(57)【要約】本発明は疼痛及び／又は侵害受容を防止及び／又は処置するのに意図した医薬を製造するのに、チエニルシクロヘキシルアミンをそれ自体であるいは製薬活性を有する他の物質と組合せて用いることに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛を処置及び／又は防止するのに意図した医薬を製造するためにラセミ形で又は本質的に純粋な偏左右異性体又は鏡像体の形で、化合物２−メチル−１−（１−ピペリジニル）−１−（２−チエニル）シクロヘキサンに対応するチエニルシクロヘキシルアミンの使用。
【請求項２】
急性の疼痛を処置するのに意図した医薬を製造するために用いる請求項１記載の使用。
【請求項３】
チエニルシクロヘキシルアミンを製薬活性のある少なくとも１種の別の物質と組合せることを特徴とする請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
チエニルシクロヘキシルアミンを鎮痛剤と組合せることを特徴とする請求項３記載の使用。
【請求項５】
チエニルシクロヘキシルアミンをアヘン剤受容体に作用する鎮痛剤と組合せることを特徴とする請求項４記載の使用。
【請求項６】
アヘン剤受容体に作用する鎮痛剤物質はフェンタニル、アルフェンタニル、コデイン、ペチジン、レミフェンタニル、モルヒネ、トラマドール、ブプレノルフィン、ナルブフィン、硫酸モルヒネ、ハイドロモルホン塩酸塩、被覆した硫酸モルヒネから選んだ麻薬系鎮痛剤、好ましくはフェンタニルであることを特徴とする請求項５記載の使用。
【請求項７】
疼痛を処置及び／又は防止するために、同時又は別個に用いるためあるいは長時間に亘って展開される使用のため組合せ生成物として、ラセミ形で又は本質的に純粋な偏左右異性体又は鏡像体の形で化合物２−メチル−１−（１−ピペリジニル）−１−（２−チエニル）シクロヘキサンに対応するチエニルシクロヘキシルアミンと、少なくとも１種の鎮痛剤物質とを含有してなる生成物。
【請求項８】
鎮痛剤物質はアヘン剤受容体に作用する物質であることを特徴とする請求項７記載の生成物。
【請求項９】
アヘン剤受容体に作用する鎮痛剤物質はフェンタニル、アルフェンタニル、コデイン、ペチジン、レミフェンタニル、モルヒネ、トラマドール、ブプレノルフィン、ナルブフィン、硫酸モルヒネ、ハイドロモルホン塩酸塩、被覆した硫酸モルヒネから選んだ麻薬系鎮痛剤、好ましくはフェンタニルであることを特徴とする請求項７又は８記載の生成物。
【請求項１０】
チエニルシクロヘキシルアミンは１−［シス−２−メチル−１−（２−チエニル）シクロヘキシル］ピペリジンに対応することを特徴とする請求項７〜９の何れかに記載の生成物。
【請求項１１】
医薬として、請求項７〜１０の何れかに記載の生成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の医薬を有効成分として含有する製薬組成物。
【請求項１３】
アヘン剤受容体に作用する鎮痛剤によって誘発される痛覚過敏及び／又は異痛症を防止するのに意図した医薬を製造するために、ラセミ形で又は本質的に純粋な偏左右異性体又は鏡像体の形で化合物２−メチル−１−（１−ピペリジニル）−１−（２−チエニル）シクロヘキサンに対応するチエニルシクロヘキシルアミンの使用。
【請求項１４】
チエニルシクロヘキシルアミンはアヘン剤物質の投与前に投与することを特徴とする請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
チエニルシクロヘキシルアミンは５ｍｇ／ｋｇ以下の投与量で、好ましくは２ｍｇ／ｋｇ以下の投与量で投与することを特徴とする請求項１３又は１４記載の使用。
【請求項１６】
