(57)【要約】本発明は、天然のベンゾラクトンに比べて高い安定性を有する化合物、およびこれらの化合物の合成方法を提供する。これらの化合物は抗癌作用を示し、Ｖ−ＡＴＰアーゼ活性を阻害する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2004506620.tif 000128
で表される化合物を含む組成物であって、
上記構造式中、Ｅが以下に挙げる構造式：
【化２】
2004506620.tif 000129
からなる群より選択され、
Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ２；Ｙ＝ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２；
Ｑ＝Ｏ、ＮＨ；
Ｆ＝ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２Ｒ２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、Ｒ３等のオルト、メタ、パラ置換基；
Ｒ１＝Ｈ、Ｍｅ；
Ｒ２＝Ｒ１、直鎖状飽和アルキル、直鎖状不飽和アルキル、分岐鎖状アルキル、分岐鎖状不飽和アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨ２複素環、ＣＨＲ１ＣＨＲ１アリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１ヘテロアリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１複素環；
Ｒ３＝Ｒ２またはＣＲ１＝ＣＲ１アリール、ＣＲ１＝ＣＲ１ヘテロアリール、ＣＲ１＝ＣＲ１複素環、Ｃ≡Ｃアリール、Ｃ≡Ｃヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ複素環；およびＺは、その存在が１１〜１５員環を完成する連続的リンカー（ｃｏｎｔｉｇｕｏｕｓ ｌｉｎｋｅｒ）であり、
該リンカーはヘテロ原子および置換基を含み得ることを特徴とする、上記組成物。
【請求項２】
以下の構造式：
【化３】
2004506620.tif 000130
で表される化合物を含む組成物であって、
上記構造式中、Ｅが以下に挙げる構造式：
【化４】
2004506620.tif 000131
からなる群より選択され、
Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ２；
Ｙ＝ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２；
Ｑ＝Ｏ、ＮＨ；
Ｆ＝ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２Ｒ２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、Ｒ３等のオルト、メタ、パラ置換基；
Ｒ１＝Ｈ、Ｍｅ；
Ｒ２＝Ｒ１、直鎖状飽和アルキル、直鎖状不飽和アルキル、分岐鎖状アルキル、分岐鎖状不飽和アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨ２複素環、ＣＨＲ１ＣＨＲ１アリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１ヘテロアリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１複素環；
Ｒ３＝Ｒ２またはＣＲ１＝ＣＲ１アリール、ＣＲ１＝ＣＲ１ヘテロアリール、ＣＲ１＝ＣＲ１複素環、Ｃ≡Ｃアリール、Ｃ≡Ｃヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ複素環；およびＲ４＝Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、Ｒ２であることを特徴とする、上記組成物。
【請求項３】
以下の構造式：
【化５】
2004506620.tif 000132
で表される化合物を含む組成物であって、
上記構造式中、Ｅが以下に挙げる構造式：
【化６】
2004506620.tif 000133
からなる群より選択され、
Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ２；
Ｙ＝ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２；
Ｑ＝Ｏ、ＮＨ；
Ｆ＝ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２Ｒ２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、Ｒ３等のオルト、メタ、パラ置換基；
Ｒ１＝Ｈ、Ｍｅ；
Ｒ２＝Ｒ１、直鎖状飽和アルキル、直鎖状不飽和アルキル、分岐鎖状アルキル、分岐鎖状不飽和アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨ２複素環、ＣＨＲ１ＣＨＲ１アリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１ヘテロアリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１複素環；およびＲ３＝Ｒ２またはＣＲ１＝ＣＲ１アリール、ＣＲ１＝ＣＲ１ヘテロアリール、ＣＲ１＝ＣＲ１複素環、Ｃ≡Ｃアリール、Ｃ≡Ｃヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ複素環；およびＲ４＝Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、Ｒ２であることを特徴とする、上記組成物。
【請求項４】
以下の構造式：
【化７】
2004506620.tif 000134
で表される化合物を含む組成物であって、
上記構造式中、
Ｆ＝ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２Ｒ２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、Ｒ３等のオルト、メタ、パラ置換基；
Ｒ１＝Ｈ、Ｍｅ；
Ｒ２＝Ｒ１、直鎖状飽和アルキル、直鎖状不飽和アルキル、分岐鎖状アルキル、分岐鎖状不飽和アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨ２複素環、ＣＨＲ１ＣＨＲ１アリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１ヘテロアリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１複素環；およびＲ３＝Ｒ２またはＣＲ１＝ＣＲ１アリール、ＣＲ１＝ＣＲ１ヘテロアリール、ＣＲ１＝ＣＲ１複素環、Ｃ≡Ｃアリール、Ｃ≡Ｃヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ複素環；
およびＲ４＝Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、Ｒ２であることを特徴とする、上記組成物。
【請求項５】
以下の構造式：
【化８】
2004506620.tif 000135
で表される化合物を含む組成物であって、上記構造式中、
Ｆ＝ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２Ｒ２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２ＣＯ２Ｒ３、Ｒ３等のオルト、メタ、パラ置換基；
Ｒ１＝Ｈ、Ｍｅ；
Ｒ２＝Ｒ１、直鎖状飽和アルキル、直鎖状不飽和アルキル、分岐鎖状アルキル、分岐鎖状不飽和アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨ２複素環、ＣＨＲ１ＣＨＲ１アリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１ヘテロアリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１複素環；
Ｒ３＝Ｒ２またはＣＲ１＝ＣＲ１アリール、ＣＲ１＝ＣＲ１ヘテロアリール、ＣＲ１＝ＣＲ１複素環、Ｃ≡Ｃアリール、Ｃ≡Ｃヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ複素環；
およびＲ４＝Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、Ｒ２であることを特徴とする、上記組成物。
【請求項６】
以下に挙げる構造式：
【化９】
2004506620.tif 000136
で表される化合物からなる群より選択される化合物を含む組成物であって、
上記構造式中、Ｒ＝５〜８個の炭素からなる鎖で構成される直鎖状飽和アルキルまたは直鎖状不飽和アルキルであることを特徴とする、上記組成物。
【請求項７】
以下の構造式：
【化１０】
2004506620.tif 000137
で表される化合物を含む組成物であって、上記構造式中、Ｒ＝５〜８個の炭素からなる鎖で構成される直鎖状飽和アルキルまたは直鎖状不飽和アルキルであることを特徴とする、上記組成物。
【請求項８】
以下の構造式：
【化１１】
2004506620.tif 000138
で表される化合物を含む組成物。
【請求項９】
以下の構造式：
【化１２】
2004506620.tif 000139
で表される化合物を含む組成物。
【請求項１０】
以下の構造式：
【化１３】
2004506620.tif 000140
で表される化合物を含む組成物。
【請求項１１】
以下の構造式：
【化１４】
2004506620.tif 000141
で表される化合物を含む組成物。
【請求項１２】
以下の構造式：
【化１５】
2004506620.tif 000142
で表される化合物を含む組成物。
【請求項１３】
以下の構造式：
【化１６】
2004506620.tif 000143
で表される化合物を含む組成物。
【請求項１４】
以下の構造式：
【化１７】
2004506620.tif 000144
で表される化合物を含む組成物であって、上記構造式中、Ｒ＝ＢｕまたはＰｈであることを特徴とする、上記組成物。
【請求項１５】
以下の構造式：
【化１８】
2004506620.tif 000145
で表される化合物を含む組成物であって、上記構造式中、Ｒ＝Ｚ，Ｚ−ヘキサジエニル、Ｚ，Ｅ−ヘキサジエニルおよび５〜８個の炭素を含む直鎖状アルキルであることを特徴とする、上記組成物。
【請求項１６】
以下の構造式：
【化１９】
2004506620.tif 000146
で表される化合物を含む組成物。
【請求項１７】
以下の構造式：
【化２０】
2004506620.tif 000147
で表される化合物を含む組成物。
【請求項１８】
以下の構造式：
【化２１】
2004506620.tif 000148
で表される化合物を含む組成物。
【請求項１９】
以下の構造式：
【化２２】
2004506620.tif 000149
で表される化合物を含む組成物。
【請求項２０】
以下の構造式：
【化２３】
2004506620.tif 000150
で表される化合物を含む組成物。
【請求項２１】
以下の構造式：
【化２４】
2004506620.tif 000151
で表される化合物を含む組成物。
【請求項２２】
以下の構造式：
【化２５】
2004506620.tif 000152
で表される化合物を含む組成物。
【請求項２３】
以下の構造式：
【化２６】
2004506620.tif 000153
で表される化合物を含む組成物。
【請求項２４】
以下の構造式：
【化２７】
2004506620.tif 000154
で表される化合物を含む組成物。
【請求項２５】
以下の構造式：
【化２８】
2004506620.tif 000155
で表される化合物を含む組成物。
【請求項２６】
以下の構造式：
【化２９】
2004506620.tif 000156
で表される化合物を含む組成物。
【請求項２７】
以下の構造式：
【化３０】
2004506620.tif 000157
で表される化合物を含む組成物。
【請求項２８】
以下の構造式：
【化３１】
2004506620.tif 000158
で表される化合物を含む組成物であって、上記構造式中、Ｒ＝５〜８個の炭素を含む直鎖状アルキル、直鎖アルコール、直鎖ジオール、−ＣＣＢｕまたは−ＣＣｐｈであることを特徴とする、上記組成物。
【請求項２９】
以下に挙げる構造式：
【化３２】
2004506620.tif 000159
で表される化合物からなる群より選択される化合物を含む組成物であって、上記構造式中、Ｒ＝５〜８個の炭素からなる鎖で構成される直鎖状飽和アルキルまたは直鎖状不飽和アルキルであることを特徴とする、上記組成物。
【請求項３０】
以下の構造式：
【化３３】
2004506620.tif 000160
で表される化合物を含む組成物であって、上記構造式中、Ｒ＝５〜８個の炭素からなる鎖で構成される直鎖状飽和アルキルまたは直鎖状不飽和アルキルであることを特徴とする、上記組成物。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を治療的有効量で被験者に投与する工程を含む、骨粗鬆症の治療または予防方法。
【請求項３２】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物が被験者の腫瘍細胞により取り込まれるような条件下で該化合物に腫瘍細胞を接触させる工程を含む、癌の治療方法。
【請求項３３】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物が腫瘍細胞により取り込まれるような条件下で該化合物に前記細胞を接触させる工程を含む、腫瘍細胞の増殖抑制方法。
【請求項３４】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を増殖性細胞に投与する工程を含み、該増殖性細胞の増殖が阻害されることを特徴とする、増殖性細胞の増殖阻害方法。
【請求項３５】
サリチリハラミドの製造方法であって、
（ａ）以下の構造式：
【化３４】
2004506620.tif 000161
で表される化合物を合成する工程、および
（ｂ）工程（ａ）で得た化合物から閉環メタセシスを経て以下の構造式：
【化３５】
2004506620.tif 000162
［上記構造式中、Ｐ＝ヒドロキシル保護基である］で表される化合物を製造する工程、
を含む上記方法。
【請求項３６】
請求項３５記載の方法であってさらに、
（ｉ）工程（ａ）の化合物を修飾して以下の構造式：
【化３６】
2004506620.tif 000163
［上記構造式中、ｎ＝０、１、２または３、ｍ＝１、２または３、Ｒ＝アルキル、およびＦ＝は官能基である］で表される化合物を製造する工程；および
（ｉｉ）請求項４８記載の工程（ｂ）で定義したように工程（ａ）で得た化合物から、以下の構造式：
【化３７】
2004506620.tif 000164
で表される化合物を製造する工程を含むことを特徴とする、上記方法。
【請求項３７】
サリチリハラミドの製造方法であって、
（ａ）以下の構造式：
【化３８】
2004506620.tif 000165
［上記構造式中、Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＳＯ２アリール；Ｆ＝請求項１に定義されたような官能基；およびＰ＝ヒドロキシル保護基］で表される化合物を合成する工程、
（ｂ）以下の構造式：
【化３９】
2004506620.tif 000166
で表される化合物を合成する工程、
（ｃ）工程（ｂ）で得た化合物からハイドロメタレーション（ｈｙｄｒｏｍｅｔａｌｌａｔｉｏｎ）により以下の構造式：
【化４０】
2004506620.tif 000167
［上記構造式中、ｍ＝１、２または３；Ｒ＝アルキル；Ｐ＝ヒドロキシル保護基、およびＬｎＭはＭ＝Ｂ、Ｚｎ、Ｚｒ、Ｐｄ、Ｃｕ、Ｌｉ、Ｓｎにライゲートされた金属中心である］で表される化合物を合成する工程、ならびに
（ｄ）工程（ａ）および（ｃ）で得た化合物から金属を触媒としたクロスカップリングにより以下の構造式：
【化４１】
2004506620.tif 000168
で表される化合物を製造する工程、
を含むことを特徴とする上記方法。
【請求項３８】
ａ）サリチリハラミドのベンゾラクトンコアを合成する工程、および
ｂ） 該サリチリハラミドのベンゾラクトンコアに側鎖を加える工程、
を含む、サリチリハラミドの製造方法。
【請求項３９】
ａ） アピキュラーレンのベンゾラクトンコアを合成する工程、および
ｂ）該アピキュラーレンのベンゾラクトンコアに鎖を加える工程、
を含む、アピキュラーレンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、化合物および抗癌薬（特に抗癌作用および液胞型ＡＴＰアーゼ阻害活性を有する大環状ラクトン）の有機合成、ならびにこれらの化合物の合成方法および使用方法に関する。
【０００２】
発明の背景
海綿、被嚢類および細菌等の天然起源から単離したいくつかの生物代謝産物は、抗癌作用を有することが分かっている。これらの代謝産物は、サリチリハラミド（ｓａｌｉｃｙｌｉｈａｌａｍｉｄｅ）およびロバタミド（ｌｏｂａｔａｍｉｄｅ）等の大環状ラクトンであり、これらは、ＮＣＩの標準的試薬データベースの中の他の化合物と比較した場合に、その細胞傷害性プロフィールに基づいて、新しいメカニズムによるクラスに該当すると思われる。またアピキュラーレン（ａｐｉｃｕｌａｒｅｎ）も、ヒト癌細胞系の細胞増殖を抑制することが分かっている（Ｋｕｎｚｅら， （１９９８））。マクロライド類は、細胞傷害性作用を有することが既に知られており、幾つかは抗真菌性または抗菌性を有する。サリチリハラミドと呼ばれるマクロライドのクラスの抗癌作用は、海綿のある科（ムラサキカイメン種）から得た抽出物の細胞傷害性作用についてのスクリーニングにおいて、Ｂｏｙｄら（１９９７）により発見された。この抽出物から２種の新規マクロライド（サリチリハラミドＡおよびＢ）を精製し、ＮＣＩ６０細胞系ヒト腫瘍スクリーンでテストした。スクリーニングを行ったところ、これらの化合物は、公知の抗腫瘍剤の公知の腫瘍プロフィールのいずれとも異なる平均グラフプロフィール（ｍｅａｎ−ｇｒａｐｈ ｐｒｏｆｉｌｅ）を示した。したがって、これらの化合物は抗腫瘍剤の新しいクラスに該当する。これらの化合物は、特にヒト充実性腫瘍細胞系に対して効果的であった。充実性腫瘍は通常は薬物に対して最も耐性が高い。
【０００３】
種々の他の大環状ラクトンは、抗腫瘍作用を有するものとして同定されている。例えば、ロバタミド（マンジュウボヤ属のＡｐｌｉｄｉｕｍ ｌｏｂａｔｕｍから単離）、アピキュラーレン（コンドロミセス（Ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｃｅｓ）から単離）およびオキシミジン（ｏｘｉｍｉｄｉｎｅ）（シュードモナスから単離）が含まれる。ロバタミド類は、サリチリハラミドと似たエナミド側鎖およびコア構造を含む。しかしロバタミドは、エナミド側鎖の端部にオキシムメチルエーテル構造を含む。ロバタミド類のＮＣＩ６０細胞系ヒト腫瘍スクリーンのプロフィールは、サリチリハラミドのプロフィールと相関していた（ＭｃＫｅｅら（１９９８））。
【０００４】
アピキュラーレン Ａは、ヒト癌細胞系の強力な増殖阻害、アポトーシス様細胞死の誘導、ならびに多数の紡錘体極と細胞骨格由来のアクチン束のクラスタとを有する紡錘体の形成を引き起こす（Ｋｕｎｚｅら， １９９８； Ｊａｎｓｅｎら， ２０００）。
【０００５】
ＮＣＩ６０細胞系ヒト腫瘍スクリーンは、種々のヒト癌を阻害または殺傷するための化合物の有効性の１つの基準である。これは、化合物が抗癌作用を有するか否かを決定するためにその化合物をテストすることができる対象となる６０の異なる癌細胞系からなるセットである。各化合物は、６０種の癌細胞系の各々を殺傷する際の効力に基づいて個々の「フィンガープリント」を有する。
【０００６】
Ｆｕｒｓｔｎｅｒら（米国特許第５，９３６，１００号）は、１個以上の極性官能基を含む大環状ラクトンの合成における１つのステップとして閉環メタセシスを用いた。環サイズが１２である大員環は、その前駆物質がオリゴマーを形成しがちなので、合成することが難しい。
【０００７】
サリチリハラミドの天然構造は、ある条件下において不安定である。サリチリハラミドは、その側鎖が不安定であるため、ＣＤＣｌ３中で分解する（ＳｎｉｄｅｒおよびＳｏｎｇ（２０００））。本発明は、該天然化合物よりも安定性の高い大環状ラクトンを提供する。また本発明は、種々の化合物を製造するのに特に順応性のあるこれらの化合物の合成プロセスも含む。該天然化合物は過去に合成されたことがなく、その構造はムラサキカイメン属の海綿から精製したときに間違って同定された。Ｂｏｙｄらは国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／１５０１１号において、負の旋光度（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｏｔａｔｉｏｎ）を有する天然サリチリハラミドの構造を開示し、絶対配置を１２Ｒ、１３Ｓ、１５Ｒとした。本願において本発明者等により証明されるように、これは、１２Ｒ、１３Ｓ、１５Ｒ絶対配置を有する異性体が正の旋光度（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒｏｔａｔｉｏｎ）を有し、抗癌作用を持たないので、正しくない。１２Ｓ、１３Ｒ、１５Ｓ絶対配置を有する異性体のみが、負の旋光度および抗癌作用を有する。
【０００８】
本発明は、（＋）−および（−）−サリチリハラミドＡの初めての合成について記載し、負の回転を有する天然産物の絶対配置を１２Ｓ、１３Ｒ、１５Ｓと決定した。それは、ベンゾラクトン骨格の組み立てのための効率の良いトランス（ｔｒａｎｓ）選択閉環オレフィンメタセシスであり、種々の類似体を得るために簡単に修正・変更することができる。
【０００９】
発明の概要
本発明は、天然ベンゾラクトンに比べて高い安定性を示す化学療法的活性（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有する幅広いクラスの環状ベンゾラクトンの合成法を含む。本発明には、このような化合物、該化合物を含む組成物、合成法、および治療法が含まれる。
【００１０】
本発明の１つの実施形態は、以下の構造式：
【化４２】
2004506620.tif 000002
で表される化合物を含む組成物であって、
上記構造式中、Ｅが以下に挙げる構造式：
【化４３】
2004506620.tif 000003
で表される基であり、
Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ２；Ｙ＝ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２；
Ｑ＝Ｏ、ＮＨ；
Ｆ＝ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２Ｒ２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、Ｒ３等のオルト、メタ、パラ置換基；
Ｒ１＝Ｈ、Ｍｅ；
Ｒ２＝Ｒ１、直鎖状飽和アルキル、直鎖状不飽和アルキル、分岐鎖状アルキル、分岐鎖状不飽和アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨ２複素環、ＣＨＲ１ＣＨＲ１アリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１ヘテロアリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１複素環；
Ｒ３＝Ｒ２またはＣＲ１＝ＣＲ１アリール、ＣＲ１＝ＣＲ１ヘテロアリール、ＣＲ１＝ＣＲ１複素環、Ｃ≡Ｃアリール、Ｃ≡Ｃヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ複素環；およびＺは、その存在が１１〜１５員環を完成する連続的リンカー（ｃｏｎｔｉｇｕｏｕｓ ｌｉｎｋｅｒ）であることを特徴とする上記組成物である。該リンカーは、ヘテロ原子および置換基を含み得る。
【００１１】
本発明のさらなる実施形態は、以下の構造式：
【化４４】
2004506620.tif 000004
で表される化合物を含む組成物であって、
上記構造式中、Ｅが以下に挙げる構造式：
【化４５】
2004506620.tif 000005
で表される基であり、
Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ２；
Ｙ＝ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２；
Ｑ＝Ｏ、ＮＨ；
Ｆ＝ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２Ｒ２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、Ｒ３等のオルト、メタ、パラ置換基；
Ｒ１＝Ｈ、Ｍｅ；
Ｒ２＝Ｒ１、直鎖状飽和アルキル、直鎖状不飽和アルキル、分岐鎖状アルキル、分岐鎖状不飽和アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨ２複素環、ＣＨＲ１ＣＨＲ１アリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１ヘテロアリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１複素環；
Ｒ３＝Ｒ２またはＣＲ１＝ＣＲ１アリール、ＣＲ１＝ＣＲ１ヘテロアリール、ＣＲ１＝ＣＲ１複素環、Ｃ≡Ｃアリール、Ｃ≡Ｃヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ複素環；およびＲ４＝Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、Ｒ２であることを特徴とする、上記組成物である。
【００１２】
本発明の他の実施形態は、以下の構造式：
【化４６】
2004506620.tif 000006
で表される化合物を含む組成物であって、
上記構造式中、Ｆ＝ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２Ｒ２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、Ｒ３等のオルト、メタ、パラ置換基；
Ｒ１＝Ｈ、Ｍｅ；
Ｒ２＝Ｒ１、直鎖状飽和アルキル、直鎖状不飽和アルキル、分岐鎖状アルキル、分岐鎖状不飽和アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨ２複素環、ＣＨＲ１ＣＨＲ１アリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１ヘテロアリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１複素環； Ｒ３＝Ｒ２またはＣＲ１＝ＣＲ１アリール、ＣＲ１＝ＣＲ１ヘテロアリール、ＣＲ１＝ＣＲ１複素環、Ｃ≡Ｃアリール、Ｃ≡Ｃヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ複素環；およびＲ４＝Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、Ｒ２であることを特徴とする、上記組成物である。
【００１３】
本発明の実施形態は、該化合物が、以下に挙げる構造式：
【化４７】
2004506620.tif 000007
［上記構造式中、Ｒ＝５〜８個の炭素からなる鎖で構成される直鎖状飽和アルキルまたは直鎖状不飽和アルキルである］ からなる群より選択される化合物であることを特徴とする組成物である。
【００１４】
本発明の実施形態は、該化合物が、以下の構造式：
【化４８】
2004506620.tif 000008
［上記構造式中、Ｒ＝５〜８個の炭素からなる鎖で構成される直鎖状飽和アルキルまたは直鎖状不飽和アルキルである］で表される化合物であることを特徴とする組成物である。
【００１５】
本発明の実施形態は、以下の構造式：
【化４９】
2004506620.tif 000009
で表される化合物を含む組成物である。
【００１６】
本発明の実施形態は、以下の構造式：
【化５０】
2004506620.tif 000010
で表される化合物を含む組成物である。
【００１７】
本発明の実施形態は、以下の構造式：
【化５１】
2004506620.tif 000011
で表される化合物を含む組成物である。
【００１８】
本発明の実施形態は、以下の構造式：
【化５２】
2004506620.tif 000012
で表される化合物を含む組成物である。
【００１９】
本発明の実施形態は、以下の構造式：
【化５３】
2004506620.tif 000013
で表される化合物を含む組成物である。
【００２０】
本発明の実施形態は、以下の構造式：
【化５４】
2004506620.tif 000014
で表される化合物を含む組成物である。
【００２１】
本発明のさらなる実施形態は、以下に挙げる構造式：
【化５５】
2004506620.tif 000015
［上記構造式中、Ｒ＝Ｚ，Ｚ−ヘキサジエニル；Ｚ，Ｅ−ヘキサジエニル；５〜８個の炭素を含む直鎖状アルキル（例えば−（ＣＨ２）５Ｍｅ）；直鎖アルコール（例えば−Ｏ（ＣＨ２）４Ｍｅ）；および直鎖ジオール（例えば−Ｓ（ＣＨ２）４Ｍｅ）］；
【化５６】
2004506620.tif 000016
［上記構造式中、Ｒ＝Ｂｕ；Ｐｈである］；
【化５７】
2004506620.tif 000017
［上記構造式中、Ｒ＝Ｚ，Ｚ−ヘキサジエニル、Ｚ，Ｅ−ヘキサジエニルおよび５〜８個の炭素を含む直鎖状アルキル（例えば−（ＣＨ２）５Ｍｅ）である］；または
【化５８】
2004506620.tif 000018
［上記構造式中、Ｒ＝５〜８個の炭素を含む直鎖状アルキル、直鎖アルコール、直鎖ジオール、−ＣＣＢｕまたは−ＣＣｐｈである］
で表される化合物を含む組成物である。これらの化合物を、ヒト黒色腫細胞系ＳＫ−ＭＥＬ−５を含む幾つかの細胞系に対する増殖阻害活性［実施例７；表３を参照されたい］およびウシ脳に由来する再構成した精製液胞型（Ｈ＋）−ＡＴＰアーゼに対する阻害 ［実施例７：表５を参照されたい］ についてテストした。
【００２２】
本発明の他の実施形態は、該化合物が、以下に挙げる構造式：
【化５９】
2004506620.tif 000019
［上記構造式中、Ｒ＝５〜８個の炭素からなる鎖で構成される直鎖状飽和アルキルまたは直鎖状不飽和アルキルである］からなる群より選択されることを特徴とする上記組成物である。
【００２３】
本発明の他の実施形態は、該化合物が、以下の構造式：
【化６０】
2004506620.tif 000020
［上記構造式中、Ｒ＝５〜８個の炭素からなる鎖で構成される直鎖状飽和アルキルまたは直鎖状不飽和アルキルである］ で表されることを特徴とする組成物である。
【００２４】
本発明のさらに他の実施形態は、ａ）ベンゾラクトンコアを合成する工程；ｂ）エナミド側鎖を合成する工程、およびｃ）該ベンゾラクトンコアにジエニルリチウム（２８）を加えることにより側鎖を加える工程、を含むサリチリハラミドの製造方法である。
【００２５】
本発明の他の実施形態は、ａ）ベンゾラクトンコアを合成する工程、ｂ）側鎖を合成する工程、およびｃ）該ベンゾラクトンコアに側鎖を加える工程、を含むサリチリハラミドの製造方法である。
【００２６】
本発明のさらに他の実施形態は、ａ）ベンゾラクトンコアを合成する工程、ｂ）エナミド側鎖を合成する工程、およびｃ）該ベンゾラクトンコアにジエニルリチウム（２８）を加えることにより側鎖を加える工程、を含むアピキュラーレンの製造方法である。
【００２７】
本発明の他の実施形態は、ａ）ベンゾラクトンコアを合成する工程、ｂ）側鎖を合成する工程、およびｃ）該ベンゾラクトンコアに側鎖を加える工程、を含むアピキュラーレンの製造方法である。
【００２８】
本発明の他の実施形態は、以下の構造式：
【化６１】
2004506620.tif 000021
［上記構造式中、Ｅが以下に挙げる構造式：
【化６２】
2004506620.tif 000022
で表される基であり、
Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ２；Ｙ＝ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２；
Ｑ＝Ｏ、ＮＨ；
Ｆ＝ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２Ｒ２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、Ｒ３等のオルト、メタ、パラ置換基；
Ｒ１＝Ｈ、Ｍｅ；
Ｒ２＝Ｒ１、直鎖状飽和アルキル、直鎖状不飽和アルキル、分岐鎖状アルキル、分岐鎖状不飽和アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨ２複素環、ＣＨＲ１ＣＨＲ１アリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１ヘテロアリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１複素環；Ｒ３＝Ｒ２またはＣＲ１＝ＣＲ１アリール、ＣＲ１＝ＣＲ１ヘテロアリール、ＣＲ１＝ＣＲ１複素環、Ｃ≡Ｃアリール、Ｃ≡Ｃヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ複素環；およびＺは、その存在が１１〜１５員環を完成する連続的リンカーであり、該リンカーはヘテロ原子および置換基を含み得る］
で表される化合物を治療的有効量で患者に投与する工程を含む、癌の治療または予防方法である。
【００２９】
本発明のさらなる実施形態は、以下の構造式：
【化６３】
2004506620.tif 000023
［上記構造式中、Ｅが以下に挙げる構造式：
【化６４】
2004506620.tif 000024
で表される基であり、
Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ２；
Ｙ＝ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２；
Ｑ＝Ｏ、ＮＨ；
Ｆ＝ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２Ｒ２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、Ｒ３等のオルト、メタ、パラ置換基；
Ｒ１＝Ｈ、Ｍｅ；
Ｒ２＝Ｒ１、直鎖状飽和アルキル、直鎖状不飽和アルキル、分岐鎖状アルキル、分岐鎖状不飽和アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨ２複素環、ＣＨＲ１ＣＨＲ１アリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１ヘテロアリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１複素環；
Ｒ３＝Ｒ２またはＣＲ１＝ＣＲ１アリール、ＣＲ１＝ＣＲ１ヘテロアリール、ＣＲ１＝ＣＲ１複素環、Ｃ≡Ｃアリール、Ｃ≡Ｃヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ複素環；および
Ｒ４＝Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、Ｒ２である］
で表される化合物を含む組成物である。
【００３０】
本発明の他の実施形態は、以下に挙げる構造式：
【化６５】
2004506620.tif 000025
［上記構造式中、Ｆ＝ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２Ｒ２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、Ｒ３等のオルト、メタ、パラ置換基；
Ｒ１＝Ｈ、Ｍｅ；
Ｒ２＝Ｒ１、直鎖状飽和アルキル、直鎖状不飽和アルキル、分岐鎖状アルキル、分岐鎖状不飽和アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリール、ＣＨ２複素環、ＣＨＲ１ＣＨＲ１アリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１ヘテロアリール、ＣＨＲ１ＣＨＲ１複素環；
Ｒ３＝Ｒ２またはＣＲ１＝ＣＲ１アリール、ＣＲ１＝ＣＲ１ヘテロアリール、ＣＲ１＝ＣＲ１複素環、Ｃ≡Ｃアリール、Ｃ≡Ｃヘテロアリール、Ｃ≡Ｃ複素環；および
Ｒ４＝Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、Ｒ２である］；
【化６６】
2004506620.tif 000026
［上記構造式中、Ｒ＝Ｚ，Ｚ−ヘキサジエニル；Ｚ，Ｅ−ヘキサジエニル；５〜８個の炭素を含む直鎖状アルキル、直鎖アルコール、または直鎖ジオール］；
【化６７】
2004506620.tif 000027
［上記構造式中、Ｒ＝Ｂｕ；Ｐｈである］；
【化６８】
2004506620.tif 000028
［上記構造式中、Ｒ＝Ｚ，Ｚ−ヘキサジエニル；Ｚ，Ｅ−ヘキサジエニル；および５〜８個の炭素を含む直鎖状アルキルである］；または
【化６９】
2004506620.tif 000029
［上記構造式中、Ｒ＝５〜８個の炭素を含む直鎖状アルキル（例えば−（ＣＨ２）５Ｍｅ）、直鎖アルコール（例えば−Ｏ（ＣＨ２）４Ｍｅ）、直鎖ジオール（例えば−Ｓ（ＣＨ２）４Ｍｅ）、−ＣＣＢｕまたは−ＣＣｐｈである］
で表される化合物を含む組成物である。
【００３１】
本発明の実施形態は、以下に挙げる構造式：
【化７０】
2004506620.tif 000030
［上記構造式中、Ｒ＝５〜８個の炭素からなる鎖で構成される直鎖状飽和アルキルまたは直鎖状不飽和アルキルである］
からなる群より選択される構造式で表される化合物を治療的有効量で患者に投与する工程を含む、癌の治療または予防方法である。
【００３２】
本発明の実施形態は、以下の構造式：
【化７１】
2004506620.tif 000031
で表される化合物を治療的有効量で患者に投与する工程を含む、癌の治療または予防方法である。
【００３３】
本発明の実施形態は、以下の構造式：
【化７２】
2004506620.tif 000032
で表される化合物を治療的有効量で患者に投与する工程を含む、癌の治療または予防方法である。
【００３４】
本発明の実施形態は、以下の構造式：
【化７３】
2004506620.tif 000033
で表される化合物を治療的有効量で患者に投与する工程を含む、癌の治療または予防方法である。
【００３５】
本発明の実施形態は、以下の構造式：
【化７４】
2004506620.tif 000034
で表される化合物を治療的有効量で患者に投与する工程を含む、癌の治療または予防方法である。
【００３６】
本発明の実施形態は、以下の構造式：
【化７５】
2004506620.tif 000035
で表される化合物を治療的有効量で患者に投与する工程を含む、癌の治療または予防方法である。
【００３７】
本発明の実施形態は、以下の構造式：
【化７６】
2004506620.tif 000036
で表される化合物を治療的有効量で患者に投与する工程を含む、癌の治療または予防方法である。
【００３８】
本発明の実施形態は、以下に挙げる構造式：
【化７７】
2004506620.tif 000037
［上記構造式中、Ｒ＝５〜８個の炭素からなる鎖で構成される直鎖状飽和アルキルまたは直鎖状不飽和アルキルである］
からなる群より選択される構造式で表される化合物を治療的有効量で患者に投与する工程を含む、癌の治療または予防方法である。
【００３９】
本発明の実施形態は、以下の構造式：
【化７８】
2004506620.tif 000038
［上記構造式中、Ｒ＝５〜８個の炭素からなる鎖で構成される直鎖状飽和アルキルまたは直鎖状不飽和アルキルである］
で表される化合物を治療的有効量で患者に投与する工程を含む、癌の治療または予防方法である。
【００４０】
本発明の実施形態は、被験者の腫瘍細胞により本発明の大環状ラクトンが取り込まれるような条件下で前記腫瘍細胞と前記大環状ラクトンとを接触させる工程を含む、癌の治療方法である。腫瘍細胞は、脳、肺、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節、小腸、血液、膵臓、結腸、胃、胸部、子宮内膜、前立腺、精巣、卵巣、皮膚、頭頚部、食道および骨髄からなる群より選択される組織に由来するものであってよい。さらなる実施形態において、被験者はヒトである。他の実施形態において、大環状ラクトンはリポソーム中に含まれる。さらに他の実施形態において大環状ラクトンは、腫瘍内に、腫瘍血管系内に、腫瘍に局所的に、腫瘍に局部的に、または全身に、投与される。他の実施形態において、この方法は、第２の化学療法薬を前記被験者に投与する工程を含む。さらなる実施形態において、この第２の化学療法薬はシスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素類（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン（ｐｌｉｃｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキソール、ゲムシタビエン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｅｎ）、ナベルビン、ファルネシル蛋白転移酵素阻害剤、トランスプラチナム（ｔｒａｎｓｐｌａｔｉｎｕｍ）、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびメトトレキサート、またはこれらの類似体もしくは誘導体であってもよい。他の実施形態において、この方法はさらに、前記被験者への放射線照射を含む。他の実施形態において、放射線は癌部位に局所的に送達される。さらに他の実施形態において、放射線は全身に照射される。放射線は、γ線、Ｘ線、加速陽子線、マイクロ波放射、紫外線、または腫瘍細胞への放射性同位元素の特異的送達であってもよい。他の実施形態において、この方法は、抗癌遺伝子を前記被験者に投与する工程をさらに含む。本発明の実施形態において、抗癌遺伝子は腫瘍抑制遺伝子である。本発明の他の実施形態において、抗癌遺伝子はアポトーシスのインヒビターである。本発明の他の実施形態において、抗癌遺伝子は、癌遺伝子アンチセンス構築物である。
【００４１】
本発明のさらなる実施形態は、液胞型ＡＴＰアーゼ（Ｖ−ＡＴＰアーゼ）のプロトンポンプ活性を阻害する方法を提供することである。この方法は、Ｖ−ＡＴＰアーゼのＡＴＰアーゼプロトンポンプ活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物にＶ−ＡＴＰアーゼを接触させる工程を含む。本発明の化合物によるＶ−ＡＴＰアーゼプロトンポンプ活性の阻害は、特に、癌および骨粗鬆症の治療ならびに予防に有用である。
【００４２】
本発明の実施形態は、腫瘍細胞により本発明の大環状ラクトンが取り込まれるような条件下で前記大環状ラクトンと前記腫瘍細胞とを接触させる工程を含む、腫瘍細胞の表現型の変更方法である。腫瘍細胞は、脳、肺、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節、小腸、血液、膵臓、結腸、胃、胸部、子宮内膜、前立腺、精巣、卵巣、皮膚、頭頚部、食道および骨髄からなる群より選択される組織に由来するものであってよい。本発明の実施形態において、表現型は、増殖、遊走、接触阻害、軟寒天培地増殖（ｓｏｆｔ ａｇａｒ ｇｒｏｗｔｈ）、細胞周期、侵襲性、腫瘍形成、および転移の可能性からなる群より選択される。本発明の他の実施形態において、大環状ラクトンはリポソームの中に含まれていても良い。
【００４３】
本発明の他の実施形態は、癌を有する被験者を治療する方法であって、前記癌細胞により本発明の大環状ラクトンが取り込まれるような条件下で、前記被験者に前記大環状ラクトンを投与する工程を含むことを特徴とする上記方法である。本発明の実施形態において被験者はヒトである。
【００４４】
本発明の他の実施形態は、腫瘍細胞の増殖を抑制する方法であって、腫瘍細胞により本発明の大環状ラクトンが取り込まれるような条件下で前記腫瘍細胞と前記大環状ラクトンとを接触させる工程を含むことを特徴とする上記方法である。他の実施形態において、大環状ラクトンはリポソームの中に含まれる。
【００４５】
本発明の他の実施形態は、正常細胞および悪性細胞において細胞の成長および増殖を調節する方法であって、前記治療を必要とする個体に治療的有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む上記方法である。
【００４６】
本発明の他の実施形態は、増殖性細胞に治療的有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む、増殖性細胞の成長阻害方法である。
【００４７】
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなろう。ただし、詳細な説明および具体的な実施例は本発明の好適な実施形態を示すが、例示目的のために提供されるだけであって、当業者にはこの詳細な説明から本発明の精神および範囲の中で様々な変更および改良が自明であることを理解されたい。
【００４８】
添付の図面は本明細書の一部を成し、本発明のある態様をさらに示すために含まれるものとする。本発明は、これらの図面の１以上を本明細書中に提供される具体的な実施形態の詳細な説明と一緒に参照することによってより深く理解することができよう。
【００４９】
発明の詳細な説明
哺乳動物細胞中で特異的且つ独特な生物学的反応を誘発する天然物は、有望な新しい遺伝子産物を同定、研究およびターゲッティングするための貴重なツールとなる。したがって、海綿ムラサキカイメン種に由来するサリチリハラミドＡおよびＢが最近単離されたことは注目すべきことである。これらの独特な他と異なるＮＣＩ６０細胞平均−グラフスクリーニングプロフィール（ＮＣＩ６０−ｃｅｌｌ ｍｅａｎ−ｇｒａｐｈ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｐｒｏｆｉｌｅ）のパターン認識解析により、サリチリハラミドが抗腫瘍性化合物の潜在的な新しいメカニズムによるクラスに属することが示されている。これらの化合物が１９９７年に発見されて以来、大環状ベンゾラクトンに付随した新規の高不飽和エナミドの存在によって、サリチルハラミドと構造的に関連性のある新規活性代謝産物の新たなクラスが単離された。これらには、メカニズム的に関連性のあるロバタミド（ｌｏｂａｔａｍｉｄｅ）、強力な細胞増殖抑制性アピキュラーレン、癌遺伝子で形質転換した細胞の選択的インヒビター（オキシミジン）、ならびに低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）受容体遺伝子発現を誘導する化合物が含まれる。しかし、これらの化合物の天然形態は、ある条件下において不安定である。新規化学物質を開発する機会を得、およびより安定性の高い変異体が得られるようになったことで、本発明者等は、修飾されたサリチリハラミドおよび修飾されたアピキュラーレンの全合成に早急に取り掛かった。本発明には、例えば、この興味深いクラスの抗腫瘍性化合物の構造変異体および他のメンバーが得られるよう簡単に適応させることができる、順応性のある合成ストラテジーが含まれる。
【００５０】
本発明者等は、（＋）−および（−）−サリチルハラミドＡの両方を初めて合成した。この合成法は、ベンゾラクトン骨格を組み立てるための効率の高いトランス選択閉環オレフィンメタセシスを利用するものであり、また様々な類似体を得るために容易に適応させることができる。本発明者等は、Ｂｏｙｄら（ＰＣＴ／ＵＳ９８／１５０１１号）に開示された構造を有する化合物を合成し、合成サリチリハラミドＡ（８７）の旋光度が（［α］Ｄ＝＋２０、ｃ、ＭｅＯＨ）であることを見い出した。本発明者等は、この形態が抗癌作用を持たないことを見出した。ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞に対してテストしたところ、（＋）形態は２０μＭでも不活性であったが、天然サリチリハラミド（（−）形態）は１０ｎＭで活性である。この細胞系は、ＮＣＩ６０細胞系スクリーニングの中の細胞系の１つである。次に本発明者等は、（−）−サリチリハラミドＡの合成を初めて行った。これは、天然サリチリハラミドＡ（［α］Ｄ＝−３５， ｃ０．７， ＭｅＯＨ）（Ｅｒｉｃｋｓｏｎら， １９９７）のそれと同様の負の旋光を有していた。（−）旋光のサリチリハラミドＡは、天然サリチリハラミドと同様に抗癌作用を持っているが、 （＋） 旋光のサリチリハラミドは、化学療法的活性を持たない。
【００５１】
本発明者等が合成サリチリハラミド（８７）の絶対配置を決定したところ、天然サリチリハラミドＡの絶対配置が間違っており、構造８９により表されるものに訂正されるべきだということが分かった。この構造の最も確かな証拠となるものとしては、７４の合成と同様の方法で７３から調製したサリチリハラミド９０のｐ−ブロモ安息香酸エステル誘導体の結晶学的分析である。この構造を図１１に示す。合成サリチリハラミドと天然サリチリハラミドとを比較すると、これらの化合物がその旋光度を除く全ての点［ＮＭＲ、質量分析法、ＩＲ、ＴＬＣ（２溶媒系：ヘキサン中の５０％酢酸エチルおよびジクロロメタン中の５％メタノール）、およびＨＰＬＣ保持時間（２つの異なる溶媒条件下−ヘキサン中の３％イソプロパノールおよびヘキサン中の７％イソプロパノール−での順相シリカゲル５μカラム上での同時溶出）］において同じであることが分かる。この絶対配置の合成も、本発明者等によって行われた。実施例７および８を参照されたい。
