(57)【要約】本発明は、ハロゲン化炭化水素、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンを液状に維持するのに十分な圧力下、外界温度より低い標準沸点を有するハロゲン化炭化水素である造粒化流体を用いて医薬用原料を造粒する湿式造粒法に関する。また、ハロゲン化炭化水素を再循する方法、および該方法を行うのに適した装置も記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハロゲン化炭化水素を液状に維持するのに十分な圧力下で、外界温度より低い標準沸点を有するハロゲン化炭化水素である造粒化流体を用いて医薬用原料を造粒するところの湿式造粒法。
【請求項２】
粒子形態の医薬用原料を外界温度より低い標準沸点を有する液化ハロゲン化炭化水素と混合し、
該混合物を撹拌し、医薬用原料の粒子の凝集体を含む顆粒を形成し、
このように形成された顆粒からハロゲン化炭化水素を分離すること、
を特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
ハロゲン化炭化水素が大気圧で＋２０℃〜−１５０℃の標準沸点を有することを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
ハロゲン化炭化水素が、ｎおよびｍが自然数であり、ｐおよびｒが０または自然数である；ただし、ｐおよびｒが両方共０であることはなく、（ｍ＋ｐ＋ｒ）が２ｎ＋２に等しい、式：ＣｎＨｍＦｐＣｌｒで示される化合物であることを特徴とする前記請求項いずれか１項記載の方法。
【請求項５】
ハロゲン化炭化水素が、ｎ、ｍおよびｐが自然数であり、（ｍ＋ｐ）が２ｎ＋２に等しい、式：ＣｎＨｍＦｐで示される化合物であることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
ｎが２または３であり、ｐが３、４または５であることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項７】
ハロゲン化炭化水素が１，１，１，２−テトラフルオロエタンであることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
医薬用原料が結合剤を含むことを特徴とする前記請求項いずれか１項記載の方法。
【請求項９】
結合剤がハロゲン化炭化水素に可溶性であることを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
結合剤が低分子量重合体結合剤である請求項８または９記載の方法。
【請求項１１】
結合剤がポリエーテル、セルロース基剤重合体、ポリビニルピロリドン、アクリル酸およびメタクリル酸重合体から選択されることを特徴とする請求項８、９または１０記載の方法。
【請求項１２】
結合剤を医薬用原料の粒子と予備混合し、ついでハロゲン化炭化水素をこの予備混合物と混合することを特徴とする請求項９〜１１いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
結合剤をハロゲン化炭化水素に溶解させるか、または懸濁させ、この溶液または懸濁液を医薬用原料と混合することを特徴とする請求項８〜１１いずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
循環過程において、ハロゲン化炭化水素をサチュレーター容器中の結合剤に通して結合剤の溶液を形成し、ついで、この溶液を容器中の医薬用原料に導入し、ついで、ハロゲン化炭化水素を材料と結合剤の混合物から蒸発させ、ついで、再び液化し、再び結合剤に通して、さらに結合剤を溶解させ、ついで、このハロゲン化炭化水素中の結合剤の再循環溶液をグラニュレーター容器中の原薬に加えることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
共留または修飾溶媒をハロゲン化炭化水素に組み入れることを特徴とする前記請求項いずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
