(57)【要約】式（Ｉ）又は（ＩＩ）（式中、R１及びR２の一方は置換基であり、他方は水素又は置換基であるか、又は、R１及びR２はそれらが結合する炭素原子と共に環を完成しており;R３及びR４は同一又は異なっていても良く、置換基であるか、またはそれらが結合する炭素原子と共に環を完成しており;R５は水素または置換基であり、R６は置換基である）で表される置換エポキシドを調製するための方法であって、式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）のエポキシド（式中、R１からR５は上に定義したとおりである）を、それぞれ、有機リチウム化合物と、2個の環窒素原子を含み、かつ前記窒素原子が三級である、少なくとも二環の化合物である配位子との助けをかりて、親電子試薬と反応させることを含む、上記方法。
2004520334.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式:
2004520334.tif 000012
（式中、R１及びR２の一方は置換基であり、他方は水素又は置換基であるか、又は、R１及びR２はそれらが結合する炭素原子と共に環を完成しており;R３及びR４は同一又は異なっていても良く、置換基であるか、またはそれらが結合する炭素原子と共に環を完成しており;R５は水素または置換基であり、R６は置換基である）
で表される置換エポキシドを調製するための方法であって、
次式のエポキシド:
2004520334.tif 000013
（式中、R１からR５は上に定義したとおりである）を、それぞれ、有機リチウム化合物と、2個の環窒素原子を有し、かつ前記窒素原子が三級である、少なくとも二環の化合物である配位子との助けをかりて、親電子試薬と反応させることを含む、上記方法。
【請求項２】
前記配位子が、2個の環窒素原子を有し、かつ前記窒素原子が三級窒素である、少なくとも二環の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記配位子が、次式:
2004520334.tif 000014
（式中、Rは炭素原子1〜6個のアルキル基であるか、又はRはそれが結合する窒素原子およびその窒素原子に隣接する1個の炭素原子と共に、1つの五員又は六員飽和炭素環を完成する）を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記配位子が単一エナンチオマー形態である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
前記配位子が（−）−スパルテインである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記有機リチウム化合物が分岐アルキルリチウム化合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記有機リチウム化合物が、イソプロピル又は第二ブチルリチウムである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記親電子試薬が、ハロゲン化アルキル若しくはハロゲン化アリール又はアルキルシリルハライドである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記親電子試薬がトリメチルシリルクロリドである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
R１、R２、R３、R４およびR５の少なくとも1つが、任意選択的にアリール、トリアルキルシリル、ハロゲン若しくはビニル基で置換されたアルキル基又はシクロアルキル基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記エポキシドが式（ＩＩＩ）で表されるものである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記式（ＩＩＩ）で表されるエポキシドがラセミ体であり、前記配位子が、置換エポキシド（Ｉ）が一種のエナンチオマーに富むようにされるような、特異的なエナンチオマーである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記親電子試薬がアニオン安定化基を与えるものであり、エポキシド１モル当たり少なくとも2モルの有機リチウム化合物が使用され、かつ、前記置換エポキシドが、R４とR６が同じアニオン安定化基であるところの式（ＩＩ）で表されるものである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）のエポキシドを、アニオン安定化基を与えるモル量の親電子試薬および少なくとも2モルの有機リチウム化合物と反応させること、及び形成された生成物をさらに親電子試薬と反応させ、前記アニオン安定化基を脱離させ、置換基R６がｃｉｓ位にあるところの式（Ｉ）の化合物を残すことを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記アニオン安定化基がフッ化物イオンの添加により脱離できるトリヒドロカルビル珪素基である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記エポキシド原料が、R５が水素であり、R３及びR４が同じであるところの式（ＩＶ）で表されるものであり、前記配位子が、式（ＩＩ）で表される置換エポキシドが一種の特定エナンチオマー形態に富むようにされるような、特異的エナンチオマーである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
