(57)【要約】本発明は、２-ヘテロアリール-イミダゾトリアジノン、その製造方法、ならびに、特に炎症過程および／または免疫疾患の治療および／または予防のための薬剤におけるその使用に関する。本発明は、一般式(Ｉ)：【化１】2004536815.tif 000162で示される化合物に関する[式中、Ｒ1は、５〜１０員ヘテロアリールを表し、これは、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)-アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される同一または異なる基によって任意に置換され；Ｒ2は、３〜１０員カルボサイクリルまたは炭素結合した４〜１０員ヘテロサイクリルを表し、ここで、カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルは、(Ｃ1〜Ｃ6)-アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)-アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびオキソからなる群から選択される同一または異なる基によって任意に置換されているか；またはＲ2は、(Ｃ2〜Ｃ10)-アルキルを表し、これは、(Ｃ1〜Ｃ6)-アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、３〜１０員カルボサイクリルおよびオキソからなる群から選択される同一または異なる基によって任意に置換されている]。
2004536815.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)：
【化１】
2004536815.tif 000160
[式中、
Ｒ1は、５〜１０員ヘテロアリールを表し、これは、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)-アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される同一または異なる基によって任意に置換され；
Ｒ2は、３〜１０員カルボサイクリルまたは炭素結合した４〜１０員ヘテロサイクリルを表し、ここで、カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルは、(Ｃ1〜Ｃ6)-アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)-アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびオキソからなる群から選択される同一または異なる基によって任意に置換されているか；または
Ｒ2は、(Ｃ2〜Ｃ10)-アルキルを表し、これは、(Ｃ1〜Ｃ6)-アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、３〜１０員カルボサイクリルおよびオキソからなる群から選択される同一または異なる基によって任意に置換されている]
で示される化合物、ならびに、その塩、水和物および／または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジル、キノリルまたはイソキノリルを表し、これが、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)-アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される同一または異なる基によって任意に置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、(Ｃ4〜Ｃ7)-シクロアルキルを表し、これが、同一または異なる(Ｃ1〜Ｃ5)-アルキル基によって２回まで任意に置換されているか；または
Ｒ2が、(Ｃ3〜Ｃ8)-アルキルを表し、これが、(Ｃ4〜Ｃ7)-シクロアルキル基によって任意に置換されている請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、一般式(IV)：
【化２】
2004536815.tif 000161
[式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に記載した意味を有する]
で示される化合物を脱水剤と反応させることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項４に記載の一般式(IV)で示される化合物。
【請求項６】
治療および／または予防に使用するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物および薬理学的に許容される希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項８】
薬剤を製造するための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症過程および／または免疫疾患の治療および／または予防のための薬剤を製造するための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
慢性閉塞性肺疾患および／または喘息の治療および／または予防のための薬剤を製造するための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２-ヘテロアリール-イミダゾトリアジノン、その製造方法、ならびに、特に炎症過程および／または免疫疾患の治療および／または予防のための薬剤におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)は、細胞内セカンドメッセンジャーｃＡＭＰ(サイクリックアデノシン一リン酸)およびｃＧＭＰ(サイクリックグアノシン一リン酸)の代謝に関与する酵素のファミリーである。ｃＡＭＰ特異性ＰＤＥとしてのＰＤＥ４は、ｃＡＭＰのＡＭＰへの変換を触媒し、炎症および免疫細胞型に存在するホスホジエステラーゼ酵素の唯一でないにしても主要な異性形である。この酵素の阻害は、ｃＡＭＰの蓄積を導き、これが、これらの細胞において一連の炎症前作用の阻害を導く。炎症媒介物質の未制御の産生は、急性および慢性の炎症、組織損傷、多器官不全および死を導きうる。さらに、食細胞ｃＡＭＰの増加は、酸素ラジカル産生の阻害を導く。この細胞機能は、凝集または酵素放出のような他の機能より感受性が高い。
【０００３】
喘息およびＣＯＰＤ(慢性閉塞性肺疾患)は、両方とも慢性炎症性肺疾患であることが現在わかっている。喘息の場合、好酸球が主要な浸潤細胞である。これに続くこれら浸潤細胞からのスーパーオキシドラジカルおよび損傷性の陽イオンタンパク質の放出は、疾患の進行および気道過反応性の出現において、ある役割を担っていると考えられている。
【０００４】
これに対して、ＣＯＰＤにおいては、好中球が患者の肺に見られる主要な炎症細胞型である。肺の環境に放出される媒介物質およびプロテアーゼの作用は、ＣＯＰＤに見られる不可逆性気道閉塞を生じると考えられている。特に、肺基質の分解におけるプロテアーゼの作用は、肺胞を減少させ、この疾患に見られる加速された長期肺機能低下の主原因である可能性が高い。
【０００５】
ＰＤＥ４阻害剤での治療は、これらの両疾患において、肺における炎症細胞負荷を減少させると推測される[M.S.Barnette, "PDE 4 inhibitors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease", Progress in Drug Research, Birkhaeuser Verlag, Basel, 1999, p.193-229; H.J.DykeおよびJ.G.Montana, "The therapeutic potential of PDE 4 inhibitors", Exp.Opin.Invest.Drugs 8, 1301-1325(1999)]。
【０００６】
ＷＯ９９／２４４３３およびＷＯ９９／６７２４４は、ｃＧＭＰ代謝性ホスホジエステラーゼの阻害剤としての２-(アミノスルホニル-フェニル)-イミダゾトリアジノンの合成のための合成中間体として、２-フェニル-イミダゾトリアジノンを開示している。
ＵＳ-Ａ-４２７８６７３は、ｉ.ａ.喘息の治療のための、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害活性を有する２-アリール-イミダゾトリアジノンを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、２-ヘテロアリール-イミダゾトリアジノン、その製造方法、ならびに、薬剤におけるその使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、下記の一般式(Ｉ)の化合物に関する：
【化１】
2004536815.tif 000003
[式中、
Ｒ1は、５〜１０員ヘテロアリールを表し、これは、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)-アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される同一または異なる基によって任意に置換され；
Ｒ2は、３〜１０員カルボサイクリルまたは炭素結合した４〜１０員ヘテロサイクリルを表し、ここで、カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルは、(Ｃ1〜Ｃ6)-アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)-アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびオキソからなる群から選択される同一または異なる基によって任意に置換されているか；または
Ｒ2は、(Ｃ2〜Ｃ10)-アルキルを表し、これは、(Ｃ1〜Ｃ6)-アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、３〜１０員カルボサイクリルおよびオキソからなる群から選択される同一または異なる基によって任意に置換されている]。
【０００９】
本発明の他の態様は、下記のような一般式(Ｉ)の化合物に関する：
Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジル、キノリルまたはイソキノリルを表し、これが、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)-アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される同一または異なる基によって任意に置換され；
Ｒ2が、前記と同意義である。
【００１０】
本発明の他の態様は、下記のような一般式(Ｉ)の化合物に関する：
Ｒ1が、前記と同意義であり；
Ｒ2が、(Ｃ4〜Ｃ7)-シクロアルキルを表し、これが、同一または異なる(Ｃ1〜Ｃ5)-アルキル基によって２回まで任意に置換されているか；または
Ｒ2が、(Ｃ3〜Ｃ8)-アルキルを表し、これが、(Ｃ4〜Ｃ7)-シクロアルキル基によって任意に置換されている。
【００１１】
Ｒ2が、４-tert-ブチル-シクロヘキシルを表す一般式(Ｉ)の化合物が好ましい。
Ｒ2が、シス-４-tert-ブチル-シクロヘキシルを表す一般式(Ｉ)の化合物が特に好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の化合物は、その塩、水和物および／または溶媒和物の形態で存在することもできる。
一般に、有機または無機塩基または酸との塩をここに挙げることができる。
本発明においては、生理学的に許容される塩が好ましい。
生理学的に許容される塩は、本発明の化合物と無機または有機酸との塩であってよい。好ましい塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸との塩、または有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば、酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸との塩である。好ましいピリジニウム塩は、ハロゲンと組み合わせた塩である。
【００１３】
本発明の化合物は、像および鏡像として挙動する立体異性体(エナンチオマー)または像および鏡像として挙動しない立体異性体(ジアステレオマー)の形態で存在することができる。本発明は、エナンチオマーおよびラセミ化合物の両方、ならびに純粋なジアステレオマーおよびその混合物に関する。ラセミ化合物は、ジアステレオマーと同様に、既知の方法によって立体異性的に均質な成分に分離することができる。
【００１４】
本発明の化合物の「水和物」は、該化合物と水との化学量論的組成物、例えば、半水和物、一水和物または二水和物である。
本発明の化合物またはその塩の「溶媒和物」は、該化合物と溶媒との化学量論的組成物である。
【００１５】
「(Ｃ1〜Ｃ6)-アルコキシ」は、一般に、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。例として、下記のアルコキシ基が挙げられる：メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ、ｎ-ペントキシおよびｎ-ヘキソキシ。１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基が好ましい。１〜３個の炭素原子を有するアルコキシが特に好ましい。
【００１６】
「(Ｃ2〜Ｃ10)-アルキル」、「(Ｃ1〜Ｃ8)-アルキル」、「(Ｃ1〜Ｃ6)-アルキル」、および「(Ｃ1〜Ｃ4)-アルキル」は、一般に、２〜１０個、１〜８個、１〜６個、または１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。アルキル基は、飽和または部分不飽和であってよい。即ち、１個またはそれ以上の二重結合および／または三重結合を有していてもよい。飽和アルキル基が好ましい。例として、下記のアルキル基が挙げられる：メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、アリル、プロパルギル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル。
【００１７】
「(Ｃ6〜Ｃ10)-アリール」は、一般に、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。フェニルおよびナフチルが好ましい。
【００１８】
「３〜１０員カルボサイクリル」は、一般に、３〜１０個の環原子を有する単環式または多環式の炭素環基を意味する。３〜８員カルボサイクリルが好ましい。単環式および二環式のカルボサイクリル基が好ましい。単環式カルボサイクリル基が特に好ましい。カルボサイクリル基は、飽和または部分不飽和であってよい。飽和カルボサイクリル基が好ましい。(Ｃ3〜Ｃ10)-シクロアルキル基および(Ｃ4〜Ｃ7)-シクロアルキル基が特に好ましい。例として、下記のカルボサイクリル基が挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルン-１-イル、ノルボルン-２-イル、ノルボルン-７-イル、ノルボルン-２-エン-７-イル、シクロオクチル、クビル、シクロノニル、シクロデシル、デカリニル、アダマンタ-１-イル、アダマンタ-２-イル。
【００１９】
「(Ｃ3〜Ｃ10)-シクロアルキル」および「(Ｃ4〜Ｃ7)-シクロアルキル」は、一般に、３〜１０個、または４〜７個の炭素原子をそれぞれ有するシクロアルキル基を意味する。例として、下記のシクロアルキル基が挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル。
【００２０】
「ハロゲン」は、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましい。フルオロおよびクロロが特に好ましい。
【００２１】
「５〜１０員ヘテロアリール」は、一般に、５〜１０個の環原子を有する単環式または二環式の複素芳香族基を意味する。４個まで、好ましくは２個までの環原子が、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される同一または異なるヘテロ原子であってよい。例として、下記のヘテロアリール基が挙げられる：チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびオキサゾリル。
【００２２】
「炭素結合した４〜１０員ヘテロサイクリル」は、一般に、４〜１０個の環原子を有する単環式または多環式の複素環基を意味し、ここで、該複素環は環炭素原子を介して結合している。ヘテロサイクリル基は、窒素、酸素、硫黄、-ＳＯ-および-ＳＯ2-から選択される３個まで、好ましくは１個のヘテロ環原子を有していてよい。酸素が好ましい。単環式および二環式のヘテロサイクリル基が好ましい。単環式ヘテロサイクリル基が特に好ましい。ヘテロサイクリル基は、飽和または部分不飽和であってよい。飽和ヘテロサイクリル基が好ましい。例として、下記のヘテロサイクリル基が挙げられる：オキセタン-３-イル、ピロリジン-２-イル、ピロリジン-３-イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジニル、チオピラニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニル。
【００２３】
オキソは、一般に、二重結合した酸素原子を意味する。
【００２４】
他に指定されなければ、本発明の化合物中の基が「任意に置換されている」ときには、一般に、３個までの同一または異なる基による置換が好ましい。
【００２５】
さらに、本発明は、一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物の製造方法であって、下記を特徴とする方法をも提供する：
一般式(II)：
【化２】
2004536815.tif 000004
[式中、Ｒ2は、前記定義の通りであり；
Ｌは、４個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルを表す]
で示される化合物と、一般式(III)：
【化３】
2004536815.tif 000005
[式中、Ｒ1は、前記定義の通りである]
で示される化合物とを、好ましくはエタノールを溶媒として使用して縮合させて、一般式(IV)：
【化４】
2004536815.tif 000006
[式中、Ｒ1およびＲ2は、前記定義の通りである]
で示される化合物を生成させ、該化合物を、単離後に任意に、脱水剤、好ましくはオキシ三塩化リンと反応させて、一般式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【００２６】
また、一般式(IV)で示される化合物は、下記のように製造することができる：
[Ａ] 一般式(IIa)：
【化５】
2004536815.tif 000007
[式中、Ｌは、前記定義の通りである]
で示される化合物と、一般式(III)で示される化合物とを、好ましくはエタノールを溶媒として使用して縮合させて、一般式(IVa)：
【化６】
2004536815.tif 000008
[式中、Ｒ1は、前記定義の通りである]
で示される化合物を生成させ；
[Ｂ] 次に、一般式(IVa)で示される化合物を加水分解して、一般式(Ｖ)：
【化７】
2004536815.tif 000009
[式中、Ｒ1は、前記定義の通りである]
で示される化合物を生成させ；
[Ｃ] 最後に、一般式(Ｖ)で示される化合物を、一般式(VI)：
【化８】
2004536815.tif 000010
[式中、Ｒ2は、前記定義の通りであり；
Ｔは、脱離基、好ましくは塩素を表す]
で示される化合物と縮合させる。
【００２７】
本発明の方法を、例えば、下記の反応式によって示すことができる：
【化９】
2004536815.tif 000011
【００２８】
個々の工程に好適な溶媒は、反応条件下で変化しない一般的な有機溶媒である。このような溶媒は、好ましくは、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクション、またはハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンを包含する。前記溶媒の混合物を使用することもできる。II／IIa＋III→IV／IVaの反応についてはエタノール、IV→Ｉの環化についてはジクロロエタンを使用するのが特に好ましい。
【００２９】
反応温度は、一般に、比較的広い範囲で変化しうる。一般に、反応は、−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃で行われる。
本発明の工程は、一般に大気圧下に行われる。しかし、加圧下または減圧下(例えば、０.５〜５バール)に行うこともできる。
【００３０】
好ましくは、一般式(IVa)の化合物を、例えば還流２Ｎ塩酸中のような酸性条件下に加水分解して、一般式(Ｖ)の化合物を得る。
一般式(Ｖ)の化合物を、不活性溶媒中、適切であれば塩基の存在下に、一般式(VI)の化合物と縮合させて、一般式(IV)の化合物を得る。
【００３１】
好適な不活性溶媒は、反応条件下で変化しない一般的な有機溶媒である。このような溶媒は、好ましくは、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクション、またはハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンを包含する。前記溶媒の混合物を使用することもできる。
【００３２】
好適な塩基は、一般に、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アルコキシド、例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムtert-ブトキシド、または環状アミン、例えば、ピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンまたは(Ｃ1〜Ｃ4)-アルキルアミン、例えば、トリエチルアミンである。トリエチルアミン、ピリジンおよび／またはジメチルアミノピリジンが好ましい。
塩基は、一般に、式(Ｖ)の化合物１モルに基づいて、１モル〜４モル、好ましくは１.２モル〜３モルの量で使用される。
反応温度は、一般に、比較的広い範囲で変化しうる。一般に、反応は、−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃で行われる。
【００３３】
一般式(II)の化合物の一部は既知であるかまたは新規であり、下記のように製造することができる：
