヨウ化物、トシラート、トリフラート、または有機化学に関する教科書、たとえば Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから知られる方法によるその他のような離脱基である〕を用いて実施する。反応は、文献に記載されたとおりに、たとえば、水素化ナトリウム、水素化リチウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適切な有機溶媒またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような極性非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＦもしくはＴＨＦ中で、約−１０〜約６０℃の反応温度、好ましくは室温で実施する。
【０１４６】
Ｒ１、Ｒ３、ＸおよびＺが式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｒ２が水素である、式ＩａまたはＩｂの化合物を合成するには、対応する式ＶＩの化合物を、適切な保護基、たとえば４−メトキシベンジル、ベンジルまたは３，４−ジメトキシベンジルでＮ−保護し、次いで、反応工程４〜６（および場合により７）に従ってさらに反応させ、最後に、保護化学の教科書（”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ２ｎｄ ｅｄ．， Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９９１）から知られる方法に従って、たとえば、水素、およびＰｄ／ＣまたはＰｔ／Ｃのような適切な触媒の存在下で脱保護する。Ｒ１、Ｒ３、ＸおよびＺが式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｒ２が水素である、式ＩａまたはＩｂの化合物が得られる。保護反応は、たとえば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、好ましくはジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で、水素化リチウムまたは水素化ナトリウム、好ましくは水素化ナトリウムのような塩基の存在下、約−１０〜約６０℃の反応温度、好ましくは室温で実施する。次いで、反応系を、４−メトキシベンジルクロリド、４−メトキシベンジルブロミド、塩化ベンジル、臭化ベンジル、３，４−ジメトキシベンジルクロリドまたは３，４−ジメトキシベンジルブロミドのような適切な保護剤を用い、約−１０〜約６０℃の反応温度、好ましくは室温で処理して、式ＶＩのＮ−保護された化合物を得る。脱保護反応は上記のとおり実施する。
【０１４７】
Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＺが式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｒ１が水素である、式ＩａまたはＩｂの化合物を合成するには、Ｒ１が４−メトキシベンジル、ベンジルまたは３，４−ジメトキシベンジルのような、文献から知られるＮ−保護基である、式ＩＩＩの化合物（商業的に入手できるか、または文献から知られる方法に従って合成される）を、反応工程１〜６（および場合により７）に従って反応させ、最後に、文献から知られる条件下で脱保護する。保護反応は、たとえば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、好ましくはジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で、水素化リチウムまたは水素化ナトリウムのような塩基、好ましくは水素化ナトリウムのような塩基の存在下、約−１０〜約６０℃の反応温度、好ましくは室温で実施する。次いで、反応系を、４−メトキシベンジルクロリド、４−メトキシベンジルブロミド、塩化ベンジル、臭化ベンジル、３，４−ジメトキシベンジルクロリドまたは３，４−ジメトキシベンジルブロミドのような適切な保護剤により、約−１０〜約６０℃の反応温度、好ましくは室温で処理して、式ＶＩのＮ−保護された化合物を得る。
【０１４８】
脱保護反応は、たとえば、（上記のとおりの）パラジウム担持炭または白金担持炭のような触媒の存在中、水素下で実施する。Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＺが式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｒ１が水素である、対応する式ＩａまたはＩｂの化合物が得られる。
【０１４９】
場合により、Ｒ３、ＸおよびＺが式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｒ１またはＲ２が水素であり、Ｒ１またはＲ２の他方が式Ｉの化合物について定義されたとおりである、式ＩａまたはＩｂの化合物を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＺが式Ｉの化合物について定義されたとおりである、対応する式ＩａまたはＩｂの化合物に変換することもできる。反応は、好都合には、求電子剤Ｒ１−ＬまたはＲ２−Ｌ〔式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉの化合物について定義されたとおりであるが、水素ではなく、Ｌは、臭素化物、塩化物、ヨウ化物、トシラート、トリフラート、または有機化学に関する教科書、たとえば Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから知られる方法によるその他のような離脱基である〕を用いて実施する。反応は、文献に記載されたとおりに、たとえば、水素化ナトリウム、水素化リチウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、好ましくはＤＭＦもしくはＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒のような適切な有機溶媒中で、約−１０〜約６０℃の反応温度、好ましくは室温で実施する。
【０１５０】
【化１１】
2004514672.tif 000017
【０１５１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｒ４は、式Ｉの化合物について定義されたとおりの、アルキル、アリール、場合により置換されたフェニルもしくは場合により置換されたヘテロシクリル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシで置換されたＣ０〜Ｃ３アルキルであるか、あるいはＲ４は、メチル基とともに、式Ｉの化合物について定義されたとおりの、場合により置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニルを形成する。
【０１５２】
反応スキーム２では、最初の反応工程を実施して、式ＶＩＩＩで示されるアルデヒドを、式Ｒ４ ＭｇＨａｌ〔式中、Ｒ４は、式Ｉの化合物について定義されたとおりの、アルキル、アリール、場合により置換されたフェニルもしくは場合により置換されたヘテロシクリル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシで置換されたＣ０〜Ｃ３アルキルであるか、あるいはＲ４は、メチル基とともに、式Ｉの化合物について定義されたとおりの、場合により置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニルを形成し、Ｈａｌは、塩素、臭素もしくはヨウ素、好ましくは塩素である〕で示されるグリニャール試薬（商業的に入手できるか、または有機化学に関する教科書、たとえば Ｊ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに従って合成される）で誘導体化して、対応する式Ｉｃで示されるアルコール誘導体を得る。この誘導体化反応は、好都合には、不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、ジグリムのようなエーテル、または列挙されたこれら溶媒の混合物、好ましくはテトラヒドロフラン中で、約−１０〜約６０℃の反応温度、好ましくは室温で実施する。一般的には、誘導体化反応は、有機化学に関する教科書、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに記載されたとおりに実施することもできる
