(57)【要約】式（Ｉ）【化１】2004525119.tif 000029式中、Ｒ１は、ＣＮであるか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、ＣＯＮ（Ｒ３）２もしくは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ３）２であり、これらの各々は、非置換であるか、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ３、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３により、もしくは慣用のアミノ保護基により単置換されているか、あるいは、Ｗは、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３ＣＯＣ（Ｒ４）２、ＮＲ３Ｃ（Ｒ４）２または−Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ３Ｃ（Ｒ４）２−であり、Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）２−、−［Ｃ（Ｒ３）２］２−、−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−または−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３であり、Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルであり、Ｔは、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ３）２ＣＯＮ（Ｒ３）２、非置換であるか、または単置換、二置換もしくは三置換されている、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であるか、あるいは非置換であるか、または単置換、二置換もしくは三置換されているフェニル基である、で表される化合物は、凝固因子Ｘａの阻害剤であり、血栓塞栓性障害の予防および／または療法並びに腫瘍の治療のために用いることができる。
2004525119.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004525119.tif 000018
式中、
Ｒ１は、ＣＮであるか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、ＣＯＮ（Ｒ３）２もしくは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ３）２であり、これらの各々は、非置換であるか、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ３、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３により、もしくは慣用のアミノ保護基により単置換されているか、または、
【化２】
2004525119.tif 000019
であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、
Ｗは、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３ＣＯＣ（Ｒ４）２、ＮＲ３Ｃ（Ｒ４）２または−Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ３Ｃ（Ｒ４）２−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）２−、−［Ｃ（Ｒ３）２］２−、−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−または−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３であり、
Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルであり、
Ｔは、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ３）２ＣＯＮ（Ｒ３）２、
非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素により単置換、二置換もしくは三置換されている、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基、あるいは、
非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されている、フェニル基であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１個または２個のＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていることができ、および／または、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＡ、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ４もしくはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素により単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素により単置換もしくは二置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍおよびｎは、各々、互いに独立して、０、１または２である、
で表される化合物並びに薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｈである、
請求項１に記載の化合物並びに薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されているか、または
【化３】
2004525119.tif 000020
である、
請求項１または２に記載の化合物並びに薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項４】
Ａｒが、フェニルであり、これは、非置換であるか、またはＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＡもしくはＮＨＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されている、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物並びに薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項５】
Ｈｅｔが、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、カルボニル酸素により単置換または二置換されている、単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基である、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物並びに薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項６】
Ｗが、ＮＲ３ＣＯである、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物並びに薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項７】
Ｗが、ＮＲ３ＣＯであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ａｒが、非置換フェニルであり、
ｎが、０または１である、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物並びに薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項８】
Ｘが、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−または−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３である、
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物並びに薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項９】
Ｙが、Ａｒ−ジイルであり、
Ａｒが、非置換フェニルである、
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物並びに薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１０】
Ｔが、Ｎ（Ｒ３）２ＣＯＮ（Ｒ３）２、
カルボニル酸素により単置換または二置換されている、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基あるいは、非置換であるか、またはＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＡもしくはＮＨＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ｒ３が、Ｈである、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物並びに薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、非置換であるか、もしくはＯＨにより単置換されている−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、または
【化４】
2004525119.tif 000021
であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ｗが、ＮＲ３ＣＯであり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−または−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３であり、
Ｙが、Ａｒ−ジイルであり、
Ｔが、Ｎ（Ｒ３）２ＣＯＮ（Ｒ３）２、
カルボニル酸素により単置換または二置換されている、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基あるいは、非置換であるか、またはＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＡもしくはＮＨＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ａｒが、非置換であるか、またはＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＡもしくはＮＨＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていることができ、
ｎが、０または１である、
