(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）で表される新規チアゾリル酢酸チオエステル誘導体を提供する。さらに、本発明は、前記チオエステル誘導体の製造方法、および、前記チオエステル誘導体とセフェムカルボン酸との反応により一般式（II）を有するセファロスポリン系抗生物質を製造する方法をも提供する。
2004520336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される新規チアゾリル酢酸誘導体。
【化１】
2004520336.tif 000011
式中、Ｒ1はＨ、トリチル、ＣＨ3、ＣＲaＲbＣＯＯＲ3（ＲaおよびＲbはそれぞれ独立に水素またはメチルを表し、そして、Ｒ3はＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルを表す）を表し、
Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはフェニルを表す。
【請求項２】
式（IV）で表されるチアゾリル酢酸を、式（VI）で表される置換オキサジアゾール−２−チオールと、有機溶媒、有機塩基および縮合剤の存在下、温度を−１０℃〜＋３０℃の範囲に保って反応させる工程を含む、式（Ｉ）で表されるチアゾリル酢酸誘導体の製造方法。
【化２】
2004520336.tif 000012
式中、Ｒ1はＨ、トリチル、ＣＨ3、ＣＲaＲbＣＯＯＲ3（ＲaおよびＲbはそれぞれ独立に水素またはメチルを表し、そして、Ｒ3はＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルを表す）を表す。
【化３】
2004520336.tif 000013
式中、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはフェニルを表す。
【請求項３】
前記有機溶媒が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、四塩化炭素またはそれらの混合物を含む群から選択される請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記有機塩基が、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−アルキルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．２］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、Ｎ−メチルモルホリンまたはそれらの混合物を含む群から選択される請求項２に記載の製造方法。
【請求項５】
前記縮合剤がビス−（２−オキソ−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドである請求項２に記載の製造方法。
【請求項６】
式（II）で表される化合物の製造方法であり、
【化４】
2004520336.tif 000014
式中、Ｒ1はＨ、トリチル、ＣＨ3、ＣＲaＲbＣＯＯＲ3（ＲaおよびＲbはそれぞれ独立に水素またはメチルを表し、そして、Ｒ3はＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルを表す）を表し、
Ｒ4はＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＯＣＨ3、
【化５】
2004520336.tif 000015
または標準的なセファロスポリン置換基であり、
Ｒ5はＨまたは塩またはカルボキシル基の保護基であり、
前記製造方法は、式（III）の化合物を式（Ｉ）の化合物とともに、有機溶媒、有機塩基およびシリル化剤の存在下、−１０℃〜＋３０℃の温度範囲でアシル化する工程を含む。
【化６】
2004520336.tif 000016
式中、Ｒ4およびＲ5は上記定義の通りであり、Ｒ6はＨまたはシリルであり、
【化７】
2004520336.tif 000017
式中、Ｒ1およびＲ2は上記定義の通りである。
【請求項７】
Ｒ5が水素またはアルカリ金属塩である請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記式IIの化合物がsyn-イソマーである請求項６に記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ6がＨであり、前記アシル化を、水と、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、およびそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒との存在下で行なう請求項６に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ6がシリルであり、前記アシル化を、ハロゲン化炭化水素、トルエン、アルキルエーテル等の非プロトン性有機溶媒中で、好ましくはジクロロメタン中でその反応を行なうことにより達成する請求項６に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記有機塩基が、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピリジン、Ｎ−メチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．