(57)【要約】本願発明は式Ｉ【化1】2004534010.tif 000359の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。式Ｉの化合物はチロシンキナーゼ酵素を阻害するので抗ガン剤として有用である。式Ｉの化合物は、また、チロシンキナーゼ酵素の阻害によって処置される他の疾患の治療にも有用である。
2004534010.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉ
【化１】
2004534010.tif 000340
〔式中、Ｘは、Ｎ、Ｃ、Ｃｌ−Ｃ３アルキル、ひとつ又はそれ以上のＲ７が置換したＣｌ−Ｃ３アルキルおよび単結合よりなるグループから選択され；
Ｙは、ＯおよびＳよりなるグループから選択され；
Ｗは、Ｎ、Ｃ、ＯおよびＳよりなるグループから選択され、ＷがＯ又はＳの場合はＲ９が存在せず；
Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＨ、Ｃ1−６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、アミノ、ＯＲ６０、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＲ６０、ＮＲ６０Ｒ６１、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ６０、ＣＯＮＲ６０Ｒ６１、ＯＣＯＮＲ６０Ｒ６１、ＮＲ６２ＣＯＮＲ６０Ｒ６１、ＮＲ６０ＳＯ２Ｒ６１、ＳＯ２ＮＲ６０Ｒ６１、Ｃ（ＮＲ６２）ＮＲ６０Ｒ６１、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＯＲ６０、（ＣＨ２)ｎＮＲ６０Ｒ６１、（ＣＨ２)ｎＳＲ６０、（ＣＨ２)ｎアリール、（ＣＨ２)ｎヘテロアリール、（ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｚ−アリール、ＮＨ−Ｚ−ヘテロアリールよりなるグループから選択され、ｎは１から３の数字を表し；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４ アルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖よりなるグループから選択され、Ｚはひとつ又はそれ以上のヒドロキシ、チオール、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、ハロ又はＮＲ６Ｓ０２Ｒ６１を有し、Ｚは更にＣＯ、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＲ６０、ＣＮＮＲ６０、ＣＮＮＣＯＲ６０およびＣＮＮＳＯ２Ｒ６０よりなるグループから選択される原子団を含んでいてもよく；
Ｒ６０およびＲ６１は、それぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルキル-Ｒ２５よりなるグループから選択され；
Ｒ２５は水素、アルケニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロ、スルホキシ、スルホニル、-ＮＲ３０ＣＯＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ(Ｏ)Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３０およびＲ３１は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル又はアルキル−Ｒ２５である〕
の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬学的に許容される塩、その水和物、そのプロドラッグおよびその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はＨ；
Ｒ２およびＲ４はＨ又はＦ；
ＹはＯ;
ＸはＮおよびＣＨよりなるグループから選択され、
ＷはＮ；
Ｒ５はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、シクロプロピル、ＦおよびＣＦ３よりなるグループから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、２−アミノメチルピリジン、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（３−Ｃｌ−Ｐｈ）、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（３−Ｂｒ−Ｐｈ）、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（３−Ｂｒ−４−ＯＭｅ−Ｐｈ）、ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）アリールおよびＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２アリールよりなるグループから選択され；
Ｒ３はＯＲ６０、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ６０、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６０、イミダゾール、イミダゾリン、テトラヒドロピリミジン、ピペラジン、モルホリン、ホモモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ホモピペラジンおよびアミノよりなるグループから選択され；
Ｒ６０はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアルキル−Ｒ２５よりなるグループから選択され、Ｒ２５は水素、アルケニル、ヒドロキシ、チオール、チオアルコキシ、アルコキシ、ハロ、シアノ、スルホキシ、スルホニル、−ＮＲ３０ＣＯＯＲ３１、ＮＲ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル；Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル又はアルキル−Ｒ２５である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ３は−ＯＲ６０であり、Ｒ６０はアルキル又はアルキル−Ｒ２５であって；ここでＲ２５は水素、アルケニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、スルホキシ、スルホニル、−ＮＲ３０ＣＯＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、Ｒ３０およびＲ３１は独立して水素、アルキル、シクロアルキル又はアルキル−Ｒ２５である請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ６０はメチル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＨ又は−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏであって、ｎは０、１又は２である請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ２５がモルホリン又は下記化学式
【化２】
2004534010.tif 000341
で表される原子団のいずれかであって、式中、Ｒ３３は水素、アルキル又は置換アルキルである請求項３の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、ピペラジン、ホモピペラジン、３−メチルピペラジン又は３、５−ジメチルピペラジンであり、これらの４位Ｎ原子はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル−Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５又は−ＣＯ２Ｒ１５よりなるグループから選択される置換基で置換されていてもよく、Ｒｌ５は水素、アルキル、アリール、アルキル−Ｒ２５又はアミノであり；Ｒ２５は水素、アルケニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ハロ、スルホキシ、スルホニル、アリールスルホニル、ＮＲ３０ＣＯＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル；Ｒ３０およびＲ３１は独立して水素、アルキル、シクロアルキル又はアルキル−Ｒ２５である請求項２の化合物。
【請求項７】
該ピペラジンがメチル、エチル、ＣＨ２−シクロプロピル、ヒドロキシエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、モルホリン又はモルホリノエチルで置換された請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアルキルアミノよりなるグループから選択されるアミノ基である請求項２の化合物。
【請求項９】
該アミノ基がＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＭｅＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＥｔＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＭｅＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＥｔＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＮＭｅＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＮＥｔＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、ＮＭｅＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、ＮＥｔＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、ＮＭｅＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ又はＮＥｔＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏのいずれかである請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、１，３−ジオキソラン、１，３-ジオキサン、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｌ５又は−ＮＨＣＯ２Ｒｌ５で置換されることのあるピペリジンであり、Ｒｌ５は水素、アルキル、アリール又はアルキル−Ｒ２５であってＲ２５は水素、アルケニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、スルホキシ、スルホニル、−ＮＲ３０ＣＯＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３ｌ、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルを示し、Ｒ３0およびＲ３１は独立して水素、アルキル、シクロアルキル又はアルキル−Ｒ２５である請求項２の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がモルホリン、チオモルホリン、スルホキシモルホリン、スルホニルモルホリン、ホモモルホリン、置換モルホリン、置換チオモルホリン、置換スルホキシモルホリン、置換スルホニルモルホリン又は置換ホモモルホリンである請求項２の化合物。
【請求項１２】
該モルホリン、チオモルホリン、スルホキシモルホリン、スルホニルモルホリン又はホモモルホリンがヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル−Ｒ２５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＨＣＯ２Ｒ１５で置換され、Ｒ１５は水素、アルキル、アリール又はアルキル−Ｒ２５であり、Ｒ２５は水素、アルケニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、スルホキシ、スルホニル、−ＮＲ３０ＣＯＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、Ｒ３０およびＲ３１は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル又はアルキル−Ｒ２５である請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が（ＣＨ２）ｎ−モルホリン又は（ＣＨ２）ｎ−ピペラジンであり、ｎが１から３の整数である請求項２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が置換基を有することのあるＮ−テトラヒドロピリミジンン又はＮ−イミダゾリンである請求項２の化合物。
【請求項１５】
該置換基の少なくともひとつがアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、カルボキシル又はカルボキサミドである請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がピロリジンである請求項２の化合物。
【請求項１７】
該ピロリジンが、３−ヒドロキシ-ピロリジン、３−アルコキシピロリジン、３−アルキルアミノピロリジン、３−ジアルキルアミノピロリジンよりなるグループから選択される、請求項２の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６がＨ、２−アミノメチルピリジン、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）アリールおよびＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２アリールよりなるグループから選択される、請求項２の化合物。
【請求項１９】
該アリールが置換基を有することのあるフェニルである請求項１８の化合物。
【請求項２０】
該フェニルが臭素、塩素、フッ素、アルコキシ又は−ＮＨＳＯ２ＣＨ３で置換された請求項１９の化合物。
【請求項２１】
該置換基が、３−Ｂｒ、３−Ｃｌ又は３−Ｆである請求項１９の化合物。
【請求項２２】
該置換基が、４−Ｆ又は４−メトキシである請求項１９の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が、式
【化３】
2004534010.tif 000342
のいずれかであって、Ｒ１７が水素、臭素、塩素又はフッ素であり、Ｒ４０が水素又はアルキルである請求項１９の化合物。
【請求項２４】
式
【化４】
2004534010.tif 000343
〔式中、Ｒ１２およびＲｌ３は、独立して水素、アルキル又はアルキル−Ｒ２５であり、Ｒ２５は水素、ヒドロキシ、チオール、アルケニル、アミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、シアノ、スルホキシ、スルホニル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、ハロゲン又はアルコキシであり、又はＲｌ８およびＲ１９は一緒になってヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成してもよく；Ｒ３０およびＲ３１は独立して水素、アルキル又はアルキル−Ｒ２５である〕
の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２５がモルホリン又は式
【化５】
2004534010.tif 000344
のいずれかであり、Ｒ３３が水素、アルキル又は置換アルキルである請求項２４の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１２が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１であり、Ｒ３０およびＲ３１は独立して水素、アルキル−Ｒ２５である、請求項２４の化合物。
【請求項２７】
式
【化６】
2004534010.tif 000345
（式中、Ｒ４０が水素又はアルキルであり、Ｒ７０が水素又はハロゲンである。）
のいずれかを側鎖に有する請求項２４の化合物。
【請求項２８】
Ｒｌ２およびＲ１３がＨであり、Ｒｌ７が臭素、フッ素又は塩素であり、Ｒ１８がメトキシ又はフッ素であり；Ｒｌ９はＨであり、又はＲ１８とＲ１９が一緒になって４，５−ジヒドロフラニルを形成してもよい、請求項２４の化合物。
【請求項２９】
Ｒｌ２およびＲｌ３はメチルであり、Ｒｌ７は臭素、フッ素又は塩素であり、Ｒ１８は水素又はメトキシであり、Ｒｌ９はＨである請求項２４の化合物。
【請求項３０】
式
【化７】
2004534010.tif 000346
〔式中、Ｒ１５は水素、アルキル、アリール又は−アルキル−Ｒ２５であり、Ｒ２５は水素、ヒドロキシ、チオール、アルケニル、アミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロ、シアノ、スルホキシ、スルホニル、−ＮＲ３０ＣＯＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１６はそれぞれ独立して水素又はメチルであり、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立して水素、ハロゲン又はアルコキシであり、又はＲ１８およびＲ１９は一緒になってヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ３０およびＲ３１は独立して水素、アルキル又はアルキル−Ｒ２５である〕
の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２５がモルホリン、チオモルホリン又は式
【化８】
2004534010.tif 000347
のいずれかである請求項３０の化合物。
【請求項３２】
式
【化９】
2004534010.tif 000348
（式中、Ｒ４０が水素又はアルキルであり、Ｒ１７が水素又はハロゲンである。）
のいずれかを側鎖に有する請求項３０の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１５は水素、メチル、エチル又は（ＣＨ２）ｎＣＨ２−Ｒ２５であり、Ｒ２５はＯＨ、ＯＭｅ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ３であって、ｎが０又は１である請求項３０の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１５はシアノエチル、ヒドロキシエチル、ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ又はＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒｌ６およびＲｌ９はＨ、Ｒ１７は臭素又は塩素であり、Ｒ１８は水素又はメトキシである、請求項３０の化合物。
【請求項３５】
式
【化１０】
2004534010.tif 000349
〔式中、Ｒ１５は水素、アルキル、アリール又はアルキル−Ｒ２５であり、Ｒ２５は水素、ヒドロキシ、チオール、アルケニル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、スルホキシ、スルホニル、−ＮＲ３０ＣＯＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１６はそれぞれ独立して水素又はメチルであり、Ｒｌ７、Ｒｌ８およびＲｌ９は、独立して水素、ハロゲン又はアルコキシであり、又はＲｌ８およびＲ１９は一緒になってヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、Ｒ３０およびＲ３１は独立して水素、アルキル、シクロアルキル又はアルキル−Ｒ２５である〕
の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２５がモルホリン、チオモルホリン又は式
【化１１】
2004534010.tif 000350
（式中、Ｒ３３は水素、アルキル又は置換アルキルである）
のいずれかである請求項３５の化合物。
【請求項３７】
式
【化１２】
2004534010.tif 000351
（式中、Ｒ４０は水素又はアルキルであり、Ｒ１７は水素又はハロである）
のいずれかを側鎖に有する請求項３５の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１５は水素又はメチルであり、Ｒ１７は臭素、塩素又はフッ素であり、Ｒ１８は水素又はメトキシであり、Ｒ１９は水素である、請求項３５の化合物。
【請求項３９】
式
【化１３】
2004534010.tif 000352
〔式中、Ｒ１５は水素、アルキル又は−アルキル−Ｒ２５；
Ｒ２５は水素、ヒドロキシ、チオール、アルケニル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、スルホキシ、スルホニル、−ＮＲ３０ＣＯＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１６はそれぞれ独立して水素又はメチルであり、Ｒｌ７、Ｒ１８およびＲ１９は独立して水素、ハロゲン又はアルコキシであり、又はＲ１８およびＲｌ９は一緒になってヘテロシクロ又はヘテロアリールを形成し、Ｒ３０およびＲ３１は独立して水素、アルキル、シクロアルキル又はアルキル−Ｒ２５である〕
の化合物。
【請求項４０】
式
【化１４】
2004534010.tif 000353
（式中、Ｒ４０は水素又はアルキルであり、Ｒ１７は水素又はハロである）
のいずれかを側鎖に有する請求項３９の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１５は水素、メチル、エチル、又は−（ＣＨ２）ｎＣＨ２−Ｒ２５であり、ｎは０、１、又は２の整数であり、；Ｒ２５はＯＨ、ＯＭｅ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＲ３０ＣＯＲ３１、−ＮＲ３０ＣＯＯＲ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１又は式
【化１５】
2004534010.tif 000354
（式中、Ｒ３３は水素、アルキル又は置換アルキルである）
のいずれかである請求項３９の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１５はエチル、メトキシエチル、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ又はＣＨ２ＣＨ２ＣＮであり、Ｒ１７は臭素又は塩素であり、Ｒ１８はメトキシ又は水素であり、Ｒ１９は水素である、請求項３９の化合物。
【請求項４３】
式
【化１６】
2004534010.tif 000355
〔式中、Ｒ１５は水素、アルキル、アリール又は−アルキル−Ｒ２５であり、Ｒ２５は水素、ヒドロキシ、チオール、アルケニル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、スルホキシ、スルホニル、−ＮＲ３０ＣＯＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１７、Ｒｌ８およびＲｌ９は独立して水素、ハロゲン又はアルコキシであり、又はＲｌ８およびＲ１９は一緒になってヘテロシクロ又はヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ３０およびＲ３１は独立して水素、アルキル、シクロアルキル又はアルキル−Ｒ２５である〕
のいずれかの化合物。
【請求項４４】
Ｒ１５は−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｒ２５で、ｎは０、１、２又は３の整数であって、Ｒ２５はＯＨ、ＯＭｅ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＲ３０ＣＯＯＲ３１、ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２又は式
【化１７】
2004534010.tif 000356
（式中、Ｒ３３は水素、アルキル又は置換アルキルである）
のいずれかである請求項４３の化合物。
【請求項４５】
Ｒｌ５がメチル、エチル、ＣＨ２Ｆ、メトキシエチル、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯＣＨ３であり、Ｒｌ７が臭素であり、Ｒ１８が水素、メトキシ又はフッ素であり、Ｒ１９がＨである請求項４３の化合物。
【請求項４６】
式
【化１８】
2004534010.tif 000357
（式中、Ｒ４０は水素又はアルキルであり、Ｒ１７は水素又はハロである）
のいずれかを側鎖に有する請求項４３の化合物。
【請求項４７】
式
【化１９】
2004534010.tif 000358
〔式中、それぞれのＲ１５は独立して水素、アルキル、アリール又は−アルキル−Ｒ２５であり、Ｒ２５は水素、ヒドロキシ、チオール、アルケニル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、スルホキシ、スルホニル、−ＮＲ３０ＣＯＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲｌ９は独立して水素、ハロゲン又はアルコキシであり、又はＲ１８およびＲ１９は一緒になってヘテロシクロ又はヘテロアリールを形成してもよく、Ｒ３０およびＲ３１は独立して水素、アルキル、シクロアルキル又はアルキル−Ｒ２５である〕
のいずれかの化合物。
【請求項４８】
以下の化合物群より選択される請求項１の化合物；
（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−ヒドロキシ−２−（３−ヨードフェニル）−エチルアミノ］−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ］−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ］−３−（６−イミダゾロ−１−イル−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ］−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（２−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ］−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ］−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４メチル−ｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−ペンタフルオロフェニル−エチルアミノ）−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−ｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−ベンズ−４−イル−エチルアミノ）−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［ｌ−ヒドロキシメチル−２−（２−ナフタレニル）−エチルアミノ］−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−ｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロ−エチルアミノ］−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−２−［４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンズ−３−イル］−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンズ−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンズ−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−｛４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンズ−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−２−｛４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンズ−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾロール−５−カルボニトリル；
（±）−２−｛４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンズ−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンズ−３−イル］−７メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
（±）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−１Ｈピリジン−２−オン；
（±）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンズ−３−イル］−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾロ−５−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンズ−３−イル］−７メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾロ−５｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド；
（Ｓ）−４−（ｌ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−３−ｆ４−メチル−６−［４−（ｌ−フェニル−メタノイル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（ｌ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−３−［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−［６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−３−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−６−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−５−（６−イミダゾロ−１−イル−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−［６−クロロ−５−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−ｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フェニル−プロパン−１−オール；
（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（１Ｓ，２Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−インダン−２−イルアミノ）−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−２−ベンズ−２−イル−エチルアミノ）−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−Ｎ−（３−｛１−ヒドロキシ−２−［３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンズ−４−イルアミノ］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
（±）−４−［２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−ｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ］−３−６−イミダゾロ−１−イル−４メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（６−イミダゾロ−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−（２−クロロ−４−｛１−ヒドロキシ−２−［３−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンズ−４−イルアミノ］−エチル｝−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−３−［４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−３−［４−メチル−６−（４−ｎ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンズ−３イル］−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾロ−５−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸アミド；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−；
（±）−４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
（＋）−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−３−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−３−［４−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−６−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−５−（６−イミダゾロ−１−イル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−［６−（ｌ−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（±）−３−（６−アミノメチル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
（±）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（６−ヒドロキシメチル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（ｌ−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−（４−メチル−６−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
【請求項４９】
下記化合物よりなるグループから選択される請求項１の化合物；
（Ｓ）−４−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−（４−メチル−６−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−メチルスルファニルフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（４−メチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［４−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンズ３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾロ−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニトリル；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−メタンスルホニルエチル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［４−（２−｛４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２ジヒドロベンズ−３−イル｝−３Ｈ−ベンズイミダゾロ−５−イル）−７−メチル−ピペラジン−１−イル］−プロピオニトリル；
４−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンズ−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾロ−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−フルオロエチルエステル；
４−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンズ−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾロ−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メトキシエチルエステル；
４−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンズ−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾロ−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンズ−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾロ−５−イル）−ピペラジンカルボン酸２−プロピニルエステル；
４−（２−｛４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンズ−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾロ−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−４−（２−｛４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンズ−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾロ−５−イル）−ピペラジンカルボン酸エチルエステル；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（３−フルオロプロピル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（３−フルオロプロピル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（３−フルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛４−メチル−６−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（３−フルオロプロピル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛４−メチル−６−［４−（３，４，４−トリフルオロ−３−ブテニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
［４−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンズ−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾロ−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−アセトニトリル；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（４−フルオロブチリル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（２，２−ジフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−メタンスルホニルアセチル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［６−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−４−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−１Ｈ−．ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（４−メチル−６−｛４−［２−（ｌ−オキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（６−｛４−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛４−メチル−６−［４−（２−チオモルホリン−４−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−メタンスルホニルアセチル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−メトキシ−アセチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛４−メチル−６−［４−（２−メチルスルファニル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−｛６−［４−（２−クロロアセチル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（２−｛４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２ジヒドロベンズ−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾロ−５−イル）−ピペラジン−１−カルバルデヒド；
（Ｓ）−４−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロベンズ−３−イル｝−７−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾロ−５−イル）−ピペラジン−１−カルバルデヒド；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−ｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（４−メチル−６−モルホリン４−イル−ｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−（４−メチル−６モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−［４−メチル−６−［２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−モルホリン−４−イル］−ｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−［４−メチル−６−［２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−モルホリン−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−フルオロメチル−モルホリン−４−イル］−４−メチル−ｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−フルオロメチル−モルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−フルオロメチル−モルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−フルオロメチル−モルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−フルオロメチル−モルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−フルオロメチル−モルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンズフラン−４−イル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−フルオロメチル−モルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−フルオロメチル−モルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル］−４−メチル−ｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２ヒドロキシ−メチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−ｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−ｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−ｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−メトキシメチル−モルホリン−４−イル］−４−メチル−ｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−メトキシメチルモルホリ−４−イル］−４−メチル−ｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−メトキシメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２メトキシメチル−モルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｒ）−２−メトキシメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［（Ｓ）−２−メトキシメチルモルホリン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（アセタミド）−ピペリジン−ｌ−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシアセタミド）−ピペリジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−フルオロアセタミド）−ピペリジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（アセタミド）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−ヒドロキシアセタミド）−ピペリジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−フルオロアセタミド）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−メトキシエトキシカルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（メトキシカルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−４−メチル−ｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−｛６−［４−（２−フルオロエトキシカルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−ｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（２−モルホリン−４−イルプロポキシ）−ｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−（４−ブロモ−６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−３−［４−ブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−ｌＨ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（３−クロロフェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−１−イル）−ｌＨ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−エチルアミノ］−３−［４−メチル−６−（ｌ，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−２−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン．
