(57)【要約】本発明は新規化合物、該化合物の製造法、およびその医薬としての使用、特に抗ウイルス剤として、特にサイトメガロウイルスに対する医薬としての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004530727.tif 000116
［ただし、式中、
Ａは２、３、５または６位置を介して芳香環に結合する酸素またはＮＲ６を表す；
Ｅは酸素、ＣＲ９Ｒ１０またはＮＲ７を表す；
Ｙは酸素またはＮＲ８を表す；
ＤおよびＸは同一または異なってそれぞれに酸素またはイオウを表す；
Ｇは水素を表す；
または
ＧはＣ６−Ｃ１０−アリールを表す；ただし、該Ｃ６−Ｃ１０−アリールはハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ６−Ｃ１０−アリールからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
ＧはＣ６−Ｃ１０−アリールを表す；ただし、Ｃ６−Ｃ１０−アリールはフェニルにより任意に置換されていてもよい；ただし、フェニルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；ただし、その一部としてのＣ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
ＧはＣ６−Ｃ１０−アリールを表す；ただし、Ｃ６−Ｃ１０−アリールはフェニルにより任意に置換されていてもよい；ただし、フェニルはＣ５−Ｃ６−ヘテロアリールまたはＣ５−Ｃ７−ヘテロ環により任意に置換されていてもよい；ただし、その一部としてのＣ５−Ｃ６−ヘテロアリールまたはＣ５−Ｃ７−ヘテロ環はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
ＧはＣ６−Ｃ１０−アリールを表す；ただし、Ｃ６−Ｃ１０−アリールは下記式で示される基により任意に置換されていてもよい；
【化２】
2004530727.tif 000117
または
ＧはＣ５−Ｃ１０−ヘテロアリールまたはＣ５−Ｃ７−ヘテロ環を表す；ただし、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリールまたはＣ５−Ｃ７−ヘテロ環はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
ＧはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルを表す；ただし、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；また、Ｃ６−Ｃ１０−アリールはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成する；ただし、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル環はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
Ｒ１およびＲ３はそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成する；ただし、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル環はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、それぞれ水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、それぞれ水素、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１３またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なって、それぞれ水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルをあらわす；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物または薬理学的に許容し得る塩。
【請求項２】
請求項１記載の一般式（Ｉ）において、
Ａは２、３、５または６位置を介して芳香環に結合する酸素またはＮＲ６を表す；
Ｅは酸素、ＣＲ９Ｒ１０またはＮＲ７を表す；
Ｙは酸素またはＮＲ８を表す；
ＤおよびＸは同一または異なってそれぞれに酸素またはイオウを表す；
Ｇは水素を表す；
または
ＧはＣ６−Ｃ１０−アリールを表す；ただし、該Ｃ６−Ｃ１０−アリールはハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ６−Ｃ１０−アリールからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
ＧはＣ６−Ｃ１０−アリールを表す；ただし、Ｃ６−Ｃ１０−アリールはフェニルにより任意に置換されていてもよい；ただし、フェニルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；ただし、その一部としてのＣ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
ＧはＣ６−Ｃ１０−アリールを表す；ただし、Ｃ６−Ｃ１０−アリールはフェニルにより任意に置換されていてもよい；ただし、フェニルはＣ５−Ｃ６−ヘテロアリールまたはＣ５−Ｃ７−ヘテロ環により任意に置換されていてもよい；ただし、その一部としてのＣ５−Ｃ６−ヘテロアリールまたはＣ５−Ｃ７−ヘテロ環はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
ＧはＣ６−Ｃ１０−アリールを表す；ただし、Ｃ６−Ｃ１０−アリールは下記式で示される基により任意に置換されていてもよい；
【化３】
2004530727.tif 000118
または
ＧはＣ５−Ｃ１０−ヘテロアリールまたはＣ５−Ｃ７−ヘテロ環を表す；ただし、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリールまたはＣ５−Ｃ７−ヘテロ環はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
ＧはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルを表す；ただし、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれに水素、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；また、Ｃ６−Ｃ１０−アリールはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同時に水素ではない；
または
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成する；ただし、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル環はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
Ｒ１およびＲ３はそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成する；ただし、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル環はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、それぞれ水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、それぞれ水素、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１３またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なって、それぞれ水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルをあらわす；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
である化合物またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物または薬理学的に許容し得る塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１の一般式（Ｉ）において、
Ａは２、３、５または６位置を介して芳香環に結合するＮＲ６を表す；
ＥはＮＲ７を表す；
ＹはＮＲ８を表す；
ＤおよびＸは酸素を表す；
ＧはＣ６−Ｃ１０−アリールを表す；ただし、Ｃ６−Ｃ１０−アリールはハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは３個までのハロゲン置換基により任意に置換されていてもよい；
または
ＧはＣ５−Ｃ６−ヘテロアリールを表す；ただし、Ｃ５−Ｃ６−ヘテロアリールはハロゲンおよびＣ１−Ｃ３−アルキルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
ＧはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルを表す；ただし、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルは３個までの置換基Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより任意に置換されていてもよい；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、それぞれに水素を表すか、またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
Ｒ４は水素、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；また、Ｃ６−Ｃ１０−アリールはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同時に水素を表すことはない；
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素を表す；
である化合物またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物または薬理学的に許容し得る塩である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
基Ａが３位を介して芳香環に結合する請求項１、２または３に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
ＤおよびＸが酸素を表す請求項１、２または３に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ａ、ＥおよびＹがＮＨを表す請求項１、２または３に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
Ｇが置換基を有するフェニルを表す請求項１、２または３に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が水素を表し、Ｒ３およびＲ４がメチルを表す請求項１、２または３に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項９】
請求項１で示される式（Ｉ）の化合物の製造法であって、
［Ａ］一般式（II）:
【化４】
2004530727.tif 000119
（ただし、式中、Ａは２、３、５または６位を介して芳香環に結合し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、ＸおよびＹは上記定義のとおりである）
で示される化合物と一般式（III）:
Ｄ＝Ｃ＝Ｎ−Ｇ    （III）
（ただし、式中、ＤおよびＧは上記定義のとおりである）
で示される化合物とを反応させて、一般式（Ｉａ）：
【化５】
2004530727.tif 000120
（ただし、式中、Ａは２、３、５または６位を介して芳香環に結合し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｄ、Ｇ、ＸおよびＹは上記定義のとおりである）
で示される化合物とするか、または
［Ｂ］一般式（II）で示される化合物と一般式（ＩＶ）：
【化６】
2004530727.tif 000121
（ただし、式中Ｄ、ＥおよびＧは上記定義のとおりであり；Ｌ１はｐ−ニトロフェニルまたはハロゲン、好ましくは臭素または塩素を表す）
で示される化合物とを反応させて、一般式（Ｉ）：
【化７】
2004530727.tif 000122
（ただし、式中、Ａは２、３、５または６位を介して芳香環に結合し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＸおよびＹは上記定義のとおりである）
で示される化合物とするか、または
［Ｃ］一般式（Ｖ）：
【化８】
2004530727.tif 000123
（ただし、式中、−ＮＣＤは２、３、５または６位を介して芳香環に結合し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｄ、ＸおよびＹは上記定義のとおりである）
で示される化合物と一般式（ＶI）:
Ｈ−Ｍ−Ｇ    （ＶI）
（ただし、式中、Ｇは上記定義のとおりであり；Ｍは酸素またはＮＲ７を表す；ただし、Ｒ７は上記定義のとおりである）
で示される化合物とを反応させて、一般式（Ｉｂ）：
【化９】
2004530727.tif 000124
（ただし、式中、−ＮＨ−Ｃ(Ｄ)−Ｍ−Ｇは２、３、５または６位を介して芳香環に結合し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｄ、Ｇ、Ｍ、ＸおよびＹは上記定義のとおりである）
で示される化合物とする；
ことを特徴とする製造法。
【請求項１０】
疾患制御のための請求項１、２または３記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
少なくとも１種の医薬的に許容し得る医薬的に安全な担体または賦形剤と組合せて請求項１、２または３記載の一般式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる薬物。
【請求項１２】
ウイルス性疾患処置用の薬物として調製するための請求項１、２または３記載の一般式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１３】
ウイルス性疾患処置用の請求項１２記載の薬物。
【請求項１４】
ヒトおよび動物のウイルス性疾患の制御方法であって、請求項１ないし３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の抗ウイルス有効量を投与することによる方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規化合物、その製造法、およびその医薬としての使用、特に抗ウイルス剤と
して、特にサイトメガロウイルスに有効な医薬としての使用に関する。
【０００２】
ＥＰ−Ａ−０７１１０２は心臓血管系疾患用のベンゾトリアゾール置換ピリダジノンについて記載している。ＥＰ−Ａ−８３９１は心臓血管系疾患用および抗ウイルス作用を有するベンズイミダゾール置換ピリダジノンにつき記載している。
【０００３】
本発明は一般式（Ｉ）：
【化１】
2004530727.tif 000002
［ただし、式中、
Ａは２、３、５または６位置を介して芳香環に結合する酸素またはＮＲ６を表す；
Ｅは酸素、ＣＲ９Ｒ１０またはＮＲ７を表す；
Ｙは酸素またはＮＲ８を表す；
ＤおよびＸは同一または異なってそれぞれに酸素またはイオウを表す；
Ｇは水素を表す；
または
【０００４】
ＧはＣ６−Ｃ１０−アリールを表す；ただし、該Ｃ６−Ｃ１０−アリールはハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ６−Ｃ１０−アリールからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
【０００５】
ＧはＣ６−Ｃ１０−アリールを表す；ただし、Ｃ６−Ｃ１０−アリールはフェニルにより任意に置換されていてもよい；ただし、フェニルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；ただし、その一部としてのＣ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
【０００６】
ＧはＣ６−Ｃ１０−アリールを表す；ただし、Ｃ６−Ｃ１０−アリールはフェニルにより任意に置換されていてもよい；ただし、フェニルはＣ５−Ｃ６−ヘテロアリールまたはＣ５−Ｃ７−ヘテロ環により任意に置換されていてもよい；ただし、その一部としてのＣ５−Ｃ６−ヘテロアリールまたはＣ５−Ｃ７−ヘテロ環はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
【０００７】
ＧはＣ６−Ｃ１０−アリールを表す；ただし、Ｃ６−Ｃ１０−アリールは下記式で示される基により任意に置換されていてもよい；
【化２】
2004530727.tif 000003
【０００８】
または
ＧはＣ５−Ｃ１０−ヘテロアリールまたはＣ５−Ｃ７−ヘテロ環を表す；ただし、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリールまたはＣ５−Ｃ７−ヘテロ環はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
【０００９】
ＧはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルを表す；ただし、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
【００１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれ水素、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；また、Ｃ６−Ｃ１０−アリールはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
【００１１】
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成する；ただし、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル環はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
【００１２】
Ｒ１およびＲ３はそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成する；ただし、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル環はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
【００１３】
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
【００１４】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、それぞれ水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
【００１５】
Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、それぞれ水素、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１３またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
【００１６】
