(57)【要約】本発明は、以下を含有する組成物、治療併用および方法を提供し、これは、血管病、糖尿病、肥満を治療し血漿ステロールレベルを低くするのに有用であり得る：（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および（ｂ）少なくとも１種の置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤。１実施形態において、本発明は、少なくとも１種（１種またはそれ以上）の胆汁酸金属イオン封鎖剤および少なくとも１種（１種またはそれ以上）の置換アゼチジノンステロール吸収阻害剤または置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤を含有する組成物、薬学的組成物、治療併用、キットおよびそれを使用する処置方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含有する、組成物：
（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および
（ｂ）式（Ｉ）で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその異性体、または式（Ｉ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグ：
【化１】
2004521894.tif 000100
ここで、上記式（Ｉ）では：
Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択される；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
ＲおよびＲ２は、別個に、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；
Ｒ１およびＲ３は、別個に、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
ｑは、０または１である；
ｒは、０または１である；
ｍ、ｎおよびｐは、別個に、０、１、２、３または４から選択されるが、但し、ｑおよびｒの少なくとも１個は、１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６である；また、但し、ｐが０でありｒが１のとき、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から別個に選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から別個に選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、
組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤が、コレスチラミン、コレスチポール、塩酸コレセベラムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤が、コレスチラミンを含有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤が、コレスチポールを含有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤が、１日あたり約１〜約５０グラムの範囲の胆汁酸金属イオン封鎖剤の量で、哺乳動物に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ステロール吸収阻害剤が、以下の式（ＩＩ）で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグまたはそれらの塩または溶媒和物である、請求項１に記載の組成物：
【化２】
2004521894.tif 000101
【請求項７】
前記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤が、１日あたり約０．１〜約１０００ミリグラムの範囲のステロール吸収阻害剤の量で、哺乳動物に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
さらに、少なくとも１種のコレステロール生合成阻害剤を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１種のコレステロール生合成阻害剤が、少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
さらに、少なくとも１種のＰＰＡＲレセプタ活性化剤を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＰＰＡＲレセプタ活性化剤が、少なくとも１種のフィブリン酸誘導体であり、該フィブリン酸誘導体が、フェノフィブラレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラレート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ビニフィブラレート、リフィブロールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラレートである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
さらに、ニコチン酸またはその誘導体を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
さらに、少なくとも１種のＡｃｙｌＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
さらに、プロブコールまたはその誘導体を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
さらに、少なくとも１種の低密度リポタンパク質レセプタ活性化剤を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
さらに、少なくとも１種のＯｍｅｇａ  ３脂肪酸を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
さらに、少なくとも１種の水溶性天然繊維を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
さらに、少なくとも１種の植物ステロール、植物スタノール、または植物スタノールの脂肪酸エステルを含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
さらに、少なくとも１種の酸化防止剤またはビタミンを含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
さらに、少なくとも１種のホルモン補充療法組成物を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
さらに、少なくとも１種の肥満抑制薬を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
さらに、式（Ｉ）の化合物とは異なる少なくとも１種の血液調整剤を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
さらに、式Ｉの化合物とは異なる少なくとも１種の心血管剤を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
さらに、少なくとも１種の抗糖尿病薬を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
血管状態、糖尿病、肥満を治療もしくは予防するか、または哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする薬学的組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の組成物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項２９】
血管状態、糖尿病、肥満を治療もしくは予防するか、または哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
前記血管状態が、高脂血症である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
以下を含有する、治療併用：
（ａ）第一量の少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および
（ｂ）第二量の式（Ｉ）で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその異性体、または式（Ｉ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物またはその異性体のプロドラッグ、その塩または溶媒和物：
【化３】
2004521894.tif 000102
ここで、上記式（Ｉ）では：
Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択される；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
ＲおよびＲ２は、別個に、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；
Ｒ１およびＲ３は、別個に、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
ｑは、０または１である；
ｒは、０または１である；
ｍ、ｎおよびｐは、別個に、０、１、２、３または４から選択されるが、但し、ｑおよびｒの少なくとも１個は、１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６である；また、但し、ｐが０でありｒが１のとき、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から別個に選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から別個に選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、
ここで、該第一量および該第二量は、一緒になって、血管状態、糖尿病、肥満を治療もしくは予防するか、または哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする治療有効量を構成する、
治療併用。
【請求項３２】
前記少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤が、前記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤と同時に投与される、請求項３１に記載の治療併用。
【請求項３３】
前記少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤および前記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤が、別々の治療組成物中で存在している、請求項３１に記載の治療併用。
【請求項３４】
血管状態、糖尿病、肥満を治療もしくは予防するか、または哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求項３１に記載の治療併用を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３５】
以下を含有する、組成物：（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および（ｂ）以下の式（ＩＩ）で表わされる化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグまたはそれらの塩もしくは溶媒和物：
【化４】
2004521894.tif 000103
。
【請求項３６】
以下を含有する、治療併用：（ａ）第一量の少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および（ｂ）第二量の以下の式（ＩＩ）で表わされる化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグまたはそれらの塩もしくは溶媒和物：
【化５】
2004521894.tif 000104
ここで、該第一量および該第二量は、一緒になって、血管状態、糖尿病、肥満を治療もしくは予防するか、または哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする治療有効量を構成する、
治療併用。
【請求項３７】
以下を含有する、組成物：
（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および
（ｂ）式（ＩＩＩ）で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその異性体、または式（ＩＩＩ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または式（ＩＩＩ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグ：
【化６】
2004521894.tif 000105
ここで、上記式（ＩＩＩ）では：
Ａｒ１は、Ｒ３−置換アリールである；
Ａｒ２は、Ｒ４−置換アリールである；
Ａｒ３は、Ｒ５−置換アリールである；
ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏである；
ｑは、１、２または３である；
ｐは、０、１、２、３または４である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から別個に選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、
組成物。
【請求項３８】
血管状態、糖尿病、肥満を治療もしくは予防するか、または哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする薬学的組成物であって、治療有効量の請求項３７に記載の組成物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項３９】
血管状態、糖尿病、肥満を治療もしくは予防するか、または哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求項３７に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４０】
以下を含有する、治療併用：
（ａ）第一量の少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および
（ｂ）第二量の式（ＩＩＩ）で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤もしくはその異性体、または式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＩＩＩ）の化合物またはその異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ：
【化７】
2004521894.tif 000106
ここで、上記式（ＩＩＩ）では：
Ａｒ１は、Ｒ３−置換アリールである；
Ａｒ２は、Ｒ４−置換アリールである；
Ａｒ３は、Ｒ５−置換アリールである；
ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏである；
ｑは、１、２または３である；
ｐは、０、１、２、３または４である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から別個に選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、
ここで、該第一量および該第二量は、一緒になって、血管状態、糖尿病、肥満を治療もしくは予防するか、または哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする治療有効量を構成する、
治療併用。
【請求項４１】
血管状態、糖尿病、肥満を治療もしくは予防するか、または哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求項４０に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４２】
以下を含有する、組成物：
（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および
（ｂ）式（ＩＶ）で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤もしくはその異性体、または式（ＩＶ）の化合物もしくはその異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＩＶ）の化合物またはその異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ：
【化８】
2004521894.tif 000107
ここで、上記式（ＩＶ）では：
Ａは、Ｒ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルおよびＲ２−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３−置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールである；
Ｑは、結合、または該アゼチジノンの３位置環炭素と共にスピロ基
【化９】
2004521894.tif 000108
を形成する；
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、２〜６であるが、但し、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；
Ｒ５は、以下から選択される：
【化１０】
2004521894.tif 000109
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択される；またはＲ５は、隣接するＲ６と一緒になって、またはＲ５は、隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、別個に、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；但し、Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；但し、ａが２または３のとき、複数のＲ６は、同一または異なり得る；また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ７は、同一または異なり得る；そして
Ｑが結合であるとき、Ｒ１はまた、以下から選択できる：
【化１１】
2004521894.tif 000110
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１２は、別個に、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される；
Ｒ１１およびＲ１３は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、＝Ｏであるか、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；ｔは、０または１である；ｍ、ｎおよびｐは、別個に、０〜４である；但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５である；また、但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、別個に、１〜５であるが、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃｌ〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群から選択される１〜３個の置換基であり、該置換基は、環炭素原子上にある；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基であるとき、Ｒ２は、定義したとおりであるか、または＝Ｏまたは
【化１２】
2004521894.tif 000111
である；そしてＲ２が置換可能環窒素上の置換基である場合、それは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１〜６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【化１３】
2004521894.tif 000112
である；
ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４である
Ｒ９およびＲ１７は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群から選択される；
Ｒ１４およびＲ１５は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアルキル置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールである；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、
組成物。
【請求項４３】
血管状態、糖尿病、肥満を治療もしくは予防するか、または哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする薬学的組成物であって、治療有効量の請求項４２に記載の組成物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項４４】
血管状態、糖尿病、肥満を治療もしくは予防するか、または哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求項４２に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４５】
以下を含有する、治療併用：
（ａ）第一量の少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および
（ｂ）第二量の式（ＩＶ）で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤もしくはその異性体、または式（ＩＶ）の化合物もしくはその異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＩＶ）の化合物またはその異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ：
【化１４】
2004521894.tif 000113
ここで、上記式（ＩＶ）では：
Ａは、Ｒ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルおよびＲ２−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３−置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールである；
Ｑは、結合、または該アゼチジノンの３位置環炭素と共にスピロ基
【化１５】
2004521894.tif 000114
を形成する；
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、２〜６であるが、但し、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；
Ｒ５は、以下から選択される：
【化１６】
2004521894.tif 000115
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択されるか；またはＲ５は、隣接するＲ６と一緒になって、またはＲ５は、隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、別個に、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；但し、Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；但し、ａが２または３のとき、複数のＲ６は、同一または異なり得る；また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ７は、同一または異なり得る；そして
Ｑが結合であるとき、Ｒ１はまた、以下から選択できる：
【化１７】
2004521894.tif 000116
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１２は、別個に、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される；
Ｒ１１およびＲ１３は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、＝Ｏであるか、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；ｔは、０または１である；ｍ、ｎおよびｐは、別個に、０〜４である；但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５である；また、但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、別個に、１〜５であるが、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃｌ〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群から選択される１〜３個の置換基であり、該置換基は、環炭素原子上にある；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基であるとき、Ｒ２は、定義したとおりであるか、または＝Ｏもしくは
【化１８】
2004521894.tif 000117
である；そしてＲ２が置換可能環窒素上の置換基である場合、それは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１〜６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【化１９】
2004521894.tif 000118
である；
ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４である；
Ｒ９およびＲ１７は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群から別個に選択される、１〜３個の置換基である；
Ｒ１４およびＲ１５は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールである；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、
ここで、該第一量および該第二量は、一緒になって、血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するかあるいは哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする治療有効量を構成する、
治療併用。
【請求項４６】
血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するかあるいは哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような処置が必要な哺乳動物に、有効量の請求項４５に記載の治療併用を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４７】
以下を含有する、組成物：
（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および
（ｂ）式（Ｖ）で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその異性体、または式（Ｖ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または式（Ｖ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグ：
【化２０】
2004521894.tif 000119
ここで、上記式（Ｖ）では：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリールまたはヘテロアリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールである；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
ＸおよびＹは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７である；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールである；またはＲおよびＲ１は、一緒になって、＝Ｏである；
ｑは、０または１である；
ｒは、０、１または２である；
ｍおよびｎは、別個に、０、１、２、３、４または５である；但し、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、別個に、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から別個に選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から別個に選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである；そして
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から選択される１〜５個の置換基である、
組成物。
【請求項４８】
血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するかあるいは哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする薬学的組成物であって、治療有効量の請求項４７に記載の組成物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項４９】
血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するかあるいは哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような処置が必要な哺乳動物に、有効量の請求項４７に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５０】
以下を含有する、治療併用：
（ａ）第一量の少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および
（ｂ）第二量の式（Ｖ）で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその異性体、または式（Ｖ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または式（Ｖ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグ：
【化２１】
2004521894.tif 000120
ここで、上記式（Ｖ）では：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリールまたはヘテロアリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールである；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
ＸおよびＹは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７である；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールである；またはＲおよびＲ１は、一緒になって、＝Ｏである；
ｑは、０または１である；
ｒは、０、１または２である；
ｍおよびｎは、別個に、０、１、２、３、４または５である；但し、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から別個に選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から別個に選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである；
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から別個に選択される１〜５個の置換基である；
ここで、該第一量および該第二量は、一緒になって、血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するかあるいは哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする治療有効量を構成する、
治療併用。
【請求項５１】
血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するかあるいは哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような処置が必要な哺乳動物に、有効量の請求項５０に記載の治療併用を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５２】
以下を含有する、組成物：
（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および
（ｂ）式（ＶＩ）で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその異性体、または式（ＶＩ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または式（ＶＩ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグ：
