(57)【要約】式（Ｉ）の化合物及び薬物として許容されるその塩を開示する。可変部分Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6’、ｎ及びＷは明細書に定義されている。これらの化合物は、ＧＡＢＡAレセプターのベンゾジアゼピン部位に結合し、したがってこれらの化合物を使用して、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＧＡＢＡAレセプターへのリガンドの結合を調節することができる。これらの化合物は、ヒト、愛玩動物及び家畜のさまざまな中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療に特に有用である。
2004525937.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
2004525937.tif 000034
であって、上式で、
ｎが１、２又は３であり、
【化２】
2004525937.tif 000035
が
【化３】
2004525937.tif 000036
を表し、
Ｒ１及びＲ２が、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、或いは
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合した原子とともに、炭素原子３個から８個からなる部分飽和又は不飽和の炭素環を形成し、前記環が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択された最高５つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アシル及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ６アシル及びＣ１〜Ｃ６アルキルがそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、メトキシ、エトキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジル及びピリミジルから独立に選択された最高３つの置換基で置換されていてもよく、フェニル、ピリジル及びピリミジルがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ及びアミノから独立に選択された最高３つの基で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ６’が、独立に出現のたびに水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｗがアリール又はヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールがそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択された最高５つの基で置換されていてもよい、
化合物又は薬物として許容されるその塩。
【請求項２】
【化４】
2004525937.tif 000037
が
【化５】
2004525937.tif 000038
を表す請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが置換されていてもよいヘテロアリールである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル又はチオフェニルであり、これらがそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択された最高５つの基で置換されていてもよい請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが置換されていてもよいアリールである請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択された最高５つの基で置換されていてもよいフェニルである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４及びＲ５が独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジル及びピリミジルから独立に選択された１つ又は２つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであって、フェニル、ピリジル及びピリミジルがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ及びアミノから独立に選択された最高３つの基で置換されていてもよい請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合した原子とともに、炭素原子３個から８個からなる部分飽和又は不飽和の炭素環を形成し、前記環が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択された最高５つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合した原子とともに、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロヘプタジエニル、フェニル、シクロオクタジエニル及びシクロオクテニルを形成し、前記環がそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択された最高５つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立にＣ１〜Ｃ４アルキルである、
請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
次式の化合物
【化６】
2004525937.tif 000039
であって、上式で、
ｎが１、２又は３であり、
Ｒ１及びＲ２が、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合した原子とともに、炭素原子３個から８個からなる部分飽和又は不飽和の炭素環を形成し、前記環が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択された最高５つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、独立に（ｉ）水素、並びに（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アシル及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ６アシル及びＣ１〜Ｃ６アルキルがそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、メトキシ、エトキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジル及びピリミジルから独立に選択された最高３つの置換基で置換されていてもよく、フェニル、ピリジル及びピリミジルがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ及びアミノから独立に選択された最高３つの基で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ６’が、出現のたびに水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びＺが、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択された、
化合物又は薬物として許容されるその塩。
【請求項１２】
上式の化合物
【化７】
2004525937.tif 000040
であって、上式で、
ｎが１、２又は３であり、
Ｒ１及びＲ２が、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合した原子とともに、炭素原子３個から８個からなる部分飽和又は不飽和の炭素環を形成し、前記環が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択された最高５つの置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、独立に（ｉ）水素、並びに（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アシル及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ６アシル及びＣ１〜Ｃ６アルキルがそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、メトキシ、エトキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジル及びピリミジルから独立に選択された最高３つの置換基で置換されていてもよく、フェニル、ピリジル及びピリミジルがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ及びアミノから独立に選択された最高３つの基で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ６’が、独立に出現のたびに水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びＺが、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択された、
化合物又は薬物として許容されるその塩。
【請求項１３】
請求項８記載の次式の化合物
【化８】
2004525937.tif 000041
であって、上式で、
ｍが１、２又は３であり、
Ｒが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択された最高５つの基を表し、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、独立に（ｉ）水素、並びに（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アシル及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ６アシル及びＣ１〜Ｃ６アルキルがそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、メトキシ、エトキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジル及びピリミジルから独立に選択された最高３つの置換基で置換されていてもよく、フェニル、ピリジル及びピリミジルがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ及びアミノから独立に選択された最高３つの基で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ６’が、独立に水素、メチル及びエチルから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びＺが、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択された、
化合物又は薬物として許容されるその塩。
【請求項１４】
請求項１３記載の次式の化合物
【化９】
2004525937.tif 000042
であって、上式で、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、独立に（ｉ）水素、並びに（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アシル及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ６アシル及びＣ１〜Ｃ６アルキルがそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、メトキシ、エトキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジル及びピリミジルから独立に選択された最高３つの置換基で置換されていてもよく、フェニル、ピリジル及びピリミジルがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ及びアミノから独立に選択された最高３つの基で置換されていてもよく、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びＺが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択された、
化合物又は薬物として許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ３が水素、メチル又はエチル、
Ｒ４及びＲ５が独立にＣ２〜Ｃ６アルキル、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びＺが独立に水素、ハロゲン又はメチルである、
請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが１であり、
Ｒ１及びＲ２が、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択された、
請求項１１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が独立に水素、メチル及びエチルから選択され、
Ｒ４及びＲ５が独立にＣ２〜Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びＺが独立に水素、ハロゲン及びメチルから選択され、
Ｒ６及びＲ６’がともに水素である、
請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが１である請求項１１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ２が独立に水素、メチル及びエチルから選択され、
Ｒ３がメチル又はエチルであり、
Ｒ６及びＲ６’がともに水素であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びＺが独立に水素、ハロゲン、メチル及びメトキシから選択された、
請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｎ−［（５−メチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｎ−［（５−メチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（３−フルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（３−フルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｎ−［（３−エチル−４，５−ジメチル−７−オキソ（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（３−フルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｎ−［（４−エチル−５−メチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｎ−［（３−エチル−５，６−ジメチル−７−オキソ（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｎ−［（３−エチル−４，５，６−トリメチル−７−オキソ（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（メチルプロピル）（３−フルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７ａ−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（エチルプロピル）（３−フルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７ａ−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−ベンジル（３−フルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｎ−［（５，６−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７ａ−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
Ｎ−プロピル−Ｎ−［（４，５，６−トリメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］（３−フルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｎ−［（３−エチル−５−メチル−７−オキソ（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（３−クロロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
Ｎ−［（３−エチル−４，５−ジメチル−７−オキソ（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（３−クロロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（メチルプロピル）（３−クロロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（エチルプロピル）（３−クロロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−ベンジル（３−クロロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
