(57)【要約】本発明は、Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドまたはその医薬上許容される塩の製法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４０℃ないし１７０℃の温度にて、ルイス酸の存在下で、構造式１の化合物とビニルスルホンと反応させることを含み、ここに、各Ｒ１が独立してＨ、フルオロ、クロロまたはブロモであることを特徴とする構造式４の化合物の製法。
【化１】
2004521937.tif 000005
【請求項２】
Ｒ１がフルオロである請求項１記載の製法。
【請求項３】
ルイス酸がＦｅＣｌ３、ＢｉＣｌ３、ＳｎＣｌ２またはＺｎＣｌ２である請求項１または２記載の製法。
【請求項４】
ルイス酸がＴｆＯＨまたはＹｂ（ＯＴｆ）３である請求項１または２記載の製法。
【請求項５】
ルイス酸がＡｌＣｌ３である請求項１または２記載の製法。
【請求項６】
ルイス酸がＡｃＯＨまたはトリフルオロ酢酸である請求項１または２記載の製法。
【請求項７】
ルイス酸がＨ３ＰＯ４である請求項１または２記載の製法。
【請求項８】
（ａ）構造式４の化合物を構造式５の化合物に変換し、
（ｂ）構造式５の化合物を構造式６の化合物に変換し、
（ｃ）構造式６の化合物を構造式７の化合物に変換し、
次いで、
（ｄ）構造式７の化合物を（Ｓ）−Ｎ−［２−（アセチルオキシ）−３−クロロプロピル］アセトアミドと反応させる工程を含むことを特徴とする、医薬上活性な化合物８またはその医薬上許容される塩の調製のために構造式４の化合物を用いる方法。
【化２】
2004521937.tif 000006
［式中、各Ｒ１は独立してＨ、フルオロ、クロロまたはブロモ原子であり、Ｒ２は、所望により、フェニル基によって置換されていてもよい１ないし１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基である］
【請求項９】
Ｒ１がフルオロである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ２がイソブチルである請求項８または請求項９記載の方法。
【請求項１１】
（ａ）４０℃ないし１７０℃の範囲の温度にて、ルイス酸の存在下で、構造式１の化合物をビニルスルホンと反応させ、
（ｂ）構造式４の化合物を構造式５の化合物に変換し、
（ｃ）構造式５の化合物を構造式６の化合物に変換し、
（ｄ）構造式６の化合物を構造式７の化合物に変換し、次いで、
（ｅ）構造式７の化合物を（Ｓ）−Ｎ−［２−（アセチルオキシ）−３−クロロプロピル］アセトアミドと反応させる工程を含むことを特徴とする医薬上活性な化合物８またはその医薬上許容される塩の製法。
【化３】
2004521937.tif 000007
［式中、各Ｒ１は独立してＨ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；Ｒ２は、所望によりフェニル基によって置換されていてもよい１ないし１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基である］
【請求項１２】
Ｒ１がフルオロである請求項１１記載の製法。
【請求項１３】
ルイス酸がＦｅＣｌ３、ＢｉＣｌ３、ＳｎＣｌ２またはＺｎＣｌ２である請求項１１または１２記載の製法。
【請求項１４】
ルイス酸がＴｆＯＨまたはＹｂ（ＯＴｆ）３である請求項１１または１２記載の製法。
【請求項１５】
ルイス酸がＡｌＣｌ３である請求項１１または１２記載の製法。
【請求項１６】
ルイス酸がＡｃＯＨまたはトリフルオロ酢酸である請求項１１または１２記載の製法。
【請求項１７】
ルイス酸がＨ３ＰＯ４である請求項１１または１２記載の製法。
【請求項１８】
Ｒ２がイソブチルである請求項１１または１２記載の方法。
【請求項１９】
４−（２，６−ジフルオロフェニル）チオモルホリン１，１−ジオキサイドを含む医薬上活性な化合物の調製で有用な中間体。
【請求項２０】
Ｎ−（２−｛［２−（２，６−ジフルオロアニリノ）エチル］スルホニル｝エチル）−２，６−ジフルオロアニリンを含む医薬上活性な化合物の調製で有用な中間体。
【請求項２１】
２−（エテンスルホニルエチル）−２，６−ジフルオロフェニルアミンを含む医薬上活性な化合物の調製に有用な中間体。
【請求項２２】
４−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリン１，１−ジオキサイドを含む医薬上活性な化合物の調製に有用な中間体。
【請求項２３】
４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロアニリンを含む医薬上活性な化合物の調製に有用な中間体。
【請求項２４】
４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸イソブチルを含む医薬上活性な化合物の調製に有用な中間体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドまたは医薬上許容される塩の製法に関する。
