(57)【要約】本発明は、式ＶＩＩＩで表わされる化合物１−〔３−（ ジメチルアミノ） プロプ−３−イル〕−１−（４−フルオロフエニル） −５−Ｚ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（式中、Ｚはハロゲンである。）を式ＩＶで表わされる化合物５−カルボキシー１−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロプ−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランに転化し、この式ＩＶで表わされる化合物をシタロプラムに転化することを特徴とするシタロプラムの製造方法を開示する。式ＩＶで表わされる化合物の製造方法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004506729.tif 000015
で表わされるシタロプラムの製造方法において、式ＶＩＩＩ
【化２】
2004506729.tif 000016
（式中、Ｚはハロゲンである。）
で表わされる化合物を式ＩＶ
【化３】
2004506729.tif 000017
で表わされる化合物に転化し、ついでこの式ＩＶで表わされる化合物をシタロプラムに転化することを特徴とする、上記シタロプラムの製造方法。
【請求項２】
ｉ）式ＩＶで表わされる化合物を脱水剤及び
式Ｈ２ Ｎ−ＳＯ２ −Ｒ
｛式中、Ｒが
ａ）場合により置換されたＮＨ２ 又はＣ１−６ アルキルオキシ、
ｂ）場合によりハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されたアリールオキシ又はヘテロアリールオキシ
ｃ）場合によりハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されたアリール又はヘテロアリールである。｝で表わされるスルホンアミドと反応させるか又は
ｉｉ）式ＩＶで表わされる化合物を式Ｖ
【化４】
2004506729.tif 000018
｛式中、Ｒ１ 及びＲ２ は独立して水素、Ｃ１−６ アルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されたＣ１−６ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ アルコキシ、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−６ アルコキシ又はトリ置換されたシリル（この場合置換基は独立してＣ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアリール−Ｃ１−６ アルキルである。）である。｝
で表わされる対応するアミドに転化し、ついで式Ｖで表わされるアミドを脱水剤と反応させ、それによってシタロプラムをその塩基又はその薬学的に許容し得る塩として得る、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式ＩＶで表わされる化合物をＳＯＣｌ２ 及びスルファミドと反応させる、請求項２記載の方法。
【請求項４】
反応をスルホラン中で実施する、請求項３記載の方法。
【請求項５】
式ＩＶで表わされる化合物をＰＯＣｌ３ 及びｔ−ブチルアミンと反応させる、請求項２記載の方法。
【請求項６】
式ＩＶで表わされる化合物が
ｉ）式ＶＩＩＩ
【化５】
2004506729.tif 000019
（式中、Ｚはハロゲンである。）
で表わされる化合物とＭｇ又はオルガノリチウム化合物、たとえばｎ−ＢｕＬｉと反応させるか又はＭｇ及び（又は）Ｍｎ及び（又は）Ｌｉ及びアルキル基又はアリール基から成るオルガノ金属錯体と反応させて第一中間体を得、
ｉｉ）ついで上記第一中間体をＣＯ２ 、ＣＳ２ 又は式ＩＸ
【化６】
2004506729.tif 000020
｛式中、Ａ及びＸは独立してハライド、ＣＮ、ＯＲ５ 又はＳＲ６ （式中、Ｒ５ 及びＲ６ は独立してＣ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジルから選ばれ、そしてこれらのＣ１−６ アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はベンジル基のそれぞれは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されている。）又はＮＲ７ Ｒ８ （式中、Ｒ７ 及びＲ８ は独立して水素、Ｃ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジルから選ばれ、そしてこれらのＣ１−６ アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はベンジル基のそれぞれは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されている。）から選ばれ、ＹはＯ，Ｓ，又はＮＲ９ （式中、Ｒ９ は水素、Ｃ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジルから選ばれ、そしてこれらのＣ１−６ アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はベンジル基のそれぞれは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されている。）である。｝
で表わされる化合物と反応させて第二中間体を得、
ｉｉｉ）ついでこの第二中間体と水、水酸化物、たとえばＮａＯＨ又は酸の水溶液と反応させることによって得られる、請求項１記載の方法。
【請求項７】
式ＩＶで表わされる化合物が式ＶＩＩＩ
【化７】
2004506729.tif 000021
（式中、ＺはＢｒ又はＩである。）
