(57)【要約】一般式（Ｉ）［式中、Ｒは極性基を表し、Ｒｆはペルフルオロ化炭素鎖を表し、Ｋは金属錯体であり、かつＺはリンカー基を表す］で示される極性基を有するペルフルオロアルキル含有錯体は、静脈性リンパ管造影法に、腫瘍−診断学におよび梗塞−イメージングおよび壊死−イメージングに適している。
2004506026.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2004506026.tif 000037
｛式中、
Ｒｆは式−ＣｎＦ２ｎＥで示される直鎖状または分枝鎖状のペルフルオロ化炭素鎖であり、その際、Ｅは末端のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または水素原子を表し、かつｎは４〜３０の数を表し、
Ｋは一般式ＩＩ
【化２】
2004506026.tif 000038
［式中、
Ｒ１は水素原子または原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量を表し、但し、少なくとも２つのＲ１は金属イオン当量を表し、
Ｒ２およびＲ３は互いに独立して水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３を表し、かつ
Ｕは−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−、−（ＣＨ２）１−５−ω、フェニレン基、−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ６Ｈ４−ω−、−Ｃ６Ｈ４−（ＯＣＨ２ＣＨ２）０−１−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ωまたは場合により１つまたは複数の酸素原子、１〜３個の−ＮＨＣＯ−基、１〜３個の−ＣＯＮＨ−基により中断されたおよび／または１〜３個の−（ＣＨ２）０−５ＣＯＯＨ−基で置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキレン基またはＣ７〜Ｃ１２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−基を表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す］
または
一般式ＩＩＩ
【化３】
2004506026.tif 000039
［式中、Ｒ１は前記の意味を表し、Ｒ４は水素またはＲ１の項で記載された金属イオン当量を表し、かつＵ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す］
または一般式ＩＶ
【化４】
2004506026.tif 000040
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を表す］
または一般式ＶＡまたはＶＢ
【化５】
2004506026.tif 000041
［式中、Ｒ１は前記の意味を表す］
または一般式ＶＩ
【化６】
2004506026.tif 000042
［式中、Ｒ１は前記の意味を表す］
または一般式ＶＩＩ
【化７】
2004506026.tif 000043
［式中、Ｒ１は前記の意味を表し、かつ
Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す］で示される金属錯体を表し、
かつ基Ｋ中に場合により存在する遊離酸基は、場合により有機および／または無機の塩基またはアミノ酸またはアミノ酸アミドの塩として存在していてよく、
Ｇは次の基ａ）〜ｇ）：
【化８】
2004506026.tif 000044
【化９】
2004506026.tif 000045
から選択された少なくとも三官能化された基を表し、その際、αは錯体Ｋに結合するＧの位置を表し、βは基Ｒに結合するＧの位置を表し、かつγは基Ｚに結合するＧの位置を表し、
Ｚは
【化１０】
2004506026.tif 000046
を表し、その際、γは基Ｇに結合するＺの位置を表し、かつεはペルフルオロ化された基Ｒｆに結合するＺの位置を表し、
Ｒは、一般式ＩＩ〜ＶＩＩの錯体Ｋから選択された極性基を表し、その際、Ｒ１はここでは水素原子または原子番号２０〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量を表し、かつ基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＵおよびＵ１は前記の意味を表し、その際、Ｇが基（ｃ）または（ｄ）を表しかつＲが一般式ＩＩおよびＶから選択された錯体を表す場合には、Ｒは、Ｚがδ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−εを表す時に一般式Ｉの基Ｋと同一であってはならない、または
葉酸残基を表すか、
または
炭素原子２〜３０個を有し、−ＣＯ−、ＳＯ２−または直接結合を介して基Ｇに結合した直鎖状または分枝鎖状で飽和または不飽和の炭素鎖を表し、
この炭素鎖は、場合により１〜１０個の酸素原子、１〜５個の−ＮＨＣＯ−基、１〜５個の−ＣＯＮＨ−基、１〜２個の硫黄原子、１〜５個の−ＮＨ−基によるかまたは場合により１〜２個のＯＨ−基、１〜２個のＮＨ２−基、１〜２個の−ＣＯＯＨ−基または１〜２個の−ＳＯ３Ｈ−基で置換されていてよい１〜２個のフェニレン基により中断されるか、
または場合により１〜８個のＯＨ−基、１〜５個の−ＣＯＯＨ−基、１〜２個のＳＯ３Ｈ−基、１〜５個のＮＨ２−基、１〜５個のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基で置換され、
かつ
ｌ、ｍ、ｐは互いに独立して１または２の整数を表す｝で示される、極性基を有するペルフルオロアルキル含有錯体。
【請求項２】
基Ｋ中の金属イオン当量Ｒ１が原子番号２１〜２９、３９、４２、４４または５７〜８３の元素である、請求項１記載の金属錯体。
【請求項３】
基Ｋ中の金属イオン当量Ｒ１が原子番号２７、２９、３１〜３３、３７〜３９、４３、４９、６２、６４、７０、７５および７７の元素である、請求項１記載の金属錯体。
【請求項４】
Ｋが一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＢまたはＶＩＩの金属錯体を表す、請求項１から３までのいずれか１項記載の金属錯体。
【請求項５】
極性基Ｒが錯体Ｋの意味を表す、請求項１から４までのいずれか１項記載の金属錯体。
【請求項６】
極性基Ｒとして、一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＡまたはＶＩＩの錯体Ｋが存在している、請求項５記載の金属錯体。
【請求項７】
Ｒ１が原子番号２０、２５または６４の金属イオン当量を表す、請求項５または６記載の金属錯体。
【請求項８】
極性基Ｒが次の意味：
【化１１】
2004506026.tif 000047
を表す、請求項１から４までのいずれか１項記載の金属錯体。
【請求項９】
極性基Ｒが葉酸残基である、請求項１から４までのいずれか１項記載の金属錯体。
【請求項１０】
一般式Ｉ中のＧがリシン残基（ａ）または（ｂ）を表す、請求項１から９までのいずれか１項記載の金属錯体。
【請求項１１】
金属錯体Ｋ中のＵが基−ＣＨ２−または−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ωを表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す、請求項１から１０までのいずれか１項記載の金属錯体。
【請求項１２】
ＮＭＲ診断およびレントゲン診断において使用するための造影剤を製造するための請求項２記載の金属錯体の使用。
【請求項１３】
梗塞−イメージングおよび壊死−イメージング用の造影剤を製造するための請求項１２記載の金属錯体の使用。
【請求項１４】
放射線診断および放射線療法において使用するための造影剤を製造するための請求項３記載の金属錯体の使用。
【請求項１５】
リンパ系の変化を診断するためのリンパ管造影法用の造影剤を製造するための請求項２記載の金属錯体の使用。
【請求項１６】
間接リンパ管造影法において使用するための造影剤を製造するための請求項２記載の金属錯体の使用。
【請求項１７】
静脈性リンパ管造影法において使用するための造影剤を製造するための請求項２記載の金属錯体の使用。
【請求項１８】
血管隙を描出するための造影剤を製造するための、請求項２記載の金属錯体の使用。
【請求項１９】
腫瘍イメージング用の造影剤を製造するための請求項２記載の金属錯体の使用。
【請求項２０】
請求項１から１１までのいずれか１項記載の少なくとも１つの生理学的に適合性の化合物を、場合により生薬において常用の添加剤と共に含有している製剤学的薬剤。
【請求項２１】
一般式Ｉ
【化１２】
2004506026.tif 000048
［式中、Ｋ、Ｇ、Ｒ、Ｚ、Ｒｆ、ｌ、ｍおよびｐは請求項１に記載された意味を表す］で示される極性基を有するペルフルオロアルキル含有錯体を製造する方法において、本来公知の方法で一般式ＩＩａ
【化１３】
2004506026.tif 000049
［式中、Ｒ５は原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量またはカルボキシル保護基を表し、かつＲ２、Ｒ３およびＵは前記の意味を表す］で示されるカルボン酸
または一般式ＩＩＩａ
【化１４】
2004506026.tif 000050
［式中、Ｒ４、Ｒ５およびＵ１は前記の意味を表す］で示されるカルボン酸
または一般式ＩＶａ
【化１５】
2004506026.tif 000051
［式中、Ｒ５およびＲ２は前記の意味を表す］で示されるカルボン酸
または一般式ＶａまたはＶｂ
【化１６】
2004506026.tif 000052
［式中、Ｒ５は前記の意味を表す］で示されるカルボン酸
または一般式ＶＩａ
【化１７】
2004506026.tif 000053
［式中、Ｒ５は前記の意味を表す］で示されるカルボン酸
または一般式ＶＩＩａ
【化１８】
2004506026.tif 000054
［式中、Ｒ５およびＵ１は前記の意味を表す］で示されるカルボン酸を、場合により活性化された形で、一般式ＶＩＩＩ
【化１９】
2004506026.tif 000055
［式中、Ｇ、Ｒ、Ｚ、Ｒｆ、ｍおよびｐは前記の意味を表す］で示されるアミンと、カップリング反応および場合により存在する保護基の場合によるその後の脱離において反応させて一般式Ｉの金属錯体を得るか
または
Ｒ５が保護基の意味を表す場合には、これらの保護基の脱離後に後続の段階において本来公知の方法で原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の元素の少なくとも１つの金属酸化物または金属塩と反応させ、かつ引き続いて、所望の場合には、場合により存在する酸性水素原子を、無機および／または有機の塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドのカチオンにより置換することを特徴とする、極性基を有するペルフルオロアルキル含有錯体を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲に特徴付けられている対象、つまり一般式Ｉの極性基を有するペルフルオロアルキル含有金属錯体、その製造方法ならびにＮＭＲ診断およびレントゲン診断、放射線診断および放射線療法において、ＭＲＴ−リンパ管造影法においてならびに血液プール剤（ｂｌｏｏｄ−ｐｏｏｌ−ａｇｅｎｔｓ）としてのその使用に関する。本発明による化合物は、かなり特別に、静脈性リンパ管造影法、腫瘍−診断学および梗塞−イメージングおよび壊死−イメージングに適している。
【０００２】
核磁気共鳴において、元素水素に次いで元素フッ素は二番目に重要である。
【０００３】
１）フッ素は水素の感度の８３％という高い感度を有する。
【０００４】
２）フッ素はＮＭＲ−活性な同位体のみを有する。
【０００５】
３）フッ素は水素に類似した共鳴周波数を有する−フッ素および水素は、同じ設備を用いて測定されることができる。
【０００６】
４）フッ素は生物学的に不活性である。
【０００７】
５）フッ素は生物学的材料中に存在せず（例外：歯）、故に、妨害信号を含まないバックグラウンドでゾンデまたは造影剤として使用されることができる。
【０００８】
これらの性質は、フッ素が、核磁気共鳴を用いる診断に関する特許文献において、基礎として広いスペースを占めるに至った：フッ素−１９−イメージング、機能的診断、分光学。
【０００９】
こうして、米国特許４，６３９，３６４号明細書（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）には、フッ素−１９−イメージング用の造影剤としてトリフルオロメタンスルホンアミド類が提案されている：
ＣＦ３ＳＯ２ＮＨ２
ＣＦ３ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−（ＣＨＯＨ）４−ＣＨ２ＯＨ
同様にドイツ連邦共和国特許（ＤＥ）第４２０３２５４号明細書（Ｍａｘ−Ｐｌａｎｃｋ−Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）は、フッ素−１９−イメージングを扱っており、該明細書中にはアニリン誘導体が提案されている：
【００１０】
【化２０】
2004506026.tif 000003
【００１１】
フッ素−１９−イメージングは、出願明細書ＷＯ ９３／０７９０７（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）の対象であり、該明細書中には同様に造影剤としてのフェニル誘導体の特許の保護が請求されている：
【００１２】
【化２１】
2004506026.tif 000004
【００１３】
フッ素−１９−イメージングについては、かなり単純な構造の化合物の特許の保護も請求されている。例えば、特許（ＵＳ）第４，５８６，５１１号明細書（Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）にはペルフルオロオクチルブロミド
ＣＦ３（ＣＦ２）７−Ｂｒ
が、欧州特許（ＥＰ）第３０７８６３号明細書（Ａｉｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）にはペルフルオロ−１５−クラウン−５−エーテル
【００１４】
【化２２】
2004506026.tif 000005
【００１５】
が、および米国特許（ＵＳ）第４，５８８，２７９号明細書（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）にはペルフルオロカーボン化合物、例えばペルフルオロシクロノナンまたは−オクタン、ペルフルオロ化されたエーテル、例えばテトラヒドロフラン
【００１６】
【化２３】
2004506026.tif 000006
【００１７】
またはジエーテル、例えばペルフルオロ−プロピレングリコール−ジエーテル
【００１８】
【化２４】
2004506026.tif 000007
【００１９】
が挙げられている。
【００２０】
同様に、フッ素−１９−イメージングには、出願明細書ＷＯ ９４／２２３６８（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に挙げられた化合物、例えば、フッ素含有基としてペルフルオロ−１Ｈ，１Ｈ−ネオペンチル基を有する
【００２１】
【化２５】
2004506026.tif 000008
【００２２】
が利用される。
【００２３】
拡張された診断上の利用を有する別の構造型が、米国特許（ＵＳ）第５，３６２，４７８号明細書（ＶＩＶＯＲＸ）に示されており、該明細書中にはイメージング−目的用のフルオロカーボン／高分子シェルの組合せの特許の保護が請求されている。ペルフルオロノナンおよびヒト血清アルブミンが挙げられている。さらにまた、この組合せは、フッ素原子を、局所的な温度測定用のゾンデとしておよび酸素分圧の測定に使用するのに適していることが判明している。
【００２４】
ペルフルオロカーボン類は、米国特許４，５８６，５１１号明細書にも酸素測定のために特許の保護が請求されている。
【００２５】
ドイツ連邦共和国特許（ＤＥ）第４００８１７９号明細書（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）には、ｐＨ−ゾンデとしてのフッ素含有ベンゼンスルホンアミド類の特許の保護が請求されている：
【００２６】
【化２６】
2004506026.tif 000009
【００２７】
ＮＭＲ−診断学については、例えばＷＯ ９４／０５３３５およびＷＯ ９４／２２３６８（双方ともＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に、コントラスト増強剤としての、ヨウ素原子およびフッ素原子を含有する化合物の特許の保護も請求されている：
【００２８】
【化２７】
2004506026.tif 000010
【００２９】
フッ素−常磁性金属イオンの組合せも、フッ素−１９−イメージングについて、しかも、ＷＯ ９４／２２３６８（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）には、例えば：
【００３０】
【化２８】
2004506026.tif 000011
【００３１】
を有する開鎖の錯体、
およびＥＰ ２９２ ３０６（ＴＥＲＵＭＯ Ｋａｂｕｓｈｉｋｉ Ｋａｉｓｈａ）には、例えば：
【００３２】
【化２９】
2004506026.tif 000012
【００３３】
を有する開鎖の錯体について、
しかしまた、例えばＥＰ ６２８ ３１６（ＴＥＲＵＭＯ Ｋａｂｕｓｈｉｋｉ Ｋａｉｓｈａ）に挙げられているような環式化合物
【００３４】
【化３０】
2004506026.tif 000013
【００３５】
についても、特許の保護が請求されている。
【００３６】
フッ素原子−希土類金属の組合せは、ＮＭＲ−分光温度測定についてもＤＥ ４３１７５８８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）に特許の保護が請求されている：
【００３７】
【化３１】
2004506026.tif 000014
【００３８】
元素フッ素およびヨウ素を含有する化合物の場合に、双方の核の間の相互作用が起きないのに対して、フッ素および常磁性中心（ラジカル、金属イオン）を含有する化合物中では、フッ素核の緩和時間の短縮の形で現れる強力な相互作用が起きる。この効果の大きさは、金属イオンの不対電子の数（Ｇｄ３＋＞Ｍｎ２＋＞Ｆｅ３＋＞Ｃｕ２＋）および常磁性イオンと１９Ｆ−原子との間の距離に依存する。
【００３９】
存在している金属イオンの不対電子が多ければ多いほど、かつこれらがフッ素により近づけば近づくほど、フッ素核の緩和時間の短縮はますます大きくなる。
【００４０】
常磁性イオンの距離の関数としての緩和時間の短縮は、奇数のスピン数を有する全ての核の場合に、例えばプロトンの場合にも現れ、故に、ガドリニウム化合物は、核スピン断層撮影法（Ｋｅｒｎｓｐｉｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｅ）における造影剤（Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（Ｒ）、Ｐｒｏｈａｎｃｅ（Ｒ）、Ｏｍｎｉｓｃａｎ（Ｒ）、Ｄｏｔａｒｅｍ（Ｒ））として幅広く使用される。
【００４１】
しかしながら、１Ｈ−ＭＲ−イメージング（１Ｈ−ＭＲＩ）の場合に、プロトン、すなわち、とりわけ水のプロトンの緩和時間Ｔ１またはＴ２は測定され、かつフッ素核の緩和時間は測定されず、かつ撮像に使用される。緩和時間の短縮についての量的尺度は緩和状態（Ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ）［Ｌ／ｍｍｏｌ・ｓ］である。緩和時間の短縮のために、常磁性イオンの錯体が成果をあげて使用される。次の表中に、幾つかの市販製剤の緩和状態が記載されている：
【００４２】
【表１】
2004506026.tif 000015
【００４３】
これらの化合物中ではプロトンとガドリニウムイオンとの間の相互作用のみが起こる。水中のこの造影剤については、すなわち約４［Ｌ／ｍｍｏｌ・ｓ］の緩和状態が観察される。
【００４４】
すなわち、フッ素−核の短縮された緩和時間が利用されるフッ素−１９−イメージング用のフッ素−化合物ならびに水のプロトンの緩和時間が測定されるフッ素を含有しない化合物が、ＭＲ−イメージングについては成果をあげて使用される。
【００４５】
常磁性造影剤中へのペルフルオロカーボン含有基の導入の際に、すなわち、これまでフッ素−イメージング−化合物にのみ適していることが公知であった性質を、プロトン−イメージングに使用された化合物と組合せる際に、意外なことに、水のプロトンに関する緩和状態も急激に上昇する。この緩和状態は、ところで、幾つかの市販製品については前述の表に既に説明されたような３．５〜３．８［Ｌ／ｍｍｏｌ・ｓ］の値に比較して、１０〜５０［Ｌ／ｍｍｏｌ・ｓ］の値を達成する。
【００４６】
ＤＥ １９６ ０３ ０３３．１からは、ペルフルオロアルキル含有金属錯体が既に公知である。しかしながら、これらの化合物は、全ての用途に満足のいくように使用可能ではない。こうして、依然として、悪性腫瘍、リンパ節および壊死性組織を描出するための造影剤の需要が存在する。
【００４７】
