(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で示される新規なピラゾロピリジン誘導体ならびに該誘導体の塩、異性体および水和物に関する。式（Ｉ）において、Ｒ１は、Ｈ、ＣｌまたはＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し、該複素環は、飽和または部分的不飽和であってよく、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される少なくとも１つの他のヘテロ原子を所望により含有することができ、また、所望により置換されていてもよい。これら誘導体は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として、ならびに、心血管疾患、高血圧症、血栓塞栓性疾患および虚血、性機能障害、炎症および中枢神経系疾患を治療するための薬剤として使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、異性体および水和物：
【化１】
2004517828.tif 000038
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣｌまたはＮＨ２であり、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し、該複素環は、飽和または部分的不飽和であってよく、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１またはそれ以上の他のヘテロ原子を所望により含有することができ、また、所望により置換されていてもよい］。
【請求項２】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、Ｈ、ＣｌまたはＮＨ２であり、
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し、該複素環が、飽和または部分的不飽和であってよく、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１またはそれ以上の他のヘテロ原子を所望により含有することができる、
請求項１に記載の化合物ならびにその塩、異性体および水和物。
【請求項３】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、Ｈ、ＣｌまたはＮＨ２であり、
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、５〜７員の飽和複素環を形成する、
請求項１に記載の化合物ならびにその塩、異性体および水和物。
【請求項４】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、下記の工程を含んでなる方法：
以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2004517828.tif 000039
［式中、Ｒ１は請求項１に定義した通りである］
で示される化合物を、以下の式：
【化３】
2004517828.tif 000040
［式中、Ｘは、アミノ基によって置換されうる脱離基、例えばハロゲンなどであり、Ｌは、それぞれ炭素原子３〜５個を有するアルカンジイル基またはアルケンジイル基であり、ここで、１またはそれ以上の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子によって置換されていてもよく、また、該基は、所望により置換されていてもよい］
で示される化合物と、有機塩基の存在下に室温で反応させ、次に、有機溶媒中で加熱しながら塩基と反応させる。
【請求項５】
疾患治療用の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
少なくとも１つの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる薬剤。
【請求項７】
少なくとも１つの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、適切であれば一般的な賦形剤および添加剤を使用して、好適な投与形態に変換することを含んでなる薬剤の製造方法。
【請求項８】
少なくとも１つの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、有機硝酸塩またはＮＯ供与体と組合せて含んでなる薬剤。
【請求項９】
少なくとも１つの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物と組合せて含んでなる薬剤。
【請求項１０】
心血管疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１１】
高血圧症の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１２】
血栓塞栓性疾患および虚血の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１３】
性機能障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１４】
抗炎症特性を有する薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１５】
中枢神経系疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物を、有機硝酸塩またはＮＯ供与体と組合せるか、またはサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物と組合せて使用する請求項１０〜１５のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激する新規化合物、その製造方法、および薬剤（特に、心血管疾患の治療のための薬剤）としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞伝達系の１つは、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。内皮から放出され、ホルモン性および機械性信号を伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と共に、それはＮＯ／ｃＧＭＰ系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。現在までに示されているこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方によって、２つのグループに分けることができる。即ち、ナトリウム排泄増加性ペプチドによって刺激されうる粒子状グアニル酸シクラーゼならびにＮＯによって刺激されうる可溶性グアニル酸シクラーゼである。可溶性グアニル酸シクラーゼは、２つのサブユニットからなり、調節部位の一部であるヘテロダイマー１個につきヘム１個を含有する可能性が極めて高い。後者は、活性化メカニズムに中心的重要性を有する。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合することができ、それによって酵素の活性を顕著に増加させる。これに対して、ヘム不含の調製物は、ＮＯによって刺激されえない。ＣＯも、ヘムの中心鉄原子に結合しうるが、ＣＯによる刺激はＮＯによる刺激より顕著に低い。
【０００３】
ｃＧＭＰの産生、ならびに、それから生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャンネルおよびプロテインキナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは、種々の生理学的過程において、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および付着、およびニューロン信号伝達、および前記過程の障害によって引き起こされる疾患において、重要な役割を担う。病態生理学的条件下に、ＮＯ／ｃＧＭＰ系が抑制される場合があり、それによって、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心不全、血栓症、脳卒中および心筋梗塞が導かれることがある。
【０００４】
ＮＯに依存せず、生物におけるｃＧＭＰ信号経路に影響を与えることを目的とする、前記疾患の可能な治療法は、高い有効性およびごくわずかの副作用が予測される故に、有望な方法である。
【０００５】
現在まで、有機硝酸塩のような化合物（その作用はＮＯに基づく）が、専ら可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に使用されてきた。ＮＯは、生物変換によって産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することによって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発生が、この治療法の重大な欠点の１つである。
【０００６】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接的に（即ち、ＮＯの前放出なしに）刺激するいくつかの物質が、最近になって示されている。これらは、例えば、３−（５´−ヒドロキシメチル−２´−フリル）−１−ベンジルインダゾール［ＹＣ−１、Ｗｕら、Ｂｌｏｏｄ  ８４  （１９９４）、４２２６；Ｍｕｅｌｓｃｈら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２０  （１９９７）、６８１］、脂肪酸［Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２  （１９７７）、１２７９］、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート［Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１６（１９８５）、３０７］、イソリキリチゲニン［Ｙｕら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４  （１９９５）、１５８７］および種々の置換ピラゾール誘導体（国際特許出願公開ＷＯ９８／１６２２３）である。
【０００７】
