(57)【要約】本発明は、抗菌剤として有用な式Ｉ：【化１】2004536087.tif 000017［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびｎは本明細書中の記載に同じ］で表される化合物を提供する。
2004536087.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004536087.tif 000014
［式中、Ｙは、
ａ）  −ＮＨＣ（＝Ｗ）Ｒ２、または
ｂ）  −Ｏ−ｈｅｔ、−Ｓ−ｈｅｔもしくは−ＮＨ−ｈｅｔ；
Ｗは、
ａ）  Ｏ、または
ｂ）  Ｓ；
Ｘは、
ａ）  −Ｓ（＝Ｏ）ｍ−、または
ｂ）  −ＣＨＲ３−；
Ｒ１は、
ａ）  Ｃ１−８アルキル、
ｂ）  −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、または
ｃ）  −Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣ１−４アルキル；
Ｒ２は、
ａ）  Ｈ、
ｂ）  Ｃ１−６アルキル、
ｃ）  シクロプロピル、
ｄ）  −ＯＣ１−４ アルキル、
ｅ）  −ＮＨ２、
ｆ）  −ＮＨＣ１−６アルキル、または
ｇ）  −Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−４アルキル；
Ｒ４は、
ａ）  Ｈ、
ｂ）  Ｃ１−６ アルキル、
ｃ）  −ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル；
前記の各出現にて、アルキルは、所望により１以上のＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ５は、
ａ）  ハロ、
ｂ）  ＣＮ、
ｃ）  ＮＯ２、
ｄ）  Ｃ１−６ アルキル、
ｅ）  フェニル、
ｆ）  ＯＲ６、
ｇ）  Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、
ｈ）  ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、
ｉ）  Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、
ｊ）  Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ６、
ｋ）  Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲ６Ｒ６、
ｌ）  ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、
ｍ）  Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、
ｎ）  ＮＲ６Ｒ６、
Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはｈｅｔ；
ｈｅｔは、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ−結合した五−（５）または六−（６）員の飽和もしくは不飽和の複素環であり、それは、所望によりベンゼン環に縮合してもよく；ここに、ｈｅｔは、所望により、１以上のハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ６、フェニル、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、またはＮＲ６Ｒ６、オキソ、あるいはオキシムで置換されていてもよく；ｍは０、１または２；およびｎは、１または２である］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式ＩＡ：
【化２】
2004536087.tif 000015
で表される化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＢ：
【化３】
2004536087.tif 000016
で表される化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１−６アルキルである請求項２または３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がメチルである請求項２または３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がホルミルまたはアセチルである請求項２または３記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１である請求項２または３記載の化合物。
【請求項８】
ｎが２である請求項２または３記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が２−フルオロエチル、グリコリル、メトキシアセチル、オキソエチルアセテートまたはメチルアミノカルボチオイルである請求項２または３記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がメチルである請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−｛［４−（Ｎ−ホルミル−２−メチルインドリニル）−５−オキソ−イソオキサゾール−２−イル］メチル｝アセトアミドである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ｈｅｔが、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イルまたは１，２，５−チアジアゾール−３−イルである請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
