(57)【要約】式（Ｉ）の新規アポルフィン誘導体およびその生理学的に許容し得る塩を開示する。前記誘導体は、パーキンソン病、偏頭痛、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、男性および女性の性機能不全、過プロラクチン血症、および精神病性障害を治療するため、および／またはパーキンソン病を評価するために使用される。また、前記誘導体を調製する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）のアポルフィン誘導体、およびその生理学的に許容可能な塩：
【化１】
2004506041.tif 000016
ここで、Ｒ１およびＲ２の一方は、水素またはアセチルであり、他方は、以下に記載の基から成る群より選択され：
（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
ハロ−（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ２０）アルケノイル；
（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ１６）アルカノイル；
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基により置換されているか、または無置換のアロイル；
ハロゲン、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりアリール部分が置換されているか、または無置換のアリール（Ｃ２−Ｃｌ６）アルカノイル； および
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３のヘテロ原子をヘテロアリール部分に有し、２〜１０の炭素原子をアルカノイル部分に有し、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキル、および（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりヘテロアリール部分が置換されているかまたは無置換のヘテロアリールアルカノイル；
Ｒ３は、水素； １〜３のハロゲン原子により置換されているかまたは無置換の（Ｃｌ−Ｃ４）アルキル； シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから成る群より選択される。
【請求項２】
請求項１に記載のアポルフィン誘導体であって、Ｒ１およびＲ２の一方は、水素またはアセチルであり、他方は、（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカノイル、塩素原子または１〜３のメトキシ基により置換されているかまたは無置換のベンゾイル、塩素原子で置換されていてもよいフェニルアセチル、およびヘテロアリールアセチルから成る群より選択され、Ｒ３は、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルであるアポルフィン誘導体。
【請求項３】
請求項２に記載のアポルフィン誘導体であって、Ｒ１およびＲ２の一方は、水素であり、他方は、プロパノイル、プロペノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ピバロイル、デカノイル、ヘキサデカノイル、シクロプロパノイルおよびベンゾイルから成る群より選択され、Ｒ３は、メチルまたはプロピルであるアポルフィン誘導体。
【請求項４】
請求項２に記載のアポルフィン誘導体であって、Ｒ１およびＲ２の一方は、アセチルであり、他方は、ブタノイル、イソブタノイル、シクロプロパノイル、シクロヘキサノイル、ピバロイル、デカノイルおよびヘキサデカノイルから成る群より選択され、Ｒ３は、メチルであるアポルフィン誘導体。
【請求項５】
下記一般式（Ｉ’）のアポルフィンモノエステル誘導体を調製する方法であって、
【化２】
2004506041.tif 000017
ここで、Ｒ’１およびＲ’２の一方は、水素であり、他方は、以下に記載の基から成る群より選択され：
アセチル；
（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
ハロ−（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ２０）アルケノイル；
（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃｌ６）アルカノイル；
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基により置換されているか、または無置換のアロイル；
ハロゲン、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりアリール部分が置換されているか、または無置換のアリール（Ｃ２−Ｃｌ６）アルカノイル； および
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３のヘテロ原子をヘテロアリール部分に有し、２〜１０の炭素原子をアルカノイル部分に有し、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキル、および（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりヘテロアリール部分が置換されているかまたは無置換のヘテロアリールアルカノイル；
Ｒ３は、水素； １〜３のハロゲン原子により置換されているかまたは無置換の（Ｃｌ−Ｃ４）アルキル； シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから成る群より選択され；
以下ａ）〜ｄ）を含む方法：
ａ） 一般式（ＩＩ）のアポルフィン
【化３】
2004506041.tif 000018
（ここで、Ｒ３は上記規定したとおりである）を、一般式（ＩＩＩ）の酸塩化物
Ｒ４−Ｃｌ
（ここで、Ｒ４は上記Ｒ’１およびＲ’２の他方について規定したとおりである）と、酸塩化物に対するアポルフィンのモル比１： １〜１： ５で、トリフルオロ酢酸および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）中で反応させること；
ｂ） 前記反応の終了後、溶媒を蒸発させるか、または反応混合物を凍結乾燥させること；
ｃ） 残留する粗生成混合物をＣＨ２Ｃ１２に溶解し、Ａｌ２０３上でのクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２、その後、ｔ−ＢｕＯＨ： ＣＨ２Ｃ１２もしくはＥｔＯＨ： ＣＨ２Ｃｌ２の混合物を用いて、ｔ−ＢｕＯＨおよびＥｔＯＨの濃度を、それぞれ該混合物の１体積％から１５体積％まで、好ましくは２体積％から１０体積％まで増大させる段階的勾配で溶出して精製し、式（Ｉ’）の異性モノエステル誘導体を含有する分画を単離すること；
ｄ） 前記式（Ｉ’）の異性モノエステル誘導体を公知技術により分離し、式（Ｉ’）の単一のモノエステルを単離すること。
【請求項６】
下記一般式（Ｉ”）のアポルフィンジエステル誘導体を調製する方法であって、
【化４】
2004506041.tif 000019
ここで、Ｒ”ｌおよびＲ”２の一方は、アセチルであり、他方は、以下に記載の基から成る群より選択され：
（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
ハロ−（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ２０）アルケノイル；
（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ１６）アルカノイル；
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基により置換されているか、または無置換のアロイル；
ハロゲン、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりアリール部分が置換されているか、または無置換のアリール（Ｃ２−Ｃｌ６）アルカノイル； および
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３のヘテロ原子をヘテロアリール部分に有し、２〜１０の炭素原子をアルカノイル部分に有し、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキル、および（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりヘテロアリール部分が置換されているかまたは無置換のヘテロアリールアルカノイル；
Ｒ３は、水素； １〜３のハロゲン原子により置換されているかまたは無置換の（Ｃｌ−Ｃ４）アルキル； シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから成る群より選択され；
以下ａ）〜ｄ）を含む方法：
ａ） 一般式（Ｉ’）のアポルフィンモノエステル
【化５】
2004506041.tif 000020
（ここで、Ｒ’１およびＲ’２の一方は水素であり、他方はアセチルであり、Ｒ３は上記規定したとおりである）を、一般式（ＩＶ）の酸塩化物
Ｒ５−Ｃｌ
（ここで、Ｒ５は上記Ｒ”１およびＲ”２の他方について規定したとおりである）と、酸塩化物に対するアポルフィンモノエステルのモル比１： １〜１： ５で、トリフルオロ酢酸および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）中で反応させること；
ｂ） 前記反応の終了後、溶媒を蒸発させるか、または反応混合物を凍結乾燥させること；
ｃ） 残留する粗生成混合物をＣＨ２Ｃ１２に溶解し、Ａｌ２０３上でのクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２、その後、ｔ−ＢｕＯＨ： ＣＨ２Ｃ１２およびＥｔＯＨ： ＣＨ２Ｃｌ２の混合物を用いて、ｔ−ＢｕＯＨおよびＥｔＯＨの濃度を、それぞれ該混合物の１体積％から１５体積％まで、好ましくは２体積％から１０体積％まで増大させる段階的勾配で溶出して精製し、式（Ｉ”）の異性ジエステル誘導体を含有する分画を単離すること；
ｄ） 前記式（Ｉ”）の異性ジエステル誘導体を公知技術により分離し、式（Ｉ”）の単一のジエステルを単離すること。
【請求項７】
薬学的に許容可能な担体、希釈剤もしくは賦形剤とともに、請求項１〜４の何れか１項に記載の式Ｉのアポルフィン誘導体またはその生理学的に許容可能な塩を少なくとも一つ有効成分として含む薬学的組成物。
【請求項８】
経皮投与のためのパッチもしくは軟膏の形態にある、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
安定化剤、可溶化剤、および前記有効成分の肌への通過を促進するための透過活性化剤を更に含む、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記式Ｉのアポルフィン誘導体またはその生理学的に許容可能な塩を油中に溶解もしくは懸濁して含む、皮下もしくは筋内投与のための貯蔵製剤の形態にある、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
式Ｉのアポルフィン誘導体またはその生理学的に許容可能な塩に加えて局所麻酔薬を含有する、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
経口、舌下、肺、直腸、膣または十二指腸投与に適した形態にある、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
式Ｉのアポルフィン誘導体またはその生理学的に許容可能な塩に加えて、効果的な量の制吐薬を含有する、請求項７〜１２の何れか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
パーキンソン病、偏頭痛、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、男性および女性の性機能不全、過プロラクチン血症、および精神病性障害を治療するため、および／またはパーキンソン病を評価するための医薬を製造するための、請求項１に記載の式Ｉのアポルフィン誘導体またはその生理学的に許容可能な誘導体の使用。
