(57)【要約】アルツハイマー病及び類似疾患の治療および/または予防に有用な、式（I）の化合物及び医薬として受容しうるその塩及びエステルが開示され、式中のRN，RC，R1，R2,及びR20が定義されている。哺乳動物においてAベータペプチドの沈着が特徴であるアルツハイマー病及びそのほかの病気の治療に有用であるベータ-セクレターゼ酵素阻害薬をこれらの化合物は含んでいる。本発明の化合物はAベータペプチド生成を減少させるための医薬組成物及び治療方法に有用である。
2004534771.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IIの化合物：
2004534771.tif 000194
またはその医薬として受容しうる塩、
式中RCは
（I）-C1-C10アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン、−OH，−SH，−CN, −CF3，C1-C6アルコキシ，-O-フェニル，−NR1-aR1-b, -OC=O NR1-aR1-b，-S(=O)0-2R1-a, −NR1-a C=O NR1-aR1-b，-C=O NR1-aR1-b、，及び-S(=O)2 NR1-aR1-b，からなる群から独立に選択された1，2または3個の基で任意に置換されており、
その中のR1-a及びR1-bは存在する毎にそれぞれ独立してHまたはC1-C6アルキルであり、
（II）-(CH2)0-3-(C3-C8)シクロアルキル、このシクロアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン、−OH，−SH，−CN, −CF3，C1-C6アルコキシ，-O-フェニル，-CO2H, -CO2-(C1-C4アルキル)，及び−NR1-aR1-b, からなる群から独立に選択された1，2または3個の基で任意に置換されることができ
（III）-(CRc-xRc-y)0-4-Rc-アリール、そのRc-x及びRc-yは独立して下記からなる群より選択される、
-H
1または2個の-OHで任意に置換されたC1-C4アルキル
1，2，または3個のハロゲンで任意に置換されたC1-C4アルコキシ
-(CH2)0-4-C3-C8シクロアルキル
1または2個の二重結合を含むC2-C6アルケニル
1または2個の三重結合、及びフェニルを含むC2-C6アルキニル、及び
フェニル、
または
Rc-x及びRc-yは共に3，4，5，6，または7炭素原子の炭素環を形成する炭素と結合し、そのひとつの炭素原子は任意に-O-, -S-, -SO2-, -NRN-2-及びRC-アリールから選択された基で変換されており、その中の
RC-アリールはフェニルであり、このフェニルは独立した下記の1，2，または3個の基で任意に置換されている：
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン、−OH，−SH，−CN, −CF3，C1-C3アルコキシ，及び−NR1-aR1-b,からなる群から選択された1，2または3個の基で任意に置換され、
2004534771.tif 000195
このRN-2及びRN-3は下記の群から独立して選択される：
（a）-H
（b) -C1-C6アルキル、このアルキルは下記群から選択した一つの置換基で任意に置換されている：
（i）-OH, 及び
（ii）-NH2,
（c）-C1-C6アルキル、このアルキルは独立して-F, -Cl, -Br, -I, またはOHである1，2，または3個の基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000196
（i）ひとつの二重結合及びひとつの三重結合をもつ-C1-C6アルキル鎖、
（j）-R1-アリール,このR1-アリールは存在する毎に独立してフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、またはテトラリニルであり、それぞれは独立に1，2，3または4個の下記の基で任意に置換されている：
（i）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, −NR1-aR1-b, -CN, -CF3,及びC1-C3アルコキシからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
（ii）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
（iii）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは -F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
(iv) -F, -Cl, -Br及び-I,
(v) - C1-C6アルコキシ、このアルコキシは1，2，または3個の-Fで任意に置換されている、
2004534771.tif 000197
このシクロアルキルは-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されており、
2004534771.tif 000198
（k）-R1-ヘテロアリール、このR1-ヘテロアリールは存在する毎に独立して、
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル  N-オキシド、ピリミヂニル  N-オキシド、ピリダジニル  N-オキシド、ピラジニル  N-オキシド、キノリニル  N-オキシド、インドリル  N-オキシド、インドリニル  N-オキシド、イソキノリル  N-オキシド、キナゾリニル  N-オキシド、キノキサリニル  N-オキシド、フタラジニル  N-オキシド、イミダゾリル  N-オキシド、イソオキサゾリル  N-オキシド、オキサゾリル  N-オキシド、チアゾリル  N-オキシド、インドリジニル  N-オキシド、インダゾリル  N-オキシド、ベンゾチアゾリル  N-オキシド、ベンズイミダゾリル  N-オキシド、ピロリル  N-オキシド、オキサジアゾリル  N-オキシド、チアジアゾリル  N-オキシド、トリアゾリル  N-オキシド、テトラゾリル  N-オキシド、ベンゾチオピラニル  S-オキシド、及びベンゾチオピラニル  S,S-ジオキシド、からなる群から選択され、
このR1-ヘテロアリール基は1，2，3、または4個の独立した下記基によって任意に置換されている：
（i）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, −NR1-aR1-b, -CN, -CF3,及びC1-C3アルコキシからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
(ii) C2 -C6アルケニル、このアルケニルは-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
(iii) C2 -C6アルキニル、このアルキニルは -F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
(iv)-F, -Cl, -Br, 及び-I、
(v) - C1-C6アルコキシ、このアルコキシは1，2，または3個の-Fで任意に置換されている、
2004534771.tif 000199
このシクロアルキルは-F, -Cl, −OH，−SH，−CN, −CF3，C1-C3アルコキシ，及び−NR1-aR1-b, からなる群から独立に選択された1，2または3個の基で任意に置換されている、
(x) (CH2)0-4-CO-(C1-C6 アルキル)、
(xi) (CH2)0-4-SO2-NRN-2RN-3,
(xii) (CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3,
(xiii) (CH2)0-4-SO2-(C1-C6 アルキル)、
(xiv) (CH2)0-4-N(RN-2)-SO2-,及び
(xv) (CH2)0-4-N(RN-2)-C(O)-,
2004534771.tif 000200
（14）-(CH2)0-4 -CO-R1-ヘテロサイクル、このR1-ヘテロサイクルはその存在毎にモルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル  S-オキシド、チオモルホリニル  S,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリヂニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル  S,S-ジオキド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル,テトラヒドロチエニル  S-オキシド、テトラヒドロチエニル  S,S-ジオキシド、及びホモチオモルホリニル  S-オキシド、からなる群から独立に選択され、
そのR1-ヘテロサイクル基は、R1-ヘテロサイクル基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のR1-ヘテロサイクル基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロサイクルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
（a）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン, -OH, -SH, −NR1-aR1-b, -CN, -CF3,及びC1-C3アルコキシからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
（b）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
（c）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは 1または2個の三重結合を有し、-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
（d) ハロゲン、
（e）C1-C6アルコキシ、
（f）- C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の-Fで置換されている、
（g) -NRN-2RN-3,
（h）-OH，
（i）-CN,
（j）(CH2)0-4-（C3-C7 シクロアルキル）、このシクロアルキルは-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
2004534771.tif 000201
（15）-(CH2)0-4-CO-RN-4、このRN-4は存在毎にモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、ピリジル  N-オキシド、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル  S-オキシド、ホモチオモルホリニル  S,S-ジオキシド,ピロリニル及びピロリジニルからなる群から独立に選択され、各基は独立してC1-C6アルキルである1，2，3，または4個の基で任意に置換されている、
（16）-(CH2)0-4-CO-RN-5、このRN-5は存在毎に下記からなる群から独立して選択されている：
2004534771.tif 000202
(28) -(CH2)0-4 -O-P(O)-(OR100)2、このR100は独立してHまたはC1-C4アルキル、
2004534771.tif 000203
（34）-(CH2)0-4 -O-(C1- C6 アルキル）、このアルキル基はF, Cl, Br及びIからなる群から独立して選択された1，2，3，4，または5個の置換基で任意に置換されている、
（35）-(CH2)0-4 -（C3-C8 シクロアルキル）、
（36）C2 -C6アルケニル、このアルケニルはC1-C3アルキル、ハロゲン、-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシまたは−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
（37）C2 -C6アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシまたは−NR1-aR1-bで任意に置換されており、そして
（38）-(CH2)0-4 -N(-HまたはRN-5)-SO2-RN-2;
（IV）-(CRC-xRC-y)0-4-RC-ヘテロアリール、このRC-ヘテロアリールはその存在毎に、
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、イミダゾピラゾリル、キナゾリノニル、ピラゾピリヂル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロピリミヂノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、からなる群から選択され、
そのRC-ヘテロアリール 基は、RC-ヘテロアリール 基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のRC-ヘテロアリール 基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロアリルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-b,からなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000204
（V） C2-C10アルケニル、このアルケニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I. -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C6アルコキシ、-O-フェニル及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
（VI）C2 -C10アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I. -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、-O-フェニル及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000205
式中RNは
（I）RN-1-XN-、このXNは-CO-、及びRN-1は下記の基から選択されている：
（A）フェニル、このフェニルは同じであっても異なっていてもよい下記置換基の1，2，または3個で置換されている：
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-b,からなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
このR1-a及びR1-bは存在毎に独立してHまたはC1-C6アルキルであり、
2004534771.tif 000206
（7）-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は同じまたは異なっており、下記の群から選択される：
（a）-H
（b）-C1-C8アルキル、このアルキルは下記群から選択した一つの置換基で任意に置換されている；
2004534771.tif 000207
（c）-C1-C8アルキル、このアルキルは独立して-F, -Cl, -Br, または-Iである1，2，または3個の基で置換されている、
2004534771.tif 000208
（j）-R1-アリール、このR1-アリールは存在する毎に独立してフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、またはテトラリニルであり、下記の独立した1，2，3，または4個の基で任意に置換されている：
（i）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,-OH, -SH,−NR1-aR1-b, -CN, -CF3, 及び C1-C3アルコキシ、からなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されており
(ii) C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
(iii) C2 -C6アルキニル、このアルキニルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
(iv) -F, -Cl, -Br, 及び-I,
(v) -C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の-Fで置換されている、
2004534771.tif 000209
（ix）C3 -C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000210
（k）-R1-ヘテロアリール、このR1-ヘテロアリールは存在する毎に独立して
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル  N-オキシド、ピリミヂニル  N-オキシド、ピリダジニル  N-オキシド、ピラジニル  N-オキシド、キノリニル  N-オキシド、インドリル  N-オキシド、インドリニル  N-オキシド、イソキノリル  N-オキシド、キナゾリニル  N-オキシド、キノキサリニル  N-オキシド、フタラジニル  N-オキシド、イミダゾリル  N-オキシド、イソオキサゾリル  N-オキシド、オキサゾリル  N-オキシド、チアゾリル  N-オキシド、インドリジニル  N-オキシド、インダゾリル  N-オキシド、ベンゾチアゾリル  N-オキシド、ベンズイミダゾリル  N-オキシド、ピロリル  N-オキシド、オキサジアゾリル  N-オキシド、チアジアゾリル  N-オキシド、トリアゾリル  N-オキシド、テトラゾリル  N-オキシド、ベンゾチオピラニル  S-オキシド、及びベンゾチオピラニル  S,S-ジオキシド、からなる群から選択され、
このR1-ヘテロアリール基は下記の基の1，2，3または4個で任意に置換されている：
（i）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,-OH, -SH,−NR1-aR1-b, -CN, -CF3, 及び C1-C3アルコキシ、からなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
（ii）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
(iii) C2 -C6アルキニル、このアルキニルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
(iv) -F, -Cl, -Br,及び -I、
(v)  -C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の -Fで置換されている、
2004534771.tif 000211
（ix） (CH2)0-4 -C3-C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000212
（1）-R1-ヘテロサイクル、このR1-ヘテロサイクルは存在する毎に独立して
モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル  S-オキシド、チオモルホリニル  S,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリヂニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル  S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル  S-オキシド、テトラヒドロチエニル  S.S-ジオキシド、及びホモチオモルホリニル  S-オキシドからなる群から選択され、
そのR1-ヘテロサイクル 基は、R1-ヘテロサイクル 基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のR1-ヘテロサイクル 基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロサイクルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
(a) C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン、−OH, -SH,−NR1-aR1-b-CN, -CF3, 及び C1-C3アルコキシ、からなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
(b) C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
(c) C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000213
（f）-C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の -Fで置換されている、
2004534771.tif 000214
このシクロアルキルは-F, -Cl,  -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C6アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000215
（15） -(CH2)0-4 -CO-RN-4、このRN-4はフェニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル  S-オキシド、ホモチオモルホリニル  S,S-ジオヂシド、ピロリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル  N-オキシド、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択されており、各基は任意に1，2，3，または4個の独立したC1-C6アルキルによって置換されている、
（16）-(CH2)0-4 -CO-O-RN-5、このRN-5は下記の群から選択されている：
2004534771.tif 000216
（28）-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR100)2、このR100は存在する毎に独立して-HまたはC1-C4アルキルであり、
2004534771.tif 000217
（34）-(CH2)0-4-O-( C1-C6アルキル)、このアルキルは任意に1，2，3，4、または5個の-Fで置換されている、
（35）C3-C8シクロアルキル
（36）C2-C6アルケニル、このアルケニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
(37) C2 -C6アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
2004534771.tif 000218
（B）-RN-ヘテロアリール、このRN-ヘテロアリールは
ピリジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、及びイソクロマニル、からなる群から選択され、
そのRN-ヘテロアリール基は、RN-ヘテロアリール 基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のRN-ヘテロアリール 基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロサイクルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている
2004534771.tif 000219
（34）-(CH2)0-4-O-( C1-C6アルキル)、このアルキルは任意に1，2，3，4、または5個の-Fで置換されている、
（35）C3-C8シクロアルキル
（36）C2 -C6アルケニル、このアルケニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
(37)C2 -C6アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
2004534771.tif 000220
このWは
2004534771.tif 000221
（II）-CO-(C1-C6 アルキル)-M-( C1-C6 アルキル)、このMはS,  S0またはSO2であり、各アルキルは非置換または下記の群から独立に選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている：
2004534771.tif 000222
式中R1は
-(CH2)n1-フェニル、このn1は零または１であり、フェニル環上に下記の置換基を1，2，3，または4個任意に置換している：
（A）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている
(B) C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1 または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
(C) C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1 または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
（D）-F, -Cl, -Br, -I,
（F）-C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の -Fで置換されている、
（G) -NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は後に定義される、
（H） -OH,
（Ｉ）-CN,
（J）C3- C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000223
式中R2は
(I) -(Z)-C1-C6 アルキル、このZは結合、 -C(O)-, -CO2-,または-SO2-であり、このアルキル基はC1-C3アルキル、C1-C7アルキル（C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシで任意に置換されている）、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、−NR1-aR1-b、このR1-a及びR1-bは独立して-HまたはC1-C6 アルキル、及び  -OC=O NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されており、
(II) -(Z)-CH2-S(O)0-2-(C1-C6 アルキル)、
(III）-(Z)-CH2-CH2-S(O)0-2-(C1-C6 アルキル)、
(IV）-(Z)- C2-C6アルケニル、このアルケニルは1 または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
(V）-(Z)- C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1 または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
(VI）-(Z)-（CH2)n1-(R1-アリール)、このZは結合、CO, CO2,またはSO2 であり、このn1は零または1であり、そしてこのR1-アリールはフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル及びインダニル、インデニル、ジヒドロナフタリル、またはテトラリニルであり、そのアリール環上1，2，または3個の下記置換基で置換されている：
（A）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている：
（B) C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1 または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
（C) C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1 または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
（D）-F, -Cl, -Br, -I,
（F）-C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の -Fで置換されている、
（G) -NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は後に定義される、
（H) -OH,
（I) -CN,
（J） C3- C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl,  -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000224
（VII）-（Z)-(CH2)n1-(R1-ヘテロアリール)、このn1はすでに定義したとおりであり、このR1-ヘテロアリールは
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル  N-オキシド、ピリミヂニル  N-オキシド、ピリダジニル  N-オキシド、ピラジニル  N-オキシド、キノリニル  N-オキシド、インドリル  N-オキシド、インドリニル  N-オキシド、イソキノリル  N-オキシド、キナゾリニル  N-オキシド、キノキサリニル  N-オキシド、フタラジニル  N-オキシド、イミダゾリル  N-オキシド、イソオキサゾリル  N-オキシド、オキサゾリル  N-オキシド、チアゾリル  N-オキシド、インドリジニル  N-オキシド、インダゾリル  N-オキシド、ベンゾチアゾリル  N-オキシド、ベンズイミダゾリル  N-オキシド、ピロリル  N-オキシド、オキサジアゾリル  N-オキシド、チアジアゾリル  N-オキシド、トリアゾリル  N-オキシド、テトラゾリル  N-オキシド、ベンゾチオピラニル  S-オキシド、及びベンゾチオピラニル  S,S-ジオキシド、からなる群から選択され、
このR1-ヘテロアリールは、R1-ヘテロアリール基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のRN-ヘテロアリール 基のいずれかの環構成原子によって-(CH2)n1-と結合し、そのヘテロアリルは任意に下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
（2）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
（3）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
（4）-F, -Cl, -Brまたは-I,
（6) - C1-C6アルコキシ、1，2，または3個の -Fで任意に置換されている、
（7) -NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は後に定義するとおり、
（8）-OH,
（9) -CN
（10) C3-C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000225
その前提としてn1は零で、R1-ヘテロアリールは窒素により炭素鎖と結合していない、または
（VIII） -(Z)-(CH2)n1-(R1-ヘテロサイクル)、このn1は既に定義したとおりであり、R1-ヘテロサイクルは：
モルホリニル、チオモルホルニル、チオモルホリニル  S-オキシド、チオモルホリニル  S,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモモルホリニル S-オキシド、 ホモチオモルホリニル  S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル  S-オキシド、テトラヒドロチエニル  S,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル  S-オキシド、からなる群から選択され、
このR1-ヘテロサイクル 基は、R1-ヘテロサイクル 基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のR1-ヘテロサイクル 基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロサイクルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
（2）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
（3）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
（4）-F, -Cl, -Brまたは-I,
（5）C1-C6アルコキシ
（6）- C1-C6アルコキシ、1，2，または3個の -Fで任意に置換されている、
（7）-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は後に定義するとおり、
（8）-OH,
（9）-CN
（10) C3-C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000226
（15) ＝O、前提としてn1は零でR1-ヘテロサイクル 基は窒素原子で炭素と結合していない；そして
式中R20はHまたはC1-C6アルキルである。
【請求項２】
RCが-(CRC-xRC-y)0-4-RC-アリールであり、そのＲC-x及びＲC-yは下記からなる群から独立して選択され、
-H,
C1-C4アルキル、1または2個の-OHで任意に置換されている、
C1-C4アルコキシ、1，2，または3個のハロゲンで任意に置換されている、
-(CH2)0-4-C3-C8 シクロアルキル、
C2 -C6アルケニル、1または2個の二重結合を含む、
C2 -C6アルキニル、1または2個の三重結合を含む、そして
フェニル、
または
RC-x及びRC-yはともに炭素と結合して3，4，5，6，または7炭素原子の炭素環を形成し、その一つの炭素原子は-O-, -S-, -SO2-, −NRN-2− 及びRC-アリールから選択した基によって任意に置換されており、
このRC-アリールはフェニルであり、それは下記の独立した基の1，2，または3個で任意に置換されている、
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000227
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
RCが-(CRC-xRC-y)0-4-RC-アリールであり、そのＲC-x及びＲC-yは下記からなる群から独立して選択され、
-H,
C1-C4アルキル、1または2個の-OHで任意に置換されている、
C1-C4アルコキシ、1，2，または3個のハロゲンで任意に置換されている、
-(CH2)0-4-C3-C8 シクロアルキル、
C2 -C6アルケニル、1または2個の二重結合を含む、
C2 -C6アルキニル、1または2個の三重結合を含む、そして
フェニル、
または
RC-x及びRC-yはともに炭素と結合して3，4，5，6，または7炭素原子の炭素環を形成し、その一つの炭素原子は-O-, -S-, -SO2-, −NRN-2− 及びRC-アリールから選択した基によって任意に置換されており、そのなかの
-(CRC-xRC-y)0-4-RC-ヘテロアリールはピリジルニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル及びイソクロマニルからなる群から選択されている請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
下記式の請求項1に記載の化合物：
2004534771.tif 000228
【請求項５】
下記式の請求項1に記載の化合物：
2004534771.tif 000229
【請求項６】
下記式の請求項1に記載の化合物：
2004534771.tif 000230
【請求項７】
下記式の請求項1に記載の化合物：
2004534771.tif 000231
【請求項８】
下記式の請求項1に記載の化合物：
2004534771.tif 000232
【請求項９】
式IIIの化合物：
2004534771.tif 000233
またはその医薬として受容しうる塩、式中
R1はフェニル（C1-C6）アルキルを示しこのフェニルはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、モノ（C1-C2）アルキルアミノ及びジ（C1-C2）アルキルアミノから独立して選択された3個までの基で任意に置換されており；
そしてRa及びRbは独立して水素、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル（C1-C6）アルキル、C3-C7シクロアルキル（C1-C6）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ（C1-C6）アルキルアミノ、ジ（C1-C6）アルキルアミノ、モノまたはジ（C1-C6）アルキルアミノスルホニル、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、トリフルオロメチル、モノ（C1-C6）アルキルアミノカルボニル、またはジ（C1-C6）アルキルアミノカルボニルを示しそしてRa及びRbは同時に水素でないことが条件であり；
Rcは水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルを示し、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはトリフルオロメチルで任意に置換されている；
Rdは
フェニルを示し、これはヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル（C1-C6）アルキル、C3-C7シクロアルキル（C1-C6）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ（C1-C6）アルキルアミノ、ジ（C1-C6）アルキルアミノ、モノまたはジ（C1-C6）アルキルアミノスルホニル、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルで任意に置換されており；または
C1-C6アルキル、これはヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ（C1-C6）アルキルアミノ、ジ（C1-C6）アルキルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはトリフルオロメチルで任意に置換されており；そして
R20は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはトリフルオロメチルを示す。
【請求項１０】
式中R1はフェニルが任意に置換されたベンジルである請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
式中フェニルがハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3アルキル、アミノ、及びトリフルオロメチルから独立に選択された1または２個の基で置換されている請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
式中フェニルがハロゲン、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択された2個の基により置換されている請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
式中フェニルがハロゲンで2置換されている請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
R1が3,5-ジフルオロベンジルである請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
式中RaおよびRbは異なりそしてRbがモノーまたはジ（C1-C6）アルキルアミノカルボニルを示す請求項12に記載の化合物。
【請求項１６】
式中RdがC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、またはハロゲンで任意に置換されたフェニルである請求項12に記載の化合物。
【請求項１７】
式中Rcが水素またはC1-C4アルキルである請求項12に記載の化合物。
【請求項１８】
式中RcがC1-C3アルキルである請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
式中RdがC1-C6低級アルキルでありそしてR20が水素である請求項12に記載の化合物。
【請求項２０】
式IVを有する請求項12に記載の化合物：
2004534771.tif 000234
【請求項２１】
式中
R1 はフェニルがクロロまたはフロロで2置換されているベンジルであり；
RcがC1-C3アルキルであり；
RdがC1-C6低級アルキルであり；
R20が水素またはC1-C6アルキルであり；
Rbがフェニル基の3位に結合したジ（C1-C6）アルキルアミノカルボニルである
請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
式Vの化合物：
2004534771.tif 000235
またはその医薬として受容しうる塩、式中
R1はフェニル（C1-C6）アルキルを示しこのフェニルはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、モノ（C1-C2）アルキルアミノ及びジ（C1-C2）アルキルアミノから独立して選択された3個までの基で任意に置換されており；
Ra及びRbは独立して水素、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル（C1-C6）アルキル、C3-C7シクロアルキル（C1-C6）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ（C1-C6）アルキルアミノ、ジ（C1-C6）アルキルアミノ、モノまたはジ（C1-C6）アルキルアミノスルホニル、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、トリフルオロメチル、モノ（C1-C6）アルキルアミノカルボニル、またはジ（C1-C6）アルキルアミノカルボニルを示しそしてRa及びRbは同時に水素でないことが条件であり；
Rcは水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルを示し、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはトリフルオロメチルで任意に置換されている；
Rdは
フェニルを示し、これはヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル（C1-C6）アルキル、C3-C7シクロアルキル（C1-C6）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ（C1-C6）アルキルアミノ、ジ（C1-C6）アルキルアミノ、モノまたはジ（C1-C6）アルキルアミノスルホニル、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルで任意に置換されており；または
C1-C6アルキル、これはヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ（C1-C6）アルキルアミノ、ジ（C1-C6）アルキルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはトリフルオロメチルで任意に置換されており；そして
R20は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはトリフルオロメチルを示す。
【請求項２３】
式中R1はフェニルが任意に置換されているベンジルである請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
式中フェニルがハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3アルキル、アミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択された1または2個の基で置換されている請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
式中フェニルがハロゲン、ヒドロキシおよびトリフルオロから独立して選択された2個の基で置換されている請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
式中フェニルがハロゲンで2置換されている請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
式中R1が3,5-ジフルオロベンジルである請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
式中RaおよびRbは異なりそしてRbが（C1-C6）アルキルスルホニルアミノを示す請求項25に記載の化合物。
【請求項２９】
式中RdがC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、またはハロゲンで任意に置換されたフェニルである請求項25に記載の化合物。
【請求項３０】
式中Rcが水素またはC1-C4アルキルである請求項25に記載の化合物。
【請求項３１】
