(57)【要約】本発明は、ピペラジン環含有化合物、特に、ミルタザピンの製造方法に関する。本発明によると、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンと、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン１モル当たり約１２モル以下の塩基の比率で存在する塩基により加水分解するにより、ミルタザピン中間体である１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンが製造される。ミルタザピン中間体である１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンは、少なくとも約１３０℃の温度で１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを水酸化カリウムにより加水分解することにより製造できる。本発明の方法は、２−アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジンをＮ−メチル−１−フェニル−２，２’−イミノジエチルクロリドと反応させ、１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンを生成させること、及び、１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−フェニル−４−メチルピペラジンに硫酸を添加して、ミルタザピンを生成させることも含む。本発明は粗ミルタザピンからのミルタザピンの再結晶化のための新規の方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）下記式
【化１】
2004500324.tif 000011
の化合物と、下記式
【化２】
2004500324.tif 000012
の化合物とを反応させて、下記式
【化３】
2004500324.tif 000013
の化合物を生成させること、及び、
（ｂ）下記式
【化４】
2004500324.tif 000014
の化合物に閉環試薬を添加して、ミルタザピンを生成させること、
の工程を含み、上式中、Ｒ１はヒドロキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル及びヨードメチルからなる群より選ばれ、Ｒ２はアミンであり、そしてＲ３はクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードからなる群より選ばれる、ミルタザピンの製造方法。
【請求項２】
Ｒ１はヒドロキシメチルであり、Ｒ２は−ＮＨ２であり、そしてＲ３はクロロである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記閉環試薬は、硫酸、濃硫酸、濃塩酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ポリリン酸、オキシ塩化リン、三酸化リン、五酸化リン、ルイス酸、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化亜鉛、塩化スズ、塩化チタン、三フッ化ホウ素、五塩化アンチモン及び四塩化ジルコニウムからなる群より選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記閉環試薬は硫酸である、請求項２記載の方法。
【請求項５】
加熱の工程をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
（ａ）２−アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジンと、Ｎ−メチル−１−フェニル−２，２’−イミノジエチルクロリドとを反応させて、１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを生成させること、及び、
（ｂ）１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンに閉環試薬を添加して、ミルタザピンを生成させること、
の工程を含む、ミルタザピンの製造方法。
【請求項７】
前記閉環試薬は、硫酸、濃硫酸、濃塩酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ポリリン酸、オキシ塩化リン、三酸化リン、五酸化リン、ルイス酸、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化亜鉛、塩化スズ、塩化チタン、三フッ化ホウ素、五塩化アンチモン及び四塩化ジルコニウムからなる群より選ばれる、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記閉環試薬は硫酸である、請求項６記載の方法。
【請求項９】
加熱の工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンと、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン１モル当たり約１２モル以下の塩基の比率で存在する塩基とを反応させる工程を含む、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンを加水分解することによる１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの製造方法。
【請求項１１】