２］ウンデカ−７−エン、ジメチルアミノピリジン、またはそれらの混合物からなる群から選択される請求項６に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ2がメチルであり、Ｒ4が（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチルであり、この化合物の精製が、粗生成物を、水と、アセトン、イソプロピルアルコール、ジオキサンまたはそれらの混合物から選択される水と混和性の有機溶媒との混合物に溶解させることにより達成される請求項６に記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｒ2がメチルであり、Ｒ4が（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチルであり、着色した不純物を、−１０℃〜０℃で、かつ、アセトン、イソプロピルアルコール、ジオキサンまたはそれらの混合物から選択される水と混和性の有機溶媒による沈殿で分離する請求項６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される新規チアゾリル酢酸チオエステル誘導体に関する。本発明は、さらに、前記チオエステル誘導体の新規な製造方法にも関する。この反応性に富むチオエステル誘導体は、式（II）の構造を有するセファロスポリン系抗生物質製造のための中間体として有用である。それに加え、本発明は、さらに、前記チオエステル誘導体を用いたセファロスポリン系抗生物質の製造方法にも関する。
【０００２】
【化８】
2004520336.tif 000003
式中、Ｒ1はＨ、トリチル、ＣＨ3、ＣＲaＲbＣＯＯＲ3（ＲaおよびＲbはそれぞれ独立に水素またはメチルを表し、そして、Ｒ3はＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルを表す）を表し、
Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはフェニルを表す。
【背景技術】
【０００３】
式（IV）のカルボン酸の活性体として、酸クロリド、無水物、エステル、アミド等が化学文献中で報告されている。酸クロリドの形態の活性体は、ＮＨ2基の保護および脱保護が必要であった。
【０００４】
【化９】
2004520336.tif 000004
酸（IV）の活性体は、ＳＯ2Ｃｌ2／ＤＭＦによるものが米国特許第５，８５６，５０２号で、ＳＯＣｌ2／ＤＭＦによるものが米国特許第５，０３７，９８８号で報告されている。これらの製造方法は、ＳＯＣｌ2、ＳＯ2Ｃｌ2等の有害で刺激性の臭いのある化学物質をベンゼン、トルエン等の溶媒とともに使用し、そして、商業スケールでの反応を実施するためには厳密な条件が必要であるという制限を受ける。
【０００５】
米国特許第４，５７６，７４９号および４，５４８，７４８号では、式（IV）の酸を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または２−メルカプトベンゾチアゾール（ＭＢＴ）とジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）存在下で反応させて前記酸（IV）の活性エステルを製造することによっても活性化させており、それを次にセフェム部分と反応させてセフェム系抗生物質を製造しているが、この製造方法は時間がかかる上に低収率であり、したがって好適でない。
【０００６】
米国特許第４７６７８５２号は、７−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸を２−メルカプトベンゾチアゾリル−（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセテート（ＭＡＥＭ）でアシル化することによるセフェム類の製造方法を開示している。同様に、米国特許第５０２６８４３号（１９９１）は、ＡＣＴを、ＭＡＥＭをアシル化剤として用いて良い収率および品質でアシル化することによるセフトリアキソン二ナトリウム３．５水和物(ceftriaxone disodium hemiheptahydrate)の製造方法を開示している。このように、ＭＡＥＭは、オキシイミノ基および２−アミノチアゾリル基をセフェム化合物の７位に持つセファロスポリン類製造のための標準的なアシル化剤となった。
【０００７】
しかしながら、酸（III）および２，２’−ジチオ−ビス−ベンゾチアゾールからのＭＡＥＭの合成は、高価な縮合剤であるトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）の使用を伴う。さらに、例えばChemical Abstracts, 111, 19243p (1989)等を参照すると、ＭＡＥＭと７−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸化合物（III）との縮合中には、有毒な化合物であるＭＢＴが副生成物としてさらに生産され、それを完全に除去することは難しい。
【０００８】
このように、従来技術で開示されているこれら抗生物質を製造するための手順は、複雑で、保護および脱保護を必要とし、そして、有毒な副生成物の生成と結びついていることが明らかである。したがって、有毒な副生成物を生成することなく２−アミノチアゾリル部分を式（III）のセフェム化合物に良い収率で変換することに適した新規アシル化剤を開発する必要がある。同様の系統で、D.G.Walker, Tet. Lett. 1990, 31, 6481では、セフェム部分をアシル化してセフェピムスルフェート(cefepime sulfate)を得るための新規チオエステルが報告されている。しかし、このチオエステルを用いて得られる収率は５４〜７３％の範囲であり、これは、商業スケールでのプロセスを稼動するのに良い収率であるとは考えられない。このチオエステルの使用は、Tet. Lett. 1990, 31, 6481ではセフェピム(cefepime)についてのみ報告されており、他のセファロスポリンについては報告されていない。このチオエステルは、米国特許第５８６９６４９号では、他の三種類の重要なセフェム系抗生物質を作るために利用されている。
