(57)【要約】【課題】本発明は、式（Ｉ）【化１】2004534034.tif 000028（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びｎは請求項１の定義と同じ）で表される５−シアノ−１Ｈ−インドール誘導体、それらの薬学的に許容される塩、溶媒化合物、及び、水和物に関する。さらに、それらを含む薬学的組成物、インターロイキンＣＸＣＲ２受容体、及び、同種のケモカインの活性化によって左右される疾患の予防又は治療用薬剤の調製に用いられるそれらの使用もまた、本発明の課題である。
2004534034.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004534034.tif 000024
（式中、
Ｘは二重結合−Ｃ＝Ｃ−又は硫黄原子を表し、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基を表し、
ｎは２又は３に等しい）
で表される化合物、並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒化合物及び水和物。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化２】
2004534034.tif 000025
（式中Ｒ１、Ｒ２及びｎは式（Ｉ）に対して請求項１で定義したものと同じ）で表される請求項１記載の化合物、並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒化合物及び水和物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）
【化３】
2004534034.tif 000026
（式中Ｒ１、Ｒ２及びｎは式（Ｉ）に対して請求項１で定義したものと同じ）で表される請求項２記載の化合物、並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒化合物及び水和物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、水素、塩素若しくはフッ素原子、又は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基若しくはニトロ基を表すことを特徴とする請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、水素、塩素若しくはフッ素原子、又は、メチル基を表すことを特徴とする請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ｎが３であることを特徴とする請求項１、２、３、４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が塩素又はフッ素原子を表すことを特徴とする請求項１、２、３、４、５又は６に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩ）
【化４】
2004534034.tif 000027
（式中Ｒ１、Ｒ２及びｎは式（Ｉ）に対して請求項１で定義したものと同じであり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）で表されるエステル。
【請求項９】
薬剤として使用される請求項１、２、３、４、５、６又は７に記載の化合物。
【請求項１０】
薬学的に許容される媒体、担体又は賦形剤と共に、請求項１、２、３、４、５、６又は７に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
インターロイキンＣＸＣＲ２受容体、及び、同じファミリーのケモカインの活性化によって左右される疾患の予防的又は治療的処置用薬剤の調製のための請求項１、２、３、４、５、６又は７に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
アトピー性皮膚炎、骨関節症、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、結腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、心筋梗塞、感染性ショック、多発性硬化症、内毒素ショック、乾癬、グラム陰性菌が原因の敗血症、毒素性ショック症候群、心臓、肺又は腎臓虚血／再灌流現象、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー症、同型異種片拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管新生、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎、骨髄幹細胞の非生理学的放出、並びに、呼吸器ウィルス、ヘルペスウィルス及び肝臓ウィルスによる疾患の予防又は治療用薬剤の調製のための請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−シアノ−１Ｈ−インドールの新規誘導体、それらを含む医薬組成物、及び、インターロイキン−８受容体によって左右される疾患の治療用薬剤の調製におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＬ−８（インターロイキン８）は、白血球を誘引できるタンパク質のスーパーファミリーに属する７２アミノ酸残基からなるタンパク質であり、これらのタンパク質は、Ｃ−Ｘ−Ｃ又はＣ−Ｃサイトカイン、インタークリンサイトカイン、より最近ではケモカインとも呼ばれている（非特許文献１）。インターロイキン８には、ＮＡＰ−１（“好中球活性ペプチド１”）、ＮＡＦ（“好中球活性因子”）、Ｔ細胞リンパ球走化性因子等、様々な名前がある。ケモカインファミリーの物質の多くは、炎症過程や白血球の移動に関与していると述べられてきた。ケモカインファミリーは２つの異なるサブファミリー、α−及びβ−ケモカインからなる。ＩＬ−８、ＮＡＰ−２（“好中球活性ペプチド２”）、ＭＧＳＡ／Ｇｒｏ又はＧｒｏ−α（“メラノーマ成長刺激活性”）、及び、ＥＮＡ−７８（“上皮細胞由来好中球活性タンパク質７８”）等のα−ケモカインは全て、白血球、より具体的には好中球を誘引し活性化する作用を有している。このサブファミリーには更に、ＰＦ−４（“血小板因子４”）、β−トロンボグロブリン及びＣＴＡＰＩＩＩ（“結合組織活性化タンパク質ＩＩＩ”）も含まれるが、これら自身は好中球に対して影響を及ぼさない。
【０００３】
ＩＬ−８は元来、その多核白血球（好中球）を誘引、活性化する能力によって特定された。最近ではＩＬ−８の発現は、α−ＩＬ−１、β−ＩＬ−１又はＴＮＦα（“腫瘍壊死因子”）等の炎症誘発性サイトカインや、ＬＰＳ（“リポ多糖”）等の他の炎症誘発剤に反応して、マクロファージ、繊維芽細胞、内皮細胞、上皮細胞、更には好中球等の種々の組織や細胞内で急速に誘導されることが実証されている（非特許文献２、非特許文献３）。更に、文献のあるデータには、好中球が関与する特定の炎症性病状において全身のＩＬ−８濃度が高いことが示され、このことは、ＩＬ−８及び同じファミリーの他のケモカインが好中球の活性化おいて基本的な媒介となり得ることを示唆している（非特許文献２、非特許文献４）。
【０００４】
Ｇｒｏ−α、Ｇｒｏ−β、Ｇｒｏ−γ及びＮＡＰ−２はケモカインファミリーに属し、これらのタンパク質もまた、ＩＬ−８と同様に種々の名称で呼ばれている。すなわち、Ｇｒｏ−α、β及びγはそれぞれ、ＭＧＳＡ（“メラノーマ成長刺激活性”）ａ、ｂ及びｇと呼ばれている（非特許文献５、非特許文献６）。これら全てのケモカインは、このサブグループの特徴であるＣＸＣ配列の更に上流にＥＬＲ（アスパラギン酸−ロイシン−アルギン酸）配列を有するαケモカインクループに属する。これらのケモカインは全て、タイプ２受容体又はＣＸＣＲ２に結合する。
【０００５】
