(57)【要約】本発明は、Ｘ、Ａ、Ｔ、Ｙ、Ｇ、およびＲが請求項１に定義のとおりである式（Ｉ）の化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
2004521866.tif 000088
式中、
Ｘは水素原子、飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基、または基−Ａ−Ｙ−を表し、
Ａは−ＣＯ−、ＳＯ２−、カルボニル基がＮＸの窒素原子に結合し、Ｒａが水素原子、飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基を表す−ＣＯ−ＮＲａ−、またはカルボニル基がＮＸの窒素原子に結合し、Ｒａが上に定義したとおりである−ＣＯ−ＮＲａ−ＳＯ２−を表し、
Ｔは水素原子、ハロゲン原子、任意選択でＯおよび／またはＳで中断され、任意選択でハロゲン化された飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基、ニトロ、またはシアノを表し、
ＹはＡが−ＣＯ−を表すとき、任意の有機置換基を表すことができ、一般的な場合には、Ｙは、
・任意選択でＯおよび／またはＳで中断された飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基、
・ｍが０または１を表し、ｍが０を表すとき、ｎは０を表し、ｍが１を表すとき、ｎは０、および１から選択され、ａｌｋ”が何も表さないか、または飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を表し、Ｒｃｙが（ｉ）任意選択でオキソおよび下に定義される基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換された飽和、不飽和、および／または芳香族炭素環基、あるいは（ｉｉ）任意選択でオキソおよび下に定義される基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換された飽和、不飽和、および／または芳香族複素環基を表し、ＡがＣＯ−ＮＲａを表すとき、ｍは０を表すものと理解され、基
【化２】
2004521866.tif 000089
式中、ａｌｋ、およびＺは独立して、飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を表し、Ｚはさらに、場合によって水素原子を表し、Ａｒ０は任意選択でオキソおよび下に定義される基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換された飽和、不飽和、および／または芳香族炭素環基を表し、あるいはＡｒ０は任意選択でオキソおよび下に定義される基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換された飽和、不飽和、および／または芳香族複素環基を表す式−（Ｏ）ｍ−（Ａｌｋ”）ｎ−Ｒｃｙの基、
・ａｌｋ’がａｌｋに関して上に定義されたとおりであり、ただし１つまたは複数の下に定義される基Ｇで置換されていてもよく、ＷがＯ、Ｓ、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−、および−ＳＯ２から選択され、Ｃｙが任意選択で１つまたは複数の下に定義される基Ｇで置換された飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基を表し、あるいはＣｙが任意選択でオキソおよび下に定義される基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換された飽和、不飽和、および／または芳香族炭素環基を表し、あるいはＣｙが任意選択でオキソおよび下に定義される基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換された飽和、不飽和、および／または芳香族複素環基を表し、ａｌｋ’およびＣｙがともに非置換飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を表さないとき、Ｗは何も表さないことができ、この場合、Ｃｙは下に定義される基Ｒの１つを表すこともできる基−ａｌｋ’−Ｗ−Ｃｙ、および
・ａｌｋ、およびＡｒ０が上に定義されたとおりであり、ｑが１から５の整数を表す基−（ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ）ｑ−Ａｒ０から選択され、
Ｇはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、任意選択でハロゲン化され、および／または任意選択でアルキルで置換されたアリール基、任意選択でＯおよび／またはＳで中断され、任意選択でハロゲン化されたアルキル基を表し、
Ｒはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ジアルキルアミノアルコキシ基、ジアルキルアミノアルキルチオ基、任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたアリール、任意選択でＯおよび／またはＳで中断され、任意選択でハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたアリールスルホニルで置換されたアルキルチオ基、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたアリールオキシ基、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたアリールチオ基、アルキルスルホニル基、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたアリールスルホニル基、アルキルカルボニル基、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、任意選択で１つまたは複数の基Ｇおよび／またはアルコキシカルボニルで置換されたヘテロアリール基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキレンジオキシ基、任意選択でオキソで置換されたアルキレン基、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたアリールアルキル基、任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたシクロアルキル基、シクロアルキルが任意選択で１つまたは複数の基Ｇおよび／またはアリールが任意選択でハロゲン化されたアリールスルホニルアミノで置換されたシクロアルキルアルキル基から選択される化合物、
その立体異性体、酸または塩基とのその付加塩、ならびにその水和物および溶媒化合物。
【請求項２】
ＸがＨ、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、またはＡおよびＹが請求項１に定義されたとおりである基Ａ−Ｙを表すことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
ＡがＣＯ、ＳＯ２、ＲａがＨ、または（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルを表す−ＣＯ−ＮＲａ、あるいはＡが−ＣＯ−ＮＲａＳＯ２−を表し、式中、カルボニル基は−ＮＸの窒素原子に結合し、ＲａはＨ、または（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルを表すことを特徴とする請求項１および２のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
ＴがＨ、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１４）アルコキシ、または任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１４）チオアルコキシであることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｙが、
ａ）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
ｂ）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
ｃ）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、
ｄ）任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換されたクマリニル、
ｅ）以下の基であって、
【化３】
2004521866.tif 000090
式中、ｊおよびｋは独立して０から４の整数を表し、
ＭはＮまたはＣを表し、
ＰはＳＯ２またはＯを表し、
Ｇは請求項１に定義されたとおりである基、
ｆ）以下の基であって、
【化４】
2004521866.tif 000091
任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された基、
ｇ）以下の基であって、
【化５】
2004521866.tif 000092
式中、ｒは０から６の整数であり、
・Ｚ’は水素原子、または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、
・Ａｒ’０は任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表す基、
ｈ）基−ａｌｋｓ−Ｗ’−Ｃｙ’であって、式中、
・ａｌｋｓは任意選択で（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで置換され、それ自体が任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレンを表し、
・Ｗ’はＯ、Ｓ、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表し、
・Ｃｙ’は任意選択で（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび／またはアミノで置換された（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された５から７員へテロアリール、または、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇおよび／またはオキソ基で置換された飽和５から７員複素環を表す基、
ｉ）ａｌｋｓ’が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、ｑが１から５の整数を表し、アリールが任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された基−（ａｌｋｓ’−ＮＨ−ＣＯ）ｑ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｊ）任意選択で基−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、任意選択で請求項１に記載の１つまたは複数の基Ｇで置換された基（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、それ自体が任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された５から７員へテロアリール基、および／または−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルで置換された（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
ｋ）−（ａｌｋ”）ｐ−Ａｒ’であって、式中、
・ｐは整数０または１を表し、
ａｌｋ”は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレンを表し、
・Ａｒ’は任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｇおよび／またはオキソで置換され、任意選択で（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールに縮合し、前記アリール核が任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを表し、
・あるいは、Ａｒ’はＯ、Ｎ、およびＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含む単環、２環、または３環核を有し、前記へテロ原子Ｎ、およびＳが任意選択で酸化形態であり、前記単環、２環、または３環核のそれぞれの環が５から７員であり、環が任意選択で部分的または全体的に水素化された基−ＮＸ−Ａ−（ａｌｋ”）ｐ−に直接結合していないヘテロアリールを表し、前記へテロアリールが任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｒおよび／または適切である場合にはオキソ基で置換されており、ヘテロアリールがさらに請求項１に定義された単環、２環、および３環核のメソメリー形態を示すことが理解され、
・あるいは、Ａｒ’は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、任意選択で１つまたは複数のオキソ基および／または請求項１に定義された基Ｇで置換され、窒素原子がさらに場合によって任意選択で（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換され、そのアリール部分が任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された５から７員飽和または不飽和複素環を表し、前記複素環が任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール核に任意選択で縮合しており、
・あるいは、Ａｒ’は、任意選択で下に定義される１つまたは複数の基Ｒで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、またはｐが０以外であるとき、アリールは任意選択でアリールが任意選択でハロゲン化された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノでシクロアルキルが置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されている基から選択されることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
ＡがＣＯを表すことを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｇがハロゲン、ヒドロキシル、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１４）アルコキシ、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルアミノ、任意選択でハロゲン化され、および／または任意選択で（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択されることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒがハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルで任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルチオ、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニル、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、任意選択で１つまたは複数の基Ｇおよび／または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシカルボニルで置換された５から７員へテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルカルボニルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレンジオキシ、任意選択でオキソで置換された（Ｃ３〜Ｃ５）アルキレン、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、任意選択でハロゲン化された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルカルボニル、アリールが任意選択でハロゲン化された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノでシクロアルキル自体が置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｇが請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇがハロゲン、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、またはシアノを表すことを特徴とする請求項５から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒがハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルで任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルチオ、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニル、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、任意選択で１つまたは複数の基Ｇおよび／または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシカルボニルで置換された５から７員へテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルカルボニルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレンジオキシ、任意選択でオキソで置換された（Ｃ３〜Ｃ５）アルキレン、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択されることを特徴とする請求項５から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、
・ａｌｋｓが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、ＨｅがＯまたはＳを表し、Ｃｙ’が任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたヘテロアリール、または（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルを表す−ａｌｋｓ−Ｈｅ−Ｃｙ’、
・ａｌｋｓが（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレンを表し、Ｃｙ’が任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたヘテロアリールを表す−ａｌｋｓ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃｙ’、
・ａｌｋｓが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、Ｃｙ’が（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された飽和へテロアリール、任意選択で１つまたは複数の基Ｇおよび／またはオキソで置換された飽和複素環、あるいは任意選択でアミノおよび／または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す−ａｌｋｓ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃｙ’、
・ａｌｋｓが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、Ｃｙ’が任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェニルを表す−ａｌｋｓ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃｙ’、
・ａｌｋｓが（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレンを表し、Ｃｙ’が任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたヘテロアリールを表す−ａｌｋｓ−ＣＯ−Ｃｙ’、
・ａｌｋｓが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、Ｃｙ’が任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表す−ａｌｋｓ−ＳＯ２−Ｃｙ’から選択され、
Ｇが請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする請求項５から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが−（ａｌｋ”）ｐ−Ａｒ’を表し、式中、ａｌｋ”は１から３個の炭素原子を含み、ｐは１であり、Ａｒ’は、
・任意選択でオキソで置換され、それ自体が任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェニル核に任意選択で縮合した（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
・任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された５から７員へテロアリール、
・任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェニル、および／またはアリールが任意選択でハロゲン化された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノでシクロアルキルそれ自体が置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、で置換されたフェニル、
・またはＯ、Ｎ、およびＳから選択された１つまたは２つのヘテロ原子を含み、フェニル核に縮合した５〜７員複素環基であって、前記基が任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されている基を表し、
Ｇが請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする請求項５から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがＡｒ’を表し、Ａｒ’が、
・任意選択でフェニルに縮合し、任意選択で１つまたは複数のオキソ基および／または基Ｇで置換され、フェニル核自体が任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
・任意選択で１つまたは複数の基Ｒで置換されたフェニル（Ｒは、好ましくはアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、任意選択でハロゲン化されたアルキル、アルキルスルホニル、任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された５から７員へテロアリール、たとえば任意選択で置換されたピラゾリル、アルキレンジオキシから選択される）、
・任意選択で１つまたは複数の基Ｒで置換された５から７員へテロアリール（Ｒは、好ましくはフェニル自体が１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェニルスルホニルで任意選択で置換されたチオアルコキシ、任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェニルオキシ、任意選択でハロゲン化されたアルキル、ハロゲン、アルキルスルホニル、ＮＯ２、任意選択でハロゲン化されたアルコキシから選択される）、
・任意選択でアルコキシカルボニル、および／または１つまたは複数の基Ｇで置換された５から７員へテロアリール、任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェニルチオ、
・任意選択でフェニル核に縮合し、その全体が任意選択で１つまたは複数の基Ｒおよび／またはオキソで置換され、Ｒが好ましくはアルキルカルボニル、フェニルアルキル、フェニルが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェニルスルホニル、アルコキシから選択される飽和および／または不飽和の５から７員複素環、
・単環それぞれが５から７員であり、単環が任意選択で部分的に水素化された−ＮＸ−Ａ−に直接結合しておらず、その基が任意選択で１つまたは複数の基Ｒおよび／またはオキソで置換され、Ｒが好ましくはニトロ、アルキル、アルキルスルホニル、およびアルコキシから選択される２環式へテロアリール
から選択されることを特徴とする請求項５から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＡがＳＯ２、ＣＯ−ＮＲａ、またはＣＯ−ＮＲａ−ＳＯ２を表し、Ｙが任意選択で（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニルで置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、あるいは−（ａｌｋ”）ｑ−Ａｒ”を表し、
式中、
ｑは整数０または１であり、
ａｌｋ”は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレンを表し、
Ａｒ”は任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｒで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表し、