【００５２】
本発明は、その組み立てに同じくらい活性な２つの経路を含む、本発明の化合物を合成するための方法／プロセスを提供する（図４）。１つの経路は、Ｃ９−Ｃ１０結合を形成するエステル化／分子内オレフィンメタセシスシーケンス（ＲＣＭ）を特徴とし、官能基の許容度（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）と共に操作の簡便性という利点を提供する（Ａ１＋Ｂ１→ＡＢ；経路Ａ；図４）。炭素−炭素結合の形成においてＲＣＭが強固である（ｒｏｂｕｓｔｎｅｓｓ）にもかかわらず、所望のＥ異性体の付随する立体制御（ｓｔｅｒｏｃｏｎｔｒｏｌ）が発揮できる場合のみ、ＲＣＭを実施してサリチリハラミドの合成に成功することができる。以下に十分説明するように（実施例７および８）、本発明者等はサリチリハラミドＡを生成するＥ−選択性の高いＲＣＭの経路を同定した。他の経路は、立体的に規定されたＥ−アルケニル有機金属化合物フラグメントＢ２とハロゲン化ベンジルＡ２のクロスカップリングを含み、オレフィンの幾何学的配置の制御および維持とＣ８−Ｃ９結合とを組み合わせることが想定される（経路Ｂ：図４）。重要なことは、いずれのストラテジーも、共通のアルキン前駆物質Ｂに収束し、合成に順応性を与える。図４の記号Ｐは、ヒドロキシ保護基を表す一般記号である。
【００５３】
例えば本発明は、
ａ）アピキュラーレンのベンゾラクトンコアの合成、および
ｂ）該アピキュラーレンのベンゾラクトンコアへの側鎖の付加
を含むアピキュラーレンの製造方法を提供する。
【００５４】
さらに本発明は、
ａ）サリチリハラミドのベンゾラクトンコアの合成、および
ｂ）該サリチリハラミド・ベンゾラクトンコアへの側鎖の付加
を含む、サリチリハラミドの製造方法を提供する。
【００５５】
好適な実施形態において、サリチリハラミドの製造方法は、
（ａ）以下の構造式：
【化７９】
2004506620.tif 000039
で表される化合物を合成する工程、および
（ｂ）工程（ａ）で得た化合物から閉環メタセシスを経て以下の構造式：
【化８０】
2004506620.tif 000040
［上記構造式中、Ｐ＝ヒドロキシル保護基である］
で表される化合物を製造する工程、
を含む。
【００５６】
この方法はさらに、
（ｉ）工程（ａ）の化合物を以下のように修飾する工程：
【化８１】
2004506620.tif 000041
［上記構造式中、ｎ＝０、１、２または３、ｍ＝１、２または３；Ｒ＝アルキル；およびＦ＝請求項１に定義した官能基である］、および；
（ｉｉ）上記工程（ｂ）で定義したように、工程（ａ）で得た化合物から、以下の構造式：
【化８２】
2004506620.tif 000042
で表される化合物を製造する工程を含み得る。
【００５７】
さらなる好適な実施形態において、サリチリハラミドの製造方法は、
（ａ）以下の構造式：
【化８３】
2004506620.tif 000043
［上記構造式中、Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＳＯ２アリール；Ｆ＝請求項１に定義される官能基；およびＰ＝ヒドロキシル保護基］で表される化合物を合成する工程；
（ｂ）以下の構造式：
【化８４】
2004506620.tif 000044
で表される化合物を合成する工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得た化合物からハイドロメタレーション（ｈｙｄｒｏｍｅｔａｌｌａｔｉｏｎ）により以下の構造式：
【化８５】
2004506620.tif 000045
［上記構造式中、ｍ＝１、２または３；Ｒ＝アルキル；Ｐ＝ヒドロキシル保護基、およびＬｎＭはＭ＝Ｂ、Ｚｎ、Ｚｒ、Ｐｄ、Ｃｕ、Ｌｉ、Ｓｎにライゲートされた金属中心である］で表される化合物を合成する工程；ならびに
（ｄ）工程（ａ）および（ｃ）で得た化合物から、金属を触媒としたクロスカップリングにより以下の構造式：
【化８６】
2004506620.tif 000046
で表される化合物を製造する工程、
を含み得る。
【００５８】
抗腫瘍剤としての用途に加え、本発明の化合物は、骨粗鬆症（骨の再吸収が増加して骨が弱くなる状態）の治療にも使用できる可能性がある。該化合物は、単独で、または他の骨粗鬆症治療と組み合わせて投与することができる。他の骨粗鬆症治療としては、カルシウム補給、女性のためのエストロゲン置換（ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）、およびビスホスホン酸エステルまたは増殖因子での治療が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の化合物を含む医薬組成物は、本明細書中に記載されるような方法で投与される。
【００５９】
サリチリハラミドＡは、ＮＣＩ６０細胞系ヒト腫瘍アッセイにおいて独特な他と異なる細胞傷害性プロフィールを示し、新規メカニズムクラスの抗腫瘍性化合物に該当する。しかし、エナミドの側鎖が本質的に不安定であることは、生化学分析のためのサリチリハラミドをベースとしたプローブ試薬の開発を困難なものとした。本発明者等は、この側鎖の安定な機能的置換体を合成した。ロバタミドＡ〜ＦおよびサリチリハラミドＡ〜Ｂは活性であり、ＮＣＩ癌パネルにおいて似たような「特色」を示した。本発明者等は、この側鎖の末端の構成原子の性質を変える（アルキリデンｖｓメチルオキシム）ことができることに気付いた。また、この側鎖の立体化学的性質は重要ではなく、このことは、推定されている生物受容体とは接触するとしても非特異的に接触することを示す。本発明者等は、機能を変えることなくエナミドを「変異」させた。図２２は、共通の中間体１０５（ｅｎｔ−７３、図９）および１０７から合成「サリチリハラミド」の小さなライブラリーを作製する方法について概説している。
【００６０】
１０６（ｅｎｔ−７４、図９）により表される化合物は、種々のカルボン酸を用いた光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）エステル化の後、脱保護（ＢＢｒ３）を行うことにより、１０５から得ることができる。アルデヒド１０７は、オレフィン化（ｏｌｅｆｉｎａｔｉｏｎ）化学（安定化されたおよび安定化されていない収率）およびＮ−アシルヒドラゾン形成の中心ハンドル（ｃｅｎｔｒａｌ ｈａｎｄｌｅ）である。化合物１１０〜１１３は、該試薬の中のＲ基を変化させることにより製造することができるさらに大きなグループの化合物の代表的な例である。本発明のテーマに加える変異としては、ゲラニルエステル１１５およびアリルエステル１０９がある。
【００６１】
この合成法は、新しい抗癌性化合物を提供するために用いられる。実施例７および８も参照されたい。本発明者等は、細胞ベースの細胞傷害性アッセイを用いて、構造活性相関を確立する。アッセイで最初にヒットした化合物は、ＮＣＩ６０細胞系スクリーニングでＣＯＭＰＡＲＥ解析にかけるために、国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）に送られる。広範囲の原発性ヒト肺癌細胞系に対する内部スクリーニングを行う。また本発明の化合物は、腫瘍細胞（ＳＫ−ＭＥＬ−５、Ｈ１２９９、Ｊ２００９、Ｈ３５８、Ｊ２０５８、Ｈ１７５およびＨ１２６４を含む）の増殖阻害能についてもテストした。以下の表３および表４ならびに実施例７を参照されたい。
【００６２】
また化合物を、酵母サッカロミセス−セレビジエにおける活性についてテストしてもよい。酵母ベースのスクリーニング法は処理が速く、遺伝子的アプローチによるサリチリハラミドの標的の同定を可能とする（ただし酵母相同体が存在するときのみである）。さらに、サッカロミセス−セレビジエの完全ゲノムは配列決定され、薬物に応答した発現パターンを見るための強力なツールとして遺伝子チップが利用可能である。伝統的な欠点の１つは、酵母が小分子薬物に対して比較的透過性が低く、多剤耐性ポンプの過剰生産によって耐性となる点にある。潜在的な問題を軽減するために、Δｅｒｇ６突然変異体株（多剤耐性が低く、膜がより流動的であるため薬物に対して透過性がより高い）を用いる。
【００６３】
本発明の化合物は、Ｖ−ＡＴＰアーゼのプロトンポンプ活性を阻害することができる。本発明の化合物のＶ−ＡＴＰアーゼプロトンポンプ阻害活性は、以下の実施例７に記載されるようにテストすることができる（表５）。
【００６４】
このように、本発明は、Ｖ−ＡＴＰアーゼをｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおいて本発明の化合物と接触させることによってＶ−ＡＴＰアーゼのプロトンポンプ活性を阻害するための方法を提供する。Ｖ−ＡＴＰアーゼのプロトンポンプ活性の阻害は特に、癌および骨粗鬆症の治療ならびに予防に有用である。サリチリハラミドＡは、哺乳動物Ｖ−ＡＴＰアーゼの粗膜調製物においてＶ−ＡＴＰアーゼ活性を阻害することが分かった（Ｂｏｙｄ， Ｍ．Ｒ．ら， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２９７， １１４−１２０（２００１）；Ｂｏｙｄらの国際特許出願公開第ＷＯ００／５１５８９号を参照されたい）。Ｖ−ＡＴＰアーゼは、ＡＴＰアーゼドメインおよびプロトン輸送性膜チャネルからなる。本発明は、精製Ｖ−ＡＴＰアーゼのアッセイにより、阻害様式が、Ｖ−ＡＴＰアーゼのＡＴＰ加水分解作用によるものではなくそのプロトンポンプ活性（またはプロトン輸送）の遮断（孔遮断（ｐｏｒｅ ｂｌｏｃｋｉｎｇ）としても知られる）によるものであることを示す。また本発明は、本発明の化合物がＡＴＰアーゼドメインではなくＶ−ＡＴＰアーゼの膜貫通プロトンチャネルドメインに結合することも示す。結合のための実験手順についてはＣｒｉｄｅｒ， ＸｉｅおよびＳｔｏｎｅ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９： １７３７９−１７３８１ （１９９４） を参照されたい。このことは、本発明の選択された個々の化合物を該ドメインと一緒にインキュベートしたところ、化合物濃度が１ｎＭのときにチャネル活性の７０％が阻害されたのに対して、同じ濃度でＡＴＰアーゼ活性の干渉は事実上起こらなかったことにより証明された。以下の実施例７および表５を参照されたい。また、Ｂｉｌｌ， Ｃｒｉｄｅｒ， ＸｉｅおよびＳｔｏｎｅ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９：１７３７９−１７３８１ （１９９４） も参照されたい。
【００６５】
機能を変えずに選択された位置を修飾することにより、生化学分析用のプローブ試薬を開発することができる。図２３は、側鎖が修飾された同族体の幾つかについてその合成法の概要を示す。この側鎖（図２３においてＲで示される）の厳密な性質は、スクリーニングの結果に左右される。さらに、以下の実施例７は、他の鎖修飾について記載している。
【００６６】
側鎖にプローブを付着させること、または側鎖を置換することが可能である。ビオチン化により、アビジンコンジュゲートを用いて、細胞内での局在化を調べたり、アフィニティークロマトグラフィーやリガンドベースのゲルブロット分析を行うことが可能となる。アルコール１１６をＮ−（＋）−ビオチニル−６−アミノカプロン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルで処理すると、ビオチン化化合物１１７が得られる。光親和性標識研究用の対応するプローブ１１８（Ｒ１＝ＢまたはＣ）は、それぞれ４−ベンゾイル安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルまたは４−アジド安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを用いてアシル化を行うことにより得られる。これらの物質をこれらの修飾により不活化する場合、芳香環から発する誘導体化のための出発材料として、ヨードフェノール１１９を用いても良い。ヨードフェノール１１９は、１１６（Ｉ２）から調製することができる。通常はパラ位置に対する選択性が観察される。ヨウ素を混合クロロアミンＴ／Ｎａ１２５Ｉ試薬に置き換えると、放射化学物質の合成法になる。ヨードフェノール１１９とプロパルギルアルコールとの薗頭−萩原アセチレンカップリング反応（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ ｃｏｕｐｌｉｎｇ）により、上記のように同じアシル化試薬を用いてビオチン（→１２２）または光標識（→１２３／１２４）を導入するためのハンドル（１２１）が得られる。放射性化学物質は、トリチウム化（Ｌｉｎｄｌａｒ， ３Ｈ２）により得られる。アルキンライブラリー（１２０）は、薗頭クロスカップリング化学を用いて調製することができる。
【００６７】
本発明者等は、Ｃ１２−カルボキサミドをＣ１２−メチル置換基のシントンとして設計した（図４）。合成しないと得られないサリチリハラミド類似体およびプローブを合成するために、１２５の中のＣ１３−ＯＨ（ｅｎｔ−６４）をトリイソプロピルシリルエーテル１２６としてマスキングし、その後、カルボキサミドを還元する（ＬｉＥｔ３ＢＨ）。得られた第一級アルコールを、潜在的なＣ１２−ヒドロキシメチル置換基（１２１）を有するカップリング相手に変換することができる。塩基感受性ｏ−ＮＯ２−ベンジルエーテルを導入するために注意を払わなければならない。ニトロベラトリルエーテル（ｎｉｔｒｏｖｅｒａｔｒｙｌｅｔｈｅｒ）もまた使用可能な代替物質である。光延反転（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ）（酸３２）、Ｇｒｕｂｂｓ’ルテニウムカルベン複合体５７での処理、および酸化的脱保護（ＤＤＱ）により、環化物質１２８が得られる。１０４について記載した操作によく似た操作で、図２２に記載した研究により同定された（生物学的活性の点において）好適である側鎖を導入（→１２９）した後、ニトロベンジルエーテルの光脱保護を行う（３５０ｎｍ、ＭｅＯＨ）。この時、ヒドロキシメチル置換基は、プローブ試薬（１３１）を得るためのハンドルとしてのその目的を果たす（上記のようなＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを用いたアシル化の後、１３０を脱シリル化（ｄｅｓｙｌｉｌａｔｉｏｎ）する）。最後に、同様の化学を用いて、アジド１３２からアミド結合を含む似たようなプローブ（１３４）を構築することができる。
【００６８】
また本発明者等は、アピキュラーレンＡおよび種々の類似体について初のそして唯一の全合成に成功した。合成順序は図２０および４３に概説されている。説明については実施例４を参照されたい。本発明者等の最初にラクトン化するアプローチは、Ｃ１３に対して１，３−ｓｙｎ関係にあるＣ１５ヒドロキシル含有中心（１５Ｓ）において天然の立体配置を必要とした。その形成には、試薬で制御したミスマッチ型アリル化（ｒｅａｇｅｎｔ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｍｉｓｍａｔｃｈｅｄ ａｌｌｙｌａｔｉｏｎ）（二重ジアステレオ区別）を用いた。本発明者等は、サリチリハラミドについての研究から、オルト−アルコキシ安息香酸エステルがエステル化（ラクトン化）化学において弱い求電子体として機能することを知った。分子内光延反転を重要な環形成工程として利用すれば、これらの問題をいずれも解決することができる。この反応のための基質は、Ｃ１３に対して１，３−ａｎｔｉ関係にある反転Ｃ１５アルコールを必要とする。β−アルコキシアルデヒドの固有の偏光面バイアス（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｆａｃｉａｌ ｂｉａｓ）は、これらの付加生成物においてこのような関係を好む。沢山の先例に基づいて、アルデヒド９８は、アリルトリメチルシランのキレート制御型（ＴｉＣｌ４）付加により良好に立体制御された抗−ホモアリルアルコール９９を生成すると予測される。あるいは、アレニル亜鉛（ａｌｌｅｎｙｌｚｉｎｃ）（臭化プロパルギルおよびＺｎからｉｎ ｓｉｔｕで調製）の対応する付加により、立体選択的抗−ホモプロパルギルアルコール１４５が得られる。ベンゾ［１，３］ジオキシノン９９の塩基による（ｂａｓｉｃ）加水分解により、カルボキシルおよびＣ１１ヒドロキシル官能基が同時に放出される。その次の光延閉環（１３５→１０１／１０２）については、幾つかのシナリオが想定される。光延反転の一般に認められたメカニズムは、脱離基（ＲＣＨ２ＯＰ＋Ｐｈ３）へのアルコールの活性化を含む。エピマージオール混合物１３５ａ−ｂは、中間体１３６ａおよび１３６ｂを生成すると予測される。いずれの中間体も、Ｃ１５で反応して（反転し）、それぞれエピマーベンゾラクトン１０１および１０２を生成することができるが、Ｃ１１活性化ヒドロキシ基を含む競合環化の可能性を考慮しなければならない。しかし、望ましくないエピマー中間体１３６ｂのみが関与すると予想され、１３６ａは分子内ＳＮ２置換に必要なＴＴＳに到達することができないので、架橋されたラクトン１３７が形成される。この物質のけん化は最終的に、望ましくない１３５ｂから１３５ａへのネット再循環（ｎｅｔ ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ）につながる。トランケートされたアピキュラーレン １０１を、種々の方法で操作して、天然物だけでなく側鎖が修飾された種々の類似体を製造する。例えば、シリル保護誘導体のオゾン付加化合物１３８（Ｏ３、−７８℃）は、アルデヒド１３９（Ｍｅ２Ｓ）、アルコール１４０（ＮａＢＨ４）およびカルボン酸１４１（Ｈ２Ｏ２）にそれぞれ分解される。アピキュラーレンＡ（４ａ）は、サリチリハラミドＡの合成で首尾良く用いられたものと似た合成順序により、アルデヒド１３９から得られる（図１０）。さらに、化合物１３９〜１４１はこれらに対応するサリチリハラミドの対応物１０４、１０７および１１４（図２２）と機能的に同等であり、同様の方法で処理して側鎖が修飾されたアピキュラーレン模倣体１４２〜１４４（一般構造式１４２で表されるアピキュラーレンは、分子内オレフィンメタセシスにより１０１から直接得られる）を生成する。
【００６９】
最後に、１０１について概説した方法と同様の方法で、１４５からアルキン１４６を製造する。末端アルキンは、アピキュラーレンベースの類似体１４７を製造するための薗頭クロスカップリングの理想的なハンドルを提供する。さらに、得られたスタンナン１４８ａおよび／またはヨウ化ビニル１４８ｂは、クロスカップリング反応の範囲を１４９（Ｒ＝アリール， １−アルケニル）およびエンイン１５０の合成にまで拡大する。三重結合を含む化合物を、触媒を用いて水素化することにより、Ｚ−アルケン（例えば１５１）（潜在的に放射能標識される（３Ｈ２、Ｌｉｎｄｌａｒ 触媒））が得られる。
【００７０】
後述の実施例７および８は、本発明の好適な実施形態をさらに説明する。
【００７１】
本発明において、サリチリハラミドへの修飾として有用な全ての構造的修飾は、アピキュラーレンおよび他の大環状ラクトンへの修飾としても有用である。
【００７２】
Ｘ線結晶学は、Ｘ線回析技法による結晶性化合物の分子構造の研究である。Ｘ線ビームが結晶にぶつかると、その結晶の原子構造によりビームが特定のパターンで散乱する。この現象（Ｘ線回折として知られる）は、Ｘ線の波長および結晶中の原子間距離が同じような大きさであるときに生じる。Ｘ線結晶学は、結晶中の個々の原子の位置、原子間の距離、原子結合の角度、および分子の幾何学的配置の他の特徴についての情報を提供する。またＸ線結晶学は、タンパク質、核酸および他の物質（例えば小分子等）の構造を決定するためにも用いられる（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／１４０５６．ｈｔｍｌ（６／７／００））。
【００７３】
質量分析計は、イオン化された原子または分子の質量電荷比（ｍ／ｅ）の差を用いてこれらの原子または分子を互いに分離する。したがって質量分析計は、原子または分子の定量、ならびに分子についての化学情報および構造情報の測定に有用である。分子は、構造的成分を識別するための構造情報を提供する特有のフラグメンテーションパターンを有する。質量分析計の一般的操作は、気相イオンを作製し、これらのイオンを質量電荷比に基づいて空間的もしくは時間的に分離し、および各質量電荷比のイオンの量を測定することである（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｍｅｄｉａ．ｃｏｍ／ｃｈｅｍｅｄ／ｍｓ／ｍｓ−ｉｎｔｒｏ．ｈｔｍ（６／７／００））。
【００７４】
合成に用いた温度は、特に断らない限り、約−７８℃〜約１２５℃、好ましくは０℃〜９０℃である。
【００７５】
本明細書中で使用される「サリチリハラミド誘導体」という用語は、サリチリハラミドと同じ立体配座のベンゾラクトンコアを有するこれらの構造を指す。例として、以下の構造式により表されるものが挙げられる：
【化８７】
2004506620.tif 000047
［上記構造式中、Ｒ＝５〜８個の炭素を含む直鎖状アルキル（例えば−（ＣＨ２）５Ｍｅ）、直鎖アルコール（例えば−Ｏ（ＣＨ２）４Ｍｅ）または直鎖ジオール（例えば−Ｓ（ＣＨ２）４Ｍｅ）］；
【化８８】
2004506620.tif 000048
；
【化８９】
2004506620.tif 000049
［上記構造式中、Ｒ＝ＢｕまたはＰｈである］；
【化９０】
2004506620.tif 000050
【化９１】
2004506620.tif 000051
［上記構造式中Ｒ＝Ｚ，Ｚ−ヘキサジエニル、Ｚ，Ｅ−ヘキサジエニルまたは５〜８個の炭素を含む直鎖状アルキル（例えば−（ＣＨ２）５Ｍｅ）である］。
【００７６】
本明細書中で用いられる「アピキュラーレン誘導体」という用語は、アピキュラーレンと同じ立体配座のベンゾラクトンコアを有するこれらの構造を指す。例として、以下の構造式で表されるものが挙げられる：
【化９２】
2004506620.tif 000052
［上記構造式中、Ｒ＝５〜８個の炭素を含む直鎖状アルキル（例えば−（ＣＨ２）５Ｍｅ）、直鎖アルコール（例えば−Ｏ（ＣＨ２）４Ｍｅ）または直鎖ジオール（例えば−Ｓ（ＣＨ２）４Ｍｅ）；
【化９３】
2004506620.tif 000053
［上記構造式中、Ｒ＝ＢｕまたはＰｈである］；
【化９４】
2004506620.tif 000054
また本発明は、本発明の化合物を含む生理学的組成物も提供する。本発明の水性生理学的組成物は、有効量の本発明の大環状ラクトンまたはその医薬として許容可能な塩が、製薬上許容可能な担体および／または水性媒体中に溶解および／または分散されたものである。
【００７７】
「生理学上、製薬上（医薬として）および／または薬理学上許容可能な」というフレーズは、動物に投与したときに、有害反応、アレルギー反応および／または他の悪い反応を起こさない分子および／または組成物を指す。
【００７８】
本明細書中で用いられる「生理学上および／製薬上許容可能な担体」とは、任意のおよび／または全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌および／もしくは抗真菌剤、等張および／もしくは吸収遅延剤等を含む。医薬有効成分（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｃｔｉｖｅ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）にこのような媒体および／または物質を使用することは、当分野において周知である。任意の従来媒体および／または物質は、有効成分と適合しない場合を除き、治療用組成物におけるその使用が考えられる。組成物の中に追加的な有効成分を組み込むこともできる。ヒトに投与する場合、調製物は、ＦＤＡのＯｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ規格により必要とされる無菌性、発熱性、一般安全性および／または純度基準を満たすものでなければならない。
【００７９】
生体材料は、望ましくない低分子量の分子を取り除くために十分に透析したものか、および／または、（適当な場合は）所望のビヒクル中でより簡単に製剤化できるよう凍結乾燥したものである。有効成分は一般には非経口投与用に製剤化される（例えば静脈内、筋肉内、皮下、病巣内、および／または腹腔内経路により注入するよう製剤化される）。有効成分および／または材料として本発明の大環状ラクトンまたはその医薬として許容可能な塩を治療的有効量で含む水性組成物の調製法は、当業者であれば本明細書の開示内容を照らし合わせれば分かるであろう。典型的には、このような組成物は注射可能物質（液体溶液および／または懸濁液）として調製することができる。注入する前に液体を加えて溶液および／または懸濁液を調製するために使用するのに適した固体状のものを調製することもできる。および／または、調製物は乳化されたものであってもよい。
【００８０】
注射可能用途に適した薬品形態としては、以下に挙げるものが含まれる：滅菌水性溶液および／もしくは分散液；ゴマ油、落花生油、および／もしくは水性プロピレングリコールを含む製剤；ならびに／または滅菌注射可能溶液および／もしくは分散液の即時調製用の滅菌粉末。全てのケースにおいて、この形態は無菌でなければならず、および／または簡単に注射針を通過できる程度の流動性がなければならない。この形態は、製造および／もしくは貯蔵条件下で安定でなければならず、ならびに／または細菌や真菌等の微生物の汚染から守らなければならない。
【００８１】
遊離塩基および／または薬理学的に許容可能な塩として有効成分を含む溶液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤を適度に混ぜた水の中で調製することができる。また、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、これらの混合物中、および／または油中の分散液を調製することもできる。通常の保存および／または使用条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含む。
【００８２】
本発明の大環状ラクトンは、中性および／または塩形態の組成物として製剤化することができる。医薬として許容可能な塩としては、酸付加塩、ならびに／または無機酸（例えば塩酸および／またはリン酸）および／もしくは有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸等）を用いて形成された塩が挙げられる。
【００８３】
また担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および／もしくは液体ポリエチレングリコール等）、これらの好適な混合物、および／もしくは植物油等を含む溶媒ならびに／または分散媒体であってもよい。例えばレシチン等のコーティングを用いることにより、分散液の場合は必要な粒径を維持することにより、および／または界面活性剤を用いることにより、適度な流動性を保つことができる。微生物の活動は、種々の抗菌剤および／または抗真菌剤（例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸および／またはチメロサール等）によって防ぐことができる。多くのケースにおいて、砂糖および／または塩化ナトリウム等の等張剤を含むことが好ましい。吸収を遅らせる物質（例えばモノステアリン酸アルミニウムおよび／またはゼラチン等）を組成物中に用いることによって、注射可能組成物の吸収時間を長くすることができる。
【００８４】
滅菌注射可能溶液は、適当な溶媒の中に、上記に列挙した種々の他の成分と一緒に必要量の有効成分を導入した後、必要であれば濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、ベースの分散媒体および／または上記に列挙したもののうち必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルの中に種々の滅菌した有効成分を導入することによって調製される。滅菌注射可能溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好適な調製法は、有効成分と予め滅菌濾過したその溶液から得た他の所望の成分とからなる粉末を作製する真空乾燥および／または凍結乾燥技法である。直接注射するためのより高濃度の溶液を調製することも想定される。ここで、溶媒としてＤＭＳＯを用いることを想定した場合、溶液の浸透は非常に速くなり、高濃度の有効成分を小さな腫瘍領域に送達することができる。
【００８５】
製剤化した溶液は、その投薬製剤に適合する方法で、および／または治療的有効量で、投与される。この製剤は、例えば上記記載のタイプの注射可能溶液などの様々な剤形として容易に投与されるが、薬物放出カプセル等を用いることもできる。
【００８６】
溶液は、水溶液として非経口投与する場合、必要な場合は適度に緩衝化されたものでなければならず、ならびに／または希釈液にまず十分な食塩および／もしくはグルコースで等張性を与えなければならない。これらの特定の水溶液は、特に、静脈内、筋肉内、皮下、および／または腹腔内投与に適している。この関連において、当業者であれば、本明細書の開示内容を照らし合わせれば、どの滅菌水性媒体を使用することができるかが分かるであろう。例えば、１回分の投薬量を１ｍｌの等張ＮａＣｌ溶液中に溶解し、および／またはこれを１０００ｍｌの皮下注入液に加え、および／または提案された注入部位に注入することができる（例えば”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ” 第１５版、１０３５〜１０３８頁および／または１５７０〜１５８０頁を参照されたい）。治療対象となる被験者の状態に応じて、ある程度の投薬量の変更は必然的に生じる。少なくとも、投与の責任を負う者が個々の被験者に適した用量を決定する。
【００８７】
本発明の大環状ラクトンは、治療用混合物の中に用量あたり約０．０００１〜１．０ｍｇ、および／または約０．００１〜０．１ｍｇ、および／または約０．１〜１．０および／またはさらに約１０ｍｇ程度の量で含まれように製剤化される。複数回の投与を行うこともできる。
【００８８】
様々な腫瘍タイプに対して、様々な投与経路が考えられる。実質上あらゆる腫瘍について、全身送達が考えられる。これは、ごく小さな癌または転移性癌を攻撃するのに特に重要である。孤立した腫瘍の塊を同定し、様々な直接的な局所的および局部的アプローチを取ることができる。例えば、腫瘍に大環状ラクトンを直接注射してもよい。腫瘍床（ｔｕｍｏｒ ｂｅｄ）は、切除前、切除中または切除後に治療してもよい。切除後、手術後に適所に残しておいたカテーテルによって大環状ラクトンを送達することができる。腫瘍血管系を用いて、補助静脈（ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ ｖｅｉｎ）または動脈に注入することにより、腫瘍内に大環状ラクトンを導入することができる。より遠位の血液供給経路を用いてもよい。
【００８９】
静脈内および／または筋肉内注射などの非経口投与用に製剤化された化合物に加え、他の医薬として許容可能な形態としては、例えば経口投与用の錠剤および／もしくは他の固体、リポソーム製剤、持効性カプセル、ならびに／または一般に使用されている他の形態（クリーム等）が挙げられる。
【００９０】
また、鼻腔用溶液および／またはスプレー、エアロゾルおよび／または吸入剤を本発明で用いてもよい。鼻腔用溶液は、通常は液滴および／またはスプレーとして鼻管（ｎａｓａｌ ｐａｓｓａｇｅ）に投与されるよう設計された水溶液である。鼻腔用溶液は、正常な繊毛運動が維持されるように鼻分泌物に多くの点で似るように調製される。このように、鼻腔用水溶液は通常は等張性であり、および／またはｐＨ５．５〜６．５を維持するようわずかに緩衝化される。さらに、抗菌防腐剤（眼科用薬剤で使用されるものと似たもの）および／または（必要であれば）適当な薬物安定化剤を製剤中に含ませてもよい。様々な市販の鼻腔用調製物が公知であり、ならびに／または例えば抗生物質および／もしくは抗ヒスタミン剤を含み、ならびに／または喘息予防に用いられる。
【００９１】
他の投与方法に適したさらなる製剤としては、膣坐剤および／またはペッサリーが挙げられる。直腸用ペッサリーおよび／または坐剤を用いてもよい。坐剤は種々の重さおよび／または形状の固体剤形であり、通常は直腸、膣および／または尿道に挿入するように投薬される。挿入した後、坐剤は腔液（ｃａｖｉｔｙ ｆｌｕｉｄ）中で柔らかくなる、溶ける、および／または溶解する。一般に、坐剤用の伝統的な結合剤および／または担体としては、例えばポリアルキレングリコールおよび／またはトリグリセリド等が挙げられる。このような坐剤は、０．５％〜１０％、好ましくは１％〜２％の有効成分を含む混合物から形成することができる。
【００９２】
経口用製剤は、このような通常使用される賦形剤（例えば医薬品等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび／または炭酸マグネシウム等）を含む。これらの組成物は溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル、持続放出製剤および／または粉剤の形態をとる。ある決まった実施形態において、経口用医薬組成物は、不活性希釈剤および／もしくは同化可能な食用担体を含み、ならびに／またはこれらの組成物は、硬および／もしくは軟ゼラチンカプセルの中に封入されているものであってよく、ならびに／またはこれらの組成物は錠剤として圧縮されてもよく、ならびに／またはこれらの組成物は食品と一緒に直接取り込まれてもよい。経口治療薬投与の場合、有効成分は賦形剤と一緒に組み込まれても良く、および／または摂取可能な錠剤、口腔錠、口内錠、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップおよび／またはウェハース等として使用されてもよい。このような組成物および／または調製物は、少なくとも０．１％の有効成分を含まなければならない。もちろん組成物および／または調製物のパーセンテージは変えることができ、および／または通常はその投与単位の重量の約２〜約７５％であり、および／または好ましくは２５〜６０％である。このような治療に有効な組成物の中の有効成分の量は、適当な投薬量が得られるような量である。
【００９３】
錠剤、口内錠、丸剤および／またはカプセル等は、以下に挙げる物質も含み得る：トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチおよび／またはゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチおよび／またはアルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；ショ糖、乳糖および／またはサッカリン等の甘味料；ならびに／あるいはペパーミント、冬緑油、および／またはサクランボエッセンス等の着香料。剤形ユニットがカプセルである場合、剤形は上記タイプの材料以外に液体担体を含み得る。コーティングとして、および／または投薬ユニットの物理的形態を別の形態に変えるために、種々の他の材料が存在しても良い。例えば、錠剤、丸剤、および／またはカプセルは、シェラック、砂糖および／またはその両方でコーティングされてもよい。エリキシルのシロップは、有効成分、甘味料としてショ糖、防腐剤としてメチルおよび／もしくはプロピルパラベン、着色料ならびに／またはサクランボ味やオレンジ味の着香料を含み得る。
【００９４】
本発明のある実施形態では、本発明の大環状ラクトンまたはその医薬として許容可能な塩を宿主細胞中に導入するために、脂質製剤および／またはナノカプセルの使用を想定する。脂質製剤およびナノカプセルは、当分野で周知である方法によって調製することができる。
【００９５】
「リポソーム」は、封入された脂質二重層または集合体の作製により形成される様々な一重膜および多重膜脂質ビヒクルを包含する総称的用語である。リポソームは、リン脂質二重層膜および内部に水性媒体を含む小胞状構造を有することを特徴とする。多重膜リポソームは水性媒体により分離された多数の脂質層を有する。これらはリン脂質を過剰量の水溶液中に懸濁すると自然に形成される。脂質成分は閉鎖構造を形成する前に自ら再配置を行い（ｓｅｌｆ−ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）、脂質二重層の間に水および溶解した溶質をとらえる（ＧｈｏｓｈおよびＢａｃｈｈａｗａｔ， １９９１）。しかし本発明は、溶液中に通常の小胞状構造とは異なる構造を有する組成物も包含する。例えば、脂質はミセル構造であってもよいし、または単に脂質分子の不均一な集合体として存在してもよい。
【００９６】
本発明の範囲に含まれるリポソームは、既知の実験技法に従って調製することができる。好適な実施形態において、リポソームは、洋ナシ型ガラスフラスコ等の容器の中で溶媒中にリポソーム脂質を混ぜることによって調製される。容器は、予想されるリポソーム懸濁液の体積の１０倍を越える容積のものでなければならない。回転蒸発器を用いて、負の圧力下で約４０℃にて溶媒を除去する。リポソームの所望の体積にもよるが、溶媒は通常約５分間〜２時間以内に除去される。組成物は、乾燥器の中で真空下でさらに乾燥することができる。乾燥した脂質は一般に、時間と共に劣化する傾向にあるため、約１週間後には捨てられる。
【００９７】
あるいは、リポソームは他の公知の実験手順に従って調製することができる：Ｂａｎｇｈａｍら（１９６５）の方法（その内容は本明細書中に参考として組み入れられる）； ＤＲＵＧ ＣＡＲＲＩＥＲＳ ＩＮ ＢＩＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＭＥＤＩＣＩＮＥ， Ｇ． Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ編（１９７９） ｐｐ． ２８７−３４１に記載されたようなＧｒｅｇｏｒｉａｄｉｓの方法（その内容は本明細書中に参考として組み入れられる）；ＤｅａｍｅｒおよびＵｓｔｅｒ（１９８３）の方法（その内容は本明細書中に参考として組み入れられる）；ならびにＳｚｏｋａおよびＰａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ（１９７８）により記載された逆相蒸発法。上記方法はそれぞれ、水性物質を捕える能力および水性空間対脂質比（ａｑｕｅｏｕｓ ｓｐａｃｅ−ｔｏ−ｌｉｐｉｄ ｒａｔｉｏ）において異なる。
【００９８】
リポソームを含む生理学的組成物は通常、滅菌した製薬上許容可能な担体または希釈剤（例えば水や食塩水等）を含む。
【００９９】
また本発明は、本発明の大環状ラクトンまたはその医薬として許容可能な塩を含むキットも提供する。このようなキットは一般に、好適な容器手段の中に、本発明の大環状ラクトンの医薬として許容可能な製剤を含む。
【０１００】
この容器手段は一般に、本発明の大環状ラクトン製剤を入れることができる（好ましくは適切に配分することができる）少なくとも１つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、注射器、および／または他の容器手段を含む。また該キットは、滅菌された製薬上許容可能な緩衝液および／または他の希釈剤を含む第２の容器手段も含み得る。
【０１０１】
また本発明のキットは、典型的には、市販するためにバイアルを沢山詰め込むための手段（例えば所望のバイアルを中に保持するための射出成形型および／吹込み成形型プラスチック容器など）も含む。
【０１０２】
容器の数および／またはタイプに関係なく、本発明のキットは、最終的な本発明の大環状ラクトンまたはその医薬として許容可能な塩を動物の体内に注射／投与／配置するための補助器具を含み得る、および／または該補助器具と一緒に梱包され得る。このような器具は、注射器、ピペット、鉗子、および／またはこのような医療用に認可された送達媒体であってもよい。
【０１０３】
本発明の大環状ラクトンの効力を増大させるために、これらの組成物を、増殖過剰性疾患の治療に有効な他の物質（例えば抗癌剤等）と組み合わせることが望ましい場合がある。「抗癌」剤は、例えば癌細胞を殺傷すること、癌細胞のアポトーシスを誘導すること、癌細胞の増殖速度を低下させること、転移の発生率もしくは数を減らすこと、腫瘍サイズを小さくすること、腫瘍増殖を阻害すること、腫瘍もしくは癌細胞への血液供給を減らすこと、癌細胞もしくは腫瘍に対する免疫応答を促進すること、癌の進行を防ぐもしくは阻害すること、または癌患者の寿命を長くすることによって、被験者において癌に対し負の影響を及ぼすことができる。より一般的には、これらの他の組成物は、細胞を殺傷するまたは細胞の増殖を阻害するのに有効な合計量で提供される。このプロセスは、細胞を大環状ラクトンおよび他の薬剤に同時に接触させるものであってもよい。これは、両方の薬物を含む１つの組成物もしくは薬理学的製剤に細胞を接触させることにより、または２つの別個の組成物もしくは製剤に同時にまたは時間差で細胞を接触させることにより（この場合、一方の組成物は大環状ラクトンを含み、他方の組成物は第２の薬物を含む）、行うことができる。
【０１０４】
癌治療は、化学ベースおよび放射線ベースの治療を両方用いた様々な組合せ療法を含み得る。組合せ化学療法は、例えば大環状ラクトン、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキソール、ゲムシタビエン、ナベルビン、ファルネシル蛋白転移酵素阻害剤、トランスプラチナム、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびメトトレキサート、またはこれらの類似体もしくは誘導体を含み得る。
【０１０５】
該化合物は免疫療法と一緒に使用することもできる。免疫療法は一般に、免疫エフェクター細胞、および癌細胞を標的とし破壊する分子の使用に頼るものである。免疫エフェクターは、例えば腫瘍細胞の表面上のあるマーカーに特異的な抗体であってもよい。抗体のみを治療法のエフェクターとしてもよいし、他の細胞を漸増して（ｒｅｃｒｕｉｔ）実際に細胞を殺傷してもよい。また抗体を薬物または毒素（化学療法薬、放射性核種、リシンＡ鎖、コレラ毒素、百日咳毒素等）に結合させて、単にターゲッティング剤として用いても良い。あるいはエフェクターは、腫瘍細胞標的と直接または間接的に相互作用する表面分子を担持するリンパ球であってもよい。様々なエフェクター細胞として、細胞傷害性Ｔ細胞およびＮＫ細胞が挙げられる。
【０１０６】
さらに他の実施形態において、本発明の化合物は遺伝子療法と組み合わせることができ、この場合、本発明の大環状ラクトンの投与前、投与後または投与と同時に治療用ポリヌクレオチドを投与する。以下に挙げる遺伝子産物のうち１つをコードするベクターを送達すると、標的組織に対して複合的な抗−増殖過剰効果（ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ）をもたらす。以下の節では、大環状ラクトンの投与と組み合わせた遺伝子療法において用いることができる遺伝子について記載する。例えば、該化合物は、腫瘍抑制遺伝子（例えばｐ５３およびｐ１６遺伝子が挙げられるがこれらに限定されない）を含む発現構築物と一緒に投与することができる。
【０１０７】
本発明に従って使用することができる他の遺伝子としては、Ｒｂ、ＡＰＣ、ＤＣＣ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＷＴ−１、ＭＥＮ−Ｉ、ＭＥＮ−ＩＩ、ｚａｃｌ、ｐ７３、ＶＨＬ、ＭＭＡＣ１／ＰＴＥＮ、ＤＢＣＣＲ−１、ＦＣＣ、ｒｓｋ−３、ｐ２７、ｐ２７／ｐ１６融合体、ｐ２１／ｐ２７融合体、抗血栓遺伝子（例えばＣＯＸ−１、ＴＦＰＩ）、ＰＧＳ、Ｄｐ、Ｅ２Ｆ、ｒａｓ、ｍｙｃ、ｎｅｕ、ｒａｆ、ｅｒｂ、ｆｍｓ、ｔｒｋ、ｒｅｔ、ｇｓｐ、ｈｓｔ、ａｂｌ、Ｅ１Ａ、ｐ３００、血管形成に関与する遺伝子（例えばＶＥＧＦ、ＦＧＦ、トロンボスポンジン、ＢＡＩ−１、ＧＤＡＩＦ、またはこれらの受容体）およびＭＣＣ、Ｂｃｌ−２タンパク質ファミリーの遺伝子、ならびにＩＣＥ様プロテアーゼ遺伝子が挙げられる。
【０１０８】
さらに、本発明の化合物は手術と組み合わせて使用することができる。
【０１０９】
治療効果を上げるために、本発明と組み合わせて他の薬剤を用いることができると考えられる。これらの追加的薬剤としては、免疫調節剤、細胞表面受容体およびギャップジャンクションのアップレギュレーションに影響を及ぼす薬物、細胞増殖抑制剤および分化剤、細胞接着のインヒビター、またはアポトーシス誘導物質に対する過剰増殖性細胞（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｃｅｌｌ）の感受性を高める物質が挙げられる。免疫調節剤としては、以下のものが挙げられる：腫瘍壊死因子；インターフェロンα、βおよびγ；ＩＬ−２および他のサイトカイン；Ｆ４２Ｋおよび他のサイトカイン類似体；あるいはＭＩＰ−１、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ、および他のケモカイン。さらに、細胞表面受容体またはこれらのリガンド（例えばＦａｓ／Ｆａｓリガンド、ＤＲ４もしくはＤＲ５／ＴＲＡＩＬ等）のアップレギュレーションにより、過剰増殖性細胞に対するオートクライン効果またはパラクリン効果が確立され、本発明の化学治療能が強化されるであろうと考えられる。ギャップジャンクションの数を増やすことによって細胞内のシグナル伝達を増大させれば、隣接する過剰増殖性細胞の集団に対する抗−増殖過剰効果が高まる。他の実施形態において、細胞増殖抑制剤または分化剤を本発明と組み合わせて用いることにより、治療の抗−増殖過剰効率を向上させることができる。細胞接着のインヒビターは、本発明の効力を向上させると考えられる。細胞接着インヒビターの例としては、フォーカルアドヒージョンキナーゼ（ＦＡＫ）インヒビターおよびロバスタチンが挙げられる。さらに、アポトーシスに対する過剰増殖性細胞の感受性を高める他の物質（例えば抗体ｃ２２５）を本発明と組合せて用いることにより、治療効果を上げることができると考えられる。
【０１１０】
またホルモン治療も、本発明と一緒に、または以前記載された他の癌治療法と一緒に用いることができる。ホルモン類の使用は、テストステロンやエストロゲン等のある種のホルモンのレベルを低下させるまたはその効果を遮断するために、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、または子宮頸癌等のある種の癌の治療で用いることができる。この治療はしばしば、治療オプションとして、または転移の危険性を減らすために、少なくとも１つの他の癌治療法と一緒に用いることができる。
【０１１１】
１．１．　実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。以下の実施例において開示する技法は、本発明の実施の際に良好に機能することが本発明者等によって見出された技法を表すものであり、本発明の実施に対して好ましい様式を構成するものであるとみなし得ることは当業者であれば明らかであろう。ただし、当業者であれば、本発明の開示内容に照らし合せて、開示する特定の実施形態において多くの変更をなすことができ、それでも、本発明の概念、精神および範囲を逸脱することなく類似のもしくは同様の結果を得ることができ得ることは明らかであろう。より詳細には、化学的および生理学的に関連する特定の物質が、同一のもしくは類似の結果を達成しながら、本明細書中で記載する物質と置換しうることが明らかであろう。当業者にとって明らかであるこのような類似の置換および修飾のすべてが、特許請求の範囲に規定する本発明の精神、範囲および概念内にあるものとみなされる。
【０１１２】
１．２．　実施例 １： エナミド側鎖の導入
本発明の大環状サリチル酸エステル類は、共通のエナミド結合を介して連結された不飽和側鎖の２つのクラスのうちの一方で修飾することができる。この酸と塩基に感受性を有する構築物は、合成の後期に導入した（図１）。本発明者等は、Ｅ型またはＺ型のいずれかに立体配置が定まったアルケニルイソシアナート １９へアルケニルリチウム ２０ａまたは２０ｂを付加することによって穏やかな反応条件および立体化学の制御といった明確な利点がもたらされるであろうことを感じた。イソシアナート １９は、対応するα，β−不飽和カルボン酸から誘導した（アシルアジド形成／Ｃｕｒｔｉｕｓ転位）。この酸自体は、Ｃ１７ アルデヒド ２２からＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を介して得ることができる。図４は側鎖合成の例を示す。
【０１１３】
サリチリハラミドおよびアピキュラーレン双方の合成に必要とされるアルケニルリチウムフラグメントは、ｔ−ブチルリチウムによる金属原子転移（ｔｒａｎｓｍｅｔａｌａｔｉｏｎ）を介して、対応する１Ｚ， ３Ｚ−ヘキサジエニルハロゲン化物から誘導した。Ｚ−１−ブロモブテン （２３）とトリメチルシリルアセチレンとの薗頭カップリング反応から開始して、エンイン２４を収率９３％で得た。シリル基とヨウ素または臭素（ＮＩＳまたはＮＢＳ）との交換は、ＡｇＮ０３の存在下で達成された。臭化物２６は純粋なＺ−化合物として単離されたが、対応するヨウ化物２５は二重結合の部分的異性化（Ｚ：Ｅ ＝ ４：１）を生じていた。この比率は次の２５の三重結合の還元（ｉ． Ｃｙ２ＢＨ， ｉｉ． ＨＯＡｃ）では逆転したのに対し、対応する臭化物２６の還元では部分異性化（２８， Ｚ： Ｅ ＝ ４：１）のみを生じた。次の金属原子転移／イソシアナート付加は、さらなる異性化を生じることなく進行したばかりでなく、重要なキーとなる変換を生起させてＮ−（Ｅ−スチリル）−ヘプタジエンアミド３０が高収率で得られた。
