(57)【要約】少なくとも約２４ヶ月にわたって安定なアスコルビン酸の溶液を提供する。この溶液は、特に、１０から１５％の水、４７から５５％のエトキシジグリコール、２２から２９％のプロピレングリコールを含むキャリアーに、１５％以下のＬ−アスコルビン酸を含み、ここで全てのパーセントは最終的な組成物の重量に対して与えられたものであり、１００％までの残部が香料のパーセントであることを特徴とする。また、かかる安定なビタミンＣ溶液を得ることができる方法を提供する。この方法は、高速攪拌条件下で、ビタミンおよびエトキシジグリコール、そしてその後にプロピレングリコールを連続的に添加することを特徴とする。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０から１５％の水、４７から５５％のエトキシジグリコール、２２から２９％のプロピレングリコールを含むキャリアーに、１５％以下のＬ−アスコルビン酸を含み、ここで全てのパーセントは最終的な組成物の重量に対して与えられたものであり、１００％までの残部が香料のパーセントである溶液。
【請求項２】
以下の組成：
−水　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０％
−Ｌ−アスコルビン酸　　　　　　　　　 　　５％
−エトキシジグリコール　　　　　　　５４．９％
−プロピレングリコール　　　　　　　　　２９％
−グレープフルーツエキス　　　　　　　　　１％、および
−アップルクランチ　　　　　　　　　　０．３％、
を有し、ここで全てのパーセントは、最終的な組成物の重量に対して与えられたものである、請求項１記載の溶液。
【請求項３】
以下の組成：
−水　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０％
−Ｌ−アスコルビン酸　　　　　　　　 　　１０％
−エトキシジグリコール　　　　　　　５１．９％
−プロピレングリコール　　　　　　　　　２７％
−グレープフルーツエキス　　　　　　　　　１％、および
−アップルクランチ　　　　　　　　　　０．３％、
を有し、ここで全てのパーセントは、最終的な組成物の重量に対して与えられたものである、請求項１記載の溶液。
【請求項４】
以下の組成：
−水　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５％
−Ｌ−アスコルビン酸　　　　　　　　 　　１５％
−エトキシジグリコール　　　　　　　　　４７％
−プロピレングリコール　　　　　　　　　２２％
−グレープフルーツエキス　　　　　　　０．９％、および
−アップルクランチ　　　　　　　　　　０．３％、
を有し、ここで全てのパーセントは、最終的な組成物の重量に対して与えられたものである、請求項１記載の溶液。
【請求項５】
溶液中に１５％（ｗ／ｗ）以下の所望の濃度の安定化されたアスコルビン酸を得る方法であって、
ａ）水に第一の量のアスコルビン酸を溶解して、第一溶液を得る工程、
ｂ）高速攪拌条件下で、前記第一溶液に第一の量のエトキシジグリコールを添加して、エトキシジグリコール、アスコルビン酸、および水を微細化して、第二溶液を得る工程、
ｃ）高速攪拌条件下で、第二の量のアスコルビン酸を前記第二溶液に添加して、第三溶液を得る工程、
ｄ）高速攪拌条件下で、第二の量のエトキシジグリコールを前記第三溶液に添加して、第四溶液を得る工程、および
ｅ）プロピレングリコールを添加して、実質的に所望の濃度を有するアスコルビン酸溶液を得る工程
を含む方法。
【請求項６】
工程ｅ）の溶液にグレープフルーツエキスを加える工程ｆ）をさらに含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
工程ｆ）の後に得られた溶液に香料を添加することをさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項８】
工程ｄ）とｅ）との間に第三の量のアスコルビン酸を添加する工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項９】
