(57)【要約】本発明は、新規なアリールアルキル環状アミン誘導体に関する。本発明はまた、疾患の開始、進行、または維持において、血液の単核細胞（ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ）、およびリンパ球の組織浸透が主要な役割を演じるアテローム硬化症、慢性関節リウマチ、移植拒否反応、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、糸状体腎炎、多発性硬化症、肺繊維症、および心筋炎などの疾患の治療薬、および／または予防薬として有効な、ケモキン（化学運動性物質）レセプタアンタゴニストに関する。さらに、ケモキンレセプタアンタゴニストはまた、化学運動性レセプタを用いることにより、血液の単核細胞（ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ）、およびリンパ球を攻撃するウイルスの相互作用を抑制する。このような一例は、ＨＩＶウイルスである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2004506593.tif 000017
であり、製薬上許容可能な、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、または製薬上許容可能な、式（Ｉ）の化合物のＣ１〜Ｃ６のアルキルの付加塩であって、Ｒ１がフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、または、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子、またはこれらを組み合わせたものからなるグループから選択した１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環基であり、Ｒ１においてフェニル基、または芳香族ヘテロ環基がベンゼン環と縮合して縮合環を形成でき、またフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、芳香族ヘテロ環基、または縮合環を１つまたは複数のハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ３〜Ｃ５のアルキレン基、Ｃ２〜Ｃ４のアルキレンオキシ基、Ｃ１Ｃ３のアルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７のアルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７のアルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７のアルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７のアルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７のＮ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９のＮ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、Ｃ３〜Ｃ８の（アルコキシカルボニル）メチル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、１−ピロリジニルカルボニル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、またはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基で置換でき、
Ｒ２が水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ７のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、またはフェニル基であり、Ｒ２においてＣ１〜Ｃ６のアルキルまたはフェニル基を、１つまたは複数のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基で置換でき、またｊ＝０のとき、Ｒ２はヒドロキシ基ではなく、
ｊが０〜２の整数を表わし、
ｋが０〜２の整数を表わし、
ｍが２〜４の整数を表わし、
ｎが０〜１の整数を表わし、
Ｒ３が、任意選択的に１つまたは複数のフェニル基で置換される水素原子、またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基をそれぞれ、１つまたは複数のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基で置換でき、
Ｒ４およびＲ５が、互いに同一、または異なっており、また水素原子、ヒドロキシ基、またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり、Ｒ４およびＲ５においてＣ１〜Ｃ６のアルキル基が任意選択的に、１つまたは複数のハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メルカプト基、グァニジノ基、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基；任意選択的に１つまたは複数のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基で置換されるフェニル基；フェノキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７のアルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７のアルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７のアルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７のアルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７のＮ−アルキルカルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、またはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、または、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子、またはこれらを組み合わせたものからなるグループから選択した１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環基で置換され、またはＲ４およびＲ５が一まとめにして、３員から６員の環状炭化水素を形成し、
Ｒ６およびＲ７が、互いに同一、または異なっており、また水素原子、ヒドロキシ基、またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり、Ｒ６およびＲ７においてＣ１〜Ｃ６のアルキル基が任意選択的に、１つまたは複数のハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メルカプト基、グァニジノ基、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基；任意選択的に１つまたは複数のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基で置換されるフェニル基；フェノキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７のアルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７のアルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７のアルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７のアルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７のＮ−ルキルカルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、またはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、または、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子、またはこれらを組み合わせたものからなるグループから選択した１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環基で置換され、またはＲ６およびＲ７が一まとめにして、３員から６員の環状炭化水素を形成し、
ｐが０〜１の整数を表わし、
ｑが０〜１の整数を表わし、
ｒが０〜１の整数を表わし、
Ｇが、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ９−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ９−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−ＮＲ９−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ９−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−で表わされる基であり、ＧにおいてＲ９がハロゲン原子、またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり、またはＲ９が、Ｒ７と一まとめにして、Ｃ２〜Ｃ５のアルキレン基となり、
Ｒ８がフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルケニル基、ベンジル基、または、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子、またはこれらを組み合わせたものからなるグループから選択した１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環基であり、Ｒ８においてフェニル、ベンジル、または芳香族ヘテロ環基がベンゼン環、または、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子、またはこれらを組み合わせたものからなるグループから選択した１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環基と縮合して縮合環を形成でき、またフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族ヘテロ環基、または縮合環を１つまたは複数のハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、チオシアナト基、カルボキシ基、アミド基、カルバモイル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３Ｃ６のシクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ３のアルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルアミノ基、ベンジル基、ベンゾイル基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基、３−フェニルウレイド基、Ｃ２〜Ｃ７のアルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７のアルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７のアルカノイルオキシ基、ベンジロイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７のアルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７のＮ−アルキルカルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、フェニルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルファモイル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ベンジルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７の（アルコキシカルボニル）アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６の（アルキルスルホニル）アミノ基、またはビス（Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル）アミノ基で置換できることを特徴とする化合物、またはその塩。
【請求項２】
ｋ＝１であり、またｍ＝２であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
ｎ＝０であることを特徴とする請求項２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
ｋ＝０であり、ｍ＝３であり、またｎ＝１であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
ｋ＝１であり、またｍ＝３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
ｋ＝２であり、またｍ＝２であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
ｎ＝１であることを特徴とする請求項６に記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
