(57)【要約】本発明は、薬剤の治療効果を増加させるための化合物、医薬組成物、及び方法を提供する。特に、本発明は、細胞から治療薬を流出させる薬剤輸送タンパク質を阻害するための化合物と医薬組成物及びこれらの化合物と組成物を使用して、これらの薬剤輸送タンパク質により流出される治療薬の効能を増加する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004500415.tif 000030
（ここで、
ｎは１から１２までの整数であり；
Ｒ１はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；そして
Ｒ８はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換されている）
の化合物またはこれらの製剤学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ｎは１から６までの整数であり；
Ｒ１及びＲ３は独立的にＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、またはモノあるいはジアルキルアミノアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、または−ＮＲ’Ｒ（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ８）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、またはモノあるいはジアルキルアミノアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、または−ＮＲ’Ｒ（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；そして
Ｒ８はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換される
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎは１であり；
Ｒ１はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、であり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ８）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；　Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ、ハロゲン、アルカノイル、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、そして
Ｒ８はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換される
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
１，３−ジメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；１−メチル−３−フェノキシメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−（４−シアノ−フェノキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−（３−ｔ−ブチル−フェノキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−（４−ベンゾイル−フェノキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−メトキシ−４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル−メトキシ）−ベンゾイルメチルエステル；２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル−メトキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル−メトキシ）−ベンゾイルエチルエステル；２−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル−メトキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；またはこれらの製剤学的に許容しうる塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式
【化２】
2004500415.tif 000031
（ここで、
ｎは１から１２までの整数であり；
Ｒ１はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ８はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換されている）
の化合物またはこれらの製剤学的に許容しうる塩を少なくとも一つの製剤学的に許容しうる担体または賦形剤と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項６】
ｎは１から６までの整数であり；
Ｒ１及びＲ３は独立的にＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、またはモノあるいはジアルキルアミノアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ８）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、またはモノあるいはジアルキルアミノアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ８はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換されている
請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ｎは１であり；
Ｒ１はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、であり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ８）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ、ハロゲン、アルカノイル、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、そして
Ｒ８はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換される
請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
１，３−ジメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；１−メチル−３−フェノキシメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−（４−シアノ−フェノキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−（３−ｔ−ブチル−フェノキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−（４−ベンゾイル−フェノキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−メトキシ−４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル−メトキシ）−ベンゾイルメチルエステル；２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル−メトキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル−メトキシ）−ベンゾイルエチルエステル；２−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル−メトキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；またはこれらの製剤学的に許容しうる塩である化合物を少なくとも一つの製剤学的に許容しうる担体または賦形剤と共に含んでなる請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも一つの追加の化学治療薬を更に含んでなる請求項５、６、７、または８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
化学療法を受ける動物の標的細胞または組織からの薬剤輸送を阻害する方法であって、請求項５、６、７、あるいは８の医薬組成物を薬剤輸送を阻害するのに有効な量で動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
薬剤輸送がＰ−グリコタンパク質により仲介される請求項１０の方法。
【請求項１２】
化学療法を受ける動物の標的細胞または組織の薬剤耐性を防止する方法であって、請求項５、６、７、あるいは８の医薬組成物を動物の標的細胞または組織を減衰させるのに有効な量で動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
化学療法を受ける動物の標的細胞または組織における増殖抑制薬剤の治療効果を増強する方法であって、請求項５、６、７、あるいは８の医薬組成物を、動物の標的細胞または組織への増殖抑制薬剤の送達を増強するのに有効な量で動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１４】
動物の抗感染薬剤の治療効果を増強する方法であって、動物における感染薬剤からの薬剤輸送を阻害するのに有効な量で請求項５、６、７、あるいは８の医薬組成物を動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１５】
動物の標的細胞または組織への治療薬の送達を増強する方法であって、請求項５、６、７、あるいは８に記載の医薬組成物を動物の標的細胞または組織への治療薬の送達を増強するのに有効な量で動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１６】
該標的細胞または組織が脳、精巣、眼球、または白血球である請求項１５の方法。
【請求項１７】
動物の標的細胞または組織への経口的に送達される治療薬の吸収を増強する方法であって、請求項５、６、７、あるいは８の医薬組成物を胃腸管からの薬剤輸送を増強するのに有効な量で動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１８】
式
【化３】
2004500415.tif 000032
（ここで、
Ｒ１はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；あるいは
Ｒ２は
【化４】
2004500415.tif 000033
であり、ここで、Ｒ４はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、ピロリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、またはピペラジル、ヘテロシクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルを表し；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ７はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルキル、またはアリールアルコキシカルボニルであり、ここで、上記の各々は独立的にアルキル、アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である３個までの基により場合によっては置換され；そして
Ｒ８はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換されている）
の化合物またはこれらの製剤学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
Ｒ１はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、ベンジル、またはベンゾイルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、フェニル、またはベンジルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；あるいは
Ｒ２は
【化５】
2004500415.tif 000034
であり、ここで、Ｒ４はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、ピロリル、ピペリジル、またはピペラジル、フェニル、またはベンジルを表し；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である４個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、フェニル、またはベンジルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ７はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ、またはベンジルであり、ここで、各々は独立的にアルキル、アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である３個までの基により場合によっては置換され；そして
Ｒ８はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換されている
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式
【化６】
2004500415.tif 000035
（ここで、
Ｒ４はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノ、フェニル、またはベンジルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である４個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、ハロゲン、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
Ｒ５はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、ハロゲン、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、そして
Ｒ７はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ、またはベンジルであり、ここで、各々は独立的にアルキル、アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である３個までの基により場合によっては置換される）
の請求項１９に記載の化合物またはこれらの製剤学的に許容しうる塩。
【請求項２１】
（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル−アミノ）−酢酸エチルエステル；（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−アミン；Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；及びＮ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２，３，６−トリフルオロ−ベンズアミド；またはこれらの製剤学的に許容しうる塩である請求項１９に記載の化合物