Ｎ−［（５，６−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−クロロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
Ｎ−プロピル−Ｎ−［（４，５，６−トリメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］（３−クロロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
Ｎ−［（５−メチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項４１】
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
Ｎ−エチル−Ｎ−［（３−エチル−５−メチル−７−オキソ（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｎ−［（３−エチル−４，５−ジメチル−７−オキソ（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項４４】
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（メチルプロピル）（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項４５】
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（エチルプロピル）（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項４６】
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−ベンジル（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項４７】
Ｎ−［（５，６−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項４８】
Ｎ−プロピル−Ｎ−［（４，５，６−トリメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項４９】
Ｎ−［（７−メトキシ−５−メチル−３−プロピル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（３−フルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項５０】
Ｎ−［（７−メトキシ−５−メチル−３−プロピル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項５１】
Ｎ−［（３−エチル−７−メトキシ−５−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（３−フルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項５２】
Ｎ−［（３−エチル−７−メトキシ−５−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（３−クロロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項５３】
Ｎ−［（７−メトキシ−５−メチル−３−プロピル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項５４】
Ｎ−［（３−エチル−７−メトキシ−５−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項５５】
Ｎ−［（８−オキソ−３−プロピル（４，５，６，７，８ａ−ペンタヒドロシクロペンタ［２，１−ｄ］ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル）（３−フルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項５６】
Ｎ−［（４−メチル−８−オキソ−３−プロピル（４，５，６，７，８ａ−ペンタヒドロシクロペンタ［２，１−ｄ］ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項５７】
Ｎ−［（３−エチル−８−オキソ（４，５，６，７，８ａ−ペンタヒドロシクロペンタ［２，１−ｄ］ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項５８】
Ｎ−［（３−エチル−４−メチル−８−オキソ（４，５，６，７，８ａ−ペンタヒドロシクロペンタ［２，１−ｄ］ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項５９】
Ｎ−［（３−エチル−８−オキソ（４，５，６，７，８ａ−ペンタヒドロシクロペンタ［２，１−ｄ］ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−クロロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項６０】
Ｎ−［（３−エチル−４−メチル−８−オキソ（４，５，６，７，８ａ−ペンタヒドロシクロペンタ［２，１−ｄ］ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−クロロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項６１】
Ｎ−［（３−エチル−８−オキソ（４，５，６，７，８ａ−ペンタヒドロシクロペンタ［２，１−ｄ］ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項６２】
Ｎ−［（３−エチル−４−メチル−８−オキソ（４，５，６，７，８ａ−ペンタヒドロシクロペンタ［２，１−ｄ］ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項６３】
請求項１、１１、１２及び１３のいずれか一項に記載の化合物を、生理学的に許容される担体又は賦形剤とともに含む薬物組成物。
【請求項６４】
注入可能な流体、エーロゾル、クリーム、ゲル、丸剤、カプセル、シロップ又は経皮パッチとして製剤された請求項６３記載の薬物組成物。
【請求項６５】
不安、うつ病、睡眠障害、注意欠陥障害又はアルツハイマー痴呆の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１、１１、１２及び１３のいずれか一項に記載の化合物を、このような治療を必要としている患者に投与することを含む方法。
【請求項６６】
ＣＮＳ剤の治療効果を高めるための方法であって、ＣＮＳ剤並びに請求項１、１１、１２及び１３のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項６７】
試料中のＧＡＢＡＡレセプターの存在の有無を決定するための方法であって、
（ａ）請求項１、１１、１２及び１３のいずれか一項に記載の化合物と試料を、前記化合物がＧＡＢＡＡレセプターに結合することができる条件下で接触させること、及び
（ｂ）ＧＡＢＡＡレセプターに結合した化合物のレベルを検出し、それに基づいて試料中のＧＡＢＡＡレセプターの存在の有無を決定すること、
を含む方法。
【請求項６８】
化合物を放射標識し、検出段階が、
（ｉ）結合した化合物から結合していない化合物を分離すること、及び
（ｉｉ）試料中の結合した化合物の存在の有無を検出すること、
を含む請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
結合した化合物の存在の有無をオートラジオグラフィーを使用して検出する請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
ＧＡＢＡＡレセプターのシグナル変換活性を変化させるための方法であって、ＧＡＢＡＡレセプターを発現した細胞を、細胞の電気生理を検出可能に変化させるのに十分な量の請求項１、１１、１２及び１３のいずれか一項に記載の化合物と接触させ、それによってＧＡＢＡＡレセプターのシグナル変換活性を変化させることを含む方法。
【請求項７１】
細胞が、組換え技術によって異種ＧＡＢＡＡレセプターを発現し、細胞の電気生理の変化が、細胞内記録又はパッチクランプ記録によって検出される請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
細胞がニューロン細胞であり、細胞を動物の体内でｉｎ  ｖｉｖｏで接触させ、溶液が体液であり、細胞の電気生理の変化を動物の挙動の変化として検出する請求項７０記載の方法。
【請求項７３】
動物がヒトであり、細胞が脳細胞であり、流体が脳脊髄液である請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
容器に入れた請求項６３記載の薬物組成物と、不安、うつ病、睡眠障害、注意欠陥障害又はアルツハイマー痴呆の患者の治療に使用するための説明とを含む、パッケージ化された薬物組成物。
【請求項７５】
ＧＡＢＡＡレセプターの結合検定で１μＭ以下のＫｉを示す請求項１、１１、１２又は１３に記載の化合物。
【請求項７６】
ＧＡＢＡＡレセプターの結合検定で１００ｎＭ以下のＫｉを示す請求項１、１１、１２又は１３に記載の化合物。
【請求項７７】
ＧＡＢＡＡレセプターの結合検定で１０ｎＭ以下のＫｉを示す請求項１、１１、１２又は１３に記載の化合物。
【請求項７８】
不安、うつ病、睡眠障害、注意欠陥障害又はアルツハイマー痴呆の治療薬の製造に対する請求項１、１１、１２又は１３に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる２００１年３月２７日出願の米国仮出願第６０／２７９，１４７号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、結合する（オキソ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル）アルキル−カルボキサミドに関し、詳細にはＧＡＢＡＡレセプターのベンゾジアゼピン部位への該成分に関する。本発明はさらに、該化合物を含む薬物組成物、及び中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療への該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＧＡＢＡＡレセプターのスーパーファミリーは、主要な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸、すなわちＧＡＢＡが作用するレセプタークラスの１つを表す。均一ではないが哺乳動物の脳の至るところに分布するＧＡＢＡはその作用の多くを、ＧＡＢＡＡレセプターと呼ばれるタンパク質の複合体を通して媒介し、塩化物イオンコンダクタンスの変化及び膜分極を引き起こす。神経伝達作用部位である他に、このレセプターには、抗不安薬及び鎮静薬であるベンゾジアゼピンを含むいくつかの薬物が結合する。ＧＡＢＡＡレセプターは塩化物イオンチャンネルを含み、これは一般にＧＡＢＡに応答して不定に開き、塩化物イオンが細胞内に入れるようにする。これが起こると、細胞膜電位の過分極を通してニューロンの活動は緩やかになる。
【０００４】
ＧＡＢＡＡレセプターは５つのタンパク質サブユニットからなる。これらのＧＡＢＡＡレセプターサブユニットのいくつかのｃＤＮＡがクローン化されており、その一次構造が決定されている。これらのサブユニットは、４つの膜スパンヘリックスからなる基本モチーフを共有しているが、いくつかのグループに分類するに足る配列多様性を有している。これまでに、少なくとも６つのα、３つのβ、３つのγ、１つのε、１つのδ及び２つのρサブユニットが識別されている。天然のＧＡＢＡＡレセプターは一般に２つのα、２つのβ及び１つのγサブユニットから成る（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔ  ＆  Ｓｅｅｂｕｒｇ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８９；２４５：１３８９−１３９２及びＫｎｉｇｈｔ  ｅｔ．ａｌ．，Ｒｅｃｅｐｔ．Ｃｈａｎｎｅｌｓ  １９９８；６：１−１８）。さまざまな証拠（メッセージディストリビューション、ゲノムローカライゼーション及び生化学研究結果など）によれば、主要な天然レセプターの組合せはα１β２γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２である（Ｍｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｃｈ．Ｒｅｓ．１９９５；２０（５）：６３１−３６）。
【０００５】
ＧＡＢＡＡレセプターのＧＡＢＡ結合部位（レセプター複合体１つにつき２つ）は、α及びβサブユニットのアミノ酸によって形成されている。α及びγサブユニットのアミノ酸が一緒に、レセプターあたり１つのベンゾジアゼピン部位を形成している。ベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡＡレセプターに関連したベンゾジアゼピン結合部位と相互作用することによってその薬理作用を発揮する。ベンゾジアゼピン部位（ベンゾジアゼピンレセプター又はＢＤＺレセプターとも呼ばれる）の他に、ＧＡＢＡＡレセプターは、他のいくつかの薬物クラスに対する相互作用部位も含んでいる。このような部位には、ステロイド結合部位、ピクロトキシン部位及びバルビツラート部位が含まれる。ＧＡＢＡＡレセプターのベンゾジアゼピン部位は、レセプターに結合する他の薬物クラスに対する相互作用部位とも、又はＧＡＢＡに対する相互作用部位とも重ならないレセプター複合体上の異なる部位である（例えばＣｏｏｐｅｒ他「神経薬理学の生化学的基礎（Ｔｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」第６版、１９９１年、１４５〜１４８ページ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい）。
【０００６】
古典的なアロステリック機構では、ベンゾジアゼピン部位に薬物が結合すると、ＧＡＢＡに対するＧＡＢＡレセプターの親和性が増大する。ＧＡＢＡＡレセプターチャンネルを開くＧＡＢＡの能力を増強するベンゾジアゼピン及び関連薬物は、そのＧＡＢＡ増強のレベルに応じて、アゴニスト又は部分アゴニスト（ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ）として知られている。同じ部位を占有し、ＧＡＢＡの作用を逆向きに調節するβ−カルボリン誘導体などの他の薬物クラスは、逆アゴニスト（ｉｎｖｅｒｓｅ  ａｇｏｎｉｓｔ）と呼ばれている。アゴニストや逆アゴニストと同じ部位を占有するが、ＧＡＢＡ活性に対してほとんど又は全く影響を及ぼさない第３のクラスの化合物が存在する。しかしこれらの化合物は、アゴニスト又は逆アゴニスト（ｉｎｖｅｒｓｅ  ａｇｏｎｉｓｔ）の作用を妨害し、したがってＧＡＢＡＡレセプターのアンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）と呼ばれている。
【０００７】
ベンゾジアゼピン部位に作用する薬物の重要なアロステリック調節効果は早くに認識され、異なるレセプターサブタイプにおける活性の分布は、激しい薬理学上の発見の領域であった。ベンゾジアゼピン部位に作用するアゴニストは、抗不安、鎮静及び催眠作用を示すことが知られており、一方、この部位で逆アゴニストとして作用する化合物は、不安形成（ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ）、認知増強及び前痙攣（ｐｒｏｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ）効果を引き出す。ベンゾジアゼピンは抗不安薬として長い間、使用されてきたが、この化合物は、いくつかの不必要な副作用を示すことが知られている。これらには例えば、認知障害、鎮静、運動失調、エタノールの効果の増強、並びに耐性及び薬物依存傾向が含まれる。
【０００８】
さらに、ＧＡＢＡＡ選択リガンドが、ある種の他のＣＮＳ活性化合物の効果を高めるように作用する可能性がある。例えば、選択的セロトニン再取込みインヒビター（ＳＳＲＩ：ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）が、ＧＡＢＡＡ選択リガンドと組み合わせて使用したときに、単独で使用したときよりも大きな抗うつ活性を示すことを示し得る証拠がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、（オキソ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル）アルキル−カルボキサミド、詳細には、ヒトＧＡＢＡＡレセプターを含むＧＡＢＡＡレセプターのベンゾジアゼピン部位と相互作用する該化合物を提供する。本発明の好ましい化合物は、ＧＡＢＡＡレセプターに対して高い選択性及び／又は高い親和性で相互作用し、ＧＡＢＡＡレセプターのアゴニスト、アンタゴニスト又は逆アゴニストとして作用する化合物である。そのため、本発明の好ましい化合物はさまざまなＣＮＳ障害の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様では本発明が、式Ｉの化合物
【化１】
2004525937.tif 000003
であって、上式で、
ｎが１、２又は３であり、
【化２】
2004525937.tif 000004
が
【化３】
2004525937.tif 000005
を表し、
Ｒ１及びＲ２が、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、或いはＲ１及びＲ２が、それらが結合した原子とともに、炭素原子３個から８個からなる部分飽和又は不飽和の炭素環を形成し、前記環が任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択された最高５つの置換基によって置換されており、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、独立に（ｉ）水素、並びに（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アシル及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ６アシル及びＣ１〜Ｃ６アルキルがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、メトキシ、エトキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジル及びピリミジルから独立に選択された最高３つの置換基で置換されており、フェニル、ピリジル及びピリミジルがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ及びアミノから独立に選択された最高３つの基で置換されており、
