(57)【要約】式Ｉ：【化２２】2004508357.tif 000036（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１およびＡ２は請求項１に記載のとおりである）で示される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる塩、溶媒和物およびエステルを、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害および肥満の予防または治療に、医薬品の形態で使用することができる。
2004508357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004508357.tif 000030
（式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはトリフルオロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルコキシまたはトリフルオロアルコキシであり、
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は、水素、アルキルまたはアラルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に水素またはアルキルであり、
Ａ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ａ２は、場合によりアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＣＯＯＲ５または−ＣＯＮＲ６Ｒ７で置換された４〜１０員の複素環式環である）で示される化合物、あるいはそれらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、キノリン環またはキナゾリン環の７位に結合している、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１がＣＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１がＮである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、非置換のフェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ−インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニルまたはナフチルであるか、またはＲ３が、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルコキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニル、シアノ、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アルキルスルファニル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノおよびアミノカルボニルからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ−インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニルまたはナフチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、非置換のチオフェニル、ピリジニルまたはナフチルであるか、またはＲ３が、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノおよびヒドロキシからそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニルまたはチオフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ２が、場合によりアルキルで置換された４〜１０員の複素環式環である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ２が、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンまたはアゼパン環であり、これらの環が場合によりアルキルで置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
７−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；
１−〔４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェニル〕−エタノン；
７−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−チオフェン−２−イル−キノリン；
２−メチル−７−ピリジン−３−イル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン；
４−アゼパン−１−イル−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン；
７−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；
４−アゼパン−１−イル−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン；
３−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−ベンゾニトリル；
１−〔３−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−フェニル〕−エタノン；
７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
１−〔５−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−チオフェン−２−イル〕−エタノン；
７−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェノール；
７−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン及び
２−メチル−７−ナフタレン−２−イル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の調製方法であって、以下の反応：
ａ）式ＩＩＩａ：
【化２】
2004508357.tif 000031
の化合物を、式ＩＩａ：
【化３】
2004508357.tif 000032
の化合物の存在下で反応させること、または
ｂ）式ＩＩＩｂ：
【化４】
2004508357.tif 000033
の化合物を、式ＩＩｂ：
【化５】
2004508357.tif 000034
化合物の存在下で反応させること
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１およびＡ２は請求項１〜１１のいずれか１項に記載の通りであり、ＹおよびＺは遷移金属触媒クロスカップリング反応で使用することができる置換基である）
の１つを含む方法。
【請求項１４】
式Ｘ：
【化６】
2004508357.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ１およびＡ２は、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の通りであり、Ｒ９はヨウ素、臭素、塩素、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシまたはｐ−トシルスルホニルオキシである）で示される化合物。
【請求項１５】
治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＮＰＹ受容体に関連した障害によって引き起こされる病気を予防および治療するための薬物を製造するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物および治療的に不活性な担体を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害および肥満を治療および予防するための薬物を製造するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１３に従って製造される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害および肥満を治療および予防する方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２１】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量およびリパーゼインヒビターの治療有効量をヒトに投与することを含む、肥満の処置を必要としているヒトの肥満を処置する方法。
【請求項２２】
前記リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
同時投与、別々の投与または逐次投与向けの、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者の肥満を治療および予防するための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
リパーゼインヒビターの治療有効量をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
上文に記載の本発明。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体リガンド、特に神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）拮抗物質として有用な新規なキノリンおよびキナゾリン誘導体に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式Ｉ：
【０００３】
【化７】
2004508357.tif 000003
【０００４】
（式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはトリフルオロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルコキシまたはトリフルオロアルコキシであり；
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に水素またはアルキルであり；
Ａ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ａ２は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、−ＣＯＯＲ５または−ＣＯＮＲ６Ｒ７で場合により置換された４〜１０員の複素環式環ある）で示される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる塩、溶媒和物、およびエステルに関する。
【０００５】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用できる塩類は新規であり、且つ有益な薬理学的特性を有する。これらは、神経ペプチドリガンド、たとえば神経ペプチド受容体拮抗物質であり、特に、それらは選択的神経ペプチドＹＹ５受容体拮抗物質である。
【０００６】
神経ペプチドＹは、中枢神経系および末梢神経系に広く分布する３６個のアミノ酸のペプチドである。このペプチドは、その様々な受容体サブタイプを介して、多数の生理学的作用を仲介する。動物における研究で、神経ペプチドＹは、食物摂取の強力な刺激物質であることが分かっており、また、神経ペプチドＹＹ５受容体の活性化は、結果として食欲亢進および熱発生低下を招くことが証明されている。従って、Ｙ５受容体サブタイプにて神経ペプチドＹと拮抗する化合物は、肥満および食欲亢進等の摂食障害を処置する方法の代表である。
【０００７】
現行の方法は、減量または体重増加防止を誘導するための医学的介入を目指している。これは、食物摂取を調節することが証明されている重要な脳の領域である、視床下部が仲介する食欲調節を妨害することによって達成される。これに関して、神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）は、食物摂取の最強の中枢性メディエーターの一つであることが、幾つかの動物種で証明されている。ＮＰＹレベルの増加は、深刻な食物摂取を来たす。神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）の様々な受容体が、食欲調節および体重増加において、ある一定の役割を果たすと記載されてきた。こうした受容体の妨害は、食欲を、従って体重増加を低減させるようである。体重の減少および長期間の維持は、関節炎、心血管疾患、糖尿病および腎不全等の共に関連した危険因子に有益な影響を及ぼすことができる。
【０００８】
従って、式Ｉの化合物を、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、および特に摂食障害および肥満の予防または治療に使用することができる。
【０００９】
本発明の目的は、式Ｉの化合物およびそれらの上記の塩それ自体；治療上有効な物質としてのそれらの使用；上記化合物、中間生成物および医薬組成物の製造方法；上記化合物、それらの薬学的に使用できる塩および溶媒和物を含有する薬物の製造方法；病気の予防および／または治療のための、とりわけ、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全ならびに特に食欲亢進および特に肥満等の摂食障害の治療または予防における、上記化合物、溶媒和物および塩の使用；および関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全ならびに特に摂食障害および肥満の治療または予防用の薬物を製造するための上記化合物および塩の使用である。
【００１０】
本説明で、用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、特に好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を示す。直鎖および分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、異性体のペンチル類、異性体のヘキシル類、異性体のヘプチル類、および異性体のオクチル類であり、好ましくはメチルおよびエチルであり、メチルが最も好ましい。
【００１１】
用語「シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、好ましくは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を示す。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルであり、好ましくはシクロプロピルであり、シクロペンチルが特に好ましい。