さらに、国際特許出願公開ＷＯ９８／１６５０７、ＷＯ９８／２３６１９、ＷＯ００／０６５６７、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９およびＷＯ００／２１９５４は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質としてピラゾロピリジン誘導体を開示している。これらの特許出願において、特に、３位にピリミジン残基を有するピラゾロピリジンも開示されている。この種の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激に関して、極めて高いインビトロ活性を有する。しかし、これらの化合物は、それらのインビボ特性、例えば、肝臓におけるそれらの挙動、それらの薬物速度論挙動、それらの用量と反応の関係またはそれらの代謝経路に関して、いくつかの欠点を有することがわかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用するが、先行技術の化合物の前記欠点を有さない他のピラゾロピリジン誘導体を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的は、本発明に従い、請求項１に記載した化合物によって達成される。この新規なピラゾロピリジン誘導体は、３位にピリミジン残基を有することによって区別され、該残基は、特定の置換パターン、即ち、ピリミジン環の５位におけるスルホンアミド残基、ならびに、ピリミジン環の４位および適切であれば６位における１つまたは２つのアミノ基を有する。
【００１０】
具体的には、本発明は、以下の式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、異性体および水和物に関する：
【化１】
2004517828.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣｌまたはＮＨ２であり、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し、該複素環は、飽和または部分的不飽和であってよく、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１またはそれ以上の他のヘテロ原子を所望により含有することができ、また、所望により置換されていてもよい］。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明において好ましいのは、式（Ｉ）において、
Ｒ１が、Ｈ、ＣｌまたはＮＨ２であり、
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し、該複素環が、飽和または部分的不飽和であってよく、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１またはそれ以上の他のヘテロ原子を所望により含有することができる、
化合物ならびにその塩、異性体および水和物である。
【００１２】
本発明において特に好ましいのは、式（Ｉ）において、
Ｒ１が、Ｈ、ＣｌまたはＮＨ２であり、
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、５〜７員の飽和複素環を形成する、
化合物ならびにその塩、異性体および水和物である。
【００１３】
一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、その塩の形態にあることもできる。通常は、有機または無機の塩基または酸との塩を挙げることができる。
【００１４】
生理学的に許容される塩が本発明の目的のために好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、本発明の物質と、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であってよい。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００１５】
また、生理学的に許容される塩は、遊離カルボキシル基を有する本発明の化合物の金属塩またはアンモニウム塩であってもよい。特に好ましい例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、ならびに、アンモニアまたは有機アミン、例えば、エチルアミン、ジまたはトリエチルアミン、ジまたはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたはエチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【００１６】
本発明の化合物は、像と鏡像の関係にある（エナンチオマー）か、または像と鏡像の関係にない（ジアステレオマー）、立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、これらそれぞれの混合物の両方に関する。ラセミ形態は、ジアステレオマーと同様に、既知の方法で、例えばクロマトグラフィー分離によって、立体異性体的に純粋な成分に分離することができる。本発明の化合物に存在する二重結合は、シスまたはトランス配置（ＺまたはＥ形）であることができる。
【００１７】
さらに、ある種の化合物は互変異性形態で存在することもできる。これは当業者に既知であり、本発明は、そのような化合物をも包含する。
また、本発明の化合物は、それらの水和物の形態で存在することもでき、分子に結合している水分子の数は、本発明の特定の化合物に依存する。
【００１８】
他に記すことがなければ、本発明の目的のために、置換基は下記の意味を一般に有する。
「アルキル」は、一般に、炭素原子１〜２０個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ドデイル、エイコシルである。
【００１９】
「アルキレン」は、一般に、炭素原子１〜２０個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素架橋である。その例は、メチレン、エチレン、プロピレン、α−メチルエチレン、β−メチルエチレン、α−エチルエチレン、β−エチルエチレン、ブチレン、α−メチルプロピレン、β−メチルプロピレン、γ−メチルプロピレン、α−エチルプロピレン、β−エチルプロピレン、γ−エチルプロピレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ドデイレンおよびエイコシレンである。
【００２０】
「アルケニル」は、一般に、炭素原子２〜２０個を有し、１つまたはそれ以上、好ましくは１つまたは２つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘプテニル、イソヘプテニル、オクテニル、イソオクテニルである。
【００２１】
「アルキニル」は、一般に、炭素原子２〜２０個を有し、１つまたはそれ以上、好ましくは１つまたは２つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、エチニル、２−ブチニル、２−ペンチニルおよび２−ヘキシニルである。
【００２２】
「アシル」は、一般に、カルボニル基を介して結合している炭素原子１〜９個を有する直鎖または分岐鎖の低級アルキルである。その例は、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニルおよびイソブチルカルボニルである。
【００２３】
「アルコキシ」は、一般に、酸素原子を介して結合している炭素原子１〜１４個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、イソヘプトキシ、オクトキシまたはイソオクトキシである。「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は同意語として使用される。
【００２４】
「アルコキシアルキル」は、一般に、８個までの炭素原子を有するアルコキシ基によって置換された、８個までの炭素原子を有するアルキル基である。
「アルコキシカルボニル」は、例えば、式：
【化２】
2004517828.tif 000003
によって示すことができる。この場合、アルキル（Ａｌｋｙｌ）は、一般に、炭素原子１〜１３個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、次のアルコキシカルボニル基である：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルまたはイソブトキシカルボニル。
【００２５】
「シクロアルキル」は、一般に、炭素原子３〜８個を有する環状炭化水素基である。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
「シクロアルコキシ」は、本発明の目的のためには、その炭化水素基がシクロアルキル基であるアルコキシ基である。シクロアルキル基は、一般に８個までの炭素原子を有する。その例は、シクロプロピルオキシおよびシクロヘキシルオキシである。「シクロアルコキシ」および「シクロアルキルオキシ」という用語は同意語として使用される。
【００２６】
「アリール」は、一般に、炭素原子６〜１０個を有する芳香族基である。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
「ハロゲン」は、本発明の目的のためには、弗素、塩素、臭素および沃素である。
【００２７】
「複素環」は、本発明の目的のためには、一般に、飽和、不飽和または芳香族の３〜１０員（例えば５または６員）の複素環であり、該複素環は、Ｓ、Ｎおよび／またはＯからなる群からのヘテロ原子３個までを含有していてもよく、窒素原子の場合は、これを介して結合していてもよい。その例は、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピペリジルである。チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびテトラヒドロピラニルが好ましい。「ヘテロアリール」（または「ヘトアリール」）という用語は、芳香族複素環式基を意味する。
【００２８】
式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、下記のように製造することができる：
即ち、以下の式（ＩＩ）：
【化３】
2004517828.tif 000004
［式中、Ｒ１は前記に定義した通りである］
で示される化合物を、以下の式：
【化４】
2004517828.tif 000005
［式中、Ｘは、アミノ基によって置換されうる脱離基、例えばハロゲンなどであり、Ｌは、それぞれ炭素原子３〜５個を有するアルカンジイル基またはアルケンジイル基であり、ここで、１またはそれ以上の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子によって置換されていてもよく、また、該基は、所望により置換されていてもよい］