【請求項２２】
式
【化７】
2004500415.tif 000036
（ここで、
Ｒ１はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；あるいは
Ｒ２は
【化８】
2004500415.tif 000037
であり、ここで、Ｒ４はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、ピロリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピペラジル、ヘテロシクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルを表し；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ７はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルキル、またはアリールアルコキシカルボニルであり、ここで、上記の各々は独立的にアルキル、アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である３個までの基により場合によっては置換され；そして
Ｒ８はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換されている）の化合物またはこれらの製剤学的に許容しうる塩を少なくとも一つの製剤学的に許容しうる担体または賦形剤と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項２３】
Ｒ１はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、ベンジル、またはベンゾイルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、フェニル、またはベンジルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；あるいは
Ｒ２は
【化９】
2004500415.tif 000038
であり、ここで、Ｒ４はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、ピロリル、ピペリジル、ピペラジル、フェニル、またはベンジルを表し；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、フェニル、またはベンジルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、また−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ７はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ、またはベンジルであり、ここで、各々は独立的にアルキル、アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である３個までの基により場合によっては置換され；そして
Ｒ８はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換されている請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
構造体
【化１０】
2004500415.tif 000039
（ここで、
Ｒ４はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノ、ピロリル、ピペリジル、ピペラジル、フェニル、またはベンジルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、ハロゲン、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
Ｒ５はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、ハロゲン、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、そして
Ｒ７はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ、またはベンジルであり、ここで、各々は独立的にアルキル、アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である３個までの基により場合によっては置換される）
またはこれらの製剤学的に許容しうる塩の、少なくとも一つの製剤学的に許容しうる担体または賦形剤と共の請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］キノリン−４−イル−アミノ）−酢酸エチルエステル；（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−アミン；Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（ｌ−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；及びＮ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２，３，６−トリフルオロ−ベンズアミド；またはこれらの製剤学的に許容しうる塩を少なくとも一つの製剤学的に許容しうる担体または賦形剤と共に含んでなる請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
少なくとも一つの追加の化学治療薬を更に含んでなる請求項２２、２３、２４、または２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
化学療法を受ける動物の標的細胞または組織からの薬剤輸送を阻害する方法であって、請求項２２、２３、２４、または２５の医薬組成物の薬剤輸送を阻害するのに有効な量で動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２８】
薬剤輸送がＰ−グリコタンパク質により仲介される請求項２５の方法。
【請求項２９】
化学療法を受ける動物の標的細胞または組織の薬剤耐性を防止する方法であって、請求項２２、２３、２４、または２５の医薬組成物を動物の標的細胞または組織を減衰させるのに有効な量で動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項３０】
化学療法を受ける動物の標的細胞または組織における増殖抑制薬剤の治療効果を増強する方法であって、請求項２２、２３、２４、または２５の医薬組成物を動物の標的細胞または組織への増殖抑制薬剤の送達を増強するのに有効な量で動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項３１】
動物の抗感染薬剤の治療効果を増強する方法であって、動物における感染薬剤からの薬剤輸送を阻害するのに有効な量で請求項２２、２３、２４、または２５の医薬組成物を動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項３２】
動物の標的細胞または組織への治療薬の送達を増強する方法であって、請求項２２、２３、２４、または２５の医薬組成物を動物の標的細胞または組織への治療薬の送達を増強するのに有効な量で動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項３３】
該標的細胞または組織が脳、精巣、眼球、または白血球である請求項３２の方法。
【請求項３４】
動物の標的細胞または組織への経口的に送達される治療薬の吸収を増強する方法であって、請求項２２、２３、２４、または２５の医薬組成物を胃腸管からの薬剤輸送を増強するのに有効な量で動物に投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は２０００年３月３０日出願の米国暫定特許出願番号６０／１９３，１０９と２０００年３月３０日出願の米国暫定特許出願番号６０／１９３，１０４の継続であり、各々の開示は引用によりこの明細書に明確に入れられている。
【０００２】
本発明はアメリカ合衆国公衆衛生局により与えられた政府支援助成ＣＡ６４９８３により行われた。米国政府は本発明にしかるべき権利を有する。
【０００３】
（発明の背景）
１．発明の分野
本発明は、薬剤の治療効果を増加するための化合物、医薬組成物、及び方法に関する。特に、本発明は、細胞から治療薬を流出させる薬剤輸送タンパク質を阻害するための化合物と医薬組成物と、これらの化合物と組成物を使用して、これらの薬剤輸送タンパク質により流出される治療薬の効能を増加させる方法に関する。
【０００４】
２．発明の背景
真核細胞は、種々の化合物を細胞から能動的に流出させる内在性膜輸送タンパク質を持っている（Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ及びＰａｓｔａｎ，１９９３，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６２：３８５−４２７）。正常細胞においては、これらの輸送タンパク質は、食事または環境において遭遇する細胞毒性、及び突然変異原性の化合物から細胞を保護する機能をする。しかしながら、これらの輸送タンパク質は、また、標的細胞から医薬剤を除去するのにも極めて有効であり、それによりこれらの薬剤の治療効果を厳しく制約する。その結果、これらの輸送タンパク質を阻害する化合物は、標的細胞における薬剤蓄積を増強することにより、このような輸送を受けやすい薬剤の臨床有用性を増強すると期待される。
【０００５】
２つの輸送タンパク質、Ｐ−グリコタンパク質（Ｐ−ｇｐ）と多剤耐性関連タンパク質（ＭＲＰ）は、ヒトの疾患の治療で重要な役割を演じる。ヒトの疾患に関与するために、これらのタンパク質の機能を有効に阻害する医薬剤を開発することに大きな興味が持たれる。更に最近には、ｃＭＯＡＴとＭＲＰに関連するいくつかのタンパク質を含む、更なる輸送タンパク質が同定された。
【０００６】
Ｐ−ｇｐとＭＲＰに関する重要な問題はこれらの基質特異性に関連する。Ｐ−ｇｐまたはＭＲＰのいずれかを過剰発現する細胞の薬理学的比較によれば、これら２つのタンパク質により示される耐性プロフィールの部分的な重複のみが示される。例えば、ＭＲＰ形質移入された細胞はビンブラスチンとパクリタクセルに対するよりもビンクリスチン、エトポシド、及びドキソルビシンに対して大きな耐性を示す（Ｃｏｌｅら，１９９４，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５４：５９０２−１０）一方で、Ｐ−ｇｐ形質移入された細胞はビンブラスチンとパクリタクセルに対して更に大きな耐性を示す（Ｓｍｉｔｈら，１９９５，Ｃａｎｃｅｒ　７５：２５９７−６０４）。この薬理効果の差異は、これらの輸送体の選択的阻害剤を開発する可能性を示し、多くのタイプの医薬剤の治療効果を増大させるのに有用な方法を提供する。
【０００７】
Ｐ−ｇｐとＭＲＰの間のもう一つの著しい差異は、正常組織におけるこれらのタンパク質の分布に関する。Ｐ−ｇｐは脳と精巣の毛細血管内皮細胞などのいくつかのタイプの分泌細胞により、そして膵臓、腎臓、及び肝臓内の部位で発現されることが示された（Ｌｅｖｅｉｌｌｅ−Ｗｅｂｓｔｅｒ及びＡｒｉａｓ，１９９５，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ　Ｂｉｏｌ．１４３：８９−１０２）。対照的に、ＭＲＰ　ｍＲＮＡの発現は実質的にすべてのタイプの組織で起こる（Ｚａｍａｎら，１９９３，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５３：１７４７）。種々の病態における細胞も、また、Ｐ−ｇｐとＭＲＰを差別的に発現し、選択的阻害剤が治療薬として好ましいことを示す。
【０００８】
輸送タンパク質仲介の薬剤耐性の実施例は、がん化学療法においてしばしば見られる多剤耐性（ＭＤＲ）の現象である（Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ及びＰａｓｔａｎ，１９９３）。この現象の結果として、輸送タンパク質を発現する腫瘍細胞が多数の構造的に関連のない薬剤に耐性となって、耐性腫瘍細胞の増殖の結果、化学治療法がうまくいかない。化学療法を受けている人の腫瘍細胞は、高いＰ−ｇｐ発現をしばしば示す（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら，１９８９，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔ．８１：１１６−２４）。また、最近の研究によれば、ＭＲＰが高いパーセントの固形腫瘍と白血病において発現されることも示された。しかしながら、正常及び悪性の造血細胞の間でＭＲＰレベルにおける差異が検出されず（Ａｂｂａｓｚａｄｅｇａｎら，１９９４，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５４：４６７６−７９）、そして対応する正常組織におけるよりもある腫瘍において、ＭＲＰレベルが低いことが見出された（Ｔｈｏｍａｓら，１９９４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｃｅｒ　３０Ａ：１７０５−０９）。それゆえ、異なる腫瘍はＰ−ｇｐとＭＲＰ（及び、恐らく他の輸送タンパク質も）の発現と異なるパターンを示す。
【０００９】
薬剤輸送体仲介の耐性のもう一つの実施例は、中枢神経系、精巣、及び眼球に薬剤を送達しようとする努力において見られる。脳においては、血液脳関門が存在して毒性の薬剤を脳から除去し、そして大部分、脳の毛細血管中の内皮細胞によるＰ−ｇｐの高レベルの発現由来である（Ｓｃｈｉｎｋｅｌら，１９９６，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７：２５１７−２４）。Ｐ−ｇｐは、また、眼球の毛細血管内皮細胞（Ｈｏｌａｓｈ及びＳｔｅｗａｒｔ，１９９３，Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．６２９：２１８−２４）と精巣（Ｈｏｌａｓｈら，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：１１０６９−７３）でも高度に発現され、これらの組織による多数の化合物の取り込みを制約する。これらの系は正常組織を保護する点で有用である一方で、このような送達が望まれる場合には、これらの部位への治療薬の送達を減じる。例えば、脳毛細血管細胞中でのＰ−ｇｐの発現は、Ｐ−ｇｐにより輸送される薬剤を用いる脳腫瘍または神経系の疾患の有効な治療を減じる。Ｐ−ｇｐは、また、肝臓、副腎、及び腎臓（Ｌｕｍ及びＧｏｓｌａｎｄ，１９９５，Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ　Ａｍｅｒ．９：３１９−３６）、薬物送達が制約される他の組織でも高度に発現される。Ｐ−ｇｐ、または他の輸送タンパク質の阻害は、これらの部位への薬物送達を促進し、化学療法の有効性を増強すると考えられる。薬剤輸送タンパク質拮抗薬は、また、ステロイドホルモンとコレステロールを含む内因性化合物の分泌を抑制する点で有用であり、これらの化合物の過剰な循環レベルが病態を促進させる条件下で治療のメリットをもたらすると考えられる。
【００１０】
薬剤輸送体仲介の耐性のもう一つの実施例は、治療薬を経口的に送達しようとする努力において見られる。小腸の刷子縁膜でのＰ−ｇｐの高度発現は、輸送を受ける経口的に送達される薬剤の生体利用率を低減させる（Ｓｐａｒｒｅｂｏｏｍら，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４：２０３１−３５）。Ｐ−ｇｐ、または他の輸送タンパク質の阻害は、これらの部位への薬物送達を促進し、それにより化学療法の有効性を増強すると考えられる。
【００１１】
