(57)【要約】本発明は、グリシン輸送阻害剤として活性を示す、ＡおよびＸおよびＹが明細書中で定義された通りの式（Ｉ）を有する一連の置換芳香族エーテル、それらの薬学的に許容される塩、それらを含有する医薬組成物、並びに、人を含めた哺乳動物における認識を高めるための、そして統合失調症および他の精神病のポジティブおよびネガティブ症状を治療するための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004534082.tif 000099
（式中、
環Ａは、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、またはピリジルであるか；あるいは環Ａは、０〜４個の複素原子を含み、隣接環酸素原子を含まない、単環式アリールまたはヘテロアリール環であるか；あるいは環Ａは、０〜５個の複素原子を含み、隣接環酸素原子を含まない、二環式アリールまたはヘテロアリール環であり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基上のフッ素置換基の数は置換に利用できるそのような基における位置の数を越すことはできない；カルボキシ；カルボ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；カルボキサミド；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−チオ；スルホキシル；スルホニル；ハロ；ニトロ；シアノ；アミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノであり；
Ｂは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはハロゲンである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａが、フェニル、ベンゾフラニルおよびピリジルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、フルオロ、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェニル、ベンジル、およびアセチルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、４−トリフルオロメチル、４−メチル、メトキシ、フェニル、ベンジル、または４−クロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式
【化２】
2004534082.tif 000100
（式中、
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基上のフッ素置換基の数は置換に利用できるそのような基における位置の数を越すことはできない；カルボキシ；カルボ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；カルボキサミド；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−チオ；スルホキシル；スルホニル；ハロ；ニトロ；シアノ；アミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノである）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘが、２−フルオロ、４−フルオロ、４−クロロ、トリフルオロメチル、アセチル、２−メチル、４−メチル、４−メトキシ、フェニル、フェノキシ、ナフチルおよびベンゾチエニルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、水素、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
式
【化３】
2004534082.tif 000101
（式中、
Ｙは、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基上のフッ素置換基の数は置換に利用できるそのような基における位置の数を越すことはできない；カルボキシ；カルボ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；カルボキサミド；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−チオ；スルホキシル；スルホニル；ハロ；ニトロ；シアノ；アミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノであり；
Ｚ１およびＺ２は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、およびＳから独立して選択され；そして
ｎは１〜約３の整数である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｙが、水素、２−フルオロ、４−トリフルオロメチル、４−フルオロ、４−クロロ、２−メチル、４−メチル、４−メトキシ、ナフチルおよびベンゾチエニルから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ１およびＺ２がそれぞれＯであり；そしてｎが１または２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ１がＯであり；Ｚ２がＣＨ２であり；そしてｎが１または２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
式
【化４】
2004534082.tif 000102
（式中、
Ｙは、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基上のフッ素置換基の数は置換に利用できるそのような基における位置の数を越すことはできない；カルボキシ；カルボ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；カルボキサミド；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−チオ；スルホキシル；スルホニル；ハロ；ニトロ；シアノ；アミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノであり；
Ｚ１およびＺ２は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、およびＳから独立して選択され；そして
ｎは１〜約３の整数である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｙが、水素、２−フルオロ、４−トリフルオロメチル、４−フルオロ、４−クロロ、２−メチル、４−メチル、４−メトキシ、ナフチルおよびベンゾチエニルから選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ１およびＺ２がそれぞれＯであり；ｎが１または２であり；そしてＹがＨ、Ｆ、またはＣｌある、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
哺乳動物における、精神病、統合失調症、行為障害、破壊的行動障害、双極性障害、不安の精神病性症状、精神病に伴う不安、重症の大うつ病から選択される精神病性気分障害；双極性障害に伴う急性躁病とうつ病、および統合失調症に伴う気分障害から選択される精神病性気分障害；精神遅滞の行動的発現、行為障害および自閉障害；ツーレット症候群、無動−硬直症候群、パーキンソン病に伴う運動障害、晩期口部ジスキネジーと他の薬物誘導および神経変性に基づくジスキネジーから選択される運動障害；注意欠陥活動過剰症；痴呆、老人性痴呆およびアルツハイマー型の老人性痴呆から選択される認識障害；並びに記憶障害から選択される疾患または状態の治療用医薬組成物であって、そのような疾患または状態を治療するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
背景
本発明は、ペンダントアミノ酸側鎖を含む芳香族エーテル、およびそれらを含有する医薬組成物、および人を含めた哺乳動物における中枢神経系疾患、認識障害、統合失調症、痴呆および他の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。これらの化合物はグリシンタイプ−１輸送体の阻害剤としての活性を示す。
【０００２】
進行性の神経学的疾患である統合失調症は、その初期段階では、ポジティブな症状としてひとまとめにして知られる幻覚、パラノイア様妄想、およびビザール（bizarre）思考パターンのような思考障害として現れる。これらの容易に認められる症状は、この疾患に「精神異常」という歴史的名称をもたらした。病気が進行するにつれて、社会的引きこもりおよび快感消失症のようなネガティブな症状、並びに痴呆のような認識症状がより明らかになる。統合失調症患者の約１／３のみが治療に成功し、社会に戻ることができるが、残りはたいてい施設に収容される。この大変な疾患の社会的負担および患者家族の負担はあらゆるＣＮＳ疾患のなかで負担が最も大きなものの１つである。
【０００３】
統合失調症の薬理学的治療には、ポジティブな症状を招くと考えられるドパミン系の遮断が昔から行われている。しかしながら、そのような治療は病気のネガティブなおよび認識的な側面を無視している。統合失調症において役割を果たしていると考えられている別の神経伝達物質系は、脳における主な刺激伝達物質系であるグルタメート系である。この仮説は、ＰＣＰ（「エンゼルダスト」）のような化合物によるグルタメート系の遮断が、そのポジティブ、ネガティブおよび認識的側面を含めた統合失調症の多くの症状に重なる症状を示すという観察に基づく。統合失調症がグルタメート作動性伝達不足にかかわっているのならば、グルタメート系、および特にＮＭＤＡレセプターを増加させるのが有利でありうる。グルタメートはＮＭＤＡレセプターでの主なアゴニストであるが、グリシンはグルタメートに対するその反応へのレセプターの「状態」を定める補助アゴニストとして必要とされる。グリシンの効果の増加によってこの「状態」を高めるとＮＭＤＡ神経伝達を増し、統合失調症の治療に有利になり得る。
【０００４】
ＮＭＤＡレセプターがグリシン作動性「状態」を高める詳しいメカニズムはBergeron等（Proc. Natl. Acad. Soi. USA, 95, 15730, (1998)）によって最近開示された。このグループは、ＮＦＰＳ（WO 97/45115）と呼ばれるＮＭＤＡレセプターにおけるシナプスからのグリシンの移動を招くグリシンタイプ−１輸送体の特定かつ有効な阻害剤がＮＭＤＡレセプター作用を高めうることを示した。例えば、ＮＦＰＳはＮＭＤＡレセプターによるポストシナプス電流を増加し、効果は特定のＮＭＤＡ部位アンタゴニストおよびグリシン部位アンタゴニストによって遮断された。脳の中のグリシンレベルがＮＭＤＡレセプター補助アゴニストとして働くのに必要な量に比べて高くても、この働きはＧｌｙＴ１がシナプスでグリシンを効果的に移動させること、およびＧｌｙＴ１の阻害がＮＭＤＡレセプターの作用を増大することができることを示している。著者等は、グルタメート作動性神経伝達の増加により統合失調症の治療にＧｌｙＴ１阻害剤を用いうることを立証している。