ｋ＝１であり、またｍ＝４であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１が１つまたは複数のハロゲン原子で置換したフェニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルコキシ基、またはアミノ基であり、Ｒ２が水素原子であり、ｊ＝０であり、ｋ＝２であり、ｍ＝２であり、ｎ＝０であり、Ｒ３が水素原子であり、ｐ＝０または１であり、ｒ＝０であり、Ｒ４およびＲ５が水素原子であり、ｑ＝０であり、Ｇが−ＮＲ９−ＣＯ−、−ＣＯ−、または−Ｏ−ＣＯ−ＮＨであり、またＲ８が、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、フェニル基、または、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子、またはこれらを組み合わせたものからなるグループから選択した１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環基であり、Ｒ８においてフェニル、または芳香族ヘテロ環基、または縮合環を、１つまたは複数のハロゲン原子、トリフルオロメチル基、アミド基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ニトロ基、フェニル基、シアノ基、ベンゾイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７のアルカノイル基、またはＣ２〜Ｃ７のアルカノイルアミノ基で置換できることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物、またはその塩、および製薬上許容可能な担体を含むことを特徴とする製薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物、またはその塩を、ＭＩＰ−１αおよび物質と接触させること、結合物を検定すること、および前記物質がＭＩＰ−１αレセプタ結合物に匹敵するかどうかを決定することを含むことを特徴とする、ＭＩＰ−１α（マクロファージ炎症性タンパク質）レセプタ結合物に匹敵する物質の同定方法。
【請求項１２】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその塩を患者に投与することを含むことを特徴とする、このような調節が必要な患者におけるケモキンレセプタの活動性を調節する方法。
【請求項１３】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその塩を患者に投与することを含むことを特徴とする、このような処置が必要な患者における炎症性、または免疫調節性疾患の処置方法。
【請求項１４】
疾患を、移植拒否反応、アテローム硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、糸状体腎炎、多発性硬化症、肺繊維症、および心筋炎からなるグループから選択することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
目標の細胞を、ケモキンレセプタへのヒト免疫不全ウイルスの結合を抑制するのに十分な量の請求項１に記載の化合物、またはその塩を目標の細胞に接触させることを含むことを特徴とする、目標の細胞のケモキンレセプタへのヒト免疫不全ウイルスの結合を抑制する方法。
【請求項１６】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその塩を患者に投与することを含むことを特徴とする、このような処置が必要な患者におけるヒト免疫不全ウイルスの処置方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、１９９９年５月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／１３４０７９号に対する優先権を請求するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、新規なアリールアルキル環状アミン誘導体に関する。本発明はまた、疾患の開始、進行、または維持において、血液の単核細胞（ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ）、およびリンパ球の組織浸潤が主要な役割を演じるアテローム硬化症、慢性関節リウマチ、移植拒否反応、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、糸状体腎炎、多発性硬化症、肺繊維症、および心筋炎などの疾患の治療薬、および／または予防薬として有効な、ケモキンレセプタアンタゴニストに関する。さらに、ケモキンレセプタアンタゴニストはまた、化学運動性レセプタを用いることにより、血液の単核細胞（ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ）、およびリンパ球を攻撃するウイルスの相互作用を抑制する。このような一例は、ＨＩＶウイルスである。
【０００３】
（発明の背景）
ケモキン（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ：化学運動性物質）は、リンパ組織により、また、炎症部位において活性化されたマクロファージおよび白血球により生成される炎症性／免疫調節性ポリペプチド因子群である。ケモキンは、分子量６〜１５キロダトン（ｋＤ）であり、４つのシステイン残基を有し、塩基性であり、かつヘパリン結合活性を有する。ケモキンは、４つのシステイン残基の位置が共通であることにより、またそれらを符号化する遺伝子の染色体位置の差異により２つの亜族、ＣＸＣケモキンおよびＣＣケモキン、に分類することができる。例えば、ＩＬ−８（インターロイキン−８の略号）はＣＸＣケモキンであり、またＣＣケモキンには、ＭＩＰ−１α／β（マクロファージ炎症性タンパク質−１α／βの略号）、ＭＣＰ−１（単核細胞走化性タンパク質−１の略号）、およびＲＡＮＴＥＳ（活性調節された正常Ｔ−細胞発現分泌細胞質の略号）が含まれる。リンホタクチンと呼ばれるケモキンも存在し、このものはいずれのケモキン亜族にも該当しないものである。これらのケモキンは細胞の遊走を促進し、インテグリンなどの細胞接着分子の発現を増加させ、かつ細胞接着を促進するものであり、炎症組織において病原性部位中に白血球が接着し、かつ溶浸するのに関与しているタンパク質因子と考えられる（参考書類として、例えば、Ｍｉｃｈｉｅｌ，Ｄ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９３，１１，７３９、Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ　ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９１，９，６１７〜６４８、Ｓｃｈａｌｌ，Ｔ．Ｊ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，１９９１，３，１６５〜１８３、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．，Ｃｅｌｌ，１９９４，７６，３０１〜３１４、Ｆｕｒｉｅ，Ｍ．Ｂ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１９９５，１４６，１２８７〜１３０１、Ｋｅｌｎｅｒ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，２６６，１３９５〜１３９９を参照されたい）。
【０００４】
例えば、ＭＩＰ−１αは、細胞の遊走を誘発し、細胞間のカルシウムイオン濃度レベルの一過性増加と、インテグリンおよび接着分子の発現の増加と、単核細胞および白血球の顆粒消失とをもたらし、かつ骨髄幹細胞の増殖を抑制する（例えば、Ｗｏｌｐｅ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９８８，１６７，５７０〜５８１、Ｗｏｌｐｅ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ　ａｌ，Ｆａｓｅｂ　Ｊｏｕｒｎａｌ，１９８９，３，２５６５〜２５７３、Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，２６０，３５５〜３５８、Ｓｃｈａｌｌ，Ｔ．Ｊ．，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９３，１７７，１８２１〜１８２５、Ｎｅｏｔｅ，Ｋ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９３，７２，４１５〜４２５、Ｖａｄｄｉ，Ｋ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９４，１５３，４７２１〜４７３２を参照されたい）。
【０００５】
生体内におけるＭＩＰ−１αの活性、および疾患の病因におけるその役割に関して、ＭＩＰ−１αはウサギにおける発熱原である（例えばＤａｖａｔｅｌｉｓ，Ｇ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９，２４３，１０６６〜１０６８を参照されたい）、マウスの脚し部へのＭＩＰ−１α注射により、好中球および単核細胞による浸潤などの炎症反応を招く（例えばＡｌａｍ，Ｒ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９４，１５２，１２９８〜１３０３を参照されたい）、抗体を中和するＭＩＰ−１αは、動物類型における肉芽腫、多発性硬化症、および特発性肺性繊維症の抑制効果または治療効果を有する（例えばＬｕｋａｃｓ，Ｎ．Ｗ．，ｅｔａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９３，１７７，１５５１〜１５５９、Ｋａｒｐｕｓ，Ｗ．Ｊ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９５，１５５，５００３〜５０１０、ＳｍｉｔｈＲ．Ｅ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９４，１５３，４７０４〜４７１２を参照されたい）、またマウスにおいてコクサッキーウイルスが誘発する心筋炎が、分裂したＭＩＰ−１α遺伝子により抑制される（例えばＣｏｏｋ，Ｄ．Ｎ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２６９，１５８３〜１５８５を参照されたい）と報告されている。これらの研究は、ＭＩＰ−１αが、種々の亜類型の白血球を局部的に吸引すること、およびその結果もたらされる炎症反応を開始し、進行させ、また維持することに関与していることを示している。
【０００６】
これらのデータは、ＭＩＰ−１αなどのケモキンが、単核細胞およびリンパ球を疾患部位に吸引し、疾患部位の活性化を仲介し、したがってアテローム硬化症、慢性関節リウマチ、移植拒否反応、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、糸状体腎炎、多発性硬化症、肺繊維症、および心筋炎などの単核細胞およびリンパ球に関係する疾患の開始、進行、および維持に関与していることを示している。
【０００７】
したがって、目標とする細胞へのケモキンの作用を抑制する薬剤が、アテローム硬化症、慢性関節リウマチ、移植拒否反応、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、糸状体腎炎、多発性硬化症、肺繊維症、および心筋炎などの疾患における治療、および／または予防薬として有効である。
【０００８】
ケモキンは、「ケモキンレセプタ」と命名される、糖タンパク質が統合した７個の膜貫通ドメインを有するタンパク質（Ｈｏｒｕｋ，Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１５，１５９〜１６５（１９９４）において概説）族に属する特定の細胞表面レセプタと結合する。同族のリガンドと結合する際に、ケモキンレセプタは、関連するＧタンパク質三量体を通って細胞間信号を伝達し、その結果細胞間のカルシウム濃度が速やかに上昇する。下記の特性パターンを有し、ＣＣ−ケモキンと結合し、または反応する、少なくとも７つのヒトのケモキンレセプタが存在する：ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｏｃｈ，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，２２１２３〜２２１２８（１９９５）、Ｂｅｏｌｅ，ｅｔ　ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７２，４　１６〜４２６（１９９３））；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ：／：ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３：またはＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３］（Ｃｏｍｂａｄｉｅｒｅ，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，１６４９１〜１６４９４（１９９５）；ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｐｏｗｅｒ，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，１９４９５〜１９５００（１９９５）；ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎ，ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５，３３６２〜３３６７（１９９６）；およびＤｕｆｆｙ血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｃｈａｕｄｈｕｎ，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，７８３５〜７８３８（１９９４）。
【０００９】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモキンレセプタは、喘息およびアレルギ疾患、ならびに、慢性関節リウマチおよびアテローム硬化症などの自己免疫病変を含む、炎症性および免疫抑制性障害および疾患の重要な仲介物質と考えられる。したがって、ケモキンレセプタを調節する薬剤は、このような障害および疾患に有用であろう。
【００１０】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）と命名されたレトロウイルスは、免疫系の進行性破壊（後天的免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）、および中枢および周辺神経系の退行変性を含む複合疾患の病因学的病原体である。このウイルスは、従来ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、またはＡＲＶとして周知であった。
【００１１】
