(57)【要約】本発明は、女性の性的不全の治療のため、膣弛緩のためおよび／または精子運動能の調節のための製薬学的組成物に関する。組成物は、有効成分（ｉ）として、明細書中に定義されたペプチド類似体または血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）の複合体を含んでなる、そして好ましくは膣、外陰部および／または陰核部分内の局所投与のために処方される。本発明は、女性の性的不全の治療のため、膣弛緩のためおよび／または精子運動能の調節のための製薬学的組成物の調製のためのＶＩＰペプチド類似体または複合体の使用にも関する。さらに本発明は、該ペプチド類似体および／または複合体の使用による女性の性的不全の治療および／または膣弛緩の方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
製剤学的に許容できるキャリヤーおよび有効成分として
（ｉ）１個またはそれ以上のアミノ酸が、親ペプチドの生物学的性質を本質的に改変することなく置換、付加または欠失された血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）のペプチド類似体、
（ｉｉ）親油性部分にカップリングしたＶＩＰまたは（ｉ）のペプチド類似体の複合体、
（ｉｉｉ）ＶＩＰ、またはペプチド類似体（ｉ）もしくは複合体（ｉｉ）の生理学的活性フラグメント、および
（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のいずれかの機能性誘導体
より成る群より選ばれるペプチドを含んでなる、女性の性的不全の治療のためおよび／または膣弛緩のための製薬学的組成物。
【請求項２】
膣筋肉緊張状態および膣組織健康状態の改善のため、膣潤滑増強および性的喚起増強のための、請求項１記載の製薬学的組成物。
【請求項３】
製剤学的に許容できるキャリヤーおよび有効成分として
（ｉ）１個またはそれ以上のアミノ酸が、親ペプチドの生物学的性質を本質的に改変することなく置換、付加または欠失された血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）のペプチド類似体、
（ｉｉ）親油性部分にカップリングしたＶＩＰまたは（ｉ）のペプチド類似体の複合体、
（ｉｉｉ）ＶＩＰ、またはペプチド類似体（ｉ）もしくは複合体（ｉｉ）の生理学的活性フラグメント、および
（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のいずれかの機能性誘導体
より成る群より選ばれるペプチドを含んでなる、精子運動能の調節のための製薬学的組成物。
【請求項４】
膣、外陰部および／または陰核領域における局所適用のための、請求項１より３までのいずれか１項記載の製薬学的組成物。
【請求項５】
クリーム剤、ゲル剤、懸濁剤、軟膏剤、液剤、発泡剤またはリポソーム組成物の形である、請求項４記載の製薬学的組成物。
【請求項６】
１個またはそれ以上のアミノ酸が置換されている血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）の該類似体が、配列：
2004517036.tif 000004
〔式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同一または異なっておりそしてそれぞれが天然または非天然アミノ酸の残基であり、ただしＸ１およびＸ３の両者がバリンである場合には、Ｘ２ がメチオニンではない〕を有する、請求項１より５までのいずれか１項記載の製薬学的組成物。
【請求項７】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同一または異なっておりそしてそれぞれがロイシン、イソロイシン、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、バリン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、シクロヘキシルグリシンおよびシクロペンチルグリシンより成る群より選ばれる、請求項６記載の製薬学的組成物。
【請求項８】
親油性部分にカップリングしたＶＩＰの該複合体またはそれらの類似体が、配列：
2004517036.tif 000005
〔式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同一または異なっておりそしてそれぞれが天然または非天然アミノ酸の残基であり、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なりそしてそれぞれが水素、飽和または不飽和親油基またはＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルまたはＣ１〜Ｃ４−カルボン酸アシルであり、ただし少なくとも１個のＲ１およびＲ２が親油基であり、そして
Ｙ１およびＹ２は同一または異なってもよくそして関連するＲ１およびＲ２が水素である場合にはそれぞれが−ＣＨ２−または結合でありそしてＹ１はさらに−ＣＯ−であってもよい〕
を有する、請求項１より７までのいずれか１項記載の製薬学的組成物。
【請求項９】
該複合体の該親油基が、カプロイル（Ｃａｐ）、ラウロイル（Ｌａｕ）、パルミトイル、ステアロイル（Ｓｔ）、オレイル、エイコサノイル、ドコサノイルより選ばれる少なくとも炭素原子５個を有する飽和または不飽和カルボン酸アシル、および相当するヒドロカルビル基ヘキシル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコサニル、およびドコサニルである、請求項８記載の製薬学的組成物。
【請求項１０】
該複合体が、
ステアロイル−ＶＩＰ（Ｓｔ−ＶＩＰ）
ステアロイル−ノルロイシン１７−ＶＩＰ（Ｓｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰ）
カプロイル−ノルロイシン１７−ＶＩＰ（Ｃａｐ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰ）
ステアロイル−ロイシン５ ，ノルロイシン１７（Ｓｔ−Ｌｅｕ５ ，Ｎｌｅ１７−ＶＩＰ）
ステアロイル−ロイシン５ ，ロイシン１７（Ｓｔ−Ｌｅｕ５ ，Ｌｅｕ１７−ＶＩＰ）
ステアロイル−トレオニン７ （Ｓｔ−Ｔｈｒ７ −ＶＩＰ）
より成る群より選ばれる、請求項９記載の製薬学的組成物。
【請求項１１】
親油基を有するＶＩＰおよびそれらの複合体の該生理学的活性フラグメントが、ＶＩＰ７−１８、Ｓｔ−ＶＩＰ１６−２８ 、Ｓｔ−ＶＩＰ７−２８およびＳｔ−ＶＩＰ１６−２８ より成る群より選ばれる、請求項１より５までのいずれか１項記載の製薬学的組成物。
【請求項１２】
ＶＩＰまたはその類似体の該生理学的活性フラグメントが、
Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２
Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２
Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ｄＡｌａ−ＮＨ２
Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２
Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２
Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−ＮＨ２
Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−ＮＨ２
Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−ＮＨ２
Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２
Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｎｌｅ−ＮＨ２
Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２
Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２
Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−ＮＨ２
Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−ＮＨ２
および親油基、例えばステアロイル、カプロイルおよびラウロイルを有する該フラグメントの複合体
より成る群より選ばれる、請求項１より５までのいずれか１項記載の製薬学的組成物。
【請求項１３】
女性の性的不全の治療のためおよび／または膣弛緩のための製薬学的組成物の調製のための、
（ｉ）１個またはそれ以上のアミノ酸が、親ペプチドの生物学的性質を本質的に改変することなく置換、付加または欠失された血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）のペプチド類似体、
（ｉｉ）親油性部分にカップリングしたＶＩＰまたは（ｉ）のペプチド類似体の複合体、
（ｉｉｉ）ＶＩＰ、またはペプチド類似体（ｉ）もしくは複合体（ｉｉ）の生理学的活性フラグメント、および
（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のいずれかの機能性誘導体
より成る群より選ばれるペプチドの使用。
【請求項１４】
膣筋肉緊張状態および膣組織健康状態の改善のため、膣潤滑増強および性的喚起増強のための、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
精子運動能の調節の調製のための製薬学的組成物の調製のための、
（ｉ）１個またはそれ以上のアミノ酸が、親ペプチドの生物学的性質を本質的に改変することなく置換、付加または欠失された血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）のペプチド類似体、
（ｉｉ）親油性部分にカップリングしたＶＩＰまたは（ｉ）のペプチド類似体の複合体、
（ｉｉｉ）ＶＩＰ、またはペプチド類似体（ｉ）もしくは複合体（ｉｉ）の生理学的活性フラグメント、および
（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のいずれかの機能性誘導体
より成る群より選ばれるペプチドの使用。
【請求項１６】
製薬学的組成物が膣、外陰部および／または陰核領域における局所適用のためである、請求項１３より１５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１７】
製薬学的組成物がクリーム剤、ゲル剤、懸濁剤、軟膏剤、液剤、発泡剤またはリポソーム組成物の形である、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
該ペプチドが、配列：
2004517036.tif 000006
〔式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同一または異なっておりそしてそれぞれが天然または非天然アミノ酸の残基であり、ただしＸ１およびＸ３の両者がバリンである場合には、Ｘ２がメチオニンではない〕の、１個またはそれ以上のアミノ酸が置換されている血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）の類似体である、請求項１３より１７までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１９】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同一または異なっておりそしてそれぞれがロイシン、イソロイシン、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、バリン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、シクロヘキシルグリシンおよびシクロペンチルグリシンより成る群より選ばれる、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
親油性部分にカップリングしたＶＩＰの該複合体またはそれらの類似体が、配列：
2004517036.tif 000007
〔式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同一または異なっておりそしてそれぞれが天然または非天然アミノ酸の残基であり、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なりそしてそれぞれが水素、飽和または不飽和親油基またはＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルまたはＣ１〜Ｃ４−カルボン酸アシルであり、ただし少なくとも１個のＲ１およびＲ２が親油基であり、そして
Ｙ１およびＹ２は同一または異なってもよくそして関連するＲ１およびＲ２が水素である場合にはそれぞれが−ＣＨ２−または結合でありそしてＹ１はさらに−ＣＯ−であってもよい〕
を有する、請求項１３より１７までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２１】
該複合体の該親油基が、カプロイル（Ｃａｐ）、ラウロイル（Ｌａｕ）、パルミトイル、ステアロイル（Ｓｔ）、オレイル、エイコサノイル、ドコサノイルより選ばれる少なくとも炭素原子５個を有する飽和または不飽和カルボン酸アシル、および相当するヒドロカルビル基ヘキシル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコサニル、およびドコサニルである、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
該複合体が、
ステアロイル−ＶＩＰ（Ｓｔ−ＶＩＰ）
ステアロイル−ノルロイシン１７−ＶＩＰ（Ｓｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰ）
カプロイル−ノルロイシン１７−ＶＩＰ（Ｃａｐ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰ）
ステアロイル−ロイシン５ ，ノルロイシン１７（Ｓｔ−Ｌｅｕ５ ，Ｎｌｅ１７−ＶＩＰ）
ステアロイル−ロイシン５ ，ロイシン１７（Ｓｔ−Ｌｅｕ５ ，Ｌｅｕ１７−ＶＩＰ）
ステアロイル−トレオニン７ （Ｓｔ−Ｔｈｒ７ −ＶＩＰ）
より成る群より選ばれる、請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