請求項１に記載の化合物並びに薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、非置換であるか、もしくはＯＨにより単置換されている−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、または
【化５】
2004525119.tif 000022
であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ｗが、ＮＲ３’ＣＯであり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−または−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３’であり、
Ｒ３’が、Ｈであり、
Ｙが、Ａｒ−ジイルであり、
Ｔが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルであり、
Ａｒが、非置換フェニルであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていることができ、
ｎが、０または１である、
請求項１に記載の化合物並びに薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
非置換であるか、もしくはＯＨにより単置換されている−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、または
【化６】
2004525119.tif 000023
であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ｗが、ＮＲ３’ＣＯであり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−または−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３’であり、
Ｙが、Ａｒ−ジイルであり、
Ｒ３’が、Ｈであり、
Ｔが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルであり、
Ａｒが、非置換フェニルであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていることができ、
ｎが、０または１である、
請求項１に記載の化合物並びに薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、
非置換であるか、もしくはＯＨにより単置換されている−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、または
【化７】
2004525119.tif 000024
であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ｗが、ＮＲ３’ＣＯであり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−または−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３’であり、
Ｒ３’が、Ｈであり、
Ｙが、Ａｒ−ジイルであり、
Ｔが、ＮＨＣＯＮＨ２または、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルであり、
Ａｒが、非置換フェニルであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていることができ、
ｎが、０または１である、
請求項１に記載の化合物並びに薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、
非置換であるか、もしくはＯＨにより単置換されている−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、または
【化８】
2004525119.tif 000025
であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈまたはフェニルであり、
Ｗが、ＮＨＣＯであり、
Ｘが、ＣＨ２またはＣＨ（フェニル）であり、
Ｙが、フェニレンであり、
Ｔが、ＮＨＣＯＮＨ２または、モルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、
あるいは、
ＮＨＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ａにより単置換されているフェニルであり、
Ａが、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルである、
請求項１に記載の化合物並びに薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、または
非置換であるか、もしくはＯＨにより単置換されている−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、または
【化９】
2004525119.tif 000026
であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈまたはフェニルであり、
Ｗが、ＮＨＣＯであり、
Ｘが、ＣＨ２またはＣＨ（フェニル）であり、
Ｙが、フェニレンであり、
Ｔが、ＮＨＣＯＮＨ２または、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、
あるいは、
ＮＨＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ａにより単置換されているフェニルであり、
Ａが、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルである、
請求項１に記載の化合物並びに薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１７】
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−（３−ウレイドフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−（３−ウレイドフェノキシ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−［４−（３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミノカルボニルフェニル）−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミノカルボニルフェニル）−２−（３−ウレイドフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミノカルボニルフェニル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］アセトアミド、
Ｎ−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノフェニル）］−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）アセトアミド、
Ｎ−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノフェニル）］−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミノメチルフェニル）−２−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルビフェニル−４−アミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミノメチルフェニル）−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミノメチルフェニル）−２−（３−ウレイドフェノキシ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミノメチルフェニル）−２−（３−ウレイドフェノキシ）アセトアミド、
２−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イルアミノ）−Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルビフェニル−４−アミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−（２’−アミノスルホニルビフェニル−４−アミノ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−（３−アセチルアミノフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミノカルボニルフェニル）−２−（３−アセチルアミノフェノキシ）アセトアミド
からなる群から選択された、請求項１に記載の化合物並びに薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１８】
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−アセチルアミノフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）アセトアミド、
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−ウレイドフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−ウレイドフェノキシ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］アセトアミド、
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［４−（３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−アセトアミドフェノキシ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−（３−アセチルアミノフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−（３−ウレイドフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−（３−アセチルアミノフェノキシ）−２−フェニルアセトアミド
からなる群から選択された、請求項１に記載の化合物並びに薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの薬学的に許容される塩および溶媒和化合物の製造方法であって、
ａ）これらを、これらの官能的誘導体の１種から、加溶媒分解剤もしくは水素添加分解剤での処理により、
ｉ）アミジノ基を、これらのヒドロキシル、オキサジアゾールもしくはオキサゾリジノン誘導体から、水素添加分解もしくは加溶媒分解により遊離させること、
ｉｉ）慣用のアミノ保護基を、水素で、加溶媒分解剤もしくは水素添加分解剤での処理により置換するか、または慣用の保護基により保護されたアミノ基を遊離させること
により遊離させること、
あるいは、
ｂ）シアノ基を、Ｎ−ヒドロキシアミジノ基に変換すること、
あるいは、
ｃ）式ＩＩ
【化１０】
2004525119.tif 000027
式中、
Ｑは、ＨＮＲ３−またはＣ（Ｒ４）２ＮＨＲ３であり、
Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３により、もしくは慣用のアミノ保護基により単置換されている−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２または
【化１１】
2004525119.tif 000028
であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１において定義した通りであり、ただし、Ｒ２が遊離のアミノ基を含む場合には、これは、保護された形態にある、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｔ          ＩＩＩ
式中、
Ｚは、−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ（Ｒ４）２−ＣＯ−Ｌまたは−Ｃ（Ｒ４）２−Ｌであり、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基であり、
Ｘ、ＹおよびＴは、請求項１において定義した通りであり、ただし、Ｔが、遊離のアミノ基であるか、またはこれを含む場合には、これは、保護された形態にある、
で表される化合物と反応させること、
および／または
ｄ）式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に変換すること
を特徴とする、前記方法。
【請求項２０】
凝固因子Ｘａの阻害剤としての、請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項２１】
凝固因子ＶＩＩａの阻害剤としての、請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または薬学的に用い得るこの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物並びに、所望により、補形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項２３】
請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または薬学的に用い得るこの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物並びに、少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項２４】
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項２５】
（ａ）請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／または薬学的に用い得るこの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物の有効量、
並びに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項２６】
請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／または薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物の、少なくとも１種の他の医薬活性成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2004525119.tif 000003
式中、
Ｒ１は、ＣＮであるか、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、ＣＯＮ（Ｒ３）２もしくは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ３）２であり、これらの各々は、非置換であるか、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ３、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３により、もしくは慣用のアミノ保護基により単置換されているか、または、
【化２】
2004525119.tif 000004
であり、
【０００２】
Ｒ２は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、
Ｗは、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３ＣＯＣ（Ｒ４）２、ＮＲ３Ｃ（Ｒ４）２または−Ｃ（Ｒ４）２ＮＲ３Ｃ（Ｒ４）２−であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）２−、−［Ｃ（Ｒ３）２］２−、−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−または−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３であり、
Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルであり、
【０００３】
Ｔは、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ３）２ＣＯＮ（Ｒ３）２、
非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素により単置換、二置換もしくは三置換されている、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基、あるいは、
非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されている、フェニル基であり、
【０００４】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１個または２個のＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていることができ、および／または、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＡ、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ４もしくはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されており、
【０００５】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素により単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素により単置換もしくは二置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍおよびｎは、各々、互いに独立して、０、１または２である、
で表される化合物並びに薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物に関する。
【０００６】
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
【０００７】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を有し、良好に耐容されることが見出された。特に、これらは、Ｘａ因子阻害特性を示し、従って、血栓塞栓性障害、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行に対処し、これを防止するために用いることができる。
【０００８】
本発明の式Ｉで表される化合物は、さらに、血液凝固カスケードにおいて、凝固因子ＶＩＩａ因子、ＩＸａ因子およびトロンビンの阻害剤であることができる。
【０００９】
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、EP 0 540 051 B1、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515およびWO 00/71516に開示されている。血栓塞栓性障害の処置のための環式グアニジンは、例えば、WO 97/08165に記載されている。Ｘａ因子阻害活性を有する芳香族複素環式化合物は、例えば、WO 96/10022に開示されている。Ｘａ因子阻害剤としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリルアミドは、WO 96/40679に記載されている。
【００１０】
本発明の化合物の抗血栓および抗凝固効果は、Ｘａ因子の名称により知られている、活性化された凝固プロテアーゼに対する阻害作用、または他の活性化されたセリンプロテアーゼ、例えばＶＩＩａ因子、ＩＸａ因子もしくはトロンビンの阻害に帰する。
【００１１】
Ｘａ因子は、血液凝固の複雑なプロセスに伴われるプロテアーゼの１種である。Ｘａ因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに開裂させ、これは、架橋の後に、血栓形成に対する基本的な寄与をなす。トロンビンの活性化の結果、血栓塞栓性障害の発生がもたらされ得る。しかし、トロンビンの阻害は、血栓形成に伴われるフィブリン形成を阻害し得る。
トロンビンの阻害を、例えば、G.F. Cousins et al.のCirculation 1996, 94, 1705-1712における方法により測定することができる。
【００１２】
従って、Ｘａ因子の阻害は、トロンビンの形成を防止し得る。
本発明の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、Ｘａ因子を阻害することにより、血液凝固プロセスに関与し、従って、血栓の形成を阻害する。
【００１３】
本発明の化合物によるＸａ因子の阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Hauptmann et al.により、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223中に記載されている。
Ｘａ因子の阻害を、例えば、T. Hara et al.の、Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319中の方法により測定することができる。
【００１４】
凝固因子ＶＩＩａは、組織因子への結合の後に、凝固カスケードの外来的な部分を開始し、Ｘ因子の活性化に寄与して、Ｘａ因子を生じる。従って、ＶＩＩａ因子の阻害により、Ｘａ因子の形成および従ってその後のトロンビン形成が防止される。
ＶＩＩａ因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。ＶＩＩａ因子の阻害の測定のための慣用の方法は、例えば、H. F. Ronning et al.により、Thrombosis Research 1996, 84, 73-81中に記載されている。
【００１５】
凝固因子ＩＸａは、内因性の凝固カスケードにおいて発生し、同様に、Ｘ因子の活性化に関与して、Ｘａ因子を生じる。従って、ＩＸａ因子の阻害は、Ｘａ因子の形成を、異なる方法で防止し得る。