薬剤輸送体仲介の耐性の更にもう一つの実施例は、一部の白血球に治療薬を送達しようとする努力において見られる。Ｐ−ｇｐはあるサブタイプのリンパ球、ナチュラルキラー細胞、及び骨髄幹細胞により高度に発現される（Ｇｕｐｔａ及びＧｏｌｌａｐｕｄｉ，１９９３，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：２８９−３０１）。これは、ＡＩＤＳ治療用の抗ＨＩＶ化合物を含むこれらの細胞を標的とする薬剤の治療効果を低減させる（Ｙｕｓａら，１９９０，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍ．１６９：９８６−９０）。更には、炎症性サイトカインと他の免疫調節剤の放出は、薬剤輸送体を関与させるように思われる（Ｓａｌｍｏｎ及びＤａｌｔｏｎ，１９９６，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．４４：９７−１０１）。Ｐ−ｇｐ、または他の輸送タンパク質の抑制はこれらの細胞中での薬剤蓄積を促進して、化学療法の有効性を増強すると考えられる。
【００１２】
哺乳類以外の生物もＰ−ｇｐに類似した輸送タンパク質を持っていて、化学治療剤に耐性を付与することが示された（Ｕｌｌｍａｎ，１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ　Ｂｉｏｍｅｍｂｒａｎｅｓ　２７：７７−８４）。これらの輸送タンパク質の薬理効果はＰ−ｇｐのそれと同一でない一方で、ある調節剤はＰ−ｇｐと例えば、原虫輸送タンパク質の両方により薬剤輸送を阻害する能力がある（Ｆｒａｐｐｉｅｒら，１９９６，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４０：１４７６−８１）。あるＭＤＲ調節剤は非哺乳類細胞中の薬剤蓄積を促進し、抗感染化学療法の有効性を増強すると考えられる。
【００１３】
種々の病態において化学療法の成功を決定付けるのに薬剤輸送タンパク質が関与するので、薬剤輸送タンパク質の有効な調節剤に対する必要性が存在する。多数の化合物が細胞培養において輸送体仲介のＭＤＲを逆転することが示されているが、その一方で、主にこれらの固有の毒性と付随する薬剤の薬理動力学に及ぼす望ましくない影響により、これらの調節剤の臨床的な成功は印象的なものではなかった。しかしながら、これらの調節剤がうまくいかなかったのは、異なる薬剤輸送タンパク質に対する選択性が欠如することに帰することができる。例えば、ＭＤＲ調節剤によるＭＲＰの阻害は、多数の正常組織による細胞毒性抗がん剤の取り込みを増大させ、それにより人に大きな毒性を生じる結果となる可能性がある。結果として、化学療法の成功は、適切な感作剤の選択を可能とする、Ｐ−ｇｐとＭＲＰに対する異なる選択性のある１パネルの輸送体拮抗薬を必要とする。このように、当該技術においてはＰ−ｇｐとＭＲＰに選択的である薬剤輸送タンパク質調節剤を開発するための必要性が存在する。このような調節剤の開発とこれらの使用方法は、医療技術において広い用途を有する。
【００１４】
（本発明の要約）
本発明は、薬剤の治療効果を増加するための化合物、医薬組成物、及び方法を提供する。特に、本発明は、細胞から治療薬を流出させる薬剤輸送タンパク質を阻害するための化合物と医薬組成物と、これらの化合物と組成物を使用して、これらの薬剤輸送タンパク質により流出される治療薬の効能を増加させる方法を提供する。
【００１５】
本発明は、式
【化１１】
2004500415.tif 000002
の化合物、またはこれらの製剤学的に許容しうる塩を提供する：ここで
ｎは１から１２までの整数であり、好ましくはｎは１であり；
Ｒ１はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ヘテロアリール、好ましくはピリジン、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ヘテロアリール、好ましくはピリジン、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ヘテロアリール、好ましくはピリジン、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ８はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換されている。
【００１６】
本発明は、また、式
【化１２】
2004500415.tif 000003
の化合物またはこれらの製剤学的に許容しうる塩も提供する：ここで、
Ｒ１はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ヘテロアリール、好ましくはピリジン、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；あるいは
Ｒ２は
【化１３】
2004500415.tif 000004
であり、ここで、Ｒ４はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、好ましくはピロリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、またはピペラジル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、またはアリールアルキル、好ましくはベンジル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルを表し；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ７はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ、アルコキシカルボニル、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリールアルキル、好ましくはベンジル、またはアリールアルコキシカルボニル、好ましくはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）であり、ここで、上記の各々は独立的にアルキル、アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である３個までの基により場合によっては置換され；そして
Ｒ８はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換されている。
【００１７】
本発明は、式
【化１４】
2004500415.tif 000005
の化合物またはこれらの製剤学的に許容しうる塩を少なくとも一つの製剤学的に許容しうる担体または賦形剤と共に含んでなる医薬組成物を提供する。ここで、　ｎは１から１２までの整数であり、好ましくはｎは１であり；
Ｒ１はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ヘテロアリール、好ましくはピリジン、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ヘテロアリール、好ましくはピリジン、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ヘテロアリール、好ましくはピリジン、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；そして
Ｒ８はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換されている。
【００１８】
本発明は、また、式
【化１５】
2004500415.tif 000006
の化合物またはこれらの製剤学的に許容しうる塩を少なくとも一つの製剤学的に許容しうる担体または賦形剤と共に含んでなる医薬組成物も提供する：ここで、
Ｒ１はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；あるいは
Ｒ２は
【化１６】
2004500415.tif 000007
であり、ここで、Ｒ４はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、好ましくはピロリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、またはピペラジル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、またはアリールアルキル、好ましくはベンジル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルを表し；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ７はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ、アルコキシカルボニル、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリールアルキル、好ましくはベンジル、またはアリールアルコキシカルボニル、好ましくはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）であり、ここで、上記の各々は独立的にアルキル、アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である３個までの基により場合によっては置換され；そして
Ｒ８はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換されている。
【００１９】
本発明は、化学療法を受ける動物の標的細胞または組織からの薬剤輸送を阻害する方法であって、薬剤輸送を阻害するのに有効な量で本発明の医薬組成物を動物に投与することを含んでなる方法を提供する。本発明は、また、化学療法を受ける動物の標的細胞または組織の薬剤耐性を防止する方法であって、動物の標的細胞または組織を減衰させるのに有効な量で本発明の医薬組成物を動物に投与することを含んでなる方法も提供する。本発明の方法は、ＭＤＲを逆転するか、あるいは抗がん剤に多剤耐性細胞を化学感作させるか、あるいはＭＤＲを防止することにより、ＭＤＲを処理するのに有用である。
【００２０】
本発明は、また、化学療法を受ける動物の標的細胞または組織における増殖抑制薬剤の治療効果を増強する方法であって、動物の標的細胞または組織への増殖抑制薬剤の送達を増強するのに有効な量で本発明の医薬組成物を動物に投与することを含んでなる方法も提供する。
【００２１】
本発明は、更に、動物の抗感染性薬剤の治療効果を増強する方法であって、動物における感染薬剤からの薬剤輸送を阻害するのに有効な量で本発明の医薬組成物を動物に投与することを含んでなる方法も提供する。
【００２２】
本発明は、更に、動物の標的細胞または組織への治療薬の送達を増強する方法であって、動物の標的細胞または組織への治療薬の送達を増強するのに有効な量で本発明の医薬組成物を動物に投与することを含んでなる方法も提供する。本発明の方法は、脳、精巣、眼球、または白血球などの標的細胞または組織への送達を増強するのに有用である。
【００２３】
本発明は、更に、動物の標的細胞または組織への経口的に送達される治療薬の吸収を増強する方法であって、胃腸管からの薬剤輸送を増強するのに有効な量で本発明の医薬組成物を動物に投与することを含んでなる方法も提供する。
【００２４】
本発明は１パネルの新規な薬剤輸送阻害剤を提供する。本発明の化合物、医薬組成物、及び方法は、薬剤輸送に関連する種々の疾患または状態を治療あるいは防止するための重要な新しい治療のツールを提供する。
【００２５】
本発明の具体的な好ましい実施形態は、次に続くある好ましい実施形態と請求項の更に詳細な説明から明白になるであろう。
【００２６】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明は、薬剤の治療効果を増加するための化合物、医薬組成物、及び方法を提供する。本発明の化合物と医薬組成物は、化学療法を受ける動物における薬剤耐性の防止、または薬剤輸送の阻害、動物における増殖抑制薬剤または抗感染薬剤の治療効果の増進、動物における治療薬の送達の増進、または動物における経口的に送達される治療薬の吸収の増進の点で有用である。
【００２７】
「アルコキシ」という用語は、酸素架橋により親分子の部分に結合した表示した数の炭素原子のアルキル基を表す。アルコキシ基の実施例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシを含む。
【００２８】
「アルキル」という用語は、表示した数の炭素原子のこれらのアルキル基を含む。アルキル基は直鎖あるいは分岐鎖であってもよい。「アルキル」の実施例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチルなどを含む。
【００２９】
「アリール」という用語は少なくとも一つの芳香族環を含む芳香族炭化水素環系を指す。この芳香族環は場合によっては縮合しているか、あるいはそうでなければ他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に結合していてもよい。アリール基の実施例は例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン及びビフェニルを含む。アリール基の好ましい実施例はフェニルとナフチルを含む。
【００３０】
「シクロアルキル」という用語はＣ３−Ｃ８の環状炭化水素を指す。シクロアルキルの実施例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。
【００３１】
この明細書で使用されるような「シクロアルキルアルキル」という用語は、上記に定義したように、アルキル基により親分子の部分に結合したＣ３−Ｃ７のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキル基の実施例は、シクロプロピルメチルとシクロペンチルエチルを含む。
【００３２】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を示す。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は窒素、酸素、及びイオウから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含む非芳香族環系を指す。このヘテロシクロアルキル環は場合によっては縮合しているか、あるいはそうでなければ他のヘテロシクロアルキル環及び／または非芳香族炭化水素環に結合していてもよい。好ましいヘテロシクロアルキル基は３から７個までの環員を有する。ヘテロシクロアルキル基の実施例は、例えば、ピペラジン、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、及びピラゾールを含む。好ましいヘテロシクロアルキル基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びピロリジニルを含む。
【００３４】
「ヘテロアリール」という用語は窒素、酸素、及びイオウから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含む芳香族環系を指す。このヘテロアリール環は場合によっては縮合しているか、あるいはそうでなければ一つあるいはそれ以上のヘテロアリール環、芳香族あるいは非芳香族炭化水素環またはヘテロシクロアルキル環に結合していてもよい。ヘテロアリール基の実施例は例えば、ピリジン、フラン、チオフェン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン及びピリミジンを含む。ヘテロアリール基の好ましい実施例は、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、及びベンゾピラゾリルを含む。
【００３５】