発明の概要
本発明は、式
【０００５】
【化１】
2004534082.tif 000002
【０００６】
（式中、
環Ａは、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、またはピリジルであるか；あるいは環Ａは、０〜４個の複素原子を含み、隣接環酸素原子を含まない、単環式アリールまたはヘテロアリール環であるか；あるいは環Ａは、０〜５個の複素原子を含み、隣接環酸素原子を含まない、二環式アリールまたはヘテロアリール環であり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基上のフッ素置換基の数は置換に利用できるそのような基における位置の数を越すことはできない；カルボキシ；カルボ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；カルボキサミド；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−チオ；スルホキシル；スルホニル；ハロ；ニトロ；シアノ；アミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり；
Ｂは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはハロゲンである）
の一連の置換芳香族エーテルおよびそのような化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【０００７】
本発明の好ましい態様では、環Ａは、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、およびジヒドロベンゾチオフェニルから選択される。本発明の別の好ましい態様では、Ｘはパラ−トリフルオロメチル、パラ−メチルまたはパラ−クロロである。
【０００８】
本発明はまた、式
【０００９】
【化２】
2004534082.tif 000003
【００１０】
（式中、
Ｙは、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基上のフッ素置換基の数は置換に利用できるそのような基における位置の数を越すことはできない；カルボキシ；カルボ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；カルボキサミド；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−チオ；スルホキシル；スルホニル；ハロ；ニトロ；シアノ；アミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり；
Ｚ１およびＺ２は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、およびＳから独立して選択され；そして
ｎは１〜約３の整数である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１１】
本発明はまた、式
【００１２】
【化３】
2004534082.tif 000004
【００１３】
（式中、
Ｙは、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基上のフッ素置換基の数は置換に利用できるそのような基における位置の数を越すことはできない；カルボキシ；カルボ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；カルボキサミド；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−チオ；スルホキシル；スルホニル；ハロ；ニトロ；シアノ；アミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり；
Ｚ１およびＺ２は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、およびＳから独立して選択され；そして
ｎは１〜約３の整数である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１４】
本発明の特定の好ましい態様には以下のものが含まれる：
｛メチル−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−３−フェニル−プロピル］−アミノ｝−酢酸
（メチル−｛３−フェニル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−アミノ）−酢酸
（メチル−｛３−フェニル−３−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−アミノ）−酢酸
｛メチル−［３−フェニル−３−（４−ｐ−トリルオキシ−フェノキシ）−プロピル］−アミノ｝−酢酸
（｛３−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（メチル−｛３−［４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−アミノ）−酢酸
（｛３−［４−（４−イソプロピル−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（｛３−［４−（４−ｔ−ブチル−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（メチル−｛３−フェニル−３−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−アミノ）−酢酸
（｛３−［４−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（｛３−［４−（インダン−５−イルオキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（｛３−［４−（２，４−ジフルオローフェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
｛［３−［４−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（メチル−｛３−フェニル−３−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
｛［３−［４−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
｛［３−［４−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
（｛３−［４−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（｛３−［４−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
｛［３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルオキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
（｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルオキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
｛［３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルオキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
（｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルオキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
｛［３−［４−（ベンゾフラン−４−イルオキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
（｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
｛［３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
｛［３−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（メチル−｛３−フェニル−３−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
｛［３−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
（｛３−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（｛３−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（メチル−｛３−フェニル−３−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（｛３−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（｛３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
｛［３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
（｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
｛［３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
｛メチル−［３−（３−メチル−４−ｐ−トリルオキシ−フェノキシ）−３−フェニル−プロピル］−アミノ｝−酢酸
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
｛［３−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
｛［３−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
（｛３−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
｛［３−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
（｛３−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
