(57)【要約】ヒトＣＲＦ１受容体を含むＣＲＦ１受容体に高い親和性と高い選択性で結合することができるアリールピラジンを含む、アリールピラジン化合物を提供する。このように、本発明には、ＣＮＳ関連障害および疾患、特に感情障害および疾患、ならびに急性および慢性神経障害および疾患を含む、ＣＲＦ１受容体に関連した障害および疾患を治療する方法が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2004500383.tif 000150
式中、
Ａｒが、置換フェニル、選択的に置換ナフチル、または選択的に環が１〜３個であって、各環が３〜８員環でヘテロ原子１〜約３個を有する置換複素環基であり；
Ｒ１およびＲ３がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、選択的に置換アルキル、選択的に置換アルケニル、選択的に置換アルキニル、選択的に置換モノもしくはジアルキルアミノ、選択的に置換アルコキシ、選択的に置換アルキルチオ、選択的に置換アルキルスルフィニル、または選択的に置換アルキルスルホニルであり；ならびに
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、選択的に置換アルキル、選択的に置換アルケニル、選択的に置換アルキニル、選択的に置換アルキルアミノ、選択的に置換アルコキシ、選択的に置換アルキルチオ、選択的に置換アルキルスルフィニル、または選択的に置換アルキルスルホニルであり；
ただし、Ａｒがハロゲンで置換されたフェニル、ナフチル、またはハロゲンで置換されたナフチルである場合、Ｒ３が水素またはアミノである化合物が除外される。
【請求項２】
以下である請求項１記載の化合物：
Ａｒが、置換フェニル、選択的に置換ナフチル、または選択的に少なくとも一つの窒素環原子または少なくとも一つの硫黄環原子を有する複素環基である。
【請求項３】
以下の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化２】
2004500383.tif 000151
式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、およびＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）から選択され；
Ｒ２が、−ＸＲＡおよびＹからなる群より選択され、式中−Ｘ、ＲＡおよびＹが以下のように定義され；ならびに
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＸＲＡおよびＹからなる群より選択され；
Ｒ４が存在しないか、もしくは酸素原子であり；
Ａｒが、Ｒｃによるモノ、ジ、もしくはトリ置換フェニルであるか；または
Ａｒが、ナフチル、ピリジル、ピリドニル、ピリミジニル、およびチオフェニルからなる群より選択され、そのそれぞれが非置換であるか、またはＲｃによるモノ、ジ、もしくはトリ置換であり；
但し、Ａｒがハロゲン置換フェニル、ナフチル、またはハロゲン置換ナフチルである場合、Ｒ３が水素である化合物が除外され；
ＲＡおよびＲＢが同じまたは異なっていてもよく、それぞれの存在に関して、以下からなる群より独立して選択され：水素、および一つまたはそれ以上の二重結合または三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個からなる直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基であって、そのそれぞれがオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、およびＺから選択される一つまたはそれ以上の（複数の）置換基によってさらに置換してもよく；
ＲＣが、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、および０〜２個の ＲＤによって置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個の ＲＤによって置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個の ＲＤによって置換されたＣ１−４アルキニル、０〜２個の ＲＤによって置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜２個の ＲＤによって選択的に置換された（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、０〜２個の ＲＤによって置換された−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、０〜２個の ＲＤによって選択的に置換された−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、０〜２個の ＲＤ、−ＸＲＡおよびＹによってそれぞれ独立して置換された−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）からなる群よりそれぞれの存在に関して独立して選択され；
ＲＤが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、モルフォリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオモルフォリノ、ピペラジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＸＲＡおよびＹからなる群よりそれぞれの存在に関して独立して選択され；
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＢ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉＨｎ（Ｃ１−４アルキル）２−ｎ−、および−ＮＲＢＳ（Ｏ）ｎ−からなる群よりそれぞれの存在に関して独立して選択され；ならびに
ＹおよびＺが、３〜７員環の炭素環および複素環基からなる群よりそれぞれの存在に関して独立して選択され、これらが飽和、不飽和、または芳香族であり、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換してもよく、上記の３〜７員環複素環基が、結合部位が炭素または窒素のいずれかであるＮ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の（複数の）ヘテロ原子を含み；ならびに
ｎが０、１、および２からそれぞれの存在に関して独立して選択される。
【請求項４】
Ａｒが置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が存在せず、ＡｒがＲｃによるモノ、ジ、またはトリ置換フェニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が存在せず、ＡｒがＲｃによるモノ、ジ、またはトリ置換フェニルであって、ならびにＲ１およびＲ３が水素、ハロゲン、メチル、エチル、エトキシ、およびメトキシからなる群より独立して選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が存在せず、ＡｒがＲｃによるモノ、ジ、またはトリ置換フェニルであって、ＲＡおよびＲＢが、同じまたは異なっていてもよく、一つまたはそれ以上の二重結合または三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個を有する直鎖、分枝、または環状アルキル基である、請求項３記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が存在せず、ＡｒがＲｃによるモノ、ジ、またはトリ置換フェニルであって、ＲＡおよびＲＢが、同じまたは異なっていてもよく、一つまたはそれ以上の二重または三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個を有する直鎖、分枝、または環状アルキル基からなる群より、それぞれの存在に関して独立して選択され；ならびに
Ｒ１およびＲ３が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、エトキシ、およびメトキシからなる群より独立して選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項９】
以下の式の化合物：
【化３】
2004500383.tif 000152
式Ａ
式中、
ＲＸおよびＲＹが同じまたは異なっていてもよく、一つまたはそれ以上の二重または三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個を有する直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基から独立して選択され、そのそれぞれがヒドロキシ、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、および選択的に置換フェニルから独立して選択される一つまたはそれ以上の（複数の）置換基によってさらに置換してもよい。
【請求項１０】
ＡｒがＲｃによるモノ、ジ、またはトリ置換フェニルであって、ならびにＲ１およびＲ３が水素、ハロゲン、メチル、エチル、エトキシ、およびメトキシからなる群より独立して選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
以下である、請求項９記載の化合物：
Ｒ１およびＲ３が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択され；ならびに
Ａｒが、以下から独立して選択される一つまたはそれ以上の（複数の）置換基によってモノ、ジ、またはトリ置換されたフェニルである：
ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−４）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、およびモノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ。
【請求項１２】
以下である、請求項９記載の化合物：
ＲＸが水素であり；
ＲＹが以下からなる群より選択され：
一つまたはそれ以上の二重または三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個を有する直鎖、分枝、または環状アルキル基；
Ｒ１およびＲ３が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択され；ならびに
Ａｒが、以下から独立して選択される（複数の）置換基によってモノ、ジ、またはトリ置換されたフェニルである：
ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−４）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、およびモノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ。
【請求項１３】
以下である、請求項９記載の化合物：
ＲＸが水素であり；
ＲＹが以下からなる群より選択され：
一つまたはそれ以上の二重または三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個を有する直鎖、分枝、または環状アルキル基；
Ｒ１およびＲ３が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択され；ならびに
Ａｒが以下の式のフェニル基であり：
【化４】
2004500383.tif 000153
式中、Ｌが、式Ａにおけるピラジン環との結合を示し；
ならびにフェニル基が、２、４、および６位の一つ、二つ、または三つにおいて以下から独立して選択される（複数の）置換基によって置換される：
ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−４）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、およびモノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ。
【請求項１４】
以下である、請求項９記載の化合物：
ＲＸが水素であり；
ＲＹが以下からなる群より選択され：
一つまたはそれ以上の二重または三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個を有する直鎖、分枝、または環状アルキル基；
Ｒ１およびＲ３が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択され；ならびに
Ａｒが以下の式のフェニル基であり：
【化５】
2004500383.tif 000154
式中、Ｌが、式Ａにおけるピラジン環との結合を示し；
ならびにフェニル基が、２および４位で以下から独立して選択される（複数の）置換基によって置換される：
ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−４）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、およびモノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ。
【請求項１５】
以下の式の請求項９記載の化合物：
【化６】
2004500383.tif 000155
式中、
Ｒ１およびＲ３が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからそれぞれの存在に関して独立して選択され；ならびに
Ａｒが以下の式のフェニル基であり：
【化７】
2004500383.tif 000156
式中、Ｌが、式Ａにおけるピラジン環との結合を示し；
ならびにフェニル基が、２、４、および６位の一つ、二つ、または三つにおいて以下から独立して選択される（複数の）置換基によって置換される：
ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−４）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、およびモノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ。
【請求項１６】
以下の式の請求項９記載の化合物：
【化８】
2004500383.tif 000157
式中、
Ｒが、水素、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−４）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、およびモノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群よりそれぞれの存在に関して独立して選択され；ならびに
Ｒ１およびＲ３が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される。
【請求項１７】
ＡｒがＲＣによるモノ、ジ、またはトリ置換フェニルである、請求項９記載の化合物；
ＲＸおよびＲＹが、同じまたは異なっていてもよく、一つまたはそれ以上の二重または三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個を有する直鎖、分枝、または環状アルキル基からなる群よりそれぞれの存在に関して独立して選択され；ならびに　Ｒ１およびＲ３が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、エトキシ、およびメトキシからなる群より独立して選択される。
【請求項１８】
以下の式の請求項３記載の化合物：
【化９】
2004500383.tif 000158
式中、ＲＸおよびＲＹが独立して、水素もしくはＣ１−８アルキルであり；または
ＮＲＸＲＹが：
【化１０】
2004500383.tif 000159
であり、式中Ｚが０または１である。
【請求項１９】
以下の式の化合物：
【化１１】
2004500383.tif 000160
式Ｂ
式中、
ＲＸが、以下からなる群より選択され：
一つまたはそれ以上の二重結合または三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個を有する（シクロアルキル）アルキル基を含む直鎖、分枝、または環状アルキル基であって、そのそれぞれが以下から独立して選択される一つまたはそれ以上の（複数の）置換基によってさらに置換してもよい：
（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、ならびに
（ｂ）ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）から選択される一つまたはそれ以上の複数の置換基によって置換してもよい飽和、不飽和、または芳香族である３〜７員環の炭素環および複素環基であって、結合部位が炭素または窒素のいずれかであるＮ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の（複数の）ヘテロ原子を含む、３〜７員環の炭素環および複素環基。
【請求項２０】
以下である、請求項１９記載の化合物：
ＲＸが、一つまたはそれ以上の二重または三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個を含む直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基から選択され；ならびに
Ｒ１およびＲ３が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択され；ならびに
Ａｒが、以下からなる群より独立して選択される一つまたはそれ以上の（複数の）置換基によるモノ、ジ、もしくはトリ置換フェニルである：
ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−４）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、およびモノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ。
【請求項２１】
以下である、請求項２０記載の化合物：
Ａｒが、以下の式のフェニル基であり：
【化１２】
2004500383.tif 000161
式中、Ｌが、式Ｂにおけるピラジン環との結合を示し；
ならびにフェニル基が、２、４、および６位の一つ、二つ、または三つにおいて以下から独立して選択される（複数の）置換基によって置換される：
ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−４）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、およびモノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ。
【請求項２２】
以下である、請求項２０記載の化合物：
Ａｒが、以下の式のフェニル基であり：
【化１３】
2004500383.tif 000162
式中、Ｌが、式Ｂにおけるピラジン環との結合を示し；
ならびにフェニル基が、２および４位において以下から独立して選択される複数の置換基によって置換される：
ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−４）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、およびモノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ。
【請求項２３】
以下の式の請求項１９記載の化合物：
【化１４】
2004500383.tif 000163
式中、
Ｒ１およびＲ３が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択され；ならびに
Ａｒが、以下の式のフェニル基であり：
【化１５】
2004500383.tif 000164
式中、Ｌが、式Ｂにおけるピラジン環との結合を示し；
ならびにフェニル基が、２、４、および６位の一つ、二つ、または三つにおいて以下から独立して選択される（複数の）置換基によって置換される：
ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−４）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、およびモノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ。
【請求項２４】
Ｒ１およびＲ３が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、エトキシ、およびメトキシからなる群より独立して選択される、請求項１９記載の化合物。
【請求項２５】
以下の式の請求項３記載の化合物：
【化１６】
2004500383.tif 000165
式中、ＡがＮＲＡまたはＯである。
【請求項２６】
標準的なインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイ法において、化合物が１マイクロモル濃度未満またはそれに等しいＩＣ５０値を示す、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１記載の化合物の有効量を、そのような調節を必要とする患者に投与することを含む、ＣＲＦ受容体機能を調節する方法。
【請求項２８】
請求項１記載の化合物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ＣＮＳ障害または疾患を治療する方法。
【請求項２９】
ＣＮＳ障害または疾患が不安障害、ストレス関連障害、または摂食障害である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
標準的なインビトロナトリウムチャンネル機能的アッセイ法において、化合物が、ｐ＜０．０５の有意水準で統計学的に有意ないかなる活性も示さない、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
ＣＮＳ疾患または障害がうつ病または双極性障害である、請求項２８記載の方法。
【請求項３２】
ＣＮＳ疾患または障害が、神経性食欲不振、神経性過食症、または肥満である、請求項２８記載の方法。
【請求項３３】
標準的なインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイ法において、化合物が１マイクロモル濃度未満またはそれに等しいＩＣ５０値を示す、請求項２８記載の方法。
【請求項３４】
標準的なインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイ法において、化合物が１００ナノモル濃度未満またはそれに等しいＩＣ５０値を示す、請求項２８記載の方法。
【請求項３５】
標準的なインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイ法において、化合物が１０ナノモル濃度未満またはそれに等しいＩＣ５０値を示す、請求項２８記載の方法。
【請求項３６】
患者がヒトである、請求項２８記載の方法。
【請求項３７】
以下を含む、組織切片試料においてＣＲＦ受容体の局在を特定する方法：
組織試料内で化合物をＣＲＦ受容体に結合させる条件で、組織試料を請求項１記載の検出可能に標識した化合物に接触させる段階；
組織試料を洗浄して、未結合の化合物を除去する段階；および
残っている結合した化合物を検出する段階。
【請求項３８】
以下を含む、ＣＲＦ１受容体に対するＣＲＦの結合を阻害する方法：
化合物がインビトロでＩＭＲ３２細胞に対するＣＲＦの結合を阻害するために十分な濃度で溶液中に存在する、ＣＲＦと請求項３記載の化合物とを含む溶液を細胞の受容体に接触させる段階。
【請求項３９】
受容体を発現する細胞を、請求項３記載の化合物に接触させる段階を含む、ＣＲＦ１受容体のシグナル伝達活性を変化させる方法。
【請求項４０】
Ｇ−蛋白質結合受容体を発現する細胞を、請求項３記載の化合物の有効量に曝露する段階を含む、Ｇ−蛋白質結合受容体機能を調節する方法。
【請求項４１】
Ｇ−蛋白質結合受容体がＣＲＦ１受容体である、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
薬学的に許容される担体と請求項１記載の化合物とを含む薬学的組成物。
【請求項４３】
不安障害、ストレス関連障害、または摂食障害を患っている患者を治療するために、容器に入った請求項４２記載の薬学的組成物と、組成物の使用説明書とを含む、包装された薬学的組成物。
【請求項４４】
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項４５】
５−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項４６】
３−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項４７】
５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項４８】
５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項４９】
２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジエチル−５−（１−エチルプロポキシ）ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項５０】
３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（２−ナフチル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項５１】
５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項５２】
３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−［２−メトキシ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項５３】
５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項５４】
５−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項５５】
３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（３−メチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項５６】
５−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項５７】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジエチル−５−（１−メチルブトキシ）ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項５８】
２，５−ジエチル−３−（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）−６−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項５９】
２，５−ジエチル−３−（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項６０】
５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項６１】
Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチルピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項６２】
５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項６３】
３−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メトキシ−５−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項６４】
５−（２，４−ジメチルフェニル）−６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項６５】
５−（２−クロロ−４−エトキシフェニル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項６６】
Ｏ−（３−クロロ−４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝フェニル）Ｓ−プロピル（ジチオカーボネート）という名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項６７】
２，５−ジエチル−３−（１−エチルプロポキシ）−６−［２−メトキシ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項６８】
３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項６９】
５−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項７０】
５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項７１】