Ｇタンパク質が結合している膜７回貫通型ドメイン受容体のファミリーに属する２つのＩＬ−８受容体は、以下のように特徴付けされてクローニングされている：高い親和性でＩＬ−８及びＧＣＰ−２（“顆粒球化学誘引タンパク質２”）に結合しているＡ型ＩＬ−８受容体（ＩＬ−８ＲＡ）又はＣＸＣＲ１、及び、特異的リガンドとしてＩＬ−８、ＧＣＰ−２、Ｇｒｏ−α、Ｇｒｏ−β、Ｇｒｏ−γ及びＮＡＰ−２を有するＢ型ＩＬ−８受容体（ＩＬ−８ＲＢ）又はＣＸＣＲ２（非特許文献７）。これら２つの受容体のアミノ酸配列の相同性は７７％である。多数の文献において、関節リウマチ、敗血性ショック、喘息、膵嚢胞性線維症（ムコビシドーシス）、心筋梗塞及び乾癬においてＩＬ−８が異常に高いレベルであることが報告されている（非特許文献１、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２）。ＩＬ−８は、肺の虚血再灌流現象に関与しているようである（非特許文献１３）。ＩＬ−８により誘発されるウサギ好中球のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける移動を阻害する能力を持つ、ＩＬ−８に対する抗体は、ウサギ肺の虚血再灌流の過程の結果生じる組織の損傷を抑制する。ＩＬ−８は、心筋の低酸素／再灌流に起因する変化において主要な役割を担っているようである（非特許文献１４）。
【０００６】
別の研究により、ウサギのエンドトキシン誘発性胸膜炎モデルにおけるＩＬ−８中和抗体の有益な効果が実証されている（非特許文献１５）。肺の炎症におけるＩＬ−８の関与とその有害な役割が、ウサギの肺に酸を点滴注入して誘発される肺発作のモデルにおいて（非特許文献１６）及びエンドトキシン誘発性の急性呼吸困難症候群のモデルにおいて（非特許文献１７）、ＩＬ−８中和抗体を用いて実証されている。別の報告により、皮膚病、関節炎及び糸球体腎炎の動物モデルにおけるＩＬ−８中和抗体の同様の有益な効果が明らかにされている（非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０）。更に、ヒト２型受容体（ＣＸＣＲ２）と同族のムリンＩＬ−８受容体をコードする遺伝子の除去により、インターロイキン８受容体欠失マウスが生まれた（非特許文献２１）。このマウスは健康だが、その好中球の特性は変化している。実際、その好中球の腹膜への移動能力は、チオグリコール酸塩の腹腔内注射に応じて減少している。
【０００７】
上記結果は全て、上記ＩＬ−８ファミリーのケモカインは、好中球、及び、ある炎症状態にある内皮細胞等の他の細胞種の、移動及び活性化の重要な媒介であることを示すものである。更に、ＩＬ−８ファミリーのケモカインが、様々な型のガンにおける腫瘍成長、転移の形成及び腫瘍性血管新生において重要な役割を果たしていることが記載してある（非特許文献２２、非特許文献２３）。
【０００８】
ＩＬ−８受容体に結合できるある化合物が従来の技術で述べられている。例えば特許文献１は、あるＩＬ−８受容体に阻害効果を伴って結合することができる１−ベンジル−２−インドールカルボン酸誘導体を開示している。更に、最近では特許文献２に、ＩＬ−８受容体アンタゴニストとしての尿素誘導体又はチオ尿素誘導体化合物が記載されている。
【０００９】
更に、特許文献３は、タキキニンアンタゴニストの合成における中間体として有用である式（Ａ）のあるインドール誘導体を開示している。
【００１０】
【化１】
2004534034.tif 000003
【００１１】
しかし、式（Ａ）の化合物としてＲ’１ａ又はＲ’１ｂが５位のシアノ基を表している式化合物は述べられていないことに着目するべきである。
【特許文献１】
ＷＯ  ９６／１８３９３
【特許文献２】
ＷＯ  ９９／０６３５４
【特許文献２】
ＷＯ  ００／５１９８４
【非特許文献１】
Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９１，９，６１７−６４８頁
【非特許文献２】
Ｖａｎ  Ｄａｍｍｅ  Ｊ．，Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ；１９９４
【非特許文献３】
Ｔｈｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ  Ｅｄ．Ａ．Ｗ．Ｔｈｏｍｓｏｎ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１８５−２０８頁．
【非特許文献４】
Ｔｈｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，３ｒｄ  Ｅｄ．Ａ．Ｗ．Ｔｈｏｍｓｏｎ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，２７１−３１１頁
【非特許文献５】
Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  ａｎｄ  Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９８６．１２９，３７５−３８４頁
【非特許文献６】
Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９２．１４８，４５１−４５６頁
【非特許文献７】
Ｐｏｎａｔｈ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１９９８．７，１−１８頁
【非特許文献８】
Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９２，３０７，９７−１０１頁
【非特許文献９】
Ｍｉｌｌｅ  ａｎｄ  Ｋｒａｎｇｅｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９２，１２，１７−４６頁
【非特許文献１０】
Ｓｅｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９１，８７，４６３−４６９頁
【非特許文献１１】
Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓ．，１９９２，１４６，４２７−４３２頁
【非特許文献１２】
Ｄｏｎｎｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４１，６４３−６４７頁
【非特許文献１３】
Ｓｅｋｉｄｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，６５４−６５７頁
【非特許文献１４】
Ｋｕｋｉｅｌｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９５，９５，８９−１０３頁
【非特許文献１５】
Ｂｒｏａｄｕｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９４，１５２，２９６０−２９６７頁
【非特許文献１６】
Ｆｏｌｋｅｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，１９９５，９６，１０７−１１６頁
【非特許文献１７】
Ｙｏｋｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９７，７６，３７５−３８４頁
【非特許文献１８】
Ａｋａｈｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．，１９９４，１３，１１３−１１６頁
【非特許文献１９】
Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，１９９７，６２，４４４−４４９頁
【非特許文献２０】
Ｗａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９４，１８０，１１３５−１１４０頁
【非特許文献２１】
Ｃａｃａｌａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，２６５，６８２−６８４頁
【非特許文献２２】
Ｈｅｂｅｒｔ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９３，１１，７４３−７５０頁
【非特許文献２３】
Ｒｉｃｈａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，１９９７，１７４，５０７−５１２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、５−シアノ−１Ｈ−インドール誘導体であり、アンタゴニストとしてふるまう際にＩＬ−８  ＣＸＣＲ２受容体及びＮＡＰ−２、Ｇｒｏ−α又はＥＮＡ−７８等の同種のその他ケモカインに結合する特性を持つ新規非ペプチド性化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
このように、本発明の主題は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化２】
