(57)【要約】本発明は、流動床装置のプロセス容器（１）内の調合の間に薬剤構成物の特性をモニタする方法及び装置に関し、計測装置（１１，１１’）は、処理流体が注入される湿潤ゾーン（Ｂ）内の薬剤構成物につき分光計測を行う。上記方法は、分光計測内で光学プローブ装置を一般的に利用することを含み、プローブ装置はプロセス容器（１）内のモニタ領域から発せられる発光の２次元画像を伝送することが可能である。
2004530102.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子形成プロセスにより薬剤構成物の調合のための流動床装置において、
上記装置が、処理流体が注入される湿潤ゾーン（Ｂ）と処理流体が少なくとも部分的に固体化される乾燥ゾーンとを画定し、
湿潤ゾーン（Ｂ）内の薬剤構成物に関し分光計測を行うべく形成された計測装置（１１、１１’）によって、薬剤構成物の調合の間に薬剤構成物の特性をモニタすることを特徴とする装置。
【請求項２】
計測装置は、分光計測から抽出された情報の少なくとも一部を基にしてプロセスを制御するように適合されたコントローラ（１１’）を含む、請求項１に記載の流動床装置。
【請求項３】
コントローラ（１１’）が、フィードバックコントロールを装置内部の状況に利用するように形成されている、請求項２に記載の流動床装置。
【請求項４】
計測装置（１１、１１’）が、
発光の励振ビームを生成する手段（Ｓ；１２、１３、１６）と、
発光の励振ビームを湿潤ゾーン（Ｂ）内のモニタ領域に仕向け、モニタ領域から発光を発するよう仕向ける手段（１００）と、
少なくとも波長の関数として、発せられた発光の強度を検出する手段（Ｄ；３２、３４、３６）とを含む、請求項１乃至請求項３のうちのいずれか一つに記載の流動床装置。
【請求項５】
上記の生成する手段が、パルス化された発光のビームを生成するのが好ましい少なくとも一つのレーザ（１２、１３、１６）を含む、請求項４に記載の流動床装置。
【請求項６】
上記の検出する手段（３２、３４、３６）が、発せられる発光の波長とモニタ領域を通過するフォトン伝播時間との両方の関数として、モニタ領域から発せられる発光の強度を検出するように適合される、請求項４又は請求項５に記載の流動床装置。
【請求項７】
上記の検出する手段が時間分解検出ユニット（３４）を含む、請求項６に記載の流動床装置。
【請求項８】
時間分解検出ユニットがストリークカメラ（３４）を含む、請求項７に記載の流動床装置。
【請求項９】
上記の検出する手段が位相分解検出ユニットを含む、請求項６に記載の流動床装置。
【請求項１０】
上記の検出する手段が時間ゲートシステムを含む、請求項６に記載の流動床装置。
【請求項１１】
上記の強度の空間分解検出を行う手段を更に含む、請求項４乃至請求項１０のうちのいずれか一つに記載の流動床装置。
【請求項１２】
励振ビームが赤外線発光を含む、請求項４乃至請求項１１のうちのいずれか一つに記載の流動床装置。
【請求項１３】
赤外線発光が近赤外線領域（ＮＩＲ）である、請求項１２に記載の流動床装置。
【請求項１４】
発光が、約７００から２５００ｎｍの波長、特に約７００から１３００ｎｍの波長に対応する範囲の周波数を有する、請求項１３に記載の流動床装置。
【請求項１５】
励振ビームが可視光を含む、請求項４乃至請求項１４のうちのいずれか一つに記載の流動床装置。
【請求項１６】
励振ビームが紫外線発光を含む、請求項４乃至請求項１５のうちのいずれか一つに記載の流動床装置。
【請求項１７】
上記の仕向ける手段が、モニタ領域の２次元画像を伝達し得る光学プローブ装置（１００）を含む、請求項４乃至請求項１６のうちのいずれか一つに記載の流動床装置。
【請求項１８】
光学プローブ装置（１００）が発光の励振ビームをイルミネーションのためモニタ領域に仕向ける、請求項１７に記載の流動床装置。
【請求項１９】
光学プローブ装置（１００）がモニタ領域のイルミネーションのために設定される、請求項１８に記載の流動床装置。
【請求項２０】
軸中心にて湿潤ゾーン（Ｂ）と、周辺にて湿潤ゾーン（Ｂ）を取り囲む乾燥ゾーンとを画定するプロセス容器（１）を含み、
プロセス容器（１）内の上記湿潤及び乾燥ゾーンを経由して薬剤構成物を循環するように動作し得る、請求項１乃至請求項１９のうちのいずれか一つに記載の流動床装置。
【請求項２１】
流動床装置内の粒子形成プロセスにより薬剤構成物の調合の間に薬剤構成物の特性をモニタし、
上記流動床装置が、処理流体が注入される湿潤ゾーン（Ｂ）と、処理流体が少なくとも部分的に固体化される乾燥ゾーンとを画定する方法において、
湿潤ゾーン（Ｂ）内の薬剤構成物への分光計測を行うステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
分光計測から抽出される情報を少なくとも部分的に基にして、プロセスを制御するステップを更に含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
プロセスを制御するステップが、フィードバックコントロールを装置内部の状況に適用することを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
分光計測を行うステップが、
発光の励振ビームを与えることと、
発光の励振ビームを湿潤ゾーン（Ｂ）内のモニタ領域に仕向け、モニタ領域から発光を発するよう仕向けることと、
少なくとも波長の関数として、発せられた発光の強度を検出することとを含む、請求項２１乃至請求項２３のうちのいずれか一つに記載の方法。
【請求項２５】
発せられる発光が、光学プローブ装置（１００）によってモニタ領域から仕向けられる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
光学プローブ装置（１００）がモニタ領域の２次元画像を伝達する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
発光の励振ビームが、好ましくはモニタ領域の散乱イルミネーションのため、光学プローブ装置（１００）によりモニタ領域に仕向けられる、請求項２５又は請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
上記の発光を発するよう仕向けるステップが、モニタ領域から発せられる発光の少なくとも一つの２次元画像（Ｉ１、Ｉ２）を検出手段（Ｄ；３２、３４、３６）に伝達することを含み、
その検出手段が２次元画像（Ｉ１、Ｉ２）から計測信号を抽出する、
請求項２４乃至請求項２７のうちのいずれか一つに記載の方法。
【請求項２９】
プロセス容器（１）内の調合の間に薬剤構成物の物理的及び／又は化学的特性をモニタする方法であって、
発光の励振ビームを与えるステップと、
発光の励振ビームを光学プローブ装置（１００）によりプロセス容器（１）内のモニタ領域に仕向けるステップと、