例のいずれか１つに実質上記載されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１つで請求された方法で調製される、請求項１で定義される式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される置換エポキシド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性化置換基を持たないエポキシドから置換エポキシドを製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エポキシドは、多用途の合成中間体として広く利用されている。それらの反応は、エポキシドの親電子的により支配され、一般に歪みのある三員環の開裂反応、広範囲な求核的開環反応、及び酸、塩基で誘発される異性化反応を含む。これに対し、（オキシラニルアニオンを経る）求核試薬としてのエポキシドの利用は、そのような反応により置換エポキシドを組み立てるのに非常に直接的な方法が提供されるにもかかわらず、あまり開発されていない。この合成計画にともなう特筆すべき現時点での制約は、エポキシド環に結合した電子吸引性またはトリアルキルシリルまたはトリアルキルスタンニル基を持つエポキシドの使用が明らかに必要とされることである。このようなエポキシド反応基質は容易には入手可能ではなく、また活性化基が生成物中に存在することも望ましくない。これら問題点の両方がこの方法の利用価値を落としている。電子吸引性およびトリアルキルシリル置換基は、脱プロトン（通常はリチオ化）を促進し、このようにしなければ非常に不安定な中間体の溶液寿命を引き延ばすことにより、オキシラニルアニオンの生成を容易にする。トリアルキルスタンニル−及びスルフィニル−置換エポキシドは、（それぞれ、金属交換反応及び脱スルフィニルにより）低温で有機リチウム化合物と十分に迅速に反応し、得られる不安定化オキシラニルアニオンは（カルベン型よりむしろ）合成的に有用な求核的反応性を示すことができる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、適当な配位子の存在が、脱プロトンの加速とオキシラニルアニオン分解反応の速度の減少という二重の役割を果たし、官能化されていないエポキシドの親電子的トラッピングを可能にすることができるという発見に基づいている。したがって、本発明は次式:
2004520334.tif 000003
（式中、R１及びR２の一方は置換基であり、他方は水素又は置換基であるか、又はR１及びR２がそれらが結合する炭素原子と共に環を完成し;R３及びR４は、同一又は異なっていても良く、置換基であるか、又はそれらが結合する炭素と共に環を完成し;R５は水素又は置換基であり、R６は置換基である）の置換エポキシドを調製するための方法であって、
次式のエポキシド:
2004520334.tif 000004
（式中、R１からR５は上に定義したとおりである）を、それぞれ、有機リチウム化合物と、2個の環窒素原子を有し、かつ前記窒素原子が三級である、少なくとも二環の化合物である配位子との助けをかりて、親電子試薬と反応させることを含む、上記方法を提供する。
【０００４】
すなわち、本発明の方法は、式（III）で表される末端型エポキシドまたは式（IV）で表される1,2−二置換エポキシド（第三の置換基が存在しても良いが）から開始される。末端エポキシド類は、対応するオレフィン化合物の変換により得ることができるので、一般に容易に入手可能であることが理解されるであろう。
存在する置換基の性質は、一般には、重要ではないが、塩基に対して敏感であるか、または求核的攻撃を受けやすい置換基は、有機リチウム化合物が所望のエポキシド位で反応するよりもむしろこの置換基と反応してしまうので避けることが好ましい。すなわち、一般に、アルデヒド、ケトン及びエステル由来のカルボニル基含有置換基の存在は、それらを塩基に安定な保護基で保護することは可能ではあるが、避けるべきである。
【０００５】
すなわち、好適な置換基には、不飽和でも良く置換されていても良い脂肪族基、およびアリール基のような芳香族基、並びにハロゲン、アルキル若しくはアリールエーテル又はシリルエーテルが含まれる。
本明細書中で使用されるアルキル基は、典型的には、C１〜C４アルキル基（例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル及びt−ブチル）のような、1から6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基又は6から18個（典型的には6,8または10個）の炭素原子を含む高級アルキル基である。
アルキル基は無置換でも良く、任意の位置で置換されていても良い。典型的には、無置換であるか、又は1若しくは2個の置換基を有する。好適な置換基には、アリール、ハロゲン及びt−BuMe２SiOのようなシリル−オキシが含まれる。
不飽和脂肪族基には、典型的には、アルキル基について上述したと同数の原子及び置換基を持つエチレン性不飽和基、例えば、CH２=CH（CH２）６−が含まれ;不飽和はアルキル鎖の末端に、すなわちビニル置換基として、存在しても良い。
【０００６】
本明細書中で使用されるアリール基は、典型的には、フェニル又はナフチルのようなC６〜C１０アリール基である。フェニルが好ましい。アリール基は無置換でも良く、任意の位置で置換されていても良い。典型的には、1、2、3または4個の置換基を有する。好適な置換基には、アリール、ヘテロアリール及び複素環基、ハロゲン、アルキル、例えばハロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、例えばハロアルコキシおよびヒドロキシが含まれる。