悪性腫瘍は、所属リンパ節中へ積み重なって転移し、その際、複数のリンパ節位置（Ｌｙｍｐｈｋｎｏｔｅｎｓｔａｔｉｏｎ）も関与しうる。例えば、リンパ節転移は、悪性腫瘍を有する全ての患者の約５０〜６９％中に見出される（Ｅｌｋｅ， Ｌｙｍｐｈｏｇｒａｈｉｅ ： Ｆｒｏｍｍｈｏｌｄ， Ｓｔｅｎｄｅｒ， Ｔｈｕｒｎ （編）、Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｓｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ ｉｎ Ｋｌｉｎｉｋ ｕｎｄ Ｐｒａｘｉｓ， ＩＶ巻， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， 第７版， ４３４−４９６、１９８４）。リンパ節の転移性発病の診断は、悪性疾患の治療および予後に関して大きく重要である。最新の撮像法（ＣＴ、ＵＳおよびＭＲＩ）を用いて、悪性腫瘍のリンパ性の瀉出（Ａｂｓｉｅｄｌｕｎｇ）は、不十分に検出されるに過ぎない、それというのも、たいていリンパ節の大きさのみが診断基準として採用されうるからである。故に、肥大しないリンパ節（＜２ｃｍ）中の小さな転移は、悪性発病のないリンパ節過形成と区別され得ない（Ｓｔｅｉｎｋａｍｐ他、Ｓｏｎｏｇｒａｐｈｉｅ ｕｎｄ Ｋｅｒｎｓｐｉｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｅ： Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ ｖｏｎ ｒｅａｋｔｉｖｅｒ Ｌｙｍｐｈｋｎｏｔｅｎ−ｖｅｒｇｒｏｅｓｓｅｒｕｎｇ ｕｎｄ Ｌｙｍｐｈｋｎｏｔｅｎｍｅｔａｓｔａｓｅｎ ａｍ Ｈａｌｓ， Ｒａｄｉｏｌ．ｄｉａｇｎ． ３３：１５８， １９９２）。
【００４８】
特異的な造影剤を使用する際に、転移性発病および過形成性リンパ節を有するリンパ節が区別されうることが望ましいであろう。
【００４９】
直接レントゲン−リンパ管造影法（調製されたリンパ管中への油性造影剤懸濁液の注入）は、僅かなリンパ流出位置（Ｌｙｍｐｈａｂｆｌｕｓｓｓｔａｔｉｏｎ）を描出できるに過ぎず、僅かにまれに利用されるに過ぎない観血的方法として公知である。
【００５０】
実験的には、間質適用後にリンパ流出を観察できるように、蛍光標識されたデキストラン類も動物実験において使用される。間質／皮内の適用後にリンパ路およびリンパ節を描出するのに一般に使われている全てのマーカーは、すなわち、粒状の性質を有する物質（“微粒子物”、例えば乳濁液およびナノ結晶懸濁液）または大きなポリマーであることが共通している（ＷＯ ９０／１４８４６も参照）。しかしながら、これまで記載された調製物は、不十分な診断上の効率を引き起こす該調製物の不足している局所的および全身系の適合性ならびに該調製物の僅かなリンパ通路（Ｌｙｍｐｈｇａｅｎｇｉｇｋｅｉｔ）に基づき、未だに間接リンパ管造影法にとって最適に適していないことが判明している。
【００５１】
リンパ節の描出は、がん患者の場合の転移性発病の早期検出にとって中心的に重要であるので、リンパ系の相応する変化を診断するためのリンパ特異的造影剤調製物の大きな需要が存在する。
【００５２】
できるだけ高い造影剤負荷および高い安定性は、複数のリンパ位置（Ｌｙｍｐｈｓｔａｔｉｏｎ）を経ての診断上重要でできるだけ一様なリンパ豊富化と同じように望ましい。生体全体の負荷は、造影剤の素早くかつ完全な排泄により、あまり維持されるべきではない。造影剤適用後僅かな時間内で既にできるだけ素早い作用開始は、放射線学上の実施にとって重要である。良好な適合性は必要である。
【００５３】
とりわけ、１回の診断において一次腫瘍ならびに可能なリンパ節転移を描出することを可能にするリンパ特異的造影剤を提供することが望ましい。
【００５４】
医学における他の重要な領域は、壊死または梗塞の検出、位置確認および監視である。例えば、心筋梗塞は、定常過程ではなく、むしろ、より長い期間（数週間ないし数ヶ月）に亘っている動的過程である。疾患は、明確に互いに分けられるのではなく、むしろ部分的に重なっているほぼ３つの段階で経過する。第一段階、心筋梗塞の発展は、梗塞後の心内膜下から心筋への衝撃波（波面現象）のような破壊が進行する２４時間を含む。第二段階、既に存在している梗塞は、治癒過程としての繊維形成（繊維症）が行われる領域の安定化を含む。第三段階、全治した梗塞は、全ての破壊された組織が繊維状の瘢痕組織により置き換えられた後に、始まる。この期間の間に、広範囲に亘る再構成が起こる。
【００５５】
今日まで、生きている患者の心筋梗塞の急性期を診断可能にする正確でかつ信頼できる方法が公知ではなかった。心筋梗塞の評価にとって、梗塞の際に失われた組織の割合がどのくらい大きいか、かつその損失がどの位置で行われたかを知ることが決定的に重要である、それというのも、この知識に治療の種類は依存するからである。
【００５６】
梗塞は、心筋中だけではなくて、他の組織中、特に脳の中にも起こる。
【００５７】
梗塞はある範囲内では治癒可能であるのに対して、壊死、局所的に限定された組織死の場合に、有害な後遺症のみが、残りの生体のために防止されうるかまたは少なくとも和らげられうるに過ぎない。壊死はいろいろな方法で生じうる：損傷、化学薬品、酸素不足によるかまたは放射線による。梗塞の場合のように、壊死の程度および種類の知識は、更なる医学的処置にとって重要である。
【００５８】
既に早くから、故に、梗塞および壊死の位置確認を、非観血的方法、例えばシンチグラフィまたは核スピン断層撮影法での造影剤の使用により改善するという試験が行われていた。文献中では、ポルフィリン類を壊死イメージングに使用するという試験が、大きなスペースを占めている。しかしながら、獲得された結果は、矛盾した画像をもたらす。例えば、ＷｉｎｋｅｌｍａｎおよびＨｏｙｅｓによりＮａｔｕｒｅ， ２００， ９０３ （１９６７）に、マンガン−５，１０，１５，２０−テトラキス（４−スルホナトフェニル）−ポルフィリン（ＴＰＰＳ）が腫瘍の壊死性部分中で選択的に豊富化することが記載されている。
【００５９】
それに反して、Ｌｙｏｎ他（Ｍａｇｎ． Ｒｅｓ． Ｍｅｄ． ４， ２４ （１９８７））は、マンガン−ＴＰＰＳが体中、しかも腎臓、肝臓、腫瘍中に分散し、かつ筋中に僅かな部分までで分散するに過ぎないことを観察した。その際、興味深いのは、腫瘍中の濃度が４日目にはじめてその最大を達成し、かつ該最大はまた、著者らが０．１２ｍｍｏｌ／ｋｇの用量を０．２ｍｍｏｌ／ｋｇに上昇させた後であるに過ぎないことである。故に、著者らは、腫瘍中へのＴＰＰＳの非特異的な吸収も述べている。そしてまた、Ｂｏｃｋｈｕｒｓｔ他は、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ ６０， ３４７ （１９９４， Ｓｕｐｐｌ．）において、ＭｎＴＰＰＳが腫瘍細胞に選択的に結合することを報告している。
【００６０】
Ｆｏｓｔｅｒ他（Ｊ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． ２６， ７５６ （１９８５））は、それらとしては、１１１Ｉｎ−５，１０，１５，２０−テトラキス−（４−Ｎ−メチルピリジニウム）−ポルフィリン（ＴＭＰｙＰ）が壊死性部分中ではなく、むしろ生きている辺縁層中に豊富化することを見出した。そこからポルフィリン−組織−相互作用が存在することを推論するのは、当然と思われるがしかし説得力はない。
【００６１】
Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９０巻， Ｎｏ． ４， 部分２， １４６８頁， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ． ２５１２ （１９９４）において、Ｎｉ他は、これらがマンガン−テトラフェニル−ポルフィリン（Ｍｎ−ＴＰＰ）およびガドリニウム−メソポルフィリン（Ｇｄ−ＭＰ）を用いて梗塞領域を描出しうることを報告している。国際公開第ＷＯ ９５／３１２１９号パンプレットにおいては、双方の物質を梗塞イメージングおよび壊死イメージングに使用していた。著者ＭａｒｃｈａｌおよびＮｉは（実施例３参照）、化合物Ｇｄ−ＭＰについては梗塞−腎臓の金属含量が、梗塞しない器官の金属含量と同じように高かったが、しかしながら梗塞した組織の場合の心筋については（実施例１）９倍も大きかったことを記載している。梗塞した組織についてのＭＲＩでの信号の強さの比が、健康な組織に比較して、双方の場合に２．１０若しくは２．１９で匹敵しうるほど高かったことは驚異的であった。別の金属ポルフィリン類は、出願明細書ＤＥ １９８３５０８２（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）に記載されている。
【００６２】
ポルフィリン類は、皮膚中に沈着する傾向にあり、このことは光増感をまねく。増感は、数日間、それどころか数週間持続しうる。このことは、診断薬としてのポルフィリン類の使用の際に望ましくない副作用である。そのうえ、ポルフィリン類の治療指数は極めて小さいに過ぎない、それというのも、例えばＭｎ−ＴＰＰＳについては０．２ｍｍｏｌ／ｋｇの用量ではじめて作用が生じるが、しかしＬＤ５０は既に０．５ｍｍｏｌ／ｋｇだからである。
【００６３】
壊死−イメージングおよび梗塞−イメージング用のポルフィリン骨格から誘導されていない造影剤は、ＤＥ １９７４４００３（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、ＤＥ １９７４４００４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）およびＷＯ ９９／１７８０９（ＥＰＩＸ）に記載されている。しかし、これまで、造影剤として梗塞イメージングおよび壊死イメージングの際に満足のいくように使用されることができる化合物が未だにもたらされていない。
【００６４】
故に、本発明の課題は、特にＭＲＴ−リンパ管造影法に、しかし腫瘍−診断学ならびに壊死−イメージングおよび梗塞−イメージングにも使用可能である造影剤を提供することであった。
【００６５】
本発明の課題は、一般式Ｉ
【００６６】
【化３２】
2004506026.tif 000016
【００６７】
｛式中、
Ｒｆは式−ＣｎＦ２ｎＥで示される直鎖状または分枝鎖状のペルフルオロ化炭素鎖であり、その際、Ｅは末端のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または水素原子を表し、かつｎは４〜３０の数を表し、
Ｋは一般式ＩＩ
【００６８】
【化３３】
2004506026.tif 000017
【００６９】
［式中、
Ｒ１は水素原子または原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量を表し、
但し、少なくとも２つのＲ１は金属イオン当量を表し、
Ｒ２およびＲ３は互いに独立して水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３を表し、かつ
Ｕは−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−、−（ＣＨ２）１−５−ω、フェニレン基、−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−Ｃ６Ｈ４−ω−、−Ｃ６Ｈ４−（ＯＣＨ２ＣＨ２）０−１−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ωまたは場合により１つまたは複数の酸素原子、１〜３個の−ＮＨＣＯ−基、１〜３個の−ＣＯＮＨ−基により中断されたおよび／または１〜３個の−（ＣＨ２）０−５ＣＯＯＨ−基で置換されたＣ１〜Ｃ１２−アルキレンまたはＣ７〜Ｃ１２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−基を表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す］
または
一般式ＩＩＩ
【００７０】
【化３４】
2004506026.tif 000018
【００７１】
［式中、Ｒ１は前記の意味を表し、Ｒ４は水素またはＲ１の項で記載された金属イオン当量を表し、かつＵ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す］
または一般式ＩＶ
【００７２】
【化３５】
2004506026.tif 000019
【００７３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を表す］
または一般式ＶＡまたはＶＢ
【００７４】
【化３６】
2004506026.tif 000020
【００７５】
［式中、Ｒ１は前記の意味を表す］
または一般式ＶＩ
【００７６】
【化３７】
2004506026.tif 000021
【００７７】
［式中、Ｒ１は前記の意味を表す］
または一般式ＶＩＩ
【００７８】
【化３８】
2004506026.tif 000022
【００７９】
［式中、Ｒ１は前記の意味を表し、かつ
Ｕ１は−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ω−を表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す］で示される金属錯体を表し、
かつ基Ｋ中に場合により存在する遊離酸基は、場合により有機および／または無機の塩基の塩またはアミノ酸またはアミノ酸アミドとして存在していてよく、
Ｇは次の基ａ）〜ｇ）から選択された少なくとも三官能化された基を表し
【００８０】
【化３９】
2004506026.tif 000023
【００８１】
【化４０】
2004506026.tif 000024
【００８２】
Ｇが基（ｃ）または（ｄ）を表しかつＲは一般式ＩＩおよびＶから選択された錯体を表す（ｈ）、Ｒは、Ｚがδ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−εを表す時に一般式Ｉの基Ｋと同一であってはならない、
その際、αは錯体Ｋに結合するＧの位置を表し、βは基Ｒに結合するＧの位置を表し、かつγは基Ｚに結合するＧの位置を表し、
Ｚは
【００８３】
【化４１】
2004506026.tif 000025
【００８４】
を表し、その際、γは基Ｇに結合するＺの位置を表し、かつεはペルフルオロ化された基Ｒｆに結合するＺの位置を表し、
Ｒは一般式ＩＩ〜ＶＩＩの錯体Ｋから選択された極性基を表し、その際、Ｒ１はここでは水素原子または原子番号２０〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量を表し、かつ基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＵおよびＵ１は前記の意味を表し、その際、Ｇが基（ｃ）または（ｄ）を表しかつＲが一般式ＩＩおよびＶから選択された錯体を表す場合には、Ｒは、Ｚがδ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−εを表す時に一般式Ｉの基Ｋと同一であってはならない、または
葉酸残基を表すか、または
場合により１〜１０個の酸素原子、１〜５個の−ＮＨＣＯ−基、１〜５個の−ＣＯＮＨ−基、１〜２個の硫黄原子、１〜５個の−ＮＨ−基または場合により１〜２個のＯＨ−基、１〜２個のＮＨ２−基、１〜２個の−ＣＯＯＨ−基または１〜２個の−ＳＯ３Ｈ−基で置換されていてよい１〜２個のフェニレン基により中断されたか、または
場合により１〜８個のＯＨ−基、１〜５個の−ＣＯＯＨ−基、１〜２個のＳＯ３Ｈ−基、１〜５個のＮＨ２−基、１〜５個のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基で置換された、
炭素原子２〜３０個を有し、−ＣＯ−、ＳＯ２−または直接結合を介して基Ｇに結合した直鎖状または分枝鎖状で飽和または不飽和の炭素鎖を表し、
ｌ、ｍ、ｐは互いに独立して１または２の整数を表す｝で示される極性基を有するペルフルオロアルキル含有錯体により解決される。
【００８５】
本発明による化合物をＮＭＲ−診断学において使用するつもりである場合には、信号を送る基の金属イオンが常磁性でなければならない。これらは、特に原子番号２１〜２９、４２、４４および５８〜７０の元素の二価および三価のイオンである。適したイオンは、例えばクロム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、コバルト（ＩＩ）イオン、ニッケル（ＩＩ）イオン、銅（ＩＩ）イオン、プラセオジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオンおよびイッテルビウム（ＩＩＩ）イオンである。それらの強い磁気モーメントのために、ガドリニウム（ＩＩＩ）イオン、テルビウム（ＩＩＩ）イオン、ジスプロシウム（ＩＩＩ）イオン、ホルミウム（ＩＩＩ）イオン、エルビウム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩＩ）イオンおよびマンガン（ＩＩ）イオンが特に好ましい。
【００８６】
核医学（放射線診断および放射線療法）における本発明による化合物の使用のためには、金属イオンは放射性でなければならない。例えば原子番号２７、２９、３１〜３３、３７〜３９、４３、４９、６２、６４、７０、７５および７７を有する元素の放射性同位体が適している。好ましくは、テクネチウム、ガリウム、インジウム、レニウムおよびイットリウムである。
【００８７】
本発明による化合物をレントゲン−診断において使用するつもりである場合には、金属イオンは好ましくは、Ｘ線の十分な吸収を達成するために、より大きな原子番号の元素から誘導される。この目的には、原子番号２５、２６および３９ならびに５７〜８３の元素の金属イオンとの生理学的に適合性の錯塩を含有する診断薬が適していることが見出された。
【００８８】
好ましくは、マンガン（ＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、鉄（ＩＩＩ）イオン、プラセオジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオン、ガドリニウム（ＩＩＩ）イオン、イッテルビウム（ＩＩＩ）イオンまたはビスマス（ＩＩＩ）イオン、特にジスプロシウム（ＩＩＩ）イオンおよびイットリウム（ＩＩＩ）イオンである。
【００８９】
Ｒ１中に場合により存在する酸性水素原子、すなわち、中心イオンにより置換されていなかった水素原子は、場合により無機および／または有機の塩基またはアミノ酸またはアミノ酸アミドのカチオンにより完全にかまたは部分的に置き換えられていてよい。
【００９０】
適した無機カチオンは、例えばリチウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンおよび特にナトリウムイオンである。有機塩基の適したカチオンは、とりわけ第一、第二または第三アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンおよび特にＮ−メチルグルカミンのカチオンである。アミノ酸の適したカチオンは、例えばリシンのカチオン、アルギニンのカチオンおよびオルニチンのカチオンならびにそれとは別に酸性アミノ酸または中性アミノ酸のアミドである。
【００９１】
一般式Ｉの特に好ましい化合物は、一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＢまたはＶＩＩの大環状化合物Ｋを有する化合物である。
【００９２】
金属錯体Ｋ中の基Ｕは好ましくは−ＣＨ２−またはＣ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ωを表し、その際、ωは−ＣＯ−に結合する位置を表す。
【００９３】
一般式ＩＩの大環状化合物中のアルキル基Ｒ２およびＲ３は、直鎖状または分枝鎖状であってよい。例示的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピルが挙げられる。好ましくは、Ｒ２およびＲ３は互いに独立して水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを表す。
【００９４】
大いに特に好ましい実施態様において、Ｒ２はメチルを表し、かつＲ３は水素を表す。
【００９５】
一般式ＩＩの大環状化合物Ｋ中のベンジル基またはフェニル基Ｒ２またはＲ３は、環中で置換されていてもよい。
【００９６】
一般式Ｉ中の極性基Ｒは、好ましい実施態様において錯体Ｋを表し、その際、これは好ましくはＧｄ３＋−またはＭｎ２＋−錯体に加えてＣａ２＋−錯体であってもよい。特に好ましくは、極性基Ｒとして一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＡまたはＶＩＩの錯体Ｋである。大いに特に好ましくは、これらはＲ１として原子番号２０、２５または６４の金属イオン当量を有する。
【００９７】
他の好ましい実施態様において、極性基Ｒは次の意味：
【００９８】
【化４２】
2004506026.tif 000026
【００９９】
を表す。
【０１００】
別の好ましい実施態様において、極性基Ｒは葉酸残基を表す。
【０１０１】
本発明による一般式Ｉの化合物の中では、さらにＲｆが−ＣｎＦ２ｎ＋１を表す化合物が好ましい。ｎは好ましくは４〜１５の数を表す。大いに特に好ましくは、基−Ｃ４Ｆ９、−Ｃ６Ｆ１３、−Ｃ８Ｆ１７、−Ｃ１２Ｆ２５および−Ｃ１４Ｆ２９ならびに実施例に挙げられた化合物の基である。
【０１０２】
“骨格”を表す一般式Ｉ中の少なくとも三官能化された基Ｇは、本発明の好ましい実施態様において、リシン残基（ａ）または（ｂ）を表す。
【０１０３】
Ｚは一般式Ｉに記載されたリンカーを表し、その際、基
【０１０４】
【化４３】
2004506026.tif 000027
【０１０５】
が好ましい。
【０１０６】
一般式Ｉ
【０１０７】
【化４４】
2004506026.tif 000028
【０１０８】
［式中、Ｋ、Ｇ、Ｒ、Ｚ、Ｒｆ、ｌ、ｍおよびｐは前記の意味を表す］で示される極性基を有するペルフルオロアルキル含有金属錯体は、本来公知の方法で一般式ＩＩａ
【０１０９】
【化４５】
2004506026.tif 000029
【０１１０】
［式中、Ｒ５は原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量またはカルボキシル保護基を表し、かつＲ２、Ｒ３およびＵは前記の意味を表す］で示されるカルボン酸
