(57)【要約】本発明は選択的セリンプロテアーゼまたは二重セリンプロテアーゼインヒビターとして有用な化合物、それらの組成物およびセリンプロテアーゼまたは二重セリンプロテアーゼが媒介する障害の処置法を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【化１】
2004520438.tif 000018
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルおよびＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−からなる群から選択され；ここでアリールおよびヘテロアリールはＲ４から独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換され；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシおよびアリール（Ｃ１−８）アルコキシからなる群から選択され；ただしＲ２はヘテロシクリル環に単結合で結合しているか；あるいはＲ２はオキソであり；ただしＲ２はヘテロシクリル環に二重結合で結合しおり；
Ｒ３はアリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルからなる群から選択され；ここでアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、トリハロ（Ｃ１−８）アルキルおよびトリハロ（Ｃ１−８）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ４はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１−８）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（カルボキシ）アミノ、（カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル）アミノ、（カルボキシアリール）アミノ、（カルボキシアリール（Ｃ１−４）アルキル）アミノ、（カルボキシ（Ｃ１−４）アルキルアリール）アミノ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、（アリール）アミノ、（アリール（Ｃ１−４）アルキル）アミノ、（Ｃ１−４アルキルアリール）アミノ、（アリールカルボキシ）アミノ、ジ（アリール）アミノ、ジ（アリール（Ｃ１−４）アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−８アルキル）アミノカルボニル、（カルボキシ（Ｃ１−８）アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキル）アミノカルボニルおよびグアニジノからなる群から選択され；そして
Ｇは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、トリハロ（Ｃ１−８）アルキルおよびトリハロ（Ｃ１−８）アルコキシからなる群から選択される、
からなる群から選択される化合物およびそれらの製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、アリール（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキルからなる群から選択され、ここでアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分がＲ４から選択される置換基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルおよびベンゾフリルメチルからなる群から選択され、ここでフェニル、ベンジルのフェニル部分およびベンゾフリルメチルのベンゾフリル部分がＲ４から選択される置換基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、ベンジル、フェニルプロピルおよびベンゾフリルメチルからなる群から選択され、ここでフェニル、ベンジルのフェニル部分およびベンゾフリルメチルのベンゾフリル部分がＲ４から選択される置換基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がアリール（Ｃ２−８）アルケニルであり、アリールがハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がフェネテニレンおよびフェニルプロペニレンからなる群から独立して選択される置換基であり、フェニルが塩素およびフッ素からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がフェネテニレンであり、フェニルが塩素から選択される１〜３個の置換基で置換される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がヒドロキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−８アルキル）アミノカルボニル、（カルボキシ（Ｃ１−８）アルキル）アミノカルボニルおよびＣ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキル）アミノカルボニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノカルボニル、（カルボキシ（Ｃ１−８）アルキル）アミノカルボニルおよびＣ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキル）アミノカルボニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、（カルボキシメチレン）アミノカルボニルおよびメトキシカルボニルメチレン）アミノカルボニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノおよびトリハロ（Ｃ１−８）アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇが水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化２】
2004520438.tif 000019
式中、Ｒ４が
【表１】
2004520438.tif 000020
からなる群から選択される、
の請求項１に記載の化合物およびそれらの製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
式
【化３】
2004520438.tif 000021
式中、Ｒ１が
【表２】
2004520438.tif 000022
である
の請求項１に記載の化合物およびそれらの製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
式：
【化４】
2004520438.tif 000023
式中、Ｒ１およびＲ３が
【表３】
2004520438.tif 000024
からなる群から依存的に選択される、
の化合物およびそれらの製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物および製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製された製薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物および製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製法。