式中RcがC1-C3アルキルである請求項30に記載の化合物。
【請求項３２】
式中RdがC1-C6低級アルキルそしてR20が水素である請求項25に記載の化合物。
【請求項３３】
式VIを有する請求項25に記載の化合物：
2004534771.tif 000236
【請求項３４】
式中R1 はフェニルがクロロまたはフロロで2置換されているベンジルであり；
RcがC1-C3アルキルであり；
RdがC1-C6低級アルキルであり；
R20が水素またはC1-C6アルキルであり；
Rbがチアゾリル基の2位に結合したアルキルスルホニルアミノである
請求項33に記載の化合物。
【請求項３５】
下記からなる群から選択された請求項1に記載の化合物：
2004534771.tif 000237
2004534771.tif 000238
2004534771.tif 000239
2004534771.tif 000240
2004534771.tif 000241
2004534771.tif 000242
2004534771.tif 000243
【請求項３６】
式IIのアザヒドロキシル化エチルアミン：
2004534771.tif 000244
またはその医薬として受容しうる塩、
式中RCは
（I）-C1-C10アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン、−OH，−SH，−CN, −CF3，C1-C6アルコキシ，-O-フェニル，−NR1-aR1-b, -OC=O NR1-aR1-b，-S(=O)0-2R1-a, −NR1-a C=O NR1-aR1-b，-C=O NR1-aR1-b、，及び-S(=O)2 NR1-aR1-b，からなる群から独立に選択された1，2または3個の基で任意に置換されており、
その中のR1-a及びR1-bは存在する毎にそれぞれ独立してHまたはC1-C6アルキルであり、
（II）-(CH2)0-3-(C3-C8)シクロアルキル、このシクロアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン、−OH，−SH，−CN, −CF3，C1-C6アルコキシ，-O-フェニル，-CO2H, -CO2-(C1-C4アルキル)，及び−NR1-aR1-b, からなる群から独立に選択された1，2または3個の基で任意に置換されることができ
（III）-(CRc-xRc-y)0-4-Rc-アリール、そのRc-x及びRc-yは独立して下記からなる群より選択される、
-H
1または2個の-OHで任意に置換されたC1-C4アルキル
1，2，または3個のハロゲンで任意に置換されたC1-C4アルコキシ
-(CH2)0-4-C3-C8シクロアルキル
1または2個の二重結合を含むC2-C6アルケニル
1または2個の三重結合を含むC2-C6アルキニル、及び
フェニル、
または
Rc-x及びRc-yは共に3，4，5，6，または7炭素原子の炭素環を形成する炭素と結合し、そのひとつの炭素原子は任意に-O-, -S-, -SO2-, -NRN-2-及びRC-アリールから選択された基で変換されており、その中の
RC-アリールはフェニルであり、このフェニルは独立した下記の1，2，または3個の基で任意に置換されている：
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン、−OH，−SH，−CN, −CF3，C1-C3アルコキシ，及び−NR1-aR1-b, からなる群から選択された1，2または3個の基で任意に置換され、
2004534771.tif 000245
（7）-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3
このRN-2及びRN-3は下記の群から独立して選択される：
（a）-H
（b) -C1-C6アルキル、このアルキルは下記群から選択した一つの置換基で任意に置換されている：
（i）-OH, 及び
（ii）-NH2,
（c）-C1-C6アルキル、このアルキルは独立して-F, -Cl, -Br, -I, またはOHである1，2，または3個の基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000246
（i）ひとつの二重結合及びひとつの三重結合をもつ-C1-C6アルキル鎖、
（j）-R1-アリール,このR1-アリールは存在する毎に独立してフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、またはテトラリニルであり、それぞれは独立した1，2，3または4個の下記の基で任意に置換されている：
（i)  C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, −NR1-aR1-b, -CN, -CF3,及びC1-C3アルコキシからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
（ii）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
（iii）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは -F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
（iv) -F, -Cl, -Br及び-I,
（v) - C1-C6アルコキシ、このアルコキシは1，2，または3個の-Fで任意に置換されている、
2004534771.tif 000247
（ix）C3-C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されており、
2004534771.tif 000248
（k）-R1-ヘテロアリール、このR1-ヘテロアリールは存在する毎に独立して、
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル  N-オキシド、ピリミヂニル  N-オキシド、ピリダジニル  N-オキシド、ピラジニル  N-オキシド、キノリニル  N-オキシド、インドリル  N-オキシド、インドリニル  N-オキシド、イソキノリル  N-オキシド、キナゾリニル  N-オキシド、キノキサリニル  N-オキシド、フタラジニル  N-オキシド、イミダゾリル  N-オキシド、イソオキサゾリル  N-オキシド、オキサゾリル  N-オキシド、チアゾリル  N-オキシド、インドリジニル  N-オキシド、インダゾリル  N-オキシド、ベンゾチアゾリル  N-オキシド、ベンズイミダゾリル  N-オキシド、ピロリル  N-オキシド、オキサジアゾリル  N-オキシド、チアジアゾリル  N-オキシド、トリアゾリル  N-オキシド、テトラゾリル  N-オキシド、ベンゾチオピラニル  S-オキシド、及びベンゾチオピラニル  S,S-ジオキシド、からなる群から選択され、
このR1-ヘテロアリール基は1，2，3、または4個の独立した下記基によって任意に置換されている：
（i）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, −NR1-aR1-b, -CN, -CF3,及びC1-C3アルコキシからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
(ii) C2 -C6アルケニル、このアルケニルは-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
(iii) C2 -C6アルキニル、このアルキニルは -F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
(iv)-F, -Cl, -Br, 及び-I、
(v) - C1-C6アルコキシ、このアルコキシは1，2，または3個のFで任意に置換されている、
2004534771.tif 000249
(ix）-(CH2)0-4-C3-C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, −OH，−SH，−CN, −CF3，C1-C3アルコキシ，及び−NR1-aR1-b, からなる群から独立に選択された1，2または3個の基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000250
このR1-ヘテロサイクルはその存在毎にモルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル  S-オキシド、チオモルホリニル  S,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリヂニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル  S,S-ジオキド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル,テトラヒドロチエニル  S-オキシド、テトラヒドロチエニル  S,S-ジオキシド、及びホモチオモルホリニル  S-オキシド、からなる群から独立に選択され、
そのR1-ヘテロサイクル基は、R1-ヘテロサイクル基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のR1-ヘテロサイクル基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロサイクルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
（a）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン, -OH, -SH, −NR1-aR1-b, -CN, -CF3,及びC1-C3アルコキシからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
（b）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
（c）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは 1または2個の三重結合を有し、-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
（d) ハロゲン、
（e）C1-C6アルコキシ、
（f）- C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の-Fで置換されている、
2004534771.tif 000251
（j）(CH2)0-4 -（C3-C7 シクロアルキル）、このシクロアルキルは-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000252
（15）-(CH2)0-4-CO-RN-4、このRN-4は存在毎にモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、ピリジル  N-オキシド、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル  S-オキシド、ホモチオモルホリニル  S,S-ジオキシド,ピロリニル及びピロリジニルからなる群から独立に選択され、各基は独立してC1-C6アルキルである1，2，3，または4個の基で任意に置換されている、
（16）-(CH2)0-4-CO2-RN-5、このRN-5は存在毎に下記からなる群から独立して選択されている：
2004534771.tif 000253
（34）-(CH2)0-4 -O-(C1- C6 アルキル）、このアルキル基はF, Cl, Br及びIからなる群から独立して選択された1，2，3，4，または5個の置換基で任意に置換されている、
（35）-(CH2)0-4-(C3-C8 シクロアルキル）、
（36）C2 -C6アルケニル、このアルケニルはC1-C3アルキル、ハロゲン、-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシまたは−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
（37）C2 -C6アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシまたは−NR1-aR1-bで任意に置換されており、そして
（38）-(CH2)0-4 -N(-HまたはRN-5)-SO2-RN-2;
（IV）-(CRC-xRC-y)0-4-RC-ヘテロアリール、このRC-ヘテロアリールはその存在毎に、
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、イミダゾピラゾリル、キナゾリノニル、ピラゾピリヂル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロピリミヂノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、からなる群から選択され、
そのRC-ヘテロアリール 基は、RC-ヘテロアリール 基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のRC-ヘテロアリール 基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロアリルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-b,からなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000254
（V）C2-C10アルケニル、このアルケニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、-O-フェニル及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
（VI）C2 -C10アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C6アルコキシ、-O-フェニル及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000255
式中RNは
（I）RN-1-XN-、このXNは-CO-、及びRN-1は下記の基から選択されている：
（A）フェニル、このフェニルは同じであっても異なっていてもよい下記置換基の1，2，または3個で置換されている：
(1)C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-b,からなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
このR1-a及びR1-bは存在毎に独立してHまたはC1-C6アルキルであり、
2004534771.tif 000256
（7）-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は同じまたは異なっており、下記の群から選択される：
（a）-H
（b) -C1-C8アルキル、このアルキルは下記群から選択した一つの置換基で任意に置換されている；
2004534771.tif 000257
（c）-C1-C8アルキル、このアルキルは独立して-F, -Cl, -Br, または-Iである1，2，または3個の基で置換されている、
2004534771.tif 000258
（i）一つの二重結合及び一つの三重結合を有する-C1-C6アルキル鎖
（j）-R1-アリール、このR1-アリールは存在する毎に独立してフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、またはテトラリニルであり、下記の独立した1，2，3，または4個の基で任意に置換されている：
（i）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,-OH, -SH,−NR1-aR1-b-CN, -CF3, 及び C1-C3アルコキシ、からなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されており
（ii）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
（iii）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
（iv）-F, -Cl, -Br, 及び-I,
（v）-C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の-Fで置換されている、
2004534771.tif 000259
（ix）C3 -C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000260
（k）-R1-ヘテロアリール、このR1-ヘテロアリールは存在する毎に独立して
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル  N-オキシド、ピリミヂニル  N-オキシド、ピリダジニル  N-オキシド、ピラジニル  N-オキシド、キノリニル  N-オキシド、インドリル  N-オキシド、インドリニル  N-オキシド、イソキノリル  N-オキシド、キナゾリニル  N-オキシド、キノキサリニル  N-オキシド、フタラジニル  N-オキシド、イミダゾリル  N-オキシド、イソオキサゾリル  N-オキシド、オキサゾリル  N-オキシド、チアゾリル  N-オキシド、インドリジニル  N-オキシド、インダゾリル  N-オキシド、ベンゾチアゾリル  N-オキシド、ベンズイミダゾリル  N-オキシド、ピロリル  N-オキシド、オキサジアゾリル  N-オキシド、チアジアゾリル  N-オキシド、トリアゾリル  N-オキシド、テトラゾリル  N-オキシド、ベンゾチオピラニル  S-オキシド、及びベンゾチオピラニル  S,S-ジオキシド、からなる群から選択され、
このR1-ヘテロアリール基は下記の基の1，2，3または4個で任意に置換されている：
（i）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,-OH, -SH,−NR1-aR1-b-CN, -CF3, 及び C1-C3アルコキシ、からなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
（ii）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
(iii) C2 -C 6アルキニル、このアルキニルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
(iv) -F, -Cl, -Br,及び -I、
(v)  -C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の -Fで置換されている、
2004534771.tif 000261
（ix） (CH2)0-4 -C3- C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl,  -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000262
（1）-R1-ヘテロサイクル、このR1-ヘテロサイクルは存在する毎に独立して
モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル  S-オキシド、チオモルホリニル  S,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリヂニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル  S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル  S-オキシド、テトラヒドロチエニル  S,S-ジオキシド、及びホモチオモルホリニル  S-オキシドからなる群から選択され、
そのR1-ヘテロサイクル基は、R1-ヘテロサイクル 基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のR1-ヘテロサイクル 基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロサイクルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
(a) C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン、−OH, -SH,−NR1-aR1-b-CN, -CF3, 及び C1-C3アルコキシ、からなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
(b) C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1 または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
(c) C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
(d) ハロゲン
(e) C1-C6アルコキシ、
(f）-C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の -Fで置換されている、
2004534771.tif 000263
(j) (CH2)0-4 -(C3- C8シクロアルキル)、このシクロアルキルは-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000264
（15） -(CH2)0-4 -CO-RN-4、このRN-4はフェニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル  S-オキシド、ホモチオモルホリニル  S,S-ジオヂシド、ピロリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル  N-オキシド、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択されており、各基は任意に1，2，3，または4個の独立したC1-C6アルキルによって置換されている、
（16）-(CH2)0-4 -CO-O-RN-5、このRN-5は下記の群から選択されている：
2004534771.tif 000265
（28）-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR100)2、このR100は存在する毎に独立して-HまたはC1-C4アルキルであり、
2004534771.tif 000266
（34）-(CH2)0-4-O-( C1-C6アルキル、このアルキルは任意に1，2，3，4、または5個の-Fで置換されている)、
（35）C3-C8シクロアルキル
（36）C2 -C6アルケニル、このアルケニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
(37) C2 -C6アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
(38) -(CH2)0-4-N(HまたはRN-5)-SO2- RN-2、
(39) -(CH2)1-4-(C3- C8シクロアルキル)、
（B）-RN-ヘテロアリール、このRN-ヘテロアリールは
ピリジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、及びイソクロマニル、からなる群から選択され、
そのRN-ヘテロアリール基は、RN-ヘテロアリール 基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のRN-ヘテロアリール 基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロサイクルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている
2004534771.tif 000267
（34）-(CH2)0-4-O-( C1-C6アルキル)、このアルキルは任意に1,2，3，4、または5個の-Fで置換されている、
（35）C3-C8シクロアルキル
（36）C2 -C6アルケニル、このアルケニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
(37) C2 -C6アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
2004534771.tif 000268
（II）-CO-(C1-C6 アルキル)-M-( C1-C6 アルキル)、このMはS,  S0またはSO2であり、各アルキルは非置換であるかまたは下記の群から独立に選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている：
2004534771.tif 000269
式中R1は
-(CH2)n1-フェニル、このn1は零または１であり、フェニル環上に下記の置換基を1，2，3，または4個任意に置換している：
（A）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている
(B) C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1 または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
（C）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1 または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
（D）-F, -Cl, -Br, -I,
（F）-C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の -Fで置換されている、
（G）-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は後に定義される、
（H）-OH,
（I）-CN,
（J）C3- C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000270
式中R2は
(I) -(Z)-C1-C6 アルキル、このZは結合、 -C(O)-, -CO2-,または -SO2- であり、このアルキル基はC1-C3アルキル、C1-C7アルキル（C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシで任意に置換されている）、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、−NR1-aR1-b、このR1-a及びR1-bは独立して-HまたはC1-C6 アルキル、及び  -OC=O NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されており、
2004534771.tif 000271
（IV）-(Z)- C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
（V）-(Z)- C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
（VI）-(Z)-（CH2)n1-(R1-アリール)、このZは結合、CO, CO2,またはSO2 であり、このn1は零または1であり、そしてこのR1-アリールはフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル及びインダニル、インデニル、ジヒドロナフタリル、またはテトラリニルであり、そのアリール環上1，2，または3個の下記置換基で置換されている：
（A）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている：
(B) C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1 または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
(C) C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択されたl，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
（D）-F, -Cl, -Br, -I,
（F）-C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の -Fで置換されている、
（G）-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は後に定義される、
（H）-OH,
（I）-CN,
（J）C3- C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000272
(VII)-（Z)-(CH2)n1-(R1-ヘテロアリール)、このn1はすでに定義したとおりであり、このR1-ヘテロアリールは
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル  N-オキシド、ピリミヂニル  N-オキシド、ピリダジニル  N-オキシド、ピラジニル  N-オキシド、キノリニル  N-オキシド、インドリル  N-オキシド、インドリニル  N-オキシド、イソキノリル  N-オキシド、キナゾリニル  N-オキシド、キノキサリニル  N-オキシド、フタラジニル  N-オキシド、イミダゾリル  N-オキシド、イソオキサゾリル  N-オキシド、オキサゾリル  N-オキシド、チアゾリル  N-オキシド、インドリジニル  N-オキシド、インダゾリル  N-オキシド、ベンゾチアゾリル  N-オキシド、ベンズイミダゾリル  N-オキシド、ピロリル  N-オキシド、オキサジアゾリル  N-オキシド、チアジアゾリル  N-オキシド、トリアゾリル  N-オキシド、テトラゾリル  N-オキシド、ベンゾチオピラニル  S-オキシド、及びベンゾチオピラニル  S,S-ジオキシド、からなる群から選択され、
このR1-ヘテロアリールは、R1-ヘテロアリール基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のRN-ヘテロアリール 基のいずれかの環構成原子によって-(CH2)n1-と結合し、そのヘテロアリルは任意に下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
（2）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
（3）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
（4）-F, -Cl, -Brまたは-I,
（6）- C1-C6アルコキシ、1，2，または3個の -Fで任意に置換されている、
（7）-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は後に定義するとおり、
（8）-OH,
（9）-CN
（10）C3-C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000273
その前提としてn1は零で、R1-ヘテロアリールは窒素により炭素鎖と結合していない、または
（VIII） -(Z)-(CH2)n1-(R1-ヘテロサイクル)、このn1は既に定義したとおりであり、R1-ヘテロサイクルは：
モルホリニル、チオモルホルニル、チオモルホリニル  S-オキシド、チオモルホリニル  S,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモモルホリニル S-オキシド、 ホモチオモルホリニル  S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル  S-オキシド、テトラヒドロチエニル  S,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル  S-オキシド、からなる群から選択され、
このR1-ヘテロサイクル 基は、R1-ヘテロサイクル 基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のR1-ヘテロサイクル 基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロサイクルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
（2）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
（3）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
（4）-F, -Cl, -Brまたは-I,
（5）C1-C6アルコキシ
（6）- C1-C6アルコキシ、1，2，または3個の -Fで任意に置換されている、
（7）-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は後に定義するとおり、
（8）-OH,
（9）-CN
（10）C3-C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000274
(15)＝O、前提としてn1は零でR1-ヘテロサイクル 基は窒素原子で炭素と結合していない；そして
式中R20はHまたはC1-C6アルキルまたはアルケニルである、
からなる群から選択された化合物の有効量を投与することを含む、
アルツハイマー病、アルツハイマー病の発症を予防または遅延させることを補助するため、軽度認識障害（MCI）の患者を治療しそしてMCIからADに進展するであろう患者においてアルツハイマー病の発症を予防または遅延させるため、ダウン症候群を治療するため、ダッチタイプアミロイドーシスを有する家族性脳出血のヒトを治療するため、脳のアミロイド血管疾患の治療及びその潜在的転帰、すなわち単回及び回帰性葉出血、を防ぐため、パーキンソン病を伴う痴呆、進行性スプラヌクレア麻痺を伴う痴呆、皮質基底の退行を伴う痴呆、またはアルツハイマー病のびまん性Lewy体型及びその治療を必要とする人を含む血管性及び退行性の混合型痴呆を含む退行性痴呆を治療するため、からなる群から選択された病気または状態の治療方法またはそうなることを予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明分野
本発明はアザヒドロキシル化エチルアミン化合物、特にアルツハイマー病及び類似の病気の治療及び/または予防に有用な化合物に関するものである。特に、アミロイド前駆タンパクを分解してアルツハイマー患者の脳に認められるアミロイド斑の主成分であるアミロイドベータペプチド（Aベータ）を生成する酵素であるベータ-セクレターゼを阻害することができる置換アザヒドロキシルエチルアミンに本発明は関係している。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
アルツハイマー病（AD）は主として加齢に伴う脳の進行性退行性疾患である。ADの臨床症状の特徴は記憶、認識、推理、判断、及び方向感覚の喪失である。病気の進行にしたがって、運動、感覚、及び言語の能力に障害を生じ、複合認識機能の総合的障害にいたる。これらの認識喪失は徐々に、しかし典型的に重篤な障害となり、最終的に4から12年の間に死に至る。
【０００３】
アルツハイマー病は脳における二つの著明な病理所見により特徴づけられる：神経原繊維の変化及び主としてAベータとして知られるペプチドフラグメントの凝集からなるベータアミロイド（神経炎）斑。ADの患者は脳（ベータアミロイド斑）及び脳血管（ベータアミロイド血管疾患）に特徴的なベータアミロイド斑並びに神経原繊維変化を示す。神経原繊維変化はアルツハイマー病のみならずほかの痴呆誘発性疾患においても生じる。解剖検査において一般的にこれらの所見の大多数は記憶と認識にとって重要なヒト脳の領域に認められる。
【０００４】
解剖学的に限局された部位におけるこれら所見の少数は臨床的にADの症状を示さない最高齢者の脳に認められる。アミロイド斑及びアミロイド血管疾患はトリソミー21（ダウン症候群）、ダッチタイプアミロイドーシスダッチタイプアミロイドーシスを有する家族性脳出血（HCHWA-D）、及びその他の神経退行性疾患の特徴である。ベータ-アミロイドはADを確定する特徴であり、現在では病気発生の原因となる前駆体または要因と考えられている。認識機能を司る脳の領域におけるAベータの集積はAD発生の主な要因である。ベータ-アミロイド斑は主としてアミロイドベータペプチド（Aベータ、また時にはベータA4とも言われる）で構成されている。Aベータペプチドはアミロイド前駆体タンパク（APP）の酵素分解により生成し、39-42アミノ酸からなる。セクレターゼと呼ばれるいくつかの酵素がAPPのプロッセッシングに関係している。
【０００５】
ベータ-セクレターゼによるAベータペプチドのN-末端におけるAPPの切断及び1以上のガンマ-セクレターゼによるC-末端の切断はベータ-アミロイド生成経路、すなわち、Aベータが産生される経路を構成する。アルファ‐セクレターゼによるAPPの切断は、ベータ-アミロイド斑形成を生じないAPPの分泌型であるアルファ-ｓAPP を産生する。この別経路はAベータペプチドの形成を妨害する。APPのフラグメントのタンパク分解酵素プロセッシングに関する記述が、例えば、米国特許番号5,441,879870；5,721,130；及び5,942,400に認められる。
【０００６】
アスパラギン酸プロテアーゼはベータ-セクレターゼ切断部位におけるAPPプロセッシングをおこなう酵素として同定された。ベータ-セクレターゼ酵素は、BACE，Asp，及びメマプシンを含む種々の名称で開示されている。例えば、Sindha et al., 1999, Nature 402: 537-554(p501)及び公開PCT出願WO00/17369を参照。
【０００７】
ベータ-アミロイドペプチド（Aベータ）の脳への進行性蓄積がADの病因において種子の役割を演じており、そして数年あるいは数十年の間に認識喪失が進行する可能性があることを多数の証拠が示している。例えば、Selkoe, 1991, Neuron 6: 487を参照。正常人及びAD患者のいずれにおいても、培養した神経細胞からのAベータの放出及び脳脊髄液（CSF）中にAベータの存在が認められている。例えば、Seubert et al., 1992, Nature 359: 325-327を参照。
【０００８】
Aベータペプチドはベータ-セクレターゼによるAPPプロセッシングの結果として蓄積するので、この酵素活性の阻害はADの治療にとって好ましいことであると提唱されている。ベータ-セクレターゼ切断部位におけるAPPのインビボプロセッシングはAベータ生成の律速段階と考えられており、そのためAD治療のための治療標的である。例えば、Sabbagh, M., et al., 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-19を参照。
【０００９】
BACE1ノックアウトマウスはAベータを生産することができない、そして正常表現型を提供する。この遺伝子導入マウスをAPP発現マウスと交配すると、その子孫は対照動物に比較して少ない脳中Aベータ量を示す（Luo et al., 2001 Nature Neuroscience 4: 231-232）。この事実はさらに、ベータ-セクレターゼ活性の阻害及び脳におけるAベータの減少はAD及びそのほかのベータ-アミロイド病を治療するための治療方法を提供するという提案を支持している。
【００１０】
現在のところアルツハイマー病の進行を止め、阻止し、あるいは逆転させるための有効な治療法は存在しない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅延させる及び/またはまず第一に予防することができる治療薬に対する緊急の要望がある。
【００１１】
ベータ-セクレターゼの有効な阻害薬であり、APPのベータ-セクレターゼ介在APP切断を阻害し、Aベータ生産の有効な阻害薬であり、そして/またはアミロイドベータ沈着または斑を有効に減少させる化合物は、ADのようにアミロイドベータの沈着または斑が特徴である病気の治療及び予防のために必要である。種々の医薬品がアルツハイマー病の治療に提案されたが実際の効果は得られていない。
【００１２】
現在のところアルツハイマー病の進行を止め、阻止し、あるいは逆転させるための有効な治療法は存在しない。アルツハイマー病の薬物治療方法を提供する、A-ベータペプチド生成及び/または脳内の蓄積を遅らせることができる化合物に対する緊急の要望がある。
【発明の開示】
【００１３】
発明の要約  本発明は下記化学式の化合物、その化合物を含む医薬組成物、及びアルツハイマー病の治療に有用な方法を提供する。特に、アミロイド前駆体タンパクを切断してアルツハイマー病患者の脳に認められるアミロイド斑の主成分であるAベータペプチドを生産する酵素、ベータ-セクレターゼを阻害することができる化合物を提供する。
【００１４】
したがって、広範な態様において本発明は式Iの化合物を提供する：
2004534771.tif 000003
及び医薬品として受容されるその塩またはエステル、式中Rcは
【００１５】
（I）-C1-C10アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン、−OH，−SH，−CN, −CF3，C1-C6アルコキシ，-O-フェニル，−NR1-aR1-b, -OC=O NR1-aR1-b ，-S(=O)0-2R1-a, −NR1-a C=O NR1-aR1-b ，-C=O NR1-aR1-b、  ，及び-S(=O)2 NR1-aR1-b ，からなる群から独立に選択された1，2または3個の基で任意に置換されており、その中のR1-a及びR1-bは存在する毎にそれぞれ独立してHまたはC1-C6アルキルであり、
【００１６】
（II）-(CH2)0-3-(C3-C8)シクロアルキル、このシクロアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン、−OH，−SH，−CN, −CF3，C1-C6アルコキシ，-O-フェニル，-CO2H, -CO2-(C1-C4アルキル)，及び−NR1-aR1-b, からなる群から独立に選択された1，2または3個の基で任意に置換されることができ
【００１７】
（III）-(CRc-xRc-y)0-4-Rc-aryl、そのRc-x及びRc-yは独立して下記からなる群より選択される、
-H
1または2個の-OHで任意に置換されたC1-C4アルキル
1，2，または3個のハロゲンで任意に置換されたC1-C4アルコキシ
-(CH2)0-4-C3-C8シクロアルキル
1または2個の二重結合を含むC2-C6アルケニル
1または2個の三重結合、及びフェニルを含むC2-C6アルキニル、及びフェニル
または
【００１８】
Rc-x及びRc-yは共に3，4，5，6，または7炭素原子の炭素環を形成する炭素と結合し、そのひとつの炭素原子は任意に-O-, -S-, -SO2-, -NRN-2-及びRC-arylから選択された基で変換されており、その中の
【００１９】
RC-arylは存在する毎に独立してフェニル；ナフチル；テトラニリル；インダニル；ジヒドロナフチル；または 6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ〔a〕シクロヘプテニル、であり、それぞれは独立に1，2，または3個の下記の基で任意に置換されている：
【００２０】
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン、−OH，−SH，−CN, −CF3，C1-C3アルコキシ，及び−NR1-aR1-b, からなる群から選択された1，2または3個の基で任意に置換され、
【００２１】
2004534771.tif 000004
【００２２】
（7）-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は下記からなる群から独立して選択されている：
（a）-H,
（b）-C1-C6アルキル、このアルキルは下記からなる群から選択された一つの置換基で任意に置換されている：
（i）-OH,及び
（ii）-NH2、
【００２３】
（c）-C1-C6アルキル、このアルキルは独立して-F, -Cl, -Br, -I,またはOHである1, 2,または3個の基で任意に置換されており、
【００２４】
2004534771.tif 000005
【００２５】
（i）ひとつの二重結合及びひとつの三重結合をもつ-C1-C6アルキル鎖、
【００２６】
（j）-RC1-aryl,このRC1-arylは存在する毎に独立してフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、またはテトラリニルであり、それぞれは独立に1，2，3または4個の下記の基で任意に置換されている：
【００２７】
（i）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, −NR1-aR1-b, -CN, -CF3,及びC1-C3アルコキシからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【００２８】
（ii）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
【００２９】
（iii）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは -F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
【００３０】
（iv）-F, -Cl, -Br及び-I,
（v）- C1-C6アルコキシ、このアルコキシは1，2，または3個の-Fで任意に置換されている、
【００３１】
2004534771.tif 000006
【００３２】
（ix）C3-C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている
【００３３】
2004534771.tif 000007
【００３４】
（k）-R1-ヘテロアリール、このR1-ヘテロアリールは存在する毎に