ビタミンＣの所望の濃度が６％（ｗ／ｗ）より高い場合に、工程ｆ）の後に第四の量のアスコルビン酸を加える工程、その後、透明な溶液が得られるまで約３７から４２℃の温度で加熱する工程、その後さらに室温まで冷却する工程を実施する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記温度が４０℃である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記第一および第二の量のアスコルビン酸がそれぞれ３％および２％の濃度であり、前記第一および第二の量のエトキシジグリコールがいずれも２７．４５％であり、プロピレングリコールおよび水がそれぞれ２９％および１０％であり、かつ、前記グレープフルーツエキスが１％の濃度であり、ここで前記パーセントは最終的な溶液の重量に対して与えられたものである、請求項６記載の方法。
【請求項１２】
前記第一、第二、第三および第四の量のアスコルビン酸が、それぞれ３％、１．５％、３．５％および２％であり、前記第一および第二の量のエトキシジグリコールがいずれも２５．９５％であり、プロピレングリコールおよび水がそれぞれ２７％および１０％であり、かつ、前記グレープフルーツエキスが１％の濃度であり、ここで前記パーセントは最終的な溶液の重量に対して与えられたものである、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
前記第一、第二、第三および第四の量のアスコルビン酸が、それぞれ４．５％、２．２５％、５．２５％および３％であり、前記第一および第二の量のエトキシジグリコールがいずれも２３．５％であり、プロピレングリコールおよび水がそれぞれ２２％および１５％であり、かつ、前記グレープフルーツエキスが０．９％の濃度であり、ここで前記パーセントは最終的な溶液の重量に対して与えられたものである、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
冷却工程後にアップルクランチ香料を０．３％添加することを含む、請求項７ないし１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１ないし４のいずれか一項記載の溶液と、適切なキャリアーとを含む局所用組成物。
【請求項１６】
酸化防止剤または還元剤をさらに含む、請求項１５記載の局所用組成物。
【請求項１７】
酸化防止剤または還元剤が、トコフェロール、酢酸トコフェロール、レチノール、パルミチン酸レチノール、ヒドロキノン、プロ−アントシアナミド、およびブチルヒドロキシトルエンから選択される、請求項１６記載の局所用組成物。
【請求項１８】
皮膚または粘膜に影響し、かつ、反応性酸素種に関与する、または反応性酸素種によって誘発される疾患または異常を予防または治療するための医薬の製造における、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の溶液の使用。
【請求項１９】
前記反応性酸素種が、ＵＶまたは日光曝露により引き起こされる、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
サンスクリーン組成物であって、さらに日光遮蔽剤を含む、請求項１５ないし１７のいずれか一項に記載の局所用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、安定化されたアスコルビン酸溶液とそれを含む組成物に関する。さらに本発明は、係る安定化されたアスコルビン酸溶液の調製方法にも関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚の外観および弾力は、殆ど全ての人にとって、常に美容上の関心事である。化学線に対する皮膚の保護は、過去１０から２０年間にわたって大きな健康上の関心事となっていた。ＵＶ曝露は、有害な活性酸素種（ＲＯＳ）の形成をもたらす。皮膚ダメージは生命を脅かすだけでなく、早発性の皮膚老化にも寄与する。ＵＶダメージを妨げるための最も一般的な方法は、サンスクリーン製剤を用いて、ＵＶの皮膚への浸透を遮断することである。皮膚科学的製剤の治療的または美容的性能を改善するために酸化防止剤も使用できるという概念は、より最近になってからである。酸化防止剤は、この場合、ＲＯＳを中和すること、または皮膚に対するその形成を妨げることに役割を有する。酸化防止剤は、アスコルビン酸、トコフェロール、酢酸トコフェロール、レチノール、パルミチン酸レチノール、ヒドロキノン、プロ−アントシアナミド（ｐｒｏ−ａｎｔｈｏｃｙａｎａｍｉｄｅ）、およびブチルヒドロキシトルエンのような化合物を含む。各酸化防止剤は、活性成分として、または酸化ダメージから他の活性成分を保護するための保存剤として、単独または他と組み合わせて用いることができる。酸化防止剤は、単独で、またはＬ−システインまたはグルタチオンのような還元剤と組み合わせて用いることもできる。