【請求項２０】
処置が必要な個体のセリンプロテアーゼおよび二重−セリンプロテアーゼが媒介する障害を処置する方法であって、治療に有効量の請求項１に記載の化合物を個体に投与することを含んでなる上記方法。
【請求項２１】
障害がセリンプロテアーゼの選択的阻害により媒介される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
セリンプロテアーゼが第Ｘａ因子およびトリプターゼからなる群から選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
障害が少なくとも２種類のセリンプロテアーゼの二重阻害により媒介される請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
セリンプロテアーゼが少なくとも第Ｘａ因子およびトリプターゼからなる群から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
セリンプロテアーゼまたは二重セリンプロテアーゼが媒介する疾患が、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、再狭窄、高血圧症、心不全、不整脈、心筋梗塞、急性心筋梗塞、血栓溶解治療後の再閉塞、血管形成術後の再閉塞、炎症、アンギナ、不安定狭心症、発作、アテローム性硬化症、虚血状態、神経変性障害（血栓性または虚血性状態に関連する）、喘息および炎症性腸症候群からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物の治療に有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との関係
本出願は引用により本明細書に編入する２００１年３月９日に出願された特許文献１の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明はある種の新規化合物、該化合物、それらの中間体および誘導体の調製法ならびにセリンプロテアーゼ（ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ）が媒介する障害の処置に関する。より詳細には本発明のアミノピロリジン  スルホンアミド化合物は、セリンプロテアーゼまたは二重セリンプロテアーゼ（ｄｕａｌ−ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ）が媒介する障害を処置するために有用な第Ｘａ因子（Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ）およびトリプターゼ（ｔｒｙｐｔａｓｅ）の選択的なセリンプロテアーゼまたは二重セリンプロテアーゼインヒビター（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
血栓性の障害は工業化が進んだ国において死亡の主な原因である（非特許文献１）。トロンビンは凝固カスケードにおいて中心的位置を占めることから、抗凝固剤の開発の標的とされてきた（非特許文献２）。第Ｘａ因子（ＦＸａ）はトロンビン形成の原因であるので、ＦＸａインヒビターはトロンビン生成および凝血形成を選択的に防止する別の方法となった。
【０００４】
トロンビンのように、ＦＸａはセリンプロテアーゼスーパーファミリーの一員である。血液凝固カスケードにおいて、ＦＸａはトロンビンの生成について内因性および外因性の活性化経路を連結する。内因性経路では、第ＩＸａ因子が第ＶＩＩＩａ因子、Ｃａ２＋およびリン脂質の存在下で第Ｘ因子をＦＸａ因子に転換する。外因性経路では第ＶＩＩａ因子は組織因子の存在下で第Ｘ因子をＦＸａに転換する。いったん形成されると、ＦＸａはＣａ＋２イオンの存在下で第Ｖａ因子にリン脂質表面上で結合してトロンビナーゼ複合体を形成し、これがプロトロンビンをトロンビンに転換する原因となる。トロンビンは次にフィブリノーゲンをフィブリンに転換し、これが最終的にフィブリン凝固の生成をもたらす。
【０００５】
抗凝固剤としてＦＸａインヒビターに関する有力な利点は、その触媒活性の阻害よりはむしろトロンビン形成の阻害に由来する。例えばトロンビンが誘導する血小板活性化はＦＸａ阻害下でも起こることができ、すなわち出血の危険性を最少にすると期待される。トロンビン／トロンボモジュリン複合体はトロンビン生成をダウンレギュレートし（ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅ）、すなわち内因性の抗凝固物質として機能する。ＦＸａ阻害はこの相互作用に十分なトロンビンを供給し、これが直接的なトロンビンインヒビターの臨床的使用において観察される「血栓のリバウンド（ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｒｅｂｏｕｎｄ）」効果を最少にするかもしれないと仮定されてきた。
【０００６】
ＦＸａインヒビターの総説が最近報告された（非特許文献３）。
【０００７】
Ｆａｕｌｌ，ｅｔ  ａｌ．への特許文献２は、式
【０００８】
【化１】
2004520438.tif 000002
【０００９】
のスルホニルピペラジン−誘導化ＦＸａインヒビターを記載する。
【００１０】
Ｔａｗａｄａ，ｅｔ  ａｌ．への特許文献３は式：−
【００１１】
【化２】
2004520438.tif 000003
【００１２】
のスルホニルピペラジン−誘導化ＦＸａインヒビターを記載する。
【００１３】
したがって本発明の目的は、セリンプロテアーゼインヒビターであるアミノピロリジンスルホンアミド−誘導化化合物；特に第Ｘａ因子およびトリプターゼの選択的なセリンプロテアーゼまたは二重−セリンプロテアーゼインヒビターを提供することである。本発明の別の目的はアミノピロリジン  スルホンアミド化合物、それらの組成物、中間体および誘導体の調製法を提供することである。本発明のさらなる目的はセリンプロテアーゼまたは二重セリンプロテアーゼが媒介する障害の処置法を提供することである。
【特許文献１】米国特許仮出願第６０／２７４，８４５号明細書
【特許文献２】国際公開第９６／１００２２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／５４１６４号パンフレット
【非特許文献１】Ｋａｉｓｅｒ，Ｂｒｉｇｉｔｔｅ，Ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ａｎｄ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，１９９８，２３（４），４２３−４３６）
【非特許文献２】Ｋｕｎｉｔａｄａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，１９９６，２，５３１−５４２
【非特許文献３】Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９９，２４（７），７７１−７８７
【発明の開示】
【００１４】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【００１５】
【化３】
2004520438.tif 000004
【００１６】