【請求項１５】
パーキンソン病、偏頭痛、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、性機能不全、過プロラクチン血症、および精神病性障害を治療する方法であって、当該治療を必要としている患者に、請求項１に記載の式Ｉのアポルフィン誘導体またはその生理学的に許容可能な塩を治療上効果的な量で投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［本発明の分野］
本発明は、新規アポルフィンエステル、それらの調製方法、それらを含有する薬学的組成物、並びに治療におけるそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、新規アポルフィン１０−および１１−モノエステルおよび１０、１１−非対称ジエステル、それらの調製、並びにそれらを含有する薬学的組成物に関する。
【０００２】
［背景］
パーキンソン病は、黒質からドパミン作用性（ＤＡ作用性）ニューロン細胞体が損失することにより、並びに線条で神経終末が変性し、その結果黒質および線条体でＤＡレベルが低下することにより引き起こされる、進行性、神経変性障害である。パーキンソン病は、慢性、進行性運動機能障害により特徴づけられ、その主な症状には、安静時の振顫、筋肉の硬直、並びに歩行の停止、開始および方向転換に困難を伴う自発的運動頻度の低下（運動低下）がある。持続性振顫が、対向する筋肉グループの高張性の上に加えられると、運動の開始は、ますます困難になり遅くなる。進展した段階において、患者の行動は、ほとんど「凍結状態」になり、患者は自分自身の面倒をみることができない。線状体のＤＡ含量が正常の２０〜４０％まで低下するとパーキンソン病の症状が発現することが、研究により示されている。
【０００３】
パーキンソン病は、線条からＤＡが損失することと関連しているため、ＤＡを置換する薬剤で一般に治療され、これら薬剤のうちレボドパが最も一般に使用される。レボドパは、脳でドパデカルボキシラーゼによりＤＡに変換され、このＤＡが治療効果を果たす。しかし、レボドパは小腸から充分に吸収されるが、そのほとんどは小腸の壁でモノアミンオキシダーゼにより不活性化される。また、レボドパの血漿での半減期は短く、レボドパの約９５％は、ドパデカルボキシラーゼが広範囲に存在する末梢組織でＤＡに変換され、その結果、１％未満しか脳に入らない。そのため、レボドパは大量かつ頻繁に投与されなければならない。その上、末梢組織でＤＡが産生されると、望ましくない副作用が生じる。
【０００４】
従ってレボドパは、一般には、脳での当該薬剤の効果を高め、かつ末梢での当該薬剤の効果を最小限にする他の薬剤と組合わせて投与される。とりわけ、レボドパは、血液−脳バリアを横切ることができない末梢ドパデカルボキシラーゼ阻害剤、例えば脳外でのレボドパのＤＡへの分解を阻害するカルビドパと組合わせて通常投与され、これにより、末梢での望ましくない効果は減少する。また、当該阻害剤は、経口投与による比較的多量のレボドパが脳に到達することを保証するため、レボドパの投与量を減らすことができ、これにより、末梢での副作用は減少する。その上、レボドパの悪心および嘔吐の副作用を減少させるために、血液−脳バリアに浸透しない末梢ＤＡアンタゴニスト、例えばドンペリドンを更に投与してもよい。
【０００５】
上述の副作用に加えて、更に望ましくない効果が、レボドパの長期にわたる使用と関連している。とりわけ、多くの患者は、不随意の舞踏病状運動に進展し、これは、ＤＡレセプターの過剰な活性化の結果である。これら運動は、顔面および四肢に通常影響を及ぼし、非常に重症になり得る。これら運動は、レボドパの投与量を減少させると消失するが、これにより硬直が再発する。更に、有益な効果と望ましくない効果との間の開き（ｍａｒｇｉｎ）は、レボドパ治療の期間が長くなるにつれて次第に狭まっていく。この効果と闘う従来の方法は、全投与量を一定に維持しながらレボドパを投与する頻度を増やすことである。このアプローチは、投与量の限度による悪化を減らし、高い最大投与量で発症する運動異常症に進展する患者の可能性を低下させる。
【０００６】
長期間のレボドパ治療の更なる合併症には、数分から数時間にわたる間、患者が可動と不動を突然に切替える臨床状態の急激な変動の発症がある。この現象は、「オン−オフ効果」として知られ、「オン」状態は、ほとんど正常な運動機能が達成できる好ましい状態であり、「オフ」状態は、可動性の低下した間の失調症体位により特徴づけられる。実際、この効果は、患者が歩行中に突然停止したり、少し前に正常に座っていたいすから立ち上がることができなかったりする可動性の突然の損失を引き起こすことができる。この効果は、レボドパの用量の調節により通常影響を受けず、代わりの薬剤を用いた治療を必要とし得る。上述のレボドパ治療による長期間の副作用に加えて、レボドパは、有効でなくなるまでの間、時間とともにその有効性が徐々に低下することが見出された。また、レボドパで治療を受けている患者に、悪性黒色腫の発症が増大することが観察され、これにより、レボドパによる治療は、悪性黒色腫の発症につながり得ることが示唆された。従って、パーキンソン病の治療におけるレボドパの使用は、決して理想的ではない。
【０００７】
パーキンソン病の治療に対する代わりのアプローチには、ＤＡの作用によく似た薬剤の使用がある。このような薬剤は、ＤＡ欠損性黒質線状体経路内でＤＡレセプターを直接刺激するため、ＤＡアゴニストとして集合的に知られている。レボドパと異なり、ＤＡアゴニストは、脳で活性な化合物に変換される必要がない。また、ＤＡアゴニストは、ＤＡレセプターに直接作用するため、レボドパが有効でないパーキンソン病の進行期にある患者に有効であり、そのため、ＤＡアゴニストは、このような患者のＤＡ産生神経細胞の欠損により影響を受けない。しかし、このようなＤＡアゴニストのＤＡレセプターに対する作用は、望ましくないＤＡ作用性効果、例えば悪心、嘔吐、および消耗性であり得る錐体外路性効果も引き起こし、アポモルフィン等のＤＡアゴニストの幾つかは、特に高い用量を使用したときに、望ましくない更なる副作用、例えば鎮静、呼吸低下、低血圧、徐脈、発汗、およびあくびと結び付く。このような副作用の重症度および性質は、薬剤の投与方法によって影響を受けることがある。例えば、アポモルフィンに関する研究は、この薬剤の種々の投与ルートについて調べた。しかし、アポモルフィン錠剤の経口投与は、このルートにより投与されるアポモルフィンが小腸および／または肝臓で広範囲の全身前（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ）代謝を受けるため（最初の通過効果）、必要な治療効果を得るのに高い用量を必要とした。また、このような経口形態に関する長期研究は、血液の尿素窒素の説明できない上昇により、７〜１０日後に中断した。アポモルフィン錠剤の舌下投与は、治療を受けた患者の半数に、頬粘膜の潰瘍形成を伴って、長期使用に対する重度の口内炎を引き起こした。鼻内投与は、一過性の鼻の遮断、焼けつくような感覚、および腫れあがった鼻および唇を引き起こし、治療を受けた患者のうち何人かは、鼻粘膜の化学的炎症と考えられるもののため、鼻内投与を取り止めなければならなかった１。
【０００８】
従って、最初の高い通過代謝を回避する唯一の満足のいくアポモルフィン投与方法は、皮下投与であることが見出されたため、唯一の商業的に入手可能なアポモルフィン製剤は、皮下注射もしくは皮下注入のための液剤である。それでも、皮下投与は、悪心および嘔吐等の通常のＤＡアゴニストの副作用を回避できず、注射もしくは注入の何れによっても、既に運動機能不全である患者は特に、皮下投与を成し遂げるのが容易ではないため、患者の訓練および世話人を必要とする。また、注射部位は、皮膚変色および小節形成のリスクを最小限にするために、１２時間ごとに変更しなければならない。これらの問題を考慮すれば、パーキンソン病の治療におけるアポモルフィン等のＤＡアゴニストの使用が、レボドパを超えるこのような薬剤の明らかな臨床上の効果にもかかわらず、レボドパ治療により引き起こされる「オフ」期間の治療に大きく制限されることは驚くべきことではない。
【０００９】
患者が投与を成し遂げるのが容易であるために、投与を管理する必要性が少なく、かつ肝臓での最初の通過代謝を迂回する、アポモルフィン等のＤＡアゴニストの投与方法を見出すことが、臨床上の観点から切望されていることは上記記載から明らかである。更に、このようなアポモルフィンもしくはアポモルフィンプロドラッグの製剤は、アポモルフィン自体よりも効果的な薬物動態学プロフィールを有するべきである２−５。
【００１０】
アポルフィンプロドラッグについては過去に記載され、動物モデルで試験されている６−２１。このようなプロドラッグは、ほとんどがエステルプロドラッグであり、二対称（ｄｉ−ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ）、すなわち１０，１１−ジエステルである。このように、例えば、以下のアポモルフィンジエステルが記載されている： ジアセチル、ジプロピオニル、ジブチリル、ジイソブチリル、ジピバロイル、ジペンタノイル、ジヘキサノイル、ジヘキサデカノイル、ジフェニルアセチル、ジメトキシアセチル、ジトリフルオロアセチルおよびジヘプタフルオロブタノイルエステル。このようなエステルのバイオアベイラビリティーが改善された報告が幾つか提出されているが、総体的な結果は期待はずれのものであった。一例として、ジピバロイルエステルプロドラッグは、親化合物アポモルフィン自体よりずっと活性が低かった。ピバロイル基の立体化学的性質により、このような傘高い基のエステル加水分解は例えばアセチル基より遅いことが推測され得る。１０，１１−ジアセチルアポモルフィンは、アポモルフィン自体とほぼ同じくらい有効である６。
【００１１】
非対称ジエステルを調製する実現性については、ＵＳ−Ａ−４０８０４５６に記載されている１１。しかし、このような非対称ジエステルは、その調製および特性を例証する具体的な実施例によって開示されておらず、このような非対称ジエステルをつくることが難しいこと、並びにこのようなジエステルの薬理学を予測することが難しいことは、当該文献の発明者らにより考えられていた。よって、実際現実に調製された公知のジアシルアポルフィンはすべて対称に置換されており、すなわち、アポルフィン骨格の１０位および１１位の両方に同じ置換基がみられる。これは、経皮投与および皮下投与の両方、あるいは筋内投与に重要であると思われる物理化学的特性の最適化に関して制限的である。
【００１２】
［本発明の開示］
本発明の目的は、従来公知のアポルフィンエステルと比較して生物学的利用能の高い新規アポルフィンエステルを提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、パーキンソン病および他の疾患に対する作用期間を長くするために、経皮、皮下および筋内ルートで投与する製剤に適した特性を有する新規アポルフィンエステルを提供することである。
【００１４】
本発明の更に別の目的は、投与の間隔を大幅に延ばすことができる経皮性および／または注入可能なアポルフィンプロドラッグ製剤を提供することである。
【００１５】
アポルフィンモノエステルおよび非対称ジエステルが、治療効果のある作用期間を長くするために、経皮、皮下および筋内ルートで投与する製剤に適した特性を有していることが、本発明により驚くべきことに発見された。
【００１６】
よって前記発見により、本発明は、一つの側面において、下記一般式（Ｉ）の新規アポルフィン誘導体、およびその生理学的に許容可能な塩を提供する。
【化６】
2004506041.tif 000002
ここで、Ｒ１およびＲ２の一方は、水素またはアセチルであり、他方は、以下に記載の基から成る群より選択され：
（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
ハロ−（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ２０）アルケノイル；
（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ１６）アルカノイル；
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基により置換されているか、または無置換のアロイル；
