(57)【要約】被験者の心臓虚血を評価する方法であって、その被験者の心臓又は心臓血管の健康状態の尺度が、心拍数を徐々に増加させるステージ及び心拍数を徐々に減少させるステージの間の被験者からのＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセットを比較することから、その被験者が運動する間の心臓虚血（４８ａ，ｂ）の尺度を生成することによって提供される。
2004500950.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の心臓又は心臓血管の健康状態の尺度を提供する、前記被験者の心臓虚血を評価する方法であって、
（ａ）心拍数を徐々に増加させるステージの間に、前記被験者から第１のＲＲ間隔のデータセットを収集するステップと、
（ｂ）心拍数を徐々に減少させるステージの間に、前記被験者から第２のＲＲ間隔のデータセットを収集するステップと、
（ｃ）前記データセット間の相違を確定するために、前記第１のＲＲ間隔のデータセットを前記第２のＲＲ間隔のデータセットと比較するステップと、
（ｄ）前記ステップ（ｃ）の比較から、前記第１及び第２のデータセット間の相違が大きい場合は前記被験者の心臓虚血が大きく心臓又は心臓血管の健康状態が低いことを示す、前記被験者が刺激されている間の心臓虚血の尺度を生成するステップと、
を備え、
前記第１及び第２のＲＲ間隔のデータセットが、自律神経系及びホルモンの前記データセットに対する影響による急速な過渡現象の影響が最小である間に収集される、
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記第１及び第２のＲＲ間隔のデータセットが準定常状態のもとで収集されることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記心拍数を徐々に増加させるステージ及び前記心拍数を徐々に減少させるステージの持続時間がそれぞれ少なくとも３分であることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記心拍数を徐々に増加させるステージ及び前記心拍数を徐々に減少させるステージが共に、全体の時間が６分から４０分までの間実行されることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、
前記心拍数を徐々に増加させるステージ及び前記心拍数を徐々に減少させるステージの両方がピーク心拍数と最低心拍数との間で実行され、
前記心拍数を徐々に増加させるステージ及び前記心拍数を徐々に減少させるステージの両方の前記ピーク心拍数が同じである、
ことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、
前記心拍数を徐々に増加させるステージ及び前記心拍数を徐々に減少させるステージの両方の前記最低心拍数がほぼ同じである、
ことを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、前記心拍数を徐々に減少させるステージが少なくとも３つの異なる心拍数刺激レベルにおいて実行されることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記心拍数を徐々に増加させるステージが少なくとも３つの異なる心拍数刺激レベルにおいて実行されることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、前記心拍数を徐々に増加させるステージ及び前記心拍数を徐々に減少させるステージが時間的に連続して実行されることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、前記心拍数を徐々に増加させるステージ及び前記心拍数を徐々に減少させるステージが時間的に離れて実行されることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、前記生成するステップが前記それぞれのデータセットから曲線を生成することによって実行されることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記生成するステップが前記データセットからの前記曲線の形状を比較することによって実行されることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、前記生成するステップが前記曲線間の領域の尺度を決定することによって実行されることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法であって、前記生成するステップが前記データセットからの前記曲線の形状を比較すること及び前記曲線間の領域の尺度を決定することの両方によって実行されることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１１に記載の方法が、前記曲線を表示するステップをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法であって、前記心拍数を徐々に増加させるステージの間の前記心拍数が、１２０拍動／分を超えないことを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の方法であって、前記心拍数を徐々に増加させるステージの間の前記心拍数が、１２０拍動／分を超えることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の方法が、
（ｅ）刺激を加える間の前記心臓虚血の尺度を少なくとも１つの基準値と比較するステップと、
（ｆ）前記ステップ（ｅ）の比較から、前記被験者に対する心臓又は心臓血管の健康状態の定量的な表示を生成するステップと、
をさらに備えることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法が、
（ｇ）心臓血管の治療により前記被験者を治療するステップと、
（ｈ）前記治療の前後の前記データセット間の相違の減少が前記心臓血管の治療により前記被験者の心臓の健康状態が改善していることを示すものである前記心臓血管の治療の効果を評価するために、前記ステップ（ａ）から前記ステップ（ｆ）を繰り返すステップと、
をさらに備えることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記心臓血管の治療が、エアロビクス体操、筋力ビルディング、ダイエットの変更、栄養補給剤、減量、ストレスの軽減、禁煙、薬品治療、外科治療、及びそれらの組み合わせから構成するグループから選択されることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１８に記載の方法が、前記定量的な表示から、前記被験者が将来の虚血に関連した心臓の事変に直面する危険の可能性を評価するステップをさらに備えることを特徴とする方法。
【請求項２２】
被験者の心臓又は心臓血管の健康状態の尺度を提供する、前記被験者の心臓虚血を評価する方法であって、
（ａ）運動負荷を徐々に増加させて心拍数を徐々に増加させるステージの間に、前記被験者から第１のＲＲ間隔のデータセットを収集するステップと、次に、休止のステージを介在せずに、
（ｂ）運動負荷を徐々に減少させて心拍数を徐々に減少させるステージの間に、前記被験者から第２のＲＲ間隔のデータセットを収集するステップと、
（ｃ）前記データセット間の相違を確定するために、前記第１のＲＲ間隔のデータセットを前記第２のＲＲ間隔のデータセットと比較するステップと、
（ｄ）前記ステップ（ｃ）の比較から、前記第１及び第２のデータセット間の相違が大きい場合は前記被験者の心臓虚血が大きく心臓又は心臓血管の健康状態が低いことを示す、前記被験者が運動している間の心臓虚血の尺度を生成するステップと、
を備えことを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、前記運動負荷を徐々に増加させるステージ及び前記心拍数を徐々に減少させるステージの持続時間がそれぞれ少なくとも３分であることを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項２２に記載の方法であって、前記運動負荷を徐々に増加させるステージ及び前記運動負荷を徐々に減少させるステージが共に、全体の時間が６分から４０分までの間実行されることを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２２に記載の方法であって、
前記運動負荷を徐々に増加させるステージ及び前記運動負荷を徐々に減少させるステージの両方がピーク負荷と最低負荷との間で実行され、
前記運動負荷を徐々に増加させるステージ及び前記運動負荷を徐々に減少させるステージの両方の前記ピーク負荷がほぼ同じである、
ことを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、
前記運動負荷を徐々に増加させるステージ及び前記運動負荷を徐々に減少させるステージの両方の前記最低負荷がほぼ同じである、
ことを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２２に記載の方法であって、前記運動負荷を徐々に減少させるステージが少なくとも３つの異なる負荷レベルにおいて実行されることを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２２に記載の方法であって、前記運動負荷を徐々に増加させるステージが少なくとも３つの異なる負荷レベルにおいて実行されることを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項２２に記載の方法であって、前記運動負荷を徐々に増加させるステージ及び前記運動負荷を徐々に減少させるステージが時間的に連続して実行されることを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項２２に記載の方法であって、前記運動負荷を徐々に増加させるステージ及び前記運動負荷を徐々に減少させるステージが時間的に離れて実行されることを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項２２に記載の方法であって、前記生成するステップが前記それぞれのデータセットから曲線を生成することによって実行されることを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、前記生成するステップが前記データセットからの前記曲線の形状を比較することによって実行されることを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項３１に記載の方法であって、前記生成するステップが前記曲線間の領域の尺度を決定することによって実行されることを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項３１に記載の方法であって、前記生成するステップが前記データセットからの前記曲線の形状を比較すること及び前記曲線間の領域の尺度を決定することの両方によって実行されることを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項３１に記載の方法が、前記曲線を表示するステップをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項３６】
請求項２２に記載の方法であって、前記運動負荷を徐々に増加させるステージの間の前記心拍数が、１２０拍動／分を超えないことを特徴とする方法。
【請求項３７】
請求項２２に記載の方法であって、前記心拍数を徐々に増加させるステージの間の前記心拍数が、１２０拍動／分を超えることを特徴とする方法。
【請求項３８】
請求項２２に記載の方法が、
（ｅ）運動する間の前記心臓虚血の尺度を少なくとも１つの基準値と比較するステップと、
（ｆ）前記ステップ（ｅ）の比較から、前記被験者に対する心臓又は心臓血管の健康状態の定量的な表示を生成するステップと、
をさらに備えることを特徴とする方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法が、
（ｇ）心臓血管の治療により前記被験者を治療するステップと、
（ｈ）前記治療の前後の前記データセット間の相違の減少が前記心臓血管の治療により前記被験者の心臓又は心臓血管の健康状態が改善していることを示すものである前記心臓血管の治療の効果を評価するために、前記ステップ（ａ）から（ｆ）を繰り返すステップと、
をさらに備えることを特徴とする方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法であって、前記心臓血管の治療が、エアロビクス体操、筋力ビルディング、ダイエットの変更、栄養補給剤、減量、ストレスの軽減、禁煙、薬品治療、外科治療、及びそれらの組み合わせから構成するグループから選択されることを特徴とする方法。
【請求項４１】
請求項３８に記載の方法が、前記定量的な表示から、前記被験者が将来の虚血に関連した心臓の事変に直面する危険の可能性を評価するステップをさらに備えることを特徴とする方法。
【請求項４２】
被験者の心臓又は心臓血管の健康状態の尺度を提供する、前記被験者の心臓虚血を評価する方法であって、
（ａ）持続時間が少なくとも５分間で少なくとも３つの異なる負荷レベルの運動負荷を徐々に増加させて心拍数を徐々に増加させるステージの間に、前記被験者から第１のＲＲ間隔のデータセットを収集するステップと、次に、休止のステージを介在せずに、
（ｂ）持続時間が少なくとも５分間で少なくとも３つの異なる負荷レベルの運動負荷を徐々に減少させて心拍数を徐々に減少させるステージの間に、前記被験者から第２のＲＲ間隔のデータセットを収集するステップと、
（ｃ）前記データセット間の相違を確定するために、前記第１のＲＲ間隔のデータセットを前記第２のＲＲ間隔のデータセットと比較するステップと、
（ｄ）前記ステップ（ｃ）の比較から、前記第１及び第２のデータセット間の相違が大きい場合は前記被験者の心臓虚血が大きく心臓又は心臓血管の健康状態が低いことを示す、前記被験者が運動している間の心臓虚血の尺度を生成するステップと、
（ｅ）運動する間の前記心臓虚血の尺度を少なくとも１つの基準値と比較するステップと、
（ｆ）前記ステップ（ｅ）の比較から、前記被験者に対する心臓又は心臓血管の健康状態の定量的な表示を生成するステップと、
を備えることを特徴とする方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の方法であって、前記運動負荷を徐々に増加させるステージ及び前記運動負荷を徐々に減少させるステージが共に、全体の時間が６分から４０分までの間実行されることを特徴とする方法。
【請求項４４】
請求項４２に記載の方法であって、
前記運動負荷を徐々に増加させるステージ及び前記運動負荷を徐々に減少させるステージの両方がピーク負荷と最低負荷との間で実行され、
前記運動負荷を徐々に増加させるステージ及び前記運動負荷を徐々に減少させるステージの両方の前記ピーク負荷がほぼ同じである、
ことを特徴とする方法。
【請求項４５】
請求項４４に記載の方法であって、
前記運動負荷を徐々に増加させるステージ及び前記運動負荷を徐々に減少させるステージの両方の前記最低負荷がほぼ同じである、
ことを特徴とする方法。
【請求項４６】
請求項４２に記載の方法であって、前記運動負荷を徐々に増加させるステージ及び前記運動負荷を徐々に減少させるステージが時間的に連続し前後して実行されることを特徴とする方法。
【請求項４７】
請求項４２に記載の方法であって、前記運動負荷を徐々に増加させるステージ及び前記運動負荷を徐々に減少させるステージが時間的に離れて実行されることを特徴とする方法。
【請求項４８】
請求項４２に記載の方法であって、前記生成するステップが前記それぞれのデータセットから曲線を生成することによって実行されることを特徴とする方法。
【請求項４９】
請求項４８に記載の方法であって、前記生成するステップが前記データセットからの前記曲線の形状を比較することによって実行されることを特徴とする方法。
【請求項５０】
請求項４８に記載の方法であって、前記生成するステップが前記曲線間の領域の尺度を決定することによって実行されることを特徴とする方法。
【請求項５１】
請求項４８に記載の方法であって、前記生成するステップが前記データセットからの前記曲線の形状を比較すること及び前記曲線間の領域の尺度を決定することの両方によって実行されることを特徴とする方法。
【請求項５２】
請求項４８に記載の方法が、前記曲線を表示するステップをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項５３】
請求項４２に記載の方法であって、前記運動負荷を徐々に増加させるステージの間の前記心拍数が、１２０拍動／分を超えないことを特徴とする方法。
【請求項５４】
請求項４２に記載の方法であって、前記心拍数を徐々に増加させるステージの間の前記心拍数が、１２０拍動／分を超えることを特徴とする方法。
【請求項５５】
（ｇ）心臓血管の治療により前記被験者を治療するステップと、
（ｈ）前記治療の前後の前記データセット間の相違の減少が前記心臓血管の治療により前記被験者の心臓又は心臓血管の健康状態が改善していることを示す、前記心臓血管の治療の効果を評価するために、前記ステップ（ａ）から（ｆ）を繰り返すステップと、
をさらに備えることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項５６】
請求項５５に記載の方法であって、前記心臓血管の治療が、エアロビクス体操、筋力ビルディング、ダイエットの変更、栄養補給剤、減量、ストレスの軽減、禁煙、薬品治療、外科治療、及びそれらの組み合わせから構成するグループから選択されることを特徴とする方法。
【請求項５７】
前記定量的な表示から、前記被験者が将来の虚血に関連した心臓の事変に直面する危険の可能性を評価するステップをさらに備えることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項５８】
被験者の心臓又は心臓血管の健康状態の尺度を提供する、前記被験者の心臓虚血を評価する方法であって、
（ａ）心拍数を徐々に増加させるステージの間に、心拍数が前記被験者を同時にモニタリングすることにより収集される実際の心拍数のデータに呼応して徐々に増加する、前記被験者から第１のＲＲ間隔のデータセットを収集するステップと、
（ｂ）心拍数を徐々に減少させるステージの間に、心拍数が前記被験者を同時にモニタリングすることにより収集される実際の心拍数のデータに呼応して徐々に減少する、前記被験者から第２のＲＲ間隔のデータセットを収集するステップと、
（ｃ）前記データセット間の相違を確定するために、前記第１のＲＲ間隔のデータセットを前記第２のＲＲ間隔のデータセットと比較するステップと、
（ｄ）前記ステップ（ｃ）の比較から、前記第１及び第２のデータセット間の相違が大きい場合は前記被験者の心臓虚血が大きく心臓又は心臓血管の健康状態が低いことを示す、前記被験者に刺激が与えられている間の心臓虚血の尺度を生成するステップと、
を備えることを特徴とする方法。
【請求項５９】
