(57)【要約】５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸と４−トリフルオロメチルアニリンからレフルノミドを合成するための方法を提供する。更に、提供される本発明の方法によって製造されるレフルノミドは、既知の方法によって製造されるレフルノミドにしばしば見られる、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド、５−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−イソキサゾール−４−カルボキサミド及びＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボキサミドを含む分離困難な不純物を実質的に含まない。本発明は更に、高純度のレフルノミドを含む医薬組成物及び剤形並びに当該レフルノミドを用いて疾患を処置する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
レフルノミドの製造方法であって、
ａ）５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸を、塩素化剤と接触させることによって塩素化し、それによって粗製５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物を形成し、
ｂ）任意に過剰な塩素化剤又は塩素化の揮発性副産物を減圧下で蒸発させ、蒸発によって５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物を含む蒸発していない材料の残査が残り、
ｃ）その様に形成した粗製５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物又は残査を、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸水素塩の存在下で、水、酢酸エチル、トルエン及びジメチルアセトアミドから成る群から選択される少なくとも１つの溶媒成分を含んで成るアシル化溶媒系において、４−トリフルオロメチルアニリンと接触させ、そして
ｄ）レフルノミドを単離する、
段階を含んで成る方法。
【請求項２】
塩素化段階がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの不在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩素化段階が触媒の不在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
塩素化段階が約４０℃〜約５５℃の温度で、ニートで行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸が、不活性な塩素化溶媒中で、約５０℃〜約８０℃の温度で、塩素化剤と接触される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
不活性な塩素化溶媒がトルエンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩素化剤が、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ベンゾイル、ＰＣｌ５又はＰＣｌ３から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
塩素化剤が塩化チオニルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
アシル化溶媒系の少なくとも１つの溶媒成分が水である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
アシル化溶媒系がトルエンと水の混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
アシル化溶媒系がトルエンとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
粗製５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物又は残査が、約２０℃〜約６５℃の温度で４−トリフルオロメチルアニリンと接触される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
粗製５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物又は残査が、約４０℃〜約６０℃の温度で４−トリフルオロメチルアニリンと接触される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
粗製５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物又は残査が、５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸について約１〜約１．２モル当量の４−トリフルオロメチルアニリンと接触される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩が、４−カルボン酸塩化物について約１．０５〜約１．２モル当量の４−トリフルオロメチルアニリンと接触される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