で表わされる化合物を場合により置換されたビニル基又はアセチレン基と金属触媒、たとえばニッケル又はパラジウム担持触媒の存在下にカップリングし、ついでビニル基又はアセチレン基のカルボキシ基への酸化によって式ＩＶで表わされる化合物を生じることによって得られる、請求項１記載の方法。
【請求項８】
式ＩＶ
【化８】
2004506729.tif 000022
で表わされる化合物の製造方法において、式ＶＩＩＩ
【化９】
2004506729.tif 000023
（式中、Ｚはハロゲンである。）
で表わされる化合物を式ＩＶで表わされる化合物に転化することを特徴とする、上記式ＩＶで表わされる化合物の製造方法。
【請求項９】
式ＩＶで表わされる化合物が
ｉ）式ＶＩＩＩ
【化１０】
2004506729.tif 000024
（式中、Ｚはハロゲンである。）
で表わされる化合物とＭｇ又はオルガノリチウム化合物、たとえばｎ−ＢｕＬｉと反応させるか又はＭｇ及び（又は）Ｍｎ及び（又は）Ｌｉ及びアルキル基又はアリール基から成るオルガノ金属錯体と反応させて第一中間体を得、
ｉｉ）ついで上記第一中間体をＣＯ２ 、ＣＳ２ 又は式ＩＸ
【化１１】
2004506729.tif 000025
｛式中、Ａ及びＸは独立してハライド、ＣＮ、ＯＲ５ 又はＳＲ６ （式中、Ｒ５ 及びＲ６ は独立してＣ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジルから選ばれ、そしてこれらのＣ１−６ アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はベンジル基のそれぞれは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されている。）又はＮＲ７ Ｒ８ （式中、Ｒ７ 及びＲ８ は独立して水素、Ｃ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジルから選ばれ、そしてこれらのＣ１−６ アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はベンジル基のそれぞれは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されている。）から選ばれ、ＹはＯ，Ｓ，又はＮＲ９ （式中、Ｒ９ は水素、Ｃ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジルから選ばれ、そしてこれらのＣ１−６ アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はベンジル基のそれぞれは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されている。）である。｝
で表わされる化合物と反応させて第二中間体を得、
ｉｉｉ）ついでこの第二中間体と水、水酸化物、たとえばＮａＯＨ又は酸の水溶液と反応させることによって得られる、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＶで表わされる化合物が式ＶＩＩＩ
【化１２】
2004506729.tif 000026
（式中、ＺはＢｒ又はＩである。）
で表わされる化合物を場合により置換されたビニル基又はアセチレン基と金属触媒、たとえばニッケル又はパラジウム担持触媒の存在下にカップリングし、ついでビニル基又はアセチレン基のカルボキシ基への酸化によって式ＩＶで表わされる化合物を生じることによって得られる、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
式ＶＩＩ
【化１３】
2004506729.tif 000027
｛式中、Ｘはハライド、ＣＮ、ＯＲ５ 又はＳＲ６ （式中、Ｒ５ 及びＲ６ は独立してＣ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジルから選ばれ、そしてこれらのＣ１−６ アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はベンジル基のそれぞれは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されている。）又はＮＲ７ Ｒ８ （式中、Ｒ７ 及びＲ８ は独立して水素、Ｃ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジルから選ばれ、そしてこれらのＣ１−６ アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はベンジル基のそれぞれは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されている。）から選ばれ、
ＹはＯ，Ｓ，又はＮＲ９ （式中、Ｒ９ は水素、Ｃ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジルから選ばれ、そしてこれらのＣ１−６ アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はベンジル基のそれぞれは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されている。）である。｝
で表わされる化合物の製造方法において、式ＶＩＩＩ
【化１４】
2004506729.tif 000028
（式中、Ｚはハロゲンである。）
で表わされる化合物を式ＶＩＩで表わされる化合物に転化することを特徴とする、上記式ＶＩＩで表わされる化合物の製造方法。
【請求項１２】
式ＶＩＩで表わされる化合物が、
ｉ）式ＶＩＩＩ
【化１５】
2004506729.tif 000029
（式中、Ｚはハロゲンである。）
で表わされる化合物とＭｇ又はオルガノリチウム化合物、たとえばｎ−ＢｕＬｉと反応させるか又はＭｇ及び（又は）Ｍｎ及び（又は）Ｌｉ及びアルキル基又はアリール基から成るオルガノ金属錯体と反応させて第一中間体を得、