可溶性ＣＤ４タンパク質および合成誘導体（Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３８，１７０４〜１７０７（１９８７））、デキストラン硫酸、染料Ｄｉｒｅｃｔ　Ｙｅｌｌｏｗ　５０、染料Ｅｖａｎｓ　Ｂｌｕｅ、およびある種のアゾ染料（米国特許第５４６８４６９号）を含むある種の化合物がＨＩＶの複製を抑制することが示されている。いくつかのこれらの抗ウイルス物質は、目標物、すなわち細胞のＣＤ−４糖蛋白質、に対する、ｇｐ１２０、すなわちＨＩＶの被覆タンパク質、の結合をブロックする作用を示している。
【００１２】
ＨＩＶ−１が目標の細胞に入り込むには、細胞表面ＣＤ４，およびさらに宿主細胞の補助因子が必要である。変換Ｔ細胞の成長に適合するウイルス感染に必要な補助因子として、フュージョンが確認されているが、フュージョンは、生体におけるＨＩＶの基本的病原株と考えられているマクロファージ性ウイルスの入り込みを促進しない。目標の細胞に有効に入り込むには、ヒト免疫不全ウイルスはケモキンレセプタＣＣＲ−５およびＣＸＣＲ−４、ならびに１次レセプタＣＤ−４を必要とすることが、最近認められている（Ｌｅｖｙ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３５（２０），１５２８〜１５３０，（Ｎｏｖ．１４，１９９６））。ＨＩＶの１次マクロファージ性株における外被糖タンパク質を媒介とする、入り込みの主要な補助因子は、ＣＣＲ５、すなわちβケモキンＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、およびＭＩＰ−１βのためのレセプタである（Ｄｅｎｇ，ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８１，６６１〜６６６（１９９６））。ＨＩＶは、ＨＩＶの外被タンパク質、ｇｐ１２０、の領域を通って細胞上のＣＤ４分子に接着する。ＨＩＶのｇｐ１２０上におけるＣＤ４との結合部位が、細胞表面上のＣＤ４分子と相互作用して、立体配座に変化を受け、それによりＣＣＲ−５および／またはＣＸＣＲ−４などの他の細胞表面レセプタと結合できるようになる。これによりウイルス外被が細胞表面により接近し、外被上のｇｐ４１と細胞表面のフュージョン領域との間の相互作用、細胞膜とのフュージョン、およびウイルス核の細胞内への入り込みを可能にする。ＨＩＶ−１が細胞とフュージョンするのを、βケモキンのリガンドが妨げることが示されている（Ｄｒａｇｉｃ，ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３８１，６６７〜６７３（１９９６））。さらに、ｇｐ１２０と可溶性ＣＤ４との錯体が、とりわけＣＣＲ−５と相互作用して、未作用におけるＣＣＲ−５配位ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βの結合を抑制する（Ｗｕ，ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３８４，１８４〜１８７（１９９６）、Ｔｒｋｏｌａ，ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８４，１８４〜１８７（１９９６））。
【００１３】
生体におけるＨＩＶ−１向けコレセプタの役割を果たさない、突然変異型ＣＣＲ−５とホモ接合するヒトは、ＨＩＶ−１感染に対し異常に抵抗力があるように見え、この遺伝的変異体の存在により免疫無防備状態ではなくなる（Ｎａｔｕｒｅ，３３２，７２２〜７２５（１９９６））。ＣＣＲ−５が存在しないことにより、ＨＩＶ−１感染からの保護が与えられるように見える（Ｎａｔｕｒｅ，３８２，６８〜６６９（１９９６））。いくつかのＨＩＶ−１株によっては他のケモキンレセプタを使用でき、または性的でない伝達経路が助けになることができた。今日まで研究された大抵のＨＩＶ−１単離体はＣＣＲ−５、またはフュージョンを用いているが、同様に、関連したＣＣＲ−２ＢおよびＣＣＲ−３の両方をコレセプタとして使用することもできる（Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２（１１），１２４０〜１２４３（１９９６））。しかし、ケモキンレセプタを目標とする薬剤を、ＨＩＶ−１の遺伝的多様性のため、不当な危険に曝してはいけない（Ｚｈａｎｇ，ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８３，７６６（１９９６））。したがって、正常なケモキンレセプタを所有するヒトにおけるケモキンレセプタをブロックする薬剤は、健康な個体において感染を防止し、また感染した患者ではウイルスの進行を遅らせ、または止めると思われる。ＨＩＶ感染に対する宿主の細胞免疫反応に重点を置くことにより、全ての亜類型のＨＩＶに向けての治療が提供される。これらの結果は、ケモキンレセプタの抑制により、ＨＩＶによる感染の防止または処置、およびＡＩＤＳの防止または処置の方法を提示することを示している。
【００１４】
ペプチドであるエオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１、およびＭＣＰ−３が、ケモキンレセプタに結合することは周知である。上記のように、ＣＤ８＋Ｔ細胞の上澄み液中に存在するＨＩＶ−１複製の抑制剤は、βケモキンであるＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、およびＭＩＰ−１βを特徴としている。したがって、これらのレセプタへの、ＭＩＰ−１αなどのケモキンの結合を抑制する化合物、すなわちケモキンレセプタアンタゴニスト、は、目標とする細胞へのケモキンの作用を抑制する、目標とする薬剤として有用である。
【００１５】
最近、ジフェニルメタン誘導体（国際公開９７２４３２５号）、および他の小分子（国際公開９７４４３２９号、国際公開９８０２１５１号、国際公開９８０４５５４号）が、ＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳレセプタ（ＣＣＲ１と定義されている）などのケモキンレセプタのアンタゴニストであると報告された。
【００１６】
（発明の概要）
したがって、本発明は、標的細胞上の受容体に対するＭＩＰ−１αなどのケモカイン類の結合を阻害し、リウマチ様動脈炎およびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫異常と同じく、喘息やアレルギー性疾患を含むある一定の炎症性および免疫調節性障害および免疫調節性疾患の予防または治療に有用な小分子化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物を含んで成る薬剤組成物、およびこれらの化合物の使用、およびケモカイン受容体が関係するこのような疾患の予防または治療における組成物に向けられる。
【００１７】
さらに、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の標的細胞への侵入を阻害し、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療、および結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の予防および／または治療に有益な化合物に関する。本発明はまた、ＡＩＤＳおよびＨＩＶウイルス感染の予防および治療のための該化合物を含有する薬剤組成物、および本化合物および他の薬剤の使用法に関する。
【００１８】
鋭意研究の結果、式Ｉの一連の環状アミン化合物、およびそれらの製剤上許容できるＣ１〜Ｃ６アルキル付加塩またはそれらの製剤上許容できる酸の付加塩が、標的細胞受容体へのＭＩＰ−１αなどのケモカイン類の結合を阻害することを発見した。
【００１９】
本発明は、下記式（Ｉ）の一連の化合物である：
【００２０】
【化２】
2004506593.tif 000002
【００２１】
製剤上許容できるその酸付加塩、または製剤上許容できるそのＣ１〜Ｃ６アルキル付加塩であって、式中Ｒ１は、フェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子またはその組合せから成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環であり、ここでフェニル基または芳香族複素環基は、縮合環を形成するためにベンゼン環と縮合してもよく、またフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基または縮合環は、１つまたは複数のハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜Ｃ８（アルコキシカルボニル）メチル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、１−ピロジニルカルボニル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基またはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基で置換されてもよい。
【００２２】
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、水酸基、またはフェニル基であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル基またはフェニル基は、１つまたは複数のハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよく、またｊ＝０の場合、Ｒ２は水酸基ではない。
【００２３】
式中、ｊは０〜２の整数を表し；
ｋは０〜２の整数を表し；
ｍは２〜４の整数を表し；および
ｎは０〜１の整数を表す。
【００２４】
Ｒ３は、水素原子または１つまたは２つのフェニル基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、そのフェニル基の各々が１つまたは複数のハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよい。
【００２５】
Ｒ４およびＲ５は、互いに同一または異なり、水素原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル基は、１つまたは複数のハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メルカプト基、グアニジノ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基；１つまたは複数のハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたフェニル基；フェノキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子またはその組合せから成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環で任意に置換され、またはＲ４およびＲ５は、一緒に３員環から６員環の環式炭化水素を形成する。
【００２６】
Ｒ６およびＲ７は、互いに同一または異なり、水素原子、水酸基またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル基は、１つまたは複数のハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メルカプト基、グアニジノ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基；１つまたは複数のハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたフェニル基；フェノキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子またはその組合せから成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環で任意に置換され、またはＲ６およびＲ７は、一緒に３員環から６員環の環式炭化水素を形成する。
【００２７】
式中、ｐは０〜１の整数を表し；
ｑは０〜１の整数を表し；および
ｒは０〜１の整数を表す。
【００２８】
Ｇは、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ９−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ９−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、−ＮＲ９−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ９−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−により表される基であり、式中Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基、またはＲ９は、Ｒ７と一緒にＣ２〜Ｃ５アルキレン基を表す。
【００２９】
Ｒ８は、フェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、ベンジル基、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子またはその組合せから成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環であり、ここでフェニル基、ベンジル基または芳香族複素環基は、縮合環を形成するためにベンゼン環または酸素原子、硫黄原子および窒素原子またはその組合せから成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基と縮合してもよく、またフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基または縮合環は、１つまたは複数のハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、チオシアネート基、カルボキシ基、アミド基、カルバモイル基、トリフロロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルアミノ基、ベンジル基、ベンゾイル基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基、３−フェニルウレイド基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、ベンジルオイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、フェニルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルファモイル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ベンジルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７（アルコキシカルボニル）アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６（アルキルスルホニル）アミノ基またはビス（Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル）アミノ基で置換されてもよい。