光学プローブ装置（１００）によりモニタ領域から発光を発するよう仕向け、検出手段（Ｄ；３２、３４、３６）において、発された発光の波長の少なくとも関数として、発された発光の強度を検出するステップとを含み、
上記の発光を発するよう仕向けるステップが、モニタ領域から発せられる発光の少なくとも一つの２次元画像を検出手段（Ｄ；３２、３４、３６）に伝達することを含むことを特徴とする、
方法。
【請求項３０】
検出された強度から情報を抽出し、情報のの少なくとも一部を基にしてプロセスを制御するステップを更に含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
上記の制御するステップが、フィードバックコントロールをプロセス容器（１）内部の状況に適用することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
発される発光が、モニタ領域から散乱して反射する発光を含む、請求項２４乃至請求項３１のうちのいずれか一つに記載の方法。
【請求項３３】
発される発光が、モニタ領域から散乱して反射する発光と共に、伝達される発光を含む、請求項２４乃至請求項３１のうちのいずれか一つに記載の方法。
【請求項３４】
励振ビームがレーザ発光を含む、請求項２４乃至請求項３３のうちのいずれか一つに記載の方法。
【請求項３５】
励振ビームがパルス化されたレーザ発光を含む、請求項２４乃至請求項３４のうちのいずれか一つに記載の方法。
【請求項３６】
励振ビームが時間軸において強度変調されている、請求項２４乃至請求項３５のうちのいずれか一つに記載の方法。
【請求項３７】
上記の発光を発するよう仕向けるステップが、複数の２次元画像（Ｉ１、Ｉ２）を検出手段（Ｄ；３２、３４、３６）に伝達することを含み、
各々の画像が特定の波長範囲（λ１、λ２）の発せられる発光を含む、
請求項２４乃至請求項３６のうちのいずれか一つに記載の方法。
【請求項３８】
モニタ領域から発せられる発光の強度が、発せられる発光の波長とモニタ領域を通過するフォトン伝播時間との両方の関数として、検出される、請求項２４乃至請求項３７のうちのいずれか一つに記載の方法。
【請求項３９】
励振ビームが、励振パルス（Ｐ）のパルス列を表すパルス化された励振ビームであり、
フォトン伝播時間の関数として強度を検出するステップが、上記励振パルス（Ｐ）と時間同期して行われる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
励振パルス（Ｐ）が、フォトン伝播時間より短いパルス長を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
２つの連続する励振パルスに係る強度計測の間で望まれない干渉が避けられるように、励振パルス（Ｐ）が、フォトン伝播時間より十分に短くなるよう選択されたパルス長を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
励振ビームが、強度変調された励振ビームである、請求項３８乃至請求項４１のうちのいずれか一つに記載の方法。
【請求項４３】
フォトン伝播時間の関数として強度を検出するステップが、強度変調された励振ビームの位相をモニタ領域から発せられる発光の位相と比較することにより行われる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
フォトン伝播時間の関数として強度を検出するステップが、強度変調された励振ビームの変調深さをモニタ領域から発せられる発光の変調深さと比較することにより行われる、請求項４２又は請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
時間の関数としてモニタ領域から発せられる発光の強度を検出するステップが、時間分解検出ユニットを利用して行われる、請求項３８乃至請求項４４のうちのいずれか一つに記載の方法。
【請求項４６】
時間の関数としてモニタ領域から発せられる発光の強度を検出するステップが、位相分解検出ユニットを利用して行われる、請求項３８乃至請求項４４のうちのいずれか一つに記載の方法。
【請求項４７】
時間の関数としてモニタ領域から発せられる発光の強度を検出するステップが、時間ゲートシステムを利用して行われる、請求項３８乃至請求項４４のうちのいずれか一つに記載の方法。
【請求項４８】
強度を検出する上記のステップが、上記強度の空間分解検出を含む、請求項２４乃至請求項４７のうちのいずれか一つに記載の方法。
【請求項４９】
励振ビームが、赤外線発光を含む、請求項２４乃至請求項４８のうちのいずれか一つに記載の方法。
【請求項５０】
赤外線発光が近赤外線領域（ＮＩＲ）にある、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
赤外線発光が、約７００から２５００ｎｍの波長、特に約７００から１３００ｎｍの波長に対応する範囲の周波数を有する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
励振ビームが可視光を含む、請求項２４乃至請求項５１のうちのいずれか一つに記載の方法。
【請求項５３】
励振ビームが紫外線発光を含む、請求項２４乃至請求項５２のうちのいずれか一つに記載の方法。
【請求項５４】
モニタ領域を照明するために遠位端部から近位端部へ発光の励振ビームを仕向ける手段と、
近位端部から遠位端部へモニタ領域の２次元画像を伝達する手段とを含む、
請求項４乃至請求項２０のうちのいずれか一つに記載の流動床装置内にて、又は、請求項２５乃至請求項５３のうちのいずれか一つに記載の方法にて、利用される光学プローブ装置。
【請求項５５】
プローブの近位端部に親水性コーティングが備わる、請求項５４に記載の光学プローブ装置。
【請求項５６】
近位端部の外面を覆って気体流を生成する気体フラッシャを含む、請求項５４又は請求項５５に記載の光学プローブ装置。
【請求項５７】
伝達する手段が、
近位端部にて画像システム（１０４）と、
該画像システム（１０４）に光学的に連結された画像ガイド光ファイバエレメント（１０６）とを含む、請求項５４乃至請求項５６のうちのいずれか一つに記載の光学プローブ装置。
【請求項５８】
画像ガイド光ファイバエレメント（１０６）が、光ファイバのコヒーレントアセンブリを含む、請求項５７に記載の光学プローブ装置。
【請求項５９】
画像システム（１０６）がモニタ領域のサイズに適合して設けられる、請求項５７又は請求項５８に記載の光学プローブ装置。
【請求項６０】
画像システム（１０６）が焦点距離に適合して設けられる、請求項５７乃至請求項５９のうちのいずれか一つに記載の光学プローブ装置。
【請求項６１】
励振ビームを仕向けるための手段が、近位端部から伸展する励振ビーム伝達光ファイバアセンブリ（１０８）を含む、請求項５４乃至請求項６０のうちのいずれか一つに記載の光学プローブ装置。
【請求項６２】
励振ビーム伝達光ファイバアセンブリが、近位端部にて少なくとも一つの環状形にて形成される一重の光ファイバ（１０８）を含む、請求項６１に記載の光学プローブ装置。