一般式(VI)：
【化１０】
2004536815.tif 000012
[式中、Ｒ2は、前記定義の通りであり；
Ｔは、ハロゲン、好ましくは塩素を表す]
で示される化合物を、初めに、不活性溶媒中、適切であれば塩基および塩化トリメチルシリルの存在下に、α-アミノ-酪酸と反応させて、一般式(VII)：
【化１１】
2004536815.tif 000013
[式中、Ｒ2は、前記定義の通りである]
で示される化合物に変換し、最後に、不活性溶媒中、適切であれば塩基の存在下に、一般式(VIII)：
【化１２】
2004536815.tif 000014
[式中、Ｌは、前記定義の通りである]
で示される化合物と反応させる。
一般式(IIa)で示される化合物も同様に製造することができる。
【００３４】
個々の工程に好適な溶媒は、反応条件下で変化しない一般的な有機溶媒である。このような溶媒は、好ましくは、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクション、またはハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンを包含する。前記溶媒の混合物を使用することもできる。第１段階のためにはジクロロメタン、また、第２段階のためにはテトラヒドロフランとピリジンの混合物が特に好ましい。
【００３５】
好適な塩基は、一般に、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アルコキシド、例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムtert-ブトキシド、または環状アミン、例えば、ピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンまたは(Ｃ1〜Ｃ4)-アルキルアミン、例えば、トリエチルアミンである。トリエチルアミン、ピリジンおよび／またはジメチルアミノピリジンが好ましい。
塩基は、一般に、式(Ｘ)の化合物１モルに基づいて、１モル〜４モル、好ましくは１.２モル〜３モルの量で使用される。
【００３６】
反応温度は、一般に、比較的広い範囲で変化しうる。一般に、反応は、−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃で行われる。
【００３７】
一般式(VI)および(VIII)で示される化合物は、自体既知であるか、または一般的な方法によって製造することができる。
【００３８】
一般式(III)で示される化合物は、既知であり、下記のように製造することができる：
一般式(IX)：
【化１３】
2004536815.tif 000015
[式中、Ｒ1は、前記定義の通りであり；
Ｙは、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基を表す]
で示される化合物を、トルエン中にて、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの存在下に、−２０℃〜室温、好ましくは０℃で、大気圧において、塩化アンモニウムと反応させ、得られたアミジンを、適切であればその場で、ヒドラジン水和物と反応させる。
【００３９】
一般式(IX)で示される化合物は、自体既知であるか、または一般的な方法によって製造することができる。
【００４０】
一般式(Ｉ)で示される化合物は、ヒト好中球の膜に存在するＰＤＥ４を阻害する。この阻害の、１つの測定される機能上の結果は、刺激されたヒト好中球によるスーパーオキシド陰イオンの阻害であった。
従って、一般式(Ｉ)で示される化合物は、炎症過程、特に急性および慢性の炎症過程、および／または免疫疾患を治療するための薬剤に使用することができる。
【００４１】
本発明の化合物は、炎症過程、即ち、急性および慢性の炎症過程、および／または免疫疾患、例えば、気腫、肺胞炎、ショック肺、あらゆる種類の慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、好酸球性肉芽腫、動脈硬化症、関節症、胃腸管の炎症、心筋炎、骨吸収疾患、再灌流障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼瘡、I型糖尿病、乾癬、過敏症様紫斑病腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、他の良性および悪性の増殖性皮膚疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、敗血症および敗血症性ショック、毒性ショック症候群、移植片と宿主間の反応、同種移植拒絶の治療および予防、サイトカイン媒介慢性組織変性、慢性関節リウマチ、関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、冠状動脈不全、筋肉痛、多発性硬化症、マラリア、ＡＩＤＳ、悪液質の治療、腫瘍増殖および組織浸潤、白血病、鬱病、記憶障害および急性脳卒中の予防に好適である。本発明化合物は、さらに、再酸素供給後の梗塞組織の損傷を軽減するのにも好適である。
【００４２】
一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、薬剤の製造における活性化合物成分として使用することができる。このために、不活性かつ非毒性の医薬的に好適な賦形剤または溶剤を使用して、既知の方法で、該化合物を、一般的な配合物に、例えば錠剤、被覆錠剤、エーロゾル剤、丸剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤に変換することができる。この場合に、本発明の化合物は、好ましくは全混合物中の該化合物の濃度が約０.５〜約９０重量％であるような量で使用され、その濃度は、特に薬剤の対応する適応症に依存する。
【００４３】
前記配合物は、例えば、前記特性を有する溶剤および／または賦形剤、適切であればさらに乳化剤または分散剤を使用して、活性化合物を希釈することによって製造され、水が溶剤である場合は、有機溶剤を添加すべきである。
【００４４】
投与は、一般的な方法、好ましくは、経口、経皮または非経口、例えば、舌下、口腔、静脈内、鼻腔、直腸または吸入によって行われる。
ヒト使用のためには、経口投与の場合、０.００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇの用量を投与することが推奨される。非経口投与、例えば、静脈投与または粘膜を介する鼻腔、口腔または吸入投与の場合、０.００１ｍｇ／ｋｇ〜０.５ｍｇ／ｋｇの用量を使用することが推奨される。
【００４５】
これにもかかわらず、適切であれば、即ち体重または投与経路のタイプ、薬剤に対する個々の反応、配合方法および投与を行う時間または間隔に依存して、前記の量からはずれる必要がある場合もある。このように、ある場合には、前記の最少量より少ない量で充分なこともあり、他の場合には、前記の上限より多くしなければならないこともある。比較的多量を投与する場合、その量を１日の内でいくつかの個々の用量に分割することが推奨される場合もある。
【実施例】
【００４６】
試験の説明
１．ヒトＰＭＮの調製
ヒトＰＭＮ(多形核好中球)は、末梢血液から容易に精製される。これらの細胞中のホスホジエステラーゼは、主に膜分画に存在する。この調製物に対する化合物の阻害の強さは、スーパーオキシド産生の阻害によって測定される抗炎症活性によく相関する。
静脈穿刺によって、健康な対象から血液を採取し、デキストラン沈降およびフィコール・フィストパーク(Ficoll Histopaque)での密度勾配遠心分離によって好中球を精製し、緩衝媒質に再懸濁した。
【００４７】
２．ヒトＰＭＮホスホジエステラーゼのアッセイ
このアッセイは、基本的に、SounessおよびScott[Biochem.J. 291, 389-395 (1993)]によって記載されているように、ヒトＰＭＮからの粒状分画として行った。同著者によって記載されているように、粒状分画をバナジン酸ナトリウム／グルタチオンで処理して、ホスホジエステラーゼ酵素における独立した立体特異的部位を表示させた。原型ＰＤＥ４阻害剤、ロリプラムは、４５０ｎＭ〜１５００ｎＭのＩＣ50値を有し、従って、この調製物をいわゆる「低親和性」[Ｌ]形と定義した。調製物の例は、０.１ｎＭ〜１０,０００ｎＭのＩＣ50値を有していた。
【００４８】
３．スーパーオキシドラジカル陰イオンのＦＭＬＰ刺激産生の阻害
微量滴定プレートのウエルにおいて、好中球(２.５ｘ１０5／ｍｌ)をシトクロムＣ(１.２ｍｇ／ｍｌ)と混合した。本発明の化合物を、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中で添加した。化合物濃度は２.５ｎＭ〜１０μＭであり、ＤＭＳＯ濃度は全てのウエルにおいて０.１％v／vであった。サイトカラシンｂ(５μｇ／ｍｌ)を添加した後、プレートを３７℃で５分間インキュベートした。次に、４ｘ１０-8ＭのＦＭＬＰ(Ｎ-ホルミル-Ｍｅｔ-Ｌｅｕ-Ｐｈｅ)の添加によって好中球を刺激し、Thermomax微量滴定プレート分光光度計でＯＤ550をモニターすることによって、シトクロムＣのスーパーオキシドジスムターゼ阻害の減少として、スーパーオキシド生成を測定した。初期速度を、Softmax反応速度計算プログラムを使用して算出した。ブランクウエルは２００単位のスーパーオキシドジムターゼを含有していた。
スーパーオキシド生成の阻害を下記のように算出した：
【数１】
2004536815.tif 000016
[Ｒｘ＝本発明の化合物を含有するウエルの速度；
Ｒｏ＝対照ウエルの速度；
Ｒｂ＝スーパーオキシドジムスターゼ含有ブランクウエルの速度]。
【００４９】
４．ラット脳膜における、ロリプラム結合部位(ＰＤＥ４高親和性部位；「Ｈ-ＰＤＥ４形」)への結合のアッセイ
ＰＤＥ４高親和性部位(「Ｈ-ＰＤＥ４形」)における化合物の活性は、ラット脳膜における結合部位からの[3Ｈ]-ロリプラムの置換の強さを測定することによって容易に測定される。この部位における活性は、副作用(例えば、胃酸分泌刺激、吐き気、嘔吐)の潜在性の尺度であると考えられる。
ロリプラム結合部位アッセイは、基本的に、Schneiderら[Eur.J.Pharmacol. 127, 105-115 (1986)]によって記載されているように行った。
【００５０】
５．ラット肺へのリポ多糖体(ＬＰＳ)誘発好中球流入
ラットへのＬＰＳの鼻腔投与は、２４時間後の気管支肺胞洗浄液の組織学的または生化学的(細胞ペレットのミエロペルオキシダーゼ含有量)分析によって測定可能な、肺への好中球の顕著な流入を生じる。鼻腔ＬＰＳ投与の１時間前および６時間後に、被験化合物または賦形剤を、ラットに経口投与した。２４時間後に、動物を安楽死させ、その肺をＰＢＳ(リン酸緩衝食塩水)で洗浄した。好中球および全細胞数を分析した。
【００５１】
６．マーモセットにおける催吐の潜在性
賦形剤または被験化合物を、意識のあるマーモセットに経口投与した。投与後の１時間にわたって、動物の催吐現象または異常行動を観察した。いくつかの実験において、悪い反応が見られなかった場合に、独立した群の動物を、嘔吐または異常行動が観察されるまで、１／２対数用量高くして試験した。異常行動または催吐現象が起こらない最も高い用量を、ＮＯＥＬとして記録した。
【００５２】
物質および方法
【表１】
2004536815.tif 000017
【表２】
2004536815.tif 000018
【表３】
2004536815.tif 000019
【００５３】
他に指定されなければ、下記のクロマトグラフィー条件を使用した。クロマトグラフィーはシリカゲルＳｉ６０で行い、フラッシュクロマトグラフィーについては、Still[J.Org.Chem. 43, 2923 (1978)]が記載しているような通常の条件を使用した。ジクロロメタンとメタノールまたはシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物を、溶離剤として使用した。他に指定されなければ、反応は、アルゴン雰囲気下に、無水条件下で行った。
【００５４】
略語
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量スペクトル分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル分析
ＬＣ-ＭＳ：液体クロマトグラフィーと質量スペクトル分析の組合せ
ＧＣ-ＭＳ：ガスクロマトグラフィーと質量スペクトル分析の組合せ
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
【００５５】
出発物質
実施例１Ａ：２-(アセチルアミノ)ブタン酸
【化１４】
2004536815.tif 000020
２-アミノブタン酸１６３ｇ(１.５８モル)を酢酸に溶解し、無水酢酸２４２ｇ(２.３７モル)を滴下する。反応が終了するまで混合物を１００℃で２時間撹拌し、次に、溶液を真空において蒸発乾固する。固体残渣を酢酸エチルに懸濁し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。
収量：２２０ｇ(９６％)
1Ｈ-ＮＭＲ(メタノール-ｄ4)：δ＝０.９７(ｔ、３Ｈ)、１.６５-１.９３(ｍ、２Ｈ)、１.９９(ｓ、３Ｈ)、４.２９(ｑ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００５６】
実施例２Ａ：３-(アセチルアミノ)-２-オキソペンタン酸エチル
【化１５】
2004536815.tif 000021
２-(アセチルアミノ)ブタン酸９.２ｇ(６３.４ｍモル)を、テトラヒドロフラン１２０ｍｌに懸濁し、ピリジン１５.０ｇ(１９０ｍモル)および少量のＮ,Ｎ-ジメチルアミノピリジンと共に加熱還流する。加熱還流の間に、クロロ(オキソ)酢酸エチル１７.３ｇ(１２７ｍモル)を滴下する。ガスの発生が観察されなくなるまで反応混合物を加熱還流する。室温に冷却した後、反応混合物を氷水に添加し、有機相を酢酸エチルで抽出する。乾燥有機相を真空において蒸発乾固し、エタノールに溶解し、溶液を次の段階に直接使用する。
【００５７】
実施例３Ａ：２-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]ブタン酸
【化１６】
2004536815.tif 000022
２-アミノブタン酸３５ｇ(３３９ｍモル)およびトリエチルアミン７５.６ｇ(７４７ｍモル)をジクロロメタン３００ｍｌに懸濁し、０℃で撹拌する。クロロトリメチルシラン８１ｇ(７４７ｍモル)を滴下し、次に、混合物を室温で１時間、４０℃で１時間撹拌する。−１０℃で冷却した後、塩化シクロペンタンカルボニル４５ｇ(３３９ｍモル)をゆっくり添加する。反応混合物を−１０℃で２時間、次に、室温で１時間撹拌する。０℃で、水５０ｍｌを添加する。混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、濾過し、固体生成物を水／ジクロロメタン(９／１)、トルエンおよびジエチルエーテルで洗浄する。
収量：５２.４ｇ(７７％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、３００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、１０Ｈ)、２.６(ｍ、１Ｈ)、４.１(ｍ、２Ｈ)、７.９(ｄ、１Ｈ)、１２.４(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００５８】
実施例４Ａ：３-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]-２-オキソペンタン酸エチル
【化１７】
2004536815.tif 000023
２-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]ブタン酸１.６ｇ(８ｍモル)を、テトラヒドロフラン３０ｍｌに懸濁し、ピリジン１.９１ｇ(２４ｍモル)および少量のＮ,Ｎ-ジメチルアミノピリジンと共に加熱還流する。加熱還流の間に、クロロ(オキソ)酢酸エチル２.１９ｇ(１６ｍモル)を滴下する。ガスの発生が観察されなくなるまで反応混合物を加熱還流する。室温に冷却した後、反応混合物を氷水に添加し、有機相を酢酸エチルで抽出する。乾燥有機相を真空において蒸発乾固し、エタノールに溶解し、溶液を次の段階に直接使用する。
【００５９】
実施例５Ａ：３-チオフェンカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド
【化１８】
2004536815.tif 000024
塩化アンモニウム５.９１ｇ(９１.６ｍモル、２当量)を、アルゴン雰囲気下に、乾燥トルエン４０ｍｌに懸濁し、混合物を０℃に冷却する。ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液４５.８ｍｌ(９１.６ｍモル、２当量)を滴下し、ガスの発生が観察されなくなるまで反応混合物を室温で撹拌する。チオフェン-３-カルボニトリル５.０ｇ(４５.８ｍモル)を添加した後、混合物を８０℃の浴温で一晩撹拌する。次に、０℃に冷却し、メタノール５０ｍｌを添加し、次に、室温で１時間撹拌する。濾過した後、固形物をメタノールで数回洗浄し、溶液を真空において蒸発乾固し、残渣をメタノールで洗浄する。
収量：６.７ｇ(９０％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝７.７(ｍ、１Ｈ)、７.８(ｍ、１Ｈ)、８.７(ｍ、１Ｈ)、９.０(br.s、２Ｈ)、９.４(br.s、２Ｈ)ｐｐｍ
【００６０】
実施例６Ａ：２-キノリンカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド
【化１９】
2004536815.tif 000025
実施例５Ａと同様の手順において、２-キノリンカルボニトリル１０.０ｇ(６４.９ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：９.２ｇ(６８％)
1Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ＝７.８３(ｔ、１Ｈ)、７.９７(ｔ、１Ｈ)、８.１９(ｔ、２Ｈ)、８.３７(ｄ、１Ｈ)、８.７７(ｄ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００６１】
実施例７Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(３-チエニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化２０】
2004536815.tif 000026
実施例５Ａ ６.５ｇ(８.６ｍモル、１当量)(４０ｍモル)を、エタノール１５０ｍｌに懸濁し、ヒドラジン水和物６.９２ｇ(４８ｍモル、１.２当量)を添加する。室温で１時間撹拌した後、エタノール３０ｍｌに溶解した実施例２Ａの化合物１１.９５ｇ(６０ｍモル、１.５当量)を添加する。反応混合物を８０℃(浴温)で４時間、次に、室温で一晩撹拌する。混合物を真空において蒸発乾固し、生成物をクロマトグラフィー(フラッシュまたはカラムクロマトグラフィー、または分取ＨＰＬＣ)によって精製する。
収量：４.９ｇ(４４％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、３００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、１Ｈ)、１.８(ｍ、１Ｈ)、１.９(ｓ、３Ｈ)、４.９(ｍ、１Ｈ)、７.７(ｍ、２Ｈ)、８.１(ｍ、１Ｈ)、８.５(ｍ、１Ｈ)、１４.０(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【００６２】
実施例８Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-フェニル-１,３-チアゾル-４-イル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化２１】
2004536815.tif 000027
実施例７Ａと同様の手順において、２-フェニル-１,３-チアゾール-４-カルボキシイミダミド・ヒドロクロリド１.０ｇ(４.２ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：６５５ｍｇ(４４％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、１Ｈ)、１.８(ｍ、１Ｈ)、１.９(ｓ、３Ｈ)、４.９(ｍ、１Ｈ)、７.６(ｍ、３Ｈ)、８.２(ｍ、２Ｈ)、８.７(ｓ、１Ｈ)、１４.２(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【００６３】
実施例９Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-キノリニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化２２】
2004536815.tif 000028
実施例７Ａと同様の手順において、２-キノリンカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド５.０ｇ(２４.１ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：６.０ｇ(５４％)
ＬＣ／ＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.０５分、ｍ／ｚ ３２４[Ｍ＋Ｈ]＋
【００６４】
実施例１０Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-チエニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化２３】
2004536815.tif 000029
実施例７Ａと同様の手順において、２-チオフェンカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド２.０ｇ(１２.３ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：０.６ｇ(１５％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、１Ｈ)、１.８(ｍ、１Ｈ)、１.９(ｓ、３Ｈ)、４.９(ｍ、１Ｈ)、７.３(ｍ、１Ｈ)、８.０-８.２(ｍ、３Ｈ)、１４.２(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【００６５】