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルおよびＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−からなる群から選択され；ここでアリールおよびヘテロアリールはＲ４から独立して選択される１または２個の置換基で場合により置換され；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシおよびアリール（Ｃ１−８）アルコキシからなる群から選択され；ただしＲ２はヘテロシクリル環に単結合で結合しているか；あるいはＲ２はオキソであり；ただしＲ２はヘテロシクリル環に二重結合で結合しおり；
Ｒ３はアリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルからなる群から選択され；ここでアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、トリハロ（Ｃ１−８）アルキルおよびトリハロ（Ｃ１−８）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ４はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１−８）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（カルボキシ）アミノ、（カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル）アミノ、（カルボキシアリール）アミノ、（カルボキシアリール（Ｃ１−４）アルキル）アミノ、（カルボキシ（Ｃ１−４）アルキルアリール）アミノ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、（アリール）アミノ、（アリール（Ｃ１−４）アルキル）アミノ、（Ｃ１−４アルキルアリール）アミノ、（アリールカルボキシ）アミノ、ジ（アリール）アミノ、ジ（アリール（Ｃ１−４）アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−８アルキル）アミノカルボニル、（カルボキシ（Ｃ１−８）アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキル）アミノカルボニルおよびグアニジノからなる群から選択され；そして
Ｇは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、トリハロ（Ｃ１−８）アルキルおよびトリハロ（Ｃ１−８）アルコキシからなる群から選択される、
からなる群から選択されるアミノピロリジン  スルホンアミド化合物およびそれらの製薬学的に許容され得る塩を対象とする。
【００１７】
本発明のアミノピロリジン  スルホンアミド化合物は、セリンプロテアーゼが媒介する障害を処置するために有用な選択的なセリンプロテアーゼまたは二重−セリンプロテアーゼインヒビターである。本発明の態様には第Ｘａ因子およびトリプターゼの選択的または二重−インヒビターである化合物を含む。
【００１８】
本発明は本化合物、それらの組成物、中間体および誘導体の調製法、および選択的セリンプロテアーゼまたは二重−セリンプロテアーゼが媒介する障害の処置法を含む。
【００１９】
発明の詳細な記述
本化合物の態様は、好ましくはＲ１が水素、アリール（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキルからなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリールおよびヘテロアリール部分がＲ４から選択される置換基で場合により置換された化合物である。より好ましくはＲ１が水素、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルおよびベンゾフリルメチルからなる群から選択され、ここでフェニル、ベンジルのフェニル部分およびベンゾフリルメチルのベンゾフリル部分がＲ４から選択される置換基で場合により置換される。最も好ましくはＲ１が水素、ベンジル、フェニルプロピルおよびベンゾフリルメチルからなる群から選択され、ここでフェニル、ベンジルのフェニル部分およびベンゾフリルメチルのベンゾフリル部分がＲ４から選択される置換基で場合により置換される。
【００２０】
本化合物の態様は、好ましくはＲ２が水素である化合物も含む。
【００２１】
本化合物の態様は、好ましくＲ３がアリール（Ｃ２−８）アルケニルであり、ここでアリールがハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換される化合物をさらに含む。より好ましくはＲ３がフェネテニレンおよびフェニルプロペニレンからなる群から独立して選択され、ここでフェニルが塩素およびフッ素からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換される。最も好ましくはＲ３がフェネテニレンであり、ここでフェニルが塩素から選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００２２】
本化合物の態様には、好ましくはＲ４がヒドロキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−８アルキル）アミノカルボニル、（カルボキシ（Ｃ１−８）アルキル）アミノカルボニルおよびＣ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキル）アミノカルボニルからなる群から選択される化合物を含む。
【００２３】
より好ましくは、Ｒ４がヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノカルボニル、（カルボキシ（Ｃ１−８）アルキル）アミノカルボニルおよびＣ１−８アルコキシカルボニル（Ｃ１−８）アルキル）アミノカルボニルからなる群から選択される。
【００２４】
最も好ましくは、Ｒ４がヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、（カルボキシメチレン）アミノカルボニルおよびメトキシカルボニルメチレン）アミノカルボニルからなる群から選択される。
【００２５】
本化合物の態様には、好ましくＧが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、
Ｃ１−８アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリ
ール（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノおよびトリハロ（Ｃ１−８）アルキルからなる群から選択される化合物を含む。より好ましくはＧが水素である。
【００２６】
本発明の化合物は、式：
【００２７】
【化４】
2004520438.tif 000005
【００２８】
式中、Ｒ４が
【００２９】
【表１】
2004520438.tif 000006
【００３０】
から選択される、
の化合物およびそれらの製薬学的に許容され得る塩に例示される。
【００３１】
本発明の化合物は、式：
【００３２】
【化５】
2004520438.tif 000007
【００３３】
式中、Ｒ１が
【００３４】
【表２】
2004520438.tif 000008
【００３５】
である、
