(57)【要約】本発明は、ケモカイン受容体活性の調節剤として有用な式Ｉの化合物に関するものである（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは本明細書で定義されている）。詳細にはそれら化合物は、ケモカイン受容体ＣＣＲ−２の調節剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化１】
2004506013.tif 000437
［式中、
Ｘは、−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＨ２（ＮＲ１０）ＣＯ−、−Ｎ（ＣＯＲ１０）−および−ＣＨ２Ｎ（ＣＯＲ１０）−から選択され；Ｒ１０は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；それらは、未置換であるか１〜３個の置換基で置換され；その置換基は独立に、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ１は
水素、
−Ｃ０−６アルキル−Ｙ−（Ｃ１−６アルキル）−、および
−（Ｃ０−６アルキル）−Ｙ−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）から選択され；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＮＲ１０−から選択され；上記のアルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるか１〜７個の置換基で置換され；その置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルから選択され；それらは、未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；その置換基は独立に、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される）、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）複素環、
（ｋ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０、
（ｌ）−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０および
（ｍ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ０−６アルキル）−フェニルおよび（Ｃ０−６アルキル）−複素環から選択され；そのアルキルは、未置換であるか１〜７個の置換基で置換され；その置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、および
（ｅ）−Ｃ１−３アルキル
から選択され；
前記のフェニルおよび複素環は、未置換であるか、１〜５個の置換基で置換され；その置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｉ）−ＳＣＦ３、
（ｊ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｌ）フェニル、
（ｍ）複素環、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｏ）−ＣＮ、
（ｐ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｒ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、および
（ｓ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０；
から選択され；
Ｒ３は、（Ｃ０−６アルキル）−フェニルから選択され；そのアルキルは、未置換であるか１〜５個の置換基で置換され；その置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択され；そのフェニルは、未置換であるか１〜５個の置換基で置換され；その置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、および
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択され；
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、および
（ｈ）−ＣＮ
から選択され；あるいは
Ｒ３とＲ４が一体となって、環を形成していても良く；その環は、
（ａ）１Ｈ−インデン、
（ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、
（ｃ）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、
（ｄ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
（ｅ）２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、および
（ｆ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフランから選択され；あるいは
Ｒ３とＲ５またはＲ４とＲ６が一体となって、フェニルである環を形成していても良く；
その環は、未置換であるか１〜７個の置換基で置換され；その置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、および
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）オキソ、および
（ｇ）ハロ
から選択される。］
【請求項２】
下記式Ｉａの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化２】
2004506013.tif 000438
［式中、破線は単結合または二重結合を表し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＸは請求項１で定義の通りである。］
【請求項３】
下記式Ｉｂの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化３】
2004506013.tif 000439
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＸは請求項１で定義の通りであり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｈ）−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、および
（ｉ）−ＣＮ
から選択される。］
【請求項４】
下記式Ｉｃの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化４】
2004506013.tif 000440
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は請求項１で定義の通りである。］
【請求項５】
下記式Ｉｄの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化５】
2004506013.tif 000441
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは請求項１で定義の通りであり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｉ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｈ）−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、および
（ｉ）−ＣＮ
から選択される。］
【請求項６】
下記式Ｉｅの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化６】
2004506013.tif 000442
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは請求項１で定義の通りであり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）フッ素、および
（ｃ）トリフルオロメチル
から選択される。］
【請求項７】
Ｘが−ＣＯＮＨ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−および−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）から選択され；
そのアルキルおよびシクロアルキルが、未置換であるか１〜７個の置換基で置換され；その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルから選択され；それらは未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；その置換基は独立に、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される）、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＮＲ９Ｒ１０、および
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、
（１）−Ｃ１−６アルキルであって、未置換であるか１〜６個の置換基で置換され、その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択されるもの；
（２）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−であって、未置換であるか１〜６個の置換基で置換され、その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、および
（ｂ）トリフルオロメチル
から選択されるもの；
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−であって、未置換であるか１〜６個の置換基で置換され、その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、および
（ｂ）トリフルオロメチル
から選択されるもの；
（４）−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）であって、未置換であるか１〜７個の置換基で置換され、その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択されるもの
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
（１）−ＣＨ３、
（２）−ＣＨ２ＣＨ３、
（３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（４）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（５）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（６）−シクロプロピル、
（７）−シクロブチル、
（８）−シクロペンチル、
（９）−ＣＨ２−シクロプロピル、
（１０）−ＣＨ２−シクロブチル、
（１１）−ＣＨ２−シクロペンチル、
（１２）−ＣＨ２ＯＨ、
（１３）−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、
（１４）−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ３）２、
（１５）−（ＯＨ）シクロブチル、
（１６）−（ＯＨ）シクロペンチル、
（１７）−Ｃ（ＣＨ３）２（ＮＨＣＯＣＨ３）、
（１８）−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ３）２、
（１９）−Ｏ−ＣＨ３、
（２０）−Ｏ−シクロペンチル、
（２１）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２２）−Ｓ−ＣＨ３、
（２３）−Ｓ−ＣＦ３、
（２４）−ＳＯ２−ＣＨ３、
（２５）−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２６）−ＳＯ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、および
（２７）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、−（Ｃ０−４アルキル）−フェニルおよび−（Ｃ０−４アルキル）−複素環から選択され；
その複素環が、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル、ならびにそれらのＮ−オキサイドから選択され；
そのアルキルが、未置換であるか１〜７個の置換基で置換され；その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択され；
前記のフェニルまたは複素環が、未置換であるか１〜５個の置換基で置換され；その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、
（ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（ｊ）−ＳＣＦ３、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｍ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、および
（ｏ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が−（Ｃ０−４アルキル）−フェニルおよび−（Ｃ０−４アルキル）−複素環から選択され；
その複素環が、ピリジル、ピリダジニルおよびそれらのＮ−オキサイドから選択され；
前記アルキルが、未置換であるか１〜７個の置換基で置換され；その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択され；
前記のフェニルまたは複素環が、未置換であるか１〜３個の置換基で置換され；その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、および
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が−ＣＨ２−フェニルおよび−ＣＨ２−複素環から選択され；その複素環がピリジル、ピリダジニルおよびそれらのＮ−オキサイドから選択され；前記フェニルまたは複素環が、未置換であるか１〜３個の置換基で置換され；その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、および
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、
（１）−ＣＨ２−（フェニル）、
（２）−ＣＨ２−（４−ブロモフェニル）、
（３）−ＣＨ２−（３−クロロフェニル）、
（４）−ＣＨ２−（３，５−ジフルオロフェニル）、
（５）−ＣＨ２−（（２−トリフルオロメチル）フェニル）、
（６）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）、
（７）−ＣＨ２−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）、
（８）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）、
（９）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチルチオ）フェニル）、
（１０）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−チオメチル）フェニル）、
（１１）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メトキシ）フェニル）、
（１２）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メタンスルホニル）フェニル）、
（１３）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノ）フェニル）、
（１４）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノメタンスルホニル）フェニル）、
（１５）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−スルホニルアミノ）フェニル）、
（１６）−ＣＨ２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１７）−ＣＨ２−（（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１８）−ＣＨ（ＣＨ３）−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１９）−Ｃ（ＣＨ３）２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（２０）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２１）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２２）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリダジニル）、
（２３）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキサイド）、および
（２４）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキサイド）
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がフェニルであり；そのフェニルが、未置換であるか１〜５個の置換基で置換され；その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、および
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がフェニルであり；そのフェニルが、未置換であるか１〜３個の置換基で置換され；その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がフェニルまたはパラ−フルオロフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＮ
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５およびＲ６が独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｏ−ＣＨ３、および
（ｅ）オキソ
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
下記式の請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化７】
2004506013.tif 000443
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは請求項１で定義の通りである。］
【請求項２１】
下記のものからなる群から選択される化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化８】
2004506013.tif 000444
2004506013.tif 000445
2004506013.tif 000446
2004506013.tif 000447
2004506013.tif 000448
2004506013.tif 000449
2004506013.tif 000450
2004506013.tif 000451
2004506013.tif 000452
2004506013.tif 000453
2004506013.tif 000454
2004506013.tif 000455
2004506013.tif 000456
2004506013.tif 000457
2004506013.tif 000458
2004506013.tif 000459
2004506013.tif 000460
2004506013.tif 000461
2004506013.tif 000462
2004506013.tif 000463
2004506013.tif 000464
2004506013.tif 000465
2004506013.tif 000466
2004506013.tif 000467
2004506013.tif 000468
2004506013.tif 000469
2004506013.tif 000470
2004506013.tif 000471
2004506013.tif 000472
2004506013.tif 000473
【請求項２２】
不活性担体と請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、哺乳動物におけるケモカイン受容体活性の調節方法。
【請求項２４】
患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、炎症性および免疫調節性の障害または疾患の予防または治療の方法。
【請求項２５】
患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、慢性関節リウマチの予防または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
（背景技術）
ケモカイン類は、強力な走化性活性を有する小さい（７０〜１２０アミノ酸）催炎性サイトカインのファミリーである。ケモカインは、非常に多様な細胞によって放出されて、単球、大食細胞、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に引きつける走化性サイトカインである（総説：Ｓｃｈａｌｌ， Ｃｙｔｏｋｉｎｅ， ３， １６５−１８３ （１９９１）およびＭｕｒｐｈｙ， Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎ．， １２， ５９３−６３３ （１９９４））。これらの分子は当初、４種類の保存システインによって定義され、最初のシステイン対の配置に基づいて２種類のサブファミリーに分類された。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２およびＩＰ−１０などがあるＣＸＣ−ケモカインファミリーでは、これら２個のシステインが１個のアミノ酸によって分離されており、一方ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βおよびエオタキシン（ｅｏｔａｘｉｎ）などがあるＣＣ−ケモカインファミリーでは、これら２個のシステイン残基は隣接している。
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化蛋白−２（ＮＡＰ−２）およびメラノーマ成長刺激活性蛋白（ＭＧＳＡ）などのα−ケモカイン類は、主として好中球に対して走化性であるのに対して、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単核球走化性蛋白−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンなどのβ−ケモカイン類は大食細胞、単球、Ｔ−細胞、好酸球および好塩基球に対して走化性である（Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３８１， ６６１−６６６ （１９９６））。
【０００３】
ケモカイン類は、非常に多用な細胞種によって分泌され、白血球および他の細胞に存在する特異的Ｇ蛋白共役受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（総説：Ｈｏｒｕｋ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １５， １５９−１６５ （１９９４））。これらのケモカイン受容体は、ＧＰＣＲのサブファミリーを形成し、現在、１５の特性決定された構成員および多くの孤立体（ｏｒｐｈａｎ）からなる。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦおよびＬＴＢ４などのプロミスカス化学誘引物質受容体とは異なり、ケモカイン受容体は白血球の小群でより選択的に発現される。従って、特定のケモカインの生成が、特定の白血球小群の補充機序を提供している。
【０００４】
ケモカイン受容体は、同系リガンドに結合すると、会合３量体Ｇ蛋白を介して細胞内信号を変換し、細胞内カルシウム濃度を急速に上昇させる。ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０， ２２１２３−２２１２８ （１９９５）； Ｂｅｏｔｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ７２， ４１５−４２５ （１９９３））；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Ｒｏｌｌｉｎｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ９０， ９０８−９２８ （１９９７））；ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｒｏｌｌｉｎｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ９０， ９０８−９２８ （１９９７））；ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３５， ３３６２−３３６７ （１９９６））；およびダッフィ式血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｃｈａｕｄｈｕｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６９， ７８３５−７８３８ （１９９４））という特徴的パターンを有するβ−ケモカイン類に結合または応答するヒトケモカイン受容体が少なくとも７種類ある。β−ケモカイン類には、ケモカインの中でも、エオタキシン、ＭＩＰ（「大食球炎症蛋白」）、ＭＣＰ（「単核球化学誘引性蛋白」）およびＲＡＮＴＥＳ（「活性化に基づく調節、正常Ｔ細胞発現および分泌（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ−ｕｐｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ， ｎｏｒｍａｌ Ｔ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｅｄ）」）などがある。
【０００５】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎およびアレルギー疾患などの炎症性および免疫調節性の障害および疾患、ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の重要な介在物質であることが示唆されている。ＣＣＲ−５遺伝子における３２塩基対欠失について同型接合であるヒトは、慢性関節リウマチに対する感受性が相対的に低いように思われる（Ｇｏｍｅｚ， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ， ４２， ９８９−９９２ （１９９９））。アレルギー性炎症における好酸球の役割に関する総説がキタらによって報告されている（Ｋｉｔａ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １８３， ２４２１−２４２６ （１９９６））。アレルギー性炎症におけるケモカイン類の役割についての総説が、ルストガーによって報告されている（Ｌｕｓｔｇｅｒ， Ａ． Ｄ．， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ． Ｍｅｄ．， ３３８（７）， ４２６−４４５ （１９９８））。
【０００６】
ケモカインのある小群は、単球および大食球に対する強力な化学誘引物質である。これらのうちで最も特徴的なものはＭＣＰ−１（単球化学誘引物質蛋白−１）であり、それの主要な受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、齧歯類およびヒトなどの多様な動物種で炎症刺激に対する応答として多様な細胞種で産生され、単球およびリンパ球のある小群における走化性を刺激する。特にＭＣＰ−１産生は、炎症部位での単球および大食球の浸潤と相関している。マウスにおける同種組換えによるＭＣＰ−１またはＣＣＲ２のいずれかの欠失によって、チオグリコレート注射およびリステリアモノサイトゲネス感染に応答した単球補充に顕著な減弱が生じる（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ １８７： ６０１−６０８ （１９９８）； Ｋｕｒｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８６： １７５７−１７６２ （１９９７）； Ｂｏｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １００： ２５５２−２５６１ （１９９７）； Ｋｕｚｉｅｌ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ９４： １２０５３−１２０５８ （１９９７））。さらにこれらの動物は、住血吸虫またはマイコバクテリア抗原注射誘発の肉芽腫病変への単球浸潤の低減を示す（Ｂｏｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １００： ２５５２−２５６１ （１９９７）； Ｗａｒｍｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｊ． Ｐａｔｈ． １５４： １４０７−１４１６ （１９９９））。これらのデータは、ＭＣＰ−１誘発ＣＣＲ活性化が炎症部位への単球補充において主要な役割を果たすこと、ならびにこの活動の拮抗が免疫炎症疾患および自己免疫疾患での治療効果を与えるだけの免疫応答抑制を生じさせることを示唆している。
【０００７】
従って、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を調節する薬剤は、そのような障害および疾患において有用であると考えられる。
【０００８】
さらに、血管壁における炎症病変への単球の補充は、アテローム発生性プラーク形成の病因の主要要素である。高コレステロール血症状態での血管壁に対する損傷後に、内皮細胞および内膜平滑筋細胞によってＭＣＰ−１が産生および分泌される。損傷部位に補充された単球は、血管壁に浸潤し、放出ＭＣＰ−１に反応して泡沫細胞に分化する。現在いくつかの研究グループが、高脂肪飼料に維持したＡＰＯ−Ｅ−／−、ＬＤＬ−Ｒ−／−またはアポＢトランスジェニックマウスに戻し交雑したＭＣＰ−１−／−またはＣＣＲ２−／−マウスにおいて、大動脈病変の大きさ、大食球含有量および壊死が小さくなることを明らかにしている（Ｂｏｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ３９４： ８９４−８９７ （１９９８）； Ｇｏｓｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １０３： ７７３−７７８ （１９９９））。そこでＣＣＲ２拮抗薬は、動脈壁における単球の補充および分化を妨害することで、アテローム性動脈硬化病変形成および病的進行を阻害することができる。
【０００９】
（発明の開示）
本発明はさらに、ケモカイン受容体活性の調節剤であり、ある種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アトピー性状態（アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息など）ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の予防または治療に有用な化合物に関するものでもある。本発明はさらに、これら化合物を含む医薬組成物ならびにケモカイン受容体が関与するそのような疾患の予防または治療におけるこれら化合物および組成物の使用に関するものでもある。
【００１０】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、下記式Ｉの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩およびその化合物の個々のジアステレオマーに関する。
【００１１】
【化９】
2004506013.tif 000002
式中、
Ｘは、−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＨ２（ＮＲ１０）ＣＯ−、−Ｎ（ＣＯＲ１０）−および−ＣＨ２Ｎ（ＣＯＲ１０）−から選択され；Ｒ１０は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；それらは、未置換であるか１〜３個の置換基で置換され；その置換基は独立に、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ１は
水素、
−Ｃ０−６アルキル−Ｙ−（Ｃ１−６アルキル）−、および
−（Ｃ０−６アルキル）−Ｙ−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）から選択され；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＮＲ１０−から選択され；上記のアルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるか１〜７個の置換基で置換され；その置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルから選択され；それらは、未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；その置換基は独立に、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される）、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）複素環、
（ｋ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０、
（ｌ）−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０および
（ｍ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ０−６アルキル）−フェニルおよび（Ｃ０−６アルキル）−複素環から選択され；そのアルキルは、未置換であるか１〜７個の置換基で置換され；その置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、および
（ｅ）−Ｃ１−３アルキル
から選択され；
前記のフェニルおよび複素環は、未置換であるか、１〜５個の置換基で置換され；その置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｉ）−ＳＣＦ３、
（ｊ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｌ）フェニル、
（ｍ）複素環、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｏ）−ＣＮ、
（ｐ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｒ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、および
（ｓ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０；
から選択され；
Ｒ３は、（Ｃ０−６アルキル）−フェニルから選択され；そのアルキルは、未置換であるか１〜５個の置換基で置換され；その置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択され；そのフェニルは、未置換であるか１〜５個の置換基で置換され；その置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、および
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択され；
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、および
（ｈ）−ＣＮ
から選択され；あるいは
Ｒ３とＲ４が一体となって、環を形成していても良く；その環は、
（ａ）１Ｈ−インデン、
（ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、
（ｃ）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、
（ｄ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
（ｅ）２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、および
（ｆ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフランから選択され；あるいは
Ｒ３とＲ５またはＲ４とＲ６が一体となって、フェニルである環を形成していても良く；
その環は、未置換であるか１〜７個の置換基で置換され；その置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、および
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）オキソ、および
（ｇ）ハロ
から選択される。
【００１２】
本発明の好ましい化合物には、下記式Ｉａの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩およびその化合物の個々のジアステレオマーがある。
【００１３】
【化１０】
2004506013.tif 000003
式中、破線は単結合または二重結合を表し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＸは本明細書で定義の通りである。
【００１４】
本発明の好ましい化合物には、下記式Ｉｂの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩およびその化合物の個々のジアステレオマーもある。
【００１５】
【化１１】
2004506013.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＸは本明細書で定義の通りであり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｈ）−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、および
（ｉ）−ＣＮ
から選択される。
【００１６】
本発明のより好ましい化合物には、下記式Ｉｃの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩およびその化合物の個々のジアステレオマーがある。
【００１７】
【化１２】
2004506013.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は本明細書で定義の通りである。
【００１８】
本発明のより好ましい化合物には、下記式Ｉｄの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩およびその化合物の個々のジアステレオマーがある。
【００１９】
【化１３】
2004506013.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは本明細書で定義の通りであり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｉ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｈ）−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、および
（ｉ）−ＣＮ
から選択される。
【００２０】
本発明のさらに好ましい化合物には、下記式Ｉｅの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩およびその化合物の個々のジアステレオマーもある。
【００２１】
【化１４】
2004506013.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは本明細書で定義の通りであり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）フッ素、および
（ｃ）トリフルオロメチル
から選択される。
【００２２】
本発明においては、Ｘが−ＣＯＮＨ−であることが最も好ましい。
【００２３】
本発明においては、Ｒ１が、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−および−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）から選択され；
そのアルキルおよびシクロアルキルが、未置換であるか１〜７個の置換基で置換され；その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルから選択され；それらは未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；その置換基は独立に、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される）、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＮＲ９Ｒ１０、および
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択されることが好ましい。
【００２４】
本発明においては、Ｒ１が、
（１）−Ｃ１−６アルキルであって、未置換であるか１〜６個の置換基で置換され、その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択されるもの；
（２）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−であって、未置換であるか１〜６個の置換基で置換され、その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、および
（ｂ）トリフルオロメチル
から選択されるもの；
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−であって、未置換であるか１〜６個の置換基で置換され、その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、および
（ｂ）トリフルオロメチル
から選択されるもの；
（４）−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）であって、未置換であるか１〜７個の置換基で置換され、その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択されるもの
から選択されることがより好ましい。
【００２５】
本発明においては、Ｒ１が、
（１）−ＣＨ３、
（２）−ＣＨ２ＣＨ３、
（３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（４）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（５）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（６）−シクロプロピル、
（７）−シクロブチル、
（８）−シクロペンチル、
（９）−ＣＨ２−シクロプロピル、
（１０）−ＣＨ２−シクロブチル、
（１１）−ＣＨ２−シクロペンチル、
（１２）−ＣＨ２ＯＨ、
（１３）−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、
（１４）−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ３）２、
（１５）−（ＯＨ）シクロブチル、
（１６）−（ＯＨ）シクロペンチル、
（１７）−Ｃ（ＣＨ３）２（ＮＨＣＯＣＨ３）、
（１８）−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ３）２、
（１９）−Ｏ−ＣＨ３、
（２０）−Ｏ−シクロペンチル、
（２１）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２２）−Ｓ−ＣＨ３、
（２３）−Ｓ−ＣＦ３、
（２４）−ＳＯ２−ＣＨ３、
（２５）−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２６）−ＳＯ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、および
（２７）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３
から選択されることがさらに好ましい。
【００２６】
本発明においては、Ｒ２が、−（Ｃ０−４アルキル）−フェニルおよび−（Ｃ０−４アルキル）−複素環から選択され；
その複素環が、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル、ならびにそれらのＮ−オキサイドから選択され；
そのアルキルが、未置換であるか１〜７個の置換基で置換され；その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択され；
前記のフェニルまたは複素環が、未置換であるか１〜５個の置換基で置換され；その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、
（ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（ｊ）−ＳＣＦ３、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｍ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、および
（ｏ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択されることが好ましい。
【００２７】
本発明においては、Ｒ２が−（Ｃ０−４アルキル）−フェニルおよび−（Ｃ０−４アルキル）−複素環から選択され；
その複素環が、ピリジル、ピリダジニルおよびそれらのＮ−オキサイドから選択され；
前記アルキルが、未置換であるか１〜７個の置換基で置換され；その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択され；
前記のフェニルまたは複素環が、未置換であるか１〜３個の置換基で置換され；その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、および
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２
から選択されることがより好ましい。
【００２８】
本発明においては、Ｒ２が−ＣＨ２−フェニルおよび−ＣＨ２−複素環から選択され；その複素環がピリジル、ピリダジニルおよびそれらのＮ−オキサイドから選択され；前記フェニルまたは複素環が、未置換であるか１〜３個の置換基で置換され；その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、および
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２
から選択されることがさらに好ましい。
【００２９】
本発明においては、Ｒ２が、
（１）−ＣＨ２−（フェニル）、
（２）−ＣＨ２−（４−ブロモフェニル）、
（３）−ＣＨ２−（３−クロロフェニル）、
（４）−ＣＨ２−（３，５−ジフルオロフェニル）、
（５）−ＣＨ２−（（２−トリフルオロメチル）フェニル）、
（６）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）、
（７）−ＣＨ２−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）、
（８）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）、
（９）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチルチオ）フェニル）、
（１０）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−チオメチル）フェニル）、
（１１）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メトキシ）フェニル）、
（１２）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メタンスルホニル）フェニル）、
（１３）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノ）フェニル）、
（１４）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノメタンスルホニル）フェニル）、
（１５）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−スルホニルアミノ）フェニル）、
（１６）−ＣＨ２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１７）−ＣＨ２−（（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１８）−ＣＨ（ＣＨ３）−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１９）−Ｃ（ＣＨ３）２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（２０）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２１）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２２）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリダジニル）、
（２３）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキサイド）、および
（２４）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキサイド）
から選択されることがさらに好ましい。
【００３０】
本発明においては、Ｒ３がフェニルであり；そのフェニルが、未置換であるか１〜５個の置換基で置換され；その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、および
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択されることが好ましい。
【００３１】
本発明においては、Ｒ３がフェニルであり；そのフェニルが、未置換であるか１〜３個の置換基で置換され；その置換基が独立に、
（ａ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択されることがより好ましい。
【００３２】
本発明においては、Ｒ３がフェニルまたはパラ−フルオロフェニルであることがさらに好ましい。
【００３３】
本発明においては、Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＮ
から選択されることがより好ましい。
【００３４】
本発明においては、Ｒ５およびＲ６が独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｏ−ＣＨ３、および
（ｅ）オキソ
から選択されることがより好ましい。
【００３５】
特に好ましい本発明の化合物には、下記式のものならびにその化合物の製薬上許容される塩およびその化合物の個々のジアステレオマーがある。
【００３６】
【化１５】
2004506013.tif 000008
式中、破線は単結合または二重結合を表し；Ｒ５は水素またはメチルであり；Ｒ１、Ｒ２およびＸは本明細書で定義の通りである。
【００３７】
特に好ましい本発明の化合物には、下記式の化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩およびその化合物の個々のジアステレオマーがある。
【００３８】
【化１６】
2004506013.tif 000009
【００３９】
本発明の化合物は、シクロペンチル環の１位および３位に少なくとも２個の不斉中心を有する。分子上の各種置換基の性質に応じて、さらに別の不斉中心が存在する場合がある。そのような各不斉中心は、独立に２個の光学異性体を生じるが、混合物でのそして純粋化合物または部分精製化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーは全て本発明の範囲に含まれるものである。本発明のより好ましい化合物の絶対配置は、ピペリジニル置換基およびＸ置換基がシスの方向のもの、すなわち下記のようなものである。
【００４０】
【化１７】
2004506013.tif 000010
本発明の最も好ましい化合物の絶対配置は、下記に示した方向のものである。
【００４１】
【化１８】
2004506013.tif 000011
【００４２】
上記式中、ピペリジニル置換基は「Ｒ」絶対配置であると称され、Ｘ置換基は「Ｓ」絶対配置であると称される（ただし、その位置での基の指定の優先順位が異なる場合、Ｘ置換基の呼称が「Ｓ」とされる場合がある）。
【００４３】
ジアステレオマーおよびエナンチオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで、当業界で公知の方法によって行うことができる。これらの絶対立体化学は、結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定することができ、それらは必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化する。
【００４４】
当業者には明らかなように、本明細書で使用されるハロまたはハロゲンとは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むものである。同様に、Ｃ１−８アルキルにおけるようなＣ１−８とは、直鎖または分岐配置で１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素を有し、Ｃ１−８アルキルが具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルを含むような基を識別するものと定義される。同様に、Ｃ０アルキルの場合のようなＣ０は、直接共有結合の存在を識別するものと定義される。本明細書で使用される「複素環」という用語は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルならびにそれらのＮ−オキサイドなどの基を含むものである。
【００４５】
本明細書において「製薬上許容される」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答その他の問題もしくは合併症を生じることなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、しかも妥当な利益／危険比を与える化合物、材料、組成物および／または製剤を指すのに用いられる。
【００４６】
本明細書で使用される「製薬上許容される塩」とは、親化合物がそれの酸塩もしくは塩基塩を製造することで修飾された誘導体を指す。製薬上許容される塩の例には、アミン類などの塩基性残基の無機酸または有機酸の塩；カルボン酸類などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などがあるが、これらに限定されるものではない。製薬上許容される塩には、例えば無毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性の塩または４級アンモニウム塩が含まれる。例えばそのような従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩などがある。
【００４７】
本発明の製薬上許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を有する親化合物から製造することができる。一般にはそのような塩は、水もしくは有機溶媒中、あるいは２種類の混合液中、遊離酸または遊離塩基の形でのその化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることで製造することができる。エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水系媒体が好ましい。好適な塩は、例えばレミングトンの著作にある（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９８５， ｐ．１４１８）。
【００４８】
本発明の例としては、実施例および本明細書に開示の化合物の使用がある。
【００４９】
本発明に含まれる具体的な化合物には、実施例の標題化合物からなる群から選択される化合物ならびにそれの製薬上許容される塩およびそれの個々のジアステレオマーなどがある。
【００５０】
その化合物は、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする患者でその調節を行う方法であって、有効量のその化合物を投与する段階を有する方法において有用である。
【００５１】
本発明は、ケモカイン受容体活性調節剤としての前記化合物の使用に関する。詳細にはこれら化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２の調節剤として有用である。
【００５２】
本発明による化合物のケモカイン受容体活性調節剤としての有用性は、ＣＣＲ−２結合の測定に容易に適合させることができるバン・リパーら（Ｖａｎ Ｒｉｐｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １７７， ８５１−８５６ （１９９３））が開示しているようなケモカイン結合のアッセイなどの当業界で公知の方法によって示すことができる。
【００５３】
単球、ＴＨＰ−１細胞などの各種細胞種での内因性ＣＣＲ−２受容体に対する１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することで、あるいは真核細胞中でクローニング受容体を異種発現させた後に、ＣＣＲ−２結合アッセイでの受容体アフィニティを求めた。細胞を、被験化合物またはＤＭＳＯおよび１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を加えた結合緩衝液（５０ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　ＣａＣｌ２および０．５０％ＢＳＡ）中に室温で１時間懸濁させて、結合を行わせた。細胞をＧＦＢフィルターで回収し、５００ｍＭ　ＮａＣｌを含む２５ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ緩衝液で洗浄し、細胞結合１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。
【００５４】
走化性アッセイにおいて、静脈全血または白血球泳動した（ｌｅｕｋｏｐｈｏｒｅｓｅｄ）血液から単離し、フィコール−ハイペーク（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ）遠心とそれに続くノイラミニダーゼ処理ヒツジ赤血球によるロゼット化（ｒｏｓｅｔｔｉｎｇ）によって精製したＴ細胞欠乏ＰＢＭＣを用いて、走化作用を行った。細胞を単離した後、その細胞を０．１ｍｇ／ｍＬ　ＢＳＡ含有ＨＢＳＳで洗浄し、細胞１×１０７個／ｍＬで懸濁させた。細胞を暗所にて、２μＭカルシエン−ＡＭ（Ｃａｌｃｉｅｎ−ＡＭ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）によって３７℃で３０分間蛍光標識した。標識した細胞を２回洗浄し、０．１ｍｇ／ｍＬ　ＢＳＡ含有のＬ−グルタミン（フェノールレッドを含まない）を含んだＲＰＭＩ１６４０に５×１０６個／ｍＬで懸濁させた。同じ媒体で希釈した１０ｎｇ／ｍＬのＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）または媒体のみを底部ウェルに加えた（２７μＬ）。ＤＭＳＯまたは各種濃度の被験化合物とともに１５分間前インキュベーションした後、単球（１５００００個）をフィルターの上面に加えた（３０μＬ）。底部ウェルに同濃度の被験化合物またはＤＭＳＯを加えて、拡散による希釈を防止した。３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベーションした後、フィルターを取り出し、０．１ｍｇ／ｍＬ　ＢＳＡ含有ＨＢＳＳで上面を洗浄して、フィルター内に移動しなかった細胞を除去した。化学誘引物質非存在下で、自然移動（走化性）を測定した。
【００５５】
詳細には、後述の実施例の化合物は、上記アッセイでＣＣＲ−２受容体に対する結合における活性を有しており、概してＩＣ５０は約１μＭ未満であった。そのような結果は、ケモカイン受容体活性の調節剤として使用した場合にその化合物が固有の活性を有することを示すものである。
【００５６】
哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物における好酸球および／またはリンパ球の機能を妨害または促進する上での標的を提供する。ケモカイン受容体機能を阻害もしくは促進する化合物は、治療を目的とした好酸球および／またはリンパ球の機能調節に特に有用である。従って、ケモカイン受容体機能を阻害または促進する化合物は、非常に多様な炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息などのアトピー性状態ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の予防および／または治療において有用であると考えられる。
【００５７】
例えば、哺乳動物のケモカイン受容体（例：ヒトケモカイン受容体）の１以上の機能を阻害する本発明の化合物を投与して、炎症を阻害（すなわち、軽減または予防）することができる。その結果、白血球移動、走化性、排出作用（例えば、酵素、ヒスタミンのもの）または炎症介在物質放出などの１以上の炎症プロセスが阻害される。
【００５８】
ヒトなどの霊長類以外に、他の各種哺乳動物を、本発明の方法に従って治療することができる。例えば、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットあるいは他のウシ類、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、齧歯類またはネズミ類などの哺乳動物（これらに限定されるものではない）を治療することができる。しかしながら、この方法は、鳥類（例：ニワトリ）などの他の動物種で行うこともできる。
【００５９】
炎症および感染に関連する疾患および状態を、本発明の化合物を用いて治療することができる。好ましい実施形態では、その疾患または状態は、リンパ球の作用を阻害または促進して、炎症応答を調節するものである。
【００６０】
ケモカイン受容体機能の阻害薬で治療することができるヒトその他の動物の疾患または状態には、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例：レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅発型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例：特発性肺線維症または慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）などの呼吸器アレルギー性疾患等の炎症性またはアレルギー性の疾患および状態；全身性アナフィラキシーまたは過敏応答、薬剤アレルギー（例：ペニシリン、セファロスポリン類に対するもの）、昆虫刺傷アレルギー；慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年型糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；同種異系移植片拒絶反応または移植片対宿主疾患などの移植片拒否反応（例：移植術）；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性大腸疾患；脊椎関節症；鞏皮症；乾癬（Ｔ細胞介在乾癬を含む）および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患；脈管炎（例：壊死性、皮膚性および過敏性の脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚もしくは臓器の白血球浸潤を伴う癌などがあるが、これらに限定されるものではない。再潅流損傷、アテローム性動脈硬化、ある種の血液悪性腫、サイトカイン誘発毒性（例：敗血症ショック、エンドトキシンショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎などの望ましくない炎症応答を阻害すべき他の疾患または状態を治療することができる。
【００６１】
ケモカイン受容体機能の調節剤によって治療することができるヒトその他の動物における疾患または状態には、ＡＩＤＳその他のウィルス疾患などの免疫不全症候群の患者、免疫抑制を引き起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患療法または薬物療法（例：副腎皮質ホルモン療法）を受けている患者におけるような免疫抑制；受容体機能の先天的不全その他の原因による免疫抑制；ならびに線虫（蛔虫）；（鞭虫病、蟯虫症、蛔虫症、十二指腸虫症、糞線虫症、旋毛虫病、フィラリヤ症）；吸虫（肝蛭）（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（包虫症、無鉤条虫症、嚢虫症）；内臓寄生虫、内臓幼虫移行症（例：小回虫）、好酸球性胃腸炎（例：Ａｎｉｓａｋｉ ｓｐｐ．， Ｐｈｏｃａｎｅｍａ ｓｓｐ．）および皮膚幼虫移行症（Ａｎｃｙｌｏｓｔｒｏｎａ ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ， Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ）などの寄生虫感染のような（それらに限定されるものではない）寄生病などの感染疾患などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、細胞移動の方向違いを生じる形での、ケモカイン受容体の内部移行誘発または化合物送達によって受容体発現の喪失を引き起こすだけの化合物の送達を考える場合、サイトカイン受容体機能の促進剤についても、上記の炎症疾患、アレルギー疾患および自己免疫疾患の治療を想到することができる。
【００６２】
従って本発明の化合物は、非常に多様な炎症性および免疫調節性の障害および疾患の、アレルギー状態、アトピー性状態ならびに自己免疫病の予防および治療において有用である。ある具体的な実施形態では本発明は、慢性関節リウマチまたは乾癬性関節炎などの自己免疫疾患の予防または治療への当該化合物の使用に関するものである。
【００６３】
別の態様では、本発明を用いて、ＣＣＲ−２などのケモカイン受容体の特異的作働薬または拮抗薬の候補剤を評価することができる。従って本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物に関するスクリーニングアッセイの準備および実行における上記化合物の使用に関するものである。例えば本発明の化合物は、より強力な化合物についての優れたスクリーニング手段である受容体突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、他の化合物がケモカイン受容体に結合する部位を確認または決定するのに有用である。本発明の化合物はまた、ＣＣＲ−２などのケモカイン受容体の特異的調節剤の候補剤を評価する上で有用である。当業界において認められているように、これら受容体に対して高い親和性を有する非ペプチド系（代謝に対して耐性の）化合物がなかったことで、上記ケモカイン受容体の特異的作働薬および拮抗薬を十分に評価することができなかった。そこで本発明の化合物は、そのような目的のために販売される商業的製品となるものである。
【００６４】
本発明はさらに、ヒトおよび動物におけるケモカイン受容体活性を調節するための医薬品の製造方法であって、本発明の化合物と医薬用の担体もしくは希釈剤とを組み合わせる段階を有してなる方法に関するものでもある。
【００６５】