2004534034.tif 000004
【００１５】
の５−シアノ−１Ｈ−インドールの新規誘導体
（式中、
Ｘは二重結合−Ｃ＝Ｃ−又は硫黄原子を表し、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基を表し、
ｎは２又は３に等しい）、
並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒化合物及び水和物である。
【００１６】
「アルキル」とは、直鎖又は分岐の、飽和１価炭化水素基を意味する。
【００１７】
「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。
【００１８】
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、ヨウ素原子、塩素原子又は臭素原子を意味し、フッ素原子及び塩素原子が好ましい。
【００１９】
本発明の化合物のうちで現在のところ好ましい化合物は、式（Ｉａ）
【００２０】
【化３】
2004534034.tif 000005
【００２１】
の化合物（式中Ｒ１、Ｒ２及びｎは式（Ｉ）と同様である）、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物である。
【００２２】
現在のところ特に好ましい化合物は、式（Ｉｂ）
【００２３】
【化４】
2004534034.tif 000006
【００２４】
の化合物（式中Ｒ１、Ｒ２及びｎは式（Ｉ）と同様である）、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物である。
【００２５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の好ましい化合物は、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子、塩素原子若しくはフッ素原子、又は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基若しくはニトロ基を表し、ｎは２又は３に等しい化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物である。
【００２６】
これら上記の好ましい化合物のうち、より好ましい化合物は、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に水素原子、塩素原子若しくはフッ素原子又はメチル基を表し、ｎは２又は３に等しい化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物である。
【００２７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の更に好ましい化合物は、以下の条件のうち少なくとも１つを満たす化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物である。
である。
−ｎは３に等しいこと、及び、
−Ｒ１は塩素原子又はフッ素原子を表すこと。
【００２８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、当業者に公知の方法によって薬学的に許容される無機又は有機塩基を用いて塩になっていてもよい。「無機塩基」は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、又は、石灰等のアルカリ土類金属水酸化物を意味する。「有機塩基」は、一級アミン、二級アミン、三級アミン、アミノアルコール、特定の無毒性窒素含有複素環及び塩基性アミノ酸を意味する。上記塩のうち、ナトリウム塩、カリウム塩、リジンの塩、アルギニンの塩、又は、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールの塩が好ましい。
【００２９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、下記スキーム１に従って調製される。スキーム中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びｎは式（Ｉ）と同様であり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、Ｙは臭素原子又はヨウ素原子を表す。
【００３０】
【化５】
2004534034.tif 000007
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の対応するエステルを加水分解して調製することができる。
【００３２】
【化６】
2004534034.tif 000008
【００３３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びｎは式（Ｉ）と同様であり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、特にメチル基又はエチル基を表す。
【００３４】
化合物（ＩＩ）は、新規の中間体であり、本発明の不可欠な部分を構成している。
【００３５】
化合物（ＩＩ）の酸（Ｉ）への加水分解は、当業者に公知の方法、例えば水酸化ナトリウムの水−アルコール溶液の作用による方法等によって行うことができる。
【００３６】
上記式（ＩＩ）の化合物は以下のどちらかの方法により調製できる：
ａ）シアン化物の作用による式（ＩＩＩ）の化合物の転換による方法
【００３７】
【化７】
2004534034.tif 000009
【００３８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びｎは式（Ｉ）と同様であり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、Ｙは臭素又はヨウ素を表す）
【００３９】
又は
ｂ）式（Ｖ）
【００４０】
【化８】
2004534034.tif 000010
【００４１】
の臭化物誘導体（式中、ｎは式（Ｉ）と同様であり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）と式（２）のボロン酸：
【００４２】
【化９】
2004534034.tif 000011
【００４３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは式（Ｉ）と同様である。）とのパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の存在下での鈴木カップリング反応による方法。
【００４４】
ａ）に記載の段階の中で、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドンの存在下でシアン化銅を反応させることができるであろう。また、パラジウム触媒の存在下でシアン化カリウムを用いることもできるであろう。この場合、反応は、例えば、テトラヒドロフラン等の溶媒中でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及びヨウ化銅の存在下で行われる。
【００４５】
ａ）に記載の段階は、好ましくは、塩化リチウム及び炭酸ナトリウムの存在下で行われる。
【００４６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＩＶ）の化合物：
【００４７】
【化１０】
2004534034.tif 000012
【００４８】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＸは式（Ｉ）と同様であり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）と、式（１）のフェニルヒドラジン：
【００４９】
【化１１】
2004534034.tif 000013
【００５０】
（式中、Ｙは臭素又はヨウ素原子を表す）とのフィッシャー反応によって得られる。
【００５１】
このフィッシャー反応は、例えば二塩化亜鉛の存在下、酢酸中で、２０〜８０℃において行われる。
【００５２】
式（１）の化合物は市販されているか、又は、当業者に公知の方法により得られる。
【００５３】
上記化合物（ＩＶ）は、例えば：
ａ）式（３）の酸：
【００５４】
【化１２】
2004534034.tif 000014