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル  N-オキシド、ピリミヂニル  N-オキシド、ピリダジニル  N-オキシド、ピラジニル  N-オキシド、キノリニル  N-オキシド、インドリル  N-オキシド、インドリニル  N-オキシド、イソキノリル  N-オキシド、キナゾリニル  N-オキシド、キノキサリニル  N-オキシド、フタラジニル  N-オキシド、イミダゾリル  N-オキシド、イソオキサゾリル  N-オキシド、オキサゾリル  N-オキシド、チアゾリル  N-オキシド、インドリジニル  N-オキシド、インダゾリル  N-オキシド、ベンゾチアゾリル  N-オキシド、ベンズイミダゾリル  N-オキシド、ピロリル  N-オキシド、オキサジアゾリル  N-オキシド、チアジアゾリル  N-オキシド、トリアゾリル  N-オキシド、テトラゾリル  N-オキシド、ベンゾチオピラニル  S-オキシド、及びベンゾチオピラニル  S,S-ジオキシド、からなる群から選択され、
【００３５】
このR1-ヘテロアリール基は1，2，3、または4個の独立した下記基によって任意に置換されている：
【００３６】
（i）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, −NR1-aR1-b, -CN, -CF3,及びC1-C3アルコキシからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【００３７】
（ii）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
【００３８】
（iii)C2 -C6アルキニル、このアルキニルは -F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
【００３９】
（  iv）-F, -Cl, -Br, 及び-I、
（v）- C1-C6アルコキシ、このアルコキシは1，2，または3個の-Fで任意に置換されている、
（vi)-(CH2)0-4-NRN-2RN-3、
（vii）-OH,
（viii)-CN,
【００４０】
（ix）（CH2)0-4 -C3-C7 シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, −OH，−SH，−CN, −CF3，C1-C3アルコキシ，及び−NR1-aR1-b, からなる群から独立に選択された1，2または3個の基で任意に置換されている、
【００４１】
2004534771.tif 000008
【００４２】
（14）-(CH2)0-4 -CO-R1-ヘテロサイクル、このR1-ヘテロサイクルはその存在毎にモルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル  S-オキシド、チオモルホリニル  S,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリヂニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル  S,S-ジオキド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル  S-オキシド、テトラヒドロチエニル  S,S-ジオキシド、及びホモチオモルホリニル  S-オキシド、からなる群から独立に選択され、
【００４３】
そのR1-ヘテロサイクル基は、R1-ヘテロサイクル基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のR1-ヘテロサイクル基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロサイクルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
【００４４】
（a）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン, -OH, -SH, −NR1-aR1-b, -CN, -CF3,及びC1-C3アルコキシからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【００４５】
（b）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、
-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
【００４６】
（c）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは 1または2個の三重結合を有し、-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
【００４７】
（d）ハロゲン
（e）C1-C6 アルコキシ
（f）- C1-C6 アルコキシ、1，2，または3個の-Fで任意に置換されている、
（g）−NRN-2RN-3、
（h）-OH、
（i）-CN、
【００４８】
（j）(CH2)0-4 -（C3-C7 シクロアルキル）、-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
【００４９】
2004534771.tif 000009
【００５０】
（15）-(CH2)0-4-CO-RN-4、このRN-4は各存在毎にモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、ピリジル  N-オキシド、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル  S-オキシド、ホモチオモルホリニル  S,S-ジオキシド,ピロリニル及びピロリジニルからなる群から独立に選択され、各基は独立してC1-C6アルキルである1，2，3，または4個の基で任意に置換されている、
【００５１】
（16）-(CH2)0-4-CO2-RN-5、このRN-5は各存在毎に下記からなる群から独立して選択されている：
【００５２】
2004534771.tif 000010
【００５３】
（34）-(CH2)0-4 -O-(C1- C6 アルキル）、このアルキル基はF, Cl, Br及びIからなる群から独立して選択された1，2，3，4，または5個の置換基で任意に置換されている、
【００５４】
（35）-(CH2)0-4 -（C3-C8 シクロアルキル）
（36）C2 -C6アルケニル、このアルケニルはC1-C3アルキル、ハロゲン、-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシまたは及び−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
（37）C2 -C6アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシまたは及び−NR1-aR1-bで任意に置換されており、そして
（38）-(CH2)0-4 -N(-HまたはRN-5)-SO2-RN-2;
【００５５】
（IV）-(CRC-xRC-y)0-4-RC-ヘテロアリール、このRC-ヘテロアリールはその存在毎に、
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、イミダゾピラゾリル、キナゾリノニル、ピラゾピリヂル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロピリミヂノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ピリジニルン-N-オキシド、ピロリル  N-オキシド、ピリミヂニル  N-オキシド、ピリダジニル  N-オキシド、ピラジニル  N-オキシド、キノリニル  N-オキシド、インドリル  N-オキシド、インドリニル  N-オキシド、イソキノリル  N-オキシド、キナゾリニル  N-オキシド、キノキサリニル  N-オキシド、フタラジニル  N-オキシド、イミダゾリル  N-オキシド、イソオキサゾリル  N-オキシド、オキサゾリル  N-オキシド、チアゾリル  N-オキシド、インドリジニル  N-オキシド、インダゾリル  N-オキシド、ベンゾチアゾリル  N-オキシド、ベンズイミダゾリル  N-オキシド、ピロリル  N-オキシド、オキサジアゾリル  N-オキシド、チアジアゾリル  N-オキシド、トリアゾリル  N-オキシド、テトラゾリル  N-オキシド、ベンゾチオピラニル  S-オキシド、及びベンゾチオピラニル  S,S-ジオキシド、からなる群から選択され、
【００５６】
そのRC-ヘテロアリール 基は、RC-ヘテロアリール 基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のRC-ヘテロアリール 基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロアリルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
【００５７】
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-b,からなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【００５８】
2004534771.tif 000011
【００５９】
（9）-(CH2)0-4 -CO-(C2- C12 アルケニル）、このアルケニル基は1，2，または3個の二重結合を有す、
（10）-(CH2)0-4 -CO-(C2- C12 アルキニル）、このアルキニル基は1，2，または3個の三重結合を有す、
（11）-(CH2)0-4 -CO-(C3- C7シクロアルキル）、
（12）-(CH2)0-4 -CO-R1-aryl、このR1-arylは既に定義されている、
【００６０】
2004534771.tif 000012
【００６１】
（34）-(CH2)0-4 -O-(C1- C6 アルキル) 、このアルキルは1，2，3，4，または5個の-Fで任意に置換されている、
（35）C3-C7シクロアルキル、
（36）C2-C6アルケニル、このアルケニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシまたは−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
（37）C2-C6アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシまたは−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
（38）-(CH2)0-4 -N(-HまたはRN-5)-SO2-RN-2、
（39）-(CH2)0-4 -(C3- C7 シクロアルキル)、
【００６２】
（V）-(CRC-xRC-y)0-4-RC-aryl-R101-RC-aryl、
（VI）-(CRC-xRC-y)0-4-RC-aryl-R101-RC-ヘテロアリール、
【００６３】
2004534771.tif 000013
【００６４】
（XIII）-(CRC-xRC-y)0-4-R1-ヘテロサイクル-R101-R1-ヘテロサイクル、このR101は結合、(CH2)0-4、-O-, -NH-,または-N(C1-C6アルキル)であり、
（XIV）-(CRC-xRC-y)0-4-R1-ヘテロサイクル、
【００６５】
（XV）-[C(RC-1)(RC-2)]1-3-CO-N(RC-3)2、このRC-1及びRC-2は同一または異なっており、下記の群から選択される：
【００６６】
（A）-H,
（B）-C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C6アルコキシ、-O-フェニル、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されており、
【００６７】
（C）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、
C1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C6アルコキシ、-O-フェニル、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【００６８】
（D）C2 -C6アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C6アルコキシ、-O-フェニル、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【００６９】
（E）-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6アルキル)、
（F）-(CH2)0-4 -C3- C7シクロアルキル、このシクロアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C6アルコキシ、-O-フェニル、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【００７０】
2004534771.tif 000014
【００７１】
（K）-R1-ヘテロサイクル、
（M）-(CH2)1-4-RC-4-(CH2)0-4-R1-アリール,このRC-4は-O-, -S-または-NR(C1-C6アルキル)-,
（N）-(CH2)1-4- RC-4-(CH2)0-4-Rc-ヘテロアリール,
（O）-R1-アリール,そして式中の
【００７２】
RC-3は存在する毎に独立して：
（A）-H,
【００７３】
（B）-C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C6アルコキシ、-O-フェニル、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されており、
【００７４】
(C) C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、
C1-C3アルキル、ハロゲン、 -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C6アルコキシ、-O-フェニル、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【００７５】
（D）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1または2個の三重結合を有し、C1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C6アルコキシ、-O-フェニル、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【００７６】
（E）-(CH2)0-4 -C3- C7シクロアルキル、このシクロアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C6アルコキシ、-O-フェニル、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【００７７】
2004534771.tif 000015
【００７８】
（XIX）RC-アリールまたはRC-ヘテロアリールまたはR1-ヘテロサイクルに縮合した-シクロペンチル、-シクロヘキシル、または-シクロヘプチル環、このRC-アリールまたはRC-ヘテロアリールまたはR1-ヘテロサイクルは既に定義したとおりであり、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルの一つの炭素はNH，NRN-5，O，S（=O)0-2にで任意に変換されており、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルは任意に1または2個の-C1-C3アルキル、-F, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C6 アルコキシ、=O，または−NR1-aR1-bで置換されるすることができる、
【００７９】
（XX）C2 -C10アルケニル、このアルケニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C6アルコキシ、-O-フェニル、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【００８０】
（XXI）C2 -C10アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C6アルコキシ、-O-フェニル、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【００８１】
2004534771.tif 000016
【００８２】
（XXIX）-(CH2)0-6-C(=NR1-a)(NR1-aR1-b);
【００８３】
式中RNは
（I) RN-1-XN-、このXNは下記からなる群から選択される：
（A）-CO-
（     B) -SO2-
（     C) -(CR'''R''')1-6、このR'''及びR'''は存在する毎に同じまたは異なり、-HまたはC1-C4アルキルである、
（D）-CO-(CR'''R''')1-6-XN-1、このXN-1は-O-, -S-及び-NR''−からなる群から選択される、
（E）単結合、及び
（F）-CO-(CR''R''') 1-6-
【００８４】
式中RN-1は下記からなる群から選択される：
（A）RN-アリール,このRN-アリールは存在する毎に独立してフェニル；ナフチル；テトラリニル；インダニル；インデニル；ジヒドロナフチル；または6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ〔a〕シクロヘプテニルであり、それぞれ同じまたは異なる1，2，または3個の下記置換基により任意に置換されている：
【００８５】
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されており、
このR1-a及びR1-bは存在する毎に独立してHまたはC1-C6アルキルでありる、
【００８６】
2004534771.tif 000017
【００８７】
（7）-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は同じまたは異なっており、下記の群から選択される：
（a）-H
(b) -C1-C8アルキル、このアルキルは下記群から選択した一つの置換基で任意に置換されている；
【００８８】
2004534771.tif 000018
【００８９】
（c）-C1-C8アルキル、このアルキルは独立して-F, -Cl, -Br, または-Iである1，2，または3個の基で置換されている、
【００９０】
2004534771.tif 000019
【００９１】
（i）一つの二重結合及び一つの三重結合を有する-C1-C6アルキル鎖
（j） -R1-アリール、このR1-アリールは存在する毎に独立してフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、またはテトラリニルであり、下記の独立した1，2，3，または4個の基で任意に置換されている：
【００９２】
（i）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,-OH, -SH,−N
R1-aR1-b, -CN, -CF3, 及び C1-C3アルコキシ、からなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されており
【００９３】
(ii）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【００９４】
(iii)C2 -C6アルキニル、このアルキニルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【００９５】
（iv） -F, -Cl, -Br, 及び-I,
（v）-C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の-Fで置換されている、
【００９６】
2004534771.tif 000020
【００９７】
（ix）C3 -C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び-NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【００９８】
2004534771.tif 000021
【００９９】
（k）-R1-ヘテロアリール、このR1-ヘテロアリールは存在する毎に独立して
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニルン-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル  N-オキシド、ピリミヂニル  N-オキシド、ピリダジニル  N-オキシド、ピラジニル  N-オキシド、キノリニル  N-オキシド、インドリル  N-オキシド、インドリニル  N-オキシド、イソキノリル  N-オキシド、キナゾリニル  N-オキシド、キノキサリニル  N-オキシド、フタラジニル  N-オキシド、イミダゾリル  N-オキシド、イソオキサゾリル  N-オキシド、オキサゾリル  N-オキシド、チアゾリル  N-オキシド、インドリジニル  N-オキシド、インダゾリル  N-オキシド、ベンゾチアゾリル  N-オキシド、ベンズイミダゾリル  N-オキシド、ピロリル  N-オキシド、オキサジアゾリル  N-オキシド、チアジアゾリル  N-オキシド、トリアゾリル  N-オキシド、テトラゾリル  N-オキシド、ベンゾチオピラニル  S-オキシド、及びベンゾチオピラニル  S,S-ジオキシド、からなる群から選択され、
【０１００】
このR1-ヘテロアリール基は下記の基の1，2，3または4個で任意に置換されている：
（i）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,-OH, -SH,−NR1-aR1-b,-CN, -CF3, 及び C1-C3アルコキシ、からなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０１０１】
（ii）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または-NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０１０２】
（iii）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または-NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
(iv）-F, -Cl, -Br,及び -I、
(v） - C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の -Fで置換されている、
【０１０３】
2004534771.tif 000022
【０１０４】
（ix）(CH2)0-4 -C3- C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl,-OH, -SH, -CN,-CF3, C1-C63アルコキシ、及び-NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０１０５】
2004534771.tif 000023
【０１０６】
(1) -R1-ヘテロサイクル、このR1-ヘテロサイクルは存在する毎に独立して
モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル  S-オキシド、チオモルホリニル  S,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリヂニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル  S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル  S-オキシド、テトラヒドロチエニル  S.,S-ジオキシド、及びホモチオモルホリニル  S-オキシドからなる群から選択され、
【０１０７】
そのR1-ヘテロサイクル基は、R1-ヘテロサイクル基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のR1-ヘテロサイクル基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロサイクルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
【０１０８】
（a）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン、−OH, -SH,−NR1-aR1-b    , -CN, -CF3, 及び C1-C3アルコキシ、からなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０１０９】
（b）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1 または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０１１０】
（c）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1 または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０１１１】
2004534771.tif 000024
【０１１２】
（f）-C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の -Fで置換されている、
【０１１３】
2004534771.tif 000025
【０１１４】
（j）(CH2)0-4 -(C3- C7シクロアルキル)、このシクロアルキルは-F, -Cl,  -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C6アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０１１５】
2004534771.tif 000026
【０１１６】
（15）-(CH2)0-4 -CO-RN-4、このRN-4はフェニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル  NS-オキシド、ホモチオモルホリニル  S,S-ジオヂキシド、ピロリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル  N-オキシド、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択されており、各基は任意に1，2，3，または4個の独立したC1-C6アルキルによって置換されている、
【０１１７】
（16）-(CH2)0-4 -CO-O-RN-5、このRN-5は下記の群から選択されている：
【０１１８】
2004534771.tif 000027
【０１１９】
（28）-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR100)2、このR100は存在する毎に独立して-HまたはC1-C4アルキルであり、
【０１２０】
2004534771.tif 000028
【０１２１】
（34）-(CH2)0-4-O-( C1-C6アルキル)、このアルキルは任意に1，2，3，4、または5個の-Fで置換されている、
（35）C3-C8シクロアルキル
（36）C2 -C6アルケニル、このアルケニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
(（37) ）C2 -C6アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
（38）-(CH2)0-4-N(HまたはRN-5)-SO2-RN-2.
（39）-(CH2)0-4-( C3-C8シクロアルキル)
【０１２２】
（B）-RN-ヘテロアリール、このRN-ヘテロアリールは
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピリジニル-N-オキシド、ピロリル  N-オキシド、ピリミヂニル  N-オキシド、ピリダジニル  N-オキシド、ピラジニル  N-オキシド、キノリニル  N-オキシド、インドリル  N-オキシド、インドリニル  N-オキシド、イソキノリル  N-オキシド、キナゾリニル  N-オキシド、キノキサリニル  N-オキシド、フタラジニル  N-オキシド、イミダゾリル  N-オキシド、イソオキサゾリル  N-オキシド、オキサゾリル  N-オキシド、チアゾリル  N-オキシド、インドリジニル  N-オキシド、インダゾリル  N-オキシド、ベンゾチアゾリル  N-オキシド、ベンズイミダゾリル  N-オキシド、ピロリル  N-オキシド、オキサジアゾリル  N-オキシド、チアジアゾリル  N-オキシド、トリアゾリル  N-オキシド、テトラゾリル  N-オキシド、ベンゾチオピラニル  S-オキシド、ベンゾチオピラニル  S,S-ジオキシド、イミダゾピラゾリル、キナゾリノニル、ピラゾピリジル、ベンゾオキサヂアゾリル、ジヒドロピリミジノニル、及びジヒドロベンズフラノニルからなる群から選択され、
【０１２３】
そのRN-ヘテロアリール基は、RN-ヘテロアリール基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のRN-ヘテロアリール基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロサイクルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
【０１２４】
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている
【０１２５】
2004534771.tif 000029
【０１２６】
（34）-(CH2)0-4-O-( C1-C6アルキル)、このアルキルは任意に1，2，3，4、または5個の-Fで置換されている、
（35）C3-C8シクロアルキル
（36）C2 -C6アルケニル、このアルケニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
(37) C2 -C6アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
【０１２７】
2004534771.tif 000030
【０１２８】
（II）-CO-(C1-C10 アルキル)、このアルキルは下記の群から独立に選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている：
【０１２９】
2004534771.tif 000031
【０１３０】
（III）-CO-( C1-C6 アルキル)-O-( C1-C6 アルキル)、このアルキルは各々非置換であるかまたは下記の群から選択された1，2，または3個の置換基で独立に置換されている：
【０１３１】
2004534771.tif 000032
【０１３２】
（P）-O-( C1-C6 アルキル)、このアルキルは独立して-F, -Cl, -Br,または-Iである1，2，または3個の基で任意に置換されている、
【０１３３】
2004534771.tif 000033
【０１３４】
（IV）-CO-( C1-C6 アルキル)-S-( C1-C6 アルキル)、このアルキルは各々非置換であるかまたは下記の群から独立して選択された1，2，または3個の置換基により置換されている：
【０１３５】
2004534771.tif 000034
【０１３６】
（P）-O-( C1-C6 アルキル)、このアルキルは独立して-F, -Cl, -Br, または-Iである1，2，または3個の基で置換されている、
【０１３７】
2004534771.tif 000035
【０１３８】
（VI）-CO-( C3-C8 シクロアルキル) 、このシクロアルキル基は下記からなる群から独立して選択された1または2個の置換基で任意に置換されている：
【０１３９】
2004534771.tif 000036
【０１４０】
（P）-O-( C1-C6 アルキル)、このアルキルは独立して-F, -Cl, -Br, または-Iである1，2，または3個の基で任意に置換されている、
【０１４１】
2004534771.tif 000037
【０１４２】
式中R1及びR2は独立してH,  アリール、ヘテロアリール、または
（I）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、C1-C7アルキル（任意にC1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシで置換されている）、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、R1-a及びR1-bが独立して-Hまたは C1-C6アルキルである−NR1-aR1-b、及び-OC=O NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されており、
【０１４３】
(II) -CH2-S(O)0-2-( C1-C6アルキル)
(III) -CH2-CH2- S(O)0-2-( C1-C6アルキル)
(IV) C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０１４４】
（V）  C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０１４５】
（VI）-(CH2)n1-(R1-アリール)、このn1は零または1であり、R1-アリールはフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル及びインダニル、インデニル、ジヒキドロナフタリル、またはテトラリニルでありこれらはアリール環上に任意に1，2，3，または4個の下記の置換基でその置換されている：
【０１４６】
(A) C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０１４７】
（B）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０１４８】
（C）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０１４９】
（D）-F, -Cl, -Br または-I,
(（E) ）- C1-C6アルコキシ、1，2，または3個の -Fで任意に置換されている、
(（G) ）-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は後に定義するとおり、
（H）-OH,
(（I) ）-CN
【０１５０】
（J）C3-C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０１５１】
2004534771.tif 000038
【０１５２】
(VII) -(CH2)n1-(R1-ヘテロアリール)、このn1はすでに定義したとおりであり、R1-ヘテロアリールは下記の群から選択される：
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル  N-オキシド、ピリミヂニル  N-オキシド、ピリダジニル  N-オキシド、ピラジニル  N-オキシド、キノリニル  N-オキシド、インドリル  N-オキシド、インドリニル  N-オキシド、イソキノリル  N-オキシド、キナゾリニル  N-オキシド、キノキサリニル  N-オキシド、フタラジニル  N-オキシド、イミダゾリル  N-オキシド、イソオキサゾリル  N-オキシド、オキサゾリル  N-オキシド、チアゾリル  N-オキシド、インドリジニル  N-オキシド、インダゾリル  N-オキシド、ベンゾチアゾリル  N-オキシド、ベンズイミダゾリル  N-オキシド、ピロリル  N-オキシド、オキサジアゾリル  N-オキシド、チアジアゾリル  N-オキシド、トリアゾリル  N-オキシド、テトラゾリル  N-オキシド、ベンゾチオピラニル  S-オキシド、ベンゾチオピラニル  S,S-ジオキシド、
【０１５３】
このR1-ヘテロアリールは、R1-1-ヘテロアリール基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のRN1-ヘテロアリール基のいずれかの環構成原子によって-(CH2)n1-と結合し、そのヘテロアリルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
【０１５４】
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０１５５】
（2）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０１５６】
（3）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -O
H, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０１５７】
（4）-F, --Cl, -Brまたは-I,
(（6)） - C1-C6アルコキシ、1，2，または3個の -Fで任意に置換されている、
(（7) ）-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は後に定義するとおり、
（8）-OH,
(（9) ）-CN
【０１５８】
(10) C3-C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０１５９】
2004534771.tif 000039
【０１６０】
（14）-SO2-(C1-C4アルキル)、その前提としてn1は零で、R1-ヘテロアリールは窒素により炭素鎖と結合していない、または
【０１６１】
（VIII）-(CH2)n1-(R1-ヘテロサイクル)、このn1は既に定義したとおりであり、R1-ヘテロサイクルは：
モルホリニル、チオモルホルニル、チオモルホリニル  S-オキシド、チオモルホリニル  S,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモモルホリニル S-オキシド、 ホモチオモルホリニル  S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル  S-オキシド、テトラヒドロチエニル  S,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル  S-オキシド、からなる群から選択され、
【０１６２】
このそのR1-ヘテロサイクル基は、R1-ヘテロサイクル基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のR1-ヘテロサイクル基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロサイクルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
【０１６３】
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０１６４】
（2）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０１６５】
（3）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０１６６】
（4）-F, -Cl, -Brまたは-I,
（5）C1-C6アルコキシ
(（6) - C1-C6アルコキシ、1，2，または3個の -Fで任意に置換されている、
(（7) ）-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は後に定義するとおり、
（8）-OH,
(（9) ）-CN
【０１６７】
(10) C3-C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０１６８】
2004534771.tif 000040
【０１６９】
(15) ＝O、前提としてn1は零でR1-ヘテロサイクル基は窒素原子で炭素と結合していない；そして
式中R20はHまたはC1-C6アルキルまたはアルケニルである。
【０１７０】
そのほかの広範な態様において、本発明は、R2基（I）‐（VIII）の各々がR20 を有する窒素原子に-Z−により結合している、このZは-C(O)-, -CO2 または -SO2-, 式Iの化合物を提供する。
【０１７１】
また、本発明はアミロイド前駆体タンパク（APP）のベータ‐セクレターゼ−介在仲介切断を阻害するための化合物、組成物、キット、及び方法を提供する。特に、本発明の化合物、組成物、及び方法はA-ベータの生産を阻害しそしてA-ベータペプチドの病理形態によるヒトまたは動物の病気または状態の治療及び/または予防のするために有効である。
【０１７２】
また、本発明は下記からなる群から選択された病気または状態の患者を治療するかまたはそれから患者を予防防御する方法を含んでいる：
アルツハイマー病、アルツハイマー病の発症を予防または遅延させるために、軽度認識障害（MCI）のある患者を治療し、あるいはMCIからADに進行してアルツハイマー病になるのを予防または遅延させるために、ダウン症候群を治療するために、ダッチタイプアミロイドシスダッチタイプアミロイドーシスを有する家族性脳出血のヒトを治療するために、脳のアミロイド血管疾患の治療及びその潜在的転帰、すなわち単回及び回帰性葉出血、を防ぐために、パーキンソン病を伴う痴呆、パーキンソン症を伴う前頭・側頭性痴呆（FTDP）、進行性スプラヌクレア麻痺を伴う痴呆、皮質基底の退行を伴う痴呆を含む血管性及び退行性の混合型痴呆を治療するために、またはアルツハイマー病のびまん性Lewy体型及びその治療を必要とする人を含む血管性及び退行性の混合型痴呆を治療するためであり、のその方法は式（I）の化合物、または医薬として受容しうるその塩及びエステルの治療有効量を投与することを含んでいる。
【０１７３】
本発明の化合物はベータ-セクレターゼ阻害作用を有している。本発明の化合物の阻害作用は、例えば、一つまたはそれ以上のここに記述した検定または既知技術の検定を使用して容易に立証することができる。
【０１７４】
一態様において、本治療法は疾患がアルツハイマー病である場合に使用することができる。
【０１７５】
一態様において、本治療法はアルツハイマー病の発症を予防または遅延することを補助しうる。
【０１７６】
一態様において、本治療法は疾患が軽度認識障害である場合に使用することができる。
【０１７７】
一態様において、本治療法は疾患がダウン症候群である場合に使用することができる。
【０１７８】
一態様において、本治療法は疾患がダッチタイプのアミロイドーシスの家族性脳出血である場合に使用することができる。
【０１７９】
一態様において、疾患がアミロイド性脳血管疾患である場合に使用することができる。
【０１８０】
一態様において、疾患が退行性痴呆である場合に使用することができる。
【０１８１】
一態様において、疾患がアルツハイマー病のびまん性Lewy体型である場合に使用することができる。
【０１８２】
一態様において、本治療法は実在する疾患を治療することができる。
【０１８３】
一態様において、本治療方法は病気の進行を防ぐことができる。
【０１８４】
一態様において、本治療法は治療有効量を使用することができる：経口投与には約0.1 mg/day から約1,000 mg/day ；  非経口投与、舌下、鼻内、髄腔鞘内、投与には約0.5から約100  mg/day；  デポ投与または包埋には約0.5mg/dayから約50 mg/day；局所投与には約0.5から約200mg/day；直腸投与には約0.5mgから約500 mg。
【０１８５】
一態様において、本治療法は治療有効量を使用することができる：経口投与には1 mg/day から約100 mg/day；及び非経口投与には毎日約5から50 mg。
【０１８６】
一態様において、本治療法は経口投与には約5 mg/day から約50 mg/dayの治療有効量を使用することができる。
【０１８７】
本発明はまた式（I）の化合物または医薬として受容しうるその塩またはエステルを含む医薬組成物も含んでいる。
【０１８８】
本発明はまた式（I）の化合物または医薬として受容しうるその塩またはエステルを下記からなる群から選択された病気または状態の患者を治療するかまたはそれから患者を予防防御するために使用する医薬品の製造に使用することを含んでいる：
アルツハイマー病、アルツハイマー病の発症を予防または遅延させるためことを補助するためにに、軽度認識障害（MCI）のある患者を治療しあるいはMCIからADに進行してアルツハイマー病になるのを予防または遅延させるためにに、ダウン症候群を治療するために、ダッチタイプアミロイドシスダッチタイプアミロイドーシスを有する家族性脳出血のヒトを治療するために、脳のアミロイド血管疾患の治療及びその潜在的転帰、すなわち単回及び回帰性葉出血、を防ぐために、パーキンソン病を伴う痴呆、パーキンソン症を伴う前頭・側頭性痴呆（FTDP）、進行性スプラヌクレア麻痺を伴う痴呆、皮質基底の退行を伴う痴呆を含む血管性及び退行性の混合型痴呆を治療するために、またはアルツハイマー病のびまん性Lewy体型及びその治療を必要とする人を含む血管性及び退行性の混合型痴呆を治療するために。
【０１８９】
一態様において、前記式の化合物の使用は疾患がアルツハイマー病である場合に行うことができる。
【０１９０】
一態様において、前記式の化合物の使用はアルツハイマー病の発症を予防または遅延させることを補助することができる。
【０１９１】
一態様において、前記式の化合物の使用は疾患が軽度認識障害である場合に行うことができる。
【０１９２】
一態様において、前記式の化合物の使用は疾患がダウン症候群である場合に行うことができる。
【０１９３】
一態様において、前記式の化合物の使用は疾患がダッチタイプのアミロイドーシスの家族性脳出血である場合に行うことができる。
【０１９４】
一態様において、前記式の化合物の使用は疾患がアミロイド性脳血管疾患である場合に行うことができる。
【０１９５】
一態様において、前記式の化合物の使用は疾患が退行性痴呆である場合に行うことができる。
【０１９６】
一態様において、前記式の化合物の使用はアルツハイマー病のびまん性Lewy体型である場合に行うことができる。