｛［３−［２−クロロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−メチル−４−フェノキシ−フェノキシ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
｛［３−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソールー５−イルオキシ）−フェノキシ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
｛［３−［２−クロロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
｛［３−［３−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−メトキシ−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（｛３−［３−メトキシ−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル）−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（｛３−［３−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（｛３−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
｛［３−［３−メトキシ−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
｛［３−（３−メトキシ−４−フェノキシ−フェノキシ）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−メトキシ−４−フェノキシ−フェノキシ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−４−フェノキシ−フェノキシ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
｛メチル−［３−（２−メチル−４−フェノキシ−フェノキシ）−３−フェニル−プロピル］−アミノ｝−酢酸
（｛３−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
｛メチル−［３−（２−メチル−４−ｐ−トリルオキシ−フェノキシ）−３−フェニル−プロピル］−アミノ｝−酢酸
｛［３−（２−クロロ−４−フェノキシ−フェノキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
｛［３−（２−クロロ−４−ｐ−トリルオキシ−フェノキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
｛［３−［２−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
｛メチル−［３−（３−フェノキシ−フェノキシ）−３−フェニル−プロピル］−アミノ｝−酢酸
｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−フェノキシ−フェノキシ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−ｐ−トリルオキシ−フェノキシ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
｛［３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチル−３−フェノキシ−フェノキシ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（３−メトキシ−フェノキシ）−４−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−４−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
｛［３−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−４−メチル−フェノキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
（メチル−｛３−フェニル−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−アミノ）−酢酸
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（メチル−｛３−フェニル−３−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−アミノ）−酢酸
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
（メチル−｛３−フェニル−３−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−アミノ）−酢酸
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
本発明は、人を含めた哺乳動物における精神病、統合失調症、行為障害、破壊的行動障害、双極性障害、不安の精神病性症状、精神病に伴う不安、重症の大うつ病のような精神病性気分障害；双極性障害に伴う急性躁病またはうつ病、および統合失調症に伴う気分障害、精神遅滞の行動的発現、行為障害および自閉障害のような精神病性気分障害；；ツーレット（Tourett）症候群、無動−硬直症候群、パーキンソン病に伴う運動障害、晩期口部ジスキネジーと他の薬物誘導および神経変性に基づくジスキネジーのような運動障害；注意欠陥活動過剰症；痴呆（老人性痴呆およびアルツハイマー型の老人性痴呆を含む）のような認識障害；並びに記憶障害から選択される疾患または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、そのような疾患または状態を治療するのに効果的な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【００１５】
本発明はまた、人を含めた哺乳動物における精神病、統合失調症、行為障害、破壊的行動障害、双極性障害、不安の精神病性症状、精神病に伴う不安、重症の大うつ病のような精神病性気分障害；双極性障害に伴う急性躁病またはうつ病、および統合失調症に伴う気分障害、精神遅滞の行動的発現、行為障害および自閉障害のような精神病性気分障害；；ツーレット症候群、無動−硬直症候群、パーキンソン病に伴う運動障害、晩期口部ジスキネジーと他の薬物誘導および神経変性に基づくジスキネジーのような運動障害；注意欠陥活動過剰症；痴呆（老人性痴呆およびアルツハイマー型の老人性痴呆を含む）のような認識障害；並びに記憶障害から選択される疾患または状態の治療用医薬組成物であって、そのような疾患または状態を治療するのに効果的な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明はまた、人を含めた哺乳動物における精神病、統合失調症、行為障害、破壊的行動障害、双極性障害、不安の精神病性症状、精神病に伴う不安、重症の大うつ病のような精神病性気分障害；双極性障害に伴う急性躁病またはうつ病、および統合失調症に伴う気分障害、精神遅滞の行動的発現、行為障害および自閉障害のような精神病性気分障害；；ツーレット症候群、無動−硬直症候群、パーキンソン病に伴う運動障害、晩期口部ジスキネジーと他の薬物誘導および神経変性に基づくジスキネジーのような運動障害；注意欠陥活動過剰症；痴呆（老人性痴呆およびアルツハイマー型の老人性痴呆を含む）のような認識障害；並びに記憶障害から選択される疾患または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、グリシン輸送を阻害する量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【００１７】
本発明はまた、人を含めた哺乳動物における精神病、統合失調症、行為障害、破壊的行動障害、双極性障害、不安の精神病性症状、精神病に伴う不安、重症の大うつ病のような精神病性気分障害；双極性障害に伴う急性躁病またはうつ病、および統合失調症に伴う気分障害、精神遅滞の行動的発現、行為障害および自閉障害のような精神病性気分障害；；ツーレット症候群、無動−硬直症候群、パーキンソン病に伴う運動障害、晩期口部ジスキネジーと他の薬物誘導および神経変性に基づくジスキネジーのような運動障害；注意欠陥活動過剰症；痴呆（老人性痴呆およびアルツハイマー型の老人性痴呆を含む）のような認識障害；並びに記憶障害から選択される疾患または状態の治療用医薬組成物であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩をグリシン輸送阻害量で含む医薬組成物に関する。
【００１８】
ここで用いられる用語「アルキル」には、断りがなければ、直線状、分枝状もしくは環状部分またはこれらの組み合わせを有する飽和１価炭化水素が含まれる。「アルキル」基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル等がある。
【００１９】
ここで用いられる用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモを意味する。
ここで用いられる用語「アルコキシ」は、「アルキル」が上で定義した通りの「アルキル−Ｏ−」を意味する。
【００２０】
ここで用いられる用語「治療すること」は、そのような用語が適用される疾患もしくは状態、またはそのような状態もしくは疾患の１つ以上の症状を予防すること、あるいはそれらの進行を逆方向にすること、軽減すること、抑制することを指す。ここで用いられる用語「治療」は治療することの行為を指し、「治療すること」はすぐ上で定義した通りである。
【００２１】
式Ｉの化合物は光学中心を有し、従って、様々な光学的対掌配置で生じうる。上記のような式Ｉには、構造式Ｉに記載の化合物についての全ての光学的対掌体、ジアステレオマー、および他の立体異性体、並びにそれらのラセミおよび他の混合物が含まれる。個々の異性体は最終生成物またはその中間体の製造中に公知の方法、例えば光学分割、光学選択反応、またはクロマトグラフィー分離によって得ることができる。
【００２２】
本発明にはまた同位体標識化合物が含まれ、これらは式Ｉで挙げたものと同一であるが、１つ以上の原子が自然に通常見られるのとは異なる原子質量または原子番号を有する原子に入れ代わっている。本発明の化合物に取り込むことができる同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、およびそれらの化合物またはプロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲に入る。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体が取り込まれているものは薬剤および／または基質組織分布分析において有用である。トリチウムおよび１４Ｃ同位体は製造および検出が容易であるので特に好ましい。さらに、重水素のようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば生体内半減期の増加または必要投与量の減少に由来するいくらかの治療利点をもたらし、従って、場合によっては好ましい。本発明の式Ｉの同位体標識化合物、およびそれらのプロドラッグは、非同位体標識試薬を容易に利用できる同位体標識試薬で置換することによって、以下のスキームおよび／または実施例および製造に記載の手順を実施することにより一般に製造することができる。