【０００３】
酸化防止剤は、ＲＯＳに対して有効であるように、安定であり続ける必要がある。溶液における酸化防止剤の安定性を維持することが、過去数年間にわたって試みられてきた。
【０００４】
アスコルビン酸は、ビタミンＣとしても知られており、確かに最も一般的な酸化防止剤の一つである。このビタミンは、健康を維持することにおける一般的な本質的役割について知られている。皮膚科学では、ビタミンＣは、コラーゲン合成における関連性および酸化防止機能について知られており、これは結局のところ、皮膚における細かい線または皺の出現へと移行される皮膚老化の発現を低減することを促す。
【０００５】
ビタミンＣは、適度に強い還元剤であり、水溶液中、特に高いｐＨで不安定である。特に、酸化分解をうける。
【０００６】
水は、アスコルビン酸を溶解する最もよい溶媒の一つである。その溶解の限度は、水に約３３０ｍｇ／ｍｌであると考えられる。それゆえ、アスコルビン酸は、水に比較的溶解性である。プロピレングリコール（５０ｍｇ／ｍｌ）のようなグリコール、およびエタノール（無水エタノール中に１０ｍｇ／ｍｌ）のようなアルコールには、はるかに溶解しにくい。
【０００７】
水は、アスコルビン酸溶液を提供するのに最もよい溶媒であるが、逆に、酸化ダメージからアスコルビン酸を保護するには最も悪い溶媒の一つである。水の割合が、より安定化させる別の溶媒で置換される必要がある。
【０００８】
アスコルビン酸製剤に関して解決すべき課題は、常に、可溶化と安定性との間の折衷点を見出すことにあった。
【０００９】
米国特許第５１４００４３号は、３．５以下、好ましくは２．５以下のｐＨを有するアスコルビン酸製剤を開示している。低いｐＨは、高い比率のアスコルビン酸が、プロトン化された（ｐｒｏｔｏｎａｔｅｄ）、未変化の形態のままであることを確実なものとする。このプロトン化された形態は、プロトン化されていない形態よりも、より安定であり、より容易に皮膚および粘膜へと浸透する。金属も、溶液中で、アスコルビン酸のプロトン化された形態の多くにネガティブな影響を与える。それゆえ、キレート化剤を、ビタミンを安定化するためにアスコルビン酸溶液に添加してもよい。アスコルビン酸が溶解されるキャリアーは、アルキレングリコール、すなわちプロピレングリコールを含む。このキャリアーは、さらに、ヒドロキシアルキルセルロースを含み、そのポリヒドロキシル基は、明らかにアルコールの典型的な反応に関与する。水の比率は高いままであり（５０重量％より高い）、室温で比較的速い分解を引き起こし得る。
【００１０】
米国特許第４９８３３８２号は、アスコルビン酸を可溶化および安定化するための多価の液体（ｐｏｌｙｈｙｄｒｉｃ ｌｉｑｕｉｄｓ）の使用を開示している。エタノール５５−６５％とプロピレングリコール２０−２５％との混合物は、その優れた化粧特性に関して特に好ましい。水は、アルコールとプロピレングリコールとの混合物に溶解されたアスコルビン酸の安定性に不都合に影響することなく、１２％までの濃度で存在することができる。全て組み合わせた有機溶媒は、組成物の９０重量％までを占める。推奨される低い水分含量では、１０％より高いアスコルビン酸の可溶化を可能にするとは考えられない。
【００１１】
米国特許第６１２４３４８号は、アスコルビン酸、イソデカンのような揮発性有機溶媒、およびゲル化ベースを組み合わせることを提案している。この溶媒は、ビタミンと反応も、可溶化もしない。係る懸濁物は、皮膚に適用される。皮膚の水分が、この懸濁物に浸透し、アスコルビン酸を可溶化し、次いでアスコルビン酸が皮膚層に浸透することができる。この製剤におけるアスコルビン酸の可溶性については、この特許では扱われていない。
【００１２】
別のタイプのアスコルビン酸分散物が、米国特許第６１０３２６７号に開示されている。この特許もまた、アスコルビン酸の溶液を記載していない。
【００１３】
