(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａｒ1は、フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニルを表し（ここで、各基は、メチレンジオキシまたはＲ1により独立して表される１もしくは２個の基によって置換されていてもよい）；Ａｒ2は、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し（ここで、各基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選択される１〜４個の基により置換されていてもよい）；Ａｒ3は、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し（ここで、各基は、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルケニルオキシ、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アシルアミノまたは電子求引性基から独立して選択される１〜４個の基によって置換されていてもよい）；Ａは、−Ｃ(Ｈ)−を表し；Ｅは、−Ｃ1-6アルキレン−を表し；Ｘは、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−または−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−を表し；Ｙは、直接結合を表し；Ｒ1は、ハロゲン、−Ｓ(Ｃ1-4アルキル)−、−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2または−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2を表し（ここで、各アルキレン基は、付加的に、鎖中に酸素原子を組込んでいてもよい）（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；Ｒ2は、ｉ）水素、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ2-3アルケニル、ii）１または２個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ基によって置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員芳香族複素環基または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、iii）Ｃ3-8シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、iv）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）を表す］で示される化合物；その塩、溶媒和物および組成物、ならびに上昇したＬＤＬ−コレステロール循環レベルに伴う障害の治療におけるそれらの使用に関する。
2004520348.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004520348.tif 000046
［式中、
Ａｒ1は、フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニルを表し（ここで、各基は、メチレンジオキシまたはＲ1により独立して表される１もしくは２個の基によって置換されていてもよい）；
Ａｒ2は、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し（ここで、各基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選択される１〜４個の基により置換されていてもよい）；
Ａｒ3は、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し（ここで、各基は、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルケニルオキシ、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アシルアミノまたは電子求引性基から独立して選択される１〜４個の基によって置換されていてもよい）；
Ａは、−Ｃ(Ｈ)−を表し；
Ｅは、−Ｃ1-6アルキレン−を表し；
Ｘは、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−または−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−を表し；
Ｙは、直接結合を表し；
Ｒ1は、ハロゲン、−Ｓ(Ｃ1-4アルキル)−、−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2または−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2を表し（ここで、各アルキレン基は、鎖中に酸素原子を付加的に組込んでいてもよい）（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｒ2は、
（ｉ）水素、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ2-3アルケニル、
（ii）１または２個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ基によって置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員芳香族複素環基または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、
（iii）Ｃ3-8シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、
（iv）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）
を表す］
で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａｒ1が、置換されている、フェニル、ナフチルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基を表す（ここで、任意の置換がＲ1によって行われている）請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ1がメチレンジオキシ、またはヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−Ｏ−Ｃ0-4アルキレン−Ｒ2（ここで、Ｒ2はＣ1-4ペルフルオロアルキル、５〜６員芳香族複素環基またはＣ3-8シクロアルキルを表す）から独立して選択される１または２個の基によって置換されている請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ2がフェニルである請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｅがｎ−ブチレン基である請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−Ｎ(Ｈ)ＣＯ−基である請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ3がハロゲン、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-4アシル、ニトリルまたはＣ1-4アルキルスルホニルによって置換されているフェニルである請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ3がクロロまたはニトリルによって置換されているフェニルである請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉａ）：
【化２】
2004520348.tif 000047
［式中、
Ａｒ1は、フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルによって縮合されているフェニルを表し（ここで、各基は、メチレンジオキシ、またはＲ1により独立して表される１もしくは２個の基によって置換されていてもよい）；
Ａｒ2は、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し（ここで、各基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選択される１〜４個の基によって置換されていてもよい）；
Ａｒ3は、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し（ここで、各基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルケニルオキシ、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル；ジ−Ｃ1-4アルキルアミノカルボニルおよびＣ1-4アシルアミノから独立して選択される１〜４個の基によって置換されていてもよい）；
Ａは、−Ｃ(Ｈ)−を表し；
Ｅは、−Ｃ1-6アルキレン−を表し；
Ｘは、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−または−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−を表し；
Ｙは、直接結合を表し；
Ｒ1は、ハロゲン、−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2または−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2を表し（ここで、各アルキレン基は、鎖中に酸素原子を付加的に組込んでいてもよい）（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｒ2は、
（ｉ）水素、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、
（ii）１または２個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ基によって置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員芳香族複素環基または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、
（iii）Ｃ3-8シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、
（iv）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）
を表す］
で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2004520348.tif 000048
［式中、
Ａｒ1は、フェニル、ナフチルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフチルを表し（ここで、各基は、Ｒ1により独立して表される１または２個の基によって置換されていてもよい）；
Ａｒ3は、パラ位においてハロゲン、ニトリル、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アルキルスルホニルまたはＣ1-4ペルフルオロアルキル基によって置換されているフェニルを表し；
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルまたは−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2を表し；
Ｒ2は、水素、Ｃ2-3アルケニルまたはＣ3-8シクロアルキルを表す］
で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
以下の化合物から選択される化合物：
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸[４−[４−(２−シクロプロピルメトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル]−アミド；
４'−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−メトキシ−ナフタレン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−イソブトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−アリルオキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−プロポキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−シクロプロピルメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボン酸{４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−ヒドロキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−アセチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；または
その生理学上許容される塩、溶媒和物または誘導体。
【請求項１２】
ヒト医学における請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
上昇したＬＤＬ−コレステロール循環レベルにより生じる症状の治療用薬物の製造における請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１４】
上昇したＬＤＬ−コレステロール循環レベルにより生じる症状を有する哺乳類（ヒトを包含する）の治療方法であって、有効量の請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
少なくとも１つの請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物および１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を含んでおり、１種類またはそれ以上のさらなる生理学上活性な薬剤を含んでいてもよい医薬組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
（Ａ）式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応：
【化４】
2004520348.tif 000049
［式中、ＸａおよびＸｂは基Ｘを形成するのに適当な反応体である］；
（Ｂ）標準的な還元アミノ化条件下での式（ＩＶ）で示される化合物と式（ＸＩＩＩ）で示される化合物との反応：
【化５】
2004520348.tif 000050
［式中、Ｅ−Ｃ1（「ＥマイナスＣ1」）は、基Ｅの鎖長が、得られる化合物（Ｉ）における鎖長よりも炭素１個少ないことを意味する］；または
（Ｃ）式（Ｉ）で示される別の化合物の反応
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＬＤＬ受容体（ＬＤＬ−ｒ）発現をアップレギュレートする新規化合物、ならびにそれらの製造方法、それらを含む医薬組成物およびそれらの医薬用途に関する。さらに詳しくは、本発明は、新規芳香族ピペリジンおよび治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
疫学的研究による立証により、血漿ＬＤＬコレステロールの減少と死亡を含む心臓血管における諸現象に対する利点との間の相互関係が明らかになった。ＬＤＬコレステロールは、肝臓によって発現されるＬＤＬ−ｒに特異的に結合することにより血漿から排除される。ＬＤＬ−ｒ発現の調節は肝臓にて生じ、主に、細胞内コレステロール濃度に依存している。遊離コレステロール濃度の増加は、転写因子が関与するメカニズムを介してＬＤＬ−ｒ発現を減少させる。このプロセスを妨害すると肝臓におけるＬＤＬ−ｒ発現がアップレギュレートされ、かつ、ＬＤＬコレステロールのクリアランスが増大すると考えられる。
【０００３】
国際特許出願番号PCT/EP00/06668 は、スクリーニング方法におけるＳＲＥＢＰ−切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）の新規使用に関しており、本発明の一部を形成するものではない２つの化合物、すなわち、４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミドおよび４−(４−ベンゾイル)−Ｎ−{４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド・塩酸塩が開示されている。
【０００４】
もう１つの刊行物、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters Vol. 5, 3, 219-222, 1995 には、一般式（Ａ）：
【化１】
2004520348.tif 000003
［式中、ＸはＣＯＭｅ、ＳＯ2ＭｅおよびＮＨ2であり得る］
で示される化合物がドーパミンＤ3受容体に対して高親和性を有することが開示されており、ＣＮＳ障害、特に、精神病におけるそれらの使用が主張されている。ＸがＣＯＭｅである式Ａで示される化合物はまた、J. Pharmacol. Exp. Ther. 287; 1 1998 187-197 および Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters Vol. 7, 15, 1995-1998, 1997 にもＣＮＳ障害の治療に有用であることが開示されている。本発明の例がピペラジンではなくピペリジン環の使用および開示された有用性において式（Ａ）で示される化合物とは異なることが注目されるであろう。
【０００５】
Journal Of Medicinal Chemistry, Vol. 40, 6, 952-960, 1997 には、式（Ｂ）：
【化２】
2004520348.tif 000004
［式中、ｍは０、１または２であり；ｎは２または３であり；Ｒ1およびＲ3はＨまたはＯＭｅであり、Ｒ2はＰｈであり得る］
で示される化合物がＣＮＳ活性を有する選択的５−ＨＴ1A受容体リガンドであることが開示されている。本発明の例がピペラジンではなくピペリジン環の使用および開示されている有用性において式（Ｂ）で示される化合物のものとは異なることが注目されるであろう。
【０００６】
国際特許出願公開番号WO99/45925には、式（Ｃ）：
【化３】
2004520348.tif 000005
［式中、Ｒ１は水素であってよく、Ｒ２は水素であってよく、Ｒ３は式：
【化４】
2004520348.tif 000006
（式中、Ｘはアリール基であってよく、ｎは１であってよい）
で示される基であってよい］
で示される化合物が開示されている。具体的には、基ＣＯＲ３が２−および４−ビフェニルカルボン酸から形成されており、Ｒ１およびＲ２が、各々、メチルまたは水素である化合物が開示されている。該化合物は、麻酔薬として有用であり得るオピオイド受容体結合剤として有用である。ピペリジン環の３位および４位における置換の点でこの公報に開示されている化合物は本発明の範囲外である。さらにまた、開示された有用性は異なるものである。