微生物感染の医学的治療用の、それを必要とする哺乳動物における医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１４】
式Ｉで表される該化合物が、医薬組成物中で経口、非経口、経皮または局所投与される請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
該化合物が、約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量にて投与される請求項１３記載の使用。
【請求項１６】
該化合物が、約１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量にて投与される請求項１３記載の使用。
【請求項１７】
該感染が皮膚感染である請求項１３記載の微生物感染を治療するための使用。
【請求項１８】
該感染が眼感染である請求項１３記載の微生物感染を治療するための使用。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な二環系イソオキサゾリノン化合物およびそれらの調製に関する。これらの化合物は、多耐性ブドウ球菌および連鎖球菌のごとき好気性グラム陽性細菌、バクテロイデス（ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）およびクロストリジア（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）種のごとき嫌気性微生物、ならびにＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍのごとき抗酸性微生物を含めた多数のヒトおよび獣医学的病原体に対して有用である。
【０００２】
情報の開示
ＰＣＴ公開、ＷＯ９９／６４４１６、ＷＯ９９／６４４１７およびＷＯ００／２１９６０は抗菌剤として有用なイソオキサゾリノン誘導体を開示する。
【０００３】
ＰＣＴ公開ＷＯ００／１０５６６は、抗菌剤として有用なイソオキサゾリノンを開示する。
米国特許出願第０９／５７２１６号は、抗菌剤として新規な二環系イソオキサゾリノンを開示する。
【０００４】
米国特許第５，１６４，５１０号は、抗菌剤として有用である式ＸＩ：
【化４】
2004536087.tif 000003
で表される５’−インドリニルオキサゾリジン−２−オンを開示する。
【０００５】
米国特許第５，０３６，０９２号；第５，０３６，０９３号；第５，０３９，６９０号；第５，０３２，６０５号および第４，９６５，２６８号は、抗菌剤として有用なアミノメチル オキサゾリジニル アザシクロアルキルベンゼン誘導体を開示する。
【０００６】
米国特許第５，７９２，７６５号および第５，６８４，０２３号は、抗菌剤として有用な置換イソオキサゾリノンを開示する。
【０００７】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化５】
2004536087.tif 000004
【０００９】
［式中、Ｙは、
ａ）  −ＮＨＣ（＝Ｗ）Ｒ２、または
ｂ）  −Ｏ−ｈｅｔ、−Ｓ−ｈｅｔもしくは−ＮＨ−ｈｅｔ；
Ｗは、
ａ）  Ｏ、または
ｂ）  Ｓ；
Ｘは、
ａ）  −Ｓ（＝Ｏ）ｍ−、または
ｂ）  −ＣＨＲ３−；
Ｒ１は、
ａ）  Ｃ１−８アルキル、
ｂ）  −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、または
ｃ）  −Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣ１−４アルキル；
Ｒ２は、
ａ）  Ｈ、
ｂ）  Ｃ１−６アルキル、
ｃ）  シクロプロピル、
ｄ）  −ＯＣ１−４ アルキル、
ｅ）  −ＮＨ２、
ｆ）  −ＮＨＣ１−６アルキル、または
ｇ）  −Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−４アルキル；
Ｒ４は、
ａ）  Ｈ、
ｂ）  Ｃ１−６ アルキル、
ｃ）  −ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル；
前記の各出現にて、アルキルは、所望により１以上のＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ５は、
ａ）  ハロ、
ｂ）  ＣＮ、
ｃ）  ＮＯ２、
ｄ）  Ｃ１−６ アルキル、
ｅ）  フェニル、
ｆ）  ＯＲ６、
ｇ）  Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、
ｈ）  ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、
ｉ）  Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、
ｊ）  Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ６、