アスコルビン酸溶液を安定化する別のアプローチは、溶液における水分活性を低減することであった。米国特許第５７３６５６７号は、水分活性が０．８５以下にまで低減された組成物を開示している。記述的な例で達成される最も低い水分活性は、０．６３であった。この値では、水分含量は２１％であり、アスコルビン酸濃度は３％であり、ポリプロピレングリコール含量は３９．４％であり、かつ、ポリエチレングリコール含量は１３％である（全てのパーセントは製剤の重量に基づいて与えられたものである）。“構造（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）”を有する組成物を提供するために、水相が油相と組み合わせられている。この特定の製剤は、その安定性について試験されている。２０℃で２ヶ月後、０．７％のアスコルビン酸が分解されたが、これは、２８％の水を用いて調製された同様の溶液（３．５％の分解）、並びに２８％の水を含むがグリコールを含まない組成物（６．２％の分解）と比べて、かなり良好である。これらの製剤に存在し得るアスコルビン酸の濃度は、１０％よりも高くはない。
【００１４】
米国特許第６０８７３９３号は、混合されたグリセロールキャリアーにアスコルビン酸を含む組成物を開示している。このグリセロールキャリアーは、プロピレングリコールおよびブチレングリコール、並びに、ジエチレングリコールモノエチルエーテルのような安定剤とを含む。プロピレングリコール、ブチレングリコール、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルの好ましい比率は、それぞれ２５−８０％、５−３０％、および５−１０％である。アスコルビン酸は、２％から１５％の間の濃度で存在することができる。これらの溶液では、主要なグリセロール成分は、明らかにプロピレングリコールであり、一方、ブチレングリコールは、可溶化助剤として添加され、かつ、ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、安定剤として少ない比率で加えられる。このサンプルは、正直なところ、室温で、せいぜい１ヶ月後に黄色がかった色を呈し始めることから、これらの溶液の安定性は優れたものとはいえない。
【００１５】
皮膚科学においてアスコルビン酸を製剤化および使用するための別のアプローチは、その安定性を扱うものではない。米国特許第５９５３５８４号は、使用前に即席的に混合される別個の区画を備えることを提案する。一方の区画はビタミンＣを含み、他方は水相を含む。両方の区画の内容物を混合することによって再構成されると、アスコルビン酸は、アスコルビン酸の通常の溶液よりもアルカリ性の溶液で提供される。かかる溶液で達成されるビタミンの溶解度の限界は、５０％近くである。さらに、再構成されると、このアスコルビン酸製剤は、ほぼ半々のポリエチレングリコールと水とを含む。
【００１６】
以上の観点から、適切な濃度に可溶化されたアスコルビン酸であって、実際的な輸送および貯蔵の間にわたって安定のままであり、かつ、その期間にわたって透明で実質的に無色の視覚的様相を維持するものを開発する必要性が、依然として存在する。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するための手段】
本発明の第一の目的は、少なくとも約２４ヶ月にわたって安定なアスコルビン酸の溶液を提供することである。この溶液は、５から１５％という高いアスコルビン酸濃度を含むことができる。
【００１８】
この溶液は、必須に、水、エトキシジグリコール、およびプロピレングリコールからなるキャリアーを含む。エトキシジグリコールは、主要なグリコール成分である。この溶液は、そのままで、または他のキャリアーと組み合わせて用いられて、複数の種々の局所用製剤または組成物を提供することができる。スプレー、エマルション、液滴（ｄｒｏｐｌｅｔ）、クリーム、軟膏、乳液、およびローションは、適切な組成物の例である。この溶液および組成物は、ＲＯＳにより、すなわちＵＶまたは日光曝露の結果として引き起こされた疾患または異常を予防または治療するために用いることができる。これらはさらに、酸化防止剤または還元剤を含むこともでき、日光遮蔽剤を含んでもよい。
【００１９】
本発明の別の目的は、かかる安定なビタミンＣ溶液を得ることができる方法を提供することであって、これは、高速攪拌条件下で、ビタミンおよびエトキシジグリコール、そしてその後にプロピレングリコールを連続的に添加することを含む。必要であれば、アスコルビン酸の最後の添加および加熱工程を、高濃度のビタミンを得るために実施する。