【０１１４】
１．３．　実施例 ２： サリチリハラミド ： フラグメント合成およびカップリングプロトコール検討
次に、サリチリハラミドのベンゾラクトンコアを合成する必要があった。連結性分析によりその組み立てに関して２つの同程度に興味深い経路が示唆された（３１， 図４）。第１の経路は、エステル化／分子内オレフィンメタセシスの連続反応によりＣ９−Ｃ１０結合を形成することを特徴とし、また、官能基の許容度と組み合わせて操作上の簡便さの利点を提供する（経路Ａ）。しかしながら、中程度の大きさの環から大員環まで、環を形成するメタセシス反応の効率並びに立体選択性（Ｅ対Ｚ）は基質依存的である。あるいは、立体配置の定まったＥ−アルケニル有機金属フラグメント３５と臭化ベンジル３４とのＰｄ（０）触媒クロスカップリング反応によりオレフィンの幾何学的形状を維持したままＣ８−Ｃ９結合を形成した（経路Ｂ）。重要なのは、両ストラテジーは共通のアルキン前駆物質３６に収束することであり、このことにより合成に順応性をもたらしている。フラグメント３６を合成するために利用可能な選択肢は多岐にわたるが、以下の理由から特にＣ１２−Ｃ１３アルドール結合構築物が選ばれた： （１） 助剤としてカンファースルタム（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｔａｍ）を使用することにより絶対および相対的立体化学を調節することができる、また、（２） 作用様式研究のための分子プローブを開発するために官能化されたＣ１２−置換基（カルボキシラートまたはヒドロキシメチル）はさらなるハンドルとして有用であることを証明し得る。
【０１１５】
サリチル酸に類似しているとはいっても、フラグメント３２および３４はサリチル酸前駆物質から容易には取得されない。臭化ベンジル誘導体を入手するために、非芳香族前駆物質からのｄｅ ｎｏｖｏ合成を行った。実際には、１−メトキシ−１，３−シクロヘキサジエン（３９）とプロピオル酸エチル（４０）との混合物を１７０℃にて攪拌することにより、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応が行われ（４１）、次にエチレンのペリ環状反応により安息香酸エステル４２が得られた。ラジカル臭素付加反応により、ツーステップからなる順序の反応において５０％の収率で臭化ベンジル３４の合成が完了した。一方、誘導体３２は２，６−ジヒドロキシ安息香酸（４３）から得られた。公知化合物であるアリールトリフラート４４の製造後、アリルトリブチルスタンナンによるＳｔｉｌｌｅカップリングにより、オルト位にアリル置換基が９５％の収率で導入された。この物質をアリルアルコールのマグネシウム塩で処理することにより、アセトンの脱離を伴うエステル交換を誘導した（→４５）。最終的に、フェノールの保護とパラジウムによって触媒されるアリルエステルの脱保護により安息香酸誘導体３２が生成した。この反応の順序は、二重結合の共役を回避するために重要である。
【０１１６】
アルキン３６の合成は容易に入手可能なアルデヒド４７から合成を開始するが、このアルデヒド４７は１，３−プロパンジオールからツーステップで製造したものである（ｉ． ＮａＨ， ＴＨＦ， ｔ−ＢｕＭｅ２ＳｉＣｌ； ｉｉ． （ＣＯＣｌ）２， ＤＭＳＯ， ＮＥｔ３， ＣＨ２Ｃｌ２， −７８℃）。２−Ｎ−アセチルボルナンスルタム４６から誘導されたボリルエノラートとアルデヒド４７とのアルドール反応により、２種類のアルドール生成物（４８およびそのエピマー、比率：８５：１５）の分離可能な混合物が得られた。４８のＸ線結晶解析によりその絶対配置が明らかとなった。アルデヒド３７（保護アルドール誘導体４９のワンステップ還元を介して得られる）を、（２）−Ｎ−（４−ペンチノイル）ボルナンスルタム３８から誘導されたチタニウムエノラートとの立体選択的ｓｙｎ−アルドール反応に供した。一方のジアステレオマーのみが、粗反応混合物の１Ｈ ＮＭＲ解析により検出することができた。保護に続くＮ−アシルスルホンアミド５１の還元（ＬｉＥｔ３ＢＨ）により第一級アルコール５２が得られた。トシラート形成およびもう一つの還元反応（ＬｉＥｔ３ＢＨ）によりフラグメント３６の合成が完了した（７８％， ２ステップ）。
【０１１７】
次に、アルキン３６とアリール部分とを組み立てた（図８）。２つの方法の一方において、この方法は、三重結合のハイドロメタレーション（ｈｙｄｒｏｍｅｔａｌｌａｔｉｏｎ）、次いで臭化ベンジル３４とのクロスカップリングを含んでいた（経路Ｂ、図４）。この状況では、ジルコノセン３５ａ（ＭＬｎ ＝ ＣｌＣｐ２Ｚｒ）が、最も興味を引く求核性のカップリング相手であると考えられた。立体異性的に規定された１−（Ｅ）−アルケニルジルコノセンは、官能基許容性のハイドロジルコネーションを介し容易に入手することができ、様々なハロゲン化ベンジルとのクロスカップリング反応に供することができる。ｉｎ ｓｉｔｕ製造されたＣｌＨＺｒＣｐ２（ＬｉＥｔ３ＢＨ， Ｃｌ２ＺｒＣＰ２）の使用は、再現性のある結果を得るためには重要であった。表１に示したように、これらの条件は様々なアルキン／ハロゲン化ベンジルの組み合わせに対して一般的であることが判明した。そのような組み合わせとしては、サリチリハラミドの合成のために適切に置換されている臭化ベンジル３４ （項目 ６）とのクロスカップリング反応が含まれる。アルキン３６をハイドロジルコネーションすることによりジルコノセン３５ａを得ようとする試みは失敗に終わった（図８）。対照的に、アルキン３６は、臭化ベンジル３４との代わりのＳｔｉｌｌｅカップリング反応への前段階として、ヒドロスタンニル化（Ｂｕ３ＳｎＨ， ＡＩＢＮ， トルエン）が円滑に行われた。対応するビニルスタンナン３５ｃは、原始脱スタンニル化（ｐｒｏｔｏｄｅｓｔａｎｎｙｌａｔｉｏｎ）が非常に起こりやすく、これにより後処理（ｗｏｒｋｕｐ）時に末端アルケン５４が得られた。単一のケースにおいて、所望のカップリング生成物５３が、Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応により収率１５％で得ることができた。ここでも、残りのマスバランスとして出発物質のアルキン３６が存在していたので、その原因は効率の悪いハイドロメタレーションであると思われた。この特定のアルキンがハイドロジルコネーションまたはハイドロボレーションに対して抵抗を示す理由は知られていない。おそらく、特定の保護基の組み合わせおよび３６の立体化学によって、このアルキンがバルキーなハイドロメタレーション剤に立体的に接近できないのだと思われる。明らかに、修飾Ｃ９−Ｃ１７アルキンフラグメントがハイドロメタレーション化学のためのよりすぐれた基質であることが判明したら、サリチリハラミドおよびその変異体は、この手法を使用しても入手することができよう。
【０１１８】
サリチリハラミドへの閉環オレフィンメタセシス経路について検討した。アルケン５４の保護基ｐ−メトキシベンジルを酸化的に脱保護した（ＤＤＱ）。得られたアルコール５５を安息香酸誘導体３２から誘導したアシル化剤を用いてアシル化しようとする試みは困難を伴なった。ビスオレフィン５６のＣ１５エピマーを得ることはできなかった。これは、求電子カルボニル中心における電子密度の増大（ｏ−ＭｅＯ−置換基）によるものであると思われた。実際、光延エステル化反応（カルボン酸３２は求核試薬として作用）によってもたらされる反応性転換（ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｕｍｐｏｌｕｎｇ）は不可欠であり、これによりビス−オレフィン５６が９０％を超える収率で得られた。皮肉にも、この物質は、Ｃ１５位における立体配置の反転により（光延反転の結果）サリチリハラミドの合成にとっては無用である。本発明者等は、Ｇｒｕｂｂｓ’ルテニウムカルベン触媒５７が分子内閉環オレフィンメタセシスに対して影響を与える能力について試験した。ベンゾラクトン５８はこの方法を用いて実質的に定量的な収率で閉環された。Ｚ−異性体が優位（３：１）である分離可能な異性体混合物が得られた。このことは、以前に天然物の正確に立体配置されたジアステレオマーシリーズにおいて見られた高いＥ−選択性とは対照的であった（以下参照）。
【０１１９】
【表１】
2004506620.tif 000055
【０１２０】
１．４．　実施例 ３： サリチリハラミド： （＋）の旋光度を有するエナンチオマー（ＰＣＴ／ＵＳ９８／１５０１１中においてＢｏｙｄらにより提案された構造）の全合成
グラム量のベンゾラクトン７５を生成する手順を図８に示す。本発明者等は、Ｃ１５における絶対立体化学を示すようにアルデヒド５９のエナンチオマー選択的アリル化反応を選択した。対応するホモアリルアルコール６０（収率９６％で取得）を保護化し、次いで、酸化により二重結合を切断した（収率７２％， ３ステップ）。対応するアルデヒド６２を、（２Ｒ）−Ｎ−（４−ペンテノイル）ボルナンスルタム６３から誘導されたｉｎ ｓｉｔｕ調製Ｚ（Ｏ）−チタンエノラートを用いて処理することにより、一方のジアステレオマーであるアルドール生成物６４が収率９５％で独占的に得られた。保護化（→６５）、カルボキシアミド還元（→６８）およびフッ化物に補助されるＣ１５ アルコールの遊離（→６９）は、全体として高い収率で進行した（６１％， ５ ステップ）。光延条件（ＥｔＯ２ＣＮ＝ＮＣＯ２Ｅｔ， ＰＰｈ３）下でカルボン酸３２を用いてアルコール６９を処理するとビスオレフィン７０が得られ（収率９８％）、これにより重要な分子内閉環オレフィンメタセシスのための準備が整った。ビスオレフィン５６（上記参照）の場合とは対照的に、７０を触媒量のＧｒｕｂｂｓ’ルテニウムカルベン錯体５７に対して曝露すると、所望のＥ−異性体７２が９〜１０：１ （Ｅ：Ｚ）の選択性で優先的に生成した。密接に関連するビスオレフィン７１の対応するベンゾラクトン７３への同一の条件下でのメタセシスは、選択性がずっと低かった（Ｅ：Ｚ＝ ３：１）。本発明者等は、サリチリハラミド・ラクトンコアの極めて効率的な合成に成功した。この合成により、グラム量の第一級アルコール７４または７５（ＤＤＱによる酸化的脱保護により７２／７３から得られた）が全体として３５％の収率でアルデヒド５９から得られた（１３ステップ）。誘導体７４（サリチリハラミド（１ａ）の側鎖類似体として設計）はＸ線回折研究に適した結晶として提供され、このＸ線回折研究によりアサインされた構造および立体化学が確認された（図１１ｂ）。興味深いことに、固体状態の大環状ラクトン７４の立体配置は、溶液中のサリチリハラミドＡの構造に見られるようなボウル様輪郭とは顕著に異なる。
【０１２１】
全体の合成を完了するためにしなければならないことは、側鎖の導入と続く最終的な脱保護であった。アルコール７５をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（ＤＭＰ）を用いて酸化することにより、アルデヒド７６が収率９３％で得られた（図１０）。次に、アルデヒド７６をα，β−不飽和カルボン酸７７に同族体化する必要があった。この同族体化は、ジメチルホスホノ酢酸トリメチルシリルを用いたＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、続く弱酸性水による後処理により、すぐれたトランス選択性で達成された。アシルアジド形成（ジフェニルホスホリルアジド， ＮＥｔ３）およびＣｕｒｔｉｕｓ転位（ベンゼン， ８０℃）により、イソシアナート８０がクロマトグラフ的に純粋な化合物として得られた。次いで、ジエンアミド側鎖を導入した。ヘキサジエニルリチウム（２７， ｔ−ＢｕＬｉ； 図２参照）をイソシアナート ８０の冷溶液（−７８℃）に添加することにより導入は円滑に行われた。一律に保護基を取り除こうとする試みはすべて失敗に終わり、分解を生じた。この問題を回避するために、本発明者等はより早い段階において保護基の内部変換を利用した。カルボン酸７７およびｔ−ブチルエステル７８は使用可能な選択肢ではなく、保護基を取り除くのに必要な反応条件下（ＢＢｒ３， ＣＨ２Ｃｌ２， −７８℃）で扱いが困難な未同定物質の混合物が得られた。対照的に、ＢＢｒ３は、メチルエステル７９（分離不可能なＥ／Ｚ異性体混合物として７６から得られた）のメチルおよびＭＯＭ−エーテル保護基の双方を完全に取り除き、その後、対応するＥおよびＺ−メチルエステル８２および８３を分離することができた。８３がサリチリハラミドＢ（１ｂ）の合成のための有用な中間体であることに注目されたい。主要なｔｒａｎｓ−メチルエステル８２を、加水分解（Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ）して、次いで完全にシリル化した（ＴＢＳＣｌ， ＤＭＦ， イミダゾール）。後処理の際に、シリルエステルが加水分解され、Ｚ，Ｚ−ジエニルリチウム（２８， ｔ−ＢｕＬｉ）をイソシアナート８５に付加することにより、対応する酸８４を８６に変換した。全合成はＴＨＦ中のＨＦ・ピリジンの１：１複合体を用いたシリルエーテル保護基の脱保護により完了し、合成サリチリハラミドＡ（１）が収率ｘ％で得られた。この物質は天然のサリチリハラミドＡとあらゆる面において同一であった（１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ， ＩＲ， ＵＶ， ＭＳ）。しかし、合成サリチリハラミドＡ （８７）の旋光度（［α］Ｄ ＝ ＋２０， ｃ， ＭｅＯＨ）は、天然サリチリハラミドＡ （［α］Ｄ ＝ −３５， ｃ ０．７， ＭｅＯＨ）について記録されている旋光度とは正負反対の符号であった。
【０１２２】
天然サリチリハラミドＡ （１ａ）の絶対配置は、Ｂｏｙｄらにより、元々間違ってアサインされていた（１９９７）。正確な絶対配置は構造式８９で表される。この構造の決定的な証拠は、サリチリハラミドのｐ−ブロモ安息香酸エステル誘導体９０の結晶構造解析から得られた。この誘導体は７４の合成と同様にして７３から製造されたものであり、その構造を図１１（ａ）に示す。本発明者等は（＋）−サリチリハラミドＡを合成し、これは化学療法的活性を有しないことを見出した。（−）−サリチリハラミドＡは化学療法的活性を有する。ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞に対して試験したとき、（＋）形態のものは２０μＭでも依然として不活性であるのに対して、天然サリチリハラミド（ （−） 形態）は１０ ｎＭで活性である。この細胞系統はＮＣＩ ６０細胞系統スクリーニングにおける細胞系統のうちのひとつである。
【０１２３】
本発明者等は初めてサリチリハラミドＡの合成を達成した。この方法は、ベンゾラクトン骨格の組み立ておよびジエンアミド側鎖の導入のための非常に効率的なトランス選択性閉環オレフィンメタセシス反応を特徴とする。
【０１２４】
１．５．　実施例 ４： アピキュラーレン： 大環状フラグメントの合成
本発明者等は図２０で示した方法によりアピキュラーレンＡ （４ａ）を合成した。ジヒドロピラノン９４は有用な中間体であると考えられており、これからアピキュラーレンに存在するテトラヒドロピラニル環が構築される。その組み立てのための最も直接的な方法は、アルデヒド９２とＤａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ’ｓ ジエンである１−メトキシ−３−（トリメチルシリルオキシ）ブタジエンとのエナンチオマー選択的Ｈｅｔｅｒｏ−Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応から構成される。触媒の合成の簡便性および観察される高いエナンチオマー選択性が、Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ’ｓ ジエンとアルデヒド９２（アルケン９１（サリチリハラミド合成中間体）の酸化的開裂によって得られる）とのＨｅｔｅｒｏ−Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応にクロム錯体９３を使用する理由である。ジヒドロピラノン９４は、トリフルオロ酢酸を用いてＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ付加物を処理した後、収率６０％で得られた。エナンチオマー過剰率はキラルＨＰＬＣ分析（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ； ８４％ｅｅ）により測定した。臭化ビニルマグネシウムのこの物質への銅（Ｉ）を触媒とする共役付加により、２，６−トランス置換テトラヒドロピラノン９５が独占的に得られた。次の工程は立体選択的ケトン還元を含み、擬アキシアル（例：ＮａＢＨ４またはＳｍＩ２）または擬エクアトリアル（Ｌ−ＳＥＬＥＣＴＲＩＤＥ（登録商標））の位置から水素を選択的に解放する様々な物質が知られている。しかしながら、これらの条件のうちひとつも成功せず、すべてのケースにおいて、アルコール９６の分離不可能なエピマー混合物が得られた。対応するケトンは、２種類を同じ割合で含む配座異性体の平衡混合物として存在する可能性が最も高い。高い選択性の還元剤であっても、両方の配座異性体が同等の速度で反応すると、上記の状況によりエピマー混合物が得られるであろう。大員環形成のあとまで上記還元反応を遅らせることにより、テトラヒドロピラノン環の立体配座における柔軟性が低下するのであれば、そうすることにより上記の問題は解決できるであろう。その一方で、このエピマー混合物をシリル化し、次いで、アルケン９７をハイドロボレーションし（ＢＨ３， ＴＨＦ； Ｈ２Ｏ２）、得られた第一級アルコールをＴＰＡＰ（テトラプロピルアンモニウムペルルテナート）により酸化した。アピキュラーレンの大環状部分の完成にはアリル化／ラクトン化からなる順序の反応を伴った。アルデヒド９８とＢｒｏｗｎ’ｓ アリルジイソピノカンフェイルボランとの反応では選択性の低さが観察され、反応によりジアステレオマーのホモアリルアルコール９９および１００の混合物が７７：２３の割合で得られた（収率６５％）。１，３−逆付加（１，３−ａｎｔｉ ａｄｄｉｔｉｏｎ）生成物に対するβ−アルコキシアルデヒドの固有の表面偏向を考えると、この結果は全く予想していなかったことである。さらに、８％のエナンチオマーアルデヒド９８が存在し、９９に対するエナンチオマー生成物が得られことになり、ｓｙｎ／ａｎｔｉ選択性はさらに低下するけれども、１００のエナンチオマー純度は増加することが予想される。ＮａＨを用いて所望の主要なジアステレオマー１００（Ｃ１１エピマー混合物）��処理することにより、重要なラクトン化を収率７０％で行った。シリルエーテルを除去した後、エピマー（Ｃ１１）のアルコール１０１および１０２をクロマトグラフィーにより分離することができた。１０１の化学シフト値およびプロトンＨ３〜Ｈ１５のカップリング定数（４００ ＭＨｚ ＮＭＲ）は、アピキュラーレンＡについて報告されている数値とほぼ同一であった。
【０１２５】
実施例 ５ ： アピキュラーレン： アピキュラーレン Ａおよびアピキュラーレン Ａ類似体の全合成
化合物１０１および１０２ ［それぞれ、図２５の化合物２２４および２２５に対応］のアピキュラーレンＡおよび様々な類似体への変換を図２５に示す。該変換は、サリチリハラミドＡおよび類似体への側鎖の導入について開示した一般的手順にしたがう（図１３〜１５および実施例７と８を参照されたい）。
【０１２６】
【表２】
2004506620.tif 000056
【０１２７】
実施例 ６： 合成サリチリハラミドの抗癌活性
本発明の合成（＋）−および（−）−サリチリハラミドＡ化合物（図１０における化合物７８および図１４における化合物３０１ａ／３０１ｃ）の抗癌活性を区別することはできなかった。対照的に、Ｂｏｙｄらによって提案された絶対配置を有する化合物である合成（＋）サリチリハラミド Ａ （図９における化合物８７）は、同じＮＣＩ ６０細胞系スクリーニングにおいて完全に不活性であった。サリチリハラミド誘導体（天然のサリチリハラミドと比較して高い安定性を示す）を、ＮＣＩ ６０細胞系スクリーニングで試験を行った。このスクリーニング方法は技術的に認められているモデルである。アッセイに先立ち、合成した化合物を、ジメチルスルホキシド中、−７０℃にて保存した。それぞれの化合物について、ストック溶液を完全培地中へ希釈することにより５種類の異なる試験濃度を調製した。サンプル濃度は、最終濃度の２倍、１０−６〜１０−１０モル濃度であった。それぞれの化合物について、各濃度のアリコートを、培養液中に各細胞系統を含む別々のマイクロタイタープレートのウエルに添加した。このプレートを、３７℃、５％ ＣＯ２および１００％ 湿度の条件下で４８時間インキュベートした。付着した細胞を、冷５０％トリクロロ酢酸で固定し、４℃で６０分間インキュベートした。懸濁細胞を８０％トリクロロ酢酸の添加によりウエルの底面に固定した。それぞれのウエルから上清を除き、次いで各ウエルを脱イオン水で洗浄し、乾燥させた。スルホローダミンＢ溶液を各ウエルに添加し、室温で１０分間インキュベートした。未結合のスルホローダミンＢを１％酢酸で洗浄して除き、ウエルを乾燥させた。結合しているスルホローダミンＢは１０ ｍＭ Ｔｒｉｓ塩基を用いて可溶化させ、吸光度を５１５ナノメーターで測定した。この合成サリチリハラミド誘導体は抗癌活性プロフィールを示した。
【０１２８】
サリチリハラミドＡ（１）とＣ２２−Ｅ 異性体２１１３，５ｄ−ｇの１：１混合物と、天然のサリチリハラミドＡとは、米国立がん研究所 ６０細胞スクリーニングの比較試験にもとづいて区別することは不可能であり、その差は実験誤差の範囲内であった。
【０１２９】
実施例 ７： 合成サリチリハラミドの全合成スキーム
化合物３２８ａおよび３２８ｂ （図１１）を、対応するエナンチオマー７０および７１（図８）について記載したようにして、エナンチオマーである出発物質を使用して製造した。すなわち、ｌｐｃ２Ｂａｌｌｙｌ試薬および化合物６３（図１１の構造式３２３を参照されたい）のエナンチオマーを使用して３２８ａおよび３２８ｂを製造した（図１１）。ＲＣＭを介する大員環の形成に関して立体予想モデルが存在しないことは、基質３２８ａおよび３２８ｂのメタセシス閉環を伴なう本発明者等の結果により例示される（図１１参照）。ジアステレオマー基質３１２ｃからは主要な異性体としてＺ−オレフィン ３１８Ｚ （上記。スキーム４参照）が得られたが、同様の反応条件下で反応させた場合、３２８ｂからは偶然Ｅ−ベンゾラクトン３２９ａが１０：１という驚くべき選択性で得られた。問題を更に一層複雑にするのは、対応するフェノールＭＯＭエーテル３２８ｂを用いた実験の最初の一回では、触媒 ｉ（図１１）に曝露した際にベンゾラクトン３２９ｂと３３０ｂは３：１と選択性が減少したことである。原則として、ＲＣＭは可逆的な反応であるけれども、「第一世代」Ｒｕ−アルキリデン触媒（例： ｉ）の寿命は短く（熱不安定性による）、また１，２−二置換オレフィン類（反応生成物）を生成する反応効率は低いことにより、反応速度論的生成物比を期待することができる。
【０１３０】
上記の点を考慮して、Ｒｕアルキリデン予触媒（ｐｒｅ−ｃａｔａｌｙｓｔ）ｉおよびｉｉを用いて、３２８ａ， ｂのＲＣＭの詳細な研究を実施した（図１３参照）。Ｎ−複素環カルベン結合ルテニウムアルキリデン触媒が以下の３グループから別々に報告されている： （ａ） Ｈｕａｎｇ， Ｊ．； Ｓｔｅｖｅｎｓ， Ｅ．Ｄ．； Ｎｏｌａｎ， Ｓ．Ｐ．； Ｐｅｔｅｒｓｅｎ， Ｊ．Ｌ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９９， １２１， ２６７４−２６７８； （ｂ） Ｓｃｈｏｌｌ， Ｍ．； Ｔｒｎｋａ， Ｔ．Ｍ．； Ｍｏｒｇａｎ， Ｊ．Ｐ．； Ｇｒｕｂｂｓ， Ｒ．Ｈ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９９，４０， ２２４７−２２５０； （ｃ） Ａｃｋｅｒｍａｎｎ， Ｌ．； Ｆｉｉｒｓｔｎｅｒ， Ａ．； Ｗｅｓｋａｍｐ， Ｔ．； Ｋｏｈｌ， Ｆ．Ｊ．； Ｈｅｒｒｍａｎｎ， Ｗ．Ａ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９９， ４０， ４７８７−４７９０。
【０１３１】
異なる程度のＥ／Ｚ選択性ではあるが、所望の変換を行うのに両方の触媒が等しく効率的であることはこれらの結果から明らかである。さらに、異なって保護化された両基質３２８ａ， ｂは同一反応条件下で同じＥ／Ｚ比を生じた。予触媒ｉは９：１ （Ｅ：Ｚ）の比で経時的にわずかな選択性の減少を示すのに対して、予触媒ｉｉは６７：３３というより低い比で経時的に一定である。これらの結果から、本発明者等は、触媒ｉを用いるＲＣＭは、比較的に高い選択性で所望のＥ−異性体３２９ａ，ｂの生成を速度論的に誘導すると推論した。触媒ｉｉを用いた場合に観察される比は、以下の観察に基づいて熱力学的なものであると考えられる： （１） この比が経時的に変化しないこと、 （２） ２つの前駆物質（３２８ａ， ｂ）からベンゾラクトン３２９−３３０が形成する際に同一の生成物比が観察されること、 ならびに （３） 幾何異性的に純粋な３２９ａまたは３３０ａを同じ反応条件に対して再び使用した際に、３２９ａ：３３０ａの混合物が同じ６７：３３の比で形成されたこと。
【０１３２】
サリチリハラミドＡのベンゾラクトンコアへの実行可能な反応順序を確かなものとするため、本発明者等はアシル化エナミン側鎖の導入に関心を向けた。この目的のため、３２９ａ（または３２９ｂ）中のｐ−メトキシベンジルエーテルを酸化的に除去し（ＤＤＱ）、得られたアルコール３３１ａをＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いて酸化した（図１３）。得られたアルデヒド３３２を、ホスホノ酢酸トリメチルを用いたＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ （ＨＷＥ）反応に供することにより、分離不可能なＥ／Ｚ異性体混合物（比率４：１）としてメチルエステル３３４ａが得られた。ＢＢｒ３を用いてエーテル保護基を除去した後、対応するＥ−メチルエステルを、フラッシュクロマトグラフィーにより分離し、加水分解し（Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ）、過剰量のＴＢＳＣｌを用いて十分にシリル化することによりカルボン酸３３７が得られた。３３２から３３７への変換の全体としての収率は、残念ながら２０〜３０％であった。したがって、ジエチルホスホノ酢酸アリルの使用に迅速につなげるための一連の最適化実験を行うことにより、Ｅ異性体について１８：１の選択性でアリルエステル３３４ｂが得られた。続く脱保護、ビスシリル化およびＰｄに触媒されるアリルエステルの除去により、３３７の全体の収率は劇的に改善された（アルデヒド３３２から収率７５％）。アシルアジド３３８ （（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３， ＮＥｔ３， ＰｈＭｅ）への変換の次に、加熱することによりＣｕｒｔｉｕｓ転位を誘導した（ＰｈＨ， ８０℃， ６時間）。対応するビニルイソシアナート３３９はクロマトグラフィー精製に対して安定であるけれども、通常はさらなる精製を行うことなく次の反応に供した（図１５参照）。
【０１３３】
図１５は、ヘキサジエニルリチウムをイソシアナート３３９の−７８℃溶液に添加することにより最終的な炭素−炭素結合の形成が円滑に進行したことを示す。なお、このヘキサジエニルリチウムは、臭化物３４０から金属−ハロゲン交換（ｔ−ＢｕＬｉ， Ｅｔ２Ｏ）を介してｉｎ ｓｉｔｕ製造した。化合物３４１は、Ｅ／Ｚの二量体化合物の混合物３４２を含むクロマトグラフィー（シリカゲル）的に移動度の高いフラクションと共に、２２−Ｚおよび２２−Ｅ異性体の分離不可能な混合物として得られた。フッ化物を用いた脱シリル化を、市販のＨＦ・ピリジンを含むＴＨＦ／ピリジン緩衝液を用いて慎重かつ最良に行った。この時点で、幾何異性体３０１ａ／３０１ｃおよび３４３／３４４は半分取ＨＰＬＣにより分離することができた。
【０１３４】
最新の研究とは対照的に、本発明者等は、天然物について報告されている絶対配置に基づいて、まず初めにｅｎｔ−３０１ａを合成した。この合成物質は、ＮＭＲ （［Ｄ６］ベンゼンおよび［Ｄ４］メタノール）、ＩＲ、ＵＶ、ＨＰＬＣによる共溶出（２種類の異なる溶媒系）、およびＴＬＣ（３種類の異なる溶媒系）に基づいて、天然サリチリハラミドＡと同一であることが分かったが、合成ｅｎｔ−３０１ａ （［α］２３Ｄ ＝ ＋２０．８； ｃ＝ ０．１２； ＭｅＯＨ）と天然物（報告データ： ［α］２３Ｄ ＝ −３５； ｃ＝ ０．７； ＭｅＯＨ）の旋光度は正負反対の符号であった。さらに、合成ｅｎｔ−３０１ａは、ＮＣＩ ６０細胞系統パネルに対してスクリーニングした際に、増殖阻害活性は欠落していた。この時点で、本発明者等は幸運にも、ｐ−ブロモ安息香酸エステル誘導体３４８からＸ線回折研究に適した結晶を得ることができ、これにより本発明の合成ラクトン類（図１１（ａ）および（ｂ））の絶対配置が確認された。入手可能なすべての証拠に基づいて、天然（−）−サリチリハラミドＡの絶対配置を３０１ａに表したようにアサインした。天然サリチリハラミドの絶対立体化学に関する明確な証拠は、最終的に合成３０１ａの生物学的特性から得られた。すなわち、ＮＣＩ−６０細胞系統パネル中の天然物とは識別不可能な差別的細胞傷害性プロフィールが得られた。天然サリチリハラミドＡの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを注意深く調べると、本発明の合成Ｚ， Ｅ−異性体１ｃと同一の分光学的痕跡とともに少量の混入物の存在が示唆されたことは注目すべきである（図２５および図２７を参照されたい）。この混入物はサリチリハラミドＡの天然の異性体であるか、あるいは単離／精製手順中における異性化の結果である可能性がある。
【０１３５】
次に、適当なレポーターを有する構造変異体を、側鎖の修飾のために組織化した。これらは、今や２０ステップ（最長の直線的順序）で全体収率２１〜２５％で得ることができる共通の天然立体配座を有するイソシアナート３３９から生成した。すなわち、化合物３４６および対応する二量体３４５は、ヘキシルリチウムを（ヘキサジエニルリチウムのかわりに）イソシアナート ３３９に添加し、次いで最終的に脱保護することにより製造した（図１５）。次に二量体の形成を抑制するために、逆にイソシアナート ３３９を有機リチウム求核試薬の冷溶液（−７８℃）に添加することを検討した。実際、アルキノイルエナミン誘導体３４９／３５０の製造はこの手順にしたがって行い、二量体形成の痕跡は全く検出されなかった（図１５）。あるいは、カルバメート類またはチオカルバメート類３５１〜３５４は、適当なアルコールまたはチオールの存在下でアシルアジド３３８を加熱するといった、操作を容易にした手順で取得した（図１５）。
【０１３６】
ＳＫ−ＭＥＬ ５ ヒト黒色細胞腫細胞系統に対する増殖阻害を調べるための細胞ベースアッセイを行った。側鎖を修飾した類似体３４３〜３４６および３４９〜３５２はすべて、親化合物と比較して同様の濃度で、細胞増殖抑制特性および細胞傷害特性を保持していた。以下の表３を参照されたい。
【０１３７】
【表３】
2004506620.tif 000057
さらに、化合物３２３ａ／ｃおよび３４３の腫瘍細胞系統の増殖を阻害する能力について多数試験し、またタキソール（ＴＡＸＯＬ）がそれらの腫瘍細胞系統の増殖を阻害する能力と比較した。データを以下の表４に示す。
【０１３８】
【表４】
2004506620.tif 000058
【化９５】
2004506620.tif 000059
【０１３９】
このことによって、ジエンアミドは生物学的に同等の求核試薬（３４６，３５１〜３５２）に対してＭｉｃｈａｅｌ受容体として作用するのではなく、生物学的活性を欠落することなく立体的に必要とされる実質的な修飾を受け入れることができる（３４３〜３４５）ことが示唆される。液胞型ＡＴＰアーゼがサリチリハラミドＡの想定されるターゲットとして同定された。続いて、本発明の合成サリチリハラミド類（以下の表５を参照されたい）の強力なＶ−ＡＴＰアーゼ阻害活性が確認され、また、サリチリハラミドＡの結合部位としての膜に広がるＶｏプロトンチャンネルが同定された。表５のデータは、精製された系を使用して得られた。当技術分野におけるその他の系では、通常、Ｖ−ＡＴＰアーゼ活性をアッセイするために粗製膜調製物を使用する。上記のような粗アッセイは、Ｖ−ＡＴＰアーゼの比活性を必ずしも反映するとはかぎらない。
【０１４０】
【表５】
2004506620.tif 000060
この点を考慮して、本発明者等は、上記誘導体が膜をターゲットとするようにするための親油性コレステｌルアンカーまたはファルネシルアンカーを組み入れた類似体３５３／３５４を製造した（図１５）。
【０１４１】
サリチリハラミドに特徴的であるＮ−アシルエナミン官能性を欠如する、側鎖を修飾した類似体は、以下の理由により魅力的な候補化合物である： （１） それらの化合物は酸安定性を増大させることが予想される； （２） それらの化合物はより短い反応工程によって製造できる可能性がある；および （３） Ｎ−アシルエナミン部分の機能的役割に関する重要な疑問に対する答えを提示し得るからである。オクタン酸エステル３５５（サリチリハラミドと比較して同一の鎖長および類似の疎水性を有する化合物）はこのクラスの化合物を代表するものであり、光延エステル化反応に次いで脱保護することによりアルコール３３１から製造した（図１７）。しかしながら、オクタン酸エステル３５５およびアリルエステル３３５ｂ（図１３）は、細胞系アッセイにおいて全く不活性であり、ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｖ−ＡＴＰアーゼアッセイにおけるサリチリハラミドより２〜３倍活性が弱い。
【０１４２】
この時点で、サリチリハラミドが、求核性アミノ酸残基による活性化Ｎ−アシリミニウムイオンの捕捉により、推定される結合タンパク質との共有結合複合体を形成し得る可能性について本発明者等は検討するようになった（図１７）。この複合体形成は、誘導体３５５／３３５ｂの生物学的活性の欠如を説明し得るものである。
【０１４３】
この仮説を試験するための最低減に変化させたプローブは、生物学的に活性であるサリチリハラミド誘導体３５１のエナミン二重結合の単純な飽和によって得られるものであると思われた。しかし、３５１の直接的水素付加によって、環内の二重結合も飽和して３６２が生成した（図１８）。この化学選択性に関する問題に対する明確かつ簡潔な解答というものは存在しなかったことから、環内の二重結合の飽和が生物学的活性におよぼす影響を個別に調べるためのプローブとして対照試薬３６１を製造した（図１８）。この製造の出発点は、３２９ａまたは３３０ａの水素添加と、それに伴うｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）エーテルの除去であった。続く３５６から３６１への変換は、３５１の製造について概略を示した化学反応を十分に利用して困難をともなわずに行った。さらに、この物質の水素添加により、十分に飽和したサリチリハラミド誘導体３６２が得られた。ｉｎ ｖｉｖｏでは、Ｎ−カルバモイルエナミン誘導体３６１は有意な（減少はしているが）増殖阻害活性レベルを保持していたが、エナミンからアミンへの変換（３６１→３６２）により完全に抗増殖増能が失われた。また、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＶ−ＡＴＰアーゼアッセイにおいて、プロトンポンプの阻害は３５１ （ＩＣ５０ ０．２ ｎＭ） ＞ ３６１ （ＩＣ５０ ９．３ ｎＭ） ＞ ３６２ （ＩＣ５０ ７５．７ ｎＭ）の順番で減少する。上記表３を参照されたい。サリチリハラミドはＶ−ＡＴＰアーゼの可逆的阻害剤であることが証明されたことから、その他の因子、おそらく立体配座の柔軟性が増大したことが３６２の生物学的活性の減少（３６１についてはより低い割合まで）の原因であると考えられる。
【０１４４】
上記の研究から、Ｖ−ＡＴＰアーゼ上のサリチリハラミド結合部位を分子的に詳細にマッピングするために光活性化可能なサリチリハラミド試薬を開発しなければならないことが明らかとなった。サリチリハラミドをベースとする二量体３４３−３４５のｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏでの強力な生物学的活性が結合のための可能な部位を暗示しているが、フェノール性水酸基および第二級水酸基についても誘導体化のためのハンドルとして検討した（スキーム１０）。ビス−ＴＢＳ誘導体３３６を用いて反応を開始し、フェノール（ＴＢＡＦ， ＴＨＦ， ０℃， ９１％）または第二のＴＢＳエーテル（ＨＣｌ水溶液， ９１％）の選択的脱保護に続いてベンゾイル化することにより、それぞれ安息香酸エステル３６３（％）および３６４（５０％）が得られた。化合物３３４ｄとともに、これらの物質から、それぞれ独立して、ビス−およびモノ−保護形態であるサリチリハラミド誘導体３５１，すなわち化合物３６５〜３６７を合成した。図１９を参照されたい。３６５〜３６７のＶ−ＡＴＰアーゼ活性については上記表５を参照されたい。
【０１４５】
実施例 ８： 合成サリチリハラミドの合成のための実験手順および特性決定データ：
Ｉ． 一般的技法
特に記載のない限り、さらなる精製を行うことなく、市販の物質を使用した。使用したすべての溶媒は、ＨＰＬＣ等級またはＡＣＳ等級であった。湿度に敏感な操作に使用する溶媒は、窒素雰囲気下、乾燥剤を用いて蒸留した： ベンゾフェノンケチルナトリウムからＥｔ２ＯおよびＴＨＦ； ナトリウムからベンゼンおよびトルエン； ＣａＨ２からＣＨ２Ｃｌ２， ＣＨ３ＣＮ， ＮＥｔ３およびピリジン。
【０１４６】
湿度に敏感な反応はすべて、磁気攪拌しながら窒素雰囲気下で行った。フラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）は、Ｓｔｉｌｌ， Ｋａｈｎ， および Ｍｉｔｒａ （Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７８， ４３， ２９２３） のプロトコールにしたがって、Ｅ Ｍｅｒｃｋ シリカゲル ６０ （２４０−４００ メッシュ）を使用して行った。薄層クロマトグラフィーは、Ｅ． Ｍｅｒｃｋ社から購入した、ＫＭｎＯ４またはＣｅ（ＩＶ）染色液を使用して可視化され、予めコーティングされたプレート（シリカゲル ６０ ＰＦ２５４， ０．２５ ｍｍ）を使用して行った。
【０１４７】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、特に記載のない限り、４００／３００ ＭＨｚ （１Ｈ ＮＭＲ）または１００／６０ ＭＨｚ （１３Ｃ ＮＭＲ）の周波数で操作するＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ−４００またはＭｅｒｃｕｒｙ−３００スペクトロメーターのいずれかを用いてＣＤＣｌ３中で記録した。化学シフト（δ）は、残留している溶媒（通常はクロロホルム； １Ｈ ＮＭＲについてはδ ７．２７またはプロトンデカップリング１３Ｃ ＮＭＲについてはδ ７７．２５）に対する相対的な濃度（ｐｐｍ）で表され、カップリング定数（Ｊ）はＨｚで表される。多重度は、一重線はｓ、二重線はｄ、三重線はｔ、四重線はｑおよび多重線はｍで表され、接頭辞ａｐｐは真の多重度が解像されない場合に適用され、ｂｒは対象のシグナルが広がっている場合に適用される。
【０１４８】
赤外線スペクトルは、塩のプレート間の薄いフィルムとして調製されたサンプルを用いて、波数がｃｍ−１の単位で表されるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ １０００ シリーズ ＦＴＩＲで記録した。高解像質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、ワシントン大学， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯにあるＮＩＨの地方質量分析施設で記録した。
【０１４９】
燃焼分析は　　で行った。旋光度は、２０℃にてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４１ ＭＣ 旋光計で測定した。
【０１５０】
ＩＩ．　実験手順
【化９６】
2004506620.tif 000061
アルコール３０４ （３．７１ ｇ， ８．５７ ｍｍｏｌ）を含むＥｔ２０ （６０ ｍＬ）の攪拌された溶液に、ｐ−メトキシベンジルトリクロロアセトイミダート （４．３ ｇ， １７．１４ ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸 （２．３ μＬ， ０．０２６ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣ０３水溶液を用いて反応を停止させ、Ｅｔ２Ｏを用いて抽出した（３ ｘ）。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＦＣによる精製により、３．４ ｇ （７２％）のｐ−メトキシベンジルエーテル３０５が無色の油状物として得られた。 ３０５： ［α］Ｄ ＝−３２．８ （ＣＨＣｌ３， ｃ １．１８）； ＩＲ ２９５６， ２８５７， １６９７， １６１３， １５１４， １３３１， １２５０， １１３６， １０９６， ８３６， ７７７ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ４．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １０．８ Ｈｚ）， ４．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ）， ４．１７−４．１１ （１Ｈ， ｍ）， ３．８８ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．７０ （２Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １３．６ Ｈｚ）， ３．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １３．６ Ｈｚ）， ３．０２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．４， １６．０ Ｈｚ）， ２．９８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．４， １６．０ Ｈｚ）， ２．０５−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， １．７５−１．９６ （５Ｈ， ｍ）， １．３２−１．４３ （２Ｈ， ｍ）， １．１４ （３Ｈ， ｓ）， ０．９６ （３Ｈ， ｓ）， ０．８９ （９Ｈ， ｓ）， ０．０４ （６Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６９．９， １５９．２， １３０．９， １２９．５， １１３．８， ７２．９， ７１．４， ６５．３， ５９．６， ５５．４， ５３．１， ４８．５， ４７．９， ４４．８， ４１．２， ３８．７， ３８．０， ３３．０， ２６．６， ２１．０， ２０．０， １８．４， −５．１， −５．２； ＭＳ （ＣＩ） ５５０ （［Ｍ−ＯＭｅ］＋， ２）， １２１ （１００）． Ｃ２９Ｈ４８ＮＯ６ＳＳｉ （ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値 ： ５６６．２９７２． 実測値： ５６６．２９５６。
【０１５１】
【化９７】
2004506620.tif 000062
ｐ−メトキシベンジルエーテル３０５ （２．４ ｇ， ４．３４ ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２ （４０ ｍＬ）の−７８℃の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ （ＣＨ２Ｃｌ２中１．０ Ｍ ， ５．２ ｍＬ）を滴下した。−７８℃にて１時間攪拌した後で、ＭｅＯＨ （２ ｍＬ）を添加し、５分間攪拌し続けた。その後、冷却槽から取り出し、固体のＮａＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを少しずつ添加した。室温にて１時間攪拌した後で、この固体をろ過により取り除き、ＥｔＯＡｃで数回洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物を部分精製して、ボルナンスルタム助剤の大部分を取り除いた。粗製アルデヒド３０６ （約１ ｇ）をさらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。
【０１５２】
（２Ｒ）−Ｎ−（４’−ペンチノイル）ボルナンスルタム （９５０ ｍｇ， ３．２２ ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２ （２０ ｍＬ）の攪拌された溶液に、−７８℃にてＴｉＣｌ４ （３４３ μＬ， ３．１３ ｍＬ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ （０．５６ ｍＬ， ３．２２ ｍｍｏｌ）を添加した。同温度にて１時間攪拌した後、アルデヒド３０６ （約１ ｇ）を含むＣＨ２Ｃｌ２ （２ ｍＬ）の溶液を添加した。−７８℃にて２時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＦＣ （１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、１．３３ ｇ （７４％）のアルドール生成物３０７が白色の泡状物として得られた。 ３０７： ［α］Ｄ ＝−５４．７ （ＣＨＣｌ３， ｃ １．３９）； ＩＲ ３４８０， ２９５６， ２８５７， １６９４， １６１３， １５１４， １３３４， １２５０， １０９５， ８３６， ７７７ ｃｍ−１ ； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．８４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ４．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １０．８ Ｈｚ）， ４．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １０．８ Ｈｚ）， ４．２６−４．３２ （１Ｈ， ｍ）， ３．７０−３９３ （２Ｈ， ｍ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ３．６２−３．７３ （２Ｈ， ｍ）， ３．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， ３．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ）， ３．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ）， ３．２４ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ４．８， ７．２， ７．２ Ｈｚ）， ２．８４ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ２．８， ７．２， １７．２ Ｈｚ）， ２．７０ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ２．４， ４．８， １７．２ Ｈｚ）， ２．１０−２．１７ （１Ｈ， ｍ）， ２．０４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １４．０ Ｈｚ）， １．９６ （１Ｈ， ａｐｐ． ｔ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， １．８４−１．９４ （５Ｈ， ｍ）， １．６９−１．７８ （１Ｈ， ｍ）， １．６３ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ２．０， ６．４， １４．４ Ｈｚ）， １．３０−１．４２ （２Ｈ， ｍ）， １．１９ （３Ｈ， ｓ）， ０．９５ （３Ｈ， ｓ）， ０．８８ （９Ｈ， ｓ）， ０．０３ （６Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７２．７， １５９．３， １３０．６， １２９．６， １１３．９， ８０．５， ７４．３， ７１．２， ７１．０， ６７．２， ６５．２， ５９．６， ５５．３， ５３．３， ４９．５， ４８．４， ４７．９， ４４．７， ３８．５， ３７．５， ３６．８， ３２．９， ２６．６， ２６．１， ２０．９， ２０．０， １８．４， １８．３， −５．２； ＭＳ （ＣＩ） ６４８ ［ＭＨ］＋， ６３２， ５９０， １２１ （１００）． Ｃ３４Ｈ５４ＮＯ７ＳＳｉ （ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ６４８．３３９０． 実測値： ６４８．３３６８。
【０１５３】
【化９８】
2004506620.tif 000063
