(57)【要約】この発明は、シクロデキストリン及び式Ａ−Ｘ−Ｌ−Ｎｏｎ ［式中、Ａは、薬剤由来のラジカルであり；Ｘは、ＡをＮＯ−放出基Ｌ−ＮＯｎと連結する二価のラジカルであり；ＬはＯ及びＳからなる群から選択され；ｎは１又は２である］のＮＯ−放出薬剤からなる組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロデキストリンと式
Ａ−Ｘ−Ｌ−ＮＯｎ
［式中、Ａは、薬剤由来のラジカルであり；
Ｘは、ＡをＮＯ−放出基Ｌ−ＮＯｎと連結する二価のラジカルであり；
Ｌは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択され；
ｎは、１又は２である］
のＮＯ−放出薬剤からなる組成物。
【請求項２】
Ｌ−ＮＯｎが、−Ｏ−ＮＯ２である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
シクロデキストリンが、α−ＣＤ、ジメチルα−ＣＤ、トリメチルα−ＣＤ、β−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、トリメチルβ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピルβ−ＣＤ、３−ヒドロキシプロピルβ−ＣＤ、２，３−ジヒドロキシプロピルβ−ＣＤ、γ−ＣＤ、ジメチルγ−ＣＤ、トリメチルγ−ＣＤ及びポリマーＣＤからなる群から選択される請求項１〜２に記載の組成物。
【請求項４】
薬剤が、非ステロイド系抗炎症剤及び鎮痛薬剤、抗菌剤（抗生物質）、抗ウイルス剤、ステロイド、抗腫瘍剤、β−アドレナリン作用性剤（アゴニスト及びブロッカー）、抗高リポタンパク血症剤、骨吸収阻害剤の化合物から選択される請求項１〜３に記載の組成物。
【請求項５】
Ｘが、構造： （Ｌ’）ｆ−Ｘ’ ［式中、Ｘ’は、１〜２０個の炭素原子、０〜５個の窒素原子、０〜５個の酸素原子、０〜２個の硫黄原子及び０〜５個のハロゲン原子を含む二価ラジカルであり、Ｌ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’及びＣＯからなる群から選択され； Ｒ’は、Ｈ、線状ならびに分枝状のＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；ｆ は０又は１である］を有する二価ラジカルである請求項１〜４に記載の組成物。
【請求項６】
Ｘ’が、式：
【化１】
2004517116.tif 000050
［式中、
ｎは、０、１、２及び３から選択され； 好ましくは１であり；
ｍは、１、２及び３から選択され； 好ましくは１であり；
各Ｒ’は、Ｈ、線状ならびに分枝状のＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から個々に選択され； 好ましくはＨであり；
Ｒ”は、５〜６員の飽和、不飽和及び芳香族の、カルボキシル基で任意に置換される複素環、フェニルからなる群から選択される］
によって表される請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
Ｘ’が、−ＮＨ２、−ＯＨ、ＮＨＣＯＲＥ （ＲＥは、メチル、エチル、線状又は分枝状のＣ３−Ｃ５アルキルからなる群から選択される）によって任意に置換されるＣ１−Ｃ２０アルキレン基、好ましくはＣ２−Ｃ６； １以上のＣ１−Ｃ６アルキル鎖によって任意に置換されるＣ５−Ｃ７シクロアルキレン基である請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
Ｘ’が、−ＣＨＲ”’−ＣＨＲ”’−（Ｏ−ＣＨＲ”’−ＣＨＲ”’）ｐ−及び−ＣＨＲ”’−ＣＨＲ”’−ＣＨＲ”’−（Ｏ−ＣＨＲ”’−ＣＨＲ”’−ＣＨＲ”’）ｐ− （各Ｒ”’は、Ｈ及び ＣＨ３からなる群から個々に選択され、ｐは１〜６、好ましくは１〜４である）の式群からなる群から選択される請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
薬剤が、下記式：
ｉ）
【化２】
2004517116.tif 000051
式中、
ｃ及びｄは、独立して０又は１であり；
Ｔは、Ｏ、ＮＨ及びＳからなる群から選択され；
ＲＢは、Ｈ、線状又は分枝状のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルからなる群から選択され；ｃが０に等しい時、ｄは１で、ＲＡは
【化３】
2004517116.tif 000052
からなる群から選択され、
ここで、
ＲＣは、アミノ、ＲＥＣＯＮＨ−、ＯＣＯＲＥ基及びＯ、Ｎ及びＳからなる群から個々に選択される１以上のヘテロ原子を含む、芳香族であってもよく、部分的又は完全に水素化されていてもよい５もしくは６原子を有する単環との複素環残基からなる群から選択され；
ＲＥは、メチル、エチル及び線状もしくは分枝状のＣ３−Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
ＲＤは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、線状、又は１〜４原子を有する分枝状アルキルを許容する際、線状又は１〜４原子を有する分枝状アルコキシルを許容する際、線状又は１〜４炭素原子を有する分枝状パーフルオロアルキルを許容する際、例えば、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり；
ｅは０又は１であり；
ｃが１に等しい際には、ｄは１に等しく、ＲＢは水素であり、ＲＡは、
【化４】
2004517116.tif 000053
からなる群から選択され：
ｃが１に等しい際、ｄは１に等しく、ＲＢはＣＨ３であり、ＲＡは
【化５】
2004517116.tif 000054
からなる群から選択され：
ｃが０に等しい際、ｄは０に等しく、ＲＡは、
【化６】
2004517116.tif 000055
からなる群から選択される、
ｉｉ）
【化７】
2004517116.tif 000056
式中、
１−２、２−３、３−４、４−５、５−６、６−７、５−１０位には、二重結合があってもよく；環Ａは、任意に芳香族環であり；
ａは１又は２に等しく、ｂは０又は１に等しく；
各Ｇ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒからなる群から個々に選択され；
各Ｇ３は、Ｈ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、ＯＨからなる群から個々に選択され；２つのＧ３は、Ｃ３原子とともにカルボニル基を形成でき；
１つのＧ２と１つのＧ３は、合体して式
【化８】
2004517116.tif 000057
の環を形成でき、
Ｃ２＝Ｃ３は、ステロイド構造の部分であり；
各Ｇ６は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨＯからなる群から個々に選択され；
各Ｇ７は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＨからなる群から個々に選択され；
各Ｇ９は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆからなる群から個々に選択され；
Ｇ１０は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨＯからなる群から選択され；
各Ｇ１１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌからなる群から個々に選択され； ２つのＧ１１はＣ１１原子とカルボニル基を形成でき；
各Ｇ１３は、Ｈ、ＣＨ３からなる群から個々に選択され；
各Ｇ１６は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨからなる群から個々に選択され； ２つのＧ１６は、 Ｃ１６原子とビニル基を形成でき；
各Ｇ１７は、Ｈ、ＯＨ及び１〜２０個の炭素原子と０〜５個の酸素、硫黄、窒素、ハロゲン原子を含む一価のラジカルからなる群から個々に選択され；好ましくは、それは、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ≡ＣＨ、ＣＯ−Ｒ−ＯＨ、ＣＯ−ＲＨ、ＣＯ−Ｒ−Ｃｌ、  ＯＣＯ−ＲＨ、ＣＯ−ＣＯＯ−ＲＨ、Ｒ−ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ−ＯＨ、ＣＯＯ−Ｒ−Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＲＨ、  ＣＯ−Ｒ−ＳＨ、ＣＯ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＯ−ＳＣＨ２Ｆ、ＣＯ−Ｒ−ＯＣＯＲＨ、
【化９】
2004517116.tif 000058
（Ｒは、Ｃ１−Ｃ２０の線状又は分枝状のアルキレンラジカル）、及び
【化１０】
2004517116.tif 000059
であり；
２つのＧ１７は、Ｃ１７原子とカルボニル基を形成でき；
１つのＧ１６は、Ｇ１７基と合体して、Ｃ１６及びＣ１７とともに以下の基：
【化１１】
