(57)【要約】皮膚浸透促進剤としての水酸化物放出剤が提供される。局所的または経皮的に投与される薬理学的活性剤または薬用化粧品活性剤に対する皮膚組織または粘膜組織の浸透性を増加するための方法が提供される。この方法は、特定量の水酸化物放出剤、皮膚の損傷、炎症または感作の可能性を最小化しながら、体表面を通る活性剤の流動を増加するために最適化された量の使用を含む。水酸化物放出剤を浸透促進剤として使用する、局所適用処方物および薬物送達デバイスもまた、提供される。
2004500360.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体表面を通る薬物の流動を増強するための方法であって、ヒト患者の体表面の局所領域に水性薬学的処方物中の該薬物を送達する工程を包含し、該水性薬学的処方物は、以下：
（ａ）以下：
アミノ酸、鎮痛薬、麻酔薬、抗挫瘡薬、抗関節炎薬、抗不整脈薬、抗ぜん息薬、抗生物質、抗癌薬、抗コリン作動薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め薬、抗真菌薬、抗緑内障薬、駆虫薬、抗ヒスタミン薬、抗高脂質血症薬、抗高血圧症薬、抗片頭痛調製物、制吐薬、抗腫瘍薬、抗振せん麻痺薬、止痒薬、抗乾癬薬、抗精神病薬、解熱薬、鎮痙薬、抗結節薬、抗潰瘍薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、食欲抑制薬、注意欠陥障害（ＡＤＤ）薬および注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）薬、βブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、中枢神経系刺激薬、うっ血除去薬、利尿薬、脂肪酸、遺伝物質、草本治療薬、ホルモン分解薬、催眠薬、低血糖症薬、免疫抑制薬、ロイコトリエンインヒビター、有糸分裂インヒビター、筋弛緩薬、麻薬アンタゴニスト、ニコチン、副交感神経遮断薬、ペプチド薬物、精神刺激薬、鎮静薬、ステロイド、交感神経刺激薬、トランキライザー、血管拡張薬、ビタミン、およびこれらの組合わせからなる群より選択される薬物であって、ここで、該薬物は、
（ｉ）遊離塩基形態の塩基性薬物、
（ｉｉ）遊離酸形態の酸性薬物、
（ｉｉｉ）塩基付加塩形態の酸性薬物、または
（ｉｖ）非イオン化化合物
である、薬物；
（ｂ）該体表面への損傷を引き起こすことなく該体表面を通る該薬物の流動を増大するのに有効な量の無機水酸化物であって、ここで、該無機水酸化物は、一価金属水酸化物、二価金属水酸化物、および水酸化アンモニウムからなる群より選択される、無機水酸化物；ならびに
（ｃ）局所薬物投与または経皮薬物投与に適切な、薬学的に受容可能な水性キャリア、
を含み、
ここでさらに、
（ｄ）該処方物は、約８．５〜１３の範囲のｐＨを有するか、もしくは
（ｅ）該体表面への適用後、該体表面と該処方物との間の界面に、約８．５〜１３の範囲のｐＨを提供するか、または
（ｆ）（ｄ）および（ｅ）の両方である、
方法。
【請求項２】
前記ｐＨが約８．５〜１１．５の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記体表面が皮膚である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記体表面が粘膜組織である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記水性処方物が、クリーム、ゲル、ローション、およびペーストからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記無機水酸化物が、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、およびこれらの混合物からなる群より選択される、方法。
【請求項７】
前記無機水酸化物が、水酸化ナトリウムである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記処方物中の前記無機水酸化物の量が、（ａ）該処方物中の任意の酸性種を中和するのに必要とされる量、および（ｂ）該処方物中の約０．５重量％〜４．０重量％に等しい量の合計である、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記薬物が、遊離酸形態の酸性薬物であり、そして該（ａ）における量が、該処方物中の該酸性薬物および任意の他の酸性種を中和するのに必要とされる量である、方法。
【請求項１０】
前記薬物が、遊離塩基形態の塩基性薬物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬物が、酸性化合物の塩基付加塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記薬物および無機水酸化物が、薬物送達デバイスを前記患者の体表面の局所領域に適用し、これによって体表面−送達デバイス界面を形成させることによって投与され、該デバイスは、該薬物および該無機水酸化物を含み、使用の間に該デバイスの外部表面として機能する外部バッキング層を有する、方法。
【請求項１３】
前記薬物が、さらなる浸透促進剤と組合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬物および前記無機水酸化物が、任意のさらなる浸透促進剤を伴わずに投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
体表面を通る薬物の送達に有用な組成物であって、該組成物は、以下：
（ａ）以下：
アミノ酸、鎮痛薬、麻酔薬、抗挫瘡薬、抗関節炎薬、抗不整脈薬、抗ぜん息薬、抗生物質、抗癌薬、抗コリン作動薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め薬、抗真菌薬、抗緑内障薬、駆虫薬、抗ヒスタミン薬、抗高脂質血症薬、抗高血圧症薬、抗片頭痛調製物、制吐薬、抗腫瘍薬、抗振せん麻痺薬、止痒薬、止乾癬薬、抗精神病薬、解熱薬、鎮痙薬、抗結節薬、抗潰瘍薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、食欲抑制薬、注意欠陥障害（ＡＤＤ）薬および注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）薬、βブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、中枢神経系刺激薬、うっ血除去薬、利尿薬、脂肪酸、遺伝物質、草本治療薬、ホルモン分解薬、催眠薬、低血糖症薬、免疫抑制薬、ロイコトリエンインヒビター、有糸分裂インヒビター、筋弛緩薬、麻薬アンタゴニスト、ニコチン、副交感神経遮断薬、ペプチド薬物、精神刺激薬、鎮静薬、ステロイド、交感神経刺激薬、トランキライザー、血管拡張薬、ビタミン、およびこれらの組合わせからなる群より選択される治療有効量の薬物であって、ここで、該薬物は、
（ｉ）遊離塩基形態の塩基性薬物、
（ｉｉ）遊離酸形態の酸性薬物、
（ｉｉｉ）塩基付加塩形態の酸性薬物、または
（ｉｖ）非イオン化化合物、
である、薬物；
（ｂ）該体表面を通る該薬物の流動を該体表面への損傷を引き起こすことなく増大するのに有効な量の無機水酸化物であって、ここで、該無機水酸化物は、一価金属水酸化物、二価金属水酸化物、および水酸化アンモニウムからなる群より選択される、無機水酸化物；ならびに
（ｃ）局所薬物投与または経皮薬物投与に適切な、薬学的に受容可能なキャリア、
の水性処方物を含み、
ここでさらに、
（ｄ）該処方物は、約８．５〜１３の範囲のｐＨを有するか、もしくは
（ｅ）該体表面への適用後、該体表面と該処方物との間の界面に、約８．５〜１３の範囲のｐＨを提供するか、または
（ｆ）（ｄ）および（ｅ）の両方である、
組成物。
【請求項１６】
約８．５〜１１．５の範囲のｐＨを有する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
クリーム、ゲル、ローション、またはペーストを含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物がさらなる浸透促進剤を実質的に含まない、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が有機溶媒を実質的に含まない、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
請求項１５に記載の組成物であって、ここで、前記無機水酸化物が、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、およびこれらの混合物からなる群より選択される、組成物。
【請求項２１】
前記無機水酸化物が、水酸化ナトリウムである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
請求項１５に記載の組成物であって、ここで、前記処方物中の前記無機水酸化物の量が、（ａ）該処方物中の任意の酸性種を中和するのに必要とされる量、および（ｂ）該処方物中の約０．５重量％〜４．０重量％に等しい量の合計である、組成物。
【請求項２３】
請求項１５に記載の組成物であって、ここで、前記薬物が、遊離酸形態の酸性薬物であり、そして（ａ）における量が、該処方物中の該酸性薬物および任意の他の酸性種を中和するのに必要とされる量である、組成物。
【請求項２４】
前記薬物が、遊離塩基形態の塩基性薬物である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２５】
前記薬物が、酸性化合物の塩基付加塩である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２６】
前記薬物が、イオン化不可能である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２７】
薬物の局所投与または経皮投与のための系であって、該系は、以下：
（ａ）以下を含む少なくとも１つの薬物の容器：
（ｉ）アミノ酸、鎮痛薬、麻酔薬、抗挫瘡薬、抗関節炎薬、抗不整脈薬、抗ぜん息薬、抗生物質、抗癌薬、抗コリン作動薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め薬、抗真菌薬、抗緑内障薬、駆虫薬、抗ヒスタミン薬、抗高脂質血症薬、抗高血圧症薬、抗片頭痛調製物、制吐薬、抗腫瘍薬、抗振せん麻痺薬、止痒薬、抗乾癬薬、抗精神病薬、解熱薬、鎮痙薬、抗結節薬、抗潰瘍薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、食欲抑制薬、注意欠陥障害（ＡＤＤ）薬および注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）薬、βブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、中枢神経系刺激薬、うっ血除去薬、利尿薬、脂肪酸、遺伝物質、草本治療薬、ホルモン分解薬、催眠薬、低血糖症薬、免疫抑制薬、ロイコトリエンインヒビター、有糸分裂インヒビター、筋弛緩薬、麻薬アンタゴニスト、ニコチン、副交感神経遮断薬、ペプチド薬物、精神刺激薬、鎮静薬、ステロイド、交感神経刺激薬、トランキライザー、血管拡張薬、ビタミン、およびこれらの組合わせからなる群より選択される薬物であって、ここで、該薬物は、
（Ａ）遊離塩基形態の塩基性薬物、
（Ｂ）遊離酸形態の酸性薬物、
（Ｃ）塩基付加塩形態の酸性薬物、または
（Ｄ）非イオン化化合物
である、薬物；ならびに
（ｉｉ）ヒト患者の体表面を通る該薬物の流動を該体表面への損傷を引き起こすことなく増大するのに有効な量の無機水酸化物であって、ここで、該無機水酸化物は、一価金属水酸化物、二価金属水酸化物、および水酸化アンモニウムからなる群より選択される、無機水酸化物；
（ｂ）該体表面へ薬物および促進剤が透過する関係に該系を維持するための手段；ならびに
（ｃ）使用の間にデバイスの外部表面として機能するバッキング層、
を備える、系。
【請求項２８】
前記バッキング層が閉鎖性である、請求項２７に記載の系。
【請求項２９】
前記薬物容器がポリマー性接着剤を含む、請求項２７に記載の系。
【請求項３０】
前記ポリマー性接着剤が、前記体表面に対する結合を伝える、前記薬物および促進剤中の前記系を維持するための手段として機能する、請求項２９に記載の系。
【請求項３１】
前記薬物容器が、ヒドロゲルを含む、請求項２７に記載の系。
【請求項３２】
請求項２７に記載の系であって、前記薬物の容器が、液体処方物または半固体処方物中に前記薬物および前記無機水酸化物を含む密封袋を含む、請求項２７に記載の系。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般的に、薬理学的に活性な薬剤の局所的および経皮的投与に関する。そしてより詳細には、本発明は、局所的に適用された薬理学的に活性な薬剤に対する皮膚または粘膜の組織の透過性を増強するための方法および組成物に関する。
【０００２】
（技術分野）
皮膚を通した薬物の送達は、多くの利点を提供する；主に、このような送達手段は、快適で都合良く、かつ非侵襲性の薬物投与様式である。経口的処置において遭遇する吸収および代謝の可変的な速度は回避され、そして他の固有の不都合さ（例えば、胃腸の刺激など）も同様に排除される。経皮的薬物送達はまた、任意の特定薬物の血中濃度に対する高程度の制御を可能にする。
【０００３】
皮膚は、構造的に複雑で、相対的に厚い膜である。環境からインタクトな皮膚中に、そしてインタクトな皮膚を通して移動する分子は、まず、角質層およびその表面上の任意の物質を貫通しなければならない。次いで、これらは、生存表皮、乳頭真皮（ｐａｐｉｌｌａｒｙ　ｄｅｒｍｉｓ）、および毛細管壁を貫通して、血流またはリンパチャネルに入らなければならない。そのようにして吸収されるために、分子は、各組織型における貫通に対する異なる抵抗性を克服しなければならない。従って、皮膚の膜を横切る輸送は、複雑な現象である。しかし、局所的組成物または経皮的に投与された薬物の吸収に対する主な障壁を示すのは、角質層の細胞である。角質層は、高密度で非常に角質化した細胞の薄層（ほぼ全身にわたって、約１０〜１５ミクロン厚）である。これらは、これらの細胞における高程度の角質化、および大半の場合において、薬物貫通に対して実質的に不透過性の障壁を作り出すその高密度填塞であると考えられている。多くの薬物で、皮膚を通した貫通速度は、皮膚の透過性を増加するためのいくつかの手段の使用なくしては、極めて低い。
【０００４】
次いで、薬物が皮膚と通して貫通する速度を増加させるために、種々のアプローチが追従された。この各々は、化学的貫通促進剤または物理的貫通促進剤のいずれかの使用を含む。皮膚貫通の物理的増強は、例えば、イオン導入法のような電気泳動技術を含む。物理的貫通促進剤としての超音波（または、「電気泳動」）の使用もまた研究された。化学的促進剤は、角質層の透過性を増加させるために、薬物と共に投与され（または、いくつかの場合では、皮膚を、化学的促進剤で前処理し得る）、それによって、皮膚を通した薬物の貫通の増強を与える化合物である。理想的には、このような化学的貫通促進剤（または「貫通促進剤」、化合物が本明細書中に言及されるため）は、無害であり、そして単に、角質層を通した薬物の拡散を促進するために供される化合物である。
【０００５】
皮膚の透過性を増強するための種々の化合物が、当該分野において公知であり、そして関連の文書および文献に記載されている。皮膚の透過性を増強するために使用された化合物としては、以下が挙げられる：スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびデシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ＭＳＯ））；エーテル（例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）として市販されている）およびジエチレングリコールモノメチルエーテル）；界面活性剤（例えば、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（２３１，１８２，１８４）、Ｔｗｅｅｎ（２０，４０，６０，８０）、およびレシチン（米国特許第４，７８３，４５０号））；１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に、１−ｎ−ドデシルシクルアザシクロヘプタン−２−オン（１−ｎ−ｄｏｄｅｃｙｌｃｙｃｌａｚａｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｎ−２−ｏｎｅ）（Ｎｅｌｓｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｃｏ．、Ｉｒｖｉｎｅ、Ｃａｌｉｆから、商標名Ａｚｏｎｅ（登録商標）のもとで入手可能；米国特許第３，９８９，８１６号、同第４，３１６，８９３号、同第４，４０５，６１６号および同第４，５５７，９３４号を参照のこと）；アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、オクタノール、ベンジルアルコールなど）；脂肪酸（例えば、ラウリン酸、オレイン酸、および吉草酸）；脂肪酸エステル（例えば、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、メチルプロピオネート、およびエチルオレアート）；ポリオルおよびそのエステル（例えば、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ブタンジオール、ポリエチレングリコール、およびポリエチレングリコールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ；例えば、米国特許第４，５６８，３４３号を参照のこと））；アミドおよび他の窒素化合物（例えば、尿素、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミン）；テルペン；アルカノン（ａｌｋａｎｏｎｅ）；および有機酸、特に、サリチル酸、およびサリチラート、クエン酸、およびコハク酸。Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ　Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ　Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ、Ｓｍｉｔｈら編（ＣＲＣ　Ｐｒｅｓｓ、１９９５）は、当該分野の優れた概説および多くの化学的および物理的促進剤に関するさらなる背景情報を提供する。多くの化学的透過促進剤が公知であるが、薬物が皮膚を透過する速度を増加させるにおいて非常に有効であり、皮膚の損傷、刺激、感作などを生じさせず、かつ高分子量薬物（例えば、ペプチド、タンパク質および核酸）の経皮的送達さえ果たすために使用され得る促進剤についての必要性が依然として存在する。ここに、水酸化物放出薬剤が、同時促進剤（ｃｏ−ｅｎｈａｎｃｅｒ）を伴わずに使用される場合においてさえ、非常に有効な透過促進剤であり、公知の透過促進剤と比較して上述のすべての利点を与えることが発見された。さらに、従来の促進剤とは対照的に、透過促進剤として水酸化物放出薬剤を伴う経皮的な薬物投与は、適切なレベルで使用され、全身的毒性を生じさせない。
【０００６】
（発明の開示）
従って、本発明の主な目的は、患者の体表面に投与される活性剤が体表面へ浸透するか、および／または体表面を介して浸透する速度を増強する新規方法を提供することによって、当該分野における上記の要求に取り組みことである。
【０００７】
本発明の別の目的は、水酸化物放出剤が、患者の皮膚組織または粘膜組織を通じて活性剤の流動を増加する浸透促進剤として使用される方法を提供することである。
【０００８】
本発明のなお別の目的は、使用される水酸化物放出剤の量が、皮膚の損傷、炎症または感作の可能性を最小化または排除しながら、浸透を増大するために最適化される方法を提供することである。
【０００９】
本発明のさらに別の目的は、活性剤が、遊離酸、遊離塩基、遊離酸の塩基付加塩、遊離塩基の酸付加塩、非イオン化薬物、ペプチドおよびタンパク質から選択される薬理学的に活性な薬剤である方法を提供することである。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、活性剤が、薬用化粧品的に有効な薬剤である方法を提供することである。
【００１１】
本発明のなおさらなる目的は、活性剤が局所送達に対して意図され、そして薬物投与が局所的である方法を提供することである。
【００１２】
本発明のなおさらなる目的は、活性剤が全身送達に対して意図され、そして薬物投与が経皮的である方法を提供することである。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、上記方法を実行するための処方物および薬物送達系を提供することである。
【００１４】
本発明のさらなる目的、利点および新規特徴は、ある部分、以下に続く説明に示され、そしてある部分、以下の考察に基づいて当業者に明らかとなるか、または本発明の実施によって分かり得る。
【００１５】
次いで、本発明の１つの局面において、活性剤が患者の体表面を通じて浸透する速度を増加するための方法が提供される。この方法は、この薬剤を患者の体表面の予め決定された領域に、水酸化物放出剤と組合わせて、体表面を介した薬剤の流動を体表面に対する損傷を引き起こさずに増大する予め決定された有効量で投与する工程を包含する。この予め決定された水酸化物放出促進剤の量は、好ましくは、体表面に（すなわち、薬物投与の間に）、約８．０〜１３、好ましくは約８．０〜１１．５、最も好ましくは約８．５〜１１．５の範囲のｐＨを提供するのに有効な量である。皮膚パッチが使用される場合、これは、パッチの基底表面（すなわち、パッチの皮膚接触表面または粘膜接触表面）と体表面との間の界面での好ましいｐＨである。しかし、任意の１つの水酸化物放出剤の最適量（または濃度）は、特定の水酸化物放出剤（すなわち、塩基の強さもしくは弱さ、その分子量、および経皮薬物送達の当業者に認識される他の因子）に依存する。この最適量は、体表面のｐＨが上記の範囲内、すなわち約８．０〜１３、好ましくは約８．０〜１１．５、最も好ましくは約８．５〜１１．５の範囲内であることを確実にする、慣用的な実験を用いて決定され得る。従来の経皮薬物送達デバイスまたは「パッチ」が、活性剤を投与するために使用され得、この場合、薬物および水酸化物放出剤は、概して、薬物の容器中に存在する。しかし、薬物および水酸化物放出剤はまた、液体処方物または半固体処方物を用いて体表面に投与され得る。あるいは、またはさらに、体表面は、促進剤を用いて予め処理され得、例えば、経皮薬物投与前に水酸化物放出剤の希釈溶液を用いて処理され得る。このような溶液は、概して、プロトン性溶媒（例えば、水またはアルコール）を含み、そして約８．０〜１３、好ましくは８．０〜１１．５、最も好ましくは８．５〜１１．５の範囲のｐＨを有する。
【００１６】
本発明の関連した局面において、浸透促進剤として水酸化物放出剤を使用する、体表面を通る薬物送達のための組成物が提供される。概して、処方物は、（ａ）治療有効量の薬物、（ｂ）体表面を通る薬物流動を体表面に損傷を引き起こさずに増大するのに有効な量の水酸化物放出剤、および（ｃ）局所薬物投与または経皮薬物投与に適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む。組成物は、体表面への適用に適切な任意の形態であり得、例えば、クリーム、ローション、溶液、ゲル、軟膏、ペーストなどを含み得、そして／またはリポソーム、ミセルおよび／もしくは微粒子を含むように調製され得る。組成物は、体表面に直接適用され得るか、または薬物送達デバイスの使用を含み得る。いずれかの場合、水酸化物イオンを生成して、故に活性剤の患者の体表面を通じた流動を増大するための水酸化物放出剤のために、水が存在することは好ましいが、必須ではない。従って、処方物または薬物の容器は、水性（すなわち、水を含む）であり得るか、または非水性であり得、そして閉鎖性の上部層と組合わせて使用され得、その結果、体表面から蒸発する水分は、薬物投与の間に処方物または経皮系内に維持される。
【００１７】
本発明の別の局面において、浸透促進剤として水酸化物放出剤を用いる薬物の局所投与または経皮投与のための薬物送達系が、提供される。この系は、概して：体表面を通る薬物の流動を体表面への損傷を引き起こすことなく増大するのに有効量の薬物および水酸化物放出剤を含む、少なくとも１つの薬物の容器；体表面に薬物および促進剤が透過する関係に系を維持する手段；および使用の間にデバイスの外部表面として機能するバッキング層（ｂａｃｋｉｎｇ　ｌａｙｅｒ）を含む。このバッキング層は、閉鎖性であっても非閉鎖性であってもよいが、好ましくは閉鎖性である。薬物容器は、ポリマー性接着剤を含み得、これは、使用の間に系の基底表面として機能し得、従って、体表面に薬物および促進剤が透過する関係に系を維持するための手段として機能する。この薬物の容器はまた、ヒドロゲルを含み得るか、または「パッチ」型構造内の密封された袋であり得、ここで、この薬物および水酸化物放出剤は、液体処方物または半固体処方物としてこの袋の中に存在する。
【００１８】
（本発明を実施するための形態）
（Ｉ．定義および概説）
本発明を詳細に記載する前に、本発明は、特定の薬物または薬物送達系が変動し得るので、このような特定の薬物または薬物送達系に限定されないことが理解されるべきである。本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を記載するための目的のみのためであり、そして限定を意図しないこともまた、理解される。
