(57)【要約】素因のある哺乳動物を含む哺乳動物における高血圧症の発症を遅延又は予防する方法が開示される。該方法には、成長ホルモン、その類似体、又は機能的に等価なリガンドの有効な量を投与するか又はその有効な濃度を増加させることが含まれている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の高血圧症の発症を予防又は遅延させる方法であって、高血圧症の発症前、又はその症状を呈する前に、成長ホルモン、その類似体、又は機能的に等価なリガンドの有効な量を哺乳動物に投与するか又はその有効な濃度を増加させるステップを含む、前記方法。
【請求項２】
該哺乳動物が、高血圧症の発症前又はその症状を呈する前の青春前期又は成体の哺乳動物である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該哺乳動物がヒトである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記哺乳動物が本態性又は原発性高血圧症に素因がある、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記素因が子宮内胎児プログラミング又は子宮内成長遅延から生じるものである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
該哺乳動物における成長ホルモン、その類似体又は機能的に等価なリガンドの前記有効な濃度を、成長ホルモンの産生を刺激するか又は成長ホルモン活性の阻害を低減又は阻止する物質を投与することによって増加させる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
哺乳動物において高血圧症の発症を予防又は遅延させるための薬剤の調製における成長ホルモン、その類似体、機能的に等価なリガンド又は成長ホルモンの産生を刺激するか又は成長ホルモン活性の阻害を低減又は阻止する物質の使用。
【請求項８】
前記哺乳動物が本態性又は原発性高血圧症に素因がある、請求項７記載の使用。
【請求項９】
前記素因が子宮内胎児プログラミング又は子宮内成長遅延の結果である、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
該薬剤が高血圧症の発症前又はその症状を呈する前の青春前期又は成体の哺乳動物に投与されるか又は投与すべきである、請求項７〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
成長ホルモン、その類似体、機能的に等価なリガンド又は成長ホルモンの産生を刺激するか又は成長ホルモン活性の阻害を低減又は阻止する物質の前記有効な量が１種以上の適切な担体又は賦形剤との薬学的に許容しうる組合わせにおいて投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
成長ホルモン、その類似体、機能的に等価なリガンド又は成長ホルモンの産生を刺激するか又は成長ホルモン活性の阻害を低減又は阻止する物質の前記有効な量が抗高血圧剤と組み合わせて投与される、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
前記抗高血圧剤がACE阻害剤又はアンギオテンシンII拮抗剤を含むがそれに限定されない群より選ばれる、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記投与が注射、植込剤、又は前記成長ホルモン、その類似体、機能的に等価なリガンド又は成長ホルモンの産生を刺激するか又は成長ホルモン活性の阻害を低減又は阻止する物質をコードしている複製可能な伝達体の投与による、請求項11〜13のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与が静脈内、経口内、直腸内、経皮及び/又は経鼻経路による、請求項11〜13のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
投与の用量範囲が約0.1マイクログラム/キログラム/日〜約1ミリグラム/キログラム/日である、請求項１〜６又は11〜15のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
投与の用量範囲が約２〜約200マイクログラム/キログラム/日である請求項16記載の方法。
【請求項１８】
有効な濃度の前記増加が約0.1マイクログラム/キログラム/日〜約１ミリグラム/キログラム/日である、請求項１〜６又は11〜15のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１９】
