(57)【要約】グルカゴン受容体に対するグルカゴンホルモンの作用に拮抗する一般式１の分類の新規化合物；ここで、Ｚはアリーレン、または窒素、酸素および硫黄から選択された１もしくは２個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ芳香環から誘導された２価の基である。該化合物は、そのグルカゴン受容体に対する拮抗作用により、高血糖症、１型糖尿病、２型糖尿病、脂質代謝障害および肥満のような、グルカゴン拮抗作用が有用である何らかの疾患および障害の治療および／または予防に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物、並びにその光学もしくは幾何異性体または互変異性体（これら異性体の混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2004513936.tif 000047
ここで、
Ｒ２は、水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｚは、アリーレン、または窒素、酸素および硫黄から選択された１もしくは２個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ芳香環から誘導された２価の基であり、
これは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０
およびＣ１−６−アルキルから選択される１もしくは２の基Ｒ７およびＲ８で
置換されてもよく、
ここでのＲ９およびＲ１０は、独立に水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｘは、
【化２】
2004513936.tif 000048
であり、
ここで、
ｒは、０または１であり、
ｑおよびｓは、独立に０、１、２または３であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立に水素またはＣ１−６−アルキルで
あり、
Ｄは、
【化３】
2004513936.tif 000049
であり、
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、
・水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２１、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ２ＯＲ２１、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、
・Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、またはＣ２−６−アルキニル、
これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、
−ＮＲ２１Ｒ２２、およびＣ１−６−アルキルから選択される１以上の置換基
で置換されてもよい、
・Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ３−８−シクロアルキルチオ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールＣ１−６−アルコキシ、アリールＣ１−６−アルキル、アリールＣ２−６−アルケニル、アリールＣ２−６−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６−アルキル、ヘテロアリールＣ２−６−アルケニル、またはヘテロアリールＣ２−６−アルキニル、
これらの環状部分は任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、
−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、およびＣ１−６−アルキルから選択される１以上の置換
基で置換されてもよく、
ここでのＲ２１およびＲ２２は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキルまたはアリール
であるか、
またはＲ２１およびＲ２２が同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と一
緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の
更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結合を含む３〜８員
のヘテロ環を形成してもよく、
または、基Ｒ１５〜Ｒ１８のうちの二つが隣接位置に配置されるときは、これらが一緒になってブリッジ −（ＣＲ２３Ｒ２４）ａ−Ｏ−（ＣＲ２５Ｒ２６）ｃ−Ｏ− を形成し、
ここで、
ａは、０、１または２であり、
ｃは、１または２であり、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、または
フッ素であり、
Ｒ１９およびＲ２０は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｅは、
【化４】
2004513936.tif 000050
であり、
ここで、
Ｒ２７およびＲ２８は、独立に水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３２、−ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルまたはアリールであり、
ここでの環状部分は、任意にハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３２、−ＮＲ３２Ｒ３３、およびＣ１−６−アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよく、
ここで、
Ｒ３２およびＲ３３は、独立に水素、またはＣ１−６−アルキルであるか、
またはＲ３２およびＲ３３が同じ窒素原子に結合されるときは、これらが該
窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される
１または２の更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結
合を含む３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、独立に、
・水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、
・Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル ｏｒＣ２−６−アルキニル
これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３４、
−ＮＲ３４Ｒ３５および Ｃ１−６−アルキルから選択される１以上の置換基で
置換されてもよい
・Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロ−アルキル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルキニル、アリール、アリールオキシ、アロイル、アリールＣ１−６−アルコキシ、アリールＣ１−６−アルキル、アリールＣ２−６−アルケニル、アリールＣ２−６−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６−アルキル、ヘテロアリールＣ２−６−アルケニル、またはヘテロアリールＣ２−６−アルキニルであり、
これらの環状部分は任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、
−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５ およびＣ１−６−アルキルから選択される１以上の
置換基で置換されてもよく、
ここでのＲ３４およびＲ３５は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、またはアリ
ールであるか、またはＲ３４およびＲ３５が同じ窒素原子に結合するとき
は、該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択
される１または２の更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の
二重結合を含む３〜８員のヘテロ環を形成してもよく、
または、基 Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１のうちの二つは、同じ環炭素原子または異なる環炭素原子に結合されたときに、一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ３６Ｒ３７−（ＣＨ２）ｌ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ３６Ｒ３７−（ＣＨ２）ｌ−、または−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ３６Ｒ３７−（ＣＨ２）ｌ−Ｓ−基を形成し、
ここで、
ｔおよびｌは、独立に０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ３６およびＲ３７は、独立に水素 またはＣ１−６−アルキルである。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２は水素である化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、Ｚは
【化５】
2004513936.tif 000051
であり、
ここで、Ｒ７およびＲ３は請求項１に定義したとおりである化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｚは
【化６】
2004513936.tif 000052
である化合物。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、Ｘが
【化７】
2004513936.tif 000053
であり、
ここで、ｑは０または１であり、ｒは０または１であり、ｓは０、１または２であり、Ｒ１２およびＲ１３は独立に、水素またはＣ１−６−アルキルである化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、ここでｓは０または１である化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−である化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である化合物。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物であって、Ｄは
【化８】
2004513936.tif 000054
であり、
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は請求項１で定義した通りである化合物
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、Ｄは
【化９】
2004513936.tif 000055
であり、
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は請求項１で定義した通りである化合物。
【請求項１１】
請求項９または１０に記載の化合物であって、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｃｌ−６−アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＨ２ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、Ｃ３−８−シクロアルキル もしくはアリールであるか、または基Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７のうちの二つは、隣接位置に配置されるときは一緒になってブリッジ−（ＣＲ２３Ｒ２４）ａ−Ｏ−（ＣＲ２５Ｒ２６）ｃ−Ｏ−を形成し、ここでＲ２１およびＲ２２は独立に、水素またはＣ１−６−アルキルであり、ａ、ｃ、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は請求項１で定義した通りである化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３またはＣ１−６−アルコキシである化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３である化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物であって、Ｅが
【化１０】
2004513936.tif 000056
であり、
ここでＲ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は請求項１に定義した通りである化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、Ｅが
【化１１】
2004513936.tif 000057
であり、
ここでＲ２７およびＲ２８は請求項１に定義した通りである化合物。
【請求項１６】
請求項１４または１５に記載の化合物であって、Ｒ２７およびＲ２８は独立に、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルまたはフェニルであり、これらは任意に請求項１に定義したように置換され得る化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、Ｒ２７は水素であり、Ｒ２８は
・Ｃ１−６−アルキル、
・Ｃ４−８−シクロアルケニルまたはＣ３−８−シクロアルキルであり、これらは請求項１に定義したように任意に置換され得る化合物。
【請求項１８】
請求項１４に記載の化合物であって、Ｅが
【化１２】
2004513936.tif 000058
であり、
ここで、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は請求項１に定義した通りである化合物。
【請求項１９】
請求項１４に記載の化合物であって、Ｅが
【化１３】
2004513936.tif 000059
であり、
ここでＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１は請求項１に定義した通りである化合物。
【請求項２０】
請求項１８または１９に記載の化合物であって、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は独立に、
・水素、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、または −Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、
・Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、またはＣ２−６−アルキニル、
これは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５
およびＣ１−６−アルキルから選ばれる一以上の置換基で置換されてもよい
・Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ４−８−シクロアルケニル、
これは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５
およびＣ１−６−アルキルから選ばれる一以上の置換基で置換されてもよい
ここで、Ｒ３４およびＲ３５は独立に、水素、Ｃ１−６−アルキルもしくはアリー
ルであるか、
または、Ｒ３４およびＲ３５は、同じ窒素原子に結合するときは該窒素原子と
一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または
２の更なるヘテロ原子を含み、また任意に１または２の二重結合を含む
３〜８員のヘテロ環を形成する
である化合物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物であって、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は独立に、
水素、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−ＮＲ３４Ｒ３５（ここでＲ３４およびＲ３５は請求項１に定義した通りである）、または
請求項１に定義したように任意に置換される、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ４−８−シクロアルケニル、
である化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物であって、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は独立に、
水素、または
請求項１に定義したように任意に置換される、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ４−８−シクロアルケニル
