(57)【要約】本発明は、活性成分ならびに溶解修飾剤および／または不溶性マトリックスを含む一定のまたは可変的に制御される速度で活性成分をデリバリーできる放出が制御される溶解及び拡散装置を提供するものである。圧縮コアは、不溶性ポリマーまたは不溶性ポリマー及び孔形成要素の混合物を含む被膜で、少なくとも一の曝露面以外で、被覆され、この際、孔形成要素は、孔の形成が活性成分の放出後に完了し、残った不活性構造物が崩壊するように放出速度より遅い溶解速度を有するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）（ａ）平面放出面の寸法がデリバリー期間の実質的な部分をとおして一定である少なくとも一の平面放出面を有し、（ｂ）活性成分を、該放出面から活性成分を放出するよう操作可能である少なくとも一の溶解調節剤と均一に混合してなる圧縮混合物を含み、および必要であれば、（ｃ）被膜を固定するために面上に外接されるスコアを有する成形コア；
（ｉｉ）活性成分の放出が終了した後に被膜が崩壊できるように不溶性被膜中でチャンネルを作製するよう操作可能である不溶性ポリマー及び孔形成要素を含む、放出面以外のコアを囲み、該コアに接着する被膜
を含む、デリバリー期間の実質的な部分をとおして液体媒質中に少なくとも一の活性成分を実質的に一定に制御して放出させる溶解を制御する化学デリバリー装置。
【請求項２】
該装置は長方形であり、該平面放出面は四角形である、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
該コアは円筒形であり、該平面放出面は円形である、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
該コアは角柱形であり、該平面放出面は多角形である、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
該コアは２つの露出した平面放出面を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
ポリマー被膜は、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートブチレート及び酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル及びメタクリル酸共重合体からなる群より選択される、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
該孔形成要素は、デキストロース、フルクトース、グルコース、デキストレート、ソルビトール、プロピレングリコール、グリセンリン及びカーボワックスからなる群より選択される、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
該溶解調節剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、可溶性の化工デンプン、ゼラチン、及びアラビアゴムからなる群より選択される、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
該活性成分はヒトに使用される薬剤である、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
該活性成分は、精神治療薬、抗糖尿病薬、抗痙攣薬、心臓血管薬、発作治療薬、呼吸治療薬、抗感染症薬、偏頭痛治療薬、尿路薬、避妊薬、鎮痛薬、コレステロール抑制剤、抗関節剤(anti-arthritic agent)、胃腸薬、筋弛緩薬、筋収縮薬、抗パーキンソン病薬、抗炎症剤、ホルモン剤、利尿薬、電解質、セロトニン作動薬及び拮抗薬Ｈ２拮抗薬筋弛緩剤からなる群より選択される、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
該活性成分は、アスピリン、塩酸ブプロピオン、塩酸ブスピロン、カルバマゼピン、カルビドパ、セファロスポリン、塩酸シメチジン、臭化水素酸シタロプラム(citalopram hydrobromide)、クラリスロマイシン(clarithromycin)、クロニジン、ジクロフェナクナトリウム、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ジバルプロックスナトリウム(divalproex sodium)、メシル酸ドキサゾシン(doxazosin mesylate)、マレイン酸エナラプリル、エチニルエストラジオール、エトドラック(etodolac)、塩酸フェキソフェナジン(fexofenadine hydrochloride)、グリピジド(glipizide)、ハロペリドール、イブプロフェン、インドメタシン、イソソルビドジニトレート、イスラジピン(isradipine)、ケトプロフェン(ketoprofen)、ラベタロール、ランソプラゾール(lansoprazole)、レボドパ、炭酸リチウム、ロラチジン(loratidine)、ロバスタチン(lovastatin)、塩化メタスコポロミン(methascopolomine chloride)、塩酸メトホルミン、メトロニダゾール、塩酸メチルフェニデート、コハク酸メトプロロール、モルヒネ硫酸塩、ナプロキセンナトリウム、ニフェジピン、ニソルジピン(nisoldipine)、酢酸ノルエチンドロン、オメプラゾール(omeprazole)、塩化オキシブチニン、塩酸オキシコドン、ペニシリン、ペントキシフィリン、塩化カリウム、塩酸プソイドエフェドリン、ラベプラゾールナトリウム(rabeprazole sodium)、塩酸ラニチジン、サルブタモール、テルフェナジン(terfenadine)、テオフィリン、塩酸トラマドール、トランドラプリル(trandolapril)、塩酸ベンラファキシン(venlafaxine hydrochloride)、塩酸ベラパミルおよび別のまたは製薬上許容できるこれらの塩からなる群より選択される、請求項９に記載の装置。
【請求項１２】
該活性成分は獣医学に使用される薬剤である、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
該活性成分は防虫剤または殺真菌剤である、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
該活性成分は殺生剤または消毒剤である、請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
（ａ）活性成分及び溶解調節剤を、および必要であれば希釈剤と、混合し；
（ｂ）必要であれば、得られた混合物を特定の用途に適するメッシュサイズで粉砕及び篩い分けし；
（ｃ）該混合物を可溶性または不溶性潤滑剤と混合し、該混合物を押し抜き機で適当な形状を有する錠剤に圧縮し；
（ｄ）該錠剤を圧縮−被覆機(compression-coating machine)を用いて不溶性ポリマー及び孔形成要素の混合物で被覆する
段階を有する乾式造粒法による請求項１に記載の化学デリバリー装置の調製方法。
【請求項１６】
該希釈剤は、ラクトース、スクロース、カーボワックス、デキストレート(dextrate)、グルコース、フルクトース、ソルビトール、マンニトール、硫酸カルシウム、リン酸２カルシウム、微結晶性セルロース及びデンプンからなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム及びラウリル硫酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
（ａ）生物学的に活性のある成分及び溶解調節剤を、水、有機溶剤または水と有機溶剤との混合液と、および必要であれば希釈剤と、混合し；
（ｂ）得られた混合物を適当な温度で乾燥し、得られた混合物を特定の用途に適するメッシュサイズで粉砕及び篩い分けし；
（ｃ）該混合物を可溶性または不溶性潤滑剤と混合し、該混合物を押し抜き機で適当な形状を有する錠剤に圧縮し；
（ｄ）該錠剤を圧縮−被覆機(compression-coating machine)を用いて不溶性ポリマー及び孔形成要素の混合物で被覆する
段階を有する湿式造粒法による請求項１に記載の化学デリバリー装置の調製方法。
【請求項１９】
該希釈剤は、ラクトース、スクロース、カーボワックス、デキストレート(dextrate)、グルコース、フルクトース、ソルビトール、マンニトール、硫酸カルシウム、リン酸２カルシウム、微結晶性セルロース及びデンプンからなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
該潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム及びラウリル硫酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
（ａ）（ｉ）（ａ）平面放出面の寸法がデリバリー期間の実質的な部分をとおして一定である少なくとも一の平面放出面を有し、および（ｂ）生物学的に活性のある成分を、該放出面から生物学的に活性のある成分を放出するよう操作可能である少なくとも一の溶解調節剤と均一に混合してなる圧縮混合物を含み、および必要であれば、（ｃ）被膜を固定するために面上に外接されるスコアを有する成形コア；
（ｉｉ）活性成分の放出が終了した後に被膜が崩壊できるように被膜中でチャンネルを作製するよう操作可能である不溶性ポリマー及び孔形成要素の混合物を含み、溶解調節剤が生物学的に活性のある成分を放出するのに必要である時間より実質的に長い時間崩壊する、放出面以外のコアを囲み、当該コアに接着する被膜
を有する錠剤に少なくとも一の生物学的に活性のある成分を入れ；および
（ｂ）該活性成分の存在を必要とする液体媒質中に該錠剤を仕込む
ことを有する液体媒質中に活性のある化合物を実質的に一定に制御して放出するようにデリバリーする方法。
【請求項２２】
（ｉ）（ａ）平面放出面の溶解によって、放出面の少なくとも一の寸法が変化して、これによりデリバリー期間の実質的な部分をとおして放出面の表面積が増加または減少する少なくとも一の平面放出面を有し、および（ｂ）生物学的に活性のある成分を、該放出面から生物学的に活性のある成分を放出するよう操作可能である少なくとも一の溶解調節剤と均一に混合してなる圧縮混合物を含む、成形コア；