ハロゲン、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりアリール部分が置換されているか、または無置換のアリール（Ｃ２−Ｃｌ６）アルカノイル； および
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３のヘテロ原子をヘテロアリール部分に有し、２〜１０の炭素原子をアルカノイル部分に有し、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキル、および（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりヘテロアリール部分が置換されているかまたは無置換のヘテロアリールアルカノイル；
Ｒ３は、水素； １〜３のハロゲン原子により置換されているかまたは無置換の（Ｃｌ−Ｃ４）アルキル； シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから成る群より選択される。
【００１７】
本発明の好ましい態様に従って、上記一般式Ｉのアポルフィン誘導体であって、Ｒ１およびＲ２の一方は、水素またはアセチルであり、他方は、（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカノイル、塩素原子または１〜３のメトキシ基により置換されているかまたは無置換のベンゾイル、塩素原子で置換されていてもよいフェニルアセチル、およびヘテロアリールアセチルから成る群より選択され、Ｒ３は、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルであるアポルフィン誘導体が提供される。
【００１８】
本発明のより好ましい態様に従って、上記一般式Ｉのアポルフィン誘導体であって、Ｒ１およびＲ２の一方は、水素であり、他方は、プロパノイル、プロペノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ピバロイル、デカノイル、ヘキサデカノイル、シクロプロパノイルおよびベンゾイルから成る群より選択され、Ｒ３は、メチルまたはプロピルであるアポルフィン誘導体が提供される。
【００１９】
本発明のより好ましい別の態様に従って、上記一般式Ｉのアポルフィン誘導体であって、Ｒ１およびＲ２の一方は、アセチルであり、他方は、ブタノイル、イソブタノイル、シクロプロパノイル、シクロヘキサノイル、ピバロイル、デカノイルおよびヘキサデカノイルから成る群より選択され、Ｒ３は、メチルであるアポルフィン誘導体が提供される。
【００２０】
式Ｉにおける各記号Ｒｌ、Ｒ２およびＲ３の定義に関しては、以下の意味を適用するべきである：
【００２１】
”ハロ”および”ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素および沃素、好ましくはフッ素および塩素を表すために使用される。
【００２２】
”（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイルという用語は、炭素鎖が直鎖であっても分枝鎖であってもよい、３〜２０の炭素原子の飽和脂肪族カルボン酸残基を表すために使用される。前記アルカノイル基の例としては、例えば、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、ピバロイル、ｎ−ヘキサノイル、ｎ−ヘプタノイル、ｎ−オクタノイル、ｎ−ノナノイル、ｎ−デカノイル、パルミトイル、ステアロイルおよびエイコサノイルが挙げられる。
【００２３】
”ハロ−（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル”という用語は、少なくとも一のハロゲン原子、好ましくは１〜３のハロゲン原子により置換された上記（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル基を表すために使用される。
【００２４】
”（Ｃ３−Ｃ２０）アルケノイル”という用語は、炭素鎖が直鎖であっても分枝鎖であってもよく、１〜３の共役または非共役二重結合を含む、脂肪族カルボン酸残基を表すために使用される。前記アルケノイル基の例としては、例えば、アクリロイル、メタクリロイル、リノレオイルおよびリノレノイルが挙げられる。
【００２５】
”（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカノイル”という用語は、式
【化７】
2004506041.tif 000003
（ここでｎは１〜４の整数である）の基を表すために使用される。
【００２６】
このような基としては、シクロプロパノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００２７】
”（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ２−Ｃ１６）アルカノイル”という用語は、式
【化８】
2004506041.tif 000004
（ここでｎは上記規定のとおりであり、ｎ１は１〜１５の整数であり． アルキレン鎖（Ｃｎ１Ｈ２ｎ１）は直鎖であっても分枝鎖であってもよい）の基を表すために使用される。このような基の例としては、例えば、シクロプロピルアセチル、シクロヘキシルアセチル、シクロプロピルヘキサノイルおよびシクロプロピルパルミトイルが挙げられる。
【００２８】
”アロイル”という用語は、ベンゾイル、１−ナフトイルおよび２−ナフトイルを表すために使用される。前記アロイル基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（アルキルおよびアルキルオキシ基は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基により置換されているか、または無置換である。このような置換されたアロイル基の例としては、ｍ−メトキシベンゾイル、ｐ−トリフルオロメトキシベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、３，４，５−トリメトキシベンゾイル、ｐ−シアノベンゾイルおよび３−クロロ−ｌ−ナフトイルが挙げられる。
【００２９】
”（Ｃｌ−Ｃ３）アルキル”という用語は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを表すために使用され、”（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ”という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシを表すために使用される。
【００３０】
”アリール−（Ｃ２−Ｃ１６）アルカノイル”という用語は、式
【化９】
2004506041.tif 000005
（ここでアリールおよびｎ１は上記規定したとおりであり、アルキレン鎖（Ｃｎ１Ｈ２ｎ１）は直鎖であっても分枝鎖であってもよい）の基を表すために使用される。この基のアリール部分は、上記アロイル基に関して述べた置換基で置換されていてもよい。アリール−（Ｃ２−Ｃｌ６）アルカノイル基の例としては、フェナセチル（ｐｈｅｎａｃｅｔｙｌ）、ｐ−クロロフェニルアセチル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニルアセチルおよびフェニルヘキサノイルが挙げられる。
【００３１】
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３のヘテロ原子をヘテロ−アリール部分に有し、２〜１０の炭素原子をアルカノイル部分に有し、上述のとおりヘテロ−アリール部分が置換されているかまたは無置換のヘテロ−アリールアルカノイル基の例としては、チオフェン−２−イル−アセチルおよびピリド−４−イル−ヘキサノイルが挙げられる。
【００３２】
Ｒ３の意味において”（Ｃｌ−Ｃ４）アルキル”という用語は、１〜４の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよびｔ−ブチルを表すために使用される。
【００３３】
本発明の別の側面に従って、上記一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法が提供される。
【００３４】
よって、下記一般式（Ｉ’）のアポルフィンモノエステル誘導体を調製する方法であって、
【化１０】
2004506041.tif 000006
ここで、Ｒ’１およびＲ’２の一方は、水素であり、他方は、以下に記載の基から成る群より選択され：
アセチル；
（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
ハロ−（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ２０）アルケノイル；
（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃｌ６）アルカノイル；
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基により置換されているか、または無置換のアロイル；
ハロゲン、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりアリール部分が置換されているか、または無置換のアリール（Ｃ２−Ｃｌ６）アルカノイル； および
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３のヘテロ原子をヘテロアリール部分に有し、２〜１０の炭素原子をアルカノイル部分に有し、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキル、および（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりヘテロアリール部分が置換されているかまたは無置換のヘテロアリールアルカノイル；
Ｒ３は、水素； １〜３のハロゲン原子により置換されているかまたは無置換の（Ｃｌ−Ｃ４）アルキル； シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから成る群より選択され；
以下ａ）〜ｄ）を含む方法が提供される：
ａ） 一般式（ＩＩ）のアポルフィン
【化１１】
2004506041.tif 000007
（ここで、Ｒ３は上記規定したとおりである）を、一般式（ＩＩＩ）の酸塩化物
Ｒ４−Ｃｌ
（ここで、Ｒ４は上記Ｒ’１およびＲ’２の他方について規定したとおりである）と、酸塩化物に対するアポルフィンのモル比１： １〜１： ５で、トリフルオロ酢酸および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）中で反応させること；
ｂ） 前記反応の終了後、溶媒を蒸発させるか、または反応混合物を凍結乾燥させること；
ｃ） 残留する粗生成混合物をＣＨ２Ｃ１２に溶解し、Ａｌ２０３上でのクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２、その後、ｔ−ＢｕＯＨ： ＣＨ２Ｃ１２もしくはＥｔＯＨ： ＣＨ２Ｃｌ２の混合物を用いて、ｔ−ＢｕＯＨおよびＥｔＯＨの濃度を、それぞれ該混合物の１体積％から１５体積％まで、好ましくは２体積％から１０体積％まで増大させる段階的勾配で溶出して精製し、式（Ｉ’）の異性モノエステル誘導体を含有する分画を単離すること；
ｄ） 前記式（Ｉ’）の異性モノエステル誘導体を公知技術により分離し、式（Ｉ’）の単一のモノエステルを単離すること。
【００３５】
本発明に従って、下記一般式（Ｉ”）のアポルフィンジエステル誘導体を調製する方法であって、
【化１２】
2004506041.tif 000008
ここで、Ｒ”ｌおよびＲ”２の一方は、アセチルであり、他方は、以下に記載の基から成る群より選択され：
（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
ハロ−（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ２０）アルケノイル；
