(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＹは、明細書に定義したとおりである）で示されるジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン誘導体に関する。本発明は、さらにこれらの化合物を含む薬剤、それらの製造方法並びに急性及び／又は慢性の神経障害の治療又は予防用の薬剤製造のためのそれらの使用に関する。
2004525965.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ；
【化１】
2004525965.tif 000028
〔式中、
Ｒ1は、シアノ、
フルオロ−低級アルキル、
低級アルコキシ、
フルオロ−低級アルコキシ、又は
ピロール−１−イル（これは、非置換であるか、又はフルオロ、クロロ、シアノ、フェニル（これは、場合によりハロゲンで置換されている）、−（ＣＨ2）1-4−ヒドロキシ、フルオロ−低級アルキル、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ″、−（ＣＨ2）1-4−ＮＲ′Ｒ″、ヒドロキシ−低級アルコキシ及び−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ′Ｒ″からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ2は、Ｒ1が、上記で定義された場合により置換されているピロール−１−イルである場合、水素であるか、又は
ハロゲン、
ヒドロキシ、
低級アルキル、
フルオロ−低級アルキル、
低級アルコキシ、
ヒドロキシメチル、
ヒドロキシエトキシ、
低級アルコキシ−（エトキシ）n（ここで、ｎ＝１〜４）、
低級アルコキシメチル、
シアノメトキシ、
モルホリン−４−イル、
チオモルホリン−４−イル、
１−オキソチオモルホリン−４−イル、
１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、
４−オキソピペリジン−１−イル、
４−アルコキシ−ピペリジン−１−イル、
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、
４−ヒドロキシエトキシ−ピペリジン−１−イル、
４−低級アルキル−ピペラジン−１−イル、
アルコキシカルボニル、
２−ジアルキルアミノ−エチルスルファニル、
Ｎ，Ｎ−ビス低級アルキルアミノ低級アルキル、
カルバモイルメチル、
アルキルスルホニル、
低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、
アルキルカルボキシ−低級アルキル、
カルボキシ−低級アルキル、
アルコキシカルボニルメチルスルファニル、
カルボキシメチルスルファニル、
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル、
カルボキシ−低級アルコキシ、
シアノ−低級アルキル、
２，３−ジヒドロキシ−低級アルコキシ、
カルバモイルメトキシ、
２−オキソ−〔１，３〕−ジオキソラン−４−イル−低級アルコキシ、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ−低級アルキルアミノ、
ヒドロキシカルバモイル−低級アルコキシ、
２，２−ジメチル−テトラヒドロ−〔１，３〕ジオキソロ〔４，５ｃ〕−ピロール−５−イル、
低級アルコキシ−カルバモイル−低級アルコキシ、
３Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、
３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、
２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、
低級アルキル−カルバモイルメトキシ、又は
アミノカルバモイル−低級アルコキシであり；
Ｙは、−ＣＨ＝又は＝Ｎ−であり；
Ｒ3は、ハロゲン、
低級アルキル、
フルオロ−低級アルキル、
低級アルコキシ、
シアノ、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ″、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″、又は
場合により置換されている５員芳香族複素環（これは、ハロゲン、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、シアノ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ″、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、又は低級アルキル（これは、場合によりフルオロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ又はカルバモイルオキシにより置換されている）により置換されていてもよい）であり；
Ｒ′は、水素、
低級アルキル、
Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル、
フルオロ−低級アルキル、又は
２−低級アルコキシ低級アルキルであり；
Ｒ″は、水素、
低級アルキル、
Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル、
フルオロ−低級アルキル、
２−低級アルコキシ低級アルキル、
−（ＣＨ2）2-4−ジ−低級アルキルアミノ、
−（ＣＨ2）2-4−モルホリニル、
−（ＣＨ2）2-4−ピロリジニル、
−（ＣＨ2）2-4−ピペリジニル、又は
３−ヒドロキシ−低級アルキルであり；
ｎは０、１、２、３又は４である〕
で示される化合物、及びその薬学的に許容されうる付加塩。
【請求項２】
Ｒ1が、トリフルオロメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、モルホリンである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、
４−（８−モルホリン−４−イル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル、
４−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−７−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル〕−７−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔３−（３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−７−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、及び
４−〔３−（５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェニル〕−７−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オンからなる群より選択される、請求項２及び３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、チオモルホリンである、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
化合物が、
４−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−７−チオモルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、及び
４−（４−オキソ−８−チオモルホリン−４−イル−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ピペリジン−２−カルボニトリルからなる群より選択される、請求項２及び５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、低級アルコキシである、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、
７−メトキシ−４−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−メトキシ−４−〔３−（５−ピロリジン−１−イルメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−（８−エトキシ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル、
４−〔３−（５−シクロプロピルアミノメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−７−エトキシ−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−エトキシ−４−（３−｛５−〔（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル〕−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル｝−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−エトキシ−４−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、及び
７−メトキシ−４−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オンからなる群より選択される、請求項２及び７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、低級アルキル又はハロゲンである、請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、
４−（８−メチル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル、
７−クロロ−４−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−クロロ−４−〔３−（５−シクロプロピルアミノメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔３−（５−シクロプロピルアミノメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−メチル−４−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−クロロ−４−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−クロロ−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−クロロ−４−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−メチル−４−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−メチル−４−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔３−（２−ヒドロキシメチル−５−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、及び
４−〔３−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オンからなる群より選択される、請求項２及び９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が、非置換のピロール−１−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2が、水素、ハロゲン、低級アルコキシ−エトキシ又は低級アルコキシである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、
４−（３−ヨード−フェニル）−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔３−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
８−ピロール−１−イル−４−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−（３−オキサゾール−２−イル−フェニル）−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
５−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
４−〔３−（４−ヒドロキシメチル−オキサゾール−２−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、及び
４−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オンからなる群より選択される、請求項１１及び１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1が、置換されているピロール−１−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2が、水素又は低級アルコキシである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、
４−（２−クロロ−フェニル）−１−〔２−（３−シアノ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
３−〔４−オキソ−７−（３−フェニル−ピロール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベンゾニトリル、及び
３−〔７−（２−tert−ブチル−ピロール−１−イル）−８−メトキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベンゾニトリルからなる群より選択される、請求項１４及び１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1が、シアノである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、モルホリン又はチオモルホリンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ3が、シアノ又は場合により置換されている５員芳香族複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含む薬剤。
【請求項２１】
精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害及び記憶障害を含む、急性及び／又は慢性神経障害の治療又は予防のための、請求項２０記載の薬剤。
【請求項２２】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式II：
【化２】
2004525965.tif 000029
で示される化合物を、式IV又はIVa：
【化３】
2004525965.tif 000030
（式中、Ｒは、低級アルキル、好ましくはエチル又はtert−ブチルである）で示される化合物と反応させて、式III：
【化４】
2004525965.tif 000031
で示される化合物にすること、次いでこれが、アミノ基の脱保護及び環化を受けることにより、式Ｉ：
【化５】
2004525965.tif 000032
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＹは、上記と同義である）で示される化合物を得ること、あるいは
ｂ）式VI：
【化６】
2004525965.tif 000033
で示される化合物を式IV：
【化７】
2004525965.tif 000034
で示される化合物と反応させて、式Ｖ：
【化８】
2004525965.tif 000035
で示される化合物にすること、次いでこれが、ニトロ基の還元及び環化を受けることにより、式Ｉ：
【化９】
2004525965.tif 000036
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＹは、上記と同義である）で示される化合物を得ること、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法又は同等な方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
疾患を処置又は予防するための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害及び記憶障害を含む、急性及び／又は慢性神経障害の治療又は予防用薬剤の製造のための、請求項１〜１９記載の１つ以上の化合物及び／又は１つ以上のその薬学的に許容されうる酸付加塩の使用。
【請求項２６】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化１０】
2004525965.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｒ1は、シアノ、
フルオロ−低級アルキル、
低級アルコキシ、
フルオロ−低級アルコキシ、又は
ピロール−１−イル（これは、非置換であるか、又はフルオロ、クロロ、シアノ、フェニル（これは、場合によりハロゲンで置換されている）、−（ＣＨ2）1-4−ヒドロキシ、フルオロ−低級アルキル、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ″、−（ＣＨ2）1-4−ＮＲ′Ｒ″、ヒドロキシ−低級アルコキシ及び−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＲ′Ｒ″からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ2は、Ｒ1が、上記で定義された場合により置換されているピロール−１−イルである場合、水素であるか、又は
ハロゲン、
ヒドロキシ、
低級アルキル、
フルオロ−低級アルキル、
低級アルコキシ、
ヒドロキシメチル、
ヒドロキシエトキシ、
低級アルコキシ−（エトキシ）n（ここで、ｎ＝１〜４）、
低級アルコキシメチル、
シアノメトキシ、
モルホリン−４−イル、
チオモルホリン−４−イル、
１−オキソチオモルホリン−４−イル、
１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、
４−オキソピペリジン−１−イル、
４−アルコキシ−ピペリジン−１−イル、
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、
４−ヒドロキシエトキシ−ピペリジン−１−イル、
４−低級アルキル−ピペラジン−１−イル、
アルコキシカルボニル、
２−ジアルキルアミノ−エチルスルファニル、
Ｎ，Ｎ−ビス低級アルキルアミノ低級アルキル、
カルバモイルメチル、
アルキルスルホニル、
低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、
アルキルカルボキシ−低級アルキル、
カルボキシ−低級アルキル、
アルコキシカルボニルメチルスルファニル、
カルボキシメチルスルファニル、
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル、
カルボキシ−低級アルコキシ、
シアノ−低級アルキル、
２，３−ジヒドロキシ−低級アルコキシ、
カルバモイルメトキシ、
２−オキソ−〔１，３〕−ジオキソラン−４−イル−低級アルコキシ、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ−低級アルキルアミノ、
ヒドロキシカルバモイル−低級アルコキシ、
２，２−ジメチル−テトラヒドロ−〔１，３〕ジオキソロ〔４，５ｃ〕−ピロール−５−イル、
低級アルコキシ−カルバモイル−低級アルコキシ、
３Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、
３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、
２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、
低級アルキル−カルバモイルメトキシ、又は
アミノカルバモイル−低級アルコキシであり；
Ｙは、−ＣＨ＝又は＝Ｎ−であり；
Ｒ3は、ハロゲン、
低級アルキル、
フルオロ−低級アルキル、
低級アルコキシ、
シアノ、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ″、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″、又は
場合により置換されている５員芳香族複素環（これは、ハロゲン、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、シアノ、−（ＣＨ2）n−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ2）n−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ″、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、又は低級アルキル（これは、場合によりフルオロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ又はカルバモイルオキシにより置換されている）により置換されていてもよい）であり；
Ｒ′は、水素、
低級アルキル、
Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル、
フルオロ−低級アルキル、又は
２−低級アルコキシ低級アルキルであり；
Ｒ″は、水素、
低級アルキル、
Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル、
フルオロ−低級アルキル、
２−低級アルコキシ低級アルキル、
−（ＣＨ2）2-4−ジ−低級アルキルアミノ、
−（ＣＨ2）2-4−モルホリニル、
−（ＣＨ2）2-4−ピロリジニル、
−（ＣＨ2）2-4−ピペリジニル、又は
３−ヒドロキシ−低級アルキルであり；
ｎは０、１、２、３又は４である〕
で示される化合物、及びその薬学的に許容されうる付加塩に関する。
【０００４】
驚くべきことに、式Ｉの化合物は、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストであることが見い出された。式Ｉの化合物は、有益な治療特性により識別される。
【０００５】
中枢神経系（ＣＮＳ）では、刺激の伝達は、ニューロンにより送り出される神経伝達物質と神経受容体との相互作用により生じる。
【０００６】
ＣＮＳにおける最も普通に存在する神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、多数の生理学的過程において決定的に重要な役割を演じる。グルタミン酸依存性刺激受容体は、２つの主要な群に類別される。第１の主要な群は、リガンド依存性イオンチャネルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第２の主要な群を形成し、そして更に、Ｇタンパク質共役型受容体のファミリーに属する。
【０００７】
現在のところ、このようなｍＧｌｕＲの８つの異なるメンバーが知られており、このうち幾つかには、サブタイプさえある。構造パラメーターである、二次代謝物の合成に及ぼす異なる影響、及び低分子量化合物に対する異なる親和性に基づいて、これら８つの受容体は、３つのサブグループに細分することができる：ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はＩ群に属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３はII群に属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８はIII群に属する。
【０００８】
II群に属する代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害及び記憶障害のような、急性及び／又は慢性神経疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０００９】
これに関連して他の処置可能な適応症は、バイパス術又は移植、脳への乏しい血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素、心停止及び低血糖によって引き起こされる、脳機能の制限である。更に別の治療可能な適応症は、慢性及び急性疼痛、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する痴呆症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン病又は医薬に起因するパーキンソン病、更には例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、アヘン嗜癖、不安、嘔吐、ジスキネジア及び鬱病のような、グルタミン酸欠乏作用に至る症状である。
【００１０】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩（それ自体及び薬学的活性物質として）、それらの製造法、本発明の化合物に基づく薬物及びそれらの製造法、ならびに前記種の疾病の抑制又は防止及び対応する薬剤の製造における本発明の化合物の使用である。
【００１１】
式Ｉの化合物はまた、そのプロドラッグの形態で使用することができる。例としては、エステル、Ｎ−オキシド、リン酸エステル、グリコールアミドエステル、グリセリド結合体などがある。プロドラッグは、本化合物の価値に、吸収の優位、脳への分布と輸送における薬物動態の優位を加える。プロドラッグは、本化合物の価値に、吸収の優位、脳への分布と輸送における薬物動態の優位を加える。
【００１２】
本発明の化合物の全ての互変異性体も、本発明に包含される。
【００１３】
本発明の範囲における好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ1が、トリフルオロメチルであるものである。例示される好ましいものは、Ｒ2がモルホリンである化合物であり、例えば下記の化合物である：
４−（８−モルホリン−４−イル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル、
４−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−７−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル〕−７−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔３−（３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−７−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、及び
４−〔３−（５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェニル〕−７−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン。
【００１４】
また好ましいものは、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ2がチオモルホリンである、式Ｉの化合物である。以下は、そのような化合物の例である：
４−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−７−チオモルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、及び
４−（４−オキソ−８−チオモルホリン−４−イル−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル。
【００１５】
更に好ましいものは、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ2が低級アルコキシである、式Ｉの化合物である。このような化合物の例は、下記のものである：
７−メトキシ−４−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−メトキシ−４−〔３−（５−ピロリジン−１−イルメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−（８−エトキシ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル、
４−〔３−（５−シクロプロピルアミノメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−７−エトキシ−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−エトキシ−４−（３−｛５−〔（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル〕−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル｝−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−エトキシ−４−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、及び
７−メトキシ−４−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン。
【００１６】
また好ましいものは、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ2が、低級アルキル又はハロゲンである、式Ｉの化合物である。以下は、そのような化合物の例である：
４−（８−メチル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル、
７−クロロ−４−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−クロロ−４−〔３−（５−シクロプロピルアミノメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔３−（５−シクロプロピルアミノメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−メチル−４−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−クロロ−４−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−クロロ−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−クロロ−４−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
７−メチル−４−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
７−メチル−４−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔３−（２−ヒドロキシメチル−５−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、及び
４−〔３−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン。
【００１７】
更に好ましくは、Ｒ1が非置換のピロール−１−イルである、式Ｉの化合物である。例示される好ましいものは、Ｒ2が、水素、ハロゲン、低級アルコキシ−エトキシ又は低級アルコキシである化合物であり、例えば、以下の化合物である：
４−（３−ヨード−フェニル）−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−〔３−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
８−ピロール−１−イル−４−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
４−（３−オキサゾール−２−イル−フェニル）−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、
５−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
４−〔３−（４−ヒドロキシメチル−オキサゾール−２−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン、及び
４−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン。
【００１８】
更に好ましくは、Ｒ1が置換されているピロール−１−イルである、式Ｉの化合物である。例示される好ましいものは、Ｒ2が、水素又は低級アルコキシである化合物であり、例えば下記の化合物である：
４−（２−クロロ−フェニル）−１−〔２−（３−シアノ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
３−〔４−オキソ−７−（３−フェニル−ピロール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベンゾニトリル、及び
３−〔７−（２−tert−ブチル−ピロール−１−イル）−８−メトキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベンゾニトリル。
【００１９】
更に好ましいものは、Ｒ1がシアノである化合物である。
【００２０】
好ましくは、Ｒ2が、モルホリン又はチオモルホリンである、更なる化合物である。  本発明の範囲における好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ3が、シアノ又は場合により置換されている５員芳香族複素環（−ＣＨ2ＯＨにより置換されていてもよい）である、更なる化合物である。
【００２１】
本説明において使用される「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルなどのような、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素残基を意味する。
【００２２】
「低級アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合している、前記と同義の低級アルキル残基を意味する。「低級アルコキシ」残基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含む。
【００２３】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００２４】
「フルオロ−低級アルキル」という用語は、１個以上の水素原子が、フルオロによって置換されていてもよい、低級アルキル残基を意味する。
【００２５】
「フルオロ−低級アルコキシ」という用語は、１個以上の水素原子が、フルオロによって置換されている、前記と同義の低級アルコキシ残基を意味する。
【００２６】
「低級アルコキシ−（エトキシ）m」（ここで、ｍは、１、２、３又は４である）は、１〜４個の−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−基を介して結合している、前記と同義の低級アルコキシ残基、例えば、２−メトキシ−エトキシを意味する。
【００２７】
「Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのような、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。
【００２８】
「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して結合している、前記と同義の低級アルキル残基、例えば、メチルスルファニルを意味する。
【００２９】
「５員芳香族複素環」という表現は、フラン、チオフェン、チアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール及びテトラゾールを包含する。好ましい複素環は、１，２，３−トリアゾール、イソオキサゾール、１，３−オキサゾール、１，３−チアゾール、１，３，４−オキサジアゾール又はイミダゾールである。
【００３０】
「場合により置換されている」とは、ある基が、指定の群から独立に選択される、１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されていても、又はされていなくともよいことを意味する。
【００３１】
「薬学的に許容しうる付加塩」という用語は、無機又は有機の酸又は塩基から誘導される任意の塩を意味する。
【００３２】
一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、
ａ）式II：
【００３３】
【化１１】
2004525965.tif 000004
【００３４】
で示される化合物と、式（IV）又は（IVa）：
【００３５】
【化１２】
2004525965.tif 000005
【００３６】
（式中、Ｒは、低級アルキル、好ましくはエチル又はtert−ブチルである）で示される化合物と反応させて、式III：
【００３７】
【化１３】
2004525965.tif 000006
【００３８】
で示される化合物にすること、次いでこれが、アミノ基の脱保護及び環化を受けることにより、式Ｉ：
【００３９】
【化１４】
2004525965.tif 000007
【００４０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＹは、上記と同義である）で示される化合物を得ること、あるいは
ｂ）式VI：
【００４１】
【化１５】
2004525965.tif 000008
【００４２】
で示される化合物を式IV：