で示される化合物と、有機塩基の存在下に室温で反応させ、次に、有機溶媒中で加熱しながら塩基と反応させる。
【００２９】
以下の式（ＩＩａ）：
【化５】
2004517828.tif 000006
で示される出発化合物は、下記のように製造することができる：
即ち、以下の式（ＩＩＩ）：
【化６】
2004517828.tif 000007
で示される化合物を、以下の式（ＩＶ）：
【化７】
2004517828.tif 000008
で示される化合物と、有機溶媒中で加熱しながら反応させて、以下の式（Ｖ）：
【化８】
2004517828.tif 000009
で示される化合物を得、これを、有機溶媒中で水素の存在下に加熱しながらラネーニッケルなどの還元剤と反応させて、以下の式（ＶＩ）：
【化９】
2004517828.tif 000010
で示される化合物を得、これを、有機塩基の存在下に加熱しながらＰＯＣｌ３などの塩素化剤と反応させ、次に、有機溶媒中で触媒の存在下に蟻酸アンモニウムと反応させて、ヒドロキシル基を除去する。
【００３０】
以下の式（ＩＩｂ）：
【化１０】
2004517828.tif 000011
で示される出発化合物は、下記のように製造することができる：
即ち、以下の式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2004517828.tif 000012
で示される化合物を、以下の式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2004517828.tif 000013
で示される化合物と、有機溶媒中で塩基の存在下に加熱しながら反応させて、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
2004517828.tif 000014
で示される化合物を得、これを、有機溶媒中で加熱しながらラネーニッケルなどの還元剤と反応させる。
【００３１】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、下記の反応式に示すように製造することができる：
【化１４】
2004517828.tif 000015
【００３２】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、文献［ＢｏｒｓｃｈｅおよびＭａｎｔｅｕｆｆｅｌ、Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９３４、５１２、９７）から既知のシアノピルビン酸エチルのナトリウム塩からの多段階合成によって得ることができる。それと２−フルオロベンジルヒドラジンとを、不活性溶媒（ジオキサンなど）中で保護ガス雰囲気下に加熱しながら反応させて、５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）ピラゾール−３−カルボン酸エチルを得る。これを、酸性媒体中、保護ガス雰囲気下に加熱しながら、ジメチルアミノアクロレインと反応させて、対応するピリジン誘導体に環化する。このピリジン誘導体  １−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルを、アンモニアを使用するエステルから対応するアミドへの変換、脱水剤（無水トリフルオロ酢酸など）を使用する対応するニトリル誘導体への脱水、ニトリル誘導体とナトリウムエトキシドとの反応、および最後の塩化アンモニウムとの反応からなる多段階法によって、式（ＩＩＩ）で示される化合物に変換する。
【００３３】
式（ＩＶ）で示される化合物は、Ｍｅｎｏｎ  Ｒ．、Ｐｕｒｕｓｈｏｔｈａｍａｎ  Ｅ．、Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７４  （１９９７）、１２３の方法によって、シアノ酢酸エチルおよびアニリンから得ることができる。
【００３４】
式（Ｖ）で示される化合物を得るための、式（ＩＩＩ）で示される化合物と式（ＩＶ）で示される化合物との反応は、これらの反応物質を、好ましくは等モル量で、適切であれば有機溶媒（例えば芳香族炭化水素、特にトルエン）中、好ましくは大気圧下に反応させ、反応溶液を、数時間（例えば１２時間）にわたり高温（例えば６０〜１３０℃、好ましくは溶媒還流下）で撹拌することにより行うことができる。
【００３５】
式（ＶＩ）で示される化合物を得るための、式（Ｖ）で示される化合物と水素との反応は、このような反応に一般的に使用される触媒（例えばラネーニッケルなど）の存在下に、このような反応に一般的に使用される有機溶媒［例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など］中において（ここでの記載は、化合物ＶＩＩＩの合成にも当てはまる）、好ましくは３０〜８０バール（特に５０〜７０バール）の水素を適用し、反応溶液を、数時間（例えば２４時間）にわたり高温（例えば５０〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃）で撹拌することにより行うことができる。
【００３６】
式（ＩＩａ）で示される化合物を得るための、式（ＶＩ）で示される化合物からのヒドロキシル基の除去は、好ましくは本発明に従い、２段階の反応によって行うことができる。本発明の第１工程において、ヒドロキシル基をハロゲン基（好ましくは塩素基）によって置換する。これは、式（ＶＩ）で示される化合物を、好ましくは等モル量のハロゲン化剤（特に塩素化剤、例えばＰＯＣｌ３）と、触媒量の有機塩基（例えばアミン、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリン）の存在下に、適切であればこのような反応に一般的に使用される有機溶媒中において、好ましくは大気圧下に反応させ、反応溶液を、数時間（例えば３〜６時間）にわたり高温（例えば６０〜１３０℃）で、好ましくは反応溶液を還流させながら撹拌することにより行うことができる。次に、第２工程において、ハロゲン基（例えば塩素基）を、当業者に既知の一般的な方法で除去する。例えば、過剰（例えば７〜１５倍過剰）の蟻酸アンモニウムと、このような反応に一般的に使用される触媒（例えばＰｄ／Ｃ）の存在下に、このような反応に一般的に使用される有機溶媒（例えばアルコール、好ましくはメタノール）中において反応させ、反応溶液を、数時間〜数日間（例えば１〜３日間）にわたり高温（例えば５０〜１３０℃）で、好ましくは反応溶液を還流させながら撹拌することにより除去する。
【００３７】
ジアゾ化によるアニリンとマロノニトリルからの式（ＶＩＩ）で示される化合物  フェニルアゾマロノニトリルの合成は、文献（Ｌ．Ｆ．Ｃａｖａｌｉｅｒｉ、Ｊ．Ｆ．Ｔａｎｋｅｒ、Ａ．Ｂｅｎｄｉｃｈ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９、７１、５３３）から既知である。
【００３８】
式（ＩＩｂ）で示される化合物と、式（ＶＩＩ）で示される化合物  フェニルアゾマロノニトリルとの反応は、塩基の存在下に行う。この場合に使用しうる塩基は、一般に無機または有機塩基である。これらは、好ましくは、水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、水酸化アルカリ土類金属、例えば水酸化バリウム、炭酸アルカリ金属、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、炭酸アルカリ土類金属、例えば炭酸カルシウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコラート、例えばナトリウムもしくはカリウムメタノラート、ナトリウムもしくはカリウムエタノラートもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、あるいは、有機アミン［トリアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アミン］、例えばトリエチルアミン、または複素環、例えば１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンもしくはモルホリンを包含する。また、アルカリ金属（例えばナトリウム）およびその水素化物（例えば水素化ナトリウム）を塩基として使用することもできる。ナトリウムメタノラートが好ましい。
【００３９】
この場合に好適な溶媒は、不活性な有機溶媒である。これらは、エーテル、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、ＤＭＥ、ジオキサン、アルコール、例えばメタノールおよびエタノール、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレン、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたはヘキサメチル燐酸トリアミドを包含する。また、溶媒の混合物を使用することもできる。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサンまたはジメトキシエタンが特に好ましい。
【００４０】
反応は、大気圧下に６０〜１１０℃の温度に加熱することにより行う。反応混合物を、約５〜２４時間、好ましくは１２〜２４時間反応させる。
【００４１】
次に、式（ＩＩｂ）で示される化合物を、アゾ基の切断によって得る。この目的に使用しうる還元剤は、触媒の存在下での水素、あるいは、ボラン、Ｎａ２ＳＯ４、塩酸などの無機酸の存在下での金属（特に亜鉛）である。本発明によれば、ラネーニッケルの存在下での水素の使用が好ましい。
【００４２】
使用しうる溶媒は、前記の溶媒である。ここでは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が特に好ましい。反応を、例えば、５０〜８０℃に加熱しながら、３０〜８０バール（好ましくは５０〜７０バール）の水素圧下に行う。反応物質を、約２４時間反応させる。
【００４３】