である化合物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の化合物であって、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ４−８−シクロアルケニルであり、ここでＣ３−８−シクロアルキルまたはＣ４−８−シクロアルケニルは任意にＣ１−６−アルキルで置換される化合物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の化合物であって、Ｒ２９およびＲ３１は両者共に水素であり、Ｒ３０はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ４−８−シクロアルケニルであり、ここでＣ３−８−シクロアルキルまたはＣ４−８−シクロアルケニルは任意にＣ１−６−アルキルで置換される化合物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の化合物であって、Ｒ２９およびＲ３１は両者共に水素であり、Ｒ３０はＣ１−６−アルキルである化合物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の化合物であって、Ｒ２９およびＲ３１は両者共に水素であり、Ｒ３０は任意にＣ１−６−アルキルで置換されるＣ４−８−シクロアルケニルである化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６の何れか１項に記載の化合物であって、ここに開示したグルカゴン結合アッセイ（Ｉ）またはグルカゴン結合アッセイ（ＩＩ）によって決定したときに、５μＭ以下のＩＣ５０値を有する化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２６の何れか１項に記載の化合物であって、ここに開示したグルカゴン結合アッセイ（Ｉ）またはグルカゴン結合アッセイ（ＩＩ）によって決定したときに、１μＭ未満、好ましくは５００ ｎＭ未満、更に好ましくは１００ ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物であって、高血糖症、ＩＧＴ、２型糖尿病、１型糖尿病および肥満からなる群から選択される適応症の治療および／または予防のために有用な物質である化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９の何れか１項に記載の化合物であって、医薬として使用するための化合物。
【請求項３１】
活性成分としての請求項項１〜２９の何れか１項に記載の化合物を、一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に含有する薬学的組成物。
【請求項３２】
単位投与量形態の請求項４３に記載の薬学的組成物であって、約０．０５ ｍｇ〜約１０００ ｍｇ、好ましくは約０．１ ｍｇ〜５００ ｍｇ、特に好ましくは約０．５ ｍｇ〜約２００ ｍｇの、請求項１〜２９の何れか１項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。
【請求項３３】
請求項１〜２９の何れか１項に記載の化合物の使用であって、グルカゴン拮抗作用が有益である障害または疾患の治療および／または予防のための医薬を調製するための使用。
【請求項３４】
請求項１〜２９の何れか１項に記載の化合物の使用であって、グルカゴンに媒介された障害および疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するための使用。
【請求項３５】
請求項１〜２９の何れか１項に記載の化合物の使用であって、高血糖症の治療および／または予防のための医薬を製造するための使用。
【請求項３６】
請求項１〜２９の何れか１項に記載の化合物の使用であって、哺乳類における血中グルコースを低下させるための医薬を製造するための使用。
【請求項３７】
請求項１〜２９の何れか１項に記載の化合物の使用であって、ＩＧＴの治療および／または予防のための医薬を製造するための使用。
【請求項３８】
請求項１〜２９の何れか１項に記載の化合物の使用であって、２型糖尿病の治療および／または予防のための医薬を製造するための使用。
【請求項３９】
請求項３８に記載の使用であって、ＩＴＧから２型糖尿病への進行を遅延または予防するための医薬を製造するための使用。
【請求項４０】
請求項３８に記載の使用であって、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延または予防するための医薬を製造するための使用。。
【請求項４１】
請求項１〜２９の何れか１項に記載の化合物の使用であって、１型糖尿病の治療および／または予防のための医薬を製造するための使用。
【請求項４２】
請求項１〜２９の何れか１項に記載の化合物の使用であって、肥満の治療および／または予防のための医薬を製造するための使用。
【請求項４３】
更なる抗糖尿病剤を用いた治療を含むレジメにおける、請求項３３〜４２の何れか１項に記載の使用。
【請求項４４】
更なる抗肥満剤を用いた治療を含むレジメにおける、請求項３３〜４３の何れか１項に記載の使用。
【請求項４５】
更なる降圧剤を用いた治療を含むレジメにおける、請求項３３〜４４の何れか１項に記載の使用。
【請求項４６】
グルカゴン拮抗作用が有益である障害または疾患の治療および／または予防のための方法であって、それを必要とする患者に対して、請求項１〜２９の何れか１項に記載の化合物または請求項３１または３２に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項４７】
請求項４６に記載の方法であって、前記化合物の有効量は、１日当り約０．０５ ｍｇ〜約２０００ ｍｇ、好ましくは約０．１ ｍｇ〜約１０００ ｍｇ、特に好ましくは約０．５ ｍｇ〜約５００ ｍｇの範囲である方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、グルカゴン受容体に対するグルカゴンペプチドホルモンの作用に拮抗するように働く物質に関する。更に特定すれば、本発明はグルカゴンアンタゴニストまたはグルカゴン逆アゴニストに関する。
【０００２】
【発明の背景】
グルカゴンは、インスリンと協働して、血中グルコース量のホメオスタシス調節を媒介する重要なホルモン物質である。グルカゴンは、血中グルコースレベルが低下したときに、主に一定の細胞（殆どは肝細胞）を刺激してグルコースを放出させることにより作用する。このグルカゴンの作用はインスリンの作用とは逆であり、インスリンは、血中グルコースレベルが上昇したときに細胞を刺激してグルコースを摂取および蓄積する。グルカゴンおよびインスリンは両者共にペプチドホルモンである。
【０００３】
グルカゴンは、膵臓のα島細胞で産生され、インスリンはβ島細胞で産生される。糖尿病は、グルコース代謝に共通した障害である。
【０００４】
この疾患は高血糖を特徴とし、インスリン依存性形態の１型糖尿病、またはインスリン非依存性を特徴とする２型糖尿病に分類される。１型糖尿病の患者は、高血糖および低インスリン性であり、この形態の疾患の慣用的治療法はインスリンを与えることである。しかし、１型または２型糖尿病の幾らかの患者では、絶対的または相対的に上昇したグルカゴンレベルが高血糖状態に寄与することが示されている。健康な対照動物、並びに１型および２型糖尿病のモデル動物の両者において、選択的且つ特異的抗体を用いた循環グルカゴンの除去により、血糖レベルの低下がもたらされた（Ｂｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｄａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ３７， ９８５ （１９９４）； Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４３， ［ｓｕｐｐｌ １］， １７２Ａ（１９９４）； Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏ． ２６９， Ｅ４６９−Ｅ４７７（１９９５）； Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４４ ［ｓｕｐｐｌ １］，１３４Ａ（１９９５）； Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４５，１０７６（１９９６））。これらの研究は、グルカゴン抑制またはグルカゴンに拮抗する作用が、糖尿病患者における高血糖の従来の治療法に対する有用な補助となり得ることを示唆している。グルカゴンの作用は、アンタゴニストまたは逆アゴニスト、即ち、グルカゴンに誘起された応答を阻害し、または妨げる物質を提供することによって抑制することができる。このアンタゴニストは本質的にペプチド性または非ペプチド性であることができる。
【０００５】
天然のグルカゴンは、下記の配列を有する２９アミノ酸からなるペプチドである：
Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−
Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−
Ｔｈｒ−ＯＨ
グルカゴンは、その受容体に結合してこれを活性化することによりその作用を発揮するが、該受容体は、７回膜貫通Ｇタンパク質結合受容体ファミリーのグルカゴン−セクレチン分枝の一部である（Ｊｅｌｉｎｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５９， １６１４， （１９９３））。当該受容体は、アデニルシクラーゼ・セカンドメッセンジャー系を活性化することによって機能し、その結果はｃＡＭＰレベルの増大である。
【０００６】
幾つかの刊行物が、グルカゴンアンタゴニストとして作用すると述べられたペプチド類を開示している。おそらく、最も完全に特徴付けされたアンタゴニストは、ＤｅｓＨｉｓ１［Ｇｌｕ９］−グルカゴンアミドである（Ｕｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ｐｅｐｔｉｄｅｓ １０，１１７１（１９８９）；Ｐｏｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０，１６６２（１９９３））。他のアンタゴニストは、ＤｅｓＨｉｓ１， Ｐｈｅ６［Ｇｌｕ９］−グルカゴンアミド（Ａｚｉｚｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６，１８４９（１９９５））およびＮＬｅｕ９、Ａｌａ１１，１６−グルカゴンアミドである（Ｕｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（１７），１２５４８（１９９４））。
【０００７】
ペプチドホルモン類のペプチドアンタゴニストは、非常に強力であることが多い。しかし、それらは生理学的酵素による分解およびインビボでの分布が乏しいため、一般には経口的に利用可能でないことが知られている。従って、ペプチドホルモン類の経口的に利用可能な非ペプチドアンタゴニストが一般に好ましい。この非ペプチドグルカゴンアンタゴニストの中で、キノキサリン誘導体である２−スチリル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピルメチルアミノ］−６，７−ジクロロキノキサリンは、ラット肝臓受容体からグルカゴンを置換することが分った（Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ、およびＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２（９）：９１５−９１８（１９９２））。ＷＯ ９４／１４４２６（Ｔｈｅ Ｗｅｌｃｏｍｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、スキリン（ｓｋｙｒｉｎ）、即ち、一対の連結された９，１０−アントラセンジオン基を含む天然物およびその合成類縁体の、グルカゴンアンタゴニストとしての使用を開示している。米国特許第４，３５９，４７４号（Ｓａｎｄｏｚ）は、１−フェニルピラゾール誘導体のグルカゴン阻害特性を開示している。米国特許第４，３７４，１３０号（Ｓａｎｄｏｚ）は、グルカゴン阻害剤としての置換ジシラシクロヘキサン（ｄｉｓｉｌａｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｓ）を開示している。ＷＯ ９８／０４５２８（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、グルカゴンアンタゴニストとしての置換ピリジンおよびビフェニル類を開示している。米国特許第５，７７６，９５４号（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、Ｉｎｃ．）は、グルカゴンアンタゴニストとしての置換ピリジルピロールを開示しており、またＷＯ ９８／２１９５７、ＷＯ ９８／２２１０８、ＷＯ ９８／２２１０９および米国特許第５，８８０，１３９号（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）は、グルカゴンアンタゴニストとしての２，４−ジアリール５−ピリジルイミダゾールを開示している。更に、ＷＯ ９７／１６４４２および米国特許第５，８３７，７１９号（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、Ｉｎｃ．）は、グルカゴンアンタゴニストとしての２，５−置換のアリールピロールを開示している。ＷＯ ９８／２４７８０、ＷＯ ９８／２４７８２、ＷＯ ９９／２４４０４およびＷＯ ９９／３２４４８（Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．）は、置換ピリミジノンおよびピリドン化合物、並びに置換ピリミジン化合物をそれぞれ開示しており、これらはグルカゴンアンタゴニスト活性を有していると述べられている。Ｍａｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８（４１） ５１５１−７）は、一連の２−（ベンズ−イミダゾール−２−イルチオ）−ｌ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−エタノンを、拮抗的ヒトグルカゴン受容体アンタゴニストとして開示している。ＷＯ ９９／０１４２３およびＷＯ ００／３９０８８（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）は、異なる一連のアルキリデンヒドラジドを、グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニストとして開示している。
【０００８】
これら公知のグルカゴンアンタゴニストは、本発明の化合物とは構造的に異なっている。
【０００９】
【定義】
以下は、本発明の化合物を説明するために使用される用語の詳細な定義である：
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される原子を意味する。
【００１０】
ここで使用する「Ｃ１−６−アルキル」の用語は、１〜６の炭素原子を有する分岐鎖もしくは直鎖の飽和炭化水素基を表す。代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１１】
ここで使用する「Ｃ２−６−アルケニル」の用語は、２〜６の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する、分岐鎖若しくは直鎖の炭化水素基を表す。このような基の例には、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソ−プロペニル、１，３−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２ヘキセニル、３−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
ここで用いる「Ｃ２−６−アルキニル」の用語は、２〜６の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する、分岐鎖もしくは直鎖の炭化水素基を表す。このような基の例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、２，４−ヘキサジニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
ここで用いる「Ｃ１−６−アルコキシ」の用語は、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキルの基を意味し、ここでＣ１−６−アルキルは上記で定義したとおりである。
【００１４】
代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ等である。
【００１５】
ここで用いる「Ｃ３−８−シクロアルキル」の用語は、３〜８の炭素原子を有する飽和の炭素環基を表す。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等である。
【００１６】
ここで使用する「Ｃ４−８−シクロアルケニル」の用語は、４〜８の炭素原子を有し、且つ１または２の二重結合を含む非芳香族性の炭素環基を表す。代表的な例は、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２−シクロオクテニル、１，４−シクロオクタジエニル等である。
【００１７】
ここで用いる「ヘテロシクリル」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結合を含む、３〜１０員の非芳香族性環状基を表す。代表的な例は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル等である。
【００１８】
ここで用いる「アリール」の用語は、芳香族性の炭素環系、例えば６員の単環系、並びに９〜１４員の二環および三環系の芳香族炭素環系を含めることを意図している。代表的な例は、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントラセニルフェナントレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル等である。アリールはまた、上記で列記した環システムの部分的に水素化された誘導体をも含めることを意図している。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル等である。
【００１９】
