(57)【要約】サンプル通路に沿って少なくとも１種類の微量要素を含む複数のサンプルを移動させる手段；異なる波長の複数の入射光パルスを発生させる手段；サンプル移動時に少なくとも個々の光パルスで少なくとも個々の前記サンプルを照射する手段であって、前記光パルスが好適な範囲の蛍光波長を有する手段；前記各サンプルから放射される発生蛍光を検出する手段；ならびに前記移動手段および前記入射光発生手段と接続されて、前記各サンプルを照射するための前記手段を前記移動手段と同期させる第１の制御手段を有する微量要素のリアルタイム蛍光測定システム。
2004507759.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬サンプルのｉｎ ｓｉｔｕ分析用システムにおいて、
複数の前記サンプルを保持する手段；
サンプル通路に沿って前記複数サンプルを移動させる手段；
異なる波長の複数の入射光パルスを発生させる手段；
前記サンプルの前記移動時に少なくとも個々の前記光パルスで少なくとも個々の前記サンプルを照射する手段であって、該光パルスが好適な範囲の蛍光波長を有する手段；
前記各サンプルから放出される発生蛍光を検出する手段；
前記移動手段および前記入射光発生手段と接続されて、前記各サンプルを照射するための前記手段を前記移動手段と同期させる第１の制御手段
を有することを特徴とするシステム。
【請求項２】
前記各サンプルから放出される第２の発生蛍光を分析する第２の制御手段を有する請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記蛍光波長の範囲が２００〜８００ｎｍの範囲である請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
サンプル中の微量要素の有無および濃度を測定するシステムにおいて、
複数の前記サンプルを保持する手段であって、前記複数サンプルのそれぞれが少なくとも１種類の前記微量要素を含む手段；
サンプル通路に沿って前記複数サンプルを移動させる手段；
異なる波長の複数の入射光パルスを発生させる手段；
前記サンプルの前記移動時に少なくとも個々の前記光パルスで少なくとも個々の前記サンプルを照射する手段であって、該光パルスが好適な範囲の蛍光波長を有する手段；
前記微量要素から放出される発生蛍光を検出する手段；ならびに
前記移動手段および前記入射光発生手段と接続されて、前記各サンプルを照射するための前記手段を前記移動手段と同期させる第１の制御手段
を有することを特徴とするシステム。
【請求項５】
所定の要素の蛍光特性を保存するための第２の制御手段および前記微量要素から放出された前記検出発生蛍光を比較して前記複数サンプル中の前記微量要素を同定する手段を有し、前記第２の制御手段が前記各サンプル中の前記微量要素の相対濃度を求める手段を有する請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記微量要素が０．３〜０．５％の範囲の相対濃度を有する請求項４に記載のシステム。
【請求項７】
蛍光波長の前記範囲が２００〜８００ｎｍの範囲である請求項４に記載のシステム。
【請求項８】
医薬組成物サンプルのｉｎ ｓｉｔｕ分析用システムにおいて、
複数の前記サンプルを保持する手段であって、該サンプルが少なくとも１種類の微量要素を含む手段；
サンプル通路に沿って前記複数サンプルを実質的に同時に移動させ、前記複数サンプルの前記移動時に１以上の好適な波長を有する入射光で少なくとも個々の前記サンプルを照射し、前記サンプルからの放出光における結果を検出する手段；ならびに
前記照射および検出手段と接続されて、前記範囲の蛍光を提供し、前記結果と前記サンプルから放出される蛍光を分析する制御手段
を有することを特徴とするシステム。
【請求項９】
前記入射光が、前記サンプル通路を横切って、該通路に対して実質的に垂直である第１の光路に沿って進む請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記放出光が、第２の光路に沿って実質的に検出され、該第２の光路が前記第１の光路と実質的に一致する請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記サンプルを、最低速度サンプル１個／秒で前記移動手段によって移動させる請求項８に記載のシステム。