粗製５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物又は残査と４−トリフルオロメチルアニリンとの接触が、１重量部の５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物当たり約４〜約１４倍量のアシル化溶媒系の濃度で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
粗製５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物又は残査と４−トリフルオロメチルアニリンとの接触が、１重量部の５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物当たり約４〜約１４倍量のアシル化溶媒系の濃度で実施される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
レフルノミドが、アシル化溶媒系からの沈殿によって単離される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
レフルノミドが約０℃〜約２５℃の温度で沈殿される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
沈殿によって得られたレフルノミドが、実質的にＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドを含まない、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
沈殿によって得られたレフルノミドが、約１５０ｐｐｍ以下のＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
沈殿によって得られたレフルノミドが、約１００ｐｐｍ以下のＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
沈殿によって得られたレフルノミドが、約５０ｐｐｍ以下のＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
沈殿によって得られたレフルノミドが、約１０ｐｐｍ以下のＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
沈殿によって得られたレフルノミドが、実質的に５−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−イソキサゾール−４−カルボキサミドを含まない、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
沈殿によって得られたレフルノミドが、実質的にＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボキサミドを含まない、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
ａ）５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物を提供し、
ｂ）５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物を、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸水素塩の存在下で、水、酢酸エチル、トルエン及びジメチルアセトアミドから成る群から選択される少なくとも１つの溶媒成分を含んで成るアシル化溶媒系において、４−トリフルオロメチルアニリンと接触させ、そして
ｃ）レフルノミドを単離する、
段階を含んで成る方法によって製造されるレフルノミド。
【請求項２８】
５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物が、
ａ）５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸を、塩素化剤と接触させることによって塩素化し、それによって粗製５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物を形成し、
ｂ）任意に過剰な塩素化剤又は塩素化の揮発性副産物を減圧下で蒸発させ、蒸発によって５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物を含む蒸発していない材料の残査が残ることによって、
粗製５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸又は残査として提供される、請求項２７に記載のレフルノミド。
【請求項２９】
実質的にＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドを含まない、請求項２７に記載のレフルノミド。
【請求項３０】
約１５０ｐｐｍ以下のＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドを含む、請求項２９に記載のレフルノミド。
【請求項３１】
約１００ｐｐｍ以下のＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドを含む、請求項３０に記載のレフルノミド。
【請求項３２】
約５０ｐｐｍ以下のＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドを含む、請求項３１に記載のレフルノミド。
【請求項３３】
約１０ｐｐｍ以下のＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドを含む、請求項３２に記載のレフルノミド。
【請求項３４】
実質的に５−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−イソキサゾール−４−カルボキサミドを含まない、請求項２７に記載のレフルノミド。
