(57)【要約】本発明は、クレームで定義されている一般式（Ｉ）：【化１】2004525175.tif 000106の化合物から選択される２−チオヒダントイン誘導体化合物、及び、それらに酸が付加した塩、特に薬学的に許容される塩に関する。更に本発明はそれらの調製方法、それらを含む医薬組成物、及び、薬学的に活性な物質の使用、特に糖尿病、高血糖症により引き起こされる疾患、高トリグリセリド血症、高脂血症又は肥満の治療の場合の使用に関する。
2004525175.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）下式Ｉの化合物：
【化１】
2004525175.tif 000082
（式中、
Ｒ１は無置換の芳香環、又は、ハロゲン、直鎖若しくは分枝のＣ１−Ｃ４アルコキシ基、直鎖、分枝若しくは環状のＣ１−Ｃ４アルキル基、直鎖若しくは分枝のＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチレンジオキシ基若しくは以下の基
【化２】
2004525175.tif 000083
から選択される一つ以上の原子若しくは基で置換された芳香環であり、
Ｒ２は、水素原子、
１つ以上の酸素原子を含んでいても良い、直鎖、分枝又は環状のＣ１−Ｃ７アルキル基、
Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、
直鎖又は分枝のＣ３−Ｃ５アルケニル基、
直鎖又は分枝のＣ３−Ｃ４アルキニル基、
Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、
Ｃ２−Ｃ４アミノアルキル基、
Ｃ２−Ｃ３シアノアルキル基、
１つ以上の置換基Ｒ７で置換されていてもよい直鎖又は分枝のＣ１−Ｃ３アルキル基、若しくは、無置換の芳香環、若しくは、ハロゲン、直鎖若しくは分枝のＣ１−Ｃ４アルコキシ基、直鎖、分枝若しくは環状のＣ１−Ｃ４アルキル基、直鎖若しくは分枝のＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ジフルオロメチレンジオキシ基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノ基、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、カルボン酸基、Ｃ２−Ｃ３アルキルエステル基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、又は、以下の基
【化３】
2004525175.tif 000084
から選択される１つ以上の原子若しくは基で置換された芳香環であり、
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はヒドロキシ基であるか、又は、
Ｒ３とＲ４は共にメチレン基を形成するか、又は、
Ｒ５とＲ６は共にエチレン基−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、
Ｒ７はフリーのカルボン酸基、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基でエステル化されたカルボン酸基、無置換又は１つ以上のメトキシ基、フェニル基若しくはメチレンジオキシ基で置換されたフェニル環、２−フリル環、２−、３−若しくは４−ピリジニル環又は４−モルホリル基であり、
ｍ＝２又は３であり、
置換基Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも一つは少なくとも下記の基：
【化４】
2004525175.tif 000085
で置換されている芳香環である状態においては
Ｘは酸素原子、硫黄原子、スルホキシド基、スルホニル基、カルボニル基、
【化５】
2004525175.tif 000086
基、又は、
【化６】
2004525175.tif 000087
基であり、
Ｒ８は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基、ベンゾイル基又はＣＯ２ＣＨ３であり、
Ｒ９は水素原子又はＲ８と共にエチレンジオキシ基を形成し、且つ、
Ｒ１０はメチル基、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、１−オキソ−Ｃ２−Ｃ４アルキル基、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２基、２−ピリジニル基又は２−ピリミジニル基を表す）、及び、
ｂ）式Ｉの化合物が酸と付加した塩、特に薬学的に許容される塩
から選択されることを特徴とする、チオヒダントイン誘導体化合物。
【請求項２】
ａ）下式Ｉの化合物：
【化７】
2004525175.tif 000088
（式中、
Ｒ１はフェニル環（ハロゲン、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基若しくは
【化８】
2004525175.tif 000089
基から選択される１つ以上の原子又は基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ２は、直鎖若しくは環状Ｃ１−Ｃ７アルキル基、直鎖Ｃ３−Ｃ５アルケニル基又はフェニル基、２−チエニル基若しくは３−ピリジニル基（これらはハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチレンジオキシ基若しくは
【化９】
2004525175.tif 000090
基から選択される１つ以上の原子又は基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ３は水素原子、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はヒドロキシ基であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素原子又は直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、
置換基Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも一つは少なくとも下記の基：
【化１０】
2004525175.tif 000091
で置換されている芳香環である状態においては
Ｘは酸素原子、スルホキシド基、スルホニル基、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基で置換されている炭素原子である）、及び、
ｂ）式Ｉの化合物が酸と付加した塩、特に薬学的に許容される塩
から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、パラ位が
【化１１】
2004525175.tif 000092
（式中、Ｘ、m、Ｒ５及びＲ６は請求項１で定義したものと同じである）
で置換されているフェニル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが酸素原子であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がメチル基であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
以下の段階：
１）式ＩＩのアミノ酸：
【化１２】
2004525175.tif 000093
（式中、
Ｒ１は無置換の芳香環、又は、ハロゲン、直鎖若しくは分枝のＣ１−Ｃ４アルコキシ基、直鎖、分枝若しくは環状のＣ１−Ｃ４アルキル基、直鎖若しくは分枝のＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチレンジオキシ基若しくは以下の基
【化１３】
2004525175.tif 000094
から選択される一以上の原子若しくは基で置換された芳香環であり、
ｍは２又は３であり、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、スルホキシド基、スルホニル基、カルボニル基、
【化１４】
2004525175.tif 000095
基、又は
【化１５】
2004525175.tif 000096
基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ８は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基、ベンゾイル基又はＣＯ２ＣＨ３基であり、
Ｒ９は水素原子又はＲ８と共にエチレンジオキシ基を形成し、
Ｒ１０は  メチル基、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、１−オキソ−Ｃ２−Ｃ４アルキル基、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２基、２−ピリジニル基又は２−ピリミジニル基である）
を式ＩＩＩのイソチオシアネート：
Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ          （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は、一つ以上の酸素原子を含んでいても良い、直鎖、分枝又は環状のＣ１−Ｃ７アルキル基、
Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、
直鎖又は分枝のＣ３−Ｃ５アルケニル基、
直鎖又は分枝のＣ３−Ｃ４アルキニル基、
Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、
保護基を有するＣ２−Ｃ４アミノアルキル基、
Ｃ２−Ｃ３シアノアルキル基、
１つ以上の置換基Ｒ７で置換されていてもよい直鎖又は分枝のＣ１−Ｃ３アルキル基、
若しくは、無置換の芳香環、若しくは、ハロゲン、直鎖若しくは分枝のＣ１−Ｃ４アルコキシ基、直鎖、分枝若しくは環状のＣ１−Ｃ４アルキル基、直鎖若しくは分枝のＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ジフルオロメチレンジオキシ基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノ基、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、カルボン酸基、Ｃ２−Ｃ３アルキルエステル基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、又は、以下の基：
【化１６】
2004525175.tif 000097
から選択される１つ以上の原子若しくは基で置換された芳香環である）
と、溶媒中、非プロトン性塩基の存在下、１０℃から溶媒の還流温度の間で２〜４時間反応させ、式Ｉの化合物を得る段階、
【化１７】
2004525175.tif 000098
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前述のものと同じ意味であり、Ｒ１とＲ２基の少なくとも一つが、少なくとも前記で定義した以下の基：
【化１８】
2004525175.tif 000099
によって置換されている芳香環をその構造中に含むと理解される）
及び
２）必要であれば前述の式Ｉの化合物が有機又は無機酸と付加した塩を得る段階
を含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法。
【請求項７】
以下の段階：
１）式ＩＩａのアミノ酸エステル：
【化１９】
2004525175.tif 000100
（式中、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、方法Ａ中で述べた式ＩＩの化合物で示した置換基Ｒ１、Ｒ３及びＲ４と同様のものを意味し、ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくはエチル基である）
を、前述の方法Ａで述べたものと同じ式ＩＩＩのイソチオシアネート：
Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ          （ＩＩＩ）
と、溶媒中、弱酸の存在下、５０℃から溶媒の沸点の間で２〜２５時間反応させ、式Ｉの化合物を得る段階、
【化２０】
2004525175.tif 000101
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上述の意味と同じであり、Ｒ１とＲ２基の少なくとも一つが、少なくとも前記で定義した以下の基：
【化２１】
2004525175.tif 000102
によって置換されている芳香環をその構造中に含むと理解される）
及び
２）必要であれば前述の式Ｉの化合物に有機又は無機酸が付加した塩を得る段階
を含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法。
【請求項８】
以下の段階：
１）式ＩＩａのアミノ酸エステル：
【化２２】
2004525175.tif 000103
（式中、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、方法Ａ中で述べた式ＩＩの化合物で示した置換基Ｒ１、Ｒ３及びＲ４と同じものを意味し、ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくはエチル基である）
を、前述の方法Ａで述べたものと同じ式ＩＩＩのイソチオシアネート：
Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ          （ＩＩＩ）
と、弱酸の存在下、マイクロ波照射条件下で２〜１５分反応させ、式Ｉの化合物を得る段階、
【化２３】
2004525175.tif 000104
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上述の意味と同じであり、Ｒ１とＲ２基の少なくとも一つが、少なくとも前記で定義した以下の基：
【化２４】
2004525175.tif 000105
によって置換されている芳香環をその構造中に含むと理解される）
及び
２）必要であれば前述の式Ｉの化合物に有機又は無機酸が付加した塩を得る段階
を含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法。
【請求項９】
生理学的に許容される賦形剤と共に、請求項１から５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はそれが薬学的に許容される酸と付加した塩の少なくとも一つを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
薬理学的に活性な物質として使用する、請求項１から５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はそれが薬学的に許容される酸と付加した塩。
【請求項１１】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はそれが薬学的に許容される酸と付加した塩の、糖尿病又は高血糖症により引き起こされる疾患の治療を目的とした医薬の製造のための使用。
【請求項１２】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はそれが薬学的に許容される酸と付加した塩の、高トリグリセリド血症及び高脂血症の治療を目的とした医薬の製造のための使用。
【請求項１３】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はそれが薬学的に許容される酸と付加した塩の、肥満の治療を目的とした医薬の製造のための使用。
