(57)【要約】本発明は、環境の影響に対して皮膚を保護するための皮膚科学用又は化粧品用調合物へのＣ３〜Ｃ６糖アルコールのジ糖アルコールリン酸エステル及び／又はこの化合物の誘導体、例えば酸、塩又はエステルの混入に関する。本発明によるこのような低分子量の化合物は、細胞固有の遊離基捕捉剤、抗酸化剤、ＤＮＡ、細胞膜及び他の細胞内の区画を、有害な環境の影響、例えば紫外線、赤外線及び環境ストレス（熱的、化学的及び物理的）に対して保護することによって、これらの能動的な細胞保護に関与する。この適合溶質は、化粧品用調合物に添加される他の作用物質に対して、作用物質を化粧品用調合物中で安定化させるばかりではなく、能動的に皮膚層のより深部へと運ぶ共溶媒及び浸透強化剤として作用し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ３〜Ｃ６糖アルコールのジ糖アルコールリン酸エステル、その生理的に許容される塩、立体異性体又は誘導体を少なくとも一つ含有する、化粧品用又は皮膚科学用の調合物、製剤あるいは製品。
【請求項２】
式Ｉａの化合物、式Ｉａの化合物の生理的に許容される塩、式Ｉａの化合物の立体異性体又は式Ｉａの化合物の誘導体を少なくとも一つ含有する、請求項１記載の化粧品用又は皮膚科学用の局所用調合物、製剤あるいは製品。
【化１】
2004506676.tif 000032
【請求項３】
式Ｉｂの化合物、式Ｉｂの化合物の生理的に許容される塩、式Ｉｂの化合物の立体異性体又は式Ｉｂの化合物の誘導体を少なくとも一つ含有する、請求項１記載の化粧品用又は皮膚科学用の局所用調合物、製剤あるいは製品。
【化２】
2004506676.tif 000033
【請求項４】
前記化合物、前記化合物の生理的に許容される塩、立体異性体及び／又は誘導体が、前記調合物、前記製剤あるいは前記製品に対して０．０１〜５０重量％、特に０．０５〜１０重量％、殊に０．１〜５重量％の濃度である請求項１〜３のいずれか一項に記載の調合物。
【請求項５】
ヒトの皮膚細胞を保護し、安定化する請求項１又は２記載の調合物。
【請求項６】
ヒトの皮膚細胞の核酸を、物理的、化学的及び生物学的影響から保護し、これらの影響に対して安定化させる請求項１〜４までのいずれか一項に記載の調合物。
【請求項７】
ヒトの皮膚細胞の核酸を、紫外線及び赤外線から保護する請求項１〜４のいずれか一項に記載の調合物。
【請求項８】
ヒトの皮膚細胞の核酸を、変質剤から保護し、変質剤に対して安定化させる請求項１〜４のいずれか一項に記載の調合物。
【請求項９】
ヒトの皮膚細胞の核酸を、酵素から保護し、及び／又は、酵素に対して安定化させる請求項１〜４のいずれか一項に記載の調合物。
【請求項１０】
ヒトの皮膚細胞を、ウィルス、ウイロイド及びプリオンから保護し、これらに対して安定化させる請求項１〜４のいずれか一項に記載の調合物。
【請求項１１】
ヒトの皮膚細胞を、低感染性作用因子から保護し、低感染性作用因子に対して安定化させる請求項１〜４のいずれか一項に記載の調合物。
【請求項１２】
乾燥した皮膚及び／又は鱗屑性皮膚を保護し、並びに／あるいは、皮膚が乾燥及び／又は鱗屑性となることを予防する請求項１〜４のいずれか一項に記載の調合物。
【請求項１３】
ヒトの皮膚を、乾燥及び／又は高い塩濃度（１％ｗ／ｗを超える）から保護する請求項１〜４のいずれか一項に記載の調合物。
【請求項１４】
ヒトの皮膚の細胞、タンパク質、タンパク質複合体、リポタンパク質、リボソーム及び／又は生体膜を保護する請求項１〜４のいずれか一項に記載の調合物。
【請求項１５】
ヒトの皮膚のミクロフロラを保護する請求項１〜４のいずれか一項に記載の調合物。
【請求項１６】
自然の皮膚の障壁を安定化させる請求項１〜４のいずれか一項に記載の調合物。
【請求項１７】
保水性（水結合性）物質である請求項１〜４のいずれか一項に記載の調合物。
【請求項１８】
遊離基捕捉剤及び／又は抗酸化剤としての請求項１〜４のいずれか一項に記載の調合物、並びにこの調合物を、酸化負荷により引き起こされる皮膚の老化及び炎症反応を治療及び／又は予防するために使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、化粧料品用及び皮膚科学用調合物、製剤又は薬品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
紫外線保護及び赤外線保護
今日の皮膚保護剤及びサンスクリーン剤には２種類のＵＶフィルタがある。物理的に効果のあるＵＶフィルタは、皮膚に当たる光を反射する無機化合物（例えば二酸化チタン）からなる。化学的な作用を有する有機分子は、紅斑の形成（日焼け）の原因となる（３０８ｎｍで最大となる、特に２９５〜３２３ｎｍの）波長の紫外線を吸収する。
【０００３】
したがってこれまでの全てのサンスクリーン剤は、人が容易に認識し得る劇的な皮膚障害の作用のみを予防する純粋な「日焼け軽減剤」である。しかし既に文献では、紅斑に先だって効果が現れるかなり危険な細胞損傷、例えば、黒色腫の形成にまで悪化する可能性がある激しいＤＮＡ損傷が警告されている。
遊離基捕捉剤及び抗酸化剤
化粧品の分野では、環境の影響（紫外線、煙、化学物質）によっても、さらには細胞固有の活動によっても発生する酸化のストレスからの保護のために、多くの遊離基捕捉剤及び抗酸化剤が、化粧品用調合物への添加剤として使用されている。作用物質の多様性によって、細胞内液中で作用する水溶性の遊離基捕捉剤（例えばアスコルビン酸）並びに膜構造内で作用する脂溶性の抗酸化剤（例えばパルミチン酸レチノール又はα−トコフェロール）がカバーされている。この際、これらの作用物質が局所的に投与される場合には、皮膚層のより深部に達するのは最大で３％であり、残りは効果のないまま皮膚の表面に残留するが、このことはまれにしか考慮されない。
ヒトの皮膚への物質の浸透；共溶媒