【請求項６３】
近位端部に向かって、少なくとも一つの環状形が画像システム（１０４）と同心円にありその周辺の外側に放射状に配置される、
請求項５７乃至請求項５９のうちのいずれか一つと組み合わさる請求項６２に係る流動床装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、薬剤構成物の特性をその調合の間モニタするための装置及び方法に関する。本発明は特に、流動床装置での粒子形成プロセスによる調合に関し、その場合、凝集と呼ばれる２つ又はそれ以上の粒子の癒着や、表面レイヤリング若しくはコーティングと呼ばれる単体粒子の表面上への材料の蒸着により、粒子成長が生じる。しかしながら、本発明は、混合プロセスや他のタイプのコーティングプロセスなどの他の調合に関しても、適用可能である。
【０００２】
本発明は、コーティングプロセスに関して特に有用である。従って、本発明の技術上の背景、その目的及び実施形態は、主としてそのようなコーティングプロセスに関連させて、且つそれらに発明が限定されることなく、記述される。
【０００３】
技術上の背景
薬剤製品は、いくつかの理由のためにコーティングされている。保護コーティングは、活性成分を例えば光、湿気、更に温度や振動などの環境からの負の可能性有る影響から、通常保護する。そのようなコーティングを利用することにより、活性物質は、貯蔵及び輸送の間に保護される。コーティングは、製品をより容易に飲み下せるため、心地よい味覚を与えるため、若しくは製品の識別のためにも、利用され得る。更に、腸溶性の及び／又は制御されたリリース（修正されたリリース）を与えるような薬剤機能を行うコーティングが、利用される。機能上のコーティングの目的は、活性薬剤物質がリリース及び／又は吸収される領域まで活性薬剤物質を消化系を経由して移送させ得るという所望の特性を、薬剤調整や調剤に与えることである。人体内の活性物質の経時的な所望の濃度プロファイルは、そのような制御されたリリースの進行により得られ得る。腸溶性コーティングは、胃の酸性の環境での分解から製品を保護するのに利用される。更に、所望の機能は、経時的に、即ち貯蔵の間に、一定であることが重要である。コーティングの性質を制御することにより、最終生成物の所望の機能も制御され得る。
【０００４】
凝集プロセスと共に、コーティングプロセスは、例えば、ヴルスタタイプ即ちトップスプレイタイプの循環流動床装置内で為され得る。装置の操作パラメータは、粒子形成プロセスの一つが他のものに優位になるように、選択される。通常、４つの領域が循環流動床装置内で識別される。上方床領域、減速領域、下方床領域及び水平移送領域である。プロセス容器の軸中心線に略位置する上方床領域では、粒子は鉛直気体流により上方に運ばれる。減速領域では、粒子は遅らされ容器の周辺に略位置する下方床領域の中に移動される。そこでは遅らされた粒子は重力の作用により下方へ移動する。水平移送領域では、粒子は上方床領域に運び戻される。ドラッグディベロップメントアンドインダストリアルファーマシー（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）２３（５），ｐｐ４５１−４６３（１９９７）にて出版された、“Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｕｒｓｔｅｒ−Ｂａｓｅｄ  Ｆｌｕｉｄ−Ｂｅｄ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｓｓ”の論文に、より詳しい説明が為されている。
【０００５】
上述の粒子形成プロセスは、溶液が粒子に加えられる湿潤フェーズと、溶液が粒子上で凝結される乾燥フェーズとを含む。凝集プロセスと共にコーティングプロセスにて、溶液が、少なくとも上方床領域の一部を含む湿潤ゾーンで、通常スプレーミストの飛沫の形態で粒子に加えられる。乾燥フェーズは、減速領域、下方床領域及び水平移送領域を含む、乾燥ゾーン内で行われる。
【０００６】
同様に、一つ又はそれ以上の湿潤ゾーン及び一つ又はそれ以上の乾燥ゾーンは、薬剤構成物の調整のために利用される他のタイプの粒子形成流動器具のプロセス容器の中で、識別され得る。そこでは湿潤ゾーンは乾燥ゾーンに一部重なり得る。
【０００７】
薬剤製品に関する異なる登録官庁からの厳密な要求が存在する。これらの要求は、薬剤構成物の性質に高い需要を置き、その複合的な特性が狭い限定の範囲内で保たれることを要求する。これらの需要を満たすために、薬剤構成物の調整のためのプロセスを正確に制御する必要がある。
【０００８】
ＷＯ９９／３２８７２は、プロセス容器内の材料のオンライン分析のための装置を開示する。該装置は、サンプル材料を物理的に収集するためのサンプル収集部、収集されたサンプルから計測するための分光計測装置、及び上記サンプル収集部からの収集されたサンプルを置換するためのサンプル置換手段を含む。
【０００９】
ＷＯ００／０３２２９は、プロセス容器内の薬剤製品へのコーティングを製造するプロセスを直接計測し制御する方法を開示し、該方法は、コーティングへの分光計測を実施するステップと、結果を評価しコーティングの品質に直接関連する情報を抽出するステップと、その情報を基にして少なくとも部分的にプロセスを制御するステップとを含む。従ってこの公知の方法は、ＮＩＲＳ（近赤外線分光法）、ラマン分散、紫外線吸収、可視若しくは赤外波長領域、又は蛍光発光等のルミネセンスを基にしたコーティングプロセスのような、分光計測を基にしたコーティングプロセスのインライン適合のためのものである。
【００１０】
しかしながら、上記の開示技術の組み合わせから得られるプロセス制御では、不充分な結果しかえられないこともあり得る。更に、流動床装置に関していえば、容器内部の材料の分離と共に、周辺壁に近接する滞留ゾーンが、抽出された情報の信頼性及び正確性に影響し、よって制御にも影響することがわかる。この事実は、上記のＷＯ９９／３２８７２内に開示されるように、プロセス容器内部でサンプル収集部を移動可能とすることにより、部分的に緩和される。しかしながら、特に流動床装置のプロセス容器内での調整の間に薬剤構成物の特性をモニタする、改良装置及び方法に対する要求も存在する。
【００１１】
発明の概要
特に流動床装置のプロセス容器内での調整の間に薬剤構成物の特性をモニタする、改良装置及び方法を提示することが本発明の一般的な目的である。薬剤構成物の調整のためのプロセスを正確に制御することが、更なる目的である。
【００１２】
これらの目的は、添付の独立請求項に係る装置及び方法によって、少なくとも部分的に達成される。好適な実施形態は、従属請求項に示される。
【００１３】