アリール基は任意選択的にさらに同様のアリール基又は炭素環、複素環又はヘテロアリール基に縮合していても良い。例えば、それはピリジン環に縮合してキノリン基を形成しても良く、又は1,4−ジオキサン環又は1,3−ジオキソラン環に縮合しても良い。
【０００７】
本明細書中で使用されるシリル基は、典型的には、トリ（アルキル／アリール）シリル基、すなわち、3個のアルキルおよび／またはアリール基、典型的には3個のアルキル基（これが好ましい）、または3個のアリール基で置換されたシリル基である。また、アルキル（およびアリール）基はすべて同じである必要はない。具体的例として、t−ブチル、ジメチルシリルがある。
本明細書中で使用されるハロゲンは、典型的には、塩素、フッ素または臭素である。
本明細書中で使用される複素環基は、典型的には、非芳香族で、飽和または不飽和のC５−C１０炭素環であって、その炭素原子の1個以上、例えば1、2または3個が、N、O及びSから選択されたヘテロ原子で交換されたものである。飽和した複素環基が好ましい。好適な複素環基の例としては、ピペリジン、モルホリン、1,4−ジオキサンおよび1,3−ジオキソランが挙げられる。
複素環基は無置換でも良く、任意の位置で置換されていても良い。好適な置換基には、ニトロ、ハロゲン、アルキル、例えばハロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、例えばハロアルコキシまたはヒドロキシが含まれる。
【０００８】
上述したように、R１及びR２はそれらが結合する炭素原子と共に環状基を、典型的には（典型的には3から18個の炭素原子の、より具体的には5から14個の炭素原子の、より具体的にはシクロドデシルにおけるように12個の炭素原子の）環状脂環式基のような炭素環基を形成することができる。同様に、R３及びR４も、それらが結合する炭素原子と共に、一般的には七−または八員の、典型的には炭素環のような、環を完成することができる。
【０００９】
一態様においては、置換基は、過去に使用されていたような活性化基（すなわち、それらが結合している炭素上の置換を促進する基）ではない。これらは本質的には２つのタイプに分かれる。すなわち、反応中に脱離し、置換されるもの、および残留するが、それらが結合している炭素原子の置換を活性化するもの、である。第一タイプに属する置換基としてはスルホン、炭化水素オキシスルホニルおよびヒドロカルビル錫が挙げられる。第二タイプの基としては、一般に、トリヒドロカルビル珪素、エステル、シアノおよびフェニル基のようなアニオン安定化基が挙げられる。もちろん、後者タイプの存在は、それ置換基が結合している原子がすでに置換されている場合、必ずしも排除すべきではない。
【００１０】
本発明の方法には、有機リチウム化合物を使用したリチオ化が含まれる。好適なこのような化合物としては、アルキルリチウム化合物、特にアルキル基が1から6個、好ましくは少なくとも3個の炭素原子、たとえば、3個または4個の炭素原子（好ましくはiso−プロピルおよび第二ブチルのような分岐アルキル）であるものが挙げられる。
【００１１】
この反応を成功裡に行う鍵として、配位子（好ましくは特定の環状ジアミンである）の存在が挙げられる。 この化合物は、通常、リチウムに結合するための2個の配位原子を提供するようなものでなければならない。指摘したように、前記アミノ基は、それが架橋の一部または不飽和な結合を形成しない場合、三級になるように置換されている。好適な置換基には、脂肪族または芳香族基が、好ましくはアルキル基が、典型的には1個から6個の炭素原子を、特に、メチルまたはn−ブチルのような1個から4個の炭素原子を持つものが挙げられる。本発明の方法中で使用できる典型的なこのようなアミンは、例えば、Hoppe et al, Angew. Chem. International Edition in English （1997）,36, 2282−2316; Zefirov, Topics Stereochemist, 20, 1991; Mukaiyama et al, Topics in Current Chemistry 1985,127:133−167,およびTogni et al, Angew. Chem. − International Edition in English 1994 33: 497−526中に見出すことができる。
さらに具体的には、前記環状化合物は架橋または無架橋化合物とすることができる。典型的な無架橋化合物には、以下の骨格:
2004520334.tif 000005
（式中、R基は、同一または異なっていてもよく、特定置換基を示す）
を有するものが含まれる。環がcis−縮合しているのが一般には好ましい。もちろん、他の縮合環並びに置換基の存在は排除されない。
【００１２】
本発明で使用できる架橋構造の例には、以下の骨格:
2004520334.tif 000006
（式中、Rは前に定義したとおりである）
を有する構造が含まれる。さらに縮合した環が存在してもよい。特に、R基はそれが結合した窒素原子に隣接した炭素原子のいずれかと共に環を完成することができる。典型的には、一般には炭素環である五または六員の飽和環がこのようにして形成される。
これらの架橋アミンの使用が特に好ましく、具体例は以下に説明される。
2004520334.tif 000007
【００１３】