有害な環境の影響からの保護のために、ヒトの皮膚は、異物にとって事実上浸透不可能な障壁である複数の層（角層、下皮、真皮、表皮）からなる。化粧品作用物質が浸透可能な経路は、細胞間（僅かな極性もしくは無極性の物質についてのみ、高度に組織化された細胞間脂質層を通る外側拡散により可能）か、細胞内か、あるいは経小胞（リポソーム法）を介するものである。しかしながら、ナノ粒子での先進的なリポソームのカプセル化によっても、化粧品作用物質が上部の皮膚層を通って、作用物質の本来の目的地点、即ち作用物質がその保護作用を第一に発揮すべき場所に到達するのはきわめて僅かな割合（３％未満）であることが明らかである。より大きな分子、例えばその潜在的な効果について大いに期待される酵素（例えばセリシン、コリチン、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ又はサイトカインの群）は、立体障害によって、最新の方法によっても、生きている細胞の中に入り込ませることができるのは実際にはごく僅かにすぎない。
【０００４】
上記問題点に対し、先に挙げた使用分野において改善された美容作用を有する新規の調合物が望まれている。
【０００５】
上記課題は、本発明の請求項１に記載の調合物によって解決される。この目的に特に適切な調合物は、従属請求項の対象である。
【０００６】
予防的な日焼け止め化粧品において、細胞のもつ細胞固有の修復機構を能動的に補助し、したがって「内側から」細胞を強い紫外線に対して保護する物質はこれまで知られていない。証明されているＤＮＡ保護及びタンパク質安定化作用によって、本発明のＣ３〜Ｃ６糖アルコールのジ糖アルコールリン酸エステルの使用は、化粧品において新規の能動的な紫外線日焼け止め作用をもたらす。
【０００７】
今般、驚くべきことに、赤外線によって皮膚細胞の熱による損傷及び細胞タンパク質や細胞酵素の変性が生ずることが見いだされた。化粧品工業では、高温による細胞ストレスに対して保護する作用物質は知られていない。好極限性細菌は、適合溶質、例えばＤＩＰ又はＤＧＰの形成によって熱ストレスからの保護を行う。したがって、この種の物質は、なお新たなこの応用分野において有効に使用することができる。
【０００８】
本発明は、Ｃ３〜Ｃ６糖アルコールのジ糖アルコールリン酸エステル、特に適合溶質ＤＩＰ及びＤＧＰ、並びに／あるいはこの化合物の誘導体、例えば酸、塩もしくはエステルが化粧品用又は皮膚科学用調合物への使用に関し広範囲の多様な効果を示すことを意外にも見いだしたことに基づく。本発明によるジ糖アルコールリン酸エステルの糖アルコール基は、Ｃ３〜Ｃ６の糖のアルコールであり、かつ直鎖状でも環状でもよく、修飾されていても未修飾でもよい。この場合、ジ糖アルコールリン酸エステルの２つの糖アルコール基は、どちらも同じであってもよいし、異なっていてもよい。
【０００９】
ストレスを受けていない細胞の場合、各組織は、健康な細胞が損なわれない限界値未満に酸化促進剤の含量を維持する酵素性及び非酵素性の抗酸化剤由来の抗酸化ポテンシャル（ＡＯＰ）を有する。本発明によれば、Ｃ３〜Ｃ６糖アルコールのジ糖アルコールリン酸エステルの投与は、証明されているタンパク質安定化によって細胞固有の抗酸化ポテンシャルを補助する。この場合には、好極限性細菌の場合の適合溶質と同一と認められる物質ジミオイノシトールリン酸（ＤＩＰ）及びジグリセロリン酸（ＤＧＰ）が、特に有効である。
【００１０】
上記の適合溶質の製造により、環境に起因するストレス状況、例えば紫外線、熱、寒さ、乾燥又は浸透ストレス、もしくは化学的ストレスから効果的な保護を行い、またその方法によってのみ生き延びる好極限性細菌から由来していることによって、特にＤＩＰ及びＤＧＰの一群の物質は、ヒトの皮膚への有害な環境の影響に対抗するための革新的に新しい方法をもたらす。
【００１１】
細胞固有の修復システム（紫外線による損傷後のＤＮＡ修復、（部分的に）変性したタンパク質及び酵素の新たな折りたたみのためのシャペロン−タンパク質の誘導及び安定化）は、ＤＩＰ及びＤＧＰを含有する調合物、製剤及び薬品によって初めて効果的に「内側から」（インビボ）安定化させ活性化させることができる。放射線、遊離基又は細胞膜の脂質酸化によるタンパク質の損傷及びＤＮＡの損傷によって引き起こされる細胞の抗酸化ポテンシャルの維持は、ＤＩＰ及びＤＧＰによって保証される。
【００１２】
分子量が僅かであることによって、本発明のジ糖アルコールリン酸エステルは、全ての皮膚層を介して目標細胞の中にまで到達し、さらに共溶媒又は浸透強化剤として、化粧品用調合物からの他の作用物質（例えばタンパク質、酵素、ビタミン、抗酸化剤）を本来の目的地まで一緒に運ぶことができる。
【００１３】
その化学的構造のために、本発明によるジ糖アルコールリン酸エステル、特にＤＩＰ又はＤＧＰは、多くの常用の化粧品用基礎調合物と親和性であり、かつ官能性側鎖の相応の修飾によって適切な投与形態にさらに適合させることが可能である。その際、ジ糖アルコールリン酸エステルは、多数の水酸基によって、湿潤付与作用を有しかつ快適な皮膚の感触をもたらす。
【００１４】
適合溶質は、好極限性細菌の場合の天然の溶媒として作用し、さらにタンパク質をタンパク質分解から保護するばかりではなく、タンパク質をより密な、より活性のある状態に保つ本来の球状の状態の再生によって酵素、タンパク質及び他の細胞成分を安定化させる。化粧品用作用物質のための共溶媒又は浸透強化剤として、ＤＩＰ及びＤＧＰは、個々の官能基の誘導体化が可能であることを特に考慮すると、幅広い分野で使用可能である。
【００１５】
適合溶質ＤＩＰ及びＤＧＰの化粧品用及び皮膚科学用調合物における有利な作用は、定評のある一連のインビボ試験法及びインビトロ試験法により明らかにされる。
【００１６】