【０００７】
国際特許出願公開番号WO98/37893には、式（Ｄ）：
【化５】
2004520348.tif 000007
［式中、Ａｒは、置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを表していてよく、ＧはＮまたはＣＨ２（sic）であってよく、Ｗは置換されていてもよいアルキレンであってよく、Ｙは水素であってよく、Ｚは基Ｒ4ＣＯＮＲ5を表していてよい（ここで、Ｒ4は置換されていてもよいフェニルであってよく、Ｒ5は水素であってよい）］
で示される化合物が開示されている。これらの化合物は、パーキンソン病のようなＣＮＳ障害の治療に有用なＤ２受容体アンタゴニストであることが記載されている。具体的に開示されている化合物には本発明の範囲内となるものはなく、開示されている有用性は異なるものである。
【０００８】
国際特許出願公開番号WO94/02473には、式（Ｅ）：
【化６】
2004520348.tif 000008
［式中、ＡはＮＨＣＯまたはＣＯＮＨであってよく；Ｒ1〜Ｒ5は水素またはベンゼン環であってよく、ｍは１〜３であってよく、ｎは１〜３であってよい］
で示される化合物が開示されている。以下の化合物が具体的に開示されている：
【表１】
2004520348.tif 000009
該化合物はＣＮＳ活性を有する５ＨＴ−１Ａアゴニストであることが開示されており、抗うつ薬、抗高血圧薬、鎮痛薬などとして使用され得る。本発明の例がピペラジンではなくピペリジン環の使用および開示されている有用性において式（Ｅ）で示される化合物とは異なることが注目されるであろう。
【０００９】
国際特許出願公開番号WO99/45925には、式（Ｆ）：
【化７】
2004520348.tif 000010
［式中、Ａは置換フェニル基を表してもよく、Ｗは炭素原子２〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキレン基を表し；Ｙは基ＮＨＣＯまたはＣＯＮＨを表してもよく；Ｒは置換フェニル基であってよい］
で示される化合物が開示されている。特に、式Ｇ：
【化８】
2004520348.tif 000011
で示される化合物が開示されている。これらの化合物は、血圧に影響を及ぼすことがなく、前立腺、尿道および下尿路の収縮の治療に有用なα１Ａ−アドレナリン作動性受容体であることが開示されている。本発明の例がピペラジンではなくピペリジン環の使用および開示されている有用性において式（Ｇ）で示される化合物とは異なることが注目されるであろう。
【００１０】
国際特許出願公開番号WO98/35957には、式（Ｈ）：
【化９】
2004520348.tif 000012
［式中、Ｒ１〜Ｒ５は、各々、個々に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、置換ヘテロサイクル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロおよびシアノを包含する置換基の群から選択される］
で示される化合物が開示されている。具体的に記載されている化合物は、置換ピペリジンまたは置換ピペラジンの式（Ｊ）：
【化１０】
2004520348.tif 000013
［式中、Ｘは離脱基である］
で示される基でのＮ−アルキル化により形成されるものである。具体的に記載された化合物には本発明の範囲内となるものはなく、本発明は如何なる場合も該開示内容により示唆されるものではない。該化合物は、肥満症、病的飢餓および関連障害、ならびに記憶障害、癲癇、異脂肪血症およびうつ病のようなＮＰＹ Ｙ５受容体阻害関連障害の治療においてＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニストとして有用なものであるといわれている。本発明の優先日の後に公開された米国特許第6,048,900号には、同様の情報が開示されている。
【００１１】
Journal Of Medicinal Chemistry, Vol. 31, 1968-1971, 1988 には、本発明の範囲外となるある種のアリールピペラジン化合物が、ＣＮＳ剤として可能性のある５ＨＴ−１ａセロトニンリガンドであることが開示されている。具体的には式（Ｋ）：
【化１１】
2004520348.tif 000014
［式中、ＡｒはＰｈであり、かつ、ＲはＰｈであるか、Ａｒは２−ＯＭｅＰｈであり、かつ、ＲはＰｈであるか、Ａｒは２−ピリミジルであり、かつ、ＲはＰｈである］
で示される化合物が開示されている。
【００１２】
Journal Of Medicinal Chemistry, Vol. 34, 2633-2638, 1991 には、低下したα１アドレナリン作動性アフィニティーを有するアリールピペラジンが開示されている。具体的には、本発明の範囲外となる、式（Ｌ）：
【化１２】
2004520348.tif 000015
［式中、Ｒは４−(ＢｎＯ)−フェニルである］
で示される化合物が開示されている。
【００１３】
本発明は、特に、上昇したＬＤＬ−コレステロール循環レベルに伴う心臓血管障害の治療に有用な、アリールピペリジン誘導体を提供する。
【００１４】
かくして、本発明は、第１の態様として、式（Ｉ）：
【化１３】
2004520348.tif 000016
［式中、
Ａｒ1は、フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニルを表し（ここで、各基は、メチレンジオキシまたはＲ1により独立して表される１もしくは２個の基によって置換されていてもよい）；
Ａｒ2は、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し（ここで、各基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選択される１〜４個の基により置換されていてもよい）；
Ａｒ3は、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し（ここで、各基は、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルケニルオキシ、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アシルアミノまたは電子求引性基から独立して選択される１〜４個の基によって置換されていてもよい）；
Ａは、−Ｃ(Ｈ)−を表し；
Ｅは、−Ｃ1-6アルキレン−を表し；
Ｘは、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−または−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−を表し；
Ｙは、直接結合を表し；
Ｒ1は、ハロゲン、−Ｓ(Ｃ1-4アルキル)−、−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2または−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2を表し（ここで、各アルキレン基は、鎖中に酸素原子を付加的に組込んでいてもよい）（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｒ2は、
（ｉ）水素、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ2-3アルケニル、
（ii）１または２個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ基によって置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員芳香族複素環基または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、
（iii）Ｃ3-8シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、
（iv）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）
を表す］
で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１５】
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な生理学上許容される塩としては、医薬上許容される無機酸で形成された酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩もしくは硫酸塩、または医薬上許容される有機酸で形成された酸付加塩、例えば、メシラート、乳酸塩および酢酸塩が挙げられる。より適当には、一般式（Ｉ）で示される化合物の生理学上許容される塩はメシラート塩である。
【００１６】
溶媒和物は、例えば、水和物であってよい。
【００１７】
本明細書において、以下、本発明の化合物についての言及は式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの生理学上許容される塩および生理学上許容される溶媒和物を包含する。
【００１８】
一般式（Ｉ）に関して、アルキル、アルキレンおよびアルコキシとしては、直鎖状および分枝鎖状の両方の飽和炭化水素基が包含される。アルキル基の例としては、メチルおよびエチル基が挙げられ、アルキレン基の例としては、メチレンおよびエチレン基が挙げられ、アルコキシ基の例としては、メトキシおよびエトキシ基が挙げられる。
【００１９】
一般式（Ｉ）に関して、アルケニルとしては、１つの二重結合を含有する、直鎖状および分枝鎖状の両方の飽和炭化水素基が包含される。アルケニル基の例としては、エテニルまたはｎ−プロペニル基が挙げられる。
【００２０】
一般式（Ｉ）に関して、アシルは、アセチルのような、カルボニル基に結合している脂肪族または環状炭化水素を表し、該置換基は該カルボニル基を介して結合している。
【００２１】
一般式（Ｉ）に関して、Ｃ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニルとしては、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルのような二環式環が挙げられ、不確かさを回避するために、これは芳香環を介して当該分子の残部に結合している。
【００２２】
一般式（Ｉ）に関して、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。
【００２３】
一般式（Ｉ）に関して、Ｃ1-3ペルフルオロアルキルおよびＣ1-3ペルフルオロアルコキシとしては、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシまたはトリフルオロエチルのような、水素が部分的にまたは完全にフッ素原子と置き換わった化合物が挙げられる。
【００２４】
一般式（Ｉ）に関して、５〜６員芳香族複素環基としては、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する単環式芳香環系が挙げられる。適当な例としては、ピリジルおよびチアゾリルが挙げられる。
【００２５】
一般式（Ｉ）に関して、Ｃ3-8シクロアルキル基は、完全にまたは部分的に飽和している単環式炭素環系を意味する。適当な例としては、シクロプロピルおよびシクロヘキシル基が挙げられる。
【００２６】
一般式（Ｉ）に関して、３〜７員ヘテロシクロアルキル基は、完全にまたは部分的に飽和している、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する単環系を意味する。
【００２７】
適当には、Ａｒ1は、Ｒ1によって置換されていてもよい、フェニル、ナフチルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基を表す。より適当には、Ａｒ1は、置換フェニルまたは置換ナフチルを表す。好ましくは、Ａｒ1は、置換フェニルを表す。同等に好ましくは、Ａｒ1は、置換ナフチルを表す。同等に好ましくは、Ａｒ1は、置換１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基を表す。
【００２８】
Ａｒ1上の置換は、適当には、メチレンジオキシ、またはヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、
例えば、メチル、エチルもしくはイソプロピル、Ｃ1-4アルコキシ、例えば、メトキシも
しくはエトキシ、−Ｏ−Ｃ0-4アルキレン−Ｒ2、例えば、−Ｏ−メチレン−Ｒ2（ここで
、Ｒ2は、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、５〜６員芳香族複
素環基、例えば、ピリジル、好ましくは、２−ピリジル、またはＣ3-8シクロアルキル、例えば、シクロプロピルを表す）から独立して選択される１または２個の基によるものである。
【００２９】
Ａｒ1上の置換は、同等に適当には、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、例えば、メチルもしくはエチル、Ｃ1-4アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシもしくはイソブトキシ、Ｃ2-3アルケニルオキシ、例えば、アリルオキシ、または−Ｏ−Ｃ0-4アルキレン−Ｒ2、例えば、−Ｏ−メチレン−Ｒ2（ここで、Ｒ2は、Ｃ3-8シクロアルキル、例えば、シクロプロピルを表す）から独立して選択される１または２個の基によるものである。
【００３０】
好ましくは、Ａｒ1は、メチレンジオキシ、好ましくは、３,４−メチレンジオキシ、またはメチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシおよび２−ピリジルメトキシから独立して選択される１または２個の基によって置換されているフェニル基である。好ましくは、置換は、フェニル環の２位、４位または５位のうち１または２箇所において行われる。
【００３１】
同等に好ましくは、Ａｒ1は、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソブトキシ、アリルオキシおよびシクロプロピルメトキシから独立して選択される１または２個の基によって置換されている、フェニルまたはナフチル基である。好ましくは、Ａｒ1がフェニルである場合、置換はフェニル環の２位または４位の１または２箇所において行われている。
【００３２】
Ａｒ1がナフチルである場合、基Ａへの結合は、好ましくは、１位または２位を介して行われ、Ｒ1による一置換は、各々、対応する２位または１位のいずれかにおいて行われる。
【００３３】
Ｅは、好ましくは、ｎ−ブチレン基である。
Ｘは、適当には、−Ｎ(ＨまたはＣ1-4アルキル)ＣＯ−基、好ましくは、−Ｎ(Ｈ)ＣＯ−基である。
【００３４】
Ａｒ2が５〜６員芳香族複素環である場合、これは、適当には、Ｃ1-4アルキル、例えば、メチルによって置換されていてもよい、チアゾリル基である。Ａｒ2は、好ましくは、フェニルである。
【００３５】
Ａｒ3上の適当な電子求引性基としては、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、Ｃ1-4、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニルおよびＣ1-4アルキルスルホキシが挙げられる。
【００３６】
Ａｒ3は、好ましくは、ハロゲン、例えば、クロロ、またはＣ1-4ペルフルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチルにより置換されている、フェニルまたはピリジル基、適当には、２−ピリジルである。
【００３７】
Ａｒ3は、同等に好ましくは、ハロゲン、例えば、クロロ、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アシル、例えば、アセチル、ニトリル、またはＣ1-4アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニルにより置換されているフェニルである。
【００３８】
Ａｒ3がフェニルである場合、パラ置換が好ましい。
【００３９】
より好ましくは、Ａｒ3は、ハロゲン、例えば、クロロ、またはニトリルにより置換されているフェニルである。最も好ましくは、Ａｒ3は、パラ位においてクロロにより置換されているフェニルである。別に、Ａｒ3は、パラ位においてニトリルにより置換されているフェニルである。
【００４０】
本発明の適当な下位グループは、式（Ｉａ）：
【化１４】
2004520348.tif 000017
［式中、
Ａｒ1は、フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニルを表し（ここで、各基は、メチレンジオキシ、またはＲ1により独立して表される１もしくは２個の基により置換されていてもよい）；
Ａｒ2は、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し（ここで、各基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選択される１〜４個の基により置換されていてもよい）；
Ａｒ3は、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し（ここで、各基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルケニルオキシ、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノカルボニルおよびＣ1-4アシルアミノから独立して選択される１〜４個の基により置換されていてもよい）；
Ａは、−Ｃ(Ｈ)−を表し；
Ｅは、−Ｃ1-6アルキレン−を表し；
Ｘは、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−または−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−を表し；
Ｙは、直接結合を表し；
Ｒ1は、ハロゲン、−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2または−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2を表し（ここで、各アルキレン基は、該鎖中に酸素を付加的に組込んでいてもよい）（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間には少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｒ2は、
（ｉ）水素、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、
（ii）１または２個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ基により置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、５もしくは６員芳香族複素環または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基、
（iii）Ｃ3-8シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、
（iv）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間には少なくとも２個の炭素原子がある）
を表す］
で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００４１】
本発明のさらなる好ましい下位グループは、式（Ｉｂ）：
【化１５】