【請求項１４】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はそれが薬学的に許容される酸と付加した塩の、脳卒中の治療を目的とした医薬の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規チオヒダントイン（２−チオキソ−４−イミダゾリジノン）誘導体化合物、その調製方法及び医薬、特に糖尿病の治療のための医薬の調製のための活性源としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
チオヒダントイン型化合物の化学は長きに渡って知られている。このヘテロ環の誘導体の中には写真撮影の分野（例えば特許文献１又は特許文献２参照）や農薬分野、本質的には除草剤や殺菌剤の分野（例えば、特許文献３、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４及び特許文献４）で使用されてきたものがある。より最近では、チオヒダントイン環を含有する化合物は治療学上活性な製品を得ることを目的として製造されてきた。例えば特許文献５には抗関節炎活性を利用する３−アリール−２−チオヒダントインの使用が述べられている。特許文献６には潰瘍の治療のための新規チオヒダントインが提案されている。非特許文献５には、結核に対して活性のあるクマリル−チオヒダントインが記載されている。特許文献７では２−チオヒダントイン環を含み、プロスタグランジン型の活性を有する酸類とエステル類が特許請求の範囲に記載されている。非特許文献６には、１−（フェニルスルホニル）−２−チオヒダントイン型化合物によるアルドース還元酵素の阻害が記載されている。非特許文献７には抗不整脈剤としての３−ジアルキルアミノプロピル−２−チオヒダントインが提案されている。特許文献８にはアンジオテンシンＩＩの拮抗薬である、２−チオヒダントインのアミド型又はスルホンアミド型誘導体が記載されている。特許文献９ではＨＤＬ含有量を増加させるための２−チオヒダントイン誘導体の使用を特許請求の範囲に記載している。特許文献１０には、コンビナトリアルケミストリーによって得られ、その抗菌性と鎮痛性をテストした一連の化合物を列挙している。最後に、特許文献１１と特許文献１２には２−チオヒダントイン環を含み、血小板凝固阻害剤である酸類とエステル類が記載されている。
【０００３】
さらに工業的な有用性については示されていないが、２−チオヒダントイン環を含む化合物の調製も、例えば非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０及び非特許文献１１に記載されている。
【０００４】
【特許文献１】
米国特許２５５１１３４号
【特許文献２】
特開昭５６−１１１８４７号公報
【特許文献３】
米国特許３７９８２３３号
【特許文献４】
米国特許４４７３３９３号
【特許文献５】
米国特許３９２３９９４号
【特許文献６】
米国特許３９８４４３０号
【特許文献７】
米国特許４３１２８８１号
【特許文献８】
ＷＯ９６／０４２４８号公報
【特許文献９】
ＷＯ９７／１９９３２号公報
【特許文献１０】
ＷＯ９８／３３７７６号公報
【特許文献１１】
ＷＯ９３／１８０５７号公報
【特許文献１２】
ＥＰ５８４６９４号公報
【非特許文献１】
Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，Ｖｏｌ  ２１Ｂ，１６２−１６４頁、
【非特許文献２】
Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ  ５８（１０），９９４−９９５頁
【非特許文献３】
Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．６７．８２３８１ｖ、
【非特許文献４】
Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，ｖｏｌ  １８Ｂ，２５７−２６１頁
【非特許文献５】
Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ（１９７８），Ｖｏｌ  １６Ｂ，７１−７２頁
【非特許文献６】
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９８２），Ｖｏｌ  ３０，ｎ°９，３２４４−３２５４頁
【非特許文献７】
Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｏ（１９８３），  Ｖｏｌ  ３８，ｎ°６，３８３−３９０頁
【非特許文献８】
Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３３３（２），２６１−２６６頁
【非特許文献９】
Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，（１９７４），ｖｏｌ  １２，ｎ°６，５７７−５７９頁
【非特許文献１０】
Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，６８（１９６８），８７２４０ｄ
【非特許文献１１】
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ，ｖｏｌ  １９（１），２７−３０頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明はヘテロ環である２−チオヒダントイン（２−チオキソ−４−イミダゾリジノン）をその構造中に含む新規化合物、並びに、その製造方法及び治療における使用に関するものであり、特に糖尿病、高血糖症により引き起こされる疾患、高トリグリセリド血症、高脂血症又は肥満の治療を目的とした医薬の調製のための化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、
ａ）下式Ｉの化合物：
【０００７】
【化１】
2004525175.tif 000003
【０００８】
（式中、
Ｒ１は無置換の芳香環、又は、ハロゲン、直鎖若しくは分枝のＣ１−Ｃ４アルコキシ基、直鎖、分枝若しくは環状のＣ１−Ｃ４アルキル基、直鎖若しくは分枝のＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチレンジオキシ基若しくは以下の基
【０００９】
【化２】
2004525175.tif 000004
【００１０】
から選択される１つ以上の原子若しくは基で置換された芳香環であり、
Ｒ２は、水素原子、
１つ以上の酸素原子を含んでいても良い、直鎖、分枝又は環状のＣ１−Ｃ７アルキル基、
Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、
直鎖又は分枝のＣ３−Ｃ５アルケニル基、
直鎖又は分枝のＣ３−Ｃ４アルキニル基、
Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、
Ｃ２−Ｃ４アミノアルキル基、
Ｃ２−Ｃ３シアノアルキル基、
１つ以上の置換基Ｒ７で置換されていてもよい直鎖又は分枝のＣ１−Ｃ３アルキル基、若しくは、無置換の芳香環、若しくは、ハロゲン、直鎖若しくは分枝のＣ１−Ｃ４アルコキシ基、直鎖、分枝若しくは環状のＣ１−Ｃ４アルキル基、直鎖若しくは分枝のＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ジフルオロメチレンジオキシ基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノ基、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、カルボン酸基、Ｃ２−Ｃ３アルキルエステル基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、又は、以下の基
【００１１】
【化３】
2004525175.tif 000005
【００１２】
から選択される1以上の原子又は基で置換された芳香環であり、
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はヒドロキシ基であるか、又は、
Ｒ３とＲ４は共にメチレン基を形成するか、若しくは、
Ｒ５とＲ６は共にエチレン基−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、
Ｒ７はフリーのカルボン酸基、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基でエステル化されたカルボン酸基、無置換又は１つ以上のメトキシ基、フェニル基若しくはメチレンジオキシ基で置換されたフェニル環、２−フリル環、２−、３−若しくは４−ピリジニル環又は４−モルホリル基であり、
ｍ＝２又は３であり、
置換基Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１つは少なくとも１つの下記の基：
【００１３】
【化４】
2004525175.tif 000006
【００１４】
基で置換されている芳香環である状態においては
Ｘは酸素原子、硫黄原子、スルホキシド基、スルホニル基、カルボニル基、
【００１５】
【化５】
2004525175.tif 000007
【００１６】
基、又は、
【００１７】
【化６】
2004525175.tif 000008
【００１８】
基であり、
Ｒ８は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基、ベンゾイル基又はＣＯ２ＣＨ３であり、
Ｒ９は水素原子又はＲ８と共にエチレンジオキシ基を形成し、且つ、
Ｒ１０はメチル基、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、１−オキソ−Ｃ２−Ｃ４アルキル基、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２基、２−ピリジニル基又は２−ピリミジニル基を表す）、及び、
ｂ）式Ｉの化合物が酸と付加した塩、特に薬学的に許容される塩から選択される、新規チオヒダントイン誘導体化合物が提唱される。
【００１９】
また本発明には、置換基Ｒ３及びＲ４が異なる場合にはＲ体の化合物、Ｓ体の化合物及びそれらの混合物も含まれる。
【００２０】
また本発明は、薬理学的に活性な物質として使用する式Ｉの化合物又はその化合物に薬学的に許容される酸が付加した塩にも関する。
【００２１】
本発明は特に、治療で使用するため、特に高血糖症により引き起こされる疾患、糖尿病、高トリグリセリド血症、高脂血症又は肥満に対抗することを目的とした医薬の調製のための、上述の式Ｉの化合物の少なくとも一つの化合物の活性源としての使用に関する。
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明の化合物を表す式Ｉにおいて、
「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」とは、直鎖、分枝、またさらには環状の、１から４個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖である。Ｃ１−Ｃ４アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、１−メチルエチル基、シクロプロピル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基又は１，１−ジメチルエチル基である。「１以上の酸素原子を有していても良いＣ１−Ｃ７アルキル基」とは、直鎖、分枝又は環状構造を含む１から７個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖であって、２つの炭素原子の間に不連続の酸素原子を含んでいてもよい飽和炭化水素鎖である。１以上の酸素原子を有していても良いＣ１−Ｃ７アルキル基の例には、上述の基だけでなく、特にペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、１−メチルエチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、メチルシクロヘキシル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、エトキシエトキシエチル基又はテトラヒドロピラニルオキシアルキル基が含まれる。
【００２３】
フェニル基が置換されている時には、オルト位、メタ位又はパラ位に位置して良いが、パラ位が好ましい。
【００２４】
「Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基」とは、フッ素、塩素又は臭素から選択される少なくとも一つのハロゲン原子、好ましくはフッ素原子を有するＣ１−Ｃ３アルキル基を意味し、例えばトリフルオロメチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基である。
【００２５】
「直鎖又は分枝のＣ１−Ｃ４アルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、又は１−メチルエトキシ基を意味する。
【００２６】
「Ｃ３−Ｃ５アルケニル基」とは、２炭素間の二重結合を構造中に有する直鎖又は分枝状の鎖を意味する。
【００２７】
「Ｃ３−Ｃ４アルキニル基」とは、２炭素間の三重結合を構造中に有する直鎖又は分枝状の鎖を意味する。
【００２８】
「Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換されている２〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキル基の例には、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基又は６−ヒドロキシヘキシル基が含まれる。
【００２９】
「Ｃ２−Ｃ４アミノアルキル基」とは、アミノ基ＮＨ２で置換されている２〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、上記アミノ基は当業者に公知の基、例えばアルキルスルホニル基又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護されていても良い。
【００３０】
「Ｃ２−Ｃ3シアノアルキル基」とは、シアノ基で置換されている、１又は２個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００３１】
芳香環の例としては、フェニル環、２−又は３−チエニル環、２−又は３−フリル環、２−、３−又は４−ピリジニル環、１−又は２−ナフチル環、インドリル環、１−Ｈ−イミダゾリル環、１−Ｈ−ベンズイミダゾリル環、ベンゾトリアゾリル環、１，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾリル環、１，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドリル環、２Ｈ−２−オキソ−ベンゾピラニル環、２Ｈ−４Ｈ−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジニル環がある。
【００３２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素又は臭素を意味し、本発明の式Ｉの化合物中で好ましいハロゲンはフッ素と塩素である。
【００３３】
窒素含有ヘテロ環の存在又はアミン置換基の存在によりアミン性官能部位を有する式Ｉの化合物は、無毒で且つ治療学的に許容される酸との反応により、塩にすることができる。酸の中で、塩酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸等の無機酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸又はトリフルオロ酢酸等の有機酸を選択することができる。
【００３４】
本発明の式Ｉの化合物の好ましい群には
ａ）下式Ｉの化合物：
【００３５】
【化７】
2004525175.tif 000009
【００３６】
（式中、
Ｒ１はフェニル環（ハロゲン、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基若しくは
【００３７】
【化８】
2004525175.tif 000010
【００３８】