【請求項１２】
前記入射光が２００〜８００ｎｍの範囲の複数の異なる波長を有する請求項８に記載のシステム。
【請求項１３】
前記微量要素が０．３〜０．５％の範囲の相対濃度を有する請求項８に記載のシステム。
【請求項１４】
固体サンプルのｉｎ ｓｉｔｕ分析方法において、
複数の前記サンプルをサンプル通路に沿って移動させる段階；
異なる波長の複数の入射光パルスを発生させる段階；
前記サンプルの前記移動時に、少なくとも個々の前記光パルスで少なくとも個々の前記サンプルを照射する段階であって、該光パルスが好適な範囲の蛍光波長を有する段階；
前記各サンプルから放出される発生蛍光を検出する段階；ならびに
所定の要素の前記検出された発生蛍光の特性を比較して、前記サンプル中の前記要素を同定する段階
を有することを特徴とする方法。
【請求項１５】
前記サンプルを最低速度サンプル１個／秒で前記移動手段によって移動させる請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記入射光が２００〜８００ｎｍの範囲の複数の異なる波長を有する請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
固体サンプルのｉｎ ｓｉｔｕ分析方法において、
前記複数のサンプルをサンプル通路に沿って実質的に同時に移動させ、前記複数サンプルの前記移動時に、１以上の好適な波長を有する入射光で少なくとも個々の前記サンプルを照射し、前記サンプルからの放出光における結果を検出する段階；ならびに
所定の要素の前記検出された発生蛍光の特性を比較して、前記サンプル中の前記要素を同定する段階
を有することを特徴とする方法。
【請求項１８】
前記サンプルを最低速度サンプル１個／秒で前記移動手段によって移動させる請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記入射光が２００〜８００ｎｍの範囲の複数の異なる波長を有する請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、スペクトル観測（分光）システムに関する。詳細には本発明は、微量要素のリアルタイム蛍光測定を行うための方法およびシステムに関する。
【０００２】
発明の背景
１９７０年代初頭に、ある種の医薬品を、口からの吸入または鼻からの吸引によって肺に直接乾燥粉末の形で投与できることが認められた。その方法によって、医薬品を消化系から迂回させることができ、場合によっては経口摂取される薬剤と同等の所望の結果を得るのに、より少ない用量を用いることが可能となる。
【０００３】
医薬品の吸入可能なミストを提供する各種の用量計量式粉末吸入器（「ＭＤＰＩ」）またはネブライザーが、当業界では公知である。その例として、米国特許第３５０７２７７号；同４１４７１６６号；および同５５７７４９７号に開示の装置がある。
【０００４】
先行技術のＭＤＰＩ装置のほとんどが、ゼラチンカプセルに入った粉末医薬品を用いる。代表的には、そのカプセルを刺し通し、規定用量の粉末薬剤を、部分真空、使用者による強制的吸引または遠心力によって徐々に抜き出す。
【０００５】
米国特許第５８７３３６０号に開示のものなどのいくつかのＭＤＰＩ装置は、ホイルブリスタ帯片を用いる。図１について説明すると、ホイルブリスタ帯片１０には、粉末医薬品を包み込んだ複数の個別の密閉ブリスタ（またはポケット）１２がある。ブリスタ１２も同様に、操作時に刺し通されて、規定用量の粉末医薬品を放出する。
【０００６】
当業者には明らかなように、各カプセルまたはブリスタ中に正確な用量の医薬品を入れることが必須である。実際に米国政府は、ＭＤＰＩ製剤を１００％検査して、製剤が適正量の処方医薬または薬剤を含有するようにすることを義務付けている。
【０００７】
Ｘ線回折、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびＵＶ／可視分析などの各種技術が、ＭＤＰＩ製剤（すなわち医薬組成物）を分析するのに用いられている。しかしながら、従来の技術に関連する欠点が多くある。
【０００８】