【化２２】
2004521894.tif 000121
ここで、
Ｒ１は、
【化２３】
2004521894.tif 000122
である；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択されるか；またはＲ１は、隣接するＲ２と一緒になって、またはＲ１は、隣接するＲ３と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成する；
ｕおよびｖは、別個に、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｖは、１である；但し、Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｕは、１である；但し、ｖが２または３のとき、複数のＲ２は、同一または異なり得る；また、但し、ｕが２または３のとき、複数のＲ３は、同一または異なり得る；
Ｒ４は、以下から選択される：Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、ここで、ｍは、０、１、２、３、４または５である；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、そしてｒは、０、１、２、３、４または５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、そしてｔは、０、１、２または３であるが、但し、ｔと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、そしてｇは、０、１、２、３、４または５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−、ここで、Ｖおよびｔは、上で定義したとおりであるが、但し、ｔと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−、ここで、ＺおよびＶは、上で定義したとおりであり、そしてａ、ｂおよびｄは、別個に、０、１、２、３、４、５または６であるが、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；またはＴ−（ＣＨ２）ｓ−、ここで、Ｔは、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてｓは、０、１、２、３、４、５または６である；あるいは
Ｒ１およびＲ４は、一緒になって、置換基
【化２４】
2004521894.tif 000123
を形成する；
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ−置換ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群から選択され、そして窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキシド、または
【化２５】
2004521894.tif 000124
である；
Ｗは、環炭素原子上の置換基について、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒｌ０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、および
【化２６】
2004521894.tif 000125
からなる群より別個に選択される１〜３個の置換基であり、そして該置換ヘテロアリール環窒素原子上の該置換基は、存在するとき、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群から選択される；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨおよびハロゲノからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ８およびＲ９は、別個に、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択される；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択される；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【化２７】
2004521894.tif 000126
、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択される；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択される；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、別個に、Ｈ、およびＷについて定義した基からなる群から選択されるか；またはＲ１５は、水素であり、そしてＲ１６およびＲ１７は、それらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成する；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、別個に、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである、
組成物。
【請求項５３】
血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するかあるいは哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする薬学的組成物であって、治療有効量の請求項５２に記載の組成物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項５４】
血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するか哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような処置が必要な哺乳動物に、有効量の請求項５２に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５５】
以下を含有する、処置併用であって：
（ａ）第一量の少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および
（ｂ）第二量の式（ＶＩ）で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその異性体、または式（ＶＩ）の化合物もしくはその異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＶＩ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグ：
【化２８】
2004521894.tif 000127
ここで、
Ｒ１は、
【化２９】
2004521894.tif 000128
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、以下：−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択されるか；またはＲ１は、隣接するＲ２と一緒になって、またはＲ１は、隣接するＲ３と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならず；但し、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｖは、１であり；但し、Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｕは、１であり；但し、ｖが２または３の場合、複数のＲ２は、同一または異なり得；そして但し、ｕが２または３の場合、複数のＲ３は、同一または異なり得；
Ｒ４は、以下：
Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−（ここで、ｍは、０、１、２、３、４または５である）；
Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である）；
Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、そしてｒは、０、１、２、３、４または５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、０、１、２、３、４、５または６である）；
Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；
Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン）−；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−（ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、そしてｔは、０、１、２または３であるが、但し、ｔと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である）；
Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、そしてｇは、０、１、２、３、４または５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１、２、３、４、５または６である）；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−（ここで、Ｖおよびｔは、上で定義したとおりであるが、但し、ｔと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である）；
Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−（ここで、ＺおよびＶは、上で定義したとおりであり、そしてａ、ｂおよびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であるが、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６である）；または
Ｔ−（ＣＨ２）ｓ−（ここで、Ｔは、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてｓは、０、１、２、３、４、５または６である）、
から選択されるか；または
Ｒ１およびＲ４は、一緒になって、基：
【化３０】
2004521894.tif 000129
を形成し；
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ−置換ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群から選択され、そして窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキシド、または
【化３１】
2004521894.tif 000130
からなる群から選択され；
Ｗは、環炭素原子上の置換基について、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒｌ０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、および
【化３２】
2004521894.tif 000131
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、該置換ヘテロアリール環窒素原子上の該置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群から選択される１〜３個の基であり；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【化３３】
2004521894.tif 000132
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、およびＷについて定義した基からなる群から選択されるか；またはＲ１５は、水素であり、そしてＲ１６およびＲ１７は、それらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から独立して選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりであり、
ここで、該第一量および該第二量は、一緒になって、血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するか哺乳動物の血漿中のステロール濃度を低くする治療的有効量を構成する、
処置併用。
【請求項５６】
血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するか哺乳動物の血漿中のステロール濃度を低くする方法であって、このような処置が必要な哺乳動物に、有効量の請求項５５に記載の処置併用を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５７】
以下を含有する、組成物であって：
（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および
（ｂ）式（ＶＩＩＡ）または式（ＶＩＩＢ）で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその異性体、または式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物もしくはその異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＶＩＩＡ）または式（ＶＩＩＢ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグ：
【化３４】
2004521894.tif 000133
ここで、式（ＶＩＩＡ）または式（ＶＩＩＢ）では：
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｐは、０、１または２であり；
Ｂは、
【化３５】
2004521894.tif 000134
であり；
Ｂ’は、
【化３６】
2004521894.tif 000135
であり；
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｍは、１、２、３または４であり、そしてｑは、２、３または４であり；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキルであり、ここで、該アルキルは、直鎖または分枝鎖、飽和、または１個またはそれ以上の二重結合を含有し；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、直鎖または分枝鎖、飽和、または１個またはそれ以上の二重結合を含有しているか、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、ｒは、０、１、２または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ４は、
【化３７】
2004521894.tif 000136
であり、ここで、ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ５は、低級アルキルであり；そして
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜３個の基である、
組成物。
【請求項５８】
血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するか哺乳動物の血漿中のステロール濃度を低くする薬学的組成物であって、治療的有効量の請求項５７に記載の組成物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項５９】
血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するか哺乳動物の血漿中のステロール濃度を低くする方法であって、このような処置が必要な哺乳動物に、有効量の請求項５７に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６０】
以下を含有する、処置併用であって：
（ａ）第一量の少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および
（ｂ）第二量の式（ＶＩＩＡ）または式（ＶＩＩＢ）で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその異性体、または式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物もしくはその異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式（ＶＩＩＡ）または式（ＶＩＩＢ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグ：
【化３８】
2004521894.tif 000137
ここで、式（ＶＩＩＡ）または式（ＶＩＩＢ）では：
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｐは、０、１または２であり；
Ｂは、
【化３９】
2004521894.tif 000138
であり；
Ｂ’は、
【化４０】
2004521894.tif 000139
であり；
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｍは、１、２、３または４であり、そしてｑは、２、３または４であり；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキルであり、ここで、該アルキルは、直鎖または分枝鎖、飽和、または１個またはそれ以上の二重結合を含有し；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、直鎖または分枝、飽和、または１個またはそれ以上の二重結合を含有しているか、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、ｒは、０、１、２または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ４は、
【化４１】
2004521894.tif 000140
であり、ここで、ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ５は、低級アルキルであり；そして
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり、
ここで、該第一量および該第二量は、一緒になって、血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するか哺乳動物の血漿中のステロール濃度を低くする治療的有効量を構成する、
処置併用。
【請求項６１】
血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するか哺乳動物の血漿中のステロール濃度を低くする方法であって、このような処置が必要な哺乳動物に、有効量の請求項６０に記載の処置併用を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６２】
以下を含有する、組成物であって：
（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその異性体、または式（ＶＩＩＩ）の化合物もしくはその異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグ：
【化４２】
2004521894.tif 000141
ここで、
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、独立して、以下からなる群から選択され：
【化４３】
2004521894.tif 000142
但し、Ｒ２６がＨまたはＯＨの場合、Ｇは、Ｈではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、別個に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択される；
Ｗは、別個に、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ６は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される；
Ｒ３２は、別個に、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基から選択される；またはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１は、それが結合する窒素およびＲ３２と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換したピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０−置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１−置換アリールである；
Ｑは、結合、または該アゼチジノンの３位置環炭素と共にスピロ基
【化４４】
2004521894.tif 000143
を形成する；
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、２〜６であるが、但し、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；
Ｒ１２は、以下である：
【化４５】
2004521894.tif 000144
Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択され；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、別個に、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；
但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；
但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；
但し、ａが２または３のとき、複数のＲ１３は、同一または異なり得る；
また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ１４は、同一または異なり得る；そして
Ｑが結合であるとき、Ｒ１はまた、以下であり得る：
【化４６】
2004521894.tif 000145
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ１５およびＲ１７は、別個に、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択される；
Ｒ１６およびＲ１８は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであるか、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；ｔは、０または１である；ｍ、ｎおよびｐは、別個に、０〜４である；
但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；
但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５である；また、但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、別個に、１〜５であるが、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；そして
Ｑが結合であり、そしてＲ１が、
【化４７】
2004521894.tif 000146
であるとき、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る；
Ｒ１９およびＲ２０は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールである；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９である；
Ｒ２３およびＲ２４は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から別個に選択される１〜３個の基である；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、
組成物。
【請求項６３】
血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するか哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする薬学的組成物であって、治療有効量の請求項６２に記載の組成物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項６４】
血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するか哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求項６２に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６５】
以下を含有する、治療併用：
（ａ）第一量の少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および
（ｂ）第二量の式（ＶＩＩＩ）で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその異性体、あるいは式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグ：
【化４８】
2004521894.tif 000147
ここで、上記式（ＶＩＩＩ）では：
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１である；
ＧおよびＧ１は、別個に、以下からなる群から選択される：
【化４９】
2004521894.tif 000148
但し、Ｒ２６がＨまたはＯＨのとき、Ｇは、Ｈではない；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、別個に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択される；
Ｗは、別個に、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ６は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される；
Ｒ３２は、別個に、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基から選択される；またはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１は、それが結合する窒素およびＲ３２と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換したピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０−置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１−置換アリールである；
Ｑは、結合、または該アゼチジノンの３位置環炭素と共にスピロ基
【化５０】
2004521894.tif 000149
を形成する；
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、２〜６であるが、但し、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；
Ｒ１２は、以下である：
【化５１】
2004521894.tif 000150
Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択される；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、別個に、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；
但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；
但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；
但し、ａが２または３のとき、複数のＲ１３は、同一または異なり得る；
また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ１４は、同一または異なり得る；そして
Ｑが結合であるとき、Ｒ１はまた、以下であり得る：
【化５２】
2004521894.tif 000151
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ１５およびＲ１７は、別個に、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択される；
Ｒ１６およびＲ１８は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであるか、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；ｔは、０または１である；ｍ、ｎおよびｐは、別個に、０〜４である；
但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；
但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５である；また、但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、別個に、１〜５であるが、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；そして
Ｑが結合であり、そしてＲ１が、
【化５３】
2004521894.tif 000152
であるとき、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る；
Ｒ１９およびＲ２０は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールである；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９である；
Ｒ２３およびＲ２４は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から別個に選択される１〜３個の基である；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、ステロール吸収阻害剤、
ここで、該第一量および該第二量は、一緒になって、血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するか哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする治療有効量を構成する、
治療併用。
【請求項６６】
血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するか哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求項６５に記載の治療併用を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６７】
以下を含有する、組成物：
（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および
（ｂ）式（ＩＸ）で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその異性体、あるいは式（ＩＸ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＩＸ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグ：
【化５４】
2004521894.tif 000153
ここで、上記式（ＩＸ）では：
Ｒ２６は、以下からなる群から選択される：
ａ）ＯＨ；
ｂ）ＯＣＨ３；
ｃ）フッ素；および
ｄ）塩素；
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
【化５５】
2004521894.tif 000154
−ＳＯ３Ｈ；天然および非天然アミノ酸；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、別個に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択される；
Ｗは、別個に、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ６は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；
Ｒ３０は、別個に、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３１は、別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される；
Ｔは、別個に、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される；
Ｒ３２は、別個に、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基から選択される；またはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１は、それが結合する窒素およびＲ３２と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換したピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０−置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１−置換アリールである；