または一般式ＩＩＩａ
【０１１１】
【化４６】
2004506026.tif 000030
【０１１２】
［式中、Ｒ４、Ｒ５およびＵ１は前記の意味を表す］で示されるカルボン酸
または一般式ＩＶａ
【０１１３】
【化４７】
2004506026.tif 000031
【０１１４】
［式中、Ｒ５およびＲ２は前記の意味を表す］で示されるカルボン酸
または一般式ＶａまたはＶｂ
【０１１５】
【化４８】
2004506026.tif 000032
【０１１６】
［式中、Ｒ５は前記の意味を表す］で示されるカルボン酸
または一般式ＶＩａ
【０１１７】
【化４９】
2004506026.tif 000033
【０１１８】
［式中、Ｒ５は前記の意味を表す］カルボン酸
または一般式ＶＩＩａ
【０１１９】
【化５０】
2004506026.tif 000034
【０１２０】
［式中、Ｒ５およびＵ１は前記の意味を表す］で示されるカルボン酸を
場合により活性化された形で一般式ＶＩＩＩ
【０１２１】
【化５１】
2004506026.tif 000035
【０１２２】
［式中、Ｇ、Ｒ、Ｚ、Ｒｆ、ｍおよびｐは前記の意味を表す］で示されるアミンと、カップリング反応および場合により存在する保護基の場合によるその後の脱離において反応させて一般式Ｉの金属錯体を得るか
または
Ｒ５が保護基の意味を表す場合には、これらの保護基の脱離後に後続の段階において本来公知の方法で原子番号２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の元素の少なくとも１つの金属酸化物または金属塩と反応させ、かつ引き続いて、所望の場合には、場合により存在する酸性水素原子を無機および／または有機の塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドのカチオンにより置換する
ことによって製造される。
【０１２３】
使用された一般式ＩＩａ〜ＶＩＩａのカルボン酸は、公知の化合物であるか、または実施例に記載された方法により製造される。例えば、一般式ＩＩａのカルボン酸の製造は、ＤＥ １９６ ５２ ３８６から公知である。一般式ＩＩＩａのカルボン酸の製造は、本明細書の例４に類似して行われることができる。一般式ＩＶａのカルボン酸の製造は、ＤＥ １９７ ２８ ９５４を引用可能である。
【０１２４】
一般式ＶＡの化合物の前駆物質は、ＥＰ ２６３ ０５９に記載されているＮ３−（２，６−ジオキソモルホリノエチル）−Ｎ６−（エトキシカルボニルメチル）−３，６−ジアザ−オクタン二酸である。
【０１２５】
一般式ＶＢの化合物は、真ん中の窒素原子上にある酢酸を介して結合する異性体ジエチレントリアミン−五酢酸から誘導される。このＤＴＰＡは、特許ＤＥ １９５ ０７ ８１９およびＤＥ １９５ ０８ ０５８に記載されている。
【０１２６】
一般式ＶＩの化合物は、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−４−モルホリニル）−エチル］−グリシンから誘導され、その製造は、Ｊ． Ａｍ． Ｏｉｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９８２）， ５９ （２）， １０４−１０７に記載されている。
【０１２７】
一般式ＶＩＩの化合物は、１−（４−カルボキシメトキシベンジル）−エチレンジアミン−四酢酸から誘導され、その製造は特許ＵＳ ４，６２２，４２０に記載されている。
【０１２８】
一般式ＶＩＩＩのアミンの製造は、本明細書の実施例に詳細に記載されており、かつ実施例に記載された方法に類似して行われることができる。
【０１２９】
本発明による金属錯体が、特にＮＭＲ−診断およびレントゲン−診断に、しかしまた放射線診断および放射線療法にも適していることが示されている。故に、本発明の対象は、ＮＭＲ診断およびレントゲン診断における使用のため、特にリンパ管造影法のため、腫瘍診断学のためおよび梗塞−イメージングおよび壊死−イメージングのためならびに放射線診断および放射線療法において、造影剤を製造するための本発明による極性基を有するペルフルオロアルキル含有金属錯体の使用でもある。本発明による化合物は、間質リンパ管造影法および特に静脈性リンパ管造影法における使用に卓越して適している。そのうえ、これらは、血管隙（Ｖａｓａｌｒａｕｍ）を描出するのにも（血液プール剤（ｂｌｏｏｄ−ｐｏｏｌ−ａｇｅｎｔｓ））利用されてもよい。
【０１３０】
本発明の対象は、少なくとも１つの生理学的に適合性の本発明による化合物を、場合により生薬において常用の添加剤と共に含有する薬剤学的薬剤でもある。
【０１３１】
本発明の化合物は、極めて良好な全身系の適合性および３つの連続したリンパ節位置中の高いリンパ節豊富化に傑出している（このことは特に静脈性リンパ管造影法にとって重要である）。故に、これらは、ＭＲＴ−リンパ管造影法における使用に特に好適である。
【０１３２】
本発明による化合物は、脈管疾患の検出および位置確認にも卓越して適している、それというのも、これらの化合物は脈管内隙（Ｉｎｔｒａｖａｓａｌｒａｕｍ）中への適用の際に、専らこの内隙中に分散するからである。本発明による化合物は、核スピン断層撮影法を用いて、血液が十分供給される組織を、血液が十分供給されない組織から区別すること、ひいては虚血を診断することが可能である。本発明による造影剤が使用される場合に、梗塞した組織もその貧血に基づき、周辺の健康な組織または虚血性組織から区別されうる。このことは、例えば、心筋梗塞を虚血と区別することが問題である場合に、特に重要である。
【０１３３】
これまで血液プール剤として使用された高分子化合物、例えばＧｄ−ＤＴＰＡ−ポリリシンに比べて、本発明による化合物は同様に、より高いＴ１−緩和状態を示し、ひいてはＮＭＲ−撮像での信号の強さの上昇に傑出している。そのうえ、これらの化合物は、血管隙（Ｂｌｕｔｒａｕｍ）中での延長された保持を有するので、これらは相対的に少ない用量（例えば≦５０μｍｏｌ Ｇｄ／ｌ 体重の用量）でも適用されることができる。しかし、とりわけ、本発明による化合物は、素早くかつできる限り完全に体内から取り除かれる。
【０１３４】
さらに、本発明による化合物が高められた脈管透過性を有する領域中、例えば腫瘍中で豊富化することを示していた；これらは、組織の潅流に関する言明を可能にして、組織中の血液量を測定し、緩和時間若しくは血液の密度を選択的に短縮し、かつ血管の透過性を画像により描出する可能性を与える。そのような生理学的な情報は、細胞外造影剤、例えばＧｄ−ＤＴＰＡ（Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（Ｒ））の使用により得られることはできない。これらの視点から、また、最新の撮像法での使用領域、核スピン断層撮影法およびコンピュータ断層撮影法：悪性腫瘍の特異的診断、細胞増殖抑制性、消炎性または血管拡張性の治療での早期治療管理、より少なく潅流される領域の早期検出（例えば心筋において）、脈管疾患での血管造影法、および無菌性または感染性の炎症の検出および診断がもたらされる。
【０１３５】
本発明による薬剤学的薬剤の製造は、本来公知の方法で、本発明による錯化合物が−場合により生薬において常用の添加剤を添加しながら−水性媒体中に懸濁されるかまたは溶解され、かつ引き続いて懸濁液または溶液が場合により滅菌されることによって行われる。適した添加剤は、例えば生理学的に支障のない緩衝液（例えばトロメタミン）、錯化剤（例えばジエチレントリアミン五酢酸）または弱い錯体の添加剤または本発明による金属錯体に相応するＣａ−錯体または−必要な場合には−電解質、例えば塩化ナトリウムまたは−必要な場合には−酸化防止剤、例えばアスコルビン酸である。
【０１３６】
腸内投与若しくは非経口投与または他の目的のために、水または生理的食塩水中の本発明による薬剤の懸濁液または溶液が望ましい場合には、これらは、生薬において常用の１つまたはそれ以上の助剤［例えばメチルセルロース、ラクトース、マンニトール］および／または界面活性剤［例えばレシチン類、Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）、Ｍｙｒｊ（Ｒ）］および／または味覚矯正のための芳香物質［例えば精油］と混合される。
【０１３７】
原則として、本発明による薬剤学的薬剤を、錯体を単離せずに製造することも可能である。いずれにせよ、本発明による錯体が、実際には、錯化せずに有毒に作用する金属イオンを有しないようにキレート化が行われることに特に念を入れなければならない。
【０１３８】
このことは、例えば色指示薬、例えばキシレノールオレンジを用いて、製造方法の間のコントロール滴定により保証されることができる。故に、本発明は、錯化合物およびその塩の製造方法にも関する。後者の安全性としては、単離された錯体の精製のままである。
【０１３９】
本発明による薬剤の生体内適用の場合に、これらは、適した担持剤、例えば血清または生理的食塩水と共におよび他のタンパク質、例えばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）と共に投与されてよい。
【０１４０】
本発明による薬剤は、通常、非経口的に、好ましくは静脈内に適用される。これらは、身体の脈管または組織のどちらが検査されるべきであるかに応じて、脈管内または間質／皮内に適用されてもよい。
【０１４１】
本発明による薬剤学的薬剤は、好ましくは錯体０．１μｍｏｌ〜２ｍｏｌ／ｌを含有し、かつ通例０．０００１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇの量で配量される。
【０１４２】
本発明による薬剤は、核スピン断層撮影法用の造影剤としての適性についていろいろな必要条件を満たす。例えば、経口適用または非経口適用後に、信号の強さの増強により核スピントモグラフを用いて得られた画像をその表現力において改善するのに卓越して適している。さらに、これらは、身体にできるだけ僅少量の異物を負荷するのに必要である高い有効性、および検査の非観血的性質を維持するのに必要である良好な適合性を示す。
【０１４３】
本発明による薬剤の良好な水への溶解度および僅かな浸透圧重量モル濃度は、高濃縮溶液を製造すること、ひいては循環の体積負荷を許容しうる制限内で維持することおよび体液による希釈を相殺することを可能にする。さらに、本発明による薬剤は、試験管内だけで高い安定性を有するのではなく、生体内でも意外に高い安定性を有するので、錯体中に結合した−本来有毒の−イオンの遊離または交換は、新規の造影剤が完全に再び排泄される時間内で、極めてゆっくりに行われるに過ぎない。
【０１４４】
一般に、本発明による薬剤は、ＮＭＲ−診断薬としての使用のために、０．０００１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは０．００５〜０．５ｍｍｏｌ／ｋｇの量で配量される。
【０１４５】
さらに、本発明による錯化合物は、有利には、生体内−ＮＭＲ−分光学用の磁化率（Ｓｕｓｚｅｐｔｉｂｉｌｉｔａｅｔｓ）−試薬としておよびシフト試薬として使用されることができる。
【０１４６】
本発明による薬剤は、その好都合な放射性およびそれらの薬剤中に含まれている錯化合物の良好な安定性に基づき、放射線診断薬としても適している。 そのような使用および用量の詳細は、例えば“Ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”， ＣＲＣ−Ｐｒｅｓｓ， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌｏｒｉｄａに記載されている。
【０１４７】
本発明による化合物および薬剤は、陽電子放出性同位体、例えば４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、５２Ｆｅ、５５Ｃｏ、６８Ｇａおよび８６Ｙを使用するポジトロンエミッショントモグラフィ−においても使用されることができる（Ｈｅｉｓｓ， Ｗ． Ｄ．； Ｐｈｅｌｐｓ， Ｍ． Ｅ．； Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｏｆ Ｂｒａｉｎ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｂｅｒｌｉｎ， Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８３）。
【０１４８】
本発明による化合物は、意外なことに、血液脳関門を除いた領域中での悪性腫瘍および良性腫瘍を区別するのにも適している。
【０１４９】
これらの造影剤は、これらが体内から完全に取り除かれ、ひいては良好に適合性であることにも傑出している。
【０１５０】
本発明による物質は、悪性腫瘍中に豊富化する（健康な組織中への拡散なし、しかし腫瘍脈管の高い浸透性）ので、これらは悪性腫瘍の放射線療法も支援することができる。これは、相応する診断学とは、使用される同位体の量および種類によってのみ異なる。目標は、その際、できるだけ僅かな飛程を有する高エネルギー短波長放射による腫瘍細胞の破壊である。このためには、錯体中に含まれている金属（例えば鉄またはガドリニウム）と電離放射線（例えばＸ線）とかまたは中性子線との相互作用が利用される。この効果により、金属錯体が存在する場所で（例えば腫瘍中で）の局所的放射線量は、著しく高められる。悪性組織中に同じ放射線量を発生させるために、そのような金属錯体の使用の際に健康な組織の放射線負荷がかなり低下されることができ、ひいては患者の負荷している副作用が回避されることができる。本発明による金属錯体−結合体は、故に、悪性腫瘍の放射線療法で（例えばメスバウアー効果の利用または中性子捕獲療法で）放射線感受性物質としても適している。適したβ−放出イオンは、例えば４６Ｓｃ、４７Ｓｃ、４８Ｓｃ、７２Ｇａ、７３Ｇａおよび９０Ｙである。適した僅かな半減期を有しているα−放出イオンは、例えば２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉおよび２１４Ｂｉであり、その際、２１２Ｂｉが好ましい。適した光子放出イオンおよび電子放出イオンは、１５７Ｇｄから中性子捕獲により得られうる１５８Ｇｄである。
【０１５１】
本発明による薬剤を、Ｒ． Ｌ． Ｍｉｌｌｓ他（Ｎａｔｕｒｅ ３３６巻， （１９８８）， ７８７頁）により提案された放射線療法の変法において使用するつもりである場合には、中心イオンは、メスバウアー−同位体、例えば５７Ｆｅまたは１５１Ｅｕから誘導されなければならない。
【０１５２】
本発明による薬剤の生体内−適用の場合に、これらの薬剤は、適した担持剤、例えば血清または生理的食塩水と共におよび他のタンパク質、例えばヒト血清アルブミンと共に投与されてよい。用量は、その際、細胞の障害の種類、利用される金属イオンおよび撮像法の種類に依存する。
【０１５３】
本発明による薬剤は、通常、非経口的に、好ましくは静脈内に適用される。これらは、身体脈管または身体組織のどちらが検査されるべきであるかに応じて、−既に論じたように−脈管内にかまたは間質／皮内に適用されることもできる。
【０１５４】
本発明による薬剤は、レントゲン造影剤として卓越して適しており、その際、特に、これらの薬剤を用いて、生化学的−薬理学的な検査におけるヨウ素含有造影剤から公知のアナフィラキシー様反応の徴候が検出され得ないことが強調されうる。これらは、より高い管電圧の範囲内での好都合な吸収性のために、デジタルサブトラクション技術にとって特に有益である。
【０１５５】
一般に、本発明による薬剤は、レントゲン造影剤としての使用のために、例えばメグルミン−ジアトリゾエートに類似して０．１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは０．２５〜１ｍｍｏｌ／ｋｇの量で配量される。
【０１５６】
特に、本発明による化合物を用いて、細胞外造影剤よりもより高い血中濃度が達成される。これらは、静脈内適用後に脈管内隙中にのみ分散し、かつ故に細胞外造影剤に対して決定的な利点を有する。
【０１５７】
実施例
例１ａ
２−Ｎ−トリフルオロアセチル−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−リシン
６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−リシン１００ｇ（３５６．７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸エチルエステル１０００ｍｌ／エタノール５００ｍｌからなる混合物中に溶解させ、かつ室温で２４時間撹拌する。蒸発乾固させ、かつ残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させる。
【０１５８】
収量：無色で結晶質の粉末１２８．９ｇ（理論の９６％）。
【０１５９】
元素分析：
計算値　Ｃ　５１．０７　Ｈ　５．０９　Ｆ　１５．１４　Ｎ　７．４４
実測値　Ｃ　５１．２５　Ｈ　５．１８　Ｆ　１５．０３　Ｎ　７．５８
例１ｂ
２−Ｎ−トリフルオロアセチル−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）ピペラジン］アミド
テトラヒドロフラン８００ｍｌ中の例１ａからの標題化合物１２５ｇ（３３２ｍｍｏｌ）および１−ペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン１８８．７ｇ（３３２ｍｍｏｌ）、（ＤＥ １９６０３０３３に従って製造）に、０℃でＥＥＤＱ １６４．２ｇ（０．６６４ｍｍｏｌ）（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）を添加し、かつ一晩に亘り室温で撹拌する。真空中で蒸発乾固させ、かつシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）
収量：無色の固体２８６ｇ（理論の９３％）。
【０１６０】
元素分析：
計算値　Ｃ　３６．３０　Ｈ　２．８３　Ｆ　４１．０１　Ｎ　６．０５　Ｓ　３．４６
実測値　Ｃ　３６．１８　Ｈ　２．９４　Ｆ　４０．８７　Ｎ　５．９８　Ｓ　３．４０
例１ｃ
６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール２０００ｍｌ中の例１ｂからの標題化合物２８０ｇ（３０２．２ｍｍｏｌ）からなる溶液中へ、アンモニアガスを０℃で１時間導通させる。引き続いて０℃で４時間撹拌する。蒸発乾固させ、かつ残留物を水から撹拌沈殿させる（ａｕｓｒｕｅｈｒｅｎ）。固体を濾別し、かつ真空中で乾燥させる（５０℃）。
【０１６１】
収量：無定形の固体２４３．５ｇ（理論の９７％）。
【０１６２】
元素分析：
計算値　Ｃ　３７．６０　Ｈ　３．２８　Ｆ　３８．８９　Ｎ　６．７５　Ｓ　３．８６
実測値　Ｃ　３７．１５　Ｈ　３．３３　Ｆ　３８．７８　Ｎ　６．６８　Ｓ　３．８１
例１ｄ
６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカノイル）−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジクロロメタン３５０ｍｌ中に溶解させた例１ｃからの標題化合物５０ｇ（６０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７．１０ｇ（７０ｍｍｏｌ）に、０℃でジクロロメタン５０ｍｌ中の３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカン酸クロリド１９．９３ｇ（７０ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴加し、かつ０℃で３時間撹拌する。５％の水性塩酸２００ｍｌを添加し、かつ室温で５分間撹拌する。有機相を、分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させる。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１）
収量：無色で粘稠な油状物５３．７ｇ（理論の９３％）。
【０１６３】
元素分析：
計算値　Ｃ　３３．８３　Ｈ　４．９４　Ｆ　３．３４　Ｎ　５．８４　Ｓ　３３．６９
実測値　Ｃ　３３．７５　Ｈ　５．０５　Ｆ　３．２９　Ｎ　５．７８　Ｓ　３３．７５
例１ｅ
２−Ｎ−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカノイル）−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１ｄからの標題化合物５０ｇ（５２．１５ｍｍｏｌ）を、エタノール５００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム−触媒６ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加する。室温で水素化する。触媒を濾別し、かつろ液を真空中で蒸発乾固させる。
【０１６４】
収量：無色の固体４３．０ｇ（定量）。
【０１６５】
元素分析：
計算値　Ｃ　２７．６８　Ｈ　５．０１　Ｆ　３９．１７　Ｎ　６．７９　Ｓ　３．８９
実測値　Ｃ　２７．６０　Ｈ　５．１３　Ｆ　３９．０９　Ｎ　６．６８　Ｓ　３．８１
例１ｆ
６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカノイル）−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
例１ｅからの標題化合物２０ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．７９ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペンタン酸］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ−錯体１５．２７ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）を、