本発明の方法に従って、広範な種類の親電子試薬をエポキシドと反応させ、置換基R６を導入することができる。多くの親電子試薬はハロゲン化物であろうが、ハロゲン原子に結合した部分がエポキシド中の置換基（R６）を形成する。使用できる好適なハロゲン化物には、ハロゲン化アルキル（典型的には炭素原子数1個から12個、例えばメチル、エチルおよびブチルのような1個から6個のもの）が含まれる。脂肪族基は、直鎖であることが好ましいが、分岐鎖であってもよい。また、脂肪族基は不飽和（例えばアルケニルにおけるように一般にエチレン性不飽和）とすることができる。本方法で使用可能な他の親電子ハロゲン化物には、一般には3個の炭化水素基（一般には、例えばハロゲン化アルキルについて列挙されたアルキルまたはアリール基）で置換された、トリアルキル（例えばトリメチル）、珪素および錫のような、珪素および錫ハロゲン化物が含まれる。このような親電子試薬の具体例はトリメチル錫クロリド（Me３SnCl）である。他の使用可能なハロゲン化物にはハロゲン化スルホニルおよびホスホリルが含まれる。これらのハロゲン化物は、典型的には、塩化物又は沃化物、たとえば沃化メチルである。或いは、トリフルオロメタンスルホネートのような他のグループに属するものをハロゲン化物に代えて使用することができる。
【００１４】
これらの親電子試薬とは別に、ヒドロキシル置換基の生成を引き起こすアルデヒド及びケトン、並びにケトンまたはエステル置換基を生成するエステル、アミドおよびクロロホルメートを包含する、種々のカルボニル化合物の使用も可能である。このカルボニル化合物は脂肪族および／または芳香族とすることができ、上記した置換基を含むことができる。具体的な例として、Ph−CH（OH）−置換基を生成させるベンスアルデヒドが挙げられる。
【００１５】
本発明の方法のさらなる利点は、それが立体選択的であり、一般に高立体選択的であることである。末端エポキシドでは予想されることであるが、置換は無置換炭素原子上で、もともとの置換基に対してtrans−位になるように起こる。驚くべきことに、この置換が非常にクリーンで、この特殊な異性体が、全部ではないとしても、ほとんど排他的に生成することが見いだされた。
【００１６】
すべての末端エポキシドで、1つ以上のキラルな形態が存在することが認められるので、出発材料はラセミ体またはそれぞれのエナンチオマー形態のどちらにすることもできる。一般的には、入手が容易な配位子（−）−スパルテインを用いると最良の結果が得られている。特定のエナンチオマー形配位子を用いると、エポキシドの一エナンチオマー型との優先的反応が起こることが見いだされた。換言すれば、たとえラセミ体エポキシドを用いても、配位子の特定エナンチオマー型を使用することで、生成物が1つの特定エナンチオマーに富む結果となる速度論的光学分割を達成することができる。
【００１７】
典型的には、この容易に入手できる1,2−二置換エポキシドは対称的、すなわち、2個の置換基が同じであり、cis−であることが好ましいので、その結果、エポキシドはアキラルである。特定のエナンチオマー型の配位子を用いると、エナンチオ選択的合成が導かれ、すなわち、2種類のエナンチオマー型のうちの一方が圧倒的に多い置換エポキシドが得られる。
出発原料が式（IV）で表され、かつR５が水素である時、一般に、置換はいずれかの炭素原子で起こることが理解されるであろう。すなわち、式（II）においては、置換された基はR５とR６のいずれかにあり得ると理解される。
【００１８】
本発明の方法は、典型的には、溶媒中で実施される。好適な溶媒には、ジアルキルエーテル（例えばジエチルエーテル）並びに環状エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のようなエーテル性溶媒が含まれる。さらに、炭化水素溶媒も使用可能である。これらは、ヘキサン（特に好ましい）及びペンタンのような脂肪族並びにクメンのような芳香族とすることができる。
【００１９】
中間体が不安定であることから、リチオ化反応を低温で実施する必要があるのは、当該技術分野では良く知られていることである。一般に、−７８℃から−９０℃の温度が適している。すなわち、典型的には、溶媒中に配位子を溶かした溶液を、溶媒中の有機リチウム化合物と混合し、次いで冷却し、そして、エポキシドを、親電子試薬と共に、又は親電子試薬添加前に、典型的には溶液として加える。すなわち、一態様では、前記エポキシドは、有機リチウム化合物と配位子の存在下、親電子試薬と反応する。当該技術分野の熟練者にはわかることであろうが、リチオ化反応は非常に迅速とすることができ、或いは、例えば2時間までかかり得る。親電子試薬による置換もまた1時間またはそれ以上かかり得るので、一般に、反応時間は1から5時間、例えば2から4.5時間である。反応後、所望生成物は、典型的にはメタノールおよび一般的には希薄塩酸またはリン酸水溶液、または飽和塩化アンモニウム溶液を用いて、標準的方法で後処理できる。
【００２０】
典型的には、ほぼ等モル量の有機リチウム及び配位子が使用され、またほぼ等モル量のエポキシドおよび親電子試薬が使用される。一般には、化学量論量の1から2．5倍の有機リチウム化合物および同様の量の配位子を使用できるが、親電子試薬がトリメチルシリルクロリドを用いたときのように活性化させるものであるならば、有機リチウム化合物量は、化学量論量に保って二置換反応を防止すべきである。大過剰の塩基は中間体を不安定にするので、等モル量、またはわずかに過剰な、例えばエポキシド１モルあたり1.24ないし1.5モルまでの、塩基の使用が望ましい場合もある。
【００２１】
