(57)【要約】本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２酵素阻害剤として選択的に作用する薬効量の薬物を含む局所配送用医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロオキシゲナーゼ−２酵素阻害剤として選択的に作用する薬物の薬効量、ゲル化剤約０．３％〜約４０％、可溶化剤約２％〜約６０％、および任意にｐＨ調節剤および／または他の薬理学的に受容可能な補助剤を含んでなり、該％が組成物の重量／重量である局所配送用医薬組成物。
【請求項２】
前記薬物が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バレコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、エトドラック、ニメスライド、メロキシカムからなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記薬物が、セレコキシブであることを特徴とする請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記薬物が、ロフェコキシブであることを特徴とする請求項２記載の組成物。
【請求項５】
前記薬物が、該組成物の２５重量％までの量で存在することを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記ゲル化剤が、セルロースエーテル、ビニルアルコール、ビニルピロリドン、天然ゴム、アクリル重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、およびこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシセルロースおよびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項６記載の組成物。
【請求項８】
ビニルアルコールが、ポリビニルアルコールであることを特徴とする請求項６記載の組成物。
【請求項９】
ビニルピロリドンが、ポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項６記載の組成物。
【請求項１０】
天然ゴムが、カラヤゴム、イナゴマメゴム、ガーゴム、ゲランゴム、キサンタンゴム、アラビアゴム、トラガカントカラゲナン、ペクチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項６記載の組成物。
【請求項１１】
前記アクリル重合体が、メタクリレート、ポリアクリレート共重合体およびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項６記載の組成物。
【請求項１２】
前記ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体がポロキサマーであることを特徴とする請求項６記載の組成物。
【請求項１３】
前記ゲル化剤が、該組成物の約０．５重量％〜約３０重量％含まれることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
前記可溶化剤が、揮発性剤、非揮発性剤およびこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
前記揮発性可溶化剤が、エタノール、変性エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
前記非揮発性可溶化剤が、グリコールおよびその誘導体、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ポリオキシル油誘導体ならびにこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項１４記載の組成物。
【請求項１７】
前記グリコールが、ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール−８グリセリルカプリレート、プロピレングリコールモノカプリレートおよびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
前記ポリソルベートが、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエートおよびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６記載の組成物。
【請求項１９】
前記ソルビタンエステルが、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエートおよびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６記載の組成物。
【請求項２０】