2004520348.tif 000018
［式中、
Ａｒ1は、フェニル、ナフチルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフチルを表し（ここで、各基は、Ｒ1により独立して表される１または２個の基によって置換されていてもよい）；
Ａｒ3は、パラ位においてハロゲン、ニトリル、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アルキルスルホニルまたはＣ1-4ペルフルオロアルキル基により置換されているフェニルを表し；
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルまたは−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2を表し；
Ｒ2は、水素、Ｃ2-3アルケニルまたはＣ3-8シクロアルキルを表す］
で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００４２】
上記および下記の式（Ｉ）で示される化合物についての言及は、式（Ｉａ）で示される化合物および式（Ｉｂ）で示される化合物にも同等に当てはまるものと理解されるであろう。
【００４３】
本発明の特に好ましい化合物としては、式（Ｉ）における各可変記号が各可変記号についての好ましい群から選択される化合物が挙げられる。本発明のさらに好ましい化合物としては、式（Ｉ）における各可変記号が各可変記号についてのより好ましいまたは最も好ましい群から選択される化合物が挙げられる。
【００４４】
本発明の適当な化合物としては以下の化合物が挙げられる：
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸[４−[４−(２−シクロプロピルメトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル]−アミド；
４'−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−メトキシ−ナフタレン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−イソブトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−アリルオキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−プロポキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−シクロプロピルメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボン酸{４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−ヒドロキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−アセチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【００４５】
本発明の化合物は、ＬＤＬ−ｒ発現のインデューサーであり、かくして、上昇したＬＤＬ−コレステロール循環レベルにより生じる症状の治療において有用なものである。
【００４６】
本発明の化合物の、インビトロでのヒト肝細胞によるＬＤＬ−ｒ発現を誘発する能力は、モデル系としてヒト肝臓癌細胞系Ｈｅｐ Ｇ２を使用して測定される。レポーター遺伝子ルシフェラーゼの前にあるＬＤＬ−ｒプロモーターを使用するレポーター遺伝子アッセイを一次スクリーンとして使用する。
【００４７】
当該化合物のインビボプロフィールは、脂肪で育てたハムスターに本発明の化合物を経口投与することにより評価される。処置後のＶＬＤＬ／ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドの測定により、該活性を測定することができる。
【００４８】
本発明の化合物は、強力かつ特異的なＬＤＬ−ｒ発現インデューサーであり、さらにまた、良好な経口生物学的利用能および作用期間を示す。
【００４９】
本発明の化合物は、脂質不均衡が顕著である疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、膵炎、インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、冠状心臓疾患および肥満症の治療に有用なものである。
【００５０】
本発明の化合物は、また、血清脂質レベル、コレステロールおよび／またはトリグリセリドの低下に有用であり、高脂血症、高脂質血症、高リポタンパク血症、高コレステロール血症および／または高トリグリセリド血症の治療に有用なものである。
【００５１】
したがって、本発明は、治療において、特に、ヒト医学における治療において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５２】
本発明のさらなる態様として、上昇したＬＤＬ−コレステロール循環レベルにより生じる症状の治療用薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００５３】
別のまたはさらなる態様において、特に、上昇したＬＤＬ−コレステロール循環レベルにより生じる症状の治療における、ヒトを包含する哺乳類の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。
【００５４】
治療についての言及は、予防および確立された症状の軽減を包含するものであることが理解されるであろう。式（Ｉ）で示される化合物は、未処理の化学物質として投与され得るが、該活性成分は、好ましくは、医薬処方物として提供される。
【００５５】
したがって、本発明は、また、少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含む、いずれもの好都合な経路により投与するために処方された医薬組成物を提供する。かかる組成物は、好ましくは、医学、特に、ヒト医学における使用に適した形態のものであり、好都合には、１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を使用して慣用手段で処方され得る。
【００５６】
かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、経口投与、頬側投与、非経口投与、経皮投与、局所投与（眼投与および鼻投与を包含する）、デポー投与もしくは直腸投与用に、または（口または鼻のいずれかを介する）吸入もしくは吹送による投与に適した剤形で処方される。
【００５７】
経口投与については、当該医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬上許容される賦形剤を用いて慣用手段により調製された錠剤またはカプセル剤のような剤形をとり得る。錠剤は、当該技術分野においてよく知られている方法によりコーティングされてもよい。経口投与用液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の剤形をとってよく、または、それらは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供され得る。かかる液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは分留植物油）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）のような医薬上許容される添加剤を用いて慣用手段により調製され得る。該製剤は、また、適宜、バッファー塩、フレーバー、着色料および甘味料を含有してもよい。
【００５８】
経口投与用製剤は、活性化合物を放出制御するのに適当に処方され得る。
【００５９】
頬側投与については、当該組成物は、慣用手段で処方される錠剤またはロゼンジ剤の剤形をとり得る。
【００６０】
経皮投与については、本発明の化合物は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤もしくはローション剤として、または、経皮用パッチ剤として処方され得る。かかる組成物は、例えば、適当な増粘剤、ゲル化剤、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、および／または着色料を添加した水性または油性基剤を用いて処方され得る。
【００６１】
本発明の化合物は、ボーラス注射または連続輸液による非経口投与用に処方され得る。注射用処方物は、保存剤を添加した、１回投与型剤形で、例えば、アンプル中にて、または反復投与用容器中にて提供され得る。当該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のような剤形をとり得、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。別法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェン不含水で復元するための粉末形態であってもよい。
【００６２】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、膣坐剤、エアゾール剤または滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の剤形で局所投与用に処方され得る。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて処方され得る。眼投与用軟膏剤は、滅菌した成分を使用して無菌手段にて製造され得る。
【００６３】
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて処方され得、一般に、１種類またはそれ以上の、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色料を含有してもよい。滴剤は、１種類またはそれ以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤をも含む水性または非水性基剤を用いて処方され得る。それらは、保存剤を含有してもよい。
【００６４】
本発明の化合物は、また、例えば、カカオ脂または他のグリセリドのような慣用的な坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸のような直腸組成物に処方され得る。
【００６５】
本発明の化合物は、また、デポー製剤として処方され得る。かかる長時間作用性製剤は、植込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与され得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当な高分子物質もしくは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、またはあまり可溶性ではない誘導体として、例えば、あまり可溶性ではない塩として、処方され得る。
【００６６】
鼻内投与用には、本発明の化合物は、適当な定量型装置または１回投与型装置を介する投与のための液剤として、または別法としては、適当な送達装置を使用する投与のための適当な担体との粉末混合物として処方され得る。
【００６７】
当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.１％以上、例えば、０.１〜９９％含有し得る。本発明の化合物の提案される投与量は、１日あたり体重１ｋｇにつき０.２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、例えば、１日あたり２０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。患者の年齢および状態に依存して投与量を慣用的に変える必要があり、正確な投与量は、最終的には、主治医または獣医の裁量であることが理解されるであろう。該投与量は、投与経路および選択された特定化合物にも左右されるであろう。
【００６８】
式（Ｉ）で示される化合物は、所望により、１種類またはそれ以上の治療薬と一緒に投与され得、慣用手段でいずれもの好都合な経路による投与のために処方され得る。適当な投与量は、当業者により容易に理解されるであろう。例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸輸送の阻害剤、またはフィブラートと併用して投与され得る。
【００６９】
式（Ｉ）で示される化合物、またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体は、以下に概略記載する一般的な方法により製造され得る。以下の記載において、基Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ＥおよびＸは、他に特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物について上記にて定義したとおりである。
【００７０】
第１の一般的な方法（Ａ）によると、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物の式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応により製造され得る：
【化１６】
2004520348.tif 000019
［式中、ＸａおよびＸｂは基Ｘを形成するのに適当な反応体である］。例えば、ＸがＮ(ＨまたはＣ1-4アルキル)ＣＯである場合、ＸａはＮＨ2またはＮＨ(Ｃ1-4アルキル)であり、ＸｂはＣＯＬである（ここで、Ｌは、ＯＨ、またはハライドのような適当な離脱基である）。かかる反応は、本明細書に記載される条件を包含する標準的なアミド結合形成条件下にて行われ得る。
【００７１】
ＸａがＮＨ2またはＮＨ(Ｃ1-4アルキル)である式（ＩＩ）で示される化合物は、本明細書に記載される条件を包含する標準的なアルキル化条件下にて式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物と反応させ：
【化１７】
2004520348.tif 000020
［式中、Ｒ5は、ＨまたはＣ1-4アルキルを表し、Ｌ'は、ハライドのような適当な基であり、Ｐはいずれもの適当なＮ保護基である］、次いで、標準的な条件下にて該保護基を除去することにより製造され得る。
【００７２】
ＸａがＮＨ2またはＮＨ(Ｃ1-4アルキル)である式（ＩＩ）で示される化合物は、本明細書に記載される条件を包含する標準的な還元アミノ化条件下にて式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖａ）：
【化１８】
2004520348.tif 000021
［式中、Ｒ5は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、Ｅ−Ｃ1（「ＥマイナスＣ1」）は、基Ｅの鎖長が、得られる式（ＩＩ）で示される化合物における鎖長よりも炭素１個少ないことを意味し、Ｐは、いずれもの適当なＮ保護基である］
で示される化合物と反応させ、次いで、標準的な条件下にて該保護基を除去することにより製造され得る。
【００７３】
ＡがＣＨである式（ＩＶ）で示される化合物は、Ａｒ1−sal（ここで、salは、Ａｒ1のリチウムイオンまたはマグネシウムイオンを表す）で示される化合物の式（ＶＩ）：
【化１９】
2004520348.tif 000022
［式中、Ｐ'は、アセチル、ベンジルまたはベンジル−４−オキソ−１−カルボキシレートのような適当なＮ保護基を表す］
で示される化合物との反応、次いで、脱水、得られた二重結合の還元、最後に、保護基Ｐ'の除去の工程により製造され得る。かかる化学は、例えば、欧州特許出願公開番号0630887に開示されている。
【００７４】
別法として、Ａｒ1が反応中心に対する活性化されたオルトまたはパラ活性化基、Ａｃｔ、例えば、メトキシまたはヒドロキシにより置換されており、ＡがＣＨである式（ＩＶ）で示される化合物は、トリフルオロボランまたは酢酸および塩酸水溶液のような適当な反応条件下にて、式：Ａｒ1−Ａｃｔで示される化合物を式（ＶＩ）で示される化合物と反応させてテトラヒドロピリジル環を形成し、次いで、得られた二重結合を、例えば、水素化条件下にて、還元し、最後に、標準的な条件下にてＮ保護基Ｐ'を脱保護することにより製造され得る。
【００７５】
別法として、Ａｒ1が反応中心に対する活性化されたオルトまたはパラ活性化基、Ａｃｔ、例えば、メトキシまたはヒドロキシにより置換されており、ＡがＣＨである式（ＩＶ）で示される化合物は、酢酸および塩酸水溶液のような適当な反応条件下にて式：Ａｒ1−Ａｃｔで示される化合物を式（ＶＩＩ）：
【化２０】
2004520348.tif 000023
で示される化合物と反応させてテトラヒドロピリジル環を形成し、次いで、適当にＮ保護し、次いで、得られた二重結合を、例えば、水素化条件下にて、還元し、最後に、Ｎ保護基を脱保護することにより製造され得る。
【００７６】
ＸｂがＣＯ2Ｈである式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（Ｘ）：
【化２１】
2004520348.tif 000024
［式中、Ｒはメチルのような適当なカルボン酸保護基である］
で示される化合物の脱保護を包含する標準的な方法により製造され得る。
【００７７】
ＲがＨまたは適当な保護基であり、Ｙが直接結合である式（Ｘ）で示される化合物は、ボロン酸カップリングに適当な条件下での、例えば、パラジウム(０)および炭酸ナトリウムを使用する、式（ＸＩ）で示される化合物の式（ＸＩＩ）で示される化合物との反応により製造され得る：
【化２２】
2004520348.tif 000025
［式中、bor1は、ボロン酸基またはハライド、例えば、ブロミドまたはヨージドを表し、bor2は、カップリングに適当なボロン酸基またはハライド、例えば、ブロミドまたはヨージドを表す］。
【００７８】
第２の一般的な方法（Ｂ）によると、式（Ｉ）で示される化合物は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸のような標準的な還元アミノ化条件下での式（ＩＶ）で示される化合物の式（ＸＩＩＩ）で示される化合物との反応により製造され得る：
【化２３】
2004520348.tif 000026
［式中、Ｅ−Ｃ1（「ＥマイナスＣ1」）は、基Ｅの鎖長が、得られる式（Ｉ）で示される化合物における鎖長よりも炭素１個少ないことを意味する］。
【００７９】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＶ）で示される化合物を式（ＸＶ）で示される化合物と反応させ：
【化２４】
2004520348.tif 000027
［式中、Ｒ15は、メチルのような酸素に対する適当なアルキル保護基であり、ＸａおよびＸｂは、上記にて定義した基Ｘを形成するのに適当な反応体である］、次いで、酸性条件下にて保護基を除去することにより製造され得る。
【００８０】
第３の一般的な方法（Ｃ）によると、式（Ｉ）で示される化合物は、周知の方法により、式（Ｉ）で示される別の化合物を反応させることにより製造され得る。例えば、Ａｒ1がＣ1-4アルコキシにより置換されている式（Ｉ）で示される化合物は、標準的なＯ−アルキル化法により、該置換基がヒドロキシである式（Ｉ）で示される対応する化合物から製造され得る。
【００８１】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶ）で示される化合物は知られているか、または、例えば、実質的に本明細書に記載されているような標準的な方法により製造され得る。
【００８２】
