(57)【要約】【課題】【解決手段】本発明は、ベンゾチオフェンカルボキサミドＰＧＤ２アンタゴニストであるＳ−５７５１の効率的な製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
（１）（１Ｒ）−（＋）−ノピオンを強塩基で処理し、対応するエノレートを得る工程；
（２）生成したエノレートをＸ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｒ（式中、Ｘは脱離基およびＲはＣ１−５アルキル）と反応させることにより、化合物（３ａ）：
【化１】
2004513894.tif 000023
を得る工程；
（３）化合物（３ａ）をヒドロキシルアミンと反応させることにより、化合物（４ａ）：
【化２】
2004513894.tif 000024
を得る工程；
（４）化合物（４ａ）を塩化チタン（ＩＩＩ）およびボラン試薬で処理し、化合物（５ａ）：
【化３】
2004513894.tif 000025
を得る工程；
（５）化合物（５ａ）を水素添加反応で用いる触媒の存在下、水素で処理することにより、化合物（６ａ）：
【化４】
2004513894.tif 000026
を得る工程；および
（６）化合物（６ａ）を縮合剤またはそのアシル化等価体の存在下、５−ヒドロキシ−４−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸と反応させ、塩基触媒による加水分解を行い、化合物（８）：
【化５】
2004513894.tif 000027
を得る工程、からなる式（８）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２】
Ｘ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｒが７−ヨード−５−ヘプチノエートである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
（５）工程において、水素添加反応で用いる触媒がリンドラー触媒である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
（６）工程において、化合物（６ａ）を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、５−ヒドロキシ−４−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸と反応させる請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はＰＧＤ２アンタゴニストであるＳ−５７５１の効率的な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ベンゾチオフェンカルボキサミド誘導体であるＳ−５７５１（８）は、ＰＧＤ２受容体アンタゴニストであり、アレルギー性鼻炎（鼻充血の緩和を含む）、喘息、アレルギー性結膜塩、蕁麻疹、虚血再灌流障害、炎症、およびアトピー性皮膚炎の治療に有効であると考えられる。該化合物はＷＯ９８／２５９１９に記載されており、その合成法としては以下のような方法が記載されている。
【化６】
2004513894.tif 000002
【０００３】
その出発化合物であるアミノアルケンエステルの合成方法としては、ＵＳ４，９０４，８１９が引用されており、該アメリカ特許には以下の方法が記載されている。
【化７】
2004513894.tif 000003
【０００４】
もう一つのＳ−５７５１の製造方法として、ＷＯ９９／５０２６１に記載された以下の方法が挙げられる。
【化８】
2004513894.tif 000004
【０００５】
公知のＳ−５７５１の製造方法は、画一的なまたは汎用性のある方法ではなく、エステル基における無駄な酸化／還元反応を含み、特別な設備を必要とするので、大量合成には適切でなく、経済的にも問題がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の製造方法をスキームとして以下に示す。
【化９】
2004513894.tif 000005
（式中、Ｘは脱離基およびＲはＣ１−５アルキルまたはベンジル基）
【０００７】