ＩＸａ因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により行うことができる。好適な方法は、例えば、J. Chang et al.により、Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094中に記載されている。
【００１６】
本発明の化合物は、さらに、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のために用いることができる。組織因子ＴＦ／ＶＩＩａ因子と、種々のタイプの癌の発生との関係は、T. TaniguchiおよびN.R. Lemoineにより、Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59中に示されている。
以下に列挙する刊行物には、種々のタイプの腫瘍についてのＴＦ−ＶＩＩおよびＸａ因子阻害剤の抗腫瘍作用が記載されている：
【表１】
2004525119.tif 000005
【００１７】
式Ｉで表される化合物を、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として、特に血栓塞栓性障害、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症および血栓症に基づく発作の処置および防止のために用いることができる。
本発明の化合物はまた、アテローム硬化型疾患、例えば冠状動脈疾患、脳動脈疾患または末梢動脈疾患の処置または予防のために用いられる。この化合物はまた、心筋梗塞の場合において他の血栓崩壊剤と組み合わせて、さらに血栓崩壊、経皮経管動脈形成術（ＰＴＣＡ）および冠状動脈バイパス手術の後の再閉塞の予防のために用いられる。
【００１８】
本発明の化合物は、さらに、顕微手術における再血栓症(rethrombosis)の防止のために、さらに人工臓器と組み合わせて、または血液透析において抗凝固剤として用いられる。
この化合物は、さらに、患者におけるインビボでのカテーテルおよび医療用具の洗浄において、または血液、血漿および他の血液生成物のインビトロでの保存のための抗凝固剤として用いられる。本発明の化合物は、さらに、血液凝固が、疾患の経過に臨界的に重要な寄与をなすかまたは、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症障害および糖尿病において、続発性病理の起源を示す疾患のために用いられる。
【００１９】
記載した疾患の処置において、本発明の化合物はまた、他の血栓崩壊的に活性な化合物と組み合わせて、例えば「組織プラスミノーゲン活性化剤」ｔ−ＰＡ、改変ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと組み合わせて用いられる。本発明の化合物は、述べた他の物質と同時に、または前に、または後に投与される。
特に好ましいのは、血餅形成の再発を防止するための、アスピリンとの同時の投与である。
本発明の化合物はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖タンパク質レセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストと組み合わせて用いられる。
【００２０】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩並びに、請求項１の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩の製造方法であって、
ａ）これらを、これらの官能的誘導体の１種から、加溶媒分解剤もしくは水素添加分解剤での処理により、
ｉ）アミジノ基を、これらのヒドロキシル、オキサジアゾールもしくはオキサゾリジノン誘導体から、水素添加分解もしくは加溶媒分解により遊離させること、
ｉｉ）慣用のアミノ保護基を、水素で、加溶媒分解剤もしくは水素添加分解剤での処理により置換するか、または慣用の保護基により保護されたアミノ基を遊離させること
により遊離させること、
あるいは、
ｂ）シアノ基を、Ｎ−ヒドロキシアミジノ基に変換すること、
あるいは、
【００２１】
ｃ）式ＩＩ
【化３】
2004525119.tif 000006
式中、
Ｑは、ＨＮＲ３−またはＣ（Ｒ４）２ＮＨＲ３であり、
Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３により、もしくは慣用のアミノ保護基により単置換されている−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であるか、または
【化４】
2004525119.tif 000007
であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１において定義した通りであり、ただし、Ｒ２が遊離のアミノ基を含む場合には、これは、保護された形態にある、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｔ          ＩＩＩ
式中、
Ｚは、−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ（Ｒ４）２−ＣＯ−Ｌまたは−Ｃ（Ｒ４）２−Ｌであり、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基であり、
Ｘ、ＹおよびＴは、請求項１において定義した通りであり、ただし、Ｔが、遊離のアミノ基であるか、またはこれを含む場合には、これは、保護された形態にある、
で表される化合物と反応させること、
および／または
ｄ）式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に変換すること
を特徴とする、前記方法に関する。
【００２２】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー並びに水和物および溶媒和化合物に関する。化合物の溶媒和化合物の用語は、相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和化合物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００２３】
薬学的に使用可能な誘導体の用語は、例えば、本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に開裂されて本発明の有効な化合物を生成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００２４】
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
本発明はまた、特に、−ＣＯＡ、−ＣＯＯＡ、−ＯＨにより、または慣用のアミノ保護基により置換されている、式Ｉで表される−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２化合物に関する。
【００２５】
１回よりも多く出現するすべての基、例えばＡについて、これらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、基またはパラメーターＷ、Ｘ、Ｙ、Ｔ、Ｒ１およびＲ２は、他に特に述べなければ、式Ｉの下に定義した通りである。
【００２６】
Ａは、アルキルであり、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルである。
Ａは、極めて特に好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはトリフルオロメチルである。
【００２７】
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
アルキレンは、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンであり、さらに分枝状アルキレンである。
−ＣＯＲ３（アシル）は、好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルであり、または、例えばベンゾイルである。
Ｐｈは、フェニルであり、Ｍｅは、メチルであり、Ｅｔは、エチルであり、ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒであり、しかしあるいはまたＩである。
Ｒ１がＣＯＮ（Ｒ３）２または−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ３）２である場合には、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２またはＣＨ２ＮＨ２が好ましい。
【００２８】
Ｒ１は、特に好ましくは、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、または、
【化５】
2004525119.tif 000008
である。
Ｒ２は、好ましくはＨである。
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ、特に好ましくは、例えばＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルである。
【００２９】
Ｘは、好ましくは、−ＣＨＲ３、−ＣＨＲ３−Ｏ−であり、ここで、Ｒ３は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Ｗは、好ましくは、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＣＨ２、ＮＨＣＨ２またはＣＨ２ＮＨＣＨ２、極めて特に好ましくはＮＨＣＯである。
Ｙは、好ましくは、アルキレンまたはＡｒ−ジイル、特に好ましくはメチレン、エチレン、プロピレンまたは非置換であるか、もしくはＦにより単置換されている１，４−フェニレン、エトキシカルボニルメトキシまたはカルボキシメトキシ、さらに、あるいはまた、ピリジンジイル、好ましくはピリジン−２，５−ジイルである。Ｙは、特に、１，３−または１，４−フェニレンである。
【００３０】
Ｔは、好ましくは、Ｎ（Ｒ３’）２、ＮＨＣＯＮＨ２または、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素により単置換もしくは二置換されており、ここでＲ３’はＨまたはＡである、単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基である。Ｔは、特に好ましくは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルである。Ｔは、さらに好ましくは、ＮＨＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ａにより単置換されており、ここでＡは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルである、フェニル基である。
【００３１】
Ａｒは、好ましくは、非置換フェニル、ナフチルまたはビフェニル、さらに好ましくは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、これらの各々は、例えば、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはアミノカルボニルにより単置換、二置換または三置換されている。
Ａｒは、特に好ましくは、例えば、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨもしくはメトキシにより単置換もしくは二置換されているフェニルである。