親油基を有するＶＩＰおよびそれらの複合体の該生理学的活性フラグメントが、ＶＩＰ７−１８、Ｓｔ−ＶＩＰ１６−２８ 、Ｓｔ−ＶＩＰ７−２８およびＳｔ−ＶＩＰ１６−２８ より成る群より選ばれる、請求項１３より１７までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２４】
ＶＩＰまたはその類似体の該生理学的活性フラグメントが、
Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２
Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２
Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ｄＡｌａ−ＮＨ２
Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２
Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２
Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−ＮＨ２
Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−ＮＨ２
Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−ＮＨ２
Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２
Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｎｌｅ−ＮＨ２
Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２
Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２
Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−ＮＨ２
Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−ＮＨ２
および親油基、例えばステアロイル、カプロイルおよびラウロイルを有する該フラグメントの複合体
より成る群より選ばれる、請求項１３より１７までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２５】
（ｉ）１個またはそれ以上のアミノ酸が、親ペプチドの生物学的性質を本質的に改変することなく置換、付加または欠失された血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）のペプチド類似体、
（ｉｉ）親油性部分にカップリングしたＶＩＰまたは（ｉ）のペプチド類似体の複合体、
（ｉｉｉ）ＶＩＰ、またはペプチド類似体（ｉ）もしくは複合体（ｉｉ）の生理学的活性フラグメント、および
（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のいずれかの機能性誘導体
より成る群より選ばれるペプチドの有効量を含んでなる製薬学的組成物を女性個体に投与することを含んでなる、女性の性的不全の治療のためおよび／または膣弛緩のための方法。
【請求項２６】
膣筋肉緊張状態および膣組織健康状態の改善のため、膣潤滑増強および性的喚起増強の改善のための、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
（ｉ）１個またはそれ以上のアミノ酸が、親ペプチドの生物学的性質を本質的に改変することなく置換、付加または欠失された血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）のペプチド類似体、
（ｉｉ）親油性部分にカップリングしたＶＩＰまたは（ｉ）のペプチド類似体の複合体、
（ｉｉｉ）ＶＩＰ、またはペプチド類似体（ｉ）もしくは複合体（ｉｉ）の生理学的活性フラグメント、および
（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のいずれかの機能性誘導体
より成る群より選ばれるペプチドを含んでなる製薬学的組成物を該女性個体に投与することを含んでなる、女性個体中の精子運動能の調節のための方法。
【請求項２８】
該製薬学的組成物が、膣、外陰部および／または陰核領域における局所適用のためである、請求項２５より２７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
製薬学的組成物が、クリーム剤、ゲル剤、懸濁剤、軟膏剤、液剤、発泡剤またはリポソーム組成物の形である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
１個またはそれ以上のアミノ酸が置換されている血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）の該類似体が、配列：
2004517036.tif 000008
〔式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同一または異なっておりそしてそれぞれが天然または非天然アミノ酸の残基であり、ただしＸ１およびＸ３の両者がバリンである場合には、Ｘ２ がメチオニンではない〕を有する、請求項２５より２９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、同一または異なっておりそしてそれぞれがロイシン、イソロイシン、ノルロイシン（Ｍｌｅ）、バリン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、シクロヘキシルグリシンおよびシクロペンチルグリシンより成る群より選ばれる、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
親油性部分にカップリングしたＶＩＰの該複合体またはそれらの類似体が、配列：
2004517036.tif 000009
〔式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同一または異なっておりそしてそれぞれが天然または非天然アミノ酸の残基であり、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なりそしてそれぞれが水素、飽和または不飽和親油基またはＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルまたはＣ１〜Ｃ４−カルボン酸アシルであり、ただし少なくとも１個のＲ１およびＲ２が親油基であり、そして
Ｙ１およびＹ２は同一または異なってもよくそして関連するＲ１およびＲ２が水素である場合にはそれぞれが−ＣＨ２−または結合でありそしてＹ１はさらに−ＣＯ−であってもよい〕
を有する、請求項２５より２９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
該複合体の該親油基が、カプロイル（Ｃａｐ）、ラウロイル（Ｌａｕ）、パルミトイル、ステアロイル（Ｓｔ）、オレイル、エイコサノイル、ドコサノイルより選ばれる少なくとも炭素原子５個を有する飽和または不飽和カルボン酸アシル、および相当するヒドロカルビル基ヘキシル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコサニル、およびドコサニルである、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
該複合体が、
ステアロイル−ＶＩＰ（Ｓｔ−ＶＩＰ）