【００１２】
用語「アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて、式：アルキル−Ｏ−（ここで、用語「アルキル」は、先に示した意味を有する）の基、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシを示し、メトキシが最も好ましい。
【００１３】
用語「アルコキシアルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて、式：アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−（ここで、用語「アルキル」は、先に示した意味を有する）の基を示す。好ましい例は、２−メトキシエトキシである。
【００１４】
用語「ヒドロキシアルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて、水素原子１個がヒドロキシ基で置換されている、前述のアルコキシ基を示す。例は、ヒドロキシメトキシであり、好ましくは２−ヒドロキシエトキシである。
【００１５】
用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせて、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシおよびニトロ等からそれぞれ独立に選択される１つ以上の、特に１〜３個の置換基を場合により担持する、フェニル基またはナフチル基、例えば、フェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフルオロフェニル、アミノフェニル、メチルカルボニルフェニル、メトキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを示す。フェニルが好ましい。フェニルおよびナフチルの好ましい置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルコキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニル、シアノ、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アルキルスルファニル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノおよびアミノカルボニルである。
【００１６】
用語「アラルキル」は、単独でまたは組み合わせて、水素原子１個が前述のアリール基で置換されている、前述のアルキル基またはシクロアルキル基を示す。ベンジル、ならびにヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲン、好ましくはフッ素で置換されたベンジルが好ましい。ベンジルが特に好ましい。
【００１７】
用語「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」は、単独でまたは組み合わせて、窒素、酸素およびイオウから選択される１個以上の、好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含有する、飽和、部分的に不飽和、または芳香族の、４〜１０員の複素環を示し、酸素および特に窒素が好ましい。所望であれば、１個以上の炭素原子上で、ハロゲン、アルキル、アルコキシもしくはオキソ等により置換されることができ、ならびに／あるいは二級窒素原子（すなわち−ＮＨ−）上で、アルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニルもしくはフェニルアルキルにより置換されることができ、または三級窒素原子（すなわち＝Ｎ−）上で、オキシドにより置換されることができ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキルおよびアルコキシが好ましい。このようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、３、４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニルまたはアゼパニルであり、これらの各環は、アルキルで置換されることができる。特に好ましいのは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチル−ピペラジニル、３、４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニルまたはアゼパニルである。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは組み合わせて、窒素、酸素およびイオウから選択される１個以上の、好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の芳香族複素環を示し、窒素または酸素が好ましい。所望であれば、１個以上の、好ましくは１〜３個の炭素原子上で、たとえば、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルコキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニル、シアノ、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アルキルスルファニル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノまたはアミノカルボニルにより置換されることができる。こうしたヘテロアリール基の例は、チオフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾフリル、１Ｈ−インドリル、ベンゾチオフェニルおよびベンゾチオフラニルである。チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニルおよび１Ｈ−インドリルが好ましい。
【００１９】
用語「アミノ」は、単独でまたは組み合わせて、窒素原子を介して結合された一級、二級または三級アミノ基を示し、二級アミノ基はアルキル置換基またはシクロアルキル置換基を担持し、三級アミノ基は、２個の類似したまたは異なるアルキル置換基またはシクロアルキル置換基を担持するか、またはその２個の窒素置換基が一緒に環を形成し、そしてたとえば、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イルまたはピペリジノ等であり、好ましくはアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノであり、特に一級アミノが好ましい。
【００２０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示し、好ましくはフッ素、塩素または臭素であり、特にフッ素または塩素が好ましい。
【００２１】
用語「カルボキシ」は、単独でまたは組み合わせて、−ＣＯＯＨ基を示す。
【００２２】
用語「シアノ」は、単独でまたは組み合わせて、−ＣＮ基を示す。
【００２３】
用語「ニトロ」は、単独でまたは組み合わせて、−ＮＯ２基を示す。
【００２４】
用語「カルボキシアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、水素原子１個がカルボキシ基で置換されている前述のアルキル基を示す。カルボキシメチルが好ましく、カルボキシエチルが特に好ましい。
【００２５】
用語「トリフルオロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、水素原子３個がフッ素原子３個で置換されている前述のアルキル基を示す。好ましい例はトリフルオロメチルである。
【００２６】
用語「ジフルオロアルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて、水素原子２個がフッ素原子２個で置換されている前述のアルコキシ基を示す。例は、−Ｏ−ＣＨＦ２および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨＦ２である。
【００２７】
用語「トリフルオロアルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて、水素原子３個がフッ素原子３個で置換されている前述のアルコキシ基を示す。例は、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３である。好ましくは−Ｏ−ＣＦ３である。
【００２８】
式Ｉの化合物の薬学的に使用できる塩の例は、生理学的に適合する鉱酸、たとえば、塩酸、硫酸またはリン酸との塩；またはメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸またはサリチル酸等の有機酸との塩である。ギ酸が好ましい。遊離カルボキシ基を有する式Ｉの化合物も、生理学的に適合する塩基と塩を形成することができる。このような塩類の例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩、たとえば、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩またはテトラメチルアンモニウム塩である。式Ｉの化合物は、双性イオンの形で存在することもできる。
【００２９】
式Ｉの化合物は、溶媒和、たとえば水和されることができる。溶媒和は、製造工程の間に行うこともでき、また、たとえば、最初は無水の式Ｉの化合物の吸湿性特性の結果として起こることもある（水和）。用語薬学的に使用できる塩は、薬学的に使用できる溶媒和物も含む。
【００３０】
用語式Ｉの化合物の薬学的に使用できるエステルは、ｉｎ　ｖｉｖｏで親化合物に転換し戻すことができる誘導体を提供するように、一般式（Ｉ）の化合物が官能基で誘導体化されていてもよいことを意味する。このような化合物の例としては、生理学的に許容でき、代謝的に不安定なエステル誘導体、たとえば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルおよびピバロイルオキシメチルエステルなどが挙げられる。さらに、代謝的に不安定なエステル類に類似し、そして一般式（Ｉ）の親化合物をｉｎ ｖｉｖｏで生成することができる、一般式（Ｉ）で示される化合物の生理学的に許容できる等価物は、本発明の範囲内である。
【００３１】
さらに詳細には、たとえば、式Ｉによる化合物のＣＯＯＨ基がエステル化されることができる。アルキルエステルおよびアラルキルエステルは、好適なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびベンジルエステルは好ましいエステルである。メチルエステルおよびエチルエステルが特に好ましい。薬学的に使用できるエステルのさらなる例は、ヒドロキシ基がエステル化されることができる式Ｉの化合物である。このようなエステルの例は、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、イソブチレート、バレレート、２−メチルブチレート、イソバレレートおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセテートである。好ましいエステルは、アセテートおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセテートである。
【００３２】
用語「リパーゼインヒビター」は、リパーゼ、たとえば胃リパーゼおよび膵臓リパーゼの作用を阻害することができる化合物を指す。たとえば米国特許第４，５９８，０８９号に記載のオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）およびリプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）は、リパーゼの強力なインヒビターである。リプスタチンは、微生物起源の天然産物であり、オルリスタットは、リプスタチンを水素化した結果として得られる。他のリパーゼインヒビターとしては、一般にパンクリシン類（ｐａｎｃｌｉｃｉｎｓ）と呼ばれるクラスの化合物などがある。パンクリシンは、オルリスタットの類縁体である（Ｍｕｔｏｈら、１９９４）。用語「リパーゼインヒビター」は、たとえば、国際特許出願Ｗ０　９９／３４７８６（Ｇｅｌｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）に記載のリパーゼインヒビターを結合させたポリマーも指す。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１つ以上の基で置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼインヒビター」は、これらの化合物の薬学的に許容できる塩類も含む。用語「リパーゼインヒビター」は、好ましくは、オルリスタットを指す。
【００３３】
オルリスタットは、肥満および高脂血症を管理または予防するのに有用な既知の化合物である。オルリスタットの製造方法も開示している、１９８６年７月１日に発行された米国特許第４，５９８，０８９号、および適切な医薬組成物を開示している米国特許第６，００４，９９６号を参照されたい。さらなる適当な医薬組成物は、たとえば、国際特許出願ＷＯ　００／０９１２２号およびＷＯ　００／０９１２３号に記載されている。オルリスタットのさらなる調製方法は、欧州特許出願公告第１８５，３５９号、第１８９，５７７号、第４４３，４４９号および第５２４，４９５号に開示されている。
【００３４】
オルリスタットは、１日に６０〜７２０ｍｇを、１日に２〜３回に分割した用量で経口投与されることが好ましい。好ましくは１８０〜３６０ｍｇ／日、最も好ましくは３６０ｍｇ／日のリパーゼインヒビターが、好ましくは１日に２回、または、特に３回に分割した用量で、対象に投与される。対象は、好ましくは、肥満体または体重超過のヒト、すなわち２５以上の体格指数を有するヒトである。一般に、リパーゼインヒビターは、脂肪を含有する食事の摂取後約１時間または２時間以内に投与されることが好ましい。一般に、上述のリパーゼインヒビターを投与することに関して、肥満の強い家族歴を有し、且つ２５以上の体格指数を有するヒトに処置を施与することが好ましい。
【００３５】
オルリスタットは、錠剤、被覆錠剤、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、乳剤または懸濁剤等の従来の経口組成物で、ヒトに投与することができる。錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤に使用することができる担体の例は、乳糖、他の糖類およびソルビトール、マンニトール、マルトデキストリンのような糖アルコール類、または他の賦形剤；ラウリル硫酸ナトリム、Ｂｒｉｊ　９６、またはＴｗｅｅｎ　８０のような界面活性剤；ナトリウムスターチグリコレート、トウモロコシデンプンまたはそれらの誘導体のような崩壊剤；ポビドン、クロスポビドンのようなポリマー類；タルク；ステアリン酸またはその塩類等である。軟ゼラチンカプセルに好適な担体は、たとえば、植物油、ワックス類、脂肪類、ならびに半固体および液体ポリオール類等である。さらに、医薬品は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、被覆剤および酸化防止剤を含有することができる。医薬品は、さらに他の治療上有益な物質も含むこともできる。製剤は、単位剤形で便利よく存在してもよく、薬学の技術で周知の任意の方法で調製してもよい。オルリスタットは、実施例および米国特許第６，００４，９９６号にそれぞれ示されている処方に従って投与されることが好ましい。