ある状況においては、本発明の化合物は一つあるいはそれ以上の非対称炭素原子を含有してもよく、この化合物は異なる立体異性体として存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ体、キラルの非ラセミ体またはジアステレオマーとすることができる。これらの状況においては、非対称合成によりあるいはラセミ体の分割により、単一のエナンチオマー、すなわち、光学活性形を得ることができる。例えば、分割剤の存在下での結晶化；例えばキラルのＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィ；あるいは、ラセミ体混合物を分割剤により誘導体化して、ジアステレオマーを生成させ、このジアステレオマーをクロマトグラフィにより分離し、そして分割剤を除去して、元の化合物をエナンチオマーの富化された形で生成させるなどの慣用の方法により、ラセミ体の分割を行うことができる。化合物のエナンチオマー純度を高めるために、上記の手順のいずれも繰り返すことができる。
【００３６】
この明細書で述べられた化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含み、特記しない場合には、この化合物はシス、トランス、Ｚ−及びＥ−立体配置を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性体形も含まれることが意図される。
【００３７】
一つの実施形態においては、本発明の化合物は、式
【化１７】
2004500415.tif 000008
の化合物またはこれらの製剤学的に許容しうる塩である：ここで、
ｎは１から１２までの整数であり、好ましくはｎは１であり；
Ｒ１はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ヘテロアリール、好ましくはピリジン、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノまたはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ヘテロアリール、好ましくはピリジン、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ヘテロアリール、好ましくはピリジン、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ８はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換されている。
【００３８】
本発明の化合物の非毒性の製剤学的に許容しうる塩は、限定ではないが、塩酸、硫酸、リン酸；二リン酸、臭化水素酸、及び硝酸などの無機酸の塩またはギ酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、サリシル酸及びステアリン酸などの有機酸の塩を含む。同様に、製剤学的に許容しうるカチオンは、限定ではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを含む。当該技術の熟練者ならば、広範な種々の非毒性の製剤学的に許容しうる付加塩を認識するであろう。本発明はまた本発明の化合物のプロドラッグも包含する。
【００３９】
本発明はまた本発明の化合物のアシル化されたプロドラッグも包含する。当該技術の熟練者ならば、本発明により包含される非毒性の製剤学的に許容しうる付加塩と化合物のアシル化されたプロドラッグの調製に使用してもよい種々の合成方法を認識するであろう。
【００４０】
より好ましい実施形態においては、化合物（Ｉ）は次のように定義される：
ｎは１から６までの整数であり；
Ｒ１及びＲ３は独立的にＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、またはモノあるいはジアルキルアミノアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ８）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、またはモノあるいはジアルキルアミノアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ８はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換されている。
【００４１】
もう一つの好ましい実施形態においては、化合物（Ｉ）は次のように定義される：
ｎは１であり；
Ｒ１はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ８）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ、ハロゲン、アルカノイル、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、そして
Ｒ８はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換される。
【００４２】
本発明のフェノキシメチルキノキシリノン化合物の好ましい実施形態は、１，３−ジメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；１−メチル−３−フェノキシメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−（４−シアノ−フェノキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−（３−ｔ−ブチル−フェノキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−（４−ベンゾイル−フェノキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−メトキシ−４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル−メトキシ）−ベンゾイルメチルエステル；２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル−メトキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イルメトキシ）−ベンゾイルエチルエステル；２−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イルメトキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；またはこれらの製剤学的に許容しうる塩を含む。
【００４３】
本発明のフェノキシメチルキノキシリノン化合物の特に好ましい実施形態は、２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル−メトキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミドと２−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル−メトキシ）−Ｎ−フェニル−ベンズアミドを含む。
【００４４】
本発明のフェノキシメチルキノキシリノン化合物を図１に示す反応スキームに従って合成してもよい。図１に示す反応は、広範な種々のＲ１−置換フェノールと実質的にいずれのＲ２−及びＲ３−置換ジアミノベンゼン化合物についても起こり、極めて広範なフェノキシメチルキノキサリノン化合物の族の迅速な合成を可能とする。多数の出発材料がＡｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ及び他の薬品供給者から入手できる。
【００４５】
もう一つの実施形態においては、本発明の化合物は、式
【化１８】
2004500415.tif 000009
のピロロキノリンまたはこれらの製剤学的に許容しうる塩である：ここで、
Ｒ１はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；あるいは
Ｒ２は
【化１９】
2004500415.tif 000010
であり、ここで、Ｒ４はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、好ましくはピロリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、またはピペラジル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、またはアリールアルキル、好ましくはベンジル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルを表し；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ７はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ、アルコキシカルボニル、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリールアルキル、好ましくはベンジル、またはアリールアルコキシカルボニル、好ましくはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）であり、ここで、上記の各々は独立的にアルキル、アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である３個までの基により場合によっては置換され；そして
Ｒ８はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換されている。
【００４６】
好ましい実施形態においては、本発明のピロロキノリン化合物は、式
【化２０】
2004500415.tif 000011
またはこれらの製剤学的に許容しうる塩である：ここで、
Ｒ１はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、ベンジル、またはベンゾイルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルカルボキサミド、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、フェニル、またはベンジルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２は
【化２１】
2004500415.tif 000012
であり、ここでＲ４はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノ、ピロリル、ピペリジル、ピペラジル、フェニル、またはベンジルを表し；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である４個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルカルボキサミド、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、フェニル、またはベンジルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ７はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ、アルコキシカルボニル、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリールアルキル、好ましくはベンジル、またはアリールアルコキシカルボニル、好ましくはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）であり、ここで、各々は独立的にアルキル、アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である、３個までの基により場合によっては置換され；そして
Ｒ８はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換される。
【００４７】
特に好ましい実施形態においては、本発明のピロロキノリンは
【化２２】
2004500415.tif 000013
またはこれらの製剤学的に許容しうる塩として定義される：ここで、
Ｒ４はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノ、フェニル、またはベンジルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である４個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、ハロゲン、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
Ｒ５はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、ハロゲン、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、そして
Ｒ７はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ、アルコキシカルボニル、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリールアルキル、好ましくはベンジル、またはアリールアルコキシカルボニル、好ましくはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）であり、ここで、各々は独立的にアルキル、アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である３個までの基により場合によっては置換される。
【００４８】
本発明のピロロキノリン化合物のより好ましい実施形態は、（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミノ）−酢酸エチルエステル；（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−アミン；Ｎ−（ｌ−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２，３，６−トリフルオロ−ベンズアミド；またはこれらの製剤学的に許容しうる塩を含む。
【００４９】
本発明のピロロキノリン化合物を図２に示す反応スキームに従って合成してもよい。この反応スキームにおいては、２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソフロ［３，２−ｃ］キノリンの対応する誘導体をオキシ塩化リンにより処理することにより製造してもよい、２，４−ジクロロ−３−（β−クロロエチル）キノリン誘導体を一級アミンを含む化合物と反応させて、置換ピロロ［２，３−ｂ］キノリン核を形成することができる（Ｔａｎａｋａら，１９７２，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｍ．Ｂｕｌｌ．２０：１０９）。アンモニアとの反応によって、置換アミノピロロ［２，３−ｂ］キノリンを生成することができ、これをカルボキシレート化合物と更に反応させて、図２に示すアミド結合を形成することができる。これらの反応は、広範な種々のＲ１−置換一級アミンと実質的にいずれのＲ４−置換カルボキシレート化合物についても起こり、極めて広範なピロロキノリン誘導体の族の迅速な合成を可能とする。多数の出発材料がＡｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ及び他の薬品供給者から入手できる。
【００５０】
また、本発明のピロロキノリン化合物を図３に示す反応スキームに従って合成してもよい。この反応スキームにおいては、Ｒ１−置換ピロリジノンをオキシ塩化リンと反応させ、続いてＲ３−置換−２−シアノアニリンと反応させる（Ｋｕｒｏｋｉらへの欧州特許出願番号ＥＰ４３０　４８５）。酸または塩基による処理によって、図２に示すように更に誘導体化することができる置換アミノ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリンの環化が可能となる。