ステアロイル−ノルロイシン１７−ＶＩＰ（Ｓｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰ）
カプロイル−ノルロイシン１７−ＶＩＰ（Ｃａｐ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰ）
ステアロイル−ロイシン５ ，ノルロイシン１７（Ｓｔ−Ｌｅｕ５ ，Ｎｌｅ１７−ＶＩＰ）
ステアロイル−ロイシン５ ，ロイシン１７（Ｓｔ−Ｌｅｕ５ ，Ｌｅｕ１７−ＶＩＰ）
ステアロイル−トレオニン７ （Ｓｔ−Ｔｈｒ７ −ＶＩＰ）
より成る群より選ばれる、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
親油基を有するＶＩＰおよびそれらの複合体の該生理学的活性フラグメントが、ＶＩＰ７−１８、Ｓｔ−ＶＩＰ１６−２８ 、Ｓｔ−ＶＩＰ７−２８およびＳｔ−ＶＩＰ１６−２８ より成る群より選ばれる、請求項２５より２９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
ＶＩＰまたはその類似体の該生理学的活性フラグメントが、
Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２
Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２
Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ｄＡｌａ−ＮＨ２
Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２
Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２
Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−ＮＨ２
Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−ＮＨ２
Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−ＮＨ２
Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２
Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｎｌｅ−ＮＨ２
Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２
Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２
Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−ＮＨ２
Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−ＮＨ２
および親油基、例えばステアロイル、カプロイルおよびラウロイルを有する該フラグメントの複合体
より成る群より選ばれる、請求項２５より２９までのいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、特定のペプチド、具体的には、女性の性的障害の治療のための血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）の類似体およびフラグメント、および親油基を有するそれらの複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ） に関する。
【０００２】
［発明の背景］
性的不全は、性的反応を通常特徴付ける性的願望または心理生理学的変化のいずれか、例えば男性の勃起障害および女性の性的喚起（ａｒｏｕｓａｌ） 障害を阻害することにより特徴付けられる性的障害の群の双方として定義される。
【０００３】
性的不全は、性的喚起または交接と関連する性的反応サイクルまたは苦痛における障害である。男性および女性における適切な性的機能は性的反応サイクルに依存し、これは期待の心的準備状態（性的動機状態または願望の状態）、効果的な血管鬱血喚起（男性における勃起、女性における湿潤および潤滑（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｏｎ） ）、オルガスムおよび消散より成る。
【０００４】
性的反応サイクルは、交感神経および副交感神経系の間の微妙で平衡した相互関係により媒介される。血管鬱血は、副交感神経性（コリン作動性）流出によりほとんど媒介される。オルガスムは、主として交感神経性（アドレナリン作動性）である。これらの反応は、皮膚の影響によりまたは損傷されたホルモン、神経または血管機構により容易に阻害される。
【０００５】
性的反応の障害は、１つまたはそれ以上のサイクルの相を含むことがある。一般に、願望、喚起および快感の主観的成分および行為、血管鬱血、およびオルガスムの客観的成分の双方が、いずれも独立して影響されるとしても、攪乱される。
【０００６】
性的不全は、終生型であるかまたは獲得性であり、そして心理学的、生理学的または複合した病因を有するであろう。従って、ある種の疾患、例えば真性糖尿病、ガン、神経疾患など、および／またはある種の薬剤、例えばアルコール、抗高血圧剤、鎮静剤、麻薬などが、性的不全を起こすであろう。
【０００７】
女性において最も多い性的不全の型は、低活性性的願望障害、性的喚起障害および交接疼痛症（痛みがある交接）である。両性における性的活動に影響する上記の疾患および薬剤に加えて、女性は骨盤障害、例えば子宮内膜症、膀胱炎および膣炎により、エストロゲン欠乏によりそして経口避妊剤によっても影響される。
【０００８】
女性における性的不全の治療のために通常使用される方法には、エストロゲン治療およびエストロゲン／プロエストロゲン複合治療がある。しかし、エストロゲン治療に関係する子宮内膜ガンおよびプロエストロゲンの男性ホルモン活性の高い危険を考慮すると、女性における性的不全の治療のための別の治療法への要求がある。その全体を引用することによって完全に本明細書中に開示されたように本明細書中に編入される米国特許（ＵＳ）第５，８８７，２１６号は、選択された血管拡張剤、例えばプロスタグランジンを含む薬剤処方物を膣および／または外陰部に投与することによる女性における性的不全を治療するための方法を記載している。
【０００９】
血管作用性腸管ペプチド（ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ）（ＶＩＰ）放出は、性的喚起および興奮において生理学的変化を誘発できるらしく、そして膣腔内における小血管、平滑筋および上皮細胞を含み膣への血液供給の神経支配に関与する主要な神経伝達物質であるらしい。
【００１０】
ＶＩＰは、いずれもその全体を引用することによって完全に本明細書中に開示されたように本明細書中に編入される国際ＰＣＴ公開番号ＷＯ８８／０３９２８号および相当するオーストラリア特許第６０９７６５号に記載のように、雌哺乳動物内で膣潤滑の誘発のための提案された。この開示に従うと、ＶＩＰは膣の内壁への注入により局所に、または静脈内注射によりまたは連続輸液により全身に投与される。
【００１１】
女性へのＶＩＰの全身投与は、子宮平滑筋活性を低下しそして膣血流を増加することが見いだされた（Ｏｔｔｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １３， ３２１−３２４，１９８３） 。男性においては、ＶＩＰはペニス勃起を誘発しそして女性における陰核興奮を誘発すると示唆された（Ｈａｕｓｅｒ−Ｋｒｏｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２０， ５３９−５４３， １９９９）。
