(57)【要約】【化１】2004507526.tif 000088本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が定義される通りである式（１）の化合物及びこれらの医薬的に受容可能な塩を提供する。式（１）の化合物は、ｃｄｋ２及びＧＳＫ−３を阻害する活性を有することが示されている。癌のような異常な細胞増殖、並びに神経変性疾病及び症状並びにドーパミン神経伝達によって影響されるものを含んでなる疾病及び症状を治療及び予防するための、式（１）の化合物を含んでなる医薬組成物及び方法。更に記載されるものは、オスの生殖能力及び精子の運動性；真性糖尿病；耐糖能障害；代謝性症候群又は症候群Ｘ；多嚢胞性卵巣症候群；脂肪形成及び肥満症；筋発生及び脆弱性、例えば年齢関連の身体能力の低下；急性筋肉欠乏症、例えば火傷、就床安静、四肢固定、又は重度の胸部、腹部、及び／又は整形手術に伴なう筋萎縮及び／又は悪液質；敗血症；抜け毛、薄毛及び禿げ；並びに免疫不全症を治療するための式（１）の化合物を含んでなる医薬組成物及び方法である。
2004507526.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2004507526.tif 000086
［式中、Ｒ１は、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（３−８員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルケニル、或いは（５−１１員）ヘテロビシクロアルキルであり、そしてここにおいてＲ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ３、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、及びＲ７から独立に選択される１ないし６個の置換基Ｒ５で所望により置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＮ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−、又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−であり；
Ｒ４は、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８アルキニル）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（３−８員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５−１１員）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、或いは（５−１４員）ヘテロアリールであり；そしてここにおいてＲ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ３、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、又はＲ７から独立に選択される１ないし３個の置換基Ｒ６で所望により置換され；
それぞれのＲ７、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（３−８員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５−１１員）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、及び（５−１４員）ヘテロアリールから独立に選択され、ここにおいてＲ７、Ｒ８、及びＲ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、及びＲ１０から独立に選択される１ないし６個の置換基でそれぞれ独立に所望により置換され；
或いは、Ｒ７及びＲ８がＮＲ７Ｒ８におけるような場合、これらは、代わりにこれらが接続しているＮＲ７Ｒ８の窒素と所望により連結して、３ないし７個の環の員数のヘテロシクロアルキル部分を形成することができ、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個の更なる異種原子を所望により含んでなり；
それぞれのＲ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（３−８員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５−１１員）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、及び（５−１４員）ヘテロアリールから独立に選択され、ここにおいてＲ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＲ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及びＲ１３から独立に選択される１ないし６個の置換基でそれぞれ独立に所望により置換され；
それぞれのＲ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（３−８員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５−１１員）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、及び（５−１４員）ヘテロアリールから独立に選択され、ここにおいてＲ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＲ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ１６から独立に選択される１ないし６個の置換基でそれぞれ独立に所望により置換され；
それぞれのＲ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（３−８員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５−１１員）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、及び（５−１４員）ヘテロアリールから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ここにおいて、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−及び−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−中のＲ１０及びＲ１１は、ｎのそれぞれの繰り返しに対して、先に引用したように独立に定義される］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ３が、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、所望により置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は所望により置換された（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、それぞれ所望により置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、又はビシクロ−［３．１．０］−ヘキシルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、所望により置換された直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又は所望により置換された直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、それぞれ所望により置換された、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール又は（５−１４員）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、それぞれ所望により置換された、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、水素である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ナフタレン−２−イル−アミン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ナフタレン−１−イル−アミン；
Ｎ−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ナフタレン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ピリジン−２，６−ジアミン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
Ｎ−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ベンゼン−１，３−ジアミン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（４−ニトロ−フェニル）−アミン；
（４−クロロ−ベンジル）−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（３−ブロモ−フェニル）−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリン−２−イル−アミン；
［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンタノン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−メトキシ−４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；
（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
３−ｔｒａｎｓ−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンタノール；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［５−（３−ｃｉｓ−ベンジルアミノ−シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
｛５−［３−ｃｉｓ−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
４−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン；
（２−ブロモ−フェニル）−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アセトアミド；
ピリジン−２−イル｛３−ｔｒａｎｓ−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アミン；
（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
ピリジン−２−カルボン酸｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アミド；
３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−ベンズアミド；
シクロブタンカルボン酸｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−プロピオンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−ベンズアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロペンチル｝−プロピオンアミド；
シクロへキサンカルボン酸｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アミド；
Ｎ−［５−（３−アセチルアミノ−シクロペンチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸｛３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−｛５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロペンチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−［５−（チアゾール−２−イルアミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［５−（（１Ｓ）−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［（１Ｓ）−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［（１Ｓ）−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−メチル−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（２−ヒドロキシ−（１Ｓ）−メチル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（３−アセチルアミノ−１−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−アセチルアミノ−シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−ベンズアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アセトアミド；
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド；
キノリン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド；
ピラジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド；
４−メトキシ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−３−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−イソブチルアミド；
２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−ベンズアミド；
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−ベンズアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−フェニル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ｐ−トリル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
２−キノリン−６−イル−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ｐ−トリル−シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
２−キノリン−６−イル−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ｍ−トリル−シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロブチル｝ベンズアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド；
２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸メチル−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
｛５−［ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミン；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
２−メチル−シクロプロパンカルボン酸｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−｛５−［３−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−｛５−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−｛５−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［３−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−｛５−［３−（ピラジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［３−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［３−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ピリジン−３−イル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ナフタレン−２−イル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド；
Ｎ−（５−インダン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［３−（ｃｉｓ−２−ジメチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛ｃｉｓ−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−シクロブチル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛ｃｉｓ−３−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−シクロブチル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−フェニル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛ｃｉｓ−３−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−シクロブチル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛ｃｉｓ−３−［２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−シクロブチル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−メチルスルファニル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−アミノ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−シアノ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−シアノ−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−シアノ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−シアノ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−アミノ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
４−（ｃｉｓ−３−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−シクロブチル）−安息香酸メチルエステル；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−イソブチルアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−アミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
３−（ｃｉｓ−３−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝シクロブチル）−安息香酸メチルエステル；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛ｃｉｓ−３−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−シクロブチル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−エチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−シクロブチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−プロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−シクロペンチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛ｃｉｓ−３−［３−（ベンジルアミノ−メチル）−フェニル］−シクロブチル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛５−［３−（３−メチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−ジエチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−アゼチジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；及び前記化合物の医薬的に受容可能な塩；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
哺乳類の異常な細胞増殖或いは神経変性疾病又は症状を含んでなる疾病又は症状を治療するための、前記疾病又は症状を治療するために有効な量の請求項１に記載の化合物、及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物の疾病又は症状を治療するための、前記治療が、前記疾病又は症状を治療することにおいて有効な量或いはｃｄｋ５活性を阻害するために有効な量の請求項１に記載の化合物、及び医薬的に受容可能な担体を含んでなるドーパミン仲介神経伝達の変化によって影響され又は促進されることができる医薬組成物。
【請求項１２】
オスの生殖能力及び精子の運動性；真性糖尿病；耐糖能障害；代謝性症候群又は症候群Ｘ；多嚢胞性卵巣症候群；脂肪形成及び肥満症；筋発生及び脆弱性、例えば年齢関連の身体能力の低下；急性筋肉欠乏症、例えば火傷、就床安静、四肢固定、又は重度の胸部、腹部、及び／又は整形手術に伴なう筋萎縮及び／又は悪液質；敗血症；抜け毛、薄毛及び禿げ；並びに免疫不全症から選択される哺乳動物の疾病又は症状を治療するための、前記疾病又は症状を治療することにおいて有効な量の請求項１に記載の化合物及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物、並びにＳＳＲＩ、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、Ｌ−７４５８７０、ソネピプラゾール（ｓｏｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ＲＰ　６２２０３、ＮＧＤ　９４１、バラペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、フレシノキサン（ｆｌｅｓｉｎｏｘａｎ）、ゲピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＴＰＡ、ＮＩＦ、ＢＭＳ−２０４３５２のようなカリウムチャンネルモジュレーター、及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニストからなる群から選択される第２の構成物並びに医薬的に受容可能な担体を含んでなり、ここにおいてｃｄｋ５阻害剤及び第２の構成物は、有効な量においていっしょである医薬組成物。
【請求項１４】
以下の式：
【化２】
2004507526.tif 000087
［式中、Ｐｒｏｔは、保護基であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＮ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７であり；
そして、ｎは、１、２、３、及び４から選択される整数である］
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ピラゾール誘導体、このような誘導体を含んでなる医薬組成物及びこのような誘導体を使用して、中枢神経系の異常な細胞増殖並びにある種の疾病及び症状を治療する方法に関する。本発明の化合物は、サイクリン依存性プロテインキナーゼ酵素ｃｄｋ５（サイクリン依存性プロテインキナーゼ５）及びｃｄｋ２（サイクリン依存性プロテインキナーゼ２）の阻害剤として作用する。本発明の化合物は、更に酵素ＧＳＫ−３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）酵素の阻害剤である。
【０００２】
発明の背景
セリン／トレオニンキナーゼｃｄｋ５は、その補因子ｐ２５（又はより長い補因子ｐ３５）と共に、神経変性疾病に関連付けられ、そして従ってｃｄｋ５／ｐ２５（又はｃｄｋ５／ｐ３５）の阻害剤は、アルツハイマー病、パーキンソン病、発作、又はハンチントン病のような神経変性性疾患の治療に対して有用である。ｃｄｋ５阻害剤を使用したこのような神経変性性疾患の治療は、ｃｄｋ５がタウタンパク質のリン酸化に関係することが見出されたことによって支持されている（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，１１７，７４１−７４９（１９９５））。ｃｄｋ５は、更にドーパミン及びサイクリックＡＭＰ−制御リンタンパク質（ＤＡＲＰＰ−３２）を、トレオニン７５においてリン酸化し、そして従ってドーパミン作用性神経伝達において役割を有することが示されている（Ｎａｔｕｒｅ，４０２，６６９−６７１（１９９９））。
【０００３】
セリン／トレオニンキナーゼｃｄｋ２は、正常な細胞周期に対して必須であり、そして多くの腫瘍学的疾患の普通の特徴である異常な細胞周期から起こる疾患において重要な役割を演じる。従って、ｃｄｋ２阻害剤は、異常な細胞増殖に関連する各種の癌及び他の疾病又は状態の治療に対して有用である（Ｍｅｉｊｅｒ，ｅｔ　ａｌ．，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ａｎｄ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ−ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　Ｋｉｎａｓｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　＆　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８２（２−３），２７９−２８４（１９９９）；Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ，ｅｔ　ａｌ．，Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　Ｋｉｎａｓｅｓ：Ｉｎｉｔｉａｌ　Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｔｏ　Ｅｘｐｌｏｉｔ　ａ　Ｎｏｖｅｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｔａｒｇｅｔ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　＆　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　８２（２−３）２８５−２９２（１９９９））。
【０００４】
ＧＳＫ−３は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼである。これは、グリコーゲンシンターゼをリン酸化するいくつかのプロテインキナーゼの一つである（Ｅｍｂｉ，ｅｔ　ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：５１９−５２７（１９８０）；Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，ｅｔ　ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１９：４４３−４５１（１９８２））。ＧＳＫ−３は、二つのアイソフォーム、α及びβで脊椎動物中に存在し、それぞれ４９ｋＤ及び４７ｋＤの単量体構造を有すると報告されている。両方のアイソフォームは、筋肉のグリコーゲンシンターゼをリン酸化する（Ｃｒｏｓｓ，ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　３０３：２１−２６（１９９４））。ＧＳＫ−３の種の類似体間のアミノ酸識別は、９８％を超えるものが触媒領域に存在することを示している（Ｐｌｙｔｅ，ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ　１１１４：１４７−１６２）（１９９２））。系統発生の範囲にわたる著しく高い保存の程度から、細胞の変遷におけるＧＳＫ−３の基本的な役割が示唆される。
【０００５】
ＧＳＫ−３は、多くの異なった疾病状態及び症状に関係している。例えば、Ｃｈｅｎ等、Ｄｉａｂａｔｅｓ　４３：１２３４−１２４１（１９９４）は、ＧＳＫ−３活性の増加が２型糖尿病に重要であることができることを示唆している。糖尿病性筋肉における増加したＧＳＫ−３の発現は、更に損なわれたグリコーゲンシンターゼ活性及び２型糖尿病に存在する骨格筋インスリン耐性に寄与すると考えられる（Ｎｉｋｏｕｌｉｎａ，ｅｔ　ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ　４９：２６３−２７１（２０００））。更に、動けない精子において測定された１型プロテインホスファターゼのより高い活性は、より高いＧＳＫ−３活性に帰せられ、そして調査中の精子の運動性を保持するための原因であることが示された（Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａｎ，ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　５４：７０９−７１８（１９９６））。Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａｎ等は、このような結果が、精子の運動性の発生及び制御に対する生化学的基本並びにプロテインホスホリラーゼ１／阻害剤２／ＧＳＫ−３系に対する可能な生理学的役割を示唆することを示した。ＧＳＫ−３活性は、更にアルツハイマー病及び躁鬱性疾患のような気分障害に伴なわれる（ＷＯ９７／４１８５４）。他の症状の中で、ＧＳＫ−３は、更に抜け毛、精神分裂病、及び慢性神経変性疾病（アルツハイマー病のような、前出）並びに神経外傷、例えば発作、外傷性脳損傷、及び脊髄外傷の両方を含む神経変性に関係している。
【０００６】
発明の概要
本発明は、以下の式：
【０００７】
【化３】
2004507526.tif 000003
［式中、Ｒ１は、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（３−８員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルケニル、或いは（５−１１員）ヘテロビシクロアルキルであり；そしてここにおいてＲ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ３、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、及びＲ７から独立に選択される１ないし６個の置換基Ｒ５で所望により置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＮ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−、又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−であり；
Ｒ４は、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８アルキニル）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（３−８員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５−１１員）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、或いは（５−１４員）ヘテロアリールであり；そしてここにおいてＲ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ３、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、又はＲ７から独立に選択される１ないし３個の置換基Ｒ６で所望により置換され；