有効な濃度の前記増加が約２〜約200マイクログラム/キログラム/日である、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
実質的には実施例及び/又はその図面によって本明細書に記載される、請求項１記載の哺乳動物において高血圧症の発症を予防又は遅延させる方法。
【請求項２１】
実質的には実施例及び/又はその図面によって本明細書に記載される、請求項７記載の成長ホルモン、その類似体、機能的に等価なリガンド又は成長ホルモンの産生を刺激するか又は成長ホルモン活性の阻害を低減又は阻止する物質の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、哺乳動物における高血圧症の発症又は高血圧を予防又は遅延させる治療、特にそのような症状に素因がある哺乳動物における治療に関する。
【０００２】
背景技術
すべての高血圧症の９５％は不明の原因により起こる。高血圧症のこの形態はしばしば既知の原因により発症する続発性高血圧症（すなわち、特定の病気又は医療による）（Kaplan 1998）と区別して本態性又は原発性高血圧症と呼ばれる。
高血圧症、又は高血圧は、およそ5千万のアメリカ人に影響しており、冠状動脈性心疾患、卒中、心不全の主要な危険因子である(Center for Disease Control and Prevention and National Institute of Health“Heart Disease and Stroke”Healthy People 2020-Conference Edition, November 1999)。高血圧を持つ人のうち３６％は彼らがそれを持っていることを認識してなく、従って、高血圧症は“無言の殺人者”と呼ばれてきた。高血圧の有病率は年とともに増加する。しかしながら、年をとった年代のグループにおいては病気が若い成人におけるものに比較して一般に相対的に軽症であり、若い成人においてはそれがしばしばより重症である。高血圧の治療は寿命を延長する。
面白いことに、臨床と疫学の研究では子宮内成長遅延（IUGR）と高血圧症、また、肥満と2型の糖尿病のような成人病の発症の間に強い相関があることがわかってきた(Barker 1994, 1996; Woodall et al 1996)。そのように確立されてきたものは一つの予測として冠状動脈性心疾患による45％の死亡は‘成人病に対する胎児由来’の要素が取り除かれれば避けられたであろうことを提示する関係にあることである(Reaven & Laws, 1999)。IUGRの原因は（母親の栄養失調、母親の病気、胎盤機能）により変化するが、共通的に胎児への栄養供給の妨害をもたらす(Gluckman & Harding, 1997)。“プログラミング”はIUGRの現象と成人病の胎児由来する原因を説明するメカニズムである。要するに、子宮における経験が胎児の発育を“プログラム”するのである。一例として、子宮内の栄養失調は出産後の栄養失調を予測させることを胎児にプログラムし、生命維持に重要な器官及び体全体の計画がそれに従って展開していくことになる。器官の発達における異常は子宮内の栄養失調に続いて認められ(Hoet et al 2000)、単に栄養失調だけでなく多くの他の有害なシナリオが潜在的に後の生命において病気として表に現れる発育プログラミングに導いていくであろうことは想像に難くない(Barker 1994; Godfrey1998)。
【０００３】
実験用動物モデルにおいて、子宮内の栄養不良は成体になって高血圧症になりやすいということが報告されている(Persson & Jansson, 1992; Langley-Evans et al 1994)。我々は減食した食餌（任意量の30％）中の妊娠したラットに成長ホルモンの母親への投与が子供に続いての成長遅延又は心収縮期の血圧上昇を妨げず、胎児を犠牲にして母親の栄養を分割するメカニズムを示唆するという子宮内プログラミングをげっ歯類の動物モデルにおいて示してきた(Woodall et al 1999)。しかしながら、同じ実験のパラダイムにおいて成長ホルモンを持つ高血圧を示す成体のプログラムされた子供を治療すると心収縮期の血圧が著しく低下することがわかった(Vickers et al 国際出願第00/30588号)。