前記ポリオキシル油誘導体が、ポリオキシルカスター油、ポリオキシル３５カスター油、ポリオキシル４０水素添加カスター油、ポリオキシル６０水素添加カスター油およびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１６記載の組成物。
【請求項２１】
前記可溶化剤が該組成物の約１０％〜約４０％であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項２２】
前記ｐＨ調節剤が無機塩基塩または有機塩基塩であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項２３】
前記無機塩基塩が、水酸化アンモニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アルミニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムおよびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
前記有機塩基塩がアルカノールアミンまたはアルキルアミンであることを特徴とする請求項２２記載の組成物。
【請求項２５】
前記アルカノールアミンが、メタノールアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミン、ジメタノールアミン、ジブタノールアミン、トリメタノールアミン、トリエタノールアミン、トリプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリブタノールアミン、アミノメチルプロパノール、Ｎ−メチルグルカミン、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミンおよびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
前記アルキルアミンが、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、イソプロピルアミンおよびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項２４記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物が３．０と８．０との間のｐＨを有してもよいことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項２８】
前記薬理学的に受容可能な補助剤が、浸透促進剤、吸湿剤および／または湿潤剤および防腐剤を含むことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項２９】
前記浸透促進剤がテルペン、テルペンアルコール、精油および界面活性剤であることを特徴とする請求項２８記載の組成物。
【請求項３０】
前記浸透促進剤が、ｄ−リモネン、テルピネン−４−オール、メントン、１，８−シネオール、１−ピネン、α−テルピネオール、カルベオール、カルボン、プレゴン、オイカリプトール、ペパーミント油、ソルビタンエステル、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物からなる群から選択されてもよいことを特徴とする請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
前記吸湿剤および／または湿潤剤が、ソルビトール、グリセリン、ヘキサントリオール、ブタンジオール、マンニトール、グルコース、エチレングリコール、プロピレングリコールおよびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項２８記載の組成物。
【請求項３２】
前記防腐剤が、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、ブロモポール、クロロクレゾール、チオメルサール、ベンザルコニウムクロライドおよびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項２８記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物が、乳白剤、香料、着色剤、抗刺激剤を更に含むことを特徴とする請求項２８記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物が、５０，０００と３．５百万センチポイズとの間の粘度を有してもよいことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項３５】
組成物がゲル、スプレー、エアロゾル、ローション、クリームまたは軟膏であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２酵素阻害剤として選択的に作用する薬効量の薬物を含む、局所配送用医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