【００４３】
【化１６】
2004525965.tif 000009
【００４４】
で示される化合物と反応させて、式Ｖ：
【００４５】
【化１７】
2004525965.tif 000010
【００４６】
で示される化合物にすること、次いでこれが、ニトロ基の還元及び環化を受けることにより、式Ｉ：
【００４７】
【化１８】
2004525965.tif 000011
【００４８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＹは、上記と同義である）で示される化合物を得ること、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換すること、を含む方法に従って製造することができる。
【００４９】
【化１９】
2004525965.tif 000012
【００５０】
一般式（Ｉ）（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記と同義である）の化合物は、スキームＡにより、一般式IIの化合物からアシル化−脱保護−環化の順序を介して調製することができる。
【００５１】
例えば、式IIの化合物を、Ｙ及びＲ3が上記と同義である、ジオキシノンIVと、トルエン又はキシレンのような不活性溶媒中で、高温（好ましくは８０℃と１６０℃の間）で反応させることにより、一般式IIIの化合物が生じる。
【００５２】
あるいは、一般式IIIの化合物はまた、例えば、一般式（II）の化合物と、Ｙ及びＲ3が上記と同義である、β−ケトエステル（一般式IVa）との、ジオキシノンとの反応について記載されたものと同じ条件を用いる反応によって調製することができる。
【００５３】
次いで、一般式IIIの化合物中のＢＯＣ保護基を開裂し、同時に脱保護化合物を環化することによって、目的の一般式Ｉの化合物が得られる。あるいは、例えば、Ｆｍｏｃ又はベンジルオキシカルボニル（Ｚ）のような、任意の他の適切なアミノ保護基をＢＯＣ基の代わりに使用することができる。
【００５４】
脱保護−環化工程は、式IIIの化合物を、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のようなブレンステッド（Bronsted）酸により、ジクロロメタン（ＤＣＭ）のような不活性溶媒中で処理することにより実施できる。この反応は、好ましくは０℃〜５０℃の温度で行われる。また、反応混合物中でアニソール又は１，３−ジメトキシベンゼンをカルボカチオン捕捉剤として使用することも有利であろう。
【００５５】
【化２０】
2004525965.tif 000013
【００５６】
加えて、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が上記と同義である一般式Ｉの化合物は、スキームＢに従って、例えば、一般式Ｖの化合物中のニトロ基をアミノ基に還元し、次いで反応混合物を加熱して環化を達成することにより調製することができる。本還元は、例えば、適切な触媒、例えばラネーニッケルなどの存在下で水素ガスを使用して実施することができる。別の可能な還元方法は、塩化スズ（II）（ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ）を、エタノール中、７０℃〜８０℃の温度で使用すること、鉄粉末及び酢酸を、ＴＨＦ、水及びエタノールの混合物中、５０℃〜８０℃の温度で使用すること、また、亜鉛粉末を、塩化アンモニウムの存在下、２０℃〜８０℃の温度で使用することである。一般式Ｉの各化合物についての厳密な条件は、実験の部に見い出すことができる。
【００５７】
一般式Ｖ（式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記と同義である）の化合物は、スキームＢに従って、例えば、一般式VIの化合物を、例えば、トルエン又はキシレンのような不活性溶媒中、高温、好ましくは８０℃〜１６０℃の温度で、ジオキシノン（一般式IV）と反応させることにより調製することができる。
【００５８】
【化２１】
2004525965.tif 000014
【００５９】
Ｒ1及びＲ2が上記と同義である、一般式IIの化合物は、スキームＣに従って、Ｒ1及びＲ2が上記と同義である、一般式VIIの化合物中のニトロ基をアミノ基に還元することによって調製することができる。この還元は、例えば、適切な触媒、例えばラネーニッケル又はパラジウム担持炭素などの存在下で水素ガスを使用して実施することができる。別の可能な還元方法は、塩化スズ（II）（ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ）を、エタノール中、７０℃〜８０℃の温度で（Tetrahedron Lett. 1984, 25, 839に記載されているように）、あるいはＤＭＦ、ＤＭＡ又はＮＭＰなどのような極性非プロトン性溶媒中、場合により例えば、ピリジン又はトリエチルアミンなどのような塩基の存在下、０℃〜８０℃の温度で使用することである。別の適切な方法は、亜鉛末を、塩化アンモニウムの存在下、例えば、水又はエタノールのようなプロトン性溶媒中、２０℃〜８０℃の温度で使用することである。一般式IIの各化合物についての厳密な条件は、実験の部に見い出すことができる。
【００６０】
Ｒ1及びＲ2が上記と同義である、一般式VIIの化合物は、個々のＲ1及びＲ2残基に応じて異なる経路により調製することができる。
【００６１】
【化２２】
2004525965.tif 000015
【００６２】
スキームＤに記載のように、Ｒ1が上記と同義であり、Ｒがクロロ又はフルオロであり、そしてＲ′が水素である、一般式VIIaの化合物は、Ｒ1が上記と同義であり、Ｒがクロロ又はフルオロであり、そしてＲ′が水素である、一般式VIaの化合物のアミノ基をtert−ブトキシカルボニル−基（ＢＯＣ）で保護することにより調製できる。アミノ官能基の保護のための１つの可能性は、例えば、一般式VIaの化合物を炭酸セシウムのような塩基の存在下で炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることである。本反応は、アセトン又はブタノンなどのような極性溶媒中、２０℃〜８０℃の温度で実施することができる。
【００６３】
あるいは、アミノ基の保護は、Ｒ1が上記と同義であり、Ｒがクロロ又はフルオロであり、そしてＲ′が水素である、一般式VIaの化合物を、好ましくはＥｔＯＡｃ又は１，４−ジオキサンのような非プロトン性溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、ジホスゲンにより処理して中間体のイソシアナートを調製し、そして次にジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどのような溶媒中、２０℃〜８５℃の温度で、tert−ブタノールによりこのイソシアナートを処理することによって、一般式Vaの目的化合物を得ることにより達成することができる。
【００６４】
この保護工程を達成するための別の適切な方法は、Ｒ1が上記と同義であり、Ｒがクロロ又はフルオロであり、そしてＲ′が水素である、一般式VIaの化合物を、テトラヒドロフランなどのような非プロトン性溶媒中でＤＭＡＰの存在下、炭酸ジ−tert−ブチルにより処理してジ−ＢＯＣ化合物の中間体を形成し、続いてジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタンのような非プロトン性溶媒中、０℃〜２０℃の温度で、例えば、ＴＦＡのようなブレンステッド酸により処理する単一ＢＯＣ基の選択的除去により、一般式Vaの目的化合物を得ることである。
【００６５】
一般式IXaの化合物を製造する更に別の適切な方法は、Ｒ1が上記と同義であり、Ｒがクロロ又はフルオロであり、そしてＲ′がアセチルである、一般式VIaの化合物を、テトラヒドロフランなどのような非プロトン性溶媒中でＤＭＡＰの存在下、炭酸ジ−tert−ブチルで処理してＮ−Ａｃ−ＢＯＣ化合物の中間体を形成し、続いてテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，４−ジオキサンのような非プロトン性溶媒中、０℃〜２０℃の温度で、例えば、アンモニア水（ＮＨ4ＯＨ）のようなブレンステッド塩基により処理する単一ＢＯＣ基の選択的除去により、一般式Vaの目的化合物を得ることである。
【００６６】
明らかに、スキームＤで示されているアミノ官能の保護は、多数の市販されている出発物質、若しくは当業者に既知の標準変換〔例えば、J. Med. Chem. 1994, 37, 467に記載のニトロ化、続く新たに導入されたニトロ基のオルト位置におけるハロゲン化物の選択的アンモノリシス、又はOrg. Synth. 1945, 25, 78若しくはJ. Med. Chem. 1985, 28, 1387に記載のアセトアニリド化合物のオルトニトロ化、続く、例えば水酸化カリウム水溶液若しくは塩酸水溶液による脱アセチル化〕により合成された化合物に適用して、Ｒ1が上記と同義であり、Ｒが、クロロ又はフルオロであり、そしてＲ′が水素である一般式VIaの対応する２−ニトロアニリン、又はＲ1が上記と同義であり、Ｒが、クロロ又はフルオロであり、そしてＲ′がアセチルである、一般式IXaの２−ニトロアセトアニリドを製造することができる。本発明で使用される各化合物についての厳密な条件は、実験の部に見い出すことができる。
【００６７】
スキームＥにより、Ｒ1が上記と同義の場合により置換されているピロール−１−イルであり、そしてＲが、水素又はクロロである、一般式VIｂの化合物は、市販の２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミン〔ＣＡＳ番号５３０７−１４−２〕〔ここで、Ｒ＝Ｈ〕、又は既知の５−クロロ−２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミン〔ＣＡＳ番号２６１９６−４５−２〕〔ここで、Ｒ＝Ｃｌ〕から、J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1003に記載されているように、４−アミノ基と一般式Ｘの適切な置換２，５−ジメトキシテトラヒドロフランとの選択的縮合により調製することができる。
【００６８】
【化２３】
2004525965.tif 000016
【００６９】
本反応は、好ましくは、例えば、酢酸又はプロピオン酸などのような酸性媒体中で、４０℃〜１２０℃の温度で行われる。各化合物についての厳密な条件は、実験の部に見い出すことができる。
【００７０】
スキームＥによると、Ｒ1がピロール−１−イル（場合により上記と同様に置換されている）であり、そしてＲ2もまた上記と同義である、一般式VIcの化合物は、Ｒ2が上記と同義である、一般式IXbのＮ−（５−アミノ−２−ニトロ−フェニル）−アセトアミド化合物から、２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミンとの反応で記載されたように、５−アミノ基と、一般式Ｘの適切な置換２，５−ジメトキシテトラヒドロフランとの同様の縮合反応を実施することにより調製できる。Ｒ1がピロール−１−イル（場合により上記と同様に置換されている）であり、そしてＲ2もまた上記と同義である、一般式VIcの化合物を製造する、Ｒ1がピロール−１−イル（場合により上記と同様に置換されている）であり、そしてＲ2もまた上記と同義である、一般式IXcの化合物の脱アセチル化は、当業者に既知の標準的な酸性又は塩基性加水分解反応により実施することができ、本発明で使用される各化合物についての厳密な条件は、実験の部に見い出すことができる。
【００７１】
Ｒ2が上記と同義である、一般式IXbの対応するＮ−（５−アミノ−２−ニトロ−フェニル）−アセトアミドの合成、続く当業者に既知の標準手順及び本発明で使用される各化合物についての厳密な条件は、実験の部に見い出すことができる。
【００７２】
Ｒa、Ｒb及びＲcが、ピロール−１−イル化合物についての概括的な請求項に上記されたものと同義である、一般式Ｘの対応する置換２，５−ジメトキシテトラヒドロフランは、市販されているか、又は適切な置換フランから、スキームＦに示されるように合成されるかのいずれかである。対応する置換基は、場合により当業者には知られている適切な保護基で保護することができるか、あるいはピロール環の合成後に導入することができる。この２段階の連続反応は、フランをＭｅＯＨ中で、例えば−３５℃のような低温で臭素と反応させ、次に、例えば、トリエチルアミンなど、又は炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムなどのような塩基で処理することからなる。Ｒa、Ｒb及びＲcが上記と同義である、得られた一般式VIIIの２，５−ジメトキシジヒドロフランは、好ましくはＭｅＯＨ中で、例えば、パラジウム担持炭素又はラネーニッケルなどのような触媒での接触水素化により還元することができ、これによって目的の一般式Ｘの２，５−ジメトキシテトラヒドロフランが生成する。この連続反応の一例は、Tetrahedron 1971, 27, 1973-1996に見い出すことができる。
【００７３】
【化２４】
2004525965.tif 000017
【００７４】
合成すべき個々の化合物についての厳密な条件は、実験の部に見い出すことができる。
【００７５】
【化２５】
2004525965.tif 000018
【００７６】
Ｒ1がピロール−１−イル（場合により上記と同様に置換されている）である、一般式VIcの化合物の別の調製方法は、スキームＦで示されているように、Ｒがクロロ又はフルオロであり、そしてＲ2が上記と同義である、一般式VIdの化合物を、対応するピロールと求核置換反応させることである。本反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン又はジメチルスルホキシドなどのような極性非プロトン性溶媒中で行われる。塩基は、トリエチルアミンもしくはヒューニッヒ（Huenig's）塩基のような立体障害アミン、ナトリウムメトキシド及びｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルコキシド、又は水素化ナトリウムのような水素化物から選択することができる。本反応は、合成すべき個々の化合物に応じて、２０℃〜１１０℃の温度で実施することができる。本発明で使用される各化合物についての厳密な条件は、実験の部に見い出すことができる。
【００７７】
スキームＨで示されているように、Ｒ2が硫黄原子又は窒素原子を介してそれぞれ結合し、上記と同義のＲ′及びＲ″で置換されている、一般式VIIb及びVIIcの化合物は、Ｒ1が上記と同義であり、そしてＲがクロロ又はフルオロである、式VIIaの化合物から、適切な塩基の存在下、それぞれのアミン又はメルカプタンによる求核置換反応によって調製することができる。
【００７８】
【化２６】
2004525965.tif 000019
【００７９】
本反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン又はジメチルスルホキシドなどのような極性非プロトン性溶媒中で行われる。塩基は、トリエチルアミンもしくはヒューニッヒ（Huenig's）塩基のような立体障害アミン、ナトリウムメトキシド及びｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルコキシド、又は水素化ナトリウムのような水素化物から選択することができる。本反応は、合成すべき個々の化合物に応じて、２０℃〜１１０℃の温度で実施することができる。
【００８０】
スキームＩに示されているように、Ｒ2が酸素原子を介して結合しており、そしてＲ′が上記と同義である、一般式VIIdの化合物は、Ｒ1が上記と同義であり、そしてＲがクロロ又はフルオロである、一般式VIaの化合物から、適切な塩基の存在下、それぞれのアルコール（Ｒ′ＯＨ）との求核芳香族置換反応により、一般式VIeの化合物を製造することによって調製することができる（ここで、アミン官能の保護は、前記と同様に実施することができる）。塩基は、水酸化カリウムのようなブレンステッド塩基の類から選択できる。反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン又はジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒中、２０℃〜１００℃の温度で実施できる。
【００８１】
【化２７】
2004525965.tif 000020
【００８２】
一般式VIIｄの化合物を調製する更に別の方法としては、Ｒ1が上記と同義である、一般式VIIeのＯ−アリル化合物を使用し、スキームＩに概説されたように脱アリル化−アルキル化順序を実施することである。脱アリル化は、好ましくは、例えばウイルキンソン触媒〔（ＰＰｈ3）3ＲｈＣｌ〕のようなロジウム（I)塩又は〔（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ2〕のようなパラジウム（II）塩の存在下、遷移金属触媒異性化し、続いて得られたビニルエーテルを酸性水溶液加水分解することによって実施される。この手順の例はJ. Org. Chem. 1973, 38, 3224に見出すことができる。脱アリル化の別の方法は、例えば、Synthesis 1996, 755で記載されているように、過剰量の第二級アミン、例えば、モルホリンの存在下での〔（ＰＰｈ3）4Ｐｄ〕のようなパラジウム（０）錯体による反応である。Ｒ1が上記と同義である、得られた一般式VIIfのフェノールを一般式VIIｄの目的化合物にアルキル化することは、塩基の存在下、一般式Ｒ−Ｘ（式中、Ｒは、低級アルキル、低級アルケニル、酢酸アルキル又はベンジルの意味を有し、Ｘは、離脱基、例えば、ヨウ化物、臭化物、メタンスルホナート又はトリルスルホナートを表す）の求電子試薬により実施することができる。反応は、好ましくは、極性非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンのような塩素化溶媒、又はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びＮ−メチル−ピロリドンのようなアミド、又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシドで実施される。塩基は、ヒューニッヒ塩基のような立体障害アミン、ナトリウムメトキシド及びtert−ブトキシドのようなアルコキシド、水素化ナトリウムのような水素化物、水酸化カリウムのような水酸化物、炭酸カリウムのような炭酸塩、又は炭酸水素カリウムのような炭酸水素塩から選択できる。本反応は、合成すべき個々の化合物に応じて、−２０℃〜８０℃の温度で実行することができる。Ｒ1が上記と同義であり、そしてＲ2がtert−ブトキシである、一般式VIIdのＯ−tert−ブチル化合物の合成では、Synthesis 1983, 135で記載されているように、一般式VIIfのフェノールをＤＭＦ−ジ−ブチルアセタールにより、トルエン又はベンゼン中、８０℃で処理することができる。
【００８３】
【化２８】
2004525965.tif 000021
【００８４】
合成スキームＪによると、Ｒ2が炭素原子を介して結合し、そして上記と同義である、一般式VIIgの化合物は、例えば、Org. Prep. Proc. Int. 1990, 22, 636-638に記載のように、Ｒ1が上記と同義であり、そしてＲが、クロロ又はフルオロである、一般式VIIaの化合物から、塩基の存在下、マロン酸エステル又は半エステルと求核置換反応させ、続いて、Synthesis 1993, 51に記載のようにアルキルカルボキシラートの１個を脱炭酸反応により除去することによって調製できる。正確な反応条件は、個別の化合物の独自性により変更され、実施例に記載されている。
【００８５】
【化２９】
2004525965.tif 000022
【００８６】
スキームＫにより、一般式IV及びIVaのジオキシノン及びβ−ケトエステル構成単位は、当業者には知られている方法により、対応するカルボン酸誘導体：Ｒ3−ＣＯＲ、即ち、遊離酸、メチル又はエチルエステル及び酸塩化物から調製することができる。対応する化合物についての厳密な条件は、実験の部に見い出すことができる。
【００８７】
薬学的に許容しうる塩は、塩に転換する化合物の性質を考慮しながら、それ自体が公知の方法に従って、容易に製造することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機酸は、式（Ｉ）の塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適している。
【００８８】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストであり、そして精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害及び記憶障害のような、急性及び／又は慢性神経疾患の治療又は予防に使用することができる。他の処置可能な適応症は、バイパス術又は移植、脳への乏しい血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素、心停止及び低血糖によって引き起こされる、脳機能の制限である。更に別の処置可能な適応症は、急性及び慢性疼痛、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳに起因する痴呆、目の損傷、網膜症、特発性パーキンソン病又は医薬に起因するパーキンソン病、更には、グルタミン酸欠乏作用に至る症状（例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、ジスキネジア及び鬱病など）である。
【００８９】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうるその塩は、薬剤として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも遂行することができる。
【００９０】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうるその塩は、医薬製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである；しかし軟ゼラチンカプセル剤の場合は、活性物質の性質に応じて、通常は担体なしにすることが求められる。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などのような補助剤は、式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射液のために使用することができるが、概して必要とされない。坐剤に適した担体は、例えば、天然及び硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００９１】
更に、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含んでもよい。
【００９２】
すでに述べたように、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるそれらの塩、及び治療に不活性な賦形剤を含有する薬剤もまた、本発明の目的であり、そのような薬剤を製造するための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるそれらの塩の１種以上と、所望により、他の治療に有用な物質１種以上とを、治療に不活性な担体１種以上とともに、生薬の剤形にすることを含む方法も同様である。
【００９３】
用量は、広い範囲で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させられる。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が前述の全ての適応症に好ましい。したがって体重７０kgである成人に対する１日用量は、０．７〜１４００mg/日、好ましくは７〜７００mg/日の間である。
【００９４】
本発明はまた、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうるその塩の、特に、前述の種類の急性及び／又は慢性神経障害を制御又は予防する薬剤の製造のための使用に関する。
【００９５】
本発明の化合物は、II群ｍＧｌｕ受容体アンタゴニストである。本化合物は、後述されるアッセイで測定するとき、１０μM以下、通常１μM以下、理想的には０．３μM以下の活性を示す。以下の表に、好ましい化合物の幾つかの固有Ｋｉ値を記載する。
【００９６】
【表１】
2004525965.tif 000023
2004525965.tif 000024
【００９７】
ｍＧｌｕ２をトランスフェクションしたＣＨＯ細胞膜への〔3Ｈ〕−ＬＹ３５４７４０の結合
トランスフェクション及び細胞培養
ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔII中のラットｍＧｌｕ２受容体タンパク質をコードするｃＤＮＡは、Prof. S. Nakanishi（京都、日本）から入手して、インビトロジェン（Invitrogen）（NV Leek、オランダ）製の真核生物発現ベクターｐｃＤＮＡ  Ｉ−ａｍｐにサブクローン化した。このベクター作成体（ｐｃＤ１ｍＧＲ２）は、ネオマイシン耐性の遺伝子をコードするｐｓｖＮｅｏプラスミドと共に、ChenとOkayama（1988）により報告されたリン酸カルシウム法の変法によりＣＨＯ細胞に同時トランスフェクションした。細胞は、ギブコＢＲＬ（Gibco BRL）（バーゼル、スイス）製の、Ｌ−グルタミンを減少（最終濃度２mM）させ１０％透析ウシ胎仔血清を含むダルベッコー修飾イーグル培地で維持した。選択は、Ｇ−４１８（最終濃度１０００ug/mL）の存在下で行った。クローンは、５μg全ＲＮＡの逆転写、これに続く６０mMトリスＨＣｌ（ｐＨ１０）、１５mM（ＮＨ4）2ＳＯ4、２mM  ＭｇＣｌ2、２５単位/mL  Ｔａｑポリメラーゼ中のｍＧｌｕ２受容体特異的プライマー：5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3'及び5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3'を使用するＰＣＲ（３０サイクルの６０℃１分間のアニーリング、７２℃３０秒の伸長、及び９５℃１分の変性）によって同定した。
【００９８】
膜の調製
上述のように培養した細胞を、回収し、冷ＰＢＳで３回洗浄して、−８０℃で凍結した。このペレットを、１０mM  ＥＤＴＡを含む冷２０mM  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁して、ポリトロン（キネマティカ社（Kinematica, AG）、Littau、スイス）で１０，０００rpmで１０秒ホモジェナイズした。４℃で３０分の遠心分離後、ペレットを同じ緩衝液で１回、そして０．１mM  ＥＤＴＡを含む冷２０mM  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ７．４）で１回洗浄した。タンパク質含量は、ウシ血清アルブミンを標準として使用するピアス（Pierce）法（ソコキム（Socochim）、ローザンヌ、スイス）を用いて測定した。
【００９９】
［3Ｈ］−ＬＹ３５４７４０結合
解凍後、膜は、２mM  ＭｇＣｌ2及び２mM  ＣａＣｌ2を含む冷５０mMトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７）（結合緩衝液）に再懸濁した。本測定法における膜の最終濃度は、２５μgタンパク質/mLであった。阻害実験は、１０nM［3Ｈ］−ＬＹ３５４７４０と共に室温で１時間、種々の濃度の試験化合物の存在下でインキュベートした膜で実施した。インキュベーション後、膜は、ワットマン（Whatmann）ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターで濾過して、冷結合緩衝液で５回洗浄した。非特異結合は、１０μM  ＤＣＧIVの存在下で測定した。フィルターの、１０mLのウルチマ−金（Ultima-gold）シンチレーション液（パッカード（Packard）、チューリッヒ、スイス）を含むプラスチックバイアルへの転移後、トリ−カーブ（Tri-Carb）２５００ＴＲカウンター（パッカード、チューリッヒ、スイス）での液体シンチレーションにより放射活性を測定した。
【０１００】
データ解析
阻害曲線は、Ｋｉ値、及びヒル（Hill）係数を与える、４パラメーターのロジスティック式に当てはめた。
【０１０１】
実施例
一般手順Ａ：
２−ニトロアニリン又は２−ニトロアセトアニリドから（２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
方法ａ（２−ニトロアニリンから）：  ＥｔＯＡｃ（４０mL）中のジホスゲン（４．１mL、３４．１mmol）の溶液にＥｔＯＡｃ（２００〜５００mL）中の２−ニトロアニリン（４５．５mmol）の溶液を０℃で加え、混合物を１８時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、褐色の固体を得て、それを高温ヘキサン（２００mL）で粉砕した。固体物質を濾取し、濾液を減圧下で濃縮して、純粋な２−ニトロフェニルイソシアナートを黄色の固体として得た。この物質をＣＨ2Ｃｌ2中の過剰tert−ＢｕＯＨの混合物中で２．５時間還流させた。溶媒を除去すると橙色の固体が残り、これを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色の固体として得た。
【０１０２】
方法ｂ（２−ニトロアニリンから）：  ２−ブタノン（７４０mL）中の２−ニトロアニリン（１４２mmol）及び炭酸セシウム（５５．５ｇ、１７０mmol）の混合物に、２−ブタノン（１７０mL）中のＢｏｃ2Ｏ（３７．８ｇ、１７３mmol）の溶液を滴加し、ｔｌｃが完全な変換を示すまで、得られた混合物を５０℃〜８０℃で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ2Ｏ（２４０mL）とＭｅＯＨ（２４０mL）の混合物で処理し、ヘキサン（３×５００mL）で抽出した。合わせたヘキサン層をブライン（２００mL）で洗浄し、全ての水層をヘキサン（３００mL）で再抽出した。合わせたヘキサン層の全てをＭｇＳＯ2で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、橙色の固体を得て、それを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２−ニトロ−フェニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色の固体として得た。
【０１０３】
方法ｃ（２−ニトロアニリンから）：  ＴＨＦ（１０００mL）中の２−ニトロアニリン（５５０mmol）及びＤＭＡＰ（１．２２ｇ、１０mmol）の溶液に、ＴＨＦ（５００mL）中のＢｏｃ2Ｏ（２４６ｇ、１１２８mmol）の溶液を２３℃で７０分以内に滴下し、撹拌を２３℃で７５分間続けた。混合物を全て蒸発乾固し、高真空下で乾燥させて、暗褐色の固体を得た。この物質をＤＣＭ（１１００mL）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（８４mL、１１００mmol）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去すると暗褐色の固体が残り、これをシリカゲルに塗布し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２−ニトロ−フェニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色の固体として得た。
【０１０４】
方法ｄ（２−ニトロアセトアニリドから）：  ＴＨＦ（１００mL）中の２−ニトロアセトアニリド（１００mmol）及びＤＭＡＰ（１２２mｇ、１mmol）の溶液に、ＴＨＦ（１００mL）中のＢｏｃ2Ｏ（２２．９２ｇ、１０５mmol）の溶液を２３℃で１５分以内に滴加し、ｔｌｃが完全な変換を示すまで撹拌を２３℃で続けた。混合物を全て蒸発乾固し、高真空下で乾燥させて、黄−暗褐色の固体を得た。この物質をＴＨＦ（２００mL）に溶解し、２５％ＮＨ4ＯＨ（７７mL、５００mmol）を滴加した。ｔｌｃが完全な変換を示すまで混合物を２３℃で撹拌し、１NＨＣｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去すると、黄−褐色の固体が残り、これは一般的に更に変換するために十分に純粋であるが、必要であれば、これをシリカゲルに塗布し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色の固体として得た。
【０１０５】
実施例Ａ１
（５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ａ（方法ｃ）に従って、５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン〔市販の４−アミノ−２−フルオロベンゾトリフルオリドを、ｉ）トルエン中のＡｃ2Ｏにより２３℃でアセチル化し、ii）１００％硝酸により１０〜２３℃でニトロ化し、iii）ＴＨＦ中の２NＮａＯＨにより５０℃で脱アセチル化して調製〕（５．２１ｇ、２３．２mmol）及びＢｏｃ2Ｏ（１０．６３ｇ、４８．７mmol）からのジ−Ｂｏｃ化合物を介し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ  ２当量で処理することにより、標記化合物を調製した。明黄色の固体（６．３３ｇ、８４％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）３２３［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点１０４℃
【０１０６】
実施例Ａ２
（２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般方法Ａ（方法ｃ）に従って、２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニルアミン（実施例Ｆ１）（１３．５ｇ、６６．４mmol）及びＢｏｃ2Ｏ（３０．４５ｇ、１３９mmol）からのジ−Ｂｏｃ−化合物を介し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ  ２当量で処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（１６．０ｇ、７９％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）３０２［（Ｍ−Ｈ）-］
【０１０７】
実施例Ａ３
〔５−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ａ（方法ｂ）に従って、２−ブタノン（２０mL）中の５−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニルアミン（実施例Ｄ１）（７１１mg、２．６mmol）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．７５ｇ、５．４mmol）及びＢｏｃ2Ｏ（１．１２ｇ、５．１mmol）から、８０℃、３．５時間で、標記化合物を調製した。黄色の固体（８６５mg、８９％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）３７６［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点８９〜９１℃
【０１０８】
実施例Ａ４
（５−メトキシ−２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ａ（方法ｃ）に従って、５−メトキシ−２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニルアミン（実施例Ｄ２）（５．７７ｇ、２４．７mmol）及びＢｏｃ2Ｏ（１１．１ｇ、５１mmol）からのジ−Ｂｏｃ−化合物を介し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ  ２当量で処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（５．５６ｇ、６６％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）３３２［（Ｍ−Ｈ）-］
【０１０９】
実施例Ａ５
〔４−（２−tert−ブチル−ピロール−１−イル）−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例Ａ４の調製における副生成物として、黄色の固体（５３４mg、５．５％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）３８８［（Ｍ−Ｈ）-］
【０１１０】
実施例Ａ６
（５−シアノメチル−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ａ（方法ａ）に従って、ＥｔＯＡｃ（１５０mL）中の（５−アミノ−２−ヨード−４−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル〔５−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミンを、ｉ）ＨＯＡｃ中のＩＣｌ／ＮａＯＡｃにより６０℃でヨウ素化し、ii）ＤＭＳＯ中のシアノ酢酸エチル及びＫＯＢｕtと１００℃で２時間反応させ、iii）ＤＭＳＯ中のＬｉＣｌ／Ｈ2Ｏと１２０℃で２．５時間脱炭酸反応させて調製〕（５．１５ｇ、１７mmol）及びジホスゲン（２．０５mL、１７mmol）からのイソシアネートを介し、続いてＣＨ2Ｃｌ2（２５mL）中のtert−ＢｕＯＨ（２５mL）で処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（４．００ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）４０２［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点１２４〜１２６℃
【０１１１】
実施例Ａ７
