(57)【要約】式中、Ｒが、水素、ヒドロキシ又はメトキシであり、Ｒ１及びＲ２が、同じか又は異なっており、独立に、水素又はヒドロキシである、明細書に記載されたような、式Ｉのアントラサイクリングリコシド及びその医薬適合性の塩は、抗腫瘍薬として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004534079.tif 000007
（式中、Ｒは、水素、ヒドロキシ又はメトキシであり、Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なっており、独立に、水素又はヒドロキシである）
のアントラサイクリングリコシドである化合物又はその医薬適合性の塩。
【請求項２】
ダウノルビシン１４−スルホン酸又は４’エピダウノルビシン１４−スルホン酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ダウノルビシン１４−スルホン酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化２】
2004534079.tif 000008
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義された通りであり、Ｒ３は、ヒドロキシ又は離脱基であり、及びＲ４は、水素又は窒素保護基である）
のアントラサイクリンを、亜硫酸塩と、極性溶媒又は極性溶媒の混合物中で反応させ、所望により、得られた化合物から保護基を除去することを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）のアントラサイクリングリコシドの製造方法。
【請求項５】
得られた化合物を、その医薬適合性の塩に転化することを更に含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウムである、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
反応を５０℃未満の温度で実施する、請求項４から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
反応を室温で実施する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物及び医薬適合性の担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
治療によりヒト又は動物の身体の処置の方法に使用するための、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
抗腫瘍剤として使用するための請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
腫瘍の処置用の医薬の製造に於ける、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物の患者への投薬を含む、抗腫瘍薬の必要な患者の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アントラサイクリングリコシド、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、式Ｉ：
【０００３】
【化１】
2004534079.tif 000002
（式中、Ｒは、水素、ヒドロキシ又はメトキシであり、Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なっており、独立に、水素又はヒドロキシである）
のアントラサイクリングリコシドである化合物又はその医薬適合性の塩を提供する。式Ｉの好ましい化合物に於いて、Ｒはメトキシであり、Ｒ１はヒドロキシであり及びＲ２は水素であるか又はＲはメトキシであり、Ｒ１は水素であり及びＲ２はヒドロキシである。これらの化合物は、
−ダウノルビシン１４−スルホン酸（Ｉａ）及び
−４’エピダウノルビシン１４−スルホン酸（Ｉｂ）
である。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、双性イオンとして、即ち、１４−ＳＯ３−基と糖残基上のアミノ基との内部塩として存在していてよく、このような塩は、また、本発明の一部である。
【０００５】
医薬適合性の塩は、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム及びマグネシウム塩）、アンモニウム塩並びに適切な有機アミン又はアミノ酸との塩（例えば、アルギニン、プロカイン塩）並びに適切な有機又は無機酸とから形成された付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩）又はカルボン酸及びスルホン有機酸とから形成された付加塩（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩）である。
【０００６】
式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【０００７】
【化２】
2004534079.tif 000003
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、前記定義された通りであり、Ｒ３は、ヒドロキシ又は離脱基であり、及びＲ４は、水素又は窒素保護基である）