式（Ｉ）で示される化合物の製造に使用される保護基は慣用手段にて使用され得る。例えば、‘Protective Groups in Organic Chemistry' Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973) または‘Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and P M G Wuts (John Wiley and Sons 1991) を参照。
【００８３】
慣用的なアミノ保護基としては、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル基のようなアラルキル基；およびＮ−ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルのようなアシル基が挙げられる。
【００８４】
慣用的なカルボン酸保護基としては、メチルおよびエチル基が挙げられる。
【００８５】
以下の非限定的な実施例を引用して本発明をさらに記載する。
【００８６】
略語：
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン、ＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ − 三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート、ＤＣＭ − ジクロロメタン、ＴＥＡ − トリエチルアミン、ＥｔＯＨ − エタノール、ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル、ＩＰｒ2Ｏ − ジ−イソプロピルエーテル、ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸、Ｐｄ／Ｃ − パラジウム−炭素、Ｅｔ2Ｏ − ジエチルエーテル、ＩＰｒＯＨ − イソプロパノール、ＩｐｒＮＨ2 − イソプロピルアミン、Ｃｈｅｘ − シクロヘキサン、ＭｅＯＨ − メタノール、ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ − １−(３−ジメチルアミノプロピル)−,エチルカルボジイミド・塩酸塩、ＨＯＢｔ − １−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＭｅＣＮ − アセトニトリル、ｒｔ − 室温、ＣＤＩ − カルボニルジイミダゾール、ｎＢｕＯＨ − ｎブタノール、ＡｃＯＨ − 酢酸、ＣＨ3ＳＯ3Ｈ − メタンスルホン酸、ＭｇＳＯ4 − 硫酸マグネシウム、Ｎａ2ＳＯ4 − 硫酸ナトリウム、ＨＡＴＵ − Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
【００８７】
中間体１
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸
４−ブロモ−安息香酸（２８.５ｇ、０.１４ｍｏｌ）のトルエン（３５０ｍＬ）中溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（４.９３ｇ、０.０３当量）、Ｎａ2ＣＯ3の２Ｍ溶液（７１ｍＬ）、塩化リチウム（１８.３ｇ、３当量）を添加した。次いで、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（３０.０ｇ、０.１５８ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中溶液を添加し、得られた混合物を還流下にて１６時間撹拌した。減圧下にて蒸発させた後、残留物を水に溶解し、沈殿物を濾過した。該固体を１Ｎ ＨＣｌ溶液で処理し、濾過し、乾燥させ、ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）およびＴＨＦ（４００ｍＬ）の溶液に溶解させた。シリカ支持床にて濾過し、蒸発させて、白色固体として標記化合物（２５.０ｇ、０.０９４ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ14Ｈ9Ｆ3Ｏ2 ２６６
【００８８】
中間体２
４'−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸
４−ブロモ安息香酸２０ｇ（０.１ｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中溶液に連続的にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)３.５ｇ（０.０３当量）、Ｎａ2ＣＯ3の２Ｍ溶液５０ｍｌ（１当量）および塩化リチウム１２.９ｇ（３当量）を添加した。１５分間撹拌した後、４−クロロフェニルボロン酸１０.８ｇ（１.２当量）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中溶液を添加した。次いで、該混合物を２４時間還流させた。冷却後、溶媒を蒸発乾固させた。残留物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、水性層を１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ１に酸性化した。濾過後、該固体を水洗し、２−メトキシエタノールからの再結晶後、白色粉末として標記化合物１５ｇを収率６５％で得た。
融点：２９０〜２９１℃
【００８９】
中間体３
１−[４−(２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−エタノン
ｍ−クレゾール（５０.０ｇ、０.４６ｍｏｌ）および１−アセチル−４−ピペリドン（６５.４ｇ、１.０当量）の溶液にＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ−（１７６ｍＬ、３.０当量）を滴下した。該混合物を１００℃で２時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、該混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（８００ｍＬ）で処理した。得られた溶液をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて油状物を得、ＭｅＣＮ中にて結晶化して、白色粉末として標記化合物（６０.０ｇ、０.２６ｍｏｌ）を収率５７％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ14Ｈ17ＮＯ2 ２３１
【００９０】
中間体４
１−[４−(２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体３（６０.０ｇ、０.２６ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）を添加し、該反応をｒｔで大気圧の水素下にて４８時間撹拌した。該反応混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて白色粉末として標記化合物（５５.０ｇ、０.２４ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ14Ｈ19ＮＯ2 ２３３
【００９１】
中間体５
１−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体４（５５.０ｇ、０.２４ｍｏｌ）の乾燥アセトン（８００ｍＬ）中溶液に無水Ｃｓ2ＣＯ3（９３.０ｇ、１.２当量）およびヨウ化エチル（２３ｍＬ、１.２当量）を添加した。該反応を還流下にて１８時間撹拌した。冷却後、該反応を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を減圧下にて蒸発させて油状物として標記化合物（５３.０ｇ、０.２０ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ16Ｈ23ＮＯ2 ２６１
【００９２】
中間体６
４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン
中間体５（５３.０ｇ、０.２０ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（２６０ｍＬ）のＨ2Ｏ（２６０ｍＬ）中溶液を添加した。該反応を還流下にて４８時間撹拌した。冷却後、該反応を減圧濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて黄色油状物として標記化合物（４０.０ｇ、０.１８ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ14Ｈ21ＮＯ ２１９
【００９３】
中間体７
２−{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体６（３９.５ｇ、０.１８ｍｏｌ）のアセトン（６００ｍＬ）中溶液をＣｓ2ＣＯ3（６４.５ｇ、１.１当量）およびＮ−(４−ブロモブチル)−フタルイミド（５０.９ｇ、１.０当量）で処理した。得られた混合物を還流下にて２４時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、該反応混合物を濾過した。ケークをアセトンで洗浄した。濾液を蒸発させて黄色油状物として標記化合物（６０.０ｇ、０.１４ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ3 ４２０
【００９４】
中間体８
４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体７（６０.０ｇ、０.１４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中溶液をヒドラジン・水和物（２８ｍＬ）で処理した。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。減圧下にて蒸発させた後、残留物を水に溶解し、濃ＨＣｌ溶液でｐＨ３になるまで処理した。白色沈殿物を濾過し、水洗し、濾液を濃ＮａＯＨ溶液でｐＨ１３になるまで処理した。ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して黄色油状物として標記化合物（３７.０ｇ、０.１３ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ18Ｈ30Ｎ2Ｏ ２９０
【００９５】
中間体９
１−[４−(４−エチル−２−ヒドロキシ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−エタノン
３−エチル−フェノールから出発する以外は中間体３の製造におけると同様の方法を用いてピンク色の固体として標記化合物を定量的収率で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ15Ｈ19ＮＯ2 ２４５
【００９６】
中間体１０
１−[４−(４−エチル−２−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体９から出発する以外は中間体４の製造におけると同様の方法を用いて固体として標記化合物を収率８９％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ15Ｈ21ＮＯ2 ２４７
【００９７】
中間体１１
１−[４−(２−シクロプロピルメトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体１０（７.６ｇ）のアセトン（２００ｍＬ）中溶液にＣｓ2ＣＯ3（１２.１ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびブロモ−メチルシクロプロパン（５ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該混合物を５０℃で２４時間撹拌した。冷却後、該混合物を濾過し、白色ケークをＤＣＭで洗浄した。濾液を真空蒸発させて黄色残留物として標記化合物８.６ｇを収率９２％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ19Ｈ27ＮＯ2 ３０１
【００９８】
中間体１２
４−(２−シクロプロピルメトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン
中間体１１（８.５ｇ、２８.２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中溶液に３５％ＮａＯＨ（３７ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３７ｍＬ）の１／１溶液を滴下した。得られた混合物を７０℃で６時間撹拌した。ｒｔに冷却し、減圧下にて蒸発させた後、残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、食塩水で洗浄した。有機相を分取し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて黄色油状物として標記化合物５.６５ｇを収率７７％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ25ＮＯ ２５９
【００９９】
中間体１３
２−[４−[４−(２−シクロプロピルメトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル]−イソインドール−１,３−ジオン
中間体１２から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率５５％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ+] ４６１ Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ3
【０１００】
中間体１４
４−[４−(２−シクロプロピルメトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体１３から出発する以外は中間体８の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率９７％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ+] ３３１ Ｃ21Ｈ34Ｎ2Ｏ
【０１０１】
中間体１５
１−[４−(１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−エタノン
１−ナフトールから出発する以外は中間体３の製造におけると同様の方法を用いて白色固体として標記化合物を収率５４％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ17ＮＯ2 ２６７
【０１０２】
中間体１６
１−[４−(１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体１５（２９.０ｇ、０.１１２ｍｏｌ）のシクロヘキサン（４５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）の混合液中溶液を５０％Ｐｄ(ＯＨ)2（１４ｇ）で処理した。得られた溶液を還流下にて４日間撹拌した。冷却後、該反応混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を蒸発乾固させ、ＣＨ3ＣＮから再結晶した後、白色固体として標記化合物（２２.０ｇ、０.０８２ｍｏｌ）を収率７３％で得た。
ＬＣ／ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ+] Ｃ17Ｈ19ＮＯ2 ２７０
【０１０３】
中間体１７
１−[４−(１−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体１６（２２.０ｇ、０.０８ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４００ｍＬ）中溶液にＫ2ＣＯ3（２３.０ｇ、２当量）およびヨウ化メチル（２０.４ｍＬ、４当量）を添加した。該反応を８０℃で１６時間撹拌した。冷却後、該反応を濾過し、減圧下にて蒸発させた。該油状物をＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて白色固体として標記化合物を定量的収率で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ18Ｈ21ＮＯ2 ２８３
【０１０４】
中間体１８
４−(１−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン
中間体１７（２３.０ｇ、８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中溶液に濃ＮａＯＨ溶液およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）の１／１溶液を滴下した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ｒｔに冷却し、減圧下にて蒸発させた後、残留物をＤＣＭに溶解し、水洗した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて油状物として標記化合物（１０.６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ16Ｈ19ＮＯ ２４１
【０１０５】
中間体１９
２−{４−[４−(１−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体１８から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物を収率８８％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］４４３ Ｃ28Ｈ30Ｎ2Ｏ3
【０１０６】
中間体２０
４−[４−(１−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体１９から出発する以外は中間体８の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率９７％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］３１３ Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ
【０１０７】
中間体２１
１−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン
１−ブロモ−ナフタレン−２−オール（２０.０ｇ、０.０８９ｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）中溶液にＫ2ＣＯ3（２５.０ｇ、２当量）およびヨウ化メチル（１６.７５ｍＬ、３当量）を添加した。該反応を還流下にて３時間撹拌した。冷却後、該反応を濾過し、減圧下にて蒸発させた。油状物をＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて無色の固体として標記化合物を定量的収率で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ11Ｈ9ＢｒＯ ２３７
【０１０８】
中間体２２