【０１９７】
一態様において、置換アミンの使用は下記酸の塩からなる群から選択した医薬として受容しうる塩として行う：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、クエン酸、メタンスルホン酸、CH3-(CH2)n-COOH このnは0から4、HOOC-（CH2)n-COOHこのnは上記に定義したとおり、HOOC-CH=CH-COOH，及びフェニル-COOH。
【０１９８】
また本発明は、反応混合物中において、APP-695アミノ酸イソタイプに対するナンバリングでMet596及びAsp597の間で、またはイソタイプまたはその突然変異体の対応する部位におけるアミロイド前駆体タンパク（APP）の切断を阻害し；細胞中においてアミロイドベータペプチド（Aベータ）の生成を阻害し；動物体内においてベータ-アミロイド斑の生成を阻害し；脳におけるベータ-アミロイド沈着により特徴付けられる病気の治療または予防するための方法も含んでいる。これらの方法は式（I）の化合物または医薬として受容しうるその塩またはエステルの治療有効量の投与を含んでいる。
【０１９９】
本発明はまた、該ベータ-セクレターゼを式の化合物、または医薬として受容しうるその塩またはエステルの有効阻害量に暴露することにより、ベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法を含んでいる。
【０２００】
一態様において、本方法は50マイクロモル未満の濃度において酵素活性の50％を阻害する化合物を使用する。
【０２０１】
一態様において、本方法は10マイクロモル以下の濃度において酵素活性の50％を阻害する化合物を使用する。
【０２０２】
一態様において、本方法は1マイクロモル以下の濃度において酵素活性の50％を阻害する化合物を使用する。
【０２０３】
一態様において、本方法は10ナノモル以下の濃度において酵素活性の50％を阻害する化合物を使用する。
【０２０４】
一態様において、本方法は該ベータ-セクレターゼを該化合物にインビトロで暴露することを含んでいる。
【０２０５】
一態様において、本方法は該ベータ-セクレターゼを該化合物に細胞中で暴露することを含んでいる。
【０２０６】
一態様において、本方法は該ベータ-セクレターゼを該化合物に動物体内の細胞中で暴露することを含んでいる。
【０２０７】
一態様において、本方法は該ベータ-セクレターゼを該化合物にヒト体内において暴露することを含んでいる。
【０２０８】
本発明はまた、反応混合物中において式（I）の化合物、または医薬として受容しうるその塩またはエステルの有効阻害量に該反応混合物を暴露することによりAPP-695アミノ酸イソタイプに対するナンバリングによるMet596及びAsp597の間の位置；またはそのイソタイプまたは突然変異体の対応する位置においてアミロイド前駆体タンパク（APP)の切断を阻害する方法を含んでいる。
【０２０９】
一態様において、本方法は以下の切断位置を使用する：
APP-751イソタイプに対するナンバリングによるMet652及びAsp653の間；
APP-770イソタイプに対するナンバリングによるMet671及びAsp672の間；
APP-695スエーデン突然変異のLeu596及びAsp597の間；
APP-751スエーデン突然変異のLeu652及びAsp653の間；
APP-770スエーデン突然変異のLeu671及びAsp672の間。
【０２１０】
一態様において、本方法は該反応混合物をインビトロで暴露する。
【０２１１】
一態様において、本方法は該反応混合物を細胞中で暴露する。
【０２１２】
一態様において、本方法は該反応混合物を動物細胞中で暴露する。
【０２１３】
一態様において、本方法は該反応混合物をヒト細胞中で暴露する。
【０２１４】
本発明はまた、式（I）の化合物、または医薬として受容しうるその塩またはエステルの有効阻害量を該細胞に投与することにより、細胞中においてアミロイドベータペプチド（Aベータ）の生成を阻害する方法を含んでいる。
【０２１５】
一態様において、本方法は動物に投与することを含む。
【０２１６】
一態様において、本方法はヒトに投与することを含む。
【０２１７】
本発明はまた、式（I）の化合物、または医薬として受容しうるその塩またはエステルの有効阻害量を該動物に投与することにより、動物においてベータ-アミロイド斑の生成を阻害する方法を含んでいる。
【０２１８】
一態様において、本方法はヒトに投与することを含んでいる。
【０２１９】
本発明はまた、式（I）のヒドロキシエチレン化合物、または医薬として受容しうるその塩またはエステルの有効治療量を患者に投与することにより、脳におけるベータ-アミロイド沈着を特徴とする疾患を治療または予防するための方法を含んでいる。
【０２２０】
一態様において、本方法は50マイクロモル未満の濃度において酵素活性の50％を阻害する化合物を使用する。
【０２２１】
一態様において、本方法は10マイクロモル以下の濃度において酵素活性の50％を阻害する化合物を使用する。
【０２２２】
一態様において、本方法は1マイクロモル以下の濃度において酵素活性の50％を阻害する化合物を使用する。
【０２２３】
一態様において、本方法は10ナノモル以下の濃度において酵素活性の50％を阻害する化合物を使用する。
【０２２４】
一態様において、本方法は約0.1から約1000 mg/dayの範囲における治療量において化合物を使用する。
【０２２５】
一態様において、本方法は約15から約1500 mg/dayの範囲における治療量において化合物を使用する。
【０２２６】
一態様において、本方法は約1から約100 mg/dayの範囲における治療量において化合物を使用する。
【０２２７】
一態様において、本方法は約5から約50 mg/dayの範囲における治療量において化合物を使用する。
【０２２８】
一態様において、疾患がアルツハイマー病である場合に本方法を使用することができる。
【０２２９】
一態様において、疾患が軽度認識障害、ダウン症候群、またはダッチタイプのアミロイドーシスを伴う家族性脳出血である場合に本方法を使用することができる。
【０２３０】
本発明はまた、式（I）の化合物、または医薬として受容しうるその塩またはエステルと複合したベータ-セクレターゼを含む組成物を含んでいる。
【０２３１】
本発明はまた、該複合体を形成するのに適した条件下の混合物中において、ベータ-セクレターゼを式（I）の化合物、または医薬として受容しうるその塩またはエステルに暴露することにより、ベータ-セクレターゼ複合体を生成する方法を含んでいる。
【０２３２】
一態様において、本方法はインビトロにおける暴露を使用する。
【０２３３】
一態様において、本方法は細胞である反応混合物を使用する。
【０２３４】
本発明はまた、組み合わせることができる複数の構成部分を含み、少なくともひとつの構成部分が容器に納められた式Iの化合物を含む、構成キットを含んでいる。
【０２３５】
一態様において、この構成キットは凍結乾燥化合物、及び希釈液を含む少なくともひとつの別の構成部分を納めている。
【０２３６】
本発明はまた、複数の容器、各容器には式（I）の化合物、または医薬として受容しうるその塩またはエステルの1またはそれ以上の単位投与量を納めた、容器キットを含んでいる。
【０２３７】
一態様において、この容器キットは経口投与に適した容器及び錠剤、ゲル、またはカプセルを納めている。
【０２３８】
一態様において、この容器キットは非経口投与に適した容器及びデポ製品、注射器、アンプルまたはバイアルを納めている。
【０２３９】
一態様において、この容器キットは局所投与に適した容器及びパッチ、パッド、軟膏、またはクリームを納めている。
【０２４０】
本発明はまた、式（I）の化合物、または医薬として受容しうるその塩またはエステル；及び抗酸化薬、抗炎症薬、ガンマセクレターゼ阻害薬、神経栄養薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン、Aベータペプチド、及び抗-Aベータ抗体からなる群から選択された1またはそれ以上の治療薬を含む試薬キットを含んでいる。
【０２４１】
本発明はまた下記を含む組成物を含んでいる；
式（I）の化合物、または医薬として受容しうるその塩またはエステル；及び不活性希釈剤または食べられる担体。
【０２４２】
一態様において、この組成物は油である担体を含んでいる。
【０２４３】
本発明はまた、下記を含む組成物を含んでいる：
式（I）の化合物、または医薬として受容しうるその塩またはエステル；及び結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、またはギルダント。
【０２４４】
本発明はまた、下記を含む組成物を含んでいる：
式（I）の化合物、または医薬として受容しうるその塩またはエステル；及びクリーム、軟膏、またはパッチの中に使用されるもの。
【０２４５】
発明の詳細な説明
すでに記述したように、本発明は式の化合物を提供する
2004534771.tif 000041
式中のRN, RC, R1, R2及びR20は既に定義したとおりであり、そして医薬として受容しうるその塩及びエステル。
【０２４６】
望ましい態様において、本発明は式IIの化合物を提供する：
2004534771.tif 000042
または医薬として受容しうるその塩、
【０２４７】
式中RCは
（I）-C1-C10アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン、−OH，−SH，−CN, −CF3，C1-C6アルコキシ，-O-フェニル，−NR1-aR1-b, -OC=O NR1-aR1-b ，-S(=O)0-2R1-a, −NR1-a C=O NR1-aR1-b ，-C=O NR1-aR1-b、  ，及び-S(=O)2 NR1-aR1-b ，からなる群から独立に選択された1，2または3個の基で任意に置換されており、
その中のR1-a及びR1-bは存在する毎にそれぞれ独立してHまたはC1-C6アルキルであり、
【０２４８】
（II）-(CH2)0-3-(C3-C8)シクロアルキル、このシクロアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン、−OH，−SH，−CN, −CF3，C1-C6アルコキシ，-O-フェニル，-CO2H, -CO2-(C1-C4アルキル)，及び−NR1-aR1-b, からなる群から独立に選択された1，2または3個の基で任意に置換されることができ
【０２４９】
（III）-(CRc-xRc-y)0-4-Rc-aryl、そのRc-x及びRc-yは独立して下記からなる群より選択される、
-H
1または2個の-OHで任意に置換されたC1-C4アルキル
1，2，または3個のハロゲンで任意に置換されたC1-C4アルコキシ
-(CH2)0-4-C3-C8シクロアルキル
1または2個の二重結合を含むC2-C6アルケニル
1または2個の三重結合、及びフェニルを含むC2-C6アルキニル、及び
フェニル、
または
【０２５０】
Rc-x及びRc-yは共に3，4，5，6，または7炭素原子の炭素環を形成する炭素と結合し、そのひとつの炭素原子は任意に-O-, -S-, -SO2-, -NRN-2-及びRC-arylから選択された基で変換されており、その中の
【０２５１】
RC-arylはフェニルであり、このフェニルは独立した下記の1，2，または3個の基で任意に置換されている：
【０２５２】
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン、−OH，−SH，−CN, −CF3，C1-C3アルコキシ，及び−NR1-aR1-b, からなる群から選択された1，2または3個の基で任意に置換され、
【０２５３】
2004534771.tif 000043
【０２５４】
（7）-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は下記の群から独立して選択される：
（a）-H
(b）-C1-C6アルキル、このアルキルは下記群から選択した一つの置換基で任意に置換されている；
（i）-OH, 及び
（ii）-NH2,
（c）-C1-C6アルキル、このアルキルは独立して-F, -Cl, -Br, -I, またはOHである1，2，または3個の基で任意に置換されている、
【０２５５】
2004534771.tif 000044
【０２５６】
（i）ひとつの二重結合及びひとつの三重結合をもつ-C1-C6アルキル鎖、
【０２５７】
（j）-RC1-アリール,このRC1-アリールは存在する毎に独立してフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、またはテトラリニルであり、それぞれは独立に1，2，3または4個の下記の基で任意に置換されている：
【０２５８】
（i）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, −NR1-aR1-b, -CN, -CF3,及びC1-C3アルコキシからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０２５９】
（ii）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
【０２６０】
（iii）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは -F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
【０２６１】
(iv) -F, -Cl, -Br及び-I,
(v) - C1-C6アルコキシ、このアルコキシは1，2，または3個の-Fで任意に置換されている、
【０２６２】
2004534771.tif 000045
【０２６３】
(ix) C3-C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されており、
【０２６４】
2004534771.tif 000046
【０２６５】
（k）-R1-ヘテロアリール、このR1-ヘテロアリールは存在する毎に独立して、
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル  N-オキシド、ピリミヂニル  N-オキシド、ピリダジニル  N-オキシド、ピラジニル  N-オキシド、キノリニル  N-オキシド、インドリル  N-オキシド、インドリニル  N-オキシド、イソキノリル  N-オキシド、キナゾリニル  N-オキシド、キノキサリニル  N-オキシド、フタラジニル  N-オキシド、イミダゾリル  N-オキシド、イソオキサゾリル  N-オキシド、オキサゾリル  N-オキシド、チアゾリル  N-オキシド、インドリジニル  N-オキシド、インダゾリル  N-オキシド、ベンゾチアゾリル  N-オキシド、ベンズイミダゾリル  N-オキシド、ピロリル  N-オキシド、オキサジアゾリル  N-オキシド、チアジアゾリル  N-オキシド、トリアゾリル  N-オキシド、テトラゾリル  N-オキシド、ベンゾチオピラニル  S-オキシド、及びベンゾチオピラニル  S,S-ジオキシド、からなる群から選択され、
【０２６６】
このR1-ヘテロアリール基は1，2，3、または4個の独立した下記基によって任意に置換されている：
【０２６７】
（i）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, −NR1-aR1-b, -CN, -CF3,及びC1-C3アルコキシからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０２６８】
(ii) C2 -C6アルケニル、このアルケニルは-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
【０２６９】
(iii) C2 -C6アルキニル、このアルキニルは -F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
【０２７０】
(iv)-F, -Cl, -Br, 及び-I、
(v) - C1-C6アルコキシ、このアルコキシは1，2，または3個の-Fで任意に置換されている、
【０２７１】
2004534771.tif 000047
【０２７２】
(ix) (CH2)0-4 -C3-C7 シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, −OH，−SH，−CN, −CF3，C1-C3アルコキシ，及び−NR1-aR1-b, からなる群から独立に選択された1，2または3個の基で任意に置換されている、
【０２７３】
2004534771.tif 000048
【０２７４】
（14）-(CH2)0-4 -CO-R1-ヘテロサイクル、このR1-ヘテロサイクルはその存在毎にモルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル  S-オキシド、チオモルホリニル  S,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリヂニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル  S,S-ジオキド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル,テトラヒドロチエニル  S-オキシド、テトラヒドロチエニル  S,S-ジオキシド、及びホモチオモルホリニル  S-オキシド、からなる群から独立に選択され、
【０２７５】
そのR1-ヘテロサイクル基は、R1-ヘテロサイクル基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のR1-ヘテロサイクル基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロサイクルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
【０２７６】
（a）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン, -OH, -SH, −NR1-aR1-b, -CN, -CF3,及びC1-C3アルコキシからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０２７７】
（b）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
【０２７８】
（c）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは 1または2個の三重結合を有し、-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
【０２７９】
2004534771.tif 000049
【０２８０】
（j）(CH2)0-4 -（C3-C7 シクロアルキル）、このシクロアルキルは-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている,
【０２８１】
2004534771.tif 000050
【０２８２】
（15）-(CH2)0-4-CO-RN-4、このRN-4は存在毎にモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、ピリジル  N-オキシド、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル  S-オキシド、ホモチオモルホリニル  S,S-ジオキシド,ピロリニル及びピロリジニルからなる群から独立に選択され、各基は独立してC1-C6アルキルである1，2，3，または4個の基で任意に置換されている、
【０２８３】
（16）-(CH2)0-4-CO2-RN-5、このRN-5は存在毎に下記からなる群から独立して選択されている：
【０２８４】
2004534771.tif 000051
【０２８５】
（34）-(CH2)0-4 -O-(C1- C6 アルキル）、このアルキル基はF, Cl, Br及びIからなる群から独立して選択された1，2，3，4，または5個の置換基で任意に置換されている、
【０２８６】
（35）-(CH2)0-4 -（C3-C8 シクロアルキル）
（36）C2 -C6アルケニル、このアルケニルはC1-C3アルキル、ハロゲン、-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシまたは−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
（37）C2 -C6アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシまたは−NR1-aR1-bで任意に置換されており、そして
（38）-(CH2)0-4 -N(-HまたはRN-5)-SO2-RN-2;
【０２８７】
（IV）-(CRC-xRC-y)0-4-RC-ヘテロアリール、このRC-ヘテロアリールはその存在毎に、
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、イミダゾピラゾリル、キナゾリノニル、ピラゾピリヂル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロピリミヂノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、からなる群から選択され、
【０２８８】
そのRC-ヘテロアリール基は、RC-ヘテロアリール基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のRC-ヘテロアリール基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロアリルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
【０２８９】
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-b,からなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０２９０】
2004534771.tif 000052
【０２９１】
(II)C2 -C10アルケニル、このアルケニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I. -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C6アルコキシ、-O-フェニル及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０２９２】
（VI）  C2 -C10アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I., -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C36アルコキシ、-O-フェニル及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０２９３】
2004534771.tif 000053
【０２９４】
式中RNは
（I）RN-1-XN-、このXNは-CO-、及びRN-1は下記の基から選択されている：
（A）フェニル、このフェニルは同じであっても異なっていてもよい下記置換基の1，2，または3個で置換されている：
【０２９５】
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-b,からなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
このR1-a及びR1-bは存在毎に独立してHまたはC1-C6アルキルであり、
【０２９６】
2004534771.tif 000054
【０２９７】
（7）-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は同じまたは異なっており、下記の群から選択される：
（a）-H
(b) -C1-C8アルキル、このアルキルは下記群から選択した一つの置換基で任意に置換されている；
2004534771.tif 000055
【０２９８】
（c）-C1-C8アルキル、このアルキルは独立して-F, -Cl, -Br, または-Iである1，2，または3個の基で置換されている、
2004534771.tif 000056
【０２９９】
（i）一つの二重結合及び一つの三重結合を有する-C1-C6アルキル鎖
（j）  -R1-アリール、このR1-アリールは存在する毎に独立してフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、またはテトラリニルであり、下記の独立した1，2，3，または4個の基で任意に置換されている：
【０３００】
（i）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,-OH, -SH,−NR1-aR1-b-CN, -CF3, 及び C1-C3アルコキシ、からなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されており
【０３０１】
(ii) C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３０２】
(iii) C2 -C6アルキニル、このアルキニルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３０３】
(iv) -F, -Cl, -Br, 及び-I,
(v) -C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の-Fで置換されている、
2004534771.tif 000057
【０３０４】
（ix）C3 -C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000058
【０３０５】
（k）-R1-ヘテロアリール、このR1-ヘテロアリールは存在する毎に独立して
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル  N-オキシド、ピリミヂニル  N-オキシド、ピリダジニル  N-オキシド、ピラジニル  N-オキシド、キノリニル  N-オキシド、インドリル  N-オキシド、インドリニル  N-オキシド、イソキノリル  N-オキシド、キナゾリニル  N-オキシド、キノキサリニル  N-オキシド、フタラジニル  N-オキシド、イミダゾリル  N-オキシド、イソオキサゾリル  N-オキシド、オキサゾリル  N-オキシド、チアゾリル  N-オキシド、インドリジニル  N-オキシド、インダゾリル  N-オキシド、ベンゾチアゾリル  N-オキシド、ベンズイミダゾリル  N-オキシド、ピロリル  N-オキシド、オキサジアゾリル  N-オキシド、チアジアゾリル  N-オキシド、トリアゾリル  N-オキシド、テトラゾリル  N-オキシド、ベンゾチオピラニル  S-オキシド、及びベンゾチオピラニル  S,S-ジオキシド、からなる群から選択され、
【０３０６】
このR1-ヘテロアリール基は下記の基の1，2，3または4個で任意に置換されている：
（i）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,-OH, -SH,−NR1-aR1-b-CN, -CF3, 及び C1-C3アルコキシ、からなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３０７】
（ii）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３０８】
(iii)C2 -C 6アルキニル、このアルキニルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３０９】
(iv）-F, -Cl, -Br,及び -I、
(v）-C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の -Fで置換されている、
2004534771.tif 000059
【０３１０】
（ix） (CH2)0-4 -C3- C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl,  -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C63アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000060
【０３１１】
（1）-R1-ヘテロサイクル、このR1-ヘテロサイクルは存在する毎に独立して
モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル  S-オキシド、チオモルホリニル  S,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリヂニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル  S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル  S-オキシド、テトラヒドロチエニル  S.S-ジオキシド、及びホモチオモルホリニル  S-オキシドからなる群から選択され、
【０３１２】
そのR1-ヘテロサイクル基は、R1-ヘテロサイクル基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のR1-ヘテロサイクル基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロサイクルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
【０３１３】
(a) C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン、−OH, -SH,−NR1-aR1-b -CN, -CF3, 及び C1-C3アルコキシ、からなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３１４】
(b) C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1 または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３１５】
(c) C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1 または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３１６】
（d）ハロゲン、
（e）C1-C6アルコキシ
（f）-C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の -Fで置換されている、
2004534771.tif 000061
【０３１７】
（j）(CH2)0-4 -(C3- C78シクロアルキル)、このシクロアルキルは-F, -Cl,  -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C63アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３１８】
2004534771.tif 000062
【０３１９】
（15） -(CH2)0-4 -CO-RN-4、このRN-4はフェニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル  S-オキシド、ホモチオモルホリニル  S,S-ジオヂシド、ピロリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル  N-オキシド、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択されており、各基は任意に1，2，3，または4個の独立したC1-C6アルキルによって置換されている、
【０３２０】
（16）-(CH2)0-4 -CO-O-RN-5、このRN-5は下記の群から選択されている：
2004534771.tif 000063
【０３２１】
（28）-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR100)2、このR100は存在する毎に独立して-HまたはC1-C4アルキルであり、
2004534771.tif 000064
【０３２２】
（34）-(CH2)0-4-O-( C1-C6アルキル)、このアルキルは任意に1，2，3，4、または5個の-Fで置換されている)、
（35）C3-C8シクロアルキル
【０３２３】
（36）C2 -C6アルケニル、このアルケニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
【０３２４】
(37) C2 -C6アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
2004534771.tif 000065
【０３２５】
（B）-RN-ヘテロアリール、このRN-ヘテロアリールはピリジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、及びイソクロマニル、からなる群から選択され、
【０３２６】
そのRN-ヘテロアリール基は、RN-ヘテロアリール基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のRN-ヘテロアリール基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロサイクルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
【０３２７】
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている
【０３２８】
2004534771.tif 000066
【０３２９】
（34）-(CH2)0-4-O-( C1-C6アルキル)、このアルキルは任意に1，2，3，4、または5個の-Fで置換されている)、
（35）C3-C8シクロアルキル
（36）C2 -C6アルケニル、このアルケニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
(37) C2 -C6アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
【０３３０】
2004534771.tif 000067
【０３３１】
（II）-CO-(C1-C6 アルキル)-M-( C1-C6 アルキル)、このMはS,S0またはSO2であり、各アルキルは下記の群から独立に選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている：
2004534771.tif 000068
【０３３２】
式中R1は
-(CH2)n1-フェニル、このn1は零または１であり、フェニル環上に下記の置換基を1，2，3，または4個任意に置換している：
【０３３３】
（A）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている
【０３３４】
(B) C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1 または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３３５】
(C) C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1 または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３３６】
（D）-F, -Cl, -Br, -I,
（F）-C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の -Fで置換されている、
（G）-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は後に定義される、
（H）-OH,
（I）-CN,
【０３３７】
（J）C3- C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl,  -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000069
【０３３８】
式中R2は
(I) -(Z)-C1-C6 アルキル、このZは結合、 -C(O)-, -CO2-,または -SO2- であり、このアルキル基はC1-C3アルキル、C1-C7アルキル（C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシで任意に置換されている）、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、−NR1-aR1-b、このR1-a及びR1-bは独立して-HまたはC1-C6 アルキル、及び  -OC=O NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されており、
【０３３９】
(II) -(Z)-CH2-S(O)0-2-(C1-C6 アルキル)、
（III）-(Z)-CH2-CH2-S(O)0-2-(C1-C6 アルキル)、
【０３４０】
（IV）-(Z)- C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1 または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３４１】
（V）-(Z)- C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1 または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３４２】
（II）-(Z)-（CH2)n1-(R1-アリール)、このZは結合、CO, CO2,またはSO2 であり、このn1は零または1であり、そしてこのR1-アリールはフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル及びインダニル、インデニル、ジヒドロナフタリル、またはテトラリニルであり、そのアリール環上1，2，または3個の下記置換基で置換されている：
【０３４３】
（A）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている
【０３４４】
(B) C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1 または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３４５】
(C) C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1 または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３４６】
（D）-F, -Cl, -Br, -I,
（F）-C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の -Fで置換されている、
(G) -NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は後に定義される、
2004534771.tif 000070
【０３４７】
（J）C3- C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl,  -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C63アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３４８】
2004534771.tif 000071
【０３４９】
（II）-(Z)-(CH2)n1-(R1-ヘテロアリール)、このn1はすでに定義したとおりであり、このR1-ヘテロアリールは
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル  N-オキシド、ピリミヂニル  N-オキシド、ピリダジニル  N-オキシド、ピラジニル  N-オキシド、キノリニル  N-オキシド、インドリル  N-オキシド、インドリニル  N-オキシド、イソキノリル  N-オキシド、キナゾリニル  N-オキシド、キノキサリニル  N-オキシド、フタラジニル  N-オキシド、イミダゾリル  N-オキシド、イソオキサゾリル  N-オキシド、オキサゾリル  N-オキシド、チアゾリル  N-オキシド、インドリジニル  N-オキシド、インダゾリル  N-オキシド、ベンゾチアゾリル  N-オキシド、ベンズイミダゾリル  N-オキシド、ピロリル  N-オキシド、オキサジアゾリル  N-オキシド、チアジアゾリル  N-オキシド、トリアゾリル  N-オキシド、テトラゾリル  N-オキシド、ベンゾチオピラニル  S-オキシド、及びベンゾチオピラニル  S,S-ジオキシド、からなる群から選択され、
【０３５０】
このR1-ヘテロアリールは、R1-ヘテロアリール基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のR1N-ヘテロアリール基のいずれかの環構成原子によって-(CH2)n1-と結合し、そのヘテロアリールは任意に下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
【０３５１】
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３５２】
（2）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３５３】
（3）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３５４】
（4）-F, -Cl, -Brまたは-I,
(6）- C1-C6アルコキシ、1，2，または3個の -Fで任意に置換されている、
(7）-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は後に定義される、
（8）-OH,
(9）-CN
【０３５５】
(10）C3-C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000072
【０３５６】
（14）-SO2-(C1-C4アルキル)、その前提としてn1は零で、R1-ヘテロアリールは窒素により炭素鎖と結合していない、または
【０３５７】
（VIII） -(Z)-(CH2)n1-(R1-ヘテロサイクル)、このn1は既に定義したとおりであり、R1-ヘテロサイクルは：
モルホリニル、チオモルホルニル、チオモルホリニル  S-オキシド、チオモルホリニル  S,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモモルホリニル S-オキシド、 ホモチオモルホリニル  S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル  S-オキシド、テトラヒドロチエニル  S,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル  S-オキシド、からなる群から選択され、
【０３５８】
このR1-ヘテロサイクル基は、R1-ヘテロサイクル基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のR1-ヘテロサイクル基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロサイクルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
【０３５９】
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３６０】
（2）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３６１】
（3）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３６２】
（4）-F, -Cl, -Brまたは-I,
（5）C1-C6アルコキシ
(6）- C1-C6アルコキシ、1，2，または3個の -Fで任意に置換されている、
(7）-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は後に定義される、
（8）-OH,
（9）-CN
【０３６３】
(10）C3-C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０３６４】
2004534771.tif 000073
【０３６５】
（15）＝O、前提としてn1は零でR1-ヘテロサイクル基は窒素原子で炭素と結合していない；そして
【０３６６】
式中R20はHまたはC1-C6アルキルまたはアルケニルである。
【０３６７】
式IIに関係するそのほかの望ましい態様において、RCは-(CRC-xRC-y)0-4-RC-arylであり、このRC-x及びRC-yは下記の群から独立して選択される、
-H,
C1-C4アルキル、1または2個の-OHで任意に置換されている、
C1-C4アルコキシ、1，2，または3個のハロゲンで任意に置換されている、
-(CH2)0-4-C3-C8 シクロアルキル、
C2-C6アルケニル、1または2個の二重結合を有す、
C2-C6アルキニル、1または2個の三重結合を有す、及び
フェニル
または
【０３６８】
RC-x及びRC-yは共に、3，4，5，6または7炭素原子の炭素環を形成するように炭素と結合し、その炭素原子のひとつは-O-, -S-, -SO2-, -NRN-2-, 及びRc-arylから選択した基で任意に変換されており、
【０３６９】
そのRc-arylはフェニルで、そのフェニルは独立に1，2，または3個の下記の基で任意に置換されている：
【０３７０】
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000074
【０３７１】
そのほかの望ましい態様において、RCは-(CRC-xRC-y)0-4-RC-アリールであり、このRC-x及びRC-yは独立して下記からなる群から選択される、
-H.