【００５１】
本発明の化合物を生体的に適合するビヒクルまたは担体により組成物に配合してもよい。このような組成物は、追加の輸送阻害化合物または追加の治療薬を更に含んでなってもよい。
【００５２】
一つの実施形態においては、本発明の医薬組成物は、式
【化２３】
2004500415.tif 000014
のフェノキシメチルキノキシリノン化合物（Ｉ）またはこれらの製剤学的に許容しうる塩を少なくとも一つの製剤学的に許容しうる担体または賦形剤と共に含んでなる：ここで
ｎは１から１２までの整数であり、好ましくはｎは１であり；
Ｒ１はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ヘテロアリール、好ましくはピリジン、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ヘテロアリール、好ましくはピリジン、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ヘテロアリール、好ましくはピリジン、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；そして
Ｒ８はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換されている。
【００５３】
さらに好ましい実施形態においては、本発明の医薬組成物は式（Ｉ）のフェノキシメチルキノキシリノン化合物を含んでなる：ここで、
ｎは１から６までの整数であり；
Ｒ１及びＲ３は独立的にＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、またはモノあるいはジアルキルアミノアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、または−ＮＲ’Ｒ（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ８）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、またはモノあるいはジアルキルアミノアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、または−ＮＲ’Ｒ（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；そして
Ｒ８はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換される。
【００５４】
もう一つのより好ましい実施形態においては、本発明の医薬組成物は、式
【化２４】
2004500415.tif 000015
フェノキシメチルキノキシリノン化合物またはこれらの製剤学的に許容しうる塩を含んでなる：ここで、
Ｒ１及びＲ３は独立的にＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、またはモノあるいはジアルキルアミノアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、または−ＮＲ’Ｒ（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ８）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、アリールアルキル、好ましくはベンジル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、またはモノあるいはジアルキルアミノアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；そして
Ｒ８はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換される。
【００５５】
本発明の医薬組成物の一層より好ましい実施形態は、１，３−ジメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；１−メチル−３−フェノキシメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−（４−シアノ−フェノキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−（３−ｔ−ブチル−フェノキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−（４−ベンゾイル−フェノキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン；３−メトキシ−４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル−メトキシ）−ベンゾイルメチルエステル；２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル−メトキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；４−（４−メチル−３−オキソ−３、４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イルメトキシ）−ベンゾイルエチルエステル；２−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル−メトキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；またはこれらの製剤学的に許容しうる塩を少なくとも一つの製剤学的に許容しうる担体または賦形剤と共に含んでなる
本発明の医薬組成物の特に好ましい実施形態は、２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル−メトキシ）−Ｎ−フェニル−ベンズアミドまたは２−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イルメトキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミドを少なくとも一つの製剤学的に許容しうる担体または賦形剤と共に含んでなる。
【００５６】
もう一つの実施形態においては、本発明の医薬組成物は、式
【化２５】
2004500415.tif 000016
の化合物またはこれらの製剤学的に許容しうる塩を少なくとも一つの製剤学的に許容しうる担体または賦形剤と共に含んでなる：ここで、
Ｒ１はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；あるいは
Ｒ２は
【化２６】
2004500415.tif 000017
であり、ここで、Ｒ４はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、好ましくはピロリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、またはピペラジル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、好ましくはフェニル、またはアリールアルキル、好ましくはベンジル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルを表し；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルアミノカルボキサミド、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、カルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルボキサミド、またはモノあるいはジアルキルチオカルボキサミドであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ７はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ、アルコキシカルボニル、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリールアルキル、好ましくはベンジル、、またはアリールアルコキシカルボニル、好ましくはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）であり、ここで、上記の各々は独立的にアルキル、アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である３個までの基により場合によっては置換され；そして
Ｒ８はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換されている。
【００５７】
好ましい実施形態においては、本発明の医薬組成物は、式
【化２７】
2004500415.tif 000018
ピロロキノリン化合物を少なくとも一つの製剤学的に許容しうる担体または賦形剤と共に含んでなる：ここで、
Ｒ１はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、ベンジル、またはベンゾイルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である、５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルカルボキサミド、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、フェニル、またはベンジルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；あるいは
Ｒ２は
【化２８】
2004500415.tif 000019
であり、ここでＲ４はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノ、ピロリル、ピペリジル、ピペラジル、フェニル、またはベンジルを表し；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ１５）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキサミド、モノあるいはジアルキルカルボキサミド、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、フェニル、またはベンジルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ７はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ、アルコキシカルボニル、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリールアルキル、好ましくはベンジル、またはアリールアルコキシカルボニル、好ましくはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）であり、ここで、各々は独立的にアルキル、アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である３個までの基により場合によっては置換され；そして
Ｒ８はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換される。
【００５８】
特に好ましい実施形態においては、本発明の医薬組成物は、式
【化２９】
2004500415.tif 000020
ピロロキノリン化合物またはこれらの製剤学的に許容しうる塩を少なくとも一つの製剤学的に許容しうる担体または賦形剤と共に含んでなる：ここで、
Ｒ４はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノ、ピロリル、ピペリジル、フェニル、またはベンジルであり；
ここで、上記の各々は独立的にアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立的にＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）である５個までの基により場合によっては置換され；
Ｒ３はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、ハロゲン、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
Ｒ５はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、ハロゲン、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、そして
Ｒ７はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ、アルコキシカルボニル、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリールアルキル、好ましくはベンジル、またはアリールアルコキシカルボニル、好ましくはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）であり、ここで、各々は独立的にアルキル、アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である３個までの基により場合によっては置換される。
【００５９】
これらの医薬組成物のより好ましい実施形態は、（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル−アミノ）−酢酸エチルエステル；（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−（３、５−ジメトキシ−ベンジル）−アミン；Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−フェニル−アセトアミド；Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２，３，６−トリフルオロ−ベンズアミド；またはこれらの製剤学的に許容しうる塩を少なくとも一つの製剤学的に許容しうる担体または賦形剤と共に含んでなる。
【００６０】
化学感作活性も有する本発明の化合物の製剤学的に許容しうる塩（例えば、塩酸塩またはナトリウム塩）を当該技術の熟練者にはなじみのある次の方法に従って調製してもよい。
【００６１】
本発明の化学感作性医薬組成物は、製剤学的に許容しうる担体、媒体、または補助剤と組み合わせて一つあるいはそれ以上の本発明の化合物を活性成分として含んでなる。
【００６２】
本発明の医薬組成物を錠剤、キャプレッツ、ピルまたは糖衣錠を含む投与用の種々の形で調製してもよく、カプセルなどの好適な容器に、あるいはサスペンジョンの場合には瓶に充填することができる。この明細書で使用されるように、「製剤学的に許容しうる担体媒体」は、所望される特別な投与形に適合するように、任意ですべての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル；分散あるいはサスペンジョン補助剤；界面活性剤；保存剤；固体バインダー；潤滑剤などを含む。医薬組成物を配合するのに使用される種々のビヒクル及び担体とこれらを調製するための既知の手法は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａ．Ｏｓｏｌら編，１５版，１９７５年）」に開示されている。望ましくない生物的影響のいずれかを生じるか、あるいはそうでなければこの医薬組成物の他の成分のいずれかと有害な方法で相互作用することなどにより、慣用の担体媒体のいずれかが本発明の化合物と非混和性である場合を除いて、この担体媒体の使用は本発明の範囲内であると考えられる。
【００６３】
