(57)【要約】本発明は、プロポフォール（２，６−ジイソプロピルフェノール）のエステルを提供する。当該プロポフォールエステルは水溶性であり、そして体内でプロポフォールに素速く代謝する。当該プロポフォールエステルは、プロポフォールと同じ適用についてプロドラッグとして有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象者の片頭痛を処置し、又は予防するための方法であって、前記対象者に対し、式：
【化１】
2004517810.tif 000010
（ここで、Ｘは２，３又は４である）のプロポフォールのプロドラッグ、又は前記のもののいずれかの医薬として許容される塩を、前記片頭痛を処置し、又は予防するのに有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
前記プロドラッグが医薬として許容される担体及び薬理学的に有効な量の前記プロドラッグ又は医薬として許容されるその塩を含んで成る医薬組成物の成分である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
医薬として許容される担体が水溶液である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
医薬として許容される担体が経皮送達賦形剤を含んで成る、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が注射溶液である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が噴霧器又は吸入器に含まれる、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が経皮送達系に含まれる、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が単位剤形にある、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
医薬として許容される担体が界面活性剤、乳化剤又はリポソームを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
注射溶液中の前記化合物の濃度が約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌである、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
単位剤形が約１０ｍｇ〜約３ｇの前記化合物を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
単位剤形が約１００ｍｇ〜約１ｇの前記化合物を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が更に第二の抗片頭痛薬を含んで成る、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記第二の抗片頭痛薬が、鎮痛剤、トリプタン、ジヒドロエルゴタミン、麻酔剤（ｏｐｉａｔｅ）、抗炎症薬及びそれらの組合せから選択されるメンバーである、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の背景
本発明は医薬の分野に関する。更に具体的には、本発明は、水溶性であり、且つ非毒性のプロポフォールのプロドラッグに関する。
【０００２】
プロポフォール（２，６−ジイソプロピルフェノール）は、ヒト及び動物における麻酔及び鎮静の誘導及び維持において、静脈内鎮静−睡眠剤として広く使用される低分子量フェノールである。麻酔薬としてのその利点には、麻酔の迅速な開始、迅速なクリアランス、及び最小の副作用がある。
【０００３】
プロポフォールは、広範な生物学的且つ医学的利用に供される。例えば、それは制吐薬（Ｃａｓｔａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｖ． Ｅｓｐ． Ａｎｅｓｔｅｓｉｏｌ． Ｒｅａｎｉｍ． ４２（７）：２５７−６０（１９９５））、抗てんかん薬（Ｋｕｉｓｍａ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ３６（１２）：１２４１−１２４３（１９９５））及び鎮痒薬（Ｂｏｒｇｅａｔ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ８０：６４２−５６（１９９４）；Ｌａｗｓｏｎ Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ６４５９−５３（１９９０））であることが報告されている。
【０００４】
片頭痛は、何年にもわたって周知の医学的問題とされており、そして頭痛の最も研究された型の１つ代表している。疫学的調査は、米国において１８％の女性及び６％の男性が片頭痛に苦しんでいることを示してきた。このことから、１２才以上の約１８００万人の女性及び５６０万人の男性が、この障害を有することが推定される。片頭痛の罹患率は、Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌによると、１９８１年から１９８９年に６０％増大した。片頭痛は何才でも起こり得るが、片頭痛に苦しむ人の３０％は１０才よりも前に初発することを報告しており、そしてその症状は青年期及び成人初期に最も一般的である。片頭痛の経済的影響は甚大であり、当該疾患の年間経費は１８０億ドルと推定される。