2004517116.tif 000060
を形成できる、
ｉｉｉ）
【化１２】
2004517116.tif 000061
ＲＩは、６〜２０個の炭素原子と酸素、窒素、硫黄、塩素、臭素、フッ素から選択される０〜６個のヘテロ原子を含む一価のラジカルであり；
ＲＩＩは、水素及び１〜４個の炭素原子を有する線状又は分枝状のアルキルからなる群から選択され、
ＲＩＩＩは、水素及び１〜４個の炭素原子を有する線状又は分枝状のアルキルからなる群から選択され；
ＲＩＶは、水素、１〜４個の炭素原子を有する線状又は分枝状アルキル及び置換アリールからなる群から選択され； 好ましくは、ＲＩＶはｔｅｒｔ−ブチル及びイソプロピルからなる群から選択される；
ｉｖ）
【化１３】
2004517116.tif 000062
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ及びジメチルアミノからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、ともにメチレン基（ＣＨ２＝）であってもよく、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ及び５〜２０個の炭素原子と１〜８個の窒素原子を含む一価のラジカルからなる群から選択され； ラジカルは、カルボキシル及びヒドロキシルのような他の官能基をさらに含むことができる、
ｖ）
【化１４】
2004517116.tif 000063
式中、
各Ｙは、Ｃ及びＮからなる群から個々に選択され、
Ｒ６は、シクロプロピル、フェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロエチル及びエチルからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アミノ、メチルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、メチル及び１〜２０個の炭素原子と１〜４個の窒素原子を含む一価のラジカルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃｌ及びＦからなる群から選択され；
Ｒ６ とＲ１０は合体して、酸素及び硫黄からなる群から選択される２個までのヘテロ原子を任意に含む任意に置換された６員環を形成でき：
ｖｉ）：
【化１５】
2004517116.tif 000064
式中、
Ｍは、硫黄、炭素又は酸素からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ピバロイルオキシメチルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、塩素及び１〜５個の炭素原子、０〜５個の窒素原子及び０〜１個の硫黄原子を含む一価のラジカルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、アミノ、ヒドロキシル及び１〜１０個の炭素原子、０〜５個の酸素原子及び０〜５個の窒素原子を含む一価のラジカルからなる群から選択され；好ましくは、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシルからなる群から選択され；
Ｒ１４は、任意に置換される不飽和のＣ６環であり；
ｖｉｉ）
【化１６】
2004517116.tif 000065
式中、
各Ｙは、炭素及び窒素からなる群から個々に選択され、
Ｒ１５は、水素及び１〜１２個の炭素原子、０〜４個の酸素原子、０〜５個の窒素原子及び０〜３個の硫黄原子を含む一価のラジカルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、１〜１０個の炭素原子と２〜８個の酸素原子を含む一価のラジカルであり； 好ましくは、カルボキシル、（ＣＨ３）３ＣＣＯＯＣＨ２ＯＣＯ− 及び （ＣＨ３）２ＣＨＯＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯ−からなる群から選択され； Ｒ１５が第四級アンモニウムカチオンである際には、Ｒ１６は任意に −ＣＯＯ−であり；
Ｒ１７は、−ＯＨ及び１〜１２個の炭素原子と０〜４個の酸素原子を含む一価のラジカルからなる群から選択され、好ましくは −ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、 ＯＣ（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨからなる群から選択され、
ｖｉｉｉ）
【化１７】
2004517116.tif 000066
式中、
Ｒ１８は、１〜２０個の炭素原子、０〜４個の酸素原子、０〜５個の窒素原子、０〜３個の硫黄原子及び０〜３個の塩素原子を含む一価のラジカルであり；
Ｒ１９は、Ｈ及び１〜１０個の炭素原子、０〜４個の酸素原子、０〜６個の窒素原子及び０〜３個の硫黄原子を含む一価のラジカルからなる群から選択され；
ｉｘ）
【化１８】
2004517116.tif 000067
式中、
Ｒ２０は、１〜２０個の炭素原子、０〜８個の酸素原子、０〜５個の窒素原子、０〜３個の硫黄原子、０〜３個のフッ素原子及び０〜３個の塩素原子を含む一価のラジカルであり；
Ｒ２１は、Ｈ及び１〜２０個の炭素原子、０〜８個の酸素原子、０〜５個の窒素原子及び０〜３個の硫黄原子を含む一価のラジカルからなる群から選択され；
ｘ）
【化１９】
2004517116.tif 000068
式中、
Ｒ２２は、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ２３は、１〜１０個の炭素原子、０〜４個の酸素原子及び１〜５個の窒素原子を含む一価のラジカルであり；
ｘｉ）
【化２０】
2004517116.tif 000069
式中、
Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３６は、Ｈ及びＣＨ３からなる群から個々に選択され；
Ｒ３５は、Ｈ及び−ＣＨ２ＯＣＯＮＨ２からなる群から選択され、
ｘｉｉ）
【化２１】
2004517116.tif 000070
式中、
Ｒ３１は、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２ 及び−ＮＨＣＨ２Ｐｈからなる群から選択され、
Ｒ３２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２６及び１〜２０個の炭素原子、０〜５個の酸素原子、０〜５個の窒素原子及び０〜３個の硫黄原子を含む一価のラジカルからなる群から選択され； Ｒ２６は、１〜２０個の炭素原子、０〜８個の酸素原子、０〜５個の窒素原子、０〜３個の硫黄原子及び０〜３個の塩素原子を含む一価のラジカルであり；
ｘｉｉｉ）
【化２２】
2004517116.tif 000071
式中、
Ｒ２７は、Ｈ及び４，６−ジメチル−２−ピリミジニルからなる群から選択され；
Ｒ２８は、ヒドロキシル、カルボキシル及びアミノから選択される基によって２、３、４及び６位の少なくとも２箇所で置換されたフェニル基であり；
ｘｉｖ）
【化２３】
2004517116.tif 000072
式中、
Ｒ２９は、水素及びヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ３０は、カルボキシル、フェノキシカルボニル、４−（アミノ）フェニルスルフィニル、ヒドラジノカルボニルからなる群から選択され；
ｘｖ）
【化２４】
2004517116.tif 000073
式中、
Ｒ３７は、Ｃｌ及び−ＯＨからなる群から選択され；
ｘｖｉ）
【化２５】
2004517116.tif 000074
式中、
Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０は、Ｈ及びアシルからなる群から個々に選択され； 好ましくは、Ｈ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルからなる群から選択され、
Ｒ４１は、Ｈ及び
【化２６】
2004517116.tif 000075
からなる群から個々に選択され；
ｘｖｉｉ）
【化２７】
2004517116.tif 000076
式中、
Ｒ４７は、Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｍは、ＣＯ、Ｎ−メチル−アミノメチレン及び−ＣＨ（ＮＨＲ４９）−からなる群から選択され、Ｒ４９は、ＮをＲ４８と連結する置換メチレン架橋であり、
Ｒ４８は、ヒドロキシル、又はＭが−ＣＨ（ＮＨＲ４９）−である際には、−Ｏ−であり；
好ましくは、Ｒ４９は、
【化２８】
2004517116.tif 000077
であり；
ｘｖｉｉ）
【化２９】
2004517116.tif 000078
式中、
Ｒ４２は、ヒドロキシル及びアミノからなる群から選択され；
Ｒ４３は、水素、（Ｒ）ならびに（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリルからなる群から選択され、
Ｒ４４及びＲ４５は、水素及びヒドロキシルからなる群から個々に選択され、
ｘｖｉｉｉ）
【化３０】
2004517116.tif 000079