１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンに対する塩基の比率は、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン約１モル当たり塩基約１２モルから、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン約１モル当たり塩基約９モルである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基は水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムである、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン及び塩基の混合物は少なくとも約１３０℃に加熱される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記混合物は約１３０℃〜約１５０℃に加熱される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
加水分解は水及び非プロトン性極性溶剤中に行なわれる、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
加水分解は、水と、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる溶剤との混合物中で行なわれる、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
加水分解は約３〜約４気圧の圧力で行なわれる、請求項１２記載の方法。
【請求項１８】
加水分解は、殆どニートの状態で行なわれる、請求項１２記載の方法。
【請求項１９】
粗ミルタザピンからのミルタザピンの再結晶化の方法であって、
（ａ）粗ミルタザピンと溶剤との混合物を加熱すること、
（ｂ）精製されたミルタザピンが沈殿するように前記混合物を冷却すること、及び、
（ｃ）再結晶化されたミルタザピンを分離すること、
の工程を含む、方法。
【請求項２０】
前記溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
ミルタザピンと溶剤との混合物に水を添加して、ミルタザピンの沈殿を促進する工程をさらに含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記溶剤は、トルエン、ヘキサン及び塩化メチレン並びにそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
前記溶剤はエタノールである、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
再結晶化されたミルタザピンはミルタザピン水付加物である、請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法の生成物。
【請求項２６】
請求項１記載の方法により製造されるミルタザピン。
【請求項２７】
治療有効量の請求項２６記載のミルタザピン及び医薬上許容されるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２７記載の医薬組成物をうつ病治療が必要な人体に投与する工程を含む、うつ病の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互対照
本願は１９９９年４月１９日に出願された米国仮出願第６０／１３０，０４７号に基づく優先権を主張するものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は、合成有機化学物質、詳細にはミルタザピンのようなピペラジン環含有化合物の合成、並びに、種々の溶剤及び溶剤系からのミルタザピンの結晶化に関する。
【０００３】
発明の背景
下記式Ｉ
【０００４】
【化５】
2004500324.tif 000002
【０００５】
を有するミルタザピン、１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンズアゼピンはうつ病の治療に関して、Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎにより、商標名Ｒｅｍｏｒｏｎ（商標）で認可されている。ミルタザピンはテトラ環化学構造を有し、選択的セロトニン再吸収抑制剤、トリ環式又はモノアミンオキシダーゼ抑制剤などの他のクラスの抑うつ剤と関連がない。ミルタザピンはピペラジノアゼピン族の化合物に属する。
【０００６】
ミルタザピンは米国特許第４，０６２，８４８号明細書に記載された方法により製造できる。米国特許第４，０６２，８４８号（’８４８号特許）明細書の方法により、ミルタザピン中間体である１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２−４−メチル−２−フェニルピペラジンは２，３−置換ピリジン誘導体から出発する３工程法により製造される。それ故、スキーム１に示されるように、２−アミノ−３−シアノ−ピリジンから出発するときに、’８４８号特許の方法はミルタザピンを製造するために４つの合成工程を必要とする。より少ない工程を必要とし、そのため、より少量の試薬、溶剤及び時間を必要とするミルタザピンの製造方法が存在することが望まれる。
【０００７】
【化６】
2004500324.tif 000003
【０００８】
米国特許第４，０６２，８４８号（’８４８号特許）明細書の方法により、ミルタザピン中間体である１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンは、ニトリル１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン１モル当たり水酸化カリウム（ＫＯＨ）２５モルという高塩基条件下に、高温で、２４時間という長い反応時間で、ニトリル１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンを加水分解することにより製造される。これらの過酷な反応条件は得られる生成物の精製に多大な努力を要し、また、多量の濃塩基溶液の中和及び廃棄にまつわる環境廃棄物処分の問題を生じさせる。高塩基条件及び長時間の反応時間により、’８４８号特許の手順は非常に費用の嵩むものなり、特に、反応器時間の観点から費用の嵩むものになっている。