【００１２】
本発明者らは、男性の性的不全／インポテンスの治療における使用のためおよび神経変性障害の治療のためのＶＩＰ類似体よおびフラグメント、および親油基を有するこれらの複合体を含むＶＩＰ誘導体を合成した（Ｇｏｚｅｓ ａｎｄ Ｆｒｉｄｋｉｎ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９０， ８１０−８１４， １９９２； Ｇｏｚｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １３４ ２１２１−２１２５， １９９４； Ｇｏｚｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐｅｒ． Ｔｈｅｒａｐ． ２７３， １６１−１６７， １９９５； Ｇｏｚｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９３， ４２７−４３２， １９９６； Ｇｏｚｅｓ ｅｔａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９６， ４１４３−４１４８， １９９９ および米国特許（ＵＳ）第５，１４７，８５５ 号、米国特許（ＵＳ）第５，９９８，３６８ 号、欧州特許（ＥＰ）第６２０００８号、およびＰＣＴ公開番号ＷＯ ９７／４００７０ 号、すべてのこれらの文献は、その全体を引用することによって完全に本明細書中に開示されたように本明細書中に編入される）。これらの誘導体は、種々のＶＩＰ受容体（上記 １９９５ ）の間で識別されそしてｃＧＭＰ形成を増強する。これらの誘導体の一つである、ＶＩＰの１７位のメチオニン（Ｍｅｔ）残基がノルロイシン（Ｎｌｅ）残基により置換されたＶＩＰの類似体のステアロイル（Ｓｔ）複合体（本明細書中では、Ｓｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰまたはＳＮＶ）は、ｃＧＭＰ形成の増強においてＶＩＰよりも１０００倍以上強力であることが証明された（Ａｓｈｕｒ−Ｆａｂｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２０， ６２９−６３３， １９９９） 。
【００１３】
泌尿生殖路内で見いだされる別のペプチド（ＶＩＰ関連）である下垂体−アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）は、精子運動能の刺激に関与すると考えられ（Ｇｏｚｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． ＮＹ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８６５， ２６６−２７３， １９９８）、ＶＩＰ−ＰＡＣＡＰ関連化合物を用いる女性性的刺激の付加価値を示唆する。実際に、短いＶＩＰ類似体であるＬｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ（上記、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， １９９９） は、ＶＩＰおよびＰＡＣＡＰと共通の配列である。
【００１４】
女性性的不全のための限定された治療方法およびこれらの治療法の副作用は、別の治療法への要求を高める。
【００１５】
［発明の要旨］
本発明は、その一つの態様において、製剤学的に許容できるキャリヤーおよび有効成分として
（ｉ）１個またはそれ以上のアミノ酸が、親ペプチドの生物学的性質を本質的に改変することなく置換、付加または欠失された血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）のペプチド類似体、
（ｉｉ）親油性部分にカップリングした（ｃｏｕｐｌｅｄ）ＶＩＰまたは（ｉ）のペプチド類似体の複合体、
（ｉｉｉ）ＶＩＰ、またはペプチド類似体（ｉ）もしくは複合体（ｉｉ）の生理学的活性フラグメント、および
（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のいずれかの機能性誘導体
より成る群より選ばれるＶＩＰ関連ペプチドを含んでなる、女性の性的不全の治療のためおよび／または膣弛緩のための製薬学的組成物を提供する。
【００１６】
本発明の一つの態様では、本発明の製薬学的組成物は、膣筋肉緊張状態および膣組織健康状態の改善のため、膣潤滑増強および性的喚起の増強のために適する。ＶＩＰ関連ペプチドのこれらの活性は、特に閉経後女性における不十分な膣潤滑活性に関連する膣および内陰部の炎症および感染症、例えば女性の生殖路の細菌、真菌およびその他の感染も回避する。
【００１７】
さらに、本発明の製薬学的組成物は、膣弛緩、特に過剰な膣弛緩の治療のために適する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、上記に定義したＶＩＰ関連ペプチドを含んでなる精子運動能の調節のための製薬学的組成物に関する。この態様によると、ＶＩＰ関連ペプチドは、生体内で、例えば精子運動能を増加するためおよびこれにより交接効率を増強しそして受胎を促進するために使用されるように設計してもよく、またはこれは精子運動能を低下してこれにより受胎を避けるために設計してもよい。別の態様では、ＶＩＰ関連ペプチドは生体外受精法における精子運動能を増加するために生体外で使用してもよい。
【００１９】
生体内で実施される本発明の両方の局面において、製薬学的組成物は、好ましくは膣、外陰部および／または陰核領域における局所適用のために、クリーム剤、ゲル剤、懸濁剤、軟膏剤、液剤、発泡剤またはリポソーム組成物の形である。
【００２０】
製薬学的組成物中に使用されるＶＩＰ関連ペプチドは、米国特許（ＵＳ）第５，１４７，８５５号、米国特許（ＵＳ）第５，９９８，３６８号、欧州特許（ＥＰ）６２０００８号、およびＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／４００７０号中に記載のあらゆるペプチドおよび複合体であり、すべてのこれらの文献はその全体を引用することによって完全に本明細書中に開示されたように本明細書中に編入される。
一つの態様では、ＶＩＰ関連ペプチドは、配列（配列番号１）：
2004517036.tif 000002
〔式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同一または異なっておりそしてそれぞれが天然または非天然アミノ酸の残基であり、ただしＸ１およびＸ３の両者がバリンである場合には、Ｘ２がメチオニンではない〕の、１個またはそれ以上のアミノ酸が置換されているＶＩＰの類似体である。
【００２１】
この態様によると、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同一または異なっておりそしてそれぞれがロイシン、イソロイシン、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、バリン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、シクロヘキシルグリシンおよびシクロペンチルグリシンより成る群より選ばれてもよい。
【００２２】
別の態様によると、ＶＩＰ関連ペプチドは、配列（配列番号２）：
