(57)【要約】１位に、置換アミン官能性を含むイミダゾピリジン化合物は、免疫応答修飾因子として有用である。本発明の化合物および組成物は、様々なサイトカイン類の生合成を誘導することができ、ウイルス性疾患および新生物疾患を含む様々な病気の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004525868.tif 000023
（式中、Ｘは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｙは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、または−ＳＯ２−であり；
Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ５−であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜２０アルキルまたはＣ２〜２０アルケニルであって、それぞれ、未置換であってもよく、または以下からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく：
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換シクロアルキル；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）０〜１−アリール；
−Ｏ−（アルキル）０〜１−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）０〜１−ヘテロシクリル；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（アルキル）０〜１−アリール；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（アルキル）０〜１−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（アルキル）０〜１−ヘテロシクリル；
−（アルキル）０〜１−ＮＮ（Ｒ５）２；
−（アルキル）０〜１−ＮＲ５−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−（アルキル）０〜１−ＮＲ５−ＣＯ−アルキル；
−（アルキル）０〜１−ＮＲ５−ＣＯ−アリール；
−（アルキル）０〜１−ＮＲ５−ＣＯ−ヘテロアリール；
−Ｎ３；
−ハロゲン；
−ハロアルキル；
−ハロアルコキシ；
−ＣＯ−ハロアルキル；
−ＣＯ−ハロアルコキシ；
−ＮＯ２；
−ＣＮ；
−ＯＨ；
−ＳＨ；およびアルキル、アルケニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソ；
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｓ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アリール；
−アルキル−Ｓ−アリール；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；
−アルキル−Ｓ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＮＲ５−ＣＳ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
からなる群から選択され：
Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオからなる群から独立に選択され；
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである。）
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｙが−ＣＯ−である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｙが−ＣＯ−であり、Ｚが結合である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ１がアルキル、アリールまたは置換アリールである、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｙが−ＣＳ−である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｙが−ＣＳ−であり、Ｚが−ＮＲ５−である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ５がＨであり、Ｒ１がアリールまたは置換アリールである、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｙが−ＳＯ２−である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｙが−ＳＯ２−であり、Ｚが結合である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ１がアルキル、アリール、または置換アリールである、請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ１がアルキルである、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｙが−ＳＯ２−であり、Ｚが−ＮＲ５−である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ５がアルキルであり、Ｒ１がアルキルである、請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ２がＨ、アルキル、またはアルキル−Ｏ−アルキルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｘが−（ＣＨ２）２〜４−である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ３およびＲ４が、独立にＨまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−ブチル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−ブチル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−ブチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド一水和物；
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−ブチル］−Ｎ´−フェニルチオウレア一水和物；
Ｎ´−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−ブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−ブチル］−Ｎ´−フェニルウレア；
Ｎ−［４−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−４−［［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］（フェニル）メチル］ベンズアミド；および
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド；
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
薬学的に許容できるキャリヤーと組み合わせて、請求項１に記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項１９】
薬学的に許容できるキャリヤーと組み合わせて、請求項９に記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項２０】
薬学的に許容できるキャリヤーと組み合わせて、請求項１７に記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物でサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物におけるウイルス性疾患を治療する方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物における新生物形成疾患を治療する方法。
【請求項２４】
請求項９に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物でサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項２５】
請求項９に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物におけるウイルス性疾患を治療する方法。
【請求項２６】
請求項９に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物における新生物形成疾患を治療する方法。
【請求項２７】
請求項１７に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物でサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項２８】
請求項１７に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物におけるウイルス性疾患を治療する方法。
【請求項２９】
請求項１７に記載の化合物の治療有効量を動物に投与することを含む、動物における新生物形成疾患を治療する方法。
【請求項３０】
式（ＩＩ）：
【化２】
2004525868.tif 000024
（式中、：Ｘは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｓ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アリール；
−アルキル−Ｓ−アリール；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；
−アルキル−Ｓ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＮＲ５−ＣＳ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
からなる群から選択され：
Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオからなる群から独立に選択され；
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである。）
化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３１】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004525868.tif 000025
（式中、Ｑは、ＮＯ２またはＮＨ２であり；
Ｘは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオからなる群から独立に選択され；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである）
化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３２】
式（ＩＶ）：
【化４】
2004525868.tif 000026
（式中、Ｘは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｓ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アリール；
−アルキル−Ｓ−アリール；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；
−アルキル−Ｓ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＮＲ５−ＣＳ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
からなる群から選択される１つ以上の置換で置換されたアルキルまたはアルケニル；
からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオからなる群から独立に選択され；
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである。）
化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３３】