それぞれのＲ７、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８アルキニル）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（３−８員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５−１１員）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、及び（５−１４員）ヘテロアリールから独立に選択され、ここにおいてＲ７、Ｒ８、及びＲ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、及びＲ１０から独立に選択される１ないし６個の置換基でそれぞれ独立に所望により置換され；
或いは、Ｒ７及びＲ８がＮＲ７Ｒ８におけるような場合、これらは、代わりにこれらが接続しているＮＲ７Ｒ８の窒素と所望により連結して、３ないし７個の環の員数のヘテロシクロアルキル部分を形成することができ、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１又は２個の更なる異種原子を所望により含んでなり；
それぞれのＲ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８アルキニル）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（３−８員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５−１１員）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、及び（５−１４員）ヘテロアリールから独立に選択され、ここにおいてＲ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＲ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及びＲ１３から独立に選択される１ないし６個の置換基でそれぞれ独立に所望により置換され；
それぞれのＲ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８アルキニル）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（３−８員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５−１１員）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、及び（５−１４員）ヘテロアリールから独立に選択され、ここにおいてＲ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＲ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ１６から独立に選択される１ないし６個の置換基でそれぞれ独立に所望により置換され；
それぞれのＲ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８アルキニル）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（３−８員）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５−１１員）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、及び（５−１４員）ヘテロアリールから独立に選択され；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ここにおいて、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−及び−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−中のＲ１０及びＲ１１は、ｎのそれぞれの繰り返しに対して、先に引用したように独立に定義される］
の化合物及び医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【０００８】
アミノ置換ピラゾールは、互変異性体の混合物としてお互いに平衡状態で存在することができる。本発明は、全てのこのような式１の化合物の互変異性体を含み、そして他に示さない限り、式１の化合物に対する本明細書中の言及も、更に式１の化合物の互変異性体を包含する。
【０００９】
本発明の式１の化合物は、セリン／トレオニンキナーゼ、特にｃｄｋ５及びｃｄｋ２のようなサイクリン依存性キナーゼの阻害剤であり、そして神経変性性疾患及び他のＣＮＳ疾患、並びに癌を含む異常な細胞増殖の治療に有用である。式１の化合物は、ｃｄｋ５を阻害することにおいて特に有用である。式１の化合物は、ＧＳＫ−３の阻害剤としても更に有用である。
【００１０】
本明細書中で使用される“アルキル”の用語は、他に示されない限り、直鎖又は分枝鎖部分を有する飽和の一価の炭化水素ラジカルを含む。アルキル基の例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルを含む。
【００１１】
本明細書中で使用される“アルケニル”の用語は、他に示されない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、ここにおいてアルキルは上記で定義した通りである。アルケニル基の例は、限定されるものではないが、エテニル及びプロペニルを含む。
【００１２】
本明細書中で使用される“アルキニル”の用語は、他に示されない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を含み、ここにおいてアルキルは上記で定義した通りである。アルキニル基の例は、限定されるものではないが、エチニル及び２−プロピニルを含む。
【００１３】
本明細書中で使用される“シクロアルキル”の用語は、他に示されない限り、非芳香族の飽和環式アルキル部分を含み、ここにおいてアルキルは上記で定義した通りである。シクロアルキル基の例は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。“ビシクロアルキル”基は、二つの環からなる非芳香族の飽和炭素環基であり、ここにおいて前記環は１又は２個の炭素を共有する。本発明の目的に対して、そして他に示されない限り、ビシクロアルキル基は、スピロ基及び縮合環基を含む。ビシクロアルキル基の例は、限定されるものではないが、ビシクロ−［３．１．０］−ヘキシル、ノルボルニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．３］オクチル、及びスピロ［４．２］ヘプチルを含む。“シクロアルケニル”及び“ビシクロアルケニル”は、炭素環の構成原子を連結する一つ又はそれより多い炭素−炭素二重結合（“環内”二重結合）及び／又は炭素環構成原子及び隣接する非環系炭素を連結する一つ又はそれより多い炭素−炭素二重結合（“環外”二重結合）を含んでなる以外は、上記で定義した通りの非芳香族の炭素環シクロアルキル及びビシクロアルキル部分を指す。シクロアルケニル基の例は、限定されるものではないが、シクロペンテニル及びシクロブテニルを含み、そしてビシクロアルケニルの非限定的例は、ノルボルネニルである。シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、及びビシクロアルケニル基は、更に一つ又はそれより多いオキソ部分で置換された基を含む。このようなオキソ部分を伴なう基の例は、オキソシクロペンチル、オキソシクロブチル、オキソシクロペンテニル、及びノルカンホリルである。
【００１４】
本明細書中で使用される“アリール”の用語は、他に示されない限り、フェニル、ナフチル、インデニル、及びフルオレニルのような芳香族炭化水素からの１個の水素の除去によって誘導される有機ラジカルを含む。
【００１５】
本明細書中で使用される“複素環”、“ヘテロシクロアルキル”、等の用語は、１個又はそれより多い異種原子、好ましくはそれぞれＯ、Ｓ及びＮから選択される１ないし４個の異種原子を含有する非芳香族環基を指す。“ヘテロビシクロアルキル”基は、非芳香族の二環の環式基であり、ここにおいて前記の環は、１又は２個の原子を共有し、そしてここにおいて環の少なくとも一つは異種原子（Ｏ、Ｓ、又はＮ）を含有する。本発明の目的に対して、そして他に示されない限り、ヘテロビシクロアルキル基は、スピロ基及び縮合環基を含む。一つの態様において、ヘテロビシクロアルキルのそれぞれの環は、４個までの異種原子を含有する（即ち０ないし４個の異種原子、但し、少なくとも一つの環は、少なくとも１個の異種原子を含有することを条件とする）。本発明の複素環基は、更に一つ又はそれより多いオキソ部分で置換された環系を含む。非芳香族複素環基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチル、及び１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルである。
【００１６】
本明細書中で使用される“ヘテロアリール”は、１個又はそれより多い異種原子（Ｏ、Ｓ、又はＮ）、好ましくは１ないし４個の異種原子を含有する芳香族基を指す。基の少なくとも一つの環が芳香族である１個又はそれより多い異種原子を含有する多環式基が、“ヘテロアリール”基である。本発明のヘテロアリール基は、一つ又はそれより多いオキソ部分で置換された環系をも、更に含むことができる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びアザインドリルである。
【００１７】
上記に列挙した化合物から誘導されるような上記の基は、可能な場合、Ｃ接続又はＮ接続であることができる。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ接続）又はピロール−３−イル（Ｃ接続）であることができる。基に関する用語は、更に全ての可能な互変異性体を包含する。
【００１８】
一つの態様において、本発明は、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−である式１の化合物を提供する。もう一つの態様において、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−のＲ１０及びＲ１１は、ｎのそれぞれの繰り返しにおいて両方とも水素である。もう一つの態様において、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−のＲ９は、水素である。もう一つの態様において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−であり、そしてＲ２は水素である。もう一つの態様において、Ｒ３は−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−であり、そしてｎはゼロである。好ましい態様において、Ｒ３は−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−であり、ｎはゼロであり、そしてＲ４は、上記で引用した通りにそれぞれ所望により置換されている（Ｃ６−Ｃ１４）アリール又は（５−１４員）ヘテロアリールである。
【００１９】
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１が、所望により置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は所望により置換された（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキルである式１の化合物が提供される。好ましい態様は、Ｒ１が、それぞれは上記に引用したように（即ち、所望によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ３、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、及びＲ７から独立に選択される１ないし６個の置換基Ｒ５で）所望により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はノルボルニルであるものである。更に好ましい態様において、Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は所望により置換された（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はノルボルニルであり、そしてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ３、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、及びＲ７から独立に選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されている。更に好ましくは、Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は所望により置換された（Ｃ５−Ｃ１１）ビシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はノルボルニルであり、そしてＲ１は、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、（３−８員）ヘテロシクロアルキル、又は（５−１４員）ヘテロアリールで置換され、そしてここにおいて前記アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、及びＲ１０から独立に選択される１ないし６個の置換基でそれぞれ独立に置換されている。本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、ビシクロ−［３．１．０］−ヘキシルであり、そして上記で引用した通りに所望により置換され（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ３、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、及びＲ７から独立に選択される１ないし６個の置換基Ｒ５で所望により置換されている。
【００２０】
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１が、所望により置換された直鎖又は分枝鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又は所望により置換された直鎖又は分枝鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルである式１の化合物が提供される。
【００２１】
本発明のもう一つの態様において、式１の化合物が提供されるが、しかしここにおいてＲ２は水素である。更なる態様において、Ｒ２は水素であり、そしてＲ１は、先行する段落において定義された通りである。
【００２２】
もう一つの態様において、本発明は、Ｒ４が、それぞれ所望により置換された（Ｃ６−Ｃ１４）アリール又は（５−１４員）ヘテロアリールである式１の化合物を提供する。好ましい態様において、Ｒ４は、所望により置換されたフェニル又は所望により置換されたピリジルである。もう一つの好ましい態様において、Ｒ４は、それぞれ所望により置換されたナフチル、キノリル、又はイソキノリルである。もう一つの態様において、Ｒ４は、ナフチル、キノリル又はイソキノリルであり、そして置換されていない。もう一つの態様において、Ｒ４は、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジルであり、そしてそれぞれの場合、Ｒ４は、所望により置換されている。更なる態様において、Ｒ４は、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジルであり、そしてＲ４は、置換されていない。
【００２３】
もう一つの態様において、Ｒ２が特定的に水素であり、そしてＲ４が、先行する段落において定義された通りである式１の化合物が提供される。
式１の好ましい化合物の例は：
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；
Ｎ−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ピリジン−２，６−ジアミン；
（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ナフタレン−２−イル−アミン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ナフタレン−１−イル−アミン；
Ｎ−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ナフタレン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ピリジン−２，６−ジアミン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
Ｎ−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ベンゼン−１，３−ジアミン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（４−ニトロ−フェニル）−アミン；
（４−クロロ−ベンジル）−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（３−ブロモ−フェニル）−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリン−２−イル−アミン；
［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンタノン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−メトキシ−４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；
（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
３−ｔｒａｎｓ−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンタノール；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［５−（３−ｃｉｓ−ベンジルアミノ−シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
｛５−［３−ｃｉｓ−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
４−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン；
（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン；
（２−ブロモ−フェニル）−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アセトアミド；
ピリジン−２−イル｛３−ｔｒａｎｓ−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アミン；
（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
ピリジン−２−カルボン酸｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アミド；
３−トリフルオロメチル−Ｎ−｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−ベンズアミド；
シクロブタンカルボン酸｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−プロピオンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−ベンズアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロペンチル｝−プロピオンアミド；
シクロへキサンカルボン酸｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アミド；
Ｎ−［５−（３−アセチルアミノ−シクロペンチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸｛３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−｛５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロペンチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−［５−（チアゾール−２−イルアミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［５−（（１Ｓ）−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［（１Ｓ）−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［（１Ｓ）−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−メチル−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（２−ヒドロキシ−（１Ｓ）−メチル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（３−アセチルアミノ−１−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−アセチルアミノ−シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−ベンズアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アセトアミド；
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド；
キノリン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド；
ピラジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド；
４−メトキシ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−３−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−イソブチルアミド；
２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−ベンズアミド；
３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−ベンズアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−フェニル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ｐ−トリル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
２−キノリン−６−イル−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ｐ−トリル−シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
２−キノリン−６−イル−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ｍ−トリル−シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロブチル｝ベンズアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド；
２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸メチル−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−メチル−ピラジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
｛５−［ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミン；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
２−メチル−シクロプロパンカルボン酸｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−｛５−［３−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−｛５−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−｛５−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［３−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−｛５−［３−（ピラジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［３−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［３−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；及び
医薬的に受容可能な上記の化合物の塩である。
【００２４】
式１の化合物の他の好ましい例は：
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ピリジン−３−イル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ナフタレン−２−イル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド；
Ｎ−（５−インダン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［３−（ｃｉｓ−２−ジメチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛ｃｉｓ−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−シクロブチル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛ｃｉｓ−３−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−シクロブチル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−フェニル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛ｃｉｓ−３−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−シクロブチル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛ｃｉｓ−３−［２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−シクロブチル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−メチルスルファニル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−アミノ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−シアノ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−シアノ−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−シアノ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−シアノ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−アミノ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
４−（ｃｉｓ−３−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−シクロブチル）−安息香酸メチルエステル；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−イソブチルアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−アミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
３−（ｃｉｓ−３−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝シクロブチル）−安息香酸メチルエステル；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛ｃｉｓ−３−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−シクロブチル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−エチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−シクロブチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−プロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−シクロペンチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛ｃｉｓ−３−［３−（ベンジルアミノ−メチル）−フェニル］−シクロブチル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛５−［３−（３−メチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−ジエチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−アゼチジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
及び上記の化合物の医薬的に受容可能な塩である。
【００２５】
本発明の式１の化合物の他の特定な例は：
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ピリジン−３−イル−シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ピラジン−２−イル−シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ピリミジン−４−イル−シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−アミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
及び上記の化合物の医薬的に受容可能な塩である。
【００２６】
式１の化合物の他の特定な例は：
｛４−［（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−酢酸；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
２−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
２−ビフェニル−４−イル−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アセトアミド；
｛２−［（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−酢酸；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−ブトキシ−フェニル）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−ヨード−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，５−ジヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジニトロ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ナフタレン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
２−（３−アミノ−フェニル）−Ｎ−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
１−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ナフタレン−１−イル−尿素；
Ｎ−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ナフタレン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−フェノキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｐ−トリル−アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［５−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−２−イル−アセトアミド；
