(57)【要約】透析液を再生または浄化するのに有用なカートリッジならびに使用済み透析液を再生または浄化する方法が記載される。さらに本発明の吸収剤を使用する透析システムが記載される。
2004525747.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも炭酸ナトリウムジルコニウムを含む吸収剤カートリッジ。
【請求項２】
前記炭酸ナトリウムジルコニウムは前記吸収剤カートリッジ中に層として存在する、請求項１記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項３】
さらにリン酸ジルコニウムを含む、請求項１記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項４】
前記リン酸ジルコニウムは前記吸収剤カートリッジ中に層として存在する、請求項３記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項５】
前記リン酸ジルコニウムは、リン酸ジルコニウム重量に基づいて、
約１．４〜約２．０重量％のＨ＋含量；
約４〜約６重量％のＮａ＋含量；
約３４重量％〜約３７重量％のＺｒＯ２重量％；
約４１重量％〜約４３重量％のＰＯ４重量％；および
約１４重量％〜約１８重量％のＨ２Ｏ重量％
を含む、請求項３記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項６】
前記リン酸ジルコニウムは、次の特性；
ａ）約２０ｍｇＮＨ４−Ｎ／ｇｍＺｒＰ〜約４５ｍｇＮＨ４−Ｎ／ｇｍＺｒＰのアンモニア吸着容量；
約２ｍＥｑＣａ２＋／ｇｍＺｒＰ〜約７ｍＥｑＣａ２＋／ｇｍＺｒＰのＣａ２＋吸着能力；
約１ｍＥｑＭｇ２＋／ｇｍＺｒＰ〜約５ｍＥｑＭｇ２＋／ｇｍＺｒＰのＭｇ２＋吸着能力；および
約３ｍＥｑＨＭ／ｇｍＺｒＰ〜約９ｍＥｑＨＭ／ｇｍＺｒＰの毒性重金属吸着能力；
ｂ）ｐＨ約５．５〜約６で約１．８ｍＥｑＮａ＋／ｇｍＺｒＰ〜約３ｍＥｑＮａ＋／ｇｍＺｒＰのＮａ＋含量；
ｃ）約０．０５ｍｇＰＯ４３−／ｇｍＺｒＰ未満の最小浸出性ＰＯ４３−；または
ｄ）抽出可能な毒性不純物に関するＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ  ＲＤ−５−１９９２基準を満足すること；
のうちの少なくとも１つを有する、請求項３記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項７】
前記リン酸ジルコニウムは、残余の硫酸塩または塩化物を有していない、請求項５記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項８】
前記リン酸ジルコニウムは、０．０１％より少ない硫酸塩、塩化物またはその両者を有する、請求項５記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項９】
Ｈ２Ｏ中の前記リン酸ジルコニウムは、ｐＨ約６〜約７を有する、請求項３記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項１０】
前記リン酸ジルコニウムは約３０〜約４０ミクロンの平均粒子径を有する、請求項３記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項１１】
炭酸アルカリ金属−IV B群金属塩を含む吸収剤カートリッジ。
【請求項１２】
前記炭酸アルカリ金属−IV B群金属塩は、前記吸収剤カートリッジ中に層として存在する、請求項１１記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項１３】
さらに、リン酸IV B群金属塩を含む、請求項１１記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項１４】
さらに、アルミナ、ウレアーゼ担持アルミナ、顆粒状活性炭、またはこれらの組合せを含む、請求項１記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項１５】
前記アルミナ、ウレアーゼ担持アルミナ、および顆粒状活性炭はそれぞれ前記吸収剤カートリッジ中に別個の層として存在する、請求項１４記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項１６】
前記層は次の順に：
ａ）炭酸ナトリウムジルコニウム；
ｂ）リン酸ジルコニウム；
ｃ）アルミナ；
ｄ）ウレアーゼ担持アルミナ；
ｅ）顆粒状活性炭
を有する、請求項１５記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項１７】
前記吸収剤カートリッジは、さらに、前記炭酸ナトリウムジルコニウムの上に接して配置された第１フィルターパッド、前記ウレアーゼ担持アルミナと前記顆粒状活性炭の間に接して配置された第２フィルターパッド、および前記顆粒状活性炭の下に接して配置された第３フィルターパッドを含む、請求項１６記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項１８】
さらに、前記第３フィルターパッドの下に接して配置された流動拡散装置を含む、請求項１７記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項１９】
前記炭酸ナトリウムジルコニウムは、炭酸ナトリウムジルコニウム重量に基づいて、
約２重量％〜約５重量％のＮａ＋；
約４４重量％〜約５０重量％のＺｒＯ２；
約１２重量％〜約１８重量％のＣＯ３２−；および
約３０重量％〜約４０重量％のＬＯＤを含む、請求項１記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項２０】
前記炭酸ナトリウムジルコニウムは、抽出可能な毒性不純物のＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ  ＲＤ−５−１９９２基準を満足する、請求項１記載の炭酸ナトリウムジルコニウム。
【請求項２１】
前記炭酸ナトリウムジルコニウムは、次の特性；
約３０〜約３５ｍｇ／ＰＯ４−Ｐ／ｇｍＳＺＣのリン酸塩最小吸着能力；
約２〜約４ｍＥｑＨＣＯ３−／ｇｍＳＺＣの最小ＨＣＯ３−含量；
約１．５〜約２．０ｍＥｑＮａ＋／ｇｍＳＺＣの浸出性Ｎａ＋含量；または
滴定炭酸ナトリウムジルコニウムのｐＨ範囲約６〜約７；
の少なくとも１つを満足する、請求項１記載の炭酸ナトリウムジルコニウム。
【請求項２２】
さらに、含水酸化ジルコニウムを含む、請求項１記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項２３】
前記含水酸化ジルコニウムは、酢酸塩の形態である、請求項２２記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項２４】
前記炭酸ナトリウムジルコニウムおよび前記含水酸化ジルコニウムは、重量比、約１：１で存在する、請求項２３記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項２５】
前記炭酸ナトリウムジルコニウムおよび前記含水酸化ジルコニウムは、同じ層中に存在し、互いに混合されている、請求項２３記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項２６】
さらに、塩基性炭酸ジルコニウムを含む、請求項１記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項２７】
前記塩基性炭酸ジルコニウムは、塩基性炭酸ジルコニウム重量に基づいて、約１０００ｐｐｍより少ないＮａ＋；
約３５重量％〜約４０重量％のＺｒＯ２重量％；
約８重量％〜約１０重量％のＣＯ３２−
を含む、請求項２６記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項２８】
前記塩基性炭酸ジルコニウムは、約０重量％のＳＯ４２−および約０重量％のＣｌ−を有する、請求項２７記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項２９】
前記炭酸ナトリウムジルコニウムは、約１００グラム〜約３００グラムの量にて前記カートリッジ中に存在する、請求項１記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項３０】
前記カートリッジは、さらに約３００グラム〜約１９００グラムの量のリン酸ジルコニウムを含む、請求項２９記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項３１】
さらに、約１００グラム〜約５００グラムの量のアルミナ、約１００グラム〜約３００グラムの量の固定化酵素、および約１００グラム〜約５００グラムの量の活性炭または他の吸着剤を含む、請求項３０記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項３２】
尿素を炭酸アンモニウムに酵素的変換することができる固定化酵素物質、ナトリウムまたは水素体のカチオン交換物質、Ａｃ−、ＨＣＯ３−、Ｃｌ−、またはＯＨ−体のアニオン交換物質、およびクレアチニン、尿酸、またはその両者を除去することができる吸着剤をさらに含む、請求項１記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項３３】