式中、
Ｒ４６は、−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨＯからなる群から選択され；
ｘｉｘ）
【化３１】
2004517116.tif 000080
式中、
Ｒ５０はＣ１−Ｃ４アルキルであり、好ましくはメチル及びｎ−ブチルからなる群から選択され、
ｘｘ）
【化３２】
2004517116.tif 000081
式中、
Ｒ５１は、３−アミノ−６−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル及び２−アミノ−２，３，４，６−テトラデオキシ−６−（メチルアミノ）−α−Ｄ−エリトロ−ヘキソピラノシルからなる群から個々に選択され、
Ｒ５２は、Ｈ及び−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、
ｘｘｉ）
【化３３】
2004517116.tif 000082
式中、
Ｒ６０は、−ＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ６１は、Ｈ、
【化３４】
2004517116.tif 000083
からなる群から選択され、
ｘｘｉｉ）
【化３５】
2004517116.tif 000084
式中、
Ｒ５４は、Ｃ１−Ｃ４の線状又は環状のアルキルであり、好ましくは、メチル及びシクロプロピルからなる群から選択される
から選択される請求項１〜８に記載の組成物。
【請求項１０】
薬剤が、アスピリン、サリチル酸、メサラミン、アセチルサリチルサリチル酸、パラセタモール、エトドラック、ピラゾラック、トルメチン、ブロモフェナク、フェンブフェン、モフェゾラック、ジクロフェナク、ペメドラック、スリンダック、ケトロラック、インドメタシン、スプロフェン、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、フェノプロフェン、インドプロフェン、カルプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、プラノプロフェン、ベルモプロフェン、ＣＳ−６７０、ザルトプロフェン、テノキシカム、ピロキシカム、メロキシカム、テニダップ、アセクロフェナク、アセメタシン、５−アミノ−アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アムフェナク、ベンダザック、α−ビサボロル、ブロモサリゲニン、ブクロキシ酸、ブチブフェン、シンメタシン、クリダナック、クロピラック、ジフルニサル、ジタゾル、エンフェナミン酸、エトフェナメート、フェルビナック、フェンクロジン酸、フェンドサル、フェンチアザック、フェプラジノール、フルフェナミン酸、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルビプロフェン、グルカメタシン、グリコールサリチレート、イブプロキサム、イソフェゾラック、イソキセパック、イソキシカム、ロルノキシカム、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、メチアジン酸、ニフルニン酸、オキサセプロール、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パルサルミド、ペリソキサル、オルサラジン、ピルプロフェン、プロチジン酸、サラセトアミド、サリチルアミド Ｏ−酢酸、サルサレート、スキシブゾン、チアルアミド、チノリジン、トルフェナミン酸、トロペシン、キセンブシン、キシモプロフェン、ゾメピラック、トモキシプロールからなる群から選択される請求項８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
この発明は、医薬的に活性な化合物のＮＯ−放出誘導体からなる組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
最近１０年で、医薬上の活性を有する化合物由来のラジカルとＮＯ放出基からなる化合物の製造と性質に対する興味が増している。
ＥＰ ６７０ ８２、ＥＰ ７５９ ８９９及びＥＰ ７２２ ４３４は、非ステロイド系の抗炎症薬剤の窒素エステル（ＮＳＡＩＤ）を開示している。これらの化合物は、ＮＯ−放出基のない薬剤に比較して、活性を向上し、副作用を減じる。
ＷＯ ９８／１５５６８は、コルチコイドの硝酸エステルを開示している。この場合にも、硝酸基が存在すると、毒性の減少が認められる。
抗血栓薬剤由来のラジカルとＮＯ−放出基からなる化合物は、ＷＯ ９８／２１１９３に記載されている。比較データは、ＮＯ−放出基の導入が薬剤活性の増加を引き起こすことを示している。
【０００３】
ＷＯ ００／６１５３７は、特に抗炎症剤、鎮痛剤、気管支拡張剤、ＡＣＥ−阻害剤、β−ブロッカー、抗腫瘍化合物に関連したＮＯ放出基からなる薬剤の製造を開示している。具体的な抗酸化特性を示す架橋基の使用により、これらの薬剤を酸化ストレス及び／又は内皮機能障害に冒されている患者に用いることができる。
したがって、ＮＯ放出基の導入は、多くの薬剤群に有利であることが証明されたと言える。しかし、ＮＯ放出基の導入は、しばしば関連した欠点、つまり著しい水溶性低下をもたらし、人体における薬剤の吸着速度を遅くする可能性がある。したがって、医薬上の活性を有する化合物由来のラジカル及びＮＯ−放出基からなる化合物の生体利用性を改善する方法を見出すことが望ましい。
【０００４】
ＮＯ放出化合物と複合したシクロデキストリン錯体の使用は、 ＷＯ ９５／２９１７２から知られている。しかし、その場合、シクロデキストリンと複合した分子に医薬活性を有する化合物由来のラジカルはなく、さらに、分子を分解に対して安定にすることが問題となる。したがって、特許出願によって解決される化合物種と技術問題の双方が、この場合とかなり異なる。
発明の要約
この発明は、シクロデキストリン、及び医薬上の活性を有する化合物由来のラジカルならびにＮＯ放出基を含む化合物からなる医薬的に用いるための組成物に関する。
【０００５】
発明の詳細な説明
この発明は、シクロデキストリンと式
Ａ−Ｘ−Ｌ−ＮＯｎ
［式中、Ａは、薬剤由来のラジカルであり；
Ｘは、ＡをＮＯ−放出基と連結する二価のラジカルであり；
Ｌは、Ｏ及びＳからなる群から選択され；好ましくはＯであり；
ｎは、１又は２、好ましくは２である］
のＮＯ−放出薬剤からなる組成物に関する。
これらの化合物の合成は、引用によりここに組みこまれる次の特許： ＵＳ ５，８６１，４２６、ＷＯ ９８／１５５６８、ＵＳ ５，６２１，０００、ＷＯ ００／６１５３７、ＷＯ ００／６１５４１、ＷＯ ００／６１６０４、ＵＳ ５，７０３，０７３、ＵＳ ６，０４３，２３３、ＵＳ ６，０５７，３４７に記載されている。
【０００６】
シクロデキストリンは、α（１，４）結合を介する６〜１２グルコース単位の組み合わせで構成される環状オリゴ糖である。それらを示すために用いられる用語ＣＤは、通常グルコース単位量を示すギリシャ文字で始まる（αは６に相当し、βは７に相当する、など）。
ＣＤの特徴的なパラメータは、化合物が複合される空洞の直径である。
【０００７】
多くの目的には、α−ＣＤは空洞が小さすぎて（５Å）、中間的な大きさの分子を複合することができない。これが、多くの出願でβ−ＣＤが好まれる理由である（直径： ６Å）。β−ＣＤの欠点は、水中での低い溶解性である（１８．５ ｇ／ｌ）。おそらくはヒドロキシル基間の分子間及び分子内の水素結合によって引き起こされるこの問題を克服するために、水溶性がかなり高いβＣＤ誘導体が製造されている。実際、ＣＤのグルコース単位におけるヒドロキシル基は、選択的に反応して、エーテル、エステル、イオンエーテルを製造できることが知られている（例えば、論評”Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｕｓｅｓ ｏｆ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ” Ｄ． Ｄｕｃｈｅｎｅら、Ｐｈａｒｍａｃｕｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｊｕｎｅ １９９０参照）。
【０００８】
式Ａ−Ｘ−Ｌ−ＮＯｎの化合物と複合させて使用されるシクロデキストリンは、特に限定されない。本発明で有用なシクロデキストリンの好ましい例は、α−ＣＤ、ジメチルα−ＣＤ、トリメチルα−ＣＤ、β−ＣＤ、ジメチルβ−ＣＤ、トリメチルβ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピルβ−ＣＤ、３−ヒドロキシプロピルβ−ＣＤ、２，３−ジヒドロキシプロピルβ−ＣＤ、γ−ＣＤ、ジメチルγ−ＣＤ、トリメチルγ−ＣＤ及びポリマーＣＤである。
それぞれ特定の場合に、数回の試験で、特定の薬剤と複合させるのに最も適したシクロデキストリンを決定することができる。
薬剤とシクロデキストリンとのモル比は、広範囲にわたって変化し得る。好ましくは、それは１：１０〜１０：１、より好ましくは３：１〜１：３の範囲である。
【０００９】