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なって、それぞれ水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルをあらわす；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい］
で示される化合物、およびその互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびその薬理学的に許容し得る塩に関する。
【００１７】
本発明に関連して、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルとはそれぞれ炭素原子１〜３個、１〜４個、１〜６個の直鎖または分枝のアルキル基を表す。列挙し得る例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルである。
【００１８】
本発明に関連して、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルとはそれぞれ炭素原子３〜６個、３〜１０個のシクロアルキルを表す。列挙し得る例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルなどである。
【００１９】
本発明に関連して、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシとは酸素原子を介して結合する炭素原子１〜６個の直鎖、分枝または環状のアルキル基を表す。列挙し得る例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシなどである。特に断りのない限り、好適なのは炭素原子１〜６個の直鎖または分枝のアルキル基のもの、例えば、メトキシおよびエトキシである。
【００２０】
本発明に関連して、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルとは、カルボニル基を介して結合する炭素原子１〜６個の直鎖、分枝または環状のアルコキシ基を表す。列挙し得る例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニルなどである。特に断りのない限り、好適なのは炭素原子１〜６個の直鎖または分枝のアルコキシ基のものである。
本発明に関連して、Ｃ６−Ｃ１０−アリールとは炭素原子６〜１０個の芳香族基を表す。好適なアリール基はフェニルおよびナフチルである。
【００２１】
本発明に関連して、モノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノとは炭素原子１〜６個の直鎖、分枝または環状のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。列挙し得る例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、シクロペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノなどである。
【００２２】
本発明に関連して、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノとは、２個の同一または異なる、それぞれ炭素原子１〜６個の直鎖、分枝または環状のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。列挙し得る例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノなどである。
【００２３】
本発明に関連して、モノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルとは炭素原子１〜６個を有し、カルボニル基を介して結合する直鎖、分枝または環状のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。列挙し得る例は、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニルおよびｎ−ヘキシルアミノカルボニルなどである。
【００２４】
本発明に関連して、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルとは、２個の同一または異なる、それぞれ炭素原子１〜６個を有し、カルボニル基を介して結合する直鎖、分枝または環状のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。列挙し得る例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルなどである。
【００２５】
本発明に関連して、ハロゲンは一般にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。好ましくはフッ素、塩素および臭素である。特に好ましいのはフッ素および塩素である。
【００２６】
本発明に関連して、５員ないし１０員のヘテロアリール（Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール）とは、ヘテロ原子を含んでなり、少なくとも１個の芳香環を有し、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得る５員ないし１０員の芳香環を表す。その一部としてのヘテロアリールはＣまたはＮを介して置換されていてもよい。列挙し得る例は、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリセニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニルなどである。
【００２７】
本発明に関連して、５員ないし７員の飽和または部分的不飽和のヘテロ環（Ｃ５−Ｃ７−ヘテロ環）であって、Ｓ、ＮおよびＯからなる群からの３個までのヘテロ原子を有するヘテロ環とは、一般に１個以上の二重結合を含み、環炭素原子または環窒素原子を介して結合するヘテロ環を表す。その一部としてのヘテロ環はＣまたはＮを介して置換されていてもよい。列挙し得る例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニルなどである。好ましいのはピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルである。
【００２８】
本発明に関連して、好適な塩とは、本発明による化合物の生理学的に許容し得る塩である。
本発明による化合物の生理学的に許容し得る塩は、本発明による物質の鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との酸付加塩である。特に好適なのは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸または安息香酸などである。
【００２９】
しかし、例示し得る塩としては、常用の塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）またはアンモニアまたは有機アミンから誘導されるアンモニウム塩、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミンまたはメチルピペリジンなどのと塩、または天然アミノ酸、例えば、グリシン、リジン、アルギニンまたはヒスチジンなどから誘導される塩も包含する。
【００３０】
本発明による化合物は像および鏡像（エナンチオマー）として、あるいは像および鏡像の関係なし（ジアステレオマー）に、立体異性体の形状で存在し得る。本発明はこのエナンチオマーまたはジアステレオマーに、またはそのそれぞれの混合物にも関係する。ラセミ体はジアステレオマー同様に既知の方法により立体異性体として均一な成分に分離することができる。
【００３１】
本発明による化合物はプロドラッグとしても存在し得る。これはＲ５上のヒドロキシル基に特に当てはまる；該ヒドロキシル基は実質的に活性を失わずにエステル化することができる。これらの好適なものを例示すると、脂肪族エステル、例えば、ブチルエステル、芳香族エステル、例えば、ベンジルエステル、またはα−アミノ酸エステル、例えば、コハク酸モノアミドなどである。
【００３２】
好適なものとは一般式（Ｉ）で示される化合物で、その場合の式中の
Ａは２、３、５または６位置を介して芳香環に結合する酸素またはＮＲ６を表す；
Ｅは酸素、ＣＲ９Ｒ１０またはＮＲ７を表す；
Ｙは酸素またはＮＲ８を表す；
ＤおよびＸは同一または異なってそれぞれに酸素またはイオウを表す；
Ｇは水素を表す；
または
【００３３】
ＧはＣ６−Ｃ１０−アリールを表す；ただし、該Ｃ６−Ｃ１０−アリールはハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ６−Ｃ１０−アリールからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
【００３４】
ＧはＣ６−Ｃ１０−アリールを表す；ただし、Ｃ６−Ｃ１０−アリールはフェニルにより任意に置換されていてもよい；ただし、フェニルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；ただし、その一部としてのＣ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
【００３５】
ＧはＣ６−Ｃ１０−アリールを表す；ただし、Ｃ６−Ｃ１０−アリールはフェニルにより任意に置換されていてもよい；ただし、フェニルはＣ５−Ｃ６−ヘテロアリールまたはＣ５−Ｃ７−ヘテロ環により任意に置換されていてもよい；ただし、その一部としてのＣ５−Ｃ６−ヘテロアリールまたはＣ５−Ｃ７−ヘテロ環はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
ＧはＣ６−Ｃ１０−アリールを表す；ただし、Ｃ６−Ｃ１０−アリールは下記式で示される基により任意に置換されていてもよい；
【化３】
2004530727.tif 000004
【００３６】
または
ＧはＣ５−Ｃ１０−ヘテロアリールまたはＣ５−Ｃ７−ヘテロ環を表す；ただし、Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリールまたはＣ５−Ｃ７−ヘテロ環はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
【００３７】
ＧはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルを表す；ただし、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
【００３８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、それぞれに水素、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；また、Ｃ６−Ｃ１０−アリールはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同時に水素ではない；
または
【００３９】
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成する；ただし、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル環はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
【００４０】
Ｒ１およびＲ３はそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成する；ただし、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル環はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
【００４１】
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
【００４２】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、それぞれ水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
【００４３】
Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、それぞれ水素、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１３またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
【００４４】
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なって、それぞれ水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルをあらわす；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
である化合物およびその互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびその薬理学的に許容し得る塩である。
【００４５】
さらに好適なものとは一般式（Ｉ）で示される化合物で、その場合の式中の
Ａは２、３、５または６位置を介して芳香環に結合するＮＲ６を表す；
ＥはＮＲ７を表す；
ＹはＮＲ８を表す；
ＤおよびＸは酸素を表す；
ＧはＣ６−Ｃ１０−アリールを表す；ただし、Ｃ６−Ｃ１０−アリールはハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは３個までのハロゲン置換基により任意に置換されていてもよい；
または
【００４６】
ＧはＣ５−Ｃ６−ヘテロアリールを表す；ただし、Ｃ５−Ｃ６−ヘテロアリールはハロゲンおよびＣ１−Ｃ３−アルキルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
または
ＧはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルを表す；ただし、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルは３個までの置換基Ｃ１−Ｃ６−アルキルにより任意に置換されていてもよい；
【００４７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、それぞれに水素を表すか、またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
Ｒ４は水素、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；また、Ｃ６−Ｃ１０−アリールはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同時に水素を表すことはない；
【００４８】
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルを表す；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群より互いに独立して選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素を表す；
である化合物およびその互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびその薬理学的に許容し得る塩である。
さらに好適なのは、一般式（Ｉ）：
【００４９】
【化４】
2004530727.tif 000005
【００５０】
（ただし、式中、
Ａは２、３、５または６位置を介して芳香環に結合するＮＲ６を表す；
ＥはＮＲ７を表す；
ＹはＮＲ８を表す；
ＤおよびＸは酸素を表す；
ＧはＣ６−Ｃ１０−アリールを表す；ただし、Ｃ６−Ｃ１０−アリールはハロゲンおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは３個までのハロゲン置換基、好ましくはフッ素により任意に置換されていてもよい；
【００５１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素を表すか、またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；
Ｒ５は水素を表す；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素を表す）
で示される化合物およびその互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびその薬理学的に許容し得る塩である。
【００５２】
さらに好適なものとは一般式（Ｉ）で示される化合物で、その場合の式中の
Ａは２、３、５または６位置を介して芳香環に結合するＮＲ６を表す；
ＥはＮＲ７を表す；
ＹはＮＲ８を表す；
ＤおよびＸは酸素を表す；
ＧはＣ６−Ｃ１０−アリールを表す；ただし、Ｃ６−Ｃ１０−アリールはハロゲンおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい；ただし、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは３個までのハロゲン置換基、好ましくはフッ素により任意に置換されていてもよい；
【００５３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素を表すか、またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す；ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同時に水素を表すことはない；
Ｒ５は水素を表す；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素を表す）
で示される化合物およびその互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびその薬理学的に許容し得る塩である。
【００５４】
さらに好適な態様においては、一般式（Ｉ）で示される化合物において、基Ａが３位を介して芳香環に結合する化合物である。
さらに好適な態様においては、一般式（Ｉ）で示される化合物において、ＤおよびＸが酸素の化合物である。
さらに好適な態様においては、一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ａ、ＥおよびＹがＮＨの化合物である。
さらに好適な態様においては、一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｇが置換基を有するフェニルの化合物である。
さらに好適な態様においては、一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が水素で、Ｒ３およびＲ４がメチルの化合物である。
さらに好適な態様においては、一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ５が水素、ヒドロキシル、塩素またはフッ素の化合物である。
【００５５】
本発明はさらに式（Ｉ）で示される化合物の製造法に関する。
方法［Ａ］においては、
一般式（II）:
【化５】
2004530727.tif 000006
【００５６】
（ただし、式中、Ａは２、３、５または６位を介して芳香環に結合し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、ＸおよびＹは上記定義のとおりである）
で示される化合物と一般式（III）:
Ｄ＝Ｃ＝Ｎ−Ｇ    （III）
（ただし、式中、ＤおよびＧは上記定義のとおりである）
で示される化合物とを反応させて、一般式（Ｉa）：
【００５７】
【化６】
2004530727.tif 000007