本製造方法の出発原料である（１Ｒ）−（＋）−ノピノン（１）は、市販品として入手することが可能である。第一工程は、（１Ｒ）−（＋）−ノピノンを強塩基で処理することにより生じたエノレートのアルキル化によって、ノピノンと５−ヘプチノエート側鎖（２）を反応させ、ケトアルキンエステル（３ａ）を合成する工程である。本工程で用いる好ましい塩基試薬は、リチウムジイソプロピルアミドである。ヘプチノエート側鎖（２ａ）の脱離基は塩素、臭素、もしくはヨウ素等のハロゲンまたはトシレート、メシレート、もしくはトリフレート等のスルホネートであってもよく、エステル基は直鎖状もしくは分枝状のアルキル基またはベンジル基のエステルであってもよい。好ましいヘプチノエート側鎖は、エチル　７−ヨード−５−ヘプチノエートである。本反応は、テトラヒドロフランまたはメチル　ｔ−ブチルエーテルもしくはエチルエーテル等の他のエーテル類等の非プロトン性有機溶媒中で行われ、好ましくは、トリエチルアミン等のアミン塩基の存在下で行われる。反応温度は、約−５０〜約−１０℃、好ましくは約−５０〜約−４５℃である。反応は、一般的に約１〜２時間で終了する。反応液を室温まで温度を上昇させると系中の塩基によりエピマー化が起こる場合があるので、反応液にトリフルオロ酢酸等の酸を加えることにより、塩基をクエンチする。反応生成物は、主として望みのジアステレオマーを得ることができ、そのジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）は９８％以上である。
【０００８】
第二工程は、通常行われる方法により、ケトアルキンエステル（３ａ）を対応するオキシム（４ａ）に変換する工程である。ケトアルキンエステル（３ａ）を、酢酸ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することにより行う。酢酸ナトリウムは塩基として働き、ヒドロキシアミンの塩酸塩を中和するために緩衝する。本反応は、アルコール、水、およびそれらの混合溶媒等のプロトン性溶媒中、加温下、好ましくは約５０℃で行われ、約５時間以内に終了する。
【０００９】
第三工程は、オキシム（４ａ）を、対応する一級アミンアルキンエステル（５ａ）に還元する工程である。オキシムを約１０℃以下の反応温度で、塩化チタン（ＩＩＩ）と反応させることにより、対応するイミン中間体を得る。上記の反応は約１時間で終了する。反応終了後、ボラン等の還元剤を加え、イミンからアミンへの変換が完了するまで、反応温度を約１０℃以下に維持する。
【００１０】
第四工程は、アミンアルキンエステル（５ａ）を対応するアミンアルケンエステル（６ａ）に還元する工程である。このように、適切な触媒の存在下、好ましくはリンドラー触媒の存在下、三重結合から二重結合への水素添加反応を、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、エチレンジアミン存在下で行う。本反応は、６時間以内に終了する。アミノアルケンエステルは塩酸で処理することにより、その塩酸塩を得ることができる。
【００１１】
最終工程は、アミンアルケンエステル（６ａ）とベンゾチオフェンカルボン酸（７）を通常行われるアミド結合形成反応によりカップリングする工程である。本アシル化は、酸または酸クロリドもしくは酸無水化物等の酸のアシル化等価体を用いて行うことができる。好ましくは、該酸は、縮合剤であるジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール等の１またはそれ以上と共に用いられる。該カップリング反応は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡまたはヒューニッヒベース）等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中で行うことができる。該エステルは塩基触媒による加水分解反応により酸へと変換される。この反応は、加温下、例えば約４０℃で行うことができる。
【００１２】
【発明の実施の形態】
【００１３】
参考例１　５−ヒドロキシ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸の調製
第１工程　４−メトキシ−１−プロパルギルチオベンゼンの調製
【化１０】
2004513894.tif 000006
