(57)【要約】本発明は、下式の化合物であって、【化１】2004506014.tif 000018式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５，Ｒ６およびＡは本明細書に定義される通りである、そのような化合物の新規の調製方法、および、運動障害の治療に有用な、式ＩＸで表されるいくつかの誘導体に関わる。
2004506014.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の化合物の調製方法であって、
【化１】
2004506014.tif 000015
（式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素であり、ＡはＣＨ２、ＣＨＯＨ、または、Ｃ＝Ｏであり、Ｒは水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、または、ハロゲンから選択されたものである）
（ａ）下式の化合物を還元剤で還元する工程と、
【化２】
2004506014.tif 000016
（式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれヒドロキシ保護基であるか、またはＲ１とＲ２は結合して−（ＣＨ２）ｎ−を形成してもよく、ここでｎは１から３であり、かつ、Ｒ４、Ｒ５とＲ６、およびＡは上に定義した通りである）
（ｂ）得られた還元産物を脱保護して、Ｒ１とＲ２が水素である、式ＩＸの化合物を生成する工程と、
（ｃ）オプションとして、工程（ａ）または（ｂ）の産物をアルキル化して、ＲがＣ１−４アルキルである、式ＩＸの化合物を生成する工程と、
を含む調製方法。
【請求項２】
ＡがＣＨ２であることを特徴とする請求項１の調製方法。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２が結合して、ｎが１である−（ＣＨ２）ｎ−を形成することを特徴とする請求項２の調製方法。
【請求項４】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素であることを特徴とする請求項３の調製方法。
【請求項５】
前記還元剤がシアノボロ水素化ナトリウムであることを特徴とする請求項１の調製方法。
【請求項６】
前記脱保護剤が三臭化ホウ素であることを特徴とする請求項１の調製方法。
【請求項７】
下式の化合物。
【化３】
2004506014.tif 000017
（式中、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ水素またはヒドロキシ保護基であるか、またはＲ１とＲ２は結合して−（ＣＨ２）ｎ−を形成してもよく、
ｎは１から３であり、
ＡはＣＨＯＲ１またはＣ＝Ｏであり、
Ｒは水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンから選択されたものである。）
【請求項８】
Ｒ１とＲ２が水素であり、ＡがＣＨＯＲ１（Ｒ１は水素である）であることを特徴とする請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ１とＲ２が水素であり、ＡがＣ＝Ｏであることを特徴とする、請求項７の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素であることを特徴とする請求項７の化合物。
【請求項１１】
Ｒが水素であることを特徴とする請求項１０の化合物。
【請求項１２】
ドーパミン関連障害治療用製薬組成物であって、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と一緒に、請求項７に定義される化合物の治療有効量を含む製薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物において、治療を要するドーパミン関連障害の治療方法であって、前記動物に、請求項７に定義される化合物の治療有効量を投与することを含む治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
＜発明の属する技術分野＞
本発明は、運動障害の治療においてドーパミン受容体アゴニストとして有用なディナプソリンおよびその誘導体の調製方法を供給する。
【０００２】
＜発明の背景＞
ドーパミンは多くの神経障害に関わるとされてきた。中枢神経系および／または末梢神経系におけるドーパミン機能活性が過剰であったり、不足したりすると高血圧症や、ナルコレプシー、およびその他の、行動的、神経学的、生理学的および運動障害、例えば、パーキンソン病や、随意運動系の制御不能によって特徴付けられる、慢性的進行性疾患等が含まれる運動障害が引き起こされる可能性があると一般に認められている。
【０００３】
中枢神経系および抹消神経系の、ドーパミン関連機能障害に対する治療薬のための多くのリガンドが、１９９７年２月２７日発行の国際特許ＷＯ９７／０６７９９号に記載されている。これらの物質は、下記に示される、テトラヒドロ−１Ｈ−ナフ［１，２，３−ｄｅ］イソキノリンの一般的化学構造を有する。
【化１】
2004506014.tif 000003
【０００４】
特に、前記国際出願は、その記載の中で「ディナプソリン」と名づけられた（±）−８，９−ジヒドロキシ−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２，３−ｄｅ］イソキノリンの合成法と使用法について明確に記述している。ディナプソリンの合成については、一般に、図１および２だけでなく実験部分でも図示されている。さらにディナプソリンの合成と薬理学的評価については、Ｄ．　Ｇｈｏｓｈ等により、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，　Ｖｏｌ．３９，ｐｐ．５４９−５５５（１９９６）中に記載されている。
【０００５】
従来技術による方法は小規模で実行されるものではあるが、全体プロセスは、保護添加スキームおよび脱保護スキームを含めて、完了までに１４もの工程を含む長い合成プロセスである。合成の完了近くで行われる環状化工程は問題のあることが判明しており、かつ、生産が行われたとしてもその収率は再現性がない。従って、ディナプソリンおよびその誘導体の調製に関する、簡単で、便利で、経済的なスケールアップの必要性がある。本発明者等は、問題のある環状化工程を回避する好適な工程を発見した。その工程は、あるイソキノリン系と、高度に領域選択的な炭素・炭素結合を形成する技法とを用いて、簡単な数工程で、全体で４環から成る枠組みを確立するものである。
【０００６】
＜発明の概要＞
本発明は、運動障害の治療に有効な、下式で表される融合イソキノリン化合物に関する。
【化２】
2004506014.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＡは本明細書に定義される通りである。）特に、本発明は前記物質の調製方法に関する。
【０００７】
＜発明の詳細な説明＞
本発明は、運動障害の治療に有用で、下式で表されるディナプソリンおよびその誘導体の新しい調製方法に関する。
【化３】
2004506014.tif 000005
（式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素またはヒドロキシ基保護基から独立に選ばれるものであるか、あるいは、Ｒ１とＲ２は結合して−（ＣＨ２）ｎ−を形成してもよい。ｎは１から３である。ＡはＣＨ２、ＣＨＯＲ１、または、Ｃ＝Ｏである。そして、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、または、ハロゲンから独立に選ばれるものである。この新規の改良法は反応スキーム４に具体的に示される。
【０００８】
本発明はさらに、運動障害の治療に有用な、式ＩＸで示されるいくつかのディナプソリン誘導体を供給する。
【０００９】