ここで用いる「アリーレン」の用語は、二価の芳香族炭素環系、例えば６員の単環系、並びに９〜１４員の二環および三環系の二価値の芳香族炭素環系を含めることを意図している。代表的な例は、フェニレン、ビフェニリレン、ナフチレン、アントラセニレン、フェナントレニレン、フルオレニレン、インデニレン、アズレニレン等である。アリーレンもまた、上記で列記した環系の部分的に水素化された誘導体を含めることを意図している。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフチレン、１，４−ジヒドロナフチレン等である。
【００２０】
ここで用いる「アリールオキシ」の用語は、−Ｏ−アリールの基を意味し、ここでのアリールは上記で定義した通りである。
【００２１】
ここで用いる「アロイル」の用語は、−Ｃ（Ｏ）−アリールの基を意味し、ここでのアリールは上記で定義した通りである。
【００２２】
ここで用いる「ヘテロアリール」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含む芳香族性のヘテロ環系、例えば、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含む５〜７員の単環、並びに８〜１４員の二環系および三環系の芳香族へテロ環系を含めることを意図している。代表的な例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダニジル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニルインドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリルベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等である。ヘテロアリールはまた、上記に列記した環系の水素化された誘導体を含めることを意図している。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。
【００２３】
「アリールＣ１−６−アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６−アルキル」、「アリールＣ２−６−アルケニル」等は、上記で定義したアリール若しくはヘテロアリールによって置換された、上記で定義したＣｌ−６−アルキルまたはＣ２−４−アルケニル、例えば、
【化１４】
2004513936.tif 000002
を意味する。
【００２４】
ここで用いる「任意に置換された」の用語は、問題の基が非置換であるか、または特定された一以上の置換基で置換されていることを意味する。問題の基が二以上の置換基で置換されるとき、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００２５】
上記で定義した一定の用語は、当該構造式中に二回以上出てくることがあり、このような場合、夫々の用語は他から独立して定義されるべきものである。
【００２６】
更に、「独立に…である」および「…から独立に選択され」の用語を用いるとき、それは問題の基が同じでもよく、異なってもよいと理解されるべきものである。
【００２７】
【発明の説明】
本発明は、以下に開示する一般式（Ｉ）の化合物が、グルカゴン受容体に対する高い結合親和性を示し、またグルカゴンの作用に拮抗することの予期しない所見に基づいている。
【００２８】
従って、下記一般式（Ｉ）の化合物、並びにその光学もしくは幾何異性体または互変異性体（これら異性体の混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化１５】
2004513936.tif 000003
ここで、
Ｒ２は、水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｚは、アリーレン、または窒素、酸素および硫黄から選択された１もしくは２個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ芳香環から誘導された２価の基であり、
これは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０
およびＣ１−６−アルキルから選択される１もしくは２の基Ｒ７およびＲ８で
置換されてもよく、
ここでのＲ９およびＲ１０は、独立に水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｘは、
【化１６】
2004513936.tif 000004
であり、
ここで、
ｒは、０または１であり、
ｑおよびｓは、独立に０、１、２または３であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立に水素またはＣ１−６−アルキルで
あり、
Ｄは、
【化１７】
2004513936.tif 000005
であり、
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、
・水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２１、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ２ＯＲ２１、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、
・Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、またはＣ２−６−アルキニル、
これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、
−ＮＲ２１Ｒ２２、およびＣ１−６−アルキルから選択される１以上の置換基
で置換されてもよい
・Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ３−８−シクロアルキルチオ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールＣ１−６−アルコキシ、アリールＣ１−６−アルキル、アリールＣ２−６−アルケニル、アリールＣ２−６−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６−アルキル、ヘテロアリールＣ２−６−アルケニル、またはヘテロアリールＣ２−６−アルキニル、
これらの環状部分は任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、
−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、およびＣ１−６−アルキルから選択される１以上の置換
基で置換されてもよく、
ここでのＲ２１およびＲ２２は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキルまたはアリール
であるか、
またはＲ２１およびＲ２２が同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と一
緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の
更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結合を含む３〜８員
のヘテロ環を形成してもよく、
または、基Ｒ１５〜Ｒ１８のうちの二つが隣接位置に配置されるときは、これらが一緒になってブリッジ −（ＣＲ２３Ｒ２４）ａ−Ｏ−（ＣＲ２５Ｒ２６）ｃ−Ｏ− を形成し、
ここで、
ａは、０、１または２であり、
ｃは、１または２であり、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、または
フッ素であり、
Ｒ１９およびＲ２０は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｅは、
【化１８】
2004513936.tif 000006
であり、
ここで、
Ｒ２７およびＲ２８は、独立に水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３２、−ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルまたはアリールであり、
ここでの環状部分は、任意にハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３２、−ＮＲ３２Ｒ３３、およびＣ１−６−アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよく、
ここで、
Ｒ３２およびＲ３３は、独立に水素、またはＣ１−６−アルキルであるか、
またはＲ３２およびＲ３３が同じ窒素原子に結合されるときは、これらが該
窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される
１または２の更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結
合を含む３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、独立に、
・水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、
・Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル ｏｒＣ２−６−アルキニル
これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３４、
−ＮＲ３４Ｒ３５および Ｃ１−６−アルキルから選択される１以上の置換基で
置換されてもよい
・Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロ−アルキル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルキニル、アリール、アリールオキシ、アロイル、アリールＣ１−６−アルコキシ、アリールＣ１−６−アルキル、アリールＣ２−６−アルケニル、アリールＣ２−６−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６−アルキル、ヘテロアリールＣ２−６−アルケニル、またはヘテロアリールＣ２−６−アルキニルであり、
これらの環状部分は任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、
−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５ およびＣ１−６−アルキルから選択される１以上の
置換基で置換されてもよく、
ここでのＲ３４およびＲ３５は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、またはアリ
ールであるか、
またはＲ３４およびＲ３５が同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と
一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２
の更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結合を含む３
〜８員のヘテロ環を形成してもよく、
または、基 Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１のうちの二つは、同じ環炭素原子または異なる環炭素原子に結合されたときに、一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ３６Ｒ３７−（ＣＨ２）ｌ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ３６Ｒ３７−（ＣＨ２）ｌ−、または−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ３６Ｒ３７−（ＣＨ２）ｌ−Ｓ−基を形成し、
ここで、
ｔおよびｌは、独立に０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ３６およびＲ３７は、独立に水素 またはＣ１−６−アルキルである。
【００２９】
一つの態様において、Ｒ２は水素である。
【００３０】
もう一つの態様において、Ｚは
【化１９】
2004513936.tif 000007
であり、ここでのＲ７およびＲ８は式（Ｉ）について定義した通りである。
【００３１】
更にもう一つの態様において、Ｚは
【化２０】
2004513936.tif 000008
である。
【００３２】
更なる態様において、Ｘは
【化２１】
2004513936.tif 000009
であり、ここでのｑは０または１であり、ｒは０または１であり、ｓは０、１または２であり、Ｒ１２およびＲ１３は独立に水素またはＣ１−６−アルキルである。
【００３３】
更なる態様において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、ここでのｓは０または１である。
【００３４】
更なる態様において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−のような−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【００３５】
もう一つの態様において、Ｄは
【化２２】
2004513936.tif 000010
であり、ここでのＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は式（Ｉ）について定義した通りである。
【００３６】
更にもう一つの態様において、Ｄは
【化２３】
2004513936.tif 000011
であり、ここでのＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７は式（Ｉ）について定義した通りである。
【００３７】
その一つの態様において、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立に水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＨ２ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、Ｃ３−８−シクロアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７のうちの二つは、隣接位置に配置されるときは一緒になってブリッジ−（ＣＲ２３Ｒ２４）ａ−Ｏ−（ＣＲ２５Ｒ２６）ｃ−Ｏ−を形成し、ここでＲ２１およびＲ２２は独立に水素またはＣ１−６−アルキルであり、またａ、ｃ、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は式（Ｉ）について定義した通りである。
【００３８】
そのもう一つの態様において、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３またはＣ１−６−アルコキシであるか、またはこれら置換基のうちの隣接する二つがブリッジ−ＣＦ２−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−を形成する。
【００３９】
更なる態様において、Ｅは
【化２４】
2004513936.tif 000012
であり、ここでのＲ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は式（Ｉ）に定義したとおりである。
【００４０】
更なる態様において、Ｅは
【化２５】
2004513936.tif 000013
であり、ここでのＲ２７およびＲ２８は式（Ｉ）に定義したとおりである。
【００４１】
一つの態様において、Ｒ２７およびＲ２８は独立に、
・水素、Ｃ１−６−アルキル、
・Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルまたはフェニルであり、これらは式（Ｉ）に定義したように任意に置換されてもよい。
【００４２】
そのもう一つの態様において、Ｒ２７は水素であり、Ｒ２８は、
・Ｃ１−６−アルキル、
・Ｃ４−８−シクロアルケニル、またはＣ３−８−シクロアルキルであり、これらは式（Ｉ）に定義したように任意に置換されてもよい。。
【００４３】
更にもう一つの態様において、Ｅは
【化２６】
2004513936.tif 000014
であり、ここでのＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１は式（Ｉ）に定義したとおりである。
【００４４】
更にもう一つの態様において、Ｅは
【化２７】
2004513936.tif 000015
であり、ここでのＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１は式（Ｉ）に定義したとおりである。
【００４５】
その一つの態様において、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は独立に、
・水素、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、
・Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、またはＣ２−６−アルキニル
これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３４、
−ＮＲ３４Ｒ３５ およびＣ１−６−アルキルから選択される一以上の置換基で
置換されてもよい
・Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ４−８−シクロアルケニル
これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３４、
−ＮＲ３４Ｒ３５およびＣ１−６−アルキルから選択される一以上の置換基で
置換されてもよく、