Ｒ６及びＲ６’が、独立に出現のたびに水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｗがアリール又はヘテロアリール（フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニルなど）であり、アリール及びヘテロアリールがそれぞれ任意選択で、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択された最高５つの基で置換されている、
化合物及び薬物として許容されるその塩を提供する。
【００１１】
他の態様では本発明が、式Ｉａの化合物
【化４】
2004525937.tif 000006
であって、上式で、
ｎが１、２又は３であり、
Ｒ１及びＲ２が、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合した原子とともに、炭素原子３個から８個からなる部分飽和又は不飽和の炭素環を形成し、前記環が任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択された最高５つの置換基によって置換されており、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、独立に（ｉ）水素、並びに（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アシル及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ６アシル及びＣ１〜Ｃ６アルキルがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、メトキシ、エトキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジル及びピリミジルから独立に選択された最高３つの置換基で置換されており、フェニル、ピリジル及びピリミジルがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ及びアミノから独立に選択された最高３つの基で置換されており、
Ｒ６及びＲ６’が、独立に出現のたびに水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びＺが、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択された、
化合物及び薬物として許容されるその塩を提供する。
【００１２】
他の態様では本発明が、式Ｉｂの化合物
【化５】
2004525937.tif 000007
であって、上式で、
ｎが１、２又は３であり、
Ｒ１及びＲ２が、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合した原子とともに、炭素原子３個から８個からなる部分飽和又は不飽和の炭素環を形成し、前記環が任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択された最高５つの置換基によって置換されており、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、独立に（ｉ）水素、並びに（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アシル及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ６アシル及びＣ１〜Ｃ６アルキルがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、メトキシ、エトキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジル及びピリミジルから独立に選択された最高３つの置換基で置換されており、フェニル、ピリジル及びピリミジルがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ及びアミノから独立に選択された最高３つの基で置換されており、
Ｒ６及びＲ６’が、独立に出現のたびに水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びＺが、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択された、
化合物及び薬物として許容されるその塩を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物又は薬物として許容される塩と、薬物として許容される少なくとも１種の担体又は賦形剤とを含む薬物組成物を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、不安、うつ病、睡眠障害、注意欠陥障害又はアルツハイマー痴呆の治療方法であって、治療上有効な量の式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物を、このような治療を必要としている患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、ＣＮＳ剤の治療効果を高めるための方法であって、ＣＮＳ剤及び式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、試料中のＧＡＢＡＡレセプターの存在の有無を決定するための方法であって、
（ａ）式Ｉ、Ｉａ又はＩｂのうちの１つの式の化合物と試料を、前記化合物がＧＡＢＡＡレセプターに結合することができる条件下で接触させること、及び
（ｂ）ＧＡＢＡＡレセプターに結合した化合物のレベルを検出し、それに基づいて試料中のＧＡＢＡＡレセプターの存在の有無を決定すること、
を含む方法を提供する。
【００１７】
他の態様では本発明が、式Ｉの化合物を製造するための方法を提供する。関連態様では本発明が、式１の化合物を調製するための方法で使用する中間化合物を提供する。
【００１８】
本発明はさらに、少なくとも１種のＧＡＢＡＡレセプターのシグナル変換活性を変化させるための方法であって、ＧＡＢＡＡレセプターを発現した細胞を、細胞の電気生理を検出可能に変化させるのに十分な量の式１の化合物と接触させ、それによってＧＡＢＡＡレセプターのシグナル変換活性を変化させることを含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
定義
本発明を詳細に説明する前に、本明細書で使用するいくつかの用語を定義しておくことが有用であろう。本発明の化合物は一般に標準命名法を使用して記述される。不斉中心を有する化合物では、全ての光学異性体及びその混合物が包含されることを理解されたい。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物にはＺ形とＥ形があり、本発明にはこれらの化合物の全ての形態の異性体が含まれる。１つの化合物がさまざまな互変異性体として存在する場合、本発明は、特定の互変異性体に限定されることなく全ての互変異性体を含む。
【００２０】
本発明ではある種の化合物を、可変部分を含む一般式を使用して記述する。特に明記しない限り、このような一般式中のそれぞれの可変部分は他の可変部分とは独立に定義され、１つの式中に２回以上現れる可変部分は、その出現のたびに独立に定義される。したがって例えば、ある基が０〜２個のＲ＊で置換されていると記述されている場合、その基は、非置換基又は２つまでのＲ＊基で置換された基であることができ、Ｒ＊は、その出現のたびにＲ＊の定義の中から独立に選択される。さらに、置換基及び／又は可変部分の組合せは、そのような組合せの結果、安定な化合物が生じる場合に限って許されることは明白である。
【００２１】
本明細書で使用するとき、「アルキル」は枝分れ及び直鎖炭化水素基を指す。好ましいアルキル基はＣ１〜Ｃ６アルキル（炭素原子を１個から６個有するアルキル基）である。２つ以上の炭素原子からなるアルキル基は、二重又は三重結合を含むことができ、これらの結合は、分子鎖に沿った安定な任意の点で生じることができる（例えばエチニル及びプロパルギル）。「安定な点」とは、不飽和であるときに化学的に安定な化合物（すなわち、分離し、特性を決定し、かつ生物活性を試験できる化合物）を生じる結合である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｓ−ペンチルが含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない。アルキル基は、自体の化学的に適当な任意の部分を介して、関心の分子中の原子に結合することができる。
【００２２】
本明細書で使用するとき、「アルコキシ」は、上で定義したアルキル基であって酸素架橋を介して結合したアルキル基を表す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ及び３−メチルペントキシが含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、炭素原子を１個から６個有するアルコキシ基を指示する。
【００２３】
用語「アリール」は、環構造中に炭素原子だけを含む芳香族基を指示するのに使用される。したがって用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を含む芳香族炭化水素環構造を指す。芳香環は、他の芳香族炭化水素環又は非芳香族炭化水素環と縮合し、或いは他の方法でこれらの環に結合することができる。アリール基の例は例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インダニル及びビフェニルである。好ましいアリール基には、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチル、並びにアセナフチルが含まれる。より好ましいアリール基にはフェニル及びナフチルが含まれる。本明細書ではアリール基が非置換アリール基、又は、指定に従って１つ又は複数の置換可能な位置がさまざまな基で置換された置換アリール基である。したがって、このようなアリール基は任意選択で、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる。
【００２４】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００２５】
本明細書で使用するとき、「ハロアルキル」は、１つ又は複数のハロゲンで置換されたアルキル基（好ましくは脂肪族飽和炭化水素基）を指す（例えば−ＣｖＦｗ。ただし、ｖは１から３までの整数、ｗは１から（２ｖ＋１）までの整数である）。ハロアルキル基の例には、モノ、ジ又はトリフルオロメチル、モノ、ジ又はトリクロロメチル、モノ、ジ、トリ、テトラ又はペンタフルオロエチル、及びモノ、ジ、トリ、テトラ又はペンタクロロエチルが含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない。「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」基は１から６個の炭素原子を有する。
【００２６】
用語「ハロアルコキシ」は、上で定義したハロアルキル基であって酸素架橋を介して結合したハロアルキル基を指す。「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」基は炭素原子を１個から６個有する。ハロアルコキシ基の例には、トリフルオロメトキシ及びトリクロロメトキシが含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない。
【００２７】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香環が５〜７員環であり、かつ窒素、酸素及びイオウからなるグループから独立に選択された１個から４個のヘテロ原子を含み、残りの環が炭素、酸素、窒素及びイオウから選択された５〜７個の環構成原子を含む安定な単環式、二環式及び三環式環構造を意味する。ヘテロ原子を含む芳香環は「複素芳香環」である。二環式及び三環式環構造では、複素芳香環を、ベンゾなどの芳香環とすることができる炭素環と、又はピリド又はピロリジノなどの複素芳香環と、或いは複素芳香環及び１つの炭素環と縮合させることができる。したがって「ヘテロアリール」には、１個から３個の５〜７員環を有し、少なくとも１つの環が１個から４個のヘテロ原子を含む芳香環である環構造が含まれる。さらに、ヘテロアリール基の任意の環が、スピロ環構造を形成する他の環と縮合することができる。
【００２８】
窒素及びイオウヘテロ原子は、任意選択で、酸化させることができる。複素環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子又は炭素原子のところでそのペンダント基に結合することができる。本明細書に記載の複素環は、安定な化合物を生じる置換可能な任意の炭素又は窒素原子で置換することができる。適当なヘテラリル（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）置換基の例は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００２９】
ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニルが含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない。
【００３０】
好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びチオフェニルが含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない。
【００３１】
本明細書では「Ｃ１〜Ｃ６アシル」が式ＲｃＣ（Ｏ）の基を意味する。Ｒｃは、炭素原子１〜５個のアルキルである。
【００３２】
「炭素環」は、全体が炭素−炭素結合によって形成された環である。特に明記しない限り、このような環は（不飽和、部分飽和又は飽和）芳香環又は非芳香環であり、任意選択で置換することができる。それぞれの環は一般に、３個から８個（好ましくは５個から７個）の環構成原子を含む。環が１つ又は複数の置換を含む場合、それぞれの置換は他のどの置換からも独立に選択される。Ｒ１及びＲ２が（それらが結合した原子とともに）、４個から８個の炭素原子からなる部分飽和又は不飽和炭素環を形成する場合には、その炭素環は少なくとも１つの二重結合を含み、又は芳香族炭素環を形成するのに十分な数の二重結合を含むことを理解されたい。このような部分飽和又は不飽和炭素環を形成するＲ１及びＲ２から得られる環構造（ピラゾロピリミジン基との縮合）の代表的な例には以下の構造が含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない。
【００３３】
【化６】
2004525937.tif 000008
【００３４】
本明細書で使用されるとき、「置換基」は、関心の分子内の原子に共有結合した分子部分を指す。例えば「環置換基」は、環構成原子である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合したハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基又は本明細書で論じる他の基などの分子部分である。用語「置換」は、分子構造中の水素原子を上で述べた置換基で置き換えることを指し、この置換えは、指定された原子の原子価を超えないように、かつその置換によって化学的に安定な化合物（すなわち、分離し、特性を決定し、かつ生物活性を試験できる化合物）が生じるように実施される。
【００３５】
２つの文字又は記号間以外の場所のダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を指示するために使用される。例えば−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合する。
【００３６】
用語「ＧＡＢＡＡレセプター」は、ＧＡＢＡに検出可能に結合し、塩化物イオンコンダクタンスの量依存性変化及び膜分極を媒介するタンパク質複合体を指す。哺乳動物（特にヒト又はラット）の天然ＧＡＢＡＡレセプターサブユニットを含むレセプターが一般に好ましいが、ＧＡＢＡと結合するＧＡＢＡＡレセプターの能力を実質的に妨げない（すなわち、ＧＡＢＡに対するレセプターの結合親和性の少なくとも５０％が保持される）限り、サブユニットを修飾することができる。ＧＡＢＡに対する候補ＧＡＢＡＡレセプターの結合親和性は、本明細書に記載する標準リガンド結合検定を使用して評価することができる。用語「ＧＡＢＡＡレセプター」の範囲に含まれるさまざまなＧＡＢＡＡレセプターのサブタイプがあることは明らかである。これらのサブタイプには、α２β３γ２、α３β３γ２、α５β３γ２及びα１β２γ２レセプターサブタイプが含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない。ＧＡＢＡＡレセプターは、ラット皮質製剤、クローン化されたヒトＧＡＢＡＡレセプターを発現している細胞など、さまざまなものから得ることができる。
【００３７】
「プロドラッグ」は、本明細書に記載の化合物の構造上の要件を完全に満たしているわけではないが、患者に投与された後にｉｎ  ｖｉｖｏで変更されて本発明の活性化合物を生み出す化合物である。プロドラッグは例えば、本明細書に記載の化合物のエステル又はアシル化された誘導体である。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミン又はスルフヒドリル基が、哺乳動物被検者に投与したときに開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を形成する任意の基に結合した化合物が含まれる。プロドラッグの例には、本明細書に記載の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体が含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない。