本発明は、任意量の制御で給餌された母親からの成人の子供が治療のあと心収縮期の血圧をほとんど変化させず、また、心収縮期の血圧低下がすでに高血圧症の症状を示すプログラムされた動物に最も著しく検知されたという我々の以前の所見に思いがけなく与えられるるものである(Vickers et al国際出願第00/30588号)。任意量かつプログラムされた伝達体で治療された子供だけが心収縮期の血圧にほとんど変化を示さないことがわかった(Vickers et al国際出願第00/30588号)。更に、以前の報告は先端巨大症において内因性成長ホルモンに長期間さらすことで心収縮期の血圧が増加し(Sacca et al 1994)、成長ホルモンの不十分な成人に内因性成長ホルモンに長期間さらすことのなかった後では心収縮期の血圧が低い(Sacca et al 1994)ということに関係していた。その他の研究において、成長ホルモンが心拡張期の血圧を低減することが報告され(Johannsson et al 1997)、また一方で心収縮期の血圧に影響を与えないことが報告されている。
最近になって、成長ホルモンは在胎週数が短く生まれた青春前期の子供に長期間治療することが安全であることが示されている(Sas et al 2000)。本研究において、子供達は6歳までの期間、毎日のように遺伝子組換えヒト成長ホルモンを投与された。著者らは体の組成、心収縮期の血圧、脂質代謝に好ましい効果があると報告した。我々の研究とSas et al(2000)の研究の最も異なるところは、我々の実験動物モデルでは治療を終えた後の血圧に成長ホルモンの長期間の効果があるという結果を得たことである。Sas et alは、また、その症状の傾向にある個体に高血圧症の症状を予防又は遅延するために成長ホルモンを使用することに言及していない。
健康管理の上昇するコストと高血圧症を患う個体の数の上昇はそれが起きてからの病気の治療をするよりは病気の発症を予防又は遅延させることを求める豊富な理由を与えている。
【０００４】
発明の目的
本発明の目的は、哺乳動物において高血圧症の発症を、特にその症状に素因があるものを含むものを予防又は遅延させる方法を提供し、少なくとも治療の有効な選択を人々に提供することでもある。
【０００５】
発明の開示
従って、本発明は、哺乳動物における高血圧症の発症を予防又は遅延させる方法であって、高血圧症の発症又はその症状を呈する前に、成長ホルモン、その類似体、又は機能的に等価なリガンドの有効な量を哺乳動物に投与するか又はその有効な濃度を増加させるステップを含む、前記方法を提供する。
好ましくは、哺乳動物は高血圧症の発症前又はその症状を呈する前の青春前期又は成体の哺乳動物である。
好ましくは、哺乳動物はヒトである。
好ましくは、哺乳動物は本態性又は原発性高血圧症に素因がある。
好ましくは、哺乳動物は子宮内胎児プログラミング、又は子宮内成長遅延の結果として本態性又は原発性高血圧症に素因がある。
好ましくは、哺乳動物における成長ホルモン、その類似体又は機能的に等価なリガンドの有効な濃度は、成長ホルモンの産生を刺激するか又は成長ホルモン活性の阻害を低減又は阻止する物質を投与することによって増加させる。
他の態様においては、本発明は、哺乳動物において高血圧症の発症を予防又は遅延させるための薬剤の調製における成長ホルモン、その類似体、機能的に等価なリガンド又は成長ホルモンの産生を刺激するか又は成長ホルモン活性の阻害を低減又は阻止する物質の使用を提供する。
好ましくは、薬剤は、本態性又は原発性高血圧症に素因がある哺乳動物に投与され、又は投与すべきものである。
好ましくは、薬剤は子宮内胎児プログラミング又は子宮内成長遅延の結果として本態性又は原発性高血圧症に素因がある哺乳動物に投与され、又は投与すべきものである。
好ましくは、薬剤は、高血圧症の発症又はその症状を呈する前に青春前期又は成体の哺乳動物に投与され、又は投与すべきものである。
他の態様においては、成長ホルモン、その類似体、機能的に等価なリガンド又は成長ホルモンの産生を刺激し又は成長ホルモン活性の阻止を低減又は阻止する物質の有効な量が１種以上の適切なキャリア又は賦形剤との薬学的に許容しうる組合わせで投与される。
【０００６】
他の態様においては、成長ホルモン、その類似体、機能的に等価なリガンド又は成長ホルモンの産生を刺激するか又は成長ホルモン活性の阻害をを低減又は阻止する物質の有効な量が抗高血圧剤と組み合わせて投与される。
好ましくは、抗高血圧剤は、ACE阻害剤又はアンギオテンシンII拮抗剤を含むがそれらに限定されない群より選ばれる。
好ましくは、ACE阻害剤は、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、クイナプリル、ラミプリル、トランドラプリルを含むがそれらに限定されない群より選ばれる。