（ただし、式中、Ａは２、３、５または６位を介して芳香環に結合し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｄ、Ｇ、ＸおよびＹは上記定義のとおりである）
で示される化合物とする。
【００５８】
反応は不活性溶媒中、例えば、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、三塩化エタン、四塩化エタン、１，２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチル・tert−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素類（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなど）、またはその他の溶媒（酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジンなど）中で実施し、好ましい溶媒はテトラヒドロフランまたは塩化メチレンである。また、適切な場合には、塩基の存在下、例えば、アルカリ金属炭酸塩（炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど）、またはカリウム・tert−ブトキシド、または他の塩基（水素化ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下に実施し、好ましくはトリエチルアミンの存在下に、室温ないし溶媒の還流温度の温度範囲で、大気圧下に行う。
【００５９】
以下、一般式（II）で示される化合物は（IIａ）、（IIｂ）および（IIｃ）と表す。
一般式（III）で示される化合物は、既知であるか、または対応する出発物質から既知方法に従って合成することができる。
【００６０】
方法［Ｂ］においては、
一般式（II）で示される化合物と一般式（IＶ）：
【化７】
2004530727.tif 000008
（ただし、式中Ｄ、ＥおよびＧは上記定義のとおりであり；Ｌ１はｐ−ニトロフェニルまたはハロゲン、好ましくは臭素または塩素を表す）
で示される化合物とを反応させて、一般式（Ｉ）：
【００６１】
【化８】
2004530727.tif 000009
（ただし、式中、Ａは２、３、５または６位を介して芳香環に結合し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＸおよびＹは上記定義のとおりである）
で示される化合物とする。
【００６２】
反応は不活性溶媒中、例えば、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、三塩化エタン、四塩化エタン、１，２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチル・tert−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素類（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなど）、またはその他の溶媒（酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノン、アセトニトリルまたはピリジンなど）中で実施し、好ましい溶媒はテトラヒドロフランまたは塩化メチレンである。また、適切な場合には、塩基の存在下、例えば、アルカリ金属炭酸塩（炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど）、またはカリウム・tert−ブトキシド、または他の塩基（水素化ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下に実施し、好ましくはトリエチルアミンの存在下に、室温ないし溶媒の還流温度の温度範囲で、大気圧下に行う。
一般式（IＶ）で示される化合物は、既知であるか、または対応する出発物質から既知方法に従って合成することができる。
【００６３】
方法［Ｃ］においては、
一般式（Ｖ）：
【化９】
2004530727.tif 000010
（ただし、式中、−ＮＣＤは２、３、５または６位を介して芳香環に結合し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｄ、ＸおよびＹは上記定義のとおりである）
で示される化合物と一般式（ＶI）:
Ｈ−Ｍ−Ｇ    （ＶI）
（ただし、式中、Ｇは上記定義のとおりであり；Ｍは酸素またはＮＲ７を表す；ただし、Ｒ７は上記定義のとおりである）
で示される化合物とを反応させて、一般式（Ｉｂ）：
【００６４】
【化１０】
2004530727.tif 000011
（ただし、式中、−ＮＨ−Ｃ(Ｄ)−Ｍ−Ｇは２、３、５または６位を介して芳香環に結合し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｄ、Ｇ、Ｍ、ＸおよびＹは上記定義のとおりである）
で示される化合物とする。
【００６５】
反応は不活性溶媒中、例えば、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、三塩化エタン、四塩化エタン、１，２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチル・tert−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素類（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなど）、またはその他の溶媒（酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジンなど）中で実施し、好ましい溶媒はテトラヒドロフランまたは塩化メチレンである。また、適切な場合には、塩基の存在下、例えば、アルカリ金属炭酸塩（炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど）、またはカリウム・tert−ブトキシド、または他の塩基（水素化ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下に実施し、好ましくはトリエチルアミンの存在下に、室温ないし溶媒の還流温度の温度範囲で、大気圧下に行う。
【００６６】
一般式（ＶI）で示される化合物は、既知であるか、または対応する出発物質から既知方法に従って合成することができる。
一般式（IIａ）：
【化１１】
2004530727.tif 000012
（ただし、式中、ＮＨ２は２、３、５または６位を介して芳香環に結合し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは上記定義のとおりである）
で示される化合物を製造するために、一般式（ＶII）：
【００６７】
【化１２】
2004530727.tif 000013
（ただし、式中、ＮＯ２は２、３、５または６位を介して芳香環に結合し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりである）
で示される化合物と、Ｘが酸素を表す場合には、先ずヒドラジン、ヒドロキシルアミンまたは一般式（ＶIII）：
【００６８】
【化１３】
2004530727.tif 000014
（ただし、式中、Ｒ８は上記定義のとおりである）
でしめされる化合物とを反応させ、次いで、ニトロ基をアミノ基に還元する。これら２種の反応は１工程または２工程反応として起こり得る。
【００６９】
１工程法の反応は、ヒドラジンとの反応およびパラジウム−炭素との反応を不活性溶媒中で同時に実施するが、不活性溶媒とはエーテル（ジエチルエーテル、メチル・tert−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、アルコール（メタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなど）、またはその他の溶媒（ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンなど）などであり、好適な溶媒はエタノールまたはイソプロパノールであって、好ましくは室温ないし溶媒の還流温度の温度範囲で、大気圧下に行う。
【００７０】
２工程法の反応では、最初に、ヒドラジン、ヒドロキシルアミンまたは一般式（ＶIII）で示される化合物を用いて、不活性溶媒中で実施するが、不活性溶媒とはエーテル（ジエチルエーテル、メチル・tert−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなど）、またはその他の溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンなど）などであり、好適な溶媒はエタノールまたはイソプロパノールであって、好ましくは室温ないし溶媒の還流温度の温度範囲で、大気圧下に反応を行う。
【００７１】
第二工程の反応は、水素供与体と、好ましくはヒドラジンまたは水素およびパラジウム−炭素と、または塩化スズと、不活性溶媒中で実施するが、不活性溶媒とはエーテル（ジエチルエーテル、メチル・tert−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなど）、またはその他の溶媒（酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンなど）などであり、好適な溶媒はエタノール、イソプロパノール、またはニ塩化スズの場合にはジメチルホルムアミドであって、好ましくは室温ないし溶媒の還流温度の温度範囲で、大気圧下ないし３バールの気圧下に反応を行う。
【００７２】
Ｘがイオウである場合、該化合物は先ずヒドラジン、ヒドロキシルアミンまたは一般式（ＶIII）で示される化合物と反応させ、次いで酸素をロウエッソン（Lawesson）試薬によりイオウに変換し、次いでニトロ基をアミノ基に還元する。
【００７３】
第一工程の反応は不活性溶媒中、ヒドラジン、ヒドロキシルアミンまたは一般式（ＶIII）で示される化合物とで実施するが、不活性溶媒とはエーテル（ジエチルエーテル、メチル・tert−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなど）、またはその他の溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンなど）などであり、好適な溶媒はエタノールまたはイソプロパノールであって、好ましくは室温ないし溶媒の還流温度の温度範囲で、大気圧下に反応を行う。
【００７４】
第二工程の反応は不活性溶媒中、ロウエッソン（Lawesson）試薬により実施するが、不活性溶媒とは、例えば、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、三塩化エタン、四塩化エタン、１，２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチル・tert−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素類（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなど）、またはその他の溶媒（ニトロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシドまたはピリジンなど）中で実施し、好ましい溶媒はトルエン、キシレンまたはジオキサンであって、室温ないし溶媒の還流温度の温度範囲で、大気圧下に反応を行う。
【００７５】
第三工程の反応は、水素供与体と、好ましくはヒドラジンまたは水素およびパラジウム−炭素と、または塩化スズと、不活性溶媒中で実施するが、不活性溶媒とはエーテル（ジエチルエーテル、メチル・tert−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなど）、またはその他の溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンなど）などであり、好適な溶媒はエタノール、イソプロパノール、またはニ塩化スズの場合にはジメチルホルムアミドであって、好ましくは室温ないし溶媒の還流温度の温度範囲で、大気圧下ないし３バールの気圧下に反応を行う。
【００７６】
一般式（ＶII）で示される化合物は２つの異なる形状で存在し得る。本方法の説明では開鎖の形状のみを示す。
【化１４】
2004530727.tif 000015
【００７７】
一般式（IIｂ）：
【化１５】
2004530727.tif 000016
【００７８】
（ただし、式中、ＮＨＲ６は２、３、５または６位を介して芳香環に結合し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは上記定義のとおりである）
で示される化合物を製造するためには、一般式（IIａ）で示される化合物を一般式（IＸ）：
Ｌ２−Ｒ６          （IＸ）
（ただし、式中、Ｒ６は上記定義のとおりであり；Ｌ２はハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素を表す）
で示される化合物と不活性溶媒中で反応させるが、不活性溶媒とはエーテル（ジエチルエーテル、メチル・tert−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素類（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなど）、またはその他の溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンなど）などであり、好適な溶媒はテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルである。また、適切な場合には、塩基の存在下、例えば、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど）、またはアミド類（ナトリウムアミド、リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム・ジイソプロピルアミドなど）、または有機金属化合物（ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなど）、またはその他の塩基（水素化ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）などの存在下に実施し、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、カリウム・tert−ブトキシドまたはＤＢＵの存在下に、室温ないし溶媒の還流温度の温度範囲で、大気圧下に行う。
【００７９】
一般式（IＸ）で示される化合物は、既知であるか、または対応する出発物質から既知方法に従って合成することができる。
一般式（IIｃ）：
【化１６】
2004530727.tif 000017
（ただし、式中、ＯＨは２、３、５または６位を介して芳香環に結合し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは上記定義のとおりである）
で示される化合物を製造するためには、先ずジアゾニウム化合物を一般式（IIａ）で示される化合物から当業者周知の方法に従い製造し、次いで、これらのジアゾニウム化合物を加熱してフェノールとする（cf. Organikum, 17th edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, p.543）。
【００８０】
一般式（Ｖ）で示される化合物を製造するためには、一般式（IIａ）で示される化合物をクロロギ酸トリクロロメチルと不活性溶媒中で反応させるが、不活性溶媒とは、例えば、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、三塩化エタン、四塩化エタン、１，２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチル・tert−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素類（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなど）、またはその他の溶媒（酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノン、アセトニトリルまたはピリジンなど）である。好ましい溶媒はテトラヒドロフランまたはジクロロメタンであり、反応は適切な場合には塩基、例えば、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、好ましくは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンの存在下に、室温ないし溶媒の還流温度の温度範囲で、大気圧下にを行う。
【００８１】
一般式（ＶII）で示される化合物を製造するためには、一般式（Ｘ）：
【化１７】
2004530727.tif 000018
（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりである）
で示される化合物と、発煙硝酸、濃硝酸またはニトロ化用酸とを、好ましくは−３０℃〜０℃の温度で大気圧下に反応させる。
【００８２】
一般式（Ｘ）で示される化合物は２つの異なる形状で存在し得る。本方法の説明では鎖状の形状のみを示す。
【化１８】
2004530727.tif 000019
【００８３】
一般式（Ｘ）で示される化合物を製造するためには、一般式（ＸI）：
【化１９】
2004530727.tif 000020
（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりである）
で示される化合物と、一般式（ＸII）：
【００８４】
【化２０】
2004530727.tif 000021
（ただし、式中、Ｒ５は上記定義のとおりである）
で示される化合物とをルイス酸、好ましくは塩化アルミニウムの存在下に不活性溶媒中で反応させるが、不活性溶媒とは、例えば、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、三塩化エタン、四塩化エタン、１，２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチル・tert−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素類（ベンゼン、ニトロベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなど）、またはその他の溶媒（酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジンなど）（好ましい溶媒は１，２−ジクロロエタン）であり、好ましくは−２０℃ないし室温の温度範囲で、大気圧下に反応を行う。
一般式（ＸI）および（ＸII）で示される化合物は、既知であるか、または対応する出発物質から既知方法に従って合成することができる。
【００８５】
別途合成ルートにより、一般式（Ｘ）の化合物の内、Ｒ２が水素である一般式（Ｘａ）で示される化合物を製造するためには、一般式（ＸIIIａ）：
【化２１】
2004530727.tif 000022
【００８６】
（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりであり；Ｒ１４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す）