ｉｉ）ついで上記第一中間体をＣＯ２ 、ＣＳ２ 又は式ＩＸ
【化１６】
2004506729.tif 000030
｛式中、Ａ及びＸは独立してハライド、ＣＮ、ＯＲ５ 又はＳＲ６ （式中、Ｒ５ 及びＲ６ は独立してＣ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジルから選ばれ、そしてこれらのＣ１−６ アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はベンジル基のそれぞれは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されている。）又はＮＲ７ Ｒ８ （式中、Ｒ７ 及びＲ８ は独立して水素、Ｃ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジルから選ばれ、そしてこれらのＣ１−６ アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はベンジル基のそれぞれは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されている。）から選ばれ、
ＹはＯ，Ｓ，又はＮＲ９ （式中、Ｒ９ は水素、Ｃ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジルから選ばれ、そしてこれらのＣ１−６ アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はベンジル基のそれぞれは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されている。）である。｝
で表わされる化合物と反応させて式ＶＩＩで表わされる化合物を得る、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれかに記載の方法によって製造された塩基又はあらゆるその有利な塩としてのシタロプラム。
【請求項１４】
請求項１０記載の塩基又はあらゆるその有利な塩としてのシタロプラム含有薬学的調合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、即ち１−〔３−（ ジメチルアミノ） プロピル〕−１−（４−フルオロフエニル）−１，３−ジヒドロ−５− イソベンゾフランカルボニトリルの製造方法、シタロプラムの製造に使用される中間体の製造方法及びこの中間体をシタロプラムに転化する方法に関する。
発明の背景
シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、次式の構造を有する：
【０００２】
【化１７】
2004506729.tif 000002
【０００３】
これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン （５−ヒドロキシトリプタミン； ５−ＨＴ） 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いくつかの文献、たとえば Ｊ． Ｈｙｔｔｅｌ， Ｐｒｏｇ． Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ＆Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔ．， １９８２， ６， ２７７−２９５ 及び Ａ． Ｇｒａｖｅｍ， Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ． Ｓｃａｎｄ．，１９８７，７５， ４７８−４８６ に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に効果を示すことがヨーロッパ特許公開（ＥＰ−Ａ）第４７４，５８０ 号公報に開示されている。
【０００４】
シタロプラムは最初ドイツ特許第２，６５７，０１３ 号明細書 （米国特許第４，１３６，１９３ 号明細書に対応） に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要が述べられている。
【０００５】
これに記載された方法によれば、対応する１−（４− フルオロフエニル）−１，３−ジヒドロ−５− イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニルメチドの存在下に３−（Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ） プロピル− クロライドと反応させる。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する５−ブロモ誘導体から製造する。
【０００６】
一般的にしか概要が述べられていない第二方法によれば、シタロプラムは下記式ＩＩで表わされる化合物：
【０００７】
【化１８】
2004506729.tif 000003
【０００８】
を脱水剤の存在下に閉環し、次いで５−ブロモ基をシアン化第一銅を用いてシアンと交換することによって得られる。式ＩＩで表わされる出発化合物は、２つの連続グリニャール反応、すなわち夫々４−フルオロフエニルマグネシウムクロライド及びＮ，Ｎ− ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロライドとの反応によって５−ブロモフタリドから得られる。
【０００９】
シタロプラムの新規の、驚くべき製造方法及びシクロプラムの製造に使用される中間体は、米国特許第４， ６５０， ８８４号明細書に記載されている。その方法によれば、式ＩＩＩ
【００１０】
【化１９】
2004506729.tif 000004
【００１１】
で表される中間体を、シタロプラムを得るために強硫酸で脱水することによって閉環反応させる。式ＩＩＩで表わされる中間体は、２つの連続グリニャール反応、すなわち夫々４−フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルマグネシウムハロゲニドとの反応によって５−シアノフタリドから製造される。