Ｏ−（３−クロロ−４−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝フェニル）Ｓ−プロピル（ジチオカーボネート）という名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項７２】
５−（４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項７３】
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−（１−エチルブトキシ）ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項７４】
５−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，６−ジメトキシフェニル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項７５】
５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−３−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メトキシピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項７６】
６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−５−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項７７】
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項７８】
２−（４−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−３，５−ジメトキシフェニル）プロパン−２−オールという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項７９】
５−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項８０】
３−エチル−５−（２−エチル−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メトキシピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項８１】
５−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−３−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メトキシピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項８２】
５−（２−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−３−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メトキシピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項８３】
５−［２−クロロ−４−（１−エチルプロポキシ）フェニル］−６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項８４】
５−［２−クロロ−４−（１−エチルプロポキシ）フェニル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項８５】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項８６】
５−［２’−クロロ−４’，５−ビス（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項８７】
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項８８】
５−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項８９】
２，５−ジエチル−３−（２−エチル−４−メトキシフェニル）−６−（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項９０】
５−（４−エトキシ−２−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項９１】
５−［２−クロロ−４−（１−エチルプロポキシ）フェニル］−３−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メトキシピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項９２】
２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジエチル−５−（１−エチルブトキシ）ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項９３】
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−［４−（１−フルオロエチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項９４】
５−［２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項９５】
５−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項９６】
５−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−メトキシフェニル｝−Ｎ−（１−エチルプロピル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項９７】
（２−｛５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−イル｝−５−メトキシフェニル）メタノールという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項９８】
５−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシフェニル］−３−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メトキシピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項９９】
２−（２−クロロ−４−プロポキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−（１−エチルプロポキシ）ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１００】
２−［２−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−３，６−ジエチル−５−（１−エチルプロポキシ）ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１０１】
２−［２−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３，６−ジエチル−５−（１−エチルプロポキシ）ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル）−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１０３】
２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−イソプロポキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−（１−エチルプロポキシ）ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１０４】
２−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−（１−エチルプロポキシ）ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１０５】
２−（２，６−ジメトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−（１−エチルブトキシ）ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１０６】
４−｛３−エチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−メトキシピラジン−２−イル｝−３−メトキシフェノールという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１０７】
６−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−イソプロポキシ−２−メトキシフェニル）−３−メトキシピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１０８】
４−［３，６−ジエチル−５−（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）ピラジン−２−イル］−３−エチルフェノールという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１０９】
３−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メトキシピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１１０】
２，５−ジエチル−３−（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）−６−メシチルピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１１１】
２，５−ジエチル−３−（１−エチルプロポキシ）−６−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１１２】
２，５−ジエチル−３−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−（１−プロピルブトキシ）ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１１３】
６−クロロ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１１４】
２−（４−ブトキシ−２−クロロフェニル）−３，６−ジエチル−５−（１−エチルブトキシ）ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１１５】
３−ブロモ−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１１６】
２−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−エトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−（１−エチルプロポキシ）ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１１７】
６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イルホルムアミドという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１１８】
２，５−ジエチル−３−（２−エチルブチル）−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１１９】
２，５−ジエチル−３−（１−エチルプロポキシ）−６−（２−イソプロポキシ−４−プロポキシフェニル）ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１２０】
２−（ｓｅｃ−ブチルチオ）−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジエチルピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１２１】
５−（４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル）−６−メトキシピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１２２】
３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（２−メチル−４−クロロフェニル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１２３】
３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（２−メチル−４−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１２４】
３，６−ジエチル−Ｎ，Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１２５】
３，６−ジエチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１２６】
３，６−ジエチル−２−（１−エチルプロポキシ）−５−（２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１２７】
３，６−ジメチル−２−（１−エチルプロポキシ）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１２８】
３，６−ジエチル−２−（１−エチルプロポキシ）−５−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルフェニル）ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１２９】
３，６−ジエチル−２−（１−エチルプロポキシ）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１３０】
３，６−ジメチル−Ｎ−（１−メトキシ−２−ブチル）−５−（２，４−ジメトキシフェニル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１３１】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３，６−ジメチルピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１３２】
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３，６−ジメチルピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１３３】
３，６−ジメチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（２−メチル−４−クロロフェニル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１３４】
３，６−ジメチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（２−トリフルオロメチル−４−ジメチルアミノフェニル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１３５】
３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（２−トリフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１３６】
３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１３７】
３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（２−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１３８】
３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１３９】
３，６−ジエチル−Ｎ−（１−メトキシ−２−ブチル）−５−（２−クロロ−４−ジメチルアミノフェニル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１４０】
３，６−ジエチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−５−（２−クロロ−４−ジメチルアミノフェニル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１４１】
３，６−ジエチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−５−（２−クロロ−４−ジメチルアミノフェニル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１４２】
３，６−ジエチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−５−（２−クロロ−４−ジメチルフェニル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１４３】
３，６−ジエチル−Ｎ−（１−プロピルブチル）−５−（２−トリフルオロメチル−４−ジメチルアミノフェニル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１４４】
３，６−ジエチル−Ｎ−（１−メトキシ−２−ブチル）−５−（２−トリフルオロメチル−４−ジメチルアミノフェニル）ピラジン−２−アミンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１４５】
２−（２，６−ジメトキシ−４−クロロフェニル）−６−エチル−５−（１−エチルプロポキシ）−３−メトキシピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１４６】
２−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−３−エチル−６−メチルアミノ−５−（１−エチルプロポキシ）−ピラジンという名称の、請求項３記載の化合物。
【請求項１４７】
請求項３記載の化合物の１日に体重１ｋｇあたり０．１〜１４０ ｍｇの用量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ＣＮＳ障害または疾患を治療する方法。
【請求項１４８】
ＣＮＳ障害または疾患が、不安障害、ストレス関連障害、または摂食障害である、請求項１４７記載の方法。
【請求項１４９】
薬学的に許容される担体と請求項３記載の化合物とを含む薬学的組成物。
【請求項１５０】
標準的なインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイ法において、化合物が１マイクロモル濃度未満またはそれに等しいＩＣ５０値を示す、請求項３記載の化合物。
【請求項１５１】
ＣＲＦ受容体機能を調節する方法であって、請求項３記載の化合物の有効量を、そのような調節を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１５２】
ＣＮＳ障害または疾患を治療する方法であって、請求項３記載の化合物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１５３】
ＣＮＳ障害または疾患が不安障害、ストレス関連障害、または摂食障害である、請求項１５２記載の方法。
【請求項１５４】
標準的なインビトロナトリウムチャンネル機能的アッセイ法において、化合物が、ｐ＜０．０５の有意水準で統計学的に有意な如何なる活性も示さない、請求項３記載の化合物。
【請求項１５５】
ＣＮＳ疾患または障害がうつ病または双極性障害である、請求項１５２記載の方法。
【請求項１５６】
ＣＮＳ障害または疾患が神経性食欲不振、神経性過食症、または肥満である、請求項１５２記載の方法。
【請求項１５７】
標準的なインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイ法において、化合物が１マイクロモル濃度未満またはそれに等しいＩＣ５０値を示す、請求項１５２記載の方法。
【請求項１５８】
標準的なインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイ法において、化合物が１００ナノモル濃度未満またはそれに等しいＩＣ５０値を示す、請求項１５２記載の方法。
【請求項１５９】
標準的なインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイ法において、化合物が１０ナノモル濃度未満またはそれに等しいＩＣ５０値を示す、請求項１５２記載の方法。
【請求項１６０】
患者がヒトである、請求項１５２記載の方法。
【請求項１６１】
以下を含む、組織切片試料においてＣＲＦ受容体の局在を特定する方法：
組織試料内で化合物をＣＲＦ受容体に結合させる条件で、組織試料を請求項３記載の検出可能に標識した化合物に接触させる段階；
組織試料を洗浄して、未結合の化合物を除去する段階；および
残っている結合した化合物を検出する段階。
【請求項１６２】
不安障害、ストレス関連障害、または摂食障害を患っている患者を治療するために、容器に入った請求項１４９記載の薬学的組成物と、組成物の使用説明書とを含む、包装された薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、その開示が参照として本明細書に組み入れられる、２０００年２月１６日に提出された米国特許仮出願第６０／１８２，９３４号および２０００年５月２２日に提出された米国特許仮出願第６０／２０６，４５５号の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ＣＲＦ受容体を含む細胞受容体に結合するという点において有用な薬理学的特性を有する新規アリールピラジン化合物に関する。これらの化合物の特定のものはそのような受容体に結合してその活性を調節することができる。重要なことは、本発明の化合物には、ＣＲＦ１受容体（コルチコトロピン放出因子１型受容体）に対して高い選択性および／または高い親和性で結合する化合物が含まれる点である。本発明はまた、そのような化合物を含む薬学的組成物に関し、ならびにそのような化合物を薬剤として用いること、例えばうつ病、不安関連障害、外傷後ストレス障害、核上麻痺および摂食障害を含む精神障害および神経疾患の治療、ならびに免疫、心血管または心関連疾患、および精神病理障害およびストレスに関連した結腸過敏症の治療に用いることに関する。さらに、本発明は、そのような化合物を、組織切片における細胞受容体の局在を調べるためのプローブとして用いることに関する。
【０００３】
発明の背景
コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、アミノ酸４１個のペプチドであり、下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチド分泌の主な生理的調節物質である。下垂体でのその内分泌的な役割の他に、ＣＲＦの免疫組織化学的位置から、このホルモンが中枢神経系において視床下部外に広く分布し、脳における神経伝達物質または神経調節物質と一致する広いスペクトルの自律神経、電気生理および行動学上の効果を生じることが証明された。同様に、生理的、心理的、および免疫学的ストレス物質に対する免疫系の応答を統合する場合にも有意な役割を有する証拠も存在する。
【０００４】
臨床データは、ＣＲＦが、うつ病、不安関連障害および摂食障害を含む精神障害および神経疾患において役割を有する証拠を提供する。ＣＲＦは中枢神経系におけるＣＲＦニューロンの機能障害にも関連するため、ＣＲＦの役割はまた、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症の病因および病理生理学においても仮定されている。
【０００５】
感情障害またはうつ病では、ＣＲＦ濃度は、薬物を投与していない患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）において有意に増加している。さらに、ＣＲＦ受容体密度は、自殺者の前頭皮質において有意に減少しており、ＣＲＦの分泌過剰と一致する。さらに、うつ病患者ではＣＲＦ（静脈内投与した）に対する副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）反応の鈍麻が認められる。ラットおよびヒト以外の霊長類における前臨床試験は、ＣＲＦの分泌過剰がヒトうつ病において認められる症状に関係する可能性があるという仮説のさらなる根拠を提供する。同様に、三環性抗うつ薬は、ＣＲＦレベルを変化させて、このように脳におけるＣＲＦ受容体数を調節することができるという予備的な証拠がある。
【０００６】
ＣＲＦはまた、不安関連障害の病因にも関係している。ＣＲＦは動物において不安誘発作用を示し、ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン抗不安薬とＣＲＦとの相互作用は、多様な不安の行動学モデルにおいて証明されている。多様な行動学の例においてＣＲＦ受容体拮抗剤と思われる螺旋状のヒツジＣＲＦ（９−４１）を用いた予備的研究から、拮抗剤がベンゾジアゼピンと定性的に類似である「抗不安薬様」作用を生じることが証明される。神経化学内分泌および受容体結合試験は全て、ＣＲＦとベンゾジアゼピン抗不安薬との相互作用を証明し、これらの障害におけるＣＲＦの関与に関するさらなる証拠を提供する。クロルジアゼポキシドは、ラットの葛藤行動試験と聴性驚愕反射試験の双方においてＣＲＦの「不安誘発」作用を減弱させる。ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤Ｒｏ １５−１７８８は、オペラント葛藤試験に限って行動活性を示さず、用量依存的にＣＲＦの作用を逆転したが、ベンゾジアゼピンの逆アゴニストＦＧ ７１４２は、ＣＲＦの作用を増強した。
【０００７】
ＣＲＦはまた、高血圧症、頻脈、およびうっ血性心不全、脳卒中および骨粗鬆症のような特定の免疫、心血管、または心関連疾患の発病と共に、早産、心理社会的小人症、ストレス性発熱、潰瘍、下痢、術後のイレウスならびに心理病理学的障害およびストレスに関連した結腸過敏症に関係している。
【０００８】
従来の抗不安薬および抗うつ薬が治療効果を発揮する作用機序および作用部位はなお完全には解明されていない。しかし、それらがこれらの障害において認められるＣＲＦ分泌過剰の抑制に関係するという仮説が立てられている。特に興味深いのは、多様な行動学の例においてＣＲＦ受容体拮抗剤ペプチド（αヘリックスＣＲＦ９−４１）の作用を調べた予備試験により、ＣＲＦ拮抗剤がベンゾジアゼピンと定性的に類似の「抗不安薬様」作用を生じることが証明されたことである。
【０００９】
ＣＲＦ関連障害を治療するための特定の低分子化合物が、文献において開示されている［総説に関しては、マッカーシー（Ｊ． ＭｃＣａｒｔｈｙ）ら、Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ． ５：２８９（１９９９）を参照のこと］。しかし、これらの化合物のいずれもアリールピラジン構造を有しない。
【００１０】
コックス（Ｃｏｘ）ら（国際公開公報第９８／３８１７４号）は、中枢神経系の障害を治療するために、ナトリウムチャンネル遮断剤として用いられる特定のアリールピラジン誘導体を開示した。コックス（Ｃｏｘ）の出願は、アリールピラジン化合物がアミノ基２個またはアミド基で置換される必要がある。
【００１１】
発明の概要
本発明者らはここに、ヒトＣＲＦ１受容体を含むＣＲＦ１受容体に対して高い親和性と高い選択性で結合することができるアリールピラジンを含む新規アリールピラジン化合物を発見した。このように、本発明には、ＣＮＳ関連障害および疾患、特に感情障害および疾患、ならびに急性および慢性神経障害および疾患を含む、ＣＲＦ１受容体に関連した障害および疾患を治療するための方法が含まれる。
【００１２】
本発明のアリールピラジン化合物は、好ましくは環の２位で、フェニル、ナフチル等のような炭素環式アリール基、またはヘテロ芳香族基、特にピリジル、ピリミジニル等のような環原子として窒素を含むヘテロ芳香族によって置換されている。本発明のアリールピラジン化合物はまた、好ましくは環の５位（アリール置換に関してパラ位）が非水素置換基、特に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル等のような非芳香族基、好ましくはアミノアルキルおよびアルコキシによって置換されている。好ましくは本発明のピラジン化合物の環の３位は、置換されていない（すなわち水素）、または別のアミノ（−ＮＨ２）、またはアルキルアミド（−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、特に−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル）によって置換されている、および／または本発明のピラジン化合物の環の５位は、他の水素、アルキル、アミノアルキル、または窒素含有ヘテロ脂環式化合物である。
【００１３】
本発明の典型的に好ましい化合物には、以下の式Ｉの化合物が含まれ：
【化１７】
2004500383.tif 000002
式中、
Ａｒが、置換フェニル、選択的に置換ナフチル、または選択的に環が１〜３個であって、各環が３〜８員環でヘテロ原子１〜約３個を有する置換複素環基であり；