４−［５−（２−ナフタレン−２−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
２−ナフタレン−２−イル−Ｎ−（５−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
Ｎ−［５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−２−イル−アセトアミド；
４−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
Ｎ−［５−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［５−（２−ナフタレン−２−イル−アセチルアミノ）−４Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−［３−（５−フェニルアセチルアミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［５−（２−ｍ−トリル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピル）−ベンズアミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［５−（２−ナフタレン−２−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［５−（２−ナフタレン−２−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［５−（２−ナフタレン−２−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド；
Ｎ−｛５−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−２−イル−アセトアミド；
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［５−（２−ナフタレン−２−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［５−（２−ナフタレン−２−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−ベンズアミド；
２−ナフタレン−２−イル−Ｎ−［５−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−ナフタレン−２−イル−Ｎ−［５−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−ナフタレン−２−イル−Ｎ−［５−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−［５−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−［５−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−［５−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−［５−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−ナフタレン−２−イル−Ｎ−［５−（２−チアゾール−２−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［５−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−２−イル−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−（５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛３−［５−（２−ナフタレン−２−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アセトアミド；
ピラジン−２−カルボン酸｛３−［５−（２−ナフタレン−２−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド；
２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛５−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛５−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−｛５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−シクロブチル）−アミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−シクロブチル）−アミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−シクロブチル）−アミド；及び
前記化合物の医薬的に重要な塩である。
【００２７】
式１の化合物の塩は、式１の化合物中に存在する酸性又は塩基性基のいずれもとの塩を形成することによって得ることができる。式１の化合物の医薬的に受容可能な塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、酢酸、硫酸、ヨウ化水素酸、マンデリン酸、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、及びリチウムの塩である。
【００２８】
式１の化合物は、光学中心を有することができ、そして従って異なった鏡像異性体及び他の立体異性体的配置で出現することができる。本発明は、式１のこのような化合物の全ての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び他の立体異性体、並びにそのラセミ体及び他の混合物を含む。
【００２９】
本発明は、更に同位体で標識された化合物を含み、これは、１個又はそれより多い原子が、天然に通常見出される原子質量又は質量数と異なった原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられているという事実以外は、式１に引用したものと同一である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体を含む。上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物及び前記の化合物の医薬的に受容可能な塩は、本発明の範囲内である。同位体で標識された、例えば３Ｈ及び１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれた本発明の化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチル化された、即ち、３Ｈ及び炭素−１４、即ち、１４Ｃ同位体は、これらの調製の容易さ及び検出性のために特に好ましい。１１Ｃ及び１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、そして１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放出型コンピュータ断層撮影法）において特に有用であり、全て脳の映像化において有用である。更に、ジューテリウム、即ち２Ｈのようなより重い同位体による置き換えは、より大きい代謝安定性から得られるある種の治療的利益、例えばｉｎ　ｖｉｖｏの半減期の増加又は投与必要量の減少を得ることができ、そして従ってある状況において好ましいものであることができる。同位体標識された本発明の式１の化合物は、一般的に、容易に入手可能な同位体標識された試薬で同位体標識されていない試薬を置き換えることによって、以下のスキーム及び／又は実施例中に開示された手順を行うことによって調製することができる。
【００３０】
本発明は、更に以下の式：
【００３１】
【化４】
2004507526.tif 000004
［式中、Ｐｒｏｔは、保護基であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＮ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７であり；
ｎは、１、２、３、及び４から選択される整数である］
の化合物を含む。
【００３２】
式Ｉの化合物は、本明細書中に記載されたある種の式１の化合物を合成するための中間体として有用である。
好ましくは、ｎは１である。
【００３３】
特定の保護基の例は、限定されるものではないが、ｔ−ブチル及び−ＣＨ２−Ａｒを含み、ここにおいて“Ａｒ”は、アリール又はヘテロアリール基である。後者の型の保護基の例は、パラ−メトキシベンジルである。
【００３４】
本発明は、更に異常な細胞増殖を阻害することにおいて有効な量の式１の化合物及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる、ヒトを含む哺乳動物の異常な細胞増殖を含んでなる疾病又は症状を治療するための医薬組成物を提供する。
【００３５】
本発明は、更にｃｄｋ２活性を阻害することにおいて有効な量の式１の化合物及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる、ヒトを含む哺乳動物の異常な細胞増殖を含んでなる疾病又は症状を治療するための医薬組成物を提供する。
【００３６】
本発明は、更に異常な細胞増殖を阻害することにおいて有効な量の式１の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる、ヒトを含む哺乳動物の異常な細胞増殖を含んでなる疾病又は症状を治療するための方法を提供する。
【００３７】
本発明は、更にｃｄｋ２活性を阻害することにおいて有効な量の式１の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる、ヒトを含む哺乳動物の異常な細胞増殖を含んでなる疾病又は症状を治療するための方法を提供する。
【００３８】
異常な細胞増殖を含んでなる疾病又は症状を治療するための本発明の医薬組成物又は方法において、異常な細胞増殖を含んでなる疾病又は症状は、一つの態様において癌である。癌は、癌腫、例えば膀胱、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺、例えば小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚管、甲状腺、前立腺、又は皮膚、例えば扁平上皮癌の癌腫；リンパ系の造血性腫瘍、例えば白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、又はバーキットリンパ腫；骨髄系の造血性腫瘍、例えば急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は前骨髄球性白血病；間葉由来の腫瘍、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫；中枢又は末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫又は神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；ケラトクタントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）；甲状腺濾胞癌；又はカポジ肉腫であることができる。
【００３９】
もう一つの態様において、異常な細胞増殖を含んでなる疾病又は症状は良性である。このような疾病及び症状は、良性前立腺過形成、家族性腺腫性ポリープ症、神経線維腫症、アテローマ性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸炎、移植拒絶、真菌感染、及び内毒性ショックを含む。
【００４０】
本発明は、更にヒトを含む哺乳動物の神経変性疾病又は症状を治療するための、前記疾病又は症状を治療することにおいて有効な量の式１の化合物及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる、医薬組成物を提供する。
【００４１】
本発明は、更にヒトを含む哺乳動物の神経変性疾病又は症状を治療するための、ｃｄｋ５活性を阻害することにおいて有効な量の式１の化合物及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる、医薬組成物を提供する。
【００４２】
本発明は、更にヒトを含む哺乳動物の神経変性疾病又は症状を治療するための、ｃｄｋ５活性を阻害することにおいて有効な量の式１の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４３】
本発明は、更にヒトを含む哺乳動物の神経変性疾病又は症状を治療するための、前記疾病又は症状を治療することにおいて有効な量の式１の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４４】
本発明の一つの態様において、治療される神経変性疾病又は症状は、ハンチントン病、発作、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多発性梗塞性痴呆、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、疼痛、ウイルス誘発痴呆、例えばＡＩＤＳ誘発痴呆、細菌感染に伴なう神経変性、偏頭痛、低血糖症、尿失禁、脳虚血、多発性硬化症、アルツハイマー病、アルツハイマー型の老年性痴呆、軽度の認識障害、年齢関連認識力低下、嘔吐、大脳皮質基底核変性症、ボクサー痴呆、ダウン症候群、筋緊張性異栄養症、ニーマン・ピック病、ピック病、線維濃縮を伴なうプリオン病、進行性核上麻痺、下部側索硬化症、及び亜急性硬化性汎脳炎から選択される。
【００４５】
本発明は、更にその治療が、ヒトを含む哺乳動物のドーパミン仲介の神経伝達を変化することによって影響又は促進されることができる疾病又は症状を治療するための、前記疾病又は症状を治療することにおいて有効な量の式１の化合物及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる、医薬組成物を提供する。
【００４６】
本発明は、更にその治療が、ヒトを含む哺乳動物のドーパミン仲介の神経伝達を変化することによって影響又は促進されることができる疾病又は症状を治療するための、ｃｄｋ５を阻害するために有効な量の式１の化合物及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる、医薬組成物を提供する。
【００４７】
本発明は、更にその治療が、ヒトを含む哺乳動物のドーパミン仲介の神経伝達を変化することによって影響又は促進されることができる疾病又は症状を治療するための、ｃｄｋ５を阻害するために有効な量の式１の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる、方法を提供する。
【００４８】
本発明は、更にその治療が、ヒトを含む哺乳動物のドーパミン仲介の神経伝達を変化することによって影響又は促進されることができる疾病又は症状を治療するための、前記の疾病又は症状を治療することにおいて有効な量の式１の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる、方法を提供する。
【００４９】
本発明の一つの態様において、その治療が、ドーパミン仲介の神経伝達を変化することによって影響又は促進されることができる疾病又は症状は、パーキンソン病；精神分裂病；精神分裂型疾患；分裂影響性疾患、例えば妄想型又は抑鬱型のもの；妄想性疾患；物質誘発性精神病性疾患、例えばアルコール、アンフェタミン、タイマ、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、又はフェンシクリジンによって誘発された精神病；偏執病型の人格疾患；分裂病型の人格疾患；麻薬（例えばヘロイン、アヘン、及びモルヒネ）、コカイン及びアルコール中毒を含む薬物中毒；麻薬、コカイン及びアルコール離脱を含む薬物離脱；強迫性疾患；ツゥレット症候群；鬱病；重度の抑鬱性挿話、躁病又は躁鬱気分性挿話、軽躁病気分性挿話、非定型の特徴を伴なう又は憂鬱質特徴若しくは緊張病質特徴を伴なう抑鬱性挿話、分娩後開始の気分性挿話；発作後の鬱病、重度の抑鬱性疾患、気分変調症性疾患、軽度の抑鬱性疾患、月経前期の身体違和性疾患、精神分裂病の精神病後抑鬱性疾患、妄想性疾患又は精神分裂病のような精神病性疾患に重複する重度の抑鬱性疾患、双極性疾患、例えば双極性Ｉ型疾患、双極性ＩＩ型疾患、循環症疾患；不安症；注意力欠損及び機能高進疾患；並びに注意力欠損疾患から選択される。
【００５０】
本発明は、更にその治療が、ヒトを含む哺乳動物のｃｄｋ５活性を減少することによって影響又は促進されることができる疾病又は症状を治療するための医薬組成物を提供し、この組成物は、ｃｄｋ５活性を阻害するために有効な量の式１の化合物及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる。
【００５１】
本発明は、更にその治療が、ヒトを含む哺乳動物のｃｄｋ５活性を減少することによって影響又は促進されることができる疾病又は症状を治療するための方法を提供し、この方法は、ｃｄｋ５活性を阻害するために有効な量の式１の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる。
【００５２】
式１の化合物が、更にＧＳＫ−３を阻害することにおいて活性を有することが見出された。従って式１の化合物は、その治療が、ＧＳＫ−３の阻害によって影響又は促進されることができる疾病又は症状を治療することにおいて有用であることを予測することができる。その治療が、ＧＳＫ−３を阻害することによって影響又は促進されることができる疾病又は症状は、神経変性疾病又は症状を含む。神経変性疾病及び症状は、上記で検討され、そして限定されるものではないが、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、発作、脳虚血、ＡＩＤＳ関連痴呆、細菌感染に伴なう神経変性、多発性梗塞性痴呆、外傷性脳損傷、及び脊髄外傷を含む。従って、式１の化合物は、ｃｄｋ５活性及びＧＳＫ−３活性の両方に基づく神経変性疾病及び症状を治療することにおいて有効である。
【００５３】
その治療が、ＧＳＫ−３を阻害することによって影響又は促進することができる他の疾病及び症状は、精神病性疾患及び症状、例えば精神分裂病、精神分裂型疾患；分裂影響性疾患、例えば妄想型又は抑鬱型のもの；妄想性疾患；物質誘発性精神病性疾患、例えばアルコール、アンフェタミン、タイマ、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、又はフェンシクリジンによって誘発された精神病；偏執病型の人格疾患；及び分裂病型の人格疾患を含む。このような疾病及び症状の治療は、更にドーパミン仲介の神経伝達を変化することによって影響又は促進することができる。従って、式１の化合物は、ｃｄｋ５活性及びＧＳＫ−３活性の両方に基づくこのような疾病及び症状を治療することにおいて有効である。
【００５４】
その治療が、ＧＳＫ−３を阻害することによって影響又は促進することができる他の疾病及び症状は、気分性疾患及び気分性挿話、例えば重度の抑鬱性挿話、躁病又は躁鬱気分性挿話、軽躁病気分性挿話、非定型の特徴を伴なう又は憂鬱質特徴若しくは緊張病質特徴を伴なう抑鬱性挿話、分娩後開始の気分性挿話；発作後の鬱病、重度の抑鬱性疾患、気分変調症性疾患、軽度の抑鬱性疾患、月経前期の身体違和性疾患、精神分裂病の精神病後抑鬱性疾患、妄想性疾患又は精神分裂病のような精神病性疾患に重複する重度の抑鬱性疾患、双極性疾患、例えば双極性Ｉ型疾患、双極性ＩＩ型疾患、及び循環症疾患を含む。更にこのような気分性疾患及び挿話、例えば鬱病の治療は、ドーパミン仲介の神経伝達を変化することによって影響又は促進することができる。従って、式１の化合物は、ｃｄｋ５活性及びＧＳＫ−３活性の両方に基づくある種の気分性疾患及び気分性挿話を治療することにおいて有効である。
【００５５】
その治療が、ＧＳＫ−３を阻害することによって影響又は促進することができる他の疾病及び症状は、オスの生殖能力及び精子の運動性；真性糖尿病；耐糖能障害；代謝性症候群又は症候群Ｘ；多嚢胞性卵巣症候群；脂肪形成及び肥満症；筋発生及び脆弱性、例えば年齢関連の身体能力の低下；急性筋肉欠乏症、例えば火傷、就床安静、四肢固定、又は重度の胸部、腹部、及び／又は整形手術に伴なう筋萎縮及び／又は悪液質；敗血症；脊髄損傷；抜け毛、薄毛及び禿げ；免疫不全症；並びに癌である。
【００５６】
従って、本発明は、更にオスの生殖能力及び精子の運動性；真性糖尿病；耐糖能障害；代謝性症候群又は症候群Ｘ；多嚢胞性卵巣症候群；脂肪形成及び肥満症；筋発生及び脆弱性、例えば年齢関連の身体能力の低下；急性筋肉欠乏症、例えば火傷、就床安静、四肢固定、又は重度の胸部、腹部、及び／又は整形手術に伴なう筋萎縮及び／又は悪液質；敗血症；抜け毛、薄毛及び禿げ；並びに免疫不全症から選択されるヒトを含む哺乳動物の疾病又は症状を治療するための医薬組成物を提供し；この組成物は、医薬的に受容可能な担体及び前記の疾病及び症状を治療することにおいて有効な量の式１の化合物を含んでなる。
【００５７】
本発明は、更にオスの生殖能力及び精子の運動性；真性糖尿病；耐糖能障害；代謝性症候群又は症候群Ｘ；多嚢胞性卵巣症候群；脂肪形成及び肥満症；筋発生及び脆弱性、例えば年齢関連の身体能力の低下；急性筋肉欠乏症、例えば火傷、就床安静、四肢固定、又は重度の胸部、腹部、及び／又は整形手術に伴なう筋萎縮及び／又は悪液質；敗血症；抜け毛、薄毛及び禿げ；並びに免疫不全症から選択されるヒトを含む哺乳動物の疾病又は症状を治療するための医薬組成物を提供し；この組成物は、医薬的に受容可能な担体及びＧＳＫ−３を阻害することにおいて有効な量の式１の化合物を含んでなる。
【００５８】
本発明は、更にオスの生殖能力及び精子の運動性；真性糖尿病；耐糖能障害；代謝性症候群又は症候群Ｘ；多嚢胞性卵巣症候群；脂肪形成及び肥満症；筋発生及び脆弱性、例えば年齢関連の身体能力の低下；急性筋肉欠乏症、例えば火傷、就床安静、四肢固定、又は重度の胸部、腹部、及び／又は整形手術に伴なう筋萎縮及び／又は悪液質；敗血症；抜け毛、薄毛及び禿げ；並びに免疫不全症から選択されるヒトを含む哺乳動物の疾病又は症状を治療するための方法を提供し；この方法は、前記の疾病及び症状を治療することにおいて有効な量の式１の化合物を前記の哺乳動物に投与すること含んでなる。
【００５９】
本発明は、更にオスの生殖能力及び精子の運動性；真性糖尿病；耐糖能障害；代謝性症候群又は症候群Ｘ；多嚢胞性卵巣症候群；脂肪形成及び肥満症；筋発生及び脆弱性、例えば年齢関連の身体能力の低下；急性筋肉欠乏症、例えば火傷、就床安静、四肢固定、又は重度の胸部、腹部、及び／又は整形手術に伴なう筋萎縮及び／又は悪液質；敗血症；抜け毛、薄毛及び禿げ；並びに免疫不全症から選択されるヒトを含む哺乳動物の疾病又は症状を治療するための方法を提供し；この方法は、ＧＳＫ−３を阻害することにおいて有効な量の式１の化合物を前記の哺乳動物に投与すること含んでなる。
【００６０】
本発明は、更にヒトを含む哺乳動物のＧＳＫ−３を阻害するための方法を提供し、この方法は、ＧＳＫ−３を阻害することにおいて有効な量の式１の化合物を前記の哺乳動物に投与することを含んでなる。
【００６１】
本発明は、更にヒトを含む哺乳動物の、アルツハイマー病、軽度の認識障害、及び年齢関連の認識力欠損から選択される疾患を治療するための、前記の疾患を治療することにおいて有効な量で式１の化合物及びＣＯＸ−ＩＩ阻害剤をいっしょに、そして医薬的に受容可能な担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６２】
本発明は、更にヒトを含む哺乳動物の、アルツハイマー病、軽度の認識障害、及び年齢関連の認識力欠損から選択される疾患を治療するための方法を提供し、この方法は、式１の化合物及びＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の組み合わせた量が、前記の疾患を治療することにおいて有効である式１の化合物及びＣＯＸ−ＩＩ阻害剤を前記の哺乳動物に投与することを含んでなる。式１の化合物及びＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、同時に及び／又は別個に哺乳動物に投与することができる。更に、式１の化合物及びＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、単一の組成物又は別個の組成物中で投与することができる。
【００６３】
更に、本発明の式１の化合物、又は式１の化合物の医薬的に受容可能な塩は、鬱病及び／又は不安症の治療又は予防のために一つ又はそれより多い抗鬱性若しくは抗不安性化合物と共に、投与又は医薬組成物中に処方することができる。
【００６４】
従って、本発明は、更に鬱病又は不安症を治療することにおいて有効な量の式１の化合物及びＮＫ−１受容体アンタゴニストをいっしょに、そして医薬的に受容可能な担体を含んでなる、ヒトを含む哺乳動物の鬱病又は不安症を治療するための医薬組成物を提供する。
【００６５】
本発明は、更にヒトを含む哺乳動物の鬱病又は不安症を治療するための方法を提供し、この方法は、式１の化合物及びＮＫ−１受容体アンタゴニストの組み合わせた量が、鬱病又は不安症を治療するために有効である式１の化合物及びＮＫ−１受容体アンタゴニストを、前記の哺乳動物に投与することを含んでなる。式１の化合物及びＮＫ−１受容体アンタゴニストは、同時に及び／又は異なった時間に哺乳動物に投与することができる。更に、これらは、単一の医薬組成物中でいっしょに、又は別個の組成物中で投与することができる。
【００６６】
本発明は、更に鬱病又は不安症を治療することにおいて有効な量の式１の化合物及び５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストをいっしょに、そして医薬的に受容可能な担体を含んでなる、ヒトを含む哺乳動物の鬱病又は不安症を治療するための医薬組成物を提供する。
【００６７】
本発明は、更にヒトを含む哺乳動物の鬱病又は不安症を治療するための方法を提供し、この方法は、式１の化合物及び５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストの組み合わせた量が、鬱病又は不安症を治療するために有効である式１の化合物及び５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストを、前記の哺乳動物に投与することを含んでなる。式１の化合物及び５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストは、同時に及び／又は異なった時間に哺乳動物に投与することができる。更に、これらは、単一の医薬組成物中でいっしょに、又は別個の組成物中で投与することができる。
【００６８】
本発明は、更に鬱病又は不安症を治療することにおいて有効な量の式１の化合物及びＳＳＲＩをいっしょに、そして医薬的に受容可能な担体を含んでなる、ヒトを含む哺乳動物の鬱病又は不安症を治療するための医薬組成物を提供する。
【００６９】
本発明は、更にヒトを含む哺乳動物の鬱病又は不安症を治療するための方法を提供し、この方法は、式１の化合物及びＳＳＲＩの組み合わせた量が、鬱病又は不安症を治療するために有効である式１の化合物及びＳＳＲＩを、前記の哺乳動物に投与することを含んでなる。式１の化合物及びＳＳＲＩは、同時に及び／又は異なった時間に哺乳動物に投与することができる。更に、これらは、単一の医薬組成物中でいっしょに、又は別個の組成物中で投与することができる。
【００７０】
本発明は、更に精神分裂病を治療することにおいて有効な量の式１の化合物並びにジプラシドン、オランザピン、リスペリドン、Ｌ−７４５８７０、ソネピプラゾール、ＲＰ　６２２０３、ＮＧＤ　９４１、バラペリドン、フレシノキサン、及びゲピロンから選択される抗精神病剤をいっしょに、そして医薬的に受容可能な担体を含んでなる、ヒトを含む哺乳動物の精神分裂病を治療するための医薬組成物を提供する。
【００７１】
本発明は、更にヒトを含む哺乳動物の精神分裂病を治療するための方法を提供し、この方法は、式１の化合物及び抗精神病剤の組み合わせた量が、精神分裂病を治療するために有効である式１の化合物及びジプラシドン、オランザピン、リスペリドン、Ｌ−７４５８７０、ソネピプラゾール、ＲＰ　６２２０３、ＮＧＤ　９４１、バラペリドン、フレシノキサン、及びゲピロンから選択される抗精神病剤を、前記の哺乳動物に投与することを含んでなる。式１の化合物及び抗精神病剤は、同時に及び／又は異なった時間に哺乳動物に投与することができる。更に、これらは、単一の医薬組成物中でいっしょに、又は別個の組成物中で投与することができる。
【００７２】
本発明は、更にヒトを含む哺乳動物のアルツハイマー病、軽度の認識障害、及び年齢関連の認識力欠損から選択される疾患を治療するための、前記の疾患を治療することにおいて有効な量の式１の化合物及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤をいっしょに、そして医薬的に受容可能な担体を含んでなる、医薬組成物を提供する。
【００７３】
本発明は、更にヒトを含む哺乳動物のアルツハイマー病、軽度の認識障害、及び年齢関連の認識力欠損から選択される疾患を治療するための方法を提供し、この方法は、式１の化合物及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組み合わせた量が、前記の疾患を治療するために有効である式１の化合物及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を、前記の哺乳動物に投与することを含んでなる。式１の化合物及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、同時に及び／又は異なった時間に哺乳動物に投与することができる。更に、これらは、単一の医薬組成物中でいっしょに、又は別個の組成物中で投与することができる。
【００７４】
本発明は、更にヒトを含む哺乳動物の発作、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多発性梗塞性痴呆、癲癇、疼痛、アルツハイマー病、及び老年性痴呆から選択される疾病又は症状を治療するための、前記の疾患を治療することにおいて有効な量の式１の化合物及びＴＰＡ（組織プラスミノーゲン活性化因子、例えばＡＣＴＩＶＡＳＥ）をいっしょに、そして医薬的に受容可能な担体を含んでなる、医薬組成物を提供する。
【００７５】
本発明は、更にヒトを含む哺乳動物の発作、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多発性梗塞性痴呆、癲癇、疼痛、アルツハイマー病、及び老年性痴呆から選択される疾病又は症状を治療するための方法を提供し、この方法は、式１の化合物及びＴＰＡの組み合わせた量が、前記の疾病又は症状を治療するために有効である式１の化合物及びＴＰＡを、前記の哺乳動物に投与することを含んでなる。式１の化合物及びＴＰＡは、同時に及び／又は異なった時間に哺乳動物に投与することができる。更に、これらは、単一の医薬組成物中でいっしょに、又は別個の組成物中で投与することができる。
【００７６】
本発明は、更にヒトを含む哺乳動物の発作、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多発性梗塞性痴呆、癲癇、疼痛、アルツハイマー病、及び老年性痴呆から選択される疾病又は症状を治療するための、前記の疾患を治療することにおいて有効な量の式１の化合物及びＮＩＦ（好中球阻害因子）をいっしょに、そして医薬的に受容可能な担体を含んでなる、医薬組成物を提供する。
【００７７】
本発明は、更にヒトを含む哺乳動物の発作、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多発性梗塞性痴呆、癲癇、疼痛、アルツハイマー病、及び老年性痴呆から選択される疾病又は症状を治療するための方法を提供し、この方法は、式１の化合物及びＮＩＦの組み合わせた量が、前記の疾病又は症状を治療するために有効である式１の化合物及びＮＩＦを、前記の哺乳動物に投与することを含んでなる。式１の化合物及びＮＩＦは、同時に及び／又は異なった時間に哺乳動物に投与することができる。更に、これらは、単一の医薬組成物中でいっしょに、又は別個の組成物中で投与することができる。
【００７８】
本発明は、更にヒトを含む哺乳動物のハンチントン病、発作、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多発性梗塞性痴呆、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、疼痛、ウイルス誘発痴呆、例えばＡＩＤＳ誘発痴呆、偏頭痛、低血糖症、尿失禁、脳虚血、多発性硬化症、アルツハイマー病、アルツハイマー型の老年性痴呆、軽度の認識障害、年齢関連認識力低下、嘔吐、大脳皮質基底核変性症、ボクサー痴呆、ダウン症候群、筋緊張性異栄養症、ニーマン・ピック病、ピック病、線維濃縮を伴なうプリオン病、進行性核上麻痺、下部側索硬化症、及び亜急性硬化性汎脳炎から選択される疾病又は症状を治療するための、前記の疾患を治療することにおいて有効な量の式１の化合物及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニストをいっしょに、そして医薬的に受容可能な担体を含んでなる、医薬組成物を提供する。
【００７９】