で示される化合物と塩基とを不活性溶媒中で反応させる。塩基とは、例えば、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなど）またはアルカリ金属炭酸塩（炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど）であり、好ましくは水酸化ナトリウムである。不活性溶媒とは、例えば、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、三塩化エタン、四塩化エタン、１，２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチル・tert−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなど）、またはその他の溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジンなど）、またはその混合物（好ましくはテトラヒドロフランおよび／またはメタノール）であり、好ましくは０℃ないし室温の温度範囲で、大気圧下に反応を行う。
【００８７】
一般式（Ｘ）で示される化合物は一般式（Ｘａ）で示される化合物の工程について記載した合成ルートと同様に、一般式（ＸIII）で示される化合物からも製造することが可能である。
一般式（ＸIIIａ）で示される化合物を製造するためには、一般式（ＸIＶ）：
【化２２】
2004530727.tif 000023
【００８８】
（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１４は上記定義のとおりである）
で示される化合物とフッ化テトラブチルアンモニウムとを不活性溶媒中で反応させる。不活性溶媒とは、例えば、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、三塩化エタン、四塩化エタン、１，２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチル・tert−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなど）、またはその他の溶媒（ニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジンなど）（好ましくはテトラヒドロフランである）であり、好ましくは０℃ないし室温の温度範囲で、大気圧下に反応を行う。
【００８９】
一般式（ＸIＶ）で示される化合物を製造するためには、一般式（ＸＶ）：
【化２３】
2004530727.tif 000024
（Ｒ５は上記定義のとおりである）
で示される化合物と、一般式（ＸＶI）：
【００９０】
【化２４】
2004530727.tif 000025
（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１４は上記定義のとおりである）
で示される化合物とを不活性溶媒中で反応させる。不活性溶媒とは、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、メチル・tert−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素類（ベンゼン、エチルベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなど）、またはその他の溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンなど）、またはそれら溶媒の混合物であり、好ましい溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘプタンおよび／またはエチルベンゼンである。また、適切な場合には、塩基の存在下、例えば、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなど）、またはナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、またはナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、またはカリウム・tert−ブトキシド、またはアミド類（ナトリウムアミド、リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム・ジイソプロピルアミドなど）、または有機金属化合物（ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなど）、またはその他の塩基（水素化ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）などの存在下に実施し、好ましくはリチウム・ジイソプロピルアミドの存在下に、−７８℃ないし室温の温度範囲で、大気圧下に反応を行う。
【００９１】
一般式（ＸＶI）で示される化合物は、既知であるか、または対応する出発物質から既知方法に従って製造することができる。
一般式（ＸＶ）で示される化合物を製造するためには、一般式（ＸＶII）：
【化２５】
2004530727.tif 000026
【００９２】
（Ｒ５は上記定義のとおりである）
で示される化合物とシアン化トリメチルシリルおよびヨウ化亜鉛とを、適切な場合には不活性溶媒中にて反応させる。不活性溶媒とは、例えば、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、三塩化エタン、四塩化エタン、１，２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、メチル・tert−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなど）、またはその他の溶媒（ニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジンなど）（好ましくはテトラヒドロフランである）であり、好ましくは室温ないし１００℃の温度範囲で、大気圧下に反応を行う。
一般式（ＸＶII）で示される化合物は、既知であるか、または対応する出発物質から既知方法に従って合成することができる。
【００９３】
一般式（ＸIII）：
【化２６】
2004530727.tif 000027
（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１４は上記定義のとおりである）
で示される化合物を製造するためには、一般式（ＸＶIII）：
【化２７】
2004530727.tif 000028
（ただし、式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりである）
で示される化合物と、一般式（ＸIＸ）：
【００９４】
【化２８】
2004530727.tif 000029
（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１４は上記定義のとおりであり；Ｌ３はハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素を表す）
で示される化合物とを不活性溶媒中にて反応させる。不活性溶媒とは、エーテル（ジエチルエーテル、メチル・tert−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）または炭化水素類（ベンゼン、エチルベンゼン、キシレン、トルエンなど）であって、好ましい溶媒はテトラヒドロフランまたはトルエンであり、適切な場合には塩基の存在下、例えば、アミド類（ナトリウムアミド、リチウム・ヘキサメチルジシラジド、カリウム・ヘキサメチルジシラジド、リチウム・ジイソプロピルアミドなど）、またはその他の塩基（水素化ナトリウム、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミンなど）などの存在下に実施し、好ましくはナトリウムアミド、リチウム・ヘキサメチルジシラジド、カリウム・ヘキサメチルジシラジドまたはリチウム・ジイソプロピルアミドの存在下に、−７８℃ないし室温の温度範囲で、大気圧下に反応を行う。
【００９５】
一般式（ＸＶIII）および（ＸIＸ）で示される化合物は、既知であるか、または対応する出発物質から既知方法に従って合成することができる（（ＸＶIII）については、M.R. Schneider, H. Ball, J. Med. Chem. 1986, 29, 75-79; Robl, et al., Synthesis 1991, 56; J. Org. Chem. 1996, 61, 607, 参照）。
【００９６】
一般式（IIａ）で示される化合物において、Ｒ１およびＲ２が水素である一般式（IIａａ）の化合物製造のための別途合成ルートにおいては、一般式（ＸＸ）：
【化２９】
2004530727.tif 000030
（ただし、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１４は上記定義のとおりである）
で示される化合物とヒドラジンとを反応させる。反応は一般式（IIａ）の化合物の調製について記載した２工程法の第一工程と同様に実施する。
【００９７】
一般式（ＸＸ）で示される化合物を製造するためには、一般式（ＸＸI）：
【化３０】
2004530727.tif 000031
（ただし、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１４は上記定義のとおりである）
で示される化合物と還元剤とを反応させる。反応は一般式（IIａ）の化合物の調製について記載した２工程法の第二工程と同様に実施する。
【００９８】
一般式（ＸＸI）で示される化合物を製造するためには、一般式（ＸＸII）：
【化３１】
2004530727.tif 000032
（ただし、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１４は上記定義のとおりである）
で示される化合物と発煙硝酸、濃硝酸またはニトロ化用酸とを、一般式（ＶII）の化合物の調製について記載した方法と同様に反応させる。
一般式（ＸＸII）で示される化合物は、対応する出発物質から一般式（ＸIII）の化合物について記載した方法に従い合成することができる。
【００９９】
一般式（ＸＸ）で示される化合物製造のための別途合成ルートにおいては、一般式（ＸＸIII）:
【化３２】
2004530727.tif 000033
【０１００】
（ただし、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１４は上記定義のとおりであり；Ｒ１５はアリルまたはベンジルを表す）
で示される化合物と、ベンジルの場合には、還元剤と反応させる。反応は一般式（IIａ）の化合物の調製について記載した２工程法の第二工程と同様に実施する。
アリルの場合には、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムおよびＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸による方法を用いる（F. Garro-Helion, A. Merzouk, F. Guibe, J. Org. Chem. 1993, 58, 6109-6113 参照）。
【０１０１】
一般式（ＸＸIII）で示される化合物は、対応する出発物質から一般式（ＸIII）の化合物について記載した方法に従い製造することができる。
上記の方法は例示として以下に示す工程図に従い説明し得る。
【０１０２】
スキーム１
【化３３】
2004530727.tif 000034
【０１０３】
スキーム２
【化３４】
2004530727.tif 000035
【０１０４】
スキーム３
【化３５】
2004530727.tif 000036
【０１０５】
スキーム４
【化３６】
2004530727.tif 000037
【０１０６】
本発明による一般式（Ｉ）で示される化合物は予見し得ない驚くべき活性スペクトルを有する。これらの化合物は代表的なヘルペスウイルス科の一群に対し、取分けヒトサイトメガロウイルス(ＨＣＭＶ)に対して、抗ウイルス作用を示す。従って、これらの化合物はヘルペスウイルス科が原因の疾患、取分けヒトサイトメガロウイルスを原因とする疾患の処置および予防に適している。
【０１０７】
これらの特異な性質により、一般式（Ｉ）で示される化合物は、疾患、取分けウイルス性疾患の処置と予防に適する薬物の製造に使用することができる。
これらの性質により、本発明化合物はヒトサイトメガロウイルス感染症およびこれらを原因とする疾患の処置と予防に有用な活性化合物である。
【０１０８】
例示し得る効能・効果の領域は、例えば、以下のとおりである：
１）ＡＩＤＳ患者におけるＨＣＭＶ感染（網膜炎、間質性肺炎、胃腸感染）の処置および治療。
２）しばしば生命を脅かすＨＣＭＶ肺炎、ＨＣＭＶ脳炎および胃腸・全身性ＨＣＭＶ感染の骨髄および臓器移植患者のサイトメガロウイルス感染症の処置および予防。
３）新生児および幼児におけるＨＣＭＶ感染症の処置および予防。
４）妊婦における急性ＨＣＭＶ感染症の処置。
５）免疫抑制癌患者および癌治療を受けている患者におけるＨＣＭＶ感染症の処置。
【０１０９】
該新規活性化合物はそれ自体で使用可能であり、また要すれば、他の抗ウイルス活性化合物、例えば、ガンシクロビルまたはアシクロビルなどと組合わせて使用することもできる。
【０１１０】
生物試験の説明
インビトロ作用：
抗ＨＣＭＶ（抗ヒトサイトメガロウイルス）細胞変性試験：
試験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の５０ミリモル（ｍＭ）溶液として使用する。使用した比較対照化合物は、ガンシクロビル（ganciclovir）、ホスカルネット (foscarnet) およびシドホビル (cidofovir) である。それぞれ、５０、５、０.５および０.０５ｍＭ−ＤＭＳＯ原液２μｌずつを、９６穴プレートの第２列Ａ〜Ｈに二重測定用に容れた細胞培養培地９８μｌ中に加え、それぞれ５０μｌの培地により第１１列まで１：２の希釈を行う。第１列および第１２列のウエルには５０μｌの培地を容れる。それぞれ、１５０μｌの１×１０４細胞懸濁液（ＮＨＤＦ＝正常ヒト皮膚線維芽細胞）（第１列＝細胞対照）および第２〜１２列には、ＨＣＭＶ感染および非感染ＮＨＤＦ細胞の混合物（Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.００１〜０.００２）、すなわち、１０００非感染細胞あたり１〜２個の感染細胞をピペットによりウエルに加える。第１２列（物質なし）はウイルス対照とする。最終の試験濃度は２５０〜０.０００５μＭとする。プレートを３７℃／５％ＣＯ２で６日間、すなわち、ウイルス対照のすべての細胞が感染する（１００％細胞変性作用［ＣＰＥ］）までインキュベートする。次いで、ウエルにホルマリンとギムザ色素を加え、固定染色（３０分）し、蒸留水で２回洗浄し、乾燥キャビネット内で５０℃で乾燥する。次いで、プレートをオーバヘッド顕微鏡により目視検査する（プラーク・マルチプライアー；テクノマラ（Technomara））。
【０１１１】
テストプレートを使用して、以下のデータを判定し得る：
ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）＝未処理細胞対照と比較して細胞分裂停止作用のないことが証明された場合の物質濃度（μＭ）；
ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）＝未処理ウイルス対照に比較してＣＰＥ（細胞変性作用）が５０％阻害される物質濃度（μＭ）；
ＳＩ（選択性指標）＝ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）／ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）。
【０１１２】
インビボ作用
ＨＣＭＶ異種移植ゲルフォーム（登録商標）モデル：
動物：
メス免疫不全マウス（１６〜１８ｇ）、フォックスチェイス（Fox Chase）ＳＣＩＤまたはフォックスチェイスＳＣＩＤ−ＮＯＤもしくはＳＣＩＤ−ベージュ（３〜４週令）を飼育業者（ボンホルトガード（Bomholtgaard）、ジャクソン）から入手した。動物は隔離ユニット中無菌条件（敷き藁および食餌とも）下に維持する。
【０１１３】
ウイルス培養：
ヒトサイロメガロウイルス（ＨＣＭＶ）デイビススミス株を胎児ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ細胞）上インビトロで培養する。０.０１の感染効率（ＭＯＩ）でＮＨＤＦを感染させた後、ウイルス感染細胞を５〜７日後に採取し、最少必須培地（ＭＥＭ）（１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）と１０％ＤＭＳＯ）の存在下に−４０℃で保存する。ウイルス感染細胞を１０段階系列希釈した後、ニュートラルレッドにより生体染色して２４穴プレート上、集密的ＮＨＤＦ細胞のタイターを決定する。
【０１１４】
スポンジの調製、移植、処置および評価：
コラーゲンスポンジ（ゲルフォーム（登録商標）(Gelfoam)；ピーセル・アンド・ローレイ（Peasel & Lorey）、注文番号４０７３４；K.T. Chong et al., 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p.439）１×１×１ｃｍサイズのものを先ずリン酸緩衝塩溶液（ＰＢＳ）で湿潤し、閉じ込められた気泡を脱ガス処理により除去し、このスポンジをＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中に保存する。感染３時間後のウイルス感染ＮＨＤＦ細胞（ＨＣＭＶ−デイビスにより感染、Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.０１）を脱離し、２０μｌのＭＥＭおよび１０％ＦＣＳ中、湿潤スポンジに滴下する。１２〜１３時間後、感染したスポンジを５ｎｇ／μｌの線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）含有のＰＢＳ／０.１％ＢＳＡ／１ｍＭ−ＤＴＴ２５μｌとインキュベートする。移植のために、免疫不全マウスをアベルチン（Avertin）で麻酔し、腹側毛を乾燥シェーバーにより除去し、表皮を１〜２ｃｍ切開して緩め、湿潤スポンジを腹側皮膚下に移植する。手術傷は組織接着剤により閉鎖する。移植の２４時間後、マウスには１日３回（午前７時、午後２時および午後７時）８日間、物質を経口投与する。投与量は体重あたり７または１５または３０または６０ｍｇ／ｋｇとし、適用容量は体重あたり１０ｍｌ／ｋｇとする。該物質は２％ＤＭＳＯ含有チロース（tylose）中の０.５％強度の懸濁液の形状に製剤化する。移植９日後、かつ物質の最終投与１６時間後、動物を無痛状態で殺し、スポンジを取り出す。ウイルス感染細胞をコラゲナーゼ（３３０Ｕ／１.５ｍｌ）消化によりスポンジから解放し、ＭＥＭ、１０％ウシ胎仔血清、１０％ＤＭＳＯの存在下に、−１４０℃で保存する。評価を行うに際しては、ウイルス感染細胞を１０段階系列希釈した後、２４穴プレート上、集蜜的ＮＨＤＦ細胞をニュートラルレッドで生体染色し、タイターを決定した。決定するとは、物質処置後の感染ウイルス粒子の数をプラシーボ処置対照群と比較することである。
【０１１５】
本発明による化合物の代表的活性データを表１に示す。
表１
【表１】
2004530727.tif 000038
【０１１６】
新規活性化合物は既知の方法に従い、不活性非毒性の医薬的に許容し得る担体または溶媒を用いて、常用の製剤、例えば、錠剤、被覆錠剤、ピル、顆粒剤、エーロゾル、シロップ、エマルジョン、懸濁液、および溶液などに変換することができる。この場合、治療的に活性な化合物はそれぞれの場合に、総混合物の約０.５〜９０重量％の濃度で、すなわち、指定した投与量を達成するために十分な量で存在するようにする。
【０１１７】
該製剤は、例えば、活性化合物を溶媒および／または担体で、適切な場合には乳化剤および／または担体により拡散するが、選択肢として用いる希釈剤が水である場合には、補助溶媒として有機溶媒を使用することも可能である。
【０１１８】
投与は常套の方法で、好ましくは経口、非経口的、または局所的に、取分け舌下または静脈内にて実施する。
非経口投与の場合には、適切な液状担体物質を用いて活性化合物の溶液とする。
【０１１９】
一般に、静脈投与の場合には、有効な結果を得るために、体重あたり約０.００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０５〜５ｍｇ／ｋｇの量を投与することが有利であると証明されており、また経口投与の場合には、投与量は体重あたり約０.０１〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１２０】