４−メトキシベンゼンチオール（４．４ Ｋｇ）を、オーバーヘッド撹拌装置、窒素挿入口、および温度計測器を備えた１００Ｌ円柱フラスコに加えた。トルエン（４４ Ｌ）を加え、混合物を約１０分間室温にて窒素で置換した。窒素雰囲気下、水酸化ナトリウム水溶液（２ Ｎ， ２０．４ Ｌ）を、チオール／トルエン溶液に１５〜２０分間、室温で撹拌しながら滴下した。反応溶液を４０℃に加熱し、１５分間熟成させた。その後、反応温度を４０℃に維持しながら、プロパルギル　ベンゼンスルホネート（６．２８ Ｋｇ）をゆっくり加えた。反応液を窒素雰囲気下、４０℃で撹拌しながら反応が終了するまで約２〜３時間熟成させ、４０℃まで冷却し、３０分間安定化させた後、有機層と水層に分離した。有機層を水（８．８ Ｌ ｘ ３）で、最終的な洗浄水のｐＨが７〜８になるまで洗浄した。洗浄された溶液は次の工程でそのまま使用した。
【００１４】
第２工程　４−メトキシ−１−プロパルギルチオベンゼン　スルホキシドの調製
【化１１】
2004513894.tif 000007
第１工程で得られたプロパルギルスルフィドのトルエン溶液（５０ Ｌ）に、２５ Ｌの酢酸を加え、反応溶液を４０℃で熟成した。過酸化水素（３０％； ３．５ Ｋｇ）を１〜２時間かけて加え、反応が終了するまで熟成させた。反応溶液を２０℃に冷却し、亜硫酸ナトリウム（１０％； ７．０５ Ｋｇ）を加え、過剰の過酸化水素をクエンチした。２５％の食塩水（４５Ｌ）を加えた。分液操作を行い、水層をトルエン（２ ｘ ２５ Ｌ）で抽出した。あわせた有機層を、カールフィッシャー滴定法によりＫｆが６０ｕｇ／ｍＬ以下になるまで、減圧下（ｔ ＜ ３０ Ｃ）共沸的に乾燥した。得られた溶液で収率を計算した（９８％）。
【００１５】
第３工程　５−メトキシ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェンメタノールの調製
【化１２】
2004513894.tif 000008
第２工程で得られたプロパルギルスルホキシドのトルエン溶液（２５ Ｌ）にテトラヒドロフラン（２５ Ｌ， Ｋｆ 水分含量＝１８０ ｕｇ／ｍＬ）を加え、反応液を５時間加熱還流（７９℃）した。得られた溶液を２０℃に冷却し、水（２５ Ｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５０ ｇｍ）を加えた。反応溶液を、チオアセタールがアリルアルコールに変換されるまで、加熱還流下（７０℃）、４〜５時間熟成させた。該溶液を２．５ Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２ Ｌ）で中和し、 ２．５ Ｋｇの食塩を加えた。有機層を水層と分離し、収率を計算した。
【００１６】
第４工程　５−メトキシ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボキサルデヒドの調製
【化１３】
2004513894.tif 000009
第３工程で得られたベンゾ［ｂ］チオフェンアルコールのトルエン／ＴＨＦ溶液に、炭酸水素ナトリウム（３．０ Ｋｇ）および水（３０ Ｌ）を加え、重炭酸塩が溶解するまで熟成させた。ヨウ素（６ Ｋｇ）を加え、室温で１時間熟成させた。ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−トリメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル， １４０ ｇ）を加えた。反応液を、出発原料が消滅するまで、２３℃にて２〜６時間熟成させた。
反応液を室温まで冷却し、１０％ Ｎａ２ＳＯ３（１５ Ｌ）水溶液を加え過剰のヨウ素をクエンチした。分液操作を行い、有機層を水（１５ Ｌ）で洗浄した。有機層を２．２ Ｋｇの１０％炭酸水溶液および２ Ｋｇの水で洗浄した。
【００１７】
第５工程　５−メトキシ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸の調製
【化１４】
2004513894.tif 000010
第４工程で得られたベンゾ［ｂ］チオフェンアルデヒドのイソプロピルアセテート溶液（３０Ｌ）に、２０℃で、ＫＨ２ＰＯ４（２．１ Ｋｇ）を水（１０．５ Ｌ）に溶かした溶液および０．５ Ｋｇの３０％過酸化水素を加えた。食塩（１．９５ Ｋｇ）を２０ｗｔ％の水溶液として、さらなる過酸化水素（１．２７ Ｋｇ）と共に数時間かけて加えた。加える作業の終了後、反応液を約６時間２０℃にて熟成させた。１０％ Ｎａ２ＳＯ３（１５ Ｋｇ）を過剰の過酸化水素をクエンチする為に加える間、反応液を２０〜２５℃で維持した。１０％ Ｎａ２ＣＯ３（１７ Ｋｇ）を加え、分液操作を行った。さらに、水層へ生成物を抽出するために、有機層を１０％ Ｎａ２ＣＯ３（５ Ｋｇ）で洗浄した。水層をあわせ、イソプロピルアセテート（５ Ｋｇ）で洗浄した。酸を結晶化させるため、水層を濃塩酸を用いてｐＨ５〜６の酸性とした。得られたスラリーを濾取し、ケーキを水で洗浄し、フィルターポットにて部分的に乾燥させた。得られた水分を含む固体（約１０％水分含）をＴＨＦ（１５ Ｌ）に溶解し、１ｕｍのインラインフィルターを介してバッチコンセントレーター中にろ過した。５℃に冷却する前に、この溶液を共沸的に乾燥したトルエン（Ｋｆ＝２００ｕｍ）を用いて溶媒交換し、生成物を濾取した。