【００３８】
「患者」は、本明細書に記載の化合物を用いて治療されている個体である。患者には、ヒト、並びに愛玩動物、家畜などの動物が含まれる。患者は、ＣＮＳ障害に苦しんでいる場合も、又はＣＮＳ障害に罹っていない（すなわち治療が予防的である）場合もある。
【００３９】
「ＣＮＳ障害」は、患者のＧＡＢＡＡレセプター調節に応答した中枢神経系の疾患又は状態である。ＣＮＳ障害には、不安障害（例えばパニック障害、強迫性障害、広場恐怖、社会恐怖、特定の恐怖、気分変調、適応障害、分離不安、循環気質及び全般性不安障害）；ストレス障害（例えば心的外傷後ストレス障害、予期不安急性ストレス障害及び急性ストレス障害）；抑うつ性障害（例えばうつ病、非定型うつ病、双極性障害及び双極性障害の抑うつ期）；睡眠障害（例えば原発性不眠症；概日リズム睡眠障害；睡眠不全ＮＯＳ；ナイトメア障害を含むを錯眠；睡眠恐怖障害；うつ病、不安及び／又は他の精神障害に続いて起こる二次的な睡眠障害；並びに物質誘発性の睡眠障害）；認知障害（例えば認知欠陥；軽度認知欠陥（ＭＣＩ）；加齢性認知減退（ＡＲＣＤ）；外傷性脳損傷；ダウン症候群；アルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性疾患；及び脳卒中）；ＡＩＤＳ関連痴呆；うつ病、不安又は精神病に関連した痴呆；注意欠陥障害（例えば注意欠陥障害、注意欠陥及び多動障害）；痙攣障害（例えばてんかん）；ベンゾジアゼピンの過剰服用；並びに薬物及びアルコール嗜癖が含まれる。
【００４０】
「ＣＮＳ剤」は、ＣＮＳ障害を治療し又は予防する目的に使用される薬物である。ＣＮＳ剤には例えば、セロトニンレセプター（例えば５−ＨＴ１Ａ）アゴニスト及びアンタゴニスト、並びに選択的セロトニン再取込みインヒビター（ＳＳＲＩ）；ニューロキニンレセプターアンタゴニスト；コルチコトロピン放出因子レセプター（ＣＲＦ１）アンタゴニスト；メラトニンレセプターアゴニスト；ニコチン様アゴニスト；ムスカリン様剤；アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ドーパミンレセプターアゴニストが含まれる。
【００４１】
ＧＡＢＡＡレセプターに対するＫｉが１μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満又は１０ｎＭ未満の場合に、化合物は「高い親和性」を有すると言われる。ＧＡＢＡＡレセプターに対するＫｉを決定する代表的な検定を実施例５に示す。Ｋｉが、検定で使用するレセプターサブタイプに依存することは明白である。言い換えると、高親和性化合物は「サブタイプ特異的」である（すなわち、１つのサブタイプに対するＫｉが他のサブタイプに対するＫｉの少なくとも１０倍である）。少なくとも１つのＧＡＢＡＡレセプターサブタイプに対するＫｉが上記の基準を満たす場合、このような化合物は、ＧＡＢＡＡレセプターに対する親和性が高いと言われる。
【００４２】
他の膜結合レセプターへの結合に対するＫｉの少なくとも１／１０、好ましくは少なくとも１／１００のＫｉでＧＡＢＡＡレセプターに結合する場合、その化合物は「高い選択性」を有すると言われる。特に、高選択性化合物は、以下のレセプターに対するＫｉがＧＡＢＡＡレセプターに対するＫｉの少なくとも１０倍でなければならない：セロトニン、ドーパミン、ガラニン、ＶＲ１、Ｃ５ａ、ＭＣＨ、ＮＰＹ、ＣＲＦ、ブラジキニン、ＮＫ−１、ＮＫ−３及びタクキキニン。他のレセプターに対するＫｉを決定する検定は、標準結合検定プロトコルを使用して実施することができる。
【００４３】
式Ｉの好ましい化合物は、
【化７】
2004525937.tif 000009
が
【化８】
2004525937.tif 000010
を表す化合物である。
【００４４】
このような好ましい化合物では、Ｗが、任意選択で水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択された最高５つの基で置換されたヘテロアリールであることが好ましい。
【００４５】
このような他の好ましい化合物では、Ｗが、任意選択で水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択された最高５つの基で置換されたフェニルであることが好ましい。
【００４６】
式Ｉのよりいっそう好ましい化合物は、
Ｗが、任意選択で水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択された最高５つの基で置換されたピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル又はチオフェニルである、
化合物である。
【００４７】
特に好ましい化合物は、Ｗが、任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択された４つ、より好ましくは３つの基で置換されたフェニルである化合物である。
【００４８】
式Ｉのなおいっそう好ましい化合物は、
Ｒ４及びＲ５が独立に、任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジル及びピリミジルから独立に選択された１つ又は２つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、フェニル、ピリジル及びピリミジルがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ及びアミノから独立に選択された最高３つの基で置換された、
化合物である。
【００４９】
式Ｉのより好ましい化合物は、
Ｒ１及びＲ２が、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである、
化合物である。
【００５０】
式Ｉのより好ましい化合物は、
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合した原子とともに、炭素原子３個から８個からなる部分飽和又は不飽和の炭素環を形成し、この環が任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択された最高５つの基によって置換されており、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、
化合物である。
【００５１】
式Ｉのよりいっそう好ましい化合物は、
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合した原子とともに、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロヘプタジエニル、フェニル、シクロオクタジエニル及びシクロオクテニルを形成し、これらの環がそれぞれ任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択された最高５つの基によって置換されており、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立にＣ１〜Ｃ４アルキルである、
化合物である。
【００５２】
式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ１及びＲ２が独立に水素又はメチルであり、Ｒ４及びＲ５がエチル又はプロピル、好ましくはｎ−プロピルであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びＺが独立に水素、メチル又はハロゲンである化合物である。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びＺを持つフェニル基は、位置２及び位置５が独立に、メチル、エチル又はハロゲン、好ましくはクロロ又はフルオロで置換され、或いは位置３がメチル、エチル又はハロゲンで置換されたフェニルであることが好ましい。このフェニル基が、位置２及び位置５がハロゲン、好ましくはクロロ又はフルオロで置換され、或いは位置３が水素で置換されていることがより好ましい。フェニルがハロゲンで二置換されている場合、ハロゲンは同じであることが好ましい。
【００５３】
本発明の他の好ましい化合物には、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物が含まれる。これらの式の可変部分は式Ｉに関して先に定義したとおりである。
【００５４】
【化９】
2004525937.tif 000011
【００５５】
式ＩＩ及びＩＩＩのより好ましい化合物には式ＩＶ、Ｖ及びＶＩの化合物、
【化１０】
2004525937.tif 000012
又は薬物として許容されるその塩が含まれる。上式で、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ６’は先に記載したとおり、
ｍは１、２又は３であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択された最高５つの基を表す。
【００５６】
式ＩＶ〜ＶＩ中、ｎ及びｍはそれぞれ独立に１、２又は３であり、ｎは１であることが好ましい。Ｒ１及びＲ２は、独立に（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル、より好ましくはメチル）及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、又は（ｉｉ）それらが結合した炭素原子とともに、炭素原子３個から８個からなる部分飽和又は不飽和の炭素環を形成し、この環は任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択された最高３つの基によって置換される。好ましいＲ１及びＲ２基には、水素、メチル、及び任意選択で置換された５又は６員環を一緒に形成した基が含まれる。
【００５７】
式ＩＶ、Ｖ及びＶＩに関して、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立に（ｉ）水素；並びに（ｉｉ）任意選択でハロゲン、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、メトキシ、エトキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジル及びピリミジルから独立に選択された最高３つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アシル及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、フェニル、ピリジル及びピリミジルはそれぞれ任意選択で、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ及びアミノから独立に選択された最高３つの基で置換される。好ましいＲ３基は水素、メチル及びエチルであり、好ましいＲ４及びＲ５基はＣ２〜Ｃ６アルキル及びベンジルである。
【００５８】
式ＩＶ、Ｖ及びＶＩに関して、Ｒ６及びＲ６’は、出現のたびに水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される。ある種の実施形態では水素であることが好ましい。
【００５９】
式ＩＶ、Ｖ及びＶＩに関して、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びＺは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル並びにＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択される。水素、ハロゲン、メチル及びメトキシが好ましい。
【００６０】
式ＶＩのＲは、（ｉ）２個のとき、最高４つ、より好ましくは３つの環置換基、（ｉｉ）１個のとき、最高３つ、より好ましくは２つの環置換基、及び（ｉｉｉ）３個のとき、最高５つの置換基を表し、置換基が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択されることが好ましい。
【００６１】
式ＩＶの好ましい化合物には、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が独立に水素、メチル及びエチルから選択され、Ｒ４及びＲ５が独立にＣ２〜Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され、Ｒ６及びＲ６’がともに水素であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びＺが独立に水素、ハロゲン及びメチルから選択された化合物が含まれる。式ＩＶのより好ましい化合物は、Ｒ１及びＲ２が独立に水素又はメチル、Ｒ３がメチル、Ｒ４及びＲ５がエチル又はプロピル、好ましくはｎ−プロピル、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びＺが独立に水素、メチル又はハロゲンである化合物である。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びＺを持つフェニル基は、位置２及び位置５が独立に、メチル、エチル又はハロゲン、好ましくはクロロ又はフルオロで置換され、或いは位置３がメチル、エチル又はハロゲンで置換されたフェニルであることが好ましい。このフェニル基が、位置２及び位置５がハロゲン、好ましくはクロロ又はフルオロで置換され、或いは位置３が水素で置換されていることがより好ましい。フェニルがハロゲンで二置換されている場合、ハロゲンは同じであることが好ましい。
【００６２】
式Ｖの好ましい化合物には、Ｒ１及びＲ２が独立に水素、メチル及びエチルから選択され、Ｒ３がメチル又はエチルであり、Ｒ６及びＲ６’がともに水素であり、Ｓ、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺが独立に水素、ハロゲン、メチル及びメトキシから選択された化合物が含まれる。
【００６３】
式ＶＩの好ましい化合物には、ｍが１、Ｒ、Ｒ６及びＲ６’が水素である化合物が含まれる。式ＶＩの他の好ましい化合物には、ｍが１、Ｒ、Ｒ６及びＲ６’が水素であり、Ｒ３が水素、メチル及びエチルから選択され、Ｒ４及びＲ５が独立にＣ２〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺが独立に水素、ハロゲン及びメチルから選択された化合物が含まれる。式ＶＩの他の好ましい化合物には、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が独立に水素、メチル及びエチルから選択され、Ｒ４及びＲ５が独立にＣ２〜Ｃ６アルキル及びベンジルから選択され、Ｒ６及びＲ６’がともに水素であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びＺが独立に水素、ハロゲン及びメチルから選択された化合物が含まれる。式ＶＩのより好ましい化合物は、Ｒ１及びＲ２が独立に水素又はメチル、Ｒ３がメチル、Ｒ４及びＲ５がエチル又はプロピル、好ましくはｎ−プロピル、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びＺが独立に水素、メチル又はハロゲンである化合物である。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びＺを持つフェニル基は、位置２及び位置５が独立に、メチル、エチル又はハロゲン、好ましくはクロロ又はフルオロで置換され、或いは位置３がメチル、エチル又はハロゲンで置換されたフェニルであることが好ましい。このフェニル基が、位置２及び位置５がハロゲン、好ましくはクロロ又はフルオロで置換され、或いは位置３が水素で置換されていることがより好ましい。フェニルがハロゲンで二置換されている場合、ハロゲンは同じであることが好ましい。
【００６４】
本発明の化合物のピラゾロピリミジン環構造上の位置を識別するため、以下の番号を使用する。
【００６５】
【化１１】
2004525937.tif 000013
【００６６】
本発明の代表的な化合物には、下表Ａ及び表Ｉ〜ＩＩＩに記載の化合物、並びに薬物として許容されるその酸及び塩基付加塩が含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない。
【００６７】
【化１２】
2004525937.tif 000014
【００６８】
本発明が包含する化合物の理解のため、代表的化合物を以下に示す。
【００６９】