細胞培養を用いてインビトロで、本発明のジ糖アルコールリン酸エステル、特にＤＩＰ及びＤＧＰ、並びにこれらの誘導体の種々の環境の影響、特に紫外線及び赤外線への効果を簡単に示すことができる。組織の抗酸化ポテンシャルは、電子スピン共鳴測定法を利用してＲＰＦ（「遊離基保護係数」）の測定によって決定することができる。
【００１７】
バイオフォトニクスの非侵襲的な方法を利用して、皮膚の一時的かつ構造的な変化への外的治療の影響を生きている細胞の、又は生きている組織の、ストレスに対する反応又は治癒過程における反応として直接、観察することができる。
【００１８】
ブタの皮膚モデル及びヒトの皮膚での試験を最終的に各皮膚層を通る物質浸透挙動に関する試験に利用した。
結果
種々のストレス条件下でのタンパク質及び酵素の安定化の際のジミオイノシトールリン酸の優れた性質並びに、細胞膜及び種々の細胞内小器官の膜の基本的成分とのその構造的類似性は、この適合溶質を特に化粧品の分野での使用にとって重要なものにしている。
【００１９】
タンパク質及びペプチドは、作用物質として化粧品／皮膚科学においてますます重要になっている。化粧品へのこの種の使用の例として、例えばコラーゲン製剤、抗炎症作用をもつ製剤へのサイトカインの使用、いわゆるミクロプロテインの保護並びに皮膚の修復酵素の保護を挙げることができる。
【００２０】
熱変性及びタンパク質分解に対抗する上記製剤の機能を皮膚に適合させながら安定化させかつ維持することは、使用の成果にとって決定的に重要である。製剤中（貯蔵、輸送）のタンパク質及びペプチドを皮膚への投与後も（デポ効果）機能的に安定化させることは、きわめて重要である。特に皮膚には、タンパク質から保護された化粧品の投与の成果を脅かす多くの「タンパク質に対立する」防御機構が備わっている（例えばプロテアーゼ）。
【００２１】
実験において、種々のストレス条件下でのタンパク質及び酵素の安定化におけるジミオイノシトールリン酸の優れた性質を示すことができる。
【００２２】
変性過程及びこれに因果的に結びつく老化過程は、時間と温度という因子に依存する関数にしたがって常に進行する。したがって温度に起因する変性は、異常な高温によってばかりではなく生理的温度によっても進行する。したがって如何なる耐熱性をも増大させることによって、変性過程及び老化過程の遅延をもたらすことができる。このようにしていわゆる「スキンエイジング」を防ぐ作用物質は、化粧品工業にとってきわめて重要である。
【００２３】
ジミオイノシトールリン酸は、実験において、分子中の多数の水酸基の水素結合形成への著しい傾向によって特徴づけられる著しい水結合能及び高い安定性を示した。したがってこの化合物は、付加的に皮膚の水分代謝の重要な調整剤となる。このことは、この化合物が化粧品用作用物質として使用される際の少なくとも一つの付加的な利点となる。
【００２４】
乾燥過程は皮膚の成分を不可逆的に損傷する。細胞、膜及びタンパク質が破壊される。皮膚の抵抗力及び皮膚の再生能力が低下する。皮膚の老化過程は最後に加速する。凍結乾燥中には原理的に皮膚の乾燥の場合と同じ過程が進行するが、ストレス条件はかえってより大きい。したがって凍結乾燥の場合のジミオイノシトールリン酸の保護ポテンシャルから、ジミオイノシトールリン酸が乾燥過程の際に湿潤付与剤ばかりではなく能動的な保護剤にもなりうることを確信をもって結論づけることができる。
【００２５】
ジミオイノシトールリン酸の構造式
【００２６】
【化３】
2004506676.tif 000002
【００２７】
ジグリセロリン酸（ＤＧＰ）を用いてモデルタンパク質の保護に関する適用試験を実施した。さらに、浸透強化剤としてのジグリセロリン酸によって、この巨大分子でさえもその目標地点にまで複数の皮膚層を介して輸送される。実験によって、ジグリセロリン酸が、例えば化粧品に頻繁に使用される防腐剤であるグリセリンより本質的に改善された保護ポテンシャルを有することが明確に示された。
【００２８】
ジグリセロリン酸の構造式
【００２９】
【化４】
2004506676.tif 000003
【００３０】
本発明は、請求項１に記載の化合物から選択された一つ又はそれ以上の化合物を、化粧品用及び皮膚科学用調合物へ使用することを目的とする。本発明は、例えばヒトの皮膚細胞並びにその有機成分、例えばタンパク質、酵素、膜、核酸又は抗酸化剤の安定化及び保護のための化粧品用及び皮膚科学用調合物の製造に関する。有利な実施態様は、次に示す化合物Ｉａ及びＩｂの少なくとも一つを含有する。
【００３１】
【化５】
2004506676.tif 000004
【００３２】
【化６】
2004506676.tif 000005
【００３３】
本発明には、化粧品用及び皮膚科学用調合物に使用するための、請求項１に記載の化合物、特に化合物Ｉａ及びＩｂの生理的に許容される塩、これら化合物の立体異性体、並びにこれら化合物の誘導体（例えばエステル）の使用も一緒に含まれる。塩としてアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩が使用される。エステルとして基本的には全ての生理的に許容されるエステルを使用することが可能である。
【００３４】
新規の適合溶質、すなわちジイノシトールリン酸の製造により、環境に起因するストレス状況、例えば紫外線、熱、遊離基、寒さ、乾燥又は浸透ストレス、もしくは化学的ストレスから効果的な保護を行い、またその方法によってのみ生き延びる好極限性細菌から由来していることによって、上記の物質は、有害な環境の影響から生体及びその構成要素を保護するためのまったく新しい方法をもたらす。
【００３５】
細胞固有の修復システム（紫外線による損傷後のＤＮＡ修復、（部分的に）変性したタンパク質及び酵素の新たな折りたたみのためのシャペロン−タンパク質の誘導及び安定化）は、ＤＩＰ及びＤＧＰによって初めて安定化及び活性化させることができる。細胞の抗酸化ポテンシャルの維持（遊離基、細胞膜の脂質酸化によるタンパク質の損傷及びＤＮＡの損傷）は、ＤＩＰ及びＤＧＰによって初めて保証される。