（ｉｉ）活性成分の放出が終了した後に被膜を崩壊できるように不透過性被膜中にチャンネルを作製するよう操作可能である不溶性ポリマーまたは不溶性ポリマー及び孔形成要素の混合物を含む、放出面以外のコアを囲み、当該コアに接着する被膜
を含む、デリバリー期間の実質的な部分をとおして液体媒質中に少なくとも一の生物学的に活性のある成分の放出を可変的に制御する溶解を制御する化学デリバリー装置。
【請求項２３】
該コアは、図５に示されるような２個の角錐台（truncated bipyramid）であり、該平面放出面が四角形である、請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
該装置は２個の円錐台であり、該台は平面放出面が円形である図３及び４に示されるようにいずれかの底が合わさっている、請求項２２に記載の装置。
【請求項２５】
該ポリマー被膜は、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートブチレート、及び酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、及びメタクリル酸共重合体からなる群より選択される、請求項２２に記載の装置。
【請求項２６】
該孔形成要素は、デキストロース、フルクトース、グルコース、デキストレート、ソルビトール及びカーボワックスからなる群より選択される、請求項２２に記載の装置。
【請求項２７】
該溶解調節剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、可溶性の化工デンプン、ゼラチン、及びアラビアゴムからなる群より選択される、請求項２２に記載の装置。
【請求項２８】
該活性成分はヒトに使用される薬剤である、請求項２２に記載の装置。
【請求項２９】
該活性成分は、精神治療薬、抗糖尿病薬、抗痙攣薬、心臓血管薬、発作治療薬、呼吸治療薬、抗感染症薬、偏頭痛治療薬、尿路薬、避妊薬、鎮痛薬、コレステロール抑制剤、抗関節剤(anti-arthritic agent)、胃腸薬、筋弛緩薬、筋収縮薬、抗パーキンソン病薬、抗炎症剤、ホルモン剤、利尿薬、電解質、セロトニン作動薬及び拮抗薬Ｈ２拮抗薬筋弛緩剤からなる群より選択される、請求項２８に記載の装置。
【請求項３０】
該活性成分は、アスピリン、塩酸ブプロピオン、塩酸ブスピロン、カルバマゼピン、カルビドパ、セファロスポリン、塩酸シメチジン、臭化水素酸シタロプラム(citalopram hydrobromide)、クラリスロマイシン(clarithromycin)、クロニジン、ジクロフェナクナトリウム、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ジバルプロックスナトリウム(divalproex sodium)、メシル酸ドキサゾシン(doxazosin mesylate)、マレイン酸エナラプリル、エチニルエストラジオール、エトドラック(etodolac)、塩酸フェキソフェナジン(fexofenadine hydrochloride)、グリピジド(glipizide)、ハロペリドール、イブプロフェン、インドメタシン、イソソルビドジニトレート、イスラジピン(isradipine)、ケトプロフェン(ketoprofen)、ラベタロール、ランソプラゾール(lansoprazole)、レボドパ、炭酸リチウム、ロラチジン(loratidine)、ロバスタチン(lovastatin)、塩化メタスコポロミン(methascopolomine chloride)、塩酸メトホルミン、メトロニダゾール、塩酸メチルフェニデート、コハク酸メトプロロール、モルヒネ硫酸塩、ナプロキセンナトリウム、ニフェジピン、ニソルジピン(nisoldipine)、酢酸ノルエチンドロン、オメプラゾール(omeprazole)、塩化オキシブチニン、塩酸オキシコドン、ペニシリン、ペントキシフィリン、塩化カリウム、塩酸プソイドエフェドリン、ラベプラゾールナトリウム(rabeprazole sodium)、塩酸ラニチジン、サルブタモール、テルフェナジン(terfenadine)、テオフィリン、塩酸トラマドール、トランドラプリル(trandolapril)、塩酸ベンラファキシン(venlafaxine hydrochloride)、塩酸ベラパミルおよび別のまたは製薬上許容できるこれらの塩からなる群より適当な半減期及び吸収特性に基づいて選択される、請求項２８に記載の装置。
【請求項３１】
該活性成分は獣医学に使用される薬剤である、請求項２２に記載の装置。
【請求項３２】
該活性成分は防虫剤または殺真菌剤である、請求項２２に記載の装置。
【請求項３３】
該活性成分は殺生剤または消毒剤である、請求項２２に記載の装置。
【請求項３４】
（ａ）活性成分及び溶解調節剤を、および必要であれば希釈剤と、混合し；
（ｂ）必要であれば、得られた混合物を特定の用途に適するメッシュサイズで粉砕及び篩い分けし；
（ｃ）該混合物を可溶性または不溶性潤滑剤と混合し、該混合物を押し抜き機で適当な形状を有する錠剤に圧縮し；
（ｄ）該錠剤を圧縮−被覆機を用いて不溶性ポリマーまたは不溶性ポリマー及び孔形成要素の混合物を含む被膜で被覆する
段階を有する乾式造粒法による請求項２２に記載の化学デリバリー装置の調製方法。
【請求項３５】
（ａ）生物学的に活性のある成分及び溶解調節剤を、水、有機溶剤または水と有機溶剤との混合液と、および必要であれば希釈剤と、混合し；
（ｂ）得られた混合物を適当な温度で乾燥し、得られた混合物を特定の用途に適するメッシュサイズで粉砕及び篩い分けし；
（ｃ）該混合物を可溶性または不溶性潤滑剤と混合し、該混合物を押し抜き機で適当な形状を有する錠剤に圧縮し；
（ｄ）該錠剤を圧縮−被覆機を用いて不溶性ポリマーまたは不溶性ポリマー及び孔形成要素の混合物で被覆する
段階を有する湿式造粒法による請求項２２に記載の化学デリバリー装置の調製方法。
【請求項３６】
（ａ）（ｉ）（ａ）平面放出面の溶解によって、放出面の少なくとも一の寸法が変化して、これによりデリバリー期間の実質的な部分をとおして放出面の表面積が増加または減少する少なくとも一の平面放出面を有し、および（ｂ）生物学的に活性のある成分を、該放出面から生物学的に活性のある成分を放出するよう操作可能である少なくとも一の溶解調節剤と均一に混合してなる圧縮混合物を含む、成形コア；
（ｉｉ）活性成分の放出が終了した後に被膜を崩壊できるように不透過性被膜中にチャンネルを作製するよう操作可能である不溶性ポリマーまたは不溶性ポリマー及び孔形成要素の混合物を含み、溶解調節剤が生物学的に活性のある成分を放出するのに必要である時間より実質的に長い時間崩壊する、放出面以外のコアを囲み、当該コアに接着する被膜
を有する錠剤に少なくとも一の生物学的に活性のある成分を入れ；および
（ｂ）該活性成分の存在を必要とする液体媒質中に該錠剤を仕込む
ことを有する液体媒質中に活性のある化合物の放出を可変的に制御して活性成分をデリバリーする方法。
【請求項３７】
（ｉ）（ａ）平面放出面の寸法がデリバリー期間の実質的な部分をとおして一定に維持される少なくとも一の平面放出面、および（ｂ）溶解面の表面積が拡散路長の増加を補うためにデリバリー期間をとおして増加するマトリックス内の平面溶解面、および（ｃ）活性成分を、該放出面から活性成分を放出するよう操作可能である液体媒質に不溶である少なくとも一の化合物と均一に混合してなる圧縮混合物を有する、成形コア；
（ｉｉ）活性成分の放出が終了した後に被膜を崩壊できるように不透過性被膜中にチャンネルを作製するよう操作可能である不溶性ポリマーまたは不溶性ポリマー及び孔形成要素の混合物を含む、放出面以外のコアを囲み、当該コアに接着する被膜
を含む、デリバリー期間の実質的な部分をとおして液体媒質中に少なくとも一の活性成分を実質的に一定に制御して放出させる拡散を制御する化学デリバリー装置。
【請求項３８】
該コアは、図５に示されるような２個の角錐台（truncated bipyramid）であり、該平面放出面が四角形である、請求項３７に記載の装置。
【請求項３９】
該装置は２個の円錐台であり、該台は平面放出面が円形である図３に示されるようにいずれかの底が合わさっている、請求項３７に記載の装置。
【請求項４０】
ポリマー被膜は、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートブチレート、及び酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、及びメタクリル酸共重合体からなる群より選択される、請求項３７に記載の装置。
【請求項４１】
該孔形成要素は、デキストロース、フルクトース、グルコース、デキストレート(dextrate)、ソルビトール及びカーボワックスからなる群より選択される、請求項３６に記載の装置。
【請求項４２】
該コアの不溶成分は、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートブチレート、及び酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、及びメタクリル酸共重合体からなる群より選択される、請求項３６に記載の装置。
【請求項４３】
該活性成分はヒトに使用される薬剤である、請求項３６に記載の装置。
【請求項４４】
該活性成分は、精神治療薬、抗糖尿病薬、抗痙攣薬、心臓血管薬、発作治療薬、呼吸治療薬、抗感染症薬、偏頭痛治療薬、尿路薬、避妊薬、鎮痛薬、コレステロール抑制剤、抗関節剤(anti-arthritic agent)、胃腸薬、筋弛緩薬、筋収縮薬、抗パーキンソン病薬、抗炎症剤、ホルモン剤、利尿薬、電解質、セロトニン作動薬及び拮抗薬Ｈ２拮抗薬筋弛緩剤からなる群より選択される、請求項３６に記載の装置。
【請求項４５】