ハロゲン化炭化水素を顆粒から蒸発させるために、減圧することにより顆粒からハロゲン化炭化水素を分離することを特徴とする前記請求項いずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
ハロゲン化炭化水素の供給源と、
ハロゲン化炭化水素を供給源からサチュレーター容器に移すための手段と、
結合剤を充填して用いる、ハロゲン化炭化水素と結合剤とを接触させて、ハロゲン化炭化水素中の結合剤の溶液を生成することができる抽出容器と、
ハロゲン化炭化水素中の結合剤の溶液をグラニュレーター容器に移すための手段と、
造粒される粒子形態の医薬用原料を液化ハロゲン化炭化水素と混合して、医薬用原料の粒子の凝集体を含む顆粒を形成するグラニュレーター容器と、
ハロゲン化炭化水素を気体状態でグラニュレーター容器から除去するための手段と、
気体ハロゲン化炭化水素を圧縮するコンプレッサーと、
ハロゲン化炭化水素を液状に変換するコンデンサーと、
液化ハロゲン化炭化水素を供給源に戻すための手段とからなる、前記請求項いずれか１項記載の方法を行うための装置。
【請求項１８】
請求項１〜１６いずれか１項記載の方法により得ることができる顆粒医薬用原料。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規方法、すなわち、医薬品の造粒のための新規方法に関する。
【０００２】
造粒は、物質の細粒の凝集体（「顆粒」）の調製を含め、製薬業において公知の方法ある。いくらかの医薬処方は、顆粒として、例えば、水での復元用または直接経口投与用のサチェットとして施薬されるが、しばしば、かかる顆粒は造粒後に固められ、固体剤形、例えば錠剤および丸薬に形成される。医薬粉末の処方は、２つの主な分野；加工および形成に分類される種々の理由のために造粒される。加工の理由の例は、焼きしまりおよび凝集の必要性である。密度の高い顆粒物質は、単純な混合物よりも、より均等に流れ、高速錠剤機のダイを、高い軟度で充填する。凝集物質は保存または輸送の際に崩壊しにくく、パッキングまたは加工プラントを通り輸送される場合に、細かい成分が抽出系により喪失されることもないだろう。造粒法は、多くの標準的な薬化学の教本、例えば、「The Theory and Practice of Industrial Pharmacy」Lachman, Lieberman & Kanig, (1986)で論じられている。
【０００３】
顆粒形成の一の方法は、いわゆる「湿式造粒法」である。その簡単な形態において、湿式造粒法は、造粒化流体、一般的には造粒化流体として機能する水を、造粒される物質を含む本質的に不溶性である撹拌粉末に添加することを含む。撹拌は、水を均一に粉末床全体に分配するために不可欠である。水の比率を増加させると、粒子は、まず個々の粒子が飽和され、ついでコートされる段階まで、水を吸収するか、または吸着するだろう。この段階の後、液体ブリッジが粒子間に形成されるだろう。臨界点では、表面張力だけで粒子の群を凝集体に引きつけるほどの含水量があるだろう。この段階で、水の添加を止め、粉末を乾燥させることができる。乾燥およびその後の処理を注意して行うことにより、凝集体は完全性を保持し、原料よりも高密度かつ易流動性に優れた物質を与えるだろう。
【０００４】
顆粒は、使用前に物質を造粒化液体に溶解させるか、または顆粒（またはその成分）を確実に可溶性にするか、または部分的に可溶性にすることによって、液体ブリッジに溶解物質を導入することにより、さらにずっと強固にすることができる。このテーマには種々のものが存在し、可溶性成分（結合剤）は単なる重合体（ＰＶＰ、スターチゲル）であるか、またはより複雑な機能（腸溶コーティング重合体）を有していてもよい。
【０００５】
水は、粒子の凝集を補助する粒子間の架橋化を容易に促進して顆粒を形成するという利点を有するが、造粒化流体として水を用いる湿式造粒法には、乾燥に関する重要な問題がある。水を湿った顆粒から除去することは、多量のエネルギーを必要とし、多くの時間を費やす。また、湿式造粒法は、有機溶媒または水−有機溶媒混合物でも行われるが、有機溶媒でさえも顆粒からそれを除去するためにはエネルギーを必要とし、発火または毒性の危険がある。