好ましくは、アンギオテンシンII拮抗剤は、カンデサルタン、イルベサルタン、ローサルタン、テルミサルタン及びヴァルサルタンを含むがそれらに限定されない群より選ばれる。
好ましくは、投与は、注射、植込剤、又は前記成長ホルモン、その類似体、機能的に等価なリガンド又は成長ホルモンの産生を刺激するか又は成長ホルモンの活性の阻害を低減又は阻止する物質をコードしている複製可能な伝達体の投与による。
好ましくは、投与は静脈内、経口、直腸内、経皮及び/又は経鼻経路による。
成長ホルモン、その類似体、機能的に等価なリガンドの投与の用量範囲は、約0.1マイクログラム/キログラム/日〜約1ミリグラム/キログラム/日であることが通常である。
好ましくは、成長ホルモン、その類似体、機能的に等価なリガンドの投与の用量範囲は、約２〜約200マイクログラム/キログラム/日である。
成長ホルモン、その類似体、機能的に等価なリガンドの有効な濃度の増加は、約0.1マイクログラム/キログラム/日〜約1ミリグラム/キログラム/日であることが通常である。
好ましくは、成長ホルモン、その類似体、機能的に等価なリガンドの有効な濃度の増加は、約２〜約200マイクログラム/キログラム/日である。
本発明は上で広く定義されているが、それには以下の説明が実施例を示す実施態様も含まれる。
本発明は、添付の図面を参照した例によってよりよく理解される。
【０００７】
発明の説明
本明細書に用いられる“子宮内プログラミング又は成長遅延”という用語は母親の栄養不良、胎盤不全症、内分泌異常、物質濫用を含むがそれらに限定されない原因で病気になった胎児の発育を意味する。
本明細書に用いられる“類似体”は成長ホルモンの変形であるタンパク質を意味する。好ましくは、成長ホルモンの変形は１種以上のアミノ酸の挿入、欠失又は置換によって生産されてもよいが、少なくとも実質的な機能等価性を保持したものである。本明細書に用いられる“類縁体”は成長ホルモンの合成類似体を含んでいる。
“機能的に等価なリガンド”という用語は、成長ホルモンが結合し活性化して抗高血圧作用を示す受容体を結合し活性化する物質を意味する。
本発明の焦点は、高血圧症の発症を予防し、遅延させる治療の形態にある。本発明の基礎にある驚くべき発見は、子宮内プログラミングのげっ歯類モデルにおいて症状の発症前に青春前期のラットに一定期間成長ホルモンを投与することが高血圧症を予防し、遅延させるということである。より重要なことは、高血圧症の予防又は遅延は子宮内プログラミングがあるかないかに拘わらず起こることである。成長ホルモンを投与することの利点は治療が終わった後も良好に継続し、高血圧症の発症を予防及び/又は遅延させるように働くことである。
そのような発見は、本態性又は原発性高血圧症に素因がある個体(即ち、家系によるもの)に対する治療の予防コースに対して、“胎児又は子宮内プログラミング”として知られるまだ子宮にいる間の有害な妊娠状態により高血圧症になる個体に対して、又は一般の高血圧症に対して適用可能である。
【０００８】
従って、本発明は、大まかに言えば、哺乳動物において高血圧症の発症を予防又は遅延させる方法を提供する。その哺乳動物は、本態性又は原発性高血圧症に素因があるか、子宮内プログラミング又は成長遅延を経験したものであってもよい。しかしながら、本発明が他の病因、危険因子、環境作用によって生じる哺乳動物の高血圧症を予防又は遅延させるのに適用があることが予想される。
また、本発明の方法の主要な適用は非ヒト哺乳動物の治療が決して排除されないものの、高血圧症を発症する前の青春前期又は成人のヒトに対するものであることは予想されることである。
好ましい態様においては、本発明の方法は、高血圧症の症状の発症前に、その症状の発症を予防又は遅らせるために、成長ホルモン、その類似体、又は機能的に等価なリガンドの有効な量を哺乳動物に投与することを含むものである。好適実施例においては、成長ホルモンそれ自身は哺乳動物に投与される。
成長ホルモンは、当業者に既知である哺乳動物の成長ホルモンであり得る。例は、ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、ラット成長ホルモン、又はブタ成長ホルモンである。しかしながら、用いられる成長ホルモンは哺乳動物がヒトであるヒト成長ホルモンであることが好ましい。本発明において用いられる成長ホルモンは、市販の原料からも得ることができる。