実施例１１Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(３-チエニル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化２４】
2004536815.tif 000030
実施例７Ａ ４.９ｇ(１７.６ｍモル)を２Ｎ塩酸５０ｍｌ中で３時間にわたって加熱還流する。室温に冷却した後、混合物を１０％ＮａＯＨで中和し、エタノールの添加後に真空において蒸発乾固する。残渣をメタノールで処理し、濾液を塩から分離する。濾液を真空において蒸発乾固し、粗生成物を次の段階に直接使用するか、またはクロマトグラフィー(フラッシュまたはカラムクロマトグラフィー、または分取ＨＰＬＣ)によって精製する。
粗生成物：
ＬＣ／ＭＳ(Ｂ)：ＭＳ(ＥＳ＋)：２３７(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間０.３８分
【００６６】
実施例１２Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(２-フェニル-１,３-チアゾル-４-イル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化２５】
2004536815.tif 000031
実施例１１Ａと同様の手順において、実施例８Ａ ６３１ｍｇ(１.８ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：３７３ｍｇ(６７％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝１.２(ｔ、３Ｈ)、１.７(ｍ、１Ｈ)、１.９(ｍ、１Ｈ)、３.９(ｄ/ｄ、１Ｈ)、４.９(br.s、２Ｈ)、７.５(ｍ、３Ｈ)、８.０(ｍ、２Ｈ)、８.２(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００６７】
実施例１３Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(２-キノリニル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化２６】
2004536815.tif 000032
実施例１１Ａと同様の手順において、Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-キノリニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド６.０ｇ(１８.６ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：３.１ｇ(４２％)
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：２８２[Ｍ＋Ｈ]＋
【００６８】
実施例１４Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(２-チエニル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化２７】
2004536815.tif 000033
実施例１１Ａと同様の手順において、実施例１０Ａ ９.４０ｇ(３３.８ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：５.０７ｇ(６３％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.９(ｍ、２Ｈ)、４.２(ｂｓ、１Ｈ)、４.３(ｍ、１Ｈ)、７.１(ｄｄ、１Ｈ)、７.７(ｍ、１Ｈ)、７.８(ｍ、１Ｈ)、８.３(br.s、２Ｈ)ｐｐｍ
【００６９】
実施例１５Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-フェニル-１,３-チアゾル-４-イル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキサミド
【化２８】
2004536815.tif 000034
実施例１２Ａ １７０ｍｇ(０.５４ｍモル、１当量)を、ジクロロメタン１０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン０.１５ｍｌ(１.０８ｍモル、２当量)および塩化シクロペンタンカルボニル０.０６６ｍｌ(０.５４ｍモル、１当量)を添加する。反応が終了するまで(１〜２時間)、反応混合物を室温で撹拌する。反応混合物を同量の１Ｎ塩酸に添加し、有機相を１Ｎ塩酸およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。生成物をさらに精製せずに使用するか、またはクロマトグラフィー(フラッシュまたはカラムクロマトグラフィー、または分取ＨＰＬＣ)によって精製する。
収量：１８２ｍｇ(８２％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝１.２(ｔ、３Ｈ)、１.６-１.９(ｍ、１０Ｈ)、２.６(ｍ、１Ｈ)、４.９(ｍ、１Ｈ)、７.６(ｍ、３Ｈ)、８.０(ｄ、１Ｈ)、８.２(ｍ、２Ｈ)、８.７(ｓ、１Ｈ)、１４.２(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【００７０】
実施例１６Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-フェニル-１,３-チアゾル-４-イル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロブタンカルボキサミド
【化２９】
2004536815.tif 000035
実施例１５Ａと同様の手順において、実施例１２Ａ １８８ｍｇ(０.６ｍモル)、塩化シクロブタンカルボニル０.０６８ｍｌ(０.６ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：２１８ｍｇ(９２％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝１.２(ｔ、３Ｈ)、１.６-２.１(ｍ、８Ｈ)、３.１(ｍ、１Ｈ)、４.９(ｍ、１Ｈ)、７.６(ｍ、３Ｈ)、７.９(ｄ、１Ｈ)、８.２(ｍ、２Ｈ)、８.７(ｓ、１Ｈ)、１４.２(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【００７１】
実施例１７Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(３-チエニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキサミド
【化３０】
2004536815.tif 000036
実施例１５Ａと同様の手順において、実施例１１Ａ ４００ｍｇ(１.６９ｍモル)、塩化シクロペンタンカルボニル０.２０６ｍｌ(１.６９ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
ＬＣ／ＭＳ(Ｂ)：ＭＳ(ＥＳ＋)：３３３(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間３.０５分
【００７２】
実施例１８Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(３-チエニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロブタンカルボキサミド
【化３１】
2004536815.tif 000037
実施例１５Ａと同様の手順において、実施例１１Ａ ４００ｍｇ(１.６９ｍモル)、塩化シクロブタンカルボニル０.１９３ｍｌ(１.６９ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
ＬＣ／ＭＳ(Ｂ)：ＭＳ(ＥＳ＋)：３１９(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間２.８２分
【００７３】
実施例１９Ａ：４-tert-ブチル-Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(３-チエニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロヘキサンカルボキサミド
【化３２】
2004536815.tif 000038
実施例１５Ａと同様の手順において、実施例１１Ａ ４００ｍｇ(１.６９ｍモル)、４-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド３４３ｍｇ(１.６９ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
ＬＣ／ＭＳ(Ｂ)：ＭＳ(ＥＳ＋)：４０３(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間４.１６分
【００７４】
実施例２０Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-キノリニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキサミド
【化３３】
2004536815.tif 000039
実施例１５Ａと同様の手順において、６-(１-アミノプロピル)-３-(２-キノリニル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン５００ｍｇ(１.７８ｍモル)、塩化シクロペンタンカルボニル３５０ｍｇ(２.６７ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。粗生成物をさらに精製せずに、次の段階に使用する。
収量：２７５ｍｇ(４１％)粗生成物
【００７５】
実施例２１Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(４-ピリジニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキサミド
【化３４】
2004536815.tif 000040
４-ピリジンカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド５６０ｍｇ(３.５６ｍモル、１当量)を、エタノール１０ｍｌに懸濁し、ヒドラジン水和物２２０ｍｇ(４.２７ｍモル、１.２当量)を添加する。室温で１時間撹拌した後、エタノール１０ｍｌに溶解した実施例４Ａの化合物１.０ｇ(３.９２ｍモル、１.１当量)を添加する。反応混合物を７０℃(浴温)で４時間撹拌する。混合物を真空において蒸発乾固し、生成物をクロマトグラフィー(フラッシュまたはカラムクロマトグラフィー、または分取ＨＰＬＣ)によって精製する。
収量：４００ｍｇ(３４％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.４-１.９(ｍ、１０Ｈ)、２.７(ｍ、１Ｈ)、４.９(ｍ、１Ｈ)、８.０(ｍ、３Ｈ)、８.８(ｄ、２Ｈ)、１４.３(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【００７６】
実施例２２Ａ：Ｎ-{１-[３-(４,６-ジメチル-２-ピリジニル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキサミド
【化３５】
2004536815.tif 000041
実施例２１Ａと同様の手順において、４,６-ジメチル-２-ピリジンカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド１.２８ｇ(６.９ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：２.２５ｇ(粗生成物)
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳＩ)：３５６(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間３.４８分
【００７７】
実施例２３Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(３-ピリジニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキサミド
【化３６】
2004536815.tif 000042
実施例２１Ａと同様の手順において、３-ピリジンカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド１.２８ｇ(６.９ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１.４ｇ(３２％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.４-１.９(ｍ、１０Ｈ)、２.７(ｍ、１Ｈ)、４.９(ｍ、１Ｈ)、７.６(ｍ、１Ｈ)、８.０(ｄ、１Ｈ)、８.４(ｍ、１Ｈ)、８.８(ｍ、１Ｈ)、９.２(ｍ、１Ｈ)、１４.２(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【００７８】
実施例２４Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-チエニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキサミド
【化３７】
2004536815.tif 000043
実施例２１Ａと同様の手順において、２-チオフェンカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド６.０ｇ(３６.９ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：０.５ｇ(４％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.４-１.９(ｍ、１０Ｈ)、２.７(ｍ、１Ｈ)、４.９(ｍ、１Ｈ)、７.３(ｍ、１Ｈ)、８.０(ｍ、２Ｈ)、８.１(ｍ、１Ｈ)、１４.２(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【００７９】
実施例２５Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-ピリジニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキサミド
【化３８】
2004536815.tif 000044
実施例２１Ａと同様の手順において、２-ピリジンカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド２.８ｇ(１７.８ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：０.９８ｇ(１７％)
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳＩ)：３２８(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間３.０２分
【００８０】
実施例２６Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-フラニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキサミド
【化３９】
2004536815.tif 000045
実施例２１Ａと同様の手順において、２-フランカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド１.３ｇ(８.９ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：３８０ｍｇ(１３％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.４-１.９(ｍ、１０Ｈ)、２.７(ｍ、１Ｈ)、４.９(ｍ、１Ｈ)、６.８(ｍ、１Ｈ)、７.４(ｄ、１Ｈ)、８.０(ｍ、１Ｈ)、８.１(ｍ、１Ｈ)、１４.１(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【００８１】
実施例２７Ａ：シス-４-tert-ブチル-Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-チエニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロヘキサンカルボキサミド
【化４０】
2004536815.tif 000046
実施例１５Ａと同様の手順において、実施例１４Ａ １.００ｇ(４.２３ｍモル)、シス-４-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド０.９４ｇ(４.６５ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１.６ｇ(９４％)
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳＩ)：４０３(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間４.２５分
【００８２】
実施例２８Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-チエニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロブタンカルボキサミド
【化４１】
2004536815.tif 000047
実施例１５Ａと同様の手順において、実施例１４Ａ １０３ｍｇ(０.４３４ｍモル)、シクロブタンカルボニルクロリド５７ｍｇ(０.４７８ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１４０ｍｇ(１００％)
【００８３】
実施例２９Ａ：４-tert-ブチル-Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-チエニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロヘキサンカルボキサミド
【化４２】
2004536815.tif 000048
実施例１５Ａと同様の手順において、実施例１４Ａ ３５０ｍｇ(１.４８ｍモル)、４-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド３３０ｍｇ(１.６３ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。異性体の混合物を得る。
収量：０.５８ｇ(９７％)
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳＩ)：４０３(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間４.２５分
【００８４】
実施例３０Ａ：３-メチル-Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-チエニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}ブタンアミド
【化４３】
2004536815.tif 000049
実施例１５Ａと同様の手順において、実施例１４Ａ ８５ｍｇ(０.３６ｍモル)、３-メチルブタノイルクロリド４８ｍｇ(０.４０ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１１５ｍｇ(粗生成物)
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳＩ)：３２１(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間２.９１分
【００８５】
実施例３１Ａ：５-クロロ-２-チオフェンカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド
【化４４】
2004536815.tif 000050
実施例５Ａと同様の手順において、５-クロロ-２-チオフェンカルボン酸エチル１２.５ｇ(６６ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：９.３ｇ(７２％)
【００８６】
実施例３２Ａ：１-イソキノリンカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド
【化４５】
2004536815.tif 000051
実施例５Ａと同様の手順において、２-キノリンカルボニトリル１０.０ｇ(６４.９ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：３.８ｇ(８８％)
1Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)：δ＝７.７５(ｔ、１Ｈ)、７.８１(ｔ、１Ｈ)、７.９７-８.０３(ｍ、２Ｈ)、８.１１(ｄ、１Ｈ)、８.５３(ｄ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００８７】
実施例３３Ａ：３-ブロモ-２-チオフェンカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド
【化４６】
2004536815.tif 000052
実施例５Ａと同様の手順において、３-ブロモ-２-チオフェンカルボニトリル１５.０ｇ(７９.８ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：６.８ｇ(３５％)
【００８８】
実施例３４Ａ：１,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-２-カルボキシイミダミド・ヒドロクロリド
【化４７】
2004536815.tif 000053
実施例５Ａと同様の手順において、１,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール-２-カルボニトリル５.０ｇ(４１.６ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：５.８５ｇ(８１％)
1Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ＝２.３(ｓ、３Ｈ)、３.６(ｓ、３Ｈ)、６.１(ｍ、１Ｈ)、６.７(ｍ、１Ｈ)、８.７(br.m、３Ｈ)ｐｐｍ
【００８９】
実施例３５Ａ：３-クロロ-２-ピリジンカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド
【化４８】
2004536815.tif 000054
実施例５Ａと同様の手順において、３-クロロ-２-ピリジンカルボニトリル７.８ｇ(５６.３ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：９.７ｇ(９０％)
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ＝７.７(ｄ/ｄ、１Ｈ)、８.２(ｄ/ｄ、１Ｈ)、８.６(br.m、４Ｈ)、８.７(ｄ/ｄ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００９０】
実施例３６Ａ：１Ｈ-ピロール-２-カルボキシイミダミド・ヒドロクロリド
【化４９】
2004536815.tif 000055
実施例５Ａと同様の手順において、１Ｈ-ピロール-２-カルボニトリル４.９ｇ(５３.２ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：２.２ｇ(２７％)
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳ＋)：１１０(Ｍ＋＋Ｈ)、保持時間０.４５分
【００９１】
実施例３７Ａ：３-フランカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド
【化５０】
2004536815.tif 000056
実施例５Ａと同様の手順において、エチル３-フロエート１０.０ｇ(７１.４ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：８.７６ｇ(８４％)
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳ＋)：１１１(Ｍ＋＋Ｈ)、保持時間０.４０分
【００９２】
実施例３８Ａ：１-メチル-１Ｈ-ピロール-２-カルボキシイミダミド・ヒドロクロリド
【化５１】
2004536815.tif 000057
実施例５Ａと同様の手順において、１-メチル-１Ｈ-ピロール-２-カルボン酸１０.０ｇ(７９.９ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：６.５８ｇ(５２％)
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳ＋)：１２４(Ｍ＋＋Ｈ)、保持時間０.４４分
【００９３】
実施例３９Ａ：Ｎ-{１-[３-(５-クロロ-２-チエニル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化５２】
2004536815.tif 000058
実施例７Ａと同様の手順において、５-クロロ-２-チオフェンカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド９.２６ｇ(４７.０ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：６.８ｇ(３４％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、３００ＭＨｚ)：δ＝０.９１(ｔ、３Ｈ)、１.５２-１.９０(ｍ、５Ｈ、ｓ bei １.８５)、４.８７(ｍ、１Ｈ)、７.３４(ｄ、１Ｈ)、７.９４(ｄ、１Ｈ)、８.０９(ｄ、１Ｈ、ＮＨ)ｐｐｍ
【００９４】
実施例４０Ａ：Ｎ-{１-[３-(１-イソキノリル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化５３】
2004536815.tif 000059
実施例７Ａと同様の手順において、１-イソキノリンカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド３.７ｇ(１７.８ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１.８８ｇ(３３％)
ＬＣ／ＭＳ(方法Ａ)：保持時間１.８９分、ｍ／ｚ ３２４[Ｍ＋Ｈ]＋
【００９５】
実施例４１Ａ：Ｎ-{１-[３-(３-ブロモ-２-チエニル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化５４】
2004536815.tif 000060
実施例７Ａと同様の手順において、３-ブロモ-２-チオフェンカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド７.５ｇ(３１.１ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：２.３４ｇ(２１％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、５００ＭＨｚ)：δ＝０.９３(ｔ、３Ｈ)、１.５８-１.９６(ｍ、５Ｈ、ｓ bei １.９２)、４.９７(ｍ、１Ｈ)、７.１６(ｄ、１Ｈ)、７.７９(ｄ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００９６】
実施例４２Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-ピラジニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化５５】
2004536815.tif 000061
実施例７Ａと同様の手順において、１,４-ピラジン-２-カルボキシイミダミド・ヒドロクロリド３.０ｇ(１８.９ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１.８８ｇ(３６％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、１Ｈ)、１.８(ｍ、１Ｈ)、１.９(ｓ、３Ｈ)、４.９(ｍ、１Ｈ)、８.２(ｄ、１Ｈ)、８.７(ｍ、１Ｈ)、８.９(ｍ、１Ｈ)、９.４(ｍ、１Ｈ)ｐｐｍ
【００９７】
実施例４３Ａ：Ｎ-{１-[３-(２-メチル-１,３-チアゾル-４-イル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化５６】
2004536815.tif 000062
実施例７Ａと同様の手順において、２-メチル-１,３-チアゾール-４-カルボキシイミダミド・ヒドロクロリド４.５ｇ(２５.３ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：３.３８ｇ(４６％)
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳ＋)：２９４(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間１.５１分
【００９８】
実施例４４Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(１,３-チアゾル-２-イル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化５７】
2004536815.tif 000063
実施例７Ａと同様の手順において、１,３-チアゾール-２-カルボキシイミダミド・ヒドロクロリド４.９５ｇ(３０.２５ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：３.６１ｇ(４３％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、１Ｈ)、１.８(ｍ、１Ｈ)、１.９(ｓ、３Ｈ)、４.９(ｍ、１Ｈ)、８.２(ｍ、２Ｈ)、１４.６(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【００９９】
実施例４５Ａ：Ｎ-{１-[３-(３,５-ジフルオロ-２-ピリジニル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化５８】
2004536815.tif 000064
実施例７Ａと同様の手順において、３,５-ジフルオロ-２-ピリジンカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド５.００ｇ(２５.８ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：２.１９ｇ(２７％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、３００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、１Ｈ)、１.８(ｍ、１Ｈ)、１.９(ｓ、３Ｈ)、４.９(ｍ、１Ｈ)、８.１(ｍ、１Ｈ)、８.２(ｍ、１Ｈ)、８.７(ｍ、１Ｈ)、１４.１(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１００】
実施例４６Ａ：Ｎ-{１-[３-(１,５-ジメチル-１Ｈ-プロピル-２-イル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化５９】
2004536815.tif 000065
実施例７Ａと同様の手順において、実施例３４Ａ ５.８０ｇ(３３.４ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１.６１ｇ(４２％)
ＬＣ／ＭＳ(Ｂ)：ＭＳ(ＥＳ＋)：２９０(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間２.５４分
【０１０１】
実施例４７Ａ：Ｎ-{１-[３-(３-ブロモ-２-ピリジニル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化６０】
2004536815.tif 000066
実施例７Ａと同様の手順において、３-ブロモ-２-ピリジンカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド２.５９ｇ(１０.９５ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：２.１９ｇ(２７％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、１Ｈ)、１.８(ｍ、１Ｈ)、１.９(ｓ、３Ｈ)、４.９(ｍ、１Ｈ)、７.６(ｍ、１Ｈ)、８.２(br.d、１Ｈ)、８.４(ｍ、１Ｈ)、８.７(ｍ、１Ｈ)、１４.３(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１０２】
実施例４８Ａ：Ｎ-{１-[３-(３-クロロ-２-ピリジニル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化６１】
2004536815.tif 000067
実施例７Ａと同様の手順において、実施例３５Ａ ６.００ｇ(３１.２４ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：３.４０ｇ(３５％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、１Ｈ)、１.８(ｍ、１Ｈ)、１.９(ｓ、３Ｈ)、４.９(br.m、１Ｈ)、７.７(ｄ/ｄ、１Ｈ)、８.２(ｄ/ｄ、１Ｈ)、８.７(ｄ/ｄ、１Ｈ)、１４.３(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１０３】
実施例４９Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(１Ｈ-ピロル-２-イル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化６２】
2004536815.tif 000068
実施例７Ａと同様の手順において、実施例３６Ａ ６.１５ｇ(４２.２４ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：３.９８ｇ(３６％)
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳ＋)：２６２(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間１.６１分
【０１０４】
実施例５０Ａ：Ｎ-{１-[３-(３-フリル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化６３】
2004536815.tif 000069
実施例７Ａと同様の手順において、実施例３７Ａ ８.７６ｇ(５９.８ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：４.２６ｇ(２７％)
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳ＋)：２６３(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間１.５５分
【０１０５】
実施例５１Ａ：Ｎ-{１-[３-(１-メチル-１Ｈ-ピロル-２-イル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化６４】
2004536815.tif 000070
実施例７Ａと同様の手順において、実施例３８Ａ ６.５８ｇ(４１.２２ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：２.８８ｇ(２５％)
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳ＋)：２７６(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間１.７３分
【０１０６】
実施例５２Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(３-ピリジニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化６５】
2004536815.tif 000071
実施例７Ａと同様の手順において、３-ピリジンカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド１５.０ｇ(０.１モル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１３.１ｇ(５０％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、２Ｈ)、１.８(ｍ、４Ｈ)、４.９(ｍ、１Ｈ)、７.６(ｍ、１Ｈ)、８.２(ｍ、１Ｈ)、８.４(ｍ、１Ｈ)、８.８(ｍ、１Ｈ)、９.２(ｍ、１Ｈ)、１４.５(ｂｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１０７】
実施例５３Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-ピリジニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化６６】
2004536815.tif 000072
実施例７Ａと同様の手順において、２-ピリジンカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド６.０ｇ(３８.１ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：５.６ｇ(５４％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.７(ｍ、２Ｈ)、１.９(ｓ、３Ｈ)、４.９(ｍ、１Ｈ)、７.５(ｂｓ)、７.７(ｍ、１Ｈ)、８.２(ｍ、２Ｈ)、８.８(ｍ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１０８】
実施例５４Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(４-ピリジニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化６７】
2004536815.tif 000073
実施例７Ａと同様の手順において、４-ピリジンカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド１０.０ｇ(６３.５ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１０.５ｇ(６１％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ)：δ＝１.０(ｔ、３Ｈ)、１.８(ｍ、２Ｈ)、２.０(ｓ、３Ｈ)、５.０(ｍ、１Ｈ)、７.８(ｍ、２Ｈ)、８.１(ｍ、２Ｈ)、８.８(ｍ、２Ｈ)ｐｐｍ
【０１０９】
実施例５５Ａ：Ｎ-{１-[３-(２,５-ジクロロ-１,３-チアゾル-４-イル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化６８】
2004536815.tif 000074
実施例７Ａと同様の手順において、２,５-ジクロロ-１,３-チアゾール-４-カルボキシイミダミド・ヒドロクロリド５.０ｇ(２１.５ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：６００ｍｇ(８％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、２Ｈ)、１.９(ｓ、３Ｈ)、４.９(ｍ、１Ｈ)、８.１(ｍ、１Ｈ)、１４.２(ｂｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１１０】
実施例５６Ａ：Ｎ-{１-[３-(２-フリル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化６９】
2004536815.tif 000075
実施例７Ａと同様の手順において、２-フランカルボキシイミダミド・ヒドロクロリド５.０ｇ(２１.５ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：２.８ｇ(３１％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、１Ｈ)、１.８(ｍ、１Ｈ)、１.９(ｓ、３Ｈ)、４.９(ｍ、１Ｈ)、６.８(ｍ、１Ｈ)、７.５(ｍ、１Ｈ)、８.１(ｍ、２Ｈ)、１４.１(ｂｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１１１】
実施例５７Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(５-クロロ-２-チエニル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化７０】
2004536815.tif 000076
実施例１１Ａと同様の手順において、Ｎ-{１-[３-(５-クロロ-２-チエニル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド１.７ｇ(２.１４ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：０.３５ｇ(６１％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ)：δ＝１.０１(ｔ、３Ｈ)、１.９０-２.１９(ｍ、２Ｈ)、４.４５(ｔ、１Ｈ)、７.０１(ｄ、１Ｈ)、７.６８(ｄ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１１２】
実施例５８Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(１-イソキノリニル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化７１】
2004536815.tif 000077
実施例１１Ａと同様の手順において、Ｎ-{１-[３-(１-イソキノリニル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド１.８８ｇ(３.６６ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：０.５ｇ(４８％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ)：δ＝１.０８(ｔ、３Ｈ)、１.９９-２.２７(ｍ、２Ｈ)、４.５９(ｔ、１Ｈ)、７.６６(ｔ、１Ｈ)、７.８１(ｔ、１Ｈ)、７.９４(ｄ、１Ｈ)、８.０２(ｄ、１Ｈ)、８.２０(ｄ、１Ｈ)、８.５３(ｄ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１１３】
実施例５９Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(３-ブロモ-２-チエニル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化７２】
2004536815.tif 000078
実施例１１Ａと同様の手順において、Ｎ-{１-[３-(３-ブロモ-２-チエニル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド２.３３ｇ(６.５２ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１.０４ｇ(５１％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ)：δ＝１.０２(ｔ、３Ｈ)、１.９２-２.２１(ｍ、２Ｈ)、４.４８(ｔ、１Ｈ)、７.１０(ｄ、１Ｈ)、７.５６(ｄ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１１４】
実施例６０Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(２-ピラジニル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化７３】
2004536815.tif 000079
実施例１１Ａと同様の手順において、実施例４２Ａ １.８８ｇ(６.９ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１.５ｇ(９３％)
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳ＋)：２３３(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間０.３７分