Ｒ１およびＲ３が、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、選択的に置換アルキル、選択的に置換アルケニル、選択的に置換アルキニル、選択的に置換モノまたはジアルキルアミノ、選択的に置換アルコキシ、選択的に置換アルキルチオ、選択的に置換アルキルスルフィニル、または選択的に置換アルキルスルホニルであり；ならびに
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、選択的に置換アルキル、選択的に置換アルケニル、選択的に置換アルキニル、選択的に置換アルキルアミノ、選択的に置換アルコキシ、選択的に置換アルキルチオ、選択的に置換アルキルスルフィニル、または選択的に置換アルキルスルホニルであり；
ただし、Ａｒがハロゲンで置換されたフェニル、ナフチル、またはハロゲンで置換されたナフチルである場合、Ｒ３が水素またはアミノである化合物が除外される。
【００１４】
本発明の好ましい化合物にはまた、以下の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩が含まれ：
【化１８】
2004500383.tif 000003
式ＩＡ
式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）から選択され；
Ｒ２が、−ＸＲＡおよびＹからなる群より選択され、式中−Ｘ、ＲＡおよびＹが以下のように定義され；ならびに
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＸＲＡおよびＹからなる群より選択され；
Ｒ４が存在しないか、もしくは酸素原子であり；
Ａｒが、Ｒｃによるモノ、ジ、もしくはトリ置換フェニルであるか；または
Ａｒが、ナフチル、ピリジル、ピリドニル、ピリミジニル、およびチオフェニルからなる群より選択され、そのそれぞれは非置換であるか、またはＲｃによるモノ、ジ、またはトリ置換であり；
但し、Ａｒがハロゲン置換フェニル、ナフチル、またはハロゲン置換ナフチルである場合、Ｒ３が水素である化合物が除外され；
ＲＡおよびＲＢが同じまたは異なっていてもよく、水素、および一つまたはそれ以上の二重結合または三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個からなる直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基からなる群よりそれぞれの存在に関して独立して選択され、そのそれぞれはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、およびＺから選択される一つまたはそれ以上の（複数の）置換基によってさらに置換してもよく；
ＲＣが、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、および０〜２個のＲＤによって置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個の ＲＤによって置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個の ＲＤによって置換されたＣ１−４アルキニル、０〜２個の ＲＤによって置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜２個の ＲＤによって置換された（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、０〜２個の ＲＤによって置換された−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、０〜２個の ＲＤによって置換された−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、０〜２個の ＲＤ、−ＸＲＡおよびＹによってそれぞれ独立して置換された−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）からなる群よりそれぞれの存在に関して独立して選択され；
ＲＤが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、モルフォリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオモルフォリノ、ピペラジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＸＲＡおよびＹからなる群よりそれぞれの存在に関して独立して選択され；
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＢ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉＨｎ（Ｃ１−４アルキル）２−ｎ−、および−ＮＲＢＳ（Ｏ）ｎ−からなる群よりそれぞれの存在に関して独立して選択され；ならびに
ＹおよびＺが、３〜７員環の炭素環および複素環基からなる群よりそれぞれの存在に関して独立して選択され、これらは飽和、不飽和、または芳香族であり、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換してもよく、３〜７員環の複素環基は、結合部位が炭素または窒素のいずれかであるＮ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の（複数の）ヘテロ原子を含み；ならびに
ｎが０、１、および２からそれぞれの存在に関して独立して選択される。
【００１５】
本発明の特に好ましいアリールピラジンには、以下の式ＩＢの化合物が含まれ：
【化１９】
2004500383.tif 000004
式中、
Ａｒが、フェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−、または４−ピリジル、２−、４−、または５−ピリミジニルからなる群より独立して選択され、それぞれのＡｒが選択的にＲ６基によって１〜５位が置換され、但しピラジン環系へのＡｒの結合点に対してオルトまたはパラの位置の少なくとも一つが置換されており；
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、およびｂが０、１、または２である−Ｓ（Ｏ）ｂ（Ｃ１−４アルキル）から選択され；
Ｒ２が、Ｘ、Ｒ４、およびＹが以下のように定義される−ＸＲ４およびＹからなる群より選択され；
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、および−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎが０、１、または２である）からなる群よりそれぞれの存在に関して独立して選択され；
ＹおよびＺが、飽和または不飽和であって、結合点が炭素または窒素（応用可能な場合）のいずれかであるＮ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の（複数の）ヘテロ原子を含む３〜７員環の複素環からなる群よりそれぞれの存在に関して独立して選択され、それらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）ａ（Ｃ１−４アルキル）から選択される一つまたはそれ以上の置換基によってさらに置換してもよく（ａが０、１、または２である）；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）ｃ（Ｃ１−４アルキル）（ｃが０、１、または２である）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＸＲ４およびＹからなる群より選択され、式中−Ｘ、Ｒ４、およびＹが上記の定義の通りである。
Ｒ４およびＲ５は、同じまたは異なっていてもよく、それぞれの存在に関して以下からなる群より独立して選択され：
水素、一つまたはそれ以上の二重結合もしくは三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個からなる直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基であって、そのそれぞれは選択的に、オキソ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）（ｍは０、１、または２である）、ならびにＺが上記の通りであるＺから選択される一つまたはそれ以上の（複数の）置換基によってさらに置換してもよく；
Ｒ６は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキル（選択的に０〜２個のＲ７によって置換される）、０〜２個のＲ７によって置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ７によって置換されたＣ１−４アルケニル、０〜２個のＲ７によって置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜２個のＲ７によって置換された（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、０〜２個のＲ７によって置換されたＯ（Ｃ１−４アルケニル）、０〜２個のＲ７によって置換された−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、０〜２個のＲ７、−ＸＲ４、シアノ、およびＹによって独立して置換された−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）からそれぞれの存在に関して独立して選択され；ならびに
Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、モルフォリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオモルフォリノ、ピペラジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−４アルキル）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＸＲ４およびＹからなる群よりそれぞれの存在に関して独立して選択され、式中Ｘ、Ｒ４、およびＹが上記の通りであり、ならびにｐが０、１、または２であり；
ならびにその薬学的に許容される塩；
好ましくは、Ａｒがハロゲン置換フェニル、ナフチル、またはハロゲン置換ナフチルである場合、１） Ｒ３が水素、アミノ（−ＮＨ２）、またはアルキルアミド、特に−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキルである化合物、および／または２）Ｒ２が、水素、アルキルアミド、特に−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、一つもしくは二つのアルキル、特にＣ１−４アルキルによって置換されたアミノ、または窒素含有６員環である化合物が除外される。
【００１６】
上記の式Ｉ、ＩＡ、およびＩＢと共に下記の式Ｉａ〜Ｉｅ、ＩＩ、ＩＩａ〜ＩＩｉ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｅおよびＩＶにおいて、好ましいＡｒ基には、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル、２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル、２−メトキシ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２−（２−（１−モルフォリノ）エトキシ）−４，６−ジメチルフェニル、２−（２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジノ）エトキシ）−４，６−ジメチルフェニル、２−メチル−４−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル、および２−クロロ−４−ジメチルアミノ−３−ピリジル、２−メトキシ−４，６−ジメチル−３−ピリジルが含まれる。
【００１７】
上記の式Ｉ、ＩＡ、およびＩＢと共に下記の式Ｉａ〜Ｉｅ、ＩＩ、ＩＩａ〜ＩＩｉ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｅおよびＩＶにおいて、好ましいＲ１基には、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メトキシ、ジメチルアミノ、およびチオメトキシが含まれる。
【００１８】
上記の式Ｉ、ＩＡ、およびＩＢと共に下記の式Ｉａ〜Ｉｅ、ＩＩ、ＩＩａ〜ＩＩｉ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｅおよびＩＶにおいて、好ましいＲ２基には、ジプロピルアミノ、ビス（２−メトキシエチル）アミノ、４−メチル−１−ピペラジノ、３−ペンチルアミノ、４−ヘプチルアミノ、１，３−ジメトキシ−２−プロピルアミノ、１−（ジメチルアミノ）−２−ペンチルアミノ、１−（３−ピリジル）−２−ブチルアミノ、（２−メトキシ−５−ピリジン）アミノ、３−ペンチルオキシ、４−ヘプチルオキシ、１−メトキシ−２−ブチルオキシ、および１，３−ジメトキシ−２−プロピルオキシが含まれる。
【００１９】
上記の式Ｉ、ＩＡ、およびＩＢと共に下記の式Ｉａ〜Ｉｅ、ＩＩ、ＩＩａ〜ＩＩｉ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｅおよびＩＶにおいて、好ましいＲ３基には、メチル、エチル、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジメチルアミノ、チオメトキシ、メタンスルホニル、（１−モルフォリノ）メチル、２−（１−ピロリジノ）エチル、および（２−メトキシ）エトキシが含まれる。
【００２０】
本発明の好ましいアリールピラジンは、標準的なインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイ法、特に以下の実施例９６に詳しく説明するアッセイ法において良好な活性を示す。特に好ましい本発明のアリールピラジンは、そのような定義された標準的なインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイ法において約１．５マイクロモル濃度もしくはそれ未満、さらにより好ましくはＩＣ５０約１００ ナノモル濃度もしくはそれ未満、またはさらにより好ましくはＩＣ５０約１０ ナノモル濃度もしくはそれ未満、またはそのような定義された標準的なインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイ法において１ナノモル濃度もしくはそれ未満のＩＣ５０値を有する。
【００２１】
本発明の好ましいアリールピラジンは、標準的なインビトロナトリウムチャンネル機能的アッセイ法、特に以下の実施例９９に詳しく説明するアッセイ法において活性を示さない。本発明の特に好ましいアリールピラジンは、定義された標準的なインビトロナトリウムチャンネル機能的アッセイ法において、有意水準ｐ＜０．０５で統計学的に如何なる有意な活性も示さない。
【００２２】
本発明はさらに、特定の障害または疾患を患っている、またはそれらに対して感受性がある（すなわち予防的治療）患者を、本発明の化合物の有効量によって治療する方法を含む。患者はヒトまたは他の霊長類のような他の哺乳類であってもよい。特定の疾患を有するヒト、家畜化コンパニオン動物（ペット）、または家畜動物を本発明の化合物の有効量によって治療することは本発明に含まれる。
【００２３】
さらに、本発明は、組織切片における受容体の局在を調べるためのプローブとして本発明のＣＲＦ１化合物を用いることに関する。
【００２４】
本発明の化合物は、ＣＮＳ障害、特に感情障害、不安障害、ストレス関連障害、摂食障害、および物質の乱用の治療にとって有用である。感情障害には、全ての種類のうつ病、双極性障害、循環気質、および気分変調が含まれる。不安障害には、全身性不安障害、パニック、恐怖症、および強迫性障害が含まれる。ストレス関連障害には、外傷後ストレス障害、出血性ストレス、ストレス性精神病発現、心理社会的小人症、ストレス性頭痛、ストレス性発熱のようなストレス性免疫系障害、およびストレス関連睡眠障害が含まれる。摂食障害には、神経性食欲不振、神経性過食症、および肥満が含まれる。これらの病態は本明細書において、原発性ＣＲＦ関連ＣＮＳ障害であると見なされる。
【００２５】
本発明のアリールピラジン（式Ｉ、ＩＡ、およびＩＢと共に下記の式Ｉａ〜Ｉｅ、ＩＩ、ＩＩａ〜ＩＩｉ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｅおよびＩＶの化合物を含む）はまた、核上麻痺、ＡＩＤＳ関連痴呆、多発梗塞性痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病のような神経変性障害、頭部外傷、脊髄外傷、虚血性神経損傷、筋萎縮性側索硬化症、繊維筋肉痛、およびてんかんのような疼痛知覚障害を含む多様な神経障害の治療において有用である。これらの病態は以降、続発性ＣＲＦ関連ＣＮＳ障害と呼ぶ。
【００２６】
本発明のアリールピラジン化合物は、Ｇ−蛋白質結合受容体機能の調節物質として有用である。
【００２７】
さらに、本発明のアリールピラジン化合物は、多くの胃腸管、心血管、ホルモン、自己免疫および炎症病態の治療においてＣＲＦ受容体の調節物質として有用である。そのような病態には、刺激性腸症候群、潰瘍、クローン病、直腸痙攣、下痢、術後イレウスおよび精神病理障害またはストレスに関連した直腸過敏症、高血圧症、頻脈、うっ血性心不全、不妊症、甲状腺異常症候群、リウマチ性関節炎および変形性関節炎によって生じる炎症病態、疼痛、喘息、乾せんおよびアレルギーが含まれる。これらの病態は、以降非ＣＮＳ ＣＲＦ関連障害と呼ぶ。
【００２８】
本発明のアリールピラジン化合物はまた、異常なＣＲＦレベルに関連した動物病態の治療においてＣＲＦ１受容体の調節物質として有用である。これらの病態には、ブタのストレス症候群、ウシの船積熱、ウマの発作性細動、ニワトリにおける拘束性機能障害、ヒツジにおける進行方向変更ストレス、またはイヌにおけるヒト動物相互作用関連ストレス、心理社会的小人症、および低血糖症が含まれる。これらの動物病態を以降ＣＲＦ関連動物障害と呼ぶ。
【００２９】
なおもう一つの局面に従って、本発明は、特に、原発性ＣＮＳ障害、続発性ＣＮＳ障害、非ＣＮＳ ＣＲＦ関連障害、またはＣＲＦ関連動物障害の治療に用いられる本発明の一つまたはそれ以上のアリールピラジン化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。
【００３０】
本発明のなおさらなる局面に従って、本発明のアリールピラジン化合物（および特に本発明の標識化合物）は、ＣＲＦ受容体に対する薬物となりそうなものとの結合能を調べるための標準物質および試薬として有用である。
【００３１】
本発明の他の局面は下記に開示する。
【００３２】
発明の詳細な説明
本発明は上記の式Ｉの化合物を提供する。本発明の好ましい化合物には、以下の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩が含まれ：
【化２０】
2004500383.tif 000005
式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、およびＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）から選択され；
Ｒ２が、−ＸＲＡおよびＹからなる群より選択され、式中−Ｘ、ＲＡおよびＹが以下のように定義され；ならびに
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＸＲＡおよびＹからなる群より選択され；
Ｒ４が存在しないか、もしくは酸素原子であり；
Ａｒが、Ｒｃによるモノ、ジ、もしくはトリ置換フェニルであり；または
Ａｒが、ナフチル、ピリジル、ピリドニル、ピリミジニル、およびチオフェニルからなる群より選択され、そのそれぞれが非置換であるか、またはＲｃによるモノ、ジ、またはトリ置換であり；
但し、Ａｒがハロゲン置換フェニル、ナフチル、またはハロゲン置換ナフチルである場合、Ｒ３が水素である化合物が除外され；
ＲＡおよびＲＢが同じまたは異なっていてもよく、水素、および一つまたはそれ以上の二重結合または三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個からなる直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基からなる群よりそれぞれの存在に関して独立して選択され、そのそれぞれは、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、およびＺから選択される一つまたはそれ以上の（複数の）置換基によってさらに置換してもよく；
ＲＣが、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、および０〜２個の ＲＤによって選択的に置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個の ＲＤによって置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個の ＲＤによって置換されたＣ１−４アルキニル、０〜２個の ＲＤによって選択的に置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜２個の ＲＤによって置換された（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、０〜２個の ＲＤによって置換された−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、０〜２個の ＲＤによって置換された−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、０〜２個の ＲＤ、−ＸＲＡおよびＹによってそれぞれ独立して置換された−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）からなる群よりそれぞれの存在に関して独立して選択され；
ＲＤが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、モルフォリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオモルフォリノ、ピペラジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＸＲＡおよびＹからなる群よりそれぞれの存在に関して独立して選択され；
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＢ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉＨｎ（Ｃ１−４アルキル）２−ｎ−、および−ＮＲＢＳ（Ｏ）ｎ−；ならびに
ＹおよびＺが、飽和、不飽和、または芳香族である３〜７員環の炭素環基および複素環基からなる群よりそれぞれの存在に関して独立して選択され、これらはハロゲン、ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−４アルキル）から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換してもよく、３〜７員環の複素環基が、結合部位が炭素または窒素のいずれかであるＮ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の（複数の）ヘテロ原子を含み；ならびに
ｎが０、１、および２からそれぞれの存在に関して独立して選択される。
【００３３】
一般式Ｉａの好ましい化合物は下記の化合物であり：
Ｒ４が存在せず、ＡｒがＲｃによるモノ、ジ、またはトリ置換フェニルであって、Ｒ１およびＲ３が水素、ハロゲン、メチル、エチル、エトキシ、およびメトキシからなる群より独立して選択される。
そのような化合物は、本明細書において一般式Ｉｂの化合物と呼ぶ。
【００３４】
本発明のより好ましい化合物は以下の一般式Ｉａの化合物であり：
Ｒ４が存在せず、ＡｒがＲｃによるモノ、ジ、またはトリ置換フェニルであって、ＲＡおよびＲＢが同じまたは異なっていてもよく、独立して、一つまたはそれ以上の二重または三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個を有する直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基である。
そのような化合物は式Ｉｃの化合物と呼ぶ。
【００３５】
特に好ましいのは、以下である一般式Ｉａの化合物であり：
Ｒ４が存在せず、ＡｒがＲｃによるモノ、ジ、またはトリ置換フェニルであって、ＲＡおよびＲＢが同じまたは異なっていてもよく、一つまたはそれ以上の二重または三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個を有する直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基からなる群よりそれぞれの存在に関して独立して選択され；ならびに
Ｒ１およびＲ３が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、エトキシ、およびメトキシからなる群より独立して選択される。
そのような化合物は、本明細書において一般式Ｉｄの化合物と呼ぶ。
【００３６】
特に好ましいのは、以下である一般式Ｉａの化合物であり：
【化２１】
2004500383.tif 000006
式中、
ＡがＮＲＡまたはＯである。
そのような化合物は、本明細書において一般式Ｉｅの化合物と呼ぶ。
【００３７】
本発明のさらにより好ましい化合物は、一般式ＩＩの化合物であり：
【化２２】
2004500383.tif 000007
式中、
ＲＸおよびＲＹが同じまたは異なっていてもよく、一つまたはそれ以上の二重または三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個を有する直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基から独立して選択され、そのそれぞれがヒドロキシ、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、および選択的に置換フェニルから独立して選択される一つまたはそれ以上の（複数の）置換基によってさらに置換してもよい。
【００３８】
本発明のその他の好ましい化合物には、以下である一般式ＩＩ（上記）の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれ：
ＡｒがＲｃによるモノ、ジ、またはトリ置換フェニルであって、Ｒ１およびＲ３が水素、ハロゲン、メチル、エチル、エトキシ、およびメトキシからなる群より独立して選択される。
そのような化合物は、本明細書において一般式ＩＩａの化合物と呼ぶ。
【００３９】
本発明の他の好ましい化合物には、以下である一般式ＩＩ（上記）の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれ：
式中、
Ｒ１およびＲ３が独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択され；ならびに
Ａｒが以下から独立して選択される一つまたはそれ以上の（複数の）置換基によるモノ、ジ、またはトリ置換されたフェニルである：
ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−４）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、およびモノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ。
そのような化合物は、本明細書において一般式ＩＩｂの化合物と呼ぶ。
【００４０】
本発明の他の好ましい化合物には、以下である一般式ＩＩ（上記）の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれ：
ＲＸが水素であり；
ＲＹが以下からなる群より選択され：
一つまたはそれ以上の二重または三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個を有する直鎖、分枝、または環状アルキル基；
Ｒ１およびＲ３が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択され；ならびに
Ａｒが以下から独立して選択される（複数の）置換基によるモノ、ジ、またはトリ置換されたフェニルである：
ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−４）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、およびモノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ。
そのような化合物は、本明細書において一般式ＩＩｃの化合物と呼ぶ。
【００４１】
本発明の他の好ましい化合物には、以下である一般式ＩＩ（上記）の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれ：
ＲＸが水素であり；
ＲＹが以下からなる群より選択され：
一つまたはそれ以上の二重または三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個を有する直鎖、分枝、または環状アルキル基；
Ｒ１およびＲ３が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択され；ならびに
Ａｒが以下の式のフェニル基であり：
【化２３】