Ｑは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、２〜６であり、該アゼチジノンの３位置環炭素と共にスピロ基
【化５６】
2004521894.tif 000155
を形成する；
Ｒ１２は、以下から選択される：
【化５７】
2004521894.tif 000156
Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、別個に、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；但し、ａが２または３のとき、複数のＲ１３は、同一または異なり得る；また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ１４は、同一または異なり得る；そして
Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る；
Ｒ１９およびＲ２０は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールである；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９である；
Ｒ２３およびＲ２４は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から別個に選択される１〜３個の基である；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、
組成物。
【請求項６８】
血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するか哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする薬学的組成物であって、治療有効量の請求項６７に記載の組成物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項６９】
血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するか哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求項６７に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７０】
以下を含有する、組成物：（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および（ｂ）少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または該少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物またはその異性体のプロドラッグ、それらの塩または溶媒和物。
【請求項７１】
血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するか哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする薬学的組成物であって、治療有効量の請求項７０に記載の組成物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項７２】
血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するか哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求項７０に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７３】
以下を含有する、治療併用：
（ａ）第一量の少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および
（ｂ）第二量の少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または該少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物またはその異性体のプロドラッグ、またはそれらの塩または溶媒和物、
ここで、該第一量および該第二量は、一緒になって、血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するか哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする治療有効量を構成する、
治療併用。
【請求項７４】
血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するか哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする薬学的組成物であって、治療有効量の請求項７３に記載の組成物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項７５】
血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するか哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求項７３に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７６】
以下を含有する、組成物：（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および（ｂ）少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または該少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物またはその異性体のプロドラッグ、またはそれらの塩または溶媒和物。
【請求項７７】
血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するか哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする薬学的組成物であって、治療有効量の請求項７６に記載の組成物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項７８】
血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するか哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求項７６に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７９】
以下を含有する、治療併用：
（ａ）第一量の少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および
（ｂ）第二量の少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または該少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物またはその異性体のプロドラッグ、またはそれらの塩または溶媒和物、
ここで、該第一量および該第二量は、一緒になって、血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するか哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする治療有効量を構成する、
治療併用。
【請求項８０】
血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するか哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする薬学的組成物であって、治療有効量の請求項７９に記載の組成物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項８１】
血管状態、糖尿病、肥満を治療または予防するか哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、有効量の請求項７９に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮特許出願第６０／２６４，６００号（これは、２００１年１月２６日に出願された）および米国仮特許出願第６０／３２３，８４２号（これは、２００１年９月２１日に出願された）から優先権の利益を主張しており、各内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、組成物および治療併用に関し、これらは、哺乳動物のアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症および他の血管病に関連するような高脂血症状態を治療するために、胆汁酸金属イオン封鎖剤およびある種のステロール吸収阻害剤を含有する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
アテローム硬化型冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）は、西洋社会において、死亡および血管罹患の主要な原因に相当している。アテローム硬化型冠状動脈性心臓病の危険因子には、高血圧、真性糖尿病、家族歴、男性、喫煙および血清コレステロールが挙げられる。２２５〜２５０ｍｇ／ｄｌを超える全コレステロールレベルは、ＣＨＤの危険性の著しい上昇に関連している。
【０００４】
コレステリルエステルは、アテローム硬化型損傷の主要成分であり、また、動脈壁細胞におけるコレステロールの主要な保存形態である。コレステリルエステルの形成はまた、食物コレステロールの腸管吸収における重要なステップである。それゆえ、コレステリルエステルの形成を阻止し血清コレステロールを減少すると、アテローム硬化型損傷形成の進行を防止でき、動脈壁におけるコレステリルエステルの蓄積を減少でき、また、食物のコレステロールの腸管吸収を阻止できる。
【０００５】
哺乳動物および動物での全身コレステロール恒常性の調節には、食物コレステロールの調節およびコレステロール生合成、胆汁酸生合成、およびコレステロール含有血漿リポタンパク質の異化の変調が関与している。肝臓は、コレステロール生合成および異化を担う主要な臓器であり、この理由のために、それは、血漿コレステロールレベルの第一の決定因子である。肝臓は、非常に低密度のリポタンパク質（ＶＬＤＬ）の合成および分泌の部位であり、これらは、引き続いて、循環において、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）に代謝される。ＬＤＬは、血漿内での主なコレステロール運搬リポタンパク質であり、それらの濃度の上昇は、アテローム性動脈硬化症の増加と相関している。コレステロールの腸管吸収が何らかの手段で減ると、肝臓に送達されるコレステロールが少なくなる。この作用の結果、肝臓のリポタンパク質（ＶＬＤＬ）の生産が減少し、血漿コレステロール（殆どは、ＬＤＬとして）の肝臓クリアランスが増加する。それゆえ、コレステロールの腸管吸収を阻害することの正味の効果は、血漿コレステロールレベルの低下である。
【０００６】
胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール）は、肝臓内コレステロールを低くでき、また、ａｐｏ  Ｂ／Ｅ（ＬＤＬ）レセプタ（これらは、血漿由来のＬＤＬを結合して、血液内のコレステロールレベルをさらに低下させる）の合成を促進できる。
【０００７】
米国特許第５，７６７，１１５号、同第５，６２４，９２０号、同第５，６６８，９９０号、同第５，６５６，６２４号および同第５，６８８，７８７号は、それぞれ、ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物および置換β−ラクタム化合物を開示しており、これらは、コレステロールを低下させおよび／または哺乳動物の動脈壁でのコレステロール含有損傷の形成を阻害するのに有用である。米国特許第５，８４６，９６６号および同第５，６６１，１４５号は、それぞれ、アテローム性動脈硬化症を予防または治療しかつ血漿コレステロールレベルを低下させるＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせた、ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物を開示している。
【０００８】
ＰＣＴ特許出願第ＷＯ００／３８７２５号は、心血管治療併用を開示しており、これらは、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導体、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質阻害剤、コレステロール吸収アンタゴニスト、フィトステロール、スタノール（ｓｔａｎｏｌ）、血圧降下薬または胆汁酸金属イオン封鎖剤と組み合わせて、回腸胆汁酸輸送阻害剤またはコレステリンエステル輸送タンパク質阻害剤を含有する。
【０００９】
米国特許第５，６９８，５２７号は、コレステロール吸収阻害剤として二糖類で置換されたエルゴスタノン誘導体を開示しており、これらは、単独で、またはある種の他のコレステロール低下剤と組合せて使用され、高コレステロール血症および関連した疾患の治療で有用である。
【００１０】
血管病の治療における最近の向上にもかかわらず、当該技術分野では、依然として、高脂血症、アテローム性動脈硬化症および他の血管病のための改良した組成物および治療が必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
１実施形態では、本発明は、以下を含有する組成物を提供する：
（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および
（ｂ）式（Ｉ）：
【００１２】
【化５８】
2004521894.tif 000002
で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその異性体、あるいは式（Ｉ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（Ｉ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグ、
ここで、上記式（Ｉ）では：
Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択される；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
ＲおよびＲ２は、別個に、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；
Ｒ１およびＲ３は、別個に、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
ｑは、０または１である；
ｒは、０または１である；
ｍ、ｎおよびｐは、別個に、０、１、２、３または４から選択されるが、但し、ｑおよびｒの少なくとも１個は、１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６である；また、但し、ｐが０でありｒが１のとき、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から別個に選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から別個に選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【００１３】
他の実施形態では、以下を含有する組成物が提供される：（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および（ｂ）以下の式（ＩＩ）：
【００１４】
【化５９】
2004521894.tif 000003
で表わされる化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物のプロドラッグである。
【００１５】
他の実施形態では、本発明は、以下を含有する組成物を提供する：（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【００１６】
【化６０】
2004521894.tif 000004
で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその異性体、あるいは式（ＩＩＩ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＩＩＩ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグ、
ここで、上記式（ＩＩＩ）では：
Ａｒ１は、Ｒ３−置換アリールである；
Ａｒ２は、Ｒ４−置換アリールである；
Ａｒ３は、Ｒ５−置換アリールである；
ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏである；
ｑは、１、２または３である；
ｐは、０、１、２、３または４である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から別個に選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【００１７】
他の実施形態では、本発明は、以下を含有する組成物を提供する：（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および（ｂ）式（ＩＶ）：
【００１８】
【化６１】
2004521894.tif 000005
で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその異性体、あるいは式（ＩＶ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＩＶ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグ、
ここで、上記式（ＩＶ）では：
Ａは、Ｒ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルおよびＲ２−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３−置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールである；
Ｑは、結合、またはアゼチジノンの３位の環炭素と共にスピロ基
【００１９】
【化６２】
2004521894.tif 000006
を形成する；そして
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、２〜６であるが、但し、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；
Ｒ５は、以下：
【００２０】
【化６３】
2004521894.tif 000007
から選択される；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択される；またはＲ５は、隣接するＲ６と一緒になって、またはＲ５は、隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、別個に、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；但し、Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；但し、ａが２または３のとき、複数のＲ６は、同一または異なり得る；また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ７は、同一または異なり得る；そして
Ｑが結合であるとき、Ｒ１はまた、以下：
【００２１】
【化６４】
2004521894.tif 000008
から選択できる；
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１２は、別個に、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される；
Ｒ１１およびＲ１３は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、＝Ｏであるか、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；ｔは、０または１である；ｍ、ｎおよびｐは、別個に、０〜４である；但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５である；また、但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、別個に、１〜５であるが、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃｌ〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群から選択される１〜３個の置換基であり、該置換基は、環炭素原子上にある；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基であるとき、Ｒ２は、定義したとおりであるか、または＝Ｏまたは
【００２２】
【化６５】
2004521894.tif 000009
である；そしてＲ２が置換可能環窒素上の置換基である場合、それは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１〜６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【００２３】
【化６６】
2004521894.tif 000010
である；
ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４である；
Ｒ９およびＲ１７は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群から別個に選択される１〜３個の基である；
Ｒ１４およびＲ１５は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールである；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００２４】
他の実施形態では、本発明は、以下を含有する組成物を提供する：（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および（ｂ）式（Ｖ）：
【００２５】
【化６７】
2004521894.tif 000011
で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその異性体、あるいは式（Ｖ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（Ｖ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグ、
ここで、上記式（Ｖ）では：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリールまたはヘテロアリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールである；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
ＸおよびＹは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７である；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールである；またはＲおよびＲ１は、一緒になって、＝Ｏである；
ｑは、０または１である；
ｒは、０、１または２である；
ｍおよびｎは、別個に、０、１、２、３、４または５である；但し、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から別個に選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から別個に選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである；
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から別個に選択される１〜５個の置換基である。
【００２６】
他の実施形態では、本発明は、以下を含有する組成物を提供する：（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および（ｂ）式（ＶＩ）：
【００２７】
【化６８】
2004521894.tif 000012
で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその異性体、あるいは式（ＶＩ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＶＩ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグ、
ここで、
Ｒ１は、
【００２８】
【化６９】
2004521894.tif 000013
である；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、以下からなる群から選択される：−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である；またはＲ１は、隣接するＲ２と一緒になって、またはＲ１は、隣接するＲ３と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成する；
ｕおよびｖは、別個に、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｖは、１である；但し、Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｕは、１である；但し、ｖが２または３のとき、複数のＲ２は、同一または異なり得る；また、但し、ｕが２または３のとき、複数のＲ３は、同一または異なり得る；
Ｒ４は、以下から選択される：Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、ここで、ｍは、０、１、２、３、４または５である；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、そしてｒは、０、１、２、３、４または５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、そしてｔは、０、１、２または３であるが、但し、ｔと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、そしてｇは、０、１、２、３、４または５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−、ここで、Ｖおよびｔは、上で定義したとおりであるが、但し、ｔと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−、ここで、ＺおよびＶは、上で定義したとおりであり、そしてａ、ｂおよびｄは、別個に、０、１、２、３、４、５または６であるが、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；あるいはＴ−（ＣＨ２）ｓ−、ここで、Ｔは、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてｓは、０、１、２、３、４、５または６である；あるいは
Ｒ１およびＲ４は、一緒になって、
【００２９】
【化７０】
2004521894.tif 000014
を形成する；
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群から選択され、そして窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキシド、または
【００３０】
【化７１】
2004521894.tif 000015
である；
Ｗは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒｌ０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、および環炭素原子上の置換基について、
【００３１】
【化７２】
2004521894.tif 000016
であり、該置換ヘテロアリール環窒素原子上の該置換基は、存在するとき、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群から別個に選択される１〜３の置換基である；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨおよびハロゲノからなる群から別個に選択される１〜３の基である；
Ｒ８およびＲ９は、別個に、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択される；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択される；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【００３２】
【化７３】
2004521894.tif 000017
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択される；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択される；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、別個に、Ｈ、およびＷについて定義した基からなる群から選択される；またはＲ１５は、水素であり、そしてＲ１６およびＲ１７は、それらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成する；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、別個に、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。
【００３３】
他の実施形態では、本発明は、以下を含有する組成物を提供する：（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および（ｂ）式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）：
【００３４】
【化７４】
2004521894.tif 000018
で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその異性体、あるいは式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物または式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物または式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグ、
ここで、式（ＶＩＩＡ）または式（ＶＩＩＢ）では：
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｐは、０、１または２である；
Ｂは、
【００３５】
【化７５】
2004521894.tif 000019
である；
Ｂ’は、
【００３６】
【化７６】
2004521894.tif 000020
である。
【００３７】
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｍは、１、２、３または４であり、そしてｑは、２、３または４である；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキルであり、ここで、該アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、飽和、または１個またはそれ以上の二重結合を含有している；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、直鎖または分枝鎖であり、飽和、または１個またはそれ以上の二重結合を含有しているか、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、ｒは、０、１、２または３である；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、別個に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択される；
Ｒ４は、
【００３８】
【化７７】
2004521894.tif 000021
であり、ここで、ｎは、０、１、２または３である；
Ｒ５は、低級アルキルである；そして
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から別個に選択される１〜３個の基である。
【００３９】
他の実施形態では、本発明は、以下を含有する組成物を提供する：（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および（ｂ）式（ＶＩＩＩ）：
【００４０】
【化７８】
2004521894.tif 000022
で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその異性体、あるいは式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグ、
ここで、上記式（ＶＩＩＩ）では：
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１である；
ＧおよびＧ１は、別個に、以下からなる群から選択される：
【００４１】
【化７９】
2004521894.tif 000023
但し、Ｒ２６がＨまたはＯＨのとき、Ｇは、Ｈではない；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、別個に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択される；
Ｗは、別個に、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ６は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される；