あるいはＡｒ”はＯ、Ｎ、およびＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含む単環、２環、または３環核を有し、ヘテロ原子ＮおよびＳが任意選択で酸化形態であり、前記単環、２環、または３環核のそれぞれが５から７員であるヘテロアリールを表し、前記へテロアリールが任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｒで置換されていることを特徴とする請求項５から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒがハロゲン、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルカルボニルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルチオ、アリールが任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニル、任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換され、窒素および硫黄原子が任意選択で酸化形態である５から７員へテロアリールから選択され、
Ｇがハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、またはシアノから選択され、
ＴがＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルチオ、または任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択されることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＡがＳＯ２を表し、
Ｙが、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
任意選択で１つまたは複数のハロゲン、ニトロ、シアノ、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、または任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェノキシで置換されたフェニル、
任意選択で１つまたは複数のジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されたナフチル、
フェニルが任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
任意選択で（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
フェニルが任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェニル−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、フリル、Ｎ−オキシピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびイソキサゾリルから選択された５から７員単環式へテロアリールであって、前記へテロアリールが任意選択で（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、フェニル−スルホニル、およびピリジルから選択された１つまたは複数の基で置換された５から７員単環式ヘテロアリール、
キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、および以下の式の基から選択された２環式へテロアリールであって、
【化６】
2004521866.tif 000093
前記２環式へテロアリールが任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された２環式ヘテロアリール、
またはヘテロアリールが請求項１に定義された５から７員単環式へテロアリールを表すヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、前記ヘテロアリールが任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換されたヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ＡがＳＯ２を表し、Ｙが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたキノリル、任意選択で置換されたピリジル、任意選択で置換されたピリミジニルを表すことを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ＸがＨを表し、ＡがＳＯ２を表し、Ｙが任意選択でニトロ、ハロゲン、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択された１つまたは複数の基で置換されたフェニル、任意選択で（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択された１つまたは複数の基で置換されたピリジルを表し、Ｔが水素原子、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシを表すことを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが−ＣＯ−ＮＲａ、または−ＣＯ−ＮＲａ−ＳＯ２−を表し、Ｙが任意選択で１つまたは複数のハロゲン、ニトロ、シアノ、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、または任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェノキシで置換されたフェニルを表すことを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘが−Ａ−Ｙを表し、Ｙが任意選択で１つまたは複数のハロゲン、ニトロ、シアノ、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、または任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェノキシで置換されたフェニル、
イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、フリル、Ｎ−オキシピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびイソキサゾリルから選択された５から７員単環式へテロアリールであって、前記へテロアリールが任意選択で（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、フェニルスルホニル、およびピリジルから選択された１つまたは複数の基で置換された５から７員単環式ヘテロアリール、
キノリル、ベンゾチエニル、および以下から選択された基から選択された２環式へテロアリールであって、
【化７】
2004521866.tif 000094
前記２環式へテロアリールが任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された２環式ヘテロアリールを表すことを特徴とする請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＡがＣＯを表し、Ｙがピリジル、任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェニル、または任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたアルキルフェニルを表すことを特徴とする請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
式Ｉａに対応し、
【化８】
2004521866.tif 000095
式中、
Ｙ１は任意選択でオキソおよび上に定義された基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換されたピリジル、任意選択でオキソおよび上に定義された基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換されたピリミジニル、および任意選択でオキソおよび上に定義された基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換されたベンジルから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
式Ｉｂに対応し、
【化９】
2004521866.tif 000096
式中、
Ｙ２は任意選択でオキソおよび上に定義された基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換された３−ピリジル、任意選択でオキソおよび上に定義された基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換されたフェニル、Ｃｙ０が任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェニルを表す＞ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｙ０を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
式ＩＩの化合物であって、
【化１０】
2004521866.tif 000097
式中、
ＴはＨを表し、
ＡはＣＯを表し、
Ｘは水素原子を表し、
Ｙは、
任意選択でフェニル核においてアミノおよびニトロ基を除く１つまたは複数の基Ｒで置換されたベンジル、あるいはＣｙ１が任意選択で請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｒで置換されたヘテロアリール（２−ピリジルを除く）である−ＣＨ２−Ｃｙ１、
ニトロ、および任意選択でハロゲン化されたアルキルから選択された１つまたは複数の基で置換されたフェニル、
インドリルまたはピラジニル、任意選択で１つまたは複数のオキソ基および／または請求項１に定義された基Ｒで置換されたインドリルおよびピラジニルから選択される化合物。
【請求項２５】
式ＩＩの化合物であって、
【化１１】
2004521866.tif 000098
式中、
ＴはＨを表し、
ＡはＳＯ２を表し、
Ｘは水素原子を表し、
Ｙは、Ｃｙ０が任意選択で１つまたは複数の基Ｒで置換されたフェニルである基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｙ０、任意選択で１つまたは複数の基Ｒで置換されたベンジル、任意選択で１つまたは複数のオキソ基および／または基Ｒで置換されたヘテロアリール（ベンゾピラン、およびクマリンを除く）、フッ素原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびシアノから選択された１つまたは複数の基で置換されたフェニルから選択され、Ｒは請求項１に定義されたとおりである化合物。
【請求項２６】
式ＩＩの化合物であって、
【化１２】
2004521866.tif 000099
式中、
Ｔはメトキシを表し、
ＸはＨを表し、
ＡはＣＯを表し、
Ｙは式Ｉに関して請求項１で定義されたとおりであり、ただしＹは以下の、メチル、エチル、エトキシ、２−ハロエチル、２−メルカプトエチル、ビニル、１−メチルビニル、３−アミノ−３−カルボキシプロピル、モルホリニル、フェニル、フェノキシ、およびベンジルオキシのいずれの意味も持たない化合物。
【請求項２７】
式ＩＩの化合物であって、
【化１３】
2004521866.tif 000100
式中、
Ｔはメトキシを表し、
ＸはＨを表し、
ＡはＳＯ２を表し、
Ｙは請求項１において式Ｉに関して定義されたとおりであり、ただしＹは非置換フェニルを表さない化合物。
【請求項２８】
式ＩＩの化合物であって、
【化１４】
2004521866.tif 000101
式中、
Ｔは−ＣＦ３、またはアルキルチオを表し、
ＸはＨを表し、
ＡおよびＹは請求項１において式Ｉに関して定義されたとおりである化合物。
【請求項２９】
ＡがＣＯ、またはＳＯ２を表すことを特徴とする請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
式ＩＩの化合物であって、
【化１５】
2004521866.tif 000102
式中、
Ｔはメトキシを表し、
ＸはＨを表し、
Ｙは任意選択で式Ｉに関して請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｒで置換されたピリジルを表す化合物。
【請求項３１】
式ＩＩの化合物であって、
【化１６】
2004521866.tif 000103
式中、
Ｔは水素を表し、
ＡはＣＯを表し、
Ｘは−ＡＹを表し、
Ｙは任意選択で式Ｉに関して請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｒで置換されたフリルを表す化合物。
【請求項３２】
式ＩＩの化合物であって、
【化１７】
2004521866.tif 000104
式中、
Ｔは水素を表し、
ＡはＣＯＮＨＳＯ２を表し、
ＸはＨを表し、
Ｙは任意選択で式Ｉに関して請求項１に定義された１つまたは複数の基Ｒで置換されたフェニルを表す化合物。
【請求項３３】
式ＩＩの化合物であって、
【化１８】
2004521866.tif 000105
１）Ｔ＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２、Ｙ＝フェニル
２）Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝ＡＹ、Ａ＝ＣＯ、Ｙ＝シクロペンチル
３）Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝ＡＹ、Ａ＝ＳＯ２、Ｙ＝フェニル
４）Ｔ＝４−ＯＣＨ３、Ｘ＝ＣＨ３、Ａ＝ＣＯ、Ｙ＝３−ピリジル
５）Ｔ＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝２−メトキシフェニル
６）Ｔ＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝２，４−ジメトキシフェニル
７）Ｔ＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝２−ピリジル、または４−ピリジル、または２−フリル、または２，６−ジメトキシ−３−ピリジル、または３−ピリジルＮ−オキサイドから選択される化合物。
【請求項３４】
式Ｉの化合物を調製する方法であって、
【化１９】
2004521866.tif 000106
式中、
Ｔ、Ｘ、Ｙ、およびＡは請求項１に定義されたとおりであり、式ＩＩの化合物のニトロソ化による方法であり、
【化２０】
2004521866.tif 000107
式中、
Ｔ、Ｘ、Ｙ、およびＡは請求項１に定義されたとおりであり、適切なニトロソ化剤の作用による方法。
【請求項３５】
１種または複数の、薬剤として許容される賦形剤と組合わせて、少なくとも１種の請求項１から２３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を含む薬剤組成物。
【請求項３６】
１種または複数の、薬剤として許容される賦形剤と組合わせて、少なくとも１種の請求項２４から３２のいずれか一項に記載の式ＩＩの化合物を含む薬剤組成物。
【請求項３７】
酸化ストレス状態、および内皮一酸化窒素のアベイラビリティの欠如によって特徴づけられる病変の治療に用いることのできる医薬品を調製するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３８】
フリーラジカルスカベンジャとして用いることのできる抗酸化医薬品を調製するための、請求項２４から３２のいずれか一項に記載の式ＩＩの化合物の使用。
【請求項３９】
・アテローム硬化症関連虚血（脂質過酸化、アテローム斑の発生、進行、および破裂、血小板活性化）
・血管形成術後の再狭窄
・脈管手術後の狭窄
・糖尿病
・インスリン抵抗性
・糖尿病の網膜および腎臓微小血管合併症
・通常の要因によって説明されていない糖尿病の心血管リスク
・男性勃起障害
・大脳低酸素症
・器官移植後の慢性拒絶
・関節性病変
の治療に用いることのできる医薬品を調製するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ニトロソジフェニルアミン誘導体、それらを含有する薬剤組成物、ならびに酸化ストレス状態、および内皮一酸化窒素（ＮＯ●）のアベイラビリティの欠如によって特徴づけられる病変の治療に用いることのできる医薬品を調製するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
一酸化窒素（または酸化窒素ＮＯ●）は、心臓血管系、免疫系、ならびに中枢および末梢神経系の生理における重要な伝達物質である。一酸化窒素は、他の機構のなかでも、グアニル酸シクラーゼの活性化により作用する。
【０００３】
その作用は偏在し、血管を拡張させ、脈管系全体に基礎トーヌスを与える。一酸化窒素は抗凝固活性を有し、正常内皮細胞によるその産生は、血栓の形成を抑制する。一酸化窒素は、特に内皮細胞の下にある平滑筋細胞において、抗増殖性である。さらに、脈管壁への単球の付着を抑制し、その結果として、マクロファージへの変換を抑制する。一酸化窒素は、内皮透過性を調節する。
【０００４】
したがって、その生理状態において、フリーラジカル種の産生とＮＯのアベイラビリティとの間に平衡状態が存在する。
【０００５】
このバランスの不平衡はＮＯの欠如にもかかわらずスーパーオキシドアニオンの過剰をもたらし、多くの病変の発生に至る。
【０００６】
酸化ストレスは、高血糖、高脂血症（酸化高アテローム発生性「低比重」リポタンパク（ＬＤＬ）の産生）、低酸素症、インスリン抵抗性、アテローム硬化症、脈管再生技法（ステントを用いる、または用いない血管形成を含む）、移植後の慢性拒絶、大多数の炎症性過程、および喫煙嗜癖などの多くの要因によって生じる。酸化ストレスは脈管レベルにおいて、フリーラジカル、特にスーパーオキシドアニオン（Ｏ２●−）の増加によって特徴づけられる。
【０００７】
これらのＯ２●−ラジカルは、内皮細胞によって内因的に産生されたＮＯをトラップし、より有害性のフリーラジカル種、たとえばペルオキシナイトライトを形成することが可能である。
【０００８】
内皮一酸化窒素の産生の欠如および／または酸化組織ストレスの増大に関わる病変のなかで、以下を挙げることができる（Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８８）、５３、４３〜６０、表Ｖ）。
・アテローム硬化症関連虚血（脂質過酸化、アテローム斑の発生、進行、および破裂、血小板活性化）
・血管形成術後の再狭窄
・脈管手術後の狭窄
・糖尿病
・インスリン抵抗性
・糖尿病の網膜および腎臓微小血管合併症
・通常の要因によって説明されていない糖尿病の心血管リスク
・男性勃起障害
・大脳低酸素症
・器官移植後の慢性拒絶
・関節性病変
したがって、酸化フリーラジカル種（スーパーオキシドアニオン、およびペルオキシナイトライトなど）の生物活性を低減し、２重機構、ペルオキシナイトライトへの非変換および外因性供給によって一酸化窒素の含量を増大することのできる有効成分の投与は、これらの病変の治療において特に望ましい。
【０００９】
本発明は、同一分子内に抗酸化および一酸化窒素供与のこれら２つの作用を有する化合物を提供する。
【００１０】
これらの化合物は、生理条件下で一酸化窒素を自然に生じることができ、酸化フリーラジカルをトラップすることができる。
この自然ＮＯ供与作用は、ＮＯシンターゼの基質である化合物と異なり、かつ内因性チオール基を動因してＮＯを放出するニトロ誘導体、あるいはオキサジアゾールまたはオキサトリアゾール型の誘導体と異なり、タキフィラキシー作用を含まない。
この自然ＮＯ供与作用は、ＮＯシンターゼの活性が不充分である病変において、薬理学的ＮＯ活性を得ることを可能にする。
【００１１】
より具体的には、本発明は式Ｉの化合物に関し、
【００１２】
【化２１】
2004521866.tif 000002
【００１３】
式中、
Ｘは水素原子、飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基、または基−Ａ−Ｙ−を表し、
Ａは−ＣＯ−、ＳＯ２−、カルボニル基がＮＸの窒素原子に結合し、Ｒａが水素原子、飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基を表す−ＣＯ−ＮＲａ−、またはカルボニル基がＮＸの窒素原子に結合し、Ｒａが上に定義したとおりである−ＣＯ−ＮＲａ−ＳＯ２−を表し、
Ｔは水素原子、ハロゲン原子、任意選択でＯおよび／またはＳで中断され、任意選択でハロゲン化された飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基、ニトロ、またはシアノを表し、
ＹはＡが−ＣＯ−を表すとき、任意の有機置換基を表すことができ、一般的な場合には、Ｙは、
・任意選択でＯおよび／またはＳで中断された飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基、
・ｍが０または１を表し、ｍが０を表すときｎは０を表し、ｍが１を表すときｎは０、および１から選択され、ａｌｋ”が何も表さないか、または飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を表し、Ｒｃｙが（ｉ）任意選択でオキソおよび下に定義される基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換された飽和、不飽和、および／または芳香族炭素環基、あるいは（ｉｉ）任意選択でオキソおよび下に定義される基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換された飽和、不飽和、および／または芳香族複素環基を表す式−（Ｏ）ｍ−（Ａｌｋ”）ｎ−Ｒｃｙの基、そしてＡがＣＯ−ＮＲａを表すとき、ｍは０を表すものと理解される、
・次式で表される基
【００１４】
【化２２】
2004521866.tif 000003
【００１５】
式中、ａｌｋ、およびＺは独立して、飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を表し、Ｚはさらに、場合によって水素原子を表し、Ａｒ０は任意選択でオキソおよび下に定義される基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換された飽和、不飽和、および／または芳香族炭素環基を表し、あるいはＡｒ０は任意選択でオキソおよび下に定義される基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換された飽和、不飽和、および／または芳香族複素環基を表す。
・ａｌｋ’がａｌｋに関して上に定義されたとおりであり、ただし１つまたは複数の下に定義される基Ｇで置換されていてもよく、ＷがＯ、Ｓ、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−、および−ＳＯ２から選択され、Ｃｙが任意選択で１つまたは複数の下に定義される基Ｇで置換された飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基を表し、あるいはＣｙが任意選択でオキソおよび下に定義される基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換された飽和、不飽和、および／または芳香族炭素環基を表し、あるいはＣｙが任意選択でオキソおよび下に定義される基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換された飽和、不飽和、および／または芳香族複素環基を表し、ａｌｋ’およびＣｙがともに非置換飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を表さないとき、Ｗは何も表さないことができ、この場合、Ｃｙは下に定義される基Ｒの１つを表すことができる基−ａｌｋ’−Ｗ−Ｃｙ、および
・ａｌｋ、およびＡｒ０が上に定義されたとおりであり、ｑが１から５の整数を表す基−（ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ）ｑ−Ａｒ０から選択され、
Ｇはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、任意選択でハロゲン化され、および／または任意選択でアルキルで置換されたアリール基、任意選択でＯおよび／またはＳで中断され、任意選択でハロゲン化されたアルキル基を表し、
Ｒはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ジアルキルアミノアルコキシ基、ジアルキルアミノアルキルチオ基、任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたアリール基、任意選択でＯおよび／またはＳで中断され、任意選択でハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたアリールスルホニルで置換されたアルキルチオ基、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたアリールオキシ基、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたアリールチオ基、アルキルスルホニル基、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたアリールスルホニル基、アルキルカルボニル基、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、任意選択で１つまたは複数の基Ｇおよび／またはアルコキシカルボニルで置換されたヘテロアリール基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキレンジオキシ基、任意選択でオキソで置換されたアルキレン基、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたアリールアルキル基、任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたシクロアルキル基、シクロアルキルが任意選択で１つまたは複数の基Ｇおよび／またはアリールが任意選択でハロゲン化されたアリールスルホニルアミノで置換されたシクロアルキルアルキル基から選択される化合物、
その立体異性体、酸または塩基とのその付加塩、ならびにその水和物および溶媒和物。
【００１６】
水和物および溶媒和物は、たとえば半水和物、一水和物または二水和物を意味するものと理解され、溶媒和物は、たとえばメタノールまたはエタノールなどとの、たとえばアルコール付加化合物を意味するものと理解される。
