(57)【要約】【課題】【解決手段】式（Ｉ）の化合物は、うつ病、強迫性障害、パニック発作、全般性不安障害、性的機能不全、摂食障害、エタノールやコカインの乱用により生じる常習的な疾患など、中枢神経系疾患の治療に有用である。
2004533437.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって：
【化１】
2004533437.tif 000012
式Ｉ中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は個別に水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ（ａｌｋａｎｏｙｌｏｘｙ）、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６のモノあるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドから選択され；
Ｒ２は水素、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル、あるいはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は水素または炭素原子１〜６のアルキルであり；
ＺはＣＲ７またはＮである；
その化合物または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項２】
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキルである請求項１あるいは請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素あるいは低級アルキルである請求項１あるいは請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は個別に水素、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシから選択された、請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は個別に水素、ハロ、シアノから選択された、請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項７】
Ｒ６が水素である請求項１〜６のいずれかの化合物。
【請求項８】
ＺがＣＲ７、Ｒ７が水素、ハロまたはシアノである請求項１〜７のいずれかの化合物。
【請求項９】
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は個別に水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシから選択された、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキルまたは炭素原子１〜６のアルコキシであり、Ｒ２が水素、トリフルオロメチルまたは炭素原子１〜６のアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は個別に水素、ハロ、シアノから選択され、Ｒ６が水素、ＺがＣＲ７、Ｒ７が水素、ハロまたはシアノである、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素、Ｒ２が水素または低級アルキル、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は個別に水素またはハロゲンから個選択され、Ｒ６が水素、ＺがＣＲ７、Ｒ７が水素またはハロゲンである、請求項１の化合物。
【請求項１２】
２−［（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドールである請求項１の化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩形態
【請求項１３】
２−［（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドールである請求項１の化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項１４】
２−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドールである請求項１の化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項１５】
８−エチル−２−［（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−ピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，７−ｅ］インドールである請求項１の化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項１６】
８−エチル−２−［（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，７−ｅ］インドールである請求項１の化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
【請求項１７】
うつ病、不安（ａｎｘｉｅｔｙ）、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、注意欠陥障害、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満、摂食障害、血管運動障害による紅潮（ｖａｓｏｍｏｔｏｒ  ｆｌｕｓｈｉｎｇ）、コカインおよびアルコール依存症および性的機能不全から成る群から選択された疾患に罹患した被験者を治療する方法であって、治療学的に効果的な量の、請求項１〜１６のいずれかで請求した化学式Ｉの化合物、または薬剤として許容されるその化合物の塩を上記疾患に罹患した被験者に与える工程を有する。
【請求項１８】
請求項１７の方法で、その条件は強迫性障害、パニック発作、全般性不安障害および社会不安障害から成る群から選択される。
【請求項１９】
請求項１８の方法で、被験者がヒトである。
【請求項２０】
医薬組成物であって、請求項１〜１６のいずれか１つで請求した化学式１の化合物、または薬剤として許容されるその化合物の塩形態と、薬剤として許容されるキャリアを有する医薬組成物。
【請求項２１】
以下の方法のいずれか１つを有する、請求項１の化合物を調整する工程：
ａ）下記式の化合物を反応させる方法
【化２】
2004533437.tif 000013
式（ＩＩ）中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義した通りとし、Ｘはハロゲン、またはメタン−あるいはトルエン−などの有機スルホニルオキシ基などの脱離基である。式（ＩＩ）は、式（ＩＩＩ）の化合物と反応する：
【化３】
2004533437.tif 000014
式（ＩＩＩ）中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は請求項１で定義した通りとし、反応の結果、式（Ｉ）の化合物を与える；
または
（ｂ）式（Ｉ）の基本化合物を薬剤として許容される酸を付加した塩に変換する方法。
または
（ｃ）式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を分離し、式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容される前記化合物の塩形態の鏡像異性体を単離する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗うつ作用を持つ２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドールのインドールテトラヒドロピリジン誘導体、その調整工程、利用法、それらを含む医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
大うつ病は重大な健康問題であり、人口の５％以上が罹患し、生涯での有病率は１５〜２０％である。
【０００３】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、うつ病や関連する疾患の治療において顕著な成功を収め、最も処方される薬物の一つとなった。それにもかかわらず、選択的セロトニン再取り込み阻害剤は作用発現までに時間がかかり、完全な治療効果を発揮するには数週間かかることも多い。さらに、その効果がみられるのは患者の２／３未満である。
【０００４】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）はうつ病などの疾患治療薬として有名である。ＳＳＲＩは神経でのセロトニン再取り込みを遮断することで、シナプス間隙のセロトニン濃度を上昇させ、シナプス後セロトニン受容体の活性化を促進して作用する。