このようにして得た式（ＩＩ）で示される化合物を、式（Ｉ）で示される本発明の化合物に変換することができる。これは、等モル量または好ましくは過剰量（例えば１〜５倍過剰量、特に１〜３倍過剰量）の式：Ｘ−Ｌ−ＳＯ２Ｘ  ［式中、Ｘは、アミノ基によって置換されうる脱離基、例えばハロゲンなどであり、Ｌは、それぞれ炭素原子３〜５個を有するアルカンジイル基またはアルケンジイル基であり、ここで、１またはそれ以上の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子によって置換されていてもよく、また、該基は、所望により置換されていてもよい］で示されるスルホニル化合物との反応によって行うことができる。この反応を２工程で行う。第１工程において、式（ＩＩ）で示される化合物を、等モル量または好ましくは過剰量（例えば１〜５倍過剰量、特に１〜３倍過剰量）の前記式：Ｘ−Ｌ−ＳＯ２Ｘで示されるスルホニル化合物と、塩基（例えば有機アミン、好ましくはピリジン）の存在下、好ましくは大気圧下に、反応溶液が数時間（例えば１２時間）にわたり室温で撹拌して反応させる。この場合に使用する前記のスルホニル化合物は、購入することができるか、または当業者に既知の方法で得ることができる。次に、このようにして得た中間体を有機溶媒に溶解し、過剰量（例えば１〜１０倍過剰量、特に３〜８倍過剰量）の塩基を添加し、反応溶液を、好ましくは大気圧下に、数時間（例えば１２時間）にわたり高温（例えば６０〜１３０℃、好ましくは７０〜９０℃）で撹拌して反応させて、式（Ｉ）で示される本発明の化合物を得る。
【００４４】
この場合に好適な溶媒は、不活性な有機溶媒である。これらは、エーテル、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、ＤＭＥ、ジオキサン、アルコール、例えばメタノールおよびエタノール、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレン、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたはヘキサメチル燐酸トリアミドを包含する。また、溶媒の混合物を使用することもできる。ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００４５】
この場合に使用しうる塩基は、一般に無機または有機塩基である。これらは、好ましくは、水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、水酸化アルカリ土類金属、例えば水酸化バリウム、炭酸アルカリ金属、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、炭酸アルカリ土類金属、例えば炭酸カルシウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコラート、例えばナトリウムもしくはカリウムメタノラート、ナトリウムもしくはカリウムエタノラートもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、あるいは、有機アミン［トリアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アミン］、例えばトリエチルアミン、または複素環、例えば１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンもしくはモルホリンを包含する。また、アルカリ金属（例えばナトリウム）およびその水素化物（例えば水素化ナトリウム）を塩基として使用することもできる。炭酸カリウムが好ましい。
【００４６】
一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、予期されなかった有効な薬理作用を示す。
一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、血管弛緩および血小板凝集の阻害を導き、血圧の低下および冠状動脈血流の増加を導く。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびｃＧＭＰの細胞内増加によって媒介される。さらに、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、ｃＧＭＰレベルを増加させる物質、例えばＥＤＲＦ（内皮由来の弛緩因子）、ＮＯ供与体、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を増強する。
【００４７】
従って、これら化合物は、心血管障害の治療、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈の治療；血栓塞栓性障害および虚血、例えば、心筋梗塞、脳卒中、一過性および虚血性発作、末梢血流障害の治療；血栓崩壊療法、経皮経管動脈形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス後の再狭窄の予防；および、動脈硬化症、喘息性障害および泌尿生殖器系の疾患、例えば、前立腺肥大、勃起機能障害、女性性機能障害、骨粗鬆症、胃不全麻痺および失禁の治療；のための薬剤において使用することができる。
【００４８】
また、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系疾患を制御するための活性物質である。これら化合物は、特に、認知障害の除去、学習および記憶の改善、アルツハイマー病の治療にに好適である。また、これら化合物は、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張および抑鬱状態、ＣＮＳ関連の性機能障害および睡眠障害の治療に、ならびに、食物、刺激物質および依存性物質の摂取の病理学的障害の制御にも好適である。
【００４９】
さらに、該活性成分は、脳の血流を制御するのにも好適であり、従って、偏頭痛を制御するための有効物質である。
また、該成分は、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷のような脳梗塞の後遺症の予防および抑制にも好適である。一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、疼痛状態の抑制にも使用することができる。
さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有し、従って、抗炎症物質としても使用することができる。
【００５０】
また、本発明は、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物と、有機硝酸塩およびＮＯ供与体との組合せをも包含する。
本発明の目的のために、有機硝酸塩およびＮＯ供与体とは、一般に、ＮＯまたはＮＯ種の放出によってそれらの治療効果を示す物質である。ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、モルシドミンおよびＳＩＮ−１が好ましい。
【００５１】
さらに、本発明は、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物との組合せをも包含する。これらは、特に、ホスホジエステラーゼ１、２および５［ＢｅａｖｏおよびＲｅｉｆｓｎｙｄｅｒ  （１９９０）、ＴｉＰＳ  １１、ｐ．１５０−１５５の命名法］の阻害物質である。これらの阻害物質は、本発明の化合物の作用を増強し、所望の薬理作用を増加させる。
【００５２】
生物学的試験
インビトロにおける血管弛緩作用
首の後に一撃を加えてウサギを気絶させ、放血させる。大動脈を取り出し、付着組織を除去し、１．５ｍｍ幅の輪に分割し、これを、以下の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１１９）、ＫＣｌ（４．８）、ＣａＣｌ２ｘ２Ｈ２Ｏ（１）、ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ（１．４）、ＫＨ２ＰＯ４（１．２）、ＮａＨＣＯ３（２５）、グルコース（１０）を有する、３７℃のカルボゲン（ｃａｒｂｏｇｅｎ）ガス処理したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液を含有する器官浴５ｍＬ中で、１つずつ緊張状態におく。収縮力をＳｔａｔｈａｍ  ＵＣ２セルで検出し、Ａ／Ｄ変換器（ＤＡＳ−１８０２  ＨＣ、Ｋｅｉｔｈｌｅｙ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍｕｎｉｃｈ）で増幅および数値化し、並行してチャートレコーダーに記録する。フェニレフリンを、増加する濃度で漸増的に浴に添加することによって、収縮を発生させる。数回の対照サイクル後に、被験物質を、それぞれの後続ランにおいて、各場合に増加する用量で試験し、収縮の高さを、直前のランで到達した収縮の高さと比較する。対照値の高さを５０％減少させるのに必要な濃度（ＩＣ５０）をこれから算出する。標準適用容量は５μｌであり、浴溶液中のＤＭＳＯ含量は０．１％に相当する。結果を下記の表１に示す。
【表１】
2004517828.tif 000016
【００５３】
インビトロにおける肝臓クリアランスの測定
ラットを麻酔し、ヘパリン投与し、門脈を介して肝臓を原位置で灌流する。次に、一次ラット肝細胞を、コラゲナーゼ溶液を使用して肝臓からインビトロで得る。２・１０６肝細胞／ｍＬを、それぞれの場合に同濃度の被験化合物を使用して、３７℃でインキュベートした。経時的な被験物質の減少を、生物学的分析（ＨＰＬＣ／ＵＶ、ＨＰＬＣ／蛍光またはＬＣ／ＭＳＭＳ）によって、インキュベートの開始から０〜１５分の時間内に、各場合に５つの時点で測定した。これから、細胞数および肝臓重量によってクリアランスを算出した。
【００５４】
インビボにおける血漿クリアランスの測定
被験物質を、ラットの尾静脈に、溶液として静脈内投与する。所定の時点にラットから採血し、ヘパリン処理し、これから常法により血漿を得る。被験物質を、生物学的分析によって、血漿において定量する。この目的に使用される通常の非分画法（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  ｍｅｔｈｏｄ）を使用してこのように求めた血漿濃度／時間の推移から、薬物速度論パラメーターを算出した。
【００５５】
本発明は、非毒性かつ不活性な薬学的に適する担体に加えて、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物を含んでなる医薬調製物、および該調製物の製造方法を包含する。
活性成分は、１つまたはそれ以上の前記担体中にマイクロカプセル封入形態で存在することもできる。
【００５６】
治療に有効な一般式（Ｉ）で示される化合物は、全混合物の約０．１〜９９．５重量％、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で、前記の医薬調製物中に存在すべきである。
前記の医薬調製物は、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物の他に、他の活性医薬成分も含んでいてもよい。
【００５７】