【発明の開示】
【０００９】
本発明の第一の目的は、一般式（Ｉ）で表される新規チアゾリル酢酸チオエステル誘導体を製造することであり、それは、現存する活性誘導体よりも優れておりセファロスポリン系抗生物質製造のための使用に好適であると考えられる。
【００１０】
本発明のその他の目的は、一般式（IV）のチアゾリル酢酸および一般式（VI）のチオオキサジアゾールから式（Ｉ）で表されるチオエステル誘導体を製造する方法を提供することである。
【００１１】
本発明のさらにその他の目的は、シンプル、高収率、かつ費用対効果が高い、一般式（II）のセファロスポリン系抗生物質の製造方法を提供することである。
【００１２】
本発明のさらなるその他の目的は、高純度で有毒な副生成物を含まないセファロスポリン系抗生物質を製造することである。
【００１３】
本発明のもう一つの目的は、前記新規チオエステル誘導体から一般式（II）のセファロスポリン系抗生物質を製造する方法を提供することである。
【００１４】
（発明の要約）
本発明は、一般式（Ｉ）で表される新規チアゾリル酢酸チオエステル誘導体を提供する。本発明は、さらに、前記チオエステル誘導体を製造することのできる方法をも提供する。そのようにして得られた前記チオエステル誘導体は、一般式（III）の７−アミノ−セフェムカルボン酸と反応させることにより、一般式（II）を有するセファロスポリン系抗生物質を製造することができる。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、従来技術では報告されていない新規な方法により調製される、一般式（Ｉ）の新規チオエステル誘導体を提供する。セフェム誘導体の製造方法に対するこれらの化合物の使用は、まったく新規で他と異なる製造方法を与える。前記新規チアゾリル酢酸誘導体は、式（Ｉ）で表される。
【００１６】
【化１０】
2004520336.tif 000005
式中、Ｒ1はＨ、トリチル、ＣＨ3、ＣＲaＲbＣＯＯＲ3（ＲaおよびＲbはそれぞれ独立に水素またはメチルを表し、そして、Ｒ3はＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルを表す）を表し、
Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはフェニルを表す。
【００１７】
化合物（Ｉ）の合成は、一般式（IV）で表されるチアゾリル酢酸を、一般式（VI）で表されるチオ−オキサジアゾールと、有機溶媒中、有機塩基の存在下で反応させることにより達成される。この縮合反応は、式（Ｖ）の縮合剤の助けにより行なわれる。上記反応を行なう場合、温度を−１０℃と＋３０℃の間に保つ。
【００１８】
【化１１】
2004520336.tif 000006
式中、Ｒ1はＨ、トリチル、ＣＨ3、ＣＲaＲbＣＯＯＲ3（ＲaおよびＲbはそれぞれ独立に水素またはメチルを表し、そして、Ｒ3はＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルを表す）を表し、
Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはフェニルを表す。
【００１９】
【化１２】
2004520336.tif 000007
式中、Ｒ4はＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＯＣＨ3、
【００２０】
【化１３】
2004520336.tif 000008
または標準的なセファロスポリン置換基である。
Ｒ5はＨ、塩またはカルボキシル基の保護基である。
Ｒ6はＨまたはシリルである。
【００２１】
一の実施形態では、前記有機溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、四塩化炭素およびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００２２】
その他の実施形態では、前記縮合剤は、ビス−（２−オキソ−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドである。
【００２３】
さらにその他の実施形態では、前記有機塩基が、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−アルキルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．２］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、Ｎ−メチルモルホリンおよびそれらの混合物から選択される。
【００２４】
そのようにして得られた前記化合物（Ｉ）は、一般式（III）の７−アミノセフェムカルボン酸と、有機溶媒中、有機塩基の存在下で反応させて一般式（II）のセファロスポリン系抗生物質を得る。
【００２５】
カルボキシル基をエステルとして保護するには、下記の、容易にフリーのカルボン酸に変換できる基を用いることができる。例えば、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、フェナシルトリメチルシリルである。