流動床装置では従来の技術分野での共通の発想とは逆に、分光計測はもっぱら乾燥ゾーンではなく、湿潤ゾーン内で行われるのが好ましい、という見識を本発明は基にしている。従って、例えばコーティングの性質などの薬剤構成物の物理的及び／又は化学的特性に係る情報は、粒子形成プロセスが処理流体の注入により開始されるプロセス容器内のその領域から、抽出される。流動床装置では、湿潤ゾーンは、上方床領域の少なくとも一部を通常含み、その中では単一の物質は高速度で上方に運ばれる。従って、本発明により、処理流体がプロセス容器内で材料と相互作用する配置にて単体の若しくは複数の物質の離隔分析がなされ得る。平均量からの望ましくない偏差は速い段階で検出され得、よって訂正され得る。更に、強力で方向性のある気体流は湿潤ゾーン内で一般に設立されるので、計測に影響する停滞ゾーン及び隔離のリスクは、最小限となる。
【００１４】
しかしながら、プロセス容器の一つ又はそれ以上の湿潤ゾーンでの本発明の計測は、一つ又はそれ以上の乾燥ゾーン、若しくはプロセス容器の他のゾーンでの計測により補われ得る。
【００１５】
プロセスは、分光計測から抽出される情報の少なくとも一部を基にして制御されるのが好ましい。プロセス容器内部の状況にフィードバック制御を応用するための情報をもたらすにつき、本発明は最も効果的である。
【００１６】
“処理流体”という用語は、純水から、液体と固体のスラリ即ち懸濁液までのあらゆるものを包含する包括的表現として利用される。一方で、処理流体は固体と担持気体の混合物であってもよい。後者の場合、湿潤ゾーンは、プロセス容器内の材料上に固体が沈積される領域を示す。
【００１７】
湿潤ゾーンでの分光計測はリモートのものであるのが好ましい。即ち、粒子形成プロセスでの影響を最小限にするために、容器内の材料との物理的干渉を避けるべきである。このために、分光計測は、パルス化レーザ発光が好ましいレーザ発光のようなコヒーレント発光の励振ビームを湿潤ゾーンのモニタ領域に仕向けることにより、為されることが好ましい。パルス化励振発光を利用することで、例えば、物質の励振と時間同期して発せられる発光の時間ゲート検出を行うことにより、発せられる発光の“スナップショット”検出が為され得る。この時間ゲート検出は、物質の速度と比較して短い時間スケールで為される。従って、発せられる発光は、物質のどのモーションもこま止めするのに十分短い時間にて、検出され得る。しかしながら、コヒーレント発光の代わりに、非コヒーレント発光が利用され得ることが銘記されるべきである。ついでながら、“発せられる”という用語は、「再び発せられる」として、即ち、物質による励振発光の吸収及び／又は順応性のある若しくは順応性のない散乱の結果として、解釈されるべきである。同様に、“励振”という用語は、“イルミネーション”の意味として解釈されるべきである。即ち、モニタ領域内での物質の化学的励振は、可能であっても不必要である。
【００１８】
“モニタ領域”という用語は、プロセス容器内の領域即ちボリュームであって、画像領域と計測装置のフィールドの深さとによって概ね画定される領域を示すことを、略意図する。
【００１９】
一つの好適な実施形態では、モニタ領域（発せられる発光）の少なくとも一つの２次元画像を検出手段に伝達できる光学プローブ装置が利用される。光学プローブ装置は発光の励振ビームをモニタ領域に仕向けることもできるのが好ましい。従って、プロセス容器にてモニタ領域にアクセスするのには、プローブが一つのみ必要とされる。モニタ領域が物理的に接近するのが困難な場合に、このことは利点である。
【００２０】
更なる一つの実施形態では、装置の露出する近位端部に処理流体が望まないにも拘らず沈積するのを最小限とするため、プローブの近位端部に親水性コーティングを備える。一方で、又は更に、気体フラッシャが、近位端部の外側を覆って気体流を形成するのに、設けられる。
【００２１】
別の好適な実施形態では、画像システムが、プローブ装置の近位端部に形成され画像ガイド光ファイバエレメントに光学的に結合する。画像システムをモニタ領域のサイズ及び／又は焦点距離に関して適合させることにより、プローブは、どの特定の計測状況に対しても、離隔して動作可能であり即座に適応可能である。
【００２２】
更なる好適な実施形態では、近位端部から伸展し近位端部にて少なくとも一つの環状形に形成された一重の光ファイバを含む、励振ビーム伝達光ファイバアセンブリを、光学プローブ装置は有する。従って、モニタ領域の一様且つ散乱のイルミネーションが、達成される。近位端部に向かって、少なくとも一つの環状形が画像システムと同心円にありその周辺の外側に放射状に配置されるのが好ましい。このように構成することで、多数のアパチャーを有するコンパクトなプローブ装置とすることができる。
【００２３】
多かれ少なかれ閉じたプロセス容器内での調合の間に薬剤構成物の物理的及び／又は化学的特性をモニタするため、光学プローブ装置は通常利用される、ということが強調されるべきである。上述のコーティングと凝集のプロセスに加えて、調合は、例えば混合プロセスを含む。光学プローブ装置は、離隔モード、即ち容器内でプローブと材料との間で物理的接触しないモードであっても、接触モード、即ちプローブと材料との間で物理的接触あるモードであっても、分光計測を為すのに利用され得る。
【００２４】
本出願の文脈においては、“離隔”という用語は、プローブ端部と約１−２００ｃｍのモニタ領域との間の距離を通常示す。プロセス容器の物理的に接触不能な領域であってもモニタ可能であるという点において、本発明に係る離隔分析という一般的な選択は利点があることも強調されるべきである。プロセス容器内の材料が粘着性である即ち抗性が強い場合も離隔分析は利点がある。
【００２５】
ＮＩＲＳ（近赤外線分光法）、ラマン散乱、紫外線吸収、可視光線若しくは赤外線波長領域、又は蛍光発光のようなルミネセンスなどの、どの分光計測であっても本質的に利用することが、想定され得る。
【００２６】
光学プローブによってモニタ領域から検出手段に仕向けられる２次元画像は、様々な複数の方法のうちどの方法ででも分析され得、よって、薬剤抗性物の現在の調合に関する様々な情報を生み出す。抽出される情報は、容量、濃度、構造、均質性などの、薬剤構成物の物理的及び／又は化学的特性に関連する。
【００２７】
２次元画像は、プロセス容器内の、粒子などの単一物質を分析するのに利用され得る。一方、多数のそのような物質は、個別の物質間の変分が画像から検出できるように、同時に分析されてもよい。
【００２８】
従って、物理的及び／又は化学的特性に関する局所的な非均質性は、一つ又はそれ以上の物質にて測定され得る。例えば、発せられる発光がモニタされる物質の十分な深さからの反射発光を含むならば、物質内の一つ又はそれ以上の成分の３次元分布を表す計測信号を抽出することが可能である。
【００２９】
更に、個々が唯一の波長での又は波長帯での発光を含む、複数の２次元画像を検出することにより、発せられる発光の強度は２つの空間次元で波長の関数として分析され得る。
【００３０】
一方で、又は更に、個々の画像内の情報は、一つの空間次元での波長の関数として分析のために利用され得る。
【００３１】
別の実装例では、個々の画像の、又はその一部の情報が、波長の関数として強度の分析のため、統合され得る。
【００３２】
