(57)【要約】Ｒ１〜Ｒ３が明細書中の記載と同意義である式（Ｉ）：【化１】2004521915.tif 000019で示される治療的に活性なピラゾール誘導体、その製造方法、治療における、特に形質転換成長因子β（ＴＧＦ−β）の過剰発現により特徴付けられる障害の治療または予防におけるその使用、およびかかる治療において用いるための医薬組成物に関する。
2004521915.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004521915.tif 000015
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５から選択され、ここにＲ４はＨまたはＣ１−４アルキルから選択され、Ｒ５はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２はフェニル、フラニルまたはチオフェニルから選択され、ここに、フェニルは、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＸＲ６Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７から選択される、１つまたはそれ以上の、同じであっても異なっていてもよい置換基によりさらに置換されていてもよく、ここに、ｎは１〜６の整数であり、ＸはＣ、ＮまたはＳから選択される原子であり、フラニルおよびチオフェニルは、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される、同じであっても異なっていてもよい置換基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ９から選択されるか、またはＲ６Ｒ７は結合している原子で一緒になって、３、４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成し、該環はＮ、ＳまたはＯから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＮＲ８Ｒ９から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は同じであっても異なっていてもよく、ＨまたはＣ１−６アルキルから選択され、ここに、Ｃ１−６アルキルは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３および−ＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３はＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＨまたはＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
Ｒ２がピリジニル環のＣ（２）位に位置し、１つまたはそれ以上の請求項１に記載の置換基により置換されていてもよいフェニルを意味する、請求項１または請求項２のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
Ｒ２がピリジル環のＣ（２）位に位置し、１つまたはそれ以上の請求項１に記載の置換基によりパラ位で置換されていてもよいフェニルを意味する、請求項３に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｒ２がピリジニル環の（２）位に位置し、１つまたはそれ以上の請求黄１に記載の置換基により置換されていてもよいチオフェニルを意味する、請求項１〜４いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ｒ３がピリジン環のＣ（３）またはＣ（６）位に位置し、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから選択される、上記請求項いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
２−フェニル−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−（４−クロロフェニル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−（フラン−２−イル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−（４−メチルフェニル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−（４−エチルフェニル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−（チオフェン−３−イル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−［４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン；
２−［４−（２−｛１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−エトキシ）−フェニル］−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
３−（｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝アミノ）プロパンニトリル；
４−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−モルホリン；
２−［４−（１−メチル−１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン；
｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−モルホリン塩酸塩；
ピリジン−３−イルメチル−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−アミン；
２−ピペリジン−１−イル−Ｎ−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
２−モルホリン−１−イル−Ｎ−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
３−ピペリジン−１−イル−Ｎ−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド塩酸塩；
３−モルホリン−４−イル−Ｎ−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド；
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド；
４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
（１−エチル）−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン；
（Ｎ−メチル）−（｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
（｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；Ｎ−メチル−（｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
４−メトキシ−１−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−ピペリジン；
｛１−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−ピロリジン；
（１−メチル）−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−ピペラジン；
（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−アミン；
１−メチル−４−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン；
４−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンゾイル｝−モルホリン；
（４−ジメチルアミノ）−１−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンゾイル｝−ピペリジン；
（１−メチル）−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン；
｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−チオモルホリン；
ジメチル−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−ベンジル｝−アミン；
４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル−メチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；および
Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
またはその塩もしくは溶媒和物から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
請求項１〜７いずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物を、医薬上許容される希釈剤または担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
医薬として用いるための請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１０】
ＴＧＦ−βの過剰発現により特徴付けられる障害の治療または予防のための医薬の製造における請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１１】
ＴＧＦ−βの過剰発現により特徴付けられる障害を患っているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該ヒトまたは動物対象に、有効量の請求項１〜７いずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）：
【化２】
2004521915.tif 000016
［式中、
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はフェニル、フラニルまたはチオフェニルから選択され、ここに、フェニルは、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＸＲ６Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７から選択される１つまたはそれ以上の、同じであっても異なっていてもよい置換基により置換されていてもよく、ここに、ｎは１〜６の整数であり、ＸはＣ、ＮまたはＳから選択される原子であり、フラニルおよびチオフェニルは、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１つまたはそれ以上の、同じであっても異なっていてもよい置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ９から選択されるか、またはＲ６Ｒ７は結合している原子で一緒になって、３、４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成し、該環はＮ、ＳまたはＯから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＮＲ８Ｒ９から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は同じであっても異なっていてもよく、ＨまたはＣ１−６アルキルから選択され、ここに、Ｃ１−６アルキルは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３および−ＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３はＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから選択される］
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを式（Ｂ）：
【化３】
2004521915.tif 000017
［式中、Ｒ２およびＲ３は上記と同意義である］
で示されるケトンに添加すること、および
（ｂ）続いて、ヒドラジンモノ水和物ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏを得られた反応混合物に添加すること、を含む方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）：
【化４】
2004521915.tif 000018
［式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここに、Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルから選択され、Ｒ５はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２はフェニル、フラニルまたはチオフェニルから選択され、ここに、フェニルは、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＸＲ６Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７から選択される１つまたはそれ以上の、同じであっても異なっていてもよい置換基により置換されていてもよく、ｎは１〜６の整数であり、ＸはＣ、ＮまたはＳから選択される原子であり、フラニルおよびチオフェニルは、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１つまたはそれ以上の、同じであっても異なっていてもよい置換基により置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ９から選択されるか、またはＲ６Ｒ７は結合している原子で一緒になって、３、４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成し、該環はＮ、ＳまたはＯから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＮＲ８Ｒ９から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、一緒でも異なっていてもよく、ＨまたはＣ１−６アルキルから選択され、ここに、Ｃ１−６アルキルは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３および−ＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３はＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから選択される］
で示される化合物の製造方法であって、Ｒ１がＨである式（Ｉ）で示される化合物を適当な塩基の存在下でＮ−アルキル化することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規ピラゾール誘導体、その製造法、治療、特に、形質転換成長因子β（ＴＧＦ−β）の過剰発現により特徴付けられる障害の治療および予防におけるその使用に関する。
【０００２】