【００３６】
分子量が僅かであることによってＤＩＰ及びＤＧＰは、複数の皮膚層を通って目標細胞の中にまで到達し、さらに共溶媒又は浸透強化剤として、化粧品用調合物からの他の作用物質（例えばタンパク質、酵素、ビタミン、抗酸化剤）を本来の目的地まで一緒に運ぶことができる。
【００３７】
その化学的構造のために、ＤＩＰ又はＤＧＰは、多くの常用の化粧品用基礎調合物と親和性であり、かつ官能性側鎖の相応の修飾によって、適切な適用形態にさらに適合させることが可能である。このとき、ジイノシトールリン酸は、多数の水酸基によって、湿潤付与作用を有しかつ快適な皮膚の感触をもたらす。
【００３８】
したがって本発明は、Ｃ３〜Ｃ６糖アルコールのジ糖アルコールリン酸エステル、特にＤＩＰ及び／又はＤＧＰを、まったく新規の作用原理をもった添加剤及び作用物質として、化粧品用及び皮膚科学用調合物並びに化粧品もしくは薬品へ使用することを目的とする。
適合溶質及び高度好熱菌
高度好熱菌は、たいへんかわった微生物であり、この微生物は、中温性の（「通常の」）生物の場合には細胞構造が激しく損傷する温度（６０〜１１０℃）で最適に成長する。したがって近年、細胞構造に著しい熱的、化学的及び物理的安定性をもたらす生化学的成分を同定するために、研究に莫大な費用が費やされている。このとき研究の重点は、熱安定酵素の単離に置かれてきたが、これは、酵素を触媒とする多くの工業プロセスが、極限の環境条件下で進行するからであり、またこのプロセスに適切な生体触媒が求められるからである。
【００３９】
高度好熱性微生物からの酵素は、高温下でも安定であるが、酵素は一般的に好熱性及び高度好熱性の生物の細胞構造に対して有効ではない。細胞構造の高い熱安定性に、低分子量の有機物質（適合溶質、「ハイパー溶質」）が細胞間の環境で大きく関与する。近年、種々の新規のハイパー溶質を高度好熱性微生物において初めて同定することができた。既にいくつかの場合には、これら化合物の、熱及び乾燥に対する細胞構造、とりわけ全ての酵素の保護への関与が印象深く示されている。ｂｉｔｏｐ社は、好熱性微生物からの適合溶質の生産のための技術を開発した。
【００４０】
皮膚は、人体の境界層あるいは表面として多くの極限のストレス因子に曝されている。ヒトの皮膚は、種々に専門化された一群の細胞、即ちケラチノサイト、メラノサイト、ランゲルハンス細胞、メルケル細胞及び介在する感覚細胞、によって体を外部の影響から保護する器官である。この場合に、ヒトの皮膚に対する外界からの物理的、化学的及び生物学的影響は区別されるべきである。外界からの物理的影響には、熱の影響及び機械的影響並びに放射線、例えば紫外線、可視光線及び赤外線、の影響が属する。外界からの化学的影響とは、特に毒素、アレルゲン、デオキシリボ核酸に結合する物質の影響が属する。外界からの生物学影響には、異種生物及びその代謝物質の影響が含まれる。
【００４１】
過剰に日光に曝されることによって、急性の皮膚障害、例えば日焼け、及び慢性の変化、例えば皮膚の老化又は皮膚癌が発生する。日焼け（日光紅斑）は、主として紫外線Ｂ波の照射の結果として生じる。これに対して紫外線Ａ波の照射による日焼け発生への影響は比較的僅かである。日焼けには、軽度の色調変化から水疱形成を伴う激しい火傷まである。これらの結果は、照射後早くて４〜６時間で現れるので、措置を講ずるには遅すぎる。日焼けの度合いが高くなると、特に子供の場合には、皮膚癌のリスクが顕著に高まる。この原因は、ヒトの皮膚細胞、特に核酸の損傷及び細胞中の損傷したデオキシリボ核酸の修復の欠落、並びにおそらく紫外線による免疫抑制作用、即ち紫外線照射による免疫反応の衰弱にある。過剰な紫外線Ａ波及び紫外線Ｂ波の被曝は、皮膚の老化ないしは光老化に、例えば結合組織の構造変化（化学線弾性線維症）の形で関与する。過剰な紫外線Ｂ波被曝は、慢性的な皮膚の変化の本質的な原因である。
【００４２】
余暇における行動が変化したこと、例えば長時間の日光浴又は日差しの強い国々への遠距離旅行、によって皮膚細胞の紫外線障害の危険性が近年著しく増大しており、これによって皮膚癌のリスクもまた増大している。さらに最近、皮膚癌のリスクは、オゾンホールによる地表への紫外線照射量の増大によって、及び人類の平均余命の延長によって高まっている。
【００４３】
紫外線による持続的な細胞損傷のさらに緊急を要する問題の他に、皮膚細胞に熱障害をもたらす領域のこれまで過小評価されていた赤外線の影響（熱のストレスが細胞タンパク質及び細胞酵素を変性させる）は、従来のサンスクリーン剤の使用によって不十分にしか解決されておらず、現在研究され論議されている。化粧品工業の分野において、高温によるストレスから細胞を保護する作用物質は知られていない。
【００４４】
ストレスを受けていない細胞の場合、各組織は、健康な細胞が損なわれない限界値未満に酸化促進剤の含量を維持する酵素性及び非酵素性の抗酸化剤由来の抗酸化ポテンシャル（ＡＯＰ）を有する。この天然の抗酸化剤が不活化した場合、又は変性が生じた場合には、皮膚の抵抗力及び再生力が著しく低下する。
【００４５】
これまで、細胞のもつ細胞固有の修復メカニズムを能動的に補助し、かつしたがって「内側から」（インビボ）細胞を、例えば強い紫外線、赤外線、熱、遊離基、寒さ、乾燥、浸透ストレスもしくは化学的ストレスから保護する僅かな天然の物質のみが予防的な化粧品及び皮膚科学において知られている。したがって、使用することによって、上記の主要な問題点を除去、又は少なくとも減じ、かつヒトの皮膚細胞及び有機成分の、特に保護及び安定化に適切である化粧品用及び皮膚科学用調合物を提供するという課題が存在する。
【００４６】
したがって、この応用分野における上記の重要な課題を十分に解決するために、天然起源であり、化学的に明確に定義され、かつ無害な作用物質及び添加剤を提供することができないことは、化粧品及び皮膚科学の分野において一般的な問題点である。本発明はこのような問題点の解決を課題とする。