【請求項３５】
実質的にＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボキサミドを含まない、請求項２７に記載のレフルノミド。
【請求項３６】
実質的にＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド、５−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−イソキサゾール−４−カルボキサミド及びＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボキサミドを含まない、請求項２７に記載のレフルノミド。
【請求項３７】
請求項２７〜３６のいずれか１項に記載のレフルノミドを含んで成る医薬組成物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の医薬組成物を含んで成る医薬剤形。
【請求項３９】
リウマチ様関節炎の処置方法であって、その様な処置を必要とする患者に対し、治療上有効な量の、請求項２７〜３６のいずれか１項に記載のレフルノミドを投与することを含んで成る方法。
【請求項４０】
細胞増殖の制御方法であって、患者に対し、細胞増殖を阻害するのに十分な、請求項２７〜３６のいずれか１項に記載のレフルノミドを投与することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、抗増殖性化合物であるレフルノミド及びレフルノミドを合成するための方法に関する。
【０００２】
本発明の背景
ピリミジンの生合成は細胞の必須の機能である。それは、ウラシル、シトシン及びチミンの、ＤＮＡ塩基の構成成分への生合成経路であり、そしてＡＴＰ、複数の共同因子及び他の重要な細胞の成分の合成に使用される分子の前駆体を産生する。ウラシル、シトシン及びチミンは、細胞増殖の間のＤＮＡの複製に必須である［Ｐｒｅｓｃｏｔｔ， Ｌ．Ｍ．；Ｈａｒｌｅｙ，Ｊ．Ｐ．；Ｋｌｅｉｎ Ｄ．Ａ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ２０３（４ｔｈ ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，１９９９）］。多くの疾患が細胞増殖を制御する天然の機構の間違いによって引き起こされ、そして悪化し、例えばガン及び幾つかの炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎がある。ほとんどのガンの治療が、素速く分裂する細胞の増殖の抑制を試みている。ピリミジン生合成経路の中断が、素速く分裂する細胞の増殖を抑制するための１つの方法であるのは、当該中断が細胞のＤＮＡ複製能を妨害するためである。
【０００３】
ピリミジン生合成は、カルバモイルリン酸及びアスパラギン酸をシチジン三リン酸に変換する、一連の酵素的に触媒された過程である。当該経路に沿ったほぼ中間地点は、デヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ酵素による、デヒドロオロチン酸からオロチン酸への変換に存する。レフルノミドＮ−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキザゾール−４−カルボキサミド（Ｉ）は、この酵素を阻害することによってピリミジン生合成を中断させる。
【化１】
2004500380.tif 000002
【０００４】
レフルノミドは、炎症性疾患であるリウマチ様関節炎の処置に有効であることが示されているが、この特定の治療効果をもたらす機構は完全には理解されていない。
【０００５】
レフルノミドの抗リウマチ特性の最初の報告は、米国特許第４，２８４，７８６号に見られ、これはレフルノミドがラットモデルのアジュバント関節炎の症候を低下させたことを開示した。この特許は更に、レフルノミドが４−トリフルオロメチルアニリン（「ＴＦＭＡ」と５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸（「ＭＩＡ」）誘導体とを反応させることによって調製され得ることを報告した。米国特許第４，２８４，７８６号の、例（ａ１）において、５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物（「ＭＩＡ−Ｃｌ」）は、２モル当量のＴＦＭＡ／アセトニトリルと反応する。この調製が大規模で非経済的であるのは、アセトニトリルが高価な溶媒であるためである。
【０００６】
ＴＦＭＡは、例（ａ１）の反応における塩酸副産物の捕獲剤として使用される。ＴＦＭＡは、商業的な工程においてこの方法で使用するには高価すぎる。我々は、’７８６号特許の例（ａ３）に記載の様な酸捕獲剤としてのトリエチルアミン（「Ｅｔ３Ｎ」，ｐＫｂ＝３．２５）の使用が、式（ＩＩ）のＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（「ＨＣＡ」）へのレフルノミドの有意な分解を引き起こすことを発見した。
【化２】
2004500380.tif 000003
【０００７】
ＨＣＡは患者の体内で形成するレフルノミドの活性代謝産物であるが、医薬組成物中のその存在は、正確な投薬に関して問題があり、そして医薬の処理の他の観点にも影響を及ぼす。’７８６号特許に記載のレフルノミドを作成する代替方法は、最低限のＨＣＡが混入したレフルノミドを製造するために、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ法を使用している（’７８６号特許の例ａ２）。しかしながら、ＭＩＡ−Ｃｌ及びＫＯＨの慎重な同時添加はｐＨの調節を必要とする。同時実施における何らかの失敗は、レフルノミドからＨＣＡへの分解を導くことがある。慎重なフロー制御のための装置、管理、洗練された機械的な専門知識を必要としないバッチ調製は、レフルノミドを製造するための大規模な商業用工程にとって好ましいだろう。