ｋ）  Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲ６Ｒ６、
ｌ）  ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、
ｍ）  Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、
ｎ）  ＮＲ６Ｒ６、
Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはｈｅｔ；
ｈｅｔは、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ−結合した五−（５）または六−（６）員の飽和もしくは不飽和の複素環であり、それは、所望によりベンゼン環に縮合してもよく；ここに、ｈｅｔは、所望により、１以上のハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ６、フェニル、Ｓ（＝Ｏ）ｍＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、またはＮＲ６Ｒ６、オキソ、あるいはオキシムで置換されていてもよく；ｍは０、１または２；およびｎは、１または２である］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１０】
また、もう一つの態様において、本発明は：
式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物（該組成物は、好ましくは、治療上有効量の該化合物または塩を含む）、
治療上有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を、必要とする対象に投与することによるヒトまたは他の温血動物におけるグラム陽性微生物感染の治療方法、
治療上有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を、必要とする対象に投与することによるヒトまたは他の温血動物におけるグラム陰性微生物感染の治療方法を提供する。
【００１１】
また、本発明は、式Ｉの化合物を調製するのに有用である、本明細書に開示されたいくらかの新規な中間体および製法を提供する。
【００１２】
発明の詳細な記載
特記しない限りは、以下の定義が用いられる。
種々の炭化水素−含有基の炭素原子含量は、当該基中の最小および最大の炭素原子数を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊは、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、例えば、Ｃ１−７アルキルは、包括的に、１ないし７個の炭素原子のアルキルをいう。
【００１３】
本発明の化合物は、一般に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名システムに従って命名される。当業者によく知られた略語を用いることができる（例えば、フェニルの代わりに「Ｐｈ」、メチルの代わりに「Ｍｅ」、エチルの代わりに「Ｅｔ」、酸素原子の代わりに「Ｏ」、硫黄原子の代わりに「Ｓ」、窒素原子の代わりに「Ｎ」、時間の代わりに「ｈ」および室温の代わりに「ｒｔ」）。
【００１４】
本発明の化合物が１以上のキラル中心を有し、光学活性形態またはラセミ体形態にて単離し得ることが当業者により認められるであろう。本発明は、本発明の化合物の、いずれかのラセミ体、（エナンチオマー、ジアステレオマーのごとき）光学活性、互変異性体または立体異性体の形態、あるいはその混合物を含む。
【００１５】
ハロなる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
アルキルなる用語は、直線または分岐した基の双方を示すが、「プロピル」のごとき個々の基の引用は直鎖の基だけを含み、「イソプロピル」のごとき分岐鎖の異性体は、特に引用される。
【００１６】
「ｈｅｔ」なる用語は、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する五−（５）または六−（６）員の飽和または不飽和の複素環をいい、それは所望によりベンゼン環に縮合していてもよい。
【００１７】
飽和「ｈｅｔ」の例には、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾリン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−インドリル、３−インドリル、３−インダゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１，２，３，−オキサチアゾール−１−オキシド、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、１，３，４，−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、または５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１，２，３，４−チアトリアゾール、または１，２，４−ジチアゾロンが含まれる。
【００１８】
飽和「ｈｅｔ」の例には、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヒダントイン、オキサチオラン、オキサゾリジン、ジオキソランまたはイミダゾリジンが含まれる。