弱く温めながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解させる。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ引き続いて一晩に亘り室温で撹拌する。溶液をアセトン３０００ｍｌ中へ注ぎ、かつ１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾別し、かつ引き続いてクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。収量：無色の固体２８．２１ｇ（理論の８１％）。
【０１６６】
含水量：１１．０％
元素分析（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　３１．７８　Ｈ　４．８４　Ｆ　２２．４９　Ｎ　８．７８　Ｓ　２．２３　Ｇｄ　１０．９５
実測値　Ｃ　３１．７４　Ｈ　４．９８　Ｆ　２２．３９　Ｎ　８．６９　Ｓ　２．１５　Ｇｄ　１０．８７
例２ａ
６−Ｎ−［３，９−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸　ビス（ｔ−ブチルエステル）−６−カルボニルメチル］−２−Ｎ−［３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカノイル）−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解させた、例１ｅからの標題化合物２０ｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）、３，９−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸−ビス（ｔ−ブチルエステル）１４．８８ｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．７７ｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）からなる溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で３時間、引き続いて室温で一晩に亘り撹拌する。沈殿した尿素を濾別し、ろ液を真空中で蒸発乾固させ、かつシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：＝ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【０１６７】
収量：粘稠な油状物３１．６１ｇ（理論の９１％）。
【０１６８】
元素分析：
計算値　Ｃ　４０．８０　Ｈ　６．７１　Ｆ　２２．３９　Ｎ　６．８０　Ｓ　２．２２
実測値　Ｃ　４０．７２　Ｈ　６．８２　Ｆ　２２．３０　Ｎ　６．７５　Ｓ　２．１４
例２ｂ
６−Ｎ−［６−カルボニルメチル−３，９−ビス（カルボキシラトメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−１−カルボキシ−１１−カルボキシラト−］−２−Ｎ−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカノイル）−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体、ナトリウム塩
例２ａからの標題化合物３０ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸３００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で５時間撹拌する。蒸発乾固させ、残留物を水３００ｍｌ中に溶かし、かつ１０％の水性ＮａＯＨで２．５のｐＨ値に調節する。引き続いて酸化ガドリニウム３．７７ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、かつ６０℃で３時間撹拌する。室温になると、かつカセイソーダ液で７．４のｐＨ値に調節する。蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルＲＰ−１８上で精製する。（溶離剤：水／アセトニトリルからなる勾配）。
【０１６９】
収量：無色で無定形の固体１９．１８ｇ（理論の６７％）。
【０１７０】
含水量９．８％
元素分析：（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　２８．８０　Ｈ　４．２５　Ｆ　２３．４７　Ｎ　７．１２　Ｓ　２．３３　Ｇｄ　１１．４８　Ｎａ　１．６７
実測値　Ｃ　２８．６７　Ｈ　４．３４　Ｆ　２３．３８　Ｎ　７．０３　Ｓ　２．２７　Ｇｄ　１１．３７　Ｎａ　１．７４
例３ａ
リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１ｃからの標題化合物２０ｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）を、エタノール３００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム−触媒４ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加する。室温で水素化する。触媒を濾別し、かつろ液を真空中で蒸発乾固させる。
【０１７１】
収量：無色の固体１６．７７ｇ（定量）。
【０１７２】
元素分析：
計算値　Ｃ　３１．０４　Ｈ　３．０４　Ｆ　４６．３８　Ｎ　８．０４　Ｓ　４．６０
実測値　Ｃ　３０．９７　Ｈ　３．１５　Ｆ　４６．３１　Ｎ　７．９８　Ｓ　４．５１
例３ｂ
２，６−Ｎ，Ｎ′−ビス［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
例３ａからの標題化合物１０ｇ（１４．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３．３４ｇ（２９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．５４ｇ（ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５イル）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｇｄ−錯体１８．２６ｇ（２９ｍｍｏｌ）を、弱く温めながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解させる。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１２．３８ｇ（６０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ引き続いて一晩に亘り室温で撹拌する。溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾別し、かつ引き続いてクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。収量：無色の固体１９．０２ｇ（理論の６９％）
含水量：１１．３％
元素分析：（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　３５．０３　Ｈ　４．０４　Ｆ　１６．８２　Ｎ　１０．２１　Ｓ　１．６７　Ｇｄ　１６．３８
実測値　Ｃ　３４．９６　Ｈ　４．１３　Ｆ　１６．７４　Ｎ　１０．１６　Ｓ　１．６１　Ｇｄ　１６．３３
例４ａ
２−［４−（３−オキサプロピオン酸エチルエステル）］−フェニル酢酸メチルエステル
アセトン２０００ｍｌ中の４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル２００ｇ（１．２０４ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム２１２ｇ（２ｍｏｌ）に、２−ブロモ酢酸−エチルエステル２３３．８ｇ（１．４ｍｏｌ）を添加し、かつ還流下に５時間煮沸する。固体を濾別し、かつ真空中で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：−ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝１５：１）。
【０１７３】
収量：無色の油状物２８８．５ｇ（理論の９５％）。
【０１７４】
元素分析：
計算値　Ｃ　６１．９０　Ｈ　６．３９
実測値　Ｃ　６１．７５　Ｈ　６．５１
例４ｂ
２−［４−（３−オキサプロピオン酸エチルエステル）］−フェニル−２−ブロモ酢酸メチルエステル
四塩化炭素２０００ｍｌ中に溶解させた、例４ａからの標題化合物２８５ｇ（１．１３ｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド２０１ｇ（１．１３ｍｏｌ）およびジベンジルペルオキシド１００ｍｇを添加し、かつ還流下に８時間煮沸する。氷浴中で冷却し、沈殿したスクシンイミドを濾別し、かつろ液を真空中で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲル上で精製する（溶離剤：−ｎ−ヘキサン／アセトン＝１５：１）。
【０１７５】
収量：無色で粘稠な油状物３５９．２ｇ（理論の９６％）。
【０１７６】
元素分析：
計算値　Ｃ　４７．２８　Ｈ　４．５７　Ｂｒ　２４．１６
実測値　Ｃ　４７．１９　Ｈ　４．７１　Ｂｒ　２４．０５
例４ｃ
２−［４−（３−オキサプロピオン酸エチルエステル）］−フェニル−２−［１−（１，４，７，ｌ０−テトラアザシクロドデカン−７−イル］酢酸メチルエステル
クロロホルム６０００ｍｌ中の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン６０３ｇ（３．５ｍｏｌ）に、例４ｂからの標題化合物３５０ｇ（１．０５７ｍｏｌ）を添加し、かつ一晩に亘り室温で撹拌する。水３０００ｍｌで３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させる。残留物を、さらに精製せずに後続の反応（３ｄ）において使用する。
【０１７７】
収量：粘稠な油状物４４８ｇ（定量）。
【０１７８】
元素分析：
計算値　Ｃ　５９．７０　Ｈ　８．１１　Ｎ　１３．２６
実測値　Ｃ　５９．５８　Ｈ　８．２０　Ｎ　１３．１８
例４ｄ
２−［４−（３−オキサプロピオン酸）］−フェニル−２−［１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカン−１０−イル］−酢酸
例４ｃからの標題化合物４４５ｇ（１．０５３ｍｏｌ）およびクロロ酢酸４９６ｇ（５．２７ｍｏｌ）を、水４０００ｍｌ中に溶解させる。３０％の水性カセイソーダ液で１０のｐＨ値に調節する。７０℃に加熱し、かつｐＨ値を、３０％の水性カセイソーダ液の添加によりｐＨ １０に保持する。７０℃で８時間撹拌する。引き続いて１３のｐＨ値に調節し、かつ還流下に３０分間煮沸する。溶液を氷浴中で冷却し、かつ濃塩酸の添加により１のｐＨ値に調節する。真空中で蒸発乾固させる。残留物を、メタノール４０００ｍｌ中に溶かし、かつ室温で１時間撹拌沈殿させる。沈殿した食塩を濾別し、ろ液を蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲルＲＰ−１８上で精製する（溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【０１７９】
収量：無色の固体４０３ｇ（理論の６９％）。
【０１８０】
含水量：１０．２％
元素分析：（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　５１．９８　Ｈ　６．１８　Ｎ　１０．１０
実測値　Ｃ　５１．８０　Ｈ　６．３１　Ｎ　１０．０１
例４ｅ
２−［４−（３−オキサプロピオン酸）］−フェニル−２−［１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−酢酸、Ｇｄ−錯体
水２０００ｍｌ中の例４ｄからの標題化合物４００ｇ（７２１．３ｍｍｏｌ）に、酸化ガドリニウム１３０．７３ｇ（３６０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、かつ８０℃で５時間撹拌する。溶液をろ過し、かつろ液を凍結乾燥させる。
【０１８１】
収量：無定形の固体５１１ｇ（定量）。
【０１８２】
含水量：１１．０％
元素分析：（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　４０．６７　Ｈ　４．４１　Ｇｄ　２２．１９　Ｎ　７．９８
実測値　Ｃ　４０．５１　Ｈ　４．５２　Ｇｄ　２２．０５　Ｎ　８．０３
例４ｆ
２，６−Ｎ，Ｎ′−ビス｛２−［４−（３−オキサプロピオニル）−フェニル］−２−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−イル］−酢酸］−リシン−［４−ペルフルオロ−オクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、ジガドリニウム−錯体、ジナトリウム塩
例３ａからの標題化合物１０ｇ（１４．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３．４５ｇ（３０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．５４ｇ（６０ｍｍｏｌ）および例４ｅからの標題化合物２１．２６ｇ（３０ｍｍｏｌ）を、弱く温めながらジメチルスルホキシド２５０ｍｌ中に溶解させる。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１６．５１ｇ（８０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ引き続いて一晩に亘り室温で撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾別し、かつ引き続いてクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。少しの水中に溶解させ、カセイソーダ液で７．４のｐＨ値に調節し、かつ凍結乾燥させる。
【０１８３】
収量：無色の固体２１．０２ｇ（理論の６９％）。
【０１８４】
含水量：１１．２％
元素分析：（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　３７．３６　Ｈ　３．６６　Ｆ　１５．２２　Ｇｄ　１４．８２　Ｎ　７．９２　Ｎａ　２．１７　Ｓ　１．５１
実測値　Ｃ　３７．２８　Ｈ　３．７４　Ｆ　１５．１４　Ｇｄ　１４．７５　Ｎ　８．０３　Ｎａ　２．２３　Ｓ　１．４６
例５ａ
２，６−Ｎ，Ｎ′−ビス［６−カルボニルメチル−３，９−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸−ビス（ｔ−ブチルエステル）］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解させた、例３ａからの標題化合物１０ｇ（１４．３６ｍｍｏｌ）、３，９−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−６−カルボキシメチル−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸−ビス（ｔ−ブチルエステル）１８．５３ｇ（３０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．４５ｇ（３０ｍｏｌ）からなる溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１０．３２ｇ（５０ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で３時間、引き続いて室温で一晩に亘り撹拌する。沈殿した尿素を濾別し、ろ液を真空中で蒸発乾固させ、かつシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）
収量：粘稠な油状物１９．６０ｇ（理論の７２％）。
【０１８５】
元素分析
計算値　Ｃ　４９．４１　Ｈ　６．７５　Ｆ　１７．０３　Ｎ　７．３９　Ｓ　１．６９
実測値　Ｃ　４９．３５　Ｈ　６．８２　Ｆ　１６．９２　Ｎ　７．３２　Ｓ　１．６２
例５ｂ
２，６−Ｎ，Ｎ−ビス［６−カルボニルメチル−３，９−ビス（カルボキシラトメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−１−カルボキシ−１１−カルボキシラト−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体、ナトリウム塩］
例５ａからの標題化合物１５ｇ（７．９１ｍｏｌ）を、クロロホルム５０ｍｌ中に溶解させ、かつトリフルオロ酢酸２００ｍｌを添加する。室温で１０分間撹拌する。真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物を水１５０ｍｌ中に溶解させる。酸化ガドリニウム２．８７ｇ（７．９１ｍｍｏｌ）を添加し、かつ８０℃で５時間撹拌する。室温に冷却し、かつ２Ｎカセイソーダ液でｐＨ ７．４に調節する。溶液を真空中で蒸発乾固させ、かつＲＰ−１８上で精製する（溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）
収量：無色で無定形の固体８．１１ｇ（理論の５７％）。
【０１８６】
含水量：９．６％
元素分析：（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　３０．７０　Ｈ　３．０８　Ｇｄ　１７．４８　Ｎ　７．７８　Ｎａ　２．５６　Ｓ　１．７８
実測値　Ｃ　３０．５８　Ｈ　３．１９　Ｇｄ　１７．４２　Ｎ　７．７１　Ｎａ　２．６８　Ｓ　１．７２
例６ａ
６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［６−カルボキシルメチル−３，９−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸−ビス（ｔ−ブチルエステル）］−リシン−［１（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解させた、例１ｃからの標題化合物２０ｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）、３，９−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−６−カルボキシメチル−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸−ビス（ｔ−ブチルエステル）１４．８８ｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．８８ｇ（２５ｍｏｌ）からなる溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍｏｌ）を添加する。０℃で３時間、引き続いて室温で一晩に亘り撹拌する。沈殿した尿素を濾別し、ろ液を真空中で蒸発乾固させ、かつシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。収量：粘稠な油状物２７．２１ｇ（理論の７９％）
元素分析：
計算値　Ｃ　４７．０３　Ｈ　５．６４　Ｆ　２２．５８　Ｎ　６．８５　Ｓ　２．２４
実測値　Ｃ　４６．９４　Ｈ　５．５８　Ｆ　２２．６５　Ｎ　６．８４　Ｓ　２．３１
例６ｂ
２−Ｎ−［カルボニルメチル−３，９−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸−ビス（ｔ−ブチルエステル）］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例６ａからの標題化合物２５ｇ（１７．４８ｍｍｏｌ）を、エタノール３５０ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム−触媒５ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加する。室温で水素化する。触媒を濾別し、かつろ液を真空中で蒸発乾固させる。
【０１８７】
収量：無色の固体２２．６６ｇ（定量）。
【０１８８】
元素分析：
計算値　Ｃ　４４．４８　Ｈ　５．７５　Ｆ　２４．９２　Ｎ　７．５６　Ｓ　２．４７
実測値　Ｃ　４４．５９　Ｈ　５．８１　Ｆ　２５．０３　Ｎ　７．４６　Ｓ　２．５２
例６ｃ
６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５イル）］−２−Ｎ−［６−カルボニルメチル−３，９−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン−１，１１−ジカルボン酸　ビス（ｔ−ブチルエステル）］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン−］−アミド、Ｇｄ−錯体