大きな投与表面積が利用可能であること、接近が容易であること、および適用力学および治療方法の非浸襲性に起因して、薬物の局所投与は、所望のバイオアベイラビリティーが全身、皮膚、局部あるいは局所であるか否かに係わらず、薬物投与の主要な経路であると永らく考えられてきた。この薬物配送様式は、通常使用される投与経路に優る多くの利点を提供する。この経路は門脈循環を迂回し、それによって肝臓での初回通過代謝を迂回しており、全身的な吸収と代謝が回避され、また経口投与に付随する胃腸刺激が潜在的に低減される。更に非経口処置に伴う危険と患者側の不履行を防ぐ。局所経路では薬物の連続投与が可能であり、短い生物学的半減期を有する治療剤を使用することができ、通常は全身的に処置される疾患の皮膚症状を発現させ、薬物を直接的に体循環へと配送し、使用および患者の服薬遵守を容易にする。
【０００３】
患者の宿主は、薬物の局所用組成物に関して認められている。例としては、米国特許第５，０９３，１３３号には、ほぼ純粋なＳ−イブプロフェンを約１〜１５％、プロピレングリコールを０〜２０％、アルコールを約４０〜６０％、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリアクリル酸重合体からなる群から選択されるゲル化剤を約２〜５％、ｐＨを調節するためにトリエタノールアミンを０．２５〜２％必須成分として含む、ｐＨ３．５〜６．０のヒドロアルコールゲルが開示されている。このような系からのイブプロフェンの配送速度はｐＨ依存性であると述べられている。しかし、このような高濃度のアルコールを使用する局所系を反復投与すれば、好ましくない状態が招来されると考えられる。
【０００４】
米国特許第５，９７６，５６６号には、１，３−ジオキサンおよび１，３−ジオキソラン誘導体またはアセタールをＮＳＡＩＤの皮膚浸透促進剤として使用することが記述されている。これには、実質的に中性のイブプロフェンを含有するアルコール性または水性のアルコール組成物が開示されており、この組成物は、Ｃ７〜Ｃ１４のヒドロカルビル置換１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサンまたはアセタールの約４〜１５％範囲内の皮膚浸透促進に有効な量、グリコール約０〜１８％、揮発性アルコールを少なくとも約４０％、約６．５〜約８の範囲にｐＨを調節するための塩基、任意であるが、皮膚に投与した際の流去を回避または最小にする目的で組成物の粘稠化に有効なゲル化剤を含む。上記明細書中で使用する浸透促進剤は低ｐＨでは不安定である。本発明は、詳細には、ゲル処方物を安定化するとされる実質的に中性塩の形態（ｐＨ６〜８）でのＮＳＡＩＤに対してのみ適用される。
【０００５】
米国特許第４，６０２，０４０号には、メクロフェナム酸の非水系透明ゲルおよび局所用クリーム組成物が述べられている。基本的には、この特許にはポリエチレングリコールエステル、水溶性ラノリン油、アルコールおよび粘稠剤の共溶媒系におけるメクロフェナム酸の透明ゲル処方物、ならびにポリエチレングリコールエステル、グリセロールまたはプロピレングリコールエステル、トリグリセライドおよび鉱物油の均質乳化液であるクリーム処方物が開示されている。
【０００６】
米国特許第４，３９３，０７６号を介して開示されるような抗炎症性鎮痛ゲル組成物は、活性成分としてのケトプロフェン、グリコール、低級アルコール、水および／または低級アルコールと水の混合液、ゲル形成剤、および任意ではあるが、可溶化剤および／または浸透促進剤としての非イオン性界面活性剤を含む。
【０００７】
米国特許第５，８０７，５６８号には、局所用組成物を介するフルルビプロフェンの配送促進が述べられており、この組成物は、活性成分０．５〜１０％、低級アルコール約１０〜８０％、グリコール約０〜２５％、ゲル化剤約０〜５％、組成物のｐＨを約２から４．５未満の範囲に調節するのに十分な量のｐＨ調節剤、および組成物を作製するのに十分な量の水を含む。
【０００８】
上述のように、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の局所適用のためのいくつかの医薬組成物は文献に記載されており、これらは鎮痛、解熱および抗炎症効果に関して世界で最も普通に処方される薬剤グループであることが既知である。副作用（ほとんどは、胃腸障害に関する（例えば、酸性度、潰瘍、肝障害および腎障害）が、反復経口ＮＳＡＩＤ治療とともに報告されてきた。今までは、局所投与は好ましい代替の投与経路の一つである。炎症性関節に対する直接投与は、全身血中レベルはかなり低目に抑制され、胃障害は低減し、それによって耐性が改善される。
【０００９】