さらに、塩素除去物質を含む、請求項３２記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項３４】
前記物質は前記カートリッジ中に２つ以上の層として存在する、請求項３２記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項３５】
前記物質は前記カートリッジ中に２つ以上の層として存在する、請求項３３記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項３６】
さらに、尿素を炭酸アンモニウムに酵素的変換することができる固定化酵素物質、ナトリウムまたは水素体のカチオン交換物質、Ａｃ−、ＨＣＯ３−、Ｃｌ−、またはＯＨ−体のアニオン交換物質およびクレアチニン、尿酸、またはその両者を除去することができる吸着剤を含む、請求項１１記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項３７】
さらに、塩素除去物質を含む、請求項１１記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項３８】
前記物質は前記カートリッジ中に２つ以上の層として存在する、請求項１１記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項３９】
前記物質は前記カートリッジ中に２つ以上の層として存在する、請求項１１記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項４０】
請求項１記載の吸収剤カートリッジ中に前記使用済み透析液を通過させることを含む使用済み透析液を再生または浄化する方法。
【請求項４１】
請求項２記載の吸収剤カートリッジ中に前記使用済み透析液を通過させることを含む使用済み透析液を再生または浄化する方法。
【請求項４２】
請求項３記載の吸収剤カートリッジ中に前記使用済み透析液を通過させることを含む使用済み透析液を再生または浄化する方法。
【請求項４３】
請求項４記載の吸収剤カートリッジ中に前記使用済み透析液を通過させることを含む使用済み透析液を再生または浄化する方法。
【請求項４４】
請求項５記載の吸収剤カートリッジ中に前記使用済み透析液を通過させることを含む使用済み透析液を再生または浄化する方法。
【請求項４５】
請求項６記載の吸収剤カートリッジ中に前記使用済み透析液を通過させることを含む使用済み透析液を再生または浄化する方法。
【請求項４６】
請求項１１記載の吸収剤カートリッジ中に前記使用済み透析液を通過させることを含む使用済み透析液を再生または浄化する方法。
【請求項４７】
請求項１２記載の吸収剤カートリッジ中に前記使用済み透析液を通過させることを含む使用済み透析液を再生または浄化する方法。
【請求項４８】
請求項１３記載の吸収剤カートリッジ中に前記使用済み透析液を通過させることを含む使用済み透析液を再生または浄化する方法。
【請求項４９】
請求項１６記載の吸収剤カートリッジ中に前記使用済み透析液を通過させることを含む使用済み透析液を再生または浄化する方法。
【請求項５０】
請求項１記載の吸収剤カートリッジ、前記カートリッジに液体連通するダイアライザーを含み、使用済み透析液は前記ダイアライザーから前記カートリッジへおよびその中を通過することを含む透析を実施する装置。
【請求項５１】
前記使用済み透析液は、使用済み血液透析液である、請求項５０記載の装置。
【請求項５２】
使用済み透析液は、新鮮な透析液に見られるＮａ＋およびＨＣＯ３−含量のオリジナルバランスにまで回復される、請求項５０記載の装置。
【請求項５３】
前記ダイアライザーは患者の血液と液体連通している、請求項５０記載の装置。
【請求項５４】
前記血液中のＮａ＋およびＨＣＯ３−バランスは、腎臓疾患でない健康な患者に見られる濃度にまで回復される、請求項５３記載の装置。
【請求項５５】
前記使用済み透析液は、使用済み腹膜透析液が前記ダイアライザー中を通過させられ、そして新鮮な透析液で洗浄されるダイアライザーから得られた使用済み透析液である、請求項５０記載の装置。
【請求項５６】
請求項１記載の吸収剤カートリッジおよび使用済み腹膜透析液源を含む透析システムであって、前記使用済み腹膜透析液源は前記カートリッジと液体連通し、前記腹膜透析液は前記カートリッジへおよびその中を通過する透析システム。
【請求項５７】
前記カートリッジは新鮮な透析液に見られる濃度にまで、使用済み透析液中のＮａ＋およびＨＣＯ３−バランスを回復することができる、請求項１記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項５８】
前記カートリッジは新鮮な透析液に見られる濃度にまで、使用済み透析液中のＮａ＋およびＨＣＯ３−バランスを回復することができる、請求項５記載の吸収剤カートリッジ。
【請求項５９】
前記カートリッジは新鮮な透析液に見られる濃度にまで、使用済み透析液中のＮａ＋およびＨＣＯ３−バランスを回復することができる、請求項３１記載の吸収剤カートリッジ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、ここに援用されるところの２０００年１１月２８日付け米国特許出願０９／７２３，３９６の一部継続出願である。
【０００２】
本発明は、例えば透析において有用であるイオン交換カートリッジまたは吸着カートリッジなどのカートリッジに関する。特に、本発明は一般的には使用後の透析液流体の再生または浄化に関する。本発明はさらに、ある種のカートリッジを使用して透析を実施する方法に関し、そして、このカートリッジを製造する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
透析は腎不全の結果として血液中に蓄積する老廃物質および過剰な水を除去する治療法である。慢性腎不全は腎機能が正常時の約２５％まで悪化した場合である。この量の悪化は血液化学において有意な変化を生じ、人々が充分に悪く感じて医療を求める頃である。もしもこの時期に医学的治療が求められるなら、進行は遅くなりうる。後期慢性腎不全は腎機能が１５％にまで減少したときである。末期腎不全は腎機能が正常時の５％であるときである。この時点では治療をしないとおそらく死に至るであろう。米国には１９９８年に慢性腎不全と診断された患者４３０，０００名が存在していた。慢性腎不全患者の平均余命は２．５年である。ある人たちは２０年以上も生存する。また、毎年、慢性腎不全の患者とおよそ同数の急性腎不全の患者が存在し、これらの患者のおよそ１／２は治療を必要とする。全体として、急性患者はより病的であり、慢性患者よりも安定でない。彼らはしばしばＩＣＵまたはＣＣＵ中にいて、動かすことができない。急性患者は死亡するか、腎機能を回復するか、あるいは進行して慢性透析患者となる。腎不全に対する治療法は目下、存在しない。しかしながら、１つの治療法は移植であり、これは人の腎臓が外科的に人体内に配置され、膀胱に接続される。移植された腎臓を拒絶することから人体を守るために毎日の投薬治療が必要とされる。また、腹膜透析（ＰＤ）が存在する。この治療法では、透析液と呼ばれるデキストロースと電解質を含む薄い塩水溶液が腹膜腔中に注入される。この腹腔へ濃い血液が供給されるから、血液および体液から尿素および他の毒素が透析液中に移動され、それによって血液を浄化する。次いで、透析液は腹膜から排出される。その後、「新鮮な」透析液が再び腹膜中へ注入される。
【０００４】
また、血液透析も存在する。これは血液を人体から連続して除去し、ダイアライザー（人工腎臓）中を通過させる血液浄化方法である。ここで代謝老廃物質および過剰な水は除去され、ｐＨおよび酸／塩基平衡が正常化される。血液は同時に人体へ返却される。ダイアライザーは半透過膜からなる小さな使い捨て装置である。膜は老廃物質、電解質、および水を通過させるが、大きな分子量のタンパク質および血液細胞の通過を制限する。血液は膜の一方の側面からポンプで供給され、透析液は膜の他の側面から反対の方向にポンプで供給される。透析液は塩および電解質を添加した高度に精製された水である。機械は血液および透析液をポンプで供給し、その圧力、温度、および電解質濃度を制御するように作用する制御ユニットである。１回の血液透析治療の平均的時間は、３〜５時間である。
【０００５】
血液透析にはいくつかの種類がある：
ａ）シングルパス−血液透析は腎不全におけるもっとも一般的な治療法である。ほとんどの血液透析治療はシングルパス透析装置でもって実施される。これらは透析液（洗浄液）がダイアライザー中で血液のかたわらを１回、通過し、次いで捨てられるから、シングルパスと呼ばれる。シングルパス透析装置は一般的には、
１）少なくとも１０００〜１５００ｍｌ／分（Ｒ．Ｏ．システムによる５０％排除速度を仮定して）で輸送することができる給水源；
２）連続流量５００〜８００ｍｌ／分の精製水を供給するに充分な水浄化システム；
３）１分当たり５００〜８００ｍｌの水をポンプで供給し、治療するための少なくとも１５アンペアの電気回路；
４）１分当たり少なくとも５００ｍｌの使用済み透析液を収容できる床排出管または他の容器ならびにＲ．Ｏ．システムから排除される水
を必要とする。
【０００６】
ｂ）吸収剤透析
１）吸収剤システムは、少量の透析液を連続的に再生し、装置内に水処理システムを組み込んでいるから、連続給水源、別の水浄化装置または床排出管を必要としない。したがって、吸収剤システムは真に携帯可能である。