【００１９】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が明白にそうでないことを言及しない限り、その複数形を包含することに留意しなければならない。従って、例えば、「ａ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　ａｇｅｎｔ」との言及は、２つ以上のそのような化合物の混合物を含み、「ａ　ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ａｇｅｎｔ」との言及は、２つ以上のｈｙｄｒｏｘｉｄｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ａｇｅｎｔ（水酸化物放出剤）の混合物を包含する、などである。
【００２０】
本発明を記載し、その特許請求の範囲を記載する際には、以下の用語は、以下に示す定義に従って使用される。
【００２１】
用語「処置（する）」および「処置」とは、本明細書において使用される場合、症状の重篤度および／または頻度の低減、症状および／または根本原因の除去、症状の発生および／またはその根本原因の予防、ならびに損傷の改善または治癒をいう。従って、本発明の患者を「処置」する方法は、この用語が本明細書において使用される場合、素因のある個体における障害の予防および臨床症状を有する個体における障害の処置の両方を包含する。
【００２２】
用語「水酸化物放出剤」とは、本明細書中において使用される場合、遊離水酸化物イオンを水性環境中に放出する薬剤を意味することが意図される。この薬剤は、水酸化物イオンを含み得、従ってこれらのイオンを直接放出し得る（例えば、アルカリ金属の水酸化物）か、またはこの薬剤は、水性環境中で化学的に作用されて、水酸化イオンを発生させ得るもの（例えば、金属の炭酸塩）であり得る。
【００２３】
用語「活性薬剤」「薬物」および「薬理学的に活性な薬剤」とは、本明細書において交換可能に用いられて、所望の効果を誘導する化学物質または化合物をいい、そして治療的に有効であるか、予防的に有効であるか、または美容学的に有効である薬剤が挙げられる。また所望の効果を誘導すると特に言及される化合物または化合物クラスの誘導体およびアナログも包含される。
【００２４】
「治療的に有効（効果的）な」量とは、非毒性であるが所望の治療効果を提供するに十分な活性薬剤の量を意味する。
【００２５】
「経皮的」薬物送達とは、その薬物が皮膚組織を通って個体の血流に入るように、薬物を個体の皮膚表面に投与し、それによって全身的効果を提供することを意味する。用語「経皮的」は、「経粘膜的」薬物投与（すなわち、その薬物が粘膜組織を通って個体の血流に入るような、薬物の個体の粘膜（例えば、舌下、口腔粘膜、膣、直腸）の表面への投与）を包含すると意図される。
【００２６】
用語「局所的投与」とは、その通常の意味で使用されて、例えば種々の皮膚障害の処置における、局所的な薬物または薬理学的に活性な薬剤の皮膚または粘膜への送達を意味する。局所的投与は、経皮的投与とは対照的に、全身的な効果ではなく局所的な効果を提供する。他に言及も暗示もしない限り、用語「局所的薬物投与」および「経皮的薬物投与」は、互換可能に使用される。
【００２７】
用語「体表面」とは、皮膚または粘膜の組織をいうために使用される。
【００２８】
皮膚または粘膜組織の「予め決定された領域」とは、そこを通して薬物−増強剤処方物が送達される皮膚または粘膜組織の領域をいい、インタクトな破壊されていない生存している皮膚または粘膜の組織の規定された領域を意図される。この領域は、通常、約５ｃｍ２〜約２００ｃｍ２であり、より通常には約５ｃｍ２〜約１００ｃｍ２の範囲であり、好ましくは、約２０ｃｍ２〜約６０ｃｍ２の範囲である。しかし、そこを通して薬物が投与される皮膚または粘膜の組織の領域が、パッチの構成、用量などに依存して有意に変動し得ることが、薬物送達の当業者によって理解される。
【００２９】
「浸透増強」または「透過増強」は、本明細書において使用される場合、選択された薬理学的に活性な薬剤に対する皮膚または粘膜組織の透過性が増加すること、すなわち、その結果薬剤が皮膚または粘膜組織を通って透過する（すなわち、体表面を通る薬剤の「流動」）速度が、透過増強の非存在下において得られる速度に対して増加することに関連する。このような促進剤の使用によって生じる増強された透過は、例えば、当該分野において公知であるような、そして本明細書中の実施例において使用されるような、フランツ拡散装置を使用して、動物またはヒトの皮膚を通しての薬物の拡散の速度を測定することによって、観察され得る。
【００３０】
透過促進剤の「有効」量とは、非毒性であり非損傷性であるが、皮膚の透過性、ならびに対応して、透過の所望の深さ、投与の速度、および送達される薬物の量の所望の増加を提供するに十分な促進剤の量である。
【００３１】
「キャリア」または「ビヒクル」とは、本明細書において使用される場合、経皮的な薬物投与に適したキャリア物質をいう。本明細書において有用であるキャリアおよびビヒクルは、非毒性であり、そして有害な様式でその組成物の他の成分と相互作用しないような、当該分野で公知の任意の物質を含む。
【００３２】
用語「水性」とは、水を含む処方物または薬物送達系、あるいは皮膚または粘膜組織への適用に続いて水を含有するようになる処方物または薬物送達系をいう。
【００３３】
「ペプチジル薬物」とは、本明細書中において使用される場合、ペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質を含有する、活性薬剤、薬物または薬理学的に活性な薬剤である。ペプチジル薬物の薬理学的に活性な誘導体およびフラグメントも同様に含まれる。議論を容易にするために、「ペプチジル薬物」はまた、単一のアミノ酸およびその誘導体もまた含む。
【００３４】
「ペプチド」とは、モノマーがアミド結合を介して一緒に連結したアミノ酸である、ポリマーをいう。「ペプチド」は、一般に、タンパク質より小さい。すなわち、約２〜約１０アミノ酸長である。用語「ペプチド」は、２つのアミノ酸からなる「ジペプチド」および連続して連結した３つのアミノ酸からなる「トリペプチド」などを包含する。
【００３５】
「ポリペプチド」とは、一般的に約１０〜約５０のアミノ酸からなる、アミノ酸のポリマーをいう。
【００３６】
「タンパク質」とは、本明細書中において使用される場合、伝統的に５０を超えるアミノ酸からなるアミノ酸のポリマーをいう。本発明においてペプチジル薬物として使用され得るタンパク質は、天然に存在するタンパク質、改変された天然に存在するタンパク質、または天然に存在するタンパク質と同じであっても同じでなくてもよい、化学的に合成されたタンパク質であり得る。
【００３７】
従って、本発明は、活性薬剤が患者の体表面を透過する速度を増加させるための方法、組成物および薬物送達系に関し、ここで、この方法は、この薬剤を、患者の体表面の予め決定された領域に、水酸化物放出剤と組み合わせて、体表面に損傷を引き起こすことなく体表面を通してのこの薬剤の流動を増強するために有効な量で投与する工程を包含する。
【００３８】
（ＩＩ．水酸化物放出剤）
「水酸化物放出剤」とは、水性流体の存在下で遊離水酸化物イオンを放出する化学化合物である。この水性流体は、皮膚表面における天然の水分であり得るか、または使用されるパッチもしくは組成物が、添加される水を含有し得、そして／または閉鎖バッキングと組み合わせて使用され得る。同様に、使用される液体または半固体の任意の処方物は、好ましくは、水性であるか、または閉鎖材料のオーバー層と組み合わせて使用される。
【００３９】
化合物が水性流体の存在下で遊離の水酸化物イオンを放出することを条件として、任意の水酸化物放出剤が、使用され得る。適切な水酸化物放出剤の例としては、無機水酸化物、無機酸化物、および弱酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が挙げられるが、これらに限定されない。無機水酸化物としては、例えば、水酸化アンモニウム、アルカリ金属の水酸化物およびアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウムなど）が挙げられる。無機酸化物としては、例えば、酸化マグネシウム、酸化カルシウムなどが挙げられる。弱酸の金属塩としては、例えば、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、メタホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム（三塩基）、リン酸ナトリウム（二塩基）、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム（二塩基）、リン酸カリウム（三塩基）、リン酸アンモニウム（二塩基）などが挙げられる。好ましい水酸化物放出剤は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムのような金属水酸化物である。
【００４０】
任意のパッチまたは処方物における水酸化物放出剤の量が、体表面を通る薬物の流動を増加させ、同時に皮膚にの損傷のあらゆる可能性を最小にするように最適化されることは、重要である。一般に、このことは、本発明の処方物または薬物送達系と接触する体表面のｐＨ（すなわち、体表面と処方物または送達系との間の界面）が、約８．０〜１３、好ましくは約８．０〜１１．５、より好ましくは約８．５〜１１．５の範囲であるべきであることを意味する。このことは、代表的に、送達系に含まれる処方物または薬物組成物のｐＨが、約８．０〜１３、好ましくは約８．０〜１１．５、より好ましくは約８．５〜１１．５の範囲であることを意味するが、このことは必須ではない。
【００４１】
無機水酸化物に関して、水酸化物放出剤の量は、代表的に、局所的に適用される処方物または薬物送達系の薬物容器（すなわち、「パッチ」）の、約０．５重量％〜４．０重量％、好ましくは約０．５重量％〜３．０重量％、より好ましくは約０．７５重量％〜２．０重量％、そして最適には約１．０重量％に相当する。上記の量は、活性薬剤が以下である、処方物およびパッチに適用される：（１）非荷電分子、すなわち、フェニルプロパノールアミンがイオン化されていない遊離塩基の形態である、および（２）無機水酸化物と反応し得るか、または無機酸化物によって中和され得るさらなる種が、処方物中またはパッチ中に存在しない。フェニルプロパノールアミンが酸付加塩の形態であり、そして／または処方物または系中に水酸化物放出剤によって中和または反応され得るさらなる種（すなわち、酸性不活性成分）が存在する、処方物およびパッチに関して、無機水酸化物の量は、以下のものの合計である：（１）酸付加塩および／または他の塩基によって中和され得る種を中和するために必要な量、および（２）処方物もしくは薬物容器の約０．５重量％〜４．０重量％、好ましくは約０．５重量％〜３．０重量％、より好ましくは約０．７５重量％〜２．０重量％、そして最適には約１．０重量％。すなわち、フェニルプロパノールアミンの酸付加塩に対して、無機水酸化物は、塩を中和するにちょうど十分な量、プラス皮膚または粘膜組織を通る薬物の流動を増強するためのさらなる量（すなわち、約０．５重量％〜４．０重量％、好ましくは約０．５重量％〜３．０重量％、より好ましくは約０．７５重量％〜２．０重量％、そして最適には約１．０重量％）で存在するべきである。パッチに関して、上記の百分率は、処方物成分および接着剤、ゲルまたは液体リザーバの全乾燥重量に対して与えられる。
【００４２】
無機酸化物および弱酸の金属塩のような、他の水酸化物放出剤に関して、処方物または薬物送達系における水酸化物放出剤の量は、実質的により高く、２０重量％程度の高さであり得、いくつかの場合においては２５重量％以上に高くあり得るが、一般に、約２重量％〜２０重量％の範囲である。
【００４３】
さらに多量の水酸化物放出剤が、好ましくは薬物送達期間自体の間に、水酸化物放出剤の放出の速度および／または量を制御することによって、使用され得る。
【００４４】
しかし、本明細書中の全ての水酸化物放出剤に関して、任意の特定の薬剤の最適な量は、塩基の強さもしくは弱さ、塩基の分子量、ならびに投与される薬物および処方物またはパッチに存在する他の任意の酸性種のイオン化可能部位の数のような、他の因子に依存する。当業者は、処方物および薬物送達系を確実にすることによって、あらゆる特定の薬剤に対する最適な量を、容易に決定し得る。
【００４５】
（ＩＩＩ．活性薬剤）
投与される活性薬剤は、局所送達、経皮送達または経粘膜送達に適切であり、そして所望の局所的効果または全身的効果を増加させる、任意の化合物であり得る。このような物質は、皮膚を含む体表面または膜を通して通常送達される、広範なクラスの化合物を含む。一般に、この化合物としては、以下が挙げられる：鎮痛剤；麻酔剤；抗麻酔剤；喘息鎮静剤を含む呼吸薬物；抗腫瘍剤を含む抗癌剤；抗コリン作動薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；下痢止め薬；駆虫薬；抗ヒスタミン薬；抗高脂質血症薬；抗高血圧症薬；抗生物質および抗ウイルス薬のような抗感染剤；抗炎症剤；抗片頭痛調製物；静吐剤；抗腫瘍剤；抗振せん麻痺薬；止痒薬；抗精神病薬；解熱薬；鎮痙薬；抗結節薬；抗潰瘍薬；抗ウイルス薬；抗不安薬；食欲抑制剤；注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）薬物；カルシウムチャネルブロッカー、ＣＮＳ薬剤を含む心臓血管調製物；βブロッカーおよび抗不整脈剤；中枢神経系刺激薬；うっ血除去薬を含む咳および感冒の調製物；利尿薬；遺伝物質；草本治療薬；ホルモン分解薬（ｈｏｒｍｏｎｏｌｙｔｉｃ）；催眠薬；低血糖症薬；免疫抑制薬；ロイコトリエンインヒビター；有糸分裂インヒビター；筋弛緩剤；麻薬アンタゴニスト；ニコチン；ビタミン、必須アミノ酸および脂肪酸のような栄養剤；抗緑内障剤のような眼の薬物；副交感神経遮断薬；ペプチド薬物；精神刺激薬；鎮静薬；ステロイド；交感神経刺激薬；トランキライザー；ならびに一般的な冠状、末梢および大脳を含む血管拡張薬。
【００４６】
投与される活性薬剤の量は、多数の因子に依存し、そして被験体ごとに変化し、そして投与される特定の薬物、処置される特定の障害または状態、症状の重篤度、被験体の年齢、体重および全身の状態、ならびに処方する医師の判断に依存する。経皮的な薬物送達に特異的な他の因子としては、使用される場合には、薬物送達デバイスのキャリアおよび接着剤層の溶解度および透過性、ならびにこのようなデバイスが皮膚または他の体表面に固定される期間が挙げられる。薬物の最小量は、所望の放出速度を所定の適用期間にわたって維持するために十分な量の薬物がデバイスまたは組成物中に存在しなければならないという要件によって、決定される。安全性の目的での最大量は、存在する薬物の量が毒性レベルに達する放出速度を超えてはならないという要件によって、決定される。一般に、最大濃度は、刺激、身体内への薬剤の受容不可能に高い初期のパルス、または送達デバイスの特性に対する有害な効果（例えば、粘着性、粘性の損失、または他の特性の劣化）のような、有害な組織学的効果を生じることなく、キャリア内に受容され得る薬剤の量によって、決定される。
【００４７】
好ましいクラスの活性薬剤を、以下の節に記載する。
【００４８】
（Ａ．薬理学的に活性なアミド）
活性剤は、薬理学的に活性な窒素含有塩基（例えば、１級アミン、２級アミン、または３級アミン）であり得るか、または芳香族または非芳香族窒素含有複素環、アゾ化合物、イミン、または上記の任意の組合せであり得る。
【００４９】
具体的な１級アミンの例としては、アンフェタミン、ノルエピネフリン、フェニルプロパノールアミン（４つの異性体（すなわち、（＋）−ノルエピネフリン、（−）−ノルエピネフリン、（＋）−ノルプソイドエフェドリン、および（−）−ノルプセウドエフェドリン）のいずれかを個々にまたは組合せて含む）、およびピリチアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
２級および３級アミンの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：、アミオダロン、アミトリプチリン、アジスロマイシン、ベンズフェタミン、ブロムフェニラミン、クロラムブシル、クロロプロカイン、クロロキン、クロルフェニラミン、クロロセン、クロルプロマジン、シンナリジン、クラルスロマイシン（ｃｌａｒｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クロミフェン、シクロベンザプリン、シクロペントレート、シクロホスファミド、ダカルバジン、デメクロサイクリン、ジブカイン、ジシクロミン、ジエチルプロピオ、ジルチアゼム、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ジソピラミド、ドキセピン、ドキシサイクリン、ドキシラミン、ジピリダム（ｄｙｐｙｒｉｄａｍｅ）、エフェドリン、エピネフリン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エリスロマイシン、フルラゼパム、ゲンチアナバイオレット、ヒドロキシクロロキン、イミプラミン、イソプロテレノール、イソチペンジル、レボメタジル（ｌｅｖｏｍｅｔｈａｄｙｌ）、リドカイン、ロキサリン（ｌｏｘａｒｉｎｅ）、メクロレタミン、メルファラン、メタドン、メタフリレン、メタフェニレン、メタピリレン、メトジラジン、メトチメペラジン（ｍｅｔｈｏｔｉｍｅｐｅｒａｚｉｎｅ）、メトトレキサート、メトクロプラミド、ミノサイクリン、ナフチフィン、ニカルジピン、ニコチン、ニザチジン、オルフェナドリン、オキシブチニン、オキシテトラサイクリン、フェニンダミン、フェニラミン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、フェニレフリン、フェニルトロキサミン、プロカインアミド、プロカイン、プロマジン、プロメタジン、プロパラカイン、プロポキシカイン、プロポキシフェン、ピリラミン、ラニチジン、スコポラミン、タモキシフェン、テルビナフィン、テトラカイン、テトラサイクリン、トンジラミン、トラナドール（ｔｒａｎａｄｏｌ）、トリフルプロマジン、トリメプラジン、トリメチルベンズアミン、トリミプラミン、トリルペレナミン（ｔｒｌｐｅｌｅｎｎａｍｉｎｅ）、トロレアンドマイシン、ウラシルマスタード、ベラパミルおよびボネドリン（ｖｏｎｅｄｒｉｎｅ）。
【００５１】
非芳香族複素環式アミンとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルプラゾラム、アモキサピン、アレコリン、アステミゾール、アトロピン、アジスロマイシン、ベンズアピリル（ｂｅｎｚａｐｒｉｌ）、ベンズトロピン、ビペリデン、ブプラカイン（ｂｕｐｒａｃａｉｎｅ）、ブプレノルフィン、ブスピロン、ブトルファノール、カフェイン、カプレオマイシン、セフトリアキソン、クロルアゼペート（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、クロルサイクリジン、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、クロルチアジド（ｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、シプロフロキサシン、クラダラビン（ｃｌａｄａｒａｂｉｎｅ）、クレマスチン、クレミゾール、クリンダマイシン、クロファザミン（ｃｌｏｆａｚａｍｉｎｅ）、クロナゼパム、クロニジン、クロザピン、コカイン、コデイン、シクリジン、シプロヘプタジン、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン、デシプラミン、ジアゾキシド、ジヒドロエルゴタミン、ジフェニドール、ジフェノキシラート、ジピリダモール、ドキサプラム、エルゴタミン、エスタゾラム、ファムシクロビル、フェンタニール、フラボキセイト、フルダラビン、フルフェナジン、フルラゼパム、フルバスチン（ｆｌｕｖａｓｔｉｎ）、葉酸、ガンシクロビル、グラニセトロン、グアネチジン、ハラゼパム、ハロペリドール、ホマトロピン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシジン、ヒヨスチアミン、イミプラミン、イトナコナゾール、ケトロラク、ケトコナゾール、レボカルブスチン（ｌｅｖｏｃａｒｂｕｓｔｉｎｅ）、レボルフォン（ｌｅｖｏｒｐｈｏｎｅ）、リンコマイシン、ロメフロキサシン、ロペラミド、ロラゼパム、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、ロクサピン、マチンドール、メクリジン、メペリジン、メピバカイン、メソリダジン、メトジラジン、メテナミン、メチマゾール、メトトリメペラジン（ｍｅｔｈｏｔｒｉｍｅｐｅｒａｚｉｎｅ）、メチセルジド、メトロニダゾル、ミダゾラム、ミノキシジル、マイトマイシン、モリンドン、モルヒネ、ナフゾドン（ｎａｆｚｏｄｏｎｅ）、ナルブフェン、ナリジクス酸：、ナルメフェンｅ、ナロキソン、ナルトレキソン、ナファゾリン、ネドロクロミル、ニコチン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オンダンセトロン、オキサゼパム、オキシコドン、オキシメタゾリン、オキシモルホン、ペモリン、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペントキシフィリン、パーフェナジン、フェントラミン、フィゾスチグミン、ピロカルピン、ピモジド、プラモキシン、プラゾシン、プロクロルペラジン、プロマジン、プロメタジン、ピロブタミン、クアゼパム、キニジン、キニーネ、Ｒａｕｗｏｌｆｉａ　アルカロイド、リボフラビン、リファブチン、リスペドリン、ロキュロニウム（ｒｏｃｕｒｏｎｉｕｍ）、スコポラミン、サフェンタニル、タクリン、テマゼパム、テラゾシン、テルコナゾール、テルフェナジン、テトラヒドラゾリン、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｄａｚｉｎｅ）、チオチキセン、チクロジピン（ｔｉｃｌｏｄｉｐｉｎｅ）、チモロール、トラゾリン、トラザミド、トルメチン、トラゾドン、トリアゾラム、チエチルペラジン、トリフルオロプロマジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、トリヘキシルフェニジル、トリメプラジン、トリミプラミン、ツボクラリン、ベクロニウム、ビダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）およびキシロメタゾリン。
【００５２】
芳香族複素環式アミンの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセタゾールアミド、アシクロビル、アデノシンホスフェート、アロプリノール、アルプラゾラム、アモキサピン、アムリノン、アプラクロニジン、アザタジン（ａｚａｔａｄｉｎｅ）、アズトレオナム、ビサコジル、ブレオマイシン、ブロムフェニルアミン、ブスピロン、ブトコナゾール、カルビノキサミン、セファマンドール、ｃｅｆａｚｏｌｅ、セフィキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セフォベラゾン、セフォタキシム、セフォタテン、セフポドキシム、セフトリアキソン、セファピリン、クロロキン、クロルフェニラミン、シメチジン、クラダラビン（ｃｌａｄａｒａｂｉｎｅ）、クロトリマゾール、クロキサシリン、ジダノシン、ジピリダモール、ドキサゾジン、ドキシラミン、エコナゾール、エノキサシン、エスタゾラム、エチオナミド、ファムシクロビル、ファモチジン、フルコナゾール、フルダラビン、葉酸、ガンシクロビル、ヒドロキシクロロキン、ヨードキノール、イソニアジド、イソチペンジル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラモトリジン、ランソプラゾール、ロルセタジン（ｌｏｒｃｅｔａｄｉｎｅ）、ロサルタン、メベンダゾール、メルカプトプリン、メタフリレン（ｍｅｔｈａｆｕｒｙｌｅｎｅ）、メタピリジン（ｍｅｔｈａｐｙｒｉｌｉｎｅ）、メトトレキセート、メトロニダゾル、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノキシジル、ナフゾドン（ｎａｆｚｏｄｏｎｅ）、ナルジクス酸、ナイアシン、ニコチン、ニフェジピン、ニザチジン、オメプラゾール、オキサプロジン、オキシコナゾール、パパベリン、ペントスタチン、フェナゾピリジン、フェニラミン、ピロカルピン、ピロキシカム、プラゾシン、プリマキン、ピラジンアミド、ピリラミン、ピリメタミン、ピリチアミン、ピロキシジン（ｐｙｒｏｘｉｄｉｎｅ）、キニジン、キニーネ、リバビリン、リファンピン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、テラゾシン、チアベンダゾール、チアミン、チオグアニン、トンジラミン、チモロール、トラゾドン、トリアムテレン、トリアゾラム、トリメタジオン、トリメトプリム、トリメトレキサート、トリプレナミン（ｔｒｉｐｌｅｎａｍｉｎｅ）、トロピカミドおよびビダラビン。
【００５３】
アゾ化合物の例は、フェナゾピリジンおよびスルファサラジンであり、一方、イミンの例としては、セフィキシム、シメチジン、クロファジミン、クロニジン、ダントロレン、ファモチジン、フラゾリドン、ニトロフラントイン、ニトロフラゾンおよびオキシコナゾールが挙げられる。
【００５４】
上述の薬物の組み合わせおよび／または異なるタイプの活性剤と１つ以上の上述の薬物の組み合わせまた、本発明の方法を使用して送達され得る。
【００５５】
本発明の方法、組成物およびシステムを使用して投与され得る特に好ましい窒素含有薬物の例は、フェニルプロパノールアミンおよびオキシブチニンである。
【００５６】