成長ホルモン自体に加えて、成長ホルモンの類似体又は機能的に等価なリガンドの使用が企図される。説明として、タンパク質は等価なタンパク質が免疫学的に交差反応すれば、また少なくとも実質的に元のたんぱく質と同じ機能を持つならば、特定の機能に対して他のタンパク質と機能的に等価である。例えば、等価なものとは、タンパク質の断片、他のタンパク質又はキャリアとのタンパク質の融合、又は追加のアミノ酸との断片の融合であり得る。例えば、従来の技術を用いる等価なアミノ酸と順に置き換えることが可能である。通常等価であるとされるアミノ酸のグループは：
(a) Ala, Ser, Thr, Pro, Gly;
(b) Asn, Asp, Glu, Gln;
(c) His, Arg, Lys;
(d) Met, Leu, Ile, Val;
(e) Phe, Tyr, Trp
である。
【０００９】
本発明は、また、成長ホルモンの産生を刺激するか又は成長ホルモン活性の阻害を低減又は阻止する物質の投与に拡張する、即ち、成長ホルモンの拮抗剤又は分泌促進剤（成長ホルモンの産生の直接増加に効果を与える物質）の投与に拡張することも理解される。
成長ホルモンと産生を刺激するかその阻害を低減又は阻止する物質の例には、GHRP-1、GHRP-2、GHRP-6、ヘキサレリン、G−7039、G7502、L−692,429、L−692,585、L−163,191のような成長ホルモン放出ぺプチド(GHRP)又は成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)又は成長ホルモン拮抗剤の阻害剤(成長ホルモンを結合するか、体内で成長ホルモンの作用を別の方法で阻止又は低減する物質)が挙げられるがそれらに限定されない。これらの後者の化合物は、阻害メカニズムの除去によって有効な成長ホルモンの濃度に間接的効果を及ぼし、ソマスタチンの成長ホルモン放出抑制因子(SRIF)のような物質を含んでいる。
活性物質はいかなる適切な経路を用いても投与し得る。成長ホルモンが投与される活性化合物である場合、一般に１種以上の適当な担体又は賦形剤と組合わせて注射用製剤として投与される。当業者は、適切な製剤がどのように調製されるかを理解するするであろう。
活性物質は、また、組み合わせて投与することができる。例えば、成長ホルモンと他の従来の抗高血圧剤、例えば、キナプリルのようなACE(アンギオテンシン変換酵素)阻害剤、又はローサルタンのようなアンギオテンシンII拮抗剤との組合わせも企図される。ACE阻害剤は、カプトリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルを含むがこれらに限定されない群より選ばれるものである。アンギオテンシンII拮抗剤は、カンデサルタン、イルベサルタン、ローサルタン、テルミサルタン及びヴァルサルタンを含むがこれらに限定されない群より選ばれるものである。
他の可能な方法は、患者に成長ホルモン/類似体/リガンドをコードしている複製可能な伝達体の投与によるものである。そのような伝達体(修正された細胞線あるいは患者の中で成長ホルモン/類似体/リガンドを発現させる修飾細胞系又はウイルスであってもよい）は、長時間、患者の中で活性化合物の濃度を増加させるのに適用があり得る。そのような伝達体は、植込剤の一部を十分に形成し得る。
用量レベルは製剤に依存する。しかしながら、例として注射用に配合された成長ホルモンの推奨される投薬割合は約0.1マイクログラム/キログラム/日〜約1ミリグラム/キログラム/日の範囲内にある。好ましい投薬割合は大体約２〜約200マイクログラム/キログラム/日である。
本発明の方法は、高血圧症の発症を予防又は遅延させるのに有効であり、特にこの症状に素因がある個体に有効である。高血圧人口に有効なホルモン療法の可能性は、多くの大衆の健康にとって重要なことである。
本発明は以下の制限されない実施例によってここに更に記載される。
実施例に記載されるすべての動物を用いた作業は、ニュージーランドのオークランド大学の動物倫理委員会で承認されたものである。
【００１０】
実施例１
実験
バージンウィスターラット(生後80±5日、n=15/グループ)を、雄を導入する前の動物の発情段階を評価するためのラットの発情周期監視装置(Fine Science Tools INC., カナダ国、BC北バンクーバー)を用いて時間交尾した。妊娠1日目は膣脂膏標本後の精子の存在によって決定された。交尾の確認後、ラットを床敷きとして木の削りくずを含み、水に自由に近づける標準のラットかごに個別に収容した。すべてのラットは25℃に保持された一定の温度と１２時間の明かりと１２時間の暗闇のサイクルで保持された同じ部屋において飼われた。母親は任意量の餌を受けるか（n=30、交差飼育のため15匹の研究用動物と15匹の母親）又は30％の任意量を受ける（任意量が給餌された母親の前日に食料摂取を測定することによって決定される）ようにランダムに指定された。食餌組成は、タンパク質18％、脂肪4％、繊維3％、灰分7％、炭水化物58％（Diet 86, Skellerup Stock Foods, ニュージーランド、オークランド）であった。食餌の摂取と体重を毎日記録した。