薬剤活性物質は、アスピリン、塩酸ブプロピオン(bupropion hydrochloride)、塩酸ブスピロン(buspirone hydrochloride)、カルバマゼピン、カルビドパ、セファロスポリン、塩酸シメチジン、臭化水素酸シタロプラム(citalopram hydrobromide)、クラリスロマイシン(clarithromycin)、クロニジン、ジクロフェナクナトリウム、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ジバルプロックスナトリウム(divalproex sodium)、メシル酸ドキサゾシン(doxazosin mesylate)、マレイン酸エナラプリル、エチニルエストラジオール、エトドラック(etodolac)、塩酸フェキソフェナジン(fexofenadine hydrochloride)、グリピジド(glipizide)、ハロペリドール、イブプロフェン、インドメタシン、イソソルビドジニトレート、イスラジピン(isradipine)、ケトプロフェン(ketoprofen)、ラベタロール、ランソプラゾール(lansoprazole)、レボドパ、炭酸リチウム、ロラチジン(loratidine)、ロバスタチン(lovastatin)、塩化メタスコポロミン(methascopolomine chloride)、塩酸メトホルミン、メトロニダゾール、塩酸メチルフェニデート、コハク酸メトプロロール、モルヒネ硫酸塩、ナプロキセンナトリウム、ニフェジピン、ニソルジピン(nisoldipine)、酢酸ノルエチンドロン、オメプラゾール(omeprazole)、塩化オキシブチニン、塩酸オキシコドン、ペニシリン、ペントキシフィリン、塩化カリウム、塩酸プソイドエフェドリン、ラベプラゾールナトリウム(rabeprazole sodium)、塩酸ラニチジン、サルブタモール、テルフェナジン(terfenadine)、テオフィリン、塩酸トラマドール、トランドラプリル(trandolapril)、塩酸ベンラファキシン(venlafaxine hydrochloride)、塩酸ベラパミル、及び別のまたは製薬上許容できるこれらの塩からなる群より選択される、請求項３６に記載の装置。
【請求項４６】
該活性成分は獣医学に使用される薬剤である、請求項３７に記載の装置。
【請求項４７】
該活性成分は防虫剤または殺真菌剤である、請求項３７に記載の装置。
【請求項４８】
該活性成分は殺生剤または消毒剤である、請求項３７に記載の装置。
【請求項４９】
（ａ）活性成分及び不溶性ポリマーを、および必要であれば希釈剤と、混合し；
（ｂ）必要であれば、得られた混合物を特定の用途に適するメッシュサイズで粉砕及び篩い分けし；
（ｃ）該混合物を可溶性または不溶性潤滑剤と混合し、該混合物を押し抜き機で適当な形状を有する錠剤に圧縮し；
（ｄ）該錠剤をコア−被覆機を用いて不溶性ポリマーまたは不溶性ポリマー及び孔形成要素の混合物を含む不透過性被膜で被覆する
段階を有する乾式造粒法による請求項３７に記載の化学デリバリー装置の調製方法。
【請求項５０】
（ａ）生物学的に活性のある成分及び不溶性ポリマーを、水、有機溶剤または水と有機溶剤との混合液と、および必要であれば希釈剤と、混合し；
（ｂ）得られた混合物を適当な温度で乾燥し、得られた混合物を特定の用途に適するメッシュサイズで粉砕及び篩い分けし；
（ｃ）該混合物を可溶性または不溶性潤滑剤と混合し、該混合物を押し抜き機で適当な形状を有する錠剤に圧縮し；
（ｄ）該錠剤を圧縮−被覆機を用いて不溶性ポリマーまたは不溶性ポリマー及び孔形成要素の混合物を含む被膜で被覆する
段階を有する湿式造粒法による請求項３７に記載の化学デリバリー装置の調製方法。
【請求項５１】
（ａ）（ｉ）（ａ）平面放出面の溶解面積が拡散路長の増加を補うためにデリバリー期間をとおして増加する少なくとも一の平面放出面を有しおよび（ｂ）生物学的に活性のある成分を、該曝露面から生物学的に活性のある成分を放出するよう操作可能である少なくとも一の不溶性ポリマーと均一に混合してなる圧縮混合物を含む、成形コア；
（ｉｉ）活性成分の放出が終了した後に被膜を崩壊できるように不透過性被膜中にチャンネルを作製するよう操作可能である不溶性ポリマーまたは不溶性ポリマー及び孔形成要素の混合物を含み、溶解調節剤が生物学的に活性のある成分を放出するのに必要である時間より実質的に長い時間崩壊する、放出面以外のコアを囲み、当該コアに接着する被膜
を有する錠剤に少なくとも一の生物学的に活性のある成分を入れ；および
（ｂ）該活性成分の存在を必要とする液体媒質中に該錠剤を仕込む
ことを有する液体媒質中に活性のある化合物の放出を一定に制御して活性成分をデリバリーする方法。
【請求項５２】
（ｉ）（ａ）平面放出面の寸法がデリバリー期間の実質的な部分をとおして一定に維持される少なくとも一の平面放出面を有し、および（ｂ）９０％（ｗ／ｗ）未満の活性成分を、該放出面から活性成分を放出するよう操作可能である少なくとも一の溶解調節剤と均一に混合してなる圧縮混合物を含む、成形コア；および
（ｉｉ）溶解調節剤が生物学的に活性のある成分を放出するのに必要である時間より実質的に長い時間崩壊する、放出面以外のコアを囲み、当該コアに接着する被膜
を含む、デリバリー期間の実質的な部分をとおして液体媒質中に少なくとも一の活性成分を実質的に一定に制御して放出させる溶解を制御する化学デリバリー装置。
【請求項５３】
該装置は長方形であり、該平面放出面は四角形である、請求項５２に記載の装置。
【請求項５４】
該コアは円筒形であり、該平面放出面は円形である、請求項５２に記載の装置。
【請求項５５】
該コアは角柱形であり、該平面放出面は多角形である、請求項５２に記載の装置。
【請求項５６】
該コアは２つの露出した平面放出面を有する、請求項５２に記載の装置。
【請求項５７】
該ポリマー被膜は、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートブチレート、及び酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、及びメタクリル酸共重合体からなる群より選択される、請求項５２に記載の装置。
【請求項５８】
該溶解調節剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、可溶性の化工デンプン、ゼラチン、及びアラビアゴムからなる群より選択される、請求項５２に記載の装置。
【請求項５９】
該活性成分はヒトに使用される薬剤である、請求項５２に記載の装置。
【請求項６０】
該活性成分は、精神治療薬、抗糖尿病薬、抗痙攣薬、心臓血管薬、発作治療薬、呼吸治療薬、抗感染症薬、偏頭痛治療薬、尿路薬、避妊薬、鎮痛薬、コレステロール抑制剤、抗関節剤、胃腸薬、筋弛緩薬, 筋収縮薬、抗パーキンソン病薬、抗炎症剤、ホルモン剤、利尿薬、電解質、セロトニン作動薬及び拮抗薬Ｈ２拮抗薬筋弛緩剤からなる群より選択される、請求項５９に記載の装置。
【請求項６１】
該活性成分は、アスピリン、塩酸ブプロピオン、塩酸ブスピロン、カルバマゼピン、カルビドパ、セファロスポリン、塩酸シメチジン、臭化水素酸シタロプラム(citalopram hydrobromide)、クラリスロマイシン(clarithromycin)、クロニジン、ジクロフェナクナトリウム、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ジバルプロックスナトリウム(divalproex sodium)、メシル酸ドキサゾシン(doxazosin mesylate)、マレイン酸エナラプリル、エチニルエストラジオール、エトドラック(etodolac)、塩酸フェキソフェナジン(fexofenadine hydrochloride)、グリピジド(glipizide)、ハロペリドール、イブプロフェン、インドメタシン、イソソルビドジニトレート、イスラジピン(isradipine)、ケトプロフェン(ketoprofen)、ラベタロール、ランソプラゾール(lansoprazole)、レボドパ、炭酸リチウム、ロラチジン(loratidine)、ロバスタチン(lovastatin)、塩化メタスコポロミン(methascopolomine chloride)、塩酸メトホルミン、メトロニダゾール、塩酸メチルフェニデート、コハク酸メトプロロール、モルヒネ硫酸塩、ナプロキセンナトリウム、ニフェジピン、ニソルジピン(nisoldipine)、酢酸ノルエチンドロン、オメプラゾール(omeprazole)、塩化オキシブチニン、塩酸オキシコドン、ペニシリン、ペントキシフィリン、塩化カリウム、塩酸プソイドエフェドリン、ラベプラゾールナトリウム(rabeprazole sodium)、塩酸ラニチジン、サルブタモール、テルフェナジン(terfenadine)、テオフィリン、塩酸トラマドール、トランドラプリル(trandolapril)、塩酸ベンラファキシン(venlafaxine hydrochloride)、塩酸ベラパミルおよび別のまたは製薬上許容できるこれらの塩からなる群より選択される、請求項５９に記載の装置。
【請求項６２】
該活性成分は獣医学に使用される薬剤である、請求項５２に記載の装置。
【請求項６３】
（ａ）生物学的に活性のある成分及び溶解の遅いポリマーを、水、有機溶剤または水と有機溶剤との混合液と、および必要であれば希釈剤と、混合し；
（ｂ）得られた混合物を適当な温度で乾燥し、得られた混合物を特定の用途に適するメッシュサイズで粉砕及び篩い分けし；
（ｃ）該混合物を可溶性または不溶性潤滑剤と混合し、該混合物を押し抜き機で適当な形状を有する錠剤に圧縮し；
（ｄ）該錠剤をポリマーで被覆する
段階を有する湿式造粒法による請求項５２に記載の化学デリバリー装置の調製方法。
【請求項６４】
（ａ）（ｉ）（ａ）平面放出面の寸法がデリバリー期間の実質的な部分をとおして一定に保持され少なくとも一の平面放出面を有し、および（ｂ）９０％（ｗ／ｗ）未満の生物学的に活性のある成分を、該放出面から生物学的に活性のある成分を放出するよう操作可能である少なくとも一の溶解調節剤と均一に混合してなる圧縮混合物を含む、成形コア；
（ｉｉ）溶解調節剤が生物学的に活性のある成分を放出するのに必要である時間より実質的に長い時間崩壊する、放出面以外のコアを囲み、当該コアに接着する被膜
を有する錠剤に少なくとも一の生物学的に活性のある成分を入れ；および
（ｂ）該活性成分の存在を必要とする液体媒質中に該錠剤を仕込む