フェニルプロパノールアミンまたは２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノールは、例えば、Ｋａｎｆｅｒら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｐｒｏｆｉｌｅｓ　ｏｆ　Ｄｒｕｇ　Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ、第１２巻、Ｋ．Ｆｌｏｒｅｙ編（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ；Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、１９８３）に記載される。フェニルプロパノールアミンは、食欲抑制剤、うっ血除去薬、抗不安薬、ならびに疲労および混乱状態を軽減するための薬剤として使用される交感神経作用剤である。例えば、米国特許第５，０１９，５９４号（Ｗｕｒｔｍａｎら）、同第５，２６０，０７３号（Ｐｈｉｐｐｓ）、および同第５，０９６，７１２号（Ｗｕｒｔｍａｎ）を参照のこと。フェニルプロパノールアミンは、２個の不斉中心を有し、従って、４個の異なる異性体（一般的に、それぞれ（＋）−ノルエフェドリン、（−）−ノルエフェドリン、（＋）−ノルプセウドエフェドリン、および（−）−ノルプセウドエフェドリンと称される）として存在する。一般的に、（−）−ノルエフェドリンおよび（＋）−ノルプセウドエフェドリンは、ほとんどの生理学的用途のためのより活性な異性体として認識される。フェニルプロパノールアミンは、本明細書中で、ラセミ体（すなわち、フェニルプロパノールアミンの４つの異性体の２つ以上の混合物）として経皮的に投与され、一般的に（−）−ノルエフェドリンおよび（＋）−ノルエフェドリン、またはこの４個の異性体の任意の１つのラセミ混合物が、個々に投与され得る。フェニルプロパノールアミンは、通常、食欲抑制剤（すなわち、食欲抑制）として投与されるか、またはうっ血除去剤として、抗不安薬、または疲労および混乱状態を軽減するために用いられ得る。最も一般的には、この薬物は、食欲抑制剤またはうっ血除去剤のいずれかとして使用される。一般的に、本発明の処方物および送達システムを使用するラセミ体のフェニルプロパノールアミンの一日の投薬量は、約１０ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日、好ましくは、約２５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の範囲である。
【００５７】
オキシブチニンは、抗コリン作用性鎮痙薬として分類され、そして一般的には、過敏性膀胱（例えば、神経因性膀胱）に罹患している個体の処置において使用される。例えば、米国特許第５，６７４，８９５号（Ｇｕｔｔａｒｄら）を参照のこと。オキシブチニンは、不斉中心を含み、従って、ラセミ体または単一の異性体のいずれかとして投与され得る。このラセミ体の活性は、Ｓエナンチオマーに起因するのかまたはＲエナンチオマーに起因するのかといういくつかの意見の不一致があるが、この活性は大部分は、Ｒエナンチオマーに起因するようである。Ｎｏｒａｎｈａ−Ｂｌｏｂ（１９９０）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５６（２）：５６２−５６７およびＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇ（１９９９）Ｃｌｉｎ　Ｔｈｅｒ．２１（４）：６３４−６４２を参照のこと。英国特許第９４０，５４０は、ラセミ体のオキシブチニンの調製を記載する。（Ｓ）−オキシブチニンの合成もまた公知である。例えば、Ｓエナンチオマーは、中間体のマンデル酸を分解し、続いてエステル化することによって得られ得る。Ｋａｃｈｕｒら（１９８８）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４７（３）：８６７−７２を参照のこと）。エナンチオマーは、まず、４−ジエチルアミノ−２−ブチニルクロリドをジクロロブチンから調製し、続いて、シクロヘキシルフェニルグルコール酸の単一のＲエナンチオマーと調製した４−ジエチルアミノ−２−ブチニルクロリドとを反応させて、４−ジエチルアミノ−２−ブチニルフェニルシクロヘキシルグリコレート（すなわち、（Ｒ）−オキシブチニン）を得ることによって得られ得る。米国特許第６，１２３，９６１号（Ａｂｅｒｇ）を参照のこと。あるいは、個々の異性体は、当該分野で公知の技術（例えば、キラル物質を使用するクロマトグラフィーベースの方法）を使用して、オキシブチニンのラセミ混合物から単離され得る。オキシブチニンの経皮投与は、当業者によって容易に理解されるように、様々な状況において有用である。例えば、オキシブチニンの経皮投与は、尿意促迫、頻尿、尿漏、執権および疼痛性放尿または困難性放尿の処置において有用である。必ずしもそうではないが、一般的に、これらの障害は、神経因性膀胱によって起こる。さらに、本発明の組成物および薬物送達システムは、オキシブチニンの経皮投与に応答性の他の状態および障害を処置するためにオキシブチニンを投与するために有用である。例えば、オキシブチニンは、不安定膀胱に罹患している個体を処置するために経皮投与され得る。一般的に、本発明の処方物および送達システムを使用するラセミ体のオキシブチニンの一日の投薬量は、２４時間かけて約１〜２０ｍｇの範囲である。本発明の処方物および送達システムを使用するオキシブチニンの個々のエナンチオマー（すなわち、（Ｓ）−オキシブチニンまたは（Ｒ）−オキシブチニン）の一日の用量は、好ましくは、対応するラセミ体の用量より少ない。詳細には、エナンチオマーの用量は、２４時間の間に約０．５〜１５ｍｇの範囲であることが好ましい。
【００５８】
多くのアミン薬物は、塩の形態（すなわち、酸付加塩の形態）のみで市販されているため、透過促進剤としてのヒドロキシド放出剤の使用は、パッチの製造の前に、この薬物を遊離塩基形態に変換する必要性を排除する。すなわち、ヒドロキシド放出薬剤は、パッチ製造の間に、酸付加塩と共に組み込まれ得、従って、製造の後よりその間に薬物を中和し得る。
【００５９】
（Ｂ．非ステロイド性抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤＳ））
本発明の処方物において使用され得る適切な非ステロイド性抗炎症薬剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：プロピオン酸誘導体（例えば、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロフェン、フェノプロフェン、ベノキサプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、ブチブフェン（ｂｕｔｉｂｕｆｅｎ）、フェンブフェンおよびチアプロフェン酸）；アセチルサリチル酸；アパゾン；ジクロフェナク；ジフェンピラミド（ｄｉｆｅｎｐｉｒａｍｉｄｅ）；ジフルニサル；エトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）；フルフェナム酸；インドメタシン；ケトロラク；メクロフェナメート；メフェナム酸；ナブメトン；フェニルブタゾン；ピロキシカム；サリチル酸；スリンダク；トルメチン；および上記の任意の組み合わせ。好ましいＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、ケトロラクおよびピロキシカムである。
【００６０】
これらのＮＳＡＩＤ（単数または複数）は、例えば、以下の１以上のさらなる活性薬剤と共に同時投与され得る：抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミンおよびクロルフェニラミン（特に、塩酸ジフェンヒドラミンおよびマレイン酸クロルフェニラミン）；コルチコステロイド（低い効力のコルチコステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−２１−モノエステル（例えば、ヒドロコルチゾン−２１−アセテート、ヒドロコルチゾン−２１−ブチレート、ヒドロコルチゾン−２１−プロピオネート、ヒドロコルチゾン−２１−バレレートなど）、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジエステル（例えば、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジアセテート、ヒドロコルチゾン−１７−アセテート−２１−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジブチレートなど）、アルクロメタゾン、デキサメサゾン、フルメサゾン、プレドニゾロンおよびメチルプレドニゾロン）ならびに高い効力のコルチコステロイド（例えば、プロピオン酸クロベタゾール、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フロン酸モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ　ｆｕｒｏａｔｅ）、トリアムシノロンアセトニドなど；局所麻酔剤（例えば、フェノール、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカインおよびジブカイン）；局所鎮痛剤（サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、１−メントール、ｄ，ｌ−樟脳およびカプサイシン；ならびに抗生物質。好ましいさらなる薬剤は、抗生物質薬剤（以下のセクションＦで議論する）である。
【００６１】
上述の化合物は、本発明の方法、組成物およびシステムを使用して経皮的に投与され、ＮＳＡＩＤ応答性の状態または障害を有する任意の患者を処置し得る。代表的に、ＮＳＡＩＤは、抗炎症剤および／または鎮痛剤として使用され、そして従って、例えば、以下を含む、リウマチ性または関節炎性の障害に罹患している個体を処置するために使用され得る：慢性関節リウマチ（ＲＡ）、変性関節疾患（ＤＪＤおよび「変形性関節症」としても知られる）；若年性関節炎；乾癬性関節炎；痛風性関節炎；強直性脊椎炎；およびエリテマトーデス（全身性エリテマトーデスおよび円板状エリテマトーデス）。
【００６２】
ＮＳＡＩＤの他の潜在的な用途としては、熱（ＮＳＡＩＤの抗発熱特性を介する）または心筋梗塞（ＭＩ）、一過性脳虚血発作および急性表在性血栓性静脈炎（血小板凝集の阻害を介する）が挙げられるが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤのさらなる非限定的用途としては、以下のための単独療法またはアジュバント療法のいずれかが挙げられる：強直性脊椎炎、滑液包炎、癌関連疼痛、月経困難症、痛風、頭痛、筋肉痛、腱炎、ならびに医療手順（例えば、歯科、婦人科段、口腔、整形外科、分娩後（ｐｏｓｔ−ｐａｒｔｕｍ）および泌尿器科手順）に関連する疼痛。
【００６３】
投与される活性薬剤の量は、上記のように、多くの因子に依存し、そして被験体間で異なる。しかし、一般に、例示として、本処方物およびシステムを使用するケトロラクの１日の投薬量は、約１０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲にあり、本処方物およびシステムを使用するピロキシカムの１日の投薬量は、約１０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲にあり、そして本処方物およびシステムを使用するイブプロフェンの１日の投薬量は、約２００ｍｇ／日〜１６００ｍｇ／日の範囲にある。
【００６４】
（Ｃ．エストロゲンおよびプロゲスチン）
本発明の組成物および薬物送達システムを使用して投与され得る適切なエストロゲンとしては、以下のような、合成および天然のエストロゲンが挙げられる：エストラジオール（すなわち、１，３，５−エストラトリエン−３，１７β−ジオール、または「１７β−エストラジオール」）およびそのエステル（例えば、安息香酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、ヘプタン酸エストラジオール、デカン酸エストラジオール、酢酸エストラジオールおよびエストラジオールジアセテートを含む）；１７α−エストラジオール；エチニルエストラジオール（すなわち、１７α−エチニルエストラジオール）ならびにそれらのエステルおよびエーテル（エチニルエストラジオール３−アセテートおよびエチニルエストラジオール３−ベンゾエートを含む）：エストリオールおよびエストリオールスクシネート；リン酸ポリエストロール（ｐｏｌｙｅｓｔｒｏｌ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；エストロンならびにそのエステルおよび誘導体（酢酸エストロン、硫酸エストロン、および硫酸ピペラジンエストロンを含む）；キネストロール；メストラノール；および結合体化ウマエストロゲン。１７β−エストラジオール、チエニルエストラジオール、メストラノールが、本発明との組み合わせでの使用のために特に好ましい合成エストロゲン薬剤である。
【００６５】
本発明の組成物およびシステムを使用して投与され得る適切なプロゲスチンとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセトキシプレグネノロン、アリルエストレノール、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シプロテロン、酢酸シプロテロン、デソゲステレル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｅｒｅｌ）、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、エチステロン（１７α−エチニルテストステロン）、二酢酸エチノジオール、酢酸フルロゲストン、ゲスタデン（ｇｅｓｔａｄｅｎｅ）、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、酢酸ヒドロキシメチルプロゲステロン、３−ケトデソゲステレル、レボノルゲステレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチマート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン（ｎｏｒｇｅｓｔｒｉｅｎｏｎｅ）、ノルメチステロン（ｎｏｒｍｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）、およびプロゲステロン。プロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ｄ，ｌ−ノルゲストレル、およびｌ−ノルゲストレルが、特に好ましいプロゲスチンである。
【００６６】
一般に、エストロゲンが「反対されない（ｕｎｏｐｐｏｓｅｄ）」ことのない、女性のＨＲＴにおいて、エストロゲンと共にプロゲスチンを同時投与することが望ましい。周知のように、エストロゲンベースの治療は、処置された個体において、子宮内膜過形成および癌の危険性ならびに乳癌の危険性を増加することが知られている。プロゲスチンとのエストロゲン薬剤の同時投与は、上述の危険性を減少することが見出されている。好ましいこのような組み合わせとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１７β−エストラジオールおよび酢酸メドロキシプロゲステロン；１７β−エストラジオールおよびノルエチンドロン；１７β−エストラジオールおよびノルエチノドレル；エチニルエストラジオールおよびｄ，ｌ−ノルゲストレル；エチニルエストラジオールおよびｌ−ノルゲストレル；およびメゲストロールおよび酢酸メドロキシプロゲステロン。
【００６７】
女性のＨＲＴのために、プロゲスチンおよびエストロゲンと共に少量のアンドロゲン性薬剤を同時投与し、閉経前の女性の完全なホルモンプロフィールの再生することが望ましい。なぜなら、低レベルの特定のアンドロゲンが、閉経前の女性に存在するからである。適切なアンドロゲン性薬剤は、以下のセクションＤに議論する。
【００６８】
任意の上述のステロイド薬物は、天然に存在するステロイド、合成ステロイド、またはそれらの誘導体であり得る。
【００６９】
上記に示したように、ステロイド活性薬剤の組み合わせの投与は、種々の状況下で有用であり、これは、当業者に容易に認識される。例えば、エストロゲンと共にでのプロゲスチンの経皮投与は、女性のホルモン置換療法において使用され得、変化されたホルモンレベルから生じたその症状および状態は、緩和されるかまたは実質的に妨げられる。本発明の組成物および薬物送達システムはさらに、プロゲスチンおよびエストロゲンを投与して、この活性薬剤の組み合わせの経皮投与に応答性である他の状態および障害を処置するために有用である。例えば、上述の組み合わせは、上記のような月経前ストレスの症状を処置するためおよび女性の避妊のために有用である。女性のホルモン置換療法について、処置を受けている女性は、一般に、出産可能な年齢または高齢者であり、その卵巣のエストロゲン、プロゲステロンおよびアンドロゲンの産生が、自然閉経、外科手順、照射、化学的な卵巣切除または摘出、あるいは早期の卵巣不全のいずれかに起因して妨害される。ホルモン置換療法について、および女性の避妊を含む本明細書中に記載された他の徴候について、これらの組成物および薬物送達システムは、好ましくは、活性薬剤の投与が実質的に連続的であるように、継続的に使用される。本発明に従う経皮薬物投与は、女性のホルモン置換療法に非常に効果的である。すなわち、のぼせおよび寝汗の発生および重症度が減少され、閉経前の骨からのカルシウム損失が最小化され、虚血性心疾患で死亡する危険性が減少され、そして血管分布および一般の健康状態、その最大濃度は、有害な組織的効果（例えば、刺激、体内への薬剤の受け入れられない高い処置パルス）も送達デバイスの特徴に対する有害な効果（例えば、粘着性、粘性の損失、または他の特性の劣化）を生じることなくキャリア中で受容され得る薬剤の量によって決定される。しかし、ホルモン置換療法に好ましい経皮組成物およびシステムは、約２４時間の期間にわたり、約０．５〜１０．０ｍｇのプロゲスチン（例えば、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロンなど）、および約１０〜２００μｇのエストロゲン（例えば、１７β−エストラジオール、エチニルエストラジオール、メストラノールなど）を送達し得る。しかし、各個々の活性薬剤の所望の用量が、特定の活性薬剤ならびに他の因子に依存し、各活性句在の最小の有効量がもちろん好ましいことは、当業者に理解される。
【００７０】
（Ｄ．アンドロゲン薬物）
本発明の処方物において使用され得る適切なアンドロゲン薬剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：天然に存在するアンドロゲンおよびその誘導体（アンドロステロン、酢酸アンドロステロン、プロピオン酸アンドロステロン、安息香酸アンドロステロン、アンドロステンジオール、アンドロステンジオール−３−アセテート、アンドロステンジオール−１７−アセテート、アンドロステンジオール−３，１７−ジアセテート、アンドロステンジオール−１７−ベンゾエート、アンドロステンジオール−３−アセテート−１７−ベンゾエート、アンドロステンジオン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ；「プラステロン」ともいわれる）、デヒドロエピアンドロステロン硫酸ナトリウム、４−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ；「スタノロン」ともいわれる）、５α−ジヒドロテストステロン、ドロモスタノロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エチルエストレノール、ナンドロロンフェンプロピオネート、ナンドロロンデカノエート、ナンドロロンフリルプロピオネート、ナンドロロンシクロヘキサンプロピオネート、ナンドロロンベンゾエート、ナンドロロンシクロヘキサカルボキシレート、オキサンドロロン、スタノゾロールおよびテストステロンが挙げられる）；テストステロンの薬学的に受容可能なエステルおよび４−ジヒドロテストステロン、代表的には、Ｃ１７位に存在するヒドロキシル基から形成されるエステル（エナント酸エステル、プロピオン酸エステル、シピオネート（ｃｙｐｉｏｎａｔｅ）、フェニル酢酸エステル、酢酸エステル、イソ酪酸エステル、ブシクレート（ｂｕｃｉｃｌａｔｅ）、ヘプタン酸エステル、デカン酸エステル、ウンデカン酸エステル、カプロン酸エステルおよびイソカプロン酸エステル）；およびテストステロンの薬学的に受容可能な誘導体（例えば、メチルテストステロン、テストラクトン、オキシメトロンおよびフルオキシメステロン）が挙げられるが、これらに限定されない。テストステロンおよびテストステロンエステル（例えば、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロンおよびシピオネートテストステロン）は、本発明とともに用いるために特に好ましいアンドロゲン性薬剤である。前出のテストステロンエステルは市販されているか、または当業者に公知の技術または本明細書中に記載される技術を用いて容易に調製され得る。
【００７１】
前述のアンドロゲン性薬剤は、天然に存在するアンドロゲン、合成アンドロゲン、およびそれらの誘導体からなる群より選択される。活性薬剤は、本発明の投薬単位に組み込まれ得、従って、薬学的に受容可能な誘導体、アナログ、エステル、塩またはアミドの形態で投与されてもよいし、この薬剤は、粘膜組織を介する浸透のような選択された生物学的特性を増強するために、１以上の適切な官能基を付加することにより改変されてもよい。一般に、アンドロゲン性薬剤に関して、塩または他の誘導体に対して、エステルが好ましい。前節において述べられたように、エステルの調製物は、製薬化学および薬物送達の分野の当業者により理解されるように、存在し得るヒドロキシルおよび／またはカルボキシル基の官能化を含む。例えば、テストステロンエステルを調製するために、テストステロン分子の１７−ヒドロキシル基は、一般に、エステル化条件下（そのような条件は、代表的には、硫酸、塩酸などのような強酸および反応を還流下で進行させるために十分な温度を用いることを包含する）で適切な有機酸と反応させる。エステルは、所望であれば、従来の水素化分解または加水分解手順を用いることにより、遊離の酸に再変換され得る。
【００７２】
アンドロゲン性薬剤（例えば、テストステロン（１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン））は、精子生成に必要であり、そして体組織全般の成長を促進する。アンドロゲンの第１の臨床用途は、生殖機能不全の男性におけるアンドロゲン分泌を置換するかまたは増大させることである。アンドロゲンはまた、特定の婦人科系障害を処置するために、例えば、分娩期間の間の胸部の鬱積を減少するために用いられ得る。アンドロゲンはまた、外傷、外科手術、または長期化した固定の後に、または貧血および遺伝性血管浮腫の処置におけるタンパク質喪失を減少するために用いられ得る。アンドロゲンはさらに、男性の骨粗鬆症の処置において、または思春期前の男子における代謝性成長刺激因子として用いられ得る。
【００７３】
テストステロンおよびその誘導体は、かなり低い用量で（一般に、約５〜１０ｍｇ／日の範囲で）治療的に有効な化合物である。
【００７４】
（Ｅ．ペプチジル薬物）
本発明に従って投与され得るペプチジル薬物としては、任意の薬理学的に活性なペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質が挙げられる。一旦選択されると、このペプチジル薬物は調製され得るか、または組成物もしくは送達系に組み込むために商業的供給元から得られ得る。このペプチジル薬物は、標準的な合成技術、組換え技術または天然の供給源からの抽出を用いて調製され得る。
【００７５】
ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質の合成による生成は、一般に、当該分野で周知の標準的固相ペプチド合成の技術を用いる。このような方法において、合成は、例えば、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（１９６３）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５：２１４９−２１５４に記載されるように、固相合成の一般的原理に従って、伸長しているペプチド鎖に対して所望のアミノ酸残基を一度に１つ組み込むことにより連続的に行われ得る。種々のアミノ酸部分の反応性側鎖基を適切な保護基（保護基は、これが最終的に外されるまで化学反応がその部位で生じることを妨げる）で保護することは、ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質の化学合成に共通する。ミノ酸上のα−アミノ基は、カルボキシル基で反応し、続いて、α−アミノ保護基を選択的に除去して、引き続く反応がその部位で生じるようにする間にアミノ酸上のα−アミノ基を保護することはまた周知である。適切なα−アミノおよび側鎖保護基の例は、当該分野で周知である。
【００７６】
あるいは、ペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質は、当該分野で周知の技術を介して組換え技術を用いることにより調製され得る。すなわち、従来の組換え技術が用いられ、これらの技術は、当業者により理解されるように、所望のアミノ酸配列をコードするＤＮＡを構築し、発現ベクターにＤＮＡをクローニングし、宿主細胞（例えば、細菌、酵母または哺乳動物細胞）を形質転換し、そしてこのＤＮＡを発現させて所望のペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質を生成することを包含する。
【００７７】