2004517036.tif 000003
〔式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同一または異なっておりそしてそれぞれが天然または非天然アミノ酸の残基であり、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なりそしてそれぞれが水素、飽和または不飽和親油基またはＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ） またはＣ１〜Ｃ４−カルボン酸アシルであり、ただし少なくとも１個のＲ１およびＲ２が親油基であり、そして
Ｙ１およびＹ２は同一または異なってもよくそして関連するＲ１およびＲ２が水素である場合にはそれぞれが−ＣＨ２−または結合でありそしてＹ１はさらに−ＣＯ−であってもよい〕
の親油性部分にカップリングしたＶＩＰの該複合体またはそれらの類似体である。
【００２３】
該親油基の例は、これらに限定はされないが、カプロイル（Ｃａｐ）、ラウロイル（Ｌａｕ）、パルミトイル、ステアロイル（Ｓｔ）、オレイル、エイコサノイル、ドコサノイルより選ばれる少なくとも炭素原子５個を有する飽和または不飽和カルボン酸アシル、および相当するヒドロカルビル基ヘキシル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコサニル、およびドコサニルを含む。
【００２４】
本発明のこの態様に従う好ましい複合体は、ステアロイル−ＶＩＰ（Ｓｔ−ＶＩＰ）、カプロイル−ノルロイシン１７−ＶＩＰ（Ｃａｐ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰ）、ステアロイル−ロイシン５ ，ノルロイシン１７（Ｓｔ−Ｌｅｕ５ ，Ｎｌｅ１７−ＶＩＰ）、ステアロイル−ロイシン５ ，ロイシン１７（Ｓｔ−Ｌｅｕ５ ，Ｌｅｕ１７−ＶＩＰ）、ステアロイル−トレオニン７ （Ｓｔ−Ｔｈｒ７ −ＶＩＰ）、そしてさらに好ましくはステアロイル−ノルロイシン１７−ＶＩＰ（Ｓｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰ、本明細書中ではＳＮＶとも呼ぶ）を含む。
【００２５】
別の態様では、本発明のＶＩＰ関連ペプチドは、ＶＩＰ７−１８、Ｓｔ−ＶＩＰ１６−２８ 、Ｓｔ−ＶＩＰ７−２８およびＳｔ−ＶＩＰ１６−２８ より成る群より選ばれる親油基を有するＶＩＰまたはそれらの複合体の生理学的活性フラグメントである。
【００２６】
さらに別の態様では、本発明のＶＩＰ関連ペプチドは、ＶＩＰの生理学的活性フラグメントもしくは該フラグメントの類似体または親油基を有する該フラグメントもしくは該フラグメント類似体の複合体、例えば下記のペプチドおよび複合体：
Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２                                 （配列番号３）
Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２                 （配列番号４）
Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ｄＡｌａ−ＮＨ２               （配列番号５）
Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２         （配列番号６）
Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２ （配列番号７）
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２         （配列番号８）
Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−ＮＨ２                 （配列番号９）
Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２                 （配列番号１０）
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２         （配列番号１１）
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−ＮＨ２         （配列番号１２）
Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−ＮＨ２                         （配列番号１３）
Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２                         （配列番号１４）
Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｎｌｅ−ＮＨ２                 （配列番号１５）
Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２         （配列番号１６）
Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２         （配列番号１７）
Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−ＮＨ２         （配列番号１８）
Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−ＮＨ２ （配列番号１９）
および親油基、例えばステアロイル、カプロイルおよびラウロイルを有する該フラグメントの複合体
である。
【００２７】
ＶＩＰフラグメントの複合体に関して、本発明は、その全体を引用することによって完全に本明細書中に開示されたように本明細書中に編入されるＰＣＴ公開番号第９７／４００７０号中に開示されたすべてのこれらの複合体を包含する。
【００２８】
別の局面では、本発明は、女性の性的不全の治療のためおよび／または膣弛緩のため、または精子運動能の調節のための製薬学的組成物の調製のための上記に定義したＶＩＰ関連ペプチドの使用に関する。
【００２９】
さらに別の局面では、本発明は、女性の性的不全の非侵襲性治療のためおよび／または膣弛緩のための上記のＶＩＰ関連ペプチドの投与による方法を提供する。
【００３０】
本発明は、さらに精子運動能を増強または低下し、そしてこれによる交接効率の上昇をするための生体外および生体内の双方での方法を提供する。
【００３１】
［発明の詳細な記述］
本発明は、その第一の局面に従って、製薬学的組成物、特に、女性の性的不全の非侵襲性治療のためおよび／または膣／弛緩のために、親油基を有するその複合体を含む小さいＶＩＰ関連ペプチドの局所処方を提供する。
【００３２】
膣弛緩の局面は、流産の傾向がある妊婦の場合に重要である。この治療法は、かかる女性における流産を回避することを意図する。
【００３３】
本発明の組成物は、局所的な膣、外陰部または陰核投与を意図する。製薬学的組成物の「製剤学的に許容できるキャリヤー」は、非毒性でそして処方の有効成分またはその他のあらゆる成分に不利に影響しないで膣、外陰部または陰核送達のために適する物質である。キャリヤーは、好ましくは有効成分の組織浸透を増強するものの中から選ばれそして、これらに限定はされないが、例えばグリセリン、滑沢剤、オリーブ油、ニトログリセリン、グリセリルモノカプリレート、プロピレングリコールジデカノアート、プロピレングリコールジカプリレート、グリセリルトリカプリレート、ソルビタンモノカプリレート、およびそれらの混合物などのキャリヤーを含む。