ことを有する液体媒質中に活性のある化合物を実質的に一定に制御して放出するようにデリバリーする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００１年５月２５日付で提出された米国仮特許出願第６０／２９３，７０１号に関する優先権を主張するものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は、放出が制御される化学デリバリー装置(controlled release chemical delivery device)に、より詳しくは、幾何学的に成形された物体が、必要であれば、孔の形成が活性成分の放出後に完了し、残っている不活性な構造物が崩壊するように放出速度より遅い溶解速度を有する、水溶性孔形成材料を含む、不溶性ポリマーの混合物で被覆される、放出が制御されるドラッグデリバリー装置に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
効果的な薬剤療法は、通常、長期間、血流中の薬剤レベルを維持する必要がある。しかしながら、標準的な錠剤は、通常、すばやく崩壊し、比較的短期間ですべての活性成分を放出する。これらの剤形では、薬剤レベルは、一日に数回錠剤を投与することによって維持される。これは、不便であり、しばしば、患者の服薬遵守を低くする。ゆえに、長期間血中の薬剤レベルを一定にするようなドラッグデリバリーシステムを特定することが望ましい。血中での一定の薬剤レベルを得るためには、ドラッグデリバリーシステムは一定速度で薬剤を放出しなければならないと考えられている。このような一定速度を達成するためには、浸透、拡散及び溶解等の、いくつかのメカニズム、ならびに剤形の変更が、例えば、Ho-Wah Hui et al., Chapter 9 in “Controlled Drug Delivery”: Fundamentals and Applications (2nd Ed.), Marcel Dekker, New York, 1987に記載されるように、調べられてきた。しかしながら、長期間活性のある化合物を効率よくかつ高い信頼性でデリバリーする簡単で安価な剤形に対する必要性が明らかにあり続けている。
【０００４】
ドラッグデリバリーシステムは、多くの場合、活性のある薬剤物質及び賦形剤を含むコア組成物を囲む受動的な不透過性被膜を含む。この被膜は、しばしば、薬剤の放出期間中、装置の構造的な一体性を維持する上で重要な役割を果たす。不透過性被膜が胃腸系を通る前に溶解または崩壊しないと、排泄するのが不快であるまたは望ましくない「ゴースト」残渣が残ってしまう。さらに、これらの残った被膜が胃腸管を通ると、腸粘膜を傷つけてしまう可能性がある。
【０００５】
錠剤の表面積を制御することによって一定の薬剤放出速度を達成する試みがなされてきた。このような試みの例としては、Stephenson et al.（英国特許第１，０２２，１７１号）、Reid（米国特許第３，２７９，９９５号）及びDePrince（米国特許第４，６６３，１４７号）がある。しかしながら、このようなシステムは、一般的に、システムの不適切な設計のためのまたは適当でかつ利用可能な製造技術がないためのいずれかにより完全にはうまくいっていない。
【０００６】
他のアプローチとしては、活性成分への液体媒質の接近を制限し、コアの溶解を遅延する不透過性被膜で活性成分を被覆することがある。Staniforth（米国特許第５，００４，６１４号）は、周辺媒質との接触を制限するために被膜中に孔を含む被覆錠剤を使用する。溶解及び拡散プロセス双方を利用して、デリバリー装置からの薬剤の放出を調節しようと試みている。Ranade（米国特許第４，８０３，０７６号）は、円錐体の側面及び底（上面ではない）が不透過性の壁または被膜で被覆される円錐台の形状と実質的に同様の形状に物質が含まれる、実質的に一定の速度で液体媒質への物質の放出を制御するための溶解及び拡散装置を開示した。関連した設計が、Cremer（米国特許第６，２６４，９８５号）によって開示される。McMullen（米国特許第４，８１６，２６２号）は、親水性の放出可能な物質を有する固体コアを含む放出が制御される錠剤を記載する。コアは、中央に孔を有し、中央の孔によって形成される面以外のすべての面上で被覆されている。厚みは、中央の孔から外側の境界に向かって徐々に増加し、親水性の放出可能な物質を含む凹形のディスクを形成する。Chopra（米国特許第５，３４２，６２７号）は、錠剤の中央部から周辺部に向かって厚みが減少し、放出が起こる曝露面が錠剤の外周付近の円筒形のバンドである錠剤成形コアを記載する。Kim（米国特許第６，１１０，５００号）は、コアの中央を通って伸びる円筒形の孔を有するドーナッツ様の構造を有するコアからの活性成分の放出が制御される錠剤を開示した。コアは、放出可能な物質及び少なくとも一の親水性の、水溶性のポリマー担体を含む。これらの親水性のポリマー担体は、膨潤性であるおよび／または侵食性である。しかしながら、ポリマーの膨潤は、放出が制御される装置を変形させ、放出速度を変化してしまう。コアは、コアを通る円筒形の孔によって規定される領域以外は疎水性の、水不溶性材料で被覆される。Cremer（米国特許第５，８５３，７６０号）は、活性物質を放出する表面は、少なくとも一部が侵食性固体によって被覆される、活性物質を含むマトリックスから液体媒質中に活性物質を制御して放出する装置を示唆している。デリバリー特性は、被覆される表面ならびにデリバリー期間中に侵食して液体媒質にさらなるマトリックス表面を曝露させる被膜の厚み及び形状によって異なる。Shah and Britten（米国特許第５，９２２，３４２号）は、少なくとも９０％の非崩壊性の治療剤を含み、および必要であれば０〜１０％の結合剤、潤滑剤、圧縮補助剤、流動補助剤等の錠剤作製では公知である非崩壊性の成分を含む２つの平行な平面を有する圧縮コアを有する放出が制御される組成物を開示する。この装置は、デリバリー期間をとおして薬剤を零次放出できる。コアは、膨潤または崩壊を引き起こしうる材料を含まない。不透過性材料のフィルムから構成されるシール被膜が２つの平行な平面以外のコア（即ち、すべての側面(lateral surface)）を囲む。シール被膜は、コアの側面を保護する役割がある。
【０００７】
浸透により駆動する系（例えば、米国特許第４，１１１，２０２号）は、系の浸透圧剤の濃度が飽和点である限り一定速度で薬剤を放出する。浸透圧剤の濃度が飽和点より下がると、放出速度は、F. Theeuwes et al. Elementary Osmotic Pump for indomethasin, J. Pharm. Sci., 72, 253, (1983)に記載されるように、零に向かって放物線的に減少する。
【０００８】
溶解が制御される及び拡散が制御される装置は、薬剤を錠剤に圧縮される不活性成分と混合して構成される。溶解が制御される装置は、コアの曝露部分が周辺媒質に溶解するまたは周辺媒質によって侵食され、これにより活性のある化合物が媒質に放出される、必要であれば、部分的に不溶性のポリマー被膜で被覆される、成形コアを含む。成形コアは、活性成分を含み、必要であれば、放出修飾剤、緩衝剤及び結合剤と混合される。溶解装置は疎水性及び親水性化合物を配合するのに適するが、拡散装置は特に親水性化合物をデリバリーするのに適している。拡散を制御する装置は、不溶性の多孔質ポリマーマトリックス中に均一に分布する薬剤を含む。不溶性マトリックスはデリバリー期間をとおして存在し、装置の寸法は一定であり続ける。薬剤は曝露表面の近くで使い尽くされてくるので、放出速度は、残った薬剤が溶解媒質と接触する曝露表面に達するために拡散しなければならない不溶性マトリックスの拡散路長の関数にもなる。
【０００９】
治療レジメによっては、活性物質の量を変えて投与することが必要である。放出速度を可変にするまたは放出を拍動性にする剤形を設計する試みがなされてきたが、これらは作製しにくく構造上弱い複雑な構造を有することが多いため、信頼性が高くないまたはコストが効率的でない。例えば、Chopra（米国特許第５，３４２，６２７号）は、「拡散装置のキャビティ及びコアの幾何学的なプロフィールは、活性物質の「パルス」が全溶解時間において所定の時点で放出されるようなものであってもよい。ゆえに、キャビティ「壁」のプロフィールは、活性のパルスが提供されるように表面に所定の変化が起こるように変更してもよい。」と示唆している。しかしながら、非線形的な放出をするような幾何学的な説明はなされておらず、または装置の幾何学によって容易な修飾ができるということもない。
【００１０】
溶解が制御される装置における圧縮された可溶性ディスクからの化学物質の放出速度、ｄｍ／ｄｔは、以下のように表わされる。
【００１１】
【数１】
2004534765.tif 000002
【００１２】
ただし、Ａは、表面積であり；
Ｃは、化学物質の濃度であり；および
ｄｘ／ｄｔは、錬剤の侵食速度(mass erosion rate)である。
【００１３】
式（１）から、錬剤の侵食速度が一定であり、化学物質が錠剤のコアに均一に分布する際には、放出速度が曝露表面積に比例するであろうことが予測される。しかしながら、現実には、溶解速度は表面積のみの単純な関数ではなく、むしろ、ディスク自体の大きさや形状、さらにはF. J. Rippie and J. R. Johnson, Regulation of Dissolution Rate by Pellet Geometry, J. Pharm. Sci., 58, 428 (1969)に記載されるように近辺の溶剤層の流体力学を変える複雑な関数である。にもかかわらず、装置をデリバリー期間の実質的な部分で一定の表面積を提供するように設計しようとすると、一定の溶解速度が予想できる(D. Brooke and R. J. Washkuhn, Zero-order Drug Delivery Systems:  Theory and Preliminary Testing, J. Pharm. Sci., 1979 66:159)。
【００１４】
拡散メカニズムでは、拡散による固体マトリックスからの化学物質の放出は、式２によって表わされる。
【００１５】
【数２】
2004534765.tif 000003
【００１６】
ただし、ｑは、移動する化学物質の質量であり；
ｔは、時間であり；
ｃは、化学物質濃度であり；
ｒは、拡散路長であり；
Ａは、錬剤が輸送される面積であり；および
Ｄは、化学物質の拡散係数である。
【００１７】