【請求項５０】
薬学的に許容される担体と請求項１の化合物よりなる薬学的組成物。
【請求項５１】
更に、少なくともひとつの他の抗ガン剤の一定用量を含む請求項５０の薬学的組成物。
【請求項５２】
該抗ガン剤が、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、メゲストロールアセテート、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エキセメスタン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロンアセテート、ゴセレリンアセテート、ルプロリド、フィナステリド、ヘルセプチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロフォスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア、チオテファン、ビンクリスチン、タキソール、タキソテール、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、エポチロン、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、血管新生阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ｈｅｒ１およびＨｅｒ２阻害剤又はモノクローナル抗体から選択される請求項５１の薬学的組成物。
【請求項５３】
哺乳類に対して請求項１の化合物の有効量を投与することよりなる、少なくともひとつのチロシンキナーゼ酵素が関与する症状の治療方法。
【請求項５４】
該チロシンキナーゼが、Ａｂｌ、ＣＤＫ、ＥＧＦ、ＥＭＴ、ＦＧＦ、ＦＡＫ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、ＨＥＲ−２、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、ＬＣＫ、ＭＥＴ、ＰＤＧＦ、Ｓｒｃ又はＶＥＧＦである請求項５３の方法。
【請求項５５】
該哺乳類に対して、更に少なくともひとつの他の抗ガン剤を当該化合物と併用して投与することよりなる請求項５３の方法。
【請求項５６】
該症状がガンである請求項５３の方法。
【請求項５７】
哺乳類に対し、請求項５０又は５１の組成物の治療上の有効量を投与することよりなるガンの治療方法。
【請求項５８】
哺乳類に対し、請求項５０又は５１の組成物の治療上の有効量を投与することよりなる増殖性疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は米国仮出願 No.60/279,327(2001年3月28日出願)における米国特許法119条(e)に基づく利益を主張するものである。
発明の分野
本発明は新規な低分子を用いてチロシンキナーゼ酵素を阻害する分野一般に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
チロシンキナーゼはアデノシントリホスフェートの末端リン酸を標的タンパクのチロシン残基上のフェノール性水酸基へ転移する過程を触媒する酵素である。チロシンキナーゼは、細胞増殖、発ガン、アポトーシス、細胞分化等を含むいくつかの細胞機能のシグナル伝達において決定的な役割を担っている（非特許文献１参照）。従って、これら酵素の阻害剤は、これら酵素に依存する増殖性疾患の予防および治療に有用である。チロシンキナーゼ受容体タンパクの過剰な発現若しくは活性化が恒常的な分裂促進シグナルを導き、増加しつつあるヒト悪性腫瘍の重要因子であることを強く示唆する疫学的証拠がある。これら過程に関与しているチロシンキナーゼとして、Ａｂｌ、ＣＤＫ、ＥＧＦ、ＥＭＴ、ＦＧＦ、ＦＡＫ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、ＨＥＲ−２、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、ＬＣＫ、ＭＥＴ、ＰＤＧＦ、ＳｒｃおよびＶＥＧＦが含まれる（非特許文献２参照）。このため、チロシンキナーゼ酵素の阻害又は制御に用いられる新規化合物の探索が必要である。
【０００３】
発明の要約
本願発明はチロシンキナーゼを阻害する化合物、チロシンキナーゼ阻害化合物を含む組成物、チロシンキナーゼ阻害剤を用いてチロシンキナーゼの過剰発現若しくは産生により特徴付けられる疾患、例えばガン、糖尿病、再狭窄、動脈硬化、乾癬、血管形成性疾患又は免疫障害、を治療する方法に関する（非特許文献３、同４、同５参照）。
単独での使用の他、チロシンキナーゼ阻害剤はその分野で標準的な療法と組み合わせることにより細胞毒性又は細胞分裂停止の作用を増強することが考えられている。
【０００４】
本願発明は、式
【化１】
2004534010.tif 000003
の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬学的に許容される塩、その水和物、そのプロドラッグおよびその溶媒和物を導くものである；
ここで、
Ｘは、Ｎ、Ｃ、Ｃｌ−Ｃ３アルキル, ひとつ又はそれ以上のＲ７が置換したＣｌ−Ｃ３アルキルおよび化学結合よりなるグループから選択され；
Ｙは、ＯおよびＳよりなるグループから選択され；
Ｗは、Ｎ、Ｃ、ＯおよびＳよりなるグループから選択され、ＷがＯ又はＳの場合はＲ９が存在せず；
Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＨ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、アミノ、ＯＲ６０、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＲ６０、ＮＲ６０Ｒ６１、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ６０、ＣＯＮＲ６０Ｒ６１、ＣＯ２ＮＲ６０Ｒ６１、ＮＲ６２ＣＯＮＲ６０Ｒ６１、ＮＲ６０ＳＯ２Ｒ６１、ＳＯ２ＮＲ６０Ｒ６１、Ｃ（ＮＲ６２）ＮＲ６０Ｒ６１、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＯＲ６０、（ＣＨ２)ｎＮＲ６０Ｒ６１、（ＣＨ２)ｎＳＲ６０、（ＣＨ２)ｎアリール、（ＣＨ２)ｎヘテロアリール、（ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｚ−アリール、ＮＨ−Ｚ−ヘテロアリールよりなるグループから選択され、ｎは１から３の数字を表し；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキル鎖, アルケニル鎖、アルキニル鎖よりなるグループから選択され、Ｚはひとつ又はそれ以上のヒドロキシ、チオール、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、ハロ又はＮＲ６０Ｓ０２Ｒ６１を有し、Ｚは更にＣＯ、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＲ６０、ＣＮＮＲ６０、ＣＮＮＣＯＲ６０およびＣＮＮＳＯ２Ｒ６０よりなるグループから選択される原子団を含んでいてもよく；
Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６２は、それぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルキル-Ｒ２５よりなるグループから選択され；
Ｒ２５は水素原子、アルケニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロ、スルホキシ、スルホニル、-ＮＲ３０ＣＯＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ(Ｏ)Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３０およびＲ３１は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル又はアルキル−Ｒ２５である。
【０００５】
中でも好ましい態様は、Ｒｌ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がＨであり、Ｒ２およびＲ４がＨ又はＦであり、ＹがＯであり、ＸはＮおよびＣＨよりなるグループから選択され、ＷはＮであり、Ｒ５はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、シクロプロピル、ＦおよびＣＦ３よりなるグループから選択され、Ｒ６はＨ、２−アミノメチルピリジン、ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）アリールおよびＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２アリールよりなるグループから選択され；Ｒ３はＯＲ６０、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ６０、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６０、イミダゾール、イミダゾリン、テトラヒドロピリミジン、ピペラジン、モルホリン、ホモモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ホモピペラジンおよびアミノよりなるグループから選択され；Ｒ６０はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアルキル−Ｒ２５よりなるグループから選択され、Ｒ２５は水素、アルケニル、ヒドロキシ、チオール、チオアルコキシ、アルコキシ、ハロ、シアノ、スルホキシ、スルホニル、−ＮＲ３０ＣＯＯＲ３１、ＮＲ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル又はアルキル−Ｒ２５である。
【０００６】
本願発明は、又、前記式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とよりなる薬学的組成物を提供する。
本願発明は、更に、前記式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせ、また所望により少なくともひとつの他の抗ガン剤（一定の投与量を処方していてもよい）と組み合わせた薬学的組成物を提供する。
加えて、本願発明は、少なくともひとつのチロシンキナーゼ酵素が関与する症状の治療方法であって、そのような治療を要する哺乳類に対して前記式Ｉの化合物の有効量を投与する方法を提供する。更に、少なくともひとつのチロシンキナーゼ酵素が関与する症状の治療方法であって、少なくともひとつの他の制ガン剤と前記式Ｉの化合物と組み合わせて投与する方法を提供する。
【非特許文献１】
Plowman, G. D.; Ullrich, A.;Shawver, L. K.: Receptor Tyrosine Kinases As Targets For Drug Intervention. DN & P (1994) 7: 334-339
【非特許文献２】
Traxler, P. M. Protein Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer Treatment. Exp. Opin. Ther. Patents (1997) 7: 571-588;
【非特許文献３】
Powis, G.; Workman, P. Signaling targets For The Development of Cancer Drugs. Anti-Cancer Drug Design (1994), 9: 263-277;
【非特許文献４】
Merenmies, J.; Parada, L. F.; Henkemeyer, M. Receptor Tyrosine Kinase Signaling in Vascular Development. Cell Growth Differ (1997) 8: 3-10;
【非特許文献５】
Shawver, L. K.;Lipsosn, K. E.; Fong, T. A. T.; McMahon, G.; Plowman, G. D.; Strawn, L. M. Receptor Tyrosine Kinases As Targets For Inhibition of Angiogenesis. Drug Discovery Today (1997) 2: 50-63;
【発明の開示】
【０００７】
本願発明は前記式Ｉの化合物、当該化合物を用いた薬学的組成物および当該化合物を使用する方法を提供する。
当該発明に係る化合物を記述するために用いる種々の述語の定義を以下に示す。これら定義は本願明細書全体において（特殊な例において限定的に使用される場合を除き）、個々に又は大きなグループの一部としても適用される。
「アルキル」の語は、特に他の定義がない限り、単独で又は別のグループの一部として、炭素数１から１２の一価のアルカン（炭化水素）由来のラジカルをいう。アルキル基は直鎖、分枝鎖又は環状の飽和炭化水素グループで置換されていてもよい。置換される場合、アルキル基は最大４つの置換基を有することができ、Ｒとして定義されるが、いずれの位置で置換されていてもよい。アルキル基で置換されたアルキル基という場合は「分枝状アルキル基」と同義的に用いられる。典型的な非置換アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプリツ、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が例示できる。典型的な置換基としては以下の例が挙げられるがこれらに限定されるものではない；ヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等）、ハロアルキル（ＣＣｌ３、ＣＦ３）、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、アルキルカルボニル（−Ｃ（Ｏ）Ｒ）、アルコキシカルボニル（−ＯＣＯＲ）、アミノ、カルバモイル（−ＮＨＣＯＯＲ又は−ＯＣＯＮＨＲ）、ウレア（−ＮＨＣＯＮＨＲ）、チオール（−ＳＨ）、スルホキシ、スルホニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル。定義されるアルキル基はひとつ若しくはそれ以上の炭素炭素二重結合又はひとつ若しくはそれ以上の炭素炭素三重結合を含んでいてもよい。アルキル基は、又、アルキル−Ｒ２５なる式で表してもよい。アルキル基の好ましい態様はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、置換メチル、置換エチル、置換プロピル、置換ブチルも包含される。
【０００８】
「アルケニル」の語は、単独で又は別のグループの一部として、直鎖、分枝鎖又は環状の炭素数２から１２の炭化水素ラジカルであって、少なくともひとつの炭素炭素二重結を含むものをいう。アルケニル基はアルキル基の場合と同様に置換されていてよい。
「アルキニル」の語は、単独で又は別のグループの一部として、直鎖、分枝鎖又は環状の炭素数２から１２の炭化水素ラジカルであって、少なくともひとつの炭素炭素三重結を含むものをいう。アルキニル基はアルキル基の場合と同様に置換されていてよい。
「アルコキシ」とは、単独で又は組み合わせて用いられる場合、直鎖又は分枝鎖を有するアルキル基であって、酸素原子を介して親化合物と共有結合し炭素数１から１０のものをいう。Ｃ１−６アルコキシおよび低級アルコキシとは炭素数１から６のものをいい、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ等を例示できるが、これらに限定されるものではない。「置換基を有することがある」の語がアルコキシ基で用いられる場合は、最大二ツの水素原子が、好ましくは異なる炭素原子上の、低級アルキル、フェニル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アルカノイル、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノより選択されるラジカルで置換されることを示す。
「スルホキシ」の語は、単独で又は別のグループの一部として、−ＳＯを示し例えばアルキル又はアリールで置換されていてもよい。
「スルホニル」の語は、単独で又は別のグループの一部として、−ＳＯ２を示し例えばアルキル又はアリールで置換されていてもよい。
「アミノ」の語は単独で又は別のグループの一部として、−ＮＨ２を示す。アミノはひとつ又は二つの置換基で置換されていてもよい。これら置換基は同一か又は異なっていてもよく、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はチオアルキル等を例示できる。これら置換基は更にカルボン酸又はここに提示されたいずれかのアルキル又はアリールで置換されていてもよい。加えて、アミノ基の置換基は当該窒素原子と一緒になって１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−スルホキシモルホリン、４−スルホニルモルホリン、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ホモピペラジニル、４−アルキル−１−ホモピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ホモピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ホモピペラジニルを形成してもよく、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル又は１−アゼピニルは、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル又はヒドロキシで置換されていてもよい。
【０００９】
「アリール」の語は、単独で又は別のグループの一部として、単環性または二環性芳香環を示し、例えばフェニル、置換フェニル等および縮合したナフチル環、フェナントレニル環等を示す。従って、アリール基とは、少なくともひとつの６原子よりなる環を有し、最大２２原子よりなる五環性の基を含み、隣接する炭素原子又は適切なヘテロ原子との間に共鳴二重結合が存在する。アリール基はひとつ又はそれ以上の置換基を有していてもよく、限定はされないが、例えばハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、シアノ、アルキルＳ（Ｏ）ｍ（ｍ＝０、１、２）又はチオールで置換されていてもよい。アリール基は又、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアリールで置換され縮合環、例えばジヒドロベンズフラニル、オキシインドリル、インドリル、インドリニル、オキシインドリニル、ベンゾキサゾリジノニル、ベンゾキサゾリニルおよびベンゾキサゾリジノンを形成してもよい。
「シクロアルキル」の語は、単独で又は別のグループの一部として、炭素数３から９、好ましくは３から７の飽和若しくは一部不飽和の炭化水素を示す。更に、シクロアルキルは置換されていてもよい。置換シクロアルキルとは、ひとつ、ふたつ又は三つ、好ましくはひとつの置換基を有する環であり、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、五員環又は六員環ケタール（例えば、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキサン）、−ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）Ｒ″、−ＳＯ２ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″よりなる群から選択される置換基を有していてもよい。ここで、Ｒ′およびＲ″は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルより選択され、一緒になってヘテロシクロ環又はヘテロアリール環を形成してもよい。シクロアルキルは、又、Ｏ、Ｎ又はＳのようなヘテロ原子で置換されてヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。好ましいヘテロシクロアルキル基としては、モルホリン、ホモモルホリン（七員環）、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン（七員環）およびピペリジンが含まれ、これらは置換基を有していてもよい。
【００１０】
「ヘテロアリール」の語は、単独で又は別のグループの一部として、置換又は非置換の芳香族単環五員環若しくは六員環、原子の数９又は１０の二環性基又は原子の数１１から１４の三環性基を示し、ここでは少なくともひとつの環に少なくともひとつのヘテロ原子が存在する。それぞれの環のヘテロ原子総数が４以下で少なくともひとつの炭素原子を含むとすれば、ヘテロ原子を含む各ヘテロアリール環はひとつ又はふたつの酸素原子若しくは硫黄原子および／又は１から４の窒素原子を含み得る。二環性基又は三環性基を形成する縮合環は炭素原子のみを有していてもよく、飽和、一部飽和又は不飽和であってもよい。窒素原子又は硫黄原子は、酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。二環性又は三環性のヘテロアリール基は少なくともひとつの完全な芳香環を含まなければならないが、他の縮合環は芳香族であっても非芳香族であってもよい。ヘテロアリール環はいずれの環においても置換可能な窒素原子又は炭素原子上で置換することができる。ヘテロアリール環は、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′ＣＯ２Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）Ｒ″、−ＳＯ２ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″よりなる群から選択されるゼロ、１、２又は３の置換基を有してもよく、ここでＲ′およびＲ″は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルより選択され、一緒になってヘテロシクロ環又はヘテロアリール環を形成してもよい。
典型的な単環性ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾイル、オキザゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾイル、イソジアゾイル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等を例示できる。
【００１１】
典型的な二環性ヘテロアリール基としては、インドリル、インドリニル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリジノン、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル等を例示できる。
典型的な三環性ヘテロアリール基としては、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロニリル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等を例示できる。
「ハロゲン」又は「ハロ」の語は、単独で又は別のグループの一部として、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素を示し、それぞれ独立して選択することができる。
「ヒドロキシ」の語は、単独で又は別のグループの一部として、−ＯＨを示す。
「チオアルコキシ」の語は、単独で又は別のグループの一部として、硫黄原子を介して親化合物に結合した、既述のアルキル基を示す。チオアルコキシとしては、例えばチオメトキシ又はチオエトキシ等が挙げられるが、これらに限定はされない。
略号：「Ｐｈ」はフェニル、「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチルを表す。
本願明細書で「抗ガン剤」とは、既知の放射線療法又は細胞毒性若しくは細胞分裂停止剤を包含し、限定はされないが、例えば、シスプラチン、ドキソルビシンのようなＤＮＡ作用剤、エトポシドのようなトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＣＰＴ−１１又はトポテカンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤、パクリタキセル、ドセタキセル又はエポチロンのようなチューブリン作用剤、タモキシフェンのようなホルモン剤、５−フルオロウラシルのようなチミジル酸合成阻害剤、メトトレキサートのような代謝拮抗剤、イレッサ、ＯＳＩ−７７４のようなチロシンキナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ｈｅｒ１／２阻害剤、エルビタクス（ＥＧＦ）又はヘルセプチン（Ｈｅｒ２）のような成長因子受容体に対するモノクローナル抗体等を例示できる。
官能基が「保護される」という語は、被保護側の好ましくない副反応を避けるため当該官能基が再生可能な形で修飾されることを意味する。本発明化合物に対する適切な保護基は、標準的な教科書（Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y. (1991)）を参照し、当業者の技術常識を考慮することにより本出願において理解できる。
【００１２】
Ｃ１−６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルが置換される場合、ひとつ又はそれ以上のヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、アルコキシ、チオール、アルケニル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、スルホニル、スルホキシ、スルホアミド、ハロ、ヘテロシクロアルキル、アリル又はヘテロアリルで置換されることが好ましい。
アリール又はヘテロアリールが置換される場合は、ひとつ又はそれ以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アミド、スルホアミド、ハロ又はＲ′、Ｒ″で置換されることが好ましい。ここでＲ′、Ｒ″は、アリール基と縮合して環を形成する。ＣＨ２アリール又はヘテロアリールが置換される場合は、ひとつ又はそれ以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アミド、スルホアミド、ハロゲンで置換されることが好ましい。
ＮＨ−Ｚ−アリール又はＮＨ−Ｚ−ヘテロアリールが置換される場合は、ひとつ又はそれ以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、カルボキシレート、アルコキシカルボニル、カルバモイル、エステル、アミド、アリール又はヘテロアリールで置換されることが好ましい。
【００１３】
原稿中、Ｃの後ろの下段の数字は特定の基が包含できる炭素数を示す。例えば「Ｃ１−６アルキル」は炭素数１から６の直鎖又は分枝鎖状の飽和炭素を示す；例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、sec−ペンチル、イソペンチル、n−ヘキシルを含む。文脈により「Ｃ１−６アルキル」は二つの原子団を橋渡しするＣ１−６アルキレンをも示すことができる；例えば、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル等が含まれる。
「Ｃ２−６アルケニル」は、少なくともひとつの炭素炭素二重結合を含み、炭素数２から６の直鎖又は分枝鎖状の炭素鎖を示す；例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニルを含む。文脈により、「Ｃ２−６アルケニル」は二つの原子団を橋渡しするＣ２−６アルケンジイルをも示すことができる；例えば、エチレン−１，２−ジイル（ビニレン）、２−メチル−２−ブテン−１，４−ジイル、２−ヘキセン−１，６−ジイル等が含まれる。「Ｃ２−６アルキニル」は少なくともひとつの炭素炭素三重結合を含み、炭素数２から６の直鎖又は分枝鎖状の炭素鎖を示す；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ヘキシニル等が含まれる。
「アルキル−Ｒ２５」の語は、置換基を有していてもよいアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等がＲ２５に置換したアルキル基を含む。Ｒ２５は一般に、水素、アルケニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロ、スルホキシ、スルホニル、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルを包含し、例えばモルホリニル若しくは式
【化２】
2004534010.tif 000004
で示されるいずれかを含む。
「イミダゾール」および「イミダゾリン」の語は、単独で又は別のグループの一部として、置換イミダゾール又は置換イミダゾリンを含む。
同様に「テトラヒドロピリミジン」の語は、置換テトラヒドロピリミジンを含む。同様にして、「ピペラジン」、「ピペリジン」、「モルホリン」、「ホモピペラジン」、「ホモモルホリン」および「ピロリジン」の語は、それぞれ置換ピペラジン、置換ピペリジン、置換モルホリン、置換ホモモルホリンおよび置換ピロリジンを包含する。
【００１４】
本願発明の化合物は一般式Ｉ
【化３】
2004534010.tif 000005
を有し、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、溶媒和物を含み、ここで
Ｘは、Ｎ、Ｃ、Ｃｌ−Ｃ３アルキル, ひとつ又はそれ以上のＲ７が置換したＣｌ−Ｃ３アルキルおよび単結合よりなるグループから選択され；
Ｙは、ＯおよびＳよりなるグループから選択され；
Ｗは、Ｎ、Ｃ、ＯおよびＳよりなるグループから選択され、ＷがＯ又はＳの場合はＲ９が存在せず；
Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、アミノ、ＯＲ６０、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＲ６０、ＮＲ６０Ｒ６１、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ６０、ＣＯＮＲ６０Ｒ６１、ＣＯ２ＮＲ６０Ｒ６１、ＮＲ６２ＣＯＮＲ６０Ｒ６１、ＮＲ６０ＳＯ２Ｒ６１、ＳＯ２ＮＲ６０Ｒ６１、Ｃ（ＮＲ６２）ＮＲ６０Ｒ６１、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＯＲ６０、（ＣＨ２)ｎＮＲ６０Ｒ６１、（ＣＨ２)ｎＳＲ６０、（ＣＨ２)ｎアリール、（ＣＨ２)ｎヘテロアリール、（ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｚ−アリール、ＮＨ−Ｚ−ヘテロアリールよりなるグループから選択され、ｎは１から３の数字を表し；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキル鎖, アルケニル鎖、アルキニル鎖よりなるグループから選択され、Ｚはひとつ又はそれ以上のヒドロキシ、チオール、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、ハロ又はＮＲ６０Ｓ０２Ｒ６１を有し、Ｚは更にＣＯ、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＲ６０、ＣＮＮＲ６０、ＣＮＮＣＯＲ６０およびＣＮＮＳＯ２Ｒ６０よりなるグループから選択される原子団を含んでいてもよく；
Ｒ６０およびＲ６１は、それぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルキル-Ｒ２５よりなるグループから選択され；
Ｒ２５は水素原子、アルケニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロ、スルホキシ、スルホニル、-ＮＲ３０ＣＯＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ(Ｏ)Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１又はヘテロシクロアルキルであり、Ｒ３０およびＲ３１は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル又はアルキル−Ｒ２５である。
【００１５】
本願発明のある態様においては、Ｒ３は−ＯＲ６０である。そして、Ｒ６０はアルキル又は、アルキル−Ｒ２５であり、Ｒ２５は水素、アルケニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アルキルスルホキシ、アルキルスルホニル、−Ｒ３０ＣＯＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ３０およびＲ３１は独立して水素、アルキル、シクロアルキル又はアルキル−Ｒ２５である。より好ましい態様では、Ｒ６０がメチル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＨ又は−（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏであって、ｎは０、１又は２の整数である．
又、ある態様においては、Ｒ３はピペラジン、ホモピペラジン、３−メチルピペラジン又は３，５−ジメチルピペラジンであって、４位のＮはアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル−Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５又は−Ｃ０２Ｒ１５で置換されていてもよく、ここでＲｌ５は水素、アルキル、アリール、アルキル−Ｒ２５、アミノ又はアリールであり、Ｒ２５は水素、アルケニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ハロ、スルホキシ、スルホニル、アリールスルホニル、−ＮＲ３０ＣＯＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、Ｒ３０およびＲ３１は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルキル−Ｒ２５である。より好ましい態様では、ピペラジンはＭｅ、ＣＨ２シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＥｔ、Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、（ＣＨ２）ｎＣＨ２−Ｒ２５で置換され、Ｒ２５はＯＨ、ＯＭｅ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ３であって、ｎは０、１又は２の整数である。
ある態様においてはＲ３はアミノ基である。好ましいアミノ基としては、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＭｅＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＥｔＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＭｅＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＥｔＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＮＭｅＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＮＥｔＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、ＮＭｅＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、ＮＥｔＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、ＮＭｅＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、ＮＥｔＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏが含まれる。
【００１６】
ある態様においてはＲ３は置換基を有していてもよいピペリジンである。好ましい置換基としては、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、１，３−ジオキソラン（−ＯＣＨＲ１５）２、１，３−ジオキサン（−ＯＣＨＲ１５ＣＨＲ１５ＣＨＲ１５Ｏ−）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｌ５、−ＮＨＣＯ２Ｒｌ５よりなるグループから選択され、Ｒｌ５は水素、アルキル又はアルキル−Ｒ２５であり、Ｒ２５は水素、アルケニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アルキルスルホキシ、アルキルスルホニル、−ＮＲ３０ＣＯＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、Ｒ３０およびＲ３１は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル又はアルキル−Ｒ２５である。
ある態様においてはＲ３は置換基を有していてもよいモルホリン、ホモモルホリン、チオモルホリン、スルホキシモルホリン又はスルホニルモルホリンである。好ましい置換基としては、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル−Ｒ２５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５又は−ＮＨＣＯＲ１５であり、Ｒｌ５は水素、アルキル又はアルキル−Ｒ２５であり、Ｒ２５は水素、アルケニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アルキルスルホキシ、アルキルスルホニル、−ＮＲ３０ＣＯＯＲ３１、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｓ０２Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、Ｒ３０およびＲ３１は独立して水素、アルキル、シクロアルキル又はアルキル−Ｒ２５である
ある態様においてはＲ３は置換基を有していてもよいピロリジンである。好ましいピロリジンとしては、３−ヒドロキシピロリジン、３−アルコキシピロリジンおよび３−アルキルアミノピロリジンを含む。
本発明のある態様においては、Ｒ３は置換基を有していてもよいＮ−テトラヒドロピリミジン又はＮ−イミダゾリンであり、置換基としてはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、カルボキシル又はカルボキサミドが好ましい。
ある態様において、Ｒ６は、Ｈ、２−アミノメチルピリジン、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）アリール又はＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２アリールであり、アリールは置換されていてもよい。好ましくはアリールは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メトキシで置換されているものがよい。
【００１７】
ある態様においてはＲ６は式
【化４】
2004534010.tif 000006
（式中Ｒ４０は水素又はアルキルであり、好ましくはメチル、そしてＲｌ７は水素又はＢｒ、Ｃｌ若しくはＦ等のハロゲンである。）
のいずれかである。
本願発明の好ましい態様は次式
【化５】
2004534010.tif 000007
（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素、アルキル又はアルキル−Ｒ２５であり；
Ｒ１５は水素、アルキル又はアルキル−Ｒ２５であり；
Ｒ１６は独立して水素又はメチルであり；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、ハロゲン又はアルコキシであり、又はＲｌ８およびＲｌ９は共にヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールであり；
Ｒ２５は水素、ヒドロキシ、チオール、アルケニル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、スルホキシ、スルホニル、−ＮＲ３０ＣＯＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０ＳＯ２Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３０およびＲ３１は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル又はアルキル−Ｒ２５である。）
で表されるいずれかの化合物である
好ましい態様としては、Ｒ１２は水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１であり、Ｒ３０およびＲ３１は独立して水素又はアルキル−Ｒ２５であり；
Ｒ１３はＨ；
Ｒｌ７はＢｒ、Ｃｌ又はＦ；
Ｒｌ８はハロ又はメトキシ；
Ｒｌ９はＨである。
【００１８】
本発明化合物の塩の適切な例は無機塩又は有機塩を包含する。限定はされないが、これらには、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、リン酸等の塩および他の薬学的に許容される塩が含まれる。薬学的使用には適しないが例えば式Ｉの化合物の単離若しくは精製に用いられる塩、およびその薬学的に許容される塩も、又、包含される。
本発明化合物のすべての立体異性体は、混合物、単品若しくは実質的単品があり得る。化合物の定義はすべての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。特に、ラセミ体および特異的活性を有する光学異性体を包含する。ラセミ体は物理的手法、例えば分別結晶、ジアステレオマー誘導体の結晶化若しくは分離、キラルなカラムクロマトグラフィー等により分割できる。ラセミ体より慣用手段、例えば光学活性な酸と塩形成させ、続いて結晶化させることにより、個々の光学異性体を得ることができる。
本発明には式Ｉの化合物のプロドラッグも含まれることを理解すべきである。既に、種々のプロドラッグが当業者に知られており、例えば下記を参照できる。
(a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985); and Methods inEnzymology, Vol. 42, pp. 309-396, edited by K.Widder et al., (Academic Press, 1985); (b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard, Chapter 5,"Design and Application of Prodrugs,"by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991); (c) H. Bundgaard, Advanced Drug Deliver Reviews, 8, pp. 1-38 (1992); (d) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77,285 (1988); and (e) N. Kayeka et al., Chem. Phar. Bull., 32,692 (1984).
【００１９】