の化合物およびそれらの製薬学的に許容され得る塩によっても例示される。
【００３６】
本発明の化合物はさらに、式：
【００３７】
【化６】
2004520438.tif 000009
【００３８】
式中、Ｒ１およびＲ３が
【００３９】
【表３】
2004520438.tif 000010
【００４０】
からなる群から依存的に選択される、
の化合物およびそれらの製薬学的に許容され得る塩によっても例示される。
【００４１】
本発明の化合物は製薬学的に許容され得る塩の状態でも存在することができる。製薬学的に許容され得る塩は一般に、塩基性窒素が無機または有機酸でプロトン化された状態をとる。代表的な有機または無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酢酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ）、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸を含む。
【００４２】
本発明のその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般にそのようなプロドラッグはインビボで必要な化合物に容易に転換可能な化合物の機能的誘導体である。すなわち本発明の処置法では、用語「投与する」とは具体的に開示した化合物を用いた、または個体に投与した後にインビボで特定された化合物に転換する具体的には開示していない化合物を用いて記載の種々の障害の処置を包含する。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する通例の手順は、例えば「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、エルセビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）１９８５に記載されている。
【００４３】
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、したがってそれらはエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２以上のキラル中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在することができる。本発明の化合物の調製に関する方法が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は調製用クロマトグラフィーのような常法により分離することができる。化合物はラセミ体で調製することができ、または個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成によりまたは分割によりいずれかで調製することができる。例えば化合物はそれらの成分であるエナンチオマーに、塩の形成、によるジアステレオマー対の形成、続いて分別晶出、そして遊離塩基の再生のような常法により分割することができる。また化合物はジアステレオマーエステルまたはアミドの形成、続いてクロマトグラフィー的分離、そしてキラルな補助剤の除去により分割することもできる。あるいは化合物はキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。すべてのそのような異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に包含する。
【００４４】
本発明の化合物に関する共鳴形は、不飽和結合が２以上の原子間で共鳴する形を含む。例えばグアニジノ基は式：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２または−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ２により表される共鳴形を含む。すべてのそのような共鳴形は本発明の範囲に包含される。
【００４５】
本発明の化合物の任意の調製工程中に、関与する任意の分子の感受性または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましいかもしれない。これは有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、プレナム出版（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）、１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、１９９１のような通例の保護基により行うことができる。保護基は当該技術分野で既知の方法を使用して通例の後の段階で除去することができる。
【００４６】
さらに化合物の結晶形の中には多形として存在できるものもあり、それ自体を本発明の範囲に含めるものとする。さらに化合物の中には水（すなわち水和物）または通常の有機溶媒と溶媒和物を形成するものもあり、そしてそのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含するものとする。
【００４７】
用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖のアルキルラジカル基を称し；同様にアルケニルおよびアルキニル基は、２〜８個またはこの範囲内の任意の数の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖を含み；ここで１または２個の二重または三重結合が隣接する員との間で形成される。用語「アルコキシ」は、アルキルが上記のように定義されるＯ−アルキル基を称する。用語「シクロアルキル」は、５〜７個の炭素原子の員の環式アルキル環を称する。そのような環式アルキル環の例にはペンチル、ヘキシルまたはヘプチルを含む。
【００４８】
用語「ヘテロシクリル」は、５個の員を有する飽和もしくは部分的に不飽和の環であり、その少なくとも１つの員がＮ、ＯまたはＳ原子であり、そして場合によりさらなるＯ原子または１、２もしくは３個のさらなるＮ原子を含むか、６個の員を有する飽和もしくは部分的に不飽和の環であり、その１、２もしくは３個の員がＮ原子であるか、９個の員を有する飽和もしくは部分的に不飽和の二環式環であり、その少なくとも１つの員がＮ、ＯまたはＳ原子であり、そして場合により１、２もしくは３個のさらなるＮ原子を含むか、あるいは１０個の員を有する飽和もしくは部分的に不飽和の二環式環であり、その１、２もしくは３個の員がＮ原子である。例には限定するわけではないがピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを含む。
【００４９】
用語「アリール」は、６個の炭素の員の１つの芳香族環または１０個の炭素の員の二環式芳香族環を称する。そのようなアリール環の例にはフェニルおよびナフチルを含む。
【００５０】
用語「ヘテロアリール」は５個の員を含む芳香族の単環式環系、その少なくとも１つの員がＮ、ＯおよびＳ原子であり、そして場合により１、２もしくは３個のさらなるＮ原子を含み；６個の員を有する芳香族単環式環であり、その１、２もしくは３個の員がＮ原子であり；９個の員を有する芳香族二環式環であり、その少なくとも１つの員がＮ、ＯまたはＳ原子であり、そして場合により１、２もしくは３個のさらなるＮ原子を含み；あるいは１０個の員の有する芳香族二環式環であり、その１、２もしくは３個の員がＮ原子であるものを含む。例には限定するわけではないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キノリニル、イソキノリニルまたはキナゾリニルを含む。