【０００８】
ＨＣＡの形成の問題に加えて、実質的に純粋なレフルノミドの製造が問題であるのは、出発材料中の不純物に由来する副産物の形成のためである。２つのその様な不純物は、ＭＩＡ及びＴＦＭＡと類似の化学反応性を有し、そして’７８６号特許の方法を介して達成され、レフルノミドが医薬中の活性成分として使用され得る前に除去されなければならない副産物を形成する。３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸は、市販のＭＩＡ中の一般的な不純物である。ＭＩＡから派生する３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸は、塩素化及びＴＦＭＡとの反応によって、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボキサミド（ＩＩＩ）に変換される。レフルノミド中の別の面倒な不純物は、４−メチルアニリンに由来し、これは一般的に市販のものから得られたＴＦＭＡ中に微量に存在する。４−メチルアニリンは、ＭＩＡ−Ｃｌとの反応によって５−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−イソキサゾール−４−カルボキサミド（ＩＶ）を形成する。
【化３】
2004500380.tif 000004
【０００９】
この様に、慎重な試薬のフロー制御無しに、且つ費用のかかる溶媒及び塩基を用いずに実施され得る、実質的に不純物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）を含まないレフルノミドの製造方法を利用可能にすることは非常に望ましい。
【００１０】
十分な純度の中間産物ＭＩＡ−Ｃｌの製造は更に、出発材料中の不純物の存在及びレフルノミドの塩基誘導型分解に対する感受性以外の理由について問題がある。米国特許第４，８９２，９６３号の例２（ｖｉ）に開示されている方法に従い、ＭＩＡ−Ｃｌは、触媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）の存在下でＭＩＡを塩化チオニルと反応させることによって製造され得る。過剰な塩化チオニルの蒸発がＭＩＡ−Ｃｌを素速く変色した後に、微量のＤＭＦが生成物中に残っていたことが明らかとなった。変色したＭＩＡ−Ｃｌは、同様に変色され、そして活性医薬成分として使用するには純度が低すぎるレフルノミドを製造する。レフルノミドを医薬として許容されるようにするには、追加の精製段階が必要である。従って、レフルノミドを製造するために使用されるＭＩＡ−ＣｌがＤＭＦを出来る限り含まないことが非常に望ましい。高真空の蒸留が、ＭＩＡ−Ｃｌから高沸点のＤＭＦ（沸点＝７６０トル（１０１３２５パスカル）で１５３℃）実質的に除去するのに必要である。その分離に必要とされる高真空（０．１〜２０トル（１３．３３２２〜２６６６．４４パスカル））は、装置における追加の投資を必要とする。更に、高真空の蒸留後に残査中に残るＤＭＦが微量であっても、得られたＭＩＡ−Ｃｌの脱色及びレフルノミドについての色の問題を導くことがあることが報告されている。
【００１１】
ＭＩＡ−Ｃｌは触媒としてＤＭＦ無しに調製されている［Ｄｏｌｅｓｃｈａｌｌ， Ｇ．；Ｓｅｒｅｓ， Ｐ．Ｊ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， １９８８， １８７５−１８７９］；［Ｆｏｓｓａ， Ｐ．；Ｍｅｎｏｚｚｉ， Ｇ．；Ｓｃｈｅｎｏｎｅ， Ｐ． Ｉｌ Ｆａｒｍａｃｏ， １９９１， ４６， ７８９−８０２］。しかしながら、高い反応温度及び生じたＭＩＡ−Ｃｌの蒸留が必要とされた。高い反応温度は更に、ＭＩＡ−Ｃｌの脱色をもたらすことがある。更に、ＭＩＡ−Ｃｌは、当該温度が高いままである場合に、蒸留の間に爆発することがある［Ｄｏｌｅｓｃｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐ．１８７７］。従って、ＭＩＡ−Ｃｌ中間産物を介してＭＩＡから高純度のレフルノミドを製造するための方法において、ＭＩＡ−Ｃｌが、レフルノミドを製造するために使用される前に蒸留されることを必要としない条件下で形成されることも非常に望ましい。
【００１２】
本発明の要約
本発明は、高収率及び高純度のレフルノミドを、５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸及び４−トリフルオロメチルアニリンから大規模で製造するための実施可能な、経済的な方法を提供する。本発明の方法は、５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸を塩素化して５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物を形成し、生じた５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物を、中間産物の蒸留無しに、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸水素塩及び溶媒の存在下で４−トリフルオロメチルアニリンと接触させ、そして溶媒からレフルノミドを結晶化する段階を含んで成る。適当な反応溶媒は、水、酢酸エチル、トルエン及びジメチルアセトアミドを含む。
【００１３】