ＴＧＦ−βは、アクチビン／インヒビン、骨形成蛋白（ＢＭＰ）およびＴＧＦ−βを含むＴＧＦ−βスーパーファミリーに属している多機能サイトカインである。ＴＧＦ−βの３つのイソフォーム（ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２およびＴＧＦ−β３）が哺乳類において同定されており、これらの各々は、異なる染色体の別個の遺伝子によりコードされる（D.A. Lawrence, Eur. Cytokine. Netw., 1996, 7(3), 363）。ＴＧＦ−βは、細胞周期を調節し、増殖応答を制御し、または細胞接着、移動および細胞間伝達を媒介する細胞外マトリックス蛋白に関係している、遺伝子の発現を最終的に誘発する細胞内シグナリング経路を開始させる。ＴＧＦ−βは、細胞増殖および分化、細胞外マトリックス形成、造血および免疫調節のモジュレーションを含む多面的効果を有する（RobertsおよびSpoon, Handbook of Experimental Pharmacology, 1990, 95, 419-458）。
【０００３】
種々の細胞表面蛋白および受容体は、活性ＴＧＦ−βリガンドがその受容体に結合することにより開始されるシグナルを変換することが知られている。ＴＧＦ−βシグナリング経路が開始されることにより、ＴＧＦ−βリガンドはＩＩ型膜受容体の細胞外ドメインに結合する（Massague, Ann. Rev. Biochem., 1998, 67, 753.）。ついで、結合ＩＩ型受容体は、Ｉ型（Ａｌｋ５）受容体を、多重結合膜複合体に補充し、ついで、活性ＩＩ型受容体キナーゼは、Ｉ型受容体キナーゼをリン酸化し、活性化する。Ｉ型受容体キナーゼの機能は、受容体結合共転写因子、Ｓｍａｄ−２またはＳｍａｄ−３をリン酸化することであり、その結果これは細胞質中に放出され、Ｓｍａｄ−４に結合する。ＰＡＩ−１遺伝子は、上記した細胞経路の結果として、ＴＧＦ−βにより活性化される。
【０００４】
ＴＧＦ−βの過剰発現により特徴付けられる障害の治療および／または予防に対する一のアプローチは、ＴＧＦ−βシグナル伝達を阻害することである。例えば、優勢ネガティブＴＧＦ−βＩＩ型受容体の過剰発現によるＴＧＦ−βＩＩ型受容体の阻害は、ラットモデルにおいて、肝臓線維症および機能不全を防止すること（Proc. Natl. Acad. Sci, 1999, 96(5), 2345)）および確定した肝臓線維症の進行を防止すること（Hepatology, 2000, 32, 247）が知られている。
【０００５】
ＴＧＦ−βの病的過剰発現は、重症の病原性症状の進行を最終的に誘発する多くの望ましくない効果に関連していることが知られている（G.C. Blobeら、N. Engl. J. Med., 2000, 1350）。特に、ＴＧＦ−βの病的過剰発現は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の過剰な蓄積、細胞増殖および免疫抑制を引き起こし得る。ＥＣＭの過剰蓄積は、線維症、例えば腫瘍線維症、放射線誘発線維症、肝臓、腎臓、肺、腸、心臓、膵臓、腹膜または他の臓器の線維症を誘発することが知られている。線維症は、肝硬変、特発性肺線維症、球体硬化症および肥厚性瘢痕を誘発し得る。
多くの他の病状は、ＴＧＦ−βにより制御される遺伝子の発現の変化に付随することが知られており、これらは癌の進行、骨機能異常および炎症性障害を含む。
【０００６】
ＴＧＦ−β細胞内経路を阻害することができる化合物の開発は、上記した症状の予防および／または治療に効果がある望ましい手段と思われる。ＴＧＦ−β細胞内経路および／またはＴＧＦ−βの発現を阻害することができる化合物は、線維症の症状の進行を誘発する徴候の障害の治療において用いることができる。例えば、本発明の化合物は、種々の肝臓関連症状、例えばＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、アルコール誘発肝炎、ヘモクロマトーシスおよび原発性胆汁性肝硬変症に関連する線維症の治療において有用であり得る。
【０００７】
本発明の化合物はピラゾール誘導体である。他のピラゾール化合物は、以前に、別の医薬用途において用いることが記載されている。ＰＣＴ特許出願、ＷＯ９６／０３３８５，ＷＯ９８／５２９３７、ＷＯ９８／５２９４０、ＷＯ９８／５２９４１およびＷＯ００／３１０６３（Searle & Co）には、一連の置換ピラゾール化合物およびｐ３８キナーゼ介在障害の治療におけるその使用が開示されている。特に、記載されている化合物は、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症および喘息において有用である。欧州特許出願０８４６６８７（Lilly & Co）には、脂肪酸のｓＰＬＡ２介在放出の阻害に有用な新規な置換ピラゾールが記載されている。かかる化合物は、敗血性ショックのような症状の治療に有用である。ＥＰ０８４６６８６（Pfizer Ltd）には、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の両方の阻害剤として作用する一連の縮合ピラゾール誘導体が開示されている。かかる化合物は、ＩＬ−１およびＴＮＦ介在疾患、例えば、慢性炎症性疾患、特定の自己免疫疾患および敗血症誘発臓器傷害の治療に有用である。上記した特許出願は本発明のピラゾール化合物を記載しているものではない。
【０００８】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ００／１２９４７（Scios Inc.）には、キナーゼｐ３８−αおよび／またはＴＧＦ−βの活性の増大に付随する種々の障害を治療するための一連のキナゾリン誘導体の使用が記載されている。これに記載されている化合物は、両方の蛋白の活性を阻害することが示されており、したがって、ｐ３８−αおよびＴＧＦ−βの両方に対する活性の増大が必要とされる症状の治療に特に有用である。
【０００９】
この度、以下に記載するある種の置換ピラゾール化合物が、ＴＧＦ−βの過剰発現により特徴付けられる障害の治療または予防に有用であることを見出した。特に、本発明の化合物は、Ｉ型ＴＧＦ−β（Ａｌｋ５）受容体レベルで作用するＴＧＦ−β阻害剤である。
【００１０】
本発明の一の態様により、式（Ｉ）：
【化１】
2004521915.tif 000003
［式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５から選択され、ここに、Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルから選択され、Ｒ５はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２はフェニル、フラニルまたはチオフェニルから選択され、ここに、フェニルは、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＸＲ６Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７から選択される、１つまたはそれ以上の同じであっても異なっていてもよい置換基によりさらに置換されていてもよく、ｎは１〜６の整数であり、ＸはＣ、ＮまたはＳから選択される原子であり、ここに、フラニルおよびチオフェニルは、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される、１つまたはそれ以上の同じであっても異なっていてもよい置換基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ３はＨ、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ６およびＲ７は同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ９から選択されるか、またはＲ６Ｒ７は結合している原子で一緒になって、３、４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成し、該環は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１つまたはそれ以上の置換基によりさらに置換されていてもよく；
別に、Ｒ６およびＲ７は同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ９から選択されるか、またはＲ６Ｒ７は結合している原子で一緒になって、３、４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成し、該環は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＮＲ８Ｒ９から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は同じであっても異なっていてもよく、ＨまたはＣ１−６アルキルから選択され、ここに、Ｃ１−６アルキルは、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３およびＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物およびその塩ならびに溶媒和物（以下、「本発明の化合物」という）を提供する。
【００１１】
基または基の一部として、本明細書で用いられる「アルキル」なる用語は、特定の数の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。かかるアルキル基は、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００１２】
基または基の一部として、「アルケニル」なる用語は、特定の数の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖のモノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。「アルケニル」基なる用語は、Ｅ−またはＺ−形態またはそれらの混合物で存在しうる基を含む。
「アルキニル」なる用語は、鎖のいずれかの適当な位置に生じる１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖構造の炭化水素基を意味する。かかるアルキニル基、特に、エチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルを含む。
【００１３】
基または基の一部として、「アルコキシ」なる用語は、アルキルエーテルラジカルを意味し、ここに、「アルキル」なる用語は上記と同意義である。かかるアルコキシ基は、特に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【００１４】
基または基の一部として、「アリール」なる用語は、特定の数の炭素原子、好ましくは、５〜１４個の炭素原子、より好ましくは５〜１０個の炭素原子を含有する炭素環芳香族ラジカルを意味し、該基はハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される、１つまたはそれ以上の同じであっても異なっていてもよい置換基により置換されていてもよい。かかるアリール基はシクロペンタジエニルまたはフェニルを含む。
基または基の一部として、「アリールオキシ」なる用語は、アリールエーテルラジカルを意味し、ここに、「アリール」は上記と同意義である。
【００１５】
基または基の一部として、「シクロアルキル」なる用語は、特定の数の炭素原子、好ましくは３〜１４個の炭素原子、より好ましくは３〜１０個の炭素原子を含有する飽和炭素環ラジカルを意味し、該基はハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される、１つまたはそれ以上の同じであっても異なっていてもよい置換基により置換されていてもよい。かかる基は、特に、シクロブチルよびシクロヘキシルを含む。
【００１６】
基または基の一部として、「ヘテロサイクリル」なる用語は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有する、安定な飽和または部分的に不飽和（すなわち、モノ−芳香族）の３〜６員のものサイクリック環を意味し、該基はハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される、１つまたはそれ以上の同じであっても異なっていてもよい置換基により置換されていてもよい。
【００１７】
基または基の一部として、「ヘテロアリール」なる用語は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有する、安定な６〜１４員のヘテロサイクリック芳香族単環を意味し、該基はハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される、１つまたはそれ以上の同じであっても異なっていてもよい置換基により置換されていてもよい。
基または基の一部として、「ヘテロアリールオキシ」なる用語は、ヘテロアリールエーテルラジカルを意味し、ここに、「ヘテロアリール」なる用語は上記と同意義である。
【００１８】
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を範囲に含む。式（Ｉ）で示される化合物の適当な医薬上許容される塩は、酸塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびテトラアルキルアンモニウム塩等、または適当な酸、例えば酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸のような有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸、および塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸等のような無機酸とのモノもしくはジ塩基塩を含む。
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物にも関する。
【００１９】
Ｒ１がＨである式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性体で存在し得る。別個の互変異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。
好ましくは、Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１はＨである。
【００２０】
好ましくは、Ｒ２は、ピリジニル環のＣ（２）位に位置し、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＸＲ６Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７から選択される、１つまたはそれ以上の同じであってもまたは異なっていてもよい置換基によりさらに置換されていてもよいフェニルを意味し、ここに、ｎは１〜６の整数であり、ＸはＣ、ＮまたはＳから選択され、Ｒ６およびＲ７は同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ９から選択されるか、またはＲ６Ｒ７は結合している原子で一緒になって、３、４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成し、該環は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される置換基により置換されていてもよく；または
別に、Ｒ６およびＲ７は同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ９から選択されるか、またはＲ６Ｒ７は結合している原子で一緒になって、３、４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成し、該環は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＮＲ８Ｒ９から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
ここに、Ｒ８およびＲ９は同じであっても異なっていてもよく、ＨまたはＣ１−６アルキルから選択され、ここに、Ｃ１−６アルキルはハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、およびＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