４−ヒドロキシ−４−(２−メトキシ−ナフタレン−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体２１（１０.０ｇ、０.０４２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（シクロヘキサン中２.０Ｍ、２１ｍＬ、１.０当量）で処理した。得られた混合物を−５５℃で２時間撹拌した。−７８℃で、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（８.４０ｇ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物をｒｔで３時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ）により精製した後、油状物として標記化合物（６.８８ｇ、０.０１９ｍｏｌ）を収率４６％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ21Ｈ27ＮＯ4 ３５７
【０１０９】
中間体２３
４−(２−メトキシ−ナフタレン−１−イル)−ピペリジン
中間体２２（６.８８ｇ、０.０１９ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液をｒｔにてＴＦＡ（１４.６ｍＬ、１０当量）およびトリエチルシラン（６１ｍＬ、２０当量）で処理した。得られた溶液をｒｔで２４時間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させた。残留物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で処理し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて油状物として標記化合物（３.９ｇ、０.０１６ｍｏｌ）を収率８４％で得た。粗製化合物を精製せずに次工程に用いた。
【０１１０】
中間体２４
２−{４−[４−(２−メトキシ−ナフタレン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体２３から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率５４％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］４４３ Ｃ28Ｈ30Ｎ2Ｏ3
【０１１１】
中間体２５
４−[４−(２−メトキシ−ナフタレン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体２４から出発する以外は中間体８の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率７６％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ ３１２
【０１１２】
中間体２６
５−エチル−２−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−フェノール
３−エチル−フェノール（１２２.２ｇ、１.０ｍｏｌ）および４−ピペリドン・水和物・塩酸塩（１８３.０ｇ、１.２当量）の酢酸（５００ｍＬ）中溶液をＨＣｌガスで１０分間処理した。該混合物を９５℃で３０分間撹拌した。ｒｔに冷却した後、該混合物を再度ＨＣｌガスで１０分間処理した。得られた溶液をｒｔで４日間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させて無色油状物（２００.０ｇ）を得た。該生成物をそれ以上は精製せずに使用した。
【０１１３】
中間体２７
酢酸２−(１−アセチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−５−エチル−フェニルエステル
中間体２６（３３.０ｇ、０.１６２ｍｏｌ）のピリジン（３００ｍＬ）中溶液に無水酢酸（１００ｍＬ）を添加した。該混合物をｒｔで４時間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させた。油状物をＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて黄色油状物として標記化合物（２８.０ｇ、０.０９７ｍｏｌ）を収率６０％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７（ｍ，２Ｈ）、６.７（ｍ，１Ｈ）、５.６５（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｍ，２Ｈ）、３.５５（ｄｔ，２Ｈ）、２.６（ｑ，２Ｈ）、２.３（ｍ，２Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、２.０５（ｄ，３Ｈ）、１.１（ｔ，３Ｈ）。
【０１１４】
中間体２８
１−[４−(４−エチル−２−ヒドロキシ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−エタノン
中間体２７（２８.０ｇ、０.０９８ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７００ｍＬ）中溶液にＫ2ＣＯ3（４０.０ｇ、３当量）を添加し、該混合物を還流下にて４時間撹拌した。該溶液を濾過し、メタノールを蒸発させた。油状物をＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて橙色の油状物として標記化合物（２０.０ｇ、０.０８２ｍｏｌ）を収率８４％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ６.７（ｍ，２Ｈ）、６.６（ｍ，１Ｈ）、５.８（ｍ，１Ｈ）、４.１（ｍ，２Ｈ）、３.６５（ｍ，２Ｈ）、２.７（ｍ，５Ｈ）、２.４（ｑ，２Ｈ）、１.２（ｔ，３Ｈ）。
【０１１５】
中間体２９
１−[４−(４−エチル−２−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体２８（２０.０ｇ、０.０８２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１.２ｇ）を添加し、該反応を大気圧の水素下にて１６時間撹拌した。該反応混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて油状物として標記化合物（１５.０ｇ、０.０６ｍｏｌ）を収率７５％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ６.８５（ｄ，１Ｈ）、６.６（ｍ，２Ｈ）、４.６５（ｍ，１Ｈ）、３.８（ｍ，１Ｈ）、３.２−２.９（ｍ，２Ｈ）、２.６（ｍ，１Ｈ）、２.４５（ｑ，２Ｈ）、２.０５（ｓ，３Ｈ）、１.７（ｍ，２Ｈ）、１.５（ｍ，２Ｈ),１.１（ｔ，３Ｈ）。
【０１１６】
中間体３０
１−[４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体２９（７.４１ｇ、０.０３ｍｏｌ）の乾燥アセトン（１５０ｍＬ）中溶液に無水Ｃｓ2ＣＯ3（１４.７ｇ、１.５当量）およびヨウ化エチル（４.８ｍＬ、２当量）を添加した。該反応を還流下にて５時間撹拌した。冷却後、該反応を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を減圧下にて蒸発させて油状物として標記化合物（８.２ｇ、０.０３ｍｏｌ）を定量的収率で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ６.９（ｄ，１Ｈ）、６.６（ｍ，２Ｈ）、４.７（ｍ，１Ｈ）、４.０（ｑ，２Ｈ）、３.８（ｍ，１Ｈ）、３.１（ｍ，２Ｈ）、２.５（ｍ，３Ｈ）、２.０５（ｓ，３Ｈ）、１.７（ｍ，２Ｈ）、１.５（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｔ，３Ｈ）、１.１（ｔ，３Ｈ）。
【０１１７】
中間体３１
４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン
中間体３０（８.１７ｇ、０.０３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（３７ｍＬ）のＨ2Ｏ（３７ｍＬ）中溶液を添加した。該反応を還流下にて１２時間撹拌した。冷却後、該反応を減圧下にて濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて黄色油状物として標記化合物（６.６ｇ、０.０２８ｍｏｌ）を収率９４％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.１（ｄ，１Ｈ）、６.７（ｄ，１Ｈ）、４.７（ｄ，１Ｈ）、４.０５（ｑ，２Ｈ）、３.１（ｍ，２Ｈ）、３.０５（ｍ，１Ｈ）、２.７（ｔｄ，２Ｈ）、２.５５（ｑ，２Ｈ）、１.７５（ｍ，３Ｈ）、１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｔ，３Ｈ）、１.１（ｔ，３Ｈ）。
【０１１８】
中間体３２
２−{４−[４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体３１から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率９７％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.８（ｍ，２Ｈ）、７.６（ｍ，２Ｈ）、７.０（ｄ，１Ｈ）、６.６５（ｄｄ，１Ｈ）、６.５５（ｓｄ，１Ｈ）、３.９５（ｑ，２Ｈ）、３.６５（ｍ，３Ｈ）、２.９５（ｍ，２Ｈ）、２.８（ｍ，１Ｈ）、２.５（ｑ，２Ｈ）、２.４（ｍ，２Ｈ）、２（ｔｄ，２Ｈ）、１.８−１.４（ｍ，８Ｈ）、１.３（ｔ，３Ｈ）、１.１５（ｔ，３Ｈ）。
【０１１９】
中間体３３
４−[４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体３２から出発する以外は中間体８の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率８１.５％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.１（ｄ，１Ｈ）、６.７（ｄｄ，１Ｈ）、６.６（ｓ，１Ｈ）、４.０（ｑ，２Ｈ）、３.０（ｂｄ，２Ｈ）、２.９（ｍ，１Ｈ）、２.７（ｔ，２Ｈ）、２.５５（ｑ，２Ｈ）、２.３（ｍ，２Ｈ）、２.０（ｔｄ，２Ｈ）、１.７−１.２（ｍ，１０Ｈ）、１.４（ｔ，３Ｈ）、１.１（ｔ，３Ｈ）。
【０１２０】
中間体３４
１−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−エタノン
５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトールから出発する以外は中間体３の製造におけると同様の方法を用い、ＣＨ3ＣＮ中での結晶化後、粉末として標記化合物を収率１００％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ21ＮＯ2 ２７１
【０１２１】
中間体３５
１−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体３４（５５.０ｇ、０.２０３ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加し、該反応を大気圧の水素下にて５０℃で２４時間撹拌した。該混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて黄色粉末として標記化合物（５５.０ｇ、０.２０１ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ22ＮＯ2 ２７３
【０１２２】
中間体３６
１−[４−(１−イソブトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体３５（１０.０ｇ、０.０３７ｍｏｌ）の乾燥アセトン（２００ｍＬ）中溶液にＫ2ＣＯ3（１５.２ｇ、３当量）および１−ブロモ−２−メチルプロパン（５.２ｍＬ、１.３当量）を添加した。該反応を還流下にて２４時間撹拌した。冷却後、該反応を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を減圧下にて蒸発させて油状物として標記化合物（７.０ｇ、０.０２１ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ21Ｈ31ＮＯ2 ３２９
【０１２３】
中間体３７
４−(１−イソブトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン
中間体３６から出発する以外は中間体１２の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率１００％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ19Ｈ29ＮＯ ２８７
【０１２４】
中間体３８
２−{４−[４−(１−イソブトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体３７から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて無色の油状物として標記化合物を収率７３.５％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］ Ｃ31Ｈ40Ｎ2Ｏ3 ４８９
【０１２５】
中間体３９
４−[４−(１−イソブトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体３８から出発する以外は中間体８の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率６９％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ23Ｈ38Ｎ2Ｏ ３５８
【０１２６】
中間体４０
１−[４−(１−アリルオキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体３５（６.０ｇ、０.０２２ｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）中溶液をＣｓ2ＣＯ3（１４.３ｇ、２当量）および臭化アリル（２.２ｍＬ、１.１当量）で処理した。得られた混合物を還流下にて４時間撹拌し、ｒｔに冷却した後、濾過した。濾液を蒸発させ、水を添加し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて蒸発させてベージュ色の固体として標記化合物（４.５ｇ、０.０１５ｍｏｌ）を得、収率６７％でｉＰｒ2Ｏから結晶化させた。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ７.９（ｄ，１Ｈ）、７.６（ｄ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，１Ｈ）、７.３（ｍ，２Ｈ）、７.１（ｄ，１Ｈ）、６.０（ｍ，１Ｈ）、５.４（ｄ，１Ｈ）、５.２（ｄ，１Ｈ）、４.６５（ｄ，１Ｈ）、４.３５（ｄｄ，２Ｈ）、３.８（ｄ，１Ｈ）、３.５（ｍ，１Ｈ）、３.０（ｔ，１Ｈ）、２.５（ｔ，１Ｈ）、２.０（ｓ，３Ｈ）、１.６（ｍ，４Ｈ）。
【０１２７】
中間体４１
４−(１−アリルオキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン
中間体４０から出発する以外は中間体１２の製造におけると同様の方法を用いてピンク色の油状物として標記化合物を定量的収率で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ８.０（ｄ，１Ｈ）、７.８（ｄ，１Ｈ）、７.５（ｄ，１Ｈ）、７.３（ｍ，３Ｈ）、６.２（ｍ，１Ｈ）、５.４（ｄ，１Ｈ）、５.２（ｄ，１Ｈ）、４.４（ｄ，１Ｈ）、３.６（ｍ，１Ｈ）、３.２（ｍ，１Ｈ）、３.０（ｍ，２Ｈ）、２.７（ｍ，２Ｈ）、１.６（ｍ，４Ｈ）。
【０１２８】
中間体４２
２−{４−[４−(１−アリルオキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体４１から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いてピンク色の結晶として標記化合物（３.７ｇ、７.９ｍｍｏｌ）を収率５０％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ８.１（ｄ，１Ｈ）、７.９（ｍ，３Ｈ）、７.８（ｍ，２Ｈ）、７.６（ｄ，１Ｈ）、７.３（ｍ，３Ｈ）、６.２（ｍ，１Ｈ）、５.５（ｄ，１Ｈ）、５.３（ｄ，１Ｈ）、４.４（ｄ，２Ｈ）、３.８（ｔ，２Ｈ）、３.３（ｍ，１Ｈ）、３.０（ｄ，２Ｈ）、２.４（ｔ，２Ｈ）、２.１（ｔ，２Ｈ）、２.０（ｍ，２Ｈ）、１.７（ｍ，４Ｈ）、１.６（ｍ，２Ｈ）。
【０１２９】
中間体４３
４−[４−(１−アリルオキシ−ナフタレン−２−イル]−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体４２から出発する以外は中間体８の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物（２.１ｇ、７.９ｍｍｏｌ）を収率７９％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ８.１（ｄ，１Ｈ）、７.８（ｄ，１Ｈ）、７.６（ｄ，１Ｈ）、７.３（ｍ，３Ｈ）、６.２（ｍ，１Ｈ）、５.５（ｄ，１Ｈ）、５.３（ｄ，１Ｈ）、４.４（ｄ，２Ｈ）、３.８（ｔ，２Ｈ）、３.３（ｍ，１Ｈ）、３.０（ｄ，２Ｈ）、２.４（ｔ，２Ｈ）、２.１（ｔ，２Ｈ）、２.０（ｍ，２Ｈ）、１.７（ｍ，４Ｈ）、１.６（ｍ，２Ｈ）。
【０１３０】
中間体４４
１−[４−(１−プロポキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
１−ブロモ−プロパンを用いて中間体４０の製造におけると同様の方法を用いて無色粉末として標記化合物（５.８ｇ、１９ｍｍｏｌ）を収率８４％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ８.１（ｄ，１Ｈ）、７.８（ｄ，１Ｈ）、７.５（ｄ，１Ｈ）、７.３（ｍ，２Ｈ）、７.１（ｄ，１Ｈ）、４.８（ｄ，１Ｈ）、３.９（ｍ，３Ｈ）、３.３（ｍ，１Ｈ）、３.２（ｍ，１Ｈ）、２.５（ｍ，１Ｈ）、２.１（ｓ，３Ｈ）、１.８（ｍ，２Ｈ）、１.８（ｍ，４Ｈ）、１.１（ｔ，３Ｈ）。
【０１３１】
中間体４５
４−(１−プロポキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン
中間体４４から出発する以外は中間体１２の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物（４.３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を収率８４％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ８.１（ｄ，１Ｈ）、７.８（ｄ，１Ｈ）、７.５（ｄ，１Ｈ）、７.３（ｍ，２Ｈ）、７.１（ｄ，１Ｈ）、４.８（ｄ，１Ｈ）、３.９（ｍ，３Ｈ）、３.３（ｍ，１Ｈ）、３.２（ｍ，１Ｈ）、２.５（ｍ，１Ｈ）、１.８（ｍ，２Ｈ）、１.８（ｍ，４Ｈ）、１.１（ｔ，３Ｈ）。
【０１３２】
中間体４６
