(57)【要約】本発明は、ヒトにおけるヘルペス感染の処置での、置換チアゾリルアミドの局所適用、局所適用に適切な製剤、およびその製造に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 (Ｉ)：
【化１】
2004534818.tif 000061
[式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、アミノ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、またはハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり；
Ｒ２とＲ３は、同一もしくは異なっており、水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキル、またはビフェニルアミノカルボニルであるか、または
(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、トリ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルシリルオキシ、式：
【化２】
2004534818.tif 000062
{式中、Ｒ２'は、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルである}の基、Ｓ、Ｎ および／またはＯのシリーズから選択される ３個までのヘテロ原子を有する５員環から６員環の芳香族性複素環{ここで、窒素含有複素環はまた、窒素原子を介して結合し得る}、所望により窒素原子を介して結合しており、かつＳ、Ｎ および／またはＯのシリーズから選択される３個までのヘテロ原子を有する、３員環から８員環の、飽和もしくは不飽和の、非芳香族性複素環、およびヒドロキシルもしくは(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシによって さらに置換され得る、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールを含む群から選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであるか、または
式：
【化３】
2004534818.tif 000063
{式中、Ｒ８とＲ９は、互いに同一もしくは異なっており、水素および(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルである}であるか、または式：
【化４】
2004534818.tif 000064
{式中、Ｒ１０は、天然由来のα−アミノ酸の側鎖である}であるか、または
式：
【化５】
2004534818.tif 000065
{式中、Ｒ１１は、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、または式：
【化６】
2004534818.tif 000066
(式中、Ｒ１０'は、天然由来のα−アミノ酸の側鎖である)の基である}であるか、または
Ｒ２とＲ３は、窒素原子と共に、所望により酸素原子も有し得る５員環から６員環の飽和複素環を形成し；
Ｒ４は、水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アシル、(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキルであるか、または
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)−アシル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、カルボキシル、式：
【化７】
2004534818.tif 000067
{式中、Ｒ４'は、水素、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎＯＣＨ２ＣＨ３(式中、ｎは０または１である)、フェノキシ、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、および−ＮＲ１３Ｒ１４(式中、Ｒ１３とＲ１４は、同一もしくは異なっており、水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アシル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、カルバモイル、モノ−もしくはジ(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、モノ−もしくはジ(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、または(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニルであるか、またはＲ１３とＲ１４は、窒素原子と共に、オキソによって置換され得る、ＳまたはＯまたは式：−ＮＲ１５(式中、Ｒ１５は 水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルである)の基のシリーズから選択されるヘテロ原子を、所望によりさらに含む ５員環から６員環の飽和複素環を形成する)を含む群から選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換され得る(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであるか、または
Ｒ４は、Ｓ、Ｎ および／またはＯのシリーズから選択される ３個までのヘテロ原子を有する、５員環から６員環の芳香族性、所望によりベンゾ縮合環である複素環{ここで、窒素原子含有複素環はまた、窒素原子を介して結合し得る}によって置換されている、または式：
【化８】
2004534818.tif 000068
{式中、Ｒ１６は、水素または(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり；
Ｒ１７とＲ１８は、同一もしくは異なっており、水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、または(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールであり；
ここで、前述の(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、および(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールは、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、およびハロゲンを含む群から選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されている}によって置換されている、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり；
Ｒ５は、水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノ、または(Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイルアミノであり；
Ｒ６は、
− ハロゲン
− (Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６−)アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスルホキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスルホニル、トリ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルシリルオキシ、所望により窒素を介して結合しており かつＳ、Ｎ および／またはＯのシリーズから選択される ３個までのヘテロ原子を有する３員環から８員環の、飽和もしくは不飽和の、非芳香族性、単環式もしくは二環式の複素環、および／または シアノから選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されている(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール
− (Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ
− (Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル
− (Ｃ１−Ｃ６)−アルキルチオ
− ヒドロキシル
− カルボキシル
−６個までのフッ素原子を有する 部分的にフッ素化されている(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ
− 式：
【化９】
2004534818.tif 000069
の基によって所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
− (Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスルホキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスルホニル、所望により窒素原子を介して結合し、かつＳ、Ｎ および／または Ｏのシリーズから選択される３個までのヘテロ原子を有する ３員環から８員環の 飽和もしくは不飽和の、非芳香族性の、単環式もしくは二環式の複素環、および／または シアノから選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されている、所望により窒素原子を介して結合しており かつＳ、Ｎ および／またはＯのシリーズから選択される３個までのヘテロ原子を有する、５員環から６員環の芳香族性複素環
− 所望により窒素原子を介して結合し、かつＳ、Ｎ および／または Ｏのシリーズから選択される ３個までのヘテロ原子を有し、かつ オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、およびヒドロキシ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルから選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されている ３員環から８員環の、飽和もしくは不飽和の、非芳香族性の、単環式もしくは二環式の複素環
− (Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル
および
− ＯＲ１９
− −ＮＲ２０Ｒ２１、または−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２３
− カルバゾール、ジベンゾフラン、またはジベンゾチオフェン、
− キサンテン、または９,１０−ジヒドロアクリジン
{式中、Ｒ１９は、式：−ＮＲ２４Ｒ２５(式中、Ｒ２４とＲ２５は、同一もしくは異なっており、水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、または(Ｃ１−Ｃ６)−アシルである)の基によって、所望によりさらに置換されているフェニルであるか、または
Ｒ１９は、ヒドロキシル および／または ハロゲンによって、所望により１回から３回置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり；
Ｒ２０とＲ２１は、同一もしくは異なっており、水素、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノカルボニル、フェニル、(Ｃ１−Ｃ６)−アシル、または(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり；
ここで、前述の(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルは、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アシル、フェニル、または Ｓ、Ｎ および／またはＯのシリーズから選択される３個までのヘテロ原子を有する５員環から６員環の芳香族性複素環によって、所望により置換されており；
ここで、前述のフェニル および前述の芳香族性複素環は、ハロゲン および／または ヒドロキシルによって、同様に もしくは別々に、所望により １から３回置換されており；
Ｒ２２とＲ２３は、同一もしくは異なっており、水素 または(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルである}
を含む群から選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されているフェニルであり；そして
Ｒ７は、Ｒ５の意味を有し、Ｒ５と同一であっても異なっていてもよい]の化合物、およびその塩を０.１から９９重量％含む局所に適用可能な製剤。
【請求項２】
一般式(Ｉ)の化合物を０.１から９９重量％含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
一般式(Ｉ)の化合物を０.５から２０重量％含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
一般式(Ｉ)の化合物を１から５重量％含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
一般式(Ｉ)の化合物を２から３重量％含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
懸濁液もしくは軟膏の形態の、一般式(Ｉ)の化合物を含む請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
溶液、スプレー、ローション、ゲル、クリーム、粉末、粉末スプレー、ペースト、乳液、泡沫、またはスティックの形態である、一般式(Ｉ)を含む請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
疾患を制御するための、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