本発明による組成物は、種々の方法で製造することができる。例えば、シクロデキストリンをＮＯ−放出薬剤と水中で混合することができる。大部分の薬剤の溶解性が低いため、薬剤はＣＤと複合させると部分的又は完全に溶解する。次いで、溶液を乾燥させ、固体を回収する。また、水と混和性で、薬剤を溶解する共溶媒（例えばエタノール）を用いることができる。別の具体例では、二相系：薬剤が溶解性の脂肪親和性溶媒と水を用いて純粋な錯体を単離することができる。ＣＤは水相に溶解し、薬剤は脂肪親和相に溶解する。複雑なＣＤ−薬剤が、界面に形成される。それが水溶性であれば、水相から回収される。
【００１０】
最後に、当該分野で周知の混合及び／又は粉砕手段を用いることによって、固体状態で薬剤とＣＤを単に混合することもできる。
好ましい具体例では、本発明による組成物で使用される薬剤は、非ステロイド系抗炎症剤及び鎮痛薬剤、抗菌剤（抗生物質）、抗ウイルス剤、ステロイド、抗腫瘍剤、β−アドレナリン作用性剤（アゴニスト及びブロッカー）、抗高リポタンパク血症剤、骨吸収阻害剤の化合物群から選択される。
【００１１】
非ステロイド系抗炎症剤及び鎮痛薬剤の非制限的な例は、アスピリン、サリチル酸、メサラミン、アセチルサリチルサリチル酸、パラセタモール、エトドラック、ピラゾラック、トルメチン、ブロモフェナク、フェンブフェン、モフェゾラック、ジクロフェナク、ペメドラック、スリンダック、ケトロラック、インドメタシン、スプロフェン、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、フェノプロフェン、インドプロフェン、カルプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、プラノプロフェン、ベルモプロフェン、ＣＳ−６７０、ザルトプロフェン、テノキシカム、ピロキシカム、メロキシカム、テニダップ、アセクロフェナク、アセメタシン、５−アミノ−アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アムフェナク、ベンダザック、α−ビサボロル、ブロモサリゲニン、ブクロキシ酸、ブチブフェン、シンメタシン、クリダナック、クロピラック、ジフルニサル、ジタゾル、エンフェナミン酸、エトフェナメート、フェルビナック、フェンクロジン酸、フェンドサル、フェンチアザック、フェプラジノール、フルフェナミン酸、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルビプロフェン、グルカメタシン、グリコールサリチレート、イブプロキサム、イソフェゾラック、イソキセパック、イソキシカム、ロルノキシカム、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、メチアジン酸、ニフルニン酸、オキサセプロール、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パルサルミド、ペリソキサル、オルサラジン、ピルプロフェン、プロチジン酸、サラセトアミド、サリチルアミド Ｏ−酢酸、サルサレート、スキシブゾン、チアルアミド、チノリジン、トルフェナミン酸、トロペシン、キセンブシン、キシモプロフェン、ゾメピラック、トモキシプロールである。
【００１２】
抗菌剤（抗生物質）の非制限的な例は、メトロニダゾロ、エタムブトール、シクロセリナ、クロキシキン、ネガマイシン、ニトロキソリン、ムピロシン、ミキシン、ノボビオシン、スペクチノマイシン、スルバクタム、チゲモナム、ツベルシジン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、グリコニアジド、イソニアジド、オピニアジド、クロファザミン、メクロサイクリン、ミノサイクリン、サンサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、クロモサイクリン、シノキサシン、ロリテトラサイクリン、ピパサイクリン、グアメサイクリン、リメシクリネム、アピサイクリン、ナリジキシン酸、シプロフロキサシン、エノキサシン、フロロキサシン、ピペミジン酸、ジフロキサシン、ペルフロキサシン、エンロフロキサシン、ナジフロキサシン、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、クリナフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、フルメキン、パズフロキサシン、ルフロキサシン、ノルフロキサシン、セフロキサジン、セフラジン、セファクロル、セファドロキシル、セフプロジル、セファトリジン、セフピラミド、セファレキシン、セファログリシン、ロラカルベフ、ピブセファレキシン、セファマンドール、モキサラクタム、セフクリジン、セファピム、セフゾプラン、セフチブテン、セフドキシム、プロキセチル、セフォタキシム、セフカペン、ピボキシル、セフォジジム、セフチオフル、セフトリアキソン、セフジトレン、セフメノキシム、セフテラム、セフゾナム、セフジニル、セフェタメト、セフィキシム、セフピロム、セフタジジン、セフミノクス、セファロスポリン、セフォチアム、セフォラニド、セファゾリン、セフチゾキシム、セファゼドン、セフォニシド、セフテゾール、セファセトリル、セファピリン、フェンベニシリン、ヘタシリン、キナシリン、ピバンピシリン、アソキシリン、メズロシリン、アモキシリン、アンピシリン、エピシリン、フェネタメート、シクラシリン、アムジノシリン、ペニシリンＮ、アパルシリン、バカンピシリン、スルタミシリン、タランピシリン、レナンピシリン、ベンジルペニシル酸、カルベネシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フロキサシリン、メタンピシリン、メチシリン、オキサシリン、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、フェネチシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、チカルシリン、メロペネム、パニペネム、イミペネム、アズトレオナム、カルモナン、スルファベンズアミド、スルファセトアミド、スルファクロロピリダジン、スルファシチン、スルファジアジン、４’−（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド、スルファジクラミド、スルファドキシン、スルファメトキシン、スルファエチドロ、スルファグアノール、スルファレン、スルファメラジン、スルファメテル、スルファメタジン、スルファメチゾロ、スルファメチオニド、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメチルチアゾール、スルファメトロール、スルファモキソロ、スルファニルアミド、Ｎ４−スルファニリルスルファニルアミド、スルファニルウレア、Ｎ−スルファニル−３，４−キシルアミド、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、４−スルファニルアミドサリチル酸、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオウレア、スルフィソミジン、スルフィソキサゾール、アセチルスルファメトキシピラジン、スルファグアニジン、マフェニド、スクシスルホン、ｐ−スルファニルベンジルアミン、ダプソン、アセジアスルホン、チアゾルスルホン、２−ｐ−スルファニリルアニリノ−エタノール、ベンジルスルファミド、ｐ−アミノサリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸ヒドラジド、フェニルアミノサリチレート、４−４’−スルフィニルジアニリン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ジョサマイシン、ミデカマイシン、ロキタマイシン、スピラマイシン、ミカマイシンＢ、ロサラマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリトロマイシン、ジリスロマイシン、アミカシン、アルベカシン、ジベカシン、トブラマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、ストレプトマイシン、デオキシジヒドロストレプトマイシン、トロスペクトマイシン、スペクチノマイシン、ミクロノマイシン、ネチルミシン、アプラマイシン、シソマイシン、ネオマイシン、パロマイシン、リボスタマイシン、リファンピン、リファペンチン、スルファクリソイジン、スルファミドクリソイジン、サラゾスルファジミジンである。
【００１３】
抗ウイルス薬剤の非限定的な例は、アシクロビル、アマンタジン、シドフォビル、シタラビン、ジダノシン、ジデオキシアデノシン、エドキシウリジン、ファミシクロビル、フロキシウリジン、ガンシクロビル、イドキシウリジン、インダナビル、ラミブジン、ケトキサル、ＭＡＤＵ、ペンシクロビル、リバビリン、ソルブジン、スタブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、キセナゾン酸、ザルタシタビン、ジドブジンである。
【００１４】