２−{４−[４−(１−プロポキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体４５から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて黄色結晶として標記化合物（５.３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を収率７５％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ８.１（ｄ，１Ｈ）、７.９（ｍ，３Ｈ）、７.８（ｍ，２Ｈ）、７.６（ｄ，１Ｈ）、７.３（ｍ，３Ｈ）、３.８（ｔ，２Ｈ）、３.３（ｍ，１Ｈ）、３.０（ｄ，２Ｈ）、２.４（ｔ，２Ｈ）、２.１（ｔ，２Ｈ）、２.０（ｍ，２Ｈ）、１.７（ｍ，８Ｈ）、１.６（ｍ，２Ｈ）、１.１（ｔ，３Ｈ）。
【０１３３】
中間体４７
４−[４−(１−プロポキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体４６から出発する以外は中間体８の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物（３.５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ８.０５（ｄ，１Ｈ）、７.８（ｄ，２Ｈ）、７.６（ｄ，１Ｈ）、７.３（ｍ，３Ｈ）、３.８（ｔ，２Ｈ）、３.３（ｍ，１Ｈ）、３.０（ｄ，２Ｈ）、２.４（ｔ，２Ｈ）、２.１（ｔ，２Ｈ）、２.０（ｍ，２Ｈ）、１.７（ｍ，８Ｈ）、１.６（ｍ，２Ｈ）、１.１（ｔ，３Ｈ）。
【０１３４】
中間体４８
１−[４−(１−シクロプロピルメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体３５（１１.２ｇ、０.０４１ｍｏｌ）の乾燥アセトンおよびＤＭＦ（２００ｍＬ、１／１）中溶液にＣｓ2ＣＯ3（２０.０５ｇ、１.５当量）およびブロモメチルシクロプロパン（６.０９ｇ、１.１当量）を添加した。該反応を５５℃で１３時間撹拌した。冷却後、該反応を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を減圧下にて蒸発させて黄色油状物として標記化合物を定量的収率で得た。粗製生成物をそれ以上には精製せずに次工程に用いた。
【０１３５】
中間体４９
４−(１−シクロプロピルメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン
中間体４８から出発する以外は中間体１２の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物を収率９０％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ６.９５（ｄ，１Ｈ）、６.８（ｄ，１Ｈ）、３.５（ｍ，２Ｈ）、２.９（ｍ，２Ｈ）、２.８（ｍ，４Ｈ）、２.３（ｍ，２Ｈ）、１.９（ｍ，２Ｈ）、１.８（ｍ，４Ｈ）、１.４（ｍ，４Ｈ）、１.１（ｍ，１Ｈ）、０.４５（ｍ，２Ｈ）、０.２５（ｍ，２Ｈ）。
【０１３６】
中間体５０
２−{４−[４−(１−シクロプロピルメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体４９から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用い、溶離液として（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５および９０／１０）を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付した後、橙色の油状物として標記化合物を収率８０％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ７.８（ｍ，２Ｈ）、７.６（ｍ，２Ｈ）、６.９（ｄ，１Ｈ）、６.７（ｄ，１Ｈ）、３.７（ｍ，２Ｈ）、３.４（ｍ，２Ｈ）、３.０（ｍ，２Ｈ）、２.６（ｍ，４Ｈ）、２.４（ｍ，２Ｈ）、１.９（ｍ，２Ｈ）、１.７（ｍ，１３Ｈ）、１.１（ｍ，１Ｈ）、０.４５（ｍ，２Ｈ）、０.２５（ｍ，２Ｈ）。
【０１３７】
中間体５１
４−[４−(１−シクロプロピルメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体５０から出発する以外は中間体８の製造におけると同様の方法を用いて橙色の油状物として標記化合物を収率９０％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］ ３５７ Ｃ23Ｈ36Ｎ2Ｏ
【０１３８】
中間体５２
１−[４−(１−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体３５から出発する以外は中間体１７の製造におけると同様の方法を用いて白色固体として標記化合物を収率５７％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］ ２８７ Ｃ18Ｈ25ＮＯ2
【０１３９】
中間体５３
４−(１−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン
中間体５２から出発する以外は中間体１２の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率９０％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］ ２４６ Ｃ16Ｈ23ＮＯ
【０１４０】
中間体５４
２−{４−[４−(１−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体５３から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物を定量的収率で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］ ４４７ Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ3
【０１４１】
中間体５５
４−[４−(１−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体５４から出発する以外は中間体８の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率８３％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］ ３１７ Ｃ20Ｈ32Ｎ2Ｏ
中間体５６
４'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−カルボン酸
４−ブロモフェニルメタンスルホンから出発する以外は中間体１の製造におけると同様の方法を用いて白色粉末として標記化合物を収率５６％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ＋ ２７６ Ｃ14Ｈ12ＳＯ4
【０１４２】
中間体５７
５−イソプロピル−２−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−フェノール
３−イソプロピル−フェノール（６８.１ｇ、０.５ｍｏｌ）および４−ピペリドン・水和物・塩酸塩（９２.１ｇ、１.２当量）の酢酸（３００ｍＬ）中溶液をＨＣｌガスで１０分間処理した。該混合物を９５℃で３０分間撹拌した。ｒｔに冷却した後、該混合物を再度ＨＣｌガスで１０分間処理した。得られた溶液をｒｔで４日間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させて無色油状物（１１０.０ｇ、０.５ｍｏｌ）を得た。該生成物をそれ以上には精製せずに使用した。
【０１４３】
中間体５８
酢酸２−(１−アセチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−５−イソプロピル−フェニルエステル
中間体５７（１１０.０ｇ、０.５ｍｏｌ）のピリジン（１０００ｍＬ）中溶液に無水酢酸（３００ｍＬ）を添加した。該混合物をｒｔで１２時間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させた。油状物をＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて黄色油状物として標記化合物（１５０.０ｇ、０.５ｍｏｌ）を定量的収率で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ18Ｈ23ＮＯ3 ３０１
【０１４４】
中間体５９
１−[４−(２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−エタノン
中間体５８（１５０.０ｇ、０.５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）中溶液にＫ2Ｃ
Ｏ3（２０７.０ｇ、３当量）を添加し、該混合物を還流下にて１２時間撹拌した。溶液を濾過し、メタノールを蒸発させた。油状物をＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2
ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて橙色の油状物として標記化合物（７６.０ｇ、０.２９ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ16Ｈ21ＮＯ2 ２５９
【０１４５】
中間体６０
１−[４−(２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体５９（５６.０ｇ、０.２２ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１４００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５.６ｇ）を添加し、該反応を大気圧の水素下にて４８時間撹拌した。該反応混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて標記化合物（５４.５ｇ、０.２１ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ16Ｈ23ＮＯ2 ２６１
【０１４６】
中間体６１
１−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体６０（５４.５ｇ、０.２１ｍｏｌ）の乾燥アセトン（１０００ｍＬ）中溶液にＫ2ＣＯ3（４３.０ｇ、１.５当量）およびヨウ化メチル（１３０ｍＬ、１０当量）を添加した。該反応を６０℃で１２時間撹拌した。冷却後、該反応を濾過し、減圧下にて蒸発させた。油状物をＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて黄色油状物として標記化合物（５５.７ｇ、０.２０３ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ25ＮＯ2 ２７５
【０１４７】
中間体６２
４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン
中間体６１（５５.７ｇ、０.２００ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（２７０ｍＬ）のＨ2Ｏ（２７０ｍＬ）中溶液を添加した。該反応を還流下にて１２時間撹拌した。冷却後、該反応を減圧下にて濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて黄色油状物として標記化合物（４８.８ｇ、０.２０ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ15Ｈ23ＮＯ ２３３
【０１４８】
中間体６３
２−{４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体６２から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて、黄色油状物として標記化合物を定量的収率で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.８（ｍ，２Ｈ）、７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，１Ｈ）、６.７（ｄｄ，１Ｈ）、６.６（ｓ，１Ｈ）、３.７（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｍ，３Ｈ）、２.９（ｍ，１Ｈ）、３.０（ｂｄ，２Ｈ）、２.８（ｍ，２Ｈ）、２.３（ｍ，２Ｈ）、２.０（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.５（ｍ，６Ｈ）、１.２（ｄ，６Ｈ）。
【０１４９】
中間体６４
４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体２８から出発する以外は中間体８の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物を収率９３％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.０５（ｍ，１Ｈ）、６.７（ｄｄ，１Ｈ）、６.６（ｄ，１Ｈ）、３.８（ｓ，３Ｈ）、３.１（ｂｄ，２Ｈ）、２.８（ｍ，２Ｈ）、２.７（ｔ，２Ｈ）、２.３（ｍ，２Ｈ）、２.０−１.３（ｍ，１２Ｈ）、１.１５（ｄ，６Ｈ）。
【０１５０】
中間体６５
２−(１−ベンジル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−５−メチル−フェノール
ｍ−クレゾール（２０.０ｇ、０.１８５ｍｏｌ）および１−ベンジル−４−ピペリドン（３５.０ｇ、１.０当量）の溶液にＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ（７１ｍＬ、３.０当量）を滴下した。該混合物を１００℃で２４時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、該混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（４００ｍＬ）で処理した。得られた溶液をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて油状物を得、シクロヘキサン中にて結晶化させて黄色粉末として標記化合物（４０.０ｇ、０.１４ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ19Ｈ21ＮＯ ２７９
【０１５１】
中間体６６
２−(１−ベンジル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−５−エチル−フェノール
３−エチル−フェノール（６.１ｇ、０.０５ｍｏｌ）および１−ベンジル−４−ピペリドン（１０.０ｇ、１.０５当量）の酢酸（１００ｍＬ）中溶液をＨＣｌガスで１０分間処理した。該混合物を９５℃で３０分間撹拌した。ｒｔに冷却した後、該混合物を再度ＨＣｌガスで５分間処理した。得られた溶液をｒｔで４日間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、残留物をＨ2Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ溶液、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５／９５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付して黄色油状物として標記化合物（８.０ｇ、０.０２７ｍｏｌ）を収率５４％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ20Ｈ23ＮＯ ２９３
【０１５２】
中間体６７
１−ベンジル−４−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−エチル−フェニル]−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン
中間体６６（３.０ｇ、０.０１ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に５０℃でＮａＨ（１.１当量）（油中６０％分散物）を添加した。該反応を１５分間撹拌し、tertブチルジメチルシリルクロリド（１.６５ｇ、０.０１１ｍｏｌ）を添加し、該反応をｒｔで１８時間撹拌した。
該反応を真空濃縮し、残留物をＤＣＭで希釈し、水洗し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。黄色油状物として標記化合物（３.１ｇ、７.６ｍｍｏｌ）を収率７７％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ26Ｈ37ＮＯＳｉ ４０７
【０１５３】
中間体６８
４−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−エチル−フェニル]−ピペリジン
中間体６７（３.１ｇ、７.６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０.３ｇ）を添加し、該反応を大気圧の水素下にて２４時間撹拌した。該反応混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて、油状物として標記化合物（２.０ｇ、６.２ｍｍｏｌ）を収率８３％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ19Ｈ33ＮＯＳｉ ３１９
【０１５４】
中間体６９
２−(４−{４−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−エチル−フェニル]−ピペリジン−１−イル}−ブチル)−イソインドール−１,３−ジオン
中間体６８（２.０ｇ、６.２ｍｍｏｌ）のアセトン（８００ｍＬ）中溶液をＫ2ＣＯ3（１.７ｇ、２.０当量）およびＮ−(４−ブロモブチル)−フタルイミド（２.１ｇ、１.２当量）で処理した。得られた混合物を還流下にて６時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、該反応混合物を濾過した。ケークをアセトンで洗浄した。濾液を蒸発させ、溶離液として（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５）を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付した後、黄色結晶として標記化合物（２.１ｇ、４ｍｍｏｌ）を収率６６％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ31Ｈ44Ｎ2Ｏ3Ｓｉ ５２０
【０１５５】
中間体７０
４−{４−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−エチル−フェニル]−ピペリジン−１−イル}−ブチルアミン
中間体６９（２.１ｇ、４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液をヒドラジン・水和物（０.２３ｍＬ、１.２当量）で処理した。得られた混合物を６０℃で５時間撹拌した。減圧下にて蒸発させた後、残留物を水に溶解し、濃ＨＣｌ溶液でｐＨ４になるまで処理した。白色沈殿物を濾過し、水洗し、濾液を濃ＮａＯＨ溶液でｐＨ１３になるまで処理した。ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、黄色油状物として標記化合物（０.７ｇ、１.８ｍｍｏｌ）を収率４５％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ23Ｈ42Ｎ2ＯＳｉ ３９０
【０１５６】
中間体７１