【０００５】
しかし、ＳＳＲＩの単回投与により、シナプスのセロトニンを増加させると考えられる神経のセロトニントランスポーターを阻害することができるが、臨床的な改善を達成するには、長期的な投与が必要である。
【０００６】
ＳＳＲＩはセロトニン作動性細胞体の近傍でセロトニンレベルを上昇させ、過剰のセロトニンが細胞体樹状突起の自己受容体である５ＨＴ１Ａ受容体を活性化し、前脳の広範にわたりセロトニンの放出を抑制するということが指摘されてきた。この負のフィードバックが、抗うつ薬で誘導されるシナプスのセロトニン上昇を制限している。
【０００７】
５ＨＴ１Ａ拮抗薬はこの負のフィードバックを抑制し、セロトニン再取り込み機構の効果を改善すると考えられる。（Ｐｅｒｅｚ，  Ｖ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，  ３４９：１５９４−１５９７  （１９９７））。このような併用療法では、セロトニン再取り込み阻害剤の効果が促進されると予想される。
【０００８】
従って、セロトニン再取り込み阻害と、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗作用を共に持つような改良された化合物の供給は非常に価値がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明によれば、式Ｉの新規化合物群であって：
【００１０】
【化４】
2004533437.tif 000003
【００１１】
式Ｉ中
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は個別に水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子２〜６のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシ、炭素原子２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子１〜６のモノあるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子２〜６のアルカンアミド、炭素原子１〜６のアルカンスルホンアミドから選択され；
Ｒ２は水素、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキル、あるいはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は水素または炭素原子１〜６のアルキルであり；
ＺはＣＲ７またはＮである；
その化合物または薬剤として許容される前記化合物の塩形態が提供される。
【００１２】
本発明の好適な実施例では、Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキルまたは炭素原子１〜６のアルコキシである。本発明のより好適な実施例では、Ｒ１は水素または炭素原子１〜６のアルキルである。Ｒ１は水素であることがより好ましい。
【００１３】
本発明の別の実施例では、Ｒ２は水素、トリフルオロメチル、あるいは炭素原子１〜６のアルキルである。本発明のより好適な実施例では、Ｒ２は水素または低級アルキルである。
【００１４】
本発明の実施例では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は個別に水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１〜６のアルキル、炭素原子１〜６のアルコキシから選択される。より好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は個別にハロゲン、シアノ、水素から選択される。さらに好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は個別にハロゲン、水素から選択される。
【００１５】
ＺがＣＲ７の場合、Ｒ７は好ましくは水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシであり、より好ましくはＲ７はハロゲン、シアノ、または水素である。さらに好ましくはＲ７はハロゲンまたは水素である。
【００１６】
Ｒ６は好ましくはハロゲンまたは低級アルキルである。
【００１７】
最も好ましくは、Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜６のアルキル、または炭素原子１〜６のアルコキシであり、Ｒ２が水素、トリフルオロメチル、または炭素原子１〜６のアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は個別に水素、ハロ、シアノから選択され、Ｒ６が水素の化合物である。
【００１８】
本発明のより好適な化合物は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がハロゲンまたは低級アルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は個別に水素またはハロゲンから選択され、ＺがＣＲ７、Ｒ６が水素、Ｒ７が水素またはハロゲンの化合物である。
【００１９】
本発明は、２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール誘導体のＲとＳの両方の立体異性体および、Ｒ、Ｓ立体異性体の混合物に関するものである。本応用中、２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール誘導体の絶対配置が示されていない場合、本発明の生成物の名称はＲ、Ｓ立体異性体それぞれとその２種類の混合物を含むこととする。本発明の好適な実施例では、Ｓ立体異性体が優先する。
【００２０】
一方の立体異性体が優先する場合、実施例によっては対応する鏡像異性体が実質的にない状態と考えられる。従って、対応する鏡像異性体が実質的にない鏡像異性体とは、単離、つまり分割法により分割するか、対応する鏡像異性体を含まないように調整された化合物を指す。ここで用いる「実質的にない」とは、その化合物が非常に高い割合の立体異性体１種類で構成されることを意味する。好適な実施例では、化合物が少なくとも約９０％の重量の優先する立体異性体で構成される。本発明の別の実施例では、化合物が少なくとも約９９％の重量の優先する立体異性体で構成される。優先する立体異性体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、キラル塩の生成と結晶化などの当業者に知られている方法、またはここに説明する方法でラセミ混合物から単離することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１）；  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５  （１９７７）；  Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．Ｌ．  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ＮＹ，  １９６２）；  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．Ｈ．  Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．  ２６８  （Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，  Ｅｄ．，  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，  ＩＮ  １９７２）を参照していただきたい。
【００２１】
ここで用いるアルキルとは、脂肪族炭化水素鎖を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−へキシル、イソへキシルなどの直鎖および分岐鎖を含む。低級アルキルとは、炭素原子１〜３のアルキルを指す。
【００２２】
ここで用いるアルカンアミドとはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜５のアルキル基である。
【００２３】
ここで用いるアルカノイルオキシとはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜５のアルキル基である。
【００２４】
ここで用いるアルカンスルホンアミドとはＲ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜６のアルキル基である。
【００２５】