ステロイドの非限定的な例は、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、アクロメタゾン、アルゲストン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、クロルプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノル、コルチゾン、コルチコステロン、デフラザコルト、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、フルアザコルト、フルコロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート、フルプレドニレンアセテート、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フォルモコルタール、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート、ヒドロコルタメート、ロテプレドノールエタボネート、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、プレニゾロン２１−ジエチルアミノアセテート、プレドニゾンリン酸ナトリウム、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、トリアミシノロン、トリアミシノロンアセトニド、２１−アセトキシプレグネノロン、コルチバゾル、アミシノニド、フルチカゾンプロピオネート、マジプレドン、チキソコルトール、トリアミシノロンヘキサセトニド、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール、ミタトリエネジオール、エチニルエストラジオール、エストラジオール、メストラノールである。
【００１５】
抗腫瘍薬剤の非限定的な例は、アンタシタビン、アントラマイシン、アサシチジン、６−アザウリジン、カルビシン、クロラムブシル、クロロゾトシン、シタラビン、ダウノマイシン、デフォスファミド、デノプテリン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、エダトレキセート、エフロルニチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エタニダゾール、エトポシド、フェンレチニド、フルダラビン、フルオロウラシル、ジェムシタビン、ヘキセステロール、イダルビシン、ロニダミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ペントスタチン、ピラルビシン、ピリテキシム、ポドフィル酸、ピュロマイシン、レチノン酸、ロキニメクス、ストレプトニグリン、テニポシド、テヌアゾン酸、チアミプリン、チオグアニン、トムデクス、トポテカン、トリメトトレキセート、ツベルシジン、ウベニメクス、ゾルビシンである。
【００１６】
β−アドレナリン作動性化合物の非限定的な例は、アルブテロール、バムブテロール、ビトテロール、カルブテロール、クレンブテロール、クロルプレナリナ、ジオキシエテドリン、エフェドリン、エピネフリン、エタフレジン、エチノルエピネフリン、フェノテロール、イソエタリン、イソプロテネロール、マブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルメテロール、ソテレノール、テルブタリナ、ツロテロール、プロカテロール、ブフェタロール、アセブトロール、ツロテロール、プロカテロール、ブフェタロール、アセブトロール、アルプレノロール、アロチノロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロ、ブクモロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、カラゾロール、カルテオロール、セリプロロール、エパノロール、インデノロール、メピンドロール、メトプロロール、ナドロール、ニフェナロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロネタロール、プロパノロール、ソタロール、チモロール、トリプロロール、ブトフィロール、セルベジロール、セタモロール、ジレバロール、エスモロール、ラベタロール、メチプラノロール、モプロロール、ネビボロール、オキシプレノロール、プラクトロール、スルフィナロール、テルタトロール、チリソロール、キシベノロール、エプロジノール、エトフィリン、エキソプレナリン、プロポキシフィリン、レプロテロール、リミテロール、１−テオブロミン酢酸、テトロキノール、ナドキソロールである。
【００１７】
抗高リポタンパク血症化合物の非限定的な例は、アトバルスタチン、シラスタチン、デルモスタチンＡ、デルモスタチンＢ、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ナイスタチンＡ１、ペントスタチン、シンバスタチンである。
骨吸収阻害剤の非限定的な例は、アレンドロン酸、ブテドロン酸、エチドロン酸、オキシドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸である。
上記化合物の化学式は、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ第１２版に報告されている。
【００１８】
この発明で有用な好ましい薬剤は、以下の式から選択される。
ｉ）
【化３６】
2004517116.tif 000002
式中、
ｃ及びｄは、独立して０又は１であり；
Ｔは、Ｏ、ＮＨ及びＳからなる群から選択され；
ＲＢは、Ｈ、線状又は分枝状のＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルからなる群から選択され；好ましくはＲＢはＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、もっとも好ましくはＲＢはＣＨ３であり、
ｃが０に等しい時、ｄは１で、ＲＡは
【化３７】
2004517116.tif 000003
からなる群から選択され、
【００１９】
ここで、
ＲＣは、アミノ、ＲＥＣＯＮＨ−、ＯＣＯＲＥ基及びＯ、Ｎ及びＳからなる群から個々に選択される１以上のヘテロ原子を含む、芳香族であってもよく、部分的又は完全に水素化されていてもよい５もしくは６原子を有する単環との複素環残基からなる群から選択され；
ＲＥは、メチル、エチル及び線状もしくは分枝状のＣ３−Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
ＲＤは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、線状、又は１〜４原子を有する分枝状アルキルを許容する際、線状又は１〜４原子を有する分枝状アルコキシルを許容する際、線状又は１〜４炭素原子を有する分枝状パーフルオロアルキルを許容する際、例えば、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり；
ｅは０又は１であり；
【００２０】
ｃが１に等しい際には、ｄは１に等しく、ＲＢは水素であり、ＲＡは、
【化３８】
2004517116.tif 000004
からなる群から選択され：
【００２１】
ｃが１に等しい際、ｄは１に等しく、ＲＢはＣＨ３であり、ＲＡは
【化３９】
2004517116.tif 000005
からなる群から選択され：
【００２２】
ｃが０に等しい際、ｄは０に等しく、ＲＡは、
【化４０】
2004517116.tif 000006
からなる群から選択される、
【００２３】
ｉｉ）
【化４１】
2004517116.tif 000007
式中、
１−２、２−３、３−４、４−５、５−６、６−７、５−１０位には、二重結合があってもよく；環Ａは、任意に芳香族環であり；
ａは１又は２に等しく、ｂは０又は１に等しく；
各Ｇ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒからなる群から個々に選択され；
各Ｇ３は、Ｈ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｌ、ＯＨからなる群から個々に選択され；２つのＧ３は、Ｃ３原子とともにカルボニル基を形成でき；
【００２４】
１つのＧ２と１つのＧ３は、合体して式
【化４２】
2004517116.tif 000008
の環を形成でき、
Ｃ２＝Ｃ３は、ステロイド構造の部分であり；
各Ｇ６は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨＯからなる群から個々に選択され；
各Ｇ７は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＨからなる群から個々に選択され；
各Ｇ９は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆからなる群から個々に選択され；
Ｇ１０は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＨＯからなる群から選択され；
各Ｇ１１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌからなる群から個々に選択され； ２つのＧ１１はＣ１１原子とカルボニル基を形成でき；