本発明は、更にヒトを含む哺乳動物のハンチントン病、発作、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多発性梗塞性痴呆、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、疼痛、ウイルス誘発痴呆、例えばＡＩＤＳ誘発痴呆、偏頭痛、低血糖症、尿失禁、脳虚血、多発性硬化症、アルツハイマー病、アルツハイマー型の老年性痴呆、軽度の認識障害、年齢関連認識力低下、嘔吐、大脳皮質基底核変性症、ボクサー痴呆、ダウン症候群、筋緊張性異栄養症、ニーマン・ピック病、ピック病、線維濃縮を伴なうプリオン病、進行性核上麻痺、下部側索硬化症、及び亜急性硬化性汎脳炎から選択される疾病又は症状を治療するための方法を提供し、この方法は、式１の化合物及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの組み合わせた量が、前記の疾病又は症状を治療するために有効である式１の化合物及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを、前記の哺乳動物に投与することを含んでなる。式１の化合物及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、同時に及び／又は異なった時間に哺乳動物に投与することができる。更に、これらは、単一の医薬組成物中でいっしょに、又は別個の組成物中で投与することができる。
【００８０】
本発明は、更にヒトを含む哺乳動物の発作、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多発性梗塞性痴呆、癲癇、疼痛、アルツハイマー病、及び老年性痴呆から選択される疾病又は症状を治療するための、前記の疾患を治療することにおいて有効な量の式１の化合物及びカリウムチャンネルモジュレーターをいっしょに、そして医薬的に受容可能な担体を含んでなる、医薬組成物を提供する。
【００８１】
本発明は、更にヒトを含む哺乳動物の発作、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多発性梗塞性痴呆、癲癇、疼痛、アルツハイマー病、及び老年性痴呆から選択される疾病又は症状を治療するための方法を提供し、この方法は、式１の化合物及びカリウムチャンネルモジュレーターの組み合わせた量が、前記の疾病又は症状を治療するために有効である式１の化合物及びカリウムチャンネルモジュレーターを、前記の哺乳動物に投与することを含んでなる。式１の化合物及びカリウムチャンネルモジュレーターは、同時に及び／又は異なった時間に哺乳動物に投与することができる。更に、これらは、単一の医薬組成物中でいっしょに、又は別個の組成物中で投与することができる。
【００８２】
“治療”、“治療すること”等の用語は、このような用語が適用された疾病又は症状の進行、或いはこのような疾病又は症状の一つ又はそれより多い兆候を逆転、緩和、又は阻害することを指す。本明細書中で使用されるこれらの用語は、更に患者の症状にもよるが、疾病又は症状の苦痛に先立って、疾病又は症状或いはそれに伴なう徴候の重篤度を減少することを含む疾病又は症状或いは疾病又は症状に伴なう徴候の開始を予防することを包含する。このような苦痛に先立つ予防又は減少は、疾病又は症状による苦痛に対する投与の時ではない患者への本発明の化合物の投与を指す。“予防”は、更に疾病又は症状或いはこれらに伴なう徴候の再発を予防すること包含する。
【００８３】
本明細書中で使用される“異常な細胞増殖”は、正常な制御機構に依存しない（例えば接触阻害の喪失のような）悪性（例えば癌のような）又は良性のいずれかの細胞増殖を指す。良性の増殖性疾病の例は、乾癬、良性前立腺過形成、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、及び再狭窄である。
【００８４】
本明細書中で使用され、そして他に示されない限り、“神経変性疾病及び症状”は、ニューロンの変性に伴なう疾病及び症状を指す。本質的に神経変性性である症状及び疾病は、一般的に当業者にとって既知である。
【００８５】
“その治療が、ドーパミン仲介の神経伝達を変化することによって影響又は促進されることができる”疾病又は症状に対する本明細書中の言及は、少なくとも部分的にドーパミン神経伝達によって惹き起こされる疾病又は症状、或いはそれが異常なドーパミン神経伝達となり、従って疾病状態の徴候又は発症に寄与する疾病又は症状を意味する。
【００８６】
“その治療が、ｃｄｋ５活性を減少することによって影響又は促進されることができる”疾病又は症状に対する本明細書中の言及は、少なくとも部分的にｃｄｋ５活性によって惹き起こされる疾病又は症状、或いはそれが疾病又は症状の徴候又は発症に寄与する異常なｃｄｋ５活性となる、疾病又は症状を意味する。
【００８７】
本明細書中で使用される“ｃｄｋ５を阻害するために有効な量”は、ｃｄｋ５活性の減少の効果を伴なう、酵素ｃｄｋ５を結合するために充分な化合物の量を指す。
【００８８】
本明細書中で使用される“ｃｄｋ２を阻害するために有効な量”は、ｃｄｋ２活性の減少の効果を伴なう、酵素ｃｄｋ２を結合するために充分な化合物の量を指す。
【００８９】
発明の詳細な説明
上記の式１の化合物、及びその医薬的に受容可能な塩は、以下の反応スキーム及び検討によって調製することができる。他に示されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、上記で定義した通りである。“Ｐｒｏｔ”は保護基を表す。生成物の単離及び精製は、当業者にとって既知である標準的な手順によって達成される。
【００９０】
本明細書中で使用される“反応に不活性な溶媒”の表現は、成分が、出発物質、試薬、又は生成物の中間体と、所望する生成物の収率に不都合に影響する様式で相互作用しない溶媒系を指す。
【００９１】
以下の合成の順序のいずれの間でも、関係する分子のいずれもの敏感な又は反応性の基を保護することが必要であるか及び／又は好ましくあることができる。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，１９８１；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．，１９９９に記載されているような慣用的な保護基によって達成することができる。
【００９２】
スキーム１は、Ｒ３が−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−である式１の化合物を調製するために適した一般的方法を例示する。反応に不活性な溶媒、好ましくはアセトニトリル、ジエチルエーテル、又はテトラヒドロフラン中の塩化マグネシウムスラリーの溶液の、−２０℃ないし４０℃、好ましくは約−５℃ないし２１℃の反応温度での、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが好ましいトリアルキルアミン塩基による、シアノ酢酸アルキルの存在中の、そして酸塩化物が好ましい式２の酸ハロゲン化物の存在中の処理により、中間体３ａ、２−シアノ−３−アルキル−３−オキソ−プロピオン酸アルキルエステルを得る。好ましいシアノ酢酸アルキルは、シアノ酢酸エチルである。３ａの３への加水分解及び脱カルボキシルは、３ａを、反応に不活性な溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド中の水に、約２１℃ないし２００℃、好ましくは約１００℃ないし１１８℃の温度で暴露することによって達成することができる。低級アルコールのような反応に不活性な溶媒中の３の、ヒドラジンの存在中の、約７０℃ないし約８５℃の温度が好ましい約０℃ないし約１５０℃の反応温度での反応により、対応する生成物４を得る。使用されるヒドラジンは、無水のヒドラジン又はヒドラジンの水和物の形態、或いはＮ−アルキル−ヒドラジン又はＮ−アシル−ヒドラジンであることができる。無水のヒドラジン又はアルキルヒドラジン、例えば４−メトキシ−ベンジル−ヒドラジンが好ましい。
【００９３】
４の、Ｒ３が−（ＣＲ１０Ｒ１１）０−（結合）である式５の中間体を得るための、アリールハロゲン化物又はヘテロアリールハロゲン化物とのカップリングは、４の、反応に不活性な溶媒、好ましくはトルエン中の、約２１℃ないし約１５０℃、好ましくは約１００℃ないし約１１０℃の反応温度での、パラジウム触媒、塩基、好ましくは炭酸セシウム又はナトリウム若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好ましいリガンドが２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、及び２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルであるリガンドの存在中の、そしてアリール臭化物又は塩化物及びヘテロアリール臭化物又は塩化物が好ましい適当なアリールハロゲン化物又はヘテロアリールハロゲン化物の存在中の反応によって達成することができる。金属触媒は、パラジウム種、例えば塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、又はこれらの誘導体であることができ、ここにおいて酢酸パラジウムが好ましい。５からの保護基の除去は、５の、反応に不活性な溶媒、好ましくは塩化メチレン中又は溶媒無しの、トリフルオロ酢酸が好ましい酸の存在中の、約２０℃ないし約１００℃、好ましくは約６５℃ないし約７５℃の反応温度での反応により、Ｒ３が結合を表し、そしてＲ４が式１の化合物に対して上記で定義した通りである１ａを得ることによって達成することができる。
【００９４】
本来の６（Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−である）のＮ−アシル誘導体を得るための４のカップリングは、４の、反応に不活性な溶媒、好ましくは塩化メチレン、ピリジン、テトラヒドロフラン、又はジエチルエーテル中の、酸塩化物ＣｌＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ４、酸無水物Ｒ４（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ））２Ｏ、又はＸが活性化基を表す活性化されたカルボン酸誘導体ＸＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ４の存在中の、そしてトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのようなアミン塩基の存在中の、約−７８℃ないし約４０℃の温度での反応によって達成することができ、ここにおいてトリプロピルホスホン酸無水物及びトリエチルアミンが好ましい組み合わせである。活性化されたカルボン酸誘導体は、カルボン酸及びポリマー支持カップリング剤或いは例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、トリプロピルホスホン酸無水物、クロロギ酸アルキル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、又はいずれもの他のこのような標準的な文献の試薬のようなカップリング剤のような既知の活性化試薬から調製することができる。６の保護基の除去は、６の、塩化メチレン又は溶媒無しが好ましい反応に不活性な溶媒中のトリフルオロ酢酸が好ましい酸の存在中の、約２０℃ないし約１００℃、好ましくは約６５℃ないし約７５℃の反応温度での反応によって達成することができる。Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−を表し、そしてＲ４が式１の化合物に対して上記で定義した通りである式１ｂの生成物が得られる。
【００９５】
別の方法として、４のアミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジンのような塩基、及びクロロギ酸アルキル、アリール、又はヘテロアリールでＣｌＣ（＝Ｏ）ＯＲ４（ジイソプロピルエチルアミン及びクロロギ酸アリール又はヘテロアリールが好ましい組み合わせである）、約−７８℃ないし約４０℃の温度で処理して、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、そしてＲ４が式１の化合物に対して上記で定義した通りである中間体の化合物を得ることができる。この中間体からの保護基の除去は、記載したように、即ち塩化メチレン又は溶媒無しが好ましい反応に不活性な溶媒中で、トリフルオロ酢酸が好ましい酸の存在中で、約２０℃ないし約１００℃、好ましくは約６５℃ないし約７５℃の反応温度で達成することができる。これは、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、そしてＲ４が式１の化合物に対して上記で定義した通りである式１のカルバミン酸塩化合物を与える。
【００９６】
先行する段落で形成した式１のカルバミン酸塩の、第一又は第二アミンによる、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、又はアセトニトリルのような、ジオキサン：ジメチルホルムアミドの１：１の混合物が好ましい溶媒中の、約７０℃が好ましい約４０℃ないし約９０℃間の温度でのその後の処理により、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−であり、そしてＲ４が式１の化合物に対して上記で定義した通りである対応する式１の尿素生成物を得る。
【００９７】
Ｒ３が−（ＣＲ１０Ｒ１１）（１−３）である式１の化合物は、式４の中間体から、４の、オキソ部分（アルデヒド又はケトン）との、反応に不活性な溶媒、好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン又はメタノール中の、約０℃ないし約１１０℃、好ましくは約２１℃の反応温度での、好ましい還元性試薬が水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、及び水素化アルミニウムリチウムである還元性試薬の存在中の反応によって調製して、Ｒ３が−（ＣＲ１０Ｒ１１）（１−３）である式６の中間体を得ることができる。この中間体６からの保護基の除去は、記載したように、即ちトリフルオロ酢酸が好ましい反応に不活性な溶媒中で、約２０℃ないし約１００℃、好ましくは約６５℃ないし約７５℃の反応温度で達成することができる。
【００９８】
【化５】
2004507526.tif 000005
スキーム２は、式１の化合物を調製するために適した別の方法を例示する。スキーム２に描写された方法は、Ｒ４が、４−ニトロフェニルのような電子欠損アリール部分、又は電子欠損ヘテロアリール部分である場合に好ましい。Ｒ１及びＲ２が、式１の化合物に対して上記で定義した通りである８の一般構造を有するケトンの、溶媒としてテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルが好ましい反応に不活性な溶媒中の、約−１１６℃ないし約５０℃、好ましくは約−７８℃ないし約−６５℃の反応温度での、障害的アミン塩基が好ましい塩基の存在中の、そして更にＲ３が結合（−（ＣＲ１０Ｒ１１）０）であり、そしてＲ４がアリール又はヘテロアリールである一般式９のイソシアネートの存在中の反応により、１０を得る。障害的アミン塩基の例は、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、及び他のこのような標準的な文献の試薬を含む。１０の、好ましい溶媒が低級アルコールである反応に不活性な溶媒中の、酸の、好ましくは酢酸の存在中の、約２１℃ないし約１００℃、好ましくは約７５℃ないし約８５℃の反応温度での、そしてヒドラジンの存在中の処理により、Ｒ３が結合であり、そしてＲ４がアリール又はヘテロアリールである式１ａの化合物を得る。
【００９９】
Ｒ１が一つ又はそれより多い置換基Ｒ５で置換された式１の化合物の合成も、更にスキーム２に例示されている。式１０の化合物の、低級アルコールのような反応に不活性な溶媒中の、酸、好ましくは酢酸の存在中の、更にヒドラジンの存在中の、約０℃ないし約１５０℃、好ましくは約７５℃ないし約８５℃の反応温度での反応により、１０ａ（ここにおいてＲ３は結合であり、Ｒ４はアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ１は上記で定義した通りであり、そしてＲ５は保護されたオキソ部分（アセタール又はケタール）である）を得る。好ましいヒドラジンは、アルキルヒドラジン、例えば４−メトキシ−ベンジルヒドラジン又はｔ−ブチルヒドラジンである。
【０１００】
オキソ部分Ｒ５の脱保護は、文献中に現れる公知の条件を使用して達成することができる。例えば、化合物１０ａを、反応に不活性な溶媒、好ましくは低級ケトン、例えばアセトン中で、酸、好ましくは塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、又はｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムの存在中で、概略室温ないし約８０℃、好ましくは約７５℃の温度で処理することにより、Ｒ５がオキソ（カルボニル）部分であり、Ｒ１が上記で定義した通りであり、Ｒ３が結合であり、そしてＲ４がアリール又はヘテロアリールである１０ｂを得る。
【０１０１】
アルコール（Ｒ５が−ＯＨである）を得るためのオキソ部分の還元は、充分に確立された化学反応を使用して達成することができる。別の方法として、１０ｂのオキソ部分は、好ましいアミンがアルキルアミン、例えば４−メトキシ−ベンジル−アミンである第一又は第二のいずれかのアミンと、反応に不活性な溶媒、好ましくはトルエン又はテトラヒドロフラン中で、約２１℃ないし約１５０℃、好ましくは約７０℃ないし約１１０℃の反応温度で反応させることができる。通常１２時間以内の時間で、１０ｂが消費された後、反応物は約２１℃ないし約５０℃の温度に冷却され、そして好ましい還元性試薬が水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム及び水素化アルミニウムリチウムである還元性試薬が加えられて、Ｒ１が上記で定義された通りであり、Ｒ３が結合であり、Ｒ４がアリール又はヘテロアリールであり、そしてＲ５が−ＮＲ７Ｒ８である１０ｃを得る。Ｒ５が−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である式１０ｄのＮ−アシル誘導体を得るための１０ｃのカップリングは、１０ｃの、塩化メチレン、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルが好ましい反応に不活性な溶媒中の、クロロギ酸アルキル、酸塩化物、酸無水物、又は活性化されたカルボン酸誘導体の存在中の、−７８℃ないし４０℃での反応によって達成することができる。活性化されたカルボン酸誘導体は、カルボン酸及びポリマー支持カップリング剤のような既知の活性化試薬、或いは別の方法として、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、トリプロピルホスホン酸無水物、クロロギ酸アルキル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、又はいずれもの他のこのような標準的な文献の試薬から、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミン塩基の存在中で調製することができ、ここにおいてトリプロピルホスホン酸無水物及びトリエチルアミンが、好ましい組み合わせである。
【０１０２】
１０ｂ、１０ｃ、又は１０ｄの保護基の除去は、塩化メチレン又は溶媒無しが好ましい反応に不活性な溶媒中の、酸、好ましくはトリフルオロ酢酸の存在中の、約２０℃ないし約１００℃、好ましくは約６５℃ないし約７５℃の反応温度での反応によって、スキーム２に描写したように、対応する式１、例えば１ｃの化合物を得て達成することができる。
【０１０３】
【化６】
2004507526.tif 000006
スキーム３は、式１の化合物の調製のために適した別の方法を例示する。スキーム３に例示した方法は、Ｒ１が、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択されるＲ５で置換されている場合に好ましい。スキーム３において、有機リチウム塩機、好ましくはｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムを、約−１１６℃ないし約５０℃、好ましくは約−７８℃ないし約−４５℃の反応温度で、反応に不活性な溶媒、特にテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で、アルキルニトリル、好ましくはアセトニトリルの存在中で、そしてＲ１が上記で定義した通りであり、そしてＲ５が保護されたオキソ部分（特にケタール又はアセタール）であるか又はＲ５が上記で定義した通りである式１１のエステルの存在中で反応させることにより、Ｒ５が式１１の化合物におけるものと同一である３ｂを得る。式３ｂを持つ化合物の、Ｒ３がそれぞれ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ１０Ｒ１１）ｎ−であるか又は結合であり、そしてＲ５が式１１の化合物の通りである式１ｄ又は式１ｅを持つ化合物への加工は、スキーム１の説明において記載されたように達成することができる。Ｒ５が保護されたオキソ部分である場合、このような基のカルボニルへの転換は、ピラゾールの窒素からの保護基の除去と同時に達成することができる。
【０１０４】
別の方法として、４ａのアミンは、スキーム１に対して先に記載したように、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジンのような塩基、及びクロロギ酸塩ＣｌＣ（＝Ｏ）ＯＲ４（ジイソプロピルエチルアミン及びクロロギ酸アリール又はヘテロアリールが好ましい組み合わせである）で処理して、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、そしてＲ４が式１の化合物に対して上記で定義した通りであるカルバミン酸塩中間体７ａを得ることができる。
【０１０５】
先行する段落において形成された７ａの、第一又は第二アミンによる、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、又はアセトニトリルのような、ジオキサン：ジメチルホルムアミドの１：１の混合物が好ましい溶媒中の、約７０℃が好ましい約４０℃ないし約９０℃間の温度でのその後の処理により、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−であり、そしてＲ４が式１の化合物に対して先に定義した通りである対応する尿素中間体７ｂを得る。
【０１０６】
Ｒ３が−（ＣＲ１０Ｒ１１）（１−３）−である中間体７ｃは、中間体４ａから、４ａの、オキソ部分（アルデヒド又はケトン）との、反応に不活性な溶媒、好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン又はメタノール中の、約０℃ないし約１１０℃、好ましくは約２１℃の反応温度での、好ましい還元性試薬が水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、及び水素化アルミニウムリチウムである還元性試薬の存在中の反応によって調製して、Ｒ３が−（ＣＲ１０Ｒ１１）（１−３）−である式６ａの中間体を得ることができる。この中間体６ａからの保護基の除去は、記載したように、即ちトリフルオロ酢酸が好ましい反応に不活性な溶媒中で、約２０℃ないし約１００℃、好ましくは約６５℃ないし約７５℃の反応温度で達成することができる。
【０１０７】
式５ａ、６ａ、７ａ、７ｂ、又は７ｃの中間体は、スキーム３に例示したように、更に本発明の更なる化合物を形成するために転換することができる。スキーム３は、反応物として５ａ（ここにおいてＲ３は結合である）及び６ａ（ここにおいてＲ３は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ１０Ｒ１１）ｎ−である）の使用を描写しているが、然しながら同じ化学反応は、式７ａ、７ｂ、又は７ｃの中間体に適用して、類似の生成物を得ることができる。スキーム３において、５ａ及び６ａのＲ５が保護されたオキソ（カルボニル）部分（特にアセタール又はケタール）である場合、保護基の除去は、先ず文献中に現れる公知の条件を使用して達成することができる。化合物５ａ又は６ａ（或いは７ａ、７ｂ、又は７ｃ）を、反応に不活性な溶媒、好ましくは低級ケトン、例えばアセトン中で、好ましい酸が塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムである酸の存在中で、概略室温ないし約８０℃で変化する温度、好ましくは約７５℃で処理することにより、Ｒ３が結合である１２、又はＲ３が−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−である１５、或いは７ａ、７ｂ、又は７ｃが反応物として使用された場合、Ｒ３が、それぞれ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）（１−３）−である以外は１２及び１５に類似の化合物を得て、それぞれの場合Ｒ５がオキソ（カルボニル）部分である。
【０１０８】
先行する段落で製造された、１２及び１５中のような中間体のオキソ部分は、好ましいアミンがアルキルアミン、例えば４−メトキシ−ベンジル−アミンである第一又は第二アミンと、反応に不活性な溶媒、好ましくはトルエン又はテトラヒドロフラン中で、約２１℃ないし約１５０℃、好ましくは約７０℃ないし約１１０℃の反応温度で反応させることができる。通常１２時間以内の時間で、１２又は１５が消費された後、反応物を約２１℃ないし約５０℃の温度に冷却し、そして還元性試薬を加えることができる。好ましい還元性試薬は、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム及び水素化アルミニウムリチウムである。例えば１２又は１５のこのような反応は、それぞれＲ３が結合である１３、又はＲ３が−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−である１６を与え、いずれの場合もＲ５は−ＮＲ７Ｒ８である。Ｒ５が−ＮＲ７Ｒ８であり、そしてＲ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）（１−３）である１３及び１６に類似の化合物も、更に先に記載した１２及び１５に類似の中間体を使用して調製することができる。Ｎ−アシル誘導体１４又は１７或いはＲ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）（１−３）−である以外は、これらに類似のＮ−アシル誘導体を得るための、１３又は１６或いは類似の中間体のカップリングは、１３又は１６或いは類似の中間体の、塩化メチレン、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルが好ましい反応に不活性の溶媒中の、酸塩化物、酸無水物、又は活性化されたカルボン酸誘導体の存在中の、約−７８℃ないし約４０℃での反応によって達成することができる。活性化されたカルボン酸誘導体は、先に記載したように調製することができる。
【０１０９】
別の方法として、１６又は１３或いはこれらに類似の中間体は、トリエチルアミン、ジイソプロピツエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジンのような塩基、及びクロロギ酸アルキル、アリール又はヘテロアリールＣｌＣ（＝Ｏ）２Ｒ７（ジイソプロピルエチルアミン及びクロロギ酸塩が好ましい組み合わせである）で、約−７８℃ないし約−４０℃が好ましい、約−７８℃ないし約４０℃の温度で処理して、Ｒ５が−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８の式１の化合物を得ることができる。式１のカルバミン酸塩の、第一又は第二アミンによる、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、又はアセトニトリルのような、ジオキサン：ジメチルホルムアミドの１：１の混合物が好ましい溶媒中の、７０℃が好ましい４０℃ないし９０℃間の温度のその後の処理により、Ｒ５が−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８Ｒ９である対応する尿素中間体を得る。
【０１１０】
１２、１３、１４、１５、１６、又は１７、或いはＲ３及び／又はＲ５が代わりに−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）（１−３）−である先に記載した類似の化合物のいずれもの保護基の除去は、塩化メチレン又は溶媒無しが好ましい反応に不活性の溶媒中の、トリフルオロ酢酸が好ましい酸の存在中の、約２０℃ないし約１００℃、好ましくは約６５℃ないし約７５℃の反応温度での反応によって達成して、式１のそれぞれの化合物、例えばＲ３が結合であり、そしてＲ５が−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である式１ｃの化合物又はＲ３が−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−であり、そしてＲ５が−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である式１ｆの化合物を得ることができる。
【０１１１】
【化７】
2004507526.tif 000007
スキーム４及び５は、Ｒ１がＯＲ７又はＲ７で所望により置換された式１の化合物の調製のための好ましい方法を例示する。中間体１２及び１５の調製は、スキーム３の説明中で記載したように達成することができる。中間体１２のＲ３は結合であり、そして中間体１５のＲ３は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−である。更に、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）（１−３）−である以外は１２及び１５に類似の中間体も、スキーム４及び５において使用することができる。それぞれの（１２、１５、又は類似の中間体）場合、Ｒ５はオキソ（カルボニル）部分である。
【０１１２】
１８及び２３中のような、オキソ（＝Ｏ）部分のヒドロキシル部分（−ＯＨ）への転換は、充分に確立された化学反応を使用して達成することができる。好ましい方法は、１２又は１５或いはこれらに類似の中間体の、反応に不活性な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン／水混合物中の、約−７８℃ないし約５０℃、好ましくは約２０℃の反応温度での、還元剤、好ましくはＮａＢＨ４又は水素化アルミニウムリチウムの存在中の反応によって、１８又は２３、或いはＲ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）（１−３）−であるこれらに類似の化合物を得る。
【０１１３】
１８又は２３、或いはＲ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）（１−３）−であるこれらに類似の化合物の、反応に不活性な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中の、約−２０℃ないし約５０℃、好ましくは約２０℃の反応温度での、好ましいＲ７−ハロゲン化物がＲ７−ＣｌであるＲ７−ハロゲン化物の存在中の反応により、いずれの場合もＲ５は−ＯＲ７である、１９又は２４或いはＲ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）（１−３）−であるこれらに類似の化合物を得る。保護基の除去は、塩化メチレン又は溶媒無しが好ましい反応に不活性な溶媒中の、トリフルオロ酢酸が好ましい酸の存在中の、約２０℃ないし１００℃、好ましくは約６５℃ないし約７５℃の反応温度での反応でによって達成して、Ｒ３が結合であり、そしてＲ５＝ＯＲ７である式１ｇの化合物、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）（１−３）である式１ｈの化合物、或いはＲ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）（１−３）−である類似の化合物を得ることができる。
【０１１４】
別の方法として、化合物１２又は１５、或いはＲ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）（１−３）−であるこれらに類似の中間体（それぞれの場合Ｒ５はオキソ部分、特定的にはカルボニルである）の、テトラヒドロフランが好ましい反応に不活性な溶媒中の溶液の、有機マグネシウムハロゲン化物、有機リチウム、有機セリウム、有機チタン、有機亜鉛、有機銅、又は有機アルミニウムのような、有機マグネシウムハロゲン化物（グリニャール試薬）又は有機リチウム試薬が好ましい有機金属試薬による、−７８℃ないし約０℃が好ましい約−７８℃ないし約４０℃の温度での処理により、アルコール生成物２１又は２６、或いはＲ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）（１−３）−である類似の化合物を得て、ここにおいてそれぞれの場合、Ｒ１は、ヒドロキシル化され、そしてＲ７で置換され、例えば（５−（３−ヒドロキシ、３−フェニル−シクロブチル）−２−（Ｐｒｏｔ）−ピラゾール−３−イル）である。アルコールの除去は、２１又は２６或いは類似の化合物の、塩化メチレン、クロロホルム、又は１，２−ジクロロエタンのような反応に不活性な溶媒中の、或いは好ましくは溶媒無しの、酸、好ましくはトリフルオロ酢酸の存在中の、そしてトリエチルシラン及びトリフェニルシランが好ましいシランの存在中の、約２０℃ないし約４０℃が好ましい約−１０℃ないし約５０℃の温度での反応によって達成し、式２２又は２７の化合物、或いはＲ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）（１−３）−である以外はこれらに類似の化合物を得ることができ、中間体はそれぞれの場合Ｒ１に直接結合したＲ７を含んでなる。
【０１１５】
別の方法として、２１又は２６のようなアルコール生成物及び約５当量のピリジン又は２，６−ルチジンが好ましい、１ないし１０当量の塩基の、反応に不活性な溶媒、好ましくは塩化メチレン中の、強力な酸性試薬、好ましくは塩化チオニルによる、約−７８℃ないし約−４５℃が好ましい約−１１０℃ないし約０℃の温度での処理により、アルコール（−ＯＨ基）の塩化物による置換を得る。塩化物の還元的除去は、前記の２１又は２６の塩化物及びパラジウムが好ましい貴金属触媒の混合物を、水素ガスの好ましい圧力が約１ないし約１０気圧である水素ガスの雰囲気に約１気圧ないし約１００気圧の圧力で暴露することによって達成し、２２又は２７、或いはＲ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）（１−３）−であるこれらに類似の化合物を得ることができる。金属触媒は、都合よくは酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はこれらの混合物のような溶媒中で、木炭のような不活性な固体の支持体に懸濁することができる。