Ｒ３２は、別個に、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基から選択される；あるいはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１は、それが結合する窒素およびＲ３２と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換したピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０−置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１−置換アリールである；
Ｑは、結合、または該アゼチジノンの３位置環炭素と共にスピロ基
【００４２】
【化８０】
2004521894.tif 000024
を形成する；そして
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、２〜６であるが、但し、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；
Ｒ１２は、以下である：
【００４３】
【化８１】
2004521894.tif 000025
Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択される；あるいはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基もしくは−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、別個に、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０ではない；
但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；
但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；
但し、ａが２または３のとき、複数のＲ１３は、同一または異なり得る；そして
但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ１４は、同一または異なり得る；そして
Ｑが結合であるとき、Ｒ１はまた、以下であり得る：
【００４４】
【化８２】
2004521894.tif 000026
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ１５およびＲ１７は、別個に、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択される；
Ｒ１６およびＲ１８は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであるか、あるいはＲ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；ｔは、０または１である；ｍ、ｎおよびｐは、別個に、０〜４である；
但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；
但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５である；また、但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、別個に、１〜５であるが、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；そして
Ｑが結合であり、そしてＲ１が、
【００４５】
【化８３】
2004521894.tif 000027
であるとき、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る；
Ｒ１９およびＲ２０は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールである；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９である；
Ｒ２３およびＲ２４は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から別個に選択される１〜３個の基である；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００４６】
他の実施形態では、本発明は、以下を含有する組成物を提供する：（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および（ｂ）式（ＩＸ）：
【００４７】
【化８４】
2004521894.tif 000028
で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤またはその異性体、あるいは式（ＩＸ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＩＸ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグ、
ここで、式（ＩＸ）では：
Ｒ２６は、以下からなる群から選択される：
ａ）ＯＨ；
ｂ）ＯＣＨ３；
ｃ）フッ素；および
ｄ）塩素；
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
【００４８】
【化８５】
2004521894.tif 000029
−ＳＯ３Ｈ；天然および非天然アミノ酸；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、別個に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択される；
Ｗは、別個に、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ６は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から別個に選択される；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から別個に選択される；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から別個に選択される；
Ｒ３２は、別個に、Ｈ、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基から選択される；あるいはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１は、それが結合する窒素およびＲ３２と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基を形成するか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換したピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０−置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１−置換アリールである；
Ｑは−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは２〜６であるか、または該アゼチジノンの３位置環炭素と共にスピロ基
【００４９】
【化８６】
2004521894.tif 000030
を形成する；
Ｒ１２は、以下である：
【００５０】
【化８７】
2004521894.tif 000031
Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択される；あるいはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基もしくは−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、別個に、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０ではない；但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；但し、ａが２または３のとき、複数のＲ１３は、同一または異なり得る；そして、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ１４は、同一または異なり得る；
Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る；
Ｒ１９およびＲ２０は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールである；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９である；
Ｒ２３およびＲ２４は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から別個に選択される１〜３個の基である；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００５１】
他の実施形態では、以下を含有する組成物が提供される：（ａ）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および（ｂ）少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物もしくは少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物、または少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物もしくは少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物の異性体、あるいは少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物もしくは少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物またはそれらの異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物もしくは少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ。
【００５２】
以下を含有する治療併用が提供される：（ａ）第一量の少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および（ｂ）第二量の式（Ｉ〜ＩＸ）で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤、置換アゼチジノン化合物、置換β−ラクタム化合物、該ステロール吸収阻害剤の異性体、または該ステロール吸収阻害剤の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または該ステロール吸収阻害剤もしくはその異性体、塩、もしくは溶媒和物のプロドラッグ。ここで、該第一量および該第二量は、一緒になって、血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するか、あるいは哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低下させるための治療有効量を含有する。
【００５３】
血管状態、糖尿病、肥満を処置または予防するか、あるいは哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低下させる薬学的組成物もまた提供される。この薬学的組成物は、治療有効量の上記組成物または治療併用および薬学的に受容可能なキャリアを含有する。
【００５４】
血管状態、糖尿病、肥満を処理または予防するか、あるいは哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低下させる方法もまた提供される。この方法は、このような処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の上記組成物または治療併用を投与する工程を包含する。
【００５５】
操作例以外では、または他に指示がない場合、本明細書および請求の範囲で使用する成分の量、反応条件などを表す全ての数値は、全ての場合において、「約」との用語で修飾されていることが分かる。
【００５６】
（詳細な説明）
１実施形態では、本発明は、以下で詳細に述べるような少なくとも１種（１種またはそれ以上）の胆汁酸金属イオン封鎖剤および少なくとも１種（１種またはそれ以上）の置換アゼチジノンステロール吸収阻害剤または置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤を含有する組成物、薬学的組成物、治療併用、キットおよびそれを使用する処置方法に関する。
【００５７】
胆汁酸金属イオン封鎖剤（不溶性アニオン交換樹脂）は、腸で胆汁酸に結合して、胆汁酸の腸肝循環を妨害し、そしてステロイドの糞便排出を増加させる。胆汁酸金属イオン封鎖剤を使用することは、それらが非全身様式で作用するので、望ましい。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、肝臓内のコレステロールを低下させ得、ａｐｏ  Ｂ／Ｅ（ＬＤＬ）レセプタ（これは、血漿に由来のＬＤＬに結合して、血液中のコレステロールレベルをさらに減らす）の合成を促進し得る。
【００５８】
適切な胆汁酸金属イオン封鎖剤の非限定的な例には、以下が挙げられる：コレスチラミン（胆汁酸に結合し得る第四級アンモニウムカチオン基を含有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体）（例えば、ＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）−これらは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能である）、コレスチポール（ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンとの共重合体）（例えば、ＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤−これらは、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能である）、塩酸コレセベラム（例えば、ＷｅｔＣｈｏｌ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔｓ（エピクロロヒドリンで架橋し１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロイドでアルキル化したポリ（アリルアミン塩酸塩）−これらは、Ｓａｎｋｙｏから入手可能である）、水溶性誘導体（例えば、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム）、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびそれらの混合物。他の有用な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９７／１１３４５号および第ＷＯ９８／５７６５２号、ならびに米国特許第３，６９２，８９５号および第５，７０３，１８８号で開示されており、これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。適切な無機コレステロール金属イオン封鎖剤には、サリチル酸ビスマス＋モンモリロナイト粘度、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が挙げられる。
【００５９】
これらの胆汁酸金属イオン封鎖剤は、特定の状態を処置するための治療有効量で投与される（例えば、好ましくは、約１〜約５０グラム／日、さらに好ましくは、約２〜約１６グラム／日の範囲の１日用量で、単一用量か２〜４回に分割された用量で与えられる）。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の有効性、患者の年齢、体重、健康状態および応答性のような要因に依存する。
【００６０】
「治療有効量」との語句は、この組成物の治療剤（例えば、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ステロール吸収阻害剤および薬理剤または治療剤（下記））が、投与者（例えば、研究者、医師または獣医師）の求める組織、系、動物または哺乳動物の生物学的または医学的応答を誘発する量を意味し、これには、処置する状態または疾患の症状の緩和、および１種またはそれ以上の状態（例えば、血管状態、例えば、高脂血症（例えば、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症またはシトステロール血症（ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ））、血管炎症、脳卒中、糖尿病、肥満の進行の予防、遅延または停止および／または血漿内のステロール（例えば、コレステロール）レベルの低下が挙げられる。
【００６１】
本明細書中で使用する「併用療法」または「治療併用」とは、状態（例えば、血管状態、例えば、高脂血症（例えば、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症またはシトステロレミア）、脳卒中、糖尿病、肥満を処置するため、および／または血漿内のステロールレベルを低下させるために、２種またはそれ以上の治療剤（例えば、胆汁酸金属イオン封鎖剤およびステロール吸収阻害剤）を投与することを意味する。本明細書中で使用する「血管」とは、心血管、脳血管およびそれらの組合せを含む。このような投与には、実質的に同時の様式（例えば、一定割合の活性成分を有する単一の錠剤またはカプセル剤、あるいは各治療剤について複数の別々のカプセル剤）でこれらの治療剤を同時投与すること含む。また、このような投与には、各種の治療剤を連続様式で使用することが挙げられる。いずれの場合においても、この併用療法を使用する処置は、その状態を処置する際に、有益な効果をもたらす。本明細書中で開示した併用療法の潜在的な利点は、その状態を処置する際に有効な個々の治療化合物の必要量または治療化合物の全量を少なくすることであり得る。治療剤の組合せを使用することにより、個々の化合物の副作用は、単独療法と比較して低減され得、これにより、患者の服薬率を改善し得る。また、治療剤は、広範囲の補完性効果または作用様式を提供するよう選択され得る。
【００６２】
上述のように、本発明の組成物、薬学的組成物および治療併用は、１種またはそれ以上の置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤（これらは、以下で詳述する）を含有する。本明細書で使用する「ステロール吸収阻害剤」とは、哺乳動物に治療有効量（ステロール吸収阻害量）で投与したとき、１種またはそれ以上のステロール（コレステロール、植物ステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール）、５α−スタノール（例えば、コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない）の吸収を阻害し得る化合物を意味する。
【００６３】
好ましい実施形態では、本発明の組成物、治療併用および方法で有用なステロール吸収阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
【００６４】
【化８８】
2004521894.tif 000032
で表わされるか、式（Ｉ）の化合物の異性体、または式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグである。
ここで、上記式（Ｉ）では：
Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択される；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
ＲおよびＲ２は、別個に、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；
Ｒ１およびＲ３は、別個に、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
ｑは、０または１である；
ｒは、０または１である；
ｍ、ｎおよびｐは、別個に、０、１、２、３または４から選択されるが、但し、ｑおよびｒの少なくとも１個は、１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であり；かつ、ｐが０でありｒが１のとき、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から別個に選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から別個に選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【００６５】
好ましくは、Ｒ４は、１〜３個の別個に選択された置換基であり、そしてＲ５は、好ましくは、１〜３個の別個に選択された置換基である。
【００６６】
本明細書中で使用する「アルキル」または「低級アルキル」との用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖を意味し、そして「アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。低級アルキル基の非限定的な例には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基が挙げられる。
【００６７】
「アルケニル」とは、鎖内に１個またはそれ以上の二重結合を有する直鎖または分枝の炭素鎖を意味し、これらは、共役または非共役である。同様に、「アルキニル」とは、鎖内に１個またはそれ以上の三重結合を有する直鎖または分枝の炭素鎖を意味する。アルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖が２個の他の変数（ｖａｒｉａｂｌｅ）と結合して二価となるとき、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンとの用語が使用される。
【００６８】
「シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子の飽和炭素環を意味するのに対して、「シクロアルキレン」とは、対応する二価の環を意味し、ここで、他の基との結合点は、全ての位置異性体を含む。
【００６９】
「ハロゲノ」とは、フッ素遊離基、塩素遊離基、臭素遊離基またはヨウ素遊離基を意味する。
【００７０】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味する。
【００７１】
「フェニレン」とは、二価フェニル基を意味し、これには、オルト置換、メタ置換およびパラ置換を含む。
【００７２】
例えば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が置換基の群から別個に選択されるいう記載は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が別個に選択されるが、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が１分子内で１回より多く現れる場合、各出現例は、別個に選択されることを意味する（例えば、もし、Ｒが−ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、水素である）であるなら、Ｒ２は、−ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、低級アルキルである）であり得る）。当業者は、これらの置換基の大きさおよび性質が存在し得る置換基の数に影響を与えることを認識している。
【００７３】
本発明の化合物は、少なくとも１個の不斉原子を有し、従って、式（Ｉ〜ＸＩ）の化合物の全ての異性体（鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ化合物を含む）は、（存在する場合）本発明の一部であると見なされる。本発明は、純粋な形状および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方でのｄ異性体およびｌ異性体を含む。異性体は、光学的に純粋であるかまたは光学的に濃縮された出発物質を反応させることによるか、あるいは式Ｉ〜ＸＩの化合物の異性体を分離することによるかのいずれかによって、通常の技術を使用して調製され得る。異性体には、また、例えば、二重結合が存在する場合、幾何異性体が挙げられ得る。
【００７４】
当業者は、式Ｉ〜ＸＩの化合物の一部について、一方の異性体が他方の異性体よりも薬理学的に大きな活性を示すことを理解する。
【００７５】
アミノ基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。この塩は、その遊離塩基形態を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより、調製される。この遊離塩基形態は、この塩を適当な希薄塩基水溶液（例えば、希薄重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）について、その各個の塩形態とは異なるが、この塩は、それ以外は、本発明の目的のために、その各個の遊離塩基形態と同じである。
【００７６】
本発明の特定の化合物は、酸性である（例えば、カルボキシル基を有する化合物）。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩がある。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と形成された塩も、含まれる。
【００７７】
本明細書中で使用する「溶媒和物」とは、溶媒の分子またはイオンと溶質（例えば、式Ｉ〜ＸＩの１種またはそれ以上の化合物、式Ｉ〜ＸＩの化合物の異性体、または式Ｉ〜ＸＩの化合物のプロドラッグ）の分子またはイオンとの分子錯体またはイオン錯体を意味する。有用な溶媒の非限定的な例には、極性プロトン性溶媒（例えば、水および／またはアルコール（例えば、メタノール））が挙げられる。
【００７８】
本明細書中で使用する「プロドラッグ」とは、薬剤前駆体である化合物を意味し、これらは、患者への投与後に、いくつかの化学的または生理学的プロセスによって、インビボで薬剤を放出する（例えば、プロドラッグは、生理学的なｐＨにしたときまたは酵素作用により、所望の薬剤形状に変換される）。
【００７９】
式（Ｉ）の好ましい化合物では、Ａｒ１は、フェニルまたはＲ４−置換フェニル（より好ましくは、（４−Ｒ４）−置換フェニル）である。Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ４−置換フェニル、より好ましくは、（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくは、Ｒ５−置換フェニル、より好ましくは、（４−Ｒ５）−置換フェニルである。Ａｒ１が（４−Ｒ４）−置換フェニルである場合、Ｒ４は、好ましくは、ハロゲンである。Ａｒ２およびＡｒ３が、それぞれ、Ｒ４−およびＲ５−置換フェニルである場合、Ｒ４は、好ましくは、ハロゲンまたは−ＯＲ６であり、そしてＲ５は、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、低級アルキルまたは水素である。Ａｒ１およびＡｒ２の各々が４−フルオロフェニルであり、そしてＡｒ３が４−ヒドロキシフェニルまたは４−メトキシフェニルである化合物は、特に好ましい。
【００８０】
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ、好ましくは、−ＣＨ２−である。Ｒ１およびＲ３は、それぞれ、好ましくは、水素である。ＲおよびＲ２は、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、水素であるか、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基（例えば、上で定義した−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７）である。
【００８１】
ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、好ましくは、２、３または４であり、より好ましくは、３である。ｍ、ｎおよびｒが、それぞれ、０であり、ｑが１であり、そしてｐが２である化合物が、好ましい。
【００８２】
また、式（Ｉ）の好ましい化合物では、ｐ、ｑおよびｎは、それぞれ、０であり、ｒは、１であり、そしてｍは、２または３である。より好ましい化合物では、ｍ、ｎおよびｒは、それぞれ、０であり、ｑは、１であり、ｐは、２であり、Ｚは、−ＣＨ２−であり、そしてＲは、−ＯＲ６（特に、Ｒ６が水素である場合）である。
【００８３】
より好ましい式（Ｉ）の化合物では、ｐ、ｑおよびｎは、それぞれ、０であり、ｒは、１であり、ｍは、２であり、Ｘは、−ＣＨ２であり、そしてＲ２は、−ＯＲ６（特に、Ｒ６が水素である場合）である。
【００８４】
式（Ｉ）の好ましい化合物の他の群では、Ａｒ１は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、そしてＡｒ３は、Ｒ５−置換フェニルである。また、好ましい化合物では、Ａｒ１は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３は、Ｒ５−置換フェニルであり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、２、３または４であり、より好ましくは、３である。好ましい化合物では、Ａｒ１は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３は、Ｒ５−置換フェニルであり、そしてｍ、ｎおよびｒは、それぞれ、０であり、ｑは、１であり、そしてｐは、２であるか、またはｐ、ｑおよびｎは、それぞれ、０であり、ｒは、１であり、そしてｍは、２または３である。
【００８５】
好ましい実施形態では、本発明の組成物、治療併用および方法において有用な式（Ｉ）のステロール阻害剤（エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ））は、以下の式（ＩＩ）：
【００８６】
【化８９】
2004521894.tif 000033
で表わされるか、または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の塩もしくは溶媒和物のプロドラッグである。
【００８７】
式Ｉの化合物は、当業者に周知の種々の方法、例えば、米国特許第５，６３１，３６５号、同第５，７６７，１１５号、同第５，８４６，９６６号、同第６，２０７，８２２号および米国仮特許出願第６０／２７９，２８８号（２００１年３月２８日出願）、ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０２０４８（これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）および以下の実施例で開示された方法により、調製され得る。例えば、式Ｉの適切な化合物は、以下の工程を包含する方法により調製され得る：
（ａ）式ＡまたはＢのラクトンを強酸で処理する工程：
【００８８】
【化９０】
2004521894.tif 000034
ここで、Ｒ’およびＲ２’は、それぞれ、ＲおよびＲ２であるか、または適切に保護され
た水酸基である；Ａｒ１０は、Ａｒ１、適切に保護されたヒドロキシ置換アリール、または適切に保護されたアミノ置換アリールである；そして残りの変数は、式Ｉについて上で定義した通りであるが、但し、式Ｂのラクトンでは、ｎおよびｒが、それぞれ、０である場合、ｐは、１〜４である；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を次式のイミンと反応させる工程：
【００８９】
【化９１】
2004521894.tif 000035
ここで、Ａｒ２０は、Ａｒ２、適切に保護されたヒドロキシ置換アリールまたは適切に保護されたアミノ置換アリールである；そしてＡｒ３０は、Ａｒ３、適切に保護されたヒドロキシ置換アリールまたは適切に保護されたアミノ置換アリールである；
ｃ）この反応を酸でクエンチする工程；
ｄ）存在する場合、必要に応じて、Ｒ’、Ｒ２’Ａｒ１０、Ａｒ２０およびＡｒ３０から保護基を除去する工程；および
ｅ）必要に応じて、Ｒ、Ｒ２、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３にあるヒドロキシ置換基またはアミノ置換基を官能化する工程。
【００９０】
上記のラクトンを使用して、式ＩＡおよびＩＢの化合物は、以下のようにして得られる：
【００９１】
【化９２】
2004521894.tif 000036
ここで、変数は、上で定義した通りである；そして
【００９２】
【化９３】
2004521894.tif 000037
ここで、変数は、上で定義した通りである。
【００９３】
本発明の組成物、治療併用および方法において有用な代替のステロール吸収阻害剤は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００９４】
【化９４】
2004521894.tif 000038
で表わされるか、式（ＩＩＩ）の化合物の異性体、または式（ＩＩＩ）の化合物もしくは式（ＩＩＩ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物のその異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグである
ここで、上記式（ＩＩＩ）では：
Ａｒ１は、Ｒ３−置換アリールである；
Ａｒ２は、Ｒ４−置換アリールである；
Ａｒ３は、Ｒ５−置換アリールである；
ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって＝Ｏであり；
ｑは、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され；そしてＲ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【００９５】
式Ｉの好ましい化合物は、Ａｒ１は、Ｒ３−置換フェニル（特に、（４−Ｒ３）−置換フェニル）である化合物を含む。Ａｒ２は、好ましくは、Ｒ４−置換フェニルであり、特に、（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくは、Ｒ５−置換フェニルであり、特に、（４−Ｒ５）−置換フェニルである。Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各々の一置換が好ましい。