各Ｇ１３は、Ｈ、ＣＨ３からなる群から個々に選択され；
各Ｇ１６は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨからなる群から個々に選択され； ２つのＧ１６は、 Ｃ１６原子とビニル基を形成でき；
【００２５】
各Ｇ１７は、Ｈ、ＯＨ及び１〜２０個の炭素原子と０〜５個の酸素、硫黄、窒素、ハロゲン原子を含む一価のラジカルからなる群から個々に選択され；好ましくは、それは、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ≡ＣＨ、ＣＯ−Ｒ−ＯＨ、ＣＯ−ＲＨ、ＣＯ−Ｒ−Ｃｌ、  ＯＣＯ−ＲＨ、ＣＯ−ＣＯＯ−ＲＨ、Ｒ−ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ−ＯＨ、ＣＯＯ−Ｒ−Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＲＨ、  ＣＯ−Ｒ−ＳＨ、ＣＯ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＯ−ＳＣＨ２Ｆ、ＣＯ−Ｒ−ＯＣＯＲＨ、
【化４３】
2004517116.tif 000009
（Ｒは、Ｃ１−Ｃ２０の線状又は分枝状のアルキレンラジカル）、及び
【化４４】
2004517116.tif 000010
であり；
【００２６】
２つのＧ１７は、Ｃ１７原子とカルボニル基を形成でき；
１つのＧ１６は、Ｇ１７基と合体して、Ｃ１６及びＣ１７とともに以下の基：
【化４５】
2004517116.tif 000011
を形成できる、
【００２７】
ｉｉｉ）
【化４６】
2004517116.tif 000012
ＲＩは、６〜２０個の炭素原子と酸素、窒素、硫黄、塩素、臭素、フッ素から選択される０〜６個のヘテロ原子を含む一価のラジカルであり； ラジカルＲＩに存在する官能基の例はフェノキシ、フェニル、チアゾリル、キノール−５−オン−イル、ピリジル、チオフラニル、テトラヒドロフラニルであり；
【００２８】
ＲＩＩは、水素及び１〜４個の炭素原子を有する線状又は分枝状のアルキルからなる群から選択され、好ましくはＲＩＩは、Ｈ、ＣＨ３及びＣＨ３ＣＨ２からなる群から選択され、ＲＩＩＩは、水素及び１〜４個の炭素原子を有する線状又は分枝状のアルキルからなる群から選択され、好ましくはＲＩＩＩは、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択され；
ＲＩＶは、水素、１〜４個の炭素原子を有する線状又は分枝状アルキル及び置換アリールからなる群から選択され； 好ましくは、ＲＩＶはｔｅｒｔ−ブチル及びイソプロピルからなる群から選択される；
【００２９】
ｉｖ）
【化４７】
2004517116.tif 000013
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ及びジメチルアミノからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、ともにメチレン基（ＣＨ２＝）であってもよく、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ及び５〜２０個の炭素原子と１〜８個の窒素原子を含む一価のラジカルからなる群から選択され； ラジカルは、カルボキシル及びヒドロキシルのような他の官能基をさらに含むことができる、
【００３０】
ｖ）
【化４８】
2004517116.tif 000014
式中、
各Ｙは、Ｃ及びＮからなる群から個々に選択され、
Ｒ６は、シクロプロピル、フェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロエチル及びエチルからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アミノ、メチルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、メチル及び１〜２０個の炭素原子と１〜４個の窒素原子を含む一価のラジカルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃｌ及びＦからなる群から選択され；
Ｒ６ とＲ１０は合体して、酸素及び硫黄からなる群から選択される２個までのヘテロ原子を任意に含む任意に置換された６員環を形成でき：
【００３１】
ｖｉ）：
【化４９】
2004517116.tif 000015
式中、
Ｍは、硫黄、炭素又は酸素からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ピバロイルオキシメチルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、塩素及び１〜５個の炭素原子、０〜５個の窒素原子及び０〜１個の硫黄原子を含む一価のラジカルからなる群から選択され；好ましくは、塩素、メチル、アセチルオキシメチル、２−プロペニル、
【化５０】
2004517116.tif 000016
から選択され、
【００３２】
Ｒ１３は、アミノ、ヒドロキシル及び１〜１０個の炭素原子、０〜５個の酸素原子及び０〜５個の窒素原子を含む一価のラジカルからなる群から選択され；好ましくは、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル及び
【化５１】
2004517116.tif 000017
からなる群から選択され；
Ｒ１４は、任意に置換される不飽和のＣ６環であり； 好ましくは、フェニル、１，４−シクロヘキサジニエル及び４−ヒドロキシフェニルからなる群から選択され、
【００３３】
ｖｉｉ）
【化５２】
2004517116.tif 000018
式中、
各Ｙは、炭素及び窒素からなる群から個々に選択され、
Ｒ１５は、水素及び１〜１２個の炭素原子、０〜４個の酸素原子、０〜５個の窒素原子及び０〜３個の硫黄原子を含む一価のラジカルからなる群から選択され； 好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、エテニル、ＮＨ２ＣＯＯＣＨ２−、 ＣＨ３ＣＯＯＣＨ２−、ピリジルメチレン及び
【化５３】
2004517116.tif 000019
からなる群から選択され；
【００３４】
Ｒ１６は、１〜１０個の炭素原子と２〜８個の酸素原子を含む一価のラジカルであり； 好ましくは、カルボキシル、（ＣＨ３）３ＣＣＯＯＣＨ２ＯＣＯ− 及び （ＣＨ３）２ＣＨＯＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯ−からなる群から選択され； Ｒ１５が第四級アンモニウムカチオンである際には、Ｒ１６は任意に −ＣＯＯ−であり；
Ｒ１７は、−ＯＨ及び１〜１２個の炭素原子と０〜４個の酸素原子を含む一価のラジカルからなる群から選択され、好ましくは −ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、 ＯＣ（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨからなる群から選択され、
【００３５】
ｖｉｉｉ）
【化５４】
2004517116.tif 000020
式中、
Ｒ１８は、１〜２０個の炭素原子、０〜４個の酸素原子、０〜５個の窒素原子、０〜３個の硫黄原子及び０〜３個の塩素原子を含む一価のラジカル； 好ましくは、ＰｈＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＮ、
【化５５】
2004517116.tif 000021
からなる群から選択され、
【００３６】
Ｒ１９は、Ｈ及び１〜１０個の炭素原子、０〜４個の酸素原子、０〜６個の窒素原子及び０〜３個の硫黄原子を含む一価のラジカルからなる群から選択され； 好ましくは、ＣＨ３ＣＯＯＣＨ２、
【化５６】
2004517116.tif 000022
からなる群から選択され、
【００３７】
ｉｘ）
【化５７】
2004517116.tif 000023
式中、
Ｒ２０は、１〜２０個の炭素原子、０〜８個の酸素原子、０〜５個の窒素原子、０〜３個の硫黄原子、０〜３個のフッ素原子及び０〜３個の塩素原子を含む一価のラジカルであり； 好ましくは、
【化５８】
2004517116.tif 000024
【化５８つづき】
2004517116.tif 000025
からなる群から選択され；
【００３８】
Ｒ２１は、Ｈ及び１〜２０個の炭素原子、０〜８個の酸素原子、０〜５個の窒素原子及び０〜３個の硫黄原子を含む一価のラジカルからなる群から選択され； 好ましくは、Ｈ、−ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
【化５９】
2004517116.tif 000026
からなる群から選択され；
【００３９】
ｘ）
【化６０】
2004517116.tif 000027
式中、
Ｒ２２は、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ２３は、１〜１０個の炭素原子、０〜４個の酸素原子及び１〜５個の窒素原子を含む一価のラジカルであり； 好ましくは、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ＝ＮＨ、