【００５５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びｎは式（Ｉ）と同様である）へのアルコールＲ３ＯＨ（Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）の作用による、当業者に公知の反応によるエステル化［ここで、上記酸（３）は、式（４）の環状二酸無水物：
【００５６】
【化１３】
2004534034.tif 000015
【００５７】
（式中、ｎは式（Ｉ）と同様である）と、式（５）の化合物：
【００５８】
【化１４】
2004534034.tif 000016
【００５９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは式（Ｉ）と同様である）との、ルイス酸の存在下でのフリーデル−クラフツ型反応により得ることができる；その反応は例えば、ジクロロメタン等の溶媒中で三塩化アルミニウムの存在下で行うことができるであろう）］
又は
ｂ）直接、式（６）の酸塩化物：
Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ＋１−ＣＯＯＲ３        （６）
（式中、ｎは式（Ｉ）と同様であり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）と式（５）の化合物との、ルイス酸、例えば三塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下でのフリーデル−クラフツ型反応により得ることができる。
【００６０】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物：
【００６１】
【化１５】
2004534034.tif 000017
【００６２】
（式中、ｎは式（Ｉ）と同様であり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）の臭素化、例えばＮ−ブロモスクシンイミドの作用による臭素化により調製することができる。
【００６３】
式（ＶＩ）の化合物は、例えば、シアン化カリウム等のシアン化物の作用により、パラジウム触媒の存在下で、式（ＶＩＩ）のハロゲン化誘導体：
【００６４】
【化１６】
2004534034.tif 000018
【００６５】
（式中、Ｙは臭素又はヨウ素原子、好ましくはヨウ素原子を表す）から調製される。上記反応は、例えば、テトラヒドロフラン等の溶媒中でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及びヨウ化銅の存在下で行うことができるであろう。
【００６６】
化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＩＩＩ）の調製に用いたものと類似の方法、つまりヒドラジン（１）と式（７）のアルデヒド：
ＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ＋１−ＣＯＯＲ３    （７）
【００６７】
（式中、ｎは式（Ｉ）と同様であり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す）とのフィッシャー反応により調製することができる。
【００６８】
用いたボロン酸（２）は、市販品又は公知の化合物である。
【００６９】
本発明の式（Ｉ）の化合物について生物学的検討を行なった。ケモカインＩＬ−８及びＧｒｏ−αに対するこれら化合物の阻害効果を、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験により測定した。
【００７０】
Ａ）ＩＬ−８受容体への結合試験
１２５−ヨウ素標識ヒトＩＬ−８（［１２５Ｉ］−ＩＬ−８）（ＮＥＮ，Ｌｅｓ  Ｕｌｉｓ，フランス）は、約２，２００Ｃｉ／ｍｍｏｌの特異的な活性を持つ。組み換えヒトＣＸＣＲ２受容体は、ＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−１５７３）、Ｋ−５６２細胞（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ−２４３）又はＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ、ＴＩＢ−２０２）内に発現していた。ＨＥＫ２９３細胞は、グルコース４．５ｇ／Ｌ、ウシ胎児血清１０％、Ｇｌｕｔａｍａｘ１％、非必須アミノ酸１％、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、ペニシリン１００ＩＵ／ｍＬ及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬを含有するＤＭＥＭ培地（「ダルベッコ改変イーグル培地」）（ＧＩＢＣＯ）中で培養される。Ｋ−５６２細胞及びＴＨＰ−１細胞は、ウシ胎児血清１０％、非必須アミノ酸１％、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、ペニシリン１００ＩＵ／ｍＬ及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬを含有するＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ）中で培養されている。上記細胞は、培養が８０％コンフルエンスの状態に達した時に用いる。
【００７１】
ホモジナイズ用バッファーを、Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）２０ｍＭ、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）１．２ｍＭ、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）０．１ｍＭ及びＮａＣｌ（塩化ナトリウム）２５ｍＭを含有するｐＨ８．０に緩衝した生理食塩水で置き換える他は以前に述べられた方法（Ｂａｓｔｉａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，１２２，３９３−３９９頁）により膜を調製する。１ｍＬの９６ウェルプレートにおいて、室温で最終体積０．２５ｍＬの比較実験を行った。ＭｇＳＯ４１．２ｍＭ、ＥＤＴＡ０．１ｍＭ、ＮａＣｌ２５ｍＭ及びＣＨＡＰＳ（３−［（コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート）０．０３％を含有するｐＨ８．０に緩衝したビス−トリスプロパン２０ｍＭ及びＴｒｉｓ−ＨＣｌ０．４ｍＭの溶液で希釈した膜は、濃度を変えた被験化合物（１００μＭから０．０１ｎＭまで減少させる）及び１５０ｐＭの［１２５Ｉ］−ＩＬ−８と共にインキュベートする。非特異的な結合を３００ｎＭ非標識ＩＬ−８の存在下で測定する。室温で６０分間インキュベートした後、１％（重量／体積）ポリエチレンイミン及び０．５％（重量／体積）ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）中であらかじめ１時間＋４℃でインキュベートしておいたＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルター上で真空急速濾過することにより反応を止める。フィルターはＮａＣｌ２５ｍＭ、ＭｇＳＯ４１ｍＭ、ＥＤＴＡ０．５ｍＭ及びＴｒｉｓ−ＨＣｌ１０ｍＭ含有するｐＨ７．４の緩衝溶液で洗浄する。フィルター上に保持された放射能をガンマカウンターで測定する。
【００７２】
また、本発明の化合物の親和性についても、全細胞に関する結合試験により測定した。形質移入したＴＨＰ−１細胞又はＫ−５６２細胞は、０．５％ＢＳＡ（重量／体積）を含有するがカルシウムやマグネシウムを含有しないｐＨ７．４の結合試験バッファー、すなわちＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中に２．５×１０６細胞／ｍＬの割合で懸濁する。
１ｍＬの９６ウェルプレートにおいて、最終体積０．２５ｍＬの比較実験を行う。細胞０．５×１０６個を、濃度を変えた被験化合物（１００μＭから０．０１ｎＭまで減少させる）及び１５０ｐＭの［１２５Ｉ］−ＩＬ−８と共にインキュベートする。非特異的な結合を３００ｎＭ非放射標識ケモカインの存在下で測定する。＋４℃で９０分間インキュベートした後、ポリエチレンイミンの３％（重量／体積）溶液中であらかじめ１時間インキュベートしておいたＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルター上で真空急速濾過することにより反応を止める。ＮａＣｌを０．５Ｍ含有するｐＨ７．４のＰＢＳの溶液でフィルターを洗浄する。フィルター中に含まれる放射能をガンマカウンターで測定する。