それにもかかわらず、ここにに示した量を変更することも必要な場合がある；すなわち、体重により、または投与ルートのタイプ、薬剤に対する個々人の反応、剤形のタイプ、および投与を実施する時間または間隔などに左右される。従って、ある場合には、上記の最少量よりも少なくしても十分であり、また他の場合には、上記の上限を超えなければならないこともあり得る。比較的大量を投与する場合には、これら単回用量の過半を一日に分散して投与することが賢明である。
【０１２１】
略  号：
【表２】
2004530727.tif 000039
【０１２２】
【表３】
2004530727.tif 000040
【０１２３】
【表４】
2004530727.tif 000041
【０１２４】
【表５】
2004530727.tif 000042
【０１２５】
【表６】
2004530727.tif 000043
【０１２６】
【表７】
2004530727.tif 000044
【０１２７】
［出発物質］
一般手法［Ａ］：
ＴＭＳ−シアノヒドリンの合成
アルゴン気流下、徹底的に加熱乾燥した１００ｍｌ三頚フラスコ中、５５ｍｍｏｌのシアン化トリメチルシリルに、スパーテルの先端に付着させた無水ヨウ化亜鉛を加える。ＲＴにて液状アルデヒド５０ｍｍｏｌをゆっくりと滴下する（発熱反応）(固体アルデヒドは６０℃で固体として一度に少しずつ加える)。生成する褐色の反応混合物を９５℃で７〜８時間加熱する。次いで、生成物をクーゲルロールオーブン中高真空で蒸留する。生成する無色または淡黄色の液体はさらに精製することなく次工程反応に使用する。
以下の化合物はこの手法により調製した：
【０１２８】
実施例１Ａ
フェニル［(トリメチルシリル)オキシ］アセトニトリル
【化３７】
2004530727.tif 000045
シアン化トリメチルシリル５.６３ｇ（５５ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド５.３１ｇ（５０ｍｍｏｌ）から生成物８.８０ｇ（理論量の８６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝３.３８分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１２９】
実施例２Ａ
４−クロロフェニル［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル
【化３８】
2004530727.tif 000046
シアン化トリメチルシリル５.６３ｇ（５５ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアルデヒド７.０３ｇ（５０ｍｍｏｌ）から生成物１０.８４ｇ（理論量の９０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt＝３.９６分
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝２３９ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１３０】
実施例３Ａ
４−メトキシフェニル［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル
【化３９】
2004530727.tif 000047
シアン化トリメチルシリル５.６３ｇ（５５ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンズアルデヒド６.８１ｇ（５０ｍｍｏｌ）から生成物１０.２３ｇ（理論量の８７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝３.５６分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２３５ (Ｍ)＋
【０１３１】
一般手法［Ｂ］：
ＴＭＳ−シアノヒドリンと３−メチル−２−ブテン酸メチルとの反応
対象のＴＭＳ−シアノヒドリン１当量を、徹底的に加熱乾燥した２５０ｍｌ三頚フラスコ中アルゴン気流下に無水ジエチルエーテルに溶かし、この溶液を−７８℃に冷却する。２Ｍ−ＬＤＡ／ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液を３０分間で滴下する。この混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、次いで、少量の無水ジエチルエーテルに溶かした３−メチル−２−ブテン酸メチル１当量を滴下する。この混合物を５時間かけて０℃〜１０℃まで昇温する。次いで、塩化アンモニウム飽和溶液を加え、混合物を１０分間撹拌する。相分離を行い、エーテル相を２回以上、塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上乾燥して濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターにて除去する。得られた生成物はさらに精製することなく次工程合成反応に使用する。
以下の化合物はこの手法により調製した：
【０１３２】
実施例４Ａ
４−シアノ−３,３−ジメチル−４−フェニル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル
【化４０】
2004530727.tif 000048
２Ｍ−ＬＤＡ溶液２２.５ｍｌで脱プロトン化したフェニル［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル８.８０ｇ（４３ｍｍｏｌ）および３−メチル−２−ブテン酸メチル５.０４ｇ（４３ｍｍｏｌ）から標題化合物１３.６９ｇ（理論量の６７％）を粗生成物として得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝５.５３分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３７ (Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０１３３】
実施例５Ａ
４−(４−クロロフェニル)−４−シアノ−３,３−ジメチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル
【化４１】
2004530727.tif 000049
２Ｍ−ＬＤＡ溶液１０.５ｍｌで脱プロトン化した４−クロロフェニル［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル４.８０ｇ（２０ｍｍｏｌ）および３−メチル−２−ブテン酸メチル２.２８ｇ（２０ｍｍｏｌ）から標題化合物７.４８ｇ（理論量の７６％）を粗生成物として得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝５.６４分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７１ (Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０１３４】
実施例６Ａ
４−シアノ−４−(４−メトキシフェニル)−３,３−ジメチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル
【化４２】
2004530727.tif 000050
２Ｍ−ＬＤＡ溶液２２.８ｍｌで脱プロトン化した４−メトキシフェニル［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル１０.２３ｇ（４３.５ｍｍｏｌ）および３−メチル−２−ブテン酸メチル４.９６ｇ（４３.５ｍｍｏｌ）から標題化合物１４.６０ｇ（理論量の９６％）を粗生成物として得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６７ (Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０１３５】
一般手法［Ｃ］：
ＴＢＡＦによる脱シリル化反応
アルゴン気流下にブタン酸メチル誘導体１当量を無水ＴＨＦに溶かし（０.２５Ｍ）、０℃に冷却する。この温度で１Ｍ−ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液１.１当量をゆっくり滴下する。混合物をさらに３時間撹拌し、次いで水を加え、その混合物をジクロロメタンにて３回抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、溶媒除去した後、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：移動相シクロへキサン／酢酸エチル＝８５：１５）により、またはクーゲルロール蒸留により精製する。
以下の化合物はこの手法により製造した：
【０１３６】
実施例７Ａ
３,３−ジメチル−４−オキソ−４−フェニルブタン酸メチル
【化４３】
2004530727.tif 000051
４−シアノ−３,３−ジメチル−４−フェニル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル１３.４４ｇ（４２ｍｍｏｌ）および１Ｍ−ＴＢＡＦ溶液４６.３ｍｌ（４６.３ｍｍｏｌ）から標題化合物６.５４ｇ（理論量の６２％）を粗生成物として得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝４.２５分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｎ４）＋
【０１３７】
別途合成法
カリウム・ヘキサメチルジシラジド４８.４ｍｌ（２４.２０ｍｍｏｌ；０.５Ｍトルエン溶液）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、−７８℃にて、イソブチロフェノン３.２６ｇ（２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を加える。２時間後に、ブロモ酢酸メチル４.０４ｇ（２６.４０ｍｍｏｌ）を加える。さらに２時間後、１Ｎ塩酸５０ｍｌを加える。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出する。併合した有機相を水および飽和の塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒除去する。調製用順相ＨＰＬＣ（カラム：シリカゲル、流速：１５０ｍｌ／分、移動相：イソヘキサン／酢酸エチル＝９：１）により目標化合物を２６％の収率で得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝４.６０分
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋ＮＨ４）＋
以下の実施例では一般手法［Ｃ］に従って製造する：
【０１３８】
実施例８Ａ
４−(４−クロロフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル
【化４４】
2004530727.tif 000052
４−(４−クロロフェニル)−４−シアノ−３,３−ジメチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル６.１５ｇ（１７.４ｍｍｏｌ）および１Ｍ−ＴＢＡＦ溶液１９.１ｍｌ（１９.１ｍｍｏｌ）から標題化合物４.７９ｇ（理論量の９０％）を粗生成物として得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝４.６４分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７２ (Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０１３９】
実施例９Ａ
４−(４−メトキシフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル
【化４５】
2004530727.tif 000053
４−シアノ−４−(４−メトキシフェニル)−３,３−ジメチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル１４.４８ｇ（４１.４ｍｍｏｌ）および１Ｍ−ＴＢＡＦ溶液４５.６ｍｌ（４５.６ｍｍｏｌ）から標題化合物５.４５ｇ（理論量の４２％）を粗生成物として得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝４.２４分
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝２５１ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１４０】
一般手法［Ｄ］：
エステル加水分解
加水分解すべきエステルをＴＨＦ／メタノール混合物（１：１）に溶かし、この溶液を０℃に冷却する。この温度で２当量の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり滴下する。反応終了後（反応はＴＬＣでモニターする）、それぞれに同じ容量の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加える。有機相は２回１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出する。次いで、併合した水相を濃塩酸で酸性とし、生成物を３回ジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、溶媒留去により生成物を得る。このものはさらに精製することなく次工程の合成工程に使用する。
以下の化合物はこの手法により製造した：
【０１４１】
実施例１０Ａ
５−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−５−フェニルジヒドロ−２(３Ｈ)−フラノン
【化４６】
2004530727.tif 000054
３,３−ジメチル−４−オキソ−４−フェニルブタン酸メチル６.５２ｇ（２９.６ｍｍｏｌ）から生成物５.２０ｇ（理論量の８３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝３.８８分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２４ (Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０１４２】
実施例１１Ａ
５−(４−クロロフェニル)−５−ヒドロキシ−４,４−ジメチルジヒドロ−２(３Ｈ)−フラノン
【化４７】
2004530727.tif 000055
４−(４−クロロフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル５.１１ｇ（２０ｍｍｏｌ）から生成物３.６０ｇ（理論量の７２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝４.２２分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５８ (Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０１４３】
実施例１２Ａ
５−ヒドロキシ−５−(４−メトキシフェニル)−４,４−ジメチルジヒドロ−２(３Ｈ)−フラノン
【化４８】
2004530727.tif 000056
４−(４−メトキシフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル５.２２ｇ（２０.９ｍｍｏｌ）から生成物４.９７ｇ（理論量の９７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝３.９５分
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝２３７ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１４４】
一般手法［Ｅ］：
無水カルボン酸による芳香族化合物のフリーデル−クラフトアシル化反応
アルゴン下、先ず塩化アルミニウム（２.４当量）を還流冷却器を装備した三頚フラスコ中に容れ、これに１,２−ジクロロエタン（塩化アルミニウム１ｇあたり２０ｍｌ）をＲＴで加える。氷浴中、この懸濁液を０℃に冷却し、無水物（１.０５当量）を１回につき少しずつ加える。添加終了後、５分間撹拌を継続し、次いで、ベンゼン（１.０当量）をゆっくり滴下する。この混合物を一夜ゆっくりと室温まで昇温させ、次いで氷上に注ぎ、沈殿を１Ｎ塩酸に再溶解する。水相を２回ジクロロメタンで抽出し、併合した有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウム上乾燥し、減圧下に溶媒を除去する。この物質は粗生物として次工程反応に使用する。
以下の化合物を以下の手法に従って製造した：
【０１４５】
実施例１３Ａ
２,３−ジメチル−４−オキソ−４−フェニルブタン酸
【化４９】
2004530727.tif 000057
ベンゼン１.４ｇおよび２,３−ジメチルブタンジカルボン酸無水物２.４６ｇから生成物０.３ｇ（理論量の１２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒt＝３.４２分
ＭＳ（ＥＳＩ−ＰＯＳ）：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４６】
実施例１４Ａ
２,２−ジメチル−４−オキソ−４−フェニルブタン酸
【化５０】
2004530727.tif 000058
ベンゼン５.８ｇおよび２,２−ジメチルブタンジカルボン酸無水物１０.０ｇから生成物１２.６ｇ（理論量の８２％）を得る。
m.p.：１７４℃
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝３.９１分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ＋Ｈ＋）、２２４ (Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０１４７】
実施例１５Ａ
シス−２−ベンゾイルシクロへキサンカルボン酸
【化５１】
2004530727.tif 000059
ベンゼン１０.０ｇおよびシス−シクロヘキサン−１,２−カルボン酸無水物２０.７ｇから生成物１９.７ｇ（理論量の６０％）をエナンチオマー混合物として得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒt＝２.８９分
ＭＳ（ＥＳＩ−ＰＯＳ）：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４８】
実施例１６Ａ
トランス−２−ベンゾイルシクロヘキサンカルボン酸
【化５２】
2004530727.tif 000060
ベンゼン４.８ｇおよびトランス−シクロヘキサン−１,２−カルボン酸無水物１０.０ｇから生成物３.７５ｇ（理論量の４５.５％）をエナンチオマー混合物として得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒt＝２.９１分
ＭＳ（ＥＳＩ−ＰＯＳ）：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４９】
実施例１７Ａ
３,３−ジメチル−４−フェニル−４−オキソブタン酸エチル
【化５３】
2004530727.tif 000061
最初に、ナトリウムアミド３８.２０ｇ（４８９.５５ｍｍｏｌ）をトルエン３００ｍｌに溶かし、これにイソブチロフェノン３２.９８ｇ（２２２.５２ｍｍｏｌ）とトルエン５０ｍｌの溶液を室温で滴下する。３時間後に、ヨード酢酸エチル５０.００ｇ（２３３.６５ｍｍｏｌ）とトルエン５０ｍｌの溶液を０℃で滴下し、この混合物をさらに２時間撹拌する。次いで、氷水５００mlを加え、その混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶液を濃縮し、残渣を１５２〜１５８℃（１０ミリバール）にて蒸留する。目標化合物３６.７ｇ（７０％）を得る。