本願発明は又、既に定義済みである式Ｉの化合物、薬学的に許容される担体および少なくともひとつの他の抗ガン剤（一定用量を処方された）よりなる薬学的組成物を提供する。好ましい抗ガン剤は以下のグループから選択される；タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、メゲストロールアセテート、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エキセメスタン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロンアセテート、ゴセレリンアセテート、ルプロリド、フィナステリド、ヘルセプチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロフォスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア、チオテファン、ビンクリスチン、タキソール、タキソテール、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、エポチロン、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、血管新生阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ｈｅｒ１／２阻害剤、エルビタクス（ＥＧＦ）又はヘルセプチン（Ｈｅｒ２）のような成長因子受容体に対するモノクローナル抗体。
本発明は更に、少なくともひとつのチロシンキナーゼの調節を介して治療を行う方法であって、定義済みの式Ｉの化合物の有効量をそのような治療を要する哺乳類に投与することよりなる方法を提供する。
加えて本発明は、少なくともひとつのチロシンキナーゼの調節を介して治療を行う方法であって、定義済みの式Ｉの化合物の有効量を、少なくともひとつの他の抗ガン剤と組み合わせて（同時に又は連続的に）そのような治療を要する哺乳類に投与することよりなる方法を提供する。
本願発明の当該方法により治療される疾患は好ましくはガンである。加えて、チロシンキナーゼは、限定はされないが、Ａｂｌ、ＣＤＫ、ＥＧＦ、ＥＭＴ、ＦＧＦ、ＦＡＫ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、ＨＥＲ−２、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、ＬＣＫ、ＭＥＴ、ＰＤＧＦ、Ｓｒｃ又はＶＥＧＦが包含される。
本発明は又、ガンを治療する方法であって、そのような治療を要する哺乳類に対して少なくともひとつの定義済みの薬学的組成物の治療上の有効量を投与することよりなる方法を提供する
【００２０】
本発明は更に、増殖性疾患を治療する方法であって、そのような治療を要する哺乳類に対して少なくともひとつの定義済みの薬学的組成物の治療上の有効量を投与することよりなる方法を提供する。
式Ｉの化合物のあるものは、一般的には以下のスキームと当業者の知識に従って調製することができる。式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば水和物）も又本発明の範囲内に含まれる。溶媒和の方法は当業者にとって一般的に知られている。従って、本発明の化合物は無水物又は水和物でもよく、以下に例示されたスキームにより得ることができる。
より詳しくは、スキームＩ−ＶＩＩは特許請求の範囲に記載された化合物の調製を図解する。続く実施例は、これらスキームにより調製できる化合物を示す。スキームは記載された実施例又は説明のために用いられたいずれの置換基によっても限定されない。
スキームＩはベンズイミダゾールの調製につき記述する。出発化合物のジアミン１は文献記載の方法により又は市販品から入手できる。ジアミンをアルデヒド２と縮合させてベンズイミダゾール３を得る。続いて、ベンズイミダゾールのアリール基若しくはヘテロシクロ環上に存在する官能基の更なる修飾が想定される。
スキーム I
【化６】
2004534010.tif 000008
【００２１】
別法として、ベンズイミダゾールを段階的に調製することも可能であり、酸クロリド５を用いるか又はペプチド縮合に通常利用される縮合剤例えばＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）若しくはＥＤＣＩ〔1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩〕等を用いてアミド形成を行う。アミドを形成した後、ニトロ基を触媒的水素化、水素転移反応、塩化第二スズ若しくは鉄紛等を用いる化学還元その他当業者に公知である芳香族ニトロ基還元方法により当該ニトロ基を還元できる。得られたアニリンを酸処理するとベンズイミダゾールが得られる。
スキームII
【化７】
2004534010.tif 000009
例えば、スキームＩＩＩは４−ヨード−２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド７を用いて、官能基を有するベンズイミダゾール８を調製する方法を図解する。プロトン酸条件、ＴＭＳＩ（トリメチルシリルヨード）、ＢＢｒ３又は当業者に知られた方法でメチルエーテルを切断してハロピリドン9を得る。アミン、アルコール又はチオールのようなヘテロ原子求核試薬を加えることにより置換ピリドン１０を与える。他の官能基をアルデヒドに導入することも可能であって、上記の例は単なる説明のための例示にすぎない。
スキームIII
【化８】
2004534010.tif 000010
【００２２】
同様に、スキームＩ又はＩＩで調製したベンズイミダゾールのアリール環を修飾することもできる。例えば、Ｒ３のベンズイミダゾール上にシアノ基を導入すると、イミダゾール, イミダゾリン,オキサゾリン、チアゾリン、アミド、アミジン等のヘテロシクロ形成が可能となる。スキームＩＶはそのような変換を図解する。シアノ置換ベンズイミダゾール１１から出発して、スキームＩＶに示されるようにヘテロシクロを修飾し１２を得ることができる。イミデートの形成は好ましくはエタノールと酸を用いて行い、中間体１３を調製する。イミデート１３は、ジアミンを用いるとイミダゾリンに、アミノアルコールを用いるとオキザゾリンに、アミノアセタールを用いるとイミダゾールに、そしてアミノチオールを用いるとチアゾリン１４にそれぞれ変換可能である。或いはイミデートを加水分解して酸を得、標準的なアミド形成試薬（ＤＣＣ、ＥＤＣＩ等）を用いてアミンと縮合させアミド１５を得ることができる。又、イミデート１３はアミンと反応させアミジン１６を調製する場合の有用な中間体となり得る。
スキームIV
【化９】
2004534010.tif 000011
スキームＶは、更に、ハロゲン置換基を有するベンズイミダゾールの変換を図解したものである。この方法は、パラジウム触媒およびSuzuki〔Yang et al. Acta Chem. Scand. (1993) 221; Suzuki et al. Synth. Commun. (1981) 11: 513〕若しくはBuchwald/Hartwig〔Buchwald et al. J. Am. Chem. Soc. (1994) 116: 7901 ; Hartwig et al. J. Am. Chem. Soc. (1994) 116: 5969; Hartwig. Angew. Chem., Int. Ed. Engl.(1998) 37: 2046〕により開発された条件を利用し、多くの変法がある。臭素置換ベンズイミダゾール１７の調製によりスズキ（Suzuki）縮合の原料が提供され、アリールボロン酸、ビニルボロン酸又はヘテロシクロボロン酸との反応によってベンズイミダゾール１８が得られる。同様に当該臭素体から、アミンおよびピペラジン誘導体若しくはモルホリン誘導体のようなヘテロシクロ体１９がBuchwaldおよびHartwigの条件又はその変法のもとでアミンを用いることにより得られる。
スキームV
【化１０】
2004534010.tif 000012
【００２３】
別法として、１９のようなアミン又はヘテロシクロ誘導体はスキームＩＩに記載された中間体６を用いて調製できる。中間体６のＲ３がハロゲン、好ましくはＦであるとき、そのハロゲンはアミン、アルコール、ヘテロシクロアミンその他含窒素ヘテロシクロ体、例えばピペラジン、ピペリジン、４−アミノピペリジン、モルホリン、イミダゾール等により置換され得る（スキーム６）。ピペラジンの末端窒素原子又はピペリジンの４−アミノ基は、標準的なアルキル化条件でアルキル化し又は還元的アミノ化反応によりアルデヒドと反応させてアルキル化体を得ることができる。別法として、ピペラジンの末端窒素原子又は４−アミノピペリジンは、有機合成の当業者にとって慣用的ないずれの条件によってもカルバモイル化又はアシル化することができる。スキームＩＩにおいて図解された例に従い、１９のような化合物が調製できる。
スキームVI
【化１１】
2004534010.tif 000013
別法として、芳香族求核置換反応を用いて中間体２０のＲ３にアミン、ヘテロシクロ体およびアルコールを導入することもできる。中間体２０のＲ３はハロゲン、好ましくはＦであって当該ハロゲンはアミン、アルコール、ヘテロシクロアミンその他含窒素ヘテロシクロ体、例えばピペラジン、ピペリジン、４−アミノピペリジン、モルホリン、イミダゾール等により置換され得る（スキームＶＩＩ）。ピペラジンの末端窒素原子又はピペリジンの４−アミノ基は、標準的なアルキル化条件でアルキル化し又は還元的アミノ化反応によりアルデヒドと反応させてアルキル化体を得ることができる。別法として、ピペラジンの末端窒素原子又は４−アミノピペリジンは、有機合成の当業者にとって慣用的ないずれの条件によってもカルバモイル化又はアシル化することができる。得られたニトロアニリンはジアミン２１に還元することができ、その後スキームＩＩＩに従って処理され得る。
スキームVII
【化１２】
2004534010.tif 000014
【００２４】
有用性
本願発明化合物は薬学的作用を有する；特に、式Ｉの化合物はチロシンキナーゼ酵素の阻害剤である。従って、式Ｉの新規化合物は種々の増殖性疾患（チロシンキナーゼ酵素関連疾患を含むがこれに限定されない）、例えばガン、自己免疫疾患、ウィルス病、真菌性疾患、神経変性障害、循環器疾患等の治療に有用である。
より詳しくは、式Ｉの化合物は種々のガン治療に有用であり、これらガンには以下のものが挙げられるがこれらに限定はされない。
ａ）膀胱ガン、乳ガン、直腸ガン、腎臓ガン、肝臓ガン、肺ガン、小細胞型肺ガン、食道ガン、胆のうガン、卵巣ガン、すい臓ガン、胃ガン、頸部ガン、甲状腺ガン、前立腺ガン、皮膚ガン、扁平上皮ガンを含む上皮細胞ガン、
ｂ）白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含むリンパ球系列の造血性腫瘍
ｃ）急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、前骨髄球性白血病を含む骨髄球系列の造血性腫瘍
ｄ）線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉組織の腫瘍
ｅ）星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫を含む中枢性および末梢性神経系の腫瘍
ｆ）肉腫、メラノーマ、精上皮腫、奇形ガン腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角質棘細胞種（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞性ガン、カポシ肉腫を含む他の腫瘍
【００２５】
一般に細胞増殖制御におけるチロシンキナーゼの重要な役割のため、阻害剤は可逆的な細胞分裂停止剤として作用し、そのような阻害剤は異常な細胞増殖、例えば良性前立腺肥大、家族性線腫ポリープ症、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺繊維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成若しくは血管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素ショック又は真菌感染等を特徴付けるどのような疾患過程の治療にも有用である。
式Ｉの化合物はアポトーシスを誘導し得る。アポトーシス応答は種々のヒト疾患において異常である。式Ｉの化合物はアポトーシスの調節剤としてガン（上記のガンを含むがこれらに限定されない）、ウィルス感染症（ヘルペスウィルス、ポックスウィルス、エプスタイン・バーウィルス、シンドビスウィルスおよびアデノウィルスを含むがこれらに限定されない）、ＨＩＶ感染者のＡＩＤＳ発生の予防、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、自己免疫介在の糸球体腎炎、関節リューマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病を含むがこれらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連性痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性、脊髄性筋萎縮症、小脳変性等を含むがこれらに限定されない）、骨髄異形性症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞関連の虚血性障害、脳卒中と再灌流障害、不整脈、動脈硬化、毒性若しくはアルコール関連肝臓疾患、血液病（慢性貧血又は再生不良性貧血を含むがこれらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗しょう症、関節炎を含むがこれらに限定されない）、アスピリン感受性副鼻腔炎（rhinosinusitis）、嚢胞性線維症、多重性硬化症、腎疾患、ガンの痛み等の治療に有用である。
【００２６】
式Ｉの化合物は細胞内ＤＮＡ合成又はＲＮＡ合成の程度を調節する。よって、これらはウィルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマウィルス、ヘルペスウィルス、ポックスウィルス、エプスタイン・バーウィルス、シンドビスウィルスおよびアデノウィルスを含むがこれらに限定されない）の治療に有用である。
式Ｉの化合物は又、ガンの化学防御に有用である。化学防御とは、変異原性事象の開始を阻止し若しくは既に侵襲を受けた前悪性細胞の進行を阻止することにより浸潤ガンの発育を阻害し、又は腫瘍再発を阻害することをいうものと定義される。
式Ｉの化合物は又、腫瘍の血管新生および転移を阻害するのに有用である。
本発明の化合物は又、既に知られているガン治療と組み合わせて（同時投与又は順次投与すること）も有用である。既知のガン治療とは、放射線治療のほか細胞分裂停止剤や細胞障害剤を用いるものであり、限定はされないが、例えば、シスプラチン、ドキソルビシンのようなＤＮＡ作用剤、エトポシドのようなトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＣＰＴ−１１又はトポテカンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤、パクリタキセル、ドセタキセル又はエポチロンのようなチューブリン作用剤、タモキシフェンのようなホルモン剤、５−フルオロウラシルのようなチミジル酸合成阻害剤、メトトレキサートのような代謝拮抗剤、イレッサ、ＯＳＩ−７７４のようなチロシンキナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ｈｅｒ１／２阻害剤、エルビタクス（ＥＧＦ）又はヘルセプチン（Ｈｅｒ２）のような成長因子受容体に対するモノクローナル抗体等を例示できる。
一定用量を処方する場合は、本発明化合物を以下に示す範囲内の投与量および他の薬学的活性薬を許容される範囲内の投与量で組み合わせて用いる。又、式Ｉの化合物および既知の抗ガン剤若しくは細胞傷害剤を製剤的に組み合わせることが適切でない場合には、これらの薬剤を順次投与してもよい。本願発明は連続して投与することに限定はされない。式Ｉの化合物は既知の抗ガン剤若しくは細胞傷害剤より先に投与してもよいし、後から投与してもよい。
本願発明の更なる主題は、既に説明した用途の薬物を含む；当該用途はガン、炎症および関節炎の制御を含み、又当該薬物は既に定義された式Ｉの薬物又はその薬学的に許容される酸付加塩を少なくともひとつ含む。更に本願発明の主題は薬剤製造のための既に定義した式Ｉの化合物の用途を含む；その薬剤は既に説明したとおり、ガン、炎症および関節炎を含む増殖性疾患に対して活性を有するものである。
本願発明の化合物の薬理学的性質は、多くの薬理学的試験により確認することができる。以下に続く薬理学的試験は本願発明化合物およびその塩を用いて行われた。
【００２７】
生物学的試験法
Ａ．CDK2／サイクリンＥ  キナーゼ試験法
キナーゼ反応は、バクロウィルス発現GST-CDK2／サイクリンＥ複合体5ng、GST-RB融合タンパク（網膜芽細胞腫タンパクのアミノ酸776-928）0.5μg、33Pγ-ATP 0.2μCi、ATP 25μMを含むキナーゼ緩衝液50μl（50mM Hepes, pH8.0, 10mM MgCl2、1mM EGTA, 2mM DTT）より構成した。反応物を30℃で45分間インキュベートし、非放射性トリクロロ酢酸（TCA）を最終濃度15％となるように加えて反応を停止した。フィルターメート（Filtermate）ユニバーサルハーベスター（Packard Instrument Co., Meriden, CT）を用いてTCA沈降物をGF/Cユニフィルタープレート（Packard Instrument Co., Meriden, CT）上に集め、Top Count 96−ウェル液体シンチレーションカウンター（Packard Instrument Co., Meriden, CT）を用いて濾液を定量化した。キナーゼ活性を50％阻害するために必要な濃度（IC50）を決定するため、用量応答曲線を作成した。化合物は10ｍMでジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、６ツの異なる濃度でそれぞれ３回ずつ試験した。DMSOの最終濃度は2％であった。IC50値を非線型回帰分析より求め、分散係数（SD/mean、N=6）＝14％である。
Ｂ．EMTキナーゼ試験法
濾過に基づくキナーゼ試験法で、Gst-EmtkによるGst-SLP76 のリン酸化を測定する方法により、化合物のEmtに対する阻害活性を測定した。キナーゼ反応は96ウェルプレートを用いて室温で15分間行い、ピロリン酸ナトリウム0.1 Mを含む20％トリクロロ酢酸（TCA）100μlを反応停止前に加えた。キナーゼ反応混合液（60μl）は、次のものを含むようにした；25mM HEPES, pH 7.0、0.1mg/ml BSA、5mM MgCl2、5mM MnCl2、8ng の酵素(Gst-Emtk)、5μgの基質タンパク（Gst-SLP76）、1μM ATP、0.4μCi の [γ-P33] ATPおよび被験化合物（種々の濃度で）。反応停止後、TCAの存在下4℃で1時間放置してタンパク質を沈降させた。その後、沈降したタンパク質をフィルタープレート（UniFilter-96, GF/C, Packard Instrument）上に回収し、過剰の[γ-P33] ATPを除くために洗浄した。35μlのMicroscint 20（Packard Instrument）を加えた後、Top Count NXT（Packard Instrument）を用いて放射能を測定した。
Ｃ．FAKチロシンキナーゼ試験法
リン酸化基質として合成高分子のpoly(Glu-Tyr)（Sigma Chemicals）を用い、フォーカル・アドヒーション（Fokal Adhesion）キナーゼを試験した。各反応混合物は全量50μlとし、100ngのバクロウィルス発現酵素、2μgのpoly(Glu-Tyr)、1μgのATP、0.2μCiの[γ-P33] ATPを含ませた。更に、混合物には40mM Tris. HC, pH 7.4、1mM MnCl2、0.5mM DTTおよび0.1mg/mlのウシ血清アルブミンを含ませた。反応混合物は26℃で1時間インキュベートし、基質のpoly(Glu-Tyr)に転移したリン酸の放射能量を測定することによりキナーゼ活性を決定した。非放射性トリクロロ酢酸の添加により得られたタンパク沈降物をフィルターメート（Filtermate）ユニバーサルハーベスターを用いてGF/Cユニフィルタープレート（Packard Instrument Co., Meriden, CT）上に回収しTop Count 96-ウェル液体シンチレーションカウンター（Packard Instrument Co., Meriden, CT）を用いて濾過物を定量化することによりリン酸取り込みを測定した。化合物は10mMの濃度となるようジメチルスルホキシドに溶解し、６ツの異なる濃度でそれぞれ３回ずつ試験した。キナーゼ試験に加えたDMSOの最終濃度は0.5％であり、キナーゼ活性には影響しない。IC50値を非線型回帰分析より求め、分散係数（SD/mean、N=6）＝16％である。
【００２８】
Ｄ．HER-1/HER-2キナーゼ試験法
キナーゼ反応は、50μlのキナーゼ緩衝液（50mM Tris, pH 7.5、10mM MnCl2、0.5mM DTT）中、10ngのバキュロウィルス発現GST-HER1、100ngのHER2、100ng/ml poly(Glu/Tyr)（Sigma）、0.2μCi 33Pγ-ATP、1μM ATPより構成した。反応は27℃で1時間インキュベートし、非放射性トリクロロ酢酸を最終濃度15％となるよう添加して停止させた。TCA沈降物をフィルターメートユニバーサルハーベスターを用いてGF/Cユニフィルタープレート（Packard Instrument Co., Meriden, CT）上に回収しTop Count 96-ウェル液体シンチレーションカウンター（Packard Instrument Co., Meriden, CT）を用いて濾過物を定量化した。用量応答曲線を作成して、キナーゼ活性を50％阻害するのに必要な濃度（IC50）を決定した。化合物は10ｍMでジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、６ツの異なる濃度でそれぞれ３回ずつ試験した。DMSOの最終濃度は1％であった。IC50値を非線型回帰分析より求め、分散係数（SD/mean、N=6）＝16％である。
Ｅ．IGF受容体チロシンキナーゼ試験法
リン酸化基質として合成高分子のpoly(Glu-Tyr)（Sigma Chemicals）を用い、IGF-1受容体チロシンキナーゼを試験した。各反応混合物は、全量50μl中、125ngのバキュロウィルス発現酵素、2.5μgのpoly (Glu/Tyr)、25μMのATPおよび0.1μCiの[γ-33P]ATPから構成した。さらにその混合物には、20mM MOPS, pH7.0、5mM MnC12、0.5mM DDTおよび0.1mg/mlのウシ血清アルブミンを含ませた。反応混合物は、30℃で45分インキュベートし、基質のpoly(Glu-Tyr)に転移したリン酸の放射能量を測定することによりキナーゼ活性を決定した。非放射性トリクロロ酢酸の添加により得られたタンパク沈降物をフィルターメート（Filtermate）ユニバーサルハーベスターを用いてGF/Cユニフィルタープレート（Packard Instrument Co., Meriden, CT）上に回収しTop Count 96-ウェル液体シンチレーションカウンター（Packard Instrument Co., Meriden, CT）を用いて濾過物を定量化することによりリン酸取り込みを測定した。化合物は10mMの濃度となるようジメチルスルホキシドに溶解し、６ツの異なる濃度でそれぞれ３回ずつ試験した。キナーゼ試験に加えたDMSOの最終濃度は0.5％であり、キナーゼ活性には影響しない。IC50値を非線型回帰分析より求め、分散係数（SD/mean、N=6）＝16％である。
Ｆ．インシュリン受容体チロシンキナーゼ試験法
リン酸化基質として合成高分子のpoly(Glu-Tyr)（Sigma Chemicals）を用い、インシュリン受容体チロシンキナーゼを試験した。各反応混合物は、全量50μl中、90ngのバキュロウィルス発現酵素、2.5μgのpoly (Glu/Tyr)、25μMのATPおよび0.1μCiの[γ-33P]ATPから構成した。さらにその混合物には、20mM Tris., pH7.4、5mM MnC12、0.5mM DDTおよび0.1mg/mlのウシ血清を含ませた。反応混合物は、26℃で1時間インキュベートし、基質のpoly(Glu-Tyr)に転移したリン酸の放射能量を測定することによりキナーゼ活性を決定した。非放射性トリクロロ酢酸の添加により得られたタンパク沈降物をフィルターメート（Filtermate）ユニバーサルハーベスターを用いてGF/Cユニフィルタープレート（Packard Instrument Co., Meriden, CT）上に回収しTop Count 96-ウェル液体シンチレーションカウンター（Packard Instrument Co., Meriden, CT）を用いて濾過物を定量化することによりリン酸取り込みを測定した。化合物は10mMの濃度となるようジメチルスルホキシドに溶解し、６ツの異なる濃度でそれぞれ３回ずつ試験した。キナーゼ試験に加えたDMSOの最終濃度は0.5％であり、キナーゼ活性には影響しない。IC50値を非線型回帰分析より求め、分散係数（SD/mean、N=6）＝16％である。
【００２９】
Ｇ．LCKキナーゼ試験法
キナーゼ反応は、50μlのキナーゼ緩衝液（50mM Tris, pH 7.5、10mM MnCl2、0.5mM DTT）中、10ngのバキュロウィルス発現GST-Lck、100ng/ml poly(Glu/Tyr)（Sigma）、0.2μCi 33Pγ-ATP、1μM ATPより構成した。反応は27℃で1時間インキュベートし、非放射性トリクロロ酢酸を最終濃度15％となるよう添加して停止させた。TCA沈降物をフィルターメートユニバーサルハーベスターを用いてGF/Cユニフィルタープレート（Packard Instrument Co., Meriden, CT）上に回収しTop Count 96-ウェル液体シンチレーションカウンター（Packard Instrument Co., Meriden, CT）を用いて濾過物を定量化した。用量応答曲線を作成して、キナーゼ活性を50％阻害するのに必要な濃度（IC50）を決定した。化合物は10mMでジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、６ツの異なる濃度でそれぞれ３回ずつ試験した。DMSOの最終濃度は1％であった。IC50値を非線型回帰分析より求め、分散係数（SD/mean、N=6）＝16％である。
Ｈ．METキナーゼ試験法
キナーゼ反応は、50μlのキナーゼ緩衝液（40mM Tris, pH7.5、1mM MnCl2、0.50mM DTT）中、10ngのバキュロウィルス発現GST-Met、2.5μgのpoly(Glu/Tyr)（Sigma）、0.2μCi 33Pγ-ATP、10μM ATPより構成した。反応は27℃で1時間インキュベートし、非放射性トリクロロ酢酸を最終濃度3.5％となるよう添加して停止させた。TCA沈降物をフィルターメートユニバーサルハーベスターを用いてGF/Cユニフィルタープレート（Packard Instrument Co., Meriden, CT）上に回収しTop Count 96-ウェル液体シンチレーションカウンター（Packard Instrument Co., Meriden, CT）を用いて濾過物を定量化した。用量応答曲線を作成して、キナーゼ活性を50％阻害するのに必要な濃度（IC50）を決定した。化合物は10ｍMでジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、７ツの異なる濃度でそれぞれ３回ずつ試験した。DMSOの最終濃度は1％であった。IC50値を非線型回帰分析より求め、分散係数（SD/mean、N=6）＝16％である。
【００３０】
Ｉ．PDGF受容体キナーゼ試験法
キナーゼ反応は、50μlのキナーゼ緩衝液（20mM HEPES, pH7.5、0.7μM ATP、10mM MnCl2、0.50mM DTT、0.15mM NaCl、0.1mg/ml BSA）中、70ngのバキュロウィルス発現GST-PDGFbRおよび0.3μgのビオチン化poly(Glu/Tyr)（Sigma）より構成した。反応は室温で30分間振とうしながらインキュベートした後、10μlの0.2M EDTA, pH8.0を添加して停止させた。150μlのHTRF検出用緩衝液を加えて、室温で１時間30分インキュベートした。ディスカバリー（Discovery HTRF Packard Instrument）を用いて結果を定量化した。
Ｊ．VEGFR-2 (KDR) キナーゼ試験法
キナーゼ反応は、50μlのキナーゼ緩衝液（25mM Tris, pH 7.5、1.8mM MnCl2、0.625mM DTT）中、7.5ngのバキュロウィルス発現GST- KDR、1.5μgのpoly(Glu/Tyr)（Sigma）、0.04μCi 33Pγ-ATP、2.5μM ATPより構成した。反応は27℃で1時間インキュベートし、非放射性トリクロロ酢酸を最終濃度15％となるよう添加して停止させた。TCA沈降物をフィルターメートユニバーサルハーベスターを用いてGF/Cユニフィルタープレート（Packard Instrument Co., Meriden, CT）上に回収しTop Count 96-ウェル液体シンチレーションカウンター（Packard Instrument Co., Meriden, CT）を用いて濾過物を定量化した。用量応答曲線を作成して、キナーゼ活性を50％阻害するのに必要な濃度（IC50）を決定した。化合物は10ｍMでジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、６ツの異なる濃度でそれぞれ３回ずつ試験した。DMSOの最終濃度は1％であった。IC50値を非線型回帰分析より求め、分散係数（SD/mean、N=6）＝16％である。
Ｋ．細胞障害試験（HT-29-直腸、Colo205、MCF-7-胸）
10％の熱失活胎児血清（GIBCO）およびマッコイ（McCoy）5A培地（GIBCO）中で腫瘍細胞株を維持する。腫瘍細胞におけるin vitroの細胞障害試験はテトラゾリウムを用いる比色試験によるが、これはMTS〔3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルフェニル)-2H-テトラゾリウム, 分子内塩〕が代謝により還元されて生じる492nmの光吸収を利用するものである。細胞は薬物添加の24時間前に播種する。連続希釈した被験化合物と共に37℃で72時間インキュベートした後、MTS〔Riss, T. L, et al., Comparison of MTT, XTT, and a novel tetrazolium compound MTS for in vitro proliferation and chemosensitivity assays., Mol. Biol. Cell 3 (Suppl.): 184a, 1992〕と電子縮合試薬フェナジンメトスルファートと組み合わせて加える。インキュベートを3時間継続し、吸光計により培地の492nmの吸光度を測定して対照に比較して残存する細胞数を決定することができる。結果は平均細胞障害濃度（IC50値）として表わされる。
【００３１】
【表１】
2004534010.tif 000015
生物学的活性（μM）：表中のすべての化合物はキナーゼ、CDK、EMT、FAK、Her1、Her2、IGF、IR、LCK、MET、PDGFおよびVEGFのひとつ又はそれ以上に対して、25μM以下の活性を有する。HT-29とColo205はヒト直腸腫瘍細胞株であり、MCF-7はヒト乳房腫瘍細胞株である。
【実施例】
【００３２】
2-ヒドロキシ-2-置換フェニル-エチルアミンの一般的調製法:
【化１３】
2004534010.tif 000016
1-(3-クロロフェニル)-2-ニトロ-エタノール:
3-クロロベンズアルデヒド (20g, 0.142mol) をニトロメタン(100ml)に溶解し、硫酸マグネシウム(37.6g, 0.312mol) とホスファゼン塩基P1-t-ブチル-トリス(テトラメチレン) (4.43g, 0.014mol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー (25% EtOAc/ヘキサン) で精製し、標記化合物(26.4g, 100%) を緑黄色オイルとして得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (1H, s), 7.35-7.42 (3H, m), 6.23 (1H, broad s), 5.32-5.33 (1H, m), 4.90 (1H, dd, J = 3.2, 12.4Hz), 4.60 (1H, dd, J = 1.2, 12.4Hz).
【化１４】
2004534010.tif 000017
[1-(3-クロロフェニル)-2-ニトロ-エトキシ]-トリエチルシラン:
1-(3-クロロフェニル)-2-ニトロエタノール(26g, 0.14mol)をDMF (50mL)に溶解し、イミダゾール (28.6g, 0.42mol)およびクロロトリエチルシラン(25.3g, 0.17mol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を併せて水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して濾過した。溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー (2% EtOAc/ヘキサン) で精製し標記化合物(37g, 91%)を無色のオイルとして得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ  7.40 (1H, s), 7.27-7.32 (3H, m), 5.40 (1H, dd, J = 3.2, 9.5Hz), 4.51 (1H, dd, J = 9.5, 12.1Hz), 4.36 (1H, dd, J = 3.3, 12.1Hz), 0.85 (9H, t, J = 7.5Hz), 0.54 (6H, q, J = 7. 5Hz).
【化１５】
2004534010.tif 000018
2-(3-クロロ-フェニル)-2-トリエチルシラニルオキシエチルアミン:
ラネーニッケル(1g)を蒸留水で５回、メタノールで３回洗浄した。[1-(3-クロロフェニル)-2-ニトロエトキシ]-トリエチルシラン(10g, 0.032 mol)とラネーニッケルにメタノール (100 mL)を加え、室温で14時間水素化した(35 psi)。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して標記化合物を無色オイルとして得た(5.6g, 62%)が、これは精製せず、次の工程に供した。
1H-NMR (300MHz, CDC13)δ7.32 (1H, s), 7.18-7.26 (3H, m), 4.70 (1H, t, J = 5.8Hz), 2.86 (2H, m), 0.89 (9H, t, J = 7.9Hz), 0.56 (6H, q, J = 7.8Hz).
LRMS (M+H)+ m/z 286.
【００３３】
2-ヒドロキシ-2-(置換フェニル)エチルアミンの一般的調製法:
【化１６】
2004534010.tif 000019
4-メトキシ-3-ブロモフェニルクロロアセトフェノン:
AlCl3 (13.4g, 0.10 mol)を塩化メチレン(40ml)中に懸濁し、2-ブロモアニソール(12.5ml, 0.10mol)とクロロアセチルクロリド (8ml, 0.10mol) の溶液を0℃で加えた。反応溶液を2時間放置して室温まで温めた後、氷中へ注ぎ塩化メチレンで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄してMgSO4上で乾燥した。溶液を濾過して濃縮しEtOHから結晶化させて白色結晶15.37gを得た。
LRMS [M-H]- 260.8;
IR (KBr) 1697, 1048, 1255 cm-l ;
1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ8.18 (s, 1H), 7.94 (dd, J= 8.67Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.67Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.98 (s, 3H);
13C-NMR (CDCl3, 75.5Hz)δ188.8, 160.3, 134.1, 129.9, 128.2, 112.4, 111.3, 56.6, 45.3.
クロロケトンの不斉還元と加アンモニア分解の一般法： 
【化１７】
2004534010.tif 000020
(S)-1-[4-メトキシ-3-ブロモフェニル]-2-クロロエタノール:
(S)-メチルCBS-オキサボロリジン(1M トルエン溶液, 0.745ml, 0.745mmol) とBH3-THF (8mL, 8mmol) に対して、BH3-THF溶液(19mL, 19mmol)およびクロロケトン(10.03g, 37.98mmol)のTHF（19mL）溶液を同時に加えた。両溶液は30分間かけて滴下した。反応溶液を1時間撹拌した後、メタノール (50mL)をゆっくり加えて反応を停止させた。溶液を濃縮して残渣を短いシリカゲルカラムクロカトグラフ (ヘキサン/酢酸エチル＝1:1)に付しクロロヒドリンをオイルとして定量的(10.0g)に得た。
IR (KBr) 1053, 1258, 3406 cm-1 ;
1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ  7.59 (s, 1H), 7.30 (dd, J=2.16Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.46Hz, 1H), 4.83 (dd, J= 3.57Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.64 (ddd, J= 3.6, 11.1, 8.7Hz, 2H), 2.04 (b s, 1H).
13C NMR (CDCl3, 75.5MHz)δ  155.9, 133.5, 131.1, 126.3, 111.9, 73.1, 60.4, 56.3, 50.7.
【００３４】
【化１８】
2004534010.tif 000021
(S)-2-アミノ-1-[3-クロロ-4-メトキシフェニル]エタノール 塩酸塩:
クロロヒドリン (10.0g, 37.9mmol)をメタノール（120ml）に加え-40℃でアンモニア100g を加えた。溶液を耐圧ビンに密封して室温にまで放置し48時間撹拌した。溶液を冷却して開封しアンモニアを気化させ溶液を濃縮した。残渣をエタノール／酢酸エチルより結晶化させて白色固体3.83gを得た。その固体を酢酸エチル中、炭酸水素ナトリウムの存在下でBoc2Oと反応させキラルセルOJカラムを用いた不斉HPLCにより分析した。ヘキサン／エタノールを溶出液として分析の結果、98％eeと決定した。残液より回収を行い、更に2.96ｇおよび1.41gの生成物を得、総収率75％であった。
LRMS [M+H] + 246;
IR (cm-1, KBr) 1055, 1261, 3001, 2948, 3356 ;
1H-NMR (500MHz, DMSO)δ  8.09 (bs, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (dd, J=2.05, 6.45Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.5Hz, 1H) 6.10 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.00 (ddd, J= 2.7, 12.6, 9.5Hz, 2H);
13C-NMR (DMSO, 75.5MHz)δ 154.8, 135.4, 130.4, 126.6, 112.4, 110.4, 67.9, 56.2, 45.4.
【化１９】
2004534010.tif 000022
(S)-2-アミノ-1-[3-クロロフェニル]エタノール・塩酸塩:
上記の一般法に従って調製した。
LRMS [M+H] + 172;
IR (KBr, cm-1) 3048, 3351,2952 ;
1H- NMR (300MHz, MeOD)δ7.48 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 3.31 (ddd, J= 1.5, 3.12, 9.15Hz, 2H).
【化２０】
2004534010.tif 000023
(S)-2-アミノ-1-[3-ブロモフェニル]エタノール・塩酸塩:
上記の一般法に従って調製した。
LRMS [MH] + 217.9;
IR (KBr, cm-1) 3025, 3443, 2891 ;
1H-NMR (50MHz, DMSO) δ7.93 (bs, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.08 (ddd, J= 2.6, 12.7, 9.6Hz, 2H);
13C-NMR (DMSO, 75.5MHz)δ 144.4, 130.5, 128.7, 125.0, 121.6, 68.3, 45.1.
【００３５】
【化２１】
2004534010.tif 000024
(S)-2-アミノ-1-[3-クロロ-4-メチルチオフェニル]エタノール・塩酸塩:
上記の一般法に従って調製した。
LRMS [M+H]+ 217.9;
IR (KBr, cm-1) 3007, 3358;
1H-NMR (500MHz, DMSO) δ8.12 (b s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.35 (d, 1H) 6.19 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.01 (ddd, J= 3.2, 12.8, 9.3Hz, 2H);
13C-NMR (DMSO, 75.5MHz) δ  139.6, 136.5, 129.8, 126.6, 125.4, 68.0, 45.2, 14.2.
【化２２】
2004534010.tif 000025
(S)-2-アミノ-1-[3-クロロ-4-フルオロフェニル]エタノール・塩酸塩:
上記の一般法に従って調製した。
LRMS [M+H] + 189.9;
IR (KBr, cm-1) 1509, 3008, 3359 ;
1H-NMR (500MHz, DMSO)δ8.21 (b s, 2H), 7.61 (d, J=7.85Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.03 (ddd, J= 3.4, 12.8, 9.2Hz, 2H);
13C-NMR (DMSO, 75.5MHz)δ157.5, 155.5, 139.7, 128.1, 126.7, 119.3, 116.7, 109.0, 67.8, 45.2.
【００３６】
【化２３】
2004534010.tif 000026
(S)-2-アミノ-1-[3-クロロ-4-メトキシフェニル]エタノール・塩酸塩:
上記の一般法に従って調製した。
LRMS [M+H]+ 202;
IR (KBr, cm-1) 3354, 3003, 2949, 1288, 1064;
1H-NMR (500MHz, DMSO) δ 8.18 (brs, 3H), 7.43 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.14 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.99 (dd, J=13, 3.5Hz, 1H), 2.83 (dd, J=12.5, 9Hz, 1H);
13C-NMR (DMSO, 125MHz) δ 153.9, 135.0, 127.3, 125.8, 120.8, 112.6, 68.0, 56.1, 45.5;
元素分析 Calcd for C9H12ClNO2-HCl : C, 45.39; H, 5.50; N, 5.88. Found: C, 45.38; H, 5.43; N, 5.70.
【化２４】
2004534010.tif 000027
(S)-2-アミノ-1-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンズフラン-5-イル)-2-アミノエタノール・塩酸塩：
上記の一般法に従って調製した。
LRMS [M+H] + 258 ;
IR (KBr, cm-1) 3349, 3006, 2928, 1485, 1045, 983;
1H-NMR (500MHz, DMSO) δ  8.13 (brs, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.08 (d, J=4Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.61 (t, J=9Hz, 2H), 3.29 (t, J=9Hz, 2H), 2.96 (dd, J=13, 3.5Hz, 1H), 2.82 (dd, J=13, 9.5Hz, 1H) ;
13C-NMR (DMSO, 125MHz)δ 156.3, 135.9, 129.1, 128.1, 122.1, 100.9, 71.5, 68.2, 45.6, 29.9;
元素分析 Calcd for C10H12BrNO2-HCl : C, 40.77; H, 4.44; N, 4.75. Found: C, 40.77; H, 4.63; N, 4.63.
【００３７】
2-アミノ-3-(置換フェニル)プロパノールの一般的調製法:
【化２５】
2004534010.tif 000028
(S)-[2-(3-ブロモ-フェニル)-1-ヒドロキシメチルエチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル:
(S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(500mg, 1.45mmol)をTHF (30ml)に溶解し、ボラン-テトラヒドロフラン複合体(1.0M溶液) (4.35mL, 4.35mmol)を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した後、酢酸(1mL)を添加して反応を停止させた。溶媒の大部分を除去した後、残渣をEtOAcで抽出し、飽和食塩水で洗浄してNa2SO4上で乾燥した。濃縮後の粗生成物を精製することなく次の反応に供した。
LCMS (M+H) + m/z 330 (t = 1.61 min.)
【化２６】
2004534010.tif 000029
(S)-2-アミノ-3-(3-ブロモフェニル)-プロパン-1-オール:
(S)-[2-(3-ブロモフェニル)-1-ヒドロキシメチルエチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(400mg, 1.21mmol)をメタノール (30mL)に溶解し、4M HCl／ジオキサン(2mL, 過剰量)を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した。減圧下に濃縮した後、残渣を精製することなく次の反応に供した。
LCMS (M+H) + m/z 230 (t = 0.78 min.)