【０１１５】
実施例６１Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(２-メチル-１,３-チアゾル-４-イル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化７４】
2004536815.tif 000080
実施例１１Ａと同様の手順において、実施例４３Ａ ３.３５ｇ(１１.４２ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１.５１ｇ(５３％)
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳ＋)：２５２(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間０.４８分
【０１１６】
実施例６２Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(１,３-チアゾル-２-イル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化７５】
2004536815.tif 000081
実施例１１Ａと同様の手順において、実施例４４Ａ ３.６０ｇ(１２.９ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１.７６ｇ(５７％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.９(ｍ、２Ｈ)、４.３(ｔ、１Ｈ)、７.８(ｄ、１Ｈ)、７.９(ｄ、１Ｈ)、８.２(br.m、３Ｈ)ｐｐｍ
【０１１７】
実施例６３Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(３,５-ジフルオロ-２-ピリジニル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化７６】
2004536815.tif 000082
実施例１１Ａと同様の手順において、実施例４５Ａ ２.１５ｇ(６.９ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：０.６８ｇ(３７％)
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳ＋)：２６８(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間０.４４分
【０１１８】
実施例６４Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(１,５-ジメチル-１Ｈ-ピロル-２-イル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化７７】
2004536815.tif 000083
実施例１１Ａと同様の手順において、実施例４６Ａ ３.６７ｇ(１２.７ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１.６９ｇ(５４％)
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳ＋)：２４８(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間１.３１分
【０１１９】
実施例６５Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(３-ブロモ-２-ピリジニル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化７８】
2004536815.tif 000084
実施例１１Ａと同様の手順において、実施例４７Ａ １.６０ｇ(４.５４ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：０.４８ｇ(３４％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、３００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.９(ｍ、１Ｈ)、２.０(ｍ、１Ｈ)、４.３(ｔ、１Ｈ)、７.４(ｍ、１Ｈ)、８.０(br.s、３Ｈ)、８.１(ｍ、１Ｈ)、８.６(ｍ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１２０】
実施例６６Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(３-クロロ-２-ピリジニル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化７９】
2004536815.tif 000085
実施例１１Ａと同様の手順において、実施例４８Ａ ３.４０ｇ(１１.０５ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１.２４ｇ(４２％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、３００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.９(ｍ、２Ｈ)、４.３(ｔ、１Ｈ)、７.５(ｄ/ｄ、１Ｈ)、８.０(ｄ/ｄ、１Ｈ)、８.０(br.s、３Ｈ)、８.５(ｄ/ｄ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１２１】
実施例６７Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(１Ｈ-ピロル-２-イル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化８０】
2004536815.tif 000086
実施例１１Ａと同様の手順において、実施例４９Ａ ３.９８ｇ(１５.２３ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１.８２ｇ(５４％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、３００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.９(ｍ、１Ｈ)、２.０(ｍ、１Ｈ)、４.２(ｔ、１Ｈ)、６.２(ｍ、１Ｈ)、６.９(ｍ、２Ｈ)、８.４(br.s、３Ｈ)、１１.６(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１２２】
実施例６８Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(３-フリル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化８１】
2004536815.tif 000087
実施例１１Ａと同様の手順において、実施例５０Ａ ４.２６ｇ(１６.２４ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。生成物を、さらに精製せずに次の段階に使用する。
ＬＣ／ＭＳ(Ｂ)：ＭＳ(ＥＳ＋)：２２１(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間０.３５分
【０１２３】
実施例６９Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピロル-２-イル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化８２】
2004536815.tif 000088
実施例１１Ａと同様の手順において、実施例５１Ａ ２.８８ｇ(１０.４６ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。生成物を、さらに精製せずに次の段階に使用する。
ＬＣ／ＭＳ(Ｂ)：ＭＳ(ＥＳ＋)：２３４(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間０.４０分
【０１２４】
実施例７０Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(３-ピリジニル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化８３】
2004536815.tif 000089
実施例１１Ａと同様の手順において、実施例５２Ａ ３.４０ｇ(１０ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。生成物をさらに精製せずに使用する。
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳＩ)：２３２(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間０.３７分
1Ｈ-ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.９(ｍ、２Ｈ)、４.３(ｍ、１Ｈ)、７.５(br.s)、８.１-９.４(ｍ)ｐｐｍ
【０１２５】
実施例７１Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(２-ピリジニル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化８４】
2004536815.tif 000090
実施例１１Ａと同様の手順において、実施例５３Ａ ７.６０ｇ(２７.８ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。生成物をさらに精製せずに使用する。
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳＩ)：２３２(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間０.３５分
1Ｈ-ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.９(ｍ、２Ｈ)、４.３(ｍ、１Ｈ)、７.８(br.s)、８.０(ｍ、１Ｈ)、８.３(ｍ、１Ｈ)、８.８(ｍ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１２６】
実施例７２Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(４-ピリジニル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化８５】
2004536815.tif 000091
実施例１１Ａと同様の手順において、実施例５４Ａ ４.５０ｇ(１６.５ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：３.１ｇ(８１％)
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳＩ)：２３２(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間０.３４分
1Ｈ-ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.９(ｍ、２Ｈ)、４.３(ｍ、１Ｈ)、７.５(br.s)、８.１(ｍ、２Ｈ)、８.７(ｍ、２Ｈ)ｐｐｍ
【０１２７】
実施例７３Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(２,５-ジクロロ-１,３-チアゾル-４-イル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化８６】
2004536815.tif 000092
実施例１１Ａと同様の手順において、実施例５５Ａ ２００ｍｇ(０.５７ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１５０ｍｇ(８５％)
ＬＣ／ＭＳ(Ｂ)：ＭＳ(ＥＳＩ)：３０６(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間０.３５分
【０１２８】
実施例７４Ａ：６-(１-アミノプロピル)-３-(２-フリル)-１,２,４-トリアジン-５(４Ｈ)-オン
【化８７】
2004536815.tif 000093
実施例１１Ａと同様の手順において、実施例５６Ａ ２.６０ｇ(９.９１ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。生成物をさらに精製せずに使用する。
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳＩ)：２２１(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間０.３３分
1Ｈ-ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ)：δ＝０.８(ｔ、３Ｈ)、１.７(ｍ、２Ｈ)、３.７(ｍ、１Ｈ)、６.５(ｍ、１Ｈ)、６.９(ｍ、１Ｈ)、７.７(ｍ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１２９】
実施例７５Ａ：Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-チエニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}-３-(トリフルオロメチル)-シクロヘキサンカルボキサミド
【化８８】
2004536815.tif 000094
３-トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボン酸８３ｍｇ(０.４２ｍモル、１当量)を、ジクロロメタンに０℃で懸濁し、１-ヒドロキシ-１Ｈ-ベンゾトリアゾール６２ｍｇ(０.４５６ｍモル、１.０５当量)および１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド８７ｍｇ(０.４５６ｍモル、１.０５当量)を、順次添加する。室温で３０分間撹拌した後、実施例１４Ａ １００ｍｇ(０.４２ｍモル)を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ硫酸で２回および炭酸水素ナトリウム飽和溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空において蒸発乾固する。生成物をさらに精製せずに使用する。
収量：１６０ｍｇ(９１％)
ＬＣ／ＭＳ(Ｂ)：ＭＳ(ＥＳＩ)：４１５(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間３.６３分
【０１３０】
実施例７６Ａ：４-メチル-Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-チエニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロヘキサンカルボキサミド
【化８９】
2004536815.tif 000095
実施例７５Ａと同様の手順において、実施例１４Ａ １０３ｍｇ(０.４３ｍモル)、４-メチルシクロヘキサンカルボン酸６２ｍｇ(０.４３ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１５０ｍｇ(９５％)
ＬＣ／ＭＳ(Ｂ)：ＭＳ(ＥＳＩ)：３６１(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間３.５９分
【０１３１】
実施例７７Ａ：２-シクロヘキシル-Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-チエニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}アセトアミド
【化９０】
2004536815.tif 000096
実施例１５Ａと同様の手順において、実施例１４Ａ １００ｍｇ(０.４２ｍモル)、塩化シクロヘキシルアセチル７０ｍｇ(０.４７ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１５０ｍｇ(９８％)
ＬＣ／ＭＳ(Ｂ)：ＭＳ(ＥＳＩ)：３６１(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間３.５１分
【０１３２】
実施例７８Ａ：１,４-ジメチル-Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-チエニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロヘキサンカルボキサミド
【化９１】
2004536815.tif 000097
実施例１５Ａと同様の手順において、実施例１４Ａ １００ｍｇ(０.４２ｍモル)、１,４-ジメチルシクロヘキサンカルボニルクロリド８０ｍｇ(０.４７ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１５０ｍｇ(９４％)
ＬＣ／ＭＳ(Ｂ)：ＭＳ(ＥＳＩ)：３７５(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間３.８８分
【０１３３】
実施例７９Ａ：Ｎ-[１-(３-(２-チエニル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル)プロピル]-１-アダマンタンカルボキサミド
【化９２】
2004536815.tif 000098
実施例１５Ａと同様の手順において、実施例１４Ａ １００ｍｇ(０.４３ｍモル)、１-アダマンタンカルボニルクロリド９５ｍｇ(０.４８ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１６０ｍｇ(９２％)
ＬＣ／ＭＳ(Ｂ)：ＭＳ(ＥＳＩ)：３９９(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間３.９０分
【０１３４】
実施例８０Ａ：４-tert-ブチル-Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(３-ピリジニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロヘキサンカルボキサミド
【化９３】
2004536815.tif 000099
実施例１５Ａと同様の手順において、実施例７０Ａ ２５０ｍｇ(１.０８ｍモル)、４-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド２４０ｍｇ(１.１９ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：２００ｍｇ(４７％)
ＬＣ／ＭＳ(Ｂ)：ＭＳ(ＥＳＩ)：３９８(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間３.７９分
【０１３５】
実施例８１Ａ：４-シス-tert-ブチル-Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-ピリジニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロヘキサンカルボキサミド
【化９４】
2004536815.tif 000100
実施例１５Ａと同様の手順において、実施例７１Ａ ２００ｍｇ(０.８６ｍモル)、４-シス-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド１９０ｍｇ(０.９５ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：３００ｍｇ(８７％)
ＬＣ／ＭＳ(Ｂ)：ＭＳ(ＥＳＩ)：３９８(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間４.２１分
【０１３６】
実施例８２Ａ：４-シス-tert-ブチル-Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(４-ピリジニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロヘキサンカルボキサミド
【化９５】
2004536815.tif 000101
実施例１５Ａと同様の手順において、実施例７２Ａ ２００ｍｇ(０.８６ｍモル)、４-シス-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド１９０ｍｇ(０.９５ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：３００ｍｇ(８７％)
ＬＣ／ＭＳ(Ｂ)：ＭＳ(ＥＳＩ)：３９８(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間３.７８分
【０１３７】
実施例８３Ａ：４-tert-ブチル-Ｎ-{１-[３-(２,５-ジクロロ-１,３-チアゾル-４-イル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロヘキサンカルボキサミド
【化９６】
2004536815.tif 000102
実施例１５Ａと同様の手順において、実施例７３Ａ １５０ｍｇ(０.４９ｍモル)、４-シス-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド１１０ｍｇ(０.５４ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１００ｍｇ(４３％)
ＭＳ(ＥＳＩ)：４７３(Ｍ＋Ｈ＋)
【０１３８】
実施例８４Ａ：４-tert-ブチル-Ｎ-{１-[３-(２-フリル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロヘキサンカルボキサミド
【化９７】
2004536815.tif 000103
実施例１５Ａと同様の手順において、実施例７４Ａ ２５０ｍｇ(１.１４ｍモル)、４-シス-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド２５０ｍｇ(１.２５ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：３００ｍｇ(６８％)
ＬＣ／ＭＳ(Ｂ)：ＭＳ(ＥＳＩ)：３８７(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間４.００分
【０１３９】
