(57)【要約】本発明は式（Ｉ）：【化１】2004500355.tif 000254（式中のＡ、Ｂ、Ｘ、Ｄは請求項１に定義している）の化合物、及び、神経再生につながる神経細胞におけるニューロン生長を刺激するための前記化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの方法、化合物及び組成物は結合タンパク質に関係するロータマーゼ酵素活性を阻害する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004500355.tif 000234
式中、
Ａは、１個又はそれ以上の好適な置換基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ５アルキレンであり、アルキレン基のＣＨ２基のいずれか１つはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で任意に置換されていてもよく；
Ｂは、
【化２】
2004500355.tif 000235
であり、
Ｅ及びＧは独立に、Ａｒ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はアルケニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はアルケニル、又は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はアルケニルで置換されたＡｒであり、各場合において、アルキル又はアルケニル鎖の１個又は２個のＣＨ２基は、酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２及び
【化３】
2004500355.tif 000236
からなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；
Ｊは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル、又は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルケニルであり；
Ｋは、Ａｒ、又は、３位及び４位において、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは１〜４である）アルケニル及びカルボニルからなる群から独立に選択される置換基で置換された５〜７員のシクロアルキルである；
Ａｒは、非置換及び置換のフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、並びに、各環がＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に含有する５個又は６個の環原子を有する単環式及び二環式の複素環系からなる群から選択され、置換されている場合は、置換基は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖又は分枝鎖アルケニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖又は分枝鎖アルキル）、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４直鎖又は分枝鎖アルケニル）、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル及びフェニルからなる群から独立に選択される１個〜３個の置換基であり；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ｄは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ１〜Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルケニルで置換されたＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル、［（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキル若しくは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル］−Ａｒ、又は、Ａｒであり；
Ｘは、ＮＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルケニルである）又はＯである；
の化合物、又は、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、医薬的に許容されるプロドラッグ若しくは医薬的に活性な代謝物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物、医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項３】
Ａは、アルキレン基のＣＨ２基のいずれか１つがＳによって任意に置換されている非分枝のＣ３〜Ｃ５アルキレン基から選択され；
Ｂは、
【化４】
2004500355.tif 000237
であり、
Ｅは、Ｈ、ベンジル、３−ピリジル、２−フェニルエチル及び３−フェニルプロピルから選択され；
Ｇは、フェニル、３−ピリジル、３−フェニルプロピル、３−フェノキシフェニル及び４−フェノキシフェニルから選択され；
ｎは０〜４であり；
Ｄは、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−チエニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、メチル、１−ナフチル、８−キノリル、１−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ナフチル、４−ヨードフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、ベンジル、４−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、４−クロロフェニル、１，１−ジメチルプロピル及びＥ−スチレニルから選択され；
Ｘは、ＮＨ及びＯから選択される；
請求項１記載の化合物、医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項４】
【化５】
2004500355.tif 000238
からなる群から選択される請求項１記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
式：
【化６】
2004500355.tif 000239
　Ｊ’は、水素、又は、置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｋ’は、置換又は非置換のアルキルであり；又は
Ｊ’及びＫ’は、隣接する窒素原子と一緒になって、別のヘテロ原子を含有する場合もある複素環を形成し；
Ｍは、−ＯＲ１、
【化７】
2004500355.tif 000240
からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルケニル、又は、Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に置換又は非置換のアルキルであるか、又は、Ｒ１１及びＲ１２はそれらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルを形成し、Ｒ１３は、Ｈ、ＯＨ、置換若しくは非置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又は、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｗ１（式中、ｎは０、１、２又は３であり、Ｗ１はＲ２又はＣ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は置換又は非置換のアルキルである）であり、；
Ｒ’は、水素、置換及び非置換のアルキル、ヒドロキシル及びアミノからなる群から選択され；又は
Ｒ１及びＲ’は、隣接する窒素原子と一緒になって置換又は非置換の複素環を形成し；
Ｒ’’は、水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり；又は
Ｒ１及びＲ’’は、隣接する窒素原子と一緒になって置換又は非置換の複素環を形成し；
Ｌ’は、
【化８】
2004500355.tif 000241
であり；
Ｘ’は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され；
Ｙ’は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、直接結合及びＮＲｆ（Ｒｆは置換又は非置換のアルキルである）から選択され、；又は
Ｘ’及びＹ’は、隣接する炭素原子と一緒になって複素環を形成し；又は
式（ＩＩ）のＬ’ＮＳＯ２Ｍ基は、５員のスルファミド環を形成し；
Ｂ’は、水素又は
【化９】
2004500355.tif 000242
であり；
ｎは０〜４の整数であり；
Ｅ’及びＧ’は独立に、Ｈ、置換若しくは非置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルケニルであり、各場合において、アルキル又はアルケニル鎖の１個又は２個のＣＨ２基は、酸素、硫黄、ＳＯ及びＳＯ２からなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、又は、
【化１０】
2004500355.tif 000243
であり；
Ｑ’は、Ｈ、又は、置換若しくは非置換のアルキル又はアルケニルであり；
Ｑは、置換若しくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒａ及びＲｂは独立に、水素、置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２又はＮＲｅ（Ｒｅは置換又は非置換のアルキルである）であり、；
Ｒｃ及びＲｄは独立に、水素、
【化１１】
2004500355.tif 000244
であり；
Ｅ’、Ｇ’、Ｑ’、Ｑ及びｎは前記と同意義である；
の化合物、又は、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは医薬的に活性な代謝物。
【請求項６】
請求項５記載の化合物、医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項７】
Ｊ’及びＫ’は、複素環を形成し；
Ｍは、ＮＲ’Ｒ１であり；
Ｌ’は、
【化１２】
2004500355.tif 000245
である；
請求項５記載の化合物、医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項８】
【化１３】
2004500355.tif 000246
【化１４】
2004500355.tif 000247
【化１５】
2004500355.tif 000248
【化１６】
2004500355.tif 000249
【化１７】
2004500355.tif 000250
【化１８】
2004500355.tif 000251
【化１９】
2004500355.tif 000252
からなる群から選択される請求項５記載の化合物、又は、その医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項９】
治療に有効な量の請求項１に記載の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグ又は代謝物及び医薬的に許容される担体を含有する患者の神経学的疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１０】
神経組織栄養性因子を含有する請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
治療に有効な量の請求項１記載の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又は医薬的に活性な代謝物を患者に投与することを含んでなる、患者の神経学的疾患を治療する方法。
【請求項１２】
前記疾患が、脱毛、記憶障害又は視覚疾患である請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記神経学的疾患が、神経痛、筋ジストロフィー、ベル麻痺、重症筋無力症、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ＡＬＳ、卒中及び卒中に関連する虚血、ニューラルパラパシー、他の神経変性疾患、運動ニューロン疾患及び脊髄傷害を含む神経傷害からなる群から選択される請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
治療に有効な量の請求項５記載の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグ又は代謝物及び医薬的に許容される担体を含有する、患者の神経学的疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１５】
神経組織栄養性因子を含有する請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
治療に有効な量の請求項５記載の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又は医薬的に活性な代謝物を患者に投与することを含んでなる、患者の神経学的疾患を治療する方法。
【請求項１７】
前記疾患が、脱毛、記憶障害又は視覚疾患である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記神経学的疾患が、神経痛、筋ジストロフィー、ベル麻痺、重症筋無力症、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ＡＬＳ、卒中及び卒中に関連する虚血、ニューラルパラパシー、他の神経変性疾患、運動ニューロン疾患及び脊髄傷害を含む神経傷害からなる群から選択される請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
【化２０】
2004500355.tif 000253
からなる群から選択される化合物、又は、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ若しくは医薬的に活性な代謝物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、神経再生につながる神経細胞における神経突起の生長を刺激する方法、医薬化合物及び組成物に関する。例えば、該組成物は、ＦＫＢＰ１２及びＦＫＢＰ５２のようなＦＫ−５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）に関係するペプチジル−プロリルイソメラーゼ（ロータマーゼ）酵素活性を阻害する化合物を含有する。該方法は、ロータマーゼ阻害化合物を含有する組成物を使用して、神経細胞を処理することを含んでなる。本発明の方法は、疾患又は物理的外傷によって生じたニューロン損傷の修復を促進するのに使用することができる。
【０００２】
背景技術
免疫フィリンは、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６及びラパマイシンのような重要な免疫抑制薬の受容体として役立つ可溶性タンパク質のファミリーである。特に関心のある免疫フィリンは、ＦＫ−５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）である。神経系における免疫フィリンの役割については、Ｓｏｌｏｍｏｎら、「Ｉｍｍｕｎｏｐｈｉｌｉｎｓ　ａｎｄ　Ｎｅｒｖｏｕｓ　Ｓｙｓｔｅｍ」、Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄ．，　１（１），　３２−３７（１９９５）を参照。
【０００３】
１２−ｋｉｒｏＤａｌｔｏｎ　ＦＫ−５０６結合タンパク質、ＦＫＢＰ１２は、ＦＫ−５０６に高親和力で結合する。そのような結合は、マイクロ熱量計及び放射能標識ＦＫ−５０６、例えば、［３Ｈ］ジヒドロ−ＦＫ−５０６（Ｓｉｅｋｉｅｒｋａら、Ｎａｕｔｒｅ，　３４１，　７５５−５７（１９８９）；及びＳｔｅｉｎｅｒらのＵＳＰ５６９６１３５号参照）及び３２−［１−１４Ｃ］−ベンゾイル−ＦＫ−５０６（Ｈａｒｄｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，　３４１，　７５８−６０（１９８９）参照）を使用して直接的に測定される。ＦＫＢＰに対する他の化合物の結合親和力は、マイクロ熱量計によるか、又は、Ｓｉｅｋｉｅｒｋａら又はＨａｒｄｉｎｇらによって記載されている三重水素化若しくは１４Ｃ−標識ＦＫ−５０６を使用する競合結合アッセイから直接的に測定することができる。
【０００４】
ＦＫ−５０６結合タンパク質ＦＫＢＰ１２は、種々の重要な細胞機能に関与している。ＦＫＢＰ１２はペプチジル−プロリル結合のシス−トランス異性化を触媒する。このペプチジル−プロリルイソメラーゼ酵素活性は、ロータマーゼ活性とも称される。そのような活性は、当分野で既知の方法によって容易に検定される（Ｆｉｓｃｈｅｒら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ａｃｔａ　７９１，８７（１９８４）；Ｆｉｓｃｈｅｒら、Ｂｉｏｍｅｄ．　Ｂｉｏｃｈｉｍ．　Ａｃｔａ　４３，　１１０１（１９８４）；及びＦｉｓｃｈｅｒら、Ｎａｒｕｒｅ　３３７，　４７６−４７８（１９８９）参照）。ＡｒｍｉｓｔｅａｄらのＵＳＰ５１９２７７３号及びＵＳＰ５３３０９９３号は、多くの化合物についてのロータマーゼ阻害活性に相関するＦＫＢＰ結合親和性を開示している。
【０００５】
ＦＫ−５０６、及び、ＦＫＢＰと競合してＦＫＰＢに結合する化合物は、神経細胞における神経突起（軸索）の生長を刺激する（ＳｔｅｉｎｅｒらのＵＳＰ５６９６１３５号参照）。Ｌｙｏｎｓら（Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ，　Ｓｃｉ，　ＵＳＡ，　９１，　３１９１−９５（１９９４））は、ＦＫ−５０６が、ラットの褐色細胞種細胞系における神経突起生長を刺激する神経生長因子（ＮＧＦ）の有効性を増加又は強化させる作用をすることを記載している。そのような神経突起生長の刺激のメカニズムは、神経生長因子の作用を１０〜１００倍に強化すると考えられる。
【０００６】
ＦＫ−５０６によって、及び、ＦＫＢＰへ結合するＦＫ−５０６を競合的に阻害する化合物によって、ＦＫＢＰのペプチジル−プロリルイソメラーゼ（ロータマーゼ）酵素活性を阻害する能力は、実験的に、神経突起生長の刺激活性に相関する。ロータマーゼ阻害と神経組織栄養（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ）作用との緊密な相関関係の故に、ロータマーゼは、タンパク質基質を神経生長を促進する形態に変換させるのではないかと考えられている（ＵＳＰ５６９６１３５号参照）。例えば、ＦＫＢＰ１２は、細胞間カルシウムイオンチャンネル（リアノジン受容体（ＲｙＲ）及びイノシトール１，４，５−トリホスフェート受容体（ＩＰ３Ｒ）（Ｊａｙａｒａｍａｎら、Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．，　２６７，９４７４−９４７７（１９９２）；Ｃａｍｅｒｏｎら、Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ，　ＵＳＡ，　９２，　１７８４−１７８８（１９９５））との結合錯体を形成し、カルシウム放出を安定化するのを助ける。ＲｙＲ及びＩＰ３Ｒの両方について、ＦＫ−５０６及びラパマイシンは、これらの受容体からＦＫＢＰ１２を分離しうることが示されている。両方の場合に、ＦＫＢＰ１２の「剥離」は、カルシウムチャンネルの増加した漏れ、及び、細胞内カルシウムの低濃度につながる。カルシウム流動は、神経突起生長の刺激に関係していることが示唆されている。
【０００７】
さらに、ＦＫ−５０６−−ＦＫＢＰ結合錯体は、カルシニューリン、細胞質ホスファターゼに結合し、阻害する。カルシニューリンのホスファターゼ活性は、活性Ｔ細胞の核因子（ＮＦ−ＡＴ）の脱燐酸化、次に、核への転位に必要である（Ｆｌａｎａｇａｎら、Ｎａｔｕｒｅ，　３５２，　８０３−８０７（１９９１）参照）。ＮＦ−ＡＴは、インターロイキン−２遺伝子活性化を開始し、次に、Ｔ細胞増殖を媒介する転写因子であり、これらの段階は免疫応答の活性化に重要である。カルシニューリン阻害活性は、ＦＫ−５０６及び関連する化合物の免疫抑制活性に相関する。
【０００８】
しかし、カルシニューリンの阻害は、神経突起生長の刺激に相関しない。従って、ロータマーゼの有効な阻害剤であるが、カルシニューリンの強力な阻害剤でない化合物が必要とされ、何故なら、それらは神経組織栄養性であるが非免疫抑制性でなければならないからである。
【０００９】
そのような神経組織栄養剤は、外傷又は糖尿病のような疾患によって生じた末梢神経損傷、卒中に関連する脳損傷を包含するニューロン修復を促進しうる種々の病理学的状態において、及び、パーキンソン病、アルツハイマー病及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を包含する神経変性に関係する神経学的疾患の治療のために、神経突起生長を増加し、従ってニューロンの生長及び再生を促進するのに使用しうるのが好ましい。
【００１０】
そのような神経組織栄養剤は、記憶障害の治療、脱毛の治療、聴覚喪失の治療、及び、視覚障害の治療にも有効でなければならない。ＷＯ　００／１６６０３及びＷＯ　００／３２５８８参照。さらに、そのような使用は、免疫抑制の関連作用を有さないのが好ましく、何故なら、免疫抑制剤の長期間の使用は、腎臓毒性、神経学的欠損及び高血圧のような副作用を伴うからである。
【００１１】
ロータマーゼ酵素活性の種々の阻害剤、ＦＫＢＰ結合化合物、又は、免疫調節化合物は既知である。例えば、ＵＳＰ５１９２７７３号、ＵＳＰ５３３０９９３号、ＵＳＰ５５１６７９７号、ＵＳＰ５６１２３５０号、ＵＳＰ５６１４５４７号、ＵＳＰ５６２２９７０号、ＵＳＰ５６５４３３２号、ＵＳＰ５６６５７７４号、ＵＳＰ５６９６１３５号、ＵＳＰ５７２１２５６号、ＵＳＰ５７９８３５５号、ＵＳＰ５７８６３７８号、ＵＳＰ５８４６９７９号、ＵＳＰ５８０１１８７号、ＵＳＰ５８０１１９７号及びＵＳＰ６０８０７５３号参照。ＥＰ　９４７５０６及び国際特許出願公開ＷＯ　９６／４１６０９、ＷＯ　９６／４０６３３、ＷＯ　９６／４０１４０、ＷＯ　９８／２９１１６、ＷＯ　９８／２９１１７、ＷＯ　９７／１４４３９、ＷＯ　９８／３７８８２、ＷＯ　９９／４５００６、ＷＯ　００／２７８１１、ＷＯ　００／０９１０２、ＷＯ　００／０５２３２、ＷＯ　００／４６１８１及びＷＯ　９９／６２５１も参照。
【００１２】
神経突起生長の刺激によって治療しうる種々の疾患、及びＦＫＢＰ型免疫フィリンに親和性を有する比較的数少ない神経組織栄養剤に鑑みて、付加的神経組織栄養剤が現在も必要とされている。特に、酵素活性、特にＦＫＢＰ型免疫フィリン、特に免疫フィリンＦＫＢＰ−１２のシス−トランスプロピルイソメラーゼ（ロータマーゼ）活性の有効な阻害剤である神経組織栄養剤が必要とされている。そのような化合物は、医薬製剤に使用するのに好適な物理的及び化学的特性（例えば、生体利用性、半減期及び活性部位への効果的輸送）を有するのが好ましい。所望の特性に鑑みて、小さい有機分子がタンパク質より好ましい。さらに、そのような化合物は、タンパク質ホスファターゼカルシニューリンを有意に阻害せず、従って、有意な免疫抑制活性を有さない。
【００１３】
国際特許出願公開ＷＯ　００／４６１８１及びＷＯ　００／４６２２２によれば、ＦＫＢＰへの結合はニューロン活性に必要でない。
【００１４】
発明の開示
従って、本発明の目的は、好ましくはＦＫＢＰ型免疫フィリンへの親和性を介して、小分子神経組織栄養性化合物を提供することである。一旦これらのタンパク質に結合すると、神経組織栄養性化合物は、免疫フィリンタンパク質に関連する酵素活性、特にロータマーゼ酵素活性の有効な阻害剤となる。さらなる目的は、それらの神経組織栄養活性の他に、有意な免疫抑制活性を示さない本発明の阻害剤化合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、そのような化合物及びそれの有用な中間体を合成する有効な方法を提供することである。本発明の他の目的は、神経痛、筋ジストロフィー、ベル麻痺、重症筋無力症、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ＡＬＳ、卒中及び卒中に関連する虚血、ニューラルパラパシー（ｎｅｕｒａｌ　ｐａｒａｐａｔｈｙ）、他の神経変性疾患、運動ニューロン疾患及び脊髄傷害を含む神経傷害を包含する（それらに限定されない）状態の結果として、若しくは、それらに関連する神経学的外傷又は疾患の患者を治療する方法を提供することである。本発明の他の目的は、脱毛、視覚障害、記憶障害及び聴覚喪失の患者を治療する方法を提供することである。
【００１５】
そのような目的は、ニューロンの増殖及び再生を刺激するのに使用しうる本発明の神経組織栄養性化合物によって達成される。ニューロンの増殖及び再生の治療的刺激を必要とする患者へのこれらの化合物の投与は、外傷又は糖尿病のような疾患によって生じた末梢神経損傷、卒中に関連する脳損傷を包含するニューロン修復を促進しうる種々の病理学的状態において、及び、パーキンソン病、アルツハイマー病及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を包含する神経変性に関係する神経学的疾患の治療に関して、有効な治療法を提供する。
【００１６】
具体的に記載し、広義に説明したこれら及び他の目的を達成するために、第一の側面において、本発明は式（Ｉ）：
【００１７】
【化２１】
2004500355.tif 000002
【００１８】
の化合物、又は、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、医薬的に許容されるプロドラッグ若しくは医薬的に活性な代謝物に関連し、式中、
Ａは、１個又はそれ以上の好適な置換基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ５アルキレンであり、アルキレン基のＣＨ２基のいずれか１つはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で任意に置換されていてもよく；
Ｂは、
【００１９】
【化２２】
2004500355.tif 000003
【００２０】
であり、
Ｅ及びＧは独立に、Ａｒ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はアルケニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はアルケニル、又は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はアルケニルで置換されたＡｒであり、各場合において、アルキル又はアルケニル鎖の１個又は２個のＣＨ２基は、酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２及び
【００２１】
【化２３】
2004500355.tif 000004
【００２２】
からなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；
Ｊは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル、又は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルケニルであり；
Ｋは、Ａｒ、又は、３位及び４位において、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは１〜４である）アルケニル及びカルボニルからなる群から独立に選択される置換基で置換された５〜７員のシクロアルキルである；
Ａｒは、非置換及び置換のフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、及び、各環がＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に含有する５個又は６個の環原子を有する単環式及び二環式の複素環系からなる群から選択され、置換されている場合は、置換基は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖又は分枝鎖アルケニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖又は分枝鎖アルキル）、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４直鎖又は分枝鎖アルケニル）、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル及びフェニルからなる群から独立に選択される１個〜３個の置換基であり；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ｄは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ１〜Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルケニルで置換されたＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル、［（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキル若しくは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル］−Ａｒ、又は、Ａｒであり；
Ｘは、ＮＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルケニルである）又はＯである。
【００２３】
第二の側面において、本発明は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。
【００２４】
第三の側面において、本発明は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくはその医薬的に活性な代謝物を動物に投与することからなる動物における神経学的疾患を治療する方法に関する。
【００２５】
第四の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００２６】
第五の側面において、本発明は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくはその医薬的に活性な代謝物を動物に投与することからなる動物における脱毛、記憶障害又は視覚傷害を治療する方法に関する。
【００２７】
第六の側面において、本発明は、式（ＩＩ）：
【００２８】
【化２４】
2004500355.tif 000005
【００２９】
の化合物又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくはその医薬的に活性な代謝物に関し、式中、
Ｊ’は、水素、又は、置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｋ’は、置換又は非置換のアルキルであり；又は
Ｊ’及びＫ’は、隣接する窒素原子と一緒になって、別のヘテロ原子を有する場合もある複素環を形成し；
Ｍは、−ＯＲ１、
【００３０】
【化２５】
2004500355.tif 000006
及び
【００３１】
【化２６】
2004500355.tif 000007
【００３２】
からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルケニル、又は、Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に置換又は非置換のアルキルであるか、又は、Ｒ１１及びＲ１２はそれらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルを形成し、Ｒ１３は、Ｈ、ＯＨ、置換若しくは非置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又は、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｗ１（式中、ｎは０、１、２又は３であり、Ｗ１はＲ２又はＣ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は置換又は非置換のアルキルである）であり；
Ｒ’は、水素、置換及び非置換のアルキル、ヒドロキシル及びアミノからなる群から選択され；又は
Ｒ１及びＲ’は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換又は非置換の複素環を形成し；
Ｒ’’は、水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり；又は
Ｒ１及びＲ’’は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換又は非置換の複素環を形成し；
Ｌ’は、
【００３３】
【化２７】
2004500355.tif 000008
【００３４】
であり；
Ｘ’は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され；
Ｙ’は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、直接結合及びＮＲｆ（Ｒｆは置換又は非置換のアルキルである）から選択され、；又は
Ｘ’及びＹ’は、隣接する炭素原子と一緒になって複素環を形成し；又は
式（ＩＩ）のＬ’ＮＳＯ２Ｍ基は、５員のスルファミド環を形成し；
Ｂ’は、水素又は
【００３５】
【化２８】
2004500355.tif 000009
【００３６】
であり；
ｎは０〜４の整数であり；
Ｅ’及びＧ’は独立に、Ｈ、置換若しくは非置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルケニルであり、各場合において、アルキル又はアルケニル鎖の１個又は２個のＣＨ２基は、酸素、硫黄、ＳＯ及びＳＯ２からなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、又は、
【００３７】
【化２９】
2004500355.tif 000010
【００３８】
であり；
Ｑ’は、Ｈ、又は、置換若しくは非置換のアルキル又はアルケニルであり；
Ｑは、置換若しくは非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒａ及びＲｂは独立に、水素、置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２又はＮＲｅ（Ｒｅは置換又は非置換のアルキルである）であり；
Ｒｃ及びＲｄは独立に、水素、
【００３９】
【化３０】
2004500355.tif 000011
【００４０】
であり；
Ｅ’、Ｇ’、Ｑ’、Ｑ及びｎは前記と同意義である。
【００４１】
第七の側面において、本発明は、治療に有効な量の式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ若しくは医薬的に活性な代謝物及び医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。
【００４２】
第八の側面において、本発明は、治療に有効な量の式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは、医薬的に活性な代謝物を動物に投与することを含んでなる動物における神経学的疾患を治療する方法に関する。
【００４３】
第九の側面において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関する。
【００４４】
第十の側面において、本発明は、治療に有効な量の式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくはその医薬的に活性な代謝物を動物に投与することを含んでなる動物における脱毛、記憶障害又は視覚傷害を治療する方法に関する。
【００４５】
第十一の側面において、本発明は、ハロゲン化スルファモイル及びアミンをルチジン（好ましくは３，５−ルチジン）の存在下に反応させ化合物を製造することを含んでなる式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関する。
本発明の他の特徴、目的及び利点は、下記の本発明の詳細な説明から明らかである。
【００４６】
本発明の詳細な説明及び好ましい実施態様
本応用で用いられているように、他に明記されていなければ下記の定義があてはまる。
当分野で使用される慣習に従って、
【００４７】
【化３１】
2004500355.tif 000012
【００４８】
は本明細書の構造式において、核又は主鎖構造への基又は置換基の結合の点である結合を示す。
【００４９】
化学構造にキラル炭素を含む場合、特定の配向が示されていなければ、両方の立体異性形態を包含するものとする。
【００５０】
「アルキル基」は、飽和及び／又は不飽和炭素原子及び水素原子の直鎖若しくは分枝鎖の一価の基、例えば、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基（Ｂｕ）、イソブチル基、ｔ−ブチル基（ｔ−Ｂｕ）、エテニル基、ペンテニル基、ブテニル基、プロペニル基、エチニル基、ブチニル基、プロピニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等を意味するものとし、それらは、非置換（即ち、炭素及び水素だけを含有する）であるか、又は、下記に定義する１個若しくはそれ以上の好適な置換基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩのような１個又はそれ以上のハロゲン。Ｆ及びＣｌが好ましい）で置換されていてもよい。「低級アルキル基」は、その鎖に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものとする。
【００５１】
「シクロアルキル基」は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の炭素環原子を含有する非芳香族一価単環式、二環式又は三環式の基を意味するものとし、それぞれ飽和又は不飽和であることができ、非置換であるか又は下記に定義する１個若しくはそれ以上の好適な置換基で置換されていてもよく、それ自体で非置換であるか又は１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい１個若しくはそれ以上のヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基に縮合していてもよい。シクロアルキル基の例は、下記の基である：
【００５２】
【化３２】
2004500355.tif 000013
【００５３】
「ヘテロシクロアルキル基」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、３、４又は５個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８個の環原子を含有する飽和若しくは不飽和の非芳香族一価単環式、二環式又は三環式の基を意味するものとし、該基は非置換であるか又は下記に定義する１個若しくはそれ以上の好適な置換基で置換され、それ自体で非置換であるか又は１個若しくはそれ以上の好適な置換基で置換されていてもよい１個若しくはそれ以上のシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基に縮合していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例は、下記の基である：
【００５４】
【化３３】
2004500355.tif 000014
【００５５】
「アリール基」は、６、１０、１４又は１８個の炭素環原子を有する芳香族一価単環式、二環式又は三環式の基を意味するものとし、非置換であるか又は下記に定義する１個若しくはそれ以上の好適な置換基で置換されていてもよく、それ自体で非置換であるか又は１個若しくはそれ以上の好適な置換基で置換されていてもよい１個若しくはそれ以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基に縮合していてもよい。従って、「アリール基」という用語は、ベンジル基（Ｂｚｌ）を包含する。アリール基の例は、下記の基である：
【００５６】
【化３４】
2004500355.tif 000015
【００５７】
「ヘテロアリール基」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、３、４又は５個のヘテロ原子を含有する４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８個の環原子を有する芳香族一価単環式、二環式又は三環式の基を意味するものとし、該基は非置換であるか又は下記に定義する１個若しくはそれ以上の好適な置換基で置換されていてもよく、それ自体で非置換であるか又は１個若しくはそれ以上の好適な置換基で置換されていてもよい１個若しくはそれ以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又はアリール基に縮合していてもよい。ヘテロアリール基の例は、下記の基である：
【００５８】
【化３５】
2004500355.tif 000016
【００５９】
「複素環」は、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基を意味するものとする（それぞれ、前記のように任意に置換されていてもよい）。
「アシル基」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基を意味するものとし、Ｒは下記に定義される置換基である。
「チオアシル基」は、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ基を意味するものとし、Ｒは下記に定義される置換基である。
【００６０】
「スルホニル基」は、−ＳＯ２Ｒ基を意味するものとし、Ｒは下記に定義される置換基である。
「ヒドロキシ基」は、−ＯＨ基を意味するものとする。
【００６１】
「アミノ基」は、−ＮＨ２基を意味するものとする。
「アルキルアミノ基」は、−ＮＨＲａ基を意味するものとし、Ｒａはアルキル基である。
「ジアルキルアミノ基」は、−ＮＲａＲｂ基を意味するものとし、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立にアルキル基である。
【００６２】
「アルコキシ基」は、−ＯＲａ基を意味するものとし、Ｒａはアルキル基である。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等である。
「アルコキシカルボニル基」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を意味するものとし、Ｒａはアルキル基である。
「アルキルスルホニル基」は、−ＳＯ２Ｒａ基を意味するものとし、Ｒａはアルキル基である。
「アルキルアミノカルボニル基」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ基を意味するものとし、Ｒａはアルキル基である。
「ジアルキルアミノカルボニル基」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基を意味するものとし、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立にアルキル基である。
【００６３】
「メルカプト基」は、−ＳＨ基を意味するものとする。
「アルキルチオ基」は、−ＳＲａ基を意味するものとし、Ｒａはアルキル基である。
「カルボキシ基」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味するものとする。
「カルバモイル基」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を意味するものとする。