請求項５８に記載の方法であって、前記第１及び第２のＲＲ間隔のデータセットが介在する休止期間なしに収集されることを特徴とする方法。
【請求項６０】
請求項５８に記載の方法であって、前記心拍数を徐々に増加させるステージ及び前記心拍数を徐々に減少させるステージの持続時間がそれぞれ少なくとも３分であることを特徴とする方法。
【請求項６１】
請求項５８に記載の方法であって、前記心拍数を徐々に増加させるステージ及び前記心拍数を徐々に減少させるステージが共に、全体の時間が６分から４０分までの間実行されることを特徴とする方法。
【請求項６２】
請求項５８に記載の方法であって、
前記心拍数を徐々に増加させるステージ及び前記心拍数を徐々に減少させるステージの両方がピーク心拍数と最低心拍数との間で実行され、
前記心拍数を徐々に増加させるステージ及び前記心拍数を徐々に減少させるステージの両方の前記ピーク心拍数がほぼ同じである、
ことを特徴とする方法。
【請求項６３】
請求項６２に記載の方法であって、
前記心拍数を徐々に増加させるステージ及び前記心拍数を徐々に減少させるステージの両方の前記最低心拍数が同じである、
ことを特徴とする方法。
【請求項６４】
請求項５８に記載の方法であって、前記心拍数を徐々に減少させるステージが少なくとも３つの異なる心拍数刺激レベルにおいて実行されることを特徴とする方法。
【請求項６５】
請求項６４に記載の方法であって、前記心拍数を徐々に増加させるステージが少なくとも３つの異なる心拍数刺激レベルにおいて実行されることを特徴とする方法。
【請求項６６】
請求項５８に記載の方法であって、前記心拍数を徐々に増加させるステージ及び前記心拍数を徐々に減少させるステージが時間的に連続して実行されることを特徴とする方法。
【請求項６７】
請求項５８に記載の方法であって、前記心拍数を徐々に増加させるステージ及び前記心拍数を徐々に減少させるステージが時間的に離れて実行されることを特徴とする方法。
【請求項６８】
請求項５８に記載の方法であって、前記生成するステップが前記それぞれのデータセットから曲線を生成することによって実行されることを特徴とする方法。
【請求項６９】
請求項６８に記載の方法であって、前記生成するステップが前記データセットからの前記曲線の形状を比較することによって実行されることを特徴とする方法。
【請求項７０】
請求項６８に記載の方法であって、前記生成するステップが前記曲線間の領域の尺度を決定することによって実行されることを特徴とする方法。
【請求項７１】
請求項６８に記載の方法であって、前記生成するステップが前記データセットからの前記曲線の形状を比較すること及び前記曲線間の領域の尺度を決定することの両方によって実行されることを特徴とする方法。
【請求項７２】
請求項６８に記載の方法が、前記曲線を表示するステップをさらに含むことを特徴とする方法。
【請求項７３】
請求項５８に記載の方法であって、前記心拍数を徐々に増加させるステージの間の前記心拍数が、１２０拍動／分を超えないことを特徴とする方法。
【請求項７４】
請求項５８に記載の方法であって、前記心拍数を徐々に増加させるステージの間の前記心拍数が、１２０拍動／分を超えることを特徴とする方法。
【請求項７５】
（ｅ）刺激を加える間の前記心臓虚血の尺度を少なくとも１つの基準値と比較するステップと、
（ｆ）前記ステップ（ｅ）の比較から、前記被験者に対する心臓又は心臓血管の健康状態の定量的な表示を生成するステップと、
をさらに備えることを特徴とする請求項５８に記載の方法。
【請求項７６】
（ｇ）心臓血管の治療により前記被験者を治療するステップと、
（ｈ）前記治療の前後の前記データセット間の相違の減少が前記心臓血管の治療により前記被験者の心臓又は心臓血管の健康状態が改善していることを示すものである前記心臓血管の治療の効果を評価するために、前記ステップ（ａ）から前記ステップ（ｆ）を繰り返すステップと、
をさらに備えることを特徴とする請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
請求項７６に記載の方法であって、前記心臓血管の治療が、エアロビクス体操、筋力ビルディング、ダイエットの変更、栄養補給剤、減量、ストレスの軽減、禁煙、薬品治療、外科治療、及びそれらの組み合わせから構成するグループから選択されることを特徴とする方法。
【請求項７８】
前記定量的な表示から、前記被験者が将来の虚血に関連した心臓の事変に直面する危険の可能性を評価するステップをさらに備えることを特徴とする請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
被験者の心臓又は心臓血管の健康状態の尺度を提供する、前記被験者の心臓虚血を評価するコンピュータ上で実行される方法であって、
（ａ）心拍数を徐々に増加させるステージの間に、前記被験者から収集された第１のＲＲ間隔のデータセットを提供するステップと、
（ｂ）心拍数を徐々に減少させるステージの間に、前記被験者から収集された第２のＲＲ間隔のデータセットを提供するステップと、
（ｃ）前記データセット間の相違を確定するために、前記第１のＲＲ間隔のデータセットを前記第２のＲＲ間隔のデータセットと比較するステップと、
（ｄ）前記ステップ（ｃ）の比較から、前記第１及び第２のデータセット間の相違が大きい場合は前記被験者の心臓虚血が大きく心臓又は心臓血管の健康状態が低いことを示す、前記被験者が刺激されている間の心臓虚血の尺度を生成するステップと、
を備えることを特徴とする方法。
【請求項８０】
請求項７９に記載の方法であって、前記第１及び第２のＲＲ間隔のデータセットが、自律神経系及びホルモンの前記データセットに対する制御による急速な過渡現象の影響が最小である間に収集されることを特徴とする方法。
【請求項８１】
請求項７９に記載の方法であって、前記第１及び第２のＲＲ間隔のデータセットが介在する休止期間なしに収集されることを特徴とする方法。
【請求項８２】
請求項７９に記載の方法であって、前記生成するステップが前記それぞれのデータセットから曲線を生成することによって実行されることを特徴とする方法。
【請求項８３】
請求項７９に記載の方法であって、前記生成するステップが前記データセットからの前記曲線の形状を比較することによって実行されることを特徴とする方法。
【請求項８４】
請求項７９に記載の方法であって、前記生成するステップが前記曲線間の領域の尺度を決定することによって実行されることを特徴とする方法。
【請求項８５】
請求項７９に記載の方法であって、前記生成するステップが前記データセットからの前記曲線の形状を比較すること及び前記曲線間の領域の尺度を決定することの両方によって実行されることを特徴とする方法。
【請求項８６】
前記曲線を表示するステップをさらに含むことを特徴とする請求項７９に記載の方法。
【請求項８７】
請求項７９に記載の方法であって、前記比較するステップが、
（ｉ）前記第１及び第２のＲＲ間隔のデータセットをフィルタ処理すること、
（ｉｉ）前記フィルタ処理された第１及び第２のＲＲ間隔のデータセットから平滑化されたヒステリシスループを生成すること、
（ｉｉｉ）前記平滑化されたヒステリシスループの領域を決定すること、
によって実行されることを特徴とする方法。
【請求項８８】
請求項７９に記載の方法であって、前記比較するステップが、
（ｉ）前記第１及び第２のＲＲ間隔のデータセットをフィルタ処理すること、
（ｉｉ）前記第１及び第２のＲＲ間隔のデータセットに対して予備最小値を生成すること、
（ｉｉｉ）前記予備最小値を補正すること、
（ｉｖ）前記それぞれのフィルタ処理されたデータセットから第１及び第２の予備的な平滑化された曲線を生成すること、
（ｖ）前記予備的な平滑化された曲線を補正すること、
（ｖｉ）前記予備的な平滑化された曲線をフィッティングすること、
（ｖｉｉ）前記第１及び第２のフィッティングされ平滑化された曲線から平滑化されたヒステリシスループを生成すること、
（ｖｉｉｉ）前記ヒステリシスループの領域を決定すること、
によって実行されることを特徴とする方法。
【請求項８９】
請求項７９に記載の方法であって、前記比較するステップが、
（ｉ）前記第１及び第２のＲＲ間隔のデータセットを移動平均の平滑化によりフィルタ処理すること、
（ｉｉ）前記フィルタ処理された第１及び第２のＲＲ間隔のデータセットから平滑化されたヒステリシスループを生成すること、
（ｉｉｉ）前記ヒステリシスループの領域を決定すること、
によって実行されることを特徴とする方法。
【請求項９０】
請求項７９に記載の方法であって、前記比較するステップが、
（ｉ）前記第１及び第２のＲＲ間隔のデータセットを１つの結合されたＲＲ間隔のセットに連続的に結合すること、
（ｉｉ）前記結合されたＲＲ間隔のデータセットをフィルタ処理すること、
（ｉｉｉ）前記結合されフィルタ処理されたＲＲ間隔のデータセットの最小値の座標を評価すること、
（ｉｖ）前記結合されフィルタ処理されたＲＲ間隔のデータセットの最小値を含む中央のデータサブセットを定義すること、
（ｖ）前記各中央のデータサブセットを、前記データサブセットの内部に最小値を有する放物線にフィッティングすること、
（ｖｉ）前記各放物線に対して最小値の座標を定義すること、
（ｖｉｉ）前記結合されフィルタ処理されたＲＲ間隔のデータセットから前記中央のデータセットを取り除くことにより減少したデータサブセットを定義すること、
（ｖｉｉｉ）少なくとも１つの離散又は連続パラメータに依存する、ＲＲ間隔の標準的な単調に減少するマッピング関数によって前記減少したデータセットの下降ブランチをマッピングすることにより、第１の変換されたＲＲ間隔のデータセットを生成すること、
（ｉｘ）少なくとも１つの離散又は連続パラメータに依存する、ＲＲ間隔の標準的な単調に増加するマッピング関数によって前記減少したデータセットの上昇ブランチをマッピングすることにより、第２の変換されたＲＲ間隔のデータセットを生成すること、
（ｘ）値が最良のフィッティングの条件によって決定される１つ以上のパラメータに依存する標準的な時間関数によって、前記第１及び第２の変換されたセットをフィッティングすること、
（ｘｉ）前記ＲＲ間隔のデータセットの各ブランチに対する最良のフィッティングの条件により前記ＲＲ間隔のマッピング関数のパラメータを決定することによって、前記フィッティングステップを完了すること、
（ｘｉｉ）前記最良にフィッティングした関数からヒステリシスループを生成すること、
（ｘｉｉｉ）前記ヒステリシスループ内部の領域の尺度を評価すること、
によって実行されることを特徴とする方法。
【請求項９１】
被験者の心臓又は心臓血管の健康状態の尺度を提供する、前記被験者の心臓虚血を評価するコンピュータシステムであって、
（ａ）心拍数を徐々に増加させるステージの間に、前記被験者から第１のＲＲ間隔のデータセットを提供する手段と、
（ｂ）心拍数を徐々に減少させるステージの間に、前記被験者から第２のＲＲ間隔のデータセットを提供する手段と、
（ｃ）前記データセット間の相違を確定するために、前記第１のＲＲ間隔のデータセットを前記第２のＲＲ間隔のデータセットと比較する手段と、
（ｄ）前記ステップ（ｃ）の比較から、前記第１及び第２のデータセット間の相違が大きい場合は前記被験者の心臓虚血が大きく心臓又は心臓血管の健康状態が低いことを示す、前記被験者が刺激されている間の心臓虚血の尺度を生成する手段と、
を備えることを特徴とするシステム。
【請求項９２】
請求項９１に記載のシステムであって、前記生成する手段が前記それぞれのデータセットから曲線を生成することによって実行されることを特徴とするシステム。
【請求項９３】
請求項９１に記載のシステムであって、前記生成する手段が前記データセットからの前記曲線の形状を比較することによって実行されることを特徴とするシステム。
【請求項９４】
請求項９１に記載のシステムであって、前記生成する手段が前記曲線間の領域の尺度を決定することによって実行されることを特徴とするシステム。
【請求項９５】
請求項９１に記載のシステムであって、前記生成する手段が前記データセットからの前記曲線の形状を比較すること及び前記曲線間の領域の尺度を決定することの両方によって実行されることを特徴とするシステム。
【請求項９６】
被験者の心臓又は心臓血管の健康状態の尺度を提供するための、前記被験者の心臓虚血を評価する、コンピュータが使用可能な記録媒体を備え、前記コンピュータが使用可能な記録媒体は前記媒体の中に組み込まれたコンピュータが読取り可能なプログラムコード手段を有するコンピュータプログラム製品であって、前記コンピュータが読取り可能なプログラムコード手段が、
（ａ）第１のＲＲ間隔のデータセットを第２のＲＲ間隔のデータセットと比較して前記データセット間の相違を決定するコンピュータが読取り可能なプログラムコード手段と、
（ｂ）前記ステップ（ａ）の比較から、前記第１及び第２のデータセット間の相違が大きい場合は前記被験者の心臓虚血が大きく心臓又は心臓血管の健康状態が低いことを示す、前記被験者が刺激されている間の心臓虚血の尺度を生成するコンピュータが読取り可能なプログラムコード手段と、
を含むことを特徴とする製品。
【請求項９７】
請求項９６に記載の製品であって、前記生成する動作が前記各データセットからの曲線を生成することによって実行されることを特徴とする製品。
【請求項９８】
請求項９６に記載の製品であって、前記生成する動作がデータセットからの前記曲線の形状を比較することによって実行されることを特徴とする製品。
【請求項９９】
請求項９６に記載の製品であって、前記生成する動作が前記曲線間の領域の尺度を決定することによって実行されることを特徴とする製品。
【請求項１００】
請求項９６に記載の製品であって、前記生成する動作が前記データセットからの前記曲線の形状を比較すること及び前記曲線間の領域の尺度を決定することの両方によって実行されることを特徴とする製品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願］
本願は、２０００年６月２６日に出願した同時係属出願の米国特許出願第０９／６０３，２８６号の一部継続出願である。この特許出願の開示内容は、引用することによってその全体が本願に組み込まれる。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、体表面の心電図（ＥＣＧ）データの処理に基づいた、心臓虚血の非侵襲性の高精度診断に関する。心臓虚血に対する本発明の定量的な評価方法は、概して、心臓自体の健康及び心臓血管系の健康の両方を同時に示すことができる。
【０００３】
［発明の配景］
心臓発作及び他の心臓の虚血性事象は、合衆国では死亡及び障害の主要原因である。一般に、特定の患者の心臓発作などへの罹病性は、心臓活動を上昇させた期間に心臓の虚血（心臓組織自体への血流が十分でないことであり、結果として酸素の供給が不十分になる）の形跡を検査することによって評価することができる。無論、測定技術が十分に温和で、心臓へ過度のストレス（その状態はまだ知られていない）を加えることなく、また患者へ過度の不快感を与えずに実行できることが極めて望ましい。
【０００４】
心臓血管系は、心拍数を調整することによって生理学的なストレスの変化に反応する。この調整は、体表面のＥＣＧのＲＲ間隔を測定することによって評価することができる。連続するＲ波間の時間間隔は、連続する心拍間の間隔（ＲＲ間隔）を示す。この調整は通常、ＥＣＧのＱＴ間隔の持続時間における対応する変化と共に行われる。このＱＴ間隔は、心筋の電気的興奮の持続時間を特徴付けると共に、心筋の一定体積に対して平均された活動電位の持続時間を示す（図１）。一般的に言うと、各ＥＣＧ主導のＱＴ間隔として測定された平均活動電位の持続時間は、時間的に変化する心臓収縮活動の指標と考えることができる。
【０００５】
コンピュータ技術における最近の進歩により、心拍数及びＱＴ間隔の変動の自動分析に改善がもたらされた。心拍数（又はＲＲ間隔）の変動分析とは別に又はそれと組み合わせて行われるＱＴ間隔の変動（分散）を観察することにより、心臓不整脈の個々の罹病性の評価に対する効果的なツールが提供されることは、現在では周知である（Ｂ．Ｓｕｒａｗｉｃｚによる１９９６年７月のＪ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌの７７７〜７８４ページ）。心臓不整脈の罹病性に対する別の種類のＱＴ及び他の間隔の変動についての出願は、Ｃｈａｍｏｕｎによる米国特許第５，０２０，５４０号、１９９１年；Ｗａｎｇの米国特許第４，８７０，９７４号、１９８９年；Ｋｒｏｌｌらの米国特許第５，１１７，８３４号、１９９２年；Ｈｅｎｋｉｎらの米国特許第５，３２３，７８３号、１９９４年；Ｘｕｅらの米国特許第５，７９２，０６５号、１９９８年；Ｌａｎｄｅｒの米国特許第５，８２７，１９５号、１９９８年；Ｌａｎｄｅｒらの米国特許第５，８９１，０４７号、１９９９年；Ｈｏｊｕｍらの米国特許第５，９５１，４８４号、１９９９年の中で説明されている。
【０００６】
心臓の電気的不安定性は、ＱＴ分散の観察をＥＣＧのＴ波の交互分析と連結することによって予測することもできることが、最近見出された（Ｖｅｒｒｉｅｒらの米国特許第５，５６０，３７０号、５，８４２，９９７号、５，９２１，９４０号）。この方式は、突然の心臓死に対する危険に対して個人を識別及び管理する上である程度有用である。発明者らは、ＱＴ間隔の分散は長いＱＴ症候群の患者の不整脈に対する危険に連結されると報告している。しかしながら、Ｔ波の変化を同時に測定せずにＱＴ間隔の分散だけでは、心臓の電気的不安定性を正確に予測することは難しいと言われている（米国特許第５，５６０，３７０号の列６、行４〜１５）。
【０００７】
心臓の突然死の予測に対するＱＴ間隔の分散分析の別の出願は、Ｊ． Ｓａｒｍａによって行われた（米国特許第５，４１９，３３８号）。彼は自律神経系試験の方法を説明している。この試験は、心臓に対する副交感神経及び交感神経の両方の制御の間の不均衡を評価し、これにより、心臓の突然死に対する傾向を示すように設計されている。
【０００８】
同じ発明者は、自律神経系の試験手順はＱＴヒステリシスに基づいて設計することができると提案した（Ｊ．ＳａｒｍａらのＰＡＣＥ １０、４８５〜４９１（１９８８年））。運動と回復との間のヒステリシスが観察され、初期の運動後の期間における交感神経副腎の活動の結果であると考えられた。そのような活動は、負荷が急速に変化する運動の間のＲＲ間隔の変化にＱＴ間隔が順応する過程に現れた。
【０００９】
ＲＲ間隔の力学の素早い変化に対して急速にＱＴ間隔が順応する時間的経過における交感神経副腎の活動の影響及びこのヒステリシスのはっきりした依存性により、心筋の電気的パラメータ及び心臓の電気伝導の実際の虚血様の変化に対するこの方法の感受性は根本的に影が薄くされる。このため、この種類のヒステリシス現象は、心筋自体の評価すなわち心臓虚血の評価に対しては有用ではない。
【００１０】
同様の交感神経副腎の不均衡形のヒステリシス現象は、Ａ． Ｋｒａｈｎらによって観察された（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９６、１５５１〜１５５６、（１９９７）（図２を参照のこと））。著者らは、この種のＱＴ間隔のヒステリシスは、長いＱＴ症候群用の標識になり得ると述べている。しかしながら、長いＱＴ症候群のヒステリシスは、運動又はストレスに誘導された失神又は突然死に関連する心臓内のイオンチャネルの遺伝的な欠陥を反映したものである。このため、前述した実施例と同様に、２つの異なる理由によるが、それも心臓虚血又は心筋の虚血性の健康状態の尺度にはならない。
【００１１】