【００３２】
Ｈｅｔは、好ましくは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルである。
【００３３】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていることができる。
Ｈｅｔは、従って、例えば、また、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは、あるいはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルもしくは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルであることができる。
【００３４】
Ｈｅｔは、極めて特に好ましくは、１個または２個のＮまたはＯ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素により単置換もしくは二置換されている、単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、例えばモルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルもしくは２−カプロラクタム−１−イルである。
【００３５】
Ｈｅｔ’は、好ましくは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルである。
【００３６】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていることができる。
Ｈｅｔ’は、従って、例えば、また、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは、あるいはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルもしくは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルであることができる。
【００３７】
ｍは、好ましくは２、さらにあるいはまた０または１である。
ｎは、好ましくは１、さらにあるいはまた０または２である。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラルな中心部を有し、従って種々の立体異性体形態で存在することができる。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００３８】
従って、本発明は、特に、少なくとも１つの前述の基が、前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｏにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していない基は、式Ｉの下に定義した通りであるが、ここで、
【００３９】
Ｉａにおいて、Ｒ２は、Ｈであり；
Ｉｂにおいて、Ｒ１は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、これは、非置換であるか、またはＯＨにより単置換されており、または
【化６】
2004525119.tif 000009
であり；
Ｉｃにおいて、Ａｒは、フェニルであり、これは、非置換であるか、またはＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＡもしくはＮＨＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されており；
Ｉｄにおいて、Ｈｅｔは、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、カルボニル酸素により単置換または二置換されている、単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり；
【００４０】
Ｉｅにおいて、Ｗは、ＮＲ３ＣＯであり；
Ｉｆにおいて、Ｗは、ＮＲ３ＣＯであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ａｒは、非置換フェニルであり、
ｎは、０または１であり；
Ｉｇにおいて、Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−または−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３であり；
Ｉｈにおいて、Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
Ａｒは、非置換フェニルであり；
【００４１】
Ｉｉにおいて、Ｔは、Ｎ（Ｒ３）２ＣＯＮ（Ｒ３）２、
カルボニル酸素により単置換または二置換されている、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基あるいは、非置換であるか、またはＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＡもしくはＮＨＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、Ｈであり；
【００４２】
Ｉｊにおいて、Ｒ１は、非置換であるか、もしくはＯＨにより単置換されている−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、または
【化７】
2004525119.tif 000010
であり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ｗは、ＮＲ３ＣＯであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−または−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３であり、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
Ｔは、Ｎ（Ｒ３）２ＣＯＮ（Ｒ３）２、
カルボニル酸素により単置換または二置換されている、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基あるいは、非置換であるか、またはＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＡもしくはＮＨＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＡもしくはＮＨＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
ｎは、０または１であり；
【００４３】
Ｉｋにおいて、Ｒ１は、非置換であるか、もしくはＯＨにより単置換されている−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、または
【化８】
2004525119.tif 000011
であり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ｗは、ＮＲ３’ＣＯであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−または−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３’であり、
Ｒ３’は、Ｈであり、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
Ｔは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルであり、
Ａｒは、非置換フェニルであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
ｎは、０または１であり；
【００４４】
Ｉｌにおいて、Ｒ１は、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
非置換であるか、もしくはＯＨにより単置換されている−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、または
【化９】
2004525119.tif 000012
であり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ｗは、ＮＲ３’ＣＯであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−または−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３’であり、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
Ｒ３’は、Ｈであり、
Ｔは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルであり、
Ａｒは、非置換フェニルであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
ｎは、０または１であり；
【００４５】
Ｉｍにおいて、Ｒ１は、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、
非置換であるか、もしくはＯＨにより単置換されている−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、または
【化１０】
2004525119.tif 000013
であり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ｗは、ＮＲ３’ＣＯであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−または−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ３’であり、
Ｒ３’は、Ｈであり、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
Ｔは、ＮＨＣＯＮＨ２または、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルであり、
Ａｒは、非置換フェニルであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
ｎは、０または１であり；
【００４６】
Ｉｎにおいて、Ｒ１は、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、
非置換であるか、もしくはＯＨにより単置換されている−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、または
【化１１】
2004525119.tif 000014
であり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈまたはフェニルであり、
Ｗは、ＮＨＣＯであり、
Ｘは、ＣＨ２またはＣＨ（フェニル）であり、
Ｙは、フェニレンであり、
Ｔは、ＮＨＣＯＮＨ２または、モルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、
あるいは、
ＮＨＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ａにより単置換されているフェニルであり、