【００６４】
「アリールオキシ基」は、−ＯＲｃ基を意味するものとし、Ｒｃはアリール基である。
「ヘテロアリールオキシ基」は、−ＯＲｄ基を意味するものとし、Ｒｄはヘテロアリール基である。
「アリールチオ基」は、−ＳＲｃ基を意味するものとし、Ｒｃはアリール基である。
「ヘテロアリールチオ基」は、−ＳＲｄ基を意味するものとし、Ｒｄはヘテロアリール基である。
【００６５】
「好適な有機基」は、例えば日常試験によって、発明の化合物の阻害活性に不利な影響を与えないことが当業者によって確認できるあらゆる有機基を意味するものとする。好適な有機基の例は、ヒドロキシル基、アルキル基、オキソ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基等であるが、それらに限定されない。
【００６６】
「置換基」又は「好適な置換基」は、例えば日常試験によって、当業者によって確認できるか又は選択できるあらゆる好適な置換基を意味するものとする。好適な置換基の例は、ヒドロキシ基、ハロゲン、オキソ基、アルキル基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルオキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基等である。
【００６７】
「任意に置換された」という語句は、特定の基が非置換であるか又は１個若しくはそれ以上の好適な置換基で置換されていることを示すことが意図されており、但し、任意の置換基が明確に指定されている場合、その語句は、該基が非置換であるか又は特定の置換基で置換されていることを示す。先に定義したように、本明細書において他に指定されている場合（例えば、特定の基が非置換であることを示すことによって）を除いては、種々の基は非置換であるか又は置換されていてもよい（即ち、それらは任意に置換されている）。
【００６８】
「プロドラッグ」は、生理学的条件において、又は、加溶媒分解によって若しくは代謝によって、医薬的に活性な特定の化合物に変換される化合物を意味するものとする。
【００６９】
「医薬的に活性な代謝物」は、体内における特定の化合物の代謝によって生成される薬理学的に活性な生成物を意味するものとする。
【００７０】
式Ｉ又はＩＩの化合物のプロドラッグ及び活性な代謝物は、当業者に既知の一般法を使用して同定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　４０，　２０１１−２０１６（１９９７）；Ｓｈａｎら、Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃｉ．，　８６（７），　７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ．　Ｒｅｓ．，　３４，　２２０−２３０（１９９５）；Ｂｏｄｏｒ，　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ．，　１３，　２２４−３３１（１９８４）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，　Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｐｒｅｓｓ　１９８５）；及びＬａｒｓｅｎ，　Ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら発行、Ｈａｒｗｏｏｄ　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，　１９９１）参照。
【００７１】
「溶媒和物」は、こうした化合物の生物学的有効性を維持する特定の化合物の医薬的に許容される溶媒和物形態を意味するものとする。溶媒和物の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸又はエタノールアミンと組み合わせた本発明の化合物である。
こうした化合物の生物学的有効性を維持する
【００７２】
「医薬的に許容される塩」は、特定の化合物の遊離酸及び塩基の生物学的有効性を維持し、生物学的か又はそれ以外で好ましい塩を意味するものとする。医薬的に許容される塩の例は、硫酸塩類、ピロ硫酸塩類、重硫酸塩類、亜硫酸塩類、重亜硫酸塩類、燐酸塩類、単水素リン酸塩類、二水素リン酸塩類、メタ燐酸塩単水素リン酸塩類、二水素リン酸塩類、ピロ燐酸塩類、塩化物類、臭化物類、沃化物類、酢酸塩類、プロピオン酸塩類、デカン酸塩類、カプリル酸塩類、アクリル酸塩類、蟻酸塩類、イソ酪酸塩類、カプロン酸塩類、ヘプタン酸塩類、プロピオール酸塩類、蓚酸塩類、マロン酸塩類、琥珀酸塩類、スベリン酸塩類、セバシン酸塩類、フマル酸塩類、マレイン酸塩類、ブチン−１類，４−ジオエート類、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩類、クロロ安息香酸塩類、メチル安息香酸塩類、ジニトロ安息香酸塩類、ヒドロキシ安息香酸塩類、メトロキシ安息香酸塩類、フタル酸塩類、スルホン酸塩類、キシレンスルホン酸塩類、フェニル酢酸塩類、フェニルプロピオン酸塩類、フェニル酪酸塩類、クエン酸塩類、乳酸塩類、γ−ヒドロキシ酪酸塩類、グリコール酸塩類、酒石酸塩類、メタンスルホン酸塩類、プロパンスルホン酸塩類、ナフタレン−１−スルホン酸塩類、ナフタレン−２−スルホレン−２−スルホン酸塩類、及び、マンデル酸塩類が挙げられる。
【００７３】
式Ｉ又はＩＩの神経組織栄養性化合物が塩基である場合、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等、又は有機酸、例えば、酢酸、マレイン酸、琥珀酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、蓚酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、α−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアルパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸又は桂皮酸、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等での遊離塩基の処理を包含する当分野で既知の好適な方法によって所望の塩を製造することができる。
【００７４】
式Ｉ又はＩＩの神経組織栄養性化合物が酸である場合、無機又は有機塩基、例えば、アミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物等での遊離酸の処理を包含する当分野で既知の好適な方法によって所望の塩を製造することができる。好適な塩の例は、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、第一級、第二級及び第三級アミン、及び、環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩である。
【００７５】
固体である化合物、塩又は溶媒和物の場合、それらは種々の結晶形で存在しうることが当業者に理解され、それらは全て本発明及び特定の化学式の範囲である。
【００７６】
本発明の方法に使用される式Ｉ及びＩＩの神経組織栄養性化合物及び中間体は、単一の立体異性体、ラセミ化合物、及び／又は、鏡像異性体及び／又は偏左右異性体の混合物として存在しうる。　そのような単一立体異性体、ラセミ化合物及びそれらの混合物は全て、広い範囲の非立体特異性構造式に含まれるものとする。しかし、本発明の方法に使用される式Ｉ及びＩＩの化合物及び中間体化合物は、光学的に純粋な形態であるのが好ましい。
【００７７】
当業者に一般に理解されるように、光学的に純粋な化合物は、鏡像異性的に純粋な化合物である。本明細書に使用される「光学的に純粋」という語句は、少なくとも所望の薬理学的活性を有する化合物を得るのに充分な量の単一鏡像異性体を含有する化合物を意味するものとする。好ましくは、「光学的に純粋」という語句は、少なくとも９０％の単一異性体（８０％鏡像異性体過剰（ｅ．ｅ．））、より好ましくは少なくとも９５％（９０％ｅ．ｅ．）、さらに好ましくは少なくとも９７．５％（９５％ｅ．ｅ．）、最も好ましくは少なくとも９９％（９８％ｅ．ｅ．）を含有する化合物を意味するものとする。本発明の神経組織栄養性化合物は光学的に純粋であるのが好ましい。
【００７８】
本発明の神経組織栄養性化合物は、前記に定義した式（Ｉ）及び（ＩＩ）によって示される。好ましくは、神経栄組織養性化合物は、ＦＫＢＰ、特にＦＫＢＰ１２のロータマーゼ（ペプチジル−プロリルイソメラーゼ）酵素活性を阻害する。式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物に加えて、本発明の神経組織栄養性化合物は、そのような化合物の医薬的に許容される誘導体、例えば、そのプロドラッグ、医薬的に許容される代謝物、及び、医薬的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
特に好ましいのは式（Ｉ’）：
【００７９】
【化３６】
2004500355.tif 000017
【００８０】
の化合物であり、式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＸは、式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである。
【００８１】
好ましくは、Ａは、アルキレン基のＣＨ２基のいずれか１つがＳによって任意に置換されている非分岐のＣ３〜Ｃ５アルキレン基である。より好ましくは、Ａは非分岐非置換のＣ３又はＣ４アルキレン基（即ち、１，３−プロピレン又は１，４−ブチレン）である。さらに好ましくは、ＡはＣ４アルキレンである。
好ましくは、Ｂは、
【００８２】
【化３７】
2004500355.tif 000018
【００８３】
であり、式中、Ｅは、Ｈ、ベンジル、３−ピリジル、２−フェニルエチル及び３−フェニルプロピルからなる群から選択され；Ｇは、フェニル、３−ピリジル、３−フェニルプロピル、３−フェノキシフェニル及び４−フェノキシフェニルからなる群から選択され；ｎは０〜４である。より好ましくはＢは、
【００８４】
【化３８】
2004500355.tif 000019
【００８５】
及び水素からなる群から選択される。
好ましくは、Ｄは、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−チエニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、メチル、１−ナフチル、８−キノリル、１−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ナフチル、４−ヨードフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、ベンジル、４−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、４−クロロフェニル、１，１−ジメチルプロピル及びＥ−スチレニルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｄは、フェニル、１，１−ジメチルプロピル及び３，４，５−トリメトキシフェニルからなる群から選択される。
好ましくは、ＸはＮＨ又はＯである。
前記式（Ｉ）で示される特に好ましい種類の化合物は、以下の化合物である：
【００８６】
【化３９】
2004500355.tif 000020
【００８７】
式（ＩＩ）の記号に関する特に好ましい基は、下記及び下記実施例に示す。
Ｊ’の好ましい例は、水素、及び、フェニル又はハロゲン化フェニルなどの置換又は非置換アリールで置換しうる（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルである。
Ｋ’の好ましい例は、フェニル又はハロゲン化フェニルなどの置換又は非置換アリールで置換しうる（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルである。
また、Ｊ’及びＫ’は、隣接する窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成し、該環は、Ｓ及びＯのような別のヘテロ原子、及び、ＳＯ２及びＮＲ（Ｒは、水素及び置換又は非置換のアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される）から選択される基を有することができ；また、Ｊ’及びＫ’は隣接する窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のアルキル又はアリール、又は、１個若しくはそれ以上のハロゲンで任意に置換されたアゾ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又はアゾ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを形成する。
【００８８】
好ましい実施態様において、Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４アルケニルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アミノ、フェニル又はＣ１〜Ｃ４アルキルオキシである。Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであることができる。Ｒ１３はＣ１〜Ｃ６又は（ＣＨ２）ｎＯ−Ｗ１であることができ、ｎは０、１、２又は３であり、Ｗ１はＲ２又はＣ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は例えば１個又は２個のメトキシ基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００８９】
好ましいＲ’基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルである。又は、Ｒ１及びＲ’は隣接する窒素原子と一緒になって置換又は非置換の複素環を形成することができ、該複素環は飽和又は不飽和又は芳香族であることができ、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換することができる。
【００９０】
Ｒ’’の好ましい例は、水素、又は、置換若しくは非置換の（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルである。また、Ｒ１及びＲ’’は、隣接する窒素と一緒になって、置換又は非置換の複素環を形成し、該複素環は飽和又は不飽和又は芳香族であることができ、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換することができる。
【００９１】
Ｙ’の好ましい例は、直接結合又はＮＲｆであり、Ｒｆは、フェニル又はハロゲン化フェニルなどで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルである。
【００９２】
Ｅ’及びＧ’の好ましい例は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はアルケニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はアルケニル、又は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はアルケニルで置換された複素環である。
【００９３】
Ｑ’の好ましい例は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルケニルである。
Ｑの好ましい例は、３位及び４位において、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アルケニル及びカルボニル（ｍは１〜４である）から独立に選択される置換基で置換された５〜７員シクロアルキルである。
【００９４】
式（ＩＩ）の化合物に関して、例えばＥ’、Ｇ’及びＱについて有効なアリール及びヘテロアリール基の好ましい例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１つの環又は両方の環がＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される合計１〜４個のヘテロ原子を含有し、個々の環の大きさが５又は６である単環式及び二環式の複素環系などが挙げられる。アリール及びヘテロアリール基は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖及び分枝鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖及び分枝鎖アルケニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖及び分枝鎖アルキル）、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４直鎖及び分枝鎖アルケニル）、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル及びフェニルから独立に選択される１〜３個の置換基を含有することができる。
【００９５】
Ｒａ及びＲｂの好ましい例は、例えばアリール置換基を有するか若しくは有さない（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。
【００９６】
Ｚの好ましい例は、ＮＲｅ（Ｒｅは、フェニル又はハロゲン化フェニルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）である。
【００９７】
本発明の化合物は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の医薬的に許容される誘導体も包含する。「医薬的に許容される誘導体」は、本発明の化合物のプロドラッグ、医薬的に活性な代謝物、又は、医薬的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、又は、水化物を意味する。そのような化合物は、患者に投与した際に、直接的又は間接的に、本発明の化合物又はその代謝残留物又は生成物を生じることができ、それによってＦＫＢＰロータマーゼ活性を阻害するか、又は神経突起の生長を促進するか若しくは増加させる。
【００９８】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物ならびにその代謝物は、医薬的に許容される塩の形態で医薬組成物に使用することができる。そのような塩は、好ましくは、無機又は有機酸及び塩基から誘導される。酸性塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、蓚酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート及びウンデカン酸塩である。塩基性塩の例は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコサミン塩、及びアルギニン及びリシンのようなアミノ酸との塩である。塩基性窒素含有基を、下記のような薬剤で第四級化することもできる：低級アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化又は沃化メチル、エチル、プロピル及びブチル；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化、臭化及び沃化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル；及びアラルキルハロゲン化物、例えば、臭化ベンジル及びフェネチル。水−又は油−溶解性又は分散性の生成物をそのような塩から製造することができる。
【００９９】
本発明の化合物は、適切な官能基を付加することによって改質して、選択的生物学的特性を増加させることができる。当業者に既知のそのような改質は、特定の生物学的系（血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透の増加、経口利用性の増加、注射による投与を可能にする溶解性の増加、代謝の変更及び排泄速度の変更を包含する。
【０１００】
本明細書に記載する化合物のいくつかは、１個又はそれ以上の不斉中心を含有し、従って、鏡像異性体、偏左右異性体、ロタマー（回転異性体ｓ）及び他の立体異性形を生じる。本発明は、全てのそのような可能な立体異性体ならびにそれらのラセミ形態及び光学的純粋形態を包含するものとする。光学的に活性な（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は、キラルシントン（ｃｈｉｃａｌ　ｓｙｎｔｈｏｎｓ）又はキラル試薬を使用して調整するか、又は、既知の方法によって分割することができる。本明細書に記載する化合物がオレフィン二重結合を含有する場合、それらはＥ及びＺ幾何異性体の両方を包含するものとする。
【０１０１】
さらに、本明細書に記載する化学式は、互変異性現象を示す場合もある。本明細書に記載されている化学式は、可能な互変異形の１つを示すにすぎないので、本発明は開示されている装置又は既知の方法を使用して得ることができるあらゆる互変異形を包含し、化学式に示されている１つの互変異形に限定されないと理解すべきである。
【０１０２】
実施例
下記の実施例は、本発明を例示するものであり、限定するものではない。他に指定されない限り、全てのパーセントは最終化合物１００重量％に基づく。
【０１０３】
本発明の説明に使用される略語は以下のものを含む：ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドであり；ＤＣＣは、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＨＲＭＳは、高分解質量スペクトルであり；ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシレートであり；ＭＳは、質量スペクトルであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり；ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾチアゾールハイドレートであり；Ｐｄ−Ｃは、炭素上パラジウムであり；ａｔｍは大気（ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅ）であり；及びＭＯＰＳは、（４−モルホリンプロパンスルホン酸、ナトリウム塩）である。
【０１０４】
本発明の化合物は、有機化学の標準法によって、下記に示す一般的合成経路を使用して容易に製造することができる。他に指定されない場合、開始物質は、市販されているか、又は、従来法によって製造することができる。本発明のオキシスルホニル化合物は、下記のスキーム１に示す方法によって製造することができる。スキーム１に示すように、アミノ酸窒素における好適なブロッキング基Ｐによって保護されたアミノ酸を、アルコールＢ’ＯＨと反応させてエステル２を得る。保護基を除去した後、遊離アミンをクロロスルホン酸、次に、五塩化燐と反応させて、クロロスルホニル４を得る。次に、クロロスルホニル４を種々のアルコールＤ’ＯＨと反応させて、最終生成物５を得る。合成される最終生成物の構造に依存して、式５の化合物を生成し、次に、Ｂ’基をＢ’’基に置き換えるのがより有効だと証明される場合もある。これは、スキーム１に示すように行うことができ、生成物５を対応するアルコール６に加水分解し、次に、アルコールＢ’’ＯＨと反応させて最終生成物７を得る。
【０１０５】
【化４０】
2004500355.tif 000021
【０１０６】
上記のスキーム１に示す化合物において、
Ｂ’及びＢ’’は独立に、
【０１０７】
【化４１】
2004500355.tif 000022
【０１０８】
であり、
Ｅ及びＧは独立に、Ａｒ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はアルケニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はアルケニル、又は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はアルケニルで置換されたＡｒであり、各場合において、アルキル又はアルケニル鎖の１個又は２個のＣＨ２基は、化学的に妥当な置換パターンにおける酸素、硫黄、ＳＯ及びＳＯ２からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子、又は、Ｂ’又はＢ’’及びＤ’の両方がＨでないことを条件として、
【０１０９】
【化４２】
2004500355.tif 000023
【０１１０】
を有することができ、
Ｊは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル、又は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルケニルであり；
Ｋは、Ａｒ、又は、３位及び４位において、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アルケニル及びカルボニル（ｍは１〜４である）からなる群から独立に選択される置換基で置換された５〜７員シクロアルキルであり；
Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１つの環又は両方の環がＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される合計１〜４個のヘテロ原子を含有し、個々の環の大きさが５又は６である単環式及び二環式の複素環系からなる群から選択される；Ａｒは、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖及び分枝鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖及び分枝鎖アルケニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖及び分枝鎖アルキル）、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４直鎖及び分枝鎖アルケニル）、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル及びフェニルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基を含有することができ；
ｎは、０〜４であり；
Ｄ’は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ１〜Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルケニルで置換されたＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル、［（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキル若しくは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル］−Ａｒ、又は、Ａｒであり；
ｘは、０〜１である。
【０１１１】
以下の化合物を上記のスキーム１に従って調製した。
【０１１２】
実施例１
１−フェノキシスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１３）の合成
工程１：ピペリジン−１，２Ｓ−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２Ｓ−メチルエステル（化合物８）の合成：
【０１１３】
【化４３】
2004500355.tif 000024
【０１１４】
化合物８はラセミ化合物のピペコリン酸からすでに公表されている方法で調製した。Ｒ．Ｆ．Ｎｕｔｔ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，ｐｐ．６９２−６９８（１９８１）、及び、Ｃ．Ｅ．Ｄａｖｉｅｓ　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，２６（４），ｐｐ／６８７−６９６（１９９６）参照。
これらの引例は本発明に包含される。
スペクトル分析の結果は所望の生成物と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ４．９２ ａｎｄ ４．７５ （１Ｈ， ２ ｓ 回転異性体２個に対して）， ４．０−３．８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７４ （３Ｈ， ｓ）， ３．０−２．７ （１Ｈ， ｍ）， ２．１５ （１Ｈ， ｍ）， １．４４ （９Ｈ， ｂｒ ｓ）．
ＭＳ （ＦＡＢ）： ２４４ （Ｍ＋＋Ｈ）．
【０１１５】
工程２：ピペリジン−１，２Ｓ−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物９）の合成：
【０１１６】
【化４４】
2004500355.tif 000025
【０１１７】
化合物８（２８ｇ，０．１１５ｍｏｌ）のメタノール溶液（２５ｍＬ）に２Ｎ　水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を２５℃で加えた。約２０時間後、この溶液を濃縮し、１０％　塩酸（氷冷したもの）を加えて、約ｐＨ２まで酸性化した。懸濁液をＥｔＯＡＣ（酢酸エチル）（３×１００ｍＬ）で抽出した。次に、合わせ集めた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶剤を蒸発させて、２７ｇ（計量値）の淡黄色固体を得た。
淡黄色固体のスペクトル分析結果は化合物８と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ４．９２ ａｎｄ ４．７７ （１Ｈ， ２ ｓ 回転異性体２個に対して）， ４．１−３．８ （１Ｈ， ｍ）， ３．１−２．８ （１Ｈ， ｍ）， ２．３−２．２ （１Ｈ， ｍ）， １．４１ （９Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１１８】
工程３：ピペリジン−１，２Ｓ−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２Ｓ−（４−フェニル−ブチル）エステル（化合物１０）の合成：
【０１１９】
【化４５】
2004500355.tif 000026
【０１２０】
化合物９のＣＨ２Ｃｌ２溶液と１−フェニル−ブタン−４−オールに、ＤＣＣとＤＭＡＰを約２５℃で加えた。数時間後、懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮した。例えば、懸濁液は約２０時間かけてろ過した。その後、粗製の油状液体をシリカゲルパッド（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）を通過させて、化合物１０を得た。
【０１２１】
工程４：ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１１）の合成：
【０１２２】
【化４６】
2004500355.tif 000027
【０１２３】
化合物１０のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリフルオロ酢酸をゆっくりと約２５℃で加えた。およそ数時間後、ＣＨ２Ｃｌ２とトリフルオロ酢酸を真空状態で除去し、残渣をＣＨＣｌ３中で再び溶解した。その結果生じた溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させた。その後、溶剤を蒸発させて化合物１１を得た。
【０１２４】
工程５：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１２）の合成：
【０１２５】
【化４７】
2004500355.tif 000028
【０１２６】
化合物１１のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、Ｅｔ３ＮとＣｌＳＯ３Ｈをゆっくりと加えた。混合物は約２５℃まで加温可能で、温度を保ち数時間攪拌した。次に、ベンゼンを加えてから溶液を真空状態で濃縮し、蒸発させて微量のＥｔ３Ｎと水分を取り除いた。その後、残渣をベンゼンとＰＣｌ５に加えた。懸濁液を加熱し、約３０分間還流させた後、約２５℃まで冷却してから氷温の水酸化ナトリウム溶液に注ぎ込んだ。さらに、ＥｔＯＡｃを用いて水溶性混合物を抽出した。合わせ集めた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。その後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、化合物１２を得た。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物１２と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ４．７４ （１Ｈ， ｍ）， ４．２−４．１ （２Ｈ， ｍ）， ３．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１ Ｈｚ）， ２．７−２．５ （２Ｈ， ｍ）， ２．１２ （１Ｈ， ｍ）， １．８８ （１Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ： ３６０．１０３６； ｆｏｕｎｄ ３６０．１０３３．
【０１２７】
工程６：１−フェノキシスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１３）の合成：
【０１２８】
【化４８】
2004500355.tif 000029
【０１２９】
約０℃で、化合物１２（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル溶液（１ｍＬ）とフェノール（５８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）にＮａＨ（１６ｍｇ、９０％、０．６２ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。その結果生じた懸濁液を約２５℃で１時間攪拌し、氷冷した飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）に注ぎ込んだ。得られた水溶性の混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。次に、合わせ集めた有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。その後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ２）を用いて精製し、１１．３ｍｇ（１０％）の無色の油状液体を得た。
無色の油状液体のスペクトル分析の結果は化合物１３と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．４−７．１ （１０Ｈ， ｍ）， ４．５０ （１Ｈ， ｍ）， ４．１２ （２Ｈ， ｍ）， ３．６８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１， １．６ Ｈｚ）， ３．３９ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１１， １．７ Ｈｚ）， ２．６−２．５ （２Ｈ， ｍ）， ２．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ）．
ＭＳ （ＦＡＢ）： ４１８ （Ｍ＋＋Ｈ）
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ： ４４０．１５０８； ｆｏｕｎｄ ４４０．１５２０．
【０１３０】
実施例２
１−フェノキシスルホニル−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル（化合物１５）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル（化合物１４）の合成：
【０１３１】
【化４９】
2004500355.tif 000030
【０１３２】
化合物１４はピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（ＢＡＣＨＥＭ社より市販されている）から、上記の実施例１−工程５と同様の合成方法で調製した。８７％の収率で化合物１４が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物１４と一致した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．４−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ５．１２ （３Ｈ， ｓ）， ４．４０ （１Ｈ， ｍ）， ３．６７ （１Ｈ， ｍ）， ３．４９ （１Ｈ， ｍ）．
ＭＳ （ＦＡＢ）： ３２６ （Ｍ＋＋Ｎａ）， ３２１ （Ｍ＋＋ＮＨ４）．
【０１３３】
工程２：１−フェノキシスルホニル−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル（化合物１５）の合成：
【０１３４】
【化５０】
2004500355.tif 000031
【０１３５】
化合物１５は化合物１４から上記の実施例１−工程６と同様の合成方法で調製した。８％の収率で化合物１５が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物１５と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．５−７．２ （１０Ｈ， ｍ）， ５．１３ （２Ｈ， ｓ）， ４．４６ （１Ｈ， ｍ）， ３．７−３．５ （２Ｈ， ｍ）， ２．４−１．９ （４Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ： ３６２．１０６２； ｆｏｕｎｄ： ３６２．１０７０．
【０１３６】
本発明のスルファモイル化合物は下記のスキーム２に描かれた方法に従って調製することができる。スキーム２にあるように、適当なアミノ酸窒素上のブロック基Ｐによって保護されているアミノ酸１を、アルコールＢ’ＯＨと反応させることにより、エステル２が生成できる。保護基を除去した後、遊離したアミンをクロロスルホン酸と反応させ、引き続いて五塩化物と反応させることにより、クロロスルホニル４が得られる。クロロスルホニル４は、更に各種アミンＤ’ＮＨ２と反応させることにより、最終生成化合物１６が得られる。合成された最終生成物の構造によっては、式１６の化合物を調製する方がより効率的とわかることもあり、その場合はＢ’基をＢ”基と置換する。これはスキーム２に描かれたように行うことができ、化合物１６を加水分解して相当するアルコール１７とし、さらにアルコールＢ”ＯＨと反応させて最終生成物１８が得られる。
【０１３７】
【化５１】
2004500355.tif 000032
【０１３８】
上記スキーム２に描かれた化合物中、Ｂ’及びＢ”は独立に
【０１３９】
【化５２】
2004500355.tif 000033
【０１４０】
である。
式中、Ｅ及びＧは独立に、Ａｒ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はアルケニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はアルケニル、又は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はアルケニルで置換されたＡｒであり、各場合において、アルキル又はアルケニル鎖の１個又は２個のＣＨ２基は、化学的に妥当な置換パターンにおける酸素、硫黄、ＳＯ及びＳＯ２からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子、又は、Ｂ’又はＢ’’及びＤ’の両方がＨでないことを条件として、
【０１４１】
【化５３】
2004500355.tif 000034
【０１４２】
を有することができ、
Ｊは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル、又は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルケニルであり；
Ｋは、Ａｒ、又は、３位及び４位において、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アルケニル及びカルボニル（ｍは１〜４である）からなる群から独立に選択される置換基で置換された５〜７員シクロアルキルであり；
Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１つの環又は両方の環がＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される合計１〜４個のヘテロ原子を含有し、個々の環の大きさが５又は６である単環式及び二環式の複素環系からなる群から選択される；Ａｒは、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖及び分枝鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖及び分枝鎖アルケニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖及び分枝鎖アルキル）、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４直鎖及び分枝鎖アルケニル）、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル及びフェニルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基を含有することができ；
ｎは、０〜４であり；
Ｄ’は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ１〜Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルケニルで置換されたＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル、［（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキル若しくは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル］−Ａｒ、又は、Ａｒであり；
ｘは、０〜１である。
【０１４３】
以下の化合物は、上記スキーム２に従って調製した。
【０１４４】
実施例３
１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−ブチルエステル（化合物２２）の合成
工程１：ピペリジン−１，２Ｓ−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２Ｓ−メチルエステル（化合物８）：の合成
【０１４５】
【化５４】
2004500355.tif 000035
【０１４６】
化合物８はラセミ化合物のピペコリン酸からすでに公表されている方法で調製した。Ｒ．Ｆ．Ｎｕｔｔ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，ｐｐ．６９２−６９８（１９８１）、及び、Ｃ．Ｅ．Ｄａｖｉｅｓ　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，２６（４），ｐｐ／６８７−６９６（１９９６）参照。
これらの引例は本発明に包含される。
スペクトル分析の結果は所望の生成物と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ４．９２ ａｎｄ ４．７５ （１Ｈ， ２ ｓ 回転異性体２個に対して）， ４．０−３．８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７４ （３Ｈ， ｓ）， ３．０−２．７ （１Ｈ， ｍ）， ２．１５ （１Ｈ， ｍ）， １．４４ （９Ｈ， ｂｒ ｓ）．
