(57)【要約】本発明は、（ａ）表面にラジカル重合の開始剤部分を共有結合した無機または有機バルク材料を付与し；（ｂ）重合性のエチレン性不飽和基を有しない生体適合性の親水性ポリマーの存在下に、バルク材料表面から親水性のエチレン性不飽和マクロモノマーをグラフト重合して、それによりマクロモノマーの重合により形成されたポリマーマトリックス内に該親水性ポリマーを取り込むことを含む、材料表面をコーティングする方法に関する。本発明の方法に従って得られる複合材料は、基材への接着性、耐久性、親水性、湿潤性、生体適合性および浸透性に関して望ましい特性を有し、従って眼用装置のような生医学的物品の製造に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生医学的装置をコーティングする方法であって、
（ａ）表面にラジカル重合の開始剤部分を共有結合した無機または有機バルク材料を提供し；
（ｂ）重合性のエチレン性不飽和基を有しない生体適合性親水性ポリマーの存在下に、バルク材料表面から親水性のエチレン性不飽和マクロモノマーをグラフト重合して、それによりマクロモノマーの重合により形成されたポリマーマトリックス内に該親水性ポリマーを取り込む、
ことを含む方法。
【請求項２】
材料表面が、生医学的装置、特にコンタクトレンズ、眼内レンズまたは人工角膜である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
開始剤部分のバルク材料への結合が、
（ａ）バルク材料表面にＨ−活性基を付与し；
（ｂ）バルク材料表面を、該Ｈ−活性基に共反応性である官能基を有する官能性重合開始剤と反応させる、
ことを含む、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
開始剤部分のバルク材料への結合が、
（ａ）材料表面を式
【化１】
2004536633.tif 000030
〔式中、Ｒ29は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ、スルホ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
ｇは、０〜２の整数であり、
Ｌ1は、カルベンまたはニトレン形成の誘起性プレカーサーとして機能する基であり、
Ｌ2は、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ヒドロキシ、グリシジル、カルボキシもしくはその誘導体、イソシアナトもしくはイソチオシアナト、または式
【化２】
2004536633.tif 000031
（Ｌ2′は、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシもしくはその誘導体、イソシアナト、イソチオシアナト、−Ｏ−グリシジルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）h1−Ｘ2（ここで、ｈ１は、１〜４であり、Ｘ2は、カルボキシまたはその誘導体である）であり、
Ｌ3は、−ＮＨ−、−ＮＣ1〜Ｃ6−アルキル−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
（spacer）は、ヒドロキシで置換されていてもよい、および／またはＣ1−アルキルを除いて−Ｏ−で中断されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ200−アルキレンであるか、あるいはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキレン、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキレン−Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキレン−Ｃ1〜Ｃ2−アルキレン−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキレンまたはＣ1〜Ｃ6−アルキレン−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキレン−Ｃ1〜Ｃ6−アルキレンであり；そして
ｈは、０または１の数である）〕の化合物と反応させ；
（ｂ）そのように改質された表面を、Ｌ2またはＬ2′に共反応性である官能基を有する官能性重合開始剤と反応させる、
ことを含む、請求項１または２記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）が、式（１）の化合物を材料表面に塗布し、該式（１）の化合物を照射、特にＵＶまたは可視光を用いて材料表面に固定することを含む、請求項１、２または４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
Ｌ1が、式
【化３】
2004536633.tif 000032
の基であり、ｇが、０であり、そしてＬ2が、カルボキシもしくはその誘導体であるかまたは式−Ｌ3−（spacer）−Ｌ2′〔式中、Ｌ3は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、（spacer）は、直鎖状のＣ2〜Ｃ12−アルキレンまたは−（Ｃ2〜Ｃ3−アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）18-160−（Ｃ2〜Ｃ3−アルキレン）−であり、そしてＬ2′は、カルボキシ、カルボキシ誘導体または基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−Ｘ2（ここで、Ｘ2はカルボキシまたはカルボキシ誘導体である）である〕の基である、請求項１、２、４および５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
Ｌ1が、アジド基−Ｎ3であり、ｇが、０または１であり、Ｒ29が、メチル、メトキシ、ヒドロキシまたはニトロであり、そしてＬ2が、アミノ、カルボキシ、カルボキシ誘導体、イソシアナト、イソチオシアナト、または式−Ｌ3−（spacer）−Ｌ2′〔式中、Ｌ3は、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、（spacer）は、直鎖状のＣ2〜Ｃ12−アルキレンまたは−（Ｃ2〜Ｃ3−アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）18-160−（Ｃ2〜Ｃ3−アルキレン）−であり、そしてＬ2′は、カルボキシ、カルボキシ誘導体または基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−Ｘ2（ここで、Ｘ2はカルボキシまたはカルボキシ誘導体である）である〕の基である、請求項１、２、４、５および６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
官能性重合開始剤が、式
【化４】
2004536633.tif 000033
〔式中、Ｚは、２価の−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＲ12−であり；Ｚ1は、−Ｏ−、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ1〜Ｃ12−アルコキシまたはＮ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキルアミノであり；Ｒ4およびＲ5は、各々他と独立に、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−ヒドロキシアルキルまたはＣ6〜Ｃ10−アリールであるか、あるいは基Ｒ4−（Ｏ）b1−とＲ4−（Ｏ）b2−は一緒になって−（ＣＨ2）c−（ここで、ｃは、３〜５の整数である）であるか、またはＲ4−（Ｏ）b1−、Ｒ4−（Ｏ）b2−およびＲ5−（Ｏ）b3−は一緒になって、式
【化５】
2004536633.tif 000034
の基であり；Ｒ2は、直接結合、あるいは非置換もしくは−ＯＨで置換され、および／または非中断もしくは１以上の基−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−で中断された直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ8−アルキレンであり；Ｒ1は、分枝状のＣ3〜Ｃ18−アルキレン、非置換またはＣ1〜Ｃ4−アルキル−もしくはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−置換されたＣ6〜Ｃ10−アリーレン、非置換またはＣ1〜Ｃ4−アルキル−もしくはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−置換されたＣ7〜Ｃ18−アラルキレン、非置換またはＣ1〜Ｃ4−アルキル−もしくはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−置換されたＣ3〜Ｃ8−シクロアルキレン、非置換またはＣ1〜Ｃ4−アルキル−もしくはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−置換されたＣ3〜Ｃ8−シクロアルキレン−ＣyＨ2y−、あるいは非置換またはＣ1〜Ｃ4−アルキル−もしくはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−置換された−ＣyＨ2y−（Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキレン）−ＣyＨ2y−（ここで、ｙは１〜６の整数である）であり；Ｒ6は、独立にＲ1と同じ定義を有するか、または直鎖状のＣ3〜Ｃ18−アルキレンであり；Ｒ12は、直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；Ｔは、２価の−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、Ｃ1〜Ｃ8−アルキレンまたは
【化６】
2004536633.tif 000035
であり；Ｚ2は、直接結合、または−Ｏ−（ＣＨ2）d−もしくは−（ＯＣＨ2ＣＨ2）d−（ここで、ｄは１〜６の整数であり、その末端ＣＨ2基は各々、式（3ｃ）中の隣接するＴに結合している）であり；Ｒ8は、直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ2〜Ｃ8−アルケニルまたはＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルであり；Ｒ9は、Ｒ8とは独立に、Ｒ8と同じ定義を有するか、またはＣ6〜Ｃ10−アリールであり、あるいはＲ8とＲ9は一緒になって−（ＣＨ2）e−（ここで、ｅは２〜６の整数である）であり；Ｒ10およびＲ11は、各々他と独立に、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、またはＣ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくはＣ2〜Ｃ8−アルケニルであるか；あるいはＲ10とＲ11は一緒になって−（ＣＨ2）f1−Ｚ3−（ＣＨ2）f2−（ここで、Ｚ3は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ7−であり、Ｒ7は、ＨまたはＣ1〜Ｃ8−アルキルであり、そしてｆ１およびｆ２は、各々他と独立に、２〜４の整数である）であり；Ｒ13とＲ13′は、各々他と独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルであり；そしてａ、ａ１、ｂ１、ｂ２およびｂ３は、各々他と独立に、０または１であり；ただし、Ｒ15がＨである場合、ｂ１およびｂ２は各々０であり；（ｂ１＋ｂ２＋ｂ３）の合計は２を超えず；そしてＲ12が直接結合である場合、ａは０である〕の光開始剤である、請求項３または４記載の方法。
【請求項９】
式
【化７】
2004536633.tif 000036
〔式中、Ｒ32は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたは基−ＣＯＯＲ′であり；
Ｒ、Ｒ′およびＲ32′は各々他と独立に、水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ａは、直接結合または式
【化８】
2004536633.tif 000037
の基であるか、あるいはＡとＲ32は、隣接する二重結合と一緒になって、式
【化９】
2004536633.tif 000038
の基であり、
Ａ1は、非置換またはヒドロキシで置換された−Ｏ−Ｃ2〜Ｃ12−アルキレンであるか、あるいは−Ｏ−Ｃ2〜Ｃ12−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ2〜Ｃ12−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−（Alk*）−Ｃ（Ｏ）−（ここで、（Alk*）は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキレンであり、Ｒ33は、直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ18−アルキレンあるいは非置換またはＣ1〜Ｃ4−アルキルもしくはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ置換Ｃ6〜Ｃ10−アリーレン、Ｃ7〜Ｃ18−アラルキレン、Ｃ6〜Ｃ10−アリーレン−Ｃ1〜Ｃ2−アルキレン−Ｃ6〜Ｃ10−アリーレン、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキレン、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキレン−Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキレン−Ｃ1〜Ｃ2−アルキレン−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキレンまたはＣ1〜Ｃ6−アルキレン−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキレン−Ｃ1〜Ｃ6−アルキレンである）であり；
Ａ2は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキレン；フェニレンまたはベンジレンであり；
ｍおよびｎは、各々他と独立に、０または１の数であり；