３０７ （１．２７ ｇ， １．９６ ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２ （１０ ｍＬ）の溶液に、−１０℃にて２，６−ルチジン （０．３４２ ｍＬ， ２．９４ ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＳＯＴｆ （０．４９６ ｍＬ， ２．１６ ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、−１０℃で２時間、室温で２時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて反応を停止させた。水層をＥｔＯＡｃを用いて抽出し（３ｘ）、合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＦＣ （１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、１．３３ ｇのシリルエーテル３０８が無色の油状物として得られた（収率９０％）。 ３０８： ［α］Ｄ ＝−３６．５ （ＣＨＣｌ３， ｃ ０．５４）； ＩＲ ２９５６， ２８５７， １７００， １６１３， １５１５， １３３２， １２５０， １１００， ８３７， ７７７ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ４．４７ （２Ｈ， ｓ）， ４．３７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．６， １１．６ Ｈｚ）， ３．８８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．２， ７．６ Ｈｚ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．６５−３．７５ （３Ｈ， ｍ）， ３．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １３．６ Ｈｚ）， ３．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １３．６ Ｈｚ）， ３．３７−３．４２ （１Ｈ， ｍ）， ２．８０ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ２．４， ８．４， １６．８ Ｈｚ）， ２．６１ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ２．４， ３．６， １６．８ Ｈｚ）， ２．１５−２．２２ （１Ｈ， ｍ）， ２．０７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．０， １４．０ Ｈｚ）， １．９３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， １．７７−１．９２ （６Ｈ， ｍ）， １．６７ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ４．４， ６．４， １４．８ Ｈｚ）， １．３０−１．４４ （２Ｈ， ｍ）， １．２０ （３Ｈ， ｓ）， ０．９６ （３Ｈ， ｓ）， ０．９１ （９Ｈ， ｓ）， ０．８９ （９Ｈ， ｓ）， ０．０７ （３Ｈ， ｓ）， ０．０６ （９Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７１．２， １５９．０， １３１．４， １２９．４， １１３．７， ８１．６， ７２．８， ７０．６， ６９．６， ６８．８， ６５．４， ５９．９， ５５．３， ５３．３， ５０．２， ４８．５， ４７．９， ４４．６， ４２．２， ３８．５， ３７．７， ３２．８， ２６．６， ２６．２０， ２６．１７， ２０．８， ２０．１， １８．５， １８．３， １８．０， −４．０， −４．１， −５．１； ＭＳ （ＣＩ） ７６２ ［ＭＨ］＋， ７１３， ７０４， ５１４， １２１ （１００）． Ｃ４０Ｈ６８ＮＯ７ＳＳｉ２ （ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ７６２．４２５５． 実測値： ７６２．４２４６。
【０１５４】
【化９９】
2004506620.tif 000064
シリルエーテル３０８ （１．３２ ｇ， １．７３ ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ （６０ ｍＬ）の溶液に、−７８℃にてＬｉＥｔ３ＢＨ （ＴＨＦ中１．０ Ｍの溶液， １０．４ ｍＬ）を添加した。−７８℃にて２時間、−４０℃にて５時間攪拌した後、ＮａＯＨ水溶液 （２．Ｏ Ｎ， ３０ ｍＬ）を添加し、混合物を室温に到達させた。抽出（ＥｔＯＡｃ， ３ｘ）、洗浄（ブライン）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮により残留物が得られ、この残留物をＦＣ （１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。アルコール３０９が無色の油状物として得られた（０．８ ｇ， ８４％）。 ３０９： ［α］Ｄ ＝−１０．４ （ＣＨＣｌ３， ｃ １．０１）； ＩＲ ３５００， ２９５５， ２９３０， ２８５８， １６１４， １５１５， １２５１， １０９４， ８３７， ７７６ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ６．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ４．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ）， ４．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ）， ４．１６−４．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ３．６５−３．８０ （５Ｈ， ｍ）， ２．５２ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ）， ２．１３−２．１９ （２Ｈ， ｍ）， ２．０２−２．０９ （１Ｈ， ｍ）， １．９９ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， １．６９−１．９０ （３Ｈ， ｍ）， １．６１ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ３．２， ７．６， １４．０ Ｈｚ）， ０．９１ （９Ｈ， ｓ）， ０．９０ （９Ｈ， ｓ）， ０．０７ （６Ｈ， ｓ）， ０．０６６ （６Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５９．３， １３１．１， １２９．３， １１３．９， ８３．１， ７３．４， ７１．３， ７０．３， ６９．８， ６３．６， ５９．７， ５５．５， ４５．３， ３８．８， ３７．７， ２６．１８， ２６．１， １８．５， １８．２， １７．１， −４．１， −５．１； ＭＳ （ＣＩ） ５５１ （［ＭＨ］＋， ４）， ４９３， １２１ （１００）． Ｃ３０Ｈ５５０５Ｓｉ２ （ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ５５１．３５８８． 実測値： ５５１．３５７６。
【０１５５】
【化１００】
2004506620.tif 000065
アルコール３０９ （０．７８ ｇ， １．４２ ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２ （１５ ｍＬ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ （０．４ ｍＬ）、ＤＭＡＰ （５０ ｍｇ）およびＴｓＣｌ （０．４０７ ｇ， ２．１３ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１６時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、洗浄し（ＮａＨＣ０３水溶液）、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ０４）、濃縮した。残留物をＦＣ （５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、０．９０９ ｇ （９１％）のトシラート３１０が無色の油状物として得られた。 ３１０： ［α］Ｄ ＝ −６．３ （ＣＨＣｌ３， ｃ ０．２７）； ＩＲ ２９５５， ２９３０， ２８５７， １６１３， １５１４， １３６３， １２５０， １１７８， １０９８， ８３７， ７７７ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， δ ７．８１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ６．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ４．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ）， ４．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ）， ４．０６−４．１９ （３Ｈ， ｍ）， ３．８３ （３Ｈ， ｓ）， ３．６３−３．７７ （３Ｈ， ｍ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ２．３０ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ２．８， ７．２， １７．２ Ｈｚ）， ２．２１ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ２．８， ７．２， １７．２ Ｈｚ）， ２．０９−２．１６ （１Ｈ， ｍ）， １．９３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， １．７８−１．８７ （１Ｈ， ｍ）， １．６６−１．７５ （２Ｈ， ｍ）， １．４４ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ３．２， ７．６， １４．０ Ｈｚ）， ０．９３ （９Ｈ， ｓ）， ０．８２ （９Ｈ， ｓ）， ０．０９ （３Ｈ， ｓ）， ０．０８５ （３Ｈ， ｓ）， ０．０４ （３Ｈ， ｓ）， ０．００１ （３Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５９．２， １４４．９， １３３．０， １３１．０， １３０．０， １２９．３， １２８．２， １１３．９， ８１．９， ７３．３， ７０．４， ７０．２， ６９．６， ６８．６， ５９．６， ５５．５， ４３．５， ３９．１， ３７．６， ２６．２， ２６．０， ２１．８， １８．５， １８．１，１６．３， −４．１， −４．４， −５．１１， −５．１３； ＭＳ （ＣＩ） ７０５ ［ＭＨ］＋， ６４７， ５６８， ３５５， １２１ （１００）． Ｃ３７Ｈ６１ＮＯ７ＳＳｉ２ （ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ７０５．３６７７． 実測値： ７０５．３６６３。
【０１５６】
【化１０１】
2004506620.tif 000066
トシラート３１０ （０．９ ｇ， １．２８ ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ （１３ ｍＬ）の溶液に、−０℃にてＬｉＥｔ３ＢＨ （ＴＨＦ中１．０ Ｍの溶液， ６．４ ｍＬ）を添加した。室温にて１６時間攪拌した後、ＮａＯＨ水溶液 （５％， ５ ｍＬ）を添加した。、抽出（Ｅｔ２０， ３ｘ）、洗浄（ブライン）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮により残留物が得られ、この残留物をＦＣ （２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。化合物３１１が無色の油状物として得られた（０．５９ ｇ， ８６％）。３１１： ［α］Ｄ ＝ −９．１ （ＣＨＣｌ３， ｃ １．０６）； ＩＲ ２９５５， ２９３０， ２８５８， １６１４， １５１５， １４７２， １２５０， １０９５， ８３６， ７７５ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ４．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ）， ４．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ）， ３．９８ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ ３．２， ８．０ Ｈｚ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ３．６６−３．７８ （３Ｈ， ｍ）， ２．１９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ２．８， ６．８， １６．８ Ｈｚ）， ２．０７ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ２．８， ８．４， １６．８ Ｈｚ）， １．９６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， １．８６−１．９３ （１Ｈ， ｍ）， １．８３ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｄｔ， Ｊ＝ ６．０， ６．０， １２．０ Ｈｚ）， １．７４ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｄｔ， Ｊ＝ ８．４， ８．４， １２．０ Ｈｚ）， １．６４ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ４．０， ８．８， １４．０ Ｈｚ）， １．５０ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ４．０， ８．０， １４．０ Ｈｚ）， ０．９９ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．９２ （９Ｈ， ｓ）， ０．９０ （９Ｈ， ｓ）， ０．０８ （３Ｈ， ｓ）， ０．０７ （６Ｈ， ｓ）， ０．０６ （３Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５９．２， １３１．３， １２９．３， １１３．９， ８３．９， ７３．５， ７２．１， ７０．５， ６９．２， ５９．８， ５５．５， ５５．４， ３８．７， ３８．５， ３８．０， ２６．２， ２１．６， １８．５， １８．３， １４．９， −４．０３， −４．０４， −５．０９， −５．１； ＭＳ （ＣＩ） ５３５ （ ［ＭＨ］＋， ６）， ５３４ （７）， ５３３ （６）， ５１９ （２）， １２１ （１００）． Ｃ３０Ｈ５５０４Ｓｉ２ （ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ５３５．３６３９． 実測値： ５３５．３５４８。
【０１５７】
【化１０２】
2004506620.tif 000067
３１２ｄ： ［α］Ｄ ＝ −１０．７ （ＣＨＣｌ３， ｃ ０．３）； ＩＲ ２９６０， ２９２６， ２８６０， １５１７， １２５０， １０９０， ８３３， ７７７ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ５．６９−５．８２ （１Ｈ， ｍ）， ４．９５−５．０２ （２Ｈ， ｍ）， ４．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １０．８ Ｈｚ）， ４．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ）， ３．８７ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ３．２， ３．２， ８．８ Ｈｚ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．６０−３．７９ （３Ｈ， ｍ）， ２．０５ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ６．４， ６．４， １４．０ Ｈｚ）， １．６４−１．８９ （４Ｈ， ｍ）， １．６２ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．８， １４．０ Ｈｚ）， １．４６ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ３．６， ８．８， １４．０ Ｈｚ）， ０．９０ （９Ｈ， ｓ）， ０．８８ （９Ｈ， ｓ）， ０．８６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ０．０６ （３Ｈ， ｓ）， ０．０５ （３Ｈ， ｓ）， ０．０３ （３Ｈ， ｓ）， ０．０２６ （３Ｈ， ｓ） ； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５９．２， １３８．０， １３１．５， １２９．２， １１５．８， １１３．９， ７３．８， ７２．５， ７０．６， ５９．９， ５５．５， ３９．１， ３８．１， ３８．０， ３７．４， ２６．２， １８．５， １８．３， １４．２， −３．９， −４．１， −５．０８， −５．１０． Ｃ３０Ｈ５６０４Ｓｉ２Ｌｉ （ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ５４３．３８７７． 実測値： ５４３．３８７５．
【化１０３】
2004506620.tif 000068
３１５： ［α］Ｄ ＝ −２３．７ （ＣＨＣｌ３， ｃ ０．６）； ＩＲ ３５２８， ２９５６， ２９３０， ２８５８， １４７２， １２５６， １０８４， ８３６， ７７５ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．７７ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝ ６．８， ６．８， １０．４， １６．８ Ｈｚ）， ４．９６−５．０３ （２Ｈ， ｍ）， ３．９６−４．０４ （１Ｈ， ｍ）， ３．７５−３．９１ （３Ｈ， ｍ）， ３．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ２．１２−２．２０ （１Ｈ， ｍ）， １．５７−１．８４ （４Ｈ， ｍ）， １．４２−１．５２ （２Ｈ， ｍ）， ０．９０ （１８Ｈ， ｓ）， ０．８５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ０．１０ （３Ｈ， ｓ）， ０．０７ （９Ｈ， ｓ） ； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３７．９， １１５．８， ７２．８， ６８．０， ６２．４， ３９．８， ３９．２， ３９．０， ３７．９， ２６．２， ２６．１， １８．４， １８．３， １４．１， −４．２， −４．３， −５．２６， −５．３４． Ｃ２２Ｈ４９Ｏ３Ｓｉ２ （ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ４１７．３２２０． 実測値： ４１７．３２３８。
【０１５８】
【化１０４】
2004506620.tif 000069
３１４： Ｃ４１Ｈ６８Ｏ７Ｓｉ２Ｌｉ （ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ７３５．４６６４． 実測値： ７３５．４６３５。
【０１５９】
【化１０５】
2004506620.tif 000070
３１７ｂ： ［α］Ｄ ＝ −８．５ （ＣＨＣｌ３， ｃ ０．３３）； ＩＲ ２９５７， ２９３０， ２８５７， １７２８， １５８６， １４７１， １２５８， １０６８， ８３６， ７７４ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．６， ８．０ Ｈｚ）， ６．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．９２ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝ ６．８， ６．８， ９．６， １７．６ Ｈｚ）， ５．７８ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝ ７．２， ７．２， １０．４， １７．７ Ｈｚ）， ５．３１−５．３８ （１Ｈ， ｍ）， ４．９６−５．０９ （４Ｈ， ｍ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ３．６９−３．８０ （３Ｈ， ｍ）， ３．３３−３．３７ （２Ｈ， ｍ）， ２．１２−２．２０ （１Ｈ， ｍ）， １．７４−２．００ （６Ｈ， ｍ）， ０．９１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ０．９０２ （９Ｈ， ｓ）， ０．８９７ （９Ｈ， ｓ）， ０．０６ （３Ｈ， ｓ）， ０．０６ （６Ｈ， ｓ）， ０．０５ （３Ｈ， ｓ）， ０．０４ （３Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．７， １５６．５， １３８．４， １３８．０， １３６．５， １３０．４， １２４．４， １２１．７， １１６．７， １１５．８， １０９．０， ７２．６， ７１．０， ５９．９， ５６．０， ３８．１， ３７．９， ３７．６， ３７．５， ３６．４， ２６．１５， ２６．１２， １８．５， １６．３， １５．５， −４．１， −４．２， −５．０９，−５．１３． Ｃ３３Ｈ５８Ｏ５Ｓｉ２Ｌｉ （ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ５９７．３９８３． 実測値： ５９７．３９８５。
【０１６０】
【化１０６】
2004506620.tif 000071
エステル３１７ｂ （１３．５ ｇ， ０．０２０３ ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２ （１ ｍＬ）の溶液に、室温にてＣｌ２［（Ｃｙ）３Ｐ］３Ｒｕ＝ＣＨＰｈ （３．３ ｍｇ， ０．００４０６ ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２ （５ ｍＬ）の溶液をシリンジポンプを用いて３時間かけて添加した。溶媒を蒸発させた後、残留物をＦＣ （２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、２．２ ｍｇのＥ−ベンゾラクトン ３１８−Ｅ （１９％）および９．４ ｍｇのＺ−ベンゾラクトン ３１８−Ｚ （８１％）が得られた。 ３１８−Ｚ： ［α］Ｄ ＝ −８１．１ （ＣＨＣｌ３， ｃ ０．４７）； ＩＲ ２９２８， ２８５６， １７１８， １５８８， １４７１， １２８３， １２５５， １０８２， ８３４， ７７２ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．３７−５．４６ （１Ｈ， ｍ）， ５．２８−５．３５ （２Ｈ， ｍ）， ３．９２−３．９７ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．５９−３．７９ （３Ｈ， ｍ）， ３．０３ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ）， ２．２０−２．３８ （２Ｈ， ｍ）， １．９８−２．０８ （１Ｈ， ｍ）， １．７４−１．８８ （３Ｈ， ｍ）， １．５２−１．５９ （１Ｈ， ｍ）， ０．９１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ０．９０ （９Ｈ， ｓ）， ０．８７ （９Ｈ， ｓ）， ０．０６ （３Ｈ， ｓ）， ０．０５ （３Ｈ， ｓ）， ０．０４ （３Ｈ， ｓ）， ０．０３ （３Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．６， １５６．２， １３９．３， １３０．５， １２９．９， １２８．４， １２４．６， １２１．９， １０８．５， ７７．４， ７２．０， ６０．４， ５５．８， ３９．９， ３６．７， ３１．８， ２９．９， ２６．２， ２６．１， １８．４， １８．３， −３．４， −４．０， −５．１． Ｃ３１Ｈ５５Ｏ５Ｓｉ２ （ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ５６３．３５８８． 実測値： ５６３．３５７２。 ３１８−Ｅ： ［α］Ｄ ＝ −１１．８ （ＣＨＣｌ３， ｃ ０．１１）； ＩＲ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ７．２５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ８．０ Ｈｚ）， ６．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．４２−５．５４ （１Ｈ， ｍ）， ５．４０ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．０， １５．２ Ｈｚ）， ５．２３−５．２８ （１Ｈ， ｍ）， ３．８８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ６．０ Ｈｚ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．７９−３．８４ （１Ｈ， ｍ）， ３．６８−３．７５ （２Ｈ， ｓ）， ３．１４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ）， ２．３９−２．４６ （１Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．３０ （１Ｈ， ｍ）， １．９５−２．０４ （１Ｈ， ｍ）， １．７６−１．９０ （３Ｈ， ｍ）， １．５２−１．６０ （１Ｈ， ｍ）， ０．９３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ０．９１ （９Ｈ， ｓ）， ０．８８ （９Ｈ， ｓ）， ０．０７３ （３Ｈ， ｓ）， ０．０６８ （３Ｈ， ｓ）， ０．０４ （３Ｈ， ｓ）， ０．０２ （３Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ ��７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．７， １５６．８， １４０．２， １３０．５， １２８．５， １２４．５， １２２．７，１０９．４， ７７．４， ７１．８， ６０．３， ５５．８， ３８．５， ３７．２， ３６．３， ２９．９， ２６．２， ２６．１， １８．５， １８．３， −３．８， −４．０， −５．０。
【０１６１】
【化１０７】
2004506620.tif 000072
Ｂ−メトキシジイソピノカンフェイルボラン（１３．７ ｇ； ４３．２５ ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ （８０ ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、次いで、臭化アリルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、４１．７ ｍＬ）を滴下した。−７８℃で２０分間攪拌して、１．５時間かけて室温まで加温した後で、沈澱（マグネシウム塩）が形成し、さらに１５０ ｍＬのＥｔ２Ｏを添加した。この沈澱を不活性雰囲気下でろ過し、Ｅｔ２Ｏ （５０ ｍＬ）で洗浄した。ろ過物を−７８℃まで冷却し、アルデヒド３１９ （６．０ ｇ， ３０．８９ ｍｍｏｌ）を含むＥｔ２Ｏ （４０ ｍＬ）の溶液を滴下した。同温度で４時間攪拌した後、混合物をＮａＯＨ水溶液 （２．０ Ｎ， ２５ ｍＬ）で処理し、室温になるように放置した。Ｈ２０２ 水溶液（３０％， ２８ ｍＬ）をゆっくりと添加し、一晩攪拌しつづけた。水層をＥｔ２Ｏで抽出し（３ｘ）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＦＣ （５％→１０％→２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、６．０ ｇ （２５．４ ｍｍｏｌ， ８２％）のアリルアルコール ３２０が得られた。３２０： ［α］Ｄ ＝−３．９ （ｃ １．０２， ＣＨＣｌ３） ； ＩＲ ３４４５， ２９３６， ２８６３， １６１３， １５１４， １２４８， １０９０， １０３４ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ５．８３ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝ ７．２， ７．２， １０．２， １７．０ Ｈｚ）， ５．１０ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １７．０）， ５．０９ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １０．２ Ｈｚ）， ４．４５ （２Ｈ， ｓ）， ３．８２−３．８９ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．６８ （１Ｈ， ａｐｐ． ｄｔ， Ｊ＝ ５．６， ９．６ Ｈｚ）， ３．６１ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ５．６， ７．２， ９．６ Ｈｚ）， ２．９０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．４０ （２Ｈ， ｂｒ ａｐｐ． ｔ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．７２−１．７７ （２Ｈ， ｍ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５９．３， １３５．０， １３０．１， １２９．４， １１７．６， １１４．０， ７３．２， ７０．７， ６８．９， ５５．５， ４２．２， ３６．１； Ｃ１４Ｈ２１Ｏ３ （ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ計算値： ２３７．１４９１． 実測値： ２３７．１４９５。
【０１６２】
【化１０８】
2004506620.tif 000073
アリルアルコール ３２０ （１２ ｇ， ５０．７８ ｍｍｏｌ）、イミダゾール （１０．４８ ｇ， １５２．３４ ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ （２００ ｍｇ）を含むＤＭＦ （２００ ｍＬ）の溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル （２３．４ ｇ， １５２．３４ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、得られた混合物を水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ で抽出し（３ｘ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＦＣ （２％ ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）により、１６．７ ｇのシリルエーテル ３２１ （９４％）が油状物として得られた。３２１： ［α］Ｄ ＝ １４．８ （ｃ １．５１， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ２９２９， ２８５６， １６１２， １５１４， １２４８， １０９３， １０４０， ８３５， ７７４ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ５．７５−５．８６ （１Ｈ， ｍ）， ５．００−５．０５ （２Ｈ， ｍ）， ４．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ）， ４．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ）， ３．８６−３．９１ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．５０ （２Ｈ， ａｐｐ． ｔ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．１６−２．２８ （２Ｈ， ｍ）， １．６４−１．８１ （２Ｈ， ｍ）， ０．８８ （９Ｈ， ｓ）， ０．０５ （３Ｈ， ｓ）， ０．０４ （３Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５９．２， １３５．１， １３０．８， １２９．４， １１７．１， １１３．９， ７２．８， ６９．２， ６７．０， ５５．５， ４２．６， ３７．０， ２６．２， １８．４， −４．０， −４．３； ＭＳ （ＣＩ） ３０９ （［Ｍ−Ｃ３Ｈ５］＋， ８）， １２１ （１００）． Ｃ２０Ｈ３４Ｏ３Ｓｉに対する計算値： Ｃ， ６８．５２； Ｈ， ９．７８． 実測値： Ｃ， ６８．７７； Ｈ， ９．７８。
【０１６３】
【化１０９】
2004506620.tif 000074
シリルエーテル ３２１ （２２．２ ｇ， ５７．０ ｍｍｏｌ）を含むアセトン （２２０ ｍＬ）の溶液に、０℃にて、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド （水中５０重量％、１６．０ ｇ、６８ ｍｍｏｌ）、次いでＯｓＯ４ （ｔ−ＢｕＯＨ中０．１ Ｍ、５．７ ｍＬ）を添加した。黄色の溶液を、０℃にて４時間、室温にて１２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ （２００ ｍＬ）とブライン （３５０ ｍＬ）に分配し、そこへＨＣｌ水溶液 （１．０ Ｎ， ５５ ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３ （１０．０ ｇ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することにより油状物が得られた。この油状物をＦＣ （３０％→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、２１ ｇのジオールジアステレオマー混合物が得られた。この混合物をさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０１６４】
ジオール混合物 （２１ ｇ， ５４．６ ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２ （３００ ｍＬ）の溶液に、０℃にてシリカゲルに担持させたＮａＩＯ４ （１１．３ ｇ， ０．５８２ ｍｍｏｌ／ｇ シリカゲル）を添加した。室温で２時間攪拌した後、この混合物をろ過し、濃縮し、ＦＣ （１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、１８．０ ｇのアルデヒド ３２２ （５３．０４ ｍｍｏｌ， ９７％）が得られた。 ３２２： ［α］Ｄ ＝ ５．６ （ｃ ２．３８， ＣＨＣ１３）； ＩＲ ２９５５， ２９３０， ２８５７， １７２６， １６１３， １５１４， １２５０， １０９６， １０３７， ８３７， ７７７ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．７９ （１Ｈ， ａｐｐ． ｔ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．２ Ｈｚ）， ６．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．２ Ｈｚ）， ４．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ）， ４．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ）， ４．３７ （１Ｈ， ａｐｐ． ｄｔ， Ｊ＝ ６．０， ６．０ Ｈｚ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ３．５１ （２Ｈ， ａｐｐ． ｔ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．５８ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ２．０， ５．６， １６．０ Ｈｚ）， ２．５１ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ５．６， １６．０ Ｈｚ）， １．７７−１．９０ （２Ｈ， ｍ）， ０．８６ （９Ｈ， ｓ）， ０．０７ （３Ｈ， ｓ）， ０．０６ （３Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０２．１， １５９．２， １３０．４， １２９．４， １１３．９， ７２．９， ６６．２， ６５．９， ５５．５， ５１．３， ３７．９， ２６．０， １８．３， −４．２７， −４．３２； Ｃ１９Ｈ３３Ｏ４Ｓｉ （ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ３５３．２１４８． 実測値： ３５３．２１６５。
【０１６５】
【化１１０】
2004506620.tif 000075
Ｎ−（４−ペンテニル）−ボルナンスルタム ３２３ （１８．３ ｇ， ６１．２７ ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２ （２４０ ｍＬ）の溶液に、−７８℃にてＴｉＣｌ４ （６．４４ ｍＬ， ５８．７１ ｍｍｏｌ）を添加し、次いで ｉＰｒ２ＮＥｔ （１１．２ ｍＬ， ６３．８２ ｍｍｏｌ）を滴下した。濃赤色の溶液を−７８℃にて１時間攪拌し、アルデヒド ３２２ （１８．０ ｇ， ５１．０６ ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２ （６０ ｍＬ）の溶液を滴下した。攪拌を同温度で２時間継続し、混合物に、リン酸バッファー （ｐＨ ７．０， １５０ ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ ｍＬ）およびＨ２Ｏを添加して反応を停止させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３ｘ）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ （１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、３０．４ ｇ のアルドール生成物 ３２４ （４６．８ ｍｍｏｌ， ９２％）が得られた。 ３２４： ［α］Ｄ ＝ ４５．９ （ｃ ２．５６， ＣＨＣｌ３） ； ＩＲ ３５１５， ２９５６， ２８５６， １６８９， １６１３， １５１４， １３３５， １２４９， １１３４， １０９５， １０３８， ８３６， ７７６ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ５．７９−５．９０ （１Ｈ， ｍ）， ５．０８ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １７．２ Ｈｚ）， ４．９７ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １０．０ Ｈｚ）， ４．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １２ Ｈｚ）， ４．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １２．０ Ｈｚ）， ４．０２−４．１１ （２Ｈ， ｍ）， ３．８５ （１Ｈ， ａｐｐ． ｔ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．５１ （２Ｈ， ａｐｐ． ｔ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １３．６ Ｈｚ）， ３．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １３． ６ Ｈｚ）， ３．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １．６ Ｈｚ）， ３．２１ （１Ｈ， ａｐｐ． ｄｔ， Ｊ＝ ６．０， ８．０ Ｈｚ）， ２．５０−２．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．９９−２．０５ （２Ｈ， ｍ）， １．７２−１．９４ （６Ｈ， ｍ）， １．５９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ２．０， ６．４， １４．４ Ｈｚ）， １．３０−１．３９ （２Ｈ， ｍ）， １．１５ （３Ｈ， ｓ）， ０．９６ （３Ｈ， ｓ）， ０．８７ （９Ｈ， ｓ）， ０．０９ （３Ｈ， ｓ）， ０．０７ （３Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７４．４， １５９．１， １３５．２， １３０．８， １２９．３， １１７．５， １１３．９， ７２．８， ６９．５， ６９．４， ６６．７， ６５．５， ５５．５， ５３．５， ５０．６， ４８．３， ４７．９， ４４．９， ４１．８， ３８．７， ３７．２， ３３．６， ３３．２， ２６．７， ２６．２， ２１．２， ２０．３， １８．３， −４．２． Ｃ３４Ｈ５５ＮＯ７ＳＳｉに対する計算値 ： Ｃ， ６２．８３； Ｈ， ８．５３； Ｎ， ２．１６． 実測値： Ｃ， ６３．０７； Ｈ， ８．６７； Ｎ， ２．８９。
【０１６６】
【化１１１】
2004506620.tif 000076
ＮａＩ （７．４６ ｇ， ４９．２３ ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ （４５ ｍＬ）の懸濁液に、クロロメチルメチルエーテル （４．６７ ｍＬ， ６１．５４ ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１５分間攪拌した後、アルドール ３２４ （８．０ ｇ， １２．３１ ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ （６５ ｍＬ）の溶液、次いでｉＰｒ２ＮＥｔ （１１．８７ ｍＬ， ６７．７ ｍＬ）を添加し、還流条件下で１２時間攪拌しつづけた。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液 （６０ ｍＬ）および水 （２５０ ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。水層をＥｔ２Ｏ で抽出し（４ｘ）、合わせた有機層をＨＣｌ （１．０ Ｍ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で濃縮後、残留物をＦＣ （１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、７．８ ｇのＭＯＭ−エーテル ３２５ （１１．２， ９１％）が得られた。 ３２５： ［α］Ｄ ＝ ７５．３ （ｃ ３．９１， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ２９５６， ２８５６， １６９１， １６１３， １５１４， １３３４， １２４９， １１３４， １０９８， １０３０， ８３７， ７７５ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．７７−５．８８ （１Ｈ， ｍ）， ５．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６．４ Ｈｚ）， ４．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １０．０ Ｈｚ）， ４．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．９８ （１Ｈ， ｍ）， ３．８５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １２．８， ６．０ Ｈｚ）， ３．７８−３．８３ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．５４ （２Ｈ， ａｐｐ． ｔ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １４．０ Ｈｚ）， ３．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １４．０ Ｈｚ）， ３．２８−３．３４ （１Ｈ， ｍ）， ３．３２ （３Ｈ， ｓ）， ２．４４−２．５６ （２Ｈ， ｍ）， １．８０−２．０６ （７Ｈ， ｍ）， １．５８−１．７０ （２Ｈ， ｍ）， １．２４−１．３８ （２Ｈ， ｍ）， １．１４ （３Ｈ， ｓ）， ０．９５ （３Ｈ， ｓ）， ０．８７ （９Ｈ， ｓ）， ０．０８ （３Ｈ， ｓ）， ０．０４ （３Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７２． ９， １５９．０， １３５．１， １３１．０， １２９．３， １１７．５， １１３．８， ９７．３， ７５．９， ７２．６， ６７．０２， ６６．９８， ６５．６， ５６．５， ５５．５， ５３．５， ５０．２， ４８．２， ４７．９， ４４．９， ４２．９， ３８．７， ３６．３， ３５．０， ３３．２， ２６．７， ２６．２， ２１．２， ２０．３， １８．４， −３．９， −４．５． Ｃ３６Ｈ５９ＮＯ８ＳＳｉＬｉ （ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ７００．３８９１． 実測値： ７００．３８７９。
【０１６７】
【化１１２】
2004506620.tif 000077
ＭＯＭ−エーテル ３２５ （５．２ ｇ， ７．４９ ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ （８０ ｍＬ）の溶液に、−７８℃にて、ＬｉＥｔ３ＢＨ （ＴＨＦ中１．０ Ｍ， ３７．５ ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温まで放置し、３時間攪拌しつづけた。ＮａＯＨ水溶液 （２．０ Ｎ， ５０ ｍＬ）および水 （４００ ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。水層をＥｔ２Ｏ で抽出し（３ｘ）、ＨＣｌ （１．０ Ｎ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。得られた残留物をＦＣ （２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、３．３ ｇのアルコール ｉ （６．８４ ｍｍｏｌ， ９１％）が得られた。 ｉ： ［α］Ｄ ＝ ８．７ （ｃ １．０， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ３４６８， ２９５３， ２９３０， ２８５７， １６１３， １５１４， １２５０， １０９４， １０３７， ８３６， ７７６ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， δ ７．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．８６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ５．７１−５．８１ （１Ｈ， ｍ）， ５．０３ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １６．８ Ｈｚ）， ５．００ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ９．５ Ｈｚ）， ４．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ）， ４．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ）， ３．９４−４．００ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．８５ （１Ｈ， ｍ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．５７−３．６９ （２Ｈ， ｍ）， ３．５２ （２Ｈ， ａｐｐ． ｔ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．３５ （３Ｈ， ｓ）， ２．７５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．９１−２．０６ （３Ｈ， ｍ）， １．６０−１．９０ （４Ｈ， ｍ）， ０．８８ （９Ｈ， ｓ）， ０．０７ （３Ｈ， ｓ）， ０．０５ （３Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５９．１， １３６．８， １３０．７， １２９．４， １１６．５， １１３．８， ９６．４， ７６．９， ７２．９， ６７．０， ６６．７， ６３．６， ５６．３， ５５．５， ４２．９， ３８．９， ３７．０， ３１．９， ２６．２， １８．３， −４．０， −４．３． Ｃ２６Ｈ４６Ｏ６Ｓｉに対する計算値： Ｃ， ６４．６９； Ｈ， ９．６０． 実測値： Ｃ， ６４．６６； Ｈ， １０．０４。