または、Ｒ２はハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される、１つまたはそれ以上の同じであっても異なっていてもよい置換基によりさらに置換されていてもよいチオフェニルである。
【００２１】
より好ましくは、Ｒ２は、ピリジニル環のＣ（２）位に位置し、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＸＲ６Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７から選択される、１つまたはそれ以上の同じであっても異なっていてもよい置換基によりパラ位でさらに置換されていてもよいフェニルであり、ここに、ｎは１〜６の整数であり、ＸはＣ、ＮまたはＳから選択される原子であり、Ｒ６およびＲ７は同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ９から選択されるか、またはＲ６Ｒ７は結合している原子で一緒になって、３、４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成し、該環は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１つまたはそれ以上の置換基によりさらに置換されていてもよく、
または別に、Ｒ６およびＲ７は同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ９から選択されるか、またはＲ６Ｒ７は結合している原子で一緒になって、３、４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成し、該環は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＮＲ８Ｒ９から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
および、Ｒ８およびＲ９は同じであっても異なっていてもよく、ＨまたはＣ１−６アルキルから選択され、ここに、Ｃ１−６アルキルは、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３およびＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００２２】
好ましくは、Ｒ３は、ピリジン環のＣ（３）またはＣ（６）位に位置し、Ｈ、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから選択される。より好ましくは、Ｒ３はＨである。
【００２３】
本発明は、上記したような好ましい基の組合せを有する化合物を含むことは理解できるだろう。
ＴＧＦ−βの過剰発現に特徴付けられる障害の治療または予防において有用な薬剤として特に対象となる式（Ｉ）で示される化合物は：
２−フェニル−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−（４−クロロフェニル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−（フラン−２−イル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−（４−メチルフェニル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−（４−エチルフェニル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−（チオフェン−３−イル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
【００２４】
２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−［４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン；
２−［４−（２−｛１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−エトキシ）−フェニル］−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン；
３−（｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝アミノ）プロパンニトリル；
４−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−モルホリン；
２−［４−（１−メチル−１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン；
｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−モルホリン塩酸塩；
ピリジン−３−イルメチル−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−アミン；
【００２５】
２−ピペリジン−１−イル−Ｎ−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
２−モルホリン−１−イル−Ｎ−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
３−ピペリジン−１−イル−Ｎ−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド塩酸塩；
３−モルホリン−４−イル−Ｎ−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド；
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド；
４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
（１−エチル）−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン；
【００２６】
（Ｎ−メチル）−（｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
（｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；Ｎ−メチル−（｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
４−メトキシ−１−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−ピペリジン；
｛１−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−ピロリジン；
（１−メチル）−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−ピペラジン；
（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−アミン；
１−メチル−４−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン；
４−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンゾイル｝−モルホリン；
（４−ジメチルアミノ）−１−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンゾイル｝−ピペリジン；
（１−メチル）−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン；
【００２７】
｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−チオモルホリン；
ジメチル−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−ベンジル｝−アミン；
４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル−メチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；および
Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド；
およびその塩ならびに溶媒和物である。
【００２８】
式（Ｉ）で示される化合物およびその塩ならびに溶媒和物は、後に記載する方法により調製することができ、これは本発明のさらなる一の態様を構成する。
式（Ｉ）で示される化合物は、有利には、下記スキーム１〜１１の一般方法に従って調製できる。
【００２９】
【化２】
2004521915.tif 000004
【００３０】
【化３】
2004521915.tif 000005
【００３１】
【化４】
2004521915.tif 000006
【００３２】
上記したｏ−アルキル化工程（ｖｉｉ）の別法として、ミツノブ型反応により行うことができ、好ましい試薬および条件は：Ｒ６ＯＨ、ＴＭＡＤ、Ｂｕ３Ｐ、ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２、室温である。
別法として、スキーム３に記載したような式（Ｉ）で示される化合物の合成に関する一般合成経路を以下のスキーム４に示す。
【００３３】
【化５】
2004521915.tif 000007
【００３４】
【化６】
2004521915.tif 000008
【００３５】
Ｒ１がＨであり；Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７（ここに、Ｒ６およびＲ７は上記と同意義である）により置換されているフェニルであり；Ｒ３が上記と同意義である式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム５の工程（ｉ）および（ｉｉ）、ついで、付加的な好ましい工程、（ｉｉｉ）Ｒ６Ｒ７Ｎ、Ｋ２ＣＯ３、アセトン、還流；（ｖｉ）ＨＣｌ１Ｎ、ＭｅＯＨ、還流、を行うことにより調製できることは理解できるだろう。
【００３６】
【化７】
2004521915.tif 000009
【００３７】
スキーム６に記載したような式（Ｉ）で示される化合物の合成の別の一般合成経路を、下記スキーム７に提供する。
【００３８】
【化８】
2004521915.tif 000010
【００３９】
【化９】
2004521915.tif 000011
【００４０】
スキーム８に記載したような式（Ｉ）で示される化合物の合成の別の一般合成経路を、下記スキーム９に与える。
【００４１】
【化１０】
2004521915.tif 000012
【００４２】
【化１１】
2004521915.tif 000013
【００４３】
工程（ｉｉｉ）において、他の触媒をＰｄ２（ｄｂａ）３の代わりに用いることができることは当業者には理解できるだろう。かかる触媒の例としては、限定するものではないが、パラジウム複合体と結合した、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジテルブチル−ホスフィノ）フェロセンもしくは２’−ジメチルアミノ−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）１，１’−ビフェニルまたは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンもしくは１，１０−フェナントロリンと一緒になった（１，５−シクロオクタジエン）２ニッケル（ＩＩ）またはメチルマグネシウムブロマイド一緒になった［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ＮｉＣｌ２が挙げられる。
【００４４】
【化１２】
2004521915.tif 000014
【００４５】
同じ合成経路から、ジ（エチレングリコール）ジ−ｐ−トシレートの代わりにＮ−メチルビス−（２−クロロエチル）−アミン塩酸塩を用いることにより対応するピペラジン誘導体を得ることが可能である。
【００４６】
略語表
ＤＨＰ  ジヒドロピラン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン（ＹＥＳ）
ＤＭＦ・ＤＭＡ  ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＣＥ  ジクロロエタン
ＥＤＣｌ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＤＩＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＫＨＭＤＳ  カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＰＰＴＳ  ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＡＤ  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（テトラメチルアゾジカルボキサミド）
【００４７】
Ｒ１がＨである式（Ｉ）で示される化合物を調製するための本発明による一般方法は：
（ｉ）カリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような適当な塩基を、式（Ａ）で示される置換ピリジンに、好ましくは、０〜−８０℃の範囲で、より好ましくは−３０〜−６０℃の範囲で、最も好ましくは−５０℃で、ＴＨＦのような適当な溶媒の存在下で加えること；
（ｉｉ）ピリジルエステル、Ｒ３（Ｃ５Ｈ３Ｎ）ＣＯ２Ｅｔ（ここに、Ｒ３は上記と同意義である）を、反応混合物に、好ましくは０〜−８０℃の範囲で、より好ましくは−３０〜−６０℃の範囲で、最も好ましくは−５０℃で、ＴＨＦのような適当な溶媒の存在下で加えること；
（ｉｉｉ）ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを、得られたケトン（Ｂ）に、好ましくは０〜７５℃の範囲で、より好ましくは２０〜６０℃の範囲で、最も好ましくは室温で、ＤＭＦのような適当な溶媒の存在下で加えること；および
（ｉｖ）ヒドラジンモノ水和物、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏを、好ましくは０〜７５℃で，より好ましくは２０〜６０℃で、最も好ましくは室温で、ＤＭＦのような適当な溶媒の存在下で加えること；
を含む。
【００４８】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１がＣ１−４アルキルまたはＲ４およびＲ５が上記と同意義であるＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される式（Ｉ）で示される化合物は、上記した工程（ｉｖ）から得られるピラゾール化合物のＮ−アルキル化により、下記の一般的方法に従って調製することができる（スキーム２）：
（ｖ）ハロゲン化アルキル、Ｒ１Ｘ（ここに、Ｒ１は上記と同意義である）のようなＮ−アルキル化剤を、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような適当な塩基の存在下、好ましくは０〜７５℃の範囲で、より好ましくは２０〜６０℃の範囲で、最も好ましくは室温で、ＤＭＦまたはＭｅＣＮのような適当な溶媒の存在下で加え、ついで、得られた異性体混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより分離すること。
【００４９】
上記工程（ｖ）に記載のＮ−アルキル化により、式（Ｉ）で示される化合物の構造異性体が形成されることは理解できるだろう。かかる異性体は、上記したＲ１がＨである式（Ｉ）で示される化合物の互変異性体のＮ−アルキル化により得られる。個々の異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５０】