【０１１６】
スキーム４又は５において、１８又は２３の化合物、或いはＲ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）（１−３）−である類似の化合物のＲ５ヒドロキシ部分は、当技術において既知の化学反応を使用して、Ｒ５が、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８である対応する化合物を得るために誘導することができる。
【０１１７】
例えば、１８又は２３、或いはＲ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−、又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）（１−３）−であるこれらに類似の化合物のアミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジンのような塩基、及びクロロギ酸アルキル、アリール又はヘテロアリールＣｌＣ（＝Ｏ）２Ｒ７（ジイソプロピルエチルアミン及びクロロギ酸塩が好ましい組み合わせである）で、約−７８℃ないし−４０℃が好ましい約−７８℃ないし約４０℃の温度で処理して、Ｒ５が−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ８である炭酸塩中間体を得ることができる。炭酸塩の第一又は第二アミンによる、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、又はアセトニトリルのような、ジオキサン：ジメチルホルムアミドの１：１の混合物が好ましい溶媒中の、約７０℃が好ましい約４０℃ないし約９０℃の温度間でのその後の処理により、Ｒ５が−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である対応する尿素中間体を得る。いずれかの中間体の保護基の除去は、塩化メチレン又は溶媒無しが好ましい不活性溶媒の反応中の、トリフルオロ酢酸が好ましい酸の存在中の、約２０℃ないし約１００℃、好ましくは約６５℃ないし約７５℃の反応温度での反応によって達成し、Ｒ５が−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９の式１の化合物を得ることができる。
【０１１８】
２２、２７、或いは１９又は２４の誘導体の保護基の除去は、反応に不活性な溶媒、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン中の、又は溶媒無しの、トリフルオロ酢酸が好ましい酸の存在中の、約２０℃ないし約１００℃、好ましくは約６５℃ないし約７５℃の反応温度での反応によって達成し、式１ｉ、１ｋ、又は式１の他の化合物を得ることができる。
【０１１９】
Ｒ２が水素以外である本明細書中に記載された式１の化合物は、当技術において公知である方法を使用して、Ｒ２が水素である本明細書中の式１の化合物の変換によって調製することができる。例えば、上記のスキーム３において、Ｒ２がＦである式１の化合物は、式１７、６ａ、又は１４の化合物を、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドで、トルエン、ジオキサン、又はキシレンが好ましい不活性溶媒の反応中で、概略室温ないし約１５０℃、好ましくは約１００℃ないし約１２０℃で処理することによって調製して、Ｒ２がＦである対応する中間体を得ることができる。これらの中間体からの保護基の除去は、塩化メチレン又は溶媒無しが好ましい不活性溶媒の反応中の、トリフルオロ酢酸が好ましい酸の存在中の、約２０℃ないし約１００℃、好ましくは約６５℃ないし約７５℃の反応温度での反応によって達成し、このようにしてＲ２がＦである式１の化合物を得ることができる。
【０１２０】
【化８】
2004507526.tif 000008
上記の方法によって調製された式１の化合物のあるものは、異性体又は鏡像異性体の混合物として得られる。このような異性体又は鏡像異性体の混合物は、本発明の範囲内である。このような混合物の慣用的な技術による単一の異性体又は鏡像異性体への分離も、分離された異性体及び鏡像異性体それら自体と同様に、更に本発明の範囲内である。
【０１２１】
式１の化合物の医薬的に受容可能な塩は、対応する遊離塩基又は酸の溶液若しくは懸濁液を、１化学当量の医薬的に受容可能な酸又は塩基で処理することによって、慣用的な様式で調製することができる。慣用的な濃縮又は結晶化技術を、塩を単離するために使用することができる。適した酸の例示は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸、及び関連する酸である。例示的な塩基は、ナトリウム、カリウム、及びカルシウムである。
【０１２２】
本発明の化合物は、単独で、又は医薬的に受容可能な担体の組み合せで、一回又は多数回投与のいずれかで投与することができる。適した医薬的な担体は、不活性な固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び各種の有機溶媒を含む。次いで式１の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を組み合わせることによって形成された医薬組成物は、錠剤、散薬、ロゼンジ、シロップ、注射用溶液等のような各種の投与剤形で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、所望する場合、芳香剤、結合剤、賦形剤等のような更なる成分を含有することができる。従って、経口投与の目的に対して、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような各種の賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、メチルセルロース、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩のような各種の崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような結合剤といっしょに使用することができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑剤は、錠剤化の目的に対してしばしば有用である。同様な形の固体組成物は、更に軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤としても使用することができる。これに対する好ましい物質は、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。経口投与のために水性懸濁液又はエリキシルが所望される場合、その中の本質的な活性成分は、各種の甘味又は芳香剤、着色物質又は染料及び所望する場合、乳化又は懸濁剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの組み合わせのような希釈剤といっしょに組み合わせることができる。
【０１２３】
非経口投与に対して、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、ゴマ又はピーナッツ油、水性プロピレングリコール、又は滅菌水溶液中に含有する溶液を使用することができる。このような水溶液は、必要な場合適したように緩衝され、そして液体の希釈剤は、先ず充分な生理食塩水又はグルコースで等張にされなければならない。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹膜内投与のために特に適している。使用される滅菌水性媒体は、全て当業者にとって既知の標準的技術によって容易に入手可能である。
【０１２４】
式１の化合物又は医薬的に受容可能なその塩は、経口的に、経皮的に（例えば貼布の使用によって）、非経口的に（例えば静脈内に）、直腸的に、又は局所的に投与することができる。一般的に、神経変性疾病又は症状、或いはその治療がドーパミン仲介の神経伝達を変化することによって影響又は促進されることができる疾病又は症状を治療するための一日当たりの投与量は、一般的に治療される患者の体重に対して約０．０００１ないし約１０．０ｍｇ／ｋｇの範囲であるものである。癌、或いは良性の特質の異常な細胞増殖に関係する疾病又は症状を治療するための一日当たりの投与量は、一般的に治療される患者の体重に対して約０．０００１ないし約５００ｍｇ／ｋｇの範囲であるものである。例として、式１の化合物又は医薬的に受容可能なその塩は、一日当たり約０．０１ｍｇないし約１０００ｍｇまで、好ましくは一日当たり約０．１ないし約５００ｍｇの投与量の範囲で、一回又は分割（即ち多数回）部分で、平均体重（約７０ｋｇ）の成人のヒトに神経変性性疾患の治療のために投与することができる。上記の投与量の範囲に基づいた変更は、治療されるヒトの体重、年齢、及び症状、苦痛の重篤度、並びに精選された投与の特定の経路のような既知の要件を考慮して通常の技術を持つ医師によって行うことができる。
【０１２５】
式１の化合物及びその医薬的に受容可能な塩は、更にその量が異常な細胞増殖を阻害することにおいていっしょに有効である量の、抗血管形成剤、シグナル変換阻害剤、及び抗増殖剤から選択される一つ又はそれより多い物質と医薬組成物中で投与又は処方することも更にできる。
【０１２６】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテアーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤のような抗血管形成剤は、癌を含む異常な細胞増殖の治療に対して本明細書中で記載した方法及び医薬組成物中で、式１の化合物と共に使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例は、ＣＥＬＥＢＲＥＸＴＭ（セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ））、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、及びロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）を含む。有用なマトリックス−メタロプロテアーゼ阻害剤の例は、国際特許出願公開ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日に公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日に公開）、欧州特許出願９７３０４９７１．１（１９９７年７月８日に出願）、欧州特許出願９９３０８６１７．２（１９９９年１０月２９日に出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日に公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日に公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日に公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日に公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日に公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日に公開）、欧州特許出願公開６０６，０４６（１９９４年７月１３日に公開）、欧州特許出願公開９３１，７８８（１９９９年７月２８日に公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３３１日に公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日に公開）、ＷＯ９９／５２８８６（１９９９年１０月２１日に公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日に公開）、ＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日に出願）、欧州特許出願９９３０２２３２．１（１９９９年３月２５日に出願）、英国特許出願９９１２９６１．１（１９９９年６月３日に公開）、米国特許仮出願６０／１４８，４６４（１９９９年８月１２日に出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日に発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日に発行）、及び欧州特許出願公開７８０，３８６（１９９７年６月２５日に公開）中に記載されており、これらの全ては、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性を僅かに有するか又は有しないものである。更に好ましくは、他のマトリックス−メタロプロテアーゼ（即ちＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）に対して、ＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【０１２７】
本発明において有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定な例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ　３２−３５５５、ＲＳ　１３−０８３０、及び以下のリスト中に引用される化合物である：
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（Ｒ）３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミン；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−ｅｎｄｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
並びに前記の化合物の医薬的に受容可能な塩及び溶媒和物。
【０１２８】
他のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤及び他のＭＭＰ阻害剤を含む他の抗血管形成剤も、更に本発明において使用することができる。
式１の化合物との組み合わせ中のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の有効な量は、一般的に当業者によって決定することができる。ｃｄｋ５阻害剤との組み合わせ中のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤に対する、提案される一日当たりの有効な投与量の範囲は、体重に対して約０．１ないし約２５ｍｇ／ｋｇである。式１の化合物の有効な一日当たりの量は、一般的に体重に対して約０．０００１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ間であるものである。ある場合には、組み合わせ中のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の量及び／又は式１の化合物の量は、異常な細胞増殖を阻害することにおいて、同じ所望する効果を達成するために、個々の基準において必要とされるより少ないものであることができる。
【０１２９】
式１の化合物は、更にＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体及びＥＧＦＲ阻害剤である分子；ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）阻害剤；及びｅｒｂＢ２受容体に結合する有機分子又は抗体のようなｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えばＨＥＲＣＥＰＴＩＮＴＭ（Ｓｏｕｔｈ　Ｓａｎ　Ｆｒａｎｓｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）のようなＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）反応を阻害することができる薬剤のようなシグナル変換阻害剤と共に使用することもできる。このような組み合わせは、本明細書中で先に記載したように、癌を含む異常な細胞増殖を治療及び予防するために有用である。
【０１３０】
ＥＧＲＦ阻害剤は、例えば、国際特許出願公開ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日に公開）、ＷＯ９８／１４４５１（１９９８年４月９日に公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日に公開）、及び米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日に発行）、中に記載されており、そしてこのような物質は、本明細書中に記載されるように、本発明において使用することができる。ＥＧＦＲ阻害剤は、限定されるものではないが、モノクローナルな抗体Ｃ２２５及び抗ＥＧＦＲ　２２Ｍａｂ（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ．のＩｍＣｌｏｎｅ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（Ａｎｎａｎｄａｌｅ，Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡのＭｅｄａｒｅｘ　Ｉｎｃ．）、及びＯＬＸ−１０３（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ　Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡのＭｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ．）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）並びにＥＧＦ融解毒素（Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｅｓのＳｅｒａｇｅｎ　Ｉｎｃ．）を含む。これらの及び他のＥＧＦＲ阻害剤は、本発明において使用することができる。
【０１３１】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えばＳＵ−５４１６及びＳＵ−６６６８（Ｓｏｕｔｈ　Ｓａｎ　Ｆｒａｎｓｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡのＳｕｇｅｎ　Ｉｎｃ．）は、更に式１の化合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば国際特許出願公開ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日に公開）、ＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日に出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日に公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日に公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日に公開）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日に公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日に発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日に発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日に発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日に公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日に公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日に公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日に公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日に公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日に公開）、及びＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日に公開）中に記載されており、これらの全ては、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。本発明において有用ないくつかの特定のＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＵＳＡのＣｙｔｒａｎ　Ｉｎｃ．）；Ｓｏｕｔｈ　Ｓａｎ　Ｆｒａｎｓｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；及びＲｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）及びＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）からの合成リボザイム、アンギオザイムである。これらの及び他のＶＥＧＦ阻害剤は、本明細書中で先に記載したように本発明において使用することができる。
【０１３２】
ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　ｐｌｃ）及びモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ｔｈｅ　Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，Ｔｅｘａｓ，ＵＳＡのＡｒｏｎｅｘ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｉｓ　Ｉｎｃ．）並びに２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）のようなｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、更に、式１の化合物、例えば国際特許出願公開ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日に公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日に公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日に公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日に公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日に公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日に公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日に発行）、及び米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日に発行）中に示されているものと組み合わせることができ、これらは全て本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。本発明において有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、更に１９９９年１月２７日に出願された米国特許仮出願６０／１１７，３４１、及び１９９９年１月２７日に出願された米国特許仮出願６０／１１７，３４６中にも記載されており、この両者は本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。前記のＰＣＴ出願、米国特許、及び米国特許仮出願中に記載されているｅｒｂＢ２受容体阻害剤化合物及び物質、並びにｅｒｂＢ２受容体を阻害する他の化合物及び物質は、本発明によって、式１の化合物と共に使用することができる。
【０１３３】
式１の化合物は、異常な細胞増殖又は癌を治療することにおいて有用な、限定されるものではないが、ＣＴＬＡ４（細胞障害性リンパ球抗原４）抗体のような抗腫瘍免疫反応を促進することが可能な薬剤、及びＣＴＬＡ４を遮断することが可能な他の薬剤；並びにファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤のような抗増殖剤と共に使用することができる。本発明において使用することができる特定のＣＴＬＡ４抗体は、参考文献としてその全てが援用される、米国特許仮出願６０／１１３，６４７（１９９８年１２月２３日に出願）中に記載されているものを含むが、然しながら他のＣＴＬＡ４抗体は、本発明において使用することができる。
【０１３４】
式１の化合物は、更に哺乳動物の異常な細胞増殖を阻害するための方法において、放射線療法との組み合わせで投与することができる。放射線療法を施すための技術は、当技術において既知であり、そしてこれらの技術は本明細書中に記載される組み合わせ療法において使用することができる。この組み合わせ療法における本発明の化合物の投与は、本明細書中に記載したように決定することができる。
【０１３５】
式１の化合物は、更にアルツハイマー病、軽度の認識障害、又は年齢関連の認識力低下を治療するためにＣＯＸ−ＩＩ阻害剤との組み合わせで投与することができる。本発明のこの側面において有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の特定な例は、異常な細胞増殖の治療のための式１の化合物との組み合わせにおけるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の使用が記載されている上記で与えられている。式１の化合物との組み合わせにおけるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の有効な量は、一般的に当業者によって決定されることができる。式１の化合物との組み合わせにおける、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤に対して提案される有効な一日当たりの投与量の範囲は、体重に対して約０．１ないし約２５ｍｇ／ｋｇである。式１の化合物の一日当たりの有効な量は、一般的に体重に対して約０．０００１ないし約１０ｍｇ／ｋｇであるものである。ある場合には、組み合わせ中のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の量及び／又は式１の化合物の量は、アルツハイマー病、軽度の認識障害、又は年齢関連の認識力低下を治療することにおいて、同じ所望する効果を達成するために、個々の基準において必要とされるより少ないものであることができる。
【０１３６】
式１の化合物は、更に鬱病又は不安症の治療のためにＮＫ−１受容体アンタゴニストとの組み合わせで投与することができる。本明細書中で引用されるＮＫ−１受容体アンタゴニストは、ＮＫ−１受容体と拮抗し、それによってサブスタンスＰによって仲介される反応のようなタキキニン仲介反応を阻害することが可能な物質である。各種のＮＫ−１受容体アンタゴニストが当技術において既知であり、そしていずれのこのようなＮＫ−１受容体アンタゴニストも、先に記載したように式１の化合物との組み合わせにおいて、本発明に使用することができる。ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，７１６，９６５号（１９９８年２月１０日に発行）；米国特許第５，８５２，０３８号（１９９８年１２月２２日に発行）；国際特許出願公開ＷＯ９０／０５７２９（国際特許公開日１９９０年５月３１日）；米国特許第５，８０７，８６７号（１９９８年９月１５日に発行）；米国特許第５，８８６，００９号（１９９９年３月２３日に発行）；米国特許第５，９３９，４３３号（１９９９年８月１７日に発行）；米国特許第５，７７３，４５０号（１９９８年６月３０日に発行）；米国特許第５，７４４，４８０号（１９９８年４月２８日に発行）；米国特許第５，２３２，９２９号（１９９３年８月３日に発行）；米国特許第５，３３２，８１７号（１９９４年７月２６日に発行）；米国特許第５，１２２，５２５号（１９９２年６月１６日に発行）；米国特許第５，８４３，９６６号（１９９８年１２月１日に発行）；米国特許第５，７０３，２４０号（１９９７年１２月３０日に発行）；米国特許第５，７１９，１４７号（１９９８年２月１７日に発行）；及び米国特許第５，６３７，６９９号（１９９７年６月１０日に発行）に記載されている。前記の米国特許及び前記の公開されたＰＣＴ国際特許出願は、その全てが本明細書中に参考文献として援用される。ＮＫ−１受容体に拮抗的活性を有する前記の参考文献中に記載されている化合物は、本発明において使用することができる。然しながら、他のＮＫ−１受容体アンタゴニストも、更に本発明において使用することができる。
【０１３７】
式１の化合物との組み合わせにおけるＮＫ−１受容体アンタゴニストの有効な量は、一般的に当業者によって決定することができる。式１の化合物との組み合わせにおけるＮＫ−１受容体アンタゴニストに対して提案される有効な一日当たりの投与量の範囲は、体重に対して約０．０７ないし約２１ｍｇ／ｋｇである。式１の化合物の有効な一日当たりの量は、一般的に体重に対して約０．０００１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ間であるものである。ある場合には、組み合わせ中のＮＫ−１受容体アンタゴニストの量及び／又は式１の化合物の量は、鬱病又は不安症を治療することにおいて、同じ所望する効果を達成するために、個々の基準において必要とされるより少ないものであることができる。
【０１３８】
本発明は、更に鬱病及び不安症の治療のために式１の化合物を５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストと組み合わせることを提供する。本明細書中で引用される５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストは、セロトニン受容体の５ＨＴ１Ｄサブタイプに拮抗する物質である。いずれものこのような物質も、先に記載したように式１の化合物との組み合わせ中で、本発明において使用することができる。５ＨＴ１Ｄ受容体に拮抗する活性を有する物質は、当業者によって決定することができる。例えば、５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストは、国際特許出願公開ＷＯ９８／１４４３３（国際特許公開日１９９８年４月９日）；ＷＯ９７／３６８６７（国際特許公開日１９９７年１０月９日）；ＷＯ９４／２１６１９（国際特許公開日１９９４年９月２９日）；米国特許第５，５１０，３５０号（１９９６年４月２３日に発行）；米国特許第５，３５８，９４８号（１９９４年１０月２５日に発行）；及び英国特許出願公開ＧＢ２２７６１６２Ａ（１９９４年９月２１日に公開）中に記載されている。これらの５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニスト、並びに他のものは、本発明において使用することができる。前記の公開された特許出願及び特許は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【０１３９】
式１の化合物との組み合わせ中の５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストの有効な量は、一般的に当業者によって決定することができる。式１の化合物との組み合わせ中の５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストに対する、提案される一日当たりの有効な投与量の範囲は、体重に対して約０．０１ないし約４０ｍｇ／ｋｇである。式１の化合物の有効な一日当たりの量は、一般的に体重に対して約０．０００１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ間であるものである。ある場合には、組み合わせ中の５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストの量及び／又は式１の化合物の量は、鬱病又は不安症を治療することにおいて、同じ所望する効果を達成するために、個々の基準において必要とされるより少ないものであることができる。
【０１４０】
本発明は、更に哺乳動物の鬱病又は不安症を治療するための、式１の化合物及びＳＳＲＩを含んでなる医薬組成物並びに方法を提供する。式１の化合物及びこれらの医薬的に受容可能な塩と、方法又は医薬組成物において組み合わせることができるＳＳＲＩの例は、限定されるものではないが、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、及びフルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）を含む。他のＳＳＲＩは、式１の化合物又は医薬的に受容可能なこれらの塩と共に組み合わせ中に組み合わせ或いは投与することができる。式１の化合物と組み合わせ又は投与することができる他の抗鬱剤及び／又は抗不安剤は、ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ、ＳＥＲＺＯＮＥ及びＥＦＦＥＸＯＲを含む。