さらに、ＮＳＡＩＤは、アラキドン酸代謝経路のシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼの抑制を介して作用することが既知である。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素は、アラキドン酸のプロスタノイド（プロスタグランジンおよびトロンボキサン）への変換における第一段階を触媒する。ＮＳＡＩＤの治療効果を導く中心的なメカニズムは、シクロオキシゲナーゼ酵素を抑制することによりプロスタグランジン合成を阻止することを介する。これら薬物の胃腸における副作用も大部分はシクロオキシゲナーゼ抑制に起因する。最近の研究により、この酵素は二つのイソ型、すなわちＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２として存在することが明らかになっている。ＣＯＸ−１を抑制するとこれらに共通の副作用を生じるのに対し、ＣＯＸ−２は炎症部位で利用可能な主要なイソ型であり、ＣＯＸ−２の抑制はＮＳＡＩＤの治療の利点を説明する。
【００１０】
この前提から、炎症を伴う疾患の治療を目的として、ＣＯＸ−２酵素阻害剤の薬物配送を展開するのに効果的な方法が最近多数の研究の焦点を集めている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
上記を鑑みて、本発明の主たる目的は、ＣＯＸ−２酵素阻害剤の局所配送用医薬組成物の調製のためのプロセスを提供することである。
【００１２】
本発明の更なる目的は、標的内部組織において、皮膚浸透を高め、治療濃度を達成するようなＣＯＸ−２酵素阻害剤を提供する組成物の調製のためのプロセスを提供することである。
【００１３】
また、本発明の目的は、低い真皮刺激および低い皮膚感作を有する組成物の調製のためのプロセスを提供することである。
【００１４】
本発明のなお別の目的は、安定性が良好で化粧品特性が良好な組成物の調製のためのプロセスを提供することである。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、皮膚に対する局所投与に適切で、その結果、溶解または懸濁したＣＯＸ−２酵素阻害剤の迅速な浸透を生じるビヒクルを提供することである。
【００１６】
これら目的を有しながら、本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２酵素阻害剤を薬物として含有する局所適用のための医薬組成物およびその使用に関し、この組成物により活性成分は一層容易に溶解し、角質層の障壁を抜けて配送される。本明細書にて具体化され十分に開示されるように、本発明は局所配送用医薬組成物の調製のためのプロセスを記述し、この組成物は、シクロオキシゲナーゼ−２酵素阻害剤として選択的に作用する薬効量の薬物、ゲル化剤約０．３％〜約４０％、可溶化剤約２％〜約６０％、ならびに任意ではあるが、ｐＨ調節剤および／または他の薬理学的に受容可能な補助剤が含有されており、上記の％は組成物の重量／重量である。
【００１７】
本発明はまた、担体基剤中のＣＯＸ−２阻害剤および任意の医薬補助剤（例えば浸透促進剤、吸湿剤、および／または湿潤剤、防腐剤、乳白剤、香料、着色剤、抗刺激剤など）が配合された医薬組成物を包含する。
【００１８】
本発明の医薬組成物は、皮膚への、特にＣＯＸ−２酵素阻害剤の薬理活性が発揮されることが意図される部位への、一般的には炎症、傷害または苦痛の部位への、筋肉または関節または皮膚炎症および／または皮膚表皮における過増殖活性を特徴とする他の形態の皮下疾患への、局所的非侵襲的適用を意図している。
【００１９】
本発明に従って、医薬組成物は、少なくとも一つの治療剤または薬物の放出を提供するものである。上記薬物は薬理学的活性体自体であってもよいし、生体内変化により体内で活性体に変換されてもよい。典型的にともに投与される薬物の組み合わせは、薬物成分に含むことができる。しかしそのような組合せを使用する実施例において、薬物の少なくとも一つは、シクロオキシゲナーゼ−２酵素阻害剤として選択的に作用する。
【００２０】
本発明の医薬組成物によって有利に投与されるＣＯＸ−２酵素阻害剤の例示的な例としては、特定の阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、バレコキシブ、パレコキシブ等、または優先的な阻害剤、例えば、メロキシカム、ニメスライド、エトドラックが挙げられる。
【００２１】
本発明の特に好ましい実施例において、上記組成物は、セレコキシブまたはロフェコキシブを薬物として含有する。
【００２２】
薬物自体またはそれの薬理学的活性塩またはエステルが、本発明において使用できる。本発明に適する薬物の量は、所定時間内に典型的に投与される量である。それは薬効量の薬物を含有し、この量は、治療される状態を有意にプラスに調節するのに十分高く、しかし重篤な副作用を回避するのに十分低い量であって（利点／危険性の妥当な比）、的確な医療判断の範囲内の量である。薬物の的確な量は、特定の薬物、薬物が皮膚を通って浸透するような組成物の能力、適用される組成物の量、治療される特別な状態、状態の重篤度、治療期間、併行治療の性質、治療される患者の年齢および健康状態等の要因により変動する。従って、組成物の中に溶解または分散される薬物は、薬効量から組成物の全重量の２５重量％までの範囲で存在することができる。