【００３０】
これらの化合物または塩がより好ましく、式中、Ｒ１は、１つまたは複数のハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ基またはアミノ基で置換されたフェニル基であり；Ｒ２は、水素原子、ｊ＝０、ｋ＝２、ｍ＝２ｎ＝０であり、Ｒ３は、水素原子、ｐ＝０または１、ｒ＝０であり、Ｒ４およびＲ５は、水素原子、ｑ＝０であり、Ｇは、−ＮＲ９−ＣＯ−、−ＣＯ−またはＯ−ＣＯ−ＮＨであり；およびＲ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、フェニル基または酸素原子、硫黄原子および窒素原子またはその組合せから成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環であり、ここでフェニル基、芳香族複素環基または縮合環は、１つまたは複数のハロゲン原子、トリフロロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミド基、ベンゾイルオキシ基、ニトロ基、フェニル基、シアノ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基またはＣ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基で置換されてもよい。
【００３１】
本発明は、ＭＩＰ−１α（マクロファージ炎症性タンパク質）受容体結合と競合する物質を同定する方法を含み、請求項１の化合物またはその塩とＭＩＰ−１αおよび該物質との接触、該結合の評価、および前記物質がＭＩＰ−１α受容体結合と競合するかどうかの決定を含んで成る。
【００３２】
また、本発明は、患者の治療に効果的な量の請求項１の化合物またはその塩を投与することを含んで成るケモカイン受容体活性の調節を必要とする患者においてケモカイン受容体活性の調節法；および患者の治療に効果的な量の請求項１の化合物またはその塩を投与することを含んで成る炎症性疾患または免疫調節性疾患の治療を必要とする患者におけるその治療法を記載する。該疾患は、移植の拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、リウマチ様動脈炎、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、多発性硬化症、肺線維症および心筋炎から成る群から選ぶことができる。
【００３３】
さらに、本発明は、標的細胞のケモカイン受容体とヒト免疫不全ウイルスとの結合を抑制するのに十分な量の請求項１の化合物またはその塩と標的細胞とが接触することを含んで成る標的細胞のケモカイン受容体に対するヒト免疫不全ウイルスの結合を阻害する方法；患者の治療に効果的な量の請求項１の化合物またはその塩を投与することを含んで成るヒト免疫不全ウイルスの治療を必要とする患者におけるその治療法を記載する。
【００３４】
また、本発明は、上記式（Ｉ）により表される化合物、製剤上許容できるその酸付加塩、または製剤上許容できるそのＣ１〜Ｃ６アルキル付加塩の治療に有効な量を用いて、標的細胞の受容体に対するケモカインの結合および／または標的細胞上でのその作用を阻害する方法である。
【００３５】
上記式（Ｉ）により表される化合物は、標的細胞の受容体に対するＭＩＰ−１αなどのケモカイン類の結合を阻害し、ＭＩＰ−１αなどのケモカイン類により引き起こされる細胞の生理活性を阻害する。
【００３６】
（具体的な実施形態の説明）
定義
「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基などの３個から８個の炭素原子、好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を有する環式アルキル基を意味する。
【００３７】
「酸素原子、硫黄原子および窒素原子またはその組合せから成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環」とは、例えばチエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基など、好ましくはチエニル基、フリル基、ピロリル基、イソキサゾリル基またはピリジル基が挙げられる。
【００３８】
「縮合環」とは、フェニル基または酸素原子、硫黄原子および／または窒素原子から成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基、例えばナフチル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、ベンツイミダゾリル基およびベンゾトリアゾリル基のベンゼン環との任意の可能な部位での縮合により得られた環を意味する。
【００３９】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、好ましくはフッ素原子、塩素原子または臭素原子を意味する。
【００４０】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、イソヘキシル基、２−メチルフェニル基、１−エチルブチル基などの１個から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基、好ましくはメチル基、エチル基またはイソプロピル基を意味する。
【００４１】
「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」とは、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチルー１−プロペニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、４−メチル−３−ペンテニル基などの２個から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルケニル基、好ましくはビニル基または２−メチルー１−プロペニル基を意味する。
【００４２】
「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基」とは、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基およびシクロオクテニル基などの３個から８個の炭素原子を有する環式アルケニル基、好ましくは２−シクロペンテニル基および１−シクロヘキセニル基を意味する。
【００４３】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル基およびオキシ基から成る基、具体的には例えば、メトキシ基およびエトキシ基を意味する。
【００４４】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基」とは、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル基およびチオ基から成る基、具体的には例えば、メチルチオ基およびエチルチオ基を意味する。
【００４５】
Ｒ５またはＲ７およびＲ９から成る「Ｃ２〜Ｃ５アルキレン基」とは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、１−メチルトリメチレン基、ペンタメチレン基などの２個から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキレン基、好ましくはエチレン基、トリメチレン基またはテトラメチレン基を意味する。
【００４６】
「Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基」とは、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基および１−メチルトリメチレン基などの３個から５個の炭素原子を有する二価のアルキレン基、好ましくは、例えばトリメチレン基またはテトラメチレン基を意味する。
【００４７】
「Ｃ２〜Ｃ４アルキレンオキシ基」とは、エチレンオキシ（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）基、トリメチレンオキシ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）基、テトラメチレンオキシ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）基および１，１−ジメチルメチレンオキシ（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−）基などの１つのオキシ基で置換されたＣ２〜Ｃ４の二価のアルキレン基、好ましくは、例えばエチレンオキシ基またはトリメチレンオキシ基を意味する。
【００４８】
「Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基」とは、１個から３個の炭素原子を有し、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、１，３−プロピレンジオキシ基および１，２−プロピレンジオキシ基などの２つのオキシ基で置換された二価のアルキレン基、好ましくは、例えばメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を意味する。
【００４９】
「Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基」とは、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、イソブチリル基、３−メチルブタノイル基、３−メチルブタノイル基、ピバロイル基、４−メチルペンタノイル基、３，３−ジメチルブタノイル基、５−メチルヘキサノイル基などの２個から７個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルカノイル基、好ましくは、例えばアセチル基を意味する。
【００５０】
「Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基」とは、前記のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基およびカルボニル基から成る基、好ましくは、例えばメトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基を意味する。
【００５１】
「Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基」とは、前記のＣ２〜Ｃ７アルカノイル基および１つのオキシ基から成る基、好ましくは、例えばアセチルオキシ基を意味する。
【００５２】
「Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基」とは、前記のＣ２〜Ｃ７アルカノイル基および１つのアミノ基から成る基、好ましくは、例えばアセチルアミノ基を意味する。
【００５３】
「Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基」とは、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル基およびカルバモイル基から成る基、好ましくは、例えばＮ−メチルカルバモイル基またはＮ−エチルカルバモイル基を意味する。
【００５４】
「Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基」とは、前記のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基およびカルバモイル基から成る基、好ましくは、例えばＮ−シクロペンチルカルバモイル基またはＮ−シクロヘキシルカルバモイル基を意味する。
【００５５】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル基およびスルホニル基から成る基、好ましくは、例えばメチルスルホニル基を意味する。
【００５６】
「Ｃ３〜Ｃ８（アルコキシカルボニル）メチル基」とは、前記のＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基およびメチル基から成る基、好ましくは、例えば（メトキシカルボニル）メチル基または（エトキシカルボニル）メチル基を意味する。
【００５７】
「モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基」とは、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル基の１つで置換されたアミノ基、好ましくは、例えばメチルアミノ基またはエチルアミノ基を意味する。
【００５８】
「ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基」とは、２つの同じかまたは異なる前記のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基、好ましくは、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基またはＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基を意味する。
【００５９】
「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基」とは、前記のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基およびオキシ基から成る基、具体的には、例えばシクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基およびシクロヘキシルオキシ基を意味する。
【００６０】
「Ｃ２〜Ｃ７（アルコキシカルボニル）アミノ基」とは、前記のＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基およびアミノ基から成る基、具体的には、例えば（Ｃ２メトキシカルボニル）アミノ基および（エトキシカルボニル）アミノ基を意味する。
【００６１】