【０００２】
オキサゾリジノン抗菌剤は、多耐性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉおよびｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉのごときグラム陽性好気性菌、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅおよびＭ．ｃａｔａｒｒａｈｌｉｓのごときグラム陰性好気性菌ならびにバクテロイドおよびクロストリジア種のごとき嫌気性生物およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよびＭｙｃｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍのごとき耐酸性生物を含めた、多数のヒトおよび動物病原体に対して優れた活性を持つ新規な合成クラスの抗微生物剤である。
【０００３】
本発明は、Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの新規な製法を提供する。
この化合物はグラム陽性生物に対して広い網羅を有する。特に、それは耐性病原体によって引き起こされた感染を治療するための効果を示す。加えて、本発明はＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの調製で有用な新規な中間体を提供する。
【０００４】
情報の開示
米国特許第５，８８０，１１８号は置換されたオキサジンおよびチアジンオキサゾリジノン抗微生物剤を開示する。
米国特許第６，９６８，９６２号は４ないし８員の複素環に対してＣ−Ｃ結合を有するフェニルオキサゾリジノンを開示する。
米国特許第５，９８１，５２８号は抗生物質オキサゾリジノン誘導体を開示する。
【０００５】
米国特許出願第６０／２３６５９５号はＮ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドを開示する。
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９，２４３３−２４４０および米国特許第３，５８５，１８２号は、ビニルスルホンおよびアニリンからのチオモルホリン１，１−ジオキシドの形成を開示する。二重ミカエル付加が遅いため、合理的な収率を達成するのに過剰なアニリンが必要である。本発明は、触媒としてルイス酸を用いて構造式（４）の化合物を下に示すごとく形成し、ここに、該反応は当量のビニルスルホンおよびアニリンを必要とするにすぎない。
【０００６】
発明の詳細な記載
該Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドは反応図式Ｉおよび後記する実施例に従って調製される。
【０００７】
【化１】
2004521937.tif 000002
【０００８】
反応図式Ｉにおいて、Ｒ１は独立して水素、フッ素，塩素または臭素原子である。好ましくは、双方のＲ１はフッ素原子である。Ｒ２は１ないし１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、これはフェニル基によって置換されていてもよい。工程１に示すごとく、塩化アルミニウムのごときルイス酸はビニルスルホンおよび構造式１のアニリンの間の二重ミカエル付加を媒介して、構造式２および３の化合物を介して構造式４の化合物を形成する。反応は４０℃ないし１７０℃の間にて、好ましくは溶媒を用いる反応では、１００℃および１１０℃の間にて、溶媒を用いない反応では、１４０ないし１６０℃の間にて起こる。反応溶媒は反応に悪影響しないいずれの溶媒であってもよいが、好ましくはハロゲン化脂肪族、ハロゲン化芳香族または炭化水素芳香族であり、より好ましくは、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはトルエンである。本発明のルイス酸は、限定されるものではないが、強酸およびランタニドトリフレートを含み、好ましくは、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＢｉＣｌ３、ＳｎＣｌ２、ＺｎＣｌ２、ＴｆＯＨ、Ｙｂ（ＯＴｆ）３であり、より好ましくは、ＡｌＣｌ３、ＴｆＯＨまたはＹｂ（ＯＴｆ）３である。二重ミカエル付加はＡｃＯＨ、Ｈ３ＰＯ４またはトリフルオロ酢酸のごとき弱酸性で媒介することもできる。好ましい弱酸はＨ３ＰＯ４である。反応温度は６０ないし１８０℃の間であってよいが、好ましくは１１０ないし１５０℃である。
【０００９】
４から５の変換は当業者によく知られた手法によって達成することができる。例えば、硝酸、塩化アセチルおよび硝酸銀の混合物または触媒としてのルイス酸と共に硝酸のごとき多数の標準的なニトロ化条件を利用することができる。しかしながら、経済的に有利な硝酸ベースの条件およびニトロ化剤としての硝酸単独が好ましい反応経路である。反応溶媒は反応に悪影響しないいずれの溶媒であってもよく、好ましくはカルボン酸、無水カルボン酸およびハロゲン化脂肪族、より好ましくは、酢酸である。硝酸の当量は１ないし２０の間、好ましくは５ないし１０の間であり得る。反応温度は０ないし６０℃の間、好ましくは１０ないし３０℃の間であり得る。
