(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)［ここで：ＸはＮまたはＣＨを表し；Ｒ1は水素もしくはハロゲン原子またはＣＦ3基を表し；Ｒ2およびＲ3は独立してハロゲン原子またはメチル基を表し；ｎは０または１であり；Ａは、式(Ｗ)［ここで、Ｗは、１つもしくは２つの窒素原子を含む芳香族、または飽和の６原子を有する環を形成するか、あるいは任意に置換されていてもよい窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む芳香族または飽和の５原子を有する環を形成している］の縮環した複素環基を表す］の化合物、ならびにそれらのＮ-オキサイドおよびそれらの塩または溶媒和物、医薬組成物、ならびにそれを含む医薬およびそれの製造方法に関する。
2004525982.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2004525982.tif 000015
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ1は、水素またはハロゲン原子またはＣＦ3基を表し、
Ｒ2およびＲ3は、独立してハロゲン原子またはメチル基を表し、
ｎは、０または１であり、
Ａは、式(Ｗ)：
【化２】
2004525982.tif 000016
［ここで、Ｗは、
−  環系が、１つもしくは２つのハロゲン原子または１つもしくは２つの(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシまたはＣＦ3基により置換されることができる、１つもしくは２つの窒素原子を含む、芳香族または飽和の６-員環系を形成しているか、
−あるいは、環系が、１つまたは２つの(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基で置換されることができる、窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む、芳香族または飽和の５-員環系を形成している］
の縮環した複素環式基を表す］
の化合物、ならびにそれらのＮ-オキサイドおよびそれらの塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、式(ａ)または(ｂ)：
【化３】
2004525982.tif 000017
［ここで、
Ｒ4は水素またはハロゲン原子、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基、ＣＦ3基またはアミノ、モノ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノまたはジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ基を表し、
Ｒ5は、水素またはハロゲン原子、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基またはＣＦ3基を表し、
Ｒ6は、ハロゲン原子、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基または(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基を表す］
の基を表す請求項１に記載の化合物およびその塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ａが、任意に１つまたは２つの(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基により置換されていてもよいベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、キノキサリン、シンノリンおよびフタラジンから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2およびＲ3がそれぞれＨである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がＣＦ3基である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がフッ素原子である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣＨであり、Ｒ1がベンゼンの３-位にある請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＣＨであり、Ｒ1がベンゼンの２-位にある請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが窒素原子であり、ピリジンが２,６-位で置換されている請求項１〜５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ-オキサイド誘導体の形態にある請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素原子である請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