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸(４−{４−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−エチル−フェニル−ピペリジン−１−イル}−ブチル)−アミド
中間体７０（０.７ｇ、１.８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に入手可能な４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸（０.３６ｇ、０.９当量）、ＥＤＣＩ（０.６８ｇ、２.０当量）、ＨＯＢｔ（０.４８ｇ、２.０当量）およびＴＥＡ（０.５ｍＬ、２.０当量）を添加した。得られた混合物をｒｔで５時間撹拌した。残留物を水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色結晶として標記化合物（０.７ｇ、１.１７ｍｍｏｌ）を収率７３％で得た。
融点：１４０℃
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ+］５９６ Ｃ37Ｈ49Ｎ3Ｏ2Ｓｉ
【０１５７】
中間体７２
１−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−エタノン
５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトールおよびＮ−アセチル−ピペリドンから出発すること以外は中間体６５の製造におけると同様の方法を用い、ＣＨ3ＣＮ中での結晶化の後に粉末として標記化合物を収率１００％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ21ＮＯ2 ２７１
【０１５８】
中間体７３
１−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体７２（５５.０ｇ、０.２０３ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加し、該反応を大気圧の水素下にて５０℃で２４時間撹拌した。該混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて黄色粉末として標記化合物（５５.０ｇ、０.２０１ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ22ＮＯ2 ２７３
【０１５９】
中間体７４
２−ピペリジン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
中間体７３（２７.０ｇ、０.０９９ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７５０ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（２５０ｍＬ）のＨ2Ｏ（２５０ｍＬ）中溶液を添加した。該反応を還流下にて１６時間撹拌した。冷却後、該反応を減圧濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させ、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（３０／３０／３０）を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付した後、ピンク色のガム状油状物として標記化合物（９.７ｇ、０.０４２ｍｏｌ）を収率４２.５％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ７.９（ｂｓ，１Ｈ）、６.８（ｄ，１Ｈ）、６.６（ｄ，１Ｈ）、３.４（ｍ，２Ｈ）、３.１（ｍ，２Ｈ）、２.８（ｍ，４Ｈ）、１.８−１.４（ｍ，１０Ｈ）。
【０１６０】
中間体７５
２−(４,４−ジエトキシ−ブチル)−イソインドール−１,３−ジオン
イソベンゾフラン−１,３−ジオン（１０.０ｇ、０.０６８ｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液に４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール（１４.５ｇ、１.２当量）およびＴＥＡ（１４.０ｍＬ、１.５当量）を添加した。該反応を還流下にて１６時間撹拌した。トルエンを真空除去し、残留物をＥｔ2Ｏに溶解し、水洗した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して油状物として標記化合物（２１.０ｇ、１.０当量）を定量的収率で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ16Ｈ21ＮＯ4 ２９１
【０１６１】
中間体７６
４−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ブチルアルデヒド
中間体１７（２１.０ｇ、０.０６８ｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）中溶液に１Ｎ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を添加し、該反応を還流下にて２時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）を添加した。該生成物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。黄色油状物として標記化合物（８.４ｇ、０.０３９ｍｏｌ）を収率５９％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ９.６（ｓ，１Ｈ）、７.８（ｍ，２Ｈ）、７.４（ｍ，２Ｈ）、３.６（ｔ，２Ｈ）、２.４（ｔ，２Ｈ）、１.８（ｍ，２Ｈ）。
参考文献：J. Med. Chem. (1992), 35, 3239-46。
【０１６２】
中間体７７
２−{４−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体７４の乾燥ＴＨＦおよびＭｅＯＨ中溶液に中間体７６を添加した。該反応をｒｔで３０分間撹拌し、ＡｃＯＨ（１.５当量）を添加した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.２当量）を添加し、該反応を８０℃で２４時間撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、溶離液として（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）および１％アンモニア溶液）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付してガム状油状物として標記化合物を収率４６％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ７.９（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｍ，２Ｈ）、６.９（ｄ，１Ｈ）、６.８（ｄ，１Ｈ）、６.４（ｂｓ，１Ｈ）、３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.５（ｍ，２Ｈ）、３.０（ｍ，１Ｈ）、２.９（ｍ，２Ｈ）、２.８（ｍ，２Ｈ）、２.５（ｍ，４Ｈ）、２.１（ｍ，２Ｈ）、１.８７（ｍ，１０Ｈ）。
【０１６３】
中間体７８
２−[１−(４−アミノ−ブチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
中間体７７から出発する以外は中間体７０の製造におけると同様の方法を用いて赤色油状物として標記化合物を収率９０％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ７.０（ｄ，１Ｈ）、６.６（ｄ，１Ｈ）、３.１（ｍ，２Ｈ）、２.９（ｍ，１Ｈ）、２.６５（ｍ，４Ｈ）、２.６（ｍ，２Ｈ）、２.４５（ｍ，２Ｈ）、２.１（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｍ，８Ｈ）、１.５（ｍ，６Ｈ）。
【０１６４】
中間体７９
１−[４−(１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−エタノン
１−ナフトールから出発する以外は中間体６５の製造におけると同様の方法を用いて白色固体として標記化合物を収率５４％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ17ＮＯ2 ２６７
【０１６５】
中間体８０
１−[４−(１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体７３（２９.０ｇ、０.１１２ｍｏｌ）のシクロヘキサン（４５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（３５０ｍＬ）の混合物中溶液を５０％Ｐｄ(ＯＨ)2（１４ｇ）で処理した。得られた溶液を還流下にて４日間撹拌した。冷却後、該反応混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を蒸発乾固させ、ＣＨ3ＣＮから再結晶した後、白色固体として標記化合物（２２.０ｇ、０.０８２ｍｏｌ）を収率７３％で得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ+］ Ｃ17Ｈ19ＮＯ2 ２７０
【０１６６】
中間体８１
２−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−１−オール
中間体８０から出発する以外は中間体７４の製造におけると同様の方法を用いて茶色の固体として標記化合物を定量的収率で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ９.３（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄｄ，１Ｈ）、７.８（ｄｄ，１Ｈ）、７.５（ｍ，３Ｈ）、７.２５（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｍ，３Ｈ）、３.１（ｍ，２Ｈ）、２.９（ｍ，４Ｈ）。
【０１６７】
中間体８２
２−{４−[４−(１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体８１から出発する以外は中間体７７の製造におけると同様の方法を用いてピンク色の固体として標記化合物を収率６１％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ８.３（ｄｄ，２Ｈ）、７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.８（ｍ，３Ｈ）、７.６−７.２（ｍ，４Ｈ）、３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｍ，２Ｈ）、２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｍ，２Ｈ）、１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.８（ｍ，４Ｈ）。
【０１６８】
中間体８３
２−[１−(４−アミノ−ブチル)−ピペリジン−４−イル]−ナフタレン−１−オール
中間体８２から出発する以外は中間体７０の製造におけると同様の方法を用いて黄色固体として標記化合物を収率７９％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ＋ Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ ２９８
【０１６９】
中間体８４
４'−アセチル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル
４−ヨード−安息香酸エチルエステル１６ｇ（０.０５８ｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液に、連続的にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)３.３５ｇ（０.０５当量）、Ｎａ2ＣＯ3の２Ｍ溶液６９ｍｌおよび塩化リチウム７.５ｇ（３当量）を添加した。１５分間撹拌した後、４−アセチルフェニルボロン酸１０ｇ（１.０５当量）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を添加した。次いで、該混合物を２４時間還流させた。冷却後、溶媒を蒸発乾固させた。残留物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、有機相を分取し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭを使用）に付すことにより精製した後、粉末として標記化合物（１２.０ｇ、０.０４５ｍｏｌ）を収率７３％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ16Ｏ3 ２６８
【０１７０】
中間体８５
４'−アセチル−ビフェニル−４−カルボン酸
中間体８４（１２.０ｇ、０.０４５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（８５ｍＬ、２当量）を添加し、該反応を１６時間還流させた。冷却後、該反応を真空濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、水洗し、乾燥させて、無色の粉末として標記化合物（１０ｇ、０.０４２ｍｏｌ）を収率９３％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ15Ｈ12Ｏ3 ２４０
【０１７１】
中間体８６
１−ベンジル−４−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−メチル−フェニル]−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン
中間体６５から出発する以外は中間体９の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率３０％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ ３９３ Ｃ25Ｈ35ＮＯＳｉ
【０１７２】
中間体８７
４−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−メチル−フェニル]−ピリジン
中間体８６から出発する以外は中間体６８の製造におけると同様の方法を用いて白色粉末として標記化合物を定量的収率で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ18Ｈ31ＮＯＳｉ ３０５
【０１７３】
中間体８８
２−(４−{４−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−メチル−フェニル]−ピリジン−１−イル}−ブチル)−イソインドール−１,３−ジオン
中間体８７から出発する以外は中間体６９の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率４０％で得、ＭｅＯＨ中にて結晶化した。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ3Ｓｉ ５０６
【０１７４】
中間体８９
４−{４−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−メチル−フェニル]−ピリジン−１−イル}−ブチルアミン
中間体８８から出発する以外は中間体７０の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率９６％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］ Ｃ22Ｈ40Ｎ2ＯＳｉ ３７７
【０１７５】
中間体９０
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸(４−{４−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−メチル−フェニル−ピペリジン−１−イル}−ブチル)−アミド
中間体８９から出発する以外は中間体７１の製造におけると同様の方法を用いて白色油状物として標記化合物を収率３６％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］Ｃ36Ｈ47Ｎ3Ｏ2Ｓｉ ５８２
【０１７６】
実施例１
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体８（０.５８ｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に中間体１（０.４８ｇ、０.９当量）、ＥＤＣＩ（０.４６ｇ、１.２当量）、ＨＯＢｔ（０.３２ｇ、１.２当量）およびＴＥＡ（０.３４ｍＬ、１.２当量）を添加した。得られた混合物をｒｔで１６時間撹拌した。残留物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。ＣＨ3ＣＮから再結晶させて白色結晶として標記化合物を収率６５％で得た。
融点：１９１℃
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ+］５３９ Ｃ32Ｈ37Ｆ3Ｎ2Ｏ2
【０１７７】
実施例２
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸[４−[４−(２−シクロプロピルメトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル]−アミド
中間体１４（１.６５ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を中間体１（１.２７ｇ、０.９５当量）、ＨＡＴＵ（１.８３ｇ、０.９５当量）およびＴＥＡ（２.１ｍＬ、３当量）で処理した。得られた混合物をｒｔで１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を添加し、該混合物を５分間超音波処理した。得られた沈殿物を濾過し、水（１５ｍＬ）で３回洗した。白色粉末を真空乾燥させた。ＥｔＯＨから再結晶させて白色粉末として標記化合物を収率２９％で得た。
融点：２４７〜２４９℃
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ+］５７９ Ｃ35Ｈ41Ｆ3Ｎ2Ｏ2
【０１７８】
実施例３
４'−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体２０および中間体２から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、ＣＨ3ＣＮから再結晶した後、白色結晶として標記化合物を収率７２％で得た。
融点：１９７℃
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ+］５２７ Ｃ33Ｈ35ＣｌＮ2Ｏ2
【０１７９】
実施例４
４'−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−メトキシ−ナフタレン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体２５および中間体２から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、ＣＨ3ＣＮ中にて再結晶した後、黄色粉末として標記化合物を収率５０％で得た。