ＬＣＭＳ（方法１０）：Ｒt＝２.９３分
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝２３５ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１５０】
実施例１８Ａ
３,３−ジメチル−４−オキソ−４−フェニルブタン酸および５−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−５−フェニルジヒドロ−２(３Ｈ)−フラノン
【化５４】
2004530727.tif 000062
最初に、３,３−ジメチル−４−フェニル−４−オキソブタン酸エチル１２ｇ（５１.２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６０ｍｌとメタノール６０ｍｌに溶かし、水酸化ナトリウム水溶液４.１０ｇ（１０２.４４ｍｍｏｌ）と室温で２時間撹拌する。溶媒を留去し、次いで残渣を２Ｎ塩酸で酸性とする。生成物を吸引濾取し、水／エタノールから再結晶する。目的化合物８.９０ｇ（８４％）を混合物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒt＝２.３１分
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝２０７ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１５１】
一般手法［Ｆ］：
芳香族化合物のニトロ化
アルゴン下、発煙硝酸をフラスコ中−１５℃に冷却し、この温度で芳香族化合物をアルゴン向流中１回に少しずつ（硝酸１ｍｌあたり３００ｍｇ）加える。３０分後、この混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出する。併合した有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。生成物はｍ−異性体とｐ−異性体および／またはｏ−異性体の混合物として得る。これをさらに精製することなくさらに反応させる。
以下の化合物はこの手法により製造する：
【０１５２】
実施例１９Ａ
２,３−ジメチル−４−(３−ニトロフェニル)−４−オキソブタン酸
【化５５】
2004530727.tif 000063
２,３−ジメチル−４−(フェニル)−４−オキソブタン酸３００ｍｇから粗生成物２８０ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒt＝２.４３分、２.４６分（ジアステレオマーの混合物）
ＭＳ（ＥＳＩ−ＰＯＳ）：ｍ／ｚ＝２５２ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１５３】
実施例２０Ａ
２,２−ジメチル−４−(３−ニトロフェニル)−４−オキソブタン酸
【化５６】
2004530727.tif 000064
２,２−ジメチル−４−(フェニル)−４−オキソブタン酸５.０ｇから生成物５.１ｇ（理論量の８３.９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝３.９５分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ＋）、２６９ (Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０１５４】
実施例２１Ａ
シス−２−(３−ニトロベンゾイル)シクロヘキサンカルボン酸
【化５７】
2004530727.tif 000065
シス−２−ベンゾイルシクロヘキサンカルボン酸５.０ｇから粗生成物５.０ｇをエナンチオマーの混合物として得る。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒt＝３.６６分、３.７４分（ｍ−およびｐ−生成物）
ＭＳ（ＥＳＩ−ＰＯＳ）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５５】
実施例２２Ａ
トランス−２−(３−ニトロベンゾイル)シクロヘキサンカルボン酸
【化５８】
2004530727.tif 000066
トランス−２−ベンゾイルシクロヘキサンカルボン酸３.７５ｇから粗生成物３.５ｇをエナンチオマーの混合物として得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒt＝２.５４分、２.６２分（ｍ−およびｐ−生成物）
ＭＳ（ＥＳＩ−ＰＯＳ）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５６】
実施例２３Ａ
５−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−５−(３−ニトロフェニル)ジヒドロ−２(３Ｈ)−フラノンおよび３,３−ジメチル−４−(３−ニトロフェニル)−４−オキソブタン酸
【化５９】
2004530727.tif 000067
最初に、３,３−ジメチル−４−オキソ−４−フェニルブタン酸および５−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−５−フェニルジヒドロ−２(３Ｈ)−フラノンの混合物８.６５ｇ（４１.９４ｍｍｏｌ）を硫酸２０ｍｌに加え、これに硫酸１０ｍｌ中の硝酸５.４９ｇ（６５％強度）を−１５℃にて加える。０℃で１時間撹拌を続ける。次いで、氷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。併合した有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒留去した後、生成物の混合物を結晶化する。収量は１０.５ｇ（定量的）である。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒt＝３.４０／３.５０分
ＭＳ（ＥＳＩneg）：ｍ／ｚ＝２５０ (Ｍ−Ｈ)−
【０１５７】
実施例２４Ａ
５−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−５−(３−ニトロフェニル)ジヒドロ−２(３Ｈ)−フラノンおよび５−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−５−(４−ニトロフェニル)ジヒドロ−２(３Ｈ)−フラノン
【化６０】
2004530727.tif 000068
フラスコ中、発煙硝酸（１２ｍｌ）をアルゴン下に−１５℃に冷却する。この温度で５−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−５−フェニルジヒドロ−２(３Ｈ)−フラノン５ｇ（２４.５ｍｍｏｌ）を１回に少しずつ加える。−１５℃で半時間撹拌を続け、次いでこの混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタンにて３回抽出する。併合した抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥する。精製はカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９７：３）にて行う。標題化合物の生成物混合物６.２３ｇを粗生成物として得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝４.０６分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６９ (Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０１５８】
実施例２５Ａ
５−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)−５−ヒドロキシ−４,４−ジメチルジヒドロ−２(３Ｈ)−フラノン
【化６１】
2004530727.tif 000069
フラスコ中、発煙硝酸（７ｍｌ）をアルゴン下に−１５℃に冷却する。この温度で５−(４−クロロフェニル)−５−ヒドロキシ−４,４−ジメチルジヒドロ−２(３Ｈ)−フラノン３.４２ｇ（１４.２ｍｍｏｌ）を１回に少しずつ加える。−１５℃で４５分間（固形物全体が溶液となるまで）撹拌を続け、次いでこの混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタンにて３回抽出する。併合した抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過、溶媒除去後に、残渣を高真空下で乾燥する。生成物３.８９ｇ（理論量の８７％；純度９１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝４.２０分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０３ (Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０１５９】
実施例２６Ａ
５−ヒドロキシ−５−(４−メトキシ−３−ニトロフェニル)−４,４−ジメチルジヒドロ−２(３Ｈ)−フラノン
【化６２】
2004530727.tif 000070
５−ヒドロキシ−５−(４−メトキシフェニル)−４,４−ジメチルジヒドロ−２(３Ｈ)−フラノンは固形物としてではなく、比較的粘稠な油として得られるので、発煙硝酸は−１５℃にてゆっくり該物質に加える。間もなく、激しい反応（亜硝酸ガスの発生）が始まる。３０分間撹拌を続け、次いでこの混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタンにて３回抽出する。標題化合物５.６５を粗生成物として得る。この粗生成物はさらに後処理することなく次工程反応に使用する。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９９ (Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０１６０】
一般手法［Ｇ］
ピリダジノンへの閉環反応とニトロ基の同時還元
ニトロ化合物（１.０当量）とヒドラジン一水和物（２０.０当量）とをＲＴで最初にエタノールに溶かし（０.１Ｍ溶液）、次いで、パラジウム／炭素（１０重量％）１０重量％を加え、その混合物を一夜加熱還流する。次いで、触媒を濾取してエタノールで洗い、溶媒は引き続き減圧下で除去する。生成物はエタノールから繰返し再結晶するか、またはカラムクロマトグラフィー（ｏ−異性体を除去するためのシリカゲル；ｐ−異性体を除去するための調製用ＨＰＬＣ（方法１２））により精製する。
以下の化合物を以下の手法に従って製造した：
【０１６１】
実施例２７Ａ
６−(３−アミノフェニル)−４,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン
【化６３】
2004530727.tif 000071
２,３−ジメチル−４−(３−ニトロフェニル)−４−オキソブタン酸５００ｍｇから粗生成物２１０ｍｇを得る。このものはさらに精製せずに反応に供する。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒt＝０.８５分；１.１０分（ジアステレオマーの混合物）
ＭＳ（ＥＳＩ−ＰＯＳ）：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６２】
実施例２８Ａ
６−(３−アミノフェニル)−４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン
【化６４】
2004530727.tif 000072
２,２−ジメチル−４−(３−ニトロフェニル)−４−オキソブタン酸４.９５ｇから生成物１.２４ｇ（理論量の２８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝２.９０分
ＭＳ（ＥＳＩ−ＰＯＳ）：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ＋）
クロマトグラフィーに際し、ｏ−異性体が副生物として得られた（ＨＰＬＣ方法３：Ｒt＝３.１０分）。
【０１６３】
実施例２９Ａ
４−(３−アミノフェニル)−シス−４ａ,５,６,７,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１(２Ｈ)−フタラジノン
【化６５】
2004530727.tif 000073
シス−２−(３−ニトロベンゾイル)シクロヘキサンカルボン酸５００ｍｇから目的化合物を粗生成物として定量的に得る。このものはさらに精製することなく反応に付す。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒt＝２.３２分、２.５５分、３.３４分、３.４０分
ＭＳ（ＥＳＩ−ＰＯＳ）：全ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６４】
実施例３０Ａ
４−(３−アミノフェニル)−トランス−４ａ,５,６,７,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１(２Ｈ)−フタラジノン
【化６６】
2004530727.tif 000074
粗製のトランス−２−(３−ニトロベンゾイル)シクロヘキサンカルボン酸３.５ｇから目的化合物を粗生成物として定量的に得る。このものはさらに精製することなく反応に付す。
ＨＰＬＣ（方法ＷＴＢ）：Ｒt＝１.９１分
【０１６５】
実施例３１Ａ
６−(３−アミノフェニル)−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノンおよび６−(４−アミノフェニル)−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン
【化６７】
2004530727.tif 000075
【０１６６】
５−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−５−(３−ニトロフェニル)ジヒドロ−２(３Ｈ)−フラノンおよび５−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−５−(４−ニトロフェニル)ジヒドロ−２(３Ｈ)−フラノンの混合物２.９８ｇ（１１.９ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍｌにＲＴで溶かし、ヒドラジン一水和物８.９１ｇ（１７８ｍｍｏｌ）を加える。次いで、これにパラジウム／炭素（１０重量％）３００ｍｇを加え、その反応混合物を２０時間加熱還流する。熱時反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを熱エタノールで洗い、濾液を濃縮乾固する。残渣をエタノールから結晶化する。メタ産物８０％とパラ産物２０％からなる混合物を１.０９ｇ（理論量の３４％）を得る。母液からの再結晶により、パラ産物７４％とメタ産物２６％からなる混合物１.０３ｇ（理論量の３０％）を得る。２つのフラクションを併合し、調製用ＨＰＬＣ（方法１２）によりパラ産物とメタ産物を分離する。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝２.５３分（パラ）および２.８３分（メタ）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２１７ (Ｍ)＋
【０１６７】
実施例３２Ａ
６−(３−アミノ−４−クロロフェニル)−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン
【０１６８】
【化６８】
2004530727.tif 000076
【０１６９】
５−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)−５−ヒドロキシ−４,４−ジメチル−ジヒドロ−２(３Ｈ)−フラノンをエタノール４０ｍｌにＲＴで溶かし、ヒドラジン一水和物１０.１４ｇ（２０３ｍｍｏｌ）を加える。次いで、これにパラジウム／炭素（１０％）３５０ｍｇを加え、その反応混合物を２４時間加熱還流する。熱時反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを熱エタノールで洗い、濾液を濃縮乾固する。残渣をエタノールから結晶化する。生成物１.６６ｇ（理論量の４８％）を得る。母液を再結晶して、さらに０.３４ｇ（理論量の１０％）の生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝３.５６分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６９ (Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０１７０】
実施例３３Ａ
６−(４−メトキシ−３−ニトロフェニル)−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン
【化６９】
2004530727.tif 000077
５−ヒドロキシ−５−(４−メトキシ−３−ニトロフェニル)−４,４−ジメチルジヒドロ−２(３Ｈ)−フラノン５.４０ｇ（１９.２ｍｍｏｌ）を無水エタノール６０ｍｌにＲＴで溶かし、これにヒドラジン一水和物３.８４ｇ（７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間加熱還流する。溶媒除去により褐色固形の沈殿を生じる；これを濾取して乾燥する。高真空下の乾燥により生成物１.８０ｇ（理論量の３４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝３.８０分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９５ (Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０１７１】
実施例３４Ａ
６−(３−アミノ−４−メトキシフェニル)−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン
【化７０】
2004530727.tif 000078
６−(４−メトキシ−３−ニトロフェニル)−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン１.７７ｇ（６.４ｍｍｏｌ）を無水エタノール５０ｍｌにＲＴで溶かし、これにヒドラジン一水和物３.２０ｇ（６４ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（１０重量％）１７０ｍｇを加える。反応混合物を１０時間加熱還流し、次いで濃縮してカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロへキサン、７：３）により精製する。標題化合物０.７ｇ（理論量の２４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝２.９１分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２４７ (Ｍ)＋
【０１７２】
実施例３５Ａ
６−(３−アミノ−４−メチルフェニル)−５−エチル−５−メチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン
【化７１】
2004530727.tif 000079