【０００９】
米国特許第４，０６２，８４８号明細書の方法によると、粗ミルタザピンはエーテル及び石油エーテル４０−６０（ｐｅｔｒｏｌ ｅｔｈｅｒ ４０−６０）のみの中から再結晶化されている。この溶剤のエーテル及び石油エーテル４０−６０は、両方とも、大規模の製造において非常に取り扱いが困難である。
【００１０】
発明の要旨
本発明は、下記式
【００１１】
【化７】
2004500324.tif 000004
【００１２】
の化合物を下記式
【００１３】
【化８】
2004500324.tif 000005
の化合物と反応させて、下記式
【００１４】
【化９】
2004500324.tif 000006
【００１５】
の化合物を生成させること、及び、下記式
【００１６】
【化１０】
2004500324.tif 000007
【００１７】
の化合物に閉環試薬を添加して、ミルタザピンを生成させること、
の工程を含み、上式中、Ｒ１はヒドロキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル及びヨードメチルからなる群より選ばれ、Ｒ２はアミンであり、そしてＲ３はクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードからなる群より選ばれる、ミルタザピンの製造方法に関する。
【００１８】
好ましい態様において、本発明は２−アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジンとＮ−メチル−１−フェニル−２，２’−イミノジエチルクロリドとを反応させて、１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを生成させること、及び、１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンに硫酸を添加して、ミルタザピンを生成させることの工程を含む、ミルタザピンの製造方法に関する。
【００１９】
さらに、ミルタザピン中間体である１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンは、より好ましい新規の反応条件を用いて、ニトリル１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンの加水分解により製造できることも今回発見された。本発明の新規の反応条件は、低いモル／モル比の水酸化カリウム／ニトリル及びより短い反応時間を含む。
【００２０】
本発明は、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン１モル当たり塩基１２モル以下の比率で存在する塩基と、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンとを反応させる工程を含む、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンを加水分解することによる１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンの改良された製造方法に関する。
【００２１】
本発明の好ましい態様において、塩基／１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンの比率は塩基約１２モル／１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン約１モル〜塩基約９モル／１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン約１モルである。
【００２２】
本発明の別の好ましい態様において、塩基は水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムである。
【００２３】
本発明の別の態様において、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンと塩基との混合物は少なくとも約１３０℃に加熱される。
【００２４】
本発明の別の態様において、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンの加水分解は、水と、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる溶剤との混合物中で行なわれる。
【００２５】
本発明は、また、（ａ）粗ミルタザピンと溶剤との混合物を加熱すること、及び、（ｂ）ミルタザピンを分離することの工程を含む、粗ミルタザピンからのミルタザピンの改良された製造方法にも関する。
【００２６】
本発明の好ましい態様において、ミルタザピンと溶剤との加熱された混合物に水を添加して、ミルタザピンの沈殿を促進する。
【００２７】
本発明のさらなる態様において、好ましい溶剤はメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、トルエン及びヘキサン並びにそれらの混合物である。
【００２８】
本発明のさらなる態様において、好ましい溶剤はトルエン、ヘキサン及び塩化メチレンである。
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明は、下記のスキーム２に示すような、ミルタザピンなどのピペラジン環含有化合物の新規製造方法に関する。本発明の方法は従来法よりも有利であり、それは、とりわけ、収率が高いこと、別法よりも工程数が少ないこと、及び、原料コストが低減されていることによるものである。
【００３０】
【化１１】
2004500324.tif 000008
【００３１】