（５−メトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ａ（方法ｃ）に従って、５−メトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（実施例Ｄ３）（４．１４ｇ、１７．５mmol）及びＢｏｃ2Ｏ（８．０４ｇ、３６．８mmol）からのジ−Ｂｏｃ−化合物を介し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ  ２当量で処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（５．８６ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）３３５［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点６８℃
【０１１２】
実施例Ａ８
（５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ａ（方法ｃ）に従って、５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン〔３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−アニリン〔ＣＡＳ番号６９４１１−６８−３〕から以下の順序により調製：ｉ）トルエン中のＡｃ2Ｏにより２３℃でアセチル化し、ii）１００％ＨＮＯ3により１０〜２３℃で４５分間ニトロ化し、iii）ＴＨＦ中の２NＮａＯＨにより５０℃で６時間脱アセチル化する〕（５．２１ｇ、２３．２mmol）及びＢｏｃ2Ｏ（１０．６３ｇ、４８．７mmol）からのジ−Ｂｏｃ化合物を介し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ  ２当量で処理することにより、標記化合物を調製した。明黄色の固体（６．３３ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）３２３［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点１０４℃
【０１１３】
実施例Ａ９
（５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ａ（方法ｃ）に従って、５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（実施例Ｄ４）（４．１６ｇ、１６．６mmol）及びＢｏｃ2Ｏ（７．６２ｇ、３４．９mmol）からのジ−Ｂｏｃ−化合物を介し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ  ２当量で処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（５．５４ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）３４９［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点６７℃
【０１１４】
実施例Ａ１０
（４−シアノ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ａ（方法ｃ）に従って、４−シアノ−５−フルオロ−２−ニトロアニリン（２４．９ｇ、１３７mmol）[Ohmori et al. J. Med. Chem. 1994,37, 467 -475]及びＢｏｃ2Ｏ（６１．５ｇ、２８２mmol）からのジ−Ｂｏｃ−化合物を介し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ  ２当量で処理することにより、標記化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１）により、明黄色の固体（１４．５ｇ、３９％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）２８０．１［（Ｍ−Ｈ）-］
【０１１５】
実施例Ａ１１
（５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ａ（方法ｃ）に従って、市販の５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン[CAS-No. 35375-74-7]（２２．６１ｇ、９４mmol）及びＢｏｃ2Ｏ（４２．６ｇ、１９３mmol）からのジ−Ｂｏｃ−化合物を介し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ  ２当量で処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（３１．８２ｇ、９９％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）３３９．１［（Ｍ−Ｈ）-］及び３４１［（Ｍ＋２−Ｈ）-］；融点１１３〜１１５℃
【０１１６】
一般手順Ｂ：
５−Ｎ−置換−（２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
（５−クロロ−又は−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルを所望のアミンと、場合によりＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ，ＮＭＰ若しくはＴＨＦ及び／又はＤＩＰＥＡ若しくはＥｔ3Ｎを用いて、ｔｌｃが、塩化物又はフッ化物が完全に消滅したことを示すまで、２３℃〜１３０℃の温度で撹拌した。反応溶液を２３℃に冷却し、氷水に注ぎ、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。生成物が沈殿しなかった場合は、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過し、溶媒を真空中で除去すると粗生成物が残り、必要であれば、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な標記化合物を得た。
【０１１７】
実施例Ｂ１
（５−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｂに従って、ＤＭＳＯ（１０mL）中の（５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ１）（１．６２ｇ、５．０mmol）及びモルホリン（２．１８mL、２５．０mmol）から２３℃で標記化合物を調製した。黄色の固体（１．８３ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）３９０［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点７５℃
【０１１８】
実施例Ｂ２
（２−アミノ−５−チオモルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｂに従って、ＤＭＳＯ（３６mL）中の（５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ１）（２．９ｇ、８．９４mmol）、Ｅｔ3Ｎ（５．６mL、４０．２３mmol）及びチオモルホリン（２．６mL、２６．８２mmol）を２３℃で撹拌して、標記化合物を調製した。黄色の固体（３．６ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）４０６．４［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点９７〜９９℃
【０１１９】
実施例Ｂ３
（４−シアノ−５−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｂに従って、ＤＭＳＯ（３０mL）中の（４−シアノ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ１０）（４．６７ｇ、１６．６mmol）及びモルホリン（７．２１mL、８２．８mmol）から室温で標記化合物を調製した。黄色の固体（５．０１ｇ、８７％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３４９．４［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０１２０】
実施例Ｂ４
（４−シアノ−２−ニトロ−５−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｂに従って、ＤＭＳＯ（３０mL）中の（４−シアノ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ１０）（２．００ｇ、７．１１mmol）及びチオモルホリン（３．３８ml、３５．６mmol）から室温で標記化合物を調製した。明黄色の固体（２．２０ｇ、８５％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３６３．１［（Ｍ−Ｈ）-］
【０１２１】
実施例Ｂ５
（５−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン／水（９：１；５０ml）中の（５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ１１）（５．００ｇ、１４．７mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムの懸濁液に、トリメチルボロキシン（２．０４ml、１４．７mmol）を室温で加えた。反応混合物を還流条件下、１５時間撹拌し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製して、黄色の固体（３．２５ｇ、６９％）を得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３１９．２［（Ｍ−Ｈ）-］
【０１２２】
一般手順Ｃ：
５−Ｓ−置換−（２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
ＤＭＦ中のチオール（２．２mmol）の溶液に、ＮａＯＭｅ溶液（ＭｅＯＨ中５．４M、０．４１mL、２．２mmol）を加え、続けて（５−クロロ−又は−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．０mmol）を加えて、撹拌を、ｔｌｃが塩化物又はフッ化物の完全な消滅を示すまで、２３℃で続けた。氷冷５％クエン酸に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去すると橙色の油状物が残り、それを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な標記化合物を得た。
【０１２３】
一般手順Ｄ：
５−Ｏ−置換−２−ニトロ−フェニルアミンの調製
ＤＭＳＯ（５０mL）中のＫＯＨ（８５％、３．６２〜７．９６ｇ、５５〜１２１mmol）の懸濁液に、アルコール（１２５〜５００mmol）を加え、混合物を、ＫＯＨが溶解するまで２３℃で撹拌した。５−クロロ−又は−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン（５０mmol）を少量ずつ加え、得られた暗赤色で透明な溶液を、ｔｌｃが塩化物又はフッ化物の完全な消滅を示すまで、２３〜６０℃で撹拌した。氷冷１NＨＣｌ又は氷冷飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に注ぎ、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物が沈殿しなかった場合は、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１NＨＣｌ又は飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去すると暗赤色が固体が残り、必要であれば、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な標記化合物を得た。
【０１２４】
実施例Ｄ１
５−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニルアミン
一般手順Ｄに従って、ＤＭＳＯ（５mL）中の５−クロロ−２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニルアミン（実施例Ｆ３）（１．０１ｇ、４mmol）、２−メトキシエタノール（１．５８mL、２０mmol）及びＫＯＨ（３１６mg、４．８mmol）から標記化合物を調製した。橙色の固体（８７０mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）２７６［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点１１５〜１１８℃
【０１２５】
実施例Ｄ２
５−メトキシ−２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニルアミン
一般手順Ｄに従って、ＤＭＳＯ（２５mL）中の５−クロロ−２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニルアミン（実施例Ｆ３）（５．９４ｇ、２５mmol）、メタノール（２５mL）及びＫＯＨ（１．９８ｇ、３０mmol）から標記化合物を調製した。橙色の固体（５．８８ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）２３４［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０１２６】
実施例Ｄ３
５−メトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン
一般手順Ｄに従って、ＭｅＯＨ(２０mL）とＤＭＳＯ（４０mL）中の５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン〔ＣＡＳ番号３５３７５−７４−７〕（４．６１ｇ、１９．２mmol）及びＫＯＨ（２．７８ｇ、４２．２mmol）から標記化合物を調製した。黄色の固体（４．１８ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）２３５［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点５６℃
【０１２７】
実施例Ｄ４
５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン
一般手順Ｄに従って、ＥｔＯＨ（３０mL）とＤＭＳＯ（６０mL）中の５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン〔ＣＡＳ番号３５３７５−７４−７〕（７．０６ｇ、２９．３mmol）及びＫＯＨ（４．２６ｇ、６４．６mmol）から標記化合物を調製した。黄色の固体（４．２０ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）２４９［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点９５℃
【０１２８】
一般手順Ｅ：
２−ニトロ−５−ピロール−１−イル−フェニルアミンの調製
方法ａ：  ＤＭＳＯ（８．６mL）中の５−クロロ−又は−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン（１０mmol）、ピロール（４０mmol）及びＫＯＨ（８５%w/w、９９０mg、１５mmol）の溶液を、ｔｌｃが塩化物又はフッ化物の完全な変換を示すまで、アルゴン雰囲気下、８０℃で撹拌した〔J. Med. Chem. 1994, 37, 467参照〕。氷冷１NＨＣｌ又は氷冷飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に注ぎ、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物が沈殿しなかった場合は、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１NＨＣｌ又は飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去すると暗赤色の固体が残り、必要であれば、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な標記化合物を得た。
【０１２９】
方法ｂ：  無水ＤＭＦ（２０mL）中のピロール（１０mmol）の溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、４８０mg、１２mmol）を３分割して０℃で加え、続いて５−クロロ−又はフルオロ−２−ニトロアニリン（１０mmol）を加えた。混合物を、ｔｌｃが塩化物又はフッ化物の完全な変換を示すまで、アルゴン雰囲気下、１５０℃まで加熱した〔J. Med. Chem. 1992, 35, 4455参照〕。氷冷１NＨＣｌ又は氷冷飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に注ぎ、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物が沈殿しなかった場合は、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１NＨＣｌ又は飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去すると暗赤色の固体が残り、必要であれば、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な標記化合物を得た。
【０１３０】
実施例Ｅ１
２−ニトロ−５−ピロール−１−イル−フェニルアミン
一般手順Ｅ（方法ａ）に従って、ＤＭＳＯ（８．６mL）中の５−クロロ−２−ニトロアニリン（１．７３ｇ、１０mmol）、ピロール（２．８mL、４０mmol）及びＫＯＨ（８５％、９９０mg、１５mmol）から８０℃、２４時間で標記化合物を調製した。褐色の固体（１．５２ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）２０３（Ｍ＋）；融点＞２５０℃（分解）
【０１３１】
実施例Ｅ２
１−（３−アミノ−４−ニトロ−フェニル）−４−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
一般手順Ｅ（方法ｂ）に従って、ＤＭＦ中の５−クロロ−２−ニトロアニリン、４−（ｏ−クロロフェニル）−ピロール−３−カルボニトリル〔ＣＡＳ番号７４７３８−１５−１〕及びＮａＨから１５０℃、３時間で標記化合物を調製した。黄褐色の固体（２１８mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）３３７［（Ｍ−Ｈ）-］及び３３９［（Ｍ＋２−Ｈ）-］；融点２６７〜２７０℃（分解）
【０１３２】
実施例Ｅ３
１−（３−アミノ−４−ニトロ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
一般手順Ｅ（方法ｂ）に従って、ＤＭＦ中の５−クロロ−２−ニトロアニリン、４−フェニル−ピロール−３−カルボニトリル〔ＣＡＳ番号４０１６７−３７−１〕及びＮａＨから１５０℃、３時間で調製した。暗赤色の固体（１６８mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）３０３［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点１９３〜１９４℃
【０１３３】
一般手順Ｆ：
２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミン又はＮ−〔５−アミノ−２−ニトロ−フェニル〕−アセトアミドと２，５−ジメトキシテトラヒドロフランとの縮合による２−ニトロ−４−（ピロール−１−イル）−フェニルアミン又はＮ−〔５−（ピロール−１−イル）−２−ニトロ−フェニル〕−アセトアミドの調製〔J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1003-1005参照〕
ＨＯＡｃ（７〜１５０mL）中の２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミン又はＮ−〔５−アミノ−２−ニトロ−フェニル〕−アセトアミド（２５mmol）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（２６〜３２．５mmol）の混合物を、ｔｌｃがアミンの完全な変換を示すまで、６０〜１２０℃で撹拌した。２３℃に冷却した後、混合物をブライン（５００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３００ｍL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去すると褐色の残渣が残り、それを、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０１３４】
Ｎ−〔５−（ピロール−１−イル）−２−ニトロ−フェニル〕−アセトアミドから、酸性又は塩基性加水分解反応により、２−ニトロ−５−（ピロール−１−）−フェニルアミンを調製し、これは特定の実施例に記載されている。
【０１３５】
実施例Ｆ１
２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニルアミン
一般手順Ｆに従って、ＨＯＡｃ（３７mL）中の２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミン（２０ｇ、１３１mmol）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１８．３mL、１３５mmol）から９５℃、３時間で標記化合物を調製した。赤色の固体（１３．５ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）２０３（Ｍ+）
【０１３６】
実施例Ｆ２
４−ヨード−２−ニトロ−５−ピロール−１−イル−フェニルアミン
一般手順Ｆに従って、ＨＯＡｃ（１０mL）中のＮ−（５−アミノ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（２２８mg、０．７１mmol）〔市販の５−クロロ−２−ニトロアニリンから以下の順序により調製：ｉ）Wilson, J. Gerald; Hunt, Frederick C. Aust. J. Chem. 1983, 36, 2317-25に従ってＨＯＡｃ中の一塩化ヨウ素及びＮａＯＡｃでヨウ素化し、ii）ＤＭＳＯ中のＮａＮ3により８０℃で１５時間、求核芳香族置換し、iii）Eur. J. Med. Chem. 1988, 23, 553に従ってＨＯＡｃ中のＡｃＣｌにより１２０℃で２時間アセチル化し、iv）ＴＨＦ中のＰＰｈ3／Ｈ2Ｏにより２３℃で１時間シュタウディンガー（staudinger）還元する〕及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．１４mL、１．０８mmol）から９５℃、２時間で標記化合物を調製した。黄色の固体（２２１mg）として得た。この物質（３７１mg、１．０mmol）の脱アセチル化を、ＴＨＦ（３．４mL）中の１NＮａＯＨ（２．０mL、２．０mmol）により６０℃で２１時間撹拌することにより実施した。黄色の固体（３１２mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）３２８［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点１５０℃
【０１３７】
実施例Ｆ３
５−クロロ−２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニルアミン
一般手順Ｆに従って、ＨＯＡｃ（１５０mL）中の５−クロロ−２−ニトロ−１，４−フェニレンジアミン〔ＣＡＳ番号２６１９６−４５−２〕（４．６９ｇ、２５mmol）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（４．２mL、３２．５mmol）から９５℃、２時間で標記化合物を調製した。赤色の固体（４．１０ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）２３６（Ｍ+）及び２３８［（Ｍ＋２−Ｈ）-］
【０１３８】
実施例Ｆ４
１−（３−アミノ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド
一般手順Ｆに従って、ＨＯＡｃ／トルエン中の４−ニトロ−３−フェニレンジアミン及び２，５−ジメトキシ−３−テトラヒドロフラン−カルボキシアルデヒド〔ＣＡＳ番号５０６３４−０５−４〕から９５℃、３時間で標記化合物を調製した。橙褐色の固体（８０mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）２３１（Ｍ+）
【０１３９】
実施例Ｆ５
〔１−（３−アミノ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル〕−メタノール
１−（３−アミノ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド（実施例Ｆ４）から、ＥｔＯＨ中のＮａＢＨ4  ２当量により２３℃で３０分間還元することにより、標記化合物を調製した。褐色の固体（２０mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）２３３（Ｍ+）
【０１４０】
実施例Ｆ６
２−ニトロ−５−（３−フェニル−ピロール−１−イル）−フェニルアミン
一般手順Ｆに従って、ＨＯＡｃ中のＮ−（５−アミノ−２−ニトロ−フェニル）−アセトアミド〔市販の５−クロロ−２−ニトロアニリンから以下の順序により調製：ｉ）ＤＭＳＯ中のＮａＮ3により８０℃で１５時間、求核芳香族置換し、ii）Eur. J. Med. Chem. 1988, 23, 553に従ってＨＯＡｃ中のＡｃＣｌにより１２０℃で２時間アセチル化し、iii）ＴＨＦ中のＰＰｈ3／Ｈ2Ｏにより２３℃で１時間シュタウディンガー還元する〕及び２，５−ジメトキシ−３−フェニル−テトラヒドロ−フラン〔ＣＡＳ番号２０７１１９−６６−２〕から６０℃、２日間で標記化合物を調製した。褐色の固体（４１４mg）として得た。この物質の脱アセチル化を、ＴＨＦ中の２５％ＨＣｌにより８０℃で９０分間撹拌することにより実施した褐色の固体（１７９mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）２７８［（Ｍ−Ｈ）-］
【０１４１】
実施例Ｆ７
５−（３−メトキシメチル−ピロール−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミン
一般手順Ｆに従って、ＨＯＡｃ中のＮ−（５−アミノ−２−ニトロ−フェニル）−アセトアミド〔市販の５−クロロ−２−ニトロアニリンから実施例Ｆ６の記載と同様にして調製〕及び２，５−ジメトキシ−３−メトキシメチル−テトラヒドロ−フラン〔（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノール〔ＣＡＳ番号２０７１１９−６６−２〕から、Ｅｔ2Ｏ中のＮａＨ（９５％）２．１当量及びＭｅＩ  ５．５当量により０℃で２時間メチル化することにより調製〕から６０℃、１８時間で標記化合物を調製した。明黄色の固体（８６mg）として得た。この物質の脱アセチル化を、１，４−ジオキサン中の２NＮａＯＨ溶液２当量により６０℃で２時間撹拌することにより実施した。黄色の固体（６９mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）２４６［（Ｍ−Ｈ）-］
【０１４２】
実施例Ｆ８
５−（２−メトキシメチル−ピロール−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミン
一般手順Ｆに従って、ＨＯＡｃ中のＮ−（５−アミノ−２−ニトロ−フェニル）−アセトアミド〔市販の５−クロロ−２−ニトロアニリンから実施例Ｆ６の記載と同様にして調製〕及び２，５−ジメトキシ−２−メトキシメチル−テトラヒドロ−フラン〔ＣＡＳ番号９８５６０−９０−８〕から６０℃、２時間で標記化合物を調製した。明褐色の固体（６２０mg）として得た。この物質の脱アセチル化を、１，４−ジオキサン中の２NＮａＯＨ溶液２当量により６０℃で２１時間撹拌することにより実施した。黄色の固体（５１１mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）２４６［（Ｍ−Ｈ）-］
【０１４３】
実施例Ｆ９
１−（３−アミノ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
一般手順Ｆに従って、ＨＯＡｃ中のＮ−（５−アミノ−２−ニトロ−フェニル）−アセトアミド〔市販の５−クロロ−２−ニトロアニリンから実施例Ｆ６の記載と同様にして調製〕及び２，５−ジメトキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル〔ＣＡＳ番号３９６５８−４９−６〕から６０℃、２時間で標記化合物を調製した。明黄色の固体（７５７mg）として得た。この物質の脱アセチル化を、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ溶液１０当量により２３℃で１時間撹拌することにより実施した。黄色の固体（５９４mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）２６０［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点１５６〜１５８℃
【０１４４】
一般手順Ｇ：
（５−アリルオキシ−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの脱アリル化による（５−ヒドロキシ−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
方法ａ：  J. Org. Chem. 1973, 38, 3224に従ってＥｔＯＨ中の（５−アリルオキシ−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル、（ＰＰｈ3）3ＲｈＣｌ（５mol％）及びＤＡＢＣＯ（２０mol％）の混合物を２．５時間還流した。５％クエン酸を加え、２３℃で１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去すると橙色の固体が残り、それを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０１４５】
方法ｂ：  本方法は、アリスエステルの脱アリル化にも使用される。
ＴＨＦ（５０mL）中の（５−アリルオキシ−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル又はアリルエステル（１０mmol）及び（ＰＰｈ3）4Ｐｄ（１１６mg、１mol%）の混合物を１０分間脱気した。次にモルホリン（８．７１mL、１００mmol）を加え、混合物を、ｔｌｃがアリル化合物の完全な変換を示すまで０℃〜２３℃で撹拌した（更に、完全な変換を達成するために、０．５mol%の量の（ＰＰｈ3）4Ｐｄを２４時間間隔で加えることもできる）。ＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸又は１MＨＣｌ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると固体が残り、必要であれば、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０１４６】
一般手順Ｈ：
（５−ヒドロキシ−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから５−Ｏ−置換−（２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
（５−ヒドロキシ−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１０mmol）、ＫＨＣＯ3（１．３０ｇ、１３mmol）及び適切なアルキル化試薬（２０mmol）の混合物を、ｔｌｃが完全な変換を示すまで、ＤＭＦ（２０mL）中、２３〜６０℃で撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、続いて５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで水溶液処理し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去すると粗物質が残り、それを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０１４７】
一般手順Ｉ：
（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル及び（５−シアノメチル−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
工程ａ：マロン酸エステルによる求核芳香族置換
ＤＭＳＯ（３mL）中のＫＯＢｕｔ（０．５６ｇ、５．０２mmol）の溶液に、マロン酸ジメチル（０．５８mL、５．０２mmol）又はシアノ酢酸エチル（０．５４mL、５．０２mmol）を加え、続いて（５−クロロ−又は−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．５１mmol）を加え、得られた暗赤色の清澄な溶液を、ｔｌｃが塩化物又はフッ化物の完全な消滅を示すまで、１００℃で撹拌した〔Org. Prep. Proc. Int. 1990, 22, 636-638参照〕。氷冷５％クエン酸（１００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去すると黄色の油状物が残り、それを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な標記化合物を黄色のガムとして得た。
【０１４８】
工程ｂ：脱炭酸反応
ＤＭＳＯ（４６mL）中の上記の２−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−ニトロ−フェニル）−マロン酸メチルエステル（６．７６mmol）、ＬｉＣｌ（５７３mg、１３．５２mmol）及びＨ2Ｏ（０．１２２mL、６．７６mmol）の混合物を、ｔｌｃが脱炭酸反応の完了を示すまで、１００℃〜１２０℃で撹拌した〔Synthesis 1993, 51参照〕。氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去すると黄色の油状物が残り、それを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な標記化合物を黄色の固体として得た。
【０１４９】
一般手順Ｊ：
（２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの還元による（２−アミノ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
方法ａ：接触水素化
ＭｅＯＨ若しくはＥｔＯＨとＴＨＦ（１：１、約２０mL）中のニトロ化合物（１．０mmol）、５〜１０％パラジウム担持炭（２０mg）又はラネーニッケル（２０mg）の混合物を、ｔｌｃが完全な変換を示すまで、水素雰囲気下、２３℃で激しく撹拌した。触媒を濾取し、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨとＴＨＦ（１：１）で十分に洗浄し、溶媒を真空中で除去して、標記化合物を得、それは、更なる変換のためには概して十分に純粋であった。
【０１５０】
方法ｂ：ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏによる還元
ニトロ化合物（１．０mmol）及びＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（５．０mmol）の混合物を、ＥｔＯＨ（３０mL）中、７０〜８０℃で、あるいはまたピリジン（３mL）とＤＭＦ（１２mL）中、アルゴン雰囲気下、２３℃でのいずれかで、ｔｌｃが完全な変換を示すまで撹拌した[Tetr. Lett. 1984, 25, 839参照]。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えてｐＨ８にして、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去すると黄色の固体が残り、必要であれば、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０１５１】
方法ｃ：Ｚｎ及びＮＨ4Ｃｌによる還元
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ／飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１：１：１、３０mL）中のニトロ化合物（１．０mmol）の混合物に、亜鉛末（３．０mmol）を加え、混合物を、ｔｌｃが完全な変換を示すまで、アルゴン雰囲気下、７０℃で撹拌した。方法ｂの記載と同様にして水溶液処理した。
【０１５２】
方法ｄ：Ｆｅ及びＨＯＡｃによる還元
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１、１０〜５０mL）中のニトロ化合物（１．０mmol）の混合物に、Ｆｅ粉末（６．０mmol）、続いてＨＯＡｃ（１０〜１２滴）を加え、混合物を、ｔｌｃが完全な変換を示すまで、アルゴン雰囲気下、７０℃で撹拌した。方法ｂの記載と同様にして水溶液処理した。
【０１５３】
実施例Ｊ１
（２−アミノ−５−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｊ（方法ａ）に従って、（５−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ１）から、１０％Ｐｄ／Ｃで水素化することにより、標記化合物を調製した。無定形な赤色の物質（１．７２ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３６２［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０１５４】
実施例Ｊ２