ＭＳ （ＦＡＢ）： ２４４ （Ｍ＋＋Ｈ）．
【０１４７】
工程２：ピペリジン−１，２Ｓ−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物９）の合成：
【０１４８】
【化５５】
2004500355.tif 000036
【０１４９】
化合物８（２８ｇ，０．１１５ｍｏｌ）のメタノール溶液（２５ｍＬ）に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を２５℃で加えた。約２０時間後、この溶液を濃縮し、１０％塩酸（氷冷したもの）を加えて、約ｐＨ２まで酸性化した。さらに、懸濁液をＥｔＯＡＣ（酢酸エチル）（３×１００ｍＬ）で抽出した。次に、合わせ集めた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶剤を蒸発させて、２７ｇ（計量値）の淡黄色固体を得た。
淡黄色固体のスペクトル分析結果は化合物８と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ４．９２ ａｎｄ ４．７７ （１Ｈ， ２ ｓ 回転異性体２個に対して）， ４．１−３．８ （１Ｈ， ｍ）， ３．１−２．８ （１Ｈ， ｍ）， ２．３−２．２ （１Ｈ， ｍ）， １．４１ （９Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１５０】
工程３：ピペリジン−１，２Ｓ−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２Ｓ−［４−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−ブチル］エステル（化合物１９）の合成：
【０１５１】
【化５６】
2004500355.tif 000037
【０１５２】
化合物９（２．２２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍＬ）と１，７−ジフェニル−ヘプタン−４−オール（２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）に、ＤＣＣ（４．６２ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．５５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。約２時間半後、懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮した。その後、粗製の油状液体をシリカゲルパッド（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）を通過させて、３．６ｇ（計量値）の無色の油状液体を得た（化合物１９）。
【０１５３】
工程４：ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−ブチルエステル（化合物２０）の合成：
【０１５４】
【化５７】
2004500355.tif 000038
【０１５５】
化合物１９のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を２５℃で、ゆっくりと加えた。約４時間後、ＣＨ２Ｃｌ２とトリフルオロ酢酸を真空状態で除去し、残渣をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中で再び溶解した。その結果生じた溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。その後、溶剤を蒸発させて３ｇ（９５％）の淡黄色油状液体を得た（化合物２０）。
淡黄色油状液体のスペクトル分析結果は化合物２０と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３−７．０ （１０Ｈ， ２ ｍ）， ４．９２ （１Ｈ， ｍ）， ３．２２ （１Ｈ， ｍ）， ３．００ （１Ｈ， ｍ）， １２．７−２．４ （５Ｈ， ｍ）．
【０１５６】
工程５：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−ブチルエステル（化合物２１）の合成：
【０１５７】
【化５８】
2004500355.tif 000039
【０１５８】
化合物２０（２．７５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（７０ｍＬ）にＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）とＣｌＳＯ３Ｈ（０．９７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物は約２５℃まで加温可能で、その温度で保ち約２時間攪拌した。ベンゼン（２×２０ｍＬ）を加えてから溶液を真空状態で濃縮し、蒸発させて微量のＥｔ３Ｎと水分を取り除いた。残渣をベンゼン（２０ｍＬ）とＰＣｌ５（１．９７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）に加えた。次に、懸濁液を加熱し、約３０分間還流させた後、約２５℃まで冷却してから氷冷した水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ込んだ。さらに、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）を用いて水溶性の混合物を抽出した。合わせ集めた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。その後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、２．２ｇ（６３％）の黄色油状液体を得た。
黄色油状液体のスペクトル分析の結果は化合物２１と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．４−７．１ （１０Ｈ， ｍ）， ５．０５ （１Ｈ， ｍ）， ４．８ （１Ｈ， ｍ）， ３．９８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７−３．５ （１Ｈ， ｍ）， ２．７−２．５ （４Ｈ， ｍ）， ２．１８ （１Ｈ， ｍ）， １．９５ （１Ｈ， ｍ）．
【０１５９】
工程６：１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−ブチルエステル（化合物２２）の合成：
【０１６０】
【化５９】
2004500355.tif 000040
【０１６１】
３，４，５−トリメトキシアナリン（１１５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１．５ｍＬ）にＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の化合物２１（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を約２５℃で加えた。約６時間後、懸濁液を氷冷した５％ＨＣｌ溶液（１×５０ｍＬ）と飽和硫酸銅溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その後、溶媒を除去し、さらに残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ２中３．５％ＣＨ３ＯＨ）を用いて精製し、３５ｇ（２７％）の淡黄色油状液体を得た。油状液体のスペクトル分析の結果は化合物２２と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３−７．１ （１１Ｈ， ｍ）， ６．４８ （２Ｈ， ｍ）， ５．０７ （１Ｈ， ｍ）， ４．７６ （１Ｈ， ｍ）， ３．８３ （６Ｈ， ｓ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ３．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ）， ３．１０ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１１， １．９ Ｈｚ）， ２．６１ （４Ｈ， ｍ）， ２．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．９ Ｈｚ）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ： ６２５．２９４７； ｆｏｕｎｄ ６２５．２９６２．
【０１６２】
実施例４
１−（１，１−ジメチル−プロピルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−ブチルエステル（化合物２３）の合成：
【０１６３】
【化６０】
2004500355.tif 000041
【０１６４】
化合物２３は化合物２１から実施例３−工程６と同様の合成方法で調製した。９％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物２３と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３−７．１ （１０Ｈ， ｍ）， ５．０２ （１Ｈ， ｍ）， ４．９８ （１Ｈ， ｓ）， ４．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ）， ３．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ）， ３．０２ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１１， １．７ Ｈｚ）， ２．６０ （４Ｈ， ｍ）， ２．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．９ Ｈｚ）， １．２９ （６Ｈ， ｓ）， ０．８６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ： ５２９．３１００； ｆｏｕｎｄ ５２９．３１１３．
【０１６５】
実施例５
１−フェニルスルファモイル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物２４）の合成：
【０１６６】
【化６１】
2004500355.tif 000042
【０１６７】
化合物２４は化合物１２から実施例３−工程６と同様の合成方法で調製した。３３％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物２４と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３−７．０ （１１Ｈ， ｍ）， ４．６９ （１Ｈ， ｍ）， ４．２−４．１ （２Ｈ， ｍ）， ３．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．６ Ｈｚ）， ３．０１ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１０．６， １．７ Ｈｚ）， ２．６−２．５ （２Ｈ， ｍ）， ２．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ： ４１７．１８４８； ｆｏｕｎｄ ４１７．１８３８．
【０１６８】
実施例６
１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物２５）の合成：
【０１６９】
【化６２】
2004500355.tif 000043
【０１７０】
方法Ｉ：化合物２５は化合物１２から実施例３−工程６と同様の合成方法で調製した。１３％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物２５と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３−７．１ （６Ｈ， ｍ）， ６．４２ （２Ｈ， ｓ）， ４．６９ （１Ｈ， ｍ）， ４．２−４．１ （１Ｈ， ｍ）， ３．７８ （６Ｈ， ｓ）， ３．７６ （３Ｈ， ｓ）， ３．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ）， ３．０２ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１０．８， １．８ Ｈｚ）， ２．６ （２Ｈ， ｍ）， ２．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．９ Ｈｚ）．
ＭＳ （ＦＡＢ）： ５０６ （Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ： ６３９．１１４１； ｆｏｕｎｄ ６３９．１１２４．
【０１７１】
実施例７
１−（１，１−ジメチル−プロピルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物２６）の合成：
【０１７２】
【化６３】
2004500355.tif 000044
【０１７３】
化合物２６は化合物１２から実施例３−工程６と同様の合成方法で調製した。３８％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物２６と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ４．９ （１Ｈ， ｓ）， ４．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ）， ４．２−４．０ （１Ｈ， ｍ）， ３．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．７ Ｈｚ）， ２．９２ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１０．７， １．８ Ｈｚ）， ２．６−２．５ （２Ｈ， ｍ）， ２．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．８ Ｈｚ）， １．２２ （６Ｈ， ｓ）， ０．８２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ： ４１１．２３１８； ｆｏｕｎｄ ４１１．２３０８．
【０１７４】
実施例８
１−（１，１−ジメチル−プロピルスルファモイル）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル（化合物２７）の合成：
【０１７５】
【化６４】
2004500355.tif 000045
【０１７６】
化合物２７は化合物１４から実施例３−工程６と同様の合成方法で調製した。４２％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物２７と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．４−７．２ （５Ｈ， ｍ）， ５．０９ （２Ｈ， ＡＢ）， ４．４５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．４０ （１Ｈ， ｍ）， ３．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．２０ （１Ｈ， ｍ）， １．２３ （６Ｈ， ｓ）， ０．８３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ）．
ＭＳ （ＦＡＢ）： ３５５ （Ｍ＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌｙｓｉｓ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ： Ｃ ５７．６０ Ｈ ７．３９ Ｎ ７．９０ Ｓ ９．０５； ｆｏｕｎｄ： Ｃ ５７．７５ Ｈ ７．５６ Ｎ ７．８３ Ｓ ９．１４
【０１７７】
実施例９
１−フェニルスルファモイル−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル（化合物２８）の合成：
【０１７８】
【化６５】
2004500355.tif 000046
【０１７９】
化合物２８は化合物１４から実施例３−工程６と同様の合成方法で調製した。５９％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物２８と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．６−７．０ （５Ｈ， ｍ）， ６．７８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ５．０２ （２Ｈ， ｓ）， ４．５０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ３．４ Ｈｚ）， ３．５−３．１ （２Ｈ， ｍ）， ２．４−１．８ （４Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ： ３６１．１２２２； ｆｏｕｎｄ： ３６１．１２２６．
【０１８０】
実施例１０
１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステルの合成（化合物２９）：
【０１８１】
【化６６】
2004500355.tif 000047
【０１８２】
化合物２９は化合物１４から、実施例３−工程６と同様の合成方法で調製した。２９％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物２９と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．５−７．３ （５Ｈ， ｍ）， ６．７６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．４５ （２Ｈ， ｓ）， ５．０３ （２Ｈ， ＡＢ）， ４．４６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．４， ３．２ Ｈｚ）， ３．７７ （６Ｈ， ｓ）， ３．７５ （３Ｈ， ｓ）， ３．５−３．２ （２Ｈ， ｍ）， ２．２−１．８ （４Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ： ４５１．１５３９； ｆｏｕｎｄ： ４５１．１５２２．
【０１８３】
実施例１１
１−（１，１−ジメチル−プロピルスルファモイル）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸３−ピリジン−３−イル−プロピルエステル（化合物３１）の合成：
工程１：１−（１，１−ジメチル−プロピルスルファモイル）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（化合物３０）の合成：
【０１８４】
【化６７】
2004500355.tif 000048
【０１８５】
化合物２７（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）に炭上のパラジウム　（３ｍｇ）を、約２５℃で加えた。懸濁液を水素雰囲気下（１気圧）で約１時間半放置し、セライトパッドを用いてろ過した。その後、ろ液を濃縮して２４ｇ（計量値）の無色油状液体を得た。
無色油状液体のスペクトル分析の結果は化合物３０と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．３７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ３．２ Ｈｚ）， ３．４１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ２．３−１．８ （４Ｈ， ｍ）， １．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．２２ （６Ｈ， ｓ）， ０．８３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）．
【０１８６】
工程２：１−（１，１−ジメチル−プロピルスルファモイル）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸３−ピリジン−３−イル−プロピルエステル（化合物３１）の合成：
【０１８７】
【化６８】
2004500355.tif 000049
【０１８８】
化合物３０（２４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１ｍＬ）と３−ピリジン−３−イル−プロパン−１−オールに、ＥＤＣ（２２．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を約２５℃で加えた。約２０時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、さらに硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。その後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、２９ｍｇ（８５％）の淡黄色油状液体を得た。
無色油状液体のスペクトル分析の結果は化合物３１と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．４３ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．５３ （１Ｈ， ｍ）， ７．１ （１Ｈ， ｍ）， ４．４８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．７， ３．３ Ｈｚ）， ４．２−４．０ （２Ｈ， ｍ）， ３．４０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ）， ２．６２ （２Ｈ， ｍ）， ２．３−２．１ （１Ｈ， ｍ）， １．５５ （２Ｈ， ｍ）， １．２３ （６Ｈ， ｓ）， ０．８３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ： ３８４．１９５７； ｆｏｕｎｄ： ３８４．１９６３．
【０１８９】
実施例１２
１−フェニルスルファモイル−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸３−ピリジン−３−イル−プロピルエステル（化合物３３）の合成：
工程１：１−フェニルスルファモイル−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸の合成（化合物３２）：
【０１９０】
【化６９】
2004500355.tif 000050
【０１９１】
化合物３２は化合物２８から、前記の実施例１１−工程１と同様の合成方法で合成した。８１％の収率が得られた。
【０１９２】
工程２：１−フェニルスルファモイル−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸３−ピリジン−３−イル−プロピルエステルの合成（化合物３３）：
【０１９３】
【化７０】
2004500355.tif 000051
【０１９４】
化合物３３は化合物３２から実施例１１−工程２と同様の合成方法で調製した。３０％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物３３と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．４８ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．５２ （１Ｈ， ｍ）， ７．３−７．０ （６Ｈ， ｍ）， ４．４０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， ３．５ Ｈｚ）， ４．２−４．０ （２Ｈ， ｍ）， ３．４３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ２．３−２．１ （１Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ： ３９０．１４８８； ｆｏｕｎｄ： ３９０．１４７６．
【０１９５】
化学式（ＩＩ）の化合物は下記の通常の合成経路を利用し、一般的な有機化学の手法によって容易に調製することができる。また、本発明のベンジルエステルは下記のスキーム３の方法で調製することができる。
【０１９６】
【化７１】
2004500355.tif 000052
【化７２】
2004500355.tif 000053
【０１９７】
以下の化合物は上記のスキーム３に従って調製した：
【０１９８】
実施例１３
１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル（化合物３６）及び１−スルファモイル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル（化合物３７）の合成
工程１：ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステルの合成（化合物３４）：
【０１９９】
【化７３】
2004500355.tif 000054
【０２００】
（Ｓ）−（ｌ）−１−（カルボベンジルオキシ）−２−ピペリジンカルボン酸（１０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（６０ｍＬ）とベンジルアルコール（４．７２ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）にＥＤＣ（１４．６ｇ、７６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１．３９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２０時間後、懸濁液を１００ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮した。その後、粗製の油状液体をシリカゲルパッド（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）を通過させて１２．３ｇの無色油状液体を得、１：１（ｖ／ｖ、１００ｍＬ）のＭｅ２ＳとＣＨ２Ｃｌ２の混合物中で溶解し、次いでＢＦ３・ＥＴ２Ｏを加えたものである。さらに、２５℃で２０時間放置した後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈してから氷冷した５％ＮａＯＨ溶液（１×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。真空状態で溶媒を除去した後、５ｇの褐色油状液体を得た（収率６６％）。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物３４と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．４５−７．３ （５Ｈ， ｍ）， ５．２４ （２Ｈ， ＡＢ）， ４．４１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．９２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１， ３．９ Ｈｚ）， ３．５０ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．０８ （１Ｈ， ｍ）， ２．２３ （１Ｈ， ｍ）．
【０２０１】
工程２：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステルの合成（化合物３５）：
【０２０２】
【化７４】
2004500355.tif 000055
【０２０３】
化合物３５は化合物３４から実施例３−工程５と同様の合成方法で調製した。８３％の収率で化合物３５を得た。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物３５と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．５−７．３ （５Ｈ， ｍ）， ５．２２ （２Ｈ， ｓ）， ４．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ３．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ）， ３．７−３．５ （１Ｈ， ｍ）， ２．２２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１２．７， １．９ Ｈｚ）， ２．０−１．９ （１Ｈ， ｍ）， １．８−１．６５ （３Ｈ， ｍ）， １．５−１．３ （１Ｈ， ｍ）．
【０２０４】
工程３：１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル（化合物３６）及び１−スルファモイル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル（化合物３７）の合成：
【０２０５】
【化７５】
2004500355.tif 000056
【０２０６】
化合物３６は、化合物３５から実施例３−工程６と同様の合成方法で調製した。２１％の収率で化合物３６を得た。また、収率３０％で化合物３７をその反応から単離した。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物３６と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．４５−７．３ （５Ｈ， ｍ）， ７．０８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．４９ （２Ｈ， ｓ）， ５．２４ （２Ｈ， ｑ （ＡＢ）， Ｊａｐｐ＝１２ Ｈｚ）， ４．８２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ）， ３．８４ （６Ｈ， ｓ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ３．６９ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．５ Ｈｚ）， ３．１１ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１１．８， ３ Ｈｚ）， ２．３０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３ Ｈｚ）．
ＭＳ （ＦＡＢ）： ４６４ （Ｍ＋）．
【０２０７】
生成物のスペクトル分析の結果は化合物３７と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．４５−７．３ （５Ｈ， ｍ）， ５．１９ （２Ｈ， ＡＢ）， ４．８７ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．７７ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ）， ３．６４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．００ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．３， ３ Ｈｚ）， ２．３２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）．
【０２０８】
実施例１４
１−（１，１−ジメチル−プロピルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル（化合物３８）及び１−スルファモイル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル（化合物３７）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステルの合成（化合物３５）：
【０２０９】
【化７６】
2004500355.tif 000057
【０２１０】
化合物３５は実施例１３−工程２と同様の方法で調製した。
【０２１１】
工程２：１−（１，１−ジメチル−プロピルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル（化合物３８）及び１−スルファモイル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル（化合物３７）の合成：
【０２１２】
【化７７】
2004500355.tif 000058
【０２１３】
化合物３８は化合物３５から３５％の収率で、実施例３−工程６と同様の合成方法により調製した。また、収率４４％で、化合物３７をその反応から単離した。生成物のスペクトル分析の結果は化合物３８と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．４５−７．２８ （５Ｈ， ｍ）， ５．２０ （２Ｈ， ｑ （ＡＢ）， Ｊａｐｐ＝１２ Ｈｚ）， ４．８９ （１Ｈ， ｓ）， ４．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３ Ｈｚ）， ３．６４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．５ Ｈｚ）， ３．０３ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１１．８， ３．２ Ｈｚ）， ２．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．５ Ｈｚ）， １．２８ （６Ｈ， ｓ）， ０．８９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６ Ｈｚ）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ４ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ３９１．１６６７； ｆｏｕｎｄ ３９１．１６７０．
【０２１４】
実施例１５
１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸（化合物３９）の合成：
工程１：１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステルの合成（化合物３６）：
【０２１５】
【化７８】
2004500355.tif 000059
【０２１６】
化合物３６は実施例１３−工程３と同様の方法で調製した。
【０２１７】
工程２：１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸の合成（化合物３９）：
【０２１８】
【化７９】
2004500355.tif 000060
【０２１９】
方法Ｉ：化合物３６（２４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に炭素上の１０％Ｐｄ（２４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）で１時間半保持した。触媒をろ過した後、溶媒を除去し、２００ｍｇの白色固体を得た（計量値）。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物３９と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８−７．８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．２２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．７８ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝３ Ｈｚ）， ３．８２ （６Ｈ， ｓ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ３．７０ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３ Ｈｚ）， ３．１９ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１３， ３ Ｈｚ）， ２．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １２．８ Ｈｚ）．
【０２２０】
実施例１６
１，１−ジオキソ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−１−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−］ピリジン−３−オン（化合物４０）の合成
工程１：１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸の合成（化合物３９）：
【０２２１】
【化８０】
2004500355.tif 000061
【０２２２】
化合物３９は実施例１５−工程２と同様の方法で調製した。
【０２２３】
工程２：１，１−ジオキソ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−１−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−］ピリジン−３−オン（化合物４０）の合成：
【０２２４】
【化８１】
2004500355.tif 000062
【０２２５】
化合物３９（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（５０μＭ）を加えた。混合物を２５℃で２４時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、さらにブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。その後、有機溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、２０ｍｇ（収率４３％）の灰白色固体を得た。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物４０と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ６．６３ （２Ｈ， ｓ）， ３．９３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１３， ３ Ｈｚ）， ３．８７ （９Ｈ， ｓ）， ３．８４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．０７ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１３， ３ Ｈｚ）， ２．３ （１Ｈ， ｍ）， ２．１ （１Ｈ， ｍ）．ＭＳ （ＥＳＰ） ３７９ （Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０２２６】
実施例１７
（Ｓ）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（化合物８６）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル（化合物３５）の合成：
【０２２７】
【化８２】
2004500355.tif 000063
【０２２８】
化合物３５は実施例１３−工程２と同様の方法で調製した。
【０２２９】
工程２：（Ｓ）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（化合物８６　）の合成：
【０２３０】
【化８３】
2004500355.tif 000064
【０２３１】
化合物８６はスルファモイルクロライド（化合物３５）と６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミンから、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の合成方法で調製した。反応の後処理の間、３，５−ルチジンを洗浄して除去するためにＨＣｌ溶液の代わりに濃硫酸第二銅溶液を用いた。７２％の収率で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物８６と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９， ２．７ Ｈｚ）， ７．４２−７．３１ （５Ｈ， ｍ）， ６．７８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ５．２３ （２Ｈ， ＡＢ）， ４．７６ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．８１ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ）， ３．６１ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．４７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， ３．１０ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．６， ３．３ Ｈｚ）， ２．２７ （１Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ５ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ４８３．１６７３； ｆｏｕｎｄ ４８３．１６９１．
【０２３２】
実施例１８
１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル（化合物８７）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル（化合物３５）の合成：
【０２３３】
【化８４】
2004500355.tif 000065
【０２３４】
化合物３５は実施例１３−工程２と同様の方法で調製した。
【０２３５】
工程２：１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル（化合物８７）の合成：
【０２３６】
【化８５】
2004500355.tif 000066
【０２３７】
化合物８７はスルファモイルクロライド（化合物３５）と６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミンから、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の方法で調製した。反応の後処理の間、３，５−ルチジンを洗浄して除去するためにＨＣｌ溶液の代わりに濃硫酸第二銅溶液を用いた。８９％の収率で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物８７と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９， ２．７ Ｈｚ）， ７．４２−７．３２ （５Ｈ， ｍ）， ６．９７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ）， ５．２３ （２Ｈ， ＡＢ）， ４．７７ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ３．６２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．０９ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．３， ３ Ｈｚ）， ２．２８ （１Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ５ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ４２８．１２５１； ｆｏｕｎｄ ４２８．１２４９．
【０２３８】
実施例１９
１（Ｓ）−１−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（化合物８８）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル（化合物３５）の合成：