【００１８】
第６工程　５−ヒドロキシ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸の調製
【化１５】
2004513894.tif 000011
第５工程で得られたメトキシベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸をトルエン（３５ Ｌ）中でスラリーにし、５０℃に加熱した。別の容器でトルエン（９Ｌ）に三臭化ホウ素（４．３Ｋｇ）を加え、生じたこの溶液を、１時間かけて５−メトキシ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸のスラリーに加えた。この反応液を８時間熟成させた。反応液を室温まで冷却し、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１６Ｋｇ）をゆっくり加えた。三層の混合物に２ＫｇのＳｏｌｋａ Ｆｌｏｋ （ろ過助剤）を加え、ホウ酸を除くためにろ過した。分液操作を行った。水層に２７ＬのＴＨＦと４．５Ｋｇの食塩を加え、濃塩酸（２．７Ｌ）でｐＨが１〜３の酸性とした。分液操作を行い、下層を再度１５ＬのＴＨＦで抽出した。あわせたＴＨＦ層を撹拌できる最少の分量に濃縮し、溶媒をトルエン（Ｋｆ ＜ １０００ ｕｇ／ｍＬ）に交換した。得られたスラリーを２〜５℃に冷却し、１時間熟成し、ろ過し、冷トルエン（１０Ｌ）で洗浄した。得られたケーキを減圧下、窒素雰囲気下にてフィルターポットで乾燥した。
【００１９】
参考例２　エチル　７−ヨード−５−ヘプチノエートの調製
第１工程　６−クロロ−１−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−２−ヘキシンの調製
【化１６】
2004513894.tif 000012
テトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピラン（５．６７ Ｋｇ， ４０ ｍｏｌｅｓ）を乾燥ＴＨＦ（２８ Ｌ）に溶解し、その溶液を約−３０℃に冷却した。反応温度を−１５〜−５℃に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（２．４Ｍ ヘキサン溶液， １６．８ Ｌ， ４０．０ ｍｏｌｅｓ）を５０分かけて加えた。その後、１−ブロモ−３−クロロプロパン（ＣＢＰ， ４．０ Ｌ， ４０ ｍｏｌ）を一度に加え、さらに同様に１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ ４．０ Ｌ， ３３ ｍｏｌｅｓ）を一度に加えた。このロットを約２０℃に昇温した。この反応は発熱反応であり、反応液は＋４０〜＋４５℃の温度に維持されるよう冷却し、２時間熟成させた後、室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ Ｌ）と１０％塩化アンモニウム（２０ Ｌ）の混合溶液に注いだ。分液操作を行い、有機層を水で洗浄した（２ ｘ ２０ Ｌ）。有機層を濃縮し（バッチコンセントレーターで）、得られたオレンジ色の油状物質を次の工程でそのまま使用した。
【００２０】
第２工程　６−シアノ−１−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−２−ヘキシンの調製
【化１７】
2004513894.tif 000013
過剰のブロモクロロプロパン（約６ ｍｏｌｅｓ）を含む第１工程で得られた粗生成物（６．５７ Ｋｇ 相当， ３０．３ ｍｏｌｅｓ）をＤＭＳＯ（２８ Ｌ）に溶解した。シアン化ナトリウム（２．２ Ｋｇ， ４５ ｍｏｌｅｓ）を一度に加えた。反応液を約１０時間＋５５℃で加熱し、室温まで冷却後、トルエン（２８ Ｌ）と１．５ｗｔ ％の水酸化ナトリウム水溶液（２８ Ｌ）を加えた。分液操作を行い、トルエン層に３％炭酸水素ナトリウム水溶液（２ ｘ ２２．５ Ｌ）を加えた。有機層を濃縮し（バッチコンセントレーターで）、得られた茶色の油状物質を次の工程でそのまま使用した。