（２−アミノ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｊ（方法ａ）に従って、（２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ２）から、５％Ｐｄ／Ｃで水素化することにより、標記化合物を調製した。白色の固体（９．０６ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）２７４［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０１５５】
実施例Ｊ３
〔２−アミノ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−４−ピロール−１−イル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｊ（方法ａ）に従って、〔５−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３）から、ラネーニッケルで水素化することにより、標記化合物を調製した。橙色の固体（１９６mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３４８［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１１７〜１１９℃
【０１５６】
実施例Ｊ４
（２−アミノ−５−メトキシ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｊ（方法ａ）に従って、（５−メトキシ−２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ４）（５．５２ｇ、１６．６mmol）から、１０％Ｐｄ／Ｃで水素化することにより、標記化合物を調製した。明ピンク色の固体（４．１ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３０４［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１３４℃
【０１５７】
実施例Ｊ５
〔２−アミノ−４−（２−tert−ブチル−ピロール−１−イル）−５−メトキシ−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｊ（方法ａ）に従って、〔４−（２−tert−ブチル−ピロール−１−イル）−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ５）（５１３mg、１．３２mmol）から、１０％Ｐｄ／Ｃで水素化することにより、標記化合物を調製した。明褐色のガム（１１０mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３６０［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０１５８】
実施例Ｊ６
（２−アミノ−５−シアノメチル−４−ヨード−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順J（方法ｂ）に従って、（５−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ１）（１．３３ｇ、３．３mmol）から、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏで還元することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（３９１mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）３７３（Ｍ＋）；融点１５２〜１５４℃
【０１５９】
実施例Ｊ７
（２−アミノ−５−チオモルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順J（方法ｂ）に従って、（２−ニトロ−５−チオモルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ２）（１．２ｇ、２．９５mmol）から、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏで還元することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（９７８mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３７８．３［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１１７〜１１９℃
【０１６０】
実施例Ｊ８
〔２−アミノ−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルホリン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｊ（方法ｂ）に従って、〔５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルホリン−４−イル）−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔（２−アミノ−５−チオモルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ２）（２．４ｇ、５．８９mmol）から、アセトン（１４．７mL）及びＨ2Ｏ（５．９mL）中の０．３Mモリブデン酸アンモニウム溶液（１．８mL）及び３０％Ｈ2Ｏ2（１３．６mL）により、０℃〜２３℃で１時間酸化して調製〕（２．４ｇ、５．４６mmol）から、ＳｎＣｌ2．２Ｈ2Ｏで還元することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（２．１５ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４１０．３［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１６１〜１６４℃
【０１６１】
実施例Ｊ９
（２−アミノ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｊ（方法ａ）に従って、（５−メトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ７）（５．７９ｇ、１７．２mmol）から、１０％Ｐｄ／Ｃで水素化することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（５．３６ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３０７［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１２５℃
【０１６２】
実施例Ｊ１０
（２−アミノ−５−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｊ（方法ａ）に従って、（５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ８）（３．３４ｇ、１０．３mmol）から、１０％Ｐｄ／Ｃで水素化することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（２．９３ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）２９５［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１０７〜１０９℃
【０１６３】
実施例Ｊ１１
（２−アミノ−５−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｊ（方法ａ）に従って、（５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ９）（５．５２ｇ、１５．８mmol）から、１０％Ｐｄ／Ｃで水素化することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（３．８４ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３２１［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点５３℃
【０１６４】
実施例Ｊ１２
（２−アミノ−４−シアノ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｊ（方法ｂ）に従って、（４−シアノ−５−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ３）（５．０１ｇ、１４４mmol）から、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏで還元することにより、標記化合物を調製した。ピンク色の固体（４．１８ｇ、９１％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３１９．４［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１５３℃
【０１６５】
実施例Ｊ１３
（２−アミノ−４−シアノ−５−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｊ（方法ｂ）に従って、（４−シアノ−２−ニトロ−５−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ４）（２．０８ｇ、５．７１mmol）から、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏで還元することにより、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１．８３ｇ、９６％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３３５．４［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１６９℃
【０１６６】
実施例Ｊ１４
（２−アミノ−５−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｊ（方法ｂ）に従って、（５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ１１）（７．００ｇ、２０．５mmol）から、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏで還元することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（３．１３ｇ、４９％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３０９．３［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１７０℃
【０１６７】
実施例Ｊ１５
（２−アミノ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｊ（方法ａ）に従って、（５−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ５）（３．４０ｇ、１０．６mmol）から、１０％Ｐｄ／Ｃで水素化することにより、標記化合物を調製した。明灰色の固体（３．０ｇ、９７％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）２９１．２［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１７４℃
【０１６８】
下記の実施例は、目的化合物の合成において構成単位としての機能する、エチル又はtert−ブチル３−アリール−３−オキソ−プロピオナート（一般式IVa）の調製に関する（合成スキームＫ）。
【０１６９】
一般手順Ｋ：
方法ａ）エチル又はtert−ブチル３−アリール−３−オキソ−プロピオナートの調製
Synthesis 1993, 290に従って、エチル又はtert−ブチル３−アリール−３−オキソ−プロピオナートを、アリール酸クロリド及びエチル又はtert−ブチルマロナートカリウム塩〔ＣＡＳ番号６１４８−６４−７及び７５４８６−３３−８〕から、ＣＨ３ＣＮ中のＥｔ3Ｎ及びＭｇＣｌ2により０℃〜２３℃で調製した。この反応に遊離アリールカルボン酸を使用した時は、マロナート塩による反応の前に、ＴＨＦ／ＣＨ3ＣＮ中のクロロギ酸エチルとＥｔ3Ｎにより０℃で処理して活性化させた。
【０１７０】
方法ｂ）tert−ブチル３−アリール−３−オキソ−プロピオナートの調製
あるいは、Synthesis 1985, 45に従って、tert−ブチル３−アリール−３−オキソ−プロピオナートを、メチル又はエチルアリールエステルをリチウムtert−ブトキシドの存在下、リチウムtert−ブチルアセタート〔tert−ブチルアセタートをＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドにより−７８℃で処理することにより調製〕で処理することにより調製した。生成物が後処理後に残留出発物質を含有する場合、それをＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中のＬｉＯＨにより２３℃で選択鹸化することにより除去することができる。
【０１７１】
方法ｃ）３−アリール−３−オキソ−プロピオン酸の調製
３−アリール−３−オキソ−プロピオン酸を、アリール酸クロリド及びビス（トリメチルシリル）マロナートから、Synth. Commun. 1985, 15, 1039（方法ｃ１）に従って、ＣＨ3ＣＮ中のＥｔ3Ｎ及びＬｉＢｒにより０℃で調製するか、又はSynthesis 1979, 787（方法ｃ２）に従って、エーテル中のｎ−ＢｕＬｉにより−６０℃から０℃で調製した。
【０１７２】
実施例Ｋ１
３−オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
一般手順Ｋ（方法ａ）に従って、３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル安息香酸〔トリメチルシリルアセチレン中のメチル３−アジドベンゾアート〔ＣＡＳ番号９３０６６−９３−４〕を還流し、還流しているＥｔＯＨ中のＮａＯＨ水溶液で鹸化して調製〕をクロロギ酸エチル／Ｅｔ3Ｎにより活性化し、マロン酸エチルカリウム塩とＣＨ3ＣＮ中のＥｔ3Ｎ及びＭｇＣｌ2を用いて反応させることにより、標記化合物を調製した。明黄色の固体（２．２２ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）２５９（Ｍ＋）；融点７２〜７４℃
【０１７３】
実施例Ｋ２
３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、メチル３−シアノベンゾアート〔ＣＡＳ番号１３５３１−４８−１〕をリチウムtert−ブチルアセタートで処理することにより、標記化合物を調製した。明褐色の油状半固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）２４５（Ｍ+）
【０１７４】
実施例Ｋ３
３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、２−シアノ−イソニコチン酸エチルエステル〔ＣＡＳ番号５８４８１−１４−４〕をリチウムtert−ブチルアセタートで処理することにより、標記化合物を調製した。明褐色の固体（７．７０ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）２４５［（Ｍ−Ｈ）-］
【０１７５】
実施例Ｋ４
３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、エチル３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ベンゾアート〔Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988に従って、エチル３−エチニルベンゾアート〔ＣＡＳ番号１７８７４２−９５−５〕をＣＨＣｌ3中のＮＣＳ、アセトアルドキシム、Ｅｔ3Ｎ及び触媒量のピリジンの混合物と５０℃で反応させて調製〕をリチウムtert−ブチルアセタートで処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（２．５４ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３０２［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点５０〜５６℃
【０１７６】
実施例Ｋ５
（ＲＳ）−３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、（ＲＳ）−３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−安息香酸メチルエステル〔次の順序により調製：ｉ）メチル３−アジドベンゾアート〔ＣＡＳ番号９３０６６−９３−４〕（１５．５５ｇ、８８mmol）及び（ＲＳ）−tert−ブチル−ジメチル−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロパ−１−イニル〕−シラン〔ＣＡＳ番号１３５２９４−８５−８〕（３３．５０ｇ、１３２mmol）を６０℃で１０日間加熱した。ii）得られた物質（４８．２ｇ、約８８mmol）をＴＢＡＦ（３００mL、ＴＨＦ中１M）中、７０℃で６日間撹拌し、続いて１NＨＣｌ（４００mL）中、２時間還流した。iii）得られた物質（１６．１５ｇ、７４mmol）をＭｅＯＨ（４００mL）及び濃Ｈ2ＳＯ4（３０mL）中、２３℃で１１日間撹拌した。iv）得られた物質の一部（４．６０ｇ、１９．７mmol）を、ＤＣＭ（３８mL）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．６７mL、２９．５mmol）及び触媒量のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏと２３℃で２０時間反応させた。〕（６．２０ｇ、１９．５mmol）をリチウムtert−ブチルアセタートで処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の油状物（８．４７ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４０２［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０１７７】
実施例Ｋ６
３−〔２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−イソニコチン酸メチルエステル〔ｉ）一般手順Ｈに従って、２−ヨード−イソニコチン酸メチルエステル〔ＣＡＳ番号１３４５７９−４７−８〕をトリメチルシリルアセチレンと反応させること、ii）ＭｅＯＨ中の触媒量のＫ2ＣＯ3により０℃で４時間反応させて脱シリル化すること、iii）Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988に従って、ＣＨＣｌ3中のＮＣＳ、アセトアルドキシム、Ｅｔ3Ｎ及び触媒量のピリジンの混合物により５０℃で付加環化することにより調製〕をリチウムtert−ブチルアセタートで処理することにより、標記化合物を調製した。褐色の固体（５．１７ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）３０２（Ｍ+）；融点５９〜６７℃
【０１７８】
実施例Ｋ７
３−〔３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル〔ｉ）１−（３−ブロモ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン〔ＣＡＳ番号１６３８５２−０４−８〕をＥｔＯＨ中のメチルヒドラジンと２３℃で２．５日間反応させること、ii）得られた異性体をクロマトグラフ分離すること、iii）純粋な（clean）異性体をＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉにより−７８℃で１時間処理し、続いてＣＯ2流でクエンチし、その後、ＭｅＯＨ及び濃Ｈ2ＳＯ4により２３℃で４８時間エステル化することにより調製〕をリチウムtert−ブチルアセタートで処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の油状物（５．９６ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）３００（Ｍ+）
【０１７９】
実施例Ｋ８
３−〔３−（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、３−（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステル〔メチル３−アジドベンゾアートから実施例Ｋ５の調製で記載された合成工程ｉ）〜iii）に従って調製し、得られた生成物をＴＨＦ中のＳＯＣｌ2により０〜２３℃で１時間反応させ、続いてジメチルアミン（Ｈ2Ｏ中７．９M）を加え、２３〜７０℃で１時間撹拌することにより調製〕（２．１４ｇ、８．２２mmol）をリチウムtert−ブチルアセタートで処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の油状物（２．９０ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３４５［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０１８０】
実施例Ｋ９
３−〔３−（３−メトキシメチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、メチル３−（３−メトキシメチル−イソオキサゾール−５−イル）ベンゾアート〔Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988に従って、エチル３−エチニルベンゾアート〔ＣＡＳ番号１７８７４２−９５−５〕をＣＨＣｌ3中のＮＣＳ、２−メトキシアセトアルドキシム〔ＣＡＳ番号７１４９４−９３−４〕、Ｅｔ3Ｎ及び触媒量のピリジンの混合物と５０℃で反応させて調製〕をリチウムtert−ブチルアセタートで処理することにより、標記化合物を調製した。明黄色の液体（１．５４８ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）３３１（Ｍ+）
【０１８１】
実施例Ｋ１０
（ＲＳ）−３−オキソ−３−｛３−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソオキサゾール−５−イル〕−フェニル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、（ＲＳ）−３−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソオキサゾール−5−イル〕−安息香酸メチルエステル〔次の順序で調製：ｉ）４−（３−ブロモ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル〔ＣＡＳ番号１５１６４６−３１−０〕（７．５５ｇ、２３mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（４．７４ｇ、６８mmol）をＥｔＯＨ中、１時間還流した。ii）得られたエステル（５．９４ｇ、２０mmol）をＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4（７６１mg、２０mmol）により−１０℃で１時間還元した。iii）得られたアルコール（４．９０ｇ、１９mmol）をＤＣＭ中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン及び触媒量のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏと２３℃で２０時間反応させた。iv）得られたＴＨＰ−エーテル（５．２４ｇ、１５mmol）をｎ−ＢｕＬｉにより−７８℃で４５分間、続いてＣＯ2流により処理した。ｖ）得られた粗酸をＭｅＯＨ（９０mL）及び濃Ｈ2ＳＯ4（６．５mL）中、５０℃で１２時間撹拌した。vi）得られた物質（２．０１ｇ、８．６２mmol）をＤＣＭ（１７mL）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．１７mL、１２．９mmol）及び触媒量のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏと２３℃で５時間反応させた。〕（２．４４ｇ、７．７mmol）をリチウムtert−ブチルアセタートで処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の油状物（３．０６ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４０２［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０１８２】
実施例Ｋ１１
（ＲＳ）−３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソオキサゾール−３−イル〕−フェニル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、（ＲＳ）−３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソオキサゾール−３−イル〕−安息香酸メチルエステル〔（Ｚ）−３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−安息香酸メチルエステル〔ＣＡＳ番号９１１８６−８０−０〕を、ＣＨＣｌ3中のＮＣＳ及び触媒量のピリジンで処理し、続いて（ＲＳ）−テトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピランを加え、ＣＨＣｌ3中のＥｔ3Ｎを２３℃でゆっくりと加えて調製〕をリチウムtert−ブチルアセタートで処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の油状物（３．００ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）４００．５［（Ｍ−Ｈ）-］
【０１８３】
実施例Ｋ１２
３−オキソ−３−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、３−ピラゾール−１−イル−安息香酸メチルエステル〔ＣＡＳ番号１６８６１８−３５−７〕をリチウムtert−ブチルアセタートで処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の油状物（５．００ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）２８６（Ｍ+）
【０１８４】
実施例Ｋ１３
３−オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｋ（方法ａ）に従って、３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル安息香酸〔トリメチルシリルアセチレン中のメチル３−アジドベンゾアート〔ＣＡＳ番号９３０６６−９３−４〕を還流し、続いて還流しているＥｔＯＨ中のＮａＯＨ水溶液で鹸化して調製〕（１０．０ｇ、５２．８６mmol）をクロロギ酸エチル／Ｅｔ3Ｎにより活性化し、モノtert−ブチルマロナートカリウム塩とＣＨ3ＣＮ中のＥｔ3Ｎ及びＭｇＣｌ2を用いて反応させることにより、標記化合物を調製した。橙色の油状物（１１．５５ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）２８８［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０１８５】
実施例Ｋ１４
（ＲＳ）−３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、（ＲＳ）−３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル〕−安息香酸メチルエステル〔次の順序で調製：ｉ）メチル３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ベンゾアート〔ＣＡＳ番号１６７６２６−２７−９〕（３９．４ｇ、１９４mmol）をオートクレーブ中の３６％ホルムアルデヒド−水（２５０mL）中、１５０℃で４１時間加熱した。水及び酢酸エチル／ヘキサン（１：１）から結晶化させて、明褐色の固体（２４．３ｇ、５４％）、融点１６４℃を得た。ii）得られた物質（２４．３ｇ、１０４mmol）を、ジクロロメタン（３６０mL）／ＴＨＦ（３００mL）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２９．３mL、３２０mmol）及び触媒量のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏと２３℃で２０時間反応させた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル１：１）により精製して、明褐色の油状物を得た。〕（１６．６ｇ、５２．３mmol）をリチウムtert−ブチルアセタートで処理することにより、標記化合物を調製した。明黄色の油状物（１４．３ｇ、６８％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４００．４［（Ｍ−Ｈ）-］
【０１８６】
実施例Ｋ１５
３−オキソ−３−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、メチル３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−ベンゾアート〔ＣＡＳ番号１６７６２６−２７−９〕をリチウムtert−ブチルアセタートで処理することにより、標記化合物を調製した。橙色の液体（２．４１ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）２８７（Ｍ+）
【０１８７】
実施例Ｋ１６
３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、メチル３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾアート〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（J. Med. Chem. 1987,30, 1342;ＣＡＳ番号〔１０８０３５−４７−８〕）を濃Ｈ2ＳＯ4／ＭｅＯＨ中で還流させることにより調製した〕をリチウムtert−ブチルアセタートで処理することにより、標記化合物を調製した。橙褐色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）２８７［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０１８８】
実施例Ｋ１７
３−オキソ−３−〔（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−フェニル〕−プロピオン酸tert−ブチルエステル
ａ）メチル３−（２−ブロモ−プロピオニル）−ベンゾアート
臭素（４．６ml）を、ジエチルエーテル（０．１５L）中のメチル３−プロピオニル−ベンゾアート（１７．２４ｇ）の溶液に、２０〜３０℃で２０分間かけて滴下した。撹拌を１０分間続け、次に反応混合物を真空下で蒸発させて、メチル３−（２−ブロモ−プロピオニル）−ベンゾアート（２５．５ｇ）を黄色の油状物として得た。
【０１８９】
ｂ）メチル３−〔５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−ベンゾアート
３−（２−ブロモ−プロピオニル）−ベンゾアート（５．４２ｇ）及びホルムアミド（３．６ｇ）の混合物を１３０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、Ｈ2ＯとＡｃＯＥｔに分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させ、残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ヘキサン１：４）により精製して、メチル３−〔５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−ベンゾアート１．８ｇを白色の固体として得た。
【０１９０】
ｃ）３−（〔５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、メチル３−〔５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−ベンゾアートをリチウムtert−ブチルアセタートにより処理して、３−（〔５−メチル−オキサゾール−４−イル〕フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
【０１９１】
実施例Ｋ１８
ａ）メチル３−〔２−ヒドロキシメチル−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−ベンゾアート
ＥｔＯＨ（２０mL）中のメチル３−（２−ブロモ−プロピオニル）−ベンゾアート（２．７ｇ）及び２−（tert−ブチルカルボニルオキシ）チオアセトアミド（２．１ｇ）の溶液を８時間加熱還流した。混合物をＨ2ＯとＡｃＯＥｔに分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２０ml）に溶解し、ＮａＯＭｅ（０．５４ｇ）を加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、次に３NＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔから結晶化させて、メチル３−〔２−ヒドロキシメチル−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−ベンゾアート（１．１７ｇ）を白色の固体として得た。
【０１９２】
ｂ）メチル３−〔５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−チアゾール−４−イル〕−ベンゾアート
ＡｃＯＥｔ（１０mL）中の上記物質（１．１ｇ）、ジヒドロピラン（０．７３mL）及びｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．０８ｇ）の混合物を２０℃で２０時間撹拌した。溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、５％ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留油状物を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：３）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−〔５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−チアゾール−４−イル〕−ベンゾアート（１．６５ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
【０１９３】
ｃ）３−オキソ−３−〔３−〔５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−チアゾール−４−イル〕−フェニル〕−プロピオン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、上記物質をリチウムtert−ブチルアセタートにより処理して、３−オキソ−３−〔３−〔５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−チアゾール−４−イル〕−フェニル〕−プロピオン酸tert−ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
【０１９４】
実施例Ｋ１９
３−オキソ−３−〔３−〔４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル〕−フェニル〕−プロピオン酸tert−ブチルエステル
ａ）３−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル
１，４−ジオキサン（１８０mL）中の３−チオカルバモイル−安息香酸メチルエステル（７．８ｇ）、１，３−ジクロロ−２−プロパノン（８．４ｇ）及びＮａＨＣＯ3（８．４ｇ）の混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２００mL）中のＮａＯＭｅ（５．４ｇ）の撹拌した溶液に加えた。撹拌を０．５時間続けた。混合物を氷冷２NＨＣｌ（２００mL）に注ぎ、生成物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから結晶化させて、３−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル（７．５ｇ）を明褐色の結晶として得た。
【０１９５】
ｂ）３−〔４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル〕−安息香酸メチルエステル
ＡｃＯＥｔ（５０mL）中の上記物質（７．５ｇ）、ジヒドロピラン（４．１mL）及びｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．１９ｇ）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、５％ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留油状物を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：２）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、３−〔４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル〕−安息香酸メチルエステル（９．６ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