ここでのＲ３４およびＲ３５は独立に水素、Ｃ１−６−アルキルまたはアリール
であるか、
または、Ｒ３４およびＲ３５が同じ窒素原子に結合するとき、これらは
該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択さ
れる１または２の更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に１または２
の二重結合を含む３〜８員のヘテロ環を形成してもよい。
【００４６】
である。
【００４７】
そのもう一つの態様において、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、独立に、
水素、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＮＲ３４Ｒ３５
（ここでのＲ３４およびＲ３５は式（Ｉ）について定義した通りである）、
または
Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはＣ４−８−シクロアルケニル
（これらは、式（Ｉ）について定義した通り任意に置換されてもよい）
である。
【００４８】
その更にもう一つの態様において、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、独立に、
水素、
または
Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはＣ４−８−シクロアルケニル
（これらは、式（Ｉ）について定義した通り任意に置換されてもよい）
である。
【００４９】
その更なる態様において、Ｒ２９、Ｒ３９およびＲ３１は独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはＣ４−８−シクロアルケニルであり、ここでＣ３−８−シクロアルキルまたはＣ４−８−シクロアルケニルは任意にＣ１−６−アルキルで置換されていもよい。
【００５０】
その更にもう一つの態様において、Ｒ２９およびＲ３１は両者共に水素であり、またＲ３０はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはＣ４−８−シクロアルケニルであり、ここでＣ３−８−シクロアルキルまたはＣ４−８−シクロアルケニルは任意にＣ１−６−アルキルで置換されていもよい。
【００５１】
その更なる実施例において、Ｒ２９およびＲ３１は両者共に水素であり、またＲ３０はＣ１−６−アルキルである。
【００５２】
その更にもう一つの実施例において、Ｒ２９およびＲ３１は両者共に水素であり、またＲ３０はＣ４−８−シクロアルケニルであり、ここでＣ４−８−シクロアルケニルは任意にＣ１−６−アルキルで置換されていもよい。
【００５３】
もう一つの側面において、本発明は、下記一般式（Ｉ’）の化合物、並びにその光学もしくは幾何異性体または互変異性体（これら異性体の混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化２８】
2004513936.tif 000016
ここで、
Ｒ２は、水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｚは、アリーレン、または窒素、酸素および硫黄から選択された１もしくは２個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ芳香環から誘導された２価の基であり、
これは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０
およびＣ１−６−アルキルから選択される１もしくは２の基Ｒ７およびＲ８で
置換されてもよく、
ここでのＲ９およびＲ１０は、独立に水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｘは、
【化２９】
2004513936.tif 000017
であり、
ここで、
ｒは、０または１であり、
ｑおよびｓは、独立に０、１、２または３であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立に水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｄは、
【化３０】
2004513936.tif 000018
であり、
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、
・水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２１、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ２ＯＲ２１、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、
・Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、またはＣ２−６−アルキニル
これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、
−ＮＲ２１Ｒ２２、およびＣ１−６−アルキルからなる選択される１以上の
置換基で置換されてもよい
・Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ３−８−シクロアルキルチオ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールＣ１−６−アルコキシ、アリールＣ１−６−アルキル、アリールＣ２−６−アルケニル、アリールＣ２−６−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−６−アルケニル、またはヘテロアリール−Ｃ２−６−アルキニル
これらの環状部分は任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、
−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、およびＣ１−６−アルキルから選択される１以上
の置換基で置換されてもよく、
ここでのＲ２１およびＲ２２は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキルまたは
アリールであるか、
またはＲ２１およびＲ２２が同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される
１または２の更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結合を含む３〜８員のヘテロ環を形成してもよく、
または、基Ｒ１５〜Ｒ１８のうちの二つが隣接位置に配置されるときは、これらが一緒になってブリッジ −（ＣＲ２３Ｒ２４）ａ−Ｏ−（ＣＲ２５Ｒ２６）ｃ−Ｏ− を形成し、
ここで、
ａは、０、１または２であり、
ｃは、１または２であり、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、または
フッ素であり、
Ｒ１９およびＲ２０は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｅは、
【化３１】
2004513936.tif 000019
であり、
ここで、Ｒ２７およびＲ２８は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３２、−ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルまたはアリールであり、
ここでのアリール基は、任意にハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３２、−ＮＲ３２Ｒ３３、およびＣ１−６−アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよく、
ここでのＲ３２およびＲ３３は独立に、水素、またはＣ１−６−アルキルで
あるか、
またはＲ３２およびＲ３３が同じ窒素原子に結合されるときは、これらが
該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の
二重結合を含む３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、独立に、
・水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、
・Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル ｏｒＣ２−６−アルキニル
これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３４、
−ＮＲ３４Ｒ３５および Ｃ１−６−アルキルから選択される１以上の置換基
で置換されてもよい、
・Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロ−アルキル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルキニル、アリール、アリールオキシ、アロイル、アリールＣ１−６−アルコキシ、アリールＣ１−６−アルキル、アリールＣ２−６−アルケニル、アリールＣ２−６−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６−アルキル、ヘテロアリールＣ２−６−アルケニル、またはヘテロアリールＣ２−６−アルキニル
これらの環状部分は任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、
−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５ およびＣ１−６−アルキルから選択される１以上の
置換基で置換されてもよく、
ここでのＲ３４およびＲ３５は独立に、水素Ｃ１−６−アルキル、または
アリールであるか、
またはＲ３４およびＲ３５が同じ窒素原子に結合するときは、これらが該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される
１または２の更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結
を含む３〜８員のヘテロ環を形成してもよく、
または、基Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１のうちの二つは、同じ環炭素原子または異なる環炭素原子に結合されたときに、一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ３６Ｒ３７−（ＣＨ２）ｌ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ３６Ｒ３７−（ＣＨ２）ｌ−、または−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ３６Ｒ３７−（ＣＨ２）ｌ−Ｓ−基を形成してもよく、
ここで、
ｔおよびｌは、独立に０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ３６およびＲ３７は、独立に水素 またはＣ１−６−アルキルである。
【００５４】
その特別の態様において、Ｒ２、Ｚ、Ｅ、ＸおよびＤは、上記の態様において述べたとおりである。
【００５５】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有する可能性があり、分離された、純粋な、もしくは部分的に精製された光学異性体、またはそれらのラセミ混合物のような如何なる光学異性体も、本発明の範囲内に含まれるものである。
【００５６】
更に、分子内に二重結合、または完全にもしくは部分的に飽和した環系が存在するときは、幾何異性体が形成される可能性がある。分離された、純粋な、若しくは部分的に精製された幾何異性体、またはその混合物のような如何なる幾何異性体も、本発明の範囲内に含まれるものである。同様に、回転が限定された結合を有する分子が幾何異性体を形成することもある。これらもまた、本発明の範囲内に含まれるものである。
【００５７】
更に、本発明の化合物の幾つかは、異なる互変異性形で存在する可能性があり。当該化合物が形成できる如何なる互変異性形も、本発明の範囲内に含まれるものである。
【００５８】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を包含する。このような塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が含まれる。適切な有機酸の例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、蓚酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。薬学的に許容可能な無機酸もしくは有機酸の酸付加塩の更なる例には、本明細書の一部として援用するＪ．Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， ２に列記された薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等が含まれる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等が含まれる。
【００５９】
本発明の化合物が形成できる水和物もまた、薬学的に許容可能な酸付加塩として意図されている。
【００６０】
更に、薬学的に許容可能な塩には、リジン、アルギニンおよびオルニチンのような塩基性アミノ酸塩も含まれる。
【００６１】
これらの酸付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得ることができる。或いは、適切な酸を含有する適切な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶媒を蒸発させ、或いは塩と溶媒を分離することにより塩を単離してもよい。
【００６２】
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を使用して、標準の低分子量溶媒との溶媒和物を形成してもよい。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内にあるものとして想定されている。
【００６３】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグをも包含するものであり、該プロドラッグは、投与したときに、薬理学的に活性な物質になる前に代謝プロセスによって化学的変換を受ける。一般に、このようなプロドラッグは、一般式（Ｉ）の化合物の官能基誘導体であり、インビボにおいて、式（Ｉ）の必要な化合物に容易に変換可能である。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来の方法は、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編の「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」（１９８５）に記載されている。
【００６４】
本発明はまた、本発明の活性代謝物をも包含する。
【００６５】
本発明による化合物は、グルカゴンの作用に拮抗するように作用し、従って、このような拮抗作用が有益であるような障害および疾患の治療および／または予防のために有用である。
【００６６】
従って、本発明の化合物は、高血糖症、ＩＧＴ（グルコース耐性障害）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、異常脂血症、高トリグリセリド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、アテローム硬化症を含む動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心臓血管系疾患、高血圧、心臓肥大、胃腸系障害、肥満、肥満の結果としての糖尿病、糖尿病性異常脂血症等の治療および／または予防に適用することができる。
【００６７】
更に、それらは、胃酸分泌を増大させ、またグルカゴン投与による腸の低運動性を反転させるための治療として、グルカゴン受容体に欠陥を有する患者を同定するための診断剤として適用可能である。
【００６８】
それらはまた、ラベルされた形態において、新たなグルカゴンアンタゴニストを同定するための結合アッセイにおけるツールまたは参照分子として有用であり得る。
【００６９】
従って、更なる側面において、本発明は、医薬として使用するための本発明による化合物に関する。
【００７０】
本発明はまた、一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、活性成分として少なくとも一つの本発明による化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【００７１】
この薬学的組成物は、好ましくは、約０．０５ ｍｇ〜約１０００ ｍｇ、好ましくは約０．１ ｍｇ〜約５００ ｍｇ、特に好ましくは約０．５ ｍｇ〜約２００ ｍｇの本発明による化合物を含有する単位投与量形態である。
【００７２】
更に、本発明は、グルカゴン拮抗作用が有益である障害または疾患の治療および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
【００７３】
本発明はまた、グルカゴン拮抗作用が有益である障害または疾患を治療および／または予防するための方法に関し、該方法は、それを必要としている患者に対して、本発明による有効量の化合物を投与することを含む。
【００７４】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、グルカゴンに媒介される何らかの症状および疾患を治療および／または予防する医薬の製造のために使用される。