心臓虚血に関連する冠状動脈疾患を評価する従来の非侵襲性の方法は、生理的な運動（ストレス試験）の間の表面心電図における形態学的な変化を観察することによる。Ｔ波の反転のようなＥＣＧ形態の変化は、虚血の定性的な徴候として周知である。平均ベースラインに関連して測定されるＳＴセグメントの上昇又は下降に加えて、形状及び傾斜が運動負荷に呼応して変化している間に、ＥＣＧのＲＴ部分の動態が連続的にモニタされる。これらの変化のいくつかをモニタしたＳＴ部分のデータの平均値と比較することにより、不十分な冠状血液の循環及び虚血の発生の徴候が提供される。広く臨床的に受け入れられ、自動的にＳＴ部分のデータ処理を行うコンピュータ化されたホルターモニタ式装置を利用できるにもかかわらず、この方法の診断値は、その感度が低いこと及び分解能が低いことのために限定される。この方式は主に比較的大きな冠状動脈の閉塞に関連した虚血性事象に対して特に信頼できるため、それが広く使用されることにより結果として偽陽性が生ずることが多い。このことは今度は、不必要でより高価な侵襲的な心臓カテーテル法につながることがある。
【００１２】
従来のＳＴセグメント降下方法の基本的な欠点である比較的感度が低いこと及び分解能が低いことは、本質的にそのような方法が体表面のＥＣＧ信号の振幅を測定することに基づいているためである。この信号自体は、心臓の虚血性事象の間に通常変化する個々の心臓のセルの電気的パラメータの変化を正確に反映していない。体表面のＥＣＧ信号は、数十万の個々の興奮した心臓セルの放電から生じた活動電位により決定される複合体である。興奮したセルの電気活動が、運動からもたらされた局所的な虚血が進行する間にわずかに局所的に変化する場合、体表面上のＥＣＧ信号内の電気的イメージは心臓の休息からの集合的な信号によって著しく薄められる。このため、ストレス又は運動などの生理的な状態にかかわらず、従来の体表面のＥＣＧデータ処理は、ＥＣＧ信号における検出可能な虚血性の形態上の変化のしきい値が比較的高い（感度が低い）という特徴がある。そのような変化を正確で完全に識別することは、今なおやりがいのある信号処理の問題である。
【００１３】
従って、本発明の目的は、患者の心臓虚血を検出及び測定する非侵襲性の技術を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、心臓虚血を検出及び測定するための、患者にとって過度に不快又はストレスが多くない非侵襲性の技術を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、心臓虚血を検出及び測定するための、比較的簡単な機器を用いて実行することができる技術を提供することである。
【００１６】
本発明のさらに別の目的は、心臓虚血を検出及び測定するための、そのような低いレベルの虚血に敏感な技術を提供することである。
【００１７】
［発明の概要］
本発明は、従来のＳＴ部分の分析における欠陥を克服する。体表面のＥＣＧ信号の処理にまだ基づいてはいるが、本発明はそれにもかかわらず、現れる心臓虚血に関連する心臓の電気伝導における変化を識別する高感度で高分解能の方法を提供する。さらに、従来の方法で検出可能な著しい心臓虚血の変化に対して、本発明によりはるかに小さい虚血による状態及び心臓の電気伝導の変化を測定することが可能になる。このため、従来のＳＴセグメントの降下の虚血分析とは異なり、本発明の方法は、レベルの低い心臓虚血を検出（通常のＳＴ部分法では検出不可能）すると共に、心臓虚血の小さな変動を分解及びモニタする機会を切り開く。特に、従来のＥＣＧ評価（ＳＴ降下法）に基づいて心臓及び心臓血管の健康状態が同じレベルと考えられていた個人の測定値は、本発明の方法に基づいて比較すれば異なるであろう。また、個人の心臓及び心臓血管の健康状態は、本発明の方法を繰り返し適用することにより、定量的に評価、比較及びモニタすることができる。
【００１８】
本発明は、ある生理的状態のもとでは、ＱＴ間隔及び／又はＲＲ間隔のデータセットは複合の分散−回復曲線を示すと解釈することができるという発見に部分的に基づいている。これらの曲線は、媒体（この場合は心筋）の基本的な動的特性を特徴付ける。実際は、外部の生理的な状態が緩慢に変化する後に、交感神経副腎の活動により促進された急速な間隔の適用が緩やかな心拍数の変化よりもずっと早く起こる場合、間隔は主に心拍数及び／又は以前の心臓周期の長さの関数として考えられ、時間に依存した交感神経副腎の過渡現象にはほとんど依存しない。そのような場合は、特定の間隔のデータセットは時間に依存し、分散形の、準定常的な曲線を決定する。この曲線は、急激な適用の過渡現象にはほとんど依存せず、主に媒体の電気的パラメータに依存する。
【００１９】
この発見に基づいて、本発明は心臓虚血を評価する高感度で高分解能の方法を提供する。この方法により、適度な虚血状態の間ですら現れる心筋の電気的興奮の特性の比較的小さい変化を検出することができる。例えば、外部の生理的な状態のゆっくりした（準定常的な）往復の変化に応答する特定の被験者の穏やかな心拍数の調整について考えてみる。理想的には、心拍数が徐々に上昇するステージ及び徐々に低下するステージの両方の間に、心筋に十分な量の酸素を供給する場合、対応する往復の準定常的な結果的に生ずる間隔の曲線はほぼ同一である。しかしながら、虚血が存在する場合、極めて程度が軽い場合であっても、特定の準定常的なヒステリシスループが結果的に観察される被験者に対しては、心筋の再分極及び興奮特性の変化がある。非定常的なループとは異なり（前掲のＪ． Ｓａｒｍａら（１９８７）；前掲のＡ． Ｋｒａｈｎら（１９９７））、本発明の準定常的なヒステリシスは交感神経副腎の間隔調整の過程に対してほとんど変化しない。これらのループの領域及び形状は、ある特定の心拍数から別の心拍数へ過度的に変化する間に急速に衰える時間に依存する過渡現象によってほとんど影響されない。その代わり、それらは媒体のパラメータの虚血に起因する変化に主に依存する。そのような準定常的なヒステリシスループによって囲まれた領域及びその形状は、一般に、心筋の健康状態及び心臓血管系の健康状態を示す新しい定量的な特性を示す。さらに、ヒステリシスループに中に囲まれた形状及び／又は領域の任意の尺度（積分理論の中で定義されるようなセットの尺度）は、領域の任意の拡大が結果として尺度の増加を生ずる特性を有する。任意のそのような数学的な尺度は、前述した心臓の健康状態の新しい特性と見なすことができる。そのような尺度の任意の単調関数は、別の変換された倍率においてもなお同じ尺度を示す。
【００２０】
本発明の第１の態様は、被験者の心臓血管の健康状態の尺度を提供するために、その被験者の心臓虚血を評価する方法である。この方法は以下のステップを備える、すなわち、
（ａ）心拍数が徐々に増加するステージの間に、被験者から第１のＲＲ間隔のデータセット（例えば、第１のＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセット）を収集するステップと、
（ｂ）心拍数が徐々に減少するステージの間に、被験者から第２のＲＲ間隔のデータセット（例えば、第２のＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセット）を収集するステップと、
（ｃ）データセット間の相違を確定するために、第１の間隔のデータセットを第２の間隔のデータセットと比較するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の比較から、第１及び第２のデータセット間の相違が大きい場合は被験者の心臓虚血が大きく心臓血管の健康状態が低いことを示す、被験者が運動する間の心臓虚血の尺度を生成するステップと、を備える。
【００２１】
心拍数が徐々に増加及び徐々に減少する期間の間は、ヒステリシスループの形成に対する交感神経、副交感神経、及びホルモンの制御の効果が十分に小さく、最小化又は制御されて、虚血性の変化を容易に検出することができる。このメンテナンスは、例えば、心拍数を薬理学的な関与を通して制御することにより、心臓を直接電気的に刺激することにより、又は運動負荷を徐々に増加及び徐々に減少することにより、心拍数を徐々に増加及び徐々に減少することによって実現される。
【００２２】
その結果、前述した方法は、種々の様々に方法で実現することができる。特定の実施形態は、以下のステップから構成する、すなわち、
（ａ）運動負荷が徐々に増加し心拍数が徐々に増加するステージの間に、被験者から第１のＲＲ間隔のデータセット（例えば、第１のＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセット）を収集するステップと、
（ｂ）運動負荷が徐々に減少し心拍数が徐々に減少するステージの間に、被験者から第２のＲＲ間隔のデータセット（例えば、第２のＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセット）を収集するステップと、
（ｃ）データセット間の相違を確定するために、第１の間隔のデータセットを第２の間隔のデータセットと比較するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の比較から、第１及び第２のデータセット間の相違が大きい場合は被験者の心臓虚血が大きく心臓血管の健康状態が低いことを示す、被験者が運動する間の心臓虚血の尺度を生成するステップと、から構成する。
【００２３】
本発明の第２の態様は、被験者の心臓血管の健康状態の尺度を提供するために、その被験者の心臓虚血を評価するシステムである。このシステムは以下を備えている、すなわち、
（ａ）心拍数が徐々に増加するステージの間に、被験者から第１のＲＲ間隔のデータセット（例えば、第１のＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセット）を収集し、心拍数が徐々に減少するステージの間に、被験者から第２のＲＲ間隔のデータセット（例えば、第２のＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセット）を収集するＥＣＧレコーダと、
（ｂ）データセット間の相違を確定するために、第１の間隔のデータセットを第２の間隔のデータセットと比較するために、コンピュータ又は他の適当な手段の中で動作するコンピュータプログラムと、
（ｃ）データセット間の相違を確定することから、第１及び第２のデータセット間の相違が大きい場合は被験者の心臓虚血が大きく心臓血管の健康状態が低いことを示す、被験者が運動する間の心臓虚血の尺度を生成する、コンピュータ又は他の適当な手段の中で動作するコンピュータプログラムと、を備えている。
【００２４】
本発明のさらに別の態様は、被験者の心臓又は心臓血管の健康状態の尺度を提供するために、その被験者の心臓虚血を評価する方法である。コンピュータシステム上で実行されるこの方法は、以下のステップを備える、すなわち、
（ａ）心拍数が徐々に増加するステージの間に、被験者から収集された第１のＲＲ間隔のデータセット（例えば、第１のＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセット）を提供するステップと、
（ｂ）心拍数が徐々に減少するステージの間に、被験者から収集された第２のＲＲ間隔のデータセット（例えば、第２のＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセット）を提供するステップと、
（ｃ）データセット間の相違を確定するために、第１の間隔のデータセットを第２の間隔のデータセットと比較するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の比較から、第１及び第２のデータセット間の相違が大きい場合は被験者の心臓虚血が大きく心臓血管の健康状態が低いことを示す、被験者が刺激される間の心臓虚血の尺度を生成するステップと、を備える。
【００２５】
第１及び第２の間隔のデータセットは、データセットに対する自律神経系及びホルモンの制御により急激な過渡現象の影響を最小にしている間に収集することができる。第１及び第２の間隔のデータセットは、休息ステージの介入なしに収集される。生成するステップは、それぞれのデータセットから曲線を生成することによって、及び／又はデータセットからの曲線の形状を比較することによって実行することができる。特定の実施形態では、生成するステップは、曲線間の領域の尺度を決定することによって実行される。別の特定の実施形態では、生成するステップは、データセットからの曲線の形状を比較すること及び曲線間の領域の尺度を決定することの両方によって実行される。この方法は、曲線を表示するステップをさらに含むことができる。１つの実施形態では、比較するステップは、（ｉ）第１及び第２の間隔のデータセットをフィルタ処理し、（ｉｉ）フィルタ処理された第１及び第２の間隔のデータセットから平滑化されたヒステリシスループを生成し、次に（ｉｉｉ）平滑化されたヒステリシスループ内部の領域の尺度を決定する、ことによって実行される。別の実施形態では、比較するステップは、（ｉ）第１及び第２の間隔のデータセットをフィルタ処理し、（ｉｉ）第１及び第２の間隔のデータセットに対して予備的な最小値を生成し、（ｉｉｉ）予備的な最小値を補正し、（ｉｖ）それぞれのフィルタ処理されたデータセットから第１及び第２の予備的な平滑化された曲線を生成し、（ｖ）予備的な平滑化された曲線を補正し、（ｖｉ）予備的な平滑化された曲線をフィッティングさせ、（ｖｉｉ）第１及び第２のフィットされ平滑化された曲線から平滑化されたヒステリシスループを生成し、次に（ｖｉｉｉ）ヒステリシスループ内部の領域の尺度を決定する、ことによって実行することができる。さらに別の実施形態では、比較するステップは、（ｉ）第１及び第２の間隔のデータセットを移動平均による平滑化によってフィルタ処理し、（ｉｉ）平滑化されたヒステリシスループを適合された第１及び第２の間隔のデータセットから生成し、次に（ｉｉｉ）ヒステリシスループ内部の領域の尺度を決定する、ことによって実行することができる。
【００２６】
本発明のさらに別の態様は、被験者の心臓又は心臓血管の健康状態の尺度を提供するために、その被験者の心臓虚血を評価するコンピュータシステムである。このシステムは以下を備える、すなわち、
（ａ）心拍数が徐々に増加するステージの間に、被験者からの第１のＲＲ間隔のデータセット（例えば、第１のＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセット）を提供する手段と、
（ｂ）心拍数が徐々に減少するステージの間に、被験者からの第２のＲＲ間隔のデータセット（例えば、第２のＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセット）を提供する手段と、
（ｃ）データセット間の相違を確定するために、第１の間隔のデータセットを第２の間隔のデータセットと比較する手段と、
（ｄ）ステップ（ｃ）の比較から、第１及び第２のデータセット間の相違が大きい場合は被験者の心臓虚血が大きく心臓血管の健康状態が低いことを示す、被験者が刺激される間の心臓虚血の尺度を生成する手段と、を備える。
【００２７】
本発明のさらに別の態様は、被験者の心臓又は心臓血管の健康状態の尺度を提供するために、その被験者の心臓虚血を評価するコンピュータプログラム製品である。このコンピュータプログラム製品はコンピュータが使用可能な記録媒体を備え、このコンピュータが使用可能な記録媒体は媒体の中に組み込まれたコンピュータが読取り可能なプログラムコード手段を有し、このコンピュータが読取り可能なプログラムコード手段が、
（ａ）第１のＲＲ間隔のデータセット（例えば、第１のＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセット）を第２のＲＲ間隔のデータセット（例えば、第２のＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセット）と比較し、データセット間の相違を確定するコンピュータが読取り可能なプログラムコード手段と、
（ｂ）ステップ（ｃ）の比較から、第１及び第２のデータセット間の相違が大きい場合は被験者の心臓虚血が大きく心臓又は心臓血管の健康状態が低いことを示す、被験者が刺激される間の心臓虚血の尺度を生成するコンピュータが読取り可能なプログラムコード手段と、
を備える。
【００２８】
本発明は本願の中で、主にＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセットを使用することに関連して説明されるが、本発明はＲＲ間隔のデータセットだけを使用する簡易化した形式で実行することができることは認識されよう。下記の特許請求の範囲において使用する場合、「ＲＲ間隔のデータセット」という用語は、ＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセット並びにＲＲ間隔のデータセット単独の両方の実施形態を含むつもりであることは理解されよう。ただし、データセットがＱＴ間隔のデータセットを含まないという但し書きに特に従う場合は除く。
【００２９】
本発明は、以下に記載する図面及び明細書の中でより詳細に説明される。
【００３０】
［好ましい実施形態の詳細な説明］
本発明を以下のように一層詳細に説明する。この説明は、本発明の特定の要素を実現することができる、全ての種々の方法の詳細なカタログとなることを意図してはいない。また多数の変形例が、当面の開示に基づいて当業者には明らかになるであろう。
【００３１】
当業者は理解するであろうが、本発明のいくつかの態様は、方法、データ処理システム、又はコンピュータプログラム製品として具体化することができる。従って、本発明のいくつかの態様は、完全にハードウェアの実施形態、完全にソフトウェアの実施形態、又はソフトウェア及びハードウェアの態様を組み合わせた実施形態の形態を取る。さらに、本発明のいくつかの態様では、媒体の中に組み込まれたコンピュータが読取り可能なプログラムコード手段を有するコンピュータが使用可能な記録媒体上のコンピュータプログラム製品の形態が採用される。ハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、光記憶装置及び磁気記憶装置を含む任意の適当なコンピュータが読取り可能な媒体を使用することができるが、これらに限定されることはない。
【００３２】
本発明のいくつかの態様を、方法、装置（システム）、及びコンピュータプログラム製品のフローチャートによる説明を参照して以下のように説明する。フローチャートの説明の各ブロック及びフローチャートの説明におけるブロックの組み合わせは、コンピュータプログラムの命令によって実行することができることは理解されよう。これらのコンピュータプログラムの命令は、汎用のコンピュータ、特殊目的のコンピュータ、又は計器のような機械を作るための他のプログラム可能なデータ処理装置のプロセッサに送られる。これらの命令は、コンピュータ又は他のプログラム可能なデータ処理装置のプロセッサを介して実行され、フローチャートのブロックの中で指定された機能を実行する手段を作り出す。
【００３３】
コンピュータ又は他のプログラム可能なデータ処理装置を特定の方法で機能させることができるコンピュータプログラムの命令を、コンピュータ可読のメモリの中に記憶して、コンピュータ可読のメモリ内に記憶された命令がフローチャートのブロックの中で指定された機能を実行する命令手段を含む製品を作ることもできる。