7-(2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジノ)エチル)イソキノリン、そのモノ-Ｎ-オキサイドおよびビス-Ｎ-オキサイド誘導体、ならびにその塩およびその溶媒和物。
【請求項１４】
式(ＩＩ)：
【化４】
2004525982.tif 000018
［式中、ＸおよびＲ1は請求項１で定義したとおりである］
の化合物から出発し、式(ＩＩＩ)：
【化５】
2004525982.tif 000019
［式中、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＡは請求項１で定義したとおりである］
のアルデヒドとの縮合／還元反応の実施、式(Ｉ)の化合物の単離、および、
その塩もしくは溶媒和物の１つまたはそのＮ-オキサイド誘導体への任意の変換、
を含む式(Ｉ)の化合物の製造方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つを、有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１６】
有効成分を０.００１〜１００mg含む請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
鎮痛薬および/または免疫性および炎症性障害に関する疾患の治療用薬剤の製造における、請求項１〜１３に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の一つの使用。
【請求項１８】
請求項１〜１３に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の一つを、有効成分として含む薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なフェニル-およびピリジルピペリジン類、それらを含む医薬組成物およびそれらの製造方法に関する。
【０００２】
米国特許第５,１１８,６９１号および米国特許第５,６２０,９８８号は、キノリル-3-アルキル基で置換され、ドーパミン作用活性を示すテトラヒドロピリジン類を開示している。
フランス特許第２,４７７,５４２号は、カルボスチリルにより置換され、主に抗ヒスタミン活性を有するピペリジン類およびピペラジン類を開示している。
Dukic S.らは、ベンズイミダゾール-5-イルエチル置換基を有し、ドーパミン作用活性を示すフェニルピペリジン類を開示している(Arch. Pharm.、1997、330(1/2)、25-28)。
【０００３】
今回、窒素を含む複素環により置換されている、いくつかのフェニル-およびピリジルテトラヒドロピリジン類が、ＴＮＦ-α(腫瘍壊死因子)調節に関する強い活性を有することを見出した。
ＴＮＦ-αは、免疫、炎症、細胞増殖、線維症などの媒介物として最近関心を呼び起こしているサイトカインである。この媒介物は、炎症を起こした骨液膜組織中に、広範囲にわたって存在し、自己免疫の発病において重要な役割を発揮する(Annu. Rep. Med. Chem.、1997、32、241-250)。
【０００４】
したがって、１つの観点によれば、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2004525982.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ1は、水素またはハロゲン原子またはＣＦ3基を表し、
Ｒ2およびＲ3は、独立してハロゲン原子またはメチル基を表し、
ｎは、０または１であり、
【０００５】
Ａは、式(Ｗ)：
【化２】
2004525982.tif 000004
［ここで、Ｗは、
−  環系が、１つもしくは２つのハロゲン原子、または１つもしくは２つの(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシまたはＣＦ3基により置換されることができる、１つもしくは２つの窒素原子を含む、芳香族または飽和の６-員環系を形成しているか、
−あるいは、環系が、１つまたは２つの(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基で置換されることができる、窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む、芳香族または飽和の５-員環系を形成している］
の縮環した複素環式基を表す］
の化合物、ならびにそれらのＮ-オキサイドおよびそれらの塩または溶媒和物に関する。
【０００６】
本明細書において、用語「(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル」は、飽和の直-または分枝-鎖およびＣ1〜Ｃ4炭化水素の一価の基を示し、用語「(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ」は、酸素原子を介して結合している飽和の直-または分枝-鎖およびＣ1〜Ｃ4炭化水素の一価の基を示す。
本明細書において、用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素から選択される原子を示す。
好ましい化合物は、ｎが０であるであるものである。
その他の好ましい化合物は、Ｒ2およびＲ3がそれぞれＨであるものである。
その他の好ましい化合物は、Ｒ1がＣＦ3基であるものである。
その他の好ましい化合物は、Ｒ1がフッ素原子であるものである。