本発明の医薬組成物においては、活性剤は担体媒体または補助剤を含むこの組成物の全重量基準で少なくとも１重量％、または９５重量％以下の量で存在してもよい。好ましくは、活性剤の比率はこの組成物の１重量％から７０重量％の間で変わる。経腸あるいは非経口投与に好適な医薬の有機あるいは無機固体または液体担体媒体を使用して、この組成物を構成することができる。ゼラチン、乳糖、澱粉、マグネシウム、ステアレート、タルク、植物及び動物油脂、ガムポリアルキレングリコール、または他の既知の薬用賦形剤あるいは希釈剤は、すべて担体媒体として好適であるかもしれない。
【００６４】
薬剤の治療効果を増大させるのに有効な投与の任意の量と任意の経路を用いて、本発明の医薬組成物を投与してもよい。このように、この明細書で使用されるように、「治療に有効な量」という表現は、標的細胞に対して所望される効果をもたらすのに充分な量の化学感作剤を指す。必要とされる厳密な量は、種、年齢、及び被験者の全般的な状態；この特定な化学感作剤；その投与モードなどによって、被験者ごとに変わる。
【００６５】
本発明の医薬化合物は、好ましくは投与の容易さと投与の均一性のために単位剤形で配合される。この明細書で使用されるように、「単位剤形」は、治療対象の動物に適した治療薬の物理的に離散した単位を指す。各投与単位はそれ自体であるいは選ばれた医薬担体媒体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された量の活性材料を含有しなければならない。通常、この医薬組成物は約０．１ｍｇから約１０，０００ｍｇまでの薬剤を含有する投与単位で投与され、約１ｍｇないし約１０００ｍｇの範囲が好ましい。
【００６６】
筋肉注射、腹腔内注射、または静脈注入などにより経口あるいは非経口で本発明の医薬組成物を投与してもよい。所望の治療効果を得るために、この医薬組成物を一日当り１回、あるいは一日当り１回以上の回数で、動物の体重に対し約０．１から約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１から約１００ｍｇ／ｋｇまでの投与レベルで経口あるいは非経口で投与してもよい。
【００６７】
この組成物の治療効果からメリットを得ることができるいかなる被験者にも本発明の医薬組成物を投与することができるが、この組成物は特にヒトの疾患の治療に意図されている。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、この明細書で述べるように、通常、一日の用量を送達するのに一日当り１から４回投与される。あるいは、所望の治療のメリットを得るまで、通常１から９６時間の長時間にわたり一定の注入を行うことによりこれらの範囲内の用量を投与することができる。しかしながら、この明細書で述べる化合物と医薬組成物の投与に対する厳密な投与計画は、必然的に、治療対象の動物の必要性、投与治療のタイプ、及び主治医の判断に依存する。
【００６９】
動物を治療するための種々のプロトコルで本発明の医薬組成物を使用することができる。本発明の方法の一つの実施形態においては、動物の標的細胞または組織からの薬剤輸送を阻害するのに有効な量で本発明の医薬組成物を動物に投与することにより、化学療法を受ける動物の標的細胞または組織からの薬剤輸送が阻害される。本発明の方法のもう一つの実施形態においては、薬剤耐性を減衰させるのに有効な量で本発明の医薬組成物を動物に投与することにより、化学療法を受ける動物における薬剤耐性が防止される。
【００７０】
加えて、腫瘍細胞耐性の薬剤を感作させるのに有効であって、組み合わせの量がこの抗がん化合物の治療効果を増強するのに有効である抗がん化合物と組み合わせて本発明の化合物を投与してもよい。好適である抗がん化合物は、例えば、ジヒドロピリジン、チオキサンテン、フェノチアジン、シクロスポリン、アクリドンカルボキサミド、ベラパミル、シクロスポリンＡ、ＰＳＣ８３３、タモキシフェン、キニジン、キニーネ、ベプリジル、ケトコナゾール、メゲストロールアセテート、及びエストラムスチンを含む。新しく発見される抗がん化合物を含めて、薬剤流出の阻害が見出される他の抗がん化合物は、本発明の組み合わせの範囲内である。
【００７１】
本発明の化合物により生じるような、ＭＤＲを逆転する効果のメリットに鑑みると、これらの化合物はＭＤＲの開始に続く治療的な処置のみならず、初めて化学療法を受ける動物でのＭＤＲの防止にも有用であると期待される。本発明の医薬組成物がＭＤＲの治療に投与されるか、あるいはＭＤＲの防止のために投与されても、この明細書で述べる用法は本質的に同一である。
【００７２】
本発明の化合物と医薬組成物は、また、他の薬剤の治療効果を増強するのにも有用である。体内の部位への薬剤送達を減じる輸送タンパク質の役割に鑑みると、これらの化合物と組成物は、中枢神経系、眼球、精巣、肝臓、副腎、膵臓及び白血球への薬剤送達を増大させる有用性を有する。加えて、本発明の化合物と組成物による腸における輸送タンパク質の阻害は、経口的に送達される治療薬の生体利用率を増強する点で有用性を有する。更には、本発明の化合物と組成物を使用して、これらの薬剤に耐性である生物に対する抗感染薬の治療効果を増強してもよい。これらの場合の各々において、少なくとも一つの治療薬と組み合わせた少なくとも一つの本発明の化合物または医薬組成物を治療薬の治療効果を増強するのに有効な量で動物に投与することができる。
【００７３】
本発明の方法の一つの実施形態においては、動物の標的細胞または組織に抗増殖性薬剤を送達するのに有効な量で本発明の医薬組成物を動物に投与することにより、動物の標的細胞または組織中での抗増殖性薬剤の治療効果が増強される。
【００７４】
本発明の方法のもう一つの実施形態においては、動物における感染薬剤からの薬剤輸送を阻害するのに有効な量で本発明の医薬組成物を動物に投与することにより、動物の抗感染薬剤の治療効果が増強される。
【００７５】
本発明の方法の更にもう一つの実施形態においては、動物の標的細胞または組織へのこの治療薬の送達を増強するのに有効な量で本発明の医薬組成物を動物に投与することにより、動物の標的細胞または組織への治療薬の送達が増強される。これらの方法のより好ましい実施形態においては、脳、精巣、眼球、または白血球へ治療薬の送達が増強される。
【００７６】
本発明の方法の更にもう一つの実施形態においては、胃腸管からの薬剤輸送を増強するのに有効な量で本発明の医薬組成物を動物に投与することにより、動物における経口的に送達される治療薬の吸収が増強される。
【００７７】
次の実施例は本発明の具体的な実施形態とこれらの種々の使用を実施例示している。これらは説明の目的のみで示されていて、本発明を限定するものと受け取られるべきでない。
【００７８】
（実施例１）
フェノキシメチルキノキシリノン化合物の合成
本発明のフェノキシメチルキノキシリノン化合物を合成するのに使用する試剤と溶媒をＡｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ｆｉｓｈｅｒ、またはＶＷＲから入手した。反応の進行を分析薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によりモニターした。フラッシュクロマトグラフィで使用するシリカゲルは６０−２００メッシュであった。赤外スペクトルをＡｖａｔａｒ３６０ＥＳＰ分光計により測定し、センチメートルの逆数で表した。１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ２００ＭＨｚ分光計で得た。化学シフトをＭｅ４Ｓｉからの低磁場のｐｐｍで示す。Ｊ値をＨｚで示す。
【００７９】
本発明のフェノキシメチルキノキシリノン化合物の特に好ましい実施形態の２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル−メトキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミドを次のように合成した。Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミン（６．６８ｇ，５４．７ミリモル）とピルビン酸（３．８ｍＬ，５４．７ミリモル）をエタノール（２３０ｍＬ）に溶解し、この混合物を５０°Ｃまで温めることにより、化合物１，３−ジメチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（化合物Ａ）を調製した。曇った暗褐色からすんだ黄橙色まで色は劇的に変化した。エタノールを蒸発させ、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：１）によりシリカ床で濾過して、７．３６ｇの製品を黄色固体として得た（融点７５−７７°Ｃ，４２．３ミリモル，７７．２％）。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）：３０７５−２９７５ｃｍ１（芳香族ＣＨ）、２９５０−２８５０（脂肪族ＣＨ）、１６５０（Ｃ＝Ｏ）、１６００（Ｃ＝Ｎ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）
化合物Ａ（１３３ｍｇ，０．７６３ミリモル）をＣＣｌ４（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１４４ｍｇ，０．８０９ミリモル）と過酸化ベンゾイル（０．４ｍｇ，０．００２ミリモル）を添加し、そしてこの混合物を還流まで加熱することにより、化合物３−ブロモメチル−１Ｈ−１−メチル−キノキサリン−２−オン（化合物Ｂ）を調製した。１０．５時間後、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ；シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）は反応が完結したことを示した。この反応物を室温まで冷却し、４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘによりシリカプラグで濾過した。ラジアルクロマトグラフィ（シリカ，４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）による粗生成物の精製により、７１ｍｇの純粋な製品（融点１８０−１８２°Ｃ［分解］，０．２８ミリモル，４９％）を得た。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）：３１００−３０２５ｃｍ−１（芳香族ＣＨ）、２９７５−２８７５（脂肪族ＣＨ）、１７４０（Ｃ＝Ｏ）、１６５０（Ｃ＝Ｎ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１５５．２，１５３．９，１３４．０，１３２．７，１３１．４，１３０．７，１２４．２，１１４．０，２９．５）
化合物Ｂ（１００ｍｇ，０．３９５ミリモル）と特定のフェノール（０．３９５ミリモル）をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に溶解することにより、３−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１−メチル−キノキサリン−２−オン化合物を調製した。ＮａＯＨ（２３．７ｍｇ，０．５９３ミリモル）とベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（９ｍｇ，０．０４０ミリモル）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液を添加し、この混合物を５０°Ｃまで加熱しながら、迅速に攪拌した。この反応の進行をＴＬＣ（シリカ，４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によりモニターした。次に、この混合物を室温まで冷却し、水層を新しいＣＨＣｌ３（２×１０ｍＬ）により抽出し、合わせたクロロホルム抽出液を塩水（１０ｍＬ）で洗い、そして生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、続いて４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘによりシリカプラグで濾過することにより粗製品を得た。ラジアルクロマトグラフィ（シリカ，４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）による粗生成物の精製により、純粋な製品を得た。
【００８０】
得られた純粋な製品の２−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル−メトキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミドは黄色固体（融点１４８°Ｃ［分解］，４３％）であった。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１５ｃｍ−１（アミドＮＨ）、３０４０（芳香族ＣＨ）、２９１６（脂肪族ＣＨ）、１６５６（アミドＣ＝０）、１６４３（Ｃ＝０）、１５９８（Ｃ＝Ｎ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ），７．８０−７．０５（ｍ，１３Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）
（実施例２）
フェノキシメチルキノキシリノンによるＰ−ｇｐ−仲介の、あるいはＭＲＰ−仲介のＭＤＲの逆転
ＭＣＦ−７ヒト乳がん細胞；ＮＣＩ　ＡＤＲ細胞、Ｐ−ｇｐを過剰発現（Ｆａｉｒｃｈｉｌｄら、１９８７、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．４７：５１４１−４８）するが、ＩＭＩＲＰを過剰発現しないＭＤＲ細胞株；及びＭＣＦ−７１ＶＰ細胞、ＭＲＰを発現（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら，１９９４，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５４：１５２−５８）するが、Ｐ−ｇｐを発現しない細胞株を用いて、本発明のフェノキシメチルキノキシリノン化合物がＰ−ｇｐ−仲介の、あるいはＭＲＰ−仲介のＭＤＲを逆転する能力を分析した。
【００８１】
最初にＮＣＩ／ＡＤＲ細胞を９６穴の組織培養プレートの中にほぼ１５％の密集度で撒き、この細胞を２４時間インキュベーションして、付着させることにより、Ｐ−ｇｐ−仲介のＭＤＲの逆転を試験した。次に、前述したようにこの細胞を５０ｎＭのビンブラスチンの存在下あるいは非存在下で種々の濃度のフェノキシメチルキノキシリノン化合物に４８時間暴露した（Ｓｍｉｔｈら，１９９４，ＯｎｃｏｌｏｇｙＲｅｓ．６：２１１−１８；Ｓｍｉｔｈら，１９９５，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：２４１−４７）。スルホローダミンＢ結合アッセイ（Ｓｋｅｈａｎら，１９９０，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔ　８２：１１０７−１２）を用いて、細胞生存をアッセイした。処置に続いて死んだ細胞のパーセントをコントロール培養と比較したスルホローダミンＢ結合のパーセント減少として計算した。使用した用量でこれらの細胞の成長または薬剤感度を調節しない、等量のエタノール（溶媒コントロールとして）にコントロール培養を暴露した。この化合物がビンブラスチンのＮＣＩ／ＡＤＲ細胞に対する細胞毒性を増強する能力としてＰ−ｇｐの阻害を示した。この化合物の薬剤敏感性細胞に対する毒性を評価するために、同じ方法を用いて、この化合物の薬剤敏感性ＭＣＦ−７細胞の成長に及ぼす影響を求めた。
【００８２】
ＭＣＦ−７／ＶＰ細胞を上述のように撒き、そしてこの細胞を１ｎＭのビンクリスチンの存在下あるいは非存在下で種々の濃度のフェノキシメチルキノキシリノン化合物に４８時間暴露することにより、ＭＲＰ−仲介のＭＤＲの逆転を試験した。細胞生存を上述のようにアッセイした。処置に続いて死んだ細胞のパーセントを上述のように計算した。この化合物がビンクリスチンのＭＣＦ−７／ＶＰ細胞に対する細胞毒性を増強する能力としてＭＲＰの阻害を示した。
【００８３】