【０１５３】
反応の第２工程では、式Ｉｃで示されるアルコール誘導体のメチルヒドロキシル基を、脱酸素化反応を通じて対応するメチレン基に変換して、式Ｉｄの化合物を得る。この反応は、好都合には、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のような鉱酸またはＳｎＣｌ４〔Ｄ．Ｌ． Ｃｏｍｉｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， １９８６， ２７， １８６９に記載〕のようなルイス酸、好ましくはトリフルオロ酢酸を用いて溶解した、トリメチルシラン、トリエチルシランまたはトリプロピルシラン、好ましくはトリエチルシランのようなトリアルキルシランの存在下、０〜８０℃の反応温度、好ましくは約５〜約５０℃の反応温度で実施する。あるいは、還元反応を、ＥＰ ０６２７４２３に記載されたとおり、Ｐ２Ｉ４の存在下で実施することもできる。
【０１５４】
置換基が上記に定義されたとおりであり、Ｒ２が水素である、式ＩｃまたはＩｄの化合物を合成するには、対応する式ＶＩの化合物を、反応スキーム１に記載されたとおりにＮ−保護し、さらに、反応スキーム１の反応工程４〜５に従って反応させ、次いで、反応スキーム２に従って反応させ、最後に、反応スキーム１に記載されたとおりに脱保護する。
【０１５５】
置換基が上記に定義されたとおりであり、Ｒ１が水素である、式ＩｃまたはＩｄの化合物を合成するには、Ｒ１が４−メトキシベンジルのようなＮ−保護基である式ＶＩＩＩの化合物（反応スキーム１に従って製造される）を、反応スキーム２に従って反応させ、最後に、反応スキーム１に記載されたとおりに脱保護する。
【０１５６】
場合により、置換基が上記に定義されたとおりであり、Ｒ１またはＲ２が水素であり、Ｒ１またはＲ２の他方が上記に定義されたとおりである、式ＩｃまたはＩｄの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＺが上記に定義されたとおりである、対応する式ＩｃまたはＩｄの化合物に変換することもできる。この反応は、反応スキーム１について記載されたとおりに実施する。
【０１５７】
【化１２】
2004514672.tif 000018
【０１５８】
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＺは、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０１５９】
反応スキーム３では、最初の反応工程を実施して、式ＶＩＩＩで示されるアルデヒドを、式ＲＮ（Ｈ）ＣＨ２−Ｚ（ＲおよびＺは、式Ｉの化合物について定義されたとおりである）で示される第１級または第２級アミンとの還元的アミノ化反応を通じて、対応する式Ｉｅで示されるアミン化合物に誘導体化する。式ＲＮ（Ｈ）ＣＨ２−Ｚで示されるアミンは、商業的に入手できるか、または有機化学に関する教科書、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから知られる方法に従って合成することができる。還元的アミノ化反応は、有機化学に関する教科書、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから知られる。この反応は、不活性溶媒、たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン、好ましくはトルエンのような炭化水素中で、約６０℃からほぼ有機溶媒の沸騰温度までの反応温度で実施してよい。反応系を冷却した後、有機溶媒を蒸発させ、残渣を、アルコール性溶媒またはエーテル、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノールもしくはシクロヘキサノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサンもしくはジグリム、好ましくはメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラン、あるいは列挙された溶媒の混合物に溶解する。ｐＨを、４．０〜６．０の範囲内、好ましくは４．５〜５．５の範囲内に、無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸など、または有機酸、たとえば酢酸、ギ酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などで調整する。次いで、系を、シアノホウ水素化物、ホウ水素化ナトリウム、ＮａＢＨ４、ＢＨ３−ＴＨＦ、ＢＨ３−ＳＭｅ２、カテコールボラン、その他の当技術に公知のもののような適切な還元剤、好ましくはシアノホウ水素化ナトリウムまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３と、約−１０〜約６０℃の反応温度、好ましくは室温で反応させた。
【０１６０】
置換基が上記に定義されたとおりであり、Ｒ２が水素である、式Ｉｅの化合物を合成するには、対応する式ＶＩの化合物を、反応スキーム１について記載されたとおりの適切な保護基でＮ−保護し、反応スキーム１の反応工程４〜５に従ってさらに反応させ、次いで、反応スキーム３に従って反応させ、最後に、反応スキーム１について記載されたとおりに脱保護する。
【０１６１】
置換基が上記に定義されたとおりであり、Ｒ１が水素である、式Ｉｅの化合物を合成するには、Ｒ１が、４−メトキシベンジルのようなＮ−保護基である式ＶＩＩＩの化合物（反応スキーム１に従って製造される）を、反応スキーム３に従って反応させ、最後に、反応スキーム１について記載されたとおりに脱保護する。
【０１６２】
場合により、置換基が式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｒ１またはＲ２が水素であり、Ｒ１またはＲ２の他方が式Ｉの化合物について定義されたとおりである、式Ｉｅの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＺが式Ｉの化合物について定義されたとおりである、対応する式Ｉｅの化合物に変換することもできる。この反応は、反応スキーム１について記載されたとおりに実施する。
【０１６３】
【化１３】
2004514672.tif 000019
【０１６４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ｒ５は、水素、アルキル、保護されたヒドロキシＣ０〜Ｃ２アルキル、または式Ｉの化合物について定義されたとおりの場合により置換されたフェニルもしくは場合により置換されたヘテロシクリル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシもしくはヘテロシクリルオキシで置換されたＣ０〜Ｃ２アルキルである。
【０１６５】