【化２７】
2004534010.tif 000030
5-クロロアセチル-7-クロロオキシインドール:
AlCl3(13.4g, 0.10mol)を塩化メチレン(40mL)に懸濁し、7-クロロオキシインドール(0.10mol)およびクロロアセチルクロリド(8mL, 0.10mol)の溶液を0℃で加える。反応溶液を2時間放置して室温まで温めた後、氷中へ注ぎ塩化メチレンで抽出する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄しMgSO4上で乾燥すれば目的のクロロケトンが得られる。
【００３８】
【化２８】
2004534010.tif 000031
(S)-7-クロロ-5-(2-クロロ-1-ヒドロキシエチル)-2-オキソインドール:
(S)-メチル-CBS-オキシアザボロリジン(1Mトルエン溶液, 0.745mL, 0.745mmol)およびBH3-THF (8mL, 8mmol)の溶液に BH3-THF (19mL, 19mmol) および5-クロロアセチル-7-クロロオキシインドール(37.98mmol)のTHF（19mL）溶液を同時に、30分間かけて滴下する。溶液を1時間撹拌してから メタノール (50mL)をゆっくり加えて反応を停止させる。溶液を抽出し、残渣を短いシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル＝1:1)に付す。
【化２９】
2004534010.tif 000032
(S)-2-アミノ-1-(7-クロロオキシインドール-5-イル)-エタノール・塩酸塩:
クロロヒドリン (37.9mmol)をメタノール（120ml）に溶解し 加え-40℃でアンモニア100g を加える。溶液を耐圧ビンに密封して室温にまで放置し48時間撹拌する。溶液を冷却して開封しアンモニアを気化させ溶液を濃縮しすれば塩酸塩が得られ、これはエタノール/酢酸エチルより結晶化が可能である。
【化３０】
2004534010.tif 000033
6-クロロアセチル-4-クロロ-2-ベンゾオキサゾリジノン:
AlCl3 (13.4g, 0.10mol)を塩化メチレン (40mL)に懸濁し、4-クロロ-2-ベンゾキサゾリジノン (0.10mol)およびクロロアセチルクロリド (8mL, 0.10mol) を0℃で加える。反応溶液を2時間放置して室温まで温めた後、氷中へ注ぎ塩化メチレンで抽出する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄しMgSO4上で乾燥すれば目的のクロロケトンが得られる。
【化３１】
2004534010.tif 000034
(S)-6-(2-クロロ-1-ヒドロキシエチル)-4-クロロ-2-ベンゾキサゾリジノン:
(S)-メチル-CBS-オキシアザボロリジン (1Mトルエン溶液, 0.745mL, 0.745mmol)およびBH3-THF (8mL, 8mmol)に対して、 BH3-THF (19mL, 19mmol)および6-クロロアセチル-4-クロロ-2-ベンゾキサゾリジノン(37.98mmol) のTHF（19mL）溶液を同時に、30分間かけて滴下する。溶液を1時間撹拌してから メタノール (50mL)をゆっくり加えて反応を停止させる。溶液を濃縮し、残渣を短いシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル＝1:1)に付す。
【００３９】
【化３２】
2004534010.tif 000035
(S)-2-アミノ-1-(4-クロロ-2-ベンゾキサゾリジノン-6-イル)-エタノール・塩酸塩:
クロロヒドリン (37.9mmol)をメタノール（120ml）に溶解し 加え-40℃でアンモニア100g を加える。溶液を耐圧ビンに密封して室温にまで放置し48時間撹拌する。溶液を冷却して開封しアンモニアを気化させ溶液を濃縮しすれば塩酸塩が得られ、これはエタノール/酢酸エチルより結晶化が可能である。
【化３３】
2004534010.tif 000036
N-メチル-7-クロロインドリン:
7-クロロインドリン(0.10mol)をアセトン（500mL）に溶解し、 K2CO3 (0.15mol) および MeI (0.15mol)を加えて出発物質が消失するまで還流する。反応溶液を濾過し、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液 で洗浄しMgSO4上で乾燥すればN-メチル-7-クロロインドリンが得られる。
【化３４】
2004534010.tif 000037
N-メチル-5-クロロアセチル-7-クロロインドリン:
AlCl3 (13.4g, 0.10mol)を塩化メチレン (40mL)に懸濁し、 N-メチル-7-クロロインドール (0.10 mol)およびクロロアセチルクロリド (8mL, 0.10mol) を0℃で加える。反応溶液を2時間放置して室温まで温めた後、氷中へ注ぎ塩化メチレンで抽出する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄しMgSO4上で乾燥すれば目的のクロロケトンが得られる。
【００４０】
【化３５】
2004534010.tif 000038
(S)-N-メチル-5-(2-クロロ-1-ヒドロキシエチル)-7-クロロインドリン:
(S)-メチル-CBS-オキシアザボロリジン (1Mトルエン溶液, 0.745mL, 0.745mmol)およびBH3-THF (8mL, 8mmol)に対して、 BH3-THF (19mL, 19mmol)およびN-メチル-5-クロロアセチル-7-クロロインドリン (37.98mmol) のTHF（19mL）溶液を同時に、30分間かけて滴下する。溶液を1時間撹拌してから メタノール (50mL)をゆっくり加えて反応を停止させる。溶液を濃縮し、残渣を短いシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル＝1:1)に付す。
【化３６】
2004534010.tif 000039
(S)-2-アミノ-1-(7-クロロ-N-メチル-インドール-5-イル)-エタノール・塩酸塩:
クロロヒドリン(37.9mmol)をメタノール（120ml）に溶解し 加え-40℃でアンモニア100g を加える。溶液を耐圧ビンに密封して室温にまで放置し48時間撹拌する。溶液を冷却して開封しアンモニアを気化させ溶液を濃縮しすれば塩酸塩が得られ、これはエタノール/酢酸エチルより結晶化が可能である。
【化３７】
2004534010.tif 000040
(S)-2-クロロ-1-(7-クロロ-N-メチル-インドール-5-イル)-エタノール:
(S)-N-メチル5-(2-クロロ-1-ヒドロキシエチル)-7-クロロインドリン(0.10mmol)をt-ブチルメチルエーテル（100mL）に溶解し、室温下o-クロラニル (0.10mmol)で処理する。反応溶液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン/酢酸エチル＝1: 1)に付し相当するインドールを得る。
【００４１】
【化３８】
2004534010.tif 000041
(S)-2-アミノ-1-(7-クロロ-N-メチルインドール-5-イル)-エタノール・塩酸塩:
クロロヒドリン(37.9mmol)をメタノール（120ml）に溶解し、-40℃でアンモニア100g を加える。溶液を耐圧ビンに密封して室温にまで放置し48時間撹拌する。溶液を冷却して開封しアンモニアを気化させ溶液を濃縮しすれば塩酸塩が得られ、これはエタノール/酢酸エチルより結晶化が可能である。
【化３９】
2004534010.tif 000042
4-クロロ-2-メチル-ベンゾキサゾール:
4-クロロ-2-ベンゾキサゾリノン(0.10 mol) をエタノール（200mL）に溶解し、 LiOH (0.20mol) ／水（100mL）を加える。溶液を8時間還流した後冷却する。1N HClを加えて中和し、酢酸エチルで抽出しMgSO4上で乾燥する。溶液を濃縮しトルエン（200mL）と酢酸（0.10mol）に加える。ディーン・スタルク（Dean Stark）装置で12時間還流した後、濃縮しフラッシュ・クロマトグラフィーで精製する。
【化４０】
2004534010.tif 000043
6-クロロアセチル-4-クロロ-2-メチル-ベンゾキサゾール:
AlCl3(13.4g, 0.10mol)を塩化メチレン(40mL)に懸濁し、 2-メチル-4-クロロベンゾキサゾール(0.10mol)およびクロロアセチルクロリド(8mL, 0.10mol)を0℃で加える。反応溶液を2時間放置して室温まで温めた後、氷中へ注ぎ塩化メチレンで抽出する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄しMgSO4上で乾燥すれば目的のクロロケトンが得られる。
【００４２】
【化４１】
2004534010.tif 000044
(S)-6-(2-クロロ-1-ヒドロキシエチル)-4-クロロ-2-メチル-ベンゾキサゾール:
(S)-メチル-CBS-オキシアザボロリジン (1Mトルエン溶液, 0.745mL, 0.745mmol)およびBH3-THF (8mL, 8mmol)に対して、BH3-THF (19mL, 19mmol)および6-クロロアセチル-4-クロロ-2-メチル-ベンゾキサゾール(37.98mmol) のTHF(19mL）溶液を同時に、30分間かけて滴下する。溶液を1時間撹拌してから メタノール (50mL)をゆっくり加えて反応を停止させる。溶液を濃縮し、残渣を短いシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル＝1:1)に付す。
【化４２】
2004534010.tif 000045
(S)-2-アミノ-l-(4-クロロ-2-メチル-ベンゾキサゾール-6-イル)-エタノール・塩酸塩:
クロロヒドリン (37.9mmol)をメタノール（120ml）に溶解し、-40℃でアンモニア100g を加える。溶液を耐圧ビンに密封して室温にまで放置し48時間撹拌する。溶液を冷却して開封しアンモニアを気化させ溶液を濃縮しすれば塩酸塩が得られ、これはエタノール/酢酸エチルより結晶化が可能である。
【００４３】
3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-ヨード-1H-ピリジン-2-オンの調製：
【化４３】
2004534010.tif 000046
1-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール:
4-フルオロ-2-メチル-1-ニトロベンゼン(300mg, 1.84mmol)をDMSO(2mL)に溶解し、KOH (20mg, 3.87mmol)およびイミダゾール(263mg, 3.88mmol)を加えた。反応混合物を100℃で3.5時間加熱し、室温にまで冷却して氷水で希釈した。生じた沈殿物を濾取し氷冷水で洗浄して 減圧下に乾燥し標記化合物を黄色粉末として得た(310mg, 80%)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ 8.46 (1H, s), 8.16 (1H, d, J= 8.9Hz), 7.90-7.92 (2H, m), 7.78 (1H, dd, J = 2.5, 8.9Hz), 7.17 (1H, s), 2.61 (3H, s).
LRMS (M+H) + m/z 204.
【化４４】
2004534010.tif 000047
4-イミダゾール-1-イル-2-メチル-フェニルアミン:
1-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール (200mg, 0.98mmol)および10%パラジウム炭素(35mg)に脱気済のメタノール(3mL)を加えた。水素ガス／真空ラインを用いて懸濁液をフラッシュし脱気した。水素雰囲気下(水素風船)において、懸濁液を室温で14時間撹拌した。暗色の反応混合物をセライトを用いて濾過しメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して得た標記化合物(166mg, 98%)は精製をすることなく次の反応に供した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ  7.95 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.16 (1H, narrow d, J = 2.5Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.5, 8.4Hz), 7.01 (1 H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.4Hz), 5.03 (2H, broad s), 2,10 (3H, s).
【化４５】
2004534010.tif 000048
N-(4-イミダゾール-1-イル-2-メチル-6-ニトロ-フェニル)-アセタミド:
4-イミダゾール-1-イル-2-メチル-フェニルアミン(1g, 5.78mmol) をCH2Cl2(20mL)に溶解し、 Ac2O(0.7mL, 7.28mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した後、水で希釈した。水溶液をCH2Cl2で抽出し、有機層を合一して飽和NaHCO3と飽和食塩水で洗浄しNa2SO4上で乾燥した。減圧下で濃縮して得られる白色固体をH2SO4 (conc.) (15mL)に懸濁し次いでHNO3 (conc.) (0.312mL)を0℃でその懸濁液に加えた。反応混合液を徐々に室温まで戻し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を-10℃に冷却してアンモニア水で中和し酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄しNa2SO4上で乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー (MeOH/THF/ヘキサン＝1:9:5)で精製して標記化合物(0.61g, 41%)を得た。
lH-NMR (300MHz, CD3OD) δ  8.11 (1H, s), 7.45-7.56 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 7.14 (1H, s), 2.33 (3H, s), 2.18 (3H, s).
【００４４】
【化４６】
2004534010.tif 000049
4-イミダゾール-1-イル-2-メチル-6-ニトロ-フェニルアミン:
N-(4-イミダゾール-1-イル-2-メチル-6-ニトロフェニル)アセタミド(279mg, 1.07mmol) をエタノール(3mL)に懸濁し、2N HCl (2mL)を加えた。反応混合物を14時間加熱還流した後室温に戻し飽和NaHCO3で中和した。得られた明るいオレンジ色固体を濾取して減圧下に乾燥した。標記化合物(179mg, 76%)をオレンジ色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  8.78 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.46 (1H, s), 2.36 (3H, s).
【化４７】
2004534010.tif 000050
5-イミダゾール-1-イル-3-メチル-ベンゼン-1, 2-ジアミン:
4-イミダゾール-1-イル-2-メチル-6-ニトロフェニルアミン (350mg, 1.61mmol)および10%パラジウム炭素(40mg)に脱気済のメタノール (5mL)およびTFA（5滴）を加えた。水素ガス／真空ラインを用いて懸濁液をフラッシュし脱気した。水素雰囲気下(水素風船)において、懸濁液を室温で14時間撹拌した。暗色の反応混合物をセライトを用いて濾過しメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し水で希釈し酢酸エチルで抽出した。飽和NaHCO3および飽和食塩水で洗浄しNa2SO4上で乾燥した。濃縮乾固して標記化合物(275mg, 91%)を固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CD3OD)δ 7.87 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.05 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.4Hz) 2.21 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 189 (t = 0.23min.).
【化４８】
2004534010.tif 000051
4-ヨード-2-メトキシ-ピリジン-3-カルバルデヒド(WO 95/29917):
5リットルの三ツ口丸底フラスコに撹拌機を取り付け、窒素ガス下でTHF (1 L)を加え-78℃に冷却した。撹拌しながらカニューレを介してtert-ブチルリチウム(1.7M ペンタン溶液) (800mL, 1.36mol)を加え、続いて2-メトキシピリジン (132.2g, 1.21mol) を-78℃で加えた。混合物を-78℃で1時間撹拌した。当該混合物にN-ホルミル-N,N',N'-トリメチルエチレンジアミン (176mL, 1.37mol)を-78℃で滴下し、更に-78℃で約30分間撹拌し次いで約30分間で-23℃まで加温した。-23℃の混合物にエチレングリコールジメチルエーテル (1 L)を加え、続いてn-ブチルリチウム (2.5Mヘキサン溶液) (800mL, 2.0mol)を加えた。得られた混合物を約2時間撹拌すると反応混合物は深緑色となった。12リットルの四つ口丸型フラスコにヨード(571g, 2.25mol)とエチレングリコールジメチルエーテル (2 L)を加え-78℃に冷却した。5リットルフラスコの中身をカニューレを通じて12リットルフラスコ中のヨードとエチレングリコールジメチルエーテルの混合物に-78℃で移した。移し終えてから反応混合物を更に1時間-78℃で撹拌した。冷却バスを取り除き混合物を約0℃まで暖め、2 Lの水と2 Lの1N塩酸で処理した。メチルtert-ブチルエーテル（2 L）を加えて分液した。水溶液をメチルtert-ブチルエーテルで２回抽出し、有機層を合一して飽和 Na2S2O3 (1.2 L)および飽和食塩水 (1.2 L)で洗浄しNa2SO4上で乾燥した。減圧下に濃縮して得られた高粘度スラリーをヘキサン(1 L)で希釈した。混合物を氷水中で約30分間冷却てし生じた沈殿を濾取し、減圧下に乾燥して標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ 10.22 (s, 1H), 7.86 (1H, d, J = 5.3Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.3Hz), 4.06 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 364 (t = 2.26min.).
【００４５】
【化４９】
2004534010.tif 000052
6-イミダゾール-1-イル-2-(4-ヨ−ド-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール:
5-イミダゾール-1-イル-3-メチル-ベンゼン-1, 2-ジアミン(175mg, 0.93mmol) をメタノール (8mL) に溶解し、4-ヨード-2-メトキシ-ピリジン-3-カルバルデヒド (245mg, 0.93mmol)のメタノール(5mL)溶液を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1.5時間、その後室温で2時間撹拌した。濃縮後の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ(10% MeOH/CH2Cl2)にて精製し、標記化合物(291mg, 60%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  8.13 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 5.4Hz), 7.62 (1H, d, J = 5.4Hz), 7.59 (2H, s), 7.33 (1H, s), 7.16 (1H, s), 3.90 (3H, s), 2.67 (3H, s).
LCMS (M+H) + m/z 432 (t = 0.99 min.).
【化５０】
2004534010.tif 000053
3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-ヨード-1H-ピリジン-2-オン:
6-イミダゾール-1-イル-2-(4-ヨード-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾールを1 N塩酸(6mL)に懸濁し、70℃で3日間加熱した。室温に冷却後酢酸エチルで希釈した。抽出の後、合一した有機層を飽和食塩水で洗浄しNa2SO4上で乾燥した。濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー (1%NH4OH/10%MeOH/CH2Cl2)で精製して標記化合物(78mg, 81%)を固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  8.12 (1H, s), 7.58 (2H, s), 7.29-7.31 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7.01 (1H, J= 6.8Hz), 2.66 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 418 (t = 0.75min.)
【００４６】
2-(4-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリルの調製: 
【化５１】
2004534010.tif 000054
4-アミノ-3-メチル-ベンゾニトリル:
3-メチル-4-ニトロ-ベンゾニトリル(20g, 0.123mol)をHOAc(200mL)に溶解し、鉄紛(17.55g, 0.309mol)を加えた。10分後、発熱反応が生じて反応液が暗色に変化した。反応混合物を室温で14時間撹拌しその後EtOAc (200mL)で希釈した。褐色の沈殿をセライトを用いて濾過し、濾取した固体をEtOAc で洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮し残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー (40%EtOAc/ヘキサン) で精製して標記化合物(15.3g, 92%)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ  7.30-7.34 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 8.7Hz), 2.16 (3H, s). LCMS (M+H)+ m/z 133 (t = 0.93min).
【化５２】
2004534010.tif 000055
N-(4-シアノ-2-メチル-6-ニトロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド:
氷冷したトリフルオロ酢酸無水物(60mL)に対して4-アミノ-3-メチルベンゾニトリル (14.33g, 0.108mol)を分割して加えた。得られた白色のスラリーを0℃で30分間撹拌した。その後、硝酸アンモニウム(17.28g, 0.216mol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間室温で14時間撹拌した。溶媒の大部分を除去した後、反応混合物を氷冷して氷を加え反応を停止させた。黄色の沈殿物を濾取して氷水で洗浄し減圧下に乾燥した。粗生成物(15.5g, 収率52%、純度約80%)を更に生成することなく次の反応に供した。
1H-NMR (300MHz, CD3OD)δ8.05 (1H, s), 7.74 (1H, s), 2.30 (3H, s).
LRMS (neg. ESI, (M-H)-) m/z 272.
【００４７】
【化５３】
2004534010.tif 000056
4-アミノ-3-メチル-5-ニトロベンゾニトリル:
N-(4-シアノ-2-メチル-6-ニトロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド(5g, 18.3mmol)と2M アンモニア／メタノール (80mL) を14時間加熱還流し、その後室温にまで冷却した。減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー (20%EtOAc/ヘキサン)で生成して標記化合物 (3.24g, 収率100%, 純度約80%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDC13)δ  8.40 (1H, s), 7.47 (1H, s), 6.6-6.8 (2H, broad s), 2.89 (3H, s).
【化５４】
2004534010.tif 000057
3,4-ジアミノ-5-メチルベンゾニトリル:
4-アミノ-3-メチル-5-ニトロベンゾニトリル (3.24g, 18.3mmol)をエタノール(80mL)に溶解し、塩化スズニ水和物(8.67 g, 49.75 mmol)を加えた。反応混合物を14時間加熱還流して、その後室温まで冷却し減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル (100mL)で希釈し、トリエチルアミン(20mL)で処理した。得られたスラリーをセライトで濾過し、濾取した固形物を酢酸エチル(50mL)で三回洗浄した。ろ液を飽和NaHCO3、水および飽和食塩水で洗浄しNa2SO4上で乾燥して濾過をした。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー(30%-50% EtOAc/ヘキサン)に付し標記化合物(2.17g, 81%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDC13)δ  6.94 (1H, s), 6.85 (1H, s), 2.16 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 148 (t = 0.67min.).
【００４８】
【化５５】
2004534010.tif 000058
2-(4-ヨード-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリル:
3,4-ジアミノ-5-メチル-ベンゾニトリル (2.00g, 13.6mmol)を in MeOH (40mL) に溶解し、4-ヨード-2-メトキシ-ピリジン-3-カルバルデヒド (3.6g, 13.6mmol)をMeOH (20mL)に溶解して0℃で加えた。得られたスラリーを0℃で1時間撹拌した。ヨウ素(1.73g, 8.8mmol)をMeOH (10mL)に溶解し、滴下ロートから反応混合物に0℃で滴下した。反応混合物を室温で14時間撹拌した。MeOHを除去した後,残渣を飽和Na2S2O3で希釈しEtOAcで抽出した。有機層を合一し水と飽和食塩水で洗浄しNa2SO4上で乾燥した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフ(3% MeOH/CH2Cl2)に付し標記化合物(1.81g, 46%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ  7.90 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 5.4Hz), 7.46 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 5.3Hz), 3.78 (3H, s), 2.68 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 391 (t = 1.27min.).
【化５６】
2004534010.tif 000059
2-(4-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリル:
2-(4-ヨード-2-メトキシ-イリジン-3-イル)-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリル(1.8g, 4.63mmol)を4 M HCl／ジオキサン(40mL)に懸濁し80℃で6時間加熱後室温にまで冷却した。.沈殿物を濾取して乾燥した。粗生成物(1.08g, 82%)は生成することなく次の反応に供した。
LRMS (neg. ESI, (M-H)-) m/z 283.
【００４９】
(S)-4-(1-ベンジル-2-トリチルオキシエチルアミノ)-3-(6-ブロモ-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オンの調製:
【化５７】
2004534010.tif 000060
5-ブロモ-3-メチル-ベンゼン-1,2-ジアミン:
4-ブロモ-2-メチル-6ニトロフェニルアミン(20g, 0.086mol)をエタノール(200mL)に懸濁し、塩化スズ二水和物(49.2g, 0.258mol)を加えた。反応混合物を14時間加熱還流してから室温にまで冷却し減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル (150mL)で希釈し、トリエチルアミン(40mL)で処理した。生じたスラリーをセライトで濾過し、濾取した固形物を酢酸エチル (50mL)で三回洗浄した。ろ液を飽和NaHCO3、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して濾過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー (30%EtOAc/ヘキサン、その後5%MeOH/CH2Cl2)で精製して標記化合物(10.26g, 59%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ  6.77 (1H, d, J = 2.0Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.0Hz), 2.16 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 201. (t = 0.83min.).
【化５８】
2004534010.tif 000061
6-ブロモ-2-(4-ヨード-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール:
5-ブロモ-3-メチル-1,2-フェニレンジアミン(4g, 19.9mmol)をメタノール (80mL)に溶解し、 4-ヨード-2-メトキシ-ピリジン-3-カルバルデヒド(5.23g, 19.9mmol)をメタノール (20mL) に溶解して0℃で滴下した。得られたスラリーを室温で30分間撹拌した。ヨウ素 (2.53g, 9.95mmol) をメタノール (20mL) に溶解して滴下ロートで滴下した。14時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し5% Na2S2O3で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を除去した後残渣を注意してフラッシュ・クロマトグラフィー (20%EtOAc/ ヘキサン)に付し標記化合物(4.05g, 46%)を黄色泡状体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDC13) δ  7.86 (1H, d, J= 5.31Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.3Hz), 7.26 (2H, broad s), 3.91 (3H, s), 2.63 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 444 (t = 1.39min.).
【００５０】
【化５９】
2004534010.tif 000062
3-(6-ブロモ-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-クロロ-1H-ピリジン-2-オン:
6-ブロモ-2-(4-ヨード-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール(4g, 9.03mmol)を 4M HCl／ジオキサン60mLに懸濁し、80℃で6時間加熱後室温に冷却した。沈殿物を濾取し、乾燥して標記化合物(3.0g, 100%)を褐色の粉末として得た。この粗生成物は精製することなく次の反応に供した。
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.55 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 6.0Hz), 7.17 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 6.0Hz), 2.55 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 338 (t = 1.33 min.).
【化６０】
2004534010.tif 000063
(S)-4-(l-ベンジル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-3- (6-ブロモ-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
3-(6-ブロモ-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-クロロ-1H-ピリジン-2-オン(1.42g, 3.78mmol)をDMF (15mL)に溶解し、(S)(-)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール(1.43g, 9.45mmol) とN-メチルモルホリン(1.5mL)を加えた。反応混合物を80℃で6時間加熱後室温に冷却した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー (5% MeOH/CH2C12)で精製して標記化合物(1.26g, 74%)を泡状物質として得た。
1H-NMR (300MHz, CDC13) δ  6.9-7.2 (8H, m), 5.86 (1H, d, J= 7.1Hz), 3.7-3.9 (3H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 2.57 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 453 (t = 2.03 min.).
【化６１】
2004534010.tif 000064
(S)-4-(1-ベンジル-2-トリチルオキシ-エチルアミノ)-3-(6-ブロモ-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
(S)-4-(1-ベンジル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-3(6-ブロモ-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン(0.9g, 1.98mmol)をTHF (30mL)に溶解し、 Cs2CO3 (1.29g, 3.96mmol)続いてトリフェニルメチルクロリド(1.10g, 3.96mmol)を加えた。 反応混合物を窒素下で14時間過熱還流した後室温まで冷却した。溶媒を除去した後残渣を酢酸エチルで希釈し水洗した。水層を酢酸エチルで抽出し、合一した有機層を水と飽和食塩水で洗浄しNa2SO4上で乾燥した。減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、標記化合物(1g, 73%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ  11.77 (1H, broad s), 11.73 (1H, d, J = 5.2Hz), 11.46 (1H, broad s), 7.13-7.54 (23H, m), 5.87 (1H, d, J = 4.5Hz), 4.09-4.14 (1H, m), 3.07-3.42 (4H, m), 2.54 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 695 (t = 2.79min.).
【００５１】
3-[6-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-4-クロロ-1H-ピリジン-2-オンの調製:
【化６２】
2004534010.tif 000065
1-[4-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン:
4-ブロモ-2-メチル-6-ニトロ-フェニルアミン (5g, 21.64mmol), 1-アセチルピペラジン (4.2g, 32.46 mmol), 酢酸パラジウム (244 mg, 1.08 mmol), トリ-tert-ブチルホスフィン (440mg, 2.16mmol) およびナトリウムtert-ブトキシド(4.2g, 43.29mmol)／トルエン(70mL)を窒素下において100℃で加熱還流した。反応混合物を室温にまで冷却しEtOAcで希釈した。抽出した後、合一した有機層を水、飽和食塩水で洗浄しNa2SO4上で乾燥した。濃縮して得られた褐色の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10% MeOH/CH2Cl2)で精製し標記化合物 (4.21g, 70%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ  7.42 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.8Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.1Hz), 3.67 (2H, t, J = 5.1Hz), 3.04 (2H, t, J = 5.2Hz), 2.98 (2H, t, J = 5.2Hz), 2.24 (3H, s), 2.13 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 279 (t = 1.46min.).
【化６３】
2004534010.tif 000066
1-[4-(3,4-ジアミノ-5-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン:
1-[4-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル) -ピペラジン-1-イル]-エタノン(4.5g, 16.2mmol) および10% パラジウム炭素(400mg)に対し、メタノール (50mL)および酢酸(5mL) を窒素ガス下で加えた。反応混合物を水素雰囲気下(水素風船)で14時間撹拌した。暗色の溶液をセライトで濾過し濾取した固形物をメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して標記化合物(4.00g, 100%)を得た。これは精製することなしに次の反応に供した。
LCMS (M+H)+ m/z 207 (t = 0.41min.).
【００５２】
【化６４】
2004534010.tif 000067
1-{4-[2-(4-ヨード-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]-ピペラジン-1-イル}-エタノン:
1-[4-(3,4-ジアミノ-5-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン(4.00g, 16.18mmol)をメタノール (100mL)に溶解し、4-ヨード-2-メトキシピリジン-3-カルバルデヒド(4.25g, 16.18mmol)を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2C12)で精製し、標記化合物(5.25g, 66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  7.81 (1H, d, J = 5.4Hz), 7.48 (1H, d, J = 5.4Hz), 7.26 (1H, s), 6.85 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.78 (2H, t, J = 5.0Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.0Hz), 3.16 (2H, t, J = 5.2Hz), 3.11 (2H, t, J = 5.2Hz), 2.62 (3H, s), 2.13 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 492 (t = 1.71min.).
【化６５】
2004534010.tif 000068
3-[6-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-4-クロロ-1H-ピリジン-2-オン:
1-{4-[2-(4-ヨード-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]-ピペラジン-1-イル}-エタノン(5.2g, 10.6mmol) を4M HCl／ジオキサン(60mL)に溶解し、水(5mL)を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を濃縮して標記化合物(4.02g, 100%)を得た。これは精製することなく次の反応に供した。
LCMS (M+H)+ m/z 486 (t = 1.55min.).
【００５３】
(S)-4-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-3-(4-メチル-6-ピペラジン-l-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オンの調製 :
【化６６】
2004534010.tif 000069
(S)-3-[6-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-4-(1- ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-1H-ピリジン-2-オン:
3-[6-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-4-クロロ-1H-ピリジン-2-オン(1g, 2.6mmol)をDMF(10mL)に溶解し、(S)-(-)-2-アミノ-3-フェニル-プロパノール(0.78mg, 5.2mmol)およびN-メチルモルホリン(2mL)を加えた。反応混合物 を80℃で12時間加熱し、室温にまで冷却してから減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10% MeOH/CH2C12)で精製し、標記化合物(0.90g, 69%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  7.36 (1H, s), 7.02-7.23 (6H, m), 6.80 (1H, s), 5.98 (1H, d, J=7. 5Hz), 4.10-4.12 (3H, m), 3.67-3.78 (6H, m), 3.06-3.11 (3H, m), 2.90 (1H, dd, J= 7.8, 13.6Hz), 2.54 (3H, s), 2.12 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 501 (t = 1.30min.).
【化６７】
2004534010.tif 000070
(S)-4-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-3-(4-メチル-6-ピペラジン-1-イル-1Hベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
(S)-3- [6- (4-アセチルピペラジン- 1-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-4- (1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)1H-ピリジン-2-オン(900mg, 18mmol)を4M HCl／ジオキサン(10mL)に溶解し水(1mL)を加えた。反応混合物 を80℃で14時間加熱し、室温にまで冷却した。減圧下に濃縮し標記化合物(0.83g, 100%)を得た。これは精製することなく次の反応に供した。
LCMS (M+H)+ m/z 459 (t = 1.13min.).
【００５４】
2-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)-6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾールの調製:
【化６８】
2004534010.tif 000071
4,6-ジクロロ-ピリミジン-5-カルバルデヒド:
０℃で DMF (7 mL, 0.09 mol)をPOCl3(21mL, 0.23mol) に加えた。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、4,6-ジヒドロキシ-ピリミジン-5-カルバルデヒド(5g, 0.045mol)を少量ずつ加えた。反応混合物を90℃で6時間加熱し、室温にまで冷却した。氷冷下で、大過剰の氷片をきわめてゆっくり反応混合物に加えた。混合物をCH2Cl2で抽出し、合一した有機層を水、飽和食塩水で洗浄しNa2SO4上で乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ ヘキサン)で精製して標記化合物(4g, 50%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ  8.91 (1H, s), 7.87 (1H, s).
LRMS (M+H)+ m/z 177.
【化６９】
2004534010.tif 000072
2-(4,6-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール:
5-イミダゾール-1-イル-3-メチル-ベンゼン-1,2-ジアミン(180mg, 0.96mmol)をメタノール (4mL)に溶解し、4,6-ジクロロ-ピリミジン-5-カルバルデヒド(183mg, 0.96mmol)をメタノール(1mL)に溶解して加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/CH2Cl2)で精製して標記化合物(180mg, 55%)を得た。
LCMS (M+H)+ m/z 344 (t = 1.31min.).
【００５５】
2-アミノ-4-フルオロ-6-メチルニトロベンゼンの調製:
【化７０】
2004534010.tif 000073
2-(3,5-ジフルオロ-2-ニトロ-フェニル)-マロン酸ジ-tert-ブチルエステル: NaH (54.6g, 60%, 1.365mol)をDMF 600mLに懸濁し、ジ-tert-ブチルマロネート(118g, 0.546mol)を0℃で加えて30分間撹拌した。2,4,6-トリフルオロニトロベンゼンを400mLのDMF (75g, 0.42mol)に溶解して3時間かけて加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、酢酸エチル層を水（3回）および飽和食塩水で洗浄してMgSO4上で乾燥した。濃縮して、62gの粗生成物を得た。
LCMS [M+Na]- 396 ;
1H-NMR (500MHz, DMSO) δ  7.81 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 1.41 (m, 18H).
【化７１】
2004534010.tif 000074
2-(3-アミノ-5-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-マロン酸ジ-tert-ブチルエステル:
未精製の2-(3,5-ジフルオロ-2-ニトロフェニル)-マロン酸ジ-tert-ブチルエステル (62g, 0.42mol)を耐圧ビンに入れ、2Mアンモニア／メタノール700mLを加えた。容器を密封して85℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、注意深く容器を開封してから、メタノール溶液を濃縮し粗生成物140 gを得た。
LCMS [M+Na]- 393;
1H-NMR (500MHz, DMSO) δ  6.76 (dd, J=10.8, 2.8Hz, 1H), 6.29 (dd, J=10.8, 2.8Hz, 1H), 4.99 (brs, 2H), 4.80 (s, 1H), 1.40 (m, 18H).
【００５６】
【化７２】
2004534010.tif 000075
3-アミノ-5-フルオロ-2-ニトロフェニル酢酸:
4N HCl／ジオキサン500mL中の2-(3-アミノ-5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-マロン酸ジ-tert-ブチルエステル(140g)に対して、50mLの水を加え40℃で２日間撹拌した。溶液を酢酸エチルで抽出（3回）し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し濃縮して78gの粗生成物(66% pure by LC/MS)を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO) δ  12.40 (brs, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.68 (dd, J=10.9, 2.8Hz, 1H), 6.47 (dd, J=10.9, 2.8Hz, 1H), 3.80 (s, 2H).