【００７５】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、高血糖症の治療および／または予防のための医薬を製造するために使用される。
【００７６】
本発明の更に好ましい態様において、本発明の化合物は、哺乳類における血中グルコースを低下させるための医薬を製造するために使用される。本発明の化合物は、絶食中および摂食後の段階の両方において、血中グルコースを低下させるのに有効である。
【００７７】
本発明のもう一つの好ましい態様において、本発明の化合物は、ＩＧＴの治療および／または予防のための薬学的組成物を調製するために使用される。
【００７８】
本発明の更にもう一つの好ましい態様において、本発明の化合物は、２型糖尿病の治療および／または予防のための薬学的組成物を調製するために使用される。
【００７９】
本発明の更にもう一つの好ましい態様において、本発明の化合物はＩＧＴから２型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００８０】
本発明の更にもう一つの好ましい態様において、本発明の化合物は、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００８１】
本発明の更に好ましい態様において、本発明の化合物は、１型糖尿病を治療および／または予防する薬学的組成物を調製するために使用される。このような治療および／または予防は、通常はインスリン療法を伴う。
【００８２】
本発明の更に好ましい態様において、本発明の化合物は、肥満を治療および／または予防する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００８３】
本発明の更に好ましい態様において、本発明の化合物は、脂質代謝障害を治療および／または予防する薬学的組成物を製造するために使用される。
【００８４】
本発明の更に好ましい態様において、本発明の化合物は、食欲調節障害またはエネルギー消費障害を治療および／または予防する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００８５】
本発明の更なる側面において、本発明の化合物を用いた患者の治療は、ダイエットおよび／または運動と組み合わされる。
【００８６】
本発明の更なる側面において、本発明の化合物は、何れかの適切な比率で一以上の更なる活性物質と組合わせて投与される。このような更なる活性物質は、例えば、抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、糖尿病に由来しまたはこれに付随した合併症を治療するための薬剤、および肥満に由来しまたはこれに付随した合併症および障害を治療するための薬剤から選択される。
【００８７】
従って、本発明の更なる側面において、本発明の化合物は、一以上の抗肥満剤または食欲調節剤と組合わせて投与してもよい。
【００８８】
このような薬剤は、ＣＡＲＴ（コカイン・アンフェタミン調節された転写物）アゴニスト、ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）アンタゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、ＭＣ３（メラノコルチン３）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、ｐ３アドレナリン作動性アゴニスト（例えばＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−０６０４、ＬＹ３６２８８４、ＬＹ３７７２６７、またはＡＺ−４０１４０）、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤（例えばフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、セロキサット（ｓｅｒｏｘａｔ）、またはシタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ））、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、プロラクチンもしくは胎盤ラクトゲンのような成長因子、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（チレオトロピン（ｔｈｙｒｅｏｔｒｏｐｉｎ）放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ ２もしくは３（結合解離タンパク質２もしくは３）モジュレータ、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体；ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）モジュレータ、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）モジュレータ、ＴＲβアゴニスト、ＡＧＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、Ｈ３ヒスタミンアンタゴニスト、モルヒネ様アンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、エキセンジン−４、ＧＬＰ−１および繊毛神経栄養因子からなる群から選択される。
【００８９】
本発明の一つの態様において、前記抗肥満剤はレプチンである。
【００９０】
もう一つの態様において、前記抗肥満剤はデキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。
【００９１】
もう一つの態様において、前記抗肥満剤はフェンフルラミンまたはデキシフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）である。
【００９２】
更にもう一つの態様において、前記抗肥満剤はシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）である。
【００９３】
更なる態様において、前記抗肥満剤はオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）である。
【００９４】
もう一つの態様において、前記抗肥満剤はマジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ）またはフェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）である。
【００９５】
更にもう一つの態様において、前記抗肥満剤はフェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、またはエコピパム（ｅｃｏｐｉｐａｍ）である。
【００９６】
適切な抗糖尿病剤には、インスリン；本明細書の一部として援用する下記文献に開示されたインスリン類縁体および誘導体；ＥＰ ７９２ ２９０（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）、例えばＮεＢ２９−テトラデカノイルｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＥＰ ２１４ ８２６およびＥＰ ７０５ ２７５（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）、例えばＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、米国特許第５，５０４，１８８号（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、例えばＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、ＥＰ ３６８ １８７（Ａｖｅｎｔｉｓ）、例えばランツス（Ｌａｎｔｕｓ）；ＧＬＰ−１および本明細書の一部として援用するＷＯ ９８／０８８７１（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示されたようなＧＬＰ−１誘導体、並びに経口的に活性な血糖降下剤が含まれる。
【００９７】
経口的に活性な血糖降下剤は、好ましくは、イミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリン感作剤、グリメプリド（ｇｌｉｍｅｐｒｉｄｅ）のようなインスリン分泌促進薬、αグリコシダーゼ阻害剤、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに対して作用する薬剤、例えば本明細書の一部として援用するＷＯ ９７／２６２６５、ＷＯ ９９／０３８６１およびＷＯ ００／３７４７４（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示されているようなカリウムチャンネル開放剤もしくはミチグリニド（ｍｉｔｉｇｌｉｎｉｄｅ）、またはＢＴＳ−６７５８２のようなカリウムチャンネルブロッカー、ナテグリニド、本明細書の一部として援用するＷＯ ９９／０１４２３およびＷＯ ００／３９０８８（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／ＳおよびＡｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．）に開示されているようなグルカゴンアンタゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤、ＰＴＰａｓｅ（タンパク質チロシンホスファターゼ）阻害剤、グルコース新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取込み調節剤、ＧＳＫ−３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤、抗脂血症剤のような脂質代謝を変更する化合物、食物摂取を低下させる化合物、ＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８もしくはＬＧ−１０６９のようなＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体；ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）およびＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニストを含有する。
【００９８】
一つの態様において、本発明の化合物はインスリン、またはＮεＢ２９−テトラデカノイルｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＡｓｐεＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン（ＬａｎｔｕｓＴＭ）のようなインスリン類縁体もしくは誘導体、またはこれらの一以上を含む混合製剤と組合わせて投与される。
【００９９】
本発明の更なる態様において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、クロロプロアミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリカジド（ｇｌｉｃａｚｉｄｅ）、またはグリプリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）と組合わせて投与される。
【０１００】
本発明のもう一つの態様において、本発明の化合物はビグアニド、例えばメトホルミンと組合わせて投与される。
【０１０１】
本発明の更にもう一つの態様において、本発明の化合物はメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、例えばレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）またはナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）と組合わせて投与される。
【０１０２】
本発明の更にもう一つの態様おいて、本発明の化合物はチアゾリジンジオン、インスリン感作剤、例えばトログリタゾン、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＣＳ０１１／ＣＩ−１０３７もしくはＴ １７４、または本明細書の一部として援用するＷＯ ９７／４１０９７、ＷＯ ９７／４１１１９、ＷＯ ９７／４１１２０、ＷＯ ００／４１１２１およびＷＯ ９８／４５２９２（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に開示された化合物と組合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の更にもう一つの態様において、本発明の化合物は、ＧＩ ２６２５７０、ＹＭ４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＫＲＰ−２９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６のようなインスリン感作剤、または本明細書の一部として援用するＷＯ ９９／１９３１３、ＷＯ ００／５０４１４、ＷＯ ００／６３１９１、ＷＯ ００／６３１９２、ＷＯ ００／６３１９３（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）およびＷＯ ００／２３４２５、ＷＯ ００／２３４１５、ＷＯ ００／２３４５１、ＷＯ ００／２３４４５、ＷＯ ００／２３４１７、ＷＯ ００／２３４１６、ＷＯ ００／６３１５３、ＷＯ ００／６３１９６、ＷＯ ００／６３２０９、ＷＯ ００／６３１９０およびＷＯ ００／６３１８９（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示されている化合物と組合わせて投与してもよい。
【０１０４】
本発明の更なる態様において、本発明の化合物は、αグルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）またはアカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）と組合わせて投与される。本発明のもう一つの態様において、本発明の化合物は、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えば、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリカジド（ｇｌｉｃａｚｉｄｅ）、ＢＴＳ−６７５８２またはレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）と組合わせて投与される。
【０１０５】
本発明の更にもう一つの態様において、本発明の化合物は、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）と組合わせて投与してもよい。
【０１０６】
本発明の更にもう一つの態様において、本発明の化合物は、抗脂血症剤、例えばコレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、クロフィブレート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、ジェムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、スミバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プロブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）、またはデキストロチロキシン（ｄｅｘｔｒｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅ）と組合わせて投与される。
【０１０７】
本発明のもう一つの側面において、本発明の化合物は、上記化合物の一以上と組合わせて、例えば、メトホルミンおよびスルホニル尿素（例えばグリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ））；スルホニル尿素およびアカルボース；ナテグリニドおよびメトホルミン：アカルボースおよびメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミンおよびトログリタゾン；インスリンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびメトホルミン；インスリン、メトホルミンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびトログリタゾン；インスリンおよびロバスタチン；等と組合わせて投与される。
【０１０８】
更に、本発明の化合物は、一以上の抗高血圧剤と組合わせて投与してもよい。抗項血圧剤の例は、βブロッカー（例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール）、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤（例えば、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）およびラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ））、カルシウムチャンネルブロッカー（例えば、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ニノジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）およびベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ））、およびαブロッカー（例えば、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）およびテラゾシン（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ））である。更に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９ｔｈ Ｅｄｉ−ｔｉｏｎ， Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９９５を参照することができる。