他方、少なくとも2倍量の有機リチウム化合物の使用は、末端エポキシドの場合に特に有用である。上述したように、本発明の方法はtrans−異性体を生成するが、cis−異性体を得ることも可能である。形成された置換基が活性化置換基であるように親電子試薬が選択される場合、この置換基はtrans−位に導入され、有機リチウムの第二の均等物が空位のcis−位において（脱プロトンにより）引き続いて反応することになる。その時、この生成物にとって望ましい置換基に対応する親電子試薬を添加すると、その望ましい置換基は、このcis−位に導入されるであろう。ここまでくれば、このトリアルキルシリル置換基を、例えばフッ化アルカリ金属（典型的にはフッ化カリウム）、または、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムにおけるようなフッ化物イオンを添加することにより、脱離し、その後、置換基をcis−位に持つ生成物を残すことは、簡単なことである。
まずいくつかの代替手段により活性化基を導入し、生成物を単離し、次いでそれを第二の反応に供して所望の置換基を導入することが必要な先行技術の方法とは、本方法が対照的であることが理解できるであろう。本発明によれば、活性化基を持つ化合物の単離を必要とせずに、全操作を実施できるのである。
【実施例】
【００２２】
以下の例は、本発明をさらに説明するものである。
（例1）
親電子的トラッピングの実現可能性を評価するため、単純な末端エポキシドの重水素化を試みた。D取り込みが可能な最初の兆候を、配位子として（−）−スパルテイン（5）を用いて見いだした。1（1,2−エポキシドデカン）を−９０℃においてジエチルエーテル中の5とn−BuLi、t−BuLiまたはi−PrLiの混合物に添加して15分後、それぞれ、0%D、10%Dおよび22%D取り込んだ1を得た。ジエチルエーテル中のi−PrLi/5を用い、−９０℃、1時間後、1は、3（18%）および4（R=i−Pr、11%）と共に、45%D取り込みを伴って回収（50%収率）された。
2004520334.tif 000008
Dはオキシラン環のアルキル置換基に対してtransで、排他的に取り込まれた。溶媒をヘキサンに切り替えると、i−PrLi/5を用いた−９０℃の反応では、1時間後に、ジエチルエーテルを用いて観察されたと同水準の1へのD取り込みがあったが、3の生成は著しく少なく（6%）、また4の生成は観察されず、より多くのエポキシドが回収された（60%）。
【００２３】
表1. ヘキサン中、−９０℃における1,2−エポキシドデカン（1）のリチオ化−重水素化へ及ぼす実験条件効果
2004520334.tif 000009
反応は、1のヘキサン溶液（1当量）を、−９０℃においてヘキサン中のRLi/配位子（それぞれ、2.5当量）混合物へ、10分かけて添加し、次いで所定の時間後にMeODを加えて実施した。
ｂ：  １H NMRにより求めた。
ｃ：  クロマトグラフィー後の単離収率。
ｄ：  4（R=s−Bu）はエントリー4において（5%）だけ観察された。
【００２４】
5を用いての最も有望な結果は、−９０℃においてヘキサン中s−BuLiを用いたときに得られ、15分後に、75％D取り込みを伴った1が、70％収率で得られた（表1、エントリー3）。この場合には、わずかに9％の3が単離された。反応時間をさらに延ばすと、1の回収率が減少した（表1、エントリー2および4）。5を用いてうまくいったので、6〜8の試験を行った。これらはすべてが5の3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン構造特徴を持つ（表1、エントリー5〜8）。6〜8では、脱プロトン段階が5を用いた時より遅かった。最もよい結果は、−９０℃においてヘキサン中s−BuLi/8を用いたときに得られ（表1、エントリー8および9）;ジエチルエーテル中でs−BuLi/8を用いたときには効果はより小さく、1時間後に、1へのD取り込みがわずかに48％の、1と3の混合物（1:3, 96:4）が得られた。
【００２５】
（例２）
トリメチルシリル置換は、オキシラニルアニオンの発生中にトリメチルシリルクロリド（TMSCl）を存在させる場合に達成された（スキーム2、表2、）。α,β−エポキシシラン類10は、例えば、加水分解されてカルボニル化合物を生成したり、一定範囲の求核試薬による位置選択的および立体特異的開環反応を受けて置換β−ヒドロキシシラン類を生成したりすることができ、ビニルカチオン均等物として使用されるので、有機合成において特に価値がある。
スキーム2
2004520334.tif 000010
結果を表2、に示した。これらは、本方法が一定範囲の官能化エポキシドに適用可能であり、trans−α,β−エポキシシランに導くことを示している（エントリー2〜5）。この反応はまた、三置換エポキシドの調製にも適用できる（エントリー6および7）。エントリー7の非対称エポキシドについては、高度の位置選択性（97/3）で、フェニル置換基に対してtransのシリル化が起こった。
【００２６】
表2.  エポキシド類からのα,β−エポキシシラン類の直接合成
2004520334.tif 000011
ａ反応は−９０℃（エントリー3については−83℃）において表に示した時間、実施し、その後、5分かけて−80℃へ（エントリー1と7については、30分かけて−50℃へ）昇温した。
ｂクロマトグラフィー後の10の単離収率。
【００２７】