「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルファモイル基」とは、２つの同じかまたは異なる前記のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたスルファモイル基、好ましくは具体的に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル基またはＮ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル基を意味する。
【００６２】
「Ｃ１〜Ｃ６（アルキルスルホニル）アミノ基」とは、前記のＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基およびアミノ基から成る基、具体的には、例えば（メチルスルホニル）アミノ基を意味する。
【００６３】
「ビスＣ１〜Ｃ６（アルキルスルホニル）アミノ基」とは、２つの同じかまたは異なる前記のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基、具体的には、例えばビス（メチルスルホニル）アミノ基を意味する。
【００６４】
これらの定義の意図において、全ての基は、種々の適用可能な基によりさらに置換でき、定義はこのような置換基を含むと考えられる。
【００６５】
上記式（Ｉ）において、Ｒ１は、フェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子またはその組合せから成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環であり、ここでフェニル基または芳香族複素環基は、縮合環を形成するためにベンゼン環と縮合してもよく、またフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基または縮合環は、１つまたは複数のハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜Ｃ８（アルコキシカルボニル）メチル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、１−ピロジニルカルボニル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基またはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基で置換されてもよい。
【００６６】
上記式（Ｉ）において、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、水酸基、またはフェニル基を表し、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル基またはフェニル基は、１つまたは複数のハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよく、またｊ＝０の場合、Ｒ２は水酸基ではない。
【００６７】
上記式（Ｉ）において、ｊは０、１または２の整数を表す。
【００６８】
上記式（Ｉ）において、ｋは０、１または２の整数を表し、ｍは２、３または４の整数を表す。ｋが０でｍが３である２−置換ピロリジン、ｋが１でｍが２である３−置換ピロリジン、ｋが１でｍが３である３−置換ピペリジン、ｋが２でｍが２である４−置換ピペリジン、またはｋが１でｍが４である３−置換ヘキサヒドロアゼピンを用いることが好ましい。
【００６９】
上記式（Ｉ）のｎは０または１の整数を表す。
【００７０】
上記式（Ｉ）のＲ３は、水素原子または１つまたは２つのフェニル基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、そのフェニル基の各々は１つまたは複数のハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよい。
【００７１】
前記式（Ｉ）では、Ｒ４およびＲ５は同一かまたは互いに異なっており、水素原子、水酸基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は任意に１種または複数のハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メルカプト基、グアニジノ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、任意に１種または複数のハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたフェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子またはそれらの組合せから成る群から選択された１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基で置換されているか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって３から６員子の環状炭化水素を形成する。
【００７２】
この「３から６員子の環状炭化水素」は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、またはシクロヘキサンなどＲ４、Ｒ５および隣接する炭素原子から成る。
【００７３】
前記式（Ｉ）では、Ｒ６およびＲ７は同一かまたは互いに異なっており、水素原子、水酸基、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は任意に１種または複数のハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバモイル基、メルカプト基、グアニジノ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、任意に１種または複数のハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたフェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子またはそれらの組合せから成る群から選択された１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基で置換されているか、またはＲ６およびＲ７は一緒になって３から６員子の環状炭化水素を形成する。
【００７４】
前記式（Ｉ）では、ｐは整数０または１を表し、ｑは整数０または１を表し、ｒは整数０または１を表している。
【００７５】
前記式（Ｉ）では、Ｇは−ＣＯ−、ＳＯ２−、−ＣＯ−Ｏ−、ＮＲ９−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ９−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ９−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−で表される群であり、Ｒ９は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基で、またはＲ９はＲ７と一緒になってＣ２〜Ｃ５アルキレン基を表す。
【００７６】
前記式では、−ＣＯ−はカルボニル基を意味し、−ＳＯ２−はスルホニル基を意味し、−ＣＳ−はチオカルボニル基を表している。
【００７７】
前記式（Ｉ）では、Ｒ８はフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、ベンジル基、または酸素原子、硫黄原子、窒素原子またはそれらの組合せから成る群から選択された１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基で、フェニル、ベンジル、または芳香族複素環基は、ベンゼン環または酸素原子、硫黄原子、窒素原子またはそれらの組合せから成る群から選択された１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基と縮合して、縮合環を形成し、フェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基または縮合環は１個または複数のハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、チオシアネート基、カルボキシ基、カルバモイル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルアミノ基、ベンジル基、ベンゾイル基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基、３−フェニルウレイド基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカニルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、フェニルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルファモイル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ベンジルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７（アルコキシカルボニル）アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６（アルキルスルホニル）アミノ基、またはビス（Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル）アミノ基で置換されることが可能である。
【００７８】
ハロゲン原子、メルカプト基、ニトロ基、チオシアネート基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、フェニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、またはアミノ基は、Ｒ８のフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環の好ましい置換基である。
【００７９】
さらに、Ｒ８のフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、ベンジル基、芳香族複素環基、または縮合環は、任意に１個または複数のハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、またはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基で置換することができる。
【００８０】
前記式（Ｉ）によって表された化合物、薬剤として許容されるそれらの酸添加塩または薬剤として許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル添加塩は、治療有効量の化合物を担体および／または希釈剤と共に医薬組成物に製剤することによって、ケモキンレセプタアンタゴニストとして使用することができる。したがって、前記式（Ｉ）によって示された環状アミン誘導体またはそれらの塩は、経口的または非経口的、たとえば静脈内、皮下、筋肉内、経皮的または直腸内に投与することができる。
【００８１】
クレームした化合物を含む医薬組成物は、慢性関節リウマチなどの疾患の治療に有用である。このアンタゴニストを治療有効量の化合物および薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物として投与する。このような医薬組成物はまた、薬剤として許容される担体、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤および／または当業界でよく知られているその他の物質を含むことが可能である。「薬剤として許容される」という用語は、活性成分（類）の生物学的活性の効果を妨害せず、投与した宿主に対して毒性ではない物質を意味する。担体またはその他の物質の特性は、経口経路に左右されるだろう。
【００８２】
投与は、様々な従来方法で実施することができる（「Ｇｏｏｄｍａｎ′ｓ　ａｎｄ　Ｇｉｌｍａｎ′ｓＴｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａｓｅｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版）」（１９６６）Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓおよび「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ（第１７版）」（１９９０）Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ．参照のこと）。非経口投与が好ましい。このような場合、組成物は非発熱原性の滅菌された非経口的に許容される水溶液の形態であることが可能である。ｐＨ、等張性、安定性などを十分考慮した非経口的に許容されるこのような溶液液の調製は当業者の範囲内である。しかし長期間の場合は、活性成分を長期間にわたって使用することによって慢性状態を治療することが期待されるので、経口投与が有利であろう。
【００８３】
活性成分の量は、状態の重症度、投与経路、化合物の活性に左右されるが、最終的には主治医によって決定される。しかし、現在では種々の医薬組成物は１ミリリットル当たり化合物約１０ミクログラムから約１ミリグラムを含むものと考えられる。
【００８４】
本発明の治療法の実施に当たっては、治療有効量の組成物をこのような治療を必要とするヒトの患者に投与する。「治療有効量」という用語は、有意義な患者の利益、すなわち慢性状態の治癒または治癒速度の増加を示すのに十分な方法または組成物の活性成分の全量を意味する。本発明の組成物の治療有効用量は、投与用量１ミリリットル当たり約１０ミクログラムから約１ミリグラムの範囲であると考えられる。投与する回数は、個々の患者および状態の重症度に応じて変化させることが可能である。
【００８５】
経口投与は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、溶剤、懸濁剤、カプセル剤などの形態で実施することができる。錠剤は、ラクトース、デンプンおよび結晶性セルロースなどの賦形剤、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、およびポリビニルピロリドンなどの結合剤、アルギン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤などを使用して調製することができる。
【００８６】
丸剤、散剤および顆粒剤調製物は、前述の賦形剤を使用して標準的方法によって調製することができる。溶剤または懸濁剤は、トリカプリリンおよびトリアセチンなどのグリセリンエステル、またはエタノールなどのアルコールを使用して標準的方法によって調製することができる。カプセル剤は、顆粒剤、散剤または溶剤をゼラチンに充填することなどによって形成することができる。