ヒトおよび獣医学の両方において、本発明の活性成分を、２４時間につき約０．０１〜約７００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で、適切であれば複数の単一用量の形態で投与して、所望の結果を得るのが有利であることが一般にわかっている。単一用量は、本発明の活性成分を、好ましくは約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含んでなる。
【実施例】
【００５８】
下記の限定のためのものではない好ましい実施例によって、本発明をさらに詳しく説明する。他に記すことがなければ、全ての量データは重量％である。
略語
ＲＴ：室温
ＥＡ：酢酸エチル
ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロペルオキシ安息香酸
ＢＡＢＡ：酢酸ｎ−ブチル／ｎ−ブタノール／氷酢酸／リン酸塩緩衝液ｐＨ６（５０：９：２５．１５；有機相）
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【００５９】
薄層クロマトグラフィーのための移動相
Ｔ１Ｅ１：トルエン／酢酸エチル（１：１）
Ｔ１ＥｔＯＨ１：トルエン／メタノール（１：１）
Ｃ１Ｅ１：シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）
Ｃ１Ｅ２：シクロヘキサン／酢酸エチル（１：２）
【００６０】
ＨＰＬＣ保持時間を測定する方法
方法Ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：
溶離剤：Ａ＝ＣＨ３ＣＮ    Ｂ＝０．６ｇ  ３０％ＨＣｌ／Ｌ  Ｈ２Ｏ
流量：０．６ｍＬ／分
カラムオーブン：５０℃
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ２．１＊１５０ｍｍ
勾配：
【表２】
2004517828.tif 000017
【００６１】
方法Ｂ（ＨＰＬＣ）：
溶離剤：Ａ＝５ｍＬ  ＨＣｌＯ４／Ｌ  Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
流量：０．７５ｍＬ／分
Ｌ−Ｒ温度：３０．００℃  ２９．９９℃
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  ６０＊２ｍｍ
勾配：
【表３】
2004517828.tif 000018
【００６２】
方法Ｃ（ＨＰＬＣ）：
溶離剤：Ａ＝Ｈ３ＰＯ４  ０．０１モル／Ｌ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
流量：０．７５ｍＬ／分
Ｌ−Ｒ温度：３０．０１℃  ２９．９８℃
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  ６０＊２ｍｍ
勾配：
【表４】
2004517828.tif 000019
【００６３】
方法Ｄ（キラルＨＰＬＣ）：
溶離剤：５０％イソヘキサン、５０％エタノール
流量：１．００ｍＬ／分
温度：４０℃
カラム：２５０＊４．６ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤを装填、１０μｍ
【００６４】
方法Ｅ（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：
溶離剤：Ａ＝ＣＨ３ＣＮ    Ｂ＝０．３ｇ  ３０％ＨＣｌ／Ｌ  Ｈ２Ｏ
流量：０．９ｍＬ／分
カラムオーブン：５０℃
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ２．１＊１５０ｍｍ
勾配：
【表５】
2004517828.tif 000020
【００６５】
出発化合物
Ｉ．１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミジンの合成
１Ａ：５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化１５】
2004517828.tif 000021
トリフルオロ酢酸１１１．７５ｇ（７５ｍＬ、０．９８モル）を、ジオキサン２．５Ｌ中のシアノピルビン酸エチルのナトリウム塩（ＢｏｒｓｃｈｅおよびＭａｎｔｅｕｆｆｅｌ、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．１９３４、５１２、９７と同様に製造）１００ｇ（０．６１３モル）に、アルゴン下に室温で効果的に撹拌しながら添加し、混合物を１０分間撹拌した。その間に大部分の前駆体が溶解した。次に、２−フルオロベンジルヒドラジン８５．９３ｇ（０．６１３モル）を添加し、混合物を一晩沸騰させた。冷却した後、分離したトリフルオロ酢酸ナトリウムの結晶を吸引濾過し、ジオキサンで洗浄し、粗溶液をさらに反応させた。
【００６６】
１Ｂ：１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
【化１６】
2004517828.tif 000022
１Ａで得た溶液を、ジメチルアミノアクロレイン６１．２５ｍＬ（６０．７７ｇ、０．６１３モル）およびトリフルオロ酢酸５６．２８ｍＬ（８３．８８ｇ、０．７３６モル）と混合し、アルゴン下に３日間沸騰させた。次に、溶媒を真空蒸発し、残留物を水２Ｌに添加し、酢酸エチル各１Ｌで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。シリガゲル２．５ｋｇのクロマトグラフィーにかけ、トルエン／トルエン−酢酸エチル＝４：１の勾配を使用して溶離した。
収量：９１．６ｇ（２段階で理論量の４９．９％）
融点：８５℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２、Ｔ１Ｅ１）：０．８３
【００６７】
１Ｃ：１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１７】
2004517828.tif 000023
実施例１Ｂで得たエステル１０．１８ｇ（３４ｍモル）を、アンモニアで飽和したメタノール１５０ｍＬに０〜１０℃で導入した。室温で２日間撹拌し、次に、真空濃縮した。
Ｒｆ（ＳｉＯ２、Ｔ１Ｅ１）：０．３３
【００６８】
１Ｄ：３−シアノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化１８】
2004517828.tif 000024
実施例１Ｃの１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド３６．１ｇ（１３３ｍモル）をＴＨＦ３３０ｍＬに溶解し、ピリジン２７ｇ（３４１ｍモル）を添加した。次に、無水トリフルオロ酢酸４７．７６ｍＬ（７１．６６ｇ、３４１ｍモル）を１０分間で添加した。その間に温度が４０℃に上昇した。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を水１Ｌに注ぎ、酢酸エチル各０．５Ｌで３回抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液および１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。
収量：３３．７ｇ（理論量の１００％）
融点：８１℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２、Ｔ１Ｅ１）：０．７４
【００６９】
１Ｅ：（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミド酸メチル
【化１９】
2004517828.tif 000025
ナトリウムメトキシド３０．３７ｇ（５６２ｍモル）をメタノール１．５Ｌに溶解し、３−シアノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（実施例１Ｄより）３６．４５ｇ（１４４．５ｍモル）を添加した。室温で２時間撹拌した後に得られた溶液を、次の段階に直接使用した。
【００７０】
２Ｆ：１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミジン
【化２０】
2004517828.tif 000026
実施例１Ｅで得たメタノール中の（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミド酸メチルの溶液を、氷酢酸３３．７６ｇ（３２．１９ｍＬ、５６２ｍモル）および塩化アンモニウム９．２８ｇ（１７３ｍモル）と混合し、還流させながら一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発し、残留物をアセトンで徹底的にトリチュレーションし、沈殿した固形物を吸引濾過した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）：δ＝５．９３（ｓ、２Ｈ）；７．１−７．５（ｍ、４Ｈ）；７．５５（ｄｄ、１Ｈ）；８．１２（ｄｄ、１Ｈ）；８．３０（ｄｄ、１Ｈ）；９．５（ｂｓ、４Ｈ−交換可能）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．２（Ｍ−ＨＣｌ）。
【００７１】
ＩＩ．６−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−［（Ｅ）−フェニルジアゼニル］−４−ピリミジノールの合成
【化２１】
2004517828.tif 000027
実施例Ｉの１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド２．４３ｇ（９．０２ｍモル）およびエチルシアノ［（Ｅ）−フェニルジアゼニル］アセテート（１．９６ｇ、９．０２ｍモル）を１２時間にわたって加熱還流した。室温に冷却した後、分離した沈殿物を濾過し、トルエンで数回洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル  ５０：１→ＥＡ）にかけて、目的とする化合物を得た。
収量：２．５２ｇ（６３％）。