発明の詳細な説明
本発明の式Ｉの化合物は次の反応スキームに記載のようにして製造しうる。
【００２３】
特に断りがなければ、以下の反応スキームおよび議論において、ＸおよびＹは上で定義した通りである。
スキームＩ
【００２４】
【化４】
2004534082.tif 000005
【００２５】
スキームＩでは、環Ａがフェニルである式Ｉの化合物の製造法を説明する。類似の方法を用いて、環Ａがフェニル以外である式Ｉの化合物を製造することができる。そのような方法は本技術分野における当業者に理解されるであろう。
【００２６】
スキームＩでは、式Ｖの化合物を４−フルオロベンズアルデヒド（ＶＩ）とアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩の存在下で反応させて、式ＩＶの相当するエーテルを形成する。この反応は反応に不活性な溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルピロリドンまたはジメチルアセトアミド中、約１００〜約１７０℃、好ましくは約１５０℃で一般に行われる。得られた式ＩＶの化合物を次に、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、過酸、例えば過酢酸、トリフルオロ酢酸、過安息香酸またはｍ−クロロ過安息香酸を用いて、式ＩＩＩの相当するフェノール性アルコール化合物に酸化させる。あるいは、特に、Ｘ−を有するフェニル環がピリジル環であるとき、この酸化は、少量の硫酸と共に過酸化水素（好ましくは３０％濃度）および硼酸を用い、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような不活性溶媒中、室温ないし溶媒の還流温度で１〜２４時間行いうる。
【００２７】
次に、式ＩＩＩのフェノール性アルコール化合物を式ＶＩのハロアルキル置換ベンジル性アルコールで、式ＩＩのハロアルキルフェノキシアリール化合物を形成するのに適した条件下で処理する。この反応は、トリアルキルもしくはトリアリールホスフィンの存在下、ジアルキルアゾジカルボキシレートを用いて行うのが好ましい。さらに好ましくは、ジアルキルアゾジカルボキシレートはジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、またはジイソブチルアゾジカルボキシレートであり、ホスフィンはトリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、またはトリ−ｐ−トリルホスフィンである。反応はＴＨＦのような二極性エーテル中、約５０〜約１２０℃、好ましくはＴＨＦの還流温度付近で一般に行われる。
【００２８】
式ＩＩの化合物は、ジイソプロピルエチルアミンまたはジエチルアミンのような有機塩基の存在下、Ｎ−メチルグリシンエチルエステル（サルコシンエチルエステル）のようなアミノ酢酸エステルで処理される。反応は、Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルホルムアミドのような反応に不活性な溶媒中、室温付近ないし約１５０℃、好ましくは約９０℃で一般に行われる。次に、得られたエステルをアルカリ金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩またはアルカリ金属水酸化物、好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムを用いて、水、水と１〜４個の炭素を含むアルコールおよび／またはテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒との混合物中で加水分解して、式Ｉの相当するカルボン酸を形成する。加水分解反応は、その場で、またはエステルをアルキル化反応から単離した後に行うことができる。いずれの場合でも、加水分解はアルキル化反応で用いたものと同じまたは類似の溶媒を用いて行い、そして同じまたは類似条件下で行う。
【００２９】
スキームＩＩでは、環Ａが３−（またはメタ）位置にある式Ｉの化合物の製造法を説明する。これらに類似の方法は、環Ａがフェニル以外である式Ｉの化合物の製造に用いることができる。そのような方法は本技術分野における当業者に理解されるであろう。
【００３０】
スキームＩＩ
【００３１】
【化５】
2004534082.tif 000006
【００３２】
スキームＩＩでは、３−ベンジルオキシフェノールをアリールボロン酸と、酢酸第２銅、トリフルオロ酢酸第２銅、または関連銅塩、塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、または有機アミン塩基、およびジメチルスルホキシドまたは塩化メチレンを溶媒として用い、酸素雰囲気下、室温ないし１００℃で、１２〜１００時間反応させて、中間体ＶＩＩを得る。次に、化合物ＶＩＩをエタノールまたはより高級なアルコール中、ギ酸アンモニウムおよびパラジウムで処理することによって、化合物ＶＩＩを反応させて中間体ＶＩＩＩにする。反応はまた、水素雰囲気下、パラジウムを用いて、または−７８℃ないし室温で１〜２４時間、塩化メチレン中、三臭化硼素を用いて行いうる。次に、中間体ＩＩＩを、化合物ＩＩについてスキームＩで詳記したように処理して化合物ＩＸにする。次に、化合物ＩＸをスキームＩで詳記したように反応させて、式Ｉの化合物を生成する。
【００３３】
式Ｉの化合物および上記反応スキームで示した中間体は、一般的な手順、例えば再結晶またはクロマトグラフィー分離によって単離および精製することができる。
本発明の式Ｉの化合物が塩基性置換基を含む限り、これらは広範囲の様々な塩を各種無機および有機酸で形成することができる。そのような塩は動物に投与する場合、薬学的に許容されるものでなければならないが、塩基性化合物を反応混合物から薬学的に許容されない塩として初めに単離し、そしてアルカリ性試薬での処理によって遊離塩基に簡単に変換し、その後、遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変えるのが実際にはしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化合物を、水性溶媒または適当な有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で、実質的に等量の選択した鉱酸または有機酸で処理することによって容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させると、望ましい固体塩が容易に得られる。
【００３４】
本発明の上記塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩の製造に用いられる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬学的に許容される陰イオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは硫酸水素塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート（すなわち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を形成するものである。
【００３５】
本発明の全ての化合物は酸性基を有し、各種薬学的に許容される陽イオンと塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩である。これらの塩はいずれも一般的な技術によって製造される。
【００３６】
本発明の薬学的に許容される塩を製造する試薬として用いられる化学塩基は、ここに記載の酸性誘導体と非毒性塩基塩を形成するものである。これらの特に非毒性の塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬学的に許容される陽イオンから誘導されるものが含まれる。これらの塩は、上記酸性化合物を望ましい薬学的に許容される陽イオンを含む水溶液で処理し、その後、得られた溶液を、好ましくは減圧下で、蒸発させて乾燥しすることによって容易に製造することができる。あるいは、これらはまた、酸性化合物の低級アルカン酸溶液および望ましいアルカリ金属アルコキシドを共に混合し、その後、前と同じように得られた溶液を蒸発させて乾燥しすることによって製造しうる。いずれの場合にも、反応の完了および望ましい最終生成物の最高収率を確実にするために、化学量論量の試薬を用いるのが好ましい。
【００３７】
本発明の化合物は著しいグリシン輸送阻害活性を示し、従って、哺乳動物、特に人におけるグルタメート作動性神経伝達の不足を特徴とする広範囲の臨床的状態の治療に有用である。そのような状態には、統合失調症および他の精神病のポジティブおよびネガティブ症状、並びに認識欠損が含まれる。
【００３８】
本発明の式Ｉの化合物は経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および注入技術）、直腸、鼻内または局所ルートのいずれかによって哺乳動物に投与することができる。一般に、これらの化合物は約１〜約２０００ｍｇ／日の投与量で人に投与するのが最も望ましいが、治療される患者の体重および状態、選択した個々の投与ルートに基づく変更が必然的に生じる。しかしながら、約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与レベルが最も望ましい。それでもやはり、治療を受ける動物の種類および薬剤に対するその個々の反応、並びに選択した医薬配合物の種類およびそのような投与が行われる期間および間隔に基づいてなお変更しうる。ある場合には、上記範囲の下限より下の投与量レベルがより適切であり、他の場合には、より高い投与量レベルは、１日の投与量をいくつかの少量の投与量に初めに分けるならば、さらにより多量の投与量を有害な副作用を生じることなく用いうる。
【００３９】
本発明の化合物は、上記ルートのいずれかによって、単独でまたは薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と組み合わせて用いうる。そのような投与は１回または多数回で行うことができる。さらに詳しくは、本発明の新規な治療薬は広範囲な様々な投与形態で投与することができる。すなわち、それらは、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬いキャンディー、粉末、スプレー、クリーム、膏薬、座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップ等の形で、各種の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせうる。そのような担体には、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒質および各種非毒性有機溶媒等が含まれる。さらに、経口医薬組成物は適切に甘味および／またはフレーバーをつけてもよい。一般に、本発明の治療に有効な化合物は約５．０〜約７０％の濃度レベルでそのような投与形態中に存在する。