基から選択される１以上の原子又は基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ２は、直鎖若しくは環状Ｃ１−Ｃ７アルキル基、直鎖Ｃ３−Ｃ５アルケニル基又はフェニル基、２−チエニル基又は３−ピリジニル基（これらはハロゲン、直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチレンジオキシ基若しくは
【００３９】
【化９】
2004525175.tif 000011
【００４０】
基から選択される１以上の原子又は基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ４は水素原子、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はヒドロキシ基であり、
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素原子又は直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、
置換基Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも一つは少なくとも下記の基：
【００４１】
【化１０】
2004525175.tif 000012
【００４２】
で置換されている芳香環である状態においては
Ｘは酸素原子、スルホキシド基又はＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基で置換されている炭素原子である）、
及び、
ｂ）式Ｉの化合物が酸と付加した塩、特に薬学的に許容される塩
が含まれる。
【００４３】
本発明の化合物の中でも、Ｒ１がフェニル基であって少なくともパラ位が以下の基：
【００４４】
【化１１】
2004525175.tif 000013
【００４５】
で置換されている式Ｉの化合物が特により好ましく、その中でも、Ｘが酸素原子、ｍ＝２且つＲ５及びＲ６はそれぞれ水素原子又はメチル基を表すものが好ましい。
【００４６】
また式Ｉにおいて、Ｒ３が水素原子を表し、Ｒ４がメチル基を表す化合物も好ましい。
【００４７】
式Ｉの化合物は、
１）式ＩＩのアミノ酸：
【００４８】
【化１２】
2004525175.tif 000014
【００４９】
（式中、
Ｒ１は無置換の芳香環、又は、ハロゲン、直鎖若しくは分枝のＣ１−Ｃ４アルコキシ基、直鎖、分枝若しくは環状のＣ１−Ｃ４アルキル基、直鎖若しくは分枝のＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチレンジオキシ基若しくは以下の基
【００５０】
【化１３】
2004525175.tif 000015
【００５１】
から選択される一以上の原子又は基で置換された芳香環であり、
ｍは２又は３であり、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、スルホキシド基、スルホニル基、カルボニル基、
【００５２】
【化１４】
2004525175.tif 000016
【００５３】
基、又は、
【００５４】
【化１５】
2004525175.tif 000017
【００５５】
基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ８は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル基、ベンゾイル基又はＣＯ２ＣＨ３基であり、
Ｒ９は水素原子又はＲ８と共にエチレンジオキシ基を形成し、
Ｒ１０は  メチル基、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、１−オキソ−Ｃ２−Ｃ４アルキル基、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２基、２−ピリジニル基又は２−ピリミジニル基である）
を式ＩＩＩのイソチオシアネート：
Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ        （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は、一つ以上の酸素原子を含んでいても良い、直鎖、分枝又は環状のＣ１−Ｃ７アルキル基、
Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、
直鎖又は分枝のＣ３−Ｃ５アルケニル基、
直鎖又は分枝のＣ３−Ｃ４アルキニル基、
Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、
保護基を有するＣ２−Ｃ４アミノアルキル基、
Ｃ２−Ｃ３シアノアルキル基、
１つ以上の置換基Ｒ７で置換されていてもよい直鎖又は分枝のＣ１−Ｃ３アルキル基、
又は、無置換の芳香環、若しくは、ハロゲン、直鎖若しくは分枝のＣ１−Ｃ４アルコキシ基、直鎖、分枝若しくは環状のＣ１−Ｃ４アルキル基、直鎖若しくは分枝のＣ１−Ｃ４アルキルチオ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ジフルオロメチレンジオキシ基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノ基、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、カルボン酸基、Ｃ２−Ｃ３アルキルエステル基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基若しくは以下の基：
【００５６】
【化１６】
2004525175.tif 000018
【００５７】
から選択される１つ以上の原子又は基で置換された芳香環である）
と、例えばアセトニトリル又はジクロロメタン等の溶媒中、非プロトン性塩基、特にトリエチルアミン等の存在下、１０℃から溶媒が還流する温度の間で２〜４時間反応させ、式Ｉの化合物を得る段階、
【００５８】
【化１７】
2004525175.tif 000019
【００５９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上述の意味と同じであり、Ｒ１とＲ２基の少なくとも一つが、少なくとも上記で定義した以下の基：
【００６０】
【化１８】
2004525175.tif 000020
【００６１】
によって置換されている芳香環をその構造中に含む）
及び
２）必要であれば、前述の式Ｉの化合物が有機酸又は無機酸と付加した塩を得る段階
からなる、第一の一般的方法Ａによって製造することができる。
【００６２】
本発明の化合物の２つ目の製造方法である方法Ｅによれば、以下の段階が実施される。
１）式ＩＩａのアミノ酸エステル：
【００６３】
【化１９】
2004525175.tif 000021
【００６４】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、方法Ａ中で述べた式ＩＩの化合物で示した置換基Ｒ１、Ｒ３及びＲ４と同様のものを意味し、ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくはエチル基である）
を、前述の方法Ａで述べたものと同じ式ＩＩＩのイソチオシアネート：
Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ        （ＩＩＩ）
と、例えばトルエン等の溶媒中、酢酸等の弱酸の存在下、５０℃から溶媒の沸点の間で２〜２５時間反応させ、式Ｉの化合物を得る段階、
【００６５】
【化２０】
2004525175.tif 000022
【００６６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上述の意味と同じであり、Ｒ１基とＲ２基の少なくとも一つが、少なくとも上記で定義した以下の基：
【００６７】
【化２１】
2004525175.tif 000023
【００６８】
によって置換されている芳香環をその構造中に含む）
及び
２）必要であれば、前述の式Ｉの化合物が有機酸又は無機酸と付加した塩を得る段階。
【００６９】
上述の方法Ｅの段階１）の変形形態において、式ＩＩａの化合物を方法Ｆで反応させても良い。方法Ｆとは式ＩＩａ及びＩＩＩの２つの化合物を溶剤無しで十分に混合し、その混合物を約１１０〜１３０℃の温度で０．５〜３時間保持し、式Ｉ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は出発原料と同じ物を意味する）の化合物を得る方法である。
【００７０】
上述の方法Ｅの段階１）の２つ目の変形形態Ｍによれば、式ＩＩａ及びＩＩＩの化合物を少量の酢酸存在下、管又はＰＴＦＥ反応器中で十分に混合し、マイクロ波の照射により混合物を１〜１５分加熱し、式Ｉ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は出発原料と同じものを意味する）の化合物を得る方法により式ＩＩａ及びＩＩＩの化合物を反応させることもできる。
【００７１】
式ＩＩの化合物は下式（ＩＶ）のアミン：
Ｒ１−ＮＨ２              （ＩＶ）
（式中、Ｒ１は上述したものと同じものを意味する）を下式のハロゲンを含有する酸：
【００７２】
【化２２】
2004525175.tif 000024
【００７３】
（式中、「Ｈａｌ」はハロゲンを表し、好ましくは臭素である。Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立に水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基を表す）と、好ましくは溶媒の無い状態で重炭酸ナトリウムの存在下、６０〜１４０℃の温度で０．５〜１０時間反応させて下式の酸：
【００７４】
【化２３】
2004525175.tif 000025
【００７５】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は出発原料と同じものを意味する）
を得る方法により得ることもできる。
【００７６】
式ＩＩａの化合物は、下式ＩＶのアミン：
Ｒ１−ＮＨ２              （ＩＶ）
（式中、Ｒ１は上述したものと同じものを意味する）を、下式のα−ハロゲン化エステル：
【００７７】
【化２４】
2004525175.tif 000026
【００７８】
（式中、「Ｈａｌ」はハロゲンを表し、好ましくは臭素である。ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくはエチル基を表し、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立に水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基を表す）と、エタノール等の溶媒中、酢酸ナトリウムの存在下、５０℃から溶媒が還流する温度の間で２〜２０時間反応させて下式の化合物：
【００７９】
【化２５】
2004525175.tif 000027
【００８０】
（式中、Ｒ１、Ｒａ、Ｒ３及びＲ４は出発原料と同じものを意味する）
を得る方法により得ることもできる。
【００８１】
式ＩＩＩの化合物：
Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ        （ＩＩＩ）
は一般的には市販品であり、当業者に公知の方法、例えばニトロ化合物Ｒ２−ＮＯ２を還元して一級アミンＲ２−ＮＨ２を得、次に例えばチオカルボニルジイミダゾールと反応させ、対応するイソチオシアネートを得ることにより調製することができる。
【００８２】
Ｒ４がヒドロキシ基である式Ｉの化合物は、Ｒ４が水素原子である式Ｉの化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の溶媒中で気体の酸素により注意深く酸化することにより得ることができる。
【００８３】
Ｒ１又はＲ２基のうちの一つが一級又は二級のアミノ基の置換基を含有する式Ｉの化合物は、上述の方法Ａ又はＥと類似の方法、つまり例えばＢｏｃ（ｔ−ブチロキシカルボニル）基等のアミノ保護基により保護されたアミノ基を有する出発原料を使用し、中心となる２−チオキソ−４−イミダゾリジノン構造の環状化合物を得た後に上記アミノ基を当業者に公知の方法によって除去することにより得ることができる。
【００８４】
ＸがＳ＝Ｏ基である式Ｉの化合物は、Ｘが硫黄原子である式ＩＩａの化合物から出発して例えば尿素／過酸化水素錯体により注意深く酸化し、例えばメタノール等の溶媒中で無水フタル酸の存在下反応を行い、次にこのようにして得られたエステルと式ＩＩＩのイソチオシアネートの反応を上述の方法Ｅの教示に基づき行なうことにより得ることができる。
【００８５】
本発明の化合物のほとんどが１以上の不斉炭素原子を有している。本明細書中では、名称に具体的に示されていなければその化合物はラセミ体化合物、つまりＲ体及びＳ体の異性体を大まかに言えば同量含んでいる。不斉炭素が特定の立体配置である化合物の場合、Ｒ又はＳの立体配置は不斉中心のある置換基の位置に対応して示してある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８６】
下記の例示中、「調製例」は中間化合物の合成を述べた例を示し、「実施例」は本発明の式Ｉの化合物の合成を述べた例を示す。これらの例の目的は本発明を例証することであり、全く本発明の範囲を限定するものでは無い。融点はコフラー（Ｋｏｆｆｌｅｒ）ブロック上で測定し、核磁気共鳴のスペクトル値はＴＭＳに基づき計算した化学シフト、シグナルと関連のあるプロトンの数及びシグナルの形（“ｓ”は一重項、“ｄ”は二重項、“ｔ”は三重項、“ｑ”は四重項、“ｍ”は多重項）により特徴づけられる。使用した測定波長と溶媒はそれぞれの化合物について示した。
【調製例Ｉ】
【００８７】
Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］アラニン，エチルエステル
４−（４−モルホリニル）アニリン１００ｇ（０．５６Ｍ）の無水エタノール（３Ｌ）溶液を調製し、酢酸ナトリウム６９ｇ（０．８４Ｍ）、続いて２−ブロモプロピオン酸エチル１０９ｍｌ（０．８４Ｍ）を加える。この反応混合物を、溶媒を還流させながら１６時間攪拌する。冷却後、反応混合物を濾過して濾液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル１．５Ｌ中に取り、得られた溶液を食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムを用いて有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をイソプロピルエーテル０．８Ｌ中に取り、得られた固体を濾過により単離し、乾燥させる。このようにして１０８ｇの所望の生成物をベージュ色の微細な固体として得る（収率＝６９％）。融点＝９０℃。
【調製例ＩＩ】
【００８８】
Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］アラニン，二塩酸塩
調製例Ｉで得られたエステル２０ｇ（７１．９ｍＭ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を調製し、酸化リチウムの１規定水溶液８４ｍｌを加える。この混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去する。残留した水相を、１００ｍｌのエチルエーテルで３回洗浄し、冷却し、２１．６ｍｌの１０Ｎ塩酸で酸性化する。この混合物を結晶が現れるまで、減圧下で濃縮する。得られた固体を濾過により分離し、フィルター上でアセトンにより洗浄する。乾燥後、２５．６ｇの所望の生成物をピンク色固体として得る（生成物は少量の塩化リチウムを含む）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．３８（ｄ，３Ｈ）；３．４８（ｍ，４Ｈ）；４．０５（ｍ，４Ｈ）；４．０７（ｑ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，２Ｈ）；７．５３（ｄ，２Ｈ）．