Ｘ、Ｘ1およびＸ′は、各々他と独立に、２価の基−Ｏ−または−ＮＲ″−（ここで、Ｒ″は、水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルである）であり；
（alk*）は、Ｃ2〜Ｃ12−アルキレンであり；
そして、（oligomer）は、
（ｉ）式
【化１０】
2004536633.tif 000039
（式中、（alk）は、Ｃ2〜Ｃ12−アルキレンであり、
Ｑは、重合連鎖反応停止剤として作用するのに適した１価の基であり、
ｐおよびｑは、各々他と独立に、０〜３５０の整数であり、（ｐ＋ｑ）の合計は、２〜３５０の整数であり、
そして、ＢおよびＢ′は、各々他と独立に、ビニル性二重結合を単結合で置換することにより共重合性ビニルモノマーから誘導しうる１，２−エチレンであり、基ＢおよびＢ′の少なくとも一つは親水性置換基で置換されている）のテロマーの基；あるいは
（ii）式
【化１１】
2004536633.tif 000040
（式中、Ｒ19は、水素または非置換もしくはヒドロキシ置換Ｃ1〜Ｃ12−アルキルであり、ｕは２〜２５０の整数であり、そしてＱ′は、重合開始剤の基である）のオリゴマーの基；あるいは
（iii）式
【化１２】
2004536633.tif 000041
（式中、Ｒ19、Ｘおよびｕは、上で定義したとおりである）の基；あるいは
（iv）式
【化１３】
2004536633.tif 000042
（式中、Ｒ20およびＲ20′は、各々独立に、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、Ａｎ-は、アニオンであり、ｖは、２〜２５０の整数であり、そしてＱ″は、重合連鎖反応停止剤として作用するのに適した１価の基である）のオリゴマーの基；あるいは
（ｖ）式
【化１４】
2004536633.tif 000043
（式中、Ｒ21は、水素あるいは非置換またはヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、インドリルまたは基−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、そしてｔは、２〜２５０の整数である）のオリゴペプチドの基、あるいはプロリンまたはヒドロキシプロリンをベースとするオリゴペプチドの基；あるいは
（vi）式
【化１５】
2004536633.tif 000044
（式中、Ｒ34は、水素またはＣ1〜Ｃ24−アルキルであり、（alk**）は、Ｃ2〜Ｃ4−アルキレンであり、ｚは、０または１であり、ｒおよびｓは、各々独立に、０〜２５０の整数であり、そして（ｒ＋ｓ）の合計は、２〜２５０である）のポリアルキレンオキシドの基；あるいは
（vii）オリゴ糖の基；
を意味し、
ただし、
（oligomer）が式（６ａ）の基である場合、Ａは直接結合ではなく；
（oligomer）が式（６ｂ）、（６ｃ）、（６ｄ）もしくは（６ｅ）であるか、またはオリゴ糖の基である場合、Ａは式（５ａ）、（５ｂ）もしくは（５ｄ）の基であるか、またはＡおよびＲ32は、隣接する二重結合と一緒になって、式（５ｆ）の基であり；
（oligomer）が式（６ｂ′）の基である場合、Ａは直接結合であり；そして
（oligomer）が式（６ｄ′）の基である場合、Ａは式（５ｃ）または（５ｅ）の基である〕
のマクロモノマーが工程（ｂ）で塗布される、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
Ｒが、水素またはメチルであり、Ｒ32およびＲ32′が、各々水素であり、Ａが、式（５ａ）の基であり、そして（oligomer）が、式（６ａ）の基である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
（oligomer）が、式
【化１６】
2004536633.tif 000045
〔式中、（alk）は、Ｃ2〜Ｃ4−アルキレンであり；Ｒ25およびＲ25′は、各々独立に、水素またはメチルであり、Ｑは、重合連鎖反応停止剤として作用するのに適した１価の基であり、ｐおよびｑは、各々独立に、０〜１００の整数であり、（ｐ＋ｑ）の合計は５〜１００の整数であり、そしてＲ26およびＲ26′は、各々独立に、基−ＣＯＯＹ（ここで、Ｙは、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、またはヒドロキシ、アミノもしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルアミノで置換されたＣ2〜Ｃ3−アルキルであるか、または−Ｏ−Ｇがトレハロースの基である、基−Ｃ2〜Ｃ4−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｇである）；基−ＣＯ−ＮＹ1Ｙ2（ここで、Ｙ1およびＹ2が、各々他と独立に、水素または非置換もしくはヒドロキシで置換されたＣ1〜Ｃ2−アルキルであるか、あるいはＹ1とＹ2が、隣接するＮ−原子と一緒になってＮ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルピペラジノまたはモルホリノ環を形成する）；Ｎ−ピロリドニル、２−もしくは４−ピリジニル、２−メチルピリジン−５−イル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシピリジニル、Ｎ−ε−カプロラクタミル、Ｎ−イミダゾリル、２−メチルイミダゾール−１−イル、Ｎ−モルホリニルおよび４−Ｎ−メチルピペラジン−１−イルよりなる群から選択されるヘテロ環基；−ＣＯＯＨ；−ＳＯ3Ｈ；ｏ−、ｍ−もしくはｐ−スルホフェニル；ｏ−、ｍ−もしくはｐ−スルホメチルフェニル；基−ＣＯＮＹ5Ｙ６（ここで、Ｙ5は、スルホで置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキルであり、そしてＹ6は水素である）；−ＮＲ23Ｒ23′Ｒ23″+Ａｎ-で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキル（ここで、Ｒ23、Ｒ23′およびＲ23″は、各々他と独立に、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、そしてＡｎ-は、アニオンである）；基−Ｃ（Ｏ）ＯＹ7（ここで、Ｙ7は、−ＮＲ23Ｒ23′Ｒ23″+Ａｎ-で置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキルであり、さらに非置換またはヒドロキシで置換されている（ここで、Ｒ23、Ｒ23′、Ｒ23″およびＡｎ-は定義されたとおりである）；および基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＹ8）−ＣＨ2−Ｏ−ＰＯ2-−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）3+（ここで、Ｙ8は、水素または高級脂肪酸のアシル基である）である〕の基である、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｂ）において、式
【化１７】
2004536633.tif 000046
（式中、Ｒは、水素またはメチルであり、（alk）は、Ｃ2〜Ｃ4−アルキレンであり、Ｒ25は、水素またはメチルであり、ｐは、５〜５０の整数であり、Ｑは、重合連鎖反応停止剤として作用するのに適した１価の基であり、そしてＲ26は、基−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2または
【化１８】
2004536633.tif 000047
である）のマクロモノマーを塗布する、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｂ）で塗布される生体適合性親水性ポリマーが、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、デキストランおよびムチンよりなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｂ）で塗布される生体適合性親水性ポリマーが、カルボキシメチルセルロース、カルボキシアルキルキチンおよびカルボキシアルキルキトサンよりなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｂ）で塗布される生体適合性親水性ポリマーが、ポリオキシアルキレンアミン、ポリエチレングリコール、ポリ−ＨＥＭＡ、架橋ポリアクリル酸系ポリマー、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールよりなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｂ）において、さらなる生物活性化合物、例えばポリクオートが添加される、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項の方法により得られる、複合材料。
【請求項１８】
生医学的装置、好ましくは、コンタクトレンズ、眼内レンズまたは人工角膜のような眼用装置である、請求項１７記載の複合材料。
【請求項１９】
眼用装置の製造、特にコンタクトレンズ、眼内レンズまたは人工角膜の製造のための、請求項１７記載の複合材料の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、物品をコーティングする方法に関し、ここで、コーティングは、基材への接着性、耐久性、柔軟性、親水性、潤滑性、湿潤性、生体適合性および浸透性に関して望ましい特性を有するポリマーを含む。より具体的には、本発明は、物品、例えば生医学的材料または物品、特に長時間装用コンタクトレンズを含むコンタクトレンズをコーティングする方法に関し、ここで、コーティングは少なくとも２種のそれぞれ親水性ポリマー成分からなる。それらの親水性成分の一つは、基材に共有結合するポリマー鎖を含み、一方、第二の親水性ポリマーは、基材の表面あるいはポリマー鎖のいずれにも共有結合していないが、該ポリマー鎖に取り込まれている。
【０００２】
親水性ポリマーコーティングを「不活性な」疎水性基材上に調製する方法は、先行技術に開示されている。例えば、ＷＯ９９／５７５８１は、まず最初に、物品の表面に共有結合した光開始剤分子を付与し、改質した表面を重合性マクロモノマーの層でコーティングし、次いでそれを熱処理または照射処理に付して、それによりマクロモノマーをグラフト重合して新規な物品表面を形成することを開示している。物品表面への光開始剤分子の共有結合は、まず、物品表面をプラズマ処理して表面に官能基を付与し、次いで該官能基を官能性光開始剤の共反応性基と反応させることにより形成される。
【０００３】
驚くべきことに、さらに改善された湿潤性、保水能および生体適合性を有する物品、特にコンタクトレンズのような生医学的装置が、まず最初に、バルク材料表面に共有結合した光開始剤分子を付与し、その後、重合性のエチレン性不飽和基を有しない生体適合性親水性ポリマーの存在下に、バルク材料表面から親水性のエチレン性不飽和マクロモノマーをグラフトし、これにより該生体適合性親水性ポリマーをマクロモノマーの重合により形成されたポリマーマトリックス内に取り込むことにより得られることが、ここに見出された。
【０００４】
この方法により、マクロモノマーは、絡み合った生体適合性の親水性ポリマーを有するバルク材料表面上に「ボトル−ブラシ」型のつながれた「毛様」鎖を形成し、それによりマクロモノマーのポリマー鎖とともに一種のセミ相互貫入網目構造（ｓ−ＩＰＮ）を形成する。
【０００５】
従って本発明は、一つの態様において、
（ａ）表面にラジカル重合の開始剤部分を共有結合した無機または有機バルク材料を提供し；
（ｂ）重合性のエチレン性不飽和基を有しない生体適合性親水性ポリマーの存在下に、バルク材料表面から親水性のエチレン性不飽和マクロモノマーをグラフト重合して、それによりマクロモノマーの重合により生成したポリマーマトリックス内に該親水性ポリマーを取り込む、
工程を含む、材料表面をコーティングする方法に関する。
【０００６】
本発明によりコーティングされる好適なバルク材料は、例えば、石英、セラミック、ガラス、ケイ酸塩無機質、シリカゲル、金属、金属酸化物、黒鉛またはガラス状炭素のような炭素材料、天然もしくは合成有機ポリマー、または該材料の積層品、複合材もしくはブレンド、特に多数が公知である、天然または合成有機ポリマーまたは改質バイオポリマーである。ポリマーのいくつかの例は、重付加および重縮合ポリマー（ポリウレタン、エポキシ樹脂、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミドおよびポリイミド）；ビニルポリマー（ポリアクリラート、ポリメタクリラート、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリスチレン、ポリエチレンおよびそのハロゲン化誘導体、ポリ酢酸ビニル、ならびにポリアクリロニトリル）；またはエラストマー（シリコーン、ポリブタジエンおよびポリイソプレン）である。
【０００７】
コーティングされる材料の好ましい群は、生医学的な装置、例えばコンタクトレンズ、特に長時間装用コンタクトレンズの製造に通常、使用されているものであり、それ自体親水性ではない。このような材料は当業者には公知であり、例えば、ポリシロキサン類、ぺルフルオロアルキルポリエーテル類、フッ素化ポリ（メタ）アクリラート類若しくは例えば他の重合可能なカルボン酸類から誘導される同等のフッ素化ポリマー類、ポリアルキル（メタ）アクリラート類若しくは他の重合可能なカルボン酸から誘導される同等のアルキルエステルポリマー類、またはフッ素化ポリオレフィン類、例えば、フッ素化エチレン若しくはプロピレン、例えばテトラフルオロエチレン（好ましくは特定のジオキソール類（例えば、ペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール）との組み合わせである）を含んでいてもよい。適切なバルク材料の具体例は、例えばロトラフィルコンＡ（Lotrafilcon A）、ネオホコン（Neofocon）、パシホコン（Pasifocon）、テレホコン（Telefocon）、シラホコン（Silafocon）、フルオロシルホコン（Fluorsilfocon）、パフルホコン（Paflufocon）、エラストフィルコン（Elastofilcon）、フルオロホコン（Fluorofocon）またはテフロンＡＦ（Teflon AF）材料であり、例えばテフロンＡＦ１６００またはテフロンＡＦ２４００は、約６３〜７３モル％のペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソールと約３７〜２７モル％のテトラフルオロエチレンとのコポリマーまたは約８０〜９０モル％のペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソールと約２０〜１０モル％のテトラフルオロエチレンとのコポリマーである。