式（Ｖ）：
【化５】
2004525868.tif 000027
（式中、Ｘは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｓ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アリール；
−アルキル−Ｓ−アリール；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；
−アルキル−Ｓ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＮＲ５−ＣＳ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
からなる群から選択され：
Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオからなる群から独立に選択され；
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである。）
化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３４】
式（ＶＩ）：
【化６】
2004525868.tif 000028
（式中、Ｘはアルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜２０アルキルまたはＣ２〜２０アルケニルであって、それぞれ、未置換であってもよく、または以下からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく：
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換シクロアルキル；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）０〜１−アリール；
−Ｏ−（アルキル）０〜１−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）０〜１−ヘテロシクリル；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（アルキル）０〜１−アリール；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（アルキル）０〜１−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（アルキル）０〜１−ヘテロシクリル；
−（アルキル）０〜１−Ｎ（Ｒ５）２；
−（アルキル）０〜１−ＮＲ５−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−（アルキル）０〜１−ＮＲ５−ＣＯ−アルキル；
−（アルキル）０〜１−ＮＲ５−ＣＯ−アリール；
−（アルキル）０〜１−ＮＲ５−ＣＯ−ヘテロアリール；
−Ｎ３；
−ハロゲン；
−ハロアルキル；
−ハロアルコキシ；
−ＣＯ−ハロアルキル；
−ＣＯ−ハロアルコキシ；
−ＮＯ２；
−ＣＮ；
−ＯＨ；
−ＳＨ；およびアルキル、アルケニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソ；
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｓ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アリール；
−アルキル−Ｓ−アリール；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；
−アルキル−Ｓ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＮＲ５−ＣＳ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
からなる群から選択され：
Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオからなる群から独立に選択され；
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである。）
化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、１位に、置換アミン官能性を有するイミダゾピリジン化合物、およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明のさらなる態様は、免疫調節物質としての、動物でサイトカイン生合成を誘導するための、およびウイルス性疾患および新生物形成疾患（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）を含む疾患の治療における、これらの化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
Ｂａｃｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１５，１２７８−１２８４（１９５０）の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環系に関する最初の信頼しうる報告書は、抗マラリア剤としての使用の可能性のための１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成について使用している。その結果、様々な置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成が報告された。例えばＪａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，ｐｐ．８７−９２（１９６８）は、可能性のある抗痙攣薬および心臓血管薬として、化合物１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを合成した。同様にＢａｒａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．８５，９４３６２（１９７６）は、いくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンについて報告しており、Ｂｅｒｅｎｙｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１８，１５３７−１５４０（１９８１）は、あるいくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンについて報告している。
【０００３】
あるいくつかの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびこれらの１−および２−置換誘導体は後に、抗ウイルス薬、気管支拡張薬、および免疫調整剤として有用であることが発見された。これらは特に、米国特許第４，６８９，３３８号；第４，６９８，３４８号；第４，９２９，６２４号；第５，０３７，９８６号；第５，２６８，３７６号；第５，３４６，９０５号；および第５，３８９，６４０号に記載されており、これらの特許はすべて、参照して本明細書に組込まれる。
【０００４】
免疫応答修飾因子として有用な置換１Ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン化合物は、米国特許第５，４４６，１５３号、同第５，４９４，９１６号および同第５，６４４，０６３号に記載されている。これらの特許に記載の化合物は、１位に、置換を含有するアミンを持たない。１位に、アミド、スルホンアミド、および尿素官能性を有する、ある特定の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン類は、ＰＣＴ公開公報ＷＯ  ００／７６５０５号、ＷＯ  ００／７６５１８号およびＷＯ  ００／７６５１９号に記載されている。
【０００５】
このように、免疫応答修飾因子として有用な化合物が最近発見されたにもかかわらず、サイトカイン生合成の誘導または他のメカニズムによって、免疫応答を調節する能力を有する化合物が引き続き必要である。
【０００６】
発明の概要
我々は、動物でサイトカイン生合成を誘導するのに有用な新しいクラスの化合物を発見した。従って、本発明は、１位に、置換アミン官能性を有するイミダゾピリジン−４−アミン化合物を提供する。サイトカイン生合成の有用な誘導物質であることが判明している本化合物は、式（Ｉ）によって明示され、以下にさらに詳細に明確にする。式（Ｉ）は、以下の通りである：
【化７】
2004525868.tif 000002
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書にに明示されている通りである）。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、動物に投与されたとき、サイトカイン生合成を誘導したり他の方法で免疫応答を調節したりする能力を有するため、免疫応答修飾因子として有用である。このため、本化合物は、免疫応答のこのような変化に反応するウイルス性疾患および腫瘍等の様々な病気の治療に有用である。
【０００８】
本発明はさらに、本免疫応答修飾化合物を含有する医薬組成物、および式（Ｉ）の化合物を動物に投与することによって、動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法、動物におけるウイルス感染を治療する方法、および／または動物における新生物形成疾患を治療する方法を提供する。
【０００９】
加えて、本発明は、本発明の化合物およびこれらの化合物の合成に有用な中間体を合成する方法を提供する。
【００１０】
発明の詳細な説明
前述の通り、我々は、サイトカイン生合成を誘導し、かつ動物における免疫応答を修飾する、ある化合物を発見した。このような化合物は、以下の式（Ｉ）で表される。
【化８】
2004525868.tif 000003
（式中、Ｘは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｙは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、または−ＳＯ２−であり；
Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ５−であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜２０アルキルまたはＣ２〜２０アルケニルであって、それぞれ、未置換であってもよく、または以下からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく：
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換シクロアルキル；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）０〜１−アリール；
−Ｏ−（アルキル）０〜１−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）０〜１−ヘテロシクリル；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（アルキル）０〜１−アリール；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（アルキル）０〜１−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（アルキル）０〜１−ヘテロシクリル；
−（アルキル）０〜１−Ｎ（Ｒ５）２；
−（アルキル）０〜１−ＮＲ５−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−（アルキル）０〜１−ＮＲ５−ＣＯ−アルキル；
−（アルキル）０〜１−ＮＲ５−ＣＯ−アリール；
−（アルキル）０〜１−ＮＲ５−ＣＯ−ヘテロアリール；
−Ｎ３；
−ハロゲン；
−ハロアルキル；
−ハロアルコキシ；
−ＣＯ−ハロアルキル；
−ＣＯ−ハロアルコキシ；
−ＮＯ２；
−ＣＮ；
−ＯＨ；
−ＳＨ；およびアルキル、アルケニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソ；
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｓ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アリール；
−アルキル−Ｓ−アリール；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；
−アルキル−Ｓ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＮＲ５−ＣＳ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