本発明の特定の実施形態によると、モニタ領域から発せられる発光の強度は、発せられる発光の波長とモニタ領域を通過するフォトン伝播時間との両方の関数として、検出される。本発明のこの形態は、以下の原則を基にしている。分光反射及び／又は伝達計測により分析される物質は、複数のいわゆる光学特性を示す。これらの光学特性は、（ｉ）吸収係数、（ｉｉ）散乱係数、及び（ｉｉｉ）散乱非等方性である。従って、例振ビームのフォトンが  ―反射及び／又は伝達モードで―  モニタ領域を通過して伝播する場合、それらはこれら光学特性に影響され、結果として、吸収及び散乱の両方に晒される。物質を通貨して本質的に真っ直ぐな経路に沿って同時発生的に進み、認め得るほどの散乱も受けないフォトンは、比較的短い時間遅延を伴ってモニタ領域を出て行く。物質の照射表面上で直接反射するフォトンも、反射発光の計測の場合に、比較的短い時間遅延を示す。一方で、（反射され及び／又は伝達されて）大きく散乱するフォトンは、より長い時間遅延を伴って出て行く。このことは、種々の伝達時間を示すこれらの発せられるフォトンの全ては、モニタ領域での物質に係る補足情報を媒介することを意味する。
【００３３】
従来の定常状態の（時間分解の無い）計測では、発せられる発光が時間統合検出部により捕捉されると、その補足情報において付加されるものもある。従って、補足情報は従来技術では失われる。例えば、示される発光強度の減少は、物質の吸収係数の増加により生じ得るが、物質の散乱係数の変動ででも生じ得る。しかしながら、発せられる発光の全ては時間統合されているので、現実の原因に関する情報は隠れる。
【００３４】
本発明のこの実施形態によると、時間統合強度検出部を伴う先行技術のＮＩＲ分光器とは対照的であるが、物質からの発せられる発光強度は、波長、及び上記物質を通過するフォトン伝播時間の、両方の関数として計測される。従って、この実施形態に係る本発明の方法は、波長分解と時間分解との両方であるといい得る。物質との発光相互作用の動力学についての情報を与えるという点において上記方法は時間分解である、と銘記することが重要である。従って、この文脈では、“時間分解”は“フォトン伝播時間分解”を意味する。言い換えれば、本発明で利用される時間分解は、物質内のフォトン伝播時間（即ち、ソースから検出ユニットまでのフォトン伝達時間）に対応し、且つ、結果として、様々なフォトン伝播時間に関連する情報を時間統合してしまうのを避けることを可能とする、時間スケールにある。例示として、フォトンの伝達時間は０、１−２ｎｓのオーダにある。特に、“時間分解”という用語は、空間スキャニングを行うために必要な時間とは関係が無い。“時間分解”が利用されるある先行のＮＩＲ技術では、右の意味となる。
【００３５】
先行技術で為されるような発光を時間統合する（よって、多くの情報を“隠す”）ことをせず、代わりに、物質の励振からの情報を波長分解することと組み合わせて物質の励振からの情報を時間分解することの結果として、本発明のこの実施形態では、容量、濃度、構造、均質性などの、物質の定量分析パラメータを確立することができる。
【００３６】
伝達される発光と照射をうける物質からの反射される発光との両方は、様々の時間遅延を伴うフォトンを含む。従って、時間分解と波長分解の検出が、反射発光のみに関して、伝達発光のみに関して、更に伝達発光と反射発光の組み合わせに関して、行われ得る。
【００３７】
本実施形態で利用される発光の励振ビームは、赤外線発光、特に、約７００から約２５００ｎｍの、とりわけ約７００から約１３００ｎｍの波長に対応する範囲での近赤外線（ＮＩＲ）発光を含み得る。しかしながら、発光の励振ビームは、可視光線（４００から７００ｎｍ）や紫外線発光も含み得る。
【００３８】
フォトン伝播時間の関数として強度を計測するステップは、物質の励振と時間同期して行われるのが好ましい。第１の好適な実施形態では、この時間同期は、短い励振パルスのパルス列を表すパルス化励振ビームを利用して実行され、個々の励振パルスは強度計測を誘発する。この目的に対して、パルス化レーザシステム、即ちレーザダイオードが利用され得る。この技術により、続いて生じる励振パルスまでの期間の間、個々の所与の励振パルスに対して（反射及び／又は伝達して）発せられる強度のフォトン伝播時間分解計測を実施することができる。
【００３９】
２つの連続する励振パルスに係る強度計測の間での望まれない干渉を回避するために、励振パルスは、物質内のフォトン伝播時間に関して十分短いパルス長であるべきであり、フォトン伝播時間よりもずっと短いことが好ましい。
【００４０】
要するに、この第１の実施形態では、所与の励振パルスに係る発光の強度検出は、このパルスと時間同期し、一つのパルスからの発せられる発光の検出は次のパルスの前に完了する。
【００４１】
データ評価は様々に為され得る。境界条件とセットアップの光学的配列を定義することにより、モンテカルロシミュレーションのような反復法が、物質の光学パラメータや、間接的には容量や構造パラメータを計算するのに利用され得る。一方で、多変量較正が、そのようなパラメータの直接的抽出に利用可能である。多変量較正では、計測されたデータは、薬剤構成物の容量や構造などの、所望の分析パラメータに対する経験的数値関係を確立するのに利用される。新しい計測が行われると、未知の物質の分析パラメータを予測するのに、モデルが利用され得る。
【００４２】
別の第２の実施形態では、例えばレーザやランプなどの発光源が時間軸上強度変調される。よって、周波数領域分光器が、物質からの発せられる発光の位相シフト及び／又は変調深さを決定するのに利用され得る。従って、発せられる発光の位相及び／又は変調深さは、励振発光のものと比較される。その情報は、物質内の発行の時間遅延に関する情報を抽出するのに利用され得る。周波数領域分光器は物質とのフォトン相互作用の動力学についての情報も提供するので、周波数領域分光器は本発明に係る“時間分解”技術でもある、ということが銘記されるべきである。上述の同様の数値手続きにより、同じ定量分析情報が抽出され得る。
【００４３】
第１の実施形態に係るパルス化励振ビームと、第２の実施形態にかかる強度変調励振ビームとは、物質からの発せられる発光の検出を誘発するために、即ち時間分解検出を物質の励振と時間同期させるのに利用され得る、特定の“励振時間ポイント”を  −上記励振ビーム内で−  識別することを可能にするという、共通の特長を有する。このことは、パルス化された若しくは変調されたビームに光検出器若しくは同等物を誘発させることにより、行われ得る。光検出器若しくは同等物は続いて、適切な時間制御回路を介して検出ユニットを誘発する。
【００４４】
時間分解検出は、ストリークカメラのような時間分解検出器の利用によって実行されてもよい。時間ゲートシステムの利用によっても実行されてもよく、それによって発光の検出は、全時間経過の代わりに限定数の非常に短い時間スライスの間に、行われる。個々のその時間スライスの時間長は、時間分解検出が個々の励振に対して行われる検出期間の一分割のみである。幾つかのその“時間スライス”を計測することにより、大まかな時間分解が達成される。魅力ある別の形態として、２つのその時間ゲート、即時発光及び遅延発光での波長分解スペクトルを計測することがある。更に、時間分解データが、他の時間分解の同等物、トランジエントデジタイザ若しくは同等物により記録されてもよい。