【０００８】
コーティングされる好ましい材料のもう一つの群は、結合または架橋部分を介して結合された、少なくとも一つの疎水性セグメントと、少なくとも一つの親水性セグメントとを含む、両親媒性のセグメント化コポリマーである。例は、シリコーンヒドロゲル、例えばＰＣＴ出願、ＷＯ９６／３１７９２およびＷＯ９７／４９７４０に開示されたものである。
【０００９】
コーティングされる材料の特に好ましい群は、ポリアクリラート、ポリメタクリラート、ポリアクリルアミド、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）、ポリメタクリルアミド、ポリ酢酸ビニル、ポリシロキサン、ペルフルオロアルキルポリエーテル、フッ素化ポリアクリラートもしくはメタクリラート、および少なくとも一つの疎水性セグメント、例えばポリシロキサンもしくはペルフルオロアルキルポリエーテルセグメントまたは混合ポリシロキサン／ペルフルオロアルキルポリエーテルセグメントと、少なくとも一つの親水性セグメント、例えばポリオキサゾリン、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリラート）、ポリアクリルアミド、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）、ポリビニルピロリドンポリアクリル酸もしくはポリメタクリル酸セグメントとを含む、両親媒性のセグメント化コポリマー、またはそれらを構成するモノマーの２以上のコポリマー混合物を含む。
【００１０】
コーティングされる材料は、腎透析膜、血液貯蔵袋、ペースメーカーリード線または管移植片に慣用的に用いられる、いかなる血液接触性材料であってもよい。例えば、その表面を改質しようとする材料は、ポリウレタン、ポリジメチルシロキサン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニル、ダクロン（Dacron（登録商標））、もしくはシラスティック（Silastic（登録商標））タイプのポリマーまたはそれから製造される複合材であってよい。
【００１１】
コーティングされる材料の形態は、広い限度内で変化してよい。例は、粒子、顆粒、カプセル、繊維、管、薄膜、または膜、好ましくはすべての種類の成型物、例えば、眼用成型物、例えば眼内レンズ、人工角膜、特にコンタクトレンズである。
【００１２】
工程（ａ）による光開始剤の結合は、
（ｉ）まず最初に、バルク材料の表面をプラズマ処理して、表面に反応性基を導入し、その後、該反応性基を共反応性官能基を有する開始剤部分と反応させる、ＷＯ９９／５７５８１に記載の方法に従って、あるいは
（ii）「不活性な」バルク材料表面と反応しうる第一の高反応性官能基および開始剤部分との更なる共有結合のための第二の官能基を有する或る種の異種二官能性化合物のバルク材料表面での反応により、
達成しうる。
【００１３】
前記の異種二官能性化合物は、例えば、式
【００１４】
【化１９】
2004536633.tif 000002
【００１５】
〔式中、Ｒ29は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ、スルホ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、
ｇは、０〜２の整数であり、
Ｌ1は、カルベンまたはニトレン形成の誘起性プレカーサーとして機能する基であり、
Ｌ2は、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ヒドロキシ、グリシジル、カルボキシもしくはその誘導体、イソシアナトもしくはイソチオシアナト、または式
【００１６】
【化２０】
2004536633.tif 000003
【００１７】
（Ｌ2′は、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシもしくはその誘導体、イソシアナト、イソチオシアナト、−Ｏ−グリシジルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）h1−Ｘ2（ここで、ｈ１は、１〜４であり、Ｘ2は、カルボキシまたはその誘導体である）であり、
Ｌ3は、−ＮＨ−、−ＮＣ1〜Ｃ6−アルキル−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
（spacer）は、ヒドロキシで置換されていてもよい、および／またはＣ1−アルキルを除いて−Ｏ−で中断されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ200−アルキレンであるか、あるいはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキレン、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキレン−Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキレン−Ｃ1〜Ｃ2−アルキレン−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキレンまたはＣ1〜Ｃ6−アルキレン−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキレン−Ｃ1〜Ｃ6−アルキレンであり；そして
ｈは、０または１の数である）〕の化合物である。
【００１８】
式（１）中のＬ1は、例えば、式
【００１９】
【化２１】
2004536633.tif 000004
【００２０】
（式中、Ｒ30は、電子吸引性置換基、例えばフッ素化Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、例えば基−Ｃ2Ｆ5または好ましくは基−ＣＦ3である）の基である。
【００２１】
Ｒ29は、好ましくはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシ、アミノまたはスルホである。変数ｇは、例えば１または好ましくは０である。
【００２２】
式（１）の好適な基の一つの群は、Ｌ1が、基
【００２３】
【化２２】
2004536633.tif 000005
【００２４】
であり、ｇが、０であるものである。式（１）の好適な基のさらなる群は、Ｌ1が、基−Ｎ3であり、ｇが、１または好ましくは０であるものである。
【００２５】
この出願全体にわたって、カルボキシ誘導体、カルボキシの誘導体等の用語は、例えば、ラクトン、カルボン酸無水物、ハロゲン化物、アミドまたはエステル、例えば−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは特に活性化剤、例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＮＨＳ）もしくはスルホ−Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドと反応させたカルボキシのような活性化エステルを意味するものと理解されたい。特に好ましいカルボキシ誘導体は、式
【００２６】
【化２３】
2004536633.tif 000006
【００２７】
（式中、Ｋａ+は、カチオン、例えばＮａ+またはＫ+である）の活性化エステルである。
【００２８】
グリシジルなる用語は、基
【００２９】
【化２４】
2004536633.tif 000007
【００３０】
を意味する。２価の基Ｌ3は、常に、左側の結合はフェニル環に向けられており、右側の結合は（spacer）基に向けられていると理解されたい。
【００３１】
本発明の好ましい実施態様によれば、Ｌ2は、アミノ、イソシアナト、イソチオシアナト、カルボキシまたはその誘導体であり、特に、アミノ、イソシアナト、カルボキシ、または上記のような活性化カルボン酸エステルである。
【００３２】
式（１ａ）中のＬ3は、好ましくは２価の基、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、そして最も好ましくは基−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ｈは、好ましくは数１である。
【００３３】
式（１ａ）中の（spacer）は、好ましくは、場合によりヒドロキシで置換されていてもよい、直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ24−アルキレンまたは−Ｏ−で中断されたＣ4〜Ｃ160−アルキレン、より好ましくはＣ1〜Ｃ16−アルキレンまたは−Ｏ−で中断されたＣ8〜Ｃ160−アルキレン、そして最も好ましくはＣ2〜Ｃ12−アルキレンまたは−（alk′）−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）18-160−（alk′）−であり、ここで、（alk′）は、例えば、Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン、好ましくはＣ1〜Ｃ4−アルキレン、より好ましくはＣ1〜Ｃ3−アルキレン、そして特に１,２−エチレンである。（spacer）が、シクロアルキレンまたは混合アルキレン／シクロアルキレン基である場合は、Ｒ33に対して下で与えられる意味と好ましい選択が適用される。
【００３４】
Ｌ2′は、好ましくはアミノ、イソシアナト、カルボキシ、カルボキシ誘導体、または基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−Ｘ2であり、ここで、Ｘ2は、カルボキシまたはその誘導体である。Ｌ2′の特に好ましい意味は、アミノ、カルボキシおよび上記の活性化カルボン酸エステルである。
【００３５】
本発明のさらに好ましい実施態様は、Ｌ2が、式（１ａ）の基であり、Ｌ3が、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、ｈが、１であり、（spacer）が、直鎖状のＣ2〜Ｃ12−アルキレンまたは−（Ｃ2〜Ｃ3−アルキレン）−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）18-160−（Ｃ2〜Ｃ3−アルキレン）−であり、そしてＬ2′が、カルボキシ、カルボキシ誘導体または基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−Ｘ2（ここで、Ｘ2は、カルボキシまたは上記の活性化カルボン酸エステルである）である、
式（１）の化合物の使用に関する。
【００３６】
好ましくは、Ｌ1は、式
【００３７】
【化２５】
2004536633.tif 000008
【００３８】
の基であり、ｇは、０であり、そしてＬ2は、カルボキシ、カルボキシ誘導体、または上の式（１ａ）の基（式中、上で与えられる意味と好ましい選択が適用される）である。
【００３９】
もう一つの好ましい実施態様によれば、Ｌ1は、基−Ｎ3であり、ｇは、１または好ましくは０であり、Ｒ29は、メチル、メトキシ、ヒドロキシまたはニトロであり、そしてＬ2は、アミノ、カルボキシ、カルボキシ誘導体、イソシアナト、イソチオシアナトまたは上の式（１ａ）の基（式中、上で与えられる意味と好ましい選択が適用される）、特にアミノである。
【００４０】
式（１）の化合物は、それ自体は公知である方法に従って、材料表面に塗布してよい。例えば、バルク材料を、式（１）の化合物の溶液に浸漬するか、または式（１）の化合物の層を、最初に、改質されるバルク材料表面に、例えば浸漬、吹付け、印刷、展着、注入、ロールがけ、スピンコーティングまたは真空蒸着（浸漬または吹付けが好ましい）によって沈着させる。最も好ましくは、式（１）の１種以上の異なる化合物を含む溶液を、乾燥していてもよいが、好ましくは湿った、バルク材料表面に吹付ける。式（１）の化合物は、１サイクルであるいは繰返しサイクルで材料表面に塗布してよい。
【００４１】
式（１）の化合物の溶媒として有用な適切な溶媒は、例えば、水、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのようなＣ1〜Ｃ4−アルカノール、アセトニトリルのようなニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アルカノール、ＴＨＦなどを含む水溶液、ケトン、例えばアセトンもしくはメチルエチルケトン、そしてまた炭化水素、例えば、塩化メチレンもしくはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素である。吹付け溶液中の式（１）の化合物の濃度は、用いられる特定の化合物に依存するが、一般的には、０．１〜１００ｇ／ｌ、好ましくは０．５〜５０ｇ／ｌ、より好ましくは０．５〜２５ｇ／ｌ、特に１〜１０ｇ／ｌの範囲である。
【００４２】
次いで、バルク材料表面への式（１）の化合物の固定は、例えば、照射、特にＵＶまたは可視光による照射によって開始してよい。照射に適する光源は、当業者には公知であり、例えば、水銀灯、高圧水銀灯、キセノンランプ、炭素アーク灯または日光を含む。増感剤を用いて、照射波長をシフトさせてよい。加えて、適切なフィルターを用いて、照射を特定の波長範囲に限定してよい。好ましくは、予め式（１）の化合物を塗布しておいたバルク材料表面を、２５０nm以上、好ましくは３００nm以上の波長の光で照射する。照射の時間は、決定的に重要ではないが、通常、３０分以下、好ましくは１０秒〜１０分、より好ましくは１５秒〜５分、特に好ましくは２０秒〜１分の範囲である。周囲条件下または不活性気体の雰囲気中で照射を実施するのが好都合である。固定反応の後、共有結合ではなく結合したすべての化合物を、例えば、適切な溶媒、例えば水、Ｃ1〜Ｃ4−アルカノール、水／Ｃ1〜Ｃ4−アルカノール混合物、またはアセトニトリルによる処理、例えば抽出によって除去することができる。
【００４３】
材料表面上の官能性基Ｌ2の所望の濃度に応じて、上に概説した方法のサイクル、すなわち、（ｉ）式（１）の化合物との表面の接触、すなわち吹付けまたは浸漬、および（ii）例えば照射による、表面への式（１）の化合物の固定を、１回、または好ましくは数回実施してよい。例えば、１〜１００回、好ましくは１〜５０回、特に５〜２５回、式（１）の１種以上の化合物の異なる層を、材料表面に加え、固定させる。
【００４４】
工程（ａ）の重合開始剤は、典型的には、エチレン性不飽和化合物のラジカル重合を開始するものである。ラジカル重合は、熱的に、または好ましくは、照射により誘起しうる。
【００４５】