ウイルス性疾患の処置のための医薬を製造するための、請求項１に記載の製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ヒトのヘルペス疾患の処置における置換チアゾリルアミドの局所適用、局所の使用に適した製剤、およびその製造に関する。
【０００２】
ヘルペス感染、特にＨＳＶ１およびＨＳＶ２の局所治療に通常用いられる活性成分は、ヌクレオシド、例えばアシクロビルである。しかし、多くの場合において、ヘルペス感染の治療は、それでは不適当である。
【０００３】
本発明は、一般式(Ｉ)：
【化１】
2004534818.tif 000002
[式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、アミノ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、またはハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり；
Ｒ２とＲ３は、同一もしくは異なっており、水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキル、またはビフェニルアミノカルボニルであるか、または
(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、トリ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルシリルオキシ、式：
【化２】
2004534818.tif 000003
{式中、Ｒ２'は、水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルである}の基、Ｓ、Ｎ および／またはＯのシリーズから選択される ３個までのヘテロ原子を有する５員環から６員環の芳香族性複素環{ここで、窒素含有複素環はまた、窒素原子を介して結合し得る}、所望により窒素原子を介して結合しており、かつ Ｓ、Ｎ および／またはＯのシリーズから選択される３個までのヘテロ原子を有する、３員環から８員環の、飽和もしくは不飽和の、非芳香族性複素環、およびヒドロキシルもしくは(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシによって さらに 置換され得る、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールを含む群から選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであるか、または
式：
【化３】
2004534818.tif 000004
{式中、Ｒ８とＲ９は、互いに同一もしくは異なっており、水素および(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルである}であるか、または式：
【化４】
2004534818.tif 000005
{式中、Ｒ１０は、天然由来のα−アミノ酸の側鎖である}であるか、または
式：
【化５】
2004534818.tif 000006
{式中、Ｒ１１は、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、または式：
【化６】
2004534818.tif 000007
(式中、Ｒ１０'は、天然由来のα−アミノ酸の側鎖である)の基である}であるか、または
Ｒ２とＲ３は、窒素原子と共に、所望により酸素原子も有し得る５員環から６員環の飽和複素環を形成し；
Ｒ４は、水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アシル、(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキルであるか、または
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)−アシル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、カルボキシル、式：
【化７】
2004534818.tif 000008
{式中、Ｒ４'は、水素、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎＯＣＨ２ＣＨ３(式中、ｎは０または１である)、フェノキシ、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、および−ＮＲ１３Ｒ１４(式中、Ｒ１３とＲ１４は、同一もしくは異なっており、水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アシル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、カルバモイル、モノ−もしくはジ(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、モノ−もしくはジ(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、または(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニルであるか、またはＲ１３とＲ１４は、窒素原子と共に、オキソによって置換され得る、ＳまたはＯまたは式：−ＮＲ１５(式中、Ｒ１５は 水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルである)の基のシリーズから選択されるヘテロ原子を、所望によりさらに含む ５員環から６員環の飽和複素環を形成する)を含む群から選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換され得る(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであるか、または
Ｒ４は、Ｓ、Ｎ および／またはＯのシリーズから選択される ３個までのヘテロ原子を有する、５員環から６員環の芳香族性、所望によりベンゾ縮合環である複素環{ここで、窒素原子含有複素環はまた、窒素原子を介して結合し得る}によって置換されている、または式：
【化８】
2004534818.tif 000009
{式中、Ｒ１６は、水素または(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり；
Ｒ１７とＲ１８は、同一もしくは異なっており、水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、または(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールであり；
ここで、前述の(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、および(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールは、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、およびハロゲンを含む群から選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されている}によって置換されている、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり；
Ｒ５は、水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノ、または(Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイルアミノであり；
Ｒ６は、
− ハロゲン
− (Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６−)アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスルホキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスルホニル、トリ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルシリルオキシ、所望により窒素を介して結合しており かつＳ、Ｎ および／またはＯのシリーズから選択される ３個までのヘテロ原子を有する３員環から８員環の、飽和もしくは不飽和の、非芳香族性、単環式もしくは二環式の複素環、および／または シアノから選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されている(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール
− (Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ
− (Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル
− (Ｃ１−Ｃ６)−アルキルチオ
− ヒドロキシル
− カルボキシル
−６個までのフッ素原子を有する 部分的にフッ素化されている(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ
− 式：
【化９】
2004534818.tif 000010
の基によって所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
− (Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスルホキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスルホニル、所望により窒素原子を介して結合し、かつＳ、Ｎ および／または Ｏのシリーズから選択される３個までのヘテロ原子を有する ３員環から８員環の 飽和もしくは不飽和の、非芳香族性の、単環式もしくは二環式の複素環、および／または シアノから選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されている、所望により窒素原子を介して結合しており かつＳ、Ｎ および／またはＯのシリーズから選択される３個までのヘテロ原子を有する、５員環から６員環の芳香族性複素環
− 所望により窒素原子を介して結合し、かつＳ、Ｎ および／または Ｏのシリーズから選択される ３個までのヘテロ原子を有し、かつ オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、およびヒドロキシ−(Ｃ１−Ｃ６)
−アルキルから選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されている ３員環から８員環の、飽和もしくは不飽和の、非芳香族性の、単環式もしくは二環式の複素環
− (Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル
および
− ＯＲ１９
− −ＮＲ２０Ｒ２１、または−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２３
− カルバゾール、ジベンゾフラン、またはジベンゾチオフェン、
− キサンテン、または９,１０−ジヒドロアクリジン
{式中、Ｒ１９は、式：−ＮＲ２４Ｒ２５(式中、Ｒ２４とＲ２５は、同一もしくは異なっており、水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、または(Ｃ１−Ｃ６)−アシルである)の基によって、所望によりさらに置換されているフェニルであるか、または
Ｒ１９は、ヒドロキシル および／または ハロゲンによって、所望により１回から３回置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり；
Ｒ２０とＲ２１は、同一もしくは異なっており、水素、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノカルボニル、フェニル、(Ｃ１−Ｃ６)−アシル、または(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり；
ここで、前述の(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルは、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アシル、フェニル、または Ｓ、Ｎ および／またはＯのシリーズから選択される３個までのヘテロ原子を有する５員環から６員環の芳香族性複素環によって、所望により置換されており；
ここで、前述のフェニル および前述の芳香族性複素環は、ハロゲン および／または ヒドロキシルによって、同様に もしくは別々に、所望により １から３回置換されており；
Ｒ２２とＲ２３は、同一もしくは異なっており、水素 または(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルである}
を含む群から選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されているフェニルであり；そして
Ｒ７は、Ｒ５の意味を有し、Ｒ５と同一であっても異なっていてもよい]の化合物、およびその塩を、０.１から９９重量％含む、局所に適用可能な製剤に関する。
【０００４】
本化合物は、そのままで、または酸もしくは塩基を伴う塩として、局所に適用可能な製剤で投与され得る。プロドラッグとしての、例えばエステルのプロドラッグとしての使用も可能である。
【０００５】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、例えば鉱酸、カルボン酸、またはスルホン酸を伴う本発明の物質の塩であり得る。特に望ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、または安息香酸を伴う塩である。
【０００６】
記載し得るさらなる塩は、慣用の塩基を伴う塩であり、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩)、またはアンモニア もしくは有機アミン(例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミン(1-ephenamine)、またはメチルピペリジン)から誘導されるアンモニウム塩である。
【０００７】