【００４０】
経口投与の場合、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンのような各種賦形剤を含有する錠剤は、各種崩壊剤、例えばデンプン、好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸および特定の複合シリケートに加えて、ポリビニルピロリドン、サッカロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤と共に用いうる。さらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは、しばしば錠剤製造に非常に有用である。類似の種類の固体組成物はゼラチンカプセル中の充填剤としても用いうる；これに関する好ましい材料にはまた、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与に望ましいとき、活性成分は、各種甘味またはフレーバー剤、着色剤または染料、所望ならば、さらに乳化剤および／または懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせと共に、組み合わせてもよい。
【００４１】
非経口投与の場合、ゴマもしくはピーナッツ油中の、または水性プロピレングリコール中の、本発明の化合物の溶液を用いうる。水溶液は必要ならば適切に緩衝化（好ましくはｐＨ＞８）すべきであり、液体希釈剤は初めに等張性にする。これらの水溶液は静脈内注射に適している。油性溶液は関節内、筋肉内および皮下注射に適している。滅菌状態下でのこれらの溶液全ての製造は、本技術分野における当業者に周知の標準製薬技術によって行うのが容易である。さらに、皮膚の炎症状態を治療するとき、本発明の化合物を局所的に投与することも可能であり、これは標準薬剤慣行に従って、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏等によって行うのが好ましい。
【００４２】
本発明の化合物は、まずシナプス体を準備し、そして次のように神経伝達物質再取り込み活性を測定することによって、シナプス体におけるグリシン再取り込み阻害活性について分析した：
オスのスプラグードーリーラットの頭部を切断し、脳を取り出した。脳全体を解剖し、氷冷サッカロースバッファー（１ｍｇ／ｍｌグルコース、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有し、トリス塩基でｐＨ７．４にした３２０ｍＭサッカロース）２０ｍｌ中に１ｇを入れた。組織は、ポッターズホモジナイザーを用い、テフロン乳棒を備えたガラスホモジナイズ管中で３５０ＲＰＭＳでホモジネートした。ホモジネートは４℃にて１０分間、１０００×ｇで遠心分離した。得られたホモジネートは４℃にて２０分間、１７，０００×ｇで再遠心分離した。最終ペレットを適切な体積の５ｍＭアラニン含有サッカロースバッファーに再懸濁して、１０％未満の取り込みを生じた。
【００４３】
取り込み分析は９６穴マトリックスプレートで行った。各穴は２５μＬの溶媒、阻害剤または非特異的取り込みのための１０ｍＭグリシン、２００μＬの［３Ｈ］−グリシン（４０ｎＭ最終）（５ｍＭアラニンおよびグルコース（１ｍｇ／ｍｌ）含有調整クレブス中で作った）および２５μＬのシナプス体を含んでいた。次に、プレートを室温で１５分間インキュベートした。インキュベーションは、ブランデル・セル・ハ−ベスタ−をもちいて、ＧＦ／Ｂフィルターで濾過することによって終えた。フィルターを調整クレブスバッファーで洗浄し、液体シンチレーションカウンターまたはＬＫＢベータ・プレート・カウンターで計数した。この分析法によって分析した本発明の化合物は、シナプス体におけるグリシン再取り込み阻害で有意な活性を有し、ＩＣ５０値は１０μＭ以上で有効であることが分かった。
【００４４】
本発明を次の実施例によって説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例の詳細に限定されないことを理解すべきである。融点はBuchiマイクロ融点測定装置で測定し、未補正である。赤外吸収スペクトル（ＩＲ）は島津赤外スペクトロメーター（ＩＲ−４７０）で測定した。１Ｈおよび１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は断りがなければバリアンＮＭＲスペクトロメーター（ユニティー、１Ｈの場合は４００ＭＨｚ、１３Ｃの場合は１００ＭＨｚ）によりＣＤＣｌ３中で測定し、ピーク位置はテトラメチルシランから低磁場にしたｐｐｍで表す（δ）。ピークの形は次のように示す：ｓ、singlet（一重線）；ｄ、doublet（二重線）；ｔ、triplet（三重線）；ｍ、multiplet（多重線）；ｂｒ、broad（ブロード）。
実施例１
（メチル−｛３−フェニル−３−［４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ］プロピル｝アミノ）酢酸
［４−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンズアルデヒド：
Synthesis, 63, (1991)に記載の通り：冷却器および窒素ガス送入口を備えた１２５ｍＬ丸底フラスコに、１．０７ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）４−フルオロベンズアルデヒド、１，２２ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）３−トリフルオロメチルフェノール、１．６６ｇ（１２ｍｍｏｌ）炭酸カルシウム、および１０ｍｌ乾燥Ｎ−メチルピロリジン−２−オンを加えた。反応混合物を１５０℃で１４時間加熱し、黒い混合物を室温に冷却し、水に注ぎいれ、酢酸エチルで抽出した。有機層を数回分の水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルに通して濾過し、黄色油２．４６ｇ（９２．５％）を得た。
【００４５】
【数１】
2004534082.tif 000007
【００４６】
Ａ．［４−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノール：Synthesis, p63, 1991に記載の通り：冷却器および窒素ガス送入口を備えた１２５ｍＬ丸底フラスコに、２．４６ｇ（９．２５ｍｍｏｌ）［４−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンズアルデヒド、２．３９ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）ｍ−クロロ過安息香酸（８０％）、および２５ｍｌ乾燥塩化メチレンを加えた。反応混合物を室温で８時間攪拌し、濾過し、濾液を水性硫酸水素ナトリウム溶液、水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を５０ｍｌメタノールに取り、３滴の濃塩酸で処理し、室温で１４時間攪拌した。蒸発させた後、残留物を酢酸エチルおよびヘキサンを用いてシリカゲルに通して濾過し、２．４８ｇ（１００％）の油状物を得た。
【００４７】
【数２】
2004534082.tif 000008
【００４８】
Ｂ．３−フェニル−３−［４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ］−１−シクロプロパン：冷却器および窒素ガス送入口を備えた１２５ｍＬ丸底フラスコに、０．５０ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）３−クロロ−１−フェニルプロパノール、７４５ｍｇ（２．９３ｍｍｏｌ）［４−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノール、０．６４ｍｌ（３．２２ｍｍｏｌ）ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、０．８５ｇ（３．２２ｍｍｏｌ）トリフェニルホスフィン、および１５ｍｌ乾燥テトラヒドロフランを加えた。反応混合物を１４時間還流し、冷却し、そして蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、４８６ｍｇ（４１％）の油状物を得た。
【００４９】
【数３】
2004534082.tif 000009
【００５０】
Ｃ．（メチル−｛３−フェニル−３−［４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ］プロピル｝アミノ）酢酸エチルエステル：冷却器および窒素ガス送入口を備えた１２５ｍＬ丸底フラスコに、４８６ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）３−フェニル−３−［４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ］−１−クロロプロパン、１８４ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）サルコシンエチルエステル塩酸塩、０．４１６ｍＬ（２．４０ｍｍｏｌ）ジイソプロピルエチルアミン、および６ｍＬ乾燥Ｎ−メチルピロリジノンを加えた。反応混合物を９０〜９５℃で６０時間加熱し、冷却し、水中に注いだ。酢酸エチルで抽出した後、有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、塩化メチレン／メタノールを溶離剤として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、２５０ｍｇ（４３％）の油状物を得た。
【００５１】
【数４】
2004534082.tif 000010
【００５２】
Ｄ．（メチル−｛３−フェニル−３−［４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ］プロピル｝アミノ）酢酸：冷却器および窒素ガス送入口を備えた１２５ｍＬ丸底フラスコに２５０ｍｇ（０．５１４ｍｍｏｌ）｛［３−（４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ）−３−フェニルプロピル］メチルアミノ｝−酢酸エチルエステル、６ｍｌテトラヒドロフラン、水１０ｍｌ中の水酸化リチウム水和物１００ｍｇの溶液、および十分なメタノールを加えて溶液を得た。反応混合物を室温で１時間攪拌し、蒸発させて、水に取り、６Ｎ塩酸でｐＨ１にした。水性層を塩化メチレンで数回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、泡状物２２５ｍｇ（３８％）を得た。