熱的な重合の開始剤は、特に、ペルオキシド、ヒドロペルオキシド、過硫酸またはアゾ基のような開始剤部分とさらに、例えば上記のようにあるいはＷＯ９９／５７５８１に開示されたように得られる改質されたバルク材料表面の官能性基Ｌ2と共反応性である官能基とを有する官能性開始剤である。Ｌ2と共反応性である好適な官能基は、例えば、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、エポキシまたはイソシアナト基である。
【００４６】
照射−誘起重合の開始剤は、特に、光開始剤部分とさらに、工程（ｉ）に従うプラズマ処理によりバルク材料表面に導入された官能性基と共反応性であるか、あるいは工程（ii）に従って改質されたバルク材料表面の官能性基Ｌ2と共反応性である官能基とを有する官能性光開始剤である。光開始剤部分は、異なる型、例えばチオキサントン型および好ましくはベンゾイン型に属しうる。Ｌ2と共反応性である好適な官能基は、例えば、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、エポキシまたはイソシアナト基である。
【００４７】
本発明に用いられる好ましい重合開始剤は、米国特許第５，５２７，９２５号明細書に開示された式（Ｉ）および（Ｉａ）の光開始剤、ＰＣＴ出願ＷＯ９６／２０９１９に開示された式（Ｉ）のそれ、またはＥＰ−Ａ−０２８１９４１に記載された式IIａ〜IIｙおよびIIIｇ、特に式IIｂ、IIｉ、IIｍ、IIｎ、IIｐ、IIｒ、IIｓ、IIｘおよびIIIｇを含む式IIおよびIIIのそれである。
【００４８】
重合開始剤部分は、好ましくは、式
【００４９】
【化２６】
2004536633.tif 000009
【００５０】
〔式中、ｂ１およびｂ2は、各々０であり、ＺおよびＺ1は、２価の−Ｏ−であり、ｂ3は、０または１であり；Ｒ4は、メチルまたはフェニルであるか、または双方の基Ｒ4は、一緒になってペンタメチレンであり：Ｒ5は、メチルまたはＨであり；Ｒ3は、水素であり；ａは、１でありそしてＲ2は、エチレンであるか、あるいはａは、０でありそしてＲ2は、直接結合であり；ａ１は０または１であり；そしてＲ1は、分枝状のＣ6〜Ｃ10−アルキレン、フェニレンまたは１〜３個のメチル基で置換されたフェニレン、ベンジレンまたは１〜３個のメチル基で置換されたベンジレン、シクロヘキシレンまたは１〜３個のメチル基で置換されたシクロヘキシレン、シクロヘキシル−ＣＨ2−または１〜３個のメチル基で置換されたシクロヘキシル−ＣＨ2−であり、
Ｔは、２価の−Ｏ−であり；Ｚ2は、−Ｏ−（ＣＨ2）y−（ここで、ｙは１〜４の整数であり、その末端ＣＨ2基は、式（３ｃ）中の隣接するＴに結合している）であり；Ｒ3は、Ｈであり；Ｒ8は、メチル、アリル、トリルメチルまたはベンジルであり、Ｒ9は、メチル、エチル、ベンジルまたはフェニルであるか、あるいはＲ8とＲ9は一緒になってペンタメチレンであり、Ｒ10およびＲ11は、各々他と独立に、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、またはＲ10とＲ11は、一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−であり；Ｒ6は、分枝状のＣ6〜Ｃ10−アルキレン、フェニレンまたは１〜３個のメチル基で置換されたフェニレン、ベンジレンまたは１〜３個のメチル基で置換されたベンジレン、シクロヘキシレンまたは１〜３個のメチル基で置換されたシクロヘキシレン、シクロヘキシレン−ＣＨ2−または１〜３個のメチル基で置換されたシクロヘキシレン−ＣＨ2−である〕の官能性光開始剤から誘導される。
【００５１】
式（３ａ）および（３ｂ）の光開始剤が特に好ましい。
【００５２】
特に好ましい官能性光開始剤のいくつかの例は、式
【００５３】
【化２７】
2004536633.tif 000010
【００５４】
（式中、Ｒ22は、基
【００５５】
【化２８】
2004536633.tif 000011
【００５６】
である）の化合物である。
【００５７】
カルボキシ、カルボキシ誘導体、イソシアナトまたはイソチオシアナト基Ｌ2を有する式（１）の化合物から誘導された材料表面上の基とアミノまたはヒドロキシ基を有する官能性重合開始剤との反応、あるいはその逆の反応は、この技術分野で周知であり、有機化学の教科書に記載されているように行いうる。例えば、Ｌ2が、イソシアナトまたはイソチオシアナト基である式（１）の化合物から誘導された基とアミノまたはヒドロキシ官能化重合開始剤との反応、あるいはその逆の、アミノまたはヒドロキシ基Ｌ2とイソシアナトまたはイソチオシアナト官能化重合開始剤との反応は、場合によりハロゲン化されていてもよい炭化水素、例えば石油エーテル、メチルシクロヘキサン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等、またはエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはＤＭＳＯ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドンもしくはさらに低級アルコールのようなより極性の溶媒等の不活性有機溶媒中で、０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃、特に好ましくは室温の温度で、場合により触媒、例えばトリエチルアミンもしくはトリ−ｎ−ブチルアミンのような三級アミン、１，４−ジアザビシクロオクタン、またはジラウリン酸ジブチルスズもしくはジオクタン酸ジブチルスズのようなスズ化合物の存在下に行いうる。上記の反応を不活性雰囲気下、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下に行うことが有利である。
【００５８】
材料表面の基が、カルボキシ基Ｌ2を有する式（１）の化合物から誘導された場合には、カルボキシル基とアミノまたはヒドロキシ基官能化光開始剤との反応、あるいはその逆の、アミノまたはヒドロキシ基Ｌ2とカルボキシ官能化重合開始剤との反応は、エステルまたはアミド生成に慣用の条件下、例えば非プロトン性媒体中で、ほぼ室温〜約１００℃の温度で行いうる。エステル化またはアミド化反応を活性化剤、例えばＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＮＨＳ）、スルホ−Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドまたはＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下にか、あるいはｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートのようなｏ−（ベンゾトリアゾール）−ウロニウムの存在下に行うことがさらに好ましい。最も好ましくは、カルボキシ基Ｌ2を、上記の活性化剤を用いて前もって活性化エステルに変換し、そして活性化エステルを次いで表面のヒドロキシまたは好ましくはアミノ基と反応させる。
【００５９】
本発明の好ましい実施態様によれば、Ｌ2は、反応性基として、アミノ、アルキルアミノまたはヒドロキシ、特にアミノを含み、そして重合開始剤の共反応性基は、イソシアナト基である。この実施態様の好ましい重合開始剤は、上記の式（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ1）、（３ｄ2）または（３ｄ3）の光開始剤である。
【００６０】
本発明のもう一つの好ましい実施態様によれば、Ｌ2は、反応性基として、カルボキシ、カルボキシ誘導体、イソシアナトまたはイソチオシアナトを含み、そして重合開始剤の共反応性基は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノまたはチオール基、特にアミノ基である。この実施態様の好ましい重合開始剤は、上記の式（３ａ）の光開始剤である。
【００６１】
本発明の方法の工程（ｂ）に記載のバルク材料表面からのグラフト重合のための親水性のエチレン性不飽和マクロモノマーは、例えば、ＷＯ９９／５７５８１より公知である。好適なマクロモノマーは、例えば、式
【００６２】
【化２９】
2004536633.tif 000012
【００６３】
〔式中、Ｒ32は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたは基−ＣＯＯＲ′であり；
Ｒ、Ｒ′およびＲ32′は、各々他と独立に、水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；
Ａは、直接結合または式
【００６４】
【化３０】
2004536633.tif 000013
【００６５】
の基であるか、あるいはＡとＲ32は、隣接する二重結合と一緒になって、式
【００６６】
【化３１】
2004536633.tif 000014
【００６７】
の基であり、
Ａ1は、非置換またはヒドロキシで置換された−Ｏ−Ｃ2〜Ｃ12−アルキレンであるか、あるいは−Ｏ−Ｃ2〜Ｃ12−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ2〜Ｃ12−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−（Alk*）−Ｃ（Ｏ）−（ここで、（Alk*）は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキレンであり、Ｒ33は、直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ18−アルキレンあるいは非置換またはＣ1〜Ｃ4−アルキルもしくはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ置換Ｃ6〜Ｃ10−アリーレン、Ｃ7〜Ｃ18−アラルキレン、Ｃ6〜Ｃ10−アリーレン−Ｃ1〜Ｃ2−アルキレン−Ｃ6〜Ｃ10−アリーレン、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキレン、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキレン−Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキレン−Ｃ1〜Ｃ2−アルキレン−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキレンまたはＣ1〜Ｃ6−アルキレン−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキレン−Ｃ1〜Ｃ6−アルキレンである）であり；
Ａ2は、Ｃ1〜Ｃ8−アルキレン；フェニレンまたはベンジレンであり；
ｍおよびｎは、各々他と独立に、０または１の数であり；
Ｘ、Ｘ1およびＸ2は、各々他と独立に、２価の基−Ｏ−または−ＮＲ″−（ここで、Ｒ″は、水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルである）であり；
（alk*）は、Ｃ2〜Ｃ12−アルキレンであり；
そして、（oligomer）は、
（ｉ）式
【００６８】
【化３２】
2004536633.tif 000015
【００６９】
（式中、（alk）は、Ｃ2〜Ｃ12−アルキレンであり、
Ｑは、重合連鎖反応停止剤として作用するのに適した１価の基であり、
ｐおよびｑは、各々他と独立に、０〜３５０の整数であり、（ｐ＋ｑ）の合計は、２〜３５０の整数であり、
そして、ＢおよびＢ′は、各々他と独立に、ビニル性二重結合を単結合で置換することにより共重合性ビニルモノマーから誘導しうる１，２−エチレンであり、基ＢおよびＢ′の少なくとも一つは親水性置換基で置換されている）のテロマーの基；あるいは
（ii）式
【００７０】
【化３３】
2004536633.tif 000016
【００７１】
（式中、Ｒ19は、水素または非置換もしくはヒドロキシ置換Ｃ1〜Ｃ12−アルキルであり、ｕは、２〜２５０の整数であり、そしてＱ′は、重合開始剤の基である）のオリゴマーの基；あるいは
（iii）式
【００７２】
【化３４】
2004536633.tif 000017
【００７３】
（式中、Ｒ19、Ｘおよびｕは、上で定義したとおりである）の基；あるいは
（iv）式
【００７４】
【化３５】
2004536633.tif 000018
【００７５】
（Ｒ20およびＲ20′は、互いに独立に、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、Ａｎ-は、アニオンであり、ｖは、２〜２５０の整数であり、そしてＱ″は、重合連鎖反応停止剤として作用するのに適した１価の基である）のオリゴマーの基；あるいは
（ｖ）式
【００７６】
【化３６】
2004536633.tif 000019
【００７７】
（式中、Ｒ21は、水素あるいは非置換またはヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、インドリルまたは基−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、そしてｔは、２〜２５０の整数である）のオリゴペプチドの基、あるいはプロリンまたはヒドロキシプロリンをベースとするオリゴペプチドの基；あるいは
（vi）式
【００７８】
【化３７】
2004536633.tif 000020
【００７９】
（式中、Ｒ34は、水素またはＣ1〜Ｃ24−アルキルであり、（alk**）は、Ｃ2〜Ｃ4−アルキレンであり、ｚは、０または１であり、ｒおよびｓは、各々独立に、０〜２５０の整数であり、そして（ｒ＋ｓ）の合計は、２〜２５０である）のポリアルキレンオキシドの基；あるいは
（vii）オリゴ糖の基；
を意味し、
ただし、
（oligomer）が式（６ａ）の基である場合、Ａは直接結合ではなく；
（oligomer）が式（６ｂ）、（６ｃ）、（６ｄ）もしくは（６ｅ）であるか、またはオリゴ糖の基である場合、Ａは式（５ａ）、（５ｂ）もしくは（５ｄ）の基であるか、またはＡおよびＲ32は、隣接する二重結合と一緒になって、式（５ｆ）の基であり；
（oligomer）が式（６ｂ′）の基である場合、Ａは直接結合であり；そして
（oligomer）が式（６ｄ′）の基である場合、Ａは式（５ｃ）または（５ｅ）の基である〕のものである。
【００８０】
下記の好ましい選択が、式（４）のマクロモノマーの定義中に含まれる変数に適用される。
Ｒ′は、好ましくは水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキル、より好ましくは水素またはＣ1〜Ｃ2−アルキル、特に好ましくは水素である。
Ｒ32は、好ましくは水素、メチルまたはカルボキシ、特に好ましくは水素である。
Ｒは、好ましくは水素またはメチルである。