上記技術の主要な欠点は、ほとんどにおいて遠い環境、アクセスできない環境または有害環境からサンプルを回収する必要があり、ないしは時間を要し、ひどくコストの高い広範囲のサンプリングが必要であるという点である。別の欠点は、有効成分または薬剤を含む極少量の微量要素の検出は困難であるか不可能であるという点である。
【０００９】
従って本発明の目的は、有効成分および微量要素の高速で、リアルタイムのオンライン蛍光評価のための方法およびシステムを提供することにある。
【００１０】
本発明の別の目的は、極少量の有効成分および微量要素の高速で、リアルタイムのオンライン蛍光検出のための方法およびシステムを提供することにある。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は、有効成分および微量要素の一致性および濃度の高速で、リアルタイムのオンライン蛍光測定のための方法およびシステムを提供することにある。
【００１２】
発明の概要
上記目的ならびに以下において言及される目的および下記において明らかになる目的によれば、本発明によるリアルタイム蛍光測定用システムは、サンプル通路に沿って複数のサンプルを移動させる手段；異なる波長の複数の入射光パルスを発生させる手段；サンプル移動時に少なくとも個々の光パルスで少なくとも個々の前記サンプルを照射する手段であって、前記光パルスが好適な範囲の蛍光波長を有する手段；前記各サンプルから放出される発生蛍光を検出する手段；ならびに前記移動手段および前記入射光発生手段と接続されて、前記各サンプルを照射するための前記手段を前記移動手段と同期させる第１の制御手段を有する。
【００１３】
本発明によるリアルタイム蛍光測定方法は、少なくとも１個の要素を有する複数の前記サンプルをサンプル通路に沿って移動させる段階；異なる波長の複数の入射光パルスを発生させる段階；前記サンプルの移動時に、少なくとも個々の前記光パルスで少なくとも個々の前記サンプルを照射する段階であって、該光パルスが好適な範囲の蛍光波長を有する段階；前記各サンプルから放出される発生蛍光を検出する段階；ならびに前記検出された発生蛍光の特性を、所定の要素および／または有効成分の保存された蛍光特性と比較して、前記サンプル中の要素または複数要素を同定する段階を有する。
【００１４】
図面の簡単な説明
さらなる特徴および利点は、添付の図面に示した本発明の好ましい実施形態についての下記のより詳細な説明から明らかになろう。これらの図面中、同様の参照符号は図面を通じて同じ部分または要素を指すものである。
【００１５】
図１は、先行技術のホイルブリスタ帯片の斜視図である。
【００１６】
図２は、図１に示したホイルブリスタ帯片の側面図である。
【００１７】
図３は、従来のブリスタ帯片製造工程のフローチャートである。
【００１８】
図４は、本発明による蛍光検出手段の模式図である。
【００１９】
図５は、本発明による入射光および放出光の行程を示す、光伝達手段の部分正面図である。
【００２０】
図６は、本発明による蛍光検出手段の組み込みを示す、従来のホイルブリスタ帯片製造方法の別のフローチャートである。
【００２１】
図７は、従来のコンベアおよび本発明による蛍光検出手段の斜視図である。
【００２２】
図８は、図７に示したコンベアおよび蛍光検出手段の部分断面正面図である。
【００２３】
図９および１０は、本発明による低濃度の活性微量要素の検出を示す、製造された化合物についての入射光−放出光のグラフである。
【００２４】
好適な実施形態の詳細な説明
本発明の方法およびシステムは、微量要素のｉｎ ｓｉｔｕ検出および分析のための先行技術の方法およびシステムに関連する欠点および短所を大幅に低減または排除するものである。以下で詳細に説明するように、通常このシステムは、微量要素および特に医薬組成物中の有効成分の有無、種類および濃度の高速で正確なｉｎ ｓｉｔｕ測定を提供するよう作製された蛍光検出手段を含んでいる。「微量要素」という用語は、有効成分または要素および医薬など（これらに限定されるものではない）の相対濃度（すなわち全体の％）０．５％未満の医薬組成物またはＭＤＰＩ製剤の成分、構成成分または要素を意味し、それらを含むものである。
【００２５】