【００４５】
波長分解検出は、多くの様々な、従来の方法にて実行され得る。超高速フォトダイオード、フォトマルチプライヤ等のような、一つ又はそれ以上の波長を選択するための一つ又はそれ以上のシングルチャネル検出器を利用することにより、又は、マイクロチャネルプレートやストリークカメラのような、マルチチャネル検出器を利用することにより、波長分解検出は実行され得る。（ｉ）分光器、（ｉｉ）波長依拠ビームスプリッタ、（ｉｉｉ）種々の波長又は波長帯の発光を与えるため夫々の成分をフィルタする複数のフィルタを組み込む非波長依拠ビームスプリッタ、（ｉｖ）モニタ領域から発せられる発光を複数の成分に分離する、複数のフィルタなどを組み込むプリズムアレイ、若しくはレンズシステムなどの、発光分散システムが利用可能である。
【００４６】
発明の詳細な説明
本発明が適用される状況のタイプを示すために、図１に関連して公知の循環流動床装置が示されている。より詳しく言うと、図１は、タブレット、カプセル又はペレットのような一群の物へのコーティングを為し、所望の特性を伴う薬剤構成物を生成するように設計されたヴルスタタイプの流動床装置を示す。該装置は、製品コンテナセクション２を有するプロセス容器１、製品コンテナセクション２の上方端部が開口する拡張チャンバ３、及び、製品コンテナセクション２の下方に配置され気体分配プレート即ちスクリーン５を利用して分離される下方プレナム４を含む。スクリーン５は、下方プレナム４からの（矢印Ａで示される）空気即ち気体が製品コンテナセクション２の中に入り込むための複数の気体通過開口部６を、画定する。
【００４７】
製品コンテナセクション２は、内部で適切な方法で支持され開口の上方及び下方端部を有する円柱パーティション即ちヴルスタコラム７を有し、その下方端部はスクリーン５上方に間隔をあけて置かれている。パーティション７は、製品コンテナセクション２の内部を、外部環状下方床領域８と内部上方床領域９とに分割する。スプレイノズル１０はスクリーン５上に装備され、円柱パーティション７の内部とパーティションにより画定される上方床領域９との中へ、上方に突起する。スプレイノズル１０は、公知の技術であるが気体供給ライン（図示せず。）を介して加圧された気体と、液体供給ライン（図示せず。）を介して加圧されたコーティング液との、供給を通常受ける。スプレイノズル１０は、気体とコーティング液のスプレイパターンを上方床領域の中に放出し、よってその中に湿潤ゾーンＢを形成する。
【００４８】
図１の装置は計測装置が備わり、図２ａ−図１ｂに関して以下にて説明する光学プローブ装置を含むのが好ましい。計測装置は、発光源Ｓと判定手段Ｄを含むターミナルプローブユニット１１及びベースユニット１１’を包含する。ターミナルプローブユニット１１は２つの可能な装備位置内に示される。製品コンテナセクション２の壁位置内と、パーティション７の壁位置内とであり、両方の位置とも薬剤構成物の調整の間に薬剤構成物の物理的及び／若しくは化学的特性の分光計測を実施するためのものである。
【００４９】
動作時には、装置は空気即ち気体の流れＡに沿って目的物を流動化し、プロセス容器１の内部でそれらを循環経路で運び、上方床領域９内の湿潤ゾーンＢを経、拡張チャンバ３内の減速領域を経、下方床領域を経、そしてスクリーン５上部の水平移送領域を経て、上方床領域９に戻すように、目的物を通過させる。
【００５０】
装置の動作は、例えば公開番号ＷＯ００／０３２２９の出願人による国際出願にて開示される方法に従って、コントローラとして動作するベースユニット１１’によって、分光計測のなどから抽出される情報を少なくとも一部基にして制御され得る。当該出願は参照の上本明細書に統合される。
【００５１】
図２ａ−図２ｂは、本発明と接続して利用される光学プローブ装置を示す。プローブ１００は、モニタ領域を散乱照明するために遠位端部から近位端部へ励振発光を運び、近位端部から遠位端部へモニタ領域の画像を運ぶように設計されている。プローブは、その近位端部にて（図１のターミナルプローブに対応する）画像ヘッド１０２を含む。画像ヘッド１０２は、コヒーレント画像ガイド束１０６に光学的に結合するレンズアセンブリ１０４を含む。レンズアセンブリ１０４は、モニタ領域の大きさとモニタ領域までの距離に関して、適合的である。画像ヘッド１０２は励振ファイバ１０８も含み、その端部ヘッド１０２は遠位端部面にてリング形状パターンに形成されている。図２ｂの端図に示されるように、ファイバ端部のリング形状パターンはレンズアセンブリ１０４と同軸を有する。励振ファイバ１０８及び画像ガイド束１０６は、共通のさや内で、ヘッド１０２からブランチユニット１１２まで伸展し、そこで夫々（図１の）発光源Ｓと判定手段Ｄとに結合するためのコネクタ１１８、１２０を有する励振レグ１１４と画像レグ１１６とに分岐する。
【００５２】
図３は、粒子形成流動化装置、例えば図１の装置のプロセス容器内の図２の光学プローブ装置１００の通常の設定を示す。光学ヘッド１０２は、スプレイゾーンＢを遠隔モニタするためにプロセス容器１内のヴルスタコラム７の壁部位内に設定される。そのゾーンを経過して物質が（矢印で示される）気体流により運ばれる。励振レグ１１４は、レーザ発光のようなコヒーレント発光を通常発する発光源Ｓに接続する。判定手段Ｄは画像レグ１１６に接続する。
【００５３】
動作時には、発光源Ｓは、プローブ１００により湿潤ゾーンＢに仕向けられる発光励振ビームを発する。モニタ領域から再発される発光は、プローブ１００により、モニタ領域の２次元画像Ｉとして判定手段Ｄに仕向けられる。判定後、画像Ｉに係るデータは続いて、例えば上記の国際出願ＷＯ００／０３２２９で開示されているような多変量解析により、モニタ領域内の物質の物理的及び／若しくは化学的特性の励振のためのデータプロセッサ（図示せず。）内で処理される。
【００５４】
図４は、時間分解及び波長分解分析を実施するためセットアップを示す。セットアップは、本発明の特定の形態の原理を示すことが意図されており、単純化の理由から、図示されたセットアップは、固定物質での伝達計測を基にしている。図４の構成は、アルゴンイオンレーザ１３によりポンピングされるチタニウムサファイヤレーザ１２を含む。かようにして生成されるレーザビーム１４は、ネオジミウムＹＡＧアンプステージ１６で増幅され増幅レーザビーム１８となる。“ホワイト”発光、即ちブロードバンドスペクトル発光の励振ビーム２０を生成するために、レーザビーム１８は、鏡Ｍ１と第１のレンズシステムＬ１とを経て、水充填キュベット２２を通過する。
【００５５】