【０１９６】
ｃ）３−オキソ−３−〔３−〔４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル〕−フェニル〕−プロピオン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｋ（方法ｂ）に従って、上記物質のサンプル（３．３ｇ）をリチウムtert−ブチルアセタートにより処理して、３−オキソ−３−〔３−〔４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル〕−フェニル〕−プロピオン酸tert−ブチルエステル（３．２５ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４１８．２［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０１９７】
下記の実施例は、目的化合物の合成における構成単位としての機能を果たす６−アリール−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（一般式IV）の調製に関する（合成スキームＫ）。
【０１９８】
一般手順Ｌ：
６−アリール−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オンの調製
方法ａ）
Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 1896に従って、６−アリール−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オンを、酢酸イソプロペニル中の３−アリール−３−オキソ−プロピオン酸及び触媒量の濃Ｈ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）から２３℃で調製した。最終生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９９】
方法ｂ）
Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2253に従って、６−アリール−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オンを、tert−ブチル３−アリール−３−オキソ−プロピオナートから、ＴＦＡ及びアセトンの混合物中、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）を用いて２３℃で処理することにより調製した。最終生成物を、必要であれば、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２００】
実施例Ｌ１
３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル
一般手順Ｋ（方法ｃ２）に従って、３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸を、３−シアノベンゾイルクロリド（８２８mg、５mmol）及びビス（トリメチルシリル）マロナート（２．５６mL、１０mmol）からエーテル中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M、６．２５mL）により−６０℃〜０℃で調製した。粗物質（１．０４ｇ）を、一般手順Ｌ（方法ａ）に従って、酢酸イソプロペニル及びＴＦＡ中で撹拌することにより、標記化合物に変換した。明黄色の固体（０．８ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）２２９（Ｍ+）；融点１３８℃（分解）
【０２０１】
実施例Ｌ２
4−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル
一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って、３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ１０）をＴＦＡ／アセトン中、ＴＦＡＡを用いて撹拌することにより標記化合物を調製した。褐色の固体（３．３０ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）２３０（Ｍ＋）；融点１３２℃（分解）
【０２０２】
実施例Ｌ３
６−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン
一般手順Ｋ（方法ｃ１）に従って、３―（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸を、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイルクロリド塩酸塩〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−安息香酸（J. Med. Chem. 1987, 30, 1342; ＣＡＳ番号〔１０８０３５−４７−８〕）をＳＯＣｌ2で処理することにより調製した〕及びビス（トリメチルシリル）マロナートからＣＨ3ＣＮ中のＥｔ3Ｎ及びＬｉＢｒにより０℃で調製した。粗物質を一般手順Ｌ（方法ａ）に従って、酢酸イソプロペニル及び濃Ｈ2ＳＯ4中で撹拌することにより、標記化合物に変換した。橙色の半固体（６１７mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）２７０（Ｍ+）
【０２０３】
実施例Ｌ４
６−（３−ヨード−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン
一般手順Ｋ（方法ｃ１）に従って、３−（３−ヨード−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸を、３−ヨードベンゾイルクロリド（２１．０ｇ、７８．８mmol）及びビス（トリメチルシリル）マロナート（２１．０mL、８２．８mmol）からＣＨ3ＣＮ中のＥｔ3Ｎ（２３mL、１６５．５mmol）及びＬｉＢｒ（７．５４ｇ、８６．７mmol）により０℃で調製した。粗物質（２１．９ｇ）を一般手順Ｌ（方法ａ）に従って、酢酸イソプロペニル及び濃Ｈ2ＳＯ4中で撹拌することにより、標記化合物に変換した。黄色の固体（９．６ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）３３０（Ｍ+）；融点７９〜８０℃（分解）
【０２０４】
実施例Ｌ５
２，２−ジメチル−６−（３−オキサゾール−２−イル−フェニル）−〔１，３〕ジオキシン−４−オン
一般手順Ｋ（方法ｃ２）に従って、３−（３−オキサゾール−２−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸を、３−オキサゾール−２−イル−ベンゾイルクロリド〔以下の順序により調製：i）ＤＭＦ（１５０mL）中のイソフタル酸モノメチルエステル（５．８３ｇ）の溶液に、８８％１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（７．８３ｇ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（９．７８ｇ）を−３５℃で加え、混合物を１０分間撹拌した。ＤＭＦ（３０mL）中のアミノ−アセトアルデヒドジメチルアセタール（４．５３mL）の溶液を１０分間かけて滴加した。混合物を２時間かけて０℃に温め、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、３−〔Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミノカルボニル〕−安息香酸メチルエステル（８．２ｇ）を油状物として得た。ii）ＴＨＦ（４０mL）中のこの物質（５．４ｇ）の溶液に、６NＨＣｌ（１０mL）を加えた。２０℃で２時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、３−〔Ｎ−（２−オキソ−エチル）−アミノカルボニル〕−安息香酸メチルエステル（４．０ｇ）を油状物として得た。iii）ジクロロメタン（３５mL）中のこの物質（４．０ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（３５０mL）中のヨウ素（９．１ｇ）及びトリフェニルホスフィン（９．４ｇ）の溶液に２０℃で加えた。褐色の溶液を２０℃で０．５時間撹拌し、その後０．１Mチオ硫酸ナトリウム溶液及びＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、３−オキサゾール−２−イル−安息香酸メチルエステル（１．０５ｇ）を明褐色の固体、融点６４〜７０℃として得た。iv）この物質（０．４１ｇ）、ＥｔＯＨ（４mL）及び２NＫＯＨ（２mL）の混合物を８０℃で１．５時間加熱した。この溶液をＨ2Ｏで希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を３NＨＣｌで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出して、３−オキサゾール−２−イル−安息香酸（０．２８ｇ）を明褐色の固体、融点１８７〜１８８℃として得た。ｖ）このカルボン酸（４．２ｇ）をトルエン中の塩化チオニルと共に加熱し、得られたカルボン酸塩化物を次の工程に直接使用した。〕（４．４ｇ）及びビス（トリメチルシリル）マロナートから、エーテル中のｎ−ＢｕＬｉにより−６０℃〜０℃で調製した。粗物質を一般手順Ｌ（方法ａ）に従って、酢酸イソプロペニル及び濃Ｈ2ＳＯ4中で撹拌することにより、標記化合物に変換した。淡黄色の結晶（１．８ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）２７１（Ｍ+）；融点１１５〜１１９℃（分解）
【０２０５】
実施例Ｌ６
５−〔３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−フェニル〕−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
一般手順Ｋ（方法ｃ２）に従って、５−（３−カルボキシアセチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、５−（３−クロロカルボニル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル〔下記の順序により調製：ｉ）トルエン（５０mL）中のイソフタル酸モノアリルエステル（８．２ｇ）、塩化チオニル（４．４mL）及びＤＭＦ（０．１mL）の混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を真空下で蒸発させて、３−クロロカルボニル−安息香酸アリルエステル（９．０ｇ）を明黄色の油状物として得た。ii）ＴＨＦ（６０mL）中のこの物質（９．０ｇ）及びイソシアノ−酢酸エチルエステル（４．４mL）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１４．０mL）を０℃で加えた。混合物を２０℃で２．５時間撹拌し、次に真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃとブラインに分配し、有機層を乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留油状物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、５−（３−アリルオキシカルボニル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６．９ｇ）を淡黄色の油状物として得た。iii）この物質（６．９ｇ）を一般手順Ｇ（方法ｂ）に従ってパラジウム触媒アリルエステル開裂に付して、５−（３−カルボキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６．９ｇ）を明褐色の結晶、融点１９０〜１９２℃として得た。iv）このカルボン酸（２．６ｇ）を、トルエン中の塩化チオニルと共に加熱し、得られたカルボン酸塩化物を次の工程に直接使用した。〕（２．８ｇ）及びビス（トリメチルシリル）マロナートから、エーテル中のｎ−ＢｕＬｉにより−６０℃〜０℃で調製した。粗物質を一般手順Ｌ（方法ａ）に従って、酢酸イソプロペニル及び濃Ｈ2ＳＯ4中で撹拌することにより、標記化合物に変換した。淡黄色の結晶（１．４ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）３４３（Ｍ+）；融点１３１〜１３２℃（分解）
【０２０６】
実施例Ｌ７
２−〔３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−フェニル〕−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
一般手順Ｋ（方法ｃ２）に従って、２−（３−カルボキシアセチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルを、２−（３−クロロカルボニル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル〔下記の順序により調製：ｉ）ＤＭＳＯ（７５mL）中のイソフタル酸（１６．６ｇ）及び１，１，３，３−テトラメチル−グアニジン（２７．７mL）の溶液に、臭化アリル（１８．６mL）を０℃で加え、混合物を２０℃で６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２NＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留油状物（２１．５ｇ）をＤＭＳＯ（４０mL）に溶解し、ＬｉＯＨ水和物（２．８ｇ）及びＨ2Ｏ（１mL）を加えた後、混合物を６０℃で３時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次に５％ＮａＨＣＯ3溶液で抽出した。水層を２５％ＨＣｌで酸性化し、沈殿した生成物をＥｔＯＡｃで抽出して、イソフタル酸モノアリルエステル（２３．１ｇ）を白色の結晶として得た。ii）ＤＭＦ（３５０mL）中のこの物質（１５．５ｇ）の溶液に、８８％１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（１５．４ｇ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９．２ｇ）を−３５℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（１４．０ｇ）を−５０℃で加え、続いてＤＭＦ（５０mL）中のＮＥｔ3（１２．５mL）の溶液を２分間かけて加えた。混合物を２時間かけて２０℃に温め、撹拌を１９時間続けた。混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を０．５NＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、（Ｓ）−３−〔Ｎ−（１−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシ）−アミノカルボニル〕−安息香酸アリルエステル（２０．６ｇ）を結晶化している油状物として得た。iii）ＴＨＦ（０．４L）中のこの物質（２０．６ｇ）の溶液に、水酸化メトキシカルボニルスルファモイル−トリエチルアンモニウムインナーソルト（１７．６ｇ）を加え、混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を使用するクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−２−（３−アリルオキシカルボニル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１６．７ｇ）を黄色の油状物として得た。iv）アセトニトリル（７５mL）とピリジン（７５mL）の混合物中のこの物質（１４．７ｇ）の溶液に、ＣＣｌ4（１４．４mL）を０℃で加え、その後ＤＢＵ（１５．０mL）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２NＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、２−（３−アリルオキシカルボニル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１０．１ｇ）を明褐色の結晶、融点１０４〜１０７℃として得た。ｖ）この物質（１０．１ｇ）を一般手順Ｇ（方法ｂ）に従ってパラジウム触媒アリルエステル開裂に付して、２−（３−カルボキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（７．０ｇ）を明褐色の結晶、融点２０９〜２１０℃（分解）として得た。vi）このカルボン酸（１．２６ｇ）をトルエン中の塩化チオニルと共に加熱し、得られたカルボン酸塩化物を次の工程に直接使用した。〕（１．３５ｇ）及びビス（トリメチルシリル）マロナートから、エーテル中のｎ−ＢｕＬｉにより−６０℃〜０℃で調製した。粗物質を一般手順Ｌ（方法ａ）に従って、酢酸イソプロペニル及び濃Ｈ2ＳＯ4中で撹拌することにより、標記化合物に変換した。淡黄色の結晶（１．４ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）３２９（Ｍ+）；融点１４１〜１４２℃（分解）
【０２０７】
実施例Ｌ８
４−〔３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−フェニル〕−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
一般手順Ｋ（方法ｃ２）に従って、４−（３−カルボキシアセチル−フェニル）−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステルを、４−（３−クロロカルボニル−フェニル）−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル〔下記の順序で調製：ｉ）ＴＨＦ（４０mL）中の３−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸〔ＣＡＳ番号６２４２３−７３−８〕（２．４３ｇ）及びチオオキサミン酸エチル〔ＣＡＳ番号１６９８２−２１−１〕（１．６ｇ）の混合物を６０℃で４時間加熱し、ＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて、４−（３−カルボキシ−フェニル）−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（２．２ｇ）をオフホワイトの結晶、融点２２５〜２２８℃として得た。ii）このカルボン酸（２．１ｇ）をトルエン中の塩化チオニルと共に加熱し、得られたカルボン酸塩化物を次の工程に直接使用した。〕（２．２４ｇ）及びビス（トリメチルシリル）マロナートから、エーテル中のｎ−ＢｕＬｉにより、−６０℃〜０℃で調製した。粗物質を一般手順Ｌ（方法ａ）に従って、酢酸イソプロペニル及び濃Ｈ2ＳＯ4中で撹拌することにより、標記化合物に変換した。黄色の油状物（２．７ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）３５９（Ｍ+）
【０２０８】
実施例Ｌ９
２，２−ジメチル−６−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−〔１，３〕ジオキシン−４−オン
一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って、３−オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ１３）をＴＦＡ／アセトン中、ＴＦＡＡと撹拌することにより標記化合物を調製した。ベージュ色の固体（７．８０ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）２７１（Ｍ+）；融点１４４〜１４７℃（分解）
【０２０９】
一般手順Ｍ：
（２−アミノ−フェニル）カルバミン酸tert−ブチルエステルと、エチル若しくはtert−ブチル３−アリール−３−オキソ−プロピオナート又は６−アリール−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オンとの反応による｛２−〔３−アリール−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
（２−アミノ−フェニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０〜１．２mmol）と、エチル若しくはtert−ブチル３−アリール−３−オキソ−プロピオナート又は６−アリール−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（１．０〜１．５mmol）との混合物を、ｔｌｃが微量成分の完全な消費を示すまで、トルエン（４〜８mL）中、８０〜１２０℃で加熱した。溶液を２３℃に冷却し、その時点で生成物は通常結晶化した（結晶化しなかった場合は、ヘキサン又はエーテルを加えて誘発させるか、あるいはまた反応混合物を直接シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した）。固体を濾取し、エーテル又はエーテル／ヘキサンの混合物で洗浄し、真空下で乾燥させて、｛２−〔３−アリール−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得て、それを次の工程に直接使用したか、又は必要であれば、再結晶若しくはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２１０】
実施例Ｍ１
（ＲＳ）−〔５−モルホリン−４−イル−２−（３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１）（１８１mg、０．５mmol）及び（ＲＳ）−３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ５）（２０１mg、０．５mmol）から標記化合物を調製した。無定形でオフホワイトの物質（２２３mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）６８９［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０２１１】
実施例Ｍ２
｛２−〔３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−５−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１）（１８１mg、０．５mmol）及び３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ３）（１２３mg、０．５mmol）から標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１３７mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）５３４［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１２８℃
【０２１２】
実施例Ｍ３
（２−｛３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−５−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１）（１８１mg、０．５mmol）及び３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ４）（１５１mg、０．５mmol）から標記化合物を調製した。無定形で黄色の物質（１１７mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）５８９［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０２１３】
実施例Ｍ４
（３−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２−ニトロ−５−ピロール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド
一般手順Ｍに従って、２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニルアミン（実施例Ｅ１）（２０３mg、１．０mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｌ１）（３０９mg、１．１mmol）から標記化合物を調製した。褐色の固体（１１７mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）３７３［（Ｍ−Ｈ）-］；融点２０６℃（分解）
【０２１４】
実施例Ｍ５
｛２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−ピロール−１−イル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ２）（１３７mg、０．５mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｌ１）（１１５mg、０．５mmol）から標記化合物を調製した。明赤色の固体（１３９mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）４４３［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２１５】
実施例Ｍ６
Ｎ−｛５−〔３−（２−クロロ−フェニル）−４−シアノ−ピロール−１−イル〕−２−ニトロ−フェニル｝−３−（３−シアノ−フェニル）−オキソ−プロピオンアミド
一般手順Ｍに従って、１−（３−アミノ−４−ニトロ−フェニル）−４−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（実施例Ｅ２）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｌ１）から標記化合物を調製した。橙褐色の固体（２０３mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）５０８［（Ｍ−Ｈ）-］及び５１０［（Ｍ＋２−Ｈ）-］；融点２２９〜２３２℃
【０２１６】
実施例Ｍ７
３−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−〔５−（３−シアノ−４−フェニル−ピロール−１−イル）−２−ニトロ−フェニル〕−３−オキソ−プロピオンアミド
一般手順Ｍに従って、１−（３−アミノ−４−ニトロ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（実施例Ｅ３）（２５４mg、０．８３５mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｌ１）（２１０mg、０．９１９mmol）から標記化合物を調製した。橙色の固体（２８７mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）４７４［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２１７】
実施例Ｍ８
３−（３−ヨード−フェニル）−Ｎ−（２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド
一般手順Ｍに従って、２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニルアミン（実施例Ｅ１）（６１０mg、３mmol）及び６−（３−ヨード−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｌ４）（１．４９ｇ、４．５mmol）から標記化合物を調製した。褐色の固体（８７６mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）４７４［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点１９３〜１９６℃
【０２１８】
実施例Ｍ９
３−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−（４−ヨード−２−ニトロ−５−ピロール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド
一般手順Ｍに従って、４−ヨード−２−ニトロ−５−ピロール−１−イル−フェニルアミン（実施例Ｆ２）（３２９mg、１．０mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｌ１）（２５２mg、１．１mmol）から標記化合物を調製した。黄色の固体（４３６mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）５００（Ｍ+）；融点１８３℃
【０２１９】
実施例Ｍ１０
〔２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−５−（２−メトキシ−エトキシ）−４−ピロール−１−イル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、〔２−アミノ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−４−ピロール−１−イル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ３）（１８６mg、０．５４mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｌ１）（１５３mg、０．６７mmol）から標記化合物を調製した。ベージュ色の固体（１７９mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）５１８（Ｍ+）；融点１０２〜１３０℃
【０２２０】
実施例Ｍ１１
３−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシメチル−ピロール−１−イル）−２−ニトロ−フェニル〕−３−オキソ−プロピオンアミド
一般手順Ｍに従って、〔１−（３−アミノ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル〕−メタノール（実施例Ｆ５）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｌ１）から標記化合物を調製した。橙色の固体（７７mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）４０３［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２２１】
実施例Ｍ１２
３−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−〔２−ニトロ−５−（３−フェニル−ピロール−１−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオンアミド
一般手順Ｍに従って、２−ニトロ−５−（３−フェニル−ピロール−１−イル）−フェニルアミン（実施例Ｆ６）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｌ１）から標記化合物を調製した。橙色の固体（２６７mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）４４９［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２２２】
実施例Ｍ１３
３−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−〔５−（３−メトキシメチル−ピロール−１−イル）−２−ニトロ−フェニル〕−３−オキソ−プロピオンアミド
一般手順Ｍに従って、５−（３−メトキシメチル−ピロール−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミン（実施例Ｆ７）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｌ１）から標記化合物を調製した。黄色の固体（１０２mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）４１７［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２２３】
実施例Ｍ１４
３−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−５−（２−メトキシメチル−ピロール−１−イル）−２−ニトロ−フェニル〕−３−オキソ−プロピオンアミド
一般手順Ｍに従って、５−（２−メトキシメチル−ピロール−１−イル）−２−ニトロ−フェニルアミン（実施例Ｆ８）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｌ１）から標記化合物を調製した。明褐色の固体（６２０mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）４１７［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２２４】
実施例Ｍ１５
１−｛３−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−ニトロ−フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
一般手順Ｍに従って、１−（３−アミノ−４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（実施例Ｆ９）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｌ１）から標記化合物を調製した。黄色の固体（８４０mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）４３１［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点１６１〜１７０℃
【０２２５】
実施例Ｍ１６
３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（２−ニトロ−５−ピロール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド
一般手順Ｍに従って、２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニルアミン（実施例Ｅ１）（１６３mg、０．８mmol）及び６−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｌ３）（２６１mg．１．０mmol）から標記化合物を調製した。暗褐色の固体（２４９mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４１６［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０２２６】
実施例Ｍ１７
｛２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−ピロール−１−イル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ２）（１．３７ｇ、５．０mmol）及び６−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｌ３）（１．２８ｇ、４．７５mmol）から標記化合物を調製した。明褐色の泡状物（１．７８ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４８６［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０２２７】
実施例Ｍ１８
｛２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−５−メトキシ−４−ピロール−１−イル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−メトキシ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ４）（３０３mg、１．０mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｌ１）（２５２mg、１．１mmol）から標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（２５７mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４７５［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１９０℃
【０２２８】
実施例Ｍ１９
｛４−（２−tert−ブチル−ピロール−１−イル）−２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−５−メトキシ−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、〔２−アミノ−４−（２−tert−ブチル−ピロール−１−イル）−５−メトキシ−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ５）（８９mg、０．２５mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｌ１）（６３mg、０．２７５mmol）から標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（７２mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）５３１［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１７２℃