図４について説明すると、本発明の蛍光検出手段（２０と称する）の模式図を示してある。蛍光検出手段２０は、サンプル１４に入射光を提供し、サンプル１４からの蛍光（放出）光を検出するよう作製された少なくとも１個の光伝達手段２２、ならびに第１の制御手段２４を有する。図３に示したように、第１の制御手段２４には好ましくは、ライン２３ａを介して光伝達手段２２に所望の波長の光または光線を提供する光源２６；ライン２３ｂを介して分析装置２８に接続されている光伝達手段２２が検出した放出光を分析するための分析装置２８；ならびにサンプル１４からの検出された放出（蛍光）光との後の比較のために既知要素（または成分）の蛍光特性を保存する保存手段がある。
【００２６】
以下に詳細に説明するように、蛍光検出手段２０にはさらに、好ましくは光源２６、分析装置２８およびコンベアシステム５０と接続されていることで、コンベアシステム５０上のサンプル１４の動きを入射光伝達および発生放出光検出と同期化させる第２の制御手段２９がある（図７参照）。
【００２７】
当業界で公知のように蛍光測定においては、放出（または放出された）光を入射光から分離することが必要である。それは代表的には、放出光の測定を入射光に対して直角に行うことで達成される。
【００２８】
しかしながら図５に示したように、本発明の好ましい実施形態では、放出光Ｉｏは、入射光Ｉの行程によって規定される線Ｉ′と実質的に一致する線Ｉ″に沿って測定（または検出）される。本発明によれば、放出光Ｉｏの波長は、上側周波数に対して「赤シフト」している。
【００２９】
さらに、微量要素濃度と蛍光強度（すなわち放出光）との間の関係は、下記のベールの法則から誘導できることが確立されている。
【００３０】
式１：Ｆ＝ΦＰ０（１−１０−∝ｂｃ）
式中、
Ｆ＝蛍光強度；
Ｐ０＝入射光強度；
∝＝モル吸光率；
ｂ＝光路長さ；
ｃ＝サンプル濃度（モル／リットル）；
Φ＝量子収率−比例定数および蛍光光子に変換される吸収光子の割合の尺度。
【００３１】
そこで、量子収率Φは通常１以下であることは明らかである。さらに式１から、積∝ｂｃが大きい場合、１０−∝ｂｃは１と比較して無視できるようになり、Ｆが定数となることも明らかである。
【００３２】
式２：Ｆ＝ΦＰ０
逆に、積∝ｂｃが小さい場合（≦０．０１）、下記式が蛍光強度の良好な近似を与えることを示すことができる（すなわち、テイラー展開級数）。
【００３３】
式３：Ｆ＝２．３０３ΦＰ０∝ｂｃ
従って、微量要素濃度が低い場合、蛍光強度はその濃度に正比例する。蛍光強度はまた、入射光にも正比例する。
【００３４】
上記の関係は数ｐｐｍ以下の濃度について成り立つことから、式３は本発明の方法で蛍光検出手段２２によって検出される（複数）微量要素の濃度を測定するのに好ましく使用される。
【００３５】
図３について説明すると、ホイルブリスタ帯片製造に関与する主要な段階を示す、従来のブリスタ帯片工程のフローチャートを示してある。この方法によれば、ベースホイルがコイル３０から形成操作３２に送られる。
【００３６】
ブリスタ１２が帯片１０上に形成された後（図１および２参照）、帯片１０について欠陥の検査、特にピンホールの検査３４を行う。そして帯片１０上の各ブリスタ１２に所望のＭＤＰＩ製剤または医薬組成物を充填する（３８）。
【００３７】
充填後、帯片１０について第２の検査４０を行う。第２の検査では通常、医薬組成物の完全な化学分析を行って、全ての成分または要素の有無およびそれらの個々の濃度を確認する。
【００３８】
前述のように、上記の検査４０では通常、サンプルの取り出し、サンプルのオフライン箇所または施設への移送、ならびにＨＰＬＣまたはＵＶ／可視光分析を行う。従って、その操作は時間と経費を要する。
【００３９】
検査４０後、帯片１２に適切なコードを付ける（４２）。そして帯片を保管ロールに送る。
【００４０】
図６について説明すると、本発明の蛍光検出手段２０の組み込みを示す、上記ブリスタ帯片工程の別のフローチャートを示している。図６に示したように、蛍光検出手段２０は好ましくは、充填操作３８と封止操作４０の間に配置する。
【００４１】
当業者には明らかなように、本発明の蛍光検出手段２０は、ほとんどの工程に容易に適合させることができる。さらに、固有の正確さおよび厳密な規格（検出手段２０によって可能）のため、従来の検査（すなわち分析）操作／段階３８を省略することができる。しかしながら、図６に示したように、蛍光検出手段２０を従来の検査操作３８（点線の矩形で示している）と併用することも可能である。