本発明の化合物は、置換パターンに依存して、実像と鏡像に関係するもの(エナンチオマー)、または実像と鏡像に関係しないもの(ジアステレオマー)の何れかである、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、エナンチオマー またはジアステレオマー またはそれぞれの混合物の何れかに関する。ラセミ体の形態は、ジアステレオマーと全く同様に、既知の方法で、立体異性体として純粋な成分に分割し得る。
【０００８】
(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルは、便宜的には １から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルである。１から４個の炭素原子(Ｃ１−Ｃ４)を有する直鎖もしくは分枝のアルキルが望ましい。記載し得る例は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルである。１から３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル ((Ｃ１−Ｃ３)−アルキル)が、特に望ましい。
【０００９】
ハロ(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルは、便宜的には 上記で定義した(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであって、かつ１から３個のハロゲン原子、すなわちＦ、Ｃｌ、Ｂｒ および／または Ｉを、好ましくは塩素またはフッ素を 置換基として有する(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルである。記載し得る例は、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどである。
【００１０】
ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルは、便宜的には、上記で定義した(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであって、かつ１から３個のヒドロキシルを置換基として有する(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルである。記載し得る例は、ヒドロキシメチルなどである。
【００１１】
(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニルは、本発明の目的において、便宜的に、２から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルケニルである。記載し得る例は、エテニル、ｎ−プロパ−２−エン−１−イル、およびｎ−ブタ−２−エン−１−イルである。２から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルケニルが望ましい。
【００１２】
(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシは、便宜的には、１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシである。１から４個の炭素原子(Ｃ１−Ｃ４)を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシが望ましい。記載し得る例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｎ−ヘキシオキシである。１から３個の炭素原子(Ｃ１−Ｃ３)を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシが、特に望ましい。
【００１３】
ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシは、便宜的にモノ−もしくはポリハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシである。(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ部分に関する上記の定義、およびハロゲンの定義を参照し得る。例えば、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシは、部分的に塩素化された および／または １回もしくはそれ以上フッ素化された もしくは過フッ素化された(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシであり、例えばトリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロメチルメトキシなどである。
【００１４】
６個までのフッ素原子を有する 部分的にフッ素化された(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシは、便宜的に、１から６個の炭素原子を有し、かつ１から６個の、好ましくは１から４個の、より好ましくは１から３個のフッ素原子によって置換され得る直鎖もしくは分枝のアルコキシである。１から４個の炭素原子と １から４個のフッ素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシが望ましい。記載され得る例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｎ−ヘキシオキシであって、それぞれが１から４個のフッ素原子を有する。(１,３−ジフルオロプロパ−２−イル)オキシ、および１,１,２,２−テトラフルオロエトキシが、特に望ましい。
【００１５】
(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルチオは、便宜的に、１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルチオである。１から４個の炭素原子(Ｃ１−Ｃ４)を有する直鎖もしくは分枝のアルキルチオが望ましい。記載され得る例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、およびｎ−ヘキシルチオである。１から３個の炭素原子(Ｃ１−Ｃ３)を有する直鎖もしくは分枝のアルキルチオが特に望ましい。
【００１６】
(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニルは、便宜的に、１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシカルボニルである。１から４個の炭素原子(Ｃ１−Ｃ４)を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシカルボニルが望ましい。記載され得る例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。１から４個の炭素原子(Ｃ１−Ｃ４)を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシカルボニルが、特に望ましい。
【００１７】
モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノカルボニルは、本発明の目的において、便宜的に、１個もしくは両方の水素原子が(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルで置換されている カルバモイル(Ｈ２Ｎ−ＣＯ−)である。(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルの定義に関しては、上記の(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルの説明を参照し得る。メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルなどが、例として記載され得る。
【００１８】
モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アシルアミノは、本発明の目的において、便宜的に、１個もしくは両方の水素原子が(Ｃ１−Ｃ６)−アシルによって置換されている アミノ(Ｈ２Ｎ−)である。(Ｃ１−Ｃ６)−アシルの定義に関しては、上記の(Ｃ１−Ｃ６)−アシルの説明を参照し得る。(Ｃ１−Ｃ６)−アシルの定義で記載された通りの(Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイルは、例として記載され得る。
【００１９】
(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスルホキシは、便宜的に、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)であり、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルに関しては、上記のその定義を参照し得る。
【００２０】
(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスルホニルは、便宜的に、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル−ＳＯ２であり、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルに関しては、上記のその定義を参照し得る。
【００２１】
(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールは、一般的に、６から１０個の炭素原子を有する芳香族性の基である。望ましいアリールは、フェニルおよびナフチルである。
【００２２】
(Ｃ１−Ｃ６)−アシルは、本発明の目的のために、便宜的に、１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアシルである。記載され得る例は、ホルミル、アセチル、エタノイル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、およびペンタノイルである。１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアシルが望ましい。アセチルおよびエタノイルが特に望ましい。
【００２３】
(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキルは、本発明の目的において、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルである。望ましいとして記載され得るのは、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。対応する(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキルの意味は、便宜的には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシルである。
【００２４】
ハロゲンは、本発明の目的において、一般的に、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素である。フッ素、塩素、および臭素が望ましい。フッ素および塩素が特に望ましい。
【００２５】
(Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイルは、本発明の目的において、ホルミル、および(Ｃ１−Ｃ５)−アルキルカルボニルであり、(Ｃ１−Ｃ５)−アルキルは、１から５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり得、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイルである。
【００２６】
Ｓ、Ｏ および／または Ｎのシリーズから選択される ３個までのヘテロ原子を有する５員環から６員環の芳香族性複素環は、例えばピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、Ｎ−トリアゾリル、オキサゾリル、またはイミダゾリルである。ピリジル、フリル、チアゾリル、およびＮ−トリアゾリルが望ましい。
【００２７】
Ｓ、Ｏ および／または Ｎのシリーズから選択される ３個までのヘテロ原子を有する５員環から６員環の芳香族性ベンゾ縮合複素環は、例えばベンズイミダゾリルである。
【００２８】
２つの置換基から、それらが結合している窒素原子と共に形成され得、かつ所望によりＳまたはＯまたは式：−ＮＲ１５ {式中、Ｒ１５は上記で定義した通りである}から選択されるヘテロ原子をさらに含む窒素原子を介して結合される５員環から６員環の飽和複素環は、本発明の目的において、一般的に、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、チオモルホリニル、またはピロリジニルである。モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびチオモルホリニルが、特に望ましい。
【００２９】
窒素原子を介して結合しており、かつＳ、Ｎ および／または Ｏから選択される３個までのヘテロ原子を有する３員環から８員環の 飽和もしくは不飽和の 非芳香族性複素環は、例えば、上記の窒素原子を介して結合している５員環から６員環の飽和複素環、および３員環、７員環、および８員環の複素環を含み、例えば、アジリジン(例えば１−アザシクロプロパン−１−イル)、アゼチジン(例えば１−アザシクロブタン−１−イル)、およびアゼピン(例えば１−アゼパン−１−イル)である。不飽和の代表的なものは、環に１から２個の二重結合を含み得る。
【００３０】
Ｒ１０の意味での天然由来のα−アミノ酸の側鎖は、例えば水素(グリシン)、メチル(アラニン)、プロパン−２−イル(バリン)、２−メチルプロパン−１−イル(ロイシン)、１−メチルプロパン−１−イル(イソロイシン)、アミノ基の窒素原子と連結しているプロパン−１,３−ジイル(プロリン)、アミノ基の窒素原子と連結している２−ヒドロキシプロパン−１,３−ジイル(ヒドロキシプロリン)、式：
【化１０】
2004534818.tif 000011