上記式によると、化学物質の放出速度は、拡散路長ｒが増加すると減少する。ｒは一定に保持できないので、一定の放出速度は、マトリックスの拡散距離の増加を補うためにより大きな表面積を曝露することによって活性のある化合物の濃度を上げることにより維持されうる。
【００１８】
現在の装置は、用途が限定され、効果的な放出が制御される薬剤の実際の製造が困難であるような特徴を有する。溶解調節剤の適当な量を提供しない装置は、デリバリー速度を最適化するための柔軟性が制限される。水溶性化合物は溶解装置に非常に高濃度で存在すると非常に早く放出するであろう。不溶性の修飾剤を提供しない装置は、疎水性化合物をデリバリーする際に望ましい拡散装置として機能することができない。不適切に設計されると、放出が制御される装置からの放出速度は、放出期間中変化する。浸透圧装置は、所望の放出速度が達成されるまで遅れ時間があるが、本発明の装置は液体媒質と接触すると活性のある化学物質をデリバリーし始める。浸透圧系からの放出はまた、浸透圧調節剤が装置からなくなると突然減少し、活性のある化合物が装置に残る。活性のある化合物が不溶性マトリックスを介して拡散しなければならない拡散が制御される装置は、遅れ時間または遅い放出速度を有し、活性成分の完全な放出前にそのまま排泄されるかもしれない。コアからの不透過性被膜の早すぎる分離は、被覆されていないコアが崩壊するので「投与ダンピング(dose dumping)」を起こしうる。現在の装置の不透過性被膜は、そのままの被膜または放出装置の排泄を引き起こしうる信頼性の低い崩壊メカニズムを有する。さらに、これらの既知の装置に収容されうる活性物質の量は、これらの構造の複雑な装置の大きさや幾何学を実際に調整するのが難しいことによってしばしば制限される。膨潤性および／または侵食性ポリマーを有する装置からの放出の速度は薬剤放出の後半で減少するが、溶解装置はデリバリー期間を通して一定の放出が可能である。膨潤性コアからの放出速度はまた、膨潤性ポリマーが容易に磨耗するので胃腸管の流体力学的な条件により不規則である。侵食性マトリックスからの放出は、侵食性表面の表面積が減少すると減少する。拡散装置は、しばしば、残った活性物質及び液体媒質間の拡散路が増加すると、非零次放出を示す。様々な幾何学的な設計がこれらの問題を克服するために示唆されてきた；しかしながら、これらの設計を実現することはしばしば問題がある。
【００１９】
これらの装置からの放出速度は、様々な因子に依存する。マトリックスの幾何学的な形状は重要なパラメーターである。他の因子としては、以下に制限されないが、使用される物質の特定の性質、例えば、装置の成分の分子量、溶解性、膨潤温度及びガラス転移温度が挙げられる。放出がマトリックスでの拡散を必要とする場合には、主要なパラメーターとしては、表面のサイズ、マトリックスの容積、拡散係数、マトリックスにおける活性物質の濃度及び溶解性、マトリックスの多孔度及び蛇行、ならびにマトリックス及び液体媒質間の拡散耐性がある。
【００２０】
多くの放出が制御されるデリバリー装置には、本質的に水に不溶性であり、その結果、装置において水及び活性成分双方に対して低い浸透性を有するポリマー被膜が組み込まれている。活性成分の制御デリバリーに使用される物理的要素によっては、これらの被膜は、浸透性を変更するように修飾されてもよい。制御されるドラッグデリバリー装置への様々なアプローチが、水にまたは胃腸液に可溶性である粒状の孔形成材料を含む不透過性のポリマーコートを有する活性成分を含むコアを用いる。Lindahl and Erlandsson（米国特許第４，５５７，９２５号；第４，６２９，６１９号及び第４，６２９，６２０号）は、周囲の液体を侵入させる路またはチャンネルを作製する被膜を溶解または浸出する孔形成材料を使用するが、この際、周囲の液体は、活性のある化合物を溶解し、コア中で活性のある化合物の飽和溶液を作った後、同じチャンネルから出る。これらの比較的簡単な装置の放出速度は、主に、粒子の溶解に必要な時間ならびにチャンネルのサイズ及び密度の関数である。これらの変数は、孔形成材料の溶解性及び粒度ならびに不透過性コートでの濃度に依存する。Berliner and Nacht（米国特許第５，８４９，３２７号）は、孔形成材料が結腸の特定の細菌によって分解し、これにより活性成分を結腸に放出するデリバリー装置を開示する。Lindahl and Ekland（米国特許第４，８２４，６７８号）は、孔が形成されると活性成分がバーストするコア中に及び孔作製粒子中に活性成分を入れることによってこの原理を使用するデリバリー装置を記載する。
【００２１】
浸透圧デリバリー装置はまた、外部媒質への内容物の浸透圧ポンピング(osmotic pumping)のためのチャンネルを提供するために不透過性または半透性ポリマー被膜内に孔形成材料を入れた。例えば、Haslam and Rork（米国特許第４，８８６，６６８号）は、孔形成材料が半透性被膜で取り入られた浸透圧装置を記載する。水の浸入は半透性被膜を介して起こり、孔形成材料の溶解または浸出によって、コア中に形成される活性成分の濃縮溶液のための出口チャンネルが提供される。
【００２２】
デリバリー装置の設計及び操作の根底にある物理的な原理にもかかわらず、不透過性ポリマー被膜を介して液体を移動させる経路を提供するために、孔形成化合物が取り入れられる。
【００２３】
性能が改善された活性のある化学物質の制御される放出に有効かつ適用可能なシステムに対する必要性は依然としてある。本発明における装置は、異なる量の活性のある化学物質を収容し、これによりより長い放出期間でその能力を有する異なる部分に対して容易に調整されうる。本発明のシステムでは、コアがゆっくり溶解し、これは、「投与ダンピング(dose dumping)」が他の化学的デリバリーシステムのように頻発しないことを意味し、さらにコアの周辺面のみが曝露するので胃で広く生じる流体力学的な条件の効果が最小限である。本発明のシステムはまた、そのままの装置の排泄を防止するために不溶性の不透過性被膜の崩壊を確保するための信頼性の高いかつ予測可能な手段を提供する。さらに、被膜の崩壊速度は、孔形成材料のサイズ、密度及び組成を調節することによって操作できる。
【００２４】
図面の簡単な説明
本発明の他の目的及び態様は、本発明の様々な実施態様を開示する添付図面と関連して考えられる下記詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、図面は詳細に説明するためにのみ描かれたものであり、本発明を限定するものではないと解されるべきである。
【００２５】
図１Ａ〜Ｇは、デリバリープロセスをとおして一定の表面積を維持する本発明の幾何学的に成形されたコアの異なる実施態様を示すものであり；
図２Ａは、長方形であるコアの一実施態様を示すものであり；
図２Ｂ〜Ｄは、様々な化学物質の放出段階での図２Ａの被覆されたコアを示すものであり；
図２Ｅは、被膜内に孔形成要素を含む具体的な溶解デリバリー装置の断面図であり；
図３は、コアがより大きな底で結合した２個の円錐台である本発明の実施態様を示すものである。この幾何学により、溶解装置での放出期間または拡散装置からの零次デリバリーをとおして単位時間当たりにデリバリーされる薬剤の量を増やせる。
【００２６】
図４は、コアがより小さな底で結合した２個の円錐台である本発明の実施態様を示すものである。この幾何学により、溶解装置または拡散装置での放出期間をとおして単位時間当たりにデリバリーされる薬剤の量を減らせる。
【００２７】
図５ａは、コアが２個の角錐台である本発明の実施態様を示すものである。この幾何学により、溶解装置での放出期間または拡散装置からの零次デリバリーをとおして単位時間当たりにデリバリーされる薬剤の量を増やせる。図５ｂ及び５ｃは、様々な放出プロセス段階でのコアを示すものである。
【００２８】
図６は、ゆっくり崩壊する被膜で被覆された成形コアを有する装置からのニフェジピン及びグリピジド(glipizide)錠剤の零次持続放出の放出プロフィールを示すものである。
【発明の開示】
【００２９】
発明の詳細な説明
多くのアプローチが所定の放出プロフィールに従って薬剤を放出する放出が制御される系を設計するためにとられてきたが、比較的容易にかつ許容できるコストで製造される簡単でかつ信頼性のある溶解及び拡散が制御されるデリバリー装置に対する満たされない必要性があり続けている。本発明の一実施態様は、新規で簡単な化学デリバリー装置である。デリバリー装置は、所望の期間化学化合物(chemical compound)を放出するために線形的な（零次）動態を示す。デリバリー装置は、液体媒質に曝露される少なくとも一の平面放出面(planar release face)を有する幾何学的に成形されたコア、少なくとも一の化学化合物及びコア内に分散する少なくとも一の溶解調節剤を含む。コアは、被膜を浸出し、機械的な不安定性を導入して、活性のある化合物の放出が完了した後に被膜を崩壊させる不溶性のポリマー被膜及び水溶性の孔形成材料によって囲まれる。この被膜の崩壊速度は、孔形成材料の濃度および／またはサイズ、材料の水溶性ならびに被膜の厚み及び組成を変えることによって操作できる。本発明の他の実施態様は、一以上の化学成分を個々に放出できる化学デリバリー装置である。本発明では、これは、一の物質を成形コアにおよび第二の物質をコアより実質的に遅い速度で浸出することによりコア中の薬剤とは異なる放出速度を得る被膜中に入れることによって達成できる。または、コアは、各化合物を層の一に有する多層から構成されてもまたは２種の化合物が単一の成形コア内に混合されてもよい。本発明のこの実施態様においては、各層の曝露面の相対的な表面積によって、含まれる化学化合物の相対的な放出速度が決定されるであろう。
【００３０】
本発明で使用される化学化合物としては、以下に制限されないが、ヒト及び獣医用途で使用される治療上活性のある化合物、防虫剤及び殺真菌剤等の農業で使用される農薬、望ましくない生物の成長を制御するための消毒剤及び殺生剤、スイミングプールやトイレや化学物質の制御された速度での放出が必要である他の用途での水処理に使用される活性のある化合物が挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用されるフレーズである「ａ」または「ａｎ」は、一以上のものを意味する；例えば、化合物(a compound)は、一以上の化合物または少なくとも一の化合物を意味する。このように、「ａ」（または「ａｎ」）、「一以上の」、及び「少なくとも一の」ということばは、本明細書中で交互に使用される。