【０００６】
本発明の目的は、かかる公知の湿式造粒法の問題を少なくとも部分的に解決する改善湿式造粒法を提供することである。
医薬処方の製造における種々の方法に関して有機溶媒を用いることは公知のものである。例えば、ＧＢ−Ａ−２１９７１９７は、有機ハロゲン化炭化水素の存在下での打錠を開示しており、外界温度または高温での方法を例示している。特開平０７−２６５６８２は、ハロゲン化溶媒中に粉末有機化合物を懸濁し、および物質を顆粒化することによる球状粒子の調製法を開示しており、四塩化炭素またはジクロロベンゼンおよび水の結合剤としての使用を例示している。
【０００７】
本発明は、ハロゲン化炭化水素を液状に維持するのに十分な圧力下で、外界温度より低い標準沸点を有するハロゲン化炭化水素である造粒化流体を用いて医薬用原料を造粒する湿式造粒法を提供する。
したがって、本発明は、医薬用原料に対する湿式造粒法における造粒化流体としての外界温度より低い標準沸点を有するハロゲン化炭化水素の使用を提供する。
本発明において、ハロゲン化炭化水素は、外界温度および大気圧下で気体であり、高圧を適用することにより造粒工程の間、液体の状態が維持される。ハロゲン化炭化水素が外界温度で圧縮されることにより液化される圧力を「Ｐｖ」すなわち蒸気圧と称する。
【０００８】
より詳細には、本発明は；
粒子形態の医薬用原料を外界温度より低い標準沸点を有する液化ハロゲン化炭化水素と混合し、
該混合物を撹拌し、医薬用原料の粒子の凝集体を含む顆粒を形成し、
そのように形成された顆粒からハロゲン化炭化水素を分離する、
医薬用原料の造粒法を提供する。
【０００９】
本発明の方法において、室温および大気圧下で気体であるハロゲン化炭化水素は加圧により液状を保持しており、そのため、該方法は冷却の必要無く行うことができる。例えば、液化ハロゲン化炭化水素の適当な沸点は、大気圧下で、−１０〜−１５０℃、好ましくは、−１０〜−５０℃である。好ましくは、ハロゲン化炭化水素は、１０気圧まで加圧することにより４０℃までの温度で液状を保持することができる物質である。かかる動作条件は、慣用的な化学工学技術を用いて比較的容易に達成される。本発明の方法は、該圧力で、例えば適当な加圧容器中で行うことができる。
【００１０】
かかるハロゲン化炭化水素は、本発明の方法の媒体として、外界温度で無色無臭の気体であり、外界温度で約５バールで液化し、化学的に不活性であり、不燃性であり、非毒性であり、非腐食性であり、中性ｐＨを有し、多くの規制当局により食品加工での使用が認可されているという利点を有する。ハロゲン化炭化水素の混合物は、都合のよい沸点を得るために用いることができる。ハロゲン化炭化水素またはその混合物は、他の低標準沸点化合物、例えば低沸点炭化水素、例えばＣ１−５アルカン、例えばプロパンおよび／またはブタンと混合することができる。適当には、かかる混合物は、共沸混合物を形成することができ、したがって、混合物は、分留することなく、それ自体、一定の温度で蒸発させることにより顆粒から分離できる。また、これらのハロゲン化炭化水素は、単に、ハロゲン化炭化水素が蒸発する圧力に減圧することによりそれらを含む容器から除去することができ、ついでコンプレッサーでそれを再び液化することができるというように、高沸点造粒化液体と比較して、取り扱いおよび再循環することが容易であるという利点を有する。
【００１１】
適当には、ハロゲン化炭化水素は、ｎおよびｍが自然数であり、ｐおよびｒが０または自然数である；ただし、ｐおよびｒの両方共が０であることはなく、（ｍ＋ｐ＋ｒ）が２ｎ＋２に等しい、式：ＣｎＨｍＦｐＣｌｒで示される化合物である。好ましくは、ハロゲン化炭化水素は、フッ化非塩素化炭化水素である。好ましくは、ハロゲン化炭化水素は、ｎ、ｍおよびｐが自然数であり、（ｍ＋ｐ）が２ｎ＋２に等しい、式：ＣｎＨｍＦｐで示される化合物である。