式（Ａ）で示される置換ピリジン化合物は当該分野では公知である方法（例えば、 Osuchら、J. Org. Chem., 1957, 22, 939）と類似の方法により調製することができる。かかる調製方法の例は、後に特定の実施例で提供する。
【００５１】
上記した工程（ｉｉ）に記載したようなモノ置換ピリジルエステル、Ｒ３（Ｃ５Ｈ３Ｎ）ＣＯ２Ｅｔ（ここに、Ｒ３は上記と同意義である）は当該分野で公知の方法と類似の方法で調製することができる。例えば、Ｒ３がＣ（６）−ＯＭｅである場合、Fingerら、J. Org. Chem., 1962, 27, 3965；Ｒ３がＣ（３）−ＯＭｅである場合、Dejardinら、Bull. Chim. Soc. Fr., 1979, 289；Ｒ３がＣ（５）−Ｂｒである場合、ChambersおよびMarfat, Synth. Commun., 1997, 27(3), 515；およびＲ３がＣ（４）−ＣＮである場合、HeinischおよびLotsch, Heterocycles, 1987, 26(3), 731。
工程（ｖ）に記載したようなN-アルキル化反応は、当該分野で公知の方法（例えば、R. Fusco, Pyrazoles, Chapter 4, p.71, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A. Weissberger (ed), Vol. 22, Intersciences, New York, 1967およびElguero, Pyrazoles and their Benzo derivatives, p.222, Comprehensive Heterocycles Chemistry, A.R. Katrisky, C.W. ReesおよびK.T. Potts (eds), Vol. 5, Pergamon Press, Oxford, 1984）と類似の方法に従って行うことができる。
【００５２】
本発明の化合物がＴＧＦ−β１型（Ａｌｋ５）受容体を阻害することによりＳｍａｄ−２またはＳｍａｄ−３蛋白のリン酸化を阻害することが見出された。
したがって、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイにおいて試験され、ＴＧＦ−βの過剰発現により特徴付けられる障害の治療および予防において可能性ある治療的有用性があることが見出された。
かくして、ヒトまたは獣医学において、特に、ＴＧＦ−βの過剰発現により特徴付けられる障害の治療または予防において、医薬として用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００５３】
本明細書において言及する治療は、予防ならびに確定した症状の治療を範囲に含むことは理解できるだろう。さらに、本明細書で言及するＴＧＦ−βの過剰発現により特徴付けられる障害の治療または予防は、線維症、特に肝臓および腎臓の線維症、癌の進行、骨機能異常および炎症性障害および瘢痕化のようなＴＧＦ−β関連疾患の治療または予防を含む。
本発明に従って治療され得る他の病的症状は、上記した序文で論じられている。本発明の化合物は、特に、線維症およびそれに関連する症状の治療に適している。
【００５４】
本発明の化合物は、肝臓疾患に対する例えば抗ウイルス剤のような他の治療剤、または腎臓疾患に対するＡＣＥ阻害剤またはアンギオテンシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することができる。
【００５５】
本発明の他の態様により、ＴＧＦ−βの過剰発現により特徴付けられる障害、特に線維症の治療および／または予防のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５６】
さらなる態様において、ＴＧＦ−βの過剰発現により特徴付けられる障害、特に線維症を患っているヒトまたは動物の治療方法であって、該ヒトまたは動物対象に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００５７】
本発明の化合物はいずれかの慣用的な方法で投与するために処方されてもよく、したがって、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、１つまたはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または担体と混合して含む、治療において用いるための医薬組成物も範囲に含む。
本発明は成分を混合して含む該医薬組成物の製造方法を提供する。
例えば、本発明の化合物は、経口、舌下、非経口、局所および直腸投与で処方することができる。
【００５８】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、でんぷんの粘漿剤またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、微結晶セルロース、糖、とうもろこしでんぷん、リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ポテトスターチ、クロスカルメロースナトリウムまたはスターチグリコール酸ナトリウム；または湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含んでいてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物として調製することができる。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油；乳濁化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；または保存剤、例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸を含んでいてもよい。また、製剤は、必要に応じて、緩衝塩、フレーバー、着色剤および／または甘味剤（例えば、マンニトール）を含んでいてもよい。
【００５９】
舌下投与に関しては、組成物は、慣用的な方法で、錠剤またはロゼンジの形態にすることができる。
また、化合物は、例えば、ココアバターまたは他のグリセライドのような慣用的な坐剤基剤を含有する坐剤として処方することもできる。
【００６０】
また、本発明の化合物は、ボーラス注射または持続性注射による非経口投与用に処方することができ、例えば、アンプル、バイアル、少量の注射または予備充填シリンジのような単位剤形、または、付加的な保存剤と一緒に複数回投与容器に調製することができる。組成物は、水性または非水性ビヒクル中の溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であってもよく、処方剤、例えば、酸化防止剤、緩衝剤、抗菌剤および／または毒性調節剤を含んでいてもよい。別法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で復元するための粉末の形態であってもよい。乾燥固体製剤は、滅菌粉末を、無菌状態で、別個の滅菌容器に充填することにより、または、滅菌溶液を、無菌状態で各々の容器に充填し、凍結乾燥することにより調製することができる。
【００６１】
本発明で用いる局所投与は、吸入による投与を含む。局所投与用の製剤の種々の型の例としては、軟膏、クリーム、ローション、粉末、ペッサリー、スプレー、エアロゾル、吸入で用いるためのカプセルもしくはカートリッジまたは滴剤（例えば、目または鼻の滴剤）が挙げられる。
【００６２】
例えば、軟膏およびクリームは、適当な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を添加した水性または油性基剤と一緒に処方できる。かくして、かかる基剤は、例えば、水および／または液体パラフィンまたはラッカセイ油もしくはヒマシ油のような植物油のような油またはポリエチレングリコールのような溶媒を含む。用いることができる増粘剤は、ソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、微結晶ワックスおよびベースワックスを含む。
【００６３】
ローションは、水性または油性基剤と一緒に処方することができ、一般的には、１つまたはそれ以上の乳濁化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤または増粘剤も含むだろう。
外用粉末は、いずれの適当な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトースまたはスターチの補助を用いて形成することができる。滴剤は、１つまたはそれ以上の分散剤、溶解剤または懸濁化剤も含む、水性または非水性基剤と一緒に処方することができる。
【００６４】
スプレー組成物は、例えば、適当な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を用いることで、加圧パックから供給される水溶液もしくは懸濁液またはエアロゾルとして処方することができる。
吸入で用いるためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物および適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはでんぷんの粉末混合物を含んで処方することができる。
【００６５】
本発明の化合物は、有利には、例えば、体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇ、適当には、体重１ｋｇ当たり０．０５〜２５ｍｇの量で、１日１回またはそれ以上の回数で、経口投与することができる。もちろん的確な投与量は、患者の年齢および症状、選択される特定の投与経路に依存し、完全に投与する主治医の判断による。
【００６６】
以下の実施例は本発明を説明するものであって限定するものではない。
【００６７】
中間体
式（Ａ）で示される化合物
中間体Ａ１：２−フェニル−４−メチル−ピリジン
２−ブロモ−４−メチルピリジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍｌ）中に溶解し、塩化リチウム（３当量、７．４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２ｍｏｌ％、１．３４３ｇ）をＮ２雰囲気下で加え、脱気した。混合物を氷浴で冷却し、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２．５当量）をゆっくりと加え、１０分間撹拌した。エタノール（６０ｍｌ）中のフェニルボロン酸（１４．１７ｇ、２当量）の溶液をゆっくりと加え、３分間撹拌し、室温に戻して、室温で３０分間撹拌し、ついで、１０分間加熱還流した。混合物を冷却し、相を分離し、水相をさらにトルエン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を５０ｍｌのＮａＯＨ（１Ｎ）で洗浄し、ついで、１ＮのＨＣｌ（２×１００ｍｌ）で抽出した。これらの合した酸抽出物をトルエン（５０ｍｌ）で洗浄し、ついで、冷却しながら、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１１に塩基性化した。ついで、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）中に溶解し、乾燥し、濾過して、濃縮し、標題化合物ｌ（７５．３％）を黄色油として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２  Ｒｆ０．１５
ＧＣ−ＭＳ１６９
【００６８】
中間体Ａ２：２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−ピリジン
フェニルボロン酸の代わりに４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、１０ｇ）を用いて、中間体Ａ１と同様の方法で、標題化合物（３．６６ｇ）を黄色油として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２  Ｒｆ０．５
ＧＣ−ＭＳ：２３７
【００６９】
中間体Ａ３：２−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−ピリジン
フェニルボロン酸の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、１５ｇ）を用いて、中間体Ａ１と同様の方法で、標題化合物（１４．２ｇ）を橙色油として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２  Ｒｆ０．８５
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ２００（ＭＨ＋）
【００７０】
中間体Ａ４：２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−ピリジン
フェニルボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、１１ｇ）を用いて、中間体Ａ１と同様の方法で、標題化合物を（６．５ｇ）黄色油として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２  Ｒｆ０．２０
ＧＣ−ＭＳ：１８７
【００７１】
中間体Ａ５：２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−ピリジン
フェニルボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、２．５ｇ）を用いて、中間体Ａ１と同様の方法で、標題化合物（２．６ｇ）を黄色固体として得た。
融点６３℃
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９５／５  Ｒｆ０．６４
ＧＣ−ＭＳ：２０３
【００７２】
中間体Ａ６：２−フラン−２−イル−４−メチル−ピリジン
フェニルボロン酸の代わりにフラン−２−ボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、５ｇ）を用いて、中間体Ａ１と同様の方法で、標題化合物を油（１．６ｇ）として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９８／２  Ｒｆ０．４８
ＧＣ−ＭＳ：１５９
【００７３】
中間体Ａ７：２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−ピリジン
フェニルボロン酸の代わりに４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、５ｇ）を用いて、中間体Ａ１と同様の方法で、標題化合物を油（３．２ｇ）として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９５／５  Ｒｆ０．５４
ＧＣ−ＭＳ：２５３
【００７４】
中間体Ａ８：２−（４−メチルフェニル）−４−メチル−ピリジン
フェニルボロン酸の代わりに４−メチルフェニルボロン酸（Ｆｌｕｋａ、５．９７ｇ）を用いて、中間体Ａ１と同様の方法で、標題化合物を油（５．７ｇ）として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９５／５  Ｒｆ０．６
ＧＣ−ＭＳ：１８３
【００７５】
中間体Ａ９：２−（４−エチルフェニル）−４−メチル−ピリジン
フェニルボロン酸の代わりに４−エチルフェニルボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、４ｇ）を用いて、中間体Ａ１と同様の方法で、標題化合物を油（３．９ｇ）として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ５／５  Ｒｆ０．５０
ＧＣ−ＭＳ：１９７
【００７６】
式（Ｂ）で示される化合物
中間体Ｂ１：２−（２−フェニルピリジン−４−イル）−１−ピリジン−２−イル−エタノン