からなる群から選択され：
Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオからなる群から独立に選択され；
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである。）
またはその薬学的に許容できる塩。
【００１１】
化合物の調製
本発明の化合物は、反応図式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＺは、上述の通りであり、Ｂｎはベンジルであり、Ｒ´は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、フェニル、またはハロゲンまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルで置換されたフェニルである）に従って調製することができる。
【００１２】
反応図式Ｉのステップ（１）では、式Ｘの３−ニトロピリジン−２，４−ジルスホネートを、式Ｒ１−Ｚ−Ｙ−Ｎ（Ｒ５）−Ｘ−ＮＨ２のアミンと反応させて、式ＸＩの３−ニトロ−４−アミノピリジン−２−スルホネートを得る。原則として置換され得る２個のスルホネート基が存在するため、この反応は、カラムクロマトグラフィ等の従来の技術を使用して容易に分離することができる生成物の混合物を生じる可能性がある。この反応は、トリエチルアミン等の三級アミンの存在下で、上記アミンを、ジクロロメタン等の好適な溶媒中に式Ｘの化合物を含有する溶液に加えることによって実施することが好ましい。スルホネート基は、比較的安易な脱離基であるため、好ましくない２−アミノ化副生成物および２，４−ジアミノ化した副生成物の量を減少させるために、この反応を低温（０℃）で実施することができる。３−ニトロピリジン−２，４−ジルスホネートが知られており、既知の合成方法を使用して容易に調製することができる。たとえば、Ｌｉｎｄｓｔｏｍら、米国特許第５，４４６，１５３号およびその中に引用されている参考文献を参照されたい。
【００１３】
反応図式Ｉのステップ（２）では、式ＸＩの３−ニトロ−４−アミノピリジン−２−スルホネートを、ジベンジルアミンと反応させて、式ＸＩＩの２−ジベンジルアミノ−３−ニトロピリジン−４−アミンを得る。この反応は、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の不活性な溶媒中で、式ＸＩの化合物、ジベンジルアミン、およびトリエチルアミン等の三級アミンを混合し、結果として得られた混合物を加熱することによって実施される。
【００１４】
反応図式Ｉのステップ（３）では、式ＸＩＩの２−ジベンジルアミノ−３−ニトロピリジン−４−アミンのニトロ基をアミノ基に還元させる。この還元は、水素化ホウ素ナトリウムおよびメタノール中の塩化ニッケル水和物から、ｉｎ  ｓｉｔｕで生じるＮｉＢ２を使用して実施することが好ましい。この反応は、環境温度で実施することが好ましい。
【００１５】
反応図式Ｉのステップ（４）では、式ＸＩＩＩの２−ジベンジルアミノピリジン−３，４−ジアミンを、カルボン酸またはその同等物と反応させて、ＸＶの４−ジベンジルアミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得る。適当なカルボン酸の同等物としては、オルトエステル類および１，１−ジアルコキシアルキルアルカノアート類などがある。カルボン酸または同等物は、式ＸＶの化合物において所望のＲ２置換基を提供するように選択される。たとえば、トリエチルオルトホルメートは、Ｒ２が水素である化合物を提供し、トリエチルオルトアセテートは、Ｒ２がメチルである化合物を提供する。この反応は、溶媒の非存在下またはトルエン等の不活性な溶媒中で実施することができる。この反応は、反応の副生成物として生じるアルコールまたは水を除去するために、十分に加熱しながら実施される。任意に、ピリジン等の触媒を含んでもよい。
【００１６】
あるいは、式ＸＶの化合物は、（ａ）式ＸＩＩＩのジアミンを、式Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ２Ｃ（Ｏ）Ｂｒのハロゲン化アシルと反応させて式ＸＩＶの化合物を生じさせ、次いで、（ｂ）環化することにより、２段階で調製することができる。ステップ（４ａ）で、上記ハロゲン化アシルを、アセトニトリル、ピリジンまたはジクロロメタン等の不活性な溶媒中にジアミンを含有する溶液に加える。この反応は、環境温度で実施することができる。ステップ（４ｂ）では、塩基の存在下、アルコール性溶媒中でステップ（４ａ）の生成物を加熱する。好ましくは、過剰のトリエチルアミンの存在下、エタノール中でステップ（４ａ）の生成物を還流させるか、またはメタノール性アンモニアと共に加熱する。あるいは、ステップ（４ｂ）は、ピリジン中で、ステップ（４ａ）の生成物を加熱することによって実施してもよい。ステップ（４ａ）をピリジン中で実施する場合、ステップ（４ａ）が完了していることを分析が示した後、反応混合物を加熱することによって、ステップ（４ｂ）を実施することができる。
【００１７】
反応図式Ｉのステップ（５）では、式ＸＶの４−ジベンジルアミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンをｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｚｅして、式Ｉの４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得る。炭素上の水酸化パラジウムの存在下、ギ酸中で式ＸＶの化合物を加熱することが好ましい。この生成物またはその薬学的に許容できる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【化９】
2004525868.tif 000004
【００１８】
本発明の化合物は、反応図式ＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは上述の通りであり、Ｂｎはベンジルであり、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ＷはＯまたはＳである）に従って調製することができる。
【００１９】
反応図式ＩＩのステップ（１）で、式ＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンのアミン保護基を除去して、式ＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得る。環境温度で、ジクロロメタン等の好適な溶媒中に式ＸＶＩの化合物を含有する溶液に、トリフリック酸を加えることが好ましい。式ＸＶＩの化合物は、反応図式Ｉに記載の合成方法を使用して調製することができる。ステップ（１）では、式Ｘの２，４−ジルスホネートを、式ＢＯＣ−ＮＲ５−Ｘ−ＮＨ２のアミンと反応させる。次いで、上述の通りにステップ２〜４を実施して、式ＸＶの亜属である式ＸＶＩの化合物を得る。
【００２０】
反応図式ＩＩのステップ（２ａ）では、式ＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを、式Ｒ１−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物または式Ｒ１−Ｃ（Ｏ）℃（Ｏ）−Ｒ１の酸無水物と反応させて、式Ｉの亜属である式ＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルアミドを得る。この反応は、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、上記酸塩化物または酸無水物を、ジクロロメタンまたはアセトニトリル等の好適な溶媒中に式ＩＩの化合物を含有する溶液に加えることによって実施することが好ましい。この反応は、低温（０℃）または環境温度で実施することができる。この生成物またはその薬学的に許容できる塩は、従来の方法を使用して実施することができる。
【００２１】
反応図式ＩＩのステップ（２ｂ）では、式ＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを、式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナートまたは式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアナートと反応させて、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル  ウレアまたは式Ｉの亜属である式ＸＶＩＩＩのチオウレアを得る。この反応は、低温（０℃）で、イソシアナートまたはイソチオシアナートを、ジクロロメタン等の好適な溶媒中に式ＩＩの化合物を含有する溶液加えることによって実施することが好ましい。この生成物またはその薬学的に許容できる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【００２２】
反応図式ＩＩのステップ（２ｃ）で、式ＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを、式Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌのスルホニルクロリドまたは式Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１の無水スルホン酸と反応させて、式Ｉの亜属である式ＸＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル  スルホンアミドを得る。この反応は、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、スルホニルクロリドまたは無水スルホン酸を、ジクロロメタン等の好適な溶媒中に式ＩＩの化合物を含有する溶液に加えることによって実施することが好ましい。この反応は、低温（０℃）または環境温度で実施することができる。この生成物またはその薬学的に許容できる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【化１０】
2004525868.tif 000005
【００２３】
本発明の化合物は、反応図式ＩＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは、上述の通りである）に従って調製することができる。
【００２４】
反応図式ＩＩＩのステップ（１）で、式ＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを、式Ｒ１−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｃｌのスルファモイルクロリドと反応させて、式Ｉの亜属である式ＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル  スルファミドを得る。トリエチルアミン等の塩基の存在下で、スルファモイルクロリドを、１，２−ジクロロエタン等の好適な溶媒中に式ＩＩの化合物を含有する溶液に加えることが好ましい。この反応は、高い温度で実施することができる。この生成物またはその薬学的に許容できる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【００２５】
あるいは、式ＸＸＩのスルファミドは、（ａ）式ＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを、スルフリルクロリドと反応させて、式ＸＸのスルファモイルクロリドをｉｎ  ｓｉｔｕで生成させ、次いで（ｂ）このスルファモイルクロリドを式Ｒ１−Ｎ（Ｒ５）Ｈのアミンと反応させることにより、２段階で調製することができる。ステップ（１ａ）では、１当量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で、ジクロロメタン中にスルフリルクロリドを含有する溶液を、式ＩＩの化合物の溶液に加えることによって、反応を実施させることができる。この反応は、低温（−７８℃）で実施することが好ましい。任意に、添加が完了した後、反応混合物を環境温度まで温めておいてもよい。ステップ（１ｂ）では、ジクロロメタン中に２当量のＲ１−Ｎ（Ｒ５）Ｈおよび２当量のトリエチルアミンを含有する溶液を、ステップ（１ａ）からの反応混合物に加える。この反応は、低温（−７８℃）で実施することが好ましい。この生成物またはその薬学的に許容できる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【化１１】
2004525868.tif 000006
【００２６】