2004500383.tif 000008
式中、Ｌが、式Ａにおけるピラジン環との結合を示し；
ならびにフェニル基は、２、４、および６位の一つ、二つ、または三つにおいて以下から独立して選択される（複数の）置換基によって置換される：
ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−４）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、およびモノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ。
そのような化合物は、本明細書において一般式ＩＩｄの化合物と呼ぶ。
【００４２】
本発明の他の好ましい化合物には、以下である一般式ＩＩ（上記）の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれ：
ＲＸが水素であり；
ＲＹが以下からなる群より選択され：
一つまたはそれ以上の二重または三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個を有する直鎖、分枝、または環状アルキル基；
Ｒ１およびＲ３が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択され；ならびに
Ａｒが以下の式のフェニル基であり：
【化２４】
2004500383.tif 000009
式中、Ｌが、式Ａにおけるピラジン環との結合を示し；
ならびにフェニル基は、２および４位で以下から独立して選択される（複数の）置換基によって置換される：
ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−４）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、およびモノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ。
そのような化合物は、本明細書において一般式ＩＩｅの化合物と呼ぶ。
【００４３】
本発明の他の好ましい化合物には、以下である一般式ＩＩ（上記）の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれ：
【化２５】
2004500383.tif 000010
式中、
Ｒ１およびＲ３が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからそれぞれの存在に関して独立して選択され；ならびに
Ａｒが以下の式のフェニル基であり：
【化２６】
2004500383.tif 000011
式中、Ｌが、式Ａにおけるピラジン環との結合を示し；
ならびにフェニル基が、２、４、および６位の一つ、二つ、または三つにおいて以下から独立して選択される（複数の）置換基によって置換される：
ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−４）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、およびモノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ。
そのような化合物は、本明細書において一般式ＩＩｆの化合物と呼ぶ。
【００４４】
本発明の他の好ましい化合物には、以下である一般式ＩＩ（上記）の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれ：
【化２７】
2004500383.tif 000012
式中、
Ｒが、水素、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−４）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、およびモノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群よりそれぞれの存在に関して独立して選択され；ならびに
Ｒ１およびＲ３が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される。
そのような化合物は、本明細書において一般式ＩＩｇの化合物と呼ぶ。
【００４５】
本発明のその他の好ましい化合物には、以下である一般式ＩＩ（上記）の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれ：
Ａｒが、ＲＣによるモノ、ジ、またはトリ置換フェニルであり；
ＲＸおよびＲＹが、同じまたは異なっていてもよく、一つまたはそれ以上の二重または三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個を有する直鎖、分枝、または環状アルキル基からなる群よりそれぞれの存在に関して独立して選択され；ならびに
Ｒ１およびＲ３が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、エトキシ、およびメトキシからなる群より独立して選択される。
そのような化合物は、本明細書において一般式ＩＩｈの化合物と呼ぶ。
【００４６】
本発明のその他の好ましい態様には、以下である一般式ＩＩ（上記）の化合物、およびその薬学的に許容される塩が含まれ：
【化２８】
2004500383.tif 000013
　式中ＲＸおよびＲＹが独立して、水素もしくはＣ１−８アルキルであり；または
ＮＲＸＲＹが
【化２９】
2004500383.tif 000014
であって、式中Ｚが０もしくは１である。
そのような化合物は、本明細書において一般式ＩＩｉの化合物と呼ぶ。
【００４７】
他の非常に好ましい化合物は、一般式ＩＩＩの化合物であり：
【化３０】
2004500383.tif 000015
式中、
ＲＸが、以下からなる群より選択され：
一つまたはそれ以上の二重結合または三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個を有する（シクロアルキル）アルキル基を含む直鎖、分枝、または環状アルキル基、そのそれぞれは以下から独立して選択される一つまたはそれ以上の（複数の）置換基によってさらに置換してもよい
（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、および
（ｂ）ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）から選択される一つまたはそれ以上の複数の置換基によって置換してもよい飽和、不飽和、または芳香族である３〜７員環の炭素環および複素環基であって、上記の３〜７員環の複素環基は、結合部位が炭素または窒素のいずれかであるＮ、Ｏ、およびＳから選択される一つまたはそれ以上の（複数の）ヘテロ原子を含む。
【００４８】
本発明の他の好ましい化合物には、以下である一般式ＩＩＩ（上記）の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれ：
ＲＸが、一つまたはそれ以上の二重または三重結合を含んでもよい炭素原子１〜８個を含む直鎖、分枝鎖、または環状アルキル基から選択され；ならびに
Ｒ１およびＲ３が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択され；ならびに
Ａｒが、以下からなる群より独立して選択される一つまたはそれ以上の（複数の）置換基によってモノ、ジ、もしくはトリ置換されたフェニルである：
ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−４）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、およびモノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ。
そのような化合物は、本明細書において一般式ＩＩＩａの化合物と呼ぶ。
【００４９】
本発明の他の好ましい化合物には、以下である、一般式ＩＩＩ（上記）の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれ：
Ａｒが、以下の式のフェニル基であり：
【化３１】
2004500383.tif 000016
式中、
Ｌが、式ＩＩＩにおけるピラジン環との結合を示し；
ならびにフェニル基は、２、４、および６位の一つ、二つ、または三つにおいて以下から独立して選択される（複数の）置換基によって置換される：
ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−４）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、およびモノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ。
そのような化合物は、本明細書において一般式ＩＩＩｂの化合物と呼ぶ。
【００５０】
本発明の他の好ましい化合物には、以下である一般式ＩＩＩ（上記）の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれ：
Ａｒが以下の式のフェニル基であり：
【化３２】
2004500383.tif 000017
式中、Ｌが、式ＩＩＩにおけるピラジン環との結合を示し；
ならびにフェニル基は、２および４位で以下から独立して選択される複数の置換基によって置換される：
ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−４）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、およびモノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ。
そのような化合物は、本明細書において一般式ＩＩＩｃの化合物と呼ぶ。
【００５１】
本発明の他の好ましい化合物には、以下である一般式ＩＩＩ（上記）の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれ：
【化３３】
2004500383.tif 000018
Ｒ１およびＲ３が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、ハロアルキル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択され；ならびに
Ａｒが、以下の式のフェニル基であり：
【化３４】
2004500383.tif 000019
式中、Ｌが、式Ｂにおけるピラジン環との結合を示し；
ならびにフェニル基は、２、４、および６位の一つ、二つ、または三つにおいて以下から独立して選択される（複数の）置換基によって置換される：
ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルコキシ）、モノまたはジ（Ｃ１−４）アミノ（Ｃ１−４アルコキシ）、およびモノまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ。
そのような化合物は、本明細書において一般式ＩＩＩｄの化合物と呼ぶ。
【００５２】
本発明の他の好ましい化合物には、以下である一般式ＩＩＩ（上記）の化合物、およびその薬学的に許容される塩が含まれ：
Ｒ１およびＲ３が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、エトキシ、およびメトキシからなる群より独立して選択される。
そのような化合物は、本明細書において一般式ＩＩＩｅの化合物と呼ぶ。
【００５３】
本発明のもう一つの好ましい化合物には、２−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−３−エチル−６−メチルアミノ−５−（１−エチルプロピル）−ピラジン、およびその薬学的に許容される塩が含まれ、化合物の構造は以下の通りである：
【化３５】
2004500383.tif 000020
【００５４】
定義
本明細書に記載の化合物は、一つまたはそれ以上の非対称中心または平面を有してもよい。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ型で単離される可能性がある。ラセミ型（ラセミ体）の分割による、不斉合成による、または光学活性開始材料からの合成によるような、光学活性型を調製する方法は当技術分野で周知である。ラセミ体の分割は、例えば分解剤の存在下での結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーによって行うことができる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物に存在し得て、かつそのような安定な異性体は全て、本発明において考察されている。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、これは異性体混合物として単離してもよく、または分離された異性体型として単離してもよい。特定の立体化学または異性体型が特に示されている場合以外は、ある構造の全ての幾何異性体と共に全てのキラル（鏡像異性およびジアステレオ異性）型およびラセミ型が含まれる。
【００５５】
本発明によって提供されたＣＲＦ拮抗剤化合物およびその標識誘導体はまた、薬物の可能性があるもののＣＲＦ受容体結合能を決定するための標準物質および試薬として有用である。
【００５６】
本発明によって提供されるＣＲＦ拮抗剤の標識誘導体もまた、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）のための放射性追跡物質として有用である。
【００５７】
本明細書において用いられる「置換された」という用語は、指定された原子上の如何なる一つまたはそれ以上の水素も、指定された原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定な化合物が得られる限り、表示の基からの選択物によって置換されることを意味する。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の水素２個が置換される。ケト置換体は芳香族部分には存在しない。本発明は、本発明において起こる原子の全ての同位体が含まれると解釈される。同位体には、同じ原子数を有するが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な非制限的な例として、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。炭素の同位体には、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。
【００５８】
如何なる変数も、ある化合物に関して構成成分または式において１回以上起こる場合、それぞれの存在に関するその定義は他の存在に関するその定義とは無関係である。このように、例えば、ある置換基が０〜２個のＲ＊によって置換されていることが示されている場合、上記の群は選択的にＲ＊基２個までによって置換されてもよく、それぞれの存在に関してＲ＊は、Ｒ＊の定義とは無関係に選択される。同様に、置換および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合に限って許容される。
【００５９】
上記のように、式ＩのＡｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、ならびに式Ｉａ等の小式に引用されるような置換体を含む様々な式の様々な置換体が「選択的に置換される」。置換される場合、それらの置換基（Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３）は、一つまたはそれ以上の利用可能な位置、典型的に１〜３位または４位で他の水素に、本明細書に開示のような一つまたはそれ以上の適した群によって置換してもよい。「置換された」Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３基または他の置換基に存在してもよい適した基には、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードのようなハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ：アジド；アシル等のようなＣ１−６アルカノイル基のようなアルカノイル；カルボキサミド；炭素原子１〜約１２個、または炭素原子１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個を有するこれらの基をを含むアルキル基を含むアルキル基；一つまたはそれ以上の不飽和結合と炭素原子２〜約１２個、または炭素原子２個、３個、４個、５個もしくは６個とを有するアルケニルおよびアルキニル基；一つまたはそれ以上の酸素結合と炭素原子１〜約１２個、または炭素原子１個、２個、３個、４個、５個、もしくは６個とを有するアルコキシ基；フェノキシのようなアリールオキシ基；一つまたはそれ以上のチオエーテル結合と、炭素原子１〜約１２個、または炭素原子１個、２個、３個、４個、５個、もしくは６個とを有する部分を含むアルキルチオ基；一つまたはそれ以上のスルフィニル結合と、炭素原子１〜約１２個、または炭素原子１個、２個、３個、４個、５個、もしくは６個を有する部分を含むアルキルスルフィニル基；一つまたはそれ以上のスルホニル結合と、炭素原子１〜約１２個、または炭素原子１個、２個、３個、４個、５個、もしくは６個を有する部分とを含むアルキルスルホニル基；一つまたはそれ以上の窒素原子を有し炭素原子１〜約１２個、または炭素原子１個、２個、３個、４個、５個、もしくは６個を有する基のようなを含むアミノアルキル基；炭素６個もしくはそれ以上を有する炭素環アリール、特にフェニル（例えば、置換もしくは非置換ビフェニル部分であるＡｒ基）；離れたまたは融合環１〜３個と炭素環原子６〜約１８個を好ましい基であるベンジルとともに有するアラルキル；離れたまたは融合環１〜３個と炭素環原子６〜約１８個を好ましい基であるＯ−ベンジルとともに有するアラルコキシ、；または３員環〜約８員環の離れたもしくは融合環１〜３個と、一つまたはそれ以上のＮ、Ｏ、またはＳ原子とを有するヘテロ芳香族またはヘテロ脂環式基、例えば、クマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルフォリノ、およびピロリジニルが含まれる。
【００６０】
本明細書において用いられるように、フェニル環上の置換基の置換位置は、化学化合物の残りへのフェニル基の結合部位に対するフェニル環への置換基の結合点に依存する。例えば、Ｌが、化学化合物の残りへのフェニル環の結合点を示す。数値、２、３、４、５および６は、それに対して置換基が結合可能な個々の環原子を示す。
【化３６】
2004500383.tif 000021
【００６１】
本明細書において用いられるように、「アルキル」とは、特定数の炭素原子を有する分枝および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基の双方を含むと解釈される。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルが含まれるがこれらに限定されない。アルキル基は典型的に、炭素原子１〜約１６個、より典型的に炭素原子１〜約１２個を有する。好ましいアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。特に好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、３−ペンチルである。
【００６２】
本明細書において用いられるように、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルのような規定数の炭素原子を有する飽和環基が含まれると解釈される。シクロアルキル基は典型的に３員環〜約８員環を有する。
【００６３】
先に定義したように、「（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル」という用語では、結合点はアルキル基上に存在する。この用語は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチルを含むがこれらに限定されない。
【００６４】
本明細書において用いられるように、「アルケニル」には、直鎖または分枝形状のいずれかであって、エテニルおよびプロペニルのような鎖に沿って任意の安定な点で存在してもよい一つまたはそれ以上の不飽和炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖が含まれると解釈される。アルケニル基は典型的に、炭素原子２〜約１２個を有し、より典型的に炭素原子２〜約１２個を有すると考えられる。
【００６５】
本明細書において用いられるように、「アルキニル」には、直鎖または分枝形状のいずれかであって、エチニルおよびプロピニルのような鎖に沿って任意の安定な点で存在してもよい一つまたはそれ以上の三重結合の炭化水素鎖が含まれると解釈される。アルキニル基は典型的に、炭素原子２〜約１６個を有し、より典型的に炭素原子２〜約１２個を有すると考えられる。
【００６６】
本明細書において用いられるように、「ハロアルキル」には、一つまたはそれ以上のハロゲンによって置換された規定数の炭素原子を有する分枝および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基がいずれも含まれると解釈される（例えば、−ＣＶＦＷ、式中ｖ＝１〜３、Ｗ＝１〜（２ｖ＋１））。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルが含まれるがこれらに限定されない。典型的なハロアルキル基は、炭素原子１〜約１６個、より典型的に炭素原子１〜約１２個を有すると考えられる。
【００６７】
本明細書において用いられるように、「アルコキシ」は酸素架橋を通して結合した炭素原子の表示の数を有する上記のアルキル基を表す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシが含まれるがこれらに限定されない。アルコキシ基は、典型的に炭素原子１〜約１６個、より典型的に炭素原子１〜約１２個を有する。
【００６８】
本明細書において用いられるように、「アルキルチオ」という用語には、一つまたはそれ以上のチオエーテル結合と、ふさわしくは炭素原子１〜約１６個、より典型的に炭素原子１〜約１２個、さらにより典型的に炭素原子１〜約６個または８個とを有する基が含まれる。
【００６９】
本明細書において用いられるように、「アルキルスルフィニル」という用語には、一つまたはそれ以上のスルホキシド（ＳＯ）結合基と、ふさわしくは炭素原子１〜約１６個、より典型的に炭素原子１〜約１２個、さらにより典型的に炭素原子１〜約６個または８個とを有する基が含まれる。
【００７０】
本明細書において用いられるように、「アルキルスルホニル」という用語には、一つまたはそれ以上のスルホニル（ＳＯ２）結合基と、ふさわしくは炭素原子１〜約１６個、より典型的に炭素原子１〜約１２個、さらにより典型的に炭素原子１〜約６個または８個とを有する基が含まれる。
【００７１】
本明細書において用いられるように、「アルキルアミノ」という用語には、一つまたはそれ以上の一級、二級、および／または三級アミン基と、ふさわしくは炭素原子１〜約１６個、より典型的に炭素原子１〜約１２個、さらにより典型的に炭素原子１〜約６個または８個とを有する基が含まれる。
【００７２】
本明細書において用いられるように、「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味し、「対イオン」は、塩素、臭素、酸化水素、アセテート、硫酸塩等のような小さい負荷電種を表すために用いられる。
【００７３】
本明細書において用いられるように、「炭素環」または「炭素環残基」とは、そのいずれも飽和、部分的不飽和、または芳香族であってもよい任意の安定な３〜７員環の単環もしくは二環、または７〜１３員環の二環または三環を意味すると解釈される。そのような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルが含まれるがこれらに限定されない。
【００７４】
本明細書において用いられるように、「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和、部分的不飽和、もしくは不飽和（芳香族）であって、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択されるヘテロ原子１〜４個とからなり、上記の複素環がベンゼン環に融合している任意の二環式基を含む、安定な５〜７員環の単環式もしくは二環式または７〜１０員環の二環式複素環を意味すると解釈される。窒素および硫黄ヘテロ原子は、選択的に酸化されてもよい。複素環はヘテロ原子または炭素原子でその突出している基に結合してもよく、その結果安定な構造が得られる。本明細書に記載の複素環は、得られた化合物が安定であれば炭素原子または窒素原子上で置換されてもよい。複素環における窒素は選択的に４級化してもよい。複素環に存在するＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。複素環におけるＳおよびＯ原子の総数が１を超えないことが好ましい。本明細書において用いられるように、「芳香族複素環系」という用語または「ヘテロアリール」のような類似の用語は、炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択されるヘテロ原子１〜４個とからなる安定な５〜７員環の単環式もしくは二環式、または７〜１０員環の二環式複素芳香環を意味すると解釈される。芳香族複素環におけるＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことが好ましい。複素環の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルフォリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが含まれるがこれらに限定されない。
【００７５】
好ましい複素環には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリルおよびイサチノイルが含まれるがこれらに限定されない。同様に例えば、上記の複素環を含む融合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００７６】
本明細書において用いられるように、「炭素環アリール」という用語には、環原子６〜約１８個の離れたまたは融合環１〜３個を含み、環原子としてヘテロ原子を含まない基が含まれる。特に好ましい炭素環アリール基には、フェニル、ならびに１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチルが含まれる。
【００７７】
「薬学的に許容される」という句は、本明細書において健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症を引き起こすことなく、妥当な利益／リスク比に釣り合って、ヒトおよび動物の組織に接触して用いるために適している化合物、材料、組成物、および／または用量を意味する。本明細書において用いられるように、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって改変される開示の化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例には、アミンのような塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩等が含まれるがこれらに限定されない。薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の無機または有機酸から形成された、親化合物の通常の非毒性塩または４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の非毒性塩には、塩化水素、臭化水素、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸等のような無機酸、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ｎが０〜４であるＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ等のような有機酸から調製した塩に由来する塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的手法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、水または有機溶媒、または両者の混合物において、これらの化合物の遊離の酸または塩基型を適当な塩基または酸の化学量論的量に反応させることによって調製することができる；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性溶媒が好ましい。適した塩の一覧は、その開示が参照として本明細書に組み入れられる、「レミントンの製薬化学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第１７版、マックパブリッシングカンパニー、イーストン、ペンシルバニア州、１４１８頁（１９８５）に認められる。
【００７８】
「プロドラッグ」には、プロドラッグが哺乳類被験者に投与された場合にインビボで式Ｉの活性な親薬物を放出する任意の共有結合した担体が含まれると解釈される。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾体が通常の操作またはインビボのいずれかで切断されて親化合物となるように化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が、式Ｉのプロドラッグまたは化合物が哺乳類被験者に投与された場合にそれぞれ、遊離のヒドロキシル、遊離のアミノ、または遊離のスルフヒドリル基を形成するように切断する任意の基に結合している、式Ｉの化合物が含まれる。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルマート、およびベンゾエート誘導体が含まれるがこれらに限定されない。