【００８７】
皮下、筋肉内または静脈内用調製物は、水性または非水性溶液を使用して注射剤として調製することができる。水溶性溶液は、たとえば等張塩化ナトリウム溶液を含むことが可能である。非水性溶液は、たとえば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、オレイン酸エチルなどを含むことが可能で、任意に防腐剤および安定化剤を添加することができる。注射用には、細菌濾過器で濾過するか、または消毒剤を組み合わせて製剤を滅菌することができる。
【００８８】
経皮投与は軟膏またはクリームを使用することが可能で、軟膏はヒマシ油およびオリーブ油など脂肪油を使用して調製することができ、一方クリームは脂肪油またはジエチレングリコールおよび脂肪酸のソルビタンエステルなど乳化剤を使用して形成することができる。
【００８９】
直腸内投与用には、ゼラチン軟カプセルなど標準の座薬を使用することができる。
【００９０】
本発明の環状アミン誘導体、それらの薬剤として許容される酸添加塩または薬剤として許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル添加塩は、疾患の種類、投与経路、患者の年齢および性別、および疾患の重症度に応じた用量で投与するが、平均成人に対しては１〜５００ミリグラム（ｍｇ）／日になる見込みである。
【００９１】
これらの小分子化合物は、ＭＩＰ−１αなどのケモキンが標的細胞上のレセプタに結合することを阻害し、喘息およびアレルギー性疾患を含めたある種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患、並びに慢性関節リウマチおよび多発硬化症など自己免疫疾患の予防または治療に有用である。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物およびケモキンレセプタが関与するこのような疾患の予防または治療においてこれらの化合物および組成物を使用することを目的としている。
【００９２】
本発明はさらに、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が標的細胞へ進入することを阻害し、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療およびその結果生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の予防および／または治療に使用される化合物に関する。本発明はまた、この化合物を含む医薬組成物およびＡＩＤＳおよびＨＩＶによるウイルス感染を予防および治療するためにこの化合物およびその他の薬剤を使用する方法に関する。
【００９３】
背景の項で説明したように、本発明の新規化合物は、特にアテローム硬化症、慢性関節リウマチ、移植拒否反応、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、糸状体腎炎、多発硬化症、肺繊維症および心筋炎に使用することができる。さらに、本発明の化合物はヒトＭＩＰ−１α（マクロファージ炎症蛋白質）がＴＨＰ−１細胞に結合するのを阻害し、それによって単核細胞およびリンパ球およびそれらの活性化に関与する疾患に影響を及ぼす。ＭＩＰ−１αまたはそのレセプタに対するアンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物がこの相互作用を妨害しており、当業者はその治療的価値を理解するであろう。ＣＣＲ１またはＣＣＲ５アンタゴニストであるいくつかの医薬組成物が以前に記載されている（Ｓａｕｎｄｅｒｓ、ｅｔ　ａｌ．、Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　Ｔｏｄａｙ、１９９９、４（２）８０〜９１およびＨｏｒｕｋ、ｅｔ　ａｌ．、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｒｅｖｉｅｗ、２０００、２０、１５５〜１６８を参照のこと）。
【００９４】
この化合物は、治療有効量の化合物を投与することを含むこのような変更を必要とする患者のケモキンレセプタを変更する方法において有用である。
【００９５】
本発明は、前述の化合物をケモキンレセプタ活性の修飾物質として使用することを目的とする。特に、これらの化合物はＣＣＲ−１、ＣＣＲ−４、および／またはＣＣＲ−５を含めたケモキンレセプタの修飾物質として有用である。
【００９６】
本発明による化合物のケモキンレセプタ活性の修飾物質としての有用性は、Ｖａｎ　Ｒｉｐｅｒ、ｅｔ　ａｌ．、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１７７、８５１〜８５６（１９９３）によって開示されたＣＣＲ−１および／またはＣＣＲ−５結合アッセイおよびＤａｕｇｈｅｒｔｙ、ｅｔ　ａｌ．、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８３、２３４９〜２３５４（１９９６）によって開示されたＣＣＲ−２および／またはＣＣＲ−３結合アッセイなど当業界で公知の方法によって示すことが可能である。問題のレセプタを発現する細胞株には、ＥＯＬ−３またはＴＨＰ−１など自然にレセプタを発現するものか、またはＣＨＯ、ＲＢＬ−２Ｈ３またはＨＥＫ−２９３など組換えレセプタを発現するように処理された細胞が含まれる。細胞中のＨＩＶ増殖の阻害剤として本発明による化合物を利用できることは、Ｎｕｎｂｅｒｇ、ｅｔ　ａｌ．、Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、６５（９）、４８８７〜４８９２（１９９１）に開示されたＨＩＶ定量アッセイなど当業界で公知の方法によって示すことが可能である。
【００９７】
ほ乳類ケモキンレセプタは、ヒトなどほ乳類のリンパ球機能を妨害または促進する標的となる。ケモキンレセプタ機能を阻害または促進する化合物は、特に治療目的のために単核細胞および／またはリンパ球機能を変更するために有用である。したがって、本発明は喘息およびアレルギー性疾患を含めた広い範囲の炎症性および免疫調節性の障害および疾患、並びに慢性関節リウマチおよびアテローム硬化症などの自己免疫疾患の予防および／または治療に有用な化合物が目的である。
【００９８】
同様に、ほ乳類ケモキンレセプタ（たとえば、ヒトケモキン）の１種または複数の機能を促進するこの化合物を投与して、リンパ球遊走、走化性、（たとえば、酵素、ヒスタミンの）開口分泌または炎症媒介物質放出など炎症応答を刺激し、炎症プロセスの有益な刺激を引き起こさせる。
【００９９】
ヒトなど霊長類に加えて、種々のその他のほ乳類を本発明の方法によって治療することができる。たとえば、限定はしないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたはその他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、齧歯類またはネズミ種を含めたほ乳類を治療することができる。しかし、この方法はまた、鳥類（たとえば、ニワトリ）などの他の種で実施することができる。
【０１００】
炎症および感染に関与する疾患および状態は、本発明の方法を使用して治療することができる。好ましい実施形態では、この疾患または状態とは、炎症応答を変更するためにリンパ球の作用を阻害または促進しなければならないものである。
【０１０１】
ケモカイン受容体機能の阻害薬で治療することができるヒトその他の動物種の疾患または状態には、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例：レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅発型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例：特発性肺線維症または慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）などの呼吸器アレルギー性疾患等の炎症性またはアレルギー性の疾患および状態；全身性アナフィラキシーまたは過敏応答、薬剤アレルギー（例：ペニシリン、セファロスポリン類に対するもの）、昆虫刺傷アレルギー；慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年型糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；同種異系移植片拒絶反応または移植片対宿主疾患などの移植片拒否反応（例：移植術）；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性大腸疾患；脊椎関節症；鞏皮症；乾癬（Ｔ細胞介在乾癬を含む）および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患；脈管炎（例：壊死性、皮膚性および過敏性の脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚もしくは臓器の白血球浸潤を伴う癌などがあるが、これらに限定されるものではない。再潅流損傷、アテローム性動脈硬化、ある種の血液悪性腫、サイトカイン誘発毒性（例：敗血症ショック、エンドトキシンショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎などを含むかそれらに限定されない、炎症応答を阻害すべき、他の疾患または状態を治療することができる。
【０１０２】
ケモカイン受容体機能の促進剤によって治療することができるヒトその他の動物における疾患または状態には、ＡＩＤＳなどの免疫不全症候群の患者、免疫抑制を引き起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患療法または他の薬物療法（例：副腎皮質ホルモン療法）を受けている患者におけるような免疫抑制；受容体機能の先天的不全その他の原因による免疫抑制；ならびに線虫（蛔虫）；（鞭虫病、蟯虫症、蛔虫症、十二指腸虫症、糞線虫症、旋毛虫病、フィラリヤ症）；吸虫（肝蛭）（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（包虫症、無鉤条虫症、嚢虫症）；内臓寄生虫、内臓幼虫移行症（例：小回虫）、好酸球性胃腸炎（例：Ａｎｉｓａｋｉ　ｓｐｐ．，Ｐｈｏｃａｎｅｍａ　ｓｓｐ．）、皮膚幼虫移行症（Ａｎｃｙｌｏｓｔｒｏｎａ　ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｅ，Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ　ｃａｎｉｎｕｍ）などの寄生虫感染のような（それらに限定されるものではない）寄生病などの感染疾患などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０３】
従って本発明の化合物は、非常に多様な炎症性および免疫調節性の障害および疾患の予防および治療において有用である。
【０１０４】
別の態様では、本発明を用いて、ケモカイン受容体の特異的作働薬または拮抗薬の候補剤を評価することができる。従って本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物に関するスクリーニングアッセイの準備および実行における上記化合物の使用に関するものである。例えば本発明の化合物は、より強力な化合物についての優れたスクリーニング手段である受容体突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、他の化合物がケモカイン受容体に結合する部位を確認または決定するのに有用である。本発明の化合物はまた、ケモカイン受容体の特異的調節剤の候補剤を評価する上で有用である。
【０１０５】
本発明はさらに、ヒトおよび動物におけるケモカイン受容体活性を調節するための医薬品の製造方法であって、本発明の化合物と医薬用の担体もしくは希釈剤とを組み合わせる段階を有してなる方法に関するものでもある。
【０１０６】
本発明はさらに、レトロウイルス、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防もしくは治療ならびにＡＩＤＳなどの結果的に生じる病的状態の治療および発症遅延における上記化合物の使用に関するものでもある。ＡＩＤＳの治療またはＨＩＶ感染の予防もしくは治療には、症候性および無症候性の両方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の合併症）ならびにＨＩＶに対する実際または潜在的曝露という広範囲のＨＩＶ感染状態の治療が含まれるものと定義されるが、それに限定されるものではない。例えば本発明の化合物は、例えば輸血、臓器移植、体液交換、噛みつき、偶発的な注射針突き刺しまたは手術時の患者血液に対する曝露などによるＨＩＶへの曝露が疑われる事象があった後における、ＨＩＶによる感染の治療において有用である。さらに本発明の化合物は、性交後予防または胎児もしくは新生児へのＨＩＶウイルスの母児伝染の予防など、ＨＩＶ感染の予防およびＡＩＤＳ予防において有用となることができる。
【０１０７】
本発明の好ましい態様では、標的細胞のケモカイン受容体へのヒト免疫不全ウイルスの結合を阻害する方法で本発明の化合物を使用することができ、その方法においては、前記ウイルスのケモカイン受容体への結合を阻害する上で有用な量の前記化合物と標的細胞とを接触させる段階がある。
【０１０８】
上記の方法で治療される患者は、ケモカイン受容体活性の調節が望まれる哺乳動物、好ましくはヒト（男性または女性）である。本明細書で使用される「調節」とは、拮抗、作働、部分的拮抗および／または部分的作働を含むものである。「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトの生理的もしくは医学的応答を引き出すだけの当該化合物の量を意味する。
【０１０９】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤における他の成分と適合性であり、該製剤の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
【０１１０】
化合物の「投与」および／または「投与すること」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、処置を必要とする者に対して与えることを意味するものと理解すべきである。
【０１１１】
ケモカイン受容体活性を調節し、それによって喘息およびアレルギー疾患などの炎症性および免疫調節性の障害および疾患ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病そして前述の病気を予防および治療するための併用療法としては、本発明の化合物とそのような用途が知られている他の化合物との組合せが例として挙げられる。