【００２１】
第３工程　７−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−５−ヘプチノイックアシッドの調製
【化１８】
2004513894.tif 000014
第２工程で得られたＴＨＰ保護されたシアノ化合物の粗生成物（６．０２ Ｋｇ相当， ２９ ｍｏｌｅｓ）をエタノール（１８ Ｌ）および５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１８ Ｌ， ９０ ｍｏｌｅｓ）に溶解した。反応液を７時間加熱還流（約８０℃）し、室温まで冷却後、メチルｔ−ブチルエーテル（３６ Ｌ）と水（１５ Ｌ）で希釈した。分液操作を行い、有機層を水（８．５ Ｌ）で抽出した。あわせた水層（ｐＨ〜１３）とメチルｔ−ブチルエーテル（３６ Ｌ）を５℃で激しく撹拌した。６Ｎ（約１６ Ｌ）を、温度を＋２５℃以下に維持しながら、ｐＨが約５．５になるまで、１５分間かけて加えた。分液操作を行い、有機層を水（２ ｘ ２０ Ｌ）で洗浄した。水層をメチルｔ−ブチルエーテル（１８ Ｌ）で逆抽出し、さらに８％の酸を回収した。有機層を濃縮し（バッチコンセントレーターで）、得られた茶色の油状物質を次の工程でそのまま使用した。
【００２２】
第４工程　７−ヒドロキシ−５−ヘプチノエートの調製
【化１９】
2004513894.tif 000015
第３工程で得られたＴＨＰ保護された酸化合物の粗生成物（６．１９ Ｋｇ相当， ２７．４ ｍｏｌｅｓ）を無水エタノール（３８ Ｌ）に溶解し、硫酸（７３ｍＬ， ０．０２５ ｍｏｌｅｓ）を加えた。反応液を２時間加熱還流（約８０℃）し、約４０℃まで冷却後、出発原料の容量の３分の１よりも少なくなるまで濃縮した。混合液に酢酸エチル（２５ Ｌ）と水（２５ Ｌ）を加えた。分液操作を行い、有機層を３％炭酸水素ナトリウム水溶液（２ ｘ １８ Ｌ）で洗浄した。水層は酢酸エチル（１２ Ｌ）で逆抽出した。あわせた有機層を濃縮し（バッチコンセントレーターで）、得られた茶色の油状物質を次の工程でそのまま使用した。
【００２３】
第５工程　エチル　７−（メタンスルホニルオキシ）−５−ヘプチノエートの調製
【化２０】
2004513894.tif 000016
第４工程で得られたヒドロキシエステル化合物の粗生成物（３．９９ Ｋｇ， ２３．５ ｍｏｌｅｓ）を、トリエチルアミン（３．６２ Ｌ， ２５．８ ｍｏｌｅｓ）を含む無水ＴＨＦ（２８ Ｌ）に溶解し、混合物を約−１５℃に冷却した。反応液の温度を−１５℃から−５℃の間に維持し、メタンスルホニルクロリド（２．０ Ｌ， ２５．８ ｍｏｌｅｓ）を４５分かけて加えた。混合物を０℃で１時間熟成させた後、酢酸エチル（２５ Ｌ）および１０％塩化アンモニウム（２５ Ｌ）の溶液中に注いだ。分液操作を行い、有機層を水で洗浄した後（２ ｘ ２０ Ｌ）、濃縮し（バッチコンセントレーターで）、得られた茶色−オレンジ色の油状物質を次の工程でそのまま使用した。
【００２４】
第６工程　７−ヨード−５−ヘプチノエートの調製
【化２１】
2004513894.tif 000017
第５工程で得られたメシレートエステル化合物の粗生成物（５．４３ Ｋｇ， ２１．９ ｍｏｌｅｓ）を、アセトン（２６．５ Ｌ）および水（４．７ Ｌ）に溶解し、ヨウ化カリウム（４．１７ Ｌ， ２５．１ ｍｏｌｅｓ）を一度に加えた。反応液を＋５０℃に加熱し、１時間熟成させた後、室温に冷却し、トルエン（２８ Ｌ）および５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ Ｌ）を加えた。分液操作を行い、有機層を水で洗浄した後（２ ｘ ２０ Ｌ）、濃縮し（バッチコンセントレーターで）、得られた茶色−オレンジ色の油状物質を引き続くノピノンとのカップリング反応でそのまま使用した。
【００２５】
【実施例】
以下の実施例は本発明の製造方法を示すものであるが、本発明の範囲を限定して解釈させるものではない。
【００２６】
実施例１　（５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルボニル−アミノ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］へプト−３−イル］ヘプト−５−エノイックアシッドの調製
【００２７】
第１工程　（１Ｒ）−（＋）−ノピオンおよび７−ヨード−５−ヘプチノエートのカップリング反応
【化２２】