Ｒｆ：０．７２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ２０／１）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ＝５．８７（ｓ、２Ｈ、２ｘＣＨ２Ｏ）、７．１７（ｔ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．３−７．６（ｍ、６Ｈ、Ａｒ−Ｈ、ＮＨ２）、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．７５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、９．０５（ｄ、１Ｈ）、１０．２３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１２．１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：保持時間：３．９４分［カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｃ−１８、３．５μｍ、５０ｘ２．１ｍｍ、流量０．５ｍＬ／分、４０℃、勾配：水（＋０．１％蟻酸）：アセトニトリル（＋０．１％蟻酸）  ０分において９０：１０、６．０分において１０：９０）］；ＭＳ：（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）、ｍ／ｚ＝４４１（［Ｍ＋Ｈ］＋）、（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）、ｍ／ｚ＝４３９（［Ｍ−Ｈ］−）。
【００７２】
ＩＩＩ．５，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−ピリミジノールの合成
【化２２】
2004517828.tif 000028
実施例ＩＩの６−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−［（Ｅ）−フェニルジアゼニル］−４−ピリミジノール（２．５２ｇ、５．７２ｍモル）、およびラネーＮｉ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．２１７ｇ）をＤＭＦに溶解し、６５バールのＨ２下に６２℃で２２時間にわたって水素化した。冷却し、次に、ＤＭＦに取り、１００℃に加熱し、触媒を濾過によって除去した。ＨＣｌ（５Ｎ）１０ｍＬおよびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を母液に添加した。室温で３０分間撹拌した後、分離した沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。
収量：１．９４ｇ（９７％）。
Ｒｆ：０．１０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０／１）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ＝５．７８（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ２）、５．９０（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．１−７．４（ｍ、７Ｈ、Ａｒ−Ｈ、ＮＨ２）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、１１．７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ、ＯＨ）。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．７４分［カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｃ−１８、３．５μｍ、５０ｘ２．１ｍｍ、流量０．５ｍＬ／分、４０℃、勾配：水（＋０．１％蟻酸）：アセトニトリル（＋０．１％蟻酸）  ０分において９０：１０、６．０分において１０：９０）］；ＭＳ：（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）、ｍ／ｚ＝３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）、ｍ／ｚ＝３５０（［Ｍ−Ｈ］−）。
【００７３】
ＩＶ．６−クロロ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４，５−ピリミジンジアミンの合成
【化２３】
2004517828.tif 000029
実施例ＩＩＩの５，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−ピリミジノール（０．１５ｍｇ、０．４２ｍモル）を、ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（５．０ｍｇ、０．０４ｍモル、０．１当量）を添加した。４時間にわたって加熱還流した後、過剰の試薬を真空除去した。残留物を酢酸エチルに取り、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、Ｈ２ＯおよびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ４０：１）によって精製した。
収量：０．１２ｇ（７７％）。
Ｒｆ：０．６０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０：１）。
ＬＣＭＳ：保持時間：３．７０分［カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｃ−１８、３．５μｍ、５０ｘ２．１ｍｍ、流量０．５ｍＬ／分、４０℃、勾配：水（＋０．１％蟻酸）：アセトニトリル（＋０．１％蟻酸）  ０分において９０：１０、６．０分において１０：９０）］；ＭＳ：（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）、ｍ／ｚ＝３７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）、ｍ／ｚ＝３６８（［Ｍ−Ｈ］−）。
【００７４】
Ｖ．２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４，５−ピリミジンジアミンの合成
【化２４】
2004517828.tif 000030
実施例Ｖの６−クロロ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４，５−ピリミジンジアミン（７４ｍｇ、０．２０ｍモル）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）および蟻酸アンモニウム（１２６ｍｇ、２．００ｍモル、１０当量）を添加した。混合物を２日間にわたって加熱還流し、次に、室温まで冷却し、触媒を濾過によって除去した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｒｏｍｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ、Ｃ−１８、１０μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ、流量５０ｍＬ／分、室温、勾配：水／アセトニトリル  ０分において９０：１０、２８分において５：９５）によって精製して、目的とする化合物を得た。
収量：０．０５４ｇ（８０％）。
Ｒｆ：０．１０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ２０：１）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ＝５．９０（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ２）、７．１−７．６（ｍ、６Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．７５（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．９８（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
ＬＣＭＳ：保持時間：２．６６分［カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｃ−１８、３．５μｍ、５０ｘ２．１ｍｍ、流量０．５ｍＬ／分、４０℃、勾配：水（＋０．１％蟻酸）：アセトニトリル（＋０．１％蟻酸）  ０分において９０：１０、６．０分において１０：９０）］；ＭＳ：（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）、ｍ／ｚ＝３３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）、ｍ／ｚ＝３３４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【００７５】
ＶＩ．２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−［（Ｅ）−フェニルジアゼニル］−４，６−ピリミジンジアミンの合成
【化２５】
2004517828.tif 000031
ナトリウムメタノラート３．８７ｇ、次に、フェニルアゾマロニトリル（Ｌ．Ｆ．Ｃａｖａｌｉｅｒｉ、Ｊ．Ｆ．Ｔａｎｋｅｒ、Ａ．Ｂｅｎｄｉｃｈ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９、７１、５３３）１２．２ｇ（７１．７ｍモル）を、トルエン中の実施例Ｉの１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミジン２１．９２ｇ（７１．１ｍモル）の撹拌溶液に添加した。混合物を１１０℃で一晩撹拌し、冷却した。それによって沈殿した固形物を吸引濾過し、エタノールで洗浄した。乾燥して、目的とする化合物２３ｇ（理論量の７３％）を得た。
Ｒｆ：０．５０（トルエン／ＥＡ  １：１）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ＝５．８８（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ２）、７．１−７．５（ｍ、７Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．８７（ｂｒ．ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．９６（ｓ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．４８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、８．６５（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、９．２０（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
ＭＳ：（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）、ｍ／ｚ＝４４０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００７６】