例６ｂからの標題化合物２０ｇ（１５．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．７８ｇ（１５．４３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．４８ｇ（３５ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４オキソ−５メチル−５イル）−ペンタン酸−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ−錯体９．７２ｇ（１５．４３ｍｍｏｌ）を、弱く温めながらジメチルスルホキシド１５０ｍｌ中に溶解させる。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド５．１６ｇ（２５ｍｍｏｌ）を添加し、かつ引き続いて一晩に亘り室温で撹拌する。溶液をアセトン２５００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾別し、かつ引き続いてクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【０１８９】
収量：無色の固体２２．９４ｇ（理論の７８％）。
【０１９０】
含水量：７．９％
元素分析：（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　４２．２２　Ｈ　５．２９　Ｆ　１６．９５　Ｇｄ　８．２５　Ｎ　８．８２　Ｓ　１．６８
実測値　Ｃ　４２．１５　Ｈ　５．４１　Ｆ　１６．８７　Ｇｄ　８．１３　Ｎ　８．７０　Ｓ　１．６０
例６ｄ
６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）］−２−Ｎ−［６−カルボニルメチル−３，９−ビス（カルボキシラトメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−カルボキシ−１１−カルボキシラト−ｚ］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、ジガドリニウム錯体、ナトリウム塩
例６ｃからの標題化合物２０ｇ（１０．４９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸２００ｍｌ中に溶解させる。室温で６０分間撹拌する。真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物を水１５０ｍｌ中に溶解させる。酸化ガドリニウム１．９０ｇ（５．２５ｍｍｏｌ）を添加し、かつ８０℃で５時間撹拌する。室温に冷却し、かつカセイソーダ液で７．４のｐＨ値に調節する。溶液を真空中で蒸発乾固させ、かつシリカゲルＲＰ−１８上で精製する。（溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）
収量：無色で無定形の固体１１．８９ｇ（理論の６１％）。
【０１９１】
含水量：１０．２％
元素分析：（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　３２．９７　Ｈ　３．４７　Ｆ　１７．３９　Ｇｄ　１６．９３　Ｎ　９．０５　Ｎａ　１．２４　Ｓ　１．７３
実測値　Ｃ　３２．９０　Ｈ　３．５３　Ｆ　１７．３１　Ｇｄ　１６．８７　Ｎ　８．９２　Ｎａ　１．３３　Ｓ　１．６７
例７ａ
５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３オキサ−ヘキサン酸−ｔ−ブチルエステル
１，２−ジ−Ｏ−ベンジル−グリセリン１００ｇ（３７６．２ｍｍｏｌ）［Ｃｈｅｍ． Ｐｈｙｓ． Ｌｉｐｉｄｓ （１９８７）， ４３（２）， １１３−２７に従って製造］および硫酸水素テトラブチルアンモニウム５ｇを、トルエン４００ｍｌおよび５０％の水性カセイソーダ液２００ｍｌからなる混合物中に溶解させる。０℃で、２−ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル７８ｇ（４００ｍｍｏｌ）を３０分間に亘り滴加し、かつ引き続いて０℃で３時間撹拌する。有機相を、分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。（溶離剤：Ｎ−ヘキサン／アセトン＝２０：１）。
【０１９２】
収量：無色の油状物１３３．４ｇ（理論の９４％）。
【０１９３】
元素分析：
計算値　Ｃ　７１．４８　Ｈ　７．８２
実測値　Ｃ　７１．６１　Ｈ　７．９２
例７ｂ
５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−オキサ−ヘキサン酸
例７ａからの標題化合物１３０ｇ（３３６．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃でトリフルオロ酢酸１００ｍｌを添加する。室温で４時間撹拌し、かつ引き続いて蒸発乾固させる。残留物を、ペンタン／ジエチルエーテルから結晶化させる。
【０１９４】
収量：ろう様の固体１０２．２ｇ（理論の９２％）
元素分析：
計算値　Ｃ　６９．０７　Ｈ　６．７１
実測値　Ｃ　６９．１９　Ｈ　６．８２
例７ｃ
６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
例１ｃからの標題化合物５０ｇ（６０．２０ ｍ ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド６．９３ｇ（６０．２０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム５．０９ｇ（１２０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５イル）、Ｇｄ−錯体３７．９１ｇ（６０．２０ｍｍｏｌ）を、弱く温めながらジメチルスルホキシド４００ｍｌ中に溶解させる。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド２０．６３ｇ（１００ｍｍｏｌ）を添加し、かつ引き続いて一晩に亘り室温で撹拌する。溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾別し、かつ引き続いてクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【０１９５】
収量：無色の固体７５．５３ｇ（理論の８７％）。
【０１９６】
含水量：１０．１％
元素分析：（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　３７．４８　Ｈ　３．８４　Ｆ　２２．３９　Ｇｄ　１０．９０　Ｎ　８．７４　Ｓ　２．２２
実測値　Ｃ　３７．３９　Ｈ　４．０２　Ｆ　２２．２９　Ｇｄ　１０．７５　Ｎ　８．７０　Ｓ　２．２２
例７ｄ
２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３アザ−４−オキソ−５メチル−５イル］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
例７ｃからの標題化合物７０ｇ（４８．５３ｍｍｏｌ）を、水５００ｍｌ／エタノール１００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム−触媒５ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加する。室温で水素化する。触媒を濾別し、かつろ液を真空中で蒸発乾固させる。
【０１９７】
収量：無色の固体６３．５ｇ（定量）。
【０１９８】
含水量：９．８％
元素分析：（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　３７．４８　Ｈ　３．８４　Ｆ　２２．３９　Ｇｄ　１０．９０　Ｎ　８．７４　Ｓ　２．２２
実測値　Ｃ　３７．３９　Ｈ　４．０３　Ｆ　２２．３１　Ｇｄ　１０．７８　Ｎ　８．６５　Ｓ　２．２０
例７ｅ
６−Ｎ−［５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−オキサヘキサノイル］−２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３アザ−４−オキソ−５−メチル−５イル）］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
例７ｄからの標題化合物１０ｇ（７．６４ｍｍｏｌ）、例７ｂからの標題化合物３．３０ｇ（１０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム０．８５ｇ（２０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．１５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、弱く温めながらジメチルスルホキシド１５０ｍｌ中に溶解させる。１０℃で、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド３．１０ｇ（１５ｍｍｏｌ）に添加し、かつ室温で８時間撹拌する。反応溶液を、アセトン２０００ｍｌ中に注ぎ、かつ沈殿した沈殿物を単離する。これをシリカゲルＲＰ−１８上で精製する（溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【０１９９】
収量：無色で無定形の固体１１．１４ｇ（理論の９０％）。
【０２００】
含水量：４．３％
元素分析：（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　４１．５１　Ｈ　４．２９　Ｆ　１９．９３　Ｎ　７．７８　Ｇｄ　９．７０　Ｓ　１．９８
実測値　Ｃ　４１．４５　Ｈ　４．３８　Ｆ　１９．８４　Ｎ　７．７０　Ｇｄ　９．５８　Ｓ　１．９０
例７ｆ
６−Ｎ−（５，６，−ジヒドロキシ−３−オキサヘキサノイル）−２−Ｎ−［１，４，７−トリス−カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−リシン　［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
例７ｅからの標題化合物１０ｇ（６．１７ｍｍｏｌ）を、エタノール２００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム−触媒３ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加する。室温で水素化する。触媒を濾別し、かつろ液を真空中で蒸発乾固させる。収量：無色の固体８．８９ｇ（定量）。
【０２０１】
含水量　３．１％
元素分析：（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　３５．０３　Ｈ　３．９９　Ｆ　２２．４２　Ｇｄ　１０．９２　Ｎ　８．７５　Ｓ　２．２３
実測値　Ｃ　３４．９５　Ｈ　４．１２　Ｆ　２２．３０　Ｇｄ　１０．７８　Ｎ　８．７１　Ｓ　２．１８
例８ａ
６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ［−５，６−ビス（ベンジルオキシ）−３−オキサ−ヘキサノイル］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解させた、例１ｃからの標題化合物２０ｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）、例７ｂからの標題化合物９．９１ｇ（３０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．４５ｇ（３０ｍｍｏｌ）からなる溶液に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド９．２８ｇ（４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。０℃で３時間、引き続いて室温で一晩に亘り撹拌する。沈殿した尿素を濾別し、ろ液を真空中で蒸発乾固させ、かつシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）　収量：粘稠な油状物２４．５０ｇ（理論の８９％）。
【０２０２】
元素分析：
計算値　Ｃ　４７．２９　Ｈ　４．１４　Ｆ　２８．２６　Ｎ　４．９０　Ｓ　２．８１
実測値　Ｃ　４７．１４　Ｈ　４．２６　Ｆ　２８．１７　Ｎ　４．９１　Ｓ　２．６９
例８ｂ
２−Ｎ−（５，６−ジヒドロキシ−３−オキサヘキサノイル）−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例８ａからの標題化合物２０ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を、エタノール３００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム−触媒５ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加する。室温で水素化する。触媒を濾別し、かつろ液を真空中で蒸発乾固させる。収量：無色の固体１７．６５ｇ（定量）。
【０２０３】
元素分析：
計算値　Ｃ　４４．０５　Ｈ　４．１０　Ｆ　３２．０２　Ｎ　５．５５　Ｓ　３．１８
実測値　Ｃ　４３．９６　Ｈ　４．２１　Ｆ　３１．９４　Ｎ　５．４８　Ｓ　３．２４
例８ｃ
６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５イル）］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
例８ｂからの標題化合物１５ｇ（１４．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．７３ｇ（１５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．２７ｇ（３０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−ペンタン酸−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ−錯体９．４８ｇ（１５ｍｍｏｌ）を、弱く温めながらジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解させる。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド５．１６ｇ（２５ｍｏｌ）を添加し、かつ引き続いて一晩に亘り室温で撹拌する。溶液をアセトン１５００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾別し、かつ引き続いてクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８ 溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【０２０４】
収量：無色の固体１９．２８ｇ（理論の８０％）。
【０２０５】
含水量：１０．３％
元素分析：（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　４１．５１　Ｈ　４．２９　Ｆ　１９．９３　Ｇｄ　９．７０　Ｎ　７．７８　Ｓ　１．９８
実測値　Ｃ　４１．３７　Ｈ　４．４０　Ｆ　１９．８８　Ｇｄ　９．５８　Ｎ　７．６７　Ｓ　１．８５
例９ａ
６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−［２，６−Ｎ，Ｎ′−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−リシル］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１ｃからの標題化合物２０ｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．５３ｇ（２５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２００ｍｌ（ＴＨＦ）中に溶解させ、かつジ−Ｎ，Ｎ′−Ｚ−リシンパラニトロフェノールエステル１４．４６ｇ（２７ｍｍｏｌ）を添加する。５０℃で５時間撹拌する。真空中で蒸発乾固させ、かつ残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける。
【０２０６】
溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０２０７】
収量：無色の固体２８．０７ｇ（理論の９５％）。
【０２０８】
元素分析：
計算値　Ｃ　４６．９９　Ｈ　４．１９　Ｆ　２６．３２　Ｎ　６．８５　Ｓ　２．６１
実測値　Ｃ　４７．０８　Ｈ　４．３２　Ｆ　２６．２１　Ｎ　６．７５　Ｓ　２．５４
例９ｂ
２−Ｎ−（リシル）−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、トリヒドロブロミド
例９ａからの標題化合物２５ｇ（２０．３７ｍｍｏｌ）に、氷酢酸（４８％）中の臭化水素酸１００ｍｌを添加し、かつ４０℃で２時間撹拌する。０℃に冷却し、ジエチルエステル１５００ｍｌを滴加し、かつ沈殿した固体を濾別する。真空中での乾燥（６０℃）後、僅かに黄色に着色した結晶質の固体２１．５２ｇ（理論の９９％）が得られる。
【０２０９】
元素分析：
計算値　Ｃ　２７．０１　Ｈ　３．４０　Ｂｒ．　２２．４６　Ｆ　３０．２６　Ｎ　７．８７　Ｓ　３．００
実測値　Ｃ　２６．９２　Ｈ　３．５３　Ｂｒ．　２２．１５　Ｆ　３０．１４　Ｎ　７．６９　Ｓ　２．８７
例９ｃ
６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−ｌ，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５イル）］−２−Ｎ−］２，６−Ｎ，Ｎ′−ビス［１，４，７−トリス　カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５イル）］−リシル］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、トリガドリニウム−錯体
１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）ペンタン酸、Ｇｄ−錯体３１．４９ｇ（５０ｍｍｏｌ）、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド６．９１ｇ（６０ｍｍｏｌ）および塩化リチウム４．２４ｇ（１００ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に弱く温めながら溶解させる。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１６．５１ｇ（８０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ１０℃で５時間撹拌する。この混合物に、例９ｂからの標題化合物１０ｇ（９．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３．０３ｇ（３０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ６０℃で１２時間撹拌する。室温に冷却し、かつ混合物をアセトン３０００ｍｌ中に注ぐ。沈殿した沈殿物を濾別し、シリカゲルＲＰ−１８上で精製する（溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。収量：無色の固体１６．７ｇ（理論の６７％）。
【０２１０】
含水量：７．９％
元素分析：（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　３６．５８　Ｈ　４．４３　Ｆ　１２．１４　Ｇｄ　１７．７４　Ｎ　１１．０６　Ｓ　１．１４
実測値　Ｃ　３６．４７　Ｈ　４．５４　Ｆ　１２．０３　Ｇｄ　１７．６５　Ｎ　１０．９５　Ｓ　１．２１
例１０ａ
１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカン酸１８．１３ｇ（６８．１ｍｍｏｌ）およびＺ． ＫｏｖａｃｓおよびＡ． Ｄ． Ｓｈｅｒｒｙ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． （１９９５），２，１８５に従って製造された１，７−ジ−Ｚ−シクレン３０ｇ（６８．１ｍｍｏｌ）に、０℃でＥＥＤＱ ２４．７３ｇ（１００ｍｍｏｌ）（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）を添加し、かつ一晩に亘り室温で撹拌する。真空中で蒸発乾固させ、かつシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）
収量：無色の固体１９．１３ｇ（理論の４２％）
元素分析：
計算値　Ｃ　６１．０３　Ｈ　７．６１　Ｎ　８．１３
実測値　Ｃ　６０．９２　Ｈ　７．７５　Ｎ　８．０４
例１０ｂ
１，７−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカノイル）−１０−（２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の例１０ａからの標題化合物１８ｇ（２６．９１ｍｍｏｌ）およびＤＥ １９６０３０３３に従って製造された２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸１４．０５ｇ（２６．９１ｍｍｏｌ）に、０℃でＥＥＤＱ １２．３６ｇ（５０ｍｍｏｌ）（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）を添加し、かつ一晩に亘り室温で撹拌する。真空中で蒸発乾固させ、かつシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）収量：無色の固体２１．５１ｇ（理論の６７％）
元素分析：
計算値　Ｃ　４７．３２　Ｈ　４．８２　Ｆ　２７．０７　Ｎ　４．７０
実測値　Ｃ　４７．２６　Ｈ　５．０１　Ｆ　２６．９４　Ｎ　４．５９
例１０ｃ