【００１９】
各出願にて、ｈｅｔは、発明の概要または特許請求の範囲に規定されたごとき１以上の基で置換できる。
【００２０】
基、置換基および範囲について後記にリストされた特定のおよび好ましい値は、単なる例示であり；それらは、基および置換基につき規定された範囲内の他の規定された値または他の値を除外するものではない。
【００２１】
特に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−８アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、およびその異性体形態のごとき、各々、１ないし４、１ないし６または１ないし８個の炭素原子を有するアルキル基であり得る。
【００２２】
Ｙについての特定の値は、−ＮＨＣ（＝Ｗ）Ｒ２である。
Ｗについての特定の値は、酸素原子である。
Ｗについての特定の値は、硫黄原子である。
Ｒ２についての特定の値は、アルキルである。
Ｒ２についての特定の値は、メチルである。
Ｒ２についての特定の値は、エチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルまたはＮＨ２である。
Ｒ１についての特定の値は、２−フルオロエチル、グリコリル、メトキシアセチル、オキソエチルアセテートまたはメチルアミノカルボチオイルである。
Ｒ１についての特定の値は、ホルミル、オラセチルである。
【００２３】
Ｘについての特定の値は、Ｒ３がＨまたはＣ１−４アルキルである−ＣＨＲ３−である。Ｘについての特定の値は、−ＳＯ２−である。
Ｙについての特定の値は、−Ｏ−ｈｅｔ、−Ｓ−ｈｅｔ、−ＮＨ−ｈｅｔである。
ｈｅｔについての特定の値は、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イルまたは１，２，５−チアジアゾール−３−イルである。
ｎについての特定の値は、１である。
ｎについての特定の値は、２である。
【００２４】
本発明の好ましい化合物は、式ＩＡ：
【００２５】
【化６】
2004536087.tif 000005
【００２６】
で表される化合物である。
【００２７】
本発明のもう一つの好ましい化合物は、式ＩＢ；
【００２８】
【化７】
2004536087.tif 000006
【００２９】
で表される化合物である。
【００３０】
以下の反応図式Ｉ〜Ｖは、本発明の化合物の調製を記載する。全ての出発物質は、これらの反応図式に記載された手順または有機化学の当業者によく知られている手順によって調製される。当該反応図式に用いられる値は、後記の定義、あるいは特許請求の範囲に同じである。本発明の化合物は、１以上の後記製法に従って調製できる。
【００３１】
インドリン
反応図式Ｉに示すごとく、不可欠な２−アルキルインドリン（ｎ＝１）は、インドール１から調製でき、メチル誘導体５（Ｒ３＝ＣＨ３）の場合には、商業源から購入される。ジ−ｔ−ブチルジカルボネートおよび触媒のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いる１のインドール窒素のｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護に続いて、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムでの部位選択的な金属化、臭化およびヨウ化アルキルのごとき適当な求電子試薬でのアルキル化は、Ｎ−Ｂｏｃ−２−アルキルインドール３（Ｒ３ は、アルキル基である）を与える。ｂｏｃ−保護基の除去は、２−アルキルインドール４を与える。シアノ水素化ホウ素ナトリウムでの還元は、ラセミ体インドリン５を与えるであろう。これらは、よく知られた条件下にて無水酢酸でアシル化して、重要なインドリン中間体６を供する。
【００３２】
【化８】
2004536087.tif 000007
【００３３】
加えて、アルキルの付近の他の基がインドリンの２位で望ましい場合、商業的に入手可能なインドール−２−カルボン酸エチル７で出発できる（反応図式ＩＩ）。７のインドリン中間体８への還元は、メタノール中のマグネシウムを用いるＹｏｕｎｇ ら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９８６， ２７， ２４０９−２４１０）の手法により達成できる。無水酢酸との反応による窒素の保護は、９を与えるであろう。次いで、ジエチルエーテルまたはテトロヒドロフランもしくはメタノールのごとき溶媒中の水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジ−イソブチルアルミニウムのごとき適当な塩基での該エステルのアルコール１０への還元は、−７８〜６０℃の温度範囲にて行うことができる。シリルエーテルのごとき適当な保護基でのヒドロキシル基の保護は、インドリン１１（Ｒ＝Ｓｉ−（ｔ−Ｂｕ）Ｍｅ２またはＳｉＭｅ３）を供する。
【００３４】
【化９】
2004536087.tif 000008
【００３５】
テトラヒドロキノリン