の基(トリプトファン)、ベンジル基(フェニルアラニン)、メチルチオエチル基(メチオニン)、ヒドロキシメチル(セリン)、ｐ−ヒドロキシベンジル(チロシン)、１−ヒドロキシエタン−１−イル(スレオニン)、メルカプトメチル(システイン)、カルバモイルメチル(アスパラギン)、カルバモイルエチル(グルタミン)、カルボキシメチル(アスパラギン酸)、カルボキシエチル(グルタミン酸)、４−アミノブタン−１−イル(リジン)、３−グアニジノプロパン−１−イル(アルギニン)、イミダゾール−４−イルメチル(ヒスチジン)、３−ウレイドプロパン−１−イル(シトルリン)、メルカプトエチル(ホモシステイン)、ヒドロキシエチル(ホモセリン)、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル(ヒドロキシリジン)、３−アミノプロパン−１−イル(オルニチン)などを含む。
【００３１】
本化合物は、ヘルペス（疱疹）、特にヘルペス・シンプレックス（単純性疱疹）、特にＨＳＶ１およびＨＳＶ２での皮膚の感染および疾患の処置もしくは予防のための、局所に適用可能な製剤の形態で、局所に適用される。バイオアベイラビリティーが十分である場合は、より深層性のもしくは全身性の感染の処置もしくは予防も、本化合物の局所適用によって可能である。
【００３２】
本発明の局所に適用可能な製剤は、０.１から９９重量％、好ましくは０.５から２０重量％の、式(Ｉ)の活性成分を含む。本発明の局所に適用可能な製剤は、特に好ましくは、１から５重量％の式(Ｉ)の活性成分を含み、特に２から３重量％の活性成分を含む。
【００３３】
１つの具体的態様において、本発明は、式(Ｉ)の活性成分を含む局所適用のための懸濁液および軟膏に関する。
さらに、本発明の局所製剤は、式(Ｉ)の活性成分を含む溶液、スプレー、ローション、ゲル、クリーム、粉末、粉末スプレー、ペースト、乳液、泡沫、およびスティックを含む。これらは、適切な場合には、複数の活性成分を含む。
【００３４】
式(Ｉ)の局所適用はまた、プラスター、泡沫性保護スプレー、密封包帯、制御送達システムの形態でも行われる。活性成分は、これらの製剤中で、溶解した もしくは懸濁した形態で存在し得る。
【００３５】
軟膏は、基剤として、炭化水素ゲル、リポゲル、吸着剤、 W/O 軟膏基剤、混合乳液、またはポリエチレングリコールを含む。
クリームは、O/W基剤を含む。
ペーストは、軟膏基材もしくはクリーム基剤のほかに、大量の粉末成分、例えば酸化亜鉛、タルク、澱粉、または二酸化チタンなどを含む。
【００３６】
ゲルは、溶媒、例えば水、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコールなどを含み、ゲル形成剤、例えばセルロースエーテル、アルギネート、ポリアクリレート、ベントナイト、ゼラチン、トラガカント・ゴム、ポリビニルピロリドン、またはポリビニルアルコールなどを用いて製造される。親油性ゲル基剤、またはミクロエマルジョンもまた用いられ得る。
【００３７】
粉末は、粉末状添加剤、例えば澱粉、ステアレート、シリカ、粘土(clay)、炭酸マグネシウム、タルク、セルロース、酸化亜鉛、および、特にラクトースを含む。
全ての製剤で 浸透や効果を改善するために、安定化剤、抗酸化剤、保存料、湿潤剤、過脂肪剤(Superfatting agent）、溶媒、または賦形剤を加えることも可能である。
【００３８】
浸透改善剤の例は、プロピレン グリコール、ポリエチレン グリコール、ジメチルスルホキシド、デシル メチル スルホキシド、アゾン(azone)、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチルトルアミド、エタノール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸とそのエステル、中程度鎖長トリグリセリド、ジメチルイソソルビトール、２−オクチルドデカノール、分枝鎖脂肪酸エステル、ベンジル アルコール、尿素、サリチレート、および界面活性剤である。
【００３９】
さらなる具体的態様において、本発明は、請求項１に記載した通りの、一般式 (Ｉ)：
【化１１】
2004534818.tif 000012
[式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、アミノ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、またはハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり；
Ｒ２とＲ３は、同一もしくは異なっており、水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキル、またはビフェニルアミノカルボニルであるか、または
(Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、式：
【化１２】
2004534818.tif 000013
Ｓ、Ｎ および／またはＯのシリーズから選択される ３個までのヘテロ原子を有する５員環から６員環の芳香族性複素環{ここで、窒素含有複素環はまた、窒素原子を介して結合し得る}、所望により窒素原子を介して結合している、Ｓ、Ｎ および／またはＯのシリーズから選択される３個までのヘテロ原子を有する、３員環から８員環の、飽和もしくは不飽和の、非芳香族性複素環、およびヒドロキシルもしくは(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシによってさらに置換され得る、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールを含む群から選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであるか、または、
式：
【化１３】
2004534818.tif 000014
{式中、Ｒ８とＲ９は、互いに同一もしくは異なっており、水素および(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルである}であるか、または式：
【化１４】
2004534818.tif 000015
{式中、Ｒ１０は、天然由来のα−アミノ酸の側鎖である}であるか、または
式：
【化１５】
2004534818.tif 000016
{式中、Ｒ１１は、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、または式：
【化１６】
2004534818.tif 000017
(式中、Ｒ１０'は、天然由来のα−アミノ酸の側鎖である)の基である}であるか、または
Ｒ２とＲ３は、窒素原子と共に、所望により酸素原子も有し得る５員環から６員環の飽和複素環を形成し；
Ｒ４は、水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アシル、(Ｃ２−Ｃ６)−アルケニル、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキルであるか、または
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)−アシル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、−(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｎＯＣＨ２ＣＨ３(式中、ｎは０または１である)、フェノキシ、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、および−ＮＲ１３Ｒ１４(式中、Ｒ１３とＲ１４は、同一もしくは異なっており、水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アシル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、カルバモイル、モノ−もしくはジ(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、モノ−もしくはジ(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、または(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニルであるか、またはＲ１３とＲ１４は、窒素原子と共に、オキソによって置換され得る、ＳまたはＯまたは式：−ＮＲ１５(式中、Ｒ１５は 水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルである)の基のシリーズから選択されるヘテロ原子を、所望によりさらに含む ５員環から６員環の飽和複素環を形成する)を含む群から選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換され得る(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであるか、または
Ｒ４は、Ｓ、Ｎ および／またはＯのシリーズから選択される ３個までのヘテロ原子を有する、５員環から６員環の芳香族性、所望によりベンゾ縮合環である複素環{ここで、窒素原子含有複素環はまた、窒素原子を介して結合し得る}によって置換されている、または式：
【化１７】
2004534818.tif 000018
{式中、Ｒ１６は、水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり；
Ｒ１７とＲ１８は、同一もしくは異なっており、水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、または(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールであり；
ここで、前述の(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、および(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールは、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、およびハロゲンを含む群から選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されている}によって置換されている、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり；
Ｒ５は、水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノ、または(Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイルアミノであり；
Ｒ６は、
− ハロゲン
− (Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６−)アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスルホキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスルホニル、トリ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルシリルオキシ、所望により窒素原子を介して結合しており かつＳ、Ｎ および／またはＯのシリーズから選択される ３個までのヘテロ原子を有する３員環から８員環の、飽和もしくは不飽和の、非芳香族性、単環式もしくは二環式の複素環、および／または シアノから選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されている(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール
− (Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ
− (Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル
− (Ｃ１−Ｃ６)−アルキルチオ
− ヒドロキシル
− カルボキシル
−６個までのフッ素原子を有する 部分的にフッ素化されている(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ
− 式：
【化１８】
2004534818.tif 000019
の基によって所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル
− (Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスルホキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスルホニル、所望により窒素原子を介して結合し、かつＳ、Ｎ および／または Ｏのシリーズから選択される３個までのヘテロ原子を有する ３員環から８員環の 飽和もしくは不飽和の、非芳香族性の、単環式もしくは二環式の複素環、および／または シアノから選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されている、所望により窒素原子を介して結合しており かつＳ、Ｎ および／またはＯのシリーズから選択される３個までのヘテロ原子を有する、５員環から６員環の芳香族性複素環
− 所望により窒素原子を介して結合し、かつＳ、Ｎ および／または Ｏのシリーズから選択される ３個までのヘテロ原子を有し、かつ オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、およびヒドロキシ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルから選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されている ３員環から８員環の、飽和もしくは不飽和の、非芳香族性の、単環式もしくは二環式の複素環
および
− ＯＲ１９
− −ＮＲ２０Ｒ２１、または−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２３
− カルバゾール、ジベンゾフラン、またはジベンゾチオフェン、
− キサンテン、または９,１０−ジヒドロアクリジン
{式中、Ｒ１９は、式：−ＮＲ２４Ｒ２５(式中、Ｒ２４とＲ２５は、同一もしくは異なっており、水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、または(Ｃ１−Ｃ６)−アシルである)の基によって、所望によりさらに置換されているフェニルであるか、または