分析されるべき物質は、符号２４にて概略図示されており、前表面２６と後表面２８とを含む。励振レーザビーム２０は、レンズシステムＬ２／Ｌ３及び鏡Ｍ２−Ｍ３を経て、物質２４の前表面２６に焦点形成する。物質２４の逆側では、伝達されたレーザビーム３０が、レンズシステムＬ４／Ｌ５により裏面から収集され分光計の中へ焦点形成する。
【００５６】
図４に概略図示されているように、本実施形態での励振ビーム２０は、経時的にパルス化され、短い反復励振パルスＰのパルス列となる。ビームの伝達時間との関係では（即ち、個々のパルスを完全に時間計測するのに掛かる時間との関係では））、個々の励振パルスＰのパルス長は十分に短く２つの続きの励振パルスＰ間の時間間隔は十分に長いため、一つの所与の励振パルスＰｎからの検出発光と次の励振発光パルスＰｎ＋１からの検出発光との間の干渉は、回避される。従って、一つの励振パルスＰからの発光に係る時間分解計測を一時に実施することが可能である。
【００５７】
分光計３２から、波長分解ビーム３３がレンズシステムＬ６／Ｌ７を経て時間分解検出器に到る。本実施形態では、時間分解検出器は、ストリークカメラ３４として実装されている。図４に係る実験的セットアップで利用されたストリークカメラ３４は、浜松ストリークカメラＭｏｄｅｌＣ５６８０である。特に、ストリークカメラ３４は、分光計３２からの波長分解ビーム３３が焦点を作るエントランススリット（図示せず。）を備える。物質から発せられる発光の一部のみが、分光計３２に、従って検出器３４に、実際は収集されるということが銘記されるべきである。分光計３２を通過する結果として、物質２４からの発せられた発光３０は、ストリークカメラ３４により受けられる発光がエントランススリットに沿って波長分布を表すように、空間にてスペクトル的に分割される。
【００５８】
スリットへの入射フォトンは、ストリークカメラにより光電子に変換され、偏向プレート（図示せず。）の対の間の経路で加速される。従って、入射フォトンの時間軸が上記マイクロチャネルプレート上にて空間軸に変換されるように、光電子はカメラ内部のマイクロチャネルプレート上に軸に沿って払われる。従って、フォトンがストリークカメラに到達する時間と強度は、ストリーク画像の位置と輝度により決定され得る。波長分解は、他の軸に沿って得られる。光電子画像はＣＣＤ装置３６により読み出され、そのＣＣＤ装置３６はストリークカメラ３４に光学的に結合する。ＣＣＤ装置３６により収集されるデータは、コンピュータ及びモニタとして概略図示されている、分析ユニット３８に接続する。
【００５９】
図４内のセットアップでは、発せられる発光の強度は、物質の個々の励振と時間同期する時間の関数として、計測される。このことは、ストリークカメラ３４及び結合するＣＣＤ装置３６を含む検出ユニットが反復励振パルスＰと時間同期することを意味する。この時間同期は次のように為される。レーザビーム１４の個々の励振パルスＰが光学エレメント４０を経て光検出器４２若しくは同等物にトリガを与える。光検出器４２からの出力信号４３が遅延生成部４４を経てトリッグユニット４６に到り、トリッグパルスをストリークカメラ３４に与える。このようにして、ストリークカメラの光検出動作は、個々の励振パルスＰの生成後、正確な所与の時点にて活性化及び非活性化される。
【００６０】
上述のように、収集される時間分解情報の評価と分析は別の方法で為され得る。図４に概略図示されるように、個々の励振から収集されるデータ情報は、情報の評価のためにストリークカメラ３４及びＣＣＤ装置３６からコンピュータ３８に伝達される。この出願の紹介部で触れたように、モンテカルロシミュレーション、多変量較正などが、物質の光学特性及び、間接的には物質２４の内容と構造のパラメータを計算するために、利用され得る。
【００６１】
ホワイトレーザ発光を生成する水や他の適切な物質を含有するキュベット２２は、波長分散エレメントとして作用する分光計３２と組み合わさることで、波長分解及び時間分解のデータを収集することができる。図５は、そのような検出の実験的結果を図示する。図５の時間スケールは１パルスのみに対する時間に関する強度変数を示すことが銘記されるべきである。もっともこれらの図を生成するのに利用された実際のデータは多くの読み取りからの蓄積データを基にしている。図５の時間軸はナノセカンドスケールである。図５の光部分は、高強度値に対応する。画像の左部は比較的短時間の遅延を有する検出フォトンに対応し、一方、画像の右部は比較的長時間の遅延を伴うフォトンに対応する。従って、本発明の特定の実施形態に係る時間分解の分光は、波長及びフォトン伝播時間の両方の関数としての強度計測ということになる。図５からは、本発明により得られるトータルの情報の内容は、従来の時間統合的な検出により得られる情報よりも有意に多い、ということも明白である。
【００６２】
図５では、夫々の波長に対して多数の時間間隔のある強度読み取りが存在する。従って、夫々の波長に対して伝播時間に対する発光強度の全体曲線を得ることが可能である。これらの“時間プロファイル”の形状は、分析される物質の光学特性の間の関係に依拠する。そのような時間分解及び波長分解の分光があれば、物質との発光相互作用を示す情報を得られる。
【００６３】
固定の時間スライスの間に強度を検出することにより、発せられる発光を評価することも可能である。このことによりより大まかな時間分解が与えられる。一つの実施形態では、波長分解スペクトルは、２つの時間ゲートでのみ、計測される。一つは“即時の”発光に対するもので、もう一つは“遅延の”発光に対するものである。
【００６４】
図６の強度−時間グラフは、２つの異なる物質への計測からの２つの実験的、時間分解結果を図示する。差異が本質的である適切な時間ゲートを選択することにより、互いに異なる物質を容易に区別できる。
【００６５】
図４に図示されるセットアップの別の形態として、分光計３２と組み合わさる水キュベット２０を利用する代わりに、ダイオードレーザのような波長選択発光源を利用することが可能である。検出部側では、フィルタと検出部ダイオードとの組み合わせのような波長選択検出部が、夫々の波長に対して利用され得る。
【００６６】
上記の実施形態を物質からの発光の空間分解強度検出と組み合わせることも可能である。この文脈においては、“空間分解”という用語は個々の励振パルスに対して得られる空間分解にあてはまる。特に、“空間分解”は、物質に関連する励振ビームの時間でのスキャニングを基にした空間分解にはあてはまらない。図示の例示として、図４のセットアップで水キュベット２２及び分光計３２を除去することにより、ストリークカメラ３４のエントランススリットに焦点形成する発光は、物質を越える“スリット”に対応して、スリットに沿って空間分解される。セットアップにより得られるストリークカメラ画像は、図７に図示される。上述の図５に関連して、図７は一つのパルスのみを示す、即ち、図示される空間分解は、物質を超える励振ビームのスキャニングとは対応しない。
【００６７】