さらに、ペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質は、ヒトまたは他の動物のような天然の供給源から得られ得、そして生存している生物または死体のいずれかから抽出され得る。この物質は、薬物送達系または投薬形態に組み込む前に分離および精製される。分離および精製の技術は、当該分野で周知であり、これらの技術としては、例えば、遠心分離などが挙げられる。
【００７８】
任意のペプチジル薬物が本発明の送達系に組み込まれ得るが、この薬物は、一般に、凝集因子、サイトカイン、エンドルフィン、キニン、ホルモン、ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）アナログおよび所望の薬理学的活性を提供する他のペプチジル薬物から選択される。当然のことながら、提供される分類は、限定することを意図しているのではなく、系統化の手段として働くに過ぎない。理解されるように、ペプチジル薬物は、１を超える分類に入り得る。
【００７９】
多くの凝固モジュレーターは、血中を循環する内因性タンパク質であり、血液凝固を制御する他の内因性タンパク質と相互作用する。好ましい凝固モジュレーターとしては、α１−アンチトリプシン、α２−マクログロブリン、アンチトロンビンＩＩＩ、第Ｉ因子（フィブリノゲン）、第ＩＩ因子（プロトロンビン）、第ＩＩＩ因子（組織プロトロンビン）、第Ｖ因子（プロアクセレリン）、第ＶＩＩ因子（プロコンベルチン）、第ＶＩＩＩ因子（抗血友病グロブリンまたはＡＨＧ）、第ＸＩ因子（クリスマス因子、血漿トロンボプラスチン成分またはＰＴＣ）、第Ｘ因子（スチュアート−プラウアー因子）、第ＸＩ因子（血漿トロンボプラスチン前駆物質またはＰＴＡ）、第ＸＩＩ因子（ハーゲマン因子）、ヘパリン補因子ＩＩ、カリクレイン、プラスミン、プラスミノゲン、プレカリクレイン、プロテインＣ、プロテインＳ、トロンボモジュリンおよびこれらの組み合わせが挙げられる。適用可能な場合、これらのタンパク質の「活性な」および「不活性な」バージョンが含まれる。
【００８０】
サイトカインは、タンパク質の大きくかつ不均一な群であり、そして免疫系の機能および造血（すなわち、血液または血球の生成）の制御において役割を有する。好ましいサイトカインとしては、コロニー刺激因子４、ヘパリン結合好中球性因子（ｈｅｐａｒｉｎ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｃ　ｆａｃｔｏｒ（ＨＢＮＦ））、インターフェロン−α、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−１、インターロイキン−２、インターロイキン−３、インターロイキン−４、インターロイキン−５、インターロイキン−６、インターロイキン−７、インターロイキン−８、インターロイキン−９、インターロイキン−１０、インターロイキン−１１、インターロイキン−１２、インターロイキン−１３、インターロイキン−１４、インターロイキン−１５、インターロイキン−１６、インターロイキン−１７、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子−α、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子、ミッドカイン（ＭＤ）、サイモポイエチンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８１】
エンドルフィンは、一般に、アヘン剤レセプターを活性化するペプチドまたは小さな鎖のペプチドである。天然に存在するエンドルフィンのアゴニストおよびアンタゴニストの誘導体もまた、意図される。エンドルフィンまたは薬理学的に活性な誘導体の代表的な例としては、デルモルフィン（ｄｅｒｍｏｒｐｈｉｎ）、ジノルフィン、α−エンドルフィン、β−エンドルフィン、γ−エンドルフィン、σ−エンドルフィン、［Ｌｅｕ５］エンケファリン、［Ｍｅｔ５］エンケファリン、サブスタンスＰ、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００８２】
ペプチジルホルモンは、天然に存在し得るか、または公知のホルモンの薬理学的に活性な誘導体であり得る。さらに、ペプチジルホルモンは、ヒト由来または他の動物供給源由来であり得る。本発明の方法、組成物および送達系を用いて投与され得るペプチジルホルモンの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アクチビン、アミリン、アンギオテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、カルシトニン（ニワトリ、無足目の魚（ｅｅｌ）、ヒト、ブタ、ラット、サケなどに由来する）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、カルシトニンＮ末端隣接ペプチド、コレシストキニン（ＣＣＫ）、網様体性好中球性因子（ｃｉｌｉａｒｙ　ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｃ　ｆａｃｔｏｒ）（ＣＮＴＦ）、コルチコトロピン（副腎皮質刺激ホルモン、ＡＣＴＨ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦまたはＣＲＨ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ガストリン、ガストリン阻害性ペプチド（ＧＩＰ）、ガストリン放出ペプチド、グレリン（ｇｈｒｅｌｉｎ）、グルカゴン、性腺刺激ホルモン放出因子（ＧｎＲＦまたはＧＮＲＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ、ＧＲＨ）、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ｈＣＨ）、インヒビンＡ、インヒビンＢ、インスリン（ウシ、ヒト、ブタなどに由来する）、レプチン、リポトロピン（ＬＰＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、α−メラニン細胞刺激ホルモン、β−メラニン細胞刺激ホルモン、γ−メラニン細胞刺激ホルモン、メラトニン、モチリン、オキシトシン（ピトシン）、膵ポリペプチド、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、胎盤性ラクトゲン、プロラクチン（ＰＲＬ）、プロラクチン放出阻害因子（ＰＩＦ）、プロラクチン放出因子（ＰＲＦ）、セクレチン、ソマトトロピン（成長ホルモン、ＧＨ）、ソマトスタチン（ＳＩＦ、成長ホルモン放出阻害因子、ＧＩＦ）、サイロトロピン（甲状腺刺激ホルモン、ＴＳＨ）、サイロトロピン放出因子（ＴＲＨまたはＴＲＦ）、サイロキシン、トリヨードサイロニン、血管作用性腸ペプチド（ＶＩＰ）、バソプレッシン（抗利尿ホルモン、ＡＤＨ）、およびこれらの組み合わせ。
【００８３】
ＬＨＲＨの特定の好ましいアナログとしては、ブセレリン、デスロレリン、フェルチレリン、ゴセレリン、ヒステリン（ｈｉｓｔｅｌｉｎ）、ロイプロリド（ロイプロレリン）、ルトレリン、ナファレリン、トリプロレリン（ｔｒｙｐｒｏｒｅｌｉｎ）およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００８４】
さらに、ペプチジル薬剤は、キニンであり得る。特に好ましいキニンとしては、ブラジキニン、増強剤Ｂ（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒ　Ｂ）、ブラジキニン増強剤Ｃ、カリジンおよびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００８５】
所望の薬理学的活性を提供するなお他のペプチジル薬物は、本発明の送達系に組み込まれ得る。例としては、以下が挙げられる：アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、アデノシンデアミナーゼ、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、アンセスチム（ａｎｃｅｓｔｉｍ）、アルテプラーゼ、アルグラーゼ（ａｌｇｌｕｃｅｒａｓｅ）、アスパラギナーゼ、ビバリルジン（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）、ブレオマイシン、ボンベシン、酢酸デスモプレシン、デス−Ｑ１４−グレリン、ドルナーゼ−α、エンテロスタチン、エリスロポエチン、エキセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）−４、線維芽細胞増殖因子−２、フィルグラスチム、β−グルコセレブロシダーゼ、ゴナドレリン、ヒアルロニダーゼ、インスロノトロピン（ｉｎｓｕｌｏｎｏｔｒｏｐｉｎ）、レピルジン（ｌｅｐｉｒｕｄｉｎ）、マガイニンＩ、マガイニンＩＩ、神経増殖因子、ペンチゲチド、トロンボポエチン、サイモシンα−１、チミジンキナーゼ（ＴＫ）、組織プラスミノゲンアクチベーター、トリプトファンヒドロキシラーゼ、ウロキナーゼ、ウロテンシンＩＩおよびこれらの組み合わせ。
【００８６】
本発明とともに経皮的に投与され得る特に好ましい全身的に活性な薬剤としては、オキシトシン、インスリンおよびＬＨＲＨアナログ（例えば、ロイプロリド）が挙げられる。
【００８７】
局所的、局部的投与のために好ましい薬剤は、局部的に投与可能であることが公知の化合物の広範囲のクラス内に存在し得る。これらの化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：局部的抗生物質（例えば、マガイニンＩおよびマガイニンＩＩ）、抗真菌薬剤、抗乾癬薬剤、抗そう痒性薬剤、抗ヒスタミン剤、抗新生物薬剤（例えば、アスパラギナーゼおよびブレオマイシン）、局所麻酔薬、抗炎症剤など。
【００８８】
（Ｆ．局所的に投与される活性薬剤）
局所的、局部的投与のために好ましい薬剤は、局部的に投与可能であることが公知の化合物の広範囲のクラス内に存在し得る。これらの化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：局部的抗生物質および他の抗挫瘡薬剤、抗真菌薬剤、抗乾癬薬剤、抗そう痒性薬剤、抗ヒスタミン剤、抗新生物薬剤、局所麻酔薬、抗炎症剤など。適切な局部的抗生物質薬剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：リンコマイシンファミリーの抗生物質（本来Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｌｉｎｃｏｌｎｅｎｓｉｓから回収される抗生物質薬剤のクラスをいう）、テトラサイクリンファミリーの抗生物質（本来、Ｓｔｒｔｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ａｕｒｅｏｆａｃｉｅｎｓから回収される抗生物質薬剤のクラスをいう）、および硫黄ベースの抗生物質（すなわち、スルホンアミド）。リンコマイシンファミリーの例示的な抗生物質としては、以下が挙げられる：リンコマイシン自体（６，８−ジデオキシ−６−［［（１−メチル−４−プロピル−２−ピロリジニル）−カルボニル］アミノ］−１−チオ−Ｌ−スレオ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド）、クリンダマイシン、リンコマイシンの７−デオキシ、７−クロロ誘導体（すなわち、７−クロロ−６，７，８−トリデオキシ−６−［［（１−メチル−４−プロピル−２−ピロリジニル）カルボニル］アミノ］−１−チオ−Ｌ−スレオ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド）、例えば、米国特許第３，４７５，４０７号、同第３，５０９，１２７号、同第３，５４４，５５１号および同第３，５１３，１５５号に記載のような関連化合物、ならびにそれらの薬理学的に受容可能な塩およびエステル。テトラサイクリンファミリーの例示的な抗生物質としては、以下が挙げられる：テトラサイクリン自体（４−（ジメチルアミノ）−１，４，４α，５，５α，６，１１，１２α−オクタヒドロ−３，６，１２，１２α−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセン−カルボキサミド）、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ロリテトラサイクリン、メタサイクリン（ｍｅｔｈａｃｙｃｌｉｎｅ）およびドキシサイクリンならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびエステル、特に酸付加塩（例えば、塩酸塩）。例示的な硫黄ベースの抗生物質の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：スルホンアミド、スルファセタミド、スルファベンザミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、およびこれらの薬理学的に受容可能な塩およびエステル（例えば、スルファセタミドナトリウム）。局所的な抗挫瘡薬剤としては、サリチル酸、レチン酸（レチンＡ）および有機過酸化物のような角質溶解薬が挙げられる一方、局所的な抗真菌剤としては、アンホテリシンＢ、安息香酸、ブトコナゾール、カプリル酸、エコナゾール、フルコナゾール、イトラコラゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、サリチル酸、およびテルコナゾール（ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）が挙げられ、そして局部的抗乾癬薬剤としては、アントラリン、アザチオプリン、カルシポトリエン（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｅｎｅ）、カルシトリオール、コルヒチン、シクロスポリン、レチノイド、およびビタミンＡが挙げられる。この活性薬剤はまた、局部的コルチコステロイドであり得、そしてヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−２１−モノエステル（例えば、ヒドロコルチゾン−２１−アセテート、ヒドロコルチゾン−２１−ブチレート、ヒドロコルチゾン−２１−プロピオネート、ヒドロコルチゾン−２１−バレレートなど）、ヒドロコルチゾンー１７，２１−ジエステル（例えば、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジアセテート、ヒドロコルチゾン−１７−アセテート−２１−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジブチレートなど）、アルクロメタゾン、デキサメタゾン、フルメタゾン、プレドニゾロン、またはメチルプレドニゾロンのようなより低い効力のコルチコステロイドのうちの１つであってもよいし、プロピオン酸クロベタゾール、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フロン酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニドなどのようなより高い効力のコルチコステロイドであってもよい。
【００８９】
（Ｇ．他の活性薬剤およびアナログ）
本発明の経皮処方物および薬物送達系に好ましい全身性の活性薬剤のさらに他の例として、以下が挙げられるがこれらに限定されない：
鎮痛薬および麻酔薬−−ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、オキシコドン、オキシモルフォン、コデイン、モルフィン、アルフェンタニル、フェンタニル、メペリジン、スフェンタニル、ブプレノルフィン、およびニコモルフィン；
抗うつ薬−−セルトラリン、パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、ベンラファキシン、およびネファゾドンのような選択的セロトニン再摂取インヒビター；アミトリプチリン、ドキセピン、ノルトリプチリン、イミプラミン、トリミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、プロトリプチリン、クロミプラミン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、およびマプロチリンのような抗うつ剤；トラゾドン、ブスピロン、およびビュープロピオンのような他の抗うつ剤；
注意欠陥障害薬および注意欠陥過活動性障害薬−−メチルフェニデートおよびペモリン；
心臓血管調製物−−エナラプリル、１−カルボキシメチル−３−１−カルボキシ−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（３Ｓ）−１−ベンザゼピン（ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅ）−２−オン、３−（５−アミノ−１−カルボキシ−１Ｓ−ペンチル）アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３Ｓ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−１−酢酸、または３−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−（３Ｓ）−ベンザゼピン−１−酢酸モノヒドロクロリドのようなアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター；利尿薬；前負荷および後負荷還元剤；ジゴキシンおよびジゴトキシンのような強心配糖体；アムリノンおよびミルリノンのような筋収縮剤；ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｅｎｅ）、フェロジピン、イスラジピン、ニモジピン、ベプリジール（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、アムロジピン、およびジルチアゼムのようなカルシウムチャネルブロッカー；メトプロロール、ピンドロール、プロパフェノン、プロプラノロール、エスモロール、ソタロール、およびアセブトロールのようなβブロッカー；モリシジン、イブチリド、プロカインアミド、キニジン、ジソフィラミド、リドカイン、フェニトイン、トカイニド、メキシレチン、フレカイニド、エンカイニド、ブレチリウム、およびアミオダロンのような不整脈治療剤；デキシラゾキサンおよびロイコボリンのような心臓保護剤；ニトログリセリンのような血管拡張剤；アレコリンのようなコリン作用剤；
ＣＮＳ剤−−ブロモクリプチン、±トランス−１，３，４，４α，５，１０β−ヘキサヒドロ−４−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラノ−３，４―ビピリジン−９−オールモノヒドロクロリド；
筋弛緩剤−−バクロフェン；
ニコチン；
麻薬拮抗薬−−ナロキソン（特にナロキソンヒドロクロリド）；
末梢血管拡張薬−−シクランデレート、イソクスプリン、およびパパベリン；
眼剤−−硫酸フィゾスチグミン；
呼吸器薬−−アルブテロール、フォルモテロール、ニケタミド、テオフィリン、テルブタリン、オキシトリフィリン、アミノフィリン、および他のキサンチン誘導体；
トポイソメラーゼインヒビター−−トポテカンおよびイリノテカン。
【００９０】
遺伝物質もまた、本発明の方法、処方物、および経皮系を用いて送達され得る（例えば、核酸、ＲＮＡ、ＤＮＡ、組換えＲＮＡ、組換えＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ、リボオリゴヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、アンチセンスリボオリゴヌクレオチド、またはアンチセンスデオキシリボオリゴヌクレオチド）。
【００９１】
本発明と組み合わせて経皮的に投与され得る特に好ましい全身性活性薬剤は以下のようなものである：ブプレノルフィン、フェンタニル、スフェンタニル、テルブタリン、ホルモテロール、アルブテロール、テオフィリン、エストラジオール、プロゲステロン、スコポラミン、エナラプリル、１−カルボキシメチル−３−１−カルボキシ−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（３Ｓ）−１−ベンザゼピン（ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅ）−２−オン、３−（５−アミノ−１−カルボキシ−１Ｓ−ペンチル）アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３Ｓ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−１−酢酸、３−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−（３Ｓ）−ベンザゼピン−１−酢酸モノヒドロクロリド；ニトログリセリン、トリプロリジン、トリペレナミン、ジフェンヒドラミン、フィゾスチグミン、アレコリン、およびニコチン。非荷電、非電離の活性薬剤が好ましい、同様に基本となる薬剤の酸付加塩もまた好ましい。後者のグループの中では、塩酸塩が最も好ましい。
【００９２】
活性薬剤は、所望される場合、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、誘導体などの形態で投与され得る（塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または誘導体が薬理学的に適合性がある場合）。活性薬剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または他の誘導体は、合成有機化学分野の技術者に公知の標準的な手順を用いて調製され得、そして例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ａｎｄ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９２）に記載される。
【００９３】
例えば、酸付加塩は、遊離塩基（例えば、アミン薬物）から従来の方法論を使用して調製され、適切な酸との反応を含む。一般的に、薬物の塩基形態は、メタノールまたはエタノールのような極性有機溶媒中に溶解され、そして酸がそこに付加される。得られる塩は、沈殿するか、またはあまり極性でない溶媒の添加によって溶媒から出得る。酸付加塩を調製するのに適切な酸としては、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）と無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）との両方が挙げられる。酸付加塩は、適切な塩基での処理によって、遊離塩基に再変換され得る。本明細書中で、活性成分の特に好ましい酸付加塩は、ハロゲン化物塩であり、例えば、塩酸または臭化水素酸を使用して調製され得る。
【００９４】
逆に、ホスホジエステラーゼインヒビター分子に存在し得る酸性部分の塩基性塩の調製は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなどのような薬学的に受容可能な塩基を使用して、類似の方法で調製される。本明細書中で特に好ましい塩基塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム塩）、および銅塩である。
【００９５】
エステルの調製は、薬物の分子構造内に存在し得るヒドロキシル基および／またはカルボキシル基の官能化を含む。エステルは、代表的に、遊離アルコール基のアシル置換誘導体、すなわち、式ＲＣＯＯＨ（ここで、Ｒは、アルキルそして好ましくは低級アルキルである）のカルボン酸から誘導される部分である。エステルは、望ましい場合、従来の水素化分解または加水分解手順を使用することによって遊離酸に再変換され得る。アミドおよびプロドラッグはまた、当業者に公知であるかまたは適切な文献に記載される技術を使用して調製され得る。例えば、アミドは、適切なアミン反応物質を使用してエステルから調製され得るか、またはこれらは、アンモニアまたは低級アルキルアミンとの反応によって無水物または酸塩化物から調製され得る。プロドラッグは、代表的に、個体の代謝系によって改変されるまで、治療的に不活性である化合物を生じる部分の共有結合によって調製される。
【００９６】
本来キラルであり、従って、エナンチオ的に純粋な形態であり得るかまたはラセミ混合物であり得る活性薬剤について、薬物は、ラセミ化合物としてまたはエナンチオ的に純粋な形態のいずれかで、本発明の投薬単位に組み込まれ得る。
【００９７】
投与される活性薬剤はまた、薬学的に活性というよりも美容的にまたは「美容薬学的（ｃｏｓｍｅｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ）」に効果的な薬剤であり得る。このような薬剤としては、例えば、老化または光損傷皮膚の外観を減少し得る化合物（例えば、αヒドロキシ酸、αケト酸、ポリマー性ヒドロキシ酸、加湿剤、コラーゲン、海洋抽出物、ならびにアスコルビン酸（ビタミンＣ）、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、βトコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ε−トコフェロール、ζ１−トコフェロール、ζ２−トコフェロール、η−トコフェロール、およびレチノール（ビタミンＡ）のような抗酸化剤ならびに／あるいはその美容的に受容可能な塩、エステル、アミド、または他の誘導体が挙げられる。好ましいトコフェロール化合物は、α−トコフェロールである。さらなる美容薬剤としては、例えば、国際特許出願番号ＷＯ９４／０００９８およびＷＯ９４／００１０９に記載されるように、皮膚組織への酸素供給を改善し得る薬剤である。日焼け止め剤もまた含まれ得る。
【００９８】