【００２３】
本発明によれば、組成物は、組成物に所望な完全なゲル構造を与える薬剤を含有する。使用するゲル化剤の選択は、薬物，可溶化剤、他の補助剤と適合性である限り、当業者の理解の範囲内にあるとみなされる。
【００２４】
本発明のために好ましいゲル化剤としては、ゲル構造を形成することができる無機および有機の高分子が挙げられる。それらは親水性であっても疎水性であってもよく、あるいは本質的にｐＨ依存性であってもｐＨ非依存性であってもよい。本発明に適するゲル化剤の例としては、医薬品分野でゲル化性あることが周知である薬剤が挙げられ、以下からなる群から選択することができる：セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシセルロース等；ビニルアルコール、例えばＰｏｌｙｖｉｏｌまたはＭｏｂｉｏｌ等；ビニルピロリドン、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎまたはＰｌａｓｄｏｎ等；天然ゴム、例えばカラヤゴム、イナゴマメゴム、ガーゴム、ゲランゴム、キサンタンゴム、アラビアゴム、トラガカント、カラゲナン、ペクチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム等；アクリル重合体、例えばＥｕｄｒａｇｉｔとして入手可能なメタクリレート、Ｃａｒｂｏｐｏｌの商標名で入手可能なポリアクリレート；Ｌｕｔｒｏｌとして入手可能なポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体（ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ））等。
【００２５】
本発明の特に好ましい実施例では、組成物は、ポリアクリレートまたはポロキサマーをゲル化剤として含有する。
【００２６】
本発明で使用するゲル化剤の必要量は、皮膚への投与が容易となる望ましい固さのゲル処方物を得るのに必要な量である。ゲル化剤の濃度が低いと処方物は軟弱または液状となるので投与すると流去し、反対に濃度が高いと製剤は硬化するので容易に拡がらない。ゲル化剤は組成物の全重量の約０．３〜約４０重量％、または好ましくは約０．５〜約３０重量％存在すればよい。
【００２７】
本発明によれば、医薬組成物は、薬物の溶解および皮膚を介する薬物の良好な浸透を助ける可溶化剤を含有する。可溶化剤は、本質的に揮発性であっても不揮発性であっても、これらの組合せであってもよい。
【００２８】
本発明組成物は、揮発性可溶化剤を含んでもよく、この揮発性可溶化剤としては、好ましくは２または４の炭素原子を有するの低級アルカノール、例えばエタノール、変性エタノール（ＳＤＡ−４０として市販）、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびこれらの混合物が特に挙げられる。他の薬理学的に受容可能なアルコールも、本発明で使用してよい。
【００２９】
本発明によれば、組成物は、非揮発性可溶化剤を含有してもよい。本発明で使用してよい非揮発性可溶化剤の例としては、以下が挙げられる：グリコールおよびその誘導体、例えばブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコールドデシルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌとして市販）、ポリエチレングリコール−８グリセリルカプリレート（Ｌａｂｒａｓｏｌとして市販）、プロピレングリコールモノカプリレート（Ｃａｐｒｙｏｌ９０として市販）等；ポリソルベート、例えばＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ８０等；ソルビタンエステル、例えばソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ２０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ６０）、ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ８５）等；ポリオキシル油誘導体、例えばポリオキシル６０水素添加カスター油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０として入手可能）、ポリオキシルカスター油、ポリオキシル３５カスター油、ポリオキシル４０水素添加カスター油等。他の薬理学的に受容可能な可溶化剤、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ベンジルアルコール等も使用することができる。これらの可溶化剤は、単独または少なくとも二以上の混合物で使用することができる。
【００３０】
使用する可溶化剤の全量は、ＣＯＸ−２阻害剤の量、ＣＯＸ−２阻害剤のタイプ、ゲル化剤の量と性質等の要因に依存する。しかし、本発明の組成物は、組成物の全重量の約２〜約６０重量％、好ましくは約５〜約５０重量％、更に好ましくは約１０〜約４０重量％の量で、可溶化剤を含有することができる。
