(57)【要約】本発明は、腫瘍の治療の方法を提供する。方法は、治療上有効な量のリミノフェナジン化合物からなる組成物を腫瘍のサイトへの領域送達を含んでいる。本発明は、さらに脂質と組合せてリミノフェナジン化合物を含んでいる組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍のサイトへ治療上の有効量の下記構造式Ｉの化合物、それらの類似物、又は、それらの代謝物を含有している組成物の領域送達からなる方法である、対象物の腫瘍の処置の方法：
【化１】
2004536857.tif 000008
ここで、R1及びR4は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C3のアルキル基、C1−C3のアルコキシ基、フルオロメトキシ及びトリフルオロメチル基からなる群から選択され、R2は、水素及びハロゲン原子からなる群から選択され、R3は、水素原子、C1−C4のアルキル、N,N−ジアルキルアミノアルキル、C3−C12のシクロアルキル、メチルシクロヘキシル、ヒドロキシシクロヘキシル、シクロアルキルメチル、ピぺリジル、アルキル置換ピペリジル及びN−ベンジル置換ピペリジルからなる群から選択され、また、nは、１以上３以下の数である。
【請求項２】
R1は、１の位置で有し、好ましくはClである請求項１記載の方法。
【請求項３】
n＝１であり、R1はClであり、R2はHであり、R3はCH(CH3)2であり、かつ、R4はClである請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
リミノフェナジン化合物は、クロファジミンである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記腫瘍は、肝臓癌又は肝臓中の二次癌である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記領域送達は、肝臓の動脈経由である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記腫瘍は、他の器官中の結腸直腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、腎臓癌及び二次転移からなる群から選択される請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記組成物は、主動脈を通ってポンプ経由で溶液の連続的な輸液として投与される請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
。
【請求項９】
前記組成物は、腹腔内に投与される請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物は、さらに脂質を含有している請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記脂質は、腫瘍がどん欲であるための脂質である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記脂質は、油であり、
好ましくは油は、例えば、CT、MRI又はPETである外部手段によってイメージされる請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記油は、ヨード化油である請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記油は、リピオドールである請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
前記脂質は、大豆油、脂肪酸モノグリセリド、中鎖トリグリセライド、オリーブ油、落花生油、クルミ油、肝油、ニトロオキシル脂肪酸、エチルリノール酸塩、ポリヨード化トリグリセリド及びポリヨード化トリアシルグリセロースからなる群から選択される請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
脂質キャリアー、及び、少なくとも０．１μＭの濃度の下記構造式Ｉの化合物を含有している組成物である、対象物の腫瘍の処置において、使用するための製薬組成物：
【化２】
2004536857.tif 000009
ここで、R1及びR4は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C3のアルキル基、C1−C3のアルコキシ基、フルオロメトキシ及びトリフルオロメチル基からなる群から選択され、R2は、水素及びハロゲン原子からなる群から選択され、R3は、水素原子、C1−C4のアルキル、N,N−ジアルキルアミノアルキル、C3−C12のシクロアルキル、メチルシクロヘキシル、ヒドロキシシクロヘキシル、シクロアルキルメチルピぺリジル、アルキル置換ピペリジル及びN−ベンジル置換ピペリジルからなる群から選択され、また、nは、１以上３以下の数である。
【請求項１７】
R1は、１の位置で有し、好ましくはClである請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
n＝１であり、R1はClであり、R2はHであり、R3はCH(CH3)2であり、かつ、R4はClである請求項１６又は１７記載の組成物。
【請求項１９】
リミノフェナジン化合物は、クロファジミンである請求項１６〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
前記脂質キャリアーは、腫瘍がどん欲であるための脂質である請求項１６〜１９のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
前記脂質は、油である請求項１６〜２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
前記油は、ヨード化油である請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
前記油は、リピオドールである請求項２１記載の組成物。
【請求項２４】
前記脂質は、大豆油、脂肪酸モノグリセリド、中鎖トリグリセライド、オリーブ油、落花生油、クルミ油、肝油、ニトロオキシル脂肪酸、エチルリノール酸塩、ポリヨード化トリグリセリド及びポリヨード化トリアシルグリセロースからなる群から選択される請求項１６〜１９のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
リミノフェナジン化合物は、少なくとも約０．５μＭの濃度で組成物中に存在している請求項１６〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