その他の好ましい化合物は、ＸがＣＨであり、Ｒ1がベンゼンの２-または３-位にあるものである。
【０００７】
その他の好ましい化合物は、ＸがＣＨであり、Ｒ1がＣＦ3基であるものである。
その他の好ましい化合物は、Ｘが窒素原子であり、ピリジンが2,6-位で置換されているものである。
特に好ましい化合物は、Ａが、任意に１つまたは２つの(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基により置換されていてもよいキノリン、イソキノリン、キノキサリン、シンノリンおよびフタラジンから選択される式(Ｉ)の化合物である。
特に好ましい化合物は、Ａが、インドール、ベンゾチオフェンおよびベンゾフランから選択される式(Ｉ)の化合物である。
【０００８】
好ましい観点によれば、本発明の主題は、Ａが、式(ａ)または(ｂ)：
【化３】
2004525982.tif 000005
［ここで、
Ｒ4は水素またはハロゲン原子、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基、ＣＦ3基またはアミノ、モノ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノまたはジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ基を表し、
Ｒ5は、水素またはハロゲン原子、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基またはＣＦ3基を表し、
Ｒ6は、ハロゲン原子、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基または(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基を表す］
の基である式(Ｉ)の化合物、およびそれらの塩または溶媒和物である。
【０００９】
特に好ましい化合物は、Ａが、式(ａ)または(ｂ)の基であり、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素原子である式(Ｉ)の化合物である。
本発明によれば、式(Ｉ)の化合物は、Ｎ-オキサイド誘導体として存在することができる。上記の式に示されているように、特に式(Ｉ)の化合物は、ピペリジンか、あるいは基(ｗ)、(ａ)および(ｂ)の窒素にＮ-オキサイド基を有することができるか、あるいは存在する全ての窒素が同時に酸化されることができる。
【００１０】
本発明によれば、式(Ｉ)の化合物の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸２水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩などのような、医薬的に許容される無機または有機酸との付加塩、および式(Ｉ)の化合物の好適な分離または結晶化を可能にするピクリン酸塩もしくはシュウ酸塩、あるいは光学活性な酸、例えばカンファースルホン酸およびマンデルまたは置換したマンデル酸との付加塩の両方を含む。
【００１１】
光学的に純粋な立体異性体および不斉炭素による式(Ｉ)の化合物の異性体の混合物は、Ｒ2およびＲ3の一方がメチルであり、他方が水素であるときは、どんな割合でも、本発明の一部を構成する。
式(ＩＩ)：
【化４】
2004525982.tif 000006
［式中、ＸおよびＲ1は請求項１で定義したとおりである］
の化合物から出発し、式(ＩＩＩ)：
【化５】
2004525982.tif 000007
［式中、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＡは請求項１で定義したとおりである］
のアルデヒドとの縮合／還元反応の実施、式(Ｉ)の化合物の単離、および、
その塩もしくは溶媒和物の１つまたはそのＮ-オキサイド誘導体への任意の変換により製造することができる。
【００１２】
縮合/還元反応は、従来の方法に従って、例えばメタノールのようなアルコールのような有機溶媒中、酸性媒体中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下に、出発化合物(ＩＩ)および(ＩＩＩ)を混合することにより実施される。
所望により、ピペリジン類(ＩＩ)の代わりに、対応する1,2,3,6-テトラヒドロピリジン誘導体を用い、周知の方法に従った縮合の後に二重結合を還元することも可能である。
あるいは、式(Ｉ)の化合物は：
(ａ)  式(ＩＩ)：
【化６】
2004525982.tif 000008
［式中、ＸおよびＲ1は上記で定義したとおりである］
の化合物を、式(ＩＶ)：
【化７】
2004525982.tif 000009
［式中、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＡは上記で定義したとおりである］
の酸の官能性誘導体と反応させ、
【００１３】
(ｂ)  このようにして得られる式(Ｖ)：
【化８】
2004525982.tif 000010
の化合物のカルボニル基を還元し、
【００１４】
(ｃ)   このようにして得られる式(Ｉ)の化合物を単離し、任意にそれを、その塩もしくは溶媒和物の１つまたはそのＮ-オキサイド誘導体に変換する
からなる方法によっても製造することができる。