【００５３】
【数５】
2004534082.tif 000011
【００５４】
実施例２
｛メチル−［３−フェニル−３−（４−ｐ−トリルオキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として９．５％の収率で得た。
【００５５】
【数６】
2004534082.tif 000012
【００５６】
実施例３
（｛３−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−３−フェニルプロピル｝メチルアミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として４３％の収率で得た。
【００５７】
【数７】
2004534082.tif 000013
【００５８】
実施例４
（｛３−［４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ］−３−フェニルプロピル｝メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として３７％の収率で得た。
【００５９】
【数８】
2004534082.tif 000014
【００６０】
実施例５
（メチル−｛３−［４−（ナフタレン−２−イルオキシ）フェノキシ］−３−フェニルプロピル｝アミノ）酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として２３％の収率で得た。
【００６１】
【数９】
2004534082.tif 000015
【００６２】
実施例６
（｛３−［４−（４−イソプロピルフェノキシ）フェノキシ］−３−フェニルプロピル｝メチルアミノ）酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として２４％の収率で得た。
【００６３】
【数１０】
2004534082.tif 000016
【００６４】
実施例７
（｛３−［４−（４−ｔ−ブチルフェノキシ）フェノキシ］−３−フェニルプロピル｝メチルアミノ）酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として３９％の収率で得た。
【００６５】
【数１１】
2004534082.tif 000017
【００６６】
実施例８
（メチル−｛３−フェニル−３−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）フェノキシ］プロピル｝−アミノ）酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として２９％の収率で得た。
【００６７】
【数１２】
2004534082.tif 000018
【００６８】
実施例９
（メチル−｛３−フェニル−３−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ］プロピル｝アミノ）酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として４１．５％の収率で得た。
【００６９】
【数１３】
2004534082.tif 000019
【００７０】
実施例１０
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、融点６０〜６１℃の固体として９３％の収率で得た。
【００７１】
【数１４】
2004534082.tif 000020
【００７２】
実施例１１
（［３−［４−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として９８％の収率で得た。
【００７３】
【数１５】
2004534082.tif 000021
【００７４】
実施例１２
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として１００％の収率で得た。
【００７５】
【数１６】
2004534082.tif 000022
【００７６】
実施例１３
（メチル−｛３−フェニル−３−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として１００％の収率で得た。
【００７７】
【数１７】
2004534082.tif 000023
【００７８】
実施例１４
（｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、融点５３〜５５℃の固体として１００％の収率で得た。
【００７９】
【数１８】
2004534082.tif 000024
【００８０】
実施例１５
｛［３−［４−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として８５％の収率で得た。
【００８１】
【数１９】
2004534082.tif 000025
【００８２】
実施例１６
｛［３−［４−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として８８％の収率で得た。
【００８３】
【数２０】
2004534082.tif 000026
【００８４】
実施例１７
（｛３−［４−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として９８．５％の収率で得た。
【００８５】
【数２１】
2004534082.tif 000027
【００８６】
実施例１８
（｛３−［４−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、黄色がかった固体として９３％の収率で得た。
【００８７】
【数２２】
2004534082.tif 000028
【００８８】
実施例１９
｛［３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルオキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として９１％の収率で得た。
【００８９】
【数２３】
2004534082.tif 000029
【００９０】
実施例２０
（｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルオキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として６１％の収率で得た。
【００９１】
【数２４】
2004534082.tif 000030
【００９２】
実施例２１
｛［３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルオキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として２６％の収率で得た。
【００９３】
【数２５】
2004534082.tif 000031
【００９４】
実施例２２
（｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルオキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として２１％の収率で得た。
【００９５】
【数２６】
2004534082.tif 000032
【００９６】
実施例２３
｛［３−［４−（ベンゾフラン−４−イルオキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として１００％の収率で得た。
【００９７】
【数２７】
2004534082.tif 000033
【００９８】
実施例２４
（｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、非晶質固体として９１％の収率で得た。
【００９９】
【数２８】
2004534082.tif 000034
【０１００】
実施例２５
｛［３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、非晶質固体として９６％の収率で得た。
【０１０１】
【数２９】
2004534082.tif 000035
【０１０２】
実施例２６
｛［３−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として６８％の収率で得た。
【０１０３】
【数３０】
2004534082.tif 000036
【０１０４】
実施例２７
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として９５％の収率で得た。
【０１０５】
【数３１】
2004534082.tif 000037
【０１０６】
実施例２８
（メチル−｛３−フェニル−３−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として１００％の収率で得た。
【０１０７】
【数３２】
2004534082.tif 000038
【０１０８】
実施例２９
｛［３−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として９０％の収率で得た。
【０１０９】
【数３３】
2004534082.tif 000039
【０１１０】
実施例３０
（｛３−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として６６％の収率で得た。
【０１１１】
【数３４】
2004534082.tif 000040
【０１１２】
実施例３１
（｛３−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として８４％の収率で得た。
【０１１３】
【数３５】
2004534082.tif 000041
【０１１４】
実施例３２
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として１００％の収率で得た。
【０１１５】
【数３６】
2004534082.tif 000042
【０１１６】
実施例３３
（メチル−｛３−フェニル−３−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として８４％の収率で得た。
【０１１７】
【数３７】
2004534082.tif 000043
【０１１８】
実施例３４
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として８３％の収率で得た。
【０１１９】
【数３８】
2004534082.tif 000044
【０１２０】
実施例３５
（｛３−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として９５．５％の収率で得た。
【０１２１】
【数３９】
2004534082.tif 000045
【０１２２】
実施例３６
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として９０％の収率で得た。
【０１２３】
【数４０】