乾燥ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の中間体Ａ１（２−フェニル−４−メチル−ピリジン、２０．３４ｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、−５０℃で、トルエン（２６５ｍｌ）中のカリウムビス−（トリメチルシリル）アミド０．５Ｍを滴下した。黄色の溶液をこの温度で３０分間撹拌した。ついで、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のピコリン酸エチル（２０ｇ）の溶液を加え、反応混合物を室温に暖加温し、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この固体残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ついで、固体を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ｉＰｒＯＨ（６０ｍｌ）からの再結晶し、濾過し、ペンタンで洗浄して、乾燥して、標題化合物を固体（１６．４ｇ）として得た。
融点１０６℃
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２  Ｒｆ０．１８
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ２７５（ＭＨ＋）
【００７７】
中間体Ｂ２：１−ピリジン−２−イル−２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
中間体Ａ１の代わりに中間体Ａ２（３．６ｇ）を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法で、標題化合物を淡黄色固体（１．９６ｇ）として得た。
融点９５℃
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２  Ｒｆ０．５
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３４３（ＭＨ＋）
【００７８】
中間体Ｂ３：２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン
中間体Ａ１の代わりに中間体Ａ３（５．０ｇ）を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法で、標題化合物を淡黄色固体（２．０ｇ）として得た。
融点８６℃
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０  Ｒｆ０．３７
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３０５（ＭＨ＋）
【００７９】
中間体Ｂ４：２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン
中間体Ａ１の代わりに中間体Ａ４（６．５ｇ）を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法で、標題化合物を暗黄色油（３．１ｇ）として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５  Ｒｆ０．３０
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ２９３（ＭＨ＋）
【００８０】
中間体Ｂ５：２−［２−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン
中間体Ａ１の代わりに中間体Ａ５（２．６ｇ）を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法で、標題化合物を暗赤色油（２．６ｇ）として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２  Ｒｆ０．４２
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３０９（ＭＨ＋）
【００８１】
中間体Ｂ６：２−（２−フラン−２−イル−ピリジン−４−イル）−１−ピリジン−２−イル−エタノン
中間体Ａ１の代わりに中間体Ａ６（１．６ｇ）を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法で、標題化合物を黄色油（１．６ｇ）として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２  Ｒｆ０．３２
ＧＣ−ＭＳ：２６４
【００８２】
中間体Ｂ７：２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン
中間体Ａ１の代わりに中間体Ａ７（３．２ｇ）を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法で、標題化合物を黄色油ｌ（２．５ｇ）として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ９５／５  Ｒｆ０．３０
ＧＣ−ＭＳ３５８
【００８３】
中間体Ｂ８：２−［２−（４−メチルフェニル）−ピリジン−４−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン
中間体Ａ１の代わりに中間体Ａ８（５．７ｇ）を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法で、標題化合物を黄色固体（１．９ｇ）として得た。
融点１０３℃
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２  Ｒｆ０．２
【００８４】
中間体Ｂ９：２−［２−（４−エチルフェニル）−ピリジン−４−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン
中間体Ａ１の代わりに中間体Ａ９（３．９ｇ）を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法で、標題化合物を黄色油（１．２ｇ）として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９５／５  Ｒｆ０．３２
ＧＣ−ＭＳ３０２
【００８５】
中間体Ｂ１０：２−（２−チオフェン−３−イル−ピリジン−４−イル）−１−ピリジン−２−イル−エタノン
中間体Ａ１の代わりに２−チオフェン−３−イル−４−メチル−ピリジン（ＨｉｇｈＦｏｒｃｅＲｅｓｅａｒｃｈ、５ｇ）を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法で、標題化合物を黄色油（１．１ｇ）として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５  Ｒｆ０．２４
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ２８１（ＭＨ＋）
【００８６】
中間体Ｂ１１：２−［２−ブロモ−ピリジン−４−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン
乾燥ＴＨＦ（２７０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、２７ｇ）の溶液に、ピコリン酸エチル（２８．５ｇ）を加えた。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下で、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（３４５ｍｌ）中のナトリウムビス−（トリメチルシリル）アミド１Ｍを、−７８℃で滴下した。得られた反応混合物を室温にして、ついで、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、固体残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ついで、固体を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた有機粉末をペンタンで洗浄して、標題化合物を黄色固体（３３．９７ｇ）として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５  Ｒｆ０．８
融点１１１．２℃
【００８７】
中間体Ｂ１２：２−［２−ブロモ−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノン
２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｇ、２９ｍｍｏｌ）および６−メチルピコリン酸メチル（１．１当量、４．８２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ１１に記載のように反応させて、標題化合物を黄色固体（５．８４ｇ、７０％）として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２  Ｒｆ０．３８
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ：２９２（ＭＨ＋）
【００８８】
中間体Ｂ１３：２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−ピリジン−４−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン
中間体Ａ１の代わりに２−イソプロピルフェニル−４−メチル−ピリジン（２．２ｇ）を用いて、中間体Ｂ１と同様の方法で、標題化合物を褐色油（１．９ｇ、５７．７％）として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２  Ｒｆ０．４６
ＭＳ  ｍ／ｚ３１６
【００８９】
式（Ｃ）で示される化合物
中間体Ｃ１：２−ブロモ−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
乾燥ＤＭＦ（１３．５ｍｌ）中の２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−１−ピリジン−２−イル−エタノン（６９．６８ｇ、０．２５１ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、氷酢酸（２．４当量、３５ｍｌ、０．６１ｍｏｌ）を２分間にわたって処理した。ＤＭＦ・ＤＭＡ（１．５当量、５０ｍｌ、０．３７６ｍｏｌ）を、連続的に滴下し、混合物を、窒素雰囲気下、室温で７８分間撹拌した。ヒドラジンモノ水和物（７．５当量、９１ｍｌ、１．８７６ｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を５０℃に２時間加熱し、ついで、一晩室温で撹拌した。反応混合物を水（４ｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（１ｌ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。減圧下で濃縮した後、褐色油を得、これをアセトニトリルから結晶化してクリーム状の固体（４５．８ｇ、６０．５％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.62 (d,1H); 8.28 (d, 1H); 7.68 (s, 1H); 7.62 (td,1H); 7.51 (s, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.26-7.22 (m,2H)
【００９０】
中間体Ｃ２：２−ブロモ−４−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン
２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノン（５．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を中間体Ｃ１に記載のように反応させて、標題化合物を黄色固体（３．０７ｇ、４９％）として得た。
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ：３１５（ＭＨ＋）
【００９１】
式（Ｄ）で示される化合物
中間体Ｄ１：２−ブロモ−４−（３−ピリジン−２−イル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
アセトン（２００ｍｌ）中の２−ブロモ−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（１当量、３５．２ｍｍｏｌ、１０．６ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（３当量、１４．６ｇ）および塩化トリチル（１．５当量、５３．２４ｍｍｏｌ、１４．８ｇ）を加えた。続いて、反応混合物を加熱還流し、さらに２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏ間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体（１６．３ｇ、８５．３％）として得、これは鏡像体としての２−トリチル異性体を含有した。
融点２０２℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ５４４（ＭＨ＋）
【００９２】
中間体Ｄ２：２−ブロモ−４−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン
２−ブロモ−４−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン（３．０７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）および塩化トリチル（１．５当量、４．１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を、中間体Ｄ１に記載のように反応させて、標題化合物を、淡黄色固体（４．９ｇ、９０％）としての、２つのレジオ異性体の混合物の主異性体として得た。
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ５５８（ＭＨ＋）
【００９３】
中間体Ｅ：２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン
トルエン（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（３−ピリジン−２−イル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（６．５１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５３２ｍｇ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）（３１．８ｍｌ）を反応混合物に加え、ついで、ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中の４−ヒドロキシフェニルボロン酸、ピナコールエステル（２．０３当量、６．０８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩加熱還流した。冷却した混合物を氷中に注ぎ、トルエンで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、粗油を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）により精製して、標題化合物を白色固体（５．９ｇ、８８．４％）として得、これは副生成物としての２−トリチル異性体を含んでいた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.72 (m, 1H); 8.63 (m, 1H); 7.94-7.7 (m, 5H); 7.52 (m, 8H); 7.44 (m,7H); 7.37(m, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.24 ( m, 1H); 6.90 (m, 2H).