【００２６】
【化１４】
2004520336.tif 000009
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記定義の通りである。
【００２７】
本発明は、アシル化剤のアミノ基を保護する必要なく、かつ、有毒な副生成物すなわち２−メルカプトベンゾチアゾールの生成を防止できる、セファロスポリン系抗生物質を高純度（９５〜９９％）および優れた収率（７９〜９５％）で得る方法を提供する。
【００２８】
セフェム化合物（III）における前記置換基Ｒ4は、メチル、アセチルオキシメチル、メトキシメチル、ビニル、ピリジルメチル、プロペニル、２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−チオール、フラニル−２−カルボニルチオール、またはＲ4で定義される標準的なセファロスポリン置換基を表す。
一般的には、Ｒ4は −ＣＨ2−Ｘを表し、式中、Ｘは、任意の有機または無機求核性化合物の残基であり、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メルカプト、アジド、アミノ等である。さらに、Ｘは、好ましくは、任意の５または６員環ヘテロ環式チオールの残基を表す。前記ヘテロ環式チオールは、窒素、酸素および／または硫黄の群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。５員環のいくつかの例としては、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、１,２,４−テトラゾリル、１,２,３−テトラゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル等がある。前記６員環ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジル、ピリジニル−Ｎ−オキシド等を例示することができる。
Ｒ5は、水素、塩または標準的なカルボン酸の保護基を表す。
Ｒ6は水素またはシリルである。
【００２９】
セフェム化合物（III）とチオエステル（Ｉ）との前記縮合反応は、二つの異なる方法論により行なう。すなわち、（ａ）化合物（III）を、含水有機溶媒中、化合物（Ｉ）でアシル化（Ｒ6がＨの場合）；（ｂ）化合物（III）を、非プロトン性有機溶媒中、化合物（Ｉ）でアシル化（Ｒ6がシリルの場合）である。これらの方法のどちらも同様に、セフェム系抗生物質（II）を優れた収率および純度で与える。
【００３０】
式（III）の化合物のアシル化（Ｒ6がＨの場合）は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、アセトン、ジオキサン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド等の水と混和性の溶媒の存在下で行なうが、好ましい溶媒はＴＨＦおよびアセトニトリルである。
【００３１】
本発明の一の実施形態では、式（III）の化合物のアシル化（Ｒ6がシリルの場合）は、ハロゲン化炭化水素、トルエン、アルキルエーテル等の非プロトン性有機溶媒中で行なうが、好ましい溶媒はジクロロメタンである。前記反応に使用する好適なシリル化剤は、ヘキサメチルジシラザン、ビス（トリメチル）シリルアセトアミドおよびトリメチルシリルクロリドである。
【００３２】
本発明の他の実施形態では、前記有機塩基は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−アルキルピリジン、Ｎ−アルキルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．２］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、Ｎ−メチルモルホリン、１,４-ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、４−ジメチルアミノピリジンおよびそれらの混合物から選択することができる。
【００３３】
２−メルカプト−５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾールの新規チオエステルの有用性を種々のカルボン酸とアミンとのカップリング反応において試験した。ほとんどのアミド形成反応は良い結果を示した。Ｌ−アラニン、５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸、２−チエニル酢酸等は前記化合物のうちのいくつかであり、それらは上述のチオールにより活性化された。いくつかの結果を下記の表に示す。
【００３４】
【表１】
2004520336.tif 000010
一の実施形態では、Ｒ4は、メチル、ビニル、メトキシメチル、ピリジルメチル、アセチルオキシメチル、（２,５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−３−イル）チオメチル、フリルカルボニルチオメチルまたは標準的なセファロスポリン置換基である。
【００３５】
他の実施形態では、Ｒ1はＨ、トリチル、ＣＨ3、ＣＲaＲbＣＯＯＲ3（ＲaおよびＲbはそれぞれ独立に水素またはメチルを表し、そして、Ｒ3はＨまたはＣ1〜Ｃ7アルキルを表す）を表す。
【００３６】
さらにその他の実施形態では、Ｒ5は水素またはアルカリ金属塩である。
【００３７】
さらにその他の実施形態では、前記アルカリ金属塩は、ナトリウム、カリウムおよびリチウム塩から選択される。
【００３８】
他の実施形態では、式IIの化合物はsynイソマーである。