本発明はさらに、レトロウィルス、特にヘルペスウィルスまたはヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による感染の予防もしくは治療ならびにＡＩＤＳなどの結果的に生じる病的状態の治療および発症遅延における本発明の化合物の使用に関するものでもある。ＡＩＤＳの治療またはＨＩＶ感染の予防もしくは治療には、症候性および無症候性の両方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の合併症）ならびにＨＩＶに対する実際または潜在的曝露という広範囲のＨＩＶ感染状態の治療が含まれるものと定義されるが、それに限定されるものではない。例えば本発明の化合物は、例えば輸血、臓器移植、体液交換、噛みつき、偶発的な注射針突き刺しまたは手術時の患者血液に対する曝露などによるＨＩＶへの曝露が疑われる過去の事象があった後における、ＨＩＶによる感染の治療において有用である。
【００６６】
本発明の好ましい態様では、標的細胞のＣＣＲ−２等のケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害する方法で本発明の化合物を使用することができ、その方法においては、前記ケモカインのケモカイン受容体への結合を阻害する上で有効な量の前記化合物と標的細胞とを接触させる段階がある。
【００６７】
上記の方法で治療される患者は、ケモカイン受容体活性の調節が望まれる哺乳動物、好ましくはヒト（男性または女性）である。本明細書で使用される「調節」とは、拮抗、作働、部分的拮抗、逆作働および／または部分的作働を含むものである。本発明の好ましい態様においては、調節とはケモカイン受容体活性の拮抗を指す。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトの生理的もしくは医学的応答を引き出すだけの当該化合物の量を意味する。
【００６８】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤における他の成分と適合性であり、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
【００６９】
化合物の「投与」という用語は、本発明の化合物を、処置を必要とする者に対して与えることを意味するものと理解すべきである。
【００７０】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、上記状態の治療ならびに防止もしくは予防療法の両方を指すものである。
【００７１】
ケモカイン受容体活性を調節し、それによって喘息およびアレルギー疾患などの炎症性および免疫調節性の障害および疾患ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病そして前述の病気を予防および治療するための併用療法としては、本発明の化合物とそのような用途が知られている他の化合物との組み合わせが例として挙げられる。
【００７２】
例えば、炎症の治療または予防では、オピエート作働薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬などのリポキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン−１阻害薬などのインターロイキン阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、一酸化窒素阻害薬もしくは一酸化窒素合成阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬またはサイトカイン抑制抗炎症薬などの抗炎症薬もしくは鎮痛薬との併用、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル（ｅｍｂｒｅｌ）、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｙｌ）、サンリンダク（ｓｕｎｌｉｎｄａｃ）、テニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ）などの化合物との併用で、本発明の化合物を用いることができる。同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎｅ）、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンもしくはレボ−デスオキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンもしくはデキストラメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）などの鎮咳薬；利尿薬；ならびに鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミン剤とともに投与することができる。
【００７３】
同様に本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは順次に投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、本発明の化合物とともにそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１以上の他の有効成分も含有するものが含まれる。
【００７４】
別個に投与するかまたは同じ医薬組成物で投与される、本発明の化合物と併用可能な他の有効成分の例としては、（ａ）米国特許第５５１０３３２号、ＷＯ９５／１５９７３、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／３１２０６、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９８／４５６５６、ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９８／５３８１８、ＷＯ９８／５４２０７およびＷＯ９８／５８９０２に記載のようなＶＬＡ−４拮抗薬；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド類；（ｃ）シクロスポリン、タクロリマス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン（ａｚａｔａｄｉｎｅ）、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、デスロラタジン、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、フェクソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）；（ｅ）β２−作働薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、プランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、イラルカスト（ｉｒａｌｕｋａｓｔ）、ポビルカスト（ｐｏｂｉｌｕｋａｓｔ）、ＳＫＢ−１０６２０３）、ロイコトリエン生合成阻害薬（ジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン（ａｌｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎ）、ベノキサプロフェン、ブクロキシル酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ ａｃｉｄ）、フェンチアザク、フロフェナク（ｆｕｒｏｆｅｎａｃ）、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、トルメチン、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍ��ｔａｃｉｎ）およびゾメピラク）、フェナム酸（ｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ））、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）およびテノキシカム）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ビズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；（ｉ）他のケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３およびＣＣＲ−５の拮抗薬；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）およびプラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）および他のスタチン類）、金属封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ））、ニコチン酸、フェノフィブリン酸（ｆｅｎｏｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ））およびプロブコールなどのコレステロール低下剤；（ｋ）インシュリン、スルホニル尿素類、ビグアニド類（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）およびグリタゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）（トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））などの抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロンβ（インターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）の製剤；（ｍ）５−アミノサリチル酸およびそれのプロドラッグ、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤ならびに細胞毒性癌化学療法薬などの他の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
第２の有効成分に対する本発明の化合物の重量比は変動し得るものであって、各成分の有効用量によって決まる。通常は、それぞれの有効用量を用いる。そこで例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、ＮＳＡＩＤに対する本発明の化合物の重量比は、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物および他の有効成分の併用も、概して上記の範囲内であるが、各場合について、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【００７６】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、別個または併用で投与することができる。さらに、１種類の薬剤の投与を、他の薬剤の投与の前、同時または後に行うことができる。
【００７７】
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例：筋肉、腹腔内、静脈、ＩＣＶ、大槽内の注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、吸入噴霧投与、経鼻投与、膣投与、直腸投与、舌下投与または局所投与することができ、単独もしくは組み合わせて、各投与経路に適した従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む好適な単位製剤に製剤することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物は、ヒトでの使用において有効である。
【００７８】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。いずれの方法にも、１以上の補助成分を構成する担体と有効成分とを組み合わせる段階がある。医薬組成物は通常、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混和し、必要に応じて、得られた物を所望の製剤に成形することで製造される。医薬組成物には、対象の活性化合物を、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するだけの量で含有させる。本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。
【００７９】
有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤型とすることができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性の製薬上許容される賦形剤との混合で有効成分を含有する。これらの賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供するようにすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。それにはさらに、米国特許第４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングを施して、徐放用の浸透圧性治療用錠剤を製剤することができる。
【００８０】
経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの水系もしくは油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００８１】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
【００８２】
油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【００８３】
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。
【００８４】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガムもしくはトラガカントガムなどの天然ガム；例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。
【００８５】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有させることもできる。
【００８６】
医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することができる。
【００８７】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製剤することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコール類がある。
【００８８】
局所用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液などを用いる（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含まれる）。
【００８９】
本発明の医薬組成物および方法にはさらに、上記の病的状態の治療に通常用いられる前述のような他の治療上活性な化合物を含ませることができる。
【００９０】
ケモカイン受容体調節が必要な状態の治療または予防では、適切な用量レベルは通常、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日であり、それは単回または複数回で投与することができる。好ましくは、用量レベルは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、用量を０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合、有効成分を１．０〜１０００ｍｇ含む錠剤、特には有効成分を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇ含む錠剤の形で組成物を提供して、治療を受ける患者への用量を症状に応じて調節する。その化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回もしくは２回の投与法で投与することができる。
【００９１】
しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用期間の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、治療を受けている宿主などの多様な要素によって決まることは明らかであろう。
【００９２】
本発明の化合物の製造方法をいくつか、以下の図式および実施例に示してある。出発原料は、公知の方法によって製造されるか、あるいは図示の方法に従って製造される。
【００９３】
【化１９】
2004506013.tif 000012
【００９４】
１，１，３−トリ置換シクロペンタン骨格を有する本発明の範囲に含まれる化合物の製造を図式１に詳細に示してある。公知の手順に従って（Ｔｒｏｓｔ， Ｂ． Ｍ．， Ｃｈａｎ， Ｄ． Ｍ． Ｔ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８３， １０５， ２３１５）、ＴＨＦ中、化学量論量以下の量の酢酸パラジウムおよび亜リン酸トリイソプロピル（または他のＰｄ０等価物）存在下に、１−１などのアクリル酸エステルを市販の酢酸２−［（トリメチルシリル）メチル］−２−プロペン−１−イル（１−２）で処理することで、１−置換−２−メチレンカルボン酸エステル１−３を得る。Ｒ１３は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルなどのアルキルを表し、保護基として機能する（Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ； Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ １９９１）。エステル１−３のカルボン酸１−４への変換は、エステルの性質に応じて多くの条件によって行うことができる。例えば、メチルエステルまたはエチルエステルは、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムで容易にケン化することができる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ＴＦＡで処理することによって脱離させることができる。酸１−４とアミン１−５とのカップリングによるアミド１−６の形成は、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカップリング試薬およびＤＭＡＰ、ＨＯＢＴまたはＨＯＡＴなどの触媒を用いる標準的なアミド結合形成条件によって行うことができる。オレフィン１−６のケトン１−７への酸化は、オゾンの使用とそれに続く硫化メチルもしくはトリフェニルホスフィン処理、四酸化オスミウムの使用および過ヨウ素酸ナトリウムの使用のような多くの条件下で行うことができる（Ｍａｒｃｈ Ｊ． ″Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． １１６７−１１７１ （１９９２）参照）。次に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ素水素化物の存在下に、環状アミン１−８による還元アミノ化を行うことで、式Ｉａの化合物を得る。
【００９５】
別法として、オゾニドの還元的アミノ化によって、それをケトンに変換することなく、ワンポットで式Ｉａの化合物を製造することができる。シクロペンタン環上の１位および３位での置換によって、４種類の異性体が得られた。これらの異性体は、分離の性質に応じて、順相、逆相またはキラルカラムを用いるクロマトグラフィーによって分離することができる。
【００９６】
【化２０】
2004506013.tif 000013
【００９７】
中間体としてのオレフィン−エステル１−３の製造も、図式１Ａに示した方法に従って、市販の３−メチレン−１−メチルシクロペンタンカルボン酸メチルから行うことができる。そのメチルエステルは、必要に応じて他のエステルに変換することができる。１−３ａの直接アルキル化による１−３ｂの生成は、臭化物１−８などのハロゲン化アルキルおよびナトリウム、リチウムもしくはカリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基によって行うことができる。１−３ａのエノレートのケトンまたはアルデヒド１−９とのアルドール還元、ならびにブロモクロトン酸エステル１−１０とのマイケル付加およびそれに続く閉環によって、それぞれアルドール１−３ｃおよびシクロプロピル置換中間体１−３ｄが得られる。次にこれらの化合物を、図式１に従って式Ｉａの化合物に変換することができる。
【００９８】
【化２１】
2004506013.tif 000014
【００９９】
図式２に示したように、３−メチレンシクロペンタンカルボン酸Ｃ１−置換アルキル（中間体１−３）は、中間体１−７について記載の方法に従って、シクロペンタン環の３位のオレフィン基をオゾン分解し、次に形成されたオゾニドを還元することで、中間体ケトン２−１に変換することができた。次にケトン２−１を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの各種条件下でアミン１−５によって還元アミノ化して、アミノエステル２−２を得ることができた。中間体オゾニドを、１−５による還元アミノ化の上記条件で良好に処理して、上記の場合と同様に、ワンポット操作で直接エステル２−２を形成することもできた。
【０１００】
上記の変換によって形成される中間体エステル２−２は通常は、１，３−シスおよび１，３−トランスのジアステレオマー異性体の混合物であり、それらはカラムクロマトグラフィーを用いて個々のジアステレオマー異性体のペアに分離することができた。同様のジアステレオマー異性体分離は、エステル２−２を加水分解的に開裂させて個々の酸２−３を得ることで、後に行うこともできた。その加水分解は、エステル基および置換基Ｒ１の性質に応じて、室温ないし高温で、水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどの通常の条件下で容易に行われた。これらのジアステレオマー異性体は、トランス−エピマーと比較してシス−ジアステレオマー異性体酸の方が溶解度が低いという知見を利用して、各種溶媒からの結晶化によって分離することができた。
【０１０１】
次に、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカルボジイミド試薬およびＤＭＡＰ、ＨＯＡＴまたはＨＯＢＴなどの触媒のような標準的なアミド結合形成反応条件下に、酸２−３およびアミン１−５から式Ｉａの化合物を形成する。
【０１０２】
【化２２】
2004506013.tif 000015
【０１０３】
本発明の化合物の合成における中間体として用いられるケトン１−７の製造は、図式３に示した方法に従って別途行うことができる。公知の３−オキソシクロペンタンカルボン酸３−１（Ｓｔｅｔｔｅｒ ＆ Ｋｕｈｌｍａｎｎ， Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ． １９７９， ９４４−９４９）を、従来のエステル化条件によってエステル２−１ａに変換する。ｔｅｒｔ−ブチルアルコールから得られたイソブチレンの適切な酸とのｉｎ ｓｉｔｕでの反応（Ｗｒｉｇｈｔ， Ｓ． Ｗ．， Ｈａｇｅｍａｎ， Ｄ． Ｌ．， Ｗｒｉｇｈｔ， Ａ． Ｓ．， ＭｃＣｌｕｒｅ， Ｌ． Ｄ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９７， ３８， ７３４５）によって、あるいは簡便な試薬としてＮ，Ｎ′−ジイソプロピル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−イソ尿素（Ｂｕｒｋ， Ｒ． Ｍ．， Ｂｅｒｇｅｒ， Ｇ． Ｄ．， Ｂｕｇｉａｎｅｓｉ， Ｒ． Ｌ．， Ｇｉｒｏｔｒａ， Ｎ． Ｎ．， Ｐａｒｓｏｎｓ， Ｗ． Ｈ．， Ｐｏｎｐｉｐｏｍ， Ｍ． Ｍ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９３， ３４， ９７５）を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。ｐ−トルエンスルホン酸などの触媒酸の存在下、２−１ａをオルトギ酸トリメチルで処理することで、ジメチルアセタール３−２を得る。３−２の３−３への変換は、図式１Ａに示したアルキル化またはアルドール縮合によって行うことができる。エステル３−３のカルボン酸３−４への変換は、エステルの性質に応じて多くの条件によって行うことができる。例えば、メチルエステルまたはエチルエステルは、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムによって容易にケン化することができる。ベンジルエステルは、パラジウム触媒水素化分解によって開裂させることができる。これらのエステル脱離条件は、中間体３−３をアルキル化反応によって中間体３−２から合成した場合に特に有利である。酸３−４のアミン１−５とのカップリングによるアミド３−５の製造は、上記のような標準的なアミド形成条件によって行うことができる。ジメチルアセタール保護基の３−５からの脱離は、ＴＦＡまたは塩化水素などの酸でアセタール３−５を処理することで行うことができる。次に中間体１−７ａを、図式１に記載の還元アミノ化段階で、式Ｉａの化合物に容易に変換することができる。
【０１０４】
【化２３】
2004506013.tif 000016
【０１０５】
３−３におけるＲ１３がｔｅｒｔ−ブチル の場合（図式 ３Ａにおける３−３ａ）、エステル基およびアセタール基の脱離は、図式３Ａに示したように、試薬としてＴＦＡまたは塩化水素などを無希釈で加えるか適切な溶媒中で用いて、ワンポット操作で簡便に行うことができる。中間体ケト酸３−６の個々のケトアミド１−７ａへの変換は、上記のような標準的なアミド結合形成条件下で行うことができた。本発明の化合物の合成は、上記の条件に従う。
【０１０６】
【化２４】
2004506013.tif 000017
【０１０７】
図式４には、中間体ケト酸３−６の製造における別途方法を示してある。容易に入手可能な３−シクロペンテン−１−カルボキシレート４−１ａ（Ｄｅｐｒｅｓ， Ｊ．−Ｐ．； Ｇｒｅｅｎｅ， Ａ． Ｅ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８４， ４９， ９２８−９３１）を、図式１Ａからの手順に従ってアルキル化して、化合物４−１を得ることができる。ＤＭＦ、ＤＭＰＵ、ＤＭＥまたはそれらの混合物などの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、ナトリウム、リチウムもしくはカリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を用いて、置換酢酸エステル４−３をシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン４−２でジアルキル化する環形成反応によって、同じ中間体４−１を合成することができる（Ｄｅｐｒｅｓ， Ｊ．−Ｐ．； Ｇｒｅｅｎｅ， Ａ． Ｅ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８４， ４９， ９２８−９３１）。
【０１０８】
オレフィン４−１のハイドロボレーションとそれに続くＰＣＣによる酸化によって、ケトン４−４を得る。前記の手順でＰＣＣをそれより温和な過酸化水素に置き換えて、中間体アルコール４−５を得ることができた。例えばＤＭＳＯおよびオキサリルクロライド／トリエチルアミンによるそれの酸化（Ｍａｎｃｕｓｏ， Ａ． Ｊ．， Ｈｕａｎｇ， Ｓ−Ｌ．， Ｓｗｅｒｎ， Ｄ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４３， ２４８０ （１９７８））によって、上記のケト−エステル４−４を得て、それをエステルの性質に応じて多くの条件によってカルボン酸３−６に変換することができた。例えば、メチルエステルまたはエチルエステルは、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムによって容易にケン化することができる。ベンジルエステルは、パラジウム触媒水素化分解によって開裂させることができる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ＴＦＡで処理することで脱離させることができる。酸３−６を上記に記載の方法に従ってアミン１−５とカップリングさせて、中間体１−７ａを得た。
【０１０９】
別法として、標準的な酸塩化物形成反応条件（例：塩化チオニル、オキサリルクロライドなど）下で、中間体３−６を個々の塩化アシル４−６に変換することができ、アミン１−５と反応させてケトアミド１−７ａを形成することができた。最後の反応では、生成する塩化水素を中和するのに、適切な塩基を存在させる必要があった。
【０１１０】
【化２５】
2004506013.tif 000018
【０１１１】
図式５に示したように、中間体アミノ酸２−３は、ニトリル５−１を原料として製造することができた（図式２に記載の合成手順と同様）。図式４に記載の方法に従ったニトリル５−１のシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（４−２）によるアルキル化によって、環状ニトリル５−３が得られる。ハイドロボレーションとそれに続く酸化によって、ケトン５−３が得られる。上記条件下でのアミン１−８による還元アミノ化によって、アミノニトリル５−４が得られ、それの相当するカルボン酸２−３への変換を、エタノールおよび水などのプロトン性溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基とともに撹拌還流することで行うことができる。この場合もやはり、加水分解段階で生成する個々のシスおよびトランスジアステレオマー異性体酸を、水、アルコール、ケトン、各種塩素化溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはそれらの混合物などの適切なプロトン性または非プロトン性溶媒で粗酸混合物を結晶化（または磨砕）することで簡便に分離することができる。次に、２−３の式Ｉａの化合物への変換を、図式１に記載の方法に従って、１−５とのアミド形成反応によって行うことができる。
【０１１２】
【化２６】
2004506013.tif 000019
【０１１３】
図式５Ａに示したように、水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素化物を用いるニトリル５−４の還元またはラネーニッケルなどの触媒による水素化によってアミン５−５を得る。得られたアミンをさらに、アシル化剤またはスルホニル化剤でキャッピングして、本発明の化合物を得ることができる。図式５Ａには、アミド結合形成反応条件下でのアミン５−５のカルボン酸によるアシル化によるアミド１−ｃの生成の例を示してある。別法として、アルデヒドを用いる還元アミノ化によって２級アミン１−ｄを得る。後者の変換で生成した２級アミンのアシル化試薬またはスルホニル化試薬を用いるキャッピングによって、さらに別の化合物が得られ、化合物Ｉ−ｅはアセチル基を有する例である。
【０１１４】
【化２７】
2004506013.tif 000020
【０１１５】
図式６に示したように、エステル４−１を水素化リチウムアルミニウムで還元することで、アルコール６−１が得られる（図式５Ａに記載の合成手順と同様）。エーテル形成は多くの方法で行うことが可能であり、図式にはヨウ化アルキルなどのアルキル化剤を用いたアルコールの直接アルキル化を示してある。Ｒ２がアリールである場合、エーテル形成反応は、ミツノブ反応条件（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ， Ｏ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１， １）下でフェノールと反応させることで行うことができる。オレフィン６−２のケトン６−３への変換は、図式４および５に示したものと同様に行われる。６−３の式Ｉ−ｆの化合物への変換は、図式１に示した還元アミノ化反応条件によって行うことができる。留意すべき点として、中間体６−３は、これまで示した図式に記載され当業者には公知である類似の条件下に、中間体１−３および３−３から製造することもできる。
【０１１６】
【化２８】
2004506013.tif 000021
【０１１７】
図式６Ａに示したように、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基を用いたエステル４−１のケン化によって酸６−４を得る。クルチウス転位によって、カーバメート６−５を得る。オレフィン６−５の個々のケトン６−６への酸化を、図式４および５に記載の方法に従って行うことができる。図式１に記載の手順による還元アミノ化によって中間体６−７を得る。還流エタノール水溶液中での水酸化ナトリウムによるエトキシカルボニル保護基の脱離によって、アミン６−８を得る。得られたアミンをさらに、アシル化剤またはスルホニル化剤によってキャッピングして、本発明の化合物を得ることができる。図式６Ａには、アミンのアシル化によるアミドＩ−ｇの生成の例を示してある。
【０１１８】
【化２９】
2004506013.tif 000022
【０１１９】
図式７には、光学的に純粋な（Ｓ）−３−オキソシクロペンタンカルボン酸３−１ａからの光学的に純粋な化合物の製造を示してある（Ｓｕｎｇ， Ｓ−Ｙ．， Ｆｒａｈｍ， Ａ． Ｗ．， Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９６， ３２９， ２９１−３００）。ラセミ材料についての図式３に記載の条件下、酸７−１をそれのエステル７−２として保護する。アミン１−８による還元アミノ化によって、シスおよびトランスジアステレオマー異性体の混合物が得られ、それらはシクロペンタン環の炭素Ｃ１でホモキラルである。これらはカラムクロマトグラフィーによって、ホモキラルシス−エナンチオマーおよびホモキラルトランス−エナンチオマーに容易に分離することができる。この分離は、合成の後段階で行うことができる。還元アミノ化段階後、エステル保護基を脱離させることができ、得られたアミノ酸を、所望のシス異性体の方が各種溶媒中でそれのトランスエピマーより好ましく結晶化する結晶化によって分離することができる。得られた酸を次に、上記のエステル化条件下でエステル７−３に変換し戻すことができる。図式１Ａに記載の条件下にエステル７−３をアルキル化して、トランス異性体からのクロマトグラフィー分離後に、ホモキラル物７−４を得る。この場合もやはり、上記のものと同様の条件下での簡単な結晶化によって、エステル保護基脱離後に、シス異性体とトランス異性体の分離を行うことができた。　エステル７−４の酸７−５への変換は、エステルの性質に応じて適切な条件で行う。キラル酸７−５の化合物Ｉ−ｇへの変換は、上記の条件に従って行う。
【０１２０】
場合により、前記反応図式を行う順序を変えて、反応を促進したり、あるいは望ましくない反応生成物を回避することができる。以下の実施例は、例示のみを目的として提供されるものであり、開示の発明を限定するものではない。
【０１２１】
溶液の濃縮は、減圧下にロータリーエバポレータで行った。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で行った。ＮＭＲスペクトラムは、別途に記載がない限りＣＤＣｌ３溶液で得たものである。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位である。略称：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、飽和水系（飽和）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【０１２２】
以下は、下記の実施例で使用されるか、市販されていない場合がある下記実施例で使用される化合物に代わるものとなり得る化合物の製造に関する代表的手順である。
【０１２３】
中間体１
【０１２４】
【化３０】
2004506013.tif 000023
【０１２５】
段階Ａ
【０１２６】
【化３１】
2004506013.tif 000024
エタノールアミン（４１．８ｇ、０．６８５ｍｏｌ）の水溶液（水９０ｍＬ）を冷却し（０℃）、それに無希釈の（Ｒ）−プロピレンオキサイド（４．９７ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間後、反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に約８０℃で濃縮して、水およびほとんどのエタノールアミンを除去して、少量の残留エタノールアミンを含む粗生成物１１．７９ｇを得た。その取得物をそれ以上精製せずに段階Ｂで用いた。
【０１２７】
段階Ｂ
【０１２８】
【化３２】
2004506013.tif 000025
段階Ａで得られたジオール（粗取得物１１．８ｇ［純度約８６％］、約８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（２３．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液を１５分間かけて加えた。反応混合物を週末の間撹拌し、濃縮し、溶離液を５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃとするＭＰＬＣによって精製して、生成物１４．８ｇ（８１％）を得た。
【０１２９】
段階Ｃ
【０１３０】
【化３３】
2004506013.tif 000026
段階Ｂで製造したＢｏｃ保護ジオール（１３．２ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１．０ｍＬ、１５．３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に０℃で、メタンスルホニルクロライド（９．５６ｍＬ、１４．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１．５時間撹拌し、追加のＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、３Ｎ　ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で再度抽出し、有機層を合わせ、１Ｎ　ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗ビス−メシレート２２．８ｇを得た。それを直ちに用いた。直ちに使用しない場合は、ビス−メシレートは分解を受けた。
【０１３１】
段階Ｄ
【０１３２】
【化３４】
2004506013.tif 000027
ＬＨＭＤＳの１．０ＭＴＨＦ溶液（１２７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）に０℃で４分間かけて、インデン（７．０３ｍＬ、７．００ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに３０分間撹拌後、その溶液をカニューレを用いて、上記段階Ｃに記載の方法で製造したビスメシレート（２２．６ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に０℃で移し入れた。混合物を２時間撹拌し、昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、有機層を合わせた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物１７．３ｇを得た。１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするＭＰＬＣによる精製で、トランス／シスの約３：１混合物（Ｈ　ＮＭＲによって測定）としてピペリジン９．５１ｇ（５３％）を得た。混合物を熱ヘキサンから結晶化させて、純粋なトランス異性体（Ｈ　ＮＭＲにより、＞２０：１）を６ｇ（３３％）得た。Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．２９（ｄｔ、Ｊ＝６．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．９７（ｂｒｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｂｒｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｄｔ、Ｊ＝４．４、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３３】
段階Ｅ
【０１３４】
【化３５】
2004506013.tif 000028
段階Ｄで得たＢｏｃ−ピペリジン（４．３５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を無水４Ｎ　ＨＣｌのジオキサン溶液に溶かし、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、生成物３．８１ｇを得た。
ＥＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１４Ｈ１７Ｎ：１９９；実測値：２００（Ｍ）＋。
【０１３５】
中間体２
【０１３６】
【化３６】
2004506013.tif 000029
【０１３７】
段階Ａ：３−メチレンシクロペンタンカルボン酸エチル
【０１３８】
【化３７】
2004506013.tif 000030
酢酸２−［（トリメチルシリル）メチル］−２−プロペン−１−イル（９．６４ｍＬ、４５．３６ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（５．１８ｇ、４５．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５１０ｍｇ、２．２６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を十分に脱気し（真空／窒素サイクル）、亜リン酸トリイソプロピル（２．８０ｍＬ、１１．３４ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。淡黄色溶液を終夜撹拌還流した。溶媒を真空下に濃縮し（約１０７ｈＰａ（８０トル））、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を水（３０ｍＬで２回）、ブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、溶媒をロータリーエバポレータで除去した（約１０７ｈＰａ（８０トル））。粗生成物を減圧下に蒸留して、純粋な生成物３．９６ｇ（５２％）を得た。沸点：９０〜９６℃（約２７ｈＰａ（２０トル））。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｑ、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｂｄ、１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｑ、７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３９】
段階Ｂ
【０１４０】
【化３８】
2004506013.tif 000031
３−メチレンシクロペンタンカルボン酸エチル（６４７ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消えなくなってオレフィンが完全に消費されたことが示されるまで、高撹拌した溶液にオゾン気流を通した。過剰のオゾンを窒素気流でパージし、反応混合物を昇温させて室温とした。溶液を無水硫酸マグネシウムで処理し、乾燥剤を濾去した。３−メチル−４−（１，１−スピロインデニル）ピペリジン塩酸塩（中間体１、８０１ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を濾液に加え、次にジイソプロピルエチルアミン（５９２μＬ、３．４０ｍｍｏｌ）、粉砕４Ａモレキュラーシーブス（１．３ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２．１６１ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、モレキュラーシーブスをセライト層での濾過によって除去し、そのセライト層を塩化メチレンで十分に洗浄した。濾液を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬで１回）、水（５０ｍＬで１回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を真空下に濃縮し、分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）でさらに精製して、純粋な生成物５３４ｍｇ（４５％）を粘稠油状物の形で得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）で、得られた生成物がシスおよびトランス異性体が約４：１の比率の混合物からなることが確認された。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３５４．２４、実測値３５４．１０。
【０１４１】
段階Ｃ
【０１４２】
【化３９】
2004506013.tif 000032
段階Ｂで製造したエステル（５３４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）混合液中溶液を、水酸化リチウム（２５４ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の水溶液（水５ｍＬ）で処理し、室温で終夜撹拌した。溶液を真空下に濃縮し、残留固体を水（５ｍＬ）に溶かし、２Ｎ　ＨＣｌでｐＨを中性に調節した。粗酸をクロロホルムで抽出し（３０ｍＬで５回）、合わせた抽出液を脱水し（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に除去して、所望の酸４１０ｍｇをシスおよびトランス−異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２８ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋計算値３２６．２０、実測値２３６．３０。
【０１４３】
実施例１
【０１４４】
【化４０】
2004506013.tif 000033
上記の酸（中間体２、１０．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアミン（６．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４．２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）中混合物を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、８．９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（４ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬで３回）、ブライン（３ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物１６ｍｇを得た。それを分取ＴＬＣ（展開液：メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液）によって精製して、純粋な生成物１１．５ｍｇ（６４％）を得た。単独のエナンチオマーを、ジアセル（Ｄｉａｃｅｌ）のキラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９９：１）を用いるキラルＨＰＬＣによって得た。単離シス−エナンチオマーの保持時間は、同じ分析カラム（２５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分）でそれぞれ、１７．７分および２２．３分であることが認められた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３５Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７７．２６、実測値５７７．３０。
【０１４５】
実施例２
【０１４６】
【化４１】
2004506013.tif 000034
中間体２および３−トリフルオロメチルベンジルアミンを用いて、標題化合物を実施例１に記載の方法に従って合成した。単独のエナンチオマーを、ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９７：３）を用いるキラルＨＰＬＣによって得た。分析条件下での個々の保持時間（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）は、９．４７分および１０．９４分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３４Ｆ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８３．２２、実測値４８３．２３。
【０１４７】
実施例３
【０１４８】
【化４２】
2004506013.tif 000035
段階Ｄで中間体２および３，５−ジクロロベンジルアミンを用いて、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を合成した。単独のエナンチオマーを、ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９７：３）を用いるキラルＨＰＬＣによって得た。分析条件下での個々の保持時間（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）は１１．２０分および１４．２０分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３３Ｃ１２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８３．１９、実測値４８３．２０。
【０１４９】
実施例４
【０１５０】
【化４３】
2004506013.tif 000036
中間体２およびベンジルアミンを用いて、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を合成した。個々の１，３−シス−および１，３−トランスジアステレオマー異性体は、メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液を展開液とする分取ＴＬＣによって分離することができた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１５．２３、実測値４１５．３０。
【０１５１】
実施例５
【０１５２】
【化４４】
2004506013.tif 000037
中間体２および３−フルオロベンジルアミンを用いて、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を合成した。個々の１，３−シス−および１，３−トランスジアステレオマー異性体は、メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液を展開液とする分取ＴＬＣを用いて分離することができた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２ＯＦ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４３３．２７、実測値４３３．３０。
【０１５３】
実施例６
【０１５４】
【化４５】
2004506013.tif 000038
中間体２および３−クロロベンジルアミンを用いて、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を合成した。個々の１，３−シス−および１，３−トランスジアステレオマー異性体は、メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液を展開液とする分取ＴＬＣを用いて分離することができた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４９．２４、実測値４４９．２０。
【０１５５】
実施例７
【０１５６】
【化４６】
2004506013.tif 000039
中間体２および３−ブロモベンジルアミンを用いて、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を合成した。個々の１，３−シス−および１，３−トランスジアステレオマー異性体は、メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液を展開液とする分取ＴＬＣを用いて分離することができた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２ＯＢｒ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９３．１９、実測値４９５．２５。
【０１５７】
実施例８
【０１５８】
【化４７】
2004506013.tif 000040
中間体２および３−ヨードベンジルアミンを用いて、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を合成した。個々の１，３−シス−および１，３−トランスジアステレオマー異性体は、メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液を展開液とする分取ＴＬＣを用いて分離することができた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２ＯＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４１．１７、実測値５４１．１５。
【０１５９】
実施例９
【０１６０】
【化４８】
2004506013.tif 000041
中間体２および３−メトキシベンジルアミンを用いて、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を合成した。個々の１，３−シス−および１，３−トランスジアステレオマー異性体は、メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液を展開液とする分取ＴＬＣを用いて分離することができた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４５．２９、実測値４４５．３０。
【０１６１】
実施例１０
【０１６２】
【化４９】
2004506013.tif 000042
中間体２および３−トリフルオロメトキシベンジルアミンを用いて、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を合成した。個々の１，３−シス−および１，３−トランス−ジアステレオマー異性体は、メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液を展開液とする分取ＴＬＣを用いて分離することができた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｆ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９９．２６、実測値４９９．１５。
【０１６３】
実施例１１
【０１６４】
【化５０】
2004506013.tif 000043
中間体２および３−メチルベンジルアミンを用いて、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を合成した。個々の１，３−シス−および１，３−トランスジアステレオマー異性体は、メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液を展開液とする分取ＴＬＣを用いて分離することができた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｆ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９９．２６、実測値４９９．１５。
【０１６５】
実施例１２
【０１６６】
【化５１】
2004506013.tif 000044
中間体２および３−アミノメチルピリジンを用いて、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を合成した。個々の１，３−シス−および１，３−トランスジアステレオマー異性体は、メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液を展開液とする分取ＴＬＣを用いて分離することができた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１６．２７、実測値４１６．３０。
【０１６７】
実施例１３
【０１６８】
【化５２】
2004506013.tif 000045
中間体２および４−クロロベンジルアミンを用いて、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を合成した。個々の１，３−シス−および１，３−トランスジアステレオマー異性体は、メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液を展開液とする分取ＴＬＣを用いて分離することができた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４９．２４、実測値４４９．２０。
【０１６９】
実施例１４
【０１７０】
【化５３】
2004506013.tif 000046
中間体２および２−クロロベンジルアミンを用いて、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を合成した。個々の１，３−シス−および１，３−トランスジアステレオマー異性体は、メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液を展開液とする分取ＴＬＣを用いて分離することができた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４９．２４、実測値４４９．２０。
【０１７１】
実施例１５
【０１７２】
【化５４】
2004506013.tif 000047
中間体２および３−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンを用いて、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を合成した。個々の１，３−シスおよび１，３−トランス−ジアステレオマー異性体は、メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液を展開液とする分取ＴＬＣを用いて分離することができた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ２ＯＣｌＦ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１７．２２、実測値５１７．３０。
【０１７３】
実施例１６
【０１７４】
【化５５】
2004506013.tif 000048
中間体２および２−メトキシベンジルアミンを用いて、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を合成した。個々の１，３−シス−および１，３−トランスジアステレオマー異性体は、メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液を展開液とする分取ＴＬＣを用いて分離することができた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４５．２９、実測値４４５．３０。
【０１７５】
実施例１７
【０１７６】
【化５６】
2004506013.tif 000049
中間体２および３，５−ジフルオロベンジルアミンを用いて、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を合成した。個々の１，３−シス−および１，３−トランスジアステレオマー異性体は、メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液を展開液とする分取ＴＬＣを用いて分離することができた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ２ＯＦ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５１．２６、実測値４５１．３０。
【０１７７】
実施例１８
【０１７８】
【化５７】
2004506013.tif 000050
中間体２および３，４−ジフルオロベンジルアミンを用いて、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を合成した。個々の１，３−シス−および１，３−トランスジアステレオマー異性体は、メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液を展開液とする分取ＴＬＣを用いて分離することができた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ２ＯＦ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５１．２６、実測値４５１．３０。
【０１７９】
実施例１９
【０１８０】
【化５８】
2004506013.tif 000051
中間体２および２，５−ジフルオロベンジルアミンを用いて、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を合成した。個々の１，３−シス−および１，３−トランスジアステレオマー異性体は、メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液を展開液とする分取ＴＬＣを用いて分離することができた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ２ＯＦ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５１．２６、実測値４５１．３０。
【０１８１】
実施例２０
【０１８２】
【化５９】
2004506013.tif 000052
中間体２および４−メトキシベンジルアミンを用いて、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を合成した。個々の１，３−シス−および１，３−トランスジアステレオマー異性体は、メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液を展開液とする分取ＴＬＣによって分離することができた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４５．２９、実測値４４５．３０。
【０１８３】
実施例２１
【０１８４】
【化６０】
2004506013.tif 000053
中間体２およびα−（Ｒ）−メチルベンジルアミンを用いて、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を合成した。個々の１，３−シス−および１，３−トランスジアステレオマー異性体は、メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液を展開液とする分取ＴＬＣによって分離することができた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２９．２９、実測値４２９．２０。
【０１８５】
実施例２２
【０１８６】
【化６１】
2004506013.tif 000054
中間体２およびα−（Ｓ）−メチルベンジルアミンを用いて、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を合成した。個々の１，３−シス−および１，３−トランスジアステレオマー異性体は、メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液を展開液とする分取ＴＬＣによって分離することができた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２９．２９、実測値４２９．２５。
【０１８７】
実施例２３
【０１８８】
【化６２】
2004506013.tif 000055
中間体２およびα−メチル−３−トリフルオロメチルベンジルアミンを用いて、実施例１に記載の方法に従って標題化合物を合成した。個々の１，３−シスおよび１，３−トランス−ジアステレオマー異性体は、メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液を展開液とする分取ＴＬＣによって分離することができた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３６Ｎ２ＯＦ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９７．２８、実測値４９７．３０。
【０１８９】
中間体３
【０１９０】
【化６３】
2004506013.tif 000056
【０１９１】
段階Ａ
３−メチレン−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸メチル
【０１９２】
【化６４】
2004506013.tif 000057
ジイソプロピルアミン（５３０μＬ、３．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ＢｕＬｉ（１．５０ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を注射器で加えた。無希釈の３−メチレンシクロペンタンカルボン酸メチルを１５分後に注射器で加え、−７８℃での撹拌をさらに３０分間続けた。臭化イソプロピル（９２１μＬ、９．８１ｍｍｏｌ）を注入し、得られた溶液を終夜で昇温させて＋５℃とし、室温でさらに８時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水（４０ｍＬで２回）、ブライン（４０ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下に留去して（約１０７ｈＰａ（８０トル））、十分な純度の生成物３４０ｍｇ（５７％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）４．８６（ｂｓ、１Ｈ）、４．８１（ｂｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｂｄ、１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｄ、３．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、３．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９３】
段階Ｂ
【０１９４】
【化６５】
2004506013.tif 000058
中間体２段階Ｂに記載の方法に従って、上記の３−メチレン−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸メチルおよび３−メチル−４−スピロインデニルピペリジン（中間体１）から標題生成物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３４ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６８．２５、実測値３６８．３０。
【０１９５】
段階Ｃ
【０１９６】
【化６６】
2004506013.tif 000059
水酸化リチウム（１０１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を含む前記エステル（２２２ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）溶液にメタノールを加えて均一とし、反応混合物を加熱して８０℃とし、４８時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、残留固体を水（１０ｍＬ）に溶かし、ｐＨを調節して中性とした。生成物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、所望の酸をシス−およびトランス−ジアステレオマー異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＣ：Ｃ２３Ｈ３２ＮＯ２計算値３５４．２４、実測値３５４．２５。
【０１９７】
実施例２４
【０１９８】
【化６７】
2004506013.tif 000060