（処方物）
活性薬剤の送達の方法は、種々であり得るが、所望の局所的または全身的効果を提供するのに十分な時間の間、皮膚または他の組織の所定の領域に水酸化物放出剤を含む処方物または薬物送達システムの適用を必ず含む。この方法は、軟膏、ゲル、クリームなどとして組成物の直接適用を含み得るか、または薬物送達デバイスの使用を含み得る。いずれの場合においても、水酸化物放出剤が水酸化物イオンを生成し、患者の体表面を通る活性薬剤の流動を増強するために、水が存在しなければならない。従って、処方物または薬物レザバは、水性であり得る（すなわち水を含み得る）かまたは非水性であり得、体表面から蒸発する水分が薬物投与の間、処方物内または経皮システム内に維持されるように閉鎖性のオーバー層（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ　ｏｖｅｒｌａｙｅｒ）と組み合わせて使用され得る。しかし、いくつかの場合（例えば、閉鎖性ゲル）において、非水性処方物は、閉鎖性層とともにまたは伴わないで使用され得る。
【００９９】
適切な化合物としては、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペーストなどが挙げられる。軟膏は、薬学的処方物の分野で周知なように、代表的にはペトロラタムまたは他のペトロラタム誘導体に基づく半固体調製物である。使用される特定の軟膏基剤は、当業者によって理解されるように、最適な薬物送達を提供し、好ましくは、他の所望の特性（例えば、軟化性など）も同様に提供する。他のキャリアまたはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性で、安定であり、非刺激性でそして非感作性であるべきである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｌ９ｔｈ　Ｅｄ．（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ．，１９９５），１３９９−１４０４頁に説明されるように、軟膏基剤は、４つのクラス（油性基剤；乳化可能な基剤；エマルジョン基剤；および水溶性基剤）に分類され得る。油性軟膏基剤には、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、および石油から得られる半固体炭化水素が挙げられる。乳化可能軟膏基剤（吸収性軟膏基剤としても公知）は、ほとんどまたは全く水を含まず、例えば、ヒドロキシステアリンスルフェート、無水ラノリンおよび親水性ペトロラタムを含む。エマルジョン軟膏基剤は、油中水滴型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンまたは水中油滴型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンであり、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンおよびステアリン酸が挙げられる。好ましい水溶性軟膏基剤は、種々の分子量のポリエチレングリコールから調製される；再び、さらなる情報について、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙを参照のこと。
【０１００】
クリームは、当該分野で周知であるように、水中油滴型または油中水滴型のいずれかで、粘稠性の液体または半固体エマルジョンである。クリーム基剤は、水洗浄可能であり、油相、乳化剤および水相を含む。油相（「内」相とも呼ばれる）は、一般的に、ペトロラタムおよびセチルアルコールまたはステアリルアルコールのような脂肪族アルコールを含んで構成される。水相は、通常、必ずしもではないが、油相の容積を越え、そして一般的に湿潤剤を含む。クリーム処方物中の乳化剤は、一般的に、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性界面活性剤である。
【０１０１】
薬学処方物の当業者に理解されるように、ゲルは、半固体、懸濁液型の系である。単相ゲルは、キャリア液体中にわたって実質的に均一に分散した有機高分子を含む。このキャリア液体は、代表的には、水性であるが、好ましくは、アルコール、必要に応じて油を含む。好ましい「有機高分子」（すなわち、ゲル化剤）は、架橋アクリル酸ポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）商標下で市販で得られ得るカルボキシポリアルキレンのような「カルボマー」ファミリーのポリマー）である。ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびポリビニルアルコールのような親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　フタレート、およびメチルセルロースのようなセルロースポリマー；トラガカントおよびキサンタンガムのようなガム；アルギン酸ナトリウム；およびゼラチンが好ましい。均一なゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリンのような分散剤が加えられ得るか、またはゲル化剤が、粉砕、機械的混合または攪拌あるいはこれらの組み合わせによって分散され得る。
【０１０２】
ローション（美容薬剤の送達のために好ましい）は、摩擦なしに皮膚表面に適用される調製物であり、代表的には、固体粒子（活性薬剤を含む）が水またはアルコール基剤中に存在する液体または半流動性調製物である。ローションは、通常、固体の懸濁液であり、好ましくは、本発明の目的のために、水中油型の液体油状エマルジョンを含む。ローションは、本明細書中で、より多くの流体組成物を適用するのが容易であるので、大きな体の面積を処置するために好ましい処方物である。ローション中の不溶性物体が細かく分割されることが一般的に必要である。ローションは、代表的に、より良い分散を作り出すための懸濁剤、ならびに例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのような、活性薬剤を皮膚と接触させて局在化させて保持するのに有用な化合物を含む。
【０１０３】
ペーストは、活性薬剤が適切な基剤に懸濁される半固体投薬形態である。基剤の性質に依存して、ペーストは、脂肪ペーストまたは単相の水性ゲルから作製されるものとの間で分けられる。脂肪ペーストの基剤は一般的に、ペトロラタムまたは親水性ペトロラタムなどである。単相水性ゲルから作製されるペーストは、一般的に、カルボキシメチルセルロースなどを基剤として組み込む。
【０１０４】
処方物はまた、リポソーム、ミセル、および微粒子を用いて調製され得る。リポソームは、脂質二重層を含む脂質壁を有する微視的ベシクルであり、そして本明細書中で同様に薬物送達系として使用され得る。一般的に、リポソーム処方物は、乏しい溶解性または不溶性の薬学的薬剤のために好ましい。本発明における使用のためのリポソーム調製物としては、カチオン性（陽性に荷電した）、アニオン性（陰性に荷電した）および中性の調製物が挙げられる。カチオン性のリポソームは、容易に入手可能である。例えば、Ｎ［１−２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）リポソームが、商標Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ（登録商標）（ＧＩＢＣＯ　ＢＲＬ、Ｇｒａｎｄ　Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）下で入手可能である。同様に、アニオン性および中性リポソームは、同様に、例えば、Ａｖａｎｔｉ　Ｐｏｌａｒ　Ｌｉｐｉｄｓ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＡＬ）から容易に入手可能であるか、あるいは容易に入手可能な物質を使用して容易に調製され得る。このような物質としては、とりわけ、ホスファチジルコリン、コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）が挙げられる。これらの物質はまた、適切な比でＤＯＴＭＡと混合され得る。これらの物質を用いてリポソームを作製するための方法は、当該分野において周知である。
【０１０５】
ミセルは、極性の頭部が外側球状殻を形成し、一方、疎水性炭化水素鎖が球の中心に向かって配向し、コアを形成するように配置された界面活性剤分子から構成され、当該分野で公知である。ミセルは、ミセルが自然に生じるように十分高い濃度で界面活性剤を含む水溶液中で形成される。ミセルを形成するのに有用な界面活性剤としては、限定しないが、ラウリン酸カリウム、ナトリウムオクタンスルホネート、ナトリウムデカンスルホネート、ナトリウムドデカンスルホネート、ナトリウムラウリルスルフェート、ドキュセートナトリウム、デシルトリメチルアンモニウムブロマイド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、テトラデシルトリメチルアンモニウムクロライド、ドデシルアンモニウムクロライド、ポリオキシル８ドデシルエーテル、ポリオキシ１２ドデシルエーテル、ノンオキシノール１０およびノンオキシノール３０が挙げられる。ミセル処方物は、本発明と組み合わせて、局所または経皮送達系のレザバにかあるいは体表面に適用される処方物に組み込むことのいずれかにより、本発明とともに使用され得る。
【０１０６】
微粒子は、同様に、本発明の処方物および薬物送達系に組み込まれ得る。リポソームおよびミセルと同様に、微粒子は、基本的に、薬物または薬物含有処方物をカプセル化する。これらは、一般的に、必ずではないが、脂質（好ましくは、リン脂質のような荷電脂質）から形成される。脂質性微粒子の調製は、当該分野において周知であり、関連するテキストおよび文献に記載される。
【０１０７】
当業者に公知の種々の添加剤が、局所処方物に含まれ得る。例えば、比較的少量のアルコールを含む溶媒は、特定の薬物物質を可溶化させるために使用され得る。任意の添加剤としては、乳白剤、抗酸化剤、芳香剤、着色剤、ゲル化剤、濃化剤、安定化剤、界面活性剤などが挙げられる。他の薬剤（例えば、抗菌剤）はまた、貯蔵時にだめになることを防ぐために、すなわち酵母およびカビのような微生物の増殖を防ぐために加えられ得る。適切な抗菌剤は、代表的には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルおよびプロピルエステル（すなわち、メチルおよびプロピルパラベン）、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、イミドウレア、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１０８】
皮膚または粘膜組織を通る浸透の異常に低い速度を有する薬物について、水酸化物放出剤に加えて、処方物中に第２の浸透促進剤を含むことが望ましくあり得るが、好ましい実施形態において、水酸化物放出剤がいずれの他の浸透促進剤を用いることなしに投与される。いずれの他の促進剤も、水酸化物放出剤自身と同様に、皮膚損傷、刺激、および全身の毒性の可能性を最小化すべきである。適切な第２の促進剤（または「同時促進剤（ｃｏ−ｅｎｈａｎｃｅｒ）」）の例としては、限定しないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ７として市販）およびジエチレングリコールモノメチルエーテルのようなエーテル；ラウリン酸ナトリウム、ナトリウムラウリルスルフェート、セチルメチルアンモニウムブロマイド、ベンザルコニウムクロライド、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（２３１、１８２、１８４）、Ｔｗｅｅｎ（２０、４０、６０、８０）およびレシチン（米国特許第４，７８３，４５０号；参照のこと）のような界面活性剤；エタノール、プロパノール、オクタノール、ベンジルアルコールなどのようなアルコール；ラウリン酸、オレイン酸、および吉草酸のような脂肪酸；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、プロピオン酸メチルおよびオレイン酸エチルのような脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール、およびポリエチレングリコールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ；例えば、米国特許第４，５６８，３４３号を参照のこと）のようなポリオールおよびそのエステル；尿素、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンのようなアミドおよび他の窒素を含む化合物；テルペン；アルカノン；および有機酸（特に、クエン酸およびコハク酸）が挙げられる。Ａｚｏｎｅ（登録商標）ならびにＤＭＳＯおよびＣ１０ＭＳＯのようなスルホキシドもまた使用され得るが、あまり好ましくない。先に本明細書中で注記したように、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ　Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ　Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ、Ｓｍｉｔｈら編（ＣＲＣ　Ｐｒｅｓｓ、１９９５）は、この分野の優れた概要および本発明とともに使用のための可能な第２の促進剤に関するさらなる情報を提供する。
【０１０９】
この処方物はまた、薬物、促進剤、または処方物中の他の成分から生じる皮膚の刺激または皮膚の損傷の可能性を最小化または除去するための刺激緩和添加物を含み得る。適切な刺激緩和添加物としては、例えば、α−トコフェロール；モノアミンオキシダーゼインヒビター（特に、２−フェニル−１−エタノールのようなフェニルアルコール）；グリセリン；サリチル酸およびサリチレート；アスコルビン酸およびアスコルベート；モネンシンのようなイオノホア；両親媒性アミン；塩化アンモニウム；Ｎ−アセチルシステイン；シス−ウロカニン酸；カプサイシン；およびクロロキンが挙げられる。刺激緩和添加剤は、存在するならば、皮膚損傷の刺激を緩和するのに有効な濃度（代表的には、処方物の約２０重量％以下、より代表的には約５重量％以下に相当する）で本処方物に組み込まれ得る。
【０１１０】
処方物中の活性因子の濃度は、非常に変化し得、そして、種々の因子（処置される疾患または状態を含む）、活性因子の性質および活性、所望の効果、可能性のある有害反応、その意図される標的に達するための活性因子の能力およびスピード、および患者および内科医の特定の知識内の他の因子に依存する。好ましい処方物は、代表的に、活性因子を約０．５ｗｔ％〜５０ｗｔ％、必要に応じて、約１０ｗｔ％〜３０ｗｔ％のオーダーで含む。
【０１１１】
（薬物送達系：）
代替的な方法および好ましい方法は、薬物送達系（例えば、局所的または経皮性「パッチ」）の使用を含み、ここで、活性因子は、皮膚に貼られるべきラミネート構造内に含まれる。このような構造において、薬物組成物は、層、すなわち上部のバッキング層の基礎を成す「リザーバ」に含まれる。ラミネート構造は、単一のリザーバを含んでもよいし、または複数のリザーバを含んでもよい。
【０１１２】
１つの実施形態において、リザーバは、薬物送達間に系を皮膚に貼るために有用な薬学的に受容可能な接着剤材料の重合体マトリックスを含み；代表的には、接着剤材料は、長期の皮膚接触について適切な圧力感受性接着剤（ＰＳＡ）であり、これは、活性因子と、水酸化物放出因子、および任意のキャリア、ビヒクルまたは存在する他の添加物と、物理的および化学的に適合性であるべきである。適切な接着剤材料の例としては、以下を含むがこれらに限定されない：ポリエチレン；ポリシロキサン；ポリイソブチレン；ポリアクリレート；ポリアクリルアミド；ポリウレタン；可塑化エチレンビニルアセテートコポリマー；ならびにポリイソブテン、ポリブタジエン、ポリスチレン−イソプレンコポリマー、ポリスチレン−ブタジエンコポリマー、およびネオプレン（ポリクロロプレン）のような粘着性ゴム。好ましい接着剤は、ポリイソブチレンである。
【０１１３】
バッキング層は、経皮系の主要な構造エレメントとして機能し、可撓性および好ましくは閉鎖性を有するデバイスを提供する。バッキング層のために使用される材料は、不活性であり、薬物、水酸化物放出因子またはデバイス内に含まれる処方物の成分を吸収し得ない。好ましくは、このバッキングは、パッチの上部表面を通る伝達を介した薬物および／またはビヒクルの喪失を防止するための保護カバーとして有用である可撓性エラストマー材料から構成され、好ましくは、系に対してある程度の閉鎖性を与え、その結果、パッチによってカバーされた体表面の領域は、使用の間に水分補給される。バッキング層について使用される材料は、デバイスが皮膚の輪郭に従うのを可能とすべきであり、そして、曲げの関節または他の部分におけるような皮膚の領域上に快適に着用され、皮膚およびデバイスの可撓性または弾力における差異に起因して皮膚からデバイスがはがれる可能性がほとんどないかまたは全くない、機械的圧力に通常供される。バッキング層として使用される材料は、閉鎖性バッキングが好ましいが、上記のように閉鎖性または浸透性であり、そして一般的に合成ポリマーに由来する（例えば、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプレピレン、ポリウレタン、ポリビニリジンクロライド、およびポリエステルアミド）、天然のポリマー（例えば、セルロース性材料）、またはマクロ多孔性織物材料および非織物材料のいずれかである。
【０１１４】
貯蔵の間および使用の前に、ラミネート構造は、放出ライナーを含む。使用の直前に、この層をデバイスから取り出し、その結果、系は皮膚に貼られる。放出ライナーは、薬物／ビヒクル不浸透性材料から作製されるべきであり、そして適用の前にデバイスを保護するためだけに有用な使い捨てエレメントである。代表的には、この放出ライナーは、薬理学的に活性な因子および水酸化物放出因子に対して不浸透性材料から形成されており、これは、使用の前に経皮パッチから容易にはがされる。
【０１１５】
代替的な実施形態において、接着剤はリザーバの基礎をなし、薬物含有リザーバおよび皮膚接触接着剤は、分離した別個の層として存在し得る。このような場合では、リザーバは、上記のように重合体マトリックスであり得る。あるいは、リザーバは、閉鎖された区分、すなわち「ポーチ」に含まれる液体または半流動処方物から構成され得るか、または、ヒドロゲルリザーバであり得るか、もしくは、いくらか他の形態を取り得る。ヒドロゲルリザーバは、本明細書中において特に好ましい。当業者によって理解されるように、ヒドロゲルは、水を吸収するマクロ分子ネットワークであり、従って、肥大するが水中で溶解しない。すなわち、ヒドロゲルは、水吸収を提供する親水性官能基を含むが、ヒドロゲルは、水不溶性を生じる架橋ポリマーから構成される。次いで、一般的に、ヒドロゲルは、ポリウレタン、ポリビリルアルコール、ポリアクリル酸、ポリオキシエチレン、ポリビニルピロリドン、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）（ポリ（ＨＥＭＡ））のような架橋親水性ポリマー、またはそれらのコポリマーもしくは混合物から構成される。特に好ましい親水性ポリマーは、ＨＥＭＡおよびポリビリルピロリドンのコポリマーである。
【０１１６】
さらなる層（例えば、中間構造層および／または速度制御膜）はまた、これらの薬物送達系のいずれかに存在し得る。構造層は、このデバイスの組立てを容易にするために使用され得、一方、速度制御膜は、成分がこのデバイスの外へ浸透する速度を制御するために使用され得る。この成分は、薬物、ヒドロキシド放出剤、さらなる促進剤、またはこの薬物送達系に含まれるいくつかの他の成分であり得る。
【０１１７】
速度制御膜は、存在する場合、薬物レザバのうちの１つ以上の皮膚側で、この系に含まれる。このような膜を形成するために使用される材料は、薬物処方物に含まれる１つ以上の成分の流量を制限するように選択される。速度制御膜の形成のために有用な代表的な材料としては、ポリオレフィン（例えば、ポリエチレンおよびポリプロピレン）、ポリアミド、ポリエステル、エチレン−エタクリレートコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、エチレン−ビニル酢酸メチルコポリマー、エチレン−ビニル酢酸エチルコポリマー、エチレン−ビニル酢酸プロピルコポリマー、ポリイソプレン、ポリアクリロニトリル、エチレン−プロピレンコポリマーなどが挙げられる。
【０１１８】
一般に、経皮デバイスの基礎をなす表面（すなわち、皮膚接触領域）は、約５ｃｍ２〜２００ｃｍ２、好ましくは５ｃｍ２〜１００ｃｍ２、より好ましくは２０ｃｍ２〜６０ｃｍ２の範囲の領域を有する。これらの領域は、当然のことながら、送達される薬物の量、および体表面を介する薬物の流量で変化する。より大きなパッチは、より多量の薬物を収容する必要があり、一方、より小さなパッチは、より少量の薬物および／または比較的高い浸透速度を示す薬物について使用され得る。
【０１１９】
このような薬物送達系は、従来のコーティングおよび当該分野で公知のラミネート技術を使用して作製され得る。例えば、接着性マトリックス系は、接着剤、薬物およびビヒクルの流体混合物のバッキング層へのキャスティング、続いて剥離ライナーの積層によって調製され得る。同様に、この接着性混合物は、剥離ライナー上にキャスティングされ、続いてバッキング層に積層され得る。あるいは、この薬物レザバは、薬物または賦形剤の非存在下で調製され得、次いで薬物／ビヒクル混合物への「浸漬」によって充填される。一般に、本発明の経皮系は、溶媒のエバポレーション、フィルムのキャスティング、溶融押出し、薄いフィルムの積層、打抜きなどによって作製される。ヒドロキシド放出剤は、一般に、このデバイスの調製の後ではなく、パッチ製造の間にこのデバイスに組み込まれる。従って、塩基性薬物の酸付加塩について（例えば、フェニルプロパノールアミン塩酸塩のようなアミン薬物の塩酸塩）、このヒドロキシド放出剤は、この薬物送達系の製造の間にこの薬物を中和し、浸透促進剤として役立つための過剰のヒドロキシド放出剤と共に、この薬物が非イオン化された中性の形態で存在する最終的な薬物送達系を生じる。非イオン化酸性薬物について、このヒドロキシド放出剤は、このような薬物を塩形態のイオン化薬物に変換することによって中和する。
【０１２０】
好ましい送達系において、この送達系のバッキング層としてまた役立つ接着性オーバー層（ｏｖｅｒｌａｙｅｒ）は、このパッチを体表面により確実に固定するために使用される。このオーバー層は、このオーバー層が薬物レザバを超えて伸長し、このオーバー層上の接着剤が体表面に接触するようにサイズ決めされる。この接着剤／薬物レザバ層は、水和に起因して適用の数時間後にその接着性を失い得るので、このオーバー層は有用である。このような接着性オーバー層を組み込むことによって、この送達系は、必要な期間適切な場所にとどまる。
【０１２１】
経皮薬物送達系の他の型および他の構成もまた、本発明の方法（すなわち、経皮薬物送達の分野の当業者に理解されるように、浸透促進剤としてのヒドロキシド放出剤の使用）と関連して使用され得る。例えば、Ｇｈｏｓｈ，Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　ａｎｄ　Ｔｏｐｉｃａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ　Ｐｒｅｓｓ，１９９７），特にＣｈａｐｔｅｒ２および８を参照のこと。
【０１２２】
局所的に適用された本発明の処方物を用いる場合、これらの積層系の薬物レザバ内に薬物およびヒドロキシド放出剤を含む組成物は、多くの成分を含み得る。いくつかの場合、この薬物およびヒドロキシド放出剤は、「ニート」、すなわちさらなる液体の非存在下で送達され得る。しかし、ほとんどの場合、この薬物は、適切な薬学的に受容可能なビヒクルに溶解、分散、または懸濁され、代表的には溶液またはゲルである。存在し得る他の成分としては、保存剤、安定剤、界面活性剤などが挙げられる。
【０１２３】
したがって、本発明は、ヒトまたは動物の体表面（皮膚または粘膜組織）を介する活性因子の流量を増加するための、新規かつ高効率の手段を提供する。処方物または薬物レザバに関連して特定の量で使用される、本明細書中で議論されるヒドロキシド放出剤は、広範な種々の薬物および薬物型（遊離酸、遊離塩基、塩基性薬物の酸付加塩、酸性薬物の塩基付加塩、イオン化可能でない薬物、ペプチドおよびタンパク質を含む）と共に浸透促進剤として使用され得る。驚いたことに、浸透の増加は、いずれの顕著な組織の損傷、刺激、または感作も伴わない。したがって、本発明は、薬物送達の分野における重要な進歩を示す。
【０１２４】
本発明は、その好ましい特定の実施形態と共に記載されたが、前述の記載は例示として意図され、そして本発明の範囲を限定するようには意図されないことが理解されるべきである。他の局面、利点および改変は、本発明が属する分野の当業者に明らかである。さらに、本発明の実施は、他に示されない限り、薬物処方（特に局所的および経皮薬物処方）の従来の技術を用い、これらの技術は当業者の範囲内である。このような技術は、文献に十分に説明されている。前出のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ、ならびにＧｏｏｄｍａｎ＆ＧｉｌｍａｎのＴｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ　Ｅｄ．（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９６）を参照のこと。
【０１２５】