【００３９】
さらにその他の実施形態では、Ｒ6がシリルであり、前記アシル化を、ハロゲン化炭化水素、トルエン、アルキルエーテル等の非プロトン性有機溶媒中で、好ましくはジクロロメタン中でその反応を行なうことにより達成する。
【００４０】
他の実施形態では、Ｒ2がメチルであり、Ｒ4が（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチルであり、この化合物の精製が、粗生成物を、水と、アセトン、ＩＰＡ、ジオキサンおよびそれらの混合物から選択される水と混和性の有機溶媒との混合物に溶解させることにより達成される。
【００４１】
他の実施形態では、前記有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピリジン、Ｎ−メチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、４−ジメチルアミノピリジン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００４２】
一の実施形態では、Ｒ2がメチルであり、Ｒ4が（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチルであり、着色した不純物を、−１０℃〜０℃で、かつ、アセトン、ＩＰＡ、ジオキサンおよびそれらの混合物から選択される水と混和性の有機溶媒による沈殿で分離する。
【００４３】
このように、本発明は、前記一般式（Ｉ）の新規チアゾリル酢酸チオエステル誘導体を提供し、さらに、本発明は、前記一般式（IV）のチアゾリル酢酸を、前記一般式（VI）の２−メルカプト−５−置換−１,３,４−オキサジアゾール（VIの製造についてはJ. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 400参照）と、溶媒中、有機塩基の存在下、前記式（Ｖ）の縮合剤ビス−（２−オキソ−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（Ｖの製造についてはSynthesis, 1980, 547参照）の助けにより反応させて前記チオエステル誘導体を製造することができる方法を提供する。そのように得たチオエステル誘導体は、前記一般式（III）の７−アミノ−セフェムカルボン酸と反応させ、前記一般式（II）の構造を有するセファロスポリン系抗生物質を製造する。そのように得たセファロスポリン系抗生物質は、高純度（９５〜９９%）である。この方法は、アシル化剤のアミノ基を保護する必要なく、かつ、有毒な副生成物である２−メルカプトベンゾチアゾールを生成することなく、優れた収率（７９〜９５％）でセファロスポリンを与える。
【００４４】
開示の発明を異なる方法で適用することにより、または本発明を開示の範囲内で変化させることにより、その他多数の有益な結果を得ることができる。しかしながら、本発明の主たる特徴的な性質は、前記一般式（Ｉ）の新規チアゾリル酢酸チオエステル誘導体のセファロスポリン系抗生物質製造のための使用に帰し、本発明の技術的範囲は以下の実施例に限定されるべきではない。
【００４５】
以下に実施例を提示するが、これはクレームした発明を例示するが限定はしない。
【００４６】
（実施例）
【実施例１】
【００４７】
２−メルカプト−５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾリル−（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセテート（Ｉ）の合成
（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）メトキシイミノ酢酸（２０．１ｇ）、トリエチルアミン（２２．２ｇ）を無水ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に懸濁させ、そして次に、ビス−（２−オキソ−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２５．４ｇ）を０〜５℃で一度に(in one lot)加え、そして１時間攪拌した。２−メルカプト−５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール（２１．３ｇ）を０〜５℃で加えた。その反応混合物を３〜４時間攪拌した。反応完了後、蒸留水１００ｍｌを前記反応溶液に加え、そして、その混合物を１０分間攪拌した。有機層を分離し、そして、２％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１００×２ｍｌ）および飽和食塩水（１００ｍｌ）で順番に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして次に、減圧下で濃縮した。その残渣に、ＩＰＥ（イソプロピルエーテル）（３００ｍｌ）を加え、そして固体を濾取し、ＩＰＥ（１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として３０．６ｇ（収率８５％）得た。
融点：１０９〜１１０℃
1HNMR(DMSO-d6)：δ3.90(3H, s, N-OCH3), 7.11(1H, s, チアゾール環プロトン), 7.29(2H, bs, NH2), 7.6-7.9(5H, m, -C6H5)
13CNMR(アセトン-d6)：δ63.16, 108.7, 122.1, 129.7, 132.6, 133.7, 141.6, 146.75, 159.3, 159.6, 169.7, 173.1.
