(57)【要約】グルカゴン受容体に対するグルカゴンホルモンの作用に拮抗するように働く、一般式（Ｉ）の新規種類の化合物：ここで、Ｂは（１）、（２）、（３）または（４）であり、Ｚはアリーレンまたは窒素、酸素および硫黄から選択される１もしくは２のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ芳香環から誘導された２価の基であり、Ｅは（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）または（ｈ）である。グルカゴン受容体に対する拮抗作用に起因して、この化合物は、高血糖症、１型糖尿病、２型糖尿病、脂質代謝障害および肥満のような、グルカゴン拮抗作用が有益である疾患および障害の治療および／または予防に適することができる。【化１】2004513935.tif 000105
2004513935.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物、並びにその光学もしくは幾何異性体または互変異性体（これら異性体の混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2004513935.tif 000083
ここで、
Ｒ２は、水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｂは、
【化２】
2004513935.tif 000084
であり、
Ｒ３８は、水素、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルであり、
Ａは、原子価結合、−（ＣＲ３Ｒ４）−、または−（ＣＲ３Ｒ４）（ＣＲ５Ｒ６）−であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に水素、またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｚは、アリーレン、または窒素、酸素および硫黄から選択された１もしくは２個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ芳香環から誘導された２価の基であり、これは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ０２、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０およびＣ１−６−アルキルから選択される１もしくは２の基Ｒ７およびＲ８で置換されてもよく、
ここでのＲ９およびＲ１０は、独立に水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｘは、
【化２】
2004513935.tif 000085
であり、ここで、
ｒは、０または１であり、
ｑおよびｓは、独立に０、１、２または３であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立に水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｄは、
【化３】
2004513935.tif 000086
であり、ここで
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、
水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２１、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ２ＯＲ２１、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、
Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、またはＣ２−６−アルキニル［これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、およびＣ１−６−アルキルからなる選択される１以上の置換基で置換されてもよい］、
Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ３−８−シクロアルキルチオ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリール−Ｃ１−６−アルコキシ、アリール−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ２−６−アルケニル、アリール−Ｃ２−６−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−６−アルケニル、またはヘテロアリール−Ｃ２−６−アルキニル［これらの環状部分は任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ０２、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、およびＣ１−６−アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよい］であり、
ここでのＲ２１およびＲ２２は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキルまたはアリールであるか、
またはＲ２１およびＲ２２が同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結合を含む３〜８員のヘテロ環を形成してもよく、
または、基Ｒ１５〜Ｒ１８のうちの二つが隣接位置に配置されるときは、これらが一緒になってブリッジ −（ＣＲ２３Ｒ２４）ａ−Ｏ−（ＣＲ２５Ｒ２６）ｃ−Ｏ− を形成し、
ここで、
ａは、０、１または２であり、
ｃは、１または２であり、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、またはフッ素であり、
Ｒ１９およびＲ２０は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｅは、
【化５】
2004513935.tif 000087
であり、
ここで、
Ｒ２７およびＲ２８は、独立に水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３２、−ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルまたはアリールであり、
ここでのアリール基は、任意にハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３２、−ＮＲ３２Ｒ３３、およびＣ１−６−アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよく、
ここでのＲ３２およびＲ３３は、独立に水素、またはＣ１−６−アルキルであるか、
またはＲ３２およびＲ３３が同じ窒素原子に結合されるときは、これらが該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結合を含む３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、独立に、
水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、
Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル ｏｒＣ２−６−アルキニル［これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５および Ｃ１−６−アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよい］、
Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロ−アルキル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルキニル、アリール、アリールオキシ、アロイル、アリールＣ１−６−アルコキシ、アリールＣ１−６−アルキル、アリールＣ２−６−アルケニル、アリールＣ２−６−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６−アルキル、ヘテロアリールＣ２−６−アルケニル、またはヘテロアリールＣ２−６−アルキニル［これらの環状部分は任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５ およびＣ１−６−アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよい］であり、
ここでのＲ３４およびＲ３５は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、または アリールであるか、
またはＲ３４およびＲ３５が同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結合を含む３〜８員のヘテロ環を形成してもよく、
または、基 Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、同じ環炭素原子または異なる環炭素原子に結合されたときに、一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ３６Ｒ３７−（ＣＨ２）ｌ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ３６Ｒ３７−（ＣＨ２）ｌ−、または−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ３６Ｒ３７−（ＣＨ２）ｌ−Ｓ−基を形成してもよく、
ここで、
ｔおよびｌは、独立に０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ３６およびＲ３７は、独立に水素 またはＣ１−６−アルキルである。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｂが
【化６】
2004513935.tif 000088
であり、
ここでのＡおよびＲ１は請求項１に定義した通りである化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｂが
【化７】
2004513935.tif 000089
である化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｂが
【化８】
2004513935.tif 000090
である化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｂが
【化９】
2004513935.tif 000091
であり、
ここでのＲ３８は請求項１に定義した通りである化合物。
【請求項６】
請求項１または２に記載の化合物であって、Ｒ１が水素である化合物。
【請求項７】
請求項１、２または６の何れか１項に記載の化合物であって、Ａは原子価結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、Ａが−ＣＨｚ−である化合物。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ２が水素である化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物であって、Ｚは
【化１０】
2004513935.tif 000092
であり、
Ｒ７およびＲ８は請求項１に定義したとおりである化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、Ｚは
【化１１】
2004513935.tif 000093
である化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物であって、Ｘは
【化１２】
2004513935.tif 000094
であり、
ここで、ｑは０または１であり、ｒは０または１であり、ｓは０、１または２であり、Ｒ１２およびＲ１３は独立に水素またはＣ１−６−アルキルである。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、ここでｓ は０または１である化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−である化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物であって、Ｄが
【化１３】
2004513935.tif 000095
であり、
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は請求項１に定義した通りである化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、Ｄが
【化１４】
2004513935.tif 000096
であり、
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は請求項１に定義した通りである化合物。
【請求項１８】
請求項１６または１７に記載の化合物であって、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立に水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＨ２ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、Ｃ３−８−シクロアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、隣接位置に配置されるときは一緒になってブリッジ−（ＣＲ２３Ｒ２４）ａ−Ｏ−（ＣＲ２５Ｒ２６）ｃ−Ｏ−を形成し、ここでＲ２１およびＲ２２は独立に水素またはＣ１−６−アルキルであり、またａ、ｃ、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は請求項１に定義した通りである。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立に水素、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３またはＣ１−６−アルコキシであるか、またはこれら置換基のうちの隣接する二つがブリッジ−ＣＦ２−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−を形成する化合物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物であって、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立に水素、ハロゲン、−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるか、またはこれら置換基のうちの隣接する二つがブリッジ−ＣＦ２−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−を形成する化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０の何れか１項に記載の化合物であって、Ｅが
【化１５】
2004513935.tif 000097
であり、
ここでのＲ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は請求項１に定義したとおりである化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物であって、Ｅが
【化１６】
2004513935.tif 000098
であり、
ここでのＲ２７およびＲ２８は請求項１に定義したとおりである化合物。
【請求項２３】
請求項２１または２２に記載の化合物であって、Ｒ２７およびＲ２８は独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルまたはフェニルである化合物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の化合物であって、Ｒ２７は水素であり、Ｒ２８はＣ１−６−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、またはＣ３−８−シクロアルキルである化合物。
【請求項２５】
請求項２１に記載の化合物であって、Ｅは
【化１７】
2004513935.tif 000099
であり、
ここでのＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１は請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の化合物であって、Ｅは
【化１８】
2004513935.tif 000100
であり、
ここでのＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１は請求項１に定義した通りである化合物。
【請求項２７】
請求項２５または２６に記載の化合物であって、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は独立に
・水素、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、
・Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、またはＣ２−６−アルキニル（これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５ およびＣ１−６−アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい）、
・Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ４−８−シクロアルケニル（これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５およびＣ１−６−アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよく、ここでのＲ３４およびＲ３５は独立に水素、Ｃ１−６−アルキルまたはアリールである）であるか、
または、Ｒ３４およびＲ３５が同じ窒素原子に結合するとき、これらは該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に１または２の二重結合を含む３〜８員のヘテロ環を形成してもよい。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物であって、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は独立に、
・水素、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＮＲ３４Ｒ３５（ここでのＲ３４およびＲ３５は請求項１に定義したとおりである）、または
・Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはＣ４−８−シクロアルケニル（これらは、請求項１に定義した通り任意に置換されてもよい）
である化合物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の化合物であって、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は独立に、
・水素、または
・Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはＣ４−８−シクロアルケニル（これらは、請求項１に定義した通り任意に置換されてもよい）
である化合物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の化合物であって、Ｒ２９、Ｒ３９およびＲ３１は独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはＣ４−８−シクロアルケニルである化合物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の化合物であって、Ｒ２９およびＲ３１は両者共に水素であり、またＲ３０はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはＣ４−８−シクロアルケニルである化合物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の化合物であって、Ｒ２９およびＲ３１は共に水素であり、またＲ３０はＣ１−６−アルキルである化合物
【請求項３３】
一般式（ｌａ）の請求項１に記載の化合物：
【化１９】
2004513935.tif 000101
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＤおよびＥは、請求項１または請求項１〜３２の何れか１項において定義した通りである。
【請求項３４】
請求項３３に記載の化合物であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ３が水素である化合物。
【請求項３５】
一般式（Ｉｂ）の請求項１に記載の化合物：
【化２０】
2004513935.tif 000102
ここで、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＤおよびＥは、請求項１または請求項１〜３４の何れか１項において定義した通りである。
【請求項３６】
一般式（Ｉｃ）の請求項１に記載の化合物：
【化２１】
2004513935.tif 000103
ここで、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＤおよびＥは、請求項１または請求項１〜３５の何れか１項において定義した通りである。
【請求項３７】
一般式（Ｉｄ）の請求項１に記載の化合物：
【化２２】
2004513935.tif 000104
ここで、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３８、Ｘ、ＤおよびＥは、請求項１または請求項１〜３６の何れか１項において定義した通りである。
【請求項３８】
請求項３５〜３７の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が水素である化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３８の何れか１項に記載の化合物であって、ここに開示するグルカゴン結合アッセイ（Ｉ）またはグルカゴン結合アッセイ（ＩＩ）によって測定したときに、５ μＭ以下のＩＣ５０値を有する化合物。
【請求項４０】
請求項３９に記載の化合物であって、ここに開示するグルカゴン結合アッセイ（Ｉ）またはグルカゴン結合アッセイ（ＩＩ）によって測定したときに、１ Ｍ未満、好ましくは５００ ｎＭ未満、更に好ましくは１００ ｎＭ未満の ＩＣ５０値を有する化合物
【請求項４１】
請求項１〜請求項４０の何れか１項に記載の化合物であって、高血糖症、ＩＧＴ、２型糖尿病、１型糖尿病および肥満からなる群から選択される適応症の治療および／または予防に有用な物質である化合物。
【請求項４２】
医薬として使用するための、請求項１〜４１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、活性成分として、請求項１〜４１の何れか１項に記載の少なくとも一つの化合物を含有する薬学的組成物。
【請求項４４】
単位投与量形態の請求項４３に記載の薬学的組成物であって、約０．０５ ｍｇ〜約１０００ ｍｇ、好ましくは約０．１ ｍｇ〜５００ ｍｇ、特に好ましくは約０．５ ｍｇ〜約２００ ｍｇの、請求項１〜４０の何れか１項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。
【請求項４５】
請求項１〜４１の何れか１項に記載の化合物の使用であって、グルカゴン拮抗作用が有益である障害または疾患の治療および／または予防のための医薬を調製するための使用。
【請求項４６】
請求項１〜４１の何れか１項に記載の化合物の使用であって、グルカゴンに媒介された障害および疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するための使用。
【請求項４７】
請求項１〜４１の何れか１項に記載の化合物の使用であって、高血糖症の治療および／または予防のための医薬を製造するための使用。
【請求項４８】
請求項１〜４１の何れか１項に記載の化合物の使用であって、哺乳類における血中グルコースを低下させるための医薬を製造するための使用。
【請求項４９】
請求項１〜４１の何れか１項に記載の化合物の使用であって、ＩＧＴの治療および／または予防のための医薬を製造するための使用。
【請求項５０】
請求項１〜４１の何れか１項に記載の化合物の使用であって、２型糖尿病の治療および／または予防のための医薬を製造するための使用。
【請求項５１】
請求項５０に記載の化合物の使用であって、ＩＧＴから２型糖尿病への進行を遅延または予防するための医薬を製造するための使用。
【請求項５２】
請求項５０に記載の化合物の使用であって、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延または予防するための医薬を製造するための使用。
【請求項５３】
請求項１〜４１の何れか１項に記載の化合物の使用であって、１型糖尿病の治療および／または予防のための医薬を製造するための使用。
【請求項５４】
請求項１〜４１の何れか１項に記載の化合物の使用であって、肥満の治療および／または予防のための医薬を製造するための使用。
【請求項５５】
更なる抗糖尿病剤を用いた治療を含むレジメにおける、請求項４５〜５４の何れか１項に記載の使用。
【請求項５６】
更なる抗肥満剤を用いた治療を含むレジメにおける、請求項４５〜５４の何れか１項に記載の使用。
【請求項５７】
更に降圧剤を用いた治療を含むれじめにおける、請求項４５〜５４の何れか１項に記載の使用。
【請求項５８】
グルカゴン拮抗作用が有益である障害または疾患の治療および／または予防のための方法であって、それを必要とする患者に対して、請求項１〜４１の何れか１項に記載の化合物または請求項４３または４４に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項５９】
請求項５８に記載の方法であって、前記化合物の有効量は、１日当り約０．０５ ｍｇ〜約２０００ ｍｇ、好ましくは約０．１ ｍｇ〜約１０００ ｍｇ、特に好ましくは約０．５ ｍｇ〜約５００ ｍｇの範囲である方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、グルカゴン受容体に対するグルカゴンペプチドホルモンの作用に拮抗するように働く物質に関する。更に特定すれば、本発明はグルカゴンアンタゴニストまたはグルカゴン逆アゴニストに関する。