実施例８５Ａ：シス-４-tert-ブチルシクロヘキサンカルボン酸
【化９８】
2004536815.tif 000104
シス-およびトランス-４-tert-ブチルシクロヘキサンカルボン酸の分取ＨＰＬＣ分離を下記の条件で行った：
供給：５００ｍｌのイソ-ヘキサン(８０％)／tert-ブチルメチルエーテル(２０％)に溶解したシス-およびトランス-４-tert-ブチルシクロヘキサンカルボン酸の異性体混合物１０ｇ；
カラム：３３０×１００ｍｍ、Self Packing Device NW 100、Merck；
固定相：LiChrospher Si 60、12μｍ、Merck；
移動相：イソ-ヘキサン／tert-ブチルメチルエーテル(４／１ v／v)＋０.２５vol％酢酸；
流量：１５０ｍｌ／分；
注入量：７０ｍｌ(＝１.４ｇ化合物)；
波長：２１０ｎｍ；
温度：２５℃。
【０１４０】
このカラムに通す試料を、３０分ごとに繰り返し注入した。シス異性体が初めに溶離する化合物である。
シス異性体：
融点：１１８℃；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.０(ｍ、３Ｈ)、１.４(ｍ、２Ｈ)、１.６(ｍ、１Ｈ)、２.１(ｍ、２Ｈ)、２.５(ｍ、１Ｈ)、１２.０(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ。
トランス異性体：
融点：１７２℃；
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ＝０.９(ｔ、３Ｈ)、１.０(ｍ、３Ｈ)、１.３(ｍ、２Ｈ)、１.７(ｍ、１Ｈ)、１.９(ｍ、２Ｈ)、２.１(ｍ、１Ｈ)、１１.９(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ。
【０１４１】
実施例８６Ａ：シス-４-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド
【化９９】
2004536815.tif 000105
シス-４-tert-ブチルシクロヘキサンカルボン酸２.０ｇ(１０.８５ｍモル)を、ジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、エタンジオイルジクロリド１.６５ｇ(１３.０２ｍモル)を添加し、溶液を室温で１時間撹拌する。次に、混合物を２時間にわたって還流させながら撹拌し、室温に冷却後、真空において蒸発乾固する。次に、残渣をトルエンに２回溶解し、再び真空において蒸発乾固する。残渣をさらに精製せずに、次の段階に使用する。
【０１４２】
製造例
実施例１：７-シクロブチル-５-エチル-２-(２-フェニル-１,３-チアゾル-４-イル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１００】
2004536815.tif 000106
実施例１６Ａ ２０２ｍｇ(０.５１ｍモル、１当量)を、ジクロロエタン１０ｍｌに懸濁し、ホスホルオキシクロリド１１７ｍｇ(０.７７ｍモル、１.５当量)を添加する。混合物を３時間にわたって還流させながら撹拌する。室温に冷却した後、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を添加する。有機相をＮａＨＣＯ3飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空において蒸発乾固する。生成物をクロマトグラフィー(フラッシュまたはカラムクロマトグラフィー、または分取ＨＰＬＣ)によって精製する。
収量：１０８ｍｇ(５６％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、３００ＭＨｚ)：δ＝１.２(ｔ、３Ｈ)、２.０(ｍ、２Ｈ)、２.４(ｍ、４Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、４.０(ｍ、１Ｈ)、７.５(ｍ、３Ｈ)、８.２(ｍ、２Ｈ)、８.５(ｓ、１Ｈ)、１１.７(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１４３】
実施例２：７-シクロペンチル-５-エチル-２-(２-フェニル-１,３-チアゾル-４-イル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１０１】
2004536815.tif 000107
実施例１と同様の手順において、実施例１５Ａ １５５ｍｇ(０.３８ｍモル)、三塩化リン８７ｍｇ(０.５７ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：８０ｍｇ(５４％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、３００ＭＨｚ)：δ＝１.２(ｔ、３Ｈ)、１.７(ｍ、２Ｈ)、１.８(ｍ、４Ｈ)、２.１(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.６(ｍ、１Ｈ)、７.５(ｍ、３Ｈ)、８.２(ｍ、２Ｈ)、８.５(ｓ、１Ｈ)、１１.７(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１４４】
実施例３：７-シクロペンチル-５-エチル-２-(３-チエニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１０２】
2004536815.tif 000108
実施例１と同様の手順において、実施例１７Ａ ５５０ｍｇ(１.６５ｍモル)、三塩化リン３８０ｍｇ(２.４８ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：８０ｍｇ(１５％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝１.２(ｔ、３Ｈ)、１.８(ｍ、６Ｈ)、２.１(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.６(ｍ、１Ｈ)、７.７(ｍ、２Ｈ)、８.５(ｍ、１Ｈ)、１１.７(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１４５】
実施例４：７-シクロブチル-５-エチル-２-(３-チエニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１０３】
2004536815.tif 000109
実施例１と同様の手順において、実施例１８Ａ ５３０ｍｇ(１.６６ｍモル)、三塩化リン３８３ｍｇ(２.５０ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：４７ｍｇ(９％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝１.２(ｔ、３Ｈ)、１.８(ｍ、１Ｈ)、２.１(ｍ、１Ｈ)、２.４(ｍ、４Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、４.０(ｍ、１Ｈ)、７.７(ｍ、２Ｈ)、８.５(ｍ、１Ｈ)、１１.８(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１４６】
実施例５および実施例６：７-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-５-エチル-２-(３-チエニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１０４】
2004536815.tif 000110
実施例１と同様の手順において、実施例１９Ａ ６８０ｍｇ(１.６９ｍモル)、三塩化リン３８９ｍｇ(２.５３ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。異性体をクロマトグラフィーによって分離する。
収量：１８ｍｇ(３％)シス異性体；９０ｍｇ(１４％)トランス異性体
シス異性体(実施例５)：
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、３００ＭＨｚ)：δ＝０.８(ｓ、９Ｈ)、１.１(ｍ、１Ｈ)、１.２(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、３Ｈ)、１.７(ｍ、３Ｈ)、２.２(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｍ、２Ｈ)、３.５(ｍ、１Ｈ)、７.７(ｍ、１Ｈ)、７.７(ｍ、１Ｈ)、８.５(ｍ、１Ｈ)、１１.７(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
トランス異性体(実施例６)：
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、３００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｓ、９Ｈ)、１.１(ｍ、２Ｈ)、１.２(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、２Ｈ)、１.８(ｍ、２Ｈ)、２.０(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｍ、２Ｈ)、３.１(ｍ、１Ｈ)、７.７(ｍ、１Ｈ)、７.７(ｍ、２Ｈ)、１１.８(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１４７】
実施例７：７-シクロペンチル-５-エチル-２-(２-キノリニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１０５】
2004536815.tif 000111
実施例１と同様の手順において、Ｎ-{１-[５-オキソ-３-(２-キノリニル)-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキサミド２８０ｍｇ(０.７３ｍモル)、三塩化リン５６０ｍｇ(３.６４ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：７３ｍｇ(２８％)
1Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)：δ＝１.２２(ｔ、３Ｈ)、１.５７-２.１９(ｍ、８Ｈ)、２.９２(ｑ、２Ｈ)、３.６９(quint、１Ｈ)、７.５８-７.６３(ｔ、１Ｈ)、７.７２-７.７９(ｔ、１Ｈ)、７.９２(ｄ、１Ｈ)、８.１５(ｄ、１Ｈ)、８.２９(ｄ、１Ｈ)、８.４０(ｄ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１４８】
実施例８：７-シクロペンチル-５-エチル-２-(４-ピリジル)イミダゾ[５,１-ｆ]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１０６】
2004536815.tif 000112
実施例１と同様の手順において、実施例２１Ａ ２５ｍｇ(０.３７ｍモル)、三塩化リン５６ｍｇ(０.３７ｍモル)を２時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：１２５ｍｇ(１００％)
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳＩ)：３１０(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間３.００分
【０１４９】
実施例９：７-シクロペンチル-２-(４,６-ジメチル-２-ピリジニル)-５-エチルイミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１０７】
2004536815.tif 000113
実施例１と同様の手順において、実施例２２Ａ ２.２５ｇ(６.３３ｍモル)、三塩化リン９７１ｍｇ(６.３３ｍモル)を２時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：１２０ｍｇ(６％)
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳＩ)：３３７(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間４.３０分
【０１５０】
実施例１０：７-シクロペンチル-５-エチル-２-(３-ピリジニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１０８】
2004536815.tif 000114
実施例１と同様の手順において、実施例２３Ａ ２.２５ｇ(６.３３ｍモル)、三塩化リン９７１ｍｇ(６.３３ｍモル)を２時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：１２０ｍｇ(６％)
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ＝１２.００(br.s、１Ｈ)、９.１０(ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ)、８.７５(ｍ、１Ｈ)、８.３０(ｍ、１Ｈ)、７.６０(ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ)、３.６０(ｍ、１Ｈ)、２.９０(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.２０-１.６０(ｍ、８Ｈ)、１.２５(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)ｐｐｍ
【０１５１】
実施例１１：７-シクロペンチル-５-エチル-２-(２-チエニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１０９】
2004536815.tif 000115
実施例１と同様の手順において、実施例２４Ａ ５００ｍｇ(１.５０ｍモル)、三塩化リン３８４ｍｇ(１.５０ｍモル)を２時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：３９０ｍｇ(８２％)
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ＝１２.１０(br.s、１Ｈ)、８.１０(ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ)、７.８５(ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、７.２(ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ)、３.５０(ｍ、１Ｈ)、２.９０(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.２０-１.６０(ｍ、８Ｈ)、１.２０(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)ｐｐｍ
【０１５２】
実施例１２：７-シクロペンチル-５-エチル-２-(２-ピリジニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１１０】
2004536815.tif 000116
実施例１と同様の手順において、実施例２５Ａ ９４０ｍｇ(２.８７ｍモル)、三塩化リン４４０ｍｇ(２.８７ｍモル)を４時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：４４０ｍｇ(４９％)
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ＝１１.２０(br.s、１Ｈ)、８.８０(ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ)、８.２５(ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ)、８.０５(ｍ、１Ｈ)、７.６５(ｍ、１Ｈ)、３.６０(ｍ、１Ｈ)、２.９０(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.２０-１.６０(ｍ、８Ｈ)、１.２０(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)ｐｐｍ
【０１５３】
実施例１３：７-シクロペンチル-５-エチル-２-(２-フリル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１１１】
2004536815.tif 000117
実施例１と同様の手順において、実施例２６Ａ ３８０ｍｇ(１.２０ｍモル)、三塩化リン１８４ｍｇ(１.２０ｍモル)を４時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：１００ｍｇ(２８％)
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ＝１２.００(br.s、１Ｈ)、８.００(ｍ、１Ｈ)、７.５５(ｍ、１Ｈ)、６.７５(ｍ、１Ｈ)、３.５０(ｍ、１Ｈ)、２.８５(ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ)、２.２０-１.６０(ｍ、８Ｈ)、１.２０(ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ)ｐｐｍ
【０１５４】
実施例１４：７-(シス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-５-エチル-２-(２-チエニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１１２】
2004536815.tif 000118
実施例２７Ａ １.６ｇ(３.９８ｍモル、１当量)を、ジクロロエタン２８ｍｌに懸濁し、ホスホルオキシクロリド２.２７ｇ(１４.８ｍモル、４当量)を添加する。混合物を４時間にわたって還流させながら撹拌する。室温に冷却した後、ジクロロメタンを添加し、有機相を水で鎮め、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空において蒸発乾固する。固体残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥する。
収量：０.６７ｇ(４５％)
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ＝０.８３(ｓ、９Ｈ)、１.０１-１.１３(ｍ、１Ｈ)、１.１８(ｔ、３Ｈ)、１.４９-１.７５(ｍ、６Ｈ)、２.２０(ｍ、２Ｈ)、２.８８(ｑ、２Ｈ)、３.４７(ｍ、１Ｈ)、７.２０(ｄｄ、１Ｈ)、７.８０(ｄｄ、１Ｈ)、８.０８(ｄｄ、１Ｈ)、１１.９２(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１５５】
実施例１５：７-シクロブチル-５-エチル-２-(２-チエニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１１３】
2004536815.tif 000119
実施例１と同様の手順において、実施例２８Ａ １４０ｍｇ(０.４４ｍモル)、三塩化リン１６５ｍｇ(１.０７ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：３１ｍｇ(２３％)
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ＝１.２４(ｔ、３Ｈ)、１.８８-２.５２(ｔ、６Ｈ)、２.８８(ｑ、２Ｈ)、３.９３(ｍ、１Ｈ)、７.２２(ｍ、１Ｈ)、７.８４(ｄｄ、１Ｈ)、８.０８(ｄｄ、１Ｈ)、１２.０１(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１５６】
実施例１６：７-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-５-エチル-２-(２-チエニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１１４】
2004536815.tif 000120
実施例１と同様の手順において、実施例２９Ａ ５８０ｍｇ(１.４４ｍモル)、三塩化リン８２０ｍｇ(５.３６ｍモル)を４時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：８５ｍｇ(１５％)
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ＝０.８９(ｓ、９Ｈ)、１.１２(ｍ、２Ｈ)、１.２２(ｍ、４Ｈ)、１.６２(ｍ、２Ｈ)、１.８７(ｍ、２Ｈ)、２.０３(ｍ、２Ｈ)、２.８７(ｑ、２Ｈ)、２.８６-３.０７(ｍ、１Ｈ)、７.２１(ｄｄ、１Ｈ)、７.８２(ｄｄ、１Ｈ)、８.０８(ｄｄ、１Ｈ)、１１.９７(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１５７】
実施例１７：５-エチル-７-イソブチル-２-(２-チエニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１１５】
2004536815.tif 000121
実施例１と同様の手順において、実施例３０Ａ ２７０ｍｇ(０.８４ｍモル)、三塩化リン２３５ｍｇ(１.５３ｍモル)を４時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：４.５ｍｇ(２％)
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ＝０.９４(ｄ、６Ｈ)、１.２３(ｔ、３Ｈ)、２.１７(ｍ、１Ｈ)、２.７９-２.９７(ｍ、４Ｈ)、７.２１(ｄｄ、１Ｈ)、７.８２(ｄｄ、１Ｈ)、８.１０(ｄｄ、１Ｈ)、１２.００(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１５８】
実施例１８：２-(５-クロロ-２-チエニル)-７-シクロペンチル-５-エチルイミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１１６】
2004536815.tif 000122
実施例１と同様の手順において、粗製のＮ-{１-[３-(５-クロロ-２-チエニル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキサミド２０３ｍｇ(０.５５ｍモル)、三塩化リン１２７ｍｇ(０.８３ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：６７ｍｇ(３５％)
1Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)：δ＝１.２８(ｔ、３Ｈ)、１.５６-２.１８(ｍ、８Ｈ)、２.９６(ｑ、２Ｈ)、３.６０(quint、１Ｈ)、７.０９(ｄ、１Ｈ)、７.７２(ｄ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１５９】
実施例１９：シス-７-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-２-(５-クロロ-２-チエニル)-５-エチルイミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１１７】
2004536815.tif 000123
実施例１と同様の手順において、粗製のシス-４-tert-ブチル-Ｎ-{１-[３-(５-クロロ-２-チエニル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロヘキサンカルボキサミド３２２ｍｇ(０.７４ｍモル)、三塩化リン１６９ｍｇ(１.１０ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：７２ｍｇ(２３％)
1Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)：δ＝０.８５(ｓ、９Ｈ)、０.９６-２.４０(ｍ、１２Ｈ、１.２７においてｔ)、２.９６(ｑ、２Ｈ)、３.４８(ｍ、１Ｈ)、７.１１(ｄ、１Ｈ)、７.７９(ｄ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１６０】
実施例２０：７-シクロペンチル-５-エチル-２-(１-イソキノリニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１１８】
2004536815.tif 000124
実施例１と同様の手順において、粗製のＮ-{１-[３-(１-イソキノリニル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキサミド４０２ｍｇ(１.０７ｍモル)、三塩化リン２４５ｍｇ(１.６０ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：１１５ｍｇ(３０％)
1Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)：δ＝１.３２(ｔ、３Ｈ)、１.５５-２.２４(ｍ、８Ｈ)、３.０２(ｑ、２Ｈ)、３.７１(quint、１Ｈ)、７.７９(ｔ、１Ｈ)、７.８６(ｔ、１Ｈ)、８.０２(ｄ、１Ｈ)、８.０７(ｄ、１Ｈ)、８.６６(ｄ、１Ｈ)、９.１５(ｄ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１６１】
実施例２１：シス-７-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-５-エチル-２-(１-イソキノリニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１１９】
2004536815.tif 000125
実施例１と同様の手順において、粗製のシス-４-tert-ブチル-Ｎ-{１-[３-(１-イソキノリニル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロヘキサンカルボキサミド３１８ｍｇ(０.７１ｍモル)、三塩化リン１６４ｍｇ(１.０７ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：１１１ｍｇ(３６％)
1Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)：δ＝０.８５(ｓ、９Ｈ)、１.０１-２.４８(ｍ、１２Ｈ、１.３３においてｔ)、３.０４(ｑ、２Ｈ)、３.６５(ｍ、１Ｈ)、７.７８(ｔ、１Ｈ)、７.８５(ｔ、１Ｈ)、８.０１(ｄ、１Ｈ)、８.０６(ｄ、１Ｈ)、８.６４(ｄ、１Ｈ)、９.２１(ｄ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１６２】
実施例２２：２-(３-ブロモ-２-チエニル)-７-シクロペンチル-５-エチルイミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１２０】
2004536815.tif 000126
実施例１と同様の手順において、粗製のＮ-{１-[３-(３-ブロモ-２-チエニル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキサミド４００ｍｇ(０.９７ｍモル)、三塩化リン２９８ｍｇ(１.９５ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：３４０ｍｇ(８９％)
1Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)：δ＝１.３２(ｔ、３Ｈ)、１.６６-２.１９(ｍ、８Ｈ)、３.０１(ｑ、２Ｈ)、３.５７(quint、１Ｈ)、７.１１(ｄ、１Ｈ)、７.４９(ｄ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１６３】
実施例２３：シス-２-(３-ブロモ-２-チエニル)-７-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-５-エチルイミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１２１】
2004536815.tif 000127
実施例１と同様の手順において、粗製のシス-Ｎ-{１-[３-(３-ブロモ-２-チエニル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}-４-tert-ブチルシクロヘキサンカルボキサミド６１１ｍｇ(１.２７ｍモル)、三塩化リン３８９ｍｇ(２.５４ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：２７５ｍｇ(４７％)
1Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)：δ＝０.８５(ｓ、９Ｈ)、１.０７-２.４２(ｍ、１２Ｈ、１.２９においてｔ)、２.９９(ｑ、２Ｈ)、３.５０(ｍ、１Ｈ)、７.１８(ｄ、１Ｈ)、７.７３(ｄ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１６４】
実施例２４：トランス-２-(３-ブロモ-２-チエニル)-７-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-５-エチルイミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１２２】
2004536815.tif 000128
実施例１と同様の手順において、粗製のトランス-Ｎ-{１-[３-(３-ブロモ-２-チエニル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}-４-tert-ブチルシクロヘキサンカルボキサミド３０６ｍｇ(０.６４ｍモル)、三塩化リン２９２ｍｇ(１.９１ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：１９４ｍｇ(６６％)
1Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)：δ＝０.９０(ｓ、９Ｈ)、０.９９-１.４１(ｍ、６Ｈ、１.２９においてｔ)、１.６９-２.１０(ｍ、６Ｈ)、２.９７(ｑ、２Ｈ)、３.１７(ｍ、１Ｈ)、７.２１(ｄ、１Ｈ)、７.７６(ｄ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１６５】
実施例２５：シス／トランス-２-(５-クロロ-２-チエニル)-５-エチル-７-(４-メチルシクロヘキシル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１２３】
2004536815.tif 000129
実施例１と同様の手順において、粗製のＮ-{１-[３-(５-クロロ-２-チエニル)-５-オキソ-４,５-ジヒドロ-１,２,４-トリアジン-６-イル]プロピル}-４-メチルシクロヘキサンカルボキサミド７３１ｍｇ(１.８５ｍモル)、三塩化リン８５１ｍｇ(５.５５ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：３１４ｍｇ(４５％)
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)：δ＝０.８７-０.９２(ｍ、３Ｈ)、１.０５-２.２０(ｍ、１２Ｈ、１.２６および１.２７においてｔ)、２.９０-３.００(ｍ、２Ｈ)、３.３４-３.３８(ｍ、１Ｈ)、７.０８(ｄ、１Ｈ)、７.６９(ｄ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１６６】
実施例２６：７-シクロブチル-５-エチル-２-(２-ピラジニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１２４】
2004536815.tif 000130
実施例６０Ａ ２００ｍｇ(０.８６ｍモル、１当量)を、ジクロロエタン１０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン１３０ｍｇ(１.２９ｍモル)および塩化シクロブタンカルボニル１０２ｍｇ(０.８６ｍモル)を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次に、ホスホルオキシクロリド１９８ｍｇ(１.２９ｍモル)を添加する。混合物を３時間にわたって還流させながら撹拌する。室温に冷却した後、酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ3飽和水溶液を添加する。有機相をＮａＨＣＯ3飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空において蒸発乾固する。生成物をクロマトグラフィー(フラッシュまたはカラムクロマトグラフィー、または分取ＨＰＬＣ)によって精製する。
収量：３５ｍｇ(１４％)
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳ＋)：２９７(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間２.０４分
【０１６７】
実施例２７：７-シクロペンチル-５-エチル-２-(２-ピラジニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１２５】
2004536815.tif 000131
実施例２６と同様の手順において、実施例６０Ａ ２００ｍｇ(０.８６ｍモル)、塩化シクロペンタンカルボニル１１４ｍｇ(０.８６ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：８８ｍｇ(３３％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝１.２(ｔ、３Ｈ)、１.５-２.１(ｍ、８Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.６(ｍ、１Ｈ)、８.８(ｍ、１Ｈ)、８.９(ｍ、１Ｈ)、９.４(ｍ、１Ｈ)、１１.６(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１６８】
実施例２８および実施例２９：７-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-５-エチル-２-(２-ピラジニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１２６】
2004536815.tif 000132
実施例２６と同様の手順において、実施例６０Ａ ５００ｍｇ(２.１５ｍモル)、４-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド４３６ｍｇ(２.１５ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１７７ｍｇ(２３％)シス異性体；２８ｍｇ(３％)トランス異性体
シス異性体(実施例２８)：
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｓ、９Ｈ)、１.１(ｍ、１Ｈ)、１.２(ｔ、３Ｈ)、１.５-１.８(ｍ、６Ｈ)、２.２(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.６(ｍ、１Ｈ)、８.８(ｍ、１Ｈ)、８.９(ｍ、１Ｈ)、９.３(ｍ、１Ｈ)、１１.７(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
トランス異性体(実施例２９)：
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｓ、９Ｈ)、１.２(ｔ、３Ｈ)、１.２(ｍ、３Ｈ)、１.６(ｍ、２Ｈ)、１.８(ｍ、２Ｈ)、２.０(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.２(ｍ、１Ｈ)、８.８(ｍ、１Ｈ)、８.９(ｍ、１Ｈ)、９.４(ｍ、１Ｈ)、１１.６(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１６９】
実施例３０：７-シクロペンチル-５-エチル-２-(２-メチル-１,３-チアゾル-４-イル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１２７】
2004536815.tif 000133
実施例２６と同様の手順において、実施例６１Ａ ２００ｍｇ(０.６０ｍモル)、塩化シクロペンタンカルボニル７９ｍｇ(０.６０ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１１７ｍｇ(６０％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝１.２(ｔ、３Ｈ)、１.５-１.９(ｍ、６Ｈ)、２.２(ｍ、２Ｈ)、２.７(ｓ、３Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.６(ｍ、１Ｈ)、８.４(ｓ、１Ｈ)、１１.４(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１７０】
実施例３１：シス-７-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-５-エチル-２-(２-メチル-１,３-チアゾル-４-イル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１２８】
2004536815.tif 000134
実施例２６と同様の手順において、実施例６１Ａ ２５０ｍｇ(０.９９ｍモル)、４-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド２０２ｍｇ(０.９９ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：９８ｍｇ(２５％)シス異性体
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝０.８(ｓ、９Ｈ)、１.１(ｍ、１Ｈ)、１.２(ｔ、３Ｈ)、１.５-１.７(ｍ、６Ｈ)、２.２(ｍ、２Ｈ)、２.７(ｓ、３Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.５(ｍ、１Ｈ)、８.３(ｓ、１Ｈ)、１１.４(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１７１】
実施例３２：シス-７-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-５-エチル-２-(１,３-チアゾル-２-イル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１２９】
2004536815.tif 000135
実施例２６と同様の手順において、実施例６２Ａ ２５０ｍｇ(１.０５ｍモル)、４-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド２１４ｍｇ(１.０５ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：８６ｍｇ(２１％)シス異性体
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝０.８(ｓ、９Ｈ)、１.１(ｍ、１Ｈ)、１.２(ｔ、３Ｈ)、１.５-１.７(ｍ、６Ｈ)、２.２(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.５(ｍ、１Ｈ)、８.１(ｍ、２Ｈ)、１１.９(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１７２】
実施例３３：７-シクロペンチル-５-エチル-２-(１,３-チアゾル-２-イル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１３０】
2004536815.tif 000136
実施例２６と同様の手順において、実施例６２Ａ １５０ｍｇ(０.６３ｍモル)、塩化シクロペンタンカルボニル８４ｍｇ(０.６３ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：７３ｍｇ(３７％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝１.２(ｔ、３Ｈ)、１.５-１.９(ｍ、６Ｈ)、２.１(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.５(ｍ、１Ｈ)、８.１(ｍ、２Ｈ)、１１.９(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１７３】
実施例３４：７-シクロペンチル-２-(３,５-ジフルオロ-２-ピリジニル)-５-エチルイミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１３１】
2004536815.tif 000137
実施例２６と同様の手順において、実施例６３Ａ ３００ｍｇ(１.１２ｍモル)、塩化シクロペンタンカルボニル２２３ｍｇ(１.６８ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：２５ｍｇ(６％)
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳ＋)：３４６(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間２.５２分
【０１７４】
実施例３５および実施例３６：７-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-２-(３,５-ジフルオロ-２-ピリジニル)-５-エチルイミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１３２】
2004536815.tif 000138
実施例２６と同様の手順において、実施例６３Ａ ５００ｍｇ(１.８７ｍモル)、４-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド５６９ｍｇ(２.８１ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：４ｍｇ(１％)シス異性体；１７.４ｍｇ(３％)トランス異性体
シス異性体(実施例３５)：
ＬＣ／ＭＳ(Ａ)：ＭＳ(ＥＳ＋)：４１６(Ｍ＋Ｈ＋)、保持時間３.２０分
トランス異性体(実施例３６)：
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、３００ＭＨｚ)：δ＝０.９(ｓ、９Ｈ)、１.１(ｍ、３Ｈ)、１.２(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、２Ｈ)、１.８(ｍ、２Ｈ)、２.０(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.０(ｍ、１Ｈ)、８.２(ｍ、１Ｈ)、８.７(ｍ、１Ｈ)、１１.６(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１７５】
実施例３７：シス-７-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-２-(１,５-ジメチル-１Ｈ-ピロル-２-イル)-５-エチルイミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１３３】
2004536815.tif 000139
実施例２６と同様の手順において、実施例６４Ａ ２５０ｍｇ(１.０１ｍモル)、４-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド２０５ｍｇ(１.０１ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：６５ｍｇ(２１％)シス異性体
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ＝０.８(ｓ、９Ｈ)、１.１(ｍ、１Ｈ)、１.２(ｔ、３Ｈ)、１.５-１.７(ｍ、６Ｈ)、２.２(ｍ、２Ｈ)、２.３(ｓ、３Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.５(ｍ、１Ｈ)、３.８(ｓ、３Ｈ)、６.０(ｄ、１Ｈ)、７.０(ｄ、１Ｈ)、１２.０(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１７６】
実施例３８：７-シクロペンチル-２-(１,５-ジメチル-１Ｈ-ピロル-２-イル)-５-エチルイミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１３４】
2004536815.tif 000140