本発明は、実質的にＨＣＡ及び他の不純物を含まないレフルノミドを提供する。本発明は更に、リウマチ様関節炎及び他の増殖性疾患を処置するための、本発明に従い製造されるレフルノミドを含む組成物及び剤形、並びにレフルノミドを用いるリウマチ様関節炎及び他の増殖性疾患の処置方法を提供する。
【００１４】
本発明の詳細な説明
本発明は、高収率及び高純度のレフルノミドを大規模で合成するための実施可能な、経済的な方法を提供する。我々は、市販の材料である５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸（「ＭＩＡ」）及び４−トリフルオロメチルアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈのカタログ番号２２，４９３−６、１９９８〜１９９９）からレフルノミドを製造するための改良方法を発見した。Ｄｏｌｅｓｃｈａｌｌ， Ｇ；Ｓｅｒｅｓ．Ｐ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， １９８８， １８７５−１８７９に記載の様に、ＭＩＡはアセト酢酸エチル、無水酢酸、オルトギ酸トリエチルを反応させてエトキシメチレンアセト酢酸エチルを形成し、そしてその反応産物を塩酸ヒドロキシルアミン及び酢酸ナトリウム三水和物と反応させることによって製造されうる。
【００１５】
本発明の方法は、以下のように概要的に表され、そして詳述した説明に記載の実験的な観点を含む。
【化４】
2004500380.tif 000005
【００１６】
当該方法は、中間産物である５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物（「ＭＩＡ−Ｃｌ」）を精製するために、第１段階と第２段階との間の蒸留を必要としない５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸及び４−トリフルオロメチルアニリンに由来するレフルノミドの二段階合成である。第２段階のレフルノミド産物は、高純度で反応混合物から沈殿され得る。レフルノミドを更に精製することが望ましいこともあるが、レフルノミドは、本発明の方法を用いることによって、追加の精製無しに医薬として許容される純度の水準で得ることができる。
【００１７】
第１段階である塩素化段階において、ＭＩＡは、それを相当する塩化アシルＭＩＡ−Ｃｌに変換するために、塩素化剤と接触される。当業者は、ＭＩＡと塩素化剤との反応が完了しない場合、未反応のＭＩＡから分離するためにＭＩＡ−Ｃｌを蒸留することが必要であることを理解するだろう。さもなければ、当該方法は「ダブルパンチ」をもらうだろう。ＭＩＡの一部は必要な中間化合物ＭＩＡ−Ｃｌに変換されず、その結果収率が低く、そして未変換のＭＩＡは、ＴＦＭＡをＭＩＡ−Ｃｌに対してほとんど反応性のないものにする塩を形成することによってＴＦＭＡと競合し、そしてこのことが更に収率を低下せしめる。従って、塩素化反応は、触媒の有無に関わらず実質的に完了することが必要である。ＭＩＡが、触媒としてＤＭＦを用いない既知の方法によるものよりも、適度な反応時間で、且つ低い温度でＭＩＡ−Ｃｌに変換され得ることが明らかとなった。本発明の方法に従い製造されるＭＩＡ−Ｃｌは、揮発性物質の蒸発を除いて、蒸留又は他の精製を用いずにレフルノミドを合成するための本発明の方法の第二段階での使用に適している。
【００１８】
好ましい塩素化剤は塩化チオニルＳＯＣｌ２であるが、他の塩素化剤も使用されることがあり、例えば塩化オキサリル、塩化ベンゾイル、ＰＣｌ５又はＰＣｌ３である。後の実施例において、塩化チオニルを使用した。塩素化剤は、好ましくは５モル濃度過剰であるか、又はそれ以上で使用される。
【００１９】
ＭＩＡと塩素化剤は、容器を機械的に振とうし（例えば撹拌し）、加熱し、そして排出するための手段を備えた容器内で、室温で接触され得る。ＭＩＡと塩素化剤の添加の順番は重要ではない。接触の前又は後のいずれかに、当該容器の温度は、好ましくは約４０℃〜約５５℃、更に好ましくは約４５℃〜約５０℃にまで上昇され、そして反応混合物は、好ましくは、室温で反応の完了に十分な程度の時間、典型的には４〜６時間振とうされる。反応の完了に必要な時間は、温度、塩素化剤と、そしてもしある場合には溶媒、に対するＭＩＡの比率、に依存するだろう。ＭＩＡと塩素化剤との反応が実質的に完了した後に得られるＭＩＡ−Ｃｌは、以降「粗製ＭＩＡ−Ｃｌ」と称する。
【００２０】
任意な過剰の塩素化剤及び揮発性副産物は、ＭＩＡが実質的にＭＩＡ−Ｃｌに変換された後に除去されるべきである。過剰な塩素化剤及び揮発性副産物の除去は、好ましくは真空下での蒸発によって実施される。蒸発が、約５０トル（６６６６．１パスカル）以上の真空下で、８０℃以下の容器温度で行われるのは、これらの条件が有意な割合でＭＩＡ−Ｃｌを蒸発させず、そして高価な高真空装置を必要とするためである。
【００２１】
当該塩素化段階は、ニートで、又は不活性な塩素化溶媒中で実施され得る。不活性な塩素化溶媒は塩化チオニル又はＭＩＡ−Ｃｌと反応しない任意の溶媒である。好ましい不活性塩素化溶媒は、塩化チオニルの沸点である７６℃以上の沸点を有し、そしてそれ故に過剰な塩化チオニルの蒸発の間チェイサー（ｃｈａｓｅｒ）として機能しうる。別の好ましい不活性塩素化溶媒は７６℃以上又はそれ以下の沸点を有することがあり、そして塩化チオニルと共沸混合物を形成することがある。特に好ましい不活性溶媒はトルエンである。当該塩素化段階が溶媒中で実施される場合、ＭＩＡ対不活性塩素化溶媒の比率は好ましくは約１：３〜約１：１０である。
【００２２】