ｎの下限および上限は、上記液化特性が成立する実用的な事項により決定され、典型的には、ｎは１〜１０である。好ましくは、該化合物において、ｎは２または３、好ましくは２であり、したがって、該化合物は、エタン誘導体であり、好ましくはｐは３、４または５、特に４であり、したがって、該化合物はテトラフルオロエタンである。特に好ましいフッ化炭化水素は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（沸点、−２６℃、臨界温度＋１０１℃）である。この物質は、Ｒ１３４Ａの名称で市販されており（ＩＣＩから）、別に冷媒としての使用で知られている。Ｒ１３４Ａは、高純度規格で販売されており、有意な量の他のフッ化炭素または有機溶媒を含まない、１，１，１，２−テトラフルオロエタンである。販売されている最も高い規格の１，１，１，２−テトラフルオロエタンはＰ１３４Ａであり、「Ｐ」は、医薬品等級を意味し、例えば吸入器中の噴射剤として用いられている。本発明の方法において、Ｐ１３４Ａ等級の１，１，１，２−テトラフルオロエタンを用いる必要があるとは考えられない。
【００１２】
他の適当はハロゲン化炭化水素は、フルオロホルム、モノフルオロメタン、ジフルオロメタン、トリフルオロメタン、ペンタフルオロエタン、１，１，１−トリフルオロエタン、１，１−ジフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２，２，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン、１，１，１，２，２−ペンタフルオロプロパン、１，１，１，２，２，３−ヘキサフルオロプロパン、１，１，２，２，３，３−ヘキサフルオロプロパンおよび１，１，１，２，３，３−ヘキサフルオロプロパンを含む。適当なフッ化および塩素化炭化水素は、ジフルオロジクロロメタンである。他のハロゲン化炭化水素のいくらかの例としては、２，２−ジフルオロプロパン（沸点、−０．６℃）および１，１−ジフルオロエタン（沸点、−２４．７℃）が挙げられる。
【００１３】
本発明の方法は、全ての型の原薬、例えば抗生物質、抗鬱剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、鎮痛剤、糖尿病の治療用の原料等に適していることは明らかである。
医薬顆粒において、原薬は、通常、標準的な賦形剤、例えば１つまたはそれ以上の充填剤、滑沢剤、崩壊剤、流動促進剤、着色剤、フレーバーまたはフレーバー修飾剤と混合される。これらの例はよく知られており、標準的な教本、例えばLachman, Lieberman & Kanig (op cit.)に列挙されており、本発明の方法は、１つまたはそれ以上の該賦形剤と混合した原薬を含む医薬用原料の造粒に適当であるだろう。
【００１４】
結合剤を用いずに医薬用原料を造粒するために本発明の方法を用いることは可能であるが、本発明の方法において、医薬用原料は結合剤を含むことが好ましい。適当な結合剤は公知のものであり、例えば上記した標準的な教本に列挙されている。好ましい結合剤はハロゲン化炭化水素に可溶性のものである。本発明の方法は、結合剤を医薬用原料に輸送するために、ハロゲン化炭化水素を結合剤上に再循環させて、その再循環されたハロゲン化炭化水素を結合剤で再び飽和する方法で行うことができるので、該方法は、結合剤がハロゲン化炭化水素にほんのわずかに可溶性である場合、例えば、ハロゲン化炭化水素中への結合剤の溶解度が１％ｗ：ｗ、０．２５％ｗ：ｗまたはそれより小さい溶解度である場合であっても行うことができる。
したがって、好ましい結合剤は、低分子量（例えば、１０，０００未満）重合体結合剤、例えばポリエーテル；セルロース基剤重合体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース；ポリビニルピロリドン（例えば、コリドン（Kollidon））、アクリル酸およびメタクリル酸重合体、例えば、登録商標「オイドラギット（Eudragit）」で、Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨから入手できる重合体物質、例えばオイドラギットＲＳ、オイドラギットＥ等、ポリアクリルアミド、ビニル重合体、例えばポリビニルアルコール、エステル等を含む。
【００１５】