のアントラサイクリンを、亜硫酸塩と、極性溶媒又は極性溶媒の混合物中で反応させ、所望により、得られた化合物から保護基を除去することによって製造することができる。得られた化合物は、その医薬適合性の塩に転化させることができる。Ｒ３が表すことができる適切な離脱基には、臭素、ヨウ素若しくは塩素のようなハロゲン原子又はメシル、トリフルオロメシル若しくはｐ−トルエンスルホニル基が含まれる。適切な窒素保護基には、例えば、トリフルオロアセチル基が含まれる。適切な溶媒の例には、アセトン、水及びアセトンと水との混合物が含まれる。この反応は、好ましくは、５０℃未満、更に好ましくは室温で行われる。所望の得られた誘導体は、適切な溶媒混合物からの沈殿によって単離することができる。この新規なアントラサイクリングリコシドの製造のための出発材料は、任意に保護されたダウノルビシン又は４−デメトキシダウノルビシンであり、これは、Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ，Ｃｈｉｍ．Ｏｇｇｉ、１９９０年４月、第９頁〜１９頁に記載されているように、式ＩＩの化合物に容易に転化することができる。本発明は、更に、医薬適合性の希釈剤又は担体との混合物中の式Ｉのアントラサイクリングリコシドを含む医薬組成物を提供する。一般的な担体及び希釈剤を使用することができる。この組成物は、一般的な方法で配合し、投薬することができる。
【０００８】
筋肉内注射用の懸濁液又は溶液には、活性化合物と一緒に、医薬適合性の担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコール及び所望により適切な量のリドカイン塩酸塩が含有されていてよい。静脈内注射又は注入用の溶液には、担体として、例えば滅菌水が含有されていてよく又は好ましくは、これらは滅菌水性等張食塩水溶液の形態であってよく又はこれらには担体としてプロピレングリコールが含有されていてよい。
【０００９】
本発明による化合物は、治療によりヒト又は動物の身体の処置の方法に有用である。これらは抗腫瘍薬として有用である。これらは、白血病並びに結腸、結腸−直腸、卵巣、乳房、前立腺、肺臓、腎臓及びまたメラノーマ腫瘍のような固体腫瘍の処置に於いて有用である。故に、ヒトを、それに治療的に有効量の本発明の化合物を投薬することを含む方法によって処置することができる。従って、ヒト患者の状態を改善することができる。与えるべき用量は、アントラサイクリンの分野に於ける公知の用量範囲を使用して確認し、インビトロ及びインビボ抗腫瘍試験に於ける、本発明の化合物によって示される活性を参照することにより修正することができる。適切な用量は、一般的に、処置する疾患の特性及び重症度並びに患者の一般的状態に依存して、１ｍｇ／ｍ２から２００ｍｇ／ｍ２体表面積、好ましくは１ｍｇ／ｍ２から１００ｍｇ／ｍ２の範囲内である。式Ｉの化合物を試験して、腫瘍細胞系に対してインビトロで活性であり、マウス白血病に対してインビボで活性であることが見出された。
【００１０】
腫瘍細胞系に於いて、本発明の化合物は高い細胞毒性を表すことが示された。インビボ試験をマウス白血病について行った。
【実施例１】
【００１１】
ダウノルビシン１４−スルホン酸（Ｉａ）
１４−ブロモ−ダウノルビシン塩酸塩（ＩＩ、Ｒ＝ＯＣＨ３、Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｂｒ、２ミリモル）を、アセトン−水（３０＋３０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、亜硫酸ナトリウム（５７０ｍｇ、４．３８ミリモル）の水溶液を添加し、ｐＨを、１０％アンモニア水溶液で約７．６に調節した。室温で３時間攪拌した後、この反応混合物を乾固するまで濃縮した。この残渣をメタノール中に懸濁させ、このメタノール性懸濁液を、４−５ＥＣでアセトン中に滴下させた。沈殿を濾過し、フィルター上で洗浄し、真空下で乾燥させた。この生成物を、ＭＳ及びＮＭＲ分析によって同定した。
【００１２】
【表１】
2004534079.tif 000004
【００１３】
高分解能質量分析計
正確な質量決定は、ｍ／ｚ６０８でプロトン化分子イオンで実施して、下記の結果を得た。
【００１４】
Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ１３Ｓ＋Ｈについての計算値：６０８．１４３７９；実測値：６０８．１４３７４；Δ＝０．０ｐｐｍ
【００１５】
【表２】
2004534079.tif 000005
【００１６】
【表３】
2004534079.tif 000006
【国際公開パンフレット】
2004534079.tif 000009
2004534079.tif 000010
2004534079.tif 000011
2004534079.tif 000012
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2004534079.tif 000014
2004534079.tif 000015
2004534079.tif 000016
2004534079.tif 000017
【国際調査報告】
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