工程(ａ)の反応は、有機溶媒中、-10℃と反応混合物の沸点の間の温度で、好適に実施され得る。
式(ＩＶ)の酸の官能性誘導体として塩化物が用いられている場合のように、発熱性のとき、反応は冷却条件下で実施するのが望ましいかもしれない。
【００１５】
好適な式(ＩＶ)の酸の官能性誘導体としては、(例えばBOP =トリ(ジメチルアミノ)ベンゾトリアゾール-1-イルオキシホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートで)任意に活性化される遊離酸、無水物、混合無水物、活性エステルまたは酸ハロゲン化物、好ましくは臭化物が挙げられる。活性エステルのうち、p-ニトロフェニルエステルが特に好ましいが、メトキシフェニル、トリチル、ベンズヒドリルおよび類似のエステルも好適である。
反応溶媒としては、メチレンクロライド、ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、クロロホルムなどのようなハロゲン化溶媒が好ましくは挙げられるが、用いられる反応と相容なその他の有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフランもしくはヘキサンのような炭化水素、またはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)でさえも同様に用いられ得る。
【００１６】
反応は、プロトン受容体、例えば炭酸アルカリ金属またはトリエチルアミンのような３級アミンの存在下に、好適に実施され得る。
工程(ｂ)の還元は、従来の手法に従って、ボラン錯体、例えばボラン-硫化ジメチル([CH3]2S-BH3)、水素化アルミニウムまたはリチウムおよびアルミニウムの水素化錯体のような還元剤で、不活性な有機溶媒中、0℃と反応混合物の沸点の間の温度で好適に実施され得る。
本発明において、用語「不活性な有機溶媒」は、反応に影響しない溶媒を意味すると解される。そのような溶媒は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサンまたは1,2-ジメトキシエタンのようなエーテルである。
好ましい方法によれば、還元は、任意に不活性な雰囲気下に、沸点で、出発化合物(ＩＩＩ)に対して過剰で用いられるボラン-硫化ジメチルを用いて実施される。通常、還元は、数時間後に完結する。
【００１７】
いくつかの生成物、とりわけＷが、１つまたは２つの窒素原子を含む芳香族6-員環系を形成しているとき、上記の工程(ｂ)の反応は、とりわけＷにより形成されている部分において、当該環系Ａの還元に帰着することができることにも言及される。その結果、環系Ａの部分的な還元を得ることが所望されないときは、したがって、芳香族環系を保護するために、還元剤としてシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いることにより上記の縮合/還元反応に従ってそのような化合物の合成を実施することが望ましい。
Ａが基(ａ)または(ｂ)である式(Ｉ)の物質を、上記の還元条件下に、対応する1,2,3,6-テトラヒドロピリジン誘導体(国際特許公開ＷＯ０１/２９０２６号に開示されている)の還元により、合成することも可能である。
【００１８】
所望の化合物は、従来の手法に従って、遊離塩基の形態またはその塩の１つの形態で単離される。遊離の塩基は、アルコール、好ましくはエタノールまたはイソプロパノール、1,2-ジメトキシエタンのようなエーテル、酢酸エチル、アセトンまたはヘキサンのような炭化水素のような有機溶媒中での、単純な塩化によりその塩の１つに変換することができる。
得られる式(Ｉ)の化合物は、従来の手法に従って単離され、その塩もしくは溶媒和物の１つまたはそのＮ-オキサイド誘導体に任意に変換されてもよい。
式(ＩＩ)、(ＩＩＩ)および(ＩＶ)の出発化合物は公知であるか、あるいは公知化合物と同じようにして調製することができる。そのような生成物は、例えば国際特許公開ＷＯ９７/０１５３６号; J. Am. Chem. Soc.、1948、70、2843-2847; J Med. Chem.、1997、40(7)、1049に開示されている。
【００１９】
例えば、式(ＩＩＩ)の化合物は、従来の方法に従ってパラジウム触媒、および例えばトリエチルアミンのような強塩基の存在下に、式Ａ-ＯＨの化合物のトリフルオロメチルスルホニル誘導体(さもなければ「トリフレート(triflate)」と称される)をN,N-ジアルキルエタノールアミンビニルエーテルと共に加熱し、このようにして得られる中間体を濃硫酸と反応させることにより調製することができる。そのような方法の実施例は、実験の部に記載されている。代替として、式(ＩＩＩ)のアルデヒドは、周知の方法に従って対応する式(ＩＶ)の酸の還元により調製することができる。
基(ｗ)、(ａ)および(ｂ)の窒素原子にＮ-オキサイド基を有する式(Ｉ)の化合物は、式(ＩＩＩ)または(ＩＶ)の化合物のＮ-オキサイド誘導体から調製することができる。
【００２０】
ピペリジンの窒素原子にＮ-オキサイド基を有する式(Ｉ)の化合物は、対応する式(Ｉ)の化合物の酸化により調製することができる。この場合において、上記の合成により得られるような式(Ｉ)の化合物は、従来の方法に従った酸化反応、例えば適当な溶媒中でのm-クロロ過安息香酸との反応に付され、当業者に周知の従来の手法に従って単離される。
本発明の化合物は、TNF-αの阻害に関して有利な特性を有する。