本明細書および請求項で使用される「Ｃ１−４アルキル」という用語は、（文脈が別様に指示しない限り）、直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルのようなアルキル基を意味する。本明細書および請求項で使用される「Ｃ１−４アルコキシ」という用語は、直鎖または分枝鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシのようなアルコキシ基を意味する。好ましくは、これらの基は１から２個の炭素原子を含む。別様に指示しない限り、本明細書および請求項で使用される「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、ヨウ素およびフッ素を含むことを意図するものであり、一方、「ハロゲン化物」という用語は、臭化物、塩化物およびヨウ化物陰イオンを含むことを意図するものである。本明細書および請求項で使用される“Ａ”という用語は、メチレン（−ＣＨ２−）基、ヒドロキシまたは、ヒドロキシ保護メチレン（−ＣＨＯＲ１）基、または、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基から独立に選ばれるものである。
【００１０】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、当業者には周知の基であって、本発明においては、水酸基をブロック即ち保護するのに使用されるのが可能な基を指す。好ましくは、前記基は、要すれば、問題の分子の他の部分にたいして著明な破壊をもたらすことの無い方法によって除去が可能である。そのような方法としては、例えば、化学的または酵素的加水分解、温和な条件下における化学的還元剤による処理、紫外線放射、または触媒による水素化が挙げられる。
【００１１】
好適なヒドロキシ保護基としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、クロロアセチル、ジクロロアセルやトリクロロアセチル、フェノキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、ベンジドリロキシカルボニル、トリチロキシカルボニル、ｐ−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル、および、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルのようなアシル基、ベンゾイルおよび置換ベンゾイル、例えば、メトキシベンゾイル、ニトロベンゾイル、メチルベンゾイル等のようなアロイル基、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、アルキルのようなアルキル基、ベンジル、ベンジドリル、トリチルまたはｐ−ニトロベンジルのようなアラルキル基、または、トリ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリルまたはメチルジ−ｔ−ブチルシリル）、トリアリルシリル（例えば、トリフェニル−シリル、トリ−ｐ−キシルシリル）、または、トリアラルキルシリル（例えば、トリベンジルシリル）のようなトリオルガノシリル基が含まれる。上記、および、その他の好適なヒドロキシ保護基の実例、および、それらの形成・除去法は、周知であって、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（「有機合成における保護基」），　Ｔ．Ｗ．，　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９９１、第２章、および、本書の参考文献を参照されたい。
【００１２】
好ましいヒドロキシ保護基は、アセチル、プロピオニルおよびクロロアセチルのようなアシル基、ベンゾイルおよび置換ベンゾイルのようなアロイル基、および、ベンジルおよび置換ベンジルのようなアリル基である。もっとも好ましくは、ヒドロキシ保護基が、Ｒ１とＲ２が結合されてメチレン（−ＣＨ２−）基を形成して実現される場合である。
【００１３】
当業者であれば、最後の脱保護工程は、当然のことながら、置換基Ｒ１とＲ２中に存在する保護基によって変わることは理解されるであろう。反応スキーム４は、Ｒ１とＲ２が水素である式ＩＸの化合物を生成するものであるが、このスキームで例示されるブロック除去工程、すなわち工程（ｇ）は、加水分解、化学的還元、水素化等のような常法によって実現されるものであり、Ｒ１とＲ２が結合して−ＣＨ２−を形成する、ヒドロキシ保護基の除去法を含む。
【００１４】
式ＩＸの化合物は、本明細書の実施例、反応スキーム、および、当業者には明白なそれらの変法のような様々な方法によって調製が可能である。式ＩＸのイソキノリン融合体は、反応スキーム４に示すように、式ＶＩＩのベンゾ・ベンゾイソキノリン化合物を還元し、次にヒドロキシ保護基を除去することによって好適に調製が可能である。式ＶＩＩの各種ベンゾ・ベンゾイソキノリンは、反応スキーム３に示すように式ＶＩのアリル・イソキノリンから、フリーラジカル（遊離基）による炭素・炭素結合形成によって好適に調製が可能である。一方、式Ｖのアリル・イソキノリンは、反応スキーム１に示す方法、および、反応スキーム２に示す別法によって、式Ｉのイソキノリンと、適切に置換されたフェニル誘導体から、調製が可能である。
【００１５】
【化４】反応スキーム１
2004506014.tif 000006
試薬：（ａ）Ｂｒ２／ＡｌＣｌ３／純化物、（ｂ）ｎ−ＢｕＬｉ次にＤＭＦ、（ｃ）ＬＤＡ次にＩＩＩ
反応スキーム１に示すように、式Ｉの置換イソキノリンまたは非置換イソキノリンであって、５位において求電子置換を受け、それによって、式ＩＩの５−ブロモ−イソキノリンを生ずることが一般に知られているイソキノリンから、式Ｖの化合物は調製される。臭素化反応（ａ）は、単独でも、無水塩化アルミニウムのようなルイス酸触媒の存在下においても実行が可能であり、あるいは別法としてこの臭素化反応は、塩化メチレンのような不活性な有機溶媒中で実行することも可能である。いずれの場合であっても、全体収率は似たり寄ったりであるが、好ましくは臭素化反応は単独形で行われる。なぜなら、そうすれば追加の溶媒蒸発工程を回避することが可能となるからである。式ＩＩの５−ブロモ−イソキノリン化合物は、ＴＨＦのような好適な不活性有機溶媒中においてｎ−ブチルリチウムを用いることによって、対応する５−リチオ−イソキノリンに金属交換することが可能である。この反応は好ましくは−５０未満−８０℃までの温度で実行される。この万能の５−リチオ−イソキノリンはアルキル化され、アシル化され、様々の５−置換イソキノリンに変換することが可能である。前記５−リチオ−イソキノリンにＤＭＦを添加し、その後室温に暖め、当量の鉱酸によって中和すると、この５−リチオ−イソキノリンは、高い収率で式ＩＩＩの５−フォルミル−イソキノリンを生じる。Ｒ．　Ｍａｔｔｓｏｎ等によってＡＣＳ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，　１９９８，　Ｂｏｓｔｏｎ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｎｏ．　０５９に記載された、最近発表された方法を用いると、式ＩＩＩのアルデヒドは、式ＩＶの対応する炭化水素前駆体から誘導された４−ブロモ−３−リチオ−１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼンと好適に反応することができ、その反応によって式Ｖの所望のベンジドロールを結晶の形で与える。
【００１６】
【化５】反応スキーム２
2004506014.tif 000007
試薬：（ａ）Ｂｒ２／ＡｌＣｌ３／単独、（ｂ）ＬＤＡ次にＩＶａ、（ｃ）ｎ−ＢｕＬｉ次にＤＭＦ
式Ｖの所望の化合物は、別法として、似ているが異なる経路を介して調製することができる。この経路は、反応スキーム２に示すように形成工程が異なる。
【００１７】
前述の、反応スキーム１で示した式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物に変換する形成反応を４−ブロモ−３−リチオ−１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼンに対して実行し、式ＩＶａの対応する２−ブロモ−５，６−（メチレンジオキシ）ベンザルデヒドを生じるようにすることが可能である。次に、この式ＩＶａのアルデヒドは直ちにリチウム化５−ブロモ−イソキノリンと反応して、式Ｖの同じベンジドロールを生成する。本発明の、イソキノリン類と４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン類との様々なペアに適用できるように、相補的で近似したこれらの方法が供給される。