Ｒ１９は、ヒドロキシル および／または ハロゲンによって、所望により１回から３回置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり；
Ｒ２０とＲ２１は、同一もしくは異なっており、水素、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノカルボニル、フェニル、(Ｃ１−Ｃ６)−アシル、または(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり；
ここで、前述の(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルは、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アシル、フェニル、または Ｓ、Ｎ および／またはＯのシリーズから選択される３個までのヘテロ原子を有する５員環から６員環の芳香族性複素環によって、所望により置換されており；
ここで、前述のフェニル および前述の芳香族性複素環は、ハロゲン および／または ヒドロキシルによって、同様に もしくは別々に、所望により １から３回置換されており；
Ｒ２２とＲ２３は、同一もしくは異なっており、水素 または(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルである}
を含む群から選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されているフェニルであり；そして
Ｒ７は、Ｒ５の意味を有し、Ｒ５と同一であっても異なっていてもよい]の化合物、およびその塩に関する。
【００４０】
より好ましい具体的態様において、本発明は、式中、Ｒ１が、水素または(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり、特にメチルである、一般式(Ｉ)の化合物に関する。
さらにより好ましい具体的態様において、本発明は、式中、Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立に、水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、または２−ヒドロキシエチルであり、特に水素、メチル、および２−ヒドロキシエチルである、一般式(Ｉ)の化合物に関する。
【００４１】
さらに望ましい具体的態様において、本発明は、式中、Ｒ２が水素であり、そしてＲ３が(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、または(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキル、または (Ｃ３−Ｃ６)−シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、トリ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルシリルオキシ、Ｓ、Ｎ、および／またはＯのシリーズから選択される３個までのヘテロ原子を有する５員環から６員環の芳香族性複素環{ここで、窒素含有複素環はまた、窒素原子を介して結合していてもよい}、３員環から８員環の飽和もしくは不飽和の非芳香族性複素環{所望により窒素原子を介して結合しており、かつＳ、Ｎ、および／またはＯのシリーズから選択される３個までのヘテロ原子を有する}、および(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール{ヒドロキシルもしくは(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシによってさらに置換され得る}を含む群から選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルである、一般式(Ｉ)の化合物に関する。または、さらに望ましい具体的態様において、本発明は、式中、Ｒ４が水素もしくは(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり、特にメチルである、一般式(Ｉ)の化合物に関する。
【００４２】
さらに望ましい具体的態様において、本発明は、式中、Ｒ５が水素である、一般式(Ｉ)の化合物に関する。
さらに望ましい具体的態様において、本発明は、式中、
Ｒ６が、
− ハロゲン；
−(Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニルアミノ、および／または シアノから選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されている(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール；および
− 所望により窒素原子を介して結合しており、かつ Ｓ、Ｎ、および／または Ｏのシリーズから選択される３個までのヘテロ原子を有し、かつ所望により１から２個のハロゲン原子によって置換されている５員環から６員環の芳香族性複素環；
を含む群から選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されているフェニルである、一般式(Ｉ)の化合物に関する。
【００４３】
特に、Ｒ６が、１,１'−ビフェニル−４−イル、４−(２−ピリジルフェニル)、もしくは４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニル{これらの基は、１から２個のフッ素原子によって置換され得る}である。
【００４４】
さらに望ましい具体的態様において、本発明は、下記の式：
【化１９】
2004534818.tif 000020
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７が、請求項１で定義した通りであり；
Ｒ２６とＲ２７が、同一もしくは異なっており、そして水素、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、部分的にフッ素化されている ６個までのフッ素原子を有する(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、式：−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１、もしくは−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２３
{式中、Ｒ１９は、さらに、式：−ＮＲ２４Ｒ２５(式中、Ｒ２４とＲ２５が、同一もしくは異なっており、そして水素、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、または(Ｃ１−Ｃ６)−アシルである)によって、所望により置換されているフェニルであるか、または
Ｒ１９は、ヒドロキシル、および／または ハロゲンによって、所望により１から３回置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり；
Ｒ２０とＲ２１は、同一もしくは異なっており、そして水素、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノカルボニル、フェニル、(Ｃ１−Ｃ６)−アシル、または(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり、
ここで、前述の(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルは、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アシル、フェニル、または Ｓ、Ｎ、および／または Ｏのシリーズから選択される３個までのヘテロ原子を有する５員環から６員環の芳香族性複素環によって、所望により置換されており；
ここで、前述のフェニル および前述の芳香族性複素環は、ハロゲン、および／またはヒドロキシルによって、同様に もしくは異なって、所望により１から３回置換されており；
Ｒ２２とＲ２３は、同一もしくは異なっており、水素または(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルであり；
Ｒ２８は、(Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ− もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノカルボニル、モノ− もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスルホキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスルホニル、トリ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルシリルオキシ、所望により窒素原子を介して結合しており、かつＳ、Ｎ および／またはＯのシリーズから選択される３個までのヘテロ原子を有する３員環から８員環の飽和もしくは不飽和の、非芳香族性 単環式もしくは二環式の複素環、および／またはシアノから選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されている(Ｃ６−Ｃ１０)−アリールであるか、または
Ｒ２８は、所望により窒素原子を介して結合しており、かつＳ、Ｎ、および／またはＯのシリーズから選択される３個までのヘテロ原子を有し、かつ(Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、ハロ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルチオ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルカノイルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスルホキシ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスルホニル、所望により窒素原子を介して結合しており、かつＳ、Ｎ、および／またはＯのシリーズから選択される３個までのヘテロ原子を有する ３員環から８員環の飽和もしくは不飽和の 非芳香族性 単環式もしくは二環式の複素環、および／またはシアノから選択される、１から３個の置換基によって、所望により置換されている、５員環から６員環の芳香族性複素環である]の化合物、およびその塩に関する。
【００４５】
一般式(Ｉ)の化合物は、
[Ａ]一般式(II)：
【化２０】
2004534818.tif 000021
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記の意味を有する]の化合物を、一般式(III)：
【化２１】
2004534818.tif 000022
[式中、Ａは、脱離基、例えばハロゲン、好ましくは塩素もしくはヒドロキシルであり、そしてＲ５、Ｒ６、およびＲ７は、上記の意味を有する]の化合物と、不活性溶媒中で、適切な場合は塩基 および／または補助剤の存在下で反応させ、式(Ｉ)の化合物を得る；
[Ｂ]一般式 (IV)：
【化２２】
2004534818.tif 000023
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、上記の意味を有し、そしてＤは、ハロゲン原子であり、好ましくは塩素である]の化合物を、一般式(Ｖ):
【化２３】
2004534818.tif 000024
[式中、Ｒ２とＲ３は、上記の意味を有する] のアミンと、不活性溶媒中で反応させ、式(Ｉ)の化合物を得る；
[Ｃ]一般式 (Ｘ)：
【化２４】
2004534818.tif 000025
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ２６、およびＲ２７は、上記の意味を有し、そしてＥはトリフルオロメタンスルホネートもしくはハロゲンであり、好ましくは臭素もしくはヨウ素である]の化合物を、一般式 (XI)：
【化２５】
2004534818.tif 000026
[式中、Ｒ２８は、上記の意味を有し、そしてＭは、例えばトリ(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスタンニルであり、例えばトリメチルスタンニルもしくはホウ酸基である]のホウ酸もしくはスタンナンと、不活性溶媒中で、パラジウム触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(０))の存在下で、適切な場合は塩基(例えばリン酸カリウム)の存在下で、５０−１４０℃で反応させ、式(XIV)：
【化２６】
2004534818.tif 000027
の化合物を得る；および
[Ｄ]一般式 (XII)：
【化２７】
2004534818.tif 000028
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ２６、およびＲ２７は、上記の意味を有し、そしてＭは上記の意味を有する]の化合物を、一般式 (XIII)：
【化２８】
2004534818.tif 000029
[式中、Ｒ２８は上記の意味を有し、そしてＥは上記の意味を有する]のトリフルオロメタンスルホネート もしくはハロゲン化物を、不活性溶媒中で、パラジウム触媒(例えばテトラキス−(トリフェニルホスファン)パラジウム(０))の存在下で、適切な場合は塩基(例えばリン酸カリウム)の存在下で、５０−１４０℃で反応させ、式(XIV)の化合物を得る；
ことによって、製造され得る。
【００４６】
本発明のプロセス[Ａ]は、下記のダイアグラムによる例で例示され得る。
【化２９】
2004534818.tif 000030
ここで、意味は、
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
ＥＤＣ：Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ；
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；
である。
【００４７】
本発明のプロセス[Ｃ]は、下記のダイアグラムによる例によって例示され得る。
【化３０】
2004534818.tif 000031
ここで、意味は、
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；