【０００２】
【発明の背景】
グルカゴンは、インスリンと協働して、血中グルコース量のホメオスタシス調節を媒介する重要なホルモン物質である。グルカゴンは、血中グルコースレベルが低下したときに、主に一定の細胞（殆どは肝細胞）を刺激してグルコースを放出させることにより作用する。このグルカゴンの作用はインスリンの作用とは逆であり、インスリンは、血中グルコースレベルが上昇したときに細胞を刺激してグルコースを摂取および蓄積する。グルカゴンおよびインスリンは両者共にペプチドホルモンである。
【０００３】
グルカゴンは、膵臓のα島細胞で産生され、インスリンはβ島細胞で産生される。糖尿病は、グルコース代謝に共通した障害である。
【０００４】
この疾患は高血糖を特徴とし、インスリン依存性形態の１型糖尿病、またはインスリン非依存性を特徴とする２型糖尿病に分類される。１型糖尿病の患者は、高血糖および低インスリン性であり、この形態の疾患の慣用的治療法はインスリンを与えることである。しかし、１型または２型糖尿病の幾らかの患者では、絶対的または相対的に上昇したグルカゴンレベルが高血糖状態に寄与することが示されている。健康な対照動物、並びに１型および２型糖尿病のモデル動物の両者において、選択的且つ特異的抗体を用いた循環グルカゴンの除去により、血糖レベルの低下がもたらされた（Ｂｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｄａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ３７， ９８５ （１９９４）； Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４３， ［ｓｕｐｐｌ １］， １７２Ａ（１９９４）； Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏ． ２６９， Ｅ４６９−Ｅ４７７（１９９５）； Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４４ ［ｓｕｐｐｌ １］，１３４Ａ（１９９５）； Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４５，１０７６（１９９６））。これらの研究は、グルカゴン抑制またはグルカゴンに拮抗する作用が、糖尿病患者における高血糖の従来の治療法に対する有用な補助となり得ることを示唆している。グルカゴンの作用は、アンタゴニストまたは逆アゴニスト、即ち、グルカゴンに誘起された応答を阻害し、または妨げる物質を提供することによって抑制することができる。このアンタゴニストは本質的にペプチド性または非ペプチド性であることができる。
【０００５】
天然のグルカゴンは、下記の配列を有する２９アミノ酸からなるペプチドである：
Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＯＨ
グルカゴンは、その受容体に結合してこれを活性化することによりその作用を発揮するが、該受容体は、７回膜貫通Ｇタンパク質結合受容体ファミリーのグルカゴン−セクレチン分枝の一部である（Ｊｅｌｉｎｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５９， １６１４， （１９９３））。当該受容体は、アデニルシクラーゼ・セカンドメッセンジャー系を活性化することによって機能し、その結果はｃＡＭＰレベルの増大である。
【０００６】
幾つかの刊行物が、グルカゴンアンタゴニストとして作用すると述べられたペプチド類を開示している。おそらく、最も完全に特徴付けされたアンタゴニストは、ＤｅｓＨｉｓ１［Ｇｌｕ９］−グルカゴンアミドである（Ｕｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ｐｅｐｔｉｄｅｓ １０，１１７１（１９８９）；Ｐｏｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０，１６６２（１９９３））。他のアンタゴニストは、ＤｅｓＨｉｓ１， Ｐｈｅ６［Ｇｌｕ９］−グルカゴンアミド（Ａｚｉｚｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６，１８４９（１９９５））およびＮＬｅｕ９、Ａｌａ１１，１６−グルカゴンアミドである（Ｕｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（１７），１２５４８（１９９４））。
【０００７】
ペプチドホルモン類のペプチドアンタゴニストは、非常に強力であることが多い。しかし、それらは生理学的酵素による分解およびインビボでの分布が乏しいため、一般には経口的に利用可能でないことが知られている。従って、ペプチドホルモン類の経口的に利用可能な非ペプチドアンタゴニストが一般に好ましい。この非ペプチドグルカゴンアンタゴニストの中で、キノキサリン誘導体である２−スチリル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピルメチルアミノ］−６，７−ジクロロキノキサリンは、ラット肝臓受容体を置換することが分った（Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ、およびＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２（９）：９１５−９１８（１９９２））。ＷＯ ９４／１４４２６（Ｔｈｅ Ｗｅｌｃｏｍｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、スキリン（ｓｋｙｒｉｎ）、即ち、一対の連結された９，１０−アントラセンジオン基を含む天然物およびその合成類縁体の、グルカゴンアンタゴニストとしての使用を開示している。米国特許第４，３５９，４７４号（Ｓａｎｄｏｚ）は、１−フェニルピラゾール誘導体のグルカゴン阻害特性を開示している。米国特許第４，３７４，１３０号（Ｓａｎｄｏｚ）は、グルカゴン阻害剤としての置換ジシラシクロヘキサン（ｄｉｓｉｌａｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｓ）を開示している。ＷＯ ９８／０４５２８（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、グルカゴンアンタゴニストとしての置換ピリジンおよびビフェニル類を開示している。米国特許第５，７７６，９５４号（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、Ｉｎｃ．）は、グルカゴンアンタゴニストとしての置換ピリジルピロールを開示しており、またＷＯ ９８／２１９５７、ＷＯ ９８／２２１０８、ＷＯ ９８／２２１０９および米国特許第５，８８０，１３９号（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）は、グルカゴンアンタゴニストとしての２，４−ジアリール−５−ピリジルイミダゾールを開示している。更に、ＷＯ ９７／１６４４２および米国特許第５，８３７，７１９号（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、Ｉｎｃ．）は、グルカゴンアンタゴニストとしての２，５−置換のアリールピロールを開示している。ＷＯ ９８／２４７８０、ＷＯ ９８／２４７８２、ＷＯ ９９／２４４０４およびＷＯ ９９／３２４４８（Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．）は、置換ピリミジノンおよびピリドン化合物、並びに置換ピリミジン化合物をそれぞれ開示しており、これらはグルカゴンアンタゴニスト活性を有していると述べられている。Ｍａｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８（４１） ５１５１−７）は、一連の２−（ベンズ−イミダゾール−２−イルチオ）−ｌ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−エタノンを、拮抗的ヒトグルカゴン受容体アンタゴニストとして開示している。ＷＯ ９９／０１４２３およびＷＯ ００／３９０８８（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）は、異なる一連のアルキリデンヒドラジドを、グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニストとして開示している。
【０００８】
これら公知のグルカゴンアンタゴニストは、本発明の化合物とは構造的に異なっている。
【０００９】
【定義】
以下は、本発明の化合物を説明するために使用される用語の詳細な定義である：
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される原子を意味する。
【００１０】
ここで使用する「Ｃ１−６−アルキル」の用語は、１〜６の炭素原子を有する分岐鎖もしくは直鎖の飽和炭化水素基を表す。代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１１】
ここで使用する「Ｃ２−６−アルケニル」の用語は、２〜６の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する、分岐鎖若しくは直鎖の炭化水素基を表す。このような基の例には、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソ−プロペニル、１，３−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２ヘキセニル、３−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
ここで用いる「Ｃ２−６−アルキニル」の用語は、２〜６の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する、分岐鎖もしくは直鎖の炭化水素基を表す。このような基の例には、 エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、２，４−ヘキサジニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
ここで用いる「Ｃ１−６−アルコキシ」の用語は、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキルの基を意味し、ここでＣ１−６−アルキルは上記で定義したとおりである。
【００１４】
代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ等である。
【００１５】
ここで用いる「Ｃ３−８−シクロアルキル」の用語は、３〜８の炭素原子を有する飽和の炭素環基を表す。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等である。
【００１６】
ここで使用する「Ｃ４−８−シクロアルケニル」の用語は、４〜８の炭素原子を有し、且つ１または２の二重結合を含む非芳香族性の炭素環基を表す。代表的な例は、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２−シクロオクテニル、１，４−シクロオクタジエニル等である。
【００１７】
ここで用いる「ヘテロシクリル」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結合を含む、３〜１０員の非芳香族性環状基を表す。代表的な例は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル等である。
【００１８】
ここで用いる「アリール」の用語は、芳香族性の炭素環系、例えば６員の単環系、並びに９〜１４員の二環および三環系の芳香族炭素環系を含めることを意図している。代表的な例は、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントラセニルフェナントレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル等である。アリールはまた、上記で列記した環システムの部分的に水素化された誘導体をも含めることを意図している。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル等である。
【００１９】
ここで用いる「アリーレン」の用語は、二価の芳香族炭素環系、例えば６員の単環系、並びに９〜１４員の二環および三環系の二価値の芳香族炭素環系を含めることを意図している。代表的な例は、フェニレン、ビフェニリレン、ナフチレン、アントラセニレン、フェナントレニレン、フルオレニレン、インデニレン、アズレニレン等である。アリーレンもまた、上記で列記した環系の部分的に水素化された誘導体を含めることを意図している。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフチレン、１，４−ジヒドロナフチレン等である。
【００２０】
ここで用いる「アリールオキシ」の用語は、−Ｏ−アリールの基を意味し、ここでのアリールは上記で定義した通りである。
【００２１】
ここで用いる「アロイル」の用語は、−Ｃ（Ｏ）−アリールの基を意味し、ここでのアリールは上記で定義した通りである。
【００２２】
ここで用いる「ヘテロアリール」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含む芳香族性のヘテロ環系、例えば、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含む５〜７員の単環、並びに８〜１４員の二環系および三環系の芳香族へテロ環系を含めることを意図している。代表的な例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダニジル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニルインドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリルベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等である。ヘテロアリールはまた、上記に列記した環系の水素化された誘導体を含めることを意図している。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。
【００２３】
「アリール−Ｃ１−６−アルキル」、「ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル」、「アリール−Ｃ２−６−アルケニル」等は、上記で定義したアリール若しくはヘテロアリールによって置換された、上記で定義したＣｌ−６−アルキルまたはＣ２−４−アルケニル、例えば、
【化２３】
2004513935.tif 000003
を意味する。
【００２４】
ここで用いる「任意に置換された」の用語は、問題の基が非置換であるか、または特定された一以上の置換基で置換されていることを意味する。問題の基が二以上の置換基で置換されるとき、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００２５】
上記で定義した一定の用語は、当該構造式中に二回以上出てくることがあり、このような場合、夫々の用語は他から独立して定義されるべきものである。
【００２６】
更に、「独立に…である」および「…から独立に選択され」の用語を用いるとき、それは問題の基が同じでもよく、異なってもよいと理解されるべきものである。
【００２７】
【発明の説明】
本発明は、以下に開示する一般式（Ｉ）の化合物が、グルカゴン受容体に対する高い結合親和性を示し、またグルカゴンの作用に拮抗することの予期しない所見に基づいている。
【００２８】
従って、下記一般式（Ｉ）の化合物、並びにその光学もしくは幾何異性体または互変異性体（これら異性体の混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化２４】
2004513935.tif 000004
ここで、
Ｒ２は、水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｂは、
【化２５】
2004513935.tif 000005
であり、
Ｒ３８は、水素、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルであり、
Ａは、原子価結合、−（ＣＲ３Ｒ４）−、または−（ＣＲ３Ｒ４）（ＣＲ５Ｒ６）−であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に水素、またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｚは、アリーレン、または窒素、酸素および硫黄から選択された１もしくは２個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ芳香環から誘導された２価の基であり、これは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ０２、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０およびＣ１−６−アルキルから選択される１もしくは２の基Ｒ７およびＲ８で置換されてもよく、
Ｘは、
【化２６】
2004513935.tif 000006
であり、ここで、
ｒは、０または１であり、
ｑおよびｓは、独立に０、１、２または３であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立に水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｄは、
【化２７】
2004513935.tif 000007
であり、ここで
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、
水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２１、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ２ＯＲ２１、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、
Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、またはＣ２−６−アルキニル［これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、およびＣ１−６−アルキルからなる選択される１以上の置換基で置換されてもよい］、
Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ３−８−シクロアルキルチオ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールＣ１−６−アルコキシ、アリールＣ１−６−アルキル、アリールＣ２−６−アルケニル、アリールＣ２−６−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６−アルキル、ヘテロアリールＣ２−６−アルケニル、またはヘテロアリールＣ２−６−アルキニル［これらの環状部分は任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ０２、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、およびＣ１−６−アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよい］であり、
ここでのＲ２１およびＲ２２は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキルまたはアリールであるか、またはＲ２１およびＲ２２が同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結合を含む３〜８員のヘテロ環を形成してもよく、
または、基Ｒ１５〜Ｒ１８のうちの二つが隣接位置に配置されるときは、これらが一緒になってブリッジ −（ＣＲ２３Ｒ２４）ａ−Ｏ−（ＣＲ２５Ｒ２６）ｃ−Ｏ− を形成し、
ここで、
ａは、０、１または２であり、
ｃは、１または２であり、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、またはフッ素であり、
Ｒ１９およびＲ２０は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｅは、
【化２８】
2004513935.tif 000008
であり、
ここで、
Ｒ２７およびＲ２８は、独立に水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３２、−ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルまたは アリールであり、
ここでのアリール基は、任意にハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３２、−ＮＲ３２Ｒ３３、およびＣ１−６−アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよく、
ここでのＲ３２およびＲ３３は、独立に水素、またはＣ１−６−アルキルであるか、
またはＲ３２およびＲ３３が同じ窒素原子に結合されるときは、これらが該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結合を含む３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、独立に、
水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、
Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル ｏｒＣ２−６−アルキニル［これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５および Ｃ１−６−アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよい］、
Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロ−アルキル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルキニル、アリール、アリールオキシ、アロイル、アリールＣ１−６−アルコキシ、アリールＣ１−６−アルキル、アリールＣ２−６−アルケニル、アリールＣ２−６−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６−アルキル、ヘテロアリールＣ２−６−アルケニル、またはヘテロアリールＣ２−６−アルキニル［これらの環状部分は任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５ およびＣ１−６−アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよい］であり、
ここでのＲ３４およびＲ３５は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、または アリールであるか、またはＲ３４およびＲ３５が同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結合を含む３〜８員のヘテロ環を形成してもよく、
または、基 Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、同じ環炭素原子または異なる環炭素原子に結合されたときに、一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ３６Ｒ３７−（ＣＨ２）ｌ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ３６Ｒ３７−（ＣＨ２）ｌ−、または−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ３６Ｒ３７−（ＣＨ２）ｌ−Ｓ−基を形成し、
ここで、
ｔおよびｌは、独立に０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ３６およびＲ３７は、独立に水素 またはＣ１−６−アルキルである。
【００２９】
一つの態様において、Ｂは
【化２９】
2004513935.tif 000009
であり、ここでのＡおよびＲ１は請求項１に定義した通りである。
【００３０】
更なる態様において、Ａは原子価結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−、例えば Ａ−ＣＨ２−である。
【００３１】
更なる態様において、Ｒ１は水素である。
【００３２】
もう一つの態様において、Ｂは
【化３０】
2004513935.tif 000010
である。
【００３３】
更にもう一つの態様において、Ｂは
【化３１】
2004513935.tif 000011
である。
【００３４】
更にもう一つの態様において、Ｂは
【化３２】
2004513935.tif 000012
であり、ここでのＲ３８は式（Ｉ）について定義したとおりである。
【００３５】
更なる態様において、Ｒ２は水素である。
【００３６】
もう一つの態様において、Ｚは
【化３３】
2004513935.tif 000013
であり、ここでのＲ７およびＲ８は式（Ｉ）について定義したとおりである。
【００３７】
更にもう一つの態様において、Ｚは
【化３４】
2004513935.tif 000014
である。
【００３８】
更にもう一つの態様において、Ｘは
【化３５】
2004513935.tif 000015
であり、ここでのｑは０または１であり、ｒは０または１であり、ｓは０、１または２であり、Ｒ１２およびＲ１３は独立に水素またはＣ１−６−アルキルである。
【００３９】
更なる態様において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、ここでのｓは０または１である。
【００４０】
更なる態様において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−、例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００４１】
もう一つの態様において、Ｄは
【化３６】