【００５１】
本明細書で使用する用語「カルボニル」は、有機基の連結基：１つの炭素原子を有するＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｒを称し；本明細書で使用する用語「カルボキシ」は有機基の末端基：Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨを称する。
【００５２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」はヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含む。
【００５３】
用語「アルキル」もしくは「アリール」またはそれらのいずれかの接頭辞（ｐｒｅｆｉｘ  ｒｏｏｔ）が置換基の名前に現れる場合（例えばアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ）、これらの限定は「アルキル」および「アリール」について上記に与えた限定を含むと解釈されるべきである。炭素原子が表す数は、アルキルまたはシクロアルキル部分の炭素原子の数について、あるいはアルキルがその接頭辞として現れるより大きな置換基のアルキル部分について独立して示す。
【００５４】
用語「アリール（Ｃ１−８）アルキル」または同一の広がりを有する用語「アリールアルキル」は、末端の炭素でアリール基により置換されたアルキル基を意味する（例えばベンジル、フェネチル）。同様に用語「ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキル」または同一の広がりを有する用語「ヘテロアリールアルキル」は、末端の炭素でヘテロアリール基により置換されたアルキル基を意味する。用語「アリール（Ｃ１−８）アルコキシ」または同一の広がりを有する用語「アリールアルコキシ」は、末端の炭素でアリール基により置換されたアルコキシ基を意味する（例えばベンジルオキシ）。
【００５５】
特定の基が「「置換」される時（例えば、Ｐｈｅ、アリール、ヘテロアリール）、その基は置換基のリストから独立して選択される１以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有することができる。
【００５６】
本開示を通じて標準的な命名法の下、示した側鎖の末端部分を最初に記載し、続いて隣
接する官能基を結合点に向かって記載する。すなわち例えば「フェニルＣ１−６アルキル
アミドＣ１−６アルキル」置換基は、式
【００５７】
【化７】
2004520438.tif 000011
【００５８】
の基を称する。
【００５９】
分子の特定の場所での任意の置換基または可変性（ｖａｒｉａｂｌｅ）の定義は、その分子中のいかなる場所でのその定義からも独立していることを意図する。本発明の化合物の置換基および置換パターンは、当業者により選択されて化学的に安定であり、しかも当該技術分野で既知の技術ならびに本明細書で説明する方法により容易に合成できる化合物を提供することができると考えられる。
【００６０】
本発明のアミノピロリジン  スルホンアミド−誘導化化合物は、選択的なセリンプロテアーゼまたは二重セリンプロテアーゼインヒビターであり；特に選択的セリンプロテアーゼまたは二重セリンプロテアーゼが媒介する障害を処置するために有用な第Ｘａ因子およびトリプターゼの選択的または二重インヒビターである。
【００６１】
本発明の方法の態様は、必要な個体のセリンプロテアーゼまたは二重セリンプロテアーゼが媒介する障害を処置しまたは改善する方法を含み、この方法は個体に治療に有効量の本化合物またはそれらの製薬学的組成物を投与することを含んでなる。そのような方法で例示される式（Ｉ）および式（ＩＩ）からなる群から選択される化合物の治療に有効な量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００６２】
本発明の態様には式（Ｉ）および式（ＩＩ）からなる群から選択される化合物の、必要な個体のセリンプロテアーゼまたは二重セリンプロテアーゼが媒介する障害を処置しまたは改善するための薬剤の調製における使用を含む。
【００６３】
本発明の方法に従い、本発明の個々の化合物またはそれらの製薬学的組成物は治療の過程で異なる時期に分けて、または分割したもしくは１つの組み合わせ形態で同時に投与することができる。したがって本発明はすべてのそのような同時またはそうではない処置法を包含すると理解され、そして用語「投与する」はそれに従い解釈される。
【００６４】
本方法の態様は、化合物またはそれらの製薬学的組成物をセリンプロテアーゼまたは二重−セリンプロテアーゼが媒介する障害を処置または改善するため他の作用薬（ａｇｅｎｔ）と組み合わせて有利に同時投与することを含む。例えば血栓症の処置において、式（Ｉ）および式（ＩＩ）からなる群から選択される化合物またはそれらの製薬学的組成物を他の作用薬と組み合わせて使用することができる。
【００６５】
組み合わせ物は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）からなる群から選択される化合物またはそれらの製薬学的組成物およびセリンプロテアーゼまたは二重−セリンプロテアーゼが媒介する障害を処置または改善するためのさらなる作用薬の同時投与、式（Ｉ）および式（ＩＩ）からなる群から選択される化合物またはそれらの製薬学的組成物およびセリンプロテアーゼまたは二重−セリンプロテアーゼが媒介する障害を処置または改善するためのさらなる作用薬の順次投与、式（Ｉ）および式（ＩＩ）からなる群から選択される化合物またはそれらの製薬学的組成物およびセリンプロテアーゼまたは二重−セリンプロテアーゼが媒介する障害を処置または改善するためのさらなる作用薬を含む製薬学的組成物の投与、あるいは式（Ｉ）および式（ＩＩ）からなる群から選択される化合物またはそれらの製薬学的組成物を含む別の製薬学的組成物およびセリンプロテアーゼまたは二重−セリンプロテアーゼが媒介する障害を処置または改善するためのさらなる作用薬を含む別の製薬学的組成物の本質的に同時の投与を含む。
【００６６】
本明細書で使用する用語「個体」とは、処置、観察または実験の対象となる動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを称する。
【００６７】
本明細書で使用する用語「治療に有効な量」とは、研究者、獣医師、医師または他の臨床技師により求められる、組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を現す活性化合物または薬剤の量を意味し、それらの応答には処置する疾患または障害の症状の軽減を含む。
【００６８】