【０００５】
１９３８年、Ｇｒａｈａｍ及びＷｏｌｆｆは片頭痛の血管説を明らかにした。彼らは、頭蓋内動脈の収縮が後頭葉の視覚野に対する血流の減少を引き起こし、片頭痛の発症を伴う病巣の神経学的な症候（「前兆」）をもたらすことを示した。その結果、その後の頭部痛は、頸動脈壁における神経圧縮と共に、外頸動脈系の頭蓋外血管拡張の結果であった。これらの結論は、血管収縮薬である酒石酸エルゴタミンが浅側頭動脈（外頸動脈の末端の分枝）の脈動を弱め、片頭痛の痛みの緩和をもたらすという観察が基となった。
【０００６】
当該血管モデルが片頭痛の病理生理学の上位概念であったにも関わらず、この説に起因する複数の問題が指摘されてきた。これらは、一般的な片頭痛の発症の間の、脳血流のごくわずかな変化が指摘されているという事実を含む。更に、血流減少期である乏血症は、前兆よりも数時間長く続く。最後に、減少した血流は虚血を誘導し、ニューロンの機能を変化させ、そして前兆期を生み出すほどではない。これらの批判の結果、片頭痛の中枢説（ｃｅｎｔｒａｌ ｔｈｅｏｒｙ）が提案されてきた。
【０００７】
中枢説は、拡散性の乏血症が拡散性のニューロンの抑制の結果であり、これが脳の後頭極におけるニューロンの機能の低下の結果として開始し、そして２〜３ｍｍ／秒の速度で前進することを示唆する。拡散性抑制は、ニューロンの脱分極に関与し、そしてそれを著しい細胞のイオンの異常と関連づけている。結果として低下した細胞のマグネシウムのレベルは、拡散性のニューロンの抑制の発生のこの型の可能性を高めている。このニューロンの機能の抑制は、最大４〜６時間続く拡散性の乏血症をもたらす。それは、中大脳動脈及び後大脳動脈が潅流する領域に及び、波状の動態で進行し、一時的に皮質の血管の機能が損なわれる。その結果、片頭痛の前兆が拡散性抑制の結果であり、「脳のニューロン内に由来し、そして二次的にのみ脳血管に関与する現象」であると考えられる。
【０００８】
多くの研究者が、セロトニン（すなわち、５−ヒドロキシトリプタミン、「５ＨＴ」）が片頭痛の特異的な神経化学的原因であると感じていた。血小板は、血液中に通常存在する５ＨＴの全てを含んでおり、そしてそれらが凝集した後、５ＨＴは放出され、強力な血管収縮作用を生む。片頭痛発作の間、血小板の５ＨＴは前兆期において増大し、そして頭痛期に減少する。片頭痛発作の後、セロトニンの主要な代謝物である尿の５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）が増大する。
【０００９】
拡散性のニューロンの抑制及び乏血の考えは片頭痛の前兆を説明することができるが、その後の頭痛は説明しない。片頭痛は、三叉神経血管系（ＴＶＳ）の炎症の結果であると考えることが出来る。この説は、頭蓋血管を神経支配する三叉神経線維が事実上の又は知覚された発作から脳を保護する複雑な防御ネットワークの重要な成分であることを示唆している。炎症の神経伝達物質、例えばＰ物質、カルシトニン遺伝子関連ペプチド及びニューロキニンＡは、第五の頭蓋神経によって放出される。これは、隣接する髄膜の血管を膨張させるシグナルを放出する。生じた神経原性炎症はニューロンを感作し、そしてこれが頭部痛を誘導する。
【００１０】
近年の報告では、プロポフォールが片頭痛の症候を緩和するのに高度に有効であることが開示されている（Ｋｒｕｓｚ ｅｔ ａｌ． Ｈｅａｄａｃｈｅ ４０：２２４−２３０（２０００））。プロポフォールの限定的な欠点は、それがほとんど完全に水に不溶性であることである。それ故に、それが静脈内からの利用、例えば片頭痛の処置のために使用され得る前に、それを溶解剤又は乳化剤を用いて水性媒体中で特別に調製する必要がある。静脈内プロポフォールを用いる初期の発展途上の研究は、溶解剤であるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）を含む透明な製剤で実施された。後期の発展途上の研究及び現在の市販品は、乳化剤がレシチンの混合物であるＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）である、水中油乳濁液を使用する。当該市販品は、Ｄｉｐｒｉｖａｎ（商標）、Ｄｉｓｏｐｒｏｆｏｌ（商標）、Ｄｉｓｏｐｒｉｖａｎ（商標）、及びＲａｐｉｎｏｖｅｔ（商標）を含む様々な名のもとで販売されている。
【００１１】
溶解剤又は乳化剤を含む製剤は問題をはらんでいる。溶解剤であるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）を含む製剤は、アレルギー性の合併症を引き起こすことが報告されている（Ｂｒｉｇｇｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｓ ３７：１０９９（１９８２））。安定な乳化剤は、調製することが技術的に困難であり、そしてその結果より費用がかかる。微生物の増殖は、その様な乳化剤において時折観察され、そして当該乳化剤の成分によって支持されていると考えられている（ＭｃＨｕｇｈ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎ． Ｊ． Ａｎａｅｓｔｈ． ４２（９）：８０１−４（１９９５））。更に、現在入手可能な市販の製剤は、約１％のプロポフォールを含んでおり、大量の投与を必要とする。