【００１０】
５から６の変換は当業者によく知られた手法によって達成することができる。例えば、金属触媒での水素化、鉄および硫酸鉄（ＩＩ）での還元のごとき多数の還元条件を利用することができる。しかしながら、金属触媒での水素化、およびＮｉ−ベースの触媒での水素化が好ましい反応経路である。反応溶媒は反応に悪影響しないいずれの溶媒であってもよく、好ましくはハロゲン化脂肪族、アルコール、脂肪族エステルおよびＴＨＦであり、より好ましくはＴＨＦである。Ｎｉ−ベースの触媒の当量は５ないし４０％の間、好ましくは１０ないし２０％の間であり得る。反応温度は０ないし１００℃の間、好ましくは３５ないし４５℃の間であり得る。
【００１１】
６から７への変換は当業者によく知られた手法によって達成することができる。例えば、塩基としてのトリアルキルアミンと共にギ酸ハロアルキル、塩基としての金属炭酸塩水溶液と共にギ酸ハロアルキル、または塩基と共に炭酸ジアルキルのごとき多数のカルバメート形成条件を利用することができる。しかしながら、塩基と共にギ酸ハロアルキル、および塩基としての炭酸カリウム水溶液と共にギ酸ハロアルキルが好ましい経路である。反応溶媒は反応に悪影響しないいずれの溶媒であってもよく、好ましくはハロゲン化脂肪族、アルコール、脂肪族エステルおよびＴＨＦであり、より好ましくはＴＨＦである。炭酸カリウムの当量は１ないし１０の間、好ましくは２ないし３の間であり得る。ギ酸ハロアルキルの当量は１ないし４の間、好ましくは１．２ないし２．０の間であり得る。反応温度は０ないし１００℃の間、好ましくは４５ないし５５℃の間であり得る。
【００１２】
最後に、塩基、リチウムカチオン、求核試薬および溶媒の存在化で７と（Ｓ）−クロロアセトアミドアセトキシプロパンと反応させて化合物８が得られる。
別法として、構造式の化合物は反応図式ＩＩに示された手法に従って調製することができる。
【００１３】
【化２】
2004521937.tif 000003
【００１４】
反応図式ＩＩにおいて、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。各Ｒ１は前記定義に同じである。
反応式（Ｉ）において、工程１では、反応は塩基の存在下で溶媒系にて起こる。該塩基はＨＦを中和するいずれの塩基であってもよいが、好ましくはトリアルキルアミン、より好ましくはトリエチルアミンである。反応溶媒は反応に悪影響しないいずれの溶媒であってもよく、好ましくはハロゲン化脂肪族、より好ましくは塩化メチレンである。工程２では、変換は溶媒系の存在下で、酸化剤を必要とする。該酸化剤はスルフィドをスルホンまで酸化するいずれの酸化剤であってもよいが、好ましくはオキソンである。反応溶媒は反応に悪影響しないいずれの溶媒であってもよく、好ましくは水と混合したハロゲン化脂肪族、より好ましくは水と混合した塩化メチレンである。
【００１５】
反応式（２）において、反応は塩基、触媒および溶媒系の存在下で起こる。Ｐｄ−ベースの触媒は窒素および炭素の結合の形成を容易とするいずれの触媒であってもよく、好ましくはＰｄ［０］またはＰｄ［ＩＩ］触媒、より好ましくはＰｄ（ＯＡｃ）２である。リガンドはＰｄ触媒が窒素および炭素の結合を形成するのを助けるいずれのリガンドであってもよく、好ましくはリンベースの触媒、より好ましくは２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルおよび２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルである。反応溶媒は反応に悪影響しないいずれの溶媒であってもよく、好ましくは炭化水素芳香族、より好ましくはトルエンである。
【００１６】
反応式（３）において、工程１では条件は反応式（１）と同様である。工程２では反応はニトロ化剤を必要とする。ニトロ化剤は芳香族環をニトロ化するいずれのニトロ化剤であってもよい。反応溶媒は反応に悪影響しないいずれの溶媒であってもよく、好ましくはカルボン酸およびハロゲン化脂肪族、より好ましくは酢酸である。
【００１７】
定義
全ての温度は摂氏度である。
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーをいう。
ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーをいう。
ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
ＢＭＦはジメチルホルムアミドをいう。
ＤＭＡＣはジメチルアセトアミドをいう。
ＢＭＳＯは硫酸ジメチルをいう。
【００１８】
クロマトグラフィー（カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー）とは、（支持体、溶離剤）として表した化合物の精製／分離をいう。適当な画分がプールされ、濃縮され、所望の化合物が得られると理解される。
ＮＭＲは核（プロトン）磁気共鳴分光学をいい、ケミカルシフトはテトラメチルシランから低磁場へのｐｐｍ（δ）で報告する。