C1-C4アルキル、1または2個の-OHで任意に置換されている、
C1-C4アルコキシ、1，2，または3個のハロゲンで任意に置換されている、
-(CH2)0-4-C3-C8 シクロアルキル、
C2-C6アルケニル、1または2個の二重結合を有す、
C2-C6アルキニル、1または2個の三重結合を有す、及び
フェニル
または
【０３７２】
RC-x及びRC-yは共に、3，4，5，6または7炭素原子の炭素環を形成するように炭素と結合し、その炭素原子のひとつは-O-, -S-, -SO2-, -NRN-2-, 及びRc-アリールから選択した基で任意に変換されており、その中の
【０３７３】
-(CRC-xRC-y)0-4-RC-ヘテロアリールは、ピリジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル及びイソクロマニルからなる群から選択される。
【０３７４】
式IIに関係するそのほかの望ましい態様において、RCは前記のように任意に置換された-C1-C10アルキル基である。
【０３７５】
特に、式IIの望ましい化合物は下記を含む：
2004534771.tif 000075
【０３７６】
そのほかの望ましい態様において、本発明は式IIIの化合物を提供する：
2004534771.tif 000076
または医薬として受容しうるその塩、
【０３７７】
式中のR1はフェニル（C1-C6）アルキルを示し、このフェニルはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、モノ（C1-C2）アルキルアミノ及びジ（C1-C2）アルキルアミノから独立に選択された3個までの基で任意に置換されている；
【０３７８】
Ra及びRbは独立して水素、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル（C1-C6）アルキル、C3-C7シクロアルキル（C1-C6）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ（C1-C6）アルキルアミノ、ジ（C1-C6）アルキルアミノ、モノまたはジ（C1-C6）アルキルアミノスルホニル、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、トリフルオロメチル、モノ（C1-C6）アルキルアミノカルボニル、またはジ（C1-C6）アルキルアミノカルボニルを示し、そして前提としてRa及びRbは同時に水素とならない；
【０３７９】
RCは水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルを示し、そのいずれもハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、またはトリフルオロメチルで任意に置換されている；
【０３８０】
Rdは
フェニル、このフェニルは任意にヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル（C1-C6）アルキル、C3-C7シクロアルキル（C1-C6）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ（C1-C6）アルキルアミノ、ジ（C1-C6）アルキルアミノ、モノまたはジ（C1-C6）アルキルアミノスルホニル、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルで置換されており；または
【０３８１】
C1-C6アルキル、このアルキルは任意にヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ（C1-C6）アルキルアミノ、ジ（C1-C6）アルキルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはトリフルオロメチルで置換されており；そして
【０３８２】
R20は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはトリフルオロメチルを示す。
【０３８３】
この望ましい態様に従うと、R1はフェニルが任意に置換されているベンジルである。また望ましくは、フェニルはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3アルキル、アミノ、及びトリフルオロメチルから独立して選択された1または2個の基によって置換されている。そのほかの望ましい態様において、フェニルはハロゲン、ヒドロキシ、及びトリフルオロメチルから独立して選択された2個の基によって置換されている。そのほかの望ましい態様において、フェニルはハロゲンで置換されている。また望ましくは、R1は3,5-ジフルオロベンジルである。望ましくは、Ra及びRbは異なり、Rbはモノ‐またはジ-（C1-C6）アルキルアミノカルボニルである。また望ましくは、Rdは任意にC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、またはハロゲンで任意に置換されたフェニルである。ほかの望ましい態様において、Rcは水素またはC1-C4アルキルである。また望ましくは、RcはC1-C3アルキルである。そのほかの望ましい態様において、RdはC1-C6低級アルキル及びR20は水素である。
【０３８４】
このほかの望ましい態様において、本発明は式IVの化合物を提供する：
2004534771.tif 000077
【０３８５】
式中のRa，Rb，R1，Rc，R20及びRdはこの望ましい態様において定義したものである。そのほかの望ましい態様において、R1はフェニルがクロロまたはフルオロで置換されているベンジルであり；RcはC1-C3アルキルであり；RdはC1-C6低級アルキルであり；R20は水素またはC1-C6アルキルであり；そして Rbはフェニル基の3位に結合したジ-（C1-C6）アルキルアミノカルボニルである。
【０３８６】
そのほかの望ましい態様において、本発明は式Vの化合物を提供する：
2004534771.tif 000078
または医薬として受容しうるその塩、式中
【０３８７】
R1はフェニル（C1-C6）アルキルを示し、このフェニルはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、モノ（C1-C2）アルキルアミノ及びジ（C1-C2）アルキルアミノから独立に選択された3個までの基で任意に置換されている；
【０３８８】
Ra及びRbは独立して水素、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル（C1-C6）アルキル、C3-C7シクロアルキル（C1-C6）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ（C1-C6）アルキルアミノ、ジ（C1-C6）アルキルアミノ、モノまたはジ（C1-C6）アルキルアミノスルホニル、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、トリフルオロメチル、モノ（C1-C6）アルキルアミノカルボニル、またはジ（C1-C6）アルキルアミノカルボニルを示し、そして前提としてRa及びRbは同時に水素とならない；
【０３８９】
RCは水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルを示し、そのいずれもハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、またはトリフルオロメチルで任意に置換されている；
【０３９０】
Rdは
フェニル、このフェニルは任意にヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルキル（C1-C6）アルキル、C3-C7シクロアルキル（C1-C6）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ（C1-C6）アルキルアミノ、ジ（C1-C6）アルキルアミノ、モノまたはジ（C1-C6）アルキルアミノスルホニル、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルで置換されており；または
【０３９１】
C1-C6アルキル、このアルキルは任意にヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ（C1-C6）アルキルアミノ、ジ（C1-C6）アルキルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはトリフルオロメチルで置換されており；そして
【０３９２】
R20は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはトリフルオロメチルを示す。
【０３９３】
この望ましい態様に従うと、R1はフェニルが任意に置換されているベンジルである。望ましくは、フェニルはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3アルキル、アミノ、及びトリフルオロメチルから独立して選択された1または2個の基によって置換されている。また望ましくは、フェニルはハロゲン、ヒドロキシ、及びトリフルオロメチルから独立して選択された2個の基によって置換されている。また望ましくは、フェニルはハロゲンで置換されている。そのほかの望ましい態様において、R1は3,5-ジフルオロベンジルである。また望ましくは、Ra及びRbは異なり、Rbは（C1-C6）アルキルスルホニルアミノである。望ましくは、Rdは任意にC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、またはハロゲンで任意に置換されたフェニルである。望ましくは、Rcは水素またはC1-C4アルキルである。望ましくは、RcはC1-C3アルキルである。また望ましくは、RdはC1-C6低級アルキル及びR20は水素である。さらにこの望ましい態様にしたがうと、本発明は式VIの化合物を提供する：
2004534771.tif 000079
【０３９４】
式中のRa，Rb，R1，Rc，R20及びRdはこの望ましい態様において定義したものである。そのほかの望ましい態様において、R1はフェニルがクロロまたはフルオロで置換されているベンジルであり；RcはC1-C3アルキルであり；RdはC1-C6低級アルキルであり；R20は水素またはC1-C6アルキルであり；そして Rbはチアゾリル基の2位に結合したアルキルスルホニルアミノである。
【０３９５】
本発明の望ましい化合物には下記が含まれる：
2004534771.tif 000080
2004534771.tif 000081
2004534771.tif 000082
2004534771.tif 000083
2004534771.tif 000084
2004534771.tif 000085
2004534771.tif 000086
【０３９６】
そのほかの態様において、本発明は、下記からなる群から選択された病気または状態の患者を治療するかまたはそれから患者を予防するための方法を提供する：
アルツハイマー病、アルツハイマー病の発症を予防または遅延させることを補助するための、軽度認識障害（MCI）のある患者を治療しあるいはMCIからADに進行してアルツハイマー病になるのを予防または遅延させるための、ダウン症候群を治療するための、ダッチタイプアミロイドーシスを有する家族性脳出血のヒトを治療するための、脳のアミロイド血管疾患の治療及びその潜在的転帰、すなわち単回及び回帰性葉出血、を防ぐための、パーキンソン病を伴う痴呆、パーキンソン症を伴う前頭・側頭性痴呆（FTDP）、、進行性スプラヌクレア麻痺を伴う痴呆、皮質基底の退行を伴う痴呆、またはアルツハイマー病のびまん性Lewy体型及びその治療を必要とする人を含む血管性及び退行性の混合型痴呆を治療するための、この方法は式IIのアザヒドロキシル化エチルアミンからなる群から選択された化合物の治療有効量を投与することを含んでいる：
2004534771.tif 000087
または医薬として受容しうるその塩、
【０３９７】
式中RCは
（I）-C1-C10 アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C6アルコキシ、-O-フェニル、−NR1-aR1-b、-OC=O NR1-aR1-b、-S(=O)0-2R1-a,-N R1-aC=O NR1-aR1-b、-C=O NR1-aR1-b、及び-S(=O)2 NR1-aR1-bからなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されており、そのR1-a及びR1-bは存在する毎に独立してHまたはC1-C6アルキルであり、
【０３９８】
（II）-(CH2)0-3-(C3-C8)シクロアルキル、このシクロアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C6アルコキシ、-O-フェニル、-CO2H, -CO2-(C1-C4アルキル)、及び−NR1-aR1-b、からなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されることができ、
【０３９９】
（III）-(CRC-xRC-y)0-4-RC-アリール、このRC-x及びRC-yは独立して下記の基から選択されている、
-H,
C1-C4アルキル、1または2個の-OHで任意に置換されている、
C1-C4アルコキシ、1，2または3個のハロゲンで任意に置換されている、
-(CH2)0-4-C3-C8シクロアルキル、
C2-C6アルケニル、1または2個の二重結合を含む、
C2-C6アルキニル、1または2個の三重結合を含む、及び
フェニル、
または
【０４００】
RC-x及びRC-yは共に、3，4，5，6または7炭素原子の炭素環を形成するように炭素と結合し、その炭素原子のひとつは-O-, -S-, -SO2-, -NRN-2-, 及びRc-arylから選択した基で任意に変換されており、その中の
【０４０１】
Rc-arylはフェニルであり、このフェニルは独立した下記の基の1，2または3個で任意に置換されている：
C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000088
【０４０２】
（7）-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は独立して下記の群から選択される：
(a) -H,
(b) - C1-C6アルキル、このアルキルは下記の群から選択された一つの置換基によって置換されている：
(i) -OH,
(ii) -NH2,
（c）- C1-C6アルキル、このアルキルは独立に-F, -Cl, -Br, -Iまたは-OHである1，2または3個の基で置換されている、
【０４０３】
2004534771.tif 000089
【０４０４】
(i) - C1-C6アルキル鎖、ひとつの二重結合及びひとつの3重結合を有す、
【０４０５】
（j）- R1-アリール、このR1-アリールは存在する毎に独立してフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、またはテトラリニルであり、それぞれ独立して下記の基の1，2，3または4個で任意に置換されている：
【０４０６】
(i) C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH,−NR1-aR1-b, -CN, -CF3,及び C1-C3アルコキシからなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４０７】
（ii）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４０８】
（iii）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４０９】
（iv）-F, -Cl, -Br及び-I,
(v) - C1-C6アルコキシ、1，2，または3個の -Fで任意に置換されている、
2004534771.tif 000090
【０４１０】
（ix）C3-C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000091
【０４１１】
（k） - R1-ヘテロアリール, このR1-ヘテロアリールは存在する毎に
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル  N-オキシド、ピリミヂニル  N-オキシド、ピリダジニル  N-オキシド、ピラジニル  N-オキシド、キノリニル  N-オキシド、インドリル  N-オキシド、インドリニル  N-オキシド、イソキノリル  N-オキシド、キナゾリニル  N-オキシド、キノキサリニル  N-オキシド、フタラジニル  N-オキシド、イミダゾリル  N-オキシド、イソオキサゾリル  N-オキシド、オキサゾリル  N-オキシド、チアゾリル  N-オキシド、インドリジニル  N-オキシド、インダゾリル  N-オキシド、ベンゾチアゾリル  N-オキシド、ベンズイミダゾリル  N-オキシド、ピロリル  N-オキシド、オキサジアゾリル  N-オキシド、チアジアゾリル  N-オキシド、トリアゾリル  N-オキシド、テトラゾリル  N-オキシド、ベンゾチオピラニル  S-オキシド、及びベンゾチオピラニル  S,S-ジオキシド、からなる群から選択され、
【０４１２】
このR1-ヘテロアリールは、任意に下記の独立した基の1，2，3，または4個で置換されている：
【０４１３】
(i) C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH,−NR1-aR1-b, -CN, -CF3,及び C1-C3アルコキシからなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４１４】
（ii）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４１５】
（iii）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４１６】
（iv）-F, -Cl, -Brまたは-I,
(（v) ）- C1-C6アルコキシ、1，2，または3個の -Fで任意に置換されている、
2004534771.tif 000092
【０４１７】
（ix） (CH2)0-24-C3-C7シクロアルキル、これは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４１８】
2004534771.tif 000093
【０４１９】
(14) -(CH2)0-4-CO-R1-ヘテロサイクル、このR1-ヘテロサイクルは存在する毎に
モルホリニル、チオモルホルニル、チオモルホリニル  S-オキシド、チオモルホリニルS,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、 ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル  S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル  S-オキシド、テトラヒドロチエニル  S,S-ジオキシド、及びホモチオモルホリニル  S-オキシド、からなる群から選択され、
【０４２０】
このR1-ヘテロサイクル基は、R1-ヘテロサイクル基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のR1-ヘテロサイクル基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロサイクルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
【０４２１】
(a) C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン,−OH, -SH,−NR1-aR1-b
, -CN, -CF3, 及び C1-C3アルコキシ、からなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４２２】
（b）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４２３】
（c）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４２４】
（d）ハロゲン、
（e）C1-C6アルコキシ、
(（f) ）- C1-C6アルコキシ、1，2，または3個の -Fで任意に置換されている、
2004534771.tif 000094
【０４２５】
(（j)  ）-(CH2)0-4- (C3-C7シクロアルキル)、これは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４２６】
2004534771.tif 000095
【０４２７】
(15) -(CH2)0-4-CO-RN-4、このRN-4は存在する毎に、
モルホリニル、チオモルホルニル、ピロリジノニル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、ピリジル  N-オキシド、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、 ホモチオモルホリニル  S-オキシド、ホモチオモルホリニル  S,S-ジオキシド、ピロリニル及びピロリジニルからなる群から選択され、各基は独立してC1-C6アルキルである1，2，3または４個の基で任意に置換されている、
【０４２８】
(16) -(CH2)0-4-CO2-RN-5、このRN-5は存在する毎に独立して下記群から選択される：
2004534771.tif 000096
【０４２９】
(34) -(CH2)0-4-O-(C1-C6アルキル)、このアルキル基はF，Cl，Br，およびIからなる群から独立して選択された1，2，3，4，または5個の置換基によって置換されている、
【０４３０】
（(35）-(CH2)0-4-(C3-C8シクロアルキル)、
(36) C2 -C6アルケニル、このアルケニルはC1-C3アルキル、ハロゲン, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
【０４３１】
(37) C2 -C6アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
(38) -(CH2)0-4-N(-HまたはRN-5)-SO2- RN-2 ;
【０４３２】
(IV) -(CRC-xRC-y)0-4-RC-ヘテロアリール,このRC-ヘテロアリールは存在する毎に
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、イミダゾピラゾリル、キナゾリノニル、ピラゾピリヂル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロピリミヂノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、からなる群から選択され、
【０４３３】
そのRC-ヘテロアリール基は、RC-ヘテロアリール基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のRC-ヘテロアリール基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロアリールは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
【０４３４】
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-b,からなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000097
【０４３５】
（V）C2 -C10アルケニル、このアルケニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I. -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C6アルコキシ、-O-フェニル及び−NR1-aR1-bからなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４３６】
（VI）C2 - C10アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I., -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、-O-フェニル及び−NR1-aR1-bからなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000098
【０４３７】
（IX）-(CH2)0-6-C(=NR1-a)(NR1-aR1-b);
式中RNは
（I）RN-1-XN-、このXNは-CO-、及びRN-1は下記からなる群から選択されている：
（A）フェニル、このフェニルは同じであっても異なっていてもよい下記置換基の1，2，または3個で置換されている：
【０４３８】
(1) C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-b,からなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
このR1-a及びR1-bは存在毎に独立してHまたはC1-C6アルキルであり、
【０４３９】
2004534771.tif 000099
【０４４０】
（7）-(CH2)0-4-CO-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は同じまたは異なっており、下記の群から選択される：
（a）-H
(b) -C1-C8アルキル、このアルキルは下記群から選択した一つの置換基で任意に置換されている；
2004534771.tif 000100
【０４４１】
（c）-C1-C8アルキル、このアルキルは独立して-F, -Cl, -Br, または-Iである1，2，または3個の基で置換されている、
2004534771.tif 000101
(i) 一つの二重結合及び一つの三重結合を有する-C1-C6アルキル鎖、
【０４４２】
（(j）)  -R1-アリール、このR1-アリールは存在する毎に独立してフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、またはテトラリニルであり、下記の独立した1，2，3，または4個の基で任意に置換されている：
【０４４３】
（i）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,-OH, -SH,−NR1-aR1-b-CN, -CF3, 及び C1-C3アルコキシ、からなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されており
【０４４４】
(ii) C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４４５】
(iii) C2 -C6アルキニル、このアルキニルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４４６】
(iv) -F, -Cl, -Br, 及び-I,
(v) -C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の-Fで置換されている、
2004534771.tif 000102
【０４４７】
（ix）C3 -C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000103
【０４４８】
（k）-R1-ヘテロアリール、このR1-ヘテロアリールは存在する毎に独立して
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル  N-オキシド、ピリミヂニル  N-オキシド、ピリダジニル  N-オキシド、ピラジニル  N-オキシド、キノリニル  N-オキシド、インドリル  N-オキシド、インドリニル  N-オキシド、イソキノリル  N-オキシド、キナゾリニル  N-オキシド、キノキサリニル  N-オキシド、フタラジニル  N-オキシド、イミダゾリル  N-オキシド、イソオキサゾリル  N-オキシド、オキサゾリル  N-オキシド、チアゾリル  N-オキシド、インドリジニル  N-オキシド、インダゾリル  N-オキシド、ベンゾチアゾリル  N-オキシド、ベンズイミダゾリル  N-オキシド、ピロリル  N-オキシド、オキサジアゾリル  N-オキシド、チアジアゾリル  N-オキシド、トリアゾリル  N-オキシド、テトラゾリル  N-オキシド、ベンゾチオピラニル  S-オキシド、及びベンゾチオピラニル  S,S-ジオキシド、からなる群から選択され、
【０４４９】
このR1-ヘテロアリール基は下記の独立した1，2，3または4個の基で任意に置換されている：
（i）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,-OH, -SH,−NR1-aR1-b,-CN, -CF3, 及び C1-C3アルコキシ、からなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４５０】
（ii）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４５１】
(iii)C2 -C 6アルキニル、このアルキニルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４５２】
(iv) -F, -Cl, -Br,及び -I、
(v)  C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の -Fで置換されている、
2004534771.tif 000104
【０４５３】
（ix） (CH2)0-4 -C3- C7シクロアルキル、これは-F, -Cl,-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C63アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000105
【０４５４】
(1）-R1-ヘテロサイクル、このR1-ヘテロサイクルは存在する毎に独立して
モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル  S-オキシド、チオモルホリニル  S,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリヂニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル  S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル  S-オキシド、テトラヒドロチエニル  S.,S-ジオキシド、及びホモチオモルホリニル  S-オキシドからなる群から選択され、
【０４５５】
そのR1-ヘテロサイクル基は、R1-ヘテロサイクル基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のR1-ヘテロサイクル基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロサイクルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
【０４５６】
(a) C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、ハロゲン、−OH, -SH,−NR1-aR1-b,-CN, -CF3, 及び C1-C3アルコキシ、からなる群から独立して選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４５７】
(b) C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1 または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４５８】
(c) C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1 または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４５９】
（d）ハロゲン、
（e）C1-C6アルコキシ
（f）-C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の -Fで置換されている、
2004534771.tif 000106
【０４６０】
（j）(CH2)0-4 -(C3- C78シクロアルキル)、このシクロアルキルは-F, -Cl,  -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C63アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から独立に選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４６１】
2004534771.tif 000107
【０４６２】
（15） -(CH2)0-4 -CO-RN-4、このRN-4はフェニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル  S-オキシド、ホモチオモルホリニル  S,S-ジオヂシド、ピロリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリジル  N-オキシド、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択されており、各基は任意に1，2，3，または4個の独立したC1-C6アルキルによって置換されている、
【０４６３】
（16）-(CH2)0-4 -CO-O-RN-5、このRN-5は下記の群から選択されている：
2004534771.tif 000108
【０４６４】
（28）-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR100)2、このR100は存在する毎に独立して-HまたはC1-C4アルキルであり、
2004534771.tif 000109
【０４６５】
（34）-(CH2)0-4-O-( C1-C6アルキル)、このアルキルは任意に1，2，3，4、または5個の-Fで置換されている)、
（35）C3-C8シクロアルキル
（36）C2 -C6アルケニル、このアルケニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
【０４６６】
(37) C2 -C6アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
2004534771.tif 000110
【０４６７】
（B）-RN-ヘテロアリール、このRN-ヘテロアリールは
ピリジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、及びイソクロマニル、からなる群から選択され、
【０４６８】
そのRN-ヘテロアリール基は、RN-ヘテロアリール基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のRN-ヘテロアリール基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロサイクルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
【０４６９】
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている
【０４７０】
2004534771.tif 000111
【０４７１】
（34）-(CH2)0-4-O-( C1-C6アルキル)、任意に1，2，3，4、または5個の-Fで置換されている)、
（35）C3-C8シクロアルキル
（36）C2 -C6アルケニル、このアルケニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
(37) C2 -C6アルキニル、このアルキニルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、または−NR1-aR1-bで任意に置換されている、
【０４７２】
2004534771.tif 000112
【０４７３】
（II）-CO-(C1-C6 アルキル)-M-( C1-C6 アルキル)、このMはS,S0またはSO2であり、各アルキルは下記の群から独立に選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている：
2004534771.tif 000113
【０４７４】
式中R1は
-(CH2)n1-フェニル、このn1は零または１であり、フェニル環上に下記の置換基を1，2，3，または4個任意に置換している：
【０４７５】
（A）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−-OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている。
【０４７６】
(B) C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1 または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４７７】
(C) C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1 または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４７８】
（D）-F, -Cl, -Br, -I,
（F）-C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の -Fで置換されている、
（G)-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は後に定義される、
（H）-OH,
（I)-CN,
【０４７９】
（J）C3- C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl,  -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000114
【０４８０】
式中R2は
(I) -(Z)-C1-C6 アルキル、このZは結合、 -C(O)-, -CO2-,または -SO2- であり、このアルキル基はC1-C3アルキル、C1-C7アルキル（C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシで任意に置換されている）、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、−NR1-aR1-b、このR1-a及びR1-bは独立して-HまたはC1-C6 アルキル、及び  -OC=O NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されており、
【０４８１】
2004534771.tif 000115
【０４８２】
（IV）-(Z)- C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1 または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４８３】