本発明の化合物は、反応図式ＩＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＸは上述の通りであり、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）に従って調製することができる。
【００２７】
反応図式ＩＶステップ（１）で、従来の塩化剤を使用して、式ＸＸＩＩの２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンを塩素化し、式ＸＸＩＩＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンを得る。式ＸＸＩＩの化合物を、オキシ塩化リンと混合して加熱することが好ましい。式ＸＸＩＩで表される多くの２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジン類が知られており、既知の合成方法を使用して容易に調製できるものもある。たとえば、Ｌｉｎｄｓｔｏｍら、米国特許第５，４４６，１５３号およびその中に引用されている参考文献を参照されたい。
【００２８】
反応図式ＩＶのステップ（２）で、式ＸＸＩＩＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンを、式ＢＯＣ−ＮＲ５−Ｘ−ＮＨ２のアミンと反応させて、式ＸＸＩＶの２−クロロ−３−ニトロピリジンを得る。この反応は、トリエチルアミン等の三級アミンの存在下で、上記アミンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中に式ＸＸＩＩＩの化合物を含有する溶液に加えることによって実施することが好ましい。
【００２９】
反応図式ＩＶのステップ（３）で、式ＸＸＩＶの２−クロロ−３−ニトロピリジンをフェノールと反応させて、式ＸＸＶの３−ニトロ−２−フェノキシピリジンを得る。フェノールは、ジグリム等の好適な溶媒中で、水素化ナトリウムと反応させて、フェノキシドを生じさせる。次いで、このフェノキシドを高温で式ＸＸＩＶの化合物と反応させる。
【００３０】
反応図式ＩＶのステップ（４）で、式ＸＸＶの３−ニトロ−２−フェノキシピリジンを還元して、式ＸＸＶＩの３−アミノ−２−フェノキシピリジンを得る。この還元は、炭素上の白金または炭素上のパラジウム等の従来の不均一水素化触媒を使用して実施することが好ましい。この反応は、Ｐａｒｒ装置を用いて、イソプロピルアルコールまたはトルエン等の好適な溶媒中で、便利に実施することができる。
【００３１】
反応図式ＩＶのステップ（５）で、式ＸＸＶＩの３−アミノ−２−フェノキシピリジンを、カルボン酸またはその同等物と反応させて、式ＩＶの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。適当なカルボン酸の同等物としては、オルトエステル類、および１，１−ジアルコキシアルキルアルカノアート類などがある。カルボン酸または同等物は、式ＩＶの化合物において所望のＲ２置換基を提供するように選択される。たとえば、トリエチルオルトホルメートは、Ｒ２が水素である化合物を提供し、トリメチルオルト吉草酸は、Ｒ２がブチルである化合物を提供する。この反応は、溶媒の非存在下またはトルエン等の不活性な溶媒中で実施することができる。この反応は、反応の副生成物として生じるアルコールまたは水を除去するために、十分に加熱しながら実施される。任意に、ピリジン塩酸塩等の触媒を含んでもよい。
【００３２】
あるいは、（ｉ）式ＸＸＶＩの化合物を、式Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ２Ｃ（Ｏ）Ｂｒのハロゲン化アシルと反応させ、次いで（ｉｉ）環化することにより、ステップ（５）を実施してもよい。パート（ｉ）で、ハロゲン化アシルを、アセトニトリル、ピリジンまたはジクロロメタン等の不活性な溶媒中に式ＸＸＶの化合物を含有する溶液に加える。この反応は、環境温度で実施することができる。パート（ｉｉ）で、パート（ｉ）の生成物をピリジン中で加熱する。
【００３３】
反応図式ＩＶのステップ（６）で、式ＩＶの化合物からＢＯＣ基を除去して、式Ｖの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。好ましくは、低温にて、ジクロロメタン等の好適な溶媒中に式ＩＶの化合物を含有する溶液に、トリフルオロ酢酸または塩酸を加える。
【００３４】
反応図式ＩＶのステップ（７）で、反応図式ＩＩのステップ（２ｃ）の方法を使用して、式Ｖの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、式ＶＩの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル  スルホンアミドに変える。
【００３５】
反応図式ＩＶのステップ（８）で、式ＶＩの４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル  スルホンアミドをアミノ化して、式Ｉの亜属である式ＸＩＸの４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル  スルホンアミドを得る。この反応は、密閉した管内で、式ＶＩの化合物を酢酸アンモニウムと混合して加熱（〜１５０℃）することにより、実施することができる。この生成物またはその薬学的に許容できる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【化１２】
2004525868.tif 000007
【００３６】
本発明は、式Ｉの化合物の合成における中間体として有用な新規な化合物も提供する。これらの中間体は、以下により詳細に説明する構造式（ＩＩ）〜（ＶＩ）を有する。
【００３７】
中間体化合物の１つのクラスは、式（ＩＩ）：
【化１３】
2004525868.tif 000008
（式中、：Ｘは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｓ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アリール；
−アルキル−Ｓ−アリール；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；
−アルキル−Ｓ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＮＲ５−ＣＳ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
からなる群から選択され：
Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオからなる群から独立に選択され；
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである。）
またはその薬学的に許容できる塩、
を有する。
【００３８】
別のクラスの中間体は式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2004525868.tif 000009
（式中、Ｑは、ＮＯ２またはＮＨ２であり；
Ｘは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオからなる群から独立に選択され；
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである。）
またはその薬学的に許容できる塩、
を有する。
【００３９】
別のクラスの中間体は、式（ＩＶ）：
【化１５】
2004525868.tif 000010
（式中、Ｘは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｓ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アリール；
−アルキル−Ｓ−アリール；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；
−アルキル−Ｓ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＮＲ５−ＣＳ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
からなる群から選択される１つ以上の置換で置換されたアルキルまたはアルケニル；
からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオからなる群から独立に選択され；
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである。）
またはその薬学的に許容できる塩、
を有する。
【００４０】
別のクラスの中間体は、式（Ｖ）：
【化１６】
2004525868.tif 000011
（式中、Ｘは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｓ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アリール；
−アルキル−Ｓ−アリール；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；
−アルキル−Ｓ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＮＲ５−ＣＳ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
からなる群から選択され：
Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオからなる群から独立に選択され；
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである。）
またはその薬学的に許容できる塩、
を有する。
【００４１】
別のクラスの中間体は、式（ＶＩ）：
【化１７】
2004525868.tif 000012
（式中、Ｘはアルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜２０アルキルまたはＣ２〜２０アルケニルであって、それぞれ、未置換であってもよく、または以下からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく：
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換シクロアルキル；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）０〜１−アリール；
−Ｏ−（アルキル）０〜１−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）０〜１−ヘテロシクリル；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（アルキル）０〜１−アリール；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（アルキル）０〜１−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（アルキル）０〜１−ヘテロシクリル；
−（アルキル）０〜１−Ｎ（Ｒ５）２；
−（アルキル）０〜１−ＮＲ５−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−（アルキル）０〜１−ＮＲ５−ＣＯ−アルキル；
−（アルキル）０〜１−ＮＲ５−ＣＯ−アリール；
−（アルキル）０〜１−ＮＲ５−ＣＯ−ヘテロアリール；
−Ｎ３；
−ハロゲン；
−ハロアルキル；
−ハロアルコキシ；
−ＣＯ−ハロアルキル；
−ＣＯ−ハロアルコキシ；
−ＮＯ２；
−ＣＮ；
−ＯＨ；
−ＳＨ；およびアルキル、アルケニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソ；
Ｒ２は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｓ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アリール；
−アルキル−Ｓ−アリール；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；
−アルキル−Ｓ−アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ５）２；
−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＮＲ５−ＣＳ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＮＲ５−ＳＯ２−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル；
からなる群から選択され：
Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオからなる群から独立に選択され；