チエニルシクロヘキシルアミンは１−［シス−２−メチル−１−（２−チエニル）シクロヘキシル］ピペリジンに対応することを特徴とする請求項１〜６又は１３〜１５の何れかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は疼痛及び／又は侵害受容を防止及び／又は処置するのに意図した医薬を製造するために、チエニルシクロヘキシルアミンを単独で又は製薬活性のある別の物質と組合せて使用することに関する。本発明はまたチエニルシクロヘキシルアミンと少なくとも１種の鎮痛剤物質とを含有してなる生成物及びこれを含有する製薬組成物に関する。この生成物は、アヘン剤の鎮痛作用に続いてアヘン剤により逆説的に誘発される疼痛の促進作用（痛覚過敏）を防止するのに特にまた有用である。
【０００２】
（背景技術）
用語疼痛とは、「現存の又は潜在的な組織損傷と組合せた不快な情緒的且つ感覚的経験あるいはかかる用語で患者によって描写される経験」と理解すぺきである（疼痛の研究に対する国際協会による定義（ＩＡＳＰ））。以下では本明細書では、用語疼痛を個々に用いて疼痛又は侵害受容（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）を表わす。
【０００３】
（発明の開示）
それ故本発明の要旨は疼痛を防止及び／又は処置するのに意図した医薬を製造するために、化合物２−メチル−１−（１−ピペリジニル）−１−（２−チエニル）シクロヘキサンに対応するチエニルシクロヘキシルアミンの使用である。本発明の特定の要旨は急性疼痛を処置するため前記の如きチエニルシクロヘキシルアミンの使用である。
【０００４】
チエニルシクロヘキシルアミンは単独で用いるか又は疼痛を防止及び／又は処置し得る製薬活性のある別の物質と組合せて用い得る。
【０００５】
前記の如きチエニルシクロヘキシルアミンは欧州特許第３９６７３４号に記載されている。２位の非対照炭素の存在が与えられるならば、このチエニルシクロヘキシルアミンはラセミ形であることができ、あるいは本質的に純粋な偏左右異性体又は鏡像体の形であることができる。１−チエニルシクロヘキシルアミンの偏左右異性体の製造は米国特許第５９７２９５２号に記載されている。
【０００６】
本発明の要旨はまた、チエニルシクロヘキシルアミンを製薬活性のある少なくとも１種の別の物質と組合せる、好ましくは鎮痛剤と組合せることを特徴とする前記のチエニルシクロヘキシルアミンの使用である。きわめて好ましい要領では、鎮痛剤はアヘン剤受容体（ｏｐｉａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に作用する鎮痛剤であり、これは外科手術中に強力な投与量で又は御し難い又は慢性の疼痛の処理中に反復した要領で用いられる。アヘン剤受容体に作用する鎮痛剤は麻薬系鎮痛剤（ｏｐｉａｔｅ ａｎａｌｇｅｓｉｃ）であるのが好ましい。
【０００７】
普通用いる麻薬系鎮痛剤のうちでは、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、コデイン、ペチジン、レミフェンタニル、モルヒネ、トラマドール、ブプレノルフィン、ナルブフィン、硫酸モルヒネ、ハイドロモルホン塩酸塩、被覆した硫酸モルヒネを挙げ得る。
【０００８】
本発明の要旨はまた疼痛を処置及び／又は防止するために同時又は別個に用いるのに又は長期間に亘って展開使用するのに組合せ生成物として、ラセミ形で又は本質的に純粋な偏左右異性体又は鏡像体の形で化合物２−メチル−１−（１−ピペリジニル）−１−（２−チエニル）シクロヘキサンに対応するチエニルシクロヘキシルアミンと少なくとも１種の鎮痛剤物質とを含有してなる生成物である。鎮痛剤はアヘン剤受容体に作用する鎮痛剤であるのが好ましく、アヘン剤受容体に作用する鎮痛剤は麻薬系鎮痛剤であるのが特に好ましい。
【０００９】
チエニルシクロヘキシルアミンと組合せた麻薬系鎮痛剤はフェンタニル、アルフェンタニル、コデイン、ペチジン、レミフェンタニル、モルヒネ、トラマドール、ブプレノルフィン、ナルブフィン、硫酸モルヒネ、ハイドロモルホン塩酸塩、被覆した硫酸モルヒネから選択するのが好ましく、麻薬系鎮痛剤はフェンタニルであるのが特に好ましい。
【００１０】