（V）-(Z)- C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1 または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４８４】
VI)  -(Z)-（CH2)n1-(R1-aryl)、このZは結合、CO, CO2,またはSO2 であり、このn1は零または1であり、そしてこのR1-arylはフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル及びインダニル、インデニル、ジヒドロナフタリル、またはテトラリニルであり、そのアリール環上1，2，3，または43個の下記置換基で置換されている：
【０４８５】
（A）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている
【０４８６】
(B) C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1 または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４８７】
(C) C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1 または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４８８】
（D）-F, -Cl, -Br, -I,
（F）-C1-C6アルコキシ、任意に1，2，または3個の -Fで置換されている、
(G）-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は後に定義される、
（H）-OH,
(I)-CN,
【０４８９】
（J）C3- C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl,  -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C63アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2,または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000116
【０４９０】
（VII）-‐(Z)-(CH2)n1-(R1-ヘテロアリール)、このn1はすでに定義したとおりであり、このR1-ヘテロアリールは
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル  N-オキシド、ピリミヂニル  N-オキシド、ピリダジニル  N-オキシド、ピラジニル  N-オキシド、キノリニル  N-オキシド、インドリル  N-オキシド、インドリニル  N-オキシド、イソキノリル  N-オキシド、キナゾリニル  N-オキシド、キノキサリニル  N-オキシド、フタラジニル  N-オキシド、イミダゾリル  N-オキシド、イソオキサゾリル  N-オキシド、オキサゾリル  N-オキシド、チアゾリル  N-オキシド、インドリジニル  N-オキシド、インダゾリル  N-オキシド、ベンゾチアゾリル  N-オキシド、ベンズイミダゾリル  N-オキシド、ピロリル  N-オキシド、オキサジアゾリル  N-オキシド、チアジアゾリル  N-オキシド、トリアゾリル  N-オキシド、テトラゾリル  N-オキシド、ベンゾチオピラニル  S-オキシド、及びベンゾチオピラニル  S,S-ジオキシド、からなる群から選択され、
【０４９１】
このR1-ヘテロアリールは、R1-ヘテロアリール基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のR1N-ヘテロアリール 基のいずれかの環構成原子によって-(CH2)n1-と結合し、そのヘテロアリールは任意に下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
【０４９２】
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４９３】
（2）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４９４】
（3）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０４９５】
（4）-F, -Cl, -Brまたは-I,
（6) - C1-C6アルコキシ、1，2，または3個の -Fで任意に置換されている、
(7) -NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は後に定義される、
（8）-OH,
（9) -CN
【０４９６】
(10) C3-C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
2004534771.tif 000117
その前提としてn1は零で、R1-ヘテロアリールは窒素により炭素鎖と結合していない、または
【０４９７】
（VIII） -(Z)-(CH2)n1-(R1-ヘテロサイクル)、このn1は既に定義したとおりであり、R1-ヘテロサイクルは：
モルホリニル、チオモルホルニル、チオモルホリニル  S-オキシド、チオモルホリニル  S,S-ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモモルホリニル S-オキシド、 ホモチオモルホリニル  S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル  S-オキシド、テトラヒドロチエニル  S,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル  S-オキシド、からなる群から選択され、
【０４９８】
このR1-ヘテロサイクル 基は、R1-ヘテロサイクル 基との新しい結合が水素原子をその結合で置き換えるように、水素原子によって置換されている元のR1-ヘテロサイクル 基のいずれかの原子と結合し、そのヘテロサイクルは任意に独立した下記の1，2，3，または4個の基で置換されている：
【０４９９】
（1）C1-C6アルキル、このアルキルはC1-C3アルキル、-F, -Cl, -Br, -I,−OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ及び−NR1-aR1-b、からなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０５００】
（2）C2 -C6アルケニル、このアルケニルは1または2個の二重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０５０１】
（3）C2 -C6アルキニル、このアルキニルは1または2個の三重結合を有し、-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０５０２】
（4）-F, -Cl, -Brまたは-I,
（5）C1-C6アルコキシ
(（6) ）- C1-C6アルコキシ、1，2，または3個の -Fで任意に置換されている、
(（7) ）-NRN-2RN-3、このRN-2及びRN-3は後に定義される、
（8）-OH,
(（9) ）-CN
【０５０３】
(（10) ）C3-C7シクロアルキル、このシクロアルキルは-F, -Cl, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3アルコキシ、及び−NR1-aR1-bからなる群から選択された1，2，または3個の置換基で任意に置換されている、
【０５０４】
2004534771.tif 000118
、前提としてn1は零でR1-ヘテロサイクル 基は窒素原子で炭素鎖と結合していない；そして
式中のR20はHまたはC1-6アルキルまたはアルケニルである。
【０５０５】
本発明の化合物、及び医薬として受容しうるその塩またはエステル、はアルツハイマー病のヒトを治療するために、アルツハイマー病の発症を予防または遅延させることを補助するために、軽度認識障害（MCI）のある患者を治療しあるいはMCIからADに進行してアルツハイマー病になるのを予防または遅延させるために、ダウン症候群を治療するために、ダッチタイプアミロイドーシスを有する家族性脳出血のヒトを治療するために、脳のアミロイド血管疾患の治療及びその潜在的転帰、すなわち単回及び回帰性葉出血、を予防するために、パーキンソン病を伴う痴呆、パーキンソン症を伴う前頭・側頭性痴呆（FTDP）、進行性スプラヌクレア麻痺を伴う痴呆、皮質基底の退行を伴う痴呆、またはアルツハイマー病のびまん性Lewy体型を含む血管性及び退行性の混合型痴呆を治療するために、有用である。病気がアルツハイマー病であることが望ましい。
【０５０６】
本発明の化合物は、ベータ-セクレターゼを阻害しそして斑の生成を減少させるかまたは阻止するのにも有用である。
【０５０７】
これらの病気を治療する場合に、患者に最も適するように本発明の化合物を個別にまたは併せて使用することができる。
【０５０８】
これらの病気に関して、用語「治療する」とは、実際に病気を持つ人に本発明の化合物を使用できることを意味する。本発明の化合物は病気の患者を治癒させるだけでなく、病気の進行を遅延させることによりより有用な生涯を与えることでもある。
【０５０９】
用語「予防する」とは、現在病気ではないが通常は病気になるであろう人または病気のリスクの高い人に本発明の化合物を投与することにより、病気にならないことを意味する。さらに、「予防する」は、最終的には病気になってしまうかあるいは病気のリスクのある人における病気の進行を遅らせることも含む。病気の発症を遅延させることにより、本発明の化合物は通常では病気になってしまう時期に病気になるのを防ぎ、あるいは病気またはその影響の進行速度を遅らせるが、その時まで本発明の化合物を投与するが最終的には病気になってしまう。
【０５１０】
上記疾患の治療または予防において、本発明の化合物は治療有効量で投与される。治療有効量は使用する個々の薬物及び投与経路により、当業者既知のように変動する。
【０５１１】
上記症状のいずれかと診断された患者の治療において、医師は本発明の化合物の一つまたはそれ以上の投与を直ちに開始し、限りなく続けなければならない。
【０５１２】
アルツハイマー病ではないが将来アルツハイマー病になるかなりのリスクがあると思われる患者の治療において、患者が加齢に伴って記憶または認識に関する問題のような早期の前アルツハイマー病兆候を示したときに医師は治療を開始すべきである。さらに、アルツハイマー病を予告する遺伝的マーカーAPOE4を持つためにハイリスクの患者がいる。このような状況において、患者が病気になっていなくても、病気の症状が現れる前に本発明の化合物の投与を開始すべきであり、そして病気になる可能性を予防し、または遅延させるために治療を限りなく続けなければならない。
【０５１３】
本発明の化合物は、経口的に、非経口的に（IV，IM，デポIM，SQ及びデポSQ）、舌下、鼻内（吸入）、髄腔内、局所、及び直腸内に投与することができる。この発明は本発明の化合物である。投与経路に関しても投与形態についても新しいものはない。当業者が既知の投与形態は本発明の化合物の投与に適している。
【０５１４】
経口投与する場合には、本発明の化合物は当業者によく知られている経口投与のための通常の投与形態で投与される。これらの投与形態としては、通常の固形単位投与形態である錠剤及びカプセル並びに溶液、懸濁、及びエリキシルのような液状投与形態がある。固形投与形態を使用する場合には、本発明の化合物を一日一回のみまたは一日二回で投与する必要から持続放出型であることが望ましい。
【０５１５】
経口投与形態では患者に1日に1乃至4回投与する。本発明の化合物は3回かそれよりも少ない回数投与するのが好ましく、1日1回または2回がより好ましい。したがって、本発明の化合物は固形投与形態で投与するのが望ましく、さらに固形投与形態は1日1または2回投与が可能となる持続放出型であることが望ましい。どのような投与形態が使用されたとしても、胃の中の酸性環境から本発明の化合物を保護するように設計されていることが望ましい。腸溶性被膜をかけた錠剤は当業者にはよく知られている。胃酸から保護するための被膜をかけた細粒を詰めたカプセルも当業者によく知られている。経口投与する場合には治療有効量は約0.1 mg/日から約1,000 mg/日である。経口投与量は約1 mg/日から約100 mg/日が望ましい。経口投与量は約5 mg/日から約50 mg/日であることがより望ましい。患者は一つの用量で開始することができるが、患者の状態の変化に従って経時的に投与量を変えるべきであることは理解されている。
【０５１６】
本発明の化合物は、非経口的に、例えばIV，IM，デポIM，SC，またはデポSCにより、投与することができる。非経口的に投与する場合には、治療有効量として約0.5 mg/日から約100 mg/日、望ましくは約5 mg/日から50 mg/日を使用する。注射の代わりにデポ製剤を1ヶ月に1回または2週間ごとに1回使用する場合には、投与量は約0.5 mg/日から約50 mg/日、すなわち1ヶ月用量として約15 mgから1500 mgである。一部はアルツハイマー病患者の健忘症のために、非経口投与形態はデポ製剤であることが望ましい。
【０５１７】
本発明の化合物は舌下投与することができる。舌下投与する場合には、本発明の化合物をIM投与と同じ用量で1日1乃至4回投与すべきである。
【０５１８】
本発明の化合物は鼻内投与することができる。この投与経路で投与する場合には、適当な投与形態は当業者既知の鼻スプレーまたは乾燥粉末である。鼻内投与のための本発明の化合物の投与量はIM投与と同じである。
【０５１９】
本発明の化合物は髄腔内に投与することができる。この投与経路で投与する場合には、適当な投与形態は当業者既知の非経口投与形態でありうる。本発明の化合物の髄空内投与に対する投与量はIM投与と同じである。
【０５２０】
本発明の化合物は局所に投与することができる。この経路で投与する場合には、適当な投与形態はクリーム、軟膏、またはパッチである。投与すべき本発明の化合物の量の故に、パッチが望ましい。局所に投与する場合には、投与量は約0.5 mg/日から約200 mg/日である。パッチによって吸収される量は限られているために、2またはそれ以上のパッチを使用することができる。パッチの数や大きさは重要ではなく、重要なのは当業者既知のように本発明の化合物の治療有効量が吸収されることである。本発明の化合物は当業者既知のように坐剤により直腸に投与することができる。坐剤により投与する場合には、治療有効量は約0.5 mgから500 mgである。
【０５２１】
本発明の化合物は当業者既知のようにインプラントにより投与することができる。インプラントにより本発明の化合物を投与する場合には、治療有効量はデポ投与と同じである。
【０５２２】
MCI（軽度認識障害）の患者の治療、及びMCIからADに進行してアルツハイマー病を発症するのを予防または遅延させるために、ダウン症候群の治療のために、ダッチタイプアミロイドーシスを伴う家族性脳出血のヒトを治療するために、脳のアミロイド血管疾患の治療及びその潜在的転帰、すなわち単回または回帰性葉出血を予防するために、血管性及び退行性の混合型痴呆、パーキンソン症を伴う痴呆、進行性スプラヌクレア麻痺を伴う痴呆、皮質規定変性を伴う痴呆、アルツハイマー病のびまん性Lewy体型を含むそのほかの退行性痴呆の治療に対して、本発明の化合物を同じように、同じ経路で、同じ治療用量を使用して、同じ投与スケジュールで使用する。
【０５２３】
本発明の化合物は、上記の病気または状態を治療するために相互にまたはほかの薬物と併せて使用することができる。そのような薬物としては、ガンマ‐セクレターゼ阻害薬、抗‐アミロイドワクチン及び塩酸ドネペジル（ARICEPT錠）、塩酸タクリン（COGNEXカプセル）またはそのほかのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬のような医薬品及び将来の直接的または間接的神経親和性薬物が含まれる。
【０５２４】
さらに、本発明の化合物はP-グリコタンパク（P-gp）の阻害薬と共に使用することができる。P-gp 阻害薬の使用は当業者には既知である。例えば、Cancer Research, 53, 4595-4602(1993), Clin. Cancer Res.,2, 7-12(1996), Cancer Research, 56, 4171-4179 (1996), 国際公報WO99/64001及びWO01/10387.重要なことは、P-gp阻害薬の血中濃度が本発明化合物の脳血中濃度を減少させる事からP-gpを阻害する効果を及ぼす程度であるという事である。
したがってP-gp阻害薬及び本発明の化合物を同時に、同じまたは異なる投与経路で、または異なる時点で投与することができる。重要なことは投与の時点ではなく、P-gp阻害薬の有効血中濃度を得ることである。
【０５２５】
適当なP-gp阻害薬としては、シクロスポリンA、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンE-TGPS、リトナビル、酢酸メゲストロール、プロゲステロン、ラパマイシン、10,11-メタノジベンゾスベラン、フェノチアジン、GF120918 のようなアクリジン誘導体、FK506、VX-710、LY335979、PSC-833、GF-102,918及びそのほかのステロイドがある。そのほかの薬物で同じ機能を発揮することが認められそして有用であると考えられることがあることは理解されるべきである。
【０５２６】
P-gp阻害薬は、経口的に、非経口的に、（IV，IM，IMデポ、SQ，SQデポ）、局所に、舌下に、直腸に、鼻内に、髄腔内にそしてインプラントにより投与することができる。
【０５２７】
P-gp阻害薬の治療有効量は約0.1 から300 mg/kg/日であり、望ましくは約0.1から約150 mg/kg/日である。患者は一つの用量で開始することができるが、患者の状態の変化に従って経時的に投与量を変えるべきであることは理解されている。
【０５２８】
経口投与する場合には、P-gp阻害薬は当業者によく知られている経口投与のための通常の投与形態で投与される。これらの投与形態としては、通常の固形単位投与形態である錠剤及びカプセル並びに溶液、懸濁、及びエリキシルのような液状投与形態がある。固形投与形態を使用する場合には、P-gp阻害薬を一日一回のみまたは一日二回で投与する必要から持続放出型であることが望ましい。
経口投与形態では患者に1日に1乃至4回投与する。P-gp阻害薬は3回かそれよりも少ない回数投与するのが好ましく、1日1回または2回がより好ましい。したがって、P-gp阻害薬は固形投与形態で投与するのが望ましく、さらに固形投与形態は1日1または2回投与が可能となる持続放出型であることが望ましい。どのような投与形態が使用されたとしても、胃の中の酸性環境からP-gp阻害薬を保護するように設計されていることが望ましい。腸溶性被膜をかけた錠剤は当業者にはよく知られている。胃酸から保護するための被膜をかけた細粒を詰めたカプセルも当業者によく知られている。
【０５２９】
さらに、P-gp阻害薬は非経口的に投与することができる。非経口的に投与する場合は、IV，IM，デポ‐IM，SQまたはデポ‐SQで投与することができる。P-gp阻害薬は舌下に投与することができる。舌下に投与する場合には、P-gp阻害薬はIM投与と同じ量を1日1から4回投与すべきである。
【０５３０】
P-gp阻害薬は鼻内に投与することができる。この投与経路により投与する場合には、適当な投与形態は同業者既知であるように鼻スプレーまたは乾燥粉末である。鼻内投与のP-gp阻害剤の用量はIM投与と同じである。
【０５３１】
P-gp阻害薬を随腔内投与することができる。この投与経路により投与する場合には、適当な投与形態は当業者既知である非経口投与形態でありうる。
【０５３２】
P-gp阻害薬は局所に投与することができる。この経路で投与する場合には、適当な投与形態はクリーム、軟膏、またはパッチである。投与するのに必要なP-gp阻害薬の量のために、しかし、パッチによって吸収される量は限られている。したがって、2またはそれ以上のパッチが必要である。パッチの数や大きさは重要ではなく、重要なのは当業者既知のようにP-gp阻害薬の治療有効量が吸収されることである。
【０５３３】
P-gp阻害薬は当業者既知のように坐剤により直腸に投与することができる。
【０５３４】
P-gp阻害薬は当業者既知のようにインプラントより投与することができる。
【０５３５】
P-gp阻害薬を投与するための投与経路及び投与形態は当業者既知である。個別のP-gp阻害薬及び望ましい投与形態が与えられれば、当業者はそのP-gpに適した投与形態を調製する方法を知っている。
【０５３６】
当業者にとっては、実際の投与量及び投与頻度は投与される本発明の化合物、治療を受ける個別の病気、治療される病気の重篤度、個別の患者の年齢、体重、一般的状態、同業者がよく知っているように患者が服用しているほかの薬物などによることは明白であるに違いない。
【０５３７】
本発明の化合物はベータ-セクレターゼの阻害及び斑の形成阻害にも有用である。
【０５３８】
APP切断の阻害
本発明の化合物はAPP695イソフォーム、またはその突然変異体、に対するナンバリングのMet595及びAsp596の間で、またはAPP751またはAPP770のようなイソフォーム、またはその突然変異体、の対応する位置（しばしば、「ベータ-セクレターゼ部位」と言われる）で生じるAPPの切断を阻害する。特別な理論との結合を望まないが、ベータ-セクレターゼ活性の阻害はベータアミロイドペプチド（A-ベータまたはAベータ）の生成を阻害することであると考えられている。阻害作用は種々の阻害検定の一つにより示されるが、その検定では正常ではベータ-セクレターゼ切断部位における切断が十分に生じる条件下において阻害化合物の存在下にA-ベータ-セクレターゼ酵素を存在させてAPP基質の切断を分析する。非処理または不活性対照と比較したベータ-セクレターゼ切断部位における切断の減少は阻害作用に相関する。本発明の阻害化合物の効力を示すために使用することができる検定系は知られている。代表的な検定系は、例えば、米国特許番号5,942,400、5,744,346並びに以下の例に記述されている。
【０５３９】
ベータ-セクレターゼの酵素活性及びAベータの生成は、インビトロまたはインビボにおいて、天然型、変異型及び/または合成のAPP基質、天然型、変異型及び/または合成の酵素、及び試験験化合物を使用して分析することができる。分析は天然型、変異型及び/または合成APP及び酵素を発現する初代または2代目細胞を必要とすることがあり、または基質及び酵素を発現する形質転換動物モデルを使用することもある。酵素活性の検出は一つまたはそれ以上の切断生成物を、例えば、免疫検定、蛍光分析、発色団検定、HPLC、またはそのほかの検出手段により分析することによって行うことができる。阻害化合物は、阻害化合物が存在せずにベータ-セクレターゼ介在切断が観察されそして測定される対照と比較して、ベータ-セクレターゼ切断生成物の量を減少させる能力を有するものとして決定される。
【０５４０】
ベータ-セクレターゼ
種々の形のベータ-セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性の測定及び酵素活性の阻害を検定するために使用することができ、有用である。これらには天然、組換え及び合成の酵素が含まれる。ヒトベータ-セクレターゼはベータ部位APP切断酵素（BACE）、Asp2，及びメマプシン2として知られており、そして例えば、米国特許番号5,744,346及び公開PTC特許出願WO98/22597、WO00/03819、WO01/23533、及びWO00/17369、並びに出版文献（Mol. Cell. Neurosci. 14: 419-427 (1999); Science 286: 735-741 (1999); Nature 402: 533-537 (1999); Nature 40: 537-540 (1999); 及びPNAS USA 97: 1456-1460 (2000)）に特徴が述べられている。合成型の酵素についても記述されている（WO98/22597及びWO00/17369）。ベータ-セクレターゼはヒト脳組織から抽出及び精製することができ、そして細胞中、例えば組換え酵素を発現する哺乳動物細胞中で作成することができる。
【０５４１】
本発明の望ましい化合物は50マイクロモル未満の濃度において、望ましくは10マイクロモル以下の濃度において、より望ましくは1マイクロモル以下の濃度において、そしてもっとも望ましくは10ナノモル以下の濃度において、ベータ-セクレターゼ酵素活性の50％を阻害する効果を有する。
【０５４２】
APP基質
ベータ-セクレターゼ介在APP切断の阻害を示す検定には、Nature 325: 733-6 (1987)に記述されている695アミノ酸の「ノーマル」イソタイプ、Nature 331: 530-532 (1981)に記述されている770アミノ酸のイソタイプ、及びスエーデン突然変異（KM670-1NL）（APP-SW）、ロンドン突然変異（V7176F）などのような変異体を含めて、APPのいずれの既知の形も使用することができる。例えば、米国特許5,766,846及びNature Genet. 1: 233-234 (1992),既知突然変異体に関する総説を参照。そのほかの有用な基質として、例えばWO00/17369に開示されている二塩基性アミノ酸修飾、APP-KK、及び野生型（WT）または例えば米国特許5,942,400及びWO00/03819 に記述されているような変異型、例えばSW、のベータ-セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチドがある。
【０５４３】
APP基質はAPP（KM-DAまたはNL-DA）ベータ-セクレターゼ切断部位、例えば、完全APPペプチドまたは変異体、APPフラグメント、組換えまたは合成APP、または融合ペプチド、を含んでいる。望ましくは、融合ペプチドは判定検定に有用な分子、例えば単離及び検出の性能を有する分子を持つペプチドと融合したベータ-セクレターゼ切断部位を含んでいる。有用な分子は抗体結合のための抗原決定基、標識またはそのほかの検出基、結合基質などでありうる。
【０５４４】
抗体
例えば、Neuro. Lett. 249: 21-4 (1999)及び米国特許5,612,486に記述されているように、APP切断の特徴的産物は種々の抗体を使用して免疫学的に測定することができる。
【０５４５】
Aベータを検出するための有用な抗体としては、例えば、Aベータペプチドのアミノ酸1-16上にある抗原決定基を特異的に認識するモノクロナール抗体６E10 （Senetek, St. Louis, MO）；ヒトAベータ1-40及び1-42それぞれに特異的である抗体162及び164（New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY）;米国特許5,593,846記述されているような、ベータアミロイドペプチドの結合領域、残基16及び17の間の位置、を認識する抗体、が含まれる。APPの残基591から596の合成ペプチドに対して作成された抗体、及びスエーデン突然変異の590-596に対して作成されたSW192 抗体もAPP及びその切断産物の免疫検定に有用であり、米国特許5,604,102及び5,721,130に記述されている。
【０５４６】
検定システム
ベータ-セクレターゼ切断部位におけるAPP切断を測定するための検定は当業者には既知である。代表的な検定は、例えば米国特許5,744,346及び5,942,400、及び後記の例に記述されている。
【０５４７】
細胞を使用しない検定
本発明の化合物の阻害活性を示すために使用できる代表的検定は、例えば、WO00/17369，WO00/03819,及び米国特許5,942,400及び5,744,346に記述されている。その検定は細胞を使用しないインキュベーションまたはA-ベータセクレターゼを発現する細胞を使用する細胞インキュベーションで、A-ベータ-セクレターゼ切断部位を有するAPP基質を使用して行うことができる。
【０５４８】
APPのベータ-セクレターゼ切断部位を含むAPP基質、例えば、完全APPまたは変異体、APPフラグメント、または組換えまたはアミノ酸配列：KM-DAまたはNL-DAを含む合成APP基質、を酵素の切断活性に適したインキュベーション条件下で、ベータ-セクレターゼ酵素、そのフラグメント、またはベータ-セクレターゼ活性を持ちそしてAPPのベータ-セクレターゼ切断部位を切断することができる合成または組換え変異体を存在させてインキュベートする。適する基質は任意に基質ペプチド及びペプチドまたはそのベータ-セクレターゼ切断産物の精製または検出を容易にする融合タンパクまたはペプチドである誘導体を含む。有用な修飾には抗体結合のための既知抗原決定基の挿入；標識または検出基の連結、結合基質の連結などがある。
【０５４９】
細胞を使用しないインビトロ検定のための適当なインキュベーション条件は、例えば：約200ナノモルから10マイクロモルの基質、約10から200ピコモルの酵素、及び約0.1ナノモルから10マイクロモルの阻害化合物、の水溶液を、おおよそpH4-7で、約37℃で、約10分から3時間の間である。これらのインキュベーション条件は例示に過ぎず、個別の検定成分及び/または使用する測定システムの要求に応じて変更することができる。個別の検定成分のインキュベーション条件の最適化は、使用した特異的ベータ-セクレターゼ酵素及びその最適pＨ、そのほかの検定に使用した酵素及び/またはマーカー、などについて行うべきである。そのような最適化は定常的に行われており、過度の実験は必要でないであろう。
【０５５０】
一つの有用な検定ではAPP-SWのC-末端125アミノ酸に融合したマルトース結合タンパク（MBP）を持つ融合ペプチドを使用する。MBP部分は抗-MBP捕捉抗体により検定基質上で捕捉される。捕捉された融合タンパクのベータ-セクレターゼ存在下におけるインキュベーションによりベータ-セクレターゼ切断部位における基質の切断を生じる。切断活性の分析は、例えば、切断生成物の免疫検定により可能である。その一つの免疫検定では、例えば、抗体SW192を使用して、切断融合タンパクのカルボキシ末端に露出する独特の抗原決定基を検出する。この検定は、例えば、米国特許5,942,400に記述されている。
【０５５１】
細胞を使用する検定
多数の細胞使用検定をベータ-セクレターゼ活性及び/またはA-ベータを放出するAPPのプロセッシングを分析するために使用することができる。細胞内で本発明の阻害化合物の存在下または非存在下にA-ベータ-セクレターゼ酵素とAPP基質を接触させることを、化合物のベータ-セクレターゼ阻害活性を示すために使用することができる。望ましくは、有用な阻害化合物が存在する検定では、非阻害対照に比較して、酵素活性の少なくとも約30％、もっとも望ましいのは少なくとも約50％阻害を示す。
【０５５２】
一態様において、自然にベータ-セクレターゼを発現する細胞を使用する。その他には、細胞は修飾されてすでに検討したような組換えベータ-セクレターゼまたは合成変異体酵素を発現する。APP基質は培地に添加することができ、そして望ましくは細胞中に発現する。自然にAPP，APPの変異体または突然変異体を発現する細胞、またはAPPのイソフォーム、突然変異または変異APP，組換えまたは合成APP，APPフラグメント、合成APPペプチドまたはベータ-セクレターゼAPP切断部位を含む融合タンパクを発現するように形質転換した細胞を使用することができるが、その前提として発現したAPPは酵素と接触することができ、そして酵素的切断活性が分析できなければならない。
【０５５３】
正常にAPPからAベータを切り出すヒト細胞系は本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段を提供する。培地におけるA-ベータ及び/またはその他の切断産物の生成及び放出は、例えば、ウエスタンブロットのような免疫検定またはELISAのような酵素結合免疫検定（EIA）により測定することができる。
【０５５４】
APP基質及び活性ベータ-セクレターゼを発現する細胞を対照と比較して酵素活性の阻害を示すために阻害化合物の存在下にインキュベートすることができる。ベータ-セクレターゼの活性は一つかそれ以上のAPP基質の切断生成物を分析することにより測定できる。例えば、基質APPに対するベータ-セクレターゼ活性の阻害は、A-ベータのようなベータ-セクレターゼにより誘導される特異的APP切断生成物の減少に現れる。
【０５５５】
神経細胞及び非神経細胞はいずれも切断及びA-ベータの放出をするが、内在性ベータ-セクレターゼ活性のレベルは低く、往々にしてEIAによる検出は困難である。増強したベータ-セクレターゼ活性を有することが知られている細胞型を使用することにより、APPからA-ベータへのプロセッシングを増強し、そして/またはA-ベータの生成を増強することが望ましい。例えば、APPのスエーデン突然変異型（APP-SW）による；APP-KKによる；またはAPP-SW-KKによる細胞の遺伝子導入は、増強したベータ-セクレターゼ活性及び容易に測定しうるA-ベータの量を生成する細胞を提供する。
【０５５６】
その検定において、例えば、APP及びベータ-セクレターゼを発現する細胞を、APP基質上の切断部位におけるベータ-セクレターゼ酵素活性に適した条件でインキュベートする。細胞を阻害化合物に暴露することにより、培地に放出されるAベータの量及び/または細胞分解液中のAPPのCTF99フラグメントの量は対照に比較して減少する。APPの切断生成物は、例えば、すでに検討したような特異的抗体を使用する免疫反応により分析することができる。
【０５５７】
ベータ-セクレターゼ活性の分析のために望ましい細胞としては、初代ヒト神経細胞、APPを遺伝子導入した初代形質転換動物神経細胞、及びAPP-SWのようなAPPを発現する安定293細胞系のようなそのほかの細胞がある。
【０５５８】
インビボ検定：動物モデル
種々の動物モデルをベータ-セクレターゼ活性及び/またはAベータを放出するAPPのプロセッシングを分析するために、前記のように使用することができる。例えば、APP基質及びベータ-セクレターゼ酵素を発現する形質転換動物を本発明の化合物の阻害活性を示すために使用することができる。ある形質転換動物モデルは、例えば、米国特許5,877,399， 5,612,486， 5,387,742， 5,720,936， 5,850,003， 5,877,015及び5,811,633，及びNature 373:523 (1995)に記述されている。ADの病理生理に関係する性質を示す動物が望ましい。本発明の化合物をここに記述した形質転換マウスに投与することにより化合物の阻害活性を示す別の方法を提供する。医薬として有効な担体に入れて、及び標的組織に達する投与経路により、適当な治療量の化合物を投与することも望ましい。
【０５５９】
ベータ-セクレターゼ切断部位におけるベータ-セクレターゼ介在切断及びAベータ放出の阻害は大脳液または組織のような動物体液中の分解フラグメントを測定することによってこれらの動物で分析することができる。Aベータ沈着または斑について脳組織を分析することが望ましい。
【０５６０】
本発明の阻害化合物の存在下にそして酵素介在APP切断及び/または基質から十分にAベータの放出をすることができる条件下でAPP基質をA-ベータ-セクレターゼ酵素と接触させることにより、本発明の化合物はベータ-セクレターゼ切断部位におけるAPPのベータ-セクレターゼ介在切断を有効に減少させ、そして/または放出されるAベータの量を有効に減少させる。その接触が本発明の阻害化合物の動物モデルへの投与である場合には、例えば、前記のように、この化合物は動物の脳組織におけるAベータの沈着を減少させ、そしてベータアミロイド斑の数および/または大きさを減少させる効果を示す。その投与がヒト患者に対するものである場合には、その化合物は増加したAベータ量が特徴である病気の進行を阻止しまたは遅延させるのに、患者におけるADの進行を遅延させるのに、そして/または病気のリスクのある患者におけるADの発症または進行を阻止するのに有効である。
【０５６１】
特に規定しない限り、ここに使用されている科学的及び技術的用語は本発明が属する技術分野で通常理解されているのと同じ意味を有している。
【０５６２】
定義及び慣用
以下の定義及び説明は明細書及び請求項の両者を含むこの文書全体を通して使用されている用語に対するものである。
【０５６３】
定義
医薬として受容しうるとは、組成、製剤、安定性、患者受容性及び生物学的利用性に関して、薬理学的/毒物学的見地から患者に受容され、そして物理学的/化学的見地から医薬製造化学者に受容される性質及び/または物質のことである。
【０５６４】
ADとはアルツハイマー病のことである。
【０５６５】
APP，アミロイド前駆体タンパク、は、例えば、米国特許5,766,846に開示されているような、APP変異体、突然変異体、及びイソフォームを含むいずれかのAPPポリペプチドとして定義される。
【０５６６】
A- ベータ（またはAベータ）、アミロイドベータペプチド、は39，40，41，42及び43アミノ酸のペプチドを含み、そしてベータ-セクレターゼ切断部位からアミノ酸39，40，41，42または43へ延長している、APPのベータ-セクレターゼ介在切断により生成するいずれかのペプチドとして定義される。
【０５６７】
ベータ-セクレターゼ（ベータ-セクレターゼ、BACE1，Asp2，メマプシン2）はAベータのアミノ末端においてAPPの切断を行うアスパラギン酸タンパク分解酵素である。ヒトベータ-セクレターゼは、例えば、WO00/17369に記述されている。
【０５６８】
DMSOはジメチルスルホキシドのことである。
【０５６９】
温度はすべて℃である。
【０５７０】
HPLCは高圧液体クロマトグラフィーのことである。
【０５７１】
BOCは1,1-ジメチルエトキシ  カルボニルまたはt-ブトキシカルボニル、
-CO-O-C(CH3)3，のことである。
【０５７２】
保護基とは一般的にこの化合物を調製する合成経路に適合する適当な保護基のいずれかである。一般的に、適当な保護基はProtective Groups in Organic Synthesis, Greene, et. al., 2nd ed., John Wiley & Sons, 1991; and 3rd ed., John Wiley & Sones, 1999の中に見出すことができる。特異的保護基はα-メチルベンジル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨー化アセチル、4-フェニルベンジルオキシカルボニル、2-メチルベンジルオキシカルボニル、4-エトキシベンジルオキシカルボニル、4-フルオロベンジルオキシカルボニル、4-クロロベンジルオキシカルボニル、3-クロロベンジルオキシカルボニル、2-クロロベンジルオキシカルボニル、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、3-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-シアノベンジルオキシカルボニル、2-(4-キセニル)イソプロポキシカルボニル、1,1-ジフェニルエチ-1-イルオキシカルボニル、1,1-ジフェニルプロパン-１-イルオキシカルボニル、2-フェニルプロパ-2-イルオキシカルボニル、2-(p-トルイル)プロパ-2-イルオキシカルボニル、シクロペンタニルカルボニル、1-メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、1-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-(4-トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、2-（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、2-(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、2-（トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニ、1-（トリメチルシリルメチル）プロパ-1-エニルオキシカルボニル、5-ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、4-アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-エチニル-2-プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、4-(デシルオキシ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、及び1-ピペリジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルカルボナート、-CH-CH=CH2 及びフェニル-C(=N-)-H である。