Ｎ−［（５−メチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（５−メチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（３−エチル−４，５−ジメチル−７−オキソ（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（４−エチル−５−メチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（３−エチル−５，６−ジメチル−７−オキソ（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（３−エチル−４，５，６−トリメチル−７−オキソ（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（メチルプロピル）（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７ａ−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（エチルプロピル）（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７ａ−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−ベンジル（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（５，６−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７ａ−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−プロピル−Ｎ−［（４，５，６−トリメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（３−エチル−５−メチル−７−オキソ（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（３−クロロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（３−エチル−４，５−ジメチル−７−オキソ（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（３−クロロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（メチルプロピル）（３−クロロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（エチルプロピル）（３−クロロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−ベンジル（３−クロロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（５，６−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−クロロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−プロピル−Ｎ−［（４，５，６−トリメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］（３−クロロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（５−メチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［（３−エチル−５−メチル−７−オキソ（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（３−エチル−４，５−ジメチル−７−オキソ（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（メチルプロピル）（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（エチルプロピル）（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−ベンジル（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（５，６−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−プロピル−Ｎ−［（４，５，６−トリメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（７−メトキシ−５−メチル−３−プロピル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（７−メトキシ−５−メチル−３−プロピル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（３−エチル−７−メトキシ−５−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（３−エチル−７−メトキシ−５−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（３−クロロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（７−メトキシ−５−メチル−３−プロピル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（３−エチル−７−メトキシ−５−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（８−オキソ−３−プロピル（４，５，６，７，８ａ−ペンタヒドロシクロペンタ［２，１−ｄ］ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル）（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（４−メチル−８−オキソ−３−プロピル（４，５，６，７，８ａ−ペンタヒドロシクロペンタ［２，１−ｄ］ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（３−エチル−８−オキソ（４，５，６，７，８ａ−ペンタヒドロシクロペンタ［２，１−ｄ］ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（３−エチル−４−メチル−８−オキソ（４，５，６，７，８ａ−ペンタヒドロシクロペンタ［２，１−ｄ］ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（３−エチル−８−オキソ（４，５，６，７，８ａ−ペンタヒドロシクロペンタ［２，１−ｄ］ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−クロロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（３−エチル−４−メチル−８−オキソ（４，５，６，７，８ａ−ペンタヒドロシクロペンタ［２，１−ｄ］ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−クロロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（３−エチル−８−オキソ（４，５，６，７，８ａ−ペンタヒドロシクロペンタ［２，１−ｄ］ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（３−エチル−４−メチル−８−オキソ（４，５，６，７，８ａ−ペンタヒドロシクロペンタ［２，１−ｄ］ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（２，５−ジフルオロフェニル）カルボキサミド；及び
薬物として許容されるこれらの塩。
【００７０】
以上に挙げた具体的な化合物は、本明細書に記載の化合物の例であり、本発明の範囲を限定しようとするものでないことは明白である。先に述べたとおり、本発明の全ての化合物は、遊離塩基として、又は生理学的に許容される酸付加塩として存在することができる。本発明はさらに、キラル化合物及びラセミ混合物を包含する。
【００７１】
本発明はさらに、以上に記載した化合物を、生理学的に許容される担体又は賦形剤とともに含む薬物組成物を提供する。この薬物組成物は、注入可能な流体、エーロゾル、クリーム、ゲル、丸剤、錠剤、カプセル、シロップ又は経皮パッチとして製剤される。さらに、容器に入れた該薬物組成物と、不安、うつ病、睡眠障害、注意欠陥障害又はアルツハイマー痴呆の患者の治療に使用するための説明とを含むパッケージ化された薬物組成物も提供される。
【００７２】
不安、うつ病、睡眠障害、注意欠陥障害又はアルツハイマー痴呆の治療方法であって、治療上有効な量の以上に記載した化合物を、このような治療を必要としている患者に投与することを含む方法が提供される。患者はヒト又は他の哺乳動物とすることができる。本発明は、有効量の本発明の化合物を用いた、ある種のＣＮＳ障害に罹ったヒト、愛玩動物（ペット）又は家畜動物の治療を包含する。
【００７３】
本発明はさらに、ＣＮＳ剤の治療効果を高めるための方法であって、ＣＮＳ剤及び以上に記載した化合物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７４】
さらに、試料中のＧＡＢＡＡレセプターの存在の有無を決定するための方法であって、（ａ）以上に記載した化合物と試料を、化合物がＧＡＢＡＡレセプターに結合することができる条件下で接触させること、及び（ｂ）ＧＡＢＡＡレセプターに結合した化合物のレベルを検出することを含む方法が提供される。さらに、以上に記載した化合物を放射標識することができ、検出段階が、（ｉ）結合した化合物から結合していない化合物を分離すること、及び（ｉｉ）試料中の結合した化合物の存在の有無を検出することを含む。放射標識した化合物を使用するときには、結合した化合物の存在の有無をオートラジオグラフィを使用して検出する。
【００７５】
本発明はさらに、ＧＡＢＡＡレセプターのシグナル変換活性を変化させるための方法であって、ＧＡＢＡＡレセプターを発現した細胞を、細胞の電気生理を検出可能に変化させるのに十分な量の以上に記載した化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【００７６】
より好ましくは、細胞が、組換え技術によって異種ＧＡＢＡＡレセプターを発現し、細胞の電気生理の変化が、細胞内記録又はパッチクランプ記録によって検出される。
【００７７】
より好ましくは、細胞がニューロン細胞であり、細胞を動物の体内でｉｎ  ｖｉｖｏで接触させ、溶液が体液であり、細胞の電気生理の変化を動物の挙動の変化として検出する。よりいっそう好ましくは、動物がヒトであり、細胞が脳細胞であり、流体が脳脊髄液である。
【００７８】
先に述べたとおり、本発明は、ヒトＧＡＢＡＡレセプターを含むＧＡＢＡＡレセプターのベンゾジアゼピン部位に高い親和性及び／又は高い選択性で結合する（オキソ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル）アルキル−カルボキサミドを提供する。ＧＡＢＡＡレセプター結合検定で、上記化合物が、１μＭ未満のＫｉを示すことが好ましい。ＧＡＢＡＡレセプター結合検定で、上記化合物が、１００ｎＭ未満のＫｉを示すことがより好ましい。ＧＡＢＡＡレセプター結合検定で、上記化合物が、１０ｎＭ未満のＫｉを示すことがよりいっそう好ましい。
【００７９】
上記化合物はさらに、不安、うつ病、睡眠障害、注意欠陥障害又はアルツハイマー痴呆の治療薬の製造に有用である。
【００８０】
特定の理論に結び付けようというわけではないが、本明細書に記載の化合物とベンゾジアゼピン部位との相互作用が、これらの化合物に薬物としての有用性を与えると考えられる。後に詳細に論じるように、本明細書に記載の化合物は、さまざまなｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏの文脈で使用することができる。
【００８１】
本明細書に記載の化合物は、ＧＡＢＡＡレセプターへのリガンドの結合を検出可能に変更（調節）する。この結合は、標準ｉｎ  ｖｉｔｒｏレセプター結合検定を使用して求める。本明細書で「ＧＡＢＡＡレセプターリガンド結合検定」と言うとき、それは、実施例５に記載した標準ｉｎ  ｖｉｔｒｏレセプター結合検定を指す。簡単には、ＧＡＢＡＡレセプター製剤を、（例えば３Ｈで）標識されたフルマゼニルなどのリガンド及び標識されていない試験化合物とともにインキュベートする競合検定を実施する。ＧＡＢＡＡレセプターへのリガンドの結合を検出可能に調整する化合物とともにインキュベートすると、ＧＡＢＡＡレセプター製剤に結合する標識の量が、この化合物が存在しない場合に結合する標識の量に比べて増減する。このような化合物は、ＧＡＢＡＡレセプターで１μＭ未満のＫｉを示すことが好ましく、５００ｎＭ、１００ｎＭ、２０ｎＭ又は１０ｎＭ未満のＫｉを示すことがより好ましい。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合の決定に使用するＧＡＢＡＡレセプターは、例えばラット皮質製剤、クローン化されたヒトＧＡＢＡＡレセプターを発現している細胞など、さまざまなものから得ることができる。
【００８２】
所望ならば、溶解度、経口バイオアベイラビリティ、毒性、血清タンパク質結合、臨床的に関連するＥＫＧ効果の欠如、並びにｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期を含む、本明細書に記載の化合物のある種の薬理特性を評価することができる。当技術分野で周知の検定を使用して、これらの特性を評価し、特定の用途に対して優れた化合物を識別することができる。例えば、水溶液中での溶解度は少なくとも５００ｎｇ／ｍＬであることが好ましい。バイオアべイラビリティの予測に使用される検定には、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒトの腸管細胞単層を横切る輸送が含まれる。毒性は、細胞のＡＴＰ生産に対する効果を検出する実施例７に記載した検定や、培養された肝細胞に対する毒性を検出する検定など、任意の標準法を使用して評価することができる。ヒトの血液脳関門を通した化合物の侵入は、化合物を静脈内に与えた実験動物の脳内レベルから予測することができる。血清タンパク質結合は、アルブミン結合検定から予測することができる。このような検定が、Ｏｒａｖｃｏｖａ他によって概説されている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ、１９９６年、６７７巻、１〜２７ページ）。化合物の半減期は化合物の投与頻度に反比例する。化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ半減期は、Ｋｕｈｎｚ  ａｎｄ  Ｇｉｅｓｃｈｅｎによるミクロソーム半減期の検定（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、１９９８年、２６巻、１１２０〜１１２７ページ）から予測することができる。
【００８３】
後により詳細に論じるように、検出目的で、本明細書に記載の化合物を同位体標識又は放射標識することができる。自然界で通常観察される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１つ又は複数の原子が置換されているほかは、このような化合物はこれまでに記載した化合物と全く同じである。本明細書に記載の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、フッ素及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌが含まれる。さらに、重水素（２Ｈ）などの重同位元素を用いた置換が、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長又は投薬量要件の低減を提供することがあり、したがって状況によっては好ましい場合がある。
【００８４】
化合物の調製
本明細書に記載の化合物は一般に、標準合成方法を使用して調製することができる。出発材料は一般に、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．（米ミズーリ州Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）などの販売元から容易に購入できる。本発明の化合物の調製に適した代表的な経路をスキームＩに示す。さらに、スキームＩに示した経路に類似した他の合成経路を使用することもできる。スキームＩ中の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及びＺは、先に記載した定義に従う。
【００８５】
【化１３】
2004525937.tif 000015
【００８６】
出発材料が多岐にわたること、及びさまざまな化合物を生み出すために使用される追加の段階を本発明が包含できることは明白である。上記の変換を達成するため、いくつかのケースで反応性官能基の保護が必要である。一般に、基を保護するこのような必要性、並びにこのような基を結合させ除去するのに必要な条件は、有機合成分野の熟練者には明白である。
【００８７】
ある種の状況では、本明細書に記載の化合物が１つ又は複数の不斉炭素原子を含み、そのため化合物が異なる立体異性体として存在することがある。これらの化合物は例えば、ラセミ化合物又は光学活性体である。先に述べたとおり、本発明は全ての立体異性体を包含する。とは言え、単一の鏡像異性体（すなわち光学活性体）を得ることが望ましいことがある。単一の鏡像異性体を調製する標準法は、ラセミ化合物の不斉合成及び分割を含む。ラセミ化合物の分割は例えば、分割剤の存在下での晶出、例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用したクロマトグラフィーなどの従来の方法によって実施することができる。
【００８８】
先に述べたとおり、本発明は、本明細書に記載の化合物の薬物として許容される塩を包含する。本明細書で使用するとき、「薬物として許容される塩」は、ヒト又は動物の組織と接触させて使用するのに適すると当技術分野で一般にみなされており、過度の毒性、刺激、アレルギー応答又は他の問題を引き起こさない酸性又は塩基性塩である。このような塩には、アミンなどの塩基性残基の無機及び有機酸塩、並びにカルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩が含まれる。具体的な薬物塩には、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パント酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸などのアルカン酸、ｎが０〜４のＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨなどの酸の塩が含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない。同様に、薬物として許容されるカチオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない。当業者は、「レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、米ペンシルバニア州Ｅａｓｔｏｎ、１４１８ページ（１９８５）に一覧されている塩を含む本明細書に記載の化合物の薬物として許容される他の塩を認めるであろう。したがって、本開示には具体的に挙げた化合物の薬物として許容される全ての塩が含まれるものと解釈しなければならない。