Ａは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり；
【００４７】
Ｉｏにおいて、Ｒ１は、ＣＯＮＨ２、または
非置換であるか、もしくはＯＨにより単置換されている−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、または
【化１２】
2004525119.tif 000015
であり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈまたはフェニルであり、
Ｗは、ＮＨＣＯであり、
Ｘは、ＣＨ２またはＣＨ（フェニル）であり、
Ｙは、フェニレンであり、
Ｔは、ＮＨＣＯＮＨ２または、モルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、
あるいは、
ＮＨＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ａにより単置換されているフェニルであり、
Ａは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルである；
並びに薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物である。
【００４８】
好ましいのは、さらに、式Ｉで表される以下の化合物であり、これは、直接的なプロドラッグ化合物として、対応するアミジノまたはアミノカルボニル誘導体に変換することができ、
ここで、Ｒ１は、ＣＮまたは
【化１３】
2004525119.tif 000016
である：
【００４９】
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−アセチルアミノフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）アセトアミド、
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−ウレイドフェノキシ）アセトアミド、
【００５０】
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−ウレイドフェノキシ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］アセトアミド、
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
【００５１】
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［４−（３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−アセトアミドフェノキシ）−２−フェニルアセトアミド、
【００５２】
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−（３−アセチルアミノフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−（３−ウレイドフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］アセトアミド、
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−（３−アセチルアミノフェノキシ）−２−フェニルアセトアミド
並びに薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物。
【００５３】
式Ｉで表される化合物およびまたこの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には知られており、前述の反応に適する反応条件の下で製造される。また、ここで、自体公知であるが、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【００５４】
所望により、出発物質をまた、インサイチュ(in situ)で生成して、これらが、反応混合物から単離されず、代わりに直ちにさらに、式Ｉで表される化合物に変換されるようにすることができる。
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式Ｉで表される化合物を、これらの官能的な誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤での処理により遊離させることにより、得ることができる。
【００５５】
加溶媒分解または水素添加分解に好ましい出発物質は、式Ｉに適合するが、１つまたは２つ以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりに、アミノ保護基を担持している物質、特にＨＮ基の代わりに、Ｒ’がアミノ保護基であるＲ’−Ｎ基を担持している物質、および／または水酸基のＨ原子の代わりに、水酸保護基を担持している物質、例えば式Ｉに適合するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに、Ｒ”が水酸保護基である−ＣＯＯＲ”基を担持している物質である。
好ましい出発物質はまた、対応するアミジノ化合物に変換することができるオキサジアゾール誘導体である。
【００５６】
アミジノ基を、このオキサジアゾール誘導体から、例えば触媒（例えばラネーニッケル）の存在下での水素での処理により、遊離させることができる。好適な溶媒は、以下に示すもの、特にアルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、有機酸、例えば酢酸もしくはプロピオン酸またはこれらの混合物である。水素添加分解を、一般的に、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃（室温）および１〜１０バールにおいて実施する。
【００５７】
オキサジアゾール基を、例えば、シアノ化合物のヒドロキシルアミンとの反応およびホスゲン、ジアルキルカーボネート、クロルギ酸エステル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたは無水酢酸との反応により導入する。
また、多数の−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することもできる。存在する保護基が、互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを選択的に開裂させて除去することができる。
【００５８】
「アミノ保護基」という用語は、一般的用語において知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が実施された後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらのタイプおよび大きさは、さらには臨界的に重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。
【００５９】
「アシル基」という用語は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、アラリファティック(araliphatic)、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、並びに特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；並びにアリールスルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００６０】
用語「水酸保護基」は、同様に、一般的用語において知られており、化学反応に対して水酸基を保護するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が実施された後に容易に除去可能な基に関する。このような基の代表例は、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。水酸保護基の性質および大きさは、臨界的には重要ではない。その理由は、これらは、再び、所望の化学反応または反応順序の後に除去されるからである；好ましいのは、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基である。水酸保護基の例は、特に、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが、特に好ましい。
【００６１】
式Ｉで表される化合物を、−用いられる保護基に依存して−例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、これらの官能的誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在が可能であるが、常には必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールおよび水である。前述の溶媒の混合物が、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに、過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いられる。開裂のための反応温度は、有利には、約０〜約５０℃であり、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００６２】
ＢＯＣ、Ｏ−ｂｕｔおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で開裂して除去することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０℃で開裂して除去することができる。
【００６３】
水素添加分解的に除去することができる保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジルまたはこのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）を、例えば、触媒（例えば、有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理により、開裂して除去することができる。ここで、好適な溶媒は、前に示したもの、特に、例えば、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド、例えばＤＭＦである。水素添加分解を、一般的には、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールにおいて実施する。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０℃で、良好に成功する。
【００６４】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム(diglyme)）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００６５】
シアノ基を、アミジノ基に、例えばヒドロキシルアミンとの反応、続いて触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下での水素を用いた、Ｎ−ヒドロキシアミジンの還元により、変換する。式Ｉで表されるアミジンを製造するために、アンモニアをニトリルにアダクトさせることも可能である。このアダクションは、好ましくは、自体公知の方法において、