２２個のフェノキシメチルキノキシリノン化合物について得た結果を表Ｉに示す。試験したフェノキシメチルキノキシリノン化合物は、ＭＣＦ−７細胞に対する固有の細胞毒性を有することが判明した。５０％の細胞を殺すのに必要とされるフェノキシメチルキノキシリノン化合物の濃度として細胞毒性を表す。いくつかの場合においては、化合物の最大溶解度はＩＣ５０未満であった。がんの治療において有用性を有する薬剤に対して、培養がん細胞に対する毒性は典型的で望ましい性質である一方、化学感作性化合物は低い固有の毒性を有することが望ましい。試験したフェノキシメチルキノキシリノン化合物は、＞２０μＭの、またいくつかの場合には１００μＭ近いＩＣ５０値の低細胞毒性を有することが判明した（表Ｉ）。
【００８４】
この化合物単独で処理したＮＣＩ／ＡＤＲ細胞のパーセント生存を５０ｎＭのビンブラスチンの存在下でこの化合物で処理したＮＣＩ／ＡＤＲ細胞のパーセント生存で割ることにより、Ｐ−ｇｐ拮抗作用の得点を計算した。１．０以上の得点により化学感作を示す。試験したフェノキシメチルキノキシリノン化合物のいくつかはこの特性を示した（表Ｉ）。
【００８５】
この化合物単独で処理したＭＣＦ−７／ＶＰ細胞のパーセント生存を１ｎＭのビンクリスチンの存在下でこの化合物で処理したＭＣＦ−７／ＶＰ細胞のパーセント生存で割ることにより、ＭＲＰ拮抗作用の得点を計算した。１．０以上の得点により化学感作を示す。試験したフェノキシメチルキノキシリノン化合物は、いずれもこの特性を示さなかった（表Ｉ）。このように、多数の試験したフェノキシメチルキノキシリノン化合物はＰ−ｇｐの有効な阻害剤であるが、ＭＲＰの有効な阻害剤でないことが判明した。
【００８６】
ベラパミルまたは特に好ましいフェノキシメチルキノキシリノン化合物の一つを用いて、類似の実験を行った。図４Ａ−４Ｂはベラパミルとフェノキシメチルキノキシリノン化合物によるＰ−ｇｐの拮抗作用を図示し、そして図５Ａ−５Ｂはフェノキシメチルキノキシリノン化合物によるＭＲＰ１の拮抗作用の欠如を図示する。
【００８７】
（実施例３）
ピロロキノリン化合物の合成
本発明のピロロキノリン化合物を合成するのに使用する試薬と溶媒をＡｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ｆｉｓｈｅｒ、またはＶＷＲから入手した。反応の進行を分析薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によりモニターした。フラッシュクロマトグラフィで使用するシリカゲルは６０−２００メッシュであった。赤外スペクトルをＡｖａｔａｒ３６０ＥＳＰ分光計により測定し、センチメートルの逆数で表した。１ＨＮＭＲと１３ＣＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ２００ＭＨｚ分光計で得た。化学シフトをＭｅ４Ｓｉからの低磁場のｐｐｍで示す。Ｊ値をＨｚで示す。
【００８８】
ピロロキノリン化合物を次のように合成した。アントラニロニトリルと１−ベンジル−２−ピロリジオンを縮合することにより合成されるアミジン誘導体の２−（１−ベンジル−ピロリジン−２−イリデンアミノ）ベンゾニトリルの環化により、化合物１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル−アミンを調製した。次に、この化合物をカリウムｔ−ブトキシドまたはナトリウムハイドライド及び対応するアルキルクロライドまたはアシルクロライドと反応させた（図６）。
【００８９】
クロロホルム（２５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、１−ベンジル−２−ピロリジノン（５．１６ｇ，２９．４ミリモル）、オキシ塩化リン（５．２ｍＬ）及び塩化スズ（ＩＶ）（１．０ｍＬ）を混合し、室温で１．５時間攪拌し、そしてアントラニロニトリル（３．３ｇ，２７．９ミリモル）を分けて添加することにより、化合物２−（１−ベンジル−ピロリジン−２−イリデンアミノ）ベンゾニトリル（化合物２４）を合成した。次に、この混合物を５０°Ｃで５時間加熱下で攪拌し、そして氷水（１５ｍＬ）と１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、弱アルカリ性とした。有機溶媒を減圧下で除去し、そしてこの混合物をクロロホルムで抽出した。この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製品をフラッシュクロマトグラフィ（クロロホルム−メタノール，１００：１）により生成して、７．０ｇ（９１％）の化合物２４を僅かに黄色の針状物として得た；融点５９−６１°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）：２２１７、１６２８、１４３９、１２７９ｃｍ−１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０６−７．６９（ｍ，９Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１６２．８，１５６．３，１３７．６，１３３．７，１３２．９，１２８．７，１２８．３，１２７．４，１２２．８，１２１．７，１１８．８，１０５．９，４８．３，４７．３，２７．７，１９．６Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ１８Ｈ１７Ｎ３（２７５．３５）：Ｃ，７８．５２；Ｈ，６．２２；Ｎ，１５．２６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７８．３７；Ｈ，６．２０；Ｎ，１５．１７
最初に、化合物２４（３７．６ｇ，０．１４モル）とテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）の溶液をアルゴン雰囲気下で−３５°Ｃまで冷却し、ヘキサン（１１０ｍＬ）とリチウムジイソプロピルアミン−テトラヒドロフラン錯体（０．３５モル）の溶液を滴加することにより、化合物１−ベンジル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル−アミン（化合物２５）を合成した。次に、この混合物の温度を−１０°Ｃまで徐々に上げ、氷水（３０ｍＬ）を滴加した。有機溶媒を減圧下で除去し、そしてこの混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣をエタノール（１５ｍＬ）により処理し、結晶を沈殿させた。この沈殿を濾過し、冷エタノールにより洗い、そして真空下で乾燥して、１４．６ｇ（３９％）の化合物２５を針状物として得た；融点１７４−１７６°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１１、３１１６、１６５４、１５０２、１３５０、７５６ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０１−７．９３（ｍ，９Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６２．７，１４９．３，１４４．８，１３８．８，１２８．７，１２８．２，１２８．１，１２７．２，１２６．２，１２１．８，１１９．９，１１７．６，１００．７，４８．４，２３．３．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ１８Ｈ１７Ｎ３（２７５．３５）：Ｃ，７８．５２；Ｈ，６．２２；Ｎ，１５．２６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７８．０７；Ｈ，６．０７；Ｎ，１５．０８．
最初に窒素雰囲気下でカリウムｔ−ブトキシドを化合物２５（１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液に０°Ｃで添加し、室温で１．５時間攪拌することにより、化合物（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル−アミノ）−酢酸エチルエステル（化合物２６）、（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］キノリン−４−イル）−（３−フルオロ−ベンジル）−アミン（化合物２７）、（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン（化合物２８）、及び（１−ベンジル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−アミン（化合物２９）を合成した。次に、この反応混合物を対応するアルキルクロライド（１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に注射器により−５°Ｃで滴加し、室温まで温め、そして１．５ないし３時間攪拌した。得られた反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、固体を沈殿させた。この沈殿を濾過し、真空下で乾燥し、そして粗製品をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物２６−２９を得た（表ＩＩを参照）。
【００９０】
化合物２６に対するデータは次の通りであった：収率６１％；融点１３２−１３４°Ｃ；ＩＲ（ＸＢｒ）：３４１０、１７４５、１６２０、１５０２、１２１５ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１６−７．７２（ｍ，９Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ１７１．１，１５７．４，１３９．６，１３７．１，１３５．５，１３２．１，１２８．８，１２８．５，１２７．３，１２６．５，１２４．５，１２１．７，１２０．５，６１．９，４８．７，４８．０，２６．１，２４．９，１４．６．Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２（３６１．１８）：Ｃ，７３．１１；Ｈ，６．４１；Ｎ，１１．６３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．０４；Ｈ，６．０８；Ｎ，１１．９０
化合物２７に対するデータは次の通りであった：収率６５％；融点１７０−１７１°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、３０６３、１６２２、１５０４．１２１７ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．００−８．１５（ｍ，１３Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６４．７，１６２．５，１５９．８，１４９．８，１４８．６，１３７．８，１３６．４，１３３．５，１３３．４，１３０．４，１３０．２，１２８．６，１２８．４，１２８．２，１２７．２，１２６．６，１２３．６，１２１．７，１１９．１，１１５．４，１１５．０，５４．５，４８．８，４７．８，２５．４．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ２５Ｈ２２ＦＮ３（３８３．４６）：Ｃ，７８．３０；Ｈ，５．７８；Ｎ，１０．９６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７８．２３；Ｈ，５．３２；Ｎ，１１．２１
化合物２８に対するデータは次の通りであった：収率８０％；融点１６７−１６９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０５、１６２０、１５０２、１２１５ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９２−８．１０（ｍ，１３Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６５．５，１６２．５，１６０．６，１４９．９，１４８．５，１４０．３，１３７．８，１２９．９，１２８．７，１２８．５，１２８．２，１２７．２，１２６．７，１２４．３，１２３．５，１２１．８，１１９．１，１１５．７，１１５．３，１１４．７，１１４．２，５４．９，４８．９，４７．９，２５．５．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ２５Ｈ２２ＦＮ３（３８３．４６）：Ｃ，７８．３０；Ｈ，５．７８；Ｎ，１０．９６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７８．２３；Ｈ，５．７５；Ｎ，１１．０８
化合物２９に対するデータは次の通りであった：収率８４％；融点１３３−１３５°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、１６２１、１５０９、１２１８ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．５７−８．１５（ｍ，１２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６２．１，１６０．６，１４９．５，１４９．０，１４１．４，１３９．２，１２９１，１２８．４，１２８．２，１２７．２，１２６．５，１２３．７，１２１．７，１２１．５，１１９．８，１０６．６，１０６．３，９９．６，５５．６，５５．２，４８．８，４７．９，Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２（４２５．５２）：Ｃ，７６．２１；Ｈ，６．４０；Ｎ，９．８７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７６．２３；Ｈ，６．３６；Ｎ，９．５０
化合物２５（１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液をナトリウムハイドライド（１ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中のサスペンジョンに０°Ｃで窒素雰囲気下で滴加することにより、化合物Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−アセトアミド（化合物３０）、Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド（化合物３１）、Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−フェニル−アセトアミド（化合物３２）、Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物３３）、Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物３４）、及びＮ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２，３，６−トリフルオロ−ベンズアミド（化合物３５）を合成した。５分後、対応するアシルクロライドをこの混合物に−５°Ｃで注射器によりゆっくりと（２０分かけて）添加し、そして、この反応混合物を室温で１−４時間攪拌した（表ＩＩを参照）。次に、反応混合物をシリカゲルのパッドにより濾過し、この溶媒を減圧下で除去し、そしてこの残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物３０−３５を得た（表ＩＩを参照）。
【００９１】
化合物３０に対するデータは次の通りであった：収率６０％；融点１７６−１７８°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５、２９５９、１７１２、１６６５、ｌ５０７ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２７−７．７３（ｍ，９Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６９．５，１６２．４，１４９．２，１３８．６，１３６．２，１２９．３，１２９．２，１２８．７，１２７．９，１２６．４，１２３．３，１２１．９，１１５．７，１１５．３，１１４．７，１１４．２，４８．６，４８．５，２５．７，２３．８．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ（３１７．３８）：Ｃ，７５．６９；Ｈ，６．０３；Ｎ，１３．２４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．８２；Ｈ，６．１１；Ｎ，１２．９４