ここで用いるアルコキシとはＲ−Ｏ−基を指し、Ｒは炭素原子１〜６のアルキル基である。
【００２６】
ここで用いるカルボキサミドとは−ＣＯ−ＮＨ２基を指す。
【００２７】
ここで用いるカルボアルコキシとはＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、Ｒは炭素原子１〜５のアルキル基である。
【００２８】
ここで用いるハロゲン（またはハロ）とは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を指す。
【００２９】
薬剤として許容される塩とは有機酸または無機酸の誘導体であり、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、また同様に既知の許容される酸などである。
【００３０】
本発明の具体的な例は、
２−［（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール；
２−［（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール；
２−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール；
８−エチル−２−［（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，７−ｅ］インドール；および
８−エチル−２−［（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，７−ｅ］インドールなどである。
【００３１】
本発明のさらなる側面に沿って、以下の方法のいずれか１つを有する、式（Ｉ）の化合物の調整法を示す：
ａ）下記式の化合物を反応させる方法
【００３２】
【化５】
2004533437.tif 000004
【００３３】
式（ＩＩ）中、Ｒ１およびＲ２はここに定義した通りとし、Ｘはハロゲン、またはメタン−あるいはトルエン−などの有機スルホニルオキシ基などの脱離基である。式（ＩＩ）は、式（ＩＩＩ）と反応する：
【００３４】
【化６】
2004533437.tif 000005
【００３５】
式（ＩＩＩ）中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はここで定義した通りとし、反応の結果式（Ｉ）の化合物を与える；
または
（ｂ）式（Ｉ）の基本化合物を薬剤として許容される酸を付加した塩に変換する方法；
または
（ｃ）式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を分離し、式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容される前記化合物の塩の鏡像異性体を単離する方法。
【００３６】
ここに説明した反応で必要であれば、活性な置換基／置換部位を反応前に保護し、その後外すこともできる。
【００３７】
式Ｉの２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドールは以下に示す通り調整する。具体的には、適切に置換したニトログアヤコール（１）を水素化ナトリウムなどの適切な塩基存在下、アリルブロマイドとアルキル化すると（２）が生成し、次にこれを水酸化ナトリウムなどの試薬で脱メチル化する。得られた４−ニトロ−２アリルオキシ−アリルオキシフェノール（３）を水素化ナトリウムなどの塩基存在下、トシル酸グリシジルあるいはエピハロヒドリンとアルキル化すると（４）が生じ、メシチレン、キシレンなどの高沸点溶媒中で加熱するとアリル基のクライゼン転位とジオキサン環の環化が同時に起こる。得られた第１級アルコール（５）は、第３級アミンあるいはピリジンの存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応させることでトシレート（６）に変換するか、四臭化炭素または四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを同時に反応させてハライドに変換する。次に、アリル側鎖を低温でオゾン処理し、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの第３級塩基で後処理するか、触媒量の四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナトリウムで処理することでアルデヒド（７）に開裂する。ニトロ基を水素−酸化白金で還元すると、直接Ｒ２が水素のインドール（８）が生成する。代わりに、アルデヒドをフッ化セシウム存在下、適当なアルキルグリニャール試薬またはトリフルオロメチルトリメチルシランと処理した後、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）やスワン試薬などの適切な酸化剤でケトンに酸化し、水素−酸化白金で還元するとＲ２がアルキルまたはトリフルオロメチルのインドールが生じる。
【００３８】
【化７】
2004533437.tif 000006
【００３９】
ジメチルスルホキシドなどの高沸点溶媒中、トシレートまたはハライドを適切に置換したインドールテトラヒドロピリジンで置換すると、本発明の表題化合物が得られる。
【００４０】
Ｒ２が塩素あるいは臭素などのハロゲンである本発明の化合物は、上述のニトロアルデヒド（７）からスキームＩＩの手順で調整される。このアルデヒドは、ジョーンズ試薬（ＣｒＯ３、Ｈ２ＳＯ４−アセトン）などの適切な酸化剤でフェニル酢酸（１０）に酸化し、パラジウム−炭素などの触媒存在下、水素と反応させることでニトロ基をアミン（１１）に還元する。オキイシンドールへの環化は酸処理によって行い、このオキイシンドールは、塩化メチレンなどの溶媒中、適切な四ハロゲン化炭素およびトリフェニルホスフィンを処理することでブロモまたはクロロインドールなどのハロインドールに変換される。
【００４１】
【化８】
2004533437.tif 000007
【００４２】
ジメチルスルホキシドなどの高沸点溶媒中で、トシレートを適切に置換したインドール−テトラヒドロピリジンで置換すると、本発明の表題化合物が得られる。
【００４３】
代わりに本発明の化合物は、クライゼン転位によって生じた７−ニトロー８−アリルベンゾジオキサンからスキームＩＩＩの手順で調整することができる。上述の通り、このアルコールをトシレートまたはハライド（６）に変換し、還流した塩化メチレンあるいはベンゼン中、ビス−アセトニトリルパラジウム（ＩＩ）クロライドと処理することで、この二重結合を異性化させる。オゾンまたは四酸化オスミウム／過ヨウ素酸でオレフィンを開裂するとｏ−ニトロベンズアルデヒド（１２）が生じ、これを適切な塩基触媒存在下、適切なニトロアルカンと縮合すると、対応するｏ，β−ジニトロスチレン（１３）が得られる。ニトロ基をパラジウム−炭素により水素で還元すると、環化が進行してインドール（８）が生成する。このトシレートを上述の適切に置換したインドールテトラヒドロピリジンで置換すると、本発明の表題化合物が得られる。
【００４４】
【化９】
2004533437.tif 000008
【００４５】
上述の縮合で用いたｏ−ニトロベンズアルデヒドは、代わりにスキームＩＶで示すように調整することができる。適切なモノ−アリル化カテコール（１４）は、上述の通り、トシル酸グリシジルを用いて（１５）に合成し、還流したメシチレン中で転位させる。ベンゾジオキサンメタノール（１６）への環化は、エタノール中炭酸水素ナトリウムと処理することで行い、生じたアルコールを上述の通り、トシレートまたはハライド（１７）に変換する。還流させた塩化メチレン中、触媒量のビス−アセトニトリルパラジウム（ＩＩ）クロライドを処理して二重結合の転位を行い、上述の通りオゾン、または四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナトリウムで開裂した後、生じたアルデヒド（１８）を硝酸と塩化スズ（ＩＶ）を同時に用いて位置選択的にニトロ化すると、（１２）が生成する。
【００４６】
【化１０】
2004533437.tif 000009
【００４７】
Ｒ２がメチルである本発明の化合物は、上述の通り７−ニトロ−８−アリルベンゾジオキサン（６）からスキームＶの手順で調整するのが最も簡便である。
【００４８】
【化１１】
2004533437.tif 000010
【００４９】
ニトロ基は還流した酢酸エチル中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物で還元すると（１９）が生じ、テトラヒドロフラン中、室温で、触媒量のビス−アセトニトリル（ＩＩ）クロライド、リチウムクロライド、１，４−ベンゾキノンと数日処理することで、２−メチルインドール（８ａ）に環化する。このトシレートを上述の通り、適切に置換したインドールテトラヒドロピリジンで置換すると、本発明の表題化合物が得られる。
【００５０】