上記酸（中間体３、７０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）中混合物を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（４ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬで３回）、ブライン（３ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物１１４．７ｍｇを得た。それを分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によって精製して、純粋な生成物４５ｍｇ（４２％）を得た。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって、個々のエナンチオマーを得た。同じ分析（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）カラムでの個々のジアステレオマー異性体の認められた保持時間は、それぞれ８．５０、９．３０、１４．８０および１７．５０分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３７Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２９．２８、実測値５２９．３０。
【０１９９】
実施例２５
【０２００】
【化６８】
2004506013.tif 000061
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンを用いた以外、実施例２４に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。シス−およびトランス−ジアステレオマー異性体ペアを、ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって得た。同じ分析（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）カラムでの個々のジアステレオマー異性体の認められた保持時間は、それぞれ６．９０および１２．０分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３７Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７９．２７、実測値５７９．２５。
【０２０１】
中間体４
【０２０２】
【化６９】
2004506013.tif 000062
【０２０３】
段階Ａ：３−メチレン−１−エチルシクロペンタンカルボン酸メチル
【０２０４】
【化７０】
2004506013.tif 000063
ジイソプロピルアミン（５３０μＬ、３．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１．５０ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）で処理した。−７８℃で１５分間撹拌後、無希釈の３−メチレン−シクロペンタンカルボン酸メチル（Ｔｒｏｓｔ， Ｂ． Ｍ．， Ｃｈａｎ， Ｄ． Ｍ． Ｔ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８３， １０５， ２３１５）（４００μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。無希釈のヨウ化エチル（６７５μＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を注射器で加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、＋５℃で終夜放置した。クエン酸水溶液（１０％、５０ｍＬ）に投入することで反応停止し、生成物をジエチルエーテル（３０ｍＬで６回）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に（約２００ｈＰａ（１５０トル））留去した。揮発性の粗生成物（５４５ｍｇ、１００％）をそのまま次の反応段階に用いた。
【０２０５】
段階Ｂ
【０２０６】
【化７１】
2004506013.tif 000064
３−メチレン−１−エチルシクロペンタンカルボン酸メチル（４６２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消えなくなってオレフィンが完全に消費されたことが示されるまでオゾン気流を吹き込んだ。過剰のオゾンを窒素気流でパージし、昇温させて室温とした。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液に３−メチル−４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩（中間体１、５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３７１μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）、粉砕４Ａモレキュラーシーブス（１．２ｇ）を加え、得られた混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．３５５ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２４時間撹拌後、シーブスを濾去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬで１回）、水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄した。脱水後（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に留去して乾固させることで、粗生成物６５０ｍｇを得た。それをさらに分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によって精製して、純粋な生成物３４６ｍｇ（４６％）をシス−／トランス−ジアステレオマー異性体混合物の形で得た。個々のジアステレオマー異性体の大体の比率は１：１であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ３２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３５４．２２、実測値３５４．１０。
【０２０７】
段階Ｃ
【０２０８】
【化７２】
2004506013.tif 000065
水酸化リチウム・１水和物（１６５ｍｇ、３．９１５ｍｍｏｌ）を含む前段階からのエステル（３４６ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）混合液溶液をメタノールで均一化し、８０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（１０ｍＬ）に溶かした。２Ｎ　ＨＣｌによってｐＨを中性とし、アミノ酸をクロロホルムで抽出した（５０ｍＬで６回）。合わせた水相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残ったシス−およびトランス−ジアステレオマー異性体酸の混合物をさらに分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール／９５：５）で精製して、純粋なシス−ジアステレオマー異性体１７９．５ｍｇ（５４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３０ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３４０．２２、実測値３４０．３０。
【０２０９】
実施例２６
【０２１０】
【化７３】
2004506013.tif 000066
前記酸（中間体４、３５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルアミン（１５μＬ、０．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）中混合物を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（４ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬで３回）、ブライン（３ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物１６ｍｇを得た。それを分取ＴＬＣ（展開液：メタノール：水酸化アンモニウム／９：１の４％塩化メチレン溶液）によって精製して、純粋な生成物１１．５ｍｇ（６４％）を得た。単独のエナンチオマーを、ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって得た。同じ分析（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）カラムでの個々のジアステレオマー異性体の認められた保持時間は、それぞれ９．２５および１５．７分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３５Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１５．２６、実測値５１５．３５。
【０２１１】
実施例２７
【０２１２】
【化７４】
2004506013.tif 000067
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンを用いた以外、実施例２６に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。単独のエナンチオマーを、ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９７：３）を用いるキラルＨＰＬＣによって得た。同じ分析（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）カラムでの個々のジアステレオマー異性体の認められた保持時間はそれぞれ、８．１２および１５．３分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３５Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６４．２６、実測値５６５．３０。
【０２１３】
実施例２８
【０２１４】
【化７５】
2004506013.tif 000068
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて４−トリフルオロメチルベンジルアミンを用いた以外、実施例２６に記載のものと同様の合成手順を用いて、標題化合物を純粋なシスジアステレオマー異性体の形で得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３６Ｆ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９７．７７、実測値４９７．３０。
【０２１５】
実施例２９
【０２１６】
【化７６】
2004506013.tif 000069
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例２６に記載のものと同様の合成手順を用いて、標題化合物を純粋なシスジアステレオマー異性体の形で製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３５Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１５．２６、実測値５１５．２０。
【０２１７】
実施例３０
【０２１８】
【化７７】
2004506013.tif 000070
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例２６に記載のものと同様の合成手順を用いて、標題化合物を純粋なシスジアステレオマー異性体の形で製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３１．２３、実測値５３１．２５。
【０２１９】
中間体５
【０２２０】
【化７８】
2004506013.tif 000071
【０２２１】
段階Ａ
【０２２２】
【化７９】
2004506013.tif 000072
ジイソプロピルアミン（６５０μＬ、４．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ブチルリチウム（２．５Ｍ溶液ヘキサン溶液１．８６ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）で処理した。−７８℃で１５分間撹拌後、無希釈の３−メチレンシクロペンタンカルボン酸メチル（Ｔｒｏｓｔ， Ｂ． Ｍ．， Ｃｈａｎ， Ｄ． Ｍ． Ｔ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８３， １０５， ２３１５）（５００μＬ、（＝５７５ｍｇ）４．１０４ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。無希釈の１−ブロモプロパン（９７２μＬ、１０．７０ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、＋５℃で終夜放置した。クエン酸水溶液（１０％、５０ｍＬ）に投入することで反応停止し、生成物をジエチルエーテルで抽出した（３０ｍＬで６回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に（約２００ｈＰａ（１５０トル））留去した。揮発性粗生成物（７７３ｍｇ、１００％）をそのまま、次の反応段階で用いた。
【０２２３】
段階Ｂ
【０２２４】
【化８０】
2004506013.tif 000073
３−メチレン−１−プロピルシクロペンタンカルボン酸メチル（７１２ｍｇ、３．９０６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消えなくなってオレフィンが完全に消費されたことが示されるまで、オゾン気流を吹き込んだ。過剰のオゾンを窒素気流でパージし、昇温させて室温とした。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液に３−メチル−４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩（中間体１、８２８ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６１１μＬ、３．５１ｍｍｏｌ）、粉砕４Ａモレキュラーシーブス（１．０ｇ）を加え、得られた混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２．４８ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２４時間撹拌後、シーブスを濾去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬで１回）、水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄した。脱水後（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に留去して乾固させることで、粗生成物１．３０８１ｇ（９１％）をシス−／トランス−ジアステレオマー異性体混合物の形で得た。個々のジアステレオマー異性体の大体の比率は１：１であった。それをそれ以上精製せずに、次の反応段階で用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３４ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］計算値３６７．２５、実測値３６７．３０。
【０２２５】
段階Ｃ
【０２２６】
【化８１】
2004506013.tif 000074
前段階からのエステル（１．３０８１ｇ、３．５５９ｍｍｏｌ）および５０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の混合物をエタノールで均一とし、６０℃で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（５０ｍＬ）に溶かした。２Ｎ　ＨＣｌを用いてｐＨを中性とし、アミノ酸をクロロホルムで抽出した（１００ｍＬで６回）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残ったシス−およびトランス−ジアステレオマー異性体酸の混合物（７３８ｍｇ）をさらに分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール／９０：１０）で精製して、純粋なシス−ジアステレオマー異性体２５４．４ｍｇ（２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ３２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３５４．２４、実測値３５４．２５。
【０２２７】
実施例３１
【０２２８】
【化８２】
2004506013.tif 000075
前記酸（中間体５、３５．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミン（１５μＬ、０．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）中混合物を１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（４ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬで３回）、ブライン（３ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して、粗生成物６７．１ｍｇを得た。それを分取ＴＬＣ（展開液：１００％酢酸エチル）によって精製して、純粋な生成物２７．８ｍｇ（５２％）をシス−ジアステレオマー異性体ペアとして得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３７Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２９．２８、実測値５２９．３０。
【０２２９】
中間体６
【０２３０】
【化８３】
2004506013.tif 000076
【０２３１】
段階Ａ
３−メチレン−１−イソブチル−シクロペンタンカルボン酸メチル
【０２３２】
【化８４】
2004506013.tif 000077
ジイソプロピルアミン（５．３０ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１５ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。−７８℃で１５分間撹拌後、３−メチレンシクロペンタンカルボン酸メチル（４．００ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−７８℃でさらに１時間撹拌し、２−メチル−１−ブロモプロパン（７．１２ｍＬ、７５．２ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。得られた反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、それを＋５℃で２４時間維持した。それを１０％クエン酸溶液に投入することで反応停止し、ヘキサンで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を留去して乾固させた。残留油状物（６．７１ｇ）をさらに蒸留で精製して（沸点１０５〜１０８／約２０ｈＰａ（１５トル））、純粋な生成物３．９２１１ｇ（６１％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：４．８８（ｂｓ、１Ｈ）、４．８１（ｂｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｂｄ、Ｊ＝１６．２５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、４Ｈ）、０．８６（ｂｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：１７７．７３、１５０．２４、１０６．１２、５３．４８、５１．６１、４６．７９、４３．４１、３５．９６、３０．６２、２５．９０、２３．５２、２３．４２。
【０２３３】
段階Ｂ
【０２３４】
【化８５】
2004506013.tif 000078
３−メチレン−１−イソブチルシクロペンタンカルボン酸メチル（４００μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消えなくなってオレフィンが完全に消費されたことが示されるまでオゾン気流を吹き込んだ。過剰のオゾンを窒素気流でパージし、昇温させて室温とした。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液に３−メチル−４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩（中間体１、５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３１４μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）、粉砕４Ａモレキュラーシーブス（１．４ｇ）を加え、得られた混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．３６ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２４時間撹拌後、シーブスを濾去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬで１回）、水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄した。脱水後（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に留去して乾固させることで、粗生成物８００ｍｇを得た。それをさらに分取ＴＬＣ（展開液１００％酢酸エチル）によって精製して、純粋な生成物３６０ｍｇ（４４％）を比率約１：１のシス−／トランス−ジアステレオマー異性体混合物の形で得た。それをそれ以上精製せずに次の反応段階で用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３６ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８２．２７、実測値３８２．０５。
【０２３５】
段階Ｃ
【０２３６】
【化８６】
2004506013.tif 000079
水酸化リチウム・１水和物（１６５ｍｇ、３．９１５ｍｍｏｌ）を含む前段階からのエステル（３６０ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合液溶液をメタノールで均一化し、８０℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（１０ｍＬ）に溶かした。２Ｎ　ＨＣｌを用いてｐＨを中性とし、アミノ酸をクロロホルムで抽出した（５０ｍＬで６回）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して、所望の生成物３４２．４ｍｇを約４：１の比のシス−およびトランス−ジアステレオマー異性体酸の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３４ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６８．２５、実測値３６８．２０。
【０２３７】
実施例３２
【０２３８】
【化８７】
2004506013.tif 000080
前記酸（中間体６、３７．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（１５μＬ、０．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）中混合物を１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（４ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬで３回）、ブライン（３ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物５２．７ｍｇを得た。それを分取ＴＬＣ（展開液：１００％酢酸エチル）よって精製して、純粋な生成物２８．３ｍｇ（５２％）を得た。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマーを得た。同じ分析（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）カラムでの個々のジアステレオマー異性体の認められた保持時間（面積％）は、それぞれ６．９（４０％）、７．５（４０％）、１２．４（９％）および１６．９分（７％）であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３９Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４３．２９、実測値５４３．３０。
【０２３９】
実施例３３
【０２４０】
【化８８】
2004506013.tif 000081
３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミンを３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例３２に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマーを得た。同じ分析（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）カラムでの個々のジアステレオマー異性体の認められた保持時間（面積％）は、それぞれ６．４（４２％）、７．３（４２％）、９．７（７％）および１２．２分（８％）であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３８Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５９３．２９、実測値５９３．３０。
【０２４１】
中間体７
【０２４２】
【化８９】
2004506013.tif 000082
【０２４３】
段階Ａ
【０２４４】
【化９０】
2004506013.tif 000083
ジイソプロピルアミン（６６２μＬ、４．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１．８９ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）で処理した。−７８℃で１５分間撹拌後、無希釈の３−メチレン−シクロペンタンカルボン酸メチル（Ｔｒｏｓｔ， Ｂ． Ｍ．， Ｃｈａｎ， Ｄ． Ｍ． Ｔ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８３， １０５， ２３１５）（５００μＬ、４．１０４ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。無希釈の臭化シクロプロピルメチル（１．２０ｍＬ、１２．３１２ｍｍｏｌ）を注射器で加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、＋５℃で終夜放置した。クエン酸水溶液（１０％、５０ｍＬ）に投入することで反応停止し、生成物をジエチルエーテル（３０ｍＬで６回）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に（約２００ｈＰａ（１５０トル））留去した。揮発性の粗生成物（７７１ｍｇ、９７％）をそのまま次の反応段階に用いた。
【０２４５】
段階Ｂ
【０２４６】
【化９１】
2004506013.tif 000084
３−メチレン−１−シクロプロピルシクロペンタンカルボン酸メチル（７７１μＬ、３．９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消えなくなってオレフィンが完全に消費されたことが示されるまでオゾン気流を吹き込んだ。過剰のオゾンを窒素気流でパージし、昇温させて室温とした。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液に３−メチル−４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩（中間体１、８４０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６２０μＬ、３．５６ｍｍｏｌ）、粉砕４Ａモレキュラーシーブス（１．４ｇ）を加え、得られた混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２．５２ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２４時間撹拌後、シーブスを濾去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬで１回）、水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄した。脱水後（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に留去して乾固させることで、約２：１の比率での粗シス−／トランス−ジアステレオマー異性体混合物１．２７ｇを得た。それをそれ以上精製せずに次の反応段階で用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３４ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８０．２５、実測値３８０．２０。
【０２４７】
段階Ｃ
【０２４８】
【化９２】
2004506013.tif 000085
前段階からのエステル（１．２７ｇ、３．３４６２ｍｍｏｌ）および５０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の混合物をエタノールで均一化し、６０℃で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（５０ｍＬ）に溶かした。２Ｎ　ＨＣｌによってｐＨを中性とし、アミノ酸をクロロホルムで抽出した（１００ｍＬで６回）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残ったシス−およびトランス−ジアステレオマー異性体酸の混合物（６５３ｍｇ）をさらに分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール／９０：１０）で精製して、純粋なシス−ジアステレオマー異性体２５６．１ｍｇ（２１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６６．２４、実測値３６６．２５。
【０２４９】
実施例３４
【０２５０】
【化９３】
2004506013.tif 000086
前記酸（中間体７、３７．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（１５μＬ、０．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）中混合物を、１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（４ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬで３回）、ブライン（３ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物５５．７ｍｇを得た。それを分取ＴＬＣ（展開液：１００％酢酸エチル）によって精製して、純粋なシス−ジアステレオマー異性体ペア２８．３ｍｇ（５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４１．２８、実測値５４１．３０。
【０２５１】
中間体８
【０２５２】
【化９４】
2004506013.tif 000087
【０２５３】
段階Ａ
【０２５４】
【化９５】
2004506013.tif 000088
ジイソプロピルアミン（５３０μＬ、３．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ブチルリチウム（２．５Ｍ溶液ヘキサン溶液１．５０ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）で処理した。−７８℃で１５分間撹拌後、無希釈の３−メチレンシクロペンタンカルボン酸メチル（Ｔｒｏｓｔ， Ｂ． Ｍ．， Ｃｈａｎ， Ｄ． Ｍ． Ｔ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８３， １０５， ２３１５）（４００μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。無希釈の臭化シクロブチルメチル（１．１０ｍＬ、９．８１ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、＋５℃で終夜放置した。クエン酸水溶液（１０％、５０ｍＬ）に投入することで反応停止し、生成物をジエチルエーテルで抽出した（３０ｍＬで６回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に（約２００ｈＰａ（１５０トル））留去した。揮発性粗生成物（４７７ｍｇ、７０％）をそのまま、次の反応段階で用いた。
【０２５５】
段階Ｂ
【０２５６】
【化９６】
2004506013.tif 000089
３−メチレン−１−シクロブチルメチルシクロペンタンカルボン酸メチル（４３４ｍｇ、２．０８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消えなくなってオレフィンが完全に消費されたことが示されるまで、オゾン気流を吹き込んだ。過剰のオゾンを窒素気流でパージし、昇温させて室温とした。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液に３−メチル−４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩（中間体１、４９２ｍｇ、２．０８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３６３μＬ、２．０８５ｍｍｏｌ）、粉砕４Ａモレキュラーシーブス（１．７６ｇ）を加え、得られた混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．３３ｇ、６．２５５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２４時間撹拌後、シーブスを濾去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬで１回）、水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄した。脱水後（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に留去して乾固させることで、粗生成物７２７ｍｇを得た。それをさらに、分取ＴＬＣ（展開液：１００％酢酸エチル）で精製して、シス−／トランス−ジアステレオマー異性体混合物４６９ｍｇ（５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３６ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９４．２７、実測値３９４．２０。
【０２５７】
段階Ｃ
【０２５８】
【化９７】
2004506013.tif 000090
前段階からのエステル（４６９ｍｇ、３１．１９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム・１水和物（２００ｍｇ、４．７６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中混合物をメタノールで均一化し、８０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（５０ｍＬ）に溶かした。２Ｎ　ＨＣｌを用いてｐＨを中性とし、アミノ酸をクロロホルムで抽出した（１００ｍＬで６回）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残ったシス−およびトランス−ジアステレオマー異性体酸の混合物（３７４ｍｇ、８３％）をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３４ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８０．２５、実測値３８０．２０。
【０２５９】
実施例３５
【０２６０】
【化９８】
2004506013.tif 000091
前記酸（中間体８、３８．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（１５μＬ、０．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）中混合物を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（４ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬで３回）、ブライン（３ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物５５．７ｍｇを得た。それを分取ＴＬＣ（展開液：１００％酢酸エチル）によって精製して、異性体混合物として３０．３ｍｇ（５５％）を得た。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって単独のエナンチオマーを得た。同じ分析（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）カラムでの個々の純粋なエナンチオマーの認められた保持時間ならびに得られた量は、それぞれ８．３４分（６．８ｍｇ）、９．６分（４．８ｍｇ）、１５．７分（５．８ｍｇ）および２２．５分（２．４ｍｇ）であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３８Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５９３．２９、実測値５９３．３０。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３９Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５５．２９、実測値５５５．２５。
【０２６１】
実施例３６
【０２６２】
【化９９】
2004506013.tif 000092
３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミンを３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例３５に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマーを得た。同じ分析（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）カラムでの個々の純粋なエナンチオマーの認められた保持時間および得られた量は、それぞれ６．２６分（６．２ｍｇ）、８．３０分（６．８ｍｇ）、９．９５分（６．８ｍｇ）および１３．２分（８．０ｍｇ）であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３４Ｈ３９Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６０５．２９、実測値６０５．３５。
【０２６３】
中間体９
【０２６４】
【化１００】
2004506013.tif 000093
【０２６５】
段階Ａ
【０２６６】
【化１０１】
2004506013.tif 000094
ジイソプロピルアミン（５３０μＬ、３．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１．５０ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）で処理した。−７８℃で１５分間撹拌後、無希釈の３−メチレンシクロペンタンカルボン酸メチル（Ｔｒｏｓｔ， Ｂ． Ｍ．， Ｃｈａｎ， Ｄ． Ｍ． Ｔ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８３， １０５， ２３１５）（４００μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。無希釈の１−ヨードヘキサン（１．４５ｍＬ、９．８１ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、＋５Ｃで終夜放置した。クエン酸水溶液（１０％、５０ｍＬ）に投入することで反応停止し、生成物をジエチルエーテル（３０ｍＬで６回）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去し（１５０トル）。揮発性粗生成物（６００．５ｍｇ、８２％）をそのまま、次の反応段階で用いた。
【０２６７】
段階Ｂ
【０２６８】
【化１０２】
2004506013.tif 000095
３−メチレン−１−ヘキシルシクロペンタンカルボン酸メチル（６００ｍｇ、２．６７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消えなくなってオレフィンが完全に消費されたことが示されるまで、オゾン気流を吹き込んだ。過剰のオゾンを窒素気流でパージし、昇温させて室温とした。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液に３−メチル−４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩（中間体１、６３０ｍｇ、２．６７４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４６６μＬ、２．６７４ｍｍｏｌ）、粉砕４Ａモレキュラーシーブス（１．５１ｇ）を加え、得られた混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．３３ｇ、６．２５５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２４時間撹拌後、シーブスを濾去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬで１回）、水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄した。脱水後（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に留去して乾固させることで、粗生成物８７２ｇを得た。それをさらに分取ＴＬＣ（展開液：１００％酢酸エチル）で精製して、生成物４９３ｍｇ（４５％）をシス−／トランス−ジアステレオマー異性体混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２７Ｈ４０ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１０．６０、実測値４１０．４０。
【０２６９】
段階Ｃ
【０２７０】
【化１０３】
2004506013.tif 000096
前段階からのエステル（４７８ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム・１水和物（１９６ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中混合物をメタノールで均一化し、８０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（５０ｍＬ）に溶かした。２Ｎ　ＨＣｌを用いてｐＨを中性とし、アミノ酸をクロロホルムで抽出した（１００ｍＬで６回）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残ったシス−およびトランス−ジアステレオマー異性体酸の混合物（３６７ｍｇ、８０％）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３８ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９６．２８、実測値３９６．２５。
【０２７１】
実施例３７
【０２７２】
【化１０４】
2004506013.tif 000097
前記酸（中間体９、３８．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）中混合物を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（４ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬで３回）、ブライン（３ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物５５．７ｍｇを得た。それを分取ＴＬＣ（展開液：１００％酢酸エチル）によって精製して、異性体混合物５２．７ｍｇ（８５％）を得た。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって、個々のシス−およびトランス−ジアステレオマー異性体ペアを得た。同じ分析（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）カラムでの個々のジアステレオマー異性体ペアの認められた保持時間ならびに得られた量は、それぞれ６．２０分（１４．６ｍｇ）、１１．５分（１６．５ｍｇ）であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３５Ｈ４３Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６２１．３２、実測値６２１．４０。
【０２７３】
実施例３８
【０２７４】
【化１０５】
2004506013.tif 000098
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンを３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例３７に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって、個々のシス−およびトランス−ジアステレオマー異性体ペアを得た。同じ分析（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）カラムでの個々のジアステレオマー異性体ペアの認められた保持時間は、それぞれ８．５０および１１．５分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３４Ｈ４３Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７１．３２、実測値５７１．３０。
【０２７５】
中間体１０
【０２７６】
【化１０６】
2004506013.tif 000099
【０２７７】
段階Ａ
【０２７８】
【化１０７】
2004506013.tif 000100
ジイソプロピルアミン（５３０μＬ、３．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１．５０ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）で処理した。−７８℃で１５分間撹拌後、無希釈の３−メチレンシクロペンタンカルボン酸メチル（Ｔｒｏｓｔ， Ｂ． Ｍ．， Ｃｈａｎ， Ｄ． Ｍ． Ｔ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８３， １０５， ２３１５）（４００μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。無希釈の塩化メトキシメチル（４６７μＬ、９．８１ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、＋５℃で終夜撹拌した。クエン酸水溶液（１０％、５０ｍＬ）に投入することで反応停止し、生成物をジエチルエーテルで抽出した（３０ｍＬで６回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した（約２００ｈＰａ（１５０トル））。揮発性粗生成物（４２６ｍｇ、７０％）をそのまま、次の反応段階で用いた。
【０２７９】
段階Ｂ
【０２８０】
【化１０８】
2004506013.tif 000101
３−メチレン−１−メトキシメチルシクロペンタンカルボン酸メチル（４２６ｍｇ、２．３１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消えなくなってオレフィンが完全に消費されたことが示されるまで、オゾン気流を吹き込んだ。過剰のオゾンを窒素気流でパージし、昇温させて室温とした。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、乾燥剤を濾去し、濾液に３−メチル−４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩（中間体１、５４５ｍｇ、２．３１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４０２μＬ、２．３１２ｍｍｏｌ）、粉砕４Ａモレキュラーシーブス（１．７６ｇ）を加え、得られた混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．４７ｇ、６．９３６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２４時間撹拌後、シーブスを濾去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬで１回）、水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄した。脱水後（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に留去して乾固させることで、粗生成物７８３ｍｇを得た。それをさらに分取ＴＬＣ（展開液：１００％酢酸エチル）で精製して、生成物３１５．８ｍｇ（３７％）をシス−／トランス−ジアステレオマー異性体混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ３２ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３７０．２３、実測値３７０．１５。
【０２８１】
段階Ｃ
【０２８２】
【化１０９】
2004506013.tif 000102
前段階からのエステル（４６６ｇ、１．２６１１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム・１水和物（５１１．７ｍｇ、５．０４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中混合物をメタノールで均一化し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（５０ｍＬ）に溶かした。２Ｎ　ＨＣｌを用いてｐＨを中性とし、アミノ酸をクロロホルムで抽出した（１００ｍＬで６回）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残ったシス−およびトランス−ジアステレオマー異性体酸の混合物（２７６ｍｇ、６２％）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３０ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３５６．２１、実測値３５６．０５。
【０２８３】
実施例３９
【０２８４】
【化１１０】
2004506013.tif 000103
前記酸（中間体１０、３２．０ｍｇ、０．０９０３ｍｍｏｌ）、３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン（２５ｍｇ、０．０９０３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）中混合物を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（４ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬで３回）、ブライン（３ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して、所望の生成物４２．７ｍｇを異性体混合物として得た。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって、個々のシスジアステレオマー異性体ペアおよびトランス−ジアステレオマー異性体ペアのエナンチオマーを得た。同じ分析（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）カラムでの個々のジアステレオマー異性体ペアの認められた保持時間および得られた量は、それぞれ１１．９分（１４．４ｍｇ、シス−ジアステレオマー異性体ペア）、１３．８分（９．２ｍｇ、単一エナンチオマー、トランスジアステレオマー異性体ペア）および２３．２分（３．４ｍｇ、単一エナンチオマー、トランスジアステレオマー異性体ペア）であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３５Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５８１．２５、実測値５８１．３５。
【０２８５】
実施例４０
【０２８６】
【化１１１】
2004506013.tif 000104
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンを３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例３９に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって、個々のシス−およびトランスジアステレオマー異性体ペアを得た。同じ分析（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）カラムでの個々のジアステレオマー異性体ペアの認められた保持時間は、それぞれ１９．０および２９．５分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３５Ｆ４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３１．２６、実測値５３１．２５。
【０２８７】
実施例４１
【０２８８】
【化１１２】
2004506013.tif 000105
α−（Ｒ）−メチルベンジルアミンを３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例３９に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３９Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５９．２９、実測値４５９．２５。
【０２８９】
中間体１１
【０２９０】
【化１１３】
2004506013.tif 000106
【０２９１】
段階Ａ
３−メチレン−１−（３−ブロモプロパン−１−イル）シクロペンタンカルボン酸メチル
【０２９２】
【化１１４】
2004506013.tif 000107
ジイソプロピルアミン（６６２μＬ、４．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１．８８ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）で処理した。−７８℃で１５分間撹拌後、無希釈の３−メチレンシクロペンタンカルボン酸メチル（Ｔｒｏｓｔ， Ｂ． Ｍ．， Ｃｈａｎ， Ｄ． Ｍ． Ｔ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８３， １０５， ２３１５）（５００μＬ、４．１０２ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。無希釈の１，３−ジブロモプロパン（１．２５ｍＬ、１２．３１ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、＋５℃で終夜放置した。クエン酸水溶液（１０％、５０ｍＬ）に投入することで反応停止し、生成物をジエチルエーテルで抽出した（３０ｍＬで６回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した（約２００ｈＰａ（１５０トル））。揮発性粗生成物（１．９６ｇ）をそのまま、次の反応段階で用いた。
【０２９３】
段階Ｂ
３−メチレン−１−（３−アジドプロパン−１−イル）シクロペンタンカルボン酸メチル
【０２９４】
【化１１５】
2004506013.tif 000108
３−メチレン−１−（３−ブロモプロパン−１−イル）シクロペンタンカルボン酸メチル（１．８ｇ、前段階から、最大４．１０２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２．６６ｇ、４１．０２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を６０℃で３０分間加熱撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。ＤＭＦを水で洗い流し（１００ｍＬで５回）、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して流動性油状物１．０４ｇを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２９５】
段階Ｃ
【０２９６】
【化１１６】
2004506013.tif 000109
水酸化リチウム・１水和物（６８８ｍｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）を含む３−メチレン−１−（３−アジドプロパン−１−イル）シクロペンタンカルボン酸メチル（１．０４ｇ、最大４．１０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）溶液を８５℃で７５分間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（１０ｍＬ）に溶かした。２Ｎ　ＨＣｌでｐＨを酸性に調節し、生成物をジエチルエーテルで抽出した（５０ｍＬで６回）。合わせた有機抽出液を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、減圧下に溶媒留去して粗酸５４６ｍｇを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２９７】
段階Ｄ
【０２９８】
【化１１７】
2004506013.tif 000110
粗酸（５４６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミン塩酸塩（７２０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５５μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３５５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中混合物を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、７５０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して所望の生成物８８７ｍｇを得た。それをさらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（１：３））で精製して、純粋な所望の生成物４７９ｍｇ（４２％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、６．２５（ｂｔ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０（ｂｓ、１Ｈ）、４．９３（ｂｓ、１Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝１５．５６、６．１８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、１５．５６、５．９５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｂｄ、Ｊ＝１６．２４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０〜２．３３（ｂｍ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．６５〜１．５０（ｂｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４３５．１５、実測値４３５．１０。
【０２９９】
実施例４２
【０３００】
【化１１８】
2004506013.tif 000111
オレフィンである３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル３−メチレン−１−（３−アジドプロパン−１−イル）シクロペンタン−カルボキサミド（中間体１１、４７０ｍｇ、１．０８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を−７８℃でオゾン化した。過剰のオゾンを窒素気流で除去した。中間体１（２５５ｍｇ、１．０８２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９０μＬ、１．０８２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Ａ、粉砕）１．０ｇを加え、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６９０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、その後それを塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈した。シーブスを濾去し（セライト）、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬで１回）、水（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄した。脱水後（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に留去し、残留物（５８７．７ｍｇ）をさらに分取薄層クロマトグラフィー（アナルテク（Ａｎａｌｔｅｃｈ）、シリカゲルＧＦ、１０００μ、１００％酢酸エチル）で精製して所望の生成物３１３ｍｇ（４７％）をシスおよびトランスジアステレオマー異性体ペアの混合物として得た。ジアセルのキラルセルＯＤキラル分取ＨＰＬＣカラム、流量の９ｍＬ／分の溶離液ヘキサン：エタノール（９７：３）を用いて、その混合物を個々のシスエナンチオマーおよびトランスジアステレオマー異性体ペアに分離した。個々の異性体の保持時間（分析２５０×４．６ｍｍカラム、１．０ｍＬ／分）は８．０６分（５４％、シス−ペア）、１１．３０（２３％、トランス−エナンチオマー）、１８．０３（２３％、トランス−エナンチオマー）であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ６Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６２０．２７、実測値６２０．３０。
【０３０１】
実施例４３
【０３０２】
【化１１９】
2004506013.tif 000112
水４０μＬを含む実施例４２からのアジドの最も早く溶出するジアステレオマー異性体ペア（１３３ｍｇ、０．２１４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液をトリフェニルホスフィン（８５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５日間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈した。ｐＨを２Ｎ　ＨＣｌで酸性とし、非塩基性化合物をヘキサン：エーテル（４：１）で抽出した。水相を塩基性とし（５Ｎ　ＮａＯＨ）、アミンを塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで５回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して純粋なシスジアステレオマー異性体生成物９５．３ｍｇ（７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３８Ｆ６Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］計算値５９４．２８、実測値５９４．２５。
【０３０３】
実施例４４
【０３０４】
【化１２０】
2004506013.tif 000113
実施例４３からのアミン塩酸塩１４．０ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２．３μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を無水酢酸（４．７μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（８ｍＬ）で希釈し、水（４ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。純粋なシス−ジアステレオマー異性体生成物（１４．２ｍｇ、９４％）を粘稠油状物の形で得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３４Ｈ４０Ｆ６Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６３６．２９、実測値６３６．４０。
【０３０５】
実施例４５
【０３０６】
【化１２１】
2004506013.tif 000114
メタンスルホニルクロライドを無水酢酸に代えて用いた以外、実施例４４に記載の手順に従って、標題化合物をシスジアステレオマー異性体生成物の形で合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ４０Ｆ６Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６７２．２６、実測値６７２．２５。
【０３０７】
中間体１２
【０３０８】
【化１２２】
2004506013.tif 000115
【０３０９】
段階Ａ
【０３１０】
【化１２３】
2004506013.tif 000116
３−シクロペンテン−１−カルボン酸（Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． ７５， ｐ．１９５−２００， １９９８）（３１．５ｇ、２８１ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、炭酸カリウム（９７ｇ、７０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３５ｍＬ、５６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、水（１リットル）に投入し、ジエチルエーテル（４００ｍＬで３回）で抽出した。合わせたジエチルエーテル層を水（５００ｍＬで３回）、飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物３４ｇ（９６％）を得た。Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ５．６４（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．１１（５重線、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）。
【０３１１】
段階Ｂ
【０３１２】
【化１２４】
2004506013.tif 000117
窒素雰囲気下でジイソプロピルアミン（３４．４ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それにブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１００ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。その混合物に３−シクロペンテンカルボン酸メチル（２５．７５ｇ、０．２ｍｏｌ）を加え、さらに１５分間撹拌した後、２−ヨードプロパン（４１ｍＬ、０．４０９ｍｏｌ）を加え、混合物の−７８℃での撹拌を３０分間続け、次に昇温させて＋４℃とし、その温度で７２時間放置した。反応混合物を５％クエン酸（７００ｍＬ）溶液に投入し、ジエチルエーテルで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせたジエチルエーテル層を水（５００ｍＬで２回）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を５０℃／５ｍｍＨｇでの真空蒸留によって精製して、生成物２８．９ｇ（８６％）を得た。Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ５．５４（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｄｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（５重線、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３１３】