本発明のより特定の要旨は、医薬として、少なくとも１種の鎮痛剤物質と組合せてラセミ形で又は本質的に純粋な偏左右異性体又は鏡像体の形で前記のチエニルシクロヘキシルアミンを含有する生成物である。本発明のより特定の要旨はまた活性成分として前記の医薬を含有する製薬組成物である。
【００１１】
前記のチエニルシクロヘキシルアミンは０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇの投与量で投与できる。チエニルシクロヘキシルアミンと場合によっては組合せられしかも薬理学上知られる物質、例えば麻薬系鎮痛剤物質は、疼痛及び侵害受容の分野で通常知られた投与量で投与される。
【００１２】
前記のチエニルシクロヘキシルアミン並びにこれと場合によっては組合せた製薬活性のある物質は、経口投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与又は静脈内投与の如き標準の投与経路によって投与できる。これらは同一の又は相異なる投与方式により同時に又は別個に投与できる。好ましくは、チエニルシクロヘキシルアミンは静脈内経路又は皮下経路により投与され、これと場合によっては組合せた製薬活性のある物質、例えば鎮痛剤物質は静脈内経路又は皮下経路により投与される。チエニルシクロヘキシルアミンを少なくとも１種の鎮痛剤物質と組合せる場合には、鎮痛剤物質の投与前にガシクリジンを投与し得る。
【００１３】
最後に、本発明の要旨はまた、アヘン剤受容体に作用する鎮痛剤によって誘発される痛覚過敏（ｈｙｐｅｒａｌｇｉａ）及び／又は異痛症（ａｌｌｏｄｙｎｉａ）を防止し得る医薬を製造するために、前記のチエニルシクロヘキシルアミンの使用である。実際に、実験部分（段階２参照）で提供される如く、外科手術中に病院で広く用いられる麻薬系鎮痛剤のフェンタニルで処置すると数日間異痛症を誘発する。この異痛症は本発明によるチエニルシクロヘキシルアミンにより完全に防止され；０．１ｍｇ／ｋｇの投与量ではそれ自体何らの鎮痛作用を生起しないこの投与量でさえ１回注射すると（鎮痛剤を投与する３０分前）、数日間持続するこの異痛症を完全に防止する。更には、試験したチエニルシクロヘキシルアミンは０．１及び０．３ｍｇ／ｋｇの有効投与量で何らの精神運動作用を有しない。チエニルシクロヘキシルアミンはアヘン剤物質の投与前に投与するのが好ましい。またチエニルシクロヘキシルアミンは５ｍｇ／ｋｇ以下の投与量で投与するのが好ましく、０．２ｍｇ／ｋｇ以下の投与量で投与するのがより好ましい。
【００１４】
１−［シス−２−メチル−１−（２−チエニル）シクロヘキシル］ピペリジン（ガシクリジン）を特に組合せて投与すると、投薬中止を容易とし、これは職業的見地及び社会的見地から入院期間の限定と正常な生活へのより迅速な復帰とを生ずる。
【００１５】
前記の手法を説明するのに次の実施例を呈示するが、本発明の範囲を限定すると何ら考えるべきでない。
【００１６】
実験部分；
薬理学的研究
この研究は、ヒトの外科クリニックでの使用に近似させるためにフェンタニルの即時の鎮痛効果に対するのみならず静脈経路により幾つかの大丸薬（ｂｏｌｕｓｅｓ）で行なったこの麻薬系鎮痛剤の投与により誘発される疼痛の促進効果（痛覚過敏）に対して１−［シス−２−メチル−１−（２−チエニル）シクロヘキシル］ピペリジン（ガシクリジン）の作用をラットにおいて研究するものである。
【００１７】
全ての実験は体重３５０〜４００ｇのスプラーグ・ダウレイ種のラットについて実施し；各々の実験段階は同様な計画により実施し；各々の実験段階は対照動物の１群を含めて１２匹のラットの６群について実施した。侵害受容限界値（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）を測定するのに採用した試験は、強度が増大した機械的刺激（ｇ数で表わす）を用いて、カイゼル等（１９９０）により改質したランダル−セリット（Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ）試験［カイゼルＶ．、バスバウムＡ．Ｉ．、及びギルバウドＧ．、ラットにおける輸入路遮断（ｄｅａｆｆｅｒｅｎｔａｔｉｏｎ）は神経支配した四肢の機械的侵害受容限界値を増大する；脳の研究（Ｂｒａｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ）（１９９９）、５０８、３２９−３３２］であり、保持した喚起応答は動物の鳴き声である。