反応図式ＩＩＩは、不可欠な２−置換−テトラヒドロキノン中間体２０の合成を示す。所望の物質は、商業的に入手可能なキナルジン１２から調製できる。１２の酸１３への酸化は、Ｃａｍｐｂｅｌｌら（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９４６， ６８， １８４０）の手法に従って行うことができる。触媒トルエンスルホン酸での還元メタノール中での酸のメチルエーテルへの変換は、１４を与えるであろう。適当な還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム）での該エステルの対応するアルコール１５への還元に続いてのシリルエーテルのごとき基でのアルコールの保護は、１６を与えるであろう（Ｒ＝Ｓｉ−（ｔ−Ｂｕ）Ｍｅ２またはＳｉＭｅ３）。また、アルコール１５は、Ｓｗｅｒｎ酸化を介してアルデヒド１８に変換できる。該アルデヒドのオレフィン化（Ｗｉｔｔｉｇ反応）は、タイプ１９のアルケンを供する（Ｒ’＝アルキルまたはＨ、Ｒ’’＝アルキルまたはＨ）。酸化白金の存在下の物質１２、１６または１９のハロゲン化は、不可欠な２−置換テトラヒドロキノリン１７（Ｒ＝アルキル、ＣＨ２ＯＳｉ−（ｔ−Ｂｕ）Ｍｅ２またはＣＨ２ＯＳｉＭｅ３）をラセミ体混合物として供する。これらのテトラヒドロキノリンを無水酢酸でアシル化して、不可欠な中間体２０を得ることができる。
【００３６】
【化１０】
2004536087.tif 000009
【００３７】
二環系イソオキサゾリノン
最終的な化合物の調製を反応図式ＩＶに概説する。中間体６、１１および２０は、二硫化炭素中の塩化アセチルおよび塩化アルミニウムでのＦｒｅｉｄｅｌ Ｃｒａｆｔｓ条件下にてアシル化して、中間体２１（ｎ＝１または２）を供する。メタノール中の硝酸タリウム（ＩＩＩ）三水和物および７０％過塩素酸でのこれらの物質の処理は、エステル２２を与えるであろう。次いで、該Ｎ−アセチル基は最初に６Ｎ ＨＣｌおよびメタノール中で２２を還元し、酢酸塩を除去することによってｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基で置換する。次いで、中間体アミンをジクロロメタン中のジ−ｔ−ブチルジカルボネートおよびトリエチルアミンで処理して、Ｂｏｃ保護エステル２３を得る。ギ酸エチル中の水素化ナトリウムでのこれらの物質の処理は、ホルミル化誘導体２４を与えるであろう。イソオキサゾリノン環を２４をメタノール中の水性ヒドロキシルアミンで処理することによって調製できる。溶媒は、真空中で除去し、残渣を炭酸カリウムのごとき適当な塩基を用いてジクロロメタン中のＮ−（ヒドロキシメチル）アセトアミドアセテートで処理できる。このプロセスは、中間体２５（ｎ＝１または２、Ｒ＝アルキル、ＣＨ２ＯＳｉ−（ｔ−Ｂｕ）Ｍｅ２またはＣＨ２ＯＳｉＭｅ３、Ｒ２＝ＣＨ３）を与える。この不可欠なＮ−（ヒドロキシメチル）アセトアミドアセテートは、ＷＯ００１０５６６（２０００）により記載のごとく調製される。反応図式ＩＶに示すごとき例において、式Ａ（Ｒ２＝ＣＨ３の場合、アセトアミド）の化合物を５０〜１００℃の温度範囲の水中の３０〜４０％ホルムアルデヒド溶液と反応させて、Ｎ−ヒドロキシメチルアセトアミドＢ（Ｒ２＝ＣＨ３）を得ることができる。構造Ｂを触媒ピリジン下の無水酢酸でアシル化して、所望の試薬Ｃ（Ｒ２＝ＣＨ３）を得ることができる。Ｒ２のごとき他の基がＣ２−６アルキル、シクロアルキル、Ｏ−アルキルまたはＮＨアルキルであることが望ましい場合、当業者は、反応図式ＩＶに記載された異なる初期のカルボキシアミド、カルバメートまたは尿素Ａ（Ｒ２＝アルキル、Ｏ−アルキルまたはＮＨ−アルキル）で出発して、種々の試薬Ｃ（Ｒ２＝アルキル、Ｏ−アルキルまたはＮＨ−アルキル）を得る。出発物質Ａは、購入できるか、または当業者によく知られた方法を介して調製できる。
【００３８】
次いで、Ｂｏｃ−保護基２５は、酸性条件（ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中のＨＣｌ（ｇ））下にて除去して、遊離アミノ誘導体２６を得る。次いで、窒素を種々のよく知られた方法により機能性化して、所望のアナログを得ることができる。例えば、保護された物質を当業者によく知られた反応によりアシル化して、構造式２７のイソオキサゾロン（Ｒ’＝アシル、Ｗ＝Ｏ）を得ることができる。また、カルバメートのごとき他のアシル誘導体は同様な条件下にて調製できると分かる。加えて、脱保護物質を様々な溶媒（ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン）中のアルキルハライドで、および適当な塩基（水素化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸カリウム）の存在下、アルキル化して、構造式２７のイソオキサゾロン（Ｒ’＝アルキル、Ｗ＝Ｏ）を得ることができる。
【００３９】
インドリンの２位の他の置換が望ましい場合、保護アルコール誘導体２５（Ｒ＝ＣＨ２ＯＳｉ−（ｔ−Ｂｕ）Ｍｅ２またはＣＨ２ＯＳｉＭｅ３）は、フルオリドイオン（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド）で脱保護できる。得られたアルコール２５（Ｒ＝ＣＨ２ＯＨ）は、アルキルハライドでアルキル化して、他のエーテル誘導体２５（Ｒ＝ＣＨ２Ｏ−アルキル）を調製できるか、あるいはアシル化して、エステル２５（Ｒ＝ＣＨ２Ｏ−アシル）を得ることができる。あるいは、それらは、当該技術分野において訓練を受けた者によく知られた化学的手法により、スルホネート（Ｒ＝ＣＨ２ＯＳＯ２ＣＨ３）として活性化し、アミン求核試薬で置換して、アミノメチル誘導体２５（Ｒ＝ＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＮＨアルキル）を得、それをアシル化、スルホニル化および／またはアルキル化して、２５（Ｒ＝ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨＣＯアルキル、ＣＨ２ＮＨＳＯ２アルキル）を得ることができる。最終的に、かかるアルコールを（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドでの処理を介して、フルオロ誘導体２５（Ｒ＝ＣＨ２Ｆ）に変換できる。これらの物質２５を変換して、前記のごとき生成物２７（Ｗ＝Ｏ）に変換できる。