反応スキーム４では、最初の反応工程を実施して、式ＶＩＩＩの化合物のアルデヒド官能基を、ウィッティッヒ−ホルナー反応を通じて、Ｒ５が上記に定義されたとおりである式（ＥｔＯ）２Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ２）Ｒ５で示されるホスホン酸ジアルキル（商業的に入手できるか、または有機化学に関する教科書、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓから知られる方法に従って合成される）と反応させて、式Ｉｆで示されるオレフィン性化合物を得る。この反応は、文献に記載された方法と同様に、たとえば、有機溶媒、たとえばジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、好ましくは無水テトラヒドロフランのような無水エーテル中の、ｎ−ＢｕＬｉまたは好ましくは水素化ナトリウムのような強塩基の存在中で、窒素またはアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下、０〜８０℃の反応温度、好ましくは約５〜約５０℃の反応温度で実施する。場合により、式Ｉｆで示されるオレフィン性化合物は、他のカップリング反応、たとえばウィッティッヒ反応を通じて得ることができる。
【０１６６】
反応の第２工程では、式Ｉｆの化合物のオレフィン性基を、対応する式Ｉｇの化合物に水素化する。この反応は、文献に記載された方法と同様に、たとえば、水素下で、適切な溶媒中の水素化触媒の存在下、０〜８０℃の反応温度、好ましくは約５〜約５０℃の反応温度で実施する。水素圧は、約０〜約１００気圧、好ましくは約０〜約５０気圧、最も好ましくは約０〜約２０気圧であることができる。この反応に用いられる水素化触媒は、活性炭素またはＡｌ２Ｏ３のような担持材料上の貴金属（たとえばＰｔ、ＰｄまたはＲｈ）、あるいは一般的には有機化学に関する教科書、たとえばＪ． Ｍａｒｃｈ （１９９２）， ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに記載されたような、普通に知られている触媒の一つであることができる。好適な水素化触媒は、Ｐｄ担持活性炭素またはラネーニッケルである。水素化反応に適切な溶媒は、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノールまたはシクロヘキサノール）、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルまたはジオキサン）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）もしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような極性非プロトン性溶媒、エステル（たとえば酢酸エチル）、ハロゲン化炭化水素（たとえばジクロロメタンまたはトリクロロメタン）、炭化水素（たとえばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）、または列挙されたこれら溶媒の混合物のような有機溶媒である。好適な溶媒はエステルであり、最も好適な溶媒は酢酸エチルである。
【０１６７】
Ｒ５が保護されていないヒドロキシＣ０〜Ｃ２アルキルである式Ｉｇの化合物を合成するには、式Ｉｇの化合物の保護されたヒドロキシル基を、たとえば ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ２ｎｄ ｅｄ．， Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９９１に記載されたような当技術から知られる方法に従って脱保護する。
【０１６８】
置換基が上記に定義されたとおりであり、Ｒ２が水素である、式Ｉｇの化合物を合成するには、対応する式ＶＩの化合物を、反応スキーム１に記載されたとおりに、適切な保護基でＮ−保護し、さらに、反応スキーム１の反応工程４〜５に従って反応させ、次いで、反応スキーム４に従って反応させ、最後に、反応スキーム１に記載されたとおりに脱保護する。
【０１６９】
置換基が上記に定義されたとおりであり、Ｒ１が水素である、式Ｉｇの化合物を合成するには、Ｒ１が４−メトキシベンジルのようなＮ−保護基である式ＶＩＩＩの化合物（反応１に従って製造される）を、反応スキーム４に従って反応させ、最後に、文献から知られる条件下、たとえばパラジウム担持木炭または白金担持木炭のような触媒の存在中の水素下で脱保護する。
【０１７０】
場合により、置換基が上記に定義されたとおりであり、Ｒ１またはＲ２が水素であり、Ｒ１またはＲ２の他方が上記に定義されたとおりである、式Ｉｇの化合物を、置換基が上記に定義されたとおりである、対応する式Ｉｇの化合物に変換することもできる。反応は、反応スキーム１について記載されたとおりに実施する。
【０１７１】
アッセー方法：ＨＩＶ−１逆転写酵素アッセー：阻害剤のＩＣ５０の決定
ＨＩＶ−１ＲＴアッセーを、精製された組換え酵素、およびポリ（ｒＡ）／オリゴ（ｄＴ）１６という鋳型プライマーを用い、９６穴のミリポアフィルターマットＮＯＢ５０というプレートにて、５０μｌの総量で実施する。アッセーの構成要素は、５０ｍＭ トリス／ＨＣｌ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、６ｍＭ ＭｇＣｌ２、５μＭ ｄＴＴＰ、０．１μＣｉ〔３Ｈ〕ｄＴＴＰ、２．５μｇ／ｍｌオリゴ（ｄＴ）１６にプレアニーリングされた５μｇ／ｍｌポリ（ｒＡ）、および１０％の最終濃度のＤＭＳＯ中のある範囲の濃度の阻害剤である。反応は、５ｎＭのＨＩＶ−１ＲＴを加えることによって開始し、３７℃で３０分間インキュベートした後、氷冷２０％ＴＣＡ５０μｌの添加によって停止し、４℃で３０分間沈澱させる。沈澱は、プレートにバキュームを適用し、次いで２ｘ２００μｌの１０％ＴＣＡ、および２ｘ２００μｌの７０％エタノールで洗浄することによって捕集する。最後に、プレートを乾燥し、１ウェルあたり１５μｌのシンチレーション液を加えた後、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ １４５０にて放射能を計算する。ＩＣ５０は、ｌｏｇ１０〔阻害剤濃度〕に対する阻害％をプロットすることによって算出する。
【０１７２】
抗ウイルスアッセー方法
抗ＨＩＶ抗ウイルス活性は、Ｐａｕｗｅｌｓら〔Ｐａｕｗｅｌｓ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ， ２０： ３０９−３２１〕の方法の適合を用いて査定する。この方法は、ＨＩＶ感染Ｔリンパ芽球状細胞（ＭＴ４細胞）を感染により介在される細胞死から防護できる化合物の能力に基づく。アッセーの指標を、培地の細胞生存率が５０％維持される化合物の濃度（「５０％阻害濃度」、ＩＣ５０）として算出する。培地の細胞生存率は、黄色の可溶性３−〔４，５−ジメチルチアゾール−２−イル〕−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の取込み、および紫色の不溶性ホルマザン塩へのその還元によって決定する。可溶化の後、分光光度法の方法を用いて、ホルマザン生成物の量を測定する。
【０１７３】
対数増殖期のＭＴ４細胞を、２００〜５００μｌの総量中の、ＨＩＶのＨＸＢ２株により１細胞あたり０．０００１感染単位の多重度で感染された合計２ｘ１０６個の細胞数に調製する。細胞をウイルスとともに３７℃で１時間インキュベートしてから、ウイルスを除去する。次いで、細胞を、０．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．２で洗浄した後、培地に再懸濁させて、連続希釈した試験化合物とともに培地中にてインキュベートする。用いた培地は、フェノールレッドを加えず、ペニシリン、ストレプトマイシン、Ｌ−グルタミンおよび１０％ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ１６４０（ＧＭ１０）である。
【０１７４】