２）吸収剤システムは、透析手順の初めから終わりまで同じ少量の透析液をリサイクルするから、たった５アンペアの電源を必要とするだけである。シングルパス透析では大量の透析液のために使用される激務に耐える透析液ポンプおよび加熱器を必要としない。
３）吸収剤システムは６リッターの水道水を使用して、全治療のための透析液を調製することができる。
４）吸収剤システムは吸収剤カートリッジを使用する。これは水浄化器および使用済み透析液を新鮮な透析液に再生する手段の両者として作用する。輸液システムは再生透析液の電解質組成のバランスを適当に保つために、これとともに作用する。
【０００７】
リン酸ジルコニウム（ＺｒＰ）および含水酸化ジルコニウム（ＨＺＯ）イオン交換物質を含有する吸収剤カートリッジは、ＲＥＤＹ再生血液透析システムにおいて古くから使用されている。ＲＥＤＹカートリッジの模式図は図１に示される。
【０００８】
ＲＥＤＹカートリッジの原理は、ウレアーゼの酵素反応による尿素から炭酸アンモニウムへの加水分解に基づく。アンモニアおよびアンモニウムイオンは、次いで、リン酸ジルコニウム（ＮａＨＺｒＰ）による水素イオンおよびＮａ＋イオンとの交換により除去される。これらはカチオン交換体の対イオンである。ＺｒＰはまた透析液中のＣａ、Ｍｇ、Ｋ、および全ての毒性金属を除去するためのカチオン交換体として作用し、このようにして、輸液システムを使用することにより患者血液中の電解質（Ｃａ、Ｍｇ、Ｋ）濃度のバランスを維持することができ、もちろん水質に関しても透析治療に安全性をもたらす。尿素加水分解から生じた炭酸塩は、次いで、ＮａＨＺｒＰの水素イオンと結合して重炭酸塩を生成する。これはアシドーシスを補正する塩基として尿毒症患者へもどされる。対イオンとして酢酸塩を含有する含水酸化ジルコニウム（ＨＺＯ）は、高リン酸塩血症の治療として尿毒症患者からリン酸塩を除去するアニオン交換体として作用する。この物質はまた、ＮａＨＺｒＰからリン酸塩が浸出することを防ぎ、透析中に患者へ有害となる水中の毒性アニオン（例えば、フッ素）を除去する。イオン交換中に放出された酢酸塩はまた、酢酸代謝によるアシドーシスを補正する塩基でもある。カートリッジ中の顆粒状活性炭は、患者のクレアチニン、尿酸、および窒素代謝老廃物質ならびに水中の塩素およびクロラミンを確実に除去する。したがって、ＲＥＤＹ再生透析システムは、水処理の安全性および単純性の両方ならびに血液透析の簡便性を充分にもたらす。このシステムの効率および安全性の記録は充分に確立されている。けれども、ＲＥＤＹカートリッジはカートリッジによるＮａ＋の連続放出とともに、治療中に透析液組成およびｐＨの変動を生じ得る。したがって、ＲＥＤＹ透析治療は高ナトリウム血症および低ナトリウム血症の補正において、患者のＮａ＋バランスを平衡化するために、いくつかの透析処方を提供しなければならない。また、導電性アラームシステムは適当な希釈でもって安全限界以下に透析液のＮａ＋濃度を維持するために一般的に存在する。透析液中のＮａ＋および重炭酸塩濃度は、患者のＢＵＮ濃度によって変化するであろう。
【０００９】
腹膜透析（ＰＤ）の分野では、（１）ＰＤ治療中の透析液組成およびｐＨの最小変化および（２）カートリッジの価格および大きさに特別な重点がおかれなければならない。例えば、吸収剤ＰＤの吸着能力の要求性は、ＲＥＤＹカートリッジのものより低いであろう。透析液組成の変化は、ＰＤが１日当たり２〜４時間までの治療持続時間によるスロー治療であることから、特に重要である。患者へのカートリッジによるＮａ＋の過剰投与は、治療中には避けるべきである。Ｎａ＋の放出を制御するために、アンモニウムイオンおよび透析液カチオン（Ｃａ、Ｍｇ、Ｋ、およびＮａ）とのＺｒＰのイオン交換機構を理解することが必要である。
【００１０】
ＺｒＰは、以下に示される分子構造を有する無機カチオン交換物質である：
【００１１】
【化１】
2004525747.tif 000003
【００１２】
これはイオン交換のもととなる対イオンとして、Ｈ＋およびＮａ＋の両方を含有する。ＺｒＰ中のこれらのイオンの相対的含量はｐＨによって制御され、そのｐＨまで酸性ＺｒＰ（またはＨ＋ＺｒＰ）がＮａＯＨにより滴定される。滴定の結果として生じた生成物、Ｎａｘ＋Ｈ２−ｘ＋ＺｒＰは、透析液中、次のイオン交換工程中に変化する。
【００１３】
【化２】
2004525747.tif 000004
【００１４】
イオン交換中のＺｒＰによるＮａ＋およびＨ＋の相対的放出は、液相中の他のカチオンによるＺｒＰのこれらのイオンのイオン交換平衡に依存する。この平衡はＮａ＋Ｈ＋ＺｒＰの組成として移行し、液相はイオン交換工程中に変化し続ける。
【００１５】
イオン交換原理に基づき、ＺｒＰからのＮａ＋放出はＨ＋イオンの優勢な放出を支持する条件へ移行することによって制御され得る。この概念はＰＤ液体再生のための吸収剤カートリッジ形態の設計において重要である。ＲＥＤＹカートリッジのためにＺｒＰを作成する現在の方法は、ＮａＣｌ／ＮａＡｃ緩衝液中でｐＨ６．２５〜６．４５へ酸性ＺｒＰ（Ｈ＋ＺｒＰ）を滴定して、高いＮａ＋含量を有するＮａ＋Ｈ＋ＺｒＰを産生する。これは低緩衝能力および低ｐＨを有する酢酸塩または乳酸塩透析液中で、特にＮａ＋が放出することを誘発するであろう。したがって、ＲＥＤＹカートリッジのために作成されたＺｒＰの品質は、ＰＤ液体再生用途に適していない。この限界を除くために、本発明で示されるように、より低い特定化されたＮａ＋含量を有するＮａ＋Ｈ＋ＺｒＰを使用する変更がなされる。この物質は、酸性ＺｒＰ（Ｈ＋ＺｒＰ）を脱イオン化水中でより低いｐＨ範囲５．５〜６．０にまで滴定することによって調製され得る。ＰＤ治療のＲＥＤＹカートリッジの他の限界は、酢酸塩を負荷された含水酸化ジルコニウムが酸性物質であることにある。したがって、この物質の酸性から得られた透析液の低ｐＨは、Ｎａ＋の放出および下記反応による重炭酸塩の初期損失を誘発するであろう。
【００１６】
【化３】
2004525747.tif 000005
【００１７】
もしも現在のＲＥＤＹカートリッジがＰＤ治療に使用されるなら、それは治療中に優勢なＮａ＋交換により、１７０ｍＥｑ／ｌまでＮａ＋濃度を連続して上昇させるであろう。さらに、Ｎａ＋．ＨＣＯ３およびｐＨの初期一時的下落は、短時間のＨ＋交換により生じるであろう。
【００１８】
したがって、透析分野ではＰＤ治療に関して、上記した欠点の１つ以上を克服することが有利である。
【発明の開示】
【００１９】
（発明の要約）
本発明の一態様は、老廃物質を含有する溶液の再生または浄化において有用である物質を提供することにある。
本発明の別な態様は、腹膜透析液などの透析液または血液透析に使用されたものなどの他の透析液の再生または浄化において有用である物質を提供することにある。
本発明の別な態様は、大量の透析液を避け、そして使用済み透析液の廃棄を避けるために、透析液が再生され得るシステムを提供することにある。
本発明のさらなる態様は、上記した困難性の１つ以上を克服することにある。
【００２０】
本発明のさらなる態様および利点は、下記説明中に部分的に示され、また、その説明から部分的に明らかになるか、あるいは本発明の実施により確認されるであろう。本発明の目的および他の利点は記載される説明および添付される請求項に特に指摘される要件およびその組合せによって実現され、かつ、取得されるであろう。
【００２１】
これらおよび他の利点を達成するために、そして本発明の目的に基づき、ここに具体化され広く記載されるように、本発明は少なくとも炭酸ナトリウムジルコニウムを含有する吸収剤カートリッジに関する。好ましい実施態様では、炭酸ナトリウムジルコニウムは吸収剤カートリッジの少なくとも１つの層として存在する。他の好ましい実施態様では、リン酸ジルコニウムがさらに存在する。
【００２２】
本発明は、さらに少なくとも炭酸ナトリウム−IV B群金属塩または他のアルカリ金属−IV B群金属の炭酸塩を含有する吸収剤カートリッジに関する。炭酸アルカリ金属−IV B群金属塩は、好ましくは吸収剤カートリッジ中の層として存在する。さらに、リン酸IV B群金属塩がさらに吸収剤カートリッジ中に存在することができる。
【００２３】
本発明はカートリッジ中に炭酸ナトリウムジルコニウムを導入することを含む吸収剤カートリッジを製造する方法にも関する。
【００２４】
本発明はさらにカートリッジ中への炭酸アルカリ金属−IV B金属塩の導入によって吸収剤カートリッジを形成することに関する。
【００２５】
さらに、本発明は例えば腹膜透析液または血液透析液である使用済み透析液を再生する方法に関する。この方法は透析液を再生するために、少なくとも炭酸ナトリウムジルコニウムまたは炭酸アルカリ金属−IV B群金属塩および／またはここに記載される他の物質を含有するカートリッジ中に使用済み透析液を通過させることを含み、その結果、透析液が再び使用され、例えば腹膜透析または血液透析（例えば吸収剤透析）中に血液から老廃物質を浄化または除去する。
【００２６】
本発明はまた、吸収剤カートリッジを含む吸収剤透析システムにも関し、吸収剤カートリッジが少なくとも炭酸ナトリウムジルコニウムまたは炭酸アルカリ金属−IV B群金属塩を含有する。このシステムはシングルパス透析システムまたは吸収剤透析システムである。吸収剤透析システムに関するこのシステムは、好ましくは輸液ポンプ、ダイアライザー、ポンプ、およびリザーバーを含み、全ては例えば図２に示されるように操作システム中に相互に連結されている。
【００２７】