【０１６８】
【化１１３】
2004506620.tif 000078
アルコールｉ （２．０ ｇ， ４．１４ ｍｍｏｌ）， ＴｓＣｌ （３．９９ ｇ， ２０．７ ｍｍｏｌ）， ＤＭＡＰ （１００ ｍｇ）およびＮＥｔ３ （３．４６ ｍＬ， ２４．８６ ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２ （４０ ｍＬ）の溶液を、室温で１６時間、３５℃で５時間攪拌した。この混合物を水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出し（３ｘ）、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した後、残留物をＦＣ （１００％→１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、２．４ ｇのトシラート ｉｉ （３．７７， ９１％）が得られた。 ｉｉ： ［α］Ｄ ＝ １７．３ （ｃ １．２， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ２９５３， ２９３０， ２８５６， １６１３， １５１４， １４６４， １３６５， １２４９， １１９０， １１７８， １０９７， １０３７， ８３６，７７６ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ５．６０−５．７０ （１Ｈ， ｍ）， ４．９５−５．０１ （２Ｈ， ｍ）， ４．５０ （２Ｈ， ｓ）， ４．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ）， ４．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ）， ４．１０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．０， ９．６ Ｈｚ）， ４．０１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．６， ９．６ Ｈｚ）， ３．８８−３．９４ （１Ｈ， ｍ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ３．６７−３．７１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５０ （２Ｈ， ａｐｐ． ｔ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．２５ （３Ｈ， ｓ）， ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ２．０４−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， １．９８−２．０４ （１Ｈ， ｍ）， １．７６−１．８４ （１Ｈ， ｍ）， １．５９−１．６８ （３Ｈ， ｍ）， ０．８７ （９Ｈ， ｓ）， ０．０３ （３Ｈ， ｓ）， ０．０１ （３Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５９．１， １４４．７， １３５．７， １３３．０， １３０．６， １２９．８， １２９．３， １２８．０， １１７．１， １１３．７， ９６．３， ７４．８， ７２．７， ６９．９， ６６．９， ６６．６， ５５．９， ５５．４， ４１．４， ３９．１， ３６．８， ３１．２， ２６．１， ２１．８， １８．２， −４．１， −４．４． Ａｎａｌ． Ｃ３３Ｈ５２Ｏ８ＳＳｉに対する計算値： Ｃ， ６２．２３； Ｈ， ８．２３． 実測値： Ｃ， ６０．３４； Ｈ， ７．７５。
【０１６９】
【化１１４】
2004506620.tif 000079
トシラートｉｉ （２．３ ｇ， ３．６１ ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ （７０ ｍＬ）の攪拌された溶液に、０℃にて、ＬｉＥｔ３ＢＨ （ＴＨＦ中１．０ Ｍ， １４．４ ｍＬ）を添加した。室温で１８時間攪拌した後、ＮａＯＨ水溶液 （２．０ Ｎ， １２ ｍＬ）および水 （４００ ｍＬ）を添加し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ （５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、１．５５ ｇ の３２６ （３．３２ ｍｍｏｌ， ９２％）が油状物として得られた。 ３２６： ［α］Ｄ ＝ ３４．８ （ｃ ２．４５， ＣＨＣｌ３） ； ＩＲ ２９５５， ２９３０， ２８５６， １６１３， １５１４， １２４９， １０９６， １０３８， ８３６， ７７５ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．８６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ５．６９−５．７９ （１Ｈ， ｍ）， ４．９９ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １７．６ Ｈｚ）， ４．９８ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ９．６ Ｈｚ）， ４．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ）， ４．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ）， ３．９６−４．０２ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．４９−３．５５ （３Ｈ， ｍ）， ３．３３ （３Ｈ， ｓ）， ２．０１−２．１０ （１Ｈ， ｍ）， １．８０−１．９３ （３Ｈ， ｍ）， １．６１−１．７０ （２Ｈ， ｍ）， １．５１ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ２．８， ８．４， １３．６ Ｈｚ）， ０．８８ （９Ｈ， ｓ）， ０．８７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ０．０６ （３Ｈ， ｓ）， ０．０４ （３Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５９．１， １３７．４， １３０．８， １２９．３， １１６．０， １１３．８， ９５．９， ７８．２， ７２．８， ６７．３， ６６．９， ５６．０， ５５．４， ３８．３， ３７．５， ３６．８， ３６．１， ２６．２， １８．３， １４．４， −４．０， −４．４． Ｃ２６Ｈ４６Ｏ５Ｓｉに対する計算値： Ｃ， ６６．９１； Ｈ， ９．９３． 実測値： Ｃ， ６６．５２； Ｈ， １０．３５。
【０１７０】
【化１１５】
2004506620.tif 000080
シリルエーテル ３２６ （１．４９ ｇ， ３．１９ ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ （１０ ｍＬ）の溶液にＢｕ４ＮＦ （ＴＨＦ中１．０ Ｍ， １９．１ ｍＬ）を添加した。室温で１２時間攪拌した後、混合物を水 （１５０ ｍＬ）で反応を停止させた。水層をＥｔ２Ｏで抽出し（３ｘ）、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ （２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、１．１ ｇのアルコール ３２７ （３．１２ ｍｍｏｌ， ９８％）が得られた。 ３２７： ［α］Ｄ ＝ ３３．１２ （ｃ ２．６， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ３４９４， ２９３４， １６１３， １５１４， １２４８， １０９５， １０３６ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ５．６９−５．８０ （１Ｈ， ｍ）， ５．００ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １５．６ Ｈｚ）， ４．９９ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １０．８ Ｈｚ）， ４．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．４５ （２Ｈ， ｓ）， ３．９１−３．９８ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．５６−３．７０ （３Ｈ， ｍ）， ３．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １．６ Ｈｚ）， ３．３９ （３Ｈ， ｓ）， ２．００−２．０６ （１Ｈ， ｍ）， １．８１−１．９６ （２Ｈ， ｍ）， １．５９−１．８０ （３Ｈ， ｍ）， １．５３ （１Ｈ， ａｐｐ． ｄｔ， Ｊ＝ ３．６， １４．４ Ｈｚ）， ０．８９ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５９．２， １３７．１， １３０．４， １２９．４， １１６．１， １１３．９， ９５．７， ８０．７， ７３．０， ６９．６， ６８．０， ５６．２， ５５．５， ３７．７， ３７．２， ３６．７， ３５．７， １４．１． Ｃ２０Ｈ３２Ｏ５に対する計算値： Ｃ， ６８．１５； Ｈ， ９．１５． 実測値： Ｃ， ６８．３０； Ｈ， ９．４７。
【０１７１】
【化１１６】
2004506620.tif 000081
２，２−ジメチル−５−（トリフルオロメタンスルホニル）ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン （ｉｉｉ） （２．０ ｇ， ６．１３ ｍｍｏｌ）， 無水ＬｉＣｌ （０．８ ｇ， １８．４ ｍｍｏｌ）， Ｐｄ２（ｄｂａ）３ （１１２ ｍｇ， ０．１２ ｍｍｏｌ）， およびトリ−（２−フリル）ホスフィン （１１５ ｍｇ， ０．４９ ｍｍｏｌ）を含む４−メチル−２−ピロリジノン （１０ ｍＬ）の攪拌された懸濁液に、アリルトリブチルスズ （２．３５ ｍＬ， ７．３６ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４８時間攪拌した後、飽和ＫＦ水溶液 （２０ ｍＬ）を添加し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ （４％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、僅かに不純物を含む１．３ ｇの５−アリル−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン （ｉｖ）が得られた。
【０１７２】
【化１１７】
2004506620.tif 000082
アリルアルコール （２．２５ ｍＬ， ３２．８ ｍＬ）を含むＴＨＦ （１０ ｍＬ）の攪拌された溶液に、ＥｔＭｇＢｒ （ＴＨＦ中１．０Ｍ， ２９．８ ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。室温で１５分間攪拌した後、５−アリル−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン （ｉｖ） （１．３ ｇ， ５．９６ ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ （５ ｍＬ）の溶液を添加し、室温にて５時間、６０℃にて２．５時間攪拌しつづけた。ジエチルエーテル （５０ ｍＬ）を添加し、得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液 （２０ ｍＬ）および水 （５０ ｍＬ）の中へ注いだ。Ｅｔ２Ｏで抽出を行い（３ｘ）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ （２％ Ｅｔ２Ｏ／ペンタン）で精製することにより、１．２ ｇの６−アリル−２−ヒドロキシ安息香酸アリル （ｖ） が無色の油状物として得られた（収率９０％）。 ｖ： ＩＲ ２９１８， ２８５０， １６６３， １６０７，１４５０， １２４８， １２１９， ９０９， ７３３ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３３ （１Ｈ， ａｐｐ． ｔ， Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ）， ６．８８ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．９２−６．０９ （２Ｈ， ｍ）， ５．４３ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １４．０ Ｈｚ）， ５．３３ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ）， ５．０２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １０．０ Ｈｚ）， ４．９６ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １６．５ Ｈｚ）， ４．８６ （２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ）， ３．７０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ５．９ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７１．０， １６２．８， １４３．０， １３７．７， １３４．６， １３１．５， １２２．６， １１９．８， １１６．３， １１５．６， １１２．２， ６６．７， ４０．６； ＭＳ （ＥＩ） ２１８ （Ｍ＋， １０）， １７７ （２４）， １５９ （１００）。
【０１７３】
【化１１８】
2004506620.tif 000083
６−アリル−２−ヒドロキシ安息香酸アリル（ｖ） （１．２ ｇ， ５．５ ｍｍｏｌ）を含むアセトン （１２ ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ （０．８４ ｇ， ６．０５ ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ （１．０４ ｍＬ， １６．５ ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で４０時間攪拌した。シリカゲルの短いプラグで混合物をろ過した後、ろ過物を減圧下で濃縮し、残留物をＦＣ （３％ Ｅｔ２Ｏ／ペンタン）で濃縮することにより、１．２５ ｇ の６−アリル−２−メトキシ安息香酸アリル（ｖｉａ）が無色の油状物として得られた（収率９８％）。 ｖｉａ： ＩＲ ２９１８， ２８５０， １７３３， １７１５， １５８５， １３６３， １２４４， １２２３， ９１４， ７３３ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２９ （１Ｈ， ａｐｐ． ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ５．９７−６．０６ （１Ｈ， ｍ）， ５．８６−５．９６ （１Ｈ， ｍ）， ５．４２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １７．２ Ｈｚ）， ５．２８ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １０．４ Ｈｚ）， ５．０５ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １６．８ Ｈｚ）， ５．０４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ）， ４．８２ （２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ３．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．８， １５６．６， １３８．７， １３６．４， １３２．１， １３０．６， １２３．６， １２１．８， １１８．８， １１６．５， １０９．２， ６６．０， ５６．１， ３７．９； ＭＳ （ＥＩ） ２３２ （Ｍ＋， １８）， １９１（２８）， １７５（３４）， １４７（５０）， １３２（１００）， １１５（５８）． Ｃ１４Ｈ１６Ｏ３ に対する計算値： Ｃ， ７２．３９； Ｈ， ６．９４。実測値： Ｃ， ７２．１０； Ｈ， ６．８７。 ｖｉｂ （ＭＯＭ）： ＩＲ ２９５６， ２９２８， ２８５３， １７３２， １６３６， １５８９， １４６６， １２５６， １１５３， １０３１， ９１９ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．６， ８．４ Ｈｚ）， ７．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．０１ （１Ｈ， ｄｄｔ， Ｊ＝ ５．６， １０．０， １７．２ Ｈｚ）， ５．９０ （１Ｈ， ｄｄｔ， Ｊ＝ ６．８， １０．４， １６．８ Ｈｚ）， ５．４２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １７．２ Ｈｚ）， ５．２８ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １０．０ Ｈｚ）， ５．１７ （２Ｈ， ｓ）， ５．０６ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １６．８ Ｈｚ）， ５．０５ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １０．４ Ｈｚ）， ４．８１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ）， ３．４６ （３Ｈ， ｓ）， ３．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．８， １５４．２， １３８．８， １３６．５， １３２．２， １３０．７， １２４．７， １２３．０， １１８．９， １１６．６， １１２．９， ９４．９， ６６．０， ５６．４， ３７．８． Ｃ１５Ｈ１８Ｏ４Ｌｉ （ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳに対する計算値： ２６９．１３６５。実測値： ２６９．１３７１。
【０１７４】
【化１１９】
2004506620.tif 000084
６−アリル−２−メトキシ安息香酸アリル（ｖｉａ） （１．０１ ｇ， ４．３５ ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３）４を含むＴＨＦ （１０ ｍＬ）の攪拌された溶液に、モルホリン （３．５ ｍＬ， ４３．５ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＦＣ（２％ ＭｅＯＨ／０．３％ ＡｃＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、０．８ ｇの安息香酸誘導体３１６ａが得られた（収率９６％）。 ３１６ａ： ＩＲ ２９１９， ２８５０， １７１３， １５８６， １４７０， １２６４， ９１０， ７３３ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３４ （１Ｈ， ａｐｐ． ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ５．９２−６．０２ （１Ｈ， ｍ）， ５．０６−５．１２ （２Ｈ， ｍ）， ３．９０ （３Ｈ， ｓ）， ３．５５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７２．１， １５６．９， １４０．１， １３６．６， １３１．３，１２２．５， １２２．０， １１６．５， １０９．４， ５６．４， ３８．３； ＭＳ（ＥＩ）１９２ （Ｍ＋， ５２）， １７７（１００）。Ｃ１１Ｈ１３Ｏ３ （ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： １９３．０８６５。実測値： １９３．０８６４。３１６ｂ： Ｃ１２Ｈ１５Ｏ４ （ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ２２３．０９７０。実測値： ２２３．０９７２。
【０１７５】
【化１２０】
2004506620.tif 000085
アルコール ３２７ （７９５ ｍｇ， ２．２５５ ｍｍｏｌ）， 酸 ３１６ａ （６５０ ｍｇ， ３．３８ ｍｍｏｌ）および ＰＰｈ３ （ベンゼンと共沸させて乾燥させた， ９５６ ｍｇ， ３．６１ ｍｍｏｌ）を含むＥｔ２Ｏ （３５ ｍＬ）の攪拌された溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート （ＤＥＡＤ， ０．５７ ｍＬ， ３．６１ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間、還流条件下で４時間攪拌した後、混合物を水 （２００ ｍＬ）とＥｔ２Ｏ （１００ ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し（２ｘ）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ （１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、１．０４ ｇのエステル ３２８ａ （１．９７ ｍｍｏｌ， ８８％）が得られた。 ３２８ａ： ［α］Ｄ ＝−２．４４ （ｃ １．８０， ＣＨＣｌ３） ； ＩＲ ２９３２， １７２５， １５８５， １５１４， １４７０， １２６６， １２４７， １０９９， １０７１， １０３７， ９１５ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２８ （１Ｈ， ａｐｐ． ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．２７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．８６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ５．８７−５．９７ （１Ｈ， ｍ）， ５．６９−５．７９ （１Ｈ， ｍ）， ５．４０−５．４７ （１Ｈ， ｍ）， ５．０５ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ）， ５．０３ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １７．０ Ｈｚ）， ４．９６ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １８．０ Ｈｚ）， ４．９１ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ）， ４．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ）， ４．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．７０ （１Ｈ， ａｐｐ． ｑｕｉｎｔ， Ｊ＝ ４．０ Ｈｚ）， ３．５５−３．６５ （２Ｈ， ｍ）， ３．４０ （３Ｈ， ｓ）， ３．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．９７−２．１１ （３Ｈ， ｍ）， １．８７−１．９７ （１Ｈ， ｍ）， １．７７−１．８７ （１Ｈ， ｍ）， １．６６−１．７８ （２Ｈ， ｍ）， ０．９０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．９， １５９．２， １５６．３， １３８．２， １３７．２， １３６．５， １３０．６， １３０．３， １２９．３， １２４．２， １２１．７， １１６．５， １１６．０， １１３．９， １０８．８， ９７．２， ７８．５， ７２．９， ７０．９， ６６．７， ５６．０， ５５．８， ５５．５， ３７．９， ３７．５， ３６．８， ３５．６， ３５．５， １４．０． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ４２Ｏ７に対する計算値： Ｃ， ７０．７０； Ｈ， ８．０４。実測値： Ｃ， ７０．６２； Ｈ， ８．３２。 ｅｎｔ−３２８ｂ （ＭＯＭ）： ［α］Ｄ ＝ −３．２ （ｃ １．５０， ＣＨＣｌ３） ； ＩＲ ２９３２， １７２６， １５８５， １５１３， １４６５， １２４９， １０９５， １０３５ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２３−７．２９ （３Ｈ， ｍ）， ７．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．８５−６．８９ （３Ｈ， ｍ）， ５．９３ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝ ６．０， ６．０， １０．４， １６．８ Ｈｚ）， ５．７２ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝ ７．２， ７．２， １０．０， １６．８ Ｈｚ）， ５．４０−５．４７ （１Ｈ， ｍ）， ５．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ５．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ５．０２−５．０９ （２Ｈ， ｍ）， ４．９５ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ）， ４．９２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １０．４ Ｈｚ）， ４．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ）， ４．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．５５−３．７０ （３Ｈ， ｍ）， ３．４４ （３Ｈ， ｓ）， ３．４０ （３Ｈ， ｓ）， ３．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．７０−２．１２ （７Ｈ， ｍ）， ０．８９ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．９， １５９．３， １５４．０， １３８．３， １３７．３， １３６．５， １３０．７， １３０．３， １２９．４， １２５．１， １２２．８， １１６．７， １１６．１， １１３．９， １１２．４， ９７．０， ９４．６， ７８．４， ７２．９， ７１．０， ６６．６， ５６．２， ５５．９， ５５．４， ３７．８， ３７．４， ３６．７， ３５．５， ３５．３， １３．９． Ｃ３２Ｈ４４Ｏ８Ｌｉ （ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ５６３．３１９６。実測値： ５６３．３２０２。
【０１７６】
【化１２１】
2004506620.tif 000086
脱気したＣＨ２Ｃｌ２ （１８０ ｍＬ）を充填したフラスコに、Ｃｌ２［（Ｃｙ）３Ｐ］３Ｒｕ＝ＣＨＰｈ （１４１ ｍｇ， ０．１７ ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２ （３０ ｍＬ）の溶液とエステル ３２８ａ （０．６ ｇ， １．１４ ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２ （５０ ｍＬ）の溶液を４時間かけて漏斗で同時に添加した。添加が完了した後、溶媒を蒸発させ、残留物をＦＣ （１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、４６５ ｍｇのベンゾラクトン ３２９ａ （０．９３ ｍｍｏｌ， ８１％）および４６ ｍｇの対応するＺ−異性体 ３３０ａ （０．０９２ ｍｍｏｌ， ８％）が得られた。 ３２９ａ： ［α］Ｄ ＝ −４９．５ （ｃ １．３０， ＣＨＣｌ３） ； ＩＲ ２９５５， ２９３１， ２８４０， １７２４， １６１３， １５８５， １５１４， １４６８， １２７５， １２４９， １０９８， １０７１， １０４０ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．２２ （１Ｈ， ａｐｐ． ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．８６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．４４−５．５３ （２Ｈ， ｍ）， ５．３４ （１Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝ ９．２， １５．２ Ｈｚ）， ４．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．４７ （２Ｈ， ｓ）， ４．１５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ９．２ Ｈｚ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．６， １６．４ Ｈｚ）， ３．７１ （３Ｈ， ｓ）， ３．６５ （２Ｈ， ａｐｐ． ｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．４３ （３Ｈ， ｓ）， ３．３２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １６．４ Ｈｚ）， ２．３０ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １４．０ Ｈｚ）， ２．０７−２．１８ （１Ｈ， ｍ）， ２．０２ （１Ｈ， ａｐｐ． ｄｄｔ， Ｊ＝ ６．８， ９．２， １４．４ Ｈｚ）， １．９１ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝ ４．０， ７．２， ７．２， １４．４ Ｈｚ）， １．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， １５．２ Ｈｚ）， １．７１ （１Ｈ， ａｐｐ． ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， １４．０ Ｈｚ）， １．４５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．２， １５．２ Ｈｚ）， ０．８６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．３， １５９．１， １５６．５， １３９．２， １３１．５， １３０．８， １３０．１， １２９．２， １２８．６， １２４．７， １２３．０， １１３．９， １０９．３， ９７．０， ７９．４， ７２．８， ７２．５， ６６．９， ５５．８， ５５．６， ５５．５， ３８．０４， ３８．０， ３６．７， ３６．０， ３４．３， １３．７； Ｃ２９Ｈ３９Ｏ７ （ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ４９９．２６９６。実測値： ４９９．２６９７。 ３３０ａ： ［α］Ｄ ＝ −２５．０ （ｃ ０．６， ＣＨＣｌ３） ； ＩＲ ２９３２， １７２９， １６１３， １５９８， １５１４， １４６９， １２５０， １１１５， １０６５， １０３８ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２９ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．２７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ５．５３ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ ３．６， ９．６ Ｈｚ）， ５．３０−５．３７ （２Ｈ， ｍ）， ４．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ）， ４．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ）， ３．９７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．０， １５．２ Ｈｚ）， ３．７４−３．８４ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．７６ （３Ｈ， ｓ）， ３．５０−３．５８ （２Ｈ， ｍ）， ３．３９ （３Ｈ， ｓ）， ３．０３ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １４．０ Ｈｚ）， １．８５−２．１８ （６Ｈ， ｍ）， １．５４−１．６０ （１Ｈ， ｍ）， ０．９３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６６．９， １５９．１， １５７．１， １４０．１， １３０．８， １３０．７， １２９．４， １２９．３， １２８．８， １２３．７， １２２．８， １１３．８， １０９．５， ９７．４， ７７．９， ７３．０， ７２．０， ６６．８， ５６．１， ５５．８， ５５．５， ３６．７， ３６．６， ３５．８， ３２．８， ３２．２， １３．８． ｅｎｔ−３２９ｂ／ｅｎｔ３３０ｂ （ＭＯＭ） ： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）， 主要な異性体のみ， δ ７．２６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．４， ７．６ Ｈｚ）， ７．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．４４−５．５６ （２Ｈ， ｍ）， ５．３４ （１Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝ ９．２， １５．６ Ｈｚ）， ５．０６ （２Ｈ， ｓ）， ４．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．４６ （２Ｈ， ｓ）， ４．１３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．２， ９．２ Ｈｚ）， ３．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， １６．０ Ｈｚ）， ３．６６ （２Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．４３ （３Ｈ， ｓ）， ３．３９ （３Ｈ， ｓ）， ３．３２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １６．０ Ｈｚ）， ２．３０ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １４．０ Ｈｚ）， ２．０７−２．１９ （１Ｈ， ｍ）， １．８６−２．０６ （２Ｈ， ｍ）， １．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， １５．２ Ｈｚ）， １．７０ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １１．６， １１．６， １４．０ Ｈｚ）， １．４７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．６， １５．２ Ｈｚ）， ０．８７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ ［０．９３にわずかなＺ−異性体］）． Ｃ３０Ｈ４０Ｏ８Ｌｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ５３５．２８８３。実測値： ５３５．２８７６。
【０１７７】
【化１２２】
2004506620.tif 000087
ベンゾラクトン ３２９ａ （０．８５ ｇ， １．７０ ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２ （３５ ｍＬ）および水 （１．７ ｍＬ）の溶液に、ＤＤＱ （４７２ ｍｇ， ２．０４ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間攪拌した後、黄色のスラリーを飽和ＮａＨＣＯ３ 水溶液（１０ ｍＬ）および水 （１００ ｍＬ）の中へ注ぎ、抽出をＥｔＯＡｃで行った（４ｘ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ （５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、６１７ ｍｇのアルコール ３３１ （１．６３ ｍｍｏｌ， ９６％）が得られた。 ３３１： ［α］Ｄ ＝−５０．４ （ｃ １．２１， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ３４４０， ２９５５， １７２３， １５８４， １４６９， １２７５， １０３９ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２４ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．４５−５．５４ （２Ｈ， ｍ）， ５．３５ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝ ２．０， ２．０， ９．６， １５．６ Ｈｚ）， ４．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．１７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．６， ８．８ Ｈｚ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ３．６９−３．８７ （３Ｈ， ｍ）， ３．４６ （３Ｈ， ｓ）， ３．３３ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ２．０， ４．４， １６．４ Ｈｚ）， ２．４３ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ２．３１ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １４．０ Ｈｚ）， ２．０９−２．１９ （１Ｈ， ｍ）， １．８０−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， １．７９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．０， １５．６ Ｈｚ）， １．７２ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔｄ， Ｊ＝ １１．６， １４．０ Ｈｚ）， １．４５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．２， １５．６ Ｈｚ）， ０．８７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．３， １５６．２， １３９．３， １３１．６， １３０．２， １２８．４， １２４．４， １２３．３， １０９．４， ９７．２， ７９．７， ７３．２， ５９．６， ５５．９， ５５．８， ３９．２， ３８．０， ３６．２， ３４．３， １３．７； Ｃ２１Ｈ３１Ｏ６（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ３７９．２１２１。実測値： ３７９．２１２０。ｅｎｔ−（ＭＯＭ）： Ｃ２２Ｈ３２Ｏ７Ｌｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ４１５．２３０８。実測値： ４１５．２３２３。
【０１７８】
【化１２３】
2004506620.tif 000088
アルコール ３３１ （３３７ ｍｇ， ０．８９ ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２ （３０ ｍＬ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン （０．９４ ｇ， ２．２３ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ ｍＬ）および水（１００ ｍＬ）を添加し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、次いで、残留物をＦＣ （３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、油状物として３１８ ｍｇのアルデヒド ３３２ （０．８４５ ｍｍｏｌ， ９５％）が得られた。 ３３２： ［α］Ｄ ＝ −４５．４ （ｃ １．５５， ＣＨＣｌ３） ； ＩＲ ２９６２， ２９３５， １７２８， １５８５， １４７０， １２７４， １１１７， １０８６， １０３７ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．７９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ３．６ Ｈｚ）， ７．２３ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．０９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ３．６， ８．８， １０．０ Ｈｚ）， ５．４９ （１Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝ １１．６， １５．２ Ｈｚ）， ５．３４ （１Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１０．０， １５．２ Ｈｚ）， ４．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．２０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．６， ９．２ Ｈｚ）， ３．７４ （３Ｈ， ｓ）， ３．７１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １０．０， １６．４ Ｈｚ）， ３．４７ （３Ｈ， ｓ）， ３．３１ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ）， ２．７７ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ３．６， １０．０， １６．４ Ｈｚ）， ２．５３ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １．６， ３．６， １６．４ Ｈｚ）， ２．３１ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ）， ２．１０−２．２１ （１Ｈ， ｍ）， １．８３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １５．２ Ｈｚ）， １．７１ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔｄ， Ｊ＝ １１．６， １４．０ Ｈｚ）， １．４５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．２， １５．２ Ｈｚ）， ０．８７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２００．５， １６８．０， １５６．６， １３９．０， １３１．５， １３０．３， １２８．７， １２３．９， １２２．７， １０９．２， ９７．２， ７９．４， ６９．８， ５５．９， ５５．５， ４９．４， ３７．５， ３７．８７， ３５．９， ３４．５， １３．６。
【０１７９】
【化１２４】
2004506620.tif 000089
３２９ａ （１２０ ｍｇ， ０．３１７ ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ （３０ ｍｇ）を含むＭｅＯＨ （５ ｍＬ）の混合液をＨ２雰囲気下で室温にて３時間攪拌した。ろ過、濃縮およびＦＣ （ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ）での精製により、９９ ｍｇのアルコール ３５６が得られた（収率８２％）。もう１つの方法として、アルケン３３０ａ （１１ｌｍｇ， ０．２２３ ｍｍｏｌ）、ギ酸アンンモニウム （１００ ｍｇ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ （１００ ｍｇ）を含むＭｅＯＨ （６ ｍＬ）の混合物を６時間還流させた。ろ過、濃縮および残留物のＦＣ （ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ）での精製により、５７ ｍｇのアルコール ３５６ （０．１５ ｍｍｏｌ， ６７％）が得られた。 ３５６： ［α］Ｄ ＝ −３５．６ （ｃ １．０， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ３４５１， ２９３３， １７２４， １５８２， １４７０， １２６５ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ５．５２ （１Ｈ， ａｐｐ．ｑ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ４．７６ （２Ｈ， ｓ）， ５．８３ （３Ｈ， ｓ）， ３．７０−８４ （３Ｈ， ｍ）， ３．４４ （３Ｈ， ｓ）， ２．８０−２．９１ （１Ｈ， ｍ）， ２．４２−２．５１ （２Ｈ， ｍ）， １．９８−２．０６ （１Ｈ， ｍ）， １．８７−１．９５ （３Ｈ， ｍ）， １．６０−１．７８ （３Ｈ， ｍ）， １．４２−１．５６ （２Ｈ， ｍ）， １．１８−１．３０ （２Ｈ， ｍ）， ０．９１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．７， １５６．５， １４１．５， １３０．８， １２３．６， １２２．４， １０９．０， ９６．７， ７１．６， ５８．９， ５６．０７， ５５．９７， ３９．０， ３５．８， ３４．１， ３１．８， ２６．１， １５．４； Ｃ２１Ｈ３３Ｏ６ （ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ３８１．２２７７。実測値： ３８１．２２７４。
【０１８０】
【化１２５】
2004506620.tif 000090
３３２の合成について記載した手順に従って、アルコール ３５６ （５２ ｍｇ， ０．１３７ ｍｍｏｌ）をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ペルヨージナン （２３１ ｍｇ， ０．５４７ ｍｍｏｌ）で酸化することにより、４２ ｍｇのアルデヒド ３５７が得られた（収率８１％）。
【０１８１】
【化１２６】
2004506620.tif 000091