【調製例ＩＩＩ】
【００８９】
３−［４−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］フェニル］−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−５−メチル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
調製例Ｉで得られたエステル４５０ｍｇ（１．６ｍＭ）、及び、４−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］フェニルイソチオシアネート４１０ｍｇを、１０ｍｌのトルエン中で混合し、酢酸０．４ｍｌを加える。この混合物を溶媒の還流温度で５時間攪拌し、その後１０−１５℃に冷却する。生じた白色沈殿物を濾過により分離し、冷トルエン２ｍｌですすぎ、減圧下で乾燥する。このようにして７２０ｍｇの所望の生成物を、白色結晶として得る（収率＝８０％）。融点＝２２４−２２６℃。
【調製例ＩＶ】
【００９０】
３−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソチオシアネート
３−（トリフルオロメトキシ）アニリン３．４６ｇ（１９．５ｍＭ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液を調製し、０℃に冷却する。その後、チオカルボニルジイミダゾール３．８３ｇ（２１．４５ｍＭ）のジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液を滴下して加える。この反応混合物を常温で１時間３０分間攪拌し、３００ｍｌの水に注ぎ込み、１００ｍｌのエチルエーテルで２度抽出する。これらの有機相を５０ｍｌの水で２度洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮する。シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（９５／５；ｖ／ｖ）を溶離液として、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。このようにして２．１ｇの所望の生成物を緑黄色液体として得る（収率＝５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．３８（ｔ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，３Ｈ）
【調製例Ｖ】
【００９１】
Ｎ−［４−（４−モルホリニル）−２−メチルフェニル］アラニン，エチルエステル
調製例Ｉと同様の方法により、４−（４−モルホリニル）−２−メチルアニリンを出発原料として、所望の生成物を黄色粉末として得る（収率＝７８％）。融点＝７０℃。
【調製例ＶＩ】
【００９２】
Ｎ−３，５−ジメチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］アラニン，エチルエステル
調製例Ｉと同様の方法により、３，５−ジメチル−４−（４−モルホリニル）アニリンを出発原料として、所望の生成物をベージュ色状液体として得る（収率＝９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：６．２５（ｓ，２Ｈ）；４．２０（ｍ，３Ｈ）；４．０７（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｔ，４Ｈ）；３．０２（ｔ，４Ｈ）；２．２５（ｓ，６Ｈ）；  １．４９（ｄ，３Ｈ）；１．２８（ｔ，３Ｈ）．
【調製例ＶＩＩ】
【００９３】
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］アラニン
３，５−ジクロロ−４−（４−モルホリニル）アニリン１．６６ｇ（６．７２ｍＭ）、重炭酸ナトリウム２ｇ（２３．５ｍＭ）及び２−ブロモプロピオン酸１．２５ｍｌ（１３．４４ｍＭ）の混合物を調製し、この反応混合物を１００℃で４時間攪拌する。その後冷却し、酢酸エチル６０ｍｌ及び水４０ｍｌ中に取り、塩酸Ｎ溶液を用いてわずかに酸性のｐＨにする。分離した水相を酢酸エチルで抽出し、寄せ集めた有機相を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮する。このようにして得られた粗生成物を、さらなる精製は行なわずに以下の合成で用いる。
【調製例ＶＩＩＩ】
【００９４】
Ｎ−［４−（２Ｓ，６Ｓ−ジメチル−４−モルホリニル）フェニル］アラニン，エチルエステル
調製例Ｉと同様の方法により、４−（２Ｓ，６Ｓ−ジメチル−４−モルホリニル）アニリンを出発原料として、所望の生成物を黄色油状液体として得る（収率＝８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：６．８１（ｄ, ２Ｈ）；６．６３（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，５Ｈ）；３．９（ｍ，１Ｈ）；３．０８（２ｄ，２Ｈ）；２．７５（２ｄ，２Ｈ）；１．４８（ｄ，３Ｈ）；１．３２（ｄ，６Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）．
【調製例ＩＸ】
【００９５】
Ｎ−［４−（２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−モルホリニル）フェニル］アラニン，エチルエステル
調製例Ｉと同様の方法により、４−（２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−モルホリニル）アニリンを出発原料として、所望の生成物を淡黄色ペースト状で得る（収率＝８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：６．８２（ｄ，２Ｈ）；６．５９（ｄ，２Ｈ）；  ４．１７（ｑ，２Ｈ）；４．０７（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｍ，３Ｈ）；３．２５（ｄ，２Ｈ）；  ２．３３（ｔ，２Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ）；１．２４（ｔ，３Ｈ）；１．２３（ｄ，６Ｈ）．
【調製例Ｘ】
【００９６】
２−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］アラニン，エチルエステル
調製例Ｉと同様の方法により、エチル２−ブロモ−２−メチルプロパン酸を出発原料として、所望の生成物をベージュ色結晶で得る（収率＝７０％）。融点＝７８℃。
【調製例ＸＩ】
【００９７】
１−（４−ニトロフェニル）−４−ピペリジンメタノール
４−フルオロ−１−ニトロベンゼン１．４ｇ（１０ｍＭ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）溶液を調製し、４−ピペリジンメタノール２．５ｇ（２２ｍＭ）を加える。この反応混合物を８０℃で１時間攪拌し、冷却し、２００ｍｌの水に注ぎ込む。生じた黄色沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄し、乾燥させる。このようにして２．３ｇの所望の生成物を白色粉末として得る（収率＝９９％）。融点＝１６１℃。
【調製例ＸＩＩ】
【００９８】
１−（４−アミノフェニル）−４−ピペリジンメタノール
調製例ＸＩで得られた化合物２．３ｇのメタノール（１５０ｍｌ）溶液を調製し、１０％パラジウム炭素２００ｍｇを加える。この混合物を水素雰囲気下、室温、常圧で１時間３０分攪拌する。触媒を濾過により分離し、減圧下で濾液を濃縮する。このようにして２ｇの所望の生成物をベージュ色粉末として得る（収率＝９９％）。融点＝１０５℃。
【調製例ＸＩＩＩ】
【００９９】
Ｎ−［４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル］アラニン，二塩酸塩
調製例ＸＩＩで得られた化合物１．９５ｇの２−ブロモプロピオン酸（２ｍｌ）溶液を調製し、重炭酸ナトリウム２．７８ｇ（３３．２ｍＭ）を加える。この反応混合物を１００℃で３０分間攪拌し、冷却した後、水１００ｍｌ中に溶解する。この溶液を、塩酸を用いてｐＨ１に酸性化し、水相をジクロロメタン５０ｍｌで洗浄し、減圧下で濃縮する。このようにして３．９ｇの未精製の所望の酸をベージュ色結晶として得、さらなる精製は行なわずに直接次のステップで用いる。
【調製例ＸＩＶ】
【０１００】
Ｎ−［４−（４−チオモルホリニル）フェニル］アラニン，エチルエステル
調製例Ｉと同様の方法により、４−（４−チオモルホリニル）アニリンを出発原料として、所望の生成物を白色粉末として得る（収率＝４８％）。融点＝２４０℃。
【調製例ＸＶ】
【０１０１】
Ｎ−［４−（４−チオモルホリニル）フェニル］アラニン，エチルエステル，Ｓ−オキシド
尿素／過酸化水素付加化合物０．１３ｇ（１．３６ｍＭ）のメタノール（４ｍｌ）溶液を調製し、無水フタル酸０．０５ｇ（０．３４ｍＭ）、次に調製例ＸＩＶで得られたエステル０．２ｇ（０．６８ｍＭ）を加える。この反応混合物を１時間３０分室温で攪拌し、５０ｍｌの水に注ぐ。この混合物を酢酸エチル５０ｍｌで２度抽出し、寄せ集めた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン／メタノール混合物（９９／１；ｖ／ｖ）で溶離しながら、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。このようにして８０ｍｇの所望の生成物を得る（収率＝３８％）。
【調製例ＸＶＩ】
【０１０２】
Ｎ−［４−（４−チオモルホリニル）フェニル］グリシン，二塩酸塩
４−（４−モルホリニル）アニリン１０ｇ（５７ｍＭ）及び重炭酸ナトリウム１６．５ｇをよく混合し、ブロモ酢酸９．４ｇ（６７ｍＭ）を加える。この混合物を１２０℃で６分間攪拌し、冷却した後、１００ｍｌの水に注ぐ。得られた水相を５０ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、塩酸を用いてゆっくりとｐＨ１に酸性化する。この水相を減圧下で濃縮し、得られた固体残渣をジクロロメタン／メタノール混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）１００ｍｌを用いて粉砕する。この混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮することにより１６ｇの茶色結晶を得、さらに精製せずに次のステップで用いる。
【０１０３】
調製例ＸＶＩＩ〜ＬＸＸＸは、式（Ｉ）の化合物の合成に有用な新規中間体に関し、一般に前述の調製例と同様の方法、又は、下記に示す方法（例えば方法Ｐ等）により得られるもので、下記表ＩＩに分類されている。
【実施例１】
【０１０４】
３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
調製例Ｉで得られた化合物４５ｇ（０．１６Ｍ）のトルエン（４００ｍｌ）溶液を調製し、４−（イソチオシアナート）アニソールを３６．３ｇ（０．２２Ｍ）、次に酢酸２０ｍｌを加える。その後、この反応混合物を１６時間還流させる。反応溶媒を減圧下で濃縮し、トルエン／酢酸エチル混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）を溶離液として、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。このようにして５３ｇの所望の生成物を淡黄色固体として得る（収率＝８２．５％）。融点＝１８１℃。
【実施例２】
【０１０５】
５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−３−フェニル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、フェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物を淡黄色粉末として得る（収率＝７７％）。融点＝２１４℃。
【実施例３】
【０１０６】
５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−３−フェニル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン，塩酸塩
実施例２で得られた化合物１ｇ（２．７２ｍＭ）をジクロロエタン（５ｍｌ）中に溶解させる。この溶液を０℃に冷却し、塩化水素の飽和エチルアルコール溶液を１．３ｍｌ加える。得られた白色沈殿物を濾過により分離し、少量のエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。このようにして１．１ｇの所望の生成物を白色粉末として得る（収率＝９９％）。融点＝２１２℃。
【実施例４】
【０１０７】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、４−（イソチオシアナート）−フェノールを出発原料として、所望の生成物を白色粉末として得る（収率＝５２％）。融点＝２２０℃。
【実施例５】
【０１０８】
５−メチル−３−（３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、３−メトキシフェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物をベージュ色結晶として得る（収率＝５８％）。融点＝１７５℃。
【実施例６】
【０１０９】
３−（４−エトキシフェニル）−５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、４−エトキシフェニルイソチオシアナートを出発原料として、収率４８％で所望の生成物を白色結晶として得る。融点＝１８０−１８２℃。
【実施例７】
【０１１０】
３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
調製例ＩＩで得られた酸０．６ｇ（２ｍＭ）を、ジクロロメタン５ｍｌ中に溶解し、トリエチルアミン０．１ｇ、及び、４−クロロフェニルイソチオシアナート０．６８ｇ（４ｍＭ）を加える。この反応混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン／酢酸エチル混合液（９６／４；ｖ／ｖ）を溶離液として、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。このようにして、０．３７ｇの所望の生成物を白色粉末として得る（収率＝４６％）。融点＝２１２℃。
【実施例８】
【０１１１】
３−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、３−クロロフェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物をベージュ色結晶として得る（収率＝５４％）。融点＝１３７−１３８℃
【実施例９】
【０１１２】
３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例７と同様の方法により、２−クロロフェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物を黄色結晶として得る（収率＝３５％）。融点＝１１６℃。
【実施例１０】
【０１１３】
３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、４−フルオロフェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物を白色結晶として得る（収率＝５２％）。融点＝１８８−１９０℃。
【実施例１１】
【０１１４】
３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、３−フルオロフェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物をクリーム色結晶として得る（収率＝７４％）。融点＝１９６−１９８℃。
【実施例１２】
【０１１５】