【００９６】
ＹおよびＺは、各々好ましくは、−ＣＨ２−である。Ｒ２は、好ましくは、水素である。Ｒ１は、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、水素であるか、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基（例えば、上で定義した−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７）である。Ｒ１およびＲ２が一緒になって＝Ｏである化合物もまた、好ましい。
【００９７】
ｑおよびｐの合計は、好ましくは、１または２であり、より好ましくは、１である。好ましい化合物では、ｐは、０であり、そしてｑは、１である。さらに好ましい化合物では、ｐは、０であり、ｑは、１であり、Ｙは、−ＣＨ２−であり、そしてＲ１は、−ＯＲ６（特に、Ｒ６が水素である場合）である。
【００９８】
好ましい化合物の他の群では、Ａｒ１は、Ｒ３−置換フェニルであり、Ａｒ２は、Ｒ４−置換フェニルであり、そしてＡｒ３は、Ｒ５−置換フェニルであるものである。
【００９９】
また、好ましい化合物では、Ａｒ１は、Ｒ３−置換フェニルであり、Ａｒ２は、Ｒ４−置換フェニルであり、Ａｒ３は、Ｒ５−置換フェニルであり、そしてｐおよびｑの合計は、１または２であり、特に、１である。さらに好ましい化合物では、Ａｒ１は、Ｒ３−置換フェニルであり、Ａｒ２は、Ｒ４−置換フェニルであり、Ａｒ３は、Ｒ５−置換フェニルであり、ｐは、０であり、そしてｑは、１である。
【０１００】
Ａは、好ましくは、−Ｏ−である。
【０１０１】
Ｒ３は、好ましくは、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、ＮＯ２またはハロゲノである。Ｒ３についてさらに好ましい定義は、ハロゲノであり、特に、フルオロまたはクロロである。
【０１０２】
Ｒ４は、好ましくは、水素、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６またはハロゲノであり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、好ましくは、独立して、水素または低級アルキルであり、そしてＲ９は、好ましくは、低級アルキルである。Ｒ４についてさらに好ましい定義は、水素またはハロゲノであり、特に、フルオロまたはクロロである。
【０１０３】
Ｒ５は、好ましくは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、好ましくは、独立して、水素または低級アルキルであり、そしてＲ９は、好ましくは、低級アルキルである。Ｒ５についてさらに好ましい定義は、−ＯＲ６、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、好ましくは、水素または低級アルキルである。
【０１０４】
式ＩＩＩの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６８８，９９０号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明の組成物、治療併用および方法で有用なステロール吸収阻害剤は、式（ＩＶ）：
【０１０６】
【化９５】
2004521894.tif 000039
で表わされるか、または式（ＩＶ）の化合物の異性体、あるいは式（ＩＶ）の化合物または式（ＩＶ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＩＶ）の化合物または式（ＩＶ）の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグであり；
ここで、上記式（ＩＶ）は：
Ａは、Ｒ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルおよびＲ２−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３−置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ｑは、結合、またはアゼチジノンの３位置環炭素と一緒になってスピロ基
【０１０７】
【化９６】
2004521894.tif 000040
を形成し；
Ｒ１は、以下：
−（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは、２〜６であるが、但し、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑはまた、０または１であり得る）；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である）；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である）
からなる群から選択され；
Ｒ５は、以下：
【０１０８】
【化９７】
2004521894.tif 000041
から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択されるか；またはＲ５は、隣接するＲ６と一緒になってもしくはＲ５は、隣接するＲ７と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない（但し、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１であり；Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１であり；ａが２または３のとき、複数のＲ６は、同一または異なり得；そして、ｂが２または３のとき、複数のＲ７は、同一または異なり得る）；そして
Ｑが結合である場合、Ｒ１はまた、以下：
【０１０９】
【化９８】
2004521894.tif 000042
から選択され得（ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である）；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択され；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって＝Ｏであるか、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり（但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である（但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；また、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である））；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり（但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である）；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃｌ〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群から選択される環炭素原子上の１〜３個の置換基であり；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は、定義したとおりであるか、または＝Ｏもしくは
【０１１０】
【化９９】
2004521894.tif 000043
であり；そしてＲ２が置換可能環窒素上の置換基である場合、それは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１〜６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【０１１１】
【化１００】
2004521894.tif 000044
であり（ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−である）；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアルキル置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールであり；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０１１２】
上記式（ＩＶ）で使用される場合、「Ａ」は、好ましくは、１個または２個の窒素原子を含有するＲ２−置換６員環ヘテロシクロアルキル環である。好ましいヘテロシクロアルキル環には、ピペリジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基がある。環「Ａ」は、好ましくは、環窒素を介してフェニル環に結合される。好ましいＲ２置換基は、水素および低級アルキルである。Ｒ１９は、好ましくは、水素である。
【０１１３】
Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ４−フェニル（特に、（４−Ｒ４）−置換フェニル）である。Ｒ４の好ましい定義は、低級アルコキシ（特に、メトキシ）およびハロゲノ（特に、フルオロ）である。
【０１１４】
Ａｒ１は、好ましくは、フェニルまたはＲ３−置換フェニル（特に、（４−Ｒ３）−置換フェニル）である。
【０１１５】
変数の−Ｒ１−Ｑ−組合せに好ましいいくつかの定義がある：
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、低級アルキレン、好ましくは、プロピレンであり；
Ｑは、上で定義したスピロ基であり、ここで、好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、各々、エチレンであり、そしてＲ５は、
【０１１６】
【化１０１】
2004521894.tif 000045
であり；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、
【０１１７】
【化１０２】
2004521894.tif 000046
であり、ここで、その変数は、Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−であるように、選択され；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、
【０１１８】
【化１０３】
2004521894.tif 000047
であり、ここで、その変数は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−であるように、選択され；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、
【０１１９】
【化１０４】
2004521894.tif 000048
であり、ここで、その変数は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０〜２であるように、選択される。
【０１２０】
式ＩＶの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６５６，６２４号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明の組成物、治療併用および方法で有用なステロール吸収阻害剤は、式（Ｖ）：
【０１２２】
【化１０５】
2004521894.tif 000049
で表わされるか、または式（Ｖ）の化合物の異性体、あるいは式（Ｖ）の化合物または式（Ｖ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式（Ｖ）の化合物または式（Ｖ）の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグであり；
ここで、上記式（Ｖ）では：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールであり；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールであるか；またはＲおよびＲ１は、一緒になって＝Ｏであり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４または５であり（但し、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５である）；
Ｒ４は、独立して、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり；そして
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である。
【０１２３】
式Ｖの範囲内には、２つの好ましい構造が含まれる。式ＶＡでは、ｑは、０であり、そして残りの変数は、上で定義したとおりであり、そして、式ＶＢでは、ｑは、１であり、そして残りの変数は、上で定義したとおりである：
【０１２４】
【化１０６】
2004521894.tif 000050
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は、各々好ましくは、上で述べたような１〜３個の独立して選択された置換基である。式（Ｖ）の好ましい化合物では、Ａｒ１は、フェニル、Ｒ１０−置換フェニルまたはチエニルであり、特に、（４−Ｒ１０）−置換フェニルまたはチエニルである。Ａｒ２は、好ましくは、Ｒ４−置換フェニルであり、特に、（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくは、フェニルまたはＲ５−置換フェニルであり、特に、（４−Ｒ５）−置換フェニルである。Ａｒ１がＲ１０−置換フェニルである場合、Ｒ１０は、好ましくは、ハロゲノであり、特に、フルオロである。Ａｒ２がＲ４−置換フェニルである場合、Ｒ４は、好ましくは、−ＯＲ６であり、特に、ここで、Ｒ６は、水素または低級アルキルである。Ａｒ３がＲ５−置換フェニルである場合、Ｒ５は、好ましくは、ハロゲノであり、特に、フルオロである。式（Ｖ）の特に好ましい化合物では、Ａｒ１は、フェニル、４−フルオロフェニルまたはチエニルであり、Ａｒ２は、４−（アルコキシまたはヒドロキシ）フェニルであり、そしてＡｒ３は、フェニルまたは４−フルオロフェニルである。
【０１２５】
ＸおよびＹは、各々好ましくは、−ＣＨ２−である。ｍ、ｎおよびｑの合計は、好ましくは、２、３または４、より好ましくは、２である。ｑが１である場合、ｎは、好ましくは、１〜５である。
【０１２６】
Ｘ、Ｙ、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の好適性は、式（ＶＡ）および式（ＶＢ）の各々において、同じである。
【０１２７】
式（ＶＡ）の化合物では、ｍおよびｎの合計は、好ましくは、２、３または４、より好ましくは、２である。また、ｍおよびｎの合計が２であり、そしてｒが０または１である化合物も、好ましい。
【０１２８】
式（ＶＢ）の化合物では、ｍおよびｎの合計は、好ましくは、１、２または３、より好ましくは、１である。ｍが０であり、そしてｎが１である化合物は、特に好ましい。Ｒ１は、好ましくは、水素であり、そしてＲは、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、水素であるか、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基（例えば、上で定義した−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７）であるか、またはＲおよびＲ１は、一緒になって＝Ｏ基を形成する。
【０１２９】
式Ｖの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６２４，９２０号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明の組成物、治療併用および方法で有用なステロール吸収阻害剤は、式（ＶＩ）：
【０１３１】
【化１０７】
2004521894.tif 000051
で表わされるか、もしくは式（ＶＩ）の化合物の異性体、あるいは式（ＶＩ）の化合物または式（ＶＩ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＶＩ）の化合物または式（ＶＩ）の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグであり；
ここで：
Ｒ１は、
【０１３２】
【化１０８】
2004521894.tif 000052
であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、以下からなる群から選択される：−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−；またはＲ１は、隣接するＲ２と一緒になって、またはＲ１は、隣接するＲ３と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成する；
ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｖは、１である；但し、Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｕは、１である；但し、ｖが２または３のとき、Ｒ２は、同一または異なり得る；そして、但し、ｕが２または３のとき、Ｒ３は、同一または異なり得る；
Ｒ４は、以下から選択される：Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、ここで、ｍは、０、１、２、３、４または５である；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、そしてｒは、０、１、２、３、４または５であり、但し、ｅおよびｒの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、そしてｔは、０、１、２または３であり、但し、ｔと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、そしてｇは、０、１、２、３、４または５であり、但し、ｆおよびｇの合計は、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−、ここで、Ｖおよびｔは、上で定義したとおりであり、但し、ｔと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−、ここで、ＺおよびＶは、上で定義したとおりであり、そしてａ、ｂおよびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；またはＴ−（ＣＨ２）ｓ−、ここで、Ｔは、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてｓは、０、１、２、３、４、５または６である；または
Ｒ１およびＲ４は、一緒になって、
【０１３３】
【化１０９】
2004521894.tif 000053
を形成する；
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ−置換ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群から選択され、そして窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキシド、または
【０１３４】
【化１１０】
2004521894.tif 000054
である；
Ｗは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒｌ０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、および環炭素原子上の置換基について、
【０１３５】
【化１１１】
2004521894.tif 000055
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、該置換ヘテロアリール環窒素原子上の該置換基は、存在するとき、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群から選択される；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基である；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択される；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択される；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【０１３６】
【化１１２】
2004521894.tif 000056
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択される；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択される；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、およびＷについて定義した基からなる群から選択される；またはＲ１５は、水素であり、そしてＲ１６およびＲ１７は、それらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成する；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。
【０１３７】
式ＶＩの好ましい化合物の１群では、Ｒ２１は、フェニル、Ｗ−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピルから選択され、
ここで、Ｗは、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（低級アルキル）、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＯＲ１２、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＨ＝Ｃ（Ｏ）Ｒ１２または第三級ブチルジメチルシリルオキシであり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１９は、式ＩＶについて定義したとおりである。Ｗが２個または３個の置換基であるとき、これらの置換基は、同一または異なり得る。
【０１３８】
式ＶＩの好ましい化合物の他の群では、Ｒ２０は、フェニルまたはＷ−置換フェニルであり、ここで、Ｗの好ましい意味は、Ｒ２１の好ましい定義について上で定義したとおりである。
【０１３９】
式ＶＩの化合物がさらに好ましく、Ｒ２０は、フェニルまたはＷ−置換フェニルであり、そしてＲ２１は、フェニル、Ｗ−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピルであり、Ｗは、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（低級アルキル）、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＯＲ１２、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣＦ３または第三級ブチルジメチルシリルオキシであり、ここで、Ｗが２個または３個の置換基であるとき、これらの置換基は、同一または異なり得、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１９は、式ＶＩで定義したとおりである。
【０１４０】
式ＶＩの化合物もまた好ましく、ここで、Ｒ１は、
【０１４１】
【化１１３】
2004521894.tif 000057
である。
【０１４２】
式ＶＩの好ましい化合物の他の群では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、−ＣＨ２−であり、そしてｕおよびｖの合計は、２、３または４であり、ｕ＝ｖ＝２は、さらに好ましい。
【０１４３】
Ｒ４は、好ましくは、Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−またはＢ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、Ｂ、Ｚ、ｑ、ｅおよびｒは、上で定義したとおりである。Ｂは、好ましくは、
【０１４４】
【化１１４】
2004521894.tif 000058
であり、ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ、水素であり、ここで、Ｒ１５は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、低級アルコキシ（特に、メトキシ）またはハロゲノ（特に、クロロ）である。
【０１４５】
好ましくは、Ｚは、−Ｏ−であり、ｅは、０であり、そしてｒは、０である。
【０１４６】
好ましくは、ｑは、０〜２である。
【０１４７】
Ｒ２０は、好ましくは、フェニルまたはＷ−置換フェニルである。
【０１４８】
Ｒ２０に好ましいＷ置換基は、低級アルコキシ（特に、メトキシおよびエトキシ）、ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は、好ましくは、低級アルコキシである。
【０１４９】
好ましくは、Ｒ２１は、フェニル、低級アルコキシ置換フェニルおよびＦ−フェニルから選択される。
【０１５０】
式ＶＩの化合物が特に好ましく、Ｒ１は、
【０１５１】
【化１１５】
2004521894.tif 000059
または
【０１５２】
【化１１６】
2004521894.tif 000060
であり、そしてＲ２およびＲ３は、それぞれ、−ＣＨ２−であり、ｕ＝ｖ＝２であり、Ｒ４は、Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、Ｂは、フェニルまたは低級アルコキシもしくはクロロで置換されたフェニルであり、ｑは、０〜２であり、Ｒ２０は、フェニル、ＯＨ−フェニル、低級アルコキシ置換フェニルまたは低級アルコキシカルボニル置換フェニルであり、そしてＲ２１は、フェニル、低級アルコキシ置換フェニルまたはＦ−フェニルである。
【０１５３】
式ＶＩの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６９８，５４８号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１５４】
他の実施形態では、本発明の組成物、治療併用および方法で有用なステロール吸収阻害剤は、式（ＶＩＩＡ）および式（ＶＩＩＢ）：
【０１５５】
【化１１７】
2004521894.tif 000061
、あるいは、式（ＶＩＩＡ）または式（ＶＩＩＢ）の化合物の異性体、あるいは式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物または式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物または式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグによって表わされ、
ここで、上記式（ＶＩＩＡ）およびは式（ＶＩＩＢ）では：
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｐは、０、１または２である；
Ｂは、
【０１５６】
【化１１８】
2004521894.tif 000062
である；
Ｂ’は、
【０１５７】
【化１１９】
2004521894.tif 000063
である。
【０１５８】
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｍは、１、２、３または４であり、そしてｑは、２、３または４である；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキルであり、ここで、該アルキルは、直鎖または分枝、飽和、または１個以上の二重結合を含有している；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、直鎖または分枝、飽和、または１個以上の二重結合を含有しているか、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、ｒは、０、１、２または３である；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択される；
Ｒ４は、
【０１５９】
【化１２０】
2004521894.tif 000064
であり、ここで、ｎは、０、１、２または３である；
Ｒ５は、低級アルキルである；そして
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜３個の基である。
【０１６０】
式（ＶＩＩＡ）の化合物が好ましく、ここでＲは、水素、飽和またはモノ不飽和Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはフェニルである。式（ＶＩＩＡ）の好ましい化合物の他の群では、Ｄは、プロピル（すなわち、−（ＣＨ２）ｑ−であり、そしてｑは、３である）である。式（ＶＩＩＡ）の好ましい化合物の第三の群では、Ｒ４は、ｐ−メトキシフェニルまたは２，４，６−トリメトキシフェニルである。式（ＶＩＩＡ）の好ましい化合物のさらに他の群では、Ａは、エチレンまたは結合（すなわち、−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｐは、０である）である。Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、好ましくは、それぞれ、水素であり、好ましくは、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ、アミノまたはｔ−ブトキシカルボニル−アミノであり、そしてＲ２およびＲ３は、それぞれ、水素である。
【０１６１】
式（ＶＩＩＡ）の化合物がさらに好ましく、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、それぞれ、水素である；Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ、アミノまたはｔ−ブトキシカルボニル−アミノであり、そしてＲ２およびＲ３は、それぞれ、水素である；Ｒは、水素、エチルまたはフェニルである；Ｄは、プロピルである；Ｒ４は、ｐ−メトキシフェニルまたは２，４，６−トリメトキシフェニルである；そしてＡは、エチレンまたは結合である。
【０１６２】
式（ＶＩＩＡ）の好ましい化合物（ここで、Ｂ’は、フェニルである）は、以下の表で示されている：
【化１２０Ａ】
2004521894.tif 000065
上記表の最初に挙げた化合物であって（３Ｒ，４Ｓ）の絶対的な空間配置を有する化合物は、さらに好ましい。
【０１６３】
式（ＶＩＩＢ）の好ましい化合物では、Ｒは、水素、メチル、エチル、フェニルまたはフェニルプロピルである。式（ＶＩＩＢ）の好ましい化合物の他の群では、Ｒ４は、ｐ−メトキシフェニルまたは２，４，６−トリメトキシフェニルである。式（ＶＩＩＢ）の好ましい化合物のさらに他の群では、Ａは、エチレンまたは結合である。式（ＶＩＩＢ）の好ましい化合物のさらに他の群では、Ｅは、デシル、オレオイルまたは７−Ｚ−ヘキサデセニルである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、水素である。
【０１６４】
式（ＶＩＩＢ）の好ましい化合物では、Ｒは、水素、メチル、エチル、フェニルまたはフェニルプロピルである；Ｒ４は、ｐ−メトキシフェニルまたは２，４，６−トリメトキシフェニルである；Ａは、エチレンまたは結合である；Ｅは、デシル、オレオイルまたは７−Ｚ−ヘキサデセニルである；そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、水素である。
【０１６５】
式（ＶＩＩＢ）のさらに好ましい化合物では、Ｅは、デシルであり、Ｒは、水素であり、Ｂ−Ａは、フェニルであり、そしてＲ４は、ｐ−メトキシフェニルである。
【０１６６】
他の実施形態では、本発明の組成物および方法で有用なステロール吸収阻害剤は、式（ＶＩＩＩ）：
【０１６７】
【化１２１】
2004521894.tif 000066
、あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物の異性体、あるいは式（ＶＩＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＶＩＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグによって表わされ、
ここで、上記式（ＶＩＩＩ）では：
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１である；
ＧおよびＧ１は、独立して、以下からなる群から選択される：
【０１６８】
【化１２２】
2004521894.tif 000067
但し、Ｒ２６がＨまたはＯＨのとき、Ｇは、Ｈではない；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択される；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される；
Ｒ３２は、独立して、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基から選択される；またはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１は、それが結合する窒素およびＲ３２と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換したピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０−置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１−置換アリールである；
Ｑは、結合、または該アゼチジノンの３位の環炭素とともにスピロ基
【０１６９】
【化１２３】
2004521894.tif 000068
を形成する；
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、２〜６であり、但し、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であり、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であり、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；