【００４７】
【課題を解決するための手段及び有利な効果】
好極限性微生物（好熱菌及び高度好熱菌）は、適合溶質、特にＤＩＰ及びＤＧＰの形成によって熱によるストレスから自らを保護する。したがって、これら物質の存在下に、これらの微生物は周囲の極限条件下で存在することが可能であり、これは、これらの化合物が、物質代謝及び必須有機成分を安定化させ、かつ損傷から保護するためである。
【００４８】
今回、意外にも、ＤＩＰ及びＤＧＰが、安定化作用をヒトの皮膚においても示し、したがって化粧品用及び皮膚科学用製剤のための理想的な作用物質及び添加剤であることが特に見いだされた。その上、Ｃ３〜Ｃ６糖アルコールのジ糖アルコールリン酸エステルの一連の物質の物質によって、これら効果及び類似の効果を全体として生じさせることができることが判明した。したがってＣ３〜Ｃ６糖アルコールのジ糖アルコールリン酸エステルは、化粧品及び皮膚科学における汎用可能なかつ全く新規の保護原理を提供する。したがって、本発明によれば、上記問題点は、化粧品用及び皮膚科学用調合物に、一つ又はそれ以上の化合物を使用することによって解決される。本発明は、式Ｉａの化合物（ジイノシトールリン酸）、
【００４９】
【化７】
2004506676.tif 000006
【００５０】
化合物Ｉａの生理的に許容される塩、式Ｉａの化合物の立体異性体並びに誘導体を、ヒトの皮膚細胞及びこれらの有機成分、例えばタンパク質、酵素、膜、核酸又は抗酸化剤を保護しかつ安定化させるための化粧品用及び皮膚科学用調合物の製造に使用することが好ましい。さらに式Ｉｂの化合物（ジグリセロリン酸）、
【００５１】
【化８】
2004506676.tif 000007
【００５２】
化合物Ｉｂの生理的に許容される塩、式Ｉｂの化合物の立体異性体並びに誘導体を、ヒトの皮膚細胞及びこれらの有機成分、例えばタンパク質、酵素、膜、核酸又は抗酸化剤を保護しかつ安定化させるための化粧料品用及び皮膚科学用調合物の製造に使用することが好ましい。
【００５３】
さらに本発明は、一つ又はそれ以上の上記化合物、上記化合物の生理的に許容される塩及び／又は立体異性体を、ヒトの皮膚細胞及びこれらの有機成分、例えばタンパク質、酵素、膜、核酸又は抗酸化剤等を物理的影響、化学的影響及び生物学的影響、例えば放射線（紫外線、赤外線、可視光線）から、変質剤から、熱から又は寒さから保護しかつ安定化させるための化粧品用もしくは皮膚科学用調合物の製造に使用することに関する。
【００５４】
本発明がこの保護原理を初めて記載する。適用の可能性は著しく多様であり、本明細書の記載範囲内では例示的にのみ記載する。したがって本発明は、数例の実施例に限定されるべきものではない。
【００５５】
膜は、細胞及び細胞内小器官の、周囲の媒質に対する天然の障壁である。膜によって初めて、個々の細胞ないしは細胞成分内における一定の内部環境の存在が保証される。生体膜は、通常、脂質、コレステロール及びタンパク質からなる多成分系である。個々の膜の正確な組成には、その由来に応じて大小の変動の幅がある。しかしながら、膜の基本的な成分は、脂質とタンパク質である。脂質は、いわゆる「単純」脂質、例えば脂肪及び鑞と、「複合」脂質とに分類することができる。膜の基本成分として、この場合には複合脂質、例えばグリセロリン脂質（グリセリンホスファチド）が最も広く見られる。この膜成分の一般構造は、ｓｎ−グリセリン−３−リン酸（次式）に由来する。
【００５６】
【化９】
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【００５７】
これは、グリセリン基がとりわけ飽和脂肪酸（Ｒ１）及び不飽和脂肪酸（Ｒ２）と縮合しているリン酸ジエステルである。リン酸基は、さらにアルコール構造の成分、例えばイノシトール又はエタノールアミン（Ｒ３）と縮合している（次式）。
【００５８】
【化１０】
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【００５９】
親水性のリン酸基及び親油性の脂肪酸基を有する両面構造によって、グリセロリン脂質は、水溶液中で、親水性のリン酸基のみが水相に接触する集塊を形成する（例えば二重層又はミセル）。この構造は、閉ざされたラメラ小胞、いわゆるリポソームの形で観察される。
ＤＩＰ：
リン脂質の特別な種類として、ホスファチジルイノシトールを挙げることができる。これは、ホスファチジン酸のリン酸エステル基がミオイノシトールでエステル化されている窒素を含まないグリセロリン脂質である。これは細胞下の膜中で全脂質の１０％までである。さらにこの化合物は、生化学的な情報伝達に関与していることがある。
【００６０】
【化１１】
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【００６１】
適合溶質ジミオイノシトールリン酸（ＤＩＰ）を前述のグリセロリン脂質と比較すると、これら化合物の構造的類似性が顕著に示された。ＤＩＰの場合には、脂質の置換グリセリン基がミオイノシトール基によって置換されている。
【００６２】
【化１２】
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【００６３】
ジミオイノシトールリン酸は、古典的安定剤の構造的根拠（多くのＯＨ基、ホスフェート）を有し、したがって理想的に２つの重要な安定化構造を次のとおり一つにまとめる。
・ＯＨ基（水のシミュレーション）による親水性のタンパク質ドメインの結合、乾燥及び再水素添加の際のタンパク質構造内及びタンパク質間の水素結合形成の阻止。
・ホスファート陰イオンの提示：イオン性の相互作用及びファンデルワールス相互作用によるタンパク質側鎖の安定化。さらにＤＩＰは次の特徴を示す。それは、−高い化学的及び物理的安定性
−ｐＨ安定性
−耐光性
−無色