ａ）ニトリルをチオアミドに、Ｈ２Ｓを用いて変換し、チオアミドを対応するＳ−アルキルイミドチオエステルに、アルキル化剤、例えばＣＨ３Ｉを用いて変換し、次にチオエステルを、ＮＨ３と反応させて、アミジンを得るか、
ｂ）ニトリルを対応するイミドエステルに、アルコール、例えばエタノールを用いて、ＨＣｌの存在下で変換し、イミドエステルをアンモニアで処理するか（ピンナー(Pinner)合成）、または
ｃ）ニトリルを、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、その後生成物を、加水分解することにより、多くの段階において実施される。
【００６６】
エステルを、例えば、酢酸を用いて、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度において鹸化することができる。
【００６７】
遊離のアミノ基を、さらに、慣用の方法で、酸塩化物もしくは無水物を用いてアシル化するか、または非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化するか、または、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０〜＋３０℃の温度において、ＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができる。
【００６８】
所望により、出発物質を、また、インサイチュで生成して、これらが反応混合物から単離されず、代わりに直ちにさらに、式Ｉで表される化合物に変換されるようにすることができる。
【００６９】
Ｒ１、Ｒ２およびＴが、保護された形態にある、式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
この反応は、一般的に、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩の存在下で、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の存在下で、実施する。有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの添加もまた、好ましい。用いられる条件に依存して、反応時間は、数分から１４日間の間であり、反応温度は、約０℃〜１５０℃、通常２０℃〜１３０℃である。
【００７０】
好適な不活性溶媒の例は、水；炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００７１】
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により製造することができる。
式ＩＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは、反応的に修飾されたＯＨ基、例えば活性化されたエステル、イミダゾリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）である。
【００７２】
式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸並びにラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００７３】
他方、式Ｉで表される化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム）を用いて変換することができる。
また、生理学的に許容し得る有機塩基、例えばエタノールアミンを用いることもできる。
【００７４】
本発明の式Ｉで表される化合物は、これらの分子構造のために、キラルであることができ、従って種々の鏡像体形態で存在することができる。従って、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。
【００７５】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が、異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい。これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を、鏡像体化合物に、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段により分離するかまたは、さらには、それ自体で合成において用いることができる。
【００７６】
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが、混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸のＲおよびＳ形態である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定された、キラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー）の補助によるクロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的に適する溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、例えば８２：１５：３の比率での、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【００７７】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬（医薬製剤）の、特に非化学的方法による製造のための使用に関する。これらを、ここで、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、および、所望により１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投与量形態に変換することができる。
【００７８】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または薬学的に用い得るこの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物、並びに所望により補形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００７９】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的適用に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは散剤であり、または、鼻腔用スプレーとして好適である。本発明の新規化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００８０】
式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩を、血栓塞栓性障害、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移に対処し、これを防止するために用いることができる。
【００８１】
一般的に、本発明の物質を、好ましくは、投与量単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００８２】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または薬学的に用い得るこの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物、並びに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【００８３】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または薬学的に用い得るこの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物の有効量、
並びに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【００８４】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、各々が有効量の式Ｉで表される化合物および／または薬学的に用い得るこの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物、並びに溶解したかまたは凍結乾燥された形態での有効量の他の医薬活性成分を含む個別のアンプルを含むことができる。
【００８５】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／または薬学的に用い得るこれらの誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、さらにすべての比率でのこれらの混合物の、少なくとも１種の他の医薬活性成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
【００８６】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作(work-up)」とは、所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレー(electrospray)イオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（他に述べない限り）
【００８７】
例１
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）−２−フェニルアセトアミドの製造は、以下のスキームに示すように実施する：
【化１４】
2004525119.tif 000017
【００８８】
１．  ２７１ｍｇの（ラセミ）−２−ブロモ−２−フェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、２４８ｍｇの２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イルアルコールおよび３５８ｍｇの炭酸セシウムを５ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液を、室温で２６時間かきまぜる。慣用の精製操作により、（ラセミ）−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）−２−フェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルが、油状物として得られる。ＥＳＩ  ３６５。
【００８９】
２．  ８４０ｍｇの（ラセミ）−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）−２−フェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを８ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解した溶液を、室温で３時間かきまぜる。溶媒の除去により、（ラセミ）−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）−２−フェニル酢酸が、油状物として得られる。ＥＳＩ  ３６６。