試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中２ｍＭの溶液として調製する。次いで、４回の反復の、ＧＭ１０中の連続的な２倍希釈を調製し、５０μｌの量を、６２５〜１．２２の最終ナノモル濃度範囲にわたって、９６穴プレートに入れる。次いで、５０μｌのＧＭ１０および３．５ｘ１０４個の感染細胞を各ウェルに加える。細胞を全く含まない（ブランク）、未感染細胞を含む（生存率１００％；４反復）、および化合物なしに感染細胞を含む（総ウイルス介在細胞死；４反復）対照培地も調製する。次いで、培地を、空気中に５％のＣＯ２を含む湿潤化雰囲気中で、３７℃で５秒間インキュベートする。
【０１７５】
５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴの新鮮な溶液を、０．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．２中に調製し、２０μｌを各培地に加える。培地を、前記のとおりに２時間さらにインキュベートする。次いで、これを、上下のピペット操作および酸性化イソプロパノール中のトリトンＸ−１００（イソプロパノール中濃ＨＣｌの１：２５０混合液中１０容量％のトリトンＸ−１００）１７０μｌにより混合する。さらに混合することによってホルマザン沈澱を完全に可溶化したときの、培地の吸光度（ＯＤ）を、５４０ｎｍおよび６９０ｎｍの波長（６９０ｎｍの読みは、ウェル間のアーチファクトに対するブランクとして用いた）で測定した。そうして、各々の処理された培地についての防御％を、下記の方程式から算出した：
【０１７６】
防御％＝〔（薬物処理培地のＯＤ）−（未処理のウイルス対照培地のＯＤ）〕／〔（未感染培地のＯＤ）−（未処理ウイルス対照培地のＯＤ）〕ｘ１００％
【０１７７】
次いで、ＩＣ５０を、ｌｏｇ１０〔薬物濃度〕に対する防御％のグラフのプロットから得た。
【０１７８】
アッセーでは、式Ｉの化合物は、約０．５〜約５，０００ｎＭの活性のＨＩＶＩＣ５０の範囲にわたり、好適化合物は、約０．５〜約７５０ｎＭ、より好ましくは約０．５〜３００ｎＭ、最も好ましくは約０．５〜５０ｎＭの範囲の活性を有する。
【０１７９】
【表２】
2004514672.tif 000020
2004514672.tif 000021
2004514672.tif 000022
【０１８０】
本発明が提供するイミダゾロン誘導体は、治療上不活性な担体とともに、製剤の形態での医薬として用いることができる。この製剤は、経腸的、たとえば経口的に、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤もしくは懸濁剤の形態で、または経鼻的に、たとえば経鼻噴霧剤の形態で投与することができる。それらは、経直腸的に、たとえば坐薬の形態で、または非経腸的に（たとえば筋内、静脈内または皮下に）、たとえば注射液の形態で投与することもできる。
【０１８１】
製剤を製造するには、このイミダゾロン誘導体を、治療上不活性な、無機または有機担体とともに配合することができる。
【０１８２】
そのような担体として、乳糖、トウモロコシ澱粉またその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤に用いることができる。
【０１８３】
軟ゼラチンカプセル剤に適する担体は、たとえば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。
【０１８４】
注射液の製造に適する担体は、たとえば、水、生理食塩水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。天然油または硬化油、蝋、脂肪、半液体または液体ポリオールなどは、坐薬の製造に適する担体である。本発明の製剤は、徐放性配合物その他の適切な配合物として供されてもよい。
【０１８５】
この製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を調整するための塩類、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することもできる。
【０１８６】
該製剤は、上に列挙されたもののような、その他の治療活性を有する薬剤を含有してもよい。
【０１８７】
本発明が提供するイミダゾロン誘導体は、免疫介在性状態もしくは疾患、ウイルス疾患、細菌疾患、寄生虫疾患、炎症性疾患、過増殖性血管疾患、腫瘍または癌の処置に用いてよい。
【０１８８】
投与量は、広い限度内で変化することができ、当然、各々の特定の症例における個々の必要条件に調整される。
【０１８９】
単一療法および／または併用療法で、１日あたり約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの投与量レベルを、一般的には、１日あたり約１〜５回投与する。典型的な製剤は、約５〜９５重量％の活性化合物を含有する。一日投与量は、単回投与量として、または分割投与量として投与することができる。
【０１９０】
本発明が提供するイミダゾロン誘導体またはその医薬は、単一療法および／または併用療法における用途としてよい、すなわち、治療は、１種類またはそれ以上の追加の治療活性物質の投与と共同であってよい。そのような投与は、治療が併用療法であるとき、本発明のイミダゾロン誘導体の投与に対して同時であっても、逐次的であってもよい。したがって、同時投与は、本明細書に用いられる限り、共同もしくは組合せた同時の、または互いの前もしくは後の、薬剤の投与を包含する。
【０１９１】
処置に対する本明細書における言及は、予防、ならびに存在する状態の治療にも拡大されることが理解される。疾患または状態の処置は、本明細書に用いられる限り、該疾患もしくは状態またはその臨床的症状の予防、抑制、後退、逆転、緩和もしくは軽減も包含する。用語「被験体」は、本明細書に用いられる限り、ヒトその他の哺乳動物を包含する、動物を意味する。
【０１９２】
下記の実施例で用いた略号は下記の意味を有する：
ＭＳ　　　　質量分析法
ＥＳ　　　　電子スプレー
ＥＩ　　　　電子衝撃
ＮＭＲ　　　核磁気共鳴分光分析法
ＤＭＦ　　　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　　ジメチルスルホキシド
ｒｔ　　　　室温
ｍｉｎ 　　　　分
ｈ　 　　　　時間
ｄ　 　　　　日
温度はすべて摂氏（℃）で示される。
【０１９３】
記載されたＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸという４００ＭＨｚ分光計にて、プローブ温度を３００Ｋに設定して記録した。
【０１９４】
「（Ｍ＋；ＥＩ）」によって示される質量スペクトルは、電子衝撃（ＥＩ）の条件下、ＴＨＥＲＭＯＱＵＥＳＴ ＭＡＴ９５ Ｓにて、２００℃の線源温度で記録した。その他の質量スペクトルは、電子スプレーイオン化スペクトル（ＥＳＩ）条件下で、下記の機械の一つにて記録した：
【０１９５】
（ａ）ＴＨＥＲＭＯＱＵＥＳＴ ＳＳＱ ７０００〔溶媒：９０％アセトニトリル／水中の０．０８５％ＴＦＡ、流速：１００μｌ／分、毛細管：２５０℃、スプレー電圧：５ＫＶ、シースガス（Ｓｈｅａｔｈ ｇａｓ）：約５．６ｋｇ／ｃｍ２（８０ｐｓｉ）〕、または
【０１９６】
（ｂ）ＬＣ−ＭＳシステム（質量スペクトルに接続された液体クロマトグラム）
ＴＨＥＲＭＯＱＵＥＳＴ ＴＳＱ ７０００ ＥＬＥＣＴＲＯＳＰＲＡＹまたはＭＩＣＲＯＭＡＳＳ ＰＬＡＴＦＯＲＭ ＥＬＥＣＴＲＯＳＰＲＡＹ〔溶媒：水中の０．１％ＴＦＡ、または９０％アセトニトリル／水中の０．０８５％ＴＦＡもしくはアセトニトリル中の０．０８５％ＴＦＡ〕。
【０１９７】
公知化合物である出発原料に関しては、これらのうちいくつかは商業的供給者から購入してよい。公知であるその他の出発原料およびその類似体は、当技術に周知の方法によって製造することができる。商業的供給者から入手できる化合物の例ならびにその他の化合物およびその類似体の合成に対する引用は、下記に与えられている：
【０１９８】