−著しく良好な水溶性
−予想されるアレルゲンの可能性がない（好極限性細菌からの物質）。
【００６４】
最後に、細胞中の水の代替物としてのＤＩＰの可溶化効果を忘れてはならない。ＤＩＰは、他の適合溶質と同様に細胞の天然の溶剤である。その効果を、そもそも、細胞中で発揮させることができるようにするためには、生物に由来する物質が可溶化されなければならない。
【００６５】
【表１】
2004506676.tif 000012
【００６６】
光学活性のＤＩＰの安定化作用にとって、この物質がカリウム塩として存在することが重要である。
リポソーム構造の活性成分
リン脂質は、二次元のラメラの形状で、その中心に水溶性成分を入れることができる脂質小胞、即ちいわゆるリポソームと一体化することができる。同様の性質を有するために、リポソームを細胞膜と混合させることができるため、作用物質をリポソームを利用して細胞中に侵入させることが可能である。したがって、貯蔵時及び化粧品への使用時、この脂質構造の安定化はきわめて重要である。脂質に対して類似の構造を有するため、ここでは適合溶質ジミオイノシトールリン酸を安定剤として使用することが重要である。
タンパク質の熱防護剤
種々のストレス条件下でのタンパク質及び酵素を安定化させる場合のジミオイノシトールリン酸の卓越した性質及び、細胞膜及び膜の種々の細胞内小器官の基本構成要素に対する構造的類似性は、この適合溶質が特に化粧品の分野で使用される際に重要である。
【００６７】
作用物質としてのタンパク質及びペプチドは、化粧品／皮膚科学においてもますます重要になってきている。化粧品へのこの種の適用の例は、例えばコラーゲン製剤、抗炎症作用をもつ製剤へのサイトカインの使用、いわゆるミクロプロテインの保護又は皮膚の修復酵素の保護である。
【００６８】
熱変性及びタンパク質分解に対抗する上記製剤の機能を皮膚に適合させながら安定化させかつ維持することは、使用の成果にとって決定的に重要である。製剤中（貯蔵、輸送）のタンパク質及びペプチドを皮膚への投与後も（デポ効果）機能的に安定化させることは、きわめて重要である。特に皮膚には、タンパク質から保護された化粧品の投与の成果を脅かす多くの「タンパク質に対立する」防御機構が備わっている（例えばプロテアーゼ）。
【００６９】
ＤＩＰの一般的な作用に関して、現在ほとんど知られていない。これは、主にこの化合物の使用がこれまで僅かであったことに原因がある。第１の実験で、熱が原因となってタンパク質が変性する場合に、ＤＩＰが著しく良好な、かつ他の適合溶質よりはるかに良好な保護作用を有することを明らかにすることができた。
【００７０】
変性過程及びこれに因果的に結びつく老化過程は、時間と温度という因子に依存する関数にしたがって常に進行する。したがって温度に起因する変性は、異常な高温によってばかりではなく生理的温度によっても進行する。したがって如何なる耐熱性をも増大させることによって、変性過程及び老化過程の遅延をもたらすことができる。このようにしていわゆる「スキンエイジング」を防ぐ作用物質は、化粧品工業にとってきわめて重要である。
ＤＧＰ：
適合溶質ジグリセロリン酸（ＤＧＰ）を前述のグリセロリン脂質と比較すると、これら化合物の構造的類似性が顕著に示された。ＤＧＰにおいて、Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ及びＲ３＝２，３−プロパンジオールである場合に、アルコール成分としてのグリセリンを有するリン酸ジエステルの最も単純な構造が存在する（次式参照）。
【００７１】
【化１３】
2004506676.tif 000013
【００７２】
【化１４】
2004506676.tif 000014
【００７３】
今日の所見によれば、主として次の２つの作用がＤＧＰの安定化ポテンシャルの要因となっている。
・ＯＨ基（水のシミュレーション）による親水性のタンパク質ドメインの結合、乾燥及び再水素添加の際のタンパク質構造内及びタンパク質間の水素結合形成の阻止。
・ホスファート陰イオンの提示：イオン性の相互作用及びファンデルワールス相互作用によるタンパク質側鎖の安定化。
【００７４】
さらにＤＧＰは次の特徴を示す。それは
−高い化学的及び物理的安定性
−ｐＨ安定性
−耐光性
−無色
−著しく良好な水溶性
−高い生体親和性
−Ｒ１微生物からの天然の保護剤
−予想されるアレルゲンの可能性がない（好極限性細菌からの物質）。
【００７５】
最後に細胞中の水の代替物としてのＤＧＰの可溶化効果を忘れてはならない。ＤＧＰは、他の適合溶質と同様に細胞の天然の溶剤である。その効果を、そもそも、細胞中で発揮させることができるようにするためには、生物に由来する物質が可溶化されなければならない。
【００７６】
【表２】
2004506676.tif 000015
【００７７】
水分保護
化合物ＤＧＰは、分子中の多数の水酸基の水素結合形成への著しい傾向によって特徴づけられるこの化合物の著しい水結合能によって、その結果、この化合物は皮膚の水分代謝の調整剤として重要である。
リポソーム及び膜の保護
リポソームは、例えば作用物質のための賦形剤として化粧品の場合に重要であるばかりでなく、ますます重要になっている。リポソームは、人工の脂質二重層、即ち人工膜であるが、しかしながら、その安定性は制限されており、その結果、改善された貯蔵及び輸送の性質のために、例えば熱ストレス及び浸透ストレスに対するリポソーム製剤の安定化が必要である。このようにしてのみ、最終的に最適な作用物質の使用がリポソームによって保証される。
【００７８】
膜は、細胞及び細胞内小器官の、周囲の媒質に対する天然の障壁である。膜によって初めて、個々の細胞ないしは細胞成分内における一定の内部環境の存在が保証される。生体膜は多成分系である。個々の膜の正確な組成には、その由来に応じて大小の変動の幅がある。しかしながら、膜の基本的な成分は、脂質とタンパク質である。