Ｒ１２は、以下である：
【０１７０】
【化１２４】
2004521894.tif 000069
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択される；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、両方とも０にはならない；
但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；
但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；
但し、ａが２または３のとき、Ｒ１３は、同一または異なり得る；
そして、但し、ｂが２または３のとき、Ｒ１４は、同一または異なり得る；そして
Ｑが結合であるとき、Ｒ１はまた、以下であり得る：
【０１７１】
【化１２５】
2004521894.tif 000070
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択される；
Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであるか、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；ｔは、０または１である；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４である；
但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；
但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５である；そして、但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；そして
Ｑが結合であり、そしてＲ１が、
【０１７２】
【化１２６】
2004521894.tif 000071
であるとき、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールである；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９である；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基である；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０１７３】
Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ１１−フェニルであり、特に、（４−Ｒ１１）−置換フェニルである。Ｒ１１の好ましい定義は、低級アルコキシ（特に、メトキシ）およびハロゲノ（特に、フルオロ）である。
【０１７４】
Ａｒ１は、好ましくは、フェニルまたはＲ１０−フェニルであり、特に、（４−Ｒ１０）−置換フェニルである。好ましくは、Ｒ１０は、ハロゲノ（より好ましくは、フルオロ）である。
【０１７５】
変数の−Ｒ１−Ｑ−の組み合わせに好ましい数個の定義がある。
【０１７６】
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、低級アルキレン、好ましくは、プロピレンである；
Ｑは、上で定義したスピロ基であり、ここで、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、エチレンであり、そしてＲ１２は、
【０１７７】
【化１２７】
2004521894.tif 000072
であり、そしてＲ１は、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、０〜６である；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、
【０１７８】
【化１２８】
2004521894.tif 000073
であり、ここで、その変数は、Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−であるように、選択される；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、
【０１７９】
【化１２９】
2004521894.tif 000074
であり、ここで、その変数は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−であるように、選択される；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、
【０１８０】
【化１３０】
2004521894.tif 000075
であり、ここで、その変数は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０〜２であるように、選択される。
【０１８１】
従って、式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、ＧおよびＧ１は、上で定義したとおりであり、ここで、残りの可変基は、以下の定義を有する、化合物である：
Ａｒ１は、フェニルまたはＲ１０置換フェニルであり、ここで、Ｒ１０は、ハロゲノである；
Ａｒ２は、フェニルまたはＲ１１−フェニルであり、ここで、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、低級アルキレンである；Ｑは、このアゼチジノンの３位置環炭素と共に、以下の基：
【０１８２】
【化１３１】
2004521894.tif 000076
を形成し、ここで、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、エチレンであり、そしてａおよびｂは、それぞれ、１であり、ここで、Ｒ１２は、
【０１８３】
【化１３２】
2004521894.tif 000077
であるか；Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−である；Ｑは、結合であり、Ｒ１は、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−であるか；あるいはＱは、結合であり、そしてＲ１は、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０〜２−である。
【０１８４】
次式：
【０１８５】
【化１３３】
2004521894.tif 000078
のＧ基およびＧ１基に好ましい可変基は、以下のとおりである：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択される。
【０１８６】
次式：
【０１８７】
【化１３４】
2004521894.tif 000079
のＧ基およびＧ１基に好ましい可変基は、以下のとおりである：
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択される
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｗは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１−であり、Ｒ３１は、Ｈであり、そしてＲ３０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔ、Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または１個または２個のハロゲノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されているＴ、またはＴが１個または２個のハロゲノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されているＴ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１８８】
好ましいＲ３０置換基は、以下からなる群から選択される：２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、２−チエニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、チアゾール−２−イル−メチル、２−フリル、２−メトキシカルボニルブチルおよびフェニル。
【０１８９】
Ｒ、ＲａおよびＲｂの好ましい組合せは、以下のとおりである：
１）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、特に、ここで、Ｒａは、−ＯＨであり、そしてＲおよびＲｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、そしてＲ３０は、上で同定した好ましい置換基から選択されるか、またはＲおよびＲａは、それぞれ、ＯＨであり、そしてＲｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、ここで、Ｒ３０は、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニルである；
２）Ｒａは、−ＯＨ、ハロゲノ、アジドまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、Ｒｂは、Ｈ、ハロゲノ、アジド、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、そしてＲは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、特に、ここで、Ｒａは、−ＯＨであり、Ｒｂは、Ｈであり、そしてＲ３０は、２−フルオロフェニルである化合物である；
３）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０であり、そしてＲ３０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔ、または１個もしくは２個のハロゲノもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されているＴであり、特に、ここで、Ｒは、−ＯＨであり、ＲａおよびＲｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０であり、そしてＲ３０は、２−フリルである、化合物である；
４）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、−ＯＨまたはハロゲノである。好ましい化合物のさらなる３つの種類は、Ｃ１’アノマーオキシがベータである種類、Ｃ２’アノマーオキシがベータである種類、およびＲ基がアルファである種類である。ＧおよびＧ１は、好ましくは、以下から選択される：
【０１９０】
【化１３５】
2004521894.tif 000080
ここで、Ａｃは、アセチルであり、そしてＰｈは、フェニルである。
【０１９１】
好ましくは、Ｒ２６は、ＨまたはＯＨであり、さらに好ましくは、Ｈである。その−Ｏ−Ｇ置換基は、好ましくは、それが結合するフェニル環の４−位置にある。
【０１９２】
他の実施形態では、本発明の組成物、治療併用および方法で有用なステロール吸収阻害剤は、以下の式（ＩＸ）：
【０１９３】
【化１３６】
2004521894.tif 000081
で表わされるか、式（ＩＸ）の化合物の異性体、または式（ＩＸ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物または式（ＩＸ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式（ＩＸ）の化合物のプロドラッグまたはその異性体のプロドラッグ、式（ＩＸ）の化合物の塩もしくは溶媒和物である：
ここで、
Ｒ２６は、以下からなる群から選択される：
ａ）ＯＨ；
ｂ）ＯＣＨ３；
ｃ）フッ素；および
ｄ）塩素；
Ｒ１は、以下：
【０１９４】
【化１３７】
2004521894.tif 000082
−ＳＯ３Ｈ；天然アミノ酸および非天然アミノ酸からなる群から選択される；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から独立して選択される；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から独立して選択される；
Ｒ２およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から独立して選択される；
Ｒ３０は、Ｒ３２置換Ｔ、Ｒ３２置換Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３２は、Ｈ、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基から独立して選択されるが；またはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１は、そのＲ３１が結合する窒素およびＲ３２と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成するか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換ピロリジニル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換ピペリジニル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換Ｎ−メチル−ピペラジニル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換インドリニル基または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換モルホリニル基を形成する；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１置換アリールである；
Ｑは、ｑが２〜６である−（ＣＨ２）ｑ−であるか、またはこのアゼチジノンの３位置環炭素と共にスピロ基
【０１９５】
【化１３８】
2004521894.tif 000083
を形成する；
Ｒ１２は、以下：
【０１９６】
【化１３９】
2004521894.tif 000084
から選択される；
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より独立して選択されるか；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になってか、もしくはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基もしくは−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であるが、但し、両方ともには０ではない；但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；但し、ａが２または３のとき、複数のＲ１３は、同一であり得るかもしくは異なり得る；また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ１４は、同一であり得るかもしくは異なり得る；そして
Ｒ１０およびＲ１１は、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から独立して選択される；
Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４置換アリールである；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９である；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基である；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０１９７】
Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ１１−フェニルであり、特に、（４−Ｒ１１）置換フェニルである。Ｒ１１の好ましい定義は、低級アルコキシ（特に、メトキシ）およびハロゲノ（特に、フルオロ）である。
【０１９８】
Ａｒ１は、好ましくは、フェニルまたはＲ１０−フェニルであり、特に、（４−Ｒ１０）置換フェニルである。Ｒ１０の好ましい定義は、ハロゲノ（好ましくは、フルオロ）である。
【０１９９】
好ましくは、Ｑは、上記に定義された通りの低級アルキルまたは上記スピロ基であり、ここで、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、エチレンであり、そしてＲ１２は、
【０２００】
【化１４０】
2004521894.tif 000085
である。
【０２０１】
従って、式ＩＸの好ましい化合物は、Ｒ１は、上で定義したとおりであり、ここで、残りの可変基は、以下の定義を有する、化合物である：
Ａｒ１は、フェニルまたはＲ１０置換フェニルであり、ここで、Ｒ１０は、ハロゲノである；
Ａｒ２は、フェニルまたはＲ１１置換フェニルであり、ここで、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である；
Ｑは、低級アルキル（すなわち、Ｃ−１〜Ｃ−２）であり、Ｑ＝Ｃ−２が好ましいか、またはＱは、このアゼチジノンの３位置環炭素と共に、以下の基：
【０２０２】
【化１４１】
2004521894.tif 000086
を形成する；
ここで、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、エチレンであり、そしてａおよびｂは、それぞれ、１であり、ここで、Ｒ１２は、
【０２０３】
【化１４２】
2004521894.tif 000087
である；
次式：
【０２０４】
【化１４３】
2004521894.tif 000088
のＲ１基に好ましい可変基は、以下のとおりである：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から独立して選択される。
【０２０５】
次式：
【０２０６】
【化１４４】
2004521894.tif 000089
のＲ１基に好ましい可変基は、以下のとおりである：
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択される
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群から独立して選択され、ここで、Ｗは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１−であり、Ｒ３１は、Ｈであり、そしてＲ３０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔ、Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、あるいは１個もしくは２個のハロゲノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されているＴ、またはＴが１個もしくは２個のハロゲノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されているＴ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２０７】
好ましいＲ３０置換基は、以下から選択される：２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、２−チエニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、チアゾール−２−イル−メチル、２−フリル、２−メトキシカルボニルブチルおよびフェニル。Ｒ、ＲａおよびＲｂの好ましい組合せは、以下のとおりである：（１）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、特に、ここで、Ｒａは、−ＯＨであり、そしてＲおよびＲｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、そしてＲ３０は、上で同定した好ましい置換基から選択されるか、またはＲおよびＲａは、それぞれ、−ＯＨであり、そしてＲｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、ここで、Ｒ３０は、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニルである；（２）Ｒａは、−ＯＨ、ハロゲノ、アジドまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、Ｒｂは、Ｈ、ハロゲノ、アジド、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、そしてＲは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、特に、ここで、Ｒａは、−ＯＨであり、Ｒｂは、Ｈであり、そしてＲ３０は、２−フルオロフェニルである；（３）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、そしてＲ３０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔ、あるいは１個または２個のハロゲノもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されているＴであり、特に、ここで、Ｒは、−ＯＨであり、ＲａおよびＲｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、そしてＲ３０は、２−フリルである；（４）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、−ＯＨまたはハロゲノである。好ましい化合物のさらなる３つの種類は、Ｃ１’アノマーオキシがベータである種類、Ｃ２’アノマーオキシがベータである種類、およびＲ基がアルファである種類である。
【０２０８】
Ｒ１は、好ましくは、以下から選択される：
【０２０９】
【化１４５】
2004521894.tif 000090
ここで、Ａｃは、アセチルであり、そしてＰｈは、フェニルである。
【０２１０】
本発明の有用な化合物の一例には、式Ｘ：
【０２１１】
【化１４６】
2004521894.tif 000091
で表わされるもの、式（Ｘ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式（Ｘ）の化合物または式（Ｘ）の化合物の塩もしくは溶媒和物のプロドラッグがあり、ここで、Ｒ１は、上記のように定義される。
【０２１２】
さらに好ましい化合物には、式（ＸＩ）：
【０２１３】
【化１４７】
2004521894.tif 000092
で表わされるもの、式（ＸＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式（ＸＩ）の化合物のプロドラッグまたは式（ＸＩ）の化合物の塩もしくは溶媒和物のプロドラッグがある。
【０２１４】
他の実施形態では、以下を含有する上記組成物、薬学的組成物、治療併用、キットおよび治療方法が提供される：（ａ）第一量の少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤；および（ｂ）第二量の少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物または少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物、またはその少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物の異性体もしくはその少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物の異性体、またはその少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはまたはその少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物のプロドラッグまたはその少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物のプロドラッグ、またはその少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物の異性体のプロドラッグもしくはその少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物の異性体のプロドラッグ、またはその少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物の塩もしくは溶媒和物のプロドラッグもしくはその少なくとも１種の置換β−ラクタム化合物の塩もしくは溶媒和物のプロドラッグであって、ここで、ここで、その第一量およびその第二量は、一緒になって、全体で（同時に投与しようと連続して投与しようと）、血管状態、糖尿病、肥満の治療もしくは予防のため、または哺乳動物の血漿内のステロール濃度を低くするための、治療有効量を含む。適当な置換アゼチジノン合物または置換β−ラクタム化合物は、例えば、式Ｉ〜ＸＩで上で述べた化合物のいずれかから選択できる。他の有用な置換アゼチジノン化合物には、Ｎ−スルホニル−２−アゼチジノン（例えば、米国特許第４，９８３，５９７号で開示されたもの）および４−（２−オキソアゼチジノン−４−イル）フェノキシアルカン酸エチル（例えば、Ｒａｍら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ，１２（１９９０），１１３４−７ページで開示されたもの）が挙げられ、これらの文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０２１５】
式Ｉ〜ＸＩの化合物は、上述の方法を含めた公知の方法により調製でき、例えば、ＷＯ９３／０２０４８は、−Ｒ１−Ｑ−が、これは、ヘテロ原子、フェニレンまたはシクロアルキレンで中断されている、アルキレン、アルケニレンまたはアルキレンである化合物の調製を記述している；ＷＯ９４／１７０３８は、Ｑがスピロ環式基である化合物の調製を記述している；ＷＯ９５／０８５３２は、−Ｒ１−Ｑ−がヒドロキシ置換アルキレン基である化合物の調製を記述している；ＰＣＴ／ＵＳ９５／０３１９６は、−Ｒ１−Ｑ−が−Ｏ−基またはＳ（Ｏ）０〜２−基を介してＡｒ１部分に結合されたヒドロキシ置換アルキレンである化合物を記述している；そして米国特許出願第０８／４６３，６１９号（これは、１９９５年６月５日に出願された）は、−Ｒ１−Ｑ−が−Ｓ（Ｏ）０〜２−基を介してアゼチジノン環に結合されたヒドロキシ置換アルキレンである化合物を記述している。
【０２１６】
これらのステロール吸収阻害剤の１日用量は、好ましくは、約０．１〜約１０００ｍｇ／日、さらに好ましくは、約０．２５〜約５０ｍｇ／日の範囲であり、これらは、単一用量または２〜４回に分割した用量で与えられる。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の有効性、患者の年齢、体重、健康状態および応答のような要因に依存している。
【０２１７】
上記化合物の薬学的に受容可能な塩を投与するには、上で示した重量は、この塩から誘導される治療化合物の酸等価物または塩基等価物の重量を意味する。
【０２１８】
１実施形態では、これらの組成物または処置併用は、さらに、１種またはそれ以上の薬理剤または治療剤または薬物（例えば、以下で述べるコレステロール生合成阻害剤および／または脂質低下剤）を含有できる。
【０２１９】
別の実施形態では、この組成物または処置は、さらに、上述の胆汁酸金属イオン封鎖剤およびステロール吸収阻害剤と同時投与されるか組み合わされる１種またはそれ以上のコレステロール生合成阻害剤を含有できる。
【０２２０】
本発明の組成物、治療併用および方法で使用されるコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例には、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素の競合阻害剤、コレステロール生合成における律速段階、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤およびそれらの混合物が挙げられる。適当なＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤の非限定的な例には、スタチン類（例えば、ロバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．から入手できるＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手できるＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、フルバスタチン、シンバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．から入手できるＺＯＣＯＲ（登録商標））、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１およびピタバスタチン（例えば、Ｎｅｇｍａ  Ｋｏｗａ  ｏｆ  ＪａｐａｎのＮＫ−１０４））；ＨＭＧ  ＣｏＡ合成酵素阻害剤（例えば、Ｌ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエノン酸）；スクアレン合成阻害剤（例えば、スクアレスタチン１）；およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤（例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−インイル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミン塩酸塩）および他のステロール生合成阻害剤（例えば、ＤＭＰ−５６５）が挙げられる。好ましいＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤には、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。最も好ましいＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、シンバスタチンである。
【０２２１】
一般に、コレステロール生合成阻害剤の総１日投薬量は、単一用量または２〜３回に分割した用量で、約０．１〜約１６０ｍｇ／日、好ましくは、約０．２〜約８０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２２２】
別の好ましい実施形態では、この組成物または処置は、１種またはそれ以上の胆汁酸金属イオン封鎖剤または１種またはそれ以上のステロール吸収阻害剤と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物を含有する。この実施形態では、好ましくは、この胆汁酸金属イオン封鎖剤は、コレスチラミンおよび／またはコレスチポールから選択される。好ましくは、このコレステロール生合成阻害剤は、１種またはそれ以上のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、ロバスタチン、プラバスタチンおよび／またはシンバスタチン）を含有する。さらに好ましくは、この組成物または処置は、シンバスタチンおよびコレスチラミンまたはコレスチポールと組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物を含有する。
【０２２３】
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）用の少なくとも１種（１種またはそれ以上）の活性化剤をさらに含有できる組成物または治療併用もまた、本発明と共に有用である。これらの活性化剤は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ用のアゴニストとして、作用する。ＰＰＡＲの３種の亜型が同定されており、これらは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターアルファ（ＰＰＡＲα）、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターガンマ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターデルタ（ＰＰＡＲδ）と命名されている。ＰＰＡＲδはまた、文献では、ＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１とも呼ばれており、これらの名称の各々は、同じレセプタを意味することに留意すべきである。
【０２２４】
ＰＰＡＲαは、脂質の代謝を調節する。ＰＰＡＲαは、フィブラートおよび多数の媒体および長鎖脂肪酸により活性化され、それは、脂肪酸のβ−酸化の刺激に関与している。ＰＰＡＲγレセプターの亜型は、脂肪細胞の分化のプログラムの活性化に関与しており、肝臓でのペルオキシソームの増殖を刺激することには関与していない。ＰＰＡＲδは、ヒトにおいて、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）のレベルを高めるのに有用であることが確認されている。例えば、ＷＯ９７／２８１４９を参照。
【０２２５】
ＰＰＡＲα活性化剤化合物は、とりわけ、トリグリセリドを少なくし、ＬＤＬレベルを適度に低くし、そしてＨＤＬレベルを高くするのに有用である。ＰＰＡＲα活性化剤の有用な例には、フィブラートが挙げられる。
【０２２６】