各Ｒ５は、独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルである。）
またはその薬学的に許容できる塩、
を有する。
【００４２】
ここで用いられている「アルキル」、「アルケニル」という用語、および接頭辞「アルク（ａｌｋ）」は、直鎖基と枝分かれ鎖基との両方、および環式基、すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルを含む。ほかに特定されていなければ、これらの基は、１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を含む。好ましい基は、全部で１０個までの炭素原子を有する。環式基は、単環式または多環式であってもよく、好ましくは３〜１０環炭素原子を有する。環式基の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、およびアダマンチルが含まれる。
【００４３】
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子によって置換されている基を含んでおり、これには過フッ素化基が含まれる。このことはまた、接頭辞「ハロ−」を含む基にも当てはまる。適切なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチル等である。
【００４４】
本明細書で使用する用語「アリール」は、炭素環式芳香族環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む芳香族環または環系を含む。適当なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル等々が挙げられる。
【００４５】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する非芳香族環または環系を含み、上述のヘテロアリール基の完全に飽和した誘導体および部分的に不飽和の誘導体の全てを含む。代表的な複素環式基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル等々がある。
【００４６】
アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基は、未置換であってもよく、以下からなる群から独立に選択された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルチオ、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールジアジニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルケニルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノおよび、ヘテロシクリルの場合、オキソ。他の基が「置換されている」または「任意に置換されている」と記載されている場合、これらの基は、上に列挙した置換基の１つ以上で置換されていてもよい。
【００４７】
ある特定の置換基が一般に好ましい。たとえば、好ましいＹ基は、−ＣＯ−および−ＳＯ２−であり；Ｚは、好ましくは、結合または−ＮＲ５−であり；Ｒ１は、好ましくはＣ１〜４アルキル、アリール、または置換アリールである。好ましいＲ２基としては、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチル）、メトキシエチル、エトキシメチル、およびシクロプロピルメチルなどがある。Ｒ３およびＲ４は、好ましくはメチルである。存在する場合、これらの好ましい置換基の１つ以上が、任意の組合せで、本発明の化合物に存在してもよい。
【００４８】
本発明は、ジアステレオマーおよび鏡像異性体等の異性体、塩類、溶媒和物、多形体等々を含む、薬学的に許容できる形のいずれかで、本明細書に記載の化合物を含む。特に、化合物が光学的に活性である場合、本発明は、特に、本化合物の各鏡像異性体ならびに鏡像異性体のラセミ混合物を含む。
【００４９】
医薬組成物および生物活性
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容可能なキャリヤーと組合わせて、前記のような治療有効量の本発明の化合物を含む。
【００５０】
「治療有効量」という用語は、治療効果、例えばサイトカイン誘発、抗腫瘍活性、および／または抗ウイルス活性を誘発するのに十分な化合物の量を意味する。本発明の医薬組成物に用いられる活性化合物の正確な量は、当業者に知られている要因、例えばこの化合物の物理的および化学的性質、キャリヤーの性質、および意図された投薬療法に応じて変わるが、本発明の組成物は、被験者に対して約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの化合物の用量を供給するのに十分な活性成分を含むものと予測される。通常の投薬形態のどれを用いてもよい。例えばタブレット、トローチ剤、非経口配合物、シロップ、クリーム、軟膏、エーロゾル配合物、経皮パッチ、経粘膜パッチ等である。
【００５１】
本発明の化合物は、その治療法において単一治療薬として投与されてもよく、あるいは本発明の化合物は、互いに組合わせて、または追加の免疫反応調整剤、抗ウイルス剤、抗生物質等が含まれるほかの活性剤と組合わせて投与されてもよい。
【００５２】
本発明の化合物は、下記のテストにしたがって実施された実験において、あるいくつかのサイトカインの生産を誘発することが証明された。これらの結果は、これらの化合物が、いくつかの異なる方法で免疫反応を調整しうる免疫反応調整剤として有用であることを示しており、これによって、これらは多様な障害の治療において有用になる。
【００５３】
本発明による化合物の投与によって生産が誘発されうるサイトカインには一般に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および／または腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、並びにあるいくつかのインターロイキン（ＩＬ）が含まれる。本発明の化合物によって生合成が誘発されうるサイトカインには、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２、および多様なその他のサイトカインが含まれる。ほかの効果の中では、これらのサイトカインおよびその他のサイトカインは、ウイルス生産および腫瘍細胞成長を阻害することができ、これによってこれらの化合物は、ウイルス性疾患および腫瘍の治療において有用なものになる。したがって本発明は、動物におけるサイトカイン生合成の誘発方法であって、有効量の本発明の化合物または組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
本発明のあるいくつかの化合物は、有意レベルの炎症サイトカインの付随的生産を伴なわずに、例えばｐＤＣ２細胞（前駆体樹状細胞−２型）を含むＰＢＭＣ（末梢血単核球）などの造血細胞の集団におけるＩＦＮ−αの発現を優先的に誘発することが発見された。
【００５５】
サイトカインの生産を誘発する能力に加えて、本発明の化合物は、先天性免疫反応のその他の側面にも影響を与える。例えばナチュラルキラー細胞活性が刺激されることもある。これは、サイトカイン誘発によることがある効果である。これらの化合物はまた、マクロファージも活性化しうる。これは今度は、一酸化窒素の分泌および追加のサイトカインの生産を刺激する。さらにはこれらの化合物は、Ｂ−リンパ球の増殖および分化を引起こしうる。
【００５６】
本発明の化合物はまた、獲得免疫反応に対する影響も有する。例えばＴ細胞への直接の影響もＴ細胞サイトカインの直接の誘発もないと考えられるが、Ｔヘルパー１型（Ｔｈ１）サイトカインＩＦＮ−γの生産が間接的に誘発され、Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３の生産は、これらの化合物の投与の時に阻害される。この活性は、これらの化合物が、Ｔｈ１応答の上方調整（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）および／またはＴｈ２応答の下方調整（ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）が望まれる病気の治療において有用であることを意味する。本発明の化合物がＴｈ２免疫反応を阻害する能力から見て、これらの化合物は、アトピー性疾患、例えばアトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎；全身性エリテマトーデス、の治療において；細胞性免疫のためのワクチン佐剤として；およびおそらくは再発性真菌症、およびクラミジアの治療として有用であると期待される。
【００５７】
本化合物は免疫応答修飾作用を有するため、多種多様な病気の治療に有用である。本化合物は、ＩＦＮ−αおよび／またはＴＮＦ−α等のサイトカイン類の産生を誘導する能力を有するため、本化合物は、ウイルス性疾患および腫瘍の治療に特に有用である。この免疫調節活性から、本発明の化合物は、生殖器疣贅；尋常性疣贅；足底疣贅；Ｂ型肝炎；Ｃ型肝炎；ヘルペス単純ウイルスＩ型およびＩＩ型；伝染性軟属腫；痘瘡、特に大痘瘡；ＨＩＶ；ＣＭＶ；ＶＺＶ；ライノウイルス；アデノウイルス；コロナウイルス；インフルエンザ；およびパラインフルエンザを含むウイルス性疾患；頚部上皮内腫瘍形成等の上皮内腫瘍形成；ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）および随伴腫瘍形成；真菌性疾患、たとえばカンジダ症、アスペルギルス症、およびクリプトコッカス髄膜炎；新生物形成疾患、たとえば、基底細胞癌、毛様細胞白血病、カポジ肉腫、腎細胞癌、扁平上皮癌、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、および他の癌；寄生虫疾患、たとえばカリニ肺炎、クリプトスポルジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラスマ症、トリパノソーマ感染、およびリーシュマニア症；および細菌感染症、たとえば、結核、およびマイコバクテリウムアビウム等（この限りではない）の疾患を治療するのに有用なことが示唆される。本発明の化合物を使用して治療することができるさらなる疾患または病気としては、光線性角化症；湿疹；好酸球増加症；本態性血小板血症；ライ病；多発性硬化症；オメン（Ｏｍｍｅｎ）症候群；円板状エリテマトーデス；ボーエン（Ｂｏｗｅｎ）病；ボーエノイド・バピュローシス；円形脱毛症；術後ケロイド形成阻害および他のタイプの術後瘢痕などがある。加えて、これらの化合物は、慢性創傷を含む、創傷の治癒を亢進または刺激することも可能であろう。本化合物は、たとえば、移植患者、癌患者およびＨＩＶ患者における、細胞仲介免疫の抑制後に起きる日和見感染症および腫瘍の治療に有用な可能性がある。
【００５８】
サイトカイン生合成を誘発するのに有効な化合物の量は、１つ以上の細胞型、例えば単球、マクロファージ、樹状細胞、およびＢ−細胞に、例えばＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２などの１つ以上のサイトカインのバッググラウンドレベル以上に増加した量のこのようなサイトカインを生じさせるのに十分な量である。正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。本発明はまた、動物におけるウイルス感染の治療方法、および動物における腫瘍性疾患の治療方法であって、この動物に有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。ウイルス感染を治療または阻害するのに有効な量は、ウイルス感染の徴候、例えばウイルス障害、ウイルス負荷、ウイルス生産速度、および未処理対照動物と比較した致死率のうちの１つ以上における減少を引起こす量である。正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。新生物状態を治療するのに有効な化合物の量は、腫瘍のサイズまたは腫瘍の病巣数の減少を引起こす量である。これもまた正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。
【００５９】
本発明は、下記実施例によってさらに詳しく記載される。これらの実施例は例証のためにのみ示されているのであって、限定することを意図するものではない。
【００６０】
実施例１
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］ベンズアミド
【化１８】
2004525868.tif 000013
パートＡ
