(57)【要約】本発明は、哺乳類に有効量のデュロキセチンを投与することによる、哺乳類における火照りを処置する方法を提供する。本発明の別の態様は、女性のヒトにデュロキセチンを投与することによる、ラロキシフェン投与を受けている女性のヒトにおける火照りを処置するための方法である。本発明の更に別の態様は、有効量のデュロキセチンを投与することを含む、エストロゲン置換療法を受けている女性のヒトにおける火照りを処置する方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
その処置を必要とする哺乳類に有効量のデュロキセチンを投与することを含む、哺乳類における火照りを処置する方法。
【請求項２】
１日あたり３０〜１５０ｍgのデュロキセチンを哺乳類に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１日あたり４０〜８０ｍgのデュロキセチンを哺乳類に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
デュロキセチンを腸溶カプセルとして投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
火照りの処置に使用するためのデュロキセチン。
【請求項６】
活性成分として、火照りの処置において使用するために適合させたデュロキセチンを含有する医薬製剤。
【請求項７】
火照りの処置のための医薬の製造のためのデュロキセチンの使用。
【請求項８】
その処置を必要とするヒトに有効量のデュロキセチンを投与することを含む、ラロキシフェン投与を受けているヒトにおける火照りを処置する方法。
【請求項９】
ラロキシフェンがラロキシフェン塩酸塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
デュロキセチンとラロキシフェンの投与が並行して行われる請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
デュロキセチンおよびラロキシフェンの投与が同時である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
ラロキシフェン投与を受けている女性のヒトにおける火照りを処置するための医薬の製造のためのデュロキセチンの使用。
【請求項１３】
デュロキセチンおよびラロキシフェンを含有する、ヒトにおける火照りを処置するのに適した医薬製剤。
【請求項１４】
その処置を必要とするヒトに有効量のデュロキセチンを投与することを含む、エストロゲン置換療法を受けているヒトにおける火照りを処置する方法。
【請求項１５】
デュロキセチンの投与とエストロゲン置換療法が並行して行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
デュロキセチンの投与とエストロゲン置換療法が同時に行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
エストロゲン置換療法を受けている女性のヒトにおける火照りの処置のための医薬の製造のためのデュロキセチンの使用。
【請求項１８】
デュロキセチンを含むヒトにおける火照りの処置およびエストロゲン置換療法に適した医薬製剤。
【請求項１９】
その処置を必要とする女性に有効量のデュロキセチンを投与することを含む、エストロゲン置換療法が禁忌である女性のヒトにおける火照りを処置する方法。
【請求項２０】
エストロゲン置換療法が禁忌である女性のヒトにおける火照りを処置するための医薬の製造のためのデュロキセチンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、火照りの処置のためのデュロキセチンを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
火照りまたは顔面紅潮は、顔面および首の温覚の突発的な発生によって特徴付けられ、しばしば胸部にまで広がる。そのような症状は、通常、数分間持続し、皮膚の目立った紅潮として現れる。このような症状は、しばしば、発汗（sweating）、めまい、吐き気、動悸および発汗（diaphoresis）を伴う。そのような症状によって、睡眠が邪魔されたり、生活の質が損なわれたりする。
【０００３】
一般に、更年期には、その頻度や程度が変動する火照りとして現れる血管運動神経性の症状を伴い、数ヶ月あるいは２，３年続くことがある。更年期の女性の約７５％は更年期の間に火照りを経験し(McKinlay, S., Jeffreys, M.,"The MenopausalSyndrome,"J. Prev. Soc. Med., 28: 108,1974)、その８０％は１年以上、２５〜５０％は５年以上経験する。Judd, H. L., Cleary, R. E., Creasman, W. T., et al.,"Estrogen ReplacementTherapy,"Obstet. Gynecol., 58-267,1981。これらの女性の中には日常生活に支障をきたす人もいる。Gambrell, R. D., Jr."The Menopause: Benefits and Risks of Estrogen Progestogen Replacement Therapy,"Fertil. Steril., 37: 457, 1982。これらの症状を軽減するための標準的な治療はエストロゲン置換療法 (ERT) である。残念ながら、そのような治療は医学的禁忌(例えば、エストロゲン感受性癌および血栓塞栓性の疾患)を示すため、多くの女性がERTの候補者とはならない。さらに、この治療法は有効であるが、不快な副作用があり、経口吸収が悪く、天然のエストロゲン１７β−エストラジオールおよびエストロンのバイオアベイラビリティーが低いため患者のコンプライアンスが低い。
【０００４】
男性もまた、転移性の前立腺癌に対するアンドロゲン剥奪療法（両方の睾丸摘出術またはゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストを用いた処置による）の後に火照りを有することがある。
【０００５】
火照りに対するホルモンを用いない別の方法は、現在ではごく限られており、多くの患者において応答が悪い。現在、米国において最も広く用いられている２つの非ホルモン療法は、クロニジンとBellargal spacetabである。どちらも有効性が低く、副作用のために、臨床で広く受け入れられていない。
【０００６】
予備研究において、ベンラファクシンで処置した火照りに悩まされている更年期の女性（乳がんの生存者）の４５％は火照りの頻度が５０％以上減少したのに対し、プラセボで処置した女性では２０％の減少に過ぎなかったことが、最近報告された。"Venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomised controlledtrial,"The Lancet (2000), 356 (9247), 2059-2063.