１−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカノイル）−７−（２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサペルフルオロトリデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
例１ｄからの標題化合物２０ｇ（１６．７７ｍｍｏｌ）を、エタノール２００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム−触媒２．５ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加する。室温で水素化する。触媒を濾別し、かつろ液を真空中で蒸発乾固させる。
【０２１１】
収量：無色の固体１５．５ｇ（定量）。
【０２１２】
元素分析：
計算値　Ｃ　４０．２７　Ｈ　４．９０　Ｆ　３４．９３　Ｎ　６．０６
実測値　Ｃ　４０．１５　Ｈ　４．９９　Ｆ　３４．８７　Ｎ　５．９４
例１０ｄ
１，７−ビス（１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−４−（３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘキサデカノイル）−１０−（２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，−３−オキサペルフルオロトリデカノイル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ−錯体
例１０ｃからの標題化合物１５ｇ（１６．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド４．６０ｇ（４０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム３．３９ｇ（８０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）ペンタン酸、Ｇｄ−錯体２５．１９ｇ（４０ｍｍｏｌ）を、弱く温めながらジメチルスルホキシド３００ｍｌ中に溶解させる。１０℃で、ＥＥＤＱ　２４．７３ｇ（１００ｍｍｏｌ）を添加し、かつ引き続いて一晩に亘り室温で撹拌する。溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間撹拌する。
【０２１３】
沈殿した固体を濾別し、かつ引き続いてクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８）（溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【０２１４】
収量：無色の固体１９．８６ｇ（理論の５７％）
含水量：１１．３％
元素分析：（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　３８．５８　Ｈ　４．７４　Ｆ　１５．０４　Ｇｄ　１４．６４　Ｎ　９．１３
実測値　Ｃ　３８．４７　Ｈ　４．９１　Ｆ　１４．９５　Ｇｄ　１４．５７　Ｎ　９．０４
例１１ａ
３，５−ジニトロ安息香酸−１−［（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解させたペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン２０ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８．１ｇ（８０ｍｍｏｌ）に、０℃でジクロロメタン５５ｍｌ中の３，５−ジニトロベンゾイルクロリド８．７６ｇ（３８ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴加し、かつ０℃で３時間撹拌する。５％の水性塩酸２００ｍｌを添加し、かつ室温で５分間撹拌する。有機相を、分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける
（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１）
収量：無色の固体２４．９６ｇ（理論の９３％）。
【０２１５】
元素分析：
計算値　Ｃ　２９．３５　Ｈ　１．４５　Ｆ　４２．３７　Ｎ　７．３５　Ｓ　４．２１
実測値　Ｃ　２９．２８　Ｈ　１．６１　Ｆ　４２．１５　Ｎ　７．２５　Ｓ　４．１５
例１１ｂ
３，５−ジアミノ安息香酸−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１１ａからの標題化合物２０ｇ（２６．２３ｍｍｏｌ）を、エタノール４００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム−触媒６ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加する。室温で水素化する。触媒を濾別し、かつろ液を真空中で蒸発乾固させる。収量：クリーム色の固体１８．４３ｇ（定量）。
【０２１６】
元素分析：
計算値　Ｃ　３２．４９　Ｈ　２．１５　Ｆ　４５．９８　Ｎ　７．９８　Ｓ　４．５７
実測値　Ｃ　３２．２９　Ｈ　２．３５　Ｆ　４５．６９　Ｎ　７．８１　Ｓ　４．４０
例１１ｃ
３，５−Ｎ，Ｎ′−ビス［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−）］−安息香酸−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
例１１ｂからの標題化合物１０ｇ（１４．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３．４５ｇ（３０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．５４ｇ（６０ｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５イル）−ペンタン酸、Ｇｄ−錯体１８．８９ｇ（３０ｍｍｏｌ）を、弱く温めながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解させる。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド１０．３２ｇ（５０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ引き続いて一晩に亘り室温で撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾別し、かつ引き続いてクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。収量：無色の固体１９．７４ｇ（理論の７２％）。
【０２１７】
含水量：１１．８％
元素分析：（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　３５．５５　Ｈ　３．７２　Ｆ　１６．７７　Ｇｄ　１６．３３　Ｎ　１０．１８　Ｓ　１．６７
実測値　Ｃ　３５．４８　Ｈ　３．８４　Ｆ　１６．５８　Ｇｄ　１６．２４　Ｎ　１０．０７　Ｓ　１．５８
例１２
ａ）３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカンカルボン酸−ｔ−ブチルエステル
１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロ−１−デカノール２５．０ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）［Ｌａｎｃａｓｔｅｒ社から商業的に入手可能］を、無水トルエン２５０ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で硫酸水素テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムの触媒量（約０．７５ｇ）と混合する。引き続いて、０℃で、全部で微粉砕した水酸化カリウム粉末７．５５ｇ（１３４．６ｍｍｏｌ；使用されたアルコール成分に対して２．５当量）、引き続きブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル１５．７３ｇ（８０．７ｍｍｏｌ；使用されたアルコール成分に対して１．５当量）を添加し、かつ０℃でさらに２時間後撹拌する。こうして得られた反応溶液を、室温で１２ｈ後撹拌し、かつ後処理の目的のために、全部で酢酸エチルエステル５００ｍｌおよび水２５０ｍｌと混合する。有機相を、分離し、水で２回洗浄する。硫酸ナトリウム上での有機相の乾燥後、塩を吸引濾過し、かつ溶剤を真空中で排出する。残留している油状残留物を、溶離剤としての酢酸エチルエステル／ヘキサン（１：１０）の使用下にシリカゲル上で精製する。
【０２１８】
収量：無色で強く粘稠な油状物としての前記の標題化合物２６．３ｇ（理論の８４．６％）。
【０２１９】
元素分析：
計算値：　Ｃ　３３．２３　Ｈ　２．６１　Ｆ　５５．８５
実測値：　Ｃ　３３．２９　Ｈ　２．６１　Ｆ　５５．９０
ｂ）３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカンカルボン酸
例１２ａ）からの標題化合物２０．０ｇ（３４．５８ｍｍｏｌ）を、２：１の比のメタノールおよび０．５モル濃度のカセイソーダ液からなる混合物２００ｍｌ中に、撹拌しながら室温で懸濁させ、かつ引き続いて６０℃に温める。６０℃で１２ｈの反応時間後に、今、澄明な反応混合物を、後処理のためにＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（ｒ） ＩＲ １２０（Ｈ＋−形）−カチオン交換樹脂との混合により中和し、交換体を吸引濾過し、かつこうして得られたメタノール性−水性ろ液を真空中で乾燥状態まで排出する。得られた無定形−油状残留物を、溶離剤としての酢酸エチルエステル／ｎ−ヘキサン（１：３）の使用下にシリカゲル上で精製する。
【０２２０】
収量：無色で強く粘稠な油状物としての前記の標題化合物１６．０ｇ（理論の８８．６％）。
【０２２１】
元素分析：
計算値：　Ｃ　２７．６０　Ｈ　１．３５　Ｆ　６１．８５
実測値：　Ｃ　２７．５８　Ｈ　１．３６　Ｆ　６１．９０
ｃ）１，７−ビス｛［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン｝−ジエチレントリアミン、ジガドリニウム−錯体
１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸の特許出願ＤＥ １９７２８９５４ Ｃ１において例３１ｈ）の項に記載されたＧｄ−錯体２．４８ｇ［（３．９４ｍｍｏｌ）；使用されたジエチレントリアミンに対して２．０５モル当量］および水不含の塩化リチウム１６７ｍｇ（３．９４ｍｍｏｌ）を、４０℃で無水ジメチルスルホキシド４０ｍｌ中に撹拌しながら溶解させ、かつこの温度で全部でＮ−ヒドロキシスクシンイミド４５３ｍｇ（３．９４ｍｍｏｌ）と混合する。室温に冷却した後に、こうして得られた反応溶液をＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド８１４ｍｇ（３．９４６ｍｍｏｌ）と混合し、かつ室温で２時間撹拌する。得られた活性エステルの懸濁液を、引き続いて無水ジメチルスルホキシド５ｍｌ中に溶解させたジエチレントリアミン１９８．３ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）と混合し、かつ室温で１２時間撹拌する。後処理の目的には、反応混合物を、十分なアセトンと、前記の標題化合物の完全な沈殿まで混合し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中に溶かし、不溶性ジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつろ液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ） ＹＭ−３限外ろ過膜（カットオフ３０００Ｄａ）を通して脱塩し、かつ低分子量成分から精製する。濃縮水を引き続いて凍結乾燥させる。
【０２２２】
収量：無色の凍結乾燥物として１．８５ｇ（理論の７２．７％）。
【０２２３】
Ｈ２Ｏ−含量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：３．８９％。
【０２２４】
元素分析（水不含の物質として算出）：
計算値：　Ｃ　３８．０３　Ｈ　５．２４　Ｎ　１３．７３　Ｇｄ　２３．７１
実測値：　Ｃ　３７．９８　Ｈ　５．２０　Ｎ　１３．６９　Ｇｄ　２３．７８
ｄ）１，７−ビス｛［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル−ペンタノイル）］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン｝−４−（３−オキサ−２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−ペルフルオロトリデカノイル）−ジエチレントリアミン、ジガドリニウム−錯体
ジメチルスルホキシド３０ｍｌおよびテトラヒドロフラン３ｍｌからなる混合物中の例１２ｃ）からの標題化合物３．２３ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）の溶液中に、５０℃でおよび窒素雰囲気下にテトラヒドロフラン１５ｍｌおよびジメチルスルホキシド１５ｍｌからなる混合物中に溶解させた例１２ｂ）からの標題化合物１．２７ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加する。引き続いて、０℃で全部でＥＥＤＱ １．８０ｇ（３．６６ｍｍｏｌ）［２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン］を少しずつ添加し、かつ一晩に亘り室温で撹拌する。得られた反応溶液を、引き続いて十分なアセトンと前記の標題化合物の完全な沈殿まで混合し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させ、水中に溶かし、不溶性成分から濾別し、かつろ液をＡＭＩＣＯＮ（Ｒ） ＹＭ−３限外ろ過膜（カットオフ３０００Ｄａ）を通して限外ろ過し、これは完全な脱塩のためならびに低分子量成分から標題化合物を精製するために利用される。濃縮水を引き続いて凍結乾燥させる。
【０２２５】
収量：無色の凍結乾燥物として３．５４ｇ（理論の７９．４％）。
【０２２６】
Ｈ２Ｏ−含量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：５．８７％。
【０２２７】
元素分析（水不含の物質として算出）：
計算値：　Ｃ　３５．４３　Ｈ　４．０７　Ｎ　９．９５　Ｆ　１７．６４　Ｇｄ　１７．１８
実測値：　Ｃ　３５．４２　Ｈ　４．０１　Ｎ　９．８９　Ｆ　１７．６７　Ｇｄ　１７．１８
例１３
ａ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン
６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン１００．０ｇ（３５６．７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸エチルエステル１０００ｍｌおよびエタノール５００ｍｌからなる混合物中に溶解させ、かつ室温で２４時間撹拌する。蒸発乾固させ、かつ残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させる。
【０２２８】
収量：無色で結晶質の粉末１２８．９ｇ（理論の９６％）。
【０２２９】
融点：９８．５℃。
【０２３０】
元素分析：
計算値：　Ｃ　５１．０７　Ｈ　５．０９　Ｎ　７．４４　Ｆ　１５．１４
実測値：　Ｃ　５１．２５　Ｈ　５．１８　Ｎ　７．５８　Ｆ　１５．０３
ｂ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン　［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
テトラヒドロフラン７５０ｍｌ中の例１ａ）からの標題化合物１２５．０ｇ（３３２．０ｍｍｏｌ）および１−ペルフルオロオクチルスルホニルピペラジン１８８．７ｇ（３３２．０ｍｍｏｌ）（ＤＥ １９６０３０３３に従って製造）に、０℃でＥＥＤＱ １６４．２ｇ（０．６６４ｍｍｏｌ）（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）を添加し、かつ一晩に亘り室温で撹拌する。真空中で蒸発乾固させ、かつシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）。
【０２３１】
収量：無色の固体２８６．０ｇ（理論の９３％）。
【０２３２】
融点：９２℃。
【０２３３】
元素分析：
計算値：　Ｃ　３６．３０　Ｈ　２．８３　Ｎ　６．０５　Ｆ　４１．０１　Ｓ　３．４６
実測値：　Ｃ　３６．１８　Ｈ　２．９４　Ｎ　５．９８　Ｆ　４０．８７　Ｓ　３．４０
ｃ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール２０００ｍｌ中の例１ｂ）からの標題化合物２８０．０ｇ（３０２．２ｍｏｌ）からなる溶液中に、アンモニアガスを０℃で１時間導通させる。引き続いて０℃で４時間撹拌する。蒸発乾固させ、かつ残留物を水から撹拌沈殿させる。固体を濾別し、かつ真空中で５０℃で乾燥させる。
【０２３４】
収量：無定形の固体２４３．５ｇ（理論の９７．０％）。
【０２３５】
元素分析：
計算値：　Ｃ　３７．６０　Ｈ　３．２８　Ｎ　６．７５　Ｆ　３８．８９　Ｓ　３．８６
実測値：　Ｃ　３７．５５　Ｈ　３．３３　Ｎ　６．６８　Ｆ　３８．７８　Ｓ　３．８１
ｄ）Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール１０００ｍｌ中に、１３ｃ）の項で製造された化合物２００．０ｇ（２４０．８ｍｍｏｌ）を溶解させ、Ｐｅａｒｌｍａｎ−触媒５．０ｇ（Ｐｄ２０％、Ｃ）と混合し、かつ水素吸収がもはや観察されなくなるまで、室温で水素雰囲気（１ａｔｍ）下に水素化する。触媒を吸引濾過し、エタノールで徹底的に後洗浄し（それぞれ約１００ｍｌで３回）、かつ真空中で乾燥状態まで濃縮する。標題化合物は、強く粘稠で黄色を帯びて着色された油状物として得られる。
【０２３６】
収量：１６２．５ｇ（理論の９６．９％）。
【０２３７】
元素分析：
計算値：Ｃ　３１．０４　Ｈ　３．０４　Ｎ　８．０５　Ｆ　４６．３８　Ｓ　４．６０
実測値：Ｃ　３１．１１　Ｈ　３．０９　Ｎ　８．０８　Ｆ　４６．３３　Ｓ　４．６２
ｅ）６Ｎ−２Ｎ−ビス−｛４−［２，３−ビス−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−アミノ）−プロピル］−フェニル｝−３−オキサ−プロピオニル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
４−［２，３−ビス−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−アミノ）−プロピル］−フェニル｝−３−オキサ−プロピオン酸５．２５ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７８１．０ｍｇ（７．７２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン５０ｍｌ中に溶解させる。−１５℃で、塩化メチル１０ｍｌ中のクロロギ酸イソブチルエステル１．１６ｇ（８．５ｍｍｏｌ）からなる溶液を５分かけて滴加し、−１５℃でさらに別に２０分間撹拌する。引き続いて、溶液を−２５℃に冷却し、かつテトラヒドロフラン７０ｍｌ中の、例１３ｄ）からの標題化合物２．６８ｇ（３．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．１２ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）からなる溶液を３０分かけて滴加し、かつ引き続いて−１５℃でさらに３０分間および引き続いてさらに室温で一晩に亘り後撹拌する。後処理のために、溶剤を真空中で排出し、かつ残留している油状残留物をクロロホルム２５０ｍｌ中に溶かす。クロロホルム相を１０％の塩化アンモニウム−水溶液それぞれ１００ｍｌで２回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：塩化メチレン／エタノール＝２０：１）。
【０２３８】
収量：無色でかつ極めて粘稠な油状物５．３７ｇ（理論の６８．８％）。
【０２３９】
元素分析：
計算値：　Ｃ　５２．２７　Ｈ　６．４３　Ｎ　５．５４　Ｆ　１５．９７　Ｓ　１．５９
実測値：　Ｃ　５２．２２　Ｈ　６．５１　Ｎ　５．４９　Ｆ　１５．９９　Ｓ　１．６３
ｆ）６Ｎ−２Ｎ−ビス−｛４−［２，３−ビス−（Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシラトメチル）−アミノ）−プロピル］−フェニル｝−３−オキサ−プロピオニル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、オクタ−ナトリウム塩