【０１０９】
なお、ダイエットおよび／または運動、上記で述べた化合物の一以上、および任意に一以上の他の活性物質と、本発明による化合物との如何なる適切な組合せも、本発明の範囲内にあると看做されることが理解されるべきである。
【０１１０】
＜薬学的組成物＞
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と組合わせて、単回投与または多数回投与で投与すればよい。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、並びに他の既知のアジュバントおよび賦形剤と共に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９９５に開示されたような従来の技術に従って処方することができる。
【０１１１】
この薬学的組成物は、口腔、直腸、鼻腔、肺、局所（バッカルおよび舌下を含む）、経皮、大槽内、腹腔内、膣、および非経腸的（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内、および皮内を含む）の経路のような何れかの適切な経路による投与のために特別に処方すればよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療すべき患者の一般条件および年齢、並びに選択された活性成分に依存するとが理解されるであろう。
【０１１２】
経口投与のための薬学的組成物には、カプセル、錠剤、糖衣錠、ピル、トローチ剤、散剤および顆粒のような固体投与量形態が含まれる。適切な場合、それらは腸溶性コーティングを伴って調製することができ、または当該技術で既知の方法に従って、持続性放出もしくは遅延性放出のような活性成分の制御された放出を提供するように処方することができる。
【０１１３】
経口投与のための液体投与量形態には、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップおよびエリキシールが含まれる。
【０１１４】
非経腸的投与のための薬学的組成物には、滅菌された水性および非水性の注射用溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、並びに使用前に滅菌注射溶液もしくは分散液に再構成される滅菌された粉末が含まれる。デポー注射処方もまた、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１１５】
他の適切な投与形態には、座薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラントなどが含まれる。
【０１１６】
典型的な経口投与量は、１回以上の投与、例えば１〜３回の投与で投与される１日当り約０．００１〜約１００ ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当り約０．０１〜約５０ ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日当り約０．０５〜約１０ ｍｇ／ｋｇ体重である。正確な投与量は、投与の頻度および形式、治療される患者の性別、年齢、体重および一般症状、治療される症状の性質および重篤度、並びに治療すべき併発疾患および当業者に明らかな他の因子に依存するであろう。
【０１１７】
当該処方は、当業者に知られた方法によって、単位投与量形態で提供されるのが便利である。１日当り１回以上、例えば１日３回の経口投与のための典型的な単位投与量形態は、０．０５〜約１０００ ｍｇ、好ましくは約０．１〜約５００ ｍｇ、より好ましくは０．５ ｍｇ〜約２００ ｍｇを含有することができる。
【０１１８】
静脈内、くも膜下腔内、筋肉内および同様の投与のような非経腸的経路については、典型的な投与量は経口投与で用いられる投与量の約半分のレベルである。
【０１１９】
本発明の化合物は、一般には遊離の物質またはその薬学的に許容可能な塩として利用される。一つの例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物が遊離塩基を含むときは、このような塩は、式（Ｉ）の遊離塩基の溶液または懸濁液を科学当量の薬学的に許容可能な酸で処理することにより、従来の方法で調製される。代表的な例は上記で述べたとおりである。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容可能な塩には、ナトリウムまたはアンモニウムイオンのような適切な陽イオンと組合された前記化合物の陰イオンが含まれる。
【０１２０】
非経腸的投与のためには、式（Ｉ）の滅菌水溶液、水性プロピレングリコールまたはゴマ油もしくはピーナッツ油の中の新規化合物（Ｉ）の溶液を用いればよい。このような水溶液は必要であれば適切にバッファーされ、また希釈液は最初に食塩水もしくはグルコースを用いて等張にされる。この水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内の投与に特に適している。用いられる滅菌水性媒体は全て、当業者に既知の標準的技術によって容易に入手可能である。
【０１２１】
適切な薬学的キャリアには、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の誘起溶媒が含まれる。固体キャリアの例は、乳糖、白土、蔗糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体キャリアの例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、および水である。同様に、キャリアまたは希釈剤は、単独のまたはワックスと混合されたグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような、当該技術において知られた何れかの持続放出材料を含んでいてもよい。式（Ｉ）の新規化合物および薬学的に許容可能なキャリアを組合せることにより形成された薬学的組成物は、次いで、開示された投与経路に適した種々の投与形態で容易に投与される。この処方剤は、調剤技術で既知の方法により、単位投与量形態で便宜に提供することができる。
【０１２２】
経口投与に適した本発明の処方剤は、夫々が予め定められた量の活性成分を含有し、且つ適切な賦形剤を含んでもよいカプセルもしくは錠剤のような、分離された単位として提供することができる。更に、経口的に利用可能な処方剤は、粉末もしくは顆粒、水性液もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液、または油中水もしくは水中油の液体エマルジョンの形態であってもよい。
【０１２３】
経口投与のために固体キャリアが使用されるときは、この製剤は錠剤化してもよく、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセル中に配置してもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態であってもよい。固体キャリアの量は広範囲に変化し得るが、通常は約２５ ｍｇ〜約１ ｇであろう。液体キャリアが使用されるとき、当該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液の形態であってもよい。
【０１２４】
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記のものを含有する：
＜コア＞：
活性化合物（遊離化合物またはその塩として）　　　　　　　５．０ ｍｇ
Ｌａｃｔｏｓｕｍ Ｐｈ．Ｅｕｒ．　　　　　　　　　　　　　　　　　６７．８ ｍｇ
微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ）　　　　　　　　　　　　　　３１．４ ｍｇ
アンバーライトＴＭ ＩＲＰ８８＊ 　　　　　　　　　　　　　　　１．０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム Ｐｈ． Ｅｕｒ．　　　　　　　　　　　ｑ． ｓ．
＜コーティング＞：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　　　　　　　　約９ ｍｇ
Ｍｙｗａｃｅｔｔ ９−４０ Ｔ＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　　約０．９ ｍｇ
＊ ポラクリンカリウム（Ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）ＮＦ、
錠剤崩壊剤、Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ社製
＊＊フィルムコーティングのための可塑剤として使用された
アクリル化モノグリセリド
所望であれば、本発明の薬学的組成物は、上記で述べたような更なる薬理学的活性物質と共に、式（Ｉ）の化合物を含有してもよい。
【０１２５】
【実施例】
例
本発明による化合物は、下記に概略を述べる一般手順に従って調製され得る。出発物質は全て公知であるか、公知の出発物質から容易に調製され得る。全ての温度は摂氏温度で記載され、また特に表示のない限り、収率を参照する際に割合（部）およびパーセンテージは全て重量で、また、溶剤や溶離剤を参照する際に割合（部）は全て体積で表示される。
【０１２６】
以下の用語は次の意味を有することを意図している：
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｍ．ｐ．：融点
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＤＡＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡｔ：３−ヒドロキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
ＥＧＴＡ：エチレングリコール ビス（（３−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｒｔ−酢酸
ＩＢＭＸ：イソブチルメチルキサンチン。
【０１２７】
本発明による一般式（１ａ）の化合物合成のための一般手順（Ａ）：
【化３２】
2004513936.tif 000020
ここでＤおよびＥは式（Ｉ）で定義したとおりであり、ＲはＣ１−６アルキルである。
【０１２８】
工程Ａに用いられる中間体：４−シクロヘキシ−１−エニルフェニルアミンは次の文献に記述される：ｖ Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ，Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９２９（４７２），１−８９。
【０１２９】
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシ−１−エニル）フェニルアミンを同様の方法で調製した。
４−シクロへキシルフェニルアミンは商業的に入手可能である（例えばＬａｎｃａｓｔｅｒまたはＡｖｏｃａｄｏから）。
ビシクロへキシル−４−イルアミンは次の文献に記述される：Ｈ．Ｂｏｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｂ），１９７１，１０４７−１０５０。
【０１３０】
工程Ｄに用いられる中間体：３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸メチル エステル塩酸塩
【化３３】
2004513936.tif 000021
工程１：２，２−ジフルオロコハク酸１−メチルエステル
【化３４】
2004513936.tif 000022
商業的に入手可能な２，２−ジフルオロコハク酸（８．０ｇ，５１．９ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解させ、氷で冷却した後、１，３−ジシクロへキシルカルボジイミド（１１．８ｇ，５７．２ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をメタノール（５０ ｍＬ）で３時間室温で撹拌し、次いで、溶剤を真空下で除去して粗製エステルを油状物で得た（８．４ｇ）。この油状物を、０〜１００％酢酸エチル／トルエン勾配で溶出するシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィにより精製して、２，２−ジフルオロコハク酸１−メチルエステルを無色の油状物で得た（６．８ｇ）。
【０１３１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．３７（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１３．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１３２】
工程２：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸メチルエステル
【化３５】
2004513936.tif 000023
２，２−ジフルオロコハク酸１−メチルエステル（６．７ｇ，３９．９ ｍｍｏｌ）、および塩化チオニニルを還流で１時間加熱した。この混合物を乾燥トルエン（３×）を用いて共蒸発させ、油状物を得た。この残渣を乾燥トルエン（１００ ｍＬ）中に溶解させ、７０℃にまで加熱した後、トリメチルシリルアジド（６．３ ｍＬ，４７．５ ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり添加した。この混合物を１６時間８０℃で撹拌し、油状物になるまで蒸発させた。残渣を乾燥トルエン（５．０ ｍＬ，５０．２ ｍｍｏｌ）中に溶解させ、乾燥ベンジルアルコールを加えて１６時間８０℃で撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ ｍＬ）、および水（１００ ｍＬ）の間で分配した。有機相を水で二回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（２００ ｍＬ）を溶出剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィに供して高極性の不純物を除去した後、１０％酢酸エチル／トルエンを用いて溶出する第２のカラムクロマトグラフィに供した。適切な画分を真空下で蒸発させて、３．３ｇ（２３％）の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸メチルエステルを油状物で得た。
【０１３３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６２−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ）。
【０１３４】
工程３：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸メチルエステル（３．３ｇ，１２．１ ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ ｍＬ）、メタノール（５０ ｍＬ）、および１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（５０ ｍ１）を混合し、１６時間室温で撹拌した。ｐＨを酸性反応に調整した後、蒸発により有機溶剤を除去し、水溶液の残渣を酢酸エチルで２回抽出した。合体した有機層を５％塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ショート・シリカカラムを通して濾過した後、真空下で濃縮して２．６ｇ（８３％）の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸を油状物で得た。
【０１３５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６７（ｄｔ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ）。
【０１３６】
工程４：３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸
【化３６】
2004513936.tif 000024
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸（２．６ｇ，１０．０ ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ ｍＬ）中に溶解させ、Ｐｄ−Ｃ，１０％（１００ ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を３時間４０ ｐｓｉで水素化し、マイクロフィルタで濾過し、無水エタノールおよび少量の水を用いて洗浄した。無色の溶液を約１０ ｍＬにまで濃縮し、アセトン（７５ ｍＬ）を滴下添加した。沈殿物を濾過除去し、乾燥させて０．８ｇ（６４％）の３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸を白色の結晶で得た。Ｍ．ｐ．１２５−１２７℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２８（ｔ，２Ｈ），８．４２（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１３７】
工程５：３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸 メチルエステル塩酸塩