【００４０】
チオアミド（Ｗ＝Ｓ）は、５０〜１１０℃の温度範囲のテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエン中のＬａｗｅｓｓｅｎ試薬で２７（Ｗ＝Ｏ）を処理することにより調製できる。
【００４１】
【化１１】
2004536087.tif 000010
【００４２】
反応図式Ｖに示すごとく、ＣｏｎｔｒｉおよびＣｈｉａｒｉｎｏ （Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９８６， ２３， １６４５）の方法により得られたスルタム２８（ｎ＝１）を最初に炭酸水素ナトリウムのごとき適当な塩基での処理によりナトリウム塩に変換される。次いで、アルキルハライドを含めた様々なアルキル化試薬を用い、ＤＭＦのごとき適当な溶媒中で加熱して処理により、１位の窒素をアルキル化できる。次いで、中間体２９は、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ条件（８０〜１１０℃の無水酢酸中のポリリン酸）下でアシル化して、ケトン３０を得ることができる（Ｓｋｏｒｅｚら Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９７３， １０， ２４９）。これらのケトンは、反応図式ＩＶに概説されたものと類似する方法で所望のイソオキサゾリノン３１に変換できる。
【００４３】
ｎ＝２であるベンゾスルタムアナログは、前記と同一様式にて公知の中間体２８（ｎ＝０）から調製できる（Ｓｉａｎｅｓｉ， Ｅ．ら Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７１， １０４， １８８０）。
【００４４】
【化１２】
2004536087.tif 000011
【００４５】
これらの化合物は、非経口および経口投与下、ヒトおよび他の温血動物における眼感染を含めた微生物感染の治療に有用である。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、標準的および慣用的な技術を使用して、本発明の式Ｉの化合物と固体または液体の医薬上許容される担体、および所望により、医薬上許容される補助剤および賦形剤とを組み合わせて調製し得る。固体形態組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、矯味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化剤として機能し得る少なくとも１つの物質であり得る。不活性固体担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース物質、低融解ワックス、カカオ脂等が含まれる。液体形態組成物は、液剤、懸濁剤および乳剤を含む。例えば、所望により慣用的な着色剤、矯味剤、安定化剤および増粘剤を含有していてもよい水、水−プロピレングリコール、および水−ポリエチレングリコール系に溶解された本発明の化合物の溶液を提供できる。
【００４７】
好ましくは、医薬組成物は、有効量または適当量の有効成分、すなわち、本発明に記載の式Ｉで表される化合物を含有する単位投与形態にて通常の技術を使用して提供される。
【００４８】
医薬組成物およびその単位投与形態中の有効成分、すなわち、本発明の式Ｉの化合物の量は、個々の適用方法、個々の化合物の効力および所望の濃度により広範囲に変更できまたは調整できる。一般的に、有効成分の量は、当該組成物の０．５ないし９０重量％の間の範囲にあるであろう。
【００４９】
温血動物における細菌感染を治療またはそれと戦うための治療的使用において、抗菌的に有効であろう治療を受けている動物における、ある濃度、すなわち、有効成分の量または血中レベルを獲得し維持するための投与にて、当該化合物またはその医薬組成物は、経口的に、局所的に、経皮的におよび／または非経口的に投与されるであろう。一般的に、有効成分の投与のかかる抗菌的な有効量は、約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは、約３．０ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であろう。投与が患者の要求、治療されるべき細菌感染の重篤度、用いられるべき個々の化合物に応じて変更できると理解されるべきである。また、初回投与量が所望の血中レベルを迅速に達成するために上記の上限レベルを超えて増大でき、初回投与量が至適条件よりも小さくでき、および毎日用量が個々の状態に応じて治療進行中に漸増できると理解されるべきである。また、所望ならば、毎日用量は、投与につき複数の投与、例えば、１日当り２ないし４回に分割できる。
【００５０】