３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、２−フルオロフェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物を黄色結晶として得る（収率＝５８％）。融点＝１８６−１８８℃。
【実施例１３】
【０１１６】
５−メチル−３−（３−メチルフェニル）−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、３−メチルフェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物をベージュ色結晶として得る（収率＝４６％）。融点＝１６０−１６２℃。
【実施例１４】
【０１１７】
５−メチル−３−（２−メチルフェニル）−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、２−メチルフェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物を白色結晶として得る（収率＝９％）。融点＝１４３−１４５℃。
【実施例１５】
【０１１８】
５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−３−（４−ニトロフェニル）−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、４−ニトロフェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物を黄色結晶として得る（収率＝８８％）。融点＝２０８−２１０℃。
【実施例１６】
【０１１９】
３−（４−アミノフェニル）−５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
調製例ＩＩＩで得られた化合物５００ｍｇをジクロロメタン９０ｍｌ中に溶解し、トリフルオロ酢酸１０ｍｌを加え、得られた混合物を２０℃で１時間攪拌する。その後この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を重炭酸ナトリウムの飽和溶液１００ｍｌ中に取り懸濁液とする。この懸濁液をジクロロメタンで抽出し、得られた有機相を減圧下で濃縮する。ジクロロメタン／メタノール混合物（９６／４；ｖ／ｖ）を用いて溶離しながら、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。このようにして、４００ｍｇの所望の生成物を白色結晶として得る（収率＝９５％）。融点＝２６９−２７０℃。
【実施例１７】
【０１２０】
５−メチル−３−［４−（メチルチオ）フェニル］−１−［４−（４−（モルホリニル）フェニル）−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、４−（メチルチオ）フェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物をクリーム色結晶として得る（収率＝７７％）。融点＝１６８−１７０℃。
【実施例１８】
【０１２１】
５−メチル−３−［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、４−（メチルエトキシ）フェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物をクリーム色粉末として得る（収率＝６０％）。融点＝１２０−１２２℃。
【実施例１９】
【０１２２】
５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−３−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、３−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物を茶色粉末として得る（収率＝５６％）。融点＝８４−８８℃。
【実施例２０】
【０１２３】
５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物をクリーム色結晶として得る（収率＝７０％）。融点＝１６３−１６５℃。
【実施例２１】
【０１２４】
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、３，４−（ジメトキシ）フェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物を淡黄色綿状固体として得る（収率＝３５％）。融点＝２１４−２１６℃。
【実施例２２】
【０１２５】
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、２，４−（ジメトキシ）フェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物をオレンジ色結晶として得る（収率＝３１％）。融点＝１１０℃。
【実施例２３】
【０１２６】
５−メチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１［４−（モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物を黄色綿状固体として得る（収率＝５５％）。融点＝２２３−２２５℃。
【実施例２４】
【０１２７】
３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、４−メトキシ−２−ニトロフェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物をベージュ色結晶として得る（収率＝５６％）。融点＝１７８−１８０℃。
【実施例２５】
【０１２８】
３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例７と同様の方法により、４−メトキシ−２−メチルフェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物をクリーム色結晶として得る（収率＝１２％）。融点＝１４４−１４６℃。
【実施例２６】
【０１２９】
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物を白色粉末として得る（収率＝６２％）。融点＝１６４−１６５℃。
【実施例２７】
【０１３０】
５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−３−（３−ピリジニル）−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、３−ピリジニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物をクリーム色結晶として得る（収率＝１５％）。融点＝１５２−１５４℃。
【実施例２８】
【０１３１】
５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−３−（２−チエニル）−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、２−チエニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物をベージュ色粉末として得る（収率＝３５％）。融点＝１８４−１８５℃。
【実施例２９】
【０１３２】
３−エチル−５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、エチルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物を黄色粉末として得る（収率＝６１％）。融点＝１２６℃。
【実施例３０】
【０１３３】
５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−３−（２−プロペニル）−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、２−プロペニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物を灰白色粉末として得る（収率＝５４％）。融点＝１０６℃。
【実施例３１】
【０１３４】
３−（シクロペンチル）−５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、シクロペンチルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物を白色固体として得る（収率＝４１％）。融点＝１４８−１４９℃。
【実施例３２】
【０１３５】
５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）−２−メチルフェニル］−３−フェニル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例２と同様の方法により、調製例Ｖで得られたエステルを出発原料として、所望の生成物をベージュ色粉末として得る（収率＝３６％）。融点＝１８０℃。
【実施例３３】
【０１３６】
１−［３，５−ジメチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、調製例ＶＩで得られたエステルを出発原料として、所望の生成物を灰白色粉末として得る（収率＝４８％）。融点＝２４０℃。
【実施例３４】
【０１３７】
１−［３，５−ジクロロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−５−メチル−３−フェニル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例７と同様の方法により、調製例ＶＩＩで得られた酸を出発原料として、所望の生成物を白色粉末として得る（収率＝１６％）。融点＝２５５℃。
【実施例３５】
【０１３８】
１−［４−（２Ｓ，６Ｓ−ジメチル−４−モルホリニル）フェニル］−５−メチル−３−フェニル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例２と同様の方法により、調製例ＶＩＩＩで得られたエステルを出発原料として、所望の生成物を白色粉末として得る（収率＝８０％）。融点＝１８４℃。
【実施例３６】
【０１３９】
１−［４−（２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−モルホリニル）フェニル］−５−メチル−３−フェニル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例２と同様の方法により、調製例ＩＸで得られたエステルを出発原料として、所望の生成物を白色粉末として得る（収率＝８５％）。融点＝２００℃。
【実施例３７】
【０１４０】
１−［４−（２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−モルホリニル）フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、調製例ＩＸで得られたエステルを出発原料として、所望の生成物を淡黄色粉末として得る（収率＝６３％）。融点＝２１０℃。
【実施例３８】
【０１４１】
１−［４−（２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−モルホリニル）フェニル］−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例３７と同様の方法により、３−フルオロフェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物を白色粉末として得る（収率＝９６％）。融点＝２１７℃。
【実施例３９】
【０１４２】
５，５−ジメチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−３−フェニル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例２と同様の方法により、調製例Ｘで得られたエステルを出発原料として、所望の生成物をベージュ色粉末として得る（収率＝２３％）。融点＝２０６℃。
【実施例４０】
【０１４３】
５，５−ジメチル−３−（４−メトキシフェニル）−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、調製例Ｘで得られたエステルを出発原料として、所望の生成物を白色粉末として得る（収率＝３０％）。融点＝２２５−２３０℃。
【実施例４１】
【０１４４】
５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１１と同様の方法により、調製例Ｘで得られたエステルを出発原料として、所望の生成物をベージュ色粉末として得る（収率＝６０％）。融点＝２１９℃
【実施例４２】
【０１４５】
３−（３−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例８と同様の方法により、調製例Ｘで得られたエステルを出発原料として、所望の生成物を白色結晶として得る（収率＝３２％）。融点＝２２０℃
【実施例４３】
【０１４６】
５，５−ジメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例２３と同様の方法により、調製例Ｘで得られたエステルを出発原料として、所望の生成物を白色結晶として得る（収率＝２４％）。融点＝２０２℃。
【実施例４４】
【０１４７】
１−［４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）―５−メチル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
調製例ＸＩＩＩで得られたアミノ酸１ｇ（３．６ｍＭ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を調製し、４−メトキシフェニルイソチオシアナートを０．７５ｍｌ（５．４ｍＭ）加え、その後トリエチルアミンを２ｍｌ（１４．４ｍＭ）加える。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を水５０ｍｌとジクロロメタン１００ｍｌ中に取る。分離した有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン／メタノール混合液（９５／５；ｖ／ｖ）を溶離液として、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。このようにして、３７０ｍｇの所望の生成物を白色固体として得る（収率＝２５％）。融点＝８８−９０℃。
【実施例４５】
【０１４８】
５−ヒドロキシ−５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−３―フェニル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例２で得られた化合物１．７ｇ（４．３ｍＭ）のジメチルスルホキシド（８５ｍｌ）溶液を調製し、水を８．５ｍｌ加える。この反応混合物を、圧縮空気を導入しながら２２時間１００℃に保温する。その後溶液を冷却し、８５０ｍｌの水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで数回抽出する。寄せ集めた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン／エチルエーテル混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を用いて溶離しながら、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。得られた結晶をシクロヘキサンで洗浄し、その後乾燥させる。このようにして、０．５４ｇの所望の生成物をクリーム色結晶として得る（収率＝５４％）。融点＝２４２−２４４℃。
【実施例４６】
【０１４９】