【０２３９】
【化８６】
2004500355.tif 000067
【０２４０】
化合物３５は実施例１３−工程２と同様の方法で調製した。
【０２４１】
工程２：（Ｓ）−１−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（化合物８８）の合成：
【０２４２】
【化８７】
2004500355.tif 000068
【０２４３】
化合物８８はスルファモイルクロライド（化合物３５）とシス−２，６−ジメチル−モルホリンから、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の方法で調製した。
９９％の収率で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物８８と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．４−７．３ （５Ｈ， ｍ）， ５．１９ （２Ｈ， ＡＢ）， ４．５７ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．６８ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．５２ （２Ｈ， ｍ）， ３．４６−３．２６ （３Ｈ， ｍ）， ２．４１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝１２ Ｈｚ）， ２．１９ （１Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２９Ｎ２Ｏ５Ｓ （Ｍ＋Ｈ＋） ３９７．１７９２； ｆｏｕｎｄ ３９７．１８０６．
【０２４４】
実施例２０
化合物８９の合成
【０２４５】
【化８８】
2004500355.tif 000069
【０２４６】
化合物８９は（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩から化合物２１の合成と同様の方法で調製した。２６％の収率で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物８９と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ４．８３ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．９８ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．６４−３．５２ （１Ｈ， ｍ）， ２．１９ （１Ｈ， ｍ）， １．９６ （１Ｈ， ｍ）．
【０２４７】
実施例２１
（Ｓ）−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物９０）の合成
工程１：化合物８９の合成：
【０２４８】
【化８９】
2004500355.tif 000070
【０２４９】
化合物８９は実施例２０と同様の方法で調製した。
【０２５０】
工程２：（Ｓ）−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物９０）の合成：
【０２５１】
【化９０】
2004500355.tif 000071
【０２５２】
化合物９０はスルファモイルクロライド（化合物８９）と３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミンから、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の方法で調製した。８８％収率で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物９０と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．０９ （１Ｈ， ｓ）， ６．５０ （２Ｈ， ｓ）， ４．７７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．８５ （６Ｈ， ｓ）， ３．８１ （６Ｈ， ｓ）， ３．７０ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．１１ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．６， ２．７ Ｈｚ）， ２．２７ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２５Ｎ２Ｏ７Ｓ （Ｍ＋Ｈ＋） ３８９．１３８２； ｆｏｕｎｄ ３８９．１３９５．
【０２５３】
実施例２０．５
（Ｓ）−２−（６−フェニル−ヘキサノイル）−ピペリジン−１−スルホン酸（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミド（化合物１１９）の合成
工程１：（Ｓ）−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物９０）の合成：
【０２５４】
【化９１】
2004500355.tif 000072
【０２５５】
化合物９０は実施例２１−工程２と同様の方法で調製した。
【０２５６】
工程２：（Ｓ）−２―（６−フェニル−ヘキサノイル）−ピペリジン−１−スルホン酸（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミド（化合物１１９）の合成：
【０２５７】
【化９２】
2004500355.tif 000073
【０２５８】
４０℃で、エーテル（５ｍＬ）中の５−フェニルペンチルブロマイド溶液（１１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）をアルゴン気体下で勢いよく攪拌しながら削り状マグネシウムにゆっくりと加えた。ブロマイド溶液を４分の１加えた後、発熱反応が開始した。一度添加を完了してから、溶液を加熱して３０分間還流し、ほとんどのマグネシウムを溶解した。その結果生じた１Ｍグリニャール試薬を−７０℃まで冷却し、ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）中のメチルエステル（化合物９０、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を２５℃まで加温し、その温度で２０時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）を加えて反応を終了させた。懸濁液をエーテル（１×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を集め、乾燥して濃縮した。その後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）、続いて分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＴＨＦ）を用いて精製し、１．２ｍｇ（収率１％）の表題化合物を得た。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物１１９と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３３−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ６．９１ （１Ｈ， ｓ）， ６．５０ （２Ｈ， ｓ）， ４．６０ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．８５ （６Ｈ， ｓ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ３．６７ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．１３ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．６， ３ Ｈｚ）， ２．６１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ２．５０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）．
ＬＣＭＳ： ５０３ （Ｍ−Ｈ＋）．
【０２５９】
実施例２２
１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸（化合物３９）の合成
工程１：（Ｓ）−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成（化合物９０）：
【０２６０】
【化９３】
2004500355.tif 000074
【０２６１】
化合物９０は実施例２１−工程２と同様の方法で調製した。
【０２６２】
工程２：１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸（化合物３９）の合成：
【０２６３】
【化９４】
2004500355.tif 000075
【０２６４】
方法ＩＩ：０℃で、メタノール（５ｍＬ）中のメチルエステル（化合物９０、７００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を１％ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）で処理した。２４時間２５℃で放置した後、真空状態で濃縮し、氷冷した１０％ＨＣｌ溶液（ｐＨ〜１）を加えて酸性化した。さらに、得られた水性溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。その後、合わせ集めた有機層を乾燥し、濃縮して５４０ｍｇ（収率８１％）の白色泡状の表題化合物を得た。
【０２６５】
実施例２３
（Ｓ）−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミド（化合物９１）の合成
工程１：１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸（化合物３９）の合成：
【０２６６】
【化９５】
2004500355.tif 000076
【０２６７】
化合物３９は実施例２２−工程２と同様の方法で調製した。
【０２６８】
工程２：（Ｓ）−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミド（化合物９１）の合成：
【０２６９】
【化９６】
2004500355.tif 000077
【０２７０】
カルボン酸（化合物３９、７９ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．５ｍＬ）とＮ−アミノプロピルピペリジン（１００ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）にＥＤＣ（１２１ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を２０時間かけて攪拌し、真空状態で濃縮した。その後、残渣を逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、５５ｍｇ（収率５２％）の表題化合物を得た。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物９１と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．７９ （１Ｈ， ｂｒ ｔ）， ６．５４ （２Ｈ， ｓ）， ４．４１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．８３ （６Ｈ， ｓ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ３．７２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．６１ （２Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．５２−３．３８ （２Ｈ， ｍ）， ３．３３−３．２２ （１Ｈ， ｍ）， ３．１１ （２Ｈ， ｍ）， ２．６４ （２Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３９Ｎ４Ｏ６Ｓ （Ｍ＋Ｈ＋） ４９９．２５９０； ｆｏｕｎｄ ４９９．２５８０
【０２７１】
実施例２４
化合物９２の合成
【０２７２】
【化９７】
2004500355.tif 000078
【０２７３】
３−ピリジンプロパノール（２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、フタルイミド（２．６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（４．５９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボン酸塩（３．０５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。溶液を４８時間攪拌し、濃縮した。得られたシロップ状の液体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で再び溶解し、さらにブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して濃縮した。その後、残渣にＥｔＯＨ（５０ｍＬ）、続いてヒドラジン（０．５ｇ）を加えた。溶液を３０分間５５℃に加温した。多量の沈殿物が生成した。懸濁液を室温まで冷却してからろ過し、ろ液を真空状態で濃縮して赤色油状液体を得、さらに１％ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）で処理した。得られた水性溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、氷冷した１０％ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を加えて、ｐＨが１２よりも大きくなるように塩基性化した。ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。合わせ集めた有機層を乾燥し、濃縮して、淡黄色油状液体として１．４５ｇの表題化合物を（２工程で収率７４％）得た。
【０２７４】
実施例２５
（Ｓ）−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）―ピペリジン−２−カルボン酸（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミド（化合物９３）の合成
工程１：１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）―ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸（化合物３９）の合成：
【０２７５】
【化９８】
2004500355.tif 000079
【０２７６】
化合物３９は実施例２２−工程２と同様の方法で調製した。
【０２７７】
工程２：（Ｓ）−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）―ピペリジン−２−カルボン酸（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミド（化合物９３）の合成：
【０２７８】
【化９９】
2004500355.tif 000080
【０２７９】
化合物９３はカルボン酸（化合物３９）と３−ピリジン−３−イル−プロピルアミンから、化合物９１の合成と同様の合成方法で調製した。８．５％の収率で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物９３と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．４６ （２Ｈ， ｍ）， ８．０７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．５２ （２Ｈ， ｓ）， ６．４１ （１Ｈ， ｂｒ ｔ）， ４．４８ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．８１ （１０Ｈ， ｔｗｏ ｓ ａｎｄ ｏｎｅ ｍ）， ３．２３ （２Ｈ， ｍ）， ２．９６ （１Ｈ， ｂｒ ｔ）， ２．６１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．７５ （２Ｈ， ｐ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３３Ｎ４Ｏ６Ｓ （Ｍ＋Ｈ＋） ４９３．２１２１； ｆｏｕｎｄ ４９３．２１０１
【０２８０】
本発明のスルファミド化合物は、下記のスキーム４の方法で調製することができる：
【０２８１】
【化１００】
2004500355.tif 000081
【０２８２】
式中Ｒ’はＨ、ＯＨ基、及びメチル基である；
Ｒ”は水素、４−メトキシフェニル、フェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−４−メトキシフェニル、
【０２８３】
【化１０１】
2004500355.tif 000082
【０２８４】
である。
Ｒ’とＲ”は
【０２８５】
【化１０２】
2004500355.tif 000083
【０２８６】
を形成することができる。
以下の化合物は、上記のスキーム４に従って調製することができる：
【０２８７】
実施例２６
ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１１）の合成
工程１：ピペリジン−１，２Ｓ−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２Ｓ−（４−フェニル−ブチル）エステル（化合物１０）の合成：
【０２８８】
【化１０３】
2004500355.tif 000084
【０２８９】
化合物１０は実施例１−工程３と同様の方法で調製した。
【０２９０】
工程２：ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１１）の合成：
【０２９１】
【化１０４】
2004500355.tif 000085
【０２９２】
方法Ｉ：化合物１０はトリフルオロ酢酸を用いて２５℃で処理し、９０％の収率で化合物１１を得た。
【０２９３】
方法ＩＩ：（Ｓ）−（ｌ）−１−（カルボベンジルオキシ）−２−ピペリジンカルボン酸（１２．８ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２　溶液（８０ｍＬ）と１−フェニル−ブタン−４−オール（８．６ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ）にＥＤＣ（１４ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２０時間後、懸濁液を１２０ｍＬのＥＴ２Ｏで希釈して、さらにブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭＧＳＯ４を用いて乾燥して、濃縮した。次に、粗製の油状液体をシリカゲルパッド（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）を通過させて１８ｇ（収率９４％）の無色油状液体を得、１００ｍＬのＥｔＯＨ中で再び溶解した。その後、溶液に炭素上の１０％Ｐｄ（１ｇ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）で２０時間保持した。触媒をろ過して除去した。真空状態で溶媒を除去した後、１２．５ｇの褐色油状液体を得た（収率〜９８％）。
【０２９４】
実施例２７
１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物２５）及び１−スルファモイル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物４１）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１２の合成）：
【０２９５】
【化１０５】
2004500355.tif 000086
【０２９６】
化合物１２は実施例１−工程５と同様の方法で調製した。
【０２９７】
工程２：１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物２５）及び１−スルファモイル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物４１）の合成：
【０２９８】
【化１０６】
2004500355.tif 000087
【０２９９】
方法Ｉ：化合物２５は化合物１２から実施例３−工程６と同様の方法で調製した。１３％の収率で化合物２５が得られた。また、収率３２％で化合物４１を反応から単離した。
【０３００】
生成物のスペクトル分析の結果は化合物２５と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３−７．１ （６Ｈ， ｍ）， ６．４２ （２Ｈ， ｓ）， ４．６９ （１Ｈ， ｍ）， ４．２−４．１ （１Ｈ， ｍ）， ３．７８ （６Ｈ， ｓ）， ３．７６ （３Ｈ， ｓ）， ３．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ）， ３．０２ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．８， ３ Ｈｚ）， ２．６ （２Ｈ， ｍ）， ２．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２ Ｈｚ）．
ＭＳ （ＦＡＢ）： ５０６ （Ｍ＋）．
ＨＲＭＳ （ＦＡＢ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ７ＳＣｓ （Ｍ＋Ｃｓ＋） ６３９．１１４１； ｆｏｕｎｄ ６３９．１１２４． Ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ７Ｓ： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ． Ｃ ５９．２７％ Ｈ ６．７６％ Ｎ ５．５３％ Ｓ ６．３３％； ｆｏｕｎｄ Ｃ ５９．３５％ Ｈ ６．７９％ Ｎ ５．５４％ Ｓ ６．３４％．
【０３０１】
生成物のスペクトル分析の結果は化合物４１と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３５−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ４．９０ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．７２ （１Ｈ， ｍ）， ４．１５ （２Ｈ， ｍ）， ３．６３ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．５ Ｈｚ）， ３．００ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１１．８， ３．３ Ｈｚ）， ２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．２７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．５ Ｈｚ）．
【０３０２】
方法ＩＩ：３，４，５−トリメトキシアニリン（１７６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の３，５−ルチジン溶液（１ｍＬ）にＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の化合物１２（１１５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２０時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、さらに５％ＨＣｌ溶液（氷冷したもの、１×５０ｍＬ）とブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。次に、溶液をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮した。その後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５−３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固体として化合物２５を１６５ｍｇ（計量値）得た。
【０３０３】
実施例２８
（Ｓ）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物４２）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステルの合成（化合物１２）：
【０３０４】
【化１０７】
2004500355.tif 000088
【０３０５】
化合物１２は実施例１−工程５と同様の方法で調製した。
【０３０６】
工程２：（Ｓ）−１−（４−モルホリン−イル−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物４２）の合成：
【０３０７】
【化１０８】
2004500355.tif 000089
【０３０８】
化合物４２は化合物１２から、化合物２５の合成の方法ＩＩと同様の方法で調製した。２５％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物４２と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３５−７．１ （７Ｈ， ｍ）， ６．９３ （１Ｈ， ｓ）， ６．８６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ４．７２ （１Ｈ， ｍ）， ４．２１ （２Ｈ， ｍ）， ３．８５ （４Ｈ， ｍ）， ３．６１ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．１５−３ （５Ｈ， ｍ）， ２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．２１ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓ （Ｍ＋） ５０１．２２９２； ｆｏｕｎｄ ５０１．２３１４．
【０３０９】
実施例２９
１−［（４−メトキシ−フェニル）−メチル−スルファモイル］−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物４３）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１２）の合成：
【０３１０】
【化１０９】
2004500355.tif 000090
【０３１１】
化合物１２は実施例１−工程５と同様の方法で調製した。
【０３１２】
工程２：１−［（４−メトキシ−フェニル）−メチル−スルファモイル］−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物４３）の合成：
【０３１３】
【化１１０】
2004500355.tif 000091
【０３１４】
化合物４３は化合物１２から、化合物２５の合成の方法ＩＩと同様の合成方法で調製した。９５％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物４３と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．４−７．１ （７Ｈ， ｍ）， ６．８６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ４．４６ （１Ｈ， ｍ）， ４．１６ （２Ｈ， ｍ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．５６ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．３０ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．８， ３ Ｈｚ）， ３．１６ （３Ｈ， ｓ）， ２．６４ （２Ｈ， ｍ）， ２．０８ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ５ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ４８３．１９２４； ｆｏｕｎｄ ４８３．１９１３．
【０３１５】
実施例３０
１−（メチル−フェニル−スルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物４４）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１２）の合成：
【０３１６】
【化１１１】
2004500355.tif 000092
【０３１７】
化合物１２は実施例１−工程５と同様の方法で調製した。
【０３１８】
工程２：１−（メチル−フェニル−スルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物４４）の合成：
【０３１９】
【化１１２】
2004500355.tif 000093
【０３２０】
化合物４４は化合物１２から、化合物２５の合成の方法ＩＩと同様の合成方法で調製した。４９％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物４４と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．４−７．１ （１０Ｈ， ｍ）， ４．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， ４．１６ （２Ｈ， ｍ）， ３．５６ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１２， ３ Ｈｚ）， ３．２４ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．２１ （３Ｈ， ｓ）， ２．６４ （２Ｈ， ｍ）， ２．０７ （１Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ４ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ４５３．１８１８； ｆｏｕｎｄ ４５３．１８０３．
【０３２１】
実施例３１
１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物４５）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１２）の合成：
【０３２２】
【化１１３】
2004500355.tif 000094
【０３２３】
化合物１２は実施例１−工程５と同様の方法で調製した。
【０３２４】
工程２：１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物４５）の合成：
【０３２５】
【化１１４】
2004500355.tif 000095
【０３２６】
化合物４５は化合物１２から、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の方法で調製した。７０％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物４５と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３５−６．８ （８Ｈ， ｍ）， ４．７５ （１Ｈ， ｍ）， ４．２２ （２Ｈ， ｍ）， ３．６６ （１Ｈ， ｍ）， ３．０８ （１Ｈ， ｂｒ ｔ）， ２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．２４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓ （Ｍ＋） ４７２．１７７５； ｆｏｕｎｄ ４７２．１７８４．
【０３２７】
実施例３２
１−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物４６）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１２）の合成：
【０３２８】
【化１１５】
2004500355.tif 000096
【０３２９】
化合物１２は実施例１−工程５と同様の方法で調製した。
【０３３０】
工程２：１−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物４６）の合成：
【０３３１】
【化１１６】
2004500355.tif 000097
【０３３２】
化合物４６は化合物１２から、化合物２５の合成の方法ＩＩと同様の合成方法で調製した。２％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物４６と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．５５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．３５−７．１ （６Ｈ， ｍ）， ６．７８ （１Ｈ， ｍ）， ６．７１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．５， ３ Ｈｚ）， ４．６８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．０８ （２Ｈ， ｍ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ３．７３ （１Ｈ， ｍ）， ３．３９ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．８， ２．６ Ｈｚ）， ２．６３ （２Ｈ， ｍ）， ２．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４ Ｈｚ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３０Ｎ３Ｏ５Ｓ２ （Ｍ＋Ｈ＋） ５０４．１６２１； ｆｏｕｎｄ ５０１．１６２３．
【０３３３】
実施例３３
１−（ピロール−１−イルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニルブチルエステル（化合物４７）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１２）の合成：
【０３３４】
【化１１７】
2004500355.tif 000098
【０３３５】
化合物１２は実施例１−工程５と同様の方法で調製した。
【０３３６】
工程２：１−（ピロール−１−イルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニルブチルエステル（化合物４７）の合成：
【０３３７】
【化１１８】
2004500355.tif 000099
【０３３８】
化合物４７は化合物１２から、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の合成方法で調製した。９０％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物４７と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．６０ （１Ｈ， ｓ）， ７．３５−７．１ （６Ｈ， ｍ）， ６．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ）， ６．１２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ）， ４．５９ （１Ｈ， ｍ）， ４．２１ （２Ｈ， ｍ）， ３．６９ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．１９ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．７， ３ Ｈｚ）， ２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．２２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ４ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ４２８．１６１４； ｆｏｕｎｄ ４２８．１６３２．
【０３３９】
実施例３４
１−（３，５−ジメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物４８）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１２）の合成：
【０３４０】
【化１１９】
2004500355.tif 000100
【０３４１】
化合物１２は実施例１−工程５と同様の方法で調製した。
【０３４２】
工程２：１−（３，５−ジメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物４８）の合成：
【０３４３】
【化１２０】
2004500355.tif 000101
【０３４４】
化合物４８は化合物１２から、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の合成方法で調製した。９５％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物４８と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ６．４０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ）， ６．２１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ）， ５．２９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．７５ （１Ｈ， ｍ）， ４．１９ （２Ｈ， ｍ）， ３．７７ （６Ｈ， ｓ）， ３．６８ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．１０ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．８， ３ Ｈｚ）， ２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．２４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３３Ｎ２Ｏ６Ｓ （Ｍ＋Ｈ＋） ４７７．２０５４； ｆｏｕｎｄ ４７７．２０７０．
【０３４５】
実施例３５
１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物４９）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１２）の合成：
【０３４６】
【化１２１】
2004500355.tif 000102
【０３４７】
化合物１２は実施例１−工程５と同様の方法で調製した。
【０３４８】
工程２：１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物４９）の合成：
【０３４９】
【化１２２】
2004500355.tif 000103
【０３５０】
化合物４９は化合物１２から、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の合成方法で調製した。９６％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物４９と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．７ Ｈｚ）， ７．３−７．１５ （５Ｈ， ｍ）， ７．０２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ）， ４．７２ （１Ｈ， ｍ）， ４．２１ （２Ｈ， ｍ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ３．６３ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．０７ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．６， ３．６ Ｈｚ）， ２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）． ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ５ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ４７０．１７２０； ｆｏｕｎｄ ４７０．１７４２．
【０３５１】
実施例３６
１−（ピペリジン−１−イルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物５０）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ―カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１２）の合成：
【０３５２】
【化１２３】
2004500355.tif 000104
【０３５３】
化合物１２は実施例１−工程５と同様の方法で調製した。
【０３５４】
工程２：１−（ピペリジン−１−イルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物５０）の合成：
【０３５５】
【化１２４】
2004500355.tif 000105
【０３５６】
化合物５０は化合物１２から、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の方法で調製した。１５％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物５０と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３５−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ４．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， ４．１９ （２Ｈ， ｍ）， ３．６４ （５Ｈ， ｍ）， ３．３２ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．９， ３ Ｈｚ）， ３．１７ （４Ｈ， ｍ）， ２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．１７ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）．
【０３５７】
実施例３７
１−（３−カルバモイル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物５１）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１２）の合成：
【０３５８】
【化１２５】
2004500355.tif 000106
【０３５９】
化合物１２は実施例１−工程５と同様の方法で調製した。
【０３６０】
工程２：１−（３−カルバモイル−ピペリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物５１）の合成：
【０３６１】
【化１２６】
2004500355.tif 000107
【０３６２】