前記リミノフェナジン化合物の濃度は、約０．１μＭ以上１０μＭ以下の範囲である請求項１６〜２５のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の治療のための方法に関し、特に、肝臓癌の治療のための方法に関する。本発明は、さらにそのような治療で使用するための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝細胞性の癌（HCC）は、最も悪性の腫瘍の一つであり、７番めに一般的な癌として世界的にランクされる。アジアの国々において、最も一般的なものである癌と、その発生率で相当な変化がある。陰険な発病により、大多数のHCCは、診断で切除できない。HCCの治療で、体系的に使用される現在の化学療法剤は、あまり良好でなかった（例えば、非特許文献１〜５参照）。近年、HCCで薬の領域送達のための利点は、記載されている。一方、有毒結果から身体の残りを使用しない処置のルートは、直接、腫瘍のサイトで薬をより高濃度にする。さらに、リピオドールのような油中の薬の送達（高度に取り上げられ、肝臓腫瘍のそばで長期間で保持される）は、さらに処置のルートの選択性を増加させる（例えば、非特許文献６〜８参照）。このように、局部の肝臓の高いレベルの送達によって、クロファジミン又はその類似体に敏感な肝臓の腫瘍を処置する。
しかしながら、問題の薬は、適切に送達されるためにリポドールのような油に非常に可溶性であり、その後、腫瘍で脂質から薬の放出を保持しなければならない。
【０００３】
クロファジミンは、リミノフェナジン化合物である（分子量４７３．１４、その複雑な複素環構造による正常な条件下で深い赤からオレンジ色への特有の性質）（例えば、非特許文献９参照）。それは、結核の治療法を見つけるプロジェクトの一部として、１９４４年からのアイルランドの医学研究会議の研究所によって合成された化合物（リミノフェナジン）のクラスの最も活性な抗ミコバクテリウム剤としてイメージされた。クロファジミンの数百の誘導体が潜在的な治療の使用のために研究所で合成されテストされた。
【０００４】
【化３】
2004536857.tif 000002
【０００５】
クロファジミンの構造[C27H22CL2N2；３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフェニル）−２,１０−ジヒドロ−２−（イソプロピルイミノ）−フェナジン]
クロファジミンは、１９６２年以来ミコバクテリウムの疾病の治療で使用された。それは、多くの疾病の取り扱いに臨床的に有効及び安全であり、また、多重バチルスのハンセン病の治療でダプソーン及びリファムプシンと結合して主として使用される。現在、クロファジミンの主な使用は、癩腫のハンセン病のために、世界健康機構で複合薬治療である。クロファジミンは、一般に安全な薬であると考えられる。しかしながら、その使用に関連したいくつかの欠点及び副作用がある。副作用は、通常穏やかであり、服用量に関連され、また、可逆的である。最も一般的な副作用は、皮膚の赤い褐色の変色（高い服用量の全ての患者で目に見える）である。ある文化（特に何人かのアジア民族）は、着色を非難していること及び承諾をしていない。また、これは治療制度に対する拒絶の主な原因である（例えば、非特許文献９〜１２参照）。
【０００６】
クロファジミン又はその類似体の抗菌効果は、多数の科学的出版物及び特許の主題であった。
【０００７】
最近、２つのグループの研究者は、HCCの治療で経口のクロファジミンを使用することを報告した。Ruff他は、クロファジミンを有する処置でそれらの患者（HCC）の１０％（３／３０）は、対象の反応を有し、一方、４０％（１３／３０）は、２０か月以内の間、疾病の安定化を有したと報告した（例えば、非特許文献１３参照）。以下の研究で、Falkson他は、クロファジミンのみを有するHCCのための治療でそれらの患者のうちのいくつかで対象の反応がないことを報告した（例えば、非特許文献１４参照）。
【０００８】
VAN Rensburg他、FaDu、人間の扁平上皮細胞癌、生体外のPLC/PRF 5の人間のHCC細胞系列、ハツカネズミの化学的に引き起こされた肉腫及び生体内のネズミの乳房の腫瘍に対するクロファジミンの活性を報告した（例えば、非特許文献１５及び１６参照）。同様に、Sri-Pathmanthanは、クロファジミンが生体外及び生体内である（ヌードマウス異種移植片）両方の条件下で人間の肺癌細胞に対して活性であることを示した（例えば、非特許文献１７参照）。より最近、米国特許5763443号（開示は参照してここに組込まれる）は、リミノフェナジンの複合薬物耐性（MDR）活性を示唆した。
【非特許文献１】
Okada, S. 肝細胞性癌の化学療法、Hepatogastroenterology 45: 1259-63頁、1998年
【非特許文献２】
Tang, Z. Y. 肝細胞性癌、J. Gastroenterol. Hepatol. 15: (Suppl.) G1-7, 2000年
【非特許文献３】
Akriviadis, E.A., Llovet, J.M., Efremidis, S.C. 肝細胞性癌、Br. J. Surg. 85: 1319-31頁、1998年
【非特許文献４】
Mathurin, P., Rixe, D., Carbonell, N他、Review article: Overview of medical treatments in unresectable hepatocellular carcinoma - an impossible meta analysis? Aliment. Pharmacol. Ther. 12: 111-26頁、1998年
【非特許文献５】
Farmers, D. G., Rosove, M.H., Shaked, A.他、肝細胞性癌のための現在の治療形式、Ann. Surg. 219: 236-47頁、1994年
【非特許文献６】
Bhattacharya, S., Dhillon A. P., Winslet M. C他、ヨード化油を組み込まれた人の肝臓癌細胞及び内皮細胞、Br. J. Cancer 73: 877-881頁、1996年
【非特許文献７】
Nakakuma, K., Tashiro, S., Hiraoka, T他、肝臓癌に結合する物を与える肝臓の動脈に注入される油の抗癌剤を有する抗癌性治療に関する研究、Cancer 52: 2193-2200頁、1983年
【非特許文献８】
Chou, F. I., Fang, K .C., Chung, C他、人の肝臓癌細胞によるリピオドール取り込み及び保持、Nucl. Med. Biol. 22: 379-386頁、1995年
【非特許文献９】
O’Conner, R., O’Sullivan, J. F., O’Kennedy, R. クロファジミンの薬物学、新陳代謝及び化学、Drug Metab. Rev. 27: 591-614頁、1995年
【非特許文献１０】
Arbiser, J. J., Moschella, S. L. M. Clofazimine: A review of its medical uses and mechanisms of action. J. A. Acad. Dermatol. 32: 241-7頁、1995年