【０１１２】
例えば、炎症の治療または予防では、オピエート作働薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬などのリポキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン−１阻害薬などのインターロイキン阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、一酸化窒素阻害薬もしくは一酸化窒素合成阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬またはサイトカイン抑制抗炎症薬などの抗炎症薬もしくは鎮痛薬との併用、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コディエン（ｃｏｄｉｅｎｅ）、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｙｌ）、サンリンダク（ｓｕｎｌｉｎｄａｃ）、テニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ）などの化合物との併用で、本発明の化合物を用いることができる。同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎｅ）、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンもしくはレボデスオキシ−エフェドリン（ｌｅｖｏｄｅｓｏｘｙ−ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）などの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンもしくはデキストラメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）などの鎮咳薬；利尿薬；ならびに鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミン剤とともに投与することができる。同様に本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において使用される他の薬剤と併用することができる。
【０１１３】
好ましい組合せは、本発明の化合物とＨＩＶプロテアーゼの阻害薬および／またはＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド系阻害薬とを同時または交互に投与するというものである。適宜に組み合わせる第４の成分は、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣまたはｄｄＩなどのＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド系阻害薬である。好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害薬は、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジル−メチル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））ペンタンアミド・エタノレートであって、米国特許５４１３９９９号に従って合成されるインジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）である。インジナビルは通常、１日３回、８００ｍｇの用量で投与する。他の好ましいプロテアーゼ阻害薬は、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）およびリトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）である。別の好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害薬はサクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）であり、それは１日３回６００ｍｇまたは１２００ｍｇの用量で投与される。好ましい非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬には、エファビレンツなどがある。ＥＰＯ　０４８４０７１には、ｄｄＣ、ｄｄＩおよびＡＺＴの製造についても記載されている。これらの組合せは、ＨＩＶ感染の広がりおよび程度を制限する上で、予想外の効果を有し得る。好ましい組合せには、（１）インジナビルとエファビレンツ、そして適宜にＡＺＴおよび／または３ＴＣおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣ；（２）インジナビルおよびＡＺＴおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣおよび／または３ＴＣ、特にインジナビルおよびＡＺＴおよび３ＴＣ；（３）スタブジンおよび３ＴＣおよび／またはジドブジン；（４）ジドブジンおよびラミブジンおよび１４１Ｗ９４および１５９２Ｕ８９；（５）ジドブジンおよびラミブジンとの組合せなどがある。
【０１１４】
そのような組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、別個または併用で投与することができる。さらに、１種類の薬剤の投与を、他の薬剤の投与の前、同時または後に行うことができる。
【０１１５】
上記式（Ｉ）における環状アミン化合物の好ましい具体例には、以下の表１に示した各置換基を有する化合物などがある。
【０１１６】
表１において、「キラリティー」とは、環状アミン上の不斉炭素原子の配置を意味する。「Ｒ」は不斉炭素原子がＲ配置を有することを示しており、「Ｓ」は不斉炭素原子がＳ配置を有することを示しており、「−」はラセミ体であること、または化合物が含窒素環上に不斉炭素原子を持たないことを意味している。
【０１１７】
【表１】
2004506593.tif 000003
【０１１８】
【表２】
2004506593.tif 000004
【０１１９】
【表３】
2004506593.tif 000005
【０１２０】
【表４】
2004506593.tif 000006
【０１２１】
【表５】
2004506593.tif 000007
【０１２２】
本発明は環状アミン化合物の酸付加塩を含み、この酸としては、例えば、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびギ酸などの有機酸と同様、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および炭酸などの無機酸を含む。
【０１２３】
更に本発明は、（ヨウ化Ｎ−（２′−ベンズアミドエチル）−１−（４−クロロベンジル）−４−カルボキサミド−１−メチル−ピペリジニウム）などの環状アミン化合物のＣ１〜Ｃ６アルキル付加塩を含み、ここでアルキルとしては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルペンチル、および１−エチルブチルなどであり、好ましくはメチルまたはエチル基を含む。
【０１２４】
本発明は、ラセミ体またはラセミ体混合物、および上記式（Ｉ）により示される化合物の全ての可能な光学活性体を含む。
【０１２５】
上記一般式（Ｉ）により示される化合物は、以下に示す一般的な調製法の何れかにより合成できる。
【０１２６】
（調製法Ｉ）
下記式（ＩＩ）
【０１２７】
【化３】
2004506593.tif 000008
【０１２８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｊ、ｋ、ｍ、およびｎはそれぞれ式（Ｉ）で定義したのと同一である。）
により示される化合物１当量を、下記式（ＩＩＩ）
【０１２９】
【化４】
2004506593.tif 000009
【０１３０】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｇ、ｐ、ｑおよびｒそれぞれ上記式（Ｉ）で定義したのと同一である。）
により示されるアミン０．１〜１０当量と、溶媒の存在下または非存在下の何れかに反応させる調製方法。
【０１３１】
モレキュラーシーブなどの脱水剤、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩまたはＷＳＣ）、カルボニルジイミダゾール、（ＣＤＩ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロン酸ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロン酸テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）、２−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロン酸テトラフルオロホウ酸塩（ＴＮＴＵ）、Ｏ−Ｎ−スクシニミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロン酸テトラフルオロホウ酸塩（ＴＳＴＵ）、およびブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ｐｙＢｒｏＰ（登録商標））などのカップリング試薬、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウムなどの無機塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびピリジンなどのアミン、または（ピペリジノメチル）ポリスチレン、（モルホリノメチル）ポリスチレン、（ジエチルアミノメチル）ポリスチレン、およびポリ（４−ビニルピリジン）などのポリマー担持塩基などの塩基を適切量使用することによりこの種の反応を行うこともできる。
【０１３２】
（調製法２）
下記式（ＩＶ）
【０１３３】
【化５】
2004506593.tif 000010
【０１３４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｊはそれぞれ式（Ｉ）で定義したのと同一である。Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシ基を示す。）
により示されるアルキル化剤１当量を、下記式（Ｖ）
【０１３５】
【化６】
2004506593.tif 000011
【０１３６】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｇ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒはそれぞれ式（Ｉ）で定義したのと同一である。）
により示される化合物０．１〜１０当量と、溶媒の存在下または非存在下の何れかに反応させる調製方法。
【０１３７】
上記調整法１において使用したのと同様の塩基が存在する場合に、この種の反応を行うこともできる。加えて、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物により、これらの反応を促進することもできる。
【０１３８】
式（ＩＶ）において、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基を示す。このようなハロゲン原子は、好ましくは塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。アルキルスルホニルオキシ基における適切な好ましい例は、メチルスルホニルオキシ、およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ基などを含む。アリールスルホニルオキシ基における好ましい例はトシルオキシ基である。
【０１３９】
（調製法３）
下記式（ＶＩ）
【０１４０】
【化７】
2004506593.tif 000012
【０１４１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒはそれぞれ式（Ｉ）で定義したのと同一である。）
により示される化合物１当量を、下記式（ＶＩＩ）
【０１４２】
式ＶＩＩ
ＨＯ−Ａ−Ｒ８
【０１４３】
（式中、Ｒ８は式（Ｉ）で定義したのと同一であり、そして″Ａ″はカルボニル基またはスルホニル基を示す。）
により示されるカルボン酸またはスルホン酸、またはその反応性誘導体０．１〜１０当量と、溶媒の存在下または非存在下の何れかに反応させる調製方法。
【０１４４】
上記式（ＶＩＩ）におけるカルボン酸またはスルホン酸の反応性誘導体は、高反応性のカルボン酸またはスルホン酸誘導体を含み、これらは酸ハロゲン化物、酸無水物、または混合酸無水物などであり、合成有機化学において通常使用されるものである。
【０１４５】
調整法１において使用したのと同様の脱水剤、カップリング試薬、または塩基を適切量使用することにより、この種の反応を行うことができる。
【０１４６】
（調製法４）
上記式（ＶＩ）により示される化合物１当量を、下記式（ＶＩＩＩ）
【０１４７】
式ＶＩＩＩ
Ｚ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ８
【０１４８】
（式中、Ｒ８は式（Ｉ）で定義したのと同一であり、そして″Ｚ″は酸素原子または硫黄原子を示す。）
により示されるイソシアネートまたはイソチオシアネート０．１〜１０当量と、溶媒の存在下または非存在下の何れかに反応させる調製方法。
【０１４９】
（調製法５）
下記式（ＩＸ）
【０１５０】
【化８】
2004506593.tif 000013
【０１５１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒはそれぞれ式（Ｉ）で定義したのと同一であり、そして″Ａ″はカルボニル基またはスルホニル基を示す。）
により示される化合物１当量を、下記式（Ｘ）
【０１５２】
式Ｘ
Ｒ８−ＮＨ２
【０１５３】
（式中、Ｒ８は式（Ｉ）で定義したのと同一である。）
により示されるアミン０．１〜１０当量と、溶媒の存在下または非存在下の何れかに反応させる調製方法。
【０１５４】
上記調整法において使用したのと同様の脱水剤、カップリング試薬、または塩基を適切量使用することにより、この種の反応を行うことができる。
【０１５５】
何れかの調整法において使用した基質が、それぞれの反応条件下で反応する置換基を含み、または一般的に反応に悪影響すると考えられる場合、知られている適切な保護基により官能基を保護した後に上記調整法の反応を行い、そして知られている方法を用いて脱保護して、所望の化合物を得ることができる。
【０１５６】