化学に適した上述のグアヤコール、カテコール、インドールテトラヒドロピリジンは、既知の化合物であるか、本分野で知られた方法より調整できる。本発明の化合物は、従来の方法で鏡像異性体に分割してもよく、好ましくは、上述の方法におけるエピハロヒドリンまたはラセミ体のトシル酸グリシジルの代わりに、（２Ｒ）−（−）−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジルまたは（２Ｒ）−（−）−３−ニトロベンゼントシル酸グリシジル（Ｓベンゾジオキサンメタンアミンを合成する場合）、あるいは（２Ｓ）−（＋）−３−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジルまたは（２Ｓ）−（＋）−３−ニトロベンゼントシル酸グリシジル（Ｒ鏡像異性体を合成する場合）を置換することで、個々の鏡像異性体を直接調整してもよい。
【００５１】
Ｃｈｅｅｔｈａｍら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３２：７３７，  １９９３）と同様のプロトコールを用い、セロトニントランスポーターに対する本発明の化合物の親和性を決定した。遊離体の３Ｈ−パロキセチンから結合体を分離するＴｏｍ  Ｔｅｃｈろ過装置、および結合体の放射活性を定量化するＷａｌｌａｃ  １２０５  Ｂｅｔａ  Ｐｌａｔｅ（登録商標）カウンターを用いて、雄ラットの前頭皮質膜(ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ)からの本化合物の３Ｈ−パロキセチンを置換活性を測定した。従って、標準的な臨床抗うつ薬に対して求められたＫｉは、フルオキセチンで１．９６ｎＭ、イミプラミンで１４．２ｎＭ、ジメリジンで６７．６ｎＭであった。ラット前頭葉（ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ）における３Ｈ−パロキセチン結合と３Ｈ−セロトニンの取り込み阻害の間には、強い関連性が見出された。
【００５２】
セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に対する高親和性は、ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体と安定に形質転換したＣＨＯ細胞を利用した、Ｈａｌｌら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  ４４，  １６８５  （１９８５）の手順を修正したものに従い、５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体から［３Ｈ］８−ＯＨＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）を置き換える、本発明の化合物の活性を検討することで確立した。本発明の化合物に対する５−ＨＴ１Ａの親和性は、Ｋｉとして以下に報告する。
【００５３】
５−ＨＴ１Ａ受容体での拮抗活性は、ＬａｚａｒｅｎｏおよびＢｉｒｄｓａｌｌ（Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １０９：  １１２０，  １９９３）が用いた方法と同様の３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイを利用して確立し、この方法により、クローニングしたヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を含む膜への３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合に作用する、被検化合物の活性を測定した。アゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔ）は結合を促進させるが、アンタゴニストは促進させず、むしろ標準的なアゴニスト８−ＯＨＤＰＡＴの作用を弱める。被検化合物の最大阻害作用はＩｍａｘとして表し、その力価はＩＣ５０とした。
【００５４】
前述の３パラグラフで説明した３つの標準的な試験方法の結果は、以下の通りである。
【００５５】
【表１】
2004533437.tif 000011
【００５６】
フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンなどの抗うつ薬と同様、本発明の化合物は脳の神経伝達物質セロトニンの再取り込みを強力に遮断する能力を有する。従って、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の抗うつ薬の投与により一般的に治療される、うつ病などの疾患の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、脳の５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体に対し強い親和性があり、またこの受容体で拮抗活性を示す。複数の薬物（例えば、フルオキセチンとピンドロール）を用いた最近の臨床試験では、ＳＳＲＩ活性と５−ＨＴ１Ａ拮抗作用を組み合わせた治療により、抗うつ作用の発現が速くなることが証明された（Ｂｌｉｅｒ  ａｎｄ  Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，  １９９５；  Ｆ．  Ａｒｔｉｇａｓ  ｅｔ．  ａｌ．，  １９９６；  Ｍ．  Ｂ．  Ｔｏｍｅ  ｅｔ．  ａｌ．，  １９９７）。従って、本発明の化合物は非常に興味深く、うつ病の治療に有用である。
【００５７】
故に、本発明の化合物はセロトニン再取り込み阻害剤と５−ＨＴ１Ａアンタゴニストの作用を兼ね備えており、うつ病（大うつ病性障害、小児期のうつ病と気分変調を含むがこれだけに限らない）、不安（ａｎｘｉｅｔｙ）、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られる）、（多動の有無に関わらず）注意欠陥障害、強迫性障害（抜毛癖を含む）、社会不安障害、全般性不安障害、肥満、拒食症などの摂食障害、神経性大食症、血管運動障害による紅潮（ｖａｓｏｍｏｔｏｒ  ｆｌｕｓｈｉｎｇ）、コカインおよびアルコール依存症、性的機能不全（早漏を含む）、および関連する疾患など、セトロニンの再取り込みとセロトニン１Ａ受容体に関連するか、これらの機序の影響を受ける疾患の治療に有用である。
【００５８】
従って本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、上記に挙げた各疾患を治療、予防、阻害または緩和する方法、つまり、薬学的に効果的な量の本発明の化合物を、それを必要とする哺乳類に与える方法を示している。
【００５９】
本発明に含まれる事項として、中枢神経系の疾患状態や病状を治療あるいは制御する医薬組成物もあり、これには式Ｉの化合物の少なくとも１つ、その混合物、その薬学的な塩、およびその薬学的に許容されるキャリアを含む。そのような化合物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｅｄ．  Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （１９８５）で述べられているような、許容される薬学的手順に沿って調整することができる。薬学的に許容されるキャリアとは、製剤中の他の成分と適合し、生物学的に許容されるキャリアである。
【００６０】
本発明の化合物は、そのまま、もしくは従来の医薬品キャリアと合わせて経口、非経口投与することができる。適切な固体キャリアとは、香料添加剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、圧縮補助剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｉｄｓ）、結合剤、錠剤粉砕試薬（ｔａｂｌｅｔ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、カプセル化剤などとしても作用する、１つ以上の物質を含む。散剤では、キャリアは細かく粉砕した固体であり、細かく粉砕した有効成分との混合物となっている。錠剤では、有効成分を必要な圧縮性を持つキャリアと適当な割合で混合し、望みの形と大きさに固形化される。散剤と錠剤には最高９９％の有効成分を含んでいることが望ましい。適切な固体キャリアには、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、イオン交換樹脂などがある。
【００６１】