【００３６】
式Ｉの化合物は、数個の不斉中心を含有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物（たとえばラセミ化合物等）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物またはジアステレオ異性体のラセミ化合物の混合物の形で存在することができる。
【００３７】
本出願で使用される命名法では、以下の通りに、キノリン環およびキナゾリン環の環原子に番号が付される：
【００３８】
【化８】
2004508357.tif 000004
【００３９】
（式中、Ｒ４は、８位で結び付いている）。本発明の好ましい実施形態では、Ｒ３は５位または６位で結び付いている。本発明の特に好ましい実施形態では、Ｒ３は、キノリン環またはキナゾリン環の７位で結び付いている。
【００４０】
発明の別の好ましい実施形態では、Ｒ２は７位で結び付いており、５位または６位が特に好ましい。
【００４１】
好ましいのは、式Ｉによる化合物およびその薬学的に使用できる塩および溶媒和物である。
【００４２】
Ｒ２が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルコキシまたはトリフルオロアルコキシである、式Ｉの化合物も好ましい。特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ２が水素、メチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、−Ｏ−ＣＨＦ２または−Ｏ−ＣＦ３であるものである。最も好ましいのは水素である。
【００４３】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ１がアルキルである、式Ｉによる化合物である。特に好ましいのはエチルであり、最も好ましいのはメチルである。
【００４４】
同様に好ましいのは、Ａ１がＣＨである、式 Ｉの化合物である。
【００４５】
他の好ましい式 Ｉの化合物は、Ａ１がＮであるものである。
【００４６】
さらに好ましいのは、Ｒ３が未置換のフェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ−インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニルまたはナフチルであるか、またはＲ３がハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルコキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニル、シアノ、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アルキルスルファニル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノおよびアミノカルボニルからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニルまたはナフチルである、式Ｉによる化合物である。
【００４７】
さらに好ましいのは、Ｒ３が未置換のチオフェニル、ピリジニルまたはナフチルであるか、またはＲ３がハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノおよびヒドロキシからそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニルまたはチオフェニルである式Ｉによる化合物である。
【００４８】
特に好ましいのは、Ｒ３が未置換のチオフェニル、ピリジニルまたはナフチルであるか、またはＲ３がフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルカルボニル、シアノおよびヒドロキシからそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニルまたはチオフェニルである、式Ｉによる化合物である。
【００４９】
Ｒ３がフェニルか、またはハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルコキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルおよびシアノからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはＲ３がチオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ−インドリルまたはベンゾフリルである、式Ｉによる化合物も好ましい。特に好ましいのは、Ｒ３がフェニルか、またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、一級アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニルおよび／またはエチルカルボニルで置換されたフェニルであるか、あるいはＲ３がチオフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたは１Ｈ−インドリルであるこれらの化合物である。最も好ましいのは、Ｒ３がフェニルか、またはクロロ、トリフルオロメチル、一級アミノ、メトキシ、エトキシおよび／またはメチルカルボニルで置換されたフェニルであるか、またはＲ３がチオフェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたは１Ｈ−インドリルであるこれらの化合物である。
【００５０】
また、式Ｉによる好ましい化合物は、Ａ２が、アルキルで場合により置換された４〜１０員の複素環式環であるものである。特に好ましいのは、Ａ２が、アルキルで場合により置換された、５〜７員の単環式または１０員の二環式の、複素環式環である化合物である。
【００５１】
さらに好ましいのは、Ａ２がピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンまたはアゼパン環であるこれらの化合物であり、これらの環はアルキルで場合により置換されている。最も好ましいのは、Ａ２がピロリジン、ピペリジン、モルホリン、４−メチル−ピペラジン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンまたはアゼパン環であるこれらの化合物である。
【００５２】
Ｒ５が、水素、メチル、エチルまたはベンジルである、式Ｉによる化合物も好ましい。
【００５３】
さらに好ましいのは、Ｒ６およびＲ７が、水素、メチルまたはエチルである、式Ｉの化合物である。
【００５４】
好ましい式Ｉの化合物の例を以下に挙げる：
７−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；
３−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェニルアミン；
１−〔４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェニル〕−エタノン；
２−メチル−７−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−チオフェン−２−イル−キノリン；
２−メチル−７−ピリジン−３−イル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−７−ピリミジン−５−イル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；
７−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン；
１−〔４−（２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェニル〕−エタノン；
３−（２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェニルアミン；
７−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−７−チオフェン−２−イル−キノリン；
２−メチル−７−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン；
７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−７−ピリジン−３−イル−キノリン；
２−メチル−４−モルホリン−４−イル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；
１−〔４−（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン−７−イル）−フェニル〕−エタノン；
２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン；
４−アゼパン−１−イル−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；
６−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−（３−クロロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン；
７−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン；
３−（２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−フェニルアミン；
２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−７−ピリジン−３−イル−キナゾリン；
２−メチル−７−ピリミジン−５−イル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン；
７−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；
７−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン；
４−アゼパン−１−イル−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン；
７−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−チオフェン−３−イル−キナゾリン；
〔４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−フェニル〕−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−ベンゾニトリル；
７−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；
１−〔３−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−フェニル〕−エタノン；
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン；
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−チオフェン−２−イル−キナゾリン；
１−〔５−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−チオフェン−２−イル〕−エタノン；
７−（ｌＨ−インドール−５−イル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；
Ｎ−〔２−メチル−４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−フェニル〕−アセトアミド；
２−メチル−７−（３−ニトロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；
３−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−フェニルアミン；
３−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−フェノール；
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−キナゾリン；
２−メチル−７−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−（４−エチル−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；
２−メチル−７−（４−メチルスルファニル−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−（３−エトキシ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
Ｎ−〔３−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェニル〕−アセトアミド；
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−キノリン；
７−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−ベンゾフラン−２−イル−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
１−〔５−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−チオフェン−２−イル〕−エタノン；
７−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−７−ナフタレン−１−イル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−（２−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（４−ビニル−フェニル）−キノリン；
７−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
３−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−安息香酸エチルエステル；
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−安息香酸エチルエステル；
２−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェノール；