である。
【００４８】
本発明のプロセス[Ｄ]は、下記のダイアグラムによる例によって例示され得る。
【化３１】
2004534818.tif 000032
ここで、意味は、
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；
である。
【００４９】
プロセス[Ａ]、[Ｂ]、[Ｃ]、および[Ｄ]において適切な溶媒は、反応条件下で変化しない慣用の有機溶媒である。好ましくは、これらは、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール ジメチル エーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、もしくは石油留分、またはハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、もしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチル スルホキシド、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、またはアセトニトリルを含む。同様に、該溶媒の混合物を使用することも可能である。ＤＭＦが望ましい。
【００５０】
本発明のプロセス[Ａ]において一般的に用いられ得る塩基は、無機塩基もしくは有機塩基である。好ましくは、これらは、有機アミン(トリアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アミン)、例えばトリエチルアミン、または複素環、例えば１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯ)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)、ピリジン、ジアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、またはＮ−メチルピペリジン、またはモルホリンを含む。トリエチルアミンが望ましい。
【００５１】
適切な補助剤は、それ自身既知の脱水試薬もしくはカップリング試薬であり、例えば、カルボジイミド(例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、もしくはＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド(ＥＤＣ))、またはカルボニル化合物(例えばカルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)もしくはクロロ蟻酸イソブチル)、または１,２−オキサゾリウム化合物(例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−スルホネート)、またはリン化合物(例えばプロパンホスホン酸無水物、ジフェニルリン酸アジド、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ))、またはウロニウム化合物(例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ))、または塩化メタンスルホニルであり、適切な場合には、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドもしくはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの助剤の存在下に使用される。
【００５２】
塩基は、一般的に、１molの式(III)の化合物について、０.０５molから１０molの量で、好ましくは１molから２molの量で用いられる。
本発明のプロセスは、一般的に、−５０℃から＋１００℃の温度範囲で、好ましくは−３０℃から＋６０℃で行われる。
【００５３】
本発明のプロセスは、一般的に、大気圧下で行われる、しかし、昇圧下もしくは減圧下(例えば０.５から５bar)で行うことも可能である。
【００５４】
一般式 (II) の化合物は、例えば、一般式 (VI)：
【化３２】
2004534818.tif 000033
[式中、Ｒ１は上記の意味を有する]の化合物を、クロロスルホン酸／ＳＯＣｌ２系で反応させることによって、一般式 (VII)：
【化３３】
2004534818.tif 000034
[式中、Ｒ１は上記の意味を有する]の化合物に変換し、続いて、一般式 (Ｖ)：
【化３４】
2004534818.tif 000035
[式中、Ｒ２とＲ３は上記の意味を有する]のアミンと、不活性溶媒中で、一般式(VIII)：
【化３５】
2004534818.tif 000036
[式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記の意味を有する]の化合物を製造し、そして最終段階において、一般式(IX)：
【化３６】
2004534818.tif 000037
[式中、Ｒ４'は、上記のＲ４の意味を有し、そしてそれと同一もしくは異なっているが、水素ではない]のアミンとの反応を、不活性溶媒中で、塩基の存在下で行うことによって製造され得る。
【００５５】
クロロスルホン酸／ＳＯ２Ｃｌとの反応は、始めに室温で行い、次に特定のエーテルの還流温度で行う。
反応は、一般的に大気圧下で行われる。しかし、該プロセスは、昇圧下もしくは減圧下(例えば０.５から５barの範囲)で行われ得る。
【００５６】
一般式(Ｖ)のアミンとの反応に適切な溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、およびイソプロパノールである。メタノールが望ましい。
一般式(Ｖ)のアミンとの反応は、始めに室温で、次に 特定のエーテルの還流温度で行う。
反応は、一般的に、大気圧下で行われる。しかし、該プロセスは、昇圧下もしくは減圧下(例えば０.５から５barの範囲)で行われ得る。
【００５７】
一般式 (IX) の化合物との反応は、エーテル中、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはグリコール ジメチル エーテル中で行う。メタノールが望ましい。
【００５８】
一般的に用いられ得る塩基は、無機塩基もしくは有機塩基である。これらは、好ましくは、有機アミン(トリ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミン、例えばトリエチルアミン)、または複素環、例えば１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯ)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジン、またはモルホリンを含む。トリエチルアミンが望ましい。
塩基は、一般的に、１molの式(VIII)の化合物について、０.０５molから１０mol、好ましくは１molから２molの量で用いられる。
【００５９】
一般式(VI)の化合物は、幾つかの場合において、既知であるか、または慣用の方法 [cf. Hantzsch, Chem. Ber. 1927, 60, 2544] によって製造され得る。
一般式(VII) および (VIII) の化合物は、新規であり、そして上記の通りに製造され得る。
【００６０】
一般式(Ｖ) および (IX)のアミンは、既知である。
一般式(III)の化合物は、既知であるか、または文献で知られている方法によって製造され得る。
【００６１】
式(III)のビフェニルメチルカルボン酸誘導体、またはビフェニル酢酸誘導体は、それ自身既知の方法において、遷移金属触媒、例えばパラジウム触媒で、カップリング反応、例えば Suzuki カップリング反応 もしくは Stille カップリング反応によって、製造され得る。式(III)のピリジルフェニルメチルカルボン酸誘導体は、文献 (例えば M. Artico et al. Eur. J. Med. Chem. (1992), 27, 219-228 を参照のこと)より既知であるか、またはそれ自身既知の方法によって製造され得る。下記の反応スキームＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、対応するホウ酸からのビフェニル酢酸誘導体の合成、および対応するスタンニル化合物からのピリジルフェニル酢酸の合成を例示している。
【００６２】
【化３７】
2004534818.tif 000038
【００６３】
【化３８】
2004534818.tif 000039
【００６４】
式 (III) [式中、Ｒ５とＲ７は、例えばフッ素である]の化合物は、下記の反応スキームで示される方法によって製造され得る。
【化３９】
2004534818.tif 000040
この場合における ＤＡＳＴ(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ硫黄 三フッ化物)でのフッ素化は、J. Fluor. Chem. 61, 1993, 117 で記載された通りに行われる。
【００６５】
従って、本発明は、局所適用のための置換チアゾリルアミドに関する。さらなる具体的態様において、本発明は、皮膚、眼、または膣への局所適用に関する。無水物の製剤、特に無水物と非油脂性(nongreasy)の製剤が、非常に適切であることが分かっている。特に望ましいのは、後で詳細に定義される“ＰＥＧ イソゲル”である。ヘルペスの予防がこれらの製剤で性器部位でも行われ得ることを明らかにした。
【００６６】
活性成分の製剤
眼科局所適用
２重量％の懸濁液を製造するために、活性成分を、Liquifilm(商標) アイ・ドロップ(Allergan, Ettlingen, Germany) (ポリビニルアルコール １４mg、および賦形剤としてクロロブタノール 1/2・H2O ５.２５mg、塩化ナトリウムを含む１ml) と混合し、ガラスチューブ中で、超音波浴中、１５℃で、１５分間 超音波処理する。
【００６７】
皮膚科局所適用
１) アルコール性懸濁液
２重量％の懸濁液を製造するために、活性成分を、３０重量％のミリスチン酸イソプロピル／７０重量％のエタノールと混合し、ガラスチューブ中で、超音波浴中、１５℃で、１５分間 超音波処理する。
【００６８】
２)塗布用製剤
軟膏製剤を製造するために、ＤＡＢ９適合ウール・アルコール軟膏を用いる。活性成分を重量比０.５のセチル ステアリル アルコール(ＤＡＢ９適合)、重量比６のウール・ワックス・アルコール(ＤＡＢ９適合)、および重量比９３.５の白色ワセリン(ＤＡＢ９適合)の溶融混合物中に懸濁する。混合物を、室温(約２１℃)まで冷却する間攪拌する。
【００６９】
いわゆる“ＰＥＧ イソゲル”製剤を製造するために、活性成分を、低分子量ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)および高分子量ＰＥＧの混合物の溶融物中に懸濁するもしくは溶解させる。
活性成分が溶融物中で分散したもしくは溶解した後、製剤を室温まで冷却する間攪拌する。
【００７０】
低分子量ＰＥＧは、室温(約２１℃)で液化し、高分子量ＰＥＧは室温で固体(切断し得る、ろう状)である。
２つのＰＥＧのタイプの混合比は、製剤に求められる粘度、および用いられるＰＥＧの平均分子量に依存する。
【００７１】
用いられ得る例は、重量比６.５の PEG 400 と重量比１の PEG 4000、または重量比７の PEG 400 と重量比２の PEG 6000 を含む製剤である。混合の範囲は、１：１から１０：１(それぞれの場合は高分子量ＰＥＧに対する低分子量ＰＥＧの重量比)まで変化する。２：１から８：１の範囲が望ましく、３：１から７：１の範囲が特に望ましい。
【００７２】
用いられる さらなるゲル製剤は、重量比１の Carbopol 974 P NF (manufacturer BF Goodrich, USA)、重量比５のイソプロピルアルコール、重量比５の５重量％(m/m) 水酸化ナトリウム溶液、および重量比８９の水を含む、ポリアクリレート・ゲル(いわゆる“カルボゲル”)である。該製剤は、イソプロパノールで Carbopol を磨砕し、活性成分を加え、そして混合物を水中に分散させることによって製造される。水酸化ナトリウム水溶液を、攪拌しながら徐々に加える。ゲルが製造される。
【００７３】
In vivo 効果
眼球ヘルペス・モデル
BALB/cABom 種の生後６週目のメスのマウス(体重１９ｇ)を、飼育業者(M&B A/S, Denmark)から購入し、ＨＳＶを１週後に感染させた。動物を密閉ガラス容器中、ジエチルエーテル (Merck)で麻酔する。眼球に感染させるために、右眼の角膜を、滅菌したニードル(０.４×２０mm)で、水平に３回、垂直に３回軽く擦過する。この方法で前処置した角膜に、５μｌのウイルスの懸濁液(５×１０７ pfu HSV-2G, ７.５×１０７ pfu HSV-1walki)で接種する。感染動物は、毎日チェックし、ＨＳＶ感染の兆候(眼瞼炎、角膜炎、脳炎)を調べる。病理指数は、罹病した動物を１と設定し、病理指数は、症状のない動物を０とする。特定日におけるグループの特定病理指数は、グループの動物全ての和によって算出される。累積病理指数は、各日における病理指数の総計によって算出される。感染は、顕著な中枢神経症状を伴う全身性感染のために、５から８日目で、９０−１００％の処置されていない動物を死に至らせる。瀕死の動物は、安楽死させる。処置は、Liquifilm(商標) アイ・ドロップ(Allergan, Ettlingen, Germany) (ポリビニルアルコール １４ mg、および賦形剤として クロロブタノール・(1/2)H2O ５.２５mg、塩化ナトリウムを含む１ml)中の ２重量％の活性成分の懸濁液 ５μｌを、感染させた動物の右眼に点眼することによって、感染後３時間から始め、１日５回 ５日間行う。
【００７４】
広汎性帯状疱疹モデル
生後６週目のヌード・マウス(C3H/TifBom-hr)を、飼育業者(M&B A/S, Denmark)から購入し、ＨＳＶを１週後に感染させた。動物を密閉ガラス容器中、ジエチルエーテル(Merck)で麻酔する。皮膚感染のために、動物の右脇腹もしくは頚部の皮膚を、滅菌したニードル(０.６×２５mm)で１０回十字に擦過する。このように前処置した皮膚に、１０μｌのウイルスの懸濁液(１×１０６ pfu HSV-2G; １.５×１０６ pfu HSV-1walki)で接種する。動物を毎日調べ、病理指数を下記の尺度によって決定する：
０：感染の兆候なし；
１：疱疹形成；
２：そのデルマトーム中でのわずかな広がり(帯状疱疹)；
３：拡大罹病領域(帯状疱疹)；
４：融合した帯状疱疹のバンド；
５：四肢麻痺；
６：死亡.