液体基材は、調整した液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤において用いることができる。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、その両方の混合物、薬学的に許容される油または脂肪など、薬学的に許容される液体キャリアに溶解、懸濁することができる。液体キャリアには、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存料、甘味料、香料添加剤、懸濁剤、増粘剤、着色料、粘性調節剤、安定剤、浸透圧調節剤など、他の適切な薬学添加物を含めることができる。経口、非経口投与に用いる適切な液体基材の例としては、水（特に、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム溶液など、上記の添加剤を含む）、アルコール（一価アルコール、グリコールなどの多価アルコールを含む）、その誘導体、油（ヤシ油やラッカセイ油など）などがある。非経口投与では、基材をオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど、油状のエステルとすることもできる。無菌液体基材は、非経口投与製剤の無菌液として用いる。
【００６２】
無菌溶液または懸濁液の液体医薬組成物は、例えば筋肉内、腹腔内、皮下注射により利用できる。無菌溶液は静脈内投与することもできる。経口投与は液体または固体の組成とすることができる。
【００６３】
医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、坐剤などの単位剤形であることが望ましい。このような剤形では、その配合をさらに適切な量の有効成分を含んだ単位量に分ける；単位剤形は、例えば分包した散剤、バイアル、アンプル剤、事前に注入されたシリンジ、液体を含む小袋などとして、包装することができる。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤自体であってもよく、そのような配合の適当数を包装することもできる。
【００６４】
患者に与えられる量は、投与されるもの、予防か、治療かなどの投与目的、患者の状態、投与法などによって変わる。治療への応用では、すでに疾患に罹患している患者に、疾患の症状とその合併症を治癒あるいは少なくとも部分的に改善するのに十分な量の本発明の化合物が与えられる。これを達成するのに十分適切な量を「治療学的に有効な量」と定義する。特定の症例の治療に用いる用量は、主治医により主観的に決定される必要がある。関与する評価項目には、患者の特定の病状とサイズ、年齢、反応パターンなどを含む。一般に、開始用量は１日約５ｍｇであり、１日量を１日約１５０ｍｇまで徐々に増加させると、ヒトにおいて望ましい用量を与える。
【００６５】
ここで用いた「与える」とは、本発明の化合物あるいはある化合物を直接投与するか、体内で同等量の活性な化合物または物質となるプロドラッグ、誘導体または、アナローグ（ａｎａｌｏｇ）を投与することを意味する。
【００６６】
本発明には式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。ここで用いる「プロドラッグ」とは、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝（加水分解など）により、式Ｉの化合物に変換される化合物を意味する。本分野では、例えばＢｕｎｄｇａａｒｄ，  （ｅｄ．），  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  （１９８５）；  Ｗｉｄｄｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄ．），  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  ４，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８５）；  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  （ｅｄ）．  "Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  １１３−１９１  （１９９１），  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ８：１−３８（１９９２），  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．  （１９８８）；  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ  （ｅｄｓ．）  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  （１９７５）で考察されている通り、様々な形態のプロドラッグが知られている。
【００６７】
以下の例では、本発明の代表化合物の合成法を示す。
【００６８】
中間体１
３アリルオキシ−４−メトキシニトロベンゼン
５−ニトログアヤコールのナトリウム塩９７．５ｇ（０．５１ｍｏｌｅ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１リットルに溶解し、１．５当量のアリルブロマイドを加えた。６５℃で２時間加熱した後、濃い色はほとんどなくなり、ＴＬＣ（１：１の塩化メチレン／ヘキサン）で出発物質がなくなったことが示された。溶媒を減圧濃縮し、残渣を水で洗った。生成物をろ過により単離し、減圧乾燥した。これにより淡黄色の固体１１２ｇが得られた。メタノールから再結晶したサンプルの融点は９３−９４℃であった。
【００６９】
中間体２
２−アリルオキシ４−ニトロフェノール
ジメチルスルホキシド１リットルに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７５０ｍＬを加え、この混合液を６５℃に加熱した。上記で調整した淡黄色固体の３−アリルオキシ４−メトキシニトロベンゼンを３０分かけて数回に分けて加え、温度を９５℃に上げて３時間維持すると、出発原料が消費された。この混合液を冷却し、１Ｌの氷と１Ｌの２Ｎ  ＨＣｌの混合液に注いだ。ろ過により淡褐色の固体として、粗成生物であるが、（１：１塩化メチレン／ヘキサンによるＴＬＣで）均質な望みの生成物７３グラムが単離された。その後、この物質を１：１のヘキサン／塩化メチレンに溶解し、シリカゲルを通してろ過すると淡黄色の固体６８ｇが得られ、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると融点は６１−６２℃であった。上記の最初の結晶化で得られた母液水層を酢酸エチル２Ｌで抽出した。これを硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、留去させると濃い油状物質となった。１：１の塩化メチレン／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、黄色の固体として表題化合物がさらに１２ｇが得られた。２％メタノール／クロロホルムで溶出すると１２ｇの濃い油状物質が得られ、これは減圧するとゆっくりと結晶化した。この物質はクライゼン生成物の３−アリル−４−ニトロカテコールであることが証明された。
【００７０】
中間体３
２−（２−アリルオキシ４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン
２０ｇ（０．５０ｍｏｌｅ）の６０％ＮａＨ／鉱油を２リットルのフラスコに入れ、５００ｍＬのヘキサンで洗った。１ＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、次に前の工程で調整した２−アリルオキシ４−ニトロフェノール７７ｇ（０．４０ｍｏｌｅ）を加えた。アルゴン雰囲気下で数回に分けてフェノールを加えた。アルゴン雰囲気下、室温で３０分この混合液を撹拌した後、１０８ｇ（０．４８ｍｏｌｅ）の（Ｒ）−トシル酸グリシジルを加え、窒素雰囲気下、７０−７５℃で一晩混合液を加熱した。冷却後、溶媒を減圧除去し、塩化メチレン１Ｌで置き換えた。これを２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水５００ｍＬずつで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。混合液をろ過、減圧濃縮すると油状物質が得られ、溶出液として１：１のヘキサン／塩化メチレンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。微量の出発物質２種類が混入した生成物４３ｇが得られ、次に淡黄色固体として純粋な生成物が２１ｇ得られた。この不純な物質を１．２Ｌの１０％酢酸エチル／ヘキサンで再結晶すると、純粋な（１：１ヘキサン／塩化メチレンを用いたシリカゲルＴＬＣで均質）（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（融点６４℃）３４ｇが得られた。
元素分析：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ５