Ｎ−〔４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェニル〕−アセトアミド；
ジメチル−〔４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェニル〕−アミン；
７−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−７−ナフタレン−２−イル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
Ｎ−メチル−４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−ベンズアミド；
３−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェノール；
２−メトキシ−５−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェノール；
７−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェノール；
２−メチル−７−（４−フェノキシ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−キノリン及び
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−キノリン。
【００５５】
式Ｉの特に好ましい化合物の例を以下に挙げる：
７−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；
１−〔４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェニル〕−エタノン；
７−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−チオフェン−２−イル−キノリン；
２−メチル−７−ピリジン−３−イル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン；
４−アゼパン−１−イル−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン；
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン；
７−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；
４−アゼパン−１−イル−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン；
３−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−ベンゾニトリル；
１−〔３−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−フェニル〕−エタノン；
７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
１−〔５−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−チオフェン−２−イル〕−エタノン；
７−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェノール；
７−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン及び
２−メチル−７−ナフタレン−２−イル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン。
【００５６】
本発明のさらなる好ましい化合物を以下に挙げる：
ジエチル−〔２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−イル〕−アミン；
〔７−（３−アミノ−フェニル）−２−メチル−キノリン−４−イル〕−ジエチル−アミン；
１−〔４−（４−ジエチルアミノ−２−メチル−キノリン−７−イル）−フェニル〕−エタノン；
ならびにそれらの薬学的に使用できる塩、溶媒和物およびエステル。
【００５７】
式Ｉの化合物を製造する方法は、本発明の目的である。
【００５８】
以下の方法の説明で使用される置換基および指数は、そうではないという表示がない限り、上述の意味を有する。
【００５９】
式Ｉ：
【００６０】
【化９】
2004508357.tif 000005
【００６１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ａ１およびＡ２は、前述の通りである）で示される化合物は、以下の通りに調製することができる：
【００６２】
スキームＡに従って、一般式ＩＩＩａの化合物と式ＩＩａの化合物とを反応させることにより、式Ｉの化合物を得ることができる。あるいは、スキームＢに示す通りに、式ＩＩｂの化合物の存在下で、式ＩＩＩｂの化合物を反応させることにより、式Ｉの化合物を調製することができる。
【００６３】
【化１０】
2004508357.tif 000006
【００６４】
両スキームで、ＡおよびＢ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１およびＡ２は前述の通りであり、ＹおよびＺは遷移金属触媒クロスカップリング反応で使用することができる置換基または基である。たとえばＹは、ヨウ素、臭素、塩素、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシまたはｐ−トシルスルホニルオキシであり、Ｚは、たとえば、（ＯＨ）２Ｂ−または（Ｒ′Ｏ）２Ｂ−（Ｒ′はメチル、エチル、イソプロピルであるか、または２つのＲ′が一緒になって、１，３−プロピルジオキシ−または２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオキシ−等の環状ジエステルを形成する）である（Ｗ． Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， Ｊ． Ｇａｕｄｉｎｏ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８４， ４９， ５２３７−５２４３； Ｔ． Ｉｓｈｉｙａｍａ， Ｍ． Ｍｕｒａｔａ， Ｎ． Ｍｉｙａｕｒａ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ６０， ７５０８−７５１０）。「Ｓｕｚｕｋｉカップリング」（Ｎ． Ｍｉｙａｕｒａ ａｎｄ Ａ． Ｓｕｚｕｋｉ， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９５， ９５， ２４５７−２４８３）としても知られるこの反応は、好ましくは、たとえばジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン等の不活性な有機溶媒中で、約２０℃から反応混合物の沸点までの温度で行われる。好ましくは、さらなる溶媒または補助溶媒が反応混合物に加えられる。アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、水酸化バリウム、リン酸カリウムまたはフッ化カリウム等の塩基を、好ましくは固体または水溶液として、反応混合物に加えることが好ましい。好ましくは、この反応は、遷移金属錯体、たとえば、ニッケル金属錯体またはパラジウム金属錯体、好ましくは、テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウムまたはジクロロ〔１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン〕−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン等のパラジウム錯体の存在下で実施される。
【００６５】
あるいは、スキームＡまたはＢの置換基Ｚは、
Ｓｎ（アルキル）３、たとえば−Ｓｎ（ＣＨ３）３または−Ｓｎ（ｎ−ブチル）３（「Ｓｔｉｌｌｅ反応」、Ｊ． Ｋ． Ｓｔｉｌｌｅ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． １９８６， ９８， ５０４−５１９； Ｓ． Ｐ． Ｓｔａｎｆｏｒｄ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９８， ５４， ２６３−３０３）；または、
ＭｇＨａｌまたはＬｉ（「Ｋｈａｒａｓｃｈ」反応、Ｄ． Ａ． Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ， Ｙ．−Ｚ． Ｚｈａｎｇ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８６， ４２， ２１１−２１１６）；または、
ＺｎＨａｌ（式中、Ｈａｌは臭素、ヨウ素または塩素である）；（「Ｎｅｇｉｓｈｉ」反応、Ｅ． Ｉ． Ｎｅｇｉｓｈｉ， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １９８２， １５， ３４０−３４８）
であってもよい。
【００６６】
この反応は、塩基の非存在下、たとえばジメトキシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン等の不活性な溶媒中で、約−２０℃から反応混合物の沸点までの温度で行われる。不活性な塩、特に塩化リチウムを加えることが有利なこともある。ニッケルまたはパラジウム金属錯体等の遷移金属錯体、好ましくは、パラジウム金属錯体が反応混合物中に存在してもよい。好ましいパラジウム金属錯体は、テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウムである。
【００６７】
式ＩＩＩで示される出発原料の製造は、本質的に既知の方法で、たとえば、極性溶媒中、プロトン結合性試薬の存在下で、２０℃から反応混合物の沸点までの温度で、ＩＶ型の４−クロロキノリンまたはＩＶ型の４−クロロ−キナゾリンを、式Ｖ：
【００６８】
【化１１】
2004508357.tif 000007
【００６９】
で示される対応するアミンと反応させることによって、便利に行うことができる。触媒量のヨウ化塩、好ましくはヨウ化カリウムを、反応混合物に加えることが有利なこともある。好ましくは、使用される溶媒は、メタノールまたはエタノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノール等の低級アルカノールである。好ましくは、プロトン結合性試薬は、反応に使用される過剰のアミンまたはトリエチルアミンもしくはピリジン等の有機塩基またはアルカリ金属炭酸塩等の無機塩基である。
【００７０】
【化１２】
2004508357.tif 000008
【００７１】
式ＩＶの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ１およびＹは上述の意味を有する）は、一般式ＶＩ：
【００７２】
【化１３】
2004508357.tif 000009
【００７３】
の化合物を、ハロゲン化剤、好ましくは反応用の溶媒として過剰に使用することが可能なオキシ塩化リンと反応させることによって調製することができる。芳香族ジアルキルアミンを補助溶媒として使用することもできる。この反応は、２０℃から反応混合物の沸点まで、好ましくは５０℃から１１０℃までの温度で行われる。芳香族ジアルキルアミンは、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンである。
【００７４】
式ＶＩの化合物（Ａ１はＣＨであり、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は上述の意味を有する）は、一般式ＶＩＩ：
【００７５】
【化１４】
2004508357.tif 000010
【００７６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ４およびＹは前述の通りであり、Ｒ８はアルキル基、好ましくはメチルまたはエチルである）の化合物を反応させることによって製造することができる。この環化反応は、好ましくは、ジフェニルエーテルまたはＤｏｗｔｈｅｒｍＲ　Ａ（ジフェニル２６．５％およびジフェニルエーテル７３．５％の 共晶）等の不活性な有機溶媒中で、約１５０℃から反応混合物の沸点までの温度にて、反応中に生じるアルコールを反応混合物から蒸留することができる方法で行われる。
【００７７】
式ＶＩの化合物（Ａ１はＮであり、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上述の意味を有する）は、一般式ＶＩＩＩ：
【００７８】
【化１５】
2004508357.tif 000011
【００７９】
（式中、Ｒ２、Ｒ４およびＹは前述の通りである）の化合物を反応させることによって調製することができる。この環化反応は、好ましくは、たとえば有機塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、無水ジメチルホルムアミド等の不活性な有機溶媒中で、０℃から２０℃までの温度にて、短時間、たとえば２０分間、中間生成物ＶＩＩＩを塩化アシル、好ましくは塩化アセチル（Ｒ１がＣＨ３である場合）で処理し、続いて９０℃で数時間加熱し、続いて２０℃〜１００℃までの温度で、反応混合物にアンモニウム塩、好ましくは炭酸アンモニウムで処理することにより行われる。アントラニル酸ＶＩＩＩの環化は、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ３６， ７３３−７４６ に記載の通りに、酸無水物中、好ましくはアセチル無水物（Ｒ１がＣＨ３の場合）中、２０℃から反応混合物の沸騰温度までの温度で、ＶＩＩＩを処理し、続いて沈澱した中間生成物を、−５０℃から−２５℃までの温度の無水アンモニアで処理することによって行うことができる。
【００８０】
式ＶＩＩの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ＹおよびＲ８は上述の意味を有する）は、一般式ＩＸ：
【００８１】
【化１６】
2004508357.tif 000012
【００８２】
（式中、Ｒ２、Ｒ４およびＹは上述の意味を有する）の化合物を、適切な置換β−ケトエステルと反応させることによって調製することができる。この反応は、好ましくは、不活性な溶媒、たとえばベンゼン、トルエンまたはシクロヘキサン中で、反応混合物の沸騰温度で行われる。有機酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸、または無機酸、たとえば塩酸を、触媒として使用することができる。反応中に生じる水は、たとえば Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ 水分離器を用いて、共沸蒸留により反応混合物から分離できることが好ましい。この反応の別の変法では、好ましくは、不活性な溶媒、たとえばベンゼン、トルエンまたはシクロヘキサン中で、室温で行われる。有機酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸、または無機酸、たとえば塩酸を触媒として使用することができる。反応中に生じる水は、反応混合物を水捕獲試薬、たとえばモレキュラーシーブで処理することによって、反応混合物から除去することができる。