【０１４１】
式１の化合物との組み合わせ中のＳＳＲＩの有効な量は、一般的に当業者によって決定することができる。式１の化合物との組み合わせ中のＳＳＲＩに対する、提案される一日当たりの有効な投与量の範囲は、体重に対して約０．０１ないし約５００ｍｇ／ｋｇである。式１の化合物の有効な一日当たりの量は、一般的に体重に対して約０．０００１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ間であるものである。ある場合には、組み合わせ中のＳＳＲＩの量及び／又は式１の化合物の量は、鬱病又は不安症を治療することにおいて、同じ所望する効果を達成するために、個々の基準において必要とされるより少ないものであることができる。
【０１４２】
式１の化合物、又は医薬的に受容可能なこれらの塩は、更にその治療が、精神分裂病のような、ドーパミンの神経伝達を変化することによって影響又は促進されることができる疾病又は症状の治療のために、一つ又はそれより多い抗精神病剤、例えばドーパミン作用性剤と組み合わせることができる。本発明の化合物を組み合わせることができる抗精神病剤の例は、ジプラシドン（５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；米国特許第４，８３１，０３１号及び米国特許第５，３１２，９２５号）；オランザピン（２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル−１０Ｈ−チエノ（２，３ｂ）（１，５）ベンゾジアゼピン；米国特許第４，１１５，５７４号及び米国特許第５，２２９，３８２号）；リスペリドン（３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；米国特許第４，８０４，６６３号）；Ｌ−７４５８７０（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン；米国特許第５，４３２，１７７号）；ソネピプラゾール（Ｓ−４−（４−（２−（イソクロマン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；米国特許第５，８７７，３１７号）；ＲＰ　６２２０３（ファナンセリン（ｆａｎａｎｓｅｒｉｎ）；２−（３−（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）プロピル）ナフト（１，８，−ｃ，ｄ）イソチアゾール−１，１−ジオキシド；米国特許第５，０２１，４２０号）；ＮＧＤ　９４１（米国特許第５，６３３，３７６号及び米国特許第５，４２８，１６５号）；バラペリドン（（１α，５α，６α）−３−（２−（６−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ（３．２．０）ヘプタ−３−イル）エチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン；米国特許第５，４７５，１０５号）；フレシノキサン（（＋）−４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−５−（２−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル）］−１−ピペラジニル］エチル］ベンズアミド；米国特許第４，８３３，１４２号）；及びゲピロン（４，４−ジメチル−１−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）ブチル）−２，６−ピペリジンジオン；米国特許第４，４２３，０４９号）を含む。この段落で、上記に引用した特許は、それぞれ本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。式１の化合物の有効な一日当たりの量は、典型的には体重に対して約０．０００１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ間であるものである。式１の化合物との組合わせにおいて使用することを企図した前記の抗精神病剤のいずれもの量は、一般的に精神病性の症状を治療するために有用である当技術において既知の量である。然しながら、ある場合には、組み合わせ中の抗精神病剤の量及び／又は式１の化合物の量は、鬱病又は不安症を治療することにおいて、同じ所望する効果を達成するために、個々の基準において必要とされるより少ないものであることができる。本発明が、更に式１の化合物を、上記のリスト中のもの以外の抗精神病剤又はドーパミン作用性剤と組み合わせることを包含することは更に了解されることである。
【０１４３】
先に記載した式１の化合物との組み合わせ中のソネピプラゾールに対して提案される量は、一日当たり患者の体重に対して約０．００５ないし約５０ｍｇ／ｋｇである。このような組み合わせ中のＲＰ　６２２０３の提案される量は、一日当たり患者の体重に対して約０．２０ないし約６ｍｇ／ｋｇである。このような組み合わせ中のＮＧＤ　９４１の提案される量は、一日当たり体重の約０．１ないし約１４０ｍｇ／ｋｇである。このような組み合わせ中のバラペリドンの提案される量は、一日当たり体重の約１ないし約１００ｍｇ／ｋｇである。このような組み合わせ中のフレシノキサンの提案される量は、一日当たり体重の約０．０２ないし約１．６ｍｇ／ｋｇである。このような組み合わせ中のゲピロンの提案される量は、一日当たり体重の約．０１ないし約２ｍｇ／ｋｇである。このような組み合わせ中のＬ−７４５８７０の提案される量は、一日当たり体重の約０．０１ないし約２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは一日当たり体重の約０．０５ないし約１００ｍｇ／ｋｇである。このような組み合わせ中のリスペリドンの提案される量は、一日当たり体重の約０．０５ないし約５０ｍｇ／ｋｇである。このような組み合わせ中のオランザピンの提案される量は、一日当たり体重の約０．０００５ないし約０．６ｍｇ／ｋｇである。このような組み合わせ中のジプラシドンの提案される量は、一日当たり体重の約０．０５ないし約１０ｍｇ／ｋｇである。然しながら、ある場合には、前記の組み合わせのそれぞれにおいて、組み合わせ中のそれぞれの成分は、精神病性症状を治療することにおいて同じ所望する効果を達成するために、個々の基準で必要とされるより少ないものであることができる。
【０１４４】
本発明は、更に式１の化合物及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含んでなる、アルツハイマー病、軽度の認識障害、又は年齢関連の認識力低下を治療するための医薬組成物及び方法を提供する。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、当技術において既知であり、そしてこのようなアセチルコリンエステラーゼのいずれも先に記載した医薬組成物及び方法において使用することができる。本発明において使用することができるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の例は、ＡＲＩＣＥＰＴ（ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）；米国特許第４，８９５，８４１号）；ＥＸＥＬＯＮ（リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）（カルバミン酸（Ｓ）−［Ｎ−エチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］）；米国特許第５，６０３，１７６号及び米国特許第４，９４８，８０７号）；メトリホナート（（２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキシエチル）ホスホン酸ジメチルエステル；米国特許第２，７０１，２２５号及び米国特許第４，９５０，６５８号）；ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）（米国特許第４，６６３，３１８号）；フィソスチグミン（Ｆｏｒｅｓｔ，ＵＳＡ）；タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）（１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジンアミン；米国特許第４，８１６，４５６号）；フペルジン（ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ）Ａ（５Ｒ−（５α，９β，１１Ｅ））−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ（ｂ）ピリジン−２−（１Ｈ）−オン）；及びイコペジル（ｉｃｏｐｅｚｉｌ）（５，７−ジヒドロ−３−（２−（１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル）エチル）−６Ｈ−ピロロ（３，２−ｆ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オン；米国特許第５，７５０，５４２号及び国際特許出願公開ＷＯ９２／１７４７５）である。この段落において上記に引用した特許及び特許出願は、本明細書中に参考文献としてその全てが引用される。
【０１４５】
式１の化合物との組み合わせ中のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の有効な量は、一般的に当業者によって決定することができる。式１の化合物との組み合わせ中のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤に対する、提案される一日当たりの有効な投与量の範囲は、体重に対して約０．０１ないし約１０ｍｇ／ｋｇである。式１の化合物の有効な一日当たりの量は、一般的に体重に対して約０．０００１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ間であるものである。ある場合には、組み合わせ中のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の量及び／又は式１の化合物の量は、アルツハイマー病、軽度の認識障害、又は年齢関連の認識力低下を治療することにおいて、同じ所望する効果を達成するために、個々の基準において必要とされるより少ないものであることができる。
【０１４６】
本発明は、更にハンチントン病、発作、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多発性梗塞性痴呆、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、疼痛、ウイルス誘発痴呆、例えばＡＩＤＳ誘発痴呆、偏頭痛、低血糖症、尿失禁、脳虚血、多発性硬化症、アルツハイマー病、アルツハイマー型の老年性痴呆、軽度の認識障害、年齢関連認識力低下、嘔吐、大脳皮質基底核変性症、ボクサー痴呆、ダウン症候群、筋緊張性異栄養症、ニーマン・ピック病、ピック病、線維濃縮を伴なうプリオン病、進行性核上麻痺、下部側索硬化症、又は亜急性硬化性汎脳炎の治療のために、式１の化合物を神経保護剤、例えばＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと組み合わせることを提供する。本発明において使用することができるＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの例は、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール（米国特許第５，２７２，１６０号）、エリプロジル（ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ）（米国特許第４，６９０，９３１号）、及びガベステネル（ｇａｖｅｓｔｅｎｅｌ）（米国特許第５，３７３，０１８号）を含む。本発明において更に使用することができる他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、米国特許第５，３７３，０１８号；米国特許第４，６９０，９３１号；米国特許第５，２７２，１６０号；米国特許第５，１８５，３４３号；米国特許第５，３５６，９０５号；米国特許第５，７４４，４８３号；国際特許出願公開ＷＯ９７／２３２１６；ＷＯ９７／２３２１５；ＷＯ９７／２３２１４；ＷＯ９６／３７２２２；ＷＯ９６／０６０８１；ＷＯ９７／２３４５８；ＷＯ９７／３２５８１；ＷＯ９８／１８７９３；ＷＯ９７／２３２０２；及び米国一連番号０８／２９２，６５１（１９９４年８月１８日に出願）中に記載されている。前記の特許及び特許出願は、それぞれ本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【０１４７】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとの組み合わせ中の式１の化合物の有効な一日当たりの量は、一般的に体重に対して約０．０００１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ間であるものである。前記の疾患のいずれをも、例えばアルツハイマー病を治療するために、式１の化合物との組合わせにおいて使用することを企図したＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの量は、一般的に約０．０２ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。然しながら、ある場合には、組み合わせ中のＮＭＤＡアンタゴニストの量及び／又は式１の化合物の量は、前記の疾患を治療することにおいて、同じ所望する効果を達成するために、個々の基準において必要とされるより少ないものであることができる。
【０１４８】
本発明は、更に式１の化合物をＴＰＡ、ＮＩＦ、又はカリウムチャンネルモジュレーター、例えばＢＭＳ−２０４３５２のような、発作又は外傷性脳損傷を治療することが可能なある種の物質と組み合わせることを提供する。このような組み合わせは、例えば、発作、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多発性梗塞性痴呆、癲癇、疼痛、アルツハイマー病、及び老年性痴呆のような神経変性性疾患の治療のために有用である。
【０１４９】
先に記載した組み合わせ療法及び医薬組成物に対して、本発明の化合物及び他の薬剤の有効な量は、一般的に本明細書中に記載された化合物及び当技術において既知の他の薬剤に対して既知の又は記載されたものに対する有効な量、例えば本明細書中で援用される先に引用した特許及び特許出願中に記載されている量に基づいて、当業者によって決定することができる。このような療法に対する製剤及び投与の経路、並びに組成物は、本発明の化合物を単独の活性剤として含んでなる組成物及び療法に対して本明細書中に記載された情報、並びにそれとの組み合わせにおける他の薬剤に対して提供された情報に基づくことができる。
【０１５０】
式１の特異的な化合物が、ｃｄｋ２、ｃｄｋ５、又はＧＳＫ−３を阻害することは、当業者にとって既知の生物学的アッセイ、例えば以下に記載されるアッセイを使用して決定することができる。
【０１５１】
Ｃｄｋ−５又はｃｄｋ２の阻害に対する式１の化合物の特異的活性は、例えば当業者にとって入手可能な物質を使用して、以下のアッセイによって確認することができる：
酵素活性は、［３３Ｐ］ＡＴＰのガンマリン酸塩（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ｃａｔ．ｎｏ．ＡＨ−９９６８）からビオチニル化されたペプチド基質ＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬへの［３３Ｐ］の組み込みとして分析することができる。このようなアッセイにおいて、反応は、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０；１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、及び１ｍＭのＤＴＴを含有する緩衝液中で行われる。ＡＴＰの最終濃度は、約０．５ｕＭ（４ｕＣｉ／ｎｍｏｌの最終比放射能）であり、そして基質の最終濃度は、０．７５ｕＭである。Ｃｄｋ５及び活性剤タンパク質ｐ２５、又はｃｄｋ２及び活性化剤サイクリンＥのいずれかの添加によって開始される反応は、室温で約６０分間行うことができる。反応は、０．６体積の２．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、１００ｕＭのＡＴＰ、及び１．２５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンで被覆されたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ　ｃａｔ．ｎｏ．ＲＰＮＱ０００７）を含有する（最終濃度）緩衝液の添加によって停止される。ビーズに伴なわれた放射能は、シンチレーション計数によって定量される。
【０１５２】
ＧＳＫ−３の阻害に対する式１の化合物の特異的活性は、細胞を含まない及び細胞に基づいたアッセイの両方で決定することができ、これらの両方は当技術において記載されている（例えば国際特許出願公開ＷＯ９９／６５８９７を参照されたい）。
【０１５３】
細胞を含まないアッセイは、一般的にＧＳＫ−３を、ペプチド基質、放射能標識されたＡＴＰ（例えば、両方ともＡｍｅｒｓｈａｍ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ　Ｈｅｉｇｈｔｓ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓから入手可能なγ３３Ｐ−又はγ３２−Ｐ−ＡＴＰのような）、マグネシウムイオン、及び分析される化合物とインキュベートすることによって行うことができる。混合物は、ＧＳＫ−３活性によって放射能標識されたリン酸塩のペプチド基質への組み込みが可能な時間の間インキュベートされる。反応混合物は、典型的には先ず酵素の反応混合物の全て又は一部分を、ペプチド基質に結合することが可能な均一な量のリガンドを含有するウェルに移した後、洗浄されて、未反応の放射能標識ＡＴＰが除去される。次いで洗浄後、それぞれのウェルに残った３３Ｐ又は３２Ｐの量を、ペプチド基質に組み込まれた放射能標識されたリン酸塩の量を決定するために定量される。阻害は、放射能標識されたリン酸塩の、ペプチド基質への組み込みにおける、対照に対する減少として観察される。アッセイのために適したＧＳＫ−３ペプチド基質の例は、Ｗａｎｇ，ｅｔ　ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２２０：３９７−４０２（１９９４）中に記載されているＣＲＥＢ　ＤＮＡ結合タンパク質から誘導されたＳＧＳＧ連結ＣＲＥＢペプチド配列である。アッセイのための精製されたＧＳＫ−３は、例えば、例えばＳｔａｍｂｏｌｉｃ，ｅｔ　ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　６：１６６４−６８（１９９６）に記載されている、ヒトＧＳＫ−３β発現プラスミドでトランスフェクトされた細胞から得ることができる。ＷＯ９９／６５８９７；Ｗａｎｇ，ｅｔ　ａｌ．，及びＳｔａｍｂｏｌｉｃ，ｅｔ　ａｌ．，は、その全てが本明細書中に参考文献として援用される。
【０１５４】
先行する段落において記載されたものと同様なＧＳＫ−３アッセイのもう一つの例は、次の通りである：酵素活性は、［３３Ｐ］ＡＴＰのガンマリン酸塩（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ｃａｔ．ｎｏ．ＡＨ−９９６８）からビオチニル化されたペプチド基質ＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬへの［３３Ｐ］の組み込みとして分析される。反応は、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０；１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、及び１ｍＭのＤＴＴを含有する緩衝液中で行われる。ＡＴＰの最終濃度は、約０．５μＭ（４μＣｉ／ｎｍｏｌの最終比放射能）であり、そして基質の最終濃度は、０．７５μＭである。酵素の添加によって開始される反応は、室温で約６０分間行われる。反応は、０．６体積の２．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、１００μＭのＡＴＰ、及び１．２５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンで被覆されたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ　ｃａｔ．ｎｏ．ＲＰＮＱ０００７）を含有（最終濃度）する緩衝液の添加によって停止される。ビーズに伴なわれた放射能は、シンチレーション計数によって定量される。
【０１５５】
以下の実施例の表題化合物の全ては、先行するアッセイによってｃｄｋ５阻害に対して分析された場合、約５０μＭより低いペプチド基質のホスホリル化を阻害するＩＣ５０を有する。
【０１５６】
以下の実施例の表題化合物のいくつかは、上記に記載したようなアッセイを使用してＧＳＫ−３阻害に対して分析され、そして試験された全ては、約５０μＭより低いＧＳＫ−３βの阻害に対するＩＣ５０を有していた。
【０１５７】
以下の実施例は本発明を例示する。然しながら、本明細書中で充分に説明され、そして特許請求項で引用されるように、本発明が、以下の実施例の詳細によって限定されることを意図するものではないことは了解されることである。
【０１５８】
以下の実施例において、“ＴＦＡ”は“トリフルオロ酢酸”を示し、“ＴＨＦ”は“テトラヒドロフラン”を示し、“ＭＰＬＣ”は“中圧液体クロマトグラフィー”を示し、“ＴＬＣ”は“薄層クロマトグラフィー”を示し、“ＫＯＢｕｔ”は“カリウム−ｔ−ブトキシド”を示し、“ＤＭＳＯ”は“ジメチルスルホキシド”を示し、そして“ＥｔＯＡｃ”は“酢酸エチル”を示す。例えば“粉末化４Å　ＭＳ”中のような“ＭＳ”は“モレキュラーシーブ”である。
【０１５９】
実施例
実施例１．　（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（４−ニトロ−フェニル）−アミン
工程１．　３−シクロブチル−Ｎ−（４−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−チオプロピオンアミド
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ）の、テトラヒドロフラン中の−７８℃（アセトン／ＣＯ２浴）の撹拌された溶液に、メチルシクロブチルケトン（４００ｕＬ、３６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液を加えた。１時間後、イソチオシアン酸４−ニトロ−フェニル（３２８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を一晩で室温までゆっくりと温まらせた。１６時間後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈したＮＨ４Ｃｌでクエンチした。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この物質の精製を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで終わるヘキサンの勾配で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ　Ｆｌａｓｈ装置を使用するＭＰＣＬによって達成した。生成物を含有する画分を収集し、そして濃縮して、３−シクロブチル−Ｎ−（４−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−チオプロピオンアミド（２６６ｍｇ、５３％収率）を、黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５４（３０％アセトン／ヘキサン）；
【０１６０】
【化９】
2004507526.tif 000009
工程２
工程１からの３−シクロブチル−Ｎ−（４−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−チオプロピオンアミド（２６６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の、２ｍＬのＥｔＯＨ中の撹拌された溶液に、１５０ｕＬの酢酸、続いて無水のヒドラジン（２８３ｕＬ、３０９ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７１℃で２時間加熱し、そして次いで室温まで冷却した。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈した水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そして次いで層を分離した。有機層を水で洗浄し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この物質の精製を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで終わるヘキサンの勾配で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ　Ｆｌａｓｈ装置を使用するＭＰＣＬによって達成した。生成物を含有する画分を収集し、そして濃縮して、（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（４−ニトロ−フェニル）−アミン（２１６ｍｇ、８８％）を、黄褐色の固体として得た。Ｒｆ０．３６（３０％アセトン／ヘキサン）；
【０１６１】
【化１０】
2004507526.tif 000010
実施例２．　（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ナフタレン−２−イル−アミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１のための方法によって調製した。
【０１６２】
【化１１】
2004507526.tif 000011
実施例３．　（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ナフタレン−１−イル−アミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１のための方法によって調製した。
【０１６３】
Ｒｆ０．３５（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
【０１６４】
【化１２】
2004507526.tif 000012
実施例４．　Ｎ−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ナフタレン−１，４−ジアミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１のための方法によって調製した。
【０１６５】
【化１３】
2004507526.tif 000013
実施例５．　（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１のための方法によって調製した。
【０１６６】
【化１４】
2004507526.tif 000014
実施例６．　（４−クロロ−ベンジル）−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１のための方法によって調製した。
【０１６７】
【化１５】
2004507526.tif 000015
実施例７．　（３−ブロモ−フェニル）−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１のための方法によって調製した。
【０１６８】
【化１６】
2004507526.tif 000016
実施例８．　［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１のための方法によって調製した。
【０１６９】
【化１７】
2004507526.tif 000017
実施例９．　（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１のための方法によって調製した。
【０１７０】
Ｒｆ０．３５（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
【０１７１】
【化１８】
2004507526.tif 000018
実施例１０．　（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１のための方法によって調製した。
【０１７２】
Ｒｆ０．３５（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
【０１７３】
【化１９】
2004507526.tif 000019
実施例１１．　４−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１のための方法によって調製した。
【０１７４】
Ｒｆ０．３８（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
【０１７５】
【化２０】
2004507526.tif 000020
実施例１２．　（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１のための方法によって調製した。
【０１７６】
Ｒｆ０．３０（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
【０１７７】
【化２１】
2004507526.tif 000021
実施例１３．　（２−ブロモ−フェニル）−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１のための方法によって調製した。
【０１７８】
Ｒｆ０．３３（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
【０１７９】
【化２２】
2004507526.tif 000022
実施例１４．　（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１のための方法によって調製した。
【０１８０】
Ｒｆ０．５０（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
【０１８１】
【化２３】
2004507526.tif 000023
調製例１．１　２−シアノ−３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
０℃の３２０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の無水のＭｇＣｌ２（２２．３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、シアノ酢酸エチル（２１．５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、Ｅｔ３Ｎ（５２．０ｍＬ、３８．０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。反応物を更に１５分間撹拌させ、そして次いでシクロブタンカルボニルクロリド（２１．０ｍＬ、２２．３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を５分の時間をかけて加えた。反応物を２０時間かけて室温までゆっくりと温まらせた。次いで反応物を０℃に冷却し、０．５ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、そして次いで１５０ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈した。水層をＥｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、そして次いで混合した有機層を１５０ｍＬの食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄橙色の油状物を得た。この物質を真空蒸留（９５−１０５℃、２−３ｍｍ）によって精製して、表題化合物を定量的収率で、そして無色の油状物として得た。
【０１８２】
【化２４】
2004507526.tif 000024
調製例２．１．　２−シアノ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
表題化合物を、類似の反応物を使用して、調製例１．１のための方法によって調製した。
【０１８３】
【化２５】
2004507526.tif 000025
調製例１．２．　３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオニトリル
４０ｍＬのＤＭＳＯ中の２−シアノ−３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（調製例１．１）に、２ｍＬのＨ２Ｏを加え、そして次いで反応物を１１８℃に加熱した。３５分後、反応物を氷水浴中で冷却し、そして次いでＮａＣｌの飽和溶液でクエンチした。反応混合物を更にＨ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、調製例１．２の表題化合物を黄色の油状物として得た。この物質を更に精製せずに使用した。
【０１８４】
【化２６】
2004507526.tif 000026
調製例１．３　５−シクロブチル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