2004534082.tif 000046
【０１２４】
実施例３７
（｛３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として８３％の収率で得た。
【０１２５】
【数４１】
2004534082.tif 000047
【０１２６】
実施例３８
｛［３−［４−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として８５％の収率で得た。
【０１２７】
【数４２】
2004534082.tif 000048
【０１２８】
実施例３９
（｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として７０％の収率で得た。
【０１２９】
【数４３】
2004534082.tif 000049
【０１３０】
実施例４０
｛［３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として７９％の収率で得た。
【０１３１】
【数４４】
2004534082.tif 000050
【０１３２】
実施例４１
｛メチル−［３−（３−メチル−４−ｐ−トリルオキシ−フェノキシ）−３−フェニル−プロピル］−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として１００％の収率で得た。
【０１３３】
【数４５】
2004534082.tif 000051
【０１３４】
実施例４２
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として１００％の収率で得た。
【０１３５】
【数４６】
2004534082.tif 000052
【０１３６】
実施例４３
｛［３−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として７０．５％の収率で得た。
【０１３７】
【数４７】
2004534082.tif 000053
【０１３８】
実施例４４
｛［３−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として８０％の収率で得た。
【０１３９】
【数４８】
2004534082.tif 000054
【０１４０】
実施例４５
（｛３−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として１００％の収率で得た。
【０１４１】
【数４９】
2004534082.tif 000055
【０１４２】
実施例４６
｛［３−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として８９％の収率で得た。
【０１４３】
【数５０】
2004534082.tif 000056
【０１４４】
実施例４７
（｛３−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として９２％の収率で得た。
【０１４５】
【数５１】
2004534082.tif 000057
【０１４６】
実施例４８
｛［３−［２−クロロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として８９％の収率で得た。
【０１４７】
【数５２】
2004534082.tif 000058
【０１４８】
実施例４９
｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−メチル−４−フェノキシ−フェノキシ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として１００％の収率で得た。
【０１４９】
【数５３】
2004534082.tif 000059
【０１５０】
実施例５０
｛［３−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソールー５−イルオキシ）−フェノキシ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として１００％の収率で得た。
【０１５１】
【数５４】
2004534082.tif 000060
【０１５２】
実施例５１
｛［３−［２−クロロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として９０％の収率で得た。
【０１５３】
【数５５】
2004534082.tif 000061
【０１５４】
実施例５２
｛［３−［３−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として９３％の収率で得た。
【０１５５】
【数５６】
2004534082.tif 000062
【０１５６】
実施例５３
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−メトキシ−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として９３％の収率で得た。
【０１５７】
【数５７】
2004534082.tif 000063
【０１５８】
実施例５４
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として１００％の収率で得た。
【０１５９】
【数５８】
2004534082.tif 000064
【０１６０】
実施例５５
（｛３−［３−メトキシ−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル）−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として９９％の収率で得た。
【０１６１】
【数５９】
2004534082.tif 000065
【０１６２】
実施例５６
（｛３−［３−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、融点６０．１℃の固体として１００％の収率で得た。
【０１６３】
【数６０】
2004534082.tif 000066
【０１６４】
実施例５７
（｛３−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として９２％の収率で得た。
【０１６５】
【数６１】
2004534082.tif 000067
【０１６６】
実施例５８
｛［３−［３−メトキシ−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として１００％の収率で得た。
【０１６７】
【数６２】
2004534082.tif 000068
【０１６８】
実施例５９
｛［３−（３−メトキシ−４−フェノキシ−フェノキシ）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、融点７７．５℃の固体として９８％の収率で得た。
【０１６９】
【数６３】
2004534082.tif 000069
【０１７０】
実施例６０
｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−メトキシ−４−フェノキシ−フェノキシ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、融点１３９．５℃の固体として１００％の収率で得た。
【０１７１】
【数６４】
2004534082.tif 000070
【０１７２】
実施例６１
｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−４−フェノキシ−フェノキシ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として１００％の収率で得た。
【０１７３】
【数６５】
2004534082.tif 000071
【０１７４】
実施例６２
｛メチル−［３−（２−メチル−４−フェノキシ−フェノキシ）−３−フェニル−プロピル］−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として１００％の収率で得た。
【０１７５】
【数６６】
2004534082.tif 000072
【０１７６】
実施例６３
（｛３−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として９８％の収率で得た。
【０１７７】
【数６７】
2004534082.tif 000073
【０１７８】
実施例６４
（｛３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として１００％の収率で得た。
【０１７９】
【数６８】
2004534082.tif 000074
【０１８０】
実施例６５
｛メチル−［３−（２−メチル−４−ｐ−トリルオキシ−フェノキシ）−３−フェニル−プロピル］−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として１００％の収率で得た。
【０１８１】
【数６９】
2004534082.tif 000075
【０１８２】
実施例６６
｛［３−（２−クロロ−４−フェノキシ−フェノキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として８８．５％の収率で得た。
【０１８３】
【数７０】
2004534082.tif 000076
【０１８４】
実施例６７
｛［３−（２−クロロ−４−ｐ−トリルオキシ−フェノキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、融点１２９．３℃の固体として１００％の収率で得た。
【０１８５】
【数７１】
2004534082.tif 000077
【０１８６】
実施例６８
｛［３−［２−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として１００％の収率で得た。
【０１８７】
【数７２】
2004534082.tif 000078
【０１８８】
実施例６９
｛メチル−［３−（３−フェノキシ−フェノキシ）−３−フェニル−プロピル］−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として９５％の収率で得た。
【０１８９】
【数７３】
2004534082.tif 000079
【０１９０】
実施例７０
｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−フェノキシ−フェノキシ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例１のように製造し、泡状物として７５％の収率で得た。
【０１９１】
【数７４】
2004534082.tif 000080
【０１９２】
実施例７１
｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−ｐ−トリルオキシ−フェノキシ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