【００８９】
薬物として許容される塩の調製には多種多様な合成手順を使用することができる。薬物として許容される塩は一般に、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。簡単には、このような塩は、遊離酸又は遊離塩基の形態の親化合物を、化学量論量の適当な塩基又は酸と、水又は有機溶媒、或いはこれらの２つの混合物中で反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。
【００９０】
本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。これは、修飾が開裂すると親化合物になるような方法で実施される。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミン又はスルフヒドリル基がある基に結合しており、その基が、哺乳動物被検者に投与されたときに開裂して遊離のヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基をそれぞれ形成する化合物が含まれる。プロドラッグの例には、本明細書に記載の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体が含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない。好ましいプロドラッグにはアシル化された誘導体が含まれる。当業者は、本明細書に記載の化合物のプロドラッグの調製に使用できるさまざまな合成方法を認めるであろう。
【００９１】
放射性同位体である少なくとも１つの原子を含む前駆物質を使用して化合物を合成することによって、その化合物を放射標識することができる。このような放射性同位体は、炭素（好ましくは１４Ｃ）、水素（好ましくは３Ｈ）、イオウ（好ましくは３５Ｓ）又はヨウ素（好ましくは１２５Ｉ）から選択されることが好ましい。放射標識されたこのような化合物の合成は、放射標識されたプローブ化合物の受注合成を専門に行っているＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（米イリノイ州Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ）、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（米マサチューセッツ州Ａｎｄｏｖｅｒ）、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（米カリフォルニア州Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ）、Ｗｉｚａｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（米カリフォルニア州Ｗｅｓｔ  Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ）、ＣｈｅｍＳｙｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（米カンザス州Ｌｅｘｅｎａ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（米ミズーリ州Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）、Ｍｏｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．（米カリフォルニア州Ｂｒｅａ）などの放射性同位体供給業者によって都合よく実施される。トリチウムで標識された化合物も、トリチウム化された酢酸中での白金触媒交換、トリチウム化されたトリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、又はトリチウムガスを用いた不均一触媒交換を介して触媒的に都合よく調製される。このような調製も、本明細書に記載の化合物を基質として使用した先に挙げた供給業者による受注放射標識化として都合よく実施される。さらに、ある種の前駆物質を、適当なトリチウムガスを用いたトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、又はトリチウム化ホウ素ナトリウムを使用した還元にかけることもできる。１４Ｃで放射標識された本発明の化合物は、１４Ｃで放射標識されたシュウ酸ジエチル（ＡＭＥＲＩＣＡＮ  ＲＡＤＩＯＬＡＢＥＬＥＤ  ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（米ミズーリ州Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）、カタログ番号ＡＲＣ−１１２７）を、スキームＩに概説した合成の出発材料として使用することによって調製することができる。
【００９２】
薬物組成物
本発明はさらに、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物を、生理学的に許容される少なくとも１種の担体又は賦形剤とともに含む薬物組成物を提供する。このような化合物を、ＧＡＢＡＡレセプターの調節に応答した障害の治療（例えばＧＡＢＡＡレセプター調節による不安、うつ病、睡眠障害又は認知欠陥の治療）に使用することができる。薬物組成物は例えば、水、緩衝液（例えば中性緩衝食塩水又はリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えばグルコース、マンノース、スクロース又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、佐剤、ポリペプチド又はグリシンなどのアミノ酸、酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート化剤、グルタチオン、及び／又は保存剤を含むことができる。好ましい薬物組成物は、ヒト又は他の動物（例えばイヌなどの愛玩動物）への経口投与用に製剤された組成物である。所望ならば、ＣＮＳ剤などの他の活性成分を含めることもできる。
【００９３】
薬物組成物は、例えば局所、経口、鼻、直腸又は非経口投与を含む適当な投与方法向けに製剤することができる。本明細書で使用するとき、用語「非経口」は、皮下、皮内、血管内（例えば静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、髄腔内及び腹腔内注入、並びに同種の注入又は輸液技法を含む。ある種の実施形態では、経口使用に適した形態の組成物が好ましい。このような形態には例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁剤、分散可能な粉剤又は顆粒剤、乳剤、ハード又はソフトカプセル、或いはシロップ又はエリキシル剤が含まれる。他の実施形態では、本発明の組成物を凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｅ）に製剤する。
【００９４】
興味をそそる味のよい製剤を提供するため、経口使用向けの組成物はさらに、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、保存剤などの１種又は数種の成分を含むことができる。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適した生理学的に許容される賦形剤との混和物の形態で含む。このような賦形剤には例えば、不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、造粒剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）、結合剤（例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア）、及び潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が含まれる。錠剤はコーティングしなくてもよく、又は胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによってより長期にわたって作用が持続するようにするために、周知の技法によってコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を使用することができる。
【００９５】
経口使用する製剤はさらに、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合されたハードゼラチンカプセルとして、或いは活性成分が水又は油媒質（例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合されたソフトゼラチンカプセルとして提示することができる。
【００９６】
水性懸濁剤は活性材料を、水性懸濁剤の製造に適した１種又は数種の賦形剤との混和物の形態で含む。このような賦形剤は、懸濁剤（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）、及び分散又は湿潤剤（例えばレシチンなどの天然ホスファチド、ポリオキシエチレンステアラートなど、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなど、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又はポリエチレンソルビタンモノオレアートなど、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキシドの縮合物）である。水性懸濁剤はさらに、１種又は数種の保存剤、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、１種又は数種の着色剤、１種又は数種の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリンなどの１種又は数種の甘味剤を含むことができる。
【００９７】
油性懸濁剤は、植物油（例えば落花生油、オリーブ油、胡麻油又はやし油）又は流動パラフィンなどの鉱油に活性成分を懸濁させることによって製剤することができる。油性懸濁剤は、蜜ろう、ハードパラフィン、セチルアルコールなどの増粘剤を含むことができる。味のよい経口製剤を提供するために、先に記載したような甘味剤、及び／又は矯味矯臭剤を添加することができる。このような懸濁剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００９８】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散可能な粉剤及び顆粒剤は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１種又は数種の保存剤との混和物の形態で提供する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は先に述べたもののなかにある。甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤などの賦形剤を追加してもよい。
【００９９】
薬物組成物はさらに、水中油型乳剤の形態をとることができる。油相は、植物油（例えばオリーブ油又は落花生油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）、或いはその混合物とすることができる。適当な乳化剤は例えば、天然ゴム（例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム）、天然ホスファチド（例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトールから誘導されたエステル又は部分エステル）、無水物（例えばソルビタンモノレアート（ｍｏｎｏｌｅａｔｅ））、並びに脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノレアート）である。乳剤はさらに甘味剤及び／又は矯味矯臭剤を含むことができる。
【０１００】
シロップ及びエリキシル剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロースなどの甘味剤とともに製剤することができる。このような製剤はさらに、１種又は数種の粘滑剤、保存剤、矯味矯臭剤及び／又は着色剤を含むことができる。
【０１０１】
薬物組成物は、注入可能な無菌水性又は油性懸濁剤として調製することができる。化合物は、使用する媒質及び濃度に応じて、媒質に懸濁させ、又は溶解することができる。このような組成物は、周知の技術に従って、これまでに述べたもののような適当な分散剤、湿潤剤及び／又は懸濁剤を使用して製剤することができる。使用することができる許容される媒質及び溶媒には、水、１，３−ブタンジオール、リンガー液及び等張食塩液が含まれる。さらに、溶媒又は懸濁媒質として無菌不揮発性油を使用することもできる。この目的には、合成モノ又はジグリセリドを含む低刺激の任意の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注入可能な組成物の調製に使用することができ、局所麻酔薬などの佐剤、保存剤及び／又は緩衝剤を媒質に溶解することができる。
【０１０２】
薬物組成物はさらに、坐剤（例えば直腸投与用の坐剤）の形態に調製することができる。このような組成物は、薬物を、常温で固体、直腸温で液体であり、したがって直腸で溶けて薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。適当な賦形剤には例えば、カカオ脂及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０３】
ヒト以外の動物への投与ではさらに、飼料又は飲み水に組成物を加えることができる。飼料組成物及び飲み水組成物を製剤して、動物が適当な量の組成物を食餌とともに服用するようにすることが都合がよいことがある。組成物を飼料又は飲み水に加えたプリミックスとして提示することが都合がよいこともある。
【０１０４】
薬物組成物を、徐放性製剤（すなわち投与後に化合物をゆっくりと放出するカプセル剤などの製剤）として製剤することができる。このような製剤は一般に、周知の技術を使用して調製することができ、例えば口、直腸又は皮下、或いは所望の標的部位に埋め込むことによって投与することができる。このような製剤に使用する担体は生体適合性の担体であり、生分解性の担体とすることもできる。比較的に一定のレベルで製剤が活性化合物を放出することが好ましい。徐放性製剤に含める化合物の量は、埋込み部位、放出速度、予想される放出持続時間、及び治療又は予防する状態の性質によって決まる。
【０１０５】
本明細書に記載の化合物は一般に、薬物組成物中に治療上有効な量で存在する。治療上有効な量とは、ＣＮＳ障害の症状の軽減など、識別可能な患者の利益が得られる量である。好ましい濃度は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＧＡＢＡＡレセプターへのＧＡＢＡＡレセプターリガンドの結合を抑制するのに十分な濃度である。体重１キログラムあたり１日に約０．１ｍｇから約１４０ｍｇの投薬量レベルを与える組成物が好ましい（ヒトの患者で１人あたり１日に約０．５ｍｇから約７ｇ）。単一の剤形を生み出すために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療するホスト及び具体的な投与モードによって変化する。単位剤形は一般に活性成分を約１ｍｇから約５００ｍｇ含む。しかし、特定の患者に対する最適な用量は、使用する特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別及び食事、投与時刻及び経路、排出率、薬物併用など同時に実施される治療、並びに治療対象の特定の疾患のタイプ及び重症度を含む、さまざまな因子によって変化することを理解されたい。最適な投薬量は、当技術分野で周知のルーチンの検査及び処置を使用して確立することができる。
【０１０６】
薬物組成物は、不安、うつ病、睡眠障害、注意欠陥障害又はアルツハイマー痴呆などのＣＮＳ障害を治療するためパッケージ化することができる。パッケージ化された薬物組成物は、治療上有効な量の本明細書に記載した少なくとも１種の化合物を入れた容器と、中に含まれている組成物がＣＮＳ障害の治療に使用するためのものであることを指示する説明（例えばラベル）とを含む。
【０１０７】
使用方法
ある態様では、本発明がＣＮＳ障害の発生を抑制する方法を提供する。言い換えると、本明細書に記載の治療方法を使用して障害を治療し、或いは検出可能なＣＮＳ障害を持たない患者では、このような病気の発症を予防し、又は遅らせることができる。ＣＮＳ障害については後により詳細に論じるが、ＣＮＳ障害は、当技術分野で確立された基準を使用して診断及び監視することができる。患者としては、例えばヒト、愛玩動物（イヌなどのペット）及び家畜が含まれる。投薬量及び治療計画（ｒｅｇｉｍｅｓ）については先に説明した。
【０１０８】
投薬頻度は、使用する化合物及び治療又は予防する特定の疾患によって変化する。一般に、大部分の障害の治療には、１日に４回以下の投薬レジメンが好ましい。睡眠障害の治療には、有効濃度に速やかに達する１回量が望ましい。一般に、治療又は予防中の状態に適した検定を使用して患者に対する治療効果を監視することができる。適当な検定は当業者によく知られている。
【０１０９】
好ましい実施形態では、本明細書に記載の化合物が、治療を必要としている患者の治療に、ＣＮＳ障害の症状を変化させるのに十分な量で使用される。α２β３γ２及びα３β３γ２レセプターサブタイプでアゴニストとして作用する化合物は、パニック障害、強迫性障害、全般性不安障害などの不安障害；心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害を含むストレス障害の治療に特に有用である。α２β３γ２及びα３β３γ２レセプターサブタイプでアゴニストとして作用する化合物は、抑うつ性又は双極性障害の治療及び睡眠障害の治療にも有用である。α５β３γ２レセプターサブタイプ又はα１β３γ２及びα５β３γ２レセプターサブタイプで逆アゴニストとして作用する化合物は、ダウン症候群；アルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性疾患；及び脳卒中に関連した痴呆に起因する認知障害を含む認知障害の治療に特に有用である。α５β３γ２で逆アゴニストとして作用する本発明の化合物は、記憶欠陥患者の記憶及び特に短期記憶の増強を通した認知障害の治療に特に有用である。α１β２γ２レセプターサブタイプでアゴニストとして作用する化合物は、てんかんなどの痙攣性障害の治療に有用である。ベンゾジアゼピン部位でアンタゴニストとして作用する化合物は、ベンゾジアゼピン過剰投与の影響の打消し、並びに薬物及びアルコール嗜癖の治療に有用である。