2004513935.tif 000016
であり、ここでのＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は式（Ｉ）について定義した通りである。
【００４２】
更にもう一つの態様において、Ｄは
【化３７】
2004513935.tif 000017
であり、ここでのＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７は式（Ｉ）について定義した通りである。
【００４３】
その一つの態様において、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立に水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＨ２ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、Ｃ３−８−シクロアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、隣接位置に配置されるときは一緒になってブリッジ−（ＣＲ２３Ｒ２４）ａ−Ｏ−（ＣＲ２５Ｒ２６）ｃ−Ｏ−を形成し、ここでＲ２１およびＲ２２は独立に水素またはＣ１−６−アルキルであり、またａ、ｃ、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は式（Ｉ）について定義した通りである。
【００４４】
そのもう一つの態様において、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立に水素、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３またはＣ１−６−アルコキシであるか、またはこれら置換基のうちの隣接する二つがブリッジ−ＣＦ２−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−を形成する。
【００４５】
その更にもう一つの態様において、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立に水素、ハロゲン、−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であるか、またはこれら置換基のうちの隣接する二つがブリッジ−ＣＦ２−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−を形成する。
【００４６】
更なる態様において、Ｅは
【化３８】
2004513935.tif 000018
であり、ここでのＲ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は式（Ｉ）に定義したとおりである。
【００４７】
更なる態様において、Ｅは
【化３９】
2004513935.tif 000019
であり、ここでのＲ２７およびＲ２８は式（Ｉ）に定義したとおりである。
【００４８】
その一つの態様において、Ｒ２７およびＲ２８は独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルまたはフェニルである
そのもう一つの態様において、Ｒ２７は水素であり、Ｒ２８はＣ１−６−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、またはＣ３−８−シクロアルキルである。
【００４９】
更にもう一つの態様において、Ｅは
【化４０】
2004513935.tif 000020
であり、ここでのＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１は式（Ｉ）に定義したとおりである。
【００５０】
更にもう一つの態様において、Ｅは
【化４１】
2004513935.tif 000021
であり、ここでのＲ２９、Ｒ３０およびＲ３１は式（Ｉ）に定義したとおりである。
【００５１】
その一つの態様において、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は独立に、
・水素、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、
・Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、またはＣ２−６−アルキニル（これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５ およびＣ１−６−アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい）、
・Ｃ３−８−シクロアルキルまたはＣ４−８−シクロアルケニル（これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５およびＣ１−６−アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよく、ここでのＲ３４およびＲ３５は独立に水素、Ｃ１−６−アルキルまたはアリールである）であるか、
または、Ｒ３４およびＲ３５が同じ窒素原子に結合するとき、これらは該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に１または２の二重結合を含む３〜８員のヘテロ環を形成してもよい。
【００５２】
そのもう一つの態様において、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、独立に、
・水素、Ｃ１−６−アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＮＲ３４Ｒ３５（ここでのＲ３４およびＲ３５は式（Ｉ）について定義したとおりである）、または
・Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはＣ４−８−シクロアルケニル（これらは、式（Ｉ）について定義した通り任意に置換されてもよい）
である。
【００５３】
その更にもう一つの態様において、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、独立に、
・水素、または
・Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはＣ４−８−シクロアルケニル（これらは、式（Ｉ）について定義した通り任意に置換されてもよい）
である。
【００５４】
その更にもう一つの態様において、Ｒ２９、Ｒ３９およびＲ３１は独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはＣ４−８−シクロアルケニルである。
【００５５】
その更にもう一つの態様において、Ｒ２９およびＲ３１は両者共に水素であり、またＲ３０はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはＣ４−８−シクロアルケニルである。
【００５６】
もう一つの態様において、本発明は、下記一般式（Ｉａ）の化合物に関する：
【化４２】
2004513935.tif 000022
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＤおよびＥは、式（Ｉ）において定義した通り、または上記の態様において定義した通りである。
【００５７】
その一つの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ３は水素である。
【００５８】
もう一つの態様において、本発明は、下記一般式（Ｉｂ）の化合物に関する：
【化４３】
2004513935.tif 000023
ここで、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＤおよびＥは、式（Ｉ）において定義した通り、または上記の態様において定義した通りである。
【００５９】
更にもう一つの態様において、本発明は、下記一般式（Ｉｃ）の化合物に関する：
【化４４】
2004513935.tif 000024
ここで、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＤおよびＥは、式（Ｉ）において定義した通り、または上記の態様において定義した通りである。
【００６０】
更にもう一つの態様において、本発明は、下記一般式（Ｉｄ）の化合物に関する：
【化４５】
2004513935.tif 000025
ここで、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ３８、Ｘ、ＤおよびＥは、式（Ｉ）において定義した通り、または上記の態様において定義した通りである。
【００６１】
一つの態様において、式（ｌａ）、（ｌｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）のＲ２、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【００６２】
もう一つの側面において、本発明は、下記一般式（Ｉ’）の化合物、並びにその光学もしくは幾何異性体または互変異性体（これら異性体の混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化４６】
2004513935.tif 000026
ここで、
Ｒ２は、水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｂは、
【化４７】
2004513935.tif 000027
であり、
ここでのＡは、原子価結合、−（ＣＲ３Ｒ４）−、または−（ＣＲ３Ｒ４）（ＣＲ５Ｒ６）−であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｚは、アリーレン、または窒素、酸素および硫黄から選択された１もしくは２個のヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロ芳香環から誘導された２価の基であり、これは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０およびＣ１−６−アルキルから選択される１もしくは２の基Ｒ７およびＲ８で置換されてもよく、
ここでのＲ９およびＲ１０は、独立に水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｘは、
【化４８】
2004513935.tif 000028
であり、ここで、
ｒは、０または１であり、
ｑおよびｓは、独立に０、１、２または３であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立に水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｄは、
【化４９】
2004513935.tif 000029
であり、ここで
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、
水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＲ２１、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＨ２ＯＲ２１、−ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、
Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、またはＣ２−６−アルキニル［これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、およびＣ１−６−アルキルからなる選択される１以上の置換基で置換されてもよい］、
Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ３−８−シクロアルキルチオ、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールＣ１−６−アルコキシ、アリール−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ２−６−アルケニル、アリール−Ｃ２−６−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−６−アルケニル、またはヘテロアリール−Ｃ２−６−アルキニル［これらの環状部分は任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ０２、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、およびＣ１−６−アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよい］であり、
ここでのＲ２１およびＲ２２は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキルまたはアリールであるか、
またはＲ２１およびＲ２２が同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結合を含む３〜８員のヘテロ環を形成してもよく、
または、基Ｒ１５〜Ｒ１８のうちの二つが隣接位置に配置されるときは、これらが一緒になってブリッジ −（ＣＲ２３Ｒ２４）ａ−Ｏ−（ＣＲ２５Ｒ２６）ｃ−Ｏ− を形成し、
ここで、
ａは、０、１または２であり、
ｃは、１または２であり、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、またはフッ素であり、
Ｒ１９およびＲ２０は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、またはＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｅは、
【化５０】
2004513935.tif 000030
であり、
ここで、
Ｒ２７およびＲ２８は、独立に水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３２、−ＮＲ３２Ｒ３３、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルまたはアリールであり、
ここでのアリール基は、任意にハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３２、−ＮＲ３２Ｒ３３、およびＣ１−６−アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよく、
ここでのＲ３２およびＲ３３は、独立に水素、またはＣ１−６−アルキルであるか、
またはＲ３２およびＲ３３が同じ窒素原子に結合されるときは、これらが該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結合を含む３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、独立に、
水素、ハロゲン、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、
Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル ｏｒＣ２−６−アルキニル［これらは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５および Ｃ１−６−アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよい］、
Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロ−アルキル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ４−８−シクロアルケニル−Ｃ２−６−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルキニル、アリール、アリールオキシ、アロイル、アリールＣ１−６−アルコキシ、アリールＣ１−６−アルキル、アリールＣ２−６−アルケニル、アリールＣ２−６−アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６−アルキル、ヘテロアリールＣ２−６−アルケニル、またはヘテロアリールＣ２−６−アルキニル［これらの環状部分は任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｒ３５ およびＣ１−６−アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよい］であり、
ここでのＲ３４およびＲ３５は、独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、または アリールであるか、
またはＲ３４およびＲ３５が同じ窒素原子に結合するときは、これらが該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の更なるヘテロ原子を含み且つ任意に１または２の二重結合を含む３〜８員のヘテロ環を形成してもよく、
または、基 Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１のうちの二つは、同じ環炭素原子または異なる環炭素原子に結合されたときに、一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ３６Ｒ３７−（ＣＨ２）ｌ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ３６Ｒ３７−（ＣＨ２）ｌ−、または−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＲ３６Ｒ３７−（ＣＨ２）ｌ−Ｓ−基を形成してもよく、
ここで、
ｔおよびｌは、独立に０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ３６およびＲ３７は、独立に水素 またはＣ１−６−アルキルである。
【００６３】
その特別の態様において、Ｒ２、Ｚ、Ｅ、ＸおよびＤは、上記の態様において述べたとおりである。
【００６４】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有する可能性があり、分離された、純粋な、もしくは部分的に精製された光学異性体、またはそれらのラセミ混合物のような如何なる光学異性体も、本発明の範囲内に含まれるものである。
【００６５】
更に、分子内に二重結合、または完全にもしくは部分的に飽和した環系が存在するときは、幾何異性体が形成される可能性がある。分離された、純粋な、若しくは部分的に精製された幾何異性体、またはその混合物のような如何なる幾何異性体も、本発明の範囲内に含まれるものである。同様に、回転が限定された結合を有する分子が幾何異性体を形成することもある。これらもまた、本発明の範囲内に含まれるものである。
【００６６】
更に、本発明の化合物の幾つかは、異なる互変異性形で存在する可能性があり。当該化合物ができ性できる如何なる互変異性形も、本発明の範囲内に含まれるものである。
【００６７】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を包含する。このような塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が含まれる。適切な有機酸の例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、蓚酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。
【００６８】
薬学的に許容可能な無機酸もしくは有機酸の酸付加塩の更なる例には、本明細書の一部として援用するＪ．Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， ２に列記された薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等が含まれる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等が含まれる。
【００６９】
本発明の化合物が形成できる水和物もまた、薬学的に許容可能な酸付加塩として意図されている。
【００７０】
更に、薬学的に許容可能な塩は、リジン、アルギニンおよびオルニチンのような塩基性アミノ酸塩をも含む。
【００７１】
これらの酸付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得ることができる。或いは、適切な酸を含有する適切な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶媒を蒸発させ、或いは塩と溶媒を分離することにより、塩を単離してもよい。
【００７２】
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を使用して、標準の低分子量溶媒との溶媒和物を形成してもよい。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内にあるものとして想定されている。
【００７３】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグをも包含するものであり、該プロドラッグは、投与したときに、薬理学的に活性な物質になる前に代謝プロセスによって化学的変換を受ける。一般に、このようなプロドラッグは、一般式（Ｉ）の化合物の官能基誘導体であり、インビボにおいて、式（Ｉ）の必要な化合物に容易に変換可能である。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来の方法は、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編の「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」（１９８５）に記載されている。
【００７４】
本発明はまた、本発明の活性代謝物をも包含する。
【００７５】
本発明による化合物は、グルカゴンの作用に拮抗するように作用し、従って、このような拮抗作用が有益であるような障害および疾患の治療および／または予防のために有用である。
【００７６】
従って、本発明の化合物は、高血糖症、ＩＧＴ（グルコース耐性障害）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、異常脂血症、高トリグリセリド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、アテローム硬化症を含む動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心臓血管系疾患、高血圧、心臓肥大、胃腸系障害、肥満、肥満の結果としての糖尿病、糖尿病性異常脂血症等の治療および／または予防に適用することができる。
【００７７】
更に、それらは、胃酸分泌を増大させ、またグルカゴン投与による腸の低運動性を反転させるための治療として、グルカゴン受容体に欠陥を有する患者を同定するための診断剤として適用可能である。
【００７８】
それらはまた、ラベルされた形態において、新たなグルカゴンアンタゴニストを同定するための結合アッセイにおけるツールまたは参照分子として有用であり得る。
【００７９】
従って、更なる側面において、本発明は、医薬として使用するための本発明による化合物に関する。
【００８０】
本発明はまた、一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、活性成分として少なくとも一つの本発明による化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【００８１】
この薬学的組成物は、好ましくは、約０．０５ ｍｇ〜約１０００ ｍｇ、好ましくは約０．１ ｍｇ〜約５００ ｍｇ、特に好ましくは約０．５ ｍｇ〜約２００ ｍｇの本発明による化合物を含有する単位投与量形態である。
【００８２】
更に、本発明は、グルカゴン拮抗作用が有益である障害または疾患の治療および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
【００８３】
本発明はまた、グルカゴン拮抗作用が有益である障害または疾患を治療および／または予防するための方法に関し、該方法は、それを必要としている患者に対して、本発明による有効量の化合物を投与することを含む。
【００８４】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、グルカゴンに媒介される何らかの症状および疾患を治療および／または予防する医薬の製造のために使用される。
【００８５】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、高血糖症の治療および／または予防のための医薬を製造するために使用される。
【００８６】
本発明の更に好ましい態様において、本発明の化合物は、哺乳類における血中グルコースを低下させるための医薬を製造するために使用される。
【００８７】
本発明の化合物は、絶食中および摂食後の段階の両方において、血中グルコースを低下させるのに有効である。
【００８８】
本発明のもう一つの好ましい態様において、本発明の化合物は、ＩＧＴの治療および／または予防のための薬学的組成物を調製するために使用される。
【００８９】
本発明の更にもう一つの好ましい態様において、本発明の化合物は、２型糖尿病の治療および／または予防のための薬学的組成物を調製するために使用される。
【００９０】
本発明の更にもう一つの好ましい態様において、本発明の化合物はＩＧＴの２型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００９１】
本発明の更にもう一つの好ましい態様において、本発明の化合物は、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００９２】
本発明の更に好ましい態様において、本発明の化合物は、１型糖尿病を治療および／または予防する薬学的組成物を調製するために使用される。このような治療および／または予防は、通常はインスリン療法を伴う。
【００９３】
本発明の更に好ましい態様において、本発明の化合物は、肥満を治療および／または予防する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００９４】
本発明の更に好ましい態様において、本発明の化合物は、脂質代謝障害を治療および／または予防する薬学的組成物を製造するために使用される。
【００９５】
本発明の更に好ましい態様において、本発明の化合物は、食欲調節障害またはエネルギー消費障害を治療および／または予防する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００９６】