トリエチルアミン（１６．８ｍｌ、１２３．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に４−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−３−ニトロ−２（１Ｈ）−ピリドン（７．６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を含有する懸濁液に加えた。結果として得られた混合物を氷浴で冷却した。無水トリフリック酸（１３．７ｍｌ、８２．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３０分間撹拌した。モノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ブチルジアミン（７．６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応混合物を環境温度まで温めておいた。１時間後、この反応混合物を１％炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この物質をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルの層上に負荷した。このシリカゲルを、先ずジクロロメタンで溶離して一部の不純物を除去し、次いで、ジクロロメタン中２〜５％の酢酸エチルで溶離して所望の生成物を回収した。生成物を含有する分画を合わせ、次いで減圧下で濃縮して、４−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝アミノ）−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート１２ｇを淡黄色の油として得た。
【００６１】
パートＢ
パートＡからの物質をトリエチルアミン（２．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ジベンジルアミン（４．８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１５０ｍｌ）と混合し、次いで、還流状態で４時間加熱した。この反応混合物を１％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この物質をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上に負荷した。このシリカゲルを、ジクロロメタン中の２〜２０％酢酸エチルで溶離した。生成物を含有する分画を合わせ、次いで減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−（ジベンジルアミノ）−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−イル］アミノ｝ブチルカルバメート〜１３ｇを得た。
【００６２】
パートＣ
水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、メタノール中に塩化ニッケル水和物（２．９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を含有する溶液に徐々に加え、結果として生じた混合物を３０分間撹拌した。メタノール中にパートＢからの物質を含有する溶液を、１回で加えた。泡が無色になるまで、水素化ホウ素ナトリウムを徐々に加えた。この反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。結果として生じた残留物をジクロロメタンと混合し、この混合物を濾過して塩類を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−アミノ−２−（ジベンジルアミノ）−５，６−ジメチルピリジン−４−イル］アミノ｝ブチルカルバメート〜１２ｇを得た。
【００６３】
パートＤ
塩化バレリル（３ｍｌ、２４．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍｌ）中にパートＣからの物質を含有する溶液に加えた。この反応混合物を、環境温度で撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をエタノールおよびトリエチルアミン（５ｇ、４９ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を還流状態で一晩加熱し、次いで減圧下で濃縮した。結果として生じた残留物を、ジクロロメタンと水との間で分配した。ジクロロメタン層を分離させ、次いでシリカゲルカラムに負荷した。このカラムを、９：９０：１酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノールで溶離した。生成物を含有する分画を合わせ、次いで減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−ブチル−４−（ジベンジルアミノ）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチルカルバメート６．５ｇを油として得た。
【００６４】
パートＥ
トリフリック酸（１６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中にパートＤからの物質（６．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を含有する溶液に加えた。結果として生じた混合物を一晩撹拌した。水酸化アンモニウム（５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加え、結果として生じた混合物を３０分間撹拌した。層を分離させ、水性分画をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。有機分画を合わせ、１％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、塩水で洗浄して減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（３０ｍｌ）と混合し、３０分間撹拌し濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残留物を１％炭酸ナトリウム水溶液と合わせて撹拌した。この混合物をヘキサンで抽出して有機不純物を除去した。水性層は、不溶性の油を含んでおり、これをジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムと混合し、５分間撹拌して濾過した。この濾液を減圧下で濃縮して固体を得て、トルエンから再結晶させて１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン１ｇを得た。
【００６５】
パートＦ
トリエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含有する溶液に加えた。この反応混合物を氷浴で冷却した。塩化ベンゾイル（０．０７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を氷浴から取り出した。この反応混合物を水で２回洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。結果として生じた残留物を、ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィで精製し、油性の褐色の物質を得た。この物質を最小量のイソプロパノールに溶解し、次いで撹拌しながらエタンスルホン酸（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を環境温度で〜１時間撹拌し、次いで均質になるまで砂浴で少しの間加熱した。この溶液を環境温度まで冷却しておき、次いで、氷浴で冷却した。結果として生じた沈澱物を濾過で単離し、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］ベンズアミド（融点１２７．８〜１２８．８℃）１１１ｍｇを結晶質固体として得た。
分析：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５Ｏの計算値：％Ｃ、７０．２０；％Ｈ、７．９４；％Ｎ、１７．８０；実測値：％Ｃ、６９．８２；％Ｈ、７．７０；％Ｎ、１７．６８。
【００６６】
実施例２
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド
【化１９】
2004525868.tif 000014
トリエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１６０ｍｌ）中に１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含有する溶液に加えた。この反応混合物を氷浴で冷却した。メタンスルホン酸無水物（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を氷浴から取り出した。この反応混合物を３５分間撹拌した。この反応混合物を水で３回洗浄し、減圧下で濃縮し、最小量の酢酸メチルと研和した。このようにして得られた結晶質固体を濾過で単離し、次いでＡｂｄｅｒｈａｌｄｅｎ乾燥装置内で乾燥させて、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド（融点１３０〜１３０．５℃）９４ｍｇを得た。
分析：Ｃ１７Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：％Ｃ、５５．５６；％Ｈ、７．９５；％Ｎ、１９．０６；実測値：％Ｃ、５５．３７；％Ｈ、７．８９；％Ｎ、１８．０３。
【００６７】
実施例３
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド水和物
【化２０】
2004525868.tif 000015
トリエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含有する溶液に加えた。この反応混合物を氷浴で冷却した。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を氷浴から取り出した。この反応混合物を環境温度で４８時間撹拌した。この反応混合物を水（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。結果として生じた残留物を、酢酸メチルから再結晶させ、次いでＡｂｄｅｒｈａｌｄｅｎ乾燥装置内で乾燥させて、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド水和物５０ｍｇを白色の結晶質固体（融点１３３．１〜１３３．７℃）として得た。
分析：Ｃ２２Ｈ３０ＦＮ５Ｏ２Ｓ・Ｈ２Ｏの計算値：％Ｃ、５６．７５；％Ｈ、６．９３；％Ｎ、１５．０４；実測値：％Ｃ、５６．９９；％Ｈ、６．５８；％Ｎ、１５．２４。
【００６８】
実施例４
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ´−フェニルウレア
【化２１】
2004525868.tif 000016
フェニルイソシアナート（０．０５６ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含有する、冷却した溶液に加えた。氷浴を取り除いた。白色沈澱物が５分後に生じた。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、オフホワイトの結晶質固体を得た。この物質をフィルターに移すために少量のジエチルエーテルを使用して、濾過で単離し、次いでＡｂｄｅｒｈａｌｄｅｎ乾燥装置内で乾燥させて、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ´−フェニルウレア（融点１９５．８〜１９６．８℃）１８５ｍｇを得た。
分析：値Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６Ｏの計算：％Ｃ、６７．６２；％Ｈ、７．８９；％Ｎ、２０．５７；実測値：％Ｃ、６６．８４；％Ｈ、７．７１；％Ｎ、２０．５４。
【００６９】
実施例５
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ´−フェニルチオウレア水和物
【化２２】
2004525868.tif 000017
実施例４の方法を使用して、１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、フェニルイソチオシアナート（０．０４１ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）と反応させて、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ´−フェニルチオウレア水和物９７ｍｇを白色の結晶質固体（融点１６０．０〜１６０．８℃）として得た。