「有機置換基（Ｙ）」という用語は、炭素原子を介してカルボニル基（Ａ）に結合した任意の置換基を意味し、より具体的には、１つまたは複数の炭素、窒素、酸素、硫黄、リン、ハロゲン、ケイ素、および水素原子を含む置換基を意味する。
【００１７】
本発明において、「アルキル」という用語は、１から１４個の炭素原子、好ましくは１から１０個、より好ましくは１から６個の炭素原子、たとえば１から４個の炭素原子を含む、線状または分枝状の炭化水素ベース鎖を意味する。
【００１８】
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、１−メチルノニル、３，７−ジメチルオクチル、および７，７−ジメチルオクチルである。
「ハロゲン原子」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素を意味する。
【００１９】
本発明において、「オキソで置換された基」という語句は、それを構成する炭素原子の１つに置換基として基＝Ｏを有する対応する基を意味する。
「飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖」という語句は、線状または分枝状の、好ましくはＣ１〜Ｃ１４、より好ましくはＣ１〜Ｃ１０鎖、たとえばＣ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４鎖を意味する。
【００２０】
この鎖が不飽和である場合、１つまたは複数の不飽和、好ましくは１つまたは２つの不飽和を含有する。この不飽和は、エチレン型、またはアセチレン型のいずれかである。不飽和は、好ましくはエチレンである。この不飽和鎖は、少なくとも２つの炭素原子を含有する。
【００２１】
アルキル基は、飽和脂肪族炭化水素ベース鎖の例である。
【００２２】
アルケニル、およびアルキニル基は、不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖の例である。
「任意選択でＯおよび／またはＳで中断された」という語句は、炭化水素ベース鎖の任意の炭素原子が、酸素または硫黄原子で置き換えられていてよく、この炭素原子が炭化水素ベース鎖の自由端に位置することができないことを意味する。この炭化水素ベース鎖は、アルキルであってよく、いくつかの酸素および／または硫黄原子を含むことができ、好ましくは、ヘテロ原子は互いに少なくとも１つの炭素原子、より好ましくは少なくとも２つの炭素原子で離れている。
【００２３】
ＯまたはＳで中断された脂肪族炭化水素ベース鎖の例は、アルコキシ、またはチオアルコキシである。
【００２４】
炭素環、および複素環基は、単環、および多環基を含み、これらの基は、好ましくは単環、２環、または３環基を意味する。多環基の場合、これらは対で縮合（たとえばオルト縮合、またはペリ縮合）した、すなわち共通で少なくとも２つの炭素原子を有する単環からなることが理解されるべきである。好ましくは、単環はそれぞれ３から８員、より好ましくは５から７員である。
【００２５】
シクロアルキル基は、飽和炭素環基の例であり、好ましくは３から１８個の炭素原子、より好ましくは３から１０個の炭素原子を含有し、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、またはノルボルニル基などである。
【００２６】
不飽和炭素環基は、１つまたは複数、好ましくは１から３個のエチレン２重結合を含み、一般に６から１８個、より好ましくは６から１０個の炭素原子からなる。これらの例は、シクロアルケニル基、特にシクロヘキセニルである。
【００２７】
芳香族炭素環基は、たとえばＣ６〜Ｃ１８アリール基、特にフェニル、ナフチル、アントリル、およびフェナントリルである。
「飽和、不飽和、および／または芳香族環基」という語句は、同一の基が飽和部分および／または不飽和部分および／または芳香族部分を含むことができることを意味するものと理解されるべきである。
【００２８】
たとえば、以下の炭素環基の例を挙げることができる。
【００２９】
【化２３】
2004521866.tif 000004
【００３０】
さらに、以下の複素環基の例を挙げることができ、
【００３１】
【化２４】
2004521866.tif 000005
【００３２】
式中、ＰはＯ、Ｓ、またはＳＯ２を表し、ＭはＮ、またはＣを表す。好ましくは、Ｂ１において、ＰはＯを表し、Ｂ２において、ＰはＯ、またはＳを表し、Ｂ３において、ＰはＳＯ２、またはＯを表し、ＭはＣ、またはＮを表し、Ｂ４において、ＰはＳを表し、Ｂ５において、ＭはＮを表し、ＰはＳを表し、Ｂ６において、ＰはＯを表し、Ｂ７において、ＰはＯを表し、Ｂ８において、ＰはＯを表し、Ｂ９において、ＰはＯを表し、Ｂ１０において、ＰはＳを表し、Ｂ１１において、ＰはＯを表し、Ｂ１２において、ＰはＯを表し、Ｂ１３において、ＰはＮを表す。
【００３３】
ＭまたはＰがＮを表すとき、後者は、好ましくは水素原子、アルキル、またはアルキルカルボニルで置換されている。
【００３４】
複素環基は、一般に任意選択で酸化形態である（ＳおよびＮの場合）、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されたヘテロ原子を含む。
【００３５】
好ましくは、複素環を構成するそれぞれの単環は、１から４個のヘテロ原子、より好ましくは１から３個のヘテロ原子を含む。
【００３６】
以下は特に顕著である。
・たとえば、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、およびチアジアゾールから選択されたヘテロアリールなどの５から７員単環式複素環、ならびにそれらの不飽和および飽和誘導体。不飽和７員複素環の例は、トリチアトリアゼピン、およびトリチアジアゼピンである。飽和５から７員複素環の例は、特にテトラヒドロフラン、ジオキソラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピペラジン、トリチアン、オキセピン、およびアゼピンである。
・たとえば、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ−１，３，４−トリアジンなど）、ピラゾロピリミジン、およびプテリジンから選択されたヘテロアリールなどの単環それぞれが５から７員である２環式複素環、ならびにそれらの不飽和および飽和誘導体。
・たとえば、アクリジン、フェナジン、カルバゾールなど完全に芳香族であるか、あるいはそれらの不飽和および飽和誘導体、フェノチアジン、またはフェノキサジンなど完全には芳香族でない、単環それぞれが５から７員である３環式複素環。
「飽和、不飽和、および／または芳香族環基」という語句は、同一の基が飽和部分および／または不飽和部分および／または芳香族部分を含むことができることを意味するものと理解されるべきである。
【００３７】
Ｘ、Ｔ、Ａ、Ｇ、およびＲの好ましい意味は、特に以下のとおりである。
・Ｘは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または基−Ａ−Ｙを表す。
・Ａは、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、カルボニル基がＮＸの窒素原子に結合しており、Ｒａが水素原子、または（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す−ＣＯ−ＮＲａ−、あるいはカルボニル基が−ＮＸの窒素原子に結合しており、Ｒａが上に定義したとおりである−ＣＯ−ＮＲａ−ＳＯ２−を表す。・Ｔは、Ｈ、ハロゲン原子（好ましくは塩素、またはフッ素）、シアノ基、ニトロ基、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１４）アルコキシ、好ましくは任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ（好ましくはトリフルオロメトキシ）、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１４）チオアルコキシ基、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ１０）チオアルコキシ、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、好ましくは任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（特にメチル）を表す。
・Ｔは、Ｈ、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１４）アルコキシ基、または任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１４）チオアルコキシ基を表す。
・Ｇは、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１４）アルコキシ、好ましくは任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、好ましくは任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルアミノ、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルアミノ、好ましくはジ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、任意選択でハロゲン化され、かつ／または任意選択で（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表す。
・Ｒは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルで任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルチオ、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニル、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、任意選択で１つまたは複数の基Ｇおよび／または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシカルボニルで置換された５から７員へテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルカルボニルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレンジオキシ、任意選択でオキソで置換された（Ｃ３〜Ｃ５）アルキレン、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、任意選択でハロゲン化された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルカルボニル、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールが任意選択でハロゲン化された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノでシクロアルキル自体が置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
「アルキレン」という用語は、飽和炭化物の２つの異なる炭素原子上の２つの水素原子の除去によって生じる、１から６個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子、より好ましくは１から２個の炭素原子を含む、線状または分枝状の２価炭化水素ベース基を意味する。基−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−は、特に好ましいアルキレン基となる。
「アルケニレン」という用語は、１つまたは複数の２重結合を含む不飽和炭化物の２つの異なる炭素原子上の２つの水素原子の除去により生じる、２から６個の炭素原子、好ましくは２から４個の炭素原子、より好ましくは２または３個の炭素原子を含む、線状または分枝状の２価炭化水素ベース基を意味する。
【００３８】
アルケニレンの例は、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である。
「任意選択でハロゲン化されたアルキル」、および「任意選択でハロゲン化されたアルコキシ」という用語は、それぞれ１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル、またはアルコキシを意味する。
【００３９】
好ましいハロアルキル基は、トリフルオロメチル基であり、好ましいハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシである。
【００４０】
有利には、好ましい化合物は、置換基Ｘ、Ｔ、Ａ、Ｇ、およびＲの１、２、３、４、または５個が上述の好ましい意味の１つを持つ、式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
Ｙに関して、好ましい意味は特に以下のとおりである。
【００４２】
ａ）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
ｂ）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
ｃ）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、
ｄ）任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換されたクマリニル、
ｅ）以下の基であって、
【００４３】
【化２５】
2004521866.tif 000006
【００４４】
式中、ｊおよびｋは独立して０から４の整数を表し、
ＭはＮまたはＣを表し、
ＰはＳＯ２またはＯを表し、
Ｇは上に定義されたとおりである基、
ｆ）以下の基であって、
【００４５】
【化２６】
2004521866.tif 000007
【００４６】
任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された基、
ｇ）以下の基であって、
【００４７】
【化２７】
2004521866.tif 000008
【００４８】
式中、ｒは０から６の整数であり、
・Ｚ’は水素原子、または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、
・Ａｒ’０は任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表す基、
ｈ）基−ａｌｋｓ−Ｗ’−Ｃｙ’であって、式中、
・ａｌｋｓは任意選択で（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで置換され、それ自体が任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレンを表し、
・Ｗ’はＯ、Ｓ、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−を表し、
・Ｃｙ’は任意選択で（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび／またはアミノで置換された（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された５から７員へテロアリール、または、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇおよび／またはオキソ基で置換された飽和５から７員複素環を表す基、
ｉ）ａｌｋｓ’が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、ｑが１から５の整数を表し、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された基−（ａｌｋｓ’−ＮＨ−ＣＯ）ｑ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｊ）任意選択で基−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された基（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、それ自体が任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された５から７員へテロアリール基、および／または−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルで置換された（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
ｋ）−（ａｌｋ”）ｐ−Ａｒ’であって、式中、
・ｐは整数０または１を表し、
ａｌｋ”は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレンを表し、
・Ａｒ’は任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇおよび／またはオキソで置換され、任意選択で（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールに縮合し、前記アリール核が任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを表し、
・あるいは、Ａｒ’はＯ、Ｎ、およびＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含む単環、２環、または３環核を有し、前記へテロ原子Ｎ、およびＳが任意選択で酸化形態であり、前記単環、２環、または３環核のそれぞれの環が５から７員であり、環が任意選択で部分的または全体的に水素化された基−ＮＫ−Ａ−（ａｌｋ”）ｐ−に直接結合していないヘテロアリールを表し、前記へテロアリールが任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｒおよび／または適切である場合にはオキソ基で置換されており、ヘテロアリールがさらに上に定義された単環、２環、および３環核のメソメリー形態を示すことが理解され、
・あるいは、Ａｒ’は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、任意選択で１つまたは複数のオキソ基および／または上に定義された基Ｇで置換され、窒素原子がさらに場合によって任意選択で（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換され、そのアリール部分が任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された５から７員飽和または不飽和複素環を表し、前記複素環が任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール核に任意選択で縮合しており、
・あるいは、Ａｒ’は、任意選択で下に定義される１つまたは複数の基Ｒで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、またはｐが０以外であるとき、アリールは任意選択で（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていて、この際シクロアルキルはそれ自体アリールが任意選択でハロゲン化された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノで置換される。
【００４９】
単環、２環、３環核を伴うヘテロアリールのメソメリー形態の例は、特に以下のとおりであり、
【００５０】
【化２８】
2004521866.tif 000009
【００５１】
式中、Ａは５から７員環を表し、ｓｐ２炭素原子はそれぞれＮで置換されていてよく、ｓｐ３炭素原子はそれぞれＯ、Ｓ、またはＮＨで置換されていてよく、あるいは置換窒素原子であってよい。
【００５２】
Ｙがこれらの好ましい意味の１つを持つとき、ＡはＣＯを表すことが特に望ましい。
【００５３】
同様に、Ｇ、およびＲは、以下のように定義されることが望ましい。
【００５４】
Ｇは、ハロゲン、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、またはシアノを表し、
Ｒがハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルで任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルチオ、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニル、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、任意選択で１つまたは複数の基Ｇおよび／または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシカルボニルで置換された５から７員へテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルカルボニルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレンジオキシ、任意選択でオキソで置換された（Ｃ３〜Ｃ５）アルキレン、アリールが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される。
上に定義した基Ｙ＝ｈ）の好ましい例は、より具体的には以下のとおりである。
【００５５】
ｈ−１）基−ａｌｋｓ−Ｈｅ−Ｃｙ’であって、ａｌｋｓは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、ＨｅはＯ、またはＳを表し、Ｃｙ’は任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたヘテロアリール、または（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルを表す。
【００５６】
たとえば、基−ａｌｋｓ−Ｈｅ−Ｃｙ’は以下を表す。
・基−ａｌｋｓ−Ｏ−Ｃｙ’であって、ａｌｋｓは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、Ｃｙ’は任意選択でシアノ、ニトロ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されたフェニルを表す。
・基−ａｌｋｓ−Ｓ−Ｃｙ’であって、ａｌｋｓは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、Ｃｙ’は任意選択でシアノで置換されたフェニル、任意選択でニトロ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されたピリジル、あるいは（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルを表す。
【００５７】
ｈ−２）基−ａｌｋｓ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃｙ’であって、ａｌｋｓは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレンを表し、Ｃｙ’は任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたヘテロアリールを表す。
【００５８】
たとえば、ａｌｋｓがアルキレンを表し、Ｃｙ’が任意選択でハロゲンで置換されたチエニルを表す−ａｌｋｓ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃｙ’である。
【００５９】
ｈ−３）基−ａｌｋｓ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃｙ’であって、ａｌｋｓは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、Ｃｙ’は（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された飽和へテロアリール、任意選択で１つまたは複数の基Ｇおよび／またはオキソで置換された飽和複素環、または任意選択でアミノおよび／または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。
【００６０】
好ましくは、この基において、ａｌｋｓは任意選択でアミノおよび／またはフェニルで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、Ｃｙ’は任意選択でハロゲンで置換されたフェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フリル、２−オキソピロリジニルを表す。
【００６１】
ｈ−４）基−ａｌｋｓ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃｙ’であって、ａｌｋｓは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、Ｃｙ’は任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェニルを表す。特に、ａｌｋｓは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、Ｃｙ’はフェニルを表す。
【００６２】
ｈ−５）基−ａｌｋｓ−ＣＯ−Ｃｙ’であって、ａｌｋｓは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレンを表し、Ｃｙ’は任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたヘテロアリールを表す。
【００６３】
好ましくは、ａｌｋｓは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、Ｃｙ’は任意選択で（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されたフェニルを表す。
【００６４】
ｈ−６）基−ａｌｋｓ−ＳＯ２−Ｃｙ’であって、ａｌｋｓは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、Ｃｙ’は任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表す。
【００６５】
好ましくは、ａｌｋｓは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、Ｃｙ’は任意選択でハロゲンで置換されたフェニルを表す。
【００６６】
上に定義したとおりＹ＝ｉ）であるとき、ｉ）は以下を表すことが好ましい。
【００６７】