Ｘは、好ましくは２価の基−Ｏ−または−ＮＨ−である。（oligomer）が式（６ａ）；（６ｃ）または（６ｄ）の基である場合、Ｘは特に好ましくは基−ＮＨ−であり、（oligomer）が式（６ｂ）または（６ｅ）の基であるか、あるいはオリゴ糖の基である場合、特に好ましくは基−Ｏ−である。Ｘ′は、好ましくは−Ｏ−または−ＮＨ−、より好ましくは−ＮＨ−である。Ｘ1は、好ましくは−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【００８１】
基Ｒ33は、対称構造または、好ましくは非対称構造を有する。Ｒ33は、好ましくは直鎖状または分枝状のＣ6〜Ｃ10−アルキレン；各々、非置換または１〜３個のメチル基でシクロヘキシル部分が置換されたシクロヘキサン−メチレンまたはシクロヘキサン−メチレン−シクロヘキサン；あるいは各々、非置換またはメチル基でフェニル部分が置換されたフェニレンまたはフェニレン−メチレン−フェニレンである。２価の基Ｒ33は、好ましくはジイソシアナートから、最も好ましくはイソホロンジイソシアナート（ＩＰＤＩ）、トルイレン−２，４−ジイソシアナート（ＴＤＩ）、４，４′−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアナート）、１，６−ジイソシアナト−２，２，４−トリメチル−ｎ−ヘキサン（ＴＭＤＩ）、メチレンビス（フェニルイソシアナート）、メチレンビス（シクロヘキシル−４−イソシアナート）およびヘキサメチレンジイソシアナート（ＨＭＤＩ）の群より選択されるジイソシアナートから誘導される。
【００８２】
Ａ1の好ましい意味は、非置換またはヒドロキシで置換された−Ｏ−Ｃ2〜Ｃ8−アルキレンあるいは−Ｏ−Ｃ2〜Ｃ6−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、特には−Ｏ−（ＣＨ2）2-4−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−または基−Ｏ−（ＣＨ2）2-4−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。Ａ1の特に好ましい意味は、基−Ｏ−（ＣＨ2）2-4−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００８３】
Ａ2は、好ましくはＣ1〜Ｃ6−アルキレン、フェニレンまたはベンジレン、より好ましくはＣ1〜Ｃ4−アルキレン、さらにより好ましくはＣ1〜Ｃ2−アルキレンである。
ｎは、０または好ましくは１の整数である。ｍは、好ましくは１の整数である。
Ｒ32′は、好ましくは水素またはメチル、特に好ましくは水素である。
（oligomer）が式（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）、（６ｄ）もしくは（６ｅ）の基であるかまたはオリゴ糖の基である場合、Ａは好ましくは式（５ａ）もしくは（５ｂ）の基であり、特に好ましくは式（５ａ）の基であり、式中、上で与えられた意味および好ましい選択はそれらに含まれる変数に適用される。
本発明による親水性マクロモノマーの好ましい群は、Ｒが、水素またはメチルであり、Ｒ32が、水素、メチルまたはカルボキシであり、Ｒ32′が、水素であり、Ａが、式（５ａ）または（５ｂ）の基であり、そして（oligomer）が、式（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）、（６ｄ）もしくは（６ｅ）の基であるかまたはオリゴ糖の基である、上記の式（４）の化合物を含む。親水性マクロモノマーのさらにより好ましい群は、Ｒが、水素またはメチルであり、Ｒ32およびＲ32′が、各々、水素であり、Ａが、式（５ａ）の基であり、そして（oligomer）が、式（６ａ）の基である、上記の式（４）の化合物を含む。好ましいマクロモノマーのさらなる群は、Ａが、上記の式（５ｅ）の基でありそして（oligomer）が、式（６ａ）の基である、式（４）の化合物を含む。
【００８４】
（Alk*）は、好ましくはメチレン、エチレンまたは１，１−ジメチル−メチレン、特に基−ＣＨ2−または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
【００８５】
（alk）および（alk*）は、各々独立に、好ましくはＣ2〜Ｃ8−アルキレン、より好ましくはＣ2〜Ｃ6−アルキレン、さらにより好ましくはＣ2〜Ｃ4−アルキレン、特に好ましくは１，２−エチレンである。アルキレン基（alk）および（alk*）は、分枝状または好ましくは直鎖状のアルキレン基であってもよい。
【００８６】
Ｑは、例えば水素である。
【００８７】
（ｐ＋ｑ）の合計は、好ましくは２〜１５０、より好ましくは５〜１００、さらにより好ましくは５〜７５、特に好ましくは１０〜５０の整数である。本発明の好ましい実施態様においては、ｑは、０であり、そしてｐは、２〜２５０、好ましくは２〜１５０、より好ましくは５〜１００、さらにより好ましくは５〜７５、特に好ましくは１０〜５０の整数である。
【００８８】
基ＢまたはＢ′の好適な親水性置換基は、ＷＯ９９／５７５８１の１６〜２４頁に記載のものである。
【００８９】
ＢまたはＢ′の好ましい非イオン性置換基の群は、非置換または−ＯＨもしくは−ＮＲ23Ｒ23′（式中、Ｒ23およびＲ23′は、各々他と独立に、水素またはＣ1〜Ｃ2−アルキルである）で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルキル；基−ＣＯＯＹ〔式中、Ｙは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；−ＯＨ、−ＮＲ23Ｒ23′（式中、Ｒ23およびＲ23′は、各々他と独立に、水素またはＣ1〜Ｃ2−アルキルである）で置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキルであるか、またはＹは、基−Ｃ2〜Ｃ4−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｇ（式中、−Ｏ−Ｇは、糖の基である）である〕；基−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2〔式中、Ｙ1およびＹ2は、各々他と独立に、水素または非置換もしくはヒドロキシで置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、あるいはＹ1とＹ2は一緒になって隣接するＮ−原子とともに、さらなるヘテロ原子を有しないまたは１個のさらなるＮ−もしくはＯ−原子を有するヘテロ６員環を形成する〕；基−ＯＹ3〔式中、Ｙ3は水素、非置換または−ＮＨ2もしくは−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ2−アルキル）2で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、あるいは基−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ2−アルキルである〕；あるいは１個のＮ−原子およびそれに加えてさらなるヘテロ原子を有しないかまたはさらにＮ−、Ｏ−もしくはＳ−ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂肪族基、または５〜７員環ラクタムを含む。
【００９０】
ＢまたはＢ′のより好ましい非イオン性置換基の群は、基−ＣＯＯＹ〔式中、Ｙは、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、またはヒドロキシ、アミノもしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルアミノで置換されたＣ2〜Ｃ3−アルキルであるか、または基−Ｃ2〜Ｃ4−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｇ（式中、−Ｏ−Ｇは、トレハロースの基である）である〕；基−Ｃ（Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2〔式中、Ｙ1およびＹ2は、各々他と独立に、水素または非置換もしくはヒドロキシで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキル、あるいはＹ1およびＹ2が、一緒になって隣接するＮ−原子とともに、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルピペリジノまたはモルホリノ環を形成する〕；あるいは、Ｎ−ピロリドニル、２−または４−ピリジニル、２−メチルピリジン−５−イル、２−、３−または４−ヒドロキシピリジニル、Ｎ−ε−カプロラクタミル、Ｎ−イミダゾリル、２−メチルイミダゾール−１−イル、Ｎ−モルホリニルおよび４−Ｎ−メチルピペラジン−１−イルよりなる群から選択されるヘテロ環基を含む。
【００９１】
ＢまたはＢ′の非イオン性置換基の特に好ましい群は、基−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、
【００９２】
【化３８】
2004536633.tif 000021
【００９３】
−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−ＣＯＯ−（ＣＨ2）2−ＮＨ（ＣＨ3）2、および−ＣＯＯ（ＣＨ2）2-4−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｇ（式中、−Ｏ−Ｇは、トレハロースの基である）を含む。
【００９４】
ＢまたはＢ′の特に好ましいアニオン性置換基は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−スルホフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−スルホメチルフェニルまたは基−ＣＯＮＹ5Ｙ6（式中、Ｙ5は、スルホで置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキルであり、Ｙ6は、水素である）である。
【００９５】
ＢまたはＢ′の特に好ましいカチオン性置換基は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＹ7（式中、Ｙ7は、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ2−アルキル）3+Ａｎ-で置換され、さらにヒドロキシで置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキルであり、そしてＡｎ-は、アニオンである）であり、例えば基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）3+Ａｎ-である。
【００９６】
双性イオン性置換基−Ｒ24−Ｚｗの好ましい基は、式
【００９７】
【化３９】
2004536633.tif 000022
【００９８】
〔式中、Ｒ23は、水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルであり；Ａｎ-は、アニオン基−ＣＯＯ-、−ＳＯ3-、−ＯＳＯ3-または−ＯＰＯ3Ｈ-、好ましくは−ＣＯＯ-または−ＳＯ3-、そして最も好ましくは−ＳＯ3-であり、alk′は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキレンであり、（alk″）は、非置換または基−ＯＹ8（式中、Ｙ8は、水素またはカルボン酸のアシル基である）で置換されたＣ2〜Ｃ24−アルキレンであり、そして（alk′″）は、Ｃ2〜Ｃ8−アルキレンである〕である。
【００９９】
（alk′）は、好ましくはＣ2〜Ｃ8−アルキレン、より好ましくはＣ2〜Ｃ6−アルキレン、そして最も好ましくはＣ2〜Ｃ4−アルキレンである。（alk″）は、各々の場合で、非置換またはヒドロキシもしくは基−ＯＹ8で置換された、好ましくはＣ2〜Ｃ12−アルキレン、より好ましくはＣ2〜Ｃ6−アルキレンそして特に好ましくはＣ2〜Ｃ3−アルキレンである。（alk′″）は、好ましくはＣ2〜Ｃ4−アルキレン、そしてより好ましくはＣ2〜Ｃ3−アルキレンである。Ｒ23は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキル、より好ましくはメチルまたはエチル、そして特に好ましくはメチルである。ＢまたはＢ′の好ましい双性イオン性置換基は、式
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＹ8）−ＣＨ2−Ｏ−ＰＯ2-−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）3+
（式中、Ｙ8は、水素または高級脂肪酸のアシル基である）を有する。
【０１００】
Ｂは、例えば式
【０１０１】
【化４０】
2004536633.tif 000023
【０１０２】
〔式中、Ｒ25は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキル、好ましくは水素またはメチルであり；Ｒ26は、上で与えられた意味と好ましい選択が適用される、親水性置換基であり；Ｒ27は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニルまたは基−Ｃ（Ｏ）ＯＹ9（式中、Ｙ9は、水素または非置換もしくはヒドロキシ置換Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである）であり；そしてＲ28は、基−Ｃ（Ｏ）Ｙ9′または−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＹ9′（式中、Ｙ9′は、独立にＹ9の意味を有する）である〕の基を意味する。
【０１０３】
Ｒ27は、好ましくはＣ1〜Ｃ2−アルキル、フェニルまたは基−Ｃ（Ｏ）ＯＹ9である。Ｒ28は、好ましくは基−Ｃ（Ｏ）ＯＹ9′または−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＹ9′（式中、Ｙ9およびＹ9′は、各々他と独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルである）である。本発明の特に好ましい−ＣＨＲ27−ＣＨＲ28−単位は、Ｒ27が、メチルまたは基−Ｃ（Ｏ）ＯＹ9であり、Ｒ28が基−Ｃ（Ｏ）ＯＹ9′または−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＹ9′（式中、Ｙ9およびＹ9′は、各々水素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルである）であるものである。
【０１０４】