【００１８】
実験段階についての概略的な計画は次の通りである；
（イ）動物の到着及び住居への収容（ｈｏｕｓｉｎｇ）；４日間、
（ロ）ストレスによって誘発される測定偏重の何らかの可能性を回避するために動物が研究者に飼い慣らされるように動物の準備及び実験条件及び測定の準備；１４日間
（ハ）カテーテルの準備及び挿入；９日間
（ニ）手術後の休息（抗生物質処置による）及び実験測定値（基本的な侵害受容の限界値）の安定性の測定；４日間
（ホ）種々の有効成分に対する応答の試験；９日間。
【００１９】
保持したガシクリジンの３種類の投与量；０．１、０．３及び１ｍｇ／ｋｇは、頚静脈に導入したカテーテルを用いて静脈経路により注射された。
【００２０】
全ての結果はＡＮＯＶＡ試験により分析した。
【００２１】
段階１；ラットの侵害受容限界値におけるガシクリジンの特異作用の研究
試験計画書−段階１
各々１２匹のラットの供試動物の２群を包含する３系列の実験を設定した。
【００２２】
第１系列の実験；
第１群；供試動物は生理食塩水の注射を受けた。
【００２３】
第２群；供試動物は０．１ｍｇ／ｋｇの投与量のガシクリジンを受けた。
【００２４】
第２系列の実験；
第１群；供試動物は生理食塩水の注射を受けた。
【００２５】
第２群；供試動物は０．３ｍｇ／ｋｇの投与量のガシクリジンを受けた。
【００２６】
第３系列の実験；
第１群；供試動物は生理食塩水の注射を受けた。
【００２７】
第２群；供試動物は１ｍｇ／ｋｇの投与量のガシクリジンを受けた。
【００２８】
３系列の実験における全ての供試動物は同じ段階中に準備した。各々の系列についてガシクリジン（又は生理食塩水）の投与日は、医薬物質の投与に続いて数日間侵害受容限界値の発生を追跡するためにわずか３日間だけ延期した。侵害受容限界値の測定は、ガシクリジンを注射してから少なくとも４時間に亘って３０分毎に１回の測定の割合で次いで少なくとも１週間は毎日実施した。
【００２９】
結果−段階１
ガシクリジンは０．３ｍｇ／ｋｇの投与量で最初の３０分間鎮痛作用を誘発し、１ｍｇ／ｋｇの投与量では最初の１時間鎮痛作用を誘発する。興味深いことには、ガシクリジンは用いた最強投与量（１ｍｇ／ｋｇ）で運動性作用を誘発するのみである。
【００３０】
段階２；フェンタニルの鎮痛作用中にガシクリジンを投与した時ナロキソンによって誘発される痛覚過敏にガシクリジンが対抗する能力の研究
試験計画書−段階２
フェンタニルは外科でのその使用を模倣する試験計画書；４０μｇ／ｋｇの投与量の４回の連続的な静脈注射（１５分毎）により投与した。
【００３１】
各々の供試動物は３種類の注射を受ける；
第１の注射（食塩水又はガシクリジン）は基本の侵害受容限界値の測定から３０分後に実施した。
【００３２】
生理食塩水又はフェンタニルの複数系列の注射（１５分毎に４回の連続的な静脈注射）は生理食塩水又はガシクリジンを最初に注射してから３０分後に開始した。
【００３３】
第３の注射（ナロキソン、その役割はアヘン剤受容体を阻止するものである）は、フェンタニルを最後に注射してから１０分後に行なうものであり、侵害受容限界値におけるナロキサンの作用はそれを注射してから５分後に評価し、次いで２０分及び３５分で評価し、次いで２時間の間３０分毎に評価した。
【００３４】
各々１２匹のラットの供試動物の２群よりなる３系列の実験を設定した。
【００３５】
第１系列の実験；
第１の群；供試動物は生理食塩水、フェンタニル（４×４０μｇ／ｋｇ）次いでナロキソン（１ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）を連続的に受容する。