ｉ−１）基−（ａｌｋｓ’−ＮＨ−ＣＯ）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであって、ａｌｋｓ’は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンを表し、ｐは２、または３を表す。
【００６８】
好ましくは、アルキレンはＣ１〜Ｃ３であり、アリールは任意選択でニトロで置換されたフェニルを表す。
【００６９】
上に定義したとおりＹ＝ｊ）であるとき、アルキルはＣ１〜Ｃ６であり、アリールはフェニルを表し、ヘテロアリールはチエニルを表し、アルケニルはＣ２〜Ｃ６を表し、フェニルは任意選択でニトロ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換され、チエニルは非置換であることが好ましい。
【００７０】
上に定義したとおりＹ＝ｋ）であり、ｐが０以外であるとき、ａｌｋ”は１から３個の炭素原子を含み、Ａｒ’は以下を表すことが好ましい。
・任意選択でオキソで置換され、任意選択でフェニル核に縮合し、それ自体が任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであって、その例は、任意選択でオキソおよび／または１つまたは複数の基Ｇで置換された上に定義した基Ａ１である。
・任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたチエニルなどの５から７員へテロアリール。
・任意選択で１つまたは複数の基Ｇ、および／またはアリールが任意選択でハロゲン化されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノでシクロアルキル自体が置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されたフェニル。好ましくは、この場合、アリールはフェニルを表す。
・Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１つまたは２つのヘテロ原子を含み、フェニル核に縮合した５から７員複素環基であって、前記基は、任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されている。好ましくは、ヘテロ原子はＯである。好ましくは、前記基は、式Ｂ９を有する。
【００７１】
上に定義したとおりＹ＝ｋ）であり、ｐが０であるとき、Ａｒ’は、有利には以下の意味の１つを有する。
・任意選択でフェニルに縮合し、任意選択で１つまたは複数のオキソ基および／または基Ｇで置換され、フェニル核自体が任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル。
・任意選択で１つまたは複数の基Ｒで置換されたフェニル（Ｒは、好ましくは、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、任意選択でハロゲン化されたアルキル、アルキルスルホニル、任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換された５から７員へテロアリール、たとえば任意選択で置換されたピラゾリルなど、アルキレンジオキシから選択される）。
・任意選択で１つまたは複数の基Ｒで置換された５から７員へテロアリール（Ｒは、好ましくは、フェニル自体が１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェニルスルホニルで任意選択で置換されたチオアルコキシ、任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェニルオキシ、任意選択でハロゲン化されたアルキル、ハロゲン、アルキルスルホニル、ＮＯ２、任意選択でハロゲン化されたアルコキシ、任意選択でアルコキシカルボニルおよび／または１つまたは複数の基Ｇで置換された５から７員へテロアリール、任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェニルチオから選択される）。好ましくは、ヘテロアリールはピリミジン、ピラゾール、ピリジン、オキサゾール、チアジアゾール、チエニル、ピロール、フリル、チアゾール、トリアゾール、またはイミダゾールを表す。
・任意選択でフェニル核に縮合し、その全体が任意選択で１つまたは複数の基Ｒおよび／またはオキソで置換され、Ｒが好ましくは、アルキルカルボニル、フェニルアルキル、フェニルが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェニルスルホニル、アルコキシから選択される、５から７員飽和および／または不飽和複素環。
【００７２】
この基がヘテロアリールであるとき、好ましくは、ピロリル、またはピペリジルである。この基が２環式であるとき、好ましくは、式Ｂ１またはＢ６を有し、ＰはＯを表す。
・単環それぞれが５から７員であり、その単環が任意選択で部分的に水素化された−ＮＸ−Ａ−に直接結合しておらず、前記基が任意選択で１つまたは複数の基Ｒおよび／またはオキソで置換されており、Ｒが好ましくは、ニトロ、アルキル、アルキルスルホニル、およびアルコキシから選択される２環式へテロアリール。
【００７３】
この基は、好ましくは式（置換されていてよいことが理解される）：ベンゾフリル、（テトラヒドロベンゾ）フリル、（ジヒドロベンゾ）チエニル、ピラゾロトリアジン、チアゾリジノピリミジン、ピラゾロピリミジンを有する。
【００７４】
式Ｉの化合物が、ＡがＳＯ２、−ＣＯ−ＮＲａ−、または−ＣＯ−ＮＲａ−ＳＯ２−を表すような化合物であるとき、Ｙの好ましい意味は以下のとおりである。
【００７５】
Ｙが任意選択で（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニルで置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、あるいは−（ａｌｋ”）ｑ−Ａｒ”を表し、
式中、
ｑは整数０または１であり、
ａｌｋ”は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、または（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレンを表し、
Ａｒ”は任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｒで置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを表し、
あるいはＡｒ”はＯ、Ｎ、およびＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含む単環、２環、または３環核を有し、ヘテロ原子ＮおよびＳが任意選択で酸化形態であり、前記単環、２環、または３環核のそれぞれが５から７員であるヘテロアリールを表し、前記へテロアリールが任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｒで置換されている。
【００７６】
このＹの好ましい定義において、ヘテロアリールは、好ましくは単環（たとえば、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはチアゾリル）、または２環（たとえば、ベンゾチエニル、キノリル、ベンズオキサジアゾリル、またはベンゾチアジアゾリル）である。
【００７７】
Ｙが好ましい意味の１つを持つとき、
・Ｒは、有利には、
ハロゲン、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルカルボニルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアミノ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルチオ、アリールが上に定義された１つまたは複数の基Ｇで任意選択で置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニル、上に定義された１つまたは複数の基Ｇで任意選択で置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含み、上に定義された１つまたは複数の基Ｇで任意選択で置換され、窒素および硫黄原子は任意選択で酸化形態である５から７員へテロアリールから選択され、
・Ｇは、有利には、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、およびシアノから選択され、
・Ｔは、有利には、
水素原子、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルチオ、または任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される。
【００７８】
ＡがＳＯ２を表す式Ｉの化合物の好ましいサブグループでは、
Ｙが、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
任意選択で１つまたは複数のハロゲン、ニトロ、シアノ、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、または任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェノキシで置換されたフェニル、
任意選択で１つまたは複数のジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されたナフチル、
フェニルが任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
任意選択で（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
フェニルが任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェニル−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、フリル、Ｎ−オキシピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびイソキサゾリルから選択された５から７員単環式へテロアリールであって、前記へテロアリールが任意選択で（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、フェニル−スルホニル、およびピリジルから選択された１つまたは複数の基で置換された５から７員単環式ヘテロアリール、
キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、および以下の式の基から選択された２環式へテロアリールであって、
【００７９】
【化２９】
2004521866.tif 000010
【００８０】
前記２環式へテロアリールが任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された２環式ヘテロアリール、
またはヘテロアリールが上に定義された５から７員単環式へテロアリールを表すヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、前記ヘテロアリールが任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換されたヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。
【００８１】
より詳細には、ＡがＳＯ２を表す場合、Ｙが任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたキノリル、任意選択で置換されたピリジル、任意選択で置換されたピリミジニルを表す。
【００８２】
式Ｉの化合物の他の好ましいサブグループは、
Ｘが、Ｈを表し、
Ａが、ＳＯ２を表し、
Ｙが、
ニトロ、ハロゲン、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択された１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択された１つまたは複数の基で任意選択で置換されたピリジルを表し、
Ｔが、水素原子、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシを表す化合物からなる。
【００８３】
式Ｉの化合物のなかで、Ａが−ＣＯ−ＮＲａ−、または−ＣＯ−ＮＲａ−ＳＯ２−であるとき、Ｙは１つまたは複数のハロゲン、ニトロ、シアノ、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、または上に定義された１つまたは複数の基Ｇで任意選択で置換されたフェノキシで任意選択で置換されたフェニルを表すことが好ましい。
【００８４】
式Ｉのすべての化合物に関して、Ｘは、Ｈ、または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表すことが好ましい。
【００８５】
とはいえ、Ｘが−Ａ−Ｙを表す場合、Ｙは好ましくは以下の意味の１つを表し、Ｙが任意選択で１つまたは複数のハロゲン、ニトロ、シアノ、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意選択でハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、または任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェノキシで置換されたフェニル、
イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、フリル、Ｎ−オキシピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびイソキサゾリルから選択された５から７員単環式へテロアリールであって、前記へテロアリールが任意選択で（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、フェニルスルホニル、およびピリジルから選択された１つまたは複数の基で置換された５から７員単環式ヘテロアリール、
キノリル、ベンゾチエニル、および以下から選択された基から選択された２環式へテロアリールであって、
【００８６】
【化３０】
2004521866.tif 000011
【００８７】
前記２環式へテロアリールが任意選択で上に定義された１つまたは複数の基Ｇで置換された２環式ヘテロアリールを表す。
【００８８】
式Ｉの化合物の別の好ましいサブグループは、ＡがＣＯを表し、Ｙがピリジル、任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェニル、あるいは任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたアルキルフェニルを表す化合物からなる。
【００８９】
特に活性な式Ｉの化合物のサブグループは、次式の化合物からなる。
【００９０】
【化３１】
2004521866.tif 000012
【００９１】
式中、
Ｙ１は任意選択でオキソおよび上に定義された基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換されたピリジル、任意選択でオキソおよび上に定義された基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換されたピリミジニル、および任意選択でオキソおよび上に定義された基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換されたベンジルから選択される。
【００９２】
特に活性な式Ｉの化合物の別のサブグループは、次式の化合物からなる。
【００９３】
【化３２】
2004521866.tif 000013
【００９４】
式中、
Ｙ２は任意選択でオキソおよび上に定義された基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換された３−ピリジル、任意選択でオキソおよび上に定義された基Ｒから選択された１つまたは複数の置換基で置換されたフェニル、Ｃｙ０が任意選択で１つまたは複数の基Ｇで置換されたフェニルを表す＞ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｙ０を表す。
【００９５】
式Ｉの化合物の他の好ましいサブグループは、
Ａ＝ＣＯ、およびＹ＝−（Ｏ）ｍ−（ａｌｋ”）ｎ−Ｒｃｙ（カルバメート）である化合物からなる。
【００９６】
Ｒｃｙは、好ましくは、フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、ピリジン、シンナミル、２−メチル−１−プロペン、硝酸塩、または任意選択でメチルで置換されたオキサゾリルで置換されたフェニルである。
【００９７】
本発明は、式Ｉの化合物だけでなく、それらの塩も対象とする。
【００９８】
式Ｉの化合物が酸官能基、たとえばカルボン酸官能基を含むとき、この官能基は、鉱物または有機塩基とともに塩を形成することができる。
【００９９】
有機塩基または鉱物塩基との塩の例として、金属、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属、および遷移金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、またはアルミニウムなど）、あるいはアンモニア、または第二級もしくは第三級アミンなどの塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンなど）、または塩基性アミノ酸、またはオサミン（メグルミンなど）、またはアミノアルコール（３−アミノブタノール、および２−アミノエタノールなど）と形成された塩を挙げることができる。
【０１００】
式Ｉの化合物が塩基性官能基、たとえば窒素原子を含むとき、この化合物は有機酸または鉱酸と塩を形成することができる。
【０１０１】
有機酸または鉱酸との塩は、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、二水素リン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【０１０２】
本発明はさらに、ピクリン酸、シュウ酸、あるいは光学活性酸、たとえば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、またはカンファースルホン酸など、式Ｉの化合物の適切な分離または結晶化を可能にする塩を包含する。しかしながら、塩の好ましいサブグループは、薬剤として許容される酸または塩基との式Ｉの化合物の塩からなる。
【０１０３】
式Ｉは、式Ｉの化合物のすべての型の幾何異性体、および立体異性体を含む。
【０１０４】
実施例に例示された化合物が好ましい。これらのなかで、より具体的には、実施例１、４、６、８５、８６、１００、２４３、および２５１が挙げられる。
【０１０５】
これらのなかで、挙げることのできる特に活性な化合物は、
・Ｎ−ニトロソ［フェニル］［４−（３−ピリジルスルホニルアミノ）フェニル］アミン
・Ｎ−ニトロソ［フェニル］［４−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル］アミン
・Ｎ−ニトロソ［４−メトキシフェニル］［４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）フェニル］アミン
・Ｎ−ニトロソ［４−メトキシフェニル］［４−｛（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ｝フェニル］アミン、および
・Ｎ−ニトロソ［４−メトキシフェニル］［４−｛（３−ニトロフェニル）カルボニルアミノ｝フェニル］アミンである。
【０１０６】
さらに、
ａ）Ｔ＝４−ＯＣＨ３、Ｘ＝−ＣＨ３、Ａ＝ＣＯ、およびＹ＝３−ピリジル
ｂ）Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝Ａ−Ｙ、Ａ＝ＣＯ、およびＹ＝２−チエニル
ｃ）Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝Ａ−Ｙ、Ａ＝ＳＯ２、およびＹ＝フェニル
ｄ）Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２、およびＹ＝フェニル
である式Ｉの化合物を挙げることができる。
【０１０７】
本発明の化合物は、
【０１０８】
【化３３】
2004521866.tif 000014
【０１０９】
式中、Ｔ、Ｘ、Ａ，およびＹは、式Ｉに関して上に定義したとおりである式ＩＩの対応する化合物を、適切なニトロソ化剤の作用によりニトロソ化することによって簡単に調製することができる。
【０１１０】
特に有利なニトロソ化剤の例は、アルカリ金属亜硝酸塩（特に亜硝酸ナトリウム、または亜硝酸カリウム）、または亜硝酸Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
挙げることのできる好ましいアルカリ金属亜硝酸塩は、亜硝酸ナトリウムである。
挙げることのできる好ましい亜硝酸アルキルは、亜硝酸エチルである。
【０１１１】
しかしながら、当分野の技術者は、ＡｇＯＮＯ、ＢＦ４ＮＯ、ＨＯＳＯ３ＮＯ、ｎＢｕＯＮＯ、およびｔＢｕＯＮＯなどの当分野で知られる任意のニトロソ化剤を用いることができる。
【０１１２】
必要とされるニトロソ化剤の量は、用いるニトロソ化剤の性質、および式ＩＩの基質の反応性によって決まる。その量は、少なくとも理論量である。一般に、ニトロソ化剤と式ＩＩの基質とのモル比は、１から３０当量の間、好ましくは１から２０当量の間である。
【０１１３】
ニトロソ化剤がアルカリ金属亜硝酸塩であるとき、当分野の技術者は、式ＩＩの基質に対して、わずか１から１０当量、好ましくは１から５当量、より好ましくは１から３当量の亜硝酸塩を用いるように、反応条件を容易に適応させることができる。
【０１１４】
ニトロソ化剤が亜硝酸アルキルであるとき、式ＩＩの基質の量に対して、１０から２５モル当量、好ましくは１５から２０モル当量の亜硝酸塩の存在下で工程を行うことが好ましい。
【０１１５】
溶媒および温度条件の選択は、特に、反応のために選択したニトロソ化剤の種類によって決まる。
【０１１６】
ニトロソ化剤が、ＡｇＯＮＯ、ｎＢｕＯＮＯ、またはｔＢｕＯＮＯであるとき、溶媒は、有利には、環式または非環式エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、またはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、脂肪族または芳香族ハロゲン化炭化水素（クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼンなど）から選択される。好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、またはクロロホルムである。
【０１１７】
反応温度は、ＡｇＯＮＯ、ｎＢｕＯＮＯ、およびｔＢｕＯＮＯの場合、一般に１５から７０℃の間、より好ましくは１７から６０℃の間に維持される。
【０１１８】
より具体的には、ＡｇＯＮＯ、およびｎＢｕＯＮＯの場合、工程は１５から３０℃の間、たとえば１８から２５℃の間の温度で、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテル中で行われる。
【０１１９】
ｔＢｕＯＮＯの場合、工程は４０から６５℃の間、たとえば５０から６０℃の間の温度で、クロロホルム中で行われる。
【０１２０】
ニトロソ化剤がＡｇＯＮＯであるとき、反応媒質に塩化チオニルを添加することが望ましい。
【０１２１】
ニトロソ化剤がＨＯＳＯ３ＮＯであるとき、反応は、好ましくは反応温度−１０℃から３０℃の間、より好ましくは−５℃から２５℃の間で、酢酸ナトリウムなどの低級（Ｃ１〜Ｃ５）カルボン酸のアルカリ金属塩中で行われる。
【０１２２】
ニトロソ化剤がＢＦ４ＮＯであるとき、適切な溶媒は、アセトニトリル、またはイソブチロニトリルなどのニトリルである。反応媒質にピリジン、またはＮ−ジメチルアミノピリジンを添加し、反応温度を−３０℃から１０℃の間、好ましくは−２５℃から５℃の間に維持することが望ましい。
【０１２３】
ニトロソ化剤がアルカリ金属亜硝酸塩であるとき、ニトロソ化反応は、好ましくは強い極性プロトン媒質中で行われる。有利には、反応媒質は、水、およびブレンステッドまたはルイス酸を含有する。
【０１２４】
適切な酸は、ハロゲン化水素酸（ＨＣｌなど）、硫酸、Ａｌ２（ＳＯ４）３、および酢酸、ならびにそれらの混合物である。
【０１２５】
本発明の特定の一実施形態によれば、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノール型の脂肪族アルコール（メタノール、ブタノールなど）を添加することができる。
【０１２６】
したがって、選択することのできる適切な反応媒質は、以下の系の１つである。
・メタノール、水、塩酸、および硫酸の混合物
・水、および硫酸の混合物
・水、および酢酸の混合物
・水、ブタノール、および塩酸の混合物
・水、およびＡｌ２（ＳＯ４）３の混合物、または
・水、および塩酸の混合物。
【０１２７】
有利には、式ＩＩの基質とのアルカリ金属亜硝酸塩の反応は、酢酸と水との混合物中で行われ、酢酸と水の比は８０：２０から２０：８０の間、好ましくは６０：４０から４０：６０の間であり、たとえば５０：５０の混合物である。好ましい一実施形態によれば、あらかじめ水に溶解したアルカリ金属亜硝酸塩を、式ＩＩの基質の酢酸溶液に１滴ずつ添加する。
【０１２８】
式ＩＩの基質とのアルカリ金属亜硝酸塩の反応は、存在する化学種の反応性によって決まる温度で行われ、この温度は一般に、−１０℃から５０度の間、好ましくは−５℃から２５℃の間の範囲である。
【０１２９】
ニトロソ化反応が酢酸と水との混合物中で行われるとき、１５℃から２５℃の間の温度が特に適している。
【０１３０】
式ＩＩの基質との亜硝酸アルキルとの反応は、好ましくは、極性非プロトン溶媒中、Ｃ１〜Ｃ４アルカノールの存在下で行われる。
【０１３１】
挙げることのできる適切なアルカノールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびｔ−ブタノールであり、エタノールが特に好ましい。
【０１３２】
好ましい極性溶媒は、ハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼンなど、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、またはジエチレングリコールジメチルエーテルなど、ニトリル、たとえばアセトニトリル、またはイソブチロニトリルなど、アミド、たとえばホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、またはヘキサメチルホスホルアミドなど、および任意の割合のこれらの溶媒の混合物である。