【００７３】
１０μＭの濃度でテストした本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＣＸＣＲ２受容体への［１２５Ｉ］−ＩＬ−８の結合を少なくとも９５％阻害する。
【００７４】
Ｂ）カルシウムの流速の測定
本発明の化合物の効果を、ＩＬ−８又はＧｒｏ−αによって誘導されるカルシウムの流速について評価した。
【００７５】
組み換えＣＸＣＲ２受容体を発現しているＴＨＰ−１細胞、１％（体積／体積）ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を用いて分化させたＵ９３７細胞、又は、Ｅｏｌ３細胞を、濃度５μＭの蛍光指示薬Ｆｕｒａ−２ＡＭの存在下、３７℃で１時間インキュベートする。この負荷時間の後、細胞を洗浄し、ＮａＣｌ１３６ｍＭ、ＫＣｌ４．７ｎＭ、ＭｇＳＯ４１．２ｍＭ、ＣａＣｌ２１．６ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４１．２ｍＭ、グルコース１１ｍＭ及びＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］）５ｍＭを含有するｐＨ７．４の生理食塩水に１×１０６細胞／ｍＬの濃度で懸濁する。この細胞懸濁液（２ｍＬ）を石英セルの中に入れ、３４０ｎｍ及び３８０ｎｍで交互に励起した後、５１０ｎＭにおける蛍光強度をＬＳ５０Ｂ型分光蛍光計（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定する。３４０ｎｍ及び３８０ｎｍにおける励起後の蛍光強度の割合を測定し、細胞内カルシウム濃度［Ｃａ２＋］ｉを次式：
【００７６】
【数１】
2004534034.tif 000019
【００７７】
（式中、ＫｄはＦｕｒａ−２とカルシウムの錯体の親和定数を、ＲｍａｘはイオノフォアＢｒｏｍｏ−Ａ２３１８７を１μＭ添加後に測定した最大蛍光強度を、Ｒｍｉｎはイオノフォアを添加してからＥＧＴＡ（エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸）を１０ｍＭ添加後に測定した最小の割合を、Ｓｆ２／Ｓｂ２は３８０ｎｍでの励起下におけるＲｍｉｎ及びＲｍａｘそれぞれについて測定した蛍光の値の割合を表す）によって計算する。
【００７８】
基底細胞内カルシウム濃度を測定する間の１分間の安定化の後、被験化合物又は対照媒体を細胞に加える。カルシウム濃度を測定しながら２分間インキュベートした後、細胞を様々なアゴニスト（ＩＬ−８又はＧｒｏ−α）で刺激する。カルシウム濃度を２分間測定する。
【００７９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−８又はＧｒｏ−αによって誘導されるカルシウムの放出を阻害する。
【００８０】
生物学的試験で実証された本発明の化合物の活性によって、ＩＬ−８のアンタゴニスト作用が示され、治療においてこれらを使用することが予想できる。
【００８１】
このように、医薬としての使用するための、化合物（Ｉ）並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物は、本発明のもう１つの目的である。
【００８２】
また、そのもう１つの態様により、本発明は、哺乳類、特に人間において、ＩＬ−８  ＣＸＣＲ２受容体及び同じファミリーのケモカインの活性化に依存し、且つ好中球の大量侵入によって一般的に特徴付けられる疾患の予防的又は治療的処置を目指した医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の使用にも関する。
【発明の効果】
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つを治療学的に十分な量投与することによって処置できる疾患の中で、次のものが例示できる：アトピー性皮膚炎、骨関節症、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、結腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、心筋梗塞、敗血性ショック、多発性硬化症、内毒素ショック、乾癬、グラム陰性菌が原因の敗血症、毒素性ショック症候群、心臓、肺又は腎臓の虚血／再灌流現象、糸状体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、同型異種片拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管新生、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎、骨髄幹細胞の非生理学的放出、呼吸器ウィルス、ヘルペスウィルス及び肝臓ウィルスが原因の疾患、髄膜炎、脳ヘルペス、中枢神経系の脈管炎、大脳外傷性全身障害、中枢神経系の腫瘍、クモ膜下出血、手術後の外傷性全身障害、嚢胞性線維症、分娩、せき、かゆみ、間質性肺炎、過敏症、結晶によって誘導される関節炎、ライム病の関節炎、進行性骨化性線維異形成、急性及び慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、血管炎（ｖａｓｃｕｌａｒｉｔｉｓ）、アクネ、胃及び十二指腸潰瘍、腹腔疾患、食道炎、舌炎、肺閉塞、肺過敏性（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｒｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）、肺炎に達する細気管支炎、気管支拡張症、細気管支炎、増殖性細気管支炎、慢性気管支炎、呼吸困難、肺気腫、炭酸過剰症、低酸素血症、低酸素症、外科手術による肺容量の減少、肺繊維症、肺動脈高血圧症、右心室肥大、サルコイドーシス、細気管支の発病、換気血流不均衡、呼吸時の喘鳴、狼瘡、病的血管新生に関連する疾患（例えばメラノーマ及び脳虚血の場合の癌、腫瘍細胞の増殖及び転移）。
【００８４】
このように、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の、アトピー性皮膚炎、骨関節症、慢性関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、結腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、心筋梗塞、敗血性ショック、多発性硬化症、内毒素ショック、乾癬、グラム陰性菌が原因の敗血症、毒素性ショック症候群、心臓、肺又は腎臓の虚血／再灌流現象、糸状体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、同種移植の拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管新生、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎、骨髄幹細胞の非生理学的放出、呼吸器ウィルス、並びに、ヘルペスウィルス及び肝臓ウィルスが原因の疾患の予防的又は治療的処置用薬剤の調製のための使用に関する。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物はＩＬ−８がその受容体上に拮抗的に定着する際に、ＩＬ−８に拮抗するのに十分な量で投与しなければならない。投与形態及び病状の種類にも左右されるが、活性源の処方量は一般的に０．０１から１０ｍｇ／ｋｇの間である。また、式（Ｉ）の化合物は他の活性源と併用してもよい。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物はその治療学的使用の範囲内において、一般的に使用される賦形剤と組み合わせて様々な形態で投与されるであろう。薬学的に許容される媒体、担体又は賦形剤と共に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を含む医薬組成物もまた、本発明のもう一つの主題である。
【００８７】