化合物５１は化合物１２から、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の方法で調製した。７５％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物５１と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： （２個の偏左右異性体） δ ７．３５−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ６．０６ ａｎｄ ５．９４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ５．６０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．５３ （１Ｈ， ｍ）， ４．１８ （２Ｈ， ｍ）， ３．７−３．２ （４Ｈ， ｍ）， ３．１−２．８ （２Ｈ， ｍ）， ２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．１６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ）．ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ５ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ４７４．２０３３； ｆｏｕｎｄ ４７４．２０４６．
【０３６３】
実施例３８
（Ｓ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物５２）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１２）の合成：
【０３６４】
【化１２７】
2004500355.tif 000108
【０３６５】
化合物１２は実施例１−工程５と同様の方法で調製した。
【０３６６】
工程２：（Ｓ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物５２）の合成：
【０３６７】
【化１２８】
2004500355.tif 000109
【０３６８】
化合物５２は化合物１２から、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の方法で調製した。９６％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物５２と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３ Ｈｚ）， ７．７−７．６５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３−７．１５ （６Ｈ， ｍ）， ４．７７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．２３ （２Ｈ， ｍ）， ３．６３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．１０ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．６， ３ Ｈｚ）， ２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．２９ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３ＣｌＯ４ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ４７４．１２２５； ｆｏｕｎｄ ４７４．１２０８．
【０３６９】
実施例３９
１−（３−ジメトキシメチル−ピラゾール−１−スルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物５３）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１２）の合成：
【０３７０】
【化１２９】
2004500355.tif 000110
【０３７１】
化合物１２は実施例１−工程５と同様の方法で調製した。
【０３７２】
工程２：１−（３−ジメトキシメチル−ピラゾール−１−スルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物５３）の合成：
【０３７３】
【化１３０】
2004500355.tif 000111
【０３７４】
化合物５３は化合物１２から、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の方法で調製した。９４％の収率が得られた。（うち位置異性体１０％）
生成物のスペクトル分析の結果は化合物５３と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ）， ７．３−７．０ （５Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ）， ５．３５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｍ）， ３．８４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．３２ （６Ｈ， ｓ）， ２．５７ （１Ｈ， ｂｒ ｔ）， ２０４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ６ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ４８８．１８２６； ｆｏｕｎｄ ４８８．１８２６．
【０３７５】
実施例４０
（Ｓ）−１−［（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メチル−スルファモイル］−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物５４）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１２）の合成：
【０３７６】
【化１３１】
2004500355.tif 000112
【０３７７】
化合物１２は実施例１−工程５と同様の方法で調製した。
【０３７８】
工程２：（Ｓ）−１−［（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メチル−スルファモイル］−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物５４）の合成：
【０３７９】
【化１３２】
2004500355.tif 000113
【０３８０】
化合物５４は化合物１２から、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の方法で調製した。６８％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物５４と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．６５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９， ２．７ Ｈｚ）， ７．３０−７．１５ （６Ｈ， ｍ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ４．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５ Ｈｚ）， ４．２０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９８ （３Ｈ， ｓ）， ３．５９ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．３５ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１３．２， ２．７ Ｈｚ）， ３．２２ （３Ｈ， ｓ）， ２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．１５ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ７ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ５２８．１７７５； ｆｏｕｎｄ ５２８．１７９４．
【０３８１】
実施例４１
（Ｓ）−１−［（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−メチル−スルファモイル］−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物５５）の合成
工程１：（Ｓ）−１−［（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メチル−スルファモイル］−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物５４）の合成：
【０３８２】
【化１３３】
2004500355.tif 000114
【０３８３】
化合物５４は実施例４０−工程２と同様の方法で調製した。
【０３８４】
工程２：（Ｓ）−１−［（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−メチル−スルファモイル］−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物５５）の合成：
【０３８５】
【化１３４】
2004500355.tif 000115
【０３８６】
化合物５４（５５ｍｇ）と、エタノール（２ｍＬ）中の炭素上の１０％Ｐｄ（１２ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下（１気圧）で２時間保持した。次に、ろ過して触媒を除去し、ろ液を濃縮した。その後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、透明なシロップ状の液体（４０ｍｇ、収率７７％）を得た。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物５５と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．５−７．２５ （５Ｈ， ｍ）， ６．９７−６．８ （３Ｈ， ｍ）， ４．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， ４．３４ （２Ｈ， ｍ）， ４．００ （３Ｈ， ｓ）， ３．７６ （１Ｈ， ｍ）， ３．４８ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１３， ３ Ｈｚ）， ３．３０ （３Ｈ， ｓ）， ２．８１ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （２Ｈ， ｂｒ ｄ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ５ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ４９８．２０３３； ｆｏｕｎｄ ４９８．２０１０．
【０３８７】
実施例４２
（Ｓ）−１−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物５６）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１２）の合成：
【０３８８】
【化１３５】
2004500355.tif 000116
【０３８９】
化合物１２は実施例１−工程５と同様の方法で調製した。
【０３９０】
工程２：（Ｓ）−１−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物５６）の合成：
【０３９１】
【化１３６】
2004500355.tif 000117
【０３９２】
化合物５６は化合物１２から、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の方法で調製した。１４％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物５６と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．０９ （１Ｈ， ｓ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．３５−７ （５Ｈ， ｍ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．３， ２．１ Ｈｚ）， ４．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．７ Ｈｚ）， ４−３．６ （５Ｈ， ｍ）， ３．３３ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１３．２， ３．３ Ｈｚ）， ２．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．１７ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２９Ｎ４Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ＋） ４５７．１９０４； ｆｏｕｎｄ ４５７．１９２０．
【０３９３】
実施例４３
（Ｓ）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物９４）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１２）の合成：
【０３９４】
【化１３７】
2004500355.tif 000118
【０３９５】
化合物１２は実施例１−工程５と同様の方法で調製した。
【０３９６】
工程２：（Ｓ）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物９４）の合成：
【０３９７】
【化１３８】
2004500355.tif 000119
【０３９８】
化合物９４はスルファモイルクロライド（化合物１２）と６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミンから、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の方法で調製した。反応の後処理の間、３，５−ルチジンを洗浄して除去するためにＨＣｌ溶液の代わりに濃硫酸第二銅溶液を用いた。９９％の収率で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物９４と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９， ３ Ｈｚ）， ７．３２−７．２４ （２Ｈ， ｍ）， ７．２３−７．１４ （３Ｈ， ｍ）， ６．５０ （１Ｈ， ｓ）， ６．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ）， ４．７０ （１Ｈ， ｍ）， ４．２１ （２Ｈ， ｍ）， ３．８１ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ３．６１ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．４６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ３．０９ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．６， ３．３ Ｈｚ）， ２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．２３ （１Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３５Ｎ４Ｏ５Ｓ （Ｍ＋Ｈ＋） ５０３．２３２３； ｆｏｕｎｄ ５０３．２３１３．
【０３９９】
実施例４４
（Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物９５）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１２）の合成：
【０４００】
【化１３９】
2004500355.tif 000120
【０４０１】
化合物１２は実施例１−工程５と同様の方法で調製した。
【０４０２】
工程２：（Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物９５）の合成：
【０４０３】
【化１４０】
2004500355.tif 000121
【０４０４】
化合物９５はスルファモイルクロライド（化合物１２）と３，４，５−トリフルオロ−フェニルアミンから、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の方法で調製した。４６％の収率で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物９５と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．６１ （１Ｈ， ｓ）， ７．３３−７．１３ （５Ｈ， ｍ）， ６．９６−６．８３ （２Ｈ， ｍ）， ４．７６ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ４．２３ （２Ｈ， ｍ）， ３．６４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．００ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．６， ３．３ Ｈｚ）， ２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．２９ （１Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２Ｏ４ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ４９３．１３７９； ｆｏｕｎｄ ４９３．１３９３．
【０４０５】
実施例４５
（Ｓ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物９６）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１２）の合成：
【０４０６】
【化１４１】
2004500355.tif 000122
【０４０７】
化合物１２は実施例１−工程５と同様の方法で調製した。
【０４０８】
工程２：（Ｓ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物９６）の合成：
【０４０９】
【化１４２】
2004500355.tif 000123
【０４１０】
化合物９６はスルファモイルクロライド（化合物１２）と６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミンから、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の方法で調製した。反応の後処理の間、３，５−ルチジンを洗浄して除去するためにＨＣｌ溶液の代わりに濃硫酸第二銅溶液を用いた。１１％の収率で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物９６と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．７ Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．３３−７．１４ （５Ｈ， ｍ）， ４．８０ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ３．６７ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．００ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．３， ３．３ Ｈｚ）， ２．６７ （２Ｈ， ｍ）， ２．３２ （１Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ＋） ４８６．１６６９； ｆｏｕｎｄ ４８６．１６６７．
【０４１１】
実施例４６
（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物９７）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステルの合成（化合物１２）：
【０４１２】
【化１４３】
2004500355.tif 000124
【０４１３】
化合物１２は実施例１−工程５と同様の方法で調製した。
【０４１４】
工程２：（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステルの合成（化合物９７）：
【０４１５】
【化１４４】
2004500355.tif 000125
【０４１６】
化合物９７はスルファモイルクロライド（化合物１２）と３−アミノ−ピリジンから、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の方法で調製した。反応の後処理の間、３，５−ルチジンを洗浄して除去するためにＨＣｌ溶液の代わりに濃硫酸第二銅溶液を用いた。６９％の収率で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物９７と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８， １．５ Ｈｚ）， ７．７５−７．６６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３３−７．１４ （６Ｈ， ｍ）， ４．７７ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ４．２３ （２Ｈ， ｍ）， ３．６４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．０５ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．９， ３．３ Ｈｚ）， ２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．２７ （１Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ４ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ４４０．１６１４； ｆｏｕｎｄ ４４０．１５９７．
【０４１７】
実施例４７
（Ｓ）−１−（４−カルボキシ−３−メトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物９８）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステルの合成（化合物１２）：
【０４１８】
【化１４５】
2004500355.tif 000126
【０４１９】
化合物１２は実施例１−工程５と同様の方法で調製した。
【０４２０】
工程２：（Ｓ）−１−（４−カルボキシ−３−メトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物９８）の合成：
【０４２１】
【化１４６】
2004500355.tif 000127
【０４２２】
化合物９８はスルファモイルクロライド（化合物１２）と４−アミノ−２−メトキシ−安息香酸から、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の方法で調製した。反応中、カルボン酸エステルが二酸化炭素となって失われた。そのために、７４％の収率で表題化合物を得た。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物９８と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３４−７．１１ （７Ｈ， ｍ）， ６．８３−６．７２ （２Ｈ， ｍ）， ６．６４ （１Ｈ， ｂｒ ｄｄｄ）， ４．７４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ４．２０ （２Ｈ， ｍ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．６６ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．１０ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．９， ３．３ Ｈｚ）， ２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．２２ （１Ｈ， ｍ）．
ＬＣＭＳ ４４５ （Ｍ−Ｈ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３１Ｎ２Ｏ５Ｓ （Ｍ＋Ｈ＋） ４４７．１９５４； ｆｏｕｎｄ ４４７．１９３８．
【０４２３】
実施例４８
（Ｓ）−１−（ヒドロキシ−フェニル−スルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物９９）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物１２）の合成：
【０４２４】
【化１４７】
2004500355.tif 000128
【０４２５】
化合物１２は実施例１−工程５と同様の方法で調製した。
【０４２６】
工程２：（Ｓ）−１−（ヒドロキシ−フェニル−スルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物９９）の合成：
【０４２７】
【化１４８】
2004500355.tif 000129
【０４２８】
化合物９９はスルファモイルクロライド（化合物１２）とＮ−フェニル−ヒドロキシアミンから、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の方法で調製した。５５％の収率で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物９９と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．１３ （１Ｈ， ｓ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．３３−７．０４ （７Ｈ， ｍ）， ４．７２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ４．１８ （２Ｈ， ｍ）， ３．９６ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．３５ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．６， ３．３ Ｈｚ）， ２．５８ （２Ｈ， ｍ）， ２．１７ （１Ｈ， ｍ）．
ＬＣＭＳ ４３１ （Ｍ−Ｈ）， ４３３ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４２９】
本発明のビス−ベンジルエーテル化合物は下記のスキーム５の方法で調製することができる：
【０４３０】
【化１４９】
2004500355.tif 000130
【０４３１】
式中、Ｒ’はＨであり；
Ｒ”は、
【０４３２】
【化１５０】
2004500355.tif 000131
【０４３３】
である。
以下の実施例は、上記のスキーム５に従って調製した。
【０４３４】
実施例４９
化合物１００の合成
工程１：ピペリジン−１，２Ｓ−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物９）の合成：
【０４３５】
【化１５１】
2004500355.tif 000132
【０４３６】
化合物９は実施例１−工程２と同様の方法で調製した。
【０４３７】
工程２：化合物１００の合成
【０４３８】
【化１５２】
2004500355.tif 000133
【０４３９】
化合物１００はカルボン酸（化合物９）と１，３−ビス−ベンジルオキシ−プロパン−２−オールから、化合物２０の合成と同様の方法で調製した。４０％の収率で表題化合物が得られた（２工程）。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物１００と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３９−７．２３ （１０Ｈ， ｍ）， ５．２６ （１Ｈ， ｐ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ４．５９−４．４６ （４Ｈ， ｍ）， ３．６６ （２Ｈ， ｓ）， ３．６３ （２Ｈ， ｓ）， ３．３９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９， ２．７ Ｈｚ）， ３．０６ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１２．６， ２．７ Ｈｚ）， ２．６５ （１Ｈ， ｍ）， １．９６ （１Ｈ， ｍ）．
【０４４０】
実施例５０
化合物１０１の合成
工程１：化合物１００の合成：
【０４４１】
【化１５３】
2004500355.tif 000134
【０４４２】
化合物１００は実施例４９−工程２と同様の方法で調製した。
【０４４３】
工程２：化合物１０１の合成：
【０４４４】
【化１５４】
2004500355.tif 000135
【０４４５】
化合物１０１はアミン（化合物１００）から、化合物２１の合成と同様の方法で調製した。６０％の収率で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物１０１と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．４０−７．２３ （１０Ｈ， ｍ）， ５．３６ （１Ｈ， ｐ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ４．８５ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ４．５９−４．４５ （４Ｈ， ｍ）， ３．９２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．７１−３．６３ （４Ｈ， ｍ）， ３．５６ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１３．２， ３．６ Ｈｚ）， ２．１９ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， １．９１ （１Ｈ， ｍ）．
【０４４６】
実施例５１
（Ｓ）−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチルエステル（化合物１０２）の合成
工程１：化合物１０１の合成：
【０４４７】
【化１５５】
2004500355.tif 000136
【０４４８】
化合物１０１は実施例５０−工程２と同様の方法で調製した。
【０４４９】
工程２：（Ｓ）−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチルエステル（化合物１０２）の合成：
【０４５０】
【化１５６】
2004500355.tif 000137
【０４５１】
化合物１０２はスルファモイルクロライド（化合物１０１）と３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミンから、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の方法で調製した。８１％の収率で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物１０２と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６−７．２３ （１０Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．４８ （２Ｈ， ｓ）， ５．３９ （１Ｈ， ｐ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ４．７９ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ４．５８−４．４５ （４Ｈ， ｍ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．８０ （６ Ｈ， ｓ）， ３．７２−３．５５ （５Ｈ， ｍ）， ３．０５ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．３， ４．２ Ｈｚ）， ２．２６ （１Ｈ， ｍ）．
ＭＳ （ＥＳＰ） ６５１ （Ｍ＋Ｎａ＋）， ６２７ （Ｍ−Ｈ）．
【０４５２】
実施例５２
（Ｓ）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチルエステル（化合物１０３）の合成
工程１：化合物１０１の合成：
【０４５３】
【化１５７】
2004500355.tif 000138
【０４５４】
化合物１０１は実施例５０−工程２と同様の方法で調製した。
【０４５５】
工程２：（Ｓ）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチルエステル（化合物１０３）の合成：
【０４５６】
【化１５８】
2004500355.tif 000139
【０４５７】
化合物１０３はスルファモイルクロライド（化合物１０１）と６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミンから、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の方法で調製した。反応の後処理の間、３，５−ルチジンを洗浄して除去するためにＨＣｌ溶液の代わりに濃硫酸第二銅溶液を用いた。８５％の収率で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物１０３と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９， ２．７ Ｈｚ）， ７．３６−７．２１ （１０Ｈ， ｍ）， ７．１３ （１Ｈ， ｓ）， ６．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ５．３８ （１Ｈ， ｐ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ４．７５ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ４．５７−４．４３ （４Ｈ， ｍ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ３．７５−３．６３ （４Ｈ， ｍ）， ３．５２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．００ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．３， ４．２ Ｈｚ）， ２．２５ （１Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３６Ｎ３Ｏ７Ｓ （Ｍ＋Ｈ＋） ５７０．２２６８； ｆｏｕｎｄ ５７０．２２８９．
【０４５８】
実施例５３
（Ｓ）−１−（４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチルエステル（化合物１０４）の合成
工程１：化合物１０１の合成：
【０４５９】
【化１５９】
2004500355.tif 000140
【０４６０】
化合物１０１は実施例５０−工程２と同様の方法で調製した。
【０４６１】
工程２：（Ｓ）−１−（４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチルエステル（化合物１０４）の合成：
【０４６２】
【化１６０】
2004500355.tif 000141
【０４６３】
化合物１０４はスルファモイルクロライド（化合物１０１）と４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニルアミンから、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の方法で調製した。９９％の収率で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物１０４と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．４０ （１Ｈ， ｓ）， ７．３６−７．２２ （１０Ｈ， ｍ）， ７．１８ （１Ｈ， ｓ）， ６．８６ （１Ｈ， ｓ）， ５．３２ （１Ｈ， ｐ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ４．７１ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ４．５８−４．４４ （４Ｈ， ｍ）， ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ３．７５ （３Ｈ， ｓ）， ３．６８−３．５８ （５Ｈ， ｍ）， ３．１９ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．９， ３．０ Ｈｚ）， ２．２２ （１Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ８ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ６５５．１８５１； ｆｏｕｎｄ ６５５．１８５０．
【０４６４】
実施例５４
（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチルエステル（化合物１０５）の合成
工程１：化合物１０１の合成：
【０４６５】
【化１６１】
2004500355.tif 000142
【０４６６】
化合物１０１は実施例５０−工程２と同様の方法で調製した。
【０４６７】
工程２：（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチルエステル（化合物１０５）の合成：
【０４６８】
【化１６２】
2004500355.tif 000143
【０４６９】
化合物１０５はスルファモイルクロライド（化合物１０１）と３−アミノピリジンから、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の方法で調製した。反応の後処理の間、３，５−ルチジンを洗浄して除去するためにＨＣｌ溶液の代わりに濃硫酸第二銅溶液を用いた。７５％の収率で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物１０５と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．３９ （１Ｈ， ｓ）， ８．３３ （１Ｈ， ｓ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｓ）， ７．３９−７．１２ （１１Ｈ， ｍ）， ５．４０ （１Ｈ， ｐ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ４．７９ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ４．５９−４．４４ （４Ｈ， ｍ）， ３．７６−３．６２ （４Ｈ， ｍ）， ３．５４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ２．９６ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．３， ４．５ Ｈｚ）， ２．２８ （１Ｈ， ｄ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３４Ｎ３Ｏ６Ｓ （Ｍ＋Ｈ＋） ５４０．２１６３； ｆｏｕｎｄ ５４０．２１８６．
【０４７０】
実施例５５
（Ｓ）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチルエステル（化合物１０６）の合成
工程１：化合物１０１の合成：
【０４７１】
【化１６３】
2004500355.tif 000144
【０４７２】
化合物１０１は実施例５０−工程２と同様の方法で調製した。
【０４７３】
工程２：（Ｓ）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチルエステル（化合物１０６）の合成：
【０４７４】
【化１６４】
2004500355.tif 000145
【０４７５】
化合物１０６はスルファモイルクロライド（化合物１０１）と６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミンから、化合物２５の合成で使用した方法ＩＩと同様の方法で調製した。反応の後処理の間、３，５−ルチジンを洗浄して除去するためにＨＣｌ溶液の代わりに濃硫酸第二銅溶液を用いた。２６％の収率で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物１０６と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９， ３ Ｈｚ）， ７．３７−７．２２ （１０ Ｈ， ｍ）， ７．００ （１Ｈ， ｓ）， ６．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ５．３８ （１Ｈ， ｐ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ４．７５ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ４．５７−４．４４ （４Ｈ， ｍ）， ３．８１ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， ３．７５−３．６３ （４Ｈ， ｍ）， ３．５４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．４６ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， ３．０２ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．３， ４．２ Ｈｚ）， ２．２５ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ４０Ｎ４Ｏ７ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ６４７．２５１０； ｆｏｕｎｄ ６４７．２４９５．
【０４７６】
実施例５６
（Ｓ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチルエステル（化合物１０７）の合成
工程１：化合物１０１の合成：
【０４７７】
【化１６５】
2004500355.tif 000146
【０４７８】
化合物１０１は実施例５０−工程２と同様の方法で調製した。
【０４７９】
工程２：（Ｓ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチルエステル（化合物１０７）の合成：
【０４８０】
【化１６６】
2004500355.tif 000147
【０４８１】