実施例２６と同様の手順において、実施例６４Ａ １５０ｍｇ(０.６１ｍモル)、塩化シクロペンタンカルボニル８０ｍｇ(０.６１ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：６５ｍｇ(３３％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝１.２(ｔ、３Ｈ)、１.５-２.０(ｍ、８Ｈ)、２.２(ｓ、３Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.５(ｍ、１Ｈ)、３.８(ｓ、３Ｈ)、６.０(ｄ、１Ｈ)、７.０(ｄ、１Ｈ)、１１.３(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１７７】
実施例３９：２-(３-ブロモ-２-ピリジニル)-７-シクロペンチル-５-エチルイミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１３５】
2004536815.tif 000141
実施例２６と同様の手順において、実施例６５Ａ １００ｍｇ(０.３２ｍモル)、塩化シクロペンタンカルボニル４３ｍｇ(０.３２ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：３０ｍｇ(２４％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝１.２(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、２Ｈ)、１.７(ｍ、２Ｈ)、１.９(ｍ、２Ｈ)、２.０(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.５(ｍ、１Ｈ)、７.６(ｄ/ｄ、１Ｈ)、８.３(ｄ/ｄ、１Ｈ)、８.７(ｄ/ｄ、１Ｈ)、１１.９(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１７８】
実施例４０：シス-２-(３-ブロモ-２-ピリジニル)-７-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-５-エチルイミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１３６】
2004536815.tif 000142
実施例２６と同様の手順において、実施例６５Ａ １１０ｍｇ(０.３５ｍモル)、４-シス-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド７２ｍｇ(０.３５ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：９２ｍｇ(５６％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝０.８(ｓ、９Ｈ)、１.１(ｍ、１Ｈ)、１.２(ｔ、３Ｈ)、１.５-１.７(ｍ、６Ｈ)、２.２(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.４(ｍ、１Ｈ)、７.６(ｄ/ｄ、１Ｈ)、８.３(ｄ/ｄ、１Ｈ)、８.７(ｄ/ｄ、１Ｈ)、１２.０(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１７９】
実施例４１：シス-７-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-２-(３-クロロ-２-ピリジニル)-５-エチルイミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１３７】
2004536815.tif 000143
実施例２６と同様の手順において、実施例６６Ａ １５０ｍｇ(０.５６ｍモル)、４-シス-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド１１４ｍｇ(０.５６ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１０６ｍｇ(４５％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、３００ＭＨｚ)：δ＝０.８(ｓ、９Ｈ)、１.１(ｍ、１Ｈ)、１.２(ｔ、３Ｈ)、１.５-１.７(ｍ、６Ｈ)、２.２(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.４(ｍ、１Ｈ)、７.７(ｄ/ｄ、１Ｈ)、８.２(ｄ/ｄ、１Ｈ)、８.７(ｄ/ｄ、１Ｈ)、１１.９(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１８０】
実施例４２：２-(３-クロロ-２-ピリジニル)-７-シクロペンチル-５-エチルイミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１３８】
2004536815.tif 000144
実施例２６と同様の手順において、実施例６６Ａ １５０ｍｇ(０.５６ｍモル)、塩化シクロペンタンカルボニル７５ｍｇ(０.５６ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１１９ｍｇ(６１％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝１.２(ｔ、３Ｈ)、１.５-２.０(ｍ、８Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.４(ｍ、１Ｈ)、７.７(ｄ/ｄ、１Ｈ)、８.２(ｄ/ｄ、１Ｈ)、８.７(ｄ/ｄ、１Ｈ)、１１.９(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１８１】
実施例４３：７-シクロペンチル-５-エチル-２-(１Ｈ-ピロル-２-イル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１３９】
2004536815.tif 000145
実施例２６と同様の手順において、実施例６７Ａ １５０ｍｇ(０.６８ｍモル)、塩化シクロペンタンカルボニル９１ｍｇ(０.６８ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１００ｍｇ(４９％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝１.２(ｔ、３Ｈ)、１.７(ｍ、２Ｈ)、１.８(ｍ、４Ｈ)、２.１(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.６(ｍ、１Ｈ)、６.２(ｍ、１Ｈ)、７.０(ｍ、１Ｈ)、７.２(ｍ、１Ｈ)、１１.４(ｓ、１Ｈ)、１１.５(br.s、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１８２】
実施例４４：７-シクロペンチル-５-エチル-２-(３-フリル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１４０】
2004536815.tif 000146
実施例２６と同様の手順において、実施例６８Ａ ２５０ｍｇ(１.１４ｍモル)、塩化シクロペンタンカルボニル１５０ｍｇ(１.１４ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：４８ｍｇ(１４％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝１.２(ｔ、３Ｈ)、１.７(ｍ、２Ｈ)、１.８(ｍ、４Ｈ)、２.１(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.６(ｍ、１Ｈ)、７.０(ｍ、１Ｈ)、７.９(ｍ、１Ｈ)、８.５(ｍ、１Ｈ)、１１.７(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１８３】
実施例４５：シス-７-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-５-エチル-２-(３-フリル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１４１】
2004536815.tif 000147
実施例２６と同様の手順において、実施例６８Ａ ５００ｍｇ(２.２７ｍモル)、４-シス-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド４６０ｍｇ(２.２７ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：１０１ｍｇ(１２％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、３００ＭＨｚ)：δ＝０.８(ｓ、９Ｈ)、１.１(ｍ、１Ｈ)、１.２(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、２Ｈ)、１.８(ｍ、４Ｈ)、２.２(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.６(ｍ、１Ｈ)、７.０(ｍ、１Ｈ)、７.９(ｍ、１Ｈ)、８.５(ｍ、１Ｈ)、１１.７(br.s、１Ｈ)、１１.９(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１８４】
実施例４６：シス-７-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-５-エチル-２-(１-メチル-１Ｈ-ピロル-２-イル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１４２】
2004536815.tif 000148
実施例２６と同様の手順において、実施例６９Ａ １０００ｍｇ(４.２９ｍモル)、４-シス-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリド４３４ｍｇ(２.１４ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：２４ｍｇ(２％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、３００ＭＨｚ)：δ＝０.８(ｓ、９Ｈ)、１.１(ｍ、１Ｈ)、１.２(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、６Ｈ)、２.２(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.５(ｍ、１Ｈ)、３.９(ｓ、３Ｈ)、６.１(ｍ、１Ｈ)、７.１(ｍ、２Ｈ)、１１.４(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１８５】
実施例４７：７-シクロペンチル-５-エチル-２-(１-メチル-１Ｈ-ピロル-２-イル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１４３】
2004536815.tif 000149
実施例２６と同様の手順において、実施例６９Ａ ５００ｍｇ(２.１４ｍモル)、塩化シクロペンタンカルボニル１４２ｍｇ(１.０７ｍモル)および適量の他の試薬を使用する。
収量：３６ｍｇ(５％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：δ＝１.２(ｔ、３Ｈ)、１.６(ｍ、２Ｈ)、１.７(ｍ、２Ｈ)、１.９(ｍ、２Ｈ)、２.０(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.５(ｍ、１Ｈ)、３.９(ｓ、３Ｈ)、６.１(ｍ、１Ｈ)、７.１(ｍ、２Ｈ)、１１.３(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１８６】
実施例４８：５-エチル-２-(２-チエニル)-７-[３-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１４４】
2004536815.tif 000150
実施例１と同様の手順において、実施例７５Ａ １６０ｍｇ(０.３９ｍモル)、三塩化リン１６５ｍｇ(１.０７ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：１１.９ｍｇ(８％)
1Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ＝１.２０(ｔ、３Ｈ)、１.５０-２.２０(ｍ、８Ｈ)、２.６０(ｍ、１Ｈ)、２.９０(quart、２Ｈ)、３.３０(ｍ、１Ｈ)、７.２０(ｍ、１Ｈ)、７.８０(ｍ、１Ｈ)、８.１０(ｍ、１Ｈ)、１２.００(ｓ、１Ｈ)
【０１８７】
実施例４９：５-エチル-７-(４-メチルシクロへキシル)-２-(２-チエニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１４５】
2004536815.tif 000151
実施例１と同様の手順において、実施例７６Ａ １５０ｍｇ(０.４２ｍモル)、三塩化リン１６５ｍｇ(１.０７ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：２１ｍｇ(１５％)異性体混合物
1Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ＝０.９０-１.００(２ｄ、３Ｈ)、１.２０(２ｔ、３Ｈ)、１.５０-２.２０(ｍ、９Ｈ)、２.９０(２quart、２Ｈ)、３.２０(ｍ、１Ｈ)、７.２０(ｍ、１Ｈ)、７.８０(ｍ、１Ｈ)、８.１０(ｍ、１Ｈ)、１２.００(ｓ、１Ｈ)
【０１８８】
実施例５０：７-(シクロへキシルメチル)-５-エチル-２-(２-チエニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１４６】
2004536815.tif 000152
実施例１と同様の手順において、実施例７７Ａ １５０ｍｇ(０.４２ｍモル)、三塩化リン１６５ｍｇ(１.０７ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：１００ｍｇ(７０％)
1Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ＝０.９０-１.３０(ｍ、９Ｈ)、１.６０(ｍ、４Ｈ)、１.８５(ｍ、１Ｈ)、２.９０(ｍ、４Ｈ)、７.２０(ｍ、１Ｈ)、７.８０(ｍ、１Ｈ)、８.１０(ｍ、１Ｈ)、１２.００(ｓ、１Ｈ)
【０１８９】
実施例５１：７-(１,４-ジメチルシクロへキシル)-５-エチル-２-(２-チエニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１４７】
2004536815.tif 000153
実施例１と同様の手順において、実施例７８Ａ １５０ｍｇ(０.４０ｍモル)、三塩化リン１６５ｍｇ(１.０７ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：９０ｍｇ(６３％)
1Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ＝０.７０-２.１０(ｍ、１８Ｈ)、２.９１(quart、２Ｈ)、７.２０(ｍ、１Ｈ)、７.８０(ｍ、１Ｈ)、８.１０(ｍ、１Ｈ)、１２.２０(ｓ、１Ｈ)
【０１９０】
実施例５２：７-(１-アダマンチル)-５-エチル-２-(２-チエニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１４８】
2004536815.tif 000154
実施例１と同様の手順において、実施例７９Ａ １６９ｍｇ(０.４２ｍモル)、三塩化リン３２９ｍｇ(２.１５ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：２０.５ｍｇ(１３％)
1Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ＝１.２０(ｔ、３Ｈ)、１.８０(ｍ、６Ｈ)、２.１０(ｍ、３Ｈ)、２.２５(ｍ、６Ｈ)、２.８０(quart、２Ｈ)、７.２０(ｍ、１Ｈ)、７.８０(ｍ、１Ｈ)、８.１０(ｍ、１Ｈ)、１２.００(ｓ、１Ｈ)
【０１９１】
実施例５３および実施例５４：７-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-５-エチル-２-(３-ピリジニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１４９】
2004536815.tif 000155
実施例１と同様の手順において、実施例８０Ａ ２００ｍｇ(０.５０ｍモル)、三塩化リン１６５ｍｇ(１.０７ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：７ｍｇ(４％)シス異性体；９ｍｇ(５％)トランス異性体
シス異性体(実施例５３)：
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ)：δ＝０.８(ｓ、９Ｈ)、１.１(ｍ、１Ｈ)、１.４(ｔ、３Ｈ)、１.５-１.７(ｍ、６Ｈ)、２.４(ｍ、２Ｈ)、３.０(ｑ、２Ｈ)、３.６(ｍ、１Ｈ)、７.５(ｍ、１Ｈ)、８.３(ｍ、１Ｈ)、８.８(ｍ、１Ｈ)、９.２(ｓ、１Ｈ)、９.９(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
トランス異性体(実施例５４)：
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ)：δ＝０.８(ｓ、９Ｈ)、１.２(ｍ、３Ｈ)、１.３(ｔ、３Ｈ)、１.８(ｍ、４Ｈ)、２.１(ｍ、２Ｈ)、３.０(ｑ、２Ｈ)、３.２(ｍ、１Ｈ)、７.５(ｍ、１Ｈ)、８.３(ｍ、１Ｈ)、８.８(ｍ、１Ｈ)、９.３(ｓ、１Ｈ)、１０.２(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１９２】
実施例５５：７-(４-シス-tert-ブチルシクロヘキシル)-５-エチル-２-(２-ピリジニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１５０】
2004536815.tif 000156
実施例１と同様の手順において、実施例８１Ａ ２００ｍｇ(０.５０ｍモル)、三塩化リン１６５ｍｇ(１.０７ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：４４ｍｇ(２３％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ)：δ＝０.８(ｓ、９Ｈ)、１.１(ｍ、１Ｈ)、１.２(ｔ、３Ｈ)、１.５-１.７(ｍ、６Ｈ)、２.４(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.６(ｍ、１Ｈ)、７.６(ｍ、１Ｈ)、８.１(ｍ、１Ｈ)、８.２(ｍ、１Ｈ)、８.７(ｍ、１Ｈ)、１１.３(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１９３】
実施例５６：７-(４-シス-tert-ブチルシクロヘキシル)-５-エチル-２-(４-ピリジニル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１５１】
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実施例１と同様の手順において、実施例８２Ａ ２００ｍｇ(０.４２ｍモル)、三塩化リン１６５ｍｇ(１.０７ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：９.６ｍｇ(５％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ)：δ＝０.８(ｓ、９Ｈ)、１.１(ｍ、１Ｈ)、１.２(ｔ、３Ｈ)、１.５-１.７(ｍ、６Ｈ)、２.２(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.６(ｍ、１Ｈ)、７.９(ｍ、２Ｈ)、８.８(ｍ、２Ｈ)、１１.９(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１９４】
実施例５７：７-(４-シス-tert-ブチルシクロヘキシル)-２-(２,５-ジクロロ-１,３-チアゾル-４-イル)-５-エチルイミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１５２】
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実施例１と同様の手順において、実施例８３Ａ ５０ｍｇ(０.１１ｍモル)、三塩化リン１６５ｍｇ(１.０７ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：１１.７ｍｇ(２４％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ)：δ＝０.８(ｓ、９Ｈ)、１.１(ｍ、１Ｈ)、１.２(ｔ、３Ｈ)、１.５-１.７(ｍ、６Ｈ)、２.２(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.５(ｍ、１Ｈ)、１１.９(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【０１９５】
実施例５８：７-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-５-エチル-２-(２-フリル)イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４(３Ｈ)-オン
【化１５３】
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実施例１と同様の手順において、実施例８４Ａ ２５０ｍｇ(０.６５ｍモル)、三塩化リン２５０ｍｇ(１.６１ｍモル)を３時間にわたって還流させながら撹拌し、適量の溶媒を使用する。
収量：６７ｍｇ(２８％)
1Ｈ-ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ)：δ＝０.８(ｓ、９Ｈ)、１.１(ｍ、１Ｈ)、１.２(ｔ、３Ｈ)、１.５-１.７(ｍ、６Ｈ)、２.１(ｍ、２Ｈ)、２.９(ｑ、２Ｈ)、３.５(ｍ、１Ｈ)、６.７(ｍ、１Ｈ)、７.５(ｍ、１Ｈ)、７.９(ｍ、２Ｈ)、１１.８(ｓ、１Ｈ)ｐｐｍ
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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