【００１８】
【化６】反応スキーム３
2004506014.tif 000008
試薬：（ａ）ＭｎＯ２／ベンゼン、（ｂ）ｎ−Ｂｕ３ＳｎＨ／ＡｌＢＮ、（ｄ）Ｅｔ３ＳｉＨ／ＴＦＡ、（ｅ）ｎ−Ｂｕ３ＳｎＨ／ＡｌＢＮ
式Ｖのベンジドロールは式ＶＩａ、ＶＩｂおよびＶＩｃのアリルイソキノリンに容易に変換することが可能である。これらの化合物は、ディナプソリンおよびその誘導体の調製にとっては有用な中間体となる。当業者であれば、式Ｖのアルコールは、通常のやり方で二酸化マンガンのような酸化剤によって容易に酸化されて式ＶＩａの対応するケトンを生ずることが理解されるであろう。式Ｖのアルコールはヒドロキシ保護基によって容易に保護されて式ＶＩｃの化合物を生じることが可能であり、一方、還元すれば式ＶＩｂの化合物が得られる。
【００１９】
式ＶＩａ、ＶＩｂおよびＶＩｃの化合物を環状化して式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂおよびＶＩＩｃの対応する化合物にする反応は、当業者には既知の様々の反応条件によって起こさせることが可能である。しかしながら、フリーラジカル誘発性の炭素・炭素結合形成によって最善の結果がもたらされることが見出された。なぜならこの方法が、選択された前駆体の電子環境にたいしてもっとも感受性が低いからである。炭素・炭素結合反応は、好ましくは水素化トリアルキル錫、水素化トリアリル錫、トリアルキルシラン、トリアリルシラン等のような水素ラジカル源、および、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、日光、調整された陽イオン性物質（Ｐｔ）等によって、鉱酸、例えば、硫酸や塩酸、または、有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸やｐ−トルエンスルフォン酸のようなプロトン源の存在下に実現される。式ＶＩｂの化合物を式ＶＩＩｂの環状化合物に変換するに当たっては、水素化トリブチル錫を、各種周知の起動剤と特に２，２’−アゾビスイソブチロニトリルと共に、酢酸の存在下に使用するのが有利でもあるし好ましくもある。
【００２０】
【化７】反応スキーム４
2004506014.tif 000009
試薬：（ｆ）ＮａＢＨ３ＣＮのＨＣｌ／ＴＨＦ溶液、（ｇ）ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２、（ｈ）Ｐｄ／Ｃのキシレン溶液
一旦環状化されると、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂおよびＶＩＩｃの中間体は、反応スキーム４に示すように、置換基Ａの定義上、ただ一つの位置において異なるだけの各種誘導体のスタート材料として有用である。式ＶＩＩｂの化合物は、窒素を有する複素環において選択的に還元されて、式ＶＩＩＩｂの、対応するテトラヒドロイソキノリンを生ずる。これは、式ＩＸｂのディナプソリン誘導体の直前の前駆体である。このような環の選択的還元は、多くの異なる還元法によって実行が可能であり、そのような方法として、例えば、ＴＨＦにおける酸性溶媒に溶解させたシアノボロ水素化ナトリウム、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（商標）やＳｕｐｅｒｈｙｄｒｉｄｅ（商標）のような水素化物還元剤があるが、好ましくは、高圧下における触媒性水素化が用いられてもよい。当業者であれば、別法として前記環還元と逆のことが、沸騰キシレンのような高温有機溶媒中でパラジウム触媒脱水素反応を用いることによって実行が可能であることがわかるであろう。式ＶＩＩＩｂの保護化合物の、式ＩＸｂのジオールへの変換は、−６０から−８０℃の低温において塩化メチレン中で三臭化ホウ素を用いることによって実現が可能であり、最終産物は臭化水素塩の形で単離される。一方、対応する塩化水素塩は、三臭化ホウ素ではなく三塩化ホウ素を用いることによってより好ましく調製することが可能である。ＲがＣ１−４アルキルである、式ＩＸｂの化合物を調製するのが望まれるなら、式ＩＸｂの所望のジオールを得るために、保護基を除去する前に式ＶＩＩＩｂの化合物を定法に従ってアルキル化することがより好ましい。
【００２１】
さらに反応スキーム４に描かれるように、Ａがヒドロキシル基（ＩＸｃ）またはカルボニル基（ＩＸａ）である、式ＩＸの対応化合物を調製したい場合には、式ＶＩＩＩａの適当な前駆体を、式ＩＸａの所望の化合物に変換してもよいが、一方、式ＶＩＩＩｃの適切に保護された化合物の保護を除去して、式ＩＸｃのアルコール化合物をより好ましく生成してもよい。当業者であれば、式ＩＸの化合物におけるＡ置換基を変換・修飾することによって、式ＩＸａ、ＩＸｂおよびＩＸｃの化合物に対し、反応スキーム４で例示したように、周知の常法によって一方から他方へ容易に変換が可能であることを理解されるであろう。
【００２２】
本発明の好ましい実施態様では、式ＶＩの化合物は下式の構造を持つ。
【化８】
2004506014.tif 000010
式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素またはヒドロキシ保護基であるか、または、Ｒ１とＲ２は結合して−（ＣＨ２）ｎ−を形成してもよい。ｎは１から３であり、ＡはＣＨ２、ＣＨＯＲ１、または、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ３はクロロ、ブロモまたはイオドであり、ＡはＣＨ２、ＣＨＯＲ１またはＣ＝Ｏであり、かつ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、または、ハロゲンから選ばれたものである。もっとも好ましくは、Ｒ１とＲ２は結合して−（ＣＨ２）ｎ−を形成するが、式中、ｎは１であり、Ｒ３はブロモであり、ＡはＣＨ２であり、かつ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素である。
【００２３】
本発明の別の好ましい実施態様では、式ＶＩＩの化合物は下式の構造を持つ。
【化９】
2004506014.tif 000011
式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素またはヒドロキシ保護基であるか、または、Ｒ１とＲ２は結合して−（ＣＨ２）ｎ−を形成してもよい。ＡはＣＨ２、ＣＨＯＲ１、または、Ｃ＝Ｏであり、かつ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、または、ハロゲンから選ばれたものである。もっとも好ましくは、Ｒ１とＲ２は結合して−（ＣＨ２）ｎ−を形成するが、式中、ｎは１であり、ＡはＣＨ２であり、かつ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素である。
【００２４】
本発明のさらに別の好ましい実施態様では、式ＩＸの化合物は下式の構造を持つ。
【化１０】
2004506014.tif 000012
式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素またはヒドロキシ保護基であるか、または、Ｒ１とＲ２は結合して−（ＣＨ２）ｎ−を形成してもよい。ｎは１から３であり、ＡはＣＨＯＲ１、または、Ｃ＝Ｏであり、Ｒは水素またはＣ１−４アルキルであり、かつ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、または、ハロゲンから選ばれたものである。もっとも好ましくは、Ｒ１とＲ２は結合して−（ＣＨ２）ｎ−を形成するが、式中、ｎは１であり、ＡはＣＨ２であり、かつ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素である。
【００２５】
別の態様において、本発明は、下記の式ＩＸの化合物の調製方法を与える。
【化１１】