【００２０】
高速攪拌は、成分の微細化（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）を与え、これは溶液の安定性に重要である。
【００２１】
本発明を、以下の好ましい実施態様と添付の図面を参照して以下に記載するが、この目的は例示であって、その範囲を制限するものではない。
【００２２】
【発明の実施の形態および実施例】
この方法は、第一の量のアスコルビン酸を１０％の水に溶解する工程を含み、次いで、第一の量のエトキシジグリコールを、高速攪拌条件下で加える工程を含む。アスコルビン酸およびエトキシジグリコールを加える工程は、所望のアスコルビン酸の濃度に依存して、多数回（少なくとも１回以外）繰り返すことができる。第二または第三の量のアスコルビン酸およびエトキシグリコールの連続的添加の後に、プロピレングリコールを加えて、アスコルビン酸の可溶化に、水と共に寄与させる。アスコルビン酸の各連続的添加の後に、速い攪拌を行うこと、並びにエトキシジグリコールが存在することにより、微細化され、かつ安定化された溶液が提供される。
【００２３】
約６％より高いアスコルビン酸の濃度が必要とされる場合には、穏やかな加熱工程（少なくとも約３７−４２℃、好ましくは４０℃）が、最後に加えられた量のビタミンをプロピレングリコールの存在下で可溶化するために必要とされる。１５％といった最も高いビタミンＣ濃度を製剤化するためには、水の濃度を１０％から１５％に増加させる。かかる場合には、アスコルビン酸とエトキシジグリコールの連続的添加は、加熱前により高い濃度となる（プロピレングリコールの存在下で１２％）ような濃度を達成することができる。ビタミンの最後の添加後に、最後の加熱工程を行うことができる。室温で冷却しても、この溶液は安定のままである。
【００２４】
特に高濃度のエトキシジグリコールを含む適切な溶媒の選択、およびかかる溶液にアスコルビン酸の微細化を可能にする高速攪拌と組み合わせた、アスコルビン酸、エトキシジグリコール、およびプロピレングリコールの適切な連続的添加の選択の全てが、アスコルビン酸の安定な溶液を得ることに寄与する。熱は、可溶化されるアスコルビン酸の量を増大することに寄与する。
【００２５】
微細化処理は、溶液中に存在すると、酸素とビタミンとの接触が急激に低減された製品をもたらすと考えられる。これは、貴重なビタミンに対する酸化ダメージを低減する。この方法は、黄色がかった色の実質的発色も無しに、少なくとも約２年間の貯蔵寿命を有する溶液を提供する。これは前例のないことである。
【００２６】
ビタミンＣが５％、１０％、および１５％の製剤は以下の通りである：
【表１】
2004507561.tif 000003
項目６は、消費者にとって魅力的な特性を溶液に付与するために加えられる香料であるから、任意的と考えられる。
【００２７】
一般的な製造方法
以下の順序を採用して、ビタミンＣが５％から１５％の製剤または組成物を調製した。この溶液を、各添加後に透明となるまで混合した。全てのパーセントは、最終的な組成物の重量に対して示されたものである。加熱工程（必要であれば）を除く全ての工程が、室温で行われる（１８−２５℃）。
【００２８】
アスコルビン酸５％（ｗ／ｗ）：
１０．０％脱塩水から開始、
３．００％のＬ−アスコルビン酸を添加し、中から高スピード（ライトニングミキサー（Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ Ｍｉｘｅｒ）または攪拌器（Ａｇｉｔａｔｏｒ））で混合を開始し、２７．４５％のエトキシジグリコールを添加、
２．００％のビタミンＣを添加、
２７．４５％のエトキシジグリコールを添加、
２９．００％のプロピレングリコールを添加、
１．００％のグレープフルーツエキスを添加、かつ
０．３％のアップルクランチ（Ａｐｐｌｅ Ｃｒｕｎｃｈ）香料を添加。
注：加熱は不要。
【００２９】
アスコルビン酸１０％（ｗ／ｗ）：
１０．０％脱塩水から開始、
３．００％のＬ−アスコルビン酸を添加し、中から高スピードで混合を開始、
２５．９５％のエトキシジグリコールを添加、
１．５０％のビタミンＣを添加、
２５．９５％のエトキシジグリコールを添加、
３．５０％のビタミンＣを添加、
２７．００％のプロピレングリコールを添加、かつ