計算値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．５８
実測値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．４３
【００７１】
中間体４
（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノール
上述の通り調整した（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（２０ｇ、８０ｍｍｏｌｅ）を窒素雰囲気下、２４時間、メシチレン中１５５℃で加熱した。生成した黒色固体をろ過すると、非常に極性の高い物質が１．５ｇ得られた。溶媒を減圧留去させ、溶出液として塩化メチレンを用いてカラムクロマトグラフィーを行うと、出発物質１０ｇが回収でき、望みの転位した（Ｓ）−（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノール７．５ｇが得られ、これは減圧で放置するとゆっくりと結晶化した（融点６７℃）。回収した出発物質をもとに計算した収率は７５％である。
元素分析：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ５
計算値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．５８
実測値：Ｃ，５７．２６；Ｈ，５．２０；Ｎ，５．３５
【００７２】
中間体５
トルエン−４−スルホン酸８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステル
９．５５ｇ（３８．０ｍｍｏｌｅ）の（Ｓ）−（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノールを４６５ｍＬのピリジンに溶解し、２９．０ｇ（１５２ｍｍｏｌｅ）のｐ−トルエンスルホニルクロライドを加え、混合液を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。水を加えて過剰のトシルクロライドをクエンチし、溶媒を減圧除去して塩化メチレンで置き換えた。この溶液を２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧留去、溶出液として１：１のヘキサン／塩化メチレンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−アリル−７−ニトロ−２，３−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステル１２．６ｇ（９２％）得られ、これを放置すると黄褐色の固体（融点６０−６２℃）にゆっくりと結晶化した。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ７Ｓ
計算値：Ｃ，５６．２９；Ｈ，４．７２；Ｎ，３．４５
実測値：Ｃ，５６．１３；Ｈ，４．５８；Ｎ，３．４４
【００７３】
中間体６
［８−アリル−７−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート
（２Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステル（５．３ｇ、１３ｍｍｏｌｅ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１４．７ｇ、６５ｍｍｏｌｅ）を酢酸エチル５００ｍＬに加え、この混合液を窒素雰囲気下で３時間還流させた。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍＬを加えてクエンチした。この２層の混合物をセライトでろ過し、２層を分け、水層を酢酸エチル２００ｍＬで逆抽出した。有機層を合わせて水、飽和食塩水２５０ｍＬずつで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。これを溶出液として塩化メチレンを用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、橙色の油状物質として表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体２．２ｇが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ダブレット７．８δ（２Ｈ）；ダブレット７．３５δ（２Ｈ）；ダブレット６．６δ（１Ｈ）；ダブレット６．２５δ（１Ｈ）；マルチプレット５．８δ（１Ｈ）；シングレット５．０５δ（１Ｈ）；ダブレット５．０δ（１Ｈ）；マルチプレット４．４δ（１Ｈ）；マルチプレット４．２δ（３Ｈ）；ダブルダブレット４．０δ（１Ｈ）；ダブレット３．２５δ（２Ｈ）；シングレット２．４５δ（３Ｈ）。
【００７４】
中間体７
［８−メチル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート
ビス−アセトニトリル（ＩＩ）クロライド（０．１５３ｇ、０．６０ｍｍｏｌｅ）、１，４−ベンゾキノン（０．６４ｇ、６．０ｍｍｏｌｅ）、およびリチウムクロライド（２．５ｇ、６０ｍｍｏｌｅ）を８５ｍＬのテトラヒドロフランに加え、混合液をアルゴン雰囲気下で５分間撹拌した。（２Ｒ）−［８−アリル−７−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（２．２ｇ、５．９ｍｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン２５ｍＬに溶解して加え、この混合液を室温で４８時間撹拌した。この混合液を酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水２００ｍＬずつで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。溶出液として塩化メチレンを用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、灰色の泡状物質として、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体が１．１ｇ得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ダブレット７．８δ（２Ｈ）；ブロードシングレット７．７５δ（１Ｈ）；ダブレット７．３δ（２Ｈ）；ダブレット６．７５δ（１Ｈ）；ダブレット６．６３δ（１Ｈ）；シングレット６．１δ（１Ｈ）；マルチプレット４．５δ（１Ｈ）；マルチプレット４．２５δ（３Ｈ）；ダブルダブレット４．０７δ（１Ｈ）；シングレット２．４３δ（３Ｈ）；シングレット２．４０δ（３Ｈ）。
【００７５】
例１
２−［（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート０．５５ｇ（１．５ｍｍｏｌｅ）および３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール０．５０ｇ（２．５ｍｍｏｌｅ）を６．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、６５−７℃で４時間加熱した。この混合液を酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水２００ｍＬずつで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。１％メタノール／クロロホルムを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、融点２１２−２１５℃の黄色固体として表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．２１ｇが得られた。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ２・０．５０Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７３．５１；Ｈ，６．４２；Ｎ，１０．２９
実測値：Ｃ，７３．６４；Ｈ，６．３１；Ｎ，１０．２８
【００７６】
中間体８
［７−ニトロ−８−（２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート
トルエン−４−スルホン酸（２Ｒ）−８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステル４．２ｇ（１０ｍｍｏｌｅ）を４００ｍＬの塩化メチレンに溶解し、ドライアイス／イソプロパノール浴で冷却し、オゾンで飽和した。これに酸素でパージし、ジイソプロピルエチルアミン２．６ｇ（２０ｍｍｏｌｅ）を加えた。この混合液を室温とし、窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。これを２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、水、飽和食塩水３００ｍＬずつで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、融点１１６−１２０℃の白色固体の１／４水和物として表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体３．８ｇが得られた。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ８Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５２．４９；Ｈ，４．２８；Ｎ，３．４０
実測値：Ｃ，５２．３３；Ｈ，３．９２；Ｎ，３．３６
【００７７】
中間体９
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート
［（２Ｒ）−７−ニトロ−８−（２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート３．７５ｇ（９．２ｍｍｏｌｅ）と酸化白金３．０ｇを酢酸エチル５０ｍＬに混合し、Ｐａｒｒ水素添加装置（Ｐａｒｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）により水素４５ｐｓｉで６時間処理した。混合液をセライトでろ過して減圧濃縮した。まず１０％ヘキサン／塩化メチレン、次に１％メタノール／塩化メチレン、最後に２％メタノール／塩化メチレンを用いて残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、融点１４５℃の白色固体の１／４水和物として表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体１．５０ｇが得られた。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ５Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，５９．４１；Ｈ，４．８５；Ｎ，３．８５
実測値：Ｃ，５９．４１；Ｈ，４．５７；Ｎ，３．７２
【００７８】
例２
２−［（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート０．６５ｇ（１．８ｍｍｏｌｅ）および３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール０．７１ｇ（３．６ｍｍｏｌｅ）を３０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、６５℃で４時間加熱した。この混合液を酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水２００ｍＬずつで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。溶出液として２−４％のメタノール／塩化メチレンを用いて残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。生成物のフラクションを合わせて減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン／ヘキサン（１：１）で粉砕すると、融点１２６℃の黄色固体として表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．３９ｇが得られ、これには１当量のＤＭＳＯが残っていた。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏ・Ｃ２Ｈ６ＯＳ
計算値：Ｃ，６６．７１；Ｈ，６．３５；Ｎ，８．９８
実測値：Ｃ，６６．８５；Ｈ，６．１８；Ｎ，８．７７
【００７９】
例３
２−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホナート０．３０ｇ（０．８４ｍｍｏｌｅ）および５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール０．４０ｇ（１．８ｍｍｏｌｅ）を３０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、６５℃で４時間加熱した。この混合液を酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水２００ｍＬずつで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。溶出液として０−１．５％のメタノール／塩化メチレンを用いて残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。生成物のフラクションを合わせて減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン／ヘキサン（１：１）で粉砕すると、融点１１２℃の黄色固体として表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．１０ｇが得られ、これには１／４モルのエーテルが残っていた。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２・０．２５Ｃ４Ｈ１０Ｏ
計算値：Ｃ，７１．１６；Ｈ，５．８５；Ｎ，９．９６
実測値：Ｃ，７１．１０；Ｈ，５．４２；Ｎ，９．７７
【００８０】
中間体１０
｛７−ニトロ−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート
（Ｒ）−［８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート１０．０ｇ（２４．０ｍｍｏｌｅ）をベンゼン７００ｍＬに溶解し、この溶液に１．０３ｇのビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加え、この混合液を窒素雰囲気下で４８時間還流した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮すると褐色の油状物質が得られた。溶出液として塩化メチレンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、Ｅ、Ｚ異性体の混合物として表題化合物７．２ｇが得られた。純粋なＥ異性体を含むフラクションを留去させると、｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８［（Ｅ）−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナートが黄色の固体（融点１０５−１０６℃）として得られた。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ７Ｓ
計算値：Ｃ，５６．２９；Ｈ，４．７２；Ｎ，３．４５
実測値：Ｃ，５６．４５；Ｈ，４．６４；Ｎ，３．３９
【００８１】
中間体１１
（８−ホルミル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート
｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（１０．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌｅ）を４００ｍＬの塩化メチレンに溶解し、−７８℃で過剰のオゾンを処理した。ジイソプロピルエチルアミン（１１．５ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌｅ）を３０分かけて１滴ずつ加え、混合液を室塩とし、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。この混合液を６００ｍＬの塩化メチレンに希釈、２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）１００ｍＬずつで３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬずつで２回、飽和食塩水２００ｍＬで１回洗った。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、粗成生物として褐色の油状物質が得られ、これを１０％ヘキサン／塩化メチレンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、黄色の固体として表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体７．５２ｇが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ダブレット７．８δ（２Ｈ）；ダブレット７．６２δ（１Ｈ）；ダブレット７．４δ（２Ｈ）；ダブレット７．０δ（１Ｈ）；マルチプレット４．４−４．６δ（２Ｈ）；マルチプレット４．２δ（３Ｈ）；シングレット２．４δ（３Ｈ）。