【００１２】
他の研究者は、水溶性担体、例えばシクロデキストリンにプロポフォールを組み込むことによって水不溶性の問題を克服することを模索してきた。その様な分子複合体は、透明な水溶液中でのプロポフォールの輸送及びｉｎ ｖｉｖｏでのプロポフォールの最終的な放出を可能にする。不運なことに、シクロデキストリン複合体はｉｎ ｖｉｖｏで心血管合併症をもたらし、更なる研究に対する意欲を失わせていた（Ｂｉｅｌｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｅｓｔｈ． Ａｎａｌｇ． ８２（５）：９２０−４（１９９６））。
【００１３】
現時点で利用可能なプロポフォール製剤を用いて麻酔される、手術を受ける患者は、これらの製剤により非常にまれに、そしておそらくは彼らの人生においてわずかに１回又は２回処置されることがある。この様に、麻酔に使用される現在のプロポフォール調製物は予測可能な危険性及び他の不所望な特性を伴うが、特定の個体に対するそれらの連続投与が希であることは、これらの製剤の不所望性をある程度向上させる。しかしながら、現在使用される製剤は、片頭痛の処置及び予防に必要な連続の断続的な投与にとって不適当である。このように、片頭痛の処置におけるプロポフォールの有効性の観点から、プロポフォールの現在の油と水の乳濁液に関連する困難性から開放された、水溶性製剤を利用する処置方法を片頭痛に苦しむ人に提供することが非常に望まれる。
【００１４】
本発明者の名前が挙がっている公開ＰＣＴ出願は、プロポフォールの水溶性プロドラッグ及び医薬調製物であって、初期の製剤に起因する有害な副作用を伴わずにプロポフォールの有益な効果を供給するために調製されるものを開示している（ＷＯ ９９／５８５５５を参照のこと）。プロポフォールの水溶性プロドラッグ、例えば上文で引用したＰＣＴ出願で開示されているものは、片頭痛に苦しみ、又はそうなりやすい対象者のこの症状を処置し、又は予防する方法において有用である。
【００１５】
本発明の要約
最初に、本発明は、高度に水溶性であり、且つ素速くプロポフォールに代謝するプロドラッグであるプロポフォール（２，６−ジイソプロピルフェノール）のエステルを用いて、片頭痛を処置し、又は予防するための方法を提供する。更に具体的には、本発明は、片頭痛を処置し、又は予防するのに有効な１又は複数のプロポフォールヘミサクシネート、プロポフォールヘミグルタレート、プロポフォールヘミアジペート、モノ（プロポフォール）ホスフェート、及びジ（プロポフォール）ホスフェートで対象者を処置することによって片頭痛を処置し、又は予防するための方法を提供する。本発明が初期の処置方法以上の利点を提供するのは、本発明のプロポフォールエステルが、プロポフォール自身よりも少なくとも１オーダー以上より水溶性であるためである。このように、本発明は、初期の乳濁液を基にした製剤に関連する毒性又は他の問題によって妨害されない水溶性製剤を用いる片頭痛の処置を可能にする。
【００１６】
水溶性プロポフォール組成物は、プロポフォール以上の利点を提供する。第一に、本発明のプロポフォールエステルは、ｉｎ ｖｉｖｏで容易にプロポフォールに加水分解する。従って、それらはプロポフォールのプロドラッグとして有用である。第二に、それらは毒性がない。従って、それらは高度な治療−毒性（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｏ ｔｏｘｉｃｉｔｙ）の指数を有する。第三に、それらは、プロポフォールよりも遙かに高度な水溶性を有する。このように、それらは、現在利用可能な水中油又はシクロデキストリン製剤よりもより安全な投与手段を提供する。第四に、それらは、プロポフォールよりも酸化に対してより安定であり、これはそれらが調製及び保存の間、酸化からフェノールの官能性を保護するためである。フェノールが、空気の存在下で黒くなり、そして分解することは周知である。それ故に、本発明のプロポフォールエステルはプロポフォールの全ての治療効果を提供し、同時にプロポフォールを組み込んでいる製剤に対し、潜在的に有害な溶解剤又は乳化剤を添加する必要を回避する。
【００１７】
可溶性プロドラッグは、当該薬物の調製及び投与を容易にする。どの程度速く当該薬物が加水分解によってｉｎ ｖｉｔｒｏで放出されるかは、プロドラッグの構造の機能であるが、それはまた担体、投与経路、及び当該プロドラッグが配置される組織によって影響を受ける。
【００１８】
１つの観点において、本発明は対象者の片頭痛を処置し、又は予防する方法であって、当該対象者に対し、当該対象者の片頭痛を処置し、又は予防するのに有効な量のの式：
【化２】
2004517810.tif 000002
のプロポフォールプロドラッグを投与させることを含んで成る方法を提供する。上記式において、Ｘは２，３又は４である。本方法は、前述のいずれかの医薬として許容される塩を用いて実施され得る。
【００１９】
本発明の他の目的及び利点は、以下の詳細な説明を検討することにより当業者に自明である。