【００３１】
本発明の好ましい実施例では、医薬組成物は、エタノール、ポリエチレングリコール−８グリセリルカプリレート、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールの組合せを可溶化剤として含有する。
【００３２】
アルコールを含有するこれらの組成物は、可溶化する活性成分がグリコールに貧溶性であるがアルコールに溶解性が高い場合には非常に有用である。更に、組成物に含有されるアルコールは、組成物を適用した皮膚領域に対する殺菌および静菌効果を呈し、またグリコール可溶化剤が皮膚に投与された場合にしばしば招来する温熱感覚に対しそれを相殺する冷却効果をもたらす。以上開示した可溶化剤は特異な利点をもたらす。この系は、広範囲の薬物を有する安定で非刺激な組成物を提供し、たとえＣＯＸ−２酵素阻害剤が高分子量であっても皮膚を通る浸透を補助する。
【００３３】
可溶化剤としてのアルコールとグリコールの相互作用により、極性薬物の溶解性および主に水に僅溶性の薬物の溶解性が改善される。その上、この組合せによりＣＯＸ−２酵素阻害剤の再吸収の向上が促進される。更に、この組合せにより医薬組成物の展延性と審美性が向上する。これを皮膚上で擦った場合にも組成物の凝結化、玉状化、乾燥化を最小にする。更に、界面活性剤であるポリエチレングリコール−８グリセリルカプリレートが浸透促進剤として作用し、従って、ＣＯＸ−２酵素阻害剤の浸透が向上する。またこの組合せでは良好な固さが得られる。理由は、プロピレングリコール単独では組成物は粘着性となって均一に展延しないのに対し、エタノール、またはポリエチレングリコール−８グリセリルカプリレート、またはポリエチレングリコールでは単独でも流動性の高い組成物になるからである。
【００３４】
本発明によれば、組成物はまた、ｐＨ調節剤を含んでもよい。本発明は、ＣＯＸ−２酵素阻害剤の局所配送に最適な流動性または拡散性を呈する医薬組成物に関する。当業者に公知の事実であるが、組成物は、最適ｐＨで、流動性、すなわち皮膚を通る薬物の浸透の配送速度が最大になる。さらに、本発明で使用可能なゲル化剤の大部分は酸性度が高く、ｐＨを所望範囲より下方に低下する。さらに、本発明による特定のゲル化剤は、中性付近のｐＨでのみ完全なゲル構造を形成する。カルボキシビニル重合体はそのような一例である。これらは親水性ポリマーであり、主にアクリル酸からなるモノマーを重合して調製される。遊離のカルボン酸残基の存在に起因して、このポリマーの水溶液は本質的に酸性である。この溶液を中性化すれば、ポリマーは、架橋しゲル化して所望の粘度を有する粘性の完全構造が形成される。
【００３５】
従って、周知の薬理学的に安全な無機または有機の塩基性化合物をｐＨ調節用に使用することができる。本発明で使用してよい無機の塩基性塩としては、以下が挙げられる：水酸化アンモニウム；アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、例えば酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アルミニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム等。本発明で使用してよい有機の塩基性塩としては、以下が挙げられる：アルカノールアミン、例えばメタノールアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミン、ジメタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミン、ジブタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリメタノールアミン、トリエタノールアミン、トリプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリブタノールアミン、アミノメチルプロパノール、Ｎ−メチルグルカミン、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン等；アルキルアミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、イソプロピルアミン等。
【００３６】
本発明の好ましい実施例では、医薬組成物は、ｐＨ調節剤としてトリエタノールアミンを含有する。
【００３７】
任意の特定の組成物に関して、薬物および同様の他の成分を、所望の放出プロフィールプロフィールおよび浸透度を達成するために選択することができる。次いで、最適ｐＨを決定し、この最適ｐＨは、ＣＯＸ−２酵素阻害剤の性質、ゲル化剤、必要な流動度などの要因に依存する。しかし、本発明の医薬組成物のｐＨは、３．０と８．０との間、好ましくは４．０と７．０との間がよい。
【００３８】