【００９４】
中間体Ｆ：４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンズアルデヒド
トルエン（２００ｍｌ）中の２−ブロモ−４−（３−ピリジン−２−イル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５３２ｍｇ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）、ついで、４−ホルミルフェニルボロン酸（２当量、２．７６ｇ）を加え、混合物を一晩加熱還流した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、水（×３）で洗浄した。得られた褐色泡沫体を、酢酸エチル：シクロヘキサン（５：１）で溶出するＢｉｏｔａｇｅＭＰＬＣで精製した。これにより、標題化合物を白色固体（４．４４ｇ、８５％）として得、これは副生成物としての２−トリチル異性体を含んでいた。
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ５６９（ＭＨ＋）
【００９５】
中間体Ｇ：４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］フェニル−アミン
２−ブロモ−４−（３−ピリジン−２−イル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンおよび４−アミノフェニル−ボロン酸、ピナコールエステルを、中間体Ｅ１に記載したようにカップリングさせ、白色固体としての２つのレジオ異性体の混合物の主異性体として、標題化合物（８ｇ、７２％）を得た。
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ：５５６．２（ＭＨ＋）
【００９６】
中間体Ｈ：４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−安息香酸メチルエステル
２−ブロモ−４−（３−ピリジン−２−イル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンおよび４−（メトキシ−カルボニル−フェニル）ボロン酸を中間体Ｅに記載のようにカップリングさせ、２つのレジオ異性体の混合物の主異性体として、標題化合物（４ｇ、４０％）を得た。
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ：５９９（ＭＨ＋）
【００９７】
中間体Ｊ：４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−安息香酸
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体Ｈ（４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（２当量、１３．３８ｍｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＮＨ４Ｃｌ（飽和）で処理した。ジエチルエーテルで抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、２つのレジオ異性体の混合物の主異性体として、標題化合物（３．９ｇ、９９．７％）を得た。
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ：５８５（ＭＨ＋）
【００９８】
中間体Ｋ１：２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
２−ブロモ−４−（３−ピリジン−２−イル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（６ｇ、１１ｍｏｌ）および４−ブロモ−フェニル−ボロン酸を、中間体Ｅに記載のようにカップリングさせて、２つのレジオ異性体の混合物の主異性体として、標題化合物（５．８５ｇ、８６％）を得た。
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ６２１（ＭＨ＋）
【００９９】
実施例
実施例１：２−フェニル−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の中間体Ｂ１（１０．００ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３当量、１４．５３ｍｌ、ＡＬＤＲＩＣＨ）を加えた。７時間撹拌した後、ヒドラジンモノ水和物（３５当量、６０ｍｌ、ＡＬＤＲＩＣＨ）を１０分間にわたって加え、ついで、混合物を５０℃で２時間撹拌し、室温で一晩静置した。水（５００ｍｌ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍｌ）で抽出した。これらの有機相を合し、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２、ついでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物を灰白色粉末（６．２８ｇ、５８％）として得た。
融点１４８℃
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０  Ｒｆ０．３８
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ２９９（ＭＨ＋）
【０１００】
実施例２：２−［４（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
実施例１と同様の方法で中間体Ｂ２（１．９４ｇ）を用いて、ｉＰｒＯＨ／ｉＰｒ２Ｏから結晶化して、標題化合物を白色結晶（１４０ｍｇ）として得た。
融点１６５℃
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０  Ｒｆ０．５３
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３６７（ＭＨ＋）
【０１０１】
実施例３：２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
実施例１と同様の方法で中間体Ｂ３（１．０ｇ）を用いて、クロマトグラフィーに付して、標題化合物を黄色の半固体（２７０ｍｇ）として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５  Ｒｆ０．１７
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３２９（ＭＨ＋）
【０１０２】
実施例４：２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
実施例１と同様の方法で中間体Ｂ４（１．５０ｇ）を用いて、ｉＰｒＯＨから結晶化して、標題化合物を白色結晶（２８０ｍｇ）として得た。
融点１１７℃
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５  Ｒｆ０．１２
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３１７（ＭＨ＋）
【０１０３】
実施例５：２−（４−クロロフェニル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
実施例１と同様の方法で中間体Ｂ５（２ｇ）を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから沈殿させて、標題化合物を白色固体（１００ｍｇ）として得た。
融点１２７〜１２９℃
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５  Ｒｆ０．３４
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３３３（ＭＨ＋）
【０１０４】
実施例６：２−（フラン−２−イル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
実施例１と同様の方法で中間体Ｂ６（２ｇ）を用いて、ＥｔＯＡｃから再結晶して、標題化合物を白色結晶（９０ｍｇ）として得た。
融点１３５〜１３７℃
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０  Ｒｆ０．５６
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ２８９（ＭＨ＋）
【０１０５】
実施例７：２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
実施例１と同様の方法で中間体Ｂ７（２．２ｇ）を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから沈殿させて、標題化合物を白色固体（３８０ｍｇ）として得た。
融点１３８℃
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  トルエン／イソプロピルアミン  ９０／１０  Ｒｆ０．２６
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３８３（ＭＨ＋）
【０１０６】
実施例８：２−（４−メチルフェニル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
実施例１と同様の方法で中間体Ｂ８（１．４ｇ）を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから沈殿させて、標題化合物を白色固体（６００ｍｇ）として得た。
融点９４℃
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  トルエン／イソプロピルアミン  Ｒｆ０．２６
［ＥＳＭＳ］ｍ／ｚ３１３（ＭＨ＋）
【０１０７】
実施例９：２−（４−エチルフェニル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
実施例１と同様の方法で中間体Ｂ９（８００ｍｇ）を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから沈殿させて、標題化合物を白色固体（１９０ｍｇ）として得た。
融点９６℃
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  トルエン／イソプロピルアミン  ９０／１０  Ｒｆ０．３４
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３２７（ＭＨ＋）
【０１０８】
実施例１０：２−（チオフェン−３−イル）−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
実施例１と同様の方法で中間体Ｂ１０（１．１ｇ）を用いて、ｉＰｒ２Ｏから沈殿させて、標題化合物を白色半固体（２２０ｍｇ）として得た。
ＴＬＣ  ＳｉＯ２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０  Ｒｆ０．５５
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３０５（ＭＨ＋）
【０１０９】
実施例１１：２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
アセトン（２０ｍｌ）中の中間体Ｅ（６６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４当量、４．８ｍｍｏｌ、６６２ｍｇ）および１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１．３当量、１．５６ｍｍｏｌ、２６５ｍｇ）を加えた。ついで、反応混合物を一晩加熱還流し、得られた懸濁液を、冷却した後、濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、油としてトリチル化合物（８００ｍｇ）を得た。この化合物を精製すること無しに、脱保護した。粗物質（８００ｍｇ）をメタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍｌ）を加えた。溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮させ、残渣を水に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水層をＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、固体を得、ＥｔＯＡｃで再結晶して、標題化合物を白色結晶（２５０ｍｇ）として得た。
融点１４０℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ：４１２（ＭＨ＋）
【０１１０】
実施例１２：
３−（｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝アミノ）プロパンニトリル
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の中間体Ｆ（４００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および３−アミノプロピオニトリル（１．１当量、５４ｍｇ）の溶液に、酢酸（０．０４ｍｌ）、ついで、トリアセトキシボロヒドリド（２当量、２９５ｍｇ）を加え、混合物を一晩撹拌した。重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した後、ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、ＴＦＡ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で中和し、Ｈ２Ｏで洗浄した。濃縮して、白色固体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ３  ２００：８：１〜１００：８：１で溶出する、シリカゲルのＳＰＥクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色固体（１７５ｍｇ、６５％）として得た。
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ：３８１（ＭＨ＋）
1H NMR (CDCl3) 2.5 (2H, t) 2.95 (2H, t), 3.9 (2H, s), 7.28 (2H, m), 7.42 (2H, d) 7.5 (2H, d), 7.63 (1H, dt), 7.8 (2H, d), 7.94 (2H, d) 8.7 (2H, m)
【０１１１】
実施例１３：４−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−モルホリン
ｐ−シメン（１００ｍｌ）中の中間体Ｇ（１．１ｇ、２ｍｍｏｌ）、ジ（エチレングリコール）ジ−ｐ−トシレート（８２８ｍｇ、１当量）およびＮａ２ＣＯ３（６３６ｍｇ、３当量）の混合物を、一晩１５０℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を水で溶解した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２で溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、トリチル中間体（２００ｍｇ）を得た。トリチル化合物を１ＮのＭｅＯＨ／ＨＣｌ（３：４、５０ｍｌ）で、還流温度で１時間処理した。反応混合物を濃縮し、ＮａＯＨ（ｐＨ＞１４）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、固体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン混合物から沈殿させて、標題化合物を黄色固体（５０ｍｇ、６．５％）として得た。
融点１７０℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３８４（ＭＨ＋）
【０１１２】
実施例１４：２−［４−（１−メチル−１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン
中間体Ｅおよび４−（クロロメチル）−１−メチルイミダゾール塩酸塩を実施例１１に記載のようにカップリングさせ、標題化合物を灰白色固体（１２０ｍｇ、４０．２％）として得た。
融点：１０４℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４０９（ＭＨ＋）
【０１１３】
実施例１５：２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