出産に続き、食餌制限された母親からの子供を任意量を給餌された母親と交差飼育した。交差飼育は食餌制限された母親における授乳不全のために必要である。同腹の大きさは標準の栄養を保証するため一回当たり8匹の子供になるよう調節された。すべての子供の離乳前の体重を毎日記録した。離乳時（生後21日）、子供は雌雄が鑑別され、籠に収容され(１かご当たり雌二匹)、研究の残りの間任意量を給餌された。
遺伝子組換えウシ成長ホルモン(rbGH)を用いた治療が生後25日に始まり、30日間皮下注射を毎日2回（午前8時と午後5時）10マイクログラム/グラム体重/日の投薬量で投与した(図1)。成長ホルモン治療は生後55日で終了し、動物を生後100日まで監視した。対照動物を同じ方法を用いて成長ホルモンの代わりに炭酸緩衝生理食塩水(CBS、ｐＨ9.4)を用いて処理した。
【００１１】
方法
心収縮期の血圧を、製造業者の説明書(血圧分析器IITC, life Science, 米国カリフォルニア州ウッドランドヒルズ)に従ってテールカフプレチスモグラフィによって記録した。心収縮期の血圧をそれぞれ生後55日目、70日目、100日日目に測定した。ラットを温めた部屋(25〜28℃)の透明なプラスチックチューブの中に拘束した。ラットが馴化した後(10〜15分間)、カフを尻尾の上に置き、240mmHgまで膨らませた。脈拍を3mmHg/secの速度で収縮する間記録し、脈拍の再現を心収縮期の血圧を決定するのに用いた。最低3回の明白な心収縮期の血圧記録を各動物に対して取った。繰り返し測定の変動係数は＜５％であった。
【００１２】
結果
心収縮期の血圧は30日間rbGHで治療されたすべての動物で著しく低下した(図2)。一般に、我々は栄養が十分与えられていない母親からの子供(UNCBS)が任意量を給餌された母親からの子供(ADCBS)より高い血圧を持つことを観察した。しかしながら、UNグループは以前の研究（Vickers et al 2000）から成体のプログラムされたラットに観察されたように、危機的に高血圧症にはまだなっていなかった。成体げっ歯類における高血圧症に関する比較基準は(≧)150mmHg以上の心収縮期の血圧(SBP)である(Capasso et al 1987)。ADCBSのラットは典型的にはSBPが115mmHgであり、UNCBSのラットはSBPが治療前に125ｍｍHgである。我々は、ADグループが生理食塩水又は成長ホルモンの投与前に正常血圧であったと考えている。
【００１３】
結論
上記結果は、明白に高血圧症発症を予防又は遅延させる治療機序として成長ホルモンの利用を証明している。
ここで観察された成長ホルモン作用のメカニズムは現時点で不明である。我々は、また、我々が以前高血圧成体ラットに観察した別のメカニズムを経て若い動物の成長ホルモンが血圧を低減させるように作用するという可能性を排除することができない。
本発明は具体的な実施態様によって記載されてきたが、変更や修正が本発明の真意から逸脱することなく行われることが当業者によって理解されるであろう。
【００１４】
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【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実験のパラダイムのタイムラインを示すスキームである。若い雌のラットを組換えウシ成長ホルモンで治療すると、生後25日目に一日2回の投与が始められ、成長ホルモン治療が終了した生後55日目まで続けられた。ラットは治療後更に45日間（生後100日目まで）監視された。心収縮期の血圧記録は生後55日目、生後70日目、生後100日目にとられた。
【図２】成長ホルモン治療後の血圧の変化を表示したグラフである。記号は次のとおりである。ADCBSは任意量が給餌され、炭酸緩衝生理食塩水で処理された母親からの雌の子供；ADGHは任意量が給餌され、成長ホルモンで治療された母親からの雌の子供；UNCBSは30％の任意量が給餌され、炭酸緩衝食塩水で治療された母親からの雌の子供；UNGHは30％の任意量で給餌され、成長ホルモンで治療された母親からの雌の子供である。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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