【００１２】
別の処理は国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１１号、第（ＷＯ）９８／０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８／０１９５１３号明細書に記載されている。国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８／０１９５１３号明細書に記載された発明は、５−アミノ−、５−アルコキシカルボニル−、５−（ｓ−アミノカルボニル）フタリドを２つの連続グリニヤール反応させて、得られた１，３−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体を閉環して、対応する５−シアノ化合物、すなわちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１１号明細書には、（４−置換された−２−ヒドロキシメチルフェニル−（４−フルオロフェニル）メタノール化合物を閉環させ、得られた５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを対応する５−シアノ誘導体に変え、ついでシタロプラムを得るために（３−ジメチルアミノ）プロピルハロゲニドでアルキル化することを特徴とする、シタロプラムの製造方法が開示されている。
【００１３】
最後に、シタロプラムの個々の対掌体を製造する方法は、米国特許第４，９４３，５９０ 号明細書に記載され、この特許から、式ＩＩＩで表わされる中間体の閉環が塩基を用いて不安定なエステルを介して行われることも明らかである。
【００１４】
本発明者は、シタロプラムを有利な出発化合物を用いる新規の好ましい及び安全な処理によって製造することができることを見出した。
【００１５】
発明の要旨
したがって、本発明は式Ｉ
【００１６】
【化２０】
2004506729.tif 000005
【００１７】
で表わされるシタロプラムの製造方法において、式ＶＩＩＩ
【００１８】
【化２１】
2004506729.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｚはハロゲンである。）
で表わされる化合物を式ＩＶ
【００２０】
【化２２】
2004506729.tif 000007
【００２１】
で表わされる化合物に転化し、ついでこの式ＩＶで表わされる化合物をシタロプラムに転化することを特徴とする、上記シタロプラムの新規製造方法に関する。
【００２２】
特に、本発明は
ｉ）式ＩＶで表わされる化合物を脱水剤及び
式Ｈ２ Ｎ−ＳＯ２ −Ｒ
｛式中、Ｒが
ａ）場合により置換されたＮＨ２ 又はＣ１−６ アルキルオキシ、
ｂ）場合によりハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されたアリールオキシ又はヘテロアリールオキシ
ｃ）場合によりハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されたアリール又はヘテロアリールである。｝で表わされるスルホンアミドと反応させるか又は
ｉｉ）式ＩＶで表わされる化合物を式Ｖ
【００２３】
【化２３】
2004506729.tif 000008
【００２４】
｛式中、Ｒ１ 及びＲ２ は独立して水素、Ｃ１−６ アルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されたＣ１−６ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ アルコキシ、アリールオキシ、アリール−Ｃ１−６ アルコキシ又はトリ置換されたシリル（この場合置換基は独立してＣ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアリール−Ｃ１−６ アルキルである。）である。｝
で表わされる対応するアミドに転化し、ついで式Ｖで表わされるアミドを脱水剤と反応させ、それによってシタロプラムをその塩基又はその薬学的に許容し得る塩として得ることからなる方法に関する。
【００２５】
式ＩＶで表わされる５−カルボキシ誘導体の式Ｖで表わされるアミドへの転化を、式ＶＩ
【００２６】
【化２４】
2004506729.tif 000009
【００２７】
（式中、Ｒ３ はＲ３ はハロゲン、Ｃ１−６ アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール−Ｃ１−６ アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−６ アルコキシ、アルキルカルボネート、アリールカルボネート、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルチオカルボネート、アリールチオカルボネート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアシルオキシ、アリールアシルオキシ、置換された又は置換されていないアリール又は置換された又は置換されていないヘテロアリールである。）
で表わされる活性化された酸誘導体を介して行うことができる。
【００２８】
別の観点で、本発明は式ＶＩＩＩ（式中、Ｚはハロゲンである。）を式ＩＶで表わされる化合物に転化することからなる式ＩＶで表わされる中間体の製造方法に関する。
【００２９】
別の観点で、本発明は式ＶＩＩ
【００３０】
【化２５】
2004506729.tif 000010
【００３１】