前記一般的説明および下記詳細な説明の両方は、単に実施例および説明であり、特許請求されるように、本発明のさらなる説明を提供することを意図する。
【００２８】
本願に導入され、その一部を構成する添付図面は、本発明のいくつかの実施態様を示し、その説明とともに本発明の原理を説明する役目を果たす。
【００２９】
（図面の簡単な説明）
図１  ＲＥＤＹRカートリッジを示す図式である。
図２  シングルパス透析システムを示す図式である。
図３  吸収剤透析システムを示す図式である。
図４  本発明の吸収剤カートリッジの好ましい物質の相互関係を示す図である。
図５  本発明の吸収剤カートリッジの好ましい物質の相互関係を示す図である。
図６  本発明の吸収剤カートリッジの好ましい物質の相互関係を示す図である。
図７  本発明のカートリッジを試験する透析試験構成を示す図式である。
図８  カートリッジとＲＥＤＹRカートリッジにおける各層の種々の機能を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
（本発明の詳細な説明）
本発明は透析液中に蓄積する老廃物質および過剰な液体の除去などの分離工程において有用な物質に関する。これらの物質は好ましくは分離工程において有用な物質を保持することができる容器（すなわち、カートリッジ）中に存在する。好ましい実施態様では、以下に詳細に記載される物質または種々の物質の配置は、例えば透析を実施する結果として、透析液中に蓄積する老廃物質および／または過剰な液体の除去に有用である透析システムまたは他の同様なタイプのシステムで好ましくは使用される。以下により詳細に記載されるように、本発明は腹膜透析（ＰＤ）で、または血液透析（ＨＤ）で使用された透析液を浄化または再生するのに有用である。本発明の目的では、透析液は腹膜透析または血液透析または吸収剤透析システムにおいて有用である透析液を意味する。ＰＤまたはＨＤにおける従来の透析液は当業者には公知であり、本発明により使用され、かつ再生され得る。
【００３１】
本発明の一実施態様では、本発明は少なくとも炭酸アルカリ金属−IV B群金属塩（IV B群は周期律表の１つの縦列に関する。）を含有する吸収剤カートリッジに関する。IV B群金属の例は、チタニウム、ジルコニウム、およびハフニウムである。好ましくは、IV B群金属はジルコニウムであり、したがって、吸収剤カートリッジの好ましい物質は炭酸ナトリウムジルコニウムである。炭酸アルカリ金属−IV B群金属塩が好ましくはリン酸塩吸収剤として作用することができるかぎり、いかなる炭酸アルカリ金属−IV B群金属塩も使用され得る。炭酸ナトリウム−IV B群金属塩は、好ましくは重炭酸塩供給体または供与体として作用することができ、したがって、重炭酸塩供給体または供与体として作用することができる他の物質もその代わりに本発明で使用され得る。本発明で重炭酸塩供給体として使用され得る他のｐＨ緩衝物質としては、包括された重炭酸ナトリウムおよび炭酸塩体のイオン交換樹脂などが挙げられる。
【００３２】
上記したように、炭酸ナトリウム−IV B群金属塩は好ましくは炭酸ナトリウムジルコニウムである。炭酸ナトリウム−IV B群金属塩に代わって、カリウムなどのナトリウム以外のアルカリ金属塩（例えば、炭酸カリウムジルコニウムなどの炭酸カリウム−IV B群金属塩）も使用され得る。より好ましくは、炭酸ナトリウムジルコニウムは下記特性の１つ以上を有する。
【００３３】
炭酸アルカリ金属−IV B金属塩、例えば炭酸ナトリウムジルコニウムは好ましくは約３０ミクロン〜約５０ミクロンの平均粒子径を有し、そして他の粒子径範囲も使用され得る。
【００３４】
本発明の炭酸ナトリウムジルコニウムの最終形態は、好ましくは炭酸ナトリウムジルコニウム重量に基づいて、
約２重量％〜約５重量％のＮａ＋；
約４４重量％〜約５０重量％のＺｒＯ２；
約１２重量％〜約１８重量％のＣＯ３２−；および
約３０重量％〜約４０重量％のＬＯＤを有し、ここでＬＯＤはＳＺＣの乾燥時に失われた重量である。大部分のＬＯＤはＨ２Ｏである。
【００３５】
本発明の炭酸ナトリウムジルコニウムは、好ましくは抽出可能な毒性不純物に関するＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ  ＲＤ−５−１９９２に開示される基準を満足する。
【００３６】
好ましくは、本発明の炭酸ナトリウムジルコニウムは次の性質または特性の１つ以上を達成する；
約３０〜約３５ｍｇＰＯ４−Ｐ／ｇｍＳＺＣのリン酸塩最小吸着能力；他の能力も使用され得る；
約２〜約４ｍｇＨＣＯ３−／ｇｍＳＺＣの最小ＨＣＯ３−含量；他の量も存在し得る；
約１．５〜約２．０ｍＥｑＮａ＋／ｇｍＳＺＣの最大浸出性Ｎａ＋含量；他の量も存在し得る；
および／または滴定炭酸ナトリウムジルコニウムのｐＨ範囲約６〜約７；他のｐＨも使用され得る。
【００３７】
好ましくは、本発明の炭酸ナトリウムジルコニウムは少なくとも１つの上記特性、より好ましくは少なくとも２つまたは３つ、さらにより好ましくは上記特性の全てを有する。
【００３８】
炭酸ナトリウムジルコニウムは、例えば腎疾患患者の高リン酸塩血症の治療において、臨床的吸収剤として経済的に使用する充分なリン酸塩吸着能力を備えることによって、腹膜透析または血液透析の用途で必要な潜在力要件を備えている。さらに、本発明の炭酸ナトリウムジルコニウムは、好ましくは使用中、特定の重炭酸塩含量を腹膜透析または血液透析の液体中にもたらす。本発明はさらに上記した最小浸出性Ｎａ＋を有する。
【００３９】
種々の物質およびこれらの物質の製造方法についての詳細は、例えば、2000年11月28日付け出願の米国特許出願０９／７２３，３９６に記載されている。これはここに参考として全体が導入され、本願の一部を形成する。
【００４０】
いかなる量の炭酸アルカリ金属−IV B群金属塩も吸収剤カートリッジに使用され得るが、好ましくは血液の老廃物質中のリン酸塩の全てでなくても実質的に全てを除去するに有効な量である。例えば、約２０〜約１４０ｍＥｑＨＣＯ３−／Ｌの透析液に基づいて約５０グラム〜約２５０グラムの量の炭酸ナトリウム−IV B群金属塩である。より好ましくは、炭酸アルカリ金属−IV B群金属塩の量は約８０〜約１２０グラムである。上記した範囲以上および以下の他の量も使用され得る。本発明の目的では、好ましい量として終始供給される全量は、透析分野での分離物質の有効性を決定するために通例、使用される２０〜１４０ｍＥｑＨＣＯ３−／Ｌの透析液に基づく。本願の実施例ではさらに、この模擬的有効性試験を記載する。
【００４１】
本発明の吸収剤カートリッジ中に所望により存在することができる他の成分としては、リン酸ジルコニウム、ゼオライト、リン酸チタニウム、珪酸ジルコニウム、有機イオン交換樹脂などのアンモニア吸収剤がある。もしも使用されるなら、アンモニア吸収剤は好ましくはリン酸ジルコニウム（ＺｒＰ）であり、また、好ましくは滴定されたリン酸ジルコニウムである。好ましくは、リン酸ジルコニウムはＮａ＋および／またはＨ＋体の滴定されたＺｒＰである。好ましくは、Ｎａ＋およびＨ＋の混合物はＺｒＰ中に存在する。
【００４２】
より好ましくは、リン酸ジルコニウムは次の特性：
リン酸ジルコニウム重量に基づいて、
約１．４〜約２．０重量％のＨ＋含量；
約４〜約６重量％のＮａ＋含量；
約３４〜約３７重量％のＺｒＯ２含量；
約４１〜約４３重量％のＰＯ４−含量；および
約１４〜約１８重量％のＨ２Ｏ含量
の１つ以上を有する。
【００４３】
さらに、本発明のリン酸ジルコニウムは、好ましくはアンモニア、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｋ＋、および毒性重金属の吸収能力を有する。より好ましくは、吸着能力はおよそ約２０ｇｍＨＮ４−Ｎ／ｇｍＺｒＰ〜約４５ｍｇＮＨ４−Ｎ／ｇｍＺｒＰ以上、より好ましくは少なくとも約３０ｍｇＮＨ４−Ｎ／ｇｍＺｒｐ；約２ｍＥｑＣａ２＋／ｇｍＺｒｐ〜約７ｍＥｑＣａ２＋／ｇｍＺｒＰ、より好ましくは少なくとも約３ｍＥｑＣａ２＋／ｇｍＺｒＰ；約１ｍＥｑＭｇ２＋／ｇｍＺｒＰ〜約５ｍＥｑＭｇ２＋／ｇｍＺｒＰ、より好ましくは少なくとも２ｍＥｑＭｇ２＋／ｇｍＺｒＰ；および重金属（ＨＭ）では約３ｍＥｑＨＭ／ｇｍＺｒＰ〜約９ｍＥｑＨＭ／ｇｍＺｒＰ、より好ましくは少なくとも約６ｍＥｑＨＭ／ｇｍＺｒＰである。
【００４４】
さらに、リン酸ジルコニウムは好ましくは約１．８ｍＥｑＮａ＋／ｇｍＺｒＰ〜約３ｍＥｑＮａ＋／ｇｍＺｒＰ、より好ましくは約２．４ｍＥｑＮａ＋／ｇｍおよびｐＨ約５．５〜６．０を有する。他のｐＨも使用され、さらに異なったＮａ＋含量も使用され得る。
【００４５】
また、本発明のリン酸ジルコニウムは好ましくはこの物質において最小浸出性ＰＯ４３−、より好ましくは約０．０５ｍｇＰＯ４３−／ｇｍＺｒ未満を有する。
【００４６】
さらに、リン酸ジルコニウムは好ましくは約３０〜約４０ミクロンの平均粒子径を有し、残存する硫酸塩または塩化物を有していない（例えば、０．０１％未満）。他の粒子径も使用され得る。さらに、リン酸ジルコニウムは好ましくは抽出可能な毒性不純物に関するＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ  ＲＤ−５−１９９２基準を満足し、水中でｐＨ約６〜約７を有する。
【００４７】
さらに、好ましいリン酸ジルコニウムおよびその製造方法についての詳細は、例えば、上記した米国特許出願０９／７２３，３９６に記載される。
【００４８】