【００８３】
式ＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ２およびＹは、上述の意味を有する）は、Ｓ． Ｅ． Ｗｅｂｂｅｒｅｔａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ３６， ７３３−７４６に従って調製することができる。
【００８４】
式Ｉの化合物の、薬学的に使用できる塩への変換は、このような化合物を、無機酸、たとえば、塩酸もしくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、または、たとえば酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸で処理することによって実行することができる。対応するカルボン酸塩は、生理学的に適合する塩基で処理することによって、式Ｉの化合物から調製することもできる。
【００８５】
式Ｉの化合物の好ましい調製方法は、以下の反応の１つを含む：
ａ）式ＩＩＩａ：
【００８６】
【化１７】
2004508357.tif 000013
【００８７】
の化合物を、式ＩＩａ：
【００８８】
【化１８】
2004508357.tif 000014
【００８９】
の化合物存在下で反応させること
ｂ）式ＩＩＩｂ：
【００９０】
【化１９】
2004508357.tif 000015
【００９１】
の化合物を、式ＩＩｂ：
【００９２】
【化２０】
2004508357.tif 000016
【００９３】
の化合物の存在下で反応させること（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１およびＡ２は前述の通りであり、ＹおよびＺは、遷移金属触媒クロスカップリング反応で使用することができる置換基）。好ましい態様では、反応ａ）およびｂ）は、たとえば、ニッケル金属錯体またはパラジウム金属錯体、好ましくはパラジウム金属錯体、特に好ましいテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム等の遷移金属錯体の存在下で実施される。
【００９４】
反応ａ）およびｂ）のさらなる好ましい実施形態では、Ｙはヨウ素、臭素、塩素、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシまたはｐ−トシルスルホニルオキシであり、Ｚは、（ＯＨ）２Ｂ−または（Ｒ′Ｏ）２Ｂ−（式中、Ｒ′はメチル、エチル、イソプロピルであるか、または２個のＲ′は、ホウ素原子に結合した酸素原子と一緒になって、環状ジエステル、好ましくは１，３−プロピルジオキシ−または２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオキシを形成する）であるか、またはＺは、−Ｓｎ（アルキル）３、好ましくは−Ｓｎ（ＣＨ３）３または−Ｓｎ（ｎ−ブチル）３、またはＭｇＨａｌまたはＬｉまたはＺｎＨａｌ（式中、Ｈａｌは臭素、ヨウ素または塩素である）である。特に好ましいのは、Ｙが臭素である上記反応ａ）およびｂ）である。Ｚが（ＯＨ）２Ｂ−または−Ｓｎ（Ｍｅ）３である反応ａ）およびｂ）も特に好ましい。
【００９５】
本発明は、式Ｘ：
【００９６】
【化２１】
2004508357.tif 000017
【００９７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ１およびＡ２は前述の通りであり、また、Ｒ９はヨウ素、臭素、塩素、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシまたはｐ−トシルスルホニルオキシである）で示される中間生成物も含む。特に好ましいのは、Ｒ９がヨウ素または臭素である式Ｘで示される化合物である。
【００９８】
式Ｘで示される特に好ましい中間生成物を以下に挙げる：
７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−ヨード−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン；
ジエチル−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−アミン；
７−ヨード−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン；
７−ヨード−２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン；
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリンヒドロクロリド；
５−ヨード−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン；
５−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
５−ヨード−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン；
４−アゼパン−１−イル−７−ヨード−２−メチル−キノリン；
６−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−ブロモ−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−ブロモ−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン；
７−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；
４−アゼパン−１−イル−７−ブロモ−２−メチル−キナゾリン；
４−アゼチジン−１−イル−７−ブロモ−２−メチル−キナゾリン；
７−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−キナゾリン；
４−クロロ−５−ヨード−２−メチル−キノリン；
６−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−キノリン；
７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−（３−ヨード−フェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸エチルエステル。
【００９９】
本発明のさらに好ましい中間生成物を以下に挙げる：
（７−ブロモ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−ジメチル−アミン；
（７−ブロモ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−ブチル−アミン。
【０１００】
治療上有効な物質として使用するための上述の式Ｉの化合物は、本発明のさらなる目的である。
【０１０１】
ＮＰＹ受容体に関連した障害によって引き起こされる病気を予防および治療するための薬物を製造するため、特に、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に摂食障害および肥満を予防および治療するための薬物を製造するための、上述の化合物も本発明の目的である。
【０１０２】
同様に、上述の式Ｉの化合物および治療的に不活性な担体を含有する医薬組成物は、本発明の目的である。好ましいのは、治療有効量のリパーゼインヒビターをさらに含むこの組成物である。特に好ましいのは、リパーゼインヒビターがオルリスタットである上記組成物である。
【０１０３】
特に、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に摂食障害および肥満を、治療および予防するための、薬物を製造するための上述の化合物の使用も本発明の目的である。
【０１０４】
本発明のさらなる目的は、上記の方法の１つに従って製造される化合物を含む。
【０１０５】
本発明のさらなる目的は、上述の化合物の有効量が投与される、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、ならびに特に摂食障害および肥満を治療および予防する方法である。
【０１０６】
本発明のさらなる態様によれば、式Ｉによる化合物の治療有効量およびリパーゼインヒビターの治療有効量をヒトに投与することを含む、肥満の処置を必要としているヒトの肥満を処置する方法であって、特に好ましくは、リパーゼインヒビターがオルリスタットである方法が提供される。投与が同時、別々または逐次的である、該記載の方法も、本発明の目的である。
【０１０７】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、リパーゼインヒビターによる処置、特に好ましくはリパーゼインヒビターがオルリスタットである処置も受けている患者の肥満を治療および予防するための、医薬の製造における式Ｉの化合物の使用である。
【０１０８】
アッセイ手順
マウスＮＰＹ５受容体ｃＤＮＡのクローニング：
公表されている配列に基づいてデザインされた特異的プライマーおよびＰｆｕ　ＤＮＡ−Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を使用して、マウスＮＰＹ５（ｍＮＰＹ５）受容体をコードする全長ｃＤＮＡを、マウス脳ｃＤＮＡから増幅させた。Ｅｃｏ　ＲＩおよびＸｈｏＩ制限部位を使用して、この増幅生成物を哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ３にサブクローニングした。陽性クローンを配列決定し、安定した細胞クローンを作製するために、公表されている配列をコードするクローン１個を選択した。
【０１０９】
安定したトランスフェクション：
製造業者の説明書に従ってリポフェクトアミン試薬（Ｇｉｂｃｏ　ＢＲＬ）を使用し、ｍＮＰＹ５　ＤＮＡ　１０μｇをヒト胚性腎２９３（ＨＥＫ２９３）細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの２日後、ジェネテシン選択（１ｍｇ／ｍｌ）を開始し、安定したクローン数個を単離した。さらに、クローン１個を薬理学的特性評価に使用した。
【０１１０】
放射性リガンド競合結合：
組換えマウスＮＰＹ５受容体（ｍＮＰＹ５）を発現するヒト胚性腎２９３細胞（ＨＥＫ２９３）を、低張Ｔｒｉｓ緩衝液（５ｍＭ、ｐＨ７．４、１ｍＭ ＭｇＣｌ２）中で３サイクルの凍結／解凍で破壊し、ホモジナイズし、７２，０００×ｇにて１５分間遠心分離した。ペレットを、２５ｍＭ ＭｇＣｌ２および２５０ｍＭ スクロース、０．１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフルオリドおよび０．１ｍＭ １，１０−フェナントロリンを含有する、７５ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４で２回洗浄し、同一緩衝液中に再懸濁し、−８０℃にてアリコートで保存した。Ｌｏｗｒｙ の方法に従い、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を標準として使用して、タンパク質を定量した。
【０１１１】
タンパク質５μｇ、１００ｐＭ〔１２５Ｉ〕標識ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、および漸増量の非標識被験化合物を含有するＤＭＳＯ　１０μｌ を含有する２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１％ウシ血清アルブミン、および０．０１％ ＮａＮ３）２５０μｌで、放射性リガンド競合結合アッセイを実施した。２２℃で１時間インキュベートした後、結合リガンドと遊離リガンドを、ガラス線維フィルターによる濾過で分離した。１μＭ非標識ＰＹＹの存在下で、非特異的結合を評価した。特異的結合は、総結合と非特異的結合との間の差であると定義される。ＩＣ５０値は、〔１２５Ｉ〕標識神経ペプチドＹの結合の５０％に取って代わる拮抗物質の濃度であると定義される。これは、結合データのロジット（ｌｏｇｉｔ）／対数変換後、直線回帰分析で決定される。
【０１１２】
本発明の代表的な化合物を被験化合物として使用して、前述のテストで得られた結果を下表に示す：
【０１１３】
【表１】
2004508357.tif 000018
【０１１４】
上述の好ましい化合物は、１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有し；より好ましい化合物は１００ｎＭ未満、特に１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。最も好ましい化合物は、１ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。これらの結果は、前述のテストを使用することによって得られた。
【０１１５】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用できる塩、溶媒和物およびエステルを薬物として（たとえば医薬品の形態で）使用することができる。この医薬品は、たとえば、経口的に（たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で）、経鼻的に（たとえば点鼻薬の形態で）または直腸から（たとえば坐剤の形態で）体内に投与することができる。しかし、投与は、非経口的に、たとえば筋内にまたは静脈内に（たとえば注射用溶液の形態で）行うこともできる。
【０１１６】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用できる塩、溶媒和物およびエステルは、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル剤を製造するための、薬学的に不活性な、無機または有機の添加剤と一緒に調製することができる。乳糖、トウモロコシデンプンまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を、たとえば、錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤用の添加剤として、使用することができる。
【０１１７】
軟ゼラチンカプセルに好適な添加剤は、たとえば、植物油、ワックス類、脂肪類、半固体物質および液体ポリオール類等である。
【０１１８】
液剤およびシロップ製剤に好適な添加剤は、たとえば、水、ポリオール類、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【０１１９】
注射用液剤に好適な添加剤は、たとえば、水、アルコール類、ポリオール類、グリセロール、植物油等である。
【０１２０】
坐剤に好適な添加剤は、たとえば、天然油または硬化油、ワックス類、脂肪類、半固体または液体のポリオール類等である。
【０１２１】
さらに、本医薬品は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤または酸化防止剤を含有してもよい。また、本医薬品は他の治療上有効な物質をさらに含有することができる。
【０１２２】