（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ１６）アルカノイル；
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基により置換されているか、または無置換のアロイル；
ハロゲン、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりアリール部分が置換されているか、または無置換のアリール（Ｃ２−Ｃｌ６）アルカノイル； および
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３のヘテロ原子をヘテロアリール部分に有し、２〜１０の炭素原子をアルカノイル部分に有し、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキル、および（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりヘテロアリール部分が置換されているかまたは無置換のヘテロアリールアルカノイル；
Ｒ３は、水素； １〜３のハロゲン原子により置換されているかまたは無置換の（Ｃｌ−Ｃ４）アルキル； シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから成る群より選択され；
以下ａ）〜ｄ）を含む方法が提供される：
ａ） 一般式（Ｉ’）のアポルフィンモノエステル
【化１３】
2004506041.tif 000009
（ここで、Ｒ’１およびＲ’２の一方は水素であり、他方はアセチルであり、Ｒ３は上記規定したとおりである）を、一般式（ＩＶ）の酸塩化物
Ｒ５−Ｃｌ
（ここで、Ｒ５は上記Ｒ”１およびＲ”２の他方について規定したとおりである）と、酸塩化物に対するアポルフィンモノエステルのモル比１： １〜１： ５で、トリフルオロ酢酸および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）中で反応させること；
ｂ） 前記反応の終了後、溶媒を蒸発させるか、または反応混合物を凍結乾燥させること；
ｃ） 残留する粗生成混合物をＣＨ２Ｃ１２に溶解し、Ａｌ２０３上でのクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２、その後、ｔ−ＢｕＯＨ： ＣＨ２Ｃ１２およびＥｔＯＨ： ＣＨ２Ｃｌ２の混合物を用いて、ｔ−ＢｕＯＨおよびＥｔＯＨの濃度を、それぞれ該混合物の１体積％から１５体積％まで、好ましくは２体積％から１０体積％まで増大させる段階的勾配で溶出して精製し、式（Ｉ”）の異性ジエステル誘導体を含有する分画を単離すること；
ｄ） 前記式（Ｉ”）の異性ジエステル誘導体を公知技術により分離し、式（Ｉ”）の単一のジエステルを単離すること。
【００３６】
上述の一般式（Ｉ”）のアポルフィンジエステル誘導体を調製する方法の第一の改変において、一般式（Ｉ’）のモノエステル（ここでＲ’１およびＲ’２は、その何れもがアセチルでない点を除いて前記式に関して規定したとおりである）を、工程ａ）で、塩化アセチルと、塩化アセチルに対するアポルフィンモノエステルのモル比１： １〜１： ５で、トリフルオロ酢酸および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）中で反応させ、その後、上述の工程ｂ）〜ｄ）を引き続き行う。
【００３７】
上述の一般式（Ｉ”）のアポルフィンジエステル誘導体を調製する方法の別の改変において、一般式（Ｉ’）のモノエステル（ここでＲ’１およびＲ’２は、その何れもがアセチルでない点を除いて前記式に関して規定したとおりである）を、工程ａ）で、無水酢酸と、ＣＨ２Ｃｌ２中、トリエチルアミンまたはピリジン等の塩基性触媒の存在下で反応させ、その後、上述の工程ｂ）〜ｄ）を引き続き行う。
【００３８】
あるいは、アポルフィンモノアセチルエステルを、工程ａ）において、式（Ｖ）の酸無水物
Ｒ５−ＯＨ
（ここでＲ５は上記規定したとおりである）と、ＣＨ２Ｃｌ２中、トリエチルアミンまたはピリジン等の塩基性触媒の存在下で反応させ、その後、上述の工程ｂ）〜ｄ）を引き続き行う。
【００３９】
カテコール類であるアポルフィンは、（例えば大気中で）非常に酸化を受けやすい。このことは、塩基性条件下で特に当てはまる（アポモルフィンの塩基性溶液は、大気中で緑から青、紫、黒色に変わる）。よって、このようなアポルフィンを、抗酸化剤を添加することなく遊離の塩基の形態で取り扱うことは実際には不可能である。
【００４０】
更に、本発明のプロドラッグは、加水分解され易いようにデザインされており、このことが、本発明のアポルフィンエステルをカラムクロマトグラフィーで精製するためにＳｉＯ２および求核性アルコールを使用することを困難にしている。
【００４１】
本発明の方法の工程ａ）において、アポルフィンのエステル化およびアポルフィンモノアセチルエステルのエステル化は、それぞれ、酸性条件下で、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）で希釈された（適切な希釈倍率は約３〜１０倍である）トリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ）中で行われる。アポルフィンもしくはアポルフィンモノアセチルエステルそれぞれに、ＣＨ２Ｃｌ２中にできる限り溶解した酸塩化物を、酸塩化物に対するアポルフィンもしくはアポルフィンモノエステルのモル比１： １〜１： ５で添加する。最適なモル比は、酸塩化物の立体特性に応じて変化するが、一般に１： １〜１： ２の範囲内である。
【００４２】
反応は、ＴＬＣ（Ａｌ２０３、ＣＨ２Ｃｌ２もしくはＣＨ２Ｃｌ２： ｔ−ＢｕＯＨの混合物もしくはＣＨ２Ｃｌ２： ＥｔＯＨの混合物で溶離）でモニターすることができる。
【００４３】
反応が完了した後（使用した酸塩化物およびモル比に依存するが一般には１〜２４時間以内）、本発明の方法の工程ｂ）において、反応混合物から溶媒を蒸発させるか、または反応混合物を凍結乾燥させる。溶媒の蒸発は、一般に減圧下で行われる。
【００４４】
本発明の方法の工程ｃ）による精製において、工程ｂ）で得られた残留する粗生成混合物を工程ｃ）でＣＨ２Ｃ１２に溶解し、Ａｌ２０３上でのクロマトグラフィーにより、最初はＣＨ２Ｃｌ２、その後ｔ−ＢｕＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２の混合物を用いて、ｔ−ＢｕＯＨの濃度を、該混合物で計算して１体積％から１５体積％まで、好ましくは２体積％から１０体積％まで、例えば、１．０、２．０、５．０および１０ ％のステップで増大させる段階的勾配で溶出して精製する。溶出の間、所望の異性エステル誘導体を含有する分画を集める。モノエステルを調製する場合、アポルフィンから出発すると、形成されるかもしれない対称ジエステルがまず溶出し、その後、モノエステル異性体（１０−エステル、１１−ＯＨおよび１０−ＯＨ、１１−エステル）が溶出する。未反応のアポルフィン（これはカテコールである）は、カラムに吸着する。次いで異性モノエステルを、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ （高速液体クロマトグラフィー）、結晶化等の公知の技術、およびそれ自体公知の他の技術を用いて分離してもよい。しかし、異性モノエステルの幾つかは、分離が難しいことが分かり、このような場合、二つの異性体の混合物は、非対称ジエステルを調製するための出発材料として使用してもよいし、あるいは薬学的調製物における有効成分として使用してもよい。
【００４５】
非対称ジエステルを調製する場合、個々のモノエステル異性体から出発すると、非対称ジエステルがまず溶出し、その後、未反応のモノエステルが溶出する。
【００４６】
またこの場合、本発明のエステル化方法から得られる二つの存在し得るモノエステル異性体の混合物から出発すると、二つのジエステル異性体は、分離が難しいことが分かり、そのため異性体の分離にコストをかけるよりむしろ薬学的調製物における有効成分として異性体の混合物を使用する方が有利であると思われる。
【００４７】
本発明の別の側面に従って、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とともに、上記式Ｉのアポルフィン誘導体またはその生理学的に許容可能な塩を少なくとも一つ有効成分として含む薬学的組成物が提供される。
【００４８】
前段落で使用される「少なくとも一つ」という用語は、本発明のエステル化方法から得られる二つの異性体の混合物は分離が難しいために、単一の異性体よりむしろ前記混合物を使用する方が有利であると思われる場合を主として意味する。また、当該二つの異性体の混合物を使用すること、または式Ｉにおける記号Ｒ１およびＲ２の意味が互いに種々の組合わせを有する本発明の二つの化合物の組み合わせを使用することが有利であると思われる。
【００４９】
本発明の式Ｉのアポルフィンエステルプロドラッグは、塩基もしくは酸付加塩として、とりわけ塩酸塩として、本発明の薬学的組成物に組込まれてもよい。他の適切な塩として、ＨＢｒ酸およびメタンスルホン酸、オクタンスルホン酸およびヘキサデカンスルホン酸等のスルホン酸により形成されるものが挙げられる。
【００５０】
充分に経口吸収されず、および／または大量の最初の通過排出のターゲットであるアポモルフィンおよび／またはアポモルフィンプロドラッグの投与方法を改良する必要があることは、従来技術の欄の記載から明らかである。本発明に従って、本発明の式Ｉのアポルフィンプロドラッグを、（ニートオイルもしくは結晶として、または適切かつ薬学的に許容可能な溶媒（例えば、水、エタノール、ＤＭＳＯ、ｉ−ＰｒＯＨまたは安息香酸ベンジル）中に溶解して）薬学的に許容可能な貯蔵オイル（例えば、ビスコレオ（Ｖｉｓｃｏｌｅｏ）、ゴマ油またはオリーブオイル）中に懸濁し、シリンジもしくは「ペンインジェクター」で皮下もしくは筋内に注入して用いることにより、長期作用期間を有する投与形態を達成できることを驚くべきことに見出した。あるいは、これらの薬を、適切な組成物中、適切な賦形剤（浸透エンハンサー）とともに、経皮投与のためのパッチに適用してもよい。当該組成物は、とりわけ筋内注射のときの注入の痛みを避けるために、局所麻酔（例えばリドカイン）を更に含んでいてもよい。
【００５１】
従って、本発明の薬学的組成物の好ましい態様に従えば、前記組成物は、経皮投与のためのパッチもしくは軟膏剤の形態にある。前記パッチもしくは軟膏剤は、好ましくは、安定化剤、可溶化剤、および有効成分の皮膚への通過を促進する透過アクチベーターを更に含む。
【００５２】
本発明の組成物の別の好ましい態様に従えば、前記組成物は、式Ｉの前記アポルフィン誘導体またはその生理学的に許容可能な塩をオイル中に溶解もしくは懸濁して含む、皮下もしくは筋内投与のための貯蔵調製物の形態にある。上述のとおり、前記組成物は、好ましくは、式Ｉのアポルフィン誘導体またはその生理学的に許容可能な塩に加えて局所麻酔を含有する。
【００５３】
注入可能な貯蔵製剤は、投与から２〜４週間後、治療活性を有することが一般に意図される投与形態である（例えば、ゴマ油中のデカン酸フルフェナジンのような神経弛緩薬）。有効な薬の血漿レベルを維持するために、当該投与形態は、所望の投与間隔の間におおよそ一定速度で薬を放出すべきである。このような薬の長期間の放出を達成するための実際の作用原理は、むしろ単純である。薬物質は、その効果を示すために体循環に到達しなければならないため、多くの貯蔵注入システムは、注入部位から循環への薬の移動速度を低下させる。皮下投与ルートは、最初の通過効果の問題を避けることができ、このことは、カテコールであり酸化、共役結合およびＣＯＭＴ不活性化を受けやすいアポモルフィンの場合きわめて重要である。アポモルフィンは、大量の最初の通過代謝のため経口投与することはできない。
【００５４】
貯蔵調製物の適切な形態は、親油性薬のオイル溶液および／またはオイル懸濁液の皮下もしくは筋内投与である。これにより、オイル−バイオ流体の境界面を超えた移動は遅くなり、バイオ相における溶解は遅くなる。従って、生物学的水性流体と混和性のない非極性溶媒（例えばオイル）に薬を溶解すると、薬はオイル／水の境界面を超えて移動しなければならない。オイル／水の分配係数が高いと、移動は遅くなる。高い親油性薬では、数週間までの間、オイル相からの放出が続く。
【００５５】