段階Ｃ
【０３１４】
【化１２５】
2004506013.tif 000118
ボラン−硫化メチル（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに窒素雰囲気下でカニューレを用いて、段階Ｂで製造したシクロペンテンエステル（２８．９ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加完了後、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、水酸化ナトリウム（３Ｎ溶液６０ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）を滴下し、次に３０％過酸化水素（６５ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を水（６００ｍＬ）に投入し、ジエチルエーテルで抽出し（２００ｍＬで３回）、合わせたジエチルエーテル層を水（５００ｍＬで３回）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物１８．５ｇ（５８％）を得た。
【０３１５】
段階Ｄ
【０３１６】
【化１２６】
2004506013.tif 000119
オキサリルクロライド（２Ｍ塩化メチレン溶液５５ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（３００ｍＬ）溶液（−７８℃）に窒素雰囲気下で、ジメチルスルホキシド（１５．５ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。その混合物に、段階Ｃからの生成物（１８．５ｇ、９９ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液をカニューレを用いて加えた。反応混合物を−７８℃でさらに１５分間撹拌し、トリエチルアミン（６９ｍＬ、４９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間かけて昇温させて室温とした。反応混合物を水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して１８ｇを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３１７】
段階Ｅ
【０３１８】
【化１２７】
2004506013.tif 000120
段階Ｄで製造したシクロペンタノン（１８ｇ、９８ｍｍｏｌ）の脱水１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（２５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２０．４ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１１２ｇ、５３１ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（粉末、１０ｇ）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、塩化メチレン（５００ｍＬ）で希釈し、セライト濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して２８ｇ（８２％）を得た。その取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３１９】
段階Ｆ
１−イソプロピル−３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）シクロペンタンカルボン酸
【０３２０】
【化１２８】
2004506013.tif 000121
段階Ｅで製造したシクロペンタンメチルエステル（２８ｇ、８１ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（３０ｇ、５３５ｍｍｏｌ）の水溶液（水１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を１８時間加熱還流した。冷却した混合物を減圧下に濃縮してエタノールを除去し、水（２００ｍＬ）を残留物に加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し（２００ｍＬで３回）、濃塩酸を加えることで水層をｐＨ＝７とした。混合物を、９／１クロロホルム／２−プロパノールの混合液で抽出し（１５０ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物にアセトン（７０ｍＬ）を加え、混合物を加熱沸騰させてから、＋５℃で１６時間放置した。アセトンを白色固体から傾斜法によって除去し、残留固体を乾燥して、生成物１１．５ｇ（４３％）を得た。それはシスおよびトランス異性体の９：１混合物であった。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２０Ｈ２８ＦＮＯ２：３３３；実測値：３３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
中間体１３
【０３２２】
【化１２９】
2004506013.tif 000122
【０３２３】
段階Ａ
【０３２４】
【化１３０】
2004506013.tif 000123
３−ニトロベンジルアミン塩酸塩（５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸ベンジル（３．８ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）懸濁液に、炭酸カリウム（８ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）の水溶液（水１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を１８時間高撹拌した。有機層を分液し、５％クエン酸溶液（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸（５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に溶かし、活性化鉄粉（１２ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をオーバーヘッド撹拌しながら９０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物をセライト濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液し、水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬで２回）、ＥｔＯＡｃ層を合わせ、水（３００ｍＬで３回）、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（シリカ、溶離液２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物４．８ｇ（７１％）を得た。Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３２５】
段階Ｂ
【０３２６】
【化１３１】
2004506013.tif 000124
段階Ａで製造したアニリン（４．８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．８ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに窒素雰囲気下で無水トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷／水の混合物（５００ｍＬ）に投入し、有機層を分液し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を１Ｎ　ＨＣｌ（１００ｍＬで４回）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへ上昇する勾配溶離）によって精製して、生成物２．５２ｇ（３８％）を得た。Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３２７】
段階Ｃ
【０３２８】
【化１３２】
2004506013.tif 000125
段階Ｂで製造したトリフルオロアセトアミド（２．５２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．８１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の脱水四塩化炭素（１００ｍＬ）懸濁液を、窒素雰囲気下で１６時間加熱還流した。冷却した反応混合物を真空下に濃縮し、得られた残留物を脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした。その溶液を、カニューレを用いてアジ化ナトリウム（４６５ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を水（６００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせたＥｔＯＡｃ層を水（１００ｍＬで２回）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（シリカ、溶離液：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物１．６ｇ（５９％）を得た。Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．６２〜７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．４３〜７．２６（ｍ、６Ｈ）、５．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３２９】
段階Ｄ
【０３３０】
【化１３３】
2004506013.tif 000126
段階Ｃで製造したベンジルカーバメート（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）メタノール（７５ｍＬ）溶液に窒素を流し、それに１０％パラジウム／炭素（２００ｍｇ）を加え、得られた混合物を水素風船下で７時間撹拌した。混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（シリカ、溶離液：０．５／２．５／９７濃水酸化アンモニウム／メタノール／塩化メチレン）によって精製して、生成物８５０ｍｇ（８１％）を得た。Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ９Ｈ８Ｆ３Ｎ５：２４３；実測値：２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３１】
実施例４６
【０３３２】
【化１３４】
2004506013.tif 000127
前記酸（中間体１２、５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−エトキシベンジルアミン（２５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２１．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）中混合物を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、４５．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（４ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬで３回）、ブライン（３ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して、十分な純度の（＞９７％、ＨＰＬＣ、＞９０％シス−ジアステレオマー異性体）所望の生成物３９ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３５Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６７．３０、実測値４６７．３５。
【０３３３】
実施例４７
【０３３４】
【化１３５】
2004506013.tif 000128
２−ジフルオロメトキシベンジルアミンを２−エトキシベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例４６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。生成物は、９０％を超える個々のシス−ジアステレオマー異性体を含んでいた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ２Ｆ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８９．２７、実測値４８９．２５。
【０３３５】
実施例４８
【０３３６】
【化１３６】
2004506013.tif 000129
５−クロロ−２−メトキシベンジルアミンを２−エトキシベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例４６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。生成物は、９０％を超える個々のシス−ジアステレオマー異性体を含んでいた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ２Ｏ２ＣｌＦ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８７．２４、実測値４８７．３０。
【０３３７】
実施例４９
【０３３８】
【化１３７】
2004506013.tif 000130
２−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンを２−エトキシベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例４６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。生成物は、９０％を超える個々のシス−ジアステレオマー異性体を含んでいた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３７Ｎ２Ｏ２Ｆ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２１．２７、実測値５２１．３５。
【０３３９】
実施例５０
【０３４０】
【化１３８】
2004506013.tif 000131
２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンを２−エトキシベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例４６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。生成物は、９０％を超える個々のシス−ジアステレオマー異性体を含んでいた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２ＯＣｌＦ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２５．２２、実測値５２５．２５。
【０３４１】
実施例５１
【０３４２】
【化１３９】
2004506013.tif 000132
３−イソプロポキシベンジルアミンを２−エトキシベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例４６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ４２Ｎ２Ｏ２Ｆ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８１．３２、実測値４８１．３０。
【０３４３】
実施例５２
【０３４４】
【化１４０】
2004506013.tif 000133
３−メタンスルホニルアミノベンジルアミンを２−エトキシベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例４６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。生成物は、９０％を超える個々のシス−ジアステレオマー異性体を含んでいた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ３ＦＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１５．２６、実測値５１６．２５。
【０３４５】
実施例５３
【０３４６】
【化１４１】
2004506013.tif 000134
３−トリフルオロメチルチオベンジルアミンを２−エトキシベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例４６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。生成物は、９０％を超える個々のシス−ジアステレオマー異性体を含んでいた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ２ＯＦ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２３．２３、実測値５２３．３０。
【０３４７】
実施例５４
【０３４８】
【化１４２】
2004506013.tif 000135
中間体１３（１０４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を中間体１２（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１６６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（１０ｍＬ）中で混合し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。追加の塩化メチレン（１５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬで２回）、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を２枚の分取ＴＬＣプレート（シリカ、１．０ｍｍ）に加え、０．５／５／９４．５濃水酸化アンモニウム／メタノール／塩化メチレンで展開した。精製した生成物（シスラセミ体）を、メタノール（２ｍＬ）に溶かし、４Ｎ　ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、濃縮することでそれの塩酸塩に変換した。残留物を１：２ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（５ｍＬ）に懸濁させ、溶媒留去して白色粉末１５５ｍｇ（６１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２９Ｈ３４Ｆ４Ｎ６Ｏ：５５８；実測値：５５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
実施例５５
【０３５０】
【化１４３】
2004506013.tif 000136
中間体１３に代えて３，４−ジクロロベンジルアミンを用い、実施例５４と同様にして実施例５５の化合物を製造した。生成物は９０％を超える個々のシス−ジアステレオマー異性体を含んでいた。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２７Ｈ３３Ｃ１２ＦＮ２Ｏ：４９０；実測値：４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５１】
実施例５６
【０３５２】
【化１４４】
2004506013.tif 000137
中間体１３に代えて３，４−ジフルオロベンジルアミンを用い、実施例５４と同様にして実施例５６の化合物を製造した。生成物は９０％を超える個々のシス−ジアステレオマー異性体を含んでいた。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ：４５８；実測値：４５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
実施例５７
【０３５４】
【化１４５】
2004506013.tif 000138
中間体１３に代えて２−メトキシベンジルアミンを用い、実施例５４と同様にして実施例５７の化合物を製造した。生成物は９０％を超える個々のシス−ジアステレオマー異性体を含んでいた。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２８Ｈ３７ＦＮ２Ｏ２：４５２；実測値：４５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
実施例５８
【０３５６】
【化１４６】
2004506013.tif 000139
中間体１３に代えてベンジルアミンを用い、実施例５４と同様にして実施例５８の化合物を製造した。生成物は９０％を超える個々のシス−ジアステレオマー異性体を含んでいた。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ２Ｏ：４２２；実測値：４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
実施例５９
【０３５８】
【化１４７】
2004506013.tif 000140
中間体１３に代えて（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンを用い、実施例５４と同様にして実施例５９の化合物を製造した。生成物は９０％を超える個々のシス−ジアステレオマー異性体を含んでいた。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２８Ｈ３７ＦＮ２Ｏ：４３６；実測値：４３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
実施例６０
【０３６０】
【化１４８】
2004506013.tif 000141
中間体１３に代えて２−アミノ−２−フェニルプロパンを用い、実施例５４と同様にして実施例６０の化合物を製造した。生成物は９０％を超える個々のシス−ジアステレオマー異性体を含んでいた。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２９Ｈ３９ＦＮ２Ｏ：４５０；実測値：４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
実施例６１
【０３６２】
【化１４９】
2004506013.tif 000142
２−エトキシベンジルアミンに代えてα−メチルオキシカルボニル−３−トリフルオロメチルベンジルアミンを用いた以外、実施例４６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。生成物は９０％を超える個々のシス−ジアステレオマー異性体を含んでいた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ３Ｆ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４９．２７、実測値５４９．２５。
【０３６３】
中間体１４
【０３６４】
【化１５０】
2004506013.tif 000143
【０３６５】
段階Ａ
３−（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸メチル
【０３６６】
【化１５１】
2004506013.tif 000144
３−オキソ−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸メチル（中間体１２段階Ｄ参照、１．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、４−フェニルピペリジン塩酸塩（１．０７４、５．４３ｍｍｏｌ）、粉砕４Ａモレキュラーシーブス（３．８４ｇ）の脱水１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（９４６μＬ、５．４３ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３．４５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、セライト濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して所望の生成物１．８３ｇ（１００％）を個々のシス−およびトランス−ジアステレオマー異性体エステルの約１：１混合物として得た。その取得物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３３０．２４、実測値３３０．３５。
【０３６７】
段階Ｂ
【０３６８】
【化１５２】
2004506013.tif 000145
水酸化リチウム・１水和物（９３３ｍｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を含む３−（（４−フェニル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸メチル（１．８３１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（６．０ｍＬ）および水（６．０ｍＬ）混合液溶液を、メタノールで均一化し、８０℃で４８時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（１０ｍＬ）に取った。それをジエチルエーテル（２０ｍＬで３回）で抽出し、その後２Ｎ　ＨＣｌで水相のｐＨを中性とした。アミノ酸をクロロホルム（５０ｍＬで６回）で抽出し、合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留固体を熱アセトンで磨砕して、純粋な酸８４０ｍｇ（４８％）を白色固体の形で得た。それは個々のトランス−ジアステレオマー異性体をごく少量（＜５％）含有していた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ３０ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１６．２２、実測値３１６．３０。
【０３６９】
実施例６２
【０３７０】
【化１５３】
2004506013.tif 000146
前記酸（中間体１４、６３．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルベンジルアミン（２９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）中混合物を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、５８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（４ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬで３回）、ブライン（３ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物８７ｍｇを得た。それをさらに分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によって精製して、純粋な化合物８４ｍｇ（８９％）を得た。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／イソプロピルアルコール（９３：７）を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマーを得た。同様の分析カラム（４．６×２５０ｍｍ、流量１．０ｍＬ／分）で認められた個々のシスエナンチオマーの保持時間は、１４．７および１７．５分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３６Ｆ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７３．２７、実測値４７３．３５。
【０３７１】
実施例６３
【０３７２】
【化１５４】
2004506013.tif 000147
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンを３−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例６２に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３５Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９１．２６、実測値４９１．３０。
【０３７３】
実施例６４
【０３７４】
【化１５５】
2004506013.tif 000148
３−トリフルオロメトキシベンジルアミンを３−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例６２に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ２Ｆ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８９．２７、実測値４８９．３０。
【０３７５】
実施例６５
【０３７６】
【化１５６】
2004506013.tif 000149
３−ジフルオロメトキシベンジルアミンを３−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例６２に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。ジアセルのキラルパックＡＤカラム、溶離液としてのヘキサン：エタノール／９７：３を用いて、単独のエナンチオマーを得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ２Ｏ２Ｆ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７１．２７、実測値４７１．３０。
【０３７７】
実施例６６
【０３７８】
【化１５７】
2004506013.tif 000150
３−クロロベンジルアミンを３−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例６２に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。ジアセルのキラルパックＡＤカラム、溶離液としてのヘキサン：エタノール／９７：３を用いて、単独のエナンチオマーを得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８９．２４、実測値３８９．３０。
【０３７９】
中間体１５
【０３８０】
【化１５８】
2004506013.tif 000151
【０３８１】
段階Ａ：４−シアノ−４−シクロプロピルシクロペンテン
【０３８２】
【化１５９】
2004506013.tif 000152
滴下漏斗、冷却管および撹拌機を取り付けた１リットル三頸反応フラスコに、シクロプロピルアセトニトリル（４０ｇ、０．４９３ｍｏｌ）および１，４−ジクロロ−シス−２−ブテン（４０ｍＬ、０．３８０ｍｏｌ）の無希釈混合物を入れ、静的窒素雰囲気とした。リチウムヘキサメチルジシラザン（２５０ｇ、１．４９ｍｏｌ）の脱水ジメトキシエタン（３３０ｍＬ）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物の温度が自然に上昇して９０℃となり、その温度を維持するような速度で残りの塩基を加えた。添加終了後、放冷させて室温とし、氷５００ｇに投入することで反応停止した。水層をヘキサン（３００ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層を水（２００ｍＬで３回）、ブライン（１００ｍＬで１回）で逆抽出し、硫酸マグネシウムで脱水した。シリカゲル層での濾過および溶媒留去によって、流動性油状物１３６ｇを得た。それをさらに蒸留によって精製して、ヘキサンエチルジシラザン（４０ｍｍＨｇで４０〜５０℃）８４．７ｇおよび所望の生成物２２．８ｇ（４５％）（沸点：９８〜１０３℃／２０ｍｍＨｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５．６９（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｂｄ、１４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｂｄ、１４．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．５５（ｍ、５Ｈ）。
【０３８３】
段階Ｂ
３−シクロプロピル−３−シアノシクロペンタノン
【０３８４】
【化１６０】
2004506013.tif 000153
４−シアノ−４−シクロプロピルシクロペンテン（４．３４３９ｇ、３２．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ボラン（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１Ｍ　ＴＨＦ溶液）を注射器を用いて加えた。−７８℃での撹拌を３０分続け、反応混合物を昇温させて室温とした。溶媒を減圧下に（ロータリーエバポレータ）留去し、残留物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶かした。クロルギ酸ピリジニウム（２９．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（２８ｇ）の混合物を、スパーテルで１時間かけて十分に撹拌した懸濁液に加えた。室温で４時間撹拌後、反応混合物をシリカゲル層で濾過し、全ての生成物が除去されるまで（ＴＬＣ）アセトンで洗浄した。合わせたアセトン濾液を留去して乾固させ、残留物を酢酸エチルおよびヘキサン（１：１、２００ｍＬ）の混合液に溶かし、充填したばかりのシリカゲル層に通し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）混合液で数回洗浄した。合わせた濾液を溶媒留去して乾固させ、残留物（２．９５ｇ）をｍｐｌｃ（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）によってさらに精製して、純粋な生成物２．１０８５ｇ（４３％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２．７２（ｄ、１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｄ、１９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．６９（ｍ、２Ｈ）、０．５９（ｍ、２Ｈ）。
【０３８５】
段階Ｃ
【０３８６】
【化１６１】
2004506013.tif 000154
前記ケトン（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、中間体１（３１４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２３０μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）および粉砕４Ａモレキュラーシーブス（１．０ｇ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．４１ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。モレキュラーシーブスをセライトで濾去し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬで１回）、水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して乾固させた。粗生成物（５３４ｍｇ）をさらに分取ＴＬＣ（酢酸エチル）によって精製して、生成物３２１ｍｇ（７３％）をシス／トランス異性体の混合物（ＨＰＬＣによって５：３）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）計算値３３３．２３、実測値３３３．２５。
【０３８７】
段階Ｄ
【０３８８】
【化１６２】
2004506013.tif 000155
前記ニトリル（３２０ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ水溶液（５０％、１１ｍＬ）と混合し、エタノールを加えて混合物を均一とした。溶液を１００℃で終夜加熱し、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。水（５０ｍＬ）を加え、非酸性不純物をジエチルエーテルで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液を水で逆洗浄した（１０ｍＬで２回）。合わせた水相のｐＨを中性とし（２Ｎ　ＨＣｌ）、酸をクロロホルムで抽出した（５０ｍＬで８回）。合わせた抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に留去して、生成物２７２ｍｇ（７８％）をオフホワイト固体として得た。個々のシスおよびトランス異性体（約５：３の比）を、塩化メチレンおよびメタノールの混合液（４：１）を用いる分取ＴＬＣで分離した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）計算値３５２．２３、実測値３５２．１５。
【０３８９】
実施例６７
【０３９０】
【化１６３】
2004506013.tif 000156
前記酸（中間体１５、３９．５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩（２６．５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１５．２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）中混合物を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、３３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して純粋な生成物５２．３ｍｇ（８３％）を得た。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマーを得た。同じ分析カラム（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）で認められた個々の保持時間は、それぞれ１０．７８および１１．１９分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３５Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７７．２６、実測値５７７．３０。
【０３９１】
実施例６８
【０３９２】
【化１６４】
2004506013.tif 000157
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンを３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例６７に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマーを得た。同じ分析カラム（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）で認められた個々の保持時間は、それぞれ１４．１７および１５．６０分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３５Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２７．６１、実測値５２７．３０。
【０３９３】
実施例６９
【０３９４】
【化１６５】
2004506013.tif 000158
３−トリフルオロメトキシベンジルアミンを３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例６７に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３６Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２５．２７、実測値５２５．２５。
【０３９５】
実施例７０
【０３９６】
【化１６６】
2004506013.tif 000159
３−フェニルベンジルアミンを３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例６７に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３６Ｈ４１Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１７．３１、実測値５１７．３０。
【０３９７】
中間体１６
【０３９８】
【化１６７】
2004506013.tif 000160
【０３９９】
段階Ａ
【０４００】
【化１６８】
2004506013.tif 000161
３−シアノ−３−シクロプロピルシクロペンタノン（中間体１５段階Ｂ参照）（２０５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４０μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）、４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩（３０６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブス（粉砕、２．７６ｇ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（８７８ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４日間撹拌した。シーブスをセライトで濾去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬで１回）、水（３０ｍＬで３回）およびブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して、粗生成物４１０ｍｇ（９３％）を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４０１】
段階Ｂ
【０４０２】
【化１６９】
2004506013.tif 000162
前段階からのニトリル（１．６２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム水溶液（５０％、３０ｍＬ）中懸濁液を、エチルアルコールを加えることで均一とし、９０℃で４８時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（５０ｍＬ）に溶かした。非酸性成分をジエチルエーテルで抽出し（３０ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液を水で逆洗浄した（３０ｍＬで１回）。合わせた水相のｐＨを２Ｎ　ＨＣｌで中性とし、生成物をクロロホルムで抽出した（３０ｍＬで８回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して、所望の生成物２５７ｍｇ（５９％）をシス−およびトランス−ジアステレオマー異性体の混合物として得た。純粋なシスジアステレオマー異性体ペア（Ｒｆが高い方）を分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール／９：１）によって得た（１２２ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２８ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３３８．２０、実測値３３８．２０。
【０４０３】
実施例７１
【０４０４】
【化１７０】
2004506013.tif 000163
前記酸（中間体１６、４０．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩（２６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中混合物を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、４５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して純粋なシス−ジアステレオマー異性体生成物５３．７ｍｇ（８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３３Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１３．２５、実測値５１３．２５。
【０４０５】
実施例７２
【０４０６】
【化１７１】
2004506013.tif 000164
３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンを３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例７１に記載のものと同様の合成手順を用いて、標題化合物を純粋なシスジアステレオマー異性体の形で製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３３Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８９．２５、実測値４８９．２５。
【０４０７】
実施例７３
【０４０８】
【化１７２】
2004506013.tif 000165
３−トリフルオロメチルベンジルアミンを３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例７１に記載のものと同様の合成手順を用いて、標題化合物を純粋なシスジアステレオマー異性体の形で製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３４Ｆ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９５．２５、実測値４９５．２５。
【０４０９】
中間体１７
【０４１０】
【化１７３】
2004506013.tif 000166
【０４１１】
段階Ａ
【０４１２】
【化１７４】
2004506013.tif 000167
３−シアノ−３−シクロプロピルシクロペンタノン（中間体１５段階Ｂ参照）（２０５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２２８μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）、４−フェニルピペリジン塩酸塩（２８１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブス（粉砕、１．３８ｇ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．２９ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４日間撹拌した。シーブスをセライトで濾去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬで１回）、水（３０ｍＬで３回）およびブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物４９８ｍｇを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４１３】
段階Ｂ
【０４１４】
【化１７５】
2004506013.tif 000168
前段階からのニトリル（４９８ｍｇ）の水酸化ナトリウム水溶液（５０％、１０ｍＬ）中懸濁液をエチルアルコールで均一化し、９０℃で２４時間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮し、水（１０ｍＬ）に溶かした。非酸性化合物をジエチルエーテルで抽出した。２Ｎ　ＨＣｌを用いてｐＨを中性とし、生成物をクロロホルム（３０ｍＬで５回）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して２７６ｍｇを得た（２段階の平均として６０％）。粗生成物を熱アセトンで磨砕したところ、実質的に純粋なシス−ジアステレオマー異性体が白色粉末の形で得られた（２１９ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２８ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１４．２０、実測値３１４．２０。
【０４１５】
実施例７４
【０４１６】
【化１７６】
2004506013.tif 000169
３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンを３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用い、中間体１７を中間体１６に代えて用いた以外、実施例７１に記載のものと同様の合成手順を用いて、標題化合物を純粋なシスジアステレオマー異性体の形で製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３３Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３９．２４、実測値５３９．３５。
【０４１７】
実施例７５
【０４１８】
【化１７７】
2004506013.tif 000170
中間体１７を中間体１６に代えて用いた以外、実施例７１に記載のものと同様の合成手順を用いて、標題化合物を純粋なシスジアステレオマー異性体の形で製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３３Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８９．２５、実測値４８９．２５。
【０４１９】
実施例７６
【０４２０】
【化１７８】
2004506013.tif 000171
３−トリフルオロメチルベンジルアミンを３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用い、中間体１７を中間体１６に代えて用いた以外、実施例７１に記載のものと同様の合成手順を用いて、標題化合物を純粋なシスジアステレオマー異性体の形で製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３４Ｆ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７１．２５、実測値４７１．２５。
【０４２１】
中間体１８
【０４２２】
【化１７９】
2004506013.tif 000172
【０４２３】
段階Ａ
【０４２４】
【化１８０】
2004506013.tif 000173
中間体１７段階Ａに記載の方法に従って、３−シアノ−３−シクロプロピルシクロペンタノン（中間体１５段階Ｂ参照）および４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン塩酸塩から標題化合物を合成した。
【０４２５】
段階Ｂ
【０４２６】
【化１８１】
2004506013.tif 000174
中間体１７段階Ｂに記載の方法に従って、相当するニトリル（前段階）から標題化合物を合成した。粗生成物を熱アセトンで磨砕することで、シス−ジアステレオマー異性体を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３３２．１９、実測値３３２．２０。
【０４２７】
実施例７７
【０４２８】
【化１８２】
2004506013.tif 000175
３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンを３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用い、中間体１８を中間体１６に代えて用いた以外、実施例７１に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって単独のエナンチオマーを得た。このカラム（２５０×２０ｍｍ、９．０ｍＬ／分）での認められた保持時間は、それぞれ１２．２３および１４．６３分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３２Ｆ７Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５７．２３、実測値５５７．３０。
【０４２９】
実施例７８
【０４３０】
【化１８３】
2004506013.tif 000176
中間体１８を中間体１６に代えて用いた以外、実施例７１に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって単独のエナンチオマーを得た。このカラム（２５０×２０ｍｍ、９．０ｍＬ／分）での認められた保持時間は、それぞれ１５．６および１９．３分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ７Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０７．２４、実測値５０７．２５。
【０４３１】
実施例７９
【０４３２】
【化１８４】
2004506013.tif 000177
３−トリフルオロメチルベンジルアミンを３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用い、中間体１８を中間体１６に代えて用いた以外、実施例７１に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって単独のエナンチオマーを得た。分析カラム（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）での認められた保持時間は、それぞれ１０．５および１１．１分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３３Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８９．２５、実測値４８９．２５。
【０４３３】
中間体１９
【０４３４】
【化１８５】
2004506013.tif 000178
【０４３５】
段階Ａ
【０４３６】
【化１８６】
2004506013.tif 000179
ジイソプロピルエチルアミンを用いずに、中間体１７段階Ａに記載の方法に従って、３−シアノ−３−シクロプロピルシクロペンタノン（中間体１５段階Ｂ参照）およびピペリジンから標題化合物を合成した。
【０４３７】
段階Ｂ
【０４３８】
【化１８７】
2004506013.tif 000180
中間体１７段階Ｂに記載の方法に従って、相当するニトリル（前段階）から標題化合物を合成した。得られた酸を、シス−およびトランス−ジアステレオマー異性体ペアの混合物として用いた。
【０４３９】
実施例８０
【０４４０】
【化１８８】
2004506013.tif 000181
３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンを３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用い、中間体１９を中間体１６に代えて用いた以外、実施例７１に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２９Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６３．２１、実測値４６３．１５。
【０４４１】
実施例８１
【０４４２】
【化１８９】
2004506013.tif 000182
中間体１９を中間体１６に代えて用いた以外、実施例７１に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２９Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１３．２１、実測値４１３．２０。
【０４４３】
実施例８２
【０４４４】
【化１９０】
2004506013.tif 000183
３−トリフルオロメチルベンジルアミンを３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用い、中間体１９を中間体１６に代えて用いた以外、実施例７１に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９５．２２、実測値３９５．２０。
【０４４５】
中間体２０
【０４４６】
【化１９１】
2004506013.tif 000184
【０４４７】
段階Ａ−１
３−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル
【０４４８】
【化１９２】
2004506013.tif 000185
３−オキソシクロペンタンカルボン酸（Ｓｔｅｔｔｅｒ， Ｈ．， Ｋｕｈｌｍａｎ， Ｈ． Ｌｉｅｂｅｉｇ′ｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．， １９７９， ７， ９４４−９、１６７．５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７４７ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータで留去し、水（１０ｍＬ）を加え、生成物を塩化メチレン（３０ｍＬで４回）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（３０ｍＬで２回）、ブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を留去（ロータリーエバポレータ）して、純粋な生成物１３９．２ｍｇ（７８％）を粘稠油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｐ、８．２、１Ｈ）、２．１０〜２．５５（ｍ、６Ｈ）。
【０４４９】
段階Ａ−２
３−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル
３−メチレンシクロペンタンカルボン酸メチル（Ｔｒｏｓｔ， Ｂ． Ｍ．， Ｃｈａｎ， Ｍ． Ｔ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８３， １０５， ２３１５）（２．８４ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消失しなくなってオゾニド形成が示されるまで、緩やかなオゾン気流を吹き込んだ。過剰のオゾンを窒素気流でパージした。トリフェニルホスフィン（１０．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を終夜続けて、昇温させて室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：４）混合液１０ｍＬに溶かした。結晶のトリフェニルホスフィンオキサイドを濾去し、残留物をｍｐｌｃ（酢酸エチル／ヘキサン（１：４））によって精製して、所望の生成物１．５６５１ｇ（５４％）を得た。
【０４５０】
段階Ｂ
３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボン酸メチル
【０４５１】
【化１９３】
2004506013.tif 000186
３−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（１．５６５１ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）、カンファースルホン酸（１５０ｍｇ）、オルトギ酸トリメチル（２．４１ｍＬ、２２．０１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬで１回）、水（２０ｍＬで３回）、ブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を留去して乾固させた。ｍｐｌｃ精製（酢酸エチル／ヘキサン（１：３））によって、所望のアセタール１．６６９２ｇ（８１％）を無色液体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ、１６．９４、８．４７および７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５〜１．７５（ｍ、５Ｈ）。
【０４５２】
段階Ｃ
【０４５３】
【化１９４】
2004506013.tif 000187
ジイソプロピルアミン（３３７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１．３５ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、次に３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボン酸メチル（５５１ｍｇ、４００μＬ、２．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、無希釈のクロロメチル−硫化メチル（４９２μＬ、５．８７ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌してから、−１５℃の冷却装置に終夜入れた。飽和塩化アンモニウム溶液５０ｍＬに投入することで反応停止し、粗エステルをジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に（約１３３ｈＰａ（１００トル））留去して、粗生成物６４４ｍｇを流動性で揮発性の油状物の形で得た。揮発性を考慮して、生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４５４】
段階Ｄ
３−オキソ−１−メチルチオメチルシクロペンタンカルボン酸メチル
【０４５５】
【化１９５】
2004506013.tif 000188
粗３，３−ジメトキシ−１−メチルチオメチルシクロペンタンカルボン酸メチルをトリフルオロ酢酸（水１０％含有、４ｍＬ）とともに短時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈した。ＴＦＡを飽和重炭酸ナトリウム溶液で除去し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して（約１３３ｈＰａ（１００トル））、粗ケトエステル３１５ｍｇを揮発性油状物の形で得た。揮発性を考慮して、生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４５６】
段階Ｅ
【０４５７】
【化１９６】
2004506013.tif 000189
３−オキソ−１−メチルチオメチルシクロペンタンカルボン酸メチル（３１５ｍｇ、１．５５８ｍｍｏｌ）および中間体１（２５７．１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７５μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）および粉砕４Ａモレキュラーシーブス（９２０ｍｇ）のジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（９９０ｍｇ、４．６７４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。モレキュラーシーブスをセライト層での濾過によって除去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。それを無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留油状物（４４７ｍｇ）を分取ＴＬＣによって精製して、純粋な生成物１９８．３ｍｇ（この３段階の平均として３３％）をシス−およびトランスジアステレオマー異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８６．２１、実測値３８６．２０。
【０４５８】
段階Ｆ
【０４５９】
【化１９７】
2004506013.tif 000190
水酸化リチウム・１水和物８６．２ｍｇ（２．０５４ｍｍｏｌ）を含む段階Ｅによって製造したアミノ−エステル（１９８ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）混合液中溶液をメタノールで均一化し、８０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（６ｍＬ）に溶かし、２Ｎ　ＨＣｌでｐＨを中性に調節した。生成物をクロロホルム（５０ｍＬで６回）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、生成物（１８２ｍｇ、９５％）を減圧下での溶媒留去によって得た。粗混合物を熱アセトンで磨砕することで、実質的に純粋なシスジアステレオマー異性体を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３７２．１９、実測値３７２．２５。
【０４６０】
実施例８３
【０４６１】
【化１９８】
2004506013.tif 000191
前記酸（中間体２０、３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩（２４．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１４．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）中混合物を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して、純粋な生成物６１．８ｍｇ（１００％）をシス−およびトランス−ジアステレオマー異性体の混合物として得た。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、流量９．０ｍＬ／分の溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマーを得た。認められた個々のエナンチオマーの保持時間（分析条件、流量１．０ｍＬ／分、２５０×４．６ｍｍカラム）は、それぞれ９．９分、１０．５分、１９．５分および３３．６分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３５Ｆ６Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５９７．２３、実測値５９７．２５。
【０４６２】
実施例８４
【０４６３】
【化１９９】
2004506013.tif 000192
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンを３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例８３に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。流量９．０ｍＬ／分の２％エタノール／ヘキサンを溶離液とする半分取キラルセルＯＤ（ジアセル）カラムで、個々のエナンチオマーを分離することができた。分析条件下での認められた個々の保持時間（面積％）は、それぞれ１３．４８（３０％）、１５．２５（３３％）、３２．５８（９％）および６３．８０分（１０％）であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３５Ｆ６Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４７．２３、実測値５４７．３０。
【０４６４】
中間体２１
【０４６５】
【化２００】
2004506013.tif 000193
クロロメチル−硫化メチルを段階Ｃでのジメチルジスルフィドに置き換えた以外、中間体２０に記載の手順に従って、３−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルから標題化合物を合成した。粗生成物を熱アセトンで磨砕することで、実質的に純粋なシス−ジアステレオマー異性体を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２８Ｆ６ＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３５８．１８、実測値３５８．１５。
【０４６６】
実施例８５
【０４６７】
【化２０１】
2004506013.tif 000194
中間体２０を中間体２１に置き換えた以外、実施例８３に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。溶離液をヘキサン：エタノール／９８：２とするジアセルのキラルパックＡＤカラムを用いて、単独のエナンチオマーを得た。同じ分析カラム（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）で認められた保持時間は、それぞれ１１．１５および１７．０分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９５．２２、実測値３９５．２０。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３３Ｆ６Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５８３．２１、実測値５８３．３０。