ＶＩＩ．２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４，５，６−ピリミジントリアミン・トリヒドロクロリドの合成
【化２６】
2004517828.tif 000032
実施例ＶＩの２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−［（Ｅ）−フェニルジアゼニル］−４，６−ピリミジンジアミン５ｇ（１１．３８ｍモル）を、ＤＭＦ６０ｍＬ中、６５バールの水素圧下に、６２℃で２２時間にわたって、水中５０％のラネーニッケル８００ｍｇを使用して水素化した。触媒を珪藻土で吸引濾過して除去し、溶液を真空蒸発させ、５Ｎ  ＨＣｌと一緒に撹拌した。分離した黄褐色沈殿物を吸引濾過し、乾燥させた。目的とする化合物３．１ｇ（理論量の５９．３％）を得た。希ＮａＨＣＯ３溶液と一緒に振ることによって遊離塩基を得、これを酢酸エチルで抽出した。両方の相に不溶性である固形物を吸引濾過した。酢酸エチル相も少量の遊離塩基を含有した。
Ｒｆ：０．１８（ＥＡ）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ＝４．４５（ｂｒ．ｓ、６Ｈ、ＮＨ２）、５．９２（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ２）、７．１−７．６（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．７６（ｄ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．９８（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
【００７７】
ＶＩＩＩ．６−アミノ−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−ピリミジノール
【化２７】
2004517828.tif 000033
実施例ＩＩＩの５，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−ピリミジノール（０．２５ｇ、０．７１ｍモル）を、ピリジン（２．５ｍＬ）に導入し、３−クロロプロパンスルホニルクロリド（０．１９ｇ、１．１ｍモル、１．５当量）を添加した。室温で１２時間の後、混合物を真空濃縮し、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（０．６９ｇ、５．０ｍモル、７当量）を添加した後、混合物を４０℃で２０時間撹拌した。これを、酢酸エチルおよびＨ２Ｏに取り、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。このようにして得た結晶をＣＨ３ＣＮと一緒に撹拌し、吸引濾過し、真空乾燥した。
収量：０．１２８ｇ（３９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ＝２．４３（ｂｒ．ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．２９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．６０（ｂｒ．ｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、５．８２（ｓ、ＣＨ２Ｏ）、６．８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．１−７．５（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．６９（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．９０（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、１１．９３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）。
ＬＣＭＳ：保持時間：３．３６分［カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｃ−１８、３．５μｍ、５０ｘ２．１ｍｍ、流量０．５ｍＬ／分、４０℃、勾配：水（＋０．１％蟻酸）：アセトニトリル（＋０．１％蟻酸）  ０分において９０：１０、６．０分において１０：９０）］；ＭＳ：（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）、ｍ／ｚ＝４５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）、（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）、ｍ／ｚ＝４５４（［Ｍ＋Ｈ］−）。
【００７８】
実施例１：６−クロロ−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−ピリミジンアミン
【化２８】
2004517828.tif 000034
実施例ＶＩＩＩの６−アミノ−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−ピリミジノール（０．０８０ｇ、０．１８ｍモル）およびジクロロフェニルホスフィンオキシド（２．０ｍＬ）を、１６０℃で２時間撹拌した。冷却し、次に、氷水で加水分解し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｒｏｍｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ、Ｃ−１８、１０μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ、流量５０ｍＬ／分、室温、勾配：水／アセトニトリル  ０分において９０：１０、２８分において５：９５）によって精製した。
収量：０．０５０ｇ（６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ＝２．５５（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２）、ＤＭＳＯによって部分的に重複、３．３６（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２）、Ｈ２Ｏによって部分的に重複、３．６４（ｔｔ、２Ｈ、ＣＨ２）、５．８４（ｓ、ＣＨ２Ｏ）、７．１−７．５（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、８．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．９１（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
ＬＣＭＳ：保持時間：３．９０分［カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｃ−１８、３．５μｍ、５０ｘ２．１ｍｍ、流量０．５ｍＬ／分、４０℃、勾配：水（＋０．１％蟻酸）：アセトニトリル（＋０．１％蟻酸）  ０分において９０：１０、６．０分において１０：９０）］；ＭＳ：（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）、ｍ／ｚ＝４７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）、（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）、ｍ／ｚ＝４７２（［Ｍ＋Ｈ］−）。
【００７９】
実施例２：５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−ピリミジニルアミン
【化２９】
2004517828.tif 000035
３−クロロプロパンスルホニルクロリド（７９ｍｇ、０．４５ｍモル、３当量）を、ピリジン（１．３ｍＬ）中の実施例Ｖの２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４，５−ピリミジンジアミン（５０ｍｇ、０．１５ｍモル）に室温で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、さらに３−クロロプロパンスルホニルクロリド（３９ｍｇ、０．２３ｍモル、１．５当量）を添加した。６時間後、過剰の試薬を真空除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ２０：１）によって精製した。このようにして得た中間体をＤＭＦ（１ｍＬ）に取り、Ｋ２ＣＯ３（１４４ｍｇ、１．０４ｍモル、７当量）を添加し、８０℃で１２時間加熱した。次に、ＤＭＦを真空除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ２０：１）によって精製した。
収量：０．０２１ｇ（３２％）。
Ｒｆ：０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ２０：１）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ＝２．６０（ｔｔ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．４１（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．７５（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２）、５．７０（ｂｒ．ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、５．９４（ｓ、ＣＨ２Ｏ）、６．９−７．４（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ、ＮＨ２）、８．４５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．９１（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
ＬＣＭＳ：保持時間：３．１０分［カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｃ−１８、３．５μｍ、５０ｘ２．１ｍｍ、流量０．５ｍＬ／分、４０℃、勾配：水（＋０．１％蟻酸）：アセトニトリル（＋０．１％蟻酸）  ０分において９０：１０、６．０分において１０：９０）］；ＭＳ：（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）、ｍ／ｚ＝４４０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）、ｍ／ｚ＝４３８（［Ｍ＋Ｈ］−）。