【０１１０】
本明細書に記載の化合物及び組成物を使用して治療することができるＣＮＳ障害には以下のものが含まれる。
【０１１１】
抑うつ性障害、例えばうつ病、非定型うつ病、双極性障害及び双極性障害の抑うつ期。
【０１１２】
不安障害、例えば全般性不安障害（ＧＡＤ）、広場恐怖、パニック障害＋／−広場恐怖、社会恐怖、特定の恐怖、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、気分変調、気分及び不安の外乱による適応障害、分離不安障害、予期不安急性ストレス障害、適応障害、循環気質。
【０１１３】
睡眠障害、例えば原発性不眠症；概日リズム睡眠障害；睡眠不全ＮＯＳ；ナイトメア障害を含む錯眠；睡眠恐怖障害；うつ病及び／又は不安或いは他の精神障害に続いて起こる二次的な睡眠障害；並びに物質誘発性の睡眠障害を含む睡眠障害。
【０１１４】
認知欠陥、例えば認知欠陥、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度認知欠陥（ＭＣＩ）、加齢性認知減退（ＡＲＣＤ）、脳卒中、外傷性脳損傷、ＡＩＤＳ関連痴呆、及びうつ病、不安又は精神病に関連した痴呆。
【０１１５】
注意欠陥障害、例えば注意欠陥障害（ＡＤＤ）並びに注意欠陥及び多動障害（ＡＤＨＤ）。
【０１１６】
他の態様では、本発明が、他のＣＮＳ剤の作用（又は治療効果）を高める方法を提供する。このような方法は、有効量の本明細書に記載の化合物を他のＣＮＳ剤と組み合わせて投与することを含む。このようなＣＮＳ剤には以下のものが含まれる：不安に対してはセロトニンレセプター（例えば５−ＨＴ１Ａ）アゴニスト及びアンタゴニスト；不安及びうつ病に対しては、ニューロキニンレセプターアンタゴニスト又はコルチコトロピン放出因子レセプター（ＣＲＦ１）アンタゴニスト；睡眠障害に対してはメラトニンレセプターアゴニスト；アルツハイマー痴呆などの神経変性障害に対してはニコチン様アゴニスト、ムスカリン様剤、アセチルコリンエステラーゼインヒビター及びドーパミンレセプターアゴニスト。ただしこれらに限定されるわけではない。好ましい実施形態では、本発明が、有効量の本発明のＧＡＢＡアゴニスト化合物を選択的セロトニン再取込みインヒビター（ＳＳＲＩ）と組み合わせて投与することによって、ＳＳＲＩの抗うつ作用を高める方法を提供する。有効量の化合物とは、ＣＮＳ剤を単独で用いて治療した患者と比較したときに、患者の症状が検出可能に変化するのに十分な量の化合物を言う。
【０１１７】
この組合せ投与は、Ｄａ−Ｒｏｃｈａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９７）１１（３）２１１−２１８；Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９９８）１５５（１０）１３３９−４５；又はＬｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ（１９９６）３１  Ｓｕｐｐｌ．１２７−１３２に開示されている方法と類似の方法で実施することができる。ＧＡＢＡＡレセプターリガンド３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンの使用の議論も参照されたい。さらに、ＷＯ９９／３７３０３には、ＧＡＢＡＡレセプターリガンドの一クラスである１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンをＳＳＲＩと組み合わせて使用することが記載されている。
【０１１８】
本発明はさらに、Ｒｏ１５−１７８８などのベンゾジアゼピン化合物又はＧＡＢＡのＧＡＢＡＡレセプターへの結合を抑制する方法に関する。このような方法は、本明細書に記載の化合物を、ＧＡＢＡＡレセプターを発現した細胞と接触させることを含む。このとき、化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＧＡＢＡＡレセプターへのベンゾジアゼピン又はＧＡＢＡの結合が抑制される十分な量で存在させる。この方法は、ＧＡＢＡＡレセプターへのベンゾジアゼピン化合物の結合をｉｎ  ｖｉｖｏ（例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏでＧＡＢＡＡレセプターへのベンゾジアゼピン化合物又はＧＡＢＡの結合を抑制するのに十分と考えられる量の本明細書に記載の化合物を与えた患者）で抑制することを含む。一実施形態では、このような方法が、ベンゾジアゼピン薬物の過剰投与の治療に有用である。ＧＡＢＡＡレセプターへのベンゾジアゼピン化合物の結合を抑制するのに十分と考えられる化合物の量は、実施例５で説明する検定などのＧＡＢＡＡレセプター結合検定によって容易に決定することができる。
【０１１９】
他の中では、本発明が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの本明細書に記載の化合物のさまざまな使用法を提供する。例えば、このような化合物は、組織切片などの試料中のＧＡＢＡＡレセプターの検出及び位置決定のためのプローブとして、レセプター活性検定における陽性対照として、ＧＡＢＡＡレセプターに結合する候補剤の能力を決定するための標準及び試薬として、或いはポジトロン撮影（ＰＥＴ）画像化又はシングルフォトン断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のための放射性トレーサとして使用することができる。このような検定を使用して、生きた被検者のＧＡＢＡＡレセプターの特性を評価することができる。このような化合物はさらに、ＧＡＢＡＡレセプターに結合する潜在的薬物の能力を決定する際の標準及び試薬としても有用である。
【０１２０】
試料中のＧＡＢＡＡレセプターの存在の有無を決定するための方法では、試料を、本明細書に記載の化合物とともに、ＧＡＢＡＡレセプターに化合物が結合することができる条件下でインキュベートする。次いで、試料中のＧＡＢＡＡレセプターに結合した化合物の量を検出する。例えば、さまざまな周知の技法を使用して化合物を標識し（例えば、本明細書に記載されているトリチウムなどの放射性核種を用いて放射標識し）、試料（例えば培養細胞試料、組織試料又はこれらの一部分とすることができる）とともにインキュベートする。適当なインキュベーション時間は一般に、ある時間内に起こる結合のレベルを検定することによって決定することができる。インキュベーションに続いて、結合しなかった化合物を除去し、使用した標識に適した方法（例えば放射標識された化合物に対するオートラジオグラフィー又はシンチレーションカウンティング。発光基及び蛍光基を検出する目的には分光学的方法を使用することができる）を使用して結合した化合物を検出する。対照として、マッチドサンプル（ｍａｔｃｈｅｄ  ｓａｍｐｌｅ）を、放射標識された化合物及びそれよりも多量の標識されていない化合物に同時に接触させる。次いで、結合しなかった標識された化合物及び結合しなかった標識されていない化合物を同じ方法で除去し、結合した標識を検出する。試験試料中の検出可能な標識の量が対照よりも多いことは、試料中にカプサイシンレセプターが存在することを指示している。レセプターオートラジオグラフィー（レセプターマッピング）を含む、培養細胞又は組織試料中のＧＡＢＡＡレセプターの検出検定は、Ｋｕｈａｒ著「薬理学の最新プロトコル（Ｃｕｒｒｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」（１９９８）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのセクション８．１．１から８．１．９の記載に従って実施することができる。
【０１２１】
本明細書に記載の化合物はさらに、周知のさまざまな細胞培養及び細胞分離法で使用することができる。例えば、ＧＡＢＡＡレセプターを発現している細胞をスクリーニング、検定及び培養のため固定化する際に使用するため、化合物を、組織培養プレート又は他の細胞培養支持体の内表面に結合させることができる。このような結合は、先に説明した方法、他の標準技法などの適当な技法によって実施することができる。化合物を使用し、ＧＡＢＡＡレセプターを発現している細胞の選抜を可能にすることによって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞の同定及び選別を容易にすることもできる。このような方法で使用する化合物は、本明細書で説明したように標識されていることが好ましい。好ましい一実施形態では、フルオレセインなどの蛍光マーカーに結合した化合物を細胞と接触させ、次いでこれを、蛍光活性化細胞選別（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｅｌｌ  ｓｏｒｔｉｎｇ：ＦＡＣＳ）によって分析する。
【０１２２】
他の態様では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでのＧＡＢＡＡレセプターへのリガンドの結合を調節するための方法が提供される。この方法は、リガンドがレセプターに結合するのに適した条件下で、ＧＡＢＡＡレセプターを、十分な量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。ＧＡＢＡＡレセプターは、溶液中、培養され又は分離された細胞試料中、或いは患者の体内に存在するものとすることができる。ＧＡＢＡＡレセプターが哺乳動物の脳に存在することが好ましい。一般に、レセプターと接触させる化合物の量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、例えば実施例５で説明する結合検定において、ＧＡＢＡＡレセプターへのリガンドの結合が調節される十分な量でなければならない。
【０１２３】
本明細書ではさらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでＧＡＢＡＡレセプターを、これまでに記載した十分な量の化合物と、リガンドがレセプターに結合するのに適した条件下で接触させることによって、細胞ＧＡＢＡＡレセプターのシグナル変換活性（特に塩化物イオンコンダクタンス）を変化させる方法を提供する。ＧＡＢＡＡレセプターは、溶液中、培養され又は分離された細胞試料中、或いは患者の体内に存在するものとすることができる。一般に、レセプターと接触させる化合物の量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、例えば実施例５で説明する結合検定において、ＧＡＢＡＡレセプターへのリガンドの結合が調節される十分な量でなければならない。シグナル変換活性に対する効果は、標準技法を使用して細胞の電気生理の変化として評価することができる。レセプターが動物の体内にある場合には、細胞の電気生理の変化を、動物の摂食行動の変化として検出することができる。ＧＡＢＡＡレセプターのシグナル変換活性を変化させるのに十分と考えられる量の化合物は、実施例６で説明する検定などのＧＡＢＡＡレセプターシグナル変換検定によって決定することができる。ｉｎ  ｖｉｖｏでＧＡＢＡレセプターを発現している細胞は例えばニューロン細胞又は脳細胞である。ただしこれらに限定されるわけではない。このような細胞は、本発明の化合物を含んだ体液、例えば脳脊髄液と接触させることによって、本発明の化合物と接触させることができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＧＡＢＡＡレセプターのシグナル変換活性の変化は、ＧＡＢＡＡレセプターを発現している細胞がＧＡＢＡの存在下で本発明の化合物と接触しているときのこのような細胞の電気生理の検出可能な変化から決定することができる。
【０１２４】
細胞内記録又はパッチクランプ記録を使用して、細胞の電気生理の変化を数量化することができる。さらに、本発明の化合物を与えた動物の再現可能な挙動の変化を使用して、ＧＡＢＡＡレセプターを発現している動物細胞に電気生理の変化が起こったことを指示することもできる。
【０１２５】
以下の実施例は例示のために示すのであって、限定を意図したものではない。特に明記しない限り、試薬及び溶媒は全て標準的な市販等級のものであり、そのまま精製せずに使用する。
【実施例１】
【０１２６】
出発材料及び中間体の調製
出発材料及びさまざまな中間体は、販売元から購入し、市販の有機化合物から調製し、又は周知の合成法を使用して調製することができる。本発明の中間体を調製する方法の代表例を以下で説明する。
【０１２７】
Ａ．５−アミノ−４−プロピルピラゾロ−３−カルボン酸エチルの調製
【化１４】
2004525937.tif 000016
ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼンに溶解した−７８℃の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド１４４ｍＬを、テトラヒドロフラン５０ｍＬにバレロニトリル２０ｇを溶解した溶液に加える。この混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いでこれを、テトラヒドロフラン１００ｍＬにシュウ酸ジエチル３５．２ｇを溶解した溶液に加える。得られた溶液を−７８℃で３時間攪拌する。ＮＨ４Ｃｌ水溶液、続いて３Ｎ  ＨＣｌを加えることによってこの反応をクエンチする。反応混合物を分液ロートに移し、酢酸エチルを用いて抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて褐色の油を得る。この油、ヒドラジン一水和物２３．３ｇ、酢酸４３ｍＬ及びトルエン４３０ｍＬを、ディーンスタークトラップ（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐ）を使用して一晩、還流させる。溶媒を減圧除去し、残留物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過する。溶媒を減圧除去し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶離させて、標記の化合物１２．１ｇをオフホワイトの固形物として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，２  Ｈ）、２．５８（ｔ，２Ｈ）、４．３６（ｑ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）１９８（Ｍ＋１）。
【０１２８】
Ｂ．５−メチル−３−プロピル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルの調製
【化１５】
2004525937.tif 000017
５−アミノ−４−プロピルピラゾール−３−カルボン酸エチル１１．５ｇ、アセト酢酸エチル１１．３ｇ及び酢酸１００ｍＬの混合物を一晩還流させる。溶媒を減圧除去し、残留物をヘキサン／エーテル（１：１）を用いて粉砕して、オフホワイトの固形物１４．８ｇを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９７（ｔ，３Ｈ）、１．４０（ｔ，３Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、４．４０（ｑ，２Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２６４（Ｍ＋１）。
【０１２９】
Ｃ．２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−３−プロピル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−オンの調製
【化１６】
2004525937.tif 000018
５−メチル−７−オキソ−３−プロピル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル１４．８ｇをテトラヒドロフラン６００ｍＬに溶解した溶液に、テトラヒドロフランに溶解した１Ｍ水素化アルミニウムリチウム６７．５ｍＬを加える。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで炭酸ナトリウム十水化物を用いてクエンチし、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）でろ過する。ろ液を減圧濃縮して、黄色の固形物１０．９ｇを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９６（ｔ，３Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２２２（Ｍ＋１）。
【０１３０】
Ｄ．５−メチル−３−プロピル−２−［（プロピルアミノ）メチル］−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−オンの調製
【化１７】
2004525937.tif 000019
２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−３−プロピル−４，７ａ−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−オン１．６ｇをクロロホルム７０ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ及びトリエチルアミン１．８ｍＬに溶解した溶液に、メタンスルホニルクロリド１．４ｇを加える。この反応混合物を０℃で２時間撹拌する。次いでこの溶液をプロピルアミン２０ｍＬに加え、室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧除去し、シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ＝９０：１０：１で溶離して、標記の化合物０．９１ｇを黄色固形物として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．８０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ），１．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【０１３１】