本発明の方法により作られる造粒生成物中の結合剤の比率は、慣用的な造粒法を用いるものと同じであってもよく、適当な比率は実験により決定できる。例えば、造粒法を用いて、高可溶性の原薬を味マスクする場合のように、ある用途においては顆粒状生成物は、５０％ｗ：ｗまたはそれ以上の結合剤を含んでいてもよいが、他の用途ではより少量の結合剤を用いることができる。本発明の方法は、それ自体、顆粒状生成物中の結合剤の比率を制限することを強要されるか、または必要とするとは思われない。
【００１６】
用いられる場合の結合剤は、様々な方法で医薬用原料との混合物にすることができる。例えば、結合剤は、医薬用原料の粒子と予備混合することができ、ついで、ハロゲン化炭化水素をこの予備混合物と混合することができる。いくらかの一般的な結合剤は溶液の形態で入手でき、これらはこの形態で物質と予備混合することができる。典型的には、これはバッチ処理であってもよい。例えば、結合剤は、ハロゲン化炭化水素中に溶解するか、または懸濁することができ、この溶液または懸濁液を医薬用原料と混合することができる。
【００１７】
好ましい方法において、ハロゲン化炭化水素をサチュレーター容器で結合剤に通して結合剤の溶液、好ましくは飽和溶液を形成し、ついで、この溶液を適当なグラニュレーター容器中の医薬用原料に導入する。ついで、ハロゲン化炭化水素を蒸発することにより原料および結合剤の混合物から除去し、ついで、例えばコンデンサー中で圧力を高めることおよび／または温度を下げることにより再び液化させ、再び結合剤に通してさらに結合剤を溶解させ、好ましくは、結合剤で再び飽和させ、ついで、この再循環溶液をグラニュレーター容器中の原料に加え、すなわち、循環工程にて、すべてのまたは十分な結合剤が医薬用原料に混合されるまで行う。
結合剤のハロゲン化炭化水素中での溶解度が低い場合、ハロゲン化炭化水素がコンデンサーおよびポンプを介して再循環され、結合剤を充填したサチュレーターを通り、ついでグラニュレーターに戻る、かかる再循環方法は有利であり得、この場合、かかる再循環方法は相対的に不溶性の結合剤を、確実にグラニュレーター容器に輸送することができる。
【００１８】
共留または修飾溶媒をハロゲン化炭化水素に組み入れることにより結合剤の溶解度を増加させることは可能であり、かかるハロゲン化炭化水素および溶媒の混合物は、本発明の方法において、純粋なハロゲン化炭化水素と同じ方法で用いることができる。しかしながら、純粋なハロゲン化炭化水素を用いて顆粒生成物をのパージすることは、微量の該溶媒を除去することが必要かもしれない。かかる混合物を用いる場合、好ましくは、混合物は共沸溶媒混合物であり、したがって、該溶媒は大気圧および外界温度下でハロゲン化炭化水素と一緒に除去できる。典型的には、ハロゲン化炭化水素の０．５〜１０％ｖ：ｖを含む溶媒混合物を用いる場合、適当な共留または修飾溶媒の例としては、水、Ｃ１−１０脂肪族アルコール、ケトンまたはエステルが挙げられる。例えば、オイドラギット（登録商標）物質のようなポリメタクリレート結合剤は、プロパノール、アセトンおよびプロパノール−アセトン混合物に可溶性である。
【００１９】
医薬用原料、例えば原薬、賦形剤および結合剤の粒度、等級、粒度分布等は、それらが用いられる場合、慣用的な湿式造粒法で用いられるものと類似したものまたは同一のものであってもよい。典型的には、該物質は約５００ミクロンまたはそれより小さい粒度を有する粉末として造粒に用いられ、該造粒法は、これよりも大きい顆粒の大きさを有する凝集した顆粒を生成する。
【００２０】
造粒される医薬用原料に対するハロゲン化炭化水素の比率は重要であるとは考えられず、該方法は、流体懸濁液から粘性で湿った、例えば、パン生地様の集合体を介して軽い「クラム（crubm）」（専門用語）まで及ぶ広範囲の比率にわたって行うことができると考えられる。しかしながら、高粘性の集合体は、成分を撹拌し、完全に混合するために高出力を必要とする不利点があり、過剰のハロゲン化炭化水素はより少量のハロゲン化炭化水素と比べて混合物からの分離により時間を費やすだろう。典型的には、医薬用原料およびハロゲン化炭化水素の混合物は、０．０１〜９９．９％ｗ：ｗ、例えば５未満〜９５％ｗ：ｗのハロゲン化炭化水素を含んでいてもよい。いずれの個々の医薬用原料に関しても、適当な比率、および他の動作条件、例えば処理時間、動作出力、グラニュレーター装置構造等は、医薬品造粒の分野でよく知られた方法により実験的に決定できる。例えば、造粒処理の進行状況は、単に、処理が行われている混合容器から混合物の試料を取り出し、検査することにより測定できる。別法として、進行状況は、アジテーター、例えばグラニュレーター容器のスターラーモーターの消費電力をモニターすることにより追跡調査できる。また、別法として、赤外線、音響解析および画像解析または他の非侵入的方法も用いることができる。