【０００７】
研究者たちは、ベンラファクシンによる治療によって火照りの活性が軽減されるという仮説を立てた。しかし、５０％を超えるベンラファクシンで処置された更年期の女性については、火照りの頻度について５０％以上の減少が報告されなかった。Ｉｄ at ２０５９。さらに、研究者たちは、ベンラフィクシンの効力はその薬物の副作用に対してバランスを取らねばならないことを知っていた。このように、火照りのメカニズムは、実際にはセロトニンとノルアドレナリンの取り込み阻害によって媒介され得るが、ＳＳＲＩとして分類される医薬が火照りの発生の減少に有効であるかどうかについて演繹的に予測をすることはできない。さらに、より高い効力および／またはより高い安全性を有する火照りの処置の方法を見出すことが最適であろう。
【０００８】
発明の要旨
本発明によれば、その処置を必要とする哺乳類に有効量のデュロキセチンを投与することを含む、哺乳類における火照りを処置する方法を提供する。
【０００９】
本発明の別の態様は、その処置を必要とする女性のヒトに有効量のデュロキセチンを投与することを含む、ＥＲＴを受けている女性のヒトにおける火照りを処置するための方法である。
【００１０】
本発明の更に別の態様は、デュロキセチンを投与することを含む、エストロゲン置換療法が禁忌である女性のヒトにおける火照りを処置する方法である。
【００１１】
本発明の別の態様は、その処置を必要とする女性のヒトに有効量のデュロキセチンを投与することを含む、ラロキシフェン投与を受けている女性のヒトにおける火照りを処置するための方法である。
【００１２】
本発明の更なる態様は、ヒトにおける火照りを処置するための医薬の製造のためのデュロキセチンの使用、ＥＲＴを受けているヒトにおける火照りを処置するための医薬を製造するためのデュロキセチンの使用およびラロキシフェン投与を受けている女性のヒトにおける火照りを処置するための医薬の製造のためのデュロキセチンの使用を包含する。
【００１３】
詳細な説明および好ましい態様
デュロキセチンは、Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンである。一般には、（＋）エナンチオマーとして、および塩酸塩として投与される。その化合物の合成ならびにセロトニンとノルアドレナリン両方の取り込み阻害剤としての高い効力が米国特許第４，９５６，３８８号においてはじめて教示された。「デュロキセチン」なる語は、本明細書においては、この分子の任意の酸付加塩または遊離塩基、ならびにどちらか一方のエナンチオマーまたはラセミ体を意味する。但し、（＋）エナンチオマーが好ましいことは理解されよう。
【００１４】
本明細書において用いられる、「活性成分」なる語は、一般的に投与されるデュロキセチンを意味する。
【００１５】
本明細書において用いられる「処置（または「処置する」）」なる語は、一般に受け入れられている意味を有し、症状を予防する、阻止する、抑制する、および生じた症状の進行、重篤度を遅延させる、止める、減少させるまたは逆行させることを意味する。したがって、本発明の方法は治療的および予防的投与の両方を包含する。
【００１６】
本明細書において用いられる「有効量」とは、患者への１回または複数回の用量によって、診断または処置のもとで患者における所望の効果をもたらす化合物の用量を意味する。
【００１７】
有効量は、周知の技術を用いることによって、または同様の状況下で得られた結果を観察することによって、当業者である主治医が容易に決定することができる。投与する化合物の有効量または投与量を決定するに際し、担当する診断医によって、哺乳類の種、体の大きさ、年齢および一般的健康状態、関連する具体的な疾患、その疾患の程度または関連または重篤度、個々の患者の応答、投与する具体的な化合物、投与の形態、投与する調製物のバイオアベイラビリティー特性、併用投薬の使用および他の関連する状況が含まれるがこれに限定されない数多くの要因が考慮される。例えば、典型的な日用量は、約６０〜８０ｍgの活性成分を含有するであろう。化合物は、経口、経腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、バッカルまたは鼻内経路を含む様々な経路によって投与される。あるいは、化合物を連続輸注によって投与してもよい。
【００１８】
本明細書において用いられる「患者」なる語は、マウス、モルモット、ラット、イヌまたはヒトなどの哺乳類を意味する。
【００１９】
化合物はとりわけ選択的であり、ノルエピネフリンおよびセロトニンプロセシングに対する生理学的作用以外の作用はあるとしてもほとんど持たないので、副作用や望ましくない活性を有しない。さらに、以下に記載するように比較的低用量で有効であり、１日１回または２回、安全に且つ有効に投与することができる。このように、子供や秩序を欠く成人患者の複数回の投薬によって引き起こされる問題が完全に回避される。