使用したエポキシド類は市販、又は: （a） Ellings, J. A.; Downing, R.S.; Sheldon, R. A. Eur. J. Org. Chem. 1999, 837〜846（エントリー3）、（b） Yang, L.; Weber, A. E.; Greenlee, W. J; Patchett, A. A. Tetrahedron Lett. 1993, 34 7035〜7038（エントリー4）、（c） Rothberg, I; Schneider, L; Kirsch, S; OFee, R. J. Org. Chem. 1982, 47, 2675〜2676（エントリー5）、（d） Michnick, T. J.; Matteson, D. S. Synlett 1991, 631〜632（エントリー 6〜7）に従って調製したものである。
【００２８】
α,β−エポキシシラン調製のための典型的な操作は以下の通りである:
8（116 mg, 0.60 mmol）のヘキサン（1 mL）溶液を、撹拌下にあるs−BuLi（シクロヘキサン中1.3M,0.45 mL,0.59 mmol）のヘキサン（4 mL）溶液に、−９０℃で添加し、次いで、この反応混合液を15分かけて0℃まで昇温させた。0℃で数秒後、前記混合液を再度−９０℃まで冷却し、1,2−エポキシドデカン（44.1 mg、0.24 mmol）とTMSCl（36 μl, 0.28 mmol）のヘキサン（1 mL）溶液を、10分かけて滴下した。この反応液を−９０℃で2時間撹拌しておいた後、ゆっくりと30分かけて、−50℃まで昇温させ、次いでMeOH（1 mL）を、引き続いて0℃で1N HCl（2 mL）を添加した。二相を分離し、水層をEt２O（2×5 mL）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄（1×5 mL）し、乾燥（MgSO４）し、次いで減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製 （ペンタン/ジエチルエーテル: 99.5/0.5）し、45.1 mgの10（R２= C１０H２１、R１ = H、73％収率）を得た: Rf= 0.3 （ペンタン）; [α]D２５= −3.8 （1.1、CHCl３）、IR （ニート） 2957, 2925, 2854, 1467, 1249, 848 cm−１; １H NMR （400 MHz, CDCl３） δ 2.76−2.74 （m.1H）, 1.97 （d, 1H,J= 3.5 Hz）, 1.62−1.26 （m, 18H）, 0.88 （t, 3H,J= 7 Hz）, 0.06 （s,9H）; １３C NMR （100 MHz, CDCl３） δ 56.2, 51.7, 34.1, 31.9, 29.6, 29.5, 29.3, 26.4, 22.7, 14.1, −3.7; CIMS m/z（相対強度） 257 （M+H＋, 15）, 129 （15）,９０ （100）, 73 （15）;HRMS C１５H３２OSiの計算値 257.2300、実測値 257.2300）。
【００２９】
（S）−1,2−エポキシドデカンを用いた同一操作で、trans （1R,2S）−1−トリメチルシリル−1,2−エポキシドデカンを72％収率で得た。[α]D２５= −12.5 （1,1, CHCl３）。
同様な方法で、以下の特性データを持つ他の化合物を調製した。
【００３０】
trans 4−フェニル−1−（トリメチルシリル）−1−エポキシブテンオキシド（表2、エントリー3）
無色油状物。１H NMR （400 MHz, CDCl３, 25℃）: δ= 7.35−7.1 （m, 5H; Ph）, 2.95−2.75（m, 3H;CHとCH２）, 2.1 − 1.8（m,3H; CHとCH２）, 0.04（s,9H;SiMe３）; １３C NMR（50MHz, CDCl３, 25℃）:δ=141.9（q）,128.9（CH）,128.8（CH）,128.7（CH）,126.4（CH）,56.1（CH）,52.5（CH）,36.3 （CH２）, 33.1 （CH２）, −3.2 （SiMe３）; IR （ニート）: ν = 3017, 2975, 2954, 2943, 2858, 1604, 1496, 1454, 1416, 1292, 1249, 1031, 864, 840, 747, 699 cm−１;MS （CI）: m/z（%） 238 （50） [M + NH４＋],９０（100）（実測: M + NH４＋, 238.1625. C１３H２０OSi, MはM+NH４＋, 238.1627を要す）
【００３１】
1−（トリメチルシリル）−1−エポキシペンテン−5−オールオキシドのtrans t−ブチルジメチルシリルエーテル（表2、エントリー4）:
無色油状物。１H NMR （400 MHz, CDCl３, 25℃）: δ= 3.75−3.6 （m, 2H; CH２）, 2.85−75（m, 1H; CH）, 1.98 （d, ３J（H,H）= 3.5 Hz, 1H; CH）, 1.8−1.6 （m, 4H; 2×CH２）, 0.89 （s, 9H;CH３）, 0.07 （s, 15H; SiMe３）; １３C NMR （100 MHz, CDCl３, 25℃）: δ= 68.3 （CH２）, 55.6 （CH）, 51.2 （CH）, 30.0 （CH２）, 29.9 （CH２）, 25.6 （CH２）, 18.3 （q）, −3.4 （SiMe３）, −5.53（SiMe３）; IR （ニート）: ν= 2970, 2960, 2930, 2856, 1470, 1247, 1097, 838, 775 cm−１; MS（CI）: m/z（%） 289 （95） [M+H＋], 273 （100）, 217 （10）, 164 （10）, 132 （20）,−９０（90）（実測値: M + H＋, 289.2023. C１４H３２O２Si２, Mは M + H＋, 289.2019を要する）.