【０４６８】
実施例８６
【０４６９】
【化２０２】
2004506013.tif 000195
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンを３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用い、中間体２０を中間体２１に置き換えた以外、実施例８３に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。溶離液をヘキサン：エタノール／９８：２とするジアセルのキラルパックＡＤカラムを用いて、単独のエナンチオマーを得た。同じ分析カラム（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）で認められた保持時間は、それぞれ１５．９および３０．８分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３３Ｆ４Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３３．２２、実測値５３３．２０。
【０４７０】
中間体２２
【０４７１】
【化２０３】
2004506013.tif 000196
【０４７２】
段階Ａ
手順Ａ
３−オキソシクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４７３】
【化２０４】
2004506013.tif 000197
３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（Ｓｔｅｔｔｅｒ， Ｈ．， Ｋｕｈｌｍａｎｎ， Ｈ． Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．， １９７９， ７， ９４４−９）（５．７２ｇ、４４．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液をＮ，Ｎ′−ジイソプロピル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−イソ尿素（２１．２ｍＬ、８９．２９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿したＮ，Ｎ′−ジイソプロピル尿素を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を蒸留によって精製して（沸点１２５〜１２９℃／１８ｍｍＨｇ）、純粋な生成物４．７４４６ｇ（５８％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．０２（ｐ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５〜２．５０（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２１７．００、１７３．４７、８０．９９、４１．８８、４１．１４、２７．９４、２６．５７。
【０４７４】
手順Ｂ
２リットル丸底ＲＢＦに無水硫酸マグネシウム（１１３．２ｇ、９４０ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（９４０ｍＬ）を入れた。撹拌しながら、懸濁液を濃硫酸（１２．５ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）で処理し、次に３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（３０．１２ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を１５分以内に加えた。１５分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブタノール（８７ｇ、１．１７５ｍｏｌ）を加えた。反応容器を栓で密閉してイソブチレンの保持を行い、室温で７２時間撹拌した。固体をセライト層で濾去し、濾液の容量を約５００ｍＬまで減らし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した（１５０ｍＬで２回）。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過し、溶媒を減圧蒸留（１８０ｍｍＨｇ）によって除去した。粗生成物を蒸留によって精製して、純粋な生成物３９．１２ｇ（９０％）を得た。
【０４７５】
【化２０５】
2004506013.tif 000198
【０４７６】
手順Ａに従って、（１Ｒ）−３−オキソシクロペンタンカルボン酸（Ｓｕｎｇ，． Ｓ−Ｙ．， Ｆｒａｈｍ， Ａ． Ｗ． Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９６ ３２９， ２９１−３００）を原料として標題化合物の（１Ｒ）−３−オキソシクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４７７】
【化２０６】
2004506013.tif 000199
【０４７８】
手順Ａに従って、（１Ｓ）−３−オキソシクロペンタンカルボン酸（Ｓｕｎｇ，． Ｓ−Ｙ．， Ｆｒａｈｍ， Ａ． Ｗ． Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９６ ３２９， ２９１−３００）を原料として標題化合物の（１Ｓ）−３−オキソシクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。［α］Ｄ２０＝−２５．５°（ｃ＝７．９３、クロロホルム）。
【０４７９】
段階Ｂ
【０４８０】
【化２０７】
2004506013.tif 000200
（１Ｓ）−３−オキソシクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７０ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（５．５０ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ）、粉砕モレキュラーシーブス（６．９０ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．４４ｍＬ、２５．５１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２７．０３ｇ、１２７．５５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。シーブスをセライト層での濾過によって除去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬで１回）、水（１００ｍＬで１回）およびブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物（８．０７１２ｇ）を得た。それをさらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、バイオテージ（ｂｉｏｔａｇｅ）カートリッジ、溶離液として１００％酢酸エチル）で精製して、純粋な生成物６．８８４９ｇ（７８％）を１Ｈ　ＮＭＲスペクトラムによって決定された比率約８：２でのシス−およびトランス−エナンチオマーの混合物として得た。
【０４８１】
段階Ｃ
（１Ｓ、３Ｒ）−３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）シクロペンタンカルボン酸
【０４８２】
【化２０８】
2004506013.tif 000201
前段階のアミノエステルのシス−およびトランスエナンチオマー混合物（６．８８ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡおよび塩化メチレン（４０ｍＬ、１：１）の混合液中、室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈した。２Ｎ　ＨＣｌでｐＨを中性に調節し、アミノ酸をクロロホルム（５０ｍＬで１０回）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去によって、シス−およびトランス−エナンチオマー混合物としての粗酸１．７３７ｇを得た。固体酸混合物の熱アセトンでの磨砕によって、純粋なシス−エナンチオマーを得た。残留白色固体は純粋なシス−エナンチオマーである（８６０．５ｍｇ）。純品の酸は非常に低い溶解度を示すことから（ジメチルスルホキシド中で１０ｍｇ／ｍＬ未満と計算）、それの特性決定は段階Ｄを行った後に行った。
【０４８３】
段階Ｄ
【０４８４】
【化２０９】
2004506013.tif 000202
（１Ｓ、３Ｒ）−３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７３ｇ、５．９３８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液をＮ，Ｎ′−ジイソプロピル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−イソ尿素（４．７３ｇ、２３．７５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。ジイソプロピル尿素を濾去し、濾液を真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、バイオテージカートリッジ、溶離液酢酸エチル：ヘキサン（４：１））によって精製して、純粋な生成物１．４９２５ｇ（７２％）を単独エナンチオマーとして得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｂｄ、Ｊ＝１１．４４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２、６０（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）２．１８（ｂｐ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０〜１．９９（ｍ、１０Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ　ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１７５．００、１６１．３（ｄ、２４４Ｈｚ）、１４２（ｄ、２．９Ｈｚ）、１２８．２（ｄ、７．７Ｈｚ）、１１５．１（ｄ、２１．１Ｈｚ）、１１５．０、７９．９、６７．１、５２．２６、５２．７３、４３．３９、４１．９８、３４．４６、３３．６２，３３．５９、２９．２９、２８．０３、２６．９９。これらのスペクトル特性は、段階Ｂでの異性体混合物の主要成分について記録したものと同じであることが認められた。
【０４８５】
段階Ｅ
【０４８６】
【化２１０】
2004506013.tif 000203
ジイソプロピルアミン（９０１ＡＬ、６．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液２．５７ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、次に１０分以内に、段階Ｄからのエステルを加えた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、冷却浴の温度を上げて−１５℃とし、その温度をさらに３０分間維持した。得られたエノレート溶液を冷却して−７８℃とし、無希釈のアセトン（１．７５ｍＬ、２１．４４ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。反応混合物を１５℃で終夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に投入することで反応停止した。粗生成物を塩化メチレン（１００ｍＬで６回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させて、所望の生成物１．７０ｇ（１００％）を、１Ｈ　ＮＭＲスペクトラムから確認された約７：３の比率での（１Ｓ，３Ｒ）および（１Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３７ＮＯＦ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０６．２７、実測値４０６．２６。
【０４８７】
段階Ｆ
【０４８８】
【化２１１】
2004506013.tif 000204
エステル加水分解を段階Ｃに記載の方法と同様に行った。前記エステル１．７０ｇから粗酸１．２６１ｇを得て、それを熱アセトンで磨砕し（固体９４４ｍｇが得られた）、熱ジメチルスルホキシドから再結晶して、（１Ｓ，３Ｒ）および（１Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーの混合物８０９ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ３Ｆ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３５０．２１、実測値３５０．２０。
【０４８９】
実施例８７
【０４９０】
【化２１２】
2004506013.tif 000205
前記酸（中間体２２、７６ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（６１．０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３０．０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中混合物を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、６３ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して、（１Ｓ，３Ｒ）および（１Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーの混合物としての純粋な生成物１２５．８ｍｇ（１００％）を得た。単独のエナンチオマーを、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：エタノール：水酸化アンモニウム／９０：８：２）によって得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３５Ｆ６Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５９７．２３、実測値５９７．２５。
【０４９１】
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：高溶離エナンチオマー：９．８４（ｂｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｍ、４Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝１５．５６、６．１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１５．３３、５．５０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｂｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｂｄ、Ｊ＝５．７２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜１．７０（ｂｍ、〜１０Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｆ５［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２５．２５、実測値５２５．２５。
【０４９２】
低溶離エナンチオマー：７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．６３（ｂｔ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１５．５６、６．１８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（Ｊ＝１５．５６、５．９５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｔ、１２．３５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５〜２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．２０〜１．５０（ｂｍ、１２Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｆ５［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２５．２５、実測値５２５．２５。
【０４９３】
実施例８８
【０４９４】
【化２１３】
2004506013.tif 000206
３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンを３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例８７に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。
【０４９５】
高溶離エナンチオマー：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．９０（ｂｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、６．９６（ｍ、４Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝１５．５６、５．９５Ｈｚ、１Ｈ）、４、５３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０７、５．４９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝１１．２１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄ、１１．４３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｂｔ（Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６〜２．３（ｍ、１０Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．２５ｍ（１Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｆ７［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７５．２４、実測値５７５．２０。
【０４９６】
中間体２３
【０４９７】
【化２１４】
2004506013.tif 000207
【０４９８】
段階Ａ
【０４９９】
【化２１５】
2004506013.tif 000208
ホモキラル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）シクロペンタンカルボン酸（中間体２２段階Ｃ、４５５ｍｇ（１．５６１６ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−プロペン−１−オール（１４５μＬ、１．７１７８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ、０．２１８６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、４５０ｍｇ、２．３４２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。追加の塩化メチレンを加え、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を減圧下に除去して、十分な純度の所望のホモキラル生成物４３９．１ｍｇ（８１％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｂｓ、１Ｈ）、４．９３（ｂｓ、１Ｈ）、４．５６（ｂｓ、２Ｈ）、３．１４（ｂｄ、Ｊ＝９．８４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜１．６５（ｂｍ、１４Ｈ）。
【０５００】
段階Ｂ
【０５０１】
【化２１６】
2004506013.tif 000209
ジイソプロピルアミン（２１０μＬ、１．４９３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液６００μＬ、１．４９３７ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。段階Ａからのエステルの溶液（４３０ｍｇ、ＴＨＦ　１５ｍＬ中１．２４４７ｍｍｏｌ）を注射器によってゆっくり加え、次にトリメチルシリルクロライド（３１６μＬ、２．４８９４ｍｍｏｌ、ナトリウムで脱水）を加え、得られた溶液を終夜で昇温させて室温とした。計２４時間後、水１００ｍＬを加えることで反応停止した。ＴＨＦを減圧下に除去し、残留水相をジエチルエーテルで抽出して全ての非酸性生成物を除去した。水相のｐＨを中性とし（２Ｎ　ＨＣｌ）、生成物をクロロホルムで抽出した（５０ｍＬで６回）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して乾固させた。粗固体をアセトンで磨砕して、（１Ｓ，３Ｒ）−および（１Ｒ，３Ｒ）酸の３：２の比率での混合物を含む２０４ｍｇ（４７％）を得た。
【０５０２】
実施例８９
【０５０３】
【化２１７】
2004506013.tif 000210
中間体２２を中間体２３に代えた以外、実施例８７に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。２種類の個々のシス−およびトランス−エナンチオマーの保持時間は、ヘキサンおよびエタノール９７：３の混合液を溶離液とする流量１．０ｍＬ／分の分析用キラルセルＯＤカラムで８．２２および１１．４０分であった。同様の２００×２０ｍｍカラムを用いて、半分取規模でエナンチオマーを分離した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２ＯＦ５［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２１．２５、実測値５２１．３０。
【０５０４】
中間体２４
【０５０５】
【化２１８】
2004506013.tif 000211
【０５０６】
段階Ａ：３−メチレンシクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５０７】
【化２１９】
2004506013.tif 000212
酢酸２−［（トリメチルシリル）メチル］−２−プロペン−１−イル（２５ｍＬ、１１７．７ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１７．２４ｍＬ、１１７．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．４７ｇ、６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を十分に脱気し（真空／窒素サイクル）、亜リン酸トリイソプロピル（５．８１ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。淡黄色溶液を４日間撹拌還流した。溶媒をロータリーエバポレータ（約１０７ｈＰａ（８０トル））で除去し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を水（３０ｍＬで２回）、ブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、溶媒をロータリーエバポレータで除去した（約１０７ｈＰａ（８０トル））。粗生成物を減圧下に蒸留して、純粋な生成物２０．８０ｇ（９７％）を得た。沸点：９２〜９７℃（約２６．７ｈＰａ（２０トル））。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｂｓ、９Ｈ）。
【０５０８】
段階Ｂ：３−メチレン−１−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５０９】
【化２２０】
2004506013.tif 000213
ジイソプロピルアミン（９２０μＬ、６．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｎヘキサン溶液２．６１ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下し、次に３−メチレンシクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、無希釈のアセトン（６３３μＬ、１０ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、＋５℃で終夜放置した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に投入することで反応停止し、粗生成物をジエチルエーテルで抽出した。無水硫酸マグネシウムでの脱水後、溶媒を減圧下で除去した。残った油状物（１．０６６ｇ）をさらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液酢酸エチル：ヘキサン／（１：４）で精製して、純粋な生成物４０６ｍｇ（３１％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．８６（ｂｓ、１Ｈ）、４．８２（ｂｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、１Ｈ）、２．７３（ｂｄ、Ｊ＝１６．４７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｂｄ、Ｊ＝１６．７１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２２（ｓ、２Ｈ）。
【０５１０】
段階Ｃ：３−オキソ−１−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５１１】
【化２２１】
2004506013.tif 000214
３−メチレン−１−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．６６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消えなくなってオレフィンのオゾン分解が完了したことが示されるまで、オゾン気流を撹拌溶液に吹き込んだ。過剰のオゾンを窒素気流で除去し、トリフェニルホスフィン（８７３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（１：４）に取り、シリカゲル層で濾過した。濾液を真空下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（１：４））によってさらに精製して、純粋なケトエステル３３８．４ｍｇ（８４％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．３６（ｓ、１Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝１８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５〜２．１８（ｍ、５Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）。
【０５１２】
段階Ｄ：３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５１３】
【化２２２】
2004506013.tif 000215
段階Ｃからのケトン（３３０ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）、４−フェニルピペリジン塩酸塩（２７０ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）、粉砕４Ａモレキュラーシーブス（４７０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２７５μＬ、１．３６２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．６６ｍｍｏｌ、８．１６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。シーブスをセライト層で濾去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。合わせた水溶液を塩化メチレンで逆抽出し、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して、所望の生成物４６７ｍｇ（８８％）をシス−およびトランスジアステレオマー異性体ペアの混合物として得た（１Ｈ　ＮＭＲ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３８ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８８．２８、実測値３８８．３０。
【０５１４】
段階Ｅ
【０５１５】
【化２２３】
2004506013.tif 000216
３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（５ｍＬ）に溶かし、２Ｎ　ＨＣｌでｐＨを中性に調節した。アミノ酸をクロロホルムおよびイソプロピルアルコールの混合液で抽出し（８５：１５、５０ｍＬで６回）、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して、粗酸３５０．４ｍｇを個々のシス−およびトランスジアステレオマー異性体ペアの混合物として得た。粗残留物を熱アセトンで磨砕して、実質的に純粋なシス−ジアステレオマー異性体を得た。その化合物の溶解度が極めて低かったために、ＮＭＲスペクトラムの記録を行うことができなかった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ３０ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３３２．２１、実測値３３２．２０。
【０５１６】
実施例９０
【０５１７】
【化２２４】
2004506013.tif 000217
前記酸（中間体２４、３７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩（３１．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９μＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１５．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）中混合物を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、４２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間で撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して、粗生成物６５．０ｍｇ（１００％）を得た。それをさらに分取ＴＬＣによって精製して、所望のアミン３０．５ｍｇをシスジアステレオマー異性体混合物の形で得た。−ＭＳ：Ｃ３９Ｈ３５Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５７．２５、実測値５５７．３０。
【０５１８】
実施例９１
【０５１９】
【化２２５】
2004506013.tif 000218
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンを３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例９０に記載のものと同様の合成手順を用いて、標題化合物をシス−ジアステレオマー異性体の形で製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ２Ｏ２Ｆ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０７．２６、実測値５０７．３０。
【０５２０】
実施例９２
【０５２１】
【化２２６】
2004506013.tif 000219
３−トリフルオロメチルベンジルアミン標題化合物を３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例９０に記載のものと同様の合成手順を用いて、標題化合物をシス−ジアステレオマー異性体の形で製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ２Ｆ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８９．２７、実測値４８９．２５。
【０５２２】
実施例９３
【０５２３】
【化２２７】
2004506013.tif 000220
３−トリフルオロメトキシベンジルアミンを３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例９０に記載のものと同様の合成手順を用いて、標題化合物をシス−ジアステレオマー異性体の形で製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ３Ｆ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０５．５８、実測値５０５．２５。
【０５２４】
実施例９４
【０５２５】
【化２２８】
2004506013.tif 000221
３−ジフルオロメトキシベンジルアミンを３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、実施例９０に記載のものと同様の合成手順を用いて、標題化合物をシス−ジアステレオマー異性体の形で製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ２Ｏ３Ｆ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８７．２７、実測値４８７．３０。
【０５２６】
中間体２５
【０５２７】
【化２２９】
2004506013.tif 000222
【０５２８】
段階Ａ
【０５２９】
【化２３０】
2004506013.tif 000223
水酸化リチウム・１水和物４１２ｍｇ（２０ｍｍｏｌ）を含む３−メチレンシクロペンタンカルボン酸エチル（中間体２段階Ａ参照、１．６８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）溶液をメタノールで均一化し、緩やかな還流下に３０分間撹拌した。溶媒を留去して乾固させ、残留物を水に溶かし、ジエチルエーテルで抽出した（３０ｍＬで３回）。２Ｎ　ＨＣｌでｐＨを酸性とし、所望の生成物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して、粗酸６００ｍｇ（４３％）を得た。それは比較的揮発性が高かったために、それ以上の精製ができず、得られた酸をそのまま次の反応段階で用いた。
【０５３０】
段階Ｂ：３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル３−メチレン−１−メチルシクロペンタン−カルボキサミド
【０５３１】
【化２３１】
2004506013.tif 000224
３−メチレン−１−メチルシクロペンタンカルボン酸、（６００ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（１．１９６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５８３ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７４５μＬ、４．２８ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１．２３０ｇ、０．１６８、６．４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄し、（無水硫酸ナトリウム）脱水し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をｍｐｌｃによって精製して（Ｌｏｂａｒ Ｆｅｒｔｉｇｓａｕｌｅ， ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ、４０〜６３μｍ、酢酸エチル／ヘキサン（１：４））、純粋な生成物７７７．６ｍｇ（４９％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、６．１９（ｂｓ、１Ｈ）、４．９８（ｂｓ、１Ｈ）、４．９２（ｂｓ、１Ｈ）、４．６２（ｄｄ、１５．６Ｈｚ、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、１５．８Ｈｚ、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｂｄ、１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｂｄ、１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）。
【０５３２】
実施例９５
【０５３３】
【化２３２】
2004506013.tif 000225
オレフィン３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル３−メチレン−１−メチルシクロペンタン−カルボキサミド（中間体２５、２５５ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を−７８℃でオゾン化した。過剰のオゾンを窒素気流で除去した。中間体１（１６５ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２１μＬ、０．６９８ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Ａ、粉砕）４００ｍｇを加え、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４４４ｍｇ、２．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、その後それを塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈した。シーブスを濾去し（セライト）、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬで１回）、水（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄した。脱水後（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に留去し、残留物（２１６ｍｇ）をさらに分取薄層クロマトグラフィー（アナルテク、シリカゲルＧＦ、１０００μ、１００％酢酸エチル）で精製して、高溶離（１，３−シス−シクロペンタン）ジアステレオマー異性体ペア６８ｍｇ（１８％）および低溶離トランス−ジアステレオマー異性体ペア９２ｍｇ（２４％）を得た。流量９ｍＬ／分でのヘキサン：エタノール（９７：３）を溶離液とするジアセルのキラルセルＯＤキラル分取ＨＰＬＣカラムを用いて、高溶離ジアステレオマー異性体ペアを単独のエナンチオマーに分離した。個々の異性体の保持時間（分析２５０×４．６ｍｍカラム、１．０ｍＬ／分）は、それぞれ６．９３分（４０％）、７．９１（４５％）、９．６３（９％）および１２．０４（４％）であった。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）９．２２（ｂｓ、１Ｈ）、７．８２（ｂｓ、２Ｈ）、７．７８（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄｔ、７．３Ｈｚ、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｂｄ、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｂｄ、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｂｓ、１Ｈ）、２．３５（ｂｄ、１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．７〜２．１（ｍ、９、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｂｄｔ、１３．７Ｈｚ、２．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５３４】
中間体２６
【０５３５】
【化２３３】
2004506013.tif 000226
水酸化リチウム・１水和物（３４４ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を含む粗３−メチレン−１−プロパン−１−イルシクロペンタンカルボン酸メチル（中間体５段階Ａ参照、７７３ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ以下）のジオキサン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中懸濁液をメタノールで均一化し、８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水１０ｍＬに溶かし、非酸性成分をジエチルエーテルで抽出した。水相のｐＨを酸性とし、粗生成物をクロロホルムで抽出した（３０ｍＬで６回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して、粗生成物５３５ｍｇ（３．１８ｍｍｏｌ）を得た。それを塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かし、３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩（８７８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（５５５μＬ、３．１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４３２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、９１５ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌、追加の塩化メチレンを加え、重炭酸ナトリウム、水およびブラインで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水して、粗生成物６８６ｍｇを得た。それをさらにｍｐｌｃ（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン／（２５：７５））によって精製して、純粋な生成物４８０ｍｇ（２段階で３０％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、６．１８（ｂｓ、１Ｈ）、４．９８（ｂｓ、１Ｈ）ｍ４．９１（ｂｓ、１Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝１５．５６、６．１８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝１５．５６、５．９５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｂｄ、Ｊ＝１６．２５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）、０．９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３６】
実施例９６
【０５３７】
【化２３４】
2004506013.tif 000227
中間体２５を中間体２６に置き換えた以外、実施例９５に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９７：３）を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマーを得た。同じ分析カラム（２５０×４．６ｍｍ、流量１．０ｍＬ／分）で認められた保持時間（面積％）は、それぞれ５．４０（２７％）、５．６、（３３％）７．０（２１％）および８．５分（１９％）であった。ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３７Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７９．２７、実測値５７９．２５。
【０５３８】
中間体２７
【０５３９】
【化２３５】
2004506013.tif 000228
中間体２６について記載の手順に従って、３−メチレン−１−シクロプロピルメチルシクロペンタンカルボン酸メチル（中間体７段階Ａ参照）から標題化合物を合成した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、６．２４（ｂｓ、１Ｈ）、５．０（ｂｓ、１Ｈ）、４、９２（ｂｓ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝１５．７９、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝１５．５６、５．９５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｂｄ、Ｊ＝１６．２５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｂｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄｄ、Ｊ＝１４．１９、７．１０Ｈｚ、１Ｈ）、０．６３（ｍ、１Ｈ）、０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０５４０】
実施例９７
【０５４１】
【化２３６】
2004506013.tif 000229
中間体２５に代えて中間体２７を用いた以外、実施例９５に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９７：３）を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマーを得た。同じ分析カラム（２５０×４．６ｍｍ、流量１．０ｍＬ／分）での認められた保持時間（面積％）は、それぞれ５．８２（２１％）、６．２１、（２５％）８．１４、（２５％）および９．８１（２６％）分であった。ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３７Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５９１．２７、実測値５９１．２６。
【０５４２】
中間体２８
【０５４３】
【化２３７】
2004506013.tif 000230
【０５４４】
段階Ａ
【０５４５】
【化２３８】
2004506013.tif 000231
ジイソプロピルアミン（６６２μＬ、４．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１．８８ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）で処理した。−７８℃で１５分撹拌後、無希釈の３−メチレンシクロペンタンカルボン酸メチル（Ｔｒｏｓｔ， Ｂ． Ｍ．， Ｃｈａｎ， Ｍ． Ｔ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９８３， １０５， ２３１５）（５００μＬ、４．１０２ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。無希釈のメトキシエトキシメチルクロライド（１．４０５ｍＬ、１２．３１ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に＋５℃で終夜放置した。クエン酸水溶液（１０％、５０ｍＬ）に投入することで反応停止し、生成物をジエチルエーテルで抽出した（３０ｍＬで６回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に（約２００ｈＰａ（１５０トル））留去した。揮発性粗生成物（１．９６ｇ）をそのまま、次の反応段階で用いた。
【０５４６】
段階Ｂ
【０５４７】
【化２３９】
2004506013.tif 000232
中間体２６について記載の手順に従って、３−メチレン−１−メトキシエトキシメチルメチルシクロペンタンカルボン酸メチル（前段階参照）から標題化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２４Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４０．１６、実測値４４０．２０。
【０５４８】
実施例９８
【０５４９】
【化２４０】
2004506013.tif 000233
中間体２５に代えて中間体２８を用いた以外、実施例９５に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９７：３）を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマーを得た。同じ分析カラム（２５０×４．６ｍｍ、流量１．０ｍＬ／分）で認められた保持時間（面積％）は、それぞれ９．４０（１５％）、１０．９０（３４％）、１２．４０（３５％）および１６．６０分（１５％）であった。ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３７Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５９１．２７、実測値５９１．２６。ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３９Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６２５．２８、実測値６２５．２８。
【０５５０】
中間体２９
【０５５１】
【化２４１】
2004506013.tif 000234
３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（１．０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（２．１８ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．０６ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２．２４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬで３回）、ブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒留去して乾固させた。粗生成物をさらにＭＰＬＣ（７．５％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、純粋なケトン２．３７ｇ（８６％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、６．２３（ｂｓ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、１５．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄｄ、１５．３、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｐ、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄｄ、１８．３、８．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、３Ｈ）。
【０５５２】
実施例９９
【０５５３】
【化２４２】
2004506013.tif 000235
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル３−オキソ−シクロペンタンカルボキサミド（中間体２９、１７２．８ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、中間体１（１１５．３ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８５μＬ、０．４８９ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Ａ、３００ｍｇ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３１１ｍｇ、１．４６７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。シーブスを濾去し（セライト層）、塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機洗浄液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬで１回）、水（５０ｍＬで３回）、ブライン（５０ｍＬで１回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を留去して乾固させて、生成物２３９．５ｍｇを４種類のジアステレオマー異性体の１：１：４：４の比での混合物として得た。単独のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ、２０×２００ｍｍ、溶離液としてヘキサン／エタノール（９６：４）の混合液使用）を用いて得ることができた。個々のエナンチオマーについての同じ分析カラム（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）での認められた保持時間（面積％）は、それぞれ９．１８（１０％）、９．６９（１２％）、１０．８２（３９％）および１２．１４分（３７％）であった。ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３１Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３７．２３、実測値５３７．２４。
【０５５４】
実施例１００
【０５５５】
【化２４３】
2004506013.tif 000236
実施例９９に記載のものと同様の合成手順を用いて、３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）ベンジル３−オキソ−１−メチルシクロペンタン−カルボキサミド（中間体２９）および４−フェニルピペリジンから標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９６：４）を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマーを得た。個々のエナンチオマーについて同じ分析カラム（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）で認められた保持時間（面積％）は、それぞれ１０．０３（９％）、１０．５０（１３％）、１２．２６（３９％）および１４．０２分（３９％）であった。ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９９．２１、実測値４９９．２０。
【０５５６】
実施例１０１
【０５５７】
【化２４４】
2004506013.tif 000237
実施例９９に記載のものと同様の合成手順を用い、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル３−オキソシクロペンタン−カルボキサミドおよびスピロインデニルピペリジンから標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９６：４）を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマーを得た。個々のエナンチオマーについての同じ分析カラム（２５０×４．６ｍｍ、１．０ｍＬ／分）での認められた保持時間（面積％）は、それぞれ９．５４（１０％）、９．８７（１４％）、１１．８６（３９％）および１３．２５分（３８％）であった。ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２９Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２２．２１、実測値５２２．２２。
【０５５８】
中間体３０
【０５５９】
【化２４５】
2004506013.tif 000238
【０５６０】
段階Ａ
３−メチレン−１−イソブチル−シクロペンタンカルボン酸
【０５６１】
【化２４６】
2004506013.tif 000239
水酸化リチウム・１水和物２．７９ｇ（１１６．４ｍｍｏｌ）を含む３−メチレン−１−イソブチル−シクロペンタンカルボン酸メチル（中間体６段階Ａ参照、３．９２ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）混合液溶液を緩やかな還流下に終夜加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水に溶かし、２Ｎ　ＨＣｌでｐＨを酸性に調節した。生成物をクロロホルムで水相から抽出した（３０ｍＬで６回）。合わせた有機抽出液を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下に除去して所望の生成物３．１０ｇ（８５％）を得た。
【０５６２】
段階Ｂ
３−オキソ−１−イソブチル−シクロペンタンカルボン酸
【０５６３】
【化２４７】
2004506013.tif 000240
３−メチレン−１−イソブチル−シクロペンタンカルボン酸（３．１０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消失しなくなってオレフィンが完全に消費されたことが示されるまで、撹拌溶液にオゾン気流を吹き込んだ。過剰のオゾンを窒素でパージし、トリフェニルホスフィン（４．９０ｇ、１８．７０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジエチルエーテルで希釈し、トリフェニルホスフィンオキサイドを濾去した。有機溶液を１０％炭酸カリウム水溶液（１５０ｍＬで１回）で洗浄した。水相をジエチルエーテルで洗浄し（５０ｍＬで３回）、２Ｎ　ＨＣｌで酸性とした。所望の酸をジエチルエーテルで抽出し（５０ｍＬで４回）、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下に除去して、十分な純度の所望の酸２．７２ｇ（８７％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１８．３１、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｄｐ、Ｊ＝６．６４、１．８３Ｈｚ）、２．３０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｄ、２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝１８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｈ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｄｄ、Ｊ＝１３．９６、６．６４Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｄ、６．６３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５６４】
段階Ｃ
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル３−オキソ−１−イソブチルシクロペンタン−カルボキサミド
【０５６５】
【化２４８】
2004506013.tif 000241
前段階からの酸（７５０ｍｇ、４．０７１ｍｍｏｌ）、３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩（１．１３８ｇ、４．０７１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７１０μＬ、４．０７１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（６０．０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）中混合物を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１．５６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して所望の生成物１．２５ｇ（７５％）を得た。それをさらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（１：１））で精製して、純粋な所望の生成物５８３ｍｇ（３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２２Ｆ６ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１０．１５、実測値４１０．２０。
【０５６６】
実施例１０２
【０５６７】
【化２４９】
2004506013.tif 000242
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル３−オキソ−１−イソブチルシクロペンタン−カルボキサミド（中間体３０、８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−（スピロインデニル）ピペリジン塩酸塩（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４２μＬ、０．４８９ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Ａ、１００ｍｇ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。シーブスを濾去し（セライト層）、塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機洗浄液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬで１回）、水（２０ｍＬで３回）、ブライン（２０ｍＬで１回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を留去して乾固させて、生成物９５．４ｍｇをシス−およびトランス−ジアステレオマー異性体の混合物として得た。それを、溶離液としてヘキサン／エタノール混合液（９７：３）を用いるキラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ、２０×２００ｍｍ）によって分離した。流量１．０ｍＬ／分の分析カラム（２５０×４．６ｍｍ）での個々のジアステレオマー異性体ペアの保持時間は、それぞれ６．４１（６８％）分および８．８３（３０％）分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３７Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７９．２７、実測値５７９．３５。
【０５６８】
実施例１０３
【０５６９】
【化２５０】
2004506013.tif 000243
実施例１０２に記載のものと同様の合成手順を用いて、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル３−オキソ−１−イソブチルシクロペンタン−カルボキサミド（中間体３０）および４−フェニルピペリジンから標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９７：３）を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマーを得た。分析条件下での（２５０×４．６ｍｍカラム、１．０ｍＬ／分）個々のエナンチオマーの認められた保持時間（面積％）は、それぞれ５．９０（３０％）、６．４４（３５％）、７．９１（１５％）および８．５８分（２０％）であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３７Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５５．２７、実測値５５５．２５。
【０５７０】
実施例１０４
【０５７１】
【化２５１】
2004506013.tif 000244
実施例１０２に記載の方法に従って、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル３−オキソ−１−イソブチルシクロペンタン−カルボキサミド（中間体３０）および４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンから標題化合物を製造した。個々のシス−およびトランス−ジアステレオマー異性体ペアを、ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９７：３）を用いるキラルＨＰＬＣによって得た。分析条件下での（２５０×４．６ｍｍカラム、１．０ｍＬ／分）認められた保持時間（面積％）は、それぞれ５．９２（７０％）および６．７７分（３０％）であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３６Ｆ７Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７３．２６、実測値５７３．３０。
【０５７２】
実施例１０５
【０５７３】
【化２５２】
2004506013.tif 000245
実施例１０２に記載の方法に従って、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル３−オキソ−１−イソブチルシクロペンタン−カルボキサミド（中間体３０）およびピペリジンから標題化合物を製造した。個々の１，３−シス−および１，３−トランスジアステレオマー異性体ペアを、ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９７：３）を用いるキラルＨＰＬＣによって得た。分析条件下での（２５０×４．６ｍｍカラム、１．０ｍＬ／分）認められた保持時間（面積％）は、それぞれ４．６２（７２％）および５．３１分（２８％）であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３３Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７９．２４、実測値４７９．２０。
【０５７４】
実施例１０６
【０５７５】
【化２５３】
2004506013.tif 000246
実施例１０２に記載の方法に従って、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル３−オキソ−１−イソブチルシクロペンタン−カルボキサミド（中間体３０）および４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジンから標題化合物を製造した。個々の１，３−シス−および１，３−トランスジアステレオマー異性体ペアを分取ＴＬＣを用いて分離した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３７Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７１．２７、実測値５７１．３０。
【０５７６】
中間体３１
【０５７７】
【化２５４】
2004506013.tif 000247
段階Ｃで３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンを３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンに代えて用いた以外、中間体３０の製造について記載の手順に従って標題化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２２Ｆ４ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６０．１５、実測値３６０．２０。
【０５７８】
実施例１０７
【０５７９】
【化２５５】
2004506013.tif 000248