本発明の更なる側面において、本発明の化合物を用いた患者の治療は、ダイエットおよび／または運動と組み合わされる。
【００９７】
本発明の更なる側面において、本発明の化合物は、何れかの適切な比率で一以上の更なる活性物質と組合わせて投与される。このような更なる活性物質は、例えば、抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、糖尿病に由来しまたはこれに付随した合併症を治療するための薬剤、および肥満に由来しまたはこれに付随した合併症および障害を治療するための薬剤から選択される。
【００９８】
従って、本発明の更なる側面において、本発明の化合物は、一以上の抗肥満剤または食欲調節剤と組合わせて投与してもよい。
【００９９】
このような薬剤は、ＣＡＲＴ（コカイン・アンフェタミン調節された転写物）アゴニスト、ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）アンタゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、ＭＣ３（メラノコルチン３）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、ｐ３アドレナリン作動性アゴニスト（例えばＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−０６０４、ＬＹ３６２８８４、ＬＹ３７７２６７、またはＡＺ−４０１４０）、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤（例えばフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、セロキサット（ｓｅｒｏｘａｔ）、またはシタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ））、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、プロラクチンもしくは胎盤ラクトゲンのような成長因子、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（チレオトロピン（ｔｈｙｒｅｏｔｒｏｐｉｎ）放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ ２もしくは３（結合解離タンパク質２もしくは３）モジュレータ、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体；ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）モジュレータ、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）モジュレータ、ＴＲβアゴニスト、ＡＧＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、Ｈ３ヒスタミンアンタゴニスト、モルヒネ様アンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、エキセンジン−４、ＧＬＰ−１および繊毛神経栄養因子からなる群から選択される。
【０１００】
本発明の一つの態様において、前記抗肥満剤はレプチンである。
【０１０１】
もう一つの態様において、前記抗肥満剤はデキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。
【０１０２】
もう一つの態様において、前記抗肥満剤はフェンフルラミンまたはデキシフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）である。
【０１０３】
更にもう一つの態様において、前記抗肥満剤はシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）である。
【０１０４】
更なる態様において、前記抗肥満剤はオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）である。
【０１０５】
もう一つの態様において、前記抗肥満剤はマジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ）または フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）である。
【０１０６】
更にもう一つの態様において、前記抗肥満剤はフェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、またはエコピパム（ｅｃｏｐｉｐａｍ）である。
【０１０７】
適切な抗糖尿病剤には、インスリン；本明細書の一部として援用する下記文献に開示されたインスリン類縁体および誘導体；ＥＰ ７９２ ２９０（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）、例えばＮεＢ２９−テトラデカノイルｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＥＰ ２１４ ８２６およびＥＰ ７０５ ２７５（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）、例えばＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、米国特許第５，５０４，１８８号（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、例えばＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、ＥＰ ３６８ １８７（Ａｖｅｎｔｉｓ）、例えばランツス（Ｌａｎｔｕｓ）；ＧＬＰ−１および本明細書の一部として援用するＷＯ ９８／０８８７１（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示されたようなＧＬＰ−１誘導体、並びに経口的に活性な血糖降下剤が含まれる。
【０１０８】
経口的に活性な血糖降下剤は、好ましくは、イミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリン感作剤、グリメプリド（ｇｌｉｍｅｐｒｉｄｅ）のようなインスリン分泌促進薬、αグリコシダーゼ阻害剤、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに対して作用する薬剤、例えば本明細書の一部として援用するＷＯ ９７／２６２６５、ＷＯ ９９／０３８６１およびＷＯ ００／３７４７４（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示されているようなカリウムチャンネル開放剤もしくはミチグリニド（ｍｉｔｉｇｌｉｎｉｄｅ）、またはＢＴＳ−６７５８２のようなカリウムチャンネルブロッカー、ナテグリニド、本明細書の一部として援用するＷＯ ９９／０１４２３およびＷＯ ００／３９０８８（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／ＳおよびＡｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．）に開示されているようなグルカゴンアンタゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤、ＰＴＰａｓｅ（タンパク質チロシンホスファターゼ）阻害剤、グルコース新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取込み調節剤、ＧＳＫ−３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤、抗脂血症剤のような脂質代謝を変更する化合物、食物摂取を低下させる化合物、ＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８もしくはＬＧ−１０６９のようなＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体；ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）およびＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニストを含有する。
【０１０９】
一つの態様において、本発明の化合物はインスリン、またはＮεＢ２９−テトラデカノイルｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＡｓｐεＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン（ＬａｎｔｕｓＴＭ）のようなインスリン類縁体もしくは誘導体、またはこれらの一以上を含む混合製剤と組合わせて投与される。
【０１１０】
本発明の更なる態様において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、クロロプロアミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリカジド（ｇｌｉｃａｚｉｄｅ）、またはグリプリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）と組合わせて投与される。
【０１１１】
本発明のもう一つの態様において、本発明の化合物はビグアニド、例えばメトホルミンと組合わせて投与される。
【０１１２】
本発明の更にもう一つの態様において、本発明の化合物はメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、例えばレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）またはナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）と組合わせて投与される。
【０１１３】
本発明の更にもう一つの態様おいて、本発明の化合物はチアゾリジンジオン、インスリン感作剤、例えばトログリタゾン、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＣＳ０１１／ＣＩ−１０３７もしくはＴ １７４、または本明細書の一部として援用するＷＯ ９７／４１０９７、ＷＯ ９７／４１１１９、ＷＯ ９７／４１１２０、ＷＯ ００／４１１２１およびＷＯ ９８／４５２９２（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に開示された化合物と組合わせて投与される。
【０１１４】
本発明の更にもう一つの態様において、本発明の化合物は、ＧＩ ２６２５７０、ＹＭ４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＫＲＰ−２９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６のようなインスリン感作剤、または本明細書の一部として援用するＷＯ ９９／１９３１３、ＷＯ ００／５０４１４、ＷＯ ００／６３１９１、ＷＯ ００／６３１９２、ＷＯ ００／６３１９３（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）およびＷＯ ００／２３４２５、ＷＯ ００／２３４１５、ＷＯ ００／２３４５１、ＷＯ ００／２３４４５、ＷＯ ００／２３４１７、ＷＯ ００／２３４１６、ＷＯ ００／６３１５３、ＷＯ ００／６３１９６、ＷＯ ００／６３２０９、ＷＯ ００／６３１９０およびＷＯ ００／６３１８９（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示されている化合物と組合わせて投与してもよい。
【０１１５】
本発明の更なる態様において、本発明の化合物は、αグルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）またはアカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）と組合わせて投与される。
【０１１６】
本発明のもう一つの態様において、本発明の化合物は、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えば、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリカジド（ｇｌｉｃａｚｉｄｅ）、ＢＴＳ−６７５８２またはレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）と組合わせて投与される。
【０１１７】
本発明の更にもう一つの態様において、本発明の化合物は、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）と組合わせて投与してもよい。
【０１１８】
本発明の更にもう一つの態様において、本発明の化合物は、抗脂血症剤、例えばコレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、クロフィブレート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、ジェムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、スミバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プロブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）、またはデキストロチロキシン（ｄｅｘｔｒｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅ）と組合わせて投与される。
【０１１９】
本発明のもう一つの側面において、本発明の化合物は、上記化合物の一以上と組合わせて、例えば、メトホルミンおよびスルホニル尿素（例えばグリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ））；スルホニル尿素およびアカルボース；ナテグリニドおよびメトホルミン：アカルボースおよびメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミンおよびトログリタゾン；インスリンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびメトホルミン；インスリン、メトホルミンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびトログリタゾン；インスリンおよびロバスタチン；等と組合わせて投与される。
【０１２０】
更に、本発明の化合物は、一以上の抗高血圧剤と組合わせて投与してもよい。抗項血圧剤の例は、βブロッカー（例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール）、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤（例えば、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）およびラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ））、カルシウムチャンネルブロッカー（例えば、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ニノジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）およびベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ））、およびαブロッカー（例えば、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）およびテラゾシン（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ））である。更に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９ｔｈ Ｅｄｉ−ｔｉｏｎ， Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９９５を参照することができる。
【０１２１】
なお、ダイエットおよび／または運動、上記で述べた化合物の一以上、および任意に一以上の他の活性物質と、本発明による化合物との如何なる適切な組合せも、本発明の範囲内にあると看做されることが理解されるべきである。
【０１２２】
＜薬学的組成物＞
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と組合わせて、単回投与または多数回投与で投与すればよい。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、並びに他の既知のアジュバントおよび賦形剤と共に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９９５に開示されたような従来の技術に従って処方することができる。
【０１２３】
この薬学的組成物は、口腔、直腸、鼻腔、肺、局所（バッカルおよび舌下を含む）、経皮、大槽内、腹腔内、膣、および非経腸的（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内、および皮内を含む）の経路のような何れかの適切な経路による投与のために特別に処方すればよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療すべき患者の一般条件および年齢、並びに選択された活性成分に依存するとが理解されるであろう。
【０１２４】
経口投与のための薬学的組成物には、カプセル、錠剤、糖衣錠、ピル、トローチ剤、散剤および顆粒のような固体投与量形態が含まれる。
【０１２５】
適切な場合、それらは腸溶性コーティングを伴って調製することができ、または当該技術で既知の方法に従って、持続性放出もしくは遅延性放出のような活性成分の制御された放出を提供するように処方することができる。
【０１２６】
経口投与のための液体投与量形態には、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップおよびエリキシールが含まれる。
【０１２７】
非経腸的投与のための薬学的組成物には、滅菌された水性および非水性の注射用溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、並びに使用前に滅菌注射溶液もしくは分散液に再構成される滅菌された粉末が含まれる。デポー注射処方もまた、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１２８】
他の適切な投与形態には、座薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラントなどが含まれる。
【０１２９】
典型的な経口投与量は、１回以上の投与、例えば１〜３回の投与で投与される１日当り約０．００１〜約１００ ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当り約０．０１〜約５０ ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日当り約０．０５〜約１０ ｍｇ／ｋｇ体重である。正確な投与量は、投与の頻度および形式、治療される患者の性別、年齢、体重および一般症状、治療される症状の性質および重篤度、並びに治療すべき併発疾患および当業者に明らかな他の因子に依存するであろう。
【０１３０】
当該処方は、当業者に知られた方法によって、単位投与量形態で提供されるのが便利である。１日当り１回以上、例えば１日３回の経口投与のための典型的な単位投与量形態は、０．０５〜約１０００ ｍｇ、好ましくは約０．１〜約５００ ｍｇ、より好ましくは０．５ ｍｇ〜約２００ ｍｇを含有することができる。
【０１３１】
静脈内、くも膜下腔内、筋肉内および同様の投与のような非経腸的経路については、典型的な投与量は経口投与で用いられる投与量の約半分のレベルである。
【０１３２】
本発明の化合物は、一般には遊離の物質またはその薬学的に許容可能な塩として利用される。一つの例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物が遊離塩基を含むときは、このような塩は、式（Ｉ）の遊離塩基の溶液または懸濁液を科学当量の薬学的に許容可能な酸で処理することにより、従来の方法で調製される。代表的な例は上記で述べたとおりである。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容可能な塩には、ナトリウムまたはアンモニウムイオンのような適切な陽イオンと組合された前記化合物の陰イオンが含まれる。
【０１３３】
非経腸的投与のためには、式（Ｉ）の滅菌水溶液、水性プロピレングリコールまたはゴマ油もしくはピーナッツ油の中の新規化合物（Ｉ）の溶液を用いればよい。このような水溶液は必要であれば適切にバッファーされ、また希釈液は最初に食塩水もしくはグルコースを用いて等張にされる。この水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内の投与に特に適している。用いられる滅菌水性媒体は全て、当業者に既知の標準的技術によって容易に入手可能である。
【０１３４】
適切な薬学的キャリアには、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の誘起溶媒が含まれる。固体キャリアの例は、乳糖、白土、蔗糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体キャリアの例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、および水である。同様に、キャリアまたは希釈剤は、単独のまたはワックスと混合されたグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような、当該技術において知られた何れかの持続放出材料を含んでいてもよい。式（Ｉ）の新規化合物および薬学的に許容可能なキャリアを組合せることにより形成された薬学的組成物は、次いで、開示された投与経路に適した種々の投与形態で容易に投与される。この処方剤は、調剤技術で既知の方法により、単位投与量形態で便宜に提供することができる。
【０１３５】
経口投与に適した本発明の処方剤は、夫々が予め定められた量の活性成分を含有し、且つ適切な賦形剤を含んでもよいカプセルもしくは錠剤のような、分離された単位として提供することができる。更に、経口的に利用可能な処方剤は、粉末もしくは顆粒、水性液もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液、または油中水もしくは水中油の液体エマルジョンの形態であってもよい。
【０１３６】
経口投与のために固体キャリアが使用されるときは、この製剤は錠剤化してもよく、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセル中に配置してもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態であってもよい。固体キャリアの量は広範囲に変化し得るが、通常は約２５ ｍｇ〜約１ ｇであろう。液体キャリアが使用されるとき、当該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液の形態であってもよい。
【０１３７】
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記のものを含有する：
＜コア＞：
活性化合物（遊離化合物またはその塩として）　　　　　　　５．０ ｍｇ
Ｌａｃｔｏｓｕｍ Ｐｈ．Ｅｕｒ．　　　　　　　　　　　　　　　　　６７．８ ｍｇ
微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ）　　　　　　　　　　　　　　３１．４ ｍｇ
アンバーライトＴＭ ＩＲＰ８８＊ 　　　　　　　　　　　　　　　１．０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム Ｐｈ． Ｅｕｒ．　　　　　　　　　　　ｑ． ｓ．
＜コーティング＞：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　　　　　　　　約９ ｍｇ
Ｍｙｗａｃｅｔｔ ９−４０ Ｔ＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　　約０．９ ｍｇ
＊ ポラクリンカリウム（Ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）ＮＦ、
錠剤崩壊剤、Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ社製
＊＊フィルムコーティングのための可塑剤として使用された
アクリル化モノグリセリド
所望であれば、本発明の薬学的組成物は、上記で述べたような更なる薬理学的活性物質と共に、式（Ｉ）の化合物を含有してもよい。
【０１３８】
【実施例】
以下の例を用いて、本発明の化合物の調製を詳細に述べるが、記述された化学反応は、本発明のグルカゴンアンタゴニストの調製への一般的な適用の観点から開示される。場合によっては、本発明の開示の範疇に含まれる各化合物に、その反応が記載通りに適用されないかもしれない。このようなことがおこる化合物は、当業者が容易に認識するであろう。その場合、当業者に知られた慣用的な変更によって、即ち、干渉する官能基の適切な保護、他の従来の試薬への変更、または反応条件の慣例的変更により、反応を首尾良く行うことができる。或いは、ここに開示される他の反応か、さもなくば従来の反応が、本発明の対応する化合物の調製に適用可能であろう。全ての調製方法において、全ての出発物質は公知のものであるか、公知の出発物質から容易に調製できる。全ての温度は摂氏温度で記載され、また特に表示のない限り、収率を参照する際の割合（部）およびパーセンテージは全て重量で、また、溶剤や溶離剤を参照する際の割合（部）は全て体積で表示される。
【０１３９】
以下の例で示されるＮＭＲデータの一部は、選択されたデータのみである。
【０１４０】
以下の例および薬理学的方法において、下記の用語は次の意味を有することを意図している：
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＰ：１，２−ジクロロプロパン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｍ．ｐ．：融点
ＥＤＡＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＧＴＡ：エチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−四酢酸　　ＩＢＭＸ：イソブチルメチルキサンチン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ：オルト蟻酸トリメチル。
【０１４１】
＜ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）＞
以下の計測器を用いた：
・Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １００ Ｓｉｎｇｌｅ 四極質量分析器
・Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｅｒｉｅｓ ２００ Ｑｕａｒｄ ポンプ
・Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｅｒｉｅｓ ２００ 自動試料採取器
・Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ７８５Ａ ＵＶ検出器
・Ｓｅｄｅｘ ５５ 蒸発光散乱式（ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ μｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）検出器
・ポンプからの計時事象（ｔｉｍｅｄ ｅｖｅｎｔｓ）により制御されるＶａｌｃｏアクチュエータを備えたＶａｌｃｏカラムスイッチ。
【０１４２】
これら計測器の制御およびデータ収集のため、Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ ＰｏｗｅｒＰＣ ７２００ コンピュータ上で動作するＳｃｉｅｘ Ｓａｍｐｌｅ 制御ソフトウェアを用いた。
【０１４３】
ＨＰＬＣ ポンプは、下記のものを収容する４つの溶離剤容器に連結された：
Ａ：アセトニトリル
Ｂ：水
Ｃ：水中の０．５％ＴＦＡ
Ｄ：０．０２Ｍ 酢酸アンモニウム。
【０１４４】
試料についての要件は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ＴＨＦ、水およびこれらの混合物のような適切な溶媒中に、分析されるべき化合物を約５００μｇ／ｍＬ含むことである（高濃度の溶出溶剤は、低アセトニトリル濃度でのクロマトグラフィーを妨害する）。
【０１４５】
分析は、室温で２０μＬの試料溶液をカラムに注入することにより実施され、０．０５％ＴＦＡまたは０．００２Ｍ 酢酸アンモニウム中のアセトニトリル勾配を用いて溶出される。分析方法により、種々の溶出条件を用いた。
【０１４６】
カラムからの溶出液は流れ分割Ｔ−コネクタに通され、これは約１ｍ ７５μの溶融シリカキャピラリーを通して、およそ２０μＬ／分をＡＰＩ １００ 分光計のＡＰＩ インターフェースに通過させた。
【０１４７】
残りの１．４８ｍＬ／分は、ＵＶ検出器を介してＥＬＳ検出器にまで通過された。
【０１４８】
ＬＣ−分析の間、検出データは、質量分析器、ＵＶ検出器およびＥＬＳ検出器により同時に獲得された。
【０１４９】
異なる方法に用いられるＬＣ条件、検出器の設定および質量分析器の設定を、以下の表に挙げる。
【０１５０】
【表１】
2004513935.tif 000031
例１および２で用いられる基礎単位（ビルディングブロック；Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）
４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル
４−ホルミル安息香酸メチルエステル（１０．６ｇ，６４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）中に溶解させた。４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（９．６１ｇ，６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１５分間還流させた。室温にまで冷却した後、ＴＦＡ（５．１８ｍＬ，６８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム（３．２６ｇ，５２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）および１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１５０および１００ｍＬ）の間で分配した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で蒸発させて、１９．０ｇ（９９％）の４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステルを固体で得た。
【０１５１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（９Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｄ），７．４４（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）。
【０１５２】
例１２で用いられる基礎単位（ビルディングブロック）
工程Ａ：４−シクロヘキシ−１−エニルアニリン
この化合物を、Ｊ．ｖ．Ｂｒａｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，４７２（１９２９），１−８９の記載と同様に、エタノールおよび３７％塩酸中でアニリン（２当量）、シクロヘキサノン（１当量）を４〜５日間還流させ、次いで酢酸エチル、水、および水酸化ナトリウムを添加し、８５％リン酸を用いた中和作用、相分離、および有機相の蒸留を経て調製した。残渣に触媒量の硫酸を添加し、蒸留した（１８０℃、５−７ｍｂａｒ）。この蒸留液を再び蒸留して（１２０℃、３ｍｂａｒ）、所望の４−シクロヘキシ−１−エニルアニリンを４９％収率で得た（残渣中）。
【０１５３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３０（ｂｒｄ ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｔ，１Ｈ），６．５０（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ）。
【０１５４】
工程Ｂ：４−［（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）中の４−シクロヘキセニルアニリン（３．４０ｇ，０．０２３ｍｏｌ）および４−ホルミル安息香酸メチル（３．７７ｇ，０．０２３ｍｏｌ）の溶液に、触媒量の酢酸を添加した。この溶液を３時間撹拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２４ｇ，０．１１５ｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（３×）、塩水（２×）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してオレンジ色の固体を得た。粗生成物をシリカゲルのカラムに導入し、酢酸エチル：ヘキサン（５：９５）を用いて溶出し、４−［（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル（５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を得た。
【０１５５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｄ，２Ｈ），５．８９（ｔ，１Ｈ），６．３４（ｔ，１Ｈ），６．４９（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｐｏｓ）：３２２．１，３２３．１。
【０１５６】
工程Ｃ：４−［３−（３，５−ジクロロフェニル−１−（シクロヘキシ−１−エニルフェニル）ウレイドメチル］安息香酸メチルエステル
上記４−［（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル（５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を無水ＤＣＭ中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（５．８ｇ，０．０４５ｍｏｌ）を添加した。この溶液に、イソシアネート（例：３，５−ジクロロフェニルイソシアネート）（０．０１８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌した後、この溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ 塩酸（２×）、水、塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム中に導入し、酢酸エチル：ヘキサン（１０：９０）を用いて溶出し、４−［３−（３，５−ジクロロフェニル−１−（シクロヘキシ−１−エニルフェニル）ウレイドメチル］安息香酸メチルエステル（４ｇ）を得た。
【０１５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５８（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；２．１６（ｍ，２Ｈ）；２．３２（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；４．９８（ｓ，２Ｈ）；６．１８（ｔ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，２Ｈ）；７．６２（ｓ，２Ｈ）；７．８９（ｄ，２Ｈ）；８．５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｐｏｓ）：５０９．０．５１０．０，５１１．１。
【０１５８】
一般手順（Ａ）
【化５１】
2004513935.tif 000032
例１（一般手順（Ａ））
４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイドメチル］−Ｎ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ベンズアミド
【化５２】
2004513935.tif 000033
工程１：４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ］メチル｝安息香酸メチルエステル
【化５３】
2004513935.tif 000034
４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル（５ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，１６．８ｍＬ）の混合物中に溶解した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネートの溶液を滴下添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および塩酸（４Ｎ，８．４ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（２５ｍＬ）を用いて抽出した。合体した有機相を水で洗浄し（３×３０ｍＬ）、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮して、６．９ｇの４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ］メチル｝安息香酸メチルエステルを得た。
【０１５９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５（ｓ，９Ｈ）；１．３７（ｓ，９Ｈ）；３．３４（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，２Ｈ）；４．９０（ｓ，１Ｈ）；７．１３−７．１９（ｄ，２Ｈ）；７．３−７．４（ｄｄ，４Ｈ）；７．９−７．９６（ｄ，２Ｈ）。
【０１６０】
工程２：４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］メチル｝安息香酸
【化５４】
2004513935.tif 000035
４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ］メチル｝安息香酸メチルエステル（６．９ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（９６％，８０ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ，１７ｍＬ）の混合物中に懸濁させ、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）中に溶解させ、塩酸（４Ｎ，１４ｍＬ）を用いて酸性にし、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて抽出した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて抽出した。合体した有機相を水で洗浄し（３×３０ｍＬ）、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル：ｎ−ヘプタンから結晶化させ、４．１１ｇの４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］メチル｝安息香酸を得た。
【０１６１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２４（ｓ，９Ｈ）；１．３５（ｓ，９Ｈ）；４。８８（２Ｈ）；７．１０−７．１８（ｄ，２Ｈ）；７．２８−７．３６（ｄｄ，４Ｈ）；７．８５−７．９３（ｄ，２Ｈ）；１２．９０（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）。
【０１６２】
工程３：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［４−（シアノメチルカルバモイル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５５】
2004513935.tif 000036
４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］メチル｝安息香酸（４．１ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解させた。ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５９ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（２．２５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分撹拌した。アミノアセトニトリル塩酸塩（１．３８ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１２５ｍＬ）を用いて抽出した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）用いて抽出した。合体した有機相を、塩酸、（０．２Ｎ，３×５０ｍＬ）、水および飽和塩化ナトリウムの混合物（１：１，３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（３：７）を溶出剤として用いるシリカゲル（１５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィにより精製し、３．８ｇのＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［４−（シアノメチルカルバモイル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１６３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５（９Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ），４．３（２Ｈ，ｄ），４．８９（２Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ），７．３０−７．３８（４Ｈ，ｄｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ），９．１５（１Ｈ，ｔ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ：４２２；Ｒｔ＝７．５０分。
【０１６４】
工程４：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−｛４−［（Ｎ−ヒドロキシアミジノメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５６】
2004513935.tif 000037
トリエチルアミン（２．２９ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５７ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、この混合物を濾過し、濾液をＴＨＦで洗浄した。合体した濾液を真空下で濃縮した。Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−［４−（シアノメチルカルバモイル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミンを含んだＤＭＳＯ溶液に添加し、反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を塩酸（１Ｎ，９ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）を用いて抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮した。残渣をヘプタンおよび酢酸エチルから再結晶化させて、１．０２ｇのＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−｛４−［（Ｎ−ヒドロキシアミジノメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。Ｍ．ｐ．１５４−１５６℃。
【０１６５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２２（９Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｄ），４．８９（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．３２（４Ｈ，ｄｄ），７．８８（２Ｈ，ｄ），９．０５（１Ｈ，ｔ），１０．８０（１Ｈ，ｓ），１２．５０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）；ＨＰＬＣ ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ：４５５；Ｒｔ＝５．５５分。微量分析：Ｃ２５Ｈ３５Ｃｌ１Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，６１．１５％；Ｈ，７．１８％；Ｎ，１１．４１％。実測値：Ｃ，６１．５２％；Ｈ，７．３９％；Ｎ，１１．１６％。
【０１６６】
工程５：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−｛４−［５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５７】
2004513935.tif 000038
クロロ蟻酸２−エチルヘキシル（０．３４ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−｛４−［（Ｎ−ヒドロキシアミジノメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８０ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１５ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を０℃に保ちながら滴下添加した。３０分後、０℃で反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を水で洗浄し（５×１０ｍＬ）、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮した。残渣を中に溶解させ、ｍ−キシレン（１０ｍＬ）中に溶解し、２時間還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物（７：３）を用いて溶出するシリカゲル（３３ｇ）上のカラムクロマトグラフィにより精製して、０．３１ｇのＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−｛４−［５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１６７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２２（９Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｄ），４．８８（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．３０（４Ｈ，ｄｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ），９．００（１Ｈ，ｔ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝７．１０分。
【０１６８】
工程６：４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）メチル］−Ｎ−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ベンズアミド
【化５８】
2004513935.tif 000039
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−｛４−［５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（４ｍＬ）中に懸濁させ、酢酸エチル（３Ｍ，４ｍＬ）中の乾燥塩化水素を添加した。２．５時間後、４０℃で、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶化させて、０．１５ｇの４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）メチル］−Ｎ−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩を得た。
【０１６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２２（９Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｄ），４．４８（２Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ），７．３１（２Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．８６（２Ｈ，ｄ），９．０５（１Ｈ，ｔ），１２．４５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ：３５５；Ｒｔ＝４．２３分；ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝４．７７分。
【０１７０】
工程７：
アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）メチル］−Ｎ−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３３．６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニルイソシアネート（５２．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４．５時間２０℃で撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ、およびエタノール中の１０％アンモニアの混合物（８５：１５）を用いて溶出させるシリカゲル（３３ｇ）上のカラムクロマトグラフィにより精製し、１００ｍｇの標題化合物を得た。
【０１７１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５（９Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｄ），４．９６（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２８（４Ｈ，ｄｄ），７．３８（４Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｔ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ：５８４；Ｒｔ＝７．３７分。
【０１７２】
例２　（一般手順（Ａ））
４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイドメチル］−Ｎ−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）ベンズアミド
【化５９】
2004513935.tif 000040