実施例３６Ａと同様に、５−エチル−５−メチル−６−(４−メチル−３−ニトロフェニル)−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノンおよびヒドラジン一水和物２６.８９ｇ（５３７.０８ｍｍｏｌ）から８２％の収率で製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝０．７２（ｔ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）、１．３５−１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｑ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、６．５０（ｄｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、１０．８３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０１７３】
実施例３６Ａ
５−エチル−６−(３−イソシアナト−４−メチルフェニル)−５−メチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン
【化７２】
2004530727.tif 000080
【０１７４】
最初に、６−(３−アミノ−４−メチルフェニル)−５−エチル−５−メチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン４.９１ｇ（２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍｌに溶かし、０℃にて先ず１,８−ビス−(ジメチルアミノ)ナフタレン８.５７ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加え、次いでクロロギ酸トリクロロメチル２.８５ｇ（１４.４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン８０ｍｌ溶液を加える。室温１時間後、この混合物をジクロロメタン５０ｍｌで希釈する。有機相を氷水、１Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。この溶液を濃縮し、残渣をｎ−へキサンで磨砕して、目的化合物５.３０ｇ（９８％収率）を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７５】
実施例３７Ａ
（４−ブロモフェニル）−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル
【化７３】
2004530727.tif 000081
文献（K. Deuchert, U. Hertenstein, S. Huenig, G. Wehner, Chem. Ber. 1979, 112, 2045-2061）記載の手法に従い、アルゴン気流下、シアン化トリメチルシリル２.７３ｇ（２７.５ｍｍｏｌ）に、小型スパーテルの先端に付着させた無水ヨウ化亜鉛を触媒として加え、この混合物を６０℃に加熱する。この温度で、４−ブロモベンズアルデヒド４.２３ｇ（２５ｍｍｏｌ）を固形物として１回に少しずつ加える。次いで、温度を９５℃に昇温し、このレベルに８時間維持する。精製は次いで高真空下にクーゲルロール蒸留により実施する（２２０〜２３０℃）。生成物６.１１ｇ（理論量の８５％）を黄色油として得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝３.８８分
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝３０６ (Ｍ＋Ｎａ)＋
【０１７６】
実施例３８Ａ
４−(４−ブロモフェニル)−４−シアノ−３,３−ジメチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］ブタン酸メチル
【化７４】
2004530727.tif 000082
【０１７７】
文献（S. Huenig, G. Wehner, Chem. Ber. 1980, 113, 302-323）記載の手法に従い、アルゴン気流下、(４−ブロモフェニル)−［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル６ｇ（２１.１１ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル２１ｍｌの溶かし、この溶液を−７８℃に冷却する。リチウム・ジイソプロピルアミドの２モル溶液１１.１ｍｌ（２２.２ｍｍｏｌ）を２０分にわたり滴下する。３０分後、３−メチル−２−ブテン酸メチル２.４８ｇ（２１.１１ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル２ｍｌ溶液を滴下する。冷却浴中、反応混合物は４〜５時間を要してゆっくりと室温まで昇温する。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液４０ｍｌを加え、室温で１０分間撹拌を続ける。相分離を行い、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過、溶媒留去し、粗生成物９.４８ｇを得る；これをさらに精製することなく次工程合成に使用する。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒt＝５.７２分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３９７ (Ｍ)＋
【０１７８】
実施例３９Ａ
４−(４−ブロモフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル
【化７５】
2004530727.tif 000083
アルゴン気流下に、４−(４−ブロモフェニル)−４−シアノ−３,３−ジメチル−４−［(トリメチルシリル)オキシ］ブタン酸メチル８.６５ｇ（粗生成物）を乾燥テトラヒドロフラン８７ｍｌに溶かし、氷浴中０℃に冷却する。この温度で、フッ化テトラブチルアンモニウムの１モル溶液２１.７ｍｌ（２１.７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。０℃で４.５時間後、水７５ｍｌを加え、その混合物をジクロロメタンで３回抽出する。併合した有機相は硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過、溶媒留去後、カラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル：シクロへキサン／酢酸エチル、８５：１５）し、生成物４.２５ｇ（２工程の理論量の５７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝４.８４分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２９８ (Ｍ)＋
【０１７９】
実施例４０Ａ
４−(４−ブロモ−３−ニトロフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル
【化７６】
2004530727.tif 000084
アルゴン下、発煙硝酸６ｍｌを−３０℃に冷却し、４−(４−ブロモフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル３.７１ｇ（１２.４ｍｍｏｌ）をこの温度で滴下する。−３０℃にて１時間撹拌を続け、次いで混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出する。併合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過、溶媒留去後、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲル：シクロへキサン／酢酸エチル、９：１）。生成物２.８３ｇ（理論量の６６％）を黄色油として得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝４.７５分
ＭＳ（ＣＤＩ）：ｍ／ｚ＝３６１ (Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０１８０】
実施例４１Ａ
４−(３−アミノフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル
【化７７】
2004530727.tif 000085
４−(４−ブロモ−３−ニトロフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸メチル０.８５ｇ（２.４６ｍｍｏｌ）を脱ガスエタノール１２ｍｌに溶かし、これに１０％パラジウム−炭素１３１ｍｇを加え、水素気流下に、分析用ＨＰＬＣによりモニターする反応が完全に変換したことを示すまで、混合物を撹拌する。この混合物を珪藻土で濾過し、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルに取込み、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過し、溶媒濃縮し、生成物０.５２ｇ（理論量の８３％）を得る。これを粗製物としてさらなる合成に使用する。
【０１８１】
実施例４２Ａ
４−(２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸
【化７８】
2004530727.tif 000086
最初に、４−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸１０.００ｇ（３７.１４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム７.０２ｇ（８３.５７ｍｍｏｌ）を水１００ｍｌに溶かし、これに水酸化アンモニウム１１.４６ｇ（８１.７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に一夜撹拌する。冷却後、この混合物を１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥し、溶媒を留去して塩化メチレン／ｎ−ペンタンから再結晶し、減圧下に乾燥する。生成物６.５２ｇ（理論量の６６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝３.９０分
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２８５ (Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０１８２】
実施例４３Ａ
４−(２−シアノ−５−ニトロフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸
【化７９】
2004530727.tif 000087
４−(２−シアノ−５−ニトロフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸の調製は、参考文献（Heterocycles 1987, 26, 1227 and Synth. Commun. 1985, 15, 479）の記載と同様に、出発原料として４−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸を用いて実施する。
【０１８３】
実施例４４Ａ
６−(２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル)−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン
【化８０】
2004530727.tif 000088
４−(２−シアノ−５−ニトロフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸（実施例４３Ａ）２６.００ｇ（９４.１２ｍｍｏｌ）をエタノール４００ｍｌに溶かし、還流下にヒドラジン水和物４７.１２ｇ（９４１.１９ｍｍｏｌ）を滴下する。この混合物を沸点にて５時間撹拌し、次いで溶液を１００ｍｌまで濃縮する。残渣に水を加え、容量を２００ｍｌに濃縮する。次いで、結晶を吸引濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄する。減圧下に乾燥し、生成物２０.０３ｇ（理論量の８１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝３.５０分
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２８１ (Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０１８４】
別法として、同じ合成手法を用い、実施例４４Ａの化合物は、４−(２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル)−３,３−ジメチル−４−オキソブタン酸（実施例４２Ａ）から調製することもできる。
【０１８５】
実施例４５Ａ
６−(５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル)−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン
【化８１】
2004530727.tif 000089
６−(２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル)−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン（実施例４５Ａ）３.００ｇ（１１.４０ｍｍｏｌ）をエタノール１５０ｍｌに溶かし、１０％パラジウム−炭素０.３０ｇを加える。沸点にて、ヒドラジン水和物５.７０ｇ（１１３.９６ｍｍｏｌ）を滴下する。還流下に１８時間撹拌した後、溶媒を除去し、油状残渣をジエチルエーテルから結晶化する。結晶を水で破砕し、吸引濾過する。ジエチルエーテルで洗浄後、結晶を減圧下に乾燥する。生成物１.８４ｇ（理論量の６９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝２.３０分
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝２３４ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１８６】
［製造例］
実施例１
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ'−[３−(４,４−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル)フェニル]尿素
【化８２】
2004530727.tif 000090
【０１８７】
６−(３−アミノフェニル)−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン５０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）に abs. ＴＨＦ２ｍｌを室温で加え、次いでこれにイソシアン酸２,４−ジフルオロフェニル７１.４ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を加える。最初、６−(３−アミノフェニル)−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノンは完全には溶けない。イソシアン酸エステルを添加した後にのみ、間もなく、透明な黄色溶液を形成するが、この溶液は急速に白色沈殿を生じる。一夜撹拌を続け、次いで沈殿を濾取する。この沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、白色固形物を減圧下に乾燥する。生成物４６.４ｍｇ（理論量の５４％）を得る。
m.p.：２１３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１．１６（ｓ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、２Ｈ）、６．９７−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．９９−８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝４.１２分
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝３７３ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１８８】
実施例２
Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−Ｎ'−[３−(４,４−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル)フェニル]尿素
【化８３】
2004530727.tif 000091
６−(３−アミノフェニル)−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン３０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸３−クロロ−４−フルオロフェニル４７.４ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）に無水ＴＨＦ１ｍｌを加え（僅かに濁りのある溶液）、この混合物を室温にて一夜撹拌する。白色沈殿の形成を認める。
【０１８９】
後処理：ジクロロメタンおよびジエチルエーテルそれぞれ１ｍｌを反応混合物に加え、白色沈殿を濾取する。生成物４０.２ｍｇ（理論量の７５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１．１６（ｓ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、２Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝４.３２分
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝３８９ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１９０】
実施例３
Ｎ−(３−ブロモフェニル)−Ｎ'−[３−(４,４−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル)フェニル]尿素
【化８４】
2004530727.tif 000092
【０１９１】
６−(３−アミノフェニル)−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン３０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１ｍｌに溶解する。これにイソシアン酸３−ブロモフェニル５４.７ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一夜撹拌する。白色固形の沈殿を生じる。濾過して生成物４８.４ｍｇ（理論量の８４％）を白色固形物として得る。
m.p.：２０７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１．１６（ｓ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、２Ｈ）、６．９９−７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、１０．９９（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝４.３２分
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝４１５ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１９２】
実施例４
Ｎ−(４−クロロ−２−メチルフェニル)−Ｎ'−[３−(４,４−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル)フェニル]尿素
【化８５】
2004530727.tif 000093