【００７９】
置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合に限って許容される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物から有用な程度の純度にまでの単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えられるほど十分に丈夫な化合物を暗示することを意味する。本発明の化合物の「治療的有効量」という用語は、ＣＲＦの異常なレベルに拮抗するため、または宿主における感情障害、不安、または抑うつの症状を治療するために有効な量を意味する。
【００８０】
一般式Ｉの化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび溶媒を含む単位用量製剤において、経口、局所、非経口、吸入、スプレー、または直腸投与してもよい。本明細書において用いられる非経口という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術が含まれる。さらに、一般式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的製剤が提供される。一般式Ｉの一つまたはそれ以上の化合物は、一つまたはそれ以上の非毒性の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバントならびに望ましければ他の活性成分に会合して存在してもよい。一般式Ｉの化合物を含む薬学的組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散粉末、または顆粒、乳剤、硬もしくは軟カプセル、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として経口で用いるために適した剤形であってもよい。
【００８１】
経口で用いることを意図した組成物は、薬学的組成物を製造するために当技術分野で既知の任意の方法に従って調製してもよく、そのような組成物は、薬学的に洗練された味の良い調製物を提供するために、甘味料、着香料、着色剤、および保存剤からなる群より選択される一つまたはそれ以上の物質を含んでもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウム、または燐酸ナトリウムのような不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクを含んでもよい。錠剤は、コーティングされてもよく、またはそれらは、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間に持続的な作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を用いてもよい。
【００８２】
経口で使用するための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油性溶媒、例えばピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとしての調製されてもよい。
【００８３】
水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するために適した賦形剤と混合した活性材料を含む。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアゴムであり；分散剤または湿潤剤は天然に存在するホスファチド、例えばレシチンであってもよく、酸化アルキレンと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンであってもよく、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、酸化エチレンと、脂肪酸とへキシトールとに由来する部分的エステルとの縮合産物、または酸化エチレンと、脂肪酸とへキシトール無水物とに由来する部分的エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってもよい。水性懸濁液はまた、一つまたはそれ以上の保存剤、例えば、エチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、一つまたはそれ以上の着色剤、一つまたはそれ以上の着香料、および蔗糖またはサッカリンのような一つまたはそれ以上の甘味料を含んでもよい。
【００８４】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油、または液体パラフィンのような鉱油に活性成分を懸濁することによって調製してもよい。油性懸濁液は、濃厚剤、例えば、密ロウ、硬パラフィン、またはセチルアルコールを含んでもよい。上記のような甘味料および着香料を加えて味の良い経口調製物を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を加えることによって保存してもよい。
【００８５】
水を加えることによって水性懸濁液を調製するために適した分散可能な粉剤および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤および一つまたはそれ以上の保存剤と混合した活性成分を提供する。適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、先に記載したように例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、着香料および着色剤もまた存在してもよい。
【００８６】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型乳剤の形態で存在してもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば液体パラフィン、またはこれらの混合物であってもよい。適した乳化剤は、天然に存在するアカシアゴムまたはトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えば、大豆、レシチン、脂肪酸とへキシトール無水物とに由来するエステルまたは部分的エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および上記の部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってもよい。乳剤はまた、甘味料および着香料を含んでもよい。
【００８７】
シロップおよびエリキシルは、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたは蔗糖と共に製剤化してもよい。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、ならびに着香料および着色剤を含んでもよい。薬学的組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、先に述べた適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当技術分野で既知の方法に従って製剤化してもよい。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒における滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。用いてもよい許容される媒体および溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された固定油は、従来のように溶媒または懸濁剤として用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いてもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤において用いられる。
【００８８】
一般式Ｉの化合物はまた、薬物を直腸内投与するための坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適した非刺激性の賦形剤と薬物とを混合することによって調製することができる。そのような材料はカカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【００８９】
一般式Ｉの化合物は、滅菌培地において非経口投与してもよい。用いる溶媒および濃度に応じて薬物は、溶媒中に懸濁または溶解することができる。都合に合わせて、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような補助剤を溶媒に溶解することができる。
【００９０】
本発明の化合物を投与してもよい典型的な被験者は、哺乳類、特に霊長類、特にヒトであると考えられる。獣医学応用の場合、広範囲の被験者、例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、雌牛、ブタ等のような家畜；ニワトリ、アヒル、ガチョウ、七面鳥等のような家禽；ならびに飼い慣らされた動物、特にイヌおよびネコのようなペットが適していると考えられる。診断または研究応用の場合、多様な哺乳類は、齧歯類（例えばマウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類および近交系のブタのようなブタ等を含む適した被験者であると考えられる。さらに、インビトロ診断および研究応用の場合のように、インビトロでの応用の場合、哺乳類、特にヒトのような霊長類の血液、尿、もしくは組織試料のような、上記の被験者の体液および細胞試料、または獣医学応用のために挙げた動物の血液尿、もしくは組織試料が、用いるのに適していると考えられる。
【００９１】
本発明の化合物の１日に体重１ｋｇあたり約０．１ ｍｇ〜約１４０ ｍｇという次数の用量レベルは、上記の病態の治療において有用である（患者１人あたり１日に約０．５ ｍｇ〜約７ ｇ）。一回投与剤形を生じるために担体材料と組み合わせてもよい活性成分の量は、治療すべき宿主および特定の投与様式に応じて変化すると考えられる。単位用量剤形は一般的に、活性成分約１ｍｇ〜約５００ ｍｇを含むと考えられる。
【００９２】
投与回数はまた、用いる化合物および治療すべき特定の病態に応じて変化してもよい。しかし、ほとんどのＣＮＳ障害の治療の場合、１日４回またはそれ未満の投与療法が好ましい。ストレスおよびうつ病の治療の場合、１日１回または２回の投与療法が特に好ましい。
【００９３】
しかし、任意の特定の患者の特定の投与レベルは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、および排泄回数、薬剤の併用および治療を受けている特定の疾患の重症度を含む多様な要因に依存すると考えられる。
【００９４】
本発明の好ましい化合物は、特定の薬理学的特性を有すると考えられる。そのような特性には、経口生物学的利用率、低い毒性、低い血清蛋白質結合、および望ましいインビトロおよびインビボ半減期が含まれるがこれらに限定されない。ＣＮＳ障害を治療するために用いられる化合物の血液脳関門の浸透は必要であるが、末梢障害を治療するために用いられる化合物の低い脳内レベルが多くの場合好ましい。
【００９５】
アッセイ法を用いて、これらの望ましい薬理学的特性を予測してもよい。生物学的利用率を予測するために用いられるアッセイ法には、カコ（Ｃａｃｏ）−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を通過する輸送が含まれる。培養肝細胞に対する毒性を用いて化合物の毒性を予測してもよい。ヒトにおいて化合物が血液脳関門を通過するか否かは、化合物を静脈内投与した実験動物における化合物の脳内レベルから予測してもよい。
【００９６】
血清蛋白質の結合は、アルブミン結合アッセイ法から予測してもよい。そのようなアッセイ法は、オラブコバ（Ｏｒａｖｃｏｖａ）らの総説に記載されている（Ｊｏｕｒｎｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ（１９９６）、第６７７巻、１〜２７頁）。
【００９７】
化合物の半減期は、化合物の投与回数に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、クーンツおよびギーシェン（Ｋｕｈｎｚ ａｎｄ Ｇｉｅｓｃｈｅｎ、「薬物代謝と処分（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）」（１９９８）、第２６巻、１１２０〜１１２７頁）によって記載されるミクロソーム半減期アッセイ法から予測してもよい。または、化合物の半減期は、実施例９９ｂに記載したアッセイ法のようなインビトロミクロソームアッセイ法から予測してもよい。
【００９８】
本発明はまた、ＣＲＦ受容体の活性を変化させる方法であって、そのような受容体を発現する細胞を本発明の化合物の有効量に曝露することを含み、化合物がインビトロでＣＲＦ１受容体の高レベルを発現する細胞においてＣＲＦに反応してシグナル伝達活性を特異的に変化させるために十分な濃度で存在する方法に関する。この方法には、インビボで、例えばインビトロでＣＲＦ１の高レベルを発現する細胞においてＣＲＦに反応してシグナル伝達活性を変化させるために十分である式Ｉの化合物の量を投与した患者において、ＣＲＦ受容体のシグナル伝達活性を変化させることが含まれる。ＣＲＦ受容体に反応してシグナル伝達活性を変化させるために十分な化合物の量は、細胞表面ＣＲＦ受容体に対するＣＲＦの結合がレポーター遺伝子発現の変化に影響を及ぼすアッセイ法のような、ＣＲＦ受容体媒介シグナル伝達アッセイ法によって決定してもよい。
【００９９】
本発明はまた、Ｃ５ａ受容体調節に反応する障害、例えば摂食障害、うつ病、またはストレスを治療するための包装された薬学的組成物にも関する。包装された薬学的組成物には、上記の少なくとも一つのＣＲＦ１受容体調節物質の治療的有効量を保持する容器と、患者におけるＣＲＦ１受容体調節に反応する障害を治療するために用いる説明書とが含まれる。
【０１００】
アリールピラジンの調製
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知の多くの方法によって調製することができる。本発明の化合物はまた、合成有機化学の当技術分野で既知の合成方法、または当業者によって認識されるその変法と共に、下記の方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、下記の方法が含まれるがこれらに限定されない。下記に引用した参考文献はそれぞれ参照として本明細書に組み入れられる。本発明の化合物を調製する好ましい方法には、反応式Ｉ、反応式ＩＩおよび反応式ＩＩＩに記載した方法が含まれるがこれらに限定されない。当業者は、開始材料を変更してもよいこと、および化合物を産生するために用いたさらなる段階も本発明に含まれることを認識すると思われる。本明細書に引用した全ての引用文献は、その全部が参照として本明細書に組み入れられる。本明細書において以下の略語を用いる：
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ：ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＸ＃：実施例番号
【０１０１】
【化３７】
2004500383.tif 000022
一般的方法Ａに従って、Ｒ１およびＲ３は式Ｉに定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、ふさわしくは塩素または臭素であり、ＶＩにおけるハロゲン化物は、アミンまたは（チオ）アルコキシド求核試薬によって置換することができる。このように、アミノピラジンは、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のような、しかしこれらに限定されない適した転移金属触媒、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１’−ビナフチル、ジシクロヘキシル（２−ビフェニル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、またはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのようなリガンド、およびトルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジグリム、ＤＭＦ、またはＮ−メチルピロリジノンのような不活性溶媒中で、室温から１００℃の範囲の温度でｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムまたはカリウムのような塩基、の存在下でＶＩおよびアミンから調製することができる。（チオ）アルコキシピラジンは、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、またはメチルスルホキシドのような不活性溶媒中でアルコールまたはチオールのナトリウムまたはカリウム塩によって、室温または用いる溶媒の沸点までの上昇した温度でＶＩを処理することによって調製することができる。ハロゲン化は、ジクロロメタン、酢酸、またはメチルスルホキシドのような、しかしこれらに限定されない溶媒中で、Ｎ−クロロスクシニミド、臭素、Ｎ−ブロモスクシニミド、三臭化ピリジニウム、二臭化トリフェニルホスフィン、ヨウ素、およびＮ−ヨードスクシニミドによる処理を含む、当技術分野で既知の多様な方法によって行ってもよい。ブロモピラジンは、メタロアリール試薬（Ａｒ−［Ｍ］）との転移金属触媒カップリング反応によってアリールピラジンＶＩＩに変換することができる。より一般的に用いられる試薬／触媒対には、アリールホウ酸／パラジウム（０）（ズスキ反応；Ｎ． ミヤウラおよびＡ．スズキ（Ｎ． Ｍｉｙａｕｒａ ａｎｄ Ａ． Ｓｕｚｕｋｉ）、「化学総説（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ）」１９９５、９５、２４５７）、アリールトリアルキルスタンナン／パラジウム（０）（スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）反応；Ｔ． Ｎ． ミッチェル（Ｔ． Ｎ． Ｍｉｔｃｈｅｌｌ）、「合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」１９９２、８０３）、アリール亜鉛／パラジウム（０）およびアリールグリニャール／ニッケル（ＩＩ）が含まれる。パラジウム（０）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンおよびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（０）を含むがこれらに限定されない金属／リガンド対の様々な組み合わせで構成される触媒系を表す。ニッケル（ＩＩ）は、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル（ＩＩ）および［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）のようなニッケル含有触媒を表す。ＸがＮＨであるアリールピラ��ンＶＩＩは、Ｎ−アルキル化によってさらにＶＩＩＩに変換してもよい。Ｎ−Ｈ基は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはメチルスルホキシドのような、しかしこれらに限定されない不活性溶媒中で、水素化アルカリ金属、アルカリ金属アミド、またはアルカリ金属アルコキシドのような、しかしこれらに限定されない強塩基によって脱プロトン化される。アルキル化は、０℃〜１００℃の温度で、ハロゲン化アルキル、ふさわしくは臭化物またはヨウ化物を用いて行ってもよい。
【０１０２】
【化３８】
2004500383.tif 000023
もう一つの方法において、式ＶＩＩの化合物は、反応式ＩＩに概要するように調製することができる。方法Ａに記載したハロピラジンＶＩの転移金属触媒カップリングは、中間体ＶＩＩＩを提供しうる。立体的に妨害の少ない窒素の酸化は、当技術分野で既知の多様な酸化剤を用いて行うことができ、これらには、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、トリフルオロ過酢酸、過酸化水素、およびモノペルオキシフタル酸が含まれる。Ｎ−オキシドは、室温〜１００℃の範囲の温度でオキシ塩化燐の作用によって転位反応を受けてクロロピラジンＩＸを生じうる。方法Ａに記載するように、塩素を窒素、酸素、または硫黄求核剤に置換すると、式ＶＩＩの化合物を供給することができる。
【０１０３】
【化３９】
2004500383.tif 000024
式ＶＩＩの化合物を調製するもう一つの方法を反応式ＩＩＩに示す。式Ｘの化合物、３，６−ジアルキル−２，５−ジクロロピラジンは、既知の文献の方法に従って２−アルキルグリシンから調製することができる（参考文献：「日本化学薬学公報（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ Ｊａｐａｎ）」１９７９、２７、２０２７）。塩素１個を求核試薬に置換した後、方法Ａに記載のようにもう一方の塩基にスズキ型のカップリングを行うと、式ＶＩＩの化合物を提供することができる。
【０１０４】
【化４０】
2004500383.tif 000025
式ＶＩＩの化合物を調製するもう一つの方法を反応式ＩＶに説明する。市販の２，６−ジクロロピラジンは、窒素、酸素、硫黄求核試薬による一置換を受けてＸＩを生じることができる。このように、Ｘは、０℃から溶媒の沸点までの温度でジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、メチルスルホキシド、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールのような、しかしこれらに限定されない溶媒中でアミンと反応する可能性がある。さらに、Ｘは０℃から室温までの温度でＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノンまたはメチルスルホキシドのような、しかしこれらに限定されない不活性溶媒中でナトリウムまたはカリウム（チオ）アルコキシドと反応してもよい。得られたモノクロロピラジンＸＩは方法Ａに記載された条件を用いてハロゲン化することができ、限局異性体臭化物ＸＩＩａとＸＩＩｂの混合物を生じる。方法Ａに記載するように、ＸＩＩａの転移金属触媒（ヘテロ）アリール−アリールカップリングの後に別のハロゲン化を行うと、ＶＩＩ（Ｒ１＝ハロゲン、Ｒ３＝塩素）を生じることができ、これはさらにハロゲン原子の一つまたは双方を、転移金属触媒の存在下または非存在下で、同じまたは異なってもよい多様な求核試薬（Ｒ１−［Ｍ］およびＲ３−［Ｍ］）に、連続的または同時に置換することによってＶＩＩに変換することができる。上記の求核試薬には、（チオ）アルコキシドナトリウムまたはカリウム、アルキルアミン、およびアルキルグリニャール試薬、アルキルホウ酸もしくはそのエステル、またはアルキルスタンナンのような、しかしこれらに限定されない有機金属試薬が含まれてもよい。上記の転移金属触媒は、方法Ａに記載したパラジウムまたはニッケル触媒を表してもよい。他の限局異性体臭化物ＸＩＩｂはまた、変換配列の順序を変更することによってＶＩＩに変換することができる。当業者は、中間体ＸＩＩＩによって式ＶＩＩの化合物を調製するための変換順序をさらに変更することができることを認識すると考えられる。
【０１０５】
上記のように、本発明の好ましいアリールピラジンは、標準的なインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイ法、特に下記の実施例９６に示すアッセイ法において良好な活性を示す。本明細書において「標準的なインビトロ受容体結合アッセイ法」という用語は、下記の実施例９６において定義されるプロトコールを意味すると解釈される。本発明の好ましいアリールピリミジンの一般的に好ましい化合物は、以下の実施例９６によって示されるように、そのような定義された標準的なインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイ法において、ＩＣ５０値が約１０マイクロモル濃度もしくはそれ未満、なおより好ましくはＩＣ５０が約１００ナノモル濃度もしくはそれ未満、さらにより好ましくはＩＣ５０が約１０ナノモル濃度もしくはそれ未満、またはさらに１ナノモル濃度もしくはそれ未満である。
【０１０６】
実施例
本発明の化合物の調製物は、以下の実施例によってさらに説明し、それらは本発明の範囲または精神をそれらに記載される特定の方法および化合物に制限すると解釈されない。
【０１０７】
市販の試薬をさらに精製せずに用いた。室温または周囲温度は２０〜２５℃を意味する。真空濃縮は、ロータリーエバポレーターを用いることを意味する。ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味する。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルデータは、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで得た。マススペクトルデータはＣＩまたはＡＰＣＩ法のいずれかによって得た。
【０１０８】
実施例１
［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジメチルピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジメトキシフェニル；Ｒ２＝−Ｎ−（１−エチル）プロピル：Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ３］
Ａ．２−クロロ−３，６−ジメチルピラジン（０．８３ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２ｍｏｌ％）、およびＢＩＮＡＰ（６ｍｏｌ％）のエチレングリコールジメチルエーテル（２ｍｌ）溶液の混合物に、窒素下で、１−エチルプロピルアミン（１．０ ｍｍｏｌ）を加えた後、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムを加える（１．２５ ｍｍｏｌ）。混合物を７０〜８０℃で２．５時間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液で希釈し、１：１ヘキサン−Ｅｔ２Ｏで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（１０：１〜４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ溶出）を行うと、アミノピラジンが得られる。
【０１０９】
Ｂ．Ｎ−（１−エチル）プロピル−３，６−ジメチルピラジン−２−アミン（０．７２ ｇ；３．７ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ ｍｌ）を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシニミド（０．７２ ｇ；４．１ ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。添加後、混合物をさらに１時間攪拌してそのあいだに室温にする。次に、混合物を真空で少量まで濃縮して、ヘキサンによって粉砕し、濾過して、ヘキサンによって洗浄し、濾液を濃縮して、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと臭化物（１．０７ ｇ）が得られる。
【０１１０】
Ｃ．５−ブロモ−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−３，６−ジメチルピラジン−２−アミン（０．４０ ｇ；１．４７ ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ ｍｇ；２ｍｏｌ％）のエチレングリコールジメチルエーテル（８ｍｌ）混合溶液を室温で１５分間攪拌して、２，４−ジメトキシベンゼンホウ酸（１．７６ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（１．０ Ｍ、４ｍｌ）を連続的に加える。混合物を攪拌しながら７５℃で１．５時間加熱した後、０．１ Ｎ水酸化ナトリウムで希釈し、１：１ヘキサン−エチルエーテルによって２回抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと（４：１〜１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（０．５０ ｇ）が得られる：
2004500383.tif 000026
【０１１１】
表１の実施例２〜２０ａは、実施例Ｉに記載した方法に従って調製してもよい。
【表１】
2004500383.tif 000027
2004500383.tif 000028
2004500383.tif 000029
【０１１２】
実施例２１
［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−３，６−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４，６−トリメトキシフェニル；Ｒ２＝−Ｎ−（１−エチル）プロピル；Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ３］