筋内もしくは皮下注入されるオイル溶液／懸濁液の最大体積は、２−４ ｍＬである。これは、本発明のアポルフィン誘導体の調製物において実行可能である。パーキンソン病のアポモルフィン皮下治療で使用される１日の蓄積量は、約１〜４ ｍｇの４〜１０倍（４〜４０ ｍｇ／日）である。本発明に想到した薬理学的研究で行われた動物実験において、約２ ｍｇ アポモルフィン ｘ ＨＣ１（または塩基もしくは適切な塩もしくはイオン対として等モル量の上記式Ｉの化合物）を１ ｍＬのオイル（ゴマ油、ビスコレオ（Ｖｉｓｃｏｌｅｏ）または別の承認されたオイル）に溶解し、その混合物を徐々に加熱し（最大５０℃）、試験管シェーカーで振盪し、混合物が均一な溶液もしくは懸濁液になるまで短時間（分）超音波処理した。必要な場合、全体積１ ｍＬにオイル（上記参照）を添加する前に、試験化合物をまず５０〜３００μＬのＤＭＳＯ、水、ｔ−ＢｕＯＨ、ＰＥＧ、安息香酸ベンジル、または別の適切かつ承認された溶媒もしくはその混合物中に溶解した。
【００５６】
本発明の式Ｉのアポルフィン誘導体に適した他の投与形態として、経口、舌下、肺、直腸、膣、または十二指腸内投与に適した形態が挙げられる。
【００５７】
経口投与を意図した薬学的組成物の好ましい形態は、十二指腸／小腸で急速に溶解する腸溶性コーティングを備えたものである。
【００５８】
このような形態には、有効成分、賦形剤、アジュバントおよび他の可能な添加物の混合物を圧縮することにより調製され、その後、腸溶性コーティングを付与された錠剤コアが含まれる。
【００５９】
あるいは、このような形態には、十二指腸／小腸で溶解し、混合物の腸溶性コーティングとして機能するカプセル内に封入された有効成分、適切な賦形剤およびアジュバントの混合物が含まれる。好ましくは、前記混合物は、溶媒中の有効成分溶液の形態にある。
【００６０】
本発明の式Ｉの新規アポルフィンエステルプロドラッグは、各投薬ユニット中０．０５〜１００ ｍｇ、好ましくは０．０５〜２０ ｍｇの量で組成物に存在することが好ましい。高い１日量が必要とされる場合、これを１日にわたって数回（低用量）の注入で投与してもよい。しかし、これは、水中のアポモルフィン ｘ ＨＣ１を有する現在使用の製剤より一日あたりの注入が少ないことを更に意味する（一日あたり１０〜１２の注入に達することができる）。
【００６１】
上記従来技術の欄に記載したとおり、アポモルフィンのようなＤＡアゴニストは、悪心および嘔吐等の副作用を生じる。従って、本発明の組成物は、制吐薬の後、または制吐薬と共に、少なくとも治療の開始時に投与されることが好ましい。制吐薬は、本発明の新規アポルフィンエステルプロドラッグと同じ組成物で通常投与され得る。あるいは、制吐薬は、通常の経口もしくは非経口投与ルートの何れかにより、例えば錠剤、カプセル剤、懸濁剤、坐剤、浸剤、注射剤等により、ＤＡアゴニストの投与前、投与後もしくは投与と同時の適切な時期に、ＤＡアゴニストとは別々に投与されてもよい。適応期間の後、治療計画から制吐薬を取り除いてもよいであろう。
【００６２】
本発明の薬学的組成物の更に好ましい態様に従えば、前記組成物は、式Ｉのアポルフィン誘導体またはその生理学的に許容可能な塩に加えて、効果的な量の制吐薬を含有する。
【００６３】
制吐薬は、１〜１２０ ｍｇの量、より好ましくは１〜６０ ｍｇの量で組成物中に存在することが好ましい。しかし、患者に投与される制吐薬の正確な量は、選択された制吐薬に依存する。周知かつ多用される制吐薬は、末梢性ＤＡアンタゴニスト、５−クロロ−ｌ−［ｌ−［３−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ベンズイミダゾール−ｌ−イル）プロピル−４−ピペリジニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（ドンペリドン）およびその塩である。制吐薬ドンペリドンの好ましい１日量の範囲は、２０〜１２０ ｍｇ、より好ましくは３０〜６０ ｍｇである。高い１日量が必要とされる場合、これを数ユニットの低用量で投与してもよい。別の制吐薬には、アポモルフィンの催吐性効果に対するアポモルフィン解毒剤であるナロキソン（Ｎａｌｏｘｏｎｅ）がある。
【００６４】
非経口投与において、流体ユニットの投薬形態は、本発明の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩および無菌性賦形剤を利用して調製される。化合物は、賦形剤および使用濃度に依存して、賦形剤に懸濁あるいは溶解することができる。水剤を調製する際、化合物は、注入用に溶解して、適切なバイアルもしくはアンプルに充填、密封する前にフィルター滅菌することができる。局所麻酔の保存薬および緩衝化剤などのアジュバントは、賦形剤に溶解すると好都合である。安定性を高めるために、組成物はバイアルに充填し、水を真空下で除去した後に凍結することができる。非経口懸濁剤は、化合物を賦形剤に溶解する代わりに懸濁する点、および濾過により滅菌することができない点以外、実質的に同様に調製される。おそらく、界面活性剤もしくは湿潤剤は、化合物の均一な分布を促進するために組成物中に含まれる。
【００６５】
組成物は、投与方法に依存して、０．１〜９９ 重量％、好ましくは１０〜６０ 重量％の有効物質を含有し得る。
【００６６】
上述の疾患を治療する際に使用される化合物の用量は、疾患の重症度、患者の体重、および他の同様の因子に伴って通常の方法で変化する。しかし、一般的ガイドとして、適切なユニット用量は、０．０５〜１００ ｍｇ、より適切には０．０５〜２０．０ ｍｇ、例えば０．２〜５ ｍｇであり； このようなユニット用量は、１日に１回以上、例えば１日に２ないし３回投与してもよく、その結果１日の総投薬量は、約０．５〜１００ ｍｇの範囲であり； このような治療は、患者の人生の残りも含めて数週間、数ヶ月、数年にわたってもよい。
【００６７】
本発明のアポルフィンプロドラッグおよび本発明の製剤で治療することが可能なパーキンソン病以外の他の疾患／病状には、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、偏頭痛、勃起機能不全（男性のインポテンス）、並びに例えば閉経期女性の性的刺激（膣の潤滑および陰核の勃起）、過プロラクチン血症、および精神病（例えば精神分裂病）がある。ここで記載した疾患は、本発明に限定を加えるものではなく、ＤＡ作用性システムに関する他の罹患状態も、本発明の化合物を用いた治療が適切であるかもしれない。
【００６８】
本発明に従って投与された場合、本発明の化合物を用いて容認できない毒性効果が予測されることはない。
【００６９】
ＤＡアゴニスト、とりわけアポモルフィンは、パーキンソン病患者のレボドパに対して起こり得る応答を予想するために使用することができる。従って、本発明は、別の側面において、パーキンソン病の評価に使用するための上記薬学的組成物の使用を提供する。
【００７０】
本発明の更に別の側面において、パーキンソン病、偏頭痛、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、男性および女性の性機能不全、過プロラクチン血症、および精神病性障害を治療するため、および／またはパーキンソン病を評価するための医薬を製造するための上記式Ｉのアポルフィン誘導体の使用を提供する。
【００７１】
本発明を実施するために現在想定されるベストモードの一側面に従えば、薬学的組成物は、十二指腸／小腸で急速に溶解する腸溶性コーティングを備えた経口投与に適した形態である。
【００７２】
本発明を実施するために現在想定されるベストモードの別の側面に従えば、アポルフィン誘導体は、モノブチリルアポモルフィンである。
【００７３】
本発明は、以下、幾つかの実施例により更に説明されるが、これは本発明を限定するものと解釈してはならない。
【００７４】
［実施例］
装置および分析方法
融点は、電熱デジタル融点装置上のオープンガラスキャピラリーで測定し、修正しなかった。マススペクトルは、Ｕｎｉｃａｍ ６１０−Ａｕｔｏｍａｓｓ １５０ ＧＣ−ＭＳシステム、またはターボ・イオンスプレー・インターフェイスを備えたＰＥ−Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ３０００ トリプル・クワドラポール質量分析計（Ｓｃｉｅｘ， Ｃｏｎｃｏｒｄ， Ｏｎｔ．， カナダ）で得た。反応の進行は、Ｃｐ Ｓｉｌ ５カラムを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ８４１０ ガスクロマトグラフで追跡した。生成物の遊離の水酸基を、無水酢酸もしくは塩化ブチリルで誘導体化（ｄｅｒｉｖａｔｉｚｅ）した。カラムクロマトグラフィーは、Ａｌｕｍｉｎｕｍ Ｏｘｉｄｅ ９０ アクティブ・ニュートラルを用いて、溶出剤としてはＣＨ２Ｃｌ２で開始し、ｔｅｒｔ−ブタノールを１０％ （ｖ／ｖ）まで添加することによりその極性を徐々に増大させて行った。薄層クロマトグラフィーは、Ａｌ２０３ ６０ Ｆ２５４ 中性プレートで行った。
【００７５】
例１　モノアセチルアポモルフィン
アポモルフィンＨＣ１（０．２５ ｇ， ０．８３ ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）に溶解した。混合物を氷上で攪拌した。塩化アセチル（０．１３ ｇ， １．６５ ｍｍｏｌ）を添加した。温度をゆっくり室温まで上げた。反応混合物を一晩放置し、その後、減圧下で蒸発させ、黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により、１７．４ ｍｇ（０．０５６ ｍｍｏｌ， ６．８ ％）の灰色結晶を得た。ＡＰＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ３１０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７６】
例２　モノブチリルアポモルフィン
アポモルフィンＨＣｌ（０．２５ ｇ， ０．８３ ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）に溶解した。混合物を氷上で攪拌した。塩化ブチリル（０．０９ ｇ， ０．８３ ｍｍｏｌ）を添加した。温度をゆっくり室温まで上げた。３．５時間後、０．５当量の塩化ブチリルを添加した。更に０．５当量を５．５時間後に添加した。反応混合物を一晩放置し、その後、減圧下で蒸発させ、黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を無色油状物として得た。ヘキサンからの結晶化により、１４ ｍｇ（０．０４２ ｍｍｏｌ， ５．１ ％）の灰色結晶を得た： ｍｐ ９９−１０２ ℃； ＡＰＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ３３８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
例３　モノピバロイルアポモルフィン
アポモルフィンＨＣｌ（０．４５ ｇ， １．４９ ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）に溶解した。混合物を氷上で攪拌した。塩化ピバロイル（０．５４ ｇ， ４．４６ ｍｍｏｌ）を添加した。温度をゆっくり室温まで上げた。反応混合物を一晩放置し、その後、減圧下で蒸発させ、黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を無色油状物として得た。ヘキサンからの結晶化により、１１４ ｍｇ（０．３２ ｍｍｏｌ， ２１．８ ％）の灰色結晶を得た： ｍｐ １２８−１３０ ℃； ＡＰＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ３９３ （Ｍ＋）。
【００７８】
例４　モノヘキサデカノイルアポモルフィン
理論上の収率： ９８ ｍｇ （塩基）
合成１： アポモルフィン ｘ ＨＣｌ（５０．０ ｍｇ； ０．１６４ ｍｍｏｌ）を、ＣＦ３ＣＯＯＨ（０．３ ｍＬ）に溶解し、１当量（０．１６４ ｍｍｏｌ； ４５．１ ｍｇ ＝ ４９．７ μＬ）の塩化ヘキサデカノイルを、室温において１バッチで添加した。ＴＣＬ（Ａｌ２０３； ＣＨ２Ｃ１２： ＥｔＯＨ ９：１または５：１を異なる時間で調べた）。
【００７９】