上記調製法それぞれにおいて、反応中、ジクロロメタンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどのエーテル、酢酸エチルなどのエステル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコールなどの溶媒を使用することができる。
【０１５７】
調製における反応温度は、約−７８℃から約＋１５０℃、好ましくは約０℃から約１００℃である。反応完結後、濃縮、抽出、固相抽出、再結晶、およびクロマトグラフィなどの通常の単離方法および精製方法を用いて、式（Ｉ）により示される所望する環状アミン化合物を単離できる。これらは、通常の方法により薬剤として許容しうる酸付加塩またはＣ１〜Ｃ６アルキル付加塩に変換できる。
【０１５８】
実施例Ａ：１−（４−クロロベンジル）イソニペコ酸ナトリウムの調製
塩化４−クロロベンジル（１１．３ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびイソニペコ酸エチル（１０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液をｉＰｒ２ＮＥｔ（１４．４ｍＬ、８２．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１６時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３×７５ｍＬ）で３回洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて所望の生成物（１３．５ｇ、７５％）を得、これを更には精製せずに使用した。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．２０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、および７．５７（ｓ、４Ｈ）。
【０１５９】
１−（４−クロロベンジル）イソニペコ酸エチル（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の４：１ジオキサン−メタノール（１６ｍＬ）溶液を４ＮのＮａＯＨ水溶液（０．９１ｍＬ、１当量）で処理した。反応混合物を４０℃で２時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を除去して、所望の生成物（１．０ｇ、定量的）を得、これを更には精製せずに使用した。
【０１６０】
実施例Ｂ：Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−クロロベンジル）イソニペコ酸アミドの調製
１−（４−クロロベンジル）イソニペコ酸ナトリウム（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびモノ−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチルオキシカルボニルエチレンジアミン（５２７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（７６３ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（５３８ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣにより反応が完結した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加し、有機相を２ＮのＮａＯＨ水溶液（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して所望の物質を得、これを更には精製せずに使用した（１．３７ｇ、９６％）。純度をＲＰＬＣ／ＭＳにより算出した（＞９０％）。ＥＳＩ／ＭＳｍ／ｅ３９５（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２０Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３）（化合物２６）。
【０１６１】
Ｎ−（２−（Ｎ′−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル））−１−（４−クロロベンジル）イソニペコ酸アミド（１．３６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）で処理した。４０分後、反応は完結し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。残留物を４：１ｔＢｕＯＨ−Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解し、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）陰イオン交換樹脂で塩基性になるまで処理した。反応混合物を濾過し、濃縮して、所望の遊離アミン（９６５ｍｇ、９５％）を得た。
【０１６２】
実施例１：２′−ベンズアミドエチル−１−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−クロロベンジル）−イソニペコ酸アミド（２０ｍｇ、０．０６７６ｍｍｏｌ）および安息香酸（９．９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）溶液を、ＥＤＣｌ（１６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、この時点で生成物が溶液から結晶化した。固体を濾過し、そしてＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物（１３．３ｍｇ、３８％）を得た。ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｅ）３９９．０（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２）。
【０１６３】
実施例２〜２４
対応する反応物を用いて実施例１の方法に従い、本発明の化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量を表２に要約する。
【０１６４】
【表６】
2004506593.tif 000014
【０１６５】
実施例２５：３′−フェニル−２′−オキソ−エチル−１−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−４−カルボキサミド（化合物２７）
１−（４′−クロロベンジル）−イソニペコ酸ナトリウムおよび２−アミノアセトフェノン（１２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（０．１ｍＬ）溶液を、ＥＤＣｌ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１９μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を陽イオン交換クロマトグラフィにより精製した（３２．１ｍｇ、９５％）。ＥＳＩ／ＭＳｍ／ｅ３７０（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２）。
【０１６６】
実施例２６〜３５
対応する反応物を用いて実施例２５の方法に従い、本発明の化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量を表３に要約する。
【０１６７】
【表７】
2004506593.tif 000015
【０１６８】
実施例３６：Ｎ−１−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−４−カルボキサミド−グリシンメチルエステル（化合物２５）
１−（４−クロロベンジル）−イソニペコ酸ナトリウム（１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を、グリシンメチルエステル塩酸塩（０．５０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（８３４ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５８８ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応完結後、有機相をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、黄色固体として所望の物質を得た（９２９ｍｇ、７９％）。ＥＳＩ／ＭＳｍ／ｅ３９５（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２０Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３）。
【０１６９】
実施例Ｃ：Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−４−カルボキサミド）グリシン酸ナトリウム
Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−４−カルボキサミド）グリシンメチルエステル（８１３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン−ＣＨ３ＯＨ（３：１、１２ｍＬ）溶液を４ＮのＮａＯＨ水溶液（０．６３ｍＬ、１当量）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去して所望の生成物（８８５ｍｇ、１００％）を得、これを更には精製せずに使用した。
【０１７０】
実施例３７：Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−４−カルボキサミド）グリシンベンズアミド（化合物３６）
Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−４−カルボキサミド）グリシン酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびアニリン（６．２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１ｍＬ）に溶解した。ＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６）、ＨＯＢｔ（８．１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１６時間攪拌した。溶媒を除去し、そして化合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した。有機相を２ＮのＮａＯＨ水溶液（２ＮｍＬ）、食塩水（１×１ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。ＲＰＬＣ／ＭＳにより精製し、所望の物質を得た（６．４ｍｇ、２１％）。ＥＳＩ／ＭＳ３８５（Ｍ＋＋Ｈ、Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２）。
【０１７１】
実施例３８〜５４
それぞれ対応する反応物を用いて実施例３７の方法に従い、本発明の化合物を合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータおよび収量を表４に要約する。
【０１７２】
【表８】
2004506593.tif 000016
【０１７３】
実施例（５５）：試験化合物によるＭＩＰ−１αのＴＨＰ−１細胞への結合阻害率の測定
ヒト単核球性白血病細胞線ＴＨＰ−１をアッセイ緩衝剤（ｐＨ７．４に調節した０．１％ＢＳＡおよび２５ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＲＰＭＩ−１６４０（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）−ＢＲＬ社））に懸濁し、１×１０７細胞／ｍＬの濃縮細胞懸濁液を得た。試験化合物をアッセイ緩衝剤で希釈し、そして試験化合物溶液として使用した。ヨウ素で処理したヒトＭＩＰ−１α（デュポンＮＥＮ社）をアッセイ緩衝剤で２５０ｎＣｉ／ｍＬに希釈し、標識リガンド溶液として使用した。９６ウェルフィルタープレート（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）社）中、試験化合物溶液２５μＬ、標識リガンド溶液２５μＬおよび細胞懸濁液５０μＬを各々のウェルにこの順で分取し、攪拌し（総反応物容量１００μＬ）、そして１８℃で１時間インキュベートした。
【０１７４】
反応後、反応溶液を濾過し、そしてフィルターを冷ＰＢＳ２００μＬで２度洗浄した（冷ＰＢＳ２００μＬを添加し、そして濾過した）。フィルターを風乾し、液状シンチレーター２５μＬを各ウェルに添加した。フィルター上の細胞が保持する放射能をトップカウント（パッカードインスツルメント（Ｐａｃｋａｒｄ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）社）を使用して測定した。
【０１７５】
ヒトＭＩＰ−１αのＴＨＰ−１細胞への結合を阻害する試験化合物の能力を測定するために、試験化合物の代わりに非標識ヒトＭＩＰ−１α（ペプロテック（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）社）１００ｎｇ添加で決定される非特異的結合を差し引き、ここで試験化合物を添加しない場合のカウント数を１００％としている。
【０１７６】
阻害率（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）｝×１００
【０１７７】
（Ａ、試験化合物を添加した場合のカウント数；Ｂ、非標識ヒトＭＩＰ−１αを添加した場合のカウント数；Ｃ、［１２５Ｉ］−標識ヒトＭＩＰ−１αを添加した場合のカウント数）
【０１７８】
本発明の環状アミン誘導体による阻害率を測定した時、例えば、以下の化合物は、１０μＭにおいてそれぞれ５０％〜８０％および＞８０％の阻害活性を示した。
【０１７９】
これらの化合物は１０μＭにおいて、５０％〜８０％の阻害率であり：化合物Ｎｏ．１、３、４、８、１４、１８、２１、２３、２７、３２、３３、３４、３５、３６、３９、４０、４１、４４、４５、４６、４７、４８、４９、および５２。これらの化合物は１０μＭて゛８０％の阻害率より大であり：化合物Ｎｏ．２、５、６、７、９、１０、１１、１２、１３、１５、１６、１７、１９、２０、２２、および２４。
【０１８０】
ここに示した全ての刊行物および特許書類は、全ての目的においてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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