【０２２９】
実施例Ｍ２０
｛２−〔３−オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−４−ピロール−１−イル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ２）及び３−オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例Ｋ１）から標記化合物を調製した。明黄色の固体（１４０mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４８７［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点８１〜８４℃
【０２３０】
実施例Ｍ２1
｛５−シアノメチル−２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−ヨード−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−シアノメチル−４−ヨード−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ６）（３６３mg、０．９７３mmol）及び６−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｌ３）（４１１mg、１．５２mmol）から標記化合物を調製した。黄色の油状物（５２３mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）５８６．０［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０２３１】
実施例Ｍ２２
（２−｛３−〔３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−５−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１）（１８１mg、０．５mmol）及び３−〔３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ７）（１５０mg、０．５mmol）から標記化合物を調製した。無定形で黄色の物質（１１４mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）５８６．０［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２３２】
実施例Ｍ２３
（ＲＳ）−〔５−モルホリン−４−イル−２−（３−オキソ−３−｛３−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソオキサゾール−５−イル〕−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１）（１８１mg、０．５mmol）及び（ＲＳ）−３−オキソ−３−｛３−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソオキサゾール−５−イル〕−フェニル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ１０）（２０１mg、０．５mmol）から標記化合物を調製した。無定形で黄色の物質（５７mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）６８９．０［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０２３３】
実施例Ｍ２４
（２−｛３−〔３−（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−５−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１）（１８１mg、０．５mmol）及び３−〔３−（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ８）（１７２mg、０．５mmol）から標記化合物を調製した。無定形で黄色の物質（１７９mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）６３０［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２３４】
実施例Ｍ２５
（２−｛３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−５−チオモルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−チオモルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ７）（１８９mg、０．５mmol）及び３−〔３−（３−メチル−イソキオサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ４）（１７０mg、０．５６mmol）から標記化合物を調製した。黄色の固体（３０２mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）６０３．０［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２３５】
実施例Ｍ２６
｛２−〔３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−５−チオモルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−チオモルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ７）（１８９mg、０．５mmol）及び３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ３）（１５０mg、０．６１mmol）から標記化合物を調製した。黄色の固体（２７３mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）５４８．１［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点５３〜５５℃
【０２３６】
実施例Ｍ２７
（ＲＳ）−〔５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルホリン−４−イル）−２−（３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、〔２−アミノ−５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルホリン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ８）及び（ＲＳ）−３−オキソ−３−｛３−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソオキサゾール−５−イル〕−フェニル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ１０）から標記化合物を調製した。明黄色の泡状物（２３５mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）７３７．２［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０２３７】
実施例Ｍ２８
｛２−〔３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ９）（３０６mg、１．０mmol）及び３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ３）（２４６mg、１．０mmol）から標記化合物を調製した。黄色の固体（３３３mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４７９［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点９２〜１１９℃
【０２３８】
実施例Ｍ２９
（５−メトキシ−２−｛３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ９）（３０６mg、１．０mmol）及び３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ４）（３０１mg、１．０mmol）から標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（３０１mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）５３４［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１７６℃
【０２３９】
実施例Ｍ３０
（ＲＳ）−〔５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ９）（３０６mg、１．０mmol）及び（ＲＳ）−３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ５）（４０１mg、１．０mmol）から標記化合物を調製した。無定形で黄色の物質（４４６mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）６３２［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２４０】
実施例Ｍ３１
（ＲＳ）−〔５−モルホリン−４−イル−２−（３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソオキサゾール−３−イル〕−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１）及び（ＲＳ）−３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソオキサゾール−３−イル〕−フェニル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ１１）から標記化合物を調製した。明黄色の泡状物（７７４mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）６８７．２［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２４１】
実施例Ｍ３２
｛５−モルホリン−４−イル−２−〔３−オキソ−３−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１）（３６１mg、１．０mmol）及び３−オキソ−３−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ１２）（２８６mg、１．０mmol）から標記化合物を調製した。無定形で明黄色の物質（３６７mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）５７２［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２４２】
実施例Ｍ３３
｛５−モルホリン−４−イル−２−〔３−オキソ−３−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１）（４３４mg、１．２mmol）及び３−オキソ−３−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル〔ＣＡＳ番号３３５２５５−９７−５〕（２５９mg、１．０mmol）から標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（３７２mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４５７．４［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１５１〜１６０℃
【０２４３】
実施例Ｍ３４
（ＲＳ）−〔５−フルオロ−２−（３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１０）（２９４mg、１．０mmol）及び（ＲＳ）−３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ５）（４４２mg、１．１mmol）から標記化合物を調製した。橙色の固体（５０９mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）６２０．１［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点４２〜４５℃
【０２４４】
実施例Ｍ３５
（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−（３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１１）（６４１mg、２．０mmol）及び（ＲＳ）−３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ５）（８０３mg、２．０mmol）から標記化合物を調製した。無定形で黄色の物質（９１６mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）６４６［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２４５】
実施例Ｍ３６
｛２−〔３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−５−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１１）（１６０mg、０．５mmol）及び３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ３）（１２３mg、０．５mmol）から標記化合物を調製した。黄色の固体（１５９mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）４９１［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点５１℃
【０２４６】
実施例Ｍ３７
｛５−エトキシ−２−〔３−オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１１）（２４０mg、０．７５mmol）及び２，２−ジメチル−６−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｌ９）（２１５mg、０．７５mmol）から標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（２４５mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）５３２［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点１７５℃
【０２４７】
実施例Ｍ３８
｛５−メトキシ−２−〔３−オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ９）（３０６mg、１．０mmol）及び２，２−ジメチル−６−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｌ９）（２７１mg、１．０mmol）から標記化合物を調製した。黄色の固体（３９４mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）５１８．１［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２４８】
実施例Ｍ３９
｛２−〔３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−５−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１５）及び３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ３）から標記化合物を調製した。明黄色の固体（２５０mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）４６１．２［（Ｍ−Ｈ）-］；融点１８１℃（分解）
【０２４９】
実施例Ｍ４０
｛５−シアノ−２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−モルホリン−４−イル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−４−シアノ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１２）（３１８mg、１．０mmol）及び３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ２）（２４５mg、１．０mmol）から標記化合物を調製した。明褐色の泡状物（２９０mg、５９％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４９０．３［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０２５０】
実施例Ｍ４１
（ＲＳ）−〔４−シアノ−５−モルホリン−４−イル−２−（３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−４−シアノ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１２）（３１８mg、１．０mmol）及び（ＲＳ）−３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ５）（４０２mg、１．０mmol）から標記化合物を調製した。明褐色の泡状物（３７０mg、５７％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）６４４．２［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２５１】
実施例Ｍ４２
（４−シアノ−２−｛３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−４−シアノ−５−モルホリン−４−イル−フェニル−）カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１２）（３１８mg、１．０mmol）及び３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ４）（３０１mg、１．０mmol）から標記化合物を調製した。明褐色の泡状物（４００mg、７３％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）５４４．３［（Ｍ−Ｈ）+］
【０２５２】
実施例Ｍ４３
（４−シアノ−２−｛３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−４−シアノ−５−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１３）（３３４mg、１．０mmol）及び３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ４）（３０１mg、１．０mmol）から標記化合物を調製した。明褐色の泡状物（４４０mg、７８％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）５６２．３［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０２５３】
実施例Ｍ４４
（ＲＳ）−〔５−クロロ−２−（３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１４）（７７４mg、２．４９mmol）及び（ＲＳ）−３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ５）（１．０mg、２．４９mmol）から標記化合物を調製した。明黄色の泡状物（７９０mg、５０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）６３５．９［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２５４】
実施例Ｍ４５
（５−クロロ−２−｛３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１４）（３１１mg、１．０mmol）及び３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ４）（３０１mg、１．０mmol）から標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（２１０mg、３９％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）５３６．１［（Ｍ−Ｈ）-］；融点１７２℃
【０２５５】
実施例Ｍ４６
（ＲＳ）−〔５−メチル−２−（３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１５）（１．０ｇ、３．４４mmol）及び（ＲＳ）−３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ５）（１．３８ｇ、３．４４mmol）から標記化合物を調製した。オフホワイトの泡状物（９１０mg、４３％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）６１６．１［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２５６】
実施例Ｍ４７
（５−メチル−２−｛３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１５）（２９０mg、１．０mmol）及び３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ４）（３０１mg、１．０mmol）から標記化合物を調製した。白色の固体（２４０mg、４６％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）５１６．２［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２５７】
実施例Ｍ４８
｛５−クロロ−２−〔３−オキソ−３−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１４）（３１１mg、１．０mmol）及び３−オキソ−３−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ１５）（２８７mg、１．０mmol）から標記化合物を調製した。白色の泡状物（３６０mg、６９％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）５２２．０［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２５８】
実施例Ｍ４９
｛５−クロロ−２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１４）（３１１mg、１．０mmol）及び３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ１６）（２８６mg、１．０mmol）から標記化合物を調製した。明黄色の泡状物（１６０mg、３１％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）５２１．０［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２５９】
実施例Ｍ５０
｛５−クロロ−２−〔３−オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１４）（３１１mg、１．０mmol）及び３−オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例Ｋ１）（２５９mg、１．０mmol）から標記化合物を調製した。明黄色の油状物（３４０mg、６５％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）５２２．０［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２６０】
実施例Ｍ５１
｛５−メチル−２−〔３−オキソ−３−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１５）（２９０mg、１．０mmol）及び３−オキソ−３−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ１５）（２８７mg、１．０mmol）から標記化合物を調製した。白色の泡状物（４２０mg、８３％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）５０２．１［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２６１】
実施例Ｍ５２
｛５−メチル−２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１５）（２９０mg、１．０mmol）及び３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ１６）（２８６mg、１．０mmol）から標記化合物を調製した。明黄色の泡状物（３８０mg、７６％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）５０１．２［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２６２】
実施例Ｍ５３
｛５−メチル−２−〔３−オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１５）（２９０mg、１．０mmol）及び３−オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例Ｋ１）（２５９mg、１．０mmol）から標記化合物を調製した。明黄色の油状物（３００mg、６０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）５０２．１［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２６３】
実施例Ｍ５４
｛５−メチル−２−〔３−オキソ−３−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１５）（２９０mg、１．０mmol）及び３−オキソ−３−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ１２）（２８６mg、１．０mmol）から標記化合物を調製した。白色の固体（３７０mg、７４％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）５０３．３［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１７２℃
【０２６４】
実施例Ｍ５５
（ＲＳ）−〔５−クロロ−２−（３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−５−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１４）（９００mg、２．９０mmol）及び（ＲＳ）−３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ１４）（１．１６ｇ、２．９０mmol）から標記化合物を調製した。明黄色の泡状物（７９０mg、４３％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）６３５．３［（Ｍ−Ｈ）-］
【０２６５】
一般手順Ｎ
４−アリール−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オンの調製
｛２−〔３−アリール−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの溶液又は懸濁液、すなわちＣＨ2Ｃｌ2（５mL）中の｛２−〔３−アリール−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０mmol）〔必要な場合は、アニソール又は１，３−ジメトキシベンゼン（５〜１５mmol）を加えることができる〕を、ＴＦＡ（０．５〜５．０mL）により０℃で処理し、ｔｌｃが出発物質の完全な消費を示すまで、撹拌を２３℃で続けた。
【０２６６】
後処理手順ａ：溶媒を真空中で除去し、残渣を少量のエーテルで処理すると、結晶化した。固体を飽和ＮａＨＣＯ3溶液又は１MＮａ2ＣＯ3溶液で撹拌し、濾過し、Ｈ2Ｏ及びエーテル又はエーテル／ＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物により洗浄し、乾燥させて、標記化合物を得て、必要であれば、それを１，４−ジオキサンから結晶化により精製するか、又はシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ若しくはＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することができた。
【０２６７】
後処理手順ｂ：反応混合物をＤＣＭ又はＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液又は１MＮａ2ＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4又はＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、物質が残り、それをエーテル又はエーテル／ＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物で粉砕して標記化合物を得るか、あるいは必要であれば、それを１，４−ジオキサンから結晶化により精製するか、又はシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ若しくはＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することができた。
【０２６８】
実施例１
４−〔３−（５−ヒドロキシメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−７−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、（ＲＳ）−〔５−モルホリン−４−イル−２−（３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ１）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（５１mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４８７［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２００℃
【０２６９】
実施例２
４−（８−モルホリン−４−イル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル
一般手順Ｎに従って、｛２−〔３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−５−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ２）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（１１mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４１６［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２２０℃
【０２７０】
実施例３
４−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−７−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、（２−｛３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−５−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ３）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（２９mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４７１［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１７０℃
【０２７１】
実施例４
３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル
一般手順Ｎに従って、｛２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−ピロール−１−イル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ５）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（１．５１ｇ）として得た。
【０２７２】
あるいはまた、一般手順Ｊ（方法ｂ）に従って、（３−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２−ニトロ−５−ピロール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド（実施例Ｍ４）から、ＥｔＯＨ中のＳｎＣｌ2．２Ｈ2Ｏを用いて７０℃で還元的環化することにより、標記化合物を調製した。オリーブ色の固体（１６１mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）３２６（Ｍ+）；融点２１９℃
【０２７３】
実施例５
４−（２−クロロ−フェニル）−１−〔２−（３−シアノ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
一般的手順Ｊ（方法ｄ）に従って、Ｎ−｛５−〔３−（２−クロロ−フェニル)−４−シアノ−ピロール−１−イル〕−２−ニトロ−フェニル｝−３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド（実施例Ｍ６）から、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ中のＦｅ／ＨＯＡｃを用いて８０℃で還元的環化することにより、標記化合物を調製した褐色の固体（１６４mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）４６１（Ｍ+）及び４６３［（Ｍ＋２）+］；融点２５２℃（分解）
【０２７４】
実施例６
1−〔２−（３−シアノ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イル〕−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
一般的手順Ｊ（方法ｄ）に従って、３−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−〔５−（３−シアノ−４−フェニル−ピロール−１−イル)−２−ニトロ−フェニル〕−３−オキソ−プロピオンアミド（実施例Ｍ７）から、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ中のＦｅ／ＨＯＡｃを用いて８０℃で還元的環化することにより、標記化合物を調製した。褐色の固体（２０６mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）４２７（Ｍ＋）；融点２７４℃（分解）
【０２７５】
実施例７
４−（３−ヨード−フェニル）−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｊ（方法ｂ）に従って、３−（３−ヨード−フェニル）−Ｎ−（２−ニトロ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド（実施例Ｍ８）から、ＥｔＯＨ中のＳｎＣｌ2．２Ｈ2Ｏを用いて７０℃で還元的環化することにより、標記化合物を調製した。オリーブ色の固体（６２４mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）４２７（Ｍ+）；融点２１５〜２１７℃（分解）
【０２７６】
実施例８
３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンズアミド
ＤＭＦ（２mL）中の４−（３−ヨード−フェニル）−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン（実施例７）（２１４mg、０．５mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４mg、３mol%）、ＰＰｈ3（８mg、８mol%）及びＨＤＭＳ（０．５２mL、２．５mmol）の混合物を、ＣＯ雰囲気下、６０℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃに取り、１NＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去すると暗褐色の固体が残り、それを、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９５：５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。黄褐色の固体（９７mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）３４４（Ｍ+）；融点２３８〜２３９℃（分解）