まず２当量を添加し、室温で一晩置いた後、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、サンプルをピペットで採取し、Ａｌ２０３を充填したピペット上でクロマトグラフィーにかけた。溶出は、最初ＣＨ２Ｃｌ２、その後ＣＨ２Ｃｌ２： ＥｔＯＨ（９： １）で行った。単離した生成物（フラクション１７， ５ ｍｇ）をビスコレオ（Ｖｉｓｃｏｌｅｏ）に溶解し、１匹の正常ラットの頸部皮下に、１０ ｍｇ／ｋｇ（約５ ｍｇ／ｋｇのＡｐｏｘＨＣｌに相当）の用量で投与した。ドパミン作用活性の明らかな徴候が非常に長い時間（約２４時間）みられた。
【００８０】
初期反応は不完全であると考えられたため、更に３当量を添加した。これが当該反応を終了させたかのように見えた。クロマトグラフィー（上記参照）の後、単離した生成物（１５ ｍｇ）をビスコレオ（Ｖｉｓｃｏｌｅｏ）に溶解し、３．７ ｍｇ／ｍＬの濃度で２匹のラット（約３．７ ｍｇ／ｋｇ； ２ ｍｇ／ｋｇのＡｐｏｘＨＣｌに相当）に皮下注射した。何の効果も見られなかった。
【００８１】
説明： 第一の小バッチは、モノ− およびジ−Ｃ１６−Ａｐｏの両方を含有し、ビスコレオ（Ｖｉｓｃｏｌｅｏ）で注射したとき明らかに活性を示した。第二のバッチは、ジ−Ｃ１６−Ａｐｏのみを含有し、これは、明らかに、インビボで完全にはＡｐｏ自体に加水分解されない（あるいは非常にゆっくりでしか加水分解されない）。従って、新規バッチを開始し、反応はＡＰＩ Ｍｓにより制御した。
【００８２】
合成２： ５０ ｍｇバッチで同一の反応を開始した。今回１当量を添加し、反応を調べたところ、不完全であることが分かった。しかし、ジ−Ｃ１６はまだ形成されていなかった。よって、更に当量を添加し、ＡＰＩ Ｍｓは約６０ ％を示し、Ａｐｏの１００ ％および１０ ％は、それぞれモノ−Ｃ１６−Ａｐｏおよびジ−Ｃ１６−Ａｐｏであった。反応はこの段階で停止することを決定し、溶媒（ＣＦ３ＣＯＯＨ）を蒸発させた。残渣を約１ ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ピペットＡｌ２０３カラム上に置き、ＣＨ２Ｃ１２、その後ＣＨ２Ｃｌ２： ＥｔＯＨ（９：１）で溶出した。フラクション２８−３１をＡＰＩ Ｍｓで分析したところ、カラムに載せたＡｐｏは、Ａｌ２０３により強固に保持されるという事実にもかかわらず、約５０／５０のＡｐｏおよびモノ−Ｃ１６−Ａｐｏを含有することが示された！　従って、フラクション２８−３１に一滴のピリジンを添加し、その後、フラクションの遊離ＯＨ基のアセチル化のために一滴のＡｃ２０を添加した。大変驚くべきことに、ジ−Ａｃ−Ａｐｏは、ＡＰＩ Ｍｓサンプルに見られなかった！　よって、クロマトグラフィー後にこれらサンプルにＡｐｏは存在しない。Ａｐｏは、ＡＰＩ Ｍｓランのために調製したＭｅＯＨ希釈サンプルに形成されたにちがいない。よって、モノ−Ｃ１６−Ａｐｏは、メタノリシス（並びにおそらく加水分解）に非常に敏感であり、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨなどの求核性アルコールと接触すべきでない！　しかし、ｔ−ＢｕＯＨなどの非求核性アルコールはＯＫである！
【００８３】
バッチの残りを、Ａｌ２０３（約５ ｇ）カラム上に置き、ＣＨ２Ｃｌ２、その後ＣＨ２Ｃｌ２： ＥｔＯＡｃを用いてＥｔＯＡｃの濃度を増大させて溶出した。しかし、生成物を含有する明らかなフラクションは見られなかった。よって、ＣＨ２Ｃｌ２： ｔ−ＢｕＯＨ（９：１）の混合物を適用して、フラクション５３および５４にスポットを観察し、これを４．５ ｍｇの蛍光生成物のみ残してプールしたところ、ＡＰＩ Ｍｓで、モノヘキサデカノイルアポモルフィンであることが確認された。
【００８４】
例５〜１８
例１〜４の手順と同様にして、別のアポモルフィンモノエステルを、適切な酸塩化物を用いて調製した。
【００８５】
例１〜１８で調製されたモノエステルおよび分析データを、下記表１にまとめて示す。
【００８６】
【表１】
2004506041.tif 000010
【００８７】
例１９〜２３
例１〜１８と同様の方法を各工程で用いて、非対称アポモルフィンジエステルを、２工程のプロセスで調製した。
【００８８】
第一の工程において、１５ ｍＭ アポモルフィンをＴＦＡ中で塩化アセチルと反応させ、１０，１１−異性体モノアセチルアポモルフィンの混合物を得た。第二の工程では、各々の例において、下記表２に記載の酸塩化物を添加した。また表２は、このように調製された生成物の分析データを示す。
【００８９】
【表２】
2004506041.tif 000011
【００９０】
例２４
アポモルフィンｘＨＣｌ（５０ ｍｇ， １６５μｍｏｌ）を、約０．５ ｍＬ ＣＦ３ＣＯＯＨに溶解し、塩化ピバロイル（４等量， ６６０μｍｏｌ， ４ｘ１９．８ ｍｇもしくはμＬ ＝ ７９．２μＬ）を０℃で添加した。約５分後、氷浴を除去し、温度を室温にし、一晩攪拌して反応させた。揮発物を減圧下で循環蒸気（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）上で除去し、残留する油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２： ＥｔＯＨ （２０：１）に溶解し、Ａｌ２０３（中性）カラム（１０−１５ ｇ）に載せ、ＣＨ２Ｃｌ２ ：ＥｔＯＨ （２０：１）で溶出し、モノピバロイル化ＡＰＯを含有する純粋なフラクション（溶媒の蒸発後３５ ｍｇ）を集め、モノ−Ｐｉｖ−ＡＰＯ （１０Ｐｉｖ−ＡＰＯもしくは１１−Ｐｉｖ−ＡＰＯ）を、ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）およびＭＳ（ＡＰＩ， 表１参照）で記録した。
【００９１】
集めた生成物（３５ ｍｇ）を、約０．５ ｍＬ ＣＦ３ＣＯＯＨに溶解し、塩化アセチル（ＡＰＯｘＨＣｌ出発量の約２等量、即ち、１６５ｘ２ ＝ ３３０μｍｏｌ ＝ ２ｘ１２．９ ＝ ２５．８μＬ）を室温で添加した。揮発物を蒸発させ、残留する油状物をＣＨ２Ｃ１２に溶解し、Ａ１２０３（中性）カラムに載せ、最初ＣＨ２Ｃｌ２、その後ＣＨ２Ｃｌ２： ＥｔＯＨ （２０： １）で生成物を溶出した。ｐｉｖ，Ａｃ−ＡＰＯの二つの異性体を含有するフラクションを、ＮＭＲ（フラクション４５）および生物学的試験（フラクション４６； ６．５ ｍｇおよびフラクション４７； １．５ ｍｇ）のために採取した。フラクション４５−４７に対してＧＣ／ＭＳを記録し、異性体の間に以下の関係がみられた： フラクション４５ 第一ピーク／第二ピーク ＝ ７５／２５； フラクション４６ ６７／３３およびフラクション４７： ８３／１７。
【００９２】
例２５
アポモルフィンｘＨＣｌ（５０ ｍｇ， １６５μｍｏｌ）を、約０．５ ｍＬ ＣＦ３ＣＯＯＨに溶解し、塩化プロピオニル（４等量， ６６０μｍｏｌ， ３ｘ１５．２ ｍｇもしくはμＬ ＝ ４５．６／１．４μＬ ＝ ３２．６μＬ）を室温で添加した。ＴＬＣ（Ａｌ２０３， ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ （２０：１）で溶離）は、おそらく添加された塩化プロピオニルが多すぎることを示す（主生成物はジプロピオニルであった）。この事実にもかかわらず、第一分離をすることなく２等量の塩化アセチルを添加し、未反応のプロピオニル−ａｐｏをアセチル，プロピオニル−ａｐｏに変換した。
【００９３】
室温で一晩置いた後、揮発物を蒸発させ、残留する油状物をＣＨ２Ｃ１２に溶解し、Ａｌ２０３（中性）カラムに載せ、最初ＣＨ２Ｃ１２、その後ＣＨ２Ｃｌ２： ＥｔＯＨ （２０：１）で生成物を溶出した。プロピオニル，Ａｃ−ＡＰＯおよびジプロピオニル−Ａｐｏの二つの異性体を含有するフラクションを、ＮＭＲおよび生物学的試験のために採取した。これらフラクションは、約９５ ％のプロピオニル−Ａｐｏおよび約５ ％のプロピオニル，Ａｃ−Ａｐｏの混合異性体を含有していた。ＧＣ／ＭＳを記録したところ、二対称（ｄｉｓｙｍｍｅｔｒｉｃ）異性体の二つの小ピークおよびジプロピオニル−Ａｐｏの一つの大ピークを示した。
【００９４】
例２６〜２９
例２４と同様の手法により、下記表３に記載の酸塩化物を第一の工程で用いて、更に非対称アポモルフィンジエステルを調製した。第二の工程で、塩化アセチルとの反応を行った。また表３は、このようにして調製された生成物の分析データを示す。
【００９５】
【表３】
2004506041.tif 000012
【００９６】
例２８〜３５
出発材料としてアポモルフィンではなくＲ（−）−を用いた以外、例１〜１８と同様の手法により、更に一連のモノエステルを得た。
【００９７】
３ ％ ＴＦＡ含有するジクロロメタン中の５ ｍＭ Ｒ（−）−プロピルノルアポモルフィンを、下記表４に記載の各酸塩化物と反応させ、対応するモノエステル異性体を混合物として得た。また表４は、このようにして調製された生成物の分析データを示す。
【００９８】
【表４】
2004506041.tif 000013
【００９９】
例３６〜４３
塩化アセチルと反応させる出発材料として例２８〜３５により得られた反応混合物を用いて、例１９〜２８と同様の手法で、更に一連の非対称ジエステルを調製した。下記表５は、種々の出発材料、並びにこのようにして調製された生成物の分析データを示す。
【０１００】
【表５】
2004506041.tif 000014
【０１０１】
製剤の実施例
オイル中の本発明のアポルフィンエステルの貯蔵投与形態の調製
本発明のアポルフィンエステルは、遊離塩基もしくは塩として、望ましくは薬学的に許容されるオイル（下記参照）に直接溶解するか、あるいはアルコール（例えば、ｔ−ＢｕＯＨ）またはＤＭＳＯ、ＰＥＧ等の適切な溶媒にまず溶解または懸濁し、その後、この溶液を適切なオイル（例えば、ゴマ油、ビスコレオ（Ｖｉｓｃｏｌｅｏ）、オリーブオイル、くるみオイル）に溶解または懸濁する。この製剤を酸化分解から保護するために抗酸化剤を更に含有していてもよい。この溶液（混合液、懸濁液）は、適切に滅菌（オートクレーブ、γ線照射、エチレンオキシド、滅菌濾過等）した後、使用までフリーザーに保存する。この溶液は使用前に室温にし、この溶液もしくは懸濁液を皮下（ｓ．ｃ．）もしくは筋内（ｉ．ｍ．）に注入する前には激しく攪拌すべきである。
【０１０２】
アポモルフィンにより誘導されるかもしれない悪心および嘔吐のために、未経験の被検体は、ドンペリドン等の制吐薬で前もって処置しておいてもよい。処置期間の後、このようなドンペリドンの処置は、患者のアポモルフィンに対する順応によりおそらく余計になるであろう。
【０１０３】
好ましくは、各部分もしくは指定ユニット投薬形態は、本発明のアポルフィンエステル（または等量の塩／イオン対）を０．５〜２０ ｍｇ、より好ましくは０．５〜１５ ｍｇ、とりわけ１ ｍｇ含有する。
【０１０４】
薬物動態学的研究
血漿中のアポモルフィン測定プロトコール
装置
電気化学的検出器を備えたＲＰ−ＨＰＬＣを用いて、サンプルをオフライン分析した。このシステムは、ＡＮＴＥＣ 電気化学的検出器、Ｃ−１８ カラム、ＧＩＬＳＯＮ ２３１ サンプラーインジェクターおよびＧＩＬＳＯＮ ４０１ ダイルーター（Ｄｉｌｕｔｅｒ）、ＰＨＡＲＭＡＣＩＡ ＨＰＬＣ ポンプ ２１５０、およびＫｉｐｐ ｅｎ Ｚｏｎｅｎ フラットベッド記録器を備えていた。流速は、０．２５ ｍＬ／分であった。
移動相は以下のとおりであった：
２０００ ｍＬ ＵＰ
８６０ ｍＬ メタノール
３４ ｇ クエン酸一水和物
１３．５ ｇ ＮａＨＰＯ３＊２Ｈ２Ｏ
１．４３ ｇ ＥＤＴＡ
２５ ｍｇ／Ｌ ＯＳＡ
１ ｍＭ ＴＭＡ
溶媒は限外濾過された（ＵＰ）であった。
【０１０５】
動物
使用した試験動物は、体重２００〜３７０ ｇのオスのアルビノウィスターラットであった。餌と水はラットが常時摂取可能な状態にした。ラットは、通常１２時間の昼夜リズムに置かれた。処置前、ラットは一群のラットとともに大きなケージに置かれた。実験の間、ラットは、２５ ＊ ２５ ＊ ３５ ｃｍの大きさのケージに一匹で置かれた。血液のサンプリングは、自由に動く動物で行い、これら動物はすべて意識的であった。このようにして、処置に由来する潜在的な行動変化を記録することができた。処置は、頸静脈にカニューレを挿入することから成っていた。実験後、回復のためにラットには少なくとも２４時間の時間が与えられた。
【０１０６】
血液のサンプリングおよび抽出
自由に動くラットから、頸静脈のカニューレを通して血液を採取した。これは、注入シリジンおよび直径０．７５ ｍｍのＰＥ−チューブを用いて行われた。
【０１０７】