実施例１Ｂにおいて得られた５−ブロモ−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−３，６−ジメチルピラジン−２−アミン（２００ ｍｇ）のＴＨＦ溶液（４ｍｌ）に、室温で［１，３−ビス（ビフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（４０ ｍｇ）を加える。１０分後、臭化２，４，６−トリメチルフェニルマグネシウム（１．０ ＭのＴＨＦ溶液、４ｍｌ）を徐々に滴下して加える。混合物を室温で１日間攪拌した後、一晩還流する。得られた暗色の溶液を塩化アンモニウム水溶液に注いで、エーテルによって２回抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して、濃縮し、クロマトグラフィーを行うと、所望の化合物（８７ ｍｇ）が得られる：
2004500383.tif 000030
【０１１３】
実施例２２
３−エチル−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−６−メチル−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４，６−トリメチルフェニル；Ｒ２＝−Ｎ−（１−エチル）プロピル；Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ３＝ＣＨ３］
［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−３，６−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピラジン−２−アミン（７４ ｍｇ；０．２４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）に、０℃でｎ−ブチルリチウム（２．５ Ｍのヘキサン溶液、０．２４ ｍｌ）を加える。０℃で１０分後、ヨードメタン（０．０２０ ｍｌ）を加える。混合物を０℃で１０分間攪拌してから、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、Ｅｔ２Ｏによって抽出する。抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、残査を調製的ＴＬＣによって精製すると（１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、３回展開）、表題の化合物（１７ ｍｇ）が得られる：
2004500383.tif 000031
【０１１４】
実施例２３
３，６−ジエチル−５−（２，４，−ジメトキシフェニル）−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジメトキシフェニル；Ｒ２＝−Ｎ（１−エチル）プロピル；Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３］
２−クロロ−３，６−ジエチルピラジン（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． Ｊａｐ． ２７、２０２７（１９７９））を、実施例１に記載の方法に従って所望の産物に変換する：
2004500383.tif 000032
【０１１５】
表２の実施例２４〜４８は、実施例２３に記載の一般的方法に従って調製してもよい。
【表２】
2004500383.tif 000033
2004500383.tif 000034
2004500383.tif 000035
2004500383.tif 000036
2004500383.tif 000037
2004500383.tif 000038
2004500383.tif 000039
2004500383.tif 000040
2004500383.tif 000041
2004500383.tif 000042
2004500383.tif 000043
【０１１６】
実施例４８ａ
３，６−ジエチル−５−（２，４−ジエトキシ）フェニル−［Ｎ−（１−エチルプロピル）］ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジエトキシフェニル；Ｒ２＝−Ｎ（１−エチル）プロピル；Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３］
Ａ．３，６−ジエチル−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−［Ｎ−（１−エチルプロピル）］ピラジン−２−アミン（９１０ ｍｇ、２．５４ ｍｍｏｌ）（実施例２３において得られる）のジクロロメタン溶液を−７８℃でＢＢｒ３（１Ｎ、６ｍｌ）に加えた。混合物を１０分間攪拌した後、徐々に室温まで加温して、３時間攪拌してから、氷水中に注いでジクロロメタンによって抽出した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３によって塩基性にし、ジクロロメタンによって抽出した。合わせた抽出物を乾燥させて（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、残査をカラム（２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製すると、３，６−ジエチル−５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−［Ｎ−（１−エチルプロピル）］ピラジン−２−アミンが黄色の油（５９０ ｍｇ、７１％）として得られる：
2004500383.tif 000044
【０１１７】
Ｂ．上記の黄色の油（６０ ｍｇ、０．１８２ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解して、Ｋ２ＣＯ３（１２５ ｍｇ）の存在下でヨードエタン（０．０７２ ｍｌ、０．９ ｍｍｏｌ）によって７５℃で２時間アルキル化した。その後反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃによって抽出した。抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して、濃縮し、残査をカラム（２．５％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液）によって精製すると、表題の化合物が油（４９ ｍｇ、７０％）として得られた：
2004500383.tif 000045
【０１１８】
実施例４８ｂ〜４８ｋは、実施例４８ａに記載した一般的方法に従って調製してもよい。
【表２ａ】
2004500383.tif 000046
2004500383.tif 000047
2004500383.tif 000048
【０１１９】
実施例４８ｏ：
［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−５−［（２−ジメチルアミノ−４−メチル）ピリジン−５−イル］−３，６−ジエチルピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝（２−ジメチルアミノ−４−メチル）ピリジン−５−イル；Ｒ２＝−Ｎ（１−エチル）プロピル；Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３］
実施例２３において得られた５−ブロモ−３，６−ジエチル−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミンを、実施例２１のように［（２−ジメチルアミノ−４−メチル）ピリジン−５−イル］臭化マグネシウムと反応させると、表題の化合物が得られる。
2004500383.tif 000049
【０１２０】
実施例４９
［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−５−（２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチルピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル；Ｒ２＝−Ｎ（１−エチル）プロピル；Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ３］
Ａ．２−クロロ−３，６−ジメチルピラジン（０．７１ ｇ、５．０ ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ ｍｇ、２．５ ｍｏｌ％）のエチレングリコールジメチルエーテル（３０ ｍｌ）溶液に、２−メトキシ−４，６−ジメチルベンゼンホウ酸（１．０８ ｇ、６．０ ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１５ ｍｌ）を加えた。混合物を７０〜７５℃で一晩攪拌した後、冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈して、Ｅｔ２Ｏによって２回抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して、真空下で濃縮する。残査を短いパッドのシリカゲルの中を濾過して精製すると、粗産物１．４ ｇが得られる。
【０１２１】
Ｂ．上記で得られた粗材料をジクロロメタン（２０ ｍｌ）に溶解して、０℃に冷却し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７０％、１．２ ｇ）を少量ずつ加える。室温で４時間後、混合物をｎ−ヘキサン（２０ ｍｌ）で希釈して、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液によって洗浄する。分離した有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空下で濃縮し、残査をさらに精製せずに次の段階に直接用いる。
【０１２２】
Ｃ．粗Ｎ−酸化物をオキシ塩化燐（１０ ｍｌ）に溶解して、溶液を８０℃で一晩加熱する。オキシ塩化燐を蒸発させて、残査を通常通り水に溶解した後、シリカ上でクロマトグラフィーを行うと、２−アリール−５−クロロ−３，６−ジメチルピラジンが白色固体（０．７６ ｇ）として得られる。
【０１２３】
Ｄ．Ｃで得られたクロロピラジン（２６０ ｍｇ、０．９４ ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１ ｍｇ）のトルエン溶液（１０ ｍｌ）に、０．２ Ｍトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのトルエン溶液（０．１０ ｍｌ）を加える。室温で１５分後、１−エチルプロピルアミン（０．１４ ｍｌ）およびｔ−ブトキシドカリウム（１．０ ＭのＴＨＦ溶液、１．４ ｍｌ）を連続的に加えて、反応混合物を８０℃で４時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液によって洗浄して、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーを行うと所望の産物が白色固体（２５０ ｍｇ）として得られる：
2004500383.tif 000050
【０１２４】
実施例５０〜５３は、実施例４９に記載の一般的方法に従って調製してもよい。
【０１２５】
実施例５０
Ｎ−ベンジル−５−（２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジエチルピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５；Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３］ＭＳ（ＣＩ）３７６
【０１２６】
実施例５１
５−（２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジエチルピラジン−［Ｎ−（１−フェニル−２−メチル）プロピル］−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３；Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３］ＭＳ（ＣＩ）４１８
【０１２７】
実施例５２
５−（２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジエチルピラジン−［Ｎ−（１−プロピル）ブチル］−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３］ＭＳ（ＣＩ）３８４
【０１２８】
実施例５３
［Ｎ−（１−メトキシ）−２−ブチル］−５−（２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−３，６−ジエチルピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル；Ｒ２＝−ＮＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３］ＭＳ（ＣＩ）３７２
【０１２９】
実施例５４
５−（２−メトキシ−２，４−ジメチルフェニル）−３，６−ジメチル−２−（３−ペンチルオキシ）ピラジン［式Ｉ：Ａｒ＝２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル；Ｒ２＝−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ３］
ＮａＨ（６０％鉱油溶液、４０ ｍｇ）のＤＭＦ懸濁液（０．５ ｍｌ）に３−ペンタノール（０．１ ｍｌ）を加える。水素の発生が止まるまで混合物を室温で攪拌する。得られたアルコキシド溶液に、実施例４９で得た２−アリール−５−クロロ−３，６−ジメチルピラジン（溶媒０．５ ｍｌ中に２０ ｍｇ）Ｎ−メチルピロリジノン溶液を加える。室温で１時間後、混合物を７０℃でさらに１時間加熱してから冷却し、塩化アンモニウム水溶液で希釈して、Ｅｔ２Ｏによって２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと、表題の化合物が無色の油（１５ ｍｇ）として得られた：
2004500383.tif 000051
【０１３０】
表３の実施例５５〜６２は、実施例５４および６３に記載の一般的方法に従って調製してもよい。
【表３】
2004500383.tif 000052
2004500383.tif 000053
2004500383.tif 000054
2004500383.tif 000055
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2004500383.tif 000058
【０１３１】
実施例６３
［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−３，６−ジメチル−５−｛２−［２−（４−モルフォリノ）エチル］オキシ−４，６−ジメチルフェニル｝ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２−［２−（４−モルフォリノ）エチル］オキシ−４，６−ジメチルフェニル；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ３］
Ａ．２−クロロ−３，６−ジメチル−５−（２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）ピラジン（１８０ ｍｇ）のジクロロメタン溶液を０℃に冷却して、三臭化ホウ素（０．１ ｍｌ）を徐々に滴下して加える。添加後、混合物を０℃で１．５時間さらに攪拌して、Ｅｔ２Ｏで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液によって洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて、濾過し、真空で濃縮する。残査は、さらに精製せずに次の段階に用いる。
【０１３２】
Ｂ．粗フェノールと炭酸カリウム（４００ ｍｇ）のＤＭＦ懸濁液（４ｍｌ）に、塩酸４−（２−クロロエチル）モルフォリン（２００ ｍｇ）を一度に加えて、混合物を６０℃で４時間攪拌する。室温で一晩さらに攪拌した後、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンによって２回抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーを行うと（溶出液５％トリエチルアミンの１：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶液）、産物が無色の油（１６０ ｍｇ）として得られる。
【０１３３】
Ｃ．クロロピラジンは実施例４９Ｄと同じ方法に従って対応するアミノピラジンに変換する：
2004500383.tif 000059
【０１３４】
表４の実施例６４〜７４は、実施例６３に記載の一般的方法に従って調製してもよい。
【表４】
2004500383.tif 000060
2004500383.tif 000061
2004500383.tif 000062
【０１３５】
実施例７５
３−ブロモ−６−クロロ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミン［式Ｉ＝Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝Ｂｒ；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝Ｃｌ］
Ａ．２，６−ジクロロピラジン（２．２ ｇ）および１−エチルプロピルアミン（５ｍｌ）のＥｔＯＨ溶液（１０ ｍｌ）をテフロン密封試験管において１４０℃に加熱する。得られた溶液を真空で濃縮し、水で希釈し、ヘキサン−エチルエーテルによって２回抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して、真空で濃縮し、残査をシリカゲルの短いパッドを通して濾過する。濾液を濃縮すると、２−（３−ペンチルアミノ）−６−クロロピラジンが茶色がかった油として得られ、これは放置すると固化する（３．０ ｇ）。
【０１３６】
Ｂ．上記のアミン（４．０９ ｇ；２０．４８ ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（８０ ｍｌ）を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシニミド（３．６５ ｇ；２０．４８ ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。混合物を０℃で３０分間攪拌して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ジクロロメタンによって抽出する。合わせた抽出物を水および塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空で濃縮する。残査をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと（６％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、主要な異性体としての６−クロロ−５−ブロモ−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミン（４．３７ ｇ；７７％）と共に、所望の３−ブロモピラジンが少量の産物（０．５３ ｇ；９％）として得られる。
【０１３７】
Ｃ．上記のように得られた５−ブロモピラジンは、実施例１Ｃの方法に従って２，４−ジクロロベンゼンホウ酸とのスズキカップリングを受けて、６−クロロ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミンを生じる。
【０１３８】
Ｄ．アリールピラジンを、実施例７５Ｂに記載のようにＮ−ブロモスクシニミドを用いて再度臭素化すると、所望の産物が得られる：
2004500383.tif 000063
【０１３９】
実施例７６
６−クロロ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−３−（２−プロペニル）ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝Ｃｌ］
実施例７５で得られたブロモピラジンを、実施例１Ｃと同じ方法に従ってアリルホウ酸を用いて所望の産物に変換する：
2004500383.tif 000064
【０１４０】
実施例７７
６−クロロ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−エチル−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝Ｃｌ］
実施例７５で得られたブロモピラジンは、実施例１Ｃと同じ方法に従ってエタンホウ酸を用いて所望の産物に変換する：
2004500383.tif 000065
【０１４１】
実施例７８
５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−エチル−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３］　Ａ．実施例７５Ａで得られた６−クロロ−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミンを、実施例２１の場合のように臭化エチルマグネシウムと反応させると、６−エチル−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミンを生じる。
【０１４２】
Ｂ．上記のアミンを臭素化して、実施例７５Ｂおよび７５Ｃにそれぞれ記載される方法と同じ方法に従って２，４−ジクロロベンゼンホウ酸とカップリングさせると、表題の化合物が得られる：
2004500383.tif 000066
【０１４３】
実施例７９
３−ブロモ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−エチル−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝Ｂｒ；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３］
実施例７８の産物を実施例７５Ｂに記載のように臭素化すると、表題の化合物が得られる：
2004500383.tif 000067
【０１４４】
表５の実施例８０〜８２は、表に示した対応するハロゲン化剤を用いて実施例７９に記載の一般的方法に従って調製してもよい。
【表５】
2004500383.tif 000068
【０１４５】
実施例８３
５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−エチル−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−３−メトキシピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝−ＯＣＨ３；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３］
１ＮナトリウムメトキシドのＮ−メチルピロリジノン溶液に、実施例７９で得られた３−ブロモ−６−エチル−５−（２，４−ジクロロフェニル）−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミンを加える。混合物を６時間７０℃に加熱してから冷却し、水で希釈して、反応混合物を２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄して、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して、真空で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと、表題の化合物が得られる：
2004500383.tif 000069
【０１４６】
実施例８４
５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−エチル−６−メチル［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝ＣＨ３］
Ａ．室温の２−（３−ペンチルアミノ）−６−クロロピラジン（４．２６ ｇ、２１．３ ｍｍｏｌ）（実施例７５で得られた）のＴＨＦ溶液（３０ ｍｌ）に、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（５４０ ｍｇ）を加える。１０分後、臭化メチルマグネシウム（３．０ Ｍジエチルエーテル溶液、１５．７ ｍｌ）を０℃で徐々に滴下して加える。混合物を室温で１時間攪拌する。得られた暗色の溶液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エーテルで２回抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、クロマトグラフィーを行うと、所望の産物がうす茶色の油（９８％）として得られる。
【０１４７】
Ｂ．上記の油のクロロホルム溶液（６０ ｍｌ）を０℃に冷却して、Ｎ−ブロモスクシニミド（３．８ ｇ）を少量ずつ加える。添加後、さらに１時間攪拌して混合物を室温にする。次に混合物を真空で少量に濃縮し、ヘキサンで粉砕して、濾過し、ヘキサンで洗浄して、濾液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行う（８％酢酸エチルのヘキサン溶出液）と、５−ブロモ−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−６−メチルピラジン−２−アミン（９２％）が得られる。
【０１４８】
Ｃ．上記の臭化物（１．２ ｇ；４．６５ ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｍｏｌ％）のエチレングリコールジメチルエーテル（６０ ｍｌ）混合溶液を室温で１５分攪拌し、２，４−ジクロロベンゼンホウ酸（１．３ ｇ、７ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（１．０ Ｍ、１２ ｍｌ）を連続的に加える。混合物を攪拌しながら７５℃に１．５時間加熱した後、０．１ Ｎ水酸化ナトリウムで希釈し、１：１ヘキサン−エチルエーテルによって２回抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーを行うと（４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）、５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミンが黄色の油（１．４６ ｇ、９７％）として得られる：
2004500383.tif 000070
【０１４９】
Ｄ．上記の油（１．２７ ｇ、３．９２ ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（４０ ｍｌ）を０℃に冷却して、Ｎ−ブロモスクシニミド（７７０ ｍｇ）を少量ずつ加える。添加後、混合物をさらに１時間攪拌して室温にする。次に、混合物を真空で少量に濃縮して、ヘキサンによって粉砕し、濾過してヘキサンによって洗浄し、濾液を濃縮してシリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと（３％酢酸エチルのヘキサン溶出液）、３−ブロモ−５−（２，４−ジクロロフェニル−６−メチル−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミン（１．５６ ｇ、９８％）が得られる。
【０１５０】
Ｅ．３−ブロモ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミン（９６０ ｍｇ；２．３８ ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｍｏｌ％）のエチレングリコールジメチルエーテル混合溶液（２５ ｍｌ）を室温で１５分攪拌して、エタンホウ酸（１．０ ｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（１．０ Ｍ、８．５ ｍｌ）を連続的に加える。混合物を攪拌しながら７５℃に１２時間加熱した後、０．１ Ｎ水酸化ナトリウムで希釈して、１：１ヘキサン−エチルエーテルによって２回抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーを行うと（１０：１、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物が黄色の油として得られる（４６０ ｍｇ、５５％）：
2004500383.tif 000071
【０１５１】
実施例８４ａ
５−（２，４−ジクロロフェニル）−３−エトキシ−６−エチル−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝ＯＣＨ２ＣＨ３；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３］
ナトリウムエトキシドによる実施例８３と同じ反応によって表題の化合物が得られる：
2004500383.tif 000072
【０１５２】
実施例８５
５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−エチル−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−３−メチルピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ３］
実施例７９から得られた３−ブロモ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−エチル−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミンを、実施例２１において用いた同じ方法に従って臭化メチルマグネシウムを用いて表題の化合物に変換する：
2004500383.tif 000073
【０１５３】
実施例８６