ＮａＨ （鉱油中６０％， ７４ ｍｇ， １．８４ ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ （１５ ｍＬ）の懸濁液に、ジエチルホスホノ酢酸アリル （０．４３６ ｍＬ， ２．０ ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。同温度で２０分間攪拌した後、アルデヒド ３３２ （３０２ ｍｇ， ０．８０２ ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ （５ ｍＬ）の溶液を添加し、０℃にて１時間攪拌しつづけた。飽和ＮａＨＣＯ３ 水溶液（５ ｍＬ）および水 （１００ ｍＬ）を添加し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３ｘ）。有機層の濃縮、乾燥 （ＭｇＳＯ４）、減圧下での濃縮を行った後、残留物をＦＣ （２０％ ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）で精製することにより、３４３ ｍｇのアリルエステル ３３４ｂ （０．７５ ｍｍｏｌ， ９３％）が得られた。エステル ３３４ａ−ｃは、ジメチルホスホノ酢酸トリメチルシリル、ジメチルホスホノ酢酸ｔ−ブチルおよびホスホノ酢酸トリメチルをそれぞれ用いて同じ手順で製造した。 ３３４ｂ： ［α］Ｄ ＝ −９５．０ （ｃ ２．４９， ＣＨＣｌ３） ； ＩＲ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２３ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ６．０， ８．０， １５．６ Ｈｚ）， ６．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ５．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １５．６ Ｈｚ）， ５．９０−６．００ （１Ｈ， ｍ）， ５．３２−５．５２ （３Ｈ， ｍ）， ５．３３ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝ １．２， １７．０ Ｈｚ）， ５．２４ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ １．２， １０．４ Ｈｚ）， ４．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．６４ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．２， ５．６ Ｈｚ）， ４．１６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．６， ９．６ Ｈｚ）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ３．７１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．６， １６．４ Ｈｚ）， ３．４５ （３Ｈ， ｓ）， ３．３２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ）， ２．６５ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ６．０， ７．６， １５．６ Ｈｚ）， ２．４７ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ４．０， ８．０， １５．６ Ｈｚ）， ２．２７−２．３６ （１Ｈ， ｍ）， ２．０８−２．１９ （１Ｈ， ｍ）， １．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， １５．６）， １．７０ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ １１．６， １４．０ Ｈｚ）， １．４４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．６， １５．６ Ｈｚ）， ０．８６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）； Ｃ２６Ｈ３５Ｏ７（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）による計算値： ４５９．２３８３。実測値： ４５９．２３８６。 ｅｎｔ−３３４ｃ （ｔ−ブチル）： ［α］Ｄ ＝ ＋６８．６ （ｃ ０．３５， ＣＨＣｌ３） ； ＩＲ ２９３３， １７１３， １６５３， １５８７， １４７３， １２７７， １２５０， １１５３， １１１７， １０４０ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．６， ８．４ Ｈｚ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ６．０， ８．４， １５．６ Ｈｚ）， ６．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．９５ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １．６， １５．６ Ｈｚ）， ５．３０−５．５２ （３Ｈ， ｍ）， ４．８９ （１��， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．６６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．６， ８．８ Ｈｚ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ３．７１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．６， １６．４ Ｈｚ）， ３．４５ （３Ｈ， ｓ）， ３．３２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １６．４ Ｈｚ）， ２．６１ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ６．０， ８．８， １５．２ Ｈｚ）， ２．４３ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝ １．６， ４．４， ８．０， １５．２ Ｈｚ）， ２．２６−２．３４ （１Ｈ， ｍ）， ２．０８−２．２０ （１Ｈ， ｍ）， １．７５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．４， １５．２）， １．７０ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １１．６， １１．６， １４．４ Ｈｚ）， １．４９ （９Ｈ， ｓ）， １．４３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．２， １５．２ Ｈｚ）， ０．８６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．５， １６６．０， １５７．０， １４３．５， １３９．２， １３１．５， １３０．３， １２８．８， １２５．５， １２４．５， １２２．８， １０９．５， ９７．３， ８０．４， ７９．６， ７３．４， ５５．９， ５５．８， ３９．２， ３７．９３， ３７．８８， ３５．９， ３４．４， ２８．４， １３．５． Ｃ２７Ｈ３８Ｏ７Ｌｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ４８１．２７７８。実測値： ４８１．２７７４。 ３３４ａ （Ｅ／Ｚ 異性体混合物， 約３．５〜４ ： １）： ＩＲ ２９５４， １７２５， １５８５， １５８４， １４６９， １４４０， １２７５， １２４９， １１１７， １０４１ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， 主要異性体に対応するピーク） δ ７．２４ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ５．６， ８．４， １５．６ Ｈｚ）， ６．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．９２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １５．６ Ｈｚ）， ５．４８ （１Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝ １０． ８， １５．２ Ｈｚ）， ５．３８ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４． ０，８．８，８．８ Ｈｚ）， ５．３６ （１Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １５．２ Ｈｚ）， ４．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．１６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．６， ８．８ Ｈｚ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ３．７４ （３Ｈ， ｓ）， ３．７１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １０．８， １６．４ Ｈｚ）， ３．４５ （３Ｈ， ｓ）， ３．３２ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝ ２．４， ２．４， ４．８， １６．４ Ｈｚ）， ２．６４ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝ １．６， ５．６， ８．８， １５．２ Ｈｚ）， ２．４６ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝ １．２， ４．０， ８．４， １５．２ Ｈｚ）， ２．３１ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ＝ １４．０ Ｈｚ）， ２．１０−２．１９ （１Ｈ， ｍ）， １．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １５．６ Ｈｚ）， １．７１ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔｄ， Ｊ＝ １１．６， １４．０ Ｈｚ）， １．４５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．６， １５．２ Ｈｚ）， ０．８６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）。
【０１８２】
【化１２７】
2004506620.tif 000092
アリルエステル ３３４ｂの脱保護について以下に記載する手順にしたがって、メチルエステル ３３４ａ （２５０ ｍｇ， ０．５０５ ｍｍｏｌ）の混合物をＢＢｒ３ （２．５ 当量）で脱保護し、ＦＣ （３５％ ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）で分離後に、３０ ｍｇの極性のより弱いＺ−異性体 Ｚ ３３５ａ （０．０８ ｍｍｏｌ， １６％）と１２１ ｍｇの極性のより高いＥ−異性体 Ｅ−３３５ａ （０．３２３ ｍｍｏｌ， ６４％）が得られた。 Ｅ−３３５ａ： ［α］Ｄ ＝ ＋８．７ （ｃ １．２， ＣＨＣｌ３） ［ｅｎｔ−Ｅ−３３５ａ ＝ −７．０ （ｃ １．１， ＣＨＣｌ３］； ＩＲ ３４０４， ３１６２， ２９４９， ２９１４， １７２９， １６９１， １５８９， １４６８， １４２６， １２９７， １２６８， １２４９， １１２７， １０３１， ９６６ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３１ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ ７．６， １５．６ Ｈｚ）， ６．９０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ０．８， ８．０ Ｈｚ）， ６．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．９４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １５．６ Ｈｚ）， ５．６４ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ ５．６， １０．８ Ｈｚ）， ５．４９ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １６ Ｈｚ）， ５．０２−５．１３ （１Ｈ， ｍ）， ３．７４ （３Ｈ， ｓ）， ３．７０−３．７８ （１Ｈ， ｍ）， ３．６１ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ３．３８ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １６．４ Ｈｚ）， ２．５６−２．６８ （２Ｈ， ｍ）， ２．３２−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．０３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １１．２， １５．２ Ｈｚ）， １．７９−１．９６ （２Ｈ， ｍ）， １．５０ （１Ｈ， ｓ）， １．３７ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １．２， ８．４， １４．８ Ｈｚ）， ０．９２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ） ； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７１．４， １６６．７， １６３．３， １４４．４， １４２．７， １３４．５， １３３．４， １２６．３， １２３．９， １２２．２， １１７．０， １１２．９， ７４．１， ７０．６， ５１．４， ３９．３， ３８．６， ３７．５， ３５．８， ３４．７， １３．９． Ｃ２１Ｈ２６Ｏ６Ｌｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ３８１．１８８９。実測値： ３８１．１８８９。 Ｅｎｔ−Ｚ−３３５ａ： ［α］Ｄ ＝ −４０．８ （ｃ １．２， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ３２００−３６００， ２９５５， ２９２６， １７２２， １６５２， １６０６， １５８８， １４６４， １４４１， １２９３， １２４８， １２１４， １１７６， １１１９， １０６４， １０２８， ７６０ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３１ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ６．３０ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ ７．２， １１．２ Ｈｚ）， ５．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ）， ５．６６ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ ６．０， １１．２ Ｈｚ）， ５．５１ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １６ Ｈｚ）， ５．０２−５．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．４， １６．８）， ３．６�� （３Ｈ， ｓ）， ３．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．２， ８．８ Ｈｚ）， ３．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６．８ Ｈｚ）， ３．１５−３．２４ （１Ｈ， ｍ）， ３．００−３．０８ （１Ｈ， ｍ）， ２．３２−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １０．８， １４．８ Ｈｚ）， １．７９−１．９６ （２Ｈ， ｍ）， １．４０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．６， １４．８ Ｈｚ）， ０．９３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）． Ｃ２１Ｈ２６Ｏ６Ｌｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ３８１．１８８９。実測値： ３８１．１８９１。
【０１８３】
【化１２８】
2004506620.tif 000093
アリルエステル ３３４ｂ （３４３ ｍｇ， ０．７４８ ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２ （４０ ｍＬ）の溶液に、−７８℃にてＢＢｒ３ （０．２９ ｍＬ， １．８７ ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ ｍＬ）とＨ２Ｏ （１００ ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をＦＣ （２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、２４３ ｍｇのジオール ３３５ｂ （０．６０７ ｍｍｏｌ， ８１％）が得られた。 ３３５ｂ： ［α］Ｄ ＝ ４．３ （ｃ ０．８８， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ３４０７， ３１７２， ２９５９， １７３１， １６９０， １６５６， １５９０ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．０ （１Ｈ， ｓ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．６， ８．４ Ｈｚ）， ７．０１ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ ７．２， １５．６ Ｈｚ）， ６．８９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ０．８， ８．４ Ｈｚ）， ６．７１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ０．８， ７．６ Ｈｚ）， ５．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １５．６ Ｈｚ）， ５．９５ （１Ｈ， ｄｄｔ， Ｊ＝ ５．６， １０．４， １５．６ Ｈｚ）， ５．６４ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ ５．２， １１．２ Ｈｚ）， ５．４４−５．５２ （１Ｈ， ｍ）， ５．３３ （１Ｈ， ａｐｐ．ｑｄ， Ｊ ＝ １．２， １５．６ Ｈｚ）， ５．２４ （１Ｈ， ａｐｐ．ｑｄ， Ｊ＝ １．２， １０．４ Ｈｚ）， ５．０２−５．１３ （１Ｈ， ｍ）， ４．６５ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔｄ， Ｊ ＝ １．２， ５．６ Ｈｚ）， ３．７４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １６．４ Ｈｚ）， ３．６２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．２， ８．８ Ｈｚ）， ３．３８ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １６．４ Ｈｚ）， ２．５６−２．６９ （２Ｈ， ｍ）， ２．３１−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．０３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １１．２， １５．２）， １．７９−１．９７ （２Ｈ， ｍ）， １．５２−１．７２ （１Ｈ， ｍ）， １．４４ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １．２， ８．４， １４．８ Ｈｚ）， ０．９３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７１．１， １６５．９， １６３．１， １４３．７， １４２．５， １３４．５， １３３．２， １３２．３， １２６．５， １２４．５， １２３．９， １１８．５， １１６．９， １１３．１， ７３．２， ７０．５， ６５．３， ３９．３， ３８．６， ３８．０， ３７．５， ３５．６， １３．９； ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ （％）： ４０１（２８）， ３８３（３０）， ３４３（３７）， ３２５（１００）； Ｃ２３Ｈ２９Ｏ６ （ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ （ＦＡＢ）による計算値： ４０１．１９６４。実測値： ４０１．１９７３。
【０１８４】
【化１２９】
2004506620.tif 000094
３３５ｂ （２０８ ｍｇ， ０．５２ ｍｍｏｌ）、イミダゾール （２５０ ｍｇ， ３．６３ ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ （２５ ｍｇ）を含むＤＭＦ （１０ ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド （４７９ ｍｇ， ３．１２ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０時間攪拌した後、この混合物を水（１００ ｍＬ）の中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３ｘ）。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＦＣ （２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、３０１ ｍｇのシリルエーテル ３３６ （０．４８ ｍｍｏｌ， ９２％）が得られた。 ３３６： ［α］Ｄ ＝ −１．０ （ｃ ０．５， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１２ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．９３ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ ７．２， １５．６ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．９５ （１Ｈ， ｄｄｔ， Ｊ＝ ６．０， １０．４， １７．２ Ｈｚ）， ５．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １５．６ Ｈｚ）， ５．２９−５．４６ （３Ｈ， ｍ）， ５．３３ （１Ｈ， ａｐｐ．ｑｄ， Ｊ＝ １．６， １７．２ Ｈｚ）， ５．２４ （１Ｈ， ａｐｐ．ｑｄ， Ｊ＝ １．６， １０．４ Ｈｚ）， ４．６４ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．６， ５．６ Ｈｚ）， ４．２６ （１Ｈ ｄｄ， Ｊ＝ ３．２， ８．８ Ｈｚ）， ３．６５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， １６．４ Ｈｚ）， ３．３２ （１Ｈ， ｂｒｄ， Ｊ＝ １６．４ Ｈｚ）， ２．５５−２．６０ （２Ｈ． ｍ）， ２．２２−２．３０ （１Ｈ， ｍ）， １．７６−１．８５ （１Ｈ， ｍ）， １．６５−１．７５ （１Ｈ， ｍ）， １．６７ （１Ｈ ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， １５．６ Ｈｚ）， １．４１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， １５．６ Ｈｚ）， ０．９６ （９Ｈ， ｓ）， ０．９０ （９Ｈ， ｓ）， ０．８３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ０．２２ （３Ｈ， ｓ）， ０．２０ （３Ｈ， ｓ）， ０．１５ （３Ｈ， ｓ）， ０．１２ （３Ｈ， ｓ）； Ｃ３５Ｈ５７Ｏ６Ｓｉ２（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）による計算値： ６２９．３６９４。実測値： ６２９．３６８７。
【０１８５】
【化１３０】
2004506620.tif 000095
モルホリン （０．４１ ｍＬ， ４．７８ ｍｍｏｌ）およびアリルエステル ３３６ （３０１ ｍｇ， ０．４７８ ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ （１０ ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ （２８ ｍｇ， ０．０２４ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を暗中室温にて４時間攪拌し、ブライン （８０ ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（４ｘ）、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ （２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で濃縮することにより、２７０ ｍｇの酸３３７ （０．４５８ ｍｍｏｌ， ９６％）が得られた。 ３３７： ［α］Ｄ ＝ ＋２．０ （ｃ １．８４， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ２９５６， ２９３０， ２８５８， １７２８， １７００， １６５２， １５８２， １４５７ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１３ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．０２ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ ７．２， １５．６ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １５．６ Ｈｚ）， ５．３０−５．４６ （３Ｈ， ｍ）， ４．２６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．２， ８．８ Ｈｚ）， ３．６６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， １６．０ Ｈｚ）， ３．３２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １６．０ Ｈｚ）， ２．６０ （２Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．２１−２．３０ （１Ｈ， ｍ）， １．７５−１．８６ （１Ｈ， ｍ）， １．３５−１．４５ （１Ｈ， ｍ）， ０．９６ （９Ｈ， ｓ）， ０．９１ （９Ｈ， ｓ）， ０．８３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ０．２２ （３Ｈ， ｓ）， ０．２０ （３Ｈ， ｓ）， ０．１５ （３Ｈ， ｓ）， ０．１２ （３Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７１．５， １６８．４， １５２．９， １４６．５， １３８．９， １３１．６， １２９．８， １２８．５， １２７．５， １２３．８， １２３．４， １１８．０， ７２．５， ７２．２， ３８．７， ３８．３， ３８．２， ３７．３， ３６．５， ２６．１， ２５．９， １８．５， １８．２， １３．２， −３．９， −４．１９， −４．２４， −４．３； ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ （％）： ５８９（１０）， ５３１（２１）， ４５７（１８）， ３６７（４０）， １１５（７８）， ７３（１００）； Ｃ３２Ｈ５３Ｏ６Ｓｉ２（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ （ＦＡＢ）による計算値： ５８９．３３８１。実測値： ５８９．３３９１。
【０１８６】
【化１３１】
2004506620.tif 000096
アリルエステル ３３４ｂの合成について記載された手順にしたがって、アルデヒド ３５７ （２２ｍｇ， ０．０５８ ｍｍｏｌ）から２５ ｍｇのアリルエステル ｖｉｉ （０．０５４ ｍｍｏｌ， ９３％）が得られた。アリルエステル ｖｉｉ： ［α］Ｄ ＝ −５４．２ （ｃ １．１， ＣＨＣｌ３） ； ＩＲ ２９３３， １７２４， １４７１ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ６．８， ７．６， １６．０ Ｈｚ）， ６．７７ （２Ｈ （１Ｈ ＋ １Ｈ）， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．８５−６．０ （１Ｈ， ｍ）， ５．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６．０ Ｈｚ）， ５．３６−５．４５ （１Ｈ， ｍ）， ５．３３ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １７．２ Ｈｚ）， ５．２４ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １０．４ Ｈｚ）， ４．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．６４ （２Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ３．８３ （３Ｈ， ｓ）， ３．７５−３．８１ （１Ｈ， ｍ）， ３．４３ （３Ｈ， ｓ）， ２．８６ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ５．２， １２．８， １２．８ Ｈｚ）， ２．７５ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝ １．６， ６．４， ８．４， １４．８ Ｈｚ）， ２．５６ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝ １．２， ４．４， ７．６， １４．８ Ｈｚ）， ２．４７ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ５．２， １２．４， １２．８ Ｈｚ）， １．９０−２．０６ （２Ｈ， ｍ）， １．６０−１．７４ （３Ｈ， ｍ）， １．３９−１．５６ （２Ｈ， ｍ）， １．１４−１．３２ （２Ｈ， ｍ）， ０．８９ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．９， １６６．０， １５６．７， １４４．５， １４１．４， １３２．４， １３０．７， １２３．８， １２３．６， １２２．１， １１８．３， １０８．９， ９７．１， ７２．４， ６５．１， ５５．９， ３８．６， ３５．４， ３３．６， ３１．９， ２６．４， １５．２； Ｃ２６Ｈ３６Ｏ７Ｌｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）による計算値： ４６７．２６２１。実測値： ４６７．２６２１。
【０１８７】
【化１３２】
2004506620.tif 000097
３３５ｂの合成について記載した手順にしたがって、ＢＢｒ３ （２．５ 当量）によるアリルエステル ｖｉｉ （２５ ｍｇ， ０．０５４ ｍｍｏｌ）の脱保護により、２１ ｍｇの３５８ （０．０５２ ｍｍｏｌ， ９７％）が得られた。 ３５８： ［α］Ｄ ＝ −２１．２ （ｃ ０．６１， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ３４４８， ２９３５， １７２２， １６５２， １６０６， １４４９ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．９５ （１Ｈ， ｓ）， ７．２９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．９３ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ７．６， ８．０， １５．２ Ｈｚ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．９４ （１Ｈ， ｄｄｔ， Ｊ＝ ５．６， １０．４， １７．２ Ｈｚ）， ５．９１ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ （ｌｒ）， Ｊ＝ １５．２ Ｈｚ）， ５．３２ （１Ｈ， ｄｄｔ， Ｊ＝ １．２， １．６， １７．２ Ｈｚ）， ５．２４ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １０．４ Ｈｚ）， ５．２２−５．３０ （１Ｈ， ｍ）， ４．６４ （２Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ）， ３．８９−３．９５ （１Ｈ， ｍ）， ３．６８−３．７６ （１Ｈ， ｍ）， ２．６４ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １．２， ８．０， ８．０ Ｈｚ）， ２．１６−２．２７ （２Ｈ， ｍ）， １．６６−１．８０ （３Ｈ， ｍ）， １．５０−１．６４ （４Ｈ， ｍ）， １．３２−１．４４ （１Ｈ， ｍ）， １．１５−１．２６ （１Ｈ， ｍ）， ０．９６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７１．８， １６５．７， １６３．０， １４６．７， １４２．９， １３４．７， １３２．３， １２４．９， １２２．８， １１８．５， １１６．１， １１１．７， ７４．８， ７３．６， ６５．４， ３８．３， ３６．８， ３３．７， ３１．６， ２５．３， ２５．０， １６．３； Ｃ２３Ｈ３０Ｏ６Ｌｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）による計算値： ４０９．２２０２。実測値： ４０９．２２０２。
【０１８８】
【化１３３】
2004506620.tif 000098
ｂｉｓ−シリルエーテル ３３６の合成について記載した手順にしたがって、３５８ （２０ ｍｇ， ０．０５０ ｍｍｏｌ）のシリル化により、２１ ｍｇのｂｉｓ−シリルエーテル ３５９ （０．０３３ ｍｍｏｌ， ６７％）が得られた。 ３５９： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．６， ８．０ Ｈｚ）， ６．９４ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ６．８， ７．６， １５．６ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．９５ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ（ｌｒ）， Ｊ＝ １５．６ Ｈｚ）， ５．９４ （１Ｈ ｄｄｔ， Ｊ＝ ５．６， １０．４， １７．２ Ｈｚ）， ５．３３ （１Ｈ， ｄｄｔ（ｌｒ）， Ｊ＝ １．２， １．６， １７．２ Ｈｚ）， ５．３０−５．３８ （１Ｈ， ｍ）， ５．２４ （１Ｈ， ｄｄｔ（ｌｒ）， Ｊ＝ ０．８， １．２， １０．４ Ｈｚ）， ４．６４ （２Ｈ， ｄｄｄ（ｌｒ）， Ｊ＝ ０．８， １．６， ５．６ Ｈｚ）， ３．７９−３．８６ （１Ｈ， ｍ）， ２．９８−３．１０ （１Ｈ， ｍ）， ２．５１−２．６４ （２Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．３０ （１Ｈ， ｍ）， １．９６−２．０６ （１Ｈ， ｍ）， １．５０−１．６７ （５Ｈ， ｍ）， １．２３−１．４８ （３Ｈ， ｍ）， ０．９７ （９Ｈ， ｓ）， ０．８９ （９Ｈ， ｓ）， ０．８８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．２５ （３Ｈ， ｓ）， ０．２２ （３Ｈ， ｓ）， ０．０９ （３Ｈ， ｓ）， ０．０５ （３Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７１。Ｃ３５Ｈ５８Ｏ６Ｓｉ２Ｌｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ６３７．３９３２。実測値： ６３７．３９２５。
【０１８９】
【化１３４】
2004506620.tif 000099
カルボン酸 ３３７の合成について記載した手順にしたがい、アリルエステル ３５９ （２１ ｍｇ， ０．０３３ ｍｍｏｌ）を脱保護することにより、１８ ｍｇのカルボン酸 ｖｉｉｉ （０．０３０ ｍｍｏｌ， ９２％）が得られた。 ｖｉｉｉ： ［α］Ｄ ＝ −２４．７ （ｃ ０．８５， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ２９３０， ２８５８， １７２８， １７０１， １６５７， １４６４， １２５３ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．６， ８．０ Ｈｚ）， ７．０３ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ６．８， ７．６， １６．０ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．９４ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ（ｌｒ）， Ｊ＝ １６．０ Ｈｚ）， ５．３２−５．４１ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．８８ （１Ｈ， ｍ）， ２．９８−３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．６８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．３０ （１Ｈ， ｍ）， １．９６−２．０８ （１Ｈ， ｍ）， １．５０−１．７０ （５Ｈ， ｍ）， １．２０−１．４８ （３Ｈ， ｍ）， ０．９７ （９Ｈ， ｓ）， ０．８９ （９Ｈ， ｓ）， ０．８８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．２５ （３Ｈ， ｓ）， ０．２２ （３Ｈ， ｓ）， ０．１１ （３Ｈ， ｓ）， ０．０５ （３Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７１．１， １６７．２， １５３．５， １４６．２， １４２．４， １３０．６， １２５．５， １２４．１， １２２．７， １１７．０， ７７．４， ７１．０， ３９．１， ３７．７， ３３．２， ３０．６， ２６．１， ２５．９， １８．４， １８．３， １６．３， −３．９， −４．１１， −４．１３， −４．４； ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ （％）： ５３３ （Ｍ＋ −５７， ８）， ４５９（７）， ３６７（１００）， ３６５（６６）， ３０９（１２）， １１５（６４）， ７５（２４）， ７３（５２）， ５７（８３）． Ｃ３２Ｈ５４Ｏ６Ｓｉ２Ｌｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ５９７．３６１９。実測値： ５９７．３６１７。
【０１９０】
【化１３５】
2004506620.tif 000100
酸３３７ （５２ ｍｇ， ０．０８８３ ｍｍｏｌ）および（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３ （７７．３ μＬ； ０．３５３ ｍｍｏｌ）を含むベンゼン （４ ｍＬ）の攪拌された溶液に、室温にてＥｔ３Ｎ （５８ μＬ）を添加した。室温で１４時間攪拌した後、溶媒を除去し、残留物をＦＣ（シリカゲル， ヘキサン中２．５％ ＥｔＯＡｃ）で精製した。対応するアシルアジド ３３８が９２％の収率で得られた（５０ ｍｇ）。 ３３８： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．６， ８．０ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ ７．２， １５．６ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １５．６ Ｈｚ）， ５．２９−５．４６ （３Ｈ， ｍ）， ４．２６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．６， ８．４ Ｈｚ）， ３．６５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．２， １６．４ Ｈｚ）， ３．３３ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １６．４ Ｈｚ）， ２．５４−２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．２７ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １４．０ Ｈｚ）， １．７５−１．８６ （１Ｈ， ｍ）， １．６５−１．７４ （１Ｈ， ｍ）， １．６７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， １５．２ Ｈｚ）， １．３７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， １５．２ Ｈｚ）， ０．９６ （９Ｈ， ｓ）， ０．９２ （９Ｈ， ｓ）， ０．８３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ０．２２ （３Ｈ， ｓ）， ０．２０ （３Ｈ， ｓ）， ０．１４ （３Ｈ， ｓ）， ０．１２ （３Ｈ， ｓ）。
【０１９１】
【化１３６】
2004506620.tif 000101
アシルアジド ｉｘはアシルアジド ３３８の製造について記載したのと同様の方法で製造した。 ｉｘ： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．６， ８．０ Ｈｚ）， ７，０１ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ７．６， ７．２， １５．６ Ｈｚ）， ６．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．９２ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ（ｌｒ）， Ｊ＝ １５．６ Ｈｚ）， ５．３２−５．４０ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０−３．８８ （１Ｈ， ｍ）， ２．９８−３．１０ （１Ｈ， ｍ）， ２．５３−２．６８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２１−２．３０ （１Ｈ， ｍ）， １．９６−２．０６ （１Ｈ， ｍ）， １．５０−１．６８ （５Ｈ， ｍ）， １．２３−１．４５ （３Ｈ， ｍ）， ０．９７ （９Ｈ， ｓ）， ０．９０ （９Ｈ， ｓ）， ０．８７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．２５ （３Ｈ， ｓ）， ０．２２ （３Ｈ， ｓ）， ０．１１ （３Ｈ， ｓ）， ０．０６ （３Ｈ， ｓ）。
【０１９２】
【化１３７】
2004506620.tif 000102
アシルアジド ３３８ （１２ ｍｇ； ０．０１９５ ｍｍｏｌ）を含むベンゼン （１ ｍＬ）を７５℃で６時間攪拌し、その後、溶媒を除去し、残留物（イソシアナート ３３９）をジエチルエーテル （１ ｍＬ）中に溶解した。分離フラスコ中、１−リチオ−１，３−ヘキサジエン（１Ｚ，３Ｚ異性体と１Ｚ，３Ｅ異性体の１：１混合物）の０．１５ Ｍ溶液は、ｔ−ＢｕＬｉ（臭化物に対して２．０５当量）を対応する臭化物を含む溶液中へ−７８℃にて添加することによって製造した。−７８℃にて４５分間攪拌し、室温まで加温した後、有機リチウム（ＴＨＦ中０．１５ Ｍ； １４３ μＬ； ０．０２１５ ｍｍｏｌ）を、−７８℃にてイソシアナート３３９のエーテル溶液へ滴下した。この混合物を１時間かけて０℃にし、次いでｐＨ ７．０ のリン酸バッファーを添加した。ジエチルエーテルによる抽出（３ｘ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮およびＦＣ（シリカゲル， ０．２％ Ｅｔ３Ｎ含有ヘキサン中６％ ＥｔＯＡｃ）による迅速な精製により、３．７ ｍｇの相対的に極性の低い生成物３４２および５．９ ｍｇの相対的に極性の高い生成物３４１が得られた。
【０１９３】
【化１３８】
2004506620.tif 000103