【００２０】
任意の特定の疾患を有する所定の患者の処置のためのデュロキセチンの最も好ましい投与量は、すべての臨床医や医者が理解しているように、患者の特徴によって変動する。患者が被る他の疾患などの要因、患者の年齢や体の大きさ、および患者が行うかもしれない他の投薬は、デュロキセチン用量に影響を与えるであろうし考慮される。ただし、一般に、デュロキセチンの日用量は、約１〜８０ｍgである。より好ましい投与量範囲は、１日に約６０〜８０ｍgである。
【００２１】
別の好ましい用量は、約６０ｍgを１日に１回投与する。さらに別の好ましい投与量は、約４０ｍgを１日に２回投与する。
【００２２】
デュロキセチンは経口で用いることができ、現在は、錠剤または腸溶コーティングを施された顆粒を充填したカプセル剤の形態で経口投与されている。そのような形態での経口投与は本発明を実施するのに好ましい。しかしながら、他の経路もまた実用的であり、ある特定の場合には好ましいかもしれない。例えば、経皮投与は、せっかちで経口投与について忘れっぽい患者には非常に望ましいかもしれない。経口または経皮の徐放性製剤は好ましいかもしれないが、デュロキセチンは、１日に１回または２回の投与で効果があり、徐放性の製品を製造するための労力によって受ける恩恵はほとんどないので好ましいものではない。
【００２３】
一般に、本発明において用いるためのデュロキセチン製剤は、他の目的のためにデュロキセチンを製剤化するのに用いられる方法に従うものであり、実際には薬科学において一般的な方法が好ましい。しかしながら、デュロキセチンの好ましい製剤としては腸溶ペレット、または顆粒が挙げられ、数多くのその顆粒がカプセル内に入れられる。
【００２４】
ラロキシフェン塩酸塩（ラロキシフェン）は、米国特許第４，４１８，０６８号に記載されており、閉経後症候群の症状、特に骨粗しょう症、の処置に有効であることが知られている。実際、ラロキシフェンは、１９９７年末に、米国食品医薬品局によって骨粗しょう症の予防剤として販売が許可された。
【化１】
2004525940.tif 000002
ラロキシフェンの臨床試験は、臨床試験の期間中に火照りの症状を報告した女性の人数について、プラセボと比較して若干の増加を示した（ラロキシフェン２４．６％対プラセボ１８．３％）。
【００２５】
好ましいデュロキセチン腸溶製剤は、
ａ）デュロキセチンおよび製薬的に許容し得る賦形剤からなるコア；
ｂ）所望により分離層；
ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）および製薬的に許容し得る賦形剤を含む腸溶層；
ｄ）所望により仕上げ層
を含んでなる。
【００２６】
デュロキセチン層は、水中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの４％ｗ／ｗの溶液にデュロキセチンを懸濁し、その懸濁液をＣｏＢａｌｌミルＭＳ−１２型（Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Switzerland）を用いてひくことにより構築した。Wursterカラムを取り付けた流動床乾燥機を用い、１．０ｋgのバッチサイズでこの製品を製造した。さらにスクロースを溶解させた水中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの４％ｗ／ｗ溶液から分離層を加えた。
【００２７】
腸溶コーティング懸濁液を調製するために、精製水を１０℃に冷却し、ポリソルベート、クエン酸トリエステルおよびシリコーンエマルジョンを加え、分散または溶解した。次いで、ＨＰＭＣＡＳおよびタルクを加え、均一になるまで攪拌し、ポリマーの溶液が完成するまでＨＰＭＣＡＳを水酸化アンモニウムを添加することにより完全に中和した。この懸濁液に、０．５％ｗ／ｗのカルボキシメチルセルロース水溶液を加え十分に混合した。コーティング工程の間、腸溶懸濁液を２０℃に維持した。次いで、Wursterカラム中、スプレー速度１５ｍL／分にて、吸気温度を約５０℃に保ちながら、腸溶懸濁液を部分的に完成したペレットに加えた。腸溶懸濁液を完全に添加したら、製品をWurster内で５０℃にて乾燥した後、６０度の乾燥室中、トレイ上で３時間乾燥させた。次いで、二酸化チタンおよびプロピレングリコールを流動化剤として含有する４．５％ｗ／ｗヒドロキシプロピルセルロース溶液からなる仕上げ層を塗布した。流動床乾燥機にてペレットを完全に乾燥させた後、サイズ３のゼラチンカプセルに充填した。
【００２８】