５１５ｍＬのＥｔＯＨ中の、上記で調製された粗製の３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオニトリルに、４−メトキシ−ベンジル−ヒドラジン（１２．６ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を還流まで加熱した（８５℃の油浴）。２時間後、反応物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粘性の油状物を得た。この物質の精製を、１０％及び２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ　Ｆｌａｓｈ　４５Ｓ装置を使用するＭＰＬＣによって達成した。生成物を含有する画分を収集し、そして濃縮して、表題化合物（１０．２ｇ、２工程で７７％収率）を、無色の固体として得た。
【０１８５】
Ｒｆ０．３（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
【０１８６】
【化２７】
2004507526.tif 000027
調製例２．３　５−エチル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を、調製例１．１の代わりに、調製例２．１を使用した調製例１．３のための方法によって調製した。
【０１８７】
Ｒｆ０．４０（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
【０１８８】
【化２８】
2004507526.tif 000028
調製例１．４　［５−シクロブチル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミン
手順Ａ：５−シクロブチル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（調製例１．３、２．２７ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−メトキシピリジン（１．０６ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル（２５８ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（１６５ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエンの溶液を、１２０℃で１時間加熱し、そして次いで室温に冷却した。次いで反応物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドを通して濾過し、そして濾液を濃縮し、そして２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ　Ｆｌａｓｈ　４５Ｓ装置を使用してクロマトグラフィーにかけて、調製例１．４の表題化合物を、桃色の固体（２ｇ、７４％収率）として得た。
【０１８９】
Ｒｆ０．２５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
【０１９０】
【化２９】
2004507526.tif 000029
手順Ｂ：炭酸セシウム（２９６ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を、反応フラスコ中で直火乾燥し、そして次いで３．９ｍＬのトルエンを、続いて２００ｍｇ（０．７７８ｍｍｏｌ）の５−シクロブチル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（調製例１．３．）を移動した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて２−クロロ−６−メトキシピリジン（９３．２ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル（１１．７ｍｇ、０．０３３４ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（３．６ｍｇ、０．０１６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を完結するために、一晩の窒素下の還流を要した。セライトを通す濾過、濾液の濃縮、及び手順Ａの通りのクロマトグラフィーにより、調製例１．４の表題化合物（１２０ｍｇ、５１％収率）を固体として得た。
【０１９１】
手順Ｃ：５−シクロブチル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（調製例１．３、１００ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１．９５ｍＬ）の溶液に、１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６２８μｌ、０．６２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５分間撹拌した後、３−ブロモ−アニソール（６０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル（２３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（７．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を１０５℃で６時間加熱し、その時点で反応は完結に達した。反応物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、そして手順Ａの通りにクロマトグラフィーにかけて、調製例１．４の表題化合物（７２ｍｇ、６１％収率）を粘性のゴム状物として得た。
【０１９２】
Ｒｆ０．３０（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
【０１９３】
【化３０】
2004507526.tif 000030
調製例２．４．　［５−エチル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミン
表題化合物を、調製例１．３の代わりに、調製例２．３を使用した調製例１．４のための方法によって調製した。
【０１９４】
Ｒｆ０．２８（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
【０１９５】
【化３１】
2004507526.tif 000031
実施例１５．　（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミン
［５−シクロブチル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−アミン（調製例１．４、１２０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）に、純トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加え、そして反応物を７０℃に加熱した。４８時間後、反応物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。この物質の精製を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ　Ｆｌａｓｈ装置を使用するＭＰＬＣによって達成した。生成物を含有する画分を収集し、そして濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、３７％収率）を得た。
【０１９６】
Ｒｆ０．３５（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
【０１９７】
【化３２】
2004507526.tif 000032
実施例１６．　（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１５のための方法によって調製した。
【０１９８】
Ｒｆ０．５０（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、
【０１９９】
【化３３】
2004507526.tif 000033
実施例１７．　（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１５のための方法によって製造した。
【０２００】
Ｒｆ０．３０（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
【０２０１】
【化３４】
2004507526.tif 000034
実施例１８．　Ｎ−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ベンゼン−１，３−ジアミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１５のための方法によって製造した。
【０２０２】
Ｒｆ０．５０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、
【０２０３】
【化３５】
2004507526.tif 000035
実施例１９．　（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キノリン−２−イル−アミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１５のための方法によって製造した。
【０２０４】
Ｒｆ０．３５（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
【０２０５】
【化３６】
2004507526.tif 000036
実施例２０．　（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１５のための方法によって製造した。
【０２０６】
Ｒｆ０．４０（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
【０２０７】
【化３７】
2004507526.tif 000037
実施例２１．　（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−メトキシ−４−メチル−キノリン−２−イル）−アミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１５のための方法によって製造した。
【０２０８】
Ｒｆ０．３５（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
【０２０９】
【化３８】
2004507526.tif 000038
実施例２２．　（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１５のための方法によって製造した。
【０２１０】
Ｒｆ０．１５（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
【０２１１】
【化３９】
2004507526.tif 000039
実施例２３．　Ｎ−（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ピリジン−２，６−ジアミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１５のための方法によって製造した。
【０２１２】
Ｒｆ０．５０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、
【０２１３】
【化４０】
2004507526.tif 000040
実施例２４．　（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１５のための方法によって製造した。
【０２１４】
Ｒｆ０．２０（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
【０２１５】
【化４１】
2004507526.tif 000041
実施例２５．（５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミン
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例１５のための方法によって製造した。
【０２１６】
Ｒｆ０．３０（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、
【０２１７】
【化４２】
2004507526.tif 000042
調製例３．１．　１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−エタノン
既知のニトリル（１．２５ｇ、８．１７ｇ）（（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９４，４７，１８３３）のテトラヒドロフラン中の室温の撹拌された溶液に、臭化メチルマグネシウムの溶液（５．４ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の３．０Ｍ）を、続いて臭化銅（Ｉ）（２３ｍｇ、０，１６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を６５℃に加熱した。２０時間後、反応物を室温に、そして次いで０℃（氷／水浴）に冷却し、そしてＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。この混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。水層を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。精製を真空蒸留（１２０℃、２ｍｍ）によって達成して、表題化合物（１．３９ｇ、５１％収率）を、透明な無色の油状物として得た。
【０２１８】
【化４３】
2004507526.tif 000043
調製例３．２．　３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオプロピオンアミド
ＬｉＨＭＤＳ（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ　ＴＨＦ中の１Ｍ）の２０ｍＬのＴＨＦ中の−７８℃（アセトン／ＣＯ２）の撹拌された溶液に、１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−エタノン（調製例３．１、５００ｍｇ、５ｍＬのＴＨＦ中の２．９４ｍｍｏｌ）の予備冷却（−７８℃）された溶液を、カニューレによりフラスコの側壁を伝って、であった。３０分後、１−イソチオシアナト−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（９８８ｕＬ、１．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下によって加えた。得られた反応物を一晩でゆっくりと室温まで温まらせた。次いで反応物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして層を分離した。この物質の精製を、２０％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ　Ｆｌａｓｈ　４５Ｓ装置を使用するＭＰＬＣ、続いて２０％アセトン／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ　Ｆｌａｓｈ　４５Ｓ装置を使用する第２のＭＰＬＣによって達成した。生成物を含有する画分を収集し、そして濃縮して、表題化合物（５９８ｍｇ、５５％収率）を、黄色の粘性のゴム状物として得た。
【０２１９】
Ｒｆ０．３（２５％アセトン／ヘキサン）。
【０２２０】
【化４４】
2004507526.tif 000044
調製例３．３．　［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオプロピオンアミド（調製例３．１、７８５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の、２１ｍＬのＥｔＯＨ中の撹拌された溶液に、酢酸（２．１ｍＬ）を、続いて４−メトキシ−ベンジル−ヒドラジン（４８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を７５℃に加熱した。１時間後、反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして層を分離した。水層に数滴の濃水酸化アンモニウムを加え、そして次いでＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この物質の精製を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ　Ｆｌａｓｈ　４５Ｓ装置を使用するＭＰＬＣによって達成した。生成物を含有する画分を収集し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（７８８ｍｇ、７９％収率）を、黄色の粘性のゴム状物として得た。
【０２２１】
Ｒｆ０．３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０２２２】
【化４５】
2004507526.tif 000045
調製例３．４．　３−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンタノン
［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（調製例３．３、６７９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、１４ｍＬのアセトン中の撹拌された溶液に、７００ｕＬのＨ２Ｏを、続いて触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２７．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を６５℃に加熱した。１時間後、反応物を室温に冷却し、そしてＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（６１７ｍｇ、定量的収率）を、黄色の粘性の油状物として得た。この物質を更に精製せずに使用した。
【０２２３】
Ｒｆ０．２８（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０２２４】
【化４６】
2004507526.tif 000046
実施例２６．　３−ｔｒａｎｓ−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンタノン
表題化合物を、４−メトキシ−ベンジル−ヒドラジンの代わりにヒドラジンを使用して、調製例３．４のための方法によって調製した（調製例３．３の合成、前出を参照）。
【０２２５】
【化４７】
2004507526.tif 000047
調製例３．５．　｛２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−［３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−シクロペンチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
３−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンタノン（調製例３．４、３．３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の、７６ｍＬのトルエン中の撹拌されたスラリーに、粉末化４Å　ＭＳ（１６．１ｇ）を、続いて４−メトキシベンジルアミン（２．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。１２時間後、反応物を室温まで冷却し、そしてＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３．２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、そして更に１時間撹拌してから、４Å　ＭＳを濾過して除去し、そして得られた溶液を減圧下で濃縮した。この物質の精製を、０．１％のＮＨ４ＯＨを含有する、５％から８％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ　Ｆｌａｓｈ　７５Ｓ装置を使用するＭＰＬＣによって達成した。生成物を含有する画分を収集し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（３．９ｇ、９２％収率）を、黄色の粘性の油状物として、そしてジアステレオ異性体の３：１混合物として得た。
【０２２６】
Ｒｆ０．２８（８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、３：２の比のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ異性体が、ＣＤ３ＯＤ中で得られた１ＨＮＭＲにおいて見られた。ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ＋）５５１（Ｍ＋１）。
【０２２７】
実施例２７及び２８．　［５−（３−ベンジルアミノ−シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンの異性体
［５−（３−ベンジルアミノ−シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンのｃｉｓ：ｔｒａｎｓ異性体を含んでなるラセミ体を、調製例３．４の代わりに、実施例２６を使用する調製例３．５のための方法によって調製した。Ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ異性体（実施例２７及び２８）を、０．１％のＮＨ４ＯＨを含有する、５％から８％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ　Ｆｌａｓｈ　７５５装置を使用するＭＰＬＣによって混合物から単離した。
【０２２８】
実施例２７．
【０２２９】
【化４８】
2004507526.tif 000048
実施例２８．
【０２３０】
【化４９】
2004507526.tif 000049
実施例２９．　｛５−［ｃｉｓ−３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
表題化合物を、調製例３．４．の表題化合物の代わりに実施例２６の表題化合物を使用して、調製例３．５のための方法によって調製した。
【０２３１】
【化５０】
2004507526.tif 000050
調製例３．６．　Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−｛３−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アセトアミド
｛２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−［３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−シクロペンチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（調製例３．５、１０９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬのピリジン中の撹拌された溶液に、無水酢酸（９４ｕＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物をＴＬＣ分析によって完結しているか決定した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−｛３−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アセトアミドを、１ＨＮＭＲによって決定された１：１の比のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ異性体として、そして泡状物として得た。この物質を、更に精製せずに使用した。
【０２３２】
Ｒｆ０．７５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ＋）５９３（Ｍ＋１）。
表題化合物の四つの異性体の分析的分離は、次の条件を使用して達成した：カラム：キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤ、５ｃｍ×１０ｃｍ。移動相：０．０２５％のＤＥＡを改質剤として含有する９５／５ヘプタン／ＥｔＯＨ。流速：７５ｍＬ／分。試料は１：１の塩化メチレン／移動相を使用して装填された。四つの異性体に対する保持時間は、それぞれ３０分、３７分、４５分、及び６０分であった。
【０２３３】
実施例３０．　Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アセトアミド
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−｛３−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アセトアミド（調製例３．６、０．２０ｍｍｏｌ　１４０ｍｇ）に、２ｍＬのＴＦＡを加え、そして反応物を７６℃に加熱した。７２時間後、反応物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。この物質の精製を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する１０ｇのＩＳＣＯＴＭカラムを使用するＭＰＬＣによって達成した。生成物を含有する画分を収集し、そして濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、２工程で８６％収率）。
【０２３４】
Ｒｆ０．３０（５５ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；
【０２３５】
【化５１】
2004507526.tif 000051
実施例３１．　ピリジン−２−カルボン酸｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アミド
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例３０のための方法によって調製した。
【０２３６】
Ｒｆ０．３３（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、１：１の比のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ異性体が、ＣＤ３ＯＤ中で得られた１ＨＮＭＲにおいて見られた。ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ＋）４１６（Ｍ＋１）、融点１８０．１℃（ＨＣｌ塩）。
【０２３７】
実施例３２．　ピリジン−２−カルボン酸｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アミド
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例３０のための方法によって調製した。
【０２３８】
Ｒｆ０．２８（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、１：１の比のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ異性体が、ＣＤ３ＯＤ中で得られた１ＨＮＭＲにおいて見られた。ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ＋）４８３（Ｍ＋１）、融点１６２．５℃（ＨＣｌ塩）。
【０２３９】
実施例３３．　シクロブタンカルボン酸｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アミド
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例３０のための方法によって調製した。
【０２４０】
Ｒｆ０．２５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、１：１の比のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ異性体が、ＣＤ３ＯＤ中で得られた１ＨＮＭＲにおいて見られた。ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ＋）３９３（Ｍ＋１）、融点２３２．４℃（ＨＣｌ塩）。
【０２４１】
実施例３４．　２，２−ジメチル−Ｎ−｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例３０のための方法によって調製した。
【０２４２】
Ｒｆ０．２３（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、１：１の比のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ異性体が、ＣＤ３ＯＤ中で得られた１ＨＮＭＲにおいて見られた。ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ＋）３９５（Ｍ＋１）、融点２４９．２℃（ＨＣｌ塩）。
【０２４３】
実施例３５．　４−フルオロ−Ｎ−｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−ベンズアミド
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例３０のための方法によって調製した。
【０２４４】
Ｒｆ０．３０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、１：１の比のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ異性体が、ＣＤ３ＯＤ中で得られた１ＨＮＭＲにおいて見られた。ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ＋）４３３（Ｍ＋１）、融点（分解）明確な融点無し。
【０２４５】
実施例３６．　２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アセトアミド
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例３０のための方法によって調製した。
【０２４６】
Ｒｆ０．３０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、３：２の比のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ異性体が、ＣＤＣｌ３中で得られた１ＨＮＭＲにおいて見られた。ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ＋）４０７（Ｍ＋１）。
【０２４７】
実施例３７．　シクロプロパンカルボン酸｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アミド
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例３０のための方法によって調製した。
【０２４８】
Ｒｆ０．２８（８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、３：２の比のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ異性体が、ＣＤＣｌ３中で得られた１ＨＮＭＲにおいて見られた。ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ＋）３７９（Ｍ＋１）。
【０２４９】
実施例３８．　Ｎ−｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例３０のための方法によって調製した。
【０２５０】
Ｒｆ０．３０（８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、３：２の比のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ異性体が、ＣＤＣｌ３中で得られた１ＨＮＭＲにおいて見られた。ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ＋）３６７（Ｍ＋１）。
【０２５１】
実施例３９．　シクロヘキサンカルボン酸｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アミド
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例３０のための方法によって調製した。
【０２５２】
Ｒｆ０２５（８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、３：２の比のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ異性体が、ＣＤＣｌ３中で得られた１ＨＮＭＲにおいて見られた。ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ＋）４２１（Ｍ＋１）。
【０２５３】
調製例４．１．　（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−オキソ−アセトニトリル
−７８℃の９ｍＬのＴＨＦに、ｎＢｕＬｉ（３．４ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を加えた。反応温度が平衡（約１５分）した後、アセトニトリル（４４９ｕＬ、３５９ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応物を１時間撹拌させてから、１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナン−７−カルボン酸メチルエステル（７２３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコの側壁を伝わせて加えた。１時間後、反応物を−４５℃（アセトニトリル／ＣＯ２）に温め、そして２時間撹拌させた。反応物を２ＮのＨＣｌ（約４．３ｍＬ）の滴下による添加によって冷却したままｐＨ７にクエンチし、そして次いでＥｔ２Ｏで希釈した。層を分離し、そして有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の油状物として得て、これを更に精製せずに使用した。