【０２７７】
実施例９
３−（８−ヨード−４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル
一般手順Ｊ（方法ｂ）に従って、３−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−（４−ヨード−２−ニトロ−５−ピロール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド（実施例Ｍ９）から、ＥｔＯＨ中のＳｎＣｌ2．２Ｈ2Ｏにより７０℃で還元的環化することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（３４４mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）４５２（Ｍ+）；融点２１５℃
【０２７８】
実施例１０
３−〔８−（２−メトキシ−エトキシ）−４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベンゾニトリル
一般手順Ｎに従って、〔２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−５−（２−メトキシ−エトキシ）−４−ピロール−１−イル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ１０）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。ベージュ色の固体（２２mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）４００（Ｍ＋）；融点１８９〜１９５℃
【０２７９】
実施例１１
３−〔７−（３−ヒドロキシメチル−ピロール−１−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベンゾニトリル
一般手順Ｊ（方法ｄ）に従って、３−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−〔５−（３−ヒドロキシメチル−ピロール−１−イル)−２−ニトロ−フェニル〕−３−オキソ−プロピオンアミド（実施例Ｍ１１）から、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ中のＦｅ／ＨＯＡｃを用いて６０℃で還元的環化することにより、標記化合物を調製した。褐色の固体（１８mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）３５６（Ｍ+）
【０２８０】
実施例１２
３−〔４−オキソ−７−（３−フェニル−ピロール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベンゾニトリル
一般手順Ｊ（方法ｄ）に従って、３−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−〔２−ニトロ−５−（３−フェニル−ピロール−１−イル)−フェニル〕−３−オキソ−プロピオンアミド（実施例Ｍ１２）から、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ中のＦｅ／ＨＯＡｃを用いて８０℃で還元的環化することにより、標記化合物を調製した黄色の固体（１１mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）４０２（Ｍ+）
【０２８１】
実施例１３
３−〔７−（３−メトキシメチル−ピロール−１−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，５〕ジアゼピン−２−イル〕−ベンゾニトリル
一般手順Ｊ（方法ｄ）に従って、３−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−〔５−（３−メトキシメチル−ピロール−１−イル)−２−ニトロ−フェニル〕−３−オキソ−プロピオンアミド（実施例Ｍ１３）から、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ中のＦｅ／ＨＯＡｃを用いて８０℃で還元的環化することにより、標記化合物を調製した。褐色の固体（６２mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）３７０（Ｍ+）
【０２８２】
実施例１４
３−〔７−（２−メトキシメチル−ピロール−１−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，５〕ジアゼピン−２−イル〕−ベンゾニトリル
一般手順Ｊ（方法ｄ）に従って、３−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−〔５−（２−メトキシメチル−ピロール−１−イル)−２−ニトロ−フェニル〕−３−オキソ−プロピオンアミド（実施例Ｍ１４）から、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ中のＦｅ／ＨＯＡｃを用いて８０℃で還元的環化することにより、標記化合物を調製した。褐色の固体（１７８mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）３７０（Ｍ＋）；融点＞１９７℃（分解）
【０２８３】
実施例１５
1−〔２−（３−シアノ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イル〕−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
一般手順Ｊ（方法ｄ）に従って、１−｛３−〔３−（３−シアノ−フェニル)−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−ニトロ−フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（実施例Ｍ１５）から、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ中のＦｅ／ＨＯＡｃにより８０℃で還元的環化することにより、標記化合物を調製した。褐色の固体（３２３mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）３８４（Ｍ＋）；融点＞２０７℃（分解）
【０２８４】
実施例１６
４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、｛２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−ピロール−１−イル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ１７）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（１．０３ｇ）として得た。
【０２８５】
あるいは、一般手順Ｊ（方法ｄ）に従って、３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ−（２−ニトロ−５−ピロール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオンアミド（実施例Ｍ１６）から、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ中のＦｅ／ＨＯＡｃを用いて６０℃で還元的環化することにより、標記化合物を調製した。褐色の固体（１００mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）３６７（Ｍ+）；融点２２０℃
【０２８６】
実施例１７
３−（８−メトキシ−４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル
一般手順Ｎに従って、｛２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−５−メトキシ−４−ピロール−１−イル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ１８）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（１０mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）３５６（Ｍ+）
【０２８７】
実施例１８
３−〔７−（２−tert−ブチル−ピロール−１−イル）−８−メトキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベンゾニトリル。
一般手順Ｎに従って、｛４−（２−tert−ブチル−ピロール−１−イル）−２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−５−メトキシ−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ１９）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（２２mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）４１２（Ｍ＋）；融点＞２５０℃
【０２８８】
実施例１９
２−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エタノール（４mL）中の３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−チオベンズアミド〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル（実施例４）から下記のようにして調製：１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（６mL）中のヘキサメチルジシルチアン（１．３８mL、６．５mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．３４ｇ、６．３mmol）を２３℃で加えた。混合物を１５分間撹拌し、次に形成された青色溶液を、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（９mL）中の３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル（実施例４）（０．９８ｇ、３mmol）の溶液に加えた。混合物を２３℃で３時間撹拌し、次にＨ2Ｏ（２００mL）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留油状物をＨ2Ｏ（１５０mL）で０．５時間撹拌し、形成された沈殿物を濾過により単離し、乾燥させて３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−チオベンズアミド（０．８６ｇ）を明黄色の固体、融点１９８〜２０１℃（分解）、ＭＳ（ＩＳＮ）３５９．０［（Ｍ−Ｈ）-］として得た。〕（０．３ｇ、０．８４mmol）及びブロモピルビン酸エチル（０．１６mL、１．２６mmol）の混合物を、２０分間加熱還流した。溶液を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで粉砕して、標記化合物（０．２４ｇ）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４５５．２［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点１９８〜２０１℃
【０２８９】
実施例２０
４−〔３−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
ＴＨＦ（３５mL）中の２−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１９）（０．３４ｇ、０．７５mmol）の撹拌した懸濁液に、ジヒドリド−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムの３．５Mトルエン溶液（０．９４mL、３．３mmol）を３分割して、−２０℃で４０分間かけて加えた。撹拌を−２０℃で２０分間続け、次に反応混合物を氷冷１０％酢酸水溶液に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、Ｈ2Ｏ、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をメタノールで粉砕して、標記化合物（０．２８ｇ）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）４１３．１［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点２３８〜２４０℃
【０２９０】
実施例２１
８−ピロール−１−イル−４−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、｛２−〔３−オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−４−ピロール−１−イル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ２０）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。明黄色の固体（３６mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３６９［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２０６〜２０９℃
【０２９１】
実施例２２
４−（３−オキサゾール−２−イル−フェニル）−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ２）（１３７mg）及び２，２−ジメチル−６−（３−オキサゾール−２−イル−フェニル）−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｌ５）（２７１mg）から標記化合物を調製した。一般手順Ｎに従って、得られた物質をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理して脱保護し、環化した。明黄色の固体（８３mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３６９．２［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２５１〜２５３℃
【０２９２】
実施例２３
５−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ２）（１６４mg）及び５−〔３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−フェニル〕−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例Ｌ６）（２０６mg）から標記化合物を調製した。一般手順Ｎに従って、得られた物質をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理して脱保護し、環化した。明黄色の固体（６３mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４４１．２［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２２２〜２２４℃
【０２９３】
実施例２４
５−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−オキサゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
２−アミノ−エタノール（１mL）中の５−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例２３）（３５mg）の溶液を５０℃で４時間撹拌した。混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を乾燥させ、真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで粉砕して、標記化合物（２０mg）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４５６．４［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２２８〜２３０℃
【０２９４】
実施例２５
２−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ２）（６８０mg）及び２−〔３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−フェニル〕−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（実施例Ｌ７）（８２０mg）から標記化合物を調製した。一般手順Ｎに従って、得られた物質をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理して脱保護し、環化した。明黄色の固体（７７０mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４３３．２［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２４０〜２４５℃（分解）
【０２９５】
実施例２６
４−〔３−（４−ヒドロキシメチル−オキサゾール−２−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
ＴＨＦ（１．５mL）中の２−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（実施例２５）（８８mg、０．２mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ（０．０１２mL）及び水素化ホウ素リチウム（６．５mg、０．３mmol）を連続して加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと１NＨＣｌに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標記化合物（２４mg）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３９９．４［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２４０〜２４２℃
【０２９６】
実施例２７
２−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−オキサゾール−４−カルボン酸アミド
ＮＨ3の５NＭｅＯＨ溶液（３mL）中の２−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（実施例２５）（４４mg）の懸濁液を２０℃で３日間撹拌した。不溶物質を濾取し、溶液を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで粉砕して、標記化合物（２２mg）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４１２．２［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２３２〜２３４℃
【０２９７】
実施例２８
４−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ２）（１．９ｇ）及び５−〔３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−フェニル〕−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例Ｌ８）（２．５ｇ）から標記化合物を調製した。一般手順Ｎに従って、得られた物質をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理して脱保護し、環化した。明黄色の固体（０．８５ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４５７．２［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２１３〜２１５℃
【０２９８】
実施例２９
４−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｍに従って、（２−アミノ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ２）（１９１mg）及び３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ４）（２１１mg）から標記化合物を調製した。一般手順Ｎに従って、得られた物質をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理して脱保護し、環化した。明黄色の固体（９２mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３８３．２［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２４８〜２５０℃
【０２９９】
実施例３０
４−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−チアゾール−２−カルボン酸アミド
４−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例２８）のサンプル（０．０７ｇ）を実施例２７に記載の手順と同様の方法によりアンモニアと反応させて、標記化合物（０．０５ｇ）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４２８．４［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２６７〜２６９℃
【０３００】
実施例３１
２−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−オキサゾール−４−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノール（２mL）中の２−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（実施例２５）（８８mg）の溶液を５０℃で６時間撹拌した。混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を乾燥させ、真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで粉砕して、標記化合物（３２mg）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）５００．４［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０３０１】
実施例３２
４−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−チアゾール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
４−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例２８）のサンプル（０．２６ｇ）を実施例３４に記載の手順と同様の方法により２−アミノ-エタノールと反応させて、標記化合物（０．０７ｇ）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４７２．３［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２３６〜２３８℃
【０３０２】
実施例３３
４−〔３−（２−ヒドロキシメチル−チアゾール−４−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例２８）のサンプル（０．１４ｇ）を実施例２０に記載の手順と同様の方法によりジヒドリド−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムと反応させて、標記化合物（０．０３ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４１５．２［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１８５〜１９０℃（分解）
【０３０３】
実施例３４
２−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−オキサゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
２−アミノ−エタノール（２mL）中の２−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（実施例２５）（８８mg）の溶液を５０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏに分配し、有機層を乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、精製した生成物をＥｔ2Ｏで粉砕して、標記化合物（２０mg）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４５６．４［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２４２〜２４４℃
【０３０４】
実施例３５
４−〔３−（４−（ジメチルアミノ−メチル）−チアゾール−２−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
ジメチルアミンの３３％メタノール溶液（１mL、５，５mmol）中の４−〔３−（４−（クロロメチル）−チアゾール−２−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン｛下記のようにして調製：１，４−ジオキサン（３mL）中の３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−チオベンズアミド〔実施例１９の記載と同様にして３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル（実施例４）から調製〕（１４４mg）、１，３−ジクロロ−２−プロパノン（７６mg）及び重炭酸ナトリウム（５０mg）の混合物を、６０℃で１５時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（２０mL）で希釈した。沈殿物を収集し、乾燥させて４−〔３−（４−（クロロメチル）−チアゾール−２−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン（１５４mg）を明褐色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４２７．４［（Ｍ＋Ｈ）+］として得た。｝（８８mg、０．２mmol）及びヨウ化カリウム（１０mg、０．０６mmol）の混合物を、４０℃で２時間加熱した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／アセトン（１：１）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標記化合物（３１mg）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４４２．２［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０３０５】
実施例３６
４−〔３−（４−モルホリン−４−イルメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
メタノール（１mL）中の４−〔３−（４−クロロメチル）−チアゾール−２−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン（実施例３５参照）（６５mg、０．１５mmol）、モルホリン（０．１１mL、１．２mmol）及びヨウ化カリウム（５mg、０．０３mmol）の混合物を４０℃で１時間加熱した。混合物をＨ2Ｏで希釈し、形成された沈殿物を濾過により収集し、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／メタノール（１０：１）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４８４．３［（Ｍ＋Ｈ）+］
【０３０６】
実施例３７
〔４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イル〕−アセトニトリル
一般手順Ｎに従って、｛５−シアノメチル−２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−ヨード−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ２１）（５２０mg、０．８９mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。明ピンク色の固体（２９７mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）４６７（Ｍ+）；融点２４３〜２４５℃
【０３０７】
実施例３８
４−〔３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル〕−７−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、（２−｛３−〔３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−５−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ２２）（１００mg、０．１７mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（３２mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４７０［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２１１℃
【０３０８】
実施例３９
４−〔３−（３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−７−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、（ＲＳ）−〔５−モルホリン−４−イル−２−（３−オキソ−３−｛３−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソオキサゾール−５−イル〕−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ２３）（５７mg、０．０８mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１１mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４８７［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１９６℃
【０３０９】
実施例４０
４−〔３−（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−７−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、（２−｛３−〔３−（５−ジメチルアミノメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−５−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ２４）（１３８mg、０．２１８mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。ベージュ色の固体（３７mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）５１４［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１８０℃
【０３１０】
実施例４１
４−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−７−チオモルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、（２−｛３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−５−チオモルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ２５）（３１０mg、０．５mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（８０mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４８７．２［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２３０〜２３３℃
【０３１１】
実施例４２
４−（４−オキソ−８−チオモルホリン−４−イル−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル
一般手順Ｎに従って、｛２−〔３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−５−チオモルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ２６）（２６５mg、０．５mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（１１１mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）４３１．１（Ｍ+）；融点１９５〜１９９℃
【０３１２】
実施例４３
７−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルホリン−４−イル）−４−〔３−（５−ヒドロキシメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、（ＲＳ）−〔５−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルホリン−４−イル）−２−（３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ２７）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。明黄色の固体（１１５mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）５３５．２［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２１６℃（分解）
【０３１３】
実施例４４
４−（８−メトキシ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル
一般手順Ｎに従って、｛２−〔３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ２８）（２９３mg、０．６１mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（１８０mg）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）３６０（Ｍ+）；融点２２７℃
【０３１４】
実施例４５
７−メトキシ−４−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、（５−メトキシ−２−｛３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ２９）（２５４mg、０．４８mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（９６mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４１６［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２２５℃
【０３１５】
実施例４６
４−〔３−（５−ヒドロキシメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−７−メトキシ−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、（ＲＳ）−〔５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ３０）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（１３４mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４３２［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２２５℃
【０３１６】
実施例４７
７−メトキシ−４−〔３−（５−ピロリジン−１−イルメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