【非特許文献１１】
Dollery, C. (ed.) Clofazimine. In “Therapeutic drugs” .pp C282-C286, Churchill-Livingstone, 1995年
【非特許文献１２】
Reddy, V. M., Nadadhur, G., Daneluzzi, D他、クロファジミン、並びに、その新しい類似体Ｂ４１５４及びＢ４１５７の抗結核活性、Antimicrob. Agents Chemother. 40: 633-636頁、1996年
【非特許文献１３】
uff, P., Chasen, M. R., Long, J. E. H他、切除できずかつ転移性の肝細胞性癌の経口のクロファジミンに関する過程ＩＩの研究、Ann. Oncol. 9: 217-219頁、1998年
【非特許文献１４】
Falkson, C. I., Falkson, G. 発達して切除できず主要な肝細胞性癌のアドリアマイシンとクロファジミンとの過程ＩＩの評価、Oncology 57: 232-235頁、1999年
【非特許文献１５】
Van Rensburg, C. E. J., Durandt, C., Garlinski, P. J他、腫瘍が生じているネズミ及びハツカネズミのリミノフェナジン剤のクロファジミン及びＢ６６９の抗腫瘍活性の評価、Int. J. Oncol. 3: 1011-1013頁、1993年
【非特許文献１６】
Van Rensburg, C., E., J., Van Staden, A., M., Anderson, R. リミノフェナジン剤のクロファジミン及びＢ６６９（酸化及び非酸化メカニズムによるホスホリパーゼＡ2によって生体外の癌細胞系列の増殖を禁止する）、Cancer Res. 53: 318-323頁、1993年
【非特許文献１７】
Sri-Pathmanathan, R., M., Plumb, J., A., Fearon, K., C., H. クロファジミンはエネルギー代謝を変更し、生体外と生体内とである人の肺癌細胞系列の成長率を禁じる、Int. J. Cancer 56: 900-905頁、1994年
【非特許文献１８】
Labarca, C., Paigen K. A simple, rapid, and sensitive DNA assay procedure. Anal. Biochem. 102: 344-352頁、1980年
【非特許文献１９】
Hafeli, U. O., Casillas, S., Dietz, D. W他、放射性のレニウム（186ＲＥ／188ＲＥ）ガラス微粒子を使用するネズミモデルの肝臓の腫瘍の放射性塞栓形成、Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 44: 189-199頁、1999年
【非特許文献２０】
Kurth, S., Bulian, D., Kreft, B他、ネズミの移植された実験の肝臓腫瘍用の単一剤の抗癌剤としてフルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、モトマイシン Ｃ、シスプラチン又はメトトレキサートを用いる動脈内の肝臓の化学療法、J. Cancer Res. Clin. Oncol. 122: 421-426頁、1996年
【非特許文献２１】
Pourgholami, M. H., Akhter, J., Finaly, I. G他、リピオドールに溶解された１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、人の肝芽腫の細胞系列HepG2で保持された抗増殖の結果を生じる、Anticancer Res.  20: 723-728頁、2000年
【非特許文献２２】
Finlay, I. G., Stewart, G. J., Pourgholami, M. H他、肝臓癌の１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−Ａ潜在的な新しい治療法の肝臓の主要な投薬のための送達剤としてのリピオドールと中鎖トリグリセリドとの使用、Anticancer Res. 20: 2705-2710頁、2000年
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、クロファジミンが一連の肝臓及び結腸直腸の癌細胞系列の増殖の有力な抑制剤であることを示した。
【００１０】
すなわち、第１の形態で、本発明は、腫瘍のサイトへ治療上の有効量の下記構造式Ｉの化合物、それらの類似物、又は、それらの代謝物を含有している組成物の領域送達からなる方法である、対象物の腫瘍の処置の方法を提供する。
【００１１】
【化４】
2004536857.tif 000003
【００１２】
ここで、R1及びR4は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C3のアルキル基、C1−C3のアルコキシ基、フルオロメトキシ及びトリフルオロメチル基からなる群から選択され、R2は、水素及びハロゲン原子からなる群から選択され、R3は、水素原子、C1−C4のアルキル、N,N−ジアルキルアミノアルキル、C3−C12のシクロアルキル、メチルシクロヘキシル、ヒドロキシシクロヘキシル、シクロアルキルメチル、ピぺリジル、アルキル置換ピペリジル及びN−ベンジル置換ピペリジルからなる群から選択され、また、nは、１以上３以下の数である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
肝臓へのリミノフェナジン化合物の領域処理を示す本発明は、肝臓腫瘍の処置で多くの利点を提供する。本発明は、さらに結腸直腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、卵巣癌、中皮腫、腎臓癌及び脂肪肉腫のような他の癌の腫瘍へのリミノフェナジン化合物の領域送達を通じて利益が得られてもよいことがわかる。
【００１４】
すなわち、第１の形態で、本発明は、腫瘍のサイトへ治療上の有効量の下記構造式Ｉの化合物、それらの類似物、又は、それらの代謝物を含有している組成物の領域送達からなる方法である、対象物の腫瘍の処置の方法からなる。
【００１５】
【化５】
2004536857.tif 000004
【００１６】
ここで、R1及びR4は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C3のアルキル基、C1−C3のアルコキシ基、フルオロメトキシ及びトリフルオロメチル基からなる群から選択され、R2は、水素及びハロゲン原子からなる群から選択され、R3は、水素原子、C1−C4のアルキル、N,N−ジアルキルアミノアルキル、C3−C12のシクロアルキル、メチルシクロヘキシル、ヒドロキシシクロヘキシル、シクロアルキルメチル、ピぺリジル、アルキル置換ピペリジル及びN−ベンジル置換ピペリジルからなる群から選択され、また、nは、１以上３以下の数である。