【００４２】
図７および８に関して、本発明の蛍光検出手段２０について詳細に説明する。先ず図７について説明すると、２個のブリスタ帯片１０ａ、１０ｂの上記操作３０、３２、３６、２０、４０、４２への移送を促進するよう調整された従来のコンベアシステム５０を示してある。図７に示したように、光伝達手段２２がコンベアシステム５０の近くに配置されており、従ってブリスタ帯片１０ａ、１０ｂはその上に乗せられる。
【００４３】
本発明の好ましい実施形態では、光伝達手段２２は、２本の入射光（または入射光パルス）２５ａ、２５ｂを与えるよう調整されたホリバ（Ｊ．Ｙ．Ｈｏｒｉｂａ）蛍光光度計を有する。本発明によれば、第１の入射光２５ａは第１のブリスタ帯片１０ａ、従ってサンプル通路（ＳＰ１と称する）の方へそれに対して実質的に垂直に進み、第２の入射光２５ｂは第２のサンプル通路（ＳＰ２と称する）の方へそれに対して垂直に進む。本発明の別の想到される実施形態（不図示）では、光伝達手段２２を調整して、１本の入射光（例えば２５ａ）を与えて一つの（二重ではなく）ブリスタ帯片工程を行いやすくする。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態では、第１の制御手段２４が、好ましくは２００〜８００ｎｍの範囲の異なる波長の複数の入射光パルスを発生および提供する。本発明によれば、サンプル１４の少なくとも個々のものを、サンプル通路ＳＰ１、ＳＰ２を横切る際に、入射光パルスの少なくとも個々のもので照射する。好ましい実施形態では、光伝達手段２２の下を通過する各サンプル１４に、少なくとも１種類の標的要素（または成分）で蛍光応答を誘発することができる所定の好適な範囲の波長で入射光を照射する。
【００４５】
本願人らは、上記の入射光波長範囲が、微量要素、特に相対濃度が０．３〜０．５％の範囲である有効成分における明瞭な蛍光応答を誘発することを見いだした。
【００４６】
上記のように、放出（蛍光）光が光伝達手段２２によって検出され、サンプル蛍光特性を示す少なくとも第１のシグナルが分析装置２８に送信される。本発明によれば、放出光について、次に既知要素の保存された蛍光特性と比較を行って、サンプル１４中の要素または複数要素（または微量要素）を確認する。上記で言及した式（例：式３）によって、要素の濃度を求めることもできる。
【００４７】
やはり上記で示したように、蛍光検出手段２０をさらに調整して、コンベアシステム５０と同期するようにする。本発明の好ましい実施形態では、蛍光検出手段２０は、第１の制御手段２４およびコンベアシステム５０と接続された第２の制御手段２９を有する。第２の制御手段２９は、個々のサンプル通路ＳＰ１、ＳＰ２を横切る際の各サンプル１４の照射とコンベアシステム５０上のサンプル１４の移動とを同期させるよう設計・調整されている。そうして、ブリスタ１２中に含まれる各サンプル１４の１００％検査が確実に行われる。
【００４８】
さらに、上記の同期化サンプル蛍光検出および分析は好ましくは、約サンプル１個／秒の速度（または速さ）で行う。従って本発明の方法およびシステムは、当業界では類を見ない、ＭＤＰＩ製剤および他の医薬組成物の高速かつ正確なオンライン分析を提供するものである。
【００４９】
以下の実施例を参照しながら、本発明について説明する。これら実施例は、説明のみを目的として提供するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５０】
実施例１
乳糖＞９９．５％および有効成分＜０．５％を含むＭＤＰＩ製剤を調製した。図９について説明すると、ＭＤＰＩ製剤および基準乳糖サンプルに所定の好適な範囲の入射光を当てて、蛍光応答を誘発した。当業者には明らかなように、入射光はＭＤＰＩ製剤の標的成分または要素によって決まり、従ってそれに応じたものである。
【００５１】
図９に示したように、有効成分の検出を反映する明瞭な蛍光応答が、約３５０ｎｍ〜５００ｎｍの範囲の入射光レベルで与えられた。上記蛍光スペクトラムはさらに、相対濃度０．５％未満の有効成分または微量要素を本発明の蛍光検出手段によって容易に検出できることを示している。
【００５２】