Ｎ−［（５−メチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミドの調製
【化１８】
2004525937.tif 000020
５−メチル−３−プロピル−２−［（プロピルアミノ）メチル］−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−オン０．６ｇをＣＨＣｌ３１０ｍＬ及びＴＥＡ１ｍＬに溶解した溶液に、トルエン１７ｍＬに塩化３−フルオロベンゾイル０．５５ｇを溶解したものを加える。この反応混合物を室温で３時間撹拌する。水を加えることによって反応をクエンチし、次いで分液ロートに移す。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧除去し、シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ＝１０：２：１で溶離して、標記の化合物０．６７ｇを黄色固形物として得る。１Ｈ  ＮＭＲデータは表１に示した。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋１）。
【実施例３】
【０１３２】
Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミド及びＮ−［（７−メトキシ−５−メチル−３−プロピル（７ａ−ヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミドの調製
【化１９】
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Ｎ−［（５−メチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７ａ−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミド１３０ｍｇ及び炭酸カリウム７０．４ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解した溶液に、ヨードメタン７２．４ｍｇを加える。この反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧除去し、残留物を分取ＴＬＣによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１で溶離させて、Ｎ−［（４，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル（４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミド６０ｍｇを黄色の油として、Ｎ−［（７−メトキシ−５−メチル−３−プロピル（７ａ−ヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２イル））メチル］−Ｎ−プロピル（３−フルオロフェニル）カルボキサミド５０ｍｇをオフホワイトの固形物として得る。１Ｈ  ＮＭＲデータは表Ｉ〜ＩＩＩにそれぞれ示す。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋１）。
【実施例４】
【０１３３】
以下の化合物（表Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ）は、上で説明した手順に本質的に従って調製される。大部分の化合物は回転異性体の混合物として存在し、Ｈ及びＨ’はそれぞれ多数及び少数形を表す。
【０１３４】
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【０１３５】
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【０１３６】
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【０１３７】
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【０１３８】
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【０１３９】
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【０１４０】
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【０１４１】
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【０１４２】
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【０１４３】
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【０１４４】
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【０１４５】
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【実施例５】
【０１４６】
リガンド結合検定
ＧＡＢＡＡレセプターのベンゾジアゼピン部位に対する本発明の化合物の親和性は、Ｔｈｏｍａｓ  ａｎｄ  Ｔａｌｌｍａｎ（Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．１９８１；１５６：９８３８−９８４２及びＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８３；３：４３３−４４０）によって本質的に記述された結合検定を使用して証明される。
【０１４７】
ラットの皮質組織を切り取り、２５体積（ｗ／ｖ）の緩衝液Ａ（０．０５ＭトリスＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、４℃）中でホモジネートする。この組織ホモジネートを、２０，０００×ｇで２０分、低温（４℃）で遠心分離する。上澄みをデカントし、沈殿を、同じ体積の緩衝液中で再びホモジネートし、２０，０００×ｇで遠心分離する。この遠心分離段階の上澄みをデカントし、沈殿を−２０℃で一晩保管する。次いで沈殿を解凍し、これを２５体積（オリジナルｗｔ／ｖｏｌ）の緩衝液Ａに再懸濁させ、２０，０００×ｇで遠心分離し、上澄みをデカントする。この洗浄段階をもう一度繰り返す。最後に沈殿を、５０体積の緩衝液Ａに再懸濁させる。
【０１４８】
インキュベーションは、組織ホモジネート１００μｌ、放射性リガンド１００μｌ（０．５ｎＭ  ３Ｈ−Ｒｏ１５−１７８８［３Ｈ−フルマゼニル］、比放射能８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、及び試験化合物又は対照（下記参照）を含み、緩衝液Ａを用いて総体積を５００μｌにする。インキュベーションを４℃で３０分続け、次いで、ワットマンＧＦＢフィルタで高速ろ過して、遊離のリガンドと結合したリガンドとを分離する。フィルタを新しい緩衝液Ａで２度洗浄し、液体シンチレーションカウンターでカウントする。３Ｈ−Ｒｏ１５−１７８８を１０μＭジアゼパム（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、米マサチューセッツ州Ｎａｔｉｃｋ）に置き換えることによって、非特異結合（対照）を求める。データは３連で収集し、平均し、総特異結合（総特異結合＝総結合−非特異結合）の抑制パーセントを、それぞれの化合物に対して計算する。
【０１４９】
抑制パーセントを求める上で説明した方法によって得られた１０−１２Ｍから１０−５Ｍの化合物濃度範囲にまたがる曲線あたり最高１１の点から競合結合曲線を作成する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆ式に基づいてＫｉ値を計算する。この検定における上記実施例のそれぞれの化合物のＫｉは＜１μＭである。本発明の好ましい化合物は１００ｎＭ未満のＫｉ値を示し、本発明のより好ましい化合物は１０ｎＭ未満のＫｉ値を示す。
【実施例６】
【０１５０】
電気生理
以下の検定を使用して、本発明の化合物がＧＡＢＡＡレセプターのベンゾジアゼピン部位で、アゴニストとして作用するのか、アンタゴニストとして作用するのか、又は逆アゴニストとして作用するのかを判定する。
【０１５１】
検定は、Ｗｈｉｔｅ  ａｎｄ  Ｇｕｒｌｅｙ（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  ６：１３１３−１６３１６，１９９５）及びＷｈｉｔｅ，Ｇｕｒｌｅｙ，Ｈａｒｔｎｅｔｔ，Ｓｔｉｒｌｉｎｇ，ａｎｄ  Ｇｒｅｇｏｒｙ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ３：１−５，１９９５）の記載に本質的に従い、多少の修正を加えて実施する。電気生理の記録は、膜保持電位−７０ｍＶの２電極電圧−クランプ技法を使用して実施する。Ｘｅｎｏｐｕｓ  Ｌａｅｖｉｓの卵母細胞を酵素によって分離し、これを、α、β及びγサブユニットを４：１：４の比で混合したポリアデニル化されていないｃＲＮＡと一緒に注入する。Ｗｈｉｔｅ他の文献に記載されたα、β及びγサブユニットの９つの組合せのうち、好ましい組合せは、α１β２γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２である。それぞれの組合せの全てのサブユニットｃＲＮＡがヒトクローンであり、又は全てがラットクローンであることが好ましい。クローン化されたこれらのそれぞれのサブユニットの配列はＧＥＮＢＡＮＫから入手可能である。例えば、ヒトα１、ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号Ｘ１４７６６、ヒトα２、ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号Ａ２８１００；ヒトα３、ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号Ａ２８１０２；ヒトα５、ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号Ａ２８１０４；ヒトβ２、ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号Ｍ８２９１９；ヒトβ３、ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号Ｚ２０１３６；ヒトγ２、ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号Ｘ１５３７６；ラットα１、ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号Ｌ０８４９０、ラットα２、ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号Ｌ０８４９１；ラットα３、ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号Ｌ０８４９２；ラットα５、ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号Ｌ０８４９４；ラットβ２、ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号Ｘ１５４６７；ラットβ３、ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号Ｘ１５４６８；及びラットγ２、ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号Ｌ０８４９７。それぞれのサブユニットの組合せについて、それぞれの構成サブユニットに対する十分なメッセージを注入して、１μＭ  ＧＡＢＡが適用されたときに＞１０ｎＡの電流振幅が供給されるようにする。
【０１５２】
化合物は、起こりうる最大ＧＡＢＡ電流の＜１０％のＧＡＢＡ電流を引き起こすＧＡＢＡ濃度（例えば１μＭ〜９μＭ）に対して評価する。濃度／効果関係を評価するため、濃度を次第に大きくした評価中の化合物（試験化合物）に、それぞれの卵母細胞を暴露する。試験化合物の効力は、電流振幅の変化パーセント：１００×（（Ｉｃ／Ｉ）−１）として計算される。上式で、Ｉｃは、試験化合物の存在下で観察された引き起こされたＧＡＢＡ電流振幅、Ｉは、試験化合物の存在しない条件で観察された引き起こされたＧＡＢＡ電流振幅である。
【０１５３】
濃度／効果曲線の完成後、ベンゾジアゼピン部位に対する試験化合物の特異性を求める。卵母細胞を十分に洗浄して以前に適用した試験化合物を除去した後に、卵母細胞をＧＡＢＡ＋１μＭ  ＲＯ１５−１７８８、続いてＧＡＢＡ＋１μＭ  ＲＯ１５−１７８８＋試験化合物に暴露する。化合物の追加による変化パーセントを先の説明のとおりに計算する。ＲＯ１５−１７８８の存在下で観察された変化パーセントを、１μＭ  ＲＯ１５−１７８８が存在しない条件で観察された電流振幅の変化パーセントから差し引く。これらの正味の値を使用して、平均効力及びＥＣ５０値を標準法によって計算する。平均効力及びＥＣ５０値を評価するため、細胞を横断して濃度／効果データを平均し、ロジスティック式に当てはめる。
【実施例７】
【０１５４】
ＭＤＣＫ細胞毒性検定
この実施例では、マディンダービーイヌ腎臓（Ｍａｄｉｎ  Ｄａｒｂｙ  ｃａｎｉｎｅ  ｋｉｄｎｅｙ：ＭＤＣＫ）細胞の細胞毒性検定を使用した化合物の毒性の評価について説明する。
【０１５５】
試験化合物１μｌを、底が透明な９６ウェルプレート（ＰＡＣＫＡＲＤ、米コネチカット州Ｍｅｒｉｄｅｎ）のそれぞれのウェルに、この検定における化合物の最終濃度が１０μＭ、１００μＭ又は２００μＭになるように加える。試験化合物を含まない溶媒を対照ウェルに加える。
【０１５６】
ＭＤＣＫ細胞、ＡＴＣＣ  ｎｏ．ＣＣＬ−３４（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、米バージニア州Ｍａｎａｓｓａｓ）を、ＡＴＣＣ製品情報シートの説明に従って無菌状態に保つ。集密的ＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、採取し、温培地（３７℃）（ＶＩＴＡＣＥＬＬイーグル最小必須培地、ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００３）を用いて０．１×１０６細胞／ｍｌの濃度に希釈する。細胞を含まない温培地１００μＬを含む５つの標準曲線対照ウェルを除くそれぞれウェルに、希釈した細胞１００μＬを加える。次いでこのプレートを、３７℃、Ｏ２  ９５％、ＣＯ２  ５％の条件下で、絶えず振盪しながら２時間インキュベートする。インキュベーション後、哺乳動物の細胞溶解液を１ウェルあたり５０ｕＬ加え、ＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＳＥＡＬステッカーでウェルにふたをし、プレートを適当な振盪機に載せ、約７００ｒｐｍで２分間振盪する。
【０１５７】
毒性を生じる化合物は、無処理の細胞に比べてＡＴＰ生産を低下させる。一般に、ＰＡＣＫＡＲＤ（米コネチカット州Ｍｅｒｉｄｅｎ）ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キット、製品番号６０１６９４１をメーカーの説明書に従って使用して、処理及び無処理のＭＤＣＫ細胞のＡＴＰ生産を測定する。ＰＡＣＫＡＲＤ  ＡＴＰ  ＬＩＴＥ−Ｍ試薬を室温と平衡させる。平衡後、凍結乾燥された基質溶液を基質緩衝液５．５ｍＬに再構成する（キットから）。凍結乾燥されたＡＴＰ標準溶液を脱イオン水で再構成して１０ｍＭストックとする。５つの対照ウェルに対しては、順次希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準溶液１０μＬを、最終濃度が２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭになるようにそれぞれの標準曲線対照ウェルに加える。ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに加え、次いでウェルにふたをし、プレートを適当な振盪機に載せ、約７００ｒｐｍで２分間振盪する。白いＰＡＣＫＡＲＤステッカーをそれぞれのプレートの底に取り付け、プレートをホイルで包み、１０分間、暗闇に置くことによって、試料を暗順応させる。次いで、ルミネセンスカウンター（例えばＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーション／ルミネセンスカウンター又はＴＥＣＡＮ  ＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲ  ＰＬＵＳ）を使用して２２℃でルミネセンスを測定し、標準曲線からＡＴＰレベルを計算する。試験化合物で処理した細胞のＡＴＰレベルを、無処理の細胞に対して求められたＡＴＰレベルと比較する。好ましい１０μＭ試験化合物で処理した細胞は、無処理の細胞の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％のＡＴＰレベルを示す。濃度１００μＭの試験化合物を使用すると、好ましい試験化合物で処理した細胞は、無処理の細胞で検出されるＡＴＰレベルの少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
【０１５８】
以上には本発明の好ましい実施形態が説明されていること、及び本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなくこれらに修正を加えることができることを理解されたい。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004525937.tif 000129
2004525937.tif 000130
2004525937.tif 000131
2004525937.tif 000132