【００２０】
本発明の詳細な説明及び好ましい態様
Ｉ．プロポフォールの水溶性エステル
プロポフォールは、当該分子に対し親水性基を結合することによって水溶性が付与される。その様なプロポフォールの共有結合による誘導体化は、かさ高いイソプロピル基を両側に隣接している、フェノールのＯＨ基にでのみ可能である。それ故に、当該−ＯＨ基は空間的に混み合った状態（「立体的に障害を受けた状態」）にあり、そしてよりかさ高い置換基、例えばアシル基又はホスホリル基による水素の置換に対して耐性があることが予想される。
【００２１】
エステルの合成は、活性化された二酸（ハロゲン化物又は無水物として）の使用によって、そして第三級アミンによる触媒、又はフェノールのプロトンのイオン化によるフェノールの活性化のいずれかの使用によって首尾よく達成された。
【００２２】
本発明に従う好ましい化合物は、以下の式：
【化３】
2004517810.tif 000003
を有するものである。
【００２３】
プロポフォールのカルボン酸ヘミエステルについての上記構造において、Ｘ＝２である場合、この構造はプロポフォールのヘミサクシネートエステルを表し；Ｘ＝３である場合、この構造はプロポフォールのヘミグルタレートエステルを表し；そしてＸ＝４である場合、この構造はプロポフォールのヘミアジペートエステルを表す。
【００２４】
本発明の好ましい化合物はまた、上述の式の化合物の医薬として許容される塩を含む。「医薬として許容される塩」は、医薬としての使用のための組成物に調製され得る塩であって、例えば金属塩（ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等）及びアンモニア又は有機アミンの塩を含むものである。
【００２５】
ＩＩ．予防的且つ治療的処置
プロポフォール及び本明細書に記載のプロドラッグは、本明細書に記載の「対象者」の片頭痛の予防的且つ治療的処置に有用である。処置の「対象者」は動物、好ましくはヒトである。「処置」は予防的又は治療的な処置を言及する。「予防的」処置は、片頭痛を発症する危険性を低下させる目的で、片頭痛の症候を示さない、又は極めて初期の徴候を示す対象者に投与される処置である。「治療的」処置は、それらの症候を弱め、又は排除する目的で、片頭痛の症候を示す対象者に投与される処置である。
【００２６】
ＩＩＩ．抗片頭痛薬としての使用
本明細書に記載のプロポフォール及びそのプロドラッグは、対象者の片頭痛を処置し、そして／あるいは予防する方法において有用である。本方法は、片頭痛を処置し、又は予防するのに有効な量の本発明のプロドラッグを対象者に投与することを包含する。本発明の治療方法において、医薬として有効な量の化合物は、片頭痛に苦しむ対象者に投与される。本発明の予防方法において、医薬として有効な量の当該化合物が、片頭痛を発症する危険性のある対象者に投与される。
【００２７】
ＩＶ．医薬組成物及び送達の形態
本発明のプロポフォール及びプロドラッグは、好ましくは医薬組成物として送達される。「医薬組成物」は、対象者における医薬としての使用に適した組成物を言及する。本発明の医薬組成物は、薬理学的に有効な量の本発明の化合物及び医薬として許容される担体を含んで成る。「薬理学的に有効な量」は、意図した薬理学的結果をもたらす、すなわち片頭痛を処置し、又は予防するのに有効な化合物の量を言及する。「医薬として許容される担体」は、任意な標準的な医薬担体、緩衝液、及び賦形剤、例えばリン酸緩衝塩溶液、デキストロース水溶液、及び乳濁液、例えば油／水又は水／油乳濁液、及び様々な型の湿潤剤及び／又は佐剤、を言及する。適当な医薬担体及び製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９ｔｈ Ｅｄ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， １９９５）に記載されている。好ましい医薬担体は当業者が選択することができ、そして通常は活性剤の意図される投与形態に依存する。
【００２８】
本発明の化合物は、様々な経路での投与のために調製され得る。典型的な投与経路は、例えば経口、経腸及び非経口を含む。これらは、限定しないが、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、髄内、心膜内、嚢内（ｉｎｔｒａｂｕｒｓａｌ）、経口、舌下、眼球、経鼻、局所、経皮、経粘膜（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）、又は肛門、を含む。投与形態は、例えば嚥下、吸入、注射又は表面（例えば眼、粘膜、皮膚）に対する局所適用を介するものでもよい。
【００２９】
特定の製剤は、典型的に特異的な投与形態に適している。様々な考慮される製剤は、例えば水溶液、固体製剤、エアゾール製剤及び経皮製剤を含む。
【００３０】
Ａ．経腸、非経口又は経粘膜投与のための水溶液