分析：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６Ｓ・Ｈ２Ｏの計算値：％Ｃ、６２．４１；％Ｈ、７．７４；％Ｎ、１８．９９；実測値：％Ｃ、６２．３９；％Ｈ、７．４７；％Ｎ、１８．５２。
【００７０】
実施例６
Ｎ´−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【化２３】
2004525868.tif 000018
トリエチルアミン（０．０３１ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４５ｍｌ）中に１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含有する溶液に加えた。この反応混合物を氷浴で冷却した。ジメチルスルファモイルクロリド（０．０２５ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を氷浴から取り出した。この反応混合物を環境温度で〜１１３時間撹拌しておいた。ＨＰＬＣによる分析は、反応が完了していないことを示した。ジクロロメタンを減圧下で除去した。１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）を加え、反応混合物を６０℃に加熱した。３時間後、ジメチルスルファモイルクロリド（２．５μｌ）をさらに加え、加熱を続けた。２２時間後、反応温度を上げて還流させ、反応混合物を１００時間還流させた。この反応混合物を、水で２回抽出した。水性分画を合わせ、減圧下で濃縮した。結果として生じた残留物を酢酸メチルから再結晶させて、Ｎ´−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド１０ｍｇをオフホワイトの結晶質固体（融点１２９．５〜１３１℃）として得た。Ｍ／Ｚ＝３９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７１】
実施例７
Ｎ−［４−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド
【化２４】
2004525868.tif 000019
パートＡ
５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−２，４−ジオール（６０．０ｇ、３２６ｍｍｏｌ）とリンオキシクロリド（６００ｍｌ）との混合物を還流状態で２時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。結果として生じた残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）と混合し、次いで濾過した。濾液を、重炭酸ナトリウム水性溶液で洗浄した。層を分離させ、水性層を酢酸エチルで２回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して褐色の固体を得た。この物質をクロマトグラフィ（シリカゲル、６０／４０酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製し、２，４−ジクロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン５５ｇを得た。
【００７２】
パートＢ
Ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノブチルカルバメート（６０ｇ、３３９ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン（５０ｇ、２２６ｍｍｏｌ）、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）とトリエチルアミン（５０ｍｌ、３３９ｍｍｏｌ）との混合物に徐々に加えた。この反応混合物を一晩撹拌させておき、次いで減圧下で濃縮して油を得た。この油を酢酸エチルに溶解し、次いで水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、暗色の油を得た。この物質をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、４０／６０酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−イル）ブチルカルバメート６４．５ｇを、放置したとき凝固する明橙色の油として得た。
【００７３】
パートＣ
ジグリム（５０ｍｌ）中にフェノール（１８．５０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、ジグリム（５０ｍｌ）中に水素化ナトリウム（鉱油中６０％のもの８．２８ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を含有する、冷却した（０℃）懸濁液にゆっくり滴加した。１時間後、ガス発生が停止した。ジグリム（２００ｍｌ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−イル）ブチルカルバメート（６８．９５ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、この反応混合物にゆっくり滴加した。添加が完了した後、この反応混合物を還流状態で４時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、黒色の油を得た。この油を酢酸エチルに溶解し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出し、過剰のフェノールを除去した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。この残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、３０／７０酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，３−ジメチル−５−ニトロ−６−フェノキシピリジン−４−イル）アミノ］ブチルカルバメート４０．６７ｇを橙色の油として得た。
【００７４】
パートＤ
Ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，３−ジメチル−５−ニトロ−６−フェノキシピリジン−４−イル）アミノ］ブチルカルバメート（９．１７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍｌ）、イソプロパノール（５ｍｌ）および炭素上５％の白金（７．０ｇ）を混合し、Ｐａｒｒ装置を用いて、水素圧（５０ｐｓｉ、３．５ｋｇ／ｃｍ２）で一晩維持した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮した。結果として生じた褐色の油を高真空下で乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−アミノ−５，６−ジメチル−２−フェノキシピリジン−４−イル）アミノ］ブチルカルバメート７．４７ｇを得た。
【００７５】
パートＥ
パートＤからの物質、トリエチルオルトアセテート（３．５９ｍｌ、１９．５８ｍｍｏｌ）、無水トルエン（７５ｍｌ）およびピリジン塩酸塩（０．７５ｇ）の混合物を、還流状態で１時間加熱し、次いで減圧下で濃縮して褐色の油を得た。この油を酢酸エチルに溶解し、次いで水（×２）で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６，７−トリメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチルカルバメート６．７４ｇを褐色の油として得た。
【００７６】
パートＦ
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６，７−トリメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチルカルバメート（６．７０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、冷却した、トリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）との（０℃）混合物に徐々に加えた。この反応混合物を環境温度に温めておき、次いで一晩放置した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、褐色の油を得た。この油をジクロロメタンに溶解し、５％水酸化ナトリウム水溶液で、この溶液を塩基性（ｐＨ１４）にした。層を分離させ、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、４−（２，６，７−トリメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチルアミン４．５０ｇを褐色の油として得た。
【００７７】
パートＧ
パートＦからの物質、トリエチルアミン（２．０ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（４５０ｍｌ）の混合物を、均質な溶液が得られるまで加熱した。メタンスルホン酸無水物（２．５４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に徐々に加えた。反応は、１０分で完全であると判定された。この反応混合物を減圧下で濃縮して、褐色の油を得た。この油をジクロロメタンに溶解し、５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層を分離し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た。この物質をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９５／５ジクロロメタン／メタノールで溶離）で精製して、Ｎ−［４−（２，６，７−トリメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド４．４９ｇを淡褐色の固体として得た。
【００７８】
パートＨ
Ｎ−［４−（２，６，７−トリメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド（４．２０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（４２ｇ）とを混合し、次いで、密閉した管内で、１５０℃で３６時間加熱した。この反応混合物を冷却しておき、次いでクロロホルムに溶解した。この溶液を、１０％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水性層を分離させ、次いでクロロホルムで多回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。この油をメタノールに溶解し、ジエチルエーテル（１０．４ｍｌ）中１Ｍの塩酸と混合した。結果として生じた白色の沈澱物を濾過で単離し、乾燥させた。この固体を水に溶解し、その溶液を、固体の炭酸ナトリウムでｐＨ１０に調整した。結果として生じた白色の沈澱物を濾過で単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空炉内で、８０℃で乾燥させて、Ｎ−［４−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド（融点２２８〜２３０℃）２．００ｇを得た。
分析：Ｃ１４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：％Ｃ、５１．６７；％Ｈ、７．１２；％Ｎ、２１．５２；実測値：％Ｃ、５１．４８；％Ｈ、６．９５；％Ｎ、２１．５１。
【００７９】
実施例８
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド
【化２５】
2004525868.tif 000020
パートＡ