【化７３】
2004534010.tif 000076
2-アミノ-4-フルオロ-6-メチルニトロベンゼン:
未精製の3-アミノ-5-フルオロ-2-ニトロフェニル酢酸(3.6g, 16.8mmol)に対して、アセトニトリル120ml中のCu2O (10.1g, 70.6mmol) およびメタノール50μLを加え、懸濁液を12時間還流した。反応混合物をセライトで濾過し、セライトパッドを水および酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄しNa2SO4上で乾燥した。濃縮して標記化合物2.95g（1H-NMRに基づく純度80％）を得た。
ESIMS [M+Na]- 193;
1H-NMR (500MHz, DMSO) δ  6.67 (s, 2H), 6.56 (dd, J=11, 2.8Hz, 1H), 6.39 (dd, J=11, 2.8Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
【００５７】
4-クロロ-3-(4-メチル-6-モルホリン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オンおよび4-ヨード-3-(4-メチル-6-モルホリン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オンの調製法
【化７４】
2004534010.tif 000077
2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-ニトロフェニルアミン:
800mlの耐圧フラスコにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(2.64g, 2.88mmol)、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル (1.42g, 4.75mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(17.5g, 182mmol)を加えた。それから無水THF (500mL), 4-ブロモ-2-メチル-6-ニトロアニリン(30.0g, 130mmol) およびモルホリン(34ml, 390mmol)を加え、アルゴンガスを1分間バブリングさせた後密封した。反応混合物を85℃で3日間撹拌した。THFを減圧下に留去し、粗生成物をシリカに前吸着させた後シリカゲルカラムの上端に移した。ヘキサン-酢酸エチル (6:4 to 4:6 to 0:1 グラディエント)で溶出し、溶媒を留去して標記化合物(15.2g、赤褐色固体,49.3%)を得た。
LCMS (M+H)+ m/z 238 (t = 0.64min.)
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  7.32 (1H, s), 7.22 (1H, s), 6.96 (2H, s), 3.72 (4H, broad s), 2.96 (4H, broad s), 2.21 (3H, s).
【化７５】
2004534010.tif 000078
2-(4-ヨード-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-メチル-6-モルホリン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール:
2-メチル-4-モルホリン-4-イル-6-ニトロフェニルアミン(15.2g, 64mmol)をパール(PARR)フラスコ中で、メタノール(200ml)に懸濁した。パラジウム炭素(1.0g, 10%Pd)を加えて懸濁液を水素気圧下(60 psi)で振盪した。アルゴン雰囲気下で混合物をセライトで濾過して、セライトはメタノールで洗浄し、ろ液をメタノールで希釈して全量500mlとして三ツ口フラスコへ入れた。0℃に冷却して4-ヨード-2-メトキシ-ピリジン-3-カルバルデヒド(14.6g, 55.5mmol)をメタノール(500ml)に溶解してゆっくりと加えた（3時間）。約１／４量を加えた時点で反応系を大気中に開放し、混合物は週末撹拌を継続して室温に戻した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカパッドで濾過（溶出液；塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール=55:40:5）して酢酸エチルより結晶化させた。標記化合物(12.68g, 51%) を褐色の固体として単離した。母液をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーに付してさらに2.90g (12%)の標記化合物を得た（塩化メチレンでカラムに付し、溶出は塩化メチレン:酢酸エチル=6：4,その後塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール=58:40：2）。
LCMS (M+H)+ m/z 451 (t = 1.03min.).
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ  7.76 (1H, d, J = 5. 3Hz),), 7.42 (1H, d, J = 5.3Hz), 6.85 (1H, broad s), 6.82 (1H, s), 3.86 (4H, t, J = 4.5Hz), 3.79 (3H, s), 3.12 (4H, t, J = 4.5Hz), 2.60 (3H, s), 2.21 (3H, s).
【００５８】
【化７６】
2004534010.tif 000079
4-クロロ-3-(4-メチル-6-モルホリン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オンおよび4-ヨード-3-(4-メチル-6-モルホリン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン：
2-(4-ヨード-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-メチル-6-モルホリン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール(15.58g, 34.6mmol)を1,4-ジオキサン(300ml)に懸濁し、濃塩酸(50ml)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、それから50℃で3時間加熱した。混合物を室温にまで冷却し、NaHCO3(67g, 0.8mol)の氷冷水溶液に注いで濾過した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。固形物を少量のメタノールを含むCH2Cl2に溶解し水層と塩化メチレン層間で抽出を行った。有機層を合一してNa2SO4上で乾燥し減圧下に濃縮して、4-クロロ体および4-ヨード体の標記化合物を分離できない混合物として得た。生成物は更に精製することなく、反応に用いた。
LCMS (M+H)+ m/z 437 および m/z 345 (いずれも t = 0.92min.).
【００５９】
4-[2-(4-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび4-[2-(4-ヨード-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]-ピペラジン-l-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製法：
【化７７】
2004534010.tif 000080
4-(3-アミノ-5-メチル-4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:
窒素下で3-フルオロ-5-アミノ-6-ニトロトルエン(10g, 58.79mmol) を無水NMP (160mL)に溶解し、BOC-ピペラジン (39g, 209.4mmol)および4-メチルモルホリン (25.9mL)を加えた。得られた暗色の溶液を72時間過熱還流してから室温にまで冷却し酢酸エチル (4000mL)で希釈した。有機層を水(1500mLで8回)、飽和食塩水 (1500mLで1回)で洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下で溶媒を留去した。得られた暗色のオイルを沸騰エタノール(800mL)に溶解し全量400mLに濃縮してから室温で終夜放置した。溶液を更に-20℃で5時間冷却し得られた固体を濾取して減圧下に乾燥し16.3g (83%)の淡黄色固体を得た。
1H-NMR (500MHz, CDC13)δ  6.16 (brs, 1H), 6.04 (brs, 1H), 3.70-3.60 (m, 4H), 3.38-3.25 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.48 (s, 9H);
LCMS (M+H)+ m/z 337.
【化７８】
2004534010.tif 000081
4-(3,4-ジアミノ-5-メチルフェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:
4-(3-アミノ-5-メチル-4-ニトロフェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(15g, 44.6mmol)をメタノール(2200mL)に溶解し、20%Pd(OH)2/C (1.6 g)を加えて、当該懸濁液を窒素ガス、続いて水素ガスでフラッシュした。懸濁液を室温、水素ガス雰囲気下(約1気圧)で終夜撹拌した。懸濁液を窒素ガス下セライトで濾過しメタノール(400-500mL)で洗浄した。得られた物質は直ちに使用した。
LCMS (M+H)+ m/z 307.
【００６０】
【化７９】
2004534010.tif 000082
4-[2-(4-ヨード-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:
4-(3,4-ジアミノ-5-メチル-フェニル)-ピペラジン-1カルボン酸tert-ブチルエステル(44.6mmol、前反応を100%と仮定)をメタノール(約2700mL)に溶解し、0℃、窒素雰囲気下で4-ヨード-2-メトキシピリジン-3-カルバルデヒド (15.0g, 57.1mmol)を無水メタノール (225mL)に溶解して滴下ロートからゆっくりと滴下した(2時間)。得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、その後、冷却バスを取り除いて反応混合物を室温で空気存在下72時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し残渣を塩化メチレン(1500mL)に溶解し溶媒を減圧下で留去した（3回繰り返した）。得られた暗色の泡状固体を高真空下で乾燥した。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ  7.82 (d, 1H, J = 5.4Hz), 7.50 (d, 1H, J = 5.4Hz), 6.98 (brs, 1H), 6.90 (brs, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.67-3.58 (m, 4H), 3.18-3.09 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
LCMS (M+H) + m/z 550.
【化８０】
2004534010.tif 000083
4-ヨード-3-(4-メチル-6-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
4-[2-(4-ヨード-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(24g, 43.7mmol)を撹拌し、1,4-ジオキサン(750mL)および6N塩酸(30mL)を加えて混合物を75℃で終夜加熱した。溶液を室温に戻し, 上澄を除去して得られた暗色のガム状固体を無水ジエチルエーテルで洗浄（500mLで3回）し減圧下に乾燥して標記化合物17.7g (93%)を暗色固体として得た。これは既に記したように4-[2-(4-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび4-[2-(4-ヨード-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製に用いた。
LCMS (M+H)+ m/z 436. ( LC/MS 中の小ピーク(4-クロロ-ピリジン-2-オン)はm/z 344, 346を示す).
【００６１】
【化８１】
2004534010.tif 000084
4-[2-(4-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび4-[2-(4-ヨード-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:
4-ヨード-3- (4-メチル-6-ピペラジン-l-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン(17.7g, 40.7mmol)を塩化メチレン(750mL)に懸濁し、ジ-tert-ブチルジカーボネート(9.8g, 44.8mmol)およびトリエチルアミン(67.4mL, 483.6mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、シリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。塩化メチレン、続いて2.5%メタノール/酢酸エチルで溶出し、均一な画分を合一して減圧下で溶媒を部分的に留去すると黄色固体が得られ、これを濾過した(8.9g, 約41%, 二次晶を含む）。
1H-NMR (500MHz, CD3OD)δ  7.25 (d, 1H, J = 6.9Hz), 6.97 (d, 1H, J = 6.9Hz), 6.97 (brs, 1H), 6.89 (brs, 1H), 3.65-3.56 (m, 4H), 3.16-3.07 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.49 (s, 9H);
LCMS (M+H)+ m/z 536. (LC/MS 中の小ピーク(4-クロロ-ピリジン-2-オン)はm/z 444, 446を示す).
【００６２】
3-[6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-4-ヨード-1H-ピリジン-2-オンおよび3-[6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-4-クロロ-1H-ピリジン-2-オンの調製法：
【化８２】
2004534010.tif 000085
[1-(3-アミノ-5-メチル-4-ニトロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル:
5-フルオロ-3-メチル-2-ニトロフェニルアミン(0.97g, 5.7mmol)、4-N-Boc-アミノピペリジン(1.60g, 8.0mmol), ジイソプロピルエチルアミン(2.5ml, 14mmol)およびDMSO (10ml)を合一し、85℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水（3回）と飽和食塩水で洗浄しNa2SO4上で乾燥して濃縮した。シリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(溶出液；ヘキサン:酢酸エチル:トリエチルアミン=50:50:1,その後33:66:1)で精製し、標記化合物(1.57g, 79%)を黄色固体として得た。
LCMS (M+H) + m/z 351 (t = 1.55 min.).
1H-NMR (500MHz, CD3OD)δ  6.70 (1H, broad s), 6.22 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.13 (1H, d, J = 2.5Hz), 3.88 (2H, d, J = 13.3Hz), 3.58 (1H, broad s), 2.98 (2H, t, J = 11.8Hz), 2.48 (3H, s), 1.92 (2H, d, J = 11.3Hz), 1.48 (2H, m), 1.45 (9H, s).
【化８３】
2004534010.tif 000086
{1-[2-(4-ヨード-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル:
[1-(3-アミノ-5-メチル-4-ニトロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.54g, 4.4mmol)をメタノール (100ml)に溶解した。パラジウム炭素(0.3g, 10%Pd)を加え、懸濁液を水素ガス風船下で終夜強く撹拌した。混合物をセライトで濾過して、セライトはメタノールで洗浄し、ろ液を三ツ口フラスコへ入れ、0℃に冷却した。4-ヨード-2-メトキシ-ピリジン-3-カルバルデヒド(1.21g, 4.6mmol)をメタノール (50ml)に溶解してゆっくりと加えた（2時間）。混合物を大気下室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(溶出液；ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=5:4:1)で精製し標記化合物(0.79g, 32%)を得た。
LCMS (M+H)+ m/z 564 (t = 1.31min.).
【００６３】
【化８４】
2004534010.tif 000087
3-[6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-4-ヨード-1H-ピリジン-2-オンおよび3-[6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-4-クロロ-1H-ピリジン-2-オン:
{1-[2-(4-ヨード-2-メトキシピリジン-3-イル)-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(330mg, 0.59mmol)を4M HCl／1,4-ジオキサン(20ml)に懸濁し、水(3ml)を加えた（発熱反応）。混合物を室温で終夜撹拌してから、減圧下に濃縮し4-クロロ体および4-ヨード体の標記化合物を分離できない混合物として得た。これは更に精製することなく用いた。
LCMS (M+H)+ m/z 450 and m/z 358 (いずれも t = 0.69min.).
【化８５】
2004534010.tif 000088
3-メチル-5-(2-モルホリン-4-エトキシ)-2-ニトロフェニルアミン:
2-モルホリン-4-イル-エタノール(5g, 過剰量)をTHF (30mL)に溶解し、氷冷下NaH (0.21g, 8.82mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。その後、5-フルオロ-3-メチル-2-ニトロフェニルアミンを加え、反応混合物を6時間加熱還流し、室温に戻してから濃縮した。残渣を水で希釈してEtOAcで抽出した。合一した有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濃縮後、残渣をカラム・クロマトグラフィー (20% EtOAc／ヘキサン)で精製し、標記化合物 (0.70g, 85%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  6.10 (1H, s), 6.09 (1H, s), 4.38-4.42 (2H, m), 3.92-4.08 (4H, m), 3.72 (1H, d, J = 12Hz), 3.53-3.56 (2H, m), 3.05-3.10 (2H, m), 2.48 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 282 (t = 0.73min.).
【００６４】
【化８６】
2004534010.tif 000089
(S)-7-ブロモ-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-3H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド:
(S)-7-ブロモ-2-{4-[2- (3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリル(150mg, 0.31mmol)をTHF(50 mL)に溶解し、DIBAL-H(1Mトルエン溶液, 1.55mL, 1.55mmol) を-78℃で加えた。反応混合物を-40℃で10時間撹拌し、-78℃に冷却した。EtOAc (0.5mL)を加えた。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、水(1mL) を加えた。反応混合物を室温に戻し、濃縮した。残渣を少量のセライトで濾過し、濾液を濃縮して調製用HPLCで精製し標記化合物(67mg, 43%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  9.45 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.56 (1H, narrow d, J = 1.6Hz), 7.44 (1H, narrow d, J = 1.0Hz), 7.32-7.42 (2H, m), 7.24-7.30 (3H, m), 6.24 (1H, d, J = 7. 6Hz), 5.01 (1H, m), 3.65-3.76 (2H, m).
LCMS (M+H)+ m/z 487 (t = 1.76 min.).
【化８７】
2004534010.tif 000090
5-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-1-イル)-3-メチル-2-ニトロアニリン:
5-フルオロ-3-メチル-2-ニトロアニリン2.0g (11.76mmol)をDMSO 10mLに溶解し、1.2g (14.11mmol)の1,4,5,6-テトラヒドロピリミジンと2.43g (17.64mmol)の炭酸カリウムを加えた。混合物を100℃で10時間加熱して、冷却し、水で希釈して5%メタノールを含む酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を留去して得られた残渣をクロマトグラフ(20% 2Mアンモニア／メタノールとジクロロメタン)に付し赤色固体として生成物1.85g (67%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  7.89 (lH, s), 6.53 (IH. d, J = 2.57Hz), 6.44 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.04 (1H, d, J = 2. 1Hz), 3.70 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.41 (2H, t, J = 5.65Hz), 2.43 (3H, s), 2.05 (2H, m)
LCMS (M+H)+ m/z 235 (t = 0.78min).
【００６５】
実施例1(実施例1-21の一般的方法)
【化８８】
2004534010.tif 000091
(S)-4-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルアミノ)-3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1Hベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-ヨード-1H-ピリジン-2-オン(30mg, 0.072mmol)をDMF (1mL)に溶解し、(S)-(-)-2-フェニルグリシノール(26mg, 0.18mmol)およびN-メチルモルホリン (0.1mL)を加えた。反応混合物を80℃で6時間加熱し、室温にまで冷却した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を調製用HPLCで精製して標記化合物(16mg, 52%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  8.07 (1H, narrow t, J = 1. 7Hz), 7.76 (2H, s), 7.27-7.48 (7H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.11 (1H, d, J = 7. 5Hz), 4.92 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J = 4.5, 11.2Hz), 3.95 (1H, dd, J = 6.2, 11.2Hz), 2.75 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 427 (t = 1.44 min.)
実施例2
【化８９】
2004534010.tif 000092
(±)-4-[2-ヒドロキシ-2-(3-ヨードフェニル)-エチルアミノ]-3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  9.41 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.47 (lH, d, J = 7.8Hz) 7.32 (1H, s) 7.29 (1H, d, J = 7.6Hz) 7.09 (1H, t, J = 7.8Hz), 6. 24 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.97 (1H, dd, J = 5.0, 6.0Hz), 3.75 (1H, dd, J = 5.0, 13.5Hz), 3.67 (1H, dd, J = 6.0, 13.5Hz), 2.68 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 553 (t = 1.43min.).
【００６６】
実施例 3
【化９０】
2004534010.tif 000093
(±)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  9.39 (1 H, narrow t, J = 1.4Hz), 8.04 (1H, narrow t, J = 1.7Hz), 7.76 (1H, narrow t, J = 1.7Hz), 7.69 (1H, narrow d, J = 1.9Hz), 7.55 (1H, s), 7.23-7.42 (5H, m), 6.25 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.01 (1H, dd, J = 4.8, 6.4Hz), 3.76 (1H, dd, J = 4.8, 13.4Hz), 3.66 (1H, dd, J = 6.4, 13.4Hz), 2.67 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 461 (t = 1.46min.).
実施例 4
【化９１】
2004534010.tif 000094
(±)-4-[2-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  9.38 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.66 (1H, narrow d, J = 1.4Hz), 7.20 - 7.48 (5H, m), 6.21 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.99 (1H, dd, J = 4.8, 6.3Hz), 3.73 (1H, dd, J = 4.8, 13.5Hz), 3.64 (1H, dd, J = 6.3, 13.5Hz), 2.65 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 505 (t = 1.47min.).
実施例 5
【化９２】
2004534010.tif 000095
(±)-N-(2-クロロ-4-{1-ヒドロキシ-2-[3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルアミノ]-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド:
1H-NMR (300MHz, CD3OD)δ  9.39 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.62 (1H, narrow d, J = 1.5Hz) 7.52 (1H, s), 7.42-7.49 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.26 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.01 (1H, dd, J = 5.0, 5.6Hz), 3.76 (1H, d, J = 5.0, 13.4Hz), 3.74 (1H, dd, J = 5.6, 13.4Hz), 2.98 (3H, s), 2.68 (3H, s).
LCMS (M+H) + m/z 554 (t = 1. 11min.).
【００６７】
実施例6
【化９３】
2004534010.tif 000096
3-ブロモ安息香酸N'-[3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]-ヒドラジド:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  9.40 (1H, narrow t, J = 1.4Hz), 8.14 (1H, narrow t, J = 1.7Hz), 8.05 (1H, narrow t, J = 1.7Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.74-7.77 (2H, m), 7.49 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.34 (1H, s), 6.38 (1H, d, J = 7.4Hz), 2.70 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 504 (t = 1.44min.).
実施例7
【化９４】
2004534010.tif 000097
4-アミノ安息香酸 N'-[3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]-ヒドラジド:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  9.41 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.76-7.79 (4H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.4Hz) 7.36 (1H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.36 (1H, d, J = 7.4Hz), 2.70 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 441 (t = 0.96min.).
実施例 8
【化９５】
2004534010.tif 000098
(S)-4-[2-(2-クロロフェニル)-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ]-3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  9.41 (1H, s), 8.05 (1H, narrow t, J = 1.7Hz), 7.76 (1H, narrow t, J = 1.7Hz), 7.72 (1H, narrow d, J = 1.9Hz), 7.08-7.36 (6H, m), 6.10 (1H, d, J = 7.7Hz), 3.98-4.24 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J = 4.4, 11.2Hz), 3.79 (1H, dd, J = 4.8, 11.2Hz), 3.35 (1H, dd, J = 5.4, 13.6Hz), 3.09 (1H, dd, J = 7.8, 13.6Hz), 2.72 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 475 (t = 1.56min.).
【００６８】
実施例 9
【化９６】
2004534010.tif 000099
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ]-3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD)δ  9.42 (1H, s), 8.07 (1H, narrow t, J = 1.7Hz), 7.75-7.78 (2H, m), 7.14-7.37 (6H, m), 6.18 (1H, d, J = 7.7Hz), 4.07-4.11 (1H, m), 3.76-3.77 (2H, m), 3.17 (1H, dd, J = 5.1, 13.7Hz), 2.98 (1H, dd, J = 8.2, 13.7Hz), 2.71 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 475 (t = 1.57min.).
実施例 10
【化９７】
2004534010.tif 000100
(S)-4-[2-(4-クロロフェニル)-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ]-3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  9.42 (1H, s), 8.07 (1H, narrow t, J = 1.6Hz), 7.77 (1H, narrow t, J= 1.6Hz), 7.73 (1H, narrow d, J = 1.9Hz), 7.16-7.37 (6H, m), 6.19 (1H, d, J = 7.7Hz), 4.06-4.10 (1 H, m), 3.72-3.77 (2H, m), 3.14 (1H, dd, J = 5.3, 13.8Hz), 2.98 (1H, dd, J = 7.8, 13.8Hz), 2.69 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 475 (t = 1.61min.).
実施例 11
【化９８】
2004534010.tif 000101
(S)-4-[2-(2-ブロモフェニル)-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ]-3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  9.41 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.75-7.77 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 1.5,7.5Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.34 (1H, s), 7.03-7.16 (3H, m), 6.09 (1H, d, J=7. 7Hz), 4.15-4.27 (1H, m), 3.82 (2H, m), 3.35 (1H, dd, J = 5.0, 13.6Hz), 3.10 (1H, dd, J = 9.0, 13.6Hz), 2.74 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 519 (t = 1.56min.).
【００６９】
実施例 12
【化９９】
2004534010.tif 000102
(S)-4-[2-(3-ブロモフェニル)-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ]-3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  9.41 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.74-7.77 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.24-7.31 (4H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.7Hz), 6.16 (1H, d, J = 7.7Hz), 4.05-4.11 (1H, m), 3.76 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J = 5.0, 13.6Hz), 2.96 (1H, dd, J = 8.3, 13.6Hz), 2.70 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 519 (t = 1.54min.).
実施例 13
【化１００】
2004534010.tif 000103
(±)-4-(l-ヒドロキシメチル-2-ペンタフルオロフェニル-エチルアミノ)-3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  9.40 (1H, s), 8.06 (1H, narrow t, J = 1.8Hz), 7.77 (1H, narrow t, J = 1.7Hz), 7.74 (1 H, narrow d, J = 1.8Hz), 7.35 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7. 6Hz), 6.22 (1H, d, J = 7. 6Hz), 4.24 (1H, m), 3.82 (2H, dd, J = 2.6, 4.5Hz), 3.23 (2H, t, J = 6.5Hz), 2.70 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 531 (t = 1.61min.).
実施例 14
【化１０１】
2004534010.tif 000104
(S)-4-(1-ヒドロキシメチル-2-ピリジン-4-イル-エチルアミノ)-3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  9.42 (1H, s), 8.67 (2H, d, J = 6.6Hz), 8.07 (2H, d, J = 6.6Hz), 8.06 (1H, s), 7.77 (2H, s), 7.36 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.24 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.35 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 4.4Hz), 3.50 (1H, dd, J = 4.4, 13.6Hz), 3.40 (1H, dd, J = 8.7, 13.6Hz), 2.71 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 442 (t = 0.96min.).
【００７０】
実施例 15
【化１０２】
2004534010.tif 000105
(S)-4-(l-ヒドロキシメチル-2-ナフタレン-2-イル-エチルアミノ)-3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.99 (1H, narrow t, J=1. 7Hz), 7.26-7.75 (11H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.19 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.16-4.20 (1H, m), 3.75-3.86 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J = 5.4, 13.6Hz), 3.15 (1H, dd, J = 7.6, 13.6Hz), 2.60 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 491 (t = 1.71min.).
実施例 16
【化１０３】
2004534010.tif 000106
(S)-4-(2-シクロヘキシル-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  9.40 (1H, s), 8.06 (1H, narrow t, J = 1.7Hz), 7.76 (1H, narrow t, J = 1.7Hz), 7.73 (1H, narrow d, J = 1.7Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.33 (1H, s), 6.34 (1H, d, J = 7.6Hz), 3.89-3.94 (1H, m), 3.68 (2H, d, J = 4.9Hz), 2.68 (3H, s), 1.62-1.83 (7H, m), 0.95-1.26 (6H, m).
LCMS (M+H)+ m/z 447 (t = 1.71min.).
実施例 17
【化１０４】
2004534010.tif 000107
(3S,4R)-4-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-クロマン-4-イルアミノ)-3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD)δ  9.36 (1H, s), 8.02 (1H, narrow t, J = 1.7Hz), 7.73 (1H, narrow t, J = 1.7Hz), 7.69 (1H, narrow d, J = 2. 0Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.18-7.30 (3H, m), 6.89 (1H, t, J = 7.6Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.93 (1H, d, J = 8.2Hz), 3.80 (1H, d, J = 8.2Hz), 2.46 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.35 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 483 (t = 1. 70min.).
【００７１】
実施例 18
【化１０５】
2004534010.tif 000108
3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-(2-チオフェン-2-イル- エチルアミノ)-1H-ピリジン-2-オン :
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  13.17 (1H, broad s), 11.32 (1H, broad s), 11.03 (1H, broad s), 9.59 (1H, broad s), 8.22 (1H, broad s), 7.91 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.41 (1H, t, J = 6.9Hz), 7.36 (1H, dd, J = 1.0, 5.1Hz), 7.30-7.40 (1H, m), 7.05 (1H, broad s), 7.01 (1H, t, J = 4.2Hz), 6.23 (1H, d, J = 7.5Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.5Hz), 3.25 (2H, t, J = 6.5Hz), 2.58 (3H, s).
実施例 19
【化１０６】
2004534010.tif 000109
3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチルアミノ]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  13.17 (1H, broad s), 11.27 (broad s, 1H), 11.00 (1H, broad s), 10.89 (1H, s), 9.58 (1H, broad s), 8.30 (1H, broad s), 7.91 (1 H, s), 7.80 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 7. 9Hz), 7.40 (1H, t, J = 6. 9Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.07 (1H, t, J = 7.5Hz), 6.99 (1H, t, J = 7.6Hz), 6.23 (1H, dd, J = 0.8, 7.2Hz), 3.76 (2H, broad s), 3.17 (2H, t, J = 6.7Hz), 2.50 (3H, s).
実施例 20
【化１０７】
2004534010.tif 000110
3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-ピリジン-2-オン:
3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-ヨード-1H-ピリジン-2-オン(25mg, 0.06mmol)をDMF(2mL)に溶解し、ピリジンカルビノール(26mg, 0.24mmol)およびフッ化セシウム(36mg, 0.24mmol)を加えた。反応混合物を130℃で14時間加熱して室温にまで冷却した。減圧下に濃縮し残渣を調製用 HPLCで精製して標記化合物 (8.2mg, 34%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  9.58 (1H, narrow d, J = 1.2Hz), 8.92 (1H, d, J = 4.9Hz), 8.19 (1 H, narrow t, J = 1.2Hz), 8.12 (1H, s), 7.97-8.02 (2H, m), 7.85 (1H, narrow t, J = 1.8Hz), 7.81 (1H, narrow t, J = 1.0Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.54 (1H, t, J = 6. 2Hz), 6.81 (1H, J = 7.5Hz), 5.86 (2H, s), 2.86 (3H, s).
LCMS (M+H)+  m/z 399 (t = 1.07min.).
【００７２】
実施例 21
【化１０８】
2004534010.tif 000111
(±)-4-[2-(3-ブロモフェニル)-2-フルオロエチルアミノ]-3-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  9.40 (1H, t, J = 1.4Hz), 8.06 (1 H, t, J = 1.9Hz), 7.76 (1H, t, J = 1.7Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.66 (1H, s), 7.27-7.50 (5H, m), 6.29 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.75-5.94 (1H, m), 3.86-4.06 (2H, m), 2.64 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 507 (t = 1.70min.).
実施例 22 (実施例22-28の一般的方法)
【化１０９】
2004534010.tif 000112
(S)-2-[4-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニルエチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリル:
2-(4-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリル(0.7g, 2.19mmol)をDMF (15mL)に溶解し、N-メチルモルホリン (0.66g, 6.57mmol)および(S)-(-)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール(0.40g, 2.63mmol)を加えた。反応混合物を80℃で6時間加熱し、室温にまで冷却した。減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(3%MeOH/CH2Cl2)で精製し標記化合物 (0.59g, 68%)を黄色泡状物質として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  7.74 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.12-7.27 (6H, m), 6.07 (1H, d, J = 7.5Hz), 3.97 (1H, m), 3.74 (2H, t, J= 5Hz), 3.14 (1H, dd, J= 5.5, 14.0Hz), 2.94 (1H, dd, J = 7.9, 14.0Hz), 2.60 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 400 (t = 1.71min.).
実施例 23
【化１１０】
2004534010.tif 000113
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリル:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ  7.92 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.28-7.47 (5H, m), 6.19 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.92-4.96 (1H, m), 3.53-3.73 (2H, m), 2.58 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 420 (t = 1.99min.).
【００７３】
実施例 24
【化１１１】
2004534010.tif 000114
(S)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリル:
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  7.86 (1H, s), 7.10-7.33 (6H, m), 6.12 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.01-4.05 (1H, m), 3.75 (2H, d, J = 4.09Hz), 3.15 (1H, dd, J = 4.9, 13.5Hz), 2.86-3.00 (1H, m), 2.63 (3H, s).
LCMS (M+H) + m/z 434 (t = 1.81min.).
実施例 25
【化１１２】
2004534010.tif 000115
(±)-2-1{4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリル:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.86 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.28-7.40 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.24 (1H, d, J = 7.4Hz), 4.93 (1H, m), 3.65-3.97 (2H, m), 3.82 (3H, s), 2.57 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 494 (t = 2.10min.).
実施例 26
【化１１３】
2004534010.tif 000116
(±)-2-{4-[2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリル:
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  7.70 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.22-7.32 (4H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.9Hz), 6.17 (1H, d, J = 7.2Hz), 4.92 (1H, t, J = 6.3Hz), 3.66 (2H, d, J = 5.9Hz), 2.56 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 404 (t = 1.65min.).
【００７４】
実施例 27
【化１１４】
2004534010.tif 000117
(±)-2-{4-[2-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリル:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.92 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.26-7.50 (5H, m), 6.19 (1H, d, J = 7.1Hz), 4.93 (1H, t, J = 4.3Hz), 3.47-3.73 (2H, m), 2.58 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 464 (t = 2.00min.).
実施例 28
【化１１５】
2004534010.tif 000118
(S)-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリル:
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  8.04 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.24-7.51 (6H, m), 6.22 (1H, d, J = 7.5Hz), 5.00 (1H, m), 3.64-3.74 (2H, m), 2.60 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 386 (t = 1.65min.).
実施例29-35 は市販品若しくは用意に得られるジアミンと4-ヨード-2-メトキシ-ピリジン-3-カルバルデヒドとをスキームIIIに示したように縮合させて得られる。
実施例29
【化１１６】
2004534010.tif 000119
(±)-4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-(4,5,6-トリフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (500MHz, CD3COCD3) δ  13.26 (1H, broad s), 10.93 (1H, broad s), 10.27 (1H, broad s), 7.76 (1H, s), 7.54-7.56 (2H, m), 7.41-7.42 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.29 (1H, d, J = 7.5Hz), 5.05-5.07 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.74-3.79 (1H, m), 3.65-3.69 (1H, m).