水溶液の例は、例えば水、塩溶液、リン酸緩衝塩溶液、ハンクス液、リンガー液、デキストロース／塩溶液、グルコース溶液等を含む。組成物は、適切な生理学的条件に応じた、又は安定性、外観又は投与しやすさを向上するために、医薬として許容される補助物質、例えば緩衝剤、緊張度調整剤、湿潤剤、界面活性剤等を含んでもよい。添加物は、追加の活性成分、例えば殺菌剤、又は安定化剤、も含むことがある。例えば、溶液は酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウレート又はオレイン酸トリエタノールアミンを含んでもよい。これらの組成物は、常用の、周知の滅菌技術によって滅菌されることがあり、又は無菌濾過されることもある。生じた水溶液は、そのままでの使用のために充填され、あるいは凍結乾燥されることがあり、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水溶液と一緒にされる。
【００３１】
水溶液は、注射、特に静脈内注射に適している。静脈内注射は、抗片頭痛薬として当該化合物を用いるために特に適した送達手段である。静脈内用の溶液は、界面活性剤及び乳化剤、例えば脂質を含むことがある。水溶液はまた、経口及び経腸並びに強壮剤としての他の経路からの投与、並びに粘膜又は他の膜に対する、例えば点鼻剤又は点眼剤としての投与に適している。当該組成物は、約１ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌ、更に好ましくは約１０ｍｇ／ｍｌの量で当該化合物を含むことがある。
【００３２】
Ｂ．経腸又は経皮送達のための固体及びその他の非水性の組成物
固体組成物は、経口及び経腸投与に適している。それらは、例えば丸剤、錠剤、粉末又はカプセルの形態で調製されることがある。固体組成物のために、常用の非毒性の固体担体が使用されることがあり、これらは医薬用のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、等を含む。経口投与のために、医薬として許容される非毒性の組成物は、任意な通常利用される賦形剤、例えば既に列記した担体、及び通常１０％〜９５％の活性成分を組み込むことによって形成される。
【００３３】
前記担体は、様々な油から選択されることがあり、これは石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等を含む。適当な医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルトース、コメ、コムギ粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、等を含む。
【００３４】
単位剤形、例えば錠剤は、約１０ｍｇ〜約３ｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜約２ｇの化合物を有することがある。
【００３５】
固体組成物は、抗片頭痛薬としてプロポフォールプロドラッグを投与するための現時点で好ましい手段である。
【００３６】
Ｃ．経皮又は経粘膜送達のための局所投与
全身投与は、経粘膜又は経皮手段によってもよい。経粘膜又は経皮投与のために、障壁を通過するのに適した浸透剤が調製において使用される。その様な浸透剤は当業界で広く知られており、おして例えば経粘膜投与のために、胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体を含む。尚、界面活性剤は、浸透を容易にするために使用され得る。経粘膜投与は、例えば経鼻スプレーを介して、又は坐薬を用いてもよい。
局所投与のために、前記薬剤は軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅ）、粉末及びゲルに調製される。１つの態様において、経皮送達剤はＤＭＳＯであってもよい。経皮送達系は、例えばパッチを含むことがある。
【００３７】
Ｄ．吸入による送達
吸入のために、当該化合物は、好ましくはエアゾール、液体又は固体の形態で投与されることがある。エアゾール投与のために、当該化合物は好ましくは界面活性剤及び噴霧剤と一緒に細かく分割された形態で供される。界面活性剤は、前記薬剤が噴霧剤に不混和性である場合には必要であると思われる。
【００３８】
界面活性剤は、好ましくは噴霧剤に可溶である。その様な物質の代表として、６〜２２個の炭素原子を含む脂肪酸、例えばカプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレイン酸、オレステリン酸（ｏｌｅｓｔｅｒｉｃ）及びオレイン酸と、脂肪族多価アルコール又はその環状無水物、例えばエチレングリコール、グリセロール、エリトリトール、アラビトール、マンニトール、ソルビトールとのエステル又は部分エステルがあり、ソルビトールから誘導されたヘキシトール無水物、並びにこれらのエステルのポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン誘導体がある。混合エステル、例えば混合又は天然のグリセリドが利用されうる。界面活性剤は、当該組成物の重量当たり０．１％〜２０％、好ましくは０．２５％〜５％を構成しうる。
【００３９】
当該組成物のバランスは通常噴霧剤である。液化噴霧剤は、周囲条件で典型的に気体であり、そして減圧下で濃縮される。液化噴霧剤の中で適しているのは、最大５個の炭素を含む低級アルカン、例えばブタン及びプロパンであり、そして好ましくはフッ化アルカン又はフッ素塩素化（ｆｌｕｏｒｏｃｈｌｏｒｉｎａｔｅｄ）アルカンである。上記のものの混合物も利用されうる。エアゾールの生成において、適当なバルブを備えた容器が、適当な噴霧剤で充填され、これは溶液状又は細かく分割された粒子状の前記薬剤及び界面活性剤を含む。当該成分は、それにより、バルブの働きによって放出されるまで、増大した圧力のもとで維持される。