2004506014.tif 000013
式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素であり、ＡはＣＨ２、ＣＨＯＨ、または、Ｃ＝Ｏであり、Ｒは水素またはＣ１−４アルキルであり、かつ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、または、ハロゲンから選ばれたものである。この調製方法は、以下の工程を含む。
（ａ）還元剤によって下式の化合物を還元する工程
【化１２】
2004506014.tif 000014
式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれヒドロキシ保護基であるか、または、Ｒ１とＲ２は結合して−（ＣＨ２）ｎ−を形成してもよい（式中、ｎは１から３である）。Ｒ４、Ｒ５とＲ６およびＡは前述の通りである。
（ｂ）得られた還元産物を脱保護して式ＩＸの化合物を生成する工程であって、式中Ｒ１とＲ２は水素である。
（ｃ）オプションとして、工程（ａ）または（ｂ）の産物をアルキル化して式ＩＸの化合物を生成する工程であって、式中ＲはＣ１−４アルキルである。好ましくは、本発明の過程では、Ｒ１は、ｎが１である−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、Ｒ３はブロモであり、ＡはＣＨ２であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり、そして、Ｒ２は一緒に結合して−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、ＡはＣＨ２であり、Ｒ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素である。
【００２６】
ドーパミン受容体（レセプター）への結合
ドーパミンは、細胞膜上のドーパミン・レセプターへの刺激を通じて生物学的反応を生じる。Ｄ１、Ｄ２レセプターにたいする親和性測定は、ラット脳スライスにおいて、Ｃ．Ｐ．，Ｍａｎｉｋ，Ｐ．Ｂ．，Ｍｏｌｉｎｏｆｆ　ａｎｄ　Ｐ．　ＭｃＧｏｎｉｇｌｅ　ｉｎ　Ｊ．ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．５１，ｐｐ．３９１−３９７（１９８７）、および、Ｋ．Ｄ．，Ｂｕｒｒｉｓ，ｅｔ　ａｌ．，ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１２，ｐｐ．３３５−３４５（１９９５）からインビトロ（試験管内）結合アッセイを適用して行った。さらに、Ｄ２レセプター・アゴニスト［１２５Ｉ］−７−ＯＨ−ＲＩＰＡＴで標識された、外来ヒトＤ２Ｌレセプターを発現するＨＥＫ−２９３細胞から調製した膜を用いた。結果から、本発明の化合物はこれらの試験において活性を持つことが明らかにされた。
【００２７】
別の実施態様では、本発明は、製薬アジュバント、キャリアまたは希釈剤と共に、式ＩＸの少なくとも一つの化合物を含有する製薬組成物を含む。
【００２８】
さらに別の実施態様では、本発明は、運動障害を患って治療を必要とする哺乳動物の運動障害治療法であって、前記哺乳動物に、式ＩＸの化合物、または、その化合物の無毒で薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または水和物、の治療有効量を投与することを含む治療法に関する。
【００２９】
さらに別の実施態様では、本発明は、パーキンソン病を患って治療を必要とする哺乳動物のパーキンソン病治療法であって、前記哺乳動物に、式ＩＸの化合物、または、その化合物の、無毒で薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または水和物の治療有効量を投与することを含む治療法に関する。
【００３０】
治療用には、式ＩＸの薬理学的活性成分は、通常、固相または液相の薬学的に受容可能なキャリアや、オプションとして薬学的に受容可能なアジュバントや賦形剤と共に、有効成分として少なくとも一つの上記化合物を含む製薬組成物として、標準的な常法を用いて投与される。
【００３１】
製薬学的組成物には、経口投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、皮内投与および静脈内投与を含む）、気管支投与または鼻腔投与用の剤形が含まれる。従って、固体のキャリアを用いた場合には、製剤は、錠剤であっても、固いジェラチンカプセルに包まれてもよいし、粉末やペレット形態であってもよいし、あるいは、トローチまたはローゼンジの形を取ってもよい。固体のキャリアは、結合剤、充填剤、錠剤潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤等のような通常の賦形剤を含んでいてもよい。要すれば、錠剤は、常法によりフィルムコートしてもよい。液体のキャリアを用いるのであれば、製剤は、シロップ、乳剤、柔軟ジェラチンカプセル、注射用滅菌媒体、水溶性または非水溶性懸濁液の形を取ってもよいし、あるいは、使用前に、水その他の適当な媒体によって再構成される乾燥物であってもよい。液体製剤は、芳香剤および／または発色剤の他に、懸濁剤、乳化剤、潤滑剤、非水溶性媒体（食用油を含む）、防腐剤のような通常の添加物を含んでいてもよい。非経口投与には、媒体は通常、少なくとも大部分は滅菌水を含むが、生理食塩水やブドウ糖溶液等を用いてもよい。注射用懸濁液を用いてもよいが、その場合は通例の懸濁剤を用いてもよい。この非経口剤形には、通例の防腐剤、緩衝剤（バッファー）等を添加してもよい。特に有用なのは、式ＩＸの化合物を、非経口処方で、直接投与することである。製薬組成物は、適当量の活性成分、すなわち、本発明による化合物、を含む所望の製剤に対し適切な常法によって調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（「レミントンの製薬科学」），Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ，ＰＡ，１７版、１９８５を参照されたい。
【００３２】
治療効果を達成するための式ＩＸの化合物の投与量は、患者の年齢、体重や性別、および、投与法のような因子にも依存するだけでなく、その他にも所望のカリウムチャンネル活性化能力の程度および、問題の病気の特定障害の治療に用いられる特定の化合物の能力にも依存する。また、特定化合物の治療・投与は、単位剤形として投与され、かつ、その単位剤形は、相対的活性レベルに応じて当業者によって適当に調節されてもよい。採用すべき特定剤形（及び１日あたりの投与回数）の判断は、医師の裁量内であるが、所望の治療効果を生じるように、本発明の特定の状況にたいする投与量の力価測定に応じて変更されてもよい。
【００３３】
本明細書において前述した何らかの病態を患っている、または、患っていると考えられる、ヒトを含めた哺乳動物にたいする、式ＩＸの化合物、または、その製薬組成物の適切な投与量は、体重ｋｇ当たり約０．１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの活性成分量である。非経口投与の場合、用量は、静注であれば１μｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。活性成分は一日に１回から４回、等量を投与されるのが好ましいであろう。しかしながら、通常は小用量が投与され、治療される被投与者にたいする最適用量が確定されるまで、用量は徐々に増加される。
【００３４】
しかしながら、実際に投与される前記化合物の量は、治療すべき病態、投与される化合物の選択、選択された投与ルート、個々の患者の年齢、体重や反応性、および、患者の症状の程度を含めた関連状況に照らして、医師によって確定されることが理解されるだろう。
【００３５】
下記の実施例は例示のために挙げられるものであって、これらの実施例をいかなる意味でも本発明を限定するものと考えてはならない。なぜなら、当然本発明については、その技術的範囲内において多くの変更が可能である筈であるからである。
＜実施の形態の記述＞