経口投与用の剤形としては、例えば固体の活性成分を含有するカプセルや錠剤、粉末又は微粉末、又は、溶液中、懸濁液中、乳液中若しくはマイクロエマルジョン中に活性成分を含むシロップ剤若しくは溶液でもよい。
【００８８】
また、剤形としては局所投与（塗布）できる形態、例えば、クリーム、ローション又は粘着パッチ等の皮膚用デバイスでも良い。さらに活性成分は、皮下注射、筋肉注射又は静脈注射によって投与するよう製剤しても良い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８９】
以下の調製例と実施例は本発明を説明するものであるが、これらに限定されるものではない。その中では以下の略語が用いられている：ｓ＝一重項、ｍ＝多重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑｕａｄ＝四重項、ｑ＝五重項。
【００９０】
＜調製例１＞
４−フルオロ−ε−オキソベンゼンヘキサン酸のメチルエステル、化合物ＩＶ．１
塩化アルミニウム２．５９ｇのジクロロメタン（４ｍｌ）懸濁液を調製し、−５℃に冷却する。温度を−４℃〜−７℃に保ちながら、フルオロベンゼン０．９７ｍｌ及び６−クロロ−６−オキソ−ヘキサン酸のメチルエステル１．３１ｍｌのジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を、徐々に加える。その後２０℃に昇温し、１５時間後、酸性の氷冷水にて加水分解を行なう。この混合物をジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮する。このようにして２ｇの粗生成物を回収した後、石油エーテル／酢酸エチルの９６／４（ｖ／ｖ）混合物で溶離しながら、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。こうして１．２６ｇの所望の生成物を白色粉末として得る（収率＝６３％）。融点＝５８−５９℃。
【００９１】
以下の化合物を同様の方法で調製する。
３，４−ジクロロ−ε−オキソベンゼンヘキサン酸のメチルエステル、化合物ＩＶ．２；融点＝４１−４４℃
【００９２】
３，４−ジフルオロ−ε−オキソベンゼンヘキサン酸のメチルエステル、化合物ＩＶ．３；融点＝４１−４３℃
【００９３】
４−クロロ−３−エチル−ε−オキソベンゼンヘキサン酸のメチルエステル、化合物ＩＶ．４
【００９４】
＜調製例２＞
３，４−ジクロロ−δ−オキソベンゼンペンタン酸のエチルエステル、化合物ＩＶ．５
３，４−ジクロロ−δ−オキソ−ベンゼン吉草酸５ｇの懸濁液を、エタノール６０ｍｌ中で調製し、１ｍｌの純硫酸を加える。この混合物を還流下で５時間攪拌する。その後反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル中に取る。得られた有機相を水、希水酸化ナトリウム溶液、さらに水で洗浄する。硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、２．６ｇの所望の生成物を茶色油状で得る。（収率＝４７％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．１３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；  ３．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；２．４２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；２．０５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９５】
＜調製例３＞
４−クロロ−３−メトキシ−ε−オキソベンゼンヘキサン酸のメチルエステル、化合物ＩＶ．６
ａ）α−アセチル−４−クロロ−３−メトキシ−β−オキソベンゼンプロパン酸のエチルエステル
エタノール５００μｌ及び四塩化炭素４８μｌをマグネシウム２３７ｍｇに加え、さらにトルエン４ｍｌ、エタノール１ｍｌ及びアセト酢酸エチル９２０μｌを加える。この反応混合混合物を、マグネシウムが完全になくなるまで攪拌する。その後−５℃まで冷却し、（４−クロロ−３−メトキシ）ベンゾイルクロリド２ｇのトルエン（１ｍｌ）溶液を加える。同温度で２時間３０分間攪拌した後、３０分間５０℃に加熱し、氷／スルホン酸混合物を加える。トルエンによる抽出後、溶媒を減圧下で蒸発させる。
【００９６】
ｂ）４−クロロ−３−メトキシ−β−オキソベンゼンプロパン酸のエチルエステル
水酸化ナトリウム２９５ｍｇの水（１０ｍｌ）溶液、塩化アンモニウム７８７ｍｇ、水酸化アンモニウム１ｍｌを、ａ）で得られた化合物２．２ｇに次々と加える。この反応混合物を３時間５０℃に加熱し、１時間３０分還流させ、室温で４８時間置く。酢酸エチルで抽出した後、減圧下で溶媒を蒸発させる。次に、数滴の酢酸エチルを加えて沈殿物を再び溶解させ、石油エーテルを加える。得られた沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。
【００９７】
ｃ）２−（４−クロロ−３−メトキシ−ベンゾイル）ヘキサン二酸のジエチルエステル
ｂ）で得られた残渣を、エタノール（４ｍｌ）中にナトリウム２０６ｍｇを加えて得られたナトリウムエトキシド溶液に滴下する。この反応混合物を還流下で４５分間加熱し、その後４０℃に冷却し、同温度で４−ブロモ酪酸エチル１．２８ｍｌを加え、還流下で４時間３０分間加熱する。室温に戻した後、反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄する。酢酸エチルによる抽出後、減圧下で溶媒を蒸発させる。得られた残渣を、石油エーテル／酢酸エチルの９５／５、その後９／１（ｖ／ｖ）混合物を溶離液として、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４８（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｄｄ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ）；４．１７（ｔ，１Ｈ）；４．０５（ｑｕａｄ，２Ｈ）；４．０１（ｑｕａｄ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；２．２６（ｔ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，２Ｈ）；１．５８（ｍ，２Ｈ）；１．１４（ｔ，３Ｈ）；１．０８（ｔ，３Ｈ）．
【００９８】
ｄ）４−クロロ−３−ヒドロキシ−ε−オキソベンゼンヘキサン酸
臭化水素酸２．３ｍｌを、ｃ）で得られた化合物３９０ｍｇに加える。この反応混合物を還流下で４時間加熱する。室温に戻し、酢酸エチルで抽出した後、有機相を１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。得られた水相を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝１に酸性化し、その後酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．５０（ｍ，３Ｈ）；２．５８（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，４Ｈ）．
【００９９】
ｅ）化合物ＩＶ．６
ｄ）で得られた化合物１５０ｍｇ、炭酸カリウム１８２ｍｇ、及び、硫酸ジメチル１１０μｌのアセトン（２ｍｌ）溶液を還流下で１５時間加熱する。濾過後、溶媒を蒸発させる。ジエチルエーテルによる抽出後、溶媒を再び蒸発させる。得られた残渣を酢酸エチル中に再び溶解させ、数滴の石油エーテルを加える。沈殿物を濾過し、濾液中の溶媒を蒸発させる。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，２Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；２．９８（ｔ，２Ｈ）；２．３９（ｔ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，４Ｈ）．
【０１００】
＜調製例４＞
５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩＩ．１