Ｂ′は、独立に、Ｂに対して上で与えられた意味の一つを有しうる。
【０１０５】
（oligomer）が式（６ａ）の基である場合、基−（alk）−Ｓ−［Ｂ］p−［Ｂ′］q−Ｑは、好ましくは式
【０１０６】
【化４１】
2004536633.tif 000024
【０１０７】
そしてさらにより好ましくは、式
【０１０８】
【化４２】
2004536633.tif 000025
【０１０９】
（式中、Ｒ25、Ｒ26、Ｑ、ｐおよびｑについて、上で与えられた意味と好ましい選択が適用され、Ｒ25′については、先にＲ25について与えられた意味と好ましい選択が適用され、そしてＲ26′については、先にＲ26について与えられた意味と好ましい選択が適用される）
の基を表す。
【０１１０】
本発明の工程（ｂ）に従う好適な親水性マクロモノマーの好ましい群は、式
【０１１１】
【化４３】
2004536633.tif 000026
【０１１２】
（式中、Ｒは、水素またはメチルであり、Ａ1は、−Ｏ−（ＣＨ2）2-4−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−または基−Ｏ−（ＣＨ2）2-4−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、（alk）は、Ｃ2〜Ｃ4−アルキレンであり、Ｑは、重合連鎖反応停止剤として作用するのに適した１価の基であり、ｐは、５〜５０の整数であり、Ｒ25およびＲ25′は、各々他と独立に、水素またはメチルであり、そしてＲ26およびＲ26′については、各々独立に上で与えられた意味と好ましい選択が適用される）の化合物を含む。
【０１１３】
本発明の特に好ましい実施態様は、式
【０１１４】
【化４４】
2004536633.tif 000027
【０１１５】
（式中、Ｒ、Ｒ25、Ｒ26、Ｑ、（alk）およびｐについては、上で与えられた意味と好ましい選択が適用される）の親水性マクロモノマーに関する。親水性マクロモノマーの特に好ましい群は、Ｒが、水素またはメチルであり、（alk）が、Ｃ2〜Ｃ4−アルキレンであり、Ｒ25が、水素またはメチルであり、ｐが、５〜５０の整数であり、Ｑが、先に定義されたとおりであり、そしてＲ26については、上で与えられた意味と好ましい選択が適用され；特にこの実施態様のＲ26は、基−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2または
【０１１６】
【化４５】
2004536633.tif 000028
【０１１７】
である、上記式（４ｂ）の化合物である。
【０１１８】
（oligomer）が式（６ｂ）の基（ii）である場合、式（６ｂ）中のＱ′は、例えばＣ1〜Ｃ12−アルキル、フェニルまたはベンジル、好ましくはＣ1〜Ｃ2−アルキルまたはベンジル、そして特にメチルである。Ｒ19は、好ましくは非置換またはヒドロキシ置換Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、そして特にメチルである。ｕは、好ましくは２〜１５０、より好ましくは５〜１００、さらにより好ましくは５〜７５、そして特に好ましくは１０〜５０の整数である。
【０１１９】
（oligomer）が式（６ｂ′）の基である場合、それに含まれている変数Ｒ19およびｕについて、上で与えられた意味と好ましい選択が適用される。式（６ｂ′）中のＸは、好ましくはヒドロキシまたはアミノである。
【０１２０】
（oligomer）が式（６ｃ）の基（iv）を表す場合、Ｒ20およびＲ20′は、各々好ましくは、エチルまたは特にメチルであり；ｖは、好ましくは２〜１５０、より好ましくは５〜１００、さらにより好ましくは５〜７５、そして特に好ましくは１０〜５０の整数であり；Ｑ″は、例えば水素であり；Ａｎ-は、先に定義されたとおりである。
【０１２１】
（oligomer）が式（６ｄ）または（６ｄ′）のオリゴペプチドの基（ｖ）を表す場合、Ｒ21は、例えば水素、メチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−カルボキシエチル、イソプロピル、ｎ−、ｓｅｃ−もしくはｉｓｏ−ブチル、４−アミノ−ｎ−ブチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、イミダゾリルメチル、インドリルメチルまたは基−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2である。ｔは、好ましくは２〜１５０、より好ましくは５〜１００、さらにより好ましくは５〜７５、そして特に好ましくは１０〜５０の整数である。
【０１２２】
（oligomer）が式（６ｅ）の基（vi）を表す場合、Ｒ34は、好ましくは水素またはＣ1〜Ｃ18−アルキル、より好ましくは水素またはＣ1〜Ｃ12−アルキル、さらにより好ましくは水素、メチルまたはエチル、そして特に好ましくは水素またはメチルである。（alk**）は、好ましくはＣ2〜Ｃ3−アルキレン基である。ｚは、好ましくは０である。ｒおよびｓは、各々独立に、好ましくは０〜１００の整数であり、ここで（ｒ＋ｓ）の合計は５〜１００である。ｒおよびｓは、各々独立に、より好ましくは０〜５０の整数であり、ここで（ｒ＋ｓ）の合計は８〜５０である。ポリオキシアルキレン基（オリゴマー）の特に好ましい実施態様において、ｒは、８〜５０、とくに９〜２５の整数であり、そしてｓは、０である。
【０１２３】
オリゴ糖の基としての（oligomer）（vii）は、例えば、バイオポリマーからのフラグメントを含む炭水化物を包含する二糖または多糖であってよい。例は、シクロデキストリン、トレハロース、セロビオース、マルトトリオース、マルトヘキサオース、キトヘキサオースもしくは澱粉の基、ヒアルロン酸、脱アセチル化ヒアルロン酸、キトサン、アガロース、キチン５０、アミロース、グルカン、ヘパリン、キシラン、ペクチン、ガラクタン、グリコサミノグリカン、ムチン、デキストラン、アミノ化デキストラン、セルロース、ヒドロキシアルキルセルロースまたはカルボキシアルキルセルロースオリゴマーであり、その各々は、例えば２５，０００Da以下の、好ましくは１０，０００Da以下の重量平均分子量を有する。好ましくは、（vii）のオリゴ糖は、最高８糖単位を有するシクロデキストリンの基である。
【０１２４】
式（６ａ）、（６ａ′）または（６ｅ）は、それぞれのオリゴマー基の統計的記述として、すなわち、モノマーの配向およびモノマーの配列（コポリマーの場合）は、上記式によって一切固定されないと解すべきである。式（６ａ）中のＢおよびＢ′の配置または式（６ｅ）中のエチレンオキシドとプロピレンオキシド単位の配置は、従って各々の場合で、ランダムまたはブロック状であってよい。
【０１２５】
工程（ｂ）による親水性マクロモノマーの重量平均分子量は、主として所望の特性に依存し、例えば３００〜２５０００Da、好ましくは３００〜１２，０００Da、より好ましくは３００〜８０００Da、さらにより好ましくは３００〜５０００Da、そして特に好ましくは５００〜４０００Daである。
【０１２６】
式（４）のマクロモノマーは、例えばＷＯ９９／５７５８１に記載されたような、それ自体公知の方法により製造されうる。
【０１２７】
広範な構造的に異なるポリマーは、このポリマーが重合性のエチレン性不飽和基を持たず、そして親水性で生体適合性であるという条件で、本発明の工程（ｂ）での使用に好適である。好適な生体適合性の親水性ポリマーは、例えばバイオポリマー、改質バイオポリマーおよび合成ポリマーを含む。
【０１２８】
工程（ｂ）に従う生体適合性の親水性ポリマーの重量平均分子量Ｍｗは、主として所望の特性に依存し、１０００〜５，０００，０００Da、好ましくは１０，０００〜１，０００，０００Da、そして特に好ましくは１００，０００〜５００，０００Daである。
【０１２９】
好適なバイオポリマーの例は、多糖類、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デキストラン、１，３−グルカン、フコイダン；糖タンパク質、例えば、ムチン、フィブロネクチン；グルコサミン、例えば、キチン、キトサン、ヘパリン；ポリペプチド、例えば、リゾチーム、コラーゲン；タンパク質、例えば、卵白、免疫グロブリンである。
【０１３０】
好適な改質バイオポリマーの例は、例えば、カルボキシアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシアルキルキチン、カルボキシアルキルキトサンである。
【０１３１】
好適な合成ポリマーの例は、種々の平均分子量のビスアミノアルキレン−ポリアルキレングリコール、例えばジェフアミン（Jeffamine（登録商標））ポリオキシアルキレンアミン；ポリエチレングリコール、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリラート）（ポリ−ＨＥＭＡ）、高分子量、架橋、アクリル酸系ポリマー、例えば、カーボポール（Carbopol（登録商標））ポリマーおよびノベオン（Noveon（登録商標））ポリカーボフィル（Polycarbophil）；ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールである。
【０１３２】
好ましい生体適合性の親水性ポリマーは、高度に分枝状であり、および／または＞４０，０００Daの分子量を有する。特に好ましいものは、ヒアルロン酸、デキストラン、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ムチン、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル（Carbophil）もしくはカーボポール（Carbopol（登録商標））ポリマーである。
【０１３３】
生体適合性の親水性ポリマーは、マクロモノマーのポリマー鎖に共有結合されていない。鎖の絡み合い、水素結合、ファン・デル・ワールス力および電荷相互作用が、バルク材料からグラフトされた親水性マクロモノマーと生体適合性の親水性ポリマーとの間の最も重要な相互作用である。これらの力は絡み合った生体適合性の親水性ポリマーを安定化し、そして生理的条件下で、相互侵入混合物からそれが迅速に溶出されるのを防止する。好ましくは、生体適合性の親水性ポリマーは、ｓ−ＩＰＮ−構造をとるコーティングの特定の有利な特徴に有意に寄与している。それらの中で、例えば、水性表面層の潤滑、保水および安定化、生体適合性、生理的液体からの生体分子（例えば、ムチン）の可逆的誘引、タンパク質、脂質および塩の非可逆的沈着の防止、および微生物付着の抑制がある。絡み合った生体適合性親水性ポリマーがコンタクトレンズコーティングから制御された低速で溶出することは、潤滑性および快適性を向上させ、さらにレンズ表面の連続的な更新に有利に働く。
【０１３４】
付加的な成分をｓ−ＩＰＮ内に含ませることができる。それらは非架橋ポリマー、オリゴマーまたは低分子量成分のいずれかであることができ、ｓ−ＩＰＮからのそれらの溶出速度は、通常、分子量が減少するにつれて増大する。付加的な成分は、好ましくは生物活性材料または生物活性ポリマーである。本発明の特定の実施態様において、付加的な成分は、酵素、抗体、抗菌性ペプチド、ポリクオート（polyquat）または成長因子である。付加的な成分にとって、それらが生理的条件下でコーティングからゆっくり放出されることが特徴である。
【０１３５】
開示された技術に従うコーティングを有する装置または物品の実際的な用途は、技術的、生物学的、および環境的な系において見出すことができる。生医学的分野での応用が好ましく、特に、コンタクトレンズ、眼用薬物輸送システム、眼内レンズおよび人工角膜のような眼用装置およびインプラントのためのコーティングである。
【０１３６】
さらに、本発明のｓ−ＩＰＮコーティングは、コンタクトレンズ表面を潤滑し、従って瞬き回数を減少させる能力、そして全体としてのコンタクトレンズ使用者の装着快適性に関して卓越している。（溶出物で）角膜表面を潤滑することにより、本発明のコンタクトレンズコーティングは、コンタクトレンズの眼上での動きやすさを改善することができる。このすべては、長期間装用コンタクトレンズに関して、特に重要なことである。これらの有利な効果は、Ｂおよび／またはＣの溶出によりもたらされ、あるいは増強される。本発明の表面コーティングはまた、眼用のインプラントに適用することができる。技術的な応用において、本発明のコーティングは、分離膜の汚染を防止することができ、また流体力学系における摩擦、石灰沈着、スケールおよび抗力現象を減少させることができる。
【０１３７】
親水性マクロモノマーと生体適合性の親水性ポリマーの混合物は、それ自体公知の方法に従って、開始剤で改質した材料に塗布してよい。例えば、共有結合された重合開始剤を含む材料はマクロモノマーと生体適合性親水性ポリマーの溶液に浸漬されるか、あるいは上記溶液の層がまず最初に、浸漬、吹付け、展着、ナイフコーティング、注入、ロールがけ、スピンコーティングまたは真空蒸着により、改質材料表面に沈着される。重合プロセスにおいて使用する場合、好適な溶媒は、例えば、水または双極性の非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリルである。材料表面での親水性マクロモノマーの重合は、例えば、熱の作用により熱的に、あるいは好ましくは、照射、特にＵＶ照射により開始される。照射に適する光源は、当業者に公知であり、例えば、水銀灯、高圧水銀灯、キセノンランプ、炭素アーク灯または日光を含む。照射の時間は、例えば得られる複合材料の所望の特性に依存するが、通常、３０分以下、好ましくは１０秒〜１０分、特に好ましくは０．５〜５分の範囲内である。不活性気体の雰囲気中で照射を実施するのが有利である。
【０１３８】
本発明に従って得られたコーティングされた材料は、その後、それ自体公知の方法で、例えば、水のような好適な溶媒で洗浄または抽出することにより、精製してよい。
【０１３９】
上記のコーティング方法の工程（ｂ）により、親水性マクロモノマーは、例えば、つながれた「毛様」鎖からなる、いわゆるボトルブラシ型構造（ＢＢＴ）を有するコーティングを形成して、材料表面にグラフトされうる。一実施態様におけるそのようなＢＢＴ構造は、比較的密に充填された、比較的短い親水性側鎖（一次ボトルブラシと呼ばれる）を有する長い親水性または疎水性主鎖を含む。他の実施態様は、親水性側鎖それ自体が密に充填された親水性「二次」側鎖を有することを特徴とする、二次ボトルブラシに関する。上記一次および二次ＢＢＴ構造のポリマーコーティングは、ある程度、人体中、例えば軟骨または粘膜組織中で見られる高度に保水性の構造を模倣している。
【０１４０】
本発明のさらなる実施態様は、本発明の方法によりコーティングされた材料に関する。
【０１４１】