【００１７】
好ましくは、R1は、１の位置で有し、好ましくはClである。
【００１８】
好ましくは、n＝１であり、R1はClであり、R2はHであり、R3はCH(CH3)2であり、かつ、R4はClである。
【００１９】
特に好ましくは、リミノフェナジン化合物は、クロファジミンである。
【００２０】
本発明の方法は、肝臓の腫瘍の治療のために特に適切である。腫瘍は、肝臓癌（一次肝臓癌）又は肝臓中の二次癌である。好ましくは、肝臓への領域送達は、肝臓の動脈経由である。
【００２１】
本発明の方法は、例えば、他の器官中の結腸直腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、腎臓癌及び二次転移のために、他の癌を治療するために使用されてもよい。
【００２２】
リミノフェナジン化合物の領域送達は、薬学的に許容可能な製剤で化合物を処理することにより達成されてもよい。組成物は、病気の器官の主動脈（例えば、肝臓癌のための肝臓の動脈）を通ってポンプ経由で溶液の連続的な輸液として投与されてもよい。さらに、組成物は、卵巣、膵臓、胃又は他の癌から発生する腹膜の疾病を治療するために懸濁液として腹腔内に投与されてもよい。
【００２３】
製剤は、好ましくは脂質を含有している。より好ましくは、脂質は、腫瘍がどん欲であるための脂質であり、その結果、高い濃度の薬は、腫瘍に送達されてもよい。
【００２４】
好ましくは、脂質は、油であり、好ましくは油は、例えば、CT、MRI又はPETである外部手段によってイメージされる。好ましくは、油は、ヨード化油であり、特に油は、リピオドール、ケシの実油のヨード化されたエチルエステルである。別の好ましい実施形態で、油がヨード化されてもよいリノール酸のエチルエステルである。
【００２５】
油が、リピオドールであることが本発明に好ましく、以下の基準を満たす任意の油は、化合物の領域送達に適していることが理解される、
１）血液と相溶性を有し、
２）クロファジミン又は他の薦められるリミノフェナジンのための適切な溶剤。
【００２６】
好ましくは、油が徐放性製剤の外部にモニタリングされる。そういうものとして、油が、任意の外部手段（例えば、CT、MRI、PET）によって検知を可能にする成分、化学基又は置換基を有してもよい。
【００２７】
使用される油の例は、特に限定されず、大豆油（Tibell他、Transpl Int 1993年 6:69-72頁参照）、綿種子油、サフラワー油、脂肪酸モノグリセリド、中鎖トリグリセリド、及び、オリーブオイル、落花生油、クルミ油、肝油等のような食用油を含んでいる。クロマトグラフィーレンジで精製された油は、LarodanファインケミカルＡＢ（www.larodan.se）から利用可能である。
【００２８】
よく知られているように、そのような全ての油（リピオドールのような）は、血液の循環（Guerbetの特許参照、GB1081551）に注入されたとき、安全であるために、界面活性剤と使用されなければならない。
【００２９】
使用される他の脂質の例は、特に限定されず、ニトロキシル脂肪酸、MRIに使用のためのNFA（Gallez他、Magn Reson Med 1993年 30:592-599頁参照）、CTのためのポリヨード化されたトリグリセリド（Weichert他、J Med Chem 1995年 38:636-646頁参照）、及び、CTのためのポリヨード化されたトリアシルグリセロース（Weichert他、J Med Chem 1986年 29:2457-65頁参照）を含んでいる。
【００３０】
システム的な処置と比較して、リピオドールのような脂質を使用する領域送達は、薬の望まれない影響に他の身体器官のさらす度合いを減少し、したがって、副作用の数及び厳しさを減少する間に、腫瘍サイトでより高い薬の濃度を達成させる。HCCにおいて、これが、薬送達のためにビヒクルとしてリピオドールを選ぶことにより、さらに選択的で有効になる。
【００３１】
肝臓の動脈に注入されたとき、油は１年を超えるまでの数週間の間、HCCによって保持されるが、７日以内に正常な肝臓柔組織から取り除かれる。任意の方法で本発明を限定せずに、HCCでリピオドール保持について説明するための試みで、１つの仮説は、それらが網内皮系のクプファー（kupffer）細胞成分を欠くので、これらの細胞がリピオドールを取り除くことができないことを示唆する。本発明者は以前に生体外で示し、１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３のようなビタミンＤ化合物は、よくリピオドール製品に溶解し、また、HepG2細胞に対する抑制効果を保持し、また、子を産んでいるネズミに腫瘍の肝臓の動脈を通って注入されたとき、薬は腫瘍内に保持される（国際公開公報PCT/AU98/00440及びPCT/AU99/00323の開示が参照してここに組込まれる）。
【００３２】
本発明者が、クロファジミン、リピオドール及び肝臓癌細胞系列で実験することに基づいて、彼らは、リピオドールのような油に溶解され、また、肝臓の動脈を通って投与されるクロファジミンの処置が、腫瘍細胞の増殖の保持された抑制に結びつく腫瘍細胞内の油からの薬の保持された放出に結びつくと考えている。
【００３３】
クロファジミンの性能及び脂質可溶性と結び付けられるリピオドールの独特な特性は、HCCで患者で肝臓内の主要な処置のために組合せで魅力的な薬剤にする。
【００３４】
治療上有効な量のリミノフェナジン化合物を決定することは、型通りの計算上の方法を使用して、動物データに基づいて行われる。典型的に、リミノフェナジン化合物の濃度は、少なくとも約０．１μＭであり、一般に約０．１から１０μＭまでの範囲である。
【００３５】
クロファジミンは７．４のｌｏｇ  ｐ  値[（オクタノール／水）９]を有する、非常に脂質可溶性化合物である。
【００３６】
第２の形態で、本発明は、脂質キャリアー、及び、少なくとも０．１μＭの濃度の下記構造式Ｉの化合物を含有している組成物である、対象物の腫瘍の処置において、使用するための製薬組成物を提供する。
【００３７】
【化６】
2004536857.tif 000005
【００３８】
ここで、R1及びR4は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C3のアルキル基、C1−C3のアルコキシ基、フルオロメトキシ及びトリフルオロメチル基からなる群から選択され、R2は、水素及びハロゲン原子からなる群から選択され、R3は、水素原子、C1−C4のアルキル、N,N−ジアルキルアミノアルキル、C3−C12のシクロアルキル、メチルシクロヘキシル、ヒドロキシシクロヘキシル、シクロアルキルメチルピぺリジル、アルキル置換ピペリジル及びN−ベンジル置換ピペリジルからなる群から選択され、また、nは、１以上３以下の数である。