【０１３３】
有利には、ニトロソ化反応（亜硝酸アルキルをニトロソ化剤として用いるとき）は、脂肪族ハロゲン化炭化水素およびニトリルをベースとする混合物中、たとえば９０：１０から５０：５０、好ましくは９０：１０から７０：３０のクロロホルムおよびアセトニトリルの混合物中、エタノールの存在下で行われる。
【０１３４】
反応媒質に混合する必要のあるアルカノールの量は、本発明によれば重要でない。一般に、反応媒質の５重量％から５０重量％、好ましくは５重量％から２５重量％である。
【０１３５】
ニトロソ化剤が亜硝酸アルキルであるとき、反応温度は一般に、−２０℃から２０℃の間、好ましくは−１０℃から１０℃の間、たとえば０℃から５℃の間に維持される。
【０１３６】
本発明の好ましい一実施形態によれば、硝酸アルキルのアルカノール溶液を、選択された極性溶媒にあらかじめ溶解した式ＩＩの基質に１滴ずつ添加する。
【０１３７】
変形形態として、この反応は、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族カルボン酸（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯＯＨ）、対応する酸無水物、および対応するアルカリ金属カルボン酸塩の混合物からなる強い極性媒質中、Ｐ２Ｏ５の存在下で行われる。例として、酢酸、無水酢酸、酢酸カリウム、およびＰ２Ｏ５からなる反応媒質を選択することができる。この場合、反応温度は、有利には、１０℃から１００℃の間、好ましくは１５℃と８５℃との間に維持される。
【０１３８】
式ＩＩの化合物は、以下の工程の１つを実行することによって調製できる。
Ａ．ＡがＣＯを表し、ＸがＨ、またはアルキルである式ＩＩの化合物の調製
変形例Ａ１
スキーム１は、式ＩＩの化合物を合成するために特に好ましい一経路を例示する。
【０１３９】
【化３４】
2004521866.tif 000015
【０１４０】
このスキームにおいて、ＴおよびＹは式ＩＩの定義のとおりであり、ＸはＨ、または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、Ｐはアミン官能基の保護基を表し、ＺはＯＨ、または下に定義するカルボン酸活性化基の残基を表す。
【０１４１】
アミノ官能基を保護するのに適した基は、Ｒ−ＣＯ型のアシル基（式中、Ｒは、水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル基であって、Ｒは、任意選択で、アルキル、アルコキシ、またはハロゲンで置換されている）、式−ＣＯ−ＮＡ２Ｂ２の尿素を形成する基、または式−ＣＯ−ＯＡ２のウレタンを形成する基（式中、Ａ２およびＢ２は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルであって、任意選択でアルキル、アルコキシ、またはハロゲンで置換されており、あるいはＡ２およびＢ２は、それらを有する窒素原子とともに、任意選択でアルキル、アルコキシ、またはハロゲンで置換された、単環、または多環式、好ましくは単環、または２環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を形成する）、式−ＣＳ−ＮＡ２Ｂ２のチオウレタンを形成する基（式中、Ａ２およびＢ２は、上で定義したとおりである）、式ＩＩＩおよびＩＶの
【０１４２】
【化３５】
2004521866.tif 000016
【０１４３】
が、以下の基を表すジアシル基であって、
【０１４４】
【化３６】
2004521866.tif 000017
【０１４５】
式中、Ａ１およびＢ１は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルであって、任意選択でアルキル、アルコキシ、またはハロゲンで置換されており、あるいはＡ１およびＢ１は、Ｎ、および２つのカルボニル基とともに、任意選択でアルキル、アルコキシ、またはハロゲンで置換された、単環、または多環式、好ましくは単環、または２環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を形成し、たとえばフタルイミドなどであり、テトラヒドロピラニル基、よりまれには、アルキル、アルケニル（アリル、またはイソプロペニル）、アリールアルキル、たとえばトリチル、またはベンジルなど、およびベンジリデン型の基である。
【０１４６】
挙げることのできるアミノ基の保護基の例は、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、フェニルアセチル基、チエニルアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ベンジリデン基、ｐ−ニトロベンジリデン基、ｍ−ニトロベンジリデン基、３，４−メチレン−ジオキシベンジリデン基、およびｍ−クロロベンジリデン基である。
【０１４７】
特に好ましい保護基は、特に（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、たとえばｔ−ブトキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルなどである。
【０１４８】
式ＩＶの対応する化合物における保護基Ｐの除去から式ＩＩの化合物が生じる。保護基Ｐの除去は、通常の方法で行われる。適切な方法は、特にＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ発行、１９９１、ならびにＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ  Ｐ．Ｊ、１９９４、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇに記載されている。
【０１４９】
式ＩＶの化合物は、式ＩＩＩの対応するアミンを、Ｙ−ＣＯ−Ｚがカルボン酸（この場合Ｚは−ＯＨを表す）、またはその活性化形態であるＹ−ＣＯ−Ｚと反応させることによって簡単に調製される。
【０１５０】
Ｙ−ＣＯ−Ｚが活性化形態のカルボン酸を表すとき、好ましい活性化基は、当分野でよく知られているものであり、たとえば、塩素、臭素、アジ化合物、イミダゾリド、ｐ−ニトロフェノキシ、１−ベンゾトリアゾール、Ｎ−Ｏ−スクシンイミド、アシルオキシ、より具体的には、ピバロイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−カルボニルオキシ、たとえばＣ２Ｈ５Ｏ−ＣＯ−Ｏ−など、およびジアルキルまたはジシクロアルキル−Ｏ−ウレイドなどである。
【０１５１】
Ｙ−ＣＯ−ＺにおいてＺ＝ＯＨであるとき、Ｙ−ＣＯ−Ｚの化合物ＩＩＩとの反応は、カルボジイミドなどのカップリング剤の存在下、任意選択でジアルキルまたはジシクロアルキル−Ｏ−ウレイドの中間体形成を伴うヒドロキシベンゾトリアゾールまたはヒドロキシスクシンイミドなどの活性化剤の存在下で行われる。代表的なカップリング剤は、ジシクロヘキシルカルボジミイドおよびジイソプロピルカルボジイミド、水性媒質に可溶なカルボジイミド、または塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニルである。
【０１５２】
特に有利な一実施形態によれば、Ｙ−ＣＯ−Ｚは、Ｙ−ＣＯ−ＯＨ、またはＹ−ＣＯ−ｈａｌを表し、式中、ｈａｌはハロゲンであり、より具体的には塩素原子である。
【０１５３】
Ｙ−ＣＯ−ＺがＹ−ＣＯ−ｈａｌを表すとき、工程は、無機または有機塩基、たとえば、水酸化物（アンモニウム、または水酸化アルカリ金属など）、炭酸塩（アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩など）、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属アミド、アンモニア、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、またはＮ−メチルモルホリンなどの存在下で行うことが望ましい。
【０１５４】
用いることのできる他の適切な塩基は、樹脂支持塩基である。この型の塩基は市販され入手可能である。
【０１５５】
挙げることができるのは、たとえば、Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）−アミノメチルポリスチレン、およびモルホリノメチルポリスチレン樹脂である。
【０１５６】
塩基と式ＩＩＩの化合物とのモル比は、一般に１から１０当量の間、好ましくは１から５当量の間である。しかしながら、この反応は、反応の正しい進行をそこねることなく、大過剰の塩基の存在下で行うことができる。
【０１５７】
この反応は、好ましくは溶媒中で行われる。
【０１５８】
場合によって、塩基は溶媒として作用することができる。これは、たとえばピリジンの場合である。
【０１５９】
変形例として、極性非プロトン溶媒を選択することが有利であり、そして塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどのようなたとえばハロゲン化炭化水素、特にジクロロエタンが好ましい。
【０１６０】
式ＩＩＩの化合物、およびＹ−ＣＯ−ｈａｌは、好ましくは、理論量で互いに反応させる。しかしながら、過剰の酸ハロゲン化物を用いることができる。したがって、Ｙ−ＣＯ−ｈａｌと化合物ＩＩＩとのモル比は一般に、１から２の間、好ましくは１から１．５の間である。
【０１６１】
Ｙ−ＣＯ−ｈａｌの化合物ＩＩＩとの反応の間、温度は、一般に−２０℃から２０℃の間、好ましくは−１０℃から１０℃の間、たとえば０℃から５℃の間に維持される。
【０１６２】
Ｙ−ＣＯ−ＺがＹ−ＣＯ−ＯＨを表すとき、化合物ＩＩＩに対して１から２モル当量、好ましくは１から１．５モル当量の割合で、カップリング剤として塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニルを用い、同時にハロゲン化炭化水素などの極性非プロトン溶媒中で行うことが特に有利である。
【０１６３】
この実施形態によれば（Ｙ−ＣＯＺ＝Ｙ−ＣＯ−ＯＨ）、脂肪族ハロゲン化炭化水素が溶媒として好ましく、ジクロロメタンが特に適しており、かつ反応媒質中に塩基が存在することが望ましい。有利には、塩基は上に定義したものから選択される。好ましくは、Ｙ−ＣＯ−ＯＨと化合物ＩＩＩとのモル比は、１から２の間、好ましくは１から１．５の間であり、反応温度は、−２０℃から２０℃の間、より好ましくは−１０℃から１０℃の間、たとえば０℃から５℃の間に維持される。
【０１６４】
以下のスキーム２は、化合物ＩＩＩを合成する方法をより具体的に例示する。
【０１６５】
【化３７】
2004521866.tif 000018
【０１６６】
このスキームにおいて、ＴおよびＰは、式ＩＩＩに関して上に定義したとおりである。
【０１６７】
第１のステップにおいて、Ｔが化合物ＩＩＩに関して定義したとおりである式Ｖ−１の適切なアニリンを、トルエンなどの芳香族炭化水素を溶媒として用いてギ酸と反応させ、アミドＶＩ−１を得る。このアミドを、溶媒としてアミドおよび芳香族炭化水素の混合物中（たとえば、トルエンおよびジメチルホルムアミドの混合物）、ナトリウムの存在下、１００℃から２００℃の間の温度で、塩基（たとえば、水酸化ナトリウム）の存在下、塩化ｐ−ニトロフェニルと反応させ、ジフェニルアミンＶＩＩを得る。アミンＶＩＩのアミノ基を保護した後、結果として生じた式ＶＩＩＩの保護アミンを、ニトロ官能基をアミノ官能基に変換するために、還元剤の作用に供し、式ＩＸの化合物を得る。この還元は、たとえば、木炭上パラジウムの存在下、接触水素添加によって行う。
【０１６８】
これらの反応は有機化学の通常の反応であり、当分野の技術者はこれらの反応の正確な反応条件を容易に決定するであろう。
【０１６９】
式ＶＩＩの化合物は、以下の反応スキームに従って、適切なジヒドロキシボラン（下の化合物Ｖ−２）を、適切なアニリン（下の化合物ＶＩ−２）と反応させることによって調製できる。
【０１７０】
【化３８】
2004521866.tif 000019
【０１７１】
適切な反応条件は、
・溶媒として、塩化メチレン、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、またはクロロホルム、およびそれらの混合物（好ましくは、塩化メチレン）などの脂肪族または芳香族ハロゲン化炭化水素の使用
・反応媒質中の塩基の存在、より具体的にはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、または４−ジメチルアミノピリジン（好ましくは、トリエチルアミン）の存在
・反応媒質中の二酢酸銅（Ｃｕ（ＯＡｃ）２）の存在
・１０℃から６０℃の間、好ましくは１５℃から５０℃の間の温度
である。
変形例Ａ２
この第２の変形例は、ＡがＣＯを表し、Ｘがメチルを表す式ＩＩの化合物の調製を可能にする。
【０１７２】
この合成ステップをスキーム３に例示する。
【０１７３】
【化３９】
2004521866.tif 000020
【０１７４】
このスキーム３において、ＴおよびＰは式ＩＩＩに関して上に定義したとおりであり、Ｙは式Ｉに関して上に定義したとおりである。
【０１７５】
第１のステップにおいて、式ＩＸの適切なアミンをギ酸で処理して、式Ｘのアミドを形成する。
【０１７６】
ギ酸、およびアミンＩＸは、理論量で互いに反応する。好ましくは、ギ酸とアミンＩＸとのモル比は、１から１．５の間、より好ましくは１から１．３の間である。
【０１７７】
この反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼンなどの任意選択でハロゲン化された芳香族炭化水素などの極性非プロトン溶媒中で行うことができる。第１段階において、反応媒質を、５から４８時間、たとえば１０から２４時間、１０℃から４０℃の間、好ましくは２０℃から３０℃の間の温度に維持する。次に、水が除去されるように、この混合物を８０℃から１５０℃の間、好ましくは９０℃から１２０℃の間に加熱し、予期された式Ｘの化合物を生じる。
【０１７８】
次のステップにおいて、形成されたアミドＸを、適切な還元剤の作用によって、式ＩＩＩのアミンに還元する。適切な還元剤の例は、ボラン、トリクロロシラン、硫化ジメチル／ボラン（ＳＭｅ２、ＢＨ３）、および系ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ／ＮａＢＨ４である。好ましい一実施形態によれば、過剰の硫化ジメチル／ボランを用いる。したがって、硫化ジメチル／ボランとアミドＸとのモル比は、好ましくは１．５から５当量の間、より好ましくは２から４当量の間、たとえば２から３当量の間に維持される。
【０１７９】
還元は、有利には、極性非プロトン溶媒中で、より具体的には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、またはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル中で行われる。ジメトキシエタンが好ましい溶媒である。反応媒質は還元中、好ましくは、４０℃から１００℃の間、好ましくは５０℃から８０℃の間に維持される。反応後、反応媒質を通常の方法で処理する。
【０１８０】
反応媒質を通常の方法で−１０℃から１０℃の間に冷却し、次いで媒質に水を添加、その後、形成された式ＩＩＩのアミンを単離する。
【０１８１】
式ＩＩＩの化合物の式ＩＩの化合物への変換は、式Ｙ−ＣＯ−Ｚを適切なカルボン酸、またはその活性化誘導体と反応させ、続いて生じたジフェニルアミンのアミノ官能基を脱保護して、スキーム１の工程を行うことによって実行する。
Ｂ．ＡがＣＯを表し、Ｘが−Ａ−Ｙを表す式ＩＩの化合物の調製
これらの化合物は、スキーム４に例示した反応スキームに従って調製することができる。
【０１８２】
【化４０】
2004521866.tif 000021
【０１８３】
このスキームにおいて、ＹおよびＴは式ＩＩに関して上に定義したとおりであり、Ｐは式ＩＩＩに関して上に定義したとおりである。
【０１８４】
Ｙが式ＩＩで定義したとおりであり、ｈａｌがハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表す式Ｙ−ＣＯ−ｈａｌの酸ハロゲン化物との化合物ＩＸの反応は、Ｚがｈａｌを表すとき（スキーム１）の化合物ＩＩＩのＹ−ＣＯ−Ｚとの反応に用いたのと類似の条件下で、通常の方法で行うことができ、ただし式ＩＸの化合物の当量当たり、少なくとも２当量のＹ−ＣＯ−ｈａｌの存在下で工程を行う必要がある。
【０１８５】
通例、Ｙ−ＣＯ−ｈａｌと化合物ＩＸとのモル比は、２から１０の間、たとえば２から５の間、より好ましくは２から４の間である。
【０１８６】
本発明の特定の好ましい一実施形態によれば、溶媒に溶解した試薬Ｙ−ＣＯ−ｈａｌを、反応媒質に約１モル当量ずつ添加する。Ｙ−ＣＯ−ｈａｌの各添加において、塩基の同時添加を行う。各添加において、塩基と試薬Ｙ−ＣＯ−ｈａｌとのモル比は、１．５から１０の間、好ましくは１．５から３の間に維持される。全体では、反応に用いられるアミンの量は、Ｙ−ＣＯ−ｈａｌのモル当たり、１．５から１０当量の間、好ましくは１．５から３当量の間である。
【０１８７】
好ましい操作条件は、塩基としてトリエチルアミンを使用、溶媒としてジクロロメタンを使用し、試薬の添加中、温度は１０℃から５０℃の間、好ましくは２０℃から３０℃の間であり、試薬の添加後、３０分から１５時間（たとえば１時間から５時間）、温度は３０℃から８０℃、好ましくは３０℃から５０℃である。
【０１８８】
次いで、アミノ官能基から保護基Ｐを除去するために、化合物ＸＩを脱保護反応に供する。この反応は、通常の方法で行う。
Ｃ．ＡがＳＯ２を表し、ＸがＨまたはアルキルを表す式ＩＩの化合物の調製
スキーム５は、これらの化合物を調製するための一経路を例示する。
【０１８９】
式ＩＩＩの適切なアミンを、Ｙが式ＩＩに定義したとおりであり、ｈａｌがハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表す式Ｙ−ＳＯ２−ｈａｌのハロゲン化スルホニルと反応させる。ハロゲン化スルホニルと式ＸＩの化合物とのモル比は、選択的に１から２の間であり、好ましくは１から１．５の間である。
【０１９０】
【化４１】
2004521866.tif 000022
【０１９１】
このスキームにおいて、ＴおよびＰは式ＩＩＩに関して上に定義したとおりであり、Ｙは式Ｉに関して定義したとおりであり、Ｘは、Ｈ、または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。
【０１９２】
この反応は、好ましくは、化合物ＩＩＩのＹ−ＣＯ−Ｚとの反応の場合において（スキーム１）上に定義したとおり塩基の存在下、−１０℃から１０℃の間、たとえば−５℃から５℃の間で行う。
【０１９３】
好ましい塩基は、ピリジン、およびトリエチルアミンである。有利には、塩基とＹ−ＳＯ２−ｈａｌとのモル比は、１．５から１０の間、好ましくは１．５から５の間、より好ましくは１．５から３の間である。
【０１９４】
変形例として、この塩基は溶媒として作用することができ、その場合、反応媒質中に非常に大過剰に存在する。
【０１９５】
溶媒として適切な塩基の一例はピリジンである。
【０１９６】
ＩＩＩのＹ−ＳＯ２−ｈａｌとの反応が、塩基とは異なる溶媒中で行われるとき、この溶媒は、好ましくは、脂肪族または芳香族ハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、またはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、ニトリル（アセトニトリル、またはイソブチロニトリルなど）、またはアミド（ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、またはヘキサメチルホスホルアミドなど）から選択された極性非プロトン溶媒である。
【０１９７】
反応温度は、有利には、−３０℃から５０℃の間、好ましくは−１０℃から１０℃の間に維持する。
【０１９８】
式ＸＩＩの化合物はこのように単離される。
【０１９９】
この化合物を、保護基Ｐを除去してアミノ官能基を脱保護するために、通常の方法で処理する。
Ｄ．ＡがＳＯ２を表し、Ｘが−Ａ−Ｙを表す式ＩＩの化合物の調製
これらの化合物は、スキーム６に示した反応スキームに従って簡単に調製される。
【０２００】
【化４２】
2004521866.tif 000023
【０２０１】
このスキームにおいて、ＴおよびＰは式ＩＩＩに関して上に定義したとおりであり、Ｙは式Ｉに関して上に定義したとおりである。
【０２０２】
式ＸＩＩＩの化合物を合成するために、少なくとも２当量の式Ｙ−ＳＯ２−ｈａｌのハロゲン化スルホニルを、式ＩＸの化合物と反応させる必要がある。好ましくは、Ｙ−ＳＯ２−ｈａｌと化合物ＩＸとのモル比は、２から１０の間、好ましくは２から５の間、たとえば２から４の間である。
【０２０３】
化合物ＩＸのＹ−ＳＯ２−ｈａｌとの反応は、塩基の存在下で行われ、用いることのできる塩基は、化合物ＩＩＩのＹ−ＳＯ２−ｈａｌとの反応（スキーム５）で推奨したものである。塩基とＹ−ＳＯ２−ｈａｌとのモル比は、好ましくは２から１０の間、より好ましくは２から５の間、たとえば３から４の間である。挙げることのできる好ましい塩基は、トリエチルアミンである。化合物ＩＸのＹ−ＳＯ２−ｈａｌとの反応は、溶媒として塩基、たとえばピリジンを用いて行うか、あるいは化合物ＩＩＩのＹ−ＳＯ２−ｈａｌとの反応（スキーム５）の場合に推奨した好ましい溶媒の１つ、より具体的には、ジクロロメタンなどの脂肪族ハロゲン化炭化水素中で行う。
【０２０４】
本発明の好ましい一実施形態によれば、Ｙ−ＳＯ２−ｈａｌ、および塩基を、溶媒中の化合物ＩＸの溶液に少しずつ添加する。各添加において、化合物ＩＸに対して１から１．５当量のＹ−ＳＯ２−ｈａｌ、および化合物ＩＸに対して１から１．５当量の塩基を添加する。
【０２０５】
化合物ＩＸのＹ−ＳＯ２−ｈａｌとの反応は、好ましくは１０℃から５０℃の間、より好ましくは２０℃から３０℃の間の温度で行う。
Ｅ．Ａが−ＣＯ−ＮＲａ−を表し、ＸがＨまたはアルキルを表す式ＩＩの化合物の調製
ＲａがＨを表す式ＩＩの化合物は、たとえばスキーム７に例示した工程を実行することによって調製される。
【０２０６】
【化４３】
2004521866.tif 000024
【０２０７】
このスキームにおいて、ＴおよびＰは式ＩＩＩに関して上に定義したとおりであり、Ｙは式Ｉに関して上に定義したとおりであり、ＸはＨ、または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、ａｌｋは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。
【０２０８】
第１のステップにおいて、式ＩＩＩの化合物を、式Ｙ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることによって、式ＸＩＶの化合物を調製する。この工程は、好ましくは溶媒中、式ＩＩＩの化合物に対して０．８から１．３当量のイソシアネートの存在下、１０℃から５０℃の間の温度で行う。
【０２０９】
本発明の好ましい一実施形態によれば、イソシアネートと化合物ＩＩＩとのモル比は、０．８から１の間であり、反応温度は、２０℃から３０℃の間である。
【０２１０】
好ましい溶媒は、脂肪族または芳香族ハロゲン化炭化水素型の極性非プロトン溶媒であり、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼンなどである。ジクロロメタンが明らかに好ましい。
【０２１１】
この反応の最後に、予期された式ＸＩＶの化合物が単離される。
【０２１２】
ＲａがＨを表す式ＩＩの化合物は、通常の方法で基Ｐを除去することによるアミノ官能基の脱保護によって、式ＸＩＶの化合物から容易に得られる。
【０２１３】
Ｒａがアルキルを表す式ＩＩの化合物は、基Ｐの除去によるアミノ官能基の脱保護によって、式ＸＶの化合物から同様に得られる。
【０２１４】
式ＸＶの化合物は、アミノ官能基をアルキル化することによって、たとえば塩基の存在下でのハロゲン化アルキルの作用によって、式ＸＩＶの対応する化合物から簡単に調製することができる。式ＸＩＶの化合物においてＸがＨを表すとき、ＸがＨを表す化合物ＸＶを調製するために、基−ＮＨ−Ｙのアミノ官能基のアルキル化を行う前に、フェニル核に直接結合したアミノ官能基をまず保護する必要がある。アルキル化の後、この保護官能基を通常に除去し、所望の化合物ＸＶを得る。
【０２１５】
脱保護の後、化合物ＸＶから、Ａが−ＣＯ−ＮＲａを表し、式中、Ｒａはアルキルを表し、ＸはＨ、またはアルキルである式ＩＩの化合物を得る。
Ｆ．Ａが−ＣＯ−ＮＲａ−ＳＯ２−を表し、ＸがＨまたはアルキルを表す式ＩＩの化合物の調製
【０２１６】
【化４４】
2004521866.tif 000025
【０２１７】
このスキームにおいて、ＴおよびＰは式ＩＩＩに関して上に定義したとおりであり、Ｙは式Ｉに関して上に定義したとおりであり、ＸはＨ、または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表し、ａｌｋは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルを表す。
【０２１８】
第１のステップにおいて、式ＩＩＩの化合物を、式Ｙ−ＳＯ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのスルホニルイソシアネートと反応させる。この反応に推奨される反応条件は、一般に、化合物ＩＩＩのイソシアネートＹ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏとの反応（スキーム７）に関して上に記載したものである。
【０２１９】
溶媒は、好ましくは上に記載した脂肪族または芳香族ハロゲン化炭化水素であり、より具体的にはジクロロメタンである。
【０２２０】
有利には、式ＩＩＩの化合物に対して、１から１．３当量のスルホニルイソシアネートを用いる。
【０２２１】
トリエチルアミンなど、より一般的には上に記載したものの１種の塩基の存在下でこの工程を行うことが好ましい。
【０２２２】
このステップの最後に、化合物ＸＶＩを得る。
【０２２３】
化合物ＸＶＩのアミノ官能基の脱保護の後、Ｒａが水素原子を表す化合物ＩＩを単離する。
【０２２４】
変形例として、アミノ官能基の脱保護の前に、化合物ＸＶＩをアルキル化に供することができ、これにより式ＸＶＩＩの中間体化合物が生じる。
【０２２５】
化合物ＸＶＩにおいてＸがＨを表すとき、ＸがＨを表す化合物ＸＶＩＩを調製するために、アルキル化の前に、ジフェニルアミンＸＶＩのフェニル核に直接結合したアミノ官能基を一時的に保護する必要のある可能性がある。アルキル化の直後に、アミノ官能基を脱保護し、これにより所望の化合物ＸＶＩＩを得る。
【０２２６】
この化合物を脱保護反応に供して、Ａが−ＣＯ−ＮＲａ−ＳＯ２−を表し、式中、Ｒａはアルキルを表す式ＩＩの予期された化合物を得る。
Ｇ．Ａが−ＣＯ、−ＳＯ２、または−ＣＯ−ＮＲａ−を表し（好ましくは、−ＣＯ、または−ＳＯ２）、ＸがＨまたはアルキルを表す式ＩＩの化合物の調製
【０２２７】
【化４５】