過剰な塩化チオニル及び他の副産物の蒸発は、それがニートで行われた場合以上に、塩素化が不活性塩素化溶媒中で実施される場合の所定の温度及び圧力でより速く起こりやすい。例えば、８０℃及び５５トル（７３３２．７１パスカル）で、完全な蒸発はトルエン中の混合物から約３〜６時間で起こり、これは溶媒が使用されない場合に必要とされ得る９〜１８時間よりも短い。しかしながら、溶媒の使用は、塩素化反応を遅くする傾向がある。溶媒中で実施された反応は、より高い温度（例えば、７８〜８０℃）の使用によって加速されうる。より高い温度は、塩素化をニートで行った場合に変色を招く傾向があるが、当該反応が塩化チオニルの還流温度でトルエン中で実施された場合には変色はほとんど又は全く存在しない。従って、ＭＩＡを塩素化するための好ましい温度範囲は、不活性塩素化溶媒が使用される場合、約５０℃〜約８０℃である。生じたＭＩＡ−Ｃｌは、蒸留を用いない、本発明の第２のアシル化段階での使用に適している。任意な過剰の塩素化剤又は揮発性副産物の除去後に容器中に残る内容物は、以降「残査」と称する。
【００２３】
本発明の方法の第２段階である、アシル化段階において、粗製ＭＩＡ−Ｃｌ又は残査は、ＴＦＭＡと接触する。当該アシル化段階は、レフルノミドに加えてＨＣｌを産生する。ＨＣｌは未反応のＴＦＭＡと塩酸塩を形成する傾向にあり、ＭＩＡ−Ｃｌの塩化アシル官能価に対する求核付加反応の方向へとそれを不活性化する。従って、酸捕獲剤が、この不活性化を防ぐために供給される。
【００２４】
ＨＣｌを排除するアシル化反応における酸捕獲剤の使用は、当業界で知られている。塩基感受性のレフルノミドの様な化合物は、酸捕獲剤の無分別の選択によって分解されうる。酸捕獲剤としてのＮａＯＨ及びＥｔ３Ｎの使用の議論に加えて、米国特許第４，２８４，７８６号は、炭酸塩、アルコラート及びアミン塩基、例えばピリジン、ピコリン及びキノリンの使用を示唆しているが、当該リストは、試験され得る可能性がほとんどないほど消耗的なものである。その様な方法の例は開示されていない。我々は言及された塩基のいずれもＨＣＡによる有意な混入の無いレフルノミドを製造するのに適していないことを発見した。
【００２５】
炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）並びに他のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属（すなわち第１族及び第２族）の炭酸水素塩が、’７８６号特許で示唆されているものよりもはるかに優れた酸捕獲剤であることが今回明らかとなった。特に好ましい酸捕獲剤はＮａＨＣＯ３及び炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）であり、最も好ましいのはＮａＨＣＯ３である。
【００２６】
本発明のアシル化段階はニートよりもむしろ溶媒系において実施される。当該アシル化の溶媒系は一成分系あるいは２又はそれ以上の成分系であってもよい。当該溶媒成分は、水、エステル（好ましくは酢酸エチル）、芳香族炭化水素、例えばトルエン並びに置換型及び非置換型カルボキサミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを含む。従って、アシル化の溶媒系は、これらの成分のうちのいずれかを単独で、あるいは互いに混合して、又は存在がＭＩＡ−Ｃｌ及びＴＦＭＡを有意に反応させることがない任意な他の溶媒と混合して含んでいてもよい。本発明の好ましい溶媒成分は、水、トルエン及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【００２７】
水が単独で有利に使用され得るのは、炭酸水素塩が通常水に可溶であるためである。しかしながら、炭酸水素塩の分解は本発明の必須の特徴ではない。例えば、炭酸水素ナトリウムは、酢酸エチル及びトルエン中で実施される反応の懸濁された固体又は沈殿物として、ＨＣｌを捕獲することもある。
【００２８】
本発明の方法のアシル化段階において、粗製ＭＩＡ−Ｃｌ又は残査は、当該アシル化溶媒系において、上述した炭酸水素塩の存在下でＴＦＭＡと接触する。好ましくは、粗製ＭＩＡ−Ｃｌ又は残査は、アシル化の溶媒系において、ＴＦＭＡと炭酸水素塩の溶液又は懸濁液に添加される。当該添加は、約２０℃〜約６５℃、更に好ましくは約４０℃〜約６０℃の温度で行われるべきである。外からの加熱は、所望の温度に達するように適用されることがあり、そして更に、当該反応の発熱性が反応温度の達成及び／又は維持を助けることがある。当該反応の混合物の温度は、約６５℃以上まで放置しておくべきではない。必要ならば、当該温度はＭＩＡ−Ｃｌの添加速度を調節し、又は外部から冷却することによって変調され得る。
【００２９】
ＴＦＭＡは、好ましくはＭＩＡ−Ｃｌよりも多少過剰に使用され、１〜１．２モル当量、更に好ましくは約１．０５モル当量である。
【００３０】
炭酸水素塩の酸捕獲剤も、好ましくはＭＩＡ−Ｃｌよりもごくわずかにモル過剰で使用され、好ましくは約１〜約３モル当量であり、更に好ましくは約１．０〜１．５モル当量であり、より更に好ましくは約１．０５〜約１．２モル当量であり、そして最も好ましくは約１．１モル当量である。アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属の炭酸水素塩は典型的に、それらが酸捕獲剤として使用されている場合に、当該反応の基質よりも大過剰で使用されてきた。大過剰な炭酸水素塩がＭＩＡ−ＣｌとＴＦＭＡの反応における酸の捕獲にとって必要でないことが明らかとなった。
【００３１】
本発明の方法のアシル化段階は、好ましくは比較的高度に濃縮された溶液において実施される。高濃度の利点の１つとして、後述するような、レフルノミドが反応混合物から沈殿する場合に得られるレフルノミドの収率の向上がある。従って、当該アシル化は、好ましくはＭＩＡ−Ｃｌ１ｇ当たり約４〜約１４ｍｌの溶媒、ＭＩＡ−Ｃｌ１ｇ当たり約５〜約７ｍｌの溶媒を用いて実施される。
【００３２】