【００３４】
コンピュータプログラムの命令をコンピュータ又は他のプログラム可能なデータ処理装置にロードし、一連の動作ステップをコンピュータ又は他のプログラム可能なデータ処理装置上で実行させて、コンピュータの実行による処理を行い、コンピュータ又は他のプログラム可能なデータ処理装置上で実行される命令がフローチャートのブロックの中で指定された機能を実行するステップを実行することもできる。
【００３５】
１．定義
「心臓虚血（ｃａｒｄｉａｃ ｉｓｃｈｅｍｉａ）」とは、心筋のある領域への血液の供給が不足している又は不十分なことを指す。心臓虚血は通常、１つ又は複数の冠状動脈の動脈硬化による閉塞が存在するところで発生する。動脈硬化は脂質沈着過程の産物であり、結果として冠状動脈の内壁上に成長する繊維性脂肪の蓄積すなわちプラークを生じる。そのような閉塞は動脈を通る血流を減少させ、この減少により、生理的な必要性が増加する間、例えば、運動負荷が増加する間に、周りの組織への酸素の供給を損なうことになる。心臓虚血の後期（例えば、冠状動脈にかなりの閉塞があるステージ）では、心筋の休息時でさえ血液の供給は不十分になる。しかしながら、その初期のステージでは、心筋への酸素の供給が通常の生理的レベルに戻るときに心筋が正常機能に回復する場合と同様の方法で、そのような虚血は元の状態に戻ることができる。このため、本発明が検出することができる虚血は、一時的な、慢性の、及び急性の虚血を含む。
【００３６】
本願で使用される「運動（ｅｘｅｒｃｉｓｅ）」とは、心拍数を持続した動かない休止状態において見られるよりも高くする、被験者の自主的な骨格筋の活動のことを指す。運動の例には、サイクリング、ボート漕ぎ、ウェイトリフティング、散歩、ランニング、階段の昇降などが含まれるが、これらに限定されない。これらの運動はトレッドミルなどの静止した装置上で又は静止しない環境の中で実行することができる。
【００３７】
「運動負荷」又は「負荷レベル」とは、被験者の心拍数をより高める所定の運動に対してより大きな負荷又は負荷レベルを用いる、特定の運動の相対的な激しさのことを言う。例えば、ウェイトリフティングではウェイトの量を増加することにより、負荷を増加することができ、ウォーキング又はランニングでは、速度を増すことにより及び／又はウォーキング又はランニング面の勾配又は傾斜を強めることによって、負荷を増加することができる。
【００３８】
運動負荷を「徐々に増加すること（ｇｒａｄｕａｌｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ）」及び「徐々に減少すること（ｇｒａｄｕａｌｌｙ ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ）」とは、複数の様々な順次増加又は順次減少する負荷のもとで、被験者に運動をさせる運動のことを指す。順序のステップ数は無限にすることができるため、負荷を徐々に増加及び徐々に減少するという用語には、それぞれ、連続的な負荷の増加及び減少が含まれる。
【００３９】
「介在する休止（ｉｎｔｅｒｖｅｎｉｎｇ ｒｅｓｔ）」とは、心臓刺激を高めた後に続くステージ（段階）に関するものとして使用される場合は、はっきりした交感神経副腎の応答を引き起こすように、心臓刺激を極めて急激に減少すること（例えば、運動負荷の急速な減少）によって開始された時間のステージのことを言う。このため、介在する休止のステージは、急速な交感神経副腎の調整（後述の実施例８の中でさらに詳細に説明する）によって特徴付けられ、介在する休止のステージを含めることにより、準定常的な運動（又は刺激）のプロトコルを使用しないで済む（以下の実施例９でさらに説明する）。
【００４０】
「ヒステリシス」とは、外部の状態が変化する場合の生理的効果の呼吸運動遅滞のことを指す。
【００４１】
「ヒステリシス曲線」とは、一方の曲線が、心拍数が徐々に増加するような状態の第１の順序に対する系の応答を反映し、他方の曲線が、心拍数が徐々に減少するような状態の第２の順序に対する系の応答を反映するような一対の曲線を指す。ここで、状態の両方のセットは本質的に同じである、すなわち、同じ（又はほぼ同じ）ステップから構成するが、時間の経過と共に通過する順序が異なる。「ヒステリシスループ」は、対の２つの連続的な曲線によって形成されたループのことを言う。
【００４２】
「心電図」すなわち「ＥＣＧ」とは、心筋の外部の１つ以上の位置から得られた局所的な電位場の連続的又は経時的な記録（又はそのような記録のセット）のことを指す。この場は、多数の心臓の細胞の結合された電気活動（活動電位の生成）によって生成される。記録電極は皮下に埋め込むか、又は被験者の通常は胸部の皮膚の表面に一時的に取り付ける。ＥＣＧ記録には、一般に、ゼロすなわちグラウンド電位の部位を含む任意の２つの記録部位間の電位差を示す、単一リード線のＥＣＧ信号が含まれる。
【００４３】
「準定常状態」とは、外部状態の緩やかな変化、及び／又は交感神経／副交感神経の制御及びホルモンの制御によるいかなる対応する調整よりもはるかに遅く発生する生理的応答のことを指す。外部状態の変化の代表的な時間をτｅｘｔで示し、τｉｎｔが内部の交感神経／副交感神経の制御及びホルモンの制御の最も早い代表的な時間であるとすると、「準定常状態」はτｅｘｔ＞＞τｉｎｔを示す（例えば、τｅｘｔはτｉｎｔよりも少なくとも約５倍大きい）。「急激な変化」は、外部状態の極めて急速な変化に対応する、交感神経／副交感神経の制御及びホルモンの制御の速度と比較すると対照的な状況のことを言う。すなわち、それはτｅｘｔ＜＜τｉｎｔであることが必要である（例えば、τｅｘｔはτｉｎｔよりも少なくとも約５倍小さい）。特に、「急激な停止」は、τｉｎｔが約２０又は３０秒より短い時間の間に行われる運動負荷を急速に取り去ることを言う。
【００４４】
「ＱＴ及びＲＲのデータセット」とは、心筋を通って広がる活動電位を含む電気信号の時間的経過の記録を指す。任意の単一リード線のＥＣＧ記録には、通常ＱＲＳの複合体と呼ばれ、心室を通る活動電位の前部が伝搬することにより生成される３つの連続した鋭い振れのグループが含まれる。対照的に、心室組織の電気的回復が、Ｔ波として周知の比較的小さい振れとしてＥＣＧ上に見られる。心臓周期間の時間間隔（すなわち、連続したＲ波の最大値の間）はＲＲ間隔と呼ばれ、一方活動電位の持続時間（すなわち、ＱＲＳ複合体の開始とその後のＴ波の終端との間の時間）はＱＴ間隔と呼ばれる。これらの間隔の別の定義も、本発明の枠組みの中で同様の意味合いで使用することができる。例えば、ＲＲ間隔は、２つの連続するＲ波上の、同様の変曲点のような、任意の２つの同様の点間の時間、又は心臓周期の長さを測定する他の方法として定義することができる。ＱＴ間隔は、Ｑ波のピークとＴ波のピークとの間の時間間隔として定義することができる。ＱＴ間隔は、Ｑ波の始点（又は中心）と時間軸（ベースライン）上の点として定義されるその後のＴ波の終点との間の時間間隔、又は活動電位の持続時間を測定する任意の他の方法として定義することもできる。Ｔ波の終点で、ＱＴ間隔はＴ波の下降ブランチの線形の外挿と交差し、その変曲点で開始する。拍動ベースで又は任意の所定の拍動サンプリング速度のベースで蓄積された始点及び終点の時刻で同時に順序付けられたそのような間隔の持続時間のセットは、対応するＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセットを形成する。このため、ＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセットは、２つのＱＴ間隔関連の配列｛ＴＱＴ，１，ＴＱＴ，２，．．．，ＴＱＴ，ｎ｝及び｛ｔ１，ｔ２，．．．，ｔｎ｝を含み、２つのＲＲ間隔関連の配列｛ＴＲＲ，１，ＴＲＲ，２，．．．，ＴＲＲ，ｎ｝及び｛ｔ１，ｔ２，．．．，ｔｎ｝も含む（配列｛ｔ１，ｔ２，．．．，ｔｎ｝は、ＱＴデータセット内の同様の配列と正確に一致すると一致しない場合がある）。
【００４５】
次の定義では、Ｃ［ａ，ｂ］は、セグメント［ａ，ｂ］上の連続関数ｆ（ｔ）のセットを示す。｛ｔｉ｝，ｉ＝１，２，．．．，Ｎは、［ａ，ｂ］からの点のセットを示す、すなわち、｛ｔｉ｝＝｛ｔｉ：ａ≦ｔｉ≦ｂ，ｉ＝１，２，．．．，Ｎ｝及び｛ｆ（ｔｉ）｝である。ここで、ｆ∈Ｃ［ａ，ｂ］は、点｛ｔｉ｝における関数ｆの値のセットを示す。行列動作では、量τ＝｛ｔｉ｝，ｙ＝｛ｆ（ｔｉ）｝は、列ベクトルとして扱われる。ＥＮは、距離ＲＮ（ｘ，ｙ），ｘ，ｙ∈ＥＮのＮ次元の距離空間を示す。（ＲＮ（ｘ，ｙ）は点ｘ及びｙ間の距離と言われる。）（全）変化量
【数１】
2004500950.tif 000003
は、Ｃ［ａ，ｂ］から任意の絶対連続関数Ｆに対して積分として定義される（スティルチェス積分）。
【数２】
2004500950.tif 000004
セグメント［ａ，ｂ］上で単調な関数Ｆに関して、その変化量は単に｜Ｆ（ａ）−Ｆ（ｂ）｜となる。関数Ｆ（ｔ）が交互的な最大値及び最小値を有する場合、Ｆの全変化量は、単調性の間隔上のその変化量の合計である。例えば、最小値及び最大値の点がｘ１＝ａ，ｘ２，ｘ３，．．．，ｘｋ＝ｂの場合、以下の式のようになる。
【数３】
2004500950.tif 000005
【００４６】
フィッティング（最良のフィッティング）：
【数４】
2004500950.tif 000006
をＣ［ａ，ｂ］のサブセットとする。連続した関数
【数５】
2004500950.tif 000007
は、
【数６】
2004500950.tif 000008
の場合、データセット｛ｘｉ，ｔｉ｝（ｉ＝１，２，．．．，Ｎ）に対する距離ＲＮに関してクラス
【数７】
2004500950.tif 000009
の（最良の）フィット（又は最良のフィッティング）関数と呼ばれる。この時、ＲＮの最小値はフィットのエラーと呼ばれる。
【数８】
2004500950.tif 000010
からの関数ｆ（ｔ）は、トライアル関数（ｔｒｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）と呼ばれる。
【００４７】
大抵の場合、ＥＮはユークリッド距離を有するユークリッド空間を意味する。この時、エラーＲＮは良く知られている二乗平均平方根エラーになる。フィットが通常トライアル関数の特定のパラメータ化、及び／又はトライアル関数が所定の点を通過する及び／又は所定の点において所定の値の勾配を有するという要求事項としての制約を意味するため、フィットはサブセット
【数９】
2004500950.tif 000011
上で実行される。
【００４８】
スムーザー関数（ｓｍｏｏｔｈｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）（平滑度の比較）：ｆ（ｔ）及びｇ（ｔ）を、このセグメント上で絶対連続導関数を有するＣ［ａ，ｂ］からの関数とする。関数ｆ（ｔ）は、
【数１０】
2004500950.tif 000012
が成立し、かつ、
【数１１】
2004500950.tif 000013
の場合、関数ｇ（ｔ）よりも平坦である。
ここで、素数は時間導関数を表し、厳密な不等式は関係式（式Ｄ．４）及び（式Ｄ．５）の少なくとも１つを押さえる。
【００４９】
スムーザーセット：セット｛ｘｉ，ｔｉ｝（ｉ＝１，２，．．．，Ｎ）は、セット｛ｘ’ｊ，ｔ’ｊ｝（ｊ＝１，２，．．．，Ｎ’）よりも平坦である。これは、前者を後者と同じ又は後者より小さいエラーで同じクラスのスムーザー関数ｆ（ｔ）にフィットすることができる場合である。
【００５０】
データセットのスムージング：データセット（ｘ，ｔ）≡｛ｘｉ，ｔｉ｝（ｉ＝１，２，．．．，Ｎ０）の形式
ｙ＝Ａ・ｘ，τ＝Ｂ・ｔ　　　（式Ｄ．６）
の別のセット（ｙ，τ）≡｛ｙｊ，τｊ｝（ｊ＝１，２，．．．，Ｎ１）への（線形）変換は、後者のセットが前者よりも平坦である場合はスムージングと呼ばれる。ここで、Ａ及びＢはＮ１ｘＮ０の行列である。｛ｙｊ，τｊ｝を平滑化されたセットと呼ぶことができる。
【００５１】
閉じた領域（ｃｌｏｓｅｄ ｄｏｍａｉｎ）の測定：Ωを、単純な（すなわち、自己交差がない）連続した曲線によって形成された境界を有する平面（τ，Ｔ）上の単独で接続された領域とする。平面（τ，Ｔ）上のそのような領域Ωの測定値Ｍは、リーマン積分として定義される。
【数１２】
2004500950.tif 000014
ここで、ρ（τ，Ｔ）は、Ω上の非負の（重み）関数である。
【００５２】
ρ（τ，Ｔ）≡１の場合、領域の測定値Ｍはその面積Ａと一致し、ρ（τ，Ｔ）≡１／τ２の場合は、測定値Ｍは、変換された平面（ｆ，Ｔ）上の領域Ω’の面積Ａ’の意味を有することに注意されたい。ここで、ｆ＝１／τは、数量τがＲＲ間隔の意味を有するため、心拍数と理解することができる。（領域Ω’は、マッピング（τ，Ｔ）→（１／τ，Ｔ）における領域Ωのイメージである。）
【００５３】
２．分散／回復曲線
図１は、心筋の中で生成されその全体積にわたって合計された周期的な活動電位（ＡＰ、上側のグラフ２０）と、体表面上で発生し心電図（ＥＣＧ、下側のグラフ２１）として記録された電気信号との時間的な位相間の対応を示す。この図は、２つの規則的な心臓周期を示す。活動電位の上昇運動の間、ＱＲＳ複合体が形成される。その複合体は、下側パネル上にマークされた３つの波形、Ｑ，Ｒ及びＳから構成する。活動電位の回復ステージは、ＡＰプロット上のその落ち込み及びＥＣＧプロット上のＴ波を特徴とする。活動電位の持続時間はＱ波とＴ波との間の時間によってうまく示され、従来はＱ波の始点からその後のＴ波の終点まで測定されたＱＴ間隔として定義されることが分かる。連続したＲ波間の時間（ＲＲ間隔）は、心臓周期の持続時間を示し、一方その逆数の値は対応する瞬間の心拍数を示す。
【００５４】
図２は、心臓組織を通る周期的な活動電位の伝搬過程及び対応する複合の分散−回復曲線の形成の主な様相を示す。組織は連続する媒体として、伝搬過程は興奮及び回復の連続的な局面の各媒体の点における繰返しとして考えることができる。前者の局面は、局所的な膜電位の急速な成長（脱分極）を特徴とし、後者は負の休止値へのその戻り（再分極）を特徴とする。興奮局面には、興奮しきい値の極めて早い（約０．１ ｍｓ）減少、及びその後の活動電位の上昇運動を起こす急速な内向きのナトリウム電流の発生（約１ ｍｓ）が含まれる。次に、中間のプラトー局面（約２００ ｍｓ）の間に、ナトリウム電流が不活性化され、膜が一時的に興奮していない（すなわち、しきい値が高い）間に、カルシウム及びカリウム電流が発生する。次の回復局面（約１００ ｍｓ）の間に、カリウム電流が膜を再分極するため、膜は再び興奮する（興奮しきい値が低下される）。
【００５５】
工程に含まれる多数のイオン電流の複雑な説明は、その工程を局所的な膜電位ｕ及び局所的な興奮しきい値ｖによって直接処理する場合は、回避することができる。そのような数学的な説明はＣＳＣモデルと呼ばれ、Ｃｈｅｒｎｙａｋ、Ｓｔａｒｏｂｉｎ、及びＣｏｈｅｎによって開発され（Ｐｈｙｓ． Ｒｅｖ． Ｌｅｔｔ．， ８０， ページ５６７５−５６７８， １９９８）、パネルＡ内に２つの反応−拡散（ＲＤ）方程式のセットとして示されている。第１の式の左手側は膜上の電荷の局所蓄積を説明し、右手側の第１の項は媒体の隣接する点間のオーム結合を説明し、また項ｉ（ｕ，ｖ）は膜電位及び変化する興奮しきい値の関数として膜貫通電流を示す（εは小さい一定の、遅い回復速度の早い興奮速度に対する比率である）。周期的な解（波列）は、いくつかの特定の関数ｉ（ｕ，ｖ）及びｇ（ｕ，ｖ）に対して分析的に発見することができる。パネルＢに示した波列は、ｇ（ｕ，ｖ）＝ζｕ＋ｖｒ−ｖに対して計算された。ここで、ζ及びｖｒは、適切に選択された定数である（ｖｒは初期の興奮しきい値を意味し、媒体の興奮性の主な決定要因である）。関数ｉ（ｕ，ｖ）は、２つの線形の部分、１つはしきい値以下の領域ｕ＜ｖに対する部分、また１つは上方のしきい値領域ｕ＞ｖに対する部分、から構成するように選択された。すなわち、ｕ≦ｖの場合はｉ（ｕ，ｖ）＝λｒｕであり、ｕ＞ｖの場合はｉ（ｕ，ｖ）＝λｅｘ（ｕ−ｕｅｘ）である。ここで、λｒ及びλｅｘは、それぞれ休止状態（ｕ＝０）及び興奮状態（ｕ＝ｕｅｘ）における膜の弦のコンダクタンスである。休止状態ｕ＝０は、電位目盛（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｓｃａｌｅ）の原点とする。発明者らは、λｅｘ＝１及びｕｅｘ＝１の単位を使用した。（詳細については、Ｃｈｅｒｎｙａｋ及びＳｔａｒｏｂｉｎのＣｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ． ２７， ３５９−４１４ （１９９９）を参照されたい。）
【００５６】
状態が良好な組織に対応する興奮性が高い媒体は、活動電位の持続時間（ＡＰＤ）が長いより急速でより活発な活動電位を引き起こす。この状態は、長く続く興奮はより早く伝搬することをも意味する。同様に、周波数が高い波列は、媒体が先行する興奮から回復する時間が少なく、このため興奮性の効果が低いために伝搬は遅い。これらは、ＣＳＣモデルに特有の極めて一般的な特徴である。物理学的には、波動の速度ｃとその周波数ｆすなわちその周期Ｔ＝１／ｆとの間の関係は、分散関係と呼ばれる。ＣＳＣモデルでは、分散関係は明示的な形式Ｔ＝ＦＴ（ｃ）の中で得ることができる。ここで、ＦＴはｃ及び媒体のパラメータの周知の関数である。ＣＳＣモデルにより、明示的な形式ＴＡＰ＝ＦＡＰ（ｃ）の中で伝搬速度とＡＤＰ ＴＡＰとの間の関係を見つけることができる。これは、媒体の回復特性を示す。医学文献の中では、回復曲線は、ＴＡＰ対拡張期の間隔ＴＤＩであり、これは極めて似通った物理的な状態を別に作る。パネルＣ（図２）に示すように、一対の分散及び回復関係｛Ｔ＝ＦＴ（ｃ），ＴＡＰ＝ＦＡＰ（ｃ）｝を（Ｔ，ＴＡＰ）平面上の１つの曲線のパラメータ表示として考えることができる。そのような曲線（関係）は、複合の分散−回復曲線（関係）と呼び、実験によるＥＣＧ記録からＱＴ−ＲＲ間隔のデータセットを測定しＴＱＴ対ＴＲＲをプロットすることによって直接得ることができる。実験から得た｛ＴＱＴ，ＴＲＲ｝のデータセットが実際に複合の分散−回復関係を示す条件は、データが準定常的な状態のもとで収集されることが必要である。この事実を理解することは、本発明に対する重要な発見である。
【００５７】
３．試験方法
本発明の方法は、主に被験者を試験することを目的とする。事実上、男性、女性、若年者、若者、大人及び老人の被験者を含むどのような被験者も、本発明の方法によって試験することができる。この方法は、十分な既往歴すなわち以前の記録を使用しない、被験者に対する初期の選別試験として実施することができ、また同じ被験者に繰り返し実施して（特に、長期にわたる個々の心臓の健康状態の比較的定量的な徴候が求められる場合）、試験期間の間にその被験者に介在する事象及び／又は介在する治療の効果又は影響を評価することができる。
【００５８】
前述したように、本発明の方法は、概して、（ａ）心拍数が徐々に増加するステージの間に、被験者から第１のＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセットを収集するステップと、（ｂ）心拍数が徐々に減少するステージの間に、この被験者から第２のＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセットを収集するステップと、（ｃ）データセット間の相違を確定するために、第１のＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセットを第２のＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセットと比較するステップと、（ｄ）ステップ（ｃ）の比較から、被験者の心臓虚血の尺度を生成するステップと、を備える。第１及び第２のデータセット間の相違が大きい場合は、その被験者の心臓虚血が大きく心臓又は心臓血管の健康状態が低いことを示す