2004521866.tif 000026
【０２２８】
上のスキームにおいて、Ｙ−ＳＯ２−ｈａｌはスキーム５で上に定義したとおりであり、Ｙ−ＣＯ−Ｚはスキーム１で上に定義したとおりであり、Ｙ−ＮＲａ−ＣＯ−Ｚ’において、ＹおよびＲａは式Ｉに関して上に定義したとおりであり、Ｚ’はＺ（スキーム５）に関して上に記載した意味の１つを有する。Ｒｅｓ−ＣＨＯは、ホルミル基官能化樹脂を示す。
【０２２９】
第１のステップにおいて、樹脂のホルミル基の還元的アミノ化反応を促進するのに適切な条件下で、化合物ＩＸを樹脂と反応させる。これらの条件は用いる樹脂の種類によって多様である。
【０２３０】
有利には、プロトン性酸、たとえば酢酸などの存在下、化合物ＩＸおよび樹脂の脂肪族炭化水素溶液を調製し、次いで水素化物、たとえばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどをこの混合物に添加する。
【０２３１】
第２のステップにおいて、生じた官能化樹脂を、通常の条件下、特にスキーム１に関して一般的に上で推奨した塩基の存在下で、Ｙ−ＣＯ−Ｚ、Ｙ−ＳＯ２−ｈａｌ、またはＹ−ＮＲａ−ＣＯ−Ｚ’と反応させる。
【０２３２】
ＺまたはＺ’がＯＨを表すとき、カップリング剤（スキーム１に関して上に記載した塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニルなど）の存在下でこの工程を行うことが望ましい。
【０２３３】
第３のステップにおいて、ジフェニルアミンの第二級アミンを保護し、樹脂を除去する。これは一般に、トリフルオロ酢酸などの強酸の作用によって行う。適切な条件は、用いる樹脂の性質、および分子に存在する保護基の型の両方によって決まる。
【０２３４】
用いることのできる樹脂の型として挙げられるのは、Ａｒｇｏｎａｕｔ社から販売されている樹脂Ａｒｇｏｐｏｒｅ  ＭＢ−ＣＨＯである。
【０２３５】
ステップ３の後、Ｘ＝Ｈである式ＩＩの化合物を単離し、この化合物は、通常の方法でジフェニルアミンの第二級アミン官能基を選択的に保護し、続いてアルキル化し、最後にアミン官能基を脱保護することによって、容易にＸ＝アルキルである化合物ＩＩに変換される。
【０２３６】
以下の式ＩＩであって
【０２３７】
【化４６】
2004521866.tif 000027
【０２３８】
式中、Ｔ、Ｘ、Ａ、およびＹは上記の式Ｉに定義したとおりである化合物のいくつかは新規である。これらは本発明の不可欠な部分となる。
【０２３９】
新規な化合物ＩＩの第１のサブグループは、
Ｔは−ＯＣＨ３を表し、ＡはＳＯ２を表し、ＸはＨを表し、Ｙは式１に関して上に定義したとおりであって、ただしＹは非置換フェニルを表さない化合物からなる。
【０２４０】
新規な化合物ＩＩの第２のサブグループは、
Ｔは−ＯＣＨ３を表し、ＸはＨを表し、ＡはＣＯを表し、Ｙは式Ｉに関して上に定義したとおりであって、ただしＹはメチル、フェニル、エチル、２−ハロエチル、エトキシ、２−メルカプトエチル、ビニル、１−メチルビニル、３−アミノ−３−カルボキシプロピル、モルホリニル、フェノキシ、およびベンジルオキシを表さない化合物からなる。
【０２４１】
新規な化合物ＩＩの第３のサブグループは、
Ｔは−ＣＦ３、またはアルキルチオ、たとえば−ＳＣＨ３を表し、ＸはＨを表し、ＡおよびＹは式Ｉに関して上に定義したとおりである化合物からなる。これらの化合物のなかで、ＡがＣＯ、またはＳＯ２を表す化合物が好ましい。
【０２４２】
式ＩＩの新規な化合物の第４のサブグループは、
Ｔは−ＯＣＨ３を表し、ＸはＨ、またはアルキル、たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、またはｔ−ブチルなどを表すが、好ましくはＨを表し、Ｙは、式Ｉに関して上に定義した１つまたは複数の基Ｒで任意選択で置換されたピリジルを表し、Ａは式Ｉに関して上に定義したとおりである化合物からなる。
好ましい置換基Ｒは、たとえば上に定義したものなどである。
これらの化合物のなかで、ＸがＨを表す化合物が好ましい。
【０２４３】
新規な化合物ＩＩの第５のサブグループは、ＴはＨを表し、Ｘは−Ａ−Ｙを表し、ＡはＣＯを表し、Ｙは式Ｉに関して上に定義した１つまたは複数の基Ｒで任意選択で置換されたフリルを表す化合物からなる。好ましい置換基Ｒは、たとえば上に定義したものなどである。
【０２４４】
新規な化合物ＩＩの第６のサブグループは、ＴはＨを表し、ＸはＨを表し、Ａは−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−を表し、Ｙは式Ｉに関して上に定義した１つまたは複数の基Ｒで任意選択で置換されたフェニルを表す化合物からなる。好ましい置換基Ｒは、たとえば上に定義したものなどである。
【０２４５】
新規な化合物ＩＩの第７のサブグループは、Ｔは水素原子を表し、ＡはＣＯを表し、ＸはＨを表し、Ｙはフェニル核上でアミノおよびニトロ基を除く１つまたは複数の基Ｒによって任意選択で置換されたベンジルを表し、あるいは、Ｙは任意選択で１つまたは複数の基Ｒで置換された、Ｃｙ１がヘテロアリールである（２−ピリジルを除く）−ＣＨ２−Ｃｙ１を表す化合物からなる。好ましくは、Ｒは式Ｉに関して一般に定義した基Ｇ、またはアルコキシカルボニル基である。Ｙの好ましい意味は、３−ピリジルメチル、および３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジルである。
【０２４６】
新規な化合物ＩＩの第８のサブグループは、Ｔは水素原子を表し、ＡはＣＯを表し、ＸはＨを表し、Ｙは、ニトロ、任意選択でハロゲン化されたアルキル（ＣＦ３など）から選択された１つまたは複数の基で置換されたフェニルを表す化合物からなる。
【０２４７】
新規な化合物ＩＩの第９のサブグループは、Ｔは水素原子を表し、ＡはＣＯを表し、ＸはＨを表し、Ｙは、イドリル（３−イドリルなど）またはピラジニル（２−ピラジニルなど）、１つまたは複数のオキソ基および／または上に定義した基Ｒで任意選択で置換されたインドリルおよびピラジニルを表す化合物からなる。
【０２４８】
新規な化合物ＩＩの第１０のサブグループは、Ｔは水素原子を表し、ＡはＳＯ２を表し、ＸはＨを表し、Ｙは、Ｃｙ０が任意選択で１つまたは複数の基Ｒで置換されたフェニルである基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｙ０、任意選択で１つまたは複数の基Ｒで置換されたベンジル、任意選択で１つまたは複数のオキソ基および／または上に定義した基Ｒで置換されたヘテロアリール（ベンゾピラン、およびクマリンを除く）、フッ素原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびシアノから選択された１つまたは複数の基で置換されたフェニルを表す化合物からなる。
【０２４９】
新規な化合物の第１１のグループは、以下の化合物からなる。
１）Ｔ＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２、Ｙ＝フェニル
２）Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝ＡＹ、Ａ＝ＣＯ、Ｙ＝シクロペンチル
３）Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝ＡＹ、Ａ＝ＳＯ２、Ｙ＝フェニル
４）Ｔ＝４−ＯＣＨ３、Ｘ＝ＣＨ３、Ａ＝ＣＯ、Ｙ＝３−ピリジル
５）Ｔ＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝２−メトキシフェニル
６）Ｔ＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝２，４−ジメトキシフェニル
７）Ｔ＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝２−ピリジル、または４−ピリジル、または２−フリル、または２，６−ジメトキシ−３−ピリジル、または３−ピリジルＮ−オキサイド
上に定義した式ＩＩの化合物の各サブグループに関して、ＲおよびＧの好ましい意味は、式Ｉの場合に上に挙げたものである。
【０２５０】
上記の式ＩＩの化合物は式Ｉの化合物の合成において中間体として用いることができるだけでなく、酸化フリーラジカル種の破壊活性の制限を可能にする抗酸化活性を有する。
【０２５１】
式ＩＩの化合物の抗酸化活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、たとえばヒトの低分子量リポタンパクの酸化を防ぐ式ＩＩの化合物の能力を評価することによって示される。
【０２５２】
実施される試験において、ヒト低分子量リポタンパクを、２４時間、３７℃で、銅イオンで酸化する。これらのリポタンパクによって生じたアポタンパク質Ｂは、酸化において蛍光となる（励起３６０ｎｍ、放出４６０ｎｍ）。式ＩＩの化合物の存在において、蛍光の減少が認められ、これは式ＩＩの化合物の抗酸化力を反映する。結果は、５０％抑制濃度（ＩＣ５０）の形で表す。式ＩＩのいくつかの化合物の場合において測定したＩＣ５０値を、以下の表Ａに示す。
【０２５３】
【表１】
2004521866.tif 000028
【０２５４】
【表２】
2004521866.tif 000029
【０２５５】
【表３】
2004521866.tif 000030
【０２５６】
【表４】
2004521866.tif 000031
【０２５７】
本発明の他の態様によれば、本発明は、少なくとも１種の、薬剤として許容される賦形剤と組合わせて、上に定義した少なくとも１種の式Ｉの化合物を含む薬剤組成物に関する。
【０２５８】
本発明の他の態様によれば、本発明は、少なくとも１種の、薬剤として許容される賦形剤と組合わせて、少なくとも１種の式ＩＩの化合物を含む薬剤組成物に関する。
【０２５９】
これらの化合物は、即時放出または制御放出の錠剤、ゲルカプセル剤、顆粒剤の形態で経口によって、注射可能な液剤の形態で静脈内に、付着性経皮デバイスの形態で経皮的に、あるいは液剤、クリーム、またはゲルの形態で局所的に投与することができる。
【０２６０】
経口投与のための固体組成物は、有効成分に、充填剤、および適切である場合には、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、または風味矯正剤を添加し、その混合物を錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、粉剤、またはカプセル剤に成形することによって調製される。
【０２６１】
充填剤の例には、ラクトース、コーンスターチ、スクロース、グルコース、ソルビトール、結晶性セルロース、および二酸化ケイ素が含まれ、結合剤の例には、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、アカシア、トラガカントゴム、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、およびペクチンが含まれる。潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、および硬化植物油が含まれる。着色剤は、医薬品に使用が許可されている任意の着色剤であってよい。風味矯正剤の例には、ココアパウダー、ハーブ形態のハッカ、芳香パウダー、油形態のハッカ、ボルネオール、およびシナモンパウダーが含まれる。当然ながら、錠剤、または顆粒剤は、砂糖、ゼラチンなどで適切に被覆することができる。
【０２６２】
有効成分として本発明の化合物を含有する注射可能な形態は、適切である場合には、前記化合物をｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁化剤、可溶化剤、安定剤、等張化剤、および／または保存剤と混合し、その混合物を通常の方法に従って静脈内、皮下、または筋肉内注射用の形態に変換することによって調製される。適切である場合には、得られた注射可能形態は通常の方法によって凍結乾燥される。
【０２６３】
懸濁化剤の例には、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アカシア、粉末トラガカントゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリエトキシ化モノラウリン酸ソルビタンが含まれる。
【０２６４】
可溶化剤の例には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシ化モノラウリン酸ソルビタン、およびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルが含まれる。
【０２６５】
さらに、安定剤には、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、およびエーテルが含まれ、保存剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、およびクロロクレゾールが含まれる。
【０２６６】
この状況において、本発明による物質は一般に、好ましくは、投与単位当たり約０．１から１００ｍｇの間、特に１から１０ｍｇの間の用量で投与される。日用量は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり約０．００１から１０ｍｇの間である。しかしながら、患者それぞれの特定の用量は、様々な要因、たとえば用いられる特定の化合物の有効性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間および経路、排出速度、併用薬剤、およびその治療を適用する特定の疾患の重篤度によって決まる。経口投与が好ましい。
【０２６７】
本発明の他の態様によれば、本発明は、一酸化窒素産生の欠如および／または酸化ストレス状態によって特徴づけられる病変を治療する医薬品を調製するための、上に定義した式Ｉの化合物の使用に関する。
【０２６８】
本発明の他の態様によれば、本発明は、
・アテローム硬化症関連虚血（脂質過酸化、アテローム斑の発生、進行、および破裂、血小板活性化）
・血管形成術後の再狭窄
・脈管手術後の狭窄
・糖尿病
・インスリン抵抗性
・糖尿病の網膜および腎臓微小血管合併症
・通常の要因によって説明されない糖尿病の心血管リスク
・男性勃起障害
・大脳低酸素症
・器官移植後の慢性拒絶
・関節性病変
の治療に用いることのできる医薬品を調製するための、上に定義した式Ｉの化合物の使用に関する。
【０２６９】
本発明の最後の一態様によれば、本発明は、フリーラジカルスカベンジャとして用いることのできる抗酸化医薬品を調製するための、式ＩＩの化合物の使用に関する。
【０２７０】
本発明を、続く実施例に照らして以下に例示する。
【０２７１】
以下に示す実施例において陽子スペクトルを記録するために用いたＮＭＲ装置の周波数は３００ＭＨｚである。
【０２７２】
化合物Ｉの実施例を、特に以下の表１から７に例示する。
【０２７３】
実施例１
式Ｉの化合物：Ｔ＝４−ＯＣＨ３、Ｘ＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ、Ｙ＝３−ピリジル
ステップａ
式ＩＶの化合物：Ｔ＝４−ＯＣＨ３、Ｐ＝Ｃ４Ｈ９ＯＣＯ−、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝３−ピリジル
塩化ニコチノイル塩酸塩５６．１ｇ（３１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン３．１５ｌ中の４−アミノ−４’−メトキシ−Ｎ−ブトキシカルボニルジフェニルアミン９９ｇ（３１５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン９５．６ｇ（９４５ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。
室温で３時間攪拌した後、トリエチルアミン３１．９ｇ（３１５ｍｍｏｌ）、および塩化ニコチノイル塩酸塩５６．１ｇ（３１５ｍｍｏｌ）を添加する。
室温で４２時間攪拌した後、反応媒質を氷冷水３ｌに導入し、ジクロロメタン（２×１ｌ）で抽出する。
有機相を水（３×５００ｍｌ）で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。
得られた油を、酢酸エチル／ヘプタン混合物（１：１）を用い、続いてジクロロメタン／メタノール（９８：２）を用い、シリコーンゲルのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、薄茶色のペースト状固体１３２．２ｇを得る（定量的収量）。
【０２７４】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（９Ｈ，ｓ）；３．７（３Ｈ，ｓ）；６．８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．０（４Ｈ，ｍ）；７．２５（１Ｈ，ｍ）；７．４（２Ｈ，ｍ）；８．０（１Ｈ，ｍ）；８．６（１Ｈ，ｍ）；８．８５（１Ｈ，ｓ）；８．９５（１Ｈ，ｓ）。
【０２７５】
ステップｂ
式ＩＩの化合物：Ｔ＝４−ＯＣＨ３、Ａ＝ＣＯ、Ｙ＝３−ピリジル、Ｘ＝Ｈ
ステップａ）で得た化合物１３２．２ｇ（３１５ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸９４５ｍｌの混合物を、室温で１６時間攪拌し、氷１．８ｋｇに注ぐ。氷を添加して温度を２０℃から２５℃の間に保ちながら、１０％ＮａＯＨ溶液３．５ｌをゆっくり添加することによって媒質を塩基性にする。
ジクロロメタン約１ｌを添加し、その後、形成された沈殿物を濾別、Ｅｔ２Ｏ（３×３００ｍｌ）で洗浄し、Ｐ２Ｏ５の存在下、真空乾燥する。
薄茶色の固体９６．８ｇを得る（収率＝９５．２％）。
【０２７６】
融点＝１９０〜１９２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７（３Ｈ，ｓ）；６．７５〜６．９（４Ｈ，ｍ）；７．０（２Ｈ，ｍ）；７．３５（３Ｈ，ｍ）；７．６５（１Ｈ，ｍ）；８．１（１Ｈ，ｍ）；８．６５（１Ｈ，ｍ）；９．０（１Ｈ，ｓ）。
【０２７７】
ステップｃ
式１の表題化合物
２０℃に維持しながら、水１１２５ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム２０．５ｇ（２９８ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸１１２５ｍｌ中のステップｂで得た化合物４７．９ｇ（１４９ｍｍｏｌ）の溶液に滴加する。
１時間攪拌した後、反応媒質を、ＮａＨＣＯ３１５００ｇ、水９ｌ、および氷２ｋｇの混合物に注ぐ。
形成された沈殿物を濾別し、室温で、Ｐ２Ｏ５の存在下、真空乾燥して、ピンク色の固体４５．６ｇを得る（収率＝８８％）。
【０２７８】
融点＝１４８〜１５０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８（３Ｈ，２ｓ）；６．９〜７．１（４Ｈ，ｍ）；７．３〜７．５（３Ｈ，ｍ）；７．６５〜７．８（２Ｈ，ｍ）；８．０〜８．２（２Ｈ，ｍ）；８．８（１Ｈ，ｍ）；９．０（１Ｈ，２ｓ）。
【０２７９】
実施例２
式ＩＩの化合物の調製：Ｔ＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ、Ｙ＝−Ｃ６Ｈ５、Ｘ＝Ｈ
塩化ベンゾイル０．３ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を、ピリジン２０ｍｌ中の４−アミノ−Ｎ−ブトキシカルボニルジフェニルアミン０．６ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。
反応媒質を３０分間還流する。
冷却後、氷、およびＨＣｌの混合物を添加する。
【０２８０】
形成された沈殿物を濾別し、スピンフィルタし、乾燥して、灰色の固体０．８ｇを得る（定量的収量）。
【０２８１】
融点＝１３０〜１３２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（９Ｈ，ｓ）；７．０〜７．３（７Ｈ，ｍ，ＣＦ３ＣＯＯＤと交換可能な１Ｈを含む）；７．３〜７．６（６Ｈ，ｍ）；７．７〜７．８５（２Ｈ，ｍ）。
【０２８２】
実施例３
式ＩＩの化合物の調製：Ｔ＝４−ＯＣＨ３、Ａ＝ＣＯ、Ｙ＝５−ピリミジニル、Ｘ＝Ｈ
５−ピリミジンカルボン酸塩酸塩０．５９２ｇ（４．８ｍｍｏｌ）、次いで塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニル１．２１ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を、０℃に維持したジクロロメタン１４５ｍｌ中の４−アミノ−４’−メトキシ−Ｎ−ブトキシカルボニルジフェニルアミン１．５ｇ（４．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン１．３３ｍｌ（９．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。
混合物を室温に戻し、２０時間攪拌、その後６時間還流する。
次いで、媒質を冷水に注入し、ジクロロメタンで抽出する。
飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いで水でｐＨ７になるまで洗浄した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後濃縮する。
得られた残留物を、ヘプタン／酢酸エチル混合物（１：１）、続いてジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）中、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、ベージュ色の固体１ｇを得る（収率＝５０％）。
【０２８３】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３（３Ｈ，ｓ）；３．７（３Ｈ，ｓ）；６．８５（２Ｈ，ｍ）；７．０５（４Ｈ，ｍ）；７．３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；８．３５（１Ｈ，ブロード  ｓ）；９．１（２Ｈ，ｓ）；９．２（１Ｈ，ｓ）。
【０２８４】
実施例４
式Ｉの化合物：Ｔ＝４−ＯＣＨ３、Ａ＝ＣＯ、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝５−ピリミジニル
エタノールの１５％亜硝酸エチル溶液１１ｍｌを、０℃から５℃の間に維持した、クロロホルム３９ｍｌおよびアセトニトリル１０ｍｌ中の４−メトキシ−４’−［５−ピリミジニルカルボニルアミノ］ジフェニルアミン０．５６ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。
０℃から５℃の間で３時間攪拌した後、反応媒質を真空下濃縮する。
残留物をヘプタンで洗浄し、真空乾燥した後、赤味を帯びた結晶０．４６３ｇを得る（収率＝７５．８％）。
【０２８５】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．６（３Ｈ，２ｓ）；６．８〜７．０（４Ｈ，ｍ）；７．１〜７．２５（２Ｈ，ｍ）；７．７（２Ｈ，ｍ）；９．１（２Ｈ，ｓ）；９．２（１Ｈ，２ｓ）；１０．６（２Ｈ，２ｓ）。
【０２８６】
実施例５
式Ｉの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ、Ｘ＝−ＣＯ−２−フリル、Ｙ＝２−フリル
ステップａ
式ＸＩの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ｙ＝２−フリル、Ｐ＝−ＣＯ−Ｏ−Ｃ４Ｈ９
塩化２−フロイル０．６８ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン１０ｍｌの混合物を、４−アミノ−Ｎ−ブトキシカルボニルジフェニルアミン１．５ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．６ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン４０ｍｌの混合物に添加する。
室温で１６時間攪拌した後、トリエチルアミン１ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、および塩化２−フロイル０．６８ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を添加し、５時間後、さらに塩化２−フロイル０．６８ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を添加、その後、混合物を１６時間攪拌する。
次いで、反応媒質を４時間還流し、その後、水／ＨＣｌ混合物に注入、ジクロロメタンで抽出する。
水でｐＨが中性になるまで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した有機相を、真空下濃縮する。
残留物をピリジン３５ｍｌに溶解し、塩化２−フロイル０．６８ｇ（５．２ｍｍｏｌ）に接触させ、３０分間還流する。
反応媒質を、氷およびＨＣｌ混合物に注入する。
形成された沈殿物を水で洗浄し、乾燥して、茶色の固体１．８６ｇを得る（収率＝７６％）。
【０２８７】
融点＝６７〜７１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４（９Ｈ，ｓ）；６．３（２Ｈ，ｍ）；６．９〜７．４５（１３Ｈ，ｍ）。
【０２８８】
ステップｂ
式ＩＩの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ、Ｘ＝−ＣＯ−２−フリル、Ｙ＝２−フリル
上記のステップａ）で得た化合物から出発して、実施例１のステップｂ）の工程を行うことによって、この化合物を得る（収率＝９５％）。
【０２８９】
融点＝１５２〜１５６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．８（１Ｈ，ブロード  ｓ，ＣＦ３ＣＯＯＤと交換可能）；６．４（２Ｈ，ｍ）；６．８〜７．６（１３Ｈ，ｍ）。
【０２９０】
ステップｃ
式Ｉの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ、Ｘ＝−ＣＯ−２−フリル、Ｙ＝２−フリル
上記のステップｂ）で得た化合物から出発して、実施例１のステップｃ）の工程を行うことによって、この化合物を得る（収率＝９７％）。
【０２９１】
融点＝１４６〜１５０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．４（２Ｈ，ｍ）；６．９〜７．１５（４Ｈ，ｍ）；７．１５〜７．５５（９Ｈ，ｍ）。
【０２９２】
実施例６
式Ｉの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ａ＝ＳＯ２、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝３−ピリジル
ステップａ