【００３２】
trans 6−クロロ−1−（トリメチルシリル）−1−エポキシヘキセンオキシド（表2、エントリー5）
無色油状物。 １H NMR （400 MHz, CDCl３, 25℃）: δ= 3.56 （t, ３J（H,H） = 6.3 Hz, 2H;CH２）, 2.8−2.75 （m, 1H; CH）, 1.98 （d, ３J（H,H） = 3.6 Hz, 1H; CH）, 1.9−1.85 （m, 2H; CH２）,1.8−1.5 （m, 4H; 2×CH２）, 0.07 （s, 9H; SiMe３）; １３C NMR （100 MHz, CDCl３, 25℃）:δ=55.8 （CH）, 51.5 （CH）, 44.8 （CH２）, 33.2 （CH２）, 32.2 （CH２）, 23.7 （CH２）, −3.9 （SiMe３）; IR（ニート）:ν= 2969, 2858, 1456, 1418, 1289, 876, 839 cm−１; MS （CI）: m/z（%） 224（50） [M+NH４＋],９０（100）（実測値: M + NH４＋, 224.1232. C９H１９OSiCl, MはM+NH４＋,224.1237を要す）
【００３３】
（例3） − 二重官能化
s−BuLi（1.3 M/シクロヘキサン（1 mL）,1.3 mmol）のヘキサン（8 mL）溶液へ、−９０℃で（−）−スパルテイン（0.3 mL, 1.3 mmol）を添加し、その混合液温度を、5分間で0℃まで昇温させた。再度、−９０℃まで冷却してから、1,2−エポキシドデカン（184 mg, 1 mmol）とTMSCl（0.16 mL, 1.3 mmol）のエーテル（2 mL）溶液を15分かけて滴下し、その混合物を−９０℃で15分間撹拌した。反応物を15分かけてゆっくりと−50℃まで昇温し、次いで−９０℃まで再冷却した。これにTHF（8mL）とさらにTMSCl（0.25 mL, 2 mmol）およびs−BuLi（シクロヘキサン中1.3 M、1.5 mL、2 mmol）を添加した。−９０℃で15分間後、反応物を一晩かけて室温まで昇温させ、次いで1N HCl（5 mL）でクエンチした。層分離を行った後、水層をエーテル（5 mL）で2回抽出し、合わせた有機相を食塩水（5 mL）で洗浄し、MgSO４上で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。
カラムクロマトグラフィー（SiO２、ペンタン）による精製により、（I）（R１= SiMe３, R２= SiMe３, R６= C１０H２１）を得た（170 mg、52%）。; Rf 0.3 （ペンタン）;νmax（ニート）/cm−１ 2956, 2925, 2854, 1467, 1250, 1051, 841, 812, 762, 721, 687; δH（200MHz） 2.96 （1 H, m, エポキシド CH２）, 1.7−1.1 （18 H, m, 9×CH２）, 0.89 （3 H, t, J 6.8, CH３）,0.13 （9H, s, SiMe３）および0.06 （9 H, s, SiMe３）;δC （50 MHz） 62.4 （CH）, 51.4（quat）,32.4（CH２）, 32.0（CH２）, 30.0（CH２）, 29.8（CH２）, 28.0（CH２）, 26.8（CH２）, 23.1（CH２）, 14.6（CH３）, 0.7（SiMe３）および−1.68 （SiMe３）; m/z（Cl） 329（M+H＋, 35%）, 255（20）, 147（20）, 147（20）９０（100）, 73（70） （実測値: M+H＋, 329.2698. C１５H３１OSi２, Mは329.2696を要す）
【００３４】
（例4） − シクロオクテンオキシドのスタンニル化
s−BuLi（シクロヘキサン中1.4 M、1.8 mL、2.5 mmol）のEt２O（8 mL）溶液に、−９０℃で（−）−スパルテイン（596 μL, 2.6 mmol）を滴下した。この温度で１時間後、あらかじめ冷却されたシクロオクテンオキシド（252 mg, 2.0 mmol）のEt２O（2 mL）溶液をすばやく加え、得られた混合液を、−９０℃で2時間、撹拌した。次いで、Bu３SnCl（705 μL, 2.6 mmol）を−９０℃で滴下し、反応物を室温まで昇温させた。0.5 M H３PO４（25 mL）でクエンチした後、有機相を飽和NaHCO３水溶液（25 mL）と食塩水（25 mL）で洗浄した。水層はEt２O（25 mL）で2回抽出し、合わせた有機相を乾燥し（MgSO４）、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Pet. Spirit /エーテル: 99/1）により精製したところ、無色油状物としてI（R５=SnBu３, R３,R４= C６H１２、環を完成している）を502 mg（60％） 得た。