【００５９】
心拍数を徐々に増加及び徐々に減少するステージは、両方の期間の間に、心臓に対してほとんど又は大体同じ刺激を、それが本発明の手段によって測定される外部制御の効果ではなく心臓虚血の効果であるように、末梢神経系及びホルモンの制御系によって維持するような方法で実施される。この方法は、現在行われている運動負荷（又は平均の心拍数）を徐々に増加及び徐々に減少する２つの連続するステージを実行する多数の技術によって行うことができる。
【００６０】
運動負荷を徐々に増加する（又は平均の心拍数を増加させる）ステージ及び運動負荷を徐々に減少する（又は平均の心拍数を減少させる）ステージの持続時間は、同じであっても異なっていても良い。一般に、各ステージの持続時間は、少なくとも３，５，８又は１０分又はそれ以上である。同時に、２つのステージの持続時間は、約６，１０，１６又は２０分から約３０，４０又は６０分又はそれ以上とすることができる。２つのステージは、時間的に連続して、すなわち、１つのステージが他のステージのほぼ直後に、休止のステージを介在させずに実行することが好ましい。別の方法では、２つのステージを時間的に離して、「プラトー」ステージ（例えば、１から５分）を介在させて実行することができる。プラトーステージの間は、心臓の刺激又は運動負荷は、負荷を減少するステージを開始する前までほぼ一定に保たれる。
【００６１】
運動プロトコルの心拍数を増加又は減少するステージの間の負荷ステップのセットは、同じでも又は異なっていても良い。例えば、各ステージのピーク負荷は同じでも異なっていても良く、各ステージの最小負荷も同じでも異なっていても良い。一般に、各ステージは、ステージによって決まる昇順又は降順の、少なくとも２つ又は３つの異なる負荷レベルから成る。心拍数を比較的高くする比較的高い負荷レベルを使用することができるが、それは不可欠なものではない。本発明の利点は、その感度により、被験者の心拍数を過度に増加させない比較的低い負荷レベルで両方の運動手順を実行することができることである。例えば、この方法は、被験者の心拍数が上昇又は下降のステージのいずれか（又は両方）の間に、被験者の状態にもよるが、分当たりの拍動が約１４０，１２０又は１００さえも超えないように実行することができる。無論、被験者の状態次第であるが、分当たりの拍動が１００，１２０又は１４０以上の心拍数で収集されたデータも、希望するなら使用することができる。
【００６２】
例えば、運動又は訓練を受ける被験者については、第１すなわち上昇ステージでは、第１の負荷レベルは被験者が６０から１００又は１５０ワットのパワー出力を必要とするように選択され、中間の負荷レベルは被験者が１００から１５０又は２００ワットのパワー出力を必要とするように選択され、第３の負荷レベルは被験者が２００から３００又は４５０ワット以上のパワー出力を必要とするように選択される。第２のすなわち下降ステージに関しては、第１の負荷レベルは被験者が２００から３００又は４５０ワット以上のパワー出力を必要とするように選択され、中間すなわち第２の負荷レベルは被験者が１００から１５０又は２００ワットのパワー出力を必要とするように選択され、第３の負荷レベルは被験者が６０から１００又は１５０ワットのパワー出力を必要とするように選択される。別の負荷レベルを、全ての前記の負荷レベルの前、後、又はその間に要望通り入れることができ、負荷レベル間の調整は、階段状又は連続的な方法を含む任意の適当な方法で行うことができる。
【００６３】
さらに別の実施例では、平均的な被験者又は心臓血管の病歴がある被験者については、第１すなわち上昇ステージでは、第１の負荷レベルは被験者が４０から７５又は１００ワットのパワー出力を必要とするように選択され、中間の負荷レベルは被験者が７５から１００又は１５０ワットのパワー出力を必要とするように選択され、第３の負荷レベルは被験者が１２５から２００又は３００ワット以上のパワー出力を必要とするように選択される。第２のすなわち下降ステージに関しては、第１の負荷レベルは被験者が１２５から２００又は３００ワット以上のパワー出力を必要とするように選択され、中間すなわち第２の負荷レベルは被験者が７５から１００又は１５０ワットのパワー出力を必要とするように選択され、第３の負荷レベルは被験者が４０から７５又は１００ワットのパワー出力を必要とするように選択される。前述したように、別の負荷レベルを、全ての前記の負荷レベルの前、後、又はその間に要望通り入れることができ、負荷レベル間の調整は、階段状又は連続的な方法を含む任意の適当な方法で行うことができる。
【００６４】
患者を所定の予定の刺激に当てることにより、心拍数を徐々に増加及び徐々に減少させることができる。例えば、所定のプログラム又は予定に基づいて、患者を徐々に増加する運動負荷及び徐々に減少する運動負荷、又は徐々に増加する電気的又は薬理学的な刺激及び徐々に減少する電気的又は薬理学的な刺激に当てることができる。そのような所定の予定には、患者からの実際の心拍数のフィードバックがない。別の方法では、患者のモニタリングを同時に行うことにより収集された実際の心拍数のデータに呼応して、患者の心拍数を徐々に増加及び徐々に減少することができる。そのようなシステムはフィードバックシステムである。例えば、患者の心拍数を試験の間モニタして、心拍数が両方の試験のステージの間に処方した方法で変化するように、運動負荷（トレッドミルの場合は速度及び／又は傾斜）を調整することができる。負荷のモニタリング及び制御は、制御システム及びアナログ信号を発生する運動装置に接続された単純な制御プログラム及び出力パネルを用いるコンピュータ又は他の制御システムによって達成することができる。そのようなフィードバックシステムの１つの利点は、心拍数が第１のステージの間にほぼ直線的に増加し、第２のステージの間にほぼ直線的に減少することを、制御システムが（必要なら）保証することができることである。
【００６５】
生成するステップ（ｄ）は、データセットから曲線を（それらの曲線を実際に表示して又は表示しないで）生成し、次に、（ｉ）ヒステリシス曲線間の領域（例えば、区域）の尺度を、尺度が大きい場合はその被験者の心臓虚血が大きいことを示すように、直接又は間接に評価し（例えば、積分理論の中で定義されるように）、（ｉｉ）曲線の形状（例えば、傾斜又はその派生物）を、形状の相違が大きい場合は被験者の心臓虚血が大きいことを示すように、直接又は間接に比較し、又は（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の組み合わせする、などの何らかの適当な手段によって実行することができる。特定の実施例は、下記の実施例４で与えられる。
【００６６】
本発明の方法は、（ｅ）運動の間の心臓虚血の尺度を少なくとも１つの基準値（例えば、個体の母集団又は部分母集団からの定量的な表示のための平均値、中央値又はモード）と比較するステップ、及び次に、（ｆ）ステップ（ｅ）の比較から、被験者の心臓血管の健康状態の少なくとも１つの定量的な表示を生成するステップをさらに含む。任意のそのような定量的な表示は、一時的に（例えば、被験者が心筋梗塞又は心室頻拍のような将来の虚血に関連した心臓の事変に直面する危険の可能性を評価するために）生成される、又は特に処方された心臓血管の治療に対して又は単に被験者が回復又は悪化する物理的な状態の継続するモニタリングとして、被験者の時間的な経過をモニタするために生成される（繰り返すが、特定の実施例は、下記の実施例４で与えられる）。そのような場合は、上記のステップ（ａ）から（ｆ）は、被験者の心臓血管の治療の効果又は経過を評価するために、少なくとも１つの個々の場合に繰り返される。治療前から治療後の又は時間の経過にわたるデータセット間の相違が減少する場合は、この被験者の心臓の健康状態が心臓血管の治療から改善していることが示される。エアロビクス体操、筋力ビルディング、ダイエットの変更、栄養補給剤、減量、禁煙、ストレスの軽減、薬品治療（遺伝子治療を含む）、外科治療（バイパス、バルーン血管形成、カテーテル焼灼術などの開心術及び閉心術の両方を含む）、及びそれらの組み合わせを含む任意の適当な心臓血管治療を与えることができるが、これらに限定されることはない。
【００６７】
治療又は治療介入は、承認されたもの又は実験的なものとすることができる。後者の場合は、本発明は実験的治療の臨床試験との関連で実行され、試験は提案された治療の効果を求める目的で治療の前後に（及び／又は治療中に）行われる。
【００６８】
４．試験装置
図３は、本発明によるデータを収集、処理及び分析する装置の実施例を提供する。心電図が、被験者の身体上に置かれた導線を介して、ＥＣＧレコーダ３０によって記録される。このＥＣＧレコーダは、例えば、標準的な複数リード線のホルターレコーダ又は他の任意の適当なレコーダとすることができる。アナログ−ディジタル変換器３１は、ＥＣＧレコーダによって記録された信号をディジタル化し、それらの信号を標準的な外部入出力ポートを介して、パーソナルコンピュータ３２又は他のコンピュータ若しくは中央処理装置に転送する。次に、ディジタル化されたＥＣＧデータは、標準的なコンピュータベースの波形分析器ソフトウェアによって処理される。次に、複合の分散−回復曲線及び心臓虚血の存在、無いこと又は程度に対する心臓又は心臓血管の健康状態の表示又は他の定量的な尺度が、ソフトウェア、ハードウェア、又はハードウェア及びソフトウェアの両方として中で実行されるプログラム（例えば、ベーシック、フォートラン、Ｃ＋＋など）によって、コンピュータ内で自動的に計算される。
【００６９】
図４Ａ及び図４Ｂは、生理的状態における往復の準定常変化の間に被験者から収集されたＱＴ−ＲＲデータセットの分析を行うための、ディジタル化されたデータ処理の主なステップを説明する。図４Ａ及び図４Ｂの最初の４つのステップは、ほぼ同じである。複数リード線のレコーダから収集されたディジタル化データは、各リード線ごとにデータ配列としてコンピュータのメモリの中に記憶される４０ａ，４０ｂ。各データ配列の寸法は、心拍数を上昇及び下降させるステージの持続時間と、到来するディジタル化されたＥＣＧ信号を処理する波形分析器が使用するサンプリングレートとによって決定される。波形分析器のソフトウェアは、各特定のリード線におけるＥＣＧ信号の主な特徴的な波動（Ｑ，Ｒ，Ｓ及びＴ波）を最初に検出する４１ａ，４１ｂ。次に、各ＥＣＧのリード線で、このソフトウェアは連続するＲ波の間、及びＱ波の始点とＴ波の終点との間の時間間隔を決定する４２ａ，４２ｂ。これらの基準点を用いて、このソフトウェアは心拍数並びにＲＲ間隔及びＱＴ間隔を計算する。次に、ソフトウェアのアプリケーション部が、心拍数を上昇及び下降させるステージに対する間隔をソートする４３ａ，４３ｂ。次の２つのステップは、それぞれ図４Ａ及び図４Ｂで示される２つの別の方法の１つの中で行われる。図４Ａに示す第５のステップは、ソフトウェアのアプリケーション部によって、ＱＴ間隔対ＲＲ間隔を、運動、薬理的／電気的な刺激などの生理的な状態における往復の緩やかな変化によって行われる心拍数を上昇及び下降させるステージに対して別々に表示するステップ４４ａから構成する。ソフトウェアの同じ部分は、次のステップ４５ａを実行する。このステップ４５ａは、各ステージに対して十分に平坦な曲線ＴＱＴ＝Ｆ（ＴＲＲ）を得るための、指数関数又は任意の他の適当な関数を用いる平滑化、フィルタ処理、又はデータのフィッティングを行うステップである。図４Ｂに示した直ぐ前の２つのステップに対する別の方法は、ソフトウェアのアプリケーション部は指数関数又は任意の他の適当な関数を用いて、２つのステージに対する時間の関数としてＱＴ間隔を始めに平均化、及び／又はフィルタ処理及び／又はフィッティングし、ＲＲ間隔のデータセットを同様に処理して、それぞれが心拍数を上昇及び下降させるブランチを含む、２つの十分に平坦な曲線ＴＱＴ＝ＦＱＴ（ｔ）及びＴＲＲ＝ＦＲＲ（ｔ）を発生させることが必要である４４ｂ。次のステップ４５ｂでは、ソフトウェアのアプリケーション部はこのパラメータ表示を用いて時間を取り除き、十分に平坦なヒステリシスループＴＱＴ＝Ｆ（ＴＲＲ）を生成及びプロットする。図４Ａ及び図４Ｂに示す次のステップは、この場合もほぼ同様である。ソフトウェアのアプリケーション部が実行する次のステップ４６ａ，４６ｂは、（ＴＱＴ，ＴＲＲ）平面上に閉じたヒステリシスループを作るために、垂直な直線又は始点と終点とを接続する線などの適当に相互接続する線又は部分的に接続する線を用いて、２つのブランチのヒステリシスループを閉じるように図示することができる。次のステップ４７ａ，４７ｂにおいて、アプリケーションソフトウェアは、閉じたヒステリシスループの内部の領域の適当な尺度を各ＥＣＧのリード線について評価する。尺度は数学の積分理論に中で定義されるように、面積の概念を一般化したものであり、領域の異なる点のこの尺度への寄与を増加又は減少させる適当な重み関数を含んでいる。各ＥＣＧのリード線に対するデータ処理の最終ステップ４８ａ，４８ｂは、アプリケーションソフトウェアがこの尺度又はこの尺度の任意の単調な関数を適当に繰り込むことによって指数を計算することである。指数と共に尺度自体は、局所的な虚血の素因だけでなく運動がもたらした虚血の両方の重大性を反映する。この局所的な虚血の素因は、測定された複合の分散−回復曲線の形状のいくつかの特性の中で反映される。全ての前述した信号処理のステップの結果を使用して、試験される特定の個人の心臓虚血及び、同時に行われるオプションとして、心臓血管系の健康状態を定量的に評価することができる。
【００７０】
（ＴＱＴ，ＴＲＲ）平面を使用する代わりに、同様のデータ処理方法は、（ＴＱＴ，ｆＲＲ）のような（ＴＱＴ，ＴＲＲ）平面の非縮退変換によって得られる任意の平面上で同様に実行することができる。ここで、ｆＲＲ＝１／ＴＲＲは心拍数などである。そのような変換の一部又は全体を、尺度の適当な定義の中に組み込むことができる。
【００７１】
以下に記載する非限定的な実施例の中で、本発明を詳細に説明する。
【００７２】
［実施例１］
試験装置
図３と同じ試験装置が組み立てられた。心電図が製造業者の指示書に基づいて被験者の身体上に配置されたＬｅａｄ−Ｌｏｋ Ｈｏｌｔｅｒ／Ｓｔｒｅｓｓ Ｔｅｓｔ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ＬＬ５１０ （ＬＥＡＤ−ＬＯＫ， ＩＮＣ．； ５００ Ａｉｒｐｏｒｔ Ｗａｙ， Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ Ｌ， Ｓａｎｄｐｏｉｎｔ， ＩＤ， ＵＳＡ ８３８６４）の１２本の導線を介して、ＲＺ１５２ＰＭ１２ Ｄｉｇｉｔａｌ ＥＣＧ Ｈｏｌｔｅｒ Ｒｅｃｏｒｄｅｒ （ＲＯＺＩＮＮ ＥＬＥＣＴＲＯＮＩＣＳ， ＩＮＣ．； ７１−２２ Ｍｙｒｔｌｅ Ａｖ．， Ｇｌｅｎｄａｌｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＵＳＡ １１３８５−７２５４）によって記録される。ディジタルのＥＣＧデータは、ＰＣ ７００フラッシュカードリーダを有する４０ ＭＢのフラッシュカード（ＲＺＦＣ４０）（両方ともＲｏｚｉｎｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ， Ｉｎｃ．製である）を用いて、パーソナルコンピュータ（Ｄｅｌｌ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ＸＰＳ Ｔ５００ＭＨｚ／Ｗｉｎｄｏｗｓ ９８）に転送される。Ｗｉｎｄｏｗｓ （４．０．２５）用のホルター波形分析ソフトウェアがコンピュータにインストールされる。このソフトウェアを使用して、標準的なコンピュータベースの波形分析器ソフトウェアによってデータを処理する。次に、複合の分散−回復曲線及び心臓虚血の程度の定量的な特性を提供する表示が手動で又はフォートラン９０で実行されるプログラムによってコンピュータの中で自動的に計算される。
【００７３】
実験的なデータが、Ｌａｎｄｉｃｅ Ｌ７ Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｔｒｅａｄｍｉｌｌ （Ｌａｎｄｉｃｅ Ｔｒｅａｄｍｉｌｌｓ； １１Ｉ Ｃａｎｆｉｅｌｄ Ａｖ．， Ｒａｎｄｏｌｐｈ， ＮＪ ０７８６９）の中にプログラムされた運動プロトコルの間に収集された。このプログラムされたプロトコルは、各持続時間が４８秒から１．５分の一定の運動負荷の２０の階段状の間隔を含んでいた。これらの間隔全体で、全持続時間が１６分から３０分に変化する、２つの持続時間が等しい運動負荷を徐々に増加及び減少させるステージを形成した。各ステージに対して、トレッドミルのベルトの速度及び高さが被験者の年齢及び健康状態に基づいて、それぞれ往復で２．４ ｋｍ／時（１．５マイル／時）から８．８ ｋｍ／時（５．５マイル／時）まで、トレッドミルの高さが１から１０段まで変化した。
【００７４】
［実施例２〜６］
人のヒステリシス曲線の研究
これらの実施例は、多数の様々な被験者の準定常的な虚血で生じたＱＴ−ＲＲ間隔のヒステリシスを示す。これらのデータは、この方法が高い感度及び高い分解能を有することを示している。
【００７５】
［実施例２〜３］
年令が異なる健康な男性の被験者のヒステリシス曲線
これらの実施例は、上記の実施例１で説明した装置及び方法を用いて、二人の男性の被験者に対して実施された。図５を参照すると、年令が異なる二人の概ね健康な男性の被験者間のヒステリシスの面積に著しい相違があることを容易に見ることができる。これらの被験者（２３才と４７才）は、運動負荷が徐々に増加及び徐々に減少する準定常的な３０分のプロトコルに従って、トレッドミルで運動した。ここで、正方形及び円形（太い線）は２３才の被験者のヒステリシスループを示し、ダイヤモンド及び三角形（細い線）は４７才の被験者の大きなループに対応する。フィッティング曲線は、三次の多項式関数を用いて得られる。波形分析器がＱＴ間隔及びＲＲ間隔を決定する拍動のサンプリングレートは、分当たり１サンプルである。どの被験者にも、ＥＣＧ−ＳＴセグメントには従来の虚血に起因する降下がなかった。しかしながら、本発明の方法により、虚血事象の従来のしきい値以下の範囲内に十分な分解能を備える虚血に起因するヒステリシスを観察することができ、また二人の被験者のヒステリシス間を定量的に区別することができる。
【００７６】
［実施例４〜５］
ＳＴセグメントが降下した又は心筋梗塞の病歴がある（Ｐｒｉｏｒ Ｃａｒｄｉａｃ Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）の被験者のヒステリシス曲線
これらの実施例は、上記の実施例１で説明した装置及び方法を用いて、二人の５５才の男性の被験者に対して実施された。図６は、男性の被験者に対する準定常的なＱＴ−ＲＲ間隔のヒステリシスを示す。正方形及び空の円に一致した曲線は第１の個体に関係し、従来のＥＣＧ−ＳＴセグメント降下技術によっても検出できる心臓虚血の症例を示す。ダイヤモンド及び三角形に一致した曲線は、別の被験者すなわち以前心筋梗塞を経験したことがある個体に関連する。これらの被験者は、運動負荷を徐々に増加及び徐々に減少する準定常的な２０分のプロトコルに従って、トレッドミルで運動した。フィッティング曲線は、三次の多項式関数を用いて得られる。これらの症例は、本発明の方法により、（１）従来のＳＴ降下法により検出することができる虚血のレベル間の相違、及び（２）従来の方法にとってはしきい値以下であるため、それでは検出できない虚血（図５に示す）の低いレベル間の相違、を分解及び定量的に特徴付けることができることを実証する。図５で報告された運動に起因する虚血のレベルは、図６に示したレベルよりも著しく低い。この事実は、従来のＳＴ降下法の分解能は、本発明の方法と比較すると不十分であることを示している。