以下の実施例は、本発明の化合物の作成および使用の方法の完全な開示および記載を当業者に提供するために表され、そしてこの実施例は、本発明者が本発明であるとみなす範囲を限定するようには意図されない。数（例えば、量、温度など）についての正確さを確実にするための努力がなされたが、ある程度の誤差および偏位が考慮されるべきである。他に示されない限り、部は重量部であり、温度は℃であり、そして圧力は大気圧または大気圧付近である。
【０１２６】
（実施例１）
インビトロでの皮膚浸透研究を、３つのエストラジオール経皮系を使用して行った。これらの系を調製するために使用した処方を表１に列挙し、この表は、この処方物の各成分の重量および重量パーセントを含む。水酸化ナトリウムの重量は、処方物＃Ｅｓｔ−Ｐ１８、＃Ｅｓｔ−Ｐ１９および＃Ｅｓｔ−Ｐ２０について、それぞれ０ｇ、０．０１５５ｇ、および０．０２５ｇであった。各処方物を剥離ライナー上にコーティングし、そしてオーブン中５５℃で２時間乾燥させて、水および他の溶媒を除去した。乾燥した接着剤中薬物／剥離ライナーフィルムを、バッキングフィルムに積層した。次いで、このバッキング層／接着剤中薬物／剥離ライナー積層物を、１１／１６インチの直径を有するディスクに切断した。乾燥後の、各成分の理論重量パーセント（乾燥の間に全ての揮発性成分が完全に除去されたと想定して算出した）を表２に示す。
【０１２７】
これらのディスクからの、ヒト死体の皮膚を通るエストラジオールのインビトロ浸透を、１ｃｍ２の拡散面積のＦｒａｎｚ型拡散セルを用いて行った。レシーバ溶液の容量は８ｍｌであった。ヒト死体の皮膚を適切なサイズに切り、そして角質層側を上にして平坦な面に置いた。剥離ライナーをディスク積層体からはがした。接着剤側が角質層を向くようにしてこのバッキング層／接着剤中薬物フィルムを皮膚上に置き、そして押し付けた。この皮膚／接着剤／バッキング層積層体を、この皮膚側がレシーバ溶液を向くようにして、ドナーと拡散セルのレシーバチャンバとの間をクランプした。３つの拡散セルを、各処方物について用いた。
【０１２８】
このセルを、１０％エタノール／９０％水の溶液で満たした。このレシーバ溶液を完全に取り除き、そして各時点で新鮮なエタノール／水溶液で置換した。採取したサンプルをＨＰＬＣによって分析し、レシーバ溶液中のエストラジオールの濃度を決定した。ヒト死体の皮膚を通って浸透したエストラジオールの累積量を、測定したレシーバ溶液中のエストラジオール濃度を用いて算出し、これを時間に対してプロットし、そして図１に示した。
【０１２９】
パッチのｐＨを、以下の手順を用いて測定した。２．５ｃｍ２の円形パッチを打ち出した。１０ｍｌの精製水をガラスのバイアル中にピペットで取り、そして攪拌棒を入れた；パッチからライナーを除去し、そしてパッチと共にバイアルに入れた。次いで、このバイアルを攪拌プレート上に置き、そして水／パッチ／ライナー混合物を５分間攪拌し、そしてこの時点でライナーをバイアルから除去して廃棄した。このバイアルを再び攪拌プレート上に置き、そして攪拌をさらに１８時間続けた。１８時間後、この攪拌棒をバイアルから除去し、そしてこの溶液のｐＨを較正ｐＨメーターを用いて決定した。
【０１３０】
エストラジオール経皮系について測定したｐＨを、表３に列挙する。
【０１３１】
【表１】
2004500360.tif 000003
【０１３２】
【表２】
2004500360.tif 000004
【０１３３】
【表３】
2004500360.tif 000005
ヒト死体の皮膚を横切って浸透したエストラジオールの累積量は、乾燥パッチ中の算出した水酸化ナトリウム濃度が０％から２．０％に増加した場合、２４時間で０．２２μｇ／ｃｍ２から７．０１μｇ／ｃｍ２に増加した。１．２％のＮａＯＨを含む系（Ｅｓｔ−Ｐ１９）から２４時間でヒト死体の皮膚を横切って浸透したエストラジオールの累積量は、４．５５μｇ／ｃｍ２であり、これはＮａＯＨを含まない処方物の累積量（０．２２μｇ／ｃｍ２、＃Ｅｓｔ−Ｐ１８）よりも約２０倍高い。
【０１３４】
上記に列挙した手順を用いて測定したエストラジオールパッチのｐＨは、乾燥パッチ中の算出した水酸化ナトリウム濃度が０％から２．０％に増加した場合、７．２２から８．９０に増加した。
【０１３５】
（実施例２）
インビトロでの皮膚浸透研究を、ケトプロフェン経皮系を用いて行った。これらの系を調製するために使用した処方を表４に列挙し、この表は、処方物の各成分の重量および重量パーセントを含む。水酸化ナトリウムの重量は、処方物＃Ｋｅｔｏ−Ｐ３Ｈ１６、−Ｐ３Ｈ１７、−Ｐ３Ｈ１８、および−Ｐ３Ｈ１９について、それぞれ０ｇ、０．１９ｇ、０．２１５ｇ、および０．２２５ｇであった。各処方物を剥離ライナー上にコーティングし、そしてオーブン中５５℃で２時間乾燥させて、水および他の溶媒を除去した。乾燥した接着剤中薬物／剥離ライナーフィルムを、バッキングフィルムに積層した。次いで、このバッキング層／接着剤中薬物／剥離ライナー積層物を、１１／１６インチの直径を有するディスクに切断した。乾燥後の、各成分の理論重量パーセント（乾燥の間に全ての揮発性成分が完全に除去されたと想定して算出した）を表５に示す。
【０１３６】
これらのディスクからの、ヒト死体の皮膚を通るケトプロフェンのインビトロ浸透を、１ｃｍ２の拡散面積のＦｒａｎｚ拡散セルを用いて行った。ヒト死体の皮膚を適切なサイズに切り、そして角質層側を上にして平坦な面に置いた。剥離ライナーをディスク積層体からはがした。接着剤側が角質層を向くようにしてこのバッキング層／接着剤中薬物フィルムを皮膚上に置き、そして押し付けた。この皮膚／接着剤／バッキング層積層体を、この皮膚側がレシーバ溶液を向くようにして、ドナーと拡散セルのレシーバチャンバとの間をクランプした。５つの拡散セルを、各処方物について用いた。
【０１３７】
普通の生理食塩水をレシーバ溶液として使用した。レシーバ溶液の容量は８ｍｌであった。レシーバ溶液全体を集め、そして各時点で新鮮な生理食塩水で置換した。集めたレシーバ溶液をＨＰＬＣで分析してケトプロフェンの濃度を決定した。ヒト死体の皮膚を横切って浸透したケトプロフェンの累積量を、レシーバ溶液中の測定したケトプロフェン濃度を用いて算出し、これを時間に対してプロットし、そして図２に示した。
【０１３８】
ケトプロフェンは遊離酸であるため、これはＮａＯＨと反応する。反応後のこの系中のＮａＯＨの濃度は、添加したケトプロフェンの量に完全に依存する。反応完了後の残余ＮａＯＨ濃度は、「過剰のＮａＯＨ濃度」として規定され、これは以下の式によって算出される。
【０１３９】
［ＮａＯＨ過剰］＝［ＮａＯＨ全量］−［ＮａＯＨ中和に必要］
４つのケトプロフェン系、＃Ｋｅｔｏ−Ｐ３Ｈ１６、−Ｐ３Ｈ１７、−Ｐ３Ｈ１８、および−Ｐ３Ｈ１９についての過剰なＮａＯＨ濃度を算出し、表６に示した。
【０１４０】
各パッチのｐＨを、実施例１の手順を使用して測定した。この結果をまた、表６に示す。
【０１４１】
【表４】
2004500360.tif 000006
【０１４２】
【表５】
2004500360.tif 000007
【０１４３】
【表６】
2004500360.tif 000008
パッチ＃Ｋｅｔｏ−Ｐ３Ｈ１７は７．３％　ＮａＯＨを含む（表５）が、２４時間でヒト死体の皮膚を浸透したケトプロフェンの累積量（６１．７μｇ／ｃｍ２、図２）は、ＮａＯＨを含まない処方物の累積量（Ｋｅｔｏ−Ｐ３Ｈ１６、３５．２μｇ／ｃｍ２）よりわずか高かったのみである。このことは、ＮａＯＨとケトプロフェンとの間の反応によるＮａＯＨの消費に起因し得る。この反応は、ＮａＯＨ濃度を、過剰なＮａＯＨ濃度（表６）のように、わずか０．０５％に減少させた。この結果は、過剰なＮａＯＨ濃度が０．０５％に低下することを伴い、ケトプロフェンの浸透が増強され得ることを示す。
【０１４４】
２４時間でヒト死体の皮膚を浸透したケトプロフェンの累積量は、乾燥パッチ中の計画的な過剰なＮａＯＨ濃度を０．０５％から１．３８％に増加させた場合、６１．７μｇ／ｃｍ２から４０２．７μｇ／ｃｍ２に増加した。過剰濃度のＮａＯＨ（１．００％）を含む処方物から２４時間でヒト死体の皮膚を浸透したケトプロフェンの累積量（Ｋｅｔｏ−Ｐ３Ｈ１８、３１５．８μｇ／ｃｍ２）は、過剰濃度のＮａＯＨ（０．０５％）を含む処方物に対する累積量（Ｋｅｔｏ−Ｐ３Ｈ１７、６１．７μｇ／ｃｍ２）よりも約５倍高かった。
【０１４５】
実施例１の手順を用いて測定されたケトプロフェンのパッチのｐＨは、乾燥パッチ中の計画的な過剰なＮａＯＨ濃度を０．０５％から１．３８％に増加させた場合、８．６０から１０．５７に増加した。
【０１４６】
（実施例３）
インビトロでの皮膚浸透に関する研究を、４つの塩酸フェニルプロパノールアミン（ＰＰＡ−ＨＣｌ）経皮系を用いて行った。これらの系を調製するために用いた処方物を表７に列挙する。表７には、処方物中の各成分の重量および重量パーセントが含まれる。水酸化ナトリウムの重量は、処方物＃ＰＰＡ−Ｎ７、−Ｎ１、−Ｎ２、および−Ｎ５に対してそれぞれ０ｇ、０．１６５ｇ、０．１９５ｇ、および０．２３ｇであった。それぞれの処方物を用いて、リリースライナー（ｒｅｌｅａｓｅ　ｌｉｎｅｒ）上を覆わせ、そして５５℃で２時間オーブンで乾燥し、水および他の溶媒を除去した。この乾燥した薬物含有接着剤／リリースライナーにフィルム、バッキング（ｂａｃｋｉｎｇ）フィルムを被せた。次いで、バッキング／薬物含有接着剤／リリースライナー薄板を切断して、直径１１／１６インチの円形ディスクにした。乾燥後の各成分についての理論上の重量パーセント（乾燥中に揮発性成分はすべて完全に除去されたと仮定して計算した）を表８に列挙する。
【０１４７】
これらのディスクからのヒト死体の皮膚を介したＰＰＡ−ＨＣｌのインビトロでの浸透を、１ｃｍ２の拡散領域を有するＦｒａｎｚタイプ拡散細胞を用いて実施した。レシーバー溶液の用量は８ｍｌであった。ヒト死体の皮膚を切断して所望の大きさにし、そして角質層側を上に向けて平らな表面に置いた。リリースライナーをディスク薄板からはがした。バッキング／薬物含有接着剤フィルムを、接着剤側と角質層が向かい合うように皮膚上に置き、そして圧迫した。皮膚／接着剤／バッキング薄板を、皮膚側とレシーバー溶液が向かい合うように分散細胞のドナーチャンバーとレシーバーチャンバーとの間で締付けた。これらの分散細胞を各処方物に対して用いた。
【０１４８】
これらの細胞をＤＩ水で満たした。各時点でレシーバー溶液を完全に回収し、そして新鮮なＤＩ水と置き換えた。得られたサンプルを、レシーバー溶液中のＰＰＡ−ＨＣｌ濃度についてＨＰＬＣにより分析した。ヒト死体の皮膚を浸透したＰＰＡ−ＨＣｌの累積量を、レシーバー溶液中のＰＰＡ−ＨＣｌ濃度の測定値を用いて算出した。これを時間に対してプロットし、図３に示す。
【０１４９】
ＰＰＡ−ＨＣｌは遊離塩基の酸付加塩なので、ＮａＯＨと反応する。この系の反応終了後のＮａＯＨ濃度は、追加されたＰＰＡ−ＨＣｌの量に依存する。反応終了後の残存ＮａＯＨ濃度は、「過剰なＮａＯＨ濃度」と定義され、後の実施例で説明されるようにして算出される。３つのＰＰＡ−ＨＣｌ系（＃ＰＰＡ−Ｎ７、−Ｎ１、−Ｎ２、および−Ｎ５）の過剰なＮａＯＨ濃度を算出し、そして表９に列挙した。
【０１５０】
各パッチのｐＨは、実施例１の手順を用いて決定し、その結果を表９に列挙する。
【０１５１】
【表７】
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【０１５２】
【表８】
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【０１５３】
【表９】
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パッチ＃ＰＰＡ−Ｎ１は６．３％　ＮａＯＨを含む（表８）が、２４時間でこの処方物からヒト死体の皮膚を浸透したＰＰＡ−ＨＣｌの累積量（１．３５ｍｇ／ｃｍ２、図３）は、ＮａＯＨを含まない処方物からの累積量（ＰＰＡ−Ｎ７、０．５６ｍｇ／ｃｍ２）よりわずか高かったのみである。このことは、ＮａＯＨとＰＰＡ−ＨＣｌとの間の反応によるＮａＯＨの消費に起因し得る。この反応は、ＮａＯＨ濃度を、過剰なＮａＯＨ濃度（表９）のように、わずか０．２０％に減少させた。この結果は、過剰なＮａＯＨ濃度が０．２０％に低下することを伴い、ＰＰＡ−ＨＣｌの浸透が増強され得ることを示す。
【０１５４】
２４時間でヒト死体の皮膚を通過したＰＰＡ−ＨＣｌの累積量は、乾燥パッチ中の計画的な過剰なＮａＯＨ濃度を０．２０％から２．６２％に増加させた場合、１．３５ｍｇ／ｃｍ２から５．９９ｍｇ／ｃｍ２に増加した。過剰濃度のＮａＯＨ（１．３３％）を含む処方物から２４時間でヒト死体の皮膚を通過したＰＰＡ−ＨＣｌの累積量（ＰＰＡ−Ｎ２、５．２ｍｇ／ｃｍ２）は、過剰濃度のＮａＯＨ（０．２０％）を含む処方物からの累積量（ＰＰＡ−Ｎ１、１．３５ｍｇ／ｃｍ２）よりも約５倍高かった。
【０１５５】
ＰＰＡ−ＨＣｌのパッチのｐＨは、乾燥パッチ中の計画的な過剰なＮａＯＨ濃度を０．２０％から２．６２％に増加させた場合、１０．０８から１０．８８に増加した。皮膚の炎症は、パッチのｐＨに関連され得、パッチのｐＨは過剰濃度のＮａＯＨに依存する。
【０１５６】
（実施例４）
ヒト皮膚刺激研究を、以下に列挙する７つの経皮系を使用して実施した。
【０１５７】
パッチ番号Ｋｅｔｏ−ＩＴ１（ケトプロフェン、ＮａＯＨを含まない）
パッチ番号Ｋｅｔｏ−ＩＴ２（ケトプロフェンを含み、ＮａＯＨを含まない）
パッチ番号Ｋｅｔｏ−ＩＴ７
パッチ番号Ｋｅｔｏ−ＩＴ８
パッチ番号Ｋｅｔｏ−ＩＴ９
パッチ番号Ｋｅｔｏ−ＩＴ１０
ワセリンを含むパッチ
ワセリンを含むパッチをコントロールとして使用した。このパッチは、紙テープと共に適所に保持されたワセリンを含む閉鎖チャンバ（Ｈｉｌｌｔｏｐ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）である。次の手順を使用して、ワセリンを含む系を除いた系を調製した。これらの系を調製するために使用する処方を、表１０に列挙する。この表は、処方中の各成分の重量および重量パーセントを含む。水酸化ナトリウムの重量は、処方番号Ｋｅｔｏ−ＩＴ７、−ＩＴ８、−ＩＴ９およびＢＩＴ１０それぞれについて、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．６９ｇ、および０．７３ｇであった。各処方を、放出ライナー上にコートし、そして２時間５５℃でオーブン内で乾燥し、水および他の溶媒を除去した。乾燥した薬物を含む接着／放出ライナーフィルムを、バッキングフィルムにラミネートした。バッキング／薬物を含む接着／放出ライナーラミネートを、直径２インチの丸い円形に切り出した。乾燥後の各成分についての理論上パーセント重量を、表１１に列挙した。この値は、全ての揮発性の成分が乾燥後に完全に除去されたと仮定して計算した。
【０１５８】
１０人の健常なヒト被験体を、皮膚刺激研究に含める。各被験体は、２４時間上記の７つのパッチを腕に装着した。ワセリンパッチを除いて、直径７／８インチである接着フィルムを、皮膚上に各系にわたって適用した。これは、この系を確保するためおよび２４時間この系を閉鎖にするためである。２４時間後、パッチを除去して、そして皮膚を０〜４スケールで得点付けした。使用するこの得点付けのスケールを、以下に列挙する。皮膚を４８時間で再び得点付けした。
【０１５９】
０＝陰性
＋＝はっきりしない反応（０．５）
１＝紅斑
２＝紅斑および硬化
３＝紅斑、硬化および小疱
４＝水疱
皮膚透過研究を、処方番号Ｋｅｔｏ−ＩＴ７、−ＩＴ８、−ＩＴ９およびＢＩＴ１０から実施した。１ｃｍ２の拡散面積を有するフランツ拡散細胞を、本研究で使用した。ヒト死体皮膚を適切なサイズに切り、そして角質層側を上にして平坦な表面に置いた。放出ライナーを丸い円形のラミネートから剥がした。バッキング／薬物を含む接着フィルムを置き、接着側を角質層に向けて皮膚上に押しつけた。皮膚／接着／バッキングラミネートを、拡散細胞のドナーと受けチャンバとの間に皮膚側を受け溶液に向けてクランプした。３つの拡散細胞を、各処方について使用した。
【０１６０】
通常の生理食塩水を、受け溶液として使用した。受け溶液の容積は、８ｍｌであった。受け溶液を２４時間で収集し、そしてケトプロフェンの濃度についてＨＰＬＣで分析した。ヒト死体皮膚を横切って透過したケトプロフェンの量を、受け溶液中の測定されたケトプロフェン濃度を使用して計算した、これを表１２に列挙する。
【０１６１】
４つのケトプロフェン系（番号Ｋｅｔｏ−ＩＴ７、−ＩＴ８、−ＩＴ９およびＢＩＴ１０）についての過剰なＮａＯＨ濃度を、実施例２に記載したように計算し、そして表１２に列挙した。
【０１６２】
パッチのｐＨを、実施例１の手順を使用して決定し、そして各ケトプロフェン経皮系について測定したｐＨをまた表１２に列挙する。
【０１６３】
【表１０】
2004500360.tif 000012
【０１６４】
【表１１】
2004500360.tif 000013
【０１６５】
【表１２】
2004500360.tif 000014
ヒト死体の皮膚を通って２４時間で浸透するケトプロフェンの蓄積量は、算出した乾燥したパッチ中の過剰ＮａＯＨ濃度が３．２２ｍｇ／ｃｍ２から１．５２ｍｇ／ｃｍ２に増加した場合、０．１７ｍｇ／ｃｍ２から１．５２ｍｇ／ｃｍ２に増加した。Ｋｅｔｏ−ＩＴ８についての過剰ＮａＯＨ濃度および２４時間で皮膚を通るケトプロフェンの蓄積量、ならびにパッチｐＨは、それぞれ、０．３４ｍｇ／ｃｍ２および１０．８１であり、これは、実施例２に示されるＫｅｔｏ−Ｐ３Ｈ１８についてのものとほぼ同じであった（０．３２ｍｇ／ｃｍ２、ｐＨ＝１０．１０）。しかし、Ｋｅｔｏ−ＩＴ８についての過剰ＮａＯＨ濃度（３．９２％）は、Ｋｅｔｏ−Ｐ３Ｈ１８についての濃度（１．００％）より高く、これは、ＮａＯＨとＫｅｔｏ−ＩＴ８の処方物中のケトプロフェン以外の成分との間の反応によるＮａＯＨの消費に起因し得る。
【０１６６】
得られた刺激スコアは、このパッチからの刺激が問題にならないことを示す。
【０１６７】
（実施例５）
インビトロ皮膚浸透研究を、４つのイブプロフェン経皮ゲルを用いて行った。これらのゲルを調製するために使用された処方物を、表１３に列挙する。表１３は、処方物中の各成分の重量および重量パーセントを含む。水酸化ナトリウムの重量は、処方物番号Ｉｂｕ−ＧＨ８１、Ｉｂｕ−ＧＨ８２、Ｉｂｕ−ＧＨ８３およびＩｂｕ−ＧＨ８４について、それぞれ、０ｇ、０．１１５ｇ、０．１３５ｇおよび０．１５ｇであった。
【０１６８】
これらのゲルからのヒトの死体の皮膚を通るイブプロフェンのインビトロ浸透を、拡散領域１ｃｍ２のフランツ拡散細胞を用いて行った。ヒトの死体の皮膚を、適切なサイズに切り、そしてドナーと拡散細胞のレシーバーチャンバとの間で、ドナー溶液に直面する角質層側をクランプした。３つの拡散細胞を、各処方物について使用した。
【０１６９】
通常の生理食塩水を、レシーバー溶液として用いた。レシーバー溶液の量は、８ｍｌであった。レシーバー溶液全部を回収し、そして各時間点で新鮮な生理食塩水と交換した。回収したレシーバー溶液を、イブプロフェンの濃度についてＨＰＬＣで分析した。ヒトの死体の皮膚を通るイブプロフェンの蓄積量を、レシーバー溶液の測定されたイブプロフェン濃度を用いて算出し、これを時間に対してプロットし、そして図４に示した。
【０１７０】
３つのイブプロフェンゲルについての過剰ＮａＯＨ濃度（番号Ｉｂｕ−ＧＨ８１、Ｉｂｕ−ＧＨ８２、Ｉｂｕ−ＧＨ８３およびＩｂｕ−ＧＨ８４）を算出し、そして表１４に列挙した。
【０１７１】
各ゲルのｐＨを、実施例１の手順を用いて決定し、そして結果を表１４に列挙した。
【０１７２】
（表１３）
４つのイブプロフェン経皮ゲルについての（全溶液重量に基づく）各成分の重量および重量パーセント
【０１７３】
【表１３】
2004500360.tif 000015
＊ＨＰＭＣＰ＝ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
（表１４）
４つのイブプロフェン経皮ゲルの過剰ＮａＯＨ濃度およびｐＨ
【０１７４】
【表１４】
2004500360.tif 000016
２４時間でヒトの死体の皮膚を通るイブプロフェンの蓄積量は、算出したゲル中の過剰ＮａＯＨ濃度が、０％から１．７４％に増加した場合、０．３３ｍｇ／ｃｍ２から５．７４ｍｇ／ｃｍ２に増加した（表４）。０．９８％の過剰なＮａＯＨ濃度を有する処方物から２４時間でヒトの死体の皮膚を通って浸透したイブプロフェンの蓄積量（Ｉｂｕ−ＧＨ８３、１．１２ｍｇ／ｃｍ２）は、０％の過剰なＮａＯＨ濃度を有する処方物からの蓄積量（Ｉｂｕ−ＧＨ８２、０．３３ｍｇ／ｃｍ２）より約３倍高い。
【０１７５】
（以前の実施例の手順を用いて決定された）イブプロフェンパッチのｐＨは、算出したゲル中の過剰なＮａＯＨ濃度が０％から１．７４％に増加する場合、６．５８から１２．２２に増加した。皮膚刺激は、ゲルのｐＨと関連し得、これは、過剰なＮａＯＨ濃度に依存する。
【０１７６】
（実施例６）
インビトロ皮膚浸透研究を、４つのフェニルプロパノールアミンヒドロクロライド（ＰＰＡ−ＨＣｌ）経皮システムを用いて行った。これらのシステムを準備するために使用した処方物を表１５に列挙し、これは、処方物中の重量および各成分の重量パーセントを含む。炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）の重量は、処方物番号ＰＰＡ−ＰＣ１、ＰＰＡ−ＰＣ２、ＰＰＡ−ＰＣ３およびＰＰＡ−ＰＣ４について、それぞれ、０ｇ、０．２９ｇ、０．４４ｇおよび０．７４ｇであった。マトリックスパッチを調製し、そして実施例３に記載される同じ手順を用いて評価した。（乾燥中に、揮発性成分全ては完全に除去されたと仮定して算出した）乾燥後の各成分についての理論上のパーセント重量を、表１６に列挙する。ヒトの死体の皮膚を通るＰＰＡ−ＨＣｌの蓄積量を、測定されたレシーバー溶液中のＰＰＡ−ＨＣｌ濃度を用いて算出し、これを表１７および図５に示した。
【０１７７】
ＰＰＡ−ＨＣｌは、遊離塩基の塩であるので、Ｎａ２ＣＯ３と反応する。反応が完了した後のシステムにおけるＮａ２ＣＯ３の濃度は、添加されたＰＰＡ−ＨＣｌの量に依存する。反応が完了した後の残っている水酸化ナトリウムの濃度は、「過剰なＮａ２ＣＯ３濃度」として規定され、これは、以下の式から算出される。
［Ｎａ２ＣＯ３　過剰］＝［Ｎａ２ＣＯ３　全量］−［Ｎａ２ＣＯ３　中和に必要］
４つのＰＰＡ−ＨＣｌシステム（番号ＰＰＡ−ＰＣ１、ＰＰＡ−ＰＣ２、ＰＰＡ−ＰＣ３およびＰＰＡ−ＰＣ４）についての過剰Ｎａ２ＣＯ３を算出し、そして表１８に列挙した。
【０１７８】
パッチのｐＨを、実施例１の手順を用いて決定し、そして結果を表１８に列挙する。
【０１７９】
（表１５）
４つのＰＰＡ−ＨＣｌ経皮システムについての（全溶液重量に基づく）各成分の重量および重量パーセント
【０１８０】
【表１５】
2004500360.tif 000017
（表１６）
４つのＰＰＡ−ＨＣｌ経皮システムについての乾燥フィルムにおける各成分の重量および理論上の重量パーセント
【０１８１】
【表１６】
2004500360.tif 000018
（表１７）
ＰＰＡ−ＨＣｌ経皮システムについてのヒトの死体の皮膚を通るＰＰＡ−ＨＣｌの蓄積量（μｇ／ｃｍ２）
【０１８２】
【表１７】
2004500360.tif 000019
（表１８）
４つのＰＰＡ−ＨＣｌ経皮システムの過剰Ｎａ２ＣＯ３濃度およびｐＨ
【０１８３】
【表１８】
2004500360.tif 000020
パッチ番号ＰＰＡ−ＰＣ２は、１３．２％のＮａ２ＣＯ３を含む（表１６）が、２４時間でヒトの死体の皮膚を通って浸透したＰＰＡ−ＨＣｌの蓄積量（４１０．４μｇ／ｃｍ２、表１７）は、Ｎａ２ＣＯ３なしの処方物からの蓄積量（ＰＰＡ−ＰＣ１、５４５．１μｇ／ｃｍ２）より低かった。これは、Ｎａ２ＣＯ３とＰＰＡ−ＨＣｌとの間の反応によるＮａ２ＣＯ３の消費に起因し得、これは、過剰Ｎａ２ＣＯ３濃度として、Ｎａ２ＣＯ３濃度をたった０．４％に減少させた（表１８）。
【０１８４】
算出した乾燥パッチ中の過剰Ｎａ２ＣＯ３濃度が０．４％から１６．７％にさらに増加する場合、２４時間でヒトの死体の皮膚を通って浸透するＰＰＡ−ＨＣｌの蓄積量は、４１０．４から１１４７．５μｇ／ｃｍ２に増加した。この結果は、ＰＰＡ−ＨＣｌの浸透は、必要とされる過剰Ｎａ２ＣＯ３濃度がＮａＯＨの濃度より高い場合でも、Ｎａ２ＣＯ３によって促進され得ることを示した。Ｎａ２ＣＯ３は、ＮａＯＨと比較してより弱い塩基であり、そしてＮａ２ＣＯ３の分子量は、ＮａＯＨの分子量より大きいので、より大量のＮａ２ＣＯ３は、が必要であり得る。
【０１８５】
上に列挙した手順を用いて測定されたＰＰＡ−ＨＣｌパッチのｐＨは、算出した乾燥パッチ中の過剰Ｎａ２ＣＯ３濃度が０．４％から１６．７％に増加した場合、９．８１から１０．１７に増加した。
【０１８６】
（実施例７）
インビトロ皮膚浸透研究を、４つのフェニルプロパノールアミンヒドロクロライド（ＰＰＡ−ＨＣｌ）経皮システムを用いて行った。これらのシステムを準備するために使用される処方物を、表１９に列挙し、これは、処方物中の各成分の重量および重量パーセントを含む。３塩基のリン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）の重量は、処方物番号ＰＰＡ−ＰＫ１、ＰＰＡ−ＰＫ２、ＰＰＡ−ＰＫ３およびＰＰＡ−ＰＫ４について、それぞれ、０ｇ、０．５７ｇ、０．６ｇおよび０．６６ｇであった。マトリックスパッチを調製し、そして実施例３に記載される同じ手順を用いて評価した。（乾燥中に、揮発性成分全ては完全に除去されたと仮定して算出した）乾燥後の各成分についての理論上のパーセント重量を、表２０に列挙する。ヒトの死体の皮膚を通るＰＰＡ−ＨＣｌの蓄積量を、測定したレシーバー溶液中のＰＰＡ−ＨＣｌ濃度を用いて算出し、これを表２１および図６に示した。
【０１８７】
ＰＰＡ−ＨＣｌは、遊離塩基の塩であるので、Ｋ３ＰＯ４と反応する。反応が完了した後のシステムにおけるＫ３ＰＯ４の濃度は、添加されたＰＰＡ−ＨＣｌの量に依存する。反応が完了した後の残っているＫ３ＰＯ４の濃度は、「過剰なＫ３ＰＯ４濃度」として規定され、これは、以下の式から算出される。
［Ｋ３ＰＯ４　過剰］＝［Ｋ３ＰＯ４　全量］−［Ｋ３ＰＯ４　中和に必要］
４つのＰＰＡ−ＨＣｌシステム（番号ＰＰＡ−ＰＫ１、ＰＰＡ−ＰＫ２、ＰＰＡ−ＰＫ３およびＰＰＡ−ＰＫ４）についての過剰Ｋ３ＰＯ４を算出し、そして表８に列挙した。
【０１８８】
パッチのｐＨを、実施例１の手順を用いて決定し、そして結果を表２２に列挙する。