【実施例２】
【００４８】
２−メルカプト−５−メチル−１,３,４−オキサジアゾリル−（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセテートの合成
（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）メトキシイミノ酢酸（２０．１ｇ）、トリエチルアミン（２２．２ｇ）を無水ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に懸濁させ、そして次に、ビス−（２−オキソ−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２５．４ｇ）を０〜５℃で一度に(in one lot)加え、そして１時間攪拌した。２−メルカプト−５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール（１３．０ｇ）を０〜５℃で加えた。その反応混合物を３〜４時間攪拌し、実施例１の記述と同じ方法でワークアップして、標題化合物を淡黄色固体として２５．８ｇ（収率８４％）得た。
融点：８０〜８１℃
1HNMR(DMSO-d6)：δ2.42(3H, s, CH3), 3.8(3H, s, OCH3), 7.06(1H, s, チアゾール環), 7.3(2H, bs, NH2)
13CNMR(DMSO-d6)：δ11.8, 67.9, 109.0, 141.0, 146.9, 160.0, 161.5, 169.8, 173.7.
【実施例３】
【００４９】
２−メルカプト−５−メチル−１,３,４−オキサジアゾリル−（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メトキシカルボニル）−メトキシイミノアセテートの合成
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（メトキシカルボニル）メトキシイミノ酢酸（３．８８ｇ）を無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）中に懸濁させ、ＴＥＡ（トリエチルアミン）（３．３３ｇ）を０〜１０℃で加え、続いて、ビス−（２−オキソ−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（３．８１ｇ）を加えた。その混合物を１時間攪拌し、そして、２−メルカプト−５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール（２．６ｇ）を加えた。この反応はＨＰＬＣでモニターした。反応完了後、実施例１の記述と同じようにワークアップして、標題化合物を黄色固体として４．５ｇ（７２％）得た。
融点：１１５〜１１７℃
1HNMR：δ3.61(3H, s, -COOCH3),4.79(2H, s, -OCH2-CO), 7.14(1H, s, チアゾールH), 7.34(2H, bs, NH2), 7.6-7.9(5H, m, -C6H5)
13CNMR：δ52.6, 72.1, 109.9, 111.1, 127.4, 129.8, 133.8, 141.1, 147.7, 159.3, 159.9, 169.4, 166.7.
【実施例４】
【００５０】
７−［［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−メトキシイミノ］アセトアミド］−３−［［（２,５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−３−イル）チオ］メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸二ナトリウム３．５水和物（セフトリアキソンナトリウム）
７−アミノ−３−［［（２,５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−３イル）チオ］メチル］３−セフェム−４−カルボン酸（２０．０ｇ）および２−メルカプト−５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾリル−（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−メトキシイミノアセテート（２３．３ｇ）を、ＴＨＦ（１８０ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（８０ｍｌ）およびＤＭＡｃ（ジメチルアセトアミド）（３０ｍｌ）の混合物中に懸濁させ、攪拌しながら０〜１℃に保った。トリエチルアミン（１１．９ｍｌ）を、５℃でｐＨを７．５〜８．５に保ちながら２〜３時間かけて加えた。反応の進行はＨＰＬＣでモニターした。反応完了後、その混合物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。水層を分離し、そして、活性炭（０．２ｇ）で処理した。濾液に２‐エチルヘキサン酸ナトリウム（３０．５ｇ）のアセトン溶液を１０〜１５℃で加え、そして１．５時間攪拌し、（４００ｍｌ）のアセトンを１０〜１５℃で１時間かけて加え、結晶化を完了させた。その生成物をＮ2雰囲気下で濾取し、そして、湿った塊を水とアセトン（１：２）の混合物に溶解させ、そして−１０℃に冷却した。着色した不純物を分離した。その溶液をデカンテーションし、そして、アセトン（６００ｍｌ）により、１８〜２０℃で希釈した。析出した固体をＮ2下で濾取し、そしてアセトン（２０ｍｌ）で洗った。減圧下、４０〜４５℃で乾燥して、純粋なセフトリアキソンナトリウムを２８．５ｇ（収率８９％）得た。