１． サンプリング時間は以下のとおりであった： ｔ ＝ ０、１５、３０、６０、１２０、２４０、４８０、７２０および１４４０分。
２． エッペンドルフ試験管に、１０μＬの０．３５ ％ メルカプトエタノールおよび１０μＬの１０％ ＥＤＴＡを入れた（メルカプトエタノール最終濃度は０．０１ ％である）。
３． このエッペンドルフ試験管に０．３５ ｍＬの血液を集めた（上記２参照）。
４． 集めた血液を、５分間、２２℃において、１分あたり３５００回転で遠心した。
５． ２００μＬの血漿をピペットで取り、新しい試験管に移した。
６． これら試験管を、分析までマイナス１８℃で保存した。
【０１０８】
血漿の抽出
この血漿に、５００ ｎｇ／ｍＬ ＮＰＡ （Ｎ−プロピル−ノルアポモルフィン）を含有する溶液を添加した。ＮＰＡは、最終濃度５０ ｎｇ／ｍＬの内部標準である。更に、１００μＬの炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３） １ ％溶液を添加した。
【０１０９】
１． ３ ｍＬのジエチルエーテル （Ｐ．Ａ． クオリティー）を、ガラスピペットを用いて添加した。
２． 全試験管を、マルチボルテクス・シェーカー（Ｍｕｌｔｉｖｏｒｔｅｘ ｓｈａｋｅｒ）で３分間振盪した。
３． 試験管を、１５分間、４℃において、１分あたり１０００回転で遠心した。
４． エーテル層をピペットで取り、別の試験管に移した。
５． エーテル抽出は、３回行った。
６． エーテル層（総量９ ｍＬ）を、温水および表面上を流動する窒素ガスで蒸発させた。
７． エーテルを蒸発させた後、試験管内の残渣を１００μＬの移動相に溶解した。
８． サンプルをマルチボルテクス・シェーカーで振盪し、その後遠心した。
９． 調製されたサンプルを、ＨＰＬＣシステムで分析にかけた。
【０１１０】
一匹のラットでの経皮実験
例２に従って調製された約５ ｍｇのアポモルフィンモノ−Ｂｕエステルを、約１２０ ｍｇのＦｅｎｕｒｉｌ ｈａｎｄ ｃｒｅａｍ（ＰＮＵ）に溶解した。この量のクリームを、体重約３５０ ｇのラットの剃毛された頸部にスパチュラを用いて塗った。ドーパミン作用性効果はみられたが、外見上は強くなかった。
【０１１１】
これらドーパミン作用性効果を、約１時間モニターしたところ、これら効果は診査上の行動にみられ、初期段階ではグルーミングおよび噛む動作にみられた。約３０分後、ラットは鎮静し、ほとんど静かに座っており、間歇的ににおいをかいだり、噛んだりあくびをしたりした。
【０１１２】
１時間１０分後、ラットの頸部に約５滴のＤＭＳＯを塗布した。約１０分後、激しいあくび、においをかぐ動作、陰茎をなめる動作、噛む動作が記録された。ＤＭＳＯ塗布から約３０分後、ラットは非常に活動的になって、においをかいだり、噛んだりなめたりし、運動活性等の典型的なドーパミン作用性症候群を示した。このような常同症（ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｙ）は、少なくとも２時間続いた。更に２時間後（合計４時間後）、ラットは、四本の脚でかなりの高さで、ぎこちない姿勢で静かに座っていた。このように、ラットは、正常な横たわった姿勢でいることはなく、ケージを廻ることによりすぐに活動的になった。このとき、噛む動作、においをかぐ動作、あくびは、まだ観察された（ｔ ＝ 約６時間）。
【０１１３】
翌日１０：００ ａ．ｍ．の時点で、ラットはまだ活動的であり、噛む動作の徴候を示した。これは正常な行動ではなく、ラットの血液中をなお循環している少量のアポモルフィンの効果にちがいない。
【０１１４】
比較実験において、７ ｍｇのアポモルフィン塩酸塩固体を、ＤＭＳＯ（７０マイクロリットウｒ）に溶解した。すぐに溶解した固形材料２０マイクロリットル（２ ｍｇのアポモルフィン塩酸塩に相当）を、ラットの剃毛された頸部に塗布した。約１０〜１５分後、噛む動作およびにおいをかぐ動作の徴候が観察された。ラットは、（薬剤のシナプス前効果により）わずかに鎮静したが、においをかいだり噛んだりすることは続いた。約３０分後、ラットは常同症（ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｙ）を示した。約２時間の激しい常同症の後、例えばにおいをかいだり、局所運動活性を示したり、後脚で立ったり、噛んだり等した後、ラットは停止した。この後、ラットは、ほとんど横たわって休んでいた。これ以降、ドーパミン作用活性の徴候は他に記録されなかった。
【０１１５】
【参照文献】
2004506041.tif 000015
【国際公開パンフレット】
2004506041.tif 000021
2004506041.tif 000022
2004506041.tif 000023
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【手続補正書】
【提出日】平成14年11月7日(2002.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）のアポルフィン誘導体、およびその生理学的に許容可能な塩：
【化１】
2004506041.tif 000066
ここで、Ｒ１およびＲ２の一方は、水素またはアセチルであり、他方は、以下に記載の基から成る群より選択され：
（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
ハロ−（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ２０）アルケノイル；
（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ１６）アルカノイル；
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基により置換されているか、または無置換のアロイル；
ハロゲン、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりアリール部分が置換されているか、または無置換のアリール（Ｃ２−Ｃｌ６）アルカノイル； および
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３のヘテロ原子をヘテロアリール部分に有し、２〜１０の炭素原子をアルカノイル部分に有し、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキル、および（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりヘテロアリール部分が置換されているかまたは無置換のヘテロアリールアルカノイル；
Ｒ３は、水素； １〜３のハロゲン原子により置換されているかまたは無置換の（Ｃｌ−Ｃ４）アルキル； シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから成る群より選択される。
【請求項２】
請求項１に記載のアポルフィン誘導体であって、Ｒ１およびＲ２の一方は、水素またはアセチルであり、他方は、（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカノイル、塩素原子または１〜３のメトキシ基により置換されているかまたは無置換のベンゾイル、塩素原子で置換されていてもよいフェニルアセチル、およびヘテロアリールアセチルから成る群より選択され、Ｒ３は、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルであるアポルフィン誘導体。
【請求項３】
請求項２に記載のアポルフィン誘導体であって、Ｒ１およびＲ２の一方は、水素であり、他方は、プロパノイル、プロペノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ピバロイル、デカノイル、ヘキサデカノイル、シクロプロパノイルおよびベンゾイルから成る群より選択され、Ｒ３は、メチルまたはプロピルであるアポルフィン誘導体。
【請求項４】
請求項２に記載のアポルフィン誘導体であって、Ｒ１およびＲ２の一方は、アセチルであり、他方は、ブタノイル、イソブタノイル、シクロプロパノイル、シクロヘキサノイル、ピバロイル、デカノイルおよびヘキサデカノイルから成る群より選択され、Ｒ３は、メチルであるアポルフィン誘導体。
【請求項５】
下記一般式（Ｉ’）のアポルフィンモノエステル誘導体を調製する方法であって、
【化２】
2004506041.tif 000067
ここで、Ｒ’１およびＲ’２の一方は、水素であり、他方は、以下に記載の基から成る群より選択され：
アセチル；
（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
ハロ−（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ２０）アルケノイル；
（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃｌ６）アルカノイル；
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基により置換されているか、または無置換のアロイル；
ハロゲン、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりアリール部分が置換されているか、または無置換のアリール（Ｃ２−Ｃｌ６）アルカノイル； および
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３のヘテロ原子をヘテロアリール部分に有し、２〜１０の炭素原子をアルカノイル部分に有し、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキル、および（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりヘテロアリール部分が置換されているかまたは無置換のヘテロアリールアルカノイル；
Ｒ３は、水素； １〜３のハロゲン原子により置換されているかまたは無置換の（Ｃｌ−Ｃ４）アルキル； シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから成る群より選択され；
以下ａ）〜ｄ）を含む方法：
ａ） 一般式（ＩＩ）のアポルフィン
【化３】
2004506041.tif 000068
（ここで、Ｒ３は上記規定したとおりである）を、一般式（ＩＩＩ）の酸塩化物
Ｒ４−Ｃｌ
（ここで、Ｒ４は上記Ｒ’１およびＲ’２の他方について規定したとおりである）と、酸塩化物に対するアポルフィンのモル比１： １〜１： ５で、トリフルオロ酢酸および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）中で反応させること；
ｂ） 前記反応の終了後、溶媒を蒸発させるか、または反応混合物を凍結乾燥させること；
ｃ） 残留する粗生成混合物をＣＨ２Ｃ１２に溶解し、Ａｌ２０３上でのクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２、その後、ｔ−ＢｕＯＨ： ＣＨ２Ｃ１２もしくはＥｔＯＨ： ＣＨ２Ｃｌ２の混合物を用いて、ｔ−ＢｕＯＨおよびＥｔＯＨの濃度を、それぞれ該混合物の１体積％から１５体積％まで、好ましくは２体積％から１０体積％まで増大させる段階的勾配で溶出して精製し、式（Ｉ’）の異性モノエステル誘導体を含有する分画を単離すること；
ｄ） 前記式（Ｉ’）の異性モノエステル誘導体を公知技術により分離し、式（Ｉ’）の単一のモノエステルを単離すること。
【請求項６】
下記一般式（Ｉ”）のアポルフィンジエステル誘導体を調製する方法であって、
【化４】
2004506041.tif 000069
ここで、Ｒ”ｌおよびＲ”２の一方は、アセチルであり、他方は、以下に記載の基から成る群より選択され：
（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
ハロ−（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ２０）アルケノイル；
（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ１６）アルカノイル；
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基により置換されているか、または無置換のアロイル；