アシル化の進行は、化学の分野で知られている方法のいずれか、例えば薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー又はＨＰＬＣクロマトグラフィーによってモニタリングされ得る。
【００３３】
レフルノミドは、アシル化反応混合物からの沈殿によって、高純度で単離され得る。レフルノミドを沈殿するために、反応混合物は冷却されるべきであり、好ましくは約０℃〜約２５℃、最も好ましくは約２５℃あるいは研究室又は施設の周囲温度である。反応混合物は更に、それを固化する任意な温度まで冷却されることがある。沈殿したレフルノミドは、続いて濾過、デカンテーション等によって、好ましくは濾過によって分離され、そして任意に洗浄され、そして／あるいは乾燥されることがある。反応混合物からの結晶化によって得られるレフルノミドは、実質的にＨＣＡ（ＩＩ）、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボキサミド（ＩＩＩ）及び５−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−イソキサゾール−４−カルボキサミド（ＩＶ）を含まない。本発明の方法を用いて、約１５０ｐｐｍ以下、更に好ましくは約１００ｐｐｍ以下、そして最も好ましくは約５０ｐｐｍ以下のＨＣＡ（ＩＩ）を含むレフルノミドが得られる。
【００３４】
レフルノミドは更に、当業界で既知の他の方法によって単離され得る。例えば、それは揮発性物質の蒸発及びクロマトグラフィー又は適当な再結晶溶媒を用いるレフルノミドの結晶化によって単離され得る。同様に、レフルノミドはまた、抽出技術によって他の物質から単離され得る。
【００３５】
生じたレフルノミドは直接、又は追加の精製後に、医薬組成物及び剤形に使用されることがあり、これは、例えば引用によって本明細書に組み入れられる、同一出願人による同時係属出願番号［代理人事件整理番号１６６２／５０７０２］に記載されている。
【００３６】
本発明の実施によって得られたレフルノミドは、自己免疫疾患、例えばリウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス及び多発性硬化症；乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、蕁麻疹、鼻炎、ブドウ膜炎、インスリン非依存性糖尿病、肝臓線維症、嚢胞性線維症、大腸炎、並びにガン及び急性自己免疫疾患、例えば敗血症、アレルギー、移植片宿主疾患及び宿主移植片疾患の処置に適している。本発明によって主張される方法によって得られるレフルノミドは、剤形での治療が必要とされる患者に提示されうる。剤形は医薬組成物から作成される。医薬組成物は、医薬として許容される賦形剤、すなわち１又は複数の医薬補形薬を、レフルノミドに加えて含むことがある。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、所望の放出速度及び使用する剤形に依存して複数又は多数の補形薬を有することがある。例えば、本発明の医薬組成物は、希釈剤、例えばセルロース由来の材料、例えば粉末セルロース、微結晶セルロース、極微小セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩並びに他の置換型及び非置換型セルロース；デンプン；あらかじめゼラチン化されたデンプン；無機性希釈剤、例えば炭酸カルシウム及び第二リン酸カルシウム及び医薬業界で知られている他の希釈剤を含むことがある。更に他の適当な希釈剤は、ワックス、糖及び糖アルコール、例えばマンニトール及びソルビトール、ラクトース、ラクトース一水和物及びスプレー乾燥したラクトース、アクリラートポリマー及びコポリマー、並びにペクチン、デキストリン及びゼラチンを含む。その様な希釈剤は、分解及び吸収速度に影響を及ぼすことがある。
【００３８】
他の補形薬は、錠剤結合剤、例えばポビドン、アカシアゴム、あらかじめゼラチン化されたデンプン、アルギン酸ナトリウム、グルコース及び、湿式及び乾式顆粒化並びに直接圧縮錠剤化工程で使用される他の結合剤を含む。固体組成物中に存在することがある補形薬は更に、崩壊剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びその他のものを含む。追加の補形薬は、錠剤成形用滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム及びポリエチレングリコール；芳香剤；甘味剤；保存剤；医薬として許容される色素；グライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）、例えば二酸化珪素及びタルクを含む。
【００３９】
純粋型又は組成物のいずれかで使用される場合、特許請求の範囲に記載した方法によって得られるレフルノミドは、粉末、顆粒、集合体又は任意な他の固体形態にあってもよい。レフルノミドは更に、配合、混合、湿式顆粒化、乾式顆粒化又は他の方法によって固体の医薬組成物を製造するために使用され得る。
【００４０】
当該剤形は、口、頬側、腸管外、眼、直腸、皮膚からの経路による患者への投与に適用される。経口剤形は、錠剤、ピル、カプセル、トローチ、サチェット、懸濁剤、粉末、ロゼンジ、エリクシル等を含む。レフルノミドはまた、座薬、眼軟膏及び懸濁剤、及び非経口懸濁剤として投与され得る。レフルノミドの最も好ましい投与経路は経口である。
【００４１】
カプセル剤形は、ゼラチン又は他のカプセル封入材料から作成されることがあるカプセル内に、固体の組成物を含む。錠剤及び粉末はコーティングされ得る。錠剤及び粉末は腸溶性コーティングでコーティングされ得る。腸溶性コーティングされた粉末形態は、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸のコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマー、及び、所望により適当な可塑剤及び／又は増量剤に利用され得る材料を含んで成るコーティングを有する。コーティングされた錠剤は錠剤上にコーティングを有することがあり、あるいは腸溶性コーティングを有する粉末又は顆粒を含んで成る錠剤であってもよい。