【００４０】
化合物を投与するための噴霧器又はエアゾール化装置は、だいたい、典型的に吸入当たり１〜５０ｍｇの濃度の量を送達する。
【００４１】
吸入による送達は、片頭痛の処置のための呼吸組織への送達のために特に有効である。吸入による大量の送達は、鎮静又は麻酔を誘導することもできる。片頭痛又は片頭痛の症候は、数分間（例えば、約５〜１５分）に及び吸入された約２０ｍｇ〜約４００ｍｇの量で緩和される。片頭痛又は片頭痛の症候からの解放は、その結果、必要とされる限り、１時間当たり約２０ｍｇ〜約４００ｍｇの量で維持されうる。
【００４２】
Ｅ．他の製剤
本発明の医薬組成物の調製において、本発明の複合体を修飾し、それらの薬理動態及び体内分布を変えることが望ましいことがある。薬理動態の一般的な考察については、上述のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳｃｉｅｎｃｅｓのＣｈａｐｔｅｒ ３７−３９を参照のこと。薬理動態及び体内分布を変化させる多数の方法は当業者に知られている。その様な方法の例は、タンパク質、脂質（例えばリポソーム）、炭水化物、又は合成ポリマーの様な物質から構成される小胞中での複合体の保護を含む。
【００４３】
Ｆ．投与
当該組成物の単回又は複数回投与は、担当医によって選択される投与量及びパターンにより実施され得る。いずれにせよ、当該医薬製剤は、患者を有効に治療するのに十分な量の化合物を提供するべきである。
【００４４】
全有効量の本発明の化合物は、単回投与量として、ボーラスで、又は比較的短期間の注射によって、そのいずれかで対象者に投与されることがあり、あるいは複数回投与量がより長期間で投与される、細分化された処置のプロトコールを用いて投与されることがある。当業者にとって、対象者における有効量を得るために必要とされる本発明の化合物の濃度が、多くの因子、例えば対象者の年齢及び身体全体の健康、投与経路、投与されるべき処置の回数及び処方する医師の判断に依存することは自明である。
【００４５】
これらの因子を考慮して、当業者は、特定の使用にとって有効な投与量を提供するべく、投与量を調整する。
【００４６】
以下の例は例示のために提供され、限定のために提供されるわけではない。
【００４７】
実施例
実施例１．プロポフォールヘミサクシネートの合成
コハク酸無水物（１４ｇ， １４０ｍｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、２，６−ジイソプロピルフェノール（２０．８ｍｌ， １１２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（５０ｍｌ）溶液に窒素のもとで添加した。室温で１６時間経過した後、溶媒を減圧下で除去した。残査を水に溶解し、そして希塩酸の氷冷溶液に添加した。沈殿した生成物を濾過し、そしてエタノール−水から再結晶し、２５．０ｇ（８０．２％の収率）の２，６−ジイソプロピルフェニルコハク酸水素（プロポフォールヘミサクシネート）（融点１０１〜１０２℃）が生成した。
【００４８】
高分解能核磁気共鳴スペクトルは構造と完全に一致している。
【化４】
2004517810.tif 000004
【００４９】
例２．プロポフォールヘミアジペートの合成
トリエチルアミン（６．２６ｍｌ， ４５ｍｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ， ０．４ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（３０ｍｌ）を２，６−ジイソプロピルフェノール（５．２ｍｌ， ２６ｍｍｏｌ）と塩化アジポイル（４．４ｍｌ， ３０ｍｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０）溶液を０℃で加えた。混合物を室温に達するまで放置し、そしてその温度で２時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、そして二層の混合物を１時間撹拌した。有機層を３％塩酸で洗浄し、そして続いて乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして油性の残査を、クロロホルム−メタノール（１０：０．１）、そして次にクロロホルム−メタノール−酢酸（１０：０．１：０．０１）を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。エステル含有画分を集め、そして減圧下で蒸発させ、３．４ｇ（４０％の収率）の２，６−ジイソプロピルフェノールアジピン酸水素（プロポフォールヘミアジペート）が油状で生成した。
【００５０】
１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルがヘミサクシネートエステル（例１）のものと非常に類似しており、そして完全に構造が一致している。しかしながら、シグナルの分離は、本化合物が、恐らくはアシル−フェノキシル結合についての束縛回転の結果、回転異性体の混合物として存在することを示す。