医薬上許容されるとは、薬理学／毒物学的観点から患者に、組成、処方、安定性、患者の許容性および生物学的利用性に関する物理学的／化学的観点から製薬化学者に許容される特性および／または物質をいう。
溶媒対を用いる場合、使用する溶媒の比は容量／容量（ｖ／ｖ）である。
溶媒中の固体の溶解度を用いる場合、溶媒に対する固体の比率は重量／容量（ｗｔ／ｖ）である。
実施例
【００１９】
実施例１
４−（２，６−ジフルオロフェニル）チオモルホリン１，１−ジオキシドの調製（反応図式Ｉ、構造式４、双方のＲ１はフッ素原子である）
塩化アルミニウム（３１０ｇ，２．３モル）をクロロベンゼン（２．５Ｌ）に添加して、曇った緑色懸濁液を得る。ビニルスルホン（２３０ｍＬ，２．３モル）を漏斗を介して添加する。２，６−ジフルオロアニリン（２５０ｍＬ，２．３モル）を漏斗を介して添加する。淡茶色溶液を１１０℃まで加熱する。完了すると、熱を除去し、黒色溶液を７０℃まで放冷する。反応混合物を塩化メチレン（４Ｌ）および氷水（５Ｌ）中でクエンチする。水性相を塩化メチレンで抽出する。合わせた有機層を濃縮し、分岐オクタン（３Ｌ）を添加し、次いで、３０分間で０℃まで冷却する。固体を濾過し、分岐オクタン（２×５００ｍＬ）で洗浄する。粗製黒色固体を塩化メチレン（３Ｌ）に溶解させ、次いで、ＳｉＯ２プラグ（１．８ｋｇ）に負荷する。カラムを清澄となるまでジクロロメタン（１６Ｌ）で溶出させる。塩化メチレン溶液を濃縮して、淡茶色固体（３８７ｇまたは６８％収率）を得る。固体を熱酢酸エチル（３Ｌ）に溶解させ、ヘキサン（９００ｍＬ）を添加する。黒色溶液を室温まで一晩で放冷する。明るい琥珀色針状晶を濾過し、ヘキサン（４×２５０ｍＬ）で洗浄する。固体を５０℃にて真空中で一晩乾燥して、３１４ｇの表記化合物（５５％再結晶収率第一収量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ）：７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ）
【００２０】
実施例２
Ｎ−（２−｛［２−（２，６−ジフルオロアニリノ）エチル］スルホニル｝エチル）−２，６−ジフルオロアニリン（３）および（２−エテンスルホニルエチル）−２，６−ジフルオロフェニルアミン（２）の調製（反応図式Ｉ、構造式３および２、双方のＲ１はフッ素原子である）
実施例１で開始した反応から約５ないし６時間後、混合物のごく一部を分離し、クロマトグラフィーによって精製して構造式２および３を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ）／化合物（３）：６．８０（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，４Ｈ），３．３２（ｔ，４Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ）／化合物２：６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ）
【００２１】
実施例３
４−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリン１，１−ジオキサイドの調製（反応図式Ｉ、構造式５、双方のＲ１はフッ素原子である）
３Ｌの酢酸中の実施例１の生成物（３００ｇ，１．２１モル）の懸濁液に、硝酸（２５５ｍＬ，約６モル，発煙，９０％）を室温にて３０分間にわたって添加する。黄色の沈殿が数分内に形成され、経時的に増加する。反応を１８時間室温に保ち、しかる後、それを６Ｌの水に注ぐ。２時間攪拌した後、黄色懸濁液を濾過する。沈殿を水（１．５Ｌ×３）およびＥｔＯＨ（０．５Ｌ×２）で洗浄し、オーブン中にて５０℃で一晩乾燥して、３３３ｇ（９４％）の表記化合物を固体として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ）：８．０５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ）
【００２２】
実施例４
４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロアニリンの調製（反応図式Ｉ、構造式６、双方のＲ１はフッ素原子である）
オートクレーブに実施例３の生成物（７．０ｋｇ，２４モル，１．０当量）を添加する。ラネーニッケル（１．４ｋｇ）を活性化し、４ＬのＴＨＦに懸濁させる。スラリーをオートクレーブに添加し、さらにＴＨＦ（６６Ｌ）を添加する。混合物を完了するまで４０℃および４０ｐｓｉのＨ２にて加熱する。混合物を濾過し、濾液を次の工程で直接用いる。濾液のごく一部を濃縮し、イソプロパノール中で再結晶して表記化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（δ）：６．１７（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ）
【００２３】
実施例５