図４に示されるものと類似する構成が、図１又は図３に示されるもののようなプロセス容器にて、利用され得る。そこでは、図２の光学プローブ装置が、励振ビーム２０をプロセス容器１内部のモニタ領域に仕向け更にモニタ領域からの発光３０を検出手段３２、３４、３６に仕向けるために利用される。図４の構成では、時間分解の方法で検出されるのは伝達される発光、即ち、ビーム３０である。しかしながら、本発明は、物質から反射される発光を検出することによっても実装され得る。かようなアプローチは、光学プローブ装置１００により最も実用的な状況にて利用できる。その場合、夫々の励振パルスのフォトンが、多少の時間遅延を伴う拡散状の後方散乱のフォトンと、物質の前表面からの直接の反射フォトン（即ち、図１又は図３に示される粒子の一つ又はそれ以上のもの）との両方として、検出される。拡散状の後方散乱のフォトンと共にこの直接反射のフォトンは、光学プローブ装置１００により収集される。
【００６８】
図２の光学プローブ装置１００を利用する際、励振ビームはモニタ領域の拡散イルミネーションのために利用される。しかしながら、他の応用例では励振ビームはプロセス容器（図１参照）内のスポットに焦点形成することもあるし、その中のモニタ領域に走査されることもある。
【００６９】
図面には図示されていないが、他のタイプの分光計測が、光学プローブ１００によって利用され得る。一つの別の実施形態では、発光の時間統合検出が利用され、検出される発光が波長の関数として分析される。例えば、物質の第１と第２の表面を経由して伝達される発光から生成される２次元の画像を分析することにより、物質の一つ又はそれ以上の成分の３次元分布が、例えば公開番号ＷＯ９９／４９３１２の出願人による国際出願で開示される方法に従って、査定され得る。当該出願は参照の上本明細書に統合される。入射の励振発光が物質内に十分な透過深さを有するならば、反射発光から同様のアセスメントが為され得る。
【００７０】
更に、図８に示すように、唯一の波長若しくは波長帯λ１、λ２の発光を夫々が含む、複数の２次元サンプル画像Ｉ１、Ｉ２（２つが図８に示される）を同時に、即ち“略同時に”検出することにより、発光の強度が２つの空間次元での波長関数として分析され得、所望の分析パラメータ、例えばコーティング厚さに係る２次元画像Ｉｒを生成する。一方、若しくは更に、夫々のサンプル画像Ｉ１、Ｉ２での情報は、一つの空間次元内の波長の関数としての分析に利用され得る。別の実装では、夫々のサンプル画像Ｉ１、Ｉ２又はその一部での情報が、波長の関数として強度の分析に統合され得る。
【００７１】
発光の２次元画像Ｉ１、Ｉ２はプロセス容器内で粒子のような単体物質を分析するのに利用され得るということも、銘記されるべきである。一方、複数のそのような物質は、個別の物質間での変数が画像から検出され得るように、同時に分析され得る。
【００７２】
図９及び図１０は、光学プローブ装置１００が他のタイプのプロセス装置内でモニタするのにどのように設置され利用されるか、の更なる例である。
【００７３】
図９では、薬剤粉末混合物の物理的及び／若しくは化学的特性は、旋回スクリュＮ１を伴う対流式混合器Ｎ（ナウタ−タイプ混合器）のプロセス容器１内の調整の間モニタされる。スクリュＮ１の旋回動作は、プローブヘッド１０２がプロセス容器１内の材料に物理的に接触してモニタすることを妨げる。従って、粉末混合物の上方層をモニタするためには、リモートセンシングが必要である。図９では、モニタ領域のイルミネーションが点線により示される。（ラボスケール、パイロットスケール又はフルスケールなどの）混合器Ｎのスケールに依拠するが、ヘッド１０２がインターフェース連結するリッドＮ２と粉末混合物の最上層との間の距離は、混合器Ｎが充填されると、典型的には１−２００ｃｍの範囲であり、通常約１０乃至５０ｃｍである。
【００７４】
図１０では、薬剤構成物の物理的及び／又は化学的特性が、集中的混合器ＩＢでの湿潤顆粒の間にモニタされる。ここで、大きい推進体ＩＢ１が、プロセス容器１の底部に配置され、例えば粉末などの固体と液体との混合物が強く混合される。このタイプの装置では、材料に粘着性がありプローブに付着してしまうので、モニタの間には材料に接することは避けられるべきである。従って、プローブは離隔モードで動作する。プローブヘッド１０２はプロセス容器１の上方壁とインタフェース連結し、そこから間隔の開けられた（点線で示される）モニタ領域を照らす。
【００７５】
本発明を好適な実施形態により説明したが添付の請求項に定義するように本発明の範囲から乖離することなく様々に修正できることが、理解されるべきである。要するに、本発明は、薬剤構成物の調合の間に薬剤構成物の特性をモニタするための方法と共に、流動床装置に関するものである。本発明の一つの実施形態は、薬剤構成物の調合のための流動床装置の湿潤ゾーンでの分光計測に関する。そのような分光計測は、適切な方法の適切な技術で、光学プローブ装置を伴っていたり伴っていなかったりしつつ、為され得る。本発明の別の実施形態は、薬剤構成物の調合のためのどのタイプものプロセス装置の内部のモニタ領域からの発光の２次元画像を伝達する光学プローブ装置を利用することに関する。両方の実施形態にて発光の強度は、発光の波長の関数として、若しくは発光の波長とモニタ領域を通過するフォトン伝播時間との両方の関数として、検出され得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に従って動作する計測装置を伴う、ヴルスタタイプの公知の循環流動床装置を示す。
【図２ａ】本発明の装置及び方法で利用するための光学プローブ装置の側面図である。
【図２ｂ】本発明の装置及び方法で利用するための光学プローブ装置の端面図である。
【図３】一般的な流動装置内の図２のプローブ装置の設置を示す概略側面図である。
【図４】時間分解及び波長分解分析を実施するためのセットアップを示し、本発明の方法の特定の形態の原理を示すことを意図している。
【図５】ストリークカメラ画像であり、波長分解及び時間分解伝達計測の実験結果を示し、本発明の方法の特定の形態の原理を示す。
【図６】２つの異なる目的物に関する計測からの実験結果を示すグラフである。
【図７】ストリークカメラ画像であり、時間分解伝達計測の実験結果を示し、空間分解を伴う。
【図８】本発明に係る光学プローブ装置により得られるデータの別の利用を示す。
【図９】本発明に係る光学プローブ装置を伴う対流式粉体ブレンダを示す概略側面図である。
【図１０】本発明に係る光学プローブ装置を伴う湿潤粒のための集中ブレンダを示す概略側面図である。
【符号の説明】
１・・・プロセス容器、２・・・製品コンテナセクション、３・・・拡張チャンバ、４・・・下方プレナム、５・・・スクリーン、６・・・気体通過開口部、７・・・ヴルスタコラム、８・・・外部環状下方床領域、９・・・内部上方床領域、１０・・・スプレイノズル、１１・・・ターミナルプローブユニット。
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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