【００３９】
好ましくは、R1は、１の位置で有し、好ましくはClである。
【００４０】
好ましくは、n＝１であり、R1はClであり、R2はHであり、R3はCH(CH3)2であり、かつ、R4はClである。
【００４１】
脂質キャリアーが高濃度の薬が腫瘍に配達されるように、腫物がどん欲である脂質であることが好ましい。
【００４２】
好ましくは、脂質は、油であり、好ましくは油は、例えば、CT、MRI又はPETである外部手段によってイメージされる。好ましくは、油は、ヨード化油であり、特に油は、リピオドール、ケシの実油のヨード化されたエチルエステルである。
【００４３】
油が、リピオドールであることが本発明に好ましく、以下の基準を満たす任意の油は、化合物の領域送達に適していることが理解される、
１）血液と相溶性を有し、
２）クロファジミン又は他の薦められるリミノフェナジンのための適切な溶剤。
【００４４】
好ましくは、油が徐放性製剤の外部にモニタリングされる。そういうものとして、油が、任意の外部手段（例えば、CT、MRI、PET）によって検知を可能にする成分、化学基又は置換基を有してもよい。
【００４５】
使用される油の例は、特に限定されず、大豆油（Tibell他、Transpl Int 1993年 6:69-72頁参照）、脂肪酸モノグリセリド、中鎖トリグリセリド、及び、オリーブオイル、落花生油、クルミ油、肝油等のような食用油を含んでいる。
【００４６】
よく知られているように、そのような全ての油（リピオドールのような）は、血液の循環（Guerbetの特許参照、GB1081551）に注入されたとき、安全であるために、界面活性剤と使用されなければならない。
【００４７】
使用される他の脂質の例は、特に限定されず、ニトロキシル脂肪酸、MRIに使用のためのNFA（Gallez他、MagnReson Med 1993年 30:592-599頁参照）、CTのためのポリヨード化されたトリグリセリド（Weichert他、J Med Chem 1995年 38:636-646頁参照）、及び、CTのためのポリヨード化されたトリアシルグリセロース（Weichert他、J Med Chem 1986年 29:2457-65頁参照）を含んでいる。
【００４８】
好ましくは、リミノフェナジン化合物は、少なくとも約０．５μＭの濃度で組成物中に存在している。リミノフェナジン化合物の濃度の上限は、化合物の溶解性によって決定される。好ましくは、しかしながら、リミノフェナジン化合物の濃度は、約０．１μＭ以上１０μＭ以下の範囲である。
【００４９】
さらに、別の形態で、本発明は、対象物の腫瘍の処置のために、腫瘍のサイトへ領域送達に適応されている薬剤の調整で、下記構造式Ｉの化合物、それらの類似物、又は、それらの代謝物の使用である。
【００５０】
【化７】
2004536857.tif 000006
【００５１】
ここで、R1及びR4は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C3のアルキル基、C1−C3のアルコキシ基、フルオロメトキシ及びトリフルオロメチル基からなる群から選択され、R2は、水素及びハロゲン原子からなる群から選択され、R3は、水素原子、C1−C4のアルキル、N,N−ジアルキルアミノアルキル、C3−C12のシクロアルキル、メチルシクロヘキシル、ヒドロキシシクロヘキシル、シクロアルキルメチル、ピぺリジル、アルキル置換ピペリジル及びN−ベンジル置換ピペリジルからなる群から選択され、また、nは、１以上３以下の数である。
【００５２】
好ましくは、R1は、１の位置で有し、好ましくはClである。
【００５３】
好ましくは、n＝１であり、R1はClであり、R2はHであり、R3はCH(CH3)2であり、かつ、R4はClである。
【００５４】
特に好ましくは、リミノフェナジン化合物は、クロファジミンである。
【００５５】
薬剤は、肝臓の腫瘍の治療のために特に適切である。腫瘍は、肝臓癌（一次肝臓癌）又は肝臓中の二次癌である。好ましくは、肝臓への領域送達は、肝臓の動脈経由である。
【００５６】
薬剤は、例えば、他の器官中の結腸直腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、腎臓癌及び二次転移のために、他の癌を治療するために使用されてもよい。
【００５７】
薬剤は、好ましくは脂質を含有している。より好ましくは、脂質は、腫瘍がどん欲であるための脂質であり、その結果、高い濃度の薬は、腫瘍に送達されてもよい。
【００５８】
好ましくは、脂質は、油であり、好ましくは油は、例えば、CT、MRI又はPETである外部手段によってイメージされる。好ましくは、油は、ヨード化油であり、特に油は、リピオドール、ケシの実油のヨード化されたエチルエステルである。
【００５９】
油が、リピオドールであることが本発明に好ましく、以下の基準を満たす任意の油は、化合物の領域送達に適し、また、徐放性製剤の外部にモニタリングされることが理解される、
１）血液と相溶性を有し、
２）クロファジミン又は他の薦められるリミノフェナジンのための適切な溶剤、
３）任意の外部手段（例えば、CT、MRI、PET）によって検知を可能にする成分、化学基又は置換基を有している。
【００６０】
使用される油の例は、特に限定されず、大豆油（Tibell他、Transpl Int 1993年 6:69-72頁参照）、綿種子油、サフラワー油、脂肪酸モノグリセリド、中鎖トリグリセリド、及び、オリーブオイル、落花生油、クルミ油、肝油等のような食用油を含んでいる。クロマトグラフィーレンジで精製された油は、LarodanファインケミカルＡＢ（www.larodan.se）から利用可能である。
【００６１】
よく知られているように、そのような全ての油（リピオドールのような）は、血液の循環（Guerbetの特許参照、GB1081551）に注入されたとき、安全であるために、界面活性剤と使用されなければならない。
【００６２】
使用される他の脂質の例は、特に限定されず、ニトロキシル脂肪酸、MRIに使用のためのNFA（Gallez他、MagnReson Med 1993年 30:592-599頁参照）、CTのためのポリヨード化されたトリグリセリド（Weichert他、J Med Chem 1995年 38:636-646頁参照）、及び、CTのためのポリヨード化されたトリアシルグリセロース（Weichert他、J Med Chem 1986年 29:2457-65頁参照）を含んでいる。
【００６３】
システム的な処置と比較して、リピオドールのような脂質を使用する領域送達は、薬の望まれない影響に他の身体器官のさらす度合いを減少し、したがって、副作用の数及び厳しさを減少する間に、腫瘍サイトでより高い薬の濃度を達成させる。HCCにおいて、これが、薬送達のためにビヒクルとしてリピオドールを選ぶことにより、さらに選択的で有効になる。
【００６４】