Ａ．３−（４−トリル）オキシ−フェノール  Ｏ−ベンジルエーテル：スキームＩＩに従う：ガス送入口および還流冷却器を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、８００ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）３−ベンジルオキシフェノール、１．１ｇ（８．０ｍｍｏｌ）４−トリルボロン酸、７２６ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）酢酸第２銅、１．６ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）乾燥ピリジン、９００ｍｇ分子ふるい、および１０ｍＬ乾燥ジメチルスルホキシドを加えた。反応混合物を乾燥酸素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルに取り、水で数回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、６０２ｍｇ（５２％）の生成物を油状物として得た。
【０１９３】
【数７５】
2004534082.tif 000081
【０１９４】
Ｂ．３−（４−トリルオキシ）−フェノール：スキームＩＩに従う：還流冷却器およびＮ２送入口を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、６０２ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ）３−（４−トリルオキシ）−フェノール−Ｏ−ベンジルエーテル、６００ｍｇ（１５ｍｍｏｌ）ギ酸アンモニウム、２００ｍｇ２０％水酸化パラジウム担持炭素、および２０ｍＬエーテルを加えた。反応混合物を１時間還流し、冷却し、エタノールを用いてセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、１８５ｍｇ（４５％）の生成物を油状物として得た。
【０１９５】
【数７６】
2004534082.tif 000082
【０１９６】
残りの工程を実施例１のように行って、最終工程で泡状物として１００％の収率で最終生成物を得た。
【０１９７】
【数７７】
2004534082.tif 000083
【０１９８】
実施例７２
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例７１のように製造し、泡状物として１００％の収率で得た。
【０１９９】
【数７８】
2004534082.tif 000084
【０２００】
実施例７３
（｛３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−フェニル−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例７１のように製造し、泡状物として９０％の収率で得た。
【０２０１】
【数７９】
2004534082.tif 000085
【０２０２】
実施例７４
｛［３−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−フェノキシ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例７１のように製造し、泡状物として７７％の収率で得た。
【０２０３】
【数８０】
2004534082.tif 000086
【０２０４】
実施例７５
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例７１のように製造し、泡状物として５３％の収率で得た。
【０２０５】
【数８１】
2004534082.tif 000087
【０２０６】
実施例７６
｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチル−３−フェノキシ−フェノキシ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例７１のように製造し、泡状物として１００％の収率で得た。
【０２０７】
【数８２】
2004534082.tif 000088
【０２０８】
実施例７７
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（３−メトキシ−フェノキシ）−４−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例７１のように製造し、５５〜５７℃の固体として１００％の収率で得た。
【０２０９】
【数８３】
2004534082.tif 000089
【０２１０】
実施例７８
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−４−メチル−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例７１のように製造し、６３〜６５℃の固体として１００％の収率で得た。
【０２１１】
【数８４】
2004534082.tif 000090
【０２１２】
実施例７９
｛［３−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−４−メチル−フェノキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−酢酸
実施例７１のように製造し、１８５〜１８８℃の固体として１００％の収率で得た。
【０２１３】
【数８５】
2004534082.tif 000091
【０２１４】
実施例８０
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
Ａ．４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド：スキームＩに従う：実施例１のように製造し、油状物として１１．５％の収率で得た。
【０２１５】
【数８６】
2004534082.tif 000092
【０２１６】
Ｂ．４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェノール：スキームＩに従う：還流冷却器およびＮ２送入口を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、３．１ｇ（５０．２ｍｍｏｌ）硼酸、１０ｍＬテトラヒドロフラン、２．３ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）３０％過酸化水素、および１ｍＬ濃硫酸を加えた。反応混合物に、１０ｍＬテトラヒドロフラン中の４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド２．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）の溶液を５分にわたって滴加した。反応混合物を、６０℃で３時間攪拌し、冷却し、濾過し、濾液を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、１８０ｍｇ（９．６％）の生成物を固体として得た。
【０２１７】
【数８７】
2004534082.tif 000093
【０２１８】
残りの工程を実施例１のように行って、最終工程で泡状物として８１％の収率で最終生成物を得た。
【０２１９】
【数８８】
2004534082.tif 000094
【０２２０】
実施例８１
（メチル−｛３−フェニル−３−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−アミノ）−酢酸
実施例８０のように製造し、泡状物として３９％の収率で得た。
【０２２１】
【数８９】
2004534082.tif 000095
【０２２２】
実施例８２
（メチル−｛３−フェニル−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−アミノ）−酢酸
実施例８０のように製造し、泡状物として３４％の収率で得た。
【０２２３】
【数９０】
2004534082.tif 000096
【０２２４】
実施例８３
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例８０のように製造し、泡状物として６５％の収率で得た。
【０２２５】
【数９１】
2004534082.tif 000097
【０２２６】
実施例８４
（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−酢酸
実施例８０のように製造し、泡状物として２５％の収率で得た。
【０２２７】
【数９２】
2004534082.tif 000098
【国際公開パンフレット】
2004534082.tif 000103
2004534082.tif 000104
2004534082.tif 000105
2004534082.tif 000106
2004534082.tif 000107
2004534082.tif 000108
2004534082.tif 000109
2004534082.tif 000110
2004534082.tif 000111
2004534082.tif 000112
2004534082.tif 000113
2004534082.tif 000114
2004534082.tif 000115
2004534082.tif 000116
2004534082.tif 000117
2004534082.tif 000118
2004534082.tif 000119
2004534082.tif 000120
2004534082.tif 000121
2004534082.tif 000122
2004534082.tif 000123
2004534082.tif 000124
2004534082.tif 000125
2004534082.tif 000126
2004534082.tif 000127
2004534082.tif 000128
2004534082.tif 000129
2004534082.tif 000130
2004534082.tif 000131
2004534082.tif 000132
2004534082.tif 000133
2004534082.tif 000134
2004534082.tif 000135
2004534082.tif 000136
2004534082.tif 000137
2004534082.tif 000138
2004534082.tif 000139
2004534082.tif 000140
2004534082.tif 000141
2004534082.tif 000142
2004534082.tif 000143
2004534082.tif 000144
2004534082.tif 000145
2004534082.tif 000146
2004534082.tif 000147
【国際調査報告】
2004534082.tif 000148
2004534082.tif 000149