これらの特性は、エシェリキア コリ(Escherichia coli) (055:B5、シグマ、セントルイス、ミズーリー)のリポポリサッカライド (LPS)によりBalb/cマウス内に引き起こされたTNF-α合成に対する分子の効果の測定を目的とする試験を用いて実証された。
【００２１】
試験されるべき物質は、7〜8週齢の5匹の雌Balb/cマウス (チャールズ リバー、フランス)の群に経口投与される。1時間後、LPSを静脈内投与する(10μg/マウス)。血液サンプルを、LPSの投与1.5時間後に、各動物から採取する。そのサンプルを遠沈し、プラズマを回収して-80℃で凍結する。TNF-αを市販のキット(RアンドD、アビンドン、英国)を用いて測定する。
この試験において、本発明を代表する化合物は、非常に低い投与量でさえTNF-αを阻害し、非常に活性であることが証明された。
【００２２】
この活性およびそれらの低い毒性により、式(Ｉ)の化合物およびその塩または溶媒和物は、免疫性および炎症性障害に関連する疾病の治療において、または鎮痛薬として実際に用いることができる。特に、式(Ｉ)の化合物は、アテローム性動脈硬化症、自己免疫性疾患、神経の髄鞘脱落にいたる疾患(多発性硬化症のような)、喘息、リウマチ性関節炎、線維性疾患、突発性肺線維症、嚢胞性線維症、糸球体腎炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風、骨および軟骨吸収、骨粗鬆症、ページェット病、多発性骨髄腫、ブドウ膜網膜炎、敗血症性ショック、敗血症、内毒性ショック、移植臓器対固体反応疾患、移植片拒絶、成人呼吸窮迫症候群、珪肺症、アスベスト症、肺型サルコイド症、クローン病、潰瘍性大腸炎、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、播種性紅班性狼瘡、ヘモダイナミックショック、虚血性病的状態(心筋梗塞、心筋虚血症、冠動脈痙攣、狭心症、心不全、心臓発作)、虚血後再潅流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、ライ病、ウィルス感染(HIV、サイトメガロウィルス、ヘルペスウィルス)、AIDS関連日和見感染、結核病、乾癬、アトピー性および接触性皮膚炎、糖尿病、悪液質、癌および放射線誘発障害を治療するために用いることができる。
【００２３】
式(Ｉ)の化合物およびならびにそれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物は、好ましくは経口投与される。
本発明の経口医薬組成物において、有効成分を従来の医薬担持体との混合物として、上記の状態の治療用に動物およびヒトに対して、単位投与形態で投与することができる。好適な単位投与形態は、例えば任意に刻み目がつけられていてもよい錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒および経口的に服用される溶液または懸濁液を含む。
固体の組成物が錠剤の形態に調製されるとき、主要な有効成分は、ゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどのような医薬賦形剤と混合される。錠剤は、ショ糖またはその他の適当な材料で被覆することができるか、またはそれらが持続性もしくは遅延性活性を有するように、およびそれらが有効成分の予め決定された量を持続的に放出するように処理することができる。
【００２４】
ゼラチンカプセルの形態における調製は、有効成分を希釈剤と混合することにより、そして得られる混合物を軟または硬ゼラチンカプセル内に注ぎ込むことにより得られる。
シロップまたはエリキシル形態における調製は、有効成分を、甘味剤、好ましくはカロリーフリーの甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびに適当な着色剤および矯味矯臭剤と共に含むことができる。
水分散可能な散剤または顆粒剤は、有効成分を、分散剤、湿潤剤またはポリビニルピロリドンのような懸濁剤と、そして甘味剤または矯味矯臭増強剤との混合物として含むことができる。
【００２５】
有効成分は、任意に１以上の担持体または付加剤とともに、マイクロカプセルの形態に製剤化することもできる。
本発明による医薬組成物において、有効成分は、サイクロデキストリン、それらのエーテルまたはそれらのエステル中の包接化合物の形態でもあり得る。
投与されるべき有効成分の量は、いつものように、疾病の悪化度ならびに患者の年齢および体重に依存する。それにもかかわらず、一般に、単位投与量は、有効成分を0.001〜100 mg、さらによくは0.01〜50 mg、好ましくは0.1〜20 mg、有利には0.5〜10 mgを含む。
【００２６】
もう一つの観点によれば、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つ、およびインターフェロンβ-1bのような免疫抑制剤；副腎皮質刺激ホルモン；プレドニゾンもしくはメチルプレドニゾロンのような糖質コルチコイド；またはインターロイキン-1阻害剤から選択される少なくとも一つの化合物を含む組合せに関する。