【化６１】
2004517116.tif 000028
からなる群から選択され、
【００４０】
ｘｉ）
【化６２】
2004517116.tif 000029
式中、
Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３６は、Ｈ及びＣＨ３からなる群から個々に選択され；
Ｒ３５は、Ｈ及び−ＣＨ２ＯＣＯＮＨ２からなる群から選択され、
【００４１】
ｘｉｉ）
【化６３】
2004517116.tif 000030
式中、
Ｒ３１は、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２ 及び−ＮＨＣＨ２Ｐｈからなる群から選択され、
Ｒ３２は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２６及び１〜２０個の炭素原子、０〜５個の酸素原子、０〜５個の窒素原子及び０〜３個の硫黄原子を含む一価のラジカルからなる群から選択され； Ｒ２６は、１〜２０個の炭素原子、０〜８個の酸素原子、０〜５個の窒素原子、０〜３個の硫黄原子及び０〜３個の塩素原子を含む一価のラジカルであり；
【００４２】
好ましくは、Ｒ３２は、４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニル、グアニル、４−（アミノ）フェニル、４−（アミノメチル）フェニル、４−（カルボキシメチルアミノ）フェニル、スクシニルアミノフェニル、２−アミノ−５−チアゾリルからなる群から選択され；
Ｒ２６の好ましい例は、アセチル、カルバモイル、３−メチル−２−ブテノイル、アミノチオキソメチレン、
【化６４】
2004517116.tif 000031
であり、
【００４３】
ｘｉｉｉ）
【化６５】
2004517116.tif 000032
式中、
Ｒ２７は、Ｈ及び４，６−ジメチル−２−ピリミジニルからなる群から選択され；
Ｒ２８は、ヒドロキシル、カルボキシル及びアミノから選択される基によって２、３、４及び６位の少なくとも２箇所で置換されたフェニル基であり； Ｒ２８の好ましい例は、２，４−ジアミノ−６−カルボキシフェニル、 ２，４−ジアミノフェニル、３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニルであり；
【００４４】
ｘｉｖ）
【化６６】
2004517116.tif 000033
式中、
Ｒ２９は、水素及びヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ３０は、カルボキシル、フェノキシカルボニル、４−（アミノ）フェニルスルフィニル、ヒドラジノカルボニルからなる群から選択され；
【００４５】
ｘｖ）
【化６７】
2004517116.tif 000034
式中、
Ｒ３７は、Ｃｌ及び−ＯＨからなる群から選択され；
【００４６】
ｘｖｉ）
【化６８】
2004517116.tif 000035
式中、
Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０は、Ｈ及びアシルからなる群から個々に選択され； 好ましくは、Ｈ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルからなる群から選択され、
Ｒ４１は、Ｈ及び
【化６９】
2004517116.tif 000036
からなる群から個々に選択され；
【００４７】
ｘｖｉｉ）
【化７０】
2004517116.tif 000037
式中、
Ｒ４７は、Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｍは、ＣＯ、Ｎ−メチル−アミノメチレン及び−ＣＨ（ＮＨＲ４９）−からなる群から選択され、Ｒ４９は、ＮをＲ４８と連結する置換メチレン架橋であり、
【００４８】
Ｒ４８は、ヒドロキシル、又はＭが−ＣＨ（ＮＨＲ４９）−である際には、−Ｏ−であり；
好ましくは、Ｒ４９は、
【化７１】
2004517116.tif 000038
であり；
【００４９】
ｘｖｉｉ）
【化７２】
2004517116.tif 000039
式中、
Ｒ４２は、ヒドロキシル及びアミノからなる群から選択され；
Ｒ４３は、水素、（Ｒ）ならびに（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリルからなる群から選択され、
Ｒ４４及びＲ４５は、水素及びヒドロキシルからなる群から個々に選択され、
【００５０】
ｘｖｉｉｉ）
【化７３】
2004517116.tif 000040
式中、
Ｒ４６は、−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨＯからなる群から選択され；
【００５１】
ｘｉｘ）
【化７４】
2004517116.tif 000041
式中、
Ｒ５０はＣ１−Ｃ４アルキルであり、好ましくはメチル及びｎ−ブチルからなる群から選択され、
【００５２】
ｘｘ）
【化７５】
2004517116.tif 000042
式中、
Ｒ５１は、３−アミノ−６−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル及び２−アミノ−２，３，４，６−テトラデオキシ−６−（メチルアミノ）−α−Ｄ−エリトロ−ヘキソピラノシルからなる群から個々に選択され、
Ｒ５２は、Ｈ及び−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、
【００５３】
ｘｘｉ）
【化７６】
2004517116.tif 000043
式中、
Ｒ６０は、−ＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ６１は、Ｈ、
【化７７】
2004517116.tif 000044
からなる群から選択され、
【００５４】
ｘｘｉｉ）
【化７８】
2004517116.tif 000045
式中、
Ｒ５４は、Ｃ１−Ｃ４の線状又は環状のアルキルであり、好ましくは、メチル及びシクロプロピルからなる群から選択される。
【００５５】
好ましい具体例では、Ｘは構造： （Ｌ’）ｆ−Ｘ’を有する二価ラジカルである。ここで、Ｘ’は、１〜５０個の炭素原子、０〜１０個の窒素原子、０〜２０個の酸素原子、０〜２個の硫黄原子及び０〜８個のハロゲン原子を含む二価ラジカルであり、Ｌ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’及びＣＯからなる群から選択され； Ｒ’は、Ｈ及び線状ならびに分枝状のＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；ｆ は０又は１である。
【００５６】
好ましい具体例では、Ｘ’は、式：
【化７９】
2004517116.tif 000046
［式中、
ｍは、０、１、２及び３から選択され； 好ましくは１であり；
ｍ’は、１、２及び３から選択され； 好ましくは１であり；
各Ｒ’は、Ｈ、線状ならびに分枝状のＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から個々に選択され； 好ましくはＨであり；
Ｒ”は、５〜６員の飽和、不飽和及び芳香族の、カルボキシル基で任意に置換される複素環、フェニルからなる群から選択される］
によって表される。
【００５７】
Ｒ”が複素環である際、次の二価ラジカル：
【化８０】
2004517116.tif 000047
からなる群から選択することが好ましい。
【００５８】
より好ましくは、Ｒ”はピリジル及びピラゾリルラジカルからなる群から選択され、もっとも好ましくは、２，３−、２，６− ピリジル及び３， ５−ピラゾリルラジカル（２、３、５及び６は、架橋の炭素に環を結合する位置を示す）からなる群から選択される。
別の好ましい具体例では、Ｘ’は、−ＮＨ２、−ＯＨ、ＮＨＣＯＲＥ （ＲＥは、メチル、エチル、線状又は分枝状のＣ３−Ｃ５アルキルからなる群から選択される）によって任意に置換されるＣ１−Ｃ２０アルキレン基、好ましくはＣ２−Ｃ６； １以上のＣ１−Ｃ６アルキル鎖によって任意に置換されるＣ５−Ｃ７シクロアルキレン基であり；
【００５９】
第三の好ましい具体例では、Ｘ’は、−ＣＨＲ”’−ＣＨＲ”’−（Ｏ−ＣＨＲ”’−ＣＨＲ”’）ｐ−及び−ＣＨＲ”’−ＣＨＲ”’−ＣＨＲ”’−（Ｏ−ＣＨＲ”’−ＣＨＲ”’−ＣＨＲ”’）ｐ− （各Ｒ”’は、Ｈ及び ＣＨ３からなる群から個々に選択され、ｐは１〜６、好ましくは１〜４である）の式群からなる群から選択される。
別の好ましい具体例では、基Ｘは、ＷＯ ００／６１５３７、ＷＯ ００／６１５４１、ＷＯ ００／６１６０４に開示されるような特異的な抗酸化特性を有するラジカルを含む。
【００６０】