本発明に従えば、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用できる塩、溶媒和物およびエステルを、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全および特に摂食障害および肥満の予防および治療に使用することができる。投与量は、広範囲にわたって異なってもよく、もちろん、それぞれの症例の個々の必要量に合わせることができる。概して、経口投与の場合、約０．１ｍｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ〜４ｍｇ／ｋｇ体重（たとえば、一人当たり約３００ｍｇ）の一日用量を、好ましくは、たとえば、同量からなってもよい、１〜３分割量で、投与することが適当である。しかし、指示されたときには、上述の上限を超えてもよいことが明らかである。
【０１２３】
制限する性質を有さない実施例により、以下に例を挙げて本発明を説明する。
【０１２４】
実施例１．１：
７−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの調製：
７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン（実施例３．１）１．５ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２５６ｍｇおよびジメトキシエタン３０ｍｌの混合物を、アルゴン下で１５分間攪拌した。３−クロロフェニルボロン酸１．０４ｇおよびエタノール７ｍｌを加えた。結果として生じた赤色溶液を、室温でさらに１０分間攪拌し、その後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１９ｍｌを加えた。この混合物を、激しく攪拌しながら、１．５時間還流させた。反応が完了した後、回転式蒸発器で、反応混合物を濃縮した。残留物を水５０ｍｌに溶解し、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィで分離した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１９：１、次いで４：１）。純粋な分画を併せ、蒸発させた。７−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン１．２３５ｇが無色の油として得られた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
以下の化合物を、実施例１．１と同様に調製した：
【０１２６】
実施例１．２：
実施例１．１）と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリンを黄色を帯びた泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
実施例１．３：
実施例１．１）と同様にして、３−アミノフェニルボロン酸を用いて、３−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェニルアミンをベージュ色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅにおけるピーク：３０３（Ｍ＋，１００％）、２７４（１４％）、２６０（９％）。
【０１２８】
実施例１．４：
実施例１．１）と同様にして、４−アセチルフェニルボロン酸を用いて、１−〔４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェニル〕−エタノンを僅かに褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
実施例１．５：
実施例１．１）と同様にして、フェニルボロン酸を用いて、２−メチル−７−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを黄色を帯びた泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
実施例１．６：
実施例１．１）と同様にして、４−メトキシフェニルボロン酸を用いて、７−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
実施例１．７：
実施例１．１）と同様にして、２−チオフェンボロン酸を用いて、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−チオフェン−２−イル−キノリンをベージュ色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
実施例１．８：
実施例１．１）と同様にして、ピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパン−ジオール環状エステルを用いて、２−メチル−７−ピリジン−３−イル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを黄色を帯びた泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
実施例１．９：
実施例１．１）と同様にして、５−ピリミジニルボロン酸（Ｃｈｅｍ． Ｓｃｒ． １９８６， ２６， ３０５−３０９）を用いて、２−メチル−７−ピリミジン−５−イル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
実施例１．１０：
実施例１．１）と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸及び７−ヨード−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン（実施例３．２）を用いて、２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリンを黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
実施例１．１１：
実施例１．１）と同様にして、３−クロロ−フェニルボロン酸及び７−ヨード−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン（実施例３．２）を用いて、７−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリンを黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅにおけるピーク：３３７（Ｍ＋，４５％）、３３５（１００％）、２７９（９％）。
【０１３６】
実施例１．１２：
実施例１．１）と同様にして、４−アセチルフェニルボロン酸及び７−ヨード−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン（実施例３．２）を用いて、１−〔４−（２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェニル〕−エタノンを黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
実施例１．１３：
実施例１．１）と同様にして、３−アミノフェニルボロン酸及び７−ヨード−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン（実施例３．２）を用いて、３−（２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−フェニルアミンを僅かに褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅにおけるピーク：３１７（Ｍ＋，１００％）、２６０（８％）、２３４（９％）。
【０１３８】
実施例１．１４：
実施例１．１）と同様にして、４−メトキシフェニルボロン酸及び７−ヨード−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン（実施例３．２）を用いて、７−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリンを僅かに橙色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
実施例１．１５：
実施例１．１）と同様にして、２−チオフェンボロン酸及び７−ヨード−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン（実施例３．２）を用いて、２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−７−チオフェン−２−イル−キノリンを黄色の固体として得た。融点１２２−１２３℃。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例１．１６：
実施例１．１）と同様にして、フェニルボロン酸及び７−ヨード−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン（実施例３．２）を用いて、２−メチル−７−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−キノリンを黄色の固体として得た。融点１１１−１１２℃。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅにおけるピーク：３０２（Ｍ＋，１００％）、２４５（１２％）、２１９（１０％）。
【０１４１】
実施例１．１７：
実施例１．１）と同様にして、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ， １９９２， ３４， １１６９−１１７５）及び７−ヨード−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン（実施例３．２）を用いて、７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリンを僅かに褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
実施例１．１８：
実施例１．１）と同様にして、ピリジン−３−ボロン酸 １，３−プロパンジオール環状エステル及び７−ヨード−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン（実施例３．２）を用いて、２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−７−ピリジン−３−イル−キノリンを黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
実施例１．１９：
実施例１．１）と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸及びジエチル−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−アミン（実施例３．３）を用いて、ジエチル−〔２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−イル〕−アミンを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
実施例１．２０：
実施例１．１）と同様にして、３−アミノフェニルボロン酸及びジエチル−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−アミン（実施例３．３）を用いて、〔７−（３−アミノ−フェニル）−２−メチル−キノリン−４−イル〕−ジエチルアミンを僅かに橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
実施例１．２１：
実施例１．１）と同様にして、４−アセチルフェニルボロン酸及びジエチル−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−アミン（実施例３．３）を用いて、１−〔４−（４−ジエチルアミノ−２−メチル−キノリン−７−イル）−フェニル〕−エタノンを僅かに橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
実施例１．２２：
実施例１．１）と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸及び７−ヨード−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン（実施例３．４）を用いて、２−メチル−４−モルホリン−４−イル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリンを黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅにおけるピーク：３７２（Ｍ＋，１００％）、３１４（６７％）、１６９（１９％）。
【０１４７】
実施例１．２３：
実施例１．１）と同様にして、４−アセチルフェニルボロン酸及び７−ヨード−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン（実施例３．４）を用いて、１−〔４−（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン−７−イル）−フェニル〕−エタノンを僅かに赤色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
実施例１．２４：
実施例１．１）と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸及び７−ヨード−２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン（実施例３．５）を用いて、２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリンを橙色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅにおけるピーク：３８５（Ｍ＋，５７％）、３７０（１９％）、４２（１００％）。
【０１４９】
実施例１．２５：　実施例１．１）と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸及び４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリンヒドロクロリド（実施例３．６）を用いて、４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリンを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
実施例１．２６：
実施例１．１）と同様にして、３−クロロフェニルボロン酸及び５−ヨード−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン（実施例３．７）を用いて５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリンを無色の粘性の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅにおけるピーク：３３６（Ｍ＋，１００％）、３０７（１７％）、２７７（３２％）、２２５（４９％）。
【０１５１】