より詳細には、本発明は式ＩＩ，ＩＩＩ及びＩＶの化合物からのミルタザピンの製造方法に関する。本発明の方法において、上記スキーム２中の式ＩＩ（式中、Ｒ１はヒドロキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル又はヨードメチルであり、そしてＲ２はアミン、好ましくは−ＮＨ２である）の化合物は上記スキーム２中の式ＩＩＩ（式中、Ｒ３はクロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードである）の化合物と反応して、式ＩＶ（式中、Ｒ１は上記に規定したとおりである）の化合物を生成する。
【００３２】
本発明の方法において、式ＩＩの化合物を塩化メチレンのような溶剤中に溶解させる。この溶剤混合物に式ＩＩＩの化合物を添加し、得られた混合物を加熱する。好ましくは、反応混合物を溶剤の還流温度に加熱する。混合物を加熱して式ＩＶの化合物を得る。その後、式ＩＶの化合物の閉環によりミルタザピンが製造される。式ＩＶの化合物の閉環は閉環試薬を用いて行なうことができる。適切な閉環試薬は脱水性もしくは脱ハロゲン化水素性の試薬である。この目的で反応混合物中に添加されてよい脱水もしくは脱ハロゲン化水素試薬は、酸、例えば、硫酸、濃硫酸、濃塩酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ポリリン酸（ＰＰＡ）、オキシ塩化リン、三酸化リン、五酸化リン及びルイス酸、例えば、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化亜鉛、塩化スズ、塩化チタン、三フッ化ホウ素、五塩化アンチモン及び四塩化ジルコニウムを含む。
【００３３】
特に好ましい脱水試薬は硫酸及びリン誘導体、例えば、ＰＰＡ及びオキシ塩化リンである。濃硫酸は最も好ましい。特に好ましい脱ハロゲン化水素試薬は塩化アルミニウムである。
【００３４】
本発明の好ましい態様において、式ＩＩ，ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、それぞれ下記のスキーム３に示すとおりの式ＩＩ’，ＩＩＩ’及びＩＶ’の化合物である。本発明の態様において、２−アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジンはＮ−メチル−１−フェニル−２，２’−イミノジエチルクロリドと反応して、１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンを生成する。本発明において、２−アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジン（ＩＩ’）を溶剤に添加する。適切な溶剤は１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドを含む。Ｎ−メチル−１−フェニル−２，２’−イミドジエチル−クロリド（ＩＩＩ’）を溶剤混合物に添加し、得られた混合物を加熱する。好ましくは、反応混合物を溶剤の還流温度に加熱する。１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンが生成し、そして反応が完了するまで混合物を加熱する。適切な時間は約６時間〜約２４時間である。１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンは、その後、閉環によりミルタザピンへと転化される。
【００３５】
１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンの閉環は強脱水性（Ｒ１＝ＯＨ）条件下に、好ましくは高温で行われる。適切な脱水性試薬は、酸、例えば、硫酸、濃塩酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ポリリン酸（ＰＰＡ）、オキシ塩化リン、三酸化リン及び五酸化リンを含む。特に好ましい脱水性試薬は硫酸及びリン誘導体、例えば、ＰＰＡ及びオキシ塩化リンである。濃硫酸は最も好ましい。
【００３６】
【化１２】
2004500324.tif 000009
【００３７】
本発明は、また、（ｉ）ニトリル１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンを、塩基／ニトリル１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンの新規の低いモル／モル比を用いて塩基により加水分解し、そして（ｉｉ）短い反応時間を用いて加水分解する、ミルタザピン中間体である１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンをニトリル１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンから製造するための新規の方法を提供する。
【００３８】
本発明がミルタザピン中間体である１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンを製造するための改良法を提供する場合に、ニトリル１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンを水と有機溶剤との混合物中に溶解させる。好ましい有機溶剤は極性非プロトン性溶剤及びアルコールを含む。ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドなどのような極性非プロトン性溶剤は好ましい。好ましいアルコールはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどである。水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムのような塩基の適切な量を反応混合物に添加する。ニトリル１モル当たり約１２モル以下の水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムのような塩基の量（例えば、１２：１のＫＯＨ：ニトリル）は好ましい。ニトリル１モル当たり水酸化カリウム約９モル（９：１のＫＯＨ：ニトリル）〜ニトリル１モル当たり水酸化カリウム約１２モル（１２：１のＫＯＨ：ニトリル）の比率の水酸化カリウムのような塩基の量は好ましい。