より具体的には、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つ、およびロキニメックス(roquinimex) (1,2-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-N,1-ジメチル2-オキソ-3-キノリン-カルボキシアニリド)、ミロラン(ウシのミエリンを含む自己免疫物質)、アンテグレン(antegren) (エラン/アテナ ニューロサイエンスのヒト モノクローナル抗体)または組換えインターフェロンβ-1bから選択される少なくとも一つの化合物を含む組合せに関する。
【００２７】
その他の可能な組合せは、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つ、および例えばファンピリジン(4-アミノピリジン)のようなカリウムチャンネル遮断薬から構成されるものである。
【００２８】
もう一つの観点によれば、本発明は、式(Ｉ)の化合物か、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つを、単独でまたはその他の有効成分との組合せでの投与を含む、免疫性および炎症性障害に関する疾患の治療方法および痛み、とりわけアテローム性動脈硬化症、自己免疫性疾患、神経の髄鞘脱落にいたる疾患(多発性硬化症のような)、喘息、リウマチ性関節炎、線維性疾患、突発性肺線維症、嚢胞性線維症、糸球体腎炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風、骨および軟骨吸収、骨粗鬆症、ページェット病、多発性骨髄腫、ブドウ膜網膜炎、敗血症性ショック、敗血症、内毒性ショック、移植臓器対固体反応疾患、移植片拒絶、成人呼吸窮迫症候群、珪肺症、アスベスト症、肺型サルコイド症、クローン病、潰瘍性大腸炎、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、播種性紅班性狼瘡、ヘモダイナミックショック、虚血性病的状態(心筋梗塞、心筋虚血症、冠動脈痙攣、狭心症、心不全、心臓発作)、虚血後再潅流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、ライ病、ウィルス感染(HIV、サイトメガロウィルス、ヘルペスウィルス)、AIDS関連日和見感染、結核病、乾癬、アトピー性および接触性皮膚炎、糖尿病、悪液質、癌および放射線誘発障害の治療における方法に関する。
【００２９】
次の実施例は本発明を説明する。
製造例
7-イソキノリルアセトアルデヒド
7-ヒドロキシイソキノリン1.5 g (0.0103 mol)およびピリジン5.3 mlを0℃に冷却する。そこへトリフリック アンハイドライド(triflic anhydride) 1.86 mlを滴下する。混合物を0℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌する。それを水/氷混合物中へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥して、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗生成物を、シクロヘキサン/酢酸エチル = 7/3混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。7-ヒドロキシイソキノリン トリフルオロメタンスルホン酸塩を油状の形態で得る。この物質1.65 gを、アルゴン下に、無水ジメチルホルムアミド27.5 ml、酢酸パラジウム41 mg、無水トリエチルアミン1.65 mlおよびN,N-ジエチルエタノールアミンビニルエーテル1.38 gと混合する。混合物を80℃で36時間加熱する。それを水/酢酸エチル混液中に注ぎ込み、2相を分離し、有機相を水洗し、乾燥して溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣を、酢酸エチル/メタノール = 9/1混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。2-[2-(7-イソキノリル)エテニル)オキシ)]-N,N-ジエチル-1-エタンアミンを得る。この物質1.5 gを、水130 mlおよび96％硫酸13 mlで処理する。混合物を60℃で4.5時間加熱し、氷に注ぎ込み、そこへ飽和NaHCO3溶液を加え、抽出を酢酸エチルで行う。有機相を乾燥して、溶媒を減圧下に蒸発させる。標記の化合物が得られる。
【００３０】
実施例 1
7-(2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジノ)エチル)イソキノリンおよびその二塩酸塩 二水和物
１ａ.  7-(2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル)エチル)イソキノリンおよびその二塩酸塩 二水和物