実施例１．２７：
実施例１．１）と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸及び５−ヨード−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン（実施例３．７）を用いて、２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリンを黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
実施例１．２８：
実施例１．１）と同様にして、３−クロロフェニルボロン酸及び５−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン（実施例３．８）を用いて、５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを明黄色で無定形の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
実施例１．２９：
実施例１．１）と同様にして、３−クロロフェニルボロン酸及び５−ヨード−２−メチル−４−モルホリン−１−イル−キノリン（実施例３．９）を用いて、５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリンを無色の粘性の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅにおけるピーク：３３８（Ｍ＋，８７％）、２７７（１００％）、２４５（３７％）。
【０１５４】
実施例１．３０：
実施例１．１）と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸及び４−アゼパン−１−イル−７−ヨード−２−メチル−キノリン（実施例３．１０）を用いて、４−アゼパン−１−イル−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリンを黄色を帯びた泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例１．３１：
実施例１．１）と同様にして、３−クロロフェニルボロン酸及び６−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン（実施例３．１１）を用いて、６−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを黄色を帯びたガムとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例１．３２：
実施例１．１）と同様にして、３−クロロフェニルボロン酸及び７−ブロモ−４−ピロリジン−１−イル−キノリン（実施例３．１２）を用いて、７−（３−クロロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−キノリンをベージュ色で無定形の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例２．１：
２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリンの調製：
実施例１．１）と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸及び７−ブロモ−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン（実施例４．１）を用いて、２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリンを明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅにおけるピーク：３７１（Ｍ＋，７６％）、３４２（１００％）、２８８（５７％）。
【０１５８】
実施例２．２：
実施例１．１）と同様にして、４−メトキシフェニルボロン酸及び７−ブロモ−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン（実施例４．１）を用いて、７−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリンを明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
実施例２．３：
実施例１．１）と同様にして、３−アミノフェニルボロン酸及び７−ブロモ−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン（実施例４．１）を用いて、３−（２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）−フェニルアミンを明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
実施例２．４：
実施例１．１）と同様にして、ピリジン−３−ボロン酸 １，３−プロパンジオール環状エステル及び７−ブロモ−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン（実施例４．１）を用いて、２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−７−ピリジン−３−イル−キナゾリンを明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
実施例２．５：
実施例１．１）と同様にして、５−ピリミジニルボロン酸（Ｃｈｅｍ． Ｓｃｒ． １９８６， ２６， ３０５−３０９）及び７−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン（実施例４．２）を用いて、２−メチル−７−ピリミジン−５−イル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリンを明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
実施例２．６：
実施例１．１）と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸及び７−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン（実施例４．２）を用いて、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリンを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
実施例２．７：
実施例１．１）と同様にして、３−クロロフェニルボロン酸及び７−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン（実施例４．２）を用いて、７−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
実施例２．８：　実施例１．１）と同様にして、３−クロロフェニルボロン酸及び７−ブロモ−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン（実施例４．１）を用いて７−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリンを明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
実施例２．９：
実施例１．１）と同様にして、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸及び４−アゼパン−１−イル−７−ブロモ−２−メチル−キナゾリン（実施例４．３）を用いて、４−アゼパン−１−イル−２−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリンをオフホワイト色で無定形の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
実施例３．１：
７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンの調製：
アルゴン下で、無水エタノール２０ｍｌ中に４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−キノリン（欧州特許出願ＥＰ　０４９７３７１号、ＣＡ　１４３９４６−４７−８）２ｇを含む懸濁液に、ピロリジン１．０９ｍｌ、ピリジン０．２ｍｌおよびヨウ化カリウム５０ｍｇを逐次的に加えた。結果として得られた混合物を２４時間還流させた。次いで溶媒を蒸留除去した。残留物を水５０ｍｌにとり、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で、ｐＨ１２に塩基性化した。沈澱したとき、固体を濾過し、水２０ｍｌおよびジエチルエーテル２０ｍｌで洗浄した。最終生成物を真空下で乾燥させ、７−ヨード−２メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン１．９５ｇ（８７％）をオフホワイトの固体として得た。融点：９９〜１０２℃。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅにおけるピーク：３３８（Ｍ＋、１００％）、２９６（５％）、１８３（９％）。
【０１６７】
実施例３．２：
実施例３．１）と同様にして、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−キノリン及びピペリジンを用いて、７−ヨード−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリンを明黄色を帯びた固体として得た。融点１２４−１２６℃。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅにおけるピーク：３５２（Ｍ＋，１００％）、２９６（４％）、２６９（５％）。
【０１６８】
実施例３．３：　実施例３．１）と同様にして、１５０℃で１２０時間のオートクレーブ中の４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−キノリン及びジエチルアミンを用いて、ジエチル−（７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−イル）−アミンを赤色を帯びた油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅにおけるピーク：３３９（Ｍ＋，１００％）、３２５（７３％）、１９８（４３％）。
【０１６９】
実施例３．４：
実施例３．１）と同様にして、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−キノリン及びモルホリンを用いて、７−ヨード−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリンをオフホワイト色の固体として得た。融点１０３−１０５℃。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅにおけるピーク：３５４（Ｍ＋，１００％）、２９６（７３％）、１６９（１３％）。
【０１７０】
実施例３．５：
実施例３．１）と同様にして、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−キノリン及びＮ−メチルピペラジンを用いて、７−ヨード−２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリンを明褐色を帯びた固体として得た。融点９２−９４℃。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅにおけるピーク：３６７（Ｍ＋，１００％）、３５２（３８％）、３１０（１１％）。
【０１７１】
実施例３．６：
実施例３．１）と同様にして、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−キノリン及びテトラヒドロイソキノリンを用いて、４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−７−ヨード−２−メチル−キノリンヒドロクロリドをベージュ色の固体として得た。融点＞２３０℃。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
実施例３．７：
実施例３．１）と同様にして、４−クロロ−５−ヨード−２−メチル−キノリン（実施例５．２）及びピペリジンを用いて、５−ヨード−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリンを橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例３．８：
実施例３．１）と同様にして、４−クロロ−５−ヨード−２−メチル−キノリン及びピロリジンを用いて、５−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを明黄色の固体として得た。融点９７−９９℃。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
実施例３．９：
実施例３．１）と同様にして、４−クロロ−５−ヨード−２−メチル−キノリン及びモルホリンを用いて、５−ヨード−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリンを黄色の固体として得た。融点１４４−１４５℃。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
実施例３．１０：
実施例３．１）と同様にして、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−キノリン及びアゼピンを用いて４−アゼパン−１−イル−７−ヨード−２−メチル−キノリンをベージュ色の固体として得た。融点＞９０−９３℃。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例３．１１：
実施例３．１）と同様にして、６−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−キノリン（実施例５．３）及びピロリジンを用いて、６−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンをベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
実施例３．１２：
実施例３．１）と同様にして、７−ブロモ−４−クロロ−キノリン（Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， １９４６， ６８， １１３−１１６）及びピロリジンを用いて、７−ブロモ−４−ピロリジン−１−イル−キノリンをベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
実施例４．１：
７−ブロモ−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリンの調製：