３−アミノ−５−フルオロベンゾトリフルオライド（７０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（３．４Ｍ，３ｍＬ）中の乾燥塩化水素を添加した。１０分後、混合物を真空下で濃縮し、残渣をトルエンから３回蒸発させた（４ｍＬ）。残渣をトルエン（４ｍＬ）中に懸濁させ、ジホスゲン（０．２０ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をトルエンから３回蒸発させた（４ｍＬ）。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）メチル］−Ｎ−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−メチル）ベンズアミド塩酸塩（１３０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１６時間２０℃で撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ、およびエタノール中の１０％アンモニアの混合物（７：３）を用いるシリカゲル（３３ｇ）上のカラムクロマトグラフィにより精製し、５４ｍｇの標題化合物を得た。
【０１７３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５（９Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｄ），４．９８（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．２６（４Ｈ，ｄｄ），７．３５−７．４３（４Ｈ，ｄｄ），７，７３（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｄ），８．８（１Ｈ，ｓ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ：５８６；Ｒｔ＝７．４８分。
【０１７４】
一般手順（Ｂ）
【化６０】
2004513935.tif 000041
ここで、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＤおよびＥは式（Ｉ）で定義したとおりである。この手順を以下の例３で説明する。
【０１７５】
例３（一般手順（Ｂ））
５−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）ウレイドメチル］フェニル｝ペンタ−２，４−ジエノン酸
【化６１】
2004513935.tif 000042
工程１：５−（４−ホルミルフェニル）ペンタ−２，４−ジエノン酸の調製
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、水素化ナトリウム（２．２６ｇ，６０％鉱油懸濁液として６７．２ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のトリメチル−４−ホスホノクロトン酸塩溶液（１０．５ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、この溶液を不活性雰囲気下にて０℃で３時間撹拌した。テレフタルジアルデヒドモノジエチルアセタール（７．００ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解させ、上記の溶液に徐々に添加した。攪拌を２時間０℃で続けた。水（４００ｍＬ）をゆっくりと添加し、次いで酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加し、層（ｌａｙｅｒｓ）を混合させた。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶剤を回転蒸発により除去して、１０．０ｇの粗製の橙色生成物を得、これをエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、２０％水酸化カリウム（１００ｍＬ）の溶液を添加した。この混合物を室温で５時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）の間で分配した。有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄し、合体した水相を、酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて一度逆抽出した。水相を氷酢酸でｐＨ ３．５にまで酸性にし、酢酸エチルを用いて抽出した（２×５００ｍＬ）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固して標題物質を橙色の粉末で得た。収量：６．７８ｇ（１００％）。
【０１７６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３５（ｓ，１Ｈ）；９．９８（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，２Ｈ）；７．７７（ｄ，２Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；６．０８（ｄ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．７１分。
【０１７７】
工程２：樹脂結合５−（４−ホルミルフェニル）ペンタ−２，４−ジエノン酸の調製
５−（４−ホルミルフェニル）ペンタ−２，４−ジエノン酸（５１０ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中に懸濁させ、水（１．３ｍＬ）を添加し、次いで固体の炭酸セシウム（６８４ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分撹拌し、次いで乾固した。このセシウム塩をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に再び懸濁させ、ヨウ化カリウム（３５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液をブロモ−Ｗａｎｇ樹脂（２．０ｇ，負荷（ｌｏａｄｉｎｇ）１．０５ｍｍｏｌ／ｇ）に添加した。反応混合物を５０℃で一晩振盪し、次いで排液（ｄｒａｉｎｅ）し、ＤＭＦ（２×３０ｍＬ）、水：ＤＭＦ（２×３０ｍＬ）、ＤＭＦ（２×３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。樹脂を真空オーブンにて４０℃で一晩乾燥させた。
【０１７８】
工程３：樹脂結合５−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）メチル］フェニル｝−ペンタ−２，４−ジエノン酸の調製
樹脂結合した５−（４−ホルミルフェニル）ペンタ−２，４−ジエノン酸（５０ｍｇ）をＮＭＰ：ＤＣＰ（２ｍＬ，１：１）に中に３０分懸濁させ、次いでＤＭＦを用いて洗浄した（３×２ｍＬ）。溶剤を除去し、ＤＭＦ：ＴＭＯＦ（１．５ｍＬ，１：１）中のｔｅｒｔ−ブチルアニリン（３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いでＨＯＡｃ（１００ ｌ）を添加した。この混合物を２時間室温で撹拌した後、ＤＭＦ−ＭｅＯＨ（１ｍＬ，１：１）中の水素化シアノホウ素ナトリウム（１１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、次いで溶剤を排液（ｄｒａｉｎｅｄ）し、ＤＭＦ（３×２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５０％ＤＩＰＥＡの溶液を添加し、樹脂を３０分撹拌した。その後この樹脂をＤＣＭ（３×２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１×２ｍＬ）およびＤＣＰ（２×２ｍＬ）で洗浄した。
【０１７９】
工程４：５−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ−［１，３］ジオキシン−６−イル）ウレイドメチル］フェニル｝ペンタ−２，４−ジエノン酸の調製
上記にて調製した樹脂に、ＤＣＰ（１ｍＬ）中の２，２，４，４−テトラフルオロ−６−イソシアネート−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン（１２４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を一晩室温で振盪し、次いでＤＭＦ（３×２ｍＬ）およびＤＣＭ（１０×２ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ中のＴＦＡの５０％溶液（２ｍＬ １：１）を用いて４０分間樹脂を処理することにより、樹脂から標題生成物を開裂させた。窒素空気流により溶剤を除去して、標題物質を結晶状の固体で得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５８６（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝８．２３分。
【０１８０】
同様に、以下の化合物を調製した：
例４　（一般手順（Ｂ））
５−｛４−［３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝ペンタ−２，４−ジエノン酸
【化６２】
2004513935.tif 000043
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５９１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝８．３８分。
【０１８１】
例５　（一般手順（Ｂ））
５−｛４−［３−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝ペンタ−２，４ジエノン酸
【化６３】
2004513935.tif 000044
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝７．７８分。
【０１８２】
例６　（一般手順（Ｂ））
５−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）ウレイドメチル］フェニル｝ペンタ−２，４−ジエノン酸
【化６４】
2004513935.tif 000045
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５９１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝８．２０分。
【０１８３】
例７　（一般手順（Ｂ））
５−｛４−［３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）ウレイドメチル］フェニル｝ペンタ−２，４−ジエノン酸
【化６５】
2004513935.tif 000046
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝８．８７分。
【０１８４】
例８　（一般手順（Ｂ））
５−｛４−［３−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）ウレイドメチル］フェニル｝ペンタ−２，４−ジエノン酸
【化６６】
2004513935.tif 000047
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝８．２３分。
【０１８５】
例９　（一般手順（Ｂ））
５−｛４−［１−（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニル）−３−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−ウレイドメチル］フェニル｝ペンタ−２，４−ジエノン酸
【化６７】
2004513935.tif 000048
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝６０９（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝８．４２分。
【０１８６】
例１０　（一般手順（Ｂ））
５−｛４−［３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝ペンタ−２，４−ジエノン酸
【化６８】
2004513935.tif 000049
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝８．７０分。
【０１８７】
例１１　（一般手順（Ｂ））
５−｛４−［３−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝ペンタ−２，４−ジエノン酸
【化６９】
2004513935.tif 000050
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５８６（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝８．２２分。
【０１８８】
例１２
５−｛４−［１−（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝ペンタ−２，４−ジエノン酸
【化７０】
2004513935.tif 000051
工程１：１−（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（４−［ヒドロキシメチル］ベンジル）ウレア
４−［１−（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）ウレイドメチル］安息香酸メチルエステル（２０ｇ；３９ｍｍｏｌ）をトルエン（７５０ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を−７８℃にまで冷却した。ジイソブチルアルミニウム水素化物（１６３ｍＬ；トルエン中に１．２Ｍ）の溶液を、温度を−６５℃未満に保ちながら滴下添加した。この混合物を４０分、−７８℃で撹拌し、また３時間室温で撹拌した。この混合物をエーテル（２００ｍＬ）中の１Ｎ 塩酸を用いて中和した後、水（７５０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空下での回転蒸発により乾固させて（ｔａｋｅｎ ｔｏ ｄｒｙｎｅｓｓ）、１−（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（４−［ヒドロキシメチル］ベンジル）ウレアを得た。収量：１８．０ｇ（９６％）。
【０１８９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，２Ｈ）；７．３８（ｄ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，２Ｈ）；７．２０−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ）；５．１２（ｔ，１Ｈ）；４．８９（ｓ，２Ｈ）；４．４５（ｄ，２Ｈ）；２．３４（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．７０（Ｍ，２Ｈ）；１．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０１９０】
工程２：１−（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（４−ホルミルベンジル）ウレア
１−（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（４−［ヒドロキシメチル］ベンジル）ウレア（１０．０ｇ；２０．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解させ、重クロム酸ピリジニウム（１５．６ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン（５０：５０），Ｒｆ＝０．６）により完全であると判断されるまで（７時間）周囲温度で撹拌した。不溶の物質を濾過除去し、溶剤を回転蒸発により除去し油状物を得た。この油状物を高温の酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解させた。濾過後、真空下での回転蒸発により、溶剤を半分の体積にまで減らした。次いでこの溶液を氷浴で冷却（ｃｈｉｌｌ）して結晶化を開始した。生成物を濾過除去し、低温の酢酸エチルで洗浄した。母液の体積を減らすことにより第２の収穫物（ｃｒｏｐ）である結晶を得、沈澱した結晶を濾過除去した。１−（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（４−ホルミルベンジル）ウレアの全収率は６．２０ｇ（６２％）であった。
【０１９１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９５（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，２Ｈ）；７．６２（ｓ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，２Ｈ）；７．２１（ｄ，２Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；６．２０（ｓ，１Ｈ）；５．０１（ｓ，２Ｈ）２．３５（ｍ，２Ｈ）；２．１８（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０１９２】
４−ホスホノクロトン酸トリエチル（１４５ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に溶解させ、水素化ナトリウム（５０ｍｇ；６０％油状懸濁物，１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１０分撹拌した後、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の１−（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（４−ホルミルベンジル）ウレア（１５０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を導入した。溶液を０℃で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加し、攪拌をさらに３０分室温で継続した。溶剤を回転蒸発により除去し、残渣の油状物を水（５ｍＬ）中に溶解させた。酢酸（１．０ｍＬ）を添加することにより溶液から標題化合物を沈澱させ、これを濾過により回収し、水で洗浄した。収量：１５０ｍｇ。
【０１９３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４０（ｂｓ、１Ｈ）；８．５０（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；７．３８（ｄ，２Ｈ）；７．２４（ｄ，２Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；７，０１（ｓ，１Ｈ）；６．１８（ｓ，１Ｈ）；５．９５（ｄ，１Ｈ）；４．９０（ｓ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝６．１４分。
【０１９４】
一般手順（Ｃ）
【化７１】
2004513935.tif 000052
ここで、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、ＤおよびＥは式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１９５】
例１３　（一般手順（Ｃ））
５−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝ペンタ−４−エノン酸
【化７２】
2004513935.tif 000053
工程１：１−（４−ジエトキシメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のテレフタルジアルデヒドモノ−ジエチルアセタール（９．９５ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、ＴＨＦ（５５ｍＬ，１Ｍ，５５ｍｍｏｌ）中の臭化ビニルマグネシウムの溶液を、内部反応温度が１０℃を超えないような速度で滴下添加した。添加後、溶液を室温で２時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）の飽和溶液を用いてゆっくりとクエンチングした。水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、この二相系を勢いよく１０分撹拌した。有機相を分離し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をさらに、ヘプタン中の２５％酢酸エチルを溶出剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。純粋な画分をプールし、乾燥するまで蒸発させて標題物質をかすかに黄色い油状物で得た。収量：３．６０ｇ（３１％）。
【０１９６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｄ，２Ｈ）；７．３４（ｄ，２Ｈ）；６．０２（ｍ，１Ｈ）；５．４８（ｓ，１Ｈ）；５．３５（ｄ，１Ｈ）；５．１８（ｓ，１Ｈ）；５．１６（ｄ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，４Ｈ）；１．２０（ｔ，６Ｈ）。
【０１９７】
工程２：５−（４−ホルミルフェニル）ペンタ−４−エノン酸
１−（４−ジエトキシメチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オール（９．９０ｇ，４２ｍｍｏｌ）を、オルト蟻酸トリエチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、プロピオン酸（１．０ｍＬ）を添加した。この溶液を１４０℃にまで４８時間過熱した。溶剤を回転蒸発により除去し、橙色の油状物をＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ，２Ｎ）中に再び懸濁させた。この混合物を４時間還流するまで過熱し、次いで氷浴で３０分冷却した。沈澱した物質を回収し、水で二度洗浄し、真空オーブン内で乾燥させた。収量：３．０２ｇ（３５％）。
【０１９８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）；９．９３（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；６．５３（ｄｓ、２Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０１９９】
工程３：樹脂結合５−（４−ホルミルフェニル）ペンタ−４−エノン酸の調製
５−（４−ホルミルフェニル）ペンタ−４−エノン酸（７００ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）中に懸濁させ、水（２ｍＬ）を添加し、続いて固体の炭酸セシウム（１０９５ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で９０分撹拌したところ、透明な溶液が得られた。溶剤を回転蒸発により除去し、その後ジオキサンから二度蒸発させた。セシウム塩をＤＭＦ（３０ｍＬ）に再び懸濁させ、ヨウ化カリウム（３５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液をブロモ−Ｗａｎｇ樹脂（２．８ｇ，負荷量１．０５ｍｍｏｌ／ｇ）に添加した。反応混合物を５０℃で一晩振盪し、次いでｄｒａｉｎｅし、ＤＭＦ（２×３０ｍＬ）；水：ＤＭＦ（２×３０ ｍＬ、１：１）、ＤＭＦ（２×３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン内において、樹脂を４０℃で一晩乾燥させて３．００ｇの生成物を得た。
【０２００】
工程４：樹脂結合５−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）メチル］フェニル｝ペンタ−４−エノン酸の調製
樹脂結合した５−（４−ホルミルフェニル）ペンタ−４−エノン酸（５０ｍｇ）をＮＭＰ：ＤＣＰ（２ｍＬ，１：１）に３０分中に懸濁させ、次いでＤＭＦで洗浄した（３×２ｍＬ）。溶剤を除去し、ＤＭＦ−ＴＭＯＦ（１．５ｍＬ，１：１）中のｔｅｒｔ−ブチルアニリン（３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いでＨＯＡｃ（１００μＬ）を添加した。この混合物を２時間室温で撹拌した後、ＤＭＦ：ＭｅＯＨ（１ｍＬ，１：１）中の水素化シアノホウ素ナトリウム（１１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、次いで溶剤を排液し、ＤＭＦ（３×２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５０％ＤＩＰＥＡの溶液を添加し、樹脂を３０分撹拌した。その後樹脂をＤＣＭ（３×２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１×２ｍＬ）およびＤＣＰ（２×２ｍＬ）で洗浄した。
【０２０１】
工程５：５−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝ペンタ−４−エノン酸の調製
上記にて調製した樹脂に、ＤＣＰ（１ｍＬ）中のトリフルオロメトキシフェニルイソシアネート（１０１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を一晩室温で振盪し、次いでＤＭＦ（３×２ｍＬ）およびＤＣＭ（１０×２ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（２ｍＬ １：１）中のＴＦＡの５０％溶液を用いて４０分処理することにより、標題生成物を樹脂から開裂させた。溶剤を窒素空気流により除去して、標題物質を結晶状固体で得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝６．５６分。
【０２０２】
同様に、以下の化合物を調製した。
【０２０３】
例１４　（一般手順（Ｃ））
５−｛４−［３−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝ペンタ−４エノン酸
【化７３】
2004513935.tif 000054
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝６．３９分。
【０２０４】
例１５　（一般手順（Ｃ））
５−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝ペンタ−４−エノン酸
【化７４】
2004513935.tif 000055