【００３４】
局所投与に適する他の組成物は、以前に記載されたもの（Ｏｋａｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ． Ｓｃｉ． ７１， １３６７−１３７１， １９８２） であり、そしてゼリー、デンプン、またはプロテアーゼ阻害剤、またはセフソルＴＭ（Ｓｅｆｓｏｌ）／イソプロパノール（Ｇｏｚｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １３５， ２１２１−２１２５， １９９４） を含んでもよい。薬剤用クリーム、高粘度液体または油相および水性相を含む半固体エマルションは、「レミントンの薬剤科学」（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ． Ｅｄ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９０） 中に記載のようにして調製できる。薬剤送達のためのその他の適当な形は、リポソームとしてである（脂質二重層を含んでなる脂質壁を有する微細な小胞、例えばリポファクチン（Ｌｉｐｏｆａｃｔｉｎ， ＧＩＢＣＯ， ＢＲＬ， Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ， ＮＹ）） 。
【００３５】
本発明の薬剤的有効成分の有効量は、所望の治療程度を提供するために十分な量である。
【００３６】
本発明は、他の生物種、例えばウシ、ネコ、ウマ、ヒツジおよびブタへも適用できるけれども、好ましくはヒトの女性に適用される。
【００３７】
本組成物は、好ましくは女性生殖路の壁部分、最も好ましくは膣の内壁の一部分に局所的に投与される。局所投与は、適当な支持体、例えば多孔性タンポン、油性基剤を含んでなる組成物を用いて作製された座剤、または適当な組成物、例えばエマルション、クリーム、ゼリー、または錠剤内に分散された溶液から拡散により、または自己投与避妊フォームに用いられるアプリケーターなどを用いて行うことができる。
【００３８】
本発明は、下記の限定的ではない実施例により説明される。
【００３９】
実施例１
ＶＩＰ関連ペプチドの合成
本発明の組成物内に使用されるＶＩＰ関連ペプチドは、当該技術分野では周知の標準ペプチド合成操作により調製される。親油基を有する複合体は、米国特許（ＵＳ）第５，１４７，８５５号、米国特許（ＵＳ）第５，９９８，３６８号、欧州特許（ＥＰ）第６２０００８号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／４００７０号中の記載に本質的に準じて調製される、すべてのそれらの文書は、その全体を引用することによって完全に本明細書中に開示されたように本明細書中に編入される。
【００４０】
実施例２
クリーム剤および膏薬剤処方
ＶＩＰ関連ペプチド、例えばステアロイル−ＶＩＰ、ステアロイル−Ｎｌｅ１７ＶＩＰ（ＳＮＶ）、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ（（配列番号２０）またはＡｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ（配列番号２１）を含んでなるクリーム剤および軟膏剤処方は、米国特許（ＵＳ）第５，８８７，２１６号、米国特許（ＵＳ）第５，９９８，３６８号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／４００７０号中の記載に本質的に準じて調製される。
【００４１】
生理学系に受容できる溶液内のＶＩＰ関連ペプチドの濃度は、０．０１マイクログラム〜約１００マイクログラム／ｍｌである。
【００４２】
実施例３
候補の性的不全患者を評価および予備選別した女性個体の群より集める。膣、外陰部または陰核への本発明の組成物の局所投与の後に、子宮または膣外皮内血流の変化を既知の方法により測定する。膣外皮血流の増加は、光体積変動記録法（Ｌｅｖｉｎ ｅｔ ａｌ．， １９８０， Ｃｌｉｎｉｃｓ ｉｎ Ｏｂｓｔｅｔ． Ｇｙｎａｅｃｏｌ． ７： ２１３−２５２） 、加熱酸素電極法（Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９７８， ”Ｖａｇｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ” ｉｎ Ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｖａｇｉｎａ， Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ． （ｅｄｓ．） Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ｎｏｒｔｈ Ｈｏｌｌａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， ｐｐ１２１−１３７）および放射性キセノンの直接クリアランス法（Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８０， Ｏｂｓｔｅｔ， Ｇｙｎａｅｃｏｌ． ５６： ６２１−６２４）により測定する。外陰部血流の変化は、ドップラー速度計法（米国特許（ＵＳ）第５，８７７，２１６ 号、オーストラリア特許第６０９７６５号）を用いて測定し、そして増加した潤滑は、層状に重ねそしてプラスチック吸引カプセル内に保持しそして膣壁に直接接触させる、あらかじめ秤量した環状濾紙を用いて測定し、追加の液体は、適用後の所定の時間の重量により測定する（オーストラリア特許第６０９７６５号）。
【００４３】
実施例４
ラビットの海綿状およびスポンジ状組織内の平滑筋緊張調節は、スパワッサーら（Ｓｐａｗａｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｕｒｏｌｏｇｙ １５２， ２１５９−２１６３， １９９４） により記載された方法に従う。要約すると、ラビットをモデルとして使用し（Ｔａｕｂ ｅｔ ａｌ．， Ｕｒｏｌｏｇｙ， ４２， ６９８−７０４， １９９３） 、そして縦方向切片（海綿体および尿道）を入手し、そしてクレブス（Ｋｒｅｂｓ） 溶液１０ｍｌを含む器官浴（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）チェンバー内で２個の金属フックの間に取り付ける。グラスインスツルメント（Ｇｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）力−変位変換器への調節可能な接続により張力を測定する。濃度３ｘ１０６ モル／ｌ（４０％最高濃度）のフェニレフリンを用いて切片を予備条件調整する。対照は、パパベリン（Ｃｈｅｎ， Ｋ．−Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｕｒｏｌｏｇｙ １４７， １１２４−１１２８， １９９２ 、Ｓｐａｗａｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９４， 上記）、アルプロスタジル（ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ） およびＶＩＰ１−２８を用いる。すべての実験は、投与量−応答曲線を含んでなる。同様の実験をメスラビット膣および陰核平滑筋を用い（Ｏｔｔｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， １９８３ 、上記）、または受容体結合および直接効果を試験するためにラビット陰核平滑筋細胞培養を用いて（Ｈ．Ｓａｄｅｈｉ−Ｎｅｊａｄ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． Ｉｍｐ． Ｒｅｓ． １０， １６５−１６９，１９９８） 行う。血流は、従来の記載のようにしてラビット動物モデルで測定する（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． Ｉｍｐ． Ｒｅｓ． ９， ２７−３７， １９９７）。