１．５ｇの化合物ＩＶ．２、１．７４ｇの４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩、０．７１ｇの塩化亜鉛の混合物を酢酸１０ｍｌ中で調製する。この混合物を６５−７０℃に加熱し、同温で５時間、攪拌を続ける。冷却後、水１５ｍｌ及び酢酸エチル２０ｍｌを加え、濾過する。濾液を酢酸エチルで２度抽出し、得られた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。１．５５ｇのベージュ色固体を得る。
融点＝１１２−１１４℃。
【０１０１】
以下の化合物を、同様の方法で調製する。
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩＩ．２；融点＝１１８−１２０℃
【０１０２】
２−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩＩ．３；融点＝１６０−１６５℃
【０１０３】
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩＩ．４；融点；＝９６−９８℃
【０１０４】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸のエチルエステル，化合物ＩＩＩ．５；融点＝１３５−１３８℃
【０１０５】
２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩＩ．６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．５０（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｔ，２Ｈ）；２．３９（ｔ，２Ｈ）；１．８２（ｑ，２Ｈ）．
【０１０６】
２−（４−クロロ−３−エチルフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩＩ．７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９７（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，１Ｈ）；７．３９（ｄｄ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，１Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．７５（ｍ，４Ｈ）；２．２７（ｔ，２Ｈ）；１．９３（ｑ，２Ｈ）；１．２２（ｔ，３Ｈ）．
【０１０７】
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩＩ．８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．４（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｄｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｔ，２Ｈ）；２．４０（ｔ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）．
【０１０８】
＜調製例５＞
２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩ．１
１．６ｇの化合物ＩＩＩ．１  、２．６６ｇのシアン化銅及び７ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリドンの混合物を調製し、還流下で１６時間加熱する。この反応混合物を冷却し、水３０ｍｌを加える。室温で１５分間攪拌し、エチレンジアミン２０ｍｌを加える。この混合物をトルエン４０ｍｌで２度抽出し、集めた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液３０ｍｌで３度洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。こうして得られた残渣を、酢酸エチル中に溶解させ、数滴のシクロヘキサンを加える。所望の生成物を濾過し、減圧下で乾燥させる。融点＝１５８−１６０℃
【０１０９】
以下の化合物を同様の方法で調製する：
５−シアノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩ．２；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄｄ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ）；７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．２８（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；２．８８（ｔ，２Ｈ）；２．３７（ｔ，２Ｈ）；２．００（ｑ，２Ｈ）．
【０１１０】
２−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩ．３；融点＝１３５−１３７℃
【０１１１】
５−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩ．４；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．１９（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；２．８８（ｔ，２Ｈ）；２．３６（ｔ，２Ｈ）；２．００（ｑ，２Ｈ）．
【０１１２】
５−シアノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸のエチルエステル，化合物ＩＩ．５；融点＝１４８−１５１℃
【０１１３】
２−（５−クロロ−２−チエニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩ．６；融点＝１４３−１４４℃
【０１１４】
２−（４−クロロ−３−エチルフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩ．７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．９０（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，ｌＨ）；７．５０（ｍ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．８８（ｔ，２Ｈ）；２．７９（ｑｕａｄ，２Ｈ）；２．４０（ｔ，２Ｈ）；１．８６（ｑ，２Ｈ）；１．２５（ｔ．３Ｈ）．
【０１１５】
＜調製例６＞
５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＶＩＩ．１
化合物ＶＩＩ．１は、４−ヨードフェニルヒドラジン、及び、６−オキソヘキサン酸のメチルエステルから、調製例４で述べたものと同様の方法で調製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１０．９５（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｄｄ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，１Ｈ）；３．５９（ｓ，３Ｈ）；２．６６（ｔ，２Ｈ）；２．３５（ｔ，２Ｈ）；１．８５（ｑ，２Ｈ）．
【０１１６】
＜調製例７＞
５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＶＩ．１
１．５８６ｇの化合物ＶＩＩ．１、６０２ｍｇのシアン化カリウム、８８ｍｇのヨウ化銅及び２６７ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液の混合物を、還流下で攪拌しながら、８時間加熱する。ヨウ化銅８８ｍｇ、及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２６７ｍｇを再び、２時間及び６時間の攪拌後に加える。室温に戻した後、酢酸エチル２００ｍｌを加え、セライト上で濾過する。得られた有機相を、水と飽和塩化ナトリウム溶液で２度洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチルの７／３（ｖ／ｖ）混合物を溶離液として、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。融点＝７５−７６℃。
