(57)【要約】本発明は、ＶＩＩ型と表されるアトルバスタチンヘミカルシウムの新規の型及びアトルバスタチンヘミカルシウムの別の結晶型がエタノール、好ましくは無水エタノール中で懸濁され、そして新規の型に変換され、続いて単離される、その調製のための新規方法を提供する。本発明は更に、高コレステロール血症に苦しむ又はそれに陥りやすい患者の血漿低密度リポタンパク質レベルを低下させるための方法並びに本発明を実施するための組成物及び剤形を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に図１に記載のような粉末Ｘ線回折パターンを有するアトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型及びその水和物。
【請求項２】
１８．５〜２１．８及び２１．８〜２５．０度（２θ）の範囲の幅広いピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられるアトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型及びその水和物。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折パターンにおける４．７， ７．８， ９．３， １２．０， １７．１， １８．２±０．２度（２θ）の幅広いピークによって更に特徴づけられる、請求項２に記載のアトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型及びその水和物。
【請求項４】
最大約１２％の水を含む、請求項２に記載のアトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型及びその水和物。
【請求項５】
アトルバスタチンヘミカルシウム１モルあたり約１〜約８モルの水を含む、請求項２に記載のアトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型及びその水和物。
【請求項６】
狭い粒径分布を有する、請求項２に記載のアトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型及びその水和物。
【請求項７】
全ての粒子が直径１００ミクロン以下である、請求項６に記載のアトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型及びその水和物。
【請求項８】
全ての粒子が直径５０ミクロン以下である、請求項７に記載のアトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型及びその水和物。
【請求項９】
アトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型を製造するための方法であって、
ａ）ＶＩＩ型に変換するのに十分な期間エタノール中でアトルバスタチンヘミカルシウムを懸濁し、そして
ｂ）懸濁物からＶＩＩ型を回収する、
段階を含んで成る方法。
【請求項１０】
アトルバスタチンヘミカルシウムがＶＩＩ型に変換される期間、懸濁物が約２０℃〜約７８℃の範囲内の温度で維持される、請求項９に記載のアトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型を製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
本出願は、引用によって本明細書に組み入れられる、２０００年１１月３日に出願された、仮特許出願番号第６０／２４５，８９７号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明の分野
本発明はアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶性多形相及び結晶性固体の新規製造方法に関する。
【０００３】
本発明の背景
アトルバスタチン（〔Ｒ−（Ｒ＊ ，Ｒ＊ ）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸）は、式（Ｉ）のラクトン型及び式（ＩＩ）のそのカルシウム塩三水和物が当業界で知られており、そして２０００年１１月１７日に出願されたＵＳ ４，６８１，８９３， ５，２７３，９９５、及び同一出願人による同時係属出願ＵＳＳＮ ６０／１６６，１５３に記載されており、これらは全て引用によって本明細書に組み入れられる。
【化１】
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【０００４】
アトルバスタチンは、スタチン類と称される薬物のクラスのメンバーである。スタチン薬物は、心血管疾患の危険性がある患者の血流中の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒子濃度を低下せしめるのに利用可能な、現在最も治療に有効な薬物である。血流中の高レベルのＬＤＬは、血流を妨害し、そして破裂させることがあり、そして血栓症を促進する冠動脈の病変の形成と関連づけられている。Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ． Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８７９ （９ｔｈ ｅｄ． １９９６）。血漿ＬＤＬレベルの低下は、心血管疾患を有する患者及び心血管疾患ではないが、高コレステロール血症を有する患者における臨床徴候の危険性を低下することが示されている。Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｓｔａｄｙ Ｇｒｏｕｐ， １９９４ ； Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｌｉｎｉｃｓ Ｐｒｏｇｒａｍ， １９８４ａ， １９８４ｂ。
【０００５】