第Ｘａ因子およびトリプターゼアイソフォームの偏在性およびそれらの生理学における重要な役割は、高度に選択的な第Ｘａ因子およびトリプターゼインヒビターを生成する動機付けとなる。ある種のアイソフォームと疾患状態の関連を示す証拠を考慮すれば、トリプターゼアイソフォームおよび他のセリンプロテアーゼまたは二重−セリンプロテアーゼに比べて、セリンプロテアーゼアイソフォームまたは第Ｘａ因子アイソフォームに対して選択的な阻害化合物がより優れた治療薬になると想定することは合理的である。そのような化合物はそれらの特異性によりより大きな効力および低い毒性を示すはずである。したがって当業者は式（Ｉ）および式（ＩＩ）からなる群から選択される化合物が選択的なセリンプロテアーゼまたは二重−セリンプロテアーゼ阻害による障害の調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）に基づき、特定のセリンプロテアーゼまたは二重−セリンプロテアーゼが媒介する障害に治療的な効果があると考えるだろう。選択的なセリンプロテアーゼまたは二重−セリンプロテアーゼインヒビターとして、式（Ｉ）および式（ＩＩ）からなる群から選択される化合物の有用性は本明細書に開示する方法に従い決定することができ、そしてそのような使用の範囲は１以上のセリンプロテアーゼまたは二重−セリンプロテアーゼが媒介する障害における使用を含む。
【００６９】
より詳細には用語「セリンプロテアーゼまたは二重−セリンプロテアーゼが媒介する障害」には限定するわけではないが、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、再狭窄、高血圧症、心不全、不整脈、心筋梗塞、急性心筋梗塞、血栓溶解治療後の再閉塞、血管形成術後の再閉塞、炎症、アンギナ、不安定狭心症、発作、アテローム性硬化症、虚血状態、神経変性障害（血栓性または虚血性状態に関連する）、喘息および炎症性腸症候群を含む。ある種の本化合物はフィブリン溶解治療と関連して抗血栓剤および抗凝固剤としても有用である（例えばｔ−ＰＡまたはストレプトキナーゼ）。セリンプロテアーゼまたは二重−セリンプロテアーゼが媒介する障害を処置するための化合物の用途は本明細書に記載する手順に従い決定することができる。
【００７０】
さらに本発明の化合物（化合物２７のような）は、慢性の神経変性障害（アルツハイマー病のような）の処置にも有用となり得る（Ｅｒｍｏｌｉｅｆｆ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，新たな蛍光源基質を用いて研究した組換えプロメマプシン２（Ｐｒｏ−β−セクレターゼ）のタンパク質溶解的活性化（Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｐｒｏｍｅｍａｐｓｉｎ  ２（Ｐｒｏ−β−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ）Ｓｔｕｄｉｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｎｅｗ  Ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３９，１２４５０−１２４５６に記載されている方法に準じて活性を試験した）。
【００７１】
本発明はさらに本発明の１以上の化合物を製薬学的に許容される担体と一緒に含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【００７２】
本明細書で使用する用語「組成物」は特定した成分を特定量で含んでなる生成物、ならびに特定した成分の特定量の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。したがって有効成分として本発明の化合物を含む製薬学的組成物ならびに本化合物の調製法も本発明の一部である。
【００７３】
本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として１以上の式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩を、通例の製薬学的な製剤技法に従い製薬学的担体と完全に混合し、この担体は投与に望ましい調製物の形態に依存して（例えば経口または非経口）、広い様々な形態をとることができる。適当な製薬学的に許容される担体は当該技術分野では周知である。このような幾つかの製薬学的に許容される担体の説明は、米国製薬協会および英国の製薬学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ）により出版されている製薬学的補形剤のハンドブック（Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）に見いだすことができる。
【００７４】
製薬学的組成物の配合法は、マルセルデッカー社（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）により出版されている製薬剤形：錠剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ）、第２版、改定および補充、第１〜３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．編集；製薬剤形：非経口薬剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ）、第１〜２巻、Ａｖｉｓ，ｅｔ  ａｌ．編集；および製薬剤形：分散系（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、第１〜２巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．編集のような多数の出版物に記載されてきた。
【００７５】
経口、局所および非経口投与用の液体剤形に本発明の製薬学的組成物を調製するには、任意の通例の製薬学的媒体または補形剤を使用することができる。すなわち懸濁液（すなわちコロイド、乳液および分散物）および溶液用の液体剤形に適当な担体および添加剤には、限定するわけではないが製薬学的に許容され得る湿潤剤、分散剤、凝集剤（ｆｌｏｃｃｕｌａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）、増粘剤、ｐＨ制御剤（すなわちバッァー）、浸透圧調整剤、着色剤、風味剤、香料、保存剤（すなわち微生物の増殖等を制御するために）、および液体賦形剤を使用することができる。上記に掲げるすべての成分が各液体剤形に必要とされるわけではない。
【００７６】
例えば粉剤、粒剤、カプセル、キャプレッツ、ゲルカップ、ピルおよび錠剤（各々が即時放出性、時限放出性および徐放性の製剤を含む）のような固体の経口調製物では、適当な担体および添加剤には限定するわけではないが希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤等を含む。投与のし易さから、錠剤およびカプセルは最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに使用される。所望により錠剤は標準的技法により糖衣、、ゼラチンコート、フィルムコートまたは腸溶性コートを施すことができる。
【００７７】
本明細書の製薬学的組成物は、単位投薬用量、例えば錠剤、カプセル、粉剤、注射、茶サジ一杯等あたり上記のような有効用量を送達するために必要な有効成分の量を含む。本明細書の製薬学的組成物は、単位投薬用量単位、例えば錠剤、カプセル、粉剤、注射、座薬、茶サジ一杯等あたり約０．０１ｍｇ〜約３００ｍｇ（好ましくは約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ；そしてより好ましくは約１ｍｇ〜約３０ｍｇ）を含み、そして約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日（好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、そしてより好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日）の投薬用量で与えることができる。好ましくは本発明で記載する血栓性の障害を処置し、そして本明細書に記載する化合物を使用する方法において、剤形は約０．０１ｍｇから１００ｍｇの間；そしてより好ましくは約５ｍｇから５０ｍｇの間の化合物を含む製薬学的に許容される担体を含み；そして選択した投与様式に適当な任意の形態に構成することができる。しかし投薬用量は個体の要件、処置する症状の重篤度および使用する化合物に依存して変動し得る。毎日の投与または周期的投与の後の投与のいずれかの使用を採用することができる。