５−メチル−３−フェニル−１−［４−（４−チオモルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン，Ｓ−オキシド
実施例２と同様の方法により、調製例ＸＶで得られた化合物を出発原料として、所望の生成物を白色結晶として得る（収率＝５５％）。融点＝２３０℃。
【実施例４７】
【０１５０】
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例３９と同様の方法により、３，４−ジメトキシフェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物を白色結晶として得る（収率＝７％）。融点＝１８０℃
【実施例４８】
【０１５１】
５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５−メチル−１−［４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
調製例ＩＩで得られたアミノ酸１ｇ（２．６７ｍＭ）と、４−メトキシ−２−メチルフェニルイソチオシアナート０．８３ｍｌ（５．３４ｍＭ）を混合し、トリエチルアミン（１．１ｍｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）及びメタノール（３０ｍｌ）溶液を加える。この反応混合物を室温で２４時間攪拌し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン／エチルエーテル混合液（８０／２０；ｖ／ｖ）を溶離液として、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。このようにして、０．２３ｇの所望の生成物を白色粉末として得る（収率＝２１％）。融点＝２０５℃
【実施例４９】
【０１５２】
１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−３−フェニル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
調製例ＸＶＩで得られた酸８ｇ、フェニルイソチオシアナート８ｍｌ（６８ｍＭ）及びトリエチルアミン１９ｍｌをアセトニトリル１００ｍｌ中で混合し、室温で１６時間攪拌する。この反応媒体を減圧下で濃縮し、トルエン／酢酸エチル混合物（６０／４０；ｖ／ｖ）を溶離液として、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。このようにして、２５０ｍｇの所望の生成物をベージュ色結晶として得る（収率＝２％）。融点＝２５０℃
【実施例５０】
【０１５３】
３−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−５−メチル−１−フェニル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
実施例１と同様の方法により、Ｎ−フェニルアラニンのエチルエステル及び４−（４−モルホリニル）フェニルイソチオシアナートを出発原料として、所望の生成物を白色粉末として得る（収率＝６４％）。融点＝２０１℃
【０１５４】
上述した本発明の化合物の化学構造を表１にまとめる。
その他の新規の化合物、及び、上述の方法と同様の方法により得られる本発明の中間体及び化合物は、以下の表に、化学構造、特定の物理的性質、反応の収率及び調製方法の記載とともに分類している。融点は℃で表している。
表ＩＩＩは、一般に上述の方法と同様の方法により得られる、本発明の化合物の他の例を分類している。
【０１５５】
化合物が塩の場合、ＨＣｌは塩酸塩、ＨＢｒは臭化水素酸塩、Ｓｕｌｐｈは硫酸塩、Ｍｓはメタンスルホン酸塩、Ｔｆａはトリフルオロ酢酸塩を意味する。
【０１５６】
これらの表に記載されている化合物は、上記調製例又は実施例と同様の方法（方法Ａは実施例７と類似の方法、方法Ｅは実施例１と類似の方法）、又は、下記に示す方法（マイクロ波を用いた方法Ｍ、溶媒を用いずに融解により行なう方法Ｆ、イソチオシアナートの系内（ｉｎ  ｓｉｔｕ）発生を用いた方法Ｓ、及び、アミノエステルの調製である方法Ｐ）により得ることができる。
式Ｉの中間体又は化合物を得る方法を以下に記載する。
【０１５７】
方法Ｍ：（一般的方法）
式（ＩＩａ）のエステル１ミリモル、及び、イソチオシアナートＲ２−ＮＣＳ（ＩＩＩ）１．２ミリモルをＰＴＦＥ反応器に入れ、酢酸２滴を加える。その後反応器を家庭用電子レンジに入れ、７００〜９００Ｗの出力で２〜１０分間加熱する（例えば、Ｒ３＝ＣＨ３かつＲ４＝Ｈである場合は２分間、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３である場合は１０分間）。加熱後、反応器を冷却し、反応混合物をエチルエーテル約２０ｍｌ中に取り出す。所望の生成物が結晶化している場合は、混合物を濾過し、所望の生成物を単離する。所望の生成物が結晶化していない場合又は純度の低い状態であれば、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して純品を得る。収率については、本発明の化合物をまとめた表内に示してある。
【０１５８】
方法Ｆ（実施例６２）：
調製例ＸＸＩＩで得られた化合物（０．５ｇ；１．７１ｍＭ）を、２，５−ジフルオロフェニルイソチオシアナート０．３５ｇ（２．０５ｍＭ）とよく混合する。酢酸を５滴加えた後、この反応混合物を１時間３０分間、１２０℃（オイルバス）で保温する。ジクロロメタン／酢酸エチル混合物（９７／３；ｖ／ｖ）を溶離液として、反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで直接精製する。イソプロピルエーテル中で結晶化させた後、所望の生成物を白色固体として得る（収率：８０％）。融点＝１４８℃。
【０１５９】
方法Ｐ（調製例ＬＸＩＩＩ）：
２，６−ジメチル−４−（４−モルホリニル）ニトロベンゼン０．３ｇ（１．２７ｍＭ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液をパー（Ｐａｒｒ）フラスコ中で調製する。硫酸ナトリウム０．２１７ｇ（１．２７ｍＭ）、及び、ピルビン酸エチル０．５６ｍｌ（１．２７ｍＭ）を、窒素雰囲気下で連続して加える。最後に１０％パラジウム炭素を３０ｍｇ加える。得られた混合物を室温で５時間かけて、攪拌しながら３４００ｈＰＡの圧力下で水素添化させる。その後この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発させて得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（８０／２０；ｖ／ｖ）を溶離液とし、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。所望の生成物を黄色油状液体として得る（収率：５７％）。
【０１６０】
方法Ｓ（実施例３０３）：
チオカルボニルジイミダゾール１ｇ（５．６ｍＭ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を調製し、４−（４−モルホリニル）アニリン１ｇ（５．６ｍＭ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を滴下する。その後、この反応混合物を室温で１時間攪拌する。Ｎ−（４−メトキシフェニル）アラニン１．０９ｇ（５．６ｍＭ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液、次にトリエチルアミン０．７８ｍｌ（５．６ｍＭ）を加える。この反応混合物を４時間攪拌し、減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発させて得られた残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。所望の生成物を白色結晶として得る（収率：５４％）。融点＝２０２℃。
【０１６１】
【表１−１】
2004525175.tif 000028
【０１６２】
【表１−２】
2004525175.tif 000029
【０１６３】
【表１−３】
2004525175.tif 000030
【０１６４】
【表１−４】
2004525175.tif 000031
【０１６５】
【表１−５】
2004525175.tif 000032
【０１６６】
【表１−６】
2004525175.tif 000033
【０１６７】
【表２−１】
2004525175.tif 000034
【０１６８】
【表２−２】
2004525175.tif 000035
【０１６９】
【表２−３】
2004525175.tif 000036
【０１７０】
【表２−４】
2004525175.tif 000037
【０１７１】
【表２−５】
2004525175.tif 000038
【０１７２】
【表２−６】
2004525175.tif 000039
【０１７３】
【表２−７】
2004525175.tif 000040
【０１７４】
【表２−８】
2004525175.tif 000041
【０１７５】
【表３−１】
2004525175.tif 000042
【０１７６】
【表３−２】
2004525175.tif 000043
【０１７７】
【表３−３】
2004525175.tif 000044
【０１７８】
【表３−４】
2004525175.tif 000045
【０１７９】
【表３−５】
2004525175.tif 000046
【０１８０】
【表３−６】
2004525175.tif 000047
【０１８１】
【表３−７】
2004525175.tif 000048
【０１８２】
【表３−８】
2004525175.tif 000049
【０１８３】
【表３−９】
2004525175.tif 000050
【０１８４】
【表３−１０】
2004525175.tif 000051
【０１８５】
【表３−１１】
2004525175.tif 000052
【０１８６】
【表３−１２】
2004525175.tif 000053
【０１８７】
【表３−１３】
2004525175.tif 000054
【０１８８】
【表３−１４】
2004525175.tif 000055
【０１８９】
【表３−１５】
2004525175.tif 000056
【０１９０】
【表３−１６】
2004525175.tif 000057
【０１９１】
【表３−１７】
2004525175.tif 000058
【０１９２】
【表３−１８】
2004525175.tif 000059
【０１９３】
【表３−１９】
2004525175.tif 000060
【０１９４】
【表３−２０】
2004525175.tif 000061
【０１９５】
【表３−２１】
2004525175.tif 000062
【０１９６】
【表３−２２】
2004525175.tif 000063
【０１９７】
【表３−２３】
2004525175.tif 000064
【０１９８】
【表３−２４】
2004525175.tif 000065
【０１９９】
【表３−２５】
2004525175.tif 000066
【０２００】
【表３−２６】
2004525175.tif 000067
【０２０１】
【表３−２７】
2004525175.tif 000068
【０２０２】
【表３−２８】
2004525175.tif 000069
【０２０３】
【表３−２９】
2004525175.tif 000070
【０２０４】
【表３−３０】
2004525175.tif 000071
【０２０５】
【表３−３１】
2004525175.tif 000072
【０２０６】
【表３−３２】
2004525175.tif 000073
【０２０７】
【表３−３３】
2004525175.tif 000074
【０２０８】
【表３−３４】
2004525175.tif 000075
【０２０９】
【表３−３５】
2004525175.tif 000076
【０２１０】
【表３−３６】
2004525175.tif 000077
【０２１１】
【表３−３７】
2004525175.tif 000078
【０２１２】
【表３−３８】
2004525175.tif 000079
【０２１３】
【表３−３９】
2004525175.tif 000080
【０２１４】
【表３−４０】
2004525175.tif 000081
【０２１５】
上記表中で見られる非結晶性の化合物は、そのプロトンＮＭＲスペクトルで特徴付けた。その値（化学シフト、形態及びシグナルの強さ）を以下に示す。
【０２１６】
調製例ＸＸＩ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．８６（ｍ  ２Ｈ）；３．３９（ｍ，４Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．６６（ｍ，２Ｈ）；４．３０（ｓ，２Ｈ）；６．５０（ｍ，４Ｈ）．
【０２１７】
調製例ＸＸＩＩ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，２５０ＭＨｚ）：１．１５（ｔ，３Ｈ）；１．３２（ｄ，３Ｈ）；１．８６（ｍ，２Ｈ）；３．４１（ｍ，４Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；４．０６（ｑ，２Ｈ）；５．１６（ｄ，１Ｈ）；６．４７（ｍ，２Ｈ）；６．５６（ｍ，２Ｈ）．
【０２１８】
調製例ＸＸＩＩＩ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：１．００（ｔ，３Ｈ）；１．２４（ｔ，３Ｈ）；１．８１（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｍ，４Ｈ）；３．７０（ｍ，３Ｈ）；３．７９（ｍ，２Ｈ）；３．８９（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｑ，２Ｈ）；６．６１（ｍ，４Ｈ）．
【０２１９】
調製例ＸＸＩＶ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，３００ＭＨｚ）：０．８９（ｔ，３Ｈ）；１．１４（ｔ，３Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．６６（ｍ，２Ｈ）；１．８７（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｍ，４Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．６６（ｍ，２Ｈ）；３．８２（ｍ，１Ｈ）；４．０６（ｑ，２Ｈ）；５．１３（ｄ，１Ｈ）；６．４８（ｍ，２Ｈ）；６．５５（ｍ，２Ｈ）．
【０２２０】
調製例ＸＸＶＩＩ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：１．２２（ｔ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，６Ｈ）；２．００（ｍ，２Ｈ）；３．５３（ｍ，４Ｈ）；３．６８（ｍ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｑ，２Ｈ）；６．５８（ｍ，２Ｈ）；６．７０（ｍ，２Ｈ）．
【０２２１】
調製例ＸＸＶＩＩＩ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．００（ｔ，３Ｈ）；１．２４（ｔ，３Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；２．６１（ｔ，２Ｈ）；２．６８（ｍ，４Ｈ）；３．０７（ｍ，４Ｈ）；３．６６（ｔ，２Ｈ）；３．９２（ｍ，２Ｈ）；４．１７（ｑ，２Ｈ）；６．６０（ｍ，２Ｈ）；６．８２（ｍ，２Ｈ）．
【０２２２】
調製例ＸＸＸＩ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，３００ＭＨｚ）：０．９４（ｔ，３Ｈ）；１．１４（ｔ，３Ｈ）；１．４８（ｍ，２Ｈ）；１．７３（ｍ，４Ｈ）；２．５９（ｍ，２Ｈ）；３．２４（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；４．４０（ｑ，２Ｈ）；４．６０（ｓ，１Ｈ）；５．３７（ｄ，１Ｈ）；６．４９（ｄ，２Ｈ）；６．７１（ｄ，２Ｈ）．