【００３５】
Rf（Pet Spirit/ Et２O : 9/1）0.8 ; IR （ニート, cm−１）2958（s）; 2919（s）; 2848（m）; 1472（m）; 1456（m）;1413（m）;1373（m）;1070（m）;1019（m）;921（m）;736（m）;685（m）;661（m）;M.S. （FAB +, m/z, 相対強度）: 416（25％）; 359（85）; 291（95）; 235（50）; 179（100）;135（35）;
αＤ２４ （c = 1.0, CHCl３） −38.2; M＋のHRMS 計算値: 416.2101;測定値: 416.2098; NMR １H （CDCl３, 500 MHz）: 2.81（dd, J 10, 4.5, 1H）;2.18−2.15（m, 2H）;1.63−1.33 （m, 23H）; 0.96−0.91 （m, 14H）; NMR １３C （CDCl３, 50 MHz）: 62.5 （Cq）; 59.4 エポキシド CH）; 32.3（CH２）; 29.1（CH２）; 27.4（CH２）; 26.9（CH２）; 26.7（CH２）; 26.6（CH２）; 26.2（CH２）; 25.8（CH２）; 13.6 （CH３）; 8.8（SnCH２） NMR １１９Sn （CDCl３, 186 MHz） −26.0
【００３６】
（例5）  シクロオクテンオキシドのエチルカルボニル化
s−BuLi（シクロヘキサン中1.4 M,1.8 mL,2.5 mmol）のEt２O（8 mL）溶液に、−９０℃で（−）−スパルテイン（596μL,2.6 mmol）を滴下した。この温度で1時間後、あらかじめ冷却したシクロオクテンオキシド（252 mg, 2.0 mmol）のEt２O（2 mL）溶液をすばやく加え、その混合液を−９０℃で2時間撹拌した。次いで、N,N−ジメチルプロピオンアミド（330 μL, 3.0 mmol）を−９０℃で滴下し、反応物を室温まで昇温させた。0.5 M H３PO４（25 mL）でクエンチした後、その有機相を飽和NaHCO３水溶液（25 mL）と食塩水（25 mL）で洗浄した。水層をEt２O（25 mL）で2回抽出し、合わせた有機相を乾燥し（MgSO４）、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー （Pet. Spirit/エーテル:99/1）により精製したところ、無色油状物としてI（R１=C２H５C=O, R２,R６= C６H１２,環を完成）を249 mg（68％）得た。
【００３７】
Rf（Pet Spirit/エーテル:9/1） 0.6 ; αＤ２４（c=1.0, CHCl３） +27.5; IR （ニート,cm−１） 2974 （s）; 2919 （s）; 2856（m）;1708（s）;1464（m）; 1448（m）; 1404（m）; 1117（m）; 1027（m）; 924（m）; M.S. （C.I. m/z、相対強度）: 200（12%）; 183（7）; 167（100）; 137（20）; MNH４＋のHRMS 計算値: 200.1651; 測定値: 200.1653; NMR １H （CDCl3, 200 MHz）: 3.03（dd, J 9.5, 3.8, 1H、エポキシド CH）; 2.51−2.20 （m, 4H, COCH２＋ 2H エポキシドに対してα位）; 1.61−1.24（m, 10H, 5CH２）; 0.94 （t, J 7.3, 3H, CH３）; NMR １３C （CDCl３, 50 MHz）: 210.8（CO）; 64.1（Cq）; 60.4 （エポキシド CH）; 30.2 （CH２）; 28.9 （CH２）; 27.87 （CH２）; 26.6（CH２）; 26.4（CH２）; 26.1 （CH２）; 24.6（CH２）; 7.4（CH３）; e.e. 79％（キラル GC, Chrompack Chirasil DEX−CD, 130℃, 0.7 ml/min） tＲmn : 8.19 tＲmaj 9.38
【国際公開パンフレット】
2004520334.tif 000015
2004520334.tif 000016
2004520334.tif 000017
2004520334.tif 000018
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2004520334.tif 000029
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【国際調査報告】
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2004520334.tif 000040
2004520334.tif 000041