化合物１０７はスルファモイルクロライド（化合物１０１）と６−メチル−ピリジン−３−イルアミンから、化合物２５の合成の方法ＩＩと同様の方法で調製した。反応の後処理の間、３，５−ルチジンを洗浄して除去するためにＨＣｌ溶液の代わりに濃硫酸第二銅溶液を用いた。７８％の収率で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物１０７と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．７ Ｈｚ）， ７．４８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．３６−７．２１ （１０Ｈ， ｍ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ５．３９ （１Ｈ， ｐ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ４．７６ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ４．５７−４．４３ （４Ｈ， ｍ）， ３．７５−３．６２ （４Ｈ， ｍ）， ３．５３（１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ２．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１２， ３．６ Ｈｚ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ２．２５ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３６Ｎ３Ｏ６Ｓ （Ｍ＋Ｈ＋） ５５４．２３１９； ｆｏｕｎｄ ５５４．２２９８．
【０４８２】
実施例５７
（Ｓ）−１−（モルホリン−４−イル−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチルエステル（化合物１０８）の合成
工程１：化合物１０１の合成：
【０４８３】
【化１６７】
2004500355.tif 000148
【０４８４】
化合物１０１は実施例５０−工程２と同様の方法で調製した。
【０４８５】
工程２：（Ｓ）−１−（モルホリン４−イル−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エチルエステル（化合物１０８）の合成：
【０４８６】
【化１６８】
2004500355.tif 000149
【０４８７】
化合物１０８はスルファモイルクロライド（化合物１０１）と６−モルホリン４−イル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミンから、化合物２５の合成の方法ＩＩと同様の方法で調製した。反応の後処理の間、３，５−ルチジンを洗浄して除去するためにＨＣｌ溶液の代わりに濃硫酸第二銅溶液を用いた。７０％の収率で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物１０８と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ７．７４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ）， ７．５０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．３５−７．１９ （１０Ｈ， ｍ）， ５．４１ （１Ｈ， ｐ， Ｊ＝６ Ｈｚ）， ４．７８ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ４．５８−４．４３ （４Ｈ， ｍ）， ３．８２ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ）， ３．７７−３．６５ （４Ｈ， ｍ）， ３．５２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．２０ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， ２．９５ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．６， ４．５ Ｈｚ）， ２．２８ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３９Ｆ３Ｎ４Ｏ７ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ７１５．２３８４； ｆｏｕｎｄ ７１５．２３７５．
【０４８８】
化合物５９は、下記のスキーム６の方法で調製した（２つの方法を用いる）：
【０４８９】
【化１６９】
2004500355.tif 000150
【０４９０】
【化１７０】
2004500355.tif 000151
【０４９１】
実施例５８
（Ｓ）−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸（４−フェニル−ブチル）−アミド（化合物５９）の合成
工程１：（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（４−フェニル−ブチル）−アミド（化合物５７）の合成：
【０４９２】
【化１７１】
2004500355.tif 000152
【０４９３】
表題の化合物は（Ｓ）−（ｌ）−１−（カルボベンジルオキシ）−２−ピペリジンカルボン酸から、１−フェニル−ブタン−４−オールの代わりに１−フェニル−ブタン−４−アミンを用いて化合物１１の調製で使用したのと同様の方法（方法ＩＩ）で調製した。化合物５７が８３％の収率で得られた。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物５７と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３５−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ６．７５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．７１ （１Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．２６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．１７ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．０１３ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１２， ３．６ Ｈｚ）， ２．６８ （１Ｈ， ｍ）， ２．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．９８ （１Ｈ， ｍ）．
【０４９４】
工程２：Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）スルファモイルクロライド（化合物５８）の合成
【０４９５】
【化１７２】
2004500355.tif 000153
【０４９６】
−５℃で、クロロスルホン酸（０．２２ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を３，４，５−トリメトキシアニリン（１．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）にゆっくり加えた。２５℃で１時間後、懸濁液をろ過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。残渣をＮａ２ＣＯ３溶液（０．５Ｍ、２０ｍＬ）に溶解し、エチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水溶性の溶液を濃縮すると固体が得られ、それを沸騰したエタノール（２０ｍＬ）で抽出した。エタノールを蒸発させた後、固体（２００ｍｇ）を還流しているベンゼン（１５ｍＬ）中のＰＣｌ５（２００ｍｇ）で処理した。沈殿をろ過して除去し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、灰白色固体として５６ｍｇ（収率５％）のスルファモイルクロライドを得た。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物５８と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ６．６５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．３２ （２Ｈ， ｓ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．７６ （６Ｈ， ｓ）．
【０４９７】
工程３：（Ｓ）−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸（４−フェニル−ブチル）−アミド（化合物５９）の合成：
【０４９８】
【化１７３】
2004500355.tif 000154
【０４９９】
方法Ｉ：スルファモイルクロライド（化合物５８、５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の３，５−ルチジン溶液（２ｍＬ）に化合物５７（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で２０時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ溶液（氷冷、１×５０ｍＬ）とブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、淡黄色油状液体として２２ｍｇ（２５％）の化合物５９を得た。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物５９と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．４１ （１Ｈ， ｓ）， ７．３−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ６．４８ （２Ｈ， ｓ）， ６．１０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ４．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ）， ３．８４ （６Ｈ， ｓ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ３．７７ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．９７ （１Ｈ， ｔｄ）， ２．６１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）． ２．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．８ Ｈｚ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ６ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ５２８．２１３９； ｆｏｕｎｄ ５２８．２１３４．
【０５００】
実施例５９
（Ｓ）−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸（４−フェニル−ブチル）−アミドの合成（化合物５９）
工程１：１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸（化合物３９）の合成：
【０５０１】
【化１７４】
2004500355.tif 000155
【０５０２】
化合物３９は実施例２２と同様の方法で調製した。
【０５０３】
工程２：（Ｓ）−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸（４−フェニル−ブチル）−アミド（化合物５９）の合成：
【０５０４】
【化１７５】
2004500355.tif 000156
【０５０５】
方法ＩＩ：化合物５９はカルボン酸（化合物３９）４−フェニル−ブチルアミンから化合物９１のと合成と同様の合成方法で調製した。５７％の収率で表題化合物が得られた。
【０５０６】
化合物１０９から１１２はスキーム７に描かれている方法で調製した。
【０５０７】
【化１７６】
2004500355.tif 000157
【０５０８】
後述の例は上記のスキーム７に従って調製した。
【０５０９】
実施例６０
化合物１０９の合成
【０５１０】
【化１７７】
2004500355.tif 000158
【０５１１】
０℃で、水素化ナトリウム（３３１ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリノール（１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。水素の放出が収まった後、３−（ブロモメチル）ピリジン（１．８７ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を導入した。２５℃で、懸濁液を４８時間攪拌し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ込んだ。水溶性の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせ集めた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣（１．８ｇ）を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃でゆっくり加えた。２５℃で１０時間後、ＬＣＭＳは反応が起こっていないことを示した。その後、メチルスルフィド（１ｍＬ）を導入し混合物を７２時間攪拌した。真空中ですべての溶媒を除去し、残渣を０．５％ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）に再溶解した。水溶性の溶液をエーテル（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。その後、氷冷した５％ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を加えて溶液のｐＨが１２を超えるようになるまで調製した。その塩基性の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせ集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮して１．０３ｇ（１Ｈ　ＮＭＲ法で９０％を超える収率）の表題化合物を淡黄色油状液体として得た。
生成物のスペクトル分析の結果は化合物１０９と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．６２−８．４８ （２Ｈ， ｍ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．２８ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．６２−４．５０ （２Ｈ， ｍ）， ３．５６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．６， ４．２ Ｈｚ）， ３．３６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ２．８１ （１Ｈ， ｍ）， １．９６ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．７０ （１Ｈ， ｏ Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ０．９３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ０．９３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ １９５ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５１２】
実施例６１
化合物１１０の合成
工程１：化合物１０９の合成：
【０５１３】
【化１７８】
2004500355.tif 000159
【０５１４】
化合物１０９は実施例６０と同様の方法で調製した。
【０５１５】
工程２：化合物１１０の合成：
【０５１６】
【化１７９】
2004500355.tif 000160
【０５１７】
ＣＨ２Ｃｌ２中（５ｍＬ）の（Ｓ）−（−）−１−Ｚ−２−ピペリジンカルボン酸（１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）とアミン（化合物１０９、０．８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（１．５ｇ、８ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を２５℃で４８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、その後濃縮することにより１．４ｇ（収率８４％）の表題化合物を黄色油状液体として得た。
生成物のスペクトル分析結果は化合物１１０と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） （アミド回転異性体の混合物）： δ １．８６ （１Ｈ， ｏ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ０．９０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ０．８５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ ４４０ （Ｍ＋Ｈ＋）， ４６２ （Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０５１８】
実施例６２
化合物１１１の合成
工程１：化合物１１０の合成：
【０５１９】
【化１８０】
2004500355.tif 000161
【０５２０】
化合物１１０は実施例６１−工程２と同様の方法で調製した。
【０５２１】
工程２：化合物１１１の合成：
【０５２２】
【化１８１】
2004500355.tif 000162
【０５２３】
化合物１１０の粗製の油状液体（１．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。メチルスルフィド（２ｍＬ）とＢＦ３エーテラート（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で２０時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を氷冷した１０％ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、０．６２ｇの表題化合物（収率６４％）を明黄色油状液体として得た。
生成物のスペクトル分析結果は化合物１１１と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） （アミド回転異性体の混合物）： δ ｔｗｏ ｓｅｔｓ ｏｆ ｓｉｇｎａｌｓ ０．９６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７ Ｈｚ） ａｎｄ ０．９６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ０．９１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７ Ｈｚ） ａｎｄ ０．９１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７ Ｈｚ）． ＬＣＭＳ ３０６ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５２４】
実施例６３
（Ｓ）−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イルメトキシメチル）−プロピル］−アミド（化合物１１２）の合成
工程１：Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）スルファモイルクロライド（化合物５８）の合成：
【０５２５】
【化１８２】
2004500355.tif 000163
【０５２６】
化合物５８は実施例５８−工程２と同様の方法で調製した。
【０５２７】
工程２：化合物１１１の合成
【０５２８】
【化１８３】
2004500355.tif 000164
【０５２９】
化合物１１１は実施例６２−工程２と同様の方法で調製した。
【０５３０】
工程３：（Ｓ）−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イルメトキシメチル）−プロピル］−アミド（化合物１１２）の合成：
【０５３１】
【化１８４】
2004500355.tif 000165
【０５３２】
化合物１１２はスルファモイルクロライド（化合物５８）とアミン（化合物１１１）から、化合物５９の合成と同様の合成方法で調製した。収率６７％の表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析結果は化合物１１２と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．７７−８．３１ （３Ｈ， ｍ）， ７．６４ （１Ｈ， ｍ）， ７．３６−７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ６．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ６．５２ （２Ｈ， ｓ）， ４．５３ （２Ｈ， ＡＢ）， ４．４６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．９７−３．８３ （２Ｈ， ｍ）， ３．８２ （６Ｈ， ｓ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ３．５１−３．４４ （２Ｈ， ｍ）， ３．０４ （１Ｈ， ｂｒ ｔ）， ２．２２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ０．９４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ０．８９ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ ５５１ （Ｍ＋Ｈ＋）， ５４９ （Ｍ−Ｈ）．
【０５３３】
化合物１１３から１１８はスキーム８に描かれている方法で調製した。
【０５３４】
【化１８５】
2004500355.tif 000166
【０５３５】
後述の例は上記のスキーム８に従って調製した。
【０５３６】
実施例６４
ベンジル−フェネチル−カルバミン酸（Ｓ）−１−（ジメチル−プロピルスルファモイル）−ピロリジン−２−イルメチルエステル（化合物１１３）の合成
工程１：１−（１，１−ジメチル−プロピルスルファモイル）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（化合物３０）の合成：
【０５３７】
【化１８６】
2004500355.tif 000167
【０５３８】
化合物３０は実施例１１−工程１と同様の方法で調製した。
【０５３９】
工程２：ベンジル−フェネチル−カルバミン酸（Ｓ）−１−（ジメチル−プロピルスルファモイル）−ピロリジン−２−イルメチルエステル（化合物１１３）の合成
【０５４０】
【化１８７】
2004500355.tif 000168
【０５４１】
０℃で、ＴＨＦ中のボラン溶液（１Ｍ、０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）をカルボン酸（化合物３０、９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に加えた。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。メタノール（０．５ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３溶液（飽和、１ｍＬ）を、反応を終息させるために加えた。結果として得られた懸濁液を４８時間攪拌した。その後溶媒のほとんどを真空中で除去した。水溶性の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせ集めた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して濃縮した。透明な油状液体をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した。０℃で、ピリジン（０．２ｍＬ）と４−ニトロフェニルクロロホルメート（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１５時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、氷冷した３％ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した。ベンジル−フェニルエチル−アミン（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を０℃で加えた。２５℃で２０時間攪拌したのち、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、氷冷した２％ＮａＯＨ溶液（２×２０ｍＬ）、１％ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、４５ｍｇ（３工程で２７％）の表題化合物を無色透明油状液体として得た。
生成物のスペクトル分析結果は化合物１１３と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） （アミド回転異性体の混合物）： δ ７．３６−７．０４ （１０Ｈ， ｍ）， １．３０ （３Ｈ， ｓ）， １．２８ （３Ｈ， ｓ）．
ＬＣＭＳ ５１０ （Ｍ＋Ｎａ＋）， ４８９ （Ｍ−Ｈ）．
【０５４２】
実施例６５
（Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−プロピルスルファモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミド（化合物１１４）の合成
工程１：１−（１，１−ジメチル−プロピルスルファモイル）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸（化合物３０）の合成：
【０５４３】
化合物３０は実施例１１−工程１と同様の方法で調製した。
【０５４４】
工程２：（Ｓ）−１−（１，１−ジメチル−プロピルスルファモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミド（化合物１１４）の合成
【０５４５】
【化１８８】
2004500355.tif 000169
【０５４６】
化合物１１４はカルボン酸（化合物３０）と３−ピリジン−３−イル−プロピルアミンから、化合物３１の合成の工程２と同様の合成方法で調製した。収率７０％で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析結果は化合物１１４と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．４８−８．４０ （２Ｈ， ｍ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝７．８， ２．１ Ｈｚ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．５， ５．１ Ｈｚ）， ６．８７ （１Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ４．６６ （１Ｈ， ｓ）， ４．２２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ４．５ Ｈｚ）， ３．４７−３．１７ （３Ｈ， ｍ）， ２．６６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， １．３２ （３Ｈ， ｓ）， １．３１ （３Ｈ， ｓ）， ０．９３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ３０Ｎ４Ｏ３ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ４０５．１９３１； ｆｏｕｎｄ ４０５．１９４９．
【０５４７】
実施例６６
（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（化合物１１５）の合成
工程１：１−クロロスルホニル−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル（化合物１４）の合成
【０５４８】
【化１８９】
2004500355.tif 000170
【０５４９】
化合物１４は実施例２−工程１と同様の方法で調製した。
【０５５０】
工程２：（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（化合物１１５）の合成
【０５５１】
【化１９０】
2004500355.tif 000171
【０５５２】
化合物１１５はスルファモイルクロライド（化合物１４）と３−アミノ−ピリジンから、化合物２５の合成の方法ＩＩと同様の合成方法で調製した。反応の後処理の間、３，５−ルチジンを洗浄して除去するためにＨＣｌ溶液の代わりに濃硫酸第二銅溶液を用いた。収率９９％で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析結果は化合物１１５と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ）， ８．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ）， ７．８−７．７ （２Ｈ， ｍ）， ７．４−７．３ （５Ｈ， ｍ）， ７．２３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９， ５．７ Ｈｚ）， ５．１７ （２Ｈ， ＡＢ）， ４．５３ （１Ｈ， ｄｄ， ＝９， ４．５ Ｈｚ）， ３．５５−３．３０ （２Ｈ， ｍ）， ２．３４−２．２ （１Ｈ， ｍ）， ２．１−１．９８ （１Ｈ， ｍ）， １．９７−１．８５ （２Ｈ， ｍ）． ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ＋） ３６２．１１７５； ｆｏｕｎｄ ３６２．１１７５．
【０５５３】
実施例６７
（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物１１６）の合成
工程１：（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（化合物１１５）の合成
【０５５４】
【化１９１】
2004500355.tif 000172
【０５５５】
化合物１１５は実施例６６−工程２と同様の方法で調製した。
【０５５６】
工程２：（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物１１６）の合成
【０５５７】
【化１９２】
2004500355.tif 000173
【０５５８】
化合物１１６はベンジルエステル（化合物１１５）から、化合物３０の合成と同様の合成方法で調製した。収率８９％で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析結果は化合物１１６と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ８．１９ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ８．１４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ７．４８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ５．１ Ｈｚ）， ４．６９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ３．６ Ｈｚ）， ３．６８ （２Ｈ， ｍ）， ２．４９−２．２６ （ ２Ｈ， ｍ）， ２．１３−２．０２ （２Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１４Ｎ１４Ｏ４Ｓ （Ｍ＋Ｈ＋） ２７２．０７０５； ｆｏｕｎｄ ２７２．０７１０．
【０５５９】
実施例６８
（Ｓ）−１，１−ジオキソ−２−ピリジン−３−イル−ヘキサヒドロ−１λ６−チア−２，６ａ−ジアザ−ペンタレン−３−オン（化合物１１７）の合成
工程１：（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物１１６）の合成
【０５６０】
【化１９３】
2004500355.tif 000174
【０５６１】
化合物１１６は実施例６７−工程２と同様の方法で調製した。
【０５６２】
工程２：（Ｓ）−１，１−ジオキソ２−ピリジン−３−イル−ヘキサヒドロ−１λ６−チア−２，６ａ−ジアザ−ペンタレン−３−オン（化合物１１７）の合成
【０５６３】
【化１９４】
2004500355.tif 000175
【０５６４】
化合物１１７は化合物１１６から、ＣＨ２Ｃｌ２中のＥＤＣ及びＤＭＡＰで処理して調製した。収率８６％で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析結果は化合物１１７と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．７０ （２Ｈ， ｍ）， ７．７９ （１Ｈ， ｍ）， ７．４５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ４．８ Ｈｚ）， ６．５３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．６６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ３．６ Ｈｚ）， ４．０１−３．９０ （１Ｈ， ｍ）， ３．６−３．４９ （１Ｈ， ｍ）， ２．５８−２．３４ （２Ｈ， ｍ）， ２．１３−１．９１ （２Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１２Ｎ３Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ＋） ２５４．０５９９； ｆｏｕｎｄ ２５４．０６０９．
【０５６５】
実施例６９
（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド（化合物１１８）の合成
工程１：（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物１１６）の合成
【０５６６】
【化１９５】
2004500355.tif 000176
【０５６７】
化合物１１６は実施例６７−工程２と同様の方法で調製した。
【０５６８】
工程２：（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イルスルファモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド（化合物１１８）の合成
【０５６９】
【化１９６】
2004500355.tif 000177
【０５７０】
化合物１１８はカルボン酸（化合物１１６）と３−フェニル−プロピルアミンから、化合物３１の合成の工程２と同様の合成方法で調製した。収率２１％で表題化合物が得られた。
生成物のスペクトル分析結果は化合物１１８と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ７．７６ （１Ｈ， ｍ）， ７．３−７．１ （６Ｈ， ｍ）， ６．４７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６ Ｈｚ）， ４．３０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ３．４７−３．３７ （１Ｈ， ｍ）， ３．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ２．１６−２．０６ （１Ｈ， ｍ）， １．８７−１．６８ （５Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ＋） ３８９．１６４７； ｆｏｕｎｄ ３８９．１６３８．
【０５７１】
本発明のチオモルホリン誘導体は下記のスキーム９に描かれている方法で調製してもよい。
【０５７２】
【化１９７】
2004500355.tif 000178
【０５７３】
式中、Ｒは
【０５７４】
【化１９８】
2004500355.tif 000179
【０５７５】
であり、Ｒ’’は水素、３，４，５−トリメトキシフェニル、フェニル、及び、
【０５７６】
【化１９９】
2004500355.tif 000180
【０５７７】
であり、Ｒ’は水素である。
【０５７８】
後述の例は上記のスキーム９に従って調製した。
【０５７９】
実施例７０
４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−チオモルホリン３−カルボン酸メチルエステル（化合物６１）の合成
工程１：４−クロロスルフォニル−チオモルホリン３−カルボン酸メチルエステル（化合物６０）の合成
【０５８０】
【化２００】
2004500355.tif 000181
【０５８１】
化合物６０はチオモルホリン３−カルボン酸メチルから、実施例３−工程５と同様の方法で調製して８３％の収率で得られた。
スペクトル分析結果は化合物６０と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ５．１２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．２８ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．１ Ｈｚ）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ３．８３ （１Ｈ， ｍ）， ３．２５−２．９５ （３Ｈ， ｍ）， ２．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．５ Ｈｚ）．
【０５８２】
工程２：４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−チオモルホリン３−カルボン酸メチルエステル（化合物６１）の合成
【０５８３】
【化２０１】
2004500355.tif 000182
【０５８４】
化合物６１は化合物６０から、実施例３−工程６と同様の方法で調製した（収率８３％）。
スペクトル分析結果は化合物６１と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．１７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．５２ （２Ｈ， ｓ）， ５．０４ （１Ｈ， ｂｒ ｔ）， ３．９５ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１３， ３ Ｈｚ）， ３．８５ （６Ｈ， ｓ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ３．３７ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．７， ２．６ Ｈｚ）， ３．１２ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１３．６， ２．８ Ｈｚ）， ３．００ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１３．８， ３．８ Ｈｚ）， ２．８２ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１３．５， ３ Ｈｚ）， ２．４６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１３．２， ２．９ Ｈｚ）．
ＭＳ （ＬＣＭＳ） ４０７ （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５８５】
実施例７１
４−スルファモイル−チオモルホリン３−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物６７）及び４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−チオモルホリン３−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物６８）の合成
工程１：チオモルホリン３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（化合物６２）の合成
【０５８６】
【化２０２】
2004500355.tif 000183
【０５８７】
０℃で、トリエチルアミン（８ｍＬ）及び無水ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸（６．７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）をチオモルホリン３−カルボン酸メチル（３．８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３５ｍＬ）に加えた。チオモルホリン３−カルボン酸メチルはＧａｒｄｏｎ　Ｌｏｗｅによって報告された方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　Ｉ　１９７３　１３２１−１３２８）により調製した。混合物は２５℃まで加温可能とした。２０時間後、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×６０ｍＬ）及びブライン（１×６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中に５％ＥｔＯＡｃを混合したものを溶離液として用いたシリカゲルパッド（１００ｍＬ）を通過させて、６ｇ（収率９７％）の化合物６２を淡黄色油状液体として得た。
生成物のスペクトル分析結果は化合物６２と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： （２個の回転異性体） δ ５．２７ ａｎｄ ５．０２ （１Ｈ， ｓ）， ５．３６ ａｎｄ （４．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１ Ｈｚ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．３５−２．３５ （５Ｈ， ｍ）．
【０５８８】
工程２：チオモルホリン３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物６３）の合成
【０５８９】
【化２０３】
2004500355.tif 000184
【０５９０】
２５℃で、水溶性のＮａＯＨ溶液（１Ｎ、１５ｍＬ）をＭｅＯＨ中のメチルエステル溶液（３０ｍＬ）に加えた。４時間後、混合物を真空下で濃縮し、氷冷の１０％ＨＣｌ溶液を用いてｐＨをおおよそ２になるように調節した。残渣をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせ集めた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮した。粗製の油状液体をヘキサン中に２０％ＥｔＯＡｃを混合したものを用いて、シリカゲルパッド（６０ｍＬ）を通過させて精製し、５ｇ（収率９６％）の白色固体を得た。
生成物のスペクトル分析結果は化合物６３と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： （２個の回転異性体） δ ５．３２ ａｎｄ ５．１０ （１Ｈ， ｓ）， ４．３７ ａｎｄ ４．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２ Ｈｚ）， ３．４−２．３ （５Ｈ， ｍ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）．
【０５９１】
工程３：チオモルホリン３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（４−フェニル−ブチル）エステル（化合物６４）の合成