【００７７】
［実施例６］
規則的な運動方式の前後の同じ被験者によるヒステリシス曲線
この実施例は、前記の実施例で説明した装置及び方法を用いて実施された。図７は、５５才の男性の被験者が規則的なエアロビクス運動を行った前後の準定常的なヒステリシスの実施例を提供する。両方の実験は、運動負荷を徐々に増加及び徐々に減少させる同じ準定常的な２０分のプロトコルに基づいて実施された。フィッティング曲線は、三次の多項式関数を用いて得られる。第１の試験は、本発明の方法及び従来のＥＣＧ−ＳＴ降下法の両方によって検出された、運動負荷のほぼピークレベルで作成された明白な運動に起因する心臓虚血事象を示す。第１の試験（規則的な運動方式を始めた前）の間に達した最大の心拍数は、１４６に等しかった。規則的な運動の経過の後、被験者はその心臓血管の健康状態を改善させた。このことは、ピークの心拍数を比較することによって、従来の方法では概略で定性的に評価することができる。実際に、第１の実験から第２の実験へのピーク運動負荷における最大心拍数は、１４６から１２２に低下して１６．４％減少した。従来のＳＴセグメント法はＳＴ降下がないことも示しているが、この虚血の範囲がその方法のしきい値以下であるため、そのような改善のいかなる定量化も提供しなかった。そのような従来の方法とは異なり、本発明の方法は上記の定量化を提供した。本発明を適用すると、第２の実験から作成された図７の曲線は、準定常的なＱＴ−ＲＲ間隔のヒステリシスの面積が第１の実験から著しく減少したこと、及びそのようなヒステリシスループがあるレベルの運動に起因する虚血がまだ残っていることを示したことを示している。観察された複合の分散−回復曲線の形状の変化は改善していることも示している。その理由は、これらの曲線が図２の平たい曲線（興奮性が低くしきい値が高い、ｖｒ＝０．３〜０．３５）に似た平たい曲線から、図２のしきい値が低い曲線（ｖｒ＝０．２〜０．２５）に類似した、より健康な（虚血が少ない）より凸形の曲線に変化したためである。このため、図７は、本発明の方法は、その感度及び分解能が高いために、従来の心臓血管の介入により治療された心臓血管の健康状態の変化を示す、心臓虚血のレベルの微細な変化を評価するために使用できることを実証している。
【００７８】
［実施例７］
心臓血管の健康状態を定量的に表示するための計算
この実施例は、上記の実施例２−６で得られたデータを用いて実行された。図８は、本発明の方法による虚血評価に基づいた、心臓血管の健康状態の比較分析を示す。この実施例では、心臓血管の健康状態の表示（本願では心臓虚血指数を意味し、「ＣＩＩ」と略記した）を設計した。それは、積（ＴＲＲ，ｍａｘ−ＴＲＲ，ｍｉｎ）（ＴＱＴ，ｍａｘ−ＴＱＴ，ｍｉｎ）でそれを除算することにより正規化された、準定常的なＱＴ−ＲＲ間隔のヒステリシスループの面積Ｓとして定義された。各特定の被験者に対して、この因数は、準定常的なトレッドミルの運動プロトコルのもとでの試験の間に発生するＱＴ間隔及びＲＲ間隔の実際の範囲の中の個々の差に対して面積を補正する。発明者らは、１４の運動試験のサンプルの中で最大及び最小のＣＩＩを決定し、０から１まで変化する正規化指数＜ＣＩＩ＞＝（ＣＩＩ−ＣＩＩｍｉｎ）／（ＣＩＩｍａｘ−ＣＩＩｍｉｎ）を導き出した。様々な被験者における＜ＣＩＩ＞の変更は、本発明の方法により、従来のＳＴ降下法がしきい値以下でありいかなる運動に起因する虚血も検出できない領域の心臓及び心臓血管の健康状態の様々なレベルを分解及び定量的に特徴付けることができることを示す。このため、粗い従来のＳＴセグメント降下の虚血評価とは異なり、本発明の方法は、心臓虚血及び関連した心臓及び心臓血管の健康状態の変化の小さな変動に対する極めて正確な評価及びモニタリングを提供する。
【００７９】
［実施例８］
急速な交感神経副腎の過渡現象の説明
図９は、運動負荷を増加する１０分の運動後の急速な停止に対するＱＴ（パネルＡ，Ｃ）及びＲＲ（パネルＢ，Ｄ）間隔に対する典型的な急速な交感神経／副交感神経及びホルモンの調整を示す。全てのパネルは、リード線が１２本の複数リード線心電図の右前胸部リード線Ｖ３から得られたＱＴ／ＲＲ間隔の時間的な変動を示す。波形分析器がＱＴ間隔及びＲＲ間隔を測定したサンプリングレートは、１５サンプル／分に等しかった。被験者（４７才の男性）は最初の１０分は休止し、次に、運動負荷が徐々に（１０分間）増加する運動を開始した（パネルＡ，Ｂ−ＲＲ及びＱＴの最小値から左側）。次に、運動負荷のピーク（心拍数は約１２０拍動／分）において、最も早いＲＲ及びＱＴ間隔の適用を運動負荷の完全な突然の停止に対して初期化するために、被験者はトレッドミルから降りた。ＱＴ間隔及びＲＲ間隔が確実に運動後の平均の静止値になるように、被験者は十分長く（１３分）休んだ。パネルＣ及びＤは、ＱＴ間隔及びＲＲ間隔の変化の最大速度が運動負荷の突然の停止の直後に発生したことを実証する。これらの速度は、０．２８ｓから０．２９５ｓまで変化する間のＱＴ間隔に対しては約０．０１５ｓ／分であり、０．４５ｓから０．６ｓまで変わる間のＲＲ間隔に対しては約０．１５ｓ／分である。前述した実験に基づいて、「急速な交感神経副腎及びホルモンの過渡現象」又は「急速な自律神経系及びホルモンの過渡現象」に対する定義を与えることができる。
【００８０】
自律神経系及びホルモンの制御による急速な過渡現象は、ＲＲ間隔に対しては０．１５ｓ／分の速度の過渡現象を指し、これは心拍数の約２５拍動／分の変化速度に対応する。またＱＴ間隔に対しては０．０２ｓ／分の速度の過渡現象を指す。又は運動負荷（又は他の心臓刺激）における極めて急激な変化（停止又は増加）に応答するＲＲ／ＱＴ間隔における変化のより早い速度のことを言う。運動負荷における極めて急激な変化は本願では、運動のピークから静止した平均休止値までの全範囲の大きさに匹敵する、ＲＲ／ＱＴ間隔内に急速な変動を引き起こす負荷変動として定義される。
【００８１】
［実施例９］
準定常的な運動プロトコルの説明
図１０は、リード線が１２本の心電図記録の右前胸部Ｖ３において運動負荷を徐々に増加及び徐々に減少する間に測定された、典型的な遅い（準定常的な）ＱＴ（パネルＡ）及びＲＲ（パネルＢ）間隔の調整を説明する。サンプリングは、毎分１５のＱＴ間隔及びＲＲ間隔であった。男性の被験者は、運動負荷を徐々に増加及び徐々に減少する２つの連続した１０分間のステージの間に運動した。ＱＴ間隔及びＲＲ間隔の両方は、ほぼピークの運動負荷（ピークの心拍数は約１２０拍動／分）で最小値に次第に近付き、次に始めの運動前の休止値よりもわずかに低いレベルに次第に戻った。ＱＴ間隔及びＲＲ間隔の展開は、パネルＡ及びＢで灰色で示した指数関数のフィッティング曲線によりうまく近似された。ＱＴ−ＲＲ間隔の往復の時間変動の範囲は、ＱＴ間隔及びＲＲ間隔に対してそれぞれ、０．３４ｓ−０．２７ｓ−０．３３ｓ（変化の平均速度は約０．００５ｓ／分）及び０．７９ｓ−０．４７ｓ−０．６７ｓ（変化の平均速度は約０．０３２ｓ／分すなわち約６拍動／分）であった。指数関数のフィッティングから両方のパネルで黒点で示された、観察されたＱＴ間隔及びＲＲ間隔の二乗平均平方根の標準偏差σは、試験全体の間の対応するピーク値と休止値との間の平均の差よりも１桁小さかった。これらの偏差は、それぞれ、ＱＴ間隔についてはσ≒０．００３ｓであり、ＲＲ間隔に対してはσ≒０．０３ｓであった。図９（パネルＣ，Ｄ）によると、そのような小さい動揺は、生理的な変動による又は運動負荷の不連続による急激な心拍数の変化と結びつく場合、１０ｓよりも早く増加及び減少することがある。その時間は、運動プロトコルの１つの緩やかな（上昇及び下降）ステージの持続時間よりも６０倍も短い。ＱＴ／ＲＲ間隔の緩やかな変化及び急激な心拍数の変動の振幅と時定数との間のそのような著しい差により、適当な平滑化する指数関数のような精度が高い関数によって、これらの時間にわたる変動を平均し、ＱＴ／ＲＲプロトコルの持続時間の変遷をフィッティングすることができる。同時に行われるフィッティング手順（パネルＡ，Ｂ）は、両方の測定されたＱＴ／ＲＲデータセットからパラメータの時間依存性を削除するアルゴリズムを決定し、各運動ステージに対するＱＴ間隔を単調な関数として考えることを可能にする。
【００８２】
上述の実験に基づいて、緩やかな又は「準定常的な」運動（又は刺激）プロトコルに対する定義は、定量的に規定することができる。すなわち、準定常的な運動（又は刺激）プロトコルは、以下のような、運動負荷又は刺激が徐々に増加又は徐々に減少する２つの連続したステージ（各ステージの持続時間は３，５，８又は１０分以上）のことを指す。
【００８３】
１．各ステージの持続時間は、平均したピーク負荷の心拍数（約１２０〜１５０拍動／分）と平均した休止の心拍数の値（約５０〜７０拍動／分）との間で運動の急激な停止の間の心拍数を調整するための平均持続時間（約１分）よりもほぼ１桁（例えば、少なくとも約１０倍）長い。
【００８４】
２．平坦で単調な（各ステージに対して）フィッティングからのもとのＱＴ／ＲＲ間隔のデータセットの二乗平均平方根の標準偏差は、準定常的なプロトコルによる運動全体の間に測定されたピーク及び休止のＱＴ／ＲＲ間隔の値の間の差の平均よりも１桁（例えば、少なくとも約１０倍）小さい。
【００８５】
前に（図１０）示したように、緩やかな準定常的プロトコル自身により、急激な時間に依存する変動を測定されたＱＴ／ＲＲ間隔のデータセットからほぼ取り除くことが可能になる。その理由は、これらの変動の持続時間が短く、振幅が小さいためである。各ステージに対応するそれぞれのＱＴ／ＲＲ間隔のデータセットを時間の単調関数にフィッティングすることによって、それらの効果をさらに減少させることができる。その結果、各運動ステージの間のフィッティングされたＱＴ間隔の値は、準定常的に変化するＲＲ間隔の値のほぼ単調で平坦な関数として示すことができる。（ＲＲ間隔，ＱＴ間隔）平面上に示されたこの関数は、形状、面積、及び他の測定値が準定常的なプロトコルの細部にわずかしか依存しない、図２に示したヒステリシスループに極めてよく似たループを生じる。一般のヒステリシスループと同様に、このループは心筋の電気伝導特性を主に示すと考えることができる。
【００８６】
運動に起因する虚血は、心臓の電気伝導の状態を変えることは周知である。特定の個人が運動に起因する虚血事象を有する場合、準定常的なプロトコルの上昇及び下降のステージに対応する２つの実験から得た複合の分散−回復曲線が異なり、特定の準定常的なヒステリシスループを形成することは、予想することができる。準定常的なプロトコルに従って、ＱＴ間隔及びＲＲ間隔の平均値の進展が、交感神経／副交感神経及びホルモンの制御による過渡現象の速度と比較すると極めて遅く発生するので、ヒステリシスループは事実上過渡現象の特性には依存しない。その場合、そのようなヒステリシスは、心臓の電気伝導における緩やかな虚血の運動に依存する変化の優れた尺度を提供することができ、また一般に心臓の健康状態自身及び心臓血管系の健康状態を反映することができる。
【００８７】
前掲のＳａｒｍａらもまた前掲のＡ． Ｋｒａｈｎらも、ＱＴ間隔及びＲＲ間隔の依存性に類似した、準定常的な依存性の収集に基づいた研究を報告していないことは、特に強調する必要がある。それは、実際には、両方の研究は別の目的を意図したからである。それとは反対に、彼らは運動負荷のピーク又はピークの近くでの急激な運動停止を含む非定常的及び準定常的な運動プロトコルに意図的に基づいていた。これらのプロトコルは、非定常的な交感神経副腎の過渡現象をかなり示す、異なる種類のＱＴ／ＲＲ間隔のヒステリシスループを発生した（上記の図９を参照のこと）。従って、これらの従来技術の実施例は、心臓の電気伝導の分散及び回復特性における緩やかな変化を特徴づけるデータを含まなかったし、また含むことができなかったので、運動がもたらした虚血に帰することができる重要な表示を含まなかった。
【００８８】
［実施例１０〜１２］
ステップ４４〜４５ａ，ｂ（図４Ａ及び図４Ｂ）のデータ処理
以下の実施例は、図４Ｂに示した処理を実施する種々の具体的な実施形態を説明する。ここでは、ステップ４４Ｂ及び４５Ｂで実行されたソフトウェアは、次の主なステップを行う。
（ｉ）指数関数又は他の任意の適当な関数によりこれらの平均化されたデータを平均化／フィルタ処理及びフィッティングすることによって、十分に平坦な時間依存するＱＴ及びＲＲデータセットを生成する。
（ｉｉ）同じ時刻に対応するＲＲ及びＱＴのデータセットの点を対に結合し、これにより、（ＴＲＲ，ＴＱＴ）平面又はコンピュータメモリ内の同様な面若しくはそのイメージ上で、心拍数を上昇及び下降させるステージ（ブランチ）に対する平坦なＱＴ／ＲＲ曲線を生成する。
（ｉｉｉ）ＱＴ／ＲＲ曲線の端部を閉じて、それらを閉鎖ループに変換し、面積Ｓ又はこのループで閉じ込められた領域の同様の尺度を決定し、この領域の尺度に基づいて被験者の心臓血管の健康状態の定量的な特性を提供する指数を計算する。これら３つの主要なステップのそれぞれは、図１１、図１３及び図１５、図１６で示し、後でより詳細に説明するそれぞれの方法で示すように、いくつかのサブステップから構成する。
【００８９】
［実施例１０］
移動平均、指数関数及び多項式フィッティングの最適化統合の方法
１．生データの平均化／フィッティング（図１１のボックス１）。生データセットは、２つのサブセット｛ｔｉＲＲ，ＴｉＲＲ｝ｉ＝１，２，．．，ＮＲＲ１及び｛ｔｉＱＴ，ＴｉＱＴ｝ｉ＝１，２，．．，ＮＱＴ１から構成する。ここで、ｔｉｘ及びＴｉｘは、ｉ番目のサンプリング時刻及びそれぞれのＲＲ又はＱＴの間隔の持続時間を示す（サブスクリプトｘはＲＲ又はＱＴを表す）。表記を簡略化するために、サブスクリプトＲＲ及びＱＴを両方のサブサンプルに適用できる場合は、サブスクリプトを省略する。各データポイントを２成分ベクトルｕｉ＝（ｔｉ，Ｔｉ）として示すと便利である。この実施例におけるフィルタリング方法は、隣接するデータポイントの移動平均から成る。隣接ポイントのセットに対する移動平均を、サブスクリプトが平均オペレータ内に含まれるポイント数を示す角ブラケットで表示する。これにより、このサブステップにおける予備的なデータのフィルタリングは、ｉ＝１，２，．．，Ｎ−１に対して次の式によって説明される。
【数１３】
2004500950.tif 000015
ここで、Ｎは対応する（ＲＲ又はＱＴ）生データセット内のデータポイントの数である。このため、ＲＲ及びＱＴ間隔の持続時間及び対応するサンプリング時間のポイントは、それらの間の１対１の対応を維持するために同様に平均化される。この方法は、生データの中に存在する高周波ノイズを取り除く。この予備平滑化は周波数領域の中でも説明され、別の方法では、適当なローパスフィルタ処理により実現することができる。この実施例に関係する全ての以下の処理は、平均化されたデータポイント＜ｕｉ＞２に対して行われる。また角ブラケットは表記を簡単にするために省略する。
【００９０】
２．最小値のｔ座標の予備的評価（図１１のボックス２）。このサブステップは、それぞれ最初に平均化されたＲＲ間隔及びＱＴ間隔のデータセットの最小値の時定数
【数１４】
2004500950.tif 000016
及び
【数１５】
2004500950.tif 000017
の予備的評価から構成する。アルゴリズムはデータセットを順次ソーティングして、ＲＲ間隔又はＱＴ間隔のＭ個の最小値に対応するＭ個のデータポイントを選択し、次に結果を平均する。（この実施例では、Ｍ＝１０である。）第１に、このアルゴリズムは、最短の間隔
【数１６】
2004500950.tif 000018
に相当するｕベクトル
【数１７】
2004500950.tif 000019
を発見する。次に、このデータポイントはデータセット｛ｕｉ｝から除かれ、アルゴリズムは残りのデータセットをソーティングして、最短の間隔
【数１８】
2004500950.tif 000020
に相当するｕベクトル
【数１９】
2004500950.tif 000021
を再度発見する。最小ポイントが再びデータセットから除かれ、最短の間隔
【数２０】
2004500950.tif 000022
に相当するＭ番目のｕベクトル
【数２１】
2004500950.tif 000023
が発見されるまで、ソーティングは何度も繰り返される。次に、アルゴリズムは全てのＭ個の対を平均し、下記の式として定義された平均最小時間座標
【数２２】
2004500950.tif 000024
を計算する。
【数２３】
2004500950.tif 000025
最後に、アルゴリズムは、
【数２４】
2004500950.tif 000026
に最も近いサンプリング時定数
【数２５】
2004500950.tif 000027
を決定する。このようにして、ＲＲ及びＱＴのデータセットに対して、それぞれ
【数２６】
2004500950.tif 000028
及び
【数２７】
2004500950.tif 000029
に到達する。
【００９１】
３．予備最小値の座標の第１の補正（図１１のボックス３）。このサブステップでは、最小値座標
【数２８】
2004500950.tif 000030
及び
【数２９】
2004500950.tif 000031
に対する第１の補正を求める。アルゴリズムのこの部分は、下記の式の関数により最初にフィルタ処理されたデータセット｛ｕｉ｝＝｛ｔｉ，Ｔｉ｝のＴ成分の反復する指数関数フィッティングに基づく。
Ｔ（ｔ）＝Ａｅｘｐ［β｜ｔ−ｔｍ｜］　　（式１０．３）
ここで、ｔｍは、前述のサブステップ（例えば、ＲＲ間隔に対しては
【数３０】
2004500950.tif 000032
、ＱＴ間隔に対しては
【数３１】
2004500950.tif 000033
）において決定された対応する最小値の時刻である。フィッティングは、両方のブランチに対して定数Ａ及びｔｍの値は同じで定数βの値は異なるｕ（ｔ）の上昇（ｔ＜ｔｍ）及び下降（ｔ＞ｔｍ）ブランチに対して別々に行われる。Ａの初期値は、サブステップ２における予備評価から得られる、すなわち、
【数３２】
2004500950.tif 000034
及び
【数３３】
2004500950.tif 000035
（すなわち、ＲＲ間隔に対しては
【数３４】
2004500950.tif 000036
及びＱＴ間隔に対しては
【数３５】
2004500950.tif 000037
）。各ブランチ及び各データのサブセットに対する定数βの初期値は、対応するブランチ全体の式（１０．３）によるフィッティングからの初期の二乗平均平方根の偏差σ＝σ０が最小であるという要求事項から得られる。その後の各繰返しサイクルの中で、定数Ａ及びβの新しい値が各ブランチに対して決定される。各繰返しサイクルの開始時に、定数Ａが前のステップから取得され、βの値の数値が調整されて、偏差値σを最小にする。そのような反復は、平均二乗偏差σが小さくなっていく間は繰り返され、σが最小値σ＝σｍｉｎに達すると停止される。このサブステップの終了時に、アルゴリズムは補正値Ａ及びβ並びにσＲＲｍｉｎ及びσＱＴｍｉｎのそれぞれの値を出力する。
【００９２】