前述の新規化合物は全て、その予想される構造と一致するスペクトラム特性（ＩＲ、ＭＳ、１Ｈおよび１３Ｃ　ＮＭＲ）を示した。ＮＭＲは、Ｂｒｕｃｋｅｒ　ＡＣＰ　３００スペクトロメーターを用い、３００ＭＨｚにて、表示の溶媒（ジューテロクロロフォルム（ＣＤＣｌ３）またはパージューテロジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６））中で行った。データの記載は下記の順序で行った。テトラメチルシレン（ＴＭＳ）計算値から下方に向かってＰＰＭで表した化学シフト（δ）；多重線（ｓ＝単一線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｐ＝五重線、および、ｂｒ＝平坦ピーク）；相互作用および結合定数（Ｈｚで表す）。融点は、Ｔｈｏｍａｓ　Ｈｏｏｖｅｒ毛管装置を用いて得たもので、補正されていない。
【００３６】
実施例１：５−ブロモイソキノリン
装置は、３本の枝付き５００ｍＬフラスコからなり、コンデンサー、滴下用漏斗、および、スターラー（攪拌器）を備える。スターラーは、末端が、固い三日月型のテフロン・ポリテトラフルオロエチレン製パドルになっている。このフラスコ中のイソキノリン（５７．６ｇ，４４７ｍｍｏｌ）に、ＡｌＣｌ３　（１２３ｇ，９２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５−８５℃に加熱した。臭素（４８．０ｇ，３００ｍｍｏｌ）を、４時間に渡って滴下用漏斗を用いて添加した。得られた混合物を７５℃で１時間攪拌した。手で激しく攪拌した氷小塊に、黒色に近い混合液を注いだ。この冷却混合液を、水酸化ナトリウム液（１０Ｎ）で処理し、全てのアルミニウム塩をアルミン酸ナトリウムとして溶解し、油相をエーテルで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した後、このエーテル抽出物を約０．３ｍｍで分留した。約１２５℃分画から白色固体（１６．３ｇ，７８ｍｍｏｌ）が得られた（収率２６％）。この産物をさらに再結晶化（ペンタンまたはヘキサン）して精製した。ｍｐ８０−８１℃。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ，　Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１７（ｄ．１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
１３Ｃ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５３．０，１４４．７，１３４．３，１３４．０，１２９．３，１２８．５，１２８．０，１２０．３および１１８．６
Ｃ９Ｈ６ＢｒＮに対する分析計算値：
Ｃ，５１．９６；Ｈ，２．９１；Ｎ，６．７３
観測値：Ｃ，５１．８２；Ｈ，２．９１；Ｎ，６．６４
【００３７】
実施例２：５−イソキノリンカルボキシアルデヒド
エーテル（８０ｍＬ）とＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合液に溶解した−７８℃のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン液１９．３ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解したブロモイソキノリン（５．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。この反応混合物を、アルゴン中で−７８℃で３０分攪拌した。Ｐｅａｒｓｏｎ等がＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．６（２），　ｐｐ．２４３−２４５（１９６９）に記述した一般的手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解したＤＭＦ（３．３０ｇ，４５ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷却し、手早く前記イソキノリルリチウム溶液に添加した。この混合液を−７８℃で１５分攪拌した。エタノール（２０ｍＬ）を添加し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ液を加えた。得られた懸濁液を室温に加温した。有機相を、前記エーテル抽出相と合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２タイプ−Ｈ、ヘキサンに溶解した５０％ＥｔＯＡｃ液）および再結晶（エタノール）により薄黄色固体（２．４ｇ，１５ｍｍｏｌ，６４％収率）が得られた：ｍｐ１１４−１１６℃。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．４５（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　１９４．２３，　１５３．５，　１４６．２，　１４０．２，　１３５．２，　１３２．６，　１３０．２，　１２８．６，　１２７．５および１１７．２
Ｃ１０Ｈ７ＮＯ−０．０５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：
Ｃ，７５．９９；Ｈ，４．５３；Ｎ，８．８６
観測値：Ｃ，７５．９８；Ｈ，４．６６；Ｎ，８．６８
【００３８】
実施例３：４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキシ）−３−ベンザルデヒド
ＴＨＦ（５２ｍＬ）に溶解した−７８℃の４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン（２４．９ｍｍｏｌ）溶液に、シクロヘキサン（２７．４ｍｍｏｌ）に１．５Ｍとして溶解したリチウム・ジイソプロピラミドをゆっくりと添加し、得られた液を１５分攪拌した。次に、ＤＭＦ（４．１５ｍＬ）を滴下し、反応液を１時間かけて室温で温まるように放置した。この液を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、有機相を濃縮し減圧下で乾燥した。黄色の固体産物を酢酸イソプロピルを用いて再結晶し、表題の化合物を黄色針状結晶として得た（６９％収率）。ｍｐ１５８−１５９℃。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ），６．１７（ｓ，２Ｈ）
１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ　１９０．８，　１４９．８，　１４９．１，　１２６．５，　１１７．７，　１１５．９，　１１３．９，　１０３．８
Ｃ８Ｈ５ＢｒＯ３に対する分析計算値：
Ｃ，４１．９５；Ｈ，２．２０；Ｂｒ，３４．８９
観測値：Ｃ，４１．９１；Ｈ，２．０９；Ｂｒ，３４．５６
【００３９】
実施例４：α−（５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−イソキノリンメタノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した−７８℃の４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン（３．０１ｇ，１５ｍｍｏｌ）溶液に、リチウム・ジイソプロピラミド（シクロヘキサンに１．５Ｍとして溶解させた液１０．６ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を−７８℃でアルゴン中で２０分攪拌した。褐色の溶液が形成された。５−イソキノリンカルボキシアルデヒド（１．９０ｇ，１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下した。得られた混合液を−７８℃で１０分攪拌し、室温にまで暖めた。室温で攪拌を３０分続け、次に、この混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させた。反応産物をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を減圧除去した。残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２タイプ−Ｈ、ヘキサンに溶解した３５％ＥｔＯＡｃ液）により、表題の化合物が黄色固体として得られた（２．８ｇ，７．８ｍｍｏｌ，６５％収率）。ｍｐ１７３−１７５℃。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　１５３．１，　１４７．６，　１４７．０，　１４２．９，　１３６．９，　１３２．７，　１２８．９，　１２８．３，　１２７．３，　１２６．７，　１２５．６，　１２４．４，　１１６．３，　１１４．０，　１０９．３，　１０１．６および６９．０