【００３６】
第２の群；供試動物はガシクリジン（０．１ｍｇ／ｋｇ）、フェンタニル（４×４０μｇ／ｋｇ）次いでナロキソン（１ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）を連続的に受容する。
【００３７】
第２系列の実験；
第１の群；供試動物は生理食塩水、フェンタニル（４×４０μｇ／ｋｇ）次いでナロキソン（１ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）を連続的に受容する。
【００３８】
第２の群；供試動物はガシクリジン（０．３ｍｇ／ｋｇ）、フェンタニル（４×４０μｇ／ｋｇ）次いでナロキソン（１ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）を連続的に受容する。
【００３９】
第３系列の実験；
第１の群；供試動物は生理食塩水、フェンタニル（４×４０μｇ／ｋｇ）次いでナロキソン（１ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）を連続的に受容する。
【００４０】
第２の群；供試動物はガシクリジン（１ｍｇ／ｋｇ）、フェンタニル（４×４０μｇ／ｋｇ）次いでナロキソン（１ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）を連続的に受容する。
【００４１】
３系列の実験における全ての供試動物は同じ段階中に準備した。医薬物質の投与日は、フェンタニルによって、誘発される痛覚過敏の強さ及び期間を評価し得るためにこれらの医薬物質の投与に続いて数日間（少なくとも１週間）毎日侵害受容限界値の発生を追跡するためにわずか３日だけ延期した。侵害受容限界値の測定はフェンタニルを注射してから少なくとも４時間に亘って３０分毎に１回の測定の割合で行ない、ナロキソンの特定の作用は、フェンタニルを最後に注射してから行なったアヘン剤受容体のこの拮抗薬を投与してから５分後に測定した。
【００４２】
結果−段階２
結果は以下の図表（図１〜図３）に呈示する。
【００４３】
フェンタニルによって誘発される鎮痛中に注射したナロキソンは基本的な侵害受容限界値よりも下方の該限界値のかなりの低下を生起し、これはフェンタニルが侵害受容促進系を賦活化することを確認するものである。この賦活化はガシクリジンで予備処理した動物では防止される。それ自体鎮痛作用も運動性作用も誘発しない最低投与量のガシクリジン（０．１ｍｇ／ｋｇ）でさえ既にこの賦活化作用を完全に防止することを認めるのが重要である。
【００４４】
段階３；フェンタニルの鎮痛作用におけるガシクリジンの相乗作用の評価
フェンタニルは、外科でのその使用を模倣する実験計画書；約４０μｇ／ｋｇの投与量の４回の連続的な静脈注射（１５分毎）により投与した。
【００４５】
各々の供試動物は２種類の注射を受容する；
第１の注射（食塩水又はガシクリジン）は基本の侵害受容限界値を測定してから３０分後に投与した。
【００４６】
生理食塩水又はフェンタニルの複数系列の注射（１５分毎に４０μｇ／ｋｇのフェンタニルの４回の連続的注射）は、生理食塩水又はガシクリジンを注射してから３０分後に開始した。
【００４７】
試験計画書−段階３
各々１２匹のラットの供試動物の２群よりなる３系列の実験を設定した。
【００４８】
第１系列の実験；
第１の群；供試動物は生理食塩水次いでフェンタニル（４×４０μｇ／ｋｇ）を連続的に受容する。
【００４９】
第２の群；供試動物はガシクリジン（０．１ｍｇ／ｋｇ）次いでフェンタニル（４×４０μｇ／ｋｇ）を連続的に受容する。
【００５０】
第２系列の実験；
第１の群；供試動物は生理食塩水次いでフェンタニル（４×４０μｇ／ｋｇ）を連続的に受容する。
【００５１】
第２の群；供試動物はガシクリジン（０．３ｍｇ／ｋｇ）次いでフェンタニル（４×４０μｇ／ｋｇ）を連続的に受容する。
【００５２】
第３系列の実験；