【００３２】
「からなる(comprising)」、「を含む(including)」及び「を有する(having)」ということばは交互に使用される。さらに、「からなる群より選択される」化合物は、２以上の化合物の混合物（即ち、組み合わせ）を含む、以下のリストの一以上の化合物を意味する。
【００３３】
「放出が制御される(controlled-release)」、「持続放出する(sustained-release)」及び「遅い放出(slow-release)」ということばは、本発明の明細書中では類義語と考えられる。本明細書中で使用される、「放出が制御される(controlled-release)」ということばは、長期間、例えば、少なくとも約６時間および好ましくは約１２〜約２４時間、にわたって所望の治療範囲内に血中レベルを維持するように治療上の活性のある薬剤の放出が起こることを意味する。
【００３４】
本明細書中で使用される、「コア」ということばは、「本体(body)」という言葉と交互に使用され、活性成分及び賦形剤を含み、ゆっくり溶解するまたは崩壊する被膜、好ましくは活性成分がコアから放出された後にのみ溶解または崩壊する被膜によって被覆される錠剤の部分を記載するのに使用される。本明細書中で使用される、「曝露面」または「放出面」ということばは、外部液体媒質と直接接触したコアの非被覆表面を意味する。本発明の一実施態様は、可溶性及び不溶性成分からなる被膜によってカバーされる成形コアであり、これにより可溶性成分は浸出または溶解して、不溶性被膜を多孔質に及び構造上弱くすることによって、すべての活性のある化合物が放出された後であるが錠剤が排泄される前に崩壊させることができる。
【００３５】
本明細書中で使用される、「溶解調節剤」、「放出修飾剤」または「可溶性希釈剤」ということばは、活性のある化合物の粒子を囲み、その本来の溶解速度を修飾するためにコア中に含まれる化学化合物を意味する。
【００３６】
本明細書中で使用される、「溶解が制御される(dissolution-controlled)」ということばは、成形コアの成分が装置の元の曝露面から浸出するまたは溶け出すことを意味する。これにより浸出が起こるメカニズムまたは物理的なプロセスには制限がない。
【００３７】
本明細書中で使用される、「拡散が制御される(diffusion-controlled)」ということばは、活性成分が不溶性マトリックス中に配置され、マトリックスの形状及び寸法がデリバリー期間中実質的に変化しないままであることを意味する。拡散が制御される装置では、活性のある化合物が液体媒質中に放出される、「拡散フロント(dissolution front)」または「拡散面(dissolution surface)」が不溶性マトリックス内にあり、放出プロフィールでは初期点での曝露面と一致するのみである。放出期間中、溶解フロントはマトリックスの曝露面から離れるように移動し、不溶性マトリックス内の溶解フロントから放出される活性物質は、液体媒質に曝露される、面、即ち「放出フロント」に到達するために不溶性マトリックスの孔を介して拡散しなければならない。
【００３８】
本明細書中で使用される、「拡散路長(diffusion path length)」ということばは、溶解面及び活性のある化合物が拡散しなければならない外部液体媒質に曝露される面間の距離を意味する。
【００３９】
本明細書中で使用される、「侵食」または「侵食する(eroded)」ということばは、錬剤(mass)が機械的な分解（例えば、表面の崩壊）によってまたは溶解調節剤の溶解によってまたは以下に制限されないが、マトリックス成分の化学反応、例えば、加水分解などのより複雑なプロセスによって曝露面から除去されるプロセスを意味する。
【００４０】
本明細書中で使用される、「孔形成材料(pore-forming material(s))」、「孔形成要素(pore-forming element(s))」または「孔形成剤(pore former(s))」ということばは、不溶性被膜をとおして埋設され、被膜を溶解、侵食または浸出する水溶性材料を意味する。孔形成材料は、被膜に埋設される固体または液体の形態を有していてもよい。これらの孔は、薬剤放出速度を変化させず、薬剤放出期間が実質的に終了した後に形成し、結腸を通過する前に装置及び被膜を崩壊させるように設計される。
【００４１】
本明細書中で使用される、「実質的に一定の(substantially constant)」ということばは、活性成分の放出が理論的な放出速度の±２０％を超えて逸脱することがなく、好ましくは理論的な放出速度の±１０％を超えて逸脱することがないことを意味する。本明細書中で使用される、「デリバリー期間」ということばは、活性のある化合物の完全な放出について予想される期間を意味する。本明細書中で使用される、「デリバリー期間の実質的な部分」ということばは、７０〜８０％の活性成分がデリバリーされたことを意味する。これは、明確な用途及び製造条件によって大きく異なると解される。薬剤化合物の経口デリバリー用の装置は、具体的には、放出されない活性成分が残る装置の排泄を防ぐために２４時間以内に放出するであろう。農業用途は、活性のある化合物に対して有意により長い放出期間を必要としてもよい。殺生剤及び消毒剤用途は、装置の有効寿命を最大にするために非常に遅い放出速度を有することが好ましいであろう。圧縮力等の製造変数は、コアの溶解時間及び有用なデリバリー期間に影響を与えるであろう；また、これらのパラメーターは、特定の用途及び特定の成分で最適化されなければならない。
【００４２】
本発明のデリバリー装置は、溶解メカニズムに基づくものであってもよい。図１Ａ〜G及び２Ａ〜Ｅに示されるように、装置は、好ましくは、幾何学的に成形されたコア１０、好ましくは、長方形、立方体または円筒形のコアから構成される。コア１０は、活性成分２０及び溶解調節剤２２等の均一に分散した一の化学化合物または複数の化学化合物を含む；好ましくは、均一に分散した活性成分は治療上活性のある化合物である。圧縮コアは、必要であれば、圧縮コアにゆっくり溶解または崩壊する被膜を固定するために筋(score)１８がつけられてもよい。必要であれば孔形成材料１６を含むゆっくり溶解または崩壊する被膜１２は、図２Ｂに示されるようにコアの少なくとも一の面１４を除く全てを囲む。２つの曝露面が侵食すると、2つの面は、図２Ｄに示されるようにコア１０が溶解するまで内側に後退する。化学物質の放出は、表面積が化学物質の放出速度を規定する曝露面１４からのみ起こる。溶解プロセスをとおして、溶解フロントの表面積はこれらの幾何学形状では一定であり、したがって、放出は、実質的に零次動態に近似する。曝露面は液体媒質と直に接触するので、活性成分は即座に放出され、遅れ時間は観察されない。コアの容積は、活性成分及び賦形剤の異なる量を補うように増加または減少してもよい。しかしながら、放出速度は、曝露面の侵食速度によって決定されであろうし、また、溶解装置の曝露面、または拡散装置の拡散路に対する溶解フロントの割合が一定である限り、零次であろう。本発明の他の利点としては、活性成分を完全に放出した後にデリバリー装置の残った不活性成分を崩壊することがある。これは、「ゴースト残渣(ghost residue)」を残す、多くの拡散系マトリックスとは逆である。
【００４３】
本発明は、立方体、長方形及び円筒形の物体に制限されない。図１に示されるように、様々な角柱形の固体によって、曝露面の表面積を変えることなく曝露面が溶解できる幾何学が得られ、したがって、これらは本発明の概念に含まれると考えられる。この系は、化学物質の放出プロフィールが、そのコアの幾何学的な形状を変え、これによって成形コアの曝露表面積を変化させることによって簡単に予測したように容易に調節できるという他の経口デリバリー系にはない利点を有する。装置のコアに含まれる化学化合物の量は使用される用途に依存するであろうし、例えば、治療上活性のある化合物の場合には、量は患者にデリバリーされるのに必要である化学物質の量に依存するであろう。薬理学的な効果を得るのに必要である治療上活性のある化合物の量は、製剤分野における通常の知識を有する者には既知である。
【００４４】
不透過性被膜は、多くの製剤で一般的な要素である。不透過性被膜は、剤形に機械的な強度及び安定性を付与する。不透過性被膜はまた、外部媒質及び活性成分間の接触を制限するバリアでもあり、これにより媒質への活性材料の放出を制御できる。現在使用される被膜には問題がある。活性成分が放出された後、残ったプラスチック被膜は実質的に変化せずに排泄され、不必要でありかつ快適ではない。被膜の機械的性質は変化し、従来のスプレー塗装されるポリマーからポリマーフィルムを製造して、伸長やクラッキングを与えると、成形コアは活性成分が完全に放出する前に被膜から分離する。本発明は、機械的な強度を向上した被膜を製造するのに圧縮被覆技術を使用する。圧縮被膜は必要であれば、活性のある化合物のデリバリーが完了した後のポリマー被膜を溶解、浸出または侵食する孔形成材料を塗布して、機械的不安定性を与えて、装置及び被膜を崩壊または溶解して、そのまま排泄されないようにしてもよい。この孔は、活性成分の放出速度を変化させない。
【００４５】
本発明の他の実施態様においては、溶解または拡散が制御されるデリバリー装置は、角錐台形のコア（図５）またはより大きな底（図３）若しくはより小さな底（図４）で合わさっている２個の円錐台から構成されてもよい。溶解が制御される放出装置では、これらの幾何学の曝露面の表面積は、ドラッグデリバリーをとおして変化するため放出速度を変える。コアの形状を変えて所望の表面プロフィールを得ることにより、活性のある化合物の放出プロフィールを容易に制御して修飾することができる。式１によると、活性成分の放出速度は曝露面の表面積に比例する。この実施態様においては、表面積はデリバリー期間中増加または減少のいずれかをし、これによって、薬剤放出速度が対応して増加または減少する。図３及び５に示されるコアの幾何学では放出期間中の放出速度は増加するが、図４に示される幾何学では放出速度は放出期間中減少する。当業者は、同等に有効である別の形状を認識し、これらは本発明の一部であると考えられる。本発明のこの実施態様では、コアは、繰り返すが、まず孔形成材料を含む不溶性ポリマーで被覆して活性成分の放出中の媒質へのコアの曝露を制限し、活性のある物質の放出が完了した後に被膜に機械的な不安定性を付与する。