デュロキセチンとラロキシフェンを両方用いる場合、これらを順次に、併用して、あるいは単一の組成物として同時に患者へ投与することができる。順次に投与する場合、デュロキセチンとラロキシフェンの投与間隔は、典型的には１週間〜１ヶ月、好ましくは１日〜１週間である。好ましい投与スキームでは、デュロキセチンおよびラロキシフェンを並行してまたは同時にヒトに投与する。
【００２９】
１つの使用方法によれば、デュロキセチンおよびラロキシフェンを全身的に経口投与することができる。
【００３０】
必要な正確な投与量は、年齢、性別および患者の状態、処置される障害の性質や重得度等によって変動するので、正確な有効量は介護者が決定するものである。一般的には、デュロキセチンの有効量は、上記の数値範囲であろう。
【００３１】
デュロキセチンをラロキシフェンとともに投与する場合、ラロキシフェンの総用量（１日あたり）は、典型的には、１日あたり約１ｍg〜１０００ｍgの範囲であり、通常は１日あたり約１０ｍg〜１００ｍgの範囲であり、好ましくは１日あたり約２５ｍg〜７５ｍgの範囲であり、より好ましくは１日あたり約５５ｍg〜６５ｍgの範囲であり、最も好ましくは１日あたり６０ｍgである。
【００３２】
実施例１
本発明の実施によって恩恵を受ける患者は、火照り、突発性の短時間の顔面紅潮、皮膚の毛細血管の拡張によって引き起こされる熱感覚等の症状を経験している患者である。この障害の診断は医師によって行われる。現在、セロトニンおよびノルアドレナリンの取り込み阻害におけるデュロキセチンの効力が、患者が被る障害の影響を軽減することによって、またはさらにはその障害を完全に取り除くことによって、そのような患者に恩恵をもたらすメカニズムであると考えられている。
【００３３】
以下の記載は、本発明の組成物および方法の効果の完全な開示および説明を当業者に提供するために記載するものであり、本発明者が本発明と考える範囲を限定することを意図するものではない。
【００３４】
臨床試験に適した患者には、以下のいずれかの女性が挙げられる：１）自然に閉経した人；または２）更年期前ではあるが両方の卵巣摘出手術を試験の開始前の４週間以内に受けた人。この試験を受ける女性はすべて、１週間に最低３５回の火照りを経験している。臨床試験の対象と考えられる男性は、前立腺がんに対するアンドロゲン剥奪療法が、臨床試験開始日を越えて少なくとも６週間継続される予定のある人である。男性は、前月に少なくとも１週間に１４回、治療的介入が望まれる相当程度の煩わしい火照りを経験している。無作為二重盲検プラセボ対照試験のために、この女性または男性を２つのグループに分ける。
【００３５】
薬物またはプラセボを投与するグループを以下に示す。
グループ１：デュロキセチン（６０ｍgＱＤ）＋プラセボ
グループ２：プラセボ＋プラセボ
グループ３：ラロキシフェン（６０ｍgＱＤ）＋プラセボ
グループ４：ラロキシフェン（５０ｍgＱＤ）＋デュロキセチン（３０ｍgＱＤ）
【００３６】
３週間、両グループにプラセボのみを投与する。その８〜１２週間後に、各グループに薬物またはプラセボを投与する。試験期間中および終了時に各患者からデータを収集する（経験した火照りの回数／程度）。
【００３７】
デュロキセチンによる臨床試験の処置は、プラセボグループ（グループ２および３）と比較して、デュロキセチンのみのグループ（グループ１）およびデュロキセチン／ラロキシフェンのグループ（グループ４）において火照りの発生の減少をもたらす。この減少は、本発明の有用性を示している。
【００３８】
本発明を好ましい態様を参照して記載した。明らかではあるが、他者が本明細書を読み理解すれば、修飾や変更を思いつくであろう。そのような修飾や変更はすべて、それらが請求の範囲またはその等価物の範囲に含まれる限りにおいて、包含することを意図する。
【国際公開パンフレット】
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2004525940.tif 000004
2004525940.tif 000005
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2004525940.tif 000011
2004525940.tif 000012
2004525940.tif 000013
2004525940.tif 000014
2004525940.tif 000015
2004525940.tif 000016
2004525940.tif 000017
【国際調査報告】
2004525940.tif 000018
2004525940.tif 000019
2004525940.tif 000020
2004525940.tif 000021
2004525940.tif 000022