アンモニア吸着剤、好ましくはリン酸ジルコニウムはいかなる量でも使用され得る。好ましくはアンモニア吸着剤の量は使用済み液体中に存在するアンモニアの実質的にまたは全く全量でなくても、少なくとも部分的に除去するに充分な量である。より好ましくは、カートリッジ中のアンモニア吸着剤の量、好ましくはリン酸ジルコニウムの量は、上記した透析液に基づいて一般的に約３００グラム〜約７５０グラム、より好ましくは約５００〜約６００グラムである。この範囲はＰＤ再生において特に好ましい。他の範囲は、好ましくはカートリッジ中、約８００グラム〜約１９００グラムである。これらの範囲は特にＨＤ再生において特に好ましい。したがって、カートリッジにおける全範囲は一般的に約３００グラム以下から約１９００グラム以上である。他の量も使用され得る。
【００４９】
本発明のカートリッジ中に存在することができる他の成分は、酸化ジルコニウム、好ましくは含水酸化ジルコニウム、より好ましくは酢酸塩（ＨＺＯ−Ａｃ）を含有する含水酸化ジルコニウム（ＨＺＯ）である。酢酸塩を含有する含水酸化ジルコニウムは好ましくは対イオンとして作用し、尿毒症の患者からリン酸塩を除去するイオン交換体として使用される。含水酸化ジルコニウムもまた、ＮａＨＺｒＰからリン酸塩の浸出を阻止することができ、透析中の患者へ害を及ぼす水中に存在する毒性アニオンを除去する。イオン交換中に放出された酢酸塩もまた酢酸代謝によりアシドーシスを補正する塩基として作用することができる。以下の特許および刊行物に記載される含水酸化ジルコニウムは、ここでも使用され得る。酸化ジルコニウムおよび好ましくは、含水酸化ジルコニウムはカートリッジ中にどこにでも配置され得るが、一実施態様では、好ましくは含水酸化ジルコニウムは炭酸アルカリ金属−IV群金属塩に隣接して、あるいはより近くに存在する。さらに好ましくは、特にＨＤ再生システムでは、含水酸化ジルコニウムは炭酸アルカリ金属−IV金属塩（例えば、炭酸ナトリウムジルコニウム）と混合される。いかなる量も炭酸アルカリ金属−IV B群金属塩と混合されるが、好ましくは１：１またはそれに近い重量比が使用される。したがって、約５０グラム〜約３００グラムが好ましい。酢酸塩を含有する含水酸化ジルコニウムと炭酸ナトリウムジルコニウムの好ましい重量比は、約５０グラム／５０グラム〜約２００グラム／２００グラムおよびより好ましくは１００グラム／１００グラムである、ここで、この比はＨＺＯ−Ａｃ対ＳＺＣを意味する。他の量も同様に使用され得る。
【００５０】
さらに、本発明のカートリッジ中に存在することができる他の成分は、塩基性炭酸ジルコニウム塩（ＺＢＣ）および／または他のIV群金属の塩基性炭酸塩である。市販品ならびに以下に開示される特許および刊行物のいずれか１つに記載されるものも使用され得る。好ましいIV群金属の塩基性炭酸塩は塩基性炭酸ジルコニウム塩であり、より好ましくは次のパラメーター：
塩基性炭酸ジルコニウムの重量に基づいて、
約１０００ｐｐｍより少ないＮａ＋含量を有する塩基性炭酸ジルコニウム；
約３５重量％〜約４０重量％のＺｒＯ２；
約８重量％〜約１０重量％のＣＯ３２−を有する。これらのパラメーターのそれぞれにおける他の量も使用され得る。
【００５１】
好ましくは、塩基性炭酸ジルコニウムは塩基性炭酸ジルコニウム中にＳＯ４２−を本質的に有せず、かつ、Ｃｌ−を本質的に有しない、例えば約０．０１重量未満である。ＺＢＣはカートリッジ中にいかなる量、好ましくは約１００グラム〜約６００グラムにて使用され得る。
【００５２】
この物質ならびにこれを製造する好ましい方法に関するさらなる詳細は、上記され、かつ参考としてここにその全体が導入された米国特許出願０９／７２３，３９６に見られ得る。
【００５３】
吸収剤カートリッジ中に存在することができる他の物質としては、アルミナ、ウレアーゼ担持アルミナ、顆粒状活性炭、活性化アルミナ、ゼオライト、珪藻土、直接尿素吸収剤、および他の従来の吸着剤、充填剤、ガラスビーズなどが挙げられるが、これらに限定されない。次の特許および刊行物に記載される物質、量、および他の所望の成分および／または透析システムもまた本願で使用され得る。これらは参考としてここにその全体が導入され、本願の一部を形成する：Des.２８３，５７８、第３，６６９，８７８号、第３，６６９，８８０号、第３，６９７，４１０号、第３，６９７，４１８号、第３，７０３，９５９号、第３，８５０，８３５号、第３，９８９，６２２号、第３，９８９，６２５号、第４，０２５，６０８号、第４，２１３，８５９号、第４，２５６，７１８号、第４，３６０，５０７号、第４，４６０，５５５号、第４，４８４，５９９号、第４，４９５，１２９号、第４，５５８，９９６号；および次の文献、Cobe Renal Care Inc.の「習慣性透析(custom dialysis)のガイド」、製品番号306100-005, 改定E, 1-54頁, 1993年 9月、および「吸収剤透析入門書」、製品番号306100-006, 改定4, 1-15頁, 1993年 9月。
【００５４】
吸収剤カートリッジでは、上記物質のいかなる組み合わせも使用され得る。上記されたように、好ましくは、吸収剤カートリッジは少なくとも炭酸ナトリウムジルコニウムなどの炭酸アルカリ金属−IV B金属塩を含有する。
【００５５】
種々の組合せの物質が混合物として、またはいかなる他の種類の配置中に存在してもよい。例えば、上記物質の組み合わせが１つ以上のカートリッジ中に存在し得る連続したカートリッジが使用される。例えば、炭酸ナトリウムジルコニウムは第１カートリッジ中に存在し、リン酸ジルコニウムは例えば第２カートリッジ中に存在し、そして所望によりアルミナは第３カートリッジなどに存在する。その代わりに、または組み合わせて、１つ以上の吸着剤カートリッジがいかなる組合せでも１つ以上の上記物質を含有することができる。したがって、例えば、炭酸ナトリウムジルコニウムは１つ以上のカートリッジ中に存在することができ、リン酸ジルコニウムは例えば、同じまたは異なったカートリッジなどに存在することができる。より好ましくは、物質の全ては単一カートリッジにあり、さらにより好ましくはカートリッジ中に層として配置される。
【００５６】
いかなる有効量の上記物質も所望により本発明のカートリッジ中に存在する。例えば、アルミナは約１００グラム以下〜約５００グラム以上、より好ましくは約２００グラム〜約３５０グラム、より好ましくは約３００グラムの量で存在することができる。アルミナの好ましい粒子径は約２０ミクロン以下〜約４０ミクロン以上である。アルミナはAlcoa社などの企業から市場で入手可能である。固定化ウレアーゼに関しては、好ましくは、固定化ウレアーゼは約１００グラム〜約３００グラム、より好ましくは約２００グラム〜約２５０グラムの量で存在する。好ましくは、酵素（例えば、ウレアーゼ）はアルミナなどの充填剤などと混合して固定化される。好ましいウレアーゼ源は、Sigma社のような企業から市場で入手可能なタチナタマメひき割り粉(Jack Bean Meal)であり、好ましくは約８以下〜約２０グラム以上の量である。一般的に、ウレアーゼは約２２，０００ＩＵ以下〜約５５，０００ＩＵ以上、より好ましくは約２８，０００ＩＵ〜約４２，０００ＩＵの量で存在する。タチナタマメひき割り粉の粒子径は、約４０メッシュ以下（または約０．４ｍｍより小さい）などのいかなる有効径でもあり得る。活性炭はいかなる量で存在してもよく、好ましくは約１００グラム以下〜約５００グラム以上、より好ましくは約２００グラム〜約３００グラム、さらにより好ましくは約２５０グラムの量で存在する。活性炭はCalgon社のような企業から入手可能である。これらの所望の物質は市場で入手可能であり、種々のタイプのものが参考としてここに導入される特許および刊行物中に記載されている。上記物質の粒子径は、活性炭および固定化酵素を除いて、一般的にはＳＺＣおよび／またはＺｒＰと同じ範囲内である。好ましい範囲はアルミナでは約２０〜約１２０ミクロン；活性炭では約０．４〜約１．２ｍｍ（または１２〜５０メッシュ篩）である。
【００５７】
図４〜６は、本発明の吸着剤カートリッジの好ましい物質の相互関係ならびに吸着剤カートリッジ中に含有される種々の層の好ましい配置図を示す。好ましくは、使用済み透析液の流れは、例えば、図８により明確に示されるカートリッジの底部から入り、カートリッジの頂部から出て行く。図４は、ＰＤ液体からの使用済み透析液を処理するための好ましいカートリッジのセットアップを示し、一方、図５および６はＨＤシステムからの使用済み透析液を処理するのに有用であるカートリッジの好ましいセットアップを示す。図５は４時間治療において有用であるカートリッジのより好ましいセットアップであり、一方、図６はここで記載されるように８時間の治療における好ましいセットアップである。これらの図は好ましい量および物質層配置を示す。しかしながら、本明細書中に言及されるように、これらの種々の層は他の好適な層で置換されるか、またはこれらの層は再配置され得る。図５および６に示されるように、活性炭または他の好適な吸着剤を含有する層は、カートリッジの底部および／またはカートリッジの頂部に配置され得る。
【００５８】
本明細書中に記載される種々の量の種々の成分は、例えば図８に開示されるように、各成分の種々の機能を達成するのに有効な量で存在することができる。いかなる組合せも可能である。
【００５９】