４−〔３−（５−ヒドロキシメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−７−メトキシ−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン（実施例４６）（８６mg、０．２mmol）から、ＣＨ2Ｃｌ2（２mL）中のＳＯＣｌ2（０．０４４mL、０．６mmol）を用いて２３℃から還流まで１５分間処理し、続いて蒸発乾固することにより、標記化合物を調製した。粗塩化物をＤＭＦ（２mL）に溶解し、触媒量のＮａＩ及びピロリジン（０．１７mL、２．０mmol）と共に、ｔｌｃが塩化物の完全な変換を示すまで、２３℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに取り、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空下で溶媒を除去すると黄色の半固体が残り、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。黄色の固体（４７mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４８５［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２１５℃
【０３１７】
実施例４８
４−〔３−（５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−フェニル〕−７−モルホリン−４−イル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、（ＲＳ）−〔５−モルホリン−４−イル−２−（３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−イソオキサゾール−３−イル〕−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ３１）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。白色の固体（３８６mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４６７．３［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２３７〜２３８℃
【０３１８】
実施例４９
７−モルホリン−４−イル−４−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、｛５−モルホリン−４−イル−２−〔３−オキソ−３−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ３２）（３２２mg、０．５６mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１４６mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４５６［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１６６℃
【０３１９】
実施例５０
７−モルホリン−４−イル−４−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、｛５−モルホリン−４−イル−２−〔３−オキソ−３−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ３３）（３６０mg、０．６２７mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（１７６mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４５７．４［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２３３〜２３６℃
【０３２０】
実施例５１
７−フルオロ−４−〔３−（５−ヒドロキシメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、（ＲＳ）−〔５−フルオロ−２−（３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ３４）（４８９mg、０．７８７mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。明黄色の固体（８７mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）４１８．１［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点１９７〜１９９℃
【０３２１】
実施例５２
７−エトキシ−４−〔３−（５−ヒドロキシメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、（ＲＳ）−〔５−エトキシ−２−（３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ３５）（８７６mg、１．３５mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（３６０mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４４６［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２１４℃
【０３２２】
実施例５３
４−（８−エトキシ−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル
一般手順Ｎに従って、｛２−〔３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−５−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ３６）（１３３mg、０．２７mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（２８mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）３７３［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点２３３℃
【０３２３】
実施例５４
４−〔３−（５−シクロプロピルアミノメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−７−エトキシ−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
実施例４７で記載されたようにして、７−エトキシ−４−〔３−（５−ヒドロキシメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン（実施例５２）（１３４mg、０．３mmol）をＳＯＣｌ2（３当量）及びシクロプロピルアミン（１０当量）で処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（５５mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）４８３［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点８０℃
【０３２４】
実施例５５
７−エトキシ−４−（３−｛５−〔（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル〕−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル｝−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
実施例４７で記載されたようにして、７−エトキシ−４−〔３−（５−ヒドロキシメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン（実施例５２）（１３４mg、０．３mmol）をＳＯＣｌ2（３当量）及び２，２，２−トリフルオロエチルアミン（２０当量）で処理することにより、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（５７mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）５２７［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１３５℃
【０３２５】
実施例５６
７−エトキシ−４−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、｛５−エトキシ−２−〔３−オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ３７）（２０３mg、０．３８mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１４８mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４１６［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２１５℃
【０３２６】
実施例５７
７−メトキシ−４−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、｛５−メトキシ−２−〔３−オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ３８）（３９４mg、０．７５８mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。明褐色の固体（１６９mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）４００．３［（Ｍ−Ｈ）-］
【０３２７】
実施例５８
４−（８−メチル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル
一般手順Ｎに従って、｛２−〔３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−５−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ３９）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。明黄色の固体（１１３mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）３４３．０［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点２３５℃
【０３２８】
実施例５９
２−（３−シアノ−フェニル）−８−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−カルボニトリル
一般手順Ｎに従って、｛５−シアノ−２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−モルホリン−４−イル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ４０）（０．２８ｇ、０．５７mmol）から、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（１３０mg、６１％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３７２．２［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２５９℃
【０３２９】
実施例６０
２−〔３−（５−ヒドロキシメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−８−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−カルボニトリル
一般手順Ｎに従って、（ＲＳ）−〔４−シアノ−５−モルホリン−４−イル−２−（３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ４１）（０．３６ｇ、０．５６mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。黄色の固体（１５２mg、６１％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４４４．３［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１８０℃
【０３３０】
実施例６１
２−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−８−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−カルボニトリル
一般手順Ｎに従って、（４−シアノ−２−｛３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ４２）（０．３９ｇ、０．７１mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。明黄色の固体（２１５mg、７０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４２８．５［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２５２℃
【０３３１】
実施例６２
２−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−４−オキソ−８−チオモルホリン−４−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−カルボニトリル
一般手順Ｎに従って、（４−シアノ−２−｛３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ４２）（０．４３ｇ、０．７７mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。明黄色の固体（２８０mg、８２％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４４４．３［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２４５℃
【０３３２】
実施例６３
７−クロロ−４−〔３−（５−ヒドロキシメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、（ＲＳ）−〔５−クロロ−２−（３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ４４）（０．７９ｇ、１．２４mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（３５０mg、６５％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４３６．４［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１９８℃
【０３３３】
実施例６４
７−クロロ−４−〔３−（５−ヒドロキシメチル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、（ＲＳ）−〔５−クロロ−２−（３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ５５）（０．７８ｇ、１．２２mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。明褐色の固体（３７０mg、７０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４３６．４［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２１２℃
【０３３４】
実施例６５
７−クロロ−４−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、（５−クロロ−２−｛３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ４５）（０．２０ｇ、０．３７mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１３１mg、８４％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４１８．１［（Ｍ−Ｈ）-］；融点２５２℃
【０３３５】
実施例６６
７−クロロ−４−〔３−（５−シクロプロピルアミノメチル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
実施例４７の記載に従って、７−クロロ−４−〔３−（５−ヒドロキシメチル〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン（実施例６３）（２１８mg、０．５０mmol）をジクロロメタン中の塩化チオニルと反応させ、その後、対応する塩化物をＤＭＦ中のシクロプロピルアミンで処理することにより、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１３５ mg、５７％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４７５．３［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１９１℃
【０３３６】
実施例６７
７−クロロ−４−〔３−（５−シクロプロピルアミノメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
実施例４７の記載に従って、７−クロロ−４−〔３−（５−ヒドロキシメチル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン（実施例６３）（２１８mg、０．５０mmol）をジクロロメタン中の塩化チオニルと反応させ、その後、対応する塩化物をＤＭＦ中のシクロプロピルアミンで処理することにより、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）４７５．３［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２０６℃
【０３３７】
実施例６８
４−〔３−（５−ヒドロキシメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、（ＲＳ）−〔５−メチル−２−（３−オキソ−３−｛３−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル〕−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ４６）（０．９０ｇ、１．４６mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（４００mg、６６％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４１６．４［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２１５℃
【０３３８】
実施例６９
４−〔３−（５−シクロプロピルアミノメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
実施例４７の記載に従って、４−〔３−（５−ヒドロキシメチル−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン（実施例６８）（２０８mg、０．５０mmol）をジクロロメタン中の塩化チオニルと反応させ、その後、対応する塩化物をＤＭＦ中のシクロプロピルアミンで処理することにより調製した。明黄色の固体（１５５mg、６８％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４５５．３［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１８１℃
【０３３９】
実施例７０
７−メチル−４−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、（５−メチル−２−｛３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ４７）（０．２３ｇ、０．４４mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１５７mg、８８％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３９８．１［（Ｍ−Ｈ）-］；融点２４０℃
【０３４０】
実施例７１
７−クロロ−４−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、｛５−クロロ−２−〔３−オキソ−３−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ４８）（０．３５ｇ、０．６７mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。明黄色の固体（２１１mg、７８％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４０６．４［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２５８℃
【０３４１】
実施例７２
７−クロロ−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、｛５−クロロ−２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ４９）（０．１５ｇ、０．２９mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。明黄色の固体（５５mg、４７％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４０５．４［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２２５℃
【０３４２】
実施例７３
７−クロロ−４−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、｛５−クロロ−２−〔３−オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ５０）（０．３３ｇ、０．６３mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。明黄色の固体（１５２mg、６０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４０６．４［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２１９℃
【０３４３】
実施例７４
７−メチル−４−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、｛５−メチル−２−〔３−オキソ−３−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ５１）（０．４１ｇ、０．８１mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（２５５mg、８１％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３８６．３［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２４１℃
【０３４４】
実施例７５
４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、｛２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−５−メチル−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ５２）（０．３７ｇ、０．７４mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（２４９mg、８８％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３８５．３［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２１２℃
【０３４５】
実施例７６
７−メチル−４−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、｛５−メチル−２−〔３−オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ５３）（０．２９ｇ、０．５８mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体（１４３mg、６４％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３８６．３［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２３７℃
【０３４６】
実施例７７
７−メチル−４−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
一般手順Ｎに従って、｛５−メチル−２−〔３−オキソ−３−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ５４）（０．３６ｇ、０．７２mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより、標記化合物を調製した。白色の固体（１８２mg、６６％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）３８５．２［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２３５℃
【０３４７】
実施例７８
酢酸２−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−オキサゾール−４−イルメチルエステル
ａ）４−〔３−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
ＣＨ2Ｃｌ2（１５mL）及び塩化チオニル（０．２７mL）中の４−〔３−（４−ヒドロキシメチル−オキサゾール−２−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン（実施例２６）（１．０ｇ）の懸濁液を撹拌しながら４０℃で０．５時間加熱し、続いて氷浴で冷却した。固体を濾過により単離し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して、４−〔３−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン（１．０ｇ）を黄色の結晶として得た。
【０３４８】
ｂ）酢酸２−〔３−（４−オキソ−７−ピロール−１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−フェニル〕−オキサゾール−４−イルメチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の４−〔３−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン（１４６mg）、ＡｃＯＫ（５２mg）及びＫＩ（６mg）の混合物を１００℃で０．５時間加熱した。混合物を冷却し、Ｈ2Ｏで希釈した。形成された沈殿物を濾過により単離し、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ＣＨ2Ｃｌ2（２：１、v/v）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４５mg）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４５８．３［（Ｍ＋ＮＨ4）+］；融点２０６〜２０７℃
【０３４９】
実施例７９
４−〔３−（４−メチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
メチルアミンの８Mエタノール溶液（１．５mL）中の４−〔３−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン（実施例７８ａ）（１２５mg）及びヨウ化カリウム（５mg）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（２０mL）を加え、沈殿物を濾過により収集し、溶離剤としてＭｅＯＨを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を２０％ＭｅＯＨ水溶液（１０mL）で撹拌し、１NＮａＯＨ溶液を加えて混合物のｐＨを１１にし、固体を濾過により単離して、標記化合物（５４mg）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４１２．３［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１８２〜１８３℃
【０３５０】
実施例８０
４−〔３−（４−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
ジメチルアミンの５．６MＥｔＯＨ溶液（１．５mL）中の４−〔３−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン（実施例７８ａ）（１２５mg）及びＫＩ（５mg）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（２０mL）を加え、沈殿物を濾過により収集し、溶離剤としてＭｅＯＨを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を２０％ＭｅＯＨ水溶液（１０mL）で撹拌し、１NＮａＯＨ溶液を加えて混合物のｐＨを１１にし、固体を濾過により単離して、標記化合物（５０mg）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４２６．５［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１７２〜１７５℃
【０３５１】
実施例８１
４−〔３−（４−モルホリン−４−イルメチル−オキサゾール−２−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
ＥｔＯＨ（１mL）中の４−〔３−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−フェニル〕−８−ピロール−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン（実施例７８ａ）（１２５mg）、モルホリン（０．２５mL）及びＫＩ（５mg）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（２０mL）を冷却した溶液に加え、沈殿物を濾過により収集し、溶離剤としてＭｅＯＨを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を２０％ＭｅＯＨ水溶液（１０mL）で撹拌し、１NＮａＯＨ溶液を加えて混合物のｐＨを１１にし、次に固体を濾過により単離して、標記化合物（６０mg）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４６８．３［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点１６６〜１６７℃
【０３５２】
実施例８２
４−（４−オキソ−７−ピロール-１−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル
トルエン（１．５mL）中の（２−アミノ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ２）（０．１４ｇ）及び３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ３）（０．１４ｇ）の混合物を１００℃で４時間加熱すると、微細の沈殿物が形成された。混合物を冷却し、沈殿物を濾過により単離した。ＣＨ2Ｃｌ2（２．５mL）及びＴＦＡ（２．５mL）中のこの固体の溶液を２０℃で０．５時間撹拌し、次に真空下で蒸発させた。残留油状物をＡｃＯＥｔに溶解し、溶液を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。固体残渣をＣＨ2Ｃｌ2で粉砕して、標記化合物（０．０６ｇ）を明黄色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）３２５．８［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点２４３〜２４４℃
【０３５３】
実施例８３
７−メチル−４−〔３−（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−フェニル〕−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
トルエン（１．５mL）中の（２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１５）（０．１４５ｇ）及び３−オキソ−３−〔（５−メチル−オキサゾール−４−イル）−フェニル〕−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ１７）（０．２６ｇ）の混合物を１００℃で８時間加熱した。混合物を冷却し、真空下で蒸発させた。ＣＨ2Ｃｌ2（２．５mL）とＴＦＡ（２．５mL）の混合物中の残渣の溶液を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残留油状物をＡｃＯＥｔに溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2から結晶化させて、標記化合物（０．１２ｇ）を白色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４４４．０［（Ｍ＋Ｈ）+］；融点２４１〜２４２℃
【０３５４】
実施例８４
４−〔３−（２−ヒドロキシメチル−５−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
トルエン（１．５mL）中の（２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１５）（０．１４５ｇ）及び３−〔３−〔５−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−チアゾール−４−イル〕−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ１８）（０．１８ｇ）の混合物を１００℃で８時間加熱した。混合物を冷却し、真空下で蒸発させた。ＣＨ2Ｃｌ2（２．５mL）とトリフルオロ酢酸（２．５mL）の混合物中の残渣の溶液を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残留油状物をＡｃＯＥｔに溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2で粉砕して、標記化合物（０．０７ｇ）を白色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）４４４．０［（Ｍ−Ｈ）‐］；融点２１４〜２１７℃
【０３５５】
実施例８５
４−〔３−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル〕−７−メチル−８−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
トルエン（２mL）中の（２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｊ１５）（０．１４５ｇ）及び３−オキソ−３−〔３−〔４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル〕−フェニル〕−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ１９）（０．２３ｇ）の混合物を１００℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、真空下で蒸発させた。ＣＨ2Ｃｌ2（２mL）とＴＦＡ（２mL）の混合物中の残渣の溶液を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残留油状物をＡｃＯＥｔに溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから結晶化させて、標記化合物（０．０４ｇ）を明褐色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４３０．０［（Ｍ−Ｈ）-］
【０３５６】
実施例Ｉ
従来の方法で、以下の組成の錠剤を製造した。
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【０３５７】
実施例II
従来の方法で、以下の組成の錠剤を製造した。
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【０３５８】
実施例III
以下の組成のカプセル剤を製造した。
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【０３５９】
適切な粒径の活性成分、結晶質乳糖及び微晶質セルロースを、互いに均質に混合し、ふるい分けした後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを添加混合した。最終混合物を、適当なサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004525965.tif 000152