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝６．９５分。
【０２０５】
例１６　（一般手順（Ｃ））
５−｛４−［１−（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝ペンタ−４−エノン酸
【化７５】
2004513935.tif 000056
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝６．９０分。
【０２０６】
例１７　（一般手順（Ｃ））
５−｛４−［１−（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝ペンタ−４−エノン酸
【化７６】
2004513935.tif 000057
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝７．３３分。
【０２０７】
一般手順（Ｄ）
【化７７】
2004513935.tif 000058
ここで、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、ＤおよびＥは式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０２０８】
例１８　（一般手順（Ｄ））
３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−１−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ベンジル｝ウレア
【化７８】
2004513935.tif 000059
工程１の出発物質：２−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−５−メチル−２Ｈ−テトラゾール
５−メチル−２Ｈ−テトラゾール（３．５０ｇ；４２．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）中に懸濁させた。２，２−ジメトキシプロパン（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を還流で３時間加熱して透明で無色の溶液を得る。溶剤を回転蒸発により除去して、標題物質を無色の油状物で得る。これはＮＭＲによれば２０％の位置異性体を含む。この粗生成物をさらに精製をせずに用いる。
【０２０９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．１３（ｓ，３Ｈ；副異性体）；３．１１（ｓ，３Ｈ；主異性体）；２．７２（ｓ，３Ｈ，副異性体）；２．５７（ｓ，３Ｈ；主異性体）１．９８（ｓ，６Ｈ，主異性体）；１．９２（ｓ，６Ｈ，副異性体）。
【０２１０】
工程１：４−［１−ヒドロキシ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ベンズアルデヒド
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−５−メチル−２Ｈ−テトラゾールの、乾燥−氷−アセトン浴で−７８℃にまで冷却された溶液に、ヘキサン（３２ｍＬ，１．６Ｍ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を、内部の反応温度を−６５℃未満に保ちながらゆっくりと添加した。温度を４０分にわたり０℃にまで上昇させた。次いで温度を−７８℃にまで下げ、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のテレフタルジアルデヒドモノ−ジエチルアセタール（６．８ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分に亘り滴下添加し、その間に透明な暗色の反応混合物は、暗色から黄色に変色した。温度を再び０℃にまで上げ、この混合物を酢酸（４．３ｍＬ）を用いてクエンチングした。この混合物を室温で５時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）の間で分配した。有機相を水（５００ｍＬ）で一度洗浄し、次いで連続して１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（２×２５０ｍＬ）、亜硫酸ナトリウム１０％水溶液（２×２５０ｍＬ）および塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。
【０２１１】
次いで有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、回転蒸発により乾固させた。残渣を１Ｎ 水溶液ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、還流にまで２時間加熱した。得られた透明な溶液を高温の間に濾過し、次いで冷却し、乾固させた。残渣をアセトニトリルから二度ストリッピングして、純粋な標題物質をオフホワイトの結晶で得た。
【０２１２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９６（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，２Ｈ）；７．５７（ｄ，２Ｈ）；５．０９（ｄｄ，１Ｈ）；３．２２（ｄｄｄ，２Ｈ）。
【０２１３】
工程２：樹脂結合４−［１−ヒドロキシ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ベンズアルデヒドの調製
ＤＣＭ中で１時間予め膨潤させた２−クロロトリチル樹脂（１．３ｇ，負荷量１．２６ｍｍｏｌ／ｇ）に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−［１−ヒドロキシ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ベンズアルデヒド（１，４ｇ，４．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９３１ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、窒素下に室温で一晩反応させた。次いで排液して、樹脂をＤＭＦ（３×３０ｍＬ）およびＤＣＭ（５×３０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させた。
【０２１４】
工程３：樹脂結合１−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタノールの調製
樹脂結合４−［１−ヒドロキシ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ベンズアルデヒド（５０ｍｇ）をＤＣＭ中で３０分膨潤させた。溶剤を除去し、樹脂をＤＭＦで一度洗浄した。ＤＭＦ中の５０％ＴＭＯＦ（１ｍＬ，）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（２５ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて酢酸（５０μＬ）を添加した。この混合物を室温で３時間振盪し、次いで、ＤＭＦ中の５０％ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の水素化シアノホウ素ナトリウム（１３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。樹脂混合物を一晩室温で振盪し、次いで排液し、ＤＭＦ（３×２ｍＬ）およびＤＣＰ（３×２ｍＬ）で洗浄した。
【０２１５】
工程４：３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−１−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ベンズ｝ウレアの調製
樹脂結合１−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ）メチル］フェニル｝−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタノール（５０ｍｇ）をＤＣＰ（５００μＬ）中に懸濁させ、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１００μＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間振盪し、次いでＤＣＰ（５００μＬ）中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（４８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この樹脂混合物を一晩室温で振盪し、次いで排液し、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）；ＤＭＦ（３×２ｍＬ）；水（２×２ｍＬ，それぞれ２０分洗浄）、ＴＨＦ（３×２ｍＬ）で洗浄し、最後にＤＣＭ（６×２ｍＬ）で洗浄した。次いで樹脂をＤＣＭ中の５０％ＴＦＡを用いて３０分処理した。溶剤を濾過により回収し、真空下での蒸発により乾固させた。
【０２１６】
同様に以下の化合物を調製した：
例１９　（一般手順（Ｄ））
３−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−１−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（２Ｈ−テトラゾール５−イル）エチル］ベンジル｝ウレア
【化７９】
2004513935.tif 000060
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．７０分。
【０２１７】
例２０　（一般手順（Ｄ））
３−（３−メチルチオフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−１−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルエチル］ベンジルウレア
【化８０】
2004513935.tif 000061
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．６２分。
【０２１８】
例２１　（一般手順（Ｄ））
３，４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−１−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ベンジルウレア
【化８１】
2004513935.tif 000062
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．６２分。
【０２１９】
例２２　（一般手順（Ｄ））
３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−１−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ベンジルウレア
【化８２】
2004513935.tif 000063
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝６．３０分。
【０２２０】
例２３　（一般手順（Ｄ））
３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−１−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ベンジルウレア
【化８３】
2004513935.tif 000064
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝６．２２分。
【０２２１】
一般手順（Ｅ）
【化８４】
2004513935.tif 000065
ここで、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、ＤおよびＥは式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０２２２】
例２４　（一般手順（Ｅ））
３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−１−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（２Ｈテトラゾール−５−イル）エチル］ベンジル｝ウレア（純粋な光学異性体として）
【化８５】
2004513935.tif 000066
工程１：ｔｒａｎｓ−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル
４−ホルミル安息香酸メチルエステル（１０．６ｇ，６４．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）中に溶解させた。４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（１０．０ｇ，６４．４ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）の１７：８３ ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ の混合物を添加し、白色の結晶を急速に沈澱させた。この混合物を還流にまで３０分加熱してイミン形成を完了させ、次いで氷浴で０℃にまで冷却した。次いで濾過により結晶状の純粋なｔｒａｎｓ 形態を回収し、一晩真空下で乾燥させた。収量：１５．３ｇ（７８％）。
【０２２３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），３００ＭＨｚ：δ８．３７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，２Ｈ）；７．７７（ｄ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．１７（ｍ，１Ｈ）；１．８３（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｍ，３Ｈ）；０．８７（ｓ，９Ｈ）。
【０２２４】
微量分析：Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ２に対する計算値Ｃ：７５．７１％，Ｈ：９．０３％，Ｎ：４．６５％。実測値：Ｃ：７５．６０％，Ｈ：９．３７％，Ｎ：４．６８％。
【０２２５】
ｔｒａｎｓ−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルイミノ）メチル］安息香酸メチルエステル（２１．０ｇ，６９．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）中に懸濁させ、酢酸（５０ｍＬ）を添加した。得られた透明な溶液に水素化シアノホウ素ナトリウム（３．５ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で３０分撹拌した。次いで回転蒸発により反応体積を３分の１にまで減らし、酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加した。有機相を炭酸ナトリウム溶液（５％，５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶剤を回転蒸発により除去し、標題物質を、さらなる反応に十分な純度の白色の結晶固体で得た。収量：２１．１ｇ（１００％）。
【０２２６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），３００ＭＨｚ：δ７．９８ｐｐｍ．（ｄ，２Ｈ）；７．３８（ｄ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，２Ｈ）；２．３９（ｍ，１Ｈ）；２．０１（ｍ，２Ｈ）；１．７７（ｍ，２Ｈ）；１．５１（ｂｓ、１Ｈ）；０．９３−１．１８（ｍ，５Ｈ）；０．８２（ｓ，９Ｈ）。
【０２２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法）Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ２に対する計算値３０３．４；実測値３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
工程２：ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝安息香酸
ｔｒａｎｓ−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル（２０．０ｇ，６５．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中に溶解させた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート（１６．０ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２．０ｇ，９２．９ｍｍｏｌ）を添加し、透明な溶液を一晩周囲温度で撹拌した。溶剤を回転蒸発により除去し、結晶状の残渣をエタノール（２００ｍＬ）中に再び溶解させた。水酸化ナトリウム水溶液溶液（１００ｍＬ，４Ｎ）を添加し、この混合物を７０℃にまで４時間加熱した。冷却後、回転蒸発により反応物の体積を３分の１にまで減らし、水（３００ｍＬ）を添加した。この混合物をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）を用いて抽出して、痕跡量の未加水分解物質を除去した。次いで、４Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加することにより水相をｐＨ３．０にまで酸性にし、溶液から標題物質を緻密な結晶として分離した。この結晶を水で一度洗浄し、一晩真空オーブン内で（４０℃）乾燥させた。収量：２４．３ｇ（９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），３００ＭＨｚ：δ８．０４ｐｐｍ。（ｄ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，２Ｈ）；４．３９（ｂｓ，２Ｈ）；４．０５（ｂｓ、１Ｈ）；１．７８（ｂｄ、４Ｈ）；０．９５−１．６５（ｍ，１４Ｈ）；０．８３（ｓ，９Ｈ）。カルバミン酸塩異性体が存在するため、信号ピークはブロード化された。
【０２２９】
微量分析：Ｃ２３Ｈ３５ＮＯ４に対する計算値　Ｃ：７０．９２％，Ｈ：９．０６％，Ｎ：３．６０％。実測値　Ｃ：７０．６７％，Ｈ：９．３６％，Ｎ：３．５７％。
【０２３０】
工程３：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝安息香酸（５．０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５０％ＤＭＦ中に溶解させた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を次いでＮ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（２．７ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ，１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）の間で分配した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、回転蒸発により乾固させて（ｔａｋｅｎ ｔｏ ｄｒｙｎｅｓｓ）、標題物質を透明な黄色の油状物で得た。収量：４．８ｇ（８７％）。
【０２３１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；４．３８（ｂｓ、２Ｈ）；４．０２（ｂｓ、１Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；１．７８（ｂｄ，４Ｈ）；０．９５−１．６５（ｍ，１４Ｈ）；０．８１（ｓ，９Ｈ）。
【０２３２】
工程４：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ｔｒａｎｓ−４−｛［４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ］メチル｝ベンズアミド
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝ベンズアミド（１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで回転蒸発により乾固させた（ｔａｋｅｎ ｔｏ ｄｒｙｎｅｓｓ）。次いで結晶状の残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、有機相を炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合体した水相を、酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて一度逆抽出し、合体した有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶剤を回転蒸発により除去して、標題生成物を微細な白色の結晶で得た。収量：７６０ｍｇ（９９％）。
【０２３３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ，２Ｈ）；７．３４（ｄ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，２Ｈ）；３．５３（ｓ，３Ｈ）；３．３３（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｍ，１Ｈ）；２．０１（ｍ，２Ｈ）；１．７８（ｍ，２Ｈ）；１．２０−０．９５（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）。
【０２３４】
微量分析：Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ２に対する計算値　Ｃ：７２．２５％，Ｈ：９．７０％，Ｎ：８．４３％。実測値　Ｃ：７１．２２％，Ｈ：９．７９％，Ｎ：８．２９％。
【０２３５】
工程５：１−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ）メチル］フェニル｝−２−［２−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−５−メチル−２Ｈ−テトラゾール（８９３ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ）の、乾燥−氷−アセトン浴で−７８℃にまで冷却した溶液を、ヘキサン（３．６ｍＬ、１．６Ｍ，５．７ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液に滴下添加した。この混合物を−７８℃で分撹拌し、０℃でさらに３０分撹拌し、次いで−７８℃にまで再び冷却した。次いでこの溶液を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−ｔｒａｎｓ−４−｛［４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ］メチル｝ベンズアミド（７６０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃を維持しながらゆっくりと移した（カニューレ挿入による）。反応混合物を３０分、−７８℃で撹拌し、次いでメタノール（２ｍＬ）を添加することによりクエンチングした溶剤を、回転蒸発により除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させた。有機相を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）を用いて一度洗浄し；無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発により乾固させて、１．０ｇ（１００％）の標題物質を透明な油状物で得た。
【０２３６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ７．９６（ｄ，２Ｈ）；７．４２（ｄ，２Ｈ）；４．６２（ｓ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，２Ｈ）；３．１０（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｍ，１Ｈ）；１．９９（ｓ，６Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．７８（ｍ，２Ｈ）；１．２０−０．９５（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝３５６．２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝２．５７分。
【０２３７】
工程６：３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−１−［４−（２−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アセチル）ベンジル］ウレア
１−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ）メチル］フェニル｝−２−［２−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノン（３２０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（１９１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで回転蒸発により乾固させた。残渣をアセトニトリルから二度ストリッピングし、４５０ｍｇ（８８％）の標題物質を得た。
【０２３８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，２Ｈ）；８．０２（ｄ，２Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；４．８９（ｓ，２Ｈ）；４．６８（ｓ，２Ｈ）；４．０８（ｍ，１Ｈ）；１．７２（ｍ，４Ｈ）；１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｍ，２Ｈ）；８．８２（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ＝６１１．２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．９４分。