【００４６】
本発明のさらなる他の実施態様においては、拡散デリバリー装置が提供される。溶解装置とは逆に、図３及び５に示される幾何学は、拡散が制御される装置では実質的に一定の放出速度をもたらす。拡散装置は、水溶性成分をデリバリーするのに特に効果的であり、具体的には、活性成分及び不溶性マトリックスを含む圧縮コアを有する。溶解フロントの表面積及び拡散路長は、デリバリー期間をとおして変化し、溶解フロントの面積への放出速度の依存が式２によって示される。本発明のこの実施態様では、コアはまた、孔形成材料を含む不溶性ポリマーで被覆される。拡散放出装置の不溶性マトリックスでは、消耗したゴースト残渣が残り、これは、崩壊手段が装置に取り入れられない限りそのまま排泄されるであろう。被膜の溶解または崩壊により、不溶性構造要素が崩壊する。
【００４７】
本発明のさらなる他の実施態様では、治療化合物の９０％未満からなる幾何学的に成形されたコアからの活性成分の零次放出を提供する。コアは、不溶性またはゆっくり可溶性であるポリマーおよび、必要であれば被膜から浸出して被膜を多孔質に、弱く、さらに活性成分の放出が完了した後に短期間で崩壊しやすくする可溶性成分を含む被膜で囲まれている。従来の装置は、９０％超の活性成分からなるコアを開示していた；しかしながら、このようなコアは放出速度を制限する機会が限られる。親水性薬剤は、完全なコアの迅速で即座の溶解を防止するために溶解調節剤の存在を必要とする。この実施態様により、放出速度を異なる活性成分について最適化できる。コアの被膜は、デリバリー期間をとおしてそのままであり続けるが、結腸から排泄される前に崩壊する。
【００４８】
使用される化学化合物の例としては、以下に制限されないが、治療上活性のある化合物、防虫剤(insecticide)に使用される活性のある化合物、殺虫剤(pesticide)に使用される活性のある化合物、及びスイミングプールやトイレでの水処理に使用される活性のある化合物、および一の化学物質または複数の化学物質の放出が制御された速度で必要である他の用途が挙げられる。使用される化学化合物の例としては、以下に制限されないが、精神治療薬、抗糖尿病薬、抗痙攣薬、心臓血管薬、発作治療薬、呼吸治療薬、抗感染症薬、偏頭痛治療薬、尿路薬、避妊薬、鎮痛薬、コレステロール抑制剤、抗関節剤、胃腸薬、筋弛緩薬、筋収縮薬、抗パーキンソン病薬、抗炎症剤、ホルモン剤、利尿薬、及び電解質等の無機及び有機薬剤が挙げられる。溶解に基づくまたは拡散に基づく装置に配合されうる薬剤の例としては、アスピリン、塩酸ブプロピオン、塩酸ブスピロン、カルバマゼピン、カルビドパ、セファロスポリン、塩酸シメチジン、臭化水素酸シタロプラム(citalopram hydrobromide)、クラリスロマイシン(clarithromycin)、クロニジン、ジクロフェナクナトリウム、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ジバルプロックスナトリウム(divalproex sodium)、メシル酸ドキサゾシン(doxazosin mesylate)、マレイン酸エナラプリル、エチニルエストラジオール、エトドラック(etodolac)、塩酸フェキソフェナジン(fexofenadine hydrochloride)、グリピジド(glipizide)、ハロペリドール、イブプロフェン、インドメタシン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート(isosorbide mononitrate)、イスラジピン(isradipine)、ケトプロフェン(ketoprofen)、ラベタロール、ランソプラゾール(lansoprazole)、レボドパ、炭酸リチウム、ロラチジン(loratidine)、ロバスタチン(lovastatin)、塩化メタスコポロミン(methascopolomine chloride)、塩酸メトホルミン、メトロニダゾール、塩酸メチルフェニデート、コハク酸メトプロロール、モルヒネ硫酸塩、ナプロキセンナトリウム、ニフェジピン、ニソルジピン(nisoldipine)、酢酸ノルエチンドロン、オメプラゾール(omeprazole)、塩化オキシブチニン、塩酸オキシコドン、ペニシリン、ペントキシフィリン、塩化カリウム、塩酸プソイドエフェドリン、ラベプラゾールナトリウム(rabeprazole sodium)、塩酸ラニチジン、サルブタモール、テルフェナジン(terfenadine)、テオフィリン、塩酸トラマドール、トランドラプリル(trandolapril)、塩酸ベンラファキシン(venlafaxine hydrochloride)、塩酸ベラパミルなど、および別のまたは製薬上許容できるこれらの塩が挙げられる。
【００４９】
使用される可溶性ポリマーまたは水中で透明なコロイド分散液を生じるポリマーのいずれかであるポリマーの例としては、以下に制限されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、可溶性の化工デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレンオキシド、及びポリエチレングリコールが挙げられる。使用される水不溶性ポリマーとしては、以下に制限されないが、酢酸セルロース、セルロースアセテートブチレート、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、メタクリル酸共重合体、不可溶性の化工デンプン、及びポリプロピレンオキシドが挙げられる。使用される生分解性ポリマーとしては、ポリグリコリド、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド、カプロラクトン、ポリアミノ酸、ポリオルソエステル(polyorthoester)及びポリアンヒドライド(polyanhydride)が挙げられる。当業者は、また使用される同様の性質を有する他のポリマーを認識するであろうし、本発明は上記で列挙された特定のポリマーに限定されない。
【００５０】
適当な孔形成材料としては、以下に制限されないが、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、ポリサッカリド等の有機化合物、ジオール、ポリオール等の有機脂肪族アルコール；多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール、α，ω−アルキレンジオールなどが挙げられる。孔形成要素は、約０．１〜２００ミクロンのサイズを有していてもよい。本発明の好ましい実施態様においては、手段または壁が、ポリマーの重量に対して、１〜５０％の孔形成剤を含む。好ましい孔形成材料としては、糖、例えば、デキストロース、フルクトース、グルコース、デキストレート、ソルビトール、プロピレングリコール、グリセリン及びカーボワックスが挙げられる。
【００５１】
コアに入れられてもよい適当な可溶性希釈剤の例としては、以下に制限されないが、ラクトース、スクロース、カーボワックス、デキストレート(dextrate)、グルコース、フルクトース、可溶性デンプン、ソルビトール、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、可溶性の化工デンプン、ゼラチン、アラビアゴムが挙げられる。コアに入れられてもよい適当な生分解性希釈剤としては、以下に制限されないが、ポリグリコリド、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド、カプロラクトン、ポリアミノ酸、ポリオルソエステル(polyorthoester)及びポリアンヒドライド(polyanhydride)が挙げられる。ｐＨ感受性の希釈剤の例としては、酢酸フタル酸セルロース、ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート及びポリメタクリレートが挙げられる。使用される適当な不溶性希釈剤の例としては、以下に制限されないが、硫酸カルシウム、リン酸２カルシウム、微結晶性セルロース、不溶性化工デンプン及びデンプンが挙げられる。
【００５２】
使用される適当な潤滑剤の例としては、以下に制限されないが、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００５３】
本発明のさらなる他の実施態様は、さらに、化学デリバリー装置の製造方法を提供する。本製造方法は、少なくとも一の化学化合物及び少なくとも一の速度修飾剤の混合物を形成し、その後少なくとも一の曝露面を有する幾何学的に成形されたコア中に混合物を圧縮する段階を有する。本方法は、さらに、不活性コートで成形されたコアを被覆することを含み、この際、コートは少なくとも一の曝露面以外のコアのすべての面を覆う。本発明の一実施態様においては、成形されたコアは、筋をつけてコアに被膜が固定されるのを補助する。
【００５４】
溶解に基づくコアは主に可溶性賦形剤から構成されるが、拡散に基づくコアは可溶性及び不溶性賦形剤を含んでもよい。本体の顆粒は、公知の乾式または湿式造粒方法を用いて調製され、本体は公知のプレスで圧縮される。活性のあるコアの圧縮の系では特別な道具は必要でない。
【００５５】
乾式プロセスは、圧縮被膜に溶剤の使用を必要としない。拡散及び溶解に基づく系双方に関する被膜配合物は、不溶性の製薬上許容できるポリマー及び可溶性可塑剤または可溶性化合物から構成される。被膜用の顆粒は、乾式造粒または湿式造粒方法のいずれかによって調製されてもよい。
【００５６】
次に、予め圧縮された本体は、染料に正確に本体をおくために特別に設計された道具を備えたコア−塗布機を用いて圧縮被覆される。約５０％の必要な被覆材料をダイに移し、コアをダイの顆粒の頂上に所望の位置に正確に置く。次に、残りの５０％の被覆顆粒をコアの頂上に置く。さらに、パンチを一緒により接近させて、装置のすべての成分を圧縮する。適当なコア−塗布機の例としては、Korsche Pressingによって製造されるものがある。幾何学的に成形されるコアを被覆できるいずれの機械を使用してもよく、好ましくは染料の中央部に正確に置くための本体を引き上げるための装置を使用する機械である。