【００２１】
ハロゲン化炭化水素が室温以下の標準沸点を有する場合、好ましくは、ハロゲン化炭化水素が顆粒から蒸発するように減圧することによりハロゲン化炭化水素を顆粒から除去する。好ましくは、この蒸発は、閉鎖系で行い、蒸発したハロゲン化炭化水素は、フローラインに沿って、例えば上記したようなコンデンサーを介して適当なレシーバーに導入される。減圧は、ハロゲン化炭化水素の蒸発が緩やかに起こるように制御できる。その後、必要に応じて、例えば、窒素でパージし、さらに微量のハロゲン化炭化水素を確実に除去する。
顆粒からハロゲン化炭化水素を分離した後、これらはさらに他の方法で処理することができる。例えば、これらは細分割、選別等をして、ついで、最終的な使用、例えば錠剤等に圧縮できる。さらなる処理は、慣用的な湿式造粒法で用いられるさらなる処理と同一であるか、または類似のものであってもよい。
【００２２】
工業規模において、慣用的な造粒装置は、有利には、本発明の方法を行うために適応させることができる。例えば、一般に慣用的なグラニュレーターは、クロージャー、その内部を適当な圧力に維持するための手段、ハロゲン化炭化水素を導入するための手段、およびハロゲン化炭化水素を除去するための手段を備えていても良い。
かかるグラニュレーターは、慣用的なシグマブレード、頑丈なミキサーまたは高強度のミキサー（Fielder, Collette）を基礎とする加圧容器を含んでいてもよく、これは、粉末の密度および得られた湿った集合体の軟度に応じて、１００〜２００ｋｇの物質を造粒することができる。卓上規模の作業に関しては、適当なグラニュレーターは、小規模のＣａｌｅｖａスフェロナイザー（spheronizer）を基礎とするものであってよい。慣用的な実験を行った後、スフェロナイザーディスクを取り外し、ダブルシミターチョッピングブレードまたはインペラーと交換してもよい。他の撹拌方法、例えば超音波撹拌を使用してもよい。クロージャーを入り口および出口（例えば、１／８スエージ−ロック（Swage-Lok））を備え付けた圧力容器に取りつけてもよい。また、蓋は、窓および圧力除去バルブを取りつけてもよい（典型的には、１０バール規格）。また、装置は、消費電力モニターを取りつけてもよく、温度を制御するために被覆されてもよい。
【００２３】
使用において、例えば上記した重合体のような結合剤は、圧力計を備えた撹拌溶解容器で、ハロゲン化炭化水素に溶解できる。ハロゲン化炭化水素は、別の供給源容器から、適当な液体レベルに達するまでこの容器に送り込むことができ、ハロゲン化炭化水素は結合剤で飽和され、ついで、飽和溶液をグラニュレーター容器に送り込むことができる。溶解容器は、確実に温度（およびＰｖ）を同一にするために、ミキサー容器と同様に被覆することができる。
【００２４】
本発明の方法を行うのに好ましい装置の構成は；
（所望により、１つまたはそれ以上の上記した溶媒と混合された）ハロゲン化炭化水素の供給源と、
ハロゲン化炭化水素を供給源からサチュレーター容器に輸送するためのポンプのような手段と、
結合剤を充填して用いる、ハロゲン化炭化水素および結合剤を接触させて、ハロゲン化炭化水素中の結合剤の溶液を生成することができるサチュレーター容器と、
ハロゲン化炭化水素中の結合剤の溶液をグラニュレーター容器に移し、グラニュレーターを加圧するためのポンプのような手段と、
造粒される粒子形態の医薬用原料を液化ハロゲン化炭化水素と混合して、医薬用原料の粒子の凝集体を含む顆粒を形成し、その内部の造粒化流体の圧力を制御する手段を備えたグラニュレーター容器と、