本発明の目的では、吸収剤カートリッジは物質（好ましくは液体、より好ましくは使用済み透析液である）の分離または浄化のために使用される容器であり、より好ましくは老廃物質および／または過剰な液体を含有する透析液に使用される。吸収剤カートリッジは一般的には入口と出口を有し、このカートリッジは所望する使用法に応じていかなる形状または大きさをも有する。図１は吸収剤カートリッジの１つの好ましい設計図を示し、入口および出口は番号１１および番号１２で示されている。吸収剤カートリッジの種々の形態としては、例えば図１に示されるように、円筒形、長方形、ピラミド状円筒形などが挙げられるが、これらに限定されない。形状は直線エッジ状またはテーパー状などである。いかなる幾何学的形状も一般的に使用され得る。
【００６０】
好ましくは、ＰＤカートリッジは次の寸法：直径２インチ〜３インチ、長さ５インチ〜１０インチを有する。ＨＤカートリッジは次の寸法：直径４インチ〜６インチ、長さ６インチ〜１２インチを有する。他の寸法は浄化する必要性、浄化する量、操作システムなどに依存して使用され得る。カートリッジ設計図の例は、発明者としてラルフ・ピー・トンプソン(Ralph P. Thompson)の名前で、2001年11月28日付けで出願された米国特許出願、「フィルターカートリッジ組立体および液体濾過方法」にさらに示されていて、この出願は参考としてここにその全体が導入される。カートリッジの例はまた、ここに確認される特許および／または刊行物の１つ以上に記載されている。
【００６１】
任意であるが、上記した物質は好ましくは１つ以上の吸収剤カートリッジ中に好ましくは層として配置される。より詳細には、炭酸ナトリウムジルコニウムは好ましくは吸収剤カートリッジ中に層として存在し、リン酸ジルコニウムも吸収剤カートリッジ中に層として、好ましくは同じ吸収剤カートリッジ中に存在する。もし使用されるなら、種々の物質の層はいかなる順序あるいは組合せでも存在することができる。より好ましくは、炭酸アルカリ金属−IV B金属塩、好ましくは、炭酸ナトリウムジルコニムは吸収剤カートリッジの出口（すなわち、図１のカートリッジの頂部）に最も近い層として配置される。言いかえれば、好ましくは、使用済み透析液はもし存在するなら、まず他の層中を通過し、次いで炭酸アルカリ金属−IV B群金属塩、または好ましくは炭酸ナトリウムジルコニウム層中を通過する。好ましい層の配置は図４に示される。もしも固定化酵素層が存在するなら、好ましくは、この層はリン酸ジルコニウム層、または存在するなら他の好適な層の前に配置される。さらに言い換えれば、使用済み透析液はもし存在するならリン酸ジルコニウムを含有する層中を通過する前に、まず、固定化酵素層中を通過する。さらに、炭酸ナトリウムジルコニウムはカートリッジのどこにでも存在することができるが、好ましくは炭酸ナトリウムジルコニウムを含有する層は、もし存在するならリン酸ジルコニウムを含有する層の後に配置される。
【００６２】
好ましい順序の層は、次の通りであり、これらの層および層中の物質は任意である。
ａ）炭酸ナトリウムジルコニウムまたは他のアルカリ金属−IV群金属の炭酸塩
ｂ）リン酸ジルコニウムまたは他のアンモニア吸着剤
ｃ）アルミナまたは他の同様な物質
ｄ）ウレアーゼ担持アルミナまたは他の固定化酵素層、あるいは珪藻土または酸化ジルコニウムなどの尿素をアンモニアに変換する他の物質
ｅ）顆粒状活性炭または他の吸着剤。
【００６３】
好ましくは、１つ以上のフィルターパッドが吸収剤カートリッジ中に配置され、層の完全性が操作中に維持されることを確実にする。フィルターパッドはいかなる種類の物質、例えば標準的フィルター紙またはセルロースパッドなどから作られ、通常、１層を他の層から完全に分離するためにカートリッジの直径または長さと幅を有する。好ましくは、フィルターパッドは炭酸ナトリウムジルコニウム層の上方に接して配置される。第２フィルターパッドはウレアーゼ担持アルミナ層と顆粒状活性炭の間に接して配置され得る。第３フィルターパッドは吸収剤カートリッジの入口に面する顆粒状活性炭の間に接して配置され得る。１つ以上のこれらのフィルターパッドが使用され得る。吸収剤カートリッジの全幅または直径にわたって使用済み透析液を均質に拡散する液体拡散装置が好ましくは使用され得る。流体拡散装置は好ましくはプラスチックまたは他の好適な物質で作られた放射状延展溝のデザインを有する。液体拡散装置は図４に示されるように、通常、所望のフィルターパッドまたは吸収剤カートリッジで使用される物質のいずれかより前に配置され、吸収剤カートリッジの入口（または入口の一部分）に隣接している。障壁層もまた吸収剤カートリッジに使用され得る。障壁層はもし存在するなら、固定化酵素層とアルミナ層の間に好ましくは配置される。障壁層の例としては、フィルター紙などが挙げられる。
【００６４】
本発明の他の実施態様では、本発明は吸収剤カートリッジ中に層として、次のように存在する特定な順序の物質に関する。
吸着層；
固定化酵素層または尿素をアンモニアに変換する他の物質；
任意の障壁層；
任意のアルミナ層；
アンモニア吸着層；
リン酸塩吸着剤；
任意のフィルターパッド。
【００６５】
上記したように、好ましくは、アンモニア吸着剤はリン酸ジルコニウムであり、リン酸塩吸着剤は好ましくは炭酸ナトリウムジルコニウムである。これらの層の特定配置が使用済み透析液の最適な再生または浄化となる。より詳細には、これらの物質および／または層あるいは他の物質の次の説明は、本発明のいずれの組合せにおいても使用され得る。
【００６６】
１．固定化ウレアーゼまたは尿素を炭酸アンモニウムに酵素変換するための他の酵素層。ウレアーゼを固定化する方法は、次のように分類される。
ａ．吸着、例えば吸着剤として一般に使用されるアルミナ、活性炭、アニオン交換樹脂、珪藻土、または他の従来の吸着剤。
ｂ．活性化方法または反応性ポリマーにより酵素−ポリマー接合体を形成する水不溶性ポリマーとの共有結合。酵素との共有結合のために一般に使用される水不溶性担持体は、次のものが挙げられる：
合成支持体、例えば、  アクリルアミド系ポリマー；
無水マレイン酸系ポリマー；
ポリペプチド;
スチレン系ポリマー。
天然支持体、例えば、アガロース（セファロース）；
デキストラン（セファデックス）；
セルロース；
デンプン。
ｃ．多官能性試薬、例えばグルタルアルデヒド、ヘキサメチレンジアミンを使用する酵素の分子内架橋。架橋は通常、多孔性支持体上に吸着した後に行われる。
ｄ．架橋ポリマー、例えばポリアクリルアミドゲル内の包括。
ｅ．マイクロカプセル化、例えばナイロン、硝酸セルロース、エチルセルロース、ポリアミド。
ｆ．半透過膜装置、例えばアミコン(Amicon)限外濾過セル、ダウ(Dow)中空糸ビーカー装置内での封じ込め。
【００６７】
２．ＮＨ４−捕捉剤および輸液カチオンならびに水道水中の毒性微量金属の吸着剤であるＮａ＋またはＨ＋体のカチオン交換物質。この物質の他の機能は、尿素加水分解から得た炭酸塩を重炭酸塩に変換することにある。これらはリン酸ジルコニウム、リン酸チタニウム、ゼオライトなどのカチオン交換樹脂および無機イオン交換吸収剤（カチオンタイプ）を含む。
【００６８】
３．リン酸塩捕捉剤およびＦ−およびアルミン酸塩などの水道水中の毒性アニオンの吸着剤であるＡｃ−、ＨＣＯ３−、Ｃｌ−、またはＯＨ−体のアニオン交換物質。この物質の他の機能は、患者の代謝アシドーシスを補正するために、酢酸塩および重炭酸塩などの塩基性補助剤を提供することにある。これらは含水酸化ジルコニウム、含水シリカ、酸化第２スズ、酸化チタニウム、アンチモン酸、含水酸化タングステン、炭酸ナトリウムジルコニウムなどが挙げられる。
【００６９】
４．クレアチニン、尿酸、および中程度の分子量の尿毒素ならびに水道水中の有機物の除去のための吸着剤。活性炭は窒素系老廃代謝産物を除去するために最も有効な吸収剤であるけれども、他の潜在的候補としては、セルロースの誘導体、ポリスチレンゲル、ポリアクリルアミドゲル、多孔性ガラスおよびアガロースなどのある種のイオン交換樹脂および親和性クロマトグラフィー物質が挙げられる。
【００７０】
５．血液透析では、透析のために水道水から塩素を除去するか、あるいは高度に精製された水を使用するために、ある成分層が好ましい。この物質は炭素含浸パッド、顆粒状活性炭などである。
【００７１】
吸収剤カートリッジでは、この成分物質は混合された形態で置かれるか、あるいは有効性および性能が異なるけれども、フィルター紙またはセルロースパッドによって分離された別々な層中に配置され得る。種々の構成の層が存在する。もし使用するなら、塩素除去層は塩素が酵素を不活性化するから、好ましくはウレアーゼ固定化層を除外する。ＮＨ４−捕捉剤またはカチオン交換層は好ましくはウレアーゼ固定化層に続く。
【００７２】
本発明のカートリッジは、上記したように種々の分離システムで使用され、好ましくは透析液（例えばＨＤ）またはＰＤ溶液の再生または浄化に使用され得る。最も簡単な設計では、消耗または使用済み透析液またはＰＤ溶液は、使用済み液体を浄化または再生するために、１つ以上のカートリッジ中を簡単に通過する。このようなシステムはセットアップが全く簡単であり、カラム型セットアップを使用することを単に含む。ここで使用済み液体は頂部から底部まで通過し、その際、使用済み液体はカートリッジ中を重力により進むか、あるいは例えば図１に示されるように、いかなる方向にも使用済み液体を導入させる圧力によりカートリッジ中を通過することができる。より精巧なシステムでは、図２に開示されるシステムが血液透析に特に使用され；これはシングルパス透析システムまたは好ましくは図３に示されるような閉鎖系として使用されるシステムである。図２に示されるシステムでは、使用済み透析液を床排水溝に捨てる代わりに、上記した１つ以上のカートリッジ中に使用済み透析液を通過させることによって、使用済み透析液は再生または浄化させることができる容器中に簡単に集められる。より好ましくは、図３に示される吸収剤透析システムは図３に示されるように配置される上記カートリッジを使用する。このようなシステムは透析治療中に患者に再生された透析液を連続して再使用することを可能とする。