｛式中、Ｘはハライド、ＣＮ、ＯＲ５ 又はＳＲ６ （式中、Ｒ５ 及びＲ６ は独立してＣ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジルから選ばれ、そしてこれらのＣ１−６ アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はベンジル基のそれぞれは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されている。）又はＮＲ７ Ｒ８ （式中、Ｒ７ 及びＲ８ は独立して水素、Ｃ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジルから選ばれ、そしてこれらのＣ１−６ アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はベンジル基のそれぞれは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されている。）から選ばれ、
ＹはＯ，Ｓ，又はＮＲ９ （式中、Ｒ９ は水素、Ｃ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジルから選ばれ、そしてこれらのＣ１−６ アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はベンジル基のそれぞれは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されている。）である。｝
で表わされる化合物の製造方法において、式ＶＩＩＩ
【００３２】
【化２６】
2004506729.tif 000011
【００３３】
（式中、Ｚはハロゲンである。）
で表わされる化合物を式ＶＩＩで表わされる化合物に転化することを特徴とする、上記式ＶＩＩで表わされる中間体の製造方法に関する。
【００３４】
またもう一つ観点において、本発明は本発明の方法によって製造されたシタロプラムをその塩基又はそのあらゆる有利な塩として含有する抗うつ性薬学的調合物に関する。
【００３５】
本明細書及び特許請求の範囲にわたって、用語“脱水剤”は、すべての適する脱水剤を意味し、当業者は容易に最適な剤を決定することができる。適する脱水剤の例はＳＯＣｌ２ 、ＰＯＣｌ３ 、ＰＣｌ５ 、ＳＯＢｒ２ 、ＰＯＢｒ３ 、ＰＢｒ５ 、ＳＯＩ２ 、ＰＯＩ３，ＰＩ５ 、Ｐ４ Ｏ１０、オキザリルクロライド、カルボニルジイミダゾール及びヴィルスマイヤー試薬である。好ましくは塩素含有剤、最も好ましくはＳＯＣｌ２ 又はＰＯＣｌ３ を使用する。ヴィルスマイヤー試薬はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び脱水剤の混合によって生成される試薬であり、この例はＤＭＦ／ＳＯＣｌ２ 及びＤＭＦ／ＰＯＣｌ３ である。
【００３６】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、Ｃ１−６ アルキルは炭素原子１〜６個を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２，２−ジメチル−１−エチル及び２−メチル−１−プロピルを意味する。同様にＣ１−４ アルキルは炭素原子１〜４個を有する基を示し、Ｃ１−６ アルコキシ、Ｃ１−４ アルコキシ及びＣ１−４ アルキルアミンはアルキル部分が上記定義した通りである基を示す。
【００３７】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【００３８】
本発明の方法ｉ）において、ある可能な、しかし非限定の反応メカニズムは、対応する活性化された誘導体の生成のために式ＩＶで表わされる５−カルボキシ化合物を脱水剤と反応させ、ついでこれをスルホンアミド、Ｈ２ Ｎ−ＳＯ２ −Ｒと反応させ、それによってシタロプラムを生じる。後者の反応の間、触媒量の酸が必要である。
【００３９】
当該方法で使用されるスルホンアミド、Ｈ２ Ｎ−ＳＯ２ −Ｒはスルファミド、Ｈ２ Ｎ−ＳＯ２ −ＮＨ２ であるのが好ましい。
【００４０】
当該方法で使用される場合により置換されていてよいＮＨ２ はｔ−ブチルアミンであるのが好ましい。
【００４１】
本発明の方法で脱水剤との反応をそのまま又は適当な溶剤、たとえばスルホラン又はアセトニトリル中で実施する。溶剤をｉｉ）の脱水反応で使用する場合、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが必要である。
【００４２】
本発明の好ましい実施態様において、シタロプラム及び（又は）式ＩＶ又は式ＶＩＩで表わされる化合物の製造方法は、
ａ）式ＶＩＩＩ
【００４３】
【化２７】
2004506729.tif 000012
【００４４】
（式中、Ｚはハロゲンである。）
で表わされる５−ハロ同族体とＭｇ又はオルガノリチウム化合物、たとえばｎ−ＢｕＬｉと反応させるか又はＭｇ及び（又は）Ｍｎ及び（又は）Ｌｉ及びアルキル基又はアリール基から成るオルガノ金属錯体と反応させ、ついでＣＯ２ 、ＣＳ２ 又は式ＩＸ
【００４５】
【化２８】
2004506729.tif 000013
【００４６】
｛式中、Ａ及びＸは独立してハライド、ＣＮ、ＯＲ５ 又はＳＲ６ （式中、Ｒ５ 及びＲ６ は独立してＣ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジルから選ばれ、そしてこれらのＣ１−６ アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はベンジル基のそれぞれは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されている。）又はＮＲ７ Ｒ８ （式中、Ｒ７ 及びＲ８ は独立して水素、Ｃ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジルから選ばれ、そしてこれらのＣ１−６ アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はベンジル基のそれぞれは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されている。）から選ばれ、