ハロゲン、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりアリール部分が置換されているか、または無置換のアリール（Ｃ２−Ｃｌ６）アルカノイル； および
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３のヘテロ原子をヘテロアリール部分に有し、２〜１０の炭素原子をアルカノイル部分に有し、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキル、および（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりヘテロアリール部分が置換されているかまたは無置換のヘテロアリールアルカノイル；
Ｒ３は、水素； １〜３のハロゲン原子により置換されているかまたは無置換の（Ｃｌ−Ｃ４）アルキル； シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから成る群より選択され；
以下ａ）〜ｄ）を含む方法：
ａ） 一般式（Ｉ’）のアポルフィンモノエステル
【化５】
2004506041.tif 000070
（ここで、Ｒ’１およびＲ’２の一方は水素であり、他方はアセチルであり、Ｒ３は上記規定したとおりである）を、一般式（ＩＶ）の酸塩化物
Ｒ５−Ｃｌ
（ここで、Ｒ５は上記Ｒ”１およびＲ”２の他方について規定したとおりである）と、酸塩化物に対するアポルフィンモノエステルのモル比１： １〜１： ５で、トリフルオロ酢酸および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）中で反応させること；
ｂ） 前記反応の終了後、溶媒を蒸発させるか、または反応混合物を凍結乾燥させること；
ｃ） 残留する粗生成混合物をＣＨ２Ｃ１２に溶解し、Ａｌ２０３上でのクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２、その後、ｔ−ＢｕＯＨ： ＣＨ２Ｃ１２およびＥｔＯＨ： ＣＨ２Ｃｌ２の混合物を用いて、ｔ−ＢｕＯＨおよびＥｔＯＨの濃度を、それぞれ該混合物の１体積％から１５体積％まで、好ましくは２体積％から１０体積％まで増大させる段階的勾配で溶出して精製し、式（Ｉ”）の異性ジエステル誘導体を含有する分画を単離すること；
ｄ） 前記式（Ｉ”）の異性ジエステル誘導体を公知技術により分離し、式（Ｉ”）の単一のジエステルを単離すること。
【請求項７】
薬学的に許容可能な担体、希釈剤もしくは賦形剤とともに、請求項１〜４の何れか１項に記載の式Ｉのアポルフィン誘導体またはその生理学的に許容可能な塩を少なくとも一つ有効成分として含む薬学的組成物。
【請求項８】
経皮投与のためのパッチもしくは軟膏の形態にある、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
安定化剤、可溶化剤、および前記有効成分の肌への通過を促進するための透過活性化剤を更に含む、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記式Ｉのアポルフィン誘導体またはその生理学的に許容可能な塩を油中に溶解もしくは懸濁して含む、皮下もしくは筋内投与のための貯蔵製剤の形態にある、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
式Ｉのアポルフィン誘導体またはその生理学的に許容可能な塩に加えて局所麻酔薬を含有する、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
経口、舌下、肺、直腸、膣または十二指腸投与に適した形態にある、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
式Ｉのアポルフィン誘導体またはその生理学的に許容可能な塩に加えて、効果的な量の制吐薬を含有する、請求項７〜１２の何れか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
パーキンソン病、偏頭痛、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、男性および女性の性機能不全、過プロラクチン血症、および精神病性障害を治療するため、および／またはパーキンソン病を評価するための医薬を製造するための、請求項１に記載の式Ｉのアポルフィン誘導体またはその生理学的に許容可能な誘導体の使用。
【請求項１５】
パーキンソン病、偏頭痛、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、性機能不全、過プロラクチン血症、および精神病性障害を治療する方法であって、当該治療を必要としている患者に、請求項１に記載の式Ｉのアポルフィン誘導体またはその生理学的に許容可能な塩を治療上効果的な量で投与することを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
よって、下記一般式（Ｉ’）のアポルフィンモノエステル誘導体を調製する方法であって、
【化６】
2004506041.tif 000071
ここで、Ｒ’１およびＲ’２の一方は、水素であり、他方は、以下に記載の基から成る群より選択され：
アセチル；
（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
ハロ−（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ２０）アルケノイル；
（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃｌ６）アルカノイル；
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基により置換されているか、または無置換のアロイル；
ハロゲン、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりアリール部分が置換されているか、または無置換のアリール（Ｃ２−Ｃｌ６）アルカノイル； および
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３のヘテロ原子をヘテロアリール部分に有し、２〜１０の炭素原子をアルカノイル部分に有し、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキル、および（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりヘテロアリール部分が置換されているかまたは無置換のヘテロアリールアルカノイル；
Ｒ３は、水素； １〜３のハロゲン原子により置換されているかまたは無置換の（Ｃｌ−Ｃ４）アルキル； シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから成る群より選択され；
以下ａ）〜ｄ）を含む方法が提供される：
ａ） 一般式（ＩＩ）のアポルフィン
【化７】
2004506041.tif 000072
（ここで、Ｒ３は上記規定したとおりである）を、一般式（ＩＩＩ）の酸塩化物
Ｒ４−Ｃｌ
（ここで、Ｒ４は上記Ｒ’１およびＲ’２の他方について規定したとおりである）と、酸塩化物に対するアポルフィンのモル比１： １〜１： ５で、トリフルオロ酢酸および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）中で反応させること；
ｂ） 前記反応の終了後、溶媒を蒸発させるか、または反応混合物を凍結乾燥させること；
ｃ） 残留する粗生成混合物をＣＨ２Ｃ１２に溶解し、Ａｌ２０３上でのクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２、その後、ｔ−ＢｕＯＨ： ＣＨ２Ｃ１２もしくはＥｔＯＨ： ＣＨ２Ｃｌ２の混合物を用いて、ｔ−ＢｕＯＨおよびＥｔＯＨの濃度を、それぞれ該混合物の１体積％から１５体積％まで、好ましくは２体積％から１０体積％まで増大させる段階的勾配で溶出して精製し、式（Ｉ’）の異性モノエステル誘導体を含有する分画を単離すること；
ｄ） 前記式（Ｉ’）の異性モノエステル誘導体を公知技術により分離し、式（Ｉ’）の単一のモノエステルを単離すること。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
本発明に従って、下記一般式（Ｉ”）のアポルフィンジエステル誘導体を調製する方法であって、
【化８】
2004506041.tif 000073
ここで、Ｒ”ｌおよびＲ”２の一方は、アセチルであり、他方は、以下に記載の基から成る群より選択され：
（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
ハロ−（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ２０）アルケノイル；
（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカノイル；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ１６）アルカノイル；
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基により置換されているか、または無置換のアロイル；
ハロゲン、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりアリール部分が置換されているか、または無置換のアリール（Ｃ２−Ｃｌ６）アルカノイル； および
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３のヘテロ原子をヘテロアリール部分に有し、２〜１０の炭素原子をアルカノイル部分に有し、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃｌ−Ｃ３）アルキル、および（Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（後者は更に１〜３のハロゲン原子により置換されていてもよい）から成る群より選択される１〜３の置換基によりヘテロアリール部分が置換されているかまたは無置換のヘテロアリールアルカノイル；
Ｒ３は、水素； １〜３のハロゲン原子により置換されているかまたは無置換の（Ｃｌ−Ｃ４）アルキル； シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから成る群より選択され；
以下ａ）〜ｄ）を含む方法が提供される：
ａ） 一般式（Ｉ’）のアポルフィンモノエステル
【化９】
2004506041.tif 000074
（ここで、Ｒ’１およびＲ’２の一方は水素であり、他方はアセチルであり、Ｒ３は上記規定したとおりである）を、一般式（ＩＶ）の酸塩化物
Ｒ５−Ｃｌ
（ここで、Ｒ５は上記Ｒ”１およびＲ”２の他方について規定したとおりである）と、酸塩化物に対するアポルフィンモノエステルのモル比１： １〜１： ５で、トリフルオロ酢酸および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）中で反応させること；
ｂ） 前記反応の終了後、溶媒を蒸発させるか、または反応混合物を凍結乾燥させること；
ｃ） 残留する粗生成混合物をＣＨ２Ｃ１２に溶解し、Ａｌ２０３上でのクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２、その後、ｔ−ＢｕＯＨ： ＣＨ２Ｃ１２およびＥｔＯＨ： ＣＨ２Ｃｌ２の混合物を用いて、ｔ−ＢｕＯＨおよびＥｔＯＨの濃度を、それぞれ該混合物の１体積％から１５体積％まで、好ましくは２体積％から１０体積％まで増大させる段階的勾配で溶出して精製し、式（Ｉ”）の異性ジエステル誘導体を含有する分画を単離すること；
ｄ） 前記式（Ｉ”）の異性ジエステル誘導体を公知技術により分離し、式（Ｉ”）の単一のジエステルを単離すること。




【国際調査報告】
2004506041.tif 000075
2004506041.tif 000076
2004506041.tif 000077
2004506041.tif 000078
2004506041.tif 000079