実施例１０２に記載の方法に従って、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル３−オキソ−１−イソブチルシクロペンタン−カルボキサミド（中間体３１）および４−フェニルピペリジンから標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマーを得た。分析条件下での（２５０×４．６ｍｍカラム、１．０ｍＬ／分）個々のエナンチオマーの認められた保持時間は、それぞれ８．６９、９．６１、１６．７０および１８．０分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３７Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０５．２８、実測値５０５．３０。
【０５８０】
実施例１０８
【０５８１】
【化２５６】
2004506013.tif 000249
実施例１０２に記載の方法に従って、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル３−オキソ−１−イソブチルシクロペンタン−カルボキサミド（中間体３１）および４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンから標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマーを得た。分析条件下での（２５０×４．６ｍｍカラム、１．０ｍＬ／分）個々のエナンチオマーの認められた保持時間（面積％）は、それぞれ８．０２（シス−エナンチオマー、３０％）、９．１８（シス−エナンチオマー、３６％）および１２．６２（トランス−ラセミ体、３３％）であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３６Ｆ５Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２３．２７、実測値５２３．２５。
【０５８２】
実施例１０９
【０５８３】
【化２５７】
2004506013.tif 000250
実施例１０２に記載の方法に従って、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル３−オキソ−１−イソブチルシクロペンタン−カルボキサミド（中間体３１）および４−スピロインデニルピペリジンから標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９７：３）を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマーを得た。分析条件下での（２５０×４．６ｍｍカラム、１．０ｍＬ／分）個々のエナンチオマーの認められた保持時間は、それぞれ８．８９、９．２８、１６．６３および１７．５５分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３７Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２３．２８、実測値５２３．３０。
【０５８４】
実施例１１０
【０５８５】
【化２５８】
2004506013.tif 000251
実施例１０２に記載の方法に従って、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル３−オキソ−１−イソブチルシクロペンタン−カルボキサミド（中間体３１）およびピペリジンから標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９７：３）を用いるキラルＨＰＬＣによって、個々の１，３−シス−および１，３−トランスジアステレオマー異性体ペアを得た。認められた保持時間は、それぞれ５．２９（７０％）および７．０９分（３０％）であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ３３Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２３．２５、実測値４２３．３０。
【０５８６】
実施例１１１
【０５８７】
【化２５９】
2004506013.tif 000252
実施例１０２に記載の方法に従って、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル３−オキソ−１−イソブチルシクロペンタン−カルボキサミド（中間体３１）および４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジンから標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３７Ｆ４Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２１．２７、実測値５２１．３０。
【０５８８】
中間体３２
【０５８９】
【化２６０】
2004506013.tif 000253
【０５９０】
段階Ａ：３−メチレン−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸
【０５９１】
【化２６１】
2004506013.tif 000254
水酸化リチウム・１水和物１．１１４ｇ（２６．５６ｍｍｏｌ）を含む３−メチレン−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸メチル（中間体３段階Ａ参照、１．２１ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）混合液溶液をメタノールで均一化し、８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水に溶かし、非酸性成分をジエチルエーテルで抽出し（３０ｍＬで３回）、合わせたエーテル層を水で逆洗浄した（３０ｍＬで１回）。合わせた水相を２Ｎ　ＨＣｌで酸性とし、クロロホルムで抽出し（３０ｍＬで６回）、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒留去によって乾固させて、粗酸１．２５ｇを得た。それをそれ以上精製せずに次の反応段階で用いた。
【０５９２】
段階Ｂ：３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル３−メチレン−１−イソプロピルシクロペンタン−カルボキサミド
【０５９３】
【化２６２】
2004506013.tif 000255
前段階からの３−メチレン−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸（１．２５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（２．０８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１１１．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２．８５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬで３回）、ブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をｍｐｌｃ（Ｌｏｂａｒ Ｆｅｒｔｉｇｓａｕｌｅ、 ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ、４０〜６３μｍ、酢酸エチル／ヘキサン（１：４））で精製して、純粋な生成物９１０ｍｇ（３１％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、６．２０（ｂｓ、１Ｈ）、４．９５（ｂｓ、１Ｈ）、４．８８（ｂｓ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝１５．７０、６．４０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝１５．５０、５．７０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｂｄ、Ｊ＝１６．２０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０〜２．１０（ｂｍ、４Ｈ）、１．９６（ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９４】
段階Ｃ：３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル３−オキソ−１−イソプロピルシクロペンタン−カルボキサミド
【０５９５】
【化２６３】
2004506013.tif 000256
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル３−メチレン−１−イソプロピルシクロペンタン−カルボキサミド（９１０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消えなくなってオレフィンが完全に消費されたことが示されるまでオゾン気流を吹き込んだ。過剰のオゾンを窒素気流でパージし、トリフェニルホスフィン（７２９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン／１：２）によって精製して、所望の生成物７６０．７ｍｇ（８３％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｂｓ、１Ｈ）、６．６１（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｂｄ、Ｊ＝１８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０〜２．２０（ｂｍ、４Ｈ）、２．０８〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９６】
実施例１１２
【０５９７】
【化２６４】
2004506013.tif 000257
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル３−オキソ−１−イソプロピルシクロペンタン−カルボキサミド（中間体３２、４０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−フェニルピペリジン塩酸塩（２０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Ａ、７０ｍｇ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。シーブスを濾去し（セライト層）、塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機洗浄液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬで１回）、水（１０ｍＬで３回）、ブライン（１０ｍＬで１回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を留去して乾固させて、生成物３７．６ｍｇ（７０％）をシス−およびトランス−ジアステレオマー異性体の混合物として得た。これらを、溶離液としてヘキサン／エタノール（９８：２）混合液を用いるキラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ、２０×２００ｍｍ）を用いて分離した。流量１．０ｍＬ／分の分析カラム（２５０×４．６ｍｍ）での個々のジアステレオマー異性体ペアの保持時間は、それぞれ８．４７分、９．２５分、１２．０８分および１４．３２分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３５Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４１．２６、実測値５４１．３０。
【０５９８】
実施例１１３
【０５９９】
【化２６５】
2004506013.tif 000258
４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩を４−フェニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１１２に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。個々のシス−およびトランスジアステレオマー異性体ペアを、ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって得た。流量１．０ｍＬ／分の同様の分析（２５０×４．６ｍｍ）カラムで認められた保持時間は、それぞれ８．２分および１０．８分であった。シス−ジアステレオマー異性体ペア（ＯＤカラムで最初に溶出）を、キラルパックＡＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン：エタノール／９５：５を用いて単独のエナンチオマーに分離した。流量１．０ｍＬ／分の同様の分析（２５０×４．６ｍｍ）カラムで認められた保持時間は、それぞれ７．３分および１１．２分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３７Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７９．２７、実測値５７９．３５。
【０６００】
実施例１１４
【０６０１】
【化２６６】
2004506013.tif 000259
スピロインデニルピペリジン塩酸塩を４−フェニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１１２に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマーを得た。分析条件下での（２５０×４．６ｍｍカラム、１．０ｍＬ／分）個々のエナンチオマーの認められた保持時間（面積％）は、それぞれ８．６０（２７％）、１０．０８（２７％）、１３．１４（２２％）および１７．７７分（２３％）であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３５Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６５．２６、実測値５６５．３０。
【０６０２】
実施例１１５
【０６０３】
【化２６７】
2004506013.tif 000260
ピペリジンを４−フェニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１１２に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって、個々のシス−およびトランスジアステレオマー異性体ペアを得た。分析条件下での（２５０×４．６ｍｍカラム、１．０ｍＬ／分）認められた保持時間は、それぞれ５．８８（７２％）および７．５９（２７％）であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６５．２３、実測値４６５．２５。
【０６０４】
実施例１１６
【０６０５】
【化２６８】
2004506013.tif 000261
４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン塩酸塩を４−フェニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１１２に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９７：３）を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマーを得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３５Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５７．２５、実測値５５７．３５。
【０６０６】
実施例１１７
【０６０７】
【化２６９】
2004506013.tif 000262
４−（３Ｒ，Ｓ４Ｓ，Ｒ，）−４−フェニル−３−メチルピペリジン塩酸塩を４−フェニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１１２に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３７Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］計算値５５５．２７、実測値５５５．２５。
【０６０８】
実施例１１８
【０６０９】
【化２７０】
2004506013.tif 000263
４−（２−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン塩酸塩を４−フェニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１１２に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３７Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５９９．２６、実測値５９９．３５。
【０６１０】
実施例１１９
【０６１１】
【化２７１】
2004506013.tif 000264
４−エチレンジオキシ−ピペリジン塩酸塩を４−フェニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１１２に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３３Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２３．２３、実測値５２３．３０。
【０６１２】
実施例１２０
【０６１３】
【化２７２】
2004506013.tif 000265
３−メチルピペリジン塩酸塩を４−フェニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１１２に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３３Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７９．２４、実測値４７９．２０。
【０６１４】
実施例１２１
【０６１５】
【化２７３】
2004506013.tif 000266
３，５−ジメチルピペリジン塩酸塩を４−フェニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１１２に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３５Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９３．２６、実測値４９３．３０。
【０６１６】
実施例１２２
【０６１７】
【化２７４】
2004506013.tif 000267
４−メチルピペリジン塩酸塩を４−フェニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１１２に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３３Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７９．２４、実測値４７９．２０。
【０６１８】
実施例１２３
【０６１９】
【化２７５】
2004506013.tif 000268
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を４−フェニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１１２に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３１Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］計算値５１３．２３、実測値５１３．２５。
【０６２０】
実施例１２４
【０６２１】
【化２７６】
2004506013.tif 000269
４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩を４−フェニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１１２に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３０Ｆ９Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３３．２１、実測値５３３．２０。
【０６２２】
実施例１２５
【０６２３】
【化２７７】
2004506013.tif 000270
３−エトキシカルボニルピペリジン塩酸塩を４−フェニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１１２に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３５Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３７．２５、実測値５３７．２５。
【０６２４】
実施例１２６
【０６２５】
【化２７８】
2004506013.tif 000271
３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩を４−フェニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１１２に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ３１Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８１．２２、実測値４８１．１５。
【０６２６】
実施例１２７
【０６２７】
【化２７９】
2004506013.tif 000272
３−ヒドロキシメチルピペリジン塩酸塩を４−フェニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１１２に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３３Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９５．２４、実測値４９５．２５。
【０６２８】
実施例１２８
【０６２９】
【化２８０】
2004506013.tif 000273
４−エトキシカルボニルピペリジン塩酸塩を４−フェニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１１２に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３５Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９５３７．２５、実測値５３７．２５。
【０６３０】
実施例１２９
【０６３１】
【化２８１】
2004506013.tif 000274
４−シアノピペリジン塩酸塩を４−フェニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１１２に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３０Ｆ６Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９０．２２、実測値４９０．３０。
【０６３２】
実施例１３０
【０６３３】
【化２８２】
2004506013.tif 000275
４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩を４−フェニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１１２に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ３１Ｆ６Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８１．２２、実測値４８１．３０。
【０６３４】
実施例１３１
【０６３５】
【化２８３】
2004506013.tif 000276
４−エトキシ−４−フェニルカルボニルピペリジン塩酸塩を４−フェニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１１２に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３９Ｆ６Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６１３．２８、実測値６１３．２５。
【０６３６】
実施例１３２
【０６３７】
【化２８４】
2004506013.tif 000277
トランス−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン塩酸塩を４−フェニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１１２に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２ＯＦ７［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７３．２６、実測値５７３．２５。
【０６３８】
中間体３３
【０６３９】
【化２８５】
2004506013.tif 000278
【０６４０】
段階Ａ：３−オキソ−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸
【０６４１】
【化２８６】
2004506013.tif 000279
３−オキソ−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸メチル（中間体１２段階Ｄ参照、２７ｇ、１４６．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）溶液を終夜で加熱還流した。粗生成物をジエチルエーテル（２００ｍＬで４回）で抽出し、合わせた有機抽出液を水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ、１５０ｍＬで２回）で洗浄した。合わせた水系抽出液を冷却して０℃とし、濃ＨＣｌで酸性とした。生成物をエーテルで抽出し（２００ｍＬで３回）、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。生成物の重量は２０ｇ（９８％）であった。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．８１（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝１８．５３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６４２】
段階Ｂ：１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタノイルクロライド
【０６４３】
【化２８７】
2004506013.tif 000280
１−イソプロピル−３−オキソシクロペンチルカルボン酸（２０．１ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２３．５ｍＬ、３２２．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた溶液を４５℃で３時間撹拌した。溶媒および揮発性成分を減圧下に留去し（約１３３ｈＰａ（１００トル））、残留物を蒸留して所望の生成物６．７２７ｇ（３０％）を得た。沸点：１１０〜１１４℃／約６．７ｈＰａ（５トル）。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．８２（ｄｄ、Ｊ＝１８．３６、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜１．９０（ｂｍ、３Ｈ）、１．０３（ｂｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６４４】
段階Ｃ：３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル３−オキソ−１−イソプロピルペンタン−カルボキサミド
【０６４５】
【化２８８】
2004506013.tif 000281
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（３．０７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．７７ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に、１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタノイルクロライド（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で終夜撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、２Ｎ　ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して、粗生成物６．０ｇを得た。それをさらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルヘキサン（４０：６０％）で精製して、純粋な生成物４．１０ｇ（８５％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．２３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．９３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝１８．５３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０〜２．１８（ｂｍ、４Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、６．６０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６４６】
実施例１３３
【０６４７】
【化２８９】
2004506013.tif 000282
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル３−オキソ−１−イソプロピル−ペンタン−カルボキサミド（中間体３３、６６．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩（４４．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Ａ、９０ｍｇ）のジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。シーブスを濾去し（セライト層）、塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機洗浄液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬで１回）、水（１０ｍＬで３回）、ブライン（１０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液を減圧下に留去し、残留物をさらに分取ＴＬＣ（展開液として酢酸エチル）で精製して、生成物５２．６ｍｇ（５１％）をシス−およびトランス−ジアステレオマー異性体の混合物として得た。溶離液としてヘキサン／エタノール（９７：３）の混合液を用いるキラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ、２０×２００ｍｍ）を用いてこれらを分離した。流量１．０ｍＬ／分の分析（２５０×４．６ｍｍカラム）での個々のエナンチオマーの保持時間は、それぞれ７．６０、８．４０、１１．２および１４．５分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３５Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１５．２６、実測値５１５．２０。
【０６４８】
実施例１３４
【０６４９】
【化２９０】
2004506013.tif 000283
ピペリジンを４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１３３に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９７：３）を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマーを得た。分析条件下（２５０×４．６ｍｍカラム、１．０ｍＬ／分）で認められた保持時間は、それぞれ５．５０（シス−エナンチオマー）、５．９０（シス−エナンチオマー）および６．９０（トランス−ラセミ体）であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３１Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１５．２３、実測値４１５．３０。
【０６５０】
実施例１３５
【０６５１】
【化２９１】
2004506013.tif 000284
４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンを４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩に代えて用いた以外、実施例１３３に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９７：３）を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマーを得た。分析条件下で（２５０×４．６ｍｍカラム、１．０ｍＬ／分）認められた保持時間は、それぞれ７．９０（シス−ラセミ体）および９．５０（トランス−ラセミ体）であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３４Ｆ５Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０９．２５、実測値５０９．３０。
【０６５２】
中間体３４
【０６５３】
【化２９２】
2004506013.tif 000285
段階Ｃで３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンに代えて３−トリフルオロメチルベンジルアミンを用いた以外、中間体３２について記載の方法に従って、標題化合物を合成した。
【０６５４】
実施例１３６
【０６５５】
【化２９３】
2004506013.tif 000286
中間体３３に代えて中間体３４を用い、４−スピロインデニルピペリジンに代えてピペリジンを用いた以外、実施例１３３に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９８：２）を用いるキラルＨＰＬＣによって、個々の１，３−シス−および１，３−トランス−ジアステレオマー異性体ペアを得た。分析条件下で（２５０×４．６ｍｍカラム、１．０ｍＬ／分）認められた保持時間は、それぞれ５．９０および７．３０分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３２Ｆ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９７．２４、実測値３９７．３０。
【０６５６】
実施例１３７
【０６５７】
【化２９４】
2004506013.tif 000287
中間体３３に代えて中間体３４を用いた以外、実施例１３３に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９７：３）を用いるキラルＨＰＬＣによって、単独のエナンチオマーを得た。分析条件下で（２５０×４．６ｍｍカラム、１．０ｍＬ／分）認められた保持時間は、それぞれ９．１０、９．９０、１４．０および１７．０分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３６Ｆ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９７．２７、実測値４９７．３０。
【０６５８】
実施例１３８
【０６５９】
【化２９５】
2004506013.tif 000288
中間体３３に代えて中間体３４を用い、４−スピロインデニルピペリジンに代えて４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンを用いた以外、実施例１３３に記載のものと同様の合成手順によって標題化合物を製造した。個々の１，３−シス−および１，３−トランス−ジアステレオマー異性体ペアを、ジアセルのキラルセルＯＤ半分取カラム、溶離液ヘキサン／エタノール（９７：３）を用いるキラルＨＰＬＣによって得た。分析条件下で（２５０×４．６ｍｍカラム、１．０ｍＬ／分）認められた保持時間は、それぞれ８．０および１０．９分であった。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３５Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９１．２６、実測値４９１．３０。
【０６６０】
実施例１３９
【０６６１】
【化２９６】
2004506013.tif 000289
実施例９６に挙げたオレフィン（単独の異性体、塩酸塩としての最初に溶出したエナンチオマー、１２．２ｍｇ、０．０１９８ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（５ｍＬ）溶液を、パラジウム／活性炭（１０ｍｇ、１０％）で処理し、室温で１５分間水素化した（風船圧）。ＬＣ−ＭＳによって変換が完了したことが示され、触媒をセライトで濾去した。溶媒留去によって、所望の生成物（７．９ｍｇ、６５％）を個々の塩酸塩の形で得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３９Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５８１．２９、実測値５８１．３５。
【０６６２】
実施例１４０
【０６６３】
【化２９７】
2004506013.tif 000290
実施例６７で挙げたオレフィンであって、２番目に溶出した単独異性体を原料として、実施例１３９に記載の方法と同様の水素化によって、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３９Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５８１．２９、実測値５８１．３５。
【０６６４】
実施例１４１
【０６６５】
【化２９８】
2004506013.tif 000291
実施例３２で挙げたオレフィンであって、最初に溶出した単独異性体を原料として、実施例１３９に記載の方法と同様の水素化によって、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ４１Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４５．３１、実測値５４５．５０。
【０６６６】
実施例１４２
【０６６７】
【化２９９】
2004506013.tif 000292
実施例１１４に記載のオレフィンを原料として、実施例１３９に記載の方法と同様の水素化によって、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３７Ｆ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６７．２７、実測値５６７．２５。
【０６６８】
実施例１４３
【０６６９】
【化３００】
2004506013.tif 000293
実施例１３７に記載のオレフィンを原料として、実施例１３９に記載の方法と同様の水素化によって、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３８Ｆ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９９．２９、実測値４９９．３０。
【０６７０】
実施例１４４
【０６７１】
【化３０１】
2004506013.tif 000294
実施例１３３に記載のオレフィンを原料として、実施例１３９に記載の方法と同様の水素化によって、標題化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３７Ｆ４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１７．２８、実測値５１７．３０。
【０６７２】
実施例１４５
【０６７３】
【化３０２】
2004506013.tif 000295
実施例８７からのアルコール（７０．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、硫酸（４．０ｍＬ、濃硫酸）をゆっくり加えた。冷却浴を外し、撹拌を室温で６時間続けた。反応混合物を氷に投入し、ｐＨを塩基性とした（５０％ＮａＯＨ水溶液）。粗生成物をクロロホルムおよびイソプロピルアルコールの混合液で抽出し（８５：１５、３０ｍＬで３回）、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去して乾固させた。残留物をさらに、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：エチルアルコール：水酸化アンモニウム／９０：８：２）によって精製して１１．２ｍｇ（１６％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９９（ｂｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｂｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｍ、４Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ＝１５．３３、５．９５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝１５．５６、５．２７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｂｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｂｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｂｔ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｄｄ、Ｊ＝１５．１０、８．４７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、５Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．９０ｍ（１Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３７Ｆ５Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６６．２７、実測値５６６．３５。
【０６７４】
実施例１４６
【０６７５】
【化３０３】
2004506013.tif 000296
実施例１４５に記載の方法と同様のリッター反応によって、実施例８９からのオレフィンを原料として標題化合物を製造した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．４６（ｂｔ、Ｊ＝４．８１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、４Ｈ）、５．５（ｂｓ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ＝１５．１０、５．７２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１５．１０、５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｂｄ、Ｊ＝１０．９８Ｈｚ）３．０５（ｂｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５、（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝１４．６４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｂｔ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝１４．８７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｂｄＪ＝６．１８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５〜２．０（ｍ、６Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、１．２ｔｏ１．３０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ２Ｆ５［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５８０．２９、実測値５８０．３０。
【０６７６】
中間体３５
【０６７７】
【化３０４】
2004506013.tif 000297
【０６７８】
段階Ａ
【０６７９】
【化３０５】
2004506013.tif 000298
ジイソプロピルアミン（３８．７ｍＬ、０．２９５ｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で冷却し（−７８℃）、それにブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１１８ｍＬ、０．２９５ｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。その混合物に、３−シクロペンテンカルボン酸メチル（３１ｇ、０．２４６ｍｏｌ）を加え、さらに１５分間撹拌した後、２−ブロモ−３−メチルプロパン（５３ｍＬ、０．４９ｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を−７８℃で３０分間続け、昇温させて＋４℃とし、その温度で終夜放置した。反応混合物を５％クエン酸（１リットル）に投入し、ジエチルエーテルで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせたジエチルエーテル層を水（５００ｍＬで２回）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を真空蒸留（沸点：５６℃／５ｍｍＨｇ）によって精製して、生成物３０ｇ（６８％）を得た。
【０６８０】
Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ５．５９（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６８１】
段階Ｂ
【０６８２】
【化３０６】
2004506013.tif 000299
段階Ａで製造したエステル（６ｇ、３３ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の水溶液（水３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１２時間加熱還流した。冷却後、減圧下に濃縮することでエタノールを除去し、残留物を追加の水（５０ｍＬ）で希釈した。水系混合物をジエチルエーテルで洗浄し（１００ｍＬで３回）、濃塩酸を用いてｐＨ＝１の酸性とした。得られた混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬで３回）で抽出し、合わせたエーテル層を水（１００ｍＬで１回）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して生成物５．２９ｇ（９７％）を得た。Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ５．６３（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６８３】
段階Ｃ
【０６８４】
【化３０７】
2004506013.tif 000300
段階Ｂで製造したシクロペンテン酸（５．２９ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、ジフェニルホスホリルアジド（１３．７ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．８８ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を真空下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、有機層を水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって精製した。精製取得物をエタノール（５０ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品５００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配し、有機層を分液し、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物３．４ｇ（５０％）を得た。
【０６８５】
Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ５．６４（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０６（ｂｒｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｂｒｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０（ｂｒｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（７重線、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．２２（ｂｒｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６８６】
段階Ｄ
【０６８７】
【化３０８】
2004506013.tif 000301
段階Ｃで製造したエチルカーバメート（３．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で冷却し（０℃）、それにボラン−硫化メチル錯体（１ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。追加のボラン−硫化メチル錯体（０．６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに９０分間続けた。反応混合物を氷浴で冷却し、水酸化ナトリウム（３Ｎ溶液５．９ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を滴下し、次に過酸化水素（３０％水溶液６．１ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を撹拌しながら４０℃で１時間加熱した。冷却後、混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配し、有機層を分液し、水層を追加のジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせたジエチルエーテル層を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物３．２５ｇを得た。それをそれ以上精製せずに段階Ｅで用いた。
【０６８８】
段階Ｅ
【０６８９】
【化３０９】
2004506013.tif 000302
オキサリルクロライド（１．３６ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液（−７８℃）に窒素雰囲気下で、ジメチルスルホキシド（２．２２ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。その混合物に、カニューレを用いて段階Ｄからの生成物（３．２５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を−７８℃でさらに１５分間撹拌し、トリエチルアミン（９．９ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間かけて昇温させて室温とした。反応混合物を水（１００ｍＬで３回）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（シリカ、溶離液３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物２．６ｇ（８１％）を得た。
【０６９０】
Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ４．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２３（ｂｒｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｂｒｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｂｒｍ、１Ｈ）、２．３２（ｑ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９３〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８１〜１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．１８（ｂｒｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、８．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６９１】
段階Ｆ
【０６９２】
【化３１０】
2004506013.tif 000303
上記の段階Ｅで製造したケトン（２．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で４−フェニルピペリジン塩酸塩（２．２６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラーシーブス（粉末２ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１２．１ｇ、５７ｍｍｏｌ）と脱水１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中で混合し、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した。濾液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬで２回）、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して生成物３．７ｇ（８７％）を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２３Ｈ３６Ｎ２Ｏ２：３７２；実測値：３７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９３】
段階Ｇ
【０６９４】
【化３１１】
2004506013.tif 000304
段階Ｆで製造したエチルカーバメート（３．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（５ｇ、８９ｍｍｏｌ）の水溶液（水５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１２０時間加熱還流した。冷却した反応混合物を留去して乾固させ、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分液し、水層を追加のＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１００ｍＬで２回）、合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（シリカ、０．５／２／９７．５濃水酸化アンモニウム／メタノール／塩化メチレンから０．５／１０／８９．５濃水酸化アンモニウム／メタノール／塩化メチレンへの勾配溶離）によって精製して、生成物１．５ｇ（５２％）をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２：３００；実測値：３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９５】
実施例１４７
【０６９６】
【化３１２】
2004506013.tif 000305
中間体３５（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１５ｍＬ）中でＥＤＣ（１２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４５．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびフェニル酢酸（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と混合し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、水層を塩化メチレンで逆抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた塩化メチレン層を水（５０ｍＬで２回）、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を２枚の分取ＴＬＣプレート（シリカ、１．０ｍｍ）に塗布し、ＥｔＯＡｃで展開した。精製した生成物（４種類の化合物シスおよびトランスラセミ体の混合物）を、メタノール（２ｍＬ）に溶かし、４Ｎ　ＨＣｌのジオキサン（１ｍＬ）溶液を加え、濃縮することで塩酸塩に変換した。残留物を１：２ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（５ｍＬ）に懸濁させ、溶媒留去して、白色粉末５１．４ｍｇ（３８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ：４１８；実測値：４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９７】
実施例１４８
【０６９８】
【化３１３】
2004506013.tif 000306
フェニル酢酸に代えて３，５−ビストリフルオロメチルフェニル酢酸を用い、実施例１４７を製造するのに用いたものと同じ手順を行って実施例１４８の化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３０Ｈ３６Ｆ６Ｎ２Ｏ：５５４；実測値：５５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９９】
実施例１４９
【０７００】
【化３１４】
2004506013.tif 000307
フェニル酢酸に代えて３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ヒドロケイ皮酸を用い、実施例１４７を製造するのに用いたものと同じ手順を行って実施例１４９の化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３１Ｈ３８Ｆ６Ｎ２Ｏ：５６８；実測値：５６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０１】
実施例１５０
【０７０２】
【化３１５】
2004506013.tif 000308
【０７０３】
段階Ａ
【０７０４】
【化３１６】
2004506013.tif 000309
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド（１０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、亜硫酸ナトリウム（４．１１ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の水溶液（水４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を３時間加熱還流した。冷却した反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエタノールと２回共沸させて（１００ｍＬで２回）、少量の残留エタノールを含む粗生成物１３．５ｇを得た。それをそれ以上精製せずに段階Ｂで用いた。
【０７０５】
段階Ｂ
【０７０６】
【化３１７】
2004506013.tif 000310
段階Ａで生成したスルホン酸塩（粗取得物１３．５ｇ、約３２．６ｍｍｏｌ）のスルファロン（ｓｕｌｆａｌｏｎｅ）（２０ｍＬ）および脱水アセトニトリル（２０ｍＬ）混合液溶液に窒素雰囲気下で、オキシ塩化リン（１５．６ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で４０分間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、水（１００ｍＬ）を滴下した。添加完了後、混合物を＜１０℃で１０分間撹拌し、沈殿を濾過によって取った。固体を追加の水で洗浄し（１００ｍＬで２回）、風乾して生成物１０ｇ（２段階で９４％）を得た。
【０７０７】
段階Ｃ
【０７０８】
【化３１８】
2004506013.tif 000311
中間体３５（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、ジイソプロピルエチルアミン（６４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、次に段階Ｂで製造したベンジルスルホニルクロライド（１０９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を追加の塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を２枚の分取ＴＬＣプレート（シリカ、１．０ｍｍ）に塗布し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開した。精製した生成物（４種類の化合物シスおよびトランスラセミ体の混合物）を、メタノール２ｍＬに溶かし、４Ｎ　ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、濃縮して塩酸塩に変換した。残留物を１：２ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（５ｍＬ）に懸濁させ、溶媒留去して白色粉末２９．５ｍｇ（１４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２９Ｈ３６Ｆ６Ｎ２Ｏ２Ｓ：５９０；実測値：５９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０９】
中間体３６
【０７１０】
【化３１９】
2004506013.tif 000312
【０７１１】
段階Ａ
【０７１２】
【化３２０】
2004506013.tif 000313
水素化リチウムアルミニウム（１．１３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）懸濁液を冷却し（０℃）、それにカニューレを用いて、３−イソプロピルシクロペンテン−３−カルボン酸メチル（５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液をゆっくりを加えた。添加完了後、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、水（１．２ｍＬ）、４Ｎ　ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）および水（３．６ｍＬ）の順序で滴下することで反応停止した。得られた混合物を１０分間撹拌し、セライト濾過し、減圧下に濃縮して生成物３．７ｇ（８９％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ５．６２（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（７重線、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０７１３】
段階Ｂ
【０７１４】
【化３２１】
2004506013.tif 000314
段階Ａで製造したシクロペンテンメタノール（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に加熱して８０℃とし、それに水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品３７１ｍｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物の８０℃での加熱を１０分間続けた。その混合物に３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド（１．５７ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の８０℃での加熱を１７時間続けた。冷却した反応混合物を水（１５０ｍＬ）に投入し、ジエチルエーテルで抽出し（７５ｍＬで３回）、合わせたジエチルエーテル層を水（２００ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（シリカ、溶離液１０％ジエチルエーテル／ヘキサン）によって精製して、生成物１ｇ（３８％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．８０（ｓ、３Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（７重線、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０７１５】
段階Ｃ
【０７１６】
【化３２２】
2004506013.tif 000315
段階Ｂで製造したベンジルエーテル（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で冷却し（０℃）、それに、ボラン−硫化メチル錯体（２７３μＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、反応液を室温で７２時間撹拌した。反応液を氷浴で冷却し、水酸化ナトリウム（３Ｎ溶液１．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、次に過酸化水素（３０％水溶液１．１ｍＬ）を加え、得られた混合物を４５℃で１時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせたジエチルエーテル層を水（１００ｍＬで２回）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物８５０ｍｇ（８２％）を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７１７】
段階Ｄ
【０７１８】
【化３２３】
2004506013.tif 000316
オキサリルクロライド（２６０μＬ、３ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で冷却し（−７８℃）、それにジメチルスルホキシド（４２２μＬ、６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃でさらに１０分間撹拌し、段階Ｃで製造したシクロペンタノール（８５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃でさらに１５分間撹拌後、トリエチルアミン（１．８８ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間かけて昇温させて室温とした。反応混合物を水（４０ｍＬ）で洗浄し、水層を塩化メチレンで逆抽出し（２０ｍＬで２回）、合わせた有機層を水（５０ｍＬで２回）、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって精製して、生成物５５０ｍｇ（６５％）を得た。
【０７１９】
Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１〜２．２３（ｍ、３Ｈ）、２．１６（ｄｄ、Ｊ＝１．１，１８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０〜２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９３〜１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８３（７重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．９６（ｄｄ、Ｊ＝０．９、７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０７２０】
実施例１５１
【０７２１】
【化３２４】
2004506013.tif 000317