第１の群；供試動物は生理食塩水次いでフェンタニル（４×４０μｇ／ｋｇ）を連続的に受容する。
【００５３】
第２の群；供試動物はガシクリジン（１ｍｇ／ｋｇ）次いでフェンタニル（４×４０μｇ／ｋｇ）を連続的に受容する。
【００５４】
３系列の実験において全ての動物は同じ段階中に準備した。各々の系列についてガシクリジン（又は生理食塩水）の投与日は、医薬物質の投与に続いて数日間侵害受容限界値の発生を追跡するために（特にフェンタニルによって、誘発される痛覚過敏に対応する何れかの低下を検出するために）わずか３日間延期される。侵害受容限界値の実験測定は、フェンタニルを最後に注射してから少なくとも４時間に亘って３０分毎に１回の測定の割合で次いで少なくとも１週間毎日行なう。
【００５５】
結果−段階３
結果は以下の図表（図４〜図６）に呈示する。
【００５６】
０．３及び１ｍｇ／ｋｇの投与量では、ガシクリジンはフェンタニルの鎮痛作用を相乗させる。全ての投与量（０．１、０．３及び１ｍｇ／ｋｇ）で、ガシクリジンは長期の異痛症を防止し、段階２の結果を確認するものである。段階２及び３に対応する以下の図表において、供試動物の足にかかる圧力の値（ｇ数で表わした）を時間（分で表わした）の関数として測定し、保持した応答は動物の鳴き声である。各々の段階に対して、それぞれ０．１、０．３及び１ｍｇ／ｋｇの投与量のガシクリジンに対応する３枚の図表がある。
【００５７】
用いた略号は次の通りである；Ｓａｌ ； 食塩水 ； ＧＫ ； ガシクリジン ； Ｆ ； フェンタニル ； Ｎａｌ ； ナロキソン ； ＊ ； ｐ＜０．０５。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明により０．１ｍｇ／ｋｇのガシクリジンを投与した時の圧力の値（ｇ）を時間（分）の関数として表わした図表である。
【図２】
本発明により０．３ｍｇ／ｋｇのガシクリジンを投与した時の圧力の値（ｇ）を時間（分）の関数として表わした図表である。
【図３】
本発明により１ｍｇ／ｋｇのガシクリジンを投与した時の圧力の値（ｇ）を時間（分）の関数として表わした図表である。
【図４】
本発明により０．１ｍｇ／ｋｇのガシクリジンを投与した時の圧力の値（ｇ）を時間（分）の関数として表わした図表である。
【図５】
本発明により０．３ｍｇ／ｋｇのガシクリジンを投与した時の圧力の値（ｇ）を時間（分）の関数として表わした図表である。
【図６】
本発明により１ｍｇ／ｋｇのガシクリジンを投与した時の圧力の値（ｇ）を時間（分）の関数として表わした図表である。
【国際公開パンフレット】
2004525096.tif 000002
2004525096.tif 000003
2004525096.tif 000004
2004525096.tif 000005
2004525096.tif 000006
2004525096.tif 000007
2004525096.tif 000008
2004525096.tif 000009
2004525096.tif 000010
2004525096.tif 000011
2004525096.tif 000012
2004525096.tif 000013
2004525096.tif 000014
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004525096.tif 000015
【国際調査報告】
2004525096.tif 000016
2004525096.tif 000017
2004525096.tif 000018
2004525096.tif 000019
2004525096.tif 000020
2004525096.tif 000021
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2004525096.tif 000023
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