【０５７３】
食塩液とは飽和塩化ナトリウム水溶液のことである。
【０５７４】
クロマトグラフィー（カラム及びフラッシュクロマトグラフィー）とは（支持体、溶出液）として表現される化合物の精製/分離のことである。適当なフラクションを集めて、濃縮することにより求める化合物を得ることと理解されている。
【０５７５】
医薬として受容しうるとは、組成、製剤、安定性、患者受容性及び生物学的利用性に関して、薬理学的/毒物学的見地から患者に受容されそして物理学的/化学的見地から医薬製造化学者に受容される性質及び/または物質のことである。
【０５７６】
治療有効量とは、治療している病気の少なくとも一つの症状を軽減するか、または病気の一つまたはそれ以上の臨床的マーカーまたは症状の発生を減少させるか遅らせるのに有効な量と定義される。
【０５７７】
この明細書及び付属の請求項に使用されているように、単数形の”a,””an,”及び”the”は、文章で明白に記述しない限り、複数の指示物を含むことに注意すべきである。したがって、例えば、”a compound”には2またはそれ以上の化合物の混合物が含まれる。また語”or”は明確に文章で記述しない限り、その意味に”and/or”を含んで使用されていることに注意すべきである。
【０５７８】
特に規定しない限り、ここに使用されている科学的及び技術的用語は本発明が属する技術分野で通常理解されているのと同じ意味を有している。
【０５７９】
ここに引用した特許及び出版物の全てを全ての目的のために引用して取り入れた。
【０５８０】
式に関する慣用及び変化の定義
明細書及び請求項の中の種々の化合物または分子フラグメントを表現する化学式は明確に特定された構造特徴に加えて変化する置換基を含んでいる。変化する置換基は文字または数字付文字により同定される、例えば、“Z1”または“Ri”において、この“i”は整数である。これらの変化する置換基は1価または2価のいずれかである、すなわち、化学結合の1個または2個で式に結合した基であることを示している。例えば、基Ziが式にCH3-C(=Zi)Hで結合しているならば、それは2価の変化基であることを示す。変化基Ri及びRjがもし式CH3-CH2-C(Ri)(Rj)H2で結合していれば、1価の変化基であることを示すであろう。化学式が上記のように線状に描かれている場合には、変化基は括弧でくくられ、括弧でくくられた変化基のすぐ左側の原子に結合している。2個またはそれ以上の連続する変化基が括弧でくくられている場合には、連続する変化基のそれぞれはすぐ左側の括弧でくくられていない原子に結合している。このように、上記式では、Ri及びRjは先行する炭素原子に結合している。また、ステロイドのように炭素原子ナンバリングの確立したシステムがある分子のいずれに対しても、これらの炭素原子はCiと命名される、この場合の“i”は炭素原子の番号に相当する整数である。例えば、C6はステロイド化学の分野の化学者によって伝統的に命名されているステロイド骨格における6位または炭素原子の番号を示す。同様に“R6”はC6位置における（1価または2価の）変化基を示す。
【０５８１】
線状に描かれた化学式またはその部分は直線鎖に原子を表現する。記号“-”は一般的に鎖の中の2個の原子の間の結合を示す。したがって、CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3は2-置換-1-メトキシプロパン化合物を示す。同様に、記号“=”は二重結合を示す、例えば、CH2=C(Ri)-O-CH3，そして記号“≡”は三重結合を示す、例えば、HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3。カルボニル基は二つの方法のいずれかで示す： -CO-または-C(=O)-、簡明のためには前者が望ましい。
【０５８２】
環状（リング）化合物または分子部分の化学式を線状に表現することができる。例えば、化合物4-クロロ-2-メチルピリジンは、星印（*）を付けた原子が相互に結合して環を形成するとする慣用の下に、線状に、N*=C(CH3)-CH=CCl-CH=C*Hと表現することができる。同様に、環状分子部分、4-(エチル)-1-ピペラジニルは-N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2と表現することができる。
【０５８３】
いずれの化合物に関しても固定した環状（リング）構造は、固定した環状化合物の各炭素原子に結合した置換基に対して環の面に関する方向を規定する。環の一部である炭素原子に2個の置換基を有する飽和化合物に関して、-C(X1)(X2)- の二つの置換基は環に対してアキシャルまたはエクアトリアルのいずれかであり、そしてアキシャル/エクアトリアルの間を変化することができる。しかし、二つの置換基の環に対する位置及び相互の位置は固定している。いずれかの置換基がそのときにリング面の上か下（アキシャル）よりもリング面内にある（エクアトリアル）間に、一つの基は常にほかの基の上にある。そのような化合物を描く化学構造式において、ほかの置換基（X2）よりも「下」にある置換基（X1）はアルファ配位と同定されるであろう、そして破線、ダッシュまたは点線、すなわち、記号“- - -”または“…”により示される。ほかのもの（X1）よりも「上」に結合している対応する基（X2）はベータ配位にあると同定され、そして実線で示される。変化基が2価である場合には、結合が一緒に、または別々にまたはともに変化の定義に取り入れられていることがある。例えば、炭素原子に-C(=Ri)- として結合している変化基Riは2価であり、オキソまたはケトと規定されるか（したがって、カルボニル基-CO−を形成する）または2個の個別に結合した1価変化基アルファ-Ri-j及びベータ-Ri-kとして規定される。2価変化基、Ri、が2個の1価変化基からなると規定された場合には、2価変化基を規定するために使用される慣用は“アルファ-Ri-j：ベータ-Ri-k”またはそれを若干変形したものである。そのような場合にアルファ-Ri-j及びベータ-Ri-kはともに炭素原子に結合して、-C(アルファ-Ri-j)( ベータ-Ri-k)−を与える。例えば、2価変化基R6,-C(=R6)-が2個の1価変化基からなると規定された場合に、2個の1価変化基アルファ- R6-1：ベータ- R6-2、………アルファ- R6-9：ベータ- R6-10、などであり、-C(アルファ- R6-1)( ベータ- R6-2)-,………-C(アルファ- R6-9)( ベータ- R6-10)-などを与える。同様に、2価変化基R11、-C(=R11)−に対して、2個の1価変化基はアルファ- R11-1：ベータ- R11-2である。アルファ及びベータ配位が存在しない（例えば、リング内に炭素炭素二重結合が存在するために）環置換基に対して、及びリングの一部となっていない炭素原子に結合する置換基についても上記慣用を使用するが、アルファ及びベータの呼称は省略する。
【０５８４】
2価変化基が2個の別の1価変化基として規定されると同様に、2個の1価変化基を併せて2価変化基として規定することがある。例えば、式  -C1(Ri)H-C2（Rj）H-  （C1及びC2はそれぞれ任意に第一炭素及び第二炭素とする）において、Ri及びRjは一緒に(1)及びの間に第二の結合または(2)オキサ(-O-)のような2価の基を形成するように規定することができ、そして式はエポキシドを記述する。Ri及びRjが一緒に、基-X-Y-のような、もっと複雑な基を形成する場合には、その基の方向は、上記式のC1がXに結合し、そしてC2がYに結合するというようなことである。このような慣用により、規定「……Ri及びRjはともに-CH2-CH2-O-CO−を形成する」の意味するところは、カルボニルがC2に結合したラクトンのことである。しかし、規定「……Ri及びRjはともに-CO-O-CH2-CH2−を形成する」の場合は、慣用の意味するところは、カルボニルがC1に結合したラクトンのことである。
【０５８５】
変化基の中に含まれる炭素数は二つの方法のうちの一つで示される。第一の方法は、“C1-C4”のように変化基の実態名に接頭語を使用するのもであり、その“1”及び“4”はいずれも整数であり、変化基の中の炭素原子数の最小と最大を示している。この接頭語は変化基からスペースを置いて分離している。例えば、“C1-C4 アルキル”は1から4個の炭素原子のアルキルを示す（相手方を示さなければ異性体を含む）。一つの接頭語が与えられた場合には、その接頭語は規定された変化置換基の全部の炭素原子数を示す。したがって、C2-C4アルコキシカルボニルは基CH3-(CH2)n-O-CO-、このnは零、1，または2である、を記述している。第二の方法によると、規定される各部分のみの炭素原子数が括弧内にくくられた“Ri-Rj”によって別に示され、そしてそれは規定される位置のすぐ前に（スペースを挟まずに）置かれる。この追加の慣用により（C1-C3）アルコキシカルボニルはC2-C4アルコキシカルボニルと同じ意味を有する、なぜなら“C1-C3”はアルコキシ基の炭素原子数のみを示しているからである。同様にC2-C6アルコキシアルキル及び（C1-C3）アルコキシ（C1-C3）アルキルは両者とも2から6個の炭素原子を含むアルコキシアルキル基を規定するが、この二つの定義は異なる、なぜなら前者はアルコキシまたはアルキルいずれかが4または5個の炭素原子を持つことができるが、後者の定義はこれらの基のいずれも3個までの炭素に限定される。
【０５８６】
調製方式
本発明の化合物は種々の既知化学変換を使用して調製することができる。本質的に、式Iの化合物の調製は当業者既知の方法に準じた技術及び化学操作を使用して実施することができる；特別な経路の選択は、出発物質の入手可能性及びコスト、時間及び中間体及び最終産物の分離及び精製における困難さ、のような製薬研究施設にける通常の要因及び当業者によく知られそして考慮されているそのほかの要因に依存する。実際、本発明の化合物を調製するための工程は一般に複数存在するであろう。以下の例によって示されるように、本発明に包含される化合物を製造するための出発物質を変更することができ、そして他の工程を使用することができることを当業者は認識するであろう。
【０５８７】
出発物質及び種々の中間体は市販のものを入手する、市販の有機化合物から調製する、または既知の合成方法を使用して調製することができる。ある場合には、一部の変換を行うために活性な官能基を保護する必要があろう。一般的に、そのような保護基の必要性並びにそのような基を結合したり、除去したりするために必要な条件は有機合成の分野の技術者には明白であろう。
【０５８８】
本発明の化合物を調製するのに適した代表的合成方法は下記に開示されている：Tetraheron Letters, 39, 4925-4928 (1998); Journal of Medicinal Chemistry, 41, 3387-3401 (1998); Journal of Medicinal Chemistry, 39, 3203-3216 (1996); 及び/またはJournal of the Chemical Society Chemical Communications, 1052-1053 (1993).
【０５８９】
本発明の化合物を合成する方法の例を下記スキーム1、スキーム2、スキーム3及びスキーム4に記述する。スキーム1-4に描かれている代表例の記述は中間体A-D、一般的化合物カップリングE-G、及び例1-5の合成例について以下に示す。
【０５９０】
2004534771.tif 000119
【０５９１】
ここに使用されているPgは保護基を意味し、これは、例えば、N-保護a-アミノアルデヒドの例示的合成、Chem. Rev. 1989, 89, 149.参照、の中に示されているようなものである。
【０５９２】
2004534771.tif 000120
【０５９３】
2004534771.tif 000121
【０５９４】
本発明にはさらに以下の例によって説明されるが、記述する特別な方法に本発明の範囲及び精神を限定すると解釈されるべきではない。
【０５９５】
中間体合成
A. 2-メタンスルホニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸
2-メタンスルホニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸  メチルエステル：臭化水素酸  メチル  2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸（Justus Liebigs Ann. Chem. 1951, 571, 44, Heterocycle 1997, 45, 1299）(13 g, 51 mmol)及びTEA（40 mL,290 mmol）のDCM（130 mL）溶液を室温においてよく撹拌し、メタンスルホニルクロリド(11 mL, 140 mmol)を滴下した。1時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに再懸濁し、濾過し、シリカゲルでクロマトグラフィー（酢酸エチル/エタノール、97：3）を行い、2-メタンスルホニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸  メチルエステル（5.5 g）を得た。MS(ESI-) C6H8N2O4S2に対してm/z 234.9 (M-H)-.
【０５９６】
2-メタンスルホニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸：2-メタンスルホニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸  メチルエステル（5.5 g, 22 mmol）及び１M NaOH (50 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィー（酢酸エチル/エタノール、97：3）を行い、2-メタンスルホニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸  （3.7 g）を固体として得た。MS(ESI-) C5H6N2O4S2に対してm/z 220.9 (M-H)-.
【０５９７】
B. t-ブチル  2-((2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸
N'-エチリデン-ヒドラジンカルボン酸  t-ブチルエステル：t-ブチル  カルバジン酸（50.0 g, 0.38 mole）及びアセトアルデヒド（17.5 g, 0.4 mole）をエタノール（250 mL）中72時間還流した。溶液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗い、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濃縮してN'-エチリデン-ヒドラジンカルボン酸  t-ブチルエステル（56 g）を淡黄色油状物として得た、これは放置して固化した。MS(ESI+) C7H14N2O2に対してm/z 159.0 (M+H)+.
【０５９８】
N'-エチルヒドラジンカルボン酸  t-ブチルエステル：  N'-エチリデン-ヒドラジンカルボン酸  t-ブチルエステル（5.0 g, 32 mmol）、酢酸（48 μL）及びPtO2（250 mg）を及びエタノール（50 mL）をParr接触還元装置中40 psi加圧の水素気流下24時間振り混ぜた。セライトを通して混合物を濾過し、N'-エチルヒドラジンカルボン酸  t-ブチルエステル（5 g）を透明油状物として得た。MS(ESI+) C7H16N2O2に対してm/z 161.0 (M+H)+.
【０５９９】
t-ブチル  2-((2R,3S)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸（J. Med. Chem. 1998, 41, 3387-3401）: [(1S)-1-(2S)-オキシラニル-2-フェニルエチル]-カルバミン酸フェニルメチルエステル（6.07 g, 20.4 mmol）のイソプロパノール（100 mL）溶液をよく撹拌しながらN'-エチルヒドラジンカルボン酸  t-ブチルエステル（3.93 g, 24.5 mmol）を加え、反応を67時間還流した。反応を濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサンからジクロロメタンからジクロロメタン中アンモニア飽和メタノール１％のグラジエントで溶出）を行い、t-ブチル  2-((2R,3S)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸（7.9 g）を白色固体として得た。MS(ESI+) C25H35N3O5に対してm/z 458.3 (M+H)+.
【０６００】
t-ブチル  2-((2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4−フェニルブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸:   t-ブチル  2-((2R,3S)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸（3.11 g, 6.8 mmol）のメタノール（50 mL）溶液に10％Pd/C（0.32 g）を加え、5時間水素雰囲気（任意の圧）中で5時間撹拌した。セライトを通して反応を濾過し、濾液を減圧下に濃縮してt-ブチル  2-((2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4−フェニルブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸（2.2 g）を油状物として得た。MS(ESI+) C17H29N3O3に対してm/z 324.3 (M+H)+.
【０６０１】
C. t-ブチル  2-((2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4−フェニルブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸
t-ブチル  2-((2S,3S)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸：  [(1S)-1-(2R)-オキシラニル-2-フェニルエチル]-カルバミン酸フェニルメチルエステル（312 mg, 1.0 mmol）のイソプロパノール（3 mL）溶液をよく撹拌しながらN'-エチルヒドラジンカルボン酸  t-ブチルエステル（202 mg, 1.3 mmol）を加え、反応を24時間還流した。反応を濃縮し、粗製t-ブチル  2-((2S,3S)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸（537 mg）を得た。MS(ESI+) C25H35N3O5に対してm/z 458.1 (M+H)+.
【０６０２】
t-ブチル  2-((2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4−フェニルブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸:  粗製 t-ブチル  2-((2S,3S)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸（502 mg, 1.1 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に10％Pd/C（5.2 mg）を加え、5時間水素雰囲気（任意の圧）中で6時間撹拌した。セライトを通して反応を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗製t-ブチル  2-((2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4−フェニルブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸（293 mg）を油状物として得た。MS(ESI+) C17H29N3O3に対してm/z 324.2 (M+H)+.
【０６０３】
D. t-ブチル  2-((2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)ブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸
メチル  （Z）-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-フェニル-アクリル酸：3,5ジフルオロベンズアルデヒド（1.92 g, 13.5 mmol）及びメチル  ベンジルオキシカルボニルアミノ-（ジメトキシホスホリル）酢酸（5.37 g, 16.2 mmol）の乾燥THF(20 mL)溶液をよく撹拌しつつ、窒素気流下0℃に冷却し、シリンジから1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（1.38 g, 16.2 mmol）を加えた。反応を室温にまで上昇させ6時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。濃縮後、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（20％酢酸エチル/ヘプタンで溶出）を行いメチル  （Z）-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-アクリル酸（3.55 g）を白色固体として得た。MS(ESI+) C18H15F2NO4に対してm/z 348.2 (M+H)+.
【０６０４】
CBZ-L-3,5-ジフルオロフェニルアラニン  メチルエステル：Parr Hastelloyボンベにメチル  （Z）-2-ベンジルオキシカルボキシアミノ-(3,5-ジフルオロフェニル)-アクリル酸（21 g, 48 mmol）の脱気メタノール（315 mL）溶液を入れ、80 psiの水素で加圧した。1時間後、(S)-EtDuPHOSRh(COD)BF4（476 mg, 1.5 mol% ）の脱気メタノール（15 mL）溶液を加え、反応を40 psiの水素中室温で16時間撹拌した。セライトを通して溶液を濾過し、濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィー（20％酢酸エチル/ヘプタンで溶出）を行い、20 gのCBZ-L-3,5-ジフルオロフェニルアラニン  メチルエステルを白色固体として得た。MS(ESI+) C18H17F2NO4に対してm/z 350.1 (M+H)+.
【０６０５】
[1S-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-エチル)]-カルバミン酸  ベンジルエステル：  CBZ-L-3,5-ジフルオロフェニルアラニン  メチルエステル（795 mg, 2.3 mmol）及び塩化リチウム（97 mg, 2.3 mmol）をTHF/エタノール（10 mL, 1:1）中よく撹拌しつつ窒素気流下に固体ナトリウムボロヒドリド（86 mg, 2.3 mmol）を加えて、反応を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を集めて、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（20％酢酸エチル/ヘプタンで溶出）にかけ[1S-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-エチル)]-カルバミン酸  ベンジルエステル（660 mg）を白色固体として得た。MS(ESI+) C17H17F2NO3に対してm/z 322.2 (M+H)+.
【０６０６】
[1S-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-オキソ-エチル)]-カルバミン酸  ベンジルエステル：オキザリル  クロリド（0.16 mL, 1.8 mmol）のメチレンクロリド（20 mL）溶液を冷却（-78℃）してよく撹拌しつつDMSO（0.13 mL, 1.8 mmol）次いで[1S-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-エチル)]-カルバミン酸  ベンジルエステル（1.5 mmol）をCH2Cl2（10 mL）溶液として徐々に加えた。反応混合物を-78℃で10分間撹拌した後Et3N（0.63 mL, 4.5 mmol, 3.0 当量）を加えた。混合物を-78℃で、TLCにより出発物質が認められなくなるまで（2時間）撹拌した。反応混合物を10％クエン酸（水溶液）で洗い、MgSO4上で乾燥し、濾過、濃縮した。白色固体をシリカクロマトグラフィー（20％から50％酢酸エチル/ヘプタン）により精製して[1S-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-オキソ-エチル)]-カルバミン酸  ベンジルエステル（445 mg）を白色固体として得た。MS(ESI+) C17H15F2NO3に対してm/z 320 (M+H)+.
【０６０７】
[1S-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-プロペニル)]-カルバミン酸  ベンジルエステル：  ジエチルエーテル（5 mL）及びMgリボン（0.17 g, 7.1 mmol）の混合物にClCH2Si(CH3)3（0.97 mL, 7.0 mmol）を加え、混合物を加熱し、還流した。開始（還流0.5時間）後、反応混合物の加熱を止め、さらに1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。冷却した溶液に[1S-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-オキソ-エチル)]-カルバミン酸  ベンジルエステル（0.45 g, 1.4 mmol）を蒸留THF（10 mL）溶液として加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、0℃に冷却し、BF3(OEt)2（0.97  mL, 7.0 mmol）を加えた。反応混合物をさらに室温で16時間撹拌し、10％NaOH（水溶液）（50 mL）を加えて反応を停止し、さらに1時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で抽出し、MgSO4  上で乾燥、濾過、濃縮して透明油状物を得た。油状物をシリカクロマトグラフィー（20％から50％酢酸エチル/ヘプタン）で精製し、[1S-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-プロペニル)]-カルバミン酸  ベンジルエステル（270  mg）を白色固体として得た。MS(ESI+) C18H18F2NO2に対してm/z 318 (M+H)+.
【０６０８】
[(1S)-1-(2R)-オキシラニル-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-カルバミン酸  フェニルメチルエステル：CH2Cl2（20 mL）に[1S-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-プロペニル)]-カルバミン酸  ベンジルエステル（270  mg, 0.85 mmol）、次いでM-CPBA（77％, 458 mg, 1.0 mmol）を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応をCH2Cl2で希釈し、10％ナトリウムチオ硫酸（水溶液）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、濃縮した。プレパラティブクロマトグラフィー（５×50 cm キラルセル  OD,  30℃，70 ml/min. 25% IPA/75% ヘプタン）により[(1S)-1-(2R)-オキシラニル-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-カルバミン酸  フェニルメチルエステルを得た。MS(ESI+) C18H18F2NO3に対してm/z 334.2 (M+H)+.
【０６０９】
t-ブチル  2-((2S,3S)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ‐4-(3,5-ジフロロフェニル)ブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸：[(1S)-1-(2R)-オキシラニル-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル-カルバミン酸  フェニルメチルエステル（496 mg, 1.5 mmol）のイソプロパノール（4.25 mL）溶液をよく撹拌しつつN'-エチルヒドラジンカルボン酸  t-ブチルエステル（575 mg, 3.6 mmol）を加え、反応を48時間還流した。反応を濃縮して、t-ブチル  2-((2S,3S)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ‐4-(3,5-ジフロロフェニル)ブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸を得た。MS(ESI+) C25H33F2N3O5に対してm/z 516.2 (M+Na)+.
【０６１０】
t-ブチル  2-((2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ‐4-(3,5-ジフロロフェニル)ブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸：  粗製t-ブチル  2-((2S,3S)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ‐4-(3,5-ジフロロフェニル)ブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸（906 mg, 1.8 mmol）のメタノール（15 mL）溶液を10％Pd/C（95 mg）に加え、水素雰囲気中（任意の圧で）4時間撹拌した。セライト上で触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して粗製のt-ブチル  2-((2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ‐4-(3,5-ジフロロフェニル)ブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸を得た。MS(ESI+) C17H27F2N3O3に対してm/z 360.2 (M+H)+.
【０６１１】
2004534771.tif 000122
【０６１２】
E. N-端酸カップリング（RN）
各酸（RN）（1.08 mmol）のDMF（3 mL）(酸当り6カートリッジに十分な)溶液を調製した。PyBOP（3.74 g, 7.2 mmol）及びHOBT（0.96 g, 7.2 mmol）のDMF（24 mL）溶液を調製した。生成物レイアウトに従って（8種の酸の各々について6カートリッジ）Bohdanブロックの各カートリッジに酸溶液（0.5 mL, 0.18 mmol）を加えた。各カートリッジにPyBOP/HOBT溶液（0.5 mL, 0.078 g PyBOP, 0.15 mmol/0.02 g HOBT, 0.15 mmol）を加えた。BohdanブロックをBohdanシェーカー上700-800 rpmで1時間撹拌した。CH2Cl2 24 mLのアミン溶液（2.30 g, 7.2 mmol）を調製した。アミン溶液の0.5 mL(0.48 g, 0.15 mmol)を各カートリッジに加えた。BohdanブロックをBohdanシェーカー上700-800 rpmで16時間撹拌した。反応混合物を48ウエルのRobbinのブロックに移した。各カートリッジを0.5 mL DMFで洗い、別の48ウエルのRobbinのブロックに入れた。Robbinブロックの反応混合物をJouan遠心エバポレーター中で減圧下50℃、6時間濃縮した。生成物を粗製のままで次の反応に使用した。
【０６１３】
F. 脱保護（J. Org. Chem. 1998, 63, 3471）
Dowex 50Wx2-400イオン交換樹脂（〜230 mg）をBohdanブロック上の洗浄したカートリッジにArgo Scoopを使用して加えた。上記生成物を2 mLのMeOH溶液として各カートリッジにピペッティングした。BohdanブロックをBohdanシェーカー上700-800 rpmで4時間撹拌した。各カートリッジをCH2Cl2（2x2.5 mL）及びMeOH（10x2.5 mL）で洗った。生成物を3.5 M  NH3のMeOH溶液（2x3 mL）を使用して2個の別の48ウエルRobbinのブロックに溶出した。Robbinブロック中の反応生成物をJouan中減圧下で40℃、4時間濃縮した。
【０６１４】
G. C-端酸カップリング（R2）
各酸（R2）（1.80 mmol）のDMF（2 mL）溶液（各酸につき8カートリッジに十分）を調製した。HATU（4.13 g, 10.8 mmol）のDMF（12 mL）溶液を調製した。生成物レイアウトに従って（6種の酸の各々について8カートリッジ）Bohdanブロックの各カートリッジに酸溶液（0.25 mL, 0.225 mmol）を加えた。各カートリッジに0.25 mLのHATU溶液（0.086 g , 0.225 mmol）及びDIEA（0.163 mL, 0.94 mmol）を加えた。BohdanブロックをBohdanシェーカー上700-800 rpmで1時間撹拌した。アミンのDMF溶液（0.15 mmol/mL）を調製した。生成物レイアウトに従って、各カートリッジにアミン溶液（0.15 mmol）を加えた。BohdanブロックをBohdanシェーカー上700-800 rpmで16時間撹拌した。反応混合物を48ウエルのRobbinブロックに移した。各カートリッジを0.5 mL DMFで洗い、別の48ウエルのRobbinブロックに入れた。Robbinブロックの反応混合物をJouan遠心エバポレーター中で減圧下50℃、6時間濃縮した。生成物を2 mLのMeOHに溶解し、あらかじめMeOH（ 5 mL）で処理したVarian Mega BE-SCX (2 gm, 12 mL)カートリッジに移した。生成物をSCXカートリッジに重力により負荷した後、減圧濾過を使用して各カートリッジをMeOH（9x5 mL）で洗った。最終産物は3.5 M NH3 のMeOH溶液（3x3 mL）を使用して重力で前処理バイアルへ溶出した。
【０６１５】
例
例１．  N-[(1S,2R)-3-(2-ベンゾイル-1-エチルヒドラジノ)-1-ベンジル-2-ヒドロキシプロピル]-2-[(メチルスルホニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド：  t-ブチル  2-((2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸、安息香酸及び2-メタンスルホニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸から上記のように合成された。MS(ESI+) C24H29N5O5S2に対してm/z 532.7 (M+H)+.
2004534771.tif 000123
【０６１６】
例２．N-{(1S,2R)-1-ベンジル-3-[1-エチル-2-(4-メチルペンタノイル)ヒドラジノ]-2-ヒドロキシプロピル}-2-[(メチルスルホニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド：  t-ブチル  2-((2R,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸、4-メチルペンタン酸及び2-メタンスルホニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸から上記のように合成された。MS(ESI+) C23H35N5O5S2に対してm/z 526.7 (M+H)+.
2004534771.tif 000124
【０６１７】
例３．N1-{(1S,2S)-1-ベンジル-3-[1-エチル-2-(4-メチルペンタノイル)ヒドロラジノ]-2-ヒドロキシプロピル}-5-メチル-N3-N3-ジプロピルイソフタルアミド：  t-ブチル  2-((2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸、4-メチルペンタン酸及び5-メチル-N,N-ジプロピル-イソフタラミン酸（WO 02/02512）から上記のように合成される。MS(ESI+) C33H50N4O4に対してm/z 567.3 (M+H)+.
2004534771.tif 000125
【０６１８】
例4．N1-{(1S,2S)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-[1-エチル-2-(4-メチルペンタノイル)ヒドラジノ]-2-ヒドロキシプロピル}-5-メチル-N3,N3-ジイソプロピルフタルアミド：  t-ブチル  2-((2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ‐4-(3,5-ジフロロフェニル)ブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸、3-メチルペンタン酸及び5-メチル-N,N-ジプロピル-イソフタラミン酸から上記のように合成された。MS(ESI+) C33H48F2N4O4に対してm/z 603.3 (M+H)+.
2004534771.tif 000126
【０６１９】
例５．N1-{(1S,2S)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-[1-エチル-2-(4-メチルブタノイル)ヒドラジノ]-2-ヒドロキシプロピル}-5-メチル-N3,N3-ジイソプロピルフタルアミド：  t-ブチル  2-((2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ‐4-(3,5-ジフロロフェニル)ブチル)-2-エチルヒドラジンカルボン酸、3-メチルブタン酸及び5-メチル-N,N-ジプロピル-イソフタラミン酸から上記のように合成された。MS(ESI+) C32H46F2N4O4に対してm/z 589.3 (M+H)+.