適当なフィブリン酸誘導体（「フィブラート」）の非限定的な例には、クロフィブラート（例えば、エチル２−（ｐ−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオネート、例えば、ＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓ（登録商標）カプセル（これは、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから市販されている））；ゲムフィブロジル（例えば、５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸、例えば、ＬＯＰＩＤ（登録商標）錠剤（これは、Ｐａｒｋｅ  Ｄａｖｉｓから市販されている））；シプロフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号５２２１４−８４−３、米国特許第３，９４８，９７３号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照）；ベザフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号４１８５９−６７−０、米国特許第３，７８１，３２８号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照）；クリノフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号３０２９９−０８−２、米国特許第３，７１６，５８３号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照）；ベニフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号６９０４７−３９−８、ＢＥ  ８８４７２２（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照）；リフィブロール（Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号９６６０９−１６−４）；フェノフィブラート（例えば、ＴＲＩＣＯＲ（登録商標））；微粉フェノフィブラート（２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、１−メチルエチルエステル（これは、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから市販されている）またはＬＩＰＡＮＴＨＹＬ（登録商標）微粉フェノフィブラート（これは、Ｌａｂｏｒｔｏｉｒｅ  Ｆｏｕｎｉｅｒ，Ｆｒａｎｃｅから市販されている））およびそれらの混合物が挙げられる。これらの化合物は、種々の形態で使用でき、これには、酸形態、塩形態、ラセミ化合物、鏡像異性体、双性イオンおよび互変異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２７】
本発明を実施する際に有用なＰＰＡＲα活性化剤の他の例には、米国特許第６，０２８，１０９号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された適当なフルオロフェニル化合物；ＷＯ  ００／７５１０３（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された特定の置換フェニルプロピオン酸化合物；およびＷＯ  ９８／４３０８１（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＰＰＡＲα活性化剤化合物が挙げられる。
【０２２８】
適当なＰＰＡＲγ活性化剤の非限定的な例には、グリタゾンまたはチアゾリジンジオンの誘導体、例えば、トログリタゾン（例えば、ＲＥＺＵＬＩＮ（登録商標）トログリタゾン（−５−［［４−［３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン）（これは、Ｐａｒｋｅ  Ｄａｖｉｓから市販されている）；ロジグリタゾン、例えば、ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標）ロジグリタゾンマレエート（−５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン、（Ｚ）−２−ブテンジエート）（１：１）（これは、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍから市販されている）およびピオグリタゾン（例えば、ＡＣＴＯＳ（登録商標）ピオグリタゾン塩酸塩（５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−］チアゾリジンジオン一塩酸塩）（これは、Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから市販されている）が挙げられる。他の有用なチアゾリジンジオンには、ＷＯ９８／０５３３１（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたシグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾンおよびＢＲＬ  ４９６５３；ＷＯ００／７６４８８（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＰＰＡＲγ活性化剤化合物；および米国特許第５，９９４，５５４号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＰＰＡＲγ活性化剤化合物が挙げられる。
【０２２９】
他の有用なＰＰＡＲγ活性化剤化合物には、米国特許第５，８５９，０５１号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された種類のアセチルフェノール；ＷＯ９９／２０２７５（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された特定のキノリンフェニル化合物；ＷＯ９９／３８８４５（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたアリール化合物；ＷＯ００／６３１６１で開示された特定の１，４−二置換フェニル化合物；ＷＯ０１／００５７９（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された特定のアリール化合物；ＷＯ０１／１２６１２およびＷＯ０１／１２１８７（それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された安息香酸化合物；およびＷＯ９７／３１９０７（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された置換４−ヒドロキシ−フェニルアルコン酸（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌａｌｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）化合物が挙げられる。
【０２３０】
ＰＰＡＲδ化合物は、とりわけ、トリグリセリドレベルを低くするかＨＤＬレベルを上げるのに有用である。ＰＰＡＲδ活性化剤の非限定的な例には、適当なチアゾール誘導体およびオキサゾール誘導体（例えば、ＷＯ０１／００６０３（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＣ．Ａ．Ｓ．登録番号３１７３１８−３２−４）；ＷＯ９７／２８１４９（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された種類のフルオロフェノキシフェニル酢酸、クロロフェノキシフェニル酢酸またはチオフェノキシフェニル酢酸；米国特許第５，０９３，３６５号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された適当な非−β−酸化可能脂肪酸アナログ；ＷＯ９９／０４８１５（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＰＰＡＲδ化合物が挙げられる。
【０２３１】
さらに、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの種々の組合せを活性化する複数の官能性を有する化合物もまた、本発明を実施する際に、有用である。非限定的な例には、米国特許第６，２４８，７８１号；ＷＯ００／２３４１６；ＷＯ００／２３４１５；ＷＯ００／２３４２５；ＷＯ００／２３４４５；ＷＯ００／２３４５１；およびＷＯ００／６３１５３（それらの全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された特定の置換アリール化合物が挙げられ、これらは、有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性化化合物として、記述されている。有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性化化合物の他の非限定的な例には、ＷＯ９７／２５０４２（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された活性化化合物；ＷＯ００／６３１９０（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された活性化化合物；ＷＯ０１／２１１８１（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された活性化化合物；ＷＯ０１／１６１２０（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたビアリール−オキサ（チア）ゾール化合物；ＷＯ００／６３１９６およびＷＯ００／６３２０９（それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された化合物；米国特許第６，００８，２３７号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された置換５−アリール−２，４−チアゾリジンジオン化合物；ＷＯ００／７８３１２およびＷＯ００／７８３１３Ｇ（それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたアリールチアゾリジンジオンおよびアリールオキサゾリジンジオン化合物；ＷＯ９８／０５３３１（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＧＷ２３３１または（２−（４−［ジフルオロフェニル］−１−ヘプチルウレイド）エチル］フェノキシ）−２−メチル酪酸化合物）；米国特許第６，１６６，０４９号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたアリール化合物；ＷＯ０１／１７９９４（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたオキサゾール化合物；およびＷＯ０１／２５２２５およびＷＯ０１／２５２２６（それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたジチオラン化合物が挙げられる。
【０２３２】
他の有用なＰＰＡＲ活性化化合物には、ＷＯ０１／１４３４９、ＷＯ０１／１４３５０およびＷＯ／０１／０４３５１（それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された置換ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物；ＷＯ００／５０３９２（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたメルカプトカルボン酸化合物；ＷＯ００／５３５６３（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたアスコフラノン化合物；ＷＯ９９／４６２３２（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたカルボン酸化合物；ＷＯ９９／１２５３４（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された化合物；ＷＯ９９／１５５２０（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたベンゼン化合物；ＷＯ０１／２１５７８（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたｏ−アニサミド化合物；およびＷＯ０１／４０１９２（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＰＰＡＲ活性化剤化合物が挙げられる。
【０２３３】
これらのペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤は、例えば、好ましくは、約５０〜約３０００ｍｇ／日、さらに好ましくは、約５０〜約２０００ｍｇ／日の範囲の１日用量で、特定の状態を処置する治療有効量で投与され、これらは、単一用量または２〜４回に分割した用量で与えられる。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の有効性、患者の年齢、体重、健康状態および応答のような要因に依存している。
【０２３４】
代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、１種またはそれ以上の回腸胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）阻害剤（またはアピカルナトリウム共依存性胆汁酸輸送（「ＡＳＢＴ」）阻害剤）を含有でき、これらは、上述の胆汁酸金属イオン封鎖剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。このＩＢＡＴ阻害剤は、胆汁酸の輸送を阻止して、ＬＤＬコレステロールレベルを低くできる。適当なＩＢＡＴ阻害剤の非限定的な例には、ベンゾチエピン、例えば、ＰＣＴ特許出願ＷＯ００／３８７２７（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されているように、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療用化合物が挙げられる。
【０２３５】
一般に、ＩＢＡＴ阻害剤の１日の総投薬量は、単一用量または２〜４回に分割した用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．１〜約５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２３６】
別の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはその誘導体を含有でき、これらは、上述の胆汁酸金属イオン封鎖剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。
【０２３７】
本明細書中で使用する「ニコチン酸誘導体」とは、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を含む化合物を意味し、これらには、利用できる場合、酸形態、塩、エステル、双性イオンおよび互変異性体が挙げられる。ニコチン酸誘導体の例には、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモックス（５−メチルピラジン−２−カルボン酸４−オキシド）が挙げられる。ニコチン酸およびその誘導体は、ＶＬＤＬおよびその代謝物であるＬＤＬの肝臓での産生を阻害し、ＨＤＬおよびａｐｏ  Ａ−１レベルを高める。適当なニコチン酸生成物の一例には、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン延長放出錠剤）があり、これらは、Ｋｏｓから入手できる。
【０２３８】
一般に、ニコチン酸またはその誘導体の総１日投薬量は、単一用量または分割した用量で、約５００〜約１０，０００ｍｇ／日、好ましくは、約１０００〜約８０００ｍｇ／日、さらに好ましくは、約３０００〜約６０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２３９】
別の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、１種またはそれ以上のＡｃｙｌＣｏＡ：Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）阻害剤を含有でき、これは、ＬＤＬおよびＨＤＬのレベルを低くでき、上述の胆汁酸金属イオン封鎖剤またはその誘導体およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。ＡＣＡＴは、過剰な細胞内コレステロールのエステル化に関与している酵素であり、ＶＬＤＬ（これは、コレステロールエステル化の生成物である）の合成、およびａｐｏ  Ｂ−１００含有リポタンパク質の過剰産生を減らし得る。
【０２４０】
ＡＣＡＴ阻害剤の非限定的な例には、アバシミベ（［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファミン酸、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル；これは、正式には、ＣＩ−１０１１として知られている）、ＨＬ−００４、レシミビデ（ＤｕＰ−１２８）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）が挙げられる。Ｐ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ，Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ  ２０００  Ｊｕｌ；６０（１）；５５〜９３（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照。
【０２４１】
一般に、ＡＣＡＴ阻害剤の１日の総投薬量は、単一用量または２〜４回に分割した用量で、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２４２】
別の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、１種またはそれ以上のコレステリルエステル転移タンパク質（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）（「ＣＥＴＰ」）阻害剤を含有でき、これらは、上述の胆汁酸金属イオン封鎖剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。ＣＥＴＰは、ＶＬＤＬ内のＨＤＬおよびトリグリセリドを運ぶコレステリルエステルの交換または転移に関与している。
【０２４３】
適当なＣＥＴＰ阻害剤の非限定的な例は、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ００／３８７２１号および米国特許第６，１４７，０９０号で開示されており、これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。膵臓コレステリルエステル加水分解酵素（ｐＣＥＨ）阻害剤（例えば、ＷＡＹ−１２１８９８）もまた、上述の胆汁酸金属イオン封鎖剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。
【０２４４】
一般に、ＣＥＴＰ阻害剤の１日の総投薬量は、単一用量または分割した用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．５〜約２０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲であり得る。
【０２４５】
別の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、プロブコールまたはその誘導体（例えば、米国特許第６，１２１，３１９号および第６，１４７，２５０号で開示されたＡＧＩ−１０６７および他の誘導体）を含有でき、これらは、ＬＤＬおよびＨＤＬのレベルを低くでき、上述の胆汁酸金属イオン封鎖剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。
【０２４６】
一般に、プロブコールまたはその誘導体の１日の総投薬量は、単一用量または２〜４回に分割した用量で、約１０〜約２０００ｍｇ／日、好ましくは、約５００〜約１５００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２４７】
別の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター活性化剤を含有でき、これらは、上述の胆汁酸金属イオン封鎖剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。適当なＬＤＬレセプター活性化剤の非限定的な例には、ＨＯＥ−４０２（ＬＤＬレセプター活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体）が挙げられる。Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２を参照。
【０２４８】
一般に、ＬＤＬレセプター活性化剤の１日の総投薬量は、単一用量または２〜４回に分割した用量で、約１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２４９】
別の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、魚油（これは、ω３脂肪酸（３−ＰＵＦＡ）を含有する）を含有でき、これらは、ＶＬＤＬおよびトリグリセリドのレベルを低くでき、上述の胆汁酸金属イオン封鎖剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。一般に、魚油またはω３脂肪酸の１日の総投薬量は、単一用量または２〜４回に分割した用量で、約１〜約３０グラム／日の範囲であり得る。
【０２５０】
別の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、水溶性天然繊維（例えば、サイリウム、グアール、オート麦およびペクチン）を含有でき、これらは、コレステロールのレベルを低くでき、上述の胆汁酸金属イオン封鎖剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。一般に、水溶性天然繊維の１日の総投薬量は、単一用量または２〜４回に分割した用量で、約０．１〜約１０グラム／日の範囲であり得る。
【０２５１】
別の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノール脂肪酸エステル（例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンで使用されるシトスタノール）を含有でき、これらは、コレステロールのレベルを低くでき、上述の胆汁酸金属イオン封鎖剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。一般に、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノール脂肪酸エステルの１日の総投薬量は、単一用量または２〜４回に分割した用量で、約０．５〜約２０グラム／日の範囲であり得る。
【０２５２】
別の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、酸化防止剤（例えば、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテンおよびセレン）またはビタミン（例えば、ビタミンＢ６またはビタミンＢ１２）を含有でき、上述の胆汁酸金属イオン封鎖剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。一般に、酸化防止剤またはビタミンの１日の総投薬量は、単一用量または２〜４回に分割した用量で、約０．０５〜約１０グラム／日の範囲であり得る。
【０２５３】
別の代替実施形態では、本発明の組成物または処置は、さらに、単球およびマクロファージ阻害剤（例えば、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ））、チロキシン類似物を含めた甲状腺ホルモン（例えば、ＣＧＳ−２６２１４（フッ素化した環を備えたチロキシン化合物））、遺伝子療法および組換えタンパク質（例えば、組換えａｐｏ  Ｅ）の使用を含有でき、これらは、上述の胆汁酸金属イオン封鎖剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。一般に、これらの薬剤の１日の総投薬量は、単一用量または２〜４回に分割した用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２５４】
また、本発明では、ホルモン置換剤および組成物をさらに含有する組成物または処置併用も有用である。本発明のホルモン置換療法に有用なホルモン剤および組成物には、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、それらの薬学的に受容可能な塩およびそれらの誘導体が挙げられる。これらの薬剤および組成物の組合せもまた有用である。
【０２５５】
アンドロゲンおよびエストロゲンの組合せの投薬量は、望ましくは、約１ｍｇ〜約４ｍｇのアンドロゲンおよび約１ｍｇ〜約３ｍｇのエストロゲンで変わる。例には、アンドロゲンおよびエストロゲンの組合せ（例えば、エステル化エストロゲン（エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム）およびメチルテストステロン（１７−ヒドロキシ−１７−メチル−，（１７Ｂ）−アンドロスト−４−エン−３−オン）の組合せ；これは、Ｅｓｔｒａｔｅｓｔの商品名で、Ｓｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｒｉｅｔｔａ，ＧＡから入手できる）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５６】
エストロゲンおよびエストロゲン組合せは、約０．０１ｍｇから８ｍｇまで、望ましくは、約０．３ｍｇ〜約３．０ｍｇの投薬量で変わり得る。有用なエストロゲンおよびエストロゲン組合せには、以下が挙げられる：
（ａ）９種のエストロゲン物質のブレンドであって、これには、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、１７α−エストラジオール硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウムおよび１７β−エストラジオール硫酸ナトリウム；これらは、Ｃｅｎｅｓｔｉｎの商品名で、Ｄｕｒａｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨから入手できる；
（ｂ）エチニルエストラジオール（１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７−ジオール）；これは、Ｅｓｔｉｎｙｌの商品名で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手できる；
（ｃ）エステル化エストロゲンの組合せ（例えば、エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム）；これらは、Ｅｓｔｒａｔａｂの商品名でＳｏｌｖａｙから入手でき、また、Ｍｅｎｅｓｔの商品名で、Ｍｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＴＮから入手できる；
（ｄ）エストロピペート（ピペラジンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン，３−（スルホオキシ）−エストロン硫酸）；これは、Ｏｇｅｎの商品名で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪから入手でき、また、Ｏｒｔｈｏ−Ｅｓｔの商品名で、Ｗｏｍｅｎ  Ｆｉｒｓｔ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから入手できる；および
（ｅ）共役エストロゲン（１７α−ジヒドロエクイリン、１７α−エストラジオールおよび１７β−ジヒドロエクイリン）；これは、Ｐｒｅｍａｒｉｎの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから入手できる。
【０２５７】
プロゲスチンおよびエストロゲンはまた、種々の投薬量（一般に、約０．０５〜約２．０ｍｇのプロゲスチンおよび約０．００１ｍｇ〜約２ｍｇのエストロゲン、望ましくは、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇのプロゲスチンおよび約０．０１ｍｇ〜約０．５ｍｇのエストロゲン）で投与され得る。投薬量およびレジメンを変え得るプロゲスチンおよびエストロゲンの組合せの例には、以下が挙げられる：
（ａ）エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール半水和物）およびノルエチンドロン（１７β−アセトキシ−１９−ノル−１７α−プレグノ−４−エン−２０−イン−３−オン）の組合せ；これは、Ａｃｔｉｖｅｌｌａの商品名で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪから入手できる；
（ｂ）レボノルゲストレル（ｄ（−）−１３β−エチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オン）およびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、Ａｌｅｓｓｅの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手でき、また、ＬｅｖｏｒａおよびＴｒｉｖｏｒａの商品名で、Ｗａｔｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｒｏｎａ，ＣＡから入手でき、また、Ｎｏｒｄｅｔｔｅの商品名で、Ｍｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手でき、また、Ｔｒｉｐｈａｓｉｌの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手できる；
（ｃ）エチノジオールジアセテート（１９−ノル−１７α−プレグノ−４−エン−２０−イン−３β，１７−ジオールジアセテート）およびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、Ｄｅｍｕｌｅｎの商品名で、Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ  ＆  Ｃｏ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬから入手でき、また、Ｚｏｖｉａの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手できる；
（ｄ）デソゲストレル（１３−メチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグノ−４−エン−２０−イン−１７−オール）およびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、ＤｅｓｏｇｅｎおよびＭｉｒｃｅｔｔｅの商品名で、Ｏｒｇａｎｏｎから入手でき、また、Ｏｒｔｈｏ−Ｃｅｐｔの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪから入手できる；
（ｅ）ノルエチンドロンおよびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、Ｅｓｔｒｏｓｔｅｐおよびｆｅｍｈｒｔの商品名で、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ，Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，ＮＪから入手でき、また、Ｍｉｃｒｏｇｅｓｔｉｎ、ＮｅｃｏｎおよびＴｒｉ−Ｎｏｒｉｎｙｌの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手でき、また、ＭｏｄｉｃｏｎおよびＯｒｔｈｏ−Ｎｏｖｕｍの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手でき、そしてＯｖｃｏｎの商品名で、Ｗａｒｎｅｒ  Ｃｈｉｌｃｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｏｃｋａｗａｙ，ＮＪから入手できる；
（ｆ）ノルゲストレル（（±）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグ−４−エン−２０−イン−３−オン）およびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、ＯｖｒａｌおよびＬｏ／Ｏｖｒａｌの商品名で、Ｗｙｅｔｈ  Ａｙｅｒｓｔから入手でき、また、ＯｇｅｓｔｒｅｌおよびＬｏｗ−Ｏｇｅｓｔｒｅｌの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手できる；
（ｇ）ノルエチンドロン、エチニルエストラジオールおよびメストラノール（３−メトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール）の組合せ；これは、ＢｒｅｖｉｃｏｎおよびＮｏｒｉｎｙｌの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手できる；
（ｈ）１７β−エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）および微粉ノルゲスチメート（１７α−１７−（アセチルオキシル）−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン−３−オキシム）の組合せ；これは、Ｏｒｔｈｏ−Ｐｒｅｆｅｓｔの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手できる；
（ｉ）ノルゲスチメート（１８，１９−ジノル−１７−プレグノ−４−エン−２０−イン−３−オン，１７−（アセチルオキシ）−１３−エチル−，オキシム，（１７（α）−（＋）−）およびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、Ｏｒｔｈｏ  ＣｙｃｌｅｎおよびＯｒｔｈｏ  Ｔｒｉ−Ｃｙｃｌｅｎの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手できる；および
（ｊ）共役エストロゲン（エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム）およびメドロキシプロゲステロンアセテート（２０−ジオン、１７−（アセチルオキシ）−６−メチル−，（６（α））−プレグノ−４−エン−３）の組合せ；これは、ＰｒｅｍｐｈａｓｅおよびＰｒｅｍｐｒｏの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手できる。
【０２５８】