特定の日におけるグループの特定の病理指数は、グループの動物全ての和によって算出される。累積病理指数は、個々の日における病理指数の総計によって算出される。感染は、顕著な中枢神経症状を伴う全身性感染のために、５から８日目での、９０−１００％の処置されていない動物の死を引き起こす。瀕死の動物は、安楽死させる。処置は、活性成分を含む製剤を、体の感染部位にすりこむことによって、感染後６時間から始め、１日３回 ５日間行う。
【実施例】
【００７５】
実施例１
眼球ヘルペス・モデルにおける局所の処置への効果(眼科適用)
眼球のＨＳＶ感染への動物の局所処置(点眼)は、驚くべきことに、チアゾリルアミド(Ｎ−[５−(アミノスルホニル)−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−メチル−２−[４−(２−ピリジル)フェニル]−アセトアミド、およびＮ−[５−(アミノスルホニル)−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル]−２−(２',５'−ジフルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)−Ｎ−メチルアセトアミドの例で表される)の大きな効力を示す。顕著な優位性は、現在の治療で標準的な Zovirax(商標)との比較で明らかである。このことは、眼それ自身への病理学的な兆候(眼瞼炎、角膜炎)の発生、および感染した動物において、全身性ヘルペス感染の拡大の予防の両方に適合する。効力は、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２の感染に適用される。
【００７６】
表１は、前述の物質の２重量％ 懸濁液１日５回の、眼球への局所適用を行った(感染後０日目から４日目まで)、１０匹の感染した動物の 感染後１６日目の生存数を示す。
【表１】
2004534818.tif 000041
【００７７】
表２は、前述の物質の２重量％ 懸濁液１日５回の、眼球への局所適用を行った(感染後０日目から４日目まで)、１０匹の感染した動物の 感染後０日目から１６日目の累積病理指数を示す。
【表２】
2004534818.tif 000042
【００７８】
実施例２
広汎性帯状疱疹モデルにおける、局所の処置の効果
右脇腹において、ＨＳＶ−２を経皮で感染させた動物の、局所の処置(ミリスチン酸イソプロピル ３０重量％, エタノール ７０重量％中の、２重量％の活性成分の懸濁液)は、 チアゾリルアミドの大きな効力を示している。該チアゾリルアミドは、
・Ｎ−[５−(アミノスルホニル)−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル]−２−[１,１'−ビフェニル]−４−イル−Ｎ−メチルアセトアミド；
・Ｎ−[５−(アミノスルホニル)−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル]−２−(２'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)−Ｎ−メチルアセトアミド；
・Ｎ−[５−(アミノスルホニル)−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル]−２−(３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)−Ｎ−メチルアセトアミド；
・Ｎ−[５−(アミノスルホニル)−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−メチル−２−[４−(２−ピリジル)フェニル]アセトアミド；
の例によって表される。
顕著な優位性は、現在の治療で標準的な Zovirax との比較で明らかである。
【００７９】
表３は、前述の物質の２重量％ 懸濁液１日２回の、皮膚への局所適用を行った(感染後０日目から４日目まで)、１０匹の感染した動物の 感染後０日目から２１日目の累積病理指数を示す。
【表３】
2004534818.tif 000043
【００８０】
実施例３
様々な製剤での局所の処置の効果
用いた製剤は、
・ウール・アルコール軟膏ＤＡＢ９中 ３重量(m/m)％の活性成分(組成と製法については、“塗布可能な製剤”を参照のこと)；
・ＰＥＧ イソゲル(重量比６.５の PEG 400 と重量比１の PEG 4000を含む)中 ３重量(m/m)％の活性成分(製造については“塗布可能な製剤”を参照のこと)；
・ポリアクリレート ゲル(いわゆる carbogel)中 ３重量(m/m)％の活性成分(製法については、“塗布可能な製剤”を参照のこと)；
であり、
・活性成分を含まない ＰＥＧイソゲル(重量比６.５の PEG 400 と重量比１の PEG 4000 を含む)(製法については、“塗布可能な製剤”を参照のこと。ただし、活性成分は混合されない)を、プラセボ・コントロールとした。
【００８１】
頚部に、ＨＳＶ−２Ｇで経皮的に感染させた動物(個別飼育)の、局所の処置(３重量％の活性成分を含む様々な製剤)は、驚くべきことに、試験した全ての製剤で、チアゾリルアミド(Ｎ−[５−(アミノスルホニル)−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−メチル−２−[４−(２−ピリジル)フェニル]アセトアミドの例で表される)の大きな効果を示している。Ｎ−[５−(アミノスルホニル)−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−メチル−２−[４−(２−ピリジル)フェニル]アセトアミドのＰＥＧ イソゲル製剤と、ウール・アルコール製剤は、Zovirax(商標) アイ・ドロップ(Glaxo Wellcome(登録商標))よりも優れている。表４は、前述の物質の２重量％ 懸濁液１日２回の、皮膚への局所適用を行った(感染後０日目から４日目まで)、１０匹の感染した動物の 感染後０日目から２１日目の累積病理指数を示す。
【表４】
2004534818.tif 000044
【００８２】
実施例４
２日間の局所の処置の効果
用いた製剤は、
・ＰＥＧ イソゲル(重量比６.５の PEG 400 と、重量比１の PEG 4000を含む)中 ２重量(m/m)％の活性成分(製法については、“塗布可能な製剤”を参照のこと)；
であり、
・活性成分を含まないＰＥＧ イソゲル(重量比６.５の PEG 400 と、重量比１の PEG 4000)(製法については、“塗布可能な製剤”を参照のこと。ただし、活性成分は混合されない)を、プラセボ・コントロールとする。
【００８３】
頚部に、ＨＳＶ−２Ｇで経皮的に感染させた動物(個別飼育)の、局所の処置(２重量％の活性成分を含む, ＰＥＧ イソゲル)は、驚くべきことに、チアゾリルアミド(Ｎ−[５−(アミノスルホニル)−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−メチル−２−[４−(２−ピリジル)フェニル]アセトアミドの例で表される)を用いた、短期間(１日２回、２日間)のみでの処置の大きな効果を示している。この試験は、該物質の優れた局所の効果をはっきりと例示している。全ての処置しない試験動物の死を引き起こす感染は、４回のみの処置によって完全に抑制される。表５は、前述の物質の２重量％ 懸濁液１日２回の、皮膚への局所適用を行った(感染後０日目から１日目まで)、１０匹の感染した動物の 感染後０日目から２１日目の累積病理指数を示す。
【表５】
2004534818.tif 000045
【００８４】
出発物質
実施例Ｉ
２−クロロ−４−メチル−１,３−チアゾール−５−スルホニル・クロライド
【化４０】
2004534818.tif 000046
１５０ｇ(１.１２mol)の２−クロロ−４−メチル−１,３−チアゾールを、室温で、６５３ｇ(５.６１mmol)のクロロスルホン酸中の３３１ｇ(２.８１mmol)の塩化チオニルの溶液に滴下する。溶液を４８時間還流する。次に混合物を３Ｌの氷水に加え、４×４００mlのジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を２.５Ｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を蒸留し、２３３.７ｇの生成物を、油状物の形態で得た(沸点：８７−９６℃, ０.７mbar； ＧＣ  ９８.１％; 収率：８９.６％)。
【００８５】
実施例II
２−クロロ−４−メチル−１,３−チアゾール−５−スルホンアミド
【化４１】
2004534818.tif 000047
−１０℃で、１１７.７ｇ(１.８mol)の濃度２６％のアンモニア水溶液を、１０００mlのテトラヒドロフラン中の２０８ｇ(純度９５％, ０.９mol)の２−クロロ−４−メチル−１,３−チアゾール−５−スルホニル塩化物の溶液に滴下する。反応混合物をさらに冷却することなく２時間撹拌し続け、次にロータリーエバポレーターで濃縮する。粗生成物をさらに精製することなく次の段階に用いる。
【００８６】
実施例III
４−メチル−２−(メチルアミノ)−１,３−チアゾール−５−スルホンアミド
【化４２】
2004534818.tif 000048
１４４ｇ(０.５７６mol)の２−クロロ−４−メチル−１,３−チアゾール−５−スルホンアミドを、室温で、６００mlのアセトニトリルに加え、１４７ｇ(１.９mol)の濃度４０％のメチルアミン水溶液を室温で量り込む。反応混合物を５０℃で６時間撹拌し、次にロータリーエバポレーターで濃縮する。残さを水と混合し、吸引ろ過し、乾燥する。
収量：７８ｇ(６６％).
融点：１９４℃.
【００８７】
実施例IV
２−フルオロフェニルホウ酸
【化４３】
2004534818.tif 000049
アルゴン下、−７８℃で、１５５ｇ(０.８６mol)の２−フルオロブロモベンゼンを、７３２mlの無水テトラヒドロフランに加え、６００mlのヘキサン中１.６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムをゆっくりと加える。次に混合物を−７８℃で２時間撹拌する。続いて、−７８℃で、２９８ml(１.２８mol)のホウ酸トリメチルを滴下する。１時間後、冷却器を除き、反応混合物を終夜撹拌し、室温になるまで温めた。０℃で３４６mlの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを６に調整し、水相をそれぞれ２５０mlの塩化メチレンで３回抽出することによって、混合物を後処理する。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。実施例IVをベージュ色の固体の形態で得る。
収量：６０.０ｇ(４８％).
MS (EI, m/z): 140 (80%, [M]+), 96 (100%, [C6H5F]+).
【００８８】
実施例Ｖ
(２'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)酢酸メチル
【化４４】
2004534818.tif 000050
アルゴン下、４７.６ｇ(０.２１mol)の４−ブロモフェニル酢酸メチルを、４００mlの無水テトラヒドロフランに加え、室温で、３２０mlの１Ｍ  炭酸ナトリウム溶液と、４０ｇ(０.２８mol)の２−フルオロフェニルホウ酸を加える。７.０ｇ(０.０１mol)の塩化 ビス(トリフェニルホスファン)パラジウム(II)を添加した後、１８時間還流する。冷却した後、５００mlの水で希釈し、３００mlの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を、それぞれ４００mlの、飽和塩化アンモニウム溶液で、水で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で溶媒を除去する。実施例Ｖをシリカゲルのろ過(石油エーテル／酢酸エチル  １０：１)後、無色の油状物として得る。
収量：４６.０ｇ(９４％).
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3.71 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 7.18-7.46 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz; 2H), 7.56 (dd, J1 = 8.3 Hz, J2 = 1.7 Hz; 2H).