スタチン薬物の作用機構は、ある程度詳しく解明されている。それらは、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルＣｏＡレダクターゼ酵素（「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ」）を競合的に阻害することによって、肝臓のコレステロール及び他のステロールを妨害する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼはメバロン酸塩へのＨＭＧの変換を触媒し、これがコレステロールの生合成における速度決定段階にあるので、その阻害は肝臓におけるコレステロール濃度の低下を導く。超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）は、肝臓から末梢細胞にコレステロール及びトリグリセリドを輸送するための生物学的担体である。ＶＬＤＬは、脂肪細胞に蓄えられるか、筋肉によって酸化され得る脂肪酸を放出する末梢細胞において異化作用を受ける。ＶＬＤＬは、ＬＤＬ受容体によって除去されるか、又はＬＤＬに変換される中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）に変換される。コレステロール産生の低下は、ＬＤＬ受容体の数の増大及びＩＤＬの代謝によるＬＤＬ粒子の産生の対応する低下を導く。
【０００６】
アトルバスタチンヘミカルシウム塩三水和物は、ＬＩＰＩＴＯＲの名のもと、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ Ｃｏ．によって販売されている。アトルバスタチンは、米国特許第４，６８１，８９３号において最初に公開され、そして特許請求された。式（ＩＩ）に表したヘミカルシウム塩は、米国特許第５，２７３，９９５号に開示されている。当該’９９５号特許は、ヘミカルシウム塩がＣａＣｌ２ を用いたナトリウム塩の転移から生じた塩溶液からの結晶化によって得られ、そして酢酸エチルとヘキサンの５：３混合物からの再結晶化によって更に精製されることを教示する。
【０００７】
本発明は、アトルバスタチンカルシウムの新規結晶型を提供する。異なる結晶型（多形）の発生は、いくつかの分子及び分子錯体の特性である。単一分子、例えば式（Ｉ）のアトルバスタチン 又は式（ＩＩ）の塩錯体は、融点、Ｘ線回折パターン、赤外吸収フィンガープリント及びＮＭＲスペクトルを有する様々な固体をもたらしうる。多形の物理的特性の差異は、大量の固体における隣接分子（錯体）の配向及び分子間相互作用から生じる。従って、多形は、金属学における単位格子として考えられる。同一の分子式を持ち、更に多形ファミリーにおける他の型と比較して異なる利点及び／又は欠点がある物理的特性を有する異なる固体である。医薬多形の最も重要な物理的特性の１つに、水溶液中でのそれらの溶解性、特に患者の胃液中でのそれらの溶解性がある。例えば、胃腸管を介する吸収が遅い場合、有害な環境で蓄積しない様にゆっくりと溶解することは、患者の胃又は腸における条件に対して不安定な薬物にとってしばしば望ましい。一方で、薬物の有効性が当該薬物のピークの血流レベルと相関している場合、スタチン薬物が共有し、そして当該薬物が胃腸（ＧＩ）系によって素速く吸収されることを提供する特性が、結果として更に素速く溶解する形態になると、更にゆっくり溶解する形態の匹敵する量以上に有効性の増大を示しやすい。
【０００８】
アトルバスタチンヘミカルシウムのＩ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶ型は、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔに譲渡された米国特許第５，９８９，１５６号及び６，１２１，４６１号の対象であり、そして結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型は、同一所有権者の、同時係属出願番号第０９／７１４，３５１号に開示されている。第’１５６号特許において、Ｉ型が、アトルバスタチンヘミカルシウムの既知の多形の型よりも更に望ましい濾過及び乾燥特性を有することが主張されている。Ｉ型は製造の観点における多形材料の欠点を是正しているが、これらの特性におけるより更なる向上及び他の特性、例えば流動性、蒸気不透過性及び溶解性における向上についての必要性が残されたままである。薬物の新規結晶性多形型の発見は、標的とされる放出プロファイル又は他の所望とされる特徴を有する薬物の医薬剤形を設計するための、製剤設計の科学者が有する材料のレパートリーを拡げる。
【０００９】
本発明の要約
本発明は、ＶＩＩ型と称されるアトルバスタチンヘミカルシウムの新規結晶型、その水和物及びその製造のための新規方法を提供する。
【００１０】
別の観点において、本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型を含む組成物及び剤形を提供する。
【００１１】
更に別の観点において、本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型を含む医薬剤形を患者に投与することにより、高コレステロール血症に苦しむ又はそれに陥りやすい患者の血漿低密度リポタンパク質レベルを低下させる方法を提供する。