中間体Ｅおよび２−（クロロメチル）−１−メチルイミダゾール塩酸塩を実施例１１に記載のようにカップリングさせ、標題化合物を白色固体（１．６ｇ、５０％）として得た。
融点：１１２℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４０９（ＭＨ＋）
【０１１４】
実施例１６：２−［４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン
中間体Ｅおよび４−（クロロメチル）−３−メチルイミダゾール塩酸塩を実施例１１に記載のようにカップリングさせ、標題化合物を白色固体（２４０ｍｇ、４９％）として得た。
融点：１３０℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４０９（ＭＨ＋）
【０１１５】
実施例１７：２−［４−（２−｛１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−エトキシ）−フェニル］−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン
中間体Ｅおよび１−（２−クロロエチル）−イミダゾール塩酸塩を実施例１１に記載のようにカップリングさせ、標題化合物を白色固体（４０ｍｇ、１６％）として得た。
融点：１０８℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ：４０９（ＭＨ＋）
【０１１６】
実施例１８：｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中の中間体Ｆ（２４．９ｇ、４５．３６ｍｍｏｌ）および４−アミノテトラヒドロピラン（１当量、４．４３ｇ）の溶液に、酢酸（１当量、２．５２ｍｌ）、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２当量、１８．６ｇ）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍｌ）で洗浄した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。全ての有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を１ＮのＭｅＯＨ／ＨＣｌ（３：２、５００ｍｌ）の混合物で還流温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、固体を得、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ  ８０：２０で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体（８．５１ｇ、４５．６％）として得た。
融点：８２〜８５℃
ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２（ＭＨ＋）
【０１１７】
実施例１９：｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−モルホリン塩酸塩
乾燥ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の中間体Ｆ（１．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４当量、０．９７ｇ）の溶液に、酢酸（１．５当量、２５２ｍｇ）、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２当量、１．２ｇ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、水層をＣＨ２Ｃｌ２溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、得られた生成物を１ＮのＭｅＯＨ／ＨＣｌ（３：２、５０ｍｌ）の混合物で、還流温度で３時間処理した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残渣を水中に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水層を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出させて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮させて、乾燥して固体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ  ９０：１０で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物をＥｔＯＨ中に溶解し、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中の１ＮのＨＣｌの溶液を加え、ＥｔＯＨ中で再結晶して、標題化合物を白色固体（０．７ｇ、５７．６％）として得た。
融点：２４８℃
ＭＳ  ｍ／ｚ：３９８（ＭＨ＋）
【０１１８】
実施例２０：ピリジン−３−イル−メチル−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−アミン
中間体Ｆ（８００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）ピリジン（４当量、６０４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を実施例１９に記載のように反応させて、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒ２Ｏから沈殿させた後、標題化合物を白色固体（４２０ｍｇ、７１．８％）として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.55-8.52 (m, 2H); 8.43 (d, 2H); 8.35 (dd, 1H); 7.79 (d, 2H); 7.64 (d,2H); 7.56 (d, 1H); 7.48 (td, 1H); 7.35-7.27 (m, 3H); 7.15-7.10 (m, 3H); 3.72 (s, 2H); 3.68 (s, 2H)
［APCIMS］ m/z: 419.1 (MH+)
【０１１９】
実施例２１：２−ピペリジン−１−イル−Ｎ−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の１−ピペリジン酢酸塩酸塩（２３３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、ＨＯＢＴ（１７５ｍｇ、１．３当量）、ＥＤＣＩ（２４８ｍｇ、１．３当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．４１ｍｌ、２．３当量）および中間体Ｇ（５５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を加水分解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を１ＮのＭｅＯＨ／ＨＣｌ（３／２、３０ｍｌ）で、還流温度で１時間処理した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を水中に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水相を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥し、粗固体を得、これをトルエン／イソプロピルアミン  ９０：１０で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＨから再結晶して、標題化合物を白色結晶（１５５ｍｇ；３５．４％）として得た。
融点：１８０℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ：４３９．２（ＭＨ＋）
【０１２０】
実施例２２：２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド
中間体Ｇおよび１−ピロリジン酢酸を実施例２１に記載のようにカップリングして、標題化合物を白色固体（９０ｍｇ、２６．５％）として得た。
融点：１８８℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４２５（ＭＨ＋）
【０１２１】
実施例２３：２−モルホリン−１−イル−Ｎ−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド
中間体Ｇおよび１−モルホリン酢酸を実施例２１に記載のようにカップリングさせて、標題化合物を白色固体（１２０ｍｇ、３４％）として得た。
融点：１９３℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４４１（ＭＨ＋）
【０１２２】
実施例２４：２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド
中間体Ｇおよび（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸を実施例２１に記載のようにカップリングさせて、標題化合物を白色固体（９０ｍｇ、２４．８％）として得た。
融点：２２４℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４５４（ＭＨ＋）
【０１２３】
実施例２５：３−ピペリジン−１−イル−Ｎ−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド塩酸塩
中間体Ｇおよび１−ピペリジンプロパン酸を実施例２１に記載のようにカップリングさせた。化合物をＥｔＯＨ中に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＮのＨＣｌの溶液で処理して、標題化合物を黄色固体（１８０ｍｇ、３６％）として得た。
融点：１１６℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４５３（ＭＨ＋）
【０１２４】
実施例２６：３−モルホリン−４−イル−Ｎ−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド
中間体Ｇおよび３−モルホリンプロパン酸を実施例２１に記載のようにカップリングさせて、標題化合物を白色固体（１５５ｍｇ、４８．３％）として得た。
融点：１５４℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４５５（ＭＨ＋）
【０１２５】
実施例２７：３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド
中間体Ｇおよび３−（４−メチル−ピペラジン）プロパン酸を実施例２１に記載のようにカップリングさせて、標題化合物を白色固体（１４０ｍｇ、３６．５％）として得た。
融点：２３２℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４６８（ＭＨ＋）
【０１２６】
実施例２８：４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド
中間体Ｊおよび４−アミノテトラヒドロピランを実施例２１に記載のように反応させて、標題化合物を白色固体（２００ｍｇ、５５％）として得た。
融点：２４８℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４２６（ＭＨ＋）
【０１２７】
実施例２９：Ｎ−（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
中間体Ｊおよび２−アミノメチル−１−エチルピロリジンを実施例２１に記載のようにカップリングさせて、標題化合物を灰白色粉末（５８ｍｇ、２３％）として得た。
融点：９６℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ：４５３（ＭＨ＋）
【０１２８】
実施例３０：（１−エチル）−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン
トルエン（５０ｍｌ）中の中間体Ｋ１（８６７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−エチルピペラジン（４当量、０．７１ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量、６４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、バイナップ（ＢＩＮＡＰ）（０．１当量、９１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４当量、１８８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間加熱還流した。トルエンで希釈した後、有機相を水、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。得られた残渣をＭｅＯＨ／１ＮのＨＣｌ（３：２、３０ｍｌ）の混合物で、還流温度で１時間処理した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔｏＡｃから結晶化した後、標題化合物を白色固体（６７ｍｇ、１１．７％）として得た。
融点：１９４℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４１１（ＭＨ＋）
【０１２９】
実施例３１：（Ｎ−メチル）−（｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
中間体Ｋ１（９２９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ−メチルアミノ）−テトラヒドロピラン、塩酸塩（１．５当量、３４１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を実施例３０に記載のように反応させて、ヘキサンで沈殿させた後、標題化合物を、１３２℃でゴム状の黄色固体（４４ｍｇ、７％）として得た。
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４１１（ＭＨ＋）
【０１３０】
実施例３２：（｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−フェニル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
中間体Ｋ１（１．１ｇ、１７７ｍｍｏｌｅ）および４−アミノ−テトラヒドロピラン（２当量、３５８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、実施例３０に記載のように反応させて、ヘキサンで沈殿させた後、１４０℃でゴム状の標題化合物を黄色固体（１２９ｍｇ、１８％）として得た。
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３９８（ＭＨ＋）
【０１３１】
実施例３３：Ｎ−メチル−（｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
中間体Ｆ（９００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（２当量、３６４ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を、実施例１９に記載のように反応させて、ヘキサンから沈殿させて、１００℃でゴム状の標題化合物を白色固体（１３８ｍｇ、２０％）として得た。
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４２６（ＭＨ＋）
【０１３２】
実施例３４：４−メトキシ−１−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−ピペリジン
中間体Ｆ（１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−ピペリジン塩酸塩（１当量、２６７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を実施例１９に記載のように反応させて、ヘキサンから沈殿させた後、１００℃でゴム状の標題化合物を灰色固体（１９５ｍｇ、２６％）として得た。
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４２６（ＭＨ＋）
【０１３３】