ＹはＯ，Ｓ，又はＮＲ９ （式中、Ｒ９ は水素、Ｃ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジルから選ばれ、そしてこれらのＣ１−６ アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はベンジル基のそれぞれは置換されていないか又はハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されている。）である。｝
で表わされる化合物と反応させることからなり、そしてシタロプラム又は式ＩＶで表わされる化合物の製造方法で水、水酸化物、たとえばＮａＯＨ又は酸の水溶液と反応させ、
ｂ）式ＶＩＩＩ
【００４７】
【化２９】
2004506729.tif 000014
【００４８】
（式中、ＺはＢｒ又はＩである。）
で表わされる化合物を場合により置換されたビニル基又はアセチレン基と金属触媒、たとえばニッケル又はパラジウム担持触媒の存在下にカップリングし、ついでビニル基又はアセチレン基のカルボキシ基への酸化によって式ＩＶで表わされる化合物を生じることによって得ることからなる。
【００４９】
方法ａ）において、有機金属錯体の例は式（Ｒ４ ）３ ＭｇＬｉで表わされるトリアルキルマグネシウム塩、式（Ｒ４ ）３ ＭｎＬｉで表わされるトリアルキルマンガン塩及び、式（Ｒ４ ）３ ＭｎＭｇＬｉ（式中、Ｒ４ は同一又は相異していてよいＣ１−６ アルキル基又はアリール基である。）で表わされる混合マグネシウム及びマンガン錯体である。トリアルキルマグネシウム塩はグリニヤール試薬Ｒ４ ＭｇＸ（Ｘはロハロゲンである。）及びオルガノリチウム、たとえばｎ−ブチルリチウムからその場で製造することができる。トリアルキルマンガン塩はＭｎＣｌ２ 及びオルガノリチウム、たとえばｎ−ブチルリチウムからその場で製造することができる。（Ｒ４ ）３ ＭｎＭｇＢｒはグリニヤール試薬Ｒ４ ＭｇＸ及びＭｎＣｌ２ から製造することができる。式ＶＩＩＩで表わされる出発５−ブロモ化合物を米国特許第４１３６１９３号明細書に記載されているように得ることができる。
【００５０】
方法ａ）において、式ＩＸで表わされる出発化合物の例は、クロロギ酸エチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸ビニル、クロロギ酸イソブチル、クロロチオールギ酸エチル、シアノギ酸メチル、カルボニルジイミダゾール及び炭酸ジエチルである。式ＩＸで表わされる出発化合物は市場で入手することができるか又は文献の方法によって製造することができる。
【００５１】
方法ｂ）において、ニッケルを主体とする触媒は触媒として作用する、あらゆる適するＮｉ（０）又はＮｉ（ＩＩ）を含有する錯体、たとえばＮｉ（ＰＰｈ３ ）３ 又は（σ−アリール）−Ｎｉ（ＰＰｈ３ ）２ Ｃｌであり、そしてパラジウムを主体とする触媒はあらゆる適するＰｄ（０）又はＰｄ（ＩＩ）を含有する触媒、たとえばＰｄ（ＰＰｈ３ ）４ 、Ｐｄ２ （ｄｂａ）３ 又はＰｄ（ＰＰｈ）２ Ｃｌ２ である。酸化剤はすべての適当な剤、たとえばルテニウム触媒の存在下での過酸化物であることができる。出発化合物（Ｂはトリフラート基である。）は国際特許出願（ＷＯ）第００１３６４８号中に記載されているように得ることができる。式ＶＩＩＩで表わされる化合物とカップリングされるビニル基又はアセチレン基はアクリル酸メチル、１−ブロモブト−１−エン、プロピン、トリメチル（プロプ−１−エニル）スタンナン、Ｅ−１−ヘキセニルボロン酸及びプロプ−１−エニルトリフルオロメチルスルホネートである。
【００５２】
一般式Ｉで表わされる化合物は、その遊離塩基として又はその薬学的に許容し得る酸付加塩として使用することができる。このような酸付加塩として有機酸又は無機酸で生成される塩を使用することができる。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス− メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ− アミノ− 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに８−ハロテオフイリン、たとえば８−ブロモ− テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【００５３】
本発明の化合物の酸付加塩は当該技術分野で周知の方法によって製造することができる。塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得ない溶剤、たとえばジエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の酸と反応させ、塩を自発的に単離させることができる。
【００５４】
本発明の薬学的調合物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液の形で腸管外に投与することができる。
【００５５】
本発明の薬学的調合物を、当該技術分野で慣用の方法によって製造することができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤（ａｄｊｕｖａｎｔｓ） 及び（又は）希釈剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造することができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤等々をこれらが有効成分に適合するならば使用してもよい。
【００５６】