Ｃ１７Ｈ１２ＢｒＮＯ３に対する分析計算値：
Ｃ，５７．０１；Ｈ，３．３８；Ｎ，３．９１
観測値：Ｃ，５７．０４；Ｈ，３．５１；Ｎ，３．８９
【００４０】
実施例５：α−（５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−イソキノリンメタノール
エーテル（８ｍＬ）に溶解した−７８℃の５−ブロモイソキノリン（０．５０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）溶液に、ｔ−ブチルリチウム（ペンタンに１．７Ｍとして溶解させた液３．６ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）をアルゴン中で滴下した。この混合液を−７８℃でアルゴン中で３０分攪拌し、さらにドライアイス・アセトン浴の直上にフラスコを置いて１５分続けた。４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキシ）−３−ベンザルデヒド（０．５２４ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を一度に−７８℃でアルゴン中で添加した。混合液を−７８℃で５分攪拌し、次に水浴を用いて室温に暖めた。室温で攪拌を２０分続け、次に、この混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンに溶解した３５％ＥｔＯＡｃ溶液）により、表題の化合物が黄色固体として得られた（０．１８ｇ，０．５０ｍｍｏｌ，２１％収率）。これは実施例４の化合物と同一であった。
【００４１】
実施例６：５−［（５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）メチル］イソキノリン
トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）に溶解した二級アルコールα−（５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−イソキノリンメタノール（８．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（８３．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、７０−７５℃で１時間還流し、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラム・クロマトグラフィーによって精製を行い、表題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を、白色結晶固体として得た（６７％収率）。ｍｐ１３８−１４０℃。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ），７．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ），５．９４（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ）
１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１４７．８，　１４７．７，　１４７．１，　１３７．２，　１３５．１，　１３４．７，　１３３．４，　１３０．３，　１２８．６，　１２８．３，　１２５．９，　１２０．７，　１１９．４，　１１６．３，　１０９．１，　１０１．９および３１．７
Ｃ１７Ｈ１２ＢｒＮＯ２−Ｃ２ＨＦ３Ｏ２に対する分析計算値：
Ｃ，５０．０２；Ｈ，２．８７；Ｂｒ，１７．５１；Ｎ，３．０７
観測値：Ｃ，４９．９１；Ｈ，３．０２；Ｂｒ，１７．９５；Ｎ，３．０４
【００４２】
実施例７：１２Ｈ−ベンゾ［ｄ，ｅ］［１，３］ベンゾジオキソール［４，５−ｈ］イソキノリン
方法Ａ
ベンゼン（１０ｍＬ）に溶解した５−［（５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）メチル］−イソキノリン（０．３５７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．０６４ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、Ｎ２により４回ガス抜きし、次にアルゴン中で８０℃に加熱した。１０ｍＬのガス抜きしたベンゼンに溶解した水素化トリブチル錫（１．１４ｇ，３．９ｍｍｏｌ）溶液を、２時間で添加した。ＴＦＡ（０．１８５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を等分に４回に分けて添加した（半時間ごとに１／４ずつ）。ＴＦＡ添加後、この反応液をアルゴン中で８０℃で６時間攪拌した。追加の水素化トリブチル錫（０．２２８ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌を一晩（１６時間）続けた。さらに新たな２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．０６４ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）と、ＴＦＡ（０．０９３ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）とを一度に加えた。さらに１０ｍＬのガス抜きしたベンゼンに溶解した水素化トリブチル錫（１．１４ｇ，３．９ｍｍｏｌ）の液を２時間で添加した。さらに、ＴＦＡ（０．１８５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を等分に４回に分けて添加した（半時間ごとに１／４ずつ）。攪拌を新たに６時間続け、水素化トリブチル錫（０．４５６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応液を一晩（１６時間）攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣にペンタン（１００ｍＬ）を加え、得られた混合液を−７８℃に冷却した。褐色ゴム状液が形成され、これを濾過した。濾液をＭｅＣＮで抽出した。このＭｅＣＮ層を前記褐色ゴム状液と混ぜた。ＭｅＣＮを蒸発させることによって得られた粗精製物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２タイプ−Ｈ、ヘキサンに溶解した１５％ＥｔＯＡｃ液）によって精製した。単離した化合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ）によって抽出した。この液相を、１０ＮのＮａＯＨ溶液によってｐＨ−１０までアルカリ化して、再びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、表題の化合物をオレンジ色固体として得た（０．０６８ｇ，０．２６ｍｍｏｌ、２５％収率）。ｍｐ１９４−１９７℃。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．１４（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ）
１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　１５０．６，　１４７．０，　１４５．２，　１３５．６，　１３０．６，　１２９．３，　１２９．１，　１２７．７，　１２７．５，　１２５．０，　１２３．６，　１１７．２，　１１６．１，　１０７．５，　１０１．６および２６．６