本発明による式Ｉで表される化合物は、非経口、すなわち、注射、例えば、静脈内注射または他の非経口投与経路により投与される。非経口投与の医薬組成物は、例えば、注射用水および約３．５〜６のｐＨを有する適当に緩衝された等張溶液のごとき医薬上許容される液体担体に溶解された可溶化塩（酸付加塩または塩基塩）として医薬上許容される量の式Ｉの化合物を一般的に含有するであろう。適当な緩衝剤は、いくつかの代表的な緩衝剤を挙げると、例えば、オルト燐酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リジンおよびＬ（＋）−アルギニンを含む。式Ｉの化合物は、約１ｍｇ／ｍｌないし約４００ｍｇ／ｍｌの範囲で医薬上許容される注射濃度を供するに十分な量の担体に一般的に溶解できるであろう。得られた液体医薬組成物は、上記の抗菌的有効量の用量を得るように投与されるであろう。本発明の式Ｉの化合物は、有利には固体および液体投与形態で経口投与される。
【００５１】
本発明のイソオキサゾリノン抗菌剤は、様々な微生物に対して有用な活性を有する。本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性は、米国ペンシルバニア州ＶｉｌｌａｎｏｖａのＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓにより１９９３年に発行された「Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」（第３版）に記載されたごとき寒天希釈法による最小阻止濃度（ＭＩＣ）の測定のごとき標準的試験手法により評価できる。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓに対する本発明の化合物の活性を表１に示す。
【００５２】
【表１】
2004536087.tif 000012
【００５３】
Ｓ．Ａ．はメチシリン感受性 Ｓ． ａｕｒｅｕｓ ＵＣＲ９２１３である。
最小阻止濃度とは、微生物の可視的な増殖を阻止する薬物の最低濃度（μｇ／ｍＬ）をいう。
【００５４】
実施例１  Ｎ−｛［４−（Ｎ−ホルミル−２−メチルインドリニル）−５−オキソ−イソオキサゾール−２−イル］メチル｝アセトアミド
【００５５】
【化１３】
2004536087.tif 000013
【００５６】
工程１  Ｎ−アセチル−２−メチルインドリンの調製
室温のピリジン （５０ｍＬ）中の２−メチルインドリン（２０．０ｇ、０．１５モル）およびジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ、５ミリモル）の混合物に、無水酢酸（２０ｍＬ）を添加する。混合物を雰囲気温度にて１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、琥珀色油として２６．３ｇ（１００％）の表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ １７６．１ （Ｍ＋Ｈ）。
【００５７】
工程２  Ｎ−アセチル−２−メチルインドリン−５−イル エタノンの調製
二硫化炭素（２０ｍＬ）中の工程１からの化合物（２．０ｇ、１１．４ミリモル）および塩化アルミニウム（７．０ｇ、５２ミリモル）の混合物に、塩化アセチル（１．２ｍＬ、１７．１ミリモル）を添加する。混合物を５０℃にて７２時間加熱し、冷却し、氷水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中の４０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、灰色がかった白色固体として２．４ｇ（９７％）の表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ ２１７．１ （Ｍ＋Ｈ）。元素分析  Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ２として計算値：Ｃ、７１．８７；Ｈ、６．９６；Ｎ、６．４５． 実測値：Ｃ、７１．７８；Ｈ、６．９８；Ｎ、６．４３．
【００５８】
工程３  Ｎ−アセチル−２−メチルインドリン−５−イル 酢酸メチルの調製  メタノール（５０ｍＬ）中の工程２からの表題化合物（２．５ｇ、１１．４ミリモル）および硝酸タリウム（ＩＩＩ）三水和物（３．４ｇ、１２．７ミリモル）を７０％過塩素酸（７．５ｍＬ）で処理し、室温にて１８時間撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、黄色油として１．４０ｇ（４９％）の表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４８．１ （Ｍ＋Ｈ）。
【００５９】
工程４  Ｎ−［（ｔ−ブチル）オキシカルボニル］−２−メチルインドリン−５−イル 酢酸メチルの調製
メタノール（２０ｍＬ）中の工程３からの化合物（１．３５ｇ、５．５ミリモル）および６Ｎ塩酸水溶液を１８時間還流し、冷却し、濃縮して、メタノールを除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた油をジクロロメタン （２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．３ｍＬ）および炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．３ｇ、６．０ミリモル）で処理する。室温にて１８時間撹拌した後、混合物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中の１５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、無色油として、１．０４ｇ（６２％）の表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３０６．１ （Ｍ＋Ｈ）。