【０５９２】
【化２０４】
2004500355.tif 000185
【０５９３】
化合物６４は化合物６３から、実施例３−工程３と同様の方法で調製した（収率７０％）。
生成物のスペクトル分析結果は化合物６４と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： （２個の回転異性体） δ ７．４−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ４．３−４．１ （３Ｈ， ｍ）， ３．７８ （１Ｈ， ｍ）， ３．３９ （１Ｈ， ｍ）， ３．２−３．０ （３Ｈ， ｍ）， ２．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３ Ｈｚ）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．６２ （９Ｈ， ｓ）．
【０５９４】
工程４：チオモルホリン３−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物６５）の合成
【０５９５】
【化２０５】
2004500355.tif 000186
【０５９６】
化合物６５は化合物６４から、実施例３−工程４と同様の方法で調製した（収率８０％）。
生成物のスペクトル分析結果は化合物６５と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３５−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ４．２５−４．１ （３Ｈ， ｍ）， ３．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１３， ３ Ｈｚ）， ３．３８ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１３， ３．２ Ｈｚ）， ３．０１ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１２．３， ２ Ｈｚ）， ２．９−２．６ （４Ｈ， ｍ）， １．７０ （４Ｈ， ｍ）．
【０５９７】
工程５：４−クロロスルフォニル−チオモルホリン３−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物６６）の合成
【０５９８】
【化２０６】
2004500355.tif 000187
【０５９９】
化合物６６は化合物６５から、実施例３−工程５と同様の方法で調製した（収率５０％）。
生成物のスペクトル分析結果は化合物６６と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３５−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ５．１１ （１Ｈ， ｍ）， ４．２７ （３Ｈ， ｍ）， ３．８２ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１３， ３Ｈｚ）， ３．２−３．０ （３Ｈ， ｍ）， ２．６７ （２Ｈ， ｍ）， ２．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １３ Ｈｚ）， １．８−１．６５ （４Ｈ， ｍ）．
【０６００】
工程６：４−スルファモイル−チオモルホリン３−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物６７）と４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−チオモルホリン３−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物６８）の合成
【０６０１】
【化２０７】
2004500355.tif 000188
【０６０２】
化合物６７と化合物６８は化合物６６から、実施例３−工程６と同様の方法で調製した。化合物６７は３５％の収率で得られた。化合物６８もまた１０％の収率で反応から単離された。
生成物のスペクトル分析結果は化合物６７と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３５−７．２ （５Ｈ， ｍ）， ５．０７ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．９８ （１Ｈ， ｍ）， ４．３５−４．１ （２Ｈ， ｍ）， ３．９０ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １３．０， ３ Ｈｚ）， ３．２８ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１３， ３ Ｈｚ）， ３．１５−２．９７ （２Ｈ， ｍ）， ２．８８ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１３．２， ３．３ Ｈｚ）， ２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３ Ｈｚ）， １．８−１．６ （４Ｈ， ｍ）．
【０６０３】
生成物のスペクトル分析結果は化合物６８と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３５−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ６．５０ （２Ｈ， ｓ）， ５．０２ （１Ｈ， ｍ）， ４．３５−４．１５ （２Ｈ， ｍ）， ３．９４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１３．２， ３．２ Ｈｚ）， ３．８４ （６Ｈ， ｓ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．３６ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．８， ２．８ Ｈｚ）， ３．１０ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１３．８， ２．８ Ｈｚ）， ２．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１３．８， ３．９ Ｈｚ）， ２．８０ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１３．６， ３．０ Ｈｚ）， ２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．４４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１３．２， ３ Ｈｚ）， １．６９ （４Ｈ， ｍ）．
ＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ５２４ （Ｍ＋）， ５４７ （Ｍ＋Ｎａ＋）．
ＨＲＭＳ： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ７Ｓ２ （Ｍ＋） ５２４．１６５１； ｆｏｕｎｄ ５２４．１６５０．
【０６０４】
実施例７２
４−フェニルスルファモイル−チオモルホリン３−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物６９）の合成
工程１：４−クロロスルフォニル−チオモルホリン３−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物６６）の合成
【０６０５】
【化２０８】
2004500355.tif 000189
【０６０６】
化合物６６は実施例７１−工程５と同様の方法で調製した。
【０６０７】
工程２：４−フェニルスルファモイル−チオモルホリン３−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物６９）の合成
【０６０８】
【化２０９】
2004500355.tif 000190
【０６０９】
化合物６９は化合物６６から、化合物２５の合成の方法ＩＩと同様の合成方法で調製した。１８％の収率が得られた。
スペクトル分析結果は化合物６９と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３−６．９５ （１０Ｈ， ｍ）， ４．９５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ）， ４．１９ （２Ｈ， ｍ）， ３．８４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１３．２， ３ Ｈｚ）， ３．２９ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．６， ２．４ Ｈｚ）， ３．０１ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１４．１， ２．７ Ｈｚ）， ２．８７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．１， ３．６ Ｈｚ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ４５７．１２２６； ｆｏｕｎｄ ４５７．１２４５．
実施例７３
４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルスルファモイル）−チオモルホリン３−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物７０）の合成
工程１：４−クロロスルフォニル−チオモルホリン３−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物６６）の合成
【０６１０】
【化２１０】
2004500355.tif 000191
【０６１１】
化合物６６は実施例７１−工程５と同様の方法で調製した。
【０６１２】
工程２：４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルスルファモイル）−チオモルホリン３−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物７０）の合成
【０６１３】
【化２１１】
2004500355.tif 000192
【０６１４】
化合物７０は化合物６６から、化合物２５の合成の方法ＩＩと同様の合成方法で調製した。３４％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析結果は化合物７０と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．２−７．０ （５Ｈ， ｍ）， ６．９３−６．８６ （２Ｈ， ｍ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．１ Ｈｚ）， ４．０６ （２Ｈ， ｍ）， ３．７７ （１Ｈ， Ｊ＝１４．１， ３ Ｈｚ）， ３．３３ （１Ｈ， ｍ）， ２．８１ （１Ｈ， ｂｒ ｄｔ）， ２．６−２．４５ （３Ｈ， ｍ）， ２．３５ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．３， ３．６ Ｈｚ）， ２．２３ （１Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ５Ｓ２ （Ｍ＋Ｈ＋） ４９１．１４１７； ｆｏｕｎｄ ４９１．１４０２．
【０６１５】
本発明の一連のヘテロ環化合物は下記のスキーム１０に描かれた方法によって調製することができる。
【０６１６】
【化２１２】
2004500355.tif 000193
【０６１７】
式中、Ｒ’は水素及びメチル基であり；
Ｒ’’はメトキシフェニル、フェニル基、及び、３，４，５−トリメトキシフェニルである。
後述の例は上記のスキーム７に従って調製した。
【０６１８】
実施例７４
２Ｓ−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド（化合物７５）の合成
工程１：（Ｓ）−２−［Ｎ’−２−（フェニル−エタノイル）−ヒドラジノカルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７１）の合成
【０６１９】
【化２１３】
2004500355.tif 000194
【０６２０】
（Ｓ）−（ｌ）−１−（カルボベンジルオキシ）−２−ピペリジンカルボン酸（１．７５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）とフェニル酢酸ヒドラジド（１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５０ｍＬ）にＥＤＣ（１．９１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、氷冷した５％ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空下で濃縮した。３ｇの固体を得た。
生成物のスペクトル分析結果は化合物７１と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．３７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， ７．４−７．２ （１０Ｈ， ｍ）， ５．１５ （２Ｈ， ＡＢ）， ４．８８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．１ （１Ｈ， ｍ）， ３．６３ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．２３ （１Ｈ， ｍ）．
【０６２１】
工程２：（Ｓ）−２−（５−ベンジル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物７２）の合成
【０６２２】
【化２１４】
2004500355.tif 000195
【０６２３】
２５℃で、ヨウ素（３．２１、１２．６４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のＰＰｈ３溶液に加えた。１０分後、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）を加え、引き続いて化合物７１（２．５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、溶液を濃縮してシリカゲルパッド（１００ｍＬ）を通過させた。粗製の油状液体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５−３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、６００ｍｇ（２５％）の所望の化合物を固体として得た。１．６ｇの化合物７１を回収した。
生成物のスペクトル分析結果は化合物７２と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．４−７．２ （１０Ｈ， ｍ）， ５．５８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ５．１３ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．１２ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．１０ （１Ｈ， ｍ）， ２．９２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．５ Ｈｚ）．
【０６２４】
工程３：（Ｓ）−２−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン（化合物７３）
【０６２５】
【化２１５】
2004500355.tif 000196
【０６２６】
化合物７２のエタノール溶液（１０ｍＬ）に炭素上の１０％Ｐｄ（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（１気圧）で３０分保持した。触媒をろ過して除去した。真空下で溶媒を除去した後、白色固体を得た（７５ｍｇ）。
生成物のスペクトル分析結果は化合物７３と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．４−７．２ （５Ｈ， ｍ）， ４．１７ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．１２ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．０６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．９， ３．６ Ｈｚ）， ３．１６ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１１．７， ５ Ｈｚ）， ２．７９ （１Ｈ， ｍ）．
【０６２７】
工程４：２Ｓ−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド（化合物７５）の合成
【０６２８】
【化２１６】
2004500355.tif 000197
【０６２９】
化合物７５は化合物７３とＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライドから、化合物２５の合成の方法ＩＩと同様の方法で調製した。４５％の収率が得られた。生成物のスペクトル分析結果は化合物７５と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．４−７．２ （５Ｈ， ｍ）， ５．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ）， ４．２０ （２Ｈ， ＡＢ）， ３．６７ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．１５ （１Ｈ， ｍ）， ２．６８ （６Ｈ， ｓ）， ２．１７ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， １．９９ （１Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２３Ｎ４Ｏ３Ｓ （Ｍ＋Ｈ＋） ３５１．１４８５； ｆｏｕｎｄ ３５１．１４９９．
【０６３０】
実施例７５
２−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−スルホン酸（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミド（化合物７８）の合成
工程１：（Ｓ）−２−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−スルホン酸クロライド（化合物７４）の合成
【０６３１】
【化２１７】
2004500355.tif 000198
【０６３２】
化合物７４は化合物７３から、実施例３−工程５と同様の方法で調製した。６５％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析結果は化合物７４と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．４−７．２ （５Ｈ， ｍ）， ５．２２ （１Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ）， ４．２２ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．９１ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．３９ （１Ｈ， ｍ）， ２．１５ （２Ｈ， ｍ）．
【０６３３】
工程２：２−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−スルホン酸（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミド（化合物７８）の合成
【０６３４】
【化２１８】
2004500355.tif 000199
【０６３５】
化合物７８は化合物７４から、化合物２５の合成の方法ＩＩと同様の方法で調製した。８７％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析結果は化合物７８と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．９３ （１Ｈ， ｓ）， ７．４−７．２ （５Ｈ， ｍ）， ６．５２ （２Ｈ， ｓ）， ５．３９ （１Ｈ， ｍ）， ４．１８ （２Ｈ， ＡＢ）， ３．８３ （６Ｈ， ｓ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．７４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．１４ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１３．４， ３．２ Ｈｚ）， ２．２１ （１Ｈ， ｄ， ｂｒ ｄ）， １．９５ （１Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ６ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ５１１．１６２２； ｆｏｕｎｄ ５１１．１６２２．
【０６３６】
実施例７６
２Ｓ−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド（化合物７６）の合成
工程１：（Ｓ）−２−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−スルホン酸クロライド（化合物７４）の合成
【０６３７】
【化２１９】
2004500355.tif 000200
【０６３８】
化合物７４は実施例７５−工程１と同様の方法で調製した。
【０６３９】
工程２：２Ｓ−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド（化合物７６）の合成
【０６４０】
【化２２０】
2004500355.tif 000201
【０６４１】
化合物７６は化合物７４から、化合物２５の合成の方法ＩＩと同様の合成方法で調製した。９２％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析結果は化合物７６と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．９４ （１Ｈ， ｓ）， ７．４−７．２ （９Ｈ， ｍ）， ７．０９ （１Ｈ， ｍ）， ５．３８ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ４．１８ （２Ｈ， ＡＢ）， ３．６９ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝ １２．６ Ｈｚ）， ３．１０ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１２．３， ３．３ Ｈｚ）， ２．２３ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， １．９３ （１Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ３ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ４２１．１３０５； ｆｏｕｎｄ ４２１．１３１８．
【０６４２】
実施例７７
２−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−スルホン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（化合物７７）の合成
工程１：（Ｓ）−２−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−スルホン酸クロライド（化合物７４）の合成
【０６４３】
【化２２１】
2004500355.tif 000202
【０６４４】
化合物７４は実施例７５−工程１と同様の方法で調製した。
【０６４５】
工程２：２−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−スルホン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（化合物７７）の合成
【０６４６】
【化２２２】
2004500355.tif 000203
【０６４７】
化合物７７は化合物７４から、化合物２５の合成の方法ＩＩと同様の合成方法で調製した。８８％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析結果は化合物７７と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．４−７．１５ （７Ｈ， ｍ）， ６．８０ （２Ｈ， ｍ）， ５．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， ４．１９ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ３．６１ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ３．１６ （１Ｈ， ｍ）， ３．０９ （３Ｈ， ｓ）， ２．０８ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， １．８５ （１Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ４６５．１５６７； ｆｏｕｎｄ ４６５．１５５９．
【０６４８】
本発明の双環式化合物の誘導体は下記のスキーム１１に描かれた方法によって調製できる。
【０６４９】
【化２２３】
2004500355.tif 000204
【０６５０】
後述の例は上記のスキーム１１に従って調製した。
【０６５１】
実施例７８
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−エキソ−３−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物８４）及び２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−エンド−３−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物８５）の合成
工程１：２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エーテルエステル（化合物７９）の合成
【０６５２】
【化２２４】
2004500355.tif 000205
【０６５３】
ハーストハウスの手順（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎ．Ｉ，１９９５，２４１９−２４２５）に従い、：１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−カルボン酸エステルは、エキソ体とエンド体の混合物として調製される。０℃において、トリエチルアミン（１５ｍＬ）と無水ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸（１９ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）を上記のエキソ／エンド混合物（１３．２ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５０ｍＬ）に加えた。混合物は２５℃まで加温可能とした。２０時間後、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×６０ｍＬ）及びブライン（１×６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中に５％ＥｔＯＡｃを混合したものを溶離液として用いたシリカゲルパッド（１００ｍＬ）を通過させた。溶媒を蒸発させて２０ｇの淡黄色油状液体を得、その一部（４．５ｇ）を５０ｍＬのエタノールに溶解させた。炭素上のＰｄ（０．５ｇ）を溶液に加え、懸濁液を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で２０時間保持した。触媒をろ過した。溶媒をろ過して除去した後、、４．３ｇの無色油状液体を得た。
生成物のスペクトル分析結果は化合物７９と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： （２個の回転異性体のｅｎｄｏ／ｅｘｏ 混合物） δ ４．４５−４．１ ａｎｄ ３．８５−３．６６ （４Ｈ， ｍ）， ２．７７ ａｎｄ ２．６６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０６５４】
工程２：２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物８０）の合成
【０６５５】
【化２２５】
2004500355.tif 000206
【０６５６】
化合物８０は化合物７９から、実施例３−工程２と同様の方法で調製した。４５％の収率が得られた。
【０６５７】
工程３：２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（４−フェニル−ブチル）エステル（化合物８１）の合成
【０６５８】
【化２２６】
2004500355.tif 000207
【０６５９】
化合物８１は化合物８０から、実施例３−工程３と同様の方法で調製した。７２％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析結果は化合物８１と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： （２個の回転異性体のｅｎｄｏ／ｅｘｏ 混合物） δ ７．３５−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ４．４５−４．０５ ａｎｄ ３．８２−３．７１ （５Ｈ， ｍ）， ２．７７ ａｎｄ ２．６４ （３Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０６６０】
工程４：２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物８２）の合成
【０６６１】
【化２２７】
2004500355.tif 000208
【０６６２】
化合物８２は化合物８１から、実施例３−工程４と同様の方法で調製した。８０％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析結果は化合物８２と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： （ｅｎｄｏ／ｅｘｏ 混合物） δ ７．３５−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ４．２５−４．０５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８２ ａｎｄ ３．５２ （１Ｈ， ｍ）， ３．４８ ａｎｄ ３．３０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．６９−２．５７ （３Ｈ， ｍ）．
【０６６３】
工程５：２−クロロスルフォニル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物８３）の合成
【０６６４】
【化２２８】
2004500355.tif 000209
【０６６５】
化合物８３は化合物８２から、実施例３−工程５と同様の方法で調製した。７０％の収率が得られた。
生成物のスペクトル分析結果は化合物８３と一致した：
ＮＭＲデータ
【０６６６】
工程６：２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−エキソ−３−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物８４）及び２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルスルファモイル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−エンド−３−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル（化合物８５）の合成
【０６６７】
【化２２９】
2004500355.tif 000210
【０６６８】
化合物８４と化合物８５は化合物８３（おおよそ１：１のエキソ／エンド混合物）から、化合物２５の合成の方法ＩＩと同様の合成方法で調製した。化合物８４は初留分として４０％の収率で得られ、化合物８５は２つ目の留分として３５％の収率で単離された。
生成物のスペクトル分析結果は化合物８４と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３５−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ６．７６ （１Ｈ， ｓ）， ６．５９ （２Ｈ， ｓ）， ４．１５ （２Ｈ， ｍ）， ４．０２ （１Ｈ， ｓ）， ３．９８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．８４ （６Ｈ， ｓ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ２．７６ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ２．６４ （２Ｈ， ｍ）， ２．０４ （１Ｈ， ｍ）．
ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ７ＳＮａ （Ｍ＋Ｎａ＋） ５４１．１９７９； ｆｏｕｎｄ ５４１．１９９６．
【０６６９】
生成物のスペクトル分析結果は化合物８５と一致した：
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．３５−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ６．７７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．６０ （２Ｈ， ｓ）， ４．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）， ４．２−４．１５ （３Ｈ， ｍ）， ３．８５ （６Ｈ， ｓ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ２．８８ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）， ２．６５ （２Ｈ， ｍ）． ＨＲＭＳ （ＭＡＬＤＩ）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ７Ｓ （Ｍ ＋） ５１８．２０８１； ｆｏｕｎｄ ５１８．２０９２．
【０６７０】
本発明の化合物の活性を測定するために、さまざまな評価や技術を使用してもよい。ＦＫＢＰ経路を通過する神経突起生長の刺激に対する本発明の化合物の活性は、ＦＫＢＰ１２との結合親和力及びＦＫＢＰ１２ロータマーゼ活性を阻害する能力と直接的に関係する。この後者の性質を定量するために、配位子の結合及び酵素の活性を測定するための公知の試験を用いることができる。神経突起生長の刺激の試験結果は下に記した。
【０６７１】
例えば、化合物はＬｙｏｎｓらがＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９１：３１９１−３１９５　（１９９４）で述べた方法を用いて神経組織栄養性活性を測定する為にテストしてもよい。神経突起生長のラットクロム親和細胞腫評価法の中で、ＰＣ１２ラットクロム親和細胞腫の細胞は、１０％加熱非活性化ウマ血清と５％加熱非活性化牛胎児血清を補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、３７℃、５％ＣＯ２に維持される。その後、細胞を培養し、１０５／３０ｍｍの培養ウェルに５ｍｇ／ｃｍ２のラットテイルコラーゲンでコートし、付着させる。その後、培地は２％ウマ血清、１％牛胎児血清、神経生長因子（ＮＧＦ）、及び／又は、試験化合物の濃度を変化させたものを補充したＤＭＥＭに置き換える。対照培養は試験化合物を含まずにに投与されたＮＧＦである。
【０６７２】
神経突起生長の刺激の能力を測定するために使用され得るもう一例の方法は、ラット後根神経節器官試験である。この試験において、後根神経節器官は生後１６日のスプラーグ−ドーリーラットの胎児から解剖する。その後、感覚神経節器官は、Ｎ−２培地（ＤＭＥＭ／ハムＦ１２、１：１）を持つ、コラーゲンでコートした３５ｍｍファルコンディッシュ内で、３８℃、１５％ＣＯ２の環境中で培養する。培地にはセレン、プロゲステロン、インシュリン、プトレッシン、グルコース、ペニシリン及びストレプトマイシンで補充する。その後、神経節器官はいろいろな濃度のＮＧＦ（０−１００ｎｇ／ｍｌ）と試験化合物を用いて処理する。感覚神経節器官は位相差顕微鏡にて２、３日毎に観察し、軸索の長さを測定する。Ｌｙｏｎｓら．，ＰＮＡＳ，９１：３１９１−３１９５（１９９４）を参照。
【０６７３】
他の好適な試験は、本発明の化合物の活性を測定するために用いてもよい。例えば、免疫抑制活性は、ＦＫＢＰに結合した本発明の化合物の錯体によるカルシニューリンホスホターゼ活性の阻害の測定を通して見積もることができる（Ｂａｂｉｎｅら．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，６，３８５−３９０，１９９６）。カルシニューリンのホスホペプチドホスホターゼ活性は、連続結合分光測光試験（Ｅｔｚｋｏｒｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｙ，３２，２３８０，１９９４）及びｃＡＮＰ−依存プロテインキナーゼの調節サブユニット（Ｒ１１）由来のリン酸化された１９−ｍｅｒペプチド基質を用いて３０℃で試験を行う。試験混合物は、Ｅｔｚｋｏｒｎらによって記述されているように、５０ｍＭ　ＭＯＰＳ（ｐＨ７．５）、０．１Ｍ　ＮａＣｌ、６ｍＭ　ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、０．５ｍＭジチオトレイトール、１ｍＭ　ＣａＣｌ２、１ｍＭ　ＭｎＣｌ２、２０μＭリン酸化Ｒ１１ペプチド、２０ｎＭヒト組換型カルシニューリン、４０ｎＭカルモジュリン、１０μｇ／ｍＬプリンリボヌクレオシドホスホリラーゼ、及び、２００μＭメチルチオグアノシン、それに加え、共溶媒として１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、１００μＭ　ＦＫＢＰである。化合物は、最大溶解度におけるカルシニューリンのＦＫＢＰ−依存性阻害を試験する。この条件下、ヒト組換型カルシニューリンのＦＫＢＰ−ＦＫ５０６による見かけの阻害定数は４３ｎＭと測定される。
【０６７４】
ＦＫＢＰに対する化合物の結合はマイクロ熱量測定を使うことにより直接測定してもよい。熱量滴定はＭＣＳ−ＩＴＣの器械（マイクロキャル社製、ノースハンプトン、ＭＡ）を用いて行う。滴定は次のように行う。たんぱく質の透析物をマイクロキャル社の装置を用いて１５分間脱気する。貯蔵阻害液を共溶媒（一般的にはＤＭＳＯ）及び脱気した透析物に加え、続いて短時間超音波処理を行って、滴定に用いる最終の阻害溶液を作成する。最終の阻害溶液は濃度が１０〜８０μＭの範囲である。透析したたんぱく質は共溶媒と脱気した透析物に加え、濃度が２００〜１６００μＭの範囲のＦＫＢＰ１２溶液を作成する。両方の溶液とも脱気した透析物を用いて調製するので、溶液のそれ以上の脱気は行わない。滴定の過程の間中ずっと一定の共溶媒の濃度を維持するため、共溶媒をタンパク質溶液に加える。タンパク質は１２５−μＬの注射器を用いて、阻害剤に滴定される。阻害剤の溶解性が低いため、滴定は細胞中の配位子を用いて行われる。典型的には、２μＬの予備注入に続いて１５回の８μＬずつの注入が注入間隔を変えながら行われる。希釈度の調整は各々の滴定に対して行われる。反応物の希釈熱を得るために用いられる緩衝共溶媒溶液を作成するために、適度な量の共溶媒が脱気した透析物に加えられる。希釈熱を集めて、予備注入を削除したのち、滴定の結果は、機器と一緒に提供されるＯＲＩＧＩＮソフトウェアパッケージの中にある“Ｏｎｅ　ｓｅｔ　ｏｆ　Ｓｉｔｅｓ　Ｍｏｄｅｌ”を用いてフィッティングした。
【０６７５】
マイクロ熱量測定により直接的に測定したＦＫＢＰへの結合は、ロータマーゼ反応の阻害能とよく対応しており、既に公知の方法により試験されている（例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒら．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ　７９１，８７（１９８４）；Ｆｉｓｃｈｅｒら．，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ａｃｔａ　４３，１１０１（１９８４）；Ｆｉｓｃｈｅｒら．，Ｎａｔｕｒｅ　３３７，４７６−４７８（１９８９）；Ｓｉｅｋｉｅｒｋａら．，Ｎａｔｕｒｅ，３４１，７５５−５７（１９８９）；米国特許　Ｎｏ．５，６９６，１３５；及びＨａｒｄｉｎｇら．，Ｎａｔｕｒｅ，３４１，７５８−６０（１９８９）を参照）。
【０６７６】
ロータマーゼ阻害試験では、人口の基質であるＮ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリドの異性化が分光光学的に起こる。試験は、被験化合物である基質ＦＫＢＰ１２のシス体とキモトリプシンを含有している。キモトリプシンは、基質のトランス体からｐ−ニトロアニリンを開裂させることができるが、シス体からは開裂させることができない。ｐ−ニトロアニリンの開放は分光光学的に測定することができる。この方法を用いると、さまざまな量の式（Ｉ）のＦＫＢＰロータマーゼ阻害化合物をＦＫＢＰ１２及びキモトリプシンの存在下で、Ｎ−スクシニル−アラニン−アラニン−プロリン−フェニルアラニン−パラ−ニトロアニリン（ＢＡＣＨＥＭ社製、３１３２　Ｋａｓｈｉｗａ　Ｓｔｒｅｅｔ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ９０５０５）に対して加えることができる。ｐ−ニトロアニリンの濃度の分光光学的な測定によって見かけのＫｉ値を見積もることができ、その値は下の表１に示した。
【０６７７】
【表１】
2004500355.tif 000211
【０６７８】
【表２】
2004500355.tif 000212
【０６７９】
【表３】
2004500355.tif 000213
【０６８０】
【表４】
2004500355.tif 000214
【０６８１】
【表５】
2004500355.tif 000215
【０６８２】
表２に記載の化合物に対するＦＫＢＰ−１２（Ｋｉ）の親和性は、以下のアッセイを用いて測定した。
石英キュベットに１ｍＬの緩衝液濃縮物を加えた（５０ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ，　１００ｍＭ　ＮａＣｌ，　ｐＨ８．０）。この最終反応体積内に、３．５μＬ　２０ｍＭのＦＫＢＰ−１２（５０ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ，　１００ｍＭ　ＮａＣｌ，　ｐＨ８．０溶液）及び１０μＬの試験化合物のＤＭＳＯ溶液を加えた。１０μＬのキモトリプシン（１ｍＭ　ＨＣｌ中に１００ｍｇ／ｍＬ）を加え、次に５μＬの１〜２０ｍＭスクシニル−アラニン−ロイシン−プロリン−フェニルアラニン−ペントース核酸の２４０ｍＭ　ＬｉＣｌ／ＴＦＥ溶液を加えて反応を開始した。
３９０ｎＭでの対時間吸光度を４００秒まで測定した。速度定数は得られた対時間吸光度プロットから確定した。
【０６８３】
【表６】
2004500355.tif 000216
【０６８４】
【表７】
2004500355.tif 000217
【０６８５】
【表８】
2004500355.tif 000218
【０６８６】