【化３７】
2004513936.tif 000025
塩化チオニル（１．２ ｍＬ，１６．５ ｍｍｏｌ）を、氷冷した乾燥メタノール（２０ ｍＬ）に１０分にわたり滴下添加した。３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸（０．７ｇ，５．６ ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を低温下でさらに１５分継続した。冷却源を除去し、撹拌を室温で１６時間続けた。この混合物をトルエン（３×）を用いて共蒸発し、白色の懸濁物を得、これを濾過し、４０℃で１６時間乾燥させて０．９６ｇ（９８％）の標題化合物を得た。
【０１３８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６５（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），９．０７（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
【０１３９】
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３９．８（ＣＨ２），５４．６（ＣＨ３），１１２．８（ＣＦ２），１６２（Ｃ＝Ｏ）。
【０１４０】
一般手順（Ａ）を用いて以下の化合物を調製した。以下の例により、手順についてさらに説明する。
【０１４１】
例１　３−［４−［１−（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）ウレイドメチル］ベンゾイルアミノ］−２，２−ジフルオロプロピオン酸）
【化３８】
2004513936.tif 000026
工程Ａ：ＤＣＭ（５０ ｍＬ）中のＥ−ＮＨ２（例えば上記にて調製した４−シクロヘキセニルアニリン）（０．０２３ ｍｏｌ）および４−ホルミル安息香酸メチル（３．７７ｇ，０．０２３ ｍｏｌ）の溶液に、触媒量の酢酸メタノール（１５ ｍＬ）を添加する。溶液を３時間撹拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２４ｇ，０．１１５ ｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（３×）、塩水（２×）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得る。この粗成物を、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物を用いて溶出するカラムクロマトグラフィにより精製し、４−［（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル（Ａ１）（５ｇ，０．０１５ ｍｏｌ）を得る。
【０１４２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｄ，２Ｈ），５．８９（ｔ，１Ｈ），６．３４（ｔ，１Ｈ），６．４９（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ）。
【０１４３】
工程Ｂ：上述の４−［（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル（５ｇ，０．０１５ ｍｏｌ）を無水ＤＣＭ中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（５．８ｇ，０．０４５ ｍｏｌ）を添加する。この溶液に、イソシアン酸塩（Ｄ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）（０．０１８ ｍｏｌ）、例えば３，５−ジクロロフェニルイソシアン酸塩を添加する。反応混合物を３時間撹拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ 塩酸（２×）、水、塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物を用いて溶出するカラムクロマトグラフィにより精製して、（Ａ２）を得る。
【０１４４】
工程Ｃ：ＴＨＦ（３０ ｍＬ）およびメタノール（１０ ｍＬ）中の（Ａ２）（２ ｍｍｏｌ）の溶液に、過剰の２Ｍ水酸化リチウム（１０ ｍＬ）を添加する。反応混合物を３時間撹拌した後、溶液を濃縮する。残渣を酢酸エチル中に取り出し、１Ｎ 塩酸（２×）、水（２×）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶剤を蒸発させて（Ａ３）を得る。
【０１４５】
工程Ｄ：ＤＭＦ（４ ｍＬ）中の（Ａ３）（０．８１ ｍｍｏｌ）の溶液に、３−［（ジメチルイミニウム）（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イウム−１−オレートヘキサフルオロリン酸塩（０．３７ｇ，０．９０ ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｇ，２．４ ｍｍｏｌ）、および３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸 メチルエステル塩酸塩（２．４ ｍｍｏｌ）を添加する。１６時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ 塩酸（３×）、塩水（３×）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物を用いて溶出するカラムクロマトグラフィにより精製する（Ａ４）。
【０１４６】
工程Ｅ：（Ａ４）をＴＨＦ（６ ｍＬ）およびメタノール（３ ｍＬ）中に溶解させる。次いで２Ｍ 水酸化リチウム（３ ｍＬ）の溶液を添加し、反応物を室温で３０分撹拌する。溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に取り出し、１Ｎ 塩酸（２×）、塩水（２×）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、一般式（１ａ）の標題化合物を得る。
【０１４７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｔ，１Ｈ）。
【０１４８】
例２　３−｛４−［１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシ−１−エニル）フェニル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）ウレイドメチル］ベンゾイルアミノ｝−２，２−ジフルオロプロピオン酸
【化３９】
2004513936.tif 000027
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｂｍ，２Ｈ），２．１３−２．４３（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），８．４７（ｔ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｔ，１Ｈ）；Ｍ．ｐ．１２５−１２７℃。
【０１４９】
本発明による一般式（１ａ）の化合物合成のための一般手順（Ｂ）：
【化４０】
2004513936.tif 000028
ここでＤおよびＥは、式（Ｉ）で定義したとおりであり、ＲはＣ１−６アルキルである。
【０１５０】
２，２−ジフルオロ−３−［（４−ホルミルベンゾイル）アミノ］プロピオン酸メチルの出発物質としての調製：
ＤＣＭ、ＤＭＦまたはＴＨＦのような適切な溶剤中の４−ホルミル安息香酸の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３当量）、および３−［（ジメチルイミニウム）（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イウム−１−オレート・ヘキサフルオロリン酸塩（１．１当量）を添加する。反応物を３０分撹拌した後、３−アミノ−２，２−ジフルオロプロピオン酸エチルまたはメチルエステル塩酸塩（１．１当量）を添加する。この溶液を室温で４時間撹拌する。溶剤を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ 塩酸中に取り出す。有機相を分離し、水（２×）、炭酸水素ナトリウム水溶液（３×）、塩水（２×）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得る。
【０１５１】
工程Ａ：ＤＣＭ中のアルデヒド（０．０１１ ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中の所望のアミン（Ｅ−ＮＨ２）を含んだディープウェルプレートのウェル内に分注する。この溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．５当量）を、続いて触媒量の酢酸を添加する。静置して反応を１５時間続行する。
【０１５２】
工程Ｂ：工程Ａから得られたアミンに、ＤＣＭ中の所望のイソシアン酸塩（Ｄ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）（０．０１１ ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を３時間撹拌し、溶剤を減圧下で除去して所望の尿素を得る。
【０１５３】
工程Ｃ：工程Ｂで得た残渣を、ＤＭＦ中に溶解させ、２Ｍ 水酸化リチウム水溶液（１０当量）を、各反応ウェル内に添加する。試料を一晩振盪し、濾過する。次いで、１Ｎ 塩酸水溶液を添加して、所望のカルボン酸を得る。
【０１５４】
本発明による一般式（１ａ）の化合物の固体相合成のための一般手順（Ｃ）：
【化４１】
2004513936.tif 000029
ここでＤおよびＥは式（Ｉ）で定義したとおりであり、ＲはＣ１６−アルキルであり、「樹脂」は、Ｗａｎｇリンカーのようなリンカーを有するポリスチレン樹脂を意味する：
【化４２】
2004513936.tif 000030
ここでＰＳはポリスチレンを意味する。
【０１５５】
工程Ａ：この反応は公知であり（Ｗａｎｇ Ｓ． Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５，１３２８，１９７３）、一般的には、Ｗａｎｇリンカーのようなリンカーを負荷されたポリスチレン樹脂を、２〜５モル過剰のジイソプロピルカルボジイミドもしくはジシクロへキシルカルボジイミドで活性化された４〜１０モル過剰のＦｍｏｃ−保護化されたアミノ酸と、Ｎ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下で撹拌することにより、行われる。エステル化を、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、ＤＣＭ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノンのような溶剤中、またはこれらの２以上からなる混合物中で行う。反応は０℃〜８０℃で、好ましくは２０℃〜４０℃で行われる。エステル化が完了したら過剰の試薬を濾過により除去する。樹脂を、反応に用いた溶剤で連続的に洗浄し、続いてメタノールで洗浄する。樹脂結合生成物はさらに乾燥、分析できる。
【０１５６】
工程Ｂ：Ｆｍｏｃ保護基を、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンの溶液を用いて除去し、これに樹脂を添加し、０．５時間撹拌する。排液した後、樹脂を、ＨＯＢｔ（５０ ｍｇ／ｍＬ）を含んだＤＭＦ、およびＤＭＦを用いて洗浄した。アシル化（Ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｉｎｄｅｘ，Ｅｄ． Ｂｕｎｉｎ，Ｂ． Ａ． １９９８，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ｐ． ７８）は、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＳＯのような溶剤中の、またはこれらの２つ以上からなる混合物中の過剰の酸を、任意にＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミンまたは他の第三アミンのような塩基の存在下で添加し、続いてＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＳＯのような溶剤中の、又はこれらのうち２つ以上からなる混合物中の、ジシクロへキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−（１Ｈ−９−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩またはブロモ−ｔｒｉｓ−ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩のようなカップリング試薬を、任意に３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、ＨＯＢｔ又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールのような副反応阻害剤の存在下にて、添加することにより行われる。反応は２０℃〜４０℃の間で、好ましくは２５℃で行われる。過剰の試薬を濾過し、反応の間に用いた溶剤で樹脂を数回洗浄する。
【０１５７】
工程Ｃ：この反応は一般的に知られており（Ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｉｎｄｅｘ，Ｅｄ． Ｂｕｎｉｎ，Ｂ． Ａ． １９９８，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ｐ． １３３）、一般的には、樹脂結合アルデヒドまたはケトンを、過剰のアミンとともに低ｐＨで（酢酸または蟻酸のような酸の添加による）、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、メタノール、エタノール、ＤＭＳＯ、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、オルト蟻酸トリメチル、オルト蟻酸トリエチル、またはこれらのうち２つ以上からなる混合物のような溶剤中で撹拌することにより行われる。還元剤として水素化シアノホウ素ナトリウムを使用しても良い。この反応は、２０℃〜１２０℃の間で、好ましくは２５℃で行われる。
【０１５８】
工程Ｄ：この反応は一般的に知られており、（Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｎ ｓｏｌｉｄ ｐｈａｓｅ． Ｄｏｒｗａｌｄ，Ｆ．Ｚ．２０００，Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ，ｐ．３３１）、一般的に、樹脂結合アミンを過剰のイソシアン酸塩とともに、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、エタン、トルエン、又はこれらの２つ以上からなるの混合物のような溶剤中で撹拌することにより行われる。反応を、２０℃〜８０℃の間で、好ましくは２５℃で行われる。
【０１５９】
工程Ｅ：この反応は知られており（Ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｉｎｄｅｘ，Ｅｄ． Ｂｕｎｉｎ，Ｂ． Ａ． １９９８，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ｐ． ２１）、一般的に、工程Ｄで得られた樹脂結合中間体を、ＴＦＡの５０〜９５％溶液とともに撹拌することにより行われる。最終的な開裂は、ＴＨＦ、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、１，３−ジクロロプロパン、トルエン、又はこれらのうち２つ以上からなる混合物のような溶剤中で行われる。この反応は、０℃〜８０℃の間で、好ましくは２０℃〜４０℃の間で行われる。反応が完了したら生成物を濾過により除去する。樹脂をＤＣＭを用いて連続的に洗浄する。生成物および洗浄液を回収しする。溶剤を除去し、生成物を真空下で乾燥させる。
【０１６０】
選択的に、樹脂は２−クロロトリチル樹脂とすることができる。その場合、工程Ａは、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンのような塩基の存在下での、Ｆｍｏｃ−保護化されたβアラニンの、塩化２−クロロトリチル樹脂との求核反応である。他の全ての工程は、工程Ｅの樹脂からの開裂を除き、上述の記載と同じである。これはＤＣＭ中の５％ＴＦＡのみを用いて行うことができる。
【０１６１】
より特異的には、一般手順（Ｃ）に従う本発明の化合物の調製は以下のようであってもよい：
工程Ａ：樹脂結合Ｆｍｏｃ β−アラニン（Ｃ１）
１５０μｍｏｌ Ｆｍｏｃα，α−ジフルオロ−β−アラニンを、ＤＭＦおよびジイソプロピルエチルアミンの５００μＬの混合物（４３０：７０）中に溶解させ、Ｗａｎｇリンカーで官能化された５０ ｍｇ ポリスチレン樹脂に添加する。２００μｍｏｌ ＰｙＢｒＯＰ中に溶解させ、ＤＭＦ（５００μＬ）を添加する。懸濁物を４時間２５℃で振盪した後、樹脂を濾過により分離し、３×１ ｍＬ ＤＭＦを用いて洗浄する。
【０１６２】
工程Ｂ：樹脂結合３−（４−ホルミルベンゾイルアミノ）プロピオン酸（Ｃ２）
上記の樹脂結合Ｆｍｏｃα，α−ジフルオロ−β−アラニン（Ｃ１）に、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンの溶液１０００μＬを添加する。３０分間振盪した後、排液して樹脂を得、ＨＯＢｔ（５０ ｍｇ／ｍＬ）を含んだ１ ｍＬ ＤＭＦ、およびＤＭＦ（２×１ ｍＬ）を用いて洗浄する。次いで、２００μｍｏｌ ４−ホルミル安息香酸（３０ ｍｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ）中に溶解させＤＭ［（４３０μＬ）、樹脂に添加し、続いてＤＭＦ（５００μＬ）中に溶解させた２００μｍｏｌ ＰｙＢｒＯＰを添加する。この混合物を４時間２５℃で振盪し、続いて濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×１ ｍＬ）、およびオルト蟻酸メチル（１×１ ｍＬ）で洗浄する。