実施例３５：｛１−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−ピロリジン
中間体Ｆ（１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．１当量、０．１６ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ）を、実施例１９に記載のように反応させて、標題化合物を白色ゴム状固体（１７０ｍｇ、２５．３％）として得た。
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３８２（ＭＨ＋）
【０１３４】
実施例３６：（１−メチル）−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−ピペラジン
中間体Ｆ（１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−ピペラジン（１．１当量、０．２１ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ）を実施例１９に記載のように反応させて、ペンタンから沈殿させて、標題化合物を白色固体（３００ｍｇ、４１．５％）として得た。
融点．：２１５〜２１７℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４１１（ＭＨ＋）
【０１３５】
実施例３７：（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−アミン
中間体Ｆ（７００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−メチル−ピペリジン（１．１当量、１５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、実施例１９に記載のように反応させて、ペンタンから沈殿させて、標題化合物をクリーム状の固体（１５０ｍｇ、２８．７％）として得た。
融点．：１５０〜１５５℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４２５（ＭＨ＋）
【０１３６】
実施例３８：１−メチル−４−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンゾイル｝−ピペラジン
中間体Ｊ（５８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１−メチル−ピペラジン（２当量、２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、実施例２１に記載のように反応させて、標題化合物を、白色固体（１００ｍｇ、２３．５％）として得た。
融点：１４２℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４２５（ＭＨ＋）
【０１３７】
実施例３９：４−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンゾイル｝−モルホリン
中間体Ｊ（５８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２当量、１８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を実施例２１に記載のようにカップリングさせて、標題化合物を白色固体（３００ｍｇ、７２．８％）として得た。
融点：１５５℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４１２（ＭＨ＋）
【０１３８】
実施例４０：（４−ジメチルアミノ）−１−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンゾイル｝−ピペリジン
中間体Ｊ（５８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ−ピペリジン塩酸塩（２当量、４０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を実施例２１に記載のようにカップリングさせて、標題化合物を白色固体（９０ｍｇ、１９．９％）として得た。
融点：１８５℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４５３（ＭＨ＋）
【０１３９】
実施例４１：（１−メチル）−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−フェニル｝−ピペラジン
ブタノール（５０ｍｌ）中の中間体Ｇ（１．１ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルビス−（２−クロロエチル）−アミン塩酸塩（１当量、２９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６３６ｍｇ、３当量）の混合物を、一晩還流した。反応を完了させるために、Ｎ−メチルビス−（２−クロロエチル）−アミン塩酸塩（１当量、２９４ｍｇ）を加え、反応混合物を４８時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水に溶解した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、トリチル中間体（２００ｍｇ）を得た。トリチル化合物を１ＮのＭｅＯＨ／ＨＣｌ（３：４、２０ｍｌ）で、還流温度で１時間処理した。反応混合物を濃縮し、ＮａＯＨ（ｐＨ＞１４）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して固体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／ジイソプロピルエーテルの混合物から沈殿させて、標題化合物を黄色固体（９０ｍｇ、１１．４％）として得た。
融点：１８９℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３９７（ＭＨ＋）
【０１４０】
実施例４２：｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ベンジル｝−チオモルホリン
中間体Ｆ（７１１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン（２当量、２５８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を実施例１９に記載のように反応させ、ヘキサンから沈殿させて、８０℃でガム状の標題化合物を白色固体（２５０ｍｇ、４８％）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 7.72 (m,2H); 7.57 (td, 1H); 7.42 (m, 1H); 3.5 (s, 2H); 2. (m, 8H), NH は観測されなかった。
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４２６（ＭＨ＋）
【０１４１】
実施例４３：ジメチル−｛４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−ベンジル｝−アミン
中間体Ｆ（１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（１．１当量、１６１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を実施例１９に記載のように反応させ、ヘキサンから沈殿させて、標題化合物を淡桃色粉末（５００ｍｇ、７８％）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.6 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 7.7 (m, 2H); 7.55 (m, 1H); 7.4 (m,1H); 7.3 (m, 2H); 7.2 (m, 2H); 3.4 (s, 2H); 3.3 ( m, 4H); 2.2 (s, 6H); 1.6 (m, 2H), NHは観測されなかった。
【０１４２】
実施例４４：４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル−メチル）−ベンズアミド
中間体Ｊ（５８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を実施例２１に記載のようにカップリングさせ、無色の油として標題化合物（４００ｍｇ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.6 (m, 2H); 7.9 (d, 2H); 7.8 (m, 2H); 7.7 (s, 1H); 7.55 (m, 1H); 7.4 (m,1H); 7.3 (m, 1H); 7.2 (m, 2H); 6.3 (m, 1H); 3.9 (m, 2H); 3.3 ( m, 4H); 1.8 (m, 1H); 1.6 (m, 2H); 1.3 (m, 2H)
［APCIMS］ m/z440.17 (MH+)
【０１４３】
実施例４５：Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
中間体Ｊ（１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−Ｎ−メチルエチルアミン（１７５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を実施例２１に記載のようにカップリングさせて、無色の油として標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.6 (m, 2H); 7.9 (m, 2H); 7.7 (m, 2H); 7.6 (m, 1H); 7.4 (m,3H); 7.2 (m, 2H); 3.6 (m, 3H); 3.5-2.9 ( m, 7H); NH は観測されなかった。
［APCIMS］ m/z414.03 (MH+)
【０１４４】
実施例４６：Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
中間体Ｊ（４００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および２−メトキシ、エチルアミン（５５．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を実施例２１のようにカップリングさせ、処理して、標題化合物を白色固体（１０４ｍｇ、３７％）として得た。
融点９５℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４００（ＭＨ＋）
【０１４５】
実施例４７：Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−［４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド
中間体Ｊ（４００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルメチルアミン（７９．３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を実施例２１のようにカップリングさせ、処理し、白色結晶として標題化合物（１１１ｍｇ、３６％）を得た。
融点１２０℃
［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４３８（ＭＨ＋）
【０１４６】
生物学的データ
実施例１〜４７の化合物を、インビトロで、以下に記載する生物学的アッセイを用いて試験した。全ての化合物は、アッセイ１において５μＭまたはそれ以下のＩＣ５０値およびアッセイ２において１μＭまたはそれ以下のＩＣ５０値を有した。
【０１４７】
アッセイ
アッセイ１
ＴＧＦ−βシグナリングを阻害するための本発明の化合物の可能性は、例えば、以下のインビトロアッセイを用いて示すことができる。
アッセイは、ルシフェラーゼ（ホタル）受容体遺伝子に結合したＰＡＩ−１プロモーター（強力なＴＧＦ−β応答プロモーター）で安定にトランスフェクトされたＨｅｐＧ２細胞において行った。化合物をＴＧＦ−βに曝した細胞におけるルシフェラーゼ活性を阻害する能力で選択した。加えて、ＴＧＦ−β応答プロモーターにより操作されず、毒性対照として用いられる第２のルシフェラーゼ（レニラ（Ｒｅｎｉｌｌａ））遺伝子で細胞をトランスフェクトした。
（９６ウェル）マイクロプレートを、マルチドロップ装置を用いて、２００μｌの血清含有培地中、ウェルあたり３５０００細胞の濃度で、安定なトランスフェクト細胞系で播種する。これらのプレートを細胞インキュベータ中に置く。
１８〜２４時間後（２日目）、細胞インキュベーション処理を開始する。細胞をＴＧＦ−βおよび５０ｎＭ〜１０μＭ（１％のＤＭＳＯの最終濃度）の範囲の濃度で、候補化合物と一緒にインキュベートする。試験に用いたＴＧＦ−β（ｒｈＴＧＦβ−１）の最終濃度は１ｎｇ／ｍＬである。細胞を、ＴＧＦ−βを添加する１５〜３０分前に候補化合物と共にインキュベートする。試験反応の最終値は１５０μｌである。各々のウェルは１つだけの候補化合物を含み、そのＰＡＩ−１プロモーターに対する効果を測定する。
カラム１１および１２は対照として用いる。カラム１１は８ウェルを含み、細胞をＴＧＦ−βの存在下、候補化合物無しでインキュベートする。カラム１１を、（阻害活性を定量するための）試験ウェルで測定した値と比較できる、「参考ＴＧＦ−β誘発ホタルルシフェラーゼ値」を測定するために用いる。ウェルＡ１２〜Ｄ１２において、細胞をＴＧＦ−β不含培地で増殖させる。これらの状況で得られたホタルルシフェラーゼ値は、「基礎ホタルルシフェラーゼ活性」の代表的なものである。ウェルＥ１２〜Ｈ１２において、細胞を、ＴＧＦ−βおよび５００μＭのＣＰＯ（シクロペンテノン、Ｓｉｇｍａ）、細胞毒性化合物の存在下でインキュベートする。減少したホタルおよびレニラルシフェラーゼ活性（カラム１１において得られたものの約５０％）により、毒性を明らかにする。
１２〜１８時間後（３日目)、ルシフェラーゼ定量化処理を開始する。以下の反応をDual Luciferaseアッセイキット（Promega）から得た試薬を用いて行う。細胞を洗浄し、10μｌの受動溶解緩衝液（passive lysis buffer）（Promega）で溶解させる。撹拌（１５〜３０分）に続いて、プレートのルシフェラーゼ活性を、デュアルインジェクター照度計（BMG lumistar）で読み取る。このために、５０μｌのルシフェラーゼアッセイ試薬および５０μｌの「Ｓｔｏｐ ＆ Ｇｌｏ」緩衝液を、順次、両方のルシフェラーゼの活性を定量するために注入する。測定で得られたデータを、適当なソフトウェアを用いて、処理し、分析する。ウェルＡ１１〜Ｈ１１（カラム１１、ＴＧＦ−β 単独）で得られた平均ルシフェラーゼ活性値を１００％とみなし、ウェルＡ１２〜Ｄ１２（培地のみ中の細胞）で得られた値を基底レベル（０％）とする。試験した各々の化合物に関して、濃度応答曲線を、図解して測定できるＩＣ５０値で構成する。
【０１４８】
アッセイ２
キナーゼＡｌｋ５受容体を阻害するための本発明の化合物の可能性は、例えば、以下のインビトロアッセイを用いて示すことができる。
Ａｌｋ５のキナーゼドメインを、バキュロウイルス／Ｓｆ９細胞系において、クローン化し、発現させた。蛋白（アミノ酸１６２〜５０３）を、Ｃ末端で６−Ｈｉｓタグ化した。Ｎｉ２＋カラムを用いて、アフィニティークロマトグラフィーにより精製した後、自己リン酸化を試験した。酵素を５０ｍＭ、ｐＨ７．４のトリス；１００ｍＭのＮａＣｌ；５ｍＭのＭｇＣｌ２；５ｍＭのＭｎＣｌ２；１０ｍＭのＤＴＴを含有する培地中でインキュベートした。酵素を化合物（試験において最終的に０．１％のＤＭＳＯ）で、３７℃で１０分間プレインキュベートした。反応を３μＭのＡＴＰ（０．５μＣｉガンマ−３３Ｐ−ＡＴＰ）を添加することにより開始させた。３７℃で１５分後、反応をＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ６．９、２．５％のグリセロール、１％のＳＤＳ、５％のβ−メルカプトエタノール）を添加することにより停止させた。試料を５分間９５℃で煮沸し、１２％のＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で泳動を行った。乾燥ゲルを、一晩、リン酸スクリーンに曝露した。Ａｌｋ５自動リン酸化をＳＴＯＲＭ（Molecular Dynamics）を用いて定量した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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