【００５７】
化学デリバリー装置の特定の製造方法を以下に記載するが、多くの修飾及び別のプロセス段階が当業者には明らかであろう。したがって、この記載は、詳細に説明するのみであると解され、本発明を調製する方法を当業者に示唆することを目的とするものである。これらのプロセスは、本発明の概念を逸脱しない限りかなり変更されてもよく、添付の特許請求の範囲の概念に含まれるすべての修飾の排他的な使用が保存される。
【００５８】
実施例１
コア圧縮を目的とする乾式造粒方法
適当なブレンダーに、化学物質を、溶解に基づくコアを有する溶解調節剤と混合する。必要であれば、可溶性または不溶性希釈剤を添加してもよい。適当なポリマー及び希釈剤は当該分野において既知であり、例としては上記したものがある。混合物を粉砕し、必要であれば、適当なサイズメッシュを有する篩で、篩い分けし、この際メッシュサイズは用途に従って選択される。次に、混合物を潤滑剤と混合し、潤滑にした(lubricated)混合物を、公知のロータリーまたはシングルパンチ機(single punch machine)で、適当な形状及び大きさを有する錠剤コアに圧縮し、この際、公知のロータリーまたはシングルパンチ機の例は当該分野においては既知である。
【００５９】
実施例２
コア圧縮を目的とする湿式造粒方法
適当なブレンダーに、化学物質を、成形コアを有するゆっくり溶解するポリマーと混合する。必要であれば、可溶性または不溶性希釈剤を添加してもよい。次に、混合物を水若しくは有機溶剤または水と有機溶剤との混合液で造粒する。または、ゆっくり溶解するまたは分散するポリマーを、溶剤に溶かすまたは分散して、混合し続けながら混合物に添加してもよい。このように造粒された混合物をさらに適当な温度で乾燥し、適当な開孔を有するスクリーンを通して粉砕する。次に、調製された顆粒を、可溶性または不溶性潤滑剤と混合する。潤滑にした混合物を、適当な形状の錠剤コアに圧縮する。使用される適当なコア圧縮機の例は当該分野においては既知であり、例えば、Killian & Co. Inc. (Pennsylvania, USA)、Thomas Engineering (Illinois, USA)及びFette America Inc. (New Jersey, USA)によって供給される。
【００６０】
実施例３
被膜の乾式造粒方法
不溶性ポリマーおよび必要であれば孔形成剤および／または可塑剤を、適当なブレンダーで混合した後、混合物を適当なサイズメッシュを有するスクリーンを通して粉砕する。粉砕された混合物を、可溶性または不溶性潤滑剤で潤滑にする。コアを混合物で覆い、圧縮により被膜が塗布される。
【００６１】
実施例４
被膜の湿式方法
不溶性ポリマーおよび必要であれば孔形成剤および／または可塑剤を一緒に混合した後、混合物を適当なサイズメッシュを有するスクリーンを通して粉砕してもよい。混合された材料を、水におけるポリマーの溶液で造粒する。顆粒を適当な温度で乾燥し、適当なサイズを有するメッシュで篩分けする。被膜混合物を、可溶性または不溶性潤滑剤で潤滑にする。コアを混合物で覆い、圧縮により被膜が塗布される。
【００６２】
実施例５
ニフェジピン錠剤
ニフェジピン（６０ｇ．）、ラクトース一水和物（１１２．５ｇ．）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース５ｃｐｓ（１２４．５ｇ．）を、Diosna High Speed Blenderで２分間混合し、２０メッシュのスクリーンで大きさに従って分けた。混合物を水で造粒し、６０℃で乾燥した後、２０メッシュスクリーンを通して粉砕した。粉砕された材料をステアリン酸マグネシウム（３ｇ．）で潤滑にした。潤滑にされた混合物を、３００ｍｇ重量の１０ｍｍ直径及び６ｍｍ厚みの円筒形のコアに、２３キロニュートンの圧縮力で圧縮した。コアの２面を除く全てを、５０ｇのメタクリレートＳ−１００(methacrylate S-100)、５０ｇのメタクリレートＲＳＰＯ(methacrylate RSPO)及び７．５ｇのクエン酸トリエチル及び５ｇの微細なソルビトールの混合物で圧縮被覆した。被覆された錠剤を８０℃で１時間加熱した。
【００６３】
実施例６
グリピジド(glipizide)錠剤
グリピジド（８ｇ．）、ラクトース一水和物（９５ｇ．）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース５ｃｐｓ（９５ｇ．）を、高速ブレンダーで混合し、２０メッシュのスクリーンで大きさに従って分けた。混合物を水で造粒し、６０℃で乾燥した後、２０メッシュのスクリーンを通して粉砕した。粉砕された材料をステアリン酸ナトリウム（２ｇ．）で潤滑にした。潤滑にされた混合物を、２５０ｍｇ重量の４×４×１０ｍｍの長方形のコアに圧縮した。コアの２面を除く全てを、２５ｇの酢酸セルロース、６５ｇのエチルセルロース及び６ｇのデキストレート、３ｇの乳酸エチル及び１ｇの微細なステアリン酸マグネシウムの混合物で圧縮被覆した。被覆された錠剤を８０℃で１時間加熱した。被覆後の全重量は５００ｍｇである。
【００６４】
実施例７
ニフェジピン及びグリピジドの放出プロフィール
ニフェジピン及びグリピジドの放出プロフィールを、本明細書中に参考によって引用されるU. S. Pharmacopeia ＜XXIV＞に記載される装置２(apparatus 2)を用いて１％ラウリル硫酸ナトリウムを含む擬似胃液中で測定した。データを図３に示す。ニフェジピン及びグリピジドは、それぞれ、２０及び１９時間で完全に放出された。ニフェジピン及びグリピジド双方のデータに関する放出速度及び相間係数は、それぞれ、３．１３ｍｇ／時間（０．９９８５８）及び０．５２８ｍｇ／時間（０．９９８８２）であった。双方の化合物とも一定の一次放出を示した。
【００６５】
本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、記載されまたは例示されるような本発明の他の実施態様及び変更は本発明の真の概念を逸脱することなく当業者になされてもよいと解される。添付の特許請求の範囲はすべてのこのような実施態様及び変更を包含すると解されるものである。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１Ａ】図１Ａは、デリバリープロセスをとおして一定の表面積を維持する本発明の幾何学的に成形されたコアの異なる実施態様を示すものである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、デリバリープロセスをとおして一定の表面積を維持する本発明の幾何学的に成形されたコアの異なる実施態様を示すものである。
【図１Ｃ】図１Ｃは、デリバリープロセスをとおして一定の表面積を維持する本発明の幾何学的に成形されたコアの異なる実施態様を示すものである。
【図１Ｄ】図１Ｄは、デリバリープロセスをとおして一定の表面積を維持する本発明の幾何学的に成形されたコアの異なる実施態様を示すものである。
【図１Ｅ】図１Ｅは、デリバリープロセスをとおして一定の表面積を維持する本発明の幾何学的に成形されたコアの異なる実施態様を示すものである。
【図１Ｆ】図１Ｆは、デリバリープロセスをとおして一定の表面積を維持する本発明の幾何学的に成形されたコアの異なる実施態様を示すものである。
【図１Ｇ】図１Ｇは、デリバリープロセスをとおして一定の表面積を維持する本発明の幾何学的に成形されたコアの異なる実施態様を示すものである。
【図２Ａ】図２Ａは、長方形であるコアの一実施態様を示すものである。
【図２Ｂ】図２Ｂは、様々な化学物質の放出段階での図２Ａの被覆されたコアを示すものである。
【図２Ｃ】図２Ｃは、様々な化学物質の放出段階での図２Ａの被覆されたコアを示すものである。
【図２Ｄ】図２Ｄは、様々な化学物質の放出段階での図２Ａの被覆されたコアを示すものである。
【図２Ｅ】図２Ｅは、被膜内に孔形成要素を含む具体的な溶解デリバリー装置の断面図である。
【図３】図３は、コアがより大きな底で結合した２個の円錐台である本発明の実施態様を示すものである。
【図４】図４は、コアがより小さな底で結合した２個の円錐台である本発明の実施態様を示すものである。
【図５Ａ】図５Ａは、コアが２個の角錐台である本発明の実施態様を示すものである。
【図５Ｂ】図５Ｂは、様々な放出プロセス段階でのコアを示すものである。
【図５Ｃ】図５Ｃは、様々な放出プロセス段階でのコアを示すものである。
【図６】図６は、ゆっくり崩壊する被膜で被覆された成形コアを有する装置からニフェジピン及びグリピジド錠剤の零次持続放出の放出プロフィールを示すものである。
【図１Ａ】
2004534765.tif 000004
【図１Ｂ】
2004534765.tif 000005
【図１Ｃ】
2004534765.tif 000006
【図１Ｄ】
2004534765.tif 000007
【図１Ｅ】
2004534765.tif 000008
【図１Ｆ】
2004534765.tif 000009
【図１Ｇ】
2004534765.tif 000010
【図２Ａ】
2004534765.tif 000011
【図２Ｂ】
2004534765.tif 000012
【図２Ｃ】
2004534765.tif 000013
【図２Ｄ】
2004534765.tif 000014
【図２Ｅ】
2004534765.tif 000015
【図３】
2004534765.tif 000016
【図４】
2004534765.tif 000017
【図５Ａ】
2004534765.tif 000018
【図５Ｂ】
2004534765.tif 000019
【図５Ｃ】
2004534765.tif 000020
【図６】
2004534765.tif 000021
【国際公開パンフレット】
2004534765.tif 000022
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【国際調査報告】
2004534765.tif 000069
2004534765.tif 000070
2004534765.tif 000071
2004534765.tif 000072