より極性の低い生成物３４２は、０．５ ｇ の市販のＨＦ・ピリジンを含む１．２５ ｍＬのピリジンおよび６．７５ ｍＬのＴＨＦから調製した２５０ μＬの溶液を用いて処理した。より極性の高い生成物３４１は、４１０μＬの同じ溶液を用いて同様に処理した。室温で４８時間攪拌した後、リン酸バッファー（ｐＨ ７．０； １０ ｍＬ）を用いて反応を停止し、ＥｔＯＡｃにより抽出し（４ｘ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。３４１の脱保護により誘導した生成物を順相セミ分取ＨＰＬＣ（５μ Ｌｕｎａ シリカゲル； ２５０ ｘ １０ ｍｍ カラム； ヘキサン中２５％アセトン， ｔＲ＝ ２５ 分）で精製することにより、サリチリハラミドＡ（３０１ａ）と対応する幾何異性体３０１ｃ （アシルアジド３３８から収率２０％）との１：１混合物１．７ ｍｇが得られた。３４２の脱保護によって誘導された生成物からは、ＨＰＬＣ（ヘキサン中３５％アセトン）による精製後に２つの画分が得られた： １．５ ｍｇの３４３ （ｔＲ ＝ ２５．７ 分； アシルアジド３３８から収率１０％）および１．５ ｍｇの３４４ （ｔＲ ＝ ２６．７ 分； アシルアジド３３８から収率１０％）。アシルアジド３３８からの３０１ａ， ｃおよび３４３−３４４の収率の合計は４０％である。 ３４３： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１４ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１３ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．０６ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １４．０ Ｈｚ）， ６．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．６１ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ １２．０ Ｈｚ）， ６．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １４．０ Ｈｚ）， ６．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ）， ５．８１−５．９０ （２Ｈ， ｍ）， ５．５１ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ６．４， ８．４， １４．８ Ｈｚ）， ５．２３−５．４８ （６Ｈ， ｍ）， ４．１８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．６， ９．６ Ｈｚ）， ４．１７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．６， ９．６ Ｈｚ）， ３．６２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， １５．６ Ｈｚ）， ３．５８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， １５．６ Ｈｚ）， ３．３７ （２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １５．６ Ｈｚ）， ２．４２−２．６１ （３Ｈ， ｍ）， ２．２５−２．４０ （３Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．２４ （２Ｈ， ｍ）， １．８４−１．９５ （２Ｈ， ｍ）， １．６８−１．８７ （４Ｈ， ｍ）， １．３０−１．４３ （２Ｈ， ｍ）， ０．９７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ０．８７ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）； ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ （％）： ８１９．３３ （［Ｍ＋Ｎａ］＋， ３５）， ７９７．３４ （［Ｍ＋Ｈ］＋， １００）； Ｃ４６Ｈ５７Ｎ２Ｏ１０ （ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）による計算値： ７９７．４０１３。実測値： ７９７．４０１５。 ３４４： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．２１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １１．２， １５．２ Ｈｚ）， ７．１４ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１３ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ７��６ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．７４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １３．６ Ｈｚ）， ６．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ６．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １３．６ Ｈｚ）， ６．２９ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ）， ６．０７ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ ６．８， １５．２ Ｈｚ）， ５．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ）， ５．８４ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ ６．８， １４．０ Ｈｚ）， ５．５１ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ６．４， ８．０， １４．４ Ｈｚ）， ５．２３−５．４７ （６Ｈ， ｍ）， ４．１８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ４．４， ８．８ Ｈｚ）， ４．１７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ４．４， ８．８ Ｈｚ）， ３．６１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， １６．８ Ｈｚ）， ３．５８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．４， １６．４ Ｈｚ）， ３．３７ （２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ）， ２．４２−２．５５ （３Ｈ， ｍ）， ２．２５−２．４０ （３Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．２４ （２Ｈ， ｍ）， １．８４−１．９５ （２Ｈ， ｍ）， １．６９−１．８７ （４Ｈ， ｍ）， １．３２−１．４３ （２Ｈ， ｍ）， １．０４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ０．８７ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ （％）： ８１９．３０ （［Ｍ＋Ｎａ］＋， ６０）， ７９７．３４ （［Ｍ＋Ｈ］＋， １００）； Ｃ４６Ｈ５７Ｎ２Ｏ１０ （ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）による計算値： ７９７．４０１３。実測値： ７９７．４０２１。
【０１９４】
【化１３９】
2004506620.tif 000104
上記の手順にしたがって、アシルアジド ３３８ （９．０ ｍｇ； ０．０１４６ ｍｍｏｌ）をイソシアナート ３３９に変換し、次いで、ｎ−ヘキシルリチウム （ＴＨＦ中０．１５ Ｍ； 上記した臭化物から調製した）を添加した。後処理およびＦＣ（シリカゲル， ０．２％ Ｅｔ３Ｎ含有ヘキサン中１５％ ＥｔＯＡｃ）での迅速な精製により、４．０ ｍｇのより極性の低い生成物 ｘ および４．２ ｍｇのより極性の高い生成物 ｘｉが得られた。脱保護および上記の半調製ＨＰＬＣにより、１．４ ｍｇの３４６ （２２％）および１．６ ｍｇの対応する二量体 ３４５ （１４％）がそれぞれ得られた。 ３４６： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１５ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １４．０ Ｈｚ）， ６．７４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ５．２５−５．４４ （４Ｈ， ｍ）， ４．１３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．２， ８．８ Ｈｚ）， ３．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．０， １６．４ Ｈｚ）， ３．３７ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １６．４ Ｈｚ）， ２．２５−２．４６ （３Ｈ， ｍ）， ２．２２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．８４−１．９５ （１Ｈ， ｍ）， １．７１−１．８３ （２Ｈ， ｍ）， １．５７−１．６６ （２Ｈ， ｍ）， １．２８−１．４２ （７Ｈ， ｍ）， ０．９１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ０．８７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ （％）： ４６６．２４ （［Ｍ＋Ｎａ］＋， １７）， ４４４．２６ （［Ｍ＋Ｈ］＋， １００）； Ｃ２６Ｈ３８ＮＯ５（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）による計算値： ４４４．２７５０。実測値： ４４４．２７５９。 ３４５ ： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１４ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．１２ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ６．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １４．４ Ｈｚ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．６７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ６．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １４．０ Ｈｚ）， ６．００ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ ７．６， １４．４ Ｈｚ）， ５．５０ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ６．４， ８．４， １４．４ Ｈｚ）， ５．２５−５．４６ （６Ｈ， ｍ）， ４．１９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．２， ９．２ Ｈｚ）， ４．１６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．２， ８．８ Ｈｚ）， ３．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．０， １６．０ Ｈｚ）， ３．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．６， １６．０ Ｈｚ）， ３．３７ （２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １６．０ Ｈｚ）， ２．６３ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ ７．６， １６．８ Ｈｚ）， ２．４０−２．５６ （４Ｈ， ｍ）， ２．２４−２．３９ （３Ｈ， ｍ）， １．７０−１．９５ （６Ｈ， ｍ）， １．４７−１．５７ （２Ｈ， ｍ）， １．２１−１．４３ （８Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．８６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．８６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ （％）： ８２３． ３３ （［Ｍ＋Ｎａ］＋， ５０）， ８０１．３７ （［Ｍ＋Ｈ］＋， ���００）； Ｃ４６Ｈ６１Ｎ２Ｏ１０（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）による計算値： ８０１．４３２６。実測値： ８０１．４３３４。
【０１９５】
【化１４０】
2004506620.tif 000105
アシルアジド ３３８ （１０．０ ｍｇ； ０．０１６３ ｍｍｏｌ）および１−ペンタノール （１１μＬ ； ０．１０１９ ｍｍｏｌ）を含むベンゼン （１ ｍＬ）の溶液を８０℃にて８時間攪拌した。溶媒の除去後、残留物を０．５ ｇの市販のＨＦ・ピリジンを含む１．２５ ｍＬのピリジンと６．７５ ｍＬのＴＨＦから調製した溶液７８０μＬで処理した。室温で２４時間攪拌した後、反応をリン酸バッファー （ｐＨ ７．０； １０ ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し（４ｘ）、乾燥させ （Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＦＣ （シリカゲル； ヘキサン中２５％ アセトン）での精製により、３．４ ｍｇのカルバメート ３５１ （０．００７６３ ｍｍｏｌ ； ４７％）が得られた。 ３５１： ［α］Ｄ ＝−１８．８ （ｃ ０．１７， ＭｅＯＨ） ； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１４ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ６．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １４．４ Ｈｚ）， ５．２６−５．４４ （３Ｈ， ｍ）， ５．１８ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ ７．２， １４．４ Ｈｚ）， ４．１３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．６， ９．２ Ｈｚ）， ４．０７ （２Ｈ， ｔ， ６．４ Ｈｚ）， ３．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．４， １６．４ Ｈｚ）， ３．３６ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ）， ２．２５−２．４４ （３Ｈ， ｍ）， １．８４−１．９５ （１Ｈ， ｍ）， １．７１−１．８２ （２Ｈ， ｍ）， １．６０−１．６９ （２Ｈ， ｍ）， １．３３−１．４１ （５Ｈ， ｍ）， ０．９３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ０．８７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １７１．２， １５７．２， １５６．６， １４０．８， １３１．８３， １３１．７６， １２７．８， １２３．２， １２２．６， １１５．４， １０６．９， ７６．４， ７２．１， ６６．４， ３９．１， ３８．９， ３８．７， ３７．５， ３６．６， ２９．９， ２９．３， ２３．５， １４．５， １３．７； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ （％）： ４６８．２０ （［Ｍ＋Ｎａ］＋， ２６）， ４４６．２３ （［Ｍ＋Ｈ］＋， １００）； Ｃ２５Ｈ３６ＮＯ６ （ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）による計算値： ４４６．２５４３。実測値： ４４６．２５２８。
【０１９６】
【化１４１】
2004506620.tif 000106
カルバメート ３５１の合成について記載した手順にしたがって、アシルアジド ｉｘ （１５ ｍｇ， ０．０２４３５ ｍｍｏｌ）から４．７ ｍｇのカルバメート ３６１が得られた。 ３６１： ［α］Ｄ ＝ −１３．２ （ｃ ０．２４， ＭｅＯＨ） ； ＩＲ ３３８７， ２９３３， １７２７， １７１０， １６８０， １６０３， １２９３， １２４３， １１１３ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．２５ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １４．０ Ｈｚ）， ５．１４−５．２２ （１Ｈ， ｍ）， ５．０５ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ ７．６，１４．０ Ｈｚ）， ４．０４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．８２−３．８８ （１Ｈ， ｍ）， ３．６６ （１Ｈ， ｄｄｄ， ３．６， １２．４， １２．４ Ｈｚ）， ２．３９ （２Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２１ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ６．４， １２．４， １２．４ Ｈｚ）， ２．１０−２．２０ （１Ｈ， ｍ）， １．４０−１．８０ （９Ｈ， ｍ）， １．３０−１．４０ （５Ｈ， ｍ）， ０．９５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．９２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １７２．５， １６２．３， １５６．６， １４７．０， １３４．８， １２８．５， １２３．４， １１６．３， １１５．２， １０５．５， ７６．３， ６６．４， ３７．４， ３４．４， ３２．７， ２９．９， ２９．３， ２３．５， １６．６， １４．５； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４４８．２０ （［Ｍ＋Ｈ］＋， １００）， ４７０．１９ （［Ｍ＋Ｎａ］＋， ３２）。Ｃ２５Ｈ３７ＮＯ６Ｌｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ４５４．２７８１。実測値： ４５４．２７７９。
【０１９７】
【化１４２】
2004506620.tif 000107
カルバメート ３６１ （１ ｍｇ， ０．００２６８ ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ （１ ｍＬ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ （１ ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素ガス雰囲気下（バルーン）、室温にて１６時間攪拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮し、ＨＰＬＣ （２０％ アセトン／ヘキサン）で精製することにより、０．３ ｍｇのカルバメート ３６２ （０．０００６６７ ｍｍｏｌ， ２５％）が得られた。 ３６２： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．２４ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ５．２４−５．３２ （１Ｈ， ｍ）， ３．９９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．８６−３．９２ （１Ｈ， ｍ）， ３．５５ （１Ｈ， ｄｄｄ， ３．６， １２．４， １２．４ Ｈｚ）， ３．１１ （２Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．１１−２．３０ （２Ｈ， ｍ）， １．４５−１．７７ （１３Ｈ， ｍ）， １．２８−１．３８ （５Ｈ， ｍ）， ０．９４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．９１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４５０．２４ （［Ｍ＋Ｈ］＋， １００）， ４７２．２４ （［Ｍ＋Ｎａ］＋， ６７）． Ｃ２５Ｈ３９ＮＯ６Ｌｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ４５６．２９３７。実測値： ４５６．２９３５。
【０１９８】
【化１４３】
2004506620.tif 000108
３３１ （６．４ ｍｇ， ０．０１６９ ｍｍｏｌ）、オクタン酸 （５．３ μＬ， ０．０３４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３ （８．８ ｍｇ， ０．０３４ ｍｍｏｌ）を含むＥｔ２Ｏ （１ｍＬ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート （ＤＥＡＤ， ５．５ μＬ ０．０３４ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ （５ ｍＬ）を添加し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ （１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、６．７ ｍｇのオクタン酸エステル ｘｉｉ （０．０１３３ ｍｍｏｌ， ７９％）が得られた。 ｘｉｉ ： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２３ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．４２−５．５３ （２Ｈ， ｍ）， ５．３５ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｄｔ， Ｊ＝ ２．４， ９．６， １５．２ Ｈｚ）， ４．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８）， ４．２７ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ４．８， ７．６， １１．２ Ｈｚ）， ４．２２ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ６．４， ８．８， １１．２ Ｈｚ）， ４．１８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ９．２ Ｈｚ）， ３．１８ （３Ｈ， ｓ）， ３．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．６， １６．４ Ｈｚ）， ３．４７ （３Ｈ， ｓ）， ３．３２ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝ ２．０， ２．０， ４．４， １６．４ Ｈｚ）， ２．２７−２．３６ （１Ｈ， ｍ）， ２．２９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．０７−２．１８ （１Ｈ， ｍ）， １．８７−２．０６ （２Ｈ， ｍ）， １．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， １５．６ Ｈｚ）， １．７１ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ １１．６， １４．４ Ｈｚ）， １．５３−１．６７ （２Ｈ， ｍ）， １．４３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．２， １５．２ Ｈｚ）， １．２２−１．３４ （８Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７４．２， １６８．５， １５６．７， １３９．２， １３１．６， １３０．３， １２８．７， １２４．５， １２２．９， １０９．３， ９７．１， ７９．４， ７１．５， ６１．１， ５５．８， ５５．６， ３８．０， ３７．９， ３６．１， ３５．４， ３４．６， ３４．２， ３１．９， ２９．３， ２９．１， ２５．２， ２２．８， １４．３， １３．５． Ｃ２９Ｈ４４Ｏ７Ｌｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ５１１．３２４７。実測値： ５１１．３２５１。ｂｉｓ−ＭＯＭ 誘導体 ｘｉｖはアルコール ｘｉｉｉから同様に製造した。 ｘｉｖ： ［α］Ｄ ＝ ＋４７．６ （ｃ ０．６３， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ２９２７， １７３３， １５８７， １４６３， １２７３， １１５７， １０４０ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．４， ７．６ Ｈｚ）， ７．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．４２−５．５４ （２Ｈ， ｍ）， ５．３４ （１Ｈ， ｂｒ．ｄｄ， Ｊ＝ ９．６， １４．８ Ｈｚ）�� ５．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ５．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８）， ４．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８）， ４．２１−４．３３ （２Ｈ， ｍ）， ４．１６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．６， ９．６ Ｈｚ）， ３．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．６， １６．４ Ｈｚ）， ３．４７ （３Ｈ， ｓ）， ３．４３ （３Ｈ， ｓ）， ３．３３ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １６．４ Ｈｚ）， ２．２８−２．３６ （１Ｈ， ｍ）， ２．２８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ２．０９−２．２０ （１Ｈ， ｍ）， １．８８−２．０８ （２Ｈ， ｍ）， １．８１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．４， １６．０ Ｈｚ）， １．７１ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １１．２， １１．２， １４．０ Ｈｚ）， １．５２−１．６４ （２Ｈ， ｍ）， １．４４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．６， １６．０ Ｈｚ）， １．２０−１．３４ （８Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， ０．８７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７４．２， １６８．３， １５４．５， １３９．３， １３１．６， １３０．３， １２８．７， １２５．３， １２４．０， １１３．０， ９７．１， ９４．６， ７９．６， ７１．６， ６１．１， ５６．２， ５５．８， ３７．９５， ３７．９２， ３５．９， ３５．４， ３４．５， ３４．２， ３１．９， ２９．３， ２９．１， ２５．２， ２２．８， １４．３， １３．５． Ｃ３０Ｈ４６Ｏ８Ｌｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ５４１．３３５３。実測値： ５４１．３３６１。
【０１９９】
【化１４４】
2004506620.tif 000109
３３４の脱保護について記載した手順にしたがって、ＢＢｒ３ （２．５ 当量）によるオクタン酸エステル ｘｉｉ （９ ｍｇ， ０．０１７８ ｍｍｏｌ）の脱保護により、５ ｍｇのオクタン酸エステル ３５５ （０．０１１ ｍｍｏｌ， ６３％）が得られた。 ３５５： ［α］Ｄ ＝ −３．７２ （ｃ ０．２， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ３４１２， ３１５２， ２９１８， ２８５０， １７３８， １６８６， １５９１， １４６７ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．６， ８．４ Ｈｚ）， ６．９０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ０．８， ８．４ Ｈｚ）， ６．７１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ０．８， ７．６ Ｈｚ）， ５．６２ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｄｔ， Ｊ＝ ０．８， ６．０， １２．０ Ｈｚ）， ５．４９ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １５．６ Ｈｚ）， ５．０３−５．１３ （１Ｈ， ｍ）， ４．２４ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ ６．０， ６．４， １１．６ Ｈｚ）， ４．１８ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ ６．０， １１．６ Ｈｚ）， ３．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， １７．２ Ｈｚ）， ３．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ８．８ Ｈｚ）， ３．３９ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １７．２ Ｈｚ）， ２．３０−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．２７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．９９−２．０９ （３Ｈ， ｍ）， １．７８−１．９７ （２Ｈ， ｍ）， １．５４−１．６４ （２Ｈ， ｍ）， １．３９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ０．８， ８．８， １５．２ Ｈｚ）， １．２０−１．３４ （８Ｈ， ｍ）， ０．９３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７４．２， １７１．２， １６２．８， １４２．４， １３４．３， １３３．１， １２６．６， １２３．８， １１７．０， １１３．４， ７２．３， ７０．６， ６０．８， ３９．３， ３８．６， ３７．５， ３４．７， ３４．５， ３１．９， ２９．９， ２９．３， ２９．１， ２５．１， ２２．８， １４．３， １３．９； ＭＳ （ＣＩ） ｍ／ｚ （％）： ４４７（３０）， ４２９（７０）， ３０３（３６）， ２８５（７５）， １４５（１００）； Ｃ２６Ｈ３８Ｏ６（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）による計算値： ４４６．２６６８。実測値： ４４６．２６５８。
【０２００】
【化１４５】
2004506620.tif 000110
ｘｉｉｉ （２５ ｍｇ， ０．０６１ ｍｍｏｌ）， ｐ−ブロモ安息香酸 （４９ ｍｇ， ０．２４５ ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３ （６５ ｍｇ， ０．２４５ ｍｍｏｌ）を含むＥｔ２Ｏ （６ ｍＬ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート （ＤＥＡＤ， ４０ μＬ， ０．２４５ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２．５時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ （１０ ｍＬ）を添加し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣ （１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、３２ ｍｇのｐ−ブロモ安息香酸エステル ３４７ （０．０５４ ｍｍｏｌ， ８８％）が得られた。 ３４７： ［α］Ｄ ＝ ＋２９．０ （ｃ ０．７８， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ２９５３， ２９３３， １７２０， １５９０， １４６０， １２７３， １０３７ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．５６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．２， ８．８ Ｈｚ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ５．５８−６．６４ （１Ｈ， ｍ）， ５．５０ （１Ｈ， ｂｒ．ｄｄ， Ｊ＝ １１．２， １５．２ Ｈｚ）， ５．３６ （１Ｈ， ｂｒ．ｄｄ， Ｊ＝ ９．２， １５．２ Ｈｚ）， ５．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ５．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．４８−４．５５ （２Ｈ， ｍ）， ４．１８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．２， ９．６ Ｈｚ）， ３．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．６， １６．４ Ｈｚ）， ３．４３ （３Ｈ， ｓ）， ３．３７ （３Ｈ， ｓ）， ３．３４ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １６．４ Ｈｚ）， ２．３０−２．３５ （１Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．１９ （３Ｈ， ｍ）， １．８４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．４， １５．６ Ｈｚ）， １．７２ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １１．６， １１．６， １４．０ Ｈｚ）， １．４８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．６， １５．６ Ｈｚ）， ０．８７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．３， １６６．１， １５４．５， １３９．２， １３１．９， １３１．８， １３１．５， １３１．３， １３０．３， １２９．４， １２８．８， １２８．３， １２５．２， １２４．０， １１３．０， ９７．０， ９４．６， ７９．６， ７１．４， ６１．９， ５６．２， ５５．８， ３８．０ （２ピーク）， ３５．８， ３５．３， ３４．１， １３．５． Ｃ２９Ｈ３５ＢｒＯ８Ｌｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ５９７．１６７５。実測値： ５９７．１６８２。 ３４８： ［α］Ｄ ＝ ＋１６．２ （ｃ ０．４５， ＣＨＣｌ３） ； ＩＲ ３３８０， ２９２０， ２８４７， １７１７， １７００， １５５７， １４６０， １２９３， １０７０ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， アセトン［Ｄ６］） δ ９．２３ （１Ｈ， ｓ）， ７．９３ （２Ｈ， ｄ（ｌｒ）， Ｊ＝ ８．８ （２．０） Ｈｚ）， ７．６８ （２Ｈ， ｄ（ｌｒ）， Ｊ＝ ８．８ （２．０） Ｈｚ）， ７．１６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．６， ８．０ Ｈｚ）��� ６．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．６３ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ４．８， ８．８， ８．８ Ｈｚ）， ５．２９−５．４２ （２Ｈ， ｍ）， ４．５０−４．５８ （２Ｈ， ｍ）， ４．１３ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ４．０， ４．４， ８．８ Ｈｚ）， ３．６２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ０．４， ４．８ Ｈｚ）， ３．５６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．２， １６．０ Ｈｚ）， ３．４０ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １６．０ Ｈｚ）， ２．２５−２．３２ （１Ｈ， ｍ）， ２．０９−２．１８ （２Ｈ， ｍ）， １．８６−１．９４ （２Ｈ， ｍ）， １．７４−１．９４ （１Ｈ， ｍ）， １．３９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， １５．２ Ｈｚ）， ０．８７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７１．４， １６６．１， １６３．０， １４２．４， １３４．４， １３３．２， １３１．９， １３１．３， １２９．０， １２８．４， １２６．５， １２３．８， １１７．０， １１３．２， ７２．３， ７０．５， ６１．８， ３９．４， ３８．６， ３７．５， ３６．２， ３４．６， １３．９； ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ （％）： ５０６（１６）， ５０５（５５）， ５０４（４５）， ５０３（５０）， ５０２（３２）， ４８８（１８）， ４８７（４０）， ４８６（５８）， ４８５（１００）， ４８４（１６）． Ｃ２５Ｈ２７ＢｒＯ６Ｌｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ５０９．１１５１。実測値： ５０９．１１５３。
【０２０１】
【化１４６】
2004506620.tif 000111
３３６ （３５ ｍｇ， ０．０５５６ ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦの溶液に、０℃にてＢｕ４ＮＦ （ＴＨＦ中１ Ｍ、５６ μＬ、 ０．０５６ ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物をＦＣ （シリカゲル， ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、無色の油状物として２４ ｍｇのフェノール ｘｖが得られた（８４％）。 ｘｖ： ［α］Ｄ ＝ −８．０ （ｃ １．３７， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ２９５５， ２９２９， ２８５６， １７２５， １６５２， １４６３， １４５１， １３６１， １２９３， １２４９， １１６６， １０６３， ９７２， ８３６ ｃｍ−１； １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．９７ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， アリール−ＯＨ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．５， ８．５ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ７．５， ７．５， １５．６ Ｈｚ）， ６．９０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．４ Ｈｚ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．２， ７．５ Ｈｚ）， ５．８９−６．０２ （２Ｈ， ｍ）， ５．４２−５．５２ （２Ｈ， ｍ）， ５．３４ （１Ｈ， ｄｄｔ， Ｊ＝ １．５， １．５， １７．４ Ｈｚ）， ５．２５ （１Ｈ， ｄｄｔ， Ｊ＝ １．５， １．５， １０．５ Ｈｚ）， ５．０２−５．１４ （１Ｈ， ｍ）， ４．６６ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １．５， ５．７ Ｈｚ）， ３．７０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．３， １６．２ Ｈｚ）， ３．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．０， ８．４ Ｈｚ）， ３．４０ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １６．５ Ｈｚ）， ２．５８−２．６４ （２Ｈ， ｍ）， ２．２６−２．３９ （１Ｈ， ｍ）， ２．０１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １０．７， １５．０ Ｈｚ）， １．７７−１．９０ （２Ｈ， ｍ）， １．３８ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １．２， ８．１， １５．０）， ０．８８ （９Ｈ， ｓ）， ０．８７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．０４ （３Ｈ， ｓ）， −０．０３ （３Ｈ， ｓ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７０．８， １６５．８， １６２．８， １４３．８， １４２．５， １３４．２， １３２．８， １３２．４， １２６．９， １２４．４， １２３．８， １１８．４， １１６．８， １１３．４， ７３．８， ７１．５， ６５．３， ３９．３， ３８．５， ３８．２， ３７．５， ３６．４， ２６．０（３Ｃ）， １８．１， １４．０， −４．４， −４．７． Ｃ２９Ｈ４２Ｏ６ＳｉＬｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ５２１．２９１１。実測値： ５２１．２９１２。
【０２０２】
【化１４７】
2004506620.tif 000112
フェノール ｘｖ （２３．５ ｍｇ， ０．０４５７ ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２ （０．５ ｍＬ）の溶液に、０℃にて、ピリジン （４２ μＬ）、塩化ベンゾイル （３１ μＬ， ０．２６２ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で８０分間攪拌し、次いで、水 （５ ｍＬ）とＡｃＯＨ （１５０ μＬ）を添加した。得られた混合物をエーテルで抽出し（３ ｘ １０ ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＦＣ （シリカゲル， ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、無色の油状物として２２ ｍｇの安息香酸エステル ３６３が得られた（収率７８％）。 ３６３ ［α］Ｄ ＝ ＋ ４．０ （ｃ １．０， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ２９２８， １７４５， １７２６， １４５２， １２６８， １２２８， １１７６， １０６７， ８３６， ７７５， ７０７ ｃｍ−１； １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１６−８．２０ （２Ｈ， ｍ）， ７．６２−７．６９ （１Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．５５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ８．１ Ｈｚ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ７．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）， ６．６５ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ６．９， ７．６， １５．６ Ｈｚ）， ５．９５ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝ ５．７， ５．７， １０．５， １７．１ Ｈｚ）， ５．５０ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １５．９ Ｈｚ）， ５．３０−５．５０ （２Ｈ， ｍ）， ５．３３ （１Ｈ， ｄｄｔ， Ｊ＝ １．５， １．５， １７．１ Ｈｚ）， ５．２４ （１Ｈ， ｄｄｔ， Ｊ ＝ １．５， １．５， １０．５ Ｈｚ）， ５．１４−５．２２ （１Ｈ， ｍ）， ４．６１ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．５， １．５， ５．４ Ｈｚ）， ４．２３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．６， ８．７ Ｈｚ）， ３．８０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．３， １６．２ Ｈｚ）， ３．４１ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １６．２ Ｈｚ）， ２．２２−２．３３ （１Ｈ， ｍ）， ２．０８ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝ １．８， ６．９， ８．４， １５．０ Ｈｚ）， １．７４−１．９３ （２Ｈ， ｍ）， １．５８−１．７３ （２Ｈ， ｍ）， １．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．７， １５．０ Ｈｚ）， ０．８８ （９Ｈ， ｓ）， ０．８０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）， ０．１８ （３Ｈ， ｓ）， ０．１２ （３Ｈ， ｓ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６６．６， １６５．７， １６４．６， １４８．２， １４３．３， １４０．３， １３４．２， １３２．５， １３２．１， １３０．４（２Ｃ）， １３０．３， １２９．３， １２９．０（２Ｃ）， １２８．２， １２８．１， １２４．１， １２１．４， １１８．３， ７３．４， ７２．６， ６５．２， ３８．２， ３７．９， ３７．４， ３６．４， ２６．１（３Ｃ）， １８．１， １３．２， −４．１， −４．２． Ｃ３６Ｈ４７Ｏ７Ｓｉ（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ６１９．３０９１。実測値： ６１９．３０６１。
【０２０３】
【化１４８】
2004506620.tif 000113
アリルエステル ３６３ （２０ ｍｇ， ０．０３２３ ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ （３ ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ （８ ｍｇ， ０．００６４６ ｍｍｏｌ）およびモルホリン （２８ μＬ， ０．３２３ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間放置した後、溶媒を除去し、残留物をＦＣ （５％ ＡｃＯＨ含有ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃ）で精製した。無色の油状物としてカルボン酸ｘｖｉ （１６ ｍｇ， ８５％）が得られた。 ｘｖｉ： ［α］Ｄ ＝ ＋６．２ （ｃ ０．８， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ２９２８， １７４６， １６９９， １４５２， １２６９， １２２８， １０６８， ９７２， ７７５， ７０７ ｃｍ−１； １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１８ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．８， ７．５ Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ６．７４ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ７．８， ８．７， １５．３ Ｈｚ）， ５．２８−５．５０ （３Ｈ， ｍ）， ５．２０ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ３．３， ８．１， １１．１ Ｈｚ）， ４．２３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．６， ８．４ Ｈｚ）， ３．８１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．０， １６．２ Ｈｚ）， ３．４１ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １６．５ Ｈｚ）， ２．２９ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １４．４ Ｈｚ）， ２．０２−２．１２ （１Ｈ， ｍ）， １．６０−１．９４ （４Ｈ， ｍ）， １．３１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．０， １５．３ Ｈｚ）， ０．８８ （９Ｈ， ｓ）， ０．８０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）， ０．１９ （３Ｈ， ｓ）， ０．１１ （３Ｈ， ｓ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７０．７， １６６．６， １６４．６， １４８．２， １４５．８， １４０．４， １３４．３， １３２．１， １３０．４（２Ｃ）， １３０．３， １２９．３， １２９．０（２Ｃ）， １２８．２， １２８．０， １２３．５， １２１．５， ７３．２， ７２．７， ３８．３， ３７．９， ３７．３， ３６．５， ２６．０（３Ｃ）， １８．１， １３．６， −４．１， −４．２． Ｃ３３Ｈ４３Ｏ７Ｓｉ（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ５７９．２７７８。実測値： ５７９．２７７６。