窒素雰囲気下に、シクロペンタノン中間体３６（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を脱水１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中で３−メチル−４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩（中間体１）（６１．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（粉末１００ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１６６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と混合し、得られた混合物を室温で９６時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した。濾液を塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬで２回）、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を２枚の分取ＴＬＣプレート（シリカ、１．０ｍｍ）に塗布し、０．５／５／９４．５濃水酸化アンモニウム／メタノール／塩化メチレンで展開を行った。精製した生成物（シスおよびトランスラセミ体の混合物）を、メタノール（２ｍＬ）に溶かし、４Ｎ　ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、濃縮することで塩酸塩に変換した。残留物を１：２ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（５ｍＬ）に懸濁させ、溶媒留去して白色粉末５７．６ｍｇ（３７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３２Ｈ３７Ｆ６ＮＯ：５６５；実測値：５６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２２】
実施例１５２
【０７２３】
【化３２５】
2004506013.tif 000318
メチルスピロインデンピペリジン塩酸塩中間体１に代えて４−（４−フルオロ）フェニルピペリジン塩酸塩を用いることで、実施例１５１と同様にして実施例１５２の化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２９Ｈ３４Ｆ７ＮＯ：５４５；実測値：５４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２４】
中間体３７
【０７２５】
【化３２６】
2004506013.tif 000319
【０７２６】
段階Ａ
【０７２７】
【化３２７】
2004506013.tif 000320
４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．４３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに３０分間続けた。反応混合物を５％クエン酸溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬで２回）、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して生成物４．６ｇ（９８％）を得た。その取得物をそれ以上精製せずに段階Ｂで用いた。
【０７２８】
段階Ｂ
【０７２９】
【化３２８】
2004506013.tif 000321
三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（２．３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で冷却し（−７８℃）、それにカニューレを用いて、段階Ａで製造したＢＯＣピペリジン（４．６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を加えた。添加完了後、反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、有機層を分液した。その溶液に５７〜８６％３−クロロ過安息香酸（１ｇ、約３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（シリカ、溶離液１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物３．４３ｇ（７４％）を得た。
【０７３０】
Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．３９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．２０（ｂｒｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０７３１】
段階Ｃ
【０７３２】
【化３２９】
2004506013.tif 000322
段階Ｂで製造したＢＯＣピペリジン（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を無水塩化水素ガスで飽和させ、得られた混合物を室温で１６時間放置した。混合物を真空下に濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）と塩化メチレン（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分液し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた塩化メチレン層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して生成物２７５ｍｇ（８５％）を得た。Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．４５〜７．２７（ｍ、５Ｈ）、２．０９〜１．８８（ｍ、４Ｈ）、３．１６〜２．９７（ｍ、５Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ：１７９；実測値：１６０１００％（Ｍ−１９）、１８０５０％（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３３】
中間体３８
【０７３４】
【化３３０】
2004506013.tif 000323
【０７３５】
段階Ａ
【０７３６】
【化３３１】
2004506013.tif 000324
４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（８．９７ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）を加え、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２．２７ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに３０分間続けた。反応混合物を５％クエン酸溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬで２回）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物１３．５ｇを得た。それをそれ以上精製せずに段階Ｂで用いた。
【０７３７】
段階Ｂ
【０７３８】
【化３３２】
2004506013.tif 000325
ボラン−硫化メチル錯体（５．９ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で冷却し（０℃）、それにカニューレを用いて、段階Ａで製造したＢＯＣテトラヒドロピリジン（１３．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で１７時間撹拌し、氷浴で冷却し、水酸化ナトリウム（３Ｎ溶液１８ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、次に過酸化水素（３０％溶液２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を４５℃で１時間撹拌し、水（５００ｍＬ）に投入し、ジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせたジエチルエーテル層を水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して生成物１２．１ｇ（８４％）を得た。その取得物をそれ以上精製せずに段階Ｃで用いた。Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．２６（ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｂｒｍ、１Ｈ）、４．２０（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｂｒｍ、１Ｈ）、２．６３（ｂｒｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．８６〜１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０７３９】
段階Ｃ
【０７４０】
【化３３３】
2004506013.tif 000326
段階Ｂで製造したＢＯＣピペリジン（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を無水塩化水素ガスで飽和させ、得られた混合物を室温で７時間放置した。混合物を真空下に濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）と塩化メチレン（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分液し、水層を追加の塩化メチレンで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた塩化メチレン層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して２６０ｍｇ（７８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１１Ｈ１４ＦＮＯ：１９５；実測値：１９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４１】
中間体３９
【０７４２】
【化３３４】
2004506013.tif 000327
【０７４３】
段階Ａ
【０７４４】
【化３３５】
2004506013.tif 000328
４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．７ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）懸濁液に窒素雰囲気下で、クロルギ酸ベンジル（４．４ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸溶液（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物７ｇ（９６％）を得た。その取得物をそれ以上精製せずに段階Ｂで用いた。
【０７４５】
段階Ｂ
【０７４６】
【化３３６】
2004506013.tif 000329
段階Ａで製造したテトラヒドロピリジン（７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で冷却し（０℃）、それにボラン−硫化メチル（２．２５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１７時間撹拌し、氷浴で冷却し、水酸化ナトリウム（３Ｎ溶液７．９ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を滴下し、次に過酸化水素（３０％溶液８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を４５℃で１時間撹拌し、水（３００ｍＬ）に投入し、ジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせたジエチルエーテル層を水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して生成物５．９６ｇ（８１％）を得た。その取得物をそれ以上精製せずに段階Ｃで用いた。
【０７４７】
段階Ｃ
【０７４８】
【化３３７】
2004506013.tif 000330
オキサリルクロライド（２．５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で冷却し（−７８℃）、それにジメチルスルホキシド（４．０６ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１０分間撹拌後、段階Ｂで製造したピペリジノール（５．９６ｇ、２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を両頭針を用いて加えた。−７８℃でさらに１５分後、トリエチルアミン（１８ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を昇温させて室温とした。水（１５０ｍＬで３回）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって精製して、生成物３．９ｇ（６５％）を得た。Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｍ、４Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）。
【０７４９】
段階Ｄ
【０７５０】
【化３３８】
2004506013.tif 000331
段階Ｃで製造したピペリドン（３．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（１０ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をディーン・スターク条件下で１６時間加熱還流させた。冷却した反応混合物を真空下に濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）と塩化メチレン（１００ｍＬ）との間で分配し、有機層を分液し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって精製して、生成物３．５ｇ（７９％）を得た。Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝５．０、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、４２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、７４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０〜３．５０（ｂｒｍ、３Ｈ）、３．１３〜２．７９（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．２４（ｂｒｍ、１Ｈ）、１．７９（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０７５１】
段階Ｅ
【０７５２】
【化３３９】
2004506013.tif 000332
段階Ｄで製造したＣｂｚ保護ピペリジン（３．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（７５ｍＬ）溶液に窒素を吹き込み、それに１０％パラジウム／炭素（５００ｍｇ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下に約０．３４５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で４時間振盪した。パラジウム／炭素をセライトでの濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して、粗取得物２．２ｇ（９９％）を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．２９（ｄｄ、Ｊ＝５．７、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（２重線の４重線、Ｊ＝４．４、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ２：２３７；実測値：２３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５３】
実施例１５２
【０７５４】
【化３４０】
2004506013.tif 000333
【０７５５】
段階Ａ
【０７５６】
【化３４１】
2004506013.tif 000334
オキサリルクロライド（１．６３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で冷却し（−７８℃）、それにジメチルスルホキシド（２．６５ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１０分間撹拌後、中間体３８の段階Ｂで製造したＢＯＣピペリジノール（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を両頭針を用いて加えた。−７８℃でさらに１５分後、トリエチルアミン（１１．８ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を昇温させて室温とした。混合物を水（１００ｍＬで３回）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって精製して、生成物３．０ｇ（６０％）を得た。Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．２６（ｄｄ、Ｊ＝５．５、９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｂｒｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０７５７】
段階Ｂ
【０７５８】
【化３４２】
2004506013.tif 000335
段階Ａで製造したピペリドン（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で冷却し（−７８℃）、それにＫ−セレクトライド（Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）（１．０Ｍ溶液１０．２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、反応混合物を昇温させて室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）と次に水（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。静置していると残留物中に固体が生成した。ヘキサン（１０ｍＬ）を加え、濾過することでそれを精製して、生成物１．１ｇ（３７％）を得た。
【０７５９】
Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．２６（ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０１（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｂｒｍ、２Ｈ）、２．２３（２重線の４重線、Ｊ＝４．６、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｂｒｍ、１Ｈ）、１．６１（ｂｒｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０７６０】
段階Ｃ
【０７６１】
【化３４３】
2004506013.tif 000336
段階Ｂで製造した中間体（５００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下に濃縮し、残留物を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶かした。その混合物に、中間体３３（１７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８９μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（粉末１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した。濾液を塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬで２回）、水（１５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、２枚の分取ＴＬＣプレート（シリカ、１．０ｍｍ）に塗布し、１００％ＥｔＯＡｃで展開した。精製した生成物（８種類の異性体の混合物）を、メタノール（２ｍＬ）に溶かし、４Ｎ　ＨＣｌのジオキサン（１ｍＬ）溶液を加え、濃縮することで塩酸塩に変換した。残留物を１：２ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（５ｍＬ）に懸濁させ、溶媒留去して白色粉末８４ｍｇ（３０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２８Ｈ３３Ｆ５Ｎ２Ｏ２：５２４；実測値：５２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６２】
実施例１５３
【０７６３】
【化３４４】
2004506013.tif 000337
ピペリジン中間体３７（１３５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に脱水１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中で、中間体３３（２６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（粉末１００ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（８００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）と混合し、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過した。濾液を塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬで２回）、水（１５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を最初にＭＰＬＣ（シリカ、１００％ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製し、次に２枚の分取ＴＬＣプレート（シリカ、１．０ｍｍ）に塗布し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開を行った。それによって２種類の異性体混合物が分離された。精製した生成物（シスおよびトランスラセミ体）を、メタノール（２ｍＬ）に溶かし、４Ｎ　ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、濃縮することで塩酸塩に変換した。残留物を１：２ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（５ｍＬ）に懸濁させ、溶媒留去して白色粉末を得た。上側スポット８４ｍｇ、下側スポット４１ｍｇで、合計収率は３１％であった。
【０７６４】
ＥＳＩ−ＭＳ（上側スポット）：計算値Ｃ２８Ｈ３３Ｆ５Ｎ２Ｏ：５０８；実測値：５０９（Ｍ＋Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（下側スポット）：計算値Ｃ２８Ｈ３３Ｆ５Ｎ２Ｏ：５０８；実測値：５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６５】
実施例１５４
【０７６６】
【化３４５】
2004506013.tif 000338
中間体３７に代えて中間体３８を用い、実施例１５３と同様にして実施例１５４の化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２８Ｈ３３Ｆ５Ｎ２Ｏ２：５２４；実測値：５２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６７】
実施例１５５
【０７６８】
【化３４６】
2004506013.tif 000339
中間体３７に代えて中間体３９を用い、中間体３３に代えて中間体３２を用いて、実施例１５３と同様にして実施例１５５の化合物を製造した。
【０７６９】
ＥＳＩ−ＭＳ（上側スポット）：計算値Ｃ３１Ｈ３５Ｆ７Ｎ２Ｏ３：６１６；実測値：６１７（Ｍ＋Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（下側スポット）：計算値Ｃ３１Ｈ３５Ｆ７Ｎ２Ｏ３：６１６；実測値：６１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７０】
中間体４０
【０７７１】
【化３４７】
2004506013.tif 000340
【０７７２】
段階Ａ
【０７７３】
【化３４８】
2004506013.tif 000341
（３−メチレンシクロペンタン）カルボン酸メチル（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を、予め冷却した（−７８℃）１．５Ｍ　ＬＤＡのシクロヘキサン溶液（５．７ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に滴下した。−７８℃で０．５時間撹拌後、４−ブロモクロトン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７３ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を滴下した。得られた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、３０分かけて昇温させて室温とし、１Ｎ　ＨＣｌ（１００ｍＬ）に投入した。水層をエーテルで２回抽出し（１００ｍＬで２回）、合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、無色油状物１．８ｇ（収率９０％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲにより、生成物は立体異性体の混合物（エリトロ／トレオ）であると確認され、いずれもトランス−シクロプロピル配置を有していた。
【０７７４】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ４．８４〜４．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０、１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．０４〜２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｍ、０．６Ｈ）、０．８０（ｍ、０．４Ｈ）。
【０７７５】
段階Ｂ
【０７７６】
【化３４９】
2004506013.tif 000342
段階Ａで製造した環外オレフィン（７．９４ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃でオゾンガスによって処理した。反応混合物の色が無色から青／緑に変わった時点でオゾン吹き込みを停止し、溶液が再度無色となるまで窒素ガスを吹き込んだ。トリフェニルホスフィン（８．１７ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物を１：１酢酸エチル／ヘキサン（７５ｍＬ）と混合した。沈殿したトリフェニルホスフィンオキサイドを濾去し、濾液を濃縮し、ＭＰＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって精製して、生成物６．３３ｇを透明油状物として得た（収率７９％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、１８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０〜２．４０（ｍ、３Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．４５〜１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４４（重複１重線、９Ｈ）、１．１１〜１．１８（ｍ、１Ｈ）、０．７８〜０．８４（ｍ、１Ｈ）。
【０７７７】
段階Ｃ
【０７７８】
【化３５０】
2004506013.tif 000343
上記段階Ｂで製造したケトン（１．２２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で、中間体１、（１．２２ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５２０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（粉末２ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３．６６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を室温で９６時間撹拌し、セライト濾過した。濾液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、酢酸エチル、次に１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）による精製で、生成物１．５３ｇ（収率７６％）を異性体混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２９Ｈ３９ＮＯ４：４６５；実測値４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７９】
段階Ｄ
【０７８０】
【化３５１】
2004506013.tif 000344
前段階に記載の方法に従って製造したメチルエステル（３１５ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の水溶液（水３ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、ブライン（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨが７となるまで１Ｎ　ＨＣｌ溶液を滴下した。混合物をクロロホルム（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物について、分取ＴＬＣ精製（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行ったところ、２種類の異性体混合物が分離し（上側スポット：シス−シクロペンチル１５３ｍｇ、下側スポット：トランス−シクロペンチル１０８ｍｇ）、合計収率は８６％であった。
【０７８１】
ＥＳＩ−ＭＳ（上側スポット）：計算値Ｃ２８Ｈ３７ＮＯ４：４５１；実測値４５２（Ｍ＋Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（下側スポット）：計算値Ｃ２８Ｈ３７ＮＯ４：４５１；実測値４５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８２】
段階Ｅ
【０７８３】
【化３５２】
2004506013.tif 000345
上記の方法に従って製造したシス−シクロペンチルカルボン酸（１５０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中で３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（約１０ｍｇ）と混合した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水と次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物２００ｍｇ（９６％）を４種類の異性体の混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３６Ｈ４２Ｆ４Ｎ２Ｏ３：６２６；実測値：６２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８４】
中間体４１
【０７８５】
【化３５３】
2004506013.tif 000346
還元アミノ化段階で４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンを用いた以外、中間体４０の場合と同じ手法で中間体４１を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３３Ｈ３９Ｆ５Ｎ２Ｏ３：６０６；実測値６０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８６】
中間体４１は、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤカラム、２５％エタノール／ヘキサン）によって、２種類の異性体の１種類の混合物（ピーク１）および２種類の単独の異性体（ピーク２および３）にさらに分割することができる。
【０７８７】
実施例１５６
【０７８８】
【化３５４】
2004506013.tif 000347
中間体４０（２００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で３．５時間撹拌し、４０℃で減圧下に濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３とブラインとの間で分配した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７に調節し、相の分液を行った。水層を追加のＣＨＣｌ３で２回洗浄し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮して、遊離アミノ酸１３８ｍｇを４種類の異性体の混合物として得た（シス−シクロペンチル、トランス−シクロプロピル）。
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３２Ｈ３４Ｆ４Ｎ２Ｏ３：５７０；実測値５７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８９】
実施例１５７
【０７９０】
【化３５５】
2004506013.tif 000348
実施例１５６の場合と同様にして、中間体４１から４種類の異性体の混合物（シス−シクロペンチル、トランスシクロプロピル）としての化合物１５７を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２９Ｈ３１Ｆ５Ｎ２Ｏ３：５５０；実測値５５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９１】
実施例１５８
【０７９２】
【化３５６】
2004506013.tif 000349
ＤＣＭ（１ｍＬ）中で実施例１５７からのカルボン酸（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（２．０Ｍ　ＴＨＦ溶液０．０９１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を分取ＴＬＣプレート（シリカ、０．５ｍｍ）に直接塗布し、１／９／９０濃水酸化アンモニウム／メタノール／ＤＣＭで展開を行った。精製により、２種類の異性体の組み合わせ２つを回収した（すなわち、４種類の異性体の混合物を、２種類の異性体の混合物２つに分離した）。２つの異性体混合物それぞれを、ＤＣＭ　１ｍＬに溶かし、４Ｎ　ＨＣｌのジオキサン溶液（１滴）を加え、濃縮することで塩酸塩に変換して、白色粉末を得た（上側スポット混合物：７．９ｍｇ、下側スポット混合物：１２．３ｍｇ、合計収量＝２０．２ｍｇ、９１％）。
【０７９３】
ＥＳＩ−ＭＳ（上側スポット混合物）：計算値Ｃ３１Ｈ３６Ｆ５Ｎ３Ｏ２：５７７；実測値５７８．３（Ｍ＋Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（下側スポット混合）：計算値Ｃ３１Ｈ３６Ｆ５Ｎ３Ｏ２：５７７；実測値５７８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９４】
実施例１５８に示した方法と同様にして、実施例１５６および１５７で製造したカルボン酸を原料として他の各種アミドを製造した。それらの生成物の一部も２種類の異性体の混合物２つに分離したが、他のものは分離できず、４種類の異性体の混合物として評価した。以下の表に、製造した別のアミドの一部を示してある。
【０７９５】
【表１】
2004506013.tif 000350
2004506013.tif 000351
【０７９６】
実施例１７２
【０７９７】
【化３５７】
2004506013.tif 000352
実施例１５７からのカルボン酸（２２２ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で、ＥＤＣ（２３２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、メタノール（０．１６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰ（約１５ｍｇ）と混合した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、追加のＤＣＭで希釈し、水および次にブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣによる精製（シリカ、０．５／４．５／９５濃水酸化アンモニウム／メタノール／ＤＣＭ）で、生成物１５７ｍｇを４種類の立体異性体の混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３０Ｈ３３Ｆ５Ｎ２Ｏ３：５６４；実測値５６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９８】
実施例１７３
【０７９９】
【化３５８】
2004506013.tif 000353
実施例１５７からのカルボン酸（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ　１ｍＬ中で、ＥＤＣ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（約１０ｍｇ）と混合した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、分取ＴＬＣプレート（シリカ）に直接塗布し、１／９／９０濃水酸化アンモニウム／メタノール／ＤＣＭで展開を行った。２回目の分取ＴＬＣ（シリカ、１２％メタノール／ＤＣＭ）によって純粋な生成物を得て、それをＤＣＭ　１ｍＬに溶かし、４Ｎ　ＨＣｌのジオキサン溶液１滴を加え、濃縮することで塩酸塩に変換した（７．２ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３０Ｈ３４Ｆ５Ｎ３Ｏ４Ｓ：６２７；実測値６２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０８００】
実施例１７４
【０８０１】
【化３５９】
2004506013.tif 000354
【０８０２】
段階Ａ
【０８０３】
【化３６０】
2004506013.tif 000355
中間体４０の合成の段階Ｂに記載の方法に従って製造したケトジエステル（５．３３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭの１：１混合液（５０ｍＬ）中、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶かし、水で４回、ブラインで１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物３．７３ｇを得た。それを精製せずに用いた。
【０８０４】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ、０．４Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝１９Ｈｚ、０．６Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．８８〜１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、０．４Ｈ）、１．５９（ｍ、０．６Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｍ、１Ｈ）。
【０８０５】
段階Ｂ
【０８０６】
【化３６１】
2004506013.tif 000356
上記段階Ａからの生成物（１．５５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、窒素下にＢＨ３・ＤＭＳ（０．７２ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、反応混合物を０℃でさらに４時間撹拌し、メタノール（５ｍＬ）を加えることで反応停止した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＭＰＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、完全に還元されたジオール８５４ｍｇを異性体の複雑名混合物として得た。その混合物のほとんど（８１８ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、イミダゾール（７８０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＢＳＣｌ（５７６ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を撹室温で終夜拌した。粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２種類の主要生成物を得た。それは１Ｈ　ＮＭＲによって、シス−シクロペンチルおよびトランス−シクロペンチル異性体混合物である生成物であるように思われた。ＥＳＩ−ＭＳ（シス／トランス混合物）：計算値Ｃ１７Ｈ３２Ｏ４Ｓｉ：３２８；実測値：３２９（Ｍ＋Ｈ）および３５１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０８０７】
段階Ｃ
【０８０８】
【化３６２】
2004506013.tif 000357
予め−７８℃まで冷却しておいたＤＣＭ　１０ｍＬに、オキサリルクロライド（２７７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＤＭＳＯ（３４２ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を滴下した。さらに３分後、前記段階Ｂに記載の方法に従って製造したアルコール（３６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、上側スポット異性体混合物）をＤＣＭ（４ｍＬ）溶液で滴下した。さらに１５分間撹拌後、トリエチルアミン（１．２２ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、反応混合物を昇温させて室温とし、１５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ　ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。その同じ手順を、段階Ｂからの下側スポット異性体混合物（３５２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を用いて行った。両方の生成物の１Ｈ　ＮＭＲ分析によってそれらが同一であることが確認され、それは原料の混合物がシス／トランスアルコール混合物としての関係ものであったことを裏付けるものであった。その両方のバッチを混合して、ケトン６８９ｍｇ（９７％）を４種類の異性体の混合物として得た。
【０８０９】
段階Ｄ
【０８１０】
【化３６３】
2004506013.tif 000358
前段階に記載の方法に従って製造したケトン異性体の混合物（６８９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で、中間体１（５９７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．７９ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（約２ｇ）と混合した。得られた混合物を室温で４日間撹拌した。セライト層で濾過後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ精製（シリカ、１０％メタノール／酢酸エチル）によって、アミノエステル１．０１ｇ（９４％）を異性体の混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３１Ｈ４７ＮＯ３Ｓｉ：５０９；実測値５１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１１】
段階Ｅ
【０８１２】
【化３６４】
2004506013.tif 000359
上記の段階Ｄに記載の方法に従って製造したアミノエステル（９９７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を１：１ＴＨＦ／メタノール（１４ｍＬ）に溶かした。次に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１０ｍｇ、９．７８ｍｍｏｌ）の水溶液（水７ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そのまま次の段階で用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析から２つのピークが示され（２：１比）、主要ピークはＭ＝３８２を有しており、少量ピークはＭ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）を有していた。そこで生成物を、シリル脱保護生成物および所望の生成物の２：１混合物であると同定した。
【０８１３】
段階Ｆ
【０８１４】
【化３６５】
2004506013.tif 000360
上記段階Ｅからの酸混合物（１．９６ｍｍｏｌ以下）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（５６８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７５１ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（約２０ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、２．３５ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、次にブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／酢酸エチル）、２回目の分取ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／ＤＣＭ）およびＭＰＬＣ（シリカ、１２％から１５％メタノール／酢酸エチルの勾配）を含む一連の段階によって、粗生成物を精製し、２種類の異性体混合物に分離した（恐らくはシス−シクロペンチルおよびトランス−シクロペンチル）。「上側スポット」混合物は１８１ｍｇ（トランス）得られ、「下側スポット混合物」は２７５ｍｇ（シス）であった。
【０８１５】
ＥＳＩ−ＭＳ（上側スポット）：計算値Ｃ３２Ｈ３６Ｆ４Ｎ２Ｏ２：５５６；実測値：５５７（Ｍ＋Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ（下側スポット）：計算値Ｃ３２Ｈ３６Ｆ４Ｎ２Ｏ２：５５６；実測値：５５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１６】
中間体４２
【０８１７】
【化３６６】
2004506013.tif 000361
【０８１８】
段階Ａ
【０８１９】
【化３６７】
2004506013.tif 000362
実施例１７４で上側スポットから得られた異性体混合物（１６２ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（５９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＤＭＡＰ（約１０ｍｇ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を追加のＤＣＭで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗メシレート混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、アジ化ナトリウム（９５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌し、冷却して室温とし、エーテルで希釈し、水で５回洗浄した。エーテル層を最後に１回ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物１２２ｍｇを得た。それをそのまま次の段階で用いた。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３２Ｈ３５Ｆ４Ｎ５Ｏ：５８１；実測値５８２（Ｍ＋Ｈ）。実施例１７４で下側スポットから得られたアルコール異性体混合物を、上側スポット異性体について上段で記載の方法と同様に、それのアジド混合物に変換した。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３２Ｈ３５Ｆ４Ｎ５Ｏ：５８１；実測値５８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２０】
段階Ｂ
【０８２１】
【化３６８】
2004506013.tif 000363
上記の段階Ａに記載の方法に従って得た４種類のアジド異性体の混合物（１１３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、トリフェニルホスフィン（５１０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）と混合した。得られた混合物を、窒素雰囲気で１６時間撹拌した。追加の水０．５ｍＬを加え、反応混合物をさらに１時間撹拌した。有機溶媒を５０℃で減圧下に除去し、粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカ、最初に１／９／９０ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ、２回目で１．５／１３．５／８５ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、４種類のジアステレオマーアミン異性体（中間体４２Ａ）７７ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３２Ｈ３７Ｆ４Ｎ３Ｏ：５５５；実測値：５５６（Ｍ＋Ｈ）。他の４種類のアミンジアステレオマー（段階Ａ参照）を同様に製造して（実施例１７４で回収した下側スポットから）、中間体４２Ｂを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３２Ｈ３７Ｆ４Ｎ３Ｏ：５５５；実測値：５５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２２】
実施例１７５
【０８２３】
【化３６９】
2004506013.tif 000364
中間体異性体混合物４２Ａ（１９．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中でトリエチルアミン（７３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）と混合し、メタンスルホニルクロライド（４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を部分濃縮して＜１ｍＬとした後、それを分取ＴＬＣプレートに直接塗布し、０．５／４．５／９５ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開した。そうして、４種類のジアステレオマーの混合物を２種類の異性体の組み合わせ２つに分離し、それは恐らくそれぞれトレオおよびエリトロであった。次にこれらを、ＤＣＭに溶かし、４Ｎ　ＨＣｌのジオキサン溶液２滴（過剰）を加え、濃縮することで塩酸塩に変換した。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値（上側スポット）：Ｃ３３Ｈ３９Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ：６３３；実測値：６３４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値（下側スポット）：Ｃ３３Ｈ３９Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ：６３３；実測値：６３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２４】
この同じ手法を、４種類のアミン異性体の他方の混合物である中間体４２Ｂを用いて行った。それによっても、生成物混合物は２種類の異性体の組み合わせ２つに分離され、２種類のジアステレオマーメタンスルホンアミドの組み合わせが計４つ得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値（上側スポット）：Ｃ３３Ｈ３９Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ：６３３；実測値：６３４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値（下側スポット）：Ｃ３３Ｈ３９Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ：６３３；実測値：６３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２５】
実施例１７６
【０８２６】
【化３７０】
2004506013.tif 000365
中間体異性体混合物４２Ａ（８．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中で、トリエチルアミン（１３μＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）および炭酸ジスクシジミジル（１０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）と混合した。１時間後、エチルアミンの２Ｎ　ＴＨＦ溶液（７５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を＜１ｍＬまで濃縮した後、それを分取ＴＬＣプレートに直接塗布し、０．５／４．５／９５ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開を行った。そうして、４種類のジアステレオマーの混合物を２種類の異性体の組み合わせ２つに分離し、それらは恐らくそれぞれトレオおよびエリトロであった。それらを、ＤＣＭに溶かし、４Ｎ　ＨＣｌのジオキサン溶液２滴（過剰）を加え、濃縮することで塩酸塩に変換した。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値（上側スポット）：Ｃ３５Ｈ４２Ｆ４Ｎ４Ｏ２：６２６；実測値：６２７（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値（下側スポット）：Ｃ３５Ｈ４２Ｆ４Ｎ４Ｏ２：６２６；実測値：６２７（Ｍ＋Ｈ）。これと同じ手順を、４種類のアミン異性体の他方の混合物である中間体４２Ｂについても行った。得られた４種類の異性体尿素は、この場合は分離できなかった。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３５Ｈ４２Ｆ４Ｎ４Ｏ２：６２６；実測値：６２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２７】
実施例１７７
【０８２８】
【化３７１】
2004506013.tif 000366
【０８２９】
段階Ａ
【０８３０】
【化３７２】
2004506013.tif 000367
市販の（３−メチレンシクロペンタン）カルボン酸メチル（３．９０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を予め冷却し（−７８℃）、それに１．５Ｍ　ＬＤＡのシクロヘキサン溶液（２２．３ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。反応混合物をさらに３５分間撹拌し、４−ブロモクロトノニトリル（１：２トランス／シス、ジンデルの報告（Ｚｉｎｄｅｌ， Ｊ．； ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ， Ａ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９４）， １９０−１９４）に従って製造。４．２６ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、１０％クエン酸溶液に投入した。その混合物をエーテル（３００ｍＬ）で２回抽出し、エーテル層を合わせ、それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄した。エーテル層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ精製（シリカ、４０％エーテル／ヘキサン）によって、２種類の生成物混合物（６：１比）を得た。それらはそれぞれ、トランス−シクロプロピル立体化学を有する４種類の異性体（３．０７ｇ）およびシス−シクロプロピル立体化学を有する４種類（５０４ｍｇ）に相当するものであった。
【０８３１】
段階Ｂ
【０８３２】
【化３７３】
2004506013.tif 000368
上記段階Ａに記載の方法に従って製造したオレフィン（上側スポット、トランス−シクロプロピル、３．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、反応混合物が青色となるまでオゾンを吹き込んだ。次に、溶液が再度無色になるまで窒素ガスを溶液に吹き込んだ。トリフェニルホスフィン（４．３３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ、次に１％メタノール／ＤＣＭ、次に３％メタノール／ＤＣＭで溶離）によって精製して、生成物１．３１ｇを４種類のジアステレオマーの混合物（トランスシクロプロピル）として得た。シス−シクロプロピル立体化学を有する段階Ａで製造したオレフィン（下側スポット）を、直前に記載の方法と同様にして相当するケトンに変換した。
【０８３３】
段階Ｃ
【０８３４】
【化３７４】
2004506013.tif 000369
上記段階Ｂからのトランス−シクロプロピルケトン（１．３１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で、４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（１．６４ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０６ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（約２ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５．３６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、セライト濾過し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３％から４％への１０％ＮＨ４ＯＨメタノール溶液／ＤＣＭの勾配）によって、生成物２．０２ｇを８種類の異性体の混合物として得た（シス／トランスシクロペンチル）。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２：３７０；実測値：３７１（Ｍ＋Ｈ）。この同じ手順をシス−シクロプロピル立体化学を有するケトン（３８９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）について行って、精製後に８種類のジアステレオマーの混合物４３８ｍｇ（シスシクロプロピル、ならびにシスおよびトランスシクロペンチルの混合物）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２：３７０；実測値：３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３５】
段階Ｄ
【０８３６】
【化３７５】
2004506013.tif 000370
上記段階Ｃで製造したアミノエステル異性体混合物（トランス−シクロプロピル、シス／トランス−混合物シクロペンチル）（１．９８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を１：１ＴＨＦ／メタノール（１８ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１２ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の水溶液（水９ｍＬ）で処理した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、１Ｎ　ＨＣｌ溶液で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。水系生成物混合物をクロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％から２０％メタノール／ＤＣＭの勾配）によって精製して、カルボン酸生成物１．１７ｇを８種類の異性体の分離できない混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２：３５６；実測値３５７（Ｍ＋Ｈ）。この同じ手順を、シス−シクロプロピル立体化学を有するアミノエステル混合物（３８９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）について行い、精製後に８種類のジアステレオマーの混合物（シスシクロプロピル、ならびにシスおよびトランスシクロペンチルの混合物）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２：３５６；実測値３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３７】
段階Ｅ
【０８３８】
【化３７６】
2004506013.tif 000371
段階Ｄに記載の方法に従って製造したカルボン酸混合物（トランス−シクロプロピル、シス／トランス−シクロペンチル）（７３２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（８６１ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５８９ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（約２５ｍｇ）と混合した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、追加のＤＣＭで希釈し、水、次にブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣによる精製（シリカ、１０％から１５％へのメタノール／酢酸エチルの段階的勾配）によって、それぞれ４種類の異性体の混合物２つを得た。それらは恐らくシスおよびトランス−シクロペンチル異性体の分離によるものである。上側スポット混合物は７０８ｍｇ（シス−シクロペンチル）であり、下側スポット混合物は５９１ｍｇ（トランス−シクロペンチル）であった。ＥＳＩ−ＭＳ（上側スポット混合物）：計算値Ｃ３０Ｈ３０Ｆ７Ｎ３Ｏ：５８１；実測値５８２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（下側スポット混合物）：計算値Ｃ３０Ｈ３０Ｆ７Ｎ３Ｏ：５８１；実測値５８２（Ｍ＋Ｈ）。それと同じ手順を、シスシクロプロピル配置を有する異性体の混合物（段階Ａ参照）について行った。その生成物混合物も４種類の異性体の組み合わせ２つに分離され、やはり４種類のシス−シクロペンチルおよび４種類のトランスシクロペンチル異性体であると思われた。ＥＳＩ−ＭＳ（上側スポット混合物）：計算値Ｃ３０Ｈ３０Ｆ７Ｎ３Ｏ：５８１；実測値５８２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（下側スポット混合物）：計算値Ｃ３０Ｈ３０Ｆ７Ｎ３Ｏ：５８１；実測値５８２（Ｍ＋Ｈ）。４種類のシス異性体混合物はさらに、キラルＨＰＬＣ分離（キラルパックＡＤカラム、５％エタノール／ヘキサン）によって２種類の単独異性体（ピーク１および３）ならびに２種類の異性体の混合物一つ（ピーク２）に分離することができた。
【０８３９】
実施例１７８
【０８４０】
【化３７７】
2004506013.tif 000372
実施例１７１の上記表１からの１級アミド（４０３ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ、４種類のジアステレオマーの混合物）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をＮ２下で、ピリジン（１７８μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）で処理し、次に無水トリフルオロ酢酸（滴下、１７６μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌したが、ＨＰＬＣ−ＭＳで反応が６０％変換までしか進行していないことが示された。上記のように追加のピリジンおよび無水トリフルオロ酢酸を加え、反応液をさらに２時間撹拌した。この時点でのＨＰＬＣ−ＭＳでは、反応が完結していることが示された。反応混合物を水で反応停止し、部分的に濃縮してＴＨＦを除去した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層を追加のＤＣＭで逆洗浄し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣによる精製（シリカ、１０％メタノール／ＤＣＭ）によって、ニトリル２８２ｍｇを４種類の異性体の混合物として得た（７２％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ９．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｂｒｓ、４Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１．５Ｈ）、２．８４（ｍ、０．５Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．７〜２．１（ｍ、８Ｈ）、１．４８〜１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．０８〜１．２８（重複ｍ、６Ｈ）。
【０８４１】
中間体４３
【０８４２】
【化３７８】
2004506013.tif 000373
【０８４３】
段階Ａ
【０８４４】
【化３７９】
2004506013.tif 000374
中間体４０段階Ｂの合成に記載の方法に従って製造した中間体ケトジエステル（９４５ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を再度水、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、１／４９／５０酢酸／酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物６５４ｍｇを黄色油状物として得た（４種類の異性体の分離できない混合物、８６％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９４〜２．０６（ｍ、３Ｈ）、１．５９〜１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｍ、１Ｈ）。
【０８４５】
段階Ｂ
【０８４６】
【化３８０】
2004506013.tif 000375