式ＸＩＩの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｐ＝−ＣＯ−Ｏ−Ｃ４Ｈ９、Ｙ＝３−ピリジル
４−アミノ−Ｎ−ブトキシカルボニルジフェニルアミン１．５ｇ（５．３ｍｍｏｌ）、ピリジン５５ｍｌ、および塩化３−ピリジルスルホニル０．９４ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで氷およびＨＣｌの混合物に注入する。
【０２９３】
形成された沈殿物をスピンフィルタで濾別し、水で洗浄、乾燥して、紫色の固体２．０６ｇを得る（収率＝９１．５％）。
【０２９４】
融点＝１７０〜１７１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５（９Ｈ，ｓ）；７．１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．１５〜７．６（８Ｈ，ｍ）；７．６５（１Ｈ，ｓ，ＣＦ３ＣＯＯＤと交換可能）；８．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；８．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；９．１（１Ｈ，ｓ）。
【０２９５】
ステップｂ
式ＩＩの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ａ＝ＳＯ２、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝３−ピリジル
上記のステップａ）で得た化合物から出発して、実施例１のステップｂ）の工程を行うことによって、この化合物を得る（収率＝４６％）。
【０２９６】
融点＝１５５〜１５８℃
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．０（１Ｈ，ｍ）；７．２（６Ｈ，ｍ）；７．３５（２Ｈ，ｍ）；７．６５（１Ｈ，ブロード  ｓ）；７．７（１Ｈ，ｍ）；８．２（１Ｈ，ｍ）；８．９（１Ｈ，ｍ）；９．０５（２Ｈ，２ｓ）。
【０２９７】
ステップｃ
式Ｉの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ａ＝ＳＯ２、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝３−ピリジル
上記のステップｂ）で得た化合物から出発して、実施例１のステップｃ）の工程を行うことによって、この化合物を得る（収率＝７６％）。
【０２９８】
融点＝１３９〜１４１℃
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．０（２Ｈ，ｍ）；７．２〜７．５（９Ｈ，ｍ）；８．０（１Ｈ，ｍ）；８．７（１Ｈ，ｍ）；８．８（１Ｈ，２ｄ）。
【０２９９】
実施例７
式Ｉの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ５、Ａ＝−ＳＯ２−、Ｙ＝−Ｃ６Ｈ５
ステップａ
式ＸＩＩＩの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ｙ＝−Ｃ６Ｈ５、Ｐ＝−ＣＯ−Ｏ−Ｃ４Ｈ９
４−アミノ−Ｎ−ブトキシカルボニルジフェニルアミン１．５ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン６０ｍｌ、塩化ベンゼンスルホニル０．９ｇ（５．１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン０．６３ｇ（６．２４ｍｍｏｌ）を含む混合物を２０℃で２０時間攪拌し、次いで氷およびＨＣｌの混合物に注入、ジクロロメタンで抽出する。
有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、真空下濃縮し、残留物を得て、それを塩化ベンゼンスルホニル０．９２ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．６３ｇ（６．２４ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン６０ｍｌの存在下で反応させる。
２０℃で３日間攪拌した後、さらに塩化ベンゼンスルホニル０．９２ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン０．６３ｇ（６．２４ｍｍｏｌ）を添加する。
反応媒質を２０℃でさらに１６時間攪拌し、その後、氷およびＨＣｌの混合物に注入、ジクロロメタンで抽出する。
有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮して、ピンク色の固体１．６３ｇを得る（収率＝５６％）。
【０３００】
融点＝１５８〜１６０℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．３５（９Ｈ，ｓ）；６．９（２Ｈ，ｍ）；７．１５〜７．３（５Ｈ，ｍ）；７．３５（２Ｈ，ｍ）；７．６（４Ｈ，ｍ）；７．８５（６Ｈ，ｍ）。
【０３０１】
ステップｂ
式ＩＩの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝ＳＯ２−Ｃ６Ｈ５、Ａ＝ＳＯ２、Ｙ＝−Ｃ６Ｈ５
上記のステップａ）で得た化合物から出発して、実施例１のステップｂ）の工程を行うことによって、この化合物を得る（収率＝９７％）。
【０３０２】
融点＝１８３〜１８５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；６．８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；６．９５（１Ｈ，ｍ）；７．１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．１５〜７．３５（３Ｈ，ｍ）；７．４〜７．５５（４Ｈ，ｍ）；７．５５〜７．７（２Ｈ，ｍ）；７．９（４Ｈ，ｍ）。
【０３０３】
ステップｃ
式Ｉの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ５、Ａ＝−ＳＯ２−、Ｙ＝−Ｃ６Ｈ５
上記のステップｂ）で得た化合物から出発して、実施例１のステップｃ）の工程を行うことによって、この化合物を得る（酢酸エチルおよびヘキサンの混合物から再結晶後収率＝４０％）。
【０３０４】
融点＝１５０〜１５３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９〜７．１（４Ｈ，ｍ）；７．３〜７．６（９Ｈ，ｍ）；７．６５（２Ｈ，ｍ）；７．９（４Ｈ，ｍ）
実施例８
式Ｉの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ａ＝−ＣＯ−ＮＨ−、Ｙ＝−Ｃ６Ｈ５
ステップａ
式ＸＩＶの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝Ｃ６Ｈ５、Ｐ＝−ＣＯ−Ｏ−Ｃ４Ｈ９
ジクロロメタン１０ｍｌに溶解した４−アミノ−Ｎ−ブトキシカルボニルジフェニルアミン１ｇ（４ｍｍｏｌ）を、フェニルイソシアネート０．４４ｇ（３．７ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン１０ｍｌの溶液に添加する。
室温で４時間攪拌した後、媒質を水に注入し、次いでジクロロメタンで抽出する。
有機相を１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄、中性までＨ２Ｏで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。
真空下で濃縮した後、ベージュ色の固体１．３５ｇを得る（収率＝９１％）。
【０３０５】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（９Ｈ，ｓ）；６．８５〜７．３（１６Ｈ，ｍ，そのうちの２ＨはＣＦ３ＣＯＯＤと交換可能）。
【０３０６】
ステップｂ
式ＩＩの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ａ＝−ＣＯ−ＮＨ−、Ｙ＝−Ｃ６Ｈ５
上記のステップａ）で得た化合物から出発して、実施例１のステップｂ）の工程を行うことによって、この化合物を得る（収率＝８６％）。
【０３０７】
融点＝１９７〜２０２℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．７（１Ｈ，ｍ）；６．８〜７．０（５Ｈ，ｍ）；７．０５〜７．３（６Ｈ，ｍ，そのうちの１ＨはＣＦ３ＣＯＯＤと交換可能）；７．３５（２Ｈ，ｍ）；８．５（１Ｈ，ｓ，ＣＦ３ＣＯＯＤと交換可能）；８．６（１Ｈ，ｓ，ＣＦ３ＣＯＯＤと交換可能）。
【０３０８】
ステップｃ
式Ｉの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ａ＝−ＣＯ−ＮＨ−、Ｙ＝−Ｃ６Ｈ５
上記のステップｂ）で得た化合物から出発して、実施例１のステップｃ）の工程を行うことによって、この化合物を得る（収率＝４２％）。
【０３０９】
融点＝１５１〜１５２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．８（１Ｈ，ｍ）；６．８〜７．１（４Ｈ，ｍ）；７．２〜７．５（１１Ｈ，ｍ）。
【０３１０】
実施例９
式Ｉの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝−Ｃ６Ｈ５、Ａ＝−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−
ステップａ
式ＸＶＩの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝−Ｃ６Ｈ５、Ｐ＝−ＣＯ−Ｏ−Ｃ４Ｈ９
ベンゼンスルホニルイソシアネート１．２８ｇ（７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン６０ｍｌ中の４−アミノ−Ｎ−ブトキシカルボニルジフェニルアミン２ｇ（７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン０．８５ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。
反応媒質を室温で２０時間攪拌し、次いで氷およびＨＣｌの混合物に注入、ジクロロメタンで抽出する。
有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下濃縮する。
得られたペースト状残留物をヘプタン中で粉砕し、結晶３．２９ｇを得て、それを濾別し、乾燥する（定量的収量）。
【０３１１】
融点＝１６９〜１７２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４（９Ｈ，ｓ）；６．９〜７．３（９Ｈ，ｍ，そのうちの１ＨはＣＦ３ＣＯＯＤと交換可能）；７．４〜７．６（３Ｈ，ｍ）；７．８（２Ｈ，ｍ）；８．１（１Ｈ，ブロード  ｓ，ＣＦ３ＣＯＯＤと交換可能）。
【０３１２】
ステップｂ
式ＩＩの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝−Ｃ６Ｈ５、Ａ＝−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−
上記のステップａ）で得た化合物から出発して、実施例１のステップｂ）の工程を行うことによって、この化合物を得る（収率＝９４％）。
【０３１３】
融点＝７８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．８（１Ｈ，ｍ）；６．９（４Ｈ，ｍ）；７．１〜７．２（５Ｈ，ｍ）；７．４〜７．５（２Ｈ，ｍ）；７．５〜７．６（１Ｈ，ｍ）；７．８（２Ｈ，ｍ）；８．２（１Ｈ，ブロード  ｓ）。
【０３１４】
ステップｃ
式Ｉの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝−Ｃ６Ｈ５、Ａ＝−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−
上記のステップｂ）で得た化合物から出発して、実施例１のステップｃ）の工程を行うことによって、この化合物を得る（収率＝７１％）。
【０３１５】
融点＝１０２〜１０４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９（２Ｈ，ｍ）；７．２〜７．７（１１Ｈ，ｍ）；７．８（２Ｈ，ｍ）；８．５および８．６（１Ｈ，２ｓ）。
【０３１６】
実施例１０
式Ｉの化合物：Ｔ＝４−ＯＣＨ３、Ｘ＝−ＣＨ３、Ａ＝ＣＯ、Ｙ＝３−ピリジル
ステップａ
式Ｘの化合物：Ｔ＝４−ＯＣＨ３、Ｐ＝−ＣＯ−Ｏ−Ｃ４Ｈ９
ギ酸０．１５ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）を、トルエン３０ｍｌ中の４’−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−ブトキシカルボニルジフェニルアミン１ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その混合物を室温で１６時間攪拌、次いでＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて、形成された水を除去しながら還流する。
３時間の還流後、ギ酸０．７５ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を７時間続ける。
冷却後、反応媒質を真空下濃縮する。
残留物を、ヘプタン／酢酸エチル（１：１）中、シリカのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ベージュ色の固体０．７４ｇを得る（収率＝６８％）。
【０３１７】
融点＝１３１〜１３８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４（９Ｈ，ｓ）；３．７（３Ｈ，２ｓ）；６．７５（２Ｈ，ｍ）；６．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ）；７．０〜７．１５（３Ｈ，ｍ）；７．３（２Ｈ，ｍ）；８．２（１Ｈ，ｓ）；８．５（１Ｈ，２ｓ）。
【０３１８】
ステップｂ
式ＩＩＩの化合物：Ｔ＝４−ＯＣＨ３、Ｘ＝ＣＨ３、Ｐ＝ＣＯ−Ｏ−Ｃ４Ｈ９
硫化ジメチル／ボラン０．４１ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を、０℃に維持した、ジメトキシエタン２０ｍｌ中の上記のステップａ）で調製した化合物０．７４ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加する。
添加後、媒質を６５℃で３時間維持し、その後、０℃に冷却する。次いで水２０ｍｌを添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。
有機相を１０％ＮａＯＨ溶液で洗浄、次いで中性までＨ２Ｏで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。
真空下で濃縮した後、ベージュ色の固体０．７３ｇを得る（定量的収量）。
【０３１９】
融点＝１３０〜１３４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（９Ｈ，ｓ）；２．７５（３Ｈ，ｓ）；３．７（４Ｈ，ｓ，そのうちの１ＨはＤ２Ｏと交換可能）；６．４５（２Ｈ，ｍ）；６．７（２Ｈ，ｍ）；６．９（２Ｈ，ｍ）；７．１（２Ｈ，ｍ）。
【０３２０】
ステップｃ
式ＩＶの化合物：Ｔ＝４−ＯＣＨ３、Ｘ＝−ＣＨ３、Ｙ＝３−ピリジル、Ｐ＝−ＣＯ−Ｏ−Ｃ４Ｈ９
上記のステップｂ）で得た化合物から出発して、実施例１のステップａ）の工程を行うことによって、この化合物を得る（収率＝６９％）。
【０３２１】
油
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３（９Ｈ，ｓ）；３．４（３Ｈ，ｓ）；３．７（３Ｈ，ｓ）；６．８（２Ｈ，ｍ）；６．９（２Ｈ，ｍ）；６．９５〜７．１（５Ｈ，ｍ）；７．５（１Ｈ，ｍ）；８．４（１Ｈ，ｍ）；８．４５（１Ｈ，ｍ）。
【０３２２】
ステップｄ
式ＩＩの化合物：Ｔ＝４−ＯＣＨ３、Ｘ＝ＣＨ３、Ｙ＝３−ピリジル、Ａ＝ＣＯ
上記のステップｃ）で得た化合物から出発して、実施例１のステップｂ）の工程を行うことによって、この化合物を得る（収率＝８２％）。
【０３２３】
融点＝１００〜１０６℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．１（３Ｈ，ｓ）；３．４５（３Ｈ，ｓ）；６．５（２Ｈ，ｍ）；６．６５（２Ｈ，ｍ）；６．８（４Ｈ，ｍ）；７．１５（１Ｈ，ｍ）；７，５（１Ｈ，ｍ）；７．８（１Ｈ，ブロード  ｓ，ＣＦ３ＣＯＯＤと交換可能）；８．３（２Ｈ，ｍ）。
【０３２４】
ステップｅ
式Ｉの化合物：Ｔ＝４−ＯＣＨ３、Ｘ＝−ＣＨ３、Ａ＝ＣＯ、Ｙ＝３−ピリジル
上記のステップｄ）で得た化合物から出発して、実施例１のステップｃ）の工程を行うことによって、この化合物を得る（収率＝１３％）。
【０３２５】
油
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；３．４（３Ｈ，ｓ）；３．８（３Ｈ，ｓ）；６．８〜７，３（９Ｈ，ｍ）；７．７（１Ｈ，ｍ）；８．５（２Ｈ，ｍ）。
【０３２６】
実施例１１
式Ｉの化合物：Ｔ＝４−ＯＣＨ３、Ｘ＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ、Ｙ＝フェニル
ステップａ
式ＸＸＶＩＩＩの対応する化合物
ジクロロエタン／酢酸混合物（９５：５）１７０ｍｌ中の４−アミノ−４’−メトキシ−Ｎ−ブトキシカルボニルジフェニルアミン１０．０６ｇ（３２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロエタン／酢酸混合物（９５：５）１３０ｍｌ中のＡｒｇｏｎａｕｔ  Ａｒｇｏｐｏｒｅ  ＭＢ−ＣＨＯ樹脂（０．７５ｍｍｏｌ／ｇ）２１．３３ｇ（１６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、続いて、ジクロロエタン／酢酸混合物（９５：５）２４０ｍｌ中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１３．５６ｇ（６４ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。室温で３時間攪拌した後、樹脂を濾別し、連続してジクロロメタン、ＤＭＦ、メタノール、次いでジクロロメタンで洗浄、一定重量（２５．３８ｇ）になるまで真空下乾燥する。
【０３２７】
ステップｂ
式ＩＩの対応する化合物
Ｎ−メチルモルホリン１１０μｌ（１ｍｍｏｌ）、および塩化ベンゾイル５８μｌ（０．５ｍｍｏｌ）を、実施例１１ａ）で調製した樹脂１３３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン１．２ｍｌの混合物に添加する。室温で３．５時間攪拌した後、樹脂を濾別し、ジクロロメタン／ジクロロエタン混合物（４：１）、ＤＭＦ、メタノール、およびジクロロメタン／ジクロロエタン混合物（４：１）で洗浄する。
次いで、樹脂をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸混合物（７：３）２ｍｌに溶解し、室温で６時間攪拌、その後、濾別し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を真空下で濃縮し、生成物１８．１ｍｇを得る（収率＝５７％）。
【０３２８】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）＝３．８（３Ｈ，ｓ）；６．８〜７．１（６Ｈ，ｍ）；７．５（６Ｈ，ｍ，そのうちの１ＨはＣＦ３ＣＯＯＤと交換可能）；７．９（２Ｈ，ｍ）；１０．０（１Ｈ，ｓ，ＣＦ３Ｃ００Ｄと交換可能）。
【０３２９】
ステップｃ
表題化合物
上記のステップｂ）で得た化合物から出発して、実施例４の工程を行うことによって、この化合物を得る。
【０３３０】
実施例１２〜４４、４６〜６５、６７〜１２０、１２２〜２５１は後記表１〜表７に記載してある。
【０３３１】
実施例４５
式Ｉの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ａ＝ＳＯ２、Ｙ＝フェニル
ステップａ
式ＸＸＶＩＩＩの対応する化合物
４−アミノ−Ｎ−ブトキシカルボニルジフェニルアミンから出発して、実施例１１ａ）の工程を行うことによって、この樹脂を得る。
【０３３２】
ステップｂ
式ＩＩの対応する化合物
Ｎ−メチルモルホリン２．４７ｍｌ（２２．５ｍｍｏｌ）を、実施例１１ａ）で調製した樹脂３．５５ｇ（２．２４８ｍｍｏｌ相当）のジクロロメタン４０ｍｌ中懸濁液に添加し、続いて塩化ベンゼンスルホニル１．４３４ｍｌ（１１．２５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３時間攪拌した後、樹脂を濾別し、連続してジクロロメタン、ＤＭＦ、メタノール、およびジクロロメタンで洗浄、真空乾燥する。
【０３３３】
次いで、水４０μｌを含有するジクロロメタン／トリフルオロ酢酸混合物（９５：５）４０ｍｌに再懸濁する。室温で２時間攪拌した後、樹脂を濾別し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を真空下で濃縮し、非晶質固体を得る（収率＝７３％）。
【０３３４】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝４．２（２Ｈ，ブロード  ｓ，ＣＦ３ＣＯＯＤと交換可能）；６．９〜７．１（７Ｈ，ｍ）；７．２（２Ｈ，ｍ）；７．３〜７．６（３Ｈ，ｍ）；７．７（２Ｈ，ｍ）。
【０３３５】
ステップｃ
表題化合物
上記のステップｂ）で得た化合物から出発して、実施例４の工程を行うことによって、この化合物を得る。
【０３３６】
実施例６６
式Ｉの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ、Ｙ＝２，４−ジメトキシフェニル
ステップａ
式ＩＶの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ、Ｙ＝２，４−ジメトキシフェニル
４−アミノ−Ｎ−ブトキシカルボニルジフェニルアミン９４．７ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、塩化２，４−ジメトキシベンゾイル９０．２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン樹脂（３．６８ｍｍｏｌ／ｇ）１６３ｍｇ、および１，２−ジクロロエタン３ｍｌの混合物を、室温で１１時間攪拌する。
室温で１４時間攪拌、続いて６０℃で３時間攪拌しながら、ポリスチレンメチルイソシアネート樹脂１３６ｍｇを添加することによって、過剰のアニリン誘導体をトラップする。
室温で４時間攪拌しながら、ポリスチレンアミノメチル樹脂２００ｍｇと反応させ、過剰の酸塩化物を除去する。
次いで、樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。濾液を真空下で濃縮し、ベージュ色の固体８５ｍｇを得る（収率＝５７％）。
【０３３７】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１．３（９Ｈ，ｓ）；３．８（３Ｈ，ｓ）；３．９５（３Ｈ，ｓ）；６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚおよび８．８Ｈｚ）；７．０〜７．３（７Ｈ，ｍ）；７．５（２Ｈ，ｍ）；８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；９．６（１Ｈ，ブロード  ｓ）。
【０３３８】
ステップｂ
式ＩＩの対応する化合物
実施例１ｂ）に例示したものと類似の工程を行うことによって、この化合物を得る。
（収率＝９９％）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝３．８（３Ｈ，ｓ）；３．９５（３Ｈ，ｓ）；６．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；６．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚおよび８．８Ｈｚ）；６．７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ）；６．８（１Ｈ，ｍ）；７．０（３Ｈ，ｍ）；７．２（２Ｈ，ｍ）；７．４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；９．６５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ）。
【０３３９】
ステップｃ
表題化合物
実施例４に例示したものと類似の工程を行うことによって、この化合物を得る。
（収率＝６６％）。
【０３４０】
実施例１２１
式Ｉの化合物：Ｔ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝３−メチル−５−クロロ−２−ベンゾチエニル、Ａ＝ＳＯ２
ステップａ
式ＸＩＩの化合物：Ｔ＝Ｘ、Ｘ＝Ｈ、Ａ＝ＳＯ２、Ｐ＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｙ＝３−メチル−５−クロロ−２−ベンゾチエニル
ＣＨ２Ｃｌ２６ｍｌ中の４−アミノ−Ｎ−ブトキシカルボニルジフェニルアミン９９．５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、塩化５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル１４７．６ｍｇ（０．５２５ｍｍｏｌ）、およびモルホリノメチルポリスチレン樹脂１９２ｍｇ（３．６４ｍｍｏｌ／ｇ）の混合物を、室温で４時間攪拌する。
【０３４１】
次いで、ポリスチレンアミノメチル樹脂７６０ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ／ｇ）、およびポリスチレンメチルイソシアネート樹脂４４０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ／ｇ）を添加する。室温で１０時間攪拌した後、樹脂を濾別する。ポリスチレンアミノメチル樹脂３８０ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ／ｇ）、およびポリスチレンメチルイソシアネート樹脂４４０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ／ｇ）を濾液に添加し、混合物を室温で１０時間攪拌、次いでポリスチレンメチルイソシアネート樹脂４４０ｍｇを添加し、さらに１０時間攪拌する。次いで樹脂を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、クリーム色の結晶８２ｍｇを得る（収率＝４４％）。