実施例３．１）と同様にして、７−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−キナゾリン（実施例５．１）及びピペリジンを用いて、７−ブロモ−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリンを無定形の黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例４．２：　実施例３．１）と同様にして、７−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−キナゾリン（実施例５．１）及びピロリジンを用いて、７−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリンを黄色の固体として得た。融点１２０−１２２℃。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例４．３：
実施例３．１）と同様にして、７−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−キナゾリン（実施例５．１）及びアゼピンを用いて、４−アゼパン−１−イル−７−ブロモ−２−メチル−キナゾリンを橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例４．４：
実施例３．１）と同様にして、７−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−キナゾリン（実施例５．１）及びアゼチジンを用いて、４−アゼチジン−１−イル−７−ブロモ−２−メチル−キナゾリンを明褐色の固体として得た。融点１２９−１３１℃。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例４．５：
実施例３．１）と同様にして、７−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−キナゾリン（実施例５．１）及びジメチルアミンを用いて、（７−ブロモ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−ジメチル−アミンを褐色の固体として得た。融点５５−５７℃。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例４．６：
実施例３．１）と同様にして、７−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−キナゾリン（実施例５．１）及びｎ−ブチルアミンを用いて、（７−ブロモ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−ブチル−アミンをベージュ色の固体として得た。融点１３３−１３５℃。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例５．１：
７−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−キナゾリンの調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン０．４８ｍｌ中に７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン０．４５ｇを含む懸濁液に、オキシ塩化リン１．４１ｍｌを加え、６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空で蒸発させ、残留物を水２０ｍｌにとり、重炭酸ナトリウム飽和水溶液１０ｍｌで中和し、ジクロロメタン２５ｍｌで２回抽出した。有機層を水２５ｍｌ、ブライン２５ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィでヘプタン／酢酸エチル２：１を用いて精製した。７−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−キナゾリン０．２８８ｇ（５９％）がオレンジ色の固体として得られた。融点＞８２℃（分解）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅにおけるピーク：２５８（Ｍ＋、３７％）、２２１（１００％）、１７９（９％）。
【０１８５】
実施例５．２：
４−クロロ−５−ヨード−２−メチル−キノリンの調製
未精製の３−（３−ヨード−フェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸エチルエステル（実施例７．１）２５ｇを、沸騰しているＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ　２５ｍｌに、内部温度を２５０℃以上に維持しながら、すばやく加えた。１．５時間反応させた後、この混合物を室温で冷却させた。分離した固体を濾過し、ジクロロメタン５０ｍｌで洗浄し、真空で乾燥させて、７−ヨード−２−メチル−キノリン−４−オールと５−ヨード−２−メチル−キノリン−４−オールとの混合物１７．２７ｇ（８３．６％）が得られた。
【０１８６】
上記生成物１７．２７ｇに、オキシ塩化リン２０ｍｌを加えた。結果として生じた懸濁液を室温で２時間攪拌した。結晶質生成物を、乾燥ジエチルエーテル５０ｍｌで粉末にし、濾過した。濾塊を氷水５０ｍｌに懸濁し、結果として得られる懸濁液が不変的に塩基性になるまで濃水酸化アンモニウムを加えた。この精製物を濾過し、水５０ｍｌで洗浄し、真空で乾燥させた。この粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィでヘプタン／酢酸エチル２：１を用いて精製し、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−キノリン７．１ｇ（４１％）および４−クロロ−５−ヨード−２−メチル−キノリン４．２６ｇ（２３％）をベージュ色の固体として得た。融点９８〜１００℃。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅにおけるピーク：３０３（Ｍ＋、１００％）、１７６（１００％）、１４０（２１％）。
【０１８７】
実施例５．３：
実施例５．１）と同様にして、６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−キノリン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９８７， ４８２−４８３）を用いて、６−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−キノリンを明紫色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅにおけるピーク：２５６（Ｍ＋、１００％）、２２０（１３％）、１４１（２０％）。
【０１８８】
実施例６．１：
７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの調製：
アルゴン下、氷−水浴中で、乾燥ジメチルホルムアミド中に４−ブロモアントラニル酸（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ６２， １２４０−１２５６）０．８１ｇ、４−（ジメチルアミノ）ピリジン３９ｍｇおよびトリエチルアミン２．０９ｍｌを含む溶液に、塩化アセチ０．６９ｍｌを、３℃で２０分間滴加した。次いで、この反応混合物を９０℃で３時間加熱し、炭酸アンモニウム１．０８ｇを、１０分にわたって何回かに分けて加え、この混合物を同じ温度で１時間攪拌した。冷却後、混合物を水２０ｍｌの上に注ぎ、沈澱物を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、未精製の７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン０．４６ｇ（５１％）を薄褐色の固体として得た。融点＞１９１℃（分解）。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅにおけるピーク：２４０（Ｍ＋、１００％）、２２３（１４％）、１９７（１８％）。
【０１８９】
実施例７．１：
３−（３−ヨード−フェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸エチルエステルの調製：
水分離器を取り付けた還流冷却器下で、ベンゼン６５ｍｌ中に３−ヨードアニリン４７．７９ｇ、アセト酢酸エチル２７．７ｍｌおよび３７％塩酸０．１３ｍｌを含む混合物を、沸騰させた。４時間後、水４ｍｌが回収されていた。減圧下で溶媒を除去し、残留油を真空で乾燥させた。３−（３−ヨード−フェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸エチルエステルが薄褐色油として得られた。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例８．１
７−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン；ギ酸との化合物の調製：
ジオキサン／ジメトキシエタン１：１ １．２ｍｌ中に７−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリン４４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、エタノール０．４ｍｌ中の４−メトキシ−フェニル−ボロン酸５７ｍｇ（０．３７５ｍｍｏｌ）、ジクロロ〔１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン〕−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物７ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）および２Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３水溶液０．６ｍｌを加え、この混合物を８５℃に１２時間加熱した。濾過後、この混合物を、アセトニトリル／水（ギ酸）勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィで精製し、標題の化合物１７ｍｇ（３５％）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：３２０．４（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１９１】
実施例８．１に従って、さらなるキナゾリン誘導体が合成された。結果を実施例８．２〜実施例８．１５を含む以下のリストにまとめる。
【０１９２】
単離された各ギ酸化合物８．１〜８．１５は、塩基で処理することにより、それぞれの親化合物に変換することができる。
【０１９３】
各実施例８．２〜８．１５は、７−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キナゾリンおよびそれぞれのボロン酸または下表に記載されているそれらの４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル−誘導体から合成された：
【０１９４】
【表２】
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【０１９５】
実施例９．１
２−メチル−７−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；ギ酸との化合物：
ジオキサン／ジメトキシエタン（１：１）１．２ｍｌ中に、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン４３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、フェニル−ボロン酸３９．６ｍｇ（０．３２５ｍｍｏｌ）、ジクロロ〔１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン〕パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物６ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）、および２Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３水溶液０．５５ｍｌを加え。この混合物を８５℃に１２時間加熱した。濾過後、この混合物を、アセトニトリル／水（ギ酸）勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィで精製し、標題の化合物２５ｍｇ（５７％）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ（％）：２８９．４（ＭＨ＋、１００）。
【０１９６】
実施例９．１に従って、さらなるキノリン誘導体が合成された。結果を、実施例９．２〜実施例９．３９を含む以下の表Ｎｏ．２にまとめる。
【０１９７】
単離された各ギ酸化合物９．１〜９．３９は、塩基で処理することにより、それぞれの親化合物に転換することができる。
【０１９８】
実施例９．２〜９．３９は、それぞれ、７−ヨード−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンおよびそれぞれのボロン酸または以下の出発原料リストに記載されているそれらの４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル−誘導体から合成された。
【０１９９】
【表３】
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【０２００】
実施例Ａ
それ自体が既知の方法で以下の組成の錠剤を製造するために、式Ｉの化合物を有効成分として使用することができた：
【０２０１】
【表４】
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【０２０２】
実施例Ｂ
それ自体が既知の方法で以下の組成のカプセル剤を製造するために、式Ｉの化合物を有効成分として使用することができた：
【０２０３】
【表５】
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【０２０４】
実施例Ｃ
以下の成分を含有する錠剤を、従来の方法で製造することができた：
【０２０５】
【表６】
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【０２０６】
実施例Ｄ
以下の成分を含有するカプセル剤を、従来の方法で製造することができた：
【０２０７】
【表７】
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【０２０８】
実施例Ｅ
注射用液剤は以下の組成を有することができた：
【０２０９】
【表８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004508357.tif 000101
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