【００９０】
３．  ０．１４ｍｌの４−メチルモルホリンを、１２０ｍｇの（ラセミ）−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）−２−フェニル酢酸、５５ｍｇの３−（メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリンおよびＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で２０時間かきまぜる。慣用の精製操作により、（ラセミ）−Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）−２−フェニルアセトアミドが得られる。ＥＳＩ  ５４０。
【００９１】
４．  ２００ｍｇの水湿潤ラネーニッケルおよび２ｍｌの酢酸を、１５０ｍｇのＮ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）−２−フェニルアセトアミドを３０ｍｌのメタノールおよび２ｍｌの水に溶解した溶液に加え、混合物を、室温および大気圧において１８時間水素化する。反応混合物を濾過し、残留物を蒸発させ、（ラセミ）−Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）−２−フェニルアセトアミドが得られる。ＥＳＩ  ５００  （Ｍ＋）。
ＩＣ５０（Ｘａ）＝１．１×１０−７Ｍ；
ＩＣ５０（ＶＩＩａ）＝４．６×１０−８Ｍ。
【００９２】
以下の化合物が、同様にして得られる：
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−（３−アセチルアミノフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−（３−ウレイドフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−（３−ウレイドフェノキシ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］アセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
【００９３】
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−［４−（３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−（３−アセトアミドフェノキシ）−２−フェニルアセトアミド。
【００９４】
例２
例１と同様にして、３−シアノアニリンおよび２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）酢酸により、化合物
Ｎ−（３−シアノフェニル）−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）アセトアミド（「Ａ」）が得られる。ＥＳＩ  ４２５（Ｍ＋）。
【００９５】
例１と同様にして、３−アミノベンズアミドおよび２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）酢酸により、化合物
Ｎ−（３−アミノカルボニルフェニル）−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）アセトアミドが得られる。ＥＳＩ  ４２５（Ｍ＋）。
【００９６】
以下の化合物が、同様にして得られる：
Ｎ−（３−アミノカルボニルフェニル）−２−（３−アセチルアミノフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミノカルボニルフェニル）−２−（３−ウレイドフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミノカルボニルフェニル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］−アセトアミド、
Ｎ−（３−アミノカルボニルフェニル）−２−（３−アセチルアミノフェノキシ）−２−フェニルアセトアミド。
【００９７】
例３
「Ａ」の、ヒドロキシルアミン塩酸塩との反応および慣用の精製操作により、
Ｎ−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノフェニル）］−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）−アセトアミド
が得られる。
Ｎ−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノフェニル）］−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）−２−フェニルアセトアミド、ＥＳＩ  ５１６（Ｍ＋）が、同様にして得られる。
【００９８】
例４
１ｍｌのメタノール性アンモニアを、３３ｍｇのＮ−（３−シアノフェニル）−２−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルビフェニル−４−アミノ）−２−フェニルアセトアミドを１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を、ラネーニッケル上で水素化する。濾過およびクロマトグラフィーによる精製により、７ｍｇのＮ−（３−アミノメチルフェニル）−２−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルビフェニル−４−アミノ）−２−フェニルアセトアミドが得られる。ＥＳＩ  （４８７）。
【００９９】
以下の化合物が、同様にして得られる：
Ｎ−（３−アミノメチルフェニル）−２−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−オキシル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミノメチルフェニル）−２−（３−ウレイドフェノキシ）−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−アミノメチルフェニル）−２−（３−ウレイドフェノキシ）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミノメチルフェニル）−２−（３−アセチルアミノフェノキシ）−２−フェニルアセトアミド。
【０１００】
例５
５．１  ３．２９ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を、５ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−アミノビフェニル−２−スルホンアミドを７０ｍｌのトルエン中に懸濁させた懸濁液に滴加し、混合物を、室温でさらに４８時間かきまぜる。
慣用の精製操作により、Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られる。ＥＳＩ  ４２３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１０１】
５．２  ２．３３ｇの炭酸セシウムを、２．６ｇのＮ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドおよび１．１ｍｌの酢酸（ラセミ）−メチル−アルファ−ブロモフェニルを５０ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液に加え、混合物を、２時間還流させる。慣用の精製操作により、［（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）（２，２，２−トリフルオロエタノイル）アミノ］フェニル酢酸メチルが得られる。ＥＳＩ  ５７０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１０２】
５．３  １５ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を、１．５ｇの［（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）（２，２，２−トリフルオロエタノイル）アミノ］フェニル酢酸メチルを３０ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で２時間かきまぜる。酸性化により、（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イルアミノ）−２−フェニル酢酸が得られる。ＥＳＩ  ４３９（Ｍ＋）。
【０１０３】
５．４  ２−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イルアミノ）−Ｎ−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミドの製造を、例１と同様にして実施する。ＥＳＩ  ５９６（Ｍ＋）。
【０１０４】
５．５  Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルビフェニル−４−アミノ）−２−フェニルアセトアミドの製造を、例１と同様にして実施する。ＥＳＩ  ５５６（Ｍ＋）；
ＩＣ５０（Ｘａ）＝１．４×１０−７Ｍ；
ＩＣ５０（ＶＩＩａ）＝５５×１０−８Ｍ。
【０１０５】
５．６  １ｍｌのアニソールを、０．７ｇのＮ−（３−アミジノフェニル）−２−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルビフェニル−４−アミノ）−２−フェニルアセトアミドを１０ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解した溶液に加え、混合物を、室温で２４時間かきまぜ、Ｎ−（３−アミジノフェニル）−２−（２’−アミノスルホニルビフェニル−４−アミノ）−２−フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩が得られる。ＥＳＩ  ５００；
ＩＣ５０（Ｘａ）＝２．０×１０−８Ｍ；
ＩＣ５０（ＶＩＩａ）＝１．３×１０−８Ｍ。
【０１０６】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１０７】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１０８】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌに作成し、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１０９】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１１０】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１１１】
例Ｆ：被覆した錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１１２】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１１３】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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