4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン1.75 g (0.0077 mol)、メタノール30 ml、氷酢酸1.15 mlおよび無水酢酸エチル0.73 gを混合する。混合物を0〜5℃に冷却し、そこへ、7-イソキノリルアセトアルデヒド (製造例により得られたままで) 1.14 gおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム1.1 g (0.0175 mol)を注意して加える。混合物を0〜5℃で1.5時間、引き続き室温で一夜撹拌する。濃塩酸7 mlを加え、混合物を10分間撹拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル/希NH4OH混液中に採取する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して溶媒を蒸発させる。残渣を、酢酸エチル/メタノール = 9/1混液で溶出するシリカゲルカラムで精製する。標記の化合物が得られる。二塩酸塩は、塩酸で飽和したイソプロパノール溶液を用いて調製される。生成物1.1 gが得られる。
M.p. (二塩酸塩 二水和物) 230-233℃
【００３１】
１ｂ.  7-(2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジノ)エチル)イソキノリンおよびその二塩酸塩 二水和物
先の工程の物質220 mgをエタノール20 mlに溶解し、そこへPd/C 30 mgを加え、混合物を大気圧において、45℃で6時間水素添加する。触媒をろ去し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣をイソプロパノールから結晶化し、標記の化合物150 mgを得る。
M.p. (二塩酸塩 二水和物) 223-225℃
【００３２】
実施例 ２
6-(2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンおよびその二塩酸塩
(国際特許公開WO 01/29026号に開示の方法に従って調製された) 6-(2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)テトラヒドロピリド-1-イル)エチル)イソキノリン 塩酸塩400 mg (0.08 mmol)を、90％ エタノール40 mlに溶解し、そこへ10％ Pd/C 40 mgを加える。混合物を大気圧において、45℃の温度で4時間水素添加する。引き続き触媒をろ去し、溶媒を蒸発させ、標記の物質を生成させ、イソプロパノールから結晶化させる。白色固体の形態にある生成物をろ取する。
M.p. 299-300℃
【００３３】
実施例 3
6-(2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン 二塩酸塩
３ａ.  2-(キノキサリン-6-イル)-1-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジノ)エタノン
キノキサリン-6-イル酢酸0.48 g (2.55 mmol)をDMF 25 ml中で混合し、そこへTEA 1.07 ml、4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩0.68 g (2.55 mmol)およびBOP 1.13 mgを加える。混合物を室温で一夜加熱し、水200 mlを加え、抽出を酢酸エチルで実施する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下に蒸発させる。このようにして暗褐色の油を得、その油を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。黄色油状の形態にある標記の物質0.76 gを得る。
【００３４】
３ｂ.  6-(2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリンおよびその二塩酸塩
先の工程の物質0.75 gを、窒素気流下にTHF 25 mlに溶解し、その溶液を0℃に冷却する。そこへLiAlH4(THF中の1M溶液) 3.76 mlを少しずつ加える。混合物を室温で一夜撹拌し、次いでそこへ水を加え、反応を終結させる。抽出を酢酸エチルで実施し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して溶媒を減圧下に蒸発させる。暗褐色の油が得られ、その油を、メタノール/酢酸エチル = 1/1混液で溶出するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。二塩酸塩を、塩酸で飽和したイソプロパノールを用いて調製する。溶媒および過剰の塩酸を減圧下に蒸発させ、ガラス質固体の形態にある標記の物質がこのようにして得られる。
M.p. 86-87℃
【００３５】
実施例４〜６
次の式(Ｉ)の化合物を実施例３に記載の方法に従って調製する：
【化９】
2004525982.tif 000011
【００３６】
【表１】
2004525982.tif 000012
注意書き：実施例５において、LiAlH4の代わりにボラン-硫化ジメチル ([CH3]2S-BH3)を用いて工程(ｂ)の還元を実施した。
【００３７】
実施例７〜９
次の式(Ｉ)の化合物を、適当なアルデヒドおよび4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの代わりにピペリジン誘導体を用いて、実施例 １aに記載の方法に従って調製する：
【化１０】
2004525982.tif 000013
【００３８】
【表２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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