【００４２】
本発明の好ましい経口剤形は、本発明の方法によって得られる約２０ｍｇ〜約１００ｍｇのレフルノミドを含む。
【００４３】
ある好ましい態様により本発明を説明することによって、次の例が、レフルノミドを合成するための本発明の方法を更に例示するために提供される。当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱しない、記載し、そして説明したような当該方法の変更を認識するだろう。
【００４４】
実施例
例１：５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物の調製
ａ）５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸（５ｇ， ３９．４ｍｍ）及びＳＯＣｌ２（１５ｍｌ， ２０５．８ｍｍ）の混合物を４７．５±２．５℃で４時間撹拌した。次に、過剰なＳＯＣｌ２を低真空（５０トル（６６６６．１パスカル））のもと、５０℃で蒸発させた。薄い黄色の液体残査（５．７ｇ）は、ＨＰＬＣにおいて９９％以上の５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物であった。
【００４５】
ｂ） ５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸（５ｇ， ３９．４ｍｍ）、ＳＯＣｌ２（１５ｍｌ， ２０５．８ｍｍ）及びトルエン（１５ｍｌ）の混合物を７９±１℃に加熱し、そして約４〜５時間撹拌した。過剰なＳＯＣｌ２及びトルエンを真空（５０トル（６６６６．１パスカル））のもと、７０℃で蒸発した結果、例１（ａ）のものと同一の薄い黄色の液体残査として表題の化合物（９９％以上の純度）が生成した。
【００４６】
例２：レフルノミドの調製
ａ）４−トリフルオロメチルアニリン（５．７５ｇ， ３５．７ｍｍ）をＮａＨＣＯ３（３．１６ｇ， ３７．６ｍｍ）／水（３０ｍｌ）の溶液中で懸濁した。当該懸濁液を５０℃に加温し、そして次に高速撹拌を開始した。例１の手順によって調製した５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物（５ｇ， ３４．４ｍｍ）を、高速撹拌した懸濁液に一滴ずつ２０分以上かけて加えた。添加が終了した後、混合物を更に２時間撹拌した。次に、混合物を放置して周囲温度にまで冷却し、そしてレフルノミドを濾過によって白い粉末として単離した。６０℃での乾燥によって、ＨＰＬＣ解析において９６％の純度のレフルノミド（８．２ｇ， ８８％）が生成した。
【００４７】
ｂ）４−トリフルオロメチルアニリン（５．７５ｇ， ３５．７ｍｍ）をＮａＨＣＯ３（３．１６ｇ， ３７．６ｍｍ）、トルエン（７０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）の混合物に溶解した。混合物を６０℃まで加熱し、そして次に５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物を一滴ずつ約２０分以上かけて加えた。添加が終了した後、撹拌を更に２時間続けた。混合物を放置して冷却し、そして沈殿したレフルノミドを濾過によって白い粉末として単離した。当該粉末は、２４時間経過しても質量の変化が観察されなくなるまで６０℃で乾燥され、この時点で白い粉末（８．２ｇ， ８８％）がＨＰＬＣ解析において９９．５％のレフルノミドであることが決定された。
【００４８】
ｃ） ）４−トリフルオロメチルアニリン（５．７５ｇ， ３５．７ｍｍ）をＮａＨＣＯ３（３．１６ｇ， ３７．６ｍｍ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．７ｍｌ， ７．５ｍｍ）及びトルエン（７０ｍｌ）の混合物に溶解した。混合物を４０℃まで加温し、そして５−メチルイソキザゾール−４−カルボン酸塩化物（５ｇ， ３４．４ｍｍ）を一滴ずつ２０分以上かけて加えた。混合物をこの温度で更に３時間撹拌し、そして次にそれを還流温度まで加熱した。熱い混合物を水（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を放置して周囲温度まで冷却し、レフルノミドを白い粉末としての沈殿物に誘導した。当該粉末は濾過によって単離され、そして次に６０℃で乾燥し、９９．５％の純度のレフルノミド（８．０ｇ， ８６％）が生成した。
【国際公開パンフレット】
2004500380.tif 000006
2004500380.tif 000007
2004500380.tif 000008
2004500380.tif 000009
2004500380.tif 000010
2004500380.tif 000011
2004500380.tif 000012
2004500380.tif 000013
2004500380.tif 000014
2004500380.tif 000015
2004500380.tif 000016
2004500380.tif 000017
2004500380.tif 000018
2004500380.tif 000019
2004500380.tif 000020
2004500380.tif 000021
2004500380.tif 000022
2004500380.tif 000023
【国際調査報告】
2004500380.tif 000024