例１３ｅ）からの標題化合物５．０ｇ（２．４７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン６０ｍｌ中に溶解させる。引き続いて０℃で全部でトリフルオロ酢酸７５ｍｌと一滴ずつ混合する。室温での１２時間の反応時間後に、真空中で乾燥状態まで濃縮する。残留している残留物を、水１００ｍｌと混合し、かつ再び真空中で乾燥状態まで排出する。こうして得られた残留物を、蒸留水２００ｍｌ中に溶解させ、かつ前記の標題化合物の生成物水溶液をジエチルエーテルそれぞれ６０ｍｌで２回抽出する。生じる生成物水溶液を、水との混合により３００ｍｌの全体積に補充し、不溶性成分を濾別し、かつろ液を、ＡＭＩＣＯＮ（Ｒ） ＹＭ−３限外ろ過膜（カットオフ３０００Ｄａ）を通して限外ろ過し、これは、完全な脱塩のためならびに低分子量成分から標題化合物を精製するために利用される。濃縮水を、水との混合により２００ｍｌの全体積に補充し、かつ１５％のカセイソーダ液で、この溶液のｐＨ値を引き続いて１０．０に調節する。塩基性の生成物水溶液を、引き続いて凍結乾燥させる。
【０２４０】
無定形凍結乾燥物として標題化合物４．０ｇ（理論の９２．８％）がオクタ−ナトリウム塩の形で得られる。
【０２４１】
含水量：５．３７％
元素分析（水不含の物質として算出）：
計算値：　Ｃ　３８．４６　Ｈ　３．２８　Ｎ　６．４１　Ｆ　１８．４７　Ｓ　１．８３　Ｎａ　１０．５２
実測値：　Ｃ　３８．４２　Ｈ　３．３１　Ｎ　６．３９　Ｆ　１８．５１　Ｓ　１．８７　Ｎａ　１０．３８
ｇ））６Ｎ−２Ｎ−ビス−｛４−［２，３−ビス−（Ｎ，Ｎ−ビス（カルボキシメチル）−アミノ）−プロピル］−フェニル｝−３−オキサ−プロピオニル−Ｌ−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、ジ−マンガン錯体、テトラ−ナトリウム塩
例１３ｆ）からの標題化合物１．９４ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を、蒸留水１００ｍｌ中に溶解させ、かつ生じる溶液を、１モル濃度の水性塩酸との混合により４．０のｐＨ値にする。８０℃で、今、マンガン−ＩＩ−カーボネート０．２５ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）と少しずつ混合する。引き続いて、こうして得られた反応溶液を還流下に５時間煮沸する。室温に冷却した後に、生成物水溶液のｐＨ値を、激しく撹拌しながら１Ｎカセイソーダ液との混合により７．２に調節し、かつＡＭＩＣＯＮ（Ｒ） ＹＭ−３限外ろ過膜（カットオフ３０００Ｄａ）を通して脱塩し、かつ低分子量成分から精製する。濃縮水を引き続いて凍結乾燥させる。
【０２４２】
収量：無色の凍結乾燥物としての標題化合物１．８０ｇ（理論の９２．０％）。
【０２４３】
Ｈ２Ｏ−含量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：７．２８％。
【０２４４】
元素分析（水不含の物質として算出）：
計算値：　Ｃ　３８．０７　Ｈ　３．２５　Ｆ　１８．２８　Ｍｎ　６．２２　Ｎ　６．３４　Ｎａ　５．２０　Ｓ　１．８１
実測値：　Ｃ　３８．０１　Ｈ　３．２９　Ｆ　１８．２９　Ｍｎ　６．２１　Ｎ　６．３６　Ｎａ　５．２８　Ｓ　１．７８
例１４
ａ）６−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−Ｎ−［（Ｎ−プテロイル）−Ｌ−グルタミニル］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
葉酸２０ｇ（４５．３１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド３００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド９．４９ｇ（４６ｍｍｏｌ）を添加する。一晩に亘り室温で撹拌する。この混合物に、例１ｃからの標題化合物２９．１ｇ（３５ｍｍｏｌ）およびピリジン２０ｍｌを添加し、かつ５０℃で３時間撹拌する。室温に冷却し、ジエチルエーテル１５００ｍｌ／アセトン１５００ｍｌからなる混合物を添加する。沈殿した沈殿物を濾別し、かつ（ＲＰ−１８）上で精製する（溶離剤＝水／エタノール／テトラヒドロフランからなる勾配）。
【０２４５】
収量：黄色の固体２１．５９ｇ（理論の３８％）。
【０２４６】
含水量：２．１％
元素分析（水不含の物質として算出）：
計算値　Ｃ　４３．１０　Ｈ　３．５４　Ｆ　２５．７６　Ｎ　１１．２９　Ｓ　２．５６
実測値　Ｃ　４３．０２　Ｈ　３．６２　Ｆ　２５．６８　Ｎ　１１．２１　Ｓ　２．４８
ｂ）２−Ｎ−［（Ｎ−プテロイル）−Ｌ−グルタミニル］−リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）ピペラジン］−アミド
例１４ａからの標題化合物２０ｇ（１５．９５ｍｍｏｌ）に、氷酢酸（４８％）中の臭化水素酸２００ｍｌを添加し、かつ４０℃で２時間撹拌する。０℃に冷却し、ジエチルエーテル２０００ｍｌを滴加し、かつ沈殿した固体を濾別する。真空中での乾燥（６０℃）後に、黄色に着色した結晶質の固体１８．９６ｇ（理論の９９％）が得られる。
【０２４７】
元素分析：
計算値　Ｃ　３７．０１　Ｈ　３．２７　Ｂｒ　６．６５　Ｆ　２６．９０　Ｎ　１２．８３　Ｓ　２．６７
実測値　Ｃ　３６．９１　Ｈ　３．４２　Ｂｒ　６．３１　Ｆ　２９．７５　Ｎ　１２．７２　Ｓ　２．５６
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４オキソ−５−メチル−５イル］−２−Ｎ−［（Ｎ−プテロイル］−Ｌ−グルタミニル］リシン−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド０．９２ｇ（８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム０．６８ｇ（１６ｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル−１０−（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）−１，４，７−１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ−錯体５．０４ｇ（８ｍｍｏｌ）を、弱く温めながらジメチルスルホキシド８０ｍｌ中に溶解させる。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド２．０６ｇ（１０ｍｏｌ）を添加し、かつ引き続いて室温で３時間撹拌する。この反応溶液に、例１４ｂからの標題化合物５ｇ（４．１６ｍｍｏｌ）およびピリジン１０ｍｌを添加する。一晩に亘り室温で撹拌する。溶液をアセトン１０００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾別し、かつ引き続いてクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配。少しの水中に溶解させ、ｐＨ値をカセイソーダ液で７．４に調節し、かつ凍結乾燥させる。
【０２４８】
収量：黄色の固体３．８７ｇ（理論の５３％）
含水量：５．８％
元素分析：（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　３８．３６　Ｈ　３．７４　Ｆ　１８．４２　Ｇｄ　８．９７　Ｎ　１２．７８　Ｎａ　１．３１　Ｓ　１．８３
実測値　Ｃ　３８．２８　Ｈ　３．８５　Ｆ　１８．３３　Ｇｄ　８．８５　Ｎ　１２．６９　Ｎａ　１．４２　Ｓ　１．７５
例１５
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデカノイル）−リシン　［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジクロロメタン３５０ｍｌ中に溶解させた、例１ｃからの標題化合物５０ｇ（６０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７．１０ｇ（７０ｍｍｏｌ）に、０℃でジクロロメタン５０ｍｌ中の３，６，９，１２　テトラオキサトリデカン酸クロリド１６．８５ｇ（７０ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴加し、かつ０℃で３時間撹拌する。５％の水性塩酸２００ｍｌを添加し、かつ室温で５分間撹拌する。有機相を、分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１
収量：無色で粘稠な油状物３０．９４ｇ（理論の９２％）。
【０２４９】
元素分析：
計算値　Ｃ　４０．６３　Ｈ　４．１９　Ｆ　３１．２１　Ｎ　５．４１　Ｓ　３．１０
実測値　Ｃ　４０．７５　Ｈ　４．０８　Ｆ　３１．２９　Ｎ　５．５８　Ｓ　３．２５
ｂ）２−Ｎ−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデカノイル）−リシン［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１５ａからの標題化合物５３．９６ｇ（５２．１５ｍｍｏｌ）を、エタノール５００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム−触媒６ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加する。室温で水素化する。触媒を濾別し、かつろ液を真空中で蒸発乾固させる。
【０２５０】
収量：無色の固体４３．０ｇ（定量）。
【０２５１】
元素分析：
計算値　Ｃ　３６．０１　Ｈ　４．１４　Ｆ　３５．８６　Ｎ　６．２２　Ｓ　３．５６
実測値　Ｃ　２７．６０　Ｈ　５．１３　Ｆ　３９．０９　Ｎ　６．６８　Ｓ　３．８１
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデカノイル）−リシン　［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
例１５ｂからの標題化合物２１．８４ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．７９ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペンタン酸］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ−錯体１５．２７ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）を、弱く温めながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解させる。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ引き続いて一晩に亘り室温で撹拌する。溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾別し、かつ引き続いてクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。収量：無色の固体２８．２１ｇ（理論の８１％）。
【０２５２】
含水量：１１．０％
元素分析（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　３６．５３　Ｈ　４．３３　Ｆ　２１．３６　Ｎ　８．３４　Ｓ　２．１２　Ｇｄ　１０．４０
実測値　Ｃ　３１．７４　Ｈ　４．９８　Ｆ　２２．３９　Ｎ　８．６９　Ｓ　２．１５　Ｇｄ　１０．８７
例１６
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（プロピル−３−スルホン酸）−リシン　［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
乾燥テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中に溶解させた、例１ｃからの標題化合物５０ｇ（６０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７．１０ｇ（７０ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン５０ｍｌ中のプロパンスルトン（Ｐｒｏｐａｎｓｕｌｔｏｎ）７．３３ｇ（６０ｍｏｌ）からなる溶液を５０℃で滴加し、かつ６０℃で３時間撹拌する。５％の水性塩酸２００ｍｌを添加し、かつ室温で５分間撹拌する。有機相を、分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１
収量：無色で粘稠な油状物４５．１６ｇ（理論の７９％）。
【０２５３】
元素分析：
計算値　Ｃ　３６．５６　Ｈ　３．４９　Ｆ　３３．９０　Ｎ　５．８８　Ｓ　６．７３
実測値　Ｃ　３６．７２　Ｈ　３．３５　Ｆ　３３．７９　Ｎ　５．７８　Ｓ　６．７５
ｂ）２−Ｎ−（プロピル−３−スルホン酸）−リシン　［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１６ａからの標題化合物４９．６８ｇ（５２．１５ｍｍｏｌ）を、エタノール５００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム−触媒６ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加する。室温で水素化する。触媒を濾別し、かつろ液を真空中で蒸発乾固させる。
【０２５４】
収量：無色の固体４２．６９ｇ（定量）。
【０２５５】
元素分析：
計算値　Ｃ　３０．８１　Ｈ　３．３２　Ｆ　３９．４６　Ｎ　６．８４　Ｓ　７．８３
実測値　Ｃ　３０．６４　Ｈ　４．１　Ｆ　３９．２９　Ｎ　６．６８　Ｓ　７．８９
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−（プロピル−３−スルホン酸）−リシン　［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
例１６ｂからの標題化合物１９．８５ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．７９ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペンタン酸］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ−錯体１５．２７ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）を、弱く温めながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解させる。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ引き続いて一晩に亘り室温で撹拌する。溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾別し、かつ引き続いてクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【０２５６】
収量：無色の固体２８．１３ｇ（理論の８１％）。
【０２５７】
含水量：１１．０％
元素分析（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　３３．２７　Ｈ　３．７０　Ｆ　２２．３６　Ｎ　８．７３　Ｓ　４．４４　Ｇｄ　１０．８９
実測値　Ｃ　３２．４１　Ｈ　３．８８　Ｆ　２２．４９　Ｎ　８．６９　Ｓ　４．３５　Ｇｄ　１０．９７
例１７
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ，Ｎ−ビス（プロピル−３−スルホン酸）−リシン　［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
乾燥テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中に溶解させた例１ｃからの標題化合物５０ｇ（６０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１２．１４ｇ（１２０ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の１，３−プロパンスルトン１４．６５ｇ（１２０ｍｍｏｌ）からなる溶液を５０℃で滴加し、かつ６０℃で３時間撹拌する。５％の水性塩酸４００ｍｌを添加し、室温で５分間撹拌し、塩化ナトリウムと混合し、有機相を分離し、これらを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつこれらを真空中で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン＝１５：１
収量：無色で粘稠な油状物５２．２４ｇ（理論の８１％）。
【０２５８】
元素分析：
計算値　Ｃ　３５．７６　Ｈ　３．６６　Ｆ　３０．０５　Ｎ　５．２１　Ｓ　８．９５
実測値　Ｃ　３５．７５　Ｈ　３．５５　Ｆ　３０．１９　Ｎ　５．０８　Ｓ　９．０４
ｂ）２−Ｎ，Ｎ　ビス（プロピル−３−スルホン酸）−リシン　［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１７ａからの標題化合物５３．７４ｇ（５２．１５ｍｍｏｌ）を、エタノール５００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム−触媒６ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加する。室温で水素化する。触媒を濾別し、かつろ液を真空中で蒸発乾固させる。
【０２５９】
収量：無色の固体４９．０６ｇ（定量）。
【０２６０】
元素分析：
計算値　Ｃ　３０．６４　Ｈ　３．５４　Ｆ　３４．３３　Ｎ　５．９６　Ｓ　１０．２３
実測値　Ｃ　３０．６９　Ｈ　３．７１　Ｆ　３４．１９　Ｎ　６．０８　Ｓ　１０．３８
ｃ）　６−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ，Ｎ　ビス（プロピル−３−スルホン酸）−リシン　［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体、ジナトリウム塩
例１７ｂからの標題化合物３８．７６ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．７９ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペンタン酸］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ−錯体１５．２７ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）を、弱く温めながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解させる。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ引き続いて一晩に亘り室温で撹拌する。溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾別し、かつ引き続いてクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。収量：無色の固体３１．６３ｇ（理論の８１％）。
【０２６１】
含水量：１１．０％
元素分析　（水不含の物質として算出）
計算値：　Ｃ　３２．０７　Ｈ　３．５７　Ｆ　２０．０６　Ｎ　７．８３　Ｓ　５．９７　Ｇｄ　９．７６　Ｎａ　２．８６
実測値　Ｃ　３１．９４　Ｈ　３．４８　Ｆ　２０．１９　Ｎ　７．６９　Ｓ　５．８５　Ｇｄ　９．８７　Ｎａ　２．９９
例１８
ａ）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−５−ベンジルエステル
Ｌ−グルタミン酸−５−ベンジルエステル１００ｇ（４２１．５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸エチルエステル１０００ｍｌ／エタノール５００ｍｌからなる混合物中に溶解させ、かつ室温で２４時間撹拌する。蒸発乾固させ、かつ残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させる。
【０２６２】
収量：無色で結晶質の粉末１４０．４７ｇ（理論の９６％）。
【０２６３】
元素分析：
計算値　Ｃ　５０．４６　Ｈ　４．２３　Ｆ　１７．１０　Ｎ　４．２０
実測値　Ｃ　５１．３５　Ｈ　４．１８　Ｆ　１７．０３　Ｎ　４．２８
ｂ）２−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−５−ベンジルエステル−Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミド
ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解させた、例１８ａからの標題化合物２４．９ｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）、ジエタノールアミン２．５３ｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．７７ｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）からなる溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で３時間、引き続いて室温で一晩に亘り撹拌する。沈殿した尿素を濾別し、ろ液を真空中で蒸発乾固させ、かつシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：＝ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【０２６４】
収量：粘稠な油状物９．１１ｇ（理論の９０％）。