【００８０】
別法によれば、５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−ピリミジニルアミン（実施例２）を、実施例１の６−クロロ−５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−ピリミジンアミン（０．０４０ｍｇ、０．０８４ｍモル）［これを、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．００９ｇ）および蟻酸アンモニウム（０．０５３ｍｇ、０．８４ｍモル、１０当量）を添加した］から製造した。混合物を２日間にわたって加熱還流し、次に、室温まで冷却し、触媒を濾過によって除去した。粗生成物を真空濃縮した。
収量：０．００７ｇ（１９％）。
スペクトルデータは、前記の経路で製造した生成物と同じであった。
【００８１】
実施例３：５−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４，６−ピリミジンジアミン
【化３０】
2004517828.tif 000036
実施例ＶＩＩからの２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４，５，６−ピリミジントリアミン（０．３０ｇ、０．８６ｍモル）を、ピリジン（２ｍＬ）に室温で溶解し、３−クロロプロパンスルホニルクロリド（０．２３ｇ、１．３ｍモル、１．５当量）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、溶媒を回転蒸発器で除去した。このようにして得た粗生成物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．８３ｇ、６．０ｍモル、７当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。粗混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｒｏｍｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ、Ｃ−１８、１０μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ、流量５０ｍＬ／分、室温、勾配：水／アセトニトリル  ０分において９０：１０、２８分において５：９５）によって精製した。
収量：０．２２ｇ（５５％）。
Ｒｆ：０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ２０：１）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ＝２．４５（ｔｔ、２Ｈ、ＣＨ２、ＤＭＳＯによって部分的に重複）、３．４６（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．５０（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２）によって部分的に重複、５．８１（ｓ、ＣＨ２Ｏ）、６．６（ｂｒ．ｓ、４Ｈ、２ｘＮＨ２）、７．１−７．４（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．６２（ｍｃ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、９．０３（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
ＬＣＭＳ：保持時間：２．８０分［カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｃ−１８、３．５μｍ、５０ｘ２．１ｍｍ、流量０．５ｍＬ／分、４０℃、勾配：水（＋０．１％蟻酸）：アセトニトリル（＋０．１％蟻酸）  ０分において９０：１０、６．０分において１０：９０）］；ＭＳ：（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）、ｍ／ｚ＝４５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）、（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）、ｍ／ｚ＝４９９（［Ｍ＋Ｈ、＋ＨＣＯＯＨ］−）。
【００８２】
実施例４：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４，６−ピリミジンジアミン
【化３１】
2004517828.tif 000037
実施例ＶＩＩからの２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４，５，６−ピリミジントリアミン（０．０８０ｇ、０．２３ｍモル）を、ピリジン（５ｍＬ）に室温で溶解し、４−クロロブタンスルホニルクロリド（０．０６５ｇ、０．３４ｍモル、１．５当量；Ｒｕｎｇｅら、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９５５、２７９、２８８に記載のようにテトラヒドロチオフェンから製造）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、溶媒を回転蒸発器で除去した。このようにして得た粗生成物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．６ｍモル、７当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。粗混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｒｏｍｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ、Ｃ−１８、１０μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ、流量５０ｍＬ／分、室温、勾配：水／アセトニトリル  ０分において９０：１０、２８分において５：９５）によって精製した。
収量：０．０２２ｇ（１９％）。
Ｒｆ：０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ２０：１）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ＝１．９０（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．１５（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．４８（ｍｃ、４Ｈ、２ｘＣＨ２）、５．８０（ｓ、ＣＨ２Ｏ）、６．４８（ｂｒ．ｓ、４Ｈ、２ｘＮＨ２）、７．１−７．４（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．６１（ｍｃ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、９．０５（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
ＬＣＭＳ：保持時間：２．９０分［カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｃ−１８、３．５μｍ、５０ｘ２．１ｍｍ、流量０．５ｍＬ／分、４０℃、勾配：水（＋０．１％蟻酸）：アセトニトリル（＋０．１％蟻酸）  ０分において９０：１０、６．０分において１０：９０）］；ＭＳ：（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）、ｍ／ｚ＝４６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【国際公開パンフレット】
2004517828.tif 000041
2004517828.tif 000042
2004517828.tif 000043
2004517828.tif 000044
2004517828.tif 000045
2004517828.tif 000046
2004517828.tif 000047
2004517828.tif 000048
2004517828.tif 000049
2004517828.tif 000050
2004517828.tif 000051
2004517828.tif 000052
2004517828.tif 000053
2004517828.tif 000054
2004517828.tif 000055
2004517828.tif 000056
2004517828.tif 000057
2004517828.tif 000058
2004517828.tif 000059
2004517828.tif 000060
2004517828.tif 000061
2004517828.tif 000062
2004517828.tif 000063
2004517828.tif 000064
2004517828.tif 000065
2004517828.tif 000066
2004517828.tif 000067
2004517828.tif 000068
2004517828.tif 000069
2004517828.tif 000070
2004517828.tif 000071
2004517828.tif 000072
2004517828.tif 000073
2004517828.tif 000074
2004517828.tif 000075
2004517828.tif 000076
2004517828.tif 000077
2004517828.tif 000078
2004517828.tif 000079
2004517828.tif 000080
2004517828.tif 000081
2004517828.tif 000082
2004517828.tif 000083
2004517828.tif 000084
2004517828.tif 000085
2004517828.tif 000086
2004517828.tif 000087
2004517828.tif 000088
2004517828.tif 000089
【国際調査報告】
2004517828.tif 000090
2004517828.tif 000091
2004517828.tif 000092
2004517828.tif 000093