【０２３９】
工程７：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のトルエン（１７μＬ，０．１７ｍｍｏｌ，１Ｍ）中の（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキシアザボロール溶液に、ボラン−ＴＨＦ複合体（３２８μＬ，０．３２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。次いでＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−１−［４−（２−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アセチル）ベンジル］ウレア（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間に亘り滴下添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１Ｎ 水溶液ＨＣｌ（１００μＬ）でクエンチングチした。回転蒸発により溶剤を除去した。残渣をＴＨＦ（５００μＬ）中に溶解させ、自動試料採取器を備えたＧｉｌｓｏｎ ２．１１ の分取用ＨＰＬＣに導入した（Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５ｐｍ １９ｍｍ×１００ｍｍ、勾配：水中の１０％アセトニトリル→１００％アセトニトリル）。
【０２４０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，２Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，２Ｈ）；４．９２（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｄｄｄ，２Ｈ）；１．６３（ｍ，４Ｈ）；１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．１０（ｍ，２Ｈ）；０．９２（ｍ，１Ｈ）；０．８０（ｓ，９Ｈ）。
【０２４１】
例２５　（一般手順（Ｅ））
３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−１−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ベンジル｝ウレア（他方の純粋な光学異性体として）
【化８６】
2004513935.tif 000067
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のトルエン（１７μＬ，０．１７ｍｍｏｌ，１Ｍ）中の（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］キキシアザボロール溶液に、ボラン−ＴＨＦ 複合体（３２８μＬ，０．３２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。次いでＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−１−［４−（２−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アセチル）ベンジル］ウレア（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を３０分に亘り滴下添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１Ｎ 水溶液ＨＣｌ（１００μＬ）を用いてクエンチングした。回転蒸発により溶剤を除去した。残渣をＴＨＦ（５００μＬ）中に溶解させ、自動試料採取器を備えたＧｉｌｓｏｎ ２．１１ の分取用ＨＰＬＣに導入した（Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５ｐｍ １９ｍｍ×１００ｍｍ、勾配：水中の１０％アセトニトリル→１００％アセトニトリル）。
【０２４２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，２Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，２Ｈ）；４．９２（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｄｄｄ，２Ｈ）；１．６３（ｍ，４Ｈ）；１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．１０（ｍ，２Ｈ）；０．９２（ｍ，１Ｈ）；０．８０（ｓ，９Ｈ）。
【０２４３】
例２６　１−（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ベンジル｝ウレア
【化８７】
2004513935.tif 000068
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−５−メチル−２Ｈ−テトラゾール（１０００ｍｇ，６．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥−氷−アセトン浴で−７８℃にまで冷却したものに、ヘキサン（４．０ｍＬ，１．６Ｍ，６．４ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を滴下添加した。この混合物を−７８℃で３０分撹拌し、０℃でさらに３０分撹拌し、次いで−７８℃にまで再び冷却した。次いで１−（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（４−ホルミルベンジル）ウレア（２５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ、工程２，例１２から）を固体で添加し、この混合物を−７８℃に２０分維持した。反応温度を０℃にまで上昇させ、この混合物を２０分撹拌した後、酢酸（２ｍＬ）を添加した。静置すると白色固体が沈澱し始め、これを回収し、低温のアセトニトリルで洗浄した。この固体を真空下でオーブン乾燥させて５８２ｍｇ（９５％）を得た。
【０２４４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，２Ｈ）；７．３８（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，２Ｈ）；７．１２（ｄ，２Ｈ）；７．０９（ｓ，１Ｈ）；６．１８（ｓ，１Ｈ）；４．９２（ｍ，１Ｈ）；４．８６（ｓ，２Ｈ）；３．１４（ｄｄｄ，２Ｈ）；２．３２（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．５２（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍｌｚ＝５６４．１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．３５分。
【０２４５】
例２７
メタンスルホン酸１−｛４−［１−（４−シクロヘキシ−１−エニル−フェニル）−３−（３，５−ジクロロ−フェニル）ウレイドメチル］フェニル｝−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルエステル
【化８８】
2004513935.tif 000069
１−（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ベンジル｝ウレア（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（２７μＬ，０．１９５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃にまで冷却し、塩化メタンスルホニル（１５μＬ，０．１９５ｍｍｏｌ）、次いで１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ｕｎｄｅｃ−７−エン（２９μＬ，０．１９５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、さらに室温で一晩撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、乾燥するまで蒸発させ、純粋な標題物質を白色の粉末で得た。収量：１１３ｍｇ（１００％）。
【０２４６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；７．１８（ｄ，２Ｈ）；７．１４（ｓ，１Ｈ）；６．２０（ｓ，１Ｈ）；６．０５（ｍ，１Ｈ）；４．８８（ｓ，２Ｈ）；３．４５（ｄｄｄ，２Ｈ）；２．３４（ｂｓ、２Ｈ）；２．１８（ｂｓ、２Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０２４７】
例２８
酢酸１−｛４−［１−（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）ウレイドメチル］フェニル｝−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルエステル
【化８９】
2004513935.tif 000070
１−（４−シクロヘキシ−１−エニルフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ベンジル｝ウレア（３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、無水酢酸（１５μＬ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで乾固させた。残渣の油状物をエタノール（２ｍＬ）中に溶解させ、０．５分還流にまで加熱した。次いで冷却し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をアセトニトリルから二度ストリッピングし、定量的収率の標題化合物を得た。
【０２４８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，２Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；６．１８（ｓ，１Ｈ）；６．０５（ｄｄ，１Ｈ）；４．８５（ｓ，２Ｈ）；３．３８（ｄｄｄ，２Ｈ）；２．３２（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．９８（ｓ，３Ｈ）；１．６８（ｍ，２Ｈ）；１．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０２４９】
以下の化合物もまた本発明の範疇であり、例１２と類似に調製し得る：
【化９０】
2004513935.tif 000071
ここで
【表２】
2004513935.tif 000072
2004513935.tif 000073
2004513935.tif 000074
2004513935.tif 000075
2004513935.tif 000076
以下の化合物もまた本発明の範疇であり、例１２と類似に調製し得る：
【化９１】
2004513935.tif 000077
ここで
【表３】
2004513935.tif 000078
2004513935.tif 000079
2004513935.tif 000080
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2004513935.tif 000082
＜薬理学的方法＞
以下のセクションにおいては、本発明の化合物の有効性を評価するために有用な、機能的アッセイと同様に結合アッセイを記載する。
【０２５０】
グルカゴン受容体への結合は、クローン化されたヒトグルカゴン受容体を用いる競合結合アッセイにおいて決定すればよい。拮抗作用（ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）は、５ ｎＭ グルカゴンの存在下において、形成されたｃＡＭＰ量を阻害する当該化合物の能力として決定すればよい。
【０２５１】
グルカゴン結合アッセイ（Ｉ）：
受容体結合は、クローン化されたヒト受容体（Ｌｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ １４０，２０３２０９（１９９４））を用いて試験される。ＥｃｏＲＩ／ＳＳｔ１ 制限部位（Ｌｏｋ ｅｔ ａｌ．）を用いてｐＬＪ６’発現ベクターに挿入された受容体を、新生児ハムスターの腎臓細胞株（Ａ３ ＢＨＫ ５７０−２５）において発現させる。クローンは０．５ｍｇ／ｍＬ Ｇ−４１８ の存在下で選別され、４０継代以上安定であることが示される。Ｋｄは０．１ｎＭを示す。
【０２５２】
細胞を周密状態にまで増殖させ、それらを表面から剥がし、細胞冷緩衝液（下記を含有する１０ｍＭ ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４：３０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ジチオトレイトール、５ｍｇ／Ｌ ロイペプチン（Ｓｉｇｍａ）、５ｍｇ／Ｌ ペスタチン（Ｓｉｇｍａ）、１００ｍｇ／Ｌ バシトラシン（Ｓｉｇｍａ）、および１５ｍｇ／Ｌ 組換えアプロチニン（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ））中に懸濁させ、ることにより、Ｐｏｌｔｒｏｎ ＰＴ １０−３５ホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を使用して１０秒バーストで２回ホモジナイズし、４１ ｗ／ｖ％の蔗糖層上において９５，０００×ｇで７５分遠心分離することにより、原形質膜を調製する。
【０２５３】
原形質膜を含有する沈殿を緩衝液中に懸濁し、使用するまで−８０℃で保存する。
【０２５４】
グルカゴンを、クロラミンＴ法（Ｈｕｎｔｅｒ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ， Ｎａｔｕｒｅ １９４，４９５（１９６２））に従ってヨウ素化し、陰イオン交換クロマトグラフィーを使用して精製する（Ｊｒｇｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ Ｍｅｔａｂ． Ｒｅｓ． ４， ２２３−２２４（１９７２））。比活性は、ヨウ素化の日に ４６０ μＣｉ／μｇである。トレーサは−１８℃においてアリコートで保存し、解凍後に直ちに使用する。
【０２５５】
結合アッセイは、フィルター・マイクロタイタープレート（ＭＡＤＶ Ｎ６５、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）において３回実施する。このアッセイに用いた緩衝液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．００５％ツイーン２０、ｐＨ ７．４である。グルカゴンを０．０５Ｍ ＨＣｌ中に溶解させ、同量（ｗ／ｗ）のヒト血清アルブミンを添加し、凍結乾燥させた。使用する当日に、これを水中に溶解させ、緩衝液中で所望の濃度にまで希釈する。
【０２５６】
試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解および希釈する。１４０μＬの緩衝液、２５ μＬのグルカゴンまたは緩衝液、および１０ μＬのＤＭＳＯまたは試験化合物を各ウエルに添加する。トレーサー（５０，０００ ｃｐｍ）を緩衝液中に希釈し、２５μＬを各ウエルに添加する。１〜４μｇの新鮮な解凍した原形質膜タンパク質を緩衝液中で希釈し、次いで２５ μＬのアリコートを各ウエルに添加する。プレートを３０℃で２時間インキュベートする。１０４ Ｍのグルカゴンを用いて非特異的結合を決定する。次いで、結合したトレーサーおよび未結合のトレーサーを真空濾過（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ｖａｃｕｕｍ ｍａｎｉｆｏｌｄ）により分離する。プレートを、２×１００ μＬ／ウエルの緩衝液で洗浄する。このプレートを２時間乾燥し、その際にミリポアパンチャー（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｐｕｎｃｈｅｒ）を使用して、フィルターをプレートから分離する。該フィルターをガンマ線計数機の中でカウントする。
【０２５７】
機能的アッセイ（Ｉ）：
機能的アッセイは、９６ウエルのマイクロタイタープレート（組織培養プレート、Ｎｕｎｃ）中で行う。このアッセイで得られた緩衝液濃度は、５０ｍＭ ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１．５ｍＭ 硫酸マグネシウム、１．７ｍＭ ＡＴＰ、２０ ｐ１Ｍ ＧＴＰ、２ｍＭ ＩＢＭＸ、０．０２％ツイーン２０、および０．１％ヒト血清アルブミンである。ｐＨは７．４である。グルカゴンおよび提案アンタゴニストを、５０ｍＭ ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１．８５ｍＭ 硫酸マグネシウム、０．０２２２％ツイーン−２０、および０．１１１％ヒト血清アルブミン、ｐＨ ７．４中に希釈した３５μＬのアリコートで添加する。２０ μＬの、５０ｍＭ ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１．５ｍＭ 硫酸マグネシウム、１１．８ｍＭ ＡＴＰ、０．１４ｍＭ ＧＴＰ、１４ｍＭ ＩＢＭＸ、および０．１％ヒト血清アルブミン、ｐＨ ７．４を添加する。アッセイの直前にＧＴＰを溶解する。
【０２５８】
５μｇの原形質膜タンパク質を含有する５０ μＬを、ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ＥＧＴＡ、硫酸マグネシウム、ヒト血清アルブミン緩衝液（実際の濃度は保存された原形質膜中のタンパク質濃度に依存する）中に添加する。
【０２５９】
合計のアッセイ容積は１４０μＬである。プレートを連続的に振盪しながら、３７℃で２時間インキュベートする。２５ Ｌの０．５Ｎ ＨＣｌを添加することにより，反応を停止させる。シンチレーションプロキシミティーキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用して、ｃＡＭＰを測定する。
【０２６０】
グルカゴン結合アッセイ（ＩＩ）：
ＢＨＫ（新生児ハムスター腎臓細胞株）細胞に、ヒトグルカゴン受容体をトランスフェクトし、該細胞の膜プレパレーションを調製する。シンチラントを含む小麦胚芽アグルチニン誘導ＳＰＡビーズ（ＷＧＡ ｂｅａｄｓ；Ａｍｅｒｓｈａｍ）がこの膜に結合した。１２５Ｉ−グルカゴンが膜中のヒトグルカゴン受容体に結合し、ＷＧＡビーズ中のシンチラントを励起させて発光させた。受容体に結合するグルカゴンまたはサンプルは、１２５Ｉ−グルカゴンと競合した。
【０２６１】
膜調製における全てのステップは、氷上に維持されるか、または４℃で行われる。ＢＨＫ細胞を回収し，遠心分離する。ペレットをホモジナイゼーション緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４、２．５ ｍＭ ＣａＣｌ２、１．０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５０ ｍｇ／Ｌ バシトラシン、０．１ ｍＭ ペファブロック（Ｐｅｆａｂｌｏｃ））中に再懸濁させ、ポルトロン（Ｐｏｌｔｒｏｎ）１０−３５ホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を使用して２×１０秒間ホモジナイズし、最懸濁のために使用する同量のホモジナイゼーション緩衝液を添加する。遠心分離（２０００×ｇで１５分）した後、その上清を冷遠心管に移して、４０，０００×ｇで４５分間遠心分離する。そのペレットをホモジナイゼーション緩衝液中に懸濁させ、２×１０秒間ホモジナイズし（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）、更に追加のホモジナイゼーション緩衝液を添加する。この懸濁液を４０，０００×ｇで４５分間遠心分離し、そのペレットを再懸濁緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４，２．５ｍＭ、ＣａＣｌ２、１．０ｍＭ ＭｇＣｌ２）の中に再懸濁させ、２×１０秒間ホモジナイズする（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）。そのタンパク質濃度は、通常は略１．７５ ｍｇ／ｍＬである。安定化緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１．０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１％ウシ血清アルブミン、５００ｍｇ／Ｌ バシトラシン、２．５Ｍ 蔗糖）を加え、膜プレパレーションを−８０℃で保存する。
【０２６２】
このグルカゴン結合アッセイは、オプティプレート（ポリスチレン製マイクロプレート、Ｐａｃｋａｒｄ）において行う。５０ μＬのアッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．５、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１．０ ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．００３％ツイーン２０、０．００５％バシトラシン、０．０５％ナトリウムアジド）および５ μＬのグルカゴンまたは試験化合物（ｉｎ ＤＭＳＯ）を各ウエルに加える。次いで、５０ μＬのトレーサー（１２５Ｉ−ブタグルカゴン、５０，０００ ｃｐｍ）およびヒトグルカゴン受容体を含む５０ μＬの膜（７．５ μｇ）を各ウエルに加える。最後に、５０ μＬのＷＧＡビーズ（１ｍｇのビーズを含有）を、各ウエルに移す。このプレートを振盪器上で４時間インキュベートし、次いで８〜４８時間静置する。該オプティプレート（ｏｐｔｉ ｐｌａｔｅｓ）をトップカウンタ（Ｔｏｐｃｏｕｎｔｅｒ）の中でカウントする。５００ ｎＭのグルカゴンを用いて、非特異的結合が決定される。
【０２６３】
既述の例による殆どの化合物は、５００ ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０２６４】
ＧＩＰ結合アッセイ：
ＢＨＫ（新生児ハムスター腎臓細胞株）細胞をヒトＧＩＰ受容体で形質転換し、該細胞の膜プレパレーションを調製する。 シンチラントを含む小麦胚芽アグルチニン誘導ＳＰＡビーズ（ＷＧＡ ｂｅａｄｓ；Ａｍｅｒｓｈａｍ）がこの膜に結合した。１２５Ｉ−グルカゴンが膜中のヒトグルカゴン受容体に結合し、ＷＧＡビーズ中のシンチラントを励起させて発光させた。受容体に結合するグルカゴンまたはサンプルは、１２５Ｉ−グルカゴンと競合した。
【０２６５】
膜調製における全てのステップは、氷上に維持されるか、または４℃で行われる。ＢＨＫ細胞を回収し，遠心分離する。ペレットをホモジナイゼーション緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４、２．５ ｍＭ ＣａＣｌ２、１．０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５０ ｍｇ／Ｌ バシトラシン、０．１ ｍＭ ペファブロック（Ｐｅｆａｂｌｏｃ））中に再懸濁させ、ポルトロン（Ｐｏｌｔｒｏｎ）１０−３５ホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を使用して２×１０秒間ホモジナイズし、最懸濁のために使用する同量のホモジナイゼーション緩衝液を添加する。遠心分離（２０００×ｇで１５分）した後、その上清を冷遠心管に移して、４０，０００×ｇで４５分間遠心分離する。そのペレットをホモジナイゼーション緩衝液中に懸濁させ、２×１０秒間ホモジナイズし（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）、更に追加のホモジナイゼーション緩衝液を添加する。この懸濁液を４０，０００×ｇで４５分間遠心分離し、そのペレットを再懸濁緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４，２．５ｍＭ、ＣａＣｌ２、１．０ｍＭ ＭｇＣｌ２）の中に再懸濁させ、２×１０秒間ホモジナイズする（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）。そのタンパク質濃度は、通常は略１．７５ ｍｇ／ｍＬである。安定化緩衝液（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１．０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１％ウシ血清アルブミン、５００ｍｇ／Ｌ バシトラシン、２．５Ｍ 蔗糖）を加え、膜プレパレーションを−８０℃で保存する。
【０２６６】
このＧＩＰ結合アッセイは、オプティプレート（ポリスチレン製マイクロプレート、Ｐａｃｋａｒｄ）において行う。５０ μＬのアッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．５、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１．０ ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．００３％ツイーン２０、０．００５％バシトラシン、０．０５％ナトリウムアジド）、および５ μＬＧＩＰまたは試験化合物（ｉｎ ＤＭＳＯ）を各ウエルに加える。次いで、５０ μＬのトレーサー（１２５Ｉ−ブタグルカゴン、５０，０００ ｃｐｍ）およびヒトＧＩＰ受容体を含む５０ μＬの膜（７．５ μｇ）を各ウエルに加える。最後に、５０ μＬのＷＧＡビーズ（１ｍｇのビーズを含有）を各ウエルに移す。このプレートを振盪器上で４時間インキュベートし、次いで８〜４８時間静置する。該オプティプレート（ｏｐｔｉ ｐｌａｔｅｓ）をトップカウンタ（Ｔｏｐｃｏｕｎｔｅｒ）の中でカウントする。５００ ｎＭのＧＩＰを用いて、非特異的結合が決定される。
【０２６７】
一般に、当該化合物は、ＧＩＰ受容体に比較して、グルカゴン受容体に対するより高い親和性を示す。
【国際公開パンフレット】
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2004513935.tif 000201
2004513935.tif 000202
2004513935.tif 000203
2004513935.tif 000204
【国際調査報告】
2004513935.tif 000205
2004513935.tif 000206
2004513935.tif 000207
2004513935.tif 000208