Ｃ１７Ｈ１１ＮＯ２−０．１２ＣＨ２Ｃｌ２に対する分析計算値：
Ｃ，７５．７５；Ｈ，４．１７；Ｎ，５．１６
観測値：Ｃ，７５．７５；Ｈ，４．０３；Ｎ，４．８３
【００４３】
方法Ｂ
ベンゼン（１５００ｍＬ）に溶解した５−［（５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）メチル］−イソキノリン（１２．６ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（５．９２ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、窒素で４回ガス抜きし／追い出し、次にアルゴン中で８０℃に加熱した。ガス抜きした３０ｍＬのベンゼンに溶解した水素化トリブチル錫（３９．９ｇ，１３７ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間にわたって滴下した。水素化錫の添加前に、酢酸（１２．６ｇ，２１０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物をアルゴン中で８０℃で１６時間攪拌した。過剰なトリエチルアミンを添加して残留酢酸成分を中和した。溶媒を減圧除去した。塩化メチレン（２５０ｍＬ）を添加してこの半固形物を溶解した。その後ヘキサンを、混合物が濁りだす直前迄加えた。この溶液を、シリカゲルの薄層ベッドの上に注ぎ、酢酸トリ−ｎ−ブチル錫を、ＴＬＣで検出されなくなるまでヘキサンで洗浄することによって除去した。次に、この産物をヘキサンと酢酸エチルの混合液で溶出し、所望の表題化合物を得た（６．１ｇ，２３．４ｍｍｏｌ，収率６３．５％）。この化合物は、方法Ａによって調製された産物と同一であった。
【００４４】
実施例８：（±）−８，９−メチレンジオキシ−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ナフ［１，２，３−デ］イソキノリン
方法Ａ
ＴＨＦ（４３ｍＬ）に溶解した１２Ｈ−ベンゾ［ｄ，ｅ］［１，３］ベンゾジオキソール［４，５−ｈ］イソキノリン（０．０８５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）溶液に、２Ｎ　ＨＣｌ（１．７ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を添加したところ、オレンジ色の沈殿が形成された。シアノボロ水素化ナトリウム（０．２７４ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌した。ＨＣｌ（２Ｎ，１０ｍＬ）を添加し、５分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３液を加えた（ｐＨ約７−８）。得られた混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２タイプ−Ｈ、５％ＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２）により、表題の化合物が黄色ゴム状体として得られた（０．０６６ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，７５％収率）。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），４．４０−４．００（ｍ，５Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７，３．０Ｈｚ），３．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）
１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１４６．１，　１４４．８，　１３６．０，　１３２．２，　１３０．４，　１２８．６，　１２７．１，　１２７．０，　１２４．５，　１１８．５，　１１６．２，　１０６．２，　１０１．２，　４５．８，　３５．１，　３４．３および２８．９
Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ２−０．５２ＨＣＮ−１．８Ｈ２Ｏに対する分析計算値：
Ｃ，６７．４９；Ｈ，６．１８；Ｎ，６．８３
観測値：Ｃ，６７．４５；Ｈ，５．９６；Ｎ，６．７５
【００４５】
方法Ｂ
１Ｌのパーの「ボンベ反応器（ｂｏｍｂ ｒｅａｃｔｏｒ）」にフィットする、適当なガラス製容器に入れた５００ｍＬの氷酢酸に、１２Ｈ−ベンゾ［ｄ，ｅ］［１，３］ベンゾジオキソール［４，５−ｈ］イソキノリン（１１．２６ｇ）を溶解した。この暗褐色液に、４８０ｍｇのＰｔＯ２を加え、マグネットの攪拌バーを入れた。通常のガス抜きサイクルを−７８℃で３回繰り返した。最後に、水素ガスをこのスチールボンベに１４０ＰＳＩで充填し、一方内容物は−７８℃で静置した。この反応器を２時間にわたって室温に加温すると、一方内圧は１９５ＰＳＩに上昇した。室温で、約４時間後、ガス吸収はより早まった。２４時間後、内圧は１６５ＰＳＩに戻り、水素ガスがほぼ化学量論的に取り込まれたことを示した。圧を解除した後、黒色懸濁物を取り出し、シリカゲルで濾過し、酢酸で洗浄し、減圧下に濃縮し、約１９グラムのゴム状物質を得た。この粗精製物を重炭酸ナトリウムで中和し、次に塩化メチレンで抽出して表題の化合物１１．６グラムを得た。その１Ｈ　ＮＭＲは、方法Ａによって上に調製した精製物質と区別不能であった。
【００４６】
実施例９：５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−（５−イソキノリニル）メタノン
ベンゼン（２００ｍＬ）に溶解した二級アルコールα−（５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−イソキノリンメタノール（１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（２８．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩激しく攪拌した。過剰なＭｎＯ２をシーライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で洗浄し、洗浄してできた液を合わせて濃縮し、黄色の精製固相産物（定量的収率）を得た。この産物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶して表題の化合物を得た。ｍｐ１９３−１９５℃。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３８Ｈｚ），７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），５．９７（ｓ，２Ｈ）
１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１９２．８，　１５３．０，　１４７．７，　１４６．２，　１３６．６，　１３４．３，　１３３．９，　１３１．９，　１２９．１，　１２６．２，　１２６．１，　１２３．４，　１１８．８，　１１０．９，　１１０．７，　１０２．７
Ｃ１７Ｈ１０ＢｒＮＯ３に対する分析計算値：
Ｃ，５７．３３；Ｈ，２．８３；Ｂｒ，２２．４３；Ｎ，３．９３
観測値：Ｃ，５７．３；Ｈ，２．７６；Ｂｒ．２２．７３；Ｎ，３．８２
【００４７】
実施例１０：１２Ｈ−ベンゾ［ｄ，ｅ］ベンゾジオキソール［４，５−ｈ］イソキノリン−１２−オン
ベンゼン（１２ｍＬ）に溶解したケトン（５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−（５−イソキノリニル）メタノン（０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化トリブチル錫（０．０６ｍｍｏｌ）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素中で４０時間還流した。溶媒を減圧除去し、残渣をアセトニトリルに溶解し、ヘキサン（３ｘ）で洗浄した。この抽出物を減圧下で濃縮し、カラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけた。産物を単離したところ、黄色蛍光性の固体が得られた。この産物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶させ（１０％収率）、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ　２７５