【００５１】
例３．プロポフォールヘミサクシネートのナトリウム塩の合成
１０ｍｌのエタノール中のプロポフォールヘミサクシネート（１．０ｇ， ３．６ｍｍｏｌ）の溶液を３．６ｍｌの１．０Ｎ ＮａＯＨで中和した。溶媒を減圧下で除去し、そしてアセトニトリルの更なる添加及び減圧下での蒸発によって水を完全に除去した。結晶産物をアセトニトリルで洗浄し、そして６０℃での高度の減圧下で乾燥した。プロポフォールヘミサクシネートのナトリウム塩の収率は０．９７ｇ（９０％）であった。
【００５２】
高解像度プロトン磁気共鳴スペクトル及び高速原子衝撃質量スペクトルは完全に構造と一致している：
【化５】
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【００５３】
例４．モノ（プロポフォール）リン酸二ナトリウム塩の合成
ブチルリチウム（２．２４ｍｌの２．５Ｍヘキサン溶液；５．６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのエーテル中のプロポフォール（１．０ｇ， ５−６ｍｍｏｌ）に対し、窒素雰囲気のもと−３０℃で一滴ずつ添加した。当該溶液を−３０℃で３０分撹拌し、その後室温になるまで放置した。続いて、この溶液を１０ｍｌのエーテルのオキシ塩化リン（０．９１８ｇ， ６．０ｍｍｏｌ）溶液に一滴ずつ添加した。当該溶液を室温になるまで放置し、続いて水（５ｍｌ）を添加し、そして１時間撹拌を続けた。水酸化ナトリウム（１Ｍの３５ｍｌ）及び３０ｍｌのヘキサンを添加した。水層をヘキサンで洗浄し、続いてＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、そしてエーテルで抽出した。溶媒の蒸発後、油性の残査をエタノール中で溶解し、そして１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７．４に中和した。真空での溶媒の除去後、残査をアセトニトリル中で懸濁し。そして固形産物を回収して乾燥させた。モノ（プロポフォール）リン酸二ナトリウムの収量は１．１ｇ（６５％）であった。
【００５４】
水における高分解能核磁気共鳴スペクトル（プロトン、炭素及び亜リン酸）、及び高速原子衝撃質量スペクトルは完全に構造と一致している。磁気共鳴スペクトルは、７：１の比率の２つの回転異性体の存在を示す。
【化６】
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【００５５】
例５．ジ（プロポフォール）リン酸エステル
ブチルリチウム（２．２４ｍｌの２．５Ｍヘキサン溶液；５．６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのエーテル中のプロポフォール（１．０ｇ， ５−６ｍｍｏｌ）に対し、窒素雰囲気のもと−３０℃で一滴ずつ添加した。当該溶液を−３０℃で３０分撹拌し、その後室温になるまで放置した。続いて、この溶液に対し、５ｍｌのエーテルのオキシ塩化リン（０．４４４ｇ， ２．９ｍｍｏｌ）溶液を一滴ずつ添加した。当該溶液を室温になるまで放置し、続いて水（５ｍｌ）を添加し、そして１時間撹拌を続けた。水酸化ナトリウム（１Ｍの２０ｍｌ）及び２０ｍｌのヘキサンを添加した。有機層を１Ｍ ＮａＯＨ、水で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、そして２時間撹拌した。ほとんどのアセトンを除去し、そして水性の残査をＨＣｌでｐＨ５に調整し、続いてヘキサンで抽出した。ヘキサンの蒸発は、ジ（プロポフォール）リン酸エステルの白色の結晶固体を生じせしめた。収量は０．９２０ｇ（７５％）、融点は１５４℃であった。
【００５６】
核磁気共鳴スペクトル（プロトン及びリン酸）は構造と一致していた：
【化７】
2004517810.tif 000007
【００５７】
例６．ジ（プロポフォール）リン酸一ナトリウム塩
５ｍｌのエタノール中のジ（プロポフォール）リン酸エステル（３００ｍｇ， ０．７ｍｍｏｌ）の溶液を０．７ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７．４に中和した。減圧下での溶媒の除去後、残査をエーテル中に溶解し、そして再び蒸発させてジ（プロポフォール）リン酸二ナトリウム塩を白色固体として３００ｍｇ，１００％の収率で生成せしめた。
【００５８】
高速原子衝撃質量スペクトルは構造と一致していた：
【化８】
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【００５９】
例７．様々な溶媒中でのプロポフォールのｉｎ ｖｉｔｒｏでの加水分解
一般的な手順：プロポフォールエステルは、試験溶媒中に室温で溶解し、そして試料を解析のために定期的に除去した。当該試料をヘキサンで抽出し、抽出物を乾燥するまで蒸発させ、そして残査をメタノールに溶解した。解析は、ＯＤＳカラムを介する、メタノール溶媒を用いるＨＰＬＣ及び２６０ｎｍでのＵＶ検出によって行った。
【００６０】
様々な溶媒中でのプロポフォールヘミサクシネートからプロポフォールへの加水分解についてのおおよその半減期は以下の通りであった：
【表１】