【０３４２】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）＝１．３（９Ｈ，ｓ）；２．４（３Ｈ，ｓ）；７．０〜７．２（７Ｈ，ｍ）；７．２５（２Ｈ，ｍ）；７．５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚおよび８．７Ｈｚ）；７．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）；８．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；１０．７（１Ｈ，ｓ）。
【０３４３】
ステップｂ
式ＩＩの対応する化合物
実施例１ｂに例示したものと類似の工程を行うことによって、この化合物を得る。
【０３４４】
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：２．３（３Ｈ，ｓ）；６．８（１Ｈ，ｍ）；６．８〜７．０（６Ｈ，ｍ）；７．１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２および８．７Ｈｚ）；７．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；７．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．９（１Ｈ，ｓ）。
【０３４５】
ステップｃ
実施例４に例示したものと類似の工程を行うことによって、この化合物を得る。
【０３４６】
以下の表１から７の実施例１２から４４、４６から６５、６７から１２０、および１２２から２５１の化合物を、上述の実施例１から１２１に例示した手順の１つを用いる類似の方法で調製する。
【０３４７】
表１の化合物は、以下の式に対応する。
【０３４８】
【化４７】
2004521866.tif 000032
【０３４９】
【表５】
2004521866.tif 000033
【０３５０】
【表６】
2004521866.tif 000034
【０３５１】
【表７】
2004521866.tif 000035
【０３５２】
表２の化合物は、以下の式に対応する。
【０３５３】
【化４８】
2004521866.tif 000036
【０３５４】
【表８】
2004521866.tif 000037
【０３５５】
【表９】
2004521866.tif 000038
【０３５６】
【表１０】
2004521866.tif 000039
【０３５７】
【表１１】
2004521866.tif 000040
【０３５８】
【表１２】
2004521866.tif 000041
【０３５９】
表３の化合物は、以下の式に対応する。
【０３６０】
【化４９】
2004521866.tif 000042
【０３６１】
【表１３】
2004521866.tif 000043
【０３６２】
【表１４】
2004521866.tif 000044
【０３６３】
【表１５】
2004521866.tif 000045
【０３６４】
【表１６】
2004521866.tif 000046
【０３６５】
【表１７】
2004521866.tif 000047
【０３６６】
表４の化合物は、以下の式に対応する。
【０３６７】
【化５０】
2004521866.tif 000048
【０３６８】
【表１８】
2004521866.tif 000049
【０３６９】
【表１９】
2004521866.tif 000050
【０３７０】
【表２０】
2004521866.tif 000051
【０３７１】
【表２１】
2004521866.tif 000052
【０３７２】
【表２２】
2004521866.tif 000053
【０３７３】
【表２３】
2004521866.tif 000054
【０３７４】
【表２４】
2004521866.tif 000055
【０３７５】
表５の化合物は、Ｘ＝Ｈ、およびＡ＝ＳＯ２である式Ｉの化合物である。実施例１１４から１２０は、Ｔ＝４−ＯＣＨ３である。実施例１２１および１２２は、Ｔ＝Ｈである。
【０３７６】
【表２５】
2004521866.tif 000056
【０３７７】
【表２６】
2004521866.tif 000057
【０３７８】
表６の化合物は、Ｔ＝４−ＯＣＨ３、Ｘ＝Ｈ、およびＡ＝ＣＯである式Ｉの化合物である。
【０３７９】
【表２７】
2004521866.tif 000058
【０３８０】
【表２８】
2004521866.tif 000059
【０３８１】
【表２９】
2004521866.tif 000060
【０３８２】
【表３０】
2004521866.tif 000061
【０３８３】
【表３１】
2004521866.tif 000062
【０３８４】
【表３２】
2004521866.tif 000063
【０３８５】
【表３３】
2004521866.tif 000064
【０３８６】
【表３４】
2004521866.tif 000065
【０３８７】
【表３５】
2004521866.tif 000066
【０３８８】
【表３６】
2004521866.tif 000067
【０３８９】
【表３７】
2004521866.tif 000068
【０３９０】
【表３８】
2004521866.tif 000069
【０３９１】
【表３９】
2004521866.tif 000070
【０３９２】
【表４０】
2004521866.tif 000071
【０３９３】
【表４１】
2004521866.tif 000072
【０３９４】
【表４２】
2004521866.tif 000073
【０３９５】
【表４３】
2004521866.tif 000074
【０３９６】
【表４４】
2004521866.tif 000075
【０３９７】
実施例２４２ａ
式Ｉの化合物：Ｔ＝４−ＯＭｅ、Ｘ＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ、Ｙ＝４−メトキシベンジル
ステップａ
式ＩＩの対応する化合物
ジクロロエタン／ＤＭＦ溶液（９：１）３．７ｍｌに溶解した塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニル０．１０３ｇ（０．４０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン３ｍｌ中の４−メトキシフェニル酢酸６８．１ｍｇ（０．４０５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン０．１１３ｍｌ（０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて実施例１１ａ）で調製した樹脂１３３ｍｇ（すなわち０．０８１ｍｍｏｌ）を添加する。６０℃で４時間攪拌した後、樹脂を濾別し、連続してジクロロメタン／ジクロロエタン混合物（４：１）、ＤＭＦ／水混合物（１：１）、ＤＭＦ、次いでジクロロメタン／ジクロロエタン（４：１）で洗浄する。
【０３９８】
樹脂を、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸混合物（１：１）１．５ｍｌを含有するジクロロメタン／ジクロロエタン混合物（４：１）１ｍｌに懸濁する。室温で３時間攪拌した後、樹脂を濾別し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を真空下に濃縮し、予期された生成物９ｍｇを得る（収率＝３１％）。
【０３９９】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）＝３．６（３Ｈ，ｓ）；３．６５（３Ｈ，ｓ）；６．８〜７．０（６Ｈ，ｍ）；７．０〜７．１５（２Ｈ，ｍ）；７．２（２Ｈ，ｍ）；７．３（２Ｈ，ｍ）；９．５（１Ｈ，ブロード  ｓ）；９．８（１Ｈ，ｓ）。
【０４００】
４時間６０℃での加熱を、１５時間の室温での攪拌に代えることによって、同一の結果が得られる。
この反応は、ジクロロメタン／ＤＭＦ（９：１）反応溶媒をジグライムに代え、１２０℃で４時間加熱して行うことができる。
【０４０１】
ステップｂ
表題化合物
上記のステップａ）で得た化合物から出発して、実施例４の工程を行うことによって、この化合物を得る。
【０４０２】
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：３．６（２Ｈ，ｓ）；３．８（３Ｈ，ｓ）；４．９（３Ｈ，２ｓ）；６．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．０５（４Ｈ，ｍ）；７．３（４Ｈ，ｍ）；７．７５（１Ｈ，ｍ）；９．４５（１Ｈ，２ｓ，ＣＦ３ＣＯＯＤと交換可能）。
【０４０３】
表７の化合物は、Ｘ＝Ｈ、およびＡ＝ＣＯである式Ｉの化合物である。
【０４０４】
【表４５】
2004521866.tif 000076
【０４０５】
【表４６】
2004521866.tif 000077
【０４０６】
【表４７】
2004521866.tif 000078
【０４０７】
実施例２５２
本発明の化合物は、酸化窒素レベルを増大する。
【０４０８】
本発明の化合物の溶液は、自然に酸化窒素を放出する。そこから生じる亜硝酸イオンを、特定の試薬（Ｇｒｉｅｓｓ）を用いる比色定量によって滴定する。亜硝酸イオンに加えて硝酸イオンの放出を考慮して、反応媒質に細菌硝酸還元酵素を加えて、形成された硝酸イオンの還元を可能にする。
【０４０９】
反応および測定は、透明の９６−ウェルプレートで行う。試験生成物を、使用時にジメチルスルホキシド中３ｍＭの濃度に溶解する。次いで、硝酸還元酵素を含有する試薬９５μｌ（ＰＢＳ緩衝剤１００ｍＭｐＨ７．５、β−ＮＡＤＰＨ２１０μＭ、ＦＡＤ５μＭ中０．１８Ｕ／ｍｌ）、および試験生成物の溶液５μｌ（最終濃度１５０μＭ）を、各ウェルに添加する。攪拌後、混合物を３７℃で４時間インキュベートする。その後、Ｇｒｉｅｓｓ試薬（Ｓｉｇｍａ  Ｇ４４１０）１００μｌを添加して、反応を停止する。室温で５分間、試薬を作用させ、その後、５４０ｎｍで光学密度を読み取る。この値は、媒質中の亜硝酸塩＋硝酸塩の濃度に比例する。各プレートに関してＮａＮＯ２を用いて較正範囲を定める。
【０４１０】
結果は、以下の表５に、放出された亜硝酸塩＋硝酸塩のμｍｏｌ／ｌ（μＭ）として表す。
【０４１１】
本発明の化合物は、酸化フリーラジカル種の生物活性を低減する。
【０４１２】
銅イオンの存在する水溶液に溶解したヒトＬＤＬは、そのタンパク成分、アポリポタンパクＢにおいて自然に酸化される。この酸化によって粒子は蛍光となり、それを薬理効果の測定に利用する。
【０４１３】
反応および測定は、黒色９６−ウェルプレートで行う。ジメチルスルホキシドに溶解した試験生成物の溶液１０μｌを、１２０μｇ／ｍｌのヒトＬＤＬの溶液１７０μｌ、および１００μＭのＣｕＣｌ２２０μｌと混合する。攪拌後、混合物を３７℃で２時間インキュベートし、最初の蛍光読み取りを行う（励起３６０ｎｍ、読み取り４６０ｎｍ）。次いで、混合物をさらに２２時間インキュベートし、同一の条件で２回目の読み取りを行う。得られた２つの値の相違が、溶液中のＬＤＬの酸化の測定である。この相違は、試験生成物の抗酸化力が高いほど比例して小さい。プロブコールを１０μＭで参照生成物として用いる。
【０４１４】
酸化を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０）を、３つの生成物濃度から算出する。それらを以下の表８に示す。
【０４１５】
【表４８】
2004521866.tif 000079
【０４１６】
実施例２５３
カルバメートサブファミリー：合成経路
【０４１７】
【化５１】
2004521866.tif 000080
【０４１８】
ベンジル４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドラジノ］フェニルカルバメート
ステップａ：
ベンジル４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニルカルバメート
クロロギ酸ベンジル６．８ｇ（４０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を、トルエン３００ｍｌ中の４−アミノ−４’−メトキシ−Ｎ−ブトキシカルボニルジフェニルアミン６．２９ｇ（２０ｍｍｏｌ）の溶液に１滴ずつ加える。室温で攪拌し、出発原料が消失したことをシリカのＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン１：２）によって検査した後、反応媒質を濾過し、次いで真空下で濃縮、残留物をジクロロメタンに溶解する。水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、有機相を濾過し、真空下で濃縮して、生成物６．８ｇを得て、それを直接次のステップに用いる。
（収率＝７６．４％）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）＝１．３５（９Ｈ，ｓ）；３．７（３Ｈ，ｓ）；５．１（２Ｈ，ｓ）；６．７（１Ｈ，ブロード  ｓ）；６．７〜６．８（２Ｈ，ｍ）；７．０〜７．５（１１Ｈ，ｍ）。
【０４１９】
ステップｂ：
ベンジル４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］フェニルカルバメート
ステップａ）で得た化合物６．８ｇ（１５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）、およびジクロロメタン（１６０ｍｌ）の混合物に溶解する。室温で１時間攪拌した後、得られた紫色の溶液を、氷、および１Ｎ水酸化ナトリウムの混合物に注入する（最終ｐＨ７から８）。相が安定した後に分離した有機相を、ｐＨ中性になるまで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して、灰色の固体を得て、それをイソプロピルエーテル中で粉砕、乾燥後、固体３．３ｇを得る。
（収率＝６２．４％）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８５（３Ｈ，ｓ）；５．３（２Ｈ，ｓ）；６．９５〜７．３（６Ｈ，ｍ）；７．４〜７．６（８Ｈ，ｍ）；９．８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ）。
【０４２０】
ステップｃ：
ベンジル４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドラジノ］フェニルカルバメート
上記のステップｂ）で得た化合物から出発して、実施例１ステップｃ）の工程を行うことによって、この化合物を得る。
（収率＝７９％）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６（３Ｈ，２ｓ）；５．３（２Ｈ，２ｓ）；７．１（４Ｈ，ｍ）；７．３〜７．４５（７Ｈ，ｍ）；７．５５〜７．７（２Ｈ，ｍ）；１０．０（１Ｈ，２ｓ）。
【０４２１】
実施例２５３の生成物の薬理活性（式Ｉおよび式ＩＩ）
式１  Ｔ＝４−ＭｅＯ、Ｘ＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ、Ｙ＝Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ
表８
亜硝酸塩＋硝酸塩（μＭ）＝４５
ＩＣ５０抗酸化効果（μＭ）：３．６
式２  Ｔ＝４−ＭｅＯ、Ｘ＝Ｈ、Ａ＝ＣＯ、Ｙ＝Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ
ＩＣ５０（μＭ）＝２．０。
【０４２２】
実施例２５４
フェニル４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドラジノ］フェニルカルバメート
クロロギ酸フェニルから出発して、実施例２５３のステップａ）、ｂ）、ｃ）の工程を行うことによって得る。
【０４２３】
ａ）フェニル４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニルカルバメート
（収率６９．２％）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）＝１．５（９Ｈ，ｓ）；３．９（３Ｈ，ｓ）；６．９（２Ｈ，ｍ）；７．０（１Ｈ，ブロード  ｓ）；７．１５〜７．３０（７Ｈ，ｍ）；７．４〜７．５（４Ｈ，ｍ）。
【０４２４】
ｂ）フェニル４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］フェニルカルバメート（収率＝３８．５％）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）＝３．７（３Ｈ，ｓ）；５．３（１Ｈ，ブロード  ｓ）；６．６〜６．８５（５Ｈ，ｍ）；６．９〜７．０（２Ｈ，ｍ）；７．０５〜７．３５（７Ｈ，ｍ）。
【０４２５】
ｃ）フェニル４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドラジノ］フェニルカルバメート
（収率＝７８．７％）
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）＝３．７（３Ｈ，２ｓ）；６．９〜７．０（４Ｈ，ｍ）；７．０〜７．４（７Ｈ，ｍ）；７．６〜７．７（２Ｈ，ｍ）９．４（１Ｈ，２  ｂｒｏａｄ  ｓ）。
【０４２６】
実施例２５５
２−（ニトロオキシ）エチル４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドラジノ］フェニルカルバメート
ａ）２−ブロモエチル４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニルカルバメート
クロロギ酸２−ブロモエチルから出発して、実施例２５４ａの工程を行うことによって得る。
（収率＝８２％）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３（９Ｈ，ｓ）；３．４（２Ｈ，ｍ）；３．７（３Ｈ，ｓ）；４．４（２Ｈ，ｍ）；６．８（３Ｈ，ｍ）；７．０〜７．３（６Ｈ，ｍ）。
【０４２７】
ｂ）２−ブロモエチル［（４−メトキシフェニル）アミノ］フェニルカルバメート
実施例１５４ｂの工程を行うことによって得る。
（収率＝５６．２％）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝３．６（４Ｈ，ｍ）；３．８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；４．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；６．７〜６．９（６Ｈ，ｍ）；７．２（２Ｈ，ｍ）；７．６（１Ｈ，ブロード  ｓ）；９．５（１Ｈ，ブロード  ｓ）。
【０４２８】
ｃ）２−（ニトロオキシ）エチル４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］フェニルカルバメート
実施例２５５ｂで得た化合物０．３ｇ（０．８ｍｍｏｌ）、硝酸銀０．２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２０ｍｌの混合物を、光の不在下、室温で２４時間攪拌する。白色沈殿物を濾別した後、溶液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／水混合物に溶解する。相が安定した後、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、次いで濃縮する。得られた残留物を、ヘプタン／酢酸エチル混合物（１：３）中、シリカカラムのフラッシュクロマトグラフィで精製し、固体０．１ｇを得る。
（収率＝３５％）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝３．７（３Ｈ，ｓ）；４．４（２Ｈ，ｍ）；４．８（２Ｈ，ｍ）；６．８〜６．９（４Ｈ，ｍ）；６．９５（２Ｈ，ｍ）７．２（２Ｈ，ｍ）；７．７（１Ｈ，ｓ）；９．５（１Ｈ，ブロード  ｓ）。
ｄ）２−（ニトロオキシ）エチル４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドラジノ］フェニルカルバメート
実施例４の工程を行うことによって得る。
（収率＝７８％）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝３．８（３Ｈ，２ｓ）；４．４（２Ｈ，ｍ）；４．８（２Ｈ，ｍ）；７．０〜７．２（４Ｈ，ｍ）；７．３５（２Ｈ，ｍ）；７．５〜７．７（２Ｈ，ｍ）；１０．０（１Ｈ，ブロード  ｓ）。
【０４２９】
実施例２５６
ピリド−３−イルメチル４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドラジノ］フェニルカルバメート
ａ）４−ニトロフェニルピリド−３−イルメチルカーボネート
ＣＨ２Ｃｌ２１５ｍｌに溶解したクロロギ酸４−ニトロフェニル１ｇ（４．９６ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２１５ｍｌ中のピリド−３−イルメタノール０．５４ｇ（４．９６ｍｍｏｌ）、およびピリジン０．５９ｇ（７．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。０℃で２時間攪拌した後、混合物を室温まで温め、水１５０ｍｌを添加する。
相が安定した後、有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮し、黄色固体０．８１ｇを得る。
（収率＝５９．５％）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５（２Ｈ，ｓ）；７．６〜７．７（１Ｈ，ｍ）；７．７〜７．８５（２Ｈ，ｍ）；８．０〜８．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；８．４５〜８．６（２Ｈ，ｍ）；８．７〜８．８（１Ｈ，ｍ）；８．８５（１Ｈ，ｓ）。
【０４３０】
ｂ）ピリド−３−イルメチル４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニルカルバメート
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．６７ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．２８ｇ（９．９ｍｍｏｌ）、次いで実施例２５６ａで調製したカーボネート０．４５２ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌおよびジクロロメタン５ｍｌの混合物中の４−アミノ−４’−メトキシ−Ｎ−ブトキシカルボニルジフェニルアミン０．５２ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）からなる溶液に添加する。反応媒質を室温で２７時間攪拌し、１ＮのＮａＯＨ溶液３０ｍｌに溶解、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮して、茶色の油０．９９ｇを得て、それを４：１から１：１のヘプタン／酢酸エチル勾配中、シリカカラムのフラッシュクロマトグラフィで精製し、ベージュ色の固体０．２９ｇを得る。
（収率＝３９．２％）
融点＝１１８℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝１．４（９Ｈ，ｓ）；３．７（３Ｈ，ｓ）；５．２（２Ｈ，ｓ）；６．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．４５（３Ｈ，ｍ）；７．９（１Ｈ，ｍ）；８．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）；８．７（１Ｈ，ｓ）；９．９（１Ｈ，ｓ）。
【０４３１】
ｃ）ピリド−３−イルメチル４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ］フェニルカルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２中のトリフルオロ酢酸１５％溶液を用い、実施例２５３ｂの工程を行うことによって得る。
（収率＝６１．６％）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝３．７（３Ｈ，ｓ）；５．２（２Ｈ，ｓ）；６．８〜７．０５（６Ｈ，ｍ）；７．２５〜７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．４５（１Ｈ，ｍ）；７．６（１Ｈ，ｓ）；７．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．６（１Ｈ，ｍ）；８．７（１Ｈ，ｓ）；９．６（１Ｈ，ブロード  ｓ）。
【０４３２】
ｄ）ピリド−３−イルメチル４−［１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドラジノ］フェニルカルバメート
実施例１ｃの工程を行うことによって得る。
（定量的収量）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝３．７５（３Ｈ，２ｓ）；５．２（２Ｈ，２ｓ）；６．９〜７．１（４Ｈ，ｍ）；７．２〜７．５（３Ｈ，ｍ）７．５〜７．６５（２Ｈ，ｍ）；７．８〜７．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；８．５（１Ｈ，ｍ）；８．６５（１Ｈ，ｓ）；１０．０（１Ｈ，２ｓ）。
【０４３３】
実施例２５７〜２６５
カルバメートの他の実施例
【０４３４】
【表４９】
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【０４３５】
【表５０】
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【０４３６】
【表５１】
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【０４３７】
実施例２６６
式ＩＩのいくつかの化合物のＮＭＲおよび／またはＭＳ特性
【０４３８】
【表５２】
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【０４３９】
【表５３】
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【０４４０】
【表５４】
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【０４４１】
【表５５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004521866.tif 000246
2004521866.tif 000247
2004521866.tif 000248
2004521866.tif 000249