４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸イソブチルの調製（反応図式Ｉ、構造式７、双方のＲ１はフッ素原子である）
ＴＨＦ中の実施例４の生成物（１２．６ｋｇ，４８モル，１．０当量）溶液を含有する４００Ｌのガラスでライニングしたリアクターに、４７％炭酸カリウム溶液（１４．１ｋｇ，４８モル，１．０当量）を添加する。混合物を約４５℃まで加熱する。クロロギ酸イソブチル（７．２ｋｇ，５３モル，１．１当量）を、反応温度を４５℃および５５℃の間に維持しつつ混合物に添加する。反応を４５℃および５５℃にて攪拌する。一旦完了したように見えれば、水（４５Ｌ）を１５分間にわたってゆっくり添加することによって、反応をクエンチする。反応混合物を２５℃まで冷却し、相を分離する。ＴＨＦ溶液を１５０Ｌのイソプロパノールおよび５０Ｌの水懸濁液に取り換える。スラリーを５℃までゆっくりと冷却する。次いで、黄色スラリーを濾過し、ケーキを冷イソプロパノール（２×３０Ｌ）で洗浄する。黄色固体を６０℃のＮ２で乾燥して、表記化合物を固体（１４．２ｋｇ，８２％収率）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ）：７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ）
【００２４】
実施例６
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドの調製（反応図式Ｉ、構造式８、双方のＲ１はフッ素原子である）
【００２５】
【化３】
2004521937.tif 000004
【００２６】
乾燥した窒素をパージした４００Ｌのガラスライニングしたリアクターに、ＬｉＯｔＢｕ（６．９６ｋｇ，８７モル，３．０当量）、実施例５の生成物（１０．５０ｋｇ，２９モル，１．０当量）および分岐オクタン（７０Ｌ）を添加する。スラリーを約２０℃まで冷却する。次いで、ＤＭＦ（１０Ｌ）を２５分間にわたってゆっくりと添加し、スラリーを３０分間攪拌する。メタノール（１．８６ｋｇ，５８モル，２．０当量）を２５分間にわたってゆっくりと添加する。該系を分岐オクタン（１Ｌ）ですすぎ、スラリーを約１５℃で攪拌する。乾燥した窒素をパージした２００Ｌのガラスライニングしたリアクターに（Ｓ）−Ｎ−［２−（アセチルオキシ）−３−クロロプロピル］アセトアミド（１１．２２ｋｇ，５８モル，２．０当量）およびＤＭＦ（９．４Ｌ）を添加する。（Ｓ）−Ｎ−［２−（アセチルオキシ）−３−クロロプロピル］アセトアミドは当該分野で知られており、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．４４，７９３７−７９４０頁およびＷＯ  ９９２４３９３に記載された手法に従って調製することができる。完全に固体を溶解させるために、溶液を約２５℃ないし３０℃にて１時間攪拌する。温度を１５℃および１６℃の間に維持しつつ、この淡黄色溶液を１．５時間にわたってスラリーにゆっくりと添加する。該系を分岐オクタン（２０Ｌ）ですすぐ。１５時間後、ＨＰＬＣアッセイは約９４％の変換を示した。氷酢酸（３．４８ｋｇ，５８モル，２．０当量）を３０分間にわたってゆっくりと添加し、続いてメタノール（１４Ｌ）の系すすぎを添加する。二相溶液を１時間攪拌し、次いで、分離する。上方有機相をメタノール（１４Ｌ）およびＤＷ水（４．７Ｌ）で再度抽出する。層を分離する。合わせた下方水性有機相に、ＣＨ２Ｃｌ２（３２Ｌ）およびＤＷ水（３２Ｌ）を添加する。二相溶液を攪拌し、層を分離する。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１１Ｌ）で再度２回抽出する。次いで、真空下で、合わせた有機層を約７０Ｌまで蒸留し、次いで、蒸留および約８０Ｌの合計容量を維持しつつ、ｎ−ＢｕＯＨ（２１０Ｌ）をゆっくりと添加する。一旦添加が完了すれば、スラリーを約５８Ｌの最終容量まで濃縮し、約４０℃まで冷却する。イソプロピルアルコール（５３Ｌ）を３０分間にわたってスラリーにゆっくりと添加し、次いで、２時間にわたってゆっくりと０℃までさらに冷却する。３０分間攪拌した後、固体を濾過し、ケーキを冷イソプロパノール（３×５３Ｌ）で３回洗浄する。黄色固体を６０℃のＮ２で乾燥して、表記化合物を固体（９．３ｋｇ，７９％収率）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）１．８３（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．７８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
【国際公開パンフレット】
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2004521937.tif 000009
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【国際調査報告】
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