【００７５】
実施例 30
【化１１７】
2004534010.tif 000120
(±)-4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-(4,6-ジブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (500MHz, CD3COCD3) δ  13.18 (1H, broad s), 11.18 (1H, broad s), 10.20 (1H, broad s), 7.92 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.52-7.55 (3H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.28 (1H, d, J = 7.4Hz), 5.06-5.08 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.73-3.77 (1H, m), 3.66-3.70 (1H, m).
実施例 31
【化１１８】
2004534010.tif 000121
(±)-4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (500MHz, CD3COCD3)δ  7.79 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 2.0, 8.4Hz), 7.41-7.44 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.29 (1H, d, J = 7.5Hz), 5.05-5.08 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.74-3.78 (1H, m), 3.70-3.72 (1H, m).
実施例 32
【化１１９】
2004534010.tif 000122
(±)-3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-[2-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (500MHz, CD3COCD3)δ  7.80 (1H, s), 7.64-7.69 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.46-7.48 (2H, m), 7.33 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.19-7.22 (2H, m), 6.59 (1H, d, J = 4.5Hz), 5.12-5.14 (1H, m), 5.13 (1H, dd, J = 4.5, 7.2Hz), 3.82 (1H, dd, J = 4.5, 13.6Hz), 3.71 (1H, dd, J = 7.2, 13.6Hz).
実施例 33
【化１２０】
2004534010.tif 000123
3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (500MHz, CD3COCD3) δ  8.96-8.98 (1H, m), 8.46-8.49 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.93 (1H, t, J = 6.4Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.28-7.32 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 7.5Hz), 5.29 (2H, m).
【００７６】
実施例 34
【化１２１】
2004534010.tif 000124
(S)-3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-(l-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (500MHz, CD3COCD3) δ  7.67-7.69 (2H, m), 7.15-7.44 (8H, m), 6.31 (1H, d, J = 7.5Hz), 4.10-4.13 (1H, m), 3.76-3.82 (2H, m), 3.23 (1H, dd, J = 5.6, 13.7Hz), 3.04 (1H, dd, J = 8.1, 13.7Hz).
実施例35
【化１２２】
2004534010.tif 000125
(±)-3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-1H-ピリジン-2-オン：
1H-NMR (500MHz, CD3COCD3)  7.78 (1H, s), 7.68 (2H, s), 7.50-7.55 (2H, m), 7.21-7.24 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.44 (1 H, d, J = 7.5Hz), 5.08 (1H, dd, J = 4.6, 7.2Hz), 3.87 (3H, s), 3.79 (1H, dd, J = 4.6, 13.4Hz), 3.71 (1H, dd, J = 7.2, 13.4Hz).
実施例36-43はスキームVに従って調製した。
【００７７】
実施例36 (実施例36-43の一般的方法)
【化１２３】
2004534010.tif 000126
(S)-4-{2-[4-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン3-イル]-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸イソプロピルアミド:
(S)-4- (1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-3-(4-メチル-6-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン(30mg, 0.063mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、イソプロピルイソシアネート(2滴)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。濃縮して得られた残渣を調製用HPLCで精製して標記化合物 (23.8mg, 69%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  7.55 (1H, s), 7.14-7.28 (7H, m), 6.12 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.01-4.03 (1H, m), 3.92 (quintet, J = 6.6Hz), 3.80 (4H, m), 3.76 (1H, dd, J = 4.8, 11.2Hz), 3.70 (1H, dd, J = 5.2, 11.2Hz), 3.61-3.64 (4H, m), 3.09 (1H, dd, J = 5.6, 13.7Hz), 2.91 (1H, dd, J = 8.0, 13.7Hz), 2.64 (3H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.8Hz).
LCMS (M+H)+ m/z 545 (t = 1. 99min.).
実施例 37
【化１２４】
2004534010.tif 000127
(S)-4-{2-[4-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸エチルアミド:
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  7.55 (1H, s), 7.12-7.28 (7H, m), 6.12 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.01-4.05 (1H, m), 3.62-3.81 (10H, m), 3.24 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.08 (1H, dd, J = 5.6, 13.7Hz), 2.91 (1H, dd, J = 8.0, 13.7Hz), 2.65 (3H, s), 1.14 (3H, t, J = 7.2Hz).
LCMS (M+H)+ m/z 531 (t = 1.93min.).
【００７８】
実施例 38
【化１２５】
2004534010.tif 000128
(S)-4-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-3-{4-メチル-6-[4-(1-フェニルメタノイル)-ピペラジン-1-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
(S)-4- (1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-3-(4-メチル-6-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン(30mg, 0.063mmol)をin メタノール(2mL)に溶解し、塩化ベンゾイル(1滴)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製し、標記化合物 (11mg, 33%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  7.48-7.54 (5H, m), 7.37 (1H, s), 7.13-7.26 (7H, m), 6.08 (1H, d, J = 7.7Hz), 3.79-4.02 (5H, m), 3.76 (1H, dd, J = 4.7, 11.2Hz), 3.67 (1H, dd, J = 5.7, 11.2Hz), 3.54 (4H, m), 3.03 (1H, dd, J = 5.7, 13.7Hz), 2.89 (1H, dd, J=8.0, 13.7Hz), 2.62 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 563 (t = 2.19min.).
実施例 39
【化１２６】
2004534010.tif 000129
(S)-4-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-3-[6-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
(S)-4-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-3-(4-メチル-6-ピペラジン-1-イル-1 H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン(25mg, 0.054mmol)をメタノール(0.5mL)に溶解し、アセトン(0.25mL)とNaCNBH3の1M THF溶液(0.2mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製し、標記化合物 (12mg, 44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  7. 10-7.24 (6H, m), 7.08 (1H, s), 7.06 (1H, s), 6.06 (1H, d, J=7.9Hz), 3.58-4.01 (10H, m), 3.34 (1H, m), 3.14 (1H, m), 2.98 (1H, dd, J=5.9, 13.7Hz), 2.83 (1H, dd, J=7.9, 13.7Hz), 2.60 (3H, s), 1.44 (6H, d, J = 6.7Hz).
LCMS (M+H)+ m/z 501 (t = 1.80min.).
実施例 40
【化１２７】
2004534010.tif 000130
(S)-3-[6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-4-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  7.50-7.57 (6H, m), 7.04-7.27 (7H, m), 6.07 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.22 (2H, s), 3.97-4.00 (1H, m), 3.34-3.77 (2H, m), 2.82-3.04 (10H, m), 2.58 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 549 (t = 1.93min.).
【００７９】
実施例 41
【化１２８】
2004534010.tif 000131
(±)-3-[6-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-4-[2- (3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-1H-ピリジン-2-オン :
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  7.50 (1H, s), 7.25-7.49 (5H, m), 7.20 (1H, s), 6.25 (1H, d, =8.0Hz), 4.94 (1H, dd, J=4.6, 7.1Hz), 3.88-3.92 (4H, m), 3.50-3.65 (6H, m), 2.62 (3H, s), 2.20 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 521 (t = 2.13min.).
実施例 42
【化１２９】
2004534010.tif 000132
(±)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-3-(4-メチル-6-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  7.47 (1H, s), 7.25-7.38 (4H, m), 7.07 (2H, s), 6.25 (1H, d, J=7.6Hz), 4.90 (1H, m), 3.42-3.66 (10H, m), 2.59 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 479 (t = 1.90min.).
実施例 43
【化１３０】
2004534010.tif 000133
(±)-4- [2- (3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-[6-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  7.47 (1H, s), 7.25-7.38 (4H, m), 7.06 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.91-4.93 (1H, m), 3.89-3.92 (2H, m), 3.51-3.64 (5H, m), 3.31-3.37 (2H, m), 3.09-3.30 (2H, m), 2.59 (3H, s), 1.44 (6H, d, J = 6.6Hz).
LCMS (M+H)+ m/z 521 (t = 1. 95min.).
【００８０】
実施例 44
【化１３１】
2004534010.tif 000134
(S)-6-(l-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-5-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3H-ピリミジン-4-オン:
(S)-2-[6-クロロ-5-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3-フェニル-プロパン-1-オール:
2-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)-6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール(40mg, 0.16mmol)をイソプロパノール(5mL)に溶解し、(S)-(-)-2-アミノ-3-フェニル-プロパノール(35mg, 0.23mmol)およびトリエチルアミン(0.5mL)を加えた。反応混合物を80℃で4時間加熱し、室温にまで冷却して減圧下に濃縮した。粗生成物を精製することなく次の反応に供した。
LCMS (M+H)+ m/z 460 (t = 2.13min.).
(S)-6-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-5-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-3H-ピリミジン-4-オン:
(S)-2-[6-クロロ-5-(6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3-フェニルプロパン-1-オールを4N 塩酸(0.5mL)および酢酸(0.5mL)に溶解して水を2滴加えた。反応混合物を100℃で8時間加熱してから室温に冷却しアンモニア／メタノールで中和した。濃縮後、残渣を調製用HPLCで精製して標記化合物(26mg, 二工程での収率37%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  9.41 (1H, narrow t, J = 1.5Hz), 8.06 (1H, narrow dd, J = 1.6,1.9Hz), 7.93 91H, s), 7.77 (1H, narrow dd, J = 1.6, 1.8Hz), 7.73 (1H, narrow d, J = 1.9Hz), 7.11-7.21 (6H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 3.74 (2H, d, J = 4.7Hz), 3.11 (1H, dd, J = 6.1, 13.5Hz), 3.00 (1H, dd, J = 7.8, 13.5Hz), 2.70 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 442 (t = 2.17min.).
【００８１】
実施例45-383は既述した一般法（スキームIII）に従って調製した。
LCMS条件:
a)  YMC C18 S5 4.6 x 50 mm; 0-100% グラディエント4分間*; 流速4 mL/min
b)  YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm; 0-100% グラディエント2分間*; 流速5 mL/min
c)  YMC C18 S5 4.5 x 50 mm; 0-100% グラディエント8分間*; 流速2.5 mL/min
d)  YMC C18 S7 3.0 x 50 mm; 0-100% グラディエント3分間*; 流速5 mL/min
e)  YMC ODSA S3 6.0 x150 mm; 0-100% グラディエント5分間*; 流速1.5 mL/min
f)  PHS-PRIMESPHERE C18 4.6 x 30 mm; 0-100% グラディエント2分間*; 流速5 mL/min
g)  YMC C18 S7 3.0 x 50 mm; 0-100% グラディエント4分間*; 流速5 mL/min
h)  YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm; 0-100% グラディエント2分間*; 流速5 mL/min
i)  YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm; 0-100% グラディエント1.5分間*; 流速5 mL/min
j)  YMC Xterra C18 S7 3.0 x 50 mm; 0-100% グラディエント2分間*; 流速5 mL/min
k)  YMC Pro-ODS C18 S5 4.6 x 33 mm; 0-100% グラディエント3分間*; 流速4 mL/min
l)  YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm; 0-100% グラディエント4分間*; 流速4 mL/min
*  グラディエントは10%メタノール／90%水(0.1% TFA)から開始し、90%メタノール／10%水(0.1% TFA)で終了した
【００８２】
【表２】
2004534010.tif 000135
【００８３】
【表３】
2004534010.tif 000136
【００８４】
【表４】
2004534010.tif 000137
【００８５】
【表５】
2004534010.tif 000138
【００８６】
【表６】
2004534010.tif 000139
【００８７】
【表７】
2004534010.tif 000140
【００８８】
【表８】
2004534010.tif 000141
【００８９】
【表９】
2004534010.tif 000142
【００９０】
【表１０】
2004534010.tif 000143
【００９１】
【表１１】
2004534010.tif 000144
【００９２】
【表１２】
2004534010.tif 000145
【００９３】
【表１３】
2004534010.tif 000146
【００９４】
【表１４】
2004534010.tif 000147
【００９５】
【表１５】
2004534010.tif 000148
【００９６】
【表１６】
2004534010.tif 000149
【００９７】
【表１７】
2004534010.tif 000150
【００９８】
【表１８】
2004534010.tif 000151
【００９９】
【表１９】
2004534010.tif 000152
【０１００】
【表２０】
2004534010.tif 000153
【０１０１】
【表２１】
2004534010.tif 000154
【０１０２】
【表２２】
2004534010.tif 000155
【０１０３】
【表２３】
2004534010.tif 000156
【０１０４】
【表２４】
2004534010.tif 000157
【０１０５】
【表２５】
2004534010.tif 000158
【０１０６】
【表２６】
2004534010.tif 000159
【０１０７】
【表２７】
2004534010.tif 000160
【０１０８】
【表２８】
2004534010.tif 000161
【０１０９】
【表２９】
2004534010.tif 000162
【０１１０】
【表３０】
2004534010.tif 000163
【０１１１】
【表３１】
2004534010.tif 000164
【０１１２】
【表３２】
2004534010.tif 000165
【０１１３】
【表３３】
2004534010.tif 000166
【０１１４】
【表３４】
2004534010.tif 000167
【０１１５】
【表３５】
2004534010.tif 000168
【０１１６】
【表３６】
2004534010.tif 000169
【０１１７】
【表３７】
2004534010.tif 000170
【０１１８】
【表３８】
2004534010.tif 000171
【０１１９】
【表３９】
2004534010.tif 000172
【０１２０】
【表４０】
2004534010.tif 000173
【０１２１】
【表４１】
2004534010.tif 000174
【０１２２】
【表４２】
2004534010.tif 000175
【０１２３】
【表４３】
2004534010.tif 000176
【０１２４】
【表４４】
2004534010.tif 000177
【０１２５】
【表４５】
2004534010.tif 000178
【０１２６】
【表４６】
2004534010.tif 000179
【０１２７】
【表４７】
2004534010.tif 000180
【０１２８】
【表４８】
2004534010.tif 000181
【０１２９】
【表４９】
2004534010.tif 000182
【０１３０】
【表５０】
2004534010.tif 000183
【０１３１】
【表５１】
2004534010.tif 000184
【０１３２】
【表５２】
2004534010.tif 000185
【０１３３】
【表５３】
2004534010.tif 000186
【０１３４】
【表５４】
2004534010.tif 000187
中間体イミデートの調製（スキームIV、 13）
【化１３２】
2004534010.tif 000188
(S)-2-[4-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシイミド酸エチルエステル:
(S)-2-[4-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリル(0.8g, 2.0mmol)を無水エタノール(80mL)に溶解し、無水HClガスを飽和するまで0℃でバブルさせた。混合物は2〜3分で透明な溶液となり、室温で14時間撹拌した。減圧下で濃縮し、得られた粗生成物は精製せず次の工程に供した。
LCMS (M+H)+ m/z 446 (t = 1.55min).
【化１３３】
2004534010.tif 000189
(±)-2-(4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシイミド酸エチルエステル:
標記化合物はイミデートの一般的調製法に従って調製した。
LCMS (M+H)+ m/z 466 (t= 1.43min.).
【０１３５】
実施例384-397の一般的方法−イミダゾリンの調製
実施例 384
【化１３４】
2004534010.tif 000190
(S)-3-[6-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-4-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニルエチルアミノ)-1H-ピリジン-2-オン:
未精製のイミド酸エステル(60mg, 0.135mmol)をメタノールで希釈し、エチレンジアミン(24mg, 0.40mmol)を加えた。反応混合物を6時間加熱還流した。減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLCで精製して、標記化合物(37mg, 62%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CD3OD)δ  7.94 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.12-7.30 (6H, m), 6.16 (1H, d, J = 7.7Hz), 4.04-4.10 (5H, m), 3.75-3.77 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J = 5.2, 13.6Hz), 2.96 (1H, dd, J= 8.1, 13.6Hz), 2.67 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 443 (t = 1.50min.).
【０１３６】
実施例 385
【化１３５】
2004534010.tif 000191
(±)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-[6-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.93 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.23-7.45 (5H, m), 6.26 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.01 (1H, t, J = 6.3Hz), 4.01 (4H, s), 3.78 (1H, dd, J = 4.7,13.5Hz), 3.67 (1H, dd, J = 6.6, 13.5Hz), 2.66 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 463 (t = 1.54min)
実施例386
【化１３６】
2004534010.tif 000192
4-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシエチルアミノ]-3-[4-メチル-6-(4S-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オンおよび4- [2- (3-クロロフェニル)-2S-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3- [4-メチル-6- (4S-メチル-4, 5ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.90 (2H, s), 7.53 (2H, s), 7.22-7.47 (10H, m), 6.23 (2H, d, J = 7.5Hz), 5.00 (2H, t, J = 6.4Hz), 4.49-4.57 (2H, m), 4.21 (2H, t, J = 11.0Hz), 3.61-3.78 (6H, m), 2.63 (6H, s), 1.48 (6H, d, J = 6.3Hz).
LCMS (M+H)+ m/z 477 (t = 1.71min.).
実施例 387
【化１３７】
2004534010.tif 000193
(±)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-3-[4-メチル-6-(l-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.94 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.23-7.52 (5H, m), 6.22 (1H, d, J = 7.5Hz), 4.99 (1H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 3.57-3.75 (4H, m), 2.77 (3H, s), 2.61 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 477 (t = 1.60min.).
【０１３７】
実施例 388
【化１３８】
2004534010.tif 000194
(±)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-3-[6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.89 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.22-7.45 (5H, m), 6.19 (1H, d, J = 7.4Hz), 4.99 (1H, t, J = 6.2Hz), 3.84 (2H, s), 3.78 (1H, dd, J = 4.4, 13.4Hz), 3.60 (1H, dd, J= 6.7, 13.4Hz), 2.61 (3H, s), 1.55 (6H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 491 (t = 1.73min.).
実施例 389
【化１３９】
2004534010.tif 000195
2-(2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシエチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4S-カルボン酸および2-(2-{4-[2-(3-クロロフェニル-2S-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4S-カルボン酸：
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.88 (2H, s), 7.52 (2H, s), 7.22-7.44 (10H, m), 6.17 (2H, d, J = 7.4Hz), 5.05 (2H, m), 4.23-4.38 (4H, m), 3.56-3.72 (6H, m), 2.58 (6H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 507 (t = 1.64min.).
実施例 390
【化１４０】
2004534010.tif 000196
(±)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-3-[4-メチル-6-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.90 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.22-7.47 (5H, m), 6.23 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.00 (1H, t, J = 6.3Hz), 4.49-4.57 (1H, m), 3.60-3.77 (5H, m), 3.24-3.34 (2H, m), 2.63 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 477 (t = 1.59min.).
【０１３８】
実施例 391
【化１４１】
2004534010.tif 000197
(±)-4-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-メトキシ-エチルアミノ]-3-[6-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.88 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 6.4Hz), 7.28 (1H, d, J=5.6Hz), 7.01 (1H, d, J = 6. 4Hz), 6.19 (1H, d, J = 5.6Hz), 4.49 (1H, dd, J = 3.4, 5.0Hz), 4.09 (4H, s), 3.82 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.63-3.67 (2H, m), 2.62 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 507 (t = 1.72min.).
実施例 392
【化１４２】
2004534010.tif 000198
(±)-4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-3-[6-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
ベンジリッククロリドのヒドロキシルへの加水分解に続いて標記化合物を調製した。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  7.90 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J = 2.0, 8.5Hz), 7.31 (1 H, d, J = 7. 6Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.26 (1H, d, J=7.6Hz), 4.94 (1H, m), 4.10 (4H, s), 3.80 (3H, s), 3.62-3.74 (2H, m), 2.62 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 537 (t = 1.49min.).
実施例 393
【化１４３】
2004534010.tif 000199
(S)-3-[6-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-4-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.94 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.12-7.30 (6H, m), 6.15 (1H, dd, J = 7.7Hz), 4.02-4.10 (1H, m), 3.85 (2H, s), 3.75-3.77 (2H, m), 2.96-3.17 (2H, m), 2.67 (3H, s), 1.56 (6H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 471 (t = 1.62min.).
実施例 394
【化１４４】
2004534010.tif 000200
(S)-2-{2-[4-(1S-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル}-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4S-カルボン酸：
1H-NMR (300MHz, CD3OD)δ  8.03 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.11-7.29 (6H, m), 6.15 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.07 (1H, dd, J = 6.9, 11.8Hz), 4.25-4.41 (2H, m), 4.05-4.07 (1H, m), 3.70-3.82 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J = 5.5, 13.6Hz), 2.95 (1H, dd, J= 8.0, 13.6Hz), 2.69 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 487 (t = 1.35min.).
【０１３９】
実施例 395
【化１４５】
2004534010.tif 000201
(S)-4-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニルエチルアミノ)-3-[4-メチル-6-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.76 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.09-7.29 (6H, m), 6.15 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.02-4.07 (1H, m), 3.71-3.79 (2H, m), 3.61 (4H, t, J = 5.6Hz), 3.14 (1H, dd, J= 5.3, 13.6Hz), 2.95 (1H, dd, J = 8.1, 13.6Hz), 2.65 (3H, s), 2.09-2.16 (2H, m).
LCMS (M+H)+ m/z 457 (t = 1.49min.).
実施例 396
【化１４６】
2004534010.tif 000202
(S)-4-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニルエチルアミノ)-3-[4-メチル-6-(1-メチル-4,5ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1H-ベンズイミダゾ-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.77 (1H, s), 7.10-7.30 (7H, m), 6.16 (1H, d, J= 7.6Hz), 3.97-4.20 (5H, m), 3.73-3.77 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.15 (1H, dd, J = 5.3, 13.6Hz), 2.96 (1H, dd, J = 8.0, 13.6Hz), 2.68 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 457 (t = 1.53min.)
実施例 397
【化１４７】
2004534010.tif 000203
(S)-3-[6-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-4-(2- ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  7.91 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.48 (2H, s), 7.24-7.35 (4H, m), 6.25 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.01 (1H, dd, J = 4.6, 7.0Hz), 4.10 (4H, s), 3.65-3.76 (2H, m), 2.64 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 429 (t = 1.48min.).
【０１４０】
実施例 398
【化１４８】
2004534010.tif 000204
(S)-4-(l-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-3-[6-(1H-イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン：
イミド酸エステル(150mg, 0.31mmol) をメタノール(10mL)に溶解し、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール(97mg, 0.93mmol)を加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、 60% HClO4 (5mL)を加えて、室温で14時間処理した。反応混合物を濃アンモニア水で中和し、無機塩をろ別した。濾液を濃縮し、残渣を調製用HPLCで精製して標記化合物(37mg, 27%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.94 (1H, narrow d, J = 1.3Hz), 7.58 (2H, s), 7.53 (1H, narrow d, J = 0. 6Hz), 7.12-7.31 (6H, m), 6.16 (1H, d, J = 7.7Hz), 4.04-4.08 (1H, m), 3.76-3.79 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J = 5.4, 13.6Hz), 3.97 (1H, dd, J = 8.1, 13.6Hz), 2.69 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 441 (t = 1.60min.).
【０１４１】
アミジン調製の一般法, 実施例399-412 (Scheme IV, 16)
実施例399
【化１４９】
2004534010.tif 000205
(S)-2-[4-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-7,N-ジメチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミジン:
未精製のイミド酸エステル(60mg, 0.135mmol)をメタノール(10mL)で希釈し、メチルアミン(2.0M メタノール溶液, 0.5mL, 過剰量)を加えた。2時間撹拌の後、反応混合物を濃縮し調製用HPLCで精製して標記化合物(32mg, 55%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.82 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.10-7.30 (6H, m), 6.15 (1H, J=7.7Hz), 4.03-4.07 (1H, m), 4.72-4.76 (2H, m), 3.06-3.18 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.96 (1H, dd, J = 8.0, 13.5Hz), 2.67 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 431 (t = 1.34min.).
実施例400
【化１５０】
2004534010.tif 000206
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7,N-ジメチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミジン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.81 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.23-7.54 (5H, m), 6.26 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.01 (1H, t, J = 4.8Hz), 3.77 (1H, dd, J = 4.5, 13.4Hz), 3.67 (1H, dd, J = 6.6, 13.4Hz), 3.12 (3H, s), 2.66 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 451 (t = 1.32min.).
実施例 401
【化１５１】
2004534010.tif 000207
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミジン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7. 90 (1H, s), 7.26-7.57 (6H, m), 6.25 (1H, d, J = 7. 6Hz), 5.01 (1H, t, J = 6. 4Hz), 3.75 (1H, dd, J = 4.8, 13.4Hz), 3.66 (1H, dd, J= 6.7, 13.4Hz), 2.62 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 437 (t = 1.59min.).
【０１４２】
実施例402
【化１５２】
2004534010.tif 000208
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7,N,N-トリメチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミジン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.63 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.18-7.41 (5H, m), 6.26 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.01 (1H, t, J = 6.3Hz), 3.77 (1H, dd, J = 4.7, 13.5Hz), 3.67 (1H, dd, J = 6.6, 13.5Hz), 3.34 (6H, s), 2.66 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 465 (t = 1.57min.).
実施例403
【化１５３】
2004534010.tif 000209
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-N-シクロプロピル-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミジン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.78 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.22-7.41 (5H, m), 6.25 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.01 (1H, t, J = 6.4Hz), 3.76 (1H, dd, J=4.7, 13.5Hz), 3.67 (1H, dd, J = 6.6, 13.5Hz), 2.77-2.83 (1H, m), 2.65 (3H, s), 1.03-1.10 (2H, m), 0.86-0.92 (2H, m).
LCMS (M+H)+ m/z 477 (t = 1.43min.).
実施例404
【化１５４】
2004534010.tif 000210
(±)-2-{4-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-メトキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7, N-ジメチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミジン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.79 (1H, narrow d, J = 1.0Hz), 7.45 (1H, narrow d, J = 1.5Hz), 7.38 (1H, s), 7.28-7.31 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 6.4Hz), 6.22 (1H, d, J= 5.7Hz), 4.52 (1H, t, J= 5.9Hz), 3.83 (3H, s), 3.60-3.71 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.13 (3H, s), 2.65 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 495 (t = 1.64min.).
【０１４３】
実施例405
【化１５５】
2004534010.tif 000211
(±)-2-{4-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7,N-ジメチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミジン:
2-{4-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-メトキシエチルアミノ]-2-オキソ-1,2ジヒドロピリジン-3-イル}-7,N-ジメチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミジン (40mg, 0.08mmol)をメタノール(5mL)に溶解して、2N NaOH(0.5mL)を加え反応混合物を室温で14時間撹拌した。減圧下で濃縮後、残渣を調製用HPLCで精製して標記化合物(7.2mg, 19%)をオイルとして得た。
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.78 (1H, narrow d, J = 1.6Hz), 7.52 (1H, narrow d, J = 2.1Hz), 7.30-7.36 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.27 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.94 (1H, t, J= 5.9Hz), 3.82 (3H, s), 3.68-3.72 (2H, m), 3.13 (3H, s), 2.63 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 481 (t = 1.44min.).
実施例406
【化１５６】
2004534010.tif 000212
(±)-2-{4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7,N-ジメチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミジン:
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  7.77 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.29-7.39 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.23 (1H, d, J = 4.4Hz), 4.92 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.69 (2H, m), 3.13 (3H, s), 2.61 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 525 (t = 1.44min.).
【０１４４】
実施例 407
【化１５７】
2004534010.tif 000213
(S)-N-シクロプロピル-2-[4-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミジン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD)δ  7. 81 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.10-7.30 (6H, m), 6.16 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.03-4.08 (1H, m), 3.74-3.76 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J = 5.3, 13.6Hz), 2.96 (1H, dd, J= 8.1, 13.6Hz), 2.78-2.84 (1H, m), 2.67 (3H, s), 1.03-1.10 (2H, m), 0.87-0.92 (2H, m).
LCMS (M+H)+ m/z 457 (t =1.51 min.).
実施例408
【化１５８】
2004534010.tif 000214
(S)-N-エチル-2-[4-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミジン:
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  7.82 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.12-7.30 (6H, m), 6.15 (1H, d, J= 7.8Hz), 4.04-4.07 (1H, m), 3.75-3.77 (2H, m), 3.51 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.15 (1H, dd, J = 5.4, 13.7Hz), 2.96 (1H, dd, J= 8.1, 13.7Hz), 2.67 (3H, s), 1.40 (3H, t, J= 7.3Hz).
LCMS (M+H)+ m/z 445 (t = 1.44min.).
実施例 409
【化１５９】
2004534010.tif 000215
(S)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7,N-ジメチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミジン:
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  7. 83 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.10-7.24 (4H, m), 6.16 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.06-4.09 (1H, m), 3.72-3.77 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.15 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J = 8.2, 13.7Hz), 2.67 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 465 (t = 1.49min.).
【０１４５】
実施例410
【化１６０】
2004534010.tif 000216
(S)-2-{4-[2-(2-クロロフェニル)-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7,N-ジメチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミジン:
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  7.84 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.32-7.35 (2H, m), 7.06-7.18 (3H, m), 6.10 (1H, d, J = 7.5Hz), 4.20-4.24 (1H, m), 3.76-3.85 (2H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.06-3.14 (1H, m), 3.13 (3H, s), 2.64 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 465 (t = 1.48min.).
実施例 411
【化１６１】
2004534010.tif 000217
(±)-2-{4-[2-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7,N-ジメチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミジン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.80 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.20-7.45 (5H, m), 6.25 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.00 (1H, t, J= 5.9Hz), 3.64-3.80 (2H, m), 3.12 (3H, s), 2.66 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 495 (t = 1.49min.).
実施例 412
【化１６２】
2004534010.tif 000218
(S)-2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]-7,N-ジメチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミジン:
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ  7.78 (1H, s), 7.24-7.49 (7H, m), 6.21 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.00-5.05 (1H, m), 3.61-3.74 (2H, m), 3.12 (3H, s), 2.63 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 417 (t = 1.28min.).
【０１４６】
【表５５】
2004534010.tif 000219
【０１４７】
【表５６】
2004534010.tif 000220
【０１４８】
【表５７】
2004534010.tif 000221
【０１４９】
【表５８】
2004534010.tif 000222
【０１５０】
【表５９】
2004534010.tif 000223
【０１５１】
【表６０】
2004534010.tif 000224
【０１５２】
【表６１】
2004534010.tif 000225
【０１５３】
【表６２】
2004534010.tif 000226
【０１５４】
【表６３】
2004534010.tif 000227
【０１５５】
【表６４】
2004534010.tif 000228
【０１５６】
【表６５】
2004534010.tif 000229
【０１５７】
アミド調製
中間体合成
【化１６３】
2004534010.tif 000230
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル:
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシイミド酸エチルエステル(400mg, 0.90mmol)を2N 塩酸(20mL)に溶解し、混合物を室温で14時間撹拌した。濃縮乾固して得た粗生成物(419mg, 100%)を精製せずに次の工程に供した。少量を調製用HPLCで精製して標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ  8.11 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.25-7.54 (5H, m), 6.25 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.99 (1H, t, J = 7.2Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1Hz), 3.61-3.76 (2H, m), 2.61 (3H, s), 1.42 (3H, q, J = 7.1Hz).
LCMS (M+H)+ m/z 467 (t = 2. 23min.).