2004513894.tif 000018
５０ Ｌの丸底フラスコに無水ＴＨＦ（１２ Ｌ）およびジイソプロピルアミン（２．２３ Ｌ， １５．９ ｍｏｌｅｓ）を加え、約−３０℃に冷却した。反応温度を−１５〜−１０℃に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（２．４Ｍヘキサン溶液， ６．３４Ｌ， １５．２ｍｏｌ）を約４５分かけて加えた。その後、約１０分間かけて熟成し、反応温度を−１５〜−１０℃に維持しながら、（１Ｒ）−（＋）−ノピノン（１）（２．０ Ｋｇ， １４．５ ｍｏｌｅｓ， ニート）を約４５分かけて加えた。その後、約１５〜３０分間かけて熟成し、−５０℃に冷却した。反応温度を−４８〜−４５℃に維持しながら、ヨードエステル（２）（４．２５ Ｋｇ相当， １５．２ ｍｏｌｅｓ）を約１．５時間かけて加えた。加え終わった後、反応液を−４８〜−４５℃で熟成した。反応温度を−４５℃以下に維持しながら、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ， １．６８ Ｌ， ２１．７ ｍｏｌｅｓ）を１時間かけて加えた。反応液を１時間かけて約−１０℃に昇温し、酢酸エチル（２０．０ Ｌ）および３％Ｌ−酒石酸（２０．０ Ｌ）の溶液中に注いだ。分液操作を行い、有機層を水で洗浄した後（２ ｘ ２０ Ｌ）、濃縮し（バッチコンセントレーターで）、得られたオレンジ色の油状物質を次の工程でそのまま使用した。
【００２８】
第２工程　オキシムの形成
【化２３】
2004513894.tif 000019
５０ Ｌの丸底フラスコに第１工程で得られた生成物（３）（３．８７４ Ｋｇ相当， １３．３５ ｍｏｌｅｓ， ｄ．ｅ．＝９８％）、エタノール（１３．０ Ｌ）、および水（６．４ Ｌ）を加えた。酢酸ナトリウム三水和物（３．６３１ Ｋｇ， ２６．７ ｍｏｌｅｓ）を加えた後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８５５ Ｋｇ， ２６．７ ｍｏｌｅｓ）を加えた。反応液を＋５０℃で５時間加温し（均一系）、室温に冷却した後、トルエン（２０．０ Ｌ）および水（２０．０ Ｌ）中に注いだ。分液操作を行い、有機層を水で洗浄した後（２ ｘ ２０．０ Ｌ）、濃縮し（バッチコンセントレーターで）、得られたオレンジ色の油状物質を次の工程でそのまま使用した。
【００２９】
第３工程　オキシムのアミンへの変換
【化２４】
2004513894.tif 000020
ＴｉＣｌ３の水溶液（２０％ ｉｎ ３％ ＨＣｌ， 〜１．４Ｍ， ２．５ Ｌ， ３．５ Ｌ）に２５℃で１．２５Ｋｇの酢酸ナトリウム三水和物を加え、混合物を酢酸ナトリウムが溶解するまで撹拌した。さらに飽和酢酸ナトリウムをｐＨが１．０になるように加えた。反応溶液を０℃にまで冷却し、第２工程で得られた生成物（４）（３０５ ｇ， １ ｍｏｌｅ）のエタノール溶液（２．５ Ｌ）を、反応液を０℃に維持しながら加えた。反応液を１時間熟成し、固体のボランｔ−ブチルアミンコンプレックス（１７４ ｇ， ２ ｍｏｌｅ）を、内温が１０℃を超えないように維持しながら、１０分間かけて加えた。得られた溶液を、イミン中間体が消滅するまで３０〜６０分間熟成した。反応液を酢酸エチル（５ Ｌ）で抽出し、分液操作を行った。有機層を飽和塩化アンモニウム水（２．５ Ｌ）で洗浄し、１Ｍ炭酸ナトリウム水で水層のｐＨが８〜８．５になるまで中和し、水（２ ｘ ２．５ Ｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を濃縮し、溶媒を酢酸イソプロピルに交換し（１ Ｌ）、共沸的に乾燥した。塩酸のエーテル溶液（２．０ Ｍ， ０．６ Ｌ）を加え、エーテルおよび過剰の塩酸を除くために濃縮した。酢酸イソプロピルで全体が１．５ Ｌとなるように調節し、種晶を加え、ｎ−ヘプタン（１．５ Ｌ）を１時間かけて加えた。スラリーを１時間熟成し、濾取した。得られたケーキを酢酸イソプロピル／ｎ−ヘプタン（０．５ Ｌ）の１：１の混合溶液で洗浄した後、乾燥し、化合物（５）を塩酸塩として得た。
酢酸イソプロピル（５ Ｌ）および化合物（５）の塩酸塩（１ Ｋｇ）を含む抽出機に炭酸ナトリウム（１Ｍ， ３．５ Ｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、分液操作を行った。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ， １．７ Ｌ）、水（３．５ Ｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物（５）を油状物質として得た。