【００４４】
実施例５
環状ＧＭＰは平滑筋弛緩に関連し、従って性的喚起に直接関連しそして性器への血流を増加する。ｃＧＮＰ形成誘発において、ＳＮＶはＶＩＰより１０００倍以上強力である（Ａｓｈｕｒ−Ｆａｂｉａｎ， １９９９，上記）。他のＶＩＰ関連ペプチド（Ｇｏｚｅｓ ｅｔ ａｌ．， １９９９，上記）を同様のアッセイ系で試験する。
【００４５】
実施例６
精子運動能の刺激／阻害（Ｇｏｚｅｓ ｅｔ ａｌ．， １９９８，上記）、精子成熟の刺激／阻害（Ｇｏｌａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ Ｄｅｖ． ５６， １０５−１１２， ２０００） および接合体形成（Ｒａｖｈｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ． ７３， ９０８−９１２， ２０００） を、その全体を引用することによって本明細書中に編入される上記引用文献中に記載のようにしてＶＩＰ関連ペプチドを用いて試験する。
【００４６】
実施例７
２８個のアミノ酸の血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）は、性的喚起および興奮における生理学的変化を誘発するであろうし、そして膣腔内の小血管、平滑筋および外皮細胞を含む膣血液供給の神経支配に関与する主要な神経伝達物質であろう（米国特許（ＵＳ）第５，８７７，２１６ 号、オーストラリア特許第６０９７６５号）。女性へのＶＩＰの全身投与は、子宮平滑筋活性を低下しそして膣血流を増加することが見いだされた（Ｏｔｔｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １３， ３２１−３２４， １９８３） 。男性において、ＶＩＰはペニス勃起を誘発し、従って女性における陰核喚起を誘発すると示唆される（Ｈａｕｓｅｒ−Ｋｒｏｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２０， ５３９−５４３， １９９９）。ＶＩＰ誘導体および複合体は、親油性部分または短縮されたＶＩＰ鎖を含むように設計された（Ｇｏｚｅｓ ａｎｄ Ｆｒｉｄｋｉｎ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９０， ８１０−８１４， １９９２； Ｇｏｚｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １３４， ２１２１−２１２５， １９９４； Ｇｏｚｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐｅｒ． Ｔｈｅｒａｐ． ２７３， １６１−１６７， １９９５； Ｇｏｚｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９３， ４２７−４３２， １９９６； Ｇｏｚｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９６， ４１４３−４１４８， １９９９） 。これらの誘導体は、種々のＶＩＰ受容体を識別し（Ｇｏｚｅｓ ｅｔ ａｌ．， １９９５ 、上記） そしてｃＧＭＰ形成をＶＩＰより１０００倍以上強力に増強するであろう（Ａｓｈｕｒ−Ｆａｂｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２０， ６２９−６３３， １９９９） 。興味あることには、シルデナフィルサイトレート（Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ Ｃｉｔｒａｔｅ）の作用の提案された機構は、ｃＧＭＰ崩壊の阻害を介する（Ｍｏｒｅｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ． １０， ９７−１０４， １９９９）。作用の提案された機構（Ｇｏｚｅｓ ａｎｄ Ｆｒｉｄｋｉｎ， １９９２， 上記； Ｇｏｚｅｓ ｅｔ ａｌ．， １９９４， 上記； Ｇｏｚｅｓ ｅｔ ａｌ．， １９９５， 上記； Ｇｏｚｅｓ ｅｔ ａｌ．， １９９６， 上記； Ｇｏｚｅｓ ｅｔ ａｌ．， １９９９， 上記； Ａｓｈｕｒ−Ｆａｂｉａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９５，上記）および増加した生物学的利用能（Ｇｏｚｅｓ ａｎｄ Ｆｒｉｄｋｉｎ， １９９２， 上記； Ｇｏｚｅｓ ｅｔ ａｌ．， １９９４， 上記） を考慮して、親油性ＶＩＰ誘導体は、女性の性的不全の可能な局所治療としてここで示唆される。さらなる研究のために選択された第一の化合物は、ステアロイル−Ｎｌｅ１７ＶＩＰ＝ＳＮＶであり、これは２箇所の修飾、すなわちステアリン酸残基のＮ−末端付加および位置１７のメチオニン残基のノルロイシンとの交換を有するＶＩＰ分子を含んでなる。ＳＮＶは、増加した安定性および生物学的利用能を示す（Ｇｏｚｅｓ ｅｔ ａｌ．， １９９４，上記） 。ＳＮＶは、膣弛緩を誘発するためのその利用能に関してここで試験した。
方法：
１２週齢のニュージーランドメスラビットの膣を取り出し、長さ１ｃｍに切り取りそして３７℃の一定温度のクレブズ−ヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ） の外部貯槽に接続した容量１０ｍｌの器官浴内に浸漬した。溶液を酸素性とした（９５％Ｏ２ ／２５％ＣＯ２ ）。膣収縮に対するＶＩＰおよびＳＮＶの効果は、膣筋肉を力変換器に取り付けて測定した。
結果：
予備的な結果は、ＶＩＰの０．３μＭが膣収縮を消失することを示した（図１）。同じ濃度で、ＳＮＶは、０．５μＭフェニレフリンにより刺激された収縮の速度を減衰した（図２）。さらに、ＳＮＶ投与は、収縮力を低下させた（負の変力効果）。ＳＮＶの高い濃度（１．５μＭ）は、０．５μＭフェニレフリンにより刺激された膣収縮を消失した（図３）。
【００４７】
これらの実験から、我々は、ＳＮＶが過剰な膣弛緩に対して保護しそしてＳＮＶが女性の性的不全の治療のための見込を有すると結論できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
０．３μＭ  ＶＩＰが膣収縮を消失することを示す。
【図２】
０．３μＭ  ＳＮＶが０．５μＭフェニレフリンにより刺激された膣収縮の速度を減衰することを示す。さらに、ＳＮＶ投与は、収縮力も低下させる（負の変力効果）。
【図３】
１．５μＭ  ＳＮＶが、０．５μＭフェニレフリンにより刺激された膣収縮をブロックすることを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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