本発明の方法によりコーティングされた材料は、例えば、有機バルク材料、好ましくは生医学的な装置、例えば眼用装置であり、好ましくはハードおよび特にソフトコンタクトレンズの双方を含むコンタクトレンズ、眼内レンズまたは人工角膜である。さらなる例は、例えば、創傷治療用材料、眼帯、活性化合物の持続的放出用の材料、例えば薬物輸送パッチ、外科手術に用いることのできる成形物、例えば心臓弁、管移植片、カテーテル、人工臓器、被包性の生物学的インプラント、例えば膵島、骨代替物のような人工装具に用いる材料、あるいは診断、膜または生医学的な器具もしくは装置用の成形物として有用な材料である。
【０１４２】
本発明により得られる生医学的な装置、例えば眼用装置は、先行技術を超える種々の予想外の利点を有し、これらの装置を、実用的な目的（例えば、長時間装用コンタクトレンズまたは眼内レンズ）に非常に適したものにする。例えば、それらは事実、それらの接触角、それらの保水性、およびそれらの水薄膜崩壊時間または涙膜破壊時間（ＴＢＵＴ）によって証明することができる、高い表面湿潤性を有する。
【０１４３】
コンタクトレンズのような眼用装置の分野において、ＴＢＵＴは特に重要な役割を果たしている。例えばコンタクトレンズのうえでのまぶたの滑らかな動きは、装用者の快適性にとって重要である。この滑動は、コンタクトレンズ上の涙液の連続的な層、すなわち、組織／レンズ境界面を潤滑する層の存在によって促進される。しかしながら、臨床試験は、現在入手可能なコンタクトレンズは、瞬きの間に部分的に乾燥し、それによりまぶたとレンズの間の摩擦が増加することを示している。増加した摩擦は、目の痛みやコンタクトレンズの可動性の低下をもたらす。ここに、本発明による表面のコーティングを適用することによって、市販のコンタクトレンズ、例えばネルフィルコンＡ（nelfilcon A）、ビフィルコンＡ（vifilcon A）またはロトラフィルコンＡ（Lotrafilcon A）ポリマーで作製されたもののＴＢＵＴを、相当増加させることが可能になった。コンタクトレンズのベースカーブにおいて、コーティングの顕著な潤滑性は、コンタクトレンズの長時間装用に不可欠である、眼表面上のレンズの動きを容易にする。さらに、本発明の方法によって得られた材料は、長時間装用レンズにとって不可欠である付加的な効果、例えば、実質的に、少ない微生物の付着および沈着物の形成抵抗性に寄与するレンズ前（pre-lens）の涙膜の厚さの増加を与える。生体適合性の親水性ポリマーが非常にゆっくり放出されるため、本発明の表面コーティングは、極めて柔軟で、潤滑性に富む。本発明の方法によりコーティングされた、特にコンタクトレンズのような生医学的な物品は、日中の乾燥を遅らせることおよび長時間（一晩中）の装用に関する改善を含めた、優れた装用快適感を示す。また、新規な表面コーティングは、眼の粘液と可逆的な様式で相互作用し、それが装用快適感の向上に寄与している。
【０１４４】
さらに、本発明の方法によりコーティングされた生医学的な装置、例えばコンタクトレンズのような眼用装置は、良好な機械的性質とともに、非常に顕著な生体適合性を有している。例えば、装置は血液適合性であり、かつ良好な組織融合性を有する。その上、通常、眼への副作用は観察されず、その一方でタンパク質または脂質の吸着は少なく、塩沈着生成もまた通常のコンタクトレンズの場合よりも少ない。一般に、汚損、微生物の付着および生物腐食が少なく、良好な力学的特性を、低い摩擦係数、および低い摩耗特性のうちに見出すことができる。また、本発明により得られた材料の寸法安定性は優れている。その上、本発明によって、所与のバルク材料に親水性の表面コーティングを付与しても、その視覚的透明度に影響を及ぼさない。
【０１４５】
要約すると、本発明の方法によって得られる眼用装置、例えばコンタクトレンズおよび人工角膜は、細胞の砕片、化粧品、ほこりやごみ、溶媒蒸気または化学薬品に関する損壊の低下と、例えば、眼表面上での非常に良好な眼用装置の動きをもたらす柔らかいヒドロゲル表面から見れば、このような眼用装置を装用する患者にとっての高度な快適さとを、一緒に与える。
【０１４６】
本発明の方法によりコーティングされた生医学的な装置、例えば腎透析膜、血液貯蔵袋、ペースメーカーリード線または管移植片は、結合水の連続層のおかげで、タンパク質による汚損に抵抗し、そうして、血栓症の率および程度を低下させる。そのため、本発明に従って製作した血液接触性装置は、血液適合性および生体適合性に富む。
【０１４７】
実施例において、別の指示がなければ、量は重量であり、温度は摂氏で与えられる。涙膜破壊時間値は、一般にレンズ前涙膜の非侵襲性の破壊時間（PLTF−NIBUT）と関連し、これは、M. Guillonら、Ophthal. Physiol. Opt. 9、355-359（1989）またはM. Guillonら、Optometry and Vision Science 74、273-279（1997）に公表された方法に従って決定した。コーティングおよび非コーティングレンズの平均の前進および後退水接触角は、Kruess K-12計測器（Kruess社、ハンブルグ、ドイツ）を用いて、動的ウィルヘルミー法で決定した。固体上の湿潤力は、固体を、既知の表面張力を有する液体に浸漬またはそれから引き出して、測定した。
【０１４８】
実施例Ａ−１：  １，２−ジアミノシクロヘキサンプラズマコーティング（ＤＡＣＨ）
２個の乾燥したロトラフィルコンＡレンズ（ポリシロキサン／ペルフルオロエーテルコポリマー）を、イソプロパノール、トルエン、そして再びイソプロパノール中で抽出したのち、外部環状電極および誘導結合型冷グロー放電プラズマ発生用の２７．１３MHzの高周波（ＲＦ）発生器を備えたプラズマ反応器内のガラスホルダー上に置いた。基材とプラズマ領域の低い方のエッジとの間の距離は１２cmであった。反応器は、０．００８mbarの圧力まで真空にし、その条件で１時間保持した。次いで、反応器のプラズマ領域へのアルゴンプラズマガスの流速を、２０sccm（標準立方センチメートル）に設定し、反応器中の圧力を、０．１２mbarに調節し、そしてＲＦ発生器のスイッチを入れた。（レンズ表面を清浄化し、活性化するために）出力２５０ワットのプラズマ放電を合計１分間維持した。その後、１，２−ＤＡＣＨ蒸気を、ＤＡＣＨ貯蔵庫（２４℃に維持）から、０．１５mbarで１分間反応器チャンバーに導入した。このあと、ＤＡＣＨのプラズマ重合のために以下のパラメーターを選択した：プラズマ励起のためのアルゴン流速＝５sccm、ＤＡＣＨ輸送のためのアルゴンキャリヤーガス流速：５sccm、ＤＡＣＨ蒸発ユニットの温度＝２４℃、プラズマ領域の低い方のエッジと基材との間の距離＝５cm、圧力＝０．２mbar、およびプラズマ出力＝１００Ｗ。レンズを約５分間、パルスグロー放電プラズマ（１μsecオン、３μsecオフ）で処理した。５分間の沈着ののち、プラズマ放電を中断し、ＤＡＣＨ蒸気をさらに５分間反応器内に流した。次いで、反応器を真空にし、残留しているモノマーおよび活性種を除去するために、０．００８mbarの圧力で３０分間維持した。乾燥窒素を用いて、内圧を大気圧にした。次いで基材をひっくり返し、基材の他方側をコーティングするためにすべての手順を繰り返した。
次いで、試料を反応器から取り出し、その後の光開始剤の結合に用いた。
【０１４９】
実施例Ａ−２：  プラズマ誘起２−イソシアナトエチルメタクリラートコーティング（Ｐｏｌｙ−ＩＥＭ）
ロトラフィルコンＡコンタクトレンズを、イソプロパノール中で抽出したのち、外部環状電極を備えたプラズマ反応器内のテフロンホルダー上に置いた。基材とプラズマ電極の低い方のエッジとの間の距離は１２cmであった。反応器は、０．０１０mbarの圧力まで真空にし、その条件で１時間保持した。次いで、反応器のプラズマ領域へのアルゴンプラズマガスの流速は、２０sccmに設定し、反応器中の圧力を、０．０７mbarに調節し、そしてＲＦ発生器（２７．１２MHzの高周波発生器、HFA Koppold & Co., Hoehenkirchen, ドイツ）のスイッチを入れた。出力１７０ワットのプラズマ放電を合計１分間維持した。その後、ＩＥＭ蒸気をＩＥＭ貯蔵庫（２５℃に維持）から、０．１５mbarで１分間反応器チャンバーに導入した。このあと、ＩＥＭのプラズマ誘起重合のために以下のパラメーターを選択した：プラズマ励起のためのアルゴン流速＝２０sccm、モノマー（ＩＥＭ）輸送のためのアルゴンキャリヤーガス流速：１０sccm、モノマー（ＩＥＭ）蒸発ユニットの温度＝２５℃、プラズマ電極の低い方のエッジと基材との間の距離＝１６cm、圧力＝０．１０mbar、およびプラズマ出力＝６０Ｗ。５分間の沈着ののち、プラズマ放電を中断し、反応器を真空にし、そして０．０１０mbarの圧力で３０分間維持した。乾燥窒素を用いて、内圧を大気圧にした。次いで基材をひっくり返し、基材の他方側をコーティングするためにすべての手順を繰り返した。
次いで、試料を反応器から取り出し、ＡＴＲ−ＦＴＩＲ測定で分析した。Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基に特徴的な、約２２７０cm-1での強い吸収帯が、すべての改質表面上で、明確に同定された。
【０１５０】
実施例Ａ−３〜Ａ−６：  アジドアニリン塩酸塩を用いてのコンタクトレンズ上への吹付けコーティング
０．１mg/mLのアジドアニリン塩酸塩のメタノール溶液を、エアーブラシ（aero-pro 381（登録商標）、Hansa）のロートに入れた。窒素圧１．１５barを用いて、下表に示した時間、溶液を湿潤または乾燥ロトラフィルコンＡレンズ（ポリシロキサン／ペルフルオロアルキルエーテルコポリマー）の両側に吹付けた。その後、１．４３mW/cm2の強度と３０５nmのカットオフフィルターを有するＵＶランプ（LQ400B, Groebel）を用いて、レンズを３０秒間照射した。場合により、すべての手順を繰り返した。次いで、レンズを、アセトニトリル／メタノール８０／２０中で一晩抽出した。
【０１５１】
【表１】
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【０１５２】
実施例Ｂ−１：  反応性光開始剤分子の表面結合
実施例Ａ−１からのアミノ官能化コンタクトレンズを、１,２−ＤＡＣＨでのプラズマ処理の直後に、イソホロンジイソシアナートと４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル ２−ヒドロキシ−２−プロピル ケトン（Darocure 2959）から付加反応により製造された反応性光開始剤（合成はＥＰ０６３２３２９参照）の１％アセトニトリル溶液に浸漬した。レンズ表面のアミノ基は光開始剤分子のイソシアナト基と１２時間反応した。この時間の後、レンズを反応溶液から引き上げ、アセトニトリル中で８時間洗浄および抽出し、減圧下で２時間乾燥した。乾燥したレンズは、引き続いて、光グラフト化に使用した。
【０１５３】
実施例Ｂ−２：  反応性光開始剤分子の表面結合
実施例Ａ−１からのアミノ官能化コンタクトレンズを、１,２−ＤＡＣＨでのプラズマ処理の直後に、イソホロンジイソシアナートと２−エチル−２−（ジメチルアミノ）−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−４−ペンテン−１−オンから付加反応により製造された反応性光開始剤（合成はＷＯ９６／２０７９６参照）の１％アセトニトリル溶液に浸漬した。レンズ表面のアミノ基は光開始剤分子のイソシアナト基と１６時間反応した。この時間の後、レンズを反応溶液から引き上げ、アセトニトリル中で１２時間洗浄および抽出し、減圧下で２時間乾燥した。乾燥したレンズは、引き続いて、光グラフト化に使用した。
【０１５４】
実施例Ｂ−３：  反応性アミノ基を含む反応性光開始剤の合成
１０００mlの三口丸底フラスコに、ＴＨＦ４００ml中のダロキュア２９５９（Darocure 2959）２２４．２６ｇ（１モル）の溶液を入れ、室温で塩化メタンスルホニル１１４．５５ｇ（１モル）を溶液に加えた。２℃に冷却したのち、トリエチルアミン（ＴＥＡ）１０１．２ｇ（１モル）と追加のＴＨＦ２００mlを溶液に攪拌下、３０分で加えた。少しの発熱反応が観察された。反応混合物を、Ｇ３ガラスフィルターを通してろ過し、ＴＥＡ塩酸塩をフィルター上で、ＴＨＦで２回洗浄した。ロータベーパー（Rotavapor）を用いて、ろ液から溶媒を、６０℃、圧力２００mbarで蒸発させた。黄色油状物をＣＨ2Ｃｌ2８００mlに溶解した。有機相を脱イオン水４００mlで１回、ｐＨ〜１の酸性水４００mlで２回、最後に脱イオン水４００mlで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、ロータベーパーでＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させることにより、一定の重量にまで濃縮した。乾燥化合物１０．１ｇをＣＨ2Ｃｌ2３０mlに溶解した。エタノールアミン５０ｇを加えたのち、混合物を８０℃に加熱し、この温度で１時間攪拌した。未反応のエタノールアミンを留去し、生成物を２Ｎ  ＨＣｌ  １００mlに溶解した。２０分攪拌したのち、副生成物をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。水溶液を１５％ＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2１００mlまで３回抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥したのち、溶媒を蒸発させ、生成物を９０℃で水に溶解した。この溶液を４℃に冷却することにより、結晶性生成物が得られた。生成物をろ取し、乾燥し、1ＨＮＭＲで分析した。
【０１５５】
実施例Ｂ−４：  反応性光開始剤分子の表面結合
実施例Ａ−２からのイソシアナト官能化コンタクトレンズを、２−ＩＥＭでのプラズマ処理の直後に、実施例Ｂ−３に従って製造された反応性光開始剤の１％アセトニトリル溶液に浸漬した。レンズ表面のイソシアナト基は光開始剤分子のアミノ基と１２時間反応した。この時間の後、レンズを反応溶液から引き上げ、アセトニトリル中で８時間洗浄および抽出し、減圧下で２時間乾燥した。乾燥したレンズは、引き続いて、光グラフト化に使用した。
【０１５６】
実施例Ｂ−５〜Ｂ−８：  反応性光開始剤分子の表面結合
実施例Ａ−３〜Ａ−６からのアミノ官能化コンタクトレンズを、イソホロンジイソシアナートと４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル ２−ヒドロキシ−２−プロピル ケトン（Darocure 2959）から付加反応により製造された反応性光開始剤（合成はＥＰ０６３２３２９参照）の１重量％アセトニトリル溶液に浸漬した。次いで、３滴のトリエチルアミン（ＴＥＡ）を溶液に加えた。レンズ表面のアミノ基は光開始剤分子のイソシアナト基と１２時間反応した。この時間の後、レンズを反応溶液から引き上げ、アセトニトリル中で８時間洗浄および抽出し（３回）、減圧下で２時間乾燥した。乾燥したレンズは、引き続いて、光グラフト化に使用した。