ＨＰＬＣ（純度）：    ９９．０％
【実施例５】
【００５１】
７−［［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−メトキシイミノ］アセトアミド］−３−［［（２,５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−エチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−３−イル）チオ］メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸二ナトリウム３．５水和物（セフトリアキソンナトリウム）
７−アミノ−３−［［（２,５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１,２,４−トリアジン−３イル）チオ］メチル］３−セフェム−４−カルボン酸（２０．０ｇ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に懸濁させた。これにヘキサメチルジシラザン（１５．０ｇ）およびトリメチルシリルクロリド（３．０ｇ）を加えた。その懸濁液を２〜３時間還流させて透明な溶液を得た。０℃に冷却し、トリエチルアミン（１３．６ｇ）をゆっくり加えた。同じ温度で、２−メルカプト−５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾリル−（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−メトキシイミノアセテート（２３．３ｇ）を加えた。その反応混合物はＨＰＬＣでモニターした。反応完了後、２００ｍｌの水を加え、そしてｐＨを７．０に調整した。水層を分離し、活性炭を加え、そして２−エチルヘキサン酸ナトリウム（３０．５ｇ）を加えたアセトンで処理し、実施例４の記述と同じ方法により反応を進行させ、粗製のセフトリアキソンナトリウム（２５．０ｇ）を得た。
【実施例６】
【００５２】
３−アセチルオキシメチル−７−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾリル−４−イル）−（２−メトキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸（セフォタキシム酸）
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）とＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５．０ｍｌ）との混合物を不活性雰囲気下で攪拌した。０〜１℃で、７−アミノセファロスポラニン酸（２５．０ｇ）および２−メルカプト−５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾリル−（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−メトキシイミノアセテート（３９．８ｇ）を加えた。トリエチルアミン（２０．４ｇ）を、ｐＨを７．５〜８．５に保ちながらゆっくり加えて反応させた。この反応はＨＰＬＣで追跡した。４〜５時間後、この反応混合物を塩化メチレンで抽出した。水層を活性炭（０．１２５ｇ）処理にかけた。濾液に酢酸エチルを加え、そして、その溶液を希塩酸により１０℃でｐＨ３．０まで酸性化した。分離した固体を濾取し、水および酢酸エチルで洗浄し、そして次に減圧下で４０〜４５℃で乾燥し、セフォタキシムを４０．９ｇ（収率９８％）得た。
ＨＰＬＣ（純度）＝    ９８〜９９％
【実施例７】
【００５３】
３−アセチルオキシメチル−７−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾリル−４−イル）−（２−メトキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸（セフォタキシム酸）
７−アミノセファロスポラニン酸（２５．０ｇ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に加えた。ヘキサメチルジシラザン（１４．７ｇ）およびトリメチルシリルクロリド（５．１ｇ）をそこに加え、そして、スラリーを、透明な溶液が得られるまで還流させた。その透明な溶液を０℃に冷却し、そして、トリエチルアミン（１３．９ｇ）をそこに加えた。０℃で、２−メルカプト−５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾリル−（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセテート（３９．０ｇ）を加え、反応をＨＰＬＣでモニターした。４〜５時間後、ＨＰＬＣは７−アミノセファロスポラニン酸の消失を示した。水（２００ｍｌ）を反応混合物に加え、そして、トリエチルアミンにより混合物のｐＨを７．０〜７．５に調整した。水層を分離し、そして活性炭で処理した。水層に酢酸エチルを加え、そして、１０℃でｐＨを３．０に調整した。固体を濾取し、そして水および酢酸エチルで洗浄した。減圧下、４０℃で乾燥させ、３６．０ｇのセフォタキシム酸を得た。
ＨＰＬＣ（純度）＝    ９７〜９８％
【実施例８】
【００５４】
７−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸［セフィキシム］