ハロゲン化炭化水素を気体状態でグラニュレーター容器から除去するための手段と、
気化ハロゲン化炭化水素を圧縮するコンプレッサーと、
ハロゲン化炭化水素を液状に変換するコンデンサーと、
液化ハロゲン化炭化水素を供給源に戻すための手段とからなる。
所望により、この装置は、気化ハロゲン化炭化水素の流れからの共留物質を除去するための、コンプレッサーの上流に位置するトラップを含んでいてもよい。
【００２５】
したがって、本発明は、医薬用原料を該装置を用いて造粒する造粒法を提供する。
また、本発明は、本明細書に記載された方法により得ることができる顆粒状医薬用原料も提供する。該顆粒状原料は、微量の残りのフッ化炭化水素を含んでいてもよい。
【００２６】
次に、本発明を単なる例示としての図面に言及して説明する：
図１は、本発明の方法を行うための装置の構成の模式図である。
図２は、本発明の方法を用いる造粒前の粒子物質を示す。
図３は、本発明の方法を用いる造粒後の図２の物質を示す。
【００２７】
図１を参照して、装置の構成を図式的に示す。これは、加圧タンクであるハロゲン化炭化水素の供給源（１０）を含む。用いられるハロゲン化炭化水素はＲ１３４Ａであり、これはＩＣＩから市販されている１，１，１，２−テトラフルオロエタンおよび他の有機溶媒の混合物である。Ｒ１３４Ａは室温で気体であるが、４０℃程度の温度で１０気圧下で容易に液化させることができる。タンク（１０）からＲ１３４Ａをポンプ（１１）によりライン（１２）を介してサチュレーター容器（１３）に送り込む。
サチュレーター容器（１３）は、慣用的な抽出容器であり、公知の重合体結合剤、例えばオイドラギット（登録商標）、例えばオイドラギットＲＳ（登録商標）もしくはオイドラギットＥ（登録商標）、または公知のポリビニルポロリドン重合体、例えば「コリドン（登録商標）」の名称で市販されている重合体で充填されている。サチュレーター（１３）において、サチュレーター（１３）にポンプで送り込まれたハロゲン化炭化水素と結合剤を接触させ、スターラー（１４）により撹拌し、結合剤をハロゲン化炭化水素中に溶かす。ハロゲン化炭化水素中の結合剤の溶液は飽和されていても、または飽和されていなくてもよい。
【００２８】
サチュレーター（１３）から、ポンプ（１１）の継続的な作用によりハロゲン化炭化水素中の結合剤の飽和溶液を、ライン（１５）を介してグラニュレーター容器（１６）に輸送する。
グラニュレーター（１６）は、一般的な慣用的な構造のグラニュレーター容器であり、例えば慣用的なシグマブレード、頑丈なミキサーまたは高強度のミキサー（Fielder, Collette）型の構造のものであり、これは、典型的には、１００〜２００ｋｇの物質を造粒することができる。容器（１６）は、約１０バールの圧力、すなわち、外界温度でＲ１３４Ａを液状に維持するのに十分な圧力を可能にするクロージャーを備えている。造粒される粒子形態の医薬用原料は、前もって容器（１６）に充填される。この原料は、原薬および賦形剤（上記した溶液として与えられる範囲の結合剤は除く）の典型的な混合物であってもよい。医薬用原料および飽和溶液の混合物をミキシングブレード（１７）により容器中で撹拌する。容器（１６）は、安全のために圧力除去バルブ（１８）を備えている。
【００２９】
圧力レギュレーター（１１０）の手段により減圧して、気体Ｒ１３４Ａを容器（１６）中の混合物から蒸発させ、ライン（１９）を介して抽気する。蒸気はトラップ（１１１）を通り、蒸気中に残留する固体粒子等が除去され、ついでコンプレッサー（１１２）により圧縮され、コンデンサー（１１３）により凝縮され、液状に戻される。ついで、液体Ｒ１３４Ａは容器（１０）に戻され、そこからライン（１２）、ポンプ（１１）およびサチュレーター（１３）を介して再びグラニュレーター容器に再循環できる。
この再循環されたＲ１３４Ａはサチュレーター（１３）を通るので、これは再び結合剤で飽和され、それにより、容器（１６）にさらに結合剤が輸送され、したがってグラニュレーター（１６）中の結合剤の量は、次第に造粒を形成するのに適当なレベルにまで増加する。ライン（１９）を介する抽気およびＲ１３４Ａの再循環を制御することにより、ほとんど一定のレベルの液体Ｒ１３４Ａをグラニュレーター（１６）中に維持することで定常状態に達する。