【０２５４】
Ｒｆ０．１９（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ＋）１９６（Ｍ＋１）。
調製例４．２．　５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ＥｔＯＨ（６．８ｍＬ）中の粗製（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−オキソ−アセトニトリル（調製例４．１）に、４−メトキシベンジル−ヒドラジン（０．６０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、そして次いで反応物を６５℃に加熱した。２時間半後、反応物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。この物質の精製を、５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ　Ｆｌａｓｈ　４０Ｌ装置を使用するＭＰＬＣによって達成し、１８ｍｍの画分を収集した。生成物を含有する画分を収集し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（０．８３ｇ、２工程で７５％収率）を得た。
【０２５５】
Ｒｆ０．１３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；
【０２５６】
【化５２】
2004507526.tif 000052
調製例４．３．　Ｎ−［５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド
５−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（調製例４．２、０．８３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌された溶液に、新しく調製したナフタレン−１−イル−アセチルクロリド（１．０３ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中の５．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて１ｍＬのピリジンを加えた。２時間後、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、そして２ｍＬのＮＨ４ＯＨの溶液（１５％）を加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この物質の精製を、２５％から５０％アセトン／ヘキサンの勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ　Ｆｌａｓｈ　４０Ｌ装置を使用するＭＰＬＣによって達成し、１８ｍｍの画分を収集した。生成物を含有する画分を収集し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、９７％収率）を、薄い黄色の固体として得た。
【０２５７】
融点１６２．８℃；
【０２５８】
【化５３】
2004507526.tif 000053
調製例４．４．　Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（３−オキソ−シクロペンチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド
表題化合物を、反応物として調製例３．３の表題化合物の代わりに、調製例４．３の表題化合物を使用して、調製例３．４のための方法によって合成した。
【０２５９】
【化５４】
2004507526.tif 000054
調製例４．５．　Ｎ−｛２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−［３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−シクロペンチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド
表題化合物を、調製例３．４の表題化合物の代わりに、反応物として調製例４．４の表題化合物を使用して、調製例３．５のための方法によって調製した。
【０２６０】
Ｒｆ０．２５（８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）（小量）、Ｒｆ０．２０（８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）（多量）、３：２の比のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ異性体が、ＣＤＣｌ３中で得られた１ＨＮＭＲにおいて見られた。ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ＋）５７５（Ｍ＋１）。
【０２６１】
調製例４．６．　Ｎ−［５−｛３−［アセチル−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−シクロペンチル｝−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド
表題化合物を、反応物として調製例３．５の表題化合物の代わりに、調製例４．５の表題化合物を使用して、調製例３．６のための方法によって合成した。
【０２６２】
Ｒｆ０．３０（８０％ＥｔＯＡｃ／トルエン）、Ｒｆ０．２５（８０％ＥｔＯＡｃ／トルエン）、１：１の比のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ異性体が、ＣＤＣｌ３中で得られた１ＨＮＭＲにおいて見られた。
【０２６３】
Ｒｆ０．２５を持つ異性体の鏡像体分離を、次の条件を使用して達成した：カラム：キラルセルＯＤ、５ｃｍ×５０ｃｍ。移動相：０．０２５％のＤＥＡを改質剤として含有する６０／４０のヘプタン／ＥｔＯＨ。流速：５０ｍＬ／分。試料はメタノールを使用して装填した。二つの鏡像異性体の保持時間は、３５分及び４５分であった。
【０２６４】
ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ＋）６１７（Ｍ＋１）。
調製例５．１．　シクロブタンカルボン酸（４−メトキシ−ベンジル）−｛３−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アミド
表題化合物を、類似の反応物を使用して、調製例４．６のための方法によって調製した。
【０２６５】
Ｒｆ０．４５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、１：１の比のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ異性体が、ＣＤＣｌ３中で得られた１ＨＮＭＲにおいて見られた。ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ＋）６３３（Ｍ＋１）。
【０２６６】
実施例４０．　Ｎ−［５−（３−アセチルアミノ−シクロペンチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド
表題化合物を、調製例３．６の代わりに調製例４．６を反応物として使用して、実施例３０のための方法によって合成した。
【０２６７】
Ｒｆ０．３０（８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、１：１の比のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ異性体が、ＣＤ３ＯＤ中で得られた１ＨＮＭＲにおいて見られた。ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ＋）３７７（Ｍ＋１）。
【０２６８】
実施例４１．　シクロプロパンカルボン酸｛３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−アミド
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例３０のための方法によって合成した。
【０２６９】
Ｒｆ０．３０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、１：１の比のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ異性体が、ＣＤＣｌ３中で得られた１ＨＮＭＲにおいて見られた。ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ＋）４０３（Ｍ＋１）。
【０２７０】
実施例４２．　２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−｛５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−シクロペンチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例３０のための方法によって合成した。
【０２７１】
Ｒｆ０．３０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、１：１の比のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ異性体が、ＣＤ３ＯＤ中で得られた１ＨＮＭＲにおいて見られた。ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ＋）４３１（Ｍ＋１）。
【０２７２】
実施例４３．　Ｎ−｛３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロペンチル｝−ベンズアミド
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例３０のための方法によって合成した。
【０２７３】
Ｒｆ０．３０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、１：１の比のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ異性体が、ＣＤＣｌ３中で得られた１ＨＮＭＲにおいて見られた。ＬＲＭＳ　ｍ／ｚ（ＡＰＣｌ＋）４３９（Ｍ＋１）。
【０２７４】
以下の実施例４４−５７の表題化合物を、“調製例４．２”ないし“調製例４．５”中に記載された工程を使用して、調製例４．６の表題化合物と類似の中間体を調製することによって合成した。それぞれの場合、調製例４．３の表題化合物の合成において使用されたナフタレン−１−イルアセタールクロリドと類似の反応物を使用した。次いでこの中間体を、実施例３０の表題化合物の合成のために記載された方法によって処理した：
実施例４４．　３−メトキシ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−ベンズアミド
Ｒｆ０．３３（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；融点１２４．８℃（モノＨＣｌ塩）；
【０２７５】
【化５５】
2004507526.tif 000055
実施例４５．　Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｒｆ０．５６（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；融点１４２．８℃（モノＨＣｌ塩）；
【０２７６】
【化５６】
2004507526.tif 000056
実施例４６．　Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−イソブチルアミド
Ｒｆ０．４３（０．１％のＮＨ４ＯＨ水溶液を含む、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；融点１３０．６℃（モノＨＣｌ塩）；
【０２７７】
【化５７】
2004507526.tif 000057
実施例４７．　２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド
Ｒｆ０．５６（０．１％のＮＨ４ＯＨ水溶液を含む、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；融点１３９．８℃（モノＨＣｌ塩）；
【０２７８】
【化５８】
2004507526.tif 000058
実施例４８．　Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−アセチルアミノ−シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド
Ｒｆ０．５０（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２７９】
【化５９】
2004507526.tif 000059
融点２０９．４℃（ＨＣｌ塩）。
【０２８０】
実施例４９．　Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−ベンズアミド
Ｒｆ０．５０（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２８１】
【化６０】
2004507526.tif 000060
融点１９４．０℃（ＨＣｌ塩）。
【０２８２】
実施例５０．　２−シクロプロピル−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アセトアミド
Ｒｆ０．６０（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２８３】
【化６１】
2004507526.tif 000061
融点９３．２℃（ＨＣｌ塩）。
【０２８４】
実施例５１．　６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド
Ｒｆ０．５０（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２８５】
【化６２】
2004507526.tif 000062
融点（分解）（ＨＣｌ塩）。
【０２８６】
実施例５２．　キノリン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド
Ｒｆ０．３０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２８７】
【化６３】
2004507526.tif 000063
融点２００．３℃（ＨＣｌ塩）。
【０２８８】
実施例５３．　ピラジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−アミド
Ｒｆ０．３０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２８９】
【化６４】
2004507526.tif 000064
実施例５４．　４−メトキシ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−ベンズアミド
Ｒｆ０．３５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２９０】
【化６５】
2004507526.tif 000065
融点１７５．６℃（ＨＣｌ塩）。
【０２９１】
実施例５５．　Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−３−ニトロ−ベンズアミド
Ｒｆ０．３５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２９２】
【化６６】
2004507526.tif 000066
融点１２３．５℃（ＨＣｌ塩）。
【０２９３】
実施例５６．　３，５−ジメトキシ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−ベンズアミド
Ｒｆ０．５０（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２９４】
【化６７】
2004507526.tif 000067
実施例５７．　４−ジメチルアミノ−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−［５−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−シクロブチル｝−ベンズアミド
Ｒｆ０．４５（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２９５】
【化６８】
2004507526.tif 000068
実施例５８．　Ｎ−［５−（（１Ｓ）−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド
表題化合物の合成を、ナフタレン−１−イルアセチルクロリドと類似の反応物を使用して、調製例４．３の表題化合物のための方法によって達成した。これを、続いて脱保護した。得られた中間体を、実施例３０のための方法によって処理した。
【０２９６】
Ｒｆ０．５０（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２９７】
【化６９】
2004507526.tif 000069
融点１０１．３℃（ＨＣｌ塩）。
【０２９８】
実施例５９．　Ｎ−［５−（２−ヒドロキシ−（１Ｓ）−メチル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド
表題化合物の合成を、ナフタレン−１−イルアセチルクロリドと類似の反応物を使用して、調製例４．３の表題化合物のための方法によって達成した。これを、続いて脱保護した。得られた中間体を、実施例３０のための方法によって処理した。
【０２９９】
【化７０】
2004507526.tif 000070
融点１１７．６℃（ＨＣｌ塩）。
【０３００】
調製例６．１．　Ｎ−［５−［１−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−エチル］−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド
Ｎ−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の７．２ｍＬのＴＨＦ中の撹拌された溶液に、２−クロロベンゾチアゾール（１０４ｕＬ、０．７９ｍｍｏｌ、１３５ｍｇ）を、続いてＫＯＢｕｔ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を滴下により加えた。２時間後、反応物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして次いでＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、そして有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この物質の精製を、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ装置の１０ｇのＩＳＣＯカートリッジを使用するＭＰＬＣによって達成し、８ｍｍの画分を収集した。生成物を含有する画分を収集し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、２５％収率）を、黄色の粘性の油状物として得た。
【０３０１】
Ｒｆ０．５０（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０３０２】
【化７１】
2004507526.tif 000071
実施例６０．　Ｎ−｛５−［（１Ｓ）−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド
表題化合物を、調製例６．１を使用して、実施例１５のための方法によって合成した。
【０３０３】
Ｒｆ０．４１（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０３０４】
【化７２】
2004507526.tif 000072
実施例６１．　Ｎ−［５−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例６０のための方法によって合成した。
【０３０５】
Ｒｆ０．５０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０３０６】
【化７３】
2004507526.tif 000073
実施例６２．　Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例６０のための方法によって合成した。
【０３０７】
Ｒｆ０．４１（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０３０８】
【化７４】
2004507526.tif 000074
実施例６３．　Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド
表題化合物を、類似の反応物を使用して、実施例６０のための方法によって合成した。
【０３０９】
Ｒｆ０．２４（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；融点１４２．０℃（モノＨＣｌ塩）；
【０３１０】
【化７５】
2004507526.tif 000075
調製例７．１．　Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド
出発物ケトンＮ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（３−オキソ−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミドの調製を、調製例４．４（調製例４．１−４．３の合成を含む）のために記載されたものと類似の方法を使用して達成した。
【０３１１】
ケトン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の、−３０℃に冷却した溶液を、臭化フェニルマグネシウム（５００ｕＬ、０．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）で滴下により処理した。添加の完了後、反応混合物を−３０℃で４０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、そして混合物を室温まで温めた。ＴＨＦを真空中で除去し、そして残留物を塩化メチレンで希釈し、これを水及び食塩水で洗浄した。次いで希釈された残留物を乾燥し、そして濾過した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（５０：１のクロロホルム−メタノール）によって精製して、５４ｍｇ（８０％収率）の表題化合物を得た。
【０３１２】
【化７６】
2004507526.tif 000076
調製例７．２．　Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（ｃｉｓ−３−フェニル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド
Ｎ−［５−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−シクロブチル）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド（調製例７．１、５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の１：１の塩化メチレン−トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）中の溶液を、トリエチルシラン（１．２ｍＬ）で２３℃で処理した。１６時間の撹拌後、溶媒を真空中で除去し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１００：１のクロロホルム−メタノール）によって精製して、３９ｍｇ（７８％収率）の表題化合物を、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体の１０：１の混合物として得た。
【０３１３】
【化７７】
2004507526.tif 000077
少量の異性体、特徴的１Ｈ　ＮＭＲシグナル：δ　４．６６（ｓ）、４．１２（ｓ）、２．６０（ｍ）。
【０３１４】
実施例６４．　２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−フェニル−シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド
Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（３−フェニル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド（調製例７．２、３８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の室温の溶液を、アニソール（１６５ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を７０℃で５時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０：１のクロロホルム−メタノール）によって精製して、２７ｍｇ（８９％収率）の表題化合物を、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体の９４：６の混合物として得た。生成物を酢酸エチル中に溶解し、そしてジエチルエーテル中の塩化水素で処理して、ＨＣｌ塩を得た。
【０３１５】
【化７８】
2004507526.tif 000078
以下の実施例６５−７１の表題化合物を、類似の出発物ケトンを使用して、調製例７．１及び７．２の合成法を含んで、実施例６４のように合成した：
実施例６５．　Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド
【０３１６】
【化７９】
2004507526.tif 000079
実施例６６．　Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド
【０３１７】
【化８０】
2004507526.tif 000080
実施例６７．　Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド塩酸塩
【０３１８】
【化８１】
2004507526.tif 000081
実施例６８．　Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド
【０３１９】
【化８２】
2004507526.tif 000082
少量の異性体、特徴的１Ｈ　ＮＭＲシグナル：６．６５（ｓ）、２．５１（ｍ）。
【０３２０】
実施例６９．　Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド
【０３２１】
【化８３】
2004507526.tif 000083
少量の異性体、特徴的１Ｈ　ＮＭＲシグナル：δ　６．６５（ｓ）、２．５５（ｍ）。
【０３２２】
実施例７０．　２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ｐ−トリル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド
【０３２３】
【化８４】
2004507526.tif 000084
少量の異性体、特徴的１Ｈ　ＮＭＲシグナル：δ　６．６５（ｓ）、３．６５（ｍ）、２．５１（ｍ）。
【０３２４】
実施例７１．　２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド
【０３２５】
【化８５】
2004507526.tif 000085
以下の本発明の化合物の更なる例を、本明細書中に記載したように合成した：
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
２−ナフタレン−１−イル−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ピリジン−３−イル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ナフタレン−２−イル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド；
Ｎ−（５−インダン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−ピリジン−４−イル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［３−（ｃｉｓ−２−ジメチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛ｃｉｓ−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−シクロブチル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛ｃｉｓ−３−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−シクロブチル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（ｃｉｓ−３−フェニル−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛ｃｉｓ−３−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−シクロブチル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛ｃｉｓ−３−［２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−フェニル］−シクロブチル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−メチルスルファニル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−アミノ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−シアノ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−シアノ−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−シアノ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−シアノ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−アミノ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
４−（ｃｉｓ−３−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−シクロブチル）−安息香酸メチルエステル；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−イソブチルアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−アミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
３−（ｃｉｓ−３−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−シクロブチル）−安息香酸メチルエステル；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛ｃｉｓ−３−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−シクロブチル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−エチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−シクロブチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−プロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−シクロペンチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛ｃｉｓ−３−［３−（ベンジルアミノ−メチル）−フェニル］−シクロブチル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛５−［３−（３−メチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；及び
Ｎ−｛５−［ｃｉｓ−３−（３−アゼチジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
【国際公開パンフレット】
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2004507526.tif 000090
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【国際調査報告】
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