一般に、プロゲスチンの投薬量は、微粉プロゲステロンを投与する場合、約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇまたは約２００ｍｇまでで変わり得る。プロゲスチンの例には、ノルエチンドロン（これは、Ａｙｇｅｓｔｉｎの商品名で、ＥＳＩ  Ｌｅｄｅｒｌｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから入手でき、また、Ｍｉｃｒｏｎｏｒの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手でき、また、Ｎｏｒ−ＱＤの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手できる）；ノルゲストレル（これは、Ｏｖｒｅｔｔｅの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手できる）；微粉プロゲステロン（プレグノ−４−エン−３，２０−ジオン）（これは、Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍの商品名で、Ｓｏｌｖａｙから入手できる）；およびメドロキシプロゲステロンアセテート（これは、Ｐｒｏｖｅｒａの商品名で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎから入手できる）が挙げられる。
【０２５９】
本発明の組成物、治療併用または方法は、さらに、１つまたはそれ以上の肥満抑制薬（ｏｂｅｓｉｔｙ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）を含有できる。有用な肥満抑制薬には、エネルギー摂取を少なくするか食欲を抑制する薬剤、エネルギー消費を高める薬剤、および栄養分割剤（ｎｕｔｒｉｅｎｔ−ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な肥満抑制薬には、ノルアドレナリン作動薬（例えば、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、フェンダミン酒石酸塩、メタンフェタミン、フェンジメトラジンおよび酒石酸塩）；セロトニン作動薬（例えば、シブトラミン、フェンフルラミン、デクフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎ  ｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオキセチン、フルボキサミンおよびパロキセチン）；発熱性薬（例えば、エフェドリン、カフェイン、テオフィリン、および選択性β３−アドレナリン作動性アゴニスト）；α−遮断薬；カイナイトまたはＡＭＰＡレセプターアンタゴニスト；レプチン脂肪分解刺激レセプター；ホスホジエステラーゼ酵素阻害剤；マホガニー遺伝子のヌクレオチド配列を有する化合物；線維芽細胞成長因子−１０ポリペプチド；モノアミン酸化酵素阻害剤（例えば、ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチン、エスプロン、ベフオール（ｂｅｆｏｌ）、トロキサトン、ピルリンドール（ｐｉｒｌｉｎｄｏｌ）、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミドおよびカロキサゾン）；脂質の代謝を増大する化合物（例えば、エポジアミン化合物）；およびリパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、上記肥満抑制薬の総投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、１〜３，０００ｍｇ／日、望ましくは、約１〜約１，０００ｍｇ／日、さらに望ましくは、約１〜約２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２６０】
本発明の組成物、治療併用または方法は、さらに、上述の置換アゼチジノンおよび置換β−ラクタム化合物（例えば、上記Ｉ〜ＸＩの化合物）および胆汁酸金属イオン封鎖剤とは化学的に異なる１つまたはそれ以上の血液調整剤を含有でき、例えば、それらは、上述のステロール吸収阻害剤または胆汁酸金属イオン封鎖剤とは異なる１個またはそれ以上の原子を含有するか、異なる原子配置を有するか、または異なる数の１つまたはそれ以上の原子を有する。有用な血液調整剤には、抗凝血薬（アルガトロバン、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、デシルジン、ジクマロール、リヤポレート（ｌｙａｐｏｌａｔｅ）ナトリウム、ナファモスタットメシレート、フェンプロクモン、チンザパリンナトリウム、ワルファリンナトリウム）；抗血栓薬（塩酸アナグレリド、ビバリルジン、シロスタゾール、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシベン、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、フルレトフェン、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン、塩酸ロトラフィバン、ナプサガトラン、酢酸オルボフィバン、酢酸ロキシフィバン、シブラフィバン、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、アブシキマブ、ゾリモマブアリトックス）；フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト（酢酸ロキシフィバン、フラダフィバン、オルボフィバン、塩酸ロトラフィバン、チノフィバン、キセミロフィバン、モノクローナル抗体７Ｅ３、シブラフィバン）；血小板阻害剤（シロスタゾール、二硫酸クロピドグレル、エポプロステロール、エポプロステロールナトリウム、塩酸チクロピジン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｅ）、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ジピリダモール）；血小板凝集阻害剤（アカデシン、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イタジグレル、リファリジン、塩酸ロトラフィバン、酢酸オルボフィバン、オキサグレレート、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン）；抗出血剤（ｈｅｍｏｒｒｈｅｏｌｏｇｉｃ  ａｇｅｎｔ）（ペントキシフィリン）；リポタンパク質関連凝血阻害剤；ＶＩＩａ因子阻害剤（４Ｈ−３１−ベンゾキサジン−４−オン、４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−チオン、キナゾリン−４−オン、キナゾリン−４−チオン、ベンゾチアジン−４−オン、イミダゾリル−ボロン酸誘導ペプチド類似物ＴＦＰＩ誘導ペプチド、ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロアセテート、ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノメチル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミド、トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロアセテート、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロア��テート）；Ｘａ因子阻害剤（二置換ピラゾリン、二置換トリアゾリン、置換ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニル］プロピルアミド、置換ｎ−［（アミノメチル）フェニル］プロピルアミド、組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ベンズイミダゾリン、ベンゾキサゾリノン、ベンゾピペラジノン、インダノン、二塩基（アミジノアリール）プロパン酸誘導体、アミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−イソキサゾリジン、アミジノインドール、アミジノアゾール、ビス−アリールスルホニルアミノベンズアミド誘導体、ペプチド性Ｘａ因子阻害剤）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６１】
本発明の組成物、治療併用または方法は、さらに、上述の置換アゼチジノンおよび置換β−ラクタム化合物（例えば、上記Ｉ〜ＸＩの化合物）および胆汁酸金属イオン封鎖剤とは化学的に異なる１つまたはそれ以上の心血管剤を含有でき、例えば、それらは、上記のステロール吸収阻害剤または胆汁酸金属イオン封鎖剤とは異なる１個またはそれ以上の原子を含有するか、異なる原子配置または異なる数の１つまたはそれ以上の原子を有する。有用な心血管剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：カルシウムチャンネル遮断薬（マレイン酸クレンチアゼム、ベシル酸アムロジピン、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン、塩酸ジルチアゼム、ベルフォスジル、塩酸ベラパミル、フォスタジル）；アドレナリン作動性遮断薬（塩酸フェンスピリド、塩酸ラベタロール、プロロキサン、塩酸アルフォゾジン、アセブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロロール、塩酸セタモロール、塩酸シクロプロロール、塩酸デクプロプラノロール、塩酸ジアセトロール、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール、塩酸エキサプロロール、硫酸フレストロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール、塩酸レボブノロール、塩酸メタロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸パマトロール、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸トリプレノロール、トラモロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、ネビボロール）；アドレナリン作動性刺激薬；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、塩酸デラプリル、フェシノプリルナトリウム、リベンザプリル、塩酸モエキシプリル、ペントプリル、ペリノドプリル、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラット、テプロチド、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、ゼフェノプリルカルシウム、ペリンドプリルエルブミン）；血圧降下薬（アルチアジド、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベジロール、クロロチアジドナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド、塩酸デラプリル、塩酸ジレバロール、ドキサゾジンメシレート、フォシノプリルナトリウム、塩酸グァンファシン、メチルドパ、コハク酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル、マレイン酸モナテピル、塩酸ペランセリン、塩酸フェノキシベンズアミン、塩酸プラゾシン、プリミドロール、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベバントロール）；アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン）；抗狭心症薬（ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン、カルベジロール、マレイン酸シネパゼト（ｃｉｎｅｐａｚｅｔ）、���ハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテピル、プリミドロール、塩酸ラノラジン、トシフェン、塩酸ベラパミル）；冠血管拡張薬（フォステジル、塩酸アザクロルジン、塩酸クロモナール、クロニトレート、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ドロプレニラミン、四硝酸エリスリチル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、リドフラジン、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、塩酸オクスプレノロール、ペントリニトロール、マレイン酸ペルヘキシリン、プレニラミン、硝酸プロパチル、塩酸テロジリン、トラモロール、ベラパミル）；利尿薬（ヒドロクロロチアジドとスピロノラクトンとの組合せ生成物およびヒドロクロロチアジドとトリアムテレンとの組合せ生成物）。
【０２６２】
本発明の組成物、治療併用または方法は、さらに、ヒトの血液グルコースレベルを下げるために、１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬を含有できる。有用な抗糖尿病薬には、エネルギー摂取を減らすか食欲を抑制する薬剤、エネルギー消費を高める薬剤、および栄養分割剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な抗糖尿病薬には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリアミリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、グリベンクラミド、トラザミドおよびトルブタミド）、メグリチニド（例えば、リパグリニドおよびナテグリニド）、ビグアナイド（例えば、メトフォルミンおよびブフォルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、カミグリボースおよびボグリボース）、特定のペプチド（例えば、アムリンチド、プラムリンチド、エキセンジンおよびＧＬＰ−１アゴニスト性ペプチド）、およびそれらを腸内送達するための経口投与可能なインシュリンまたはインシュリン組成物。一般に、上記抗糖尿病薬の全投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、０．１〜１，０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２６３】
本発明の組成物および治療併用では、任意の上記薬理剤または治療剤の混合物が使用できる。
【０２６４】
本発明の組成物および治療併用は、血管病（例えば、アテローム性動脈硬化症、高脂血症（これには、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症が挙げられるが、これらに限定されない））、脳卒中、糖尿病、肥満を治療するかおよび／または血漿内のステロールレベルを低くするために治療上有効な量で、このような治療が必要な哺乳動物に投与され得る。これらの組成物および治療は、それらの化合物と身体内の作用部位（例えば、哺乳動物の血漿、肝臓または回腸）との接触を生じさせる任意の適切な手段により、投与され得る。
【０２６５】
上記種々の組成物および治療併用の１日投薬量は、望ましいように、単一用量または複数の小分け用量（ｓｕｂｄｏｓｅ）で、患者に投与され得る。小分け用量は、例えば、１日あたり、２〜６回で投与され得る。持続放出投薬量が使用できる。この胆汁酸金属イオン封鎖剤およびステロール吸収阻害剤が別々の投薬で投与される場合、１日あたりで与えられる各成分の用量の数は、必ずしも同一である必要はなく、例えば、１つの成分は、より長い活性持続時間を有し得、従って、さほど頻繁に投与する必要はない。
【０２６６】
本発明は、活性成分（ここで、その活性成分は、別々に投与され得る）の組合せで治療することにより、血漿ステロール（特に、コレステロール）の濃度またはレベルを低くすることに関するので、本発明はまた、別々の薬学的組成物をキット形状で組み合わせることに関する。すなわち、２個の別々のユニット（上記のような、少なくとも１つの胆汁酸金属イオン封鎖剤を含有する薬学的組成物、および少なくとも１つのステロール吸収阻害剤を含有する別の薬学的組成物）を組み合わせたキットが意図される。このキットは、好ましくは、別々の成分を投与するための使用説明書を備える。このキット形状は、これらの別々の成分を異なる投薬形状（例えば、経口および非経口）で投与しなければならないとき、または異なる投薬間隔で投与するときに、特に有利である。
【０２６７】
本発明の薬学的な治療組成物および治療併用は、さらに、１つまたはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリア、１つまたはそれ以上の賦形剤および／または１つまたはそれ以上の添加剤を含有できる。薬学的に受容可能なキャリアの非限定的な例には、固体および／または液体（例えば、エタノール、グリセロール、水など）が挙げられる。この治療組成物中のキャリアの量は、この治療組成物または治療併用の全重量の約５〜約９９重量％の範囲であり得る。適切な薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤の非限定的な例には、非毒性の適合性充填剤、結合剤（例えば、デンプン）、崩壊剤、緩衝液、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、香料、濃厚剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。賦形剤または添加剤の量は、この治療組成物または治療併用の全重量の約０．１〜約９０重量％の範囲であり得る。当業者は、キャリア、賦形剤および添加剤（存在する場合）の量を変えることができることを理解する。
【０２６８】
本発明の治療組成物は、従来の任意の投薬形状（好ましくは、経口投薬形状（例えば、カプセル剤、錠剤、粉剤、カシェ剤、懸濁液または溶液））で投与できる。これらの処方および薬学的組成物は、通常の薬学的に受容可能な従来の技術を使用して、調製できる。投薬処方物のいくつかの調製例は、以下で提供される。
【０２６９】
以下の処方は、本発明の投薬形状のいくつかを例示している。各処方において、「活性化合物Ｉ」との用語は、置換アゼチジノン化合物、β−ラクタム化合物または本明細書中で上述した式Ｉ〜ＸＩのいずれかの化合物を表わし、また、「活性化合物ＩＩ」との用語は、本明細書中で上述した胆汁酸金属イオン封鎖剤を表わす。
【０２７０】
（実施例）
（錠剤）
2004521894.tif 000093
【０２７１】
本発明では、上記錠剤は、錠剤、カプセル剤などと共に投与でき、１投薬量の活性化合物ＩＩ（例えば、上記ＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）コレスチラミン錠剤）を含有する。
【０２７２】
（製造方法）
適切なミキサー中にて、品目番号４を精製水と混合して、結合剤溶液を形成する。流動床プロセッサにて、この結合剤溶液と、次いで水とを、品目１、２、６および品目５の一部に噴霧して、それらの成分を顆粒化する。流動化を継続して、その湿った顆粒を乾燥する。乾燥した顆粒を篩いにかけ、品目番号３および品目番号５の残りとブレンドする。品目番号７を加えて混合する。この混合物を、適切な錠剤機にて、適切な大きさおよび重量まで圧縮する。
【０２７３】
別々の錠剤またはカプセル剤で同時投与するために、コレステロール吸収阻害剤（例えば、上述のもの）を含有する代表的な処方物は、当該技術分野で周知であり、また、胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、上述のもの）を含有する代表的な処方物は、当該技術分野で周知である。これらの２種の活性成分を単一組成物として投与する場合、置換アゼチジノンまたはβ−ラクタム化合物について上記に開示した投薬形状は、当業者の知見を使用して、容易に改変され得ることが考えられる。
【０２７４】
本発明の治療組成物および治療併用は、哺乳動物におけるコレステロールの腸管吸収を阻害でき、また、血管病（例えば、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症およびシトステロール血症）、脳卒中、糖尿病、肥満を治療および／または予防し、ならびに哺乳動物での血漿コレステロールレベルを低くするために、有用であり得る。
【０２７５】
本発明の他の実施形態では、本発明の組成物および治療併用は、ステロールの吸収を阻害できるか、または以下からなる群から選択される少なくとも１つのステロールの血漿濃度を低くできる：植物ステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール）、５α−スタノール（例えば、コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）、コレステロールおよびそれらの混合物。血漿濃度は、このような治療が必要な哺乳動物に、上記の少なくとも１つの胆汁酸金属イオン封鎖剤および少なくとも１つのステロール吸収阻害剤を含有する少なくとも１つの治療組成物または治療併用の有効量を投与することにより、低下できる。このステロールの血漿濃度の低下は、約１〜約７０％、好ましくは、約１０〜約５０％の範囲であり得る。血清の全血液コレステロールおよび全ＬＤＬコレステロールを測定する方法は、当業者に周知であり、例えば、ＰＣＴ  ＷＯ９９／３８４９８の１１ページ（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された方法が挙げられる。血清中の他のステロールのレベルを決定する方法は、Ｈ．Ｇｙｌｌｉｎｇら、「Ｓｅｒｕｍ  Ｓｔｅｒｏｌｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔａｎｏｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｉｎ  ａ  Ｍｉｌｄｌｙ  Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４０：５９３〜６００（１９９９）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されている。
【０２７６】
本発明は、以下の実施例で例示しているが、これらは、本発明をそれらの詳細に限定するとは見なされない。他に指示がなければ、以下の実施例だけでなく本明細書の全体にわたって、全ての部およびパーセントは重量基準である。
【０２７７】
（実施例１）
腸壁を横切りリンパ液、血液および肝臓で引き続いて現れる脂質の移動を追跡するために、短期ハムスターモデル（これは、チューブで栄養補給した放射線標識脂質のボーラス一回分を追跡した）を使用した。式（ＸＩＩ）のコレステロール吸収阻害剤化合物が、この胆汁酸金属イオン封鎖剤コレスチラミンと組み合わせて、添加剤有効性を有するかどうかを探索するために、このハムスターモデルにおいて、遊離コレステロールの吸収を調べた：
【０２７８】
【化１４８】
2004521894.tif 000094
式ＸＩＩの化合物は、米国特許第５，６８８，７８７号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）の実施例９で示されているようにして、調製できる。
【０２７９】
雄性ゴールデンシリアンハムスターに、０．５％コレステロールを含有する食餌を一晩給餌し、そして５匹の動物の群に分割した。朝、それらに、トウモロコシ油０．２ｍｌ中の未標識コレステロール（ＮＥＮ／Ｄｕｐｏｎｔ）１ｍｇと共に、［１４Ｃ］−コレステロール１μＣｉをチューブで栄養補給し、１時間後、それらに、対照として、式（ＸＩＩ）の化合物（３ｍｇ／体重１ｋｇ）、コレスチラミン（１ｇ／体重１ｋｇ）、または式（ＸＩＩ）の化合物（これは、以下の表１で記述するように、コレスチラミンと組み合わせた）をチューブで栄養補給した。２時間後、各ハムスターから、血液および肝臓の試料を集めた。この血液を、３０００ｒｐｍで、２０分間遠心分離し、その血漿を除去した。この血漿および肝臓のアリコートを、［１４Ｃ］放射能について分析した。放射能含量は、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳＣ（液体シミュレーションカウンタ）を使用して、決定した。
【０２８０】
【表１】
2004521894.tif 000095
雄性ゴールデンシリアン（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｓｙｒｉａｎ）ハムスターに化合物ＸＩＩだけの特定用量を投与すると、血漿および肝臓の［１４Ｃ］−コレステロールレベルは、それぞれ、７１％および５３％低下した（表１を参照）。コレスチラミンだけの特定用量を投与すると、血漿および肝臓の［１４Ｃ］−コレステロールレベルは、それぞれ、８３％および６０％低下した。化合物ＸＩＩおよびコレスチラミンを特別に組み合わせると、血漿および肝臓の［１４Ｃ］−コレステロールレベルは、それぞれ、９０％および８５％低下した（表１を参照のこと）。これらの結果から、このコレステロール吸収阻害剤（化合物ＸＩＩ）と胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）とを併用すると、血漿および肝臓の両方のコレステロールレベルを低下させることにより、高コレステロール血症を治療することに対して、効果が追加され得ることが明らかとなる。
【０２８１】
（実施例２）
（式（ＩＩ）の化合物の調製）
工程１）：（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（４１ｇ、０．２５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４．７ｍｌ、０．６１ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を０℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（３７５ｍｌ）の溶液として、１時間にわたって、４−（クロロホルミル）メチル（５０ｇ、０．３ｍｏｌ）を滴下し、その反応物を、２２℃まで昇温した。１７時間後、水およびＨ２ＳＯ４（２Ｎ、１００ｍｌ）を加え、相分離し、その有機層を、ＮａＯＨ（１０％）、ＮａＣｌ（飽和）および水で順次洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、半晶質生成物を得た。
【０２８２】
工程２）：ＴｉＣｌ４（１８．２ｍｌ、０．１６５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）溶液に、０℃で、チタンイソプロポキシド（１６．５ｍｌ、０．０５５ｍｏｌ）を加えた。１５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）の溶液として、工程１の生成物（４９．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加えた。５分後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６５．２ｍｌ、０．３７ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌し、この反応混合物を−２０℃まで冷却し、そして固形物として、４−ベンジルオキシベンジリジン（４−フルオロ）アニリン（１１４．３ｇ、０．３７ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−２０℃で、４時間にわたって、激しく攪拌し、次いで、１５分間にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２の溶液として、酢酸を滴下し、その反応混合物を、０℃まで昇温し、そしてＨ２ＳＯ４（２Ｎ）を加えた。この反応混合物を、さらに１時間攪拌し、相分離し、水で洗浄し、分離し、その有機層を乾燥した。その粗生成物をエタノール／水から結晶化して、純粋な中間体を得た。
【０２８３】
工程３）：工程２の生成物（８．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、５０℃で、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（７．５０ｍｌ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、固形ＴＢＡＦ（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、５０℃で、さらに３時間攪拌した。この反応混合物を２２℃まで冷却し、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３（１Ｎ）およびＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。
【０２８４】
工程４）：工程３の生成物（０．９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３ｍｌ）溶液に、水（１ｍｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、２２℃で、１時間攪拌し、次いで、追加ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌｅ）を加え、２時間後、ＨＣｌ（１Ｎ）およびＥｔＯＡを添加し、相分離し、この有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた生成物（０．９１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、２２℃で、ＣｌＣＯＣＯＣｌ（０．２９ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１６時間攪拌した。その溶媒は、真空中で除去した。
【０２８５】
工程５）：臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中で１Ｍ、４．４ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（０．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）から調製した塩化４−フルオロフェニル亜鉛（４．４ｍｍｏｌ）の効率的に攪拌した懸濁液に、４℃で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に続いて、ＴＨＦ（２ｍｌ）の溶液として、工程４の生成物（０．９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、２２℃で、０．５時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、５ｍｌ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を油状になるまで濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−（４−フルオロフェニル）−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−３（Ｒ）−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−２−アゼチジノンを得た：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３に対するＨＲＭＳ計算値＝４０８．１４２９、実測値４０８．１４１１。
【０２８６】
工程６）：ＴＨＦ（３ｍｌ）中の工程５の生成物（０．９５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、−２０℃まで冷却した、５分後、０．５時間にわたって、ホウ化水素−硫化ジメチル錯体（ＴＨＦ中で２Ｍ、０．８５ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。全体で１．５時間後、ＣＨ３ＯＨに続いてＨＣｌ（１Ｎ）を加え、その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、油状物として、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−アゼチジノン（化合物６Ａ−１）で抽出した。
【０２８７】
【化１４９】
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（Ｓ）−テトラ−ヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールを使用すると、対応する３（Ｒ）−ヒドロキシプロピルアゼチジノン（化合物６Ｂ−１）が得られる。
【０２８８】
【化１５０】
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化合物６Ａ−１（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を加え、その反応混合物を、一定圧（６０ｐｓｉ）のＨ２ガス下にて、１６時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、その溶媒を濃縮して、化合物６Ａを得た。
【０２８９】
【表２】
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同様に、化合物６Ｂ−１を処理して、化合物６Ｂを得る。
【０２９０】
【表３】
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工程６’（代替工程）：工程５の生成物（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を加え、その反応物を、一定圧（６０ｐｓｉ）のＨ２ガス下にて、１６時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、その溶媒を濃縮して、化合物６Ａおよび６Ｂの１：１混合物を得た。
【０２９１】
本発明の広範な概念から逸脱することなく、上記実施形態に対して、変更を行うことができることは、当業者に理解できる。従って、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されず、添付の請求の範囲で規定される本発明の精神および範囲内に入る改良を含むと解釈される。
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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