【化１６４】
2004534010.tif 000231
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸エチル:
上記で得られたエチルエステル(419mg, 0.90mmol)をメタノール(15mL)および水(5mL)で希釈し、水酸化ナトリウム(180mg, 4.5mmol)を加えた。室温で14時間撹拌し、メタノールを除去した後、残渣を2N 塩酸で中和した。得られたスラリーをろ取し氷冷水で洗浄した。固形物を集めて高真空下で乾燥し得られた粗生成物(395mg, 100%収率, 純度80%)を更に精製することなく次の工程に供した。
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  8.20 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.27-7.47 (SH, m), 6.27 (1 H, d, J = 7.6Hz), 4.85 (1H, m), 3.63 (2H, m), 2.67 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 439 (t = 1.88min.).
【０１５８】
実施例475
【化１６５】
2004534010.tif 000232
(S)-2-[4-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル:
イミド酸エステル(30mg, 0.067mmol)をメタノール(10mL)で希釈して水2滴を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLCで精製して標記化合物(18.2mg, 61%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.74 (1H, s), 7.11-7.30 (7H, m), 6.10 (1H, d, J = 6.9Hz), 4.37 (2H, q, J = 6.6Hz), 4.02 (1H, broad s), 3.69-3.81 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J = 4.8, 13.5Hz), 2.93 (1H, dd, J = 7.8, 13.5Hz), 2.62 (3H, s), 1.41 (3H, t, J = 6.6Hz).
LCMS (M+H)+ m/z 447 (t = 1.95min.).
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ- エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸から出発するアミド調製法、実施例476-504、スキームIV, 15
実施例476
【化１６６】
2004534010.tif 000233
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチルアミド:
カルボン酸 (50mg, 0.11mmol)をDMF(5mL)に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド(38mg, 0.14mmol)を加えた。混合物を5分間撹拌した。メチルアミン(2.0M THF溶液)(0.11mL, 0.22mmol)を加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。高真空下でDMFを除去し、残渣を調製用HPLCで精製して標記化合物(18mg, 36%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.89 (1H, s), 7.18-7.53 (6H, m), 6.23 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.98 (1H, m), 3.70 (1H, dd, J = 4.7, 13.5Hz), 3.61 (1H, dd, J = 7.0, 13.5Hz), 2.94 (3H, s), 2.61 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 452 (t = 1.57min.).
【０１５９】
実施例477
【化１６７】
2004534010.tif 000234
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミド:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.52 (1H, s), 7.24-7.40 (5H, m), 7.15 (1H, s), 6.25 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.98 (1H, dd, J = 5.0, 6.9Hz), 3.70 (1H, dd, J = 4.8, 13.5Hz), 3.62 (1H, dd, J = 7.0, 13.5Hz), 3.3 (3H, s), 3.08 (3H, s), 2.62 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 466 (t = 1.84min.).
実施例478
【化１６８】
2004534010.tif 000235
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸tert-ブチルアミド:
1H-NMR (300MHz, CD3OD)δ  7.82 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.24-7.40 (4H, m), 6.25 (1H, d, J= 7.6Hz), 5.00 (1H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 2.62 (3H, s), 1.49 (9H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 494 (t = 1.79min.).
実施例479
【化１６９】
2004534010.tif 000236
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸ブチルメチルアミド:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.51 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.24-7.39 (4H, m), 7.13 (1H, s), 6.22 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.95 (1H, m), 3.55-3.70 (3H, m), 3.34 (1H, m), 3.05 (3H, s), 2.62 (3H, s), 0.79-1.69 (7H, m).
LCMS (M+H)+ m/z 508 (t = 1.88min.).
【０１６０】
実施例 480
【化１７０】
2004534010.tif 000237
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.58 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.05-7.42 (5H, m), 6.22 (1H, d, J=7.6Hz), 4.97 (1H, dd, J= 4.9, 6.7Hz), 2.60-4.07 (14H, m), 2.61 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 551 (t = 1.49min.).
実施例481
【化１７１】
2004534010.tif 000238
(±)-4-[1-(2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)-メタノイル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.52 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.24-7.38 (4H, m), 7.18 (1H, m), 6.22 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.97 (1H, m), 3.49-3.69 (10H, m), 2.62 (3H, s), 1.47 (9H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 607 (t = 1.90min.).
実施例482
【化１７２】
2004534010.tif 000239
(±)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-[4-メチル-6-(1-ピペラジン-1-イル-メタノイル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
(±)-4-[1-(2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)-メタノイル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(40mg, 0.06mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、4.0M HCl／ジオキサン溶液(0.1mL, 過剰量)を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した。濃縮後、残渣を調製用HPLCで精製し、標記化合物(16mg, 63%)を白色泡状物質として得た。
1H-NMR (300MHz, CD3OD)δ  7. 56 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.23-7.41 (4H, m), 7.17 (1H, m), 6.26 (1H, d, J=7.6Hz), 4.99 (1H, dd, J=4.7, 6.4Hz), 3.91 (4H, broad s), 3.74 (1H, dd, J = 4.7, 13.5Hz), 3.65 (1H, dd, J = 6.4, 13.5Hz), 3.31 (4H, broad s), 2.63 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 507 (t = 1.38min.).
実施例483
【化１７３】
2004534010.tif 000240
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸シクロプロピルアミド:
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ  7.80 (1H, s), 7.21-7.53 (6H, m), 6.22 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.99 (1H, t, J = 6.4Hz), 3.59-3.76 (2H, m), 2.83-2.90 (1H, m), 2.60 (3H, s), 0.81-0.89 (2H, m), 0.64-0.73 (2H, m).
LCMS (M+H)+ m/z 478 (t = 1.60min.).
【０１６１】
実施例484
【化１７４】
2004534010.tif 000241
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸シクロペンチルアミド:
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ  7.97 (1H, s), 7.16-7.60 (6H, m), 6.22 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.35 (1H, m), 3.58-3.68 (2H, m), 2.62 (3H, s), 1.29-2.07 (9H, m).
LCMS (M+H)+ m/z 506 (t = 1.86min.).
実施例485
【化１７５】
2004534010.tif 000242
(±)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-[4-メチル-6-(l-ピペリジン-1-イル-メタノイル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ  7.53 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.18-7.41 (4H, m), 7.07 (1H, s), 6.23 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.98 (1H, dd, J = 4.8, 6.6Hz), 3.60-3.74 (5H, m), 3.18-3.24 (1H, m), 2.60 (3H, m), 1.43-1.7 (6H, m).
LCMS (M+H)+ m/z 506 (t = 1.78min.).
実施例486
【化１７６】
2004534010.tif 000243
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸シクロヘキシルアミド:
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ  7.88 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.16-7.40 (4H, m), 6.22 (1H, J=7.6Hz), 4.97 (1H, dd, J=4.7, 6.9Hz), 3.89 (H, m), 3.69 (1H, dd, J = 4.7, 13.5Hz), 3.61 (1H, dd, J= 6.9, 13.5Hz), 2.61 (3H, s), 1.19-2.00 (10H, m).
LCMS (M+H)+ m/z 520 (t = 1.93min.).
実施例487
【化１７７】
2004534010.tif 000244
(±)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{4-メチル-6-[1-(4-メチルピペリジン-1-イル)-メタノイル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (300MHz, CD3OD)δ  7.51 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.21-7.39 (4H, m), 7.14 (1H, s), 6.24 (1H, d, J=7.6Hz), 4.96 (1H, dd, J=4.7, 7.0Hz), 3.68 (1H, dd, J=4.7, 13.6Hz), 3.60 (1H, dd, J = 7.0, 13.6Hz), 2.62 (3H, s), 1.93-1.72 (9H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.3Hz).
LCMS (M+H)+ m/z 520 (t = 1.97min.).
【０１６２】
実施例488
【化１７８】
2004534010.tif 000245
(±)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-[6-(4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリル(100mg, 0.24mmol)をメタノール(20mL)に溶解し2-アミノエタンチオール塩酸塩(41mg, 0.36mmol)およびトリエチルアミン(0.1mL, 過剰量)を加えた。反応混合物を14時間加熱還流し、室温にまで冷却した。濃縮後、残渣を調製用HPLCで精製し、標記化合物(76mg, 66%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CD3OD)δ  8.10 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.25-7.53 (4H, m), 6.33 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.01 (1H, dd, J = 4.2, 7.0Hz), 4.58 (2H, t, J=8.6Hz), 3.91 (2H, t, J = 8.6Hz), 3.73 (1H, dd, J = 4.2, 13.7Hz), 3.63 (1H, dd, J = 7.0, 13.7Hz), 2.64 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 480 (t = 1.70min.).
実施例489
【化１７９】
2004534010.tif 000246
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド:
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリル(76mg, 0.18mmol)を無水トルエン(20mL)に懸濁し、ジイソブチルアルミニウム(1.4M トルエン溶液) (0.65mL, 0.97mmol)を-78℃、窒素ガス下で加えた。混合物を-78℃で6時間撹拌した。酢酸エチル(1mL)を加え、続いて水(0.5mL)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌した後、セライトで濾過して濾液を濃縮した。粗生成物を調製用HPLCで精製して標記化合物(4mg, 2.5%)を褐色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CD3OD)δ  7.65 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.24-7.50 (5H, m), 6.26 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.49 (1H, s), 4.96 (1H, m), 3.53-3.79 (2H, m), 2.62 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 423 (t = 1.79min.).
【０１６３】
実施例490
【化１８０】
2004534010.tif 000247
(±)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-[6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7- チル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル(40mg, 0.08mmol)をTHF(5mL)に溶解し、メチルリチウム(1.4M THF溶液, 0.57mL, 0.8mmol)を-78℃、窒素ガス下で加えた。反応混合物を徐々に終夜で室温まで戻し、水でクエンチした後、酢酸エチルと水に分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄しNa2SO4上で乾燥して、減圧下に濃縮した。残渣を,調製用HPLCで精製して標記化合物(13mg, 36%)を無色オイルとして得た。
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ  7.66 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.26-7.41 (5H, m), 6.26 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.92 (1H, m), 3.54-3.61 (2H, m), 2.62 (3H, s), 1.60 (6H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 453 (t = 1.46min.).
実施例491
【化１８１】
2004534010.tif 000248
(±)-3-(6-アミノメチル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-1H-ピリジン-2-オン:
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸アミド(20mg, 0.046mmol)をTHF(1mL)に溶解し、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(1M 溶液)(0.45mL, 0.45mmol)を加えた。反応混合物を室温で10時間撹拌し、酢酸（2滴）でクエンチした。大部分の溶媒を除去した後、残渣をEtOAcで抽出し、飽和食塩水で洗浄してNa2SO4上で乾燥した。濃縮後粗生成物を調製用HPLCで精製して標記化合物(11.5mg, 60%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.53 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 7. 5Hz), 7.24-7.32 (3H, m), 7.13 (1H, s), 6.26 (1H, d, J=7.5Hz), 4.99 (1H, dd, j = 4.8, 6.8Hz), 4.19 (2H, s), 3.72 (1H, dd, J = 4.8, 13.6Hz), 3.64 (1H, dd, J = 6.8, 13.6Hz), 2.62 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 424 (t = 2.10min.).
実施例492
【化１８２】
2004534010.tif 000249
(±)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-(6-ヒドロキシメチル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
(±)-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-3H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル(25mg, 0,054mmol)をメタノール(2mL)および酢酸(1mL)に溶解し、NaBH4(10mg, 0.27mmol)を-20℃で加えた。反応混合物を-20℃で30分間撹拌し、イソプロパノール(5滴)でクエンチした。大部分の溶媒を除いた後、残渣をEtOAcで抽出し、飽和食塩水で洗浄してNa2SO4上で乾燥した。濃縮後、粗生成物を調製用HPLCで精製して標記化合物(18mg, 62%)を得た。
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ  7.50 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.25-7.38 (4H, m), 7.22 (1H, s), 6.25 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.89-4.94 (1H, m), 4.76 (2H, s), 3.51-3.62 (2H, m), 2.62 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 425 (t = 1.64min.).
【０１６４】
【表６６】
2004534010.tif 000250
【０１６５】
【表６７】
2004534010.tif 000251
【０１６６】
スズキ(Suzuki)縮合の一般法（実施例505-509）(スキーム V, 18)
実施例505
【化１８３】
2004534010.tif 000252
(S)-4-(l-ベンジル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-3-(4-メチル-6-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
(S)-4-(1-ベンジル-2-トリチルオキシ-エチルアミノ)-3-[6-ブロモ-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン(50mg, 0.072mmol)、フェニルボロン酸(13mg, 0.11mmol)および2M K2CO3(0.108mL, 0.22mmol)をTHF(5mL)に溶解し、Pd(PPh3)4(8.3mg, 0.007mmol)を加えた。混合物を14時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をCH2Cl2で希釈して飽和NaHCO3で洗浄しNa2SO4上で乾燥した。減圧下で濃縮し残渣を精製せずに次の工程に用いた。
LCMS (M+H)+ m/z 693 (t = 2.82min.).
粗生成物を4N HCl／ジオキサン溶液(5mL)を用いて室温で6時間処理し、減圧下で濃縮し残渣を調製用HPLCで精製して標記化合物(17mg, 34%)を白色固体として得た。
1H-NMR(300MHz, CD3OD)δ  7.13-7.67 (13H, m), 6.15 (1H, d, J=7. 4Hz), 3.99-4.11 (1H, m), 3.74 - 3.77 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J = 5.4, 13.6Hz), 2.97 (1H, dd, J = 7.8, 13.6Hz), 2.69 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 451 (t = 2.04min.).
実施例506
【化１８４】
2004534010.tif 000253
(S)-4-(1-ベンジル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-3-(4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ  6.98-7.46 (9H, m), 6.15 (1H, d, J = 7.5Hz), 3.99-4.04 (1H, m), 3.75 (2H, d, J = 5.1Hz), 3.16 (1H, dd, J = 5.1, 13.6Hz), 2.95 (1H, dd, J= 8.1, 13.6Hz), 2.61 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 375 (t = 1.72min.).
実施例507
【化１８５】
2004534010.tif 000254
(S)-4-(1-ベンジル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-1Hベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ  6.99-7.59 (12H, m), 6.16 (1H, d, J = 7. 5Hz), 4.04 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.76 (2H, d, J = 4.1Hz), 2.96-3.20 (2H, m), 2.66 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 481 (t = 2.00min.).
【０１６７】
実施例508
【化１８６】
2004534010.tif 000255
(S)-4-(1-ベンジル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-3-[6-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン :
1H-NMR(300MHz, CD3OD)δ  7.10-7.66 (12H, m), 6.13 (1H, d, J=7.6Hz), 3.99-4.04 (1H, m), 3.76 (2H, d, J=5.0Hz), 3.16 (1H, dd, J= 5.0, 13.6Hz), 2.96 (1H, dd, J= 8.1, 13.6Hz), 2.65 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 469 (t = 2.07min.).
実施例509
【化１８７】
2004534010.tif 000256
(S)-4-(1-ベンジル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-1Hベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(300MHz, CD3OD)  6.97-7.65 (12H, m), 6.14 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.00-4.04 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.76 (2H, d, J = 5.0Hz), 2.95-3.19 (2H, m), 2.67 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 481 (t = 2.01min.).
【０１６８】
バックウォルド(Buchwald)縮合の一般法、実施例510-516、スキームＶ, 19
実施例510
【化１８８】
2004534010.tif 000257
(S)-4-(1-ベンジル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-3-(4-メチル-6-モルホリン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
(S)-4-(1-ベンジル-2-トリチルオキシエチルアミノ)-3-[6-ブロモ-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン(150mg, 0.216mmol)、モルホリン(28.2mg, 0.324mmol)、酢酸パラジウム(2.4mg, 0.01mmol)、トリ-tert-ブチルホスフィン(4.4mg. 0.02mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(104mg, 1.08mmol)にトルエン(5mL)を加えて、100℃で14時間窒素下で加熱した。反応混合物を室温にまで冷却しEtOAcで希釈した。抽出後、合一した有機層を水飽和食塩水で洗浄し、 Na2SO4上で乾燥した。濃縮して得られた褐色残渣を4N HCl／ジオキサン溶液(3mL)を用いて室温で6時間処理し、溶媒を除去して得られた残渣を調製用HPLCで精製して標記化合物(18mg, 18%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ  7.59 (1H, s), 7.12-7.28 (7H, m), 6.12 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.01-4.08 (5H, m), 3.76 (1H, dd, J = 4.8, 11.1Hz), 3.71 (1H, dd, J = 5.2, 11.1Hz), 3.32-3.10 (4H, m), 3.09 (1H, dd, J = 5.6, 13.7Hz), 2.92 (1H, dd, J = 8.0, 13.7Hz), 2.65 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 460 (t = 1.30min.).
実施例511
【化１８９】
2004534010.tif 000258
(±)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-(4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ  7.17-7.64 (8H, m), 6.23 (1H, d, J = 10.2Hz), 4.94 (1H, m), 3.61 (1H, dd, J = 4.8, 13.8Hz), 3.54 (1H, dd, J = 7.4, 13.8Hz), 2.61 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 395 (t = 1.65min.).
実施例512
【化１９０】
2004534010.tif 000259
(±)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-(4-メチル-6-ピリジン-3-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(300MHz, CD3OD)δ  9.14 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.72 (1H, d, J = 5.4Hz), 8.08 (1H, dd, J = 5.8, 8.2Hz), 7.82 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.24-7.45 (5H, m), 6.26 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.02 (1H, dd, J = 5.0, 6.5Hz), 3.77 (1H, dd, J = 5.0, 13.5Hz), 3.68 (1H, dd, J = 6.5, 13.5Hz), 2.68 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 472 (t = 1.66min.).
【０１６９】
【表６８】
2004534010.tif 000260
【０１７０】
以下の実施例517-519はスキームVIIおよび同IIIに従って調製した。
実施例517
【化１９１】
2004534010.tif 000261
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-(4-メチル-6-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(500MHz, CD3OD) δ  7.54 (brs, 1H), 7.40-7.20 (m, 4H), 7.03 (brs, 1H), 6.84 (brs, 1H), 6.25 (d, 1H, J = 7.60Hz), 5.01-4.91 (m, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.45-3.25 (m, 8H), 2.56 (s, 3H);
LCMS (M+H)+ m/z 479, 481.
実施例518
【化１９２】
2004534010.tif 000262
(±)-4-[2-(3-クロロ-4-メチルスルファニルフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-(4-メチル-6-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(500MHz, CD3OD) δ  7.47 (brs, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.19 (d, (1H, J = 8.3Hz), 7.03 (brs, 1H), 6.98 (brs, 1H), 6.26 (d, 1H, J = 7.7Hz), 4.90-4.81 (m, 1H), 3.65-3.35 (m, 10H), 2.56 (s, 3H), 2.42 (s, 3H);
LCMS (M+H)+ m/z 525, 527.
実施例519
【化１９３】
2004534010.tif 000263
(S)-4-[2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-(4-メチル-6-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (500MHz, CD3OD) δ  7.61 (dd, 1H, J = 2.1, 7.2Hz), 7.40 (ddd, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 8.9, 8.8Hz), 7.02 (brs, 1H), 6.87 (brs, 1H), 6.25 (d, 1H, J = 7.6Hz), 4.99-4.90 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 8H), 2.54 (s, 3H);
LCMS (M+H)+ m/z 497, 499.
【０１７１】
以下の実施例(520-522)は スキームVIIおよび同IIIに従って調製し、 ピペラジン誘導体のアルキル化を図解する。
実施例520 (実施例520-522の一般法)
【化１９４】
2004534010.tif 000264
(S)-3-[4-(2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-プロピオノトリル:
4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-(4-メチル-6-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン(17mg, 0.021mmol)を無水メタノール(1mL)に溶解しHunigs 塩基(36μL)を加えた。得られた溶液を0℃に冷却し、LCMSで追跡して反応が完了するまでアクリロニトリル(5μL)を少しずつ加えた。反応液を室温まで戻し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を逆相の調製用HPLCで精製した（メタノール/水/0.1%トリフルオロ酢酸グラディエント）。分画を集めて留去し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩(12.1mg)として得た。:
1H-NMR(500MHz, CD3OD) δ  7.49 (brs, 1H), 7.39-7.23 (m, 4H), 7.15 (brs, 1H), 7.06 (brs, 1H), 6.25 (d, 1H, J = 7.7Hz), 4.97-4.88 (m, 1H), 3.70-3.40 (m, 12H), 3.06 (t, 2H, J = 7.0Hz), 2.59 (s, 3H);
LCMS (M+H)+ m/z 532, 534.
標記化合物の純粋なトリフルオロ酢酸塩をメタノールに溶解し、Varian Mega Bond-Elute SCX カートリッジに通した。メタノール、続いて2.0M NH3/MeOHで溶出し遊離塩基を得た。これをMeOHに懸濁し、1.00N塩酸(2当量)を加えた。得られた溶液を45μmフィルターで濾過して溶媒を留去し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ  7.50-7.25 (m, SH), 7.16 (brs, 1H), 7.13 (brs, 1H), 6.27 (d, 1H, J = 7.7Hz), 4.95-4.87 (m, 1H), 3.70-3.40 (m, 12H), 3.13 (t, 2H, J = 7.0Hz), 2.62 (s, 3H);
LCMS (M+H)+ m/z 532, 534.
【０１７２】
実施例521
【化１９５】
2004534010.tif 000265
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(2-メタンスルホニルエチル)-ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(500MHz, CD3OD) δ  7.53 (brs, 1H), 7.41-7.20 (m, 4H), 7.13 (brs, 1H), 6.92 (brs, 1H), 6.24 (d, 1H, J = 7.6Hz), 5.00-4.92 (m, 1H), 3.80-3.25 (m, 14H), 3.13 (s, 3H), 2.57 (s, 3H);
LCMS (M+H)+ m/z 585, 587.
実施例522
【化１９６】
2004534010.tif 000266
(S)-3-[4-(2-{4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2ジヒドロ-ピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-プロピオニトリル:
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δ  7.59 (brs, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 2.0, 8.5Hz), 7.17 (brs, 1H), 7.12 (brs, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 8.5Hz), 6.25 (d, 1H, J = 7.5Hz), 4.85-4.76 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.30 (m, 12H), 3.16 (t, 2H, J = 7.0Hz), 2.55 (s, 3H);
LCMS (M+H)+ m/z 606, 608.
【０１７３】
以下の実施例(523-528)はスキームVIIおよび同IIIに従って調製し、ピペラジン誘導体のカルバモイル化を図解する。
実施例523 (実施例523-528の一般法)
【化１９７】
2004534010.tif 000267
(S)-4-(2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸2-フルオロエチルエステル:
4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ エチルアミノ]-3-(4-メチル-6-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン(二トリフルオロ酢酸塩, 80mg, 0.1mmol) in メタノール(2mL)に溶解し、0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(170μL)および2-フルオロエチルクロロホルメート(37mg)を加えた。冷却バスを取り除き、反応溶液を室温で30分間撹拌するとLC/MS分析で反応の完結が認められた。反応混合物を逆相の調製用HPLCで精製した（メタノール/水/0.1%トリフルオロ酢酸グラディエント）。分画を集めて溶媒を留去し標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。これを、メタノールに溶解し、Varian Mega Bond-Elute SCX カートリッジに通し、メタノール、続いて2.0M NH3/MeOHで溶出して遊離塩基(46.2mg)を得た。これをMeOHに懸濁し、1.00N塩酸(1当量)を加えた。得られた溶液を45μmフィルターで濾過し、濾液から溶媒を留去して標記化合物の一塩酸塩(46mg)を得た。
1H-NMR(500MHz, CD3OD) δ  7.50 (brs, 1H), 7.45-7.20 (m, 6H), 6.26 (d, 1H, J = 7.7Hz), 4.98-4.91 (m, 1H), 4.64 (dm, 2H, J = 47.9Hz), 4.39 (dm, 2H, J = 29Hz), 3.95-3.50 (m, 10H), 2.63 (s, 3H);.
LCMS (M+H)+ m/z 569, 571.
【０１７４】
実施例524
【化１９８】
2004534010.tif 000268
(S)-4-(2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸2-メトキシエチルエステル:
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δ  7.53-7.22 (m, 7H), 6.26 (d, 1H, J = 7.6Hz), 4.96 (dd, 1H, J = 7.0, 4.6Hz), 4.31-4.27 (m, 2H), 4.05-3.55 (m, 12H), 3.39 (s, 3H), 2.64 (s, 3H);
LCMS (M+H)+ m/z 581, 583.
実施例525
【化１９９】
2004534010.tif 000269
(S)-4-(2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert- ブチルエステル:
1H-NMR(500MHz, CD3OD) δ  7.51 (brs, 1H), 7.40-7.22 (m, 6H), 6.26 (d, 1H, J = 7.7Hz), 4.96-4.90 (m, 1H), 3.90-3.30 (m, 10H), 2.64 (s, 3H), 1.51 (s, 9H);
LCMS (M+H)+ m/z 579, 581.
実施例526
【化２００】
2004534010.tif 000270
(S)-4-(2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸2-プロピニルエステル:
1H-NMR(500MHz, CD3OD) δ  7.50 (brs, 1H), 7.43-7.20 (m, SH), 7.19 (brs, 1H), 6.25 (d, 1H, J = 7. 6Hz), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.78 (d, 2H, J = 2.5Hz), 3.95-3.30 (m, 10H), 2.97 (t, 1H, J = 2.5Hz), 2.62 (s, 3H);
LCMS (M+H)+ m/z 561, 563.
【０１７５】
実施例527
【化２０１】
2004534010.tif 000271
(S)-4-(2-{4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:
1H-NMR(300MHz, CD3OD) δ  7.65 (brs, 1H), 7.48-7.28 (m, 3H), 7.25 (brs, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.5Hz), 6.25 (d, 1H, J = 7.7Hz), 4.94-4.86 (m, 1H), 3.90-3.45 (m, 10H), 3.82 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.52 (s, 9H);
LCMS (M+H)+ m/z 653, 655.
実施例528
【化２０２】
2004534010.tif 000272
(S)-4-(2-{4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル:
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ  7.80 (1H, s), 7.63 (1H, narrow d, J = 1.8Hz), 7.52 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 7. 5Hz), 7.37 (1H, dd, J = 1.8, 8.4Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.31 (1H, d, J = 7.5Hz), 4.89 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1Hz), 3.98 (4H, br s), 3.84 (3H, s), 3.70-3.72 (4H, m), 3.59-3.60 (2H, m), 2.67 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.1Hz).
LCMS (M+H)+ m/z 625 (t = 1.45min.).
【０１７６】
以下の実施例(529-540)はスキームVIIおよび同IIIに従って調製し、ピペラジン誘導体のアルキル化の別法を図解する。
実施例529 (実施例529-540の一般法)
【化２０３】
2004534010.tif 000273
(S)-4-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(3-フルオロプロピル)-ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
4-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-(4-メチル-6-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン(100mg, 0.162mmol)を1,4-ジオキサン(4.0mL)、エタノール(0.8mL)およびメタノール(0.8mL)に溶解し撹拌しながら、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL)および1-ブロモ-3-フルオロプロパン(85μl)を加えた。反応溶液を80℃で12時間加熱した。その後、反応混合物を逆相の調製用HPLCで精製した（メタノール／水／0.1%トリフルオロ酢酸グラディエント）。分画を集めて溶媒を留去し標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。これを、メタノールに溶解し、Varian Mega Bond-Elute SCX カートリッジに通し、メタノール、続いて2.0M NH3/MeOHで溶出して遊離塩基(39.3mg)を得た。この物質を、MeOHに懸濁し、1.00 N 塩酸(2当量)を加えた。得られた溶液を45μmフィルターで濾過し、濾液の溶媒を留去して標記化合物の二塩酸塩(43.5mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ  7.43-7.37 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H, J = 2.0, 8.6Hz), 7.16 (brs, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 1.7Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.5Hz), 6.24 (d, 1H, J = 7.7Hz), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.60 (dt, 2H, J = 5.7, 47.1Hz), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.53-3.14 (m, 8H), 2.59 (s, 3H), 2.31-2.16 (m, 2H);
LCMS (M+H)+ m/z 569, 571.
実施例530
【化２０４】
2004534010.tif 000274
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(2-フルオロエチル)-ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ  7.45-7.20 (m, 5H), 7.16 (brs, 1H), 7.09 (brs, 1H), 6.25 (d, 1H, J = 7.6Hz), 5.00-4.92 (m, 1H), 4.92-4.78 (m, 2H), 3.98-3.15 (m, 12H), 2.60 (s, 3H); LCMS (M+H)+ m/z 525, 527.
【０１７７】
実施例531
【化２０５】
2004534010.tif 000275
(S)-4-[2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(3-フルオロプロピル)-ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ  7.52 (dd, 1H, J = 2.1, 7.2Hz), 7.40 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.35-7.12 (m, 3H), 7.08 (d, 1H, J = 1. 7Hz), 6.25 (d, 1H, J = 7.7Hz), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.60 (dt, 2H, J = 5.4, 47.1Hz), 3.96-3.10 (m, 12H), 2.60 (s, 3H), 2.28-2.13 (m, 2H);
LCMS (M+H)+ m/z 557, 559.
実施例532
【化２０６】
2004534010.tif 000276
(S)-4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(3-フルオロプロピル)-ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.58 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.43 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 2.0, 8.5Hz), 7.19 (brs, 1H), 7.11 (brs, 1H), 7.00 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.26 (d, 1H, J = 7.7Hz), 5.90-4.82 (m, 1H), 4.61 (dt, 2H, J = 5.4, 47.1Hz), 3.95-3.12 (m, 12H), 3.85 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.30-2.14 (m, 2H);
LCMS (M+H)+ m/z 613, 615.
実施例533
【化２０７】
2004534010.tif 000277
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{4-メチル-6-[4-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(300MHz, CD3OD)δ  7.50-7.10 (m, 7H), 6.26 (d, 1H, J = 7.5Hz), 4.96-4.88 (m, 1H), 4.00-3.15 (m, 12H), 3.00-2.82 (m, 2H), 2.61 (s, 3H);
LCMS (M+H)+ m/z 575, 577.
【０１７８】
実施例534
【化２０８】
2004534010.tif 000278
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(3-フルオロプロピル)ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(300MHz, CD3OD)δ  7.46-7.25 (m, SH), 7.19 (brs, 1H), 7.11 (brs, 1H), 6.27 (d, 1H, J = 7.7Hz), 4.95-4.86 (m, 1H), 4.62 (dt, 2H, J = 5.4, 47.1Hz), 3.98-3.15 (m, 12H), 2.62 (s, 3H), 2.35-2.12 (m, 2H);
LCMS (M+H)+ m/z 539, 541.
実施例535
【化２０９】
2004534010.tif 000279
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{4-メチル-6-[4-(3,4,4-トリフルオロ-ブテン-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
LCMS (M+H)+ m/z 587, 589.
実施例536
【化２１０】
2004534010.tif 000280
4-[2-(3-クロロフェニル)-2(S)-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
LCMS (M+H)+ m/z 555, 557.
実施例537
【化２１１】
2004534010.tif 000281
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ  7.44-7.22 (m, 5H), 7.15 (brs, 1H), 7.08 (brs, 1H), 6.25 (d, 1H, J = 7.6Hz), 4.88-4.80 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.55-3.32 (m, 6H), 3.28 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.38 (s, 6H);
LCMS (M+H)+ m/z 551, 553.
【０１７９】
実施例538
【化２１２】
2004534010.tif 000282
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.50 (1H, s), 7.25-7.35 (4H, m), 7.04 (1H, s), 6.97 (1H, s), 6.22 (1H, d, J = 6.8Hz), 4.93-4.95 (1H, m), 3.21-3.96 (14H, m), 2.57 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 523 (t = 1.11min.).