【００３９】
本発明において、ニトリル１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン、溶剤及び塩基の混合物は、少なくとも約１３０℃に加熱される。約１３０℃〜約１５０℃の反応温度は好ましい。本発明の態様において、反応は高温の達成を容易にするために圧力下に行なうことができる。少なくとも約３気圧の圧力は好ましい。少なくとも約３気圧から約４気圧の圧力はより好ましい。反応混合物は反応が完了するまで加熱される。反応の完了はＨＰＬＣによりモニターできる。ニトリルの加水分解の完了に必要な時間は反応の温度により変化する。一般に、反応温度が高いほど、短い反応時間が要求され、一方、反応温度が低いほど、長い反応時間が要求される。本発明の反応時間を限定するわけではないが、本発明の好ましい反応時間は約２時間〜約８時間である。反応の完了時に、反応混合物のｐＨは低められ、好ましくは約６〜約７のｐＨに低められる。好ましくは、ｐＨは塩酸により低められる。ミルタザピン中間体である１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンは反応混合物に対して続いて行なう洗浄及びろ過により単離される。
【００４０】
本発明の更なる態様において、ニトリル１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン及び水酸化カリウムの反応混合物は、最少量の水、例えば、ＫＯＨ１ｇ当たり水約０．２５〜１ｍＬ、及び、少量のジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶剤、例えば、ニトリル１ｇ当たり非プロトン性溶剤約０．１〜０．５ｇを用いながら、大気圧下に非常に濃厚な条件又は殆どニートの条件で加熱される。ミルタザピン中間体である１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンは反応混合物に対して続いて行なう洗浄及びろ過により単離される。
【００４１】
ニトリル１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルーピペラジンからミルタザピン中間体である１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルーピペラジンを製造するための本発明の新規の方法は、水酸化カリウムの使用量を有意に低減し、’８４８号特許のニトリル１モル当たり水酸化カリウム２５モルから、ニトリル１モル当たり水酸化カリウム約１２モルへと低減する。塩基の必要量の低減は反応のワークアップを非常に単純化し、そして環境問題を最小化する。
【００４２】
本発明は、また、粗ミルタザピンを再結晶化により精製する、純粋なミルタザピンの新規の製造方法を提供する。ミルタザピンを生成するための１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンの閉環時に、粗生成物のミルタザピンは再結晶化により精製される。
【００４３】
トルエン又は塩化メチレンのような一般的な溶剤及びアルコール／水のような溶剤系を粗ミルタザピンの再結晶化に使用することができることを発見した。本発明によると、粗ミルタザピンを適切な溶剤中に懸濁させる。好ましい溶剤はメタノール、エタノール、イソプロパノール及びアセトン並びにそれらの混合物、又は、１種以上のそれらの溶剤と水との混合物を含む。さらなる好ましい溶剤は、また、トルエン、ヘキサン及び塩化メチレンも含む。水とエタノールとの溶剤混合物はより好ましい。約１：１〜約１：４の比率のエタノール：水の溶剤混合物は好ましい。
【００４４】
本発明において、粗ミルタザピン及び溶剤の懸濁液を適切な温度に加熱する。適切な温度は、例えば、本発明の特定の態様において使用されている溶剤系の還流温度を含む。例えば、トルエンが溶剤である本発明の態様において、約１１０℃の温度は適切である。精製されたミルタザピンは反応混合物の冷却時に沈殿する。得られた沈殿物のろ過及び乾燥により、精製され、再結晶化されたミルタザピンが生じる。
【００４５】
さらなる例において、粗ミルタザピンをエタノールなどの溶剤中に懸濁させ、混合物を加熱し還流する。その後、水を滴下して添加し、溶液を冷却して、ミルタザピンの沈殿を促す。沈殿物をろ過、洗浄及び乾燥により精製し、精製されたミルタザピンを生じる。再結晶化されたミルタザピンは水付加物（アダクト）であることがあるので、３質量％（３％ｗ／ｗ）以下の水を含むことがある。
【００４６】
本発明の溶剤及び溶剤系は大規模の反応に適切であり、そしてエーテル又は石油エーテル４０−６０よりも大規模の反応に適切である。さらに、本発明の溶剤系を使用するときに、再結晶化収率は実質的に改良されることができる。
【００４７】
ミルタザピン及びミルタザピン中間体である１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン及び１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンは、それぞれ、非対称の炭素原子を含み、その結果として、ラセミ混合物に加えて、別個の光学異性体を製造することができる。本発明の方法は、ラセミ混合物が本発明に含まれるのと全く同様に、これらの光学異性体を含む。
【００４８】
本発明によると、本発明の方法により製造されるミルタザピンはうつ病の治療に特に有用な医薬組成物として調製されうる。このような組成物は治療に有効な量のミルタザピンを、当業者に既知の医薬上許容されるキャリア及び／又は付形剤とともに含む。
【００４９】
実施例
本発明の例示の目的で以下の実施例を示す。以下の実施例は本発明の範囲又は精神を制限するものと解釈されるべきでない。
【００５０】
例１