【００７８】
好ましくはこれらの組成物は経口、鼻内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣内、吸入または吹送手段により投与するための錠剤、ピル、カプセル、粉剤、粒剤、トローチ剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、計量したエアゾールまたは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬のような単位剤形である。あるいは組成物は１週間に１回または１カ月に１回の投与に適する形態で与えられ；筋肉内注射用の貯蔵（ｄｅｐｏｔ）調製物を提供するために、例えばデカノエート塩のような活性化合物の不溶性塩を適合させることができる。
【００７９】
錠剤のような固体の製薬学的組成物を調製するために、主要な有効成分を製薬学的担体、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、固結防止剤および流動促進剤のような通例の打錠材料と混合する。適当な希釈剤には限定するわけではないが澱粉（すなわちトウモロコシ、コムギまたはじゃがいも澱粉、これらは加水分解することができる）、ラクトース（粒状化、噴霧乾燥化されているか、または無水）、シュクロース、シュクロース−に基づく希釈剤（製菓用の糖；シュクロースに約７〜１０重量パーセントの転化糖を加えたもの；シュクロースに約３重量パーセントの修飾デキストリンを加えたもの；シュクロースに転化糖、約４重量パーセントの転化糖、約０．１〜０．２重量パーセントのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを加えたもの）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微晶質セルロース（すなわちＦＭＣ社から入手可能なＡＶＩＣＥＬ（商標）微晶質セルロース）、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物等を含む。適当な結合剤および接着剤には限定するわけではないが、アラビアガム、グアガム、トラガカントガム、シュクロース、ゼラチン、グルコース、澱粉およびセルロース誘導体（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃｓ）（すなわちメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、水溶性または分散性結合剤（すなわりアルギン酸およびそれらの塩、珪酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース［すなわちヘキストセラニーズ（Ｈｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅ）から入手可能なＴＹＬＯＳＥ（商標）］、ポリエチレン  グリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレートおよび糊化済澱粉）等を含む。適当な崩壊剤には限定するわけではないが、澱粉（コーン、ジャガイモ等）、グリコール酸ナトリウム澱粉、糊化済澱粉、クレー（珪酸マグネシウムアルミニウム）、セルロース（架橋化カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび微晶質セルロースのような）、アルギン酸塩、糊化済澱粉（すなわちコーンスターチ等）、ガム（すなわち寒天、グア、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントガム）、架橋化ポリビニルピロリドン等を含む。適当な潤滑剤および固結防止剤には限定するわけではないが、ステアリル酸塩（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウェット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、硼酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カルボワックス４０００、カルボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等を含む。適当な流動促進剤には限定するわけではないがタルク、コーンスターチ、シリカ（すなわちカボット（Ｃａｂｏｔ）から入手可能なＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（商標）シリカ、Ｗ．Ｒ．グレース（Ｇｒａｃｅ）／部門から入手可能なＳＹＬＯＩＤ（商標）シリカ、およびデガッサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）から入手可能なＡＥＲＯＳＩＬ（商標）シリカ）等を含む。甘味料および風味剤は噛��ことができる固体剤形に加えて経口剤形の嗜好性を向上させることができる。さらに薬剤の識別を容易にし、または美的な目的で固体剤形に着色剤およびコーティングを加えるか、または適用することができる。これらの担体は製薬学的活性剤と配合されて、正確で、適切な製薬学的活性剤の用量を治療的放出プロフィールで提供する。
【００８０】
一般にこれらの担体を製薬学的活性剤と混合して、本発明の製薬学的活性剤またはそれらの製薬学的に許容されうる塩の均一な混合物を含む固体の前配合組成物を形成する。一般に前配合は３つの通常の方法のうちの１つにより形成される：（ａ）湿式造粒、（ｂ）乾式造粒、および（ｃ）乾式ブレンディング。これらの前配合組成物が均一であると言う時、これは組成物が錠剤、ピルおよびカプセルのような等しく有効な剤形に容易に副分割（ｓｕｂｄｉｖｉｄｅｄ）できるように、有効成分が組成物全体に等しく分布していることを意味する。この固体前配合組成物は、次に約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の有効成分を含む上記の種類の単位剤形に副分割される。新規組成物を含有する錠剤またはピルも、徐放性を提供するか、あるいは二重放出（ｄｕａｌ−ｒｅｌｅａｓｅ）物を提供するために、多層錠剤またはピルに製剤することができる。例えば二重放出錠剤またはピルは内側の投薬用量および外側の投薬用量成分を含んでなることができ、後者が前者を包む状態である。２成分は腸溶性層により分けることができ、この層は胃の中での崩壊に耐え、そして内側の成分が完全なままで十二指腸を通過するか、または放出が遅れるようにするために役立つ。そのような腸溶性の層またはコーティングには種々の材料を使用することができ、そのような材料にはシェラック、酢酸フタル酸セルロースノような酢酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタクリレートおよびエチルアクリレートコポリマー、メタクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー等のような多数のポリマー性材料を含む。徐放性錠剤もフィルムコーティングにより、または溶液中でわずかに溶解性か、もしくは不溶性物質（これは湿式造粒には結合剤として作用する）、または低融解固体の溶融状態（これは湿式造粒では有効成分を包含することができる）を使用して湿式造粒により作成することができる。これらの材料には天然および合成のポリマーワックス、水素化油、脂肪酸およびアルコール（すなわち蜜蝋、カルナバワックス、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール等）、脂肪酸の金属セッケンのエステル、ならびに造粒、コート、封鎖またはそうではなく有効成分の溶解性を限定して持続性または徐放性の生成物となるように使用できる他の許容され得る材料を含む。