融点：１４９℃
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ+］５２７ Ｃ33Ｈ35ＣｌＮ2Ｏ2
【０１８０】
実施例５
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体３３および入手可能な４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸から出発する
以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、ＣＨ3ＣＮから再結晶した後、白色針状結晶として標記化合物を収率３０％で得た。
融点：１６５℃
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ+］５１０ Ｃ33Ｈ39Ｎ3Ｏ2
【０１８１】
実施例６
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体２０および入手可能な４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、ＣＨ3ＣＮから再結晶した後、白色固体として標記化合物を収率４５％で得た。
融点：１８０℃
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ+］５１８ Ｃ34Ｈ35Ｎ3Ｏ2
【０１８２】
実施例７
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−イソブトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体３９から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、ＣＨ3ＣＮから再結晶した後、白色結晶として標記化合物を収率５４％で得た。
融点：１６５℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］Ｃ37Ｈ45Ｆ3Ｎ2Ｏ2 ６０７
【０１８３】
実施例８
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−アリルオキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体４３から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、ＣＨ3ＣＮから再結晶させた後、無色の結晶として標記化合物を収率４５％で得た。
融点：１８０〜１８１℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］Ｃ36Ｈ37Ｆ3Ｎ2Ｏ2 ５８７
【０１８４】
実施例９
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−プロポキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体４７から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、ＣＨ3ＣＮから再結晶させた後、白色の結晶として標記化合物を収率１２％で得た。
融点：１９１〜１９２℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］Ｃ36Ｈ39Ｆ3Ｎ2Ｏ2 ５８９
【０１８５】
実施例１０
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−シクロプロピルメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体５１から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、ＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨから再結晶させた後、白色の針状結晶として標記化合物を収率４８％で得た。
融点：１８１℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］６０５ Ｃ37Ｈ43Ｆ3Ｎ2Ｏ2
【０１８６】
実施例１１
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体５５から出発する以外は実施例５の製造におけると同様の方法を用い、ＭｅＣＮから再結晶させた後、白色固体として標記化合物を収率３９％で得た。
融点：１５４℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］５２２ Ｃ34Ｈ39Ｎ3Ｏ2
【０１８７】
実施例１２
４'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体３３および中間体６０から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付した後、白色の結晶として標記化合物を収率２％で得た。
融点：１７９〜１８０℃
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ+］５６３ Ｃ33Ｈ42Ｎ2Ｏ4Ｓ
【０１８８】
実施例１３
４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボン酸{４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体６４および４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボン酸から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、ＭｅＣＮから再結晶させた後、白色結晶として標記化合物を収率５４％で得た。
融点：１７０℃
元素分析：Ｃ31Ｈ38Ｆ3Ｎ3Ｏ2Ｓ・(０.４Ｈ2Ｏ)：
理論値：Ｃ，６４.０９；Ｈ，６.７３；Ｎ，７.２３。測定値：Ｃ，６４.２８；Ｈ，７.０７；Ｎ，７.２８
【０１８９】
実施例１４
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−ヒドロキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体７１（０.１ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１.２当量）を添加した。該反応をｒｔで１５分間撹拌した。次いで、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、有機相をデカントし、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。ＭｅＯＨから再結晶させた後、白色結晶として標記化合物（０.０５５ｇ、０.１ｍｍｏｌ）を収率６８％で得た。
融点：２５２℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］４８２ Ｃ31Ｈ35Ｎ3Ｏ2
【０１９０】
実施例１５
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体７８から出発する以外は中間体７１の製造におけると同様の方法を用い、熱１Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液からクロルハイドレートを形成させた後、白色粉末として標記化合物を収率４９％で得た。
融点：２５２℃
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ＋ ５０７ Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ2
【０１９１】
実施例１６
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体８３から出発する以外は中間体７１の製造におけると同様の方法を用いて無色の固体として標記化合物を収率５５％で得た。
融点：１３５〜１４０℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］５０４ Ｃ33Ｈ33Ｎ3Ｏ2
【０１９２】
実施例１７
４'−アセチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体７８および中間体８５から出発する以外は中間体７１の製造におけると同様の方法を用い、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０／２０）を使用）に付すことにより精製し、ｉＰｒ2Ｏ中で結晶化させた後、無色の粉末として標記化合物を収率４９％で得た。
融点：１８０〜１８５℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］５２５ Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ3
【０１９３】
実施例１８
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体９０から出発する以外は実施例１４の製造におけると同様の方法を用いて白色の結晶として標記化合物を収率３４％で得た。
融点：１８４℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ+］４６８ Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ2
【０１９４】
生物学的アッセイ
インビトロアッセイ：
ＬＤＬ−ｒプロモーターおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子を含む構築物を安定にトランスフェクトしたＨｅｐＧ2細胞を９６ウェルプレート中にて５０.０００細胞／ウェルで播いた。１日後、リポタンパク欠乏血清２％を含有するＲＰＭＩ培地中にて２４時間、細胞を化合物と一緒にインキュベートした。化合物を１０-6Ｍ〜１０-9Ｍで試験した。細胞溶解物を調製し、ルシフェラーゼアッセイ系（プロメガ（Promega））によりルシフェラーゼ活性を測定した。対照として未処理細胞を用いてルシフェラーゼ活性の誘発を算出し、各化合物のＥＤ50を測定し、内部標準のＥＤ50と比較した。
【０１９５】
インビボアッセイ：
化合物を、０.５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび５％Ｔｗｅｅｎ ８０と一緒に微粉砕することにより経口投与用に調製した。ハムスターにコレステロール０.２％およびヤシ油１０％を含有する食餌を２週間与えた。次いで、化合物２０〜０.２ｍｇ／ｋｇを１日１回、３日間投与した。Ｂｉｏｍｅｒｉｅｕｘ 酵素キットを使用して超遠心分離（密度１.０６３ｇ／ｍｌ；ＶＬＤＬ／ＬＤＬフラクションおよびＨＤＬフラクションを分取するため）した後に総コレステロール、ＶＬＤＬ／ＬＤＬコレステロール、ＶＬＤＬ／ＬＤＬトリグリセリドおよびＨＤＬ−コレステロールを包含する血漿脂質レベルを測定した。対照として溶媒処置動物を用いてＶＬＤＬ／ＬＤＬコレステロールおよびＴＧ血漿レベルの減少を算出し、各化合物のＥＤ50を測定した。
【０１９６】
生物学的結果
【表２】
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【０１９７】
錠剤組成物
成分（ａ）〜（ｃ）および（ａ）〜（ｄ）をポビドンの溶液を用いて湿式造粒し、次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮することにより、以下の組成物ＡおよびＢを調製することができる。
【０１９８】
組成物Ａ
【表３】
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【０１９９】
組成物Ｂ
【表４】
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【０２００】
組成物Ｃ
【表５】
2004520348.tif 000031
【０２０１】
混合した成分を直接圧縮することにより、以下の組成物ＤおよびＥを調製することができる。組成物Ｅにおいて使用されるラクトースは直接圧縮タイプのものである。
【０２０２】
組成物Ｄ
【表６】
2004520348.tif 000032
【０２０３】
組成物Ｅ
【表７】
2004520348.tif 000033
【０２０４】
組成物Ｆ（徐放性組成物）
【表８】
2004520348.tif 000034
成分（ａ）〜（ｃ）をポビドンの溶液を用いて湿式造粒し、次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮することにより、該組成物を調製することができる。
【０２０５】
組成物Ｇ（腸溶性錠剤）
酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオンポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ）のような腸溶性ポリマー２５ｍｇ／錠剤で錠剤を被覆することにより、組成物Ｃの腸溶性錠剤を調製することができる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ以外のこれらのポリマーは、また、適用している間または貯蔵中の膜クラッキングを防止するために可塑剤を１０％（使用するポリマーの重量に対する）含むべきである。適当な可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
【０２０６】
組成物Ｈ（腸溶性徐放性錠剤）
酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオンポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ）のような腸溶性ポリマー５０ｍｇ／錠剤で錠剤を被覆することにより、組成物Ｆの腸溶性錠剤を調製することができる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ以外のこれらのポリマーは、また、適用している間または貯蔵中の膜クラッキングを防止するために可塑剤を１０％（使用するポリマーの重量に対する）含むべきである。適当な可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
【０２０７】
（ii）カプセル組成物
組成物Ａ
上記組成物Ｄの成分を混合し、得られた混合物をツーパートハードゼラチンカプセルに充填することによりカプセル剤を調製することができる。同様に組成物Ｂ（下記）を調製することができる。
【０２０８】
組成物Ｂ
【表９】
2004520348.tif 000035
【０２０９】
組成物Ｃ
【表１０】
2004520348.tif 000036
マクロゴール４０００ ＢＰを溶融し、該溶融物中に活性成分を分散させ、それをツーパートハードゼラチンカプセルに充填することによりカプセル剤を調製することができる。
【０２１０】
組成物Ｄ
【表１１】
2004520348.tif 000037
レシチンおよび落花生油中に活性成分を分散させ、該分散物を弾性ソフトゼラチンカプセルに充填することによりカプセル剤を調製することができる。
【０２１１】
組成物Ｅ（徐放性カプセル剤）
【表１２】
2004520348.tif 000038
該徐放性カプセル組成物を以下のようにして調製することができる。混合した成分（ａ）〜（ｃ）を、押出機を用いて押出し、次いで、球形化し、押出物を乾燥させる。該乾燥ペレットを徐放性膜（ｄ）で被覆し、ツーパートハードゼラチンカプセルに充填する。
【０２１２】
組成物Ｆ（腸溶性カプセル剤）
【表１３】
2004520348.tif 000039
該腸溶性カプセル組成物を以下のようにして調製することができる。混合した成分（ａ）〜（ｃ）を、押出機を用いて押出し、次いで、球形化し、押出物を乾燥させる。該乾燥ペレットを可塑剤（ｅ）を含有する腸溶性膜（ｄ）で被覆し、ツーパートハードゼラチンカプセルに充填する。
【０２１３】
組成物Ｇ（腸溶性徐放性カプセル剤）
酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオンポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ）のような腸溶性ポリマー５０ｍｇ／カプセルで徐放性ペレットを被覆することにより、組成物Ｅの腸溶性カプセル剤を調製することができる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ以外のこれらのポリマーは、また、適用している間または貯蔵中の膜クラッキングを防止するために可塑剤を１０％（使用するポリマーの重量に対する）含むべきである。適当な可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
【０２１４】
（iii）静脈注射組成物
【表１４】
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３５〜４０℃でリン酸緩衝液の大部分に活性成分を溶解し、次いで、容量を調整し、滅菌微孔性フィルターで１０ｍｌの滅菌ガラスバイアル（１型）中に濾過し、滅菌クロージャーおよびオーバーシールで密封する。
【０２１５】
（iv）筋肉注射組成物
【表１５】
2004520348.tif 000041
グリコフロールに活性成分を溶解する。次いで、ベンジルアルコールを添加し、溶解し、３ｍｌになるまで水を添加する。次いで、該混合物を滅菌微孔性フィルターで濾過し、３ｍｌの滅菌ガラスバイアル（１型）中に密封する。
【０２１６】
（ｖ）シロップ組成物
【表１６】
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精製水の一部に安息香酸ナトリウムを溶解し、ソルビトール溶液を添加した。活性成分を添加し、溶解する。得られた溶液をグリセロールと混合し、次いで、精製水で望ましい容量に調整する。
【０２１７】
（vi）坐剤組成物
【表１７】
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５分の１のＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５を最高４５℃の蒸気ジャケットパン中にて溶融する。活性成分を２００ｌｍシーブで篩にかけ、カッティングヘッドを装着したＳｉｌｖｅｒｓｏｎを使用して滑らかな分散物になるまで混合しながら該溶融基剤に添加する。該混合物を４５℃に維持しながら、該懸濁液に残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５を添加し、確実に均一な混合物になるまで撹拌する。次いで、全懸濁液を２５０ｌｍのステンレス鋼スクリーンに通し、撹拌を続けながら、４０℃に冷却する。３８〜４０℃の温度で、該混合物のアリコート２.０２ｇを適当なプラスチック製の型に充填し、該坐剤を室温に冷却する。
【０２１８】
（vii）膣坐剤組成物
【表１８】
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上記成分を直接混合し、得られた混合物を圧縮することにより膣坐剤を調製する。
【０２１９】
（viii）経皮組成物
【表１９】
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活性成分およびアルコールＵＳＰをヒドロキシエチルセルロースと一緒にゲル化し、表面積１０ｃｍ2の経皮装置中に包装する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004520348.tif 000119
2004520348.tif 000120