注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましくは滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当なアンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術において通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ） 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
【００５７】
実施例
本発明を以下の実施例によって説明するが、本発明の範囲はこれによって限定
されるものではない。
【００５８】
例１
５−カルボキシ−１−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
方法ａ）−Ｍｇ
乾燥ＴＨＦ（９０ｍｌ）中に１−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルを有する溶液（これは５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（９ｇ、０．０２４モル）及びマグネシウム（０．７３ｇ、０．０３モル）から通常の方法によって製造される）を乾燥固体ＣＯ２ （５０ｇ）に添加する。添加の後、混合物を１６時間室温で放置する。
【００５９】
揮発性化合物を減圧で除き、残留物を水（１００ｍｌ）中に取る。ｐＨをＨＣｌ（４Ｎ水溶液）の添加によって５．５に調整する。水相をトルエン（１００ｍｌ）で抽出する。
【００６０】
トルエンを減圧で除き、目的化合物が油状物として得られる。収量６ｇ。
【００６１】
方法ａ）−ｎ−ＢｕＬｉ
ｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍｌ）中に５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（９ｇ、０．０２４モル）を有する溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に１．６Ｍ、４０ｍｌ）を−７８℃〜−６５℃で添加する。溶液の温度を２時間かけて−３０℃に冷却させる。反応混合物を乾燥固体ＣＯ２ （５０ｇ）に添加する。添加の後、混合物を１６時間室温で放置する。揮発性化合物を減圧で除き、残留物を水（１００ｍｌ）中に取る。ｐＨをＨＣｌ（４Ｎ水溶液）の添加によって５．５に調整する。水相をトルエン（１００ｍｌ）で抽出する。トルエンを減圧で除き、目的化合物が油状物として得られる。収量７．５ｇ。
【００６２】
方法ａ）−トリアルキルマンガン塩
ｎ−ＢｕＬｉ（２０ｍｌ、ヘキサン中に１．６Ｍ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中にイソプロピルマグネシウムクロライド（８．０ｍｌ、ジエチルエーテル中に２Ｍ）を有する溶液に０℃で添加する。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、ついで−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中に５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（５．０ｇ、１３．０モル）を有する溶液を添加する。混合物を１時間で−１０℃に暖め、ついで再度−７８℃に冷却し、ＣＯ２ （５．７ｇ、１３０ｍｍｏｌ） に添加する。混合物を室温に暖め、ついで蒸発させる。１Ｍ　ＮＨ３ で溶離する残留物のイオン交換クロマトグラフィー（Ｄｏｗｅｘ（Ｒ） −５０，酸性型）によって濃厚な油状物として生成物が得られる。
【００６３】
例２
５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（シタロプラム、遊離塩基）
５−カルボキシ−１−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（５ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ） 及びスルファミド（１．６５ｇ、０．０１７モル）をスルホラン（１５ｍｌ）に溶解させる。塩化チニル（２．２５ｇ、０．０１９モル）を室温で添加し、反応混合物の温度を２時間１３０℃に上げる。反応混合物を７５℃に冷却し、水（２５ｍｌ）を添加する。温度を７５℃で１５分間保ち、ついで反応混合物を室温に冷却する。ｐＨを水酸化アンモニウムで９に調整し、ついでｎ−ヘプタン（７５ｍｌ）を添加する。温度を７０℃に上げ、熱いｎ−ヘプタン相を単離し、これから目的化合物を冷却しながら結晶化する。収量３．７７ｇ。純度（ＨＰＬＣ　ピーク面積）＞９７％。
【国際公開パンフレット】
2004506729.tif 000031
2004506729.tif 000032
2004506729.tif 000033
2004506729.tif 000034
2004506729.tif 000035
2004506729.tif 000036
2004506729.tif 000037
2004506729.tif 000038
2004506729.tif 000039
2004506729.tif 000040
2004506729.tif 000041
2004506729.tif 000042
2004506729.tif 000043
2004506729.tif 000044
2004506729.tif 000045
2004506729.tif 000046
2004506729.tif 000047
2004506729.tif 000048
2004506729.tif 000049
2004506729.tif 000050
2004506729.tif 000051
【国際調査報告】
2004506729.tif 000052
2004506729.tif 000053
2004506729.tif 000054
2004506729.tif 000055
2004506729.tif 000056
2004506729.tif 000057