【００７３】
腹膜透析では、いくつかのオプションが存在する。まず、血液透析のように使用された腹膜透析液は、老廃物質を除去するために、使用済み腹膜透析液を浄化または再生する１つ以上のカートリッジ中に直接に通過させることができる。また、使用済みまたは消耗した腹膜透析液は血液透析中の血液と同じようにしてダイアライザー中をまず通過させ、その際、透析液は老廃物質などを腹膜透析液から除去し、次いで透析液はカートリッジ中に使用済みまたは消耗した透析液を通過することにより再生または浄化され得る。いずれのシステムも本発明で使用され得る。腹腔中のカテーテルと連続した透析液容器との間で、従来のシステムでは実施されなければならない度重なる接続は、本発明の一実施態様では避けられるから、図３のようなものなど閉鎖系ＰＤシステムでは、腹膜炎のリスクが有意に低下され得る。
【００７４】
より詳細には、図２を参照すると、シングルパス透析システムでは、１５はシングルパス透析システムを操作する電源を示す。１７は流量計を示し、１９は導電率計を示し、２１は温度計を示し、そして２３はヒーターを示し、これらの全てはシングルパス透析システムで使用される従来のアイテムであり、当業者には公知であり、本発明のシステムでも使用され得る。２５は血液漏れ検出器を示し、そして２７は当業者に知られているシングルパス透析システムの従来のアイテムであるＵＦメーターを示す。２９は当業者にやはり知られているダイアライザーを示し、通常、膜を経て透析液にまで老廃物質を通過させるための膜を含むシステムである。種々の異なったダイアライザーが市販されていて、これらのいずれも本発明で使用され得る。３１は使用済み透析液の通過を示し、そして３３はダイアライザー２９中への新鮮な透析液の導入を示す。３５は透析システム分野の当業者には公知であるＵＦコントロールを示し、従来のユニットは本発明でも使用され得る。３７はＵＦポンプを示し、そして３９は透析システムの従来のアイテムである定量ポンプを示す。４１は新鮮な透析液を調製するために使用される濃縮液を示し、４３は新鮮な透析液を調製するために濃縮液と混合するために使用される水を示し、そして４５は濃縮液と水の混合に先立って水を浄化するために使用される水処理システムを示す。これらのアイテムもまた透析システムの従来のものであり、市販されるアイテムは本発明でも使用され得る。４７は本発明のカートリッジで浄化または再生されるために、使用済み透析液を回収する容器または排水溝を示す。
【００７５】
図３を参照すると、４９は図３に示される透析システムを操作する電源を示す。５１はヒーターを示し、５３は流量計を示し、５５は導電率計を示し、５７は温度計を示し、そして５９はＵＦコントロールを示す。これらのアイテムは吸収剤透析システムの従来のアイテムであり、当業者には公知であり、図３に示されるように本発明で使用され得る。６１は、輸液ポンプであり、好ましくは６リッターのリザーバーであるリザーバー７７に究極的に入れる再生透析液と混合される新鮮な濃縮液７９をポンプで送るために使用される。６３は血液漏れ検出器を示し、そして６５は透析システムの従来のアイテムであり、本発明で使用され得るＵＦメーターを示す。６７は図２と同じであるダイアライザーを示す。同様に、６９はダイアライザーを出る使用済み透析液を示し、そして７１はダイアライザー６７に入る新鮮な透析液を示す。７３はダイアライザーから本発明のカートリッジであるカートリッジ７５中へ使用済み透析液をポンプで送るポンプである。
【００７６】
好ましい実施態様では、本発明のカートリッジは４時間の透析治療または８時間の透析治療のために作製される。さらに、８時間カートリッジは通常、家庭用に作成され、そして４時間カートリッジは通常、医療または透析センターの透析治療用に作成される。
【００７７】
本発明のカートリッジは、一般的には上記した透析システムのいずれのタイプにおいても使用され得る。カートリッジ中を通過する流れは、通常、従来の流れである。例えば、透析液の約５０ｍｌ／分以下〜約５００ｍｌ／分以上の流れは、カートリッジ中を流れ、本発明のシステムで使用され得る。他の流れはカートリッジの大きさおよび操作システムに応じて使用され得る。
【００７８】
本発明のカートリッジは、新鮮な透析液ならびに本発明の透析システムにより治療される患者の血液に存在すべきＮａ＋および／またはＨＣＯ３−の量を透析液中に維持および／または回復する能力を有する。したがって、本発明は使用済み透析液のＮａ＋および／またはＨＣＯ３−濃度を適当でかつ許容される濃度（例えば、Ｎａ＋約１３５〜１４５ｍＥｑ／Ｌ、ＨＣＯ３−約２４〜約３２ｍＥｑ／Ｌ）に回復することができる。その結果、これらの濃度を回復することは患者血液をこれらの濃度にまで回復および／または維持することを可能とする。これは感銘的な能力である。
【００７９】
次の特許に記載される透析システムまたはその成分は、本願においても使用され、これらのシステムは本発明の物質および／またはカートリッジを導入することができる：米国特許第６，３０９，６７３号；第６，３０６，８３６号；第６，１９６，９９２号；第６，１１７，１２２号；第６，０７４，３５９号；第６，０１７，９４２号；第５，９８４，８９１号；第５，９５５，４５０号；第５，９３８，６３４号；第５，７８２，７９６号；第５，６３１，０２５号；第５，５９７，８０５号；第４，５６０，４７２号；第６，２９９，７６９号；第６，２８４，１３１号；第６，１４６，５３６号；第５，９６８，９６６号；第５，７０４，９１５号；第５，８２４，２１３号；第５，６４１，４０５号；第４，７３８，６６８号；第６，２９３，９２１号；第６，２８４，１３９号；第６，２７４，１０３号；第５，９８０，４８１号；および第５，４９８，３３８号（特許文献１９〜４４）。これらの特許の全ては参考としてここにその全体が導入され、本願の一部を形成する。
【００８０】
本発明の物質および特に本発明のカートリッジには、上記したように透析液の再生など多くの用途が存在する。さらに、カートリッジはまた、本発明の物質中を通過可能である液体または他の媒体から不純物または老廃物質を除去することを必要とする、いかなる分離方法においても使用され得る。また、本発明は薬剤過剰摂取患者またはあるヒトのシステムで望ましくないか、または危険な汚染物質を除去する必要がある他の患者を治療することにおいて全く有用である。したがって、本発明は透析液型の液体および他の液体の再生を可能とする有用な実施態様を提供する。
【００８１】
本発明はさらに、次の実施例によって明確にされるであろう。これらは単に本発明の例であることが意図される。
【００８２】
（実施例）
透析液再生システムは図７に示されるようにセットアップされた。図７に示されるように、試験システムは透析液のサンプリングのみならず、血液またはＰＤ液体中に見られる老廃物質のシミュレーションであるシミュレートされた患者体液のサンプリングが生じることができるような種々の位置に配置され得る。より詳細には、試料採取Ｎｏ．１はカートリッジ中に導入する前に、使用済み透析液またはＰＤ液体の含量を試料採取する能力を示す。試料採取Ｎｏ．２は透析液またはＰＤ液体が本発明のカートリッジで一旦、再生されているとこれらを試験することができる。試料採取Ｎｏ．３は再生された透析液またはＰＤ液体が、通常、カルシウムおよびマグネシウムイオンを導入して、それらを許容される濃度にまで回復させる輸液の標準的成分とともに注入された後、再生透析液またはＰＤ液体の試料採取を可能とする。他の成分もまた輸液によって回復され得る。試料採取Ｎｏ．４はダイアライザー中を通過した後、患者のシミュレートされた体液の含量を試験することを可能にし、試料採取Ｎｏ．５は血液またはＰＤ液体などに通常、見られる一般的な老廃物質を含有するシミュレートされた患者体液の含量を試験する能力を可能とする。図７に示される残りの成分は、機械的セットアップおよび試料ポートの使用、流量計、流量コントロール、ポンプ、出力制御、ダイアライザーなどに関しては従来のものである。
【実施例１】
【００８３】
このモデルでは、患者は３７℃で次の組成を有する６０リッター容量のシミュレートされた液体溶液によって表わされる。
【００８４】
【表１】
2004525747.tif 000006
【００８５】
シミュレートされた患者はバクスター(Baxter)ＰＳＮ−１２０ダイアライザーを使用し、血流速度（ＢＦＲ）１８０ｍｌ／分で透析した。６Ｌ透析液は次の初期濃度に水道水で調製した。
【００８６】
【表２】
2004525747.tif 000007
【００８７】
１つの実験では、使用済み透析液は次の構成を有する吸収剤カートリッジでもって透析液流速（ＤＦＲ）２５０ｍｌ／分で再生した。
【００８８】
【表３】
2004525747.tif 000008
【００８９】
輸液は再生透析液中でＣａ２＋、Ｍｇ２＋、およびＫ＋バランスを維持するために校正された流れで提供された。治療の効果および性能は次の結果でもって示される：
【００９０】
尿毒素濃度
（効果）
透析前ＢＵＮ濃度        ８５ｍｇ％    透析後ＢＵＮ濃度            ３６．６ｍｇ％
透析前クレアチニン濃度  ９．５ｍｇ％  透析後クレアチニン濃度      ５．２ｍｇ％