2004534771.tif 000127
【０６２０】
例6．下記の表1に示す以下の化合物は本質的にスキーム1-4に概略が記述された方法及び例1-5に従って調製される。
2004534771.tif 000128
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【０６２１】
本発明の化合物は幾何異性体、または立体異性体並びにタウトマーとして存在しうる。したがって、本発明はすべてのタウトマー及びE及びZ幾何異性体のような幾何異性体、並びにそれらの混合物のすべてを含んでいる。さらに、本発明は純粋なエナンチオマー及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含めてそれらの混合物を含んでいる。個別の幾何異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーは当業者既知の方法により調製または単離することができる。
【０６２２】
指定された立体化学の本発明の化合物は、他のエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体またはタウトマーと共に混合物に含まれ、ラセミ混合物を含むことがある。立体化学が指定されている本発明の化合物は典型的に、これらの混合物中に50％過剰に存在する。望ましくは、立体化学が指定されている本発明の化合物は、これらの混合物中に80％過剰に存在する。最も望ましくは、立体化学が指定されている本発明の化合物は、これらの混合物中に90％過剰に存在する。
【０６２３】
前記の式（I）の化合物のいくつかはアミンであり、酸と反応して塩を形成する。医薬品として受容しうる塩は一般的に対応するアミンよりも望ましい、何故ならば典型的により水溶性であり、安定性があり及び/またはより結晶性である化合物を作るからである。医薬品として受容しうる塩とは、元の化合物の作用を維持し、そして有害なまたは望ましくない効果を投与される患者に、そして投与している間に与えない塩である。医薬品として受容しうる塩は無機及び有機の両者の塩を含む。望ましい医薬品として受容しうる塩には以下の酸の塩が含まれる、酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、カムシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エジシル酸、エストール酸、エシル、エシル酸、蟻酸、フマール酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨー化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、ムチン酸、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、オキザル酸、p-ニトロメタンスルホン酸、パモエ酸、パントテン酸、燐酸、燐酸一水素、燐酸二水素、フタール酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクリン酸及びトルエンスルホン酸。その他の受容しうる塩については、Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986)及びJ. Pharm. Sci., 66(1), 1, (1977)  参照。
【０６２４】
本発明は、ベータ-セクレターゼ酵素及びAベータペプチド生成を阻害するための化合物、組成物、キット、及び方法を提供する。ベータ-セクレターゼ酵素活性の阻害はAPPからAベータの生成を止めるかあるいは減少させ、そして脳中のベータアミロイド沈着形成を減少させあるいは除去する。
【０６２５】
本発明の方法
前記のように、本発明の化合物、及びその医薬として受容しうる塩またはエステルは、ベータ-アミロイド斑のようなベータ-アミロイドペプチドの病理的形態に特徴付けられる状態になったヒトまたは動物を治療するのに、またそのような状態になるのを予防または遅延させるのを補助するのに有用である。例えば、この化合物はアルツハイマー病を治療するために、アルツハイマー病の発症を予防または遅延させることを補助するために、軽度認識障害（MCI）のある患者を治療しあるいはMCIからADに進行してアルツハイマー病になるのを予防または遅延させるために、ダウン症候群を治療するために、ダッチタイプアミロイドーシスを有する家族性脳出血のヒトを治療するために、脳のアミロイド血管疾患の治療及びその潜在的転帰、すなわち単回及び回帰性葉出血、を予防するために、パーキンソン病を伴う痴呆、パーキンソン症を伴う前頭・側頭性痴呆（FTDP）、進行性スプラヌクレア麻痺を伴う痴呆、皮質基底の退行を伴う痴呆、またはアルツハイマー病のびまん性Lewy体型を含む血管性及び退行性の混合型痴呆を治療するために、有用である。本発明の化合物及び組成物は特にアルツハイマー病を治療または予防するのに有用である。これらの病気を治療または予防する場合は、患者にとって最善となるように、本発明の化合物を個別にまたは併用して使用することができる。
【０６２６】
組成物を調製するために、一つまたはそれ以上の本発明の化合物を医薬品として受容しうる適当な担体に混合する。この化合物を混合または添加して得られる混合物は、溶液、懸濁、乳液、などであり得る。リポソーム懸濁も医薬品として受容しうる担体として適している。これらは当業者既知の方法に従って調製することができる。得られる混合物の形態は、投与方法及び選択した担体または基剤中の化合物の溶解度を含む多数の要因に依存する。有効濃度は治療する病気、異常または状態の少なくとも一つの症状を軽減し、または改善するのに十分であるか、または経験的に決定される。
【０６２７】
ここに提供される化合物の投与に適した医薬用担体または基剤としては、個別の投与様式に適することが当業者既知であるような担体である。さらに、この活性物質は望ましい作用を妨害しない他の活性物質と、または望ましい作用を補う物質と、または他の作用を有する物質と混合することができる。本化合物を単独の医薬活性成分として製剤化することもできるし、または他の活性成分と併用することもできる。
【０６２８】
本化合物が十分な溶解性を示さない場合には、可溶化の方法を使用することができる。そのような方法としては、限定するものではないが、ジメチルスルホオキシド（DMSO）のようなコソルベントの使用、TweenTMのような界面活性剤の使用、及び重炭酸ナトリウム水溶液への溶解などがある。化合物の誘導体、例えば塩またはプロドラッグも有効な医薬組成物を製剤化するために使用することができる。
【０６２９】
化合物の濃度は、化合物を投与する目的の病気の少なくとも一つの症状の軽減または改善する量の吸収に必要である。組成物は典型的に単回投与用に製剤化される。
【０６３０】
本発明の化合物は、経時的放出製剤またはコーティングのような、体内から急速に排泄されるのを防ぐための担体とともに製剤化することができる。そのような担体としては、例えば、これに限定はしないが、マイクロカプセル製剤のような計画的放出製剤がある。活性化合物は、治療される患者に望ましくない副作用を生じることなく治療上有用な効果を発揮するのに十分な量が医薬として受容しうる担体中に含まれている。治療上有効な濃度は、治療する病気に関する既知のインビトロ及びインビボモデルにおいて試験を行うことにより経験的に決定されるであろう。
【０６３１】
本発明の化合物及び組成物は多数回または単回投与用の容器に包装することができる。包装した化合物及び組成物は、例えば、使用するために組み合わせることができる部品を含むキットとして提供することができる。例えば、凍結乾燥形態にした阻害化合物及び使用に先立って混合するための適当な希釈剤を分離した部品として提供することができる。キットは阻害化合物及び併用投与するための第二の治療薬を含むことができる。阻害薬及び第二治療薬を分離した部品として提供することができる。キットは複数の容器を含むことができ、各容器は1またはそれ以上の単位用量の本発明の化合物を含有している。容器は望ましい投与様式に適したものであることが望ましく、例えば、限定するものではないが、経口投与用のゲルカプセル、持続放出性カプセル、など；非経口投与用のデポ製剤、予め充填したシリンジ、アンプル、バイアル、など；局所投与用のパッチ、メディパッド、クリーム、など。
【０６３２】
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活化、及び排泄速度、投与スケジュール、投与量並びに当業者既知のそのほかの要因に依存するであろう。
【０６３３】
活性成分は一度に投与することもできるし、あるいは時間間隔を置いて投与するために少量ずつに分割することもできる。正確な用量及び治療期間は治療する病気に関係するものであり、また既知の試験プロトコールを使用するかまたはインビボまたはインビトロ試験データを外挿することにより経験的に決定されると、理解されている。濃度及び用量の値は改善されるべき病気の重篤度によっても変動することに注意すべきである。さらに、個別の患者に対する投与方法は患者の必要に応じてそして化合物の投与を行うまたは投与を監督するする医師の職業的判断に応じて経時的に調節されるものであり、ここに記述した濃度範囲は例示しただけであり、請求する組成物の範囲または使用を限定することを意図していないことは、理解されるべきである。
【０６３４】
経口投与が望ましい場合には、化合物は胃の酸性環境から保護される組成物として提供されなければならない。例えば、胃内において影響を受けずに、小腸において活性化合物を放出する腸溶コーティングとして組成物を製剤化することができる。また組成物を制酸剤または類似の成分と合わせて製剤化することもできる。
【０６３５】
経口組成物は一般的に不活性希釈剤または食用可能な担体を含み、そして錠剤に圧縮するか、またはゼラチンカプセルに充填することができる。経口投与治療の目的には、活性化合物は賦形剤とともに使用され、そして錠剤、カプセルまたはトローチの形態で使用される。医薬品に適する結合剤及び補助物質は組成物の一部として含まれることがある。
【０６３６】
錠剤、ピル、カプセル、トローチ、などは下記の成分または類似性質の化合物を含むことができる：結合剤、例えば、これに限定はしないが、ゴム、トラガカント、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチン；賦形剤、例えば、微結晶セルロース、デンプン、または乳糖；崩壊剤、例えば、限定はしないが、アルギン酸、及びトウモロコシデンプン；滑沢剤、例えば、限定はしないが、ステアリン酸マグネシウム；ギルダント、例えば、限定はしないが、コロイド無水珪酸；甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリン；及び着香料、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはフルーツ着香料。
【０６３７】
単位投与形態がカプセルである場合には、前記の物質のほかに、脂肪油のような液状担体を含むことができる。さらに、単位投与形態は種々のほかの物質を含むことができる、それらは例えば、糖及びそのほかの腸溶物質のコーティングのように、投与単位の物理的形態を修飾する。化合物はまたエリキシル、懸濁、シロップ、ウエハス、チュウインガムなどの成分としても投与することができる。シロップは活性化合物のほかに、甘味剤としてスクロース及び保存剤、色素及び着色料及び着香料を含むことができる。
【０６３８】
活性物質はまた望む作用を妨害しないほかの活性物質と、あるいは望む作用を補う物質と混合することもできる。
【０６３９】
非経口、皮内、皮下投与または局所適用に使用する溶液または懸濁は下記成分を含むことができる：注射用水のような滅菌希釈剤、生理食塩液、不揮発性油、ごま油、ココナツ油、ピーナッツ油、綿実油、などのような天然植物油、またはオレイン酸エチル、などのような合成脂肪基剤、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、またはそのほかの合成溶剤；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール及びメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸及び亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、及び燐酸塩；塩化ナトリウム及びデキストロースのように等張性を調節する物質。非経口製剤は、カガラス製、プラスチック製またはそのほかの適当な物質で作られたアンプル、ディスポーザブルシリンジ、に充填することができる。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などは必要に応じて入れることができる。
【０６４０】
静脈内に投与する場合には、適当な担体は、生理食塩液、燐酸緩衝食塩液（PBS）、及び、グルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びそれらの混合物のような濃厚剤及び可溶化剤を含む溶液である。組織指向性リポゾームを含むリポゾーム懸濁も医薬品として受容しうる担体として適している。これらは既知の方法、例えば、米国特許番号4,522,811に記述されている方法に従って調製することができる。
【０６４１】
活性化合物は、持続放出製剤またはコーティングのように、体内から急速に排泄されないようにする担体とともに調製することができる。そのような担体は、計画放出製剤であり、例えば、限定はしないが、インプラント及びマイクロカプセル製剤、及び生物分解、生物適合ポリマー、例えば、コラーゲン、エチレンビニルアセテート、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、などである。そのような製剤の調製方法は当業者には既知である。
【０６４２】
本発明の化合物は経口的に、非経口的に（IV, IM, デポ-IM,  SQ,及びデポ-SQ）、舌下、鼻内（吸入）、髄腔内、局所または直腸内に投与することができる。当業者既知の投与形態は本発明の化合物の投与に適している。
【０６４３】
本発明の化合物は腸管経由または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合には、本発明の化合物は当業者既知の経口投与用の投与形態で投与することができる。この投与形態は、錠剤及びカプセルの通常の固体単位投与形態並びに溶液、懸濁、及びエリキシルのような液状投与形態である。固体投与形態を使用する場合には、本発明の化合物を1日1回のみまたは1日2回投与するために必要な持続放出型であることが望ましい。
【０６４４】
経口投与形態は患者に1日1、2、3または4回投与される。本発明の化合物は3回またはそれ以下の回数の投与が望ましく、より望ましくは1日1回か2回である。したがって、本発明の化合物は経口投与形態で投与されることが望ましい。経口投与形態で使用される場合には常に本発明の化合物を胃の酸性環境から保護するように設計されていることが望ましい。さらに、胃酸から保護するためにそれぞれコーティングされた細粒を充填したカプセルも当業者に既知である。
【０６４５】
経口投与する場合には、ベータ-セクレターゼ活性を阻害し、Aベータ生成を阻害し、Aベータ沈着を阻害し、またはADを治療または予防するのに有効な治療投与量は、約0.1 mg/日から約1,000mg/日である。経口用量は約1 mg/日から約100mg/日であることが望ましい。経口投与量は約 5 mg/日から約50 mg/日であることがより望ましい。患者は1用量で開始するが、患者の状態の変化に応じて用量は経時的に変化することは理解される。
【０６４６】
本発明の化合物はナノクリスタル分散製剤により優れた吸収が行われる。このような製剤は、例えば、米国特許5,145,684に記述されている。HIVプロテアーゼ阻害薬のナノクリスタル分散製剤及びその使用方法は米国特許番号6,045,829に記述されている。ナノクリスタル製剤は典型的に薬物化合物の大きな生物学的利用性を提供する。
【０６４７】
本発明の化合物は、相互に、または既にリストアップした病気の治療または予防のために使用する治療薬及び方法と併用して使用することができる。そのような薬物または方法としては：タクリン（テトラヒドロアミノアクリジン、COGNEXTMとして市販）、塩酸ドネペジル（AriceptTMとして市販）及びリバスチグミン（ExcelonTMとして市販）のようなアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；ガンマ-セクレターゼ阻害薬；シクロオキシゲナーゼII阻害薬のような抗炎症薬；ビタミンE及びギンコライドのような抗酸化薬；免疫的方法、例えば、Aベータによる免疫または抗-Aベータペプチド抗体の投与；及び直接的または間接的神経親和性薬物、例えば、CerebrolysinTM,  AIT-082（Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57: 454）及びその他将来の神経親和性薬物。
【０６４８】
投与の正確な用量及び頻度は、投与される本発明の個別の化合物、治療される個別の状態、治療される病気の重篤度、個別の患者の年齢、体重、一般的身体状況、及びこの分野に精通している医師によって行われる処置に依存していることは、当業者にとって明白になっているのが当然である。
【０６４９】
本発明は下記の生物学的例を参照してよりよく理解することができる。これらの例は本発明の特別な態様を例示することを意図しており、本発明の範囲を限定する意図はない。
【０６５０】
生物学的例
生物学的例A
酵素阻害検定
本発明の化合物はMBP-C125検定を使用する阻害活性により分析される。この検定はモデルAPP基質、MBP-C125SW、のベータ-セクレターゼ切断の本化合物による阻害を非処理対照と比較して相対的に測定する。検定パラメーターの詳細な記述は、例えば、米国特許番号5,942,400に見ることができる。簡単に述べると、基質はマルトース結合タンパク（MBP）及びAPP-SW、スエーデン突然変異、のカルボキシ末端125アミノ酸から作られた融合ペプチドである。ベータ-セクレターゼ酵素はSinha et al,(1999, Nature 40: 537-540)に記述されているようにヒト脳組織から誘導したか、または全長酵素（アミノ酸1-501）として組換えで作成され、そして例えば、WO00/47618に記述されているように、組換えcDNAを発現する293細胞から調製することができる。
【０６５１】
酵素の阻害は、例えば、酵素切断産物の免疫検定により分析される。一つの代表的ELISAは抗-MBP捕捉抗体を使用する、これをプレコートしそしてブロックした96ウエル高結合プレート上に置き、次いで希釈酵素反応液とインキュベートし、特異的レポーター抗体、例えば、ビオチン化抗-SW192レポーター抗体とインキュベーション、さらにストレプトアビジン/アルカリ性ホスファターゼとインキュベーション。検定において、完全なMBP-C125SW融合タンパクの切断は切りつめられたアミノ末端フラグメントを生じ、カルボキシ末端に新規のSW-192抗体-陽性抗原決定基を露出する。検出はホスファターゼ切断により生じる蛍光基質信号によって行われる。ELISAは基質のLeu596に続くAPP-SW751突然変異部位の切断のみを検出する。
【０６５２】
特異的検定方法：
化合物を希釈して6点濃度曲線を作るために、試験化合物当たり96−プレートの1列に1：1系統希釈する（各濃度につき2ウエル）。各試験化合物をDMSOに溶解し、10ミリモル保存溶液とする。この保存溶液をDMSOで系統希釈し、最終化合物濃度を6点希釈曲線の高い点で200マイクロモルとする。各希釈の10マイクロリットルを、52ミリモルNaOAc，7.9％DMSO，pＨ 4.5の190マイクロリットルを予め入れたV底プレートのC列の2ウエルのそれぞれに加えた。NaOAc希釈化合物プレートを遠心分離してペレットを沈殿させ、ウエル当り20マイクロリッターを氷冷した酵素-基質混合物（2.5マイクロリッターMBP-C125SW基質、0.03マイクロリッター酵素及び30マイクロリッター当たり24.5マイクロリッター氷冷0.09%  TX100 ）を入れた平底プレートに移した。曲線最高点の200マイクロモル化合物の最終反応混合物は、5％DMSO，20ミリモルNaOAc，0.06%  TX100，pH 4.5である。
【０６５３】
プレートを37℃に温めて酵素反応を開始する。37℃に90分置いた後、ウエル当り200マイクロリッターの冷却希釈液を加えて反応を停止し、ウエルあたり20マイクロリッターを取り、捕捉のために対応する抗-MBP抗体をコートしたELISAプレート、80マイクロリッターの希釈液を含む、に移した。この反応を終夜4℃でインキュベートし、翌日抗-192SW抗体と2時間インキュベートした後、ストレプトアビジン-APコンジュゲート及び蛍光基質を加えてELISAを行った。信号は蛍光プレート測定器で測定した。
【０６５４】
化合物の相対阻害活性は、化合物を加えない対照ウエルの酵素反応信号に比較して検出信号の50％減少を示す化合物濃度（IC50）を計算して決定した。この検定において、本発明の化合物は50マイクロモル未満のIC50を示した。
【０６５５】
生物学的例B
合成APP基質を使用する無細胞阻害検定
ベータ-セクレターゼにより切断され、N-末端ビオチンを有し、Cys残基にオレゴン緑を共有結合することにより蛍光を発する合成APP基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下または非存在下にベータ-セクレターゼ活性の検定を行う。有用な基質は以下のものである：
2004534771.tif 000191
【０６５６】
酵素（0.1ナノモル）及び試験化合物（0.001-100マイクロモル）をプレブロック、低親和性、黒プレート（384ウエル）中37℃  30分間インキュベートする。基質150ミリモルを最終容量ウエル当り30マイクロリットルになるように加えて反応を開始する。最終検定条件は：0.001-100マイクロモル阻害化合物；0.1モル酢酸ナトリウム（pH 4.5）；150ナノモルの基質；0.1ナノモルの可溶性ベータ-セクレターゼ；0.001%Tween  20、及び2％DMSO.  検定混合物を3時間37℃でインキュベートし、そして免疫的に純粋なストレプトアビジンの飽和溶液を加えて反応を停止する。室温で15分間ストレプトアビジンとインキュベーションした後、蛍光偏光を、例えば、LJL Acqurest (Ex485 nm/Em530 nm)を使用して測定する。ベータ-セクレターゼ酵素の活性は、基質が酵素により切断されたときに生じる蛍光偏光の変化により測定される。阻害化合物の存在下または非存在下におけるインキュベーションにより、合成APP基質のベータ-セクレターゼ酵素切断の比阻害が示される。この検定において、本発明の化合物は50マイクロモル未満のIC50を示した。
【０６５７】
生物学的例C
ベータ-セクレターゼ阻害：P26-P4'SW検定
APPのベータ-セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、例えば、公開PCT出願WO00/47618に記述されている方法を使用して、ベータ-セクレターゼ活性を検定する。P26-P4'SW基質は下記配列のペプチドである：
2004534771.tif 000192
P21-P1標準物質は下記配列を有す：
2004534771.tif 000193
【０６５８】
簡単に述べると、この検定では、ビオチンを結合した合成基質を0から約200マイクロモルの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合には、約1.0マイクロモルの基質濃度が望ましい。DMSOで希釈した試験化合物を反応混合物に加え、最終DMSO濃度を5％にする。対照も最終DMSO濃度5％を含有する。反応中のベータ-セクレターゼ酵素の濃度を変え、希釈後ELISA検定の直線範囲、約125から2000ピコモル、の生成物濃度になるようにする。
【０６５９】
反応混合物は、20ミリモル酢酸ナトリウム、pH 4.5、0.06％ Triton X100,を含有し、そして37℃で約1から3時間インキュベートする。検定を検定緩衝液（例えば、145.4ナノモル塩化ナトリウム、9.51ミリモル燐酸ナトリウム、7.7ミリモルナトリウムアジド、0.05％ Triton X405，6 g/l ウシ血清アルブミン、pH 7.4）で希釈して反応を止め、次いで希釈して切断生成物の免疫検定を行う。
【０６６０】
切断生成物はELISAにより検定することができる。希釈検体及び標準を捕捉抗体、例えば、SW192、でコートした検定プレート中約24時間4℃でインキュベートする。TTBS緩衝液（150ミリモル塩化ナトリウム、25ミリモルTris,  0.05％Tween 20, pH 7.5）で洗った後、検体をメーカー説明に従ってストレプトアビジン-APとインキュベートする。室温で1時間インキュベートした後、検体をTTBSで洗い、蛍光基質溶液A（31.2 g/l   2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、30 mg/l,pH 9.5)とインキュベートする。ストレプトアビジン-アルカリ性ホスファターゼの反応により蛍光による検出が可能になる。ベータ-セクレターゼ活性の有効な阻害薬である化合物は対照に比較して基質切断の減少を示す。
【０６６１】
生物学的例D
合成オリゴペプチド-基質を使用する検定
ベータ-セクレターゼの既知切断部位及びさらに蛍光または発色分子のような検出タグを取り込んだ合成オリゴペプチドを調製する。そのようなペプチドの例並びにその合成及び検出方法は米国特許番号：5,942,400に見られ、ここに引用して取り入れた。切断生成物は高速液体クロマトグラフィー、または、当業者既知の方法により、検出すべきペプチドに適した蛍光または発色検出方法により検出することができる。
【０６６２】
例として、そのようなペプチドの一つは配列SEVNL-DAEF  [SEQ ID NO:8]を有し、切断部位は残基5と6の間である。そのほかの望ましい基質は配列
ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF  [SEQ ID NO:9]を有し、切断部位は残基26及び27の間である。
【０６６３】
これらの合成APP基質を、基質のベータ-セクレターゼ介在切断を生じるのに十分な条件下でベータ-セクレターゼの存在下にインキュベートする。阻害化合物の存在下における切断結果を対照と比較して化合物の阻害活性を測定する。
【０６６４】
生物学的例E
ベータ-セクレターゼ活性の阻害  -  細胞系検定
ベータ-セクレターゼ活性の阻害を分析する代表的検定では、米国特許番号5,604,102に記述されているように、天然に存在する二重突然変異、Lys651Met52からAsn651Leu652（APP751のナンバリング）へ、一般的にはスエーデン突然変異と呼ばれそしてAベータの過剰生産が示されている（Citron et al., 1992, Nature 360: 672-674）、を含むAPP751 で形質転換したヒト胚腎細胞系HEKp293（ATCC登録番号CRL-1573）を使用する。
【０６６５】
細胞を阻害化合物（DMSOで希釈）の存在/非存在の下に、一般的に10マイクログラム/mlまでの望む濃度においてインキュベートする。処理の最後に、培地のベータ-セクレターゼ活性について、例えば、切断フラグメントを分析することにより、分析する。Aベータは、特異的検出抗体を使用して、免疫検定により分析することができる。阻害化合物の存在下及び非存在下に酵素活性を測定して、APP基質のベータ-セクレターゼ介在切断の比阻害を測定する。
【０６６６】
生物学的例F
ADの動物モデルにおけるベータ-セクレターゼの阻害
種々の動物モデルをベータ-セクレターゼ活性の阻害をスクリーニングするために使用することができる。本発明に有用な動物モデルの例は、限定はしないが、マウス、モルモット、イヌ、などがある。使用される動物は野生型、形質転換またはノックアウトモデルでありうる。さらに、哺乳動物モデルは、ここに記述されたAPP695-SWなどのような、APPの突然変異を発現することができる。形質転換非ヒト哺乳動物モデルの例は米国特許番号5,604,102、5,912,410及び5,811,633に記述されている。
【０６６７】
Games et al., 1995, Nature 373: 523-527の記述にしたがって作成されたPDAPPマウスは、候補阻害化合物の存在下にAベータ放出のインビボ抑制を分析するのに有用である。米国特許番号6,191,166に記述されているように、4ヶ月齢のPDAPPマウスに、トウモロコシ油のような基剤中に製剤化した化合物を投与する。マウスには化合物（1-30 mg/ml; 望ましくは  1-10 mg/ml）を投与する。例えば、3-10時間後に、動物を殺処理し、脳を分析のために取り出す。
【０６６８】
形質転換動物に、選択した投与方法に適した担体中に製剤化した阻害化合物を投与する。対照動物は非処置、基剤処置、または非活性化合物処置とする。投与は急性、すなわち、1日の単回または他数回投与、または慢性、すなわち、数日間繰り返し投与して行うことができる。時点０の開始時、脳組織または大脳液を選別した動物から採取し、Aベータを含めてAPP切断ペプチドの存在について、例えば、Aベータ検出用の特異的抗体を使用して、分析する。試験期間の最後に、動物を殺処理して脳組織または大脳液についてAベータの存在及び/またはベータ-アミロイド斑の存在を調べる。組織については壊死も調べる。
【０６６９】
本発明の阻害化合物を投与した動物は、非処理動物に比較して、脳組織または大脳液中のAベータの減少、及び脳組織におけるベータアミロイド斑の減少を示すことが期待される。
【０６７０】
生物学的例G
ヒト患者におけるAベータ生成の阻害
アルツハイマー病（AD）に罹患した患者は脳内のAベータ量の増加を示す。AD患者に選択した投与方法に適した担体で製剤化した阻害化合物を投与する。試験期間中毎日反復して投与する。開始0日に、認識及び記憶の試験を行い、例えば、毎月1回行う。
【０６７１】
阻害化合物を投与された患者は、下記疾患のパラメーターの一つ以上の変化により病気の進行の遅延または安定化を示すことが期待される：CSFまたは血漿中のAベータの存在；脳または海馬の容積；脳内のAベータ沈着；脳内のアミロイド斑；及び認識及び記憶機能のスコア、を非治療患者対照と比較する。
【０６７２】
生物学的例H
ADのリスクのある患者におけるAベータ生成の予防
ADに罹りやすいまたは発症のリスクがある患者は、家族の遺伝パターン、例えば、スエーデン突然変異の存在、及び/または診断パラメーターの監視により、同定される。  ADに罹りやすいまたは発症のリスクがある患者に、選択した投与方法に適した担体で製剤化した阻害化合物を投与する。試験期間中毎日反復して投与する。開始0日に、認知及び記憶の試験を行い、例えば、毎月1回行う。
【０６７３】
阻害化合物を投与された患者は、下記疾患のパラメーターの一つ以上の変化により病気の進行の遅延または安定化を示すことが期待される：CSFまたは血漿中のAベータの存在；脳または海馬の容積；脳内のAベータ沈着；脳内のアミロイド斑；及び認識及び記憶機能のスコア、を非治療患者対照と比較する。
【０６７４】
本明細書及び請求項に使用されている単数形“a”,“an”及び“the”は文章で明白に記述しない限り複数への言及を含んでいることに注意すべきである。したがって、例えば、“a compoud”を含む組成物への言及は2以上の化合物の混合物を含んでいる。また、語“or”は文章で明白に記述しない限り一般的に“and/or”を含む意味で試用されていることに注意すべきである。
【０６７５】
特に定義しない限り、ここに使用されているすべての科学用語及び技術用語は本発明が属する分野の技術者に通常理解されているのと同じ意味を有する。
【０６７６】
ここに引用したすべての特許及び出版物はすべての目的について引用して取り入れた。
【０６７７】
本発明を種々の特異的及び望ましい態様及び記述を参照して記述した。しかし、本発明の精神及び範囲を維持しつつ、多数の変更及び修飾を行うことができることは理解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
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2004534771.tif 000562
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004534771.tif 000563
【国際調査報告】
2004534771.tif 000564
2004534771.tif 000565
2004534771.tif 000566
2004534771.tif 000567