【００６０】
工程５  Ｎ−［（ｔ−ブチル）オキシカルボニル］−α−ホルミル−２−メチルインドリン−５−イル 酢酸エチルの調製
油中の６０％水素化ナトリウム（５５０ｍｇ、１３ミリモル）を室温にてギ酸エチル（２０ｍＬ）中の工程４からの化合物（１．００ｇ、３．３ミリモル）の溶液に添加する。混合物を雰囲気温度にて３時間撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、次いで、それを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、黄色油として８３０ｍｇ（７３％）の表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３４８．１ （Ｍ＋Ｈ）。
【００６１】
工程６  Ｎ−［４−（｛Ｎ−［（ｔ−ブチル）オキシカルボニル］−２−メチルインドリン−５−イル｝−５−オキソ−イソオキサゾリニル）メチル］アセトアミドの調製
メタノール（２０ｍＬ）中の工程５からの化合物（７００ｍｇ、２．０ミリモル）を５０％水性ヒドロキシルアミン（１．４ｍＬ、２０ミリモル）で処理し、室温にて３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮する。この残基をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ミリモル）およびＮ−（ヒドロキシメチル）アセトアミド アセテート（１．４ｇ、１０．６ミリモル）で処理する。混合物を室温にて１８時間撹拌し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、白色固体として３６０ｍｇ（４６％）の表題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｂｓ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ ４２２．０（Ｍ＋ＨＣｌ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ５＋Ｈ１として計算値：３８８．１８７２、実測値 ３８８． １８７５。
【００６２】
工程７  Ｎ−［４−（２−メチルインドリニル−５−オキソ−イソオキサゾリン−５−イル）メチル］アセトアミドの調製
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の工程６からの化合物（６５ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加する。この溶液を室温にて２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、茶色固体として４３ｍｇ（８９％）の表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ ２８８．１ （Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ３＋Ｈ１として計算値： ２８８．１３４８、実測値 ２８８． １３５１。
【００６３】
工程８  Ｎ−｛［４−（Ｎ−ホルミル−２−メチルインドリン−５−イル）−５−オキソ−イソオキサゾール−２−イル］メチル｝アセトアミドの調製
無水酢酸（５０μＬ）および１００％ギ酸（４０μＬ）を窒素下、５０℃にて１時間加熱し、室温まで冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中の工程７からの化合物（３６ｍｇ、０．１２ミリモル）で処理する。この溶液を５時間攪拌させ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、灰色がかった白色固体として２５ｍｇ（６４％）の表題化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ ３１６．０ （Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ４＋Ｈ１として計算値：３１６．１２９７、実測値 ３１６．１３０６。
【国際公開パンフレット】
2004536087.tif 000018
2004536087.tif 000019
2004536087.tif 000020
2004536087.tif 000021
2004536087.tif 000022
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2004536087.tif 000026
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2004536087.tif 000028
2004536087.tif 000029
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2004536087.tif 000039
【国際調査報告】
2004536087.tif 000040
2004536087.tif 000041
2004536087.tif 000042