当業者には明らかなように、上記蛍光スペクトラムを従来の手段によって保存された較正（または基準）スペクトラムと比較して、検出された有効成分（または微量要素）を確認することができる。さらに前述のように、検出された有効成分の濃度も、公知の式（式３参照）によって求めることができる。
【００５３】
本願人らはさらに、ＭＤＰＩ製剤に同じ範囲の次の入射光を当てても、検出放射光に、あったとしてもほとんど変動がないことも見いだした。実際、得られた蛍光スペクトラムは実質的に同一であった。
【００５４】
従って、本発明の蛍光検出手段によって、±．５ｎｍの許容誤差レベル（すなわち較正放射光±．５ｎｍ）を用いることができる。当業者には明らかなように、上記の厳密な「ＱＣ」規格は当業界では類を見ないものである。
【００５５】
実施例２
図１０について説明すると、有効成分約０．４３％（曲線Ａ）；有効成分約０．４２％（曲線Ｂ）；有効成分約０．４１％（曲線Ｃ）；有効成分約０．３９％（曲線Ｄ）；および有効成分約０．３７％（曲線Ｅ）を含む同様のＭＤＰＩ製剤の蛍光スペクトラムを示してある。その蛍光スペクトラムも同様に、約３５０〜５００ｎｍの範囲の入射光レベルで誘発された。
【００５６】
蛍光スペクトラム（すなわち、曲線Ａ〜Ｅ）はさらに、本発明の蛍光検出手段によって、約０．３７％〜０．４３％の範囲の相対濃度を有する有効成分で、シャープで明瞭な蛍光応答を得ることができることを示している。
【００５７】
当業者には明らかなように、それより狭い帯域または範囲の入射光（例：３７５〜４７５ｎｍ）を用いて、有効成分の相対濃度を確認および測定することもできると考えられる。さらに、それよりさらに狭い範囲の入射光波長（例；４００〜４２５ｎｍ）またはその範囲内の単一波長（例：４１０ｎｍ）の入射光を用いて、有効成分の「有無」を確認することができると考えられる。
【００５８】
要約
以上の説明から、当業者であれば、本発明がＭＤＰＩ製剤および他の医薬組成物の高速でリアルタイムの１００％蛍光検査のための方法およびシステムを提供するものであることを容易に確認することができる。本発明の方法およびシステムはさらに、約０．３〜０．５％の範囲の相対濃度を有する有効成分および／または他の微量要素の（ｉ）有無（すなわち、定性評価）ならびに（ｉｉ）種類および濃度（すなわち定量評価）の正確な測定を提供するものである。
【００５９】
本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて当業者は、本発明に対して各種の変更および修正を行って、本発明を各種用途および条件に適合させることができる。従ってそのような変更および修正は、添付の特許請求の範囲の均等物の完全な範囲に適切かつ正当に包含され、それに包含されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】先行技術のホイルブリスタ帯片の斜視図である。
【図２】図１に示したホイルブリスタ帯片の側面図である。
【図３】従来のブリスタ帯片製造工程のフローチャートである。
【図４】本発明による蛍光検出手段の模式図である。
【図５】本発明による入射光および放出光の行程を示す、光伝達手段の部分正面図である。
【図６】本発明による蛍光検出手段の組み込みを示す、従来のホイルブリスタ帯片製造方法の別のフローチャートである。
【図７】従来のコンベアおよび本発明による蛍光検出手段の斜視図である。
【図８】図７に示したコンベアおよび蛍光検出手段の部分断面正面図である。
【図９】本発明による低濃度の活性微量要素の検出を示す、製造された化合物についての入射光−放出光のグラフである。
【図１０】本発明による低濃度の活性微量要素の検出を示す、製造された化合物についての入射光−放出光のグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際公開パンフレット】
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2004507759.tif 000021
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004507759.tif 000037
2004507759.tif 000038
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