【０２２３】
調製例ＸＸＸＩＩ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，３００ＭＨｚ）：０．８９（ｔ，３Ｈ）；１．１６（ｔ，３Ｈ）；１．４３（ｍ，４Ｈ）；１．６９（ｍ，４Ｈ）；２．５４（ｍ，２Ｈ）；３．２４（ｍ，２Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．８４（ｍ，１Ｈ）；４．３７（ｑ，２Ｈ）；４．６０（ｓ，１Ｈ）；５．３７（ｄ，１Ｈ）；６．４６（ｄ，２Ｈ）；６．７１（ｄ，２Ｈ）．
【０２２４】
調製例ＸＬＩ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，２５０ＭＨｚ）０．８９（ｔ，３Ｈ）；１．１７（ｔ，３Ｈ）；１．３９（ｍ，２Ｈ）；１．５９（ｍ，６Ｈ）；３．００（ｔ，４Ｈ）；３．８２（ｍ，５Ｈ）；４．０６（ｑ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；６．４７（ｄ，２Ｈ）；６．７４（ｄ，２Ｈ）．
【０２２５】
調製例ＸＬＩＶ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：２．６７（ｍ，４Ｈ）；３．２７（ｓ，２Ｈ）；３．７７（ｍ，４Ｈ）；６．５４（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄｄ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ）．
【０２２６】
調製例ＸＬＶ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：１．０１（ｔ，３Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）；１．８２（ｍ，２Ｈ）；２．６８（ｍ，４Ｈ）；３．７６（ｍ，５Ｈ）；３．８６（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｍ，２Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄｄ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，１Ｈ）．
【０２２７】
調製例ＸＬＶＩ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．２３（ｍ，９Ｈ）；１．９６（ｍ，２Ｈ）；３．４６（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｍ，４Ｈ）；６．４２（ｄ，１Ｈ）；６．９７（ｄｄ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，２Ｈ）．
【０２２８】
調製例ＸＬＶＩＩ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．０１（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，９Ｈ）；１．２７（ｔ，３Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．９６（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，４Ｈ）；４．１７（ｍ，２Ｈ）；６．４４（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄｄ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ）．
【０２２９】
調製例ＸＬＶＩＩＩ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．００（ｔ，３Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）；１．８１−１．９５（ｍ，６Ｈ）；２．９１（ｍ，２Ｈ）；３．４３（ｍ，１Ｈ）；３．７３（ｍ，１Ｈ）；３．８８（ｍ，１Ｈ）；４．１６（ｍ，４Ｈ）；６．６４（ｄ，１Ｈ）；６．９６（ｄｄ，１Ｈ）；７．４５−７．５９（ｍ，３Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ）；７．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０２３０】
調製例ＬＩＶ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：３．８９（ｓ，３Ｈ）；６．１７（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ）．
【０２３１】
調製例ＬＶＩ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．０（ｔ，３Ｈ）；１．２４（ｔ，３Ｈ）；１．８２（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，６Ｈ）；３．０７（ｍ，４Ｈ）；３．３９（ｍ，４Ｈ）；３．９４（ｍ，２Ｈ）；４．１７（ｑ，２Ｈ）；６．６０（ｄ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，２Ｈ）．
【０２３２】
調製例ＬＶＩＩＩ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．０（ｔ，３Ｈ）；１．２４（ｔ，３Ｈ）；１．７３−２．０１（ｍ，６Ｈ）；２．４０（ｍ，１Ｈ）；２．６７（ｍ，２Ｈ）；３．４２（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｍ，２Ｈ）；４．１７（ｑ，２Ｈ）；６．５９（ｄ，２Ｈ）；６．８５（ｍ，２Ｈ）．
【０２３３】
調製例ＬＸ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．２４（ｔ，３Ｈ）；１．４４（ｄ，３Ｈ）；１．５２（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，４Ｈ）；２．９８（ｍ，４Ｈ）；４．０５（ｑ，１Ｈ）；４．１５（ｑ，２Ｈ）；６．５８（ｄ，２Ｈ）；６．８６（ｄ，２Ｈ）．
【０２３４】
調製例ＬＸＩ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．２０（ｔ，３Ｈ）；１．３２（ｄ，３Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｍ，２Ｈ）；３．９６（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，４Ｈ）；４．１１（ｑ，２Ｈ）；４．５４（ｑ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，２Ｈ）．
【０２３５】
調製例ＬＸＩＩ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．２７（ｔ，３Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ）；２．５６（ｔ，４Ｈ）；３．４２（ｔ，４Ｈ）；４．０８（ｑ，１Ｈ）；４．２０（ｑ，２Ｈ）；６．６２（ｄ，２Ｈ）；６．８９（ｄ，２Ｈ）．
【０２３６】
調製例ＬＸＩＩＩ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．２３（ｄ，６Ｈ）；１．２４（ｔ，３Ｈ）；１．４４（ｄ，３Ｈ）；２．３２（ｄ，２Ｈ）；３．２５（ｄ，２Ｈ）；３．８２（ｍ，２Ｈ）；４．０８（ｑ，１Ｈ）；４．１６（ｑ，２Ｈ）；６．６１（ｄ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）．
【０２３７】
調製例ＬＸＶ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．０１（ｔ，３Ｈ）；１．２８（ｔ，３Ｈ）；１．８１（ｍ，２Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．２１（ｑ，２Ｈ）；６．３７（ｍ，３Ｈ）；７．０８（ｑ，１Ｈ）．
【０２３８】
調製例ＬＸＶＩ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．２６（ｔ，３Ｈ）；１．４６（ｄ，３Ｈ）；３．１３（ｍ，４Ｈ）；３．６２（ｍ，４Ｈ）；４．０７（ｑ，１Ｈ）；４．２１（ｑ，２Ｈ）；６．５９（ｄ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，２Ｈ）．
【０２３９】
調製例ＬＸＶＩＩ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．１７（ｔ，３Ｈ）；１．３０（ｄ，６Ｈ）；１．４９（ｓ，６Ｈ）；２．３４（ｍ，２Ｈ）；３．２８（ｄ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；４．１４（ｑ，２Ｈ）；６．６４（ｄ，２Ｈ）；６．７７（ｄ，２Ｈ）．
【０２４０】
調製例ＬＸＶＩＩＩ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：１．２８（ｔ，３Ｈ）；１．４４（ｄ，３Ｈ）；１．５３（ｍ，４Ｈ）；１．８１（ｍ，４Ｈ）；３．４１（ｍ，４Ｈ）；４．１７（ｍ，３Ｈ）；６．５３（ｍ，４Ｈ）．
【０２４１】
調製例ＬＸＩＸ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，２５０ＭＨｚ）：１．１３（ｔ，３Ｈ）；１．３２（ｄ，３Ｈ）；１．９３（ｍ，２Ｈ）；３．２８（ｔ，４Ｈ）；３．４５（ｔ，４Ｈ）；３．７７（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｑ，２Ｈ）；５．１５（ｄ，１Ｈ）；６．５２（ｍ，６Ｈ）；７．４３（ｍ，１Ｈ）；８．０３（ｍ，１Ｈ）．
【０２４２】
調製例ＬＸＸ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：１．２３（ｔ，３Ｈ）；１．４３（ｄ，３Ｈ）；２．０６（ｑ，２Ｈ）；３．４３（ｔ，２Ｈ）；３．５６（ｔ，２Ｈ）；３．６７（ｔ，２Ｈ）；３．９８（ｍ，３Ｈ）；４．１６（ｑ，２Ｈ）；６．４４（ｔ，１Ｈ）；６．６２（ｑ，４Ｈ）；８．１７（ｄ，２Ｈ）．
【０２４３】
調製例ＬＸＸＩＩＩ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：６．５６（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）．
【０２４４】
調製例ＬＸＸＶＩＩ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，２５０ＭＨｚ）：３．１１（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｍ，２Ｈ）．
【０２４５】
実施例２２６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．５１（ｄ，３Ｈ）；３．２２（ｓ，４Ｈ）；３．８６（ｓ，４Ｈ）；４．５８（ｑ，１Ｈ）；５．４１（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，４Ｈ）；７．３２（ｍ，４Ｈ）．
【０２４６】
実施例２４６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：１．３９（ｄ，３Ｈ）；３．２１（ｑ，４Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．５３（ｍ，２Ｈ）；３．６８（ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｍ，６Ｈ）；４．１２（ｍ，２Ｈ）；４．３７（ｑ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；７．２１（ｄ，２Ｈ）．
【０２４７】
実施例２４７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：１．３２（ｄ，３Ｈ）；２．０９（ｍ，２Ｈ）；２．７２（ｔ，２Ｈ）；３．２１（ｑ，２Ｈ）；３．８６（ｍ，４Ｈ）；３．９７（ｔ，２Ｈ）；４．２３（ｑ，１Ｈ）；６．９４（ｍ，２Ｈ）；７．２１（ｍ，７Ｈ）．
【０２４８】
実施例２５６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：１．３８（ｄ，３Ｈ）；３．２０（ｑ，４Ｈ）；３．８４（ｑ，４Ｈ）；４．３６（ｑ，１Ｈ）；５．０１（ｑ，２Ｈ）；５．９３（ｓ，２Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；７．２２（ｍ，２Ｈ）．
【０２４９】
実施例２５７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：１．４１（ｄ，３Ｈ）；１．９４（ｍ，２Ｈ）；２．７３（ｓ，１Ｈ）；３．２２（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，４Ｈ）；４．０９（ｔ，２Ｈ）；４．４０（ｑ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；７．２４（ｍ，２Ｈ）．
【０２５０】
実施例２５８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：０．９３（ｍ，３Ｈ）；１．３７（ｍ，２Ｈ）；１．５１（ｄ，３Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；２．６６（ｍ，２Ｈ）；３．２２（ｍ，４Ｈ）；３．８５（ｍ，４Ｈ）；４．５８（ｑ，１Ｈ）；６．９６（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｍ，６Ｈ）．
【０２５１】
実施例２６３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．４０（ｄ，３Ｈ）；２．７９（２ｔ，２Ｈ）；３．２１（ｔ，４Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｔ，４Ｈ）；４．２１（ｔ，２Ｈ）；４．３８（ｑ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；７．２３（ｄ，２Ｈ）．
【０２５２】
実施例２６４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．３９（ｄ，３Ｈ）；２．０２（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｍ，４Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．４８（ｔ，２Ｈ）；３．８６（ｍ，４Ｈ）；４．０１（ｔ，２Ｈ）；４．３５（ｑ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；７．２４（ｄ，２Ｈ）．
【０２５３】
実施例２６７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．３３（ｄ，３Ｈ）；２．５８（ｔ，２Ｈ）；２．８６（ｔ，２Ｈ）；３．１６（ｍ，２Ｈ）；３．４４（ｓ，１Ｈ）；３．７４（ｍ，２Ｈ）；４．９７（ｑ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，２Ｈ）；７．２７（ｄ，２Ｈ）；７．３６（ｍ，４Ｈ）
【０２５４】