【表９】
2004500355.tif 000219
【０６８７】
【表１０】
2004500355.tif 000220
【０６８８】
【表１１】
2004500355.tif 000221
【０６８９】
【表１２】
2004500355.tif 000222
【０６９０】
【表１３】
2004500355.tif 000223
【０６９１】
【表１４】
2004500355.tif 000224
【０６９２】
【表１５】
2004500355.tif 000225
【０６９３】
【表１６】
2004500355.tif 000226
【０６９４】
【表１７】
2004500355.tif 000227
【０６９５】
【表１８】
2004500355.tif 000228
【０６９６】
【表１９】
2004500355.tif 000229
【０６９７】
【表２０】
2004500355.tif 000230
【０６９８】
【表２１】
2004500355.tif 000231
【０６９９】
【表２２】
2004500355.tif 000232
【０７００】
【表２３】
2004500355.tif 000233
【０７０１】
前記に例示した化合物のような本発明のＦＫＢＰ阻害剤は、下記に記載するような医薬組成物の製造に使用することができる。
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の有効な神経突起生長刺激化合物及び不活性な医薬的に許容される担体又は稀釈剤を含んでなる。さらに医薬組成物は、神経組織栄養性因子を含有しても良い。これらの組成物は、種々の投与経路に適した単位用量形態で製造される。
【０７０２】
１つの実施態様において、有効レベルの非ペプチドロータマーゼ阻害化合物を提供し、それによってＦＫＢＰの調節に関係する治療上の利益を提供する。化合物の「有効レベル」という語句は、ＦＫＢＰ１２のＦＫＢＰ結合を最少限で調節するレベルを意味する。化合物は、一般に吸収を高めるようにデザインされ、ｉｎ　ｖｉｖｏで開裂して活性成分を形成するプロドラッグの形態で投与することができる。有効なレベルは、化合物の医薬的に活性な代謝物（代謝変換の生成物）の投与によっても得られる。
【０７０３】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、治療に有効な量（即ち、ＦＫＢＰの調節による所望の治療効果を得るのに充分な有効レベル）の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物（有効成分として）と、標準的な医薬担体又は稀釈剤とを従来法によって組み合わせることによって製造される好適な投薬形態で投与される。これらの方法は、所望の製剤を得るのに適した成分の混合、粒状化及び圧縮又は溶解を含む。
【０７０４】
使用される医薬担体は、あらゆる好適な形態、例えば、固体又は液体であることができる。固体担体の例は、ラクトース、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の例は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水等である。同様に、担体又は稀釈剤は、単独か又はワックスと一緒に使用されるグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような当分野で既知の遅延物質を含有しても良い。
【０７０５】
種々の医薬形態を使用することができる。例えば、固体担体を使用する場合、製剤は、錠剤化するか、粉末若しくはペレット形態で硬質ゼラチンカプセルに入れるか、又は、トローチ剤若しくは甘味入り錠剤の形態にすることができる。固体担体の量は変化しうるが、好ましくは約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体を使用する場合、製剤は好ましくは、シロップ剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤、アンプル若しくはバイアル中の滅菌注射用液剤又は懸濁剤、又は、非水性液体懸濁剤の形態である。
【０７０６】
安定な水溶性投与形態を得るために、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の医薬的に許容される塩を、有機又は無機酸の水溶液、例えば、琥珀酸、より好ましくはクエン酸の０．３Ｍ溶液に溶解させることができる。可溶性の塩形態が得られない場合、式（Ｉ）の化合物を好適な補助溶媒又は補助溶媒の組合せに溶解させることができる。好適な補助溶媒の例は、合計用量の０％〜６０％の濃度範囲のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリン等である。好ましい実施態様において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の活性化合物をＤＭＳＯに溶解し、水で稀釈する。組成物は、水又は等張性生理食塩水又はブドウ糖溶液のような適切な水性賦形剤中の有効成分の塩形態の溶液の形態であることもできる。
【０７０７】
本発明の組成物に使用される式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の実際の好ましい投与量は、使用される特定の錯体、処方される特定の組成物、投与方法及び特定部位、及び、治療される患者及び疾患によって変化しうることは理解されるだろう。所定の組の条件に最適な投与量は、従来の用量決定試験を使用して、例えば本明細書に記載する実験データを考慮して、当業者によって確認することができる。経口投与に関しては、一般に使用される通常の一日用量は約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、治療のクール（ｃｏｕｒｓｅｓ）を適切な間隔で反復する。ヒトに対する初期の薬物動態は、Ｇｏｌｄら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，　１４７：２６９−２７８（１９９７）に記載されているようなラットモデルから確定できる。
【０７０８】
本発明の活性化合物を含有する医薬組成物は、一般に既知の方法、例えば、従来の混合、溶解、粒状化、糖衣錠形成、磨砕、乳化、カプセル封入、閉じこめ（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）又は凍結乾燥法によって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用しうる製剤に加工するのを容易にする賦形剤及び／又は補助剤を含有する１つ又はそれ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来法によって処方することができる。当然であるが、適切な処方は、選択される投与経路に依存する。
【０７０９】
経口投与については、活性化合物を、当分野で既知の医薬的に許容される担体と組み合わせることによって容易に配合することができる。そのような担体は、治療される患者による経口摂取のために、本発明の化合物を錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤等として処方することを可能にする。経口使用の医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、得られた混合物を任意に粉砕し、粒子の混合物を加工し、必要であれば好適な補助剤を添加して、錠剤又は糖衣錠剤コアーを得ることによって得られる。好適な賦形剤の例は以下のものである：ラクトース、スクロース、マンニトール及びソルビトールを包含する糖などの充填剤、；及びセルロース配合物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ポテトデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。必要であれば、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどのその塩を添加することができる。
【０７１０】
糖衣錠コアーには、好適な被膜を付与する。この目的のために、糖の濃縮溶液を使用することができ、該溶液は任意に、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、Ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び、好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含有することができる。種々の組合せの活性化合物用量を識別するためか、又は、特徴づけるために、色素又は顔料を錠剤又は糖衣錠被膜に添加することができる。
【０７１１】
経口的に使用しうる医薬製剤の形態は、ゼラチンから作られる押込嵌め（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびに、ゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールから作られる軟質密封カプセルを包含する。押込嵌めカプセルは、有効成分を、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、及び／又は、タルク若しくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤及び任意に安定剤と混合して含有することができる。軟質カプセルにおいては、活性化合物を、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコールに溶解するか又は懸濁させることができる。さらに、安定剤も含有することができる。経口投与用の全ての配合物は、そのような投与に好適な用量内でなければならない。口内投与については、従来法によって、組成物を錠剤又は甘味入り錠剤の形態に処方することができる。
【０７１２】
本発明の経口医薬組成物の製造例は以下の通りである：式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物１００ｍｇを７５０ｍｇのラクトースと混合し、混合物を、経口投与に好適な硬質ゼラチンカプセルなどの経口単位用量形態に組み込む。
【０７１３】
吸入による投与については、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適な気体を使用して、加圧パック又はネブライザーからエアゾールスプレーの形態で本発明の化合物を都合よく投与することができる。加圧エアゾールの場合、計量された量を輸送する弁を取り付けることによって、用量単位を決めることができる。例えば吸入器又は吹き入れ器に使用されるゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物及びラクトース又はデンプンのような好適な粉末ベースとの粉末ミックスを含有して処方することができる。
【０７１４】
化合物は、注入、例えば濃縮塊注射又は連続注入による非経口投与用に処方することができる。注入用の配合物は、防腐剤を添加して、例えばアンプル又は多用量容器に入れて、単位用量形態にすることができる。組成物は、油性又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又は乳液の形態にすることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有することができる。
【０７１５】
注入については、本発明の薬剤を、水溶液、好ましくは生理学的に相溶性の緩衝液、例えば、ハンクス液、リンゲル液又は生理食塩水緩衝液において処方することができる。経粘膜投与については、バリヤーを透過するのに適した浸透剤を、配合物に使用し、当分野で既知のものから選択する。
【０７１６】
非経口投与用の医薬組成物は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を包含する。さらに、活性化合物の懸濁液を、適切な油性注射用懸濁液として製造することができる。そのような組成物の製造に好適な脂肪親和性溶媒又は賦形剤は、ゴマ油などの脂肪油、又は、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、又は、リポソームを包含する。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール又はデキストランを含有することができる。任意に、懸濁液は、化合物の溶解性を増加させて、極めて濃厚な溶液の製造を可能にする好適な安定剤又は薬剤も含有することができる。
【０７１７】
注射によって投与するのに好適な本発明の非経口医薬組成物は、以下のように製造することができる：式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物１００ｍｇを、脂肪油などの脂肪親和性溶媒１０ｍＬと混合し、混合物を、乳剤として注射によって投与するのに好適な単位用量形態に組み込む。
【０７１８】
又は、有効成分は、使用前に、好適な賦形剤、例えば滅菌した発熱物質不含水を使用して構成される粉末形態であることもできる。化合物は、例えばカカオバター又は他のグリセリドのような従来の坐薬ベースを含有する坐薬又は停留浣腸剤のような直腸用組成物に処方することもできる。
【０７１９】
先に記載した組成物の他に、化合物は、デポー製剤として処方することもできる。このような長時間作用組成物は、埋め込み（例えば、皮下又は筋肉内）によるか、又は筋肉注射によって投与することができる。化合物は、例えば、好適なポリマー物質又は疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）又はイオン交換樹脂を使用するか、又は低溶解性誘導体、例えば低溶解性塩として、処方することができる。
【０７２０】
本発明の疎水性化合物に好適な医薬担体は、ベンジルアルコール、無極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー及び水性相を含有する補助溶媒系である。上記補助溶媒系は、ＶＰＤ補助溶媒系（ＶＰＤは、無水エタノール中の３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖ無極性界面活性剤ポリソルベート８０及び６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００の溶液）であることができる。ＶＰＤ補助溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液中５％のブドウ糖で１：１に稀釈したＶＰＤからなる。この補助溶媒系は、疎水性化合物を充分に溶解し、全身投与した際に低毒性である。当然であるが、補助溶媒系の割合は、その溶解性及び毒性特性を損なわずに、かなり変化しうる。さらに、補助溶媒成分の種類も変化しうる：例えば、他の低毒性無極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用することができ；ポリエチレングリコールのフラクションサイズ（ｆｒａｃｔｉｏｎ　ｓｉｚｅ）を変化させることができ；他の生物学的適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンを、ポリエチレングリコールの代わりに使用することができ；他の糖又は多糖をブドウ糖の代わりに使用することができる。
【０７２１】
又は、疎水性医薬化合物の他の輸送系も使用することができる。リポソーム及びエマルジョンは、疎水性薬剤用の輸送賦形剤又は担体のよく知られている例である。ジメチルスルホキシドのようなある種の有機溶媒も使用しうるが、一般に毒性が高い。さらに、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスのような徐放系を使用して、化合物を輸送することもできる。種々の徐放性物質が確認されており、当業者に既知である。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に依存して、数週間〜１００日間にわたって化合物を放出することができる。治療薬の化学的性質及び生物学的安定性に依存して、タンパク質を安定化させる付加的方法を使用することができる。
【０７２２】
医薬組成物は、好適な固相又はゲル相の担体又は賦形剤を含有しても良い。そのような担体又は賦形剤の例は、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及び、ポリエチレングリコールのようなポリマーである。
【０７２３】
種々の神経組織栄養性因子が当分野で同定されており、あらゆるそれらの因子を本発明の組成物に使用することができる。本明細書において使用される、「神経組織栄養性因子」という用語は、神経組織の生長又は増殖を刺激することができる物質（本発明のＦＫＢＰ−ロータマーゼ阻害化合物は除く）、例えば、神経増殖因子（ＮＧＦ）、インシュリン増殖因子（ＩＧＦ−１）及びその活性トランケーテッド（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）誘導体（ｇＩＧＦ−１）、酸性及び塩基性繊維芽細胞増殖因子（それぞれ、ａＦＧＦ及びｂＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、脳由来増殖因子（ＢＤＮＦ）、繊毛（ｃｉｌｉａｒｙ）神経組織栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞系由来神経組織栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）及びニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／５）を意味する。医薬組成物は、本発明の１つ又はそれ以上の薬剤の他に、１つ又はそれ以上のそのような神経組織栄養性因子も、活性成分として含有することができる。本発明の組成物に使用するのに最も好ましい神経組織栄養性因子はＮＧＦである。
【０７２４】
本発明の医薬的に許容される組成物の他の成分は、ベンジルアルコール又は他の好適な防腐剤、生体利用性を増加させる吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は、他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を包含する。
【０７２５】
医薬組成物は、意図する治療効果を得るのに充分な活性成分の合計量を含有する。特に、医薬組成物は、治療に有効な量（即ち、ＦＫＢＰによって媒介される疾患又は状態の発生を防止するか、又は、存在する徴候を緩和するのに有効な量）の本発明のＦＫＢＰ阻害剤を含有する。担体物質と組み合わせて単一用量形態を形成する本発明のＦＫＢＰ阻害剤及び任意の神経組織栄養性因子の合計量は、治療される患者及び特定の投与方法に依存して変化するだろう。好ましくは、本発明の各組成物は、ＦＫＢＰ阻害剤及び神経組織栄養性因子の両方を含有し、ＦＫＢＰ−阻害剤は、神経組織栄養性因子の活性を強化する作用をして、神経突起生長の刺激を増加させる。そのような組成物における神経組織栄養性因子の量は、唯一つの因子を使用する単一療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）において必要とされる量より少ないのが有利である。好ましくは、組成物を受ける患者に、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日のＦＫＢＰ１２阻害剤の用量を投与し、０．０１〜１００μｇ／ｋｇ体重／日の神経組織栄養性因子の用量を投与するように、組成物を処方する。
【０７２６】
本発明の医薬組成物は、患者に組成物を投与することを含んでなるＦＫ−５０６結合タンパク質のロータマーゼ酵素活性を阻害する方法において、使用することができる。本発明の組成物は、神経細胞における神経突起の生長を刺激し、神経再生を刺激し、ニューロン再生を促進するのにも使用することができる。組成物は、神経組織栄養性因子をさらに含有しているのが好ましい。
【０７２７】
特定の好ましい実施態様に関して本発明を説明したが、当業者は、例えば、日常試験及び本発明の実施によって、変更及び改質を行うことができることを理解するであろう。従って、本発明は前記の説明によって限定されるものではなく、請求の範囲及びそれに相当するものによって規定されるものとする。
【国際公開パンフレット】
2004500355.tif 000255
2004500355.tif 000256
2004500355.tif 000257
2004500355.tif 000258
2004500355.tif 000259
2004500355.tif 000260
2004500355.tif 000261
2004500355.tif 000262
2004500355.tif 000263
2004500355.tif 000264
2004500355.tif 000265
2004500355.tif 000266
2004500355.tif 000267
2004500355.tif 000268
2004500355.tif 000269
2004500355.tif 000270
2004500355.tif 000271
2004500355.tif 000272
2004500355.tif 000273
2004500355.tif 000274
2004500355.tif 000275
2004500355.tif 000276
2004500355.tif 000277
2004500355.tif 000278
2004500355.tif 000279
2004500355.tif 000280
2004500355.tif 000281
2004500355.tif 000282
2004500355.tif 000283
2004500355.tif 000284
2004500355.tif 000285
2004500355.tif 000286
2004500355.tif 000287
2004500355.tif 000288
2004500355.tif 000289
2004500355.tif 000290
2004500355.tif 000291
2004500355.tif 000292
2004500355.tif 000293
2004500355.tif 000294
2004500355.tif 000295
2004500355.tif 000296
2004500355.tif 000297
2004500355.tif 000298
2004500355.tif 000299
2004500355.tif 000300
2004500355.tif 000301
2004500355.tif 000302
2004500355.tif 000303
2004500355.tif 000304
2004500355.tif 000305
2004500355.tif 000306
2004500355.tif 000307
2004500355.tif 000308
2004500355.tif 000309
2004500355.tif 000310
2004500355.tif 000311
2004500355.tif 000312
2004500355.tif 000313
2004500355.tif 000314
2004500355.tif 000315
2004500355.tif 000316
2004500355.tif 000317
2004500355.tif 000318
2004500355.tif 000319
2004500355.tif 000320
2004500355.tif 000321
2004500355.tif 000322
2004500355.tif 000323
2004500355.tif 000324
2004500355.tif 000325
2004500355.tif 000326
2004500355.tif 000327
2004500355.tif 000328
2004500355.tif 000329
2004500355.tif 000330
2004500355.tif 000331
2004500355.tif 000332
2004500355.tif 000333
2004500355.tif 000334
2004500355.tif 000335
2004500355.tif 000336
2004500355.tif 000337
2004500355.tif 000338
2004500355.tif 000339
2004500355.tif 000340
2004500355.tif 000341
2004500355.tif 000342
2004500355.tif 000343
2004500355.tif 000344
2004500355.tif 000345
2004500355.tif 000346
2004500355.tif 000347
2004500355.tif 000348
2004500355.tif 000349
2004500355.tif 000350
2004500355.tif 000351
2004500355.tif 000352
2004500355.tif 000353
2004500355.tif 000354
2004500355.tif 000355
2004500355.tif 000356
2004500355.tif 000357
2004500355.tif 000358
2004500355.tif 000359
2004500355.tif 000360
2004500355.tif 000361
2004500355.tif 000362
2004500355.tif 000363
2004500355.tif 000364
2004500355.tif 000365
2004500355.tif 000366
2004500355.tif 000367
2004500355.tif 000368
2004500355.tif 000369
2004500355.tif 000370
2004500355.tif 000371
2004500355.tif 000372
2004500355.tif 000373
2004500355.tif 000374
2004500355.tif 000375
2004500355.tif 000376
2004500355.tif 000377
2004500355.tif 000378
2004500355.tif 000379
2004500355.tif 000380
2004500355.tif 000381
2004500355.tif 000382
2004500355.tif 000383
2004500355.tif 000384
2004500355.tif 000385
2004500355.tif 000386
2004500355.tif 000387
2004500355.tif 000388
2004500355.tif 000389
2004500355.tif 000390
2004500355.tif 000391
2004500355.tif 000392
2004500355.tif 000393
2004500355.tif 000394
2004500355.tif 000395
2004500355.tif 000396
2004500355.tif 000397
2004500355.tif 000398
2004500355.tif 000399
2004500355.tif 000400
2004500355.tif 000401
2004500355.tif 000402
2004500355.tif 000403
2004500355.tif 000404
2004500355.tif 000405
2004500355.tif 000406
2004500355.tif 000407
2004500355.tif 000408
2004500355.tif 000409
2004500355.tif 000410
2004500355.tif 000411
2004500355.tif 000412
2004500355.tif 000413
2004500355.tif 000414
2004500355.tif 000415
2004500355.tif 000416
2004500355.tif 000417
2004500355.tif 000418
2004500355.tif 000419
2004500355.tif 000420
2004500355.tif 000421
2004500355.tif 000422
2004500355.tif 000423
2004500355.tif 000424
2004500355.tif 000425
2004500355.tif 000426
2004500355.tif 000427
2004500355.tif 000428
2004500355.tif 000429
2004500355.tif 000430
2004500355.tif 000431
2004500355.tif 000432
2004500355.tif 000433
2004500355.tif 000434
2004500355.tif 000435
2004500355.tif 000436
2004500355.tif 000437
2004500355.tif 000438
2004500355.tif 000439
2004500355.tif 000440
2004500355.tif 000441
2004500355.tif 000442
2004500355.tif 000443
2004500355.tif 000444
2004500355.tif 000445
2004500355.tif 000446
2004500355.tif 000447
2004500355.tif 000448
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004500355.tif 000449
【手続補正書】
【提出日】平成13年6月11日(2001.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004500355.tif 000450
式中、
Ａは、１個又はそれ以上の６員縮合アリール基を含まない好適な置換基で任意に置換されたＣ３〜Ｃ５アルキレンであり、アルキレン基のＣＨ２基のいずれか１つはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で任意に置換されていてもよく；
Ｂは、
【化２】
2004500355.tif 000451
であり、
Ｅ及びＧは独立に、Ａｒ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はアルケニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はアルケニル、又は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はアルケニルで置換されたＡｒであり、各場合において、アルキル又はアルケニル鎖の１個又は２個のＣＨ２基は、酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２及び
【化３】
2004500355.tif 000452
からなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；
Ｊは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル、又は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルケニルであり；
Ｋは、Ａｒ、又は、３位及び４位において、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは１〜４である）アルケニル及びカルボニルからなる群から独立に選択される置換基で置換された５〜７員のシクロアルキルである；
Ａｒは、非置換及び置換のフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、並びに、各環がＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に含有する５個又は６個の環原子を有する単環式及び二環式の複素環系からなる群から選択され、置換されている場合は、置換基は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖又は分枝鎖アルケニル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖又は分枝鎖アルキル）、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４直鎖又は分枝鎖アルケニル）、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル及びフェニルからなる群から独立に選択される１個〜３個の置換基であり；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ｄは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖若しくは分枝鎖アルケニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルキル又はＣ１〜Ｃ４直鎖若しくは分枝鎖アルケニルで置換されたＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル、［（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキル若しくは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル］−Ａｒ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又は、ベンジルを含まないＡｒであり；
Ｘは、ＮＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルケニルである）又はＯである；
の化合物、又は、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、医薬的に許容されるプロドラッグ若しくは医薬的に活性な代謝物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物、医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項３】
Ａは、アルキレン基のＣＨ２基のいずれか１つがＳによって任意に置換されている非分枝のＣ３〜Ｃ５アルキレン基から選択され；
Ｂは、
【化４】
2004500355.tif 000453
であり、
Ｅは、Ｈ、ベンジル、３−ピリジル、２−フェニルエチル及び３−フェニルプロピルから選択され；
Ｇは、フェニル、３−ピリジル、３−フェニルプロピル、３−フェノキシフェニル及び４−フェノキシフェニルから選択され；
ｎは０〜４であり；
Ｄは、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−チエニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、メチル、１−ナフチル、８−キノリル、１−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ナフチル、４−ヨードフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、ベンジル、４−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、４−クロロフェニル、１，１−ジメチルプロピル及び
【化５】
2004500355.tif 000454
Ｅ−スチレニルから選択され；
Ｘは、ＮＨ及びＯから選択される；
請求項１記載の化合物、医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項４】
【化６】
2004500355.tif 000455
からなる群から選択される請求項１記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
式：
【化７】
2004500355.tif 000456
Ｊ’及びＫ’は、隣接する窒素原子と一緒になって、別のヘテロ原子を含有する場合もある複素環を形成し；
Ｍは、−ＯＲ１、
【化８】
2004500355.tif 000457
及び
【化９】
2004500355.tif 000458
からなる群から選択され；
Ｒ１は、置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、ベンジルを含まないアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルケニル、又は、Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に置換又は非置換のアルキルであるか、又は、Ｒ１１及びＲ１２はそれらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルを形成し、Ｒ１３は、Ｈ、ＯＨ、置換若しくは非置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又は、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｗ１（式中、ｎは０、１、２又は３であり、Ｗ１はＲ２又はＣ（Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は置換又は非置換のアルキルである）であり、；
Ｒ’は、水素、置換及び非置換のアルキル、ヒドロキシル及びアミノからなる群から選択され；又は
Ｒ１及びＲ’は、隣接する窒素原子と一緒になって置換又は非置換の複素環を形成し（ここで置換基はＮヘテロ−原子を含む）；
Ｒ’’は、水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり；又は
Ｒ１及びＲ’’は、隣接する窒素原子と一緒になって置換又は非置換の複素環を形成し；
Ｌ’は、
【化１０】
2004500355.tif 000459
であり；
Ｘ’は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され；
Ｙ’は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、直接結合及びＮＲｆ（Ｒｆは置換又は非置換のアルキルである）から選択され、；又は
Ｘ’及びＹ’は、隣接する炭素原子と一緒になって複素環を形成し；
Ｂ’は、
【化１１】
2004500355.tif 000460
であり；
ｎは０〜４の整数であり；
Ｅ’及びＧ’は独立に、Ｈ、置換若しくは非置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルケニルであり、各場合において、アルキル又はアルケニル鎖の１個又は２個のＣＨ２基は、酸素、硫黄、ＳＯ及びＳＯ２からなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、又は、
【化１２】
2004500355.tif 000461
であり；
Ｑ’は、Ｈ、又は、置換若しくは非置換のアルキル又はアルケニルであり；
Ｑは、置換若しくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒａ及びＲｂは独立に、水素、置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２又はＮＲｅ（Ｒｅは置換又は非置換のアルキルである）であり、；
Ｒｃ及びＲｄは独立に、水素、
【化１３】
2004500355.tif 000462
であり；
Ｅ’、Ｇ’、Ｑ’、Ｑ及びｎは前記と同意義である；
の化合物、又は、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは医薬的に活性な代謝物。
【請求項６】
請求項５記載の化合物、医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項７】
Ｍは、ＮＲ’Ｒ１であり；
Ｌ’は、
【化１４】
2004500355.tif 000463
である；
請求項５記載の化合物、医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項８】
【化１５】
2004500355.tif 000464
【化１６】
2004500355.tif 000465
【化１７】
2004500355.tif 000466
【化１８】
2004500355.tif 000467
【化１９】
2004500355.tif 000468
【化２０】
2004500355.tif 000469
【化２１】
2004500355.tif 000470
【化２２】
2004500355.tif 000471
からなる群から選択される化合物、又は、その医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項９】
治療に有効な量の請求項１に記載の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグ又は代謝物及び医薬的に許容される担体を含有する患者の神経学的疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１０】
神経組織栄養性因子を含有する請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
治療に有効な量の請求項１記載の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又は医薬的に活性な代謝物を患者に投与することを含んでなる、患者の神経学的疾患を治療する方法。
【請求項１２】
前記疾患が、脱毛、記憶障害又は視覚疾患である請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記神経学的疾患が、神経痛、筋ジストロフィー、ベル麻痺、重症筋無力症、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ＡＬＳ、卒中及び卒中に関連する虚血、ニューラルパラパシー、他の神経変性疾患、運動ニューロン疾患及び脊髄傷害を含む神経傷害からなる群から選択される請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
治療に有効な量の請求項５記載の化合物、塩、溶媒和物、プロドラッグ又は代謝物及び医薬的に許容される担体を含有する、患者の神経学的疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１５】
神経組織栄養性因子を含有する請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
治療に有効な量の請求項５記載の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又は医薬的に活性な代謝物を患者に投与することを含んでなる、患者の神経学的疾患を治療する方法。
【請求項１７】
前記疾患が、脱毛、記憶障害又は視覚疾患である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記神経学的疾患が、神経痛、筋ジストロフィー、ベル麻痺、重症筋無力症、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ＡＬＳ、卒中及び卒中に関連する虚血、ニューラルパラパシー、他の神経変性疾患、運動ニューロン疾患及び脊髄傷害を含む神経傷害からなる群から選択される請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
【化２３】
2004500355.tif 000472
からなる群から選択される化合物、又は、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ若しくは医薬的に活性な代謝物。
【国際調査報告】
2004500355.tif 000473
2004500355.tif 000474
2004500355.tif 000475
2004500355.tif 000476