抗酸化ラジカルの由来となる化合物の非限定的な例は、アスパラギン酸、ヒスチジン、５−ヒドロキシトリプトファン、４−チアゾリジンカルボン酸、２−オキソ−４−チアゾリジンカルボン酸、２−チオウラシル、２−メルカプトエタノール、エスペリチン、セカルシフェロール、１−α−ＯＨ−ビタミンＤ２、フロカルシトリオール、２２−オキサカルシトリオール、２４，２８−メチレン−１α−ヒドロキシビタミンＤ２、２−メルカプトイミダゾール、コハク酸、Ｌ−カルノシン、アンセリン、セレノシステイン、セレノメチオニン、ペニシルアミン、Ｎ−アセチルペニシルアミン、システイン、Ｎ−アセチル−システイン、グルタチオン又はそのエステル、没食子酸、フェルラ酸、ゲンチシン酸、クエン酸、カフェイン酸、ヒドロカフェイン酸、ｐ−クマル酸、バニリン酸、クロロゲン酸、キヌレン酸、シリンジン酸、ノルジヒドログアイアレチン酸、ケルセチン、カテキン、ケンフェロール、スルフレチン、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、ヒドロキノン、ゴシポール、レダク酸、メトキシヒドロキノン、ヒドロキシヒドロキノン、プロピルガレエート、サッカロース、ビタミンＥ、ビタミンＡ、８−キノロール、３−ター−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、３−ヒドロキシフラボン、３，５−ター−ブチル−ｐ−ヒドロキシトルエン、ｐ−ター−ブチル−フェノール、チモロール、キシボルノール、３，５−ジ−ター−ブチル−４−ヒドロキシベンジル−チオグリコレート、４’−ヒドロキシブチルアニリド、グアイアコール、トコール、イソオイゲノール、オイゲノール、ピペロニルアルコール、アロプリノール、コニフェリルアルコール、４−ヒドロキシフェネチルアルコール、ｐ−クマルアルコール、クルクミン、Ｎ，Ｎ’−ジフェニル−ｐ−フェニレンジアミン、エトキシキン、チオニン、ヒドロキシウレア、３，３’−チオジプロン酸、フマル酸、ジヒドロキシマレイン酸、チオクチン酸、３，４−メチレンジオキシシナミン酸、ピペロニル酸、Ｎ−エチレンジエタノールアミン、チオジエチレングリコールである。
【００６１】
本発明を例示する非限定的な実施例は以下のとおりである。
実験
実施例１
雄のモルモット（体重３００〜５００ ｇ）を首を殴打して殺し、放血させた。膀胱を小片の標品に切出した（３ｘ１２ ｍｍ）。モルモットの膀胱の小片を迅速にジャケット付組織浴（２５ ｍｌ）に移し、２つのフックの間に載せた。 １つのフックを力変換機（Ｇｏｕｌｄ ＵＣ２）に連結した。ＮａＣｌ （１１９ ｍＭ）、ＫＣｌ （４．６ ｍＭ）、ＣａＣｌ２ （１．５ ｍＭ）、ＭｇＣｌ２ （１．２ ｍＭ）、ＮａＨＣＯ３ （２０ ｍＭ）、ＮａＨ２ＰＯ４ （１．４ ｍＭ）及びグルコース（１１ ｍＭ）の成分を含む生理食塩溶液（ＰＳＳ）に小片を３７℃で維持した。７．４のｐＨに達するまで、溶液をＯ２／ＣＯ２ の９５／５混合物でガス処理した。０．５ ｇの張力を、各標品に最初に付した。安定化中（４０−６０’）、小片を繰り返し洗浄し、張力を調整した。組織収縮は、コルバコル３ｘ１０−６ Ｍによって誘導した。
【００６２】
実験は、本発明による組成物の溶液を用いて得られた収縮阻害をシクロデキストリンなしで同一の薬剤によって達せられた作用と比較する。組成物と薬剤の双方をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、次いで、組織浴に加えた。濃度は、１．０ｘ１０−５ Ｍであった。
使用した薬剤は、２−フルオロ−α−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸 ４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（ＮＯ−１）である。
Ｆ１とＦ２は、以下の組成を示す：
Ｆ１： 水中で混合され、次いで乾燥された１．３４０ ｇのαＣＤ及び０．５００ ｇのＮＯ−１、
Ｆ２： 水中で混合され、次いで乾燥された１．８２０ ｇのジメチルβＣＤ及び０．５００ ｇのＮＯ−１。
Ｆ０は、ＮＯ−１のみ（ＣＤなし）を用いて行われた比較試験を示す。
得られた収縮阻害の％は以下のとおりであった：
【００６３】
【表１】
2004517116.tif 000048
【００６４】
実施例２
雄のモルモット（体重３００〜５００ ｇ）を首を殴打して殺し、放血させた。胸部の大動脈を単離し、ＮａＣｌ （１１９ ｍＭ）、ＫＣｌ （４．６ ｍＭ）、ＣａＣｌ２ （１．５ ｍＭ）、ＭｇＣｌ２ （１．２ ｍＭ）、 ＮａＨＣＯ３ （２０ ｍＭ）、ＮａＨ２ＰＯ４ （１．４ ｍＭ）及びグルコース（１１ ｍＭ）の成分を含む氷冷ＰＰＳに入れ、結合組織を清浄にし、横の環（ｔｒａｖｅｒｓｅ ｒｉｎｇ）に切断した（３ｍｍ）。次いで、各環を臓器チャンバー（２５ ｍｌ）に直下に懸濁し、３７℃で維持したＰＰＳ中の２つのフック間に載せ、ｐＨ ７．４になるまでＯ２／ＣＯ２ の９５／５混合物でガス処理した。フックの１つを力変換機（Ｇｏｕｌｄ ＵＣ２）に連結した。２ ｇの静止張力を最初に各標品に付した。安定化中（４５’）、小片を繰り返し洗浄し、静止張力を調整する。
【００６５】
大動脈環をフェニレフリン３ｘ１０−６ Ｍで予備接触し、１．０ｘ１０−６ Ｍ濃度で薬剤に暴露した。
実験は、本発明による組成物の溶液を用いて得られる収縮作用阻害を、シクロデキストリンなしでの同一の薬剤によって達せられる作用と比較する。組成物と薬剤の双方を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。
用いた薬剤は、２−（アセチルオキシ）安息香酸 ３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル（ＮＯ−２）である。
【００６６】
Ｆ１、Ｆ２ 及びＦ３は、以下の組成を示す：
Ｆ１： 水中で混合し、次いで乾燥された１．４７０ ｇのαＣＤ及び０．５００ ｇのＮＯ−２、
Ｆ２： エタノール／水中で混合され、次いで乾燥される１．４７０ ｇのαＣＤ 及び０．５００ ｇ のＮＯ−２、
Ｆ３： 水中で混合され、次いで乾燥される２．０００ ｇのジメチルβＣＤ及び ０．５００ ｇのＮＯ−２。
Ｆ０は、ＮＯ−２のみ（ＣＤなし）を用いて行われた比較試験を示す。
得られた阻害％は以下のとおりであった：
【００６７】
【表２】
2004517116.tif 000049
【国際公開パンフレット】
2004517116.tif 000085
2004517116.tif 000086
2004517116.tif 000087
2004517116.tif 000088
2004517116.tif 000089
2004517116.tif 000090
2004517116.tif 000091
2004517116.tif 000092
2004517116.tif 000093
2004517116.tif 000094
2004517116.tif 000095
2004517116.tif 000096
2004517116.tif 000097
2004517116.tif 000098
2004517116.tif 000099
2004517116.tif 000100
2004517116.tif 000101
2004517116.tif 000102
2004517116.tif 000103
2004517116.tif 000104
2004517116.tif 000105
2004517116.tif 000106
2004517116.tif 000107
2004517116.tif 000108
2004517116.tif 000109
2004517116.tif 000110
2004517116.tif 000111
2004517116.tif 000112
2004517116.tif 000113
2004517116.tif 000114
2004517116.tif 000115
2004517116.tif 000116
2004517116.tif 000117
2004517116.tif 000118
2004517116.tif 000119
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2004517116.tif 000121
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2004517116.tif 000123
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2004517116.tif 000125
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2004517116.tif 000127
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2004517116.tif 000129
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2004517116.tif 000131
2004517116.tif 000132
2004517116.tif 000133
2004517116.tif 000134
2004517116.tif 000135
2004517116.tif 000136
【国際調査報告】
2004517116.tif 000137
2004517116.tif 000138
2004517116.tif 000139
2004517116.tif 000140
2004517116.tif 000141
2004517116.tif 000142