本明細書で使用される用語「領域送達」とは、「領域的に送達すること」のように変更され、直接腫瘍に送達すること、肝臓癌のために肝臓の動脈のような影響を受けた器官を直接供給する血管へ送達すること、又は、膵臓癌のために腹腔内のような腫瘍に近接する体腔へ送達することを意味する。
【００６５】
本明細書で使用される用語「個人」とは、その最も広い意味で使用され、人間及び人間でない動物をカバーするように意図される。
【００６６】
本明細書で使用される単語「含んでいる」とは、「含む」又は「含んでいる」のように変更され、記載される要素、整数又はステップ、要素、整数又はステップのグループを包含し、他の要素、整数又はステップ、要素、整数又はステップのグループを排除しないことを意味するために理解される。
【００６７】
明細書中で記載された全ての出版物は、参照してここに組込まれる。
【００６８】
ドキュメント、行為、材料、装置、記事又は本明細書に含まれている同様なものの任意の開示は、もっぱら本発明に背景を供給する目的である。これらの内容のうちのいくつか又は全ては、先行技術ベースの一部を形成する、又は、この出願の各クレームの優先権期日前にオーストラリアで存在しているので、本発明に関する分野で共通の一般的な知識であったとは認められない。
【００６９】
より完全に本発明の性質が理解されるために、本発明は以下に限定されない実施形態に関して記載される。
【実施例１】
【００７０】
肝臓癌細胞に対する生体外試験
方法：[３Ｈ]チミジン取り込み分析は、細胞増殖に対するクロファジミンの効果を検討するために使用された。ここで、付着性細胞（５／０００−１０／０００）は、２４−ウェルコーニング組織培養皿へプレートされ、また、クロファジミン（リットル当たり１０-9〜１０-5モル）のビヒクル又は異なる濃度を含んでいる培地（ＭＥＭ５％ＦＢＳ)に露出された。引き離されたネズミ細胞系列であるノビコフ（Novikoff）について、２０００個の細胞が、ＤＭＥＭ（５％ＦＢＳ)の２ｍｌに懸濁され、付着された細胞に関しては同じ条件で維持された。培地は隔日に新鮮な培地と交換された。処置期間（５−１０日）の終わりに、細胞培養は、少なくとも４時間の培養の間、各ウェルに０．５μＣｉの[３Ｈ]チミジンの添加によって取り込まれるチミジンのために分析された。取り込まれた放射能の量は、β−シンチレーション計数器を使用して決定された（例えば、非特許文献１８参照）。結果は、培養培地で使用される薬の濃度に対する、実際の分当たりのカウントとして、又は、％抑制（コントロールと比較されるチミジン取り込みでの減少）として示される。クロファジミンと、異なる肝臓癌細胞系列、HUH-7、HepG2、SKHEP-1、Hep3-B（人間の細胞系列）及びNovikoff（ネズミ細胞系列）の処置は、これらの細胞によって、[３Ｈ]チミジン取り込みの服用量依存の抑制に結びついた（表１及び図１参照）。
【００７１】
【表１】
2004536857.tif 000007
【００７２】
値は、クロファジミンの異なる濃度で５日間処置されたとき、各細胞系列の[３Ｈ]チミジン取り込み（コントロールと比較された）の％抑制の平均値±ｓ．ｅ．ｍを表す。
【００７３】
これらの結果は、人間の細胞系列は、クロファジミンの抗増殖の効果に全く影響されない一方、一般に化学療法及び放射線療法（例えば、非特許文献１９参照）に非常に抵抗する細胞系列であるネズミ細胞系列Novikoffは、より高い薬の濃度で適度の影響を示す。テストされた人間の肝臓癌細胞系列で、Hep3-βは、クロファジミンの抗増殖の効果に影響に最も高い程度を示した（図１参照）。
【実施例２】
【００７４】
HepG2細胞に対する生体外試験
６ウェルプレートに蒔かれたHepG2細胞は、１、３又は７日間、クロファジミン（０−５μＭ）で処置され、また、残っている生存できる細胞は、トリパンブルー染料方法を使用してカウントされた。全てのカウントは、４部作製して得られた。結果は、値が平均値±標準誤差を表わす図２で示される。
【実施例３】
【００７５】
ネズミ肝臓癌細胞、novikofに対する生体外試験
ネズミ肝臓癌細胞、novikoffは、試験管で成長され、また、クロファジミン（０−１０μＭ）の異なる濃度と、１、３又は７日間処置された。処置期間の終わりに、残っている生存できる細胞の数は、トリパンブルー方法を使用してカウントされた。全てのカウントは、３部作製して得られ、また、値は、平均値±標準誤差を表す。その結果は、図３で示される。
【実施例４】
【００７６】
リピオドールを使用する肝臓癌細胞に対する生体外試験
ある油及びリピオドールが特に処理られ、また、肝臓癌細胞によって保持されることが示された。この点で、私たちは以下のことを示した。
・細胞培養条件で、リピオドールが、肝臓癌細胞によって高度に処理される（例えば、非特許文献１８参照）。
・肝臓腫瘍有するネズミで、リピオドールが処理され、また、腫瘍で保持される（例えば、非特許文献１９参照）。
・肝臓腫瘍を持った患者で、リピオドールに溶解され、また、肝臓の動脈を通って注入される多量の服用量の１,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の処置は、高カルシウム血症の発達に結びつかない。
・クロファジミンは、リピオドールで高度に相溶し、かつ、安定である。
【００７７】
リピオドールに溶解されるクロファジミンが処置され、また、保持された抗増殖の効果を生むために細胞で徐々に放出されるか調査することにより、以下の実験が実行された。
【００７８】
サブコンフルエントHepG2細胞は、ウェル当たり１０／０００細胞で２４ウェル組織培養プレートに蒔かれ、また、湿った５％ＣＯ2雰囲気で３７°でインキュベーターで２４時間で培養された。その後、培地は、ＭＥＭ又はＭＥＭとリピオドール（０．５％ｖ／ｖ）で調整された、５μＭの濃度のクロファジミンを含んでいるものと交換された。これをするために、エタノールに溶解されたクロファジミンは、試験管に蒔かれ、エタノールは窒素ガスストリームで蒸発され、薬はリピオドールの添加によって回収され、最後に、培地で再構成されて、適切な濃度の薬及びリピオドールを得る。コントロール細胞の２つのグループが、培地（リピオドールはない）に構築されたクロファジミン又は培地（薬はない）を含んでいるリピオドールで処理された。２４時間後に、全ての細胞について、培地は、薬もリピオドールも含んでいない正常な培地と交換された。ここから進んで、培地は、隔日に次の９日間、交換された。処置期間の終わりに、細胞はチミジン取り込みのために分析された（上述されたように）。
【００７９】
得られた結果（図４）は、リピオドールに溶解され、細胞培養培地（０．５％Ｖ／Ｖ）で希釈されたクロファジミンを有するHepG2細胞の簡潔な処置は、細胞培養培地から薬を除去したかなり後（９日）に、細胞の増殖の保持された抑制に帰着することを明らかにする。これは、恐らく細胞の油の摂取によって、続けて細胞でそれから薬の保持された放出による。
【００８０】