上記段階Ａに記載の方法に従って製造したカルボン酸（５１１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で、ジフェニルホスホリルアジド（５３５μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７８μＬ、２．７１ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を窒素下に９０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ｔ−ブタノール（２０ｍＬ）を加え、再度昇温させて９０℃とし、混合物を終夜撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を濃縮し、ＭＰＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって直接精製して、黄色油状物１９８ｍｇ（２９％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ４．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７５（重複ｓ、３Ｈ）、２．６０〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２８〜１．３８（ｍ、１Ｈ）、０．７０〜０．９２（ｍ、２Ｈ）。
【０８４７】
段階Ｃ
【０８４８】
【化３８１】
2004506013.tif 000376
上記段階Ｂに記載の方法に従って製造したケトン中間体（１９８ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で、３−メチルスピロインデンピペリジン塩酸塩（中間体１、２３５ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３９μＬ、０．９９９ｍｍｏｌ）および粉末モレキュラーシーブス（約１ｇ）と混合し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２８２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、セライト濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ精製（シリカ、５５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、白色固体２７３ｍｇ（８５％）を得た。この反応によってシス／トランス−アミン異性体が生じたことから、存在する異性体の総数は８となった。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ４：４８０；実測値：４８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４９】
段階Ｄ
【０８５０】
【化３８２】
2004506013.tif 000377
上記段階Ｃに記載の方法に従って製造したアミノエステル（２７３ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を１：１ＴＨＦ／メタノール（６ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の水溶液（水３ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、冷却して０℃とし、ｐＨが７になるまで１０％クエン酸で処理した。反応混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、得られた水系混合物を酢酸エチルで３回抽出した。水相をｐＨが４になるまで１Ｎ　ＨＣｌ溶液で処理し、酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ　ＨＣｌ溶液、次にブラインで洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、上側スポット（４種類の「シス」異性体）１１６ｍｇおよび下側スポット（４種類の「トランス」異性体）１３０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ４：４６６；実測値：４６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５１】
段階Ｅ
【０８５２】
【化３８３】
2004506013.tif 000378
上記段階Ｄにおける上側スポット（シス）から得られたアミノ酸の４種類の異性体（１１４ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（５４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を週末の間室温で撹拌した。反応混合物を水に投入し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ精製（シリカ、０．５／４．５／９５ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ、２回目の精製では０．３／２．７／９７ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭを使用）によって、生成物混合物を２種類の異性体の組み合わせ２つ（上側スポット８２．１ｍｇ、下側スポット３４ｍｇ）に分離した。中間体４３ＡのＥＳＩ−ＭＳ（上側スポット）：計算値Ｃ３６Ｈ４３Ｆ４Ｎ３Ｏ３：６４１；実測値：６４２（Ｍ＋Ｈ）。中間体４３ＢのＥＳＩ−ＭＳ（下側スポット）：計算値Ｃ３６Ｈ４３Ｆ４Ｎ３Ｏ３：６４１；実測値：６４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５３】
実施例１７９
【０８５４】
【化３８４】
2004506013.tif 000379
中間体４３の合成における上側スポットから得られた２種類の異性体（段階Ｅ、４３Ａ）（７９ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を４Ｎ　ＨＣｌのジオキサン溶液（３ｍＬ）に溶かし、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して黄色固体７４ｍｇ（９８％）を得た。実施例１７９Ａ。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３１Ｈ３５Ｆ４Ｎ３Ｏ：５４１；実測値：５４２（Ｍ＋Ｈ）。これと同じ手順を、中間体４３の合成における下側スポットから得た２種類の異性体（段階Ｅ、４３Ｂ）（３１ｍｇ、０．０４８３ｍｍｏｌ）について行って、黄色固体２８ｍｇ（９４％）を得た。実施例１７９Ｂ。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３１Ｈ３５Ｆ４Ｎ３Ｏ：５４１；実測値：５４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５５】
実施例１８０
【０８５６】
【化３８５】
2004506013.tif 000380
実施例１７９Ａで得られた生成物（上側スポット−２種類の異性体、２３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８９μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、次にメタンスルホニルクロライド（３３μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣプレート（シリカ）に直接塗布し、０．５／４．５／９５ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開を行った。白色固体（１６ｍｇ、６０％）を回収した。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３２Ｈ３７Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ：６１９；実測値：６２０（Ｍ＋Ｈ）。これと同じ手順を、実施例１７９Ｂで得た生成物（下側スポット−２種類の異性体、１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）について行って、白色固体８．０ｍｇ（５５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３２Ｈ３７Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ：６１９；実測値：６２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５７】
実施例１８１
【０８５８】
【化３８６】
2004506013.tif 000381
実施例１７９Ｂで得られた生成物（下側スポット−２種類の異性体、１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアジン（１０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、バートレットらの報告（Ｂａｒｔｌｅｔｔ， Ｒ． Ｋ．； Ｈｕｍｐｈｒｅｙ， Ｉ． Ｒ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃ （１９６７）， １６６４）に従って製造）およびＴｓＯＨ（１ｍｇ）を加えた。得られた混合物を２４時間撹拌還流し、濃縮し、分取ＴＬＣプレートに直接塗布した（シリカ、１／９／９０ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開）。白色粉末（８ｍｇ、５７％）を回収した。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３３Ｈ３５Ｆ４Ｎ５Ｏ：５９３；実測値：５９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５９】
実施例１８２
【０８６０】
【化３８７】
2004506013.tif 000382
上記実施例１７７からの生成物（上側スポット、シス−シクロペンチル、トランスシクロプロピル、４種類の異性体の混合物、１０１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）中でアジ化ナトリウム（３４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を２．５時間加熱撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆洗浄し、有機層を合わせ、追加の水で３回とブラインで１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ　ＰｒｏＣ１８、２０×１００ｍｍ、ＯＤＳ−Ａ５μＭ；１０％から７０％０．１％ＴＦＡ／０．１％ＴＦＡ／水溶液中ＭｅＣＮへ１０分間かけての勾配、次に２分間かけて１００％の０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮへの勾配）による精製を行ってＴＦＡ塩を得た。それをＤＣＭに取り、過剰の４Ｎ　ＨＣｌのジオキサン溶液で処理し、濃縮した（２回繰り返す）。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３０Ｈ３１Ｆ７Ｎ６Ｏ：６２４；実測値：６２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６１】
実施例１８３
【０８６２】
【化３８８】
2004506013.tif 000383
上記実施例１５７からのカルボン酸（１２２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１ｍＬ）中でアセチックヒドラジド（２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と混合し、２時間撹拌還流した。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ　ＰｒｏＣ１８、２０×１００ｍｍ、ＯＤＳ−Ａ５μＭ；１０％から７０％の０．１％ＴＦＡ／０．１％ＴＦＡ／水溶液中ＭｅＣＮへ１０分間かけての勾配、次に２分間かけて１００％の０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮへの勾配）によって精製して、ＴＦＡ塩を得た。それをＤＣＭに取り、過剰の４Ｎ　ＨＣｌのジオキサン溶液で処理し、濃縮して（２回繰り返す）、生成物７ｍｇ（４種類のジアステレオマーの混合物）をそれのＨＣｌ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３１Ｈ３３Ｆ５Ｎ４Ｏ２：５８８；実測値：５８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６３】
実施例１８４
【０８６４】
【化３８９】
2004506013.tif 000384
実施例１７１上記表１からの１級アミド（１１７ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、４種類のジアステレオマーの混合物）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１ｍＬ）溶液を１２０℃で２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを留去した（１２０℃、実験室での真空、短塔蒸留装置）。残留物を氷酢酸（１ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（１３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して酢酸を除去した。残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ　ＰｒｏＣ１８、２０×１００ｍｍ、ＯＤＳ−Ａ５μＭ；１０％から７０％の０．１％ＴＦＡ／０．１％ＴＦＡ／水溶液中ＭｅＣＮへ１０分間かけての勾配、次に２分間かけて１００％の０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮへの勾配）によって精製して、ＴＦＡ塩を得た。それをＤＣＭに取り、過剰の４Ｎ　ＨＣｌのジオキサン溶液で処理し、濃縮した（２回繰り返す）。４種類のジアステレオマーの混合物としての生成物５１ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３０Ｈ３２Ｆ５Ｎ５Ｏ：５７３；実測値：５７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６５】
実施例１８５
【０８６６】
【化３９０】
2004506013.tif 000385
上記実施例１７７からのニトリル（４種類のジアステレオマーの混合物、１９７ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６５．４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム粉末（９３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と混合し、終夜還流撹拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完結していないことが示されたことから、追加のヒドロキシルアミン塩酸塩および炭酸カリウムを加え、混合物を２４時間還流撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭとブラインとの間で分配した。水層をＤＣＭで２回洗浄後、有機層を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ精製（展開液１：９：９０ＮＨ４ＯＨ溶液／メタノール／ＤＣＭ）によって、生成物１５５ｍｇを４種類のジアステレオマーの混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３０Ｈ３３Ｆ７Ｎ４Ｏ２：６１４；実測値：６１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６７】
実施例１８６
【０８６８】
【化３９１】
2004506013.tif 000386
上記実施例１８５からの生成物（７４．４ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、次にクロルギ酸イソブチル（１７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水と次にブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗エステルをｍ−キシレンに溶かし、２時間還流撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ　ＰｒｏＣ１８、２０×１００ｍｍ、ＯＤＳ−Ａ５μＭ；１０％から７０％の０．１％ＴＦＡ／０．１％ＴＦＡ／水溶液中ＭｅＣＮへ１０分間かけての勾配、次に２分間かけて１００％の０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮへの勾配）によって精製した。分取ＴＬＣ（展開液１：９：９０　ＮＨ４ＯＨ溶液／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってさらに精製して、所望の生成物１２．１ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３１Ｈ３１Ｆ７Ｎ４Ｏ３：６４０；実測値：６４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６９】
実施例１８７
【０８７０】
【化３９２】
2004506013.tif 000387
上記の実施例１８５からの生成物（７０．５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２ｍＬ）に溶かし、３時間還流撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ　ＰｒｏＣ１８、２０×１００ｍｍ、ＯＤＳ−Ａ５μＭ；１０％から７０％の０．１％ＴＦＡ／０．１％ＴＦＡ／水溶液中ＭｅＣＮへ１０分間かけての勾配、次に２分間かけて１００％の０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮへの勾配）によって精製した。分取ＴＬＣ（展開液１．５：１３．５：８５　ＮＨ４ＯＨ溶液／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によるさらなる精製および４Ｎ　ＨＣｌのジオキサン溶液（過剰）を用いた取得遊離塩基の塩酸塩への変換によって、所望の生成物３１．２ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３２Ｈ３３Ｆ７Ｎ４Ｏ２：６３８；実測値：６３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７１】
実施例１８８
【０８７２】
【化３９３】
2004506013.tif 000388
実施例１７１の上記表１からの１級アミド（２９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、４種類のジアステレオマーの混合物）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１ｍＬ）溶液を１２０℃で３時間撹拌し、短塔蒸留装置を用いて濃縮した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および５Ｎ　ＮａＯＨ（１６μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）の７：３酢酸／水（１．５ｍＬ）溶液を中間体残留物に加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ　ＮａＯＨ溶液で２回、水で１回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ　ＰｒｏＣ１８、２０×１００ｍｍ、ＯＤＳ−Ａ５μＭ；１０％から７０％の０．１％ＴＦＡ／０．１％ＴＦＡ／水溶液中ＭｅＣＮへ１０分間かけての勾配、次に２分間かけて１００％の０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮへの勾配）によって精製した。分取ＴＬＣ（展開液０．５：４．５：９５　ＮＨ４ＯＨ溶液／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってさらに精製して２つのスポットを得た。それらはそれぞれ、ＨＰＬＣ−ＭＳによって生成物であると同定された（２種類のジアステレオマーの混合物）。得られた遊離塩基を、４Ｎ　ＨＣｌのジオキサン溶液（過剰）によって相当する塩酸塩に変換して、所望の生成物７．２ｍｇ（上側スポット）および１．５ｍｇ（下側スポット）を得た。
【０８７３】
中間体４４
【０８７４】
【化３９４】
2004506013.tif 000389
【０８７５】
段階Ａ
【０８７６】
【化３９５】
2004506013.tif 000390
シアノ酢酸エチル（４０．９ｇ、０．３６１ｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、一定のＮ２気流下で水素化リチウム（７．１８ｇ、０．９０３ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。水素発生が止んだ後、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（５１．９ｇ、０．４１５ｍｏｌ）を滴下漏斗で滴下した。反応液は滴下中に非常に粘稠となり、ＤＭＦ　２００ｍＬを追加して撹拌できるようにする必要があった。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。反応混合物を水／氷の１：１混合物に投入し、それを次にエーテルで抽出した。エーテル層を合わせ、水で５回、ブラインで１回洗浄した。エーテル相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を短塔蒸留装置を用いて蒸留して（１ｍｍＨｇ、浴温＝１００℃、ヘッド温度＝７５℃）、所望の生成物２５．８ｇ（４３％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ５．７０（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０８７７】
段階Ｂ
【０８７８】
【化３９６】
2004506013.tif 000391
上記段階Ａで製造したシクロペンテン（１７．５ｇ、０．１０６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ　ＴＨＦ溶液、６３．５ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに１時間撹拌した。ＴＬＣで反応が完結していないことが示されたことから、混合物を再度冷却して−７８℃とし、追加のＢＨ３・ＴＨＦ溶液（１Ｍ　ＴＨＦ溶液、４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。冷凍庫で終夜保管した後、反応混合物を室温で濃縮し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）に再度溶かした。オーバーヘッド機械撹拌装置を用いて撹拌しながら、予め混合しておいたＰＣＣ（１３７ｇ、０．６３５ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１３０ｇ）を少量ずつ１５分かけて加えた。生じる発熱反応を氷浴で制御した。室温で３時間撹拌後、反応混合物を約７．６ｃｍ（３インチ）のシリカ層で濾過し、残留固体をアセトンで３回洗浄した。濾液を濃縮し、再度約７．６ｃｍ（３インチ）のシリカ層で濾過し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物４．６３ｇ（２４％）を得た。
【０８７９】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ４．３５（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１〜２．７０（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０８８０】
段階Ｃ
【０８８１】
【化３９７】
2004506013.tif 000392
上記段階Ｂに記載の方法に従って製造したケトン（３．５７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（３．２９ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（５．１０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（５ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１６．７ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、追加のＤＣＭで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、酢酸エチル、次に５％メタノール／酢酸エチル、次に１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、生成物４．４５ｇを無色油状物として得た（６６％）。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２：３４４；実測値：３４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８２】
段階Ｄ
【０８８３】
【化３９８】
2004506013.tif 000393
上記段階Ｃに記載の方法に従って製造したアミノエステル（４．３４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の１：１ＴＨＦ／メタノール（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．６４ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の水溶液（水２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、３Ｎ　ＨＣｌ溶液で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。水系混合物をブラインで希釈し、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％から２０％メタノール／ＤＣＭ勾配）によって精製して、シス−異性体（前述の実施例に基づいて）に相当する上側スポット１．６４ｇおよびトランス−異性体に相当する下側スポット１．２７ｇを得た（合計収率：７３％）。上側スポット（シス−異性体）：ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２：３１６；実測値：３１７（Ｍ＋Ｈ）。下側スポット（トランス−異性体）：ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２：３１６；実測値：３１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８４】
段階Ｅ
【０８８５】
【化３９９】
2004506013.tif 000394
最後の段階に記載の方法に従って製造したシス−アミノ酸（１．４０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で、ＥＤＣ（１．６９ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（１．８５ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９２３ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（約１００ｍｇ）と混合した。室温で２．５時間撹拌後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回、次にブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、５％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、互いに対してシスのアミン基およびアミド基を有する生成物１．７２ｇ（７２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２７Ｈ２６Ｆ７Ｎ３Ｏ：５４１；実測値：５４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８６】
中間体４５
【０８８７】
【化４００】
2004506013.tif 000395
段階Ｄに記載の方法に従って製造したシス−アミノ酸（２３３ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンを原料として、上記中間体４４と同様にして中間体４５を製造して、分取ＴＬＣ（シリカ、０．３／２．７／９７ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製後に生成物２８６ｍｇ（７９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２６Ｈ２６Ｆ５Ｎ３Ｏ：４９１；実測値：４９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８８】
実施例１８９
【０８８９】
【化４０１】
2004506013.tif 000396
中間体４４（５０．４ｍｇ、０．０９３１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（３ｍｇ）で処理し、次に３０％Ｈ２Ｏ２溶液（１２μＬ）で処理した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で反応停止した。水系混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で４回、ブラインで１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物（４４．６ｍｇ）を白色固体として回収し、それ以上の精製は必要なかった。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２７Ｈ３１Ｆ７Ｎ３Ｏ２：５５９；実測値：５６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９０】
実施例１９０
【０８９１】
【化４０２】
2004506013.tif 000397
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（２４８μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた粘稠スラリーを濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮してＴＨＦを除去し、残ったヒドロキシルアミンのＤＭＳＯ溶液を中間体４４（１９３ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回、ブラインで１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して生成物１９７ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２７Ｈ２９Ｆ７Ｎ４Ｏ２：５７４；実測値：５７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９２】
中間体４６
【０８９３】
【化４０３】
2004506013.tif 000398
【０８９４】
段階Ａ
【０８９５】
【化４０４】
2004506013.tif 000399
３−オキソシクロブタンカルボン酸ｔ−ブチル（中間体２２段階Ａ参照）（１１．５４ｇ、６２．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液をオルトギ酸トリメチル（２０．７ｍＬ、１２５．２７ｍｍｏｌ）および触媒量のトルエンスルホン酸（４００ｍｇ）で処理し、室温で４日間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４５０ｍＬ）に投入することで反応停止し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物１５．８６ｇを得た。それをさらに真空蒸留で精製して、純粋な生成物１２．３２ｇ（収率８５％）を得た。沸点：１０４℃／約５．３ｈＰａ（４トル）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．２〜１．８（ｂｒｍ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０８９６】
段階Ｂ
【０８９７】
【化４０５】
2004506013.tif 000400
段階Ａからのケタール（１．３１ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下に冷却して−７８℃とした。ＬＤＡの１．５Ｍシクロヘキサン溶液（４．９３ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を２５分間撹拌した。無希釈の臭化アリル（０．４９７ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１０分間撹拌後、反応混合物を昇温させて０℃とし、さらに１時間撹拌し、昇温させて室温とした。反応混合物をブラインに投入することで反応停止した。水系混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ精製（シリカ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、生成物９５１ｍｇ（６２％）を得た。
【０８９８】
中間体４７
【０８９９】
【化４０６】
2004506013.tif 000401
エステル中間体４６（５１９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、反応液の色が青色になるまでピペットを用いてオゾンガスで処理した。青色が消失するまで溶液に窒素を吹き込んだ。次に、ＮａＢＨ４（７３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて０℃とし、１時間撹拌した。メタノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ精製（シリカ、９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、生成物５１５ｍｇ（９８％）を得た。
【０９００】
中間体４８
【０９０１】
【化４０７】
2004506013.tif 000402
末端オレフィン中間体４６（３９９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、１．０Ｍ　ＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ溶液（０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。追加の１．０Ｍ　ＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ溶液（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応はまだ完結していなかったことから、反応が最終的に完了するまで１．０Ｍ　ＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ溶液（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を２回追加した。水を加え（１０ｍＬ）、次にＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ（１．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、１００％酢酸エチル）によって精製して、アルコール生成物２１５ｍｇを得た。
【０９０２】
実施例１９１
【０９０３】
【化４０８】
2004506013.tif 000403
【０９０４】
段階Ａ
【０９０５】
【化４０９】
2004506013.tif 000404
上記の方法に従って製造したアルコール中間体４７（５１４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液をイミダゾール（３８２ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）で処理し、次にｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（４８７μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１週間撹拌し、水に投入し、エーテルで２回抽出した。合わせたエーテル層を水で３回、ブラインで１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ精製（シリカ、３５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、生成物９２０ｍｇ（９６％）を得た。
【０９０６】
段階Ｂ
【０９０７】
【化４１０】
2004506013.tif 000405
上記段階Ａに記載の方法に従って製造したＢＰＳエーテル（８８０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それにブロモジメチルボラン（３３５μＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、高撹拌したＴＨＦ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）混合液にカニューレを用いて移し入れた。混合物を２０分間撹拌し、層の分液を行った。水相をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物７４０ｍｇを得た。それを精製せずに次の段階で用いた。
【０９０８】
段階Ｃ
【０９０９】
【化４１１】
2004506013.tif 000406
上記の段階Ｂに記載の方法に従って製造したケトン（７０２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（４２２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７３μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）、４Å粉末シーブス（約５００ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．２７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、追加のＤＣＭで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と次にブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ精製（シリカ、５％、次に１０％メタノール／酢酸エチル）によって、アミン６２１ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３９Ｈ５２ＦＮＯ３Ｓｉ：６２９；実測値：６３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１０】
段階Ｄ
【０９１１】
【化４１２】
2004506013.tif 000407
上記段階Ｃに記載の方法に従って製造したアミノエステル（６２０ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で１．２５時間撹拌し、減圧下に室温で濃縮した。残留物をＤＣＭとブラインとの間で分配した。水相を十分な飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理して、ｐＨを約７とし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカ、７％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、ＢＰＳエーテルの脱保護および環化によって生じるラクトン１１４ｍｇとともに、予想のシス−カルボン酸生成物１０５ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３５Ｈ４４ＦＮＯ３Ｓｉ：５７３；実測値：５７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１２】
段階Ｅ
【０９１３】
【化４１３】
2004506013.tif 000408
前述の段階に記載の方法に従って製造したアミノ酸（１０５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中で、ＥＤＣ（７０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（１０２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌した。粗反応混合物を分取ＴＬＣプレートに直接塗布し（シリカ、０．３／２．７／９７ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）、展開後に所望のアミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ４４Ｈ４９Ｆ７Ｎ２Ｏ２Ｓｉ：７９８；実測値：７９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１４】
段階Ｆ
【０９１５】
【化４１４】
2004506013.tif 000409
上記段階Ｅからの生成物（１５６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、１．０Ｍ　ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（２３４μＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に投入し、エーテルで抽出した。エーテル層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカ、０．５／４．５／９５ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、生成物アルコール６４ｍｇを２種類のシス異性体の混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２８Ｈ３１Ｆ７Ｎ２Ｏ２：５６０；実測値：５６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１６】
実施例１９２
【０９１７】
【化４１５】
2004506013.tif 000410
実施例１９１に詳細に記載したものと同じ手順を用いて、中間体４８を原料としてヒドロキシプロピル類縁体（実施例１９２）を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２９Ｈ３３Ｆ７Ｎ２Ｏ２：５７４；実測値：５７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１８】
中間体４９
【０９１９】
【化４１６】
2004506013.tif 000411
【０９２０】
段階Ａ
【０９２１】
【化４１７】
2004506013.tif 000412
マロン酸ジエチル（６５ｍＬ、０．４３ｍｏｌ）のＤＭＦ（７００ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、窒素気流下に水素化リチウム（８．４９ｇ、１．０７ｍｏｌ）を数回に分けて加えた。ガス発生が止んだ後、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（５２ｍＬ、０．４９ｍｏｌ）、窒素気流下に滴下漏斗を用いて０．５時間かけて滴下した（ガス発生）。０℃で１．５時間撹拌後、反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に投入し、エーテル（１リットル）で２回抽出した。合わせたエーテル層を水で５回、ブラインで１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して黄色液体７６ｇを得た。それにはそれ以上の精製は必要なかった。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ５．５９（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、４Ｈ）、２．９９（ｓ、４Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０９２２】
段階Ｂ
【０９２３】
【化４１８】
2004506013.tif 000413
段階Ａに記載の方法に従って製造したオレフィン（７４．９ｇ、０．３５３ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、滴下漏斗を用いて１．０Ｍ　ＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ溶液（３５３ｍＬ、０．３５３ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、３時間撹拌し、濃縮してＴＨＦを除去した。得られた油状物をＤＣＭ（１．５リットル）に溶かし、機械式撹拌装置を取り付けた３リットルの三頸フラスコに移し入れた。混合物を冷却して０℃とし、ＰＣＣ（４５５ｇ）およびＭｇＳＯ４（４５０ｇ）の予め混和した混合物を少量ずつ加えた。添加の途中で反応混合物は褐色となり、濃厚かつ粘稠となった。混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。反応混合物を上にセライト層を敷いたシリカ層で濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカで２回目の濾過を行った。その濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望のケトン１１ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１１Ｈ１６Ｏ５：２２８；実測値：２２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２４】
段階Ｃ
【０９２５】
【化４１９】
2004506013.tif 000414
前の段階Ｂに記載の方法に従って製造したケトン（５．００ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶かし、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（５．６６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス（５ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシ（１８．５ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を７２時間撹拌し、セライト濾過し、追加のＤＣＭで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、生成物６．４３ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２２Ｈ３０ＦＮＯ４：３９１；実測値：３９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２６】
段階Ｄ
【０９２７】
【化４２０】
2004506013.tif 000415
段階Ｃに従って製造したアミノジエステル（６．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）のエタノール（７７ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし（氷／アセトン）、それにＮａＯＨ（６８８ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の脱イオン水（７ｍＬ）溶液を加えた。−１０℃で１時間後、反応混合物を昇温させて０℃とし（氷／水）、数時間撹拌した。反応が遅いことから、反応混合物を昇温させて室温とし、３日間撹拌した。反応混合物を濃縮してできるだけ多量のエタノールを除去した。次に、混合物を３Ｎ　ＨＣｌでｐＨ約７に調節した。有機層をＣＨＣｌ３で４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。少量の原料を含む残留物を酢酸エチルと１Ｎ　ＮａＯＨ溶液との間で分配した。水相を３Ｎ　ＨＣｌで中性とし、得られた混合物をＣＨＣｌ３で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮してシス／トランスアミノ酸異性体の１：１混合物３．１ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％メタノール／ＤＣＭ）によって、生成物に相当する２つのスポットを分離することができた。シス−アミノ酸が最初に溶出するという所見が繰り返し得られていることに基づいてシスと予想された上側スポットを、白色固体として回収した（２ｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２０Ｈ２６ＦＮＯ４：３６３；実測値：３６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２８】
実施例１９３
【０９２９】
【化４２１】
2004506013.tif 000416
標題化合物シス−アミノ酸中間体４９（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中で、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（１．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（８８０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物１．８２ｇを得た。それにはそれ以上の精製は必要なかった。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２９Ｈ３１Ｆ７Ｎ２Ｏ３：５８８；実測値：５８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３０】
実施例１９４
【０９３１】
【化４２２】
2004506013.tif 000417
【０９３２】
段階Ａ
【０９３３】
【化４２３】
2004506013.tif 000418
標題化合物シス−アミノ酸中間体４９（４５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。１．０Ｍスーパーハイドライド（Ｓｕｐｅｒ ｈｙｄｒｉｄｅ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とした。２時間後、追加のスーパーハイドライド（１．２４ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。１Ｎ　ＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨを約７に調節した。溶媒を減圧下に除去した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１８Ｈ２４ＦＮＯ３：３２１；実測値：３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３４】
段階Ｂ
【０９３５】
【化４２４】
2004506013.tif 000419
直前の段階Ａに従って製造したヒドロキシ酸（５３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（６９３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６３４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（４５０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を５．５時間撹拌し、週末の間冷凍庫で保管した。混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（１０％メタノール／ＤＣＭ）によって、目的のアミド７００ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２７Ｈ２９Ｆ７Ｎ２Ｏ２：５４６；実測値：５４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３６】
実施例１９５
【０９３７】
【化４２５】
2004506013.tif 000420
オキサリルクロライド（１５２μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ＤＭＳＯ溶液（２４８μＬ、３．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに５分間撹拌後、実施例１９４に記載の方法に従って製造したアルコール（４８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。無希釈のトリエチルアミン（９７８μＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカ、１／９／９０　ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）によって、アルデヒド生成物３１８ｍｇをシス−アミノアミドのラセミ体混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２７Ｈ２７Ｆ７Ｎ２Ｏ２：５４４；実測値：５４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３８】
実施例１９６
【０９３９】
【化４２６】
2004506013.tif 000421
実施例１９４に記載の方法に従って製造したアルコール（８．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を無水酢酸（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ結晶１個で処理した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、０．５／４．５／９５　ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。純粋な生成物を過剰の４Ｎ　ＨＣｌのジオキサン溶液を用いて塩酸塩に変換し、濃縮して白色固体２．４５ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２９Ｈ３１Ｆ７Ｎ２Ｏ３：５８８；実測値：５８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４０】
実施例１９７
【０９４１】
【化４２７】
2004506013.tif 000422
直前の実施例１９６の合成について詳細に記載の方法とほぼ同様にして、実施例１９１からの生成物を原料として実施例１９７の化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３０Ｈ３３Ｆ７Ｎ２Ｏ３：６０２；実測値：６０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４２】
実施例１９８
【０９４３】
【化４２８】
2004506013.tif 000423
【０９４４】
段階Ａ
【０９４５】
【化４２９】
2004506013.tif 000424
実施例１９４に記載の方法に従って製造したアルコール（２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を０℃で、トリエチルアミン（６６μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、次にメタンスルホニルクロライド（３６μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）およびスパーテル先端（結晶数個）のＤＭＡＰを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮してメシレート２４０ｍｇを得た。それをそのまま用いた。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２８Ｈ３１Ｆ７Ｎ２Ｏ４Ｓ：６２４；実測値：６２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４６】
段階Ｂ
【０９４７】
【化４３０】
2004506013.tif 000425
直前の段階Ａに従って製造したメシレート（２４０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液をアジ化ナトリウム（１２５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で２日間撹拌した。反応の進行が遅いことから、反応混合物を８０℃まで昇温して１日経過させた。次に、昇温して１００℃として１日間経過させたところ、反応が完結した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ精製（シリカ、ＤＣＭ）によって、生成物２００ｍｇをシス−異性体のラセミ混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２７Ｈ２８Ｆ７Ｎ５Ｏ：５７１；実測値：５７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４８】
実施例１９９
【０９４９】
【化４３１】
2004506013.tif 000426
実施例１９８に記載の方法に従って製造したアジド類縁体（２００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中で、Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｍｇ、２０％Ｐｄ）と混合し、水素雰囲気下に（風船）２４時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ精製（シリカ、０．５／４．５／９５　ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）によって、アミン３５ｍｇをシス異性体のラセミ混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２７Ｈ３０Ｆ７Ｎ３Ｏ：５４５；実測値：５４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５０】
実施例２００
【０９５１】
【化４３２】
2004506013.tif 000427
実施例１９９に記載の方法に従って製造したアミン化合物（３ｍｇ、６μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、トリエチルアミン（１μＬ）、メタンスルホニルクロライド（０．５μＬ）およびＤＭＡＰ結晶１個で処理した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をＤＣＭ／ヘキサンに溶かし、４Ｎ　ＨＣｌのジオキサン溶液１滴を加え、混合物を濃縮して、生成物（シス−ラセミ体）１．２３ｍｇをそれの塩酸塩として得た。それにはそれ以上の精製は必要なかった。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２８Ｈ３２Ｆ７Ｎ３Ｏ３Ｓ：６２３；実測値：６２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５２】
実施例２０１
【０９５３】
【化４３３】
2004506013.tif 000428
実施例１９９に記載の方法に従って製造したアミン化合物（６ｍｇ、１２μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１滴）、クロルギ酸メチル（１滴）およびＤＭＡＰ結晶１個で処理した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ、０．５／４．５／９５　ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、生成物２．９５ｍｇをシス−ラセミ体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２９Ｈ３２Ｆ７Ｎ３Ｏ３：６０３；実測値：６０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５４】
実施例２０２
【０９５５】
【化４３４】
2004506013.tif 000429
実施例１９９に記載の方法に従って製造したアミン化合物（６ｍｇ、１２μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、３７％ホルムアルデヒド水溶液（６μＬ）で処理した。１５分後、４Å粉末モレキュラーシーブス（１０ｍｇ）を加え、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１４ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、セライト濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、再度濾過した。第２の濾液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、０．７／６．３／９３　ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、ジアミン生成物（シス−ラセミ体）２．７７ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２９Ｈ３４Ｆ７Ｎ３Ｏ：５７３；実測値：５７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５６】
実施例２０３
【０９５７】
【化４３５】
2004506013.tif 000430
実施例１９９に記載の方法に従って製造したアミン化合物（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をトルエンに溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアジン（Ｒ． Ｋ． Ｂａｒｔｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｅｎｔ． Ｓｏｃ． （Ｃ）， （１９６７）， １６６４；１０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４時間還流撹拌し、濃縮した。分取ＴＬＣ精製（シリカ、０．５／４．５／９５　ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ、２回展開してから、別の分取プレートで繰り返す）によって、４Ｎ　ＨＣｌのジオキサン溶液によるＨＣｌ塩への変換後に、トリアゾール０．８４ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２９Ｈ３０Ｆ７Ｎ５Ｏ：５９７；実測値：５９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５８】
実施例２０４
【０９５９】
【化４３６】
2004506013.tif 000431
【０９６０】
段階Ａ
【０９６１】
【化４３７】
2004506013.tif 000432
実施例１９３で得たエステル化合物（１．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３９０ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）の水溶液（水１０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、３Ｎ　ＨＣｌで中和した（約ｐＨ７）。有機溶媒を減圧下に除去した。クロロホルムを加え、混合物をブラインで２回洗浄した。合わせた水相をＣＨＣｌ３で逆洗浄し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。純粋な分画を濃縮後、残留物をＣＨＣｌ３に溶かし、濾過してシリカを除去した。濾液を濃縮して、生成物６２０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２７Ｈ２７Ｆ７Ｎ２Ｏ３：５６０；実測値：５６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６２】
段階Ｂ
【０９６３】
【化４３８】
2004506013.tif 000433
直前の段階Ａに記載の方法に従って製造したカルボン酸（２３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＤＭＦ１滴を加え、次にオキサリルクロライド（７３μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４時間後、混合物を昇温させて室温とした。追加量のオキサリルクロライド（５０μＬ）を加えて、反応を完結させた。冷凍庫で３日間保管後、反応混合物を濃縮して、酸塩化物３０８ｍｇを塩酸塩として得た。
【０９６４】
段階Ｃ
【０９６５】
【化４３９】
2004506013.tif 000434
直前の段階Ｂに記載の方法に従って製造した酸塩化物（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ｉ−プロピルアミン（３０μＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して生成物２．８２ｍｇを得た。それはそれ以上精製する必要はなかった。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３０Ｈ３４Ｆ７Ｎ３Ｏ２：６０１；実測値：６０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６６】
実施例２０５
【０９６７】
【化４４０】
2004506013.tif 000435
メチルアミド実施例２０５の製造は、メチルアミンを用いた以外、直前のイソプロピルアミド実施例２０４の合成について詳述したものと同じであった。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２８Ｈ３０Ｆ７Ｎ３Ｏ２：５７３；実測値：５７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６８】
実施例２０６
【０９６９】
【化４４１】
2004506013.tif 000436
ピロリジンアミド実施例２０６の製造は、ピロリジンを用いた以外、上記のイソプロピルアミド実施例２０４の合成について詳述したものと同じであった。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３１Ｈ３４Ｆ７Ｎ３Ｏ２：６１３；実測値：６１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７０】
以上、本発明について、そのある種の特定の実施形態を参照しながら説明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順および手法についての各種の調整、変更、修正、置き換え、削除または追加を行い得ることは明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物によっていずれかの適応症について治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記で記載したような特定の用量以外の有効な用量を適用できる場合がある。同様に、観察される具体的な薬理的応答は、選択される特定の活性化合物または医薬用担体の有無、ならびに製剤の種類および用いる投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動もしくは差は、本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものである。
【国際公開パンフレット】
2004506013.tif 000474
2004506013.tif 000475
2004506013.tif 000476
2004506013.tif 000477
2004506013.tif 000478
2004506013.tif 000479
2004506013.tif 000480
2004506013.tif 000481
2004506013.tif 000482
2004506013.tif 000483
2004506013.tif 000484
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【国際調査報告】
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