【０１６３】
工程Ｃ：（Ｃ３）
上記の樹脂結合３−（４−ホルミルベンゾイルアミノ）プロピオン酸（Ｃ２）（５０ ｍｇ）を、ＤＭＦ（５００μＬ）およびオルト蟻酸トリメチル（５００μＬ）の混合物中の、Ｅ−ＮＨ２（５００μｍｏｌ）の溶液を用いて処理する。氷酢酸（１００μＬ）を添加し、この混合物を、１時間２５℃で振盪する。水素化シアノホウ素ナトリウム（７５０ｍｏｌ）中に懸濁させ、ＤＭＦおよびオルト蟻酸トリメチルの混合物（１：１，１ ｍＬ）を添加し、この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、続いて濾過し、ＤＭＦおよび水の混合物（４：１，２×１ ｍＬ）を用いて洗浄し、続いて３×１ ｍＬ ＤＭＦおよび２×１ ｍＬ ＤＣＭで洗浄し、（Ｃ３）を得る。
【０１６４】
工程Ｄ：（Ｃ４）
２００μｍｏｌのイソシアン酸塩（Ｄ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）を５００μＬ ＤＣＭ中に溶解させ、（Ｃ３）（５０ ｍｇ）に添加する。この混合物を１６時間２５℃で振盪し、続いて濾過し、樹脂を４×１ ｍＬ ＤＭＦ、２×１ ｍＬ 水、３×１ ｍＬ ＴＨＦおよび５×１ ｍＬ ＤＣＭで洗浄して（Ｃ４）を得る。
【０１６５】
工程Ｅ：
（Ｃ４）（５０ ｍｇ）を、ＤＣＭ中の１ ｍＬ ５０％ＴＦＡを用いて１時間２５℃で処理する。生成物を濾過除去し、樹脂を１ ｍＬ ＤＣＭを用いて洗浄した。合体した抽出物を真空下で濃縮する。残渣を、クロマトグラフィ及び／又は結晶化により精製し、本発明による一般式（１ａ）の化合物を得る。
【０１６６】
以下の好ましい化合物は本発明の範疇にあり、上述にて開示した一般手順により調製され得る。
【０１６７】
【表１】
2004513936.tif 000031
【表２】
2004513936.tif 000032
【表３】
2004513936.tif 000033
【表４】
2004513936.tif 000034
【表５】
2004513936.tif 000035
【表６】
2004513936.tif 000036
【表７】
2004513936.tif 000037
【表８】
2004513936.tif 000038
【表９】
2004513936.tif 000039
【表１０】
2004513936.tif 000040
【表１１】
2004513936.tif 000041
【表１２】
2004513936.tif 000042
【表１３】
2004513936.tif 000043
【表１４】
2004513936.tif 000044
【表１５】
2004513936.tif 000045
【表１６】
2004513936.tif 000046
＜薬理学的方法＞
以下のセクションにおいては、本発明の化合物の有効性を評価するために有用な、機能的アッセイと同様に結合アッセイを記載する。
【０１６８】
化合物のグルカゴン受容体への結合は、クローン化されたヒトグルカゴン受容体を用いる競合結合アッセイにおいて決定すればよい。拮抗作用（ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）は、５ ｎＭ グルカゴンの存在下において、形成されたｃＡＭＰ量を阻害する当該化合物の能力として決定すればよい。
【０１６９】
グルカゴン結合アッセイ（Ｉ）：
受容体結合は、クローン化されたヒト受容体（Ｌｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ １４０，２０３−２０９（１９９４））を用いて試験される。ＥｃｏＲＩ／ＳＳｔ１ 制限部位（Ｌｏｋ ｅｔ ａｌ．）を用いてｐＬＪ６’発現ベクターに挿入された受容体を、新生児ハムスターの腎臓細胞株（Ａ３ ＢＨＫ ５７０−２５）において発現させる。クローンは０．５ ｍｇ／ｍＬ Ｇ−４１８ の存在下で選別され、４０継代以上安定であることが示される。Ｋｄは０．１ ｎＭを示す。
【０１７０】
細胞を周密状態にまで増殖させ、それらを表面から剥がし、細胞冷緩衝液（下記を含有する１０ ｍＭ ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ７．４：３０ ｍＭ ＮａＣｌ、１ ｍＭ ジチオトレイトール、５ ｍｇ／Ｌ ロイペプチン（Ｓｉｇｍａ）、５ ｍｇ／Ｌ ペプスタチン（Ｓｉｇｍａ）、１００ ｍｇ／Ｌ バシトラシン（Ｓｉｇｍａ）、および１５ ｍｇ／Ｌ 組換えアプロチニン（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ））中に懸濁させ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ １０−３５ホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を使用して１０秒バーストで２回ホモジナイズし、４１ ｗ／ｖ％の蔗糖層上において９５．０００×ｇで７５分遠心分離することにより、原形質膜を調製する。原形質膜を含有する沈殿を緩衝液中に懸濁し、使用するまで−８０℃で保存する。
【０１７１】
グルカゴンを、クロラミンＴ法（Ｈｕｎｔｅｒ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ， Ｎａｔｕｒｅ １９４，４９５（１９６２））に従ってヨウ素化し、陰イオン交換クロマトグラフィーを使用して精製する（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ Ｍｅｔａｂ． Ｒｅｓ． ４， ２２３−２２４（１９７２））。比活性は、ヨウ素化の日に ４６０μＣｉ／μｇである。トレーサーは−１８℃においてアリコートで保存し、解凍後に直ちに使用する。
【０１７２】
結合アッセイは、フィルター・マイクロタイタープレート（ＭＡＤＶ Ｎ６５、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）において３回実施する。このアッセイに用いた緩衝液は、５０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ ｍＭ ＥＧＴＡ、５ ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．００５％ツイーン２０、ｐＨ ７．４である。グルカゴンを０．０５Ｍ ＨＣｌ中に溶解させ、同量（ｗ／ｗ）のヒト血清アルブミンを添加し、凍結乾燥させた。使用する当日に、これを水中に溶解させ、緩衝液中で所望の濃度にまで希釈する。
【０１７３】
試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解および希釈する。１４０μＬの緩衝液、２５μＬのグルカゴンまたは緩衝液、および１０μＬのＤＭＳＯまたは試験化合物を各ウエルに添加する。トレーサー（５０．０００ｃｐｍ）を緩衝液中に希釈し、２５μＬを各ウエルに添加する。１〜４μｇの新鮮な解凍した原形質膜タンパク質を緩衝液中で希釈し、次いで２５μＬのアリコートを各ウエルに添加する。プレートを３０℃で２時間インキュベートする。１０−６Ｍのグルカゴンを用いて非特異的結合を決定する。次いで、結合したトレーサーおよび未結合のトレーサーを真空濾過（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ｖａｃｕｕｍ ｍａｎｉｆｏｌｄ）により分離する。プレートを、２×１００μＬ／ウエルの緩衝液で洗浄する。このプレートを２時間乾燥し、その際にミリポアパンチャー（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｐｕｎｃｈｅｒ）を使用して、フィルターをプレートから分離する。該フィルターをガンマ線計数機の中でカウントする。
【０１７４】
機能的アッセイ（Ｉ）：
機能的アッセイは、９６ウエルのマイクロタイタープレート（組織培養プレート、Ｎｕｎｃ）中で行う。このアッセイで得られた緩衝液濃度は、５０ ｍＭ ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１ ｍＭ ＥＧＴＡ、１．５ ｍＭ 硫酸マグネシウム、１．７ ｍＭ ＡＴＰ、２０μＭ ＧＴＰ、２ ｍＭ ＩＢＭＸ、０．０２％ツイーン２０、および０．１％ヒト血清アルブミンである。ｐＨは７．４である。グルカゴンおよび提案アンタゴニストを、５０ ｍＭ ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１ ｍＭ ＥＧＴＡ、１．８５ ｍＭ 硫酸マグネシウム、０．０２２２％ツイーン−２０、および０．１１１％ヒト血清アルブミン、ｐＨ ７．４中に希釈した３５μＬのアリコートで添加する。２０μＬの、５０ ｍＭ ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１ ｍＭ ＥＧＴＡ、１．５ ｍＭ 硫酸マグネシウム、１１．８ ｍＭ ＡＴＰ、０．１４ ｍＭ ＧＴＰ、１４ ｍＭ ＩＢＭＸ、および０．１％ヒト血清アルブミン、ｐＨ ７．４を添加する。アッセイの直前にＧＴＰを溶解する。
【０１７５】
５μｇの原形質膜タンパク質を含有する５０μＬを、ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ＥＧＴＡ、硫酸マグネシウム、ヒト血清アルブミン緩衝液（実際の濃度は保存された原形質膜中のタンパク質濃度に依存する）中に添加する。
【０１７６】
合計のアッセイ容積は１４０μＬである。プレートを連続的に振盪しながら、３７℃で２時間インキュベートする。２５μＬの０．５Ｎ ＨＣｌを添加することにより、反応を停止させる。シンチレーションプロキシミティーキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用して、ｃＡＭＰを測定する。
【０１７７】
グルカゴン結合アッセイ（ＩＩ）：
ＢＨＫ（新生児ハムスター腎臓細胞株）細胞に、ヒトグルカゴン受容体をトランスフェクトし、該細胞の膜プレパレーションを調製する。シンチラントを含む小麦胚芽アグルチニン誘導ＳＰＡビーズ（ＷＧＡ ｂｅａｄｓ；Ａｍｅｒｓｈａｍ）がこの膜に結合した。１２５Ｉ−グルカゴンが膜中のヒトグルカゴン受容体に結合し、ＷＧＡビーズ中のシンチラントを励起させて発光させた。受容体に結合するグルカゴンまたはサンプルは、１２５Ｉ−グルカゴンと競合した。
【０１７８】
膜調製における全てのステップは、氷上に維持されるか、または４℃で行われる。ＢＨＫ細胞を回収し、遠心分離する。ペレットをホモジナイゼーション緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４、２．５ ｍＭ ＣａＣｌ２、１．０ ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５０ ｍｇ／Ｌ バシトラシン、０．１ ｍＭ ペファブロック（Ｐｅｆａｂｌｏｃ））中に再懸濁させ、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）１０−３５ホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を使用して２×１０秒間ホモジナイズし、再懸濁のために使用する同量のホモジナイゼーション緩衝液を添加する。遠心分離（２０００×ｇで１５分）した後、その上清を冷遠心管に移して、４０，０００×ｇで４５分間遠心分離する。そのペレットをホモジナイゼーション緩衝液中に懸濁させ、２×１０秒間ホモジナイズし（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）、更に追加のホモジナイゼーション緩衝液を添加する。この懸濁液を４０，０００×ｇで４５分間遠心分離し、そのペレットを再懸濁緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４，２．５ ｍＭ、ＣａＣｌ２、１．０ ｍＭ ＭｇＣｌ２）の中に再懸濁させ、２×１０秒間ホモジナイズする（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）。そのタンパク質濃度は、通常は略１．７５ ｍｇ／ｍＬである。安定化緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４、２．５ ｍＭ ＣａＣｌ２、１．０ ｍＭ ＭｇＣｌ２、１％ウシ血清アルブミン、５００ ｍｇ／Ｌ バシトラシン、２．５Ｍ 蔗糖）を加え、膜プレパレーションを−８０℃で保存する。
【０１７９】
このグルカゴン結合アッセイは、オプティプレート（ポリスチレン製マイクロプレート、Ｐａｃｋａｒｄ）において行う。５０μＬのアッセイ緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．５、２．５ ｍＭ ＣａＣｌ２、１．０ ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．００３％ツイーン２０、０．００５％バシトラシン、０．０５％ナトリウムアジド）および５μＬのグルカゴンまたは試験化合物（ＤＭＳＯ中）を各ウエルに加える。次いで、５０μＬのトレーサー（１２５Ｉ−ブタグルカゴン、５０，０００ｃｐｍ）およびヒトグルカゴン受容体を含む５０μＬの膜（７．５μｇ）を各ウエルに加える。最後に、５０μＬのＷＧＡビーズ（１ ｍｇのビーズを含有）を、各ウエルに移す。このプレートを振盪器上で４時間インキュベートし、次いで８〜４８時間静置する。該オプティプレート（ｏｐｔｉ ｐｌａｔｅｓ）をトップカウンタ（Ｔｏｐｃｏｕｎｔｅｒ）の中でカウントする。５００ ｎＭのグルカゴンを用いて、非特異的結合が決定される。
【０１８０】
このグルカゴン結合アッセイ（ＩＩ）で試験した際、既述の例による化合物は、１０００ ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０１８１】
ＧＩＰ結合アッセイ：
ＢＨＫ（新生児ハムスター腎臓細胞株）細胞をヒトＧＩＰ受容体で形質転換し、該細胞の膜プレパレーションを調製する。シンチラントを含む小麦胚芽アグルチニン誘導ＳＰＡビーズ（ＷＧＡ ｂｅａｄｓ；Ａｍｅｒｓｈａｍ）がこの膜に結合した。１２５Ｉ−グルカゴンが膜中のヒトグルカゴン受容体に結合し、ＷＧＡビーズ中のシンチラントを励起させて発光させた。受容体に結合するグルカゴンまたはサンプルは、１２５Ｉ−グルカゴンと競合した。
【０１８２】
膜調製における全てのステップは、氷上に維持されるか、または４℃で行われる。ＢＨＫ細胞を回収し、遠心分離する。ペレットをホモジナイゼーション緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４、２．５ ｍＭ ＣａＣｌ２、１．０ ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５０ ｍｇ／Ｌ バシトラシン、０．１ ｍＭ ペファブロック（Ｐｅｆａｂｌｏｃ））中に再懸濁させ、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）１０−３５ホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を使用して２×１０秒間ホモジナイズし、再懸濁のために使用する同量のホモジナイゼーション緩衝液を添加する。遠心分離（２０００×ｇで１５分）した後、その上清を冷遠心管に移して、４０，０００×ｇで４５分間遠心分離する。そのペレットをホモジナイゼーション緩衝液中に再懸濁させ、２×１０秒間ホモジナイズし（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）、更に追加のホモジナイゼーション緩衝液を添加する。この懸濁液を４０，０００×ｇで４５分間遠心分離し、そのペレットを再懸濁緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４，２．５ ｍＭ、ＣａＣｌ２、１．０ ｍＭ ＭｇＣｌ２）の中に再懸濁させ、２×１０秒間ホモジナイズする（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）。そのタンパク質濃度は、通常は略１．７５ ｍｇ／ｍＬである。安定化緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４、２．５ ｍＭ ＣａＣｌ２、１．０ ｍＭ ＭｇＣｌ２、１％ウシ血清アルブミン、５００ ｍｇ／Ｌ バシトラシン、２．５Ｍ 蔗糖）を加え、膜プレパレーションを−８０℃で保存する。
【０１８３】
このＧＩＰ結合アッセイは、オプティプレート（ポリスチレン製マイクロプレート、Ｐａｃｋａｒｄ）において行う。５０μＬのアッセイ緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．５、２．５ ｍＭ ＣａＣｌ２、１．０ ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．００３％ツイーン２０、０．００５％バシトラシン、０．０５％ナトリウムアジド）、および５μＬＧＩＰまたは試験化合物（ＤＭＳＯ中）を各ウエルに加える。次いで、５０μＬのトレーサー（１２５Ｉ−ブタＧＩＰ、５０，０００ｃｐｍ）およびヒトＧＩＰ受容体を含む５０μＬの膜（２０μｇ）を各ウエルに加える。最後に、５０μＬのＷＧＡビーズ（１ ｍｇのビーズを含有）を各ウエルに移す。このプレートを振盪器上で３．５時間インキュベートし、次いで８〜４８時間静置する。該オプティプレート（ｏｐｔｉ ｐｌａｔｅｓ）をトップカウンタ（Ｔｏｐｃｏｕｎｔｅｒ）の中でカウントする。５００ ｎＭのＧＩＰを用いて、非特異的結合が決定される。
【０１８４】
既述の例による化合物は、ＧＩＰ受容体に比較して、グルカゴン受容体に対するより高い親和性を示す。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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