１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンの製造
メカニカルスターラー、コンデンサー及び温度計を具備した５０ｍＬ３つ口フラスコに、１ｇ（０．００８モル）の２−アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジン及び２０ｍＬの１，２−ジクロロエタンを装填した。混合を開始し、懸濁液に、２．８ｇ（０．０１２モル）のＮ−メチル−１−フェニル−２，２’−イミノジエチルクロリドを添加する。反応混合物を加熱還流し（約８０℃）、この温度を６時間維持した。
【００５１】
６時間後に、反応混合物を冷却し、溶剤（１，２−ジクロロエタン）を乾燥蒸留により除去する。黄色がかった粉末を得て、それは１．８ｇの１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン（収率８０％）を含む。この粉末はミルタザピンの製造のためにさらなる精製を行うことなく使用できる。
【００５２】
例２
ミルタザピンの製造
メカニカルスターラー、コンデンサー及び温度計を具備した５０ｍＬ３つ口フラスコに、１．８ｇの１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンを、予め１０℃に冷却されていた約５ｍＬの濃硫酸に添加する。得られた溶液を室温で４時間混合し、その後、１時間、約５０℃〜６０℃に加熱する。冷却後に、反応物を攪拌下に２５ｇの氷に添加し、そして濃アンモニア溶液又は水酸化ナトリウムで中和する。形成された沈殿物をろ過により分離する。母液を真空下に乾燥まで蒸発する。形成された沈殿物及び母液からの残留物を各々約２０ｍＬのイソプロパノール中に懸濁させる。合わせたイソプロパノール抽出物を乾燥まで蒸発させる。オイルが得られ、それは１．３５ｇのミルタザピン（収率８０％）を含む。
【００５３】
例３
ミルタザピンの製造
１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン（１．８ｇ）を約５ｍＬの濃硫酸に添加する。得られた溶液を３５℃で６時間混合する。冷却後に、反応混合物を混合下に２５ｇの氷に添加し、そして濃アンモニア溶液又は水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化する。分離された沈殿物を塩化メチレン中に抽出し、そして抽出物を蒸発まで乾燥する。１．６ｇのミルタザピンが得られる（収率９５％）。
【００５４】
例４
１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンの製造
１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン（５４ｇ）を３４０ｍＬのエタノール及び３４ｍＬの水中に溶解させる。水酸化カリウムフレーク、８５％（１１３ｇ）を添加し、そして反応混合物をオートクレーブ中に１４０℃まで加熱する。圧力を３〜４気圧まで増加させ、そして反応混合物を圧力下に維持して５時間混合する。５時間後に、反応混合物を冷却し、真空蒸留によりエタノールを混合物から除去し、清水及びトルエンを添加し、そして２相を分離させる。水溶液を塩酸（ＨＣｌ）でｐＨ＝６．５〜７に中和する。ｐＨ＝６．５〜７において、水を蒸発させ、そしてトルエンを添加する。無機塩をろ過し、そしてトルエン溶液を乾燥まで蒸発させ、５２ｇの１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを得る（収率９０％）。
【００５５】
例５
１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンの製造
水酸化カリウム（１５０ｇのＫＯＨフレーク、８５％）及び７５ｍＬの水及び６．５ｇのＤＭＳＯを１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン（５４ｇ）に添加し、そして反応混合物を１４５〜１５０℃に加熱し、８時間混合する。８時間後に、水及び水酸化カリウム（ＫＯＨ）を含む無機相を分離させ、そして主として生成物オイルを含む有機相を冷却する。清水及びトルエンを添加し、そして２つの相を分離させる。水溶液をＨＣｌでｐＨ＝６．５〜７に中和する。ｐＨ＝６．５〜７において、水を蒸発させ、そしてトルエンを添加する。無機塩をろ過し、そしてトルエン溶液を乾燥まで蒸発させて、５２ｇの１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンを得る（収率：９０％）。
【００５６】
例６
ミルタザピンの再結晶化
例２及び３において得られたミルタザピン（２０ｇ）を２０ｍＬのエタノール中に懸濁させ、そして加熱還流する。還流下に、４０ｍＬの水を１時間以上にわたって溶液に滴下して添加し、次いで１０℃に冷却する。得られたフィルターケークを水：エタノール（２：１）の溶液で洗浄し、そして真空下に６０℃で乾燥する。結晶化されたミルタザピン１８ｇが９０％の収率で得られる。
【００５７】
表１は、上記の手順にほぼ従った追加の実験の要約を示し、収率％は粗ミルタザピンからのミルタザピン結晶の％収率であり、純度％はミルタザピン標品と比較したときの％純度である。
【００５８】
【表１】
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【００５９】
本発明の特定の現在好ましい態様を本明細書に記載してきたが、記載された態様の変更及び修正は本発明の精神及び範囲を逸脱することなくなされうることは当業者に明らかであろう。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲及び法の適用可能な規則によって請求される範囲のみによって特定されることが意図される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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