これらの生体外の結果から、細胞によって処理されるリピオドールは、培地からの薬の除去のかなり後に、クロファジミンへ細胞の連続的な露出に結びつく薬除法性製剤の役割をすると仮定されてもよい。したがって、増殖、及び、それ故［３Ｈ］チミジン取り込みは、クロファジミン／リピオドール処置に露出される細胞で著しく減少される（ｐ＜０．０１）。
【実施例５】
【００８１】
ノビコフ（novikoff）腫瘍を有しているネズミの生体内試験
リピオドールに溶解されたクロファジミンが生体内で活性であるか調査するために、ノビコフ（novikoff）ネズミ腫瘍モデルが、用いされた。ここに、下述する手術は、実行された。ネズミは、一般的な麻酔薬（ハロセンガス）を与えられ、また、ラプラトミイ（lapratomy）で実行された。その後、１００μＬの培地に懸濁された２×１０6ノビコフ（novikoff）細胞は、２６Ｇ  ３／８ツベルクリン針を使用して、肝臓カプセルの下に注入された。腹部の切り込みは、縫合で閉じられた。全ての手術は、全身麻酔及び無菌条件で実行された。
【００８２】
７日後に、別のラプラトミイ（lapratomy）は実行され、また、腫瘍体積（Ｖ１）を測定した後に、肝臓の動脈にカテーテルは入れられるが、１００μｌの無菌標準食塩水、リピオドール又はクロファジミン（１００μｌのリピオドールに溶解された０．４ｍｇ）は、ゆっくり注入された。７日後に、動物は安楽死させられ、また、腫瘍体積（Ｖ２）は、測定された。その結果は、図５に示される。
【実施例６】
【００８３】
ビリルビン測定
クロファジミン（１００μｌのリピオドール中０．４ｍｇ）の一回の肝臓内の主要な服用量で処置された動物からのプラズマサンプルは、合計ビリルビンのために分析された。血液は、ちょうど動物の安楽死に先立った薬物療法を提供された７日、心臓の穿刺を通って収集された。その結果は図６に示される。
【実施例７】
【００８４】
クロファジミンの経口投与
ネズミ（男性のＳ．Ｄ．）は、２×１０6ネズミ肝臓癌細胞を有する肝臓に接種された。７日後に、別のラプラトミイ（lapratomy）は実行され、また、腫瘍体積（Ｖ１）は、測定された。２４時間後、動物は、７日間毎日一度、ビヒクル[０．５％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）]又はクロファジミン（０．５％ＣＭＣ懸濁液中５０ｍｇ／ｋｇ）で経口で処置された。その結果は、図７に示される。
【実施例８】
【００８５】
人間の結腸直腸の癌細胞に対する生体外試験
さらに、生体外、クロファジミンと、結腸直腸細胞系統C-170、HT-29及びLOVOの処置は、[３Ｈ]チミジン取り込みによって測定されるようなこれらの細胞の増殖の深い抑制へ結びつくことを、私たちは初めて示した（図８参照）。他の結腸直腸の癌細胞（HT-29及びC-170）も、LOVOと類似の方法で生体外で抑制され、５日の処置期間以上、１μＭの濃度のクロファジミンがこれらの２つの細胞系統で細胞増殖の＞７０％の抑制を同様に実現した。
【００８６】
これらの結果は、リピオドールに溶解されたクロファジンで処置されたネズミは、リピオドール又は食塩水で処置された動物より本質的に小さな腫瘍を有していることを示す。これは、上述された生体外の、クロファジミン−リピオドールは、恐らく最初に取り上げられ、また、癌細胞に保持され、そして、次に、放出され、腫瘍の成長の抑制に結びつく腫瘍近辺の薬理学的に有効な濃度を実現するという結果に一致しているものである。さらに、ノビコフ（novikoff）細胞の生体内の増殖を抑制する能力は、ノビコフ（novikoff）は、一般に抵抗する細胞系統であり、また、生体外の研究でクロファジミンに最も敏感でない細胞系統であった点で、全く興味深い（表１参照）。
【００８７】
これらの結果に基づいて、それは、特別の肝臓癌で、腫瘍を持った患者で、リピオドールで溶解され、また、領域に処置されるクロファジミンは、薬の高い領域の濃度を引き起こし、また、効能に結びつく癌細胞によって取り上げられる、一方、同時に、薬の高濃度の不適当な接触に身体の残りを使わないと考えられる。
【００８８】
広く記載されるような発明の思考又は範囲から外れずに、特定の実施形態で示されるような発明に多数の変更及び／又は修正がなされてもよいことは当業者によって認識される。したがって、本発明の実施形態は、図として全ての点で考慮され、かつ、限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】３［Ｈ］チミジン取り込みによって測定され、分当たりのカウント（CPM）として測定される人の肝臓癌細胞系列HepG2の細胞増殖である。細胞は、クロファジミン（ＣＦ、０−５μＭ）の異なる濃度で、５日間、培養液で処置された。値は、分当たりのカウント（CPM）の平均値±ｓ．ｅ．ｍ．を表わし、処置期間の最後に各々のウェル中に存在する細胞の数によく正比例する。
【図２】６ウェルプレートに蒔かれたHepG2細胞は、１，３又は７日間、クロファジミン（０−５ｍＭ）で処置され、残っている生存できる細胞は、トリパンブルー染料方法を使用してカウントされた。全てのカウントは、４部作製して得られた。値は、平均値±標準誤差を表わす。
【図３】ネズミ肝臓癌細胞（ノビコフ（novikoff））は、試験管で成長され、クロファジミン（０−１０ｍＭ）の異なる濃度で１、３又は７日間処置された。処置期間の最後に、残っている生存できる細胞は、トリパンブルー方法を使用してカウントされた。全てのカウントは、３部作製して得られ、また、値は、平均値±標準誤差を表わす。
【図４】人の肝臓癌細胞系列HepG2でクロファジミンによる細胞増殖の抑制である。２４ウェルプレート中に蒔かれた細胞は、クロファジン（ＣＦ、５μＭ）、リピオドール（Ｌ、１００μｌ）又はクロファジン−リピオドール（ＣＦ／Ｌ）で１日間、培養液で処置され、徹底的に洗浄された。その後、細胞は、余分に９日間、培地のみ（薬又はリピオドールは添加せず）で培養された。細胞増殖は、３［Ｈ］チミジン取り込み分析によって測定され、また、結果（平均値±ｓ．ｅ．ｍ．）は、分当たりのカウント（CPM）として表現される。
【図５】ネズミ（男性のＳ．Ｄ．）は、２×１０6ネズミ肝臓癌細胞を有する肝臓で接種された。７日後に、別のラプロトミイ（laprotomy）は実行され、また、腫瘍体積（Ｖ１）を測定した後、カテーテルは、肝臓の動脈に配置されたけれども、１００μｌの無菌標準食塩水、リピオドール又はクロファジミン（１００μｌのリピオドールに溶解された０．４ｍｇ）は、ゆっくり注入された。７日後に、動物は安楽死させられ、また、腫瘍体積（Ｖ２）は測定された。
【図６】クロファジミン（１００μｌのリピオドール中０．４ｍｇ）の一回の肝臓内への主要な服用量で処置された動物からのプラズマサンプルは、合計ビリルビンのために分析された。血液は、心臓の穿刺を通って収集され、また、７日間、動物安楽死にちょうど先立った薬物療法を提供された。