任意ではあるが、本発明の医薬組成物には、処方物開発の分野において既知の従来の薬理学的に受容可能な他の製剤用補助剤、例えば浸透促進剤、吸湿剤および／または湿潤剤、防腐剤、乳白剤、香料、着色剤、抗刺激剤等を配合することができる。選択される補助剤は、本発明組成物の薬理効果を実質的に低減する相互作用が存在しないような補助剤であるべきである。使用する医薬補助剤は投与に適するように純度が高く、毒性が低くなければならない。
【００３９】
本発明組成物は更に、薬物の表皮通過または経皮配送を向上するための浸透促進剤を含有してよい。本発明に適する浸透促進剤としては、テルペン、テルペンアルコール、精油、界面活性剤等が挙げられる。これらのいくつかの例としては、ｄ−リモネン、テルピネン−４−オール、メントン、１，８−シネオール、１−ピネン、α−テルピネオール、カルベロール、カルボン、プレゴン、オイカリプトール、ペパーミント油、ソルビタンエステル、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
【００４０】
本発明医薬組成物はまた、一以上の吸湿剤および／または湿潤剤を含有してよい。これらとしては、ポリヒドロキシアルコール、例えばソルビトール、グリセリン、ヘキサントリオール、ブタンジオール、マンニトール、グルコース、エチレングリコール、プロピレングリコール等を挙げることができる。
【００４１】
防腐剤、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、ブロモポール、クロロクレゾール、チオメルサール、ベンザルコニウムクロライド等が、微生物の活性を抑えるために組成物に添加されてよい。
【００４２】
乳白剤、例えばベヘニン酸、グリコールジステアレート、豚脂グリセライド、ポリエチレングリコールエステル等；香料、例えばサリチル酸アミル、ｐ−アニスアルデヒド、アニシルアルコール、ペパーミント油、冬緑油等；着色剤、例えばキノリンイエロー等；抗刺激剤、例えばサリチル酸メチル、メントール等；および他の医薬補助剤を、本発明組成物に添加してよい。
【００４３】
好ましくは、本発明の組成物は、ヘリパススタンドを備えるＢ型ＲＴＶ粘度計を使用し、常温（２０℃）で、かつ０．５インチヘリパスおよびＴスピンドル（サイズ「Ｅ」）回転２．５ＲＰＭで、サンプルサイズ９０〜１００グラムの範囲で測定した場合に、約５，０００と３．５百万センチポイズ（ｃｐｓ）の範囲内、好ましくは約３００，０００と２．５百万センチポイズの間、更に好ましくは約８００，０００と２．０百万センチポイズの間の粘度を有する。
【００４４】
本発明の組成物は、良好な安定性を有する。これらの組成物は高温でも実質的な粘度変化を示さず、あるいは低温でも結晶化しない。更に皮膚に良好に接着し容易に展延する。更にべたつき感を招来せず、また簡単に乾燥しない。
【００４５】
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの放出プロフィールは、改良されたＦｒａｎｚ拡散細胞を用いることを特徴とし、この改良されたＦｒａｎｚ拡散細胞は、セルロースアセテートニトレート膜（０．４５μｍ）で仕切ったドナーとレセプターの二つのコンパートメントからなり、上記膜の上に試験生成物の薄層を均一に伸ばし、他方イソプロピルアルコールと水の混合液を溶媒に使用して、レセプターのコンパートメントにおける浸透条件を一定にした。セルロースアセテートニトレート膜は、浸透物が膜のチャネルを抜けて拡散するように妨害し、またこの輸送プロセスは、多孔性毛細管内皮を横断する分子透過に最もよく相関する。しかし輸送の機構は、溶媒で満たされた大きな導管を抜ける拡散または通過である。全ての検討を３２℃で行った。
【００４６】
【発明の実施の形態】
以下の実施例によって本発明を更に説明するが、これら実施例は本発明を限定するものではなく、前記説明と一体にして読む必要があり、これにより本発明ならびに本発明の組成物を調製するためのプロセスの概要の更なる理解が可能になる。
実施例１
本実施例では、医薬組成物の調製を示し、ここで、ゲル化剤としてカルボキシビニル重合体を、グリコール、アルコールおよび界面活性剤を含む可溶化剤と共に使用した。活性成分はセレコキシブであった。医薬組成物を以下の表１に示す。
【表１】
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【００４７】
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール−８グリセリルカプリレート、フェノキシエタノール、および一部の水（約２００ｍｌ）をよく攪拌して分散液を形成した。次にセレコキシブを攪拌しながらゆっくり加えた。攪拌を続けて均一な分散液を形成した。得られた分散液にカルボキシビニル重合体を更に分散させ、それに続いてエタノールおよび香料を添加した。次に一部の水（約５０ｍｌ）に溶解したトリエタノールアミンを添加して粘性構造の形成を開始した。精製水を加えて重量を５００ｇにし、得られた混合液を十分に混合して全体を均質にして、抗炎症性鎮痛局所用組成物を得た。得られた組成物はｐＨが５．８３であり、粘度が１，６２，０００ｃｐｓであった。