【００１２】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、アトルバスタチンの新規結晶性多形型を提供し、これはこの有機性の塩の確立された命名法に沿ってＶＩＩ型と命名されている。アトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型は、１８．５〜２１．８及び２１．８〜２５．０度（２θ）の範囲の２つの幅広いピーク並びに４．７， ７．８， ９．３， １２．０， １７．１， １８．２±０．２度（２θ）の他の幅広いピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（図１）によって特徴づけられ、そしてそれらによって他の型と識別される。ＶＩＩ型の試料は、最大１２％の水を含むことがある。ＶＩＩ型は、７．８及び９．３±０．２度（２θ）の幅広いピークによってアトルバスタチンヘミカルシウムの他の型と容易に識別することができる。例えば、Ｉ型は、米国特許第５，９６９，１５６号に提示された情報によると、９．２， ９．５， １０．３， １０．６， １１．０及び１２．２度（２θ）にピークを有する。この領域においては、ＩＩ型は８．５ 及び９．０度（２θ）の鋭いピークを有し、そしてＩＶ型は８．０度（２θ）にはっきりとしたピークを有する。１５〜２５度（２θ）の領域の他の幅広いピークは、ＶＩＩ型を全ての他の型と区別する。Ｉ， ＩＩＩ及びＩＶ型は全て、この領域に鋭いピークを有する。粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）データは、固体検出器を備えたＳＣＩＮＴＡＧ粉末Ｘ線回折計、モデルＸ’ＴＲＡを用いて、当業界で既知の方法によって得られた。λ＝１．５４１８Åの銅放射が使用された。
【００１３】
アトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型は、アトルバスタチンヘミカルシウムＩ又はＶ型をエタノール、好ましくは無水エタノールを用いて室温から還流温度で、約１時間〜約２４時間、好ましくは２．５時間〜１６時間処理することによって調製された。Ｉ型又はＶ型からＶＩＩ型への変換速度は温度依存性である。好ましい作業温度の範囲は約２０℃〜約７８℃である。完全な変換は、エタノールを還流している懸濁液中で、約２．５時間程度で観察された。当該工程が室温で実施される場合、より長い期間が必要とされる。変換が完了した後、ＶＩＩの結晶は常用の方法で、例えば濾過によって単離され、そして乾燥されてもよい。約６５℃の温度、周囲圧力及び２４時間での乾燥時間が、当該結晶を乾燥させるのに適した条件である。
【００１４】
出発材料のアトルバスタチンヘミカルシウムＩ型は、米国特許第５，９６９，１５６号の例１の手順に従うことによって調製してもよく、ここで、当該特許は引用によってその全体が本明細書に組み入れられる。ある方法によると、同様に引用によってその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第５，２７３，９９５号に記載の手順に従い調製されたアトルバスタチンラクトン、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）及びメタノールの混合物は、アトルバスタチンの遊離酸のナトリウム塩を形成するために、水酸化ナトリウム水溶液と４８〜５８℃で４０〜６０分間反応させられる。２５〜３５℃に冷却した後、有機層が棄てられ、そして水層が再びＭＴＢＥにより抽出される。有機層は棄てられ、そして塩化ナトリウム水溶液で飽和したＭＴＢＥが４７〜５２℃に加熱される。この溶液に対し、水に溶解した酢酸カルシウム半水和物溶液が少なくとも３０分かけて添加される。混合物は、酢酸カルシウム溶液の添加後、結晶性のＩ型アトルバスタチンのスラリーに短時間播種される。当該混合物を少なくとも１０分間５１〜５７℃に加熱し、そして１５〜４０℃に冷却する。混合物を濾過し、水とメタノールの溶液で洗浄し、続いて水で洗浄する。固体を減圧下で３〜４日間６０〜７０℃で乾燥させ、Ｉ型結晶のアトルバスタチンを生成させる。
【００１５】
別の適当な出発材料であるアトルバスタチンヘミカルシウムＶ型は、テトラヒドロフラン、メタノール又はエタノールと水との混合物からの結晶化によって調製してもよい。例えば、アトルバスタチンヘミカルシウムはメタノール中で溶解されることがある（例えば０．０２５〜０．０５０ｇ／ｍｌ）。当該溶液は約６０℃に加温されてもよく、そしてほぼ同量又はそれより少ない水が添加される。当該溶液は続いて冷却され、これにより、添加された水と一緒に、アトルバスタチンヘミカルシウムがＶ型の多形へと結晶化するよう誘導される。エタノール及びＴＨＦがこの手順において容易にメタノールの代わりとされうるが、ＴＨＦが使用される場合、過剰量の水を加えることが好ましい。
【００１６】
アトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型は、高コレステロール血症に苦しむ又はそれに陥りやすい患者の血漿低密度リポタンパク質レベルを低下させるのに有用である。この目的のために、それは典型的に、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの単位投与量でヒトの患者に投与される。多くの患者にとって、一日当たり約２．５〜約８０ｍｇの、更に具体的には約２．５〜約２０ｍｇの投与量が、ヒトの患者において血漿低密度リポタンパク質レベルの低下を招く。そのような低下が十分か否か、あるいは投与量又は投与頻度が増大されるべきか否かは、適切な訓練を受けた医療関係者の技術レベルの範囲内で決断される。
【００１７】
本発明の更なる観点は、本発明の方法の実施において投与されうるアトルバスタチンヘミカルシウムの新規の型を含む医薬組成物及び剤形である。
【００１８】
本発明の組成物は、希釈剤、例えばセルロース誘導型材料、例えば粉末状のセルロース、微結晶セルロース、極微小のセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩並びに他の置換型及び非置換型セルロース；デンプン；あらかじめゼラチン化されたデンプン；無機性希釈剤、例えば炭酸カルシウム及び二リン酸カルシウム及び医薬業界で知られている他の希釈剤も含まれうる。更に他の適当な希釈剤は、ロウ、糖及び糖アルコール、例えばマンニトール及びソルビトール、アクリラートポリマー及びコポリマー、並びにペクチン、デキストリン及びゼラチンを含む。
【００１９】