本発明の方法によって製造される化合物は、本発明の目的でもある。
【０１９９】
下記の例は、本発明を例示する：
【０２００】
例１
４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン
テトラヒドロフラン４ｍｌおよびエタノール１ｍｌ中の、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン−４−カルボキシアルデヒド１１７ｍｇとホウ水素化ナトリウム３３ｍｇとの混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物の容量を減少させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１、次いで２：１、次いで１００％酢酸エチル）を溶離に用いた、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色結晶１１３ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ３４７〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２０１】
出発原料は、下記のとおり製造した：
【０２０２】
中間体１Ａ
５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン−４−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン５０ｍｌ中の５−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン−４−カルボキシアルデヒド４．１６ｇの溶液に、３，５−ジクロロチオフェノール４．４ｇおよびトリエチルアミン６．８ｍｌを加えた。混合物を、窒素下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、酢酸エチルと２Ｎ塩酸との間に分配した。有機層を、２Ｎ塩酸のさらなるアリコートおよびブラインで洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、乾くまで蒸発させた。残渣は放置したところ結晶化して、固体を与え、これをジエチルエーテルで粉砕して、白色固体５ｇを得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ３４４〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２０３】
中間体１Ｂ
５−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン−４−カルボキシアルデヒド
オキシ塩化リン３０ｍｌおよびジメチルホルムアミド５ｍｌ中の５−ジメチルアミノメチレン−３−イソプロピル−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン６．５ｇの溶液を、１００℃に２時間加熱した。この時間後に、反応混合物を、室温まで冷却し、氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、乾燥し、濾過し、蒸発させて、４．１６ｇを黄色の針状物として得た。質量スペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ２０２Ｍ＋。
【０２０４】
中間体１Ｃ
５−ジメチルアミノメチレン−３−イソプロピル−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
３−イソプロピル−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン１３．４ｇとジメチルホルムアミドジメチルアセタール１３．６ｍｌとの混合物を、週末を通して１００℃に加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、金色の油状物９．９ｇを得た。質量スペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ２１１Ｍ＋。
【０２０５】
中間体１Ｄ
３−イソプロピル−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
水５０ｍｌ中の（３−イソプロピル−１−メチルウレイド）酢酸１４．９ｇと濃塩酸５０ｍｌとの混合物を、２時間還流させた。混合物を冷却したところで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、無色の油状物１３．４ｇを得た。質量スペクトル（ＥＩ）ｍ／ｚ１５６Ｍ＋。
【０２０６】
中間体１Ｅ
（３−イソプロピル−１−メチルウレイド）酢酸
水７５ｍｌ中の水酸化ナトリウム４ｇの溶液に、サルコシン１０ｇを一部分ずつ加えた。溶液を冷却し、イソシアン酸イソプロピル１１．５ｍｌで処理した。２時間後、反応混合物をジエチルエーテルで洗浄し、水相を濃ＨＣｌで＜ｐＨ２まで酸性化した。生成物を酢酸エチルで２回抽出して、白色固体１０．４５ｇを得て、これを次の工程に用いた。
水相を放置した後にさらに抽出して、次の生成物である無色の油状物５．５ｇを得た。
【０２０７】
例２
５−（ベンジルオキシメチル）−４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン
ジメチルホルムアミド１ｍｌ中の４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン５０ｍｇに、水素化ナトリウム（油中の６０％分散）７ｍｇを加えた。反応混合物を、水素ガスの放出が停止するまで、室温で３０分間撹拌した。次いで、溶液を臭化ベンジル２０μｌで処理し、撹拌を１時間続けた。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を、分離し、乾燥し、乾くまで蒸発させて、油状残渣１９０ｍｇを得た。この残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を溶離に用いた、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物５５ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２０８】
例３
５−（ベンジルオキシメチル）−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン
ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン１１５ｍｇに、水素化ナトリウム（油中の６０％分散）１５ｍｇを加えた。反応混合物を、水素ガスの放出が停止するまで、室温で３０分間撹拌した。次いで、溶液を、溶液を臭化ベンジル４５μｌで処理し、撹拌を１時間続けた。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を、分離し、乾燥し、乾くまで蒸発させて、油状残渣１９０ｍｇを得た。この残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を溶離に用いた、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物４１ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２０９】
出発原料は、下記のとおり製造した：
【０２１０】
例３Ａ
４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン
メタノール５ｍｌ中の、５−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン−４−カルボキシアルデヒド１００ｍｇとホウ水素化ナトリウム１３ｍｇとの混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、容量において減少させ、次いで酢酸エチルに溶解した。溶液を、水洗し、乾燥し、乾くまで蒸発させて、無色の針状物１１５ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２１１】
例３Ｂ
５−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１−イソプロピル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン−４−カルボキシアルデヒド
ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の３，５−ジクロロフェノール１６３ｍｇの溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散として）２６ｍｇを一部分ずつ加えた。反応混合物を、水素ガスの放出が停止するまで撹拌し、次いで５−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン−４−カルボキシアルデヒド２００ｍｇで処理した。混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、希水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を、乾燥し、濾過し、蒸発させて、淡黄褐色の固体３４１ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７、４３８〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２１２】
例４
４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン
メタノール５ｍｌ中の、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−３−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン−４−カルボキシアルデヒド５０ｍｇとホウ水素化ナトリウム５ｍｇとの混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、容量において減少させ、酢酸エチルに溶解し、水洗し、乾燥し、蒸発させて、白色固体５０ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２１３】
出発原料は、下記のとおり製造した：
【０２１４】
中間体４Ａ
５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−３−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン−４−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン２５ｍｌ中の５−クロロ−１−イソプロピル−３−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン−４−カルボアルデヒド１．９９ｇの溶液に、３，５−ジクロロチオフェノール１．２ｇおよびトリエチルアミン２ｍｌを加えた。混合物を、窒素下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、酢酸エチルと２Ｎ塩酸とに分配した。有機層を、２Ｎ塩酸のさらなるアリコートおよびブラインで洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、乾くまで蒸発させた。残渣は放置したところ結晶化して、固体を与え、これをジエチルエーテルで粉砕して、白色固体１．４ｇを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５１〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２１５】
中間体４Ｂ
５−クロロ−１−イソプロピル−３−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン−４−カルボキシアルデヒド
５−ジメチルアミノメチレン−３−イソプロピル−１−（４−メトキシベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン１．９９ｇと、オキシ塩化リン１０ｍｌとジメチルホルムアミド２ｍｌとの混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。未精製生成物を、蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、油状物２．２ｇを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２１６】
中間体４Ｃ
５−ジメチルアミノメチレン−３−イソプロピル−１−（４−メトキシベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の５−ジメチルアミノメチレン−３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン１００ｍｇの溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散として）４２５ｍｇを加えた。混合物を、水素ガスの放出が停止するまで、撹拌した。次いで、溶液を、４−メトキシベンジルクロリド１．５ｍｌで処理し、撹拌を室温で終夜続けた。混合物を、酢酸エチルと水とに分配し、有機層を、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物８５ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジュウテリオクロロホルム）：δ＝１．４０（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ３．０２（６Ｈ， ｓ）， ３．７２（３Ｈ， ｓ）， ４．３８（１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ４．６０（２Ｈ， ｓ）， ５．９６（１Ｈ， ｓ）， ６．８０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．０５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０２１７】
中間体４Ｄ
５−ジメチルアミノメチレン−３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン
３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン５ｇとジメチルホルムアミド５ｍｌとの混合物を、１００℃で３秒間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙色の固体２ｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジュウテリオクロロホルム）：δ＝１．４２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ３．１１ （６Ｈ， ｓ）， ４．４０ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ６．６４ （１Ｈ， ｓ）， ９．５５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