１．００％のグレープフルーツエキスを添加。
【００３０】
次いで、この製剤プロセスにおいて熱を加えた。これは、１０％の水を含む溶液において６％より高いビタミンＣ濃度に製剤化するために重要な工程である。興味深いことに、熱がビタミンＣを酸化する傾向があるために、ビタミンＣは熱を嫌う。しかしながら、加熱時にアスコルビン酸が存在するこの媒体は、酸化ダメージからの保護を与える。
【００３１】
それゆえ、２％のビタミンＣの最後の添加後に、溶液が全て透明になり、全てのビタミンＣが溶解されるまで、４０℃まで加熱を行う。
【００３２】
攪拌を続ける間、この溶液を周囲温度まで冷却させ、次いで、冷却後に、０．３％のアップルクランチ香料を添加した。
【００３３】
アスコルビン酸１５％（ｗ／ｗ）：
１５．０％脱塩水から開始、
４．５％のＬ−アスコルビン酸を添加し、中から高スピードで混合を開始、
２３．５％のエトキシジグリコールを添加、
２．２５％のビタミンＣを添加、
２３．５％のエトキシジグリコールを添加、
５．２５％のビタミンＣを添加、
２２．０％のプロピレングリコールを添加、
０．０９％のグレープフルーツエキスを添加、
３．０％のビタミンＣを添加し、溶液が全て透明になり、全てのビタミンＣが溶解されるまで４０℃に溶液を加熱。
【００３４】
攪拌を続ける間、この溶液を冷却させ、次いで、冷却後に、０．３％のアップルクランチ香料を添加した。
【００３５】
これらの溶液は、約２４ヶ月間安定なままであった（＋／− １０％分解）。これは前例のないことである。
【００３６】
図１は、純粋なビタミンＣのピークの位置を示す。図２は、有意味な分解が最初の２４ヶ月の貯蔵中に全く生じないことが、ピークの維持から確証されることを示す。結果的に分解と考えられるピークは、本発明の溶液のクロマトグラムでは観察されない。
全部で３つの溶液のｐＨ（水中１００ｍＬの希釈）は、２．８から３．１の範囲であった。
【００３７】
添加された各成分の高速攪拌に対する媒体は、エトキシジグリコール／プロピレングリコール（両グリコール）溶液に“微細化”することによって、僅かな水とビタミンＣの球体を形成することを促すのに、重要であるかもしれない。また、微細化が起こることから、溶液中のビタミンを不可避的に酸化する空気との接触の低減が促される。また、アスコルビン酸とエトキシジグリコールとの間に、複合体が形成されることも可能である。
【００３８】
それゆえ、完全性を維持する上記ビタミンＣを含む溶液は、そのままで、あるいは組成物または医薬の製造を介して使用されて、ＲＯＳに関与する、またはＲＯＳによって引き起こされる、またはコラーゲン合成に関与するあらゆる疾患または異常を予防または治療することが企図される。これらの疾患または異常は、以下に限定されるものではないが、皮膚癌（メラノーマ）、皮膚刺激または炎症、皮膚炎、皮膚アレルギー、乾癬、アクネ、湿疹、しゅさ、ＵＶまたは日光曝露を含む放射線曝露、および皮膚老化（とりわけ皺の低減）を含む。組成物は、構造化剤（油、脂肪酸、界面活性剤など）およびアスコルビン酸の安定性を増加する、またはその抗酸化特性を補足する還元剤または酸化防止剤を含むあらゆる適切なキャリアーを含んでもよい。さらに、酸化に対抗してビタミンＣからもたらされる保護効果の恩恵を受けるあらゆる活性成分を含む組成物が、本発明の範囲内である。
【００３９】
本発明について、その好ましい実施態様を上述したが、本発明は、特許請求の範囲に定義された主題の発明の精神および本質から逸脱することなく変更可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の溶液（５％アスコルビン酸）と、キャリアーを構成する二つのグリコールの、重ね合わせたクロマトグラムを示す。
【図２】本発明の溶液と、調節された分解を受けたビタミンＣの溶液の、比較のクロマトグラムを示す。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004507561.tif 000027
2004507561.tif 000028
【国際調査報告】
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2004507561.tif 000030
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