３−ブロモ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−６−メトキシピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝Ｂｒ；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝ＯＣＨ３］
実施例７５Ｃにおいて得られた６−クロロ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミンを、実施例８３に用いた同じ方法に従って５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メトキシ−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミンに変換し、これを実施例７９で用いた方法と同じ方法に従ってさらに表題の化合物に変換する：
2004500383.tif 000074
【０１５４】
実施例８６ａ
５−（２，４−ジクロロフェニル）−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−３，６−ジメトキシピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＣＨ３；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２］　３−ブロモ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−６−メトキシピラジン−２−アミン（０．８ ｍｍｏｌ、実施例８６で得られた）の１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（３．０ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３日間加熱した。次に、混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で十分に洗浄し、塩水で洗浄して乾燥させた。溶媒を除去した後、粗産物をシリカゲルカラムによって精製すると（３％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液によって溶出）、表題の化合物が淡黄色の油（収率６５％）として得られた。
2004500383.tif 000075
【０１５５】
実施例８６ｂ
３−エチル−５−（２，４−ジクロロフェニル）−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−６−メトキシピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ３＝ＯＣＨ３；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２］
Ａ．室温の２−（３−ペンチルアミノ）−６−クロロピラジン（３．３ ｇ、１６．５ ｍｍｏｌ）（実施例７５において得られた）の１−メチル−２−ピロリジノン（１５ ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（５．０ Ｍ、１０ ｍｌ）を加える。得られた溶液を５０℃に２０時間加熱した後蒸発させて、水中に注ぎ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）によって２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して、濃縮し、クロマトグラフィーを行うと、Ｎ−（１−エチル）プロピル−６−メトキシピラジン−２−アミンが淡黄色の固体（９８％）として得られた。
【０１５６】
Ｂ．上記の固体のクロロホルム溶液（６０ ｍｌ）を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシニミド（３．０ ｇ）を少量ずつ加える。添加後、混合物をさらに１時間攪拌して、室温にする。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水によって洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと（ジクロロメタン／ヘキサンの１：１溶出）、３−ブロモ−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−６−メトキシピラジン−２−アミンが黄色の油（３５％）として得られる。
2004500383.tif 000076
【０１５７】
Ｃ．上記の３−ブロモ−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−６−メトキシピラジン−２−アミン（１．２７ ｇ、４．６３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ ｍｌ）に、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（１２５ ｍｇ）を加える。１０分後、臭化エチルマグネシウム（１．０ ＭのＴＨＦ溶液、９．７ ｍｌ）を０℃で徐々に滴下する。混合物を室温で１時間攪拌する。得られた暗色の溶液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エーテルで２回抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して、濃縮し、クロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を行うと、所望の産物３−エチル−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−６−メトキシピラジン−２−アミンが淡黄色の油（５５％）として得られる。
【０１５８】
Ｄ．上記の油（０．５５ ｇ、２．４６ ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１０ ｍｌ）を０℃に冷却して、Ｎ−ブロモスクシニミド（４４５ ｍｇ）を少量ずつ加える。添加後、混合物をさらに３０分攪拌して室温にする。次に混合物を真空で濃縮堅固させて、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと（５％酢酸エチルのヘキサン溶出）、５−ブロモ−３−エチル−６−メトキシ−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミン（８５％）が得られる。
【０１５９】
Ｅ．上記の臭化物（１００ ｍｇ；０．３３ ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｏｌ％）のエチレングリコールジメチルエーテル混合溶液（３ｍｌ）を室温で１５分間攪拌し、２，４−ジクロロベンゼンホウ酸（９５ ｍｇ）および炭酸ナトリウム（１．０ Ｍ、０．７５ ｍｌ）水溶液を連続的に加える。混合物を攪拌しながら７５℃に１５時間加熱した後、水で希釈して、１：１ヘキサン−エチルエーテルによって２回抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーを行うと（６％酢酸エチルのヘキサン溶液）、表題の化合物が黄色の油（１２１ ｍｇ、９９％）として得られる：
2004500383.tif 000077
【０１６０】
表６の実施例８６Ｃ〜８６Ｄは、対応するフェニルホウ酸を用いて、実施例８６ｂまたは実施例８６ｅに記載の一般的方法に従って調製してもよい。
【表６】
2004500383.tif 000078
【０１６１】
実施例８６ｆ
３−エチル−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］−６−メトキシピラジン−２−アミン
【化４１】
2004500383.tif 000079
Ａ．（１−エチル−プロピル）−（３−エチル−ピラジン−２−イル）−アミン
加圧管において、２−クロロ−３−エチル−ピラジン（１．４ ｇ、１０ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２９ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）およびＰ（ｔ−Ｂｕ）３ （１００ Ｌ、０．４ ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ ｍｌ）に溶解して、室温で３０分間攪拌した。１−エチル−プロピルアミン（１．７５ ｍｌ、１５ ｍｍｏｌ）およびＫＯｔ−Ｂｕ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１５ ｍｍｏｌ、１５ ｍｌ）を加えて、暗色の溶液を５５℃（油浴中）で９０分間攪拌した。反応混合物を室温にして、エチルエーテル（１００ ｍｌ）で希釈し、塩水で洗浄した（３×１００ ｍｌ）。ＭｇＳＯ４によって乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去すると、暗色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）を行うと、所望の産物が得られた（７１０ ｍｇ、３７％）：
2004500383.tif 000080
【０１６２】
Ｂ．（５−ブロモ−３−エチル−ピラジン−２−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン
段階１の産物（６５０ ｍｇ、３．４ ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ ｍｌ）に溶解して、室温でＮ−ブロモスクシニミド（６００ ｍｇ、３．５ ｍｍｏｌ）によって処理した。５分後、混合物をクロロホルム（１００ ｍｌ）で希釈して、有機溶液を塩水によって洗浄し（３×１００ ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧下で除去すると、５−ブロモ−３−エチル−ピラジン−２−イル−（１−エチル−プロピル）−アミン（７００ ｍｇ、７７％）が得られた。
2004500383.tif 000081
【０１６３】
Ｃ．［３−エチル−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
加圧試験管において、段階２からの産物（７００ ｍｇ、２．６ ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシホウ酸（１．０ ｇ、４．２ ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ ｍｇ）を、トルエン（１０ ｍｌ）、エタノール（０．５ ｍｌ）、およびＫ２ＣＯ３水（２Ｍ、５ｍｌ）中で８０℃の油浴において１６時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈して、有機画分をＮａＯＨ（２Ｍ、５０ ｍｌ）および塩水（３×５０ ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残査のフラッシュクロマトグラフィーを行うと（１００％ヘキサン〜４％酢酸エチルのヘキサン溶液）、所望の産物が油（８５０ ｍｇ、８５％）として得られた。
2004500383.tif 000082
【０１６４】
Ｄ．［３−エチル−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−オキシ−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
段階３において得られたアミノピラジン（３７０ ｍｇ、０．９７ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ ｍｌ）に溶解して、固体ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３７４ ｍｇ、１．３等量）によって室温で処置した。３時間後、反応をジクロロメタン（５０ ｍｌ）で希釈し、ＮａＯＨ２Ｍ（２５ ｍｌ）および塩水（３×５０ ｍｌ）によって洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残査を調整用薄層クロマトグラフィーによって精製し、３０％酢酸エチルのヘキサン溶液によって溶出すると、所望の産物が得られた（５５ ｍｇ、１４％）。
2004500383.tif 000083
【０１６５】
Ｅ．［６−クロロ−３−エチル−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
段階４のＮ−オキシド（４０ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）をＯＰＣｌ３（１．５ ｍｌ）に溶解して、８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をエチルエーテル（１００ ｍｌ）で希釈し、ＮａＯＨ（２Ｍ、５０ ｍｌ）および塩水（３×５０ ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させると、所望のクロロピラジン（４０ ｍｇ、９６％）が得られた。
2004500383.tif 000084
【０１６６】
Ｆ．［３−エチル−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
加圧試験管において、段階５のクロロピラジン（３０ ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解して、ナトリウムメトキシド（１００ ｍｇ）によって８０℃で１２０時間処理した。反応混合物をエチルエーテル（５０ ｍｌ）で希釈し、塩水で洗浄した。残査を調整用薄層クロマトグラフィーによって精製すると（１５％酢酸エチルのヘキサン溶液）、［３−エチル−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン（１０ ｍｇ、３３％）が得られ、これはＴＬＣおよびＮＭＲによって標準試料と同一であった。
【０１６７】
実施例８７
６−クロロ−［Ｎ−（１−エチル）−プロピル］−３−メトキシ−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝ＯＣＨ３；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝Ｃｌ］
Ａ．実施例７５Ｂにおいて少量の産物として得られた３−ブロモ−６−クロロ−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミンのＤＭＦ溶液（２ｍｌ）を、ナトリウムメトキシド溶液（ナトリウム金属９０ ｍｇをメタノールに溶解して新たに調製する；３．９ ｍｍｏｌ）に加える。混合物を室温で一晩攪拌し、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ヘキサン−エチルエーテルによって２回抽出する。合わせた抽出物を乾燥させて（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空で濃縮して、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行うと６−クロロ−３−メトキシ−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミン（４１０ ｍｇ）が得られる。
【０１６８】
Ｂ．上記の材料を実施例７９において用いた同じ方法に従って臭素化して、実施例１Ｃと同じスズキカップリング技術に従って表題の化合物にさらに変換する：
2004500383.tif 000085
【０１６９】
実施例８８
５−（２，４−ジクロロフェニル）−［Ｎ−（１−エチル）−プロピル］−３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジクロロフェニル；Ｒ１＝ＯＣＨ３；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝ＣＨ３］
Ａ．実施例８７Ａにおいて得られた６−クロロ−３−メトキシ−［Ｎ−（１−エチル）プロピル］ピラジン−２−アミンは、実施例８５において用いた方法と同じ方法に従って６−メチル誘導体に変換し、実施例７９において用いた方法と同じ方法に従ってさらに臭素化する。
【０１７０】
Ｂ．上記のように得られた５−ブロモピラジンは、実施例１Ｃにおいて用いた方法と同じ方法に従って表題の化合物に変換される：
2004500383.tif 000086
【０１７１】
実施例８９〜９０は、実施例８８に記載の一般的方法に従って調製してもよい。
【０１７２】
実施例８９
［Ｎ−（１−エチル）−プロピル］−３−メトキシ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−メチルピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジメトキシフェニル；Ｒ１＝ＯＣＨ３；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝ＣＨ３］
2004500383.tif 000087
【０１７３】
実施例９０
［Ｎ−（１−エチル）−プロピル］−３−メトキシ−５−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチルピラジン−２−アミン［式Ｉ：Ａｒ＝２−メチル−４−メトキシフェニル；Ｒ１＝ＯＣＨ３；Ｒ２＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝ＣＨ３］
2004500383.tif 000088
【０１７４】
実施例９１
｛４−［６−エチル−５−（エチルプロポキシ）−３−メトキシピラジン−２−イル］−３−メトキシフェノキシ｝トリフルオロメタン
【化４２】
2004500383.tif 000089
Ａ．密封試験管中で２，６−ジクロロピラジン（２５ ｇ、０．１６７ ｍｏｌ）およびエタノール（１２０ ｍｌ）の攪拌溶液に、４−メトキシベンジルアミン（６８．６ ｇ、０．５ ｍｏｌ）を加える。混合物を１１５℃で１２時間加熱して冷却する。白色固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発させる。残査を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム、水、および塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄する。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して、蒸発させると、（６−クロロピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン（３５．５ ｇ）が白色固体として得られる。
【０１７５】
Ｂ．（６−クロロピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン（５．０ ｇ、２０．０ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ ｍｌ）溶液にナトリウムメトキシド（７．５０ ｇ、１２５．０ ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１２時間加熱環流し、冷却して、酢酸エチル（１００ ｍｌ）と水（１００ ｍｌ）とに分配する。層を分離して、有機層を水で洗浄する（３×１００ ｍｌ）。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して蒸発させると、［（４−メトキシフェニル）メチル］（６−メトキシピラジン−２−イル）アミン（４．６５ ｇ）が黄色の固体として得られる。
【０１７６】
Ｃ．［（４−メトキシフェニル）メチル］（６−メトキシピラジン−２−イル）アミン（２．４５ ｇ、１０．０ ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５０ ｍｌ）を０℃に冷却して、Ｎ−ブロモスクシニミド（１．８ ｇ、１０．０ ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。添加後、混合物をさらに１時間攪拌して室温にする。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩化ナトリウム水溶液によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して蒸発させる。残査をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２０％エーテルのヘキサン溶液によって溶出すると、（５−ブロモ−６−メトキシピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン（１．１ ｇ）が得られる。
【０１７７】
Ｄ．（５−ブロモ−６−メトキシピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン（０．８０ ｇ、２．５０ ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンゼンホウ酸（１．７５ ｇ、７．５ ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ ｍｌ）中での攪拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ ｍｇ）および炭酸カリウム（２．０ Ｍ、２．０ ｍｌ）を加える。混合物を８５℃で８時間加熱し、室温まで冷却し、２．０ Ｍ水酸化ナトリウムで希釈して、１：１ヘキサン−エチルエーテルによって２回抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して濃縮する。残査をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６０％ヘキサンのエーテル溶液によって溶出すると、｛６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン（９６７ ｍｇ）が得られる。
【０１７８】
Ｅ．｛６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン（８７０ ｍｇ、２．０ ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１０ ｍｌ）を０℃に冷却して、Ｎ−ブロモスクシニミド（３５６ ｍｇ、２．０ ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。添加後、混合物をさらに１時間加熱して室温にする。混合物を飽和重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム水溶液によって洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して蒸発させると、｛３−ブロモ−６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン（９２０ ｍｇ）が黄色の固体として得られる。
【０１７９】
Ｆ．｛３−ブロモ−６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン（５１４ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌ）およびエチルホウ酸（２１９ ｍｇ、３．０ ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍｌ）中での攪拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ ｍｇ）および炭酸カリウム（２．０ Ｍ、１．０ ｍｌ）を加える。混合物を８５℃で８時間加熱し、室温まで冷却し、２．０ Ｍ水酸化ナトリウムで希釈して、１：１ヘキサン−エチルエーテルによって２回抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して濃縮する。残査をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２０％エーテルのヘキサン溶液によって溶出すると、｛３−エチル−６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン（４３０ ｍｇ）が得られる。
【０１８０】
Ｇ．｛３−エチル−６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン（１１５ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍｌ）に窒素大気中で、１Ｍ塩酸のエーテル溶液（２ｍｌ）および１０％パラジウム／炭素（４０ ｍｇ）を加える。次に、混合物を１気圧で１８時間水素添加して、セライトにより濾過し、蒸発させると、３−エチル−６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イルアミン（８０ ｍｇ）が得られる。
【０１８１】
Ｈ．０℃の３−エチル−６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イルアミン（８６ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）の４８％臭化水素溶液（０．３ ｍｌ）に、硝酸ナトリウム水溶液（２１ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）（１ｍｌ）を加える。１．５時間後、臭化銅（４３ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して濃縮すると、［４−（５−ブロモ−６−エチル−３−メトキシピラジン−２−イル）−３−メトキシフェノキシ］トリフルオロメタン（７６ ｍｇ）が得られる。
【０１８２】
Ｉ．３−ペンタノール（８８ ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）の攪拌溶液に、６０％水素化ナトリウム（１２ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間後［４−（５−ブロモ−６−エチル−３−メトキシピラジン−２−イル）−３−メトキシフェノキシ］トリフルオロメタン（４１ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃で１２時間加熱して、冷却し、酢酸エチルと水とに分配させる。有機層を水、塩水で洗浄して、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して濃縮する。残査を５０％エーテルのヘキサン溶液によって溶出する調整用ＴＬＣによって精製すると、｛４−［６−エチル−５−（エチルプロポキシ）−３−メトキシピラジン−２−イル］−３−メトキシフェノキシ｝トリフルオロメタンが無色の油（１９ｍｇ）として得られる。
2004500383.tif 000090
【０１８３】
本明細書に記載の方法によって調製してアッセイしたさらなる化合物を表７に示す。
【表７】
2004500383.tif 000091
【０１８４】
実施例９２
［３−エチル−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−メチルスルファニル−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミンの合成
【化４３】
2004500383.tif 000092
テフロン製のＯリングを備えた加圧試験管において、実施例８６ｅの段階Ｅで得られた［６−クロロ−３−エチル−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン（１００ ｍｇ）、ＮａＳＭｅ（２００ ｍｇ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）を合わせた。混合物を８０℃（油浴の温度）で７２時間加熱した。粗混合物を酢酸エチル（４０ ｍｌ）および水（４０ ｍｌ）で希釈し、有機層を塩水（３×１００ ｍｌ）によって洗浄した。乾燥後（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去させると、調整用薄層クロマトグラフィーによって表題の化合物が透明な油として単離された（１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）。収率は５０ ｍｇ（４９％）であった。
2004500383.tif 000093
【０１８５】
実施例９３
２−ｓｅｃ−ブチルスルファニル−５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−３，６−ジエチル−ピラジン
【化４４】
2004500383.tif 000094
ＮａＨ（６０ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ、６０％鉱油溶液）をブタン−２−チオール（１７０ μｌ、１．５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に加えた。１０分後、実施例４５の段階Ａ〜Ｃにおいて得られた２−クロロ−５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−３，６−ジエチル−ピラジン（１００ ｍｇ、０．３３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を滴下して加え、混合物を８０℃（油浴の温度）で１６時間加熱した。抽出段階の後、調整用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン）によって表題の化合物が透明な油（６０ｍｇ、５１％）として得られた。