【００３０】
第４工程　アルキンからアルケンへの還元反応
【化２５】
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アミノアルキンエステル（５）（１ Ｋｇ）を含むフラスコに、連続的にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ， ５．７ Ｌ）、エチレンジアミン（ＥＤＡ， ０．９１４ Ｌ）、およびリンドラー触媒（４０ ｇ）を加えた。水素雰囲気下（４０ ｐｓｉ）で６時間反応させた。触媒を除くためにろ過し、酢酸エチル（５．５ Ｌ）を加え、水（２ ｘ ４．２ Ｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、油状物質（１．０ Ｋｇ）を得た。
アミノアルケンエステル（６）（１ Ｋｇ）のヘプタン（７．５ Ｌ）溶液を含むフラスコに、１．８３ Ｍの塩酸ジエチルエーテル溶液（１．９ Ｌ）を０℃で加えた。加え終わると同時に水浴を除き、反応液を室温まで昇温させた。反応液を濃縮し、純ヘプタン（８ Ｌ）を加えた。混合液を６０℃に加熱するか、固体が完全に溶解するまで加熱する。反応液を冷却し、４時間撹拌した。得られたスラリー濾取し、望みのアミノアルケンエステル（６）を塩酸塩として得た。
【００３１】
第５工程　５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸とのカップリング反応
【化２６】
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５Ｌの丸底フラスコにアミノアルケンエステル塩酸塩（６）（３２９．９ ｇ， １．０ ｍｏｌｅ）、ＴＨＦ（２．８６ Ｌ）、５−ヒドロキシ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸（７）（２１３．５ ｇ， １．１ ｍｏｌｅｓ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５０ ｇ， １．３ ｍｏｌｅｓ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ， １３．５ ｇ， ０．１ ｍｏｌｅ）、およびヒューニッヒベース（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ， ３６６ ｍＬ， ２．１ ｍｏｌｅｓ）を加えた。反応液を室温で約１０時間熟成し、水（７１５ ｍＬ）を加えた。水酸化リチウム１水和物（２１０ ｇ， ５．０ ｍｏｌｅｓ）を一度に加え、反応液を＋４０℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル（２．０ Ｌ）を加えた。この二層系の反応液（ｐＨ〜１２）を激しく撹拌し、温度を＋２５℃以下に維持しながら、６Ｎの塩酸水溶液（約０．９ Ｌ）を滴下することにより、ｐＨ２．０に調整した。分液操作を行い、有機層を水で洗浄した後（２ ｘ １．５ Ｌ）、約５ Ｌ／Ｋｇ相当（酢酸エチル２．２ Ｌ）まで濃縮した（バッチコンセントレーターで）。ｎ−ヘプタン（１．０ Ｌ）を加え、化合物（８）の種晶（４．４ ｇ， １％）を加え、３０分間熟成した。さらにｎ−ヘプタン（１．２ Ｌ）を１時間かけて加え、スラリーをさらに１時間熟成させた後に濾取した。ケーキを酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：１（０．５ Ｌ）の混合溶媒で洗浄し、標記の化合物（８）の粗生成物を白色固体として得た（３９７ ｇ， ９０％）。
粗生成物（４４２ ｇ， １ ｍｏｌ）をメタノール（２．２ Ｌ）に溶解し、溶液を１ミクロンフィルターを用いてろ過し、他の固体を取り除いた。水（０．４４ Ｌ）と種晶（２２ ｇ， ５％）を加え、混合物を３０分間熟成した。さらに水（１．７６ Ｌ）を１時間かけた加えた。スラリーを１時間熟成し、濾取した。得られたケーキをメタノール：水＝１：１（０．５ Ｌ）の混合液で洗浄し、減圧下乾燥し、精製した標記の化合物（８）（４２０ ｇ）を得た。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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