化合物３１に対するデータは次の通りであった：収率４９％；融点２２０−２２２°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１０、１６９９、１６６０、ｌ５０５ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０５−７．７８（ｍ，９Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６８．６，１６３．６，１４９．６，１４５．９，１３９．５，１２９．９，１２９．７，１２９．５，１２８．６，１２６．６，１２２．７，１２１．９，１１８．４，１０２．４，６０．６，５４．５，４９．５，２４．１，２３．９，２２．７．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ．ＨＣｌ（４３７．０２）：Ｃ，６８．７０；Ｈ６．７０；Ｎ，１２．８１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ６８．８１；Ｈ，６．４３；Ｎ，１２．７６
化合物３２に対するデータは次の通りであった：収率５２％；融点１５７−１５９°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３１、２９５９、１６９０、１６６５、１５０７、ｌ３１０ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２９−８．３７（ｍ，１４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６９．５，１５６．５，１３９．４，１３７．２，１３６．４，１３５．１，１３１．７，１２９．９，１２９．５，１２９．１，１２９．０，１２８．８，１２７．４，１２５．３，１２４．６，１２３．６，１１９．９，１１８．８，５１．０，５０．５，４３．１，２５．８Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ．Ｈ２Ｏ（４３７．０２）：Ｃ，６８．７０；Ｈ６．７０；Ｎ，１２．８１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ６８．８１；Ｈ，６．４３；Ｎ，１２．７６
化合物３３に対するデータは次の通りであった：収率５５％；融点１８９−１９１°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２７、２９３３、１６９１、１６２８、１ｌ１９ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６８．５，１６５．３，１６４．８，１６１．２，１５６．４，１４８．４，１３８．６，１３６．４，１３４．５，１３１．１，１２９．３，１２８．７，１２８．３，１２４．１，１２３．３，１２２．５，１１９．４，１１９．１，１１８．６，１１６．３，９９．７，５０．３，４９．８，２３．８．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ２６Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ（４６５．４４）：Ｃ，６７．０９；Ｈ，４．１１；Ｎ，９．０３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．４５；Ｈ，４．１９；Ｎ，９．１５
化合物３４に対するデータは次の通りであった：収率４５％；融点１９５−１９７°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５、１６９１、１６２６、１３７５、１ｌ１８ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２５−８．６２（ｍ，１２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．３７，（ｔ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６９．０，１６５．０，１６４．９，１６１．２，１５５．４，１２７．９，１３８．８，１３６．０，１３４．３，１３１．０，１２９．１，１２８．７，１２８．２，１２４．１，１２３．１，１２２．５，１１９．４，１１９．１，１１８．３，１１６．７，９９．５，５０．８，４９．５，２３．５．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ２６Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ（４６５．４４）：Ｃ，６７．０９；Ｈ，４．１１；Ｎ，９．０３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．５０；Ｈ，４．０５；Ｎ，９．１８
化合物３５に対するデータは次の通りであった：収率５３％；融点１６０−１６２°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０、１６８９、１３８７、１１ｌ９ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３３−８．３１（ｍ，１１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６８．９，１６５．３，１６４．８，１６１．２，１５９．２，１５９．１，１５９．０，１３８．２，１３５．６，１３２．３，１３０．０，１２９．４，１２９．３，１２５．６１２４．５，１２０．９，１２０．５，１２０．２，１１９．６，１１３．９，１１３．４，５０．７，４９．８，２３．６．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ２５Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ（４３３．４３）：Ｃ，６９．２８；Ｈ，４．１９；Ｎ，９．６９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．２８；Ｈ，４．０７；Ｎ，９．６２
（実施例４）
ピロロキノリンによるＰ−ｇｐ−仲介の、あるいはＭＲＰ−仲介のＭＤＲの逆転　本発明のピロロキノリン化合物がＰ−ｇｐ−仲介の、あるいはＭＲＰ−仲介のＭＤＲを逆転する能力を実施例２に述べたように分析した。
【００９２】
４０のピロロキノリン化合物について得た結果をＩＩＩ及びＩＶに示す。試験したピロロキノリン化合物は、ＭＣＦ−７細胞に対する固有の細胞毒性を有することが判明した。１０ｐｇ／ｍｌのピロロキノリン化合物により殺されるＭＣＦ−７細胞のパーセント（表ＩＩＩ）または５０％の細胞を殺すのに必要とされるピロロキノリン化合物の濃度（表ＩＶ）として細胞毒性を表す。表ＩＩＩは、試験したピロロキノリン化合物の広範囲の毒性、すなわち化合物６２の０％から化合物３６及び５０の９９％まで変化する毒性を示す。がんの治療において有用性を有する薬剤に対して、培養がん細胞に対する毒性は典型的で望ましい性質である一方、化学感作性化合物は低い固有の毒性を有することが望ましい。試験した多数のピロロキノリン化合物は、低細胞毒性を有することが判明した（表ＩＩＩ及びＩＶ）。
【００９３】
この化合物単独で処理したＮＣＩ／ＡＤＲ細胞のパーセント生存を５０ｎＭのビンブラスチンの存在下でこの化合物で処理したＮＣＩ／ＡＤＲ細胞のパーセント生存で割ることにより、Ｐ−ｇｐ拮抗作用の得点を計算した。１．０以上の得点により化学感作を示す。試験したピロロキノリン化合物のいくつかはこの特性を示した（表ＩＩＩ及びＩＶ）。
【００９４】
この化合物単独で処理したＭＣＦ−７／ＶＰ細胞のパーセント生存を１ｎＭのビンクリスチンの存在下でこの化合物で処理したＭＣＦ−７／ＶＰ細胞のパーセント生存で割ることにより、ＭＲＰ拮抗作用の得点を計算した。１．０以上の得点により化学感作を示す。試験したピロロキノリン化合物のいくつかはこの特性を示す一方で、いくつかのピロロキノリン化合物はＭＲＰの作用を阻害せずにＰ−ｇｐの有効な阻害剤となることが判明した（表ＩＩＩ及びＩＶ）。例えば、化合物６２は、１７．８のＰ−ｇｐ拮抗作用の得点と僅か１．１のＭＲＰ拮抗作用の得点を有する。
【００９５】
（実施例５）
ピロロキノリンの抗ＭＤＲ活性
追加のピロロキノンを合成し、Ｐ−ｇｐまたはＭＲＰ１のいずれかの過剰発現によりＭＤＲ表現型を呈する１パネルの細胞株を用いて、阻害活性について評価した。これらの化合物がＰ−グリコタンパク質とＭＲＰ１と拮抗する能力を図７及び８に示す。５０ｎＭのビンブラスチンで処理したＮＣＩ／ＡＤＲ細胞のパーセント生存を５０ｎＭのビンブラスチンの存在下この化合物で処理したＮＣＩ／ＡＤＲ細胞のパーセント生存で割ることにより、Ｐ−ｇｐ拮抗作用の得点を計算した。１ｎＭのビンクリスチンで処理したＭＣＦ−７／ＶＰ細胞のパーセント生存を１ｎＭのビンクリスチンの存在下この化合物で処理したＭＣＦ−７／ＶＰ細胞のパーセント生存で割ることにより、ＭＲＰ拮抗作用の得点を計算した。大きな拮抗作用の得点ほど活性の増加を示し、１．０の得点は活性がないことを示す。
【００９６】
ピロロキノリン化合物がＰ−ｇｐに拮抗する能力を試験する実験において、インビトロでＭＤＲを逆転するのに極めて有効であるベラパミルをポジチブコントロールとして使用した。化合物４００７及び４００８はベラパミルよりも若干効力があることが判明し、化合物４００８がベラパミルのそれに同等の最大活性を有する（図７）。しかしながら、ベラパミルもＭＲＰ１を有効に阻害する一方で、試験したピロロキノリン化合物はいずれもこの輸送体に影響を及ぼさないことが判明した（図８）。更には、化合物４００７または化合物４００８のいずれもこの細胞に対して過剰に細胞毒性でなく、それによって少なくとも１０倍の治療インデックスをもたらす。これらの実験は、化合物４００７と化合物４００８の両方とも非選択的拮抗薬のベラパミルよりも効力の高いＰ−ｇｐ選択的拮抗薬であることを示す。
【００９７】
化合物４００８の特異性を表Ｖに示す。ベラパミルまたは化合物４００８のいずれかの非存在下でのＩＣ５０を１０ｐＭのベラパミルまたは化合物４００８のいずれかの存在下でのＩＣ５０で割ることにより、逆転インデックス（ＲＩ）を計算した。ベラパミルと化合物４００８の両方ともＰ−ｇｐ基質薬剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びタキソールを含む）のＰ−ｇｐを過剰発現する細胞株（すなわち、ＮＣＩ／ＡＤＲ、Ｐ３８８／Ａｄｒ及びＡ４９８細胞）に対する細胞毒性を増強することが判明した。対照的に、いずれの化合物もこれらの薬剤のＰ−ｇｐを過剰発現しない細胞株（すなわち、Ｔ２４とＭＣＦ−７）に対する細胞毒性に強い影響を及ぼさず、いずれの化合物も非Ｐ−ｇｐ基質薬剤（すなわち、シスプラチンと５−フルオロウラシル）の細胞株のいずれかに対する細胞毒性に強い影響を及ぼさなかった。それゆえ、この調節効果はＰ−ｇｐによる薬剤輸送の阻害によると思われる。ベラパミルがビンクリスチンのＭＲＰ１−過剰発現性ＭＣＦ７／ＶＰ細胞に対する毒性を増強する著しい能力により、化合物４００８とベラパミルの間の輸送体選択性の差も示され、それに対して化合物４００８はこの薬剤のＭＣＦ７／ＶＰ細胞に対する毒性に影響を及ぼさない。追加実験もＭＣＦ−７またはＭＣＦ−７／ＶＰ細胞による薬剤の蓄積に影響を及ぼさずに化合物４００８がＮＣＩ／ＡＤＲ細胞による［３Ｈ］タキソールと［３Ｈ］ビンブラスチンの蓄積を増大させることを示す。
【００９８】
前出の開示が本発明のある特定な実施形態を強調し、これらに同等の変形または代替が添付の特許請求の範囲に示すように本発明の精神と範囲内であることを理解するべきである。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は本発明のフェノキシメチルキノキシリノン化合物を合成するための一つのスキームを図示する。
【図２】
図２は本発明のピロロキノリン化合物を合成するための一つのスキームを図示する。
【図３】
図３は本発明のピロロキノリン化合物を合成するためのもう一つのスキームを図示する。
【図４】
図４Ａ−４Ｂはベラパミルとフェノキシメチルキノキシリノン化合物によるＰ−ｇｐの拮抗作用を図示する。
【図５】
図５Ａ−５Ｂはフェノキシメチルキノキシリノン化合物によるＭＲＰ１の拮抗作用の欠如を図示する。
【図６】
図６は本発明のピロロキノリン化合物を合成するためのもう一つのスキームを図示する。
【図７】
図７Ｂはベラパミルとピロロキノリン化合物によるＰ−ｇｐの拮抗作用を図示する。
【図８】
図８はピロロキノリン化合物によるＭＲＰ１の拮抗作用の欠如を図示する。
【図１】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図７】
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【図８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年7月26日(2002.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】化学療法を増進するための新規な化合物


【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本願は２０００年３月３０日出願の米国暫定特許出願番号６０／１９３，１０９と２０００年３月３０日出願の米国暫定特許出願番号６０／１９３，１０４の継続であり、各々の開示は引用によりこの明細書に明確に入れられている。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
本発明はアメリカ合衆国公衆衛生局により与えられた政府支援助成ＣＡ６４９８３とＣＡ７４５４９により行われた。米国政府は本発明にしかるべき権利を有する。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
（発明の背景）
１．発明の分野
本発明は、薬剤の治療効果を増加するための化合物、医薬組成物、及び方法に関する。特に、本発明は、細胞から治療薬を流出させる薬剤輸送タンパク質を阻害するための化合物と医薬組成物及びこれらの化合物と組成物を使用して、これらの薬剤輸送タンパク質により流出される治療薬の効能を増加する方法に関する。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
２．発明の背景
真核細胞は、種々の化合物を細胞から能動的に流出させる内在性膜輸送タンパク質を持っている（Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ及びＰａｓｔａｎ，１９９３，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６２：３８５−４２７）。正常細胞においては、これらの輸送タンパク質は、食事または環境において見られる細胞毒性、及び突然変異原性の化合物から細胞を保護する機能をする。しかしながら、これらの輸送タンパク質は、また、標的細胞から医薬剤を除去するのにも極めて有効であり、それによりこれらの薬剤の治療効果を厳しく制約する。その結果、これらの輸送タンパク質を阻害する化合物は、標的細胞における薬剤蓄積を増強することにより、このような輸送を受けやすい薬剤の臨床有用性を増強すると期待される。


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
２つの輸送タンパク質、Ｐ−グリコタンパク質（Ｐ−ｇｐ）と多剤耐性関連タンパク質（ＭＲＰ）は、ヒトの疾患の治療で重要な役割を演じる。ヒトの疾患に関与するために、これらのタンパク質の機能を有効に阻害する医薬剤を開発することに大きな興味が持たれる。更に最近には、ｃＭＯＡＴとＭＲＰに関連するいくつかのタンパク質を含む、更なる輸送タンパク質が同定された。




【国際調査報告】
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