【０１８９】
（表１９）
（４つのＰＰＡ−ＨＣｌ経皮システムについての（全溶液重量に基づく）各成分の重量および重量パーセント）
【０１９０】
【表１９】
2004500360.tif 000021
（表２０：４つのＰＰＡ−ＨＣｌ経皮系に関する乾燥フィルム中の各成分の重量および理論上の重量％）
【０１９１】
【表２０】
2004500360.tif 000022
（表２１：ＰＰＡ−ＨＣｌ経皮系（μｇ／ｃｍ２）に関するヒト死体皮膚を横切るＰＰＡ−ＨＣＬの累積量）
【０１９２】
【表２１】
2004500360.tif 000023
（表２２：４つのＰＰＡ−ＨＣｌ経皮系に関する過剰Ｋ３ＰＯ４濃度およびｐＨ）
【０１９３】
【表２２】
2004500360.tif 000024
０．２％の計算上の過剰Ｋ３ＰＯ４濃度を用いてＰＰＡ−ＰＫ２（２０５５．２μｇ／ｃｍ２、表２１）について２４時間でヒト死体皮膚を横切って浸透したＰＰＡ−ＨＣｌの累積量は、Ｋ３ＰＯ４（ＰＰＡ−ＰＫ１、６８０．５μｇ／ｃｍ２）を用いない処方物由来の累積量よりも３倍高い。この結果は、ＰＰＡ−ＨＣｌの浸透は、０．２％と同じ程度低い過剰Ｋ３ＰＯ４濃度を用いて増大させ得ることを示した。
【０１９４】
２４時間で死体の皮膚を横切るＰＰＡ−ＨＣｌの累積量累積量は、乾燥パッチ中の過剰Ｋ３ＰＯ４濃度が、０．２％〜３．２％に増加した場合に、ほぼ同じだった（表２１および２２）。
【０１９５】
上記に列挙した手順を用いて測定したＰＰＡ−ＨＣｌパッチのｐＨは、乾燥パッチ中のＫ３ＰＯ４濃度が、０％〜１９．９％（または０．２％の過剰Ｋ３ＰＯ４濃度、表２０および２２）に増加した場合に、６．７５〜９．６８に増加した。しかし、ＰＰＡ−ＨＣｌパッチのｐＨは、乾燥パッチ中の過剰Ｋ３ＰＯ４濃度が、０．２％〜３．２％にさらに増加した場合に、ほぼ同じだった（表２２）。
【０１９６】
（実施例８）
インビトロでの皮膚透過研究を、４つの塩酸フェニルプロパノールアミン（ＰＰＡ−ＨＣｌ）経皮系を用いて行った。これらの系を調製するために用いられる処方物を、表２３に列挙する。この表は、この処方物中の各成分の重量および重量％を含む。リン酸カルシウムの重量は、３塩基の（Ｋ３ＰＯ４）が、処方物番号ＰＰＡ−ＰＫ１Ｒ、ＰＰＡ−ＰＫ２Ｒ、ＰＰＡ−ＰＫ５、およびＰＰＡ−ＰＫ６について、それぞれ、０ｇ、０．５７ｇ、０．７３ｇおよび１．０５ｇであった。マトリクスパッチをそして実施例３に記載の示すのと同じ手順を用いて、調製および評価した。乾燥後の各成分についての理論重量％（全ての揮発性成分は、乾燥の間に完全に除去されると仮定して計算した）を、表２４に列挙する。ヒト死体皮膚を横切るＰＰＡ−ＨＣｌの累積量を、表２５および図７に示した、レシーバ溶液中の測定したＰＰＡ−ＨＣｌ濃度を用いて計算した。これを表２５および図７に示した。
【０１９７】
４つのＰＰＡ−ＨＣｌ系（番号ＰＰＡ−ＰＫ１Ｒ、ＰＰＡ−ＰＫ２Ｒ、ＰＰＡ−ＰＫ５、およびＰＰＡ−ＰＫ６）についての過剰Ｋ３ＰＯ４濃度を、実施例７の手順を用いて計算し、そしてその結果を表２６に列挙する。
【０１９８】
各パッチのｐＨを、実施例１の手順を用いて決定し、そして結果を表２６に列挙する。
【０１９９】
（表２３：４つのＰＰＡ−ＨＣｌ経皮系についての（総溶液重量に基づく）各成分の重量および重量％）
【０２００】
【表２３】
2004500360.tif 000025
（表２４：４つのＰＰＡ−ＨＣｌ経皮系についての乾燥フィルム中の各成分の重量および理論上の重量％）
【０２０１】
【表２４】
2004500360.tif 000026
（表２５：ＰＰＡ−ＨＣｌ経皮系（μｇ／ｃｍ２）に関するヒト死体皮膚を横切るＰＰＡ−ＨＣＬの累積量）
【０２０２】
【表２５】
2004500360.tif 000027
（表２６：４つのＰＰＡ−ＨＣｌ経皮系の過剰Ｋ３ＰＯ４濃度およびｐＨ）
【０２０３】
【表２６】
2004500360.tif 000028
０．２％の計算上の過剰Ｋ３ＰＯ４濃度を用いてＰＰＡ−ＰＫ２Ｒ（２３７８．４μｇ／ｃｍ２、表２５）について２４時間でヒト死体皮膚を横切って浸透したＰＰＡ−ＨＣｌの累積量は、Ｋ３ＰＯ４（ＰＰＡ−ＰＫ１Ｒ、１３２４．０μｇ／ｃｍ２）を用いない処方物由来の累積量よりも約２倍高い。この結果は、ＰＰＡ−ＨＣｌの浸透は、０．２％と同じ程度低い過剰Ｋ３ＰＯ４濃度を用いて増大させ得る個とを示した。
【０２０４】
２４時間で死体の皮膚を横切るＰＰＡ−ＨＣｌの累積量累積量は、乾燥パッチ中の過剰Ｋ３ＰＯ４濃度が、０．２％〜６．２％に増加した場合に、ほぼ同じだった（表２５および２６）。乾燥パッチ中の過剰のＫ３ＰＯ４濃度が、６．２％から１６．４％にさらに増加した場合（表２６）、２４時間でヒト死体皮膚を横切るＰＰＡ−ＨＣｌの累積量は、２２２２．７〜１６２８．０μ／ｃｍ２に減少した。流動（ｆｌｕｘ）における減少は、高濃度のＫ３ＰＯ４が、接着マトリクスをより疎水性にし、そして皮膚の表面上の少量の水により溶解され得るＫ３ＰＯ４の量を減少させたからである。
【０２０５】
上記に列挙した手順を用いて測定したＰＰＡ−ＨＣｌパッチのｐＨは、乾燥パッチ中のＫ３ＰＯ４濃度が、０％〜２３％（または０．２％の過剰Ｋ３ＰＯ４濃度、表２４および２６）に増加した場合に、７〜９．７２に増加した。ＰＰＡ−ＨＣｌパッチのｐＨは、乾燥パッチ中の過剰Ｋ３ＰＯ４濃度が、０．２％〜１６．４％にさらに増加した場合に、９．７２〜１０．４４に増加した（表２６）。
【０２０６】
（実施例９）
インビトロでの皮膚透過研究を、４つのエストラジオール経皮系を用いて行った。これらの系を調製するために用いられる処方物を、表２７に列挙する。この表は、この処方物中の各成分の重量および重量％を含む。リン酸カルシウムの重量は、３塩基の（Ｋ３ＰＯ４）を、処方物番号Ｅｓｔ−ＰＫ１、Ｅｓｔ−ＰＫ２、Ｅｓｔ−ＰＫ３、およびＥｓｔ−ＰＫ４について、それぞれ、０ｇ、０．１ｇ、０．３ｇおよび０．４８ｇであった。マトリクスパッチを実施例１に示すのと同じ手順を用いて、調製および評価した。乾燥後の各成分についての理論重量％（全ての揮発性成分は、乾燥の間に完全に除去されると仮定して計算した）を、表２８に列挙する。ヒト死体皮膚を横切るエストラジオールの累積量を、表２９および図８に示した、レシーバ溶液中の測定したＰＰＡ−ＨＣｌ濃度を用いて計算した。
【０２０７】
エストラジオールは、Ｋ３ＰＯ４と反応しないと予想されるので、表２８に列挙したＫ３ＰＯ４濃度は、過剰Ｋ３ＰＯ４濃度と一致する。
【０２０８】
各パッチのｐＨを、実施例１の手順を用いて決定し、そして結果を表３０に列挙する。
【０２０９】
（表２７：４つのエストラジオールについての、（総溶液重量に基づく）各成分の重量および重量％）
【０２１０】
【表２７】
2004500360.tif 000029
（表２８：４つのエストラジオール経皮系についての乾燥フィルム中の各成分の重量および理論上の重量％）
【０２１１】
【表２８】
2004500360.tif 000030
（表２９：エストラジオール経皮系（μｇ／ｃｍ２）に関するヒト死体皮膚を横切るエストラジオールの累積量）
【０２１２】
【表２９】
2004500360.tif 000031
（表３０：４つのエストラジオールの過剰Ｋ３ＰＯ４濃度およびｐＨ）
【０２１３】
【表３０】
2004500360.tif 000032
計画的な過剰濃度のＫ３ＰＯ４（６．３％）を含むＥｓｔ−ＰＫ２に対して２４時間でヒト死体の皮膚を浸透したエストラジオールの累積量（５．６μｇ／ｃｍ２、表９）は、Ｋ３ＰＯ４を含まない処方物に対する累積量（Ｅｓｔ−ＰＫ１、０．６μｇ／ｃｍ２）よりも約９倍高かった。この結果は、Ｋ３ＰＯ４によりエストラジオールの浸透が増強されたことを示した。２４時間でヒト死体の皮膚を通過したエストラジオールの累積量は、乾燥パッチ中の過剰なＫ３ＰＯ４濃度を６．３％から１６．９％に増加させた場合、５．６から１０．２に増加した（表２９および３０）。乾燥パッチ中の過剰なＫ３ＰＯ４濃度を１６．９％から２４．５％にさらに増加させた場合（表３０）、２４時間でヒト死体の皮膚を通過したエストラジオールの累積量は、１０．２から５．３μｇ／ｃｍ２に減少した。流動中のこの減少は、高濃度のＫ３ＰＯ４が粘着性のマトリクスをより疎水性にし、そして皮膚上の少量の水に溶解され得るＫ３ＰＯ４量が減少したことが理由であり得る。
【０２１４】
先に列挙された手順を用いて測定されたエストラジオールのパッチのｐＨは、乾燥パッチ中のＫ３ＰＯ４濃度を０％から１６．９％に増加させた場合、６．４から１０．８３に増加した。しかし、乾燥パッチ中のＫ３ＰＯ４濃度を１６．９％から２４．５％にさらに増加させた場合、エストラジオールのパッチのｐＨは、１０．８３から９．８７に減少した。
【０２１５】
（実施例１０）
インビトロでの皮膚浸透に関する研究を、４つのエストラジオール経皮系を用いて行った。これらの系を調製するために用いた処方物を表３１に列挙する。表３１には、処方物中の各成分の重量および重量パーセントが含まれる。炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）の重量は、処方物＃Ｅｓｔ−ＰＣ１、−ＰＣ２、−ＰＣ３、および−ＰＣ４に対してそれぞれ０ｇ、０．１１ｇ、０．３ｇ、および０．４５ｇであった。マトリクスパッチを調製し、そして実施例１に示すものと同様の手順を用いて評価した。乾燥後の各成分についての理論上の重量パーセント（乾燥中に揮発性成分はすべて完全に除去されたと仮定して計算した）を表３２に列挙する。ヒト死体の皮膚を通過したエストラジオールの累積量を、レシーバー溶液中のエストラジオール濃度の測定値を用いて算出した。これを表３３および図９に示した。
【０２１６】
エストラジオールは、Ｎａ２ＣＯ３と反応すると考えられていないので、表３２に列挙されたＮａ２ＣＯ３濃度は、過剰なＮａ２ＣＯ３濃度に等しい。
【０２１７】
各パッチのｐＨを、実施例１の手順を用いて決定し、そしてその結果を表３４に列挙する。
【０２１８】
【表３１】
2004500360.tif 000033
【０２１９】
【表３２】
2004500360.tif 000034
【０２２０】
【表３３】
2004500360.tif 000035
【０２２１】
【表３４】
2004500360.tif 000036
計画的な過剰濃度のＮａ２ＣＯ３（６．９％）を含むＥｓｔ−ＰＣ２に対して２４時間でヒト死体の皮膚を浸透したエストラジオールの累積量（１．４μｇ／ｃｍ２、表３３）は、Ｎａ２ＣＯ３を含まない処方物に対する累積量（Ｅｓｔ−ＰＣ１、０．３μｇ／ｃｍ２）よりも約４倍高かった。この結果は、Ｎａ２ＣＯ３がエストラジオールの浸透を増強し得ることを示した。
【０２２２】
２４時間でヒト死体の皮膚を通過したエストラジオールの累積量は、乾燥パッチ中の過剰なＮａ２ＣＯ３濃度を６．９％から２３．３％に増加させた場合、ほぼ同じ程度を維持した（表３３および３４）。この挙動は、皮膚上の少量の水に溶解され得るＮａ２ＣＯ３の量がＥｓｔ−ＰＣ２、Ｅｓｔ−ＰＣ３、およびＥｓｔ−ＰＣ４に対してほぼ同じ程度を維持することが理由であり得る。
【０２２３】
先に列挙された手順を用いて測定されたエストラジオールのパッチのｐＨは、乾燥パッチ中のＮａ２ＣＯ３濃度を０％から１６．９％に増加させた場合、７．４８から１０．５１に増加した。しかし、乾燥パッチ中のＮａ２ＣＯ３濃度を１６．９％から２３．３％にさらに増加させた場合、エストラジオールのパッチのｐＨは、ほぼ同じ程度を維持した。
【０２２４】
（実施例１１）
インビトロでの皮膚浸透に関する研究を、４つのエストラジオール経皮系を用いて行った。これらの系を調製するために用いた処方物を表３５に列挙する。表３５には、処方物中の各成分の重量および重量パーセントが含まれる。酸化マグネシウム（ＭｇＯ）の重量は、処方物＃Ｅｓｔ−ＰＭ１、−ＰＭ２、−ＰＭ３、および−ＰＭ４に対してそれぞれ０ｇ、０．１１ｇ、０．３ｇ、および０．４５ｇであった。マトリクスパッチを調製し、そして実施例１に示すものと同様の手順を用いて評価した。乾燥後の各成分についての理論上の重量パーセント（乾燥中に揮発性成分はすべて完全に除去されたと仮定して計算した）を表３６に列挙する。ヒト死体の皮膚を通過したエストラジオールの累積量を、レシーバー溶液中のエストラジオール濃度の測定値を用いて算出した。これを表３７および図１０に示した。
【０２２５】
エストラジオールは、ＭｇＯと反応すると考えられていないので、表３６に列挙されたＭｇＯ濃度は、過剰なＭｇＯ濃度に等しい。
【０２２６】
各パッチのｐＨを、実施例１の手順を用いて決定し、そしてその結果を表３８に列挙する。
【０２２７】
【表３５】
2004500360.tif 000037
【０２２８】
【表３６】
2004500360.tif 000038
【０２２９】
【表３７】
2004500360.tif 000039
【０２３０】
【表３８】
2004500360.tif 000040
計画的な過剰濃度のＭｇＯ（６．９％）を含むＥｓｔ−ＰＭ２に対して２４時間でヒト死体の皮膚を浸透したエストラジオールの累積量（０．５３μｇ／ｃｍ２、表３７）は、Ｋ３ＰＯ４を含まない処方物に対する累積量（Ｅｓｔ−ＰＭ１、０．３２μｇ／ｃｍ２）よりもわずかに高かった。この結果は、ＭｇＯがエストラジオールの浸透を増強することを示す。
【０２３１】
２４時間でヒト死体の皮膚を通過したエストラジオールの累積量は、乾燥パッチ中の過剰なＭｇＯ濃度を６．９％から２３．３％に増加させた場合、０．５３から０．２７μｇ／ｃｍ２に減少した（表２３および２４）。この挙動は、高濃度のＭｇＯが粘着性のマトリクスをより疎水性にし、そして皮膚上の少量の水に溶解され得るＭｇＯ量が減少したことが理由であり得る。
【０２３２】
先に列挙された手順を用いて測定されたエストラジオールのパッチのｐＨは、乾燥パッチ中のＭｇＯ濃度を０％から２３．３％に増加させた場合、７．４８から１０．２８に増加した。
【０２３３】
（実施例１２）
インビトロでの皮膚浸透に関する研究を、４つの塩酸フェニルプロパノールアミン（ＰＰＡ−ＨＣｌ）経皮系を用いて行った。これらの系を調製するために用いた処方物を表３９に列挙する。表３９には、処方物中の各成分の重量および重量パーセントが含まれる。酸化マグネシウム（ＭｇＯ）の重量は、処方物＃ＰＰＡ−ＰＭ１、−ＰＭ２、−ＰＭ３、および−ＰＭ４に対してそれぞれ０ｇ、０．１１ｇ、０．２６ｇ、および０．５０ｇであった。マトリクスパッチを調製し、そして実施例３に示すものと同様の手順を用いて評価した。乾燥後の各成分についての理論上の重量パーセント（乾燥中に揮発性成分はすべて完全に除去されたと仮定して計算した）を表４０に列挙する。ヒト死体の皮膚を通過したＰＰＡ−ＨＣｌの累積量を、レシーバー溶液中のＰＰＡ−ＨＣｌ濃度の測定値を用いて算出した。これを表４１および図１１に示した。
【０２３４】
ＰＰＡ−ＨＣｌは遊離塩基の塩なので、ＭｇＯと反応する。この系の反応終了後のＭｇＯ濃度は、追加されたＰＰＡ−ＨＣｌの量に依存する。反応終了後の残存ＭｇＯ濃度は、「過剰なＭｇＯ濃度」と定義され、次の等式により計算される：
［ＭｇＯ過剰］＝［ＭｇＯ総量］−［ＭｇＯ中和に必要とされた量］
４つのＰＰＡ−ＨＣｌ系、＃ＰＰＡ−ＰＭ１、−ＰＭ２、−ＰＭ３、および−ＰＭ４の過剰なＭｇＯ濃度を計算し、そして表４２に列挙した。
【０２３５】
パッチのｐＨは実施例１の手順を用いて決定し、その結果を表４２に列挙する。
【０２３６】
（表３９）
（４つのＰＰＡ−ＨＣｌ経皮系についての各成分の重量および重量％（総溶液重量に基づく））
【０２３７】
【表３９】
2004500360.tif 000041
（表４０）
（４つのＰＰＡ−ＨＣｌ経皮系についての乾燥フィルム中の各成分の重量および重量％）
【０２３８】
【表４０】
2004500360.tif 000042
（表４１）
（４つのＰＰＡ−ＨＣｌ経皮系についてのヒト死体の皮膚を横切るＰＰＡ−ＨＣｌの累積量（μｇ／ｃｍ２））
【０２３９】
【表４１】
2004500360.tif 000043
（表４２）
（４つのＰＰＡ−ＨＣｌ経皮系の過剰ＭｇＯ濃度およびｐＨ）
【０２４０】
【表４２】
2004500360.tif 000044
２４時間でヒト死体の皮膚を横切って透過したＰＰＡ−ＨＣｌの、ＰＰＡ−ＰＭ２（算出した過剰なＭｇＯ濃度０．１％を含む）についての累積量（８０１．９μｇ／ｃｍ２、表４１）は、ＭｇＯを含まない処方物からの累積量（ＰＰＡ−ＰＭ１、１２９．８μｇ／ｃｍ２）より約６倍高かった。この結果は、ＰＰＡ−ＨＣｌの透過が、０．１％程度の低さの過剰ＭｇＯ濃度を用いて増強されることを示した。
【０２４１】
２４時間でのヒト死体の皮膚を横切るＰＰＡ−ＨＣｌの累積量は、乾燥パッチ中の過剰ＭｇＯ濃度が０．１％から７．０％に増加した場合、８０１．９μｇ／ｃｍ２から２５３３．４μｇ／ｃｍ２に増加した（表４１および表４２）。乾燥パッチ中の過剰ＭｇＯ濃度が７．０％から１６．２％へとさらに増加した場合（表４２）、２４時間でのヒト死体の皮膚を横切るＰＰＡ−ＨＣｌの累積量は、２５３３．４μｇ／ｃｍ２から１８３１．３μｇ／ｃｍ２へと減少した。この流動の減少は、高濃度のＭｇＯが接着マトリックスをより疎水性にしたことおよび皮膚の上部の少量の水により溶解され得るＭｇＯの量が減少したことが、原因であり得る。
【０２４２】
上記の手順を使用して測定したＰＰＡ−ＨＣｌパッチのｐＨは、乾燥パッチ中のＭｇＯ濃度が０％から５．４％へ（または０，１％過剰ＭｇＯ濃度）へと上昇した場合に、７．８９から６．９０に上昇した（表４０および表４２）。ＰＰＡ−ＨＣｌのｐＨは、乾燥パッチ中の過剰ＭｇＯ濃度が０．１％から１６．２％へとさらに上昇した場合に、ほぼ同じのままであった（表４２）。
【０２４３】
（実施例１３）
インビトロ皮膚透過研究を、ロイプロリド溶液を使用して実行した。これらの系を調製するために使用した処方物を、表４３に列挙する。これは、その処方物中の各成分の重量および重量％を含む。水酸化ナトリウムの重量は、処方物番号Ｌｅｕ−Ｓ１、Ｌｅｕ−Ｓ２およびＬｅｕ−Ｓ３について、それぞれ、０ｇ、０．０１２５ｇおよび０．０２７５ｇであった。各処方物を、その溶液が均一になるまで攪拌した。
【０２４４】
ヒト死体の皮膚を通る各ロイプロリド溶液のインビトロ透過を、拡散面積１ｃｍ２のＦｒａｎｔｚ型拡散セルを使用して実施した。レシーバー溶液の体積は８ｍｌであった。ヒト死体の皮膚を適切なサイズに切断し、そして、角質層側を上にして平坦な表面上に配置した。この皮膚を、拡散セルのドナーチャンバーとレシーバーチャンバーとの間に締め、そして角質層を乾燥させた。ロイプロリド溶液を、マイクロピペットを使用して角質層に適用した。各処方物を、合計６つの試験群について、２５μｌ投与量および５０μｌ投与量で適用した。レシーバーチャンバーを、パラフィンラップを使用して大気に対して密封して、このチャンバーが溢れず（ｓｐｉｌｌ−ｐｒｏｏｆ）かつ気密になるようにした。これらの拡散セルを、各試験群について、合計１８セル使用した。
【０２４５】
このセルを、レシーバー溶液に関して脱イオン（ＤＩ）水で満たした。この脱イオン水は、脱気して気泡を除去しておいた。このレシーバー溶液を、各時点で完全に取り除き、そして新鮮な脱イオン水で置換した。各レシーバー溶液のサンプルを採取し、そしてＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により分析して、ロイプロリド濃度を決定した。ヒト死体の皮膚を横切るロイプロリドの累積量（表４４）を、各時点について測定したレシーバー溶液中のロイプロリド濃度を使用して算出した。
【０２４６】
（表４３）
（３つのロイプロリド経皮系についての成分の重量および重量％（総溶液重量に基づく））
【０２４７】
【表４３】
2004500360.tif 000045
＊溶液Ｌｅｕ−Ｓ２およびＬｅｕ−Ｓ３は、０．１５ｇのＬｅｕ−Ｓ１を使用し、その後、正確な量のＮａＯＨおよび脱イオン水を添加して調製した。パーセンテージは、四捨五入（ｒｏｕｎｄｉｎｇ）により１００％までは加算されないかもしれない。
【０２４８】
（表４４）
（５時間および２４時間の時点での、ＮａＯＨを含有する２５μｌおよび５０μｌの溶液からヒト死体の皮膚を横切って透過したロイプロリドの累積量（μｇ／ｃｍ２））
【０２４９】
【表４４】
2004500360.tif 000046
２４時間での、２５μｌ投与量についての、ヒト死体の皮膚を横切るロイプロリドの累積量は、乾燥パッチ中の算出水酸化ナトリウム濃度が０％から６．７％へと増加した場合に、０．５２μｇ／ｃｍ２から４．４３μｇ／ｃｍ２へと増加した。２４時間での、５０μｌ投与量についての、ヒト死体の皮膚を横切るロイプロリドの累積量は、ロイプロリド溶液中の算出水酸化ナトリウム濃度が０％から６．７％へと増加した場合に、０．３２μｇ／ｃｍ２から１０．８μｇ／ｃｍ２へと増加した。３．６％　ＮａＯＨを含有する５０μｌ投与量群（Ｌｅｕ−Ｓ２）からの、２４時間でのヒト死体の皮膚を横切るロイプロリドの累積量は、８．５８μｇ／ｃｍ２であり、これは、ＮａＯＨを含まない処方物からの量（０．３２ｇ／ｃｍ２、番号Ｌｅｕ−Ｓ１）より約２７倍高かった。
【０２５０】
（実施例１４）
ヒト死体の皮膚を通るオキシトシンのインビトロ透過を、拡散面積１ｃｍ２のＦｒａｎｔｚ型拡散セルを使用して実施した。レシーバー溶液の体積は８ｍｌであった。ヒト死体の皮膚を適切なサイズに切断し、そして、角質層側を上にして平坦な表面上に配置した。この皮膚を、拡散セルのドナーチャンバーとレシーバーチャンバーとの間に締めた。１８個の拡散セルをこの研究に使用した。２％　ＮａＯＨ水溶液（５０μｌ）を９個のセル（セル番号１〜９）のドナーチャンバーに導入し、そして４％　ＮａＯＨ水溶液（５０μｌ）を他の９個のセル（セル番号１０〜１８）のドナーチャンバーに導入した。一旦ＮａＯＨ溶液を適用すると、ドナーチャンバーをパラフィンでカバーした。
【０２５１】
５時間後、ＮａＯＨ溶液を、２％　ＮａＯＨ溶液で処理した３セル（セル番号１〜３）、および４％　ＮａＯＨ溶液で処理した３セル（セル番号１０〜１２）について皮膚から洗い流した。１０時間後、ＮａＯＨ溶液を、２％　ＮａＯＨ溶液で処理した３セル（セル番号４〜６）、および４％　ＮａＯＨ溶液で処理した３セル（セル番号１３〜１５）について皮膚から洗い流した。２４時間後、ＮａＯＨ溶液を、２％　ＮａＯＨ溶液で処理した３セル（セル番号７〜９）、および４％　ＮａＯＨ溶液で処理した３セル（セル番号１６〜１８）について皮膚から洗い流した。ＮａＯＨ溶液を洗い流すために、レシーブ液体を除去し、新鮮な脱イオン水で置換した。これを２回行った。脱イオン水をドナーチャンバーに添加して、そのＮａＯＨ溶液を希釈し、その後、ドナー溶液を除去した。これを数回反復した。
【０２５２】
ＮａＯＨ溶液を皮膚から洗い流した後、ドナーチャンバー中の溶液を完全に除去し、そして５０μｌのオキシトシン溶液により置換した。このオキシトシン溶液の処方を表４５に列挙する。一旦オキシトシン溶液を適用すると、ドナーチャンバーをパラフィンでカバーした。
【０２５３】
セルを、レシーバー溶液として脱イオン水で満たした。この脱イオン水は、脱気して気泡を除去しておいた。このレシーバー溶液を、各時点で完全に除去し、そして新鮮な脱イオン水で置換した。採取したサンプルを、ＨＰＬＣにより、レシーバー溶液中のオキシトシン濃度について分析した。ヒト死体の皮膚を横切るオキシトシンの累積量を、各時点について測定したレシーバー溶液中のオキシトシン濃度を使用して算出し、これを表４６に列挙した。
【０２５４】
（表４５）
（オキシトシン溶液の処方）
【０２５５】
【表４５】
2004500360.tif 000047
（表４６）
（オキシトシン溶液からヒト死体の皮膚を横切って透過したオキシトシンの累積量（μｇ／ｃｍ２））
【０２５６】
【表４６】
2004500360.tif 000048
（実施例１５）
ヒト死体の皮膚を通るオキシトシンのインビトロ透過を、拡散面積１ｃｍ２のＦｒａｎｔｚ型拡散セルを使用して実施した。レシーバー溶液の体積は８ｍｌであった。ヒト死体の皮膚を適切なサイズに切断し、そして、角質層側を上にして平坦な表面上に配置した。この皮膚を、拡散セルのドナーチャンバーとレシーバーチャンバーとの間に締めた。１８個の拡散セルをこの研究に使用した。０．２５％　ＮａＯＨ水溶液（５０μｌ）を９個のセル（セル番号１〜９）のドナーチャンバーに導入し、そして１．０％　ＮａＯＨ水溶液（５０μｌ）を他の９個のセル（セル番号１０〜１８）のドナーチャンバーに導入した。一旦ＮａＯＨ溶液を適用すると、ドナーチャンバーをパラフィンでカバーした。
【０２５７】
５時間後、ＮａＯＨ溶液を、０．２５％　ＮａＯＨ溶液で処理した３セル（セル番号１〜３）、および１．０％　ＮａＯＨ溶液で処理した３セル（セル番号１０〜１２）について皮膚から洗い流した。１１時間後、ＮａＯＨ溶液を、０．２５％　ＮａＯＨ溶液で処理した３セル（セル番号４〜６）、および１．０％　ＮａＯＨ溶液で処理した３セル（セル番号１３〜１５）について皮膚から洗い流した。２４時間後、ＮａＯＨ溶液を、０．２５％　ＮａＯＨ溶液で処理した３セル（セル番号７〜９）、および１．０％　ＮａＯＨ溶液で処理した３セル（セル番号１６〜１８）について皮膚から洗い流した。ＮａＯＨ溶液を洗い流すために、レシーブ液体を除去し、新鮮な脱イオン水で置換した。これを２回行った。脱イオン水をドナーチャンバーに添加して、そのＮａＯＨ溶液を希釈し、その後、ドナー溶液を除去した。ドナー溶液のｐＨが８未満になるまで、これを数回反復した。
【０２５８】
ＮａＯＨ溶液を皮膚から洗い流した後、ドナーチャンバー中の溶液を完全に除去し、そして５０μｌのオキシトシン溶液により置換した。このオキシトシン溶液の処方を表４７に列挙する。一旦オキシトシン溶液を適用すると、ドナーチャンバーをパラフィンでカバーした。
【０２５９】
セルを、レシーバー溶液として脱イオン水で満たした。この脱イオン水は、脱気して気泡を除去しておいた。このレシーバー溶液を、各時点で完全に除去し、そして新鮮な脱イオン水で置換した。採取したサンプルを、ＨＰＬＣにより、レシーバー溶液中のオキシトシン濃度について分析した。ヒト死体の皮膚を横切るオキシトシンの累積量を、各時点について測定したレシーバー溶液中のオキシトシン濃度を使用して算出し、これを表４８に列挙した。
【０２６０】
（表４７）
（オキシトシン溶液の処方）
【０２６１】
【表４７】
2004500360.tif 000049