【０１５７】
実施例Ｂ−９〜Ｂ−１２：  反応性光開始剤分子の表面結合
実施例Ａ−３〜Ａ−６からのアミノ官能化コンタクトレンズを、減圧下、一定重量まで乾燥した。次いでレンズをイソホロンジイソシアナートと２−（ジメチルアミノ）−２−ベンジル−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−ブタン−１−オンから付加反応により製造された反応性光開始剤（合成はＷＯ９６／２０７９６参照）の１重量％アセトニトリル溶液に直接に浸漬した（５ml溶液／レンズ）。次いで、３滴のトリエチルアミン（ＴＥＡ）を溶液に加えた。レンズ表面のアミノ基は光開始剤分子のイソシアナト基と１２時間反応した。この時間の後、レンズを反応溶液から引き上げ、アセトニトリル中で６時間洗浄および抽出し（３回）、減圧下で２時間乾燥した。乾燥したレンズは、引き続いて、光グラフト化に使用した。
【０１５８】
実施例Ｃ−１：  アクリルアミドテロマー（Ｍn １８８０）
２０００mlの丸底フラスコに、脱イオン水７００ml中のアクリルアミド（Fluka 01696）１４２．１ｇ（２モル）の溶液を入れ、−５℃に冷却した。凍結溶液を５０mbarまで真空にし、室温まで加熱したのち、窒素ガスで満たした。この凍結処理プロセスを３回繰り返した。
α，α′−アゾジイソブチルアミジン二塩酸塩（Fluka 11633）１．１ｇ（４ミリモル）とシステアミン塩酸塩（Fluka 30080）１７．５ｇ（０．１５４モル）を窒素雰囲気下、冷却溶液に加えた。透明でやや黄色がかった溶液を、３２％塩酸数滴で、ｐＨ３に酸性化した。
アルゴンを一定で流しながら、この溶液を５℃に冷却し、２０００mLの丸底フラスコ、還流冷却器、温度計、磁気攪拌器およびグラスウールを充填した３０cmのリービッヒ冷却器からなる「流通反応器」上にゆっくり導入した。リービッヒ冷却器は７０℃に加熱し、フラスコは６０℃に加熱した。冷却溶液を、Chromatography Pump Buechi 681を用いて、リービッヒ冷却器を通して攪拌されたフラスコにゆっくり滴下した。これには１時間４０分要した。この間、フラスコ内の温度は５８〜６５℃に保った。滴下が終了したのち、溶液を６０℃で２時間攪拌した。
室温まで冷却したのち、ＮａＯＨを透明でやや黄色がかった溶液に、ｐＨ１０．５になるまで加えた。生成物を、カットオフが１０００Daのミリポアカートリッジを用いて、逆浸透により精製し、凍結乾燥した。明白色の固体生成物が、８７％の収率で得られた。アミノ基の濃度は、官能基滴定により決定し（０．５３mEq/g）、これはＭn１８８０Daに相当した。
【０１５９】
実施例Ｃ−２：  アクリルアミドテロマー（Ｍn １３５０）
１０００mlの丸底フラスコに、水３００ml中のアクリルアミド（Fluka 01696）９９．５ｇ（１．４６モル）、α，α′−アゾジイソブチルアミジン二塩酸塩（Fluka 11633）１．２７ｇ（４．６８ミリモル）およびシステアミン塩酸塩（Fluka 30080）１５．９ｇ（０．１４モル）の溶液を入れた。
透明でやや黄色がかった溶液を、３２％塩酸数滴で、ｐＨ３に酸性化した。攪拌した酸性溶液を５０mbarまで真空にし、アルゴンガスで満たした。これを３回繰り返した。
アルゴンを一定で流しながら、この溶液を、１０００mLの三口丸底フラスコ、還流冷却器、温度計、磁気攪拌器およびグラスウールを充填した３０cmのリービッヒ冷却器からなる「流通反応器」上に取り付けられた５００mlの滴下ロートに注ぎ入れた。装置全体は常にアルゴンでパージした。
滴下ロートを、６５℃に加熱したリービッヒ冷却器の上に取り付けた。フラスコは６０℃に加熱した。溶液を、リービッヒ冷却器を通して攪拌されたフラスコにゆっくり滴下した。これには２時間要した。この間、フラスコ内の温度は５８〜６５℃に保った。滴下が終了したのち、溶液を６０℃で２時間攪拌した。
ＮａＯＨを透明でやや黄色がかった溶液に、ｐＨ１０になるまで加えた。生成物を、カットオフが１０００Daのミリポアカートリッジを用いて、逆浸透により精製し、１８時間凍結乾燥した。明白色の固体生成物が、７７％の収率で得られた。アミノ基の濃度は、官能基滴定により決定し（０．７０mEq/g）、これは元素分析のイオウ値（０．７３mEq/g）とよく一致した。相当する数平均分子量Ｍnは、１３５０Daであった。
【０１６０】
実施例Ｃ−３：  Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドテロマー（Ｍn １８５０）
２０００mlの丸底フラスコに、水６００ml中のアクリルアミド（Fluka 01696）１９８．２ｇ（２モル）、α，α′−アゾジイソブチルアミジン二塩酸塩（Fluka 11633）２．７２ｇ（１０ミリモル）およびシステアミン塩酸塩（Fluka 30080）２４．８ｇ（０．２２モル）の溶液を入れた。
透明でやや黄色がかった溶液を、３２％塩酸数滴で、ｐＨ３に酸性化した。攪拌した酸性溶液を５０mbarまで真空にし、アルゴンガスで満たした。これを３回繰り返した。
アルゴンを一定で流しながら、この溶液を、１０００mLの三口丸底フラスコ、還流冷却器、温度計、磁気攪拌器およびグラスウールを充填した３０cmのリービッヒ冷却器からなる「流通反応器」上に取り付けられた１０００mLの滴下ロートに注ぎ入れた。装置全体は常にアルゴンでパージした。
滴下ロートを、６０℃に加熱したリービッヒ冷却器の上に取り付けた。フラスコも６０℃に加熱した。溶液を、リービッヒ冷却器を通して、攪拌されたフラスコにゆっくり滴下した。これには２．５時間要した。この間、フラスコ内の温度は５８〜６５℃に保った。滴下が終了したのち、溶液を６０℃で２時間攪拌した。
３０％ＮａＯＨ溶液を透明でやや黄色がかった溶液に、ｐＨ１０になるまで加えた。生成物を、カットオフが１０００Daのミリポアカートリッジを用いて、逆浸透により精製し、凍結乾燥した。明白色の固体生成物が、７５％の収率で得られた。アミノ基の濃度は、官能基滴定により決定した（０．５４mEq/g）。相当する数平均分子量Ｍnは、１８５０Daであった。
【０１６１】
実施例Ｄ−１：  マクロモノマー溶液の調製
実施例Ｃ−２で製造された、アミノ末端基（アミン滴定＝０．７０mEq/g）を有するアクリルアミドテロマー３ｇをＨＰＬＣ水３０mLに溶解した。次いで、アルゴンを約３０分間溶液に吹き込んだ。この混合物を、次いで攪拌下、当モル量（０．３２１ｇ）のイソシアナトエチルメタクリラート（ＩＥＭ、イソシアナート滴定＝６．４５mEq/g）に加えた。その後、混合物全体をアルゴン流下に、１２時間攪拌した。この反応ののち、混合物を次の反応に用いた。
【０１６２】
実施例Ｄ−２：  ヒアルロン酸ナトリウムを含むマクロモノマー溶液の調製
実施例Ｄ−１からの溶液１０mlとヒアルロン酸ナトリウム（電気化学工業、Ｍｎ約１．２ｘ１０-6Da）の０．５％水溶液１０mlを一緒に混合し、１時間攪拌して均質化した。ＮａＣｌ  ０．２ｇを溶液に加え、１０分間攪拌した後、混合物を１．２μmのテフロンフィルターを通してろ過し、溶存酸素を除去するために、真空化およびアルゴン吹き込みを繰り返す（３回）ことにより脱気し、そして光グラフト化に用いた。
【０１６３】
実施例Ｄ−３：  ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンを含むマクロモノマー溶液の調製
実施例Ｄ−１からの溶液１０mlとポリ−Ｎ−ビニルピロリドン（Polysciences社、Cat#01052、Ｍｗ４００００、医薬グレード）の１％水溶液１０mlを一緒に混合し、１時間攪拌して均質化した。ＮａＣｌ  ０．２ｇを溶液に加え、１０分間攪拌した後、混合物を０．４５μmのテフロンフィルターを通してろ過し、溶存酸素を除去するために、真空化およびアルゴン吹き込みを繰り返す（３回）ことにより脱気し、そして光グラフト化に用いた。
【０１６４】
実施例Ｄ−４：  カーボポール９８１ＮＦを含むマクロモノマー溶液の調製
実施例Ｄ−１からの溶液１０mlとカーボポール９８１ＮＦ（BFGoodrich）の０．５％水溶液１０mlを一緒に混合し、１時間攪拌して均質化した。ＮａＣｌ  ０．２ｇを溶液に加え、１０分間攪拌した後、混合物を１．２μmのテフロンフィルターを通してろ過し、溶存酸素を除去するために、真空化およびアルゴン吹き込みを繰り返す（３回）ことにより脱気し、そして光グラフト化に用いた。
【０１６５】
実施例Ｄ−５：  ヒアルロン酸ナトリウムを含むマクロモノマー溶液の調製
実施例Ｄ−１からの溶液１０mlとヒアルロン酸ナトリウムの０．２％水溶液１０mlを一緒に混合し、１時間攪拌して均質化した。ＮａＣｌ  ０．２ｇを溶液に加え、１０分間攪拌した後、混合物を１．２μmのテフロンフィルターを通してろ過し、溶存酸素を除去するために、真空化およびアルゴン吹き込みを繰り返す（３回）ことにより脱気し、そして光グラフト化に用いた。
【０１６６】
実施例Ｄ−６：  ヒアルロン酸ナトリウムを含むマクロモノマー溶液の調製
実施例Ｃ−３で製造された、アミノ末端基（アミン滴定＝０．５３mEq/g）を有するＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドテロマー３ｇをＨＰＬＣ水１５mLに溶解した。次いで、この混合物を、攪拌下、当モル量（０．２５ｇ）のイソシアナトエチルメタクリラート（ＩＥＭ、イソシアナート滴定＝６．４５mEq/g）に加えた。その後、混合物全体をアルゴン流下に、１２時間攪拌した。ヒアルロン酸ナトリウムの０．２％水溶液１５mLを溶液に加え、４０分間攪拌したのち、混合物を１．２μmのテフロンフィルターを通してろ過し、酸素を除去するために、窒素で脱気し、そして光グラフト化に用いた。
【０１６７】
実施例Ｅ−１：  ヒアルロン酸ナトリウムを含むマクロモノマー溶液の、コンタクトレンズ表面への光グラフト化
グローブ・ボックス中で、実施例Ｄ−２からの溶液１mLを、約２mL容の小さなペトリ皿に入れた。次いで、その表面に共有結合した光開始剤分子を有する実施例Ｂ−１からのレンズをこの溶液中に置き、レンズ全体を溶液で覆うために、さらにその脱気溶液０．５mLをレンズ上に加えた。１０分後、溶液下のレンズを有するペトリ皿を、約２分間１４mWの紫外光に曝した。その後、レンズをひっくり返し、１４mWのＵＶ光にさらに２分間当てることにより、露光を繰り返した。
次いで、改質レンズを溶液から引き上げ、蒸留水で３回洗浄し、超純水中で１６時間連続的に抽出し、そして接触角測定により分析した。
改質レンズ上での水／空気接触角は、前進角０°、後退角０°、ヒステリシス０°であった。これに比して、非改質レンズの接触角は、前進角１０１°、後退角６４°、ヒステリシス３７°であった。
レンズは表面に、１分を超えて、連続水層を保持した。
【０１６８】
実施例Ｅ−２：  カーボポール９８１ＮＦを含むマクロモノマー溶液の、コンタクトレンズ表面への光グラフト化
グローブ・ボックス中で、実施例Ｄ−４からの溶液１mLを、約２mL容の小さなペトリ皿に入れた。次いで、その表面に共有結合した光開始剤分子を有する実施例Ｂ−１からの乾燥したレンズをこの溶液中に置き、レンズ全体を溶液で覆うために、さらにその脱気溶液１mLをレンズ上に加えた。１５分後、溶液中のレンズを有するペトリ皿を、約２分間１４mWの紫外光に曝した。その後、レンズをひっくり返し、１４mWのＵＶ光にさらに２分間当てることにより、露光を繰り返した。
次いで、改質レンズを溶液から引き上げ、蒸留水で２回洗浄し、超純水中で１６時間連続的に抽出し、そしてＡＦＭ、ＡＴＲ−ＦＴＩＲおよび接触角測定により分析した。
コーティングの厚さは、ＡＦＭで測定して、３００〜４００nmの範囲であった。改質レンズ上での水／空気接触角は、前進角４°、後退角０°、ヒステリシス４°であった。これに比して、非改質レンズの接触角は、前進角１０１°、後退角６４°、ヒステリシス３７°であった。
レンズは表面に、１分を超えて、連続水層を保持した。
【０１６９】
実施例Ｅ−３：  ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンを含むマクロモノマー溶液の、コンタクトレンズ表面への光グラフト化
実施例Ｂ−１からの２個のレンズを、実施例Ｅ−１に準じてコーティングしたが、ただし、実施例Ｄ−２からの溶液の代わりに、実施例Ｄ−３からの溶液をＵＶカップリングに用いた。
改質レンズ上での水／空気接触角は、前進角５°、後退角０°、ヒステリシス５°であった。
【０１７０】
実施例Ｅ−４：  ヒアルロン酸ナトリウムを含むマクロモノマー溶液の、コンタクトレンズ表面への光グラフト化
グローブ・ボックス中で、実施例Ｄ−５からの溶液１mLを、約２mL容の小さなペトリ皿に入れた。次いで、その表面に共有結合した光開始剤分子を有する実施例Ｂ−１からの乾燥したレンズをこの溶液中に置き、レンズ全体を溶液で覆うために、さらにその脱気溶液１mLをレンズ上に加えた。１５分後、溶液中のレンズを有するペトリ皿を、約１分間１５mWの紫外光に曝した。その後、改質レンズを溶液から引き上げ、蒸留水で２回洗浄し、超純水中で１６時間連続的に抽出し、そしてＡＴＲ−ＦＴＩＲおよび接触角測定により分析した。
コーティングの厚さは、ＡＦＭで測定して、２００〜３００nmの範囲であった。改質レンズ上での水／空気接触角は、前進角０°、後退角０°、ヒステリシス０°であった。これに比して、非改質レンズの接触角は、前進角１０１°、後退角６４°、ヒステリシス３７°であった。
レンズは表面に、１分を超えて、連続水層を保持した。
【０１７１】
実施例Ｅ−５：  ヒアルロン酸ナトリウムを含むマクロモノマー溶液の、コンタクトレンズ表面への光グラフト化
実施例Ｂ−４からの５個のレンズを、実施例Ｅ−１に準じてコーティングしたが、ただし、実施例Ｄ−２からの溶液の代わりに、実施例Ｄ−５からの溶液をＵＶカップリングに用いた。
改質レンズ上での水／空気接触角は、前進角４°、後退角０°、ヒステリシス４°であった。
【０１７２】
実施例Ｅ−６：  ヒアルロン酸ナトリウムを含むマクロモノマー溶液の、コンタクトレンズ表面への光グラフト化
実施例Ｂ−４からの５個のレンズを、実施例Ｅ−５に準じてコーティングしたが、ただし、実施例Ｄ−５からの溶液の代わりに、実施例Ｄ−２からの溶液をＵＶカップリングに用いた。
改質レンズ上での水／空気接触角は、前進角０°、後退角０°、ヒステリシス０°であった。
【０１７３】
実施例Ｅ−７：  ヒアルロン酸ナトリウムを含むマクロモノマー溶液の、コンタクトレンズ表面への光グラフト化
実施例Ｂ−４からの５個のレンズを、実施例Ｅ−５に準じてコーティングしたが、ただし、実施例Ｄ−５からの溶液の代わりに、実施例Ｄ−６からの溶液をＵＶカップリングに用いた。
改質レンズ上での水／空気接触角は、前進角１５°、後退角９°、ヒステリシス６°であった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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