実施例２６９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．４０（ｄ，３Ｈ）；１．６１（ｍ，６Ｈ）；３．２２（ｍ，４Ｈ）；３．５１（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｔ，４Ｈ）；４．０６（ｍ，２Ｈ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；４．３９（ｑ，１Ｈ）；４．７４（ｔ，１Ｈ）６．９６（ｄ，２Ｈ）；７．２４（ｄ，２Ｈ）．
【０２５５】
実施例２７６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：１．５４（ｄ，３Ｈ）；２．９２（ｔ，２Ｈ）；３．２２（ｍ，４Ｈ）；３．８８（ｍ，６Ｈ）；４．５８（ｑ，１Ｈ）；６．９７（ｍ，２Ｈ）；７．３１（ｍ，６Ｈ）．
【０２５６】
実施例２８５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．４４（ｔ，３Ｈ）；３．２１（ｍ，４Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｍ，４Ｈ）；４．４８（ｍ，４Ｈ）；４．４８（ｑ，１Ｈ）；４．６９（ｄ，２Ｈ）；６．９４（ｄ，２Ｈ）；７．２６（ｄ，２Ｈ）．
【０２５７】
実施例２９４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．３７（ｄ，３Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．８１（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｍ，４Ｈ）；３．６６（ｔ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，４Ｈ）；３．９２（ｍ，２Ｈ）；４．３６（ｑ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，２Ｈ）；７．２４（ｄ，２Ｈ）．
【０２５８】
実施例２９５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．３５（ｄ，３Ｈ）；１．４５（ｍ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；３．２２（ｑ，４Ｈ）；３．６５（ｔ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；４．３５（ｑ，１Ｈ）；６．９７（ｍ，２Ｈ）；７．２４（ｍ，２Ｈ）．
【０２５９】
実施例３０１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．２７（ｍ，３Ｈ）；１．４１（ｍ，３Ｈ）；１．６９（ｄ，３Ｈ）；３．２１（ｍ，４Ｈ）；３．８６（ｍ，４Ｈ）；４．２３（ｍ，２Ｈ）；４．３８（ｔ，１Ｈ）；５．５０（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）．
【０２６０】
実施例３０２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．４１（ｍ，１２Ｈ）；１．９０（ｔ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；３．８６（ｍ，４Ｈ）；３．９９（ｔ，２Ｈ）；４．３８（ｑ，１Ｈ）；５．１（ｍ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，２Ｈ）；７．２３（ｄ，２Ｈ）．
【０２６１】
実施例３１２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：０．９７（ｔ，３Ｈ）；１．３９（ｍ，５Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｍ，４Ｈ）；３．８８（ｍ，６Ｈ）；４．３５（ｑ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；７．２４（ｄ，２Ｈ）．
【０２６２】
実施例３１４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：１．３９（ｄ，３Ｈ）；１．９２（ｍ，２Ｈ）；２．４３（ｍ，６Ｈ）；３．２１（ｍ，４Ｈ）；３．７１（ｔ，４Ｈ）；３．８６（ｑ，４Ｈ）；４．３６（ｑ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；７．２４（ｍ，２Ｈ）．
【０２６３】
実施例３１５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：０．９８（ｄ，６Ｈ）；１．３８（ｄ，３Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｍ，４Ｈ）；３．８８（ｍ，６Ｈ）；４．３４（ｑ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，２Ｈ）；７．２４（ｍ，２Ｈ）．
【０２６４】
実施例３２５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．５４（ｄ，３Ｈ）；３．２３（ｔ，４Ｈ）；３．５１（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｍ，４Ｈ）；４．６（ｄ，２Ｈ）；６．５９（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｍ，２Ｈ）；７．２１（ｍ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，４Ｈ）．
【０２６５】
実施例３７９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．５３（ｄ，３Ｈ）；１．６９（ｍ，６Ｈ）；３．２３（ｍ，４Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．５９（ｑ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，２Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．５９（ｍ，２Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）．
【０２６６】
本発明の式Ｉの化合物は、薬理学的な試験を行い、血液中の血糖値低下能を評価した。
【０２６７】
実験方法
Ｉｎ  ｖｉｖｏでの検討は、ＣＥＲＪ（Ｒｏｕｔｅ  ｄｅｓ  Ｃｈｅｎｅｓ  Ｓｅｃｓ−ＢＰ  ５−５３４９０  Ｌｅ  Ｇｅｎｅｓｔ  Ｓｔ  Ｉｓｌｅ−フランス）から入手した  雄のＣ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウスで行なった。
【０２６８】
マウス達を、フィルターカバーを備えたカゴであって、まき散らされた標準食及び濾過した飲み水が自由に摂取できるカゴ中に順応させた。
使用した材料（カゴ、給餌用瓶、ピペット及び木くず）はオートクレーブ、放射線照射又は消毒剤への浸漬により全て消毒する。室温を２３±２℃に保つ。１２時間サイクルで明るくしたり暗くしたりする。
【０２６９】
順応期の間、各マウスを電子チップにより標識付け、ＣＯ２／Ｏ２混合気体の吸入による麻酔状態下で埋め込みを行なう。
【０２７０】
１０匹のマウスの群を作り、マウスが１０〜１１週齢になった時に処置を始める。製品をアラビアゴム中の３％懸濁液とし、給餌用カニューレによって、１日あたり２回投与の割合で１０日間、更に１１日目の朝にマウスに投与する。製品は２００ｍｇ／ｋｇ未満の投与量でテストする。対照群のマウスは賦形剤のみを投与する。
【０２７１】
処置前及び製品の最後の投与の３時間後に血液サンプルを採取する。ＣＯ２／Ｏ２混合気体の吸入によりマウスに麻酔をかけて、目の後ろの洞から血液を採取し、乾燥管中に収集して冷気中で保存する。血清を採取後１時間以内に２，８００g（１５分、４℃）で遠心分離により調製する。サンプルは分析まで−２０℃で保管する。
【０２７２】
血清中のグルコースとトリグリセリドの量はＫｏｎｅｌａｂ３０アナライザーで、Ｋｏｎｅｌａｂキットを用いて測定する。処置前の血糖値が３ｇ／ｌ未満のマウスは形式的に検討から除いた。
【０２７３】
それぞれの群に対し、処置前及び後のグルコース及びトリグリセリドの平均量を求め、結果はこの平均値と時間との百分率の関数で表す。
【０２７４】
百分率の関数で表された、血糖量とトリグリセリドの量の結果によれば、本発明の式Ｉの化合物及び無毒性の酸に付加した塩は血糖量を−７３％の値に下げ、トリグリセリド量を−５６％の値に下げることを示している。さらに、本発明の化合物による処置は、脂質のパラメーターの好ましい変化にも関係することが観察された。
【産業上の利用可能性】
【０２７５】
本発明の化合物は哺乳類及び特にヒトにおける糖尿病を治療することを目的とした薬剤の活性源として使用することができる。本発明の化合物は、高トリグリセリド血症及び血中のトリグリセリドが過剰になることにより引き起こされる疾患、例えばアテローム性動脈硬化症等に対抗するために使用することができる。
【０２７６】
より一般的には、本発明の化合物は高血糖症又は高トリグリセリド血症と関連する疾患、例えば成人性糖尿病、高血圧、高脂血症、心臓血管の疾患及び肥満等の予防又は治療に有用であろう。さらに本発明の化合物は、糖尿病患者中で微少血管及び大きな血管の合併症によって引き起こされる疾患の治療、特に腎臓系又は中枢神経系の治療に有用である。上記合併症は一般的にメタボリックシンドロームＸと関連がある。さらに本発明の化合物は大脳虚血又は大脳血管の発作の治療にも有用である。
【０２７７】
本発明の化合物が混合された医薬組成物は特に一般的な無毒の賦形剤とこれらの化合物を組み合わせることにより当業者に十分公知の方法に従って配合することができ、好ましくは例えばカプセル又は錠剤等の経口投与してもよい薬剤を得ることができる。実際には、上記化合物を経口投与する場合、ヒトの１日の投与量は５〜５００ｍｇが好ましいであろう。患者にとって苦痛が無いという理由からカプセル又は錠剤の形態での調剤が好ましいが、例えば、患者が経口投与用の固体の調剤を受け入れない、若しくは、受け入れられる状態に無い場合、又は、治療に活性源の非常に迅速な生物学的利用能（バイオアベイラビリティー）が必要とされる場合、本発明の化合物は他の生薬状に処方することもできる。従って、飲用のシロップ剤の状態、又は、注射可能な状態、好ましくは皮下又は筋肉内注射が可能な状態の薬剤もあり得るであろう。
【国際公開パンフレット】
2004525175.tif 000107
2004525175.tif 000108
2004525175.tif 000109
2004525175.tif 000110
2004525175.tif 000111
2004525175.tif 000112
2004525175.tif 000113
2004525175.tif 000114
2004525175.tif 000115
2004525175.tif 000116
2004525175.tif 000117
2004525175.tif 000118
2004525175.tif 000119
2004525175.tif 000120
2004525175.tif 000121
2004525175.tif 000122
2004525175.tif 000123
2004525175.tif 000124
2004525175.tif 000125
2004525175.tif 000126
2004525175.tif 000127
2004525175.tif 000128
2004525175.tif 000129
2004525175.tif 000130
2004525175.tif 000131
2004525175.tif 000132
2004525175.tif 000133
2004525175.tif 000134
2004525175.tif 000135
2004525175.tif 000136
2004525175.tif 000137
2004525175.tif 000138
2004525175.tif 000139
2004525175.tif 000140
2004525175.tif 000141
2004525175.tif 000142
2004525175.tif 000143
2004525175.tif 000144
2004525175.tif 000145
2004525175.tif 000146
2004525175.tif 000147
2004525175.tif 000148
2004525175.tif 000149
2004525175.tif 000150
2004525175.tif 000151
2004525175.tif 000152
2004525175.tif 000153
2004525175.tif 000154
2004525175.tif 000155
2004525175.tif 000156
2004525175.tif 000157
2004525175.tif 000158
2004525175.tif 000159
2004525175.tif 000160
2004525175.tif 000161
2004525175.tif 000162
2004525175.tif 000163
2004525175.tif 000164
2004525175.tif 000165
2004525175.tif 000166
2004525175.tif 000167
2004525175.tif 000168
2004525175.tif 000169
2004525175.tif 000170
2004525175.tif 000171
2004525175.tif 000172
2004525175.tif 000173
2004525175.tif 000174
2004525175.tif 000175
2004525175.tif 000176
2004525175.tif 000177
2004525175.tif 000178
2004525175.tif 000179
2004525175.tif 000180
2004525175.tif 000181
2004525175.tif 000182
2004525175.tif 000183
2004525175.tif 000184
2004525175.tif 000185
2004525175.tif 000186
2004525175.tif 000187
2004525175.tif 000188
2004525175.tif 000189
2004525175.tif 000190
2004525175.tif 000191
2004525175.tif 000192
2004525175.tif 000193
2004525175.tif 000194
2004525175.tif 000195
2004525175.tif 000196
2004525175.tif 000197
2004525175.tif 000198
2004525175.tif 000199
2004525175.tif 000200
2004525175.tif 000201
2004525175.tif 000202
2004525175.tif 000203
2004525175.tif 000204
2004525175.tif 000205
2004525175.tif 000206
2004525175.tif 000207
2004525175.tif 000208
2004525175.tif 000209
2004525175.tif 000210
2004525175.tif 000211
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004525175.tif 000212
2004525175.tif 000213
【国際調査報告】
2004525175.tif 000214
2004525175.tif 000215
2004525175.tif 000216
2004525175.tif 000217
2004525175.tif 000218
2004525175.tif 000219