４．予備平坦化曲線（図１１のボックス４）。このサブステップは、下記の式のように、各データのサブセット｛ｕ｝に対してｐ個の連続したポイントについての一連の移動平均を計算するステップから構成する。
【数３６】
2004500950.tif 000038
数ｐを平均化窓の幅と呼ぶ。計算はｐの様々な値に対して実行され、次にサブステップ３で決定されたパラメータＡ、ｔｍ及びβの値を用いて、式（１０．３）によるフィッティングからセット｛ｕｉｐ｝＝｛ｔｉｐ，Ｔｉｐ｝の平均二乗偏差を最小にすることによって、平均化窓の幅の最適値ｐ＝ｍが求められる。データセット（ＲＲ及びＱＴ）の各成分に対してこの方法を実行した後、予備的に平滑化されたデータセット｛ｕｉｍ｝＝｛ｔｉｍ，Ｔｉｍ｝に到達する。ここでは、以下の式が成立する。
【数３７】
2004500950.tif 000039
このようなデータセットにおけるポイント数は、Ｎｍ＝Ｎ−ｍ＋１である。ここで、Ｎはサブステップ１で初期のフィルタリングを行った後のデータポイントの数である。
【００９３】
５．予備平滑化曲線の補正及びＱＴ及びＲＲの最小値及びその座標の第２の補正（図１１のボックス５）。このサブステップにおいて、数量Ｔ（ＲＲ又はＱＴ間隔）の最小値の近くの移動平均（より小さい平均化窓を使用）を再度定義する。このことは、その最小値近くの探求された（フィッティング）曲線Ｔ＝Ｔ（ｔ）の歪みを避けるために有用である。このアルゴリズムは、Ｔｉが
【数３８】
2004500950.tif 000040
と
【数３９】
2004500950.tif 000041
との間に位置するように、最初に全てのデータポイント｛ｔｉ，Ｔｉ｝を規定する。これらのデータポイントは、下記のセットからスーパースクリプト値ｉを有する。
【数４０】
2004500950.tif 000042
｛ｔｉ｝（ｉ∈Ｉ）の間で最も早い時刻及び最も遅い時刻に対応するサブスクリプト値を、ｉ０∈Ｉ及びｉｑ∈Ｉにより表示する。このように、ｉ０＝ｍｉｎ｛Ｉ｝及びｉｑ＝ｍａｘ｛Ｉ｝と設定する。ポイントの数をＲＲデータについてはｑＲＲで、ＱＴデータについてはｑＱＴによりそのようなセットの中で表示して、平均化窓の幅ｑを２つの最小値ｑ＝ｍｉｎ｛ｑＱＴ，ｑＲＲ｝として求める。ここで、最小値の近くのデータポイントに対する移動平均を下記のように記載する。
【数４１】
2004500950.tif 000043
そのような修正された平均化は、サブスクリプトｉがｉ０からｉｑにわたる全ての連続したデータポイントｕｉに適用される。最終的な（平滑化された）データセットは、ｉ＝１，２，．．，ｉ０−１に対して式（１０．４）により定義された最初のｉ０−１個のデータポイント、ｉ＝ｉ０，ｉ０＋１，．．，ｉｑに対して式（１０．７）により定義されたｑ個のデータポイント、及びｉ＝ｉｑ＋１，ｉｑ＋２，．．．，Ｎ−ｍ＋１に対して再度式（１０．４）により定義されたＮ−ｉｑ−ｍ個のポイントから構成する。この最終的なセット
【数４２】
2004500950.tif 000044
は、下記の式として示すことができる。
【数４３】
2004500950.tif 000045
サブステップ１０．５の最後に、アルゴリズムはＱＴ間隔及びＲＲ間隔の最終的な最小値及び対応する時刻を決定する。アルゴリズムは、平滑化されたデータセット（１０．８）をソートし、
【数４４】
2004500950.tif 000046
の最小値に相当する
【数４５】
2004500950.tif 000047
を決定する。これは、下記の式として記載することができる。
【数４６】
2004500950.tif 000048
【００９４】
６．最終的なフィッティング及び最終的な平滑化ＱＴ及びＲＲ曲線（図１１のボックス６）。このサブステップでは、最終的な平滑化ＱＴ及びＲＲ曲線を示す関数のパラメータを発見する。先ず初めに、各データセット
【数４７】
2004500950.tif 000049
は、それぞれ、上昇
【数４８】
2004500950.tif 000050
及び下降
【数４９】
2004500950.tif 000051
ブランチに対応する２つのサブセット｛ｕ−ｉ｝及び｛ｕ＋ｉ｝に分割される。時間の原点を最小ポイント
【数５０】
2004500950.tif 000052
に移動し、下降ブランチの軸方向を変更する。これにより、これらの再定義された変数は、下記のように与えられる。
【数５１】
2004500950.tif 000053
最小ポイントが両方のブランチの中に含まれることに注意されたい。次に、各ブランチを下記の形式の４次多項式関数を用いて各ブランチをフィッティングすることによって、直線回帰を実行する。
Ｔ±（ｔ±）＝ａ±ｔ±４＋ｂ±ｔ±３＋ｃ±ｙ±２＋ｄ　　（式１０．１１）
この関数はｔ±＝０において最小値を有する必要があるため、直線項はこの方程式には含まれない。ｄの値は、下記の式で定義される。
【数５２】
2004500950.tif 000054
計算の都合上、変数ｕ±はｚ±＝Ｔ±−ｄに変換され、次に係数ａ±、ｂ±及びｃ±が、下記のエラーの方程式を最小にする条件から決定される。
【数５３】
2004500950.tif 000055
この式では、合計が対応するブランチの全てのポイントにわたって実行される。このように、代表的な直線方程式の４つの同様なセット、すなわち２つのＲＲ及びＱＴのデータセットの各ｕ±ブランチに対して２つ、が得られる。これらの方程式は、下記の形式を取る。
【数５４】
2004500950.tif 000056
全ての合計が、ブランチの全てのポイントにわたって実行される。ここで、ＱＴ間隔及びＲＲ間隔の時間依存曲線を、下記のように示すことができる。
ＴＲＲ（ｔ）＝ＴＲＲ（ｔ−ｔｍｉｎＲＲ），ｔ≦ｔｍｉｎＲＲ　　（式１０．１５）
＝ＴＲＲ＋（ｔ−ｔｍｉｎＲＲ），ｔ≧ｔｍｉｎＲＲ
及び
ＴＱＴ（ｔ）＝ＴＱＴ（ｔ−ｔｍｉｎＱＴ），ｔ≦ｔｍｉｎＱＴ　　（式１０．１６）
＝ＴＱＴ＋（ｔ−ｔｍｉｎＱＴ），ｔ≧ｔｍｉｎＱＴ
ここで、ＴＲＲ±（ｔ）及びＴＱＴ±（ｔ）は、式（１０．１１）によって与えられた４次の多項式であり、ｔｍｉｎＲＲ及びｔｍｉｎＱＴは式（１０．９）によって定義された対応する最小値の時間座標である。このように、式（１０．１０）〜式（１０．１６）は、式（１０．９）により定義された最小値を用いて、最終的な平滑化ＱＴ及びＲＲ曲線を決定する。
【００９５】
７．最終的な平滑化ヒステリシスループ（図１１のボックス７）。このサブステップでは、ソフトウェアは始めに、稠密な（Ｎ＋１）ポイントの時間グリッドτｋ＝ｔｓｔａｒｔ＋ｋ（ｔｅｎｄ−ｔｓｔａｒｔ）／Ｎを生成する。ここで、ｋ＝０，１，２，．．，Ｎ（この実施例ではＮ＝１０００）であり、ｔｓｔａｒｔ及びｔｅｎｄは、それぞれ、測定の開始時及び終了時の実際の値である。次にサブステップは、グリッド上の４つの関数ＴＲＲ±（τ−ｔｍｉｎＲＲ）及びＴＱＴ±（τ−ｔｍｉｎＱＴ）の値を計算する。これはそれぞれ、上昇（＋）及び下降（−）ブランチに対して、コンピュータのメモリ内に最終的な平滑化曲線（ＴＲＲ±（τ−ｔｍｉｎＲＲ），ＴＱＴ±（τ−ｔｍｉｎＱＴ））をパラメータ表示する。この方法は、時間を分析的に除去したものと計算上等価である。次にソフトウェアはまた、これらの平滑化曲線を（ＴＲＲ，ＴＱＴ）平面又は（ｆＲＲ，ＴＱＴ）のような別の同様な平面上にプロットする。ここで、ｆ＝１／ＴＲＲは、瞬間的な心拍数である。最後にアルゴリズムは、下側（下降）ブランチの終点を上側（上昇）ブランチの始点と接続する閉鎖線を示すポイントのセットを曲線に加え、これにより、閉じたＱＴ／ＲＲヒステリシスループを生成する。
【００９６】
８．ＱＴ／ＲＲヒステリシスループにより囲まれた領域の測定（図１１のボックス８）。このサブステップでは、ＱＴ／ＲＲヒステリシスループ内部の領域の測定が、下記の積分を数値的に評価することによって計算される（上記の定義を参照のこと）。
【数５５】
2004500950.tif 000057
ここで、Ωは、閉じたヒステリシスループによって形成された境界を有する（ＴＲＲ，ＴＱＴ）平面上の領域であり、ρ（ＴＲＲ，ＴＱＴ）は、負でない（重み）関数である。この実施例では、Ｓが領域Ωの面積と一致するようにρ（ＴＲＲ，ＴＱＴ）＝１としたり、又はＳが（ｆ，ＴＱＴ）平面上のヒステリシスループ内部の領域の微小な面積と一致するように、ρ＝１／（ＴＲＲ）２と設定することができる。ここで、ｆ＝１／ＴＲＲは心拍数である。
【００９７】
［実施例１１］
順次移動平均の方法
１．生データの平均化／フィルタリング。このサブステップ（１０．１に類似している）は、式（１０．４）による生データの平均化（フィルタリング）から成る。これは、平均化窓の幅ｐの値の予備セットに対して実行される。
２．最終的な移動平均による平滑化。このサブステップは、下記のような前述したステップで求められたセット｛ｕｉｐ｝により示される予備平滑化データのその後の最終的なスムージングを含む。
【数５６】
2004500950.tif 000058
窓の幅ｍｆは数の上で変化して、フィッティングの最適な平滑性及び精度を実現する。最適に平均化されたデータポイントは、対応する平面上に平坦な曲線を形成する（図１２、図１４）。
３．ＱＴ／ＲＲヒステリシスループ内部の領域の尺度。このサブステップの方法は、上記の実施例１０のステップ８の中で定義されているものと同様である。
【００９８】
［実施例１２］
最適化非線形変換の方法
図１５は、この非線形変換方法を含むデータ処理手順における主なステップを説明する。ＲＲ及びＱＴのデータセットに対する始めの３つのステージは極めて似ており、各々は結果として稠密な時間グリッド上に、フィッティングされた鳥状の曲線ＴＲＲ＝ＴＲＲ（ｔ）及びＴＱＴ＝ＴＱＴ（ｔ）の計算を行う。両方の鳥状の曲線を計算すると、データ処理手順が完了される。その理由は、適切な同期化の後に、これら２つの依存性はパラメータ的に閉鎖線と共に、（ＴＲＲ，ＴＱＴ）平面又は同様の平面上に、探求されたヒステリシスループを示すからである。発明者らはＱＴ間隔及びＲＲ間隔のデータセットに同様に適用できる一般的な用語でこれらの方法を説明し、アルゴリズムの中に相違がある特定の瞬間を示す。
【００９９】
１．予備的なデータ処理ステージ。｛Ｔｋ｝，ｋ＝１，２，．．，Ｎを測定されたＲＲ又はＱＴ間隔の持続時間のセットとし、｛ｔｋ｝を対応する時刻のセットとすると、ｔ１及びｔＮは記録全体の開始時刻及び終了時刻（セグメント）になる。最初の３つの同様なステージ（図１５のステージ１〜ステージ３）は、予備的ステージ、第２の非線形変換のステージ、及び計算ステージである。これらのステージに対する一層詳細なデータのフローチャートを、図１６に示す。図１６のボックス１〜ボックス７で示された予備ステージは、従来のデータ処理方法の組み合わせであり、下記の処理を含む、すなわち、（１）データセットの平滑化（平均化）、（２）最小値近傍の領域の決定、（３）この領域内のデータへの二次放物線のフィッティング、（４）結果の整合性のチェック、（５）最小値のデータの繰り込み及びセンタリング、（６）運動領域外のデータセグメントの切離し、及び上昇及び下降ブランチの分離、及び最終的に（７）最小値近傍のデータセグメントのフィルタリング、の処理を含む。これらのステップをより詳細に説明する。
【０１００】
図１６のボックス１は移動平均を示し、またそれ自体は２つのステップを含む。第１は、移動平均手順のパラメータｍの初期値を、下記の式で規定する。
ｍ＝ｍａｘ｛γ（Ｎ／Ｎｃ），ｍｍｉｎ｝　　（式１２．１）
ここで、ｒ（ｘ）はｘに最も近い整数であり、Ｎｃ及びｍｍｉｎの値は、データポイントの数Ｎ及びデータ内のランダム変動の量（データ内のランダム成分の大きさ）に基づいて選択される。この実施例では、Ｎｃ＝１００及びｍｍｉｎ＝３とした。ｍの値は、後のステージで繰り返し再定義することができ、その選択についてはその時に説明する。次に、下記のような所定の平均化パラメータｍを用いて、｛ｔｉ｝及び｛Ｔｉ｝のデータセットに対して移動平均を計算する。
【数５７】
2004500950.tif 000059
ｍが一定であり不明確性が生じる恐れがない場合は、サブスクリプトｍは以下では省略される。このアルゴリズムの次のステップは、放物線のフィッティングが行われる（放物線フィッティング間隔）時間間隔の初期決定である。このステップを、図１６のボックス２の中で示す。一定の条件が満足されない場合は、このデータのサブセットを後のステージで再定義できることに注意する。このアルゴリズムを現在実現するために、この領域を｛ｔｉ，ＴｉＲＲ｝及び｛ｔｉ，ＴｉＱＴ｝のデータセットに対して別々に定義した。データセット｛ｔｉ，ＴｉＲＲ｝に対して、初期の放物線のフィッティングセグメントが、ｉ１とｉ２との間のｉの全ての連続した値を有するデータセグメント｛ｔｉ，ＴｉＲＲ｝として定義される。ここで、ｉ１＝ｎｍｉｎ−△ｍ及びｉ２＝ｎｍｉｎ＋△ｍであり、整数のパラメータｎｍｉｎ及び△ｍは次のように定義される。数値ｎｍｉｎは、平均化されたデータセット｛＜ｔｉ＞，＜Ｔｉ＞｝上の最小値に最も近い時刻の本来のセットの中の時刻
【数５８】
2004500950.tif 000060
を決定する。換言すると、
【数５９】
2004500950.tif 000061
は、平均のＲＲ間隔＜ＴｉＲＲ＞の最小値に対応する平均時刻＜ｔＭ＞、すなわち、下記の条件により定義されたサブスクリプト値Ｍを有する時刻に最も近い。
【数６０】
2004500950.tif 000062
△ｍの値は、条件△ｍ＝２ｍによってｍの値にリンクされる。△ｎとｍとの間のリンクは、アルゴリズムが安定で一貫しているという要求事項から生ずる。この一貫性は、移動平均及び二次フィッティングによって得られた曲線の最小値の位置はほぼ同じであるという要求事項である。他方、二次フィッティングは最小値の直ぐ近くの局所的なデータのみを説明する目的で行われるため、ｍの値は十分に小さいことも重要である。
【０１０１】
データセット｛ｔｉ，ＴｉＱＴ｝に対しては、初期の放物線フィッティングのセグメントは、非平均化｛ＴｉＱＴ｝データセットの下部に属する全ての連続したポイントから構成するデータのサブセットとして定義される。発明者らはこのようにｉ１を、下記のような第１の（最小の）数値ｉとして定義する。
【数６１】
2004500950.tif 000063
ここで、Ｒは、二次放物線を用いてフィッティングされるデータの部分を決定するパラメータ０＜Ｒ＜１である。この計算では、Ｒ＝１／８＝０．１２５と設定して、間隔の持続時間の底部１２．５％に相当するデータポイントを放物線とフィッティングする。このため、サブスクリプトｉ１は、条件（１２．４）が満足されるようなｉの第１の（最小の）値である。同様に、ｉ２は、条件（１２．４）が満足されるようなｉの最後の（最大の）値である。次に、初期のフィッティング領域が、次の非平均化データのサブセット｛（ｔｉ，ＴｉＱＴ）：ｉ＝ｉ１，ｉ１＋１，ｉ１＋２，．．，ｉ２｝として定義される。この方法は、ＲＲデータセットの二次多項式フィッティングに対して初期のデータセグメントを決定するために使用することもできる。
【０１０２】
図１２．２のボックス３で示す次のステップでは、データが下記の式によって概ね示されるように、放物線によってこの領域のデータを（各データセットに対して）フィッティングする。
【数６２】
2004500950.tif 000064
これは、このデータのサブセットに対して通常の直線回帰を用いて行われる。次のステップ（図１６のボックス４）では、放物線が最小値を有するかどうか（すなわち、Ｐ１＞０かどうか）をチェックする。この条件が満足される場合、放物線のフィッティング間隔及びフィッティング放物線自身の決定が完了する。満足されない場合は、図１６のボックス１ａ〜ボックス３ａで示すループに入る。第１のステップは、ＲＲ間隔のデータセットに対して使用された上記の第２のステップに似ており、放物線のフィッティングに対して拡張されたセグメントを定義する。このことは、図１６のボックス１ａに示すように式（１２．２）に従って、ｍをｍ＋１に置き換え、この新しいｍの値を用いて△ｍ＝２ｍを再定義し、新しい平均化されたデータセットを計算することによって行われる。これにより、ｎｍｉｎの新しい値及び並びにｉ１＝ｎｍｉｎ−△ｍ及びｉ２＝ｎｍｉｎ＋△ｍの新しい値をｍの新しい値で評価することができる（ボックス２ａ）。次に、放物線のフィッティングが再度行われ（ボックス３ａ）、放物線が最小値を有する条件Ｐ１＞０が再びチェックされる。その条件が満足される場合、フィッティングの間隔及び二次フィッティング係数を決定する手順が完了する。満足されない場合は、ｍをｍ＋１で置き換えて、Ｐ１＞０が満足されるまで何回も処理を繰り返す。この条件は、二次放物線の極値が実際に最小値であることを保証する。運動プロトコルのまさに設計により、平均の心拍数が負荷ステージ内のどこかで一定の最大値に到達し、これにより、対応するＲＲ間隔が最小値になる。このことは、そのように定義されたデータセグメントが存在し１つしかないこと、このため、二次放物線の係数がうまく定義されていることを保証する。要するに、発明者らは平均化されたデータセットの最小値の周りに集中し、最小値（Ｐ１＞０）を有する二次放物線を生成する最も短いデータセグメントを使用する。
【０１０３】
放物線のフィッティングは、データ処理手順の２つの重要なパラメータ、すなわち、下記のような（ｔ，Ｔ）平面上の最小値の位置（ｔｍｉｎ，Ｔｍｉｎ）を定義する。
ｔｍｉｎ＝−Ｐ２／２Ｐ１，Ｔｍｉｎ＝Ｐ３−Ｐ２２／４Ｐ１　　（式１２．６）
発明者らの最終的なフィッティング曲線はポイント（ｔｍｉｎ，Ｔｍｉｎ）において最小値を常に通過すると共にその最小値を有しているという意味で、これらのパラメータは最終的なものである。座標（ｔｍｉｎ，Ｔｍｉｎ）はこのように、最終的な鳥状のフィッティング曲線のパラメータを構成する。最小値の縦座標Ｔｍｉｎを見出すと、下記のようにＴデータセットの繰り込みを行うことができる。
ｙｋ＝Ｔｋ／Ｔｍｉｎ　　（式１２．７）
発明者らはまた放物線の最小値ｔｍｉｎを時間原点としてとらえ、データポイントの時間成分を下記のように定義する。
ｔｉ−＝ｔｉ−ｔｍｉｎ，ｔｉ≦０　　（式１２．８）
ｔｊ＋＝ｔｊ−ｔｍｉｎ，ｔｊ＞０
これら２つのデータ変換を、図１６のボックス５で示す。発明者らはまたデータセットを、運動期間にいくつかの短い前記及び後記の間隔を加えたものにのみ限定する（ボックス５）。条件ｔｉ−≦０及びｔｊ＋＞０は、上昇｛ｔｉ−，Ｔｉ｝及び下降｛ｔｊ＋，Ｔｊ｝ブランチをそれぞれ定義するため、対応するデータポイントを容易に識別及び分離することができる（ボックス６）。下降及び上昇の負荷ステージの持続時間をそれぞれｔｄ及びｔａとすると、下降ブランチ上のポイントをｔｉ−＜−ｔｄで、上昇ブランチ上のポイントをｔｊ＋＞ｔａで切り離すことによって、元のセットを減少させることができる（図１６のボックス６）。これにより、下降ブランチに対してサブスクリプトｉの最小値ｉ０、及び上昇ブランチ上のサブスクリプトｊの最大値ｊｍａｘが決定される。
【０１０４】
予備データ処理の最終ステージは、条件付きソーティングである（ボックス７）。この条件付きソーティングは、全ての連続したポイントを、それらの少なくとも１つが放物線の最小値より下にくるように移動する。最小値より下にポイントを移動することは、非線形変換がｙｉ≧１の場合のみ可能であるため必要である。最小値ｙ＝１より下の離れたポイントのみを除去することにより、データの中にバイアスが作られる。このため、最小値近傍のデータの全てのセグメントを除去する必要がある。しかしながら、式（１２．６）により（ｔｍｉｎ，Ｔｍｉｎ）を決定した上記の二次フィルタリング処理の中で、これらのポイントはすでに考慮されていることを思い出す必要がある。
【０１０５】