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０，１．２０Ｈｚ），８．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０，１．２０Ｈｚ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０），８．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０　Ｈｚ），６．３３（ｓ，２Ｈ）
【００４８】
実施例１１：（±）−８，９−ジヒドロキシ−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ナフ［１，２，３−ｄｅ］イソキノリン
実施例８で調製したメチレンジオキシ・ディナプソリンをＣＨ２Ｃｌ２に溶解した（１．４ｇ，５．３ｍｍｏｌ）冷却液（−７８℃）に、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した１Ｍ溶液２５．０ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素中−７８℃で３時間、次に、室温で一晩攪拌した。混合物を−７８℃に冷却した後、メタノール（５０ｍＬ）を滴下し、溶媒を減圧除去した。残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を窒素中で２時間還流した。溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２）にかけ、表題の化合物が暗褐色の固体として得られた （１．６５ｇ，４．９４ｍｍｏｌ、９３％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２５４（ＭＨ＋）
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３１（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　１４３．８，　１４２．０，　１３６．９，　１３２．１，　１２７．６，　１２７．０，　１２６．６，　１２４．１，　１２３．７，　１１４．０，　１１２．７，　４８．６，　４４．０，　３２．９および２８．５
Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ２−１．２８ＨＢｒ−０．５９Ｈ２Ｏに対する分析計算値：
Ｃ，５２．３４；Ｈ，４．７９；Ｎ，３．８２
観測値：Ｃ，５２．２９；Ｈ，４．９２；Ｎ，４．１４
【００４９】
実施例１２：１２Ｈ−ベンゾ［ｄ，ｅ］［１，３］ベンゾジオキソール［４，５−ｈ］イソキノリン
（±）−８，９−メチレンジオキシ−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ナフ［１，２，３−ｄｅ］イソキノリン（６５１ｍｇ）の試料を、２５０ｍＬの試薬グレードのキシレンに溶解した。この溶液に、木炭を触媒として５％Ｐｄ４０ｍｇを添加し、得られた懸濁液を加温し、窒素中で還流した。２４時間後少量を取り、完全な酸化を確認するためにＬＣ／ＭＣで分析した。触媒を、シリカゲル（タイプＨ）から成る薄層ベッドによる濾過で除去し、得られたオレンジ色濾液を減圧下に濃縮して、６４０ｍｇの濃いオレンジ色結晶を得た。表題の化合物である本試料のＮＭＲは、実施例７で調製したサンプルと区別不能であった。
【００５０】
実施例１３：（±）−Ｎ−メチル−８，９−ジヒドロキシ−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ナフ［１，２，３−ｄｅ］イソキノリン
工程Ａ：Ｎ−メチル−１２Ｈ−ベンゾ［ｄ，ｅ］［１，３］ベンゾジオキソール［４，５−ｈ］イソキノリン
暖めたジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解した、１２Ｈ−ベンゾ［ｄ，ｅ］［１，３］ベンゾジオキソール［４，５−ｈ］−イソキノリン（０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（１２．８ｍｍｏｌ）を添加したところ、数分後に黄色懸濁液が観察された。この反応液を２０分間攪拌しながら４０℃に加温した。開始材料が全て消滅した後、この系に窒素を吹き込み、溶媒と過剰なＭｅＩを除去し、次に高度の真空中でさらに乾燥した。得られた黄色残渣をＴＨＦで再懸濁し、次にトリアセトキシボロ水素化ナトリウム（０．４ｇ）とシアノボロ水素化ナトリウム（０．１２ｇ）を添加した。数分後、この懸濁液はオレンジ色に変わった。攪拌を２０分続けた。飽和塩化アンモニウムと、塩酸（２Ｎ）をこの懸濁液に加えて、２層を形成させた。次にシアノボロ水素化ナトリウム（０．１２ｇ）を加え３０分攪拌した。前記層を互いに分離し、有機相を減圧下に蒸発・乾燥させた。再結晶により産物を部分的に単離・精製し、表題の化合物を得（０．０４７ｇ）。もとの液をカラム濾過によって精製し、さらに産物を得た（０．０４ｇ、８２％収率）。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３５　Ｈｚ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ），６．０９（ｓ，１Ｈｚ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）
Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ２（Ｍ＋）に対するＬＣＭＳ計算値：２７９．１３
観測値：（ＭＨ＋）２８０．１３
【００５１】
工程Ｂ：（±）−Ｎ−メチル−８，９−ジヒドロキシ−２，３，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ナフ［１，２，３−ｄｅ］イソキノリン
ジクロロメタン（４　ｍＬ）に溶解した工程Ａの化合物（０．１６ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタンに溶解した１Ｍ液、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を−７８℃で２時間攪拌し、一晩室温に加温した。この溶液を−７８℃に冷却し、無水メタノールを加えて反応を停止させた。１０分間攪拌した後、溶媒を除去し無水メタノールを加えた。この工程を３回繰り返した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２による再結晶によって精製を行い、表題の化合物を得た（０．０３５ｇ）。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＭｅＯＤ−ｄ３）δ７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ），４．７−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）
Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ２（Ｍ＋）に対するＬＣＭＳ計算値：２６７．１３
観測値：（ＭＨ＋）２８６．１６
【国際公開パンフレット】
2004506014.tif 000019
2004506014.tif 000020
2004506014.tif 000021
2004506014.tif 000022
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【国際調査報告】
2004506014.tif 000057