【００７９】
リン脂質は、二次元のラメラの形状で、その中心に水溶性成分を入れることができる脂質小胞、即ちいわゆるリポソームと一体化することができる。したがって、貯蔵時及び化粧品への使用時、この脂質構造の安定化はきわめて重要である。脂質に対して類似の構造を有するため、ここでは適合溶質ジグリセロリン酸を安定剤として使用することが重要である。このことは、ＤＧＰが脂質加水分解物の成分としてＮＭＲ分光分析により検出されることができたという事実によっても裏付けられる。
タンパク質保護
作用物質としてのタンパク質及びペプチドは、化粧品においてもますます重要になってきている。化粧品へのこの種の適用の例は、例えばコラーゲン製剤、抗炎症作用をもつ製剤へのサイトカインの使用、いわゆるミクロプロテインの保護又は皮膚の修復酵素の保護である。
【００８０】
熱変性及びタンパク質分解に対抗する上記製剤の機能を皮膚に適合させながら安定化させかつ維持することは、使用の成果にとって決定的に重要である。製剤中（貯蔵、輸送）のタンパク質及びペプチドを皮膚への投与後も（デポ効果）機能的に安定化させることは、きわめて重要である。特に皮膚には、タンパク質から保護された化粧品の投与の成果を脅かす多くの「タンパク質に対立する」防御機構が備わっている（例えばプロテアーゼ）。
【００８１】
【本発明の産業上の利用】
本発明の産業上の利用範囲は、化粧品及び皮膚科学薬品の全ての分野にわたり、かつ研究用試薬として化粧品及び皮膚科学の開発の分野にわたる。同様に、本発明は、皮膚の術後処置（例えば治癒過程を促進するための傷の手当て）にも適用され、かつ皮膚に当てられる硬膏、マスク及び包帯への化合物の添加にも適用される。
【００８２】
化粧品及び皮膚科学における上記化合物の応用として、例えば次のものが可能である。
−化粧品作用物質及び添加剤のマイクロカプセル化
−リポソーム安定化
−湿潤付与体
−遊離基及び紫外線からの保護
−環境汚染物質及び塩からの保護
−浸透ストレス保護剤。
【００８３】
【実施例を含む本発明の実施方法】
一つ又はそれ以上の本発明による化合物、特に式Ｉａの化合物（ジイノシトールリン酸）又はＩｂ（ジ−グリセロリン酸）、これらの化合物の生理的に許容される塩、これらの化合物の立体異性体又は誘導体を、場合によっては助剤及び／又は担持剤とともに適切な形状の剤とすることによって、化粧品用及び皮膚科学用調合物の製造が行われる。
【００８４】
助剤及び／又は担持剤は、担持物質、防腐物資及び他の常用の助剤物質の群から選択される。化粧品用及び皮膚科学用調合物に含まれる式Ｉａの化合物（イノシトールリン酸）、本発明による化合物の生理的に許容される塩、この化合物の立体異性体は、外用として使用される。適用形態として、例えば次のものが挙げられる。すなわち、溶液、懸濁液、乳濁液、泥膏、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、パウダー、石けん、界面活性剤含有洗浄剤、油及びスプレーを挙げることができる。さらにこの調合物に任意の常用の担持剤、助剤及び場合によってはさらなる作用物質を添加することができる。有利な助剤は、防腐剤、抗酸化剤、安定剤、可溶化剤、ビタミン、着色剤及び臭気改善剤の群から選択される。
【００８５】
軟膏、泥膏、クリーム及びゲルは、本発明による化合物から選択された一つ又はそれ以上の化合物の他に、常用の担持剤、例えば動物性及び植物性の脂肪、鑞、パラフィン、澱粉、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はこれら物質の混合物を含有することがある。
【００８６】
パウダー及びスプレーは、本発明による化合物から選択された一つ又はそれ以上の化合物の他に、常用の担持剤に加えて、常用の圧縮不活性ガス、例えばフロン、プロパン／ブタン又はジメチルエーテル、を含有することがある。
【００８７】
溶液及び乳濁液は、本発明による化合物から選択された一つ又はそれ以上の化合物の他に、常用の担持剤、例えば溶剤、可溶化剤及び乳化剤又は油を含有することがある。
【００８８】
懸濁液は、本発明による化合物から選択された一つ又はそれ以上の化合物の他に、付加的な担持剤、例えば水又はエタノールを含有することがある。
【００８９】
さらなる適用形態として、例えば石けん、界面活性剤含有洗浄剤、顔用及び全身用オイル、リップスティック、リップクリーム、マスカラ、アイライナー、アイシャドー、ルージュ、パウダー化粧品、エマルジョン化粧品、ワックス化粧品、サンスクリーン剤、日焼け前及び日焼け後用調剤を挙げることができる。
【００９０】
化粧品用及び皮膚科学用調合物中の、本発明による化合物、この化合物の生理的に許容される塩、立体異性体の含量は、化粧品用調合物全体に対して０．０００１〜５０重量％、特に０．００１〜１０重量％であることが好ましい。
【００９１】
ＤＩＰ及びＤＧＰを適用することによって、例えば熱によるタンパク質の変性及び不活化に対する証明された安定化により、細胞固有の抗酸化潜在能力が補助される。したがって遊離基による障害が抑制される。適合溶質の証明されたＤＮＡ保護及び、この適合溶質のタンパク質安定化作用により、本発明によるＤＩＰ及びＤＧＰの使用は、化粧品及び皮膚科学における新規の能動的なサンスクリーン剤（例えば紫外線及び赤外線に対する）を提供する。
【００９２】
さらに実施例に基づき本発明を詳説するが、示す実施例により本発明は制限されない。
例１：ｏ／ｗ型ローション
本発明のジイノシトールリン酸含有ローション（ｏ／ｗ型）を次の表の成分により製造する。
【００９３】
【表３】
2004506676.tif 000016
【００９４】
防腐剤としてヒドロキシ安息香酸プロピル０．０５％、又は４−ヒドロキシ安息香酸メチル０．１５％を使用することができる。
例２：ｏ／ｗ型クリーム
本発明のジイノシトールリン酸含有クリーム（ｏ／ｗ型）を次の表の成分により製造する。