【０１１７】
＜調製例８＞
２−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物Ｖ．１
３ｇの化合物ＶＩ．１の四塩化炭素（１２５ｍｌ）溶液を調製し、２．５６ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを加える。この反応混合物を還流下で４時間攪拌した後、室温に冷却し、酢酸エチル２００ｍｌ及び湯２００ｍｌを加える。得られた有機相を湯で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を石油エーテル及びジクロロメタン中に取る。石油エーテルを除去した後、得られた沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄する。濾液を蒸発させ、残渣を石油エーテル／酢酸エチルの８／２（ｖ／ｖ）混合物を溶離液として、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。融点＝１０５−１０６℃。
【０１１８】
＜調製例９＞
２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩ．８
７３ｍｇの化合物Ｖ．１及び４−クロロ−３−メチルフェニルボロン酸５８ｍｇの溶液を、メタノール４．７ｍｌ及びトルエン４．７ｍｌ中で調製する。塩化リチウム２９ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１３ｍｇ、及び、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液０．５７ｍｌを攪拌下で加える。この反応混合物を還流下で１時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留固体を石油エーテル／酢酸エチルの８５／１５（ｖ／ｖ）の混合物を溶離液として、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．８０（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｍ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．８８（ｔ，２Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ）；１．８９（ｑ，２Ｈ）．
【０１１９】
以下の化合物を同様の方法で調製する。
５−シアノ−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩ．９；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．８８（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｍ，３Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；２．８８（ｔ，２Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ）；１．８６（ｑ，２Ｈ）．
【０１２０】
２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］―５−シアノ−１Ｈ−インドール−３―ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩ．１０；
【０１２１】
−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩ．１１；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．９０（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．６６（ｍ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．４９（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．８８（ｔ，２Ｈ）；２．４０（ｔ，２Ｈ）；１．８５（ｑ，２Ｈ）．
【０１２２】
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５―シアノ−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩ．１２；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．９３（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．６８（ｄｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｔ，２Ｈ）；２．３９（ｔ，２Ｈ）；１．８４（ｑ，２Ｈ）．
【０１２３】
２−（４−ニトロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩ．１３；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１２．１０（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，２Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，２Ｈ）；７．５４（ｍ，２Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｔ，２Ｈ）；２．４２（ｔ，２Ｈ）１．８８（ｑ，２Ｈ）．
【０１２４】
２−（４−シアノフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩ．１４；融点＝１４９−１５１℃
【０１２５】
−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩ．１５；融点＝１４２−１４３℃
【０１２６】
＜調製例１０＞
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸のメチルエステル，化合物ＩＩ．１６
調製例７と同様の方法で、化合物ＩＩ．１６を化合物ＩＩＩ．８から調製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．９０（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｄｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ）；３．９８（ｓ，１Ｈ）；３．５７（ｓ，３Ｈ）；２．９１（ｔ，２Ｈ）；２．４０（ｔ，２Ｈ）；１．８８（ｍ，２Ｈ）．
【０１２７】
＜実施例１＞
２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−ブタン酸
化合物ＩＩ．１  ８０ｍｇの混合物を３ｍｌのジオキサン中で調製する。１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、１時間３０分間還流させる。溶媒を減圧下で取り除き、残渣を水３ｍｌ中に取る。得られた溶液を、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝１に酸性化する。沈殿物を濾過により分離し、ジクロロメタン／メタノールの９／１（ｖ／ｖ）混合物を溶離液としてシリカゲルで精製する。融点＝１９０−１９５℃
同様の方法で、下記表１に示す実施例２〜１６を調製する。
【０１２８】
【化１７】
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【０１２９】
【表１−１】
2004534034.tif 000021
【０１３０】
【表１−２】
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【０１３１】
【表１−３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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