実施例539
【化２１３】
2004534010.tif 000283
(S)-4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.60 (1H, narrow d, J = 2.0Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.35 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 7.13 (1H, s), 7.09 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.25 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.82-4.87 (1H, m), 3.76-3.97 (6H, m), 3.84 (3H, s), 3.24-3.52 (8H, m), 2.60 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 597 (t = 1.09min.).
実施例540
【化２１４】
2004534010.tif 000284
(S)-[4-(2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)-ピペラジン-1-イル]-アセトニトリル:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.50-7.25 (m, 7H), 6.28 (d, 1H, J = 8.0Hz), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.75-3.62 (m, 4H), 3.60-3.35 (m, 6H), 2.63 (s, 3H);
LCMS (M+H)+ m/z 518, 520.
【０１８０】
以下の実施例(541-553)はスキームVIIおよび同IIIに従って調製し、ピペラジン誘導体のアシル化法を図解する。
実施例541 (実施例541-553の一般法)
【化２１５】
2004534010.tif 000285
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(4-フルオロブチリル)- ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-(4-メチル-6-ピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン(70mg, 0.136mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(750μl)に溶解し、撹拌しながら1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(112mg, 0.584mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(59mg, 0.438mmol)、N-メチルモルホリン(0.048mL, 0.438mmol)および4-フルオロブタン酸(31mg, 0.291mmol; O'Hagan, D., J. Fluorine Chem., 43, (1989), 371-377参照)を加え、混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を逆相の調製用HPLCで精製した（メタノール／水／0.1%トリフルオロ酢酸グラディエント）。分画を集めて溶媒を留去し標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。これを、メタノールに溶解し、Varian Mega Bond-Elute SCX カートリッジに通し、メタノール、続いて2.0M NH3/MeOHで溶出して遊離塩基(35.9mg)を得た。この物質を、MeOHに懸濁し、1.00 N 塩酸(2当量)を加えた。得られた溶液を45μmフィルターで濾過し、濾液の溶媒を留去して標記化合物の二塩酸塩(37.6mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.61 (brs, 1H), 7.47 (brs, 1H), 7.44-7.20 (m, SH), 6.27 (d, 1H, J = 7.6Hz), 4.92 (dd, 1H, J = 4.4, 7.3Hz), 4.50 (dt, 2H, J = 5.9, 47.3Hz), 4.05-3.40 (m, 10H), 2.64 (s, 3H), 2.63 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.09-1.95 (m, 2H);
LCMS (M+H)+ m/z 567, 569.
実施例542
【化２１６】
2004534010.tif 000286
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(2,2-ジフルオロ-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
LCMS (M+H)+ m/z 557, 559.
【０１８１】
実施例543
【化２１７】
2004534010.tif 000287
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(2-メタンスルホニル-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
LCMS (M+H)+ m/z 599, 601.
実施例544
【化２１８】
2004534010.tif 000288
(S)-3-[6-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δ  7.57 (brs, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 6.29 (d, 1H, J = 7.6Hz), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 4H), 3.70-3.50 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);
LCMS (M+H)+ m/z 521, 523.
実施例545
【化２１９】
2004534010.tif 000289
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-(4-メチル-6-{4-[2-(1-オキソ-1-チオモルホリン-4-イル)-アセチル]-ピペラジン-1-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
LCMS (M+H)+ m/z 638, 640.
実施例546
【化２２０】
2004534010.tif 000290
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-(6-{4-[2-(1,1-ジオキソ-1-チオモルホリン-4-イル)-アセチル]-ピペラジン-1-イル}-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
LCMS (M+H)+ m/z 654, 656.
【０１８２】
実施例547
【化２２１】
2004534010.tif 000291
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{4-メチル-6-[4-(2-チオモルホリン-4-イル-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン- 2-オン:
LCMS (M+H)＋= m/z 622, 624.
実施例548
【化２２２】
2004534010.tif 000292
4-[2-(3-クロロフェニル)-2(S)-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(2-メタンスルフェニル-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
LCMS (M+H)+ m/z 583, 585.
実施例549
【化２２３】
2004534010.tif 000293
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(2-メトキシアセチル)ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δ  7.49 (brs, 1H), 7.40-7.18 (m, 6H), 6.26 (d, 1H, J = 7.7Hz), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.95-3.46 (m, 10H), 3.44 (s, 3H), 2.63 (s, 3H);
LCMS (M+H)+ m/z 551, 553.
【０１８３】
実施例550
【化２２４】
2004534010.tif 000294
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{4-メチル-6-[4-(2-メチルスルフェニルアセチル)-ピペラジン-1-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δ  7.49 (brs, 1H), 7.45-7.20 (m, 6H), 6.26 (d, 1H, J = 7.60Hz), 4.98-4.90 (m, 1H), 3.97-3.40 (m, 12H), 2.63 (s, 3H), 2.20 (s, 3H);
LCMS (M+H)+ m/z 567, 569.
実施例551
【化２２５】
2004534010.tif 000295
(S)-3-{6-[4-(2-クロロアセチル)-ピペラジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(500MHz, CD3OD) δ  7.49 (brs, 1H), 7.38-7.20 (m, SH), 7.15 (brs, 1H), 6.25 (d, 1H, J = 7.6Hz), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.66-3.30 (m, 6H), 2.61 (s, 3H);
LCMS (M+H)+ m/z 555, 557.
【０１８４】
実施例552
【化２２６】
2004534010.tif 000296
(S)-4-(2-{4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)-ピペラジン-1-カルバルデヒド:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  8.18 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.61 (1H, narrow d, J=2.0Hz), 7.46 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=7.6Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.0, 8.5Hz), 7.00 (1H, d, J=8.5Hz), 6.32 (1H, d, J=7.6Hz), 4.86-4.89 (1H, m), 3.91-3.96 (4H, m), 3.84 (3H, s), 3.57-3.67 (7H, m), 2.66 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 581 (t = 1.24min.).
実施例553
【化２２７】
2004534010.tif 000297
(S)-4-(2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ ピリジン-3-イル}-7-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)-ピペラジン-1-カルバルデヒド:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  8.12 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.24-7.38 (6H, m), 6.23 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.93-4.96 (1H, m), 3.54-3.79 (10H, m), 2.58 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 507 (t = 1.29min.).
【０１８５】
以下の実施例（実施例554-575）はスキームＶＩＩおよびＩＩＩに従って調製した。
実施例554
【化２２８】
2004534010.tif 000298
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-(4-メチル-6-モルホリン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
4-クロロ-3-(4-メチル-6-モルホリン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オンおよび対応するヨード体、4-ヨード-3-(4-メチル-6-モルホリン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン(4.43g, 約11mmol)をアセトニトリル(100 ml)に懸濁して、 トリエチルアミン(7.0ml, 50mmol)および2-(S)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミン塩酸塩(2.55g, 12.2mmol)を加えた。混合物を85℃で終夜加熱した。LCMSは少量の出発物質ピリドンの残存を示した。2-(S)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミン塩酸塩(0.22g, 1.06mmol)を加えて混合物を85℃で更に24時間加熱した。揮発物質を留去した後、Cs2CO3(200ml, 10%)の水溶液を加え、懸濁液を5分間超音波処理し終夜撹拌した。生成物を濾取し水洗してメタノール-クロロホルムから再結晶し標記化合物を黄色結晶として得た(3.951g, 75%)。
LCMS (M+H)+ m/z 480 (t = 1.31min.).
HPLC t = 4.93 min, YMC Pack ODS-A 3.0 x 50 mm; 0-100%グラディエント(8分); 流速2.5 mL/min.
一塩酸塩の1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ  13.3 (1H, broad s), 11.22 (1H, s), 10.9 (1H, broad s), 7.65 (1H, broad s), 7.60 (1H, s), 7.45 (d, J = 7.6Hz), 7.38-7.30 (4H, m) 6.19 (1H, d, J = 7. 5Hz), 4.92 (1H, t, J = 5. 3Hz), 4.00 (6H, broad), 3.67 (1H, m), 3.52 (5H, m), 2.58 (3H, s).
一塩酸塩および二塩酸塩の一般的調製法
遊離塩基のメタノール溶液若しくは懸濁液を1.00 (又は2.00 )当量の1.00N塩酸で処理する。不溶性化合物が問題量存在する場合には等量の塩化メチレンを加えて溶解度を改善する。混合物を濾過して減圧下で濃縮する。少量の場合は溶媒を留去して乾固した。in vivo試験用に大量に調製する場合は結晶化するまで濃縮し、濾取した。
【０１８６】
実施例555
【化２２９】
2004534010.tif 000299
(S)-4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-(4-メチル-6-モルホリン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(300MHz, CD3OD)δ  7.68-7.60 (m, 2H), 7.43-7.28 (m, 3H), 6.98 (d, 1H, J = 8.50Hz), 6.26 (d, 1H, J = 7.7Hz), 4.97-4.89 (m, 1H), 4.18-4.04 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.73-3.55 (m, 6H), 2.63 (s, 3H);
LCMS (M+H)+ m/z 554, 556.
実施例556
【化２３０】
2004534010.tif 000300
(S)-4-[2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-(4-メチル-6-モルホリン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(300MHz, CD3OD)δ  7.65-7.50 (m, 2H), 7.43-7.20 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H, J = 8.9, 8.8Hz), 6.27 (d, 1H, J = 7.6Hz), 5.00-4.91 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 4H), 3.75-3.60 (m, 6H), 2.64 (s, 3H);
LCMS (M+H)+ m/z 498, 500.
実施例557
【化２３１】
2004534010.tif 000301
(S)-4-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-(4-メチル-6-モルホリン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.67 (brs, 1H), 7.45 (brs, 1H), 7.40-7.28 (m, 3H), 7.00 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.27 (d, 1H, J = 7.6Hz), 4.95-4.84 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.75-3.55 (m, 6H), 2.64 (s, 3H);
LCMS (M+H)+ m/z 510, 512.
【０１８７】
実施例558
【化２３２】
2004534010.tif 000302
(S)-4-[2-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-(4-メチル-6-モルホリン-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.54 (brs, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.27 (brs, 1H), 7.22 (brs, 1H), 6.27 (d 1H, J = 7.6Hz), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.75-3.60 (m, 6H), 3.25-3.13 (m, 2H), 2.62 (s, 3H);
LCMS (M+H)+ m/z 566, 568.
実施例559
【化２３３】
2004534010.tif 000303
4-[2-(3-クロロフェニル)-2(S)-ヒドロキシエチルアミノ]-3-[4-メチル-6-[2(S),6(R)-ジメチル-モルホリン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.23-7.57 (7H, m), 6.22 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.97 (1H, m), 4.06 (2H, m), 3.62-3.68 (4H, m), 3.20-3.34 (2H, m), 2.63 (3H, s), 1.30 (6H, d, J = 6.28Hz).
LCMS (M+H)+ m/z 508 (t = 2.12min.)
実施例560
【化２３４】
2004534010.tif 000304
4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-2(S)-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-[4-メチル-6-[2(S),6(R)-ジメチル-モルホリン-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン：
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ  7.73 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.34 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.48Hz), 6.21 (1H, d, J = 7.48Hz), 4.87 (1H, m), 4.23 (2H, m), 3.57-3.67 (4H, m), 3.34 (3H, s), 3.30-3.32 (2H, m), 2.60 (1H, s), 1.30 (6H, d, J = 6.2Hz).
LCMS (M+H)+ m/z 582 (t = 2.03min.)
【０１８８】
実施例561
【化２３５】
2004534010.tif 000305
4-[2-(3-クロロフェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(R)-2-フルオロメチルモルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オンおよび4-[2-(3-クロロフェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(S)-2-フルオロメチルモルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ  7.47 (1H, s), 7.23-7.43 (6H, m), 6.22 (1H, d, J = 7.2Hz), 4.87-4.94 (1H, m), 4.60 (1H, d, J= 3.4Hz), 4.48 (1H, d, J= 3.4Hz), 4.04-4.15 (3H, m), 3.28-3.62 (6H, m), 2.56 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 512 (t = 1.35min.).
実施例562
【化２３６】
2004534010.tif 000306
4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(R)-2-フルオロメチルモルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オンおよび4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(S)-2フルオロメチル-モルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.60 (1H, narrow d, J = 2.0Hz), 7.56 (1H, s), 7.39 (1H, br s), 7.34 (1H, dd, J = 2.0, 8.4Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.27 (1H, d, J= 6.4Hz), 4.86 (1H, m), 4.61 (1H, m), 4.50 (1H, m), 4.77-4.19 (3H, m), 3.82 (3H, s), 3.38-3.74 (8H, m), 2.63 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 586 (t = 1.31min.).
実施例563
【化２３７】
2004534010.tif 000307
4-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(R)-2フルオロメチル-モルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オンおよび4-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(S)-2フルオロメチル-モルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.45 (1H, s), 7.28-7.30 (3H, m), 7.10 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=8.0Hz), 6.20 (1H, d, J = 6. 4Hz), 4.85 (1H, m), 4.58 (1H, br s), 4.46 (1H, br s), 3.93-4.10 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.59 (4H, m), 3.07-3.29 (2H, m), 2.55 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 542 (t = 1.28min.).
【０１８９】
実施例564
【化２３８】
2004534010.tif 000308
4-[2-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(R)-2-フルオロメチル-モルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H ピリジン-2-オンおよび4-[2-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(S)-2-フルオロメチル-モルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.26-7.40 (4H, m), 7.19 (1H, s), 6.24 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.81-4.82 (1H, m), 4.49-4.61 (4H, m), 3.18-4.18 (11H, m), 2.59 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 598 (t = 1.32min.).
実施例565
【化２３９】
2004534010.tif 000309
4-[2-(3-クロロフェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(R)-2-ヒドロキシメチルモルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オンおよび4-[2-(3-クロロフェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(S)-2-ヒドロキシメチルモルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.49 (1H, s), 7.23-7.37 (6H, m), 7.10 (1H, s), 6.24 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.95-4.96 (1H, m), 4.19 (1H, m), 3.94-4.80 (2H, m), 3.59-3.71 (8H, m), 2.63 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 510 (t = 1.21min.).
実施例566
【化２４０】
2004534010.tif 000310
4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(R)-2-ヒドロキシメチルモルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オンおよび4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(S)-2-ヒドロキシ-メチル-モルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ  7.62 (1H, narrow d, J = 2.0Hz), 7.54 (1H, s), 7.29-7.36 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.23 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.88-4.89 (1H, m), 3.56-4.19 (11H, m), 3.80 (3H, s), 2.60 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 584 (t = 1.16min.).
【０１９０】
実施例567
【化２４１】
2004534010.tif 000311
4-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(R)-2 ヒドロキシメチル-モルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オンおよび4-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(S)-2-ヒドロキシ-メチル-モルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.68 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.30-7.32 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.22 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.89 (1H, m), 4.11-4.19 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.49-3.72 (8H, m), 2.60 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 540 (t = 1.09min.).
実施例568
【化２４２】
2004534010.tif 000312
4-[2-(3-クロロフェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(R)-2-メチルモルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オンおよび4-[2-(3-クロロフェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(S)-2-メチルモルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.75 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.23-7.37 (4H, m), 6.24 (1H, d, J = 7.2Hz), 4.94-4.97 (1H, m), 4.11-4.16 (3H, m), 3.61-3.68 (5H, m), 3.38 (1H, m), 2.64 (3H, s), 1.29 (3H, d, J = 6.4Hz).
LCMS (M+H)+ m/z 494 (t = 1.32min.).
実施例569
【化２４３】
2004534010.tif 000313
4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(R)-2メチル-モルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オンおよび4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(S)-2-メチル- モルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.63 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.30-7.61 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.22 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.88-4.90 (1H, m), 4.08-4.18 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.61-3.67 (5H, m), 3.32-3.34 (1H, m), 2.60 (3H, s), 1.28 (3H, d, J = 6.0Hz).
LCMS (M+H)+ m/z 568 (t = 1.31min.).
【０１９１】
実施例570
【化２４４】
2004534010.tif 000314
4-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(R)-2-メチル-モルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オンおよび4-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(S)-2-メチルモルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ  7.48 (1H, narrow d, J = 2.0Hz), 7.40 (1H, br s), 7.31 (1H, narrow d, J = 2.0Hz), 7.29 (1H, narrow d, J = 2.0Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.22 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.87-4.90 (1H, m), 4.11 (1H, m), 3.95-4.01 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.47 (4H, m), 3.32 (1H, m), 3.25 (1H, m), 2.57 (3H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.4Hz).
LCMS (M+H)+ m/z 525 (t = 1.27min.).
実施例571
【化２４５】
2004534010.tif 000315
4-[2-(3-クロロフェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(R)-2-メトキシメチルモルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オンおよび4-[2-(3-クロロフェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(S)-2-メトキシ-メチルモルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.49 (1H, narrow d, J = 2.0Hz), 7.23-7.36 (6H, m), 6.22 (1H, d, J = 7.2Hz), 4.93-4.96 (1H, m), 4.08-4.21 (11 H, m), 3.38 (3H, s), 2.60 (3H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.4Hz).
LCMS (M+H)+ m/z 524 (t = 1.35min.).
実施例572
【化２４６】
2004534010.tif 000316
4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(R)-2-メトキシメチル-モルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オンおよび4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(S)-2-メトキシメチル-モルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン- 2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.63 (1H, narrow d, J = 2.0Hz), 7.40 (1H, br s), 7.30-7.36 (3H, m), 7.19 (1H, br s), 6.95 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.23 (1H, d, J = 7. 2Hz), 4.87-4.89 (1H, m), 4.18 (1H, m), 3.97-4.03 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.54-3.66 (7H, m), 3.39 (3H, s), 2.59 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 598 (t = 1.31min.).
【０１９２】
実施例573
【化２４７】
2004534010.tif 000317
4-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(R)-2-メトキシメチル-モルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オンおよび4-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-(S)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[(S)-2-メトキシメチル-モルホリン-4-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン- 2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.52 (1H, s), 7.46 (1H, narrow d, J = 1.6Hz), 7.29-7.34 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.24 (1H, d, J=7.2Hz), 4.89 (1H, m), 4.06-4.17 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.54-3.68 (8H, m), 3.38 (3H, s), 2.60 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 554 (t = 1.28min.).
実施例574
【化２４８】
2004534010.tif 000318
4-[2-(3-クロロフェニル)-2(S)-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-[4-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ  7.46 (1H, s), 7.24-7.36 (m, 4H), 7.04 (2H, s), 6.22 (1H, d, J = 7.64Hz), 4.89 (1H, m), 3.30-3.82 (10H, m) 2.97 (3H, s), 2.57 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 493 (t = 1.56min.)
実施例575
【化２４９】
2004534010.tif 000319
4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-2(S)-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-[4-メチル-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7. 61 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.32-7.37 (2H, m), 7.05 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.52Hz), 6.24 (1H, d, J = 7.64Hz), 4.82 (1H, m), 3.82 (3H, s) 3.30-3.64 (10H, m), 2.98 (3H, s), 2.56 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 567 (t = 1.53min.)
【０１９３】
以下の実施例(576-581)はスキームVIIおよび同IIIに従って調製し、4-アミノ-ピペリジン誘導体のアシル化法を図解する。
実施例576 (実施例576-581の一般法)
【化２５０】
2004534010.tif 000320
4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(アセタミド)-ピペリジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
4-アミノ-ピペリジン化合物(約50-100μmol)を5mlのMeOHに溶解し、0℃に冷却する。約10当量のHuenigs塩基および約3当量の酸クロリドを加える。容器を振盪し室温で1時間放置する。揮発物質を留去し調製用HPLCで精製して4-アシルアミノピペリジン化合物を得る。
1H-NMR(500MHz, CD3OD) δ  8.06 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.27-7.38 (4H, m), 6.33(1H, d, J = 7.6Hz), 4.96 (1H, dd, J = 4.1, 7.6Hz), 4.17 (1H, m), 3.87 (4H, m), 3.65 (1H, dd, J = 4.2, 14Hz), 3.58 (1H, dd, J = 7.8, 13.8Hz), 2.72 (3H, s), 2.31 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.02 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 535 (t = 1.03 min, YMC Xterra C18 S7 3.0 x 50 mm; 0-100%グラディエント、1.5分間; 流速5 mL/min ).
実施例577
【化２５１】
2004534010.tif 000321
4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(2-ヒドロキシアセタミド)-ピペリジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
LCMS (M+H)+ m/z 551 (t = 1.27min.). HPLC t = 5.01min, Waters Xterra C18 S5 4.6 x 30 mm; 0-100%グラディエント、12分間; 流速5 mL/min .
実施例578
【化２５２】
2004534010.tif 000322
4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(2-フルオロアセタミド)-ピペリジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
LCMS (M+H)+ m/z 597 (t = 1.31min.). HPLC t = 6.90min, YMC-Pack ODS-A 3.0 x 50 mm, 0-100%グラディエント, 12 min; 流速2.5 mL/min.
実施例579
【化２５３】
2004534010.tif 000323
4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-アセタミドピペリジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
LCMS (M+H)+ m/z 609 (t = 1.27min.). HPLC t = 5.00min, Waters Xterra C18 S5 4.6 x 30 mm; 0-100% グラディエント, 12 min; 流速5 mL/min.
【０１９４】
実施例580
【化２５４】
2004534010.tif 000324
4-[2-(3-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(2-ヒドロキシアセタミド)- ピペリジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
LCMS (M+H)+ m/z 595 (t = 1.30min.). HPLC t = 5.09 min, Waters Xterra C18 S5 4.6 x 30 mm; 0-100% グラディエント, 12 min; 流速5 mL/min.
実施例581
【化２５５】
2004534010.tif 000325
4- [2- (3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3- {6- [4- (2-フルオロアセタミド)- ピペリジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
LCMS (M+H)+ m/z 553 (t = 1.35min.). HPLC t = 5.90 min, YMC-Pack ODS-A 3.0 x 50 mm ; 0-100% グラディエント, 10 min; 流速2.5 mL/min.
以下の実施例(582-584))はスキームVIIおよび同IIIに従って調製し、4-アミノ-ピペリジン誘導体のカルバモイル化法を図解する。
実施例582-584の一般法
A solution of the 4-アミノ-ピペリジン化合物(約50-100μmol)をMeOH 5mlに溶解して0℃に冷却する。約10当量のHuenigs 塩基および約3当量の塩化カルバモイルを加える。
容器を振盪し室温で1時間放置する。揮発物質を留去し調製用HPLCで精製して4-カルバモイル-アミノピペリジン化合物を得る。
【０１９５】
実施例582
【化２５６】
2004534010.tif 000326
4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(2-メトキシエトキシカルバモイル)-ピペリジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δ  7.90 (1H, s), 7.26-7.52 (6H, m), 6.29 (1H, d, J = 7.5Hz), 4.97 (1H, dd, J = 4.1, 7.0Hz), 4.20 (2H, m), 3.93 (1H, m), 3.60-3.84 (8H, m), 3.37 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.33 (2H, m), 2.13 (2H, m).
LCMS (M+H)+ m/z 595 (t = 1.09min, YMC Xterra C18 S7 3.0 x 50 mm; 0-100% グラディエント, 1.5 min; 流速5 mL/min).
実施例583
【化２５７】
2004534010.tif 000327
4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(メトキシカルバモイル)ピペリジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ  8.00 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.26-7.49 (5H, m), 6.32 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.96 (1H, dd, J = 4.2, 7.6Hz), 3.93 (1H, m), 3.79-3.88 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.56-3.65 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.32 (2H, m), 2.17 (2H, m).
LCMS (M+H)+ m/z 551 (t = 1.07min, YMC Xterra C18 S7 3.0 x 50 mm; 0-100% グラディエント, 1.5 min; 流速5 mL/min ).
実施例584
【化２５８】
2004534010.tif 000328
4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-{6-[4-(2-フルオロエトキシカルバモイル)ピペリジン-1-イル]-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン :
1H-NMR(500MHz, CD3OD)δ  7.92 (1H, s), 7.26-7.54 (6H, m), 6.3 (1H, d, J = 7.5Hz), 4.97 (1H, dd, J = 4.5, 7.5Hz), 4.63 (1H, broad s), 4.53 (1H, d, J = 2.5Hz), 4.32 (1H, broad s), 4.27 (1H, broad s), 3.93 (1H, m), 3.79-3.85 (4H, m), 3.58-3.72 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.33 (2H, m), 2.15 (2H, m).
LCMS (M+H)+ m/z 583 (t = 1.29min, YMC Xterra C18 S7 3.0 x 50 mm; 0-100% グラディエント, 2 min; 流速5 mL/min).
【０１９６】
以下の実施例(585-590)はスキームVIIおよび同IIIに従って調製し、スキームVII における求核剤としてアルコールの使用を図解する。
実施例585 (実施例585-590の一般法)
【化２５９】
2004534010.tif 000329
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-[4-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.53 (1H, s), 7.37-7.39 (1H, m), 7.23-7.30 (3H, m), 7.01 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.21 (1H, d, J = 7.2Hz), 4.98 (1H, t, J = 5.6Hz), 4.40 (2H, br s), 3.97 (4H, br s), 3.45-3.73 (8H, m), 2.54 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 524 (t = 1.24 min.).
実施例586
【化２６０】
2004534010.tif 000330
(S)-4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-[4-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ  7.67 (1H, narrow d, J = 1.6Hz), 7.36 (1H, dd, J = 1.6, 8.4Hz), 7. 25 (1H, d, J = 7.2Hz), 6.98 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.75 (1H, s), 6.22 (1H, d, J = 7.2Hz), 4.89-4.92 (1H, m), 4.41 (2H, br s), 3.97 (4H, br s), 3.79 (3H, s), 3.34-3.66 (8H, m), 2.51 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 598 (t = 1.22min.).
実施例587
【化２６１】
2004534010.tif 000331
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-[4-メチル-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.48 (1H, s), 7.25-7.36 (4H, m), 6.96 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.20 (1H, d, J = 7.4Hz), 4.90-4.93 (1H, m), 4.13-4.14 (2H, m), 3.76-3.77 (2H, m), 3.50-3.61 (2H, m), 3.43 (3H, s), 2.53 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 469 (t = 1.52min.).
実施例588
【化２６２】
2004534010.tif 000332
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-[4-メチル-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ  7.43-7.45 (2H, m), 7.27-7.34 (3H, m), 7.08 (1H, s), 7.04 (1H, narrow d, J = 1.0Hz), 6.28 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.87 (1H, m), 4.13 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.92 (2H, t, J = 4.6Hz), 3.45-3.54 (2H, m), 2.60 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 455 (t = 1.35min.).
【０１９７】
実施例589
【化２６３】
2004534010.tif 000333
(S)-4-[2-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-[4-メチル-6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン : 1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ  7.66 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 1.6, 7.9Hz), 7.25 (1H, br s), 6.93 (1H, s), 6.91 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.19 (1H, br s), 4.86 (1H, m), 4.05-4.10 (4H, br s), 3.79 (3H, s), 3.17-3.73 (12H, m), 2.50 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 612 (t = 1.16min.).
実施例590
【化２６４】
2004534010.tif 000334
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-[4-メチル-6-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ  7.52 (1H, s), 7.36-7.38 (1H, m), 7.23-7.30 (3H, m), 6.92 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.18 (1H, d, J = 6.9Hz), 4.96 (1H, t, J = 5.9Hz), 4.04-4.08 (4H, m), 3.82 (2H, m), 3.56-3.65 (8H, m), 3.15-3.18 (2H, m), 2.52 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 538 (t=1.19min.).
【０１９８】
以下の実施例(591-593)はスキームVIIおよび同IIIに従って調製し、シアノ基はアルデヒドに変換後アミンと還元的アミノ化を行う。
実施例591 (実施例591-593の一般法)
【化２６５】
2004534010.tif 000335
(S)-3-(4-ブロモ-6-モルホリン-4-イルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-1H-ピリジン-2-オン:
(S)-7-ブロモ-2-{4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}-3H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド(130mg, 0.27mmol)をメタノール(60mL)に溶解しモルホリン(0.2mL, 過剰量)を加えた。反応混合物室温で1時間撹拌した。その後、NaCNBH3 (1MTHF溶液, 1.35mL, 1.35mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して標記化合物(68mg, 45%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.83 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.24-7.54 (4H, m), 6.30 (1H, d, J=7.6Hz), 4.89-5.02 (1H, m), 4.50 (2H, s), 3.66-3.71 (4H, m), 3.17-3.43 (6H, m).
LCMS (M+H)+ m/z 558 (t = 1.41min.).
実施例592
【化２６６】
2004534010.tif 000336
(S)-3-[4-ブロモ-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.70 (1H, s), 7.55 (2H, s), 7.42 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.24-7.32 (3H, m), 6.22 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.01 (1H, t, J = 6.2Hz), 4.35 (2H, br s), 3.48-3.71 (10H, m), 2.98 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 571 (t = 1.37min.).
【０１９９】
実施例593
【化２６７】
2004534010.tif 000337
(S)-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-[4-メチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
(S)-3-[4-ブロモ-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-4-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-1H-ピリジン-2-オン(80mg, 0.14mmol)、テトラメチルスズ(2.5mL, 過剰量)、PdCl2(PPh3)4(10mg, 0.014mmol)およびKF (40mg, 0.7mmol)の混合物にDMF (2 mL)を加え、窒素ガスを通じた後密封して100℃で2日間加熱した。反応混合物 少量のセライトで濾過し、濃縮後、残渣を調製用HPLCで精製して標記化合物(34mg, 48%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  7.53 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.24-7.40 (4H, m), 7.09 (1H, s), 6.22 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.99 (1H, t, J = 6.4Hz), 4.04 (2H, br s), 3.61-3.74 (2H, m), 2.98-3.34 (8H, m), 2.80 (3H, s), 2.58 (3H, s).
LCMS (M+H)+ m/z 507 (t = 1.29min.).
以下の実施例(594-595)はスキームVIIおよび同IIIに従って調製し、スキームVII における求核剤としてテトラヒドロピリミジン使用を図解する。
実施例594
【化２６８】
2004534010.tif 000338
4-[2-(3-クロロフェニル)-2(S)-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3-[4-メチル-6-(1,4,5,6テトラヒドロピリミジン-1-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  8.38 (1H, s), 7.52 (lH, s), 7.21-7.41 (5H, m), 7.04 (1H, d, J = 1.2Hz), 6.21 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.97 (1H, t, J = 4.9Hz) 3.97 (2H, m) 3.60-3.73 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 5.74Hz), 2.60 (3H, s), 2.25 (2H, m).
LCMS (M+H)+ m/z 477 (t = 1.79min.)
実施例595
【化２６９】
2004534010.tif 000339
4-[2-(4-メトキシ-3-クロロフェニル)-2(S)-ヒドロキシ-エチルアミノ]-3- [4-メチル-6-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-1-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン:
1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ  8.37 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.04-7.52 (4H, m), 7.04 (1H, d, J = 1.2Hz), 6.21 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.98 (1H, t, J = 4.92Hz) 3.97 (5H, m) 3.60-3.73 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 5.74Hz), 2.60 (3H, s), 2.26 (2H, m).
LCMS (M+H)+ m/z 507 (t = 1.67min.)
上記の実施例は本発明の真の範囲の限定に資するものではなく、説明目的で提供されたものであることを理解すべきである。引用されたすべての文献は、文献全体として受け入れられる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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