透析前ＰＯ４−Ｐ濃度    ４．７ｍｇ％  透析後ＰＯ４−Ｐ濃度        ２．８ｍｇ％
患者からの尿毒素除去量およびカートリッジの吸着能力
ＢＵＮ          ２９ｇｍ
クレアチニン    ２．６ｇｍ
ＰＯ４−Ｐ      １．１６ｇｍ
これらの量の尿毒素除去は、ｋＴ／ｖに基づく透析要件を満足すべきである。
【００９１】
（性能）
カートリッジにより発生した圧力    最大２４ｐｓｉ
治療中のカートリッジ流出液組成
【００９２】
【表４】
2004525747.tif 000009
【００９３】
透析液および患者体液中のＮａ＋および重炭酸塩バランス
カートリッジ出口変動範囲のＮａ＋濃度は、治療中、１３２〜１５５ｍＥｑ／Ｌであった。
患者の透析前Ｎａ＋      １３６ｍＥｑ／Ｌ
患者の透析後Ｎａ＋      １３８ｍＥｑ／Ｌ
患者の透析前重炭酸塩    ２４ｍＥｑ／Ｌ
患者の透析後重炭酸塩    ２５ｍＥｑ／Ｌ
【００９４】
上記したＨＤ実験は、種々の異なったパラメーターを使用して繰り返された。変化されたパラメーターを下記表に示す。各ケースでは、種々の同定された物質を有するカートリッジは、透析液を再生することにおいて許容されるパラメーター内で作動した。
【００９５】
【表５】
2004525747.tif 000010
【００９６】
【表６】
2004525747.tif 000011
【００９７】
吸着されたカチオンまたはＮＨ４＋１ｍＥｑ当たりの平均Ｎａ＋ドネーション(donation)：
ＺｒＰ  ｐＨ５．５、０．１０６ｍＥｑＮａ＋
ＺｒＰ  ｐＨ６．２５、０．２２６６ｍＥｑＮａ＋
【００９８】
【表７】
2004525747.tif 000012
【００９９】
【表８】
2004525747.tif 000013
【０１００】
増加量＝（透析後Ｎａ＋濃度−透析前Ｎａ＋濃度）×患者の透析可能な体液容量Ｖ
【実施例２】
【０１０１】
ＰＤ液体再生用カートリッジ
【０１０２】
ダイアライザーを使用する２−ループ式ＰＤ再生システムは図７に従ってセットアップした。消耗ＰＤ液体は次の組成を有するシミュレーション溶液によって示す。
【０１０３】
【表９】
2004525747.tif 000014
【０１０４】
使用済みＰＤ液体は１５ＬのＰＤバッグに収容し、ポンプにより流速１００ｍｌ／分で再循環しながら、バクスター(Baxter)ＣＡ５０ダイアライザーで透析した。尿毒素（尿素、クレアチニン、およびリン酸塩）は連続して再生されたＰＤ液体へ添加して、実施中の腹膜透析液をシミュレートし、再生透析によって除去された量をもとにもどす。再生透析に使用される透析液は４ＬのＰＤバッグに収容された次の組成を有する重炭酸塩溶液であった。
【０１０５】
【表１０】
2004525747.tif 000015
【０１０６】
浄化のために吸収剤カートリッジ中に透析液を流速１００ｍｌ／分で再循環し、カートリッジで除去されたＣａ２＋およびＭｇ２＋をもどすために再生後、輸液を連続して行い、ＰＤ液体中のＣａ２＋およびＭｇ２＋濃度を維持して制御することができる。
【０１０７】
ＰＤ透析液を浄化するために使用した吸収剤カートリッジは、次の立体配置を有する。
【０１０８】
【表１１】
2004525747.tif 000016
【０１０９】
カートリッジは、使用済みＰＤ液体から透析液中にダイアライザーを通して透析される尿毒素（尿素、クレアチニン、およびリン酸）を連続的に除去するために役立つ。同時に、これは透析液からＣａ２＋およびＭｇ２＋を除去することにも役立ち、輸液供給の助けを得てＰＤ液体中のこれらのイオンのバランスを維持した。
【０１１０】
カートリッジの効果と性能は、次のように要約することができる。
【０１１１】
（効果）
透析液流速１００ｍｌ／分で８時間の治療における尿毒素除去は、以下に示されるものであった。
ＢＵＮ        ４．８ｇｍ
クレアチニン  ０．９６ｇｍ
ＰＯ４−Ｐ    ０．４８ｇｍ
【０１１２】
（性能）
透析前後のＰＤ液体および透析液の電解質バランス：
【０１１３】
【表１２】
2004525747.tif 000017
【０１１４】
吸着効果：尿毒素およびＣａ２＋、Ｍｇ２＋の漏出はカートリッジから観察されなかった。
【０１１５】
本発明の他の実施態様は、明細書の考察およびここに記載される本発明の実施から当業者には明白であろう。明細書および実施例は単に例として考慮されることを意図する。本発明の真の範囲および真髄は、請求項およびその均等物によって示される。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】ＲＥＤＹRカートリッジを示す図式である。
【図２】シングルパス透析システムを示す図式である。
【図３】吸収剤透析システムを示す図式である。
【図４】本発明の吸収剤カートリッジの好ましい物質の相互関係を示す図である。
【図５】本発明の吸収剤カートリッジの好ましい物質の相互関係を示す図である。
【図６】本発明の吸収剤カートリッジの好ましい物質の相互関係を示す図である。
【図７】本発明のカートリッジを試験する透析試験構成を示す図式である。
【図８】カートリッジとＲＥＤＹRカートリッジにおける各層の種々の機能を示す図である。
【符号の説明】
【０１１７】
１５  電源
１７  流量メーター
１９  導電率メーター
２１  温度計
２３  ヒーター
２５  血液漏出検知計
２７  UFメーター
２９  ダイアライザー
３１  使用済み透析液
３３  新鮮透析液
３５  UFコントロール
３７  UFポンプ
３９  定量ポンプ
４１  濃縮液
４３  水源
４５  水処理システム
４７  容器又は排水溝
４９  電源
５１  ヒーター
５３  流量メーター
５５  伝導率メーター
５７  温度計
５９  UFコントロール
６１  輸液ポンプ
６３  血液漏出検知計
６５  UFメーター
６７  ダイアライザー
６９  使用済み透析液
７１  新鮮透析液
７３  透析液ポンプ
７５  カートリッジ
７７  ６リッターリザーバー
７９  新鮮濃縮液
【図１】
2004525747.tif 000018
【図２】
2004525747.tif 000019
【図３】
2004525747.tif 000020
【図４】
2004525747.tif 000021
【図５】
2004525747.tif 000022
【図６】
2004525747.tif 000023
【図７】
2004525747.tif 000024
【図８】
2004525747.tif 000025
【国際公開パンフレット】
2004525747.tif 000026
2004525747.tif 000027
2004525747.tif 000028
2004525747.tif 000029
2004525747.tif 000030
2004525747.tif 000031
2004525747.tif 000032
2004525747.tif 000033
2004525747.tif 000034
2004525747.tif 000035
2004525747.tif 000036
2004525747.tif 000037
2004525747.tif 000038
2004525747.tif 000039
2004525747.tif 000040
2004525747.tif 000041
2004525747.tif 000042
2004525747.tif 000043
2004525747.tif 000044
2004525747.tif 000045
2004525747.tif 000046
2004525747.tif 000047
2004525747.tif 000048
2004525747.tif 000049
2004525747.tif 000050
2004525747.tif 000051
2004525747.tif 000052
2004525747.tif 000053
2004525747.tif 000054
2004525747.tif 000055
2004525747.tif 000056
2004525747.tif 000057
2004525747.tif 000058
2004525747.tif 000059
2004525747.tif 000060
2004525747.tif 000061
2004525747.tif 000062
2004525747.tif 000063
2004525747.tif 000064
2004525747.tif 000065
2004525747.tif 000066
2004525747.tif 000067
2004525747.tif 000068
2004525747.tif 000069
2004525747.tif 000070
2004525747.tif 000071
2004525747.tif 000072
2004525747.tif 000073
2004525747.tif 000074
2004525747.tif 000075
2004525747.tif 000076
2004525747.tif 000077
2004525747.tif 000078
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004525747.tif 000079
【国際調査報告】
2004525747.tif 000080
2004525747.tif 000081
2004525747.tif 000082