【０２１８】
中間体４Ｅ
３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン
水７５ｍｌ中の水酸化ナトリウム３．６ｇの溶液に、グリシン７．５ｇを加えた。溶液を、５℃に冷却し、イソプロピルイソシアナート９．８ｍｌで処理した。５時間後、反応混合物を、スラリーに滴加した濃塩酸５０ｍｌで中和した。この混合物を、２時間還流させ、次いで室温まで冷却した。生成物を酢酸エチルで抽出して、無色の油状物１０．９ｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジュウテリオクロロホルム）：δ＝１．４５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ３．９２ （２Ｈ， ｓ）， ４．３５ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ６．３９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
【０２１９】
例５
４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−５−（２−ヒドロキシベンジル）−３−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン
テトラヒドロフラン５ｍｌ中の４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン１００ｍｇと、フェノール３０ｍｇとトリフェニルホスフィン１００ｍｇとの０℃の溶液に、テトラヒドロフラン５ｍｌ中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート７０μｌを２０分間にわたって加えた。反応を、終夜撹拌し、室温まで暖めた。次いで、混合物を、酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ塩酸溶液、次いで０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、３：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物１６ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ４２３〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２２０】
例６〜９および３３〜３９
表２に示した化合物を、例１〜５について記載したのと同様にして製造した。
【０２２１】
【表３】
2004514672.tif 000023
2004514672.tif 000024
【０２２２】
例１０
４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−５−（α（ＲＳ）−ヒドロキシベンジル）−３−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン
テトラヒドロフラン５ｍｌ中の５−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン−４−カルボキシアルデヒド３４５ｍｇの混合物に、テトラヒドロフラン５ｍｌ中の３Ｍ臭化フェニルマグネシウム溶液０．４ｍｌを窒素下で加えた。反応を、室温で２時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、固体の泡状物４９０ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２２３】
例１１
４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−１−メチル−５−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン
トリフルオロ酢酸３ｍｌ中の４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−５−（α（ＲＳ）−ヒドロキシベンジル）−３−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン２５０ｍｇの溶液に、トリエチルシラン９０μｌを加え、窒素下で０．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、コハク色の油状物２４５ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２２４】
例１２および４０〜４８
表３に示した化合物を、例１０〜１１について記載したのと同様にして製造した。
【０２２５】
【表４】
2004514672.tif 000025
2004514672.tif 000026
【０２２６】
例１３
４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−１−メチル−５−〔〔（４−ピリジル）メチルアミノ〕メチル〕−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン
トルエン１０ｍｌ中の４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン−４−カルボキシアルデヒド１００ｍｇと４−ピリジルメチルアミン３４μｌとの混合物を、ディーン−スターク装置内で２時間共沸させた。反応を、室温まで冷却し、蒸発させ、メタノール１０ｍｌに再溶解した。ブロモクレゾールグリーンを加え、４Ｎ塩酸／ジオキサンを用いて、ｐＨを約５に調整した。溶液を、シアノホウ水素化ナトリウム３０ｍｇで一部分ずつ処理し、４Ｎ塩酸／ジオキサンを用いて、ｐＨを５に戻すよう調整した。これを、添加が完了するまで繰り返した。反応を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）、次いでメタノール／ジクロロメタン（１：１９）を溶離に用いた、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物７２ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ４３７，４３８〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２２７】
例１４
４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−５−〔〔（４−ピリジル）メチルアミノ〕メチル〕−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン
トルエン２０ｍｌ中の５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−３−（４−メトキシベンジル）ジヒドロ−２−イミダゾロン−４−カルボキシアルデヒド１ｇと４−ピリジルメチルアミン０．２５ｍｌとの混合物を、ディーン−スターク装置内で２時間還流させた。反応を、室温まで冷却し、蒸発させ、メタノール１０ｍｌに再溶解した。ブロモクレゾールグリーンを加え、４Ｎ塩酸／ジオキサンを用いて、ｐＨを約５に調整した。溶液を、シアノホウ水素化ナトリウム１５５ｍｇで一部分ずつ処理し、４Ｎ塩酸／ジオキサンを用いて、ｐＨを５に戻すよう調整した。これを、添加が完了するまで繰り返した。反応を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）、次いでメタノール／ジクロロメタン（１：１９）で溶離する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、金色の固体１．０７ｇを得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ５４３〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２２８】