このため、予備データ処理は、負荷を下降及び上昇させるステージに対応する２つのデータセットを結果として生ずる。下降データセットは、連続した対（ｔｉ−，ｙｉ）≡（ｔｉ−，ｙｉ−），ｉ＝ｉ０，ｉ０＋１，ｉ０＋２，．．，ｉｍａｘのセットとして定義される。ここで、ｉｍａｘは、条件ｙｉ≧１をなおも満足する最大のサブスクリプトｉ値として条件付きソーティングによって決定される。同様に、上昇データセットは、連続した対（ｔｉ＋，ｙｉ）≡（ｔｉ＋，ｙｉ＋），ｊ＝ｊｍｉｎ，ｊ０＋１，ｊ０＋２，．．，ｊｍａｘのセットとして定義される。ここで、ｊｍｉｎは、条件ｙ≧１が全てのその後のｊに対して満足される位置から始まる上昇ブランチ上の第１のサブスクリプトｊ値として条件付きソーティングによって決定される。
【０１０６】
２．第２のデータ処理。第２のステージでは、発明者らは、２つの連続した最適な非線形変換による非線形回帰の根本的に新しい方法を導入する。この方法の考えは、各ブランチに対して従属変数及び独立変数ｙ＝ｆ（ｕ）及びｕ＝φ（ｔ）の２つの適切ないくつかのパラメータに依存する非線形変換を導入して、これらの変換の成分ｆ（φ（ｔｉ））がｙｉに対する近似値を提供するような方法で、パラメータの値を選択することである。（ｔｉ−，ｙｉ−）及び（ｔｉ＋，ｙｉ＋）を、運動の間にＲＲ間隔又はＱＴ間隔の動力学を示す下降及び上昇ブランチに対応する、切断、条件付きソート、及び正規化されたデータセットとする。非線形変換ｙ⇒ｕは、下記の平滑関数により定義される。
ｙ＝ｆγ（ｕ）　　（式１２．９）
この平滑関数は、ｕ＝１において単位最小値（ｕｎｉｔ ｍｉｎｉｍｕｍ）を有するため、ｆγ（１）＝１，ｆγ’（１）＝０であり、ｆγ（ｕ）は、ｕ≧１の場合は単調増加し、ｕ≦０の場合は単調減少する。サブスクリプトｙは、離散又は連続したパラメータのセットを表し、そのような関数の特定の選択を示す。ｆγ−（ｕ）によりｆγ（ｕ）の単調減少ブランチを示し、ｆγ＋（ｕ）によって単調増加ブランチを示すとする。すると、下記のように記載することができる。
ｆγ（ｕ）＝ｆγ−（ｕ）、ｕ≦１　　（式１２．１０）
ｆγ（ｕ）＝ｆγ＋（ｕ）、ｕ≧１
ｕ＝ｇγ＋（ｙ）及びｕ＝ｇγ−（ｙ）を、ｆγ（ｕ）のそれぞれのブランチに対する逆関数とする。関数ｇγ＋（ｙ）及びｆγ＋（ｕ）は単調増加し、一方関数ｇγ−（ｙ）及びｆγ−（ｕ）は単調減少する。｛ｔｉ，ｙｉ−｝をデータセットの減少セグメント、すなわち、ｔｉ＜ｔｍｉｎに対するデータを示し、｛ｔｉ，ｙｉ＋｝をデータセットの上昇セグメント、すなわち、ｔｉ＞ｔｍｉｎに対するデータを示すとする。下記の変換は
ｕγ，ｉ−＝ｇγ−（ｙｉ−）　　（式１２．１１）
単調減少（平均で）のデータセット｛ｔｉ，ｙｉ−｝を、下記の式のように、単調増加のデータセットにマッピングする。
｛ｔｉ，ｙｉ−｝⇒｛ｔｉ，ｇγ−（ｙｉ−）｝≡｛ｔｉ，ｕγ，ｉ−｝　　（式１２．１２）
さらに、元のデータセットの平均勾配は、ｔｉがｔｍｉｎに近付くにつれて減少し、最小値で最後には消滅する。対照的に、変換されたデータセットの平均勾配は、ｔ＝ｔｍｉｎにおいて常にゼロにはならない。同様に、下記の変換は
ｕγ，ｊ＋＝ｇγ＋（ｙｊ＋）　　（式１２．１３）
単調増加（平均で）のデータセット｛ｔｉ，ｙｉ＋｝を、下記の式のように、単調増加のデータセットにマッピングする。
｛ｔｊ，ｙｊ＋｝⇒｛ｔｊ，ｇγ＋（ｙｊ＋）｝≡｛ｔｊ，ｕγ，ｊ＋｝　　（式１２．１４）
この実施例では、発明者らは非線形ｙ変換の２つの特定の選択に対応する２つの値γ＝１及びγ＝２を取る離散パラメータγを使用した。第１の場合（γ＝１）は、下記の式により説明される。
【数６３】
2004500950.tif 000065
第２の場合（γ＝２）は、下記の式により説明される。
【数６４】
2004500950.tif 000066
両方の関数は、ｕ＝１で最小値ｙ＝１になる。連続パラメータγ＞０に依存するそのような関数の実施例は、下記により与えられる。
ｆγ（ｕ）＝Ａγ（１／（γ２＋ｂγｕ）＋γ２ｂγｕ／（γ２ｂγｕ＋１）），
ｂγ≡１＋γ＋１／γ　　（式１２．１７）
パラメータｂγは、ｆγ（ｕ）がｕ＝１で最小値になる条件から決定され、係数Ａγは条件ｆγ（１）＝１によって決定され、下記の式を生成する。
Ａγ＝（γ３＋γ２＋γ＋１）／（γ３＋γ２＋２γ）　　（式１２．１８）
下記の数値の例では、発明者らは２つの値１及び２を取るγを有する離散パラメータの事例を使用する。元のセット及び変換されたセットを、図１７（ＲＲ間隔）及び図１８（ＱＴ間隔）で示す。両方の図面のパネルＡは、（ｔ，Ｔ）平面上の元のデータセットを示し、パネルＢ及びパネルＣは、それぞれγ＝１及びγ＝２に対する（ｔ，ｕ）平面上の変換されたセットを示す。パネルＡ及びパネルＣ上の放物線の最小値を、円で囲ったアスタリスクで示す。元のデータポイントは、単調でない曲線（平均曲線）の近くに集中している。変換された平面上のデータポイントは、単調に増加する（平均）曲線の周りに集中する。その上、図面は、変換がゼロから最後のゼロでない値までのｔ＝ｔｍｉｎの近傍で、平均曲線の勾配を変化することを示している。（ｔ−ｔｍｉｎ，ｕ）平面上では、放物線の最小値に対応するポイントは（０，１）である。このポイントも、図１７及び図１８のパネルＢ及びパネルＣ上で、円で囲ったアスタリスクによってマークされる。
【０１０７】
一対の新しい時間変数τ−及びτ＋を、それぞれ下降及び上昇ブランチに対して導入する。発明者らはそれらを、下記のようにフィッティングされた放物線及びセットの最小値の横座標から数えてみる。
τｉ−＝ｔｍｉｎ−ｔｉ，　ｔｉ≦ｔｍｉｎ，　ｉ＝１，２，．．，Ｉ−
τｊ＋＝ｔｊ−ｔｍｉｎ，　ｔｊ≧ｔｍｉｎ，　ｊ＝１，２，．．，Ｊ＋
（式１２．１９）
ここで、Ｉ−及びＪ＋は、それぞれ下降及び上昇ブランチ上のデータポイントの数である。同時に式（１２．１９）の第１のラインにより与えられた時間反転を用いて、下記のように下降ブランチの座標の別の変換を行う場合は、（従来のように）下降ブランチを上昇ブランチと正確に同じ方法で取り扱うことができる。
νｋ＝１−ｕｋ−　　（式１２．２０）
これらの変数では、両方のブランチ（τｉ−，νｉ）及び（τｊ＋，ｕｊ＋）は単調に増加し、両者がゼロでない勾配を有しまた同様の動き（凸状）をする同じポイント（τ＝０，ｕ＝１）から開始する。
【０１０８】
両方のブランチが正確に同じ方法で処理されるため、発明者らは表記を単純化し、サブスクリプト±を一時的に省略し、また任意の対（τｉ−，νｉ）又は（τｊ＋，ｕｊ＋）に対して（τｋ，ｕｋ）を書き込む。発明者らはデータセット｛ｕｋ｝を｛φ（α，β，τｋ）｝でフィッティングし、これにより、｛ｕｋ｝は下記のように表される。
【数６５】
2004500950.tif 000067
ここで、関数φはＫに直線的に依存し、下記のように定義される。
φ（α，β，Ｋ，τ）≡１＋Ｋζ（α，β，ｔ）　　（式１２．２２）
ここで、
（式１２．２３）
ζ（α，β，τ）＝α／β（１＋τ／α）β　　β＞０の場合
＝ｓ≡αｌｎ（１＋τ／α）　β＝０の場合
＝α／（１＋β）［（１＋ｓ／α）１＋β−１］
−１≦β＜０の場合
関数ζ（α，β，τ）のファミリーを、１５の値のパラメータβに対して図１９に示す。パラメータαは、平面（τ／α，ε／α）上にこの関数をプロットすることによって改善に外される。関数ζ（α，β，τ）は全ての３つの変数の中で連続であり、固定されたα及びβにおいてτの関数として、τ＝０，ζ’（α，β，０）＝１において単位勾配を有する。このため、τ→０において、関数ζは、α及びβから独立した極めて単純な動作ζ〜τを行う（そのような動作の過程の領域の寸法は、α及びβに依存する）。関数ζは次のような重要な特徴を有する、すなわち、βがβ＝０を通過するとき、τ→∞におけるその漸近動作は、β＞０におけるパワー関数ζ〜τβから、β＝０におけるζ〜ｉｎ（τ）を通り、−１＜β＜０の場合の対数のパワーζ〜ｌｎ１＋βまで連続的に変化する。β→−１の場合、ζの動作はもう一度変化し、ζ〜ｌｎ（ｌｎ（τ））になる。β＜１の場合、ファミリーの任意の関数の凸性は同じである。
【０１０９】
発明者らは、所定の対α及びβの式（１２．２２）及び式（１２．２３）に対する要求事項を使用するα及びβによるパラメータＫが、ポイント（τ＝０，ｕ＝１）の一定の近傍のｕ−空間で最適なデータのフィッティングを保証することを明白に表明する。Ｋ１をフィッティングが必要なポイントの数とする。このとき、対応する二次エラーは、下記のように記載することができるＫ、α及びβの関数である。
【数６６】
2004500950.tif 000068
また、その最小値についての要求事項は、Ｋに対して下記の式を直接発生する。
【数６７】
2004500950.tif 000069
これらの計算において、発明者らは、ｕ＝１とｕ＝１＋０．４（ｕｍａｘ−１）との間のｕの値を有する全ての隣接するポイントを含むようなＫ１値を使用した。発明者らはこのように、フィッティング手順におけるフィッティングパラメータの数を、２つの連続パラメータα及びβと１つの離散パラメータγとに減少させた。このため、フィッティング関数は下記のようになる。
【数６８】
2004500950.tif 000070
パラメータα、β及びＫ（及びγ）の値は、この場合、下記のｙ−空間におけるフィッティングエラーが最小になる条件によって決定される。
【数６９】
2004500950.tif 000071
式（１２．２７）の合計は、１及び２に等しいγに対するグリッド（α，β）値上で数値的に評価される。次に、εγ（Ｙ）に対する最小値を示すα、β及びγの値が、数値試験により発見される。次に、発見された最小値の近傍のより細かいグリッド上で、計算を繰り返すことができる。
【０１１０】
上昇ブランチに対するパラメータαｍｉｎ、βｍｉｎ及びγｍｉｎを求めると、発明者らは稠密なｔ−グリッド｛ｔｓ，ｓ＝１，２，．．，Ｎ｝を生成し、下記のように間隔の持続時間の対応する値を計算する。
【数７０】
2004500950.tif 000072
下降ブランチの同様の稠密な表示は、正確に同じ方法で計算することができる。結果として生ずる鳥状の曲線を、図２０のパネルＡ及びパネルＣに示す。実際の絶対エラー及び相対エラーは、見出しの中で示される。左手側のパネルＢ及びパネルＤは、それぞれがパネルＡ及びパネルＣで示した曲線から結果として生じた、２つの異なる表示のヒステリシス曲線を示す。ヒステリシスループのその後の計算及び式（１０．１７）により与えられるその尺度が、実施例１０で説明されるように、次ぎに実行される。
【０１１１】
［実施例１３］
実施例１０〜１２の手順によるＲＲヒステリシスループの作成
平面（ＱＴ間隔対ＲＲ間隔）又は同等の平面上にヒステリシスループを生成する手順に加えて、ＲＲ間隔対運動の作業負荷の持続時間の別個のヒステリシスを導入及び評価することができる。この運動の作業負荷は、運動を上昇及び下降させるステージの間に往復で徐々に変化する。ＲＲヒステリシスは、単に１つのＲＲデータセット｛ｔＲＲｉ，ＴＲＲｉ｝の分析に基づいて、異なる平面上のループとして表示することができる。例えば、そのようなループを（τｉ，ＴＲＲｉ）−平面上に表示することができる。ここで、τｉ＝｜ｔＲＲｉ−ｔｍｉｎ｜であり、ｔｍｉｎは運動負荷のピーク又は最大負荷の期間の中心に対応する時刻である。このことは、実施例１０〜１２の中で説明した数値技術に基づいて決定することができる。ＲＲループを、（Ｗ（ｔＲＲｉ），ＴＲＲｉ）又は（τｉ，（ＴＲＲｉ）−１）平面上に導入することもできる。ここで、Ｗ（ｔＲＲｉ）は運動ステージに対して変化する作業負荷である、すなわち、時間及び（ＴＲＲｉ）−１は心拍数を示す。
【０１１２】
実施例１０（又は実施例１１又は１２の他のどれか）からの数値技術を適用するために、これらの実施例の中で説明された同じ計算ステージを事実上繰り返すことになる。しかしながら、両方のＱＴ｛ｔＱＴｉ，ＴＱＴｉ｝及びＲＲ｛ｔＲＲｉ，ＴＲＲｉ｝間隔のデータセットを検討する代わりに、１つのＲＲデータセットのみが、ヒステリシスループを作成するために、説明されたステージの全シーケンスにわたって数値的に処理される。この場合、変数τｉ，（ＴＲＲｉ）−１又はＷ（ｔＲＲｉ）は、第１のＴＲＲｉ変数と共に、ＲＲヒステリシス平面を形成する第２の別の成分の役割を演ずる。
【０１１３】
前述の実施例は本発明を説明するものであり、それを限定するものと解釈してはならない。本発明は、以下に記載する特許請求の範囲によって定義される。
【図面の簡単な説明】
【図１】心筋内のその体積上に合計された活動電位及び人の体表面上で記録された発生した心電図（ＥＣＧ）の概略図である。
【図２Ａ】周期的興奮の簡略化した数学モデルの中で使用される数式を示す図である。
【図２Ｂ】周期的な興奮波を示す図である。（簡略化した数学モデルを用いてコンピュータにより生成された活動電位ｕ及び瞬間しきい値ｖを示す。これらの数式は、図２Ａに記載されている。）
【図２Ｃ】媒体の興奮しきい値の４つの値に対応する４つの合成の分散−回復曲線のファミリーを示す図である。
【図３】本発明による方法を実行する装置のブロック図である。
【図４Ａ】本発明のデータ収集及び分析用の処理ステップのブロック図である。
【図４Ｂ】本発明のデータ収集及び分析用の処理ステップの別のブロック図である。
【図５】合成の分散−回復曲線面上にプロットした、二人の健康な男性（２３才、太い線及び４７才、細い線）の被験者に対する実験から得たＱＴ間隔対ＲＲ間隔のヒステリシスループを示す図である。
【図６】二人の男性被験者のＱＴ−ＲＲ間隔のヒステリシスの例を示す図である。一方は従来のＥＣＧのＳＴセグメントの降下があり（細い線）、他方は試験の１２年前に心筋梗塞の病歴がある（太い線）。これらの曲線の生成については、以下の明細書の中で一層詳細に説明する。
【図７】本発明の感度を説明すると共に、男性被験者に対するＱＴ−ＲＲ間隔のヒステリシスループを示す図である。第１のループ（太い線）は、従来のＥＣＧ上にＳＴセグメントの降下が観察された間の初期試験に対応し、細い線で示した第２のループは、定期的な運動周期の後に測定された。
【図８】ヒステリシスループの領域の正規化された尺度の特定の例に基づいた、心臓虚血の比較分析を説明する図である。＜ＣＩＩ＞＝（ＣＩＩ−ＣＩＩｍｉｎ）／（ＣＩＩｍａｘ−ＣＩＩｍｉｎ）（「ＣＩＩ」は「心臓虚血指数」を意味する。）Ｏ１，Ｘ１及びＹ１は、被験者のデータを示す。Ｘｉは、一連の試験（昼／夜試験、走行／歩行、試験の間隔は約２ヶ月）の中で一人の被験者（０．２８〜０．３５）から収集したデータを示し、運動のピーク心拍数は１２０から１３５の範囲である。Ｙｉは、一連の試験（走行／歩行、定期的な運動ステージの周期の前後の試験の間隔は６週間）の中で一人の被験者（０．４６〜０．８６）から収集したデータを示し、運動のピーク心拍数は１２２から１４６の範囲である。黒のバーは、従来のＳＴ降下法が心臓虚血を検出しない区域（＜ＣＩＩ＞が０．７０未満）を示す。従来の方法は、高い白のバー（Ｙ２，Ｙ３，Ｏ７：＜ＣＩＩ＞が０．７０より大きい）で示した極めて狭い範囲内でのみ心臓虚血を検出することができる。
【図９】運動の突然の停止（すなわち、休息ステージの突然の開始）に対して、ＱＴ間隔及びＲＲ間隔に対する一般的な末梢神経系及びホルモンによる急速な制御調整を示す図である。
【図１０】心臓刺激を徐々に増加及び徐々に減少する間に測定された、一般的な遅い（準定常的な）ＱＴ間隔及びＲＲ間隔の調整を示す図である。
【図１１】移動平均、指数関数及び多項式のフィッティングの連結を最適にする方法によるデータ処理のブロック図を示す図である（実施例１０、ステップ１〜８）。
【図１２】実施例１０のステップ１から８全体にわたる処理の結果を示す図である。上パネルは、ステップ１から３で処理されたＱＴ及びＲＲのデータセット（それぞれ左から右へ）、及びステップ１後のＱＴ／ＲＲのヒステリシスループを示す。指数関数のフィッティング曲線（ステップ３）は、最初の２つのパネルの中で灰色で示される。下パネルは、ステップ４から最終ステップ８の処理後の、同じ平滑化の依存性を示す。ここで、ＣＩＩ（右下のパネルを参照のこと）は、比Ｓ／｛（（ＴＲＲ（ｔｅｎｄ−ｔｍｉｎＲＲ）−ＴＲＲ（０））（（ＴＱＴ＋（ｔｓｔａｒｔ−ｔｍｉｎＱＴ）−ＴＱＴ＋（０））｝に等しい（実施例１０のセクション７を参照のこと）。
【図１３】順次移動平均法によるデータ処理のブロック図である（実施例１１、ステップ１〜３）。
【図１４】実施例１１のステップ１から２にわたる処理結果を示す図である。上パネルは、ステップ１後の処理されたＱＴ及びＲＲのデータセット及びＱＴ／ＲＲヒステリシスループを示す（それぞれ左から右へ）。下パネルは、第２の移動平均処理及び最終ステップ３の後の同じ平滑化の依存性を示す。
【図１５】最適化された非線形変換方法における主なステップの、一般的なデータのフローチャートである。左手側及び右手側のボックスは、それぞれＲＲ及びＱＴ間隔に対する同様の処理ステージを説明する。
【図１６】図１５のステージ（１ａ／ｂ）〜（３ａ／ｂ）間の１つのデータサブセット｛ｔｋ，ＴｋＲＲ｝又は｛ｔｋ，ＴｋＱＴ｝に対する詳細なデータのフローチャートを示す図である。先行ステージのボックス１〜７は、従来のデータ処理方法の組み合わせを使用し、移動平均（１）、最小領域の決定（２）、二次放物線のこの領域のデータへのフィッティング（３）、結果の整合性のチェック（４）、最小値における最小データ及び中心データの検出（５）及び（６）、データの条件付きソーティング（７）を含む。ステージ（８）〜（１１）は、非線形回帰に対する双対非線形変換方法に基づいている。
【図１７】フィルタ処理したＲＲ間隔のデータセットの非線形変換を示す図である。パネルＡは本来の（ｔ，ｙ）−面上のデータを示し、最小値は円内のアスタリスクでマークされている。パネルＢ及びＣは、それぞれｊ＝１及びｊ＝２に対する（ｔ，ｕ）−面上の変換されたセットを示す。最小値のイメージはまた、囲ったアスタリスクでマークされている。変換されたデータセットは、中央部にはっきりした直線部分がある、単調に増加する（平均）曲線の周りに集中していることに注意されたい。
【図１８】ＱＴ間隔のデータセットであることを除くと、図１７と同様の図である。
【図１９】β＝−０．９（下側の曲線）からβ＝０（中間の太い曲線）を通りβ＝０．５（上側の曲線）まで△β＝０．１のステップで変化する、１５の値のパラメータβに対する関数ζ（α，β，τ）のファミリーの適切な縮尺の図である。この関数ζ（α，β，τ）は３つ全ての変数において連続しており、τの関数として、τ＝０，ζ’（α，β，０）＝１において単位勾配を有する。
【図２０】一人の患者に対するＲＲ及びＱＴのデータセットの完全な処理の実施例を示す図である。パネルＡ及びＣは、ＲＲ及びＱＴのデータセット及びそのフィットを示す。パネルＢは、対応する上昇及び下降する曲線並びに（ＴＲＲ，ＴＱＴ）−面上の閉鎖線を示す。この面上では、そのようなヒステリシスループの区域は、二乗された時間の次元を有する。パネルＤは、（ｆＲＲ，ＴＱＴ）−面上のヒステリシスループを示す。ここで、ｆＲＲ＝１／ＴＲＲは心拍数であり、ループ区域は無次元数である。パネルＡに対する全エラーは２．２％であり、パネルＣについては０．８％である。
【図１】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図１１】
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【図１３】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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