【００４８】
改良型フランツ拡散細胞を使用して、組成物のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロフィールを検討した。レセプター側の溶媒（ＩＰＡ：水＝５５：４５）のサンプルを、規則的な間隔をおいて、セレコキシブ含量について分光測定法により分析した。結果を表２に示す。
【表２】
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【００４９】
実施例２
本実施例では、医薬組成物の調製を示し、ここで、ゲル化剤としてカルボキシビニル重合体を、可溶化剤としてのグリコール、アルコールおよび界面活性剤と組み合わせて使用した。活性成分はロフェコキシブであった。医薬組成物を以下の表３に示す。
【表３】
2004525859.tif 000004
【００５０】
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール−８グリセリルカプリレートおよびフェノキシエタノールをよく攪拌して分散液を形成した。次にロフェコキシブを攪拌しながらゆっくり加えた。攪拌を続けて均一な分散液を形成した。得られた分散液にカルボキシビニル重合体を更に分散させ、それに続いて一部の水を添加した。次にエタノール、香料およびトリエタノールアミン溶液を分散させた。精製水を加えて重量を５００ｇにし、得られた混合液を十分に混合して均質組成物を得た。得られた組成物はｐＨが５．８７であり、粘度が１，５０，０００ｃｐｓであった。
【００５１】
改良型フランツ拡散細胞を使用して、組成物のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロフィールを検討した。レセプター側の溶媒（ＩＰＡ：水＝７０：３０）のサンプルを、予め計画したタイミングで、ロフェコキシブ含量について分光測定法により分析した。
結果を表４に示す。
【表４】
2004525859.tif 000005
【００５２】
実施例３
本実施例では、医薬組成物の調製を示し、ここで、ゲル化剤としてカルボキシビニル重合体を、グリコールおよびアルコールのみを含有する可溶化剤と組み合わせて使用した。医薬組成物を以下の表５に示す。
【表５】
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【００５３】
医薬組成物を実施例２で記載したように調整した。ｐＨが５．８２であり、粘度が１，４０，０００ｃｐｓである組成物を得た。
【００５４】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロフィールについて実施例２に記載したように組成物を検討した。結果を表６に示す。
【表６】
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【００５５】
実施例４
本実施例では、ゲル化剤としてポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体の使用を示す。医薬組成物を表７に示す。
【表７】
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【００５６】
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール−８グリセリルカプリレート、エタノールおよびフェノキシエタノールを攪拌して透明な分散液を形成した。次にセレコキシブを攪拌しながらゆっくり加えた。攪拌を続けて透明な溶液を得た。ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体（Ｌｕｔｒｏｌ）を６０〜７０℃に加熱した。これを５０℃に冷却し、上で調製した薬物溶液をルトロール塩基に攪拌しながら加えた。次に香料を分散し精製水を添加した。得られた混合液をよく混合して５００ｇの均質な透明組成物を得た。
【００５７】
得られた組成物はｐＨが５．９７であり、粘度が１，０００，０００ｃｐｓであった。
【００５８】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出特性について、実施例１に記載のように組成物を検討した。結果を表８に示す。
【表８】
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【００５９】
好ましい実施例に重点を置いて本発明を説明したが、本発明の好ましい方法の変形例を利用できること、および本明細書において特定して記載したものとは別の方法で本発明を実施しようとすることは当業者には自明である。従って、本発明は、以下の特許請求の範囲により規定される本発明の精神内および範囲内の全ての改変例を包含する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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