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ヒトの唾液中での（モノ）プロポフォールリン酸塩からプロポフォールへの加水分解についてのおおよその半減期は約４日であった。
【００６１】
例８．プロポフォールヘミサクシネートのｉｎ ｖｉｔｒｏでの加水分解
水溶液中のプロポフォールヘミサクシネートのナトリウム塩は、胃管栄養法によって成体の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに対し投与された。血液が投与から２，４，８及び２４時間後に回収され、そして例３に記載のようにＨＰＬＣによって解析された。
【００６２】
プロポフォールのピークの血液レベルは、投与から２〜４時間後に見られた。体重１ｋｇ当たり４００ｍｇのプロポフォールヘミサクシネートの投与量で、４時間目のプロポフォールの血液レベルは１μｇ／ｍｌであった。全てのマウスが、投与後の２日間の観察期間を通じて、健康で且つ活発のままであった。
【００６３】
例９．銅、及び過酸化水素／セイヨウワサビペルオキシダーゼによるＬＤＬ酸化に対するプロポフォールエステルの効果
以下の実験は、酸化可能な基質としての低密度リポタンパク質の使用を基にしている。ＬＤＬは血漿のリポタンパク質の１つであり、この酸化はアテローム性動脈硬化症の病因に寄与すると考えられる。銅推進型、過酸化水素／セイヨウワサビペルオキシダーゼ推進型及びミエロペルオキシダーゼ推進型のＬＤＬの酸化は、ｉｎ ｖｉｖｏで起こるＬＤＬのフリーラジカルの誘導型酸化についてのモデルである。
【００６４】
ＬＤＬは、正常なヒトのドナーのヘパリン化した血漿から、超遠心によって単離した。本研究に記載されている多くの実験は、単離直後に行った。実験手順の例及び更なる詳細は、Ｎ．Ｓａｎｔａｎａｍ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． ９５（６）：２５９４（１９９５）及びＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ４１４：５４９−５５１（１９９７）に見られる。
【００６５】
共役ジエンの形成は、１２の位置の試料交換器を備えた分光光度計（モデルＤＢ−３５００；ＳＬＭ−ＡＭＩＮＣＯ， Ｕｒｂａｎａ， ＩＬ）において測定された。試料及び参照は、最大数時間の期間、連続的に測定された。典型的に、１００μｇ／ｍｌのＬＤＬをＰＢＳ中で１Ｕのセイヨウワサビペルオキシダーゼ（Ｘ型，２６０Ｕ／ｍｇ）と一緒に、５０μＭ Ｈ２Ｏ２の存在下でインキュベートした。銅を媒介する酸化の場合、１００μｇ／ｍｌのＬＤＬを５μＭの硫酸銅溶液とインキュベートした。
【００６６】
ＬＤＬの銅推進型の酸化は、５μＭの濃度のプロポフォールプロドラッグ（プロポフォールリン酸塩、ジプロポフォールリン酸塩、プロポフォールヘミサクシネート）の存在によって有意に影響を受けた。しかしながら、５μＭのプロポフォールの存在でえは、酸化はほぼ完全に阻害された。
【００６７】
セイヨウワサビペルオキシダーゼ／過酸化水素も存在下でのＬＤＬの酸化は、ジ（プロポフォール）リン酸塩（５μＭ）又はプロポフォールモノホスフェート（５μＭ）の存在によって有意に影響を受けなかった。プロポフォールヘミサクシネート（５μＭ）の存在下で、酸化は若干阻害された。５μＭのプロポフォールの存在下で、酸化はほぼ完全に阻害された。
【００６８】
ミエロペルオキシダーゼの存在下でのＬＤＬの酸化は、プロポフォールヘミサクシネートの存在下で部分的に阻害された。
【００６９】
例１０．銅、及び過酸化水素／セイヨウワサビペルオキシダーゼによるＬＤＬ酸化に対するプロポフォールエステルの効果
ミエロペルオキシダーゼの存在下でのヒト低密度リポタンパク質（ｈｕＬＤＬ）は、酸化的修飾を受ける。酸化的損傷は、生じた共役ジエンの分光光度的検出によって測定され得る（Ｎ．Ｓａｎｔａｎａｍ ＆ Ｓ． Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ， ９５（６）：２５９４（１９９５））。Ｓａｎｔａｍａｎ等の手順に従い、ｈｕＬＤＬのミエロペルオキシダーゼ媒介型の酸化が添加したプロポフォールヘミサクシネートの存在下で有意に阻害されたことが観察された。
【００７０】
本発明は、２，６−ジイソプロピルフェノールの水溶性エステル及びこれらの化合物を用いる方法を提供する。具体例を提供してきたが、上文の説明は例示的であって、限定するものではない。本発明の多くの変更は、この明細書を見直すことで当業者に明らかとなるだろう。本発明の範囲は、それ故に上文の説明を参照して決定されるべきであるが、その代わりに特許請求の範囲と、それらの同等の完全な範囲を一緒に参照して決定されるべきである。
【００７１】
本明細書で引用した全ての刊行物及び特許文献は、個々の刊行物及び特許文献がその様に個別に表示された場合と同程度に、引用によってそれらの全体が組み入れられる。出願人は、この文献における様々な引用のそれらの言及によって、任意の特定の引用が本発明に対する「従来技術」であることを認める。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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