【図７】ネズミ（男性のＳ．Ｄ．）は、２×１０6ネズミ肝臓癌細胞を有する肝臓で接種された。７日後に、別のラプロトミイ（laprotomy）は実行され、また、腫瘍体積（Ｖ１）は測定された。２４時間後、動物は、７日間毎日一度、ビヒクル[０．５％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）]又はクロファジミン（０．５％ＣＭＣ懸濁液中５０ｍｇ／ｋｇ）で経口で処置された。
【図８】[３Ｈ]チミジン取り込みは、クロファジミンの異なる濃度で５日間培養液で処置された、ＬＯＶＯ細胞（colorectalな癌細胞系列）の分当たりのカウントとして表現された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年3月27日(2003.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍のサイトへ治療上の有効量の下記構造式Ｉの化合物、それらの類似物、又は、それらの代謝物を含有している組成物の領域送達からなる方法である、対象物の腫瘍の処置の方法：
【化１】
2004536857.tif 000050
ここで、R1及びR4は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C3のアルキル基、C1−C3のアルコキシ基、フルオロメトキシ及びトリフルオロメチル基からなる群から選択され、R2は、水素及びハロゲン原子からなる群から選択され、R3は、水素原子、C1−C4のアルキル、N,N−ジアルキルアミノアルキル、C3−C12のシクロアルキル、メチルシクロヘキシル、ヒドロキシシクロヘキシル、シクロアルキルメチル、ピぺリジル、アルキル置換ピペリジル及びN−ベンジル置換ピペリジルからなる群から選択され、また、nは、１以上３以下の数である。
【請求項２】
R1は、１の位置で有し、好ましくはClである請求項１記載の方法。
【請求項３】
n＝１であり、R1はClであり、R2はHであり、R3はCH(CH3)2であり、かつ、R4はClである請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
リミノフェナジン化合物は、クロファジミンである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記腫瘍は、肝臓癌又は肝臓中の二次癌である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記領域送達は、肝臓の動脈経由である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記腫瘍は、他の器官中の結腸直腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、腎臓癌及び二次転移からなる群から選択される請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記組成物は、主動脈を通ってポンプ経由で溶液の連続的な輸液として投与される請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
。
【請求項９】
前記組成物は、腹腔内に投与される請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物は、さらに脂質を含有している請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記脂質は、腫瘍がどん欲であるための脂質である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記脂質は、油であり、
好ましくは油は、例えば、CT、MRI又はPETである外部手段によってイメージされる請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記油は、ヨード化油である請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記油は、リピオドールである請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
前記脂質は、大豆油、脂肪酸モノグリセリド、中鎖トリグリセライド、オリーブ油、落花生油、クルミ油、肝油、ニトロオキシル脂肪酸、エチルリノール酸塩、ポリヨード化トリグリセリド及びポリヨード化トリアシルグリセロースからなる群から選択される請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
脂質キャリアー、及び、少なくとも０．１μＭの濃度の下記構造式Ｉの化合物を含有している組成物である、対象物の腫瘍の処置において、使用するための製薬組成物：
【化２】
2004536857.tif 000051
ここで、R1及びR4は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C3のアルキル基、C1−C3のアルコキシ基、フルオロメトキシ及びトリフルオロメチル基からなる群から選択され、R2は、水素及びハロゲン原子からなる群から選択され、R3は、水素及びハロゲン原子からなる群から選択され、R3は、水素原子、C1−C4のアルキル、N,N−ジアルキルアミノアルキル、C3−C12のシクロアルキル、メチルシクロヘキシル、ヒドロキシシクロヘキシル、シクロアルキルメチルピぺリジル、アルキル置換ピペリジル及びN−ベンジル置換ピペリジルからなる群から選択され、また、nは、１以上３以下の数であり、
前記脂質キャリアーは、ヨード化油、大豆油、脂肪酸モノグリセリド、中鎖トリグリセライド、オリーブ油、落花生油、クルミ油、肝油、ニトロオキシル脂肪酸、エチルリノール酸塩、ポリヨード化トリグリセリド及びポリヨード化トリアシルグリセロースからなる群から選択される。
【請求項１７】
R1は、１の位置で有し、好ましくはClである請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
n＝１であり、R1はClであり、R2はHであり、R3はCH(CH3)2であり、かつ、R4はClである請求項１６又は１７記載の組成物。
【請求項１９】
リミノフェナジン化合物は、クロファジミンである請求項１６〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
前記ヨード化油は、リピオドールである請求項１６〜１９のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
リミノフェナジン化合物は、少なくとも約０．５μＭの濃度で組成物中に存在している請求項１６〜２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
前記リミノフェナジン化合物の濃度は、約０．１μＭ以上１０μＭ以下の範囲である請求項１６〜２１のいずれかに記載の組成物。
【国際調査報告】
2004536857.tif 000052
2004536857.tif 000053