【００３０】
グラニュレーター容器（１６）中の材料の造粒の進行状況は、慣用的な方法、例えばグラニュレーター容器（１６）から試料を取り出すか、またはミキサーブレード（１７）の消費電力をモニターすることにより観察することができる。造粒が完了したと見なされた場合、Ｒ１３４Ａの再循環を停止し、残存するＲ１３４Ａを、グラニュレーター容器（１６）中を減圧することにより、グラニュレーター容器（１６）中の顆粒から分離し、残留Ｒ１３４Ａをライン（１９）を介してグラニュレーター（１６）の外に抽気する。
例えば、ハロゲン化炭化水素および有機溶媒の混合物が造粒化流体として用いられる場合、純粋なハロゲン化炭化水素を容器（１６）に通すことにより、グラニュレーター容器（１６）から微量の有機溶媒を取り除く必要がある。また、系は、容器（１６）に結合剤を導入する前に、サチュレーター（１３）を通ることなく、ハロゲン化炭化水素でグラニュレーター容器（１６）を加圧できるように、ハロゲン化炭化水素造粒化流体をグラニュレーター容器（１６）に直接導入できるバイパスライン（図示せず）を含んでいてもよい。
この後、グラニュレーター（１６）中の圧力を大気圧まで減圧し、ハロゲン化炭化水素またはＲ１３４Ａそれ自体を空気でパージし、このように形成した顆粒をグラニュレーター（１６）から取り出し、さらに、例えば慣用的な圧搾法により錠剤に形成することができる。
【００３１】
実験室での実施例
不活性充填剤、マンニトール（ペルリトール（Perlitol）２００ＳＤ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）を、適量の重合体結合剤と一緒に、混合した充填剤および結合剤の総重量が２．０ｇになるように、ガス止めバルブを備えた容器（例えば、１００ｃｍ３のパナソール（Pamasol）（登録商標）エアロゾル試験ガラスＰ２００／００２型）に充填した。容器を４０ｃｍ３のＲ１３４Ａで満たし、十分に混合した。ついで、容器を４０℃で１５分間超音波浴に置き、重合体を確実に溶解させ、ついで、よく振った。容器をさらに１５分間超音波浴に戻した。ついで、超音波を停止し、圧力バルブを開放し、Ｒ１３４を蒸発させた。ついで、凝集物質を回収した。顆粒に物理的処理は行わず、造粒後の粉砕は行わなかった。
【００３２】
以下の重合体ポリマーを用いた：
コリドン１２（登録商標）
コリドン１７（登録商標）
オイドラギットＲＳ ＰＯ（登録商標）
オイドラギットＥ（登録商標）
エルコポル（Erkopol）Ｂ−１．５（登録商標）
エルコポルＢ１７（登録商標）
これらは全てマンニトール−結合剤の混合物全体の１０、２０および３０％ｗ／ｗで用いた。
【００３３】
顆粒の程度は、１０００および５００ミクロンの一組の入れ子ふるいで物質を振り分けることにより評価した。ペルリトール２００ＳＤは１００％５００ミクロンのふるいを通りぬけた。５００ミクロンよりも大きい残留％から、凝集化の尺度が得られる。
【００３４】
【表１】
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【００３５】
図２および３を参照して、これらは、それぞれ上記した実験室実施例における造粒前（図２）および結合剤としてオイドラギットＲＳ１００ＰＯを用いた造粒後の粒子形態のペルリトール２００ＳＤ（Roquette）を示す。粒子物質は本発明の方法後に大きな顆粒に変換されていることがわかる。
エルコポル物質はとても効率的に造粒されるので、いくつかの実施例において、これらのレベルの重合体付加で、生成物は容器から取り出されなければならない。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】本発明の方法を行うための装置の構成の模式的に示す。
【図２】本発明の方法を用いる造粒前の粒子物質を示す。
【図３】本発明の方法を用いる造粒後の図２の物質を示す。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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