【０２０４】
【化１４９】
2004506620.tif 000114
酸ｘｖｉ （１５．５ ｍｇ， ０．０２６８ ｍｍｏｌ）および（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３ （２３ μＬ， ０．１０７１ ｍｍｏｌ）を含むベンゼン （３ ｍＬ）の攪拌された溶液に、室温にて、Ｅｔ３Ｎ （１９ μＬ， ０．１３４ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、溶媒を除去し、残留物をＦＣ （ヘキサン中１７％ ＥｔＯＡｃ）で精製した。アシルアジド ｘｖｉｉが収率７８％（１２．５ ｍｇ）で得られた。 ｘｖｉｉ ： １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１８ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．２ Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｍ）， ７．５２ （２Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ６．８， ８．０， １４．８ Ｈｚ）， ５．４６ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １５．６ Ｈｚ）， ５．４４ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝ ２．４， ２．４， １０．８， １５．２ Ｈｚ）， ５．３３ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝ ２．０， ２．０， ９．２， １５．２ Ｈｚ）， ５．１９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ３．２， ７．６， ７．６ Ｈｚ）， ４．２３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ４．０， ９．２ Ｈｚ）， ３．８１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．２， １６．４ Ｈｚ）， ３．４１ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ）， ２．２９ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １３．６ Ｈｚ）， ２．０１−２．０９ （１Ｈ， ｍ）， １．７６−１．９４ （２Ｈ， ｍ）， １．５９−１．７１ （２Ｈ， ｍ）， １．２５−１．３１ （１Ｈ， ｍ）， ０．８９ （９Ｈ， ｓ）， ０．８０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ０．１９ （３Ｈ， ｓ）， ０．１２ （３Ｈ， ｓ）．
【化１５０】
2004506620.tif 000115
アシルアジド ｘｖｉｉ （４ ｍｇ， ０．００６６３ ｍｍｏｌ）および１−ペンタノール （４．３ μＬ， ０．０３９８ ｍｍｏｌ）を含むベンゼン （１ ｍＬ）の溶液を８０℃で６時間攪拌した。溶媒の除去後、残留物をＨＦ・ピリジンを含むＴＨＦの溶液３７０μＬで処理した。室温で４日間攪拌した後、反応をリン酸バッファー（ｐＨ ７．０，１０ ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３ ｘ １５ ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＦＣ （シリカゲル， ヘキサン中３３％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、１．５ ｍｇの化合物 ３６６が得られた（収率４１％）。 ３６６： ［α］Ｄ ＝ −４８ （ｃ ０．０７５， ＭｅＯＨ）； ＩＲ ３４３９， ２９６０， ２９２９， １７１３， １６７８， １４５２， １３５０， １２７２， １２３０， ９７４ ｃｍ−１； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１４−８．１８ （２Ｈ， ｍ）， ７．７２ （１Ｈ， ａｐｔ．ｔｔ， Ｊ＝ １．６， ７．６ Ｈｚ）， ７．５８ （２Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．４３ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １４．４ Ｈｚ）， ５．４４−５．５１ （１Ｈ， ｍ）， ５．２７−５．３４ （１Ｈ， ｍ）， ５．１２−５．１８ （１Ｈ， ｍ）， ４．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １４．８）， ４．１８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．６， ９．２ Ｈｚ）， ４．０５ （２Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．２， １６．０ Ｈｚ）， ３．４６ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ）， ２．２６ （１Ｈ， ｂｒ）， １．７１−１．９０ （４Ｈ， ｍ）， １．５７−１．６６ （３Ｈ， ｍ）， １．２６−１．３８ （５Ｈ， ｍ）， ０．８２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．５， １６６．１， １５６．５， １４９．５， １４１．３， １３５．６， １３３．５， １３１．３（２Ｃ）， １３０．５， １３０．２（２Ｃ）， １２９．８， １２９．４， １２９．３， １２８．１， １２６．６， １２２．６， １０５．２， ７６．５， ７２．２， ６６．４， ３９．０， ３８．７， ３８．５， ３７．２， ３６．１， ２９．９， ２９．３， ２３．５， １４．５， １３．６． ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５５０．２７ （［Ｍ＋Ｈ］＋， １００）． Ｃ３２Ｈ３９ＮＯ７Ｌｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ５５６．２８８７。実測値： ５５６．２８７１。
【０２０５】
【化１５１】
2004506620.tif 000116
３３６ （２４ ｍｇ， ０．０３８ ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ （１．８ ｍＬ）の溶液に、室温にて、濃ＨＣｌ （５５μＬ）を滴下した。室温で２時間攪拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液 （２ ｍＬ）の添加により停止させ、ＥｔＯＡｃ （２０ ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＦＣ （シリカゲル， ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃ ）による精製により、無色の油状物として１８ ｍｇのアルコールｘｖｉｉｉ が得られた（収率９１％）。 ｘｖｉｉｉ： ［α］Ｄ ＝ ＋２７ （ｃ ０．９， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ： ２９３０， １７２４， １５８１， １４５７， １２８０， １１６７， １１１５， １０６６， １０２８， ８３９ ｃｍ−１； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１４ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄｄｔ， Ｊ＝ ７．５， ７．５， １５．６ Ｈｚ）， ６．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ６．７４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ）， ５．８９−６．３０ （２Ｈ， ｍ）， ５．３３−５．５２ （３Ｈ， ｍ）， ５．３４ （１Ｈ， ａｐｐ．ｑｄ， Ｊ＝ １．５， １７．４ Ｈｚ）， ５．２６ （１Ｈ， ａｐｐ．ｑｄ， Ｊ＝ １．５， １０．５ Ｈｚ）， ４．６６ （２Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ １．５， ６．０ Ｈｚ）， ４．２４ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ ９．６ Ｈｚ）， ３．６６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．３， １６．２ Ｈｚ）， ３．３２ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １６．５ Ｈｚ）， ２．５５−２．７２ （２Ｈ， ｍ）， ２．２２−２．３４ （１Ｈ， ｍ）， １．８０−１．９５ （１Ｈ， ｍ）， １．６６−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， １．４４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．０， １５．６ Ｈｚ）， ０．９６ （９Ｈ， ｓ）， ０．８７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）， ０．２１ （３Ｈ， ｓ）， ０．１８ （３Ｈ， ｓ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．４， １６６．０， １５３．０， １４３．９， １３９．０， １３２．４， １３１．５， １２９．９， １２８．８， １２７．４， １２４．４， １２３．４， １１８．５， １１８．０， ７２．４， ７１．４， ６５．３， ３８．５， ３８．１， ３８．０， ３７．５， ３５．８， ２６．０（３Ｃ）， １８．６， １３．９， −３．８， −３．９． Ｃ２９Ｈ４２Ｏ６ＳｉＬｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ５２１．２９１１。実測値： ５２１．２９０４。
【０２０６】
【化１５２】
2004506620.tif 000117
ｘｖｉｉｉ （１４ ｍｇ， ０．０２７ ｍｍｏｌ）を含むピリジン （０．５ ｍＬ）の溶液に、０℃にて塩化ベンゾイル （１０μＬ， ０．０８５ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌しつづけた。ＨＣｌ水溶液（２Ｎ， １０ ｍＬ）を添加し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３ ｘ １０ ｍＬ）。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ＦＣ （シリカゲル， ヘキサン中５％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、無色の油状物として１０ ｍｇの安息香酸エステル ３６４が得られた（５０％）。 ３６４： ［α］Ｄ ＝ −２０．８ （ｃ ０．５， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ２９３０， １７２２， １４５７， １２７０， １１１１， １０６６， ８３９， ７１２； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０７ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．０， ７．２ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ０．８， ７．２， ７．２ Ｈｚ）， ７．４５ （２Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１６ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ７．２， ７．２， １５．６ Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ５．９０−６．２ （２Ｈ， ｍ）， ５．６４−５．７４ （１Ｈ， ｍ）， ５．５７−５．６２ （１Ｈ， ｍ）， ５．３６−５．４５ （１Ｈ， ｍ）， ５．３５ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １７．２ Ｈｚ）， ５．２６−５．３３ （１Ｈ， ｍ）， ５．２６ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ）， ４．６７ （２Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．７９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．６， １６．０ Ｈｚ）， ３．３４ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １６．０ Ｈｚ）， ２．６０−２．７０ （２Ｈ， ｍ）， ２．３２−２．４２ （２Ｈ， ｍ）， １．７８−１．９２ （２Ｈ， ｍ）， １．３０ （１Ｈ， ｍ）， ０．９４ （９Ｈ， ｓ）， ０．９１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ０．１８ （３Ｈ， ｓ）， ０．１５ （３Ｈ， ｓ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．７， １６６．１， １６５．９， １５３．０， １４３．８， １３９．５， １３２．９， １３２．４， １３０．９， １３０．８， １３０．０， １２９．９（２Ｃ）， １２９．４， １２８．６（２Ｃ）， １２７．２， １２４．４， １２３．４， １１８．５， １１８．０， ７６．４， ７１．４， ６５．３， ３８．２， ３７．９， ３３．３， ３３．１， ３１．８， ２６．０（３Ｃ）， １８．６， １４．３， −３．８， −３．９． Ｃ３６Ｈ４６Ｏ７ＳｉＬｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ６２５．３１７３。実測値： ６２５．３１７２。
【０２０７】
【化１５３】
2004506620.tif 000118
化合物３６３のアリルエステルの脱保護についての記載と同一の手順である。カルボン酸 ｘｉｘ： ［α］Ｄ２３−１４．２ （ｃ ０．４５， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ２９２８， １７１６， １４５７， １２７１， １１１２， ８３８； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．４４ （２Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１６ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．０９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ７．２， ７．２， １５．６ Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １５．６ Ｈｚ）， ５．６６−５．７５ （１Ｈ， ｍ）， ５．６０ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １０．０ Ｈｚ）， ５．４２ （１Ｈ， ｂｒ．ｄｄ， Ｊ＝ ９．２， １５．２ Ｈｚ）， ５．２９−５．３５ （１Ｈ， ｍ）， ３．７９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， １６．０ Ｈｚ）， ３．３５ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １６．０ Ｈｚ）， ２．６２−２．７４ （２Ｈ， ｍ）， ２．３３−２．４４ （２Ｈ， ｍ）， １．７６−１．９７ （３Ｈ， ｍ）， ０．９４ （９Ｈ， ｓ）， ０．９０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ０．１９ （３Ｈ， ｓ）， ０．１６ （３Ｈ， ｓ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７０．７， １６７．７， １６６．１， １５３．０， １４６．２， １３９．５， １３３．０， １３０．８２， １３０．７８， １３０．０， １２９．９（２Ｃ）， １２９．４， １２８．６（２Ｃ）， １２７．１， １２３．９， １２３．４， １１８．０， ７６．２， ７１．２， ３８．３， ３７．９， ３３．２１，３２．１８， ３１．８， ２６．０（３Ｃ）， １８．６， １４．３， −３．８， −３．９． Ｃ３３Ｈ４３Ｏ７Ｓｉ（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ５７９．２７７８。実測値： ５７９．２７６４。
【０２０８】
【化１５４】
2004506620.tif 000119
アシルアジド ｘｘは、アシルアジド ３３６の合成について記載した手順にしたがって、収率９６％で製造した。 ｘｘ： １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０８ （２Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｂｒ．ｔ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．１６ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．０４ （１Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ ６．９， １５．９ Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ５．９６ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ ＝ １５ ６ Ｈｚ）， ５．６２−５．７４ （１Ｈ， ｍ）， ５．５８ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ５．４０ （１Ｈ， ｂｒ．ｄｄ， Ｊ＝ ９．０， １５．０ Ｈｚ）， ５．２６−５．３４ （１Ｈ， ｍ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．６， １６．２ Ｈｚ）， ３．３４ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １６．２ Ｈｚ）， ２．５８−２．７４ （２Ｈ， ｍ）， ２．２８−２．４３ （２Ｈ， ｍ）， １．７５−１．９６ （３Ｈ， ｍ）， ０．９３ （９Ｈ， ｓ）， ０．９０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．３ Ｈｚ）， ０．１８ （３Ｈ， ｓ）， ０．１４ （３Ｈ， ｓ）。
【０２０９】
【化１５５】
2004506620.tif 000120
化合物 ３６７は、化合物 ３６６の合成について記載した手順にしたがって、収率２７％で製造した。 ３６７： ［α］Ｄ ＝−１７ （ｃ ０．１２， ＭｅＯＨ）； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ （２Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｂｒ．ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．４８ （２Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．６， ８．４ Ｈｚ）， ６．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １４．０ Ｈｚ）， ５．５３−５．６３ （２Ｈ， ｍ）， ５．４１ （１Ｈ， ｂｒ．ｄｄ， Ｊ＝ ７．６， １５．２ Ｈｚ）， ５．０８−５．２０ （２Ｈ， ｍ）， ４．０７ （２Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．６８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．４， １６．０ Ｈｚ）， ３．４０ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １６．０ Ｈｚ）， ２．２２−２．４４ （４Ｈ， ｍ）， １．８４−１．９８ （３Ｈ， ｍ）， １．５８−１．７０ （２Ｈ， ｍ）， １．３０−１．４０ （４Ｈ， ｍ）， ０．９４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．９３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５７２．２７ （［Ｍ＋Ｎａ］＋， １８）， ５５０．２７ （［Ｍ＋Ｈ］＋， １００）． Ｃ３２Ｈ３９ＮＯ７Ｌｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ５５６．２８８７。実測値： ５５６．２８８１。
【０２１０】
【化１５６】
2004506620.tif 000121
化合物 ｘｘｉは、化合物 ３３７について記載した手順にしたがって、収率９５％で製造した。 ｘｘｉ： ［α］Ｄ ＝ −９４ （ｃ ０．２５， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ２９５６， １７２５， １４９０， １２７３； １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１８−７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ６．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６． ７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ５．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １５ ６ Ｈｚ）， ５．３０−５．５６ （３Ｈ， ｍ）， ４．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．１７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．６， ９．３ Ｈｚ）， ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ３．７１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．３， １６．５ Ｈｚ）， ３．４５ （３Ｈ， ｓ）， ３．３２ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １６．５ Ｈｚ）， ２．６２−２．７４ （１Ｈ， ｍ）， ２．４４−２．５６ （１Ｈ， ｍ）， ２．２６−２．３８ （１Ｈ， ｍ）， １．６３−１．８３ （２Ｈ， ｍ）， １．４４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．０， １６．２ Ｈｚ）， １．２０−１．３０ （１Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７１．６， １６８．４， １５７．０， １４７．９， １３９．２， １３１．６， １３０．４， １２８．８， １２４．３， １２３．０， １２２．９， １０９．５， ９７．２， ７９．６， ７３．１， ５５．９， ３９．４， ３７．９， ３５．９， ３４．３， ２９．９， １３．５． Ｃ２３Ｈ３１Ｏ７（ＭＨ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ４１９．２０７０。実測値： ４１９．２０５５。
【０２１１】
【化１５７】
2004506620.tif 000122
アシルアジド ｘｘｉｉは、アシルアジド ３３８について記載した手順にしたがって、収率６８％で製造した。 ｘｘｉｉ： ［α］Ｄ ＝ −１１２．４ （ｃ ０．４５， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ２９２６， ２１４１， １７２６， １６９６， １５８４， １４６８， １２７３， １１７４， １０８４， １０４０ ｃｍ−１； １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２５ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ６．０， ８．７， １５．３ Ｈｚ）， ６．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ）， ６．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ）， ５．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １５．３ Ｈｚ）， ５．２８−５．５８ （３Ｈ， ｍ）， ４．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．１５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．６， ９．３ Ｈｚ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ３．７１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．０， １６．５ Ｈｚ）， ３．４５ （３Ｈ， ｓ）， ３．３２ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １６．５ Ｈｚ）， ２．６１−２．７２ （１Ｈ， ｍ）， ２．４２−２．５４ （１Ｈ， ｍ）， ２．２６−２．３８ （１Ｈ， ｍ）， ２．０８−２．２２ （１Ｈ， ｍ）， １．５８−１．８０ （１Ｈ， ｍ）， １．４２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．３， １４．７ Ｈｚ）， ０．８６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７１．８， １６８．３， １５６．９， １４７．８， １３９．３， １３１．５， １３０．４， １２８．８， １２４．９， １２４．３， １２３．０， １０９．６， ９７．２， ７９．６， ７２．９， ５５．９７， ５５．８７， ３９．５， ３７．９３， ３７．８７， ３５．９， ３４．３， １３．５． Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ６Ｌｉ［ＭＬｉ−Ｎ２］＋ に対するＨＲＭＳによる計算値： ４２２．２１５５。実測値： ４２２．２１５１。
【０２１２】
【化１５８】
2004506620.tif 000123
アシルアジド ｘｘｉｉ （８ ｍｇ， ０．０１８０４ ｍｍｏｌ）および１−ペンタノール （１２ μＬ， ０．１０８２ ｍｍｏｌ）を含むベンゼン （１ ｍＬ）の溶液を８０℃で７時間攪拌した。溶媒の除去後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル， ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、５ ｍｇの化合物 ３６５が得られた（収率５５％）。 ３６５： ［α］Ｄ ＝ −７０．８ （ｃ ０．２５， ＣＨＣｌ３）； ＩＲ ２９２６， １７２３， １４６７， １２７５， １０４２ ｃｍ−１； １３Ｃ−ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７０．６， １５８．４， １４０．１， １３２．５， １３１．４， １３０．２， １２７．９， １２６．１， １２３．７， １１０．８， １０６．７， ９７．８， ８０．７， ７６．２， ６７．１， ６６．４， ５６．６， ５６．０， ３８．８， ３８．６， ３７．８， ３５．７， ３５．６， ３０．０， ２９．３， ２３．５， １４．５， １３．８． Ｃ２８Ｈ４１ＮＯ７Ｌｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ５１０．３０４３。実測値： ５１０．３０４９。
【０２１３】
【化１５９】
2004506620.tif 000124
アシルアジド ３３８ （５ ｍｇ， ０．００８１ ｍｍｏｌ）および１−ペンタンチオール （６ μＬ， ０．０４８６ ｍｍｏｌ）を含むベンゼン （１ ｍＬ）の溶液を８０℃にて５時間攪拌した。溶媒の除去後、残留物をＨＦ・ピリジンを含むＴＨＦ（２ ｇの市販のＨＦ・ピリジン、１０ ｍＬのピリジンおよび２７ ｍＬのＴＨＦを混合することにより調製した）の溶液３７０μＬで処理した。室温で４日間攪拌した後、反応をリン酸バッファー（ｐＨ ７．０； １０ ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３ ｘ １５ ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＦＣ（ヘキサン中３３％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、３ ｍｇの化合物３５２が得られた（収率８０％）。 ３５２： ［α］Ｄ＝ −２０．０ （ｃ ０．２５， ＭｅＯＨ）； ＩＲ ３２０８， ２９２８， ２８５５， １６６３， １６０４， １４５１， １２９４， １２４８， １１８４， ９４８， ８２５ ｃｍ−１； １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ ９．６９ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ， アリール−ＯＨ）， ９．０８ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １２．０ Ｈｚ， Ｎ−Ｈ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．５， ７．８ Ｈｚ）， ６．８３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９， ７．８ Ｈｚ）， ６．７０−６．７８ （１Ｈ， ｍ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ）， ５．２２−５．４０ （４Ｈ， ｍ）， ３．９４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．９， ９．０ Ｈｚ）， ３．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ）， ３．４６−３．５２ （２Ｈ， ｍ）， ２．８９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．２０−２．３２ （１Ｈ， ｍ）， １．７４−１．９４ （３Ｈ， ｍ）， １．５３−１．６４ （２Ｈ， ｍ）， １．２８−１．３８ （５Ｈ， ｍ）， ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １７１．２， １５７．２， １４０．８， １３１．８， １３０．９， １２６．７， １２３．２， １２２．６， １１５．４， １０８．６， ７６．２， ７２．１，３９．１，３８．９，３８．７，３７．４，３６．６，３２．１，３１．４，３０．４，２３．４，１４．５，１３．７； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ４８４．３３（［Ｍ＋Ｎａ］＋， ８）， ４６２．２５（［Ｍ＋Ｈ］＋， １００）． Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ５ＳＬｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ４６８．２３９６。実測値： ４６８．２４００。
【０２１４】
【化１６０】
2004506620.tif 000125
化合物 ３５３は３３８から収率５３％で得られた。 ３５３： ［α］Ｄ ＝ −１５．８ （ｃ ０．０１９， ＭｅＯＨ）； ＩＲ ２９２８， ２８５３， １７２４， １４５３， １３７６， １２９３ ｃｍ−１； １Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＯＣＤ３） δ ９．６７ （１Ｈ， ｓ， アリール−ＯＨ）， ８．２０ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １０．８ Ｈｚ， Ｎ−Ｈ）， ７．２２ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ）， ６．８３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ０．９， ８．１ Ｈｚ）， ６．７２ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ６．５４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １０．８， １４．４ Ｈｚ）， ５．０６−５．４１ （７Ｈ， ｍ）， ４．５７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．９３ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ３．６， ４．５， ８．１ Ｈｚ）， ３．４７−３．５２ （２Ｈ， ｍ）， ２．２２−２．４２ （４Ｈ， ｍ）， １．７０−１．２．１８ （１ＯＨ， ｍ）， １．７１ （３Ｈ， ｓ）， １．６５ （３Ｈ， ｓ）， １．６０ （３Ｈ， ｓ）， １．５９ （３Ｈ， ｓ）， １．２８−１．４２ （１Ｈ， ｍ）， ０．８７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）． ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ ５８０．３７ （［Ｍ＋Ｈ］＋， ５４）． Ｃ３５Ｈ４９ＮＯ６Ｌｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳによる計算値： ５８６．３７２０。実測値： ８５６．３６９０。
【０２１５】
【化１６１】
2004506620.tif 000126
アシルアジド ３３８ （７ ｍｇ， ０．０１１４ ｍｍｏｌ）を含むベンゼン （１ ｍＬ）を８０℃にて６時間攪拌し、次いで、溶媒を除去し、残留物をＴＨＦ中に溶解させた。別のフラスコ中で１−リチオ−フェニルアセチレンの０．１９ Ｍ溶液を、−７８℃にて、フェニルアセチレン（ＴＨＦ中）を、ｎ−ＢｕＬｉ （０．８８当量）を用いて脱プロトン化することにより製造した。ＴＨＦ中のこの溶液（０．２ ｍＬ， ０．１９ Ｍ）に、ＴＨＦ（０．５ ｍＬ）中のイソシアナートを−７８℃にて添加した。−７８℃にて５０分間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ （３ ｍＬ）および水（０．６ ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔ２Ｏ（４５ ｍＬ）で希釈し、層分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上でのろ過（ヘキサン中１４％ ＥｔＯＡｃ）により粗生成物（６ ｍｇ）が得られ、室温にてこの生成物をＨＦ−ピリジンを含むＴＨＦの溶液３７０μＬで処理した。室温にて４８時間攪拌した後、リン酸バッファー（ｐＨ ７．０； １０ ｍＬ）を用いて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ により抽出し（３ ｘ １５ ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＦＣ（シリカゲル， ヘキサン中３３％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、２ ｍｇの化合物３４９が得られた（収率５６％）。 ３４９： ［α］Ｄ ＝ −４２ （ｃ ０．１， ＭｅＯＨ）； ＩＲ ２９２７， １６５２， １６０５， １５００， １４５１， １２９４， １２１８， １１２３； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５８ （２Ｈ， ａｐｐ．ｄｔ， Ｊ＝ １．６， ６．８ Ｈｚ）， ７．４０−７．５２ （３Ｈ， ｍ）， ７．１４ （１Ｈ， ａｐｐ．ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １４．０ Ｈｚ）， ６．７４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ６．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ５．５１ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ７．６， ７．６， １４．４ Ｈｚ）， ５．２６−５．４４ （３Ｈ， ｍ）， ４．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．６， ９．２Ｈｚ）， ３．５８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．４， １６．４Ｈｚ）， ３．３８ （１Ｈ， ｂｒ）， ２．３６−２．５０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２９ （１Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝ １４．４Ｈｚ）， １．８４−１．９４ （１Ｈ， ｍ）， １．７２−１．８４ （３Ｈ， ｍ）， ０．８８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ （％）： ４６０．２２ （［Ｍ＋Ｈ］＋， １００）。 Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ５Ｌｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）による計算値： ４６６．２２０６。実測値： ４６６．２２０４。
【０２１６】
【化１６２】
2004506620.tif 000127
化合物３５０は３４９の合成について記載したように製造した（収率４２％）。 ３５０： ［α］Ｄ２３ −２４．０ （ｃ ０．１， ＭｅＯＨ）； ＩＲ ２９２９， １６５３， １４９８， １４５１， １２４８， １１１１； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ８．０ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １０．４ Ｈｚ）， ６．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．４３ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ７．２， ７．６， １４．０ Ｈｚ）， ５．２６−５．３８ （３Ｈ， ｍ）， ４．１２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．６， ８．８ Ｈｚ）， ３．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， １６．８ Ｈｚ）， ３．３７ （１Ｈ， ｍ）， ２．２４−２．４４ （４Ｈ， ｍ）， １．７０−１．９２ （３Ｈ， ｍ）， １．３２−１．６２ （６Ｈ， ｍ）， ０．９４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ０．８７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）； ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｚ （％）： ４４０．２８ （［Ｍ＋Ｈ］＋， １００）， ４６２．２１ （［Ｍ＋Ｎａ］＋， １０）． Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ５Ｌｉ（ＭＬｉ＋）に対するＨＲＭＳ（ＦＡＢ）による計算値： ４４６．２５１９。実測値： ４４６．２５１３。
【０２１７】
本明細書中で開示され特許請求された組成物および／または方法のすべては、本発明の開示内容と照らし合せて、過度な実験を行うことなく実施・実行することができる。本発明の組成物および方法は好ましい実施形態に関して記載しているが、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、本明細書中で開示する組成物および／または方法、並びに方法の工程または工程の順序について改変することができることが当業者には理解されるであろう。より詳細には、同一のまたは同様の結果を達成しながら、化学的かつ生理学的に関連する特定の物質が、本明細書中で開示する物質と置換しうることは明らかであろう。当業者には明らかであるこのような置換および修飾は、特許請求の範囲に規定した本発明の精神、範囲および概念の範囲であるとみなされる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
天然サリチリハラミド。
【図２】
側鎖の導入ストラテジー。
【図３】
側鎖合成のシステム。
【図４】
サリチリハラミドのベンゾラクトンコアを合成するための２つの一般的なアプローチ。
【図５】
サリチリハラミドのベンゾラクトンコアを合成するための２つの具体的なアプローチ。
【図６】
臭化ベンジル誘導体３４の合成および安息香酸誘導体３２の合成。
【図７】
アルキン３６の合成。
【図８】
ベンゾラクトン５８の合成。
【図９】
ベンゾラクトン７４の最適化された合成。
【図１０】
側鎖の導入および最終的な脱保護。
【図１１】
サリチリハラミドのｐ−ブロモ安息香酸エステル誘導体の合成およびサリチリハラミドのｐ−ブロモ安息香酸エステル誘導体のＸ線構造。
【図１２】
ビス−オレフィン３２８ａ、ｂの合成。
【図１３】
ベンゾラクトン３２９ａ、ｂおよび３３０ａ、ｂの閉環メタセシス式合成。
【図１４】
アシルアジド３３８の合成。
【図１５】
サリチリハラミド３０１ａ／３０１ｃおよび類似体３４３〜３４６の合成。
【図１６】
サリチリハラミド類似体３４９〜３５４の合成。
【図１７】
オクタン酸エステル（ｏｃｔａｎｏａｔｅ）３５５の合成。
【図１８】
完全飽和サリチリハラミド誘導体３６２の合成。
【図１９】
ビス−およびモノ−保護形態のサリチリハラミド誘導体３６５〜３６７の合成。
【図２０】
アピキュラーレンベンゾラクトンコアの合成。
【図２１】
アピキュラーレン Ａおよび類似体の合成。
【図２２】
共通の中間体からの合成サリチリハラミドのライブラリーの作製方法。
【図２３】
側鎖を修飾したサリチリハラミドの同族体の合成。
【図２４】
アピキュラーレンおよび類似体の合成。
【図２５】
３０１ａ／３０１ｃの１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図２６】
８７の１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図２７】
８７のＣ２２−Ｅ異性体の１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図２８】
３３４ｂの１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図２９】
３３５ｂの１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図３０】
３３６の１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図３１】
３３７の１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図３２】
３４３の１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図３３】
３４４の１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図３４】
３４６の１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図３５】
３４５の１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図３６】
３５１の１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図３７】
３５５の１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図３８】
３５６の１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図３９】
３６１の１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図４０】
３６２の１Ｈ ＮＭＲスペクトル。
【図１】
2004506620.tif 000169
【図２】
2004506620.tif 000170
【図３】
2004506620.tif 000171
【図４】
2004506620.tif 000172
【図５】
2004506620.tif 000173
【図６】
2004506620.tif 000174
【図７】
2004506620.tif 000175
【図８】
2004506620.tif 000176
【図９】
2004506620.tif 000177
【図１０】
2004506620.tif 000178
【図１１】
2004506620.tif 000179
【図１２】
2004506620.tif 000180
【図１３】
2004506620.tif 000181
【図１４】
2004506620.tif 000182
【図１５】
2004506620.tif 000183
【図１６】
2004506620.tif 000184
【図１７】
2004506620.tif 000185
【図１８】
2004506620.tif 000186
【図１９】
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【図２０】
2004506620.tif 000188
【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
2004506620.tif 000198
【図３１】
2004506620.tif 000199
【図３２】
2004506620.tif 000200
【図３３】
2004506620.tif 000201
【図３４】
2004506620.tif 000202
【図３５】
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【図３６】
2004506620.tif 000204
【図３７】
2004506620.tif 000205
【図３８】
2004506620.tif 000206
【図３９】
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【図４０】
2004506620.tif 000208
【国際公開パンフレット】
2004506620.tif 000209
2004506620.tif 000210
2004506620.tif 000211
2004506620.tif 000212
2004506620.tif 000213
2004506620.tif 000214
2004506620.tif 000215
2004506620.tif 000216
2004506620.tif 000217
2004506620.tif 000218
2004506620.tif 000219
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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