例１５〜３１
表４に示した化合物を、例１３〜１４について記載したのと同様にして製造した。
【０２２９】
【表５】
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【０２３０】
例３２
４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−イソプロピル−１−メチル−５−（２−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン
４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−５−スチリル−３−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン５０ｍｇの溶液を、触媒量の５％Ｐｄ担持炭素上で４時間水素化した。反応混合物を、濾過し、蒸発させ、次いで、３：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物５ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ４２１〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２３１】
出発原料は、下記のとおり製造した：
【０２３２】
中間体３２Ａ
４−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−５−スチリル−３−イソプロピル−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン
重合体担持トリフェニルホスフィン（１ｇ、３ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル７１３μｌとを、トルエン２０ｍｌ中で３時間還流させた。混合物を、室温まで冷えるに任せ、トルエンをデカントした。得られた塩を、０℃のテトラヒドロフラン１０ｍｌ中で撹拌し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理した。この混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで、５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−２，３−ジヒドロ−１−イソプロピル−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド３４５ｍｇを加えた。混合物を、室温で３秒間撹拌し、次いで濾過し、蒸発させた。残渣を、３：２のヘキサン／酢酸エチルで溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物１４０ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ４１９〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２３３】
例４９〜５２
表５に示した化合物を、例１３〜１４について記載したのと同様にして製造した。
【０２３４】
【表６】
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【０２３５】
例５３
４−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−３−イソプロピル−１−メチル−５−ピリジン−４−イルメチル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン
トルエン１５ｍｌ中の四ヨウ化リン１６０ｍｇの溶液を、暗中８０℃で２０分間加熱した。この溶液に、トルエン５ｍｌ中の４−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−３−イソプロピル−１−メチル−５−〔１−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イルメチル〕−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン１５０ｍｇの溶液を滴加した。次いで、混合物を、８０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷えるに任せた。次いで、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液８ｍｌを加え、二相混合物を１時間撹拌した。水相を酢酸エチル３０ｍｌで３回抽出し、併せた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色の残渣を得て、これを、酢酸エチル／メタノール（１９：１）を溶離に用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５０ｍｇを淡黄色の油状物として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ４０８〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【０２３６】
出発原料の４−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−３−イソプロピル−１−メチル−５−〔１−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イルメチル〕−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オンは、下記のとおりに製造した：
【０２３７】
臭化水素酸４−ブロモピリジン５６０ｍｇを、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌで処理し、ジエチルエーテル２０ｍｌで３回抽出し、併せた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、無色の油状物を得て、これを、テトラヒドロフラン３ｍｌに溶解した。この溶液に、室温、窒素下で、ジエチルエーテル中の３．０Ｍ塩化イソプロピルマグネシウム溶液１．４５ｍｌを加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中のの５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１−イソプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロン−４−カルボキシアルデヒド１．０ｇの溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、水２０ｍｌを加えた。水相を、ジクロロメタン１０ｍｌで３回抽出し、併せた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物を得て、これを、酢酸エチル／ヘキサン（２：１、次いで４：１）を溶離に用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油状物２５０ｍｇを得た。質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ４２４〔Ｍ＋Ｈ〕＋。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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