2004500383.tif 000095
【０１８６】
実施例９３ａ
２−ｓｅｃ−ブチルスルファニル−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３，６−ジエチル−ピラジン　類似の方法によって、しかし実施例４９の段階Ａ〜Ｃにおいて得られた２−クロロ−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）３，６−ジエチル−ピラジンを開始材料として、２−ｓｅｃ−ブチルスルファニル−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３，６−ジエチル−ピラジンを得た。
2004500383.tif 000096
【０１８７】
実施例９３ｂ
２−ｓｅｃ−ブチルスルファニル−３−エチル−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジン
類似の方法によって、しかし、実施例４９の段階Ａ〜Ｃにおいて得られた２−ブロモ−３−エチル−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−ピラジンを開始材料として、２−ｓｅｃ−ブチルスルファニル−３−エチル−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラジンを得た。
2004500383.tif 000097
【０１８８】
実施例９４
１−［３，６−ジエチル−５−（２−メチルブチル）ピラジン−２−イル］−２，４−ジメトキシベンゼン
【化４５】
2004500383.tif 000098
２−メチル−１−ブテン（２１０ ｍｇ、３．０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）のＴＨＦ溶液（０．５ Ｍ、６．０ ｍｌ、３．０ ｍｍｏｌ）を加える。混合物を窒素大気中で１２時間加熱環流して、冷却する。この溶液に、実施例４９の段階Ａ〜Ｃで得られた１−（５−ブロモ−３，６−ジエチルピラジン−２−イル）−２，４−ジメトキシベンゼン（６６４ ｍｇ、２．０ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ ｍｇ）および水酸化ナトリウム（３．０ Ｍ、３．０ ｍｌ、３．０ ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃で１２時間加熱して冷却する。３０％過酸化水素（１ｍｌ）を加え、溶液を１時間攪拌して、反応混合物をエーテルで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して濃縮する。残査をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４０％エーテルのヘキサン溶液で溶出すると、１−［３，６−ジエチル−５−（２−メチルブチル）ピラジン−２−イル］−２，４−ジメトキシベンゼン（３９３ ｍｇ）が得られる。
【０１８９】
実施例９５
２−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−３−エチル−６−メチルアミノ−５−（１−エチルプロポキシ）−ピラジン
【化４６】
2004500383.tif 000099
【０１９０】
（６−クロロピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミンは、実施例９１の段階Ａによって調製する。
【０１９１】
Ａ．６−（クロロピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミンのクロロホルム溶液（４ｍｌ／ｍｍｏｌ ＮＢＳ）を０℃に冷却し、反応混合物を攪拌しながらＮ−ブロモスクシニミド（１．０５等量）を少量ずつ加える。添加が終了した後、混合物をさらに１時間攪拌して室温にする。次に混合物をジクロロメタンで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３、水、および塩水で洗浄し、その後乾燥させて濾過する。濾液を濃縮して、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製すると、（５−ブロモ−６−クロロピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミンが得られる。
【０１９２】
Ｂ．加圧試験管において、段階Ａの産物（１等量）、２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニルホウ酸（１．６等量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４等量）のトルエン（段階Ａからの４ｍｌ／ｍｍｏｌ）、エタノール（段階Ａの産物の０．２ ｍｌ／ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、段階Ａの産物の２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中での混合物を８０℃で１６時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈して、有機画分をＮａＯＨ（２Ｍ、段階Ａの産物の２０ ｍｌ／ｍｍｏｌ）および塩水（段階Ａの産物の３×２０ ｍｌ／ｍｍｏｌ）によって洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して溶媒を減圧下で除去した。残査のクロマトグラフィーによって（３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−クロロピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミンが得られた。
【０１９３】
Ｃ．（５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミンは、実施例１、段階Ａの方法によって、２−クロロ−３，６−ジメチルピラジンの代わりに（５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−クロロピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミンを用いることによって調製することができる。
【０１９４】
Ｄ．（５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジン−２−イル）アミンは、実施例９１、段階Ｇの水素化方法によって、｛３−エチル−６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝［（４−メトキシフェニル）メチル］アミンの代わりに（５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミンを用いることによって調製することができる。
【０１９５】
Ｅ．２−ブロモ−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジンは、実施例９１、段階Ｈのハロゲン化方法によって、｛３−エチル−６−メトキシ−５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル｝アミンの代わりに（５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジン−２−イル）アミンを用いることによって調製することができる。
【０１９６】
Ｆ．２−（３−ペントキシ）−（５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジンは、実施例９１、段階Ｉの方法によって、［４−（５−ブロモ−６−エチル−３−メトキシピラジン−２−イル）−３−メトキシフェノキシ］トリフルオロメタンの代わりに２−ブロモ−（５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミンを用いることによって調製することができる。
【０１９７】
Ｇ．２−（３−ペントキシ）−３−ブロモ−（５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジンは、本実施例の段階Ａの方法によって、（６−クロロピラジン−２−イル）［（４−メトキシフェニル）メチル］アミンの代わりに２−（３−ペントキシ）−３−ブロモ−（５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジンを用いることによって調製することができる。
【０１９８】
Ｈ．２−（３−ペントキシ）−３−ブロモ−（５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジン（１等量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２ｍｏｌ％）、および１，１’−ビナフチル−２，２’−ジ（ジフェニルホスフィン）（ＢＩＮＡＰ（６ｍｏｌ％）のエチレングリコールジメチルエーテル（２．４ ｍｌ／ｍｍｏｌ基質）中での混合液に、窒素下でメチルアミン（１．２等量）を加えた後ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１．５等量）を加える。混合物を７０〜８０℃で約２．５時間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液で希釈して、１：１ヘキサン−ジエチルエーテルによって抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した後、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製すると、２−（３−ペントキシ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチルピラジンが得られる。
【０１９９】
実施例９６
ＣＲＦ受容体結合活性のアッセイ法
上記のように、以下のアッセイ法を本明細書においてインビトロＣＲＦ受容体結合アッセイ法として定義する。
【０２００】
本発明の化合物の薬学的有用性は、ＣＲＦ１受容体活性に関する以下のアッセイ法によって示される。ＣＲＦ受容体結合は、グリゴリアディスおよびデソウザ（Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓ ａｎｄ Ｄｅ Ｓｏｕｚａ）、「神経科学における方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第５巻、１９９１）によって記載されたアッセイ法の改変版を用いて行う。本来ＣＲＦ１受容体を発現する細胞株であるＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫細胞を、ＦＢＳを含むＤＭＥＭにおいて集密になるまで増殖させる。
【０２０１】
受容体を含む膜を調製するために、細胞を、洗浄緩衝液（５０ ｍＭトリス塩酸、１０ ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ ７．４）において均質化して、４８，０００×ｇで４℃で１０分間遠心する。ペレットを洗浄緩衝液に再浮遊させて、均質化および遠心段階をさらに２回行う。
【０２０２】
ＣＲＦ受容体を含む膜ペレットを、１０ ｍＭ ＭｇＣｌ２および２ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ ７．７）に再浮遊させ、４８０００ｇで１０分間遠心する。膜を再度洗浄して、結合緩衝液での最終濃度を１５００ ｍｇ／ｍｌにする（０．１％ＢＳＡ、１５ ｍＭバシトラシンおよび０．０１ ｍｇ／ｍｌアプロチニンを含む上記のトリス緩衝液）。結合アッセイ法に関しては、膜調製物１００ ｍｌを、１２５Ｉ−ＣＲＦ（ＳＡ ２２００ Ｃｉ／ｍｍｏｌ、最終濃度１００ ｐＭ）１００ ｍｌおよび試験化合物５０ ｍｌを含む９６ウェルマイクロチューブプレートに加える。結合は、室温で２時間行う。次に、プレートをブランデル９６ウェルセルハーベスタ（Ｂｒａｎｄｅｌ ９６ ｗｅｌｌ ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）上で回収し、ワラック１２０５ベータプレート液体シンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ １２０５ Ｂｅｔａｐｌａｔｅ ｌｉｑｕｉｄ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ）上でフィルターのガンマ線放出を計数する。非特異的結合は非放射性の１ｍＭ ＣＲＦによって定義される。ＩＣ５０値は、非線形曲線適合プログラムＲＳ／１（ＢＢＮソフトウェアプロダクツコーポレーション（ＢＢＮ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐ．）、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）によって計算する。式Ｉの化合物の結合親和性は、ＩＣ５０値として表記し、一般的に約０．５ナノモル濃度〜約１０マイクロモル濃度の範囲である。式Ｉの好ましい化合物は、１．５マイクロモルモル濃度未満のＩＣ５０値を示し、より好ましい式Ｉの化合物は５００ナノモル濃度未満のＩＣ５０値を示し、なおより好ましい式Ｉの化合物は、１００ナノモル濃度未満のＩＣ５０値を示し、最も好ましい式Ｉの化合物は１０ナノモル濃度未満のＩＣ５０値を示す。実施例１〜９５および実施例１００〜３９６に示す化合物を本アッセイ法において調べたところ、１．５マイクロモル濃度未満またはそれに等しいＩＣ５０値を示すことが判明した。
【０２０３】
実施例９７
本発明の放射標識プローブ化合物の調製
本発明の化合物は、放射性同位元素である少なくとも一つの原子を含む前駆物質を用いてその合成を実施することによって放射標識プローブとして調製する。放射性同位元素は、好ましくは炭素（好ましくは１４Ｃ）、水素（好ましくは３Ｈ）、硫黄（好ましくは３５Ｓ）、またはヨウ素（好ましくは１２５Ｉ）の少なくとも一つから選択される。そのような放射標識プローブは、放射標識プローブ化合物のカスタム合成を専門とする放射性同位元素供給業者によって合成されることが都合がよい。そのような供給業者には、アマシャムコーポレーション（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、アーリントンハイツ、イリノイ州；ケンブリッジアイソトープラボラトリーズインク（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ）、アンドバー、マサチューセッツ州；ＳＲＩインターナショナル（ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、メンロパーク、カリフォルニア州；ウィザードラボラトリーズ（Ｗｉｚａｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ウェストサクラメント、カリフォルニア州；ケムシンラボラトリーズ（ＣｈｅｍＳｙｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、レクセナ、カンサス州；アメリカンラジオラベルドケミカルズインク（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ）、セントルイス、ミズーリ州；およびモラベクバイオケミカルズインク（Ｍｏｒａｖｅｋ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、ブレア、カリフォルニア州が含まれる。
【０２０４】
トリチウム標識プローブ化合物はまた、トリチウム酢酸におけるプラチナ触媒交換、トリチウムトリフルオロ酢酸における酸触媒交換、またはトリチウムガスによる不均一触媒交換によって簡便に触媒的に調製される。そのような調製物はまた、本発明の化合物を基質として用いる前述の段落に記載した供給業者のいずれかによるカスタム放射標識として簡便に行われる。さらに、特定の前駆物質に、トリチウムガスによるトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、または適当であれば、ボロトリタイドナトリウムを用いる還元を行ってもよい。
【０２０５】
実施例９８
受容体のオートラジオグラフィー
受容体のオートラジオグラフィー（受容体マッピング）は、前述の実施例に記載するように調製した本発明の放射標識化合物を用いて、「薬理学の現行プロトコール（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、（１９９８）、ジョンウィリーとサンズ、ニューヨーク州の第８．１．１〜８．１．９項でのクハー（Ｋｕｈａｒ）によって記載されるようにインビトロで行う。
【０２０６】
実施例９９
本発明の好ましい化合物のさらなる局面
本発明の最も好ましい化合物は、ヒト患者を治療するために薬学的に用いるために適している。したがって、そのような好ましい化合物は非毒性である。それらは、単回、または多数回投与の急性または長期毒性、変異原性（例えば、エームス試験のような細菌逆変異アッセイ法において決定するような）、催奇形性、発癌性等を示さず、治療的に有効な用量を投与した場合に有害作用（副作用）をほとんど誘発しない。
【０２０７】
好ましくは、特定の用量（例えば、治療的に有効なインビボ濃度を生じる用量、または好ましくは非経口もしくは好ましくは経口投与した１０ ｍｇ／ｋｇ、５０ ｍｇ／ｋｇ、１００ ｍｇ／ｋｇ、１５０ ｍｇ／ｋｇ、もしくは２００ ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１５０ ｍｇ／ｋｇの用量）で本発明のそのような好ましい化合物を投与しても、心臓のＱＴ間隔の延長を引き起こさない（すなわち、例えばモルモット、ミニブタ、またはイヌにおいて心電図によって決定する）。５日間、または好ましくは１０日間毎日投与する場合、そのような好ましい化合物のそのような用量はまた、実験齧歯類（例えば、マウスまたはラット）におけるマッチさせた対照に対して、肝臓対体重比の増加が１００％以上となる肝臓肥大を引き起こさず、好ましくは７５％を超えない、より好ましくは５０％を超えない。もう一つの局面において、そのような好ましい化合物のそのような用量はまた、好ましくはイヌまたはその他の齧歯類以外の動物におけるマッチさせた対照に対して、肝臓対体重比の５０％を超える増加が起こる肝臓肥大を引き起こさない、好ましくは２５％を超えない、およびより好ましくは１０％を超えない。
【０２０８】
さらにもう一つの局面において、そのような好ましい化合物のそのような用量はまた、インビボで肝細胞からの肝酵素の放出を促進しない（例えば、ＡＬＴ、ＬＤＨ、またはＡＳＴ）。好ましくは、そのような用量は、実験齧歯類においてマッチさせた未処置対照に対してそのような酵素を１００％を超えて上昇させない、好ましくは７５％以上、およびより好ましくは５０％を超えて上昇させない。同様に、インビボ治療濃度の少なくとも２倍、好ましくは５倍、最も好ましくは１０倍に等しい濃度（インビトロで細胞と接触して、インキュベートされる培地またはその他のそのような溶液における）は、インビトロで肝細胞から如何なるそのような肝酵素の放出も引き起こさない。
【０２０９】
副作用はしばしば、望ましくない受容体の活性化または拮抗によるため、本発明の好ましい化合物は、高い選択性でその受容体調節作用を発揮する。このことは、それらが高い親和性で特定の他の受容体（すなわち、ＣＲＦ受容体以外）に結合しないことを意味し、むしろ、１００ナノモル濃度より高い、好ましくは１マイクロモル濃度より高い、より好ましくは１０マイクロモル濃度より高い、および最も好ましくは１００マイクロモル濃度より高い親和定数でそのような他の受容体に結合する、活性化する、またたその活性を阻害することを意味する。そのような受容体は好ましくは、ナトリウムイオンチャンネル受容体を含むイオンチャンネル受容体、αおよびβアドレナリン受容体、ムスカリン受容体（特にｍ１、ｍ２、およびｍ３受容体）、ドーパミン受容体、ならびに代謝方向性グルタメート受容体のような神経伝達物質受容体を含む群より選択され、同様に、ヒスタミン受容体およびサイトカイン受容体、例えば、インターロイキン受容体、特にＩＬ−８受容体が含まれる。好ましい化合物が高い親和性で結合しないその他の受容体の群には、ＧＡＢＡＡ受容体、生物活性ペプチド受容体（ＮＰＹおよびＶＩＰ受容体を含む）、ニューロキニン受容体、ブラジキニン受容体（例えば、ＢＫ１受容体およびＢＫ２受容体）、ならびにホルモン受容体（サイロトロピン放出ホルモン受容体およびメラニン細胞濃縮ホルモン受容体を含む）も含まれる。
【０２１０】
実施例９９ａ
ナトリウムイオンチャンネル活性がないこと
本発明の好ましい化合物は、ナトリウムイオンチャンネル遮断剤としての活性を示さない。ナトリウムチャンネル活性は、ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）ら（Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９８６）２６５：１７９９５〜１８００４）によって示されたアッセイ法のような標準的なインビトロナトリウムチャンネル結合アッセイ法によって測定してもよい。本発明の好ましい化合物は、４ｕＭ濃度で存在すると、ナトリウムチャンネル特異的リガンド結合の１５％未満の阻害を示し、より好ましくは１０％未満の阻害を示す。用いられるナトリウムイオンチャンネル特異的リガンドは、標識したバトラコトキシン、テトロドトキシン、またはサキシトキシンであってもよい。上記参照のブラウンのアッセイ法を含むそのようなアッセイ法は、ワシントン州レドモンドのセレプインク（ＣＥＲＥＰ， ＩＮＣ）による商業的サービスとして行われる。
【０２１１】
または、ナトリウムイオンチャンネル活性は、抗てんかん活性のアッセイ法においてインビボで測定してもよい。化合物の抗てんかん活性は、上記の最大電気ショックモデルにおける化合物の後肢伸長阻害能によって測定してもよい。雄性ハンウィスターラット（１５０〜２００ ｍｇ）に試験化合物１〜２０ ｍｇの０．２５％メチルセルロース懸濁液を試験の２時間前に腹腔内投与する。肉眼による観察を行ってから運動失調の有無に関して試験を行う。心房電極を用いて、電流２００ ｍＡ、期間２００ ミリ秒を適用し、後肢伸長の有無を記録する。本発明の好ましい化合物は、スチューデントのＴ検定のような統計学的有意性に関する標準的なパラメータアッセイ法を用いて測定した場合に、有意水準ｐ＜０．１またはより好ましくは有意水準ｐ＜０．０５で有意な抗てんかん活性を示さない。
【０２１２】
実施例９９ｂ
最適なインビトロ半減期
化合物の半減期値（ｔ１／２値）は、以下の標準的な肝ミクロソーム半減期アッセイ法によって決定してもよい。肝ミクロソームは、プールした肝試料から得て、Ｐ−４５０酵素含有量が約０．５ ｎｍｏｌ／ｍｇ蛋白質となるように調製した。反応は、５ｍｌウェル深底ウェルプレートにおいて以下のように行う：
燐酸緩衝液：０．１ Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４ １９ ｍｌ、０．１ Ｎ Ｎａ２ＨＰＯ４ ８１ ｍｌ、Ｈ３ＰＯ４によってｐＨ ７．４にする。
補因子混合物：１００ ｍＭ ＭｇＣｌ２溶液４ｍｌ中にＮＡＤＰ １６．２ ｍｇ 、グルコース−６−燐酸４５．４ ｍｇ。
グルコース−６−燐酸デヒドロゲナーゼ：グルコース−６−燐酸デヒドロゲナーゼ２１４．３ μｌ、蒸留水１２８５．７ μｌ。
開始反応混合物：共因子混合物３ｍｌ、それぞれがミクロソーム２５ μｌを含むグルコース−６−燐酸デヒドロゲナーゼの同一試料６個１．２ ｍｌ、試験化合物５μｌ（１００ ｕＭ原液から）、０．１ Ｍ燐酸緩衝液３９９ μｌ、ｐＨ ７．４を調製する。ミクロソーム２５ μｌ、０．１ Ｍ燐酸緩衝液３９９ μｌ、ｐＨ ７．４、および既知の代謝特性を有する化合物、例えばジアゼパム、クロゼピン５μｌ（１００ ｕＭ原液から）を含む第７のウェルを陽性対照として用いる。反応を３９℃で１０分間プレインキュベートする。開始反応混合物７１ μｌを反応ウェル６個中５個および陽性対照ウェルに加え、１００ ｍＭ ＭｇＣｌ２ ７１ μｌを第６の反応ウェルに加え、これを陰性対照として用いる。それぞれの時点で（０分、１分、３分、５分および１０分）、反応７５ μｌを、氷冷アセトニトリル７５ μｌを含む９６ウェル深底ウェルプレート反応ウェルにピペットで加える。試料をはげしく攪拌して、６０００ ｒｐｍで１０分間遠心する（ソルバル（Ｓｏｒｖａｌ）Ｔ ６０００Ｄローター）。各反応ウェルからの上清７５ μｌを、１ウェルあたり内部標準１５０ μｌを含む９６ウェルプレートに移す。残りの試験化合物はＬＣＭＳによって定量し、時間に対する化合物濃度をプロットして、市販の統計ソフトウェアを用いて試験化合物のｔ１／２値を外挿する。
【０２１３】
本発明の好ましい化合物は、１０分を超え４時間未満のインビトロｔ１／２値を示す。本発明の最も好ましい化合物は、ヒト肝ミクロソームにおいて３０分〜１時間のインビトロｔ１／２値を示す。
【０２１４】
実施例９９ｃ
ＭＤＣＫ毒性
試験化合物の毒性は、ＭＤＣＫ細胞によるＡＴＰ産生に及ぼす化合物の影響を測定することによって評価してもよい。
【０２１５】
ＭＤＣＫ細胞、製品番号ＣＣＬ−３４は、バージニア州マナッサスのＡＴＣＣから購入し、供給業者の製品説明書に記載された方法によって滅菌条件で維持する。パッカード・バイオサイエンス（ＰＡＣＫＡＲＤ ＢＯＩＳＣＩＥＮＣＥ）（グロニンゲン社（Ｇｒｏｎｉｇｅｎ）、オランダ）ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−ＭルミネッセントＡＴＰ検出キット、製品番号第６０１６９４１号を用いて、ＭＤＣＫ細胞におけるＡＴＰ産生をモニターしてもよい。
【０２１６】
アッセイ前に試験化合物または対照試料１μｌをピペットでパッカード（メリデン、コネチカット州）の透明な底の９６ウェルプレートに移す。試験化合物および対照試料をＤＭＳＯにおいて希釈して、アッセイ法において１０マイクロモル濃度、１００マイクロモル濃度、または２００マイクロモル濃度の最終濃度を生じる。対照試料は、既知の毒性性質を有する薬物化合物である。
【０２１７】
集密ＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理して、回収し、ＡＴＣＣイーグル最小基本培地（カタログ番号３０−２００３）によって０．１×１０６個／ｍｌの濃度に希釈する。細胞を含まない暖かいイーグルＭＥＭ（１００ μｌ）をピペットで９６ウェルプレートのウェル５個に加える。これらのウェルを用いて、標準曲線を決定する。イーグルＭＥＭ（１００ μｌまたは細胞１０，０００個）中の細胞を９６ウェルプレートの残りのウェルにピペットで加える。試料は全て、絶えず振とうさせながら、カーボゲン（Ｃａｒｂｏｇｅｎ）下（９５％Ｏ２、５％ＣＯ２）で、３７℃で２時間インキュベートする。インキュベーション後、哺乳類細胞溶解溶液５０ μｌを９６ウェルプレートのウェルに加え、ウェルをパッカード上部密封用ステッカーによって覆い、プレートをマイクロタイターシェーカー上で約７００ ｒｐｍで２分間振とうする。
【０２１８】
インキュベーションのあいだに、パッカードＡＴＰライトＭ試薬を室温まで平衡にする。平衡に達すると、凍結乾燥した基質溶液を基質緩衝液（キットから）５．５ ｍｌに再溶解する。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を、脱イオン水に溶解すると、１０ ｍＭ保存液が得られる。１０ μｌアリコットが２００ ｎＭ、１００ ｎＭ、５０ ｎＭ、２５ ｎＭ、または１２．５ ｎＭの最終濃度を生じるように希釈した標準物質（１０ μｌ）を、細胞を含まない標準曲線ウェル５個のそれぞれに加える。
【０２１９】
基質溶液（５０ μｌ）を全てのウェルに加える。ウェルをパッカード上部密封ステッカーによって覆い、プレートをマイクロタイターシェーカー上で約７００ ｒｐｍで２分間振とうさせる。白いパッカードステッカーを各プレートの底に貼って、プレートをホイルで包んで、暗所に１０分間置くことによって試料を暗所に適合させる。次に、発光計測器、例えばパッカードトップカウントマイクロプレートシンチレーション（ＴｏｐＣｏｕｎｔ　Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ）およびルミネッセンスカウンター（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ）またはテカンスペクトラフルオロプラス（Ｔｅｃａｎ Ｓｐｅｃｔｒａｆｌｕｏｒ ｐｌｕｓ）を用いて２２℃で発光を定量する。
【０２２０】
各濃度での発光値を、濃度に関する標準曲線から計算した値と比較する。好ましい試験化合物は、試験化合物の１０マイクロモル濃度を用いる場合、標準物質の８０％またはそれ以上の発光値、または好ましくは標準物質の９０％またはそれ以上の発光値を示す。試験化合物の１００マイクロモル濃度を用いる場合、好ましい試験化合物は、標準物質の５０％またはそれ以上の発光値、より好ましくは標準物質の８０％またはそれ以上の発光値を示す。
【０２２１】
実施例１００〜３９６
実施例１〜９５に示す化合物について記載した方法によって調製した本発明のさらなる化合物を表８に示す。
【表８】
2004500383.tif 000100
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【０２２２】
本発明および本発明を作製して用いる方法および工程は、本明細書において本発明が属する当技術分野の業者がそれを作製して使用できるように、そのように完全に、明確に、簡潔に、しかも正確な用語で記載する。先の記述は本発明の好ましい態様を説明し、その改変を特許請求の範囲に述べる本発明の精神または範囲を逸脱することなく行ってもよいと理解される。本発明であると見なされる手段を特に示し、明確に主張するために、特許請求の範囲は本明細書の結論である。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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