【００９５】
【表４】
2004506676.tif 000017
【００９６】
防腐剤としてヒドロキシ安息香酸プロピル０．０５％、又は４−ヒドロキシ安息香酸メチル０．１５％を使用することができる。
例３：リポソーム含有ゲル
ジイノシトールリン酸を含む本発明のリポソーム含有ゲルを次の表の成分により製造する。
【００９７】
【表５】
2004506676.tif 000018
【００９８】
防腐剤としてヒドロキシ安息香酸プロピル０．０５％、又は４−ヒドロキシ安息香酸メチル０．１５％を使用することができる。
例４：ゲル
本発明のジイノシトールリン酸含有ゲル（ｏ／ｗ型）を次の表の成分により製造する。
【００９９】
【表６】
2004506676.tif 000019
【０１００】
防腐剤としてヒドロキシ安息香酸プロピル０．０５％、又は４−ヒドロキシ安息香酸メチル０．１５％を使用することができる。
例５：サンスクリーン乳濁液
本発明のジイノシトールリン酸含有サンスクリーン乳濁液を次の表の成分により製造する。
【０１０１】
【表７】
2004506676.tif 000020
【０１０２】
防腐剤としてヒドロキシ安息香酸プロピル０．０５％、又は４−ヒドロキシ安息香酸メチル０．１５％を使用することができる。
例６：サンローション
乳化剤を含まない本発明のジイノシトールリン酸含有サンローションＳＰＦ３０（ｗ／ｏ型）を次の表の成分により製造する。
【０１０３】
【表８】
2004506676.tif 000021
【０１０４】
防腐剤としてヒドロキシ安息香酸プロピル０．０５％、又は４−ヒドロキシ安息香酸メチル０．１５％を使用することができる。
例７：ヘアトニック
本発明のジイノシトールリン酸含有ヘアトニックを次の表の成分により製造する。
【０１０５】
【表９】
2004506676.tif 000022
【０１０６】
防腐剤としてヒドロキシ安息香酸プロピル０．０５％、又は４−ヒドロキシ安息香酸メチル０．１５％を使用することができる。
例８：スプレー
本発明のジイノシトールリン酸含有スプレーを次の表の成分により製造する。
【０１０７】
【表１０】
2004506676.tif 000023
【０１０８】
防腐剤としてヒドロキシ安息香酸プロピル０．０５％、又は４−ヒドロキシ安息香酸メチル０．１５％を使用することができる。
例９：ｏ／ｗ型ローション
本発明のジグリセロリン酸含有ローション（ｏ／ｗ型）を次の表の成分により製造する。
【０１０９】
【表１１】
2004506676.tif 000024
【０１１０】
防腐剤としてヒドロキシ安息香酸プロピル０．０５％、又は４−ヒドロキシ安息香酸メチル０．１５％を使用することができる。
例１０：ｏ／ｗ型クリーム
本発明のジグリセロリン酸含有クリーム（ｏ／ｗ型）を次の表の成分により製造する。
【０１１１】
【表１２】
2004506676.tif 000025
【０１１２】
防腐剤としてヒドロキシ安息香酸プロピル０．０５％、又は４−ヒドロキシ安息香酸メチル０．１５％を使用することができる。
例１１：リポソーム含有ゲル
ジグリセロリン酸を含む本発明のリポソーム含有ゲルを次の表の成分により製造する。
【０１１３】
【表１３】
2004506676.tif 000026
【０１１４】
防腐剤としてヒドロキシ安息香酸プロピル０．０５％、又は４−ヒドロキシ安息香酸メチル０．１５％を使用することができる。
例１２：ゲル
本発明のジグリセロリン酸含有ゲル（ｏ／ｗ型）を次の表の成分により製造する。
【０１１５】
【表１４】
2004506676.tif 000027
【０１１６】
防腐剤としてヒドロキシ安息香酸プロピル０．０５％、又は４−ヒドロキシ安息香酸メチル０．１５％を使用することができる。
例１３：サンスクリーン乳濁液
本発明のジグリセロリン酸含有サンスクリーン乳濁液を次の表の成分により製造する。
【０１１７】
【表１５】
2004506676.tif 000028
【０１１８】
防腐剤としてヒドロキシ安息香酸プロピル０．０５％、又は４−ヒドロキシ安息香酸メチル０．１５％を使用することができる。
例１４：サンローション
乳化剤を含まない本発明のジグリセロリン酸含有サンローションＳＰＦ３０（ｗ／ｏ型）を次の表の成分により製造する。
【０１１９】
【表１６】
2004506676.tif 000029
【０１２０】
防腐剤としてヒドロキシ安息香酸プロピル０．０５％、又は４−ヒドロキシ安息香酸メチル０．１５％を使用することができる。
例１５：ヘアトニック
本発明のジグリセロリン酸含有ヘアトニックを次の表の成分により製造する。
【０１２１】
【表１７】
2004506676.tif 000030
【０１２２】
防腐剤としてヒドロキシ安息香酸プロピル０．０５％、又は４−ヒドロキシ安息香酸メチル０．１５％を使用することができる。
例１６：スプレー
本発明のジグリセロリン酸含有スプレーを次の表の成分により製造する。
【０１２３】
【表１８】
2004506676.tif 000031
【０１２４】
防腐剤としてヒドロキシ安息香酸プロピル０．０５％、又は４−ヒドロキシ安息香酸メチル０．１５％を使用することができる。
【国際公開パンフレット】
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2004506676.tif 000080
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004506676.tif 000081
【国際調査報告】
2004506676.tif 000082
2004506676.tif 000083
2004506676.tif 000084
2004506676.tif 000085
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