【００８２】
中間体１２
トルエン−４−スルホン酸７−ニトロ−８−（２−ニトロ−ブテ−１−ニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル
（２Ｒ）−（８−ホルミル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート１．０ｇ（２．４５ｍｍｏｌｅ）を酢酸１５ｍＬに溶解し、この溶液に０．８７ｍＬ（９．８ｍｍｏｌｅ）のニトロプロパンと０．３８ｇ（４．９ｍｍｏｌｅ）の酢酸アンモニウムを加え、この混合液を窒素雰囲気下、８０℃で６時間加熱した。混合液を冷却後、溶媒を減圧除去し、酢酸エチル２００ｍＬで置き換えた。この溶液を２００ｍＬの水で洗浄し、洗った水層をさらに２００ｍＬの酢酸エチルで逆抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水２００ｍＬずつで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、粘性のある黄色の固体が得られた。溶出液として１：１のヘキサン／酢酸エチルを用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、黄色の固体として、表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体が０．７０ｇ得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ダブレット７．８δ（２Ｈ）；ダブレット７．７５δ（１Ｈ）；ダブレット７．４δ（２Ｈ）；ダブレット７．０３δ（１Ｈ）；シングレット５．３δ（１Ｈ）；マルチプレット４．４５δ（１Ｈ）；マルチプレット４．４δ（１Ｈ）；マルチプレット４．２１δ（３Ｈ）；シングレット２．４５δ（３Ｈ）；カルテット２．４δ（２Ｈ）；トリプレット１．０δ（３Ｈ）。
【００８３】
中間体１３
［８−エチル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート
０．７０ｇ（１．５ｍｍｏｌｅ）のトルエン−４−スルホン酸（２Ｒ）−７−ニトロ−８−（２−ニトロ−ブテ−１−ニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルを酢酸エチル１００ｍＬに溶解し、０．１０ｇの酸化白金を加えた。混合液にＰａｒｒ水素添加装置を用い、４５ｐｓｉの水素で５時間処理した。混合液をセライトでろ過して減圧濃縮した。１：１の酢酸エチル／ヘキサンを用い、この残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、黄色の油状物質として表題化合物の（Ｒ）−鏡像異性体０．５２ｇが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ダブレット７．８δ（２Ｈ）；ダブレット７．３δ（２Ｈ）；ダブレット６．７６δ（１Ｈ）；ダブレット６．６４δ（１Ｈ）；シングレット６．１６δ（１Ｈ）；マルチプレット４．５δ（１Ｈ）；マルチプレット４．３δ（３Ｈ）；カルテット４．１δ（１Ｈ）；カルテット２．７５δ（２Ｈ）；シングレット２．５δ（３Ｈ）；トリプレット１．３δ（３Ｈ）。
【００８４】
例４
８−エチル−２−［（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール
［（２Ｒ）−８−エチル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート０．５２ｇ（１．３ｍｍｏｌｅ）および３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール０．８０ｇ（４．１ｍｍｏｌｅ）を２０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、６５℃で３時間加熱した。この混合液を酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水２００ｍＬずつで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。溶出液として０−２％のメタノール／塩化メチレンを用いて残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。生成物のフラクションを合わせて減圧濃縮し、残渣をエーテル／ヘキサン（１：１）で粉砕すると、融点１７５−１７７℃の黄色の固体水和物として表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．１１ｇが得られた。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ２・Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，７２．３７；Ｈ，６．７７；Ｎ，９．７４
実測値：Ｃ，７２．６７；Ｈ，６．６３；Ｎ，９．６２
【００８５】
例５
８−エチル−２−［（４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，７−ｅ］インドール
［（２Ｒ）−８−エチル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート０．４１ｇ（０．１．１ｍｍｏｌｅ）および５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール０．７１ｇ（３．３ｍｍｏｌｅ）を２５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、７５−８０℃で４時間加熱した。この混合液を酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水２００ｍＬずつで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。溶出液として０−２％のメタノール／塩化メチレンを用いて残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。生成物のフラクションを合わせて減圧濃縮し、残渣をエーテル／ヘキサン（１：１）で粉砕すると、融点８１−８２℃の黄色の固体水和物として表題化合物の（Ｓ）−鏡像異性体０．０９０ｇが得られた。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２・Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，６９．４７；Ｈ，６．２８；Ｎ，９．３５
実測値：Ｃ，６９．７２；Ｈ，６．３０；Ｎ，９．２５
【国際公開パンフレット】
2004533437.tif 000015
2004533437.tif 000016
2004533437.tif 000017
2004533437.tif 000018
2004533437.tif 000019
2004533437.tif 000020
2004533437.tif 000021
2004533437.tif 000022
2004533437.tif 000023
2004533437.tif 000024
2004533437.tif 000025
2004533437.tif 000026
2004533437.tif 000027
2004533437.tif 000028
2004533437.tif 000029
2004533437.tif 000030
2004533437.tif 000031
2004533437.tif 000032
2004533437.tif 000033
2004533437.tif 000034
2004533437.tif 000035
2004533437.tif 000036
2004533437.tif 000037
2004533437.tif 000038
2004533437.tif 000039
2004533437.tif 000040
2004533437.tif 000041
2004533437.tif 000042
2004533437.tif 000043
2004533437.tif 000044
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004533437.tif 000045
【国際調査報告】
2004533437.tif 000046
2004533437.tif 000047
2004533437.tif 000048
2004533437.tif 000049