トリエチルアミン（３．３ｍｌ、２３．７ｍｍｏｌ）を、冷却した、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−アミノ−５，６−ジメチル−２−フェノキシピリジン−４−イル）アミノ］ブチルカルバメート（８．６０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）と無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）との（０℃）混合物に加えた。エトキシアセチルクロリド（２．７６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応混合物を環境温度まで温めておき、２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛３−［（エトキシアセチル）アミノ］−５，６−ジメチル−２−フェノキシピリジン−４−イル｝アミノ）ブチルカルバメートを褐色の油として得た。この油をピリジン（１３０ｍｌ）と混合し、還流状態で一晩加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮して褐色の油を得た。この油をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、次いで減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチルカルバメート８．２１ｇを得た。
【００８０】
パートＢ
実施例７のパートＦの方法を使用し、パートＡからの物質を加水分解して、４−［２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタン−１−アミン５．７６ｇをを褐色の油として得た。
【００８１】
パートＣ
実施例７のパートＧの方法を使用して、４−［２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタン−１−アミン（５．５２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸無水物（２．７４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）と反応させて、Ｎ−｛４−［２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド６．２６ｇを褐色の固体として得た。
【００８２】
パートＤ
実施例７のパートＨの一般方法を使用して、Ｎ−｛４−［２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド（５．８６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をアミノ化し、Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド１．５８ｇを白色固体（融点１６５〜１６７℃）として得た。分析：Ｃ１６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：％Ｃ、５２．０１；％Ｈ、７．３７；％Ｎ、１８．９５；実測値：％Ｃ、５１．８３；％Ｈ、７．３９；％Ｎ、１８．８８。
【００８３】
実施例９
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−４−［［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］（フェニル）メチル］ベンズアミド
【化２６】
2004525868.tif 000021
パートＡ
窒素雰囲気で、４−（２−ブチル−６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタン−１−アミン（１２２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンおよびトリエチルアミン（０．０９３ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液を氷−水浴で冷却し、４−［［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］（フェニル）メチル］塩化ベンゾイル（１０６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンに溶解／スラリー化し、滴加した。氷浴を取り除き、この反応混合物をさらに１６時間撹拌した。１０％炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させた。相を分離させ、水性分画をジクロロメタンで抽出した。有機分画を合わせ、水に続いて塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、傾瀉し、蒸発させて、黄色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９２：８ジクロロメタン／メタノールから９５：５ジクロロメタン／メタノールの勾配）で精製して、Ｎ−［４−（２−ブチル−６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−４−［［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］（フェニル）メチル］ベンズアミド１０１ｍｇを白黄色の固体として得た。この生成物は、ＨＰＬＣで９７＋％純粋であると決定された。
ＭＳ（ＣＩ）：６４８（Ｍ＋Ｈ）。
【００８４】
パートＢ
Ｎ−［４−（２−ブチル−６，７−ジメチル−４−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−４−［［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］（フェニル）メチル］ベンズアミド（１０１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．１ｇ）を、撹拌棒と共に、圧力管に入れた。この管を密閉し、１５０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。結果として生じた濁った水性混合物を、１０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルム（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機分画を、水に続いて塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、傾瀉し、蒸発させて黄色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９５：５ジクロロメタン／メタノールから９：１ジクロロメタン／メタノールの勾配および最終的に９４：５：１ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）で精製して、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル］−４−［［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］（フェニル）メチル］ベンズアミド１４ｍｇを黄色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｓ，２Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６５．９，１５３．０，１４８．１，１４５．４，１４２．０，１３８．６，１３３．５，１２８．２３，１２７．４，１２７．３，１２７．１，１２６．４，１２６．１，１２４．５，１０３．０，８２．０，６６．３，５８．０，４５．２，４３．６，３８．４，２９．３，２８．８，２６．１，２６．０，２１．７，２１．０，１３．６，１２．２．
ＨＲＭＳ（ＣＩ）  ｍ／ｅ  ５７１．３７６３（Ｍ＋Ｈ），（Ｃ３４Ｈ４７Ｎ６Ｏ２の計算値５７１．３７６１，Ｍ＋Ｈ）。
【００８５】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
ｉｎ  ｖｉｔｒｏヒト血液細胞系を使用して、サイトカイン誘導を評価した。活性は、Ｔｅｓｔｅｒｍａｎら、“Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５８，３６５−３７２（１９９５年９月）に記載の通り、培地中に分泌されるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）（それぞれ、ＩＦＮおよびＴＮＦ）の測定に基づく。
【００８６】
培養のための血液細胞の調製
健康なヒトドナーからの全血を、静脈穿刺によってＥＤＴＡバキュテイナー管に採取する。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、ヒストパキュー（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ）（登録商標）−１０７７を用いて、密度勾配遠心法によって全血から分離する。ＰＢＭＣをＨａｎｋ’ｓ平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で２回洗浄し、ついで３〜４×１０６細胞／ｍＬにおいて完全ＲＰＭＩ（ＲＰＭＩ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ）中に懸濁する。このＰＢＭＣ懸濁液を、テスト化合物を含む完全ＲＰＭＩ培地の等容積を含む４８ウエル平底滅菌組織培養プレート（マサチューセッツ州ケンブリッジのコスター社（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）またはニュージャージー州リンカーン・パークのベクトン・ディッキンソン・ラブウェア社（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｌｉｎｃｏｌｎ  Ｐａｒｋ，ＮＪ））に添加する。
【００８７】
化合物調製
化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化した。培養ウェルに加える場合、ＤＭＳＯ濃度は、最終濃度１％を超えてはならない。化合物は、一般に、０．１２〜３０μＭの範囲の濃度で試験する。
【００８８】
インキュベーション
被検化合物の溶液を、ＲＰＭＩ完全が入っている第１のウェルに６０μＭで加え、ウェル内で段階３倍希釈物を作成する。次いで、このウェルに同量のＰＢＭＣ懸濁液を加え、被検化合物濃度を所望の範囲内にする（０．１２〜３０μＭ）。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、１．５〜２×１０６細胞／ｍｌである。このプレートを滅菌したプラスチック製の蓋で覆い、穏やかに混合し、次いで、５％二酸化炭素雰囲気で、３７℃にて１８〜２４時間インキュベートする。
【００８９】
分離
インキュベーション後、このプレートを、４℃にて、１０００ｒｐｍ（〜２００×ｇ）で５〜１０分間遠心分離する。滅菌したポリプロピレン製ピペットで無細胞培養上澄を取り、滅菌ポリプロピレン管に移す。サンプルを、分析まで−３０〜−７０℃に維持する。このサンプルを、インターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）についてＥＬＩＳＡで分析する。
【００９０】
ＥＬＩＳＡによるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）分析
ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪからのＨｕｍａｎ  Ｍｕｌｔｉ−Ｓｐｅｃｉｅｓキットを使用して、ＥＬＩＳＡで、インターフェロン−α濃度を決定した。結果を、ｐｇ／ｍｌで示す。
【００９１】
Ｇｅｎｚｙｍｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ；またはＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡから入手できるＥＬＩＳＡキットを使用して、腫瘍壊死因子−α濃度を決定する。結果をｐｇ／ｍｌで示す。
【００９２】
下表に、インターフェロンを誘導することが確認された最低濃度および腫瘍壊死因子を誘導することが確認された最低濃度を、化合物ごとに示す。「＊」は、試験した濃度のいずれでも誘導が全くみられなかったことを示す。
【００９３】
【表１】
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【００９４】
本発明の幾つかの実施形態に言及しながら、本発明を説明してきた。前述の詳細な説明および実施例は、理解を明確にするために提供したに過ぎず、それからの不要な制限を考えるべきではない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、記載の実施形態に多くの変更を行えることは、当業者に明白になるであろう。従って、本発明の範囲は、本明細書に記載の組成物および構造の正確な詳細に限定されるべきではなく、むしろ特許請求の範囲の言語によって限定される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004525868.tif 000087
【国際調査報告】
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