（表４８）
（オキシトシン溶液からヒト死体の皮膚を横切って透過したオキシトシンの累積量（μｇ／ｃｍ２））
【０２６２】
【表４８】
2004500360.tif 000050
（実施例１６）
インビトロ皮膚浸透研究を、４つのジクロフェナクナトリウム経皮系を使用して行なった。これらの系を調製するために使用された処方物を表４９に列挙し、これらは、処方物における各成分の重量および重量パーセントを含む。水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の重量は、処方物＃Ｄｉｃｌｏ−Ｐ１０、−Ｐ１１、−Ｐ１２、および−Ｐ１３について、それぞれ、０ｇ、０．０３５ｇ、０．０５ｇ、および０．１ｇであった。各処方物を放出ライナー上にコートして、そして、２時間５５ＥＣでオーブン中で乾燥して、水および他の溶媒を除去した。乾燥した薬物入り接着／放出ライナーフィルムを、バッキングフィルムに積層した。次いで、バッキング／薬物入り接着／放出ライナーラミネートを１１／１６インチの直径を有する丸いディスクに切断した。乾燥後の各成分についての理論的な重量パーセント（すべての揮発性成分が完全に乾燥中に除去されたと仮定して計算された）を表５０に列挙する。
【０２６３】
これらのディスクからヒト死体の皮膚を通るジクロフェナクナトリウムのインビトロ浸透を１ｃｍ２の拡散領域を有するＦｒａｎｚ型拡散細胞を使用して行なった。レシーバ溶液の容量は、８ｍｌであった。ヒト死体の皮膚を所望のサイズに切断し、そして、角質層側を表にして、平らな表面上に配置した。この放出ライナーをディスクラミネートからはがした。このバッキング／薬物入り接着フィルムを配置し、そして、粘着側を角質層に向けて皮膚上にプレスした。この皮膚／接着／バッキングラミネートを、皮膚側がレシーバ溶液に面した拡散細胞のドナーチャンバーとレシーバチャンバーとの間でクランプした。３つの拡散細胞を各処方のために使用した。
【０２６４】
細胞を１０％エタノール／９０％水　溶液で満たした。レシーバ溶液を完全に回収しそして各時点で新鮮なエタノール／水　溶液で置換した。採取されたサンプルは、レシーバ溶液中のジクロフェナクナトリウムの濃度についてＨＰＬＣによって分析した。ヒト死体の皮膚を横切るジクロフェナクナトリウムの累積量は、レシーバ溶液中の測定されたジクロフェナクナトリウム濃度を使用して計算し、これを表５１および図１２に示す。
【０２６５】
ジクロフェナクナトリウムは、ＮａＯＨと反応すると予測されていないので、表５０に列挙されたＮａＯＨ濃度は、過剰のＮａＯＨ濃度と等しい。
【０２６６】
パッチのｐＨを以下の手順を使用して測定した。２．５ｃｍ２環状パッチを打ち抜いた。１０ｍｌの精製水をガラスバイアル中にピペットでとり、そして撹拌棒を加え、ライナーをパッチから取り出し、そしてパッチと共にバイアル中に配置した。次いで、バイアルを撹拌プレートに配置し、そして、水／パッチ／ライナー混合物を５分間撹拌し、この時点で、ライナーをバイアルから取り出し処分した。バイアルを再び撹拌プレート上に配置し、そして、撹拌をさらに１８時間続けた。１８時間後、撹拌棒をバイアルから取り出し、溶液のｐＨを校正したｐＨメーターを使用して決定した。
【０２６７】
ジクロフェナクナトリウム経皮系について測定されたｐＨを表５２に列挙する。
【０２６８】
（表４９）
（４つのジクロフェナクナトリウム経皮系についての各成分の重量および重量パーセント（総溶液重量に基づいた））
【０２６９】
【表４９】
2004500360.tif 000051
（表５０）
（４つのジクロフェナクナトリウム経皮系についての乾燥フィルム中の成分の重量および理論的な重量パーセント）
【０２７０】
【表５０】
2004500360.tif 000052
（表５１）
（ジクロフェナクナトリウム経皮系についてのヒト死体を横切るＰＰＡ−ＨＣｌの累積量（μｇ／ｃｍ２））
【０２７１】
【表５１】
2004500360.tif 000053
（表５２）
（４つのジクロフェナクナトリウム経皮系の過剰のＮａＯＨ濃度およびｐＨ）
【０２７２】
【表５２】
2004500360.tif 000054
２４時間でヒト死体の皮膚を横切るジクロフェナクナトリウムの累積量は、乾燥パッチにおける計算された過剰のＮａＯＨ濃度が、０％から３．６％へと増加する場合に、２８．４μｇ／ｃｍ２から３６４７．３μｇ／ｃｍ２に増加した。１．３％ＮａＯＨ（Ｄｉｃｌｏ−Ｐ１１）を含む系から２４時間でのヒト死体の皮膚を横切るジクロフェナクナトリウムの累積量は、２４３９．６μｇ／ｃｍ２であり、これは、ＮａＯＨなしの処方物（２８．４μｇ／ｃｍ２、＃Ｄｉｃｌｏ−Ｐ１０）由来のものの約８５倍であった。
【０２７３】
上記列挙された手順を使用して測定されたジクロフェナクナトリウムパッチのｐＨは、乾燥パッチの計算された過剰のＮａＯＨ濃度が、０％から３．６％まで増加した場合に、７．１７から１１．２８まで増加した。
【０２７４】
（実施例１７）
インビボ皮膚浸透研究を、ジクロフェナクナトリウム経皮ゲルを使用して行なった。これらのゲルを調製するために使用される処方物を表５３に列挙し、これは、処方物における各成分の重量および重量パーセントを含む。水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の重量は、それぞれ、処方物＃Ｄｉｃｌｏ−ＤＧ２５、−ＤＧ２７、−ＤＧ２８、および−ＤＧ２９について、０ｇ、０．０２ｇ、０．０３ｇ、および０．０５ｇであった。
【０２７５】
これらのゲルからヒト死体の皮膚を通ってジクロフェナクナトリウムのインビトロ浸透を、１ｃｍ２の拡散領域を有するＦｒａｎｚ型拡散細胞を使用して行なった。ヒト死体の皮膚を所望のサイズに切断し、そして、角質層側をドナー溶液に向けて、拡散細胞のドナーチャンバーとレシーバチャンバーとの間にクランプした。３つの拡散細胞を各処方物について使用した。
【０２７６】
１０％エタノール／９０％エタノール水　溶液をレシーバ溶液として使用した。レシーバ溶液の容量は８ｍｌであった。このレシーバ溶液を回収し、そして各時点で、新鮮なエタノール／水　溶液と交換した。回収したレシーバ溶液をジクロフェナクナトリウムの濃度についてＨＰＬＣによって分析した。ヒト死体の皮膚を横切るジクロフェナクナトリウムの累積量を、レシーバ溶液中の測定されたジクロフェナクナトリウム濃度を使用して計算し、これを表５４および図１３に示す。
【０２７７】
ジクロフェナクナトリウムは、ＮａＯＨと反応することが予想されないので、表５３に列挙されたＮａＯＨ濃度は、過剰のＮａＯＨ濃度に等しい。
【０２７８】
（表５３）
（４つのジクロフェナクナトリウム経皮ゲルについての各成分の重量および重量パーセント（総溶液重量に基づいた））
【０２７９】
【表５３】
2004500360.tif 000055
（表５４）
（ジクロフェナクナトリウム経皮ゲルについてのヒト死体の皮膚を横切るＰＰＡ−ＨＣｌの累積量（μｇ／ｃｍ２））
【０２８０】
【表５４】
2004500360.tif 000056
（表５５）
（４つのジクロフェナク経皮ゲルの過剰のＮａＯＨ濃度）
【０２８１】
【表５５】
2004500360.tif 000057
２４時間でヒト死体の皮膚を横切るジクロフェナクナトリウムの累積量は、ゲルにおける計算された過剰のＮａＯＨ濃度が、０％から２．２％へと増加する場合、６５．３μｇ／ｃｍ２から２０３６．８μｇ／ｃｍ２に増加した（表５５）。０％ＮａＯＨ（Ｄｉｃｌｏ−ＤＧ２７）を含むゲルから２４時間でのヒト死体の皮膚を横切るジクロフェナクナトリウムの累積量は、２７０．４μｇ／ｃｍ２であり、これは、ＮａＯＨなしの処方物（６５．３μｇ／ｃｍ２、＃Ｄｉｃｌｏ−ＤＧ２５）由来のものより約４倍高かった。
【０２８２】
（実施例１８）
インビトロ皮膚浸透研究を、４つのテストステロン経皮系を使用して行なった。これらの系を調製するために使用された処方物を表５６に列挙し、これらは、処方物における各成分の重量および重量パーセントを含む。水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の重量は、それぞれ、処方物＃試験−Ｐ９１、−Ｐ９２、−Ｐ９３、および−Ｐ９４について、０ｇ、０．０２ｇ、０．０４ｇ、および０．０７５ｇであった。各処方物を放出ライナー上にコートして、そして、２時間、５５℃でオーブン中で乾燥して、水および他の溶媒を除去した。乾燥した薬物入り接着／放出ライナーフィルムを、バッキングフィルムに積層した。次いで、バッキング／薬物入り接着／放出ライナーラミネートを１１／１６インチの直径を有する丸いディスクに切断した。乾燥後の各成分についての理論的な重量パーセント（すべての揮発性成分が完全に乾燥中に除去されたと仮定して計算された）を表５７に列挙する。
【０２８３】
これらのディスクからヒト死体の皮膚を通るテストステロンのインビトロ浸透を、１ｃｍ２の拡散領域を有するＦｒａｎｚ型拡散細胞を使用して行なった。レシーバ溶液の容量は、８ｍｌであった。ヒト死体の皮膚を所望のサイズに切断し、そして、角質層側を表にして、平らな表面上に配置した。この放出ライナーをディスクラミネートからはがした。このバッキング／薬物入り接着フィルムを配置し、そして、粘着側を角質層に向けて皮膚上にプレスした。この皮膚／接着／バッキングラミネートを、皮膚側をレシーバ溶液に向けて拡散細胞のドナーチャンバーとレシーバチャンバーとの間でクランプした。３つの拡散細胞を各処方のために使用した。
【０２８４】
細胞を１０％エタノール／９０％水溶液で満たした。受け溶液を完全に取り除き、そして各時点で新鮮なエタノール／水溶液で置き換えた。採取したサンプルを、受け容器中のテストステロンの濃度についてＰＬＣで分析した。ヒト死体皮膚を通過したテストステロンの蓄積量を、受け溶液中の測定したテストステロン濃度を使用して計算し、これを表５８および図１４に示した。
【０２８５】
テストステロンは、ＮａＯＨと反応すると予測されないため、表５７に列挙するＮａＯＨ濃度は、過剰ＮａＯＨ濃度に等しい。
【０２８６】
パッチのｐＨを次の手順を使用して決定した。２．５ｃｍ２円形パッチをパンチした。１０ｍｌの精製水をガラスバイアル上にピペッティングし、そして攪拌棒を加え、ライナーをパッチから除去し、そしてパッチと共にバイアルへ置いた。次いでこのバイアルを、攪拌プレート上に配置し、そして水／パッチ／ライナー混合物を５分間攪拌し、その時点でライナーをバイアルから取り出し、そして廃棄した。バイアルを再び攪拌プレートに配置し、そしてさらに１８時間連続して攪拌した。
【０２８７】
１８時間後、攪拌棒をバイアルから取り出し、そして溶液のｐＨを校正されたｐＨメーターを使用して決定した。テストステロン経皮系についての測定したｐＨを表５９に列挙する。
【０２８８】
【表５６】
2004500360.tif 000058
【０２８９】
【表５７】
2004500360.tif 000059
【０２９０】
【表５８】
2004500360.tif 000060
【０２９１】
【表５９】
2004500360.tif 000061
ヒト死体皮膚を通過するテストステロンの累積量は、乾燥パッチ中の算出した過剰のＮａＯＨ濃度が、０％から３．６％に増大した場合、２４時間で、７．４μｇ／ｃｍ２から１９９．４μｇ／ｃｍ２に増大した。１．０％のＮａＯＨを含有するシステム（Ｔｅｓｔ−９２）から２４時間でヒト死体皮膚を通過するテストステロンの累積量は、４９．９μｇ／ｃｍ２であった。この量は、ＮａＯＨなしの処方物からの量よりも約６倍高かった（７．４μｇ／ｃｍ２、＃Ｔｅｓｔ−Ｐ９１）。この結果は、テストステロンの浸透が、１．０％程度の低さの過剰ＮａＯＨ濃度で強化され得ることを示した。
【０２９２】
上記された手順を用いて測定されたテストステロンパッチのｐＨは、乾燥パッチ中の算出された過剰ＮａＯＨ濃度が、０％から３．６％に増大したとき、７．１４から１０．３２に増大した。
【０２９３】
（実施例１９）
３つのオキシブチニンＨＣｌ経皮システムを用いてインビトロ皮膚透過試験を実施した。これらのシステムを調製するために用いた処方物を表６０に挙げる。この表には、この処方物中の各成分の重量および重量パーセントを含む。水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の重量は、処方物＃Ｏｘｙ−Ｐ１、−Ｐ２、および−Ｐについて、それぞれ０．１５ｇ、０．２５ｇおよび０．３５ｇであった。各処方物を、放出ライナー（ｒｅｌｅａｓｅ　ｌｉｎｅｒ）上に被覆し、そして５５℃で２時間オーブン中で乾燥して水および他の溶媒を除いた。乾燥した薬物中接着／放出ライナーフィルム（ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ／ｒｅｌｅａｓｅ　ｌｉｎｅｒ　ｆｉｌｍ）をバッキングフィルム（ｂａｃｋｉｎｇ　ｆｉｌｍ）に積層した。次いで、バッキング／薬物中接着／放出ライナーラミネート（ｂａｃｋｉｎｇ／ｄｒｕｇ／−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ／ｒｅｌｅａｓｅ　ｌｉｎｅｒ　ｌａｍｉｎａｔｅ）を１１／１６インチの直径を有する丸い円盤（ディスク）に切断した。乾燥後の各成分の理論的重量パーセント（乾燥中、予想される全ての揮発性成分を算出して完全に除いたもの）を、表１６に列挙する。
【０２９４】
１ｃｍ２の拡散面積を有するＦｒａｎｚ型拡散セルを用いて、これらの円盤（ディスク）からヒト死体皮膚を通じたオキシブチニンのインビトロ透過を実施した。受容側溶液（ｒｅｃｅｉｖｅｒ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の容積は８ｍｌであった。ヒト死体皮膚を所望のサイズに切断し、そして角質層側面すり合わせ（ｓｉｄｅ　ｆａｃｉｎｇ　ｕｐ）を有する平坦表面上に置いた。放出ライナーをディスクラミネートから剥がし取った。バッキング／薬物中接着フィルム（ｂａｃｋｉｎｇ／ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ　ｆｉｌｍ）を、角質層に面した接着側面を有する皮膚上に置いて圧迫した。供与側と受容側の拡散セルのチャンバ（受容側溶液に面する皮膚側面を有する）の間で皮膚／接着／バッキングラミネート（ｓｋｉｎ／ａｄｈｅｓｉｖｅ／ｂａｃｋｉｎｇ　ｌａｍｉｎａｔｅ）を、クランプした。３つの拡散セルを各処方物に用いた。
【０２９５】
このセルを１０％エタノール／９０％水溶液で充填した。受容側溶液を完全に取り出し、そして各時点で新鮮なエタノール／水溶液と交換した。受容側溶液中のオキシブチニンＨＣｌの濃度について、得たサンプルをＨＰＬＣにより分析した。受容側溶液中で測定したオキシブチニンＨＣｌの濃度を用いて、ヒト死体皮膚を通過するオキシブチニンＨＣｌの累積量を算出した。これを表６２に示した。
【０２９６】
【表６０】
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【０２９７】
【表６１】
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【０２９８】
【表６２】
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２４時間でヒト死体皮膚を通過するオキシブチニンＨＣｌの累積量は、乾燥パッチ中のＮａＯＨ濃度が４．６％から１０．１％に増加したとき、１７４７．７μｇ／ｃｍ２〜２３２２．８μｇ／ｃｍ２にわたった。
【０２９９】
（実施例２０）
４つのジクロフェナク経皮システムを用いて、インビトロ皮膚透過試験を実施した。これらのシステムを調製するために用いた処方物を表６３に挙げる。この表には、この処方物中の各成分の重量および重量パーセントを含む。水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の重量は、処方物＃Ｄｉｃｌｏ−Ｐ６４、−Ｐ８６、−Ｐ６５および−Ｐ８７について、それぞれ０ｇ、０．０１ｇ、０．０２ｇおよび０．０５ｇであった。各処方物を、放出ライナー（ｒｅｌｅａｓｅ　ｌｉｎｅｒ）上に被覆し、そして５５℃で２時間オーブン中で乾燥して水および他の溶媒を除いた。乾燥した薬物中接着／放出ライナーフィルム（ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ／ｒｅｌｅａｓｅ　ｌｉｎｅｒ　ｆｉｌｍ）をバッキングフィルム（ｂａｃｋｉｎｇ　ｆｉｌｍ）に積層した。次いで、バッキング／薬物中接着／放出ライナーラミネート（ｂａｃｋｉｎｇ／ｄｒｕｇ／−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ／ｒｅｌｅａｓｅ　ｌｉｎｅｒ　ｌａｍｉｎａｔｅ）を１１／１６インチの直径を有する丸い円盤（ディスク）に切断した。乾燥後の各成分の理論的重量パーセント（乾燥中、予想される全ての揮発性成分を算出して完全に除いたもの）を、表６４に列挙する。
【０３００】
１ｃｍ２の拡散面積を有するＦｒａｎｚ型拡散セルを用いて、これらの円盤（ディスク）からヒト死体皮膚を通じたジクロフェナクのインビトロ透過を実施した。受容側溶液（ｒｅｃｅｉｖｅｒ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の容積は８ｍｌであった。ヒト死体皮膚を所望のサイズに切断し、そして角質層側面すり合わせ（ｓｉｄｅ　ｆａｃｉｎｇ　ｕｐ）を有する平坦表面上に置いた。放出ライナーをディスクラミネートから剥がし取った。バッキング／薬物中接着フィルム（ｂａｃｋｉｎｇ／ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ　ｆｉｌｍ）を、角質層に面した接着側面を有する皮膚上に置いて圧迫した。供与側と受容側の拡散セルのチャンバ（受容側溶液に面する皮膚側面を有する）の間で皮膚／接着／バッキングラミネート（ｓｋｉｎ／ａｄｈｅｓｉｖｅ／ｂａｃｋｉｎｇ　ｌａｍｉｎａｔｅ）を、クランプした。１２の拡散セルを各処方物に用いた。
【０３０１】
このセルを１０％エタノール／９０％水溶液で充填した。各時点で、３つの拡散セルの皮膚とパッチとの間の界面でｐＨを測定した。この測定は、受容液を取り出し、クランプおよび供与側チャンバを取り出し、ピンセットで皮膚からパッチをそっとはがし、この皮膚を受容側チャンバに置き、この皮膚表面に直接微小電極を置いてこの皮膚上の溶液のｐＨを測定することによる。皮膚／パッチ界面で測定したｐＨを表６５に挙げる。他の全てのセルについて、受容側溶液を完全に取り出し、そして新鮮なエタノール／水溶液と交換した。受容側溶液中のジクロフェナクナトリウムの濃度について、得たサンプルをＨＰＬＣにより分析した。取り出した受容側溶液のｐＨをｐＨメーターで測定した。受容側溶液中で測定したジクロフェナクナトリウムの濃度を用いて、ヒト死体皮膚を通過するジクロフェナクナトリウムの累積量を算出した。これを表６６に示した。受容側溶液のｐＨを表６７に挙げる。
【０３０２】
ジクロフェナクナトリウムは、ＮａＯＨと反応するとは予想されないので、表６４に挙げたＮａＯＨ濃度は、過剰のＮａＯＨ濃度に等しい。
【０３０３】
パッチのｐＨを以下の手順を用いて決定した。２．５ｃｍ２の円形パッチを穿孔して取り出した。１０ｍｌの精製水をガラスバイアル中にピペッティングし、そして攪拌子（スターラーバー）を入れた。ライナー（ｌｉｎｅｒ）をパッチから取り出し、そしてパッチにそってバイアル中に入れた。次いで、このバイアルを攪拌プレートにおき、そして水／パッチ／ライナー混合物を５分間攪拌した。この時点でライナーをバイアルから取り出して廃棄した。このバイアルを再度攪拌プレートに置き、そしてさらに１８時間攪拌を継続した。１８時間後、攪拌子をバイアルから取り出し、そして校正済みのｐＨメーターを用いて溶液のｐＨを決定した。ジクロフェナクナトリウム経皮システムについて測定したｐＨを表６８に挙げる。
【０３０４】
【表６３】
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【０３０５】
【表６４】
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【０３０６】
【表６５】
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【０３０７】
【表６６】
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【０３０８】
【表６７】
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【０３０９】
【表６８】
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２４時間でヒト死体皮膚を通過するジクロフェナクナトリウムの累積量は、乾燥パッチ中の算出された過剰ＮａＯＨ濃度が０％から１．８％に増加したとき、３４．６μｇ／ｃｍ２から３２５７．７μｇ／ｃｍ２に増大した（表６４）。０．４％ＮａＯＨ（Ｄｉｃｌｏ−Ｐ８６）を含有するシステムにおいて２４時間でヒト死体皮膚を通過するジクロフェナクナトリウムの累積量は、２２７．７μｇ／ｃｍ２であって、これはＮａＯＨなしの処方物における量（３４．６μｇ／ｃｍ２＃Ｄｉｃｌｏ−Ｐ６４）よりも約６倍高かった。この結果は、ヒト皮膚を通過するジクロフェナクナトリウムの透過が０．４％程度の低いＮａＯＨ濃度によって強化され得ることを示した。
【０３１０】
皮膚とパッチとの間の界面でのｐＨは、ＮａＯＨの濃度が０．４％から１．８％に増大したにもかかわらず、表６７に示したｐＨとほぼ同じであった。界面での溶液の量が少ないほど、ＮａＯＨ濃度が高いことが注目された。ＮａＯＨなしか、または低ＮａＯＨ濃度の処方物について、皮膚とパッチとの間の界面のｐＨを測定することは困難であった。なぜなら、皮膚の上部には十分な溶液はなかったからである。
【０３１１】
皮膚とパッチとの間の界面のｐＨ測定は、低ＮａＯＨ濃度では困難かもしれないので、受容側溶液のｐＨを種々の時点で測定した。表６７に挙げた受容側溶液のｐＨは、ｐＨが、サンプリングの間の時間間隔、パッチ中のＮａＯＨ濃度および時点に依存することを示した。３時間時点でのｐＨは、パッチ中のＮａＯＨ濃度が０．４％から１．８％に増加したとき、８．０から１０．８に増大した。
【０３１２】
上記の手順を用いて測定したジクロフェナクナトリウムのｐＨは、乾燥パッチ中の算出された過剰のＮａＯＨ濃度が０％から１．８％に増加したとき、７．４０から１０．３８に増大した（表６８）。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、実施例１に記載されるようなマトリックスパッチからのエストラジオールの累積量を示すグラフである。
【図２】
図２は、実施例２に記載されるようなマトリックスパッチからのケトプロフェンの累積量を示すグラフである。
【図３】
図３は、実施例３に記載されるようなマトリックスパッチからのフェニルプロパノールアミンの累積量を示すグラフである。
【図４】
図４は、実施例５に記載されるゲルからのイブプロフェンの累積量を示すグラフである。
【図５】
図５は、実施例６に記載されるようなマトリックスパッチからのフェニルプロパノールアミンの累積量を示すグラフである。
【図６】
図６は、実施例７に記載されるようなマトリックスパッチからのフェニルプロパノールアミンの累積量を示すグラフである。
【図７】
図７は、実施例８に記載されるようなマトリックスパッチからのフェニルプロパノールアミンの累積量を示すグラフである。
【図８】
図８は、実施例９に記載されるようなマトリックスパッチからのエストラジオールの累積量を示すグラフである。
【図９】
図９は、実施例１０に記載されるようなマトリックスパッチからのエストラジオールの累積量を示すグラフである。
【図１０】
図１０は、実施例１１に記載されるようなマトリックスパッチからのエストラジオールの累積量を示すグラフである。
【図１１】
図１１は、実施例１２に記載されるようなマトリックスパッチからのフェニルプロパノールアミンの累積量を示すグラフである。
【図１２】
図１２は、実施例１６に記載されるようなマトリックスパッチからのジクロフェナクの累積量を示すグラフである。
【図１３】
図１３は、実施例１７に記載されるようなゲルからのジクロフェナクの累積量を示すグラフである。
【図１４】
図１４は、実施例１８に記載されるようなマトリックスパッチからのテストステロンの累積量を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
2004500360.tif 000074
【図５】
2004500360.tif 000075
【図６】
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【図７】
2004500360.tif 000077
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2004500360.tif 000081
【図１２】
2004500360.tif 000082
【図１３】
2004500360.tif 000083
【図１４】
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【国際公開パンフレット】
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2004500360.tif 000086
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2004500360.tif 000203
2004500360.tif 000204
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004500360.tif 000205
2004500360.tif 000206
【国際調査報告】
2004500360.tif 000207
2004500360.tif 000208
2004500360.tif 000209
2004500360.tif 000210
2004500360.tif 000211
2004500360.tif 000212