【００８９】
実施例VI
(２'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)酢酸
【化４５】
2004534818.tif 000051
２６.５ｇ(０.１１mol)の(２'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)酢酸メチルを、５０mlのエタノールに加え、室温で、１２.８ｇ(０.１９mol)の水酸化カリウム・ペレットを水２５ｍｌに溶解した溶液を加える。次に混合物を４時間還流する。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、残さを１００mlの水に溶解し、濃塩酸で酸性にする。沈殿物をろ過し、水で数回洗浄し、固体を乾燥する。実施例VIを白色の結晶で得る。
収量：２２.７ｇ(９１％).
融点：１０２℃.
1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3.74 (s, 2H), 7.18-7.47 (m, 4H, 7.41 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.57 (dd, J1 = 8.2 Hz, J2 = 1.6 Hz; 2H).
【００９０】
実施例 VII
[４−(２−ピリジル)フェニル]酢酸メチル
【化４６】
2004534818.tif 000052
アルゴン下、７.８５ｇ(３４.３mmol)の４−ブロモフェニル酢酸メチルを、９５mlのトルエンに加え、室温で、７.９７ｇ(６１.７mmol)のジイソプロピルエチルアミンと、９.５０ｇ(３７.７mmol)の２−トリメチルスタンニルピリジンと、０.４ｇ(０.３mmol)のテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(０)を加える。次に混合物を１８時間還流する。冷却した後、それぞれ１００mlの １Ｎ 塩酸で、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を捨てた。酸性のそして塩基性の水相を中性にし、それぞれを１００mlのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で溶媒を除去した。実施例VIIを、シリカゲル・クロマトグラフィー(トルエン／酢酸エチル 濃度勾配  ５：１−１：１)の後、無色の油状物として得る。
収量：１.６ｇ(１９％).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 3.64 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.86-7.90 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 8.67 (d, J = 4.2 Hz, broad; 1H).
【００９１】
実施例VIII
[４−(２−ピリジル)フェニル]酢酸
【化４７】
2004534818.tif 000053
室温で、７００mg(３.１１mol)の[４−(２−ピリジル)フェニル]酢酸メチルを、５mlのテトラヒドロフランに入れ、６.２mlの１Ｍ  水酸化カリウム水溶液を加える。混合物を室温で１８時間撹拌し、次に溶媒を真空下で実質的に除去し、残さを１０mlの水に溶かし、ｐＨを２Ｎ  塩酸で約５に調製する。水相を１０mlのジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空下で除去し、実施例VIIIの化合物を固体の形態で得る。
収量：３００mg(４６％).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 3.76 (s, 2H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz; 2H), 8.00 (td, J1 = 7.7 Hz, J2 = 1.9 Hz; 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz; 2H), 8.78 (dt, J1 = 4.0 Hz, J2 = 0.9 Hz; 1H).
【００９２】
製造の実施例
実施例１５
Ｎ−[５−アミノスルホニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル]−２−[１,１'−ビフェニル]−４−イル−Ｎ−メチルアセトアミド
【化４８】
2004534818.tif 000054
室温で、１３８.２mg(０.６５mmol)の４−ビフェニル酢酸と、９９.７mg(０.６５mmol)の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物を、５mlのジメチルホルムアミドに入れる。１５０mg(０.７２mmol)の２−メチルアミノ−４−メチル−１,３−チアゾール−５−スルホンアミドと、１３８.７mg(０.７２mmol)のＮ'−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、混合物を室温で７２時間撹拌する。次に、反応混合物を吸引ろ過し、残さを２−プロパノールから再結晶する。白色の固体を得る。
収量：２４０mg(８３.０％).
融点：１９１℃.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 2.47 (s, 3H; 一部ＤＭＳＯのシグナルの下), 3.71 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 7.32-7.70 (m, 11H).
【００９３】
実施例３８
Ｎ−[５−(アミノスルホニル)−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−メチル−２−[４−(２−ピリジル)フェニル]アセトアミド
【化４９】
2004534818.tif 000055
室温で、３００mg(１.４１mmol)の[４−(２−ピリジル)フェニル]酢酸と １９０mg(１.４１mmol)の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物を、４mlのジメチルホルムアミドに入れる。３０７mg(１.４８mmol)の２−メチルアミノ−４−メチル−１,３−チアゾール−５−スルホンアミドと ２８４mg(１.４８mmol)のＮ'−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。次に溶媒を真空下で除去し、残さをトルエンに溶かし、溶媒を再度真空下で除去する。残さを１５mlの水と ３mlのメタノールと共に撹拌し、次にろ過し、ろ液を２０mlのジクロロメタンで逆抽出する。固体とジクロロメタン相を合わせ、溶媒を真空下で除去する。実施例３８の化合物を、白色の固体の形態で得る。
収量：４４０mg(７４.０％).
融点：１８８−１９２℃.
MS (ESI, m/z): 403 (100%, [M+H]+).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 2.38 (s, 3H; ＤＭＳＯのシグナルの下), 3.64 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz; 2H), 7.58 (s, 2H), 7.82-7.96 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz; 2H), 8.61 (m; 1H).
【００９４】
実施例５７
Ｎ−[５−(アミノスルホニル)−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル]−２−(２'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)−Ｎ−メチルアセトアミド
【化５０】
2004534818.tif 000056
室温で、１７.３３ｇ(７３.３mmol)の(２'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)酢酸と ９.９ｇ(７３.３mmol)の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物を、６００mlのジメチルホルムアミドに入れる。１６.８４ｇ(８１.４mmol)の２−メチルアミノ−４−メチル−１,３−チアゾール−５−スルホンアミドと、１５.５８ｇ(８１.４mmol)のＮ'−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。ジメチルホルムアミドを、５０℃で、高真空下で実質的に除去する。残さを４００mlのジクロロメタンに溶かし、次にそれぞれ３５０mlの水と１０％ クエン酸溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で溶媒を除去し、実施例５７の化合物を白色の固体の形態で得る。
収量：２３.２ｇ(７６.０％).
融点：２１１℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 2.58 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 7.13-7.46 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz; 2H), 7.56 (d, broad, J = 8.1 Hz; 2H).
【００９５】
実施例８７
Ｎ−[５−(アミノスルホニル)−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル]−２−(２',５'−ジフルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)−Ｎ−メチルアセトアミド
【化５１】
2004534818.tif 000057
室温で、１.００ｇ(４.０mmol)の(２',５'−ジフルオロ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)酢酸と、０.５４ｇ(４.０mmol)の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物を、１５mlのジメチルホルムアミドに入れる。０.８４ｇ(４.０mmol)の２−メチルアミノ−４−メチル−１,３−チアゾール−５−スルホンアミドと、０.７７ｇ(４.０mmol)のＮ'−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。ジメチルホルムアミドを５０℃で、高真空下で実質的に除去し、残さをそれぞれ５０mlの水と共に３回撹拌し、ろ過し、５０mlのイソプロパノールと共に撹拌し、再度ろ過する。溶媒を真空下で除去し、実施例８７の化合物を薄黄色の固体の形態で得る。
収量：０.８３ｇ(４７.３％).
融点：１８４℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO, δ/ppm): 2.49 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 7.22-7.46 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.65 (s, 2H).
【００９６】
実施例１２６
Ｎ−[５−(アミノスルホニル)−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−メチル−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニル]アセトアミド
【化５２】
2004534818.tif 000058
０.１００ｇ(０.４８mmol)の２−メチルアミノ−４−メチル−１,３−チアゾール−５−スルホンアミドを、１０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、室温で、０.１１０ｇ(０.５３mmol)の[４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニル]酢酸と、０.０７０ｇ(０.５３mmol)の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールと、０.０７０ｇ(０.５３mmol)のＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドを加える。溶液を室温で終夜撹拌する。次に混合物を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。最後に粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ１８カラム；移動相；アセトニトリル／水 濃度勾配)によって精製する。
収量：０.１１ｇ(５９％).
ＬＣ−ＭＳ(方法：SMKL-N1-1Low Vol HCl)：保持時間：３.６５ .
MS (ESI): 783 (2Mz+H), 392 (Mz+H).
1H NMR (300 MHz, DMSO, δ/ppm): 2.48 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.55 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7 Hz; 2H), 7.65 (s, 2H), 7.75 (d, J = 2 Hz; 1H), 7.82 (d, J = 7 Hz; 2H), 8.49 (d, J = 2 Hz; 1H).
【００９７】
実施例１２７
【化５３】
2004534818.tif 000059
方法：SMKL-N1
・MS 装置の型：Finnigan MAT 900S；
イオン化：ESI 正側；
・HPLC 装置の型：TSP: P4000, AS3000, UV3000HR；
ポンプ・ヘッド：ノーマル；
・カラム：Symmetry C 18；
150 mm×2.1 mm  5μｍ；
販売会社：Waters；
・UV 検出器 DAD:210 nm；
オーブン温度：40℃；
・濃度勾配
【表６】
2004534818.tif 000060
Ａ：ＣＨ３ＣＮ
Ｂ：ＨＣｌ  ０.０１Ｎ
Ｃ：Ｈ２Ｏ
Ｄ：−−
【国際公開パンフレット】
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2004534818.tif 000071
2004534818.tif 000072
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【国際調査報告】
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