ＴＨＦ（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）との混合物を、不活性雰囲気下、０〜１℃で攪拌し、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（２１．４ｇ）および２−メルカプト−５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾリル−（Ｚ）−［２−（アミノチアゾール−４−イル）メトキシカルボニルメトキシイミノ］アセテート（４６．０ｇ）を加えた。トリエチルアミン（１５．１ｇ）をゆっくり加え、そして、反応混合物を、ｐＨを７．５から８．５に保ちながら０〜５℃で攪拌した。反応はＨＰＬＣでモニターし、反応完了後、実施例５と同様にワークアップした。湿った生成物を水中に加え、水酸化ナトリウム（７．１９ｇ）水溶液で、０〜２℃で処理した。１０分後、酢酸を加えてｐＨを７．０まで下げた。この溶液を活性炭で処理し、濾過し、そして１Ｎ（１mol/l）ＨＣｌで酸性化した。固形の沈殿を濾取し、水洗し、そして減圧下で乾燥して、３６．２ｇ（収率８０％）のセフィキシムを得た。
ＨＰＬＣ（純度）    ：    ９９．５％
【実施例９】
【００５５】
７−［［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド］−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸［セフェタメト］
７−アミノジアセチルオキシセファロスポラニン酸（２．１４ｇ）、活性エステル、２−メルカプト−５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾリル−（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセテート（３．９７ｇ）を、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の混合物中に懸濁させた。ＴＥＡをゆっくりと加えた。実施例の記述と同じ方法で反応を進行させ、セフェタメトを３．６５ｇ（収率９２％）得た。
ＨＰＬＣ（純度）    ：    ９９．０％
【実施例１０】
【００５６】
７−［［（Ｚ）−２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸［セフポドキシム酸］
７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（２４．２ｇ）および２−メルカプト−５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾリル−（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセテート（３９．７ｇ）を、ＴＨＦと水との混合物（１：１）４００ｍｌに懸濁させた。１０℃でトリエチルアミンを加え、ｐＨを７〜８に保った。反応は、実施例４の記述通りにモニターし、かつ進行させた。分離した水層に、１６〜１８%の硫酸を使用してｐＨを２．７に調整した。固体を１０℃に冷却し、濾取し、そして水（３×５０ｍｌ）および最終的にアセトン（２０ｍｌ）で洗浄し、３７．５ｇ（収率８８％）のセフポドキシム酸を得た。
ＨＰＬＣ（純度）    ：    ９８．０％
【実施例１１】
【００５７】
７−［［（Ｚ）−２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド］−３−（フラニルカルボニル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸［セフチオフル(Ceftiofur)］
７−アミノ−３−［（２−フラニルカルボキシル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸（３．４ｇ）および２−メルカプト−５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾリル−（Ｚ）−２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセテート（４．０ｇ）を、ＴＨＦ（３５ｍｌ）と水（３５ｍｌ）との混合物に５℃の温度で加えた。反応の間、ＴＥＡを加えることで反応のｐＨを７．５から８．５に保った。反応完了後、塩化メチレン（２５ｍｌ×３）で抽出した。水層を１５ｍｌのＴＨＦで希釈し、そして、１Ｎ（１mol/l）のＨＣｌを加えてｐＨを３まで下げた。この溶液を塩で飽和させた。有機層を分離し、そして、濃ＨＣｌによりｐＨをさらに０．５まで調整した。ＩＰＥ（２５０ｍｌ）を加えてセフチオフル(Ceftiofur)塩酸塩を４．４３ｇ（収率７９．０％）沈殿させた。
ＨＰＬＣ（純度）    ：    ９８．０％
【国際公開パンフレット】
2004520336.tif 000018
2004520336.tif 000019
2004520336.tif 000020
2004520336.tif 000021
2004520336.tif 000022
2004520336.tif 000023
2004520336.tif 000024
2004520336.tif 000025
2004520336.tif 000026
2004520336.tif 000027
2004520336.tif 000028
2004520336.tif 000029
2004520336.tif 000030
2004520336.tif 000031
2004520336.tif 000032
2004520336.tif 000033
【国際調査報告】
2004520336.tif 000034
2004520336.tif 000035