更に本発明で考慮される賦形剤は、結合剤、例えばアカシアゴム、あらかじめゼラチン化されたデンプン、アルギン酸ナトリウム、グルコース、並びに湿式及び乾式顆粒化及び直接的な圧縮成形工程で使用される他の結合剤を含む。更にアトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型の固体組成物において使用され得る賦形剤は、更に崩壊剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、低級置換型ヒドロキシプロピルセルロース及び他のものを含む。尚、賦形剤は、成形用潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム及びカルシウム並びにステアリルフマル酸ナトリウム；芳香剤；甘味剤；防腐剤；医薬として許容される色素及び流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、例えば二酸化ケイ素も含みうる。
【００２０】
当該剤形は、経口、口腔内、直腸、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、吸入及び経眼投与を含む。任意な特定の場合における最も適した経路は、処置される症状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。当該剤形は便宜的に単位剤形で提示され、そして製薬業界で周知の方法のいずれかによって製造され得る。
【００２１】
剤形は、固体の剤形、例えば錠剤、粉末、カプセル、座剤、サチェット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体懸濁剤及びエリキシルを含む。限定することを意図して記載していないが、本発明はまた、固形のアトルバスタチンヘミカルシウムを識別する特性が失われたら、アトルバスタチンヘミカルシウムの真溶液に適していることも意図していない。しかしながら、そのような溶液を製造するための（例えば、アトルバスタチンに加えて、溶媒和化合物を前記溶液に対して、溶媒和化合物とのある比率で送達するような）新規の型の使用は、本発明の考慮の範囲内にあると思われる。
【００２２】
カプセル製剤は、当然の事ながら、ゼラチン又は他の常用の被包材料から作られ得るカプセル内に固体組成物を含み得る。錠剤及び粉末もコーティングされ得る。錠剤及び粉末はまた腸溶性コーティングでコーティングされ得る。腸溶性コーティングされた粉末の形態は、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸のコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマー、及び同様の材料を含んで成るコーティングを有することもあり、そして所望ならば、それらは適当な可塑剤及び／又は増量剤と一緒に適用され得る。コーティングした錠剤は錠剤の表面上にコーティングを有するか、あるいは腸溶性コーティングした粉末又は顆粒を含んで成る錠剤であってもよい。
【００２３】
この様に特定の好ましい態様に関して本発明を記載したが、以下の実施例は本発明を更に例示するために提供される。それらは限定することをなんら意図していない。
【００２４】
実施例
概要
０．２％未満の水を含む無水エタノールは、Ｂｉｏｌａｂ（商標）から購入した。他の試薬は研究用のものとし、そして入手時のまま使用した。
【００２５】
実施例１
アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型（１．００ｇ）は、無水エタノール（４００ｍｌ）中で、室温で１６時間攪拌した。固体は濾過によって回収し、そして６５℃で２４時間乾燥されてアトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型が生成した（４０ｍｇ， ４０％）。
【００２６】
実施例２
アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（７５ｍｇ）は、無水エタノール（３０ｍｌ）中で、室温で１６時間攪拌した。固体は濾過によって回収し、そして６５℃で２４時間乾燥されてアトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型が生成した（０．６０ｍｇ， ８０％）。
【００２７】
このように特定の好ましい態様に関して本発明を説明し、そしてそれを実施例により例示したが、当業者は、特許請求の範囲によって限定されるような本発明の精神及び範囲から逸脱しないで、説明し、そして例示したような本発明に対する変更を理解するだろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、アトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１】
2004513956.tif 000004
【国際公開パンフレット】
2004513956.tif 000005
2004513956.tif 000006
2004513956.tif 000007
2004513956.tif 000008
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2004513956.tif 000010
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2004513956.tif 000013
2004513956.tif 000014
2004513956.tif 000015
2004513956.tif 000016
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004513956.tif 000017
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004513956.tif 000018
2004513956.tif 000019
【国際調査報告】
2004513956.tif 000020
2004513956.tif 000021