最初に、イソシアン酸４−クロロ−２−メチルフェニル４６.３ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１ｍｌに溶解し（完全には溶けず）、これに６−(３−アミノフェニル)−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン３０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌する。白色沈殿の形成を認める。
【０１９３】
後処理：沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥する。生成物はなお不純物混入を示すので、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。生成物２５.６ｍｇ（理論量の４８％）を白色固形物として得る。
m.p.：２３２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１．１６（ｓ、６Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、２Ｈ）、６．９９−７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝４.３０分
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝３８５ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１９４】
実施例５
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ'−[２−(５,５−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル)フェニル]尿素
【化８６】
2004530727.tif 000094
【０１９５】
６−(２−アミノフェニル)−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン２０.３ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１ｍｌに懸濁し、これにイソシアン酸２,４−ジフルオロフェニル２９ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を室温で加える。暫しの後、反応混合物は完全に透明となる；この無色透明溶液を一夜撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物２６.１ｍｇ（理論量の７５％）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１．１０（ｓ、６Ｈ）、２．８３（ｓ、２Ｈ）、６．９８−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．９６（ｍ、１Ｈ）、８．０２−８．０９（ｍ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、１０．７７（ｓ、１Ｈ）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝４.３２分
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝３７３ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１９６】
実施例６
Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ'−[３−(５,５−ジメチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル)フェニル]尿素
【化８７】
2004530727.tif 000095
イソシアン酸３,４−ジフルオロフェニル４２.８ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル０.５ｍｌに溶かし、これに６−(３−アミノフェニル)−５,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン３０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）と酢酸エチル０.５ｍｌからなる溶液を加え、この混合物を室温で一夜撹拌する。白色沈殿の形成を認める。
【０１９７】
後処理：反応混合物を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物４８ｍｇ（理論量の９３％）を白色固形物として得る。
m.p.：２００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１．０８（ｓ、６Ｈ）、２．１（ｓ、２Ｈ）、７．０９−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．６０−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、２Ｈ）、１０．９０（ｓ、１Ｈ）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝４.２８分
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝３７３ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０１９８】
一般手法［Ｈ］：
アニリンとイソシアン酸エステルとの反応
不活性ガス気流下、室温にて、１.０当量のアニリン／テトラフラン溶液（０.２Ｍ溶液）を１.２当量のイソシアン酸エステル（等容量の無水テトラヒドロフランに溶解）と混合する。反応混合物を室温で一夜振盪する。塩化メチレン／ジエチルエーテル（１：１）を反応混合物に加え、この混合物を１時間振盪し、沈殿する固形物を濾過取得する。精製のために、この固形物をジエチルエーテルで洗浄するか、または別法として塩化メチレンから結晶化するかまたは調製用ＨＰＬＣにより精製する。
以下の化合物はこの方法により製造した：
【０１９９】
実施例７
Ｎ−(２,４−ジクロロフェニル)−Ｎ'−[３−(６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル)フェニル]尿素
【化８８】
2004530727.tif 000096
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝２．４５−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８９−３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝４.４０分
ＭＳ（ＥＳＩpos）：ｍ／ｚ＝３７７ (Ｍ＋Ｈ)＋
【０２００】
実施例８
Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ'−[３−(４―メチル―６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル)フェニル]尿素
【化８９】
2004530727.tif 000097
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１．１０（ｄ、３Ｈ）、２．２６（ｄ、１Ｈ）、２．６０−２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．５７−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、２Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒt＝４.１０分
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３７６ (Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０２０１】
実施例９
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ'−[３−(４―メチル―６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル)フェニル]尿素
【化９０】
2004530727.tif 000098
【０２０２】
エナンチオマーＡ：
目標の化合物は対応する出発物質からラセミ体として製造し、次いで、このエナンチオマーの分離用に特別に開発したＨＰＬＣ法（方法９）によりもう一方のエナンチオマーから分離する。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１．１０（ｄ、３Ｈ）、２．２５（ｄ、１Ｈ）、２．６１−２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．９５−８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒt＝２３.６３分
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３７６ (Ｍ＋ＮＨ４)＋
【０２０３】
実施例１０
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ'−[３−(４―メチル―６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル)フェニル]尿素
【化９１】
2004530727.tif 000099
【０２０４】
エナンチオマーＢ：
目標の化合物は対応する出発物質からラセミ体として製造し、次いで、このエナンチオマーの分離用に特別に開発したＨＰＬＣ法（方法９）によりもう一方のエナンチオマーから分離する。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１．１０（ｄ、３Ｈ）、２．２５（ｄ、１Ｈ）、２．６１−２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．９５−８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒt＝２７.１３分
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３７６ (Ｍ＋ＮＨ４)＋
表１に示す例は一般手法［Ｈ］により得ることができる。
【０２０５】
【表８】
2004530727.tif 000100
【０２０６】
【表９】
2004530727.tif 000101
【０２０７】
【表１０】
2004530727.tif 000102
【０２０８】
【表１１】
2004530727.tif 000103
【０２０９】
【表１２】
2004530727.tif 000104
【０２１０】
【表１３】
2004530727.tif 000105
【０２１１】
【表１４】
2004530727.tif 000106
【０２１２】
【表１５】
2004530727.tif 000107
【０２１３】
【表１６】
2004530727.tif 000108
【０２１４】
【表１７】
2004530727.tif 000109
【０２１５】
【表１８】
2004530727.tif 000110
【０２１６】
【表１９】
2004530727.tif 000111
【０２１７】
実施例６１
Ｎ−(４−シアノ−２−メチルフェニル)−Ｎ'−[５−(４―エチル―４―メチル―６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−３−ピリダジニル)−２−メチルフェニル]尿素
【化９２】
2004530727.tif 000112
【０２１８】
４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル７９.３ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）を先ずテトラヒドロフラン５ｍｌに溶かし、これに５−エチル−６−(３−イソシアナト−４−メチルフェニル)−５−メチル−４,５−ジヒドロ−３(２Ｈ)−ピリダジノン１３５.６６ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）および１滴のトリエチルアミンを加える。５０℃で２０時間後、目的の化合物を吸引濾取し、テトラヒドロフランとジエチルエーテルにて洗浄する。収量は２８ｍｇ（１４％）である。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝０．７３（ｔ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）、１．４４−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｄ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、１Ｈ）、２．４３（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、８．５８−８．６２（ｍ、２Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）
表２に示す例は一般手法［Ｈ］により得ることができる。
【０２１９】
【表２０】
2004530727.tif 000113
【０２２０】
【表２１】
2004530727.tif 000114
【０２２１】
【表２２】
2004530727.tif 000115
【０２２２】
一般的ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ法：
［ＨＰＬＣパラメータ］
方法１（ＨＰＬＣ）：
カラム：クロマジルＣ１８、Ｌ−Ｒ
温度：３０℃
流速＝０.７５ｍｌ／分
移動相：０.０１Ｍ−ＨＣｌＯ４、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
勾配：→０.５分９８％Ａ→４.５分１０％Ａ→６.５分１０％Ａ
【０２２３】
方法２（ＨＰＬＣ）：
カラム：クロマジルＣ１８ ６０＊２、Ｌ−Ｒ
温度：３０℃
流速＝０.７５ｍｌ／分
移動相：０.０１Ｍ−Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
勾配：→０.５分９０％Ａ→４.５分１０％Ａ→６.５分１０％Ａ
【０２２４】
方法３（ＨＰＬＣ）：
カラム：クロマジルＣ１８ ６０＊２、Ｌ−Ｒ
温度：３０℃
流速＝０.７５ｍｌ／分
移動相：Ａ＝０.００５Ｍ−ＨＣｌＯ４、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
勾配：→０.５分９８％Ａ→４.５分１０％Ａ→６.５分１０％Ａ
【０２２５】
方法４（ＨＰＬＣ）：
カラム：シンメトリーＣ１８ ２.１×１５０ｍｍ
カラムオーブン：５０℃
流速＝０.６ｍｌ／分
移動相：Ａ＝０.６ｇ３０％強度ＨＣｌ／ｌ水、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
勾配：０.０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→９分１０％Ａ
【０２２６】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＨＺ−２Ｑ、インスツルーメント・マイクロマス・クァトロＬＣＺ
カラムシンメトリーＣ１８ ５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ
温度：４０℃
流速＝０.５ｍｌ／分
移動相Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸；移動相Ｂ＝水＋０.１％ギ酸
勾配：０.０分１０％Ａ→４分９０％Ａ→６分９０％Ａ
【０２２７】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＨＺ−２Ｐ、インスツルーメント・マイクロマス・プラットホームＬＣＺ
カラムシンメトリーＣ１８ ５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ
温度：４０℃
流速＝０.５ｍｌ／分
移動相Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸；移動相Ｂ＝水＋０.１％ギ酸
勾配：０.０分１０％Ａ→４分９０％Ａ→６分９０％Ａ
【０２２８】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＨＺ−７Ｑ、インスツルーメント・マイクロマス・クァトロＬＣＺ
カラムシンメトリーＣ１８ ５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ
温度：４０℃
流速＝０.５ｍｌ／分
移動相Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸；移動相Ｂ＝水＋０.１％ギ酸
勾配：０.０分５％Ａ→１分５％Ａ→５分９０％Ａ→６分９０％Ａ
【０２２９】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
カラム：シンメトリーＣ１８ ２.１×１５０ｍｍ
カラムオーブン：５０℃
流速＝０.９ｍｌ／分
移動相Ａ＝０.３ｇ３０％強度ＨＣｌ／ｌ水、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
勾配：０.０分９０％Ａ→３.０分１０％Ａ→６.０分１０％Ａ
【０２３０】
方法９（ＨＰＬＣ）：
カラム：キラル固定シリカゲル相；光学活性モノマー、Ｎ−メタアクリルアシル−Ｌ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミドに基づく
流速＝１５ｍｌ／分
移動相：イソヘキサン／酢酸エチル、２０：８０
【０２３１】
方法１０（ＨＰＬＣ）：
カラム：シンメトリーＣ１８ ２.１×１５０ｍｍ
カラムオーブン：５０℃
流速＝０.９ｍｌ／分
移動相Ａ＝ＣＨ３ＣＮ；Ｂ＝０.３ｇ３０％強度ＨＣｌ／ｌ水
勾配：０.０分１０％Ａ→３.０分９０％Ａ→６.０分９０％Ａ
【０２３２】
方法１１（ＨＰＬＣ）：
カラム：シンメトリーＣ１８ ２.１×１５０ｍｍ
カラムオーブン：７０℃
流速＝０.９ｍｌ／分
移動相Ａ＝ＣＨ３ＣＮ；Ｂ＝０.３ｇ３０％強度ＨＣｌ／ｌ水
勾配：０.０分２％Ａ→２.５分９５％Ａ→５.０分９５％Ａ
【０２３３】
方法１２（調製用ＨＰＬＣ）：
パラ異性体除去用に開発した特別法
カラム：ＹＭＣシリカゲルＯＤＳ ＡＱ、１１μｍ；２５０×３０ｍｍ
流速＝４５ｍｌ／分
移動相：０.２％強度トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、８５／１５（ｖ／ｖ）
検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ
検体アプリケーション：生成物６０ｇをＤＭＳＯ３００ｍｌおよび０.２％強度トリフルオロ酢酸３５０ｍｌに溶かした溶液２.２５ｍｌ
サイクル時間：６.１分
【０２３４】
方法ＷＴＢ（ＨＰＬＣ）：
ＨＰ１１００
カラム：リクロカート７５−５リクロスフェア１００ＲＰ−１８ ５μｍ
カラムオーブン：４０℃
流速＝２.５ｍｌ／分
移動相Ａ＝０.０５％ＴＦＡ含有水、Ｂ＝０.０５％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ
勾配：０.０分９０％Ａ→０.０５分９０％Ａ→５.０分５％Ａ→７.０分５％Ａ→７.０５分９０％Ａ→８.０分９０％Ａ
【０２３５】
調製用ＨＰＬＣまたはＲＰ−ＨＰＬＣ：
逆相
カラム：ＧＲＯＭ−ＳＩＬ１２０ ＯＤＳ−４ＨＥ １０μｍ、２５０＊３０ｍｍ
移動相：ＡＣＮ／水勾配
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004530727.tif 000263
2004530727.tif 000264
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