【０２６５】
元素分析：
計算値　Ｃ　５１．４３　Ｈ　５．５１　Ｆ　１３．５６　Ｎ　６．６６
実測値　Ｃ　５１．２２　Ｈ　５．４１　Ｆ　１３．４０　Ｎ　６．７５
ｃ）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−Ｎ　ビス（２−ヒドロキシエチル）−モノアミド
例１８ｂからの標題化合物２１．９２ｇ（５２．１５ｍｍｏｌ）を、エタノール５００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム−触媒３ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加する。室温で水素化する。触媒を濾別し、かつろ液を真空中で蒸発乾固させる。
【０２６６】
収量：無色の固体４３．０ｇ（定量）。
【０２６７】
元素分析：
計算値　Ｃ　４０．０１　Ｈ　５．１９　Ｆ　１７．２６　Ｎ　８．４８
実測値　Ｃ　３９．８４　Ｈ　５．１３　Ｆ　１７．０９　Ｎ　８．６８
ｄ）トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミド−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
テトラヒドロフラン８０ｍｌ中の例１８ａからの標題化合物１０．９６ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）および１−ペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン１８．８７ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）（ＤＥ １９６０３０３３に従って製造）に、０℃でＥＥＤＱ １６．４２ｇ（６６．４ｍｍｏｌ）（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）を添加し、かつ一晩に亘り室温で撹拌する。真空中で蒸発乾固させ、かつシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）
収量：無色の固体３０．９３ｇ（理論の９３％）。
【０２６８】
元素分析：
計算値　Ｃ　３９．６１　Ｈ　２．８９　Ｆ　３５．６６　Ｎ　６．１９　Ｓ　３．５４
実測値　Ｃ　３９．６８　Ｈ　２．７４　Ｆ　３５．８１　Ｎ　６．１３　Ｓ　３．４０
ｅ）Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミド−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール２００ｍｌ中の例１８ｂからの標題化合物３０．２４ｇ（３０．２２ｍｍｏｌ）からなる溶液中に、アンモニアガスを０℃で１時間導通させる。引き続いて０℃で４時間撹拌する。蒸発乾固させ、かつ残留物を水から撹拌沈殿させる。固体を濾別し、かつ真空中で乾燥させる（５０℃）。
【０２６９】
収量：無定形の固体２６．５５ｇ（理論の９７％）。
【０２７０】
元素分析：
計算値　Ｃ　４１．１２　Ｈ　２．８９　Ｆ　３５．６６　Ｎ　６．１９　Ｓ　３．５４
実測値　Ｃ　４１．１５　Ｈ　２．８３　Ｆ　３５．７８　Ｎ　６．２８　Ｓ　３．７１
ｆ）Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミド−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
例１８ｅからの標題化合物２１１．９６ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．７９ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペンタン酸］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ−錯体１５．２７ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）を、弱く温めながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解させる。１０℃で、Ｎ，Ｎジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ引き続いて一晩に亘り室温で撹拌する。溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾別し、かつ引き続いてクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【０２７１】
収量：無色の固体２７．４３ｇ（理論の８１％）。
【０２７２】
含水量：１１．０％
元素分析（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　３４．４１　Ｈ　３．８３　Ｆ　２３．１３　Ｎ　９．０３　Ｓ　２．３０　Ｇｄ　１１．２６
実測値　Ｃ　３４．３４　Ｈ　３．９８　Ｆ　２３．２９　Ｎ　９．１９　Ｓ　２．１５　Ｇｄ　１１．０７
例１９
ａ）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−５−ベンジルエステル−Ｎ−ジメチル−ビス（１，１−ジヒドロキシメチル）アミド
ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解させた、例１８ａからの標題化合物８．０３ｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）、ジメチル−ビス（１，１−ジヒドロキシメチル）−アミン３．９８ｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．７７ｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）からなる溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で３時間、引き続いて室温で一晩に亘り撹拌する。沈殿した尿素を濾別し、ろ液を真空中で蒸発乾固させ、かつシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【０２７３】
収量：粘稠な油状物１１０．５３ｇ（理論の９１％）。
【０２７４】
元素分析：
計算値　Ｃ　５０．００　Ｈ　５．６６　Ｆ　１１．８６　Ｎ　７．１８
実測値　Ｃ　５０．１７　Ｈ　５．８２　Ｆ　１１．８０　Ｎ　７．１５
ｂ）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−５−ベンジルエステル−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１９ａからの標題化合物２５．０５ｇ（５２．１５ｍｍｏｌ）を、エタノール５００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム−触媒６ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加する。室温で水素化する。触媒を濾別し、かつろ液を真空中で蒸発乾固させる。
【０２７５】
収量：無色の固体２０．３６ｇ（定量）。
【０２７６】
元素分析：
計算値　Ｃ　４０．００　Ｈ　５．４２　Ｆ　１４．６０　Ｎ　７．１８
実測値　Ｃ　４０．１０　Ｈ　５．５３　Ｆ　１４．６９　Ｎ　７．２８
ｃ）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ．グルタミン酸−Ｎ−ジメチル−ビス（１，１−ジヒドロキシメチル）−アミド−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）ピペラジン］−アミド
テトラヒドロフラン８００ｍｌ中の例１９ｂからの標題化合物１２．９６ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）および１−ペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン１８．８７ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）（ＤＥ １９６０３０３３に従って製造）に、０℃でＥＥＤＱ　１６．４２ｇ（６６．４ｍｍｏｌ）（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）を添加し、かつ一晩に亘り室温で撹拌する。真空中で蒸発乾固させ、かつシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）
収量：無色の固体２８．４２ｇ（理論の９１％）。
【０２７７】
元素分析：
計算値　Ｃ　３１．９３　Ｈ　３．００　Ｆ　４０．４０　Ｎ　５．９６　Ｓ　３．４１
実測値　Ｃ　３２．０８　Ｈ　２．９４　Ｆ　４０．５７　Ｎ　５．８８　Ｓ　３．３１
ｄ）Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−［ジメチル−ビス（１，１−ジヒドロキシメチル）］−アミド−５−［（１−４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール２００ｍｌ中の例１９ｃからの標題化合物２８．４１ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）からなる溶液中に、アンモニアガスを０℃で１時間導通させる。引き続いて０℃で４時間撹拌する。蒸発乾固させ、かつ残留物を水から撹拌沈殿させる。固体を濾別し、かつ真空中で乾燥させる（５０℃）。
【０２７８】
収量：無定形の固体２４．７４ｇ（理論の９７％）。
【０２７９】
元素分析：
計算値　Ｃ　３２．７１　Ｈ　３．４６　Ｆ　３８．２４　Ｎ　６．６３　Ｓ　３．８０
実測値　Ｃ　３２．７５　Ｈ　３．３３　Ｆ　３８．３８　Ｎ　６．６８　Ｓ　３．８１
ｅ）２−Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−［ジメチル−ビス（１，１−ジヒドロキシメチル）アミド］−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
例１９ｄからの標題化合物２０．４８ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．７９ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペンタン酸］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ−錯体１５．２７ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）を、弱く温めながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解させる。１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ引き続いて一晩に亘り室温で撹拌する。溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾別し、かつ引き続いてクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。
【０２８０】
収量：無色の固体２９．０５ｇ（理論の８３％）。
【０２８１】
含水量：１１．０％
元素分析（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　３４．１２　Ｈ　３．９１　Ｆ　２２．３８　Ｎ　８．７３　Ｓ　２．２２　Ｇｄ　１０．９０
実測値　Ｃ　３４．２４　Ｈ　３．９８　Ｆ　２２．３９　Ｎ　８．６９　Ｓ　２．１５　Ｇｄ　１０．８７
例２０
ａ）Ｎ−トリフルオロメチルアセチル−Ｌ−グルタミン酸−５−ベンジルエステル−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
テトラヒドロフラン８０ｍｌ中の例１８ａからの標題化合物１１．０６ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）および１−ペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン１８．８７ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）（ＤＥ １９６０３０３３に従って製造）に、０℃でＥＥＤＱ　１６．４２ｇ（６６．４ｍｍｏｌ）（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）を添加し、かつ一晩に亘り室温で撹拌する。真空中で蒸発乾固させ、かつシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）
収量：無色の固体２７．２８ｇ（理論の９３％）。
【０２８２】
元素分析：
計算値　Ｃ　３５．３５　Ｈ　２．４０　Ｆ　４３．０１　Ｎ　４．７６　Ｓ　３．６３
実測値　Ｃ　３５．４８　Ｈ　２．５１　Ｆ　４２．８７　Ｎ　４．７３　Ｓ　３．５０
ｂ）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例１８ａからの標題化合物２１．９２ｇ（５２．１５ｍｍｏｌ）を、エタノール５００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム−触媒３ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加する。室温で水素化する。触媒を濾別し、かつろ液を真空中で蒸発乾固させる。
【０２８３】
収量：無色の固体４１．３７ｇ（定量）。
【０２８４】
元素分析：
計算値　Ｃ　２８．７６　Ｈ　１．９１　Ｆ　４７．８９　Ｎ　５．３０　Ｓ　４．０４
実測値　Ｃ　２８．８４　Ｈ　２．０３　Ｆ　４７．７９　Ｎ　５．２８　Ｓ　４．１９
ｃ）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミド−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解させた、例１８ａからの標題化合物２４．９ｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）、ジエタノールアミン２．５３ｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．７７ｇ（２４．０８ｍｍｏｌ）からなる溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で３時間、引き続いて室温で一晩に亘り撹拌する。沈殿した尿素を濾別し、ろ液を真空中で蒸発乾固させ、かつシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：＝ジクロロメタン／エタノール＝２０：１）。
【０２８５】
収量：粘稠な油状物９．１１ｇ（理論の９０％）。
【０２８６】
元素分析：
計算値　Ｃ　３１．３７　Ｈ　２．７５　Ｆ　４３．１５　Ｎ　６．３６　Ｓ　３．６４
実測値　Ｃ　３１．２２　Ｈ　２．６１　Ｆ　４３．３０　Ｎ　６．２５　Ｓ　３．８１
ｄ）Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミド−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
エタノール２００ｍｌ中の例１８ｃからの標題化合物２６．６１ｇ（３０．２２ｍｍｏｌ）からなる溶液中に、アンモニアガスを０℃で１時間導通させる。引き続いて０℃で４時間撹拌する。蒸発乾固させ、かつ残留物を水から撹拌沈殿させる。固体を濾別し、かつ真空中で乾燥させる（５０℃）。
【０２８７】
収量：無定形の固体２３．９３ｇ（理論の９７％）。
【０２８８】
元素分析：
計算値　Ｃ　３０．８９　Ｈ　３．０９　Ｆ　３９．５６　Ｎ　６．８６　Ｓ　３．９３
実測値　Ｃ　３０．７５　Ｈ　３．１３　Ｆ　３９．７８　Ｎ　６．７５　Ｓ　３．８１
ｅ）Ｎ−［１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミド−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド、Ｇｄ−錯体
例２０ｄからの標題化合物１６．４３ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．７９ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペンタン酸］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ−錯体１５．２７ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）を、弱く温めながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解させる。１０℃で、Ｎ，Ｎジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ引き続いて一晩に亘り室温で撹拌する。溶液をアセトン３０００ｍｌ中に注ぎ、かつ１０分間撹拌する。沈殿した固体を濾別し、かつ引き続いてクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲルＲＰ−１８、溶離剤：水／エタノール／アセトニトリルからなる勾配）。収量：無色の固体２８．１０ｇ（理論の８３％）。
【０２８９】
含水量：１１．０％
元素分析（水不含の物質として算出）
計算値　Ｃ　３４．４１　Ｈ　３．８３　Ｆ　２３．１３　Ｎ　９．０３　Ｓ　２．３０　Ｇｄ　１１．２６
実測値　Ｃ　３４．４４　Ｈ　４．９８　Ｆ　２３．１９　Ｎ　８．８９　Ｓ　２．１５　Ｇｄ　１１．１７
例２１
ａ）Ｎ−トリフルオロアセチル−グルタミン酸−５−ベンジルエステル−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
テトラヒドロフラン８０ｍｌ中の例１８ａからの標題化合物１１．０６ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）および１−ペルフルオロオクチルスルホニル−ピペラジン１８．８７ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）（ＤＥ １９６０３０３３に従って製造）に、０℃でＥＥＤＱ １６．４２ｇ（６６．４ｍｍｏｌ）（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルエステル）を添加し、かつ一晩に亘り室温で撹拌する。真空中で蒸発乾固させ、かつシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）
収量：無色の固体２７．２８ｇ（理論の９３％）。
【０２９０】
元素分析：
計算値　Ｃ　３５．３５　Ｈ　２．４０　Ｆ　４３．０１　Ｎ　４．７６　Ｓ　３．６３
実測値　Ｃ　３５．４８　Ｈ　２．５４　Ｆ　４２．８７　Ｎ　４．７３　Ｓ　３．４０
ｂ）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−グルタミン酸−５−［１−（４−ペルフルオロオクチルスルホニル）−ピペラジン］−アミド
例２１ａからの標題化合物２１．９２ｇ（５２．１５ｍｍｏｌ）を、エタノール５００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム−触媒３ｇ（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加する。室温で水素化する。触媒を濾別し、かつろ液を真空中で蒸発乾固させる。
【０２９１】
収量：無色の固体４１．３７ｇ（定量）。
【０２９２】
元素分析：
計算値　Ｃ　２８．７６　Ｈ　１．９１　Ｆ　４７．８９　Ｎ　５．３０　Ｓ　４．０４
実測値　Ｃ　２８．８４　Ｈ　１．８１　Ｆ　４７．７９　Ｎ　５．２８　Ｓ　４．１６
例２２
前立腺がんを有しているラット中への例３からの本発明による造影剤の静脈内投与後の器官分配（腫瘍豊富化およびリンパ節豊富化を含めて）。
【０２９３】
ラット（Ｃｏｐ−近親交配、１２日前に筋肉内移植した前立腺がんを有する Ｄｕｎｎｉｎｇ Ｒ３３２７ ＭＡＴ−Ｌｕ）中への例３からの標題化合物の１００μｍｏｌ全ガドリニウム／ｋｇ体重の静脈内適用後に、適用１０分、１および２４時間後に、多様な器官、腫瘍ならびにリンパ節（腸間膜および末梢のリンパ節としてプールした）中の金属含量を測定した（ＭＷ±ＳＤ、ｎ＝３）。
【０２９４】
【表２】
2004506026.tif 000036
【国際公開パンフレット】
2004506026.tif 000056
2004506026.tif 000057
2004506026.tif 000058
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2004506026.tif 000142
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004506026.tif 000143
【国際調査報告】
2004506026.tif 000144
2004506026.tif 000145
2004506026.tif 000146
2004506026.tif 000147
2004506026.tif 000148
2004506026.tif 000149
2004506026.tif 000150
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