【００８１】
本発明の新規組成物を経口的に、または注射により投与するために包含することができる液体形には限定するわけではないが水溶液、適当に風味を付けたシロップ、水性もしくは油性の懸濁液および綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油のような可食性の油で風味を付けた乳液、ならびにエリキシルおよび類似の製薬学的賦形剤を含む。水性懸濁液用に適当な沈殿防止剤にはアラビア、寒天、アルギン酸塩（すなわちプロピレンアルギネート、アルギン酸ナトリウム等）、グア、カラヤ、ローカストビーン、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンガムのような合成および天然ガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体およびそれらの組み合わせ、ポリビニルピルリドン、カーボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）（すなわちカルボキシポリメチレン）およびポリエチレングリコールのような合成ポリマー；ベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトまたは海泡石のようなクレー；およびレシチン、ゼラチン等のような他の製薬学的に許容されうる沈殿防止剤を含む。適当な表面活性剤には限定するわけではないが、ドキュセイトナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）、オクトキシノール（ｏｃｔｏｘｙｎｏｌ）−９、オクトキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー（ｐｏｌｙｏｘａｍｅｒ）１８８、ポリオキサマー２３５およびそれらの組み合わせを含む。適当な脱凝集剤または分散剤には製薬学的等級のレシチンを含む。適当な凝集剤には限定するわけではないが単純な中性の電解質（すなわち塩化ナトリウム、カリウム、クロライド等）、高度に荷電した不溶性ポリマーおよび多電解質種、水溶性の二価または三価イオン（すなわちカルシウム塩、アルム（ａｌｕｍ）または硫酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩（これはｐＨバッファーおよび凝集剤として製剤中に一緒に使用することができる）を含む。適当な保存剤には限定するわけではないが、パラベン（すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロロヘキシジン、グルコネート、フェニルエタノール等を含む。これらは液体の製薬学的剤形中で使用できる多くの液体賦形剤であるが、特定の液体剤形に使用する液体賦形剤は沈殿防止剤（１つまたは複数）と適合性がなければならない。例えば脂肪エステルおよび油の液体賦形剤のような非極性の液体賦形剤は、低ＨＬＢ（親水性−親油性バランス）表面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト、水不溶性樹脂、水不溶性フィルム形成ポリマー等の沈殿防止剤と最もよく使用される。逆に水、アルコール、ポリオールおよびグリコールのような極性の液体は高ＨＬＢ表面活性剤、珪酸塩クレー、ガム、水溶性セルロース誘導体、水溶性ポリマー等の沈殿防止剤と最もよく使用される。非経口投与には、滅菌懸濁液および溶液が望ましい。非経口投与に有用な液体形は、滅菌溶液、乳液および懸濁液を含む。一般に適当な保存剤を含む等張性の調製物は、静脈内投与が望まれる時に使用される。
【００８２】
さらに本発明の化合物は適当な鼻内賦形剤の局所的使用を介して、または経皮的な皮膚パッチを介して鼻内剤形で投与することができ、その組成は当業者には周知である。経皮的送達系の状態で投与するために、治療用量の投与はもちろん投薬処方を通じて断続的というよりは連続的になるだろう。
【００８３】
本発明の化合物は小さな一枚小胞、大きな一枚小胞、多重層小胞等のようなリポソーム送達系の状態で投与することもできる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリン等の種々のリン脂質から形成することができる。
【００８４】
本発明の化合物は化合物分子がカップリングする個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。本発明の化合物は標的可能な薬剤担体として溶解性ポリマーとカップリングしてもよい。そのようなポリマーには限定するわけではないがポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含む。さらに本発明の化合物は薬剤の放出制御の行うために有用な生分解可能な種類のポリマー、例えばラクチド（これは乳酸ｄ−、ｌ−およびメソラクチドを含む）のホモポリマーおよびコポリマー（これは２以上の化学的に識別可能な反復単位を含むポリマー）、グリコライド（グリコール酸を含む）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、１，４−ジオキセパン−２−オン（その二量体１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオン）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒトジロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋化または両親媒性ブロックコポリマーおよびそれらのブレンドにカップリングすることもできる。
【００８５】
本発明の化合物は、任意の前述の組成物および投薬法で、または処置が必要な患者についてセリンプロテアーゼもしくは二重−セリンプロテアーゼが媒介する障害を処置する時にはいつでも必要とされる当該技術分野で確立されたそのような組成物および投薬法により投与することができる。
【００８６】
本発明の製薬学的組成物の毎日の用量は１日あたり７０キログラム（ｋｇ）のヒト成人に約０．７ｍｇ〜約２１，０００ｍｇの広い範囲にわたり；好ましくは１日あたりヒト成人に約０．７ｍｇ〜約７，０００ｍｇの範囲で；そしてより好ましくは１日あたりヒト成人に約０．７ｍｇ〜約２，１００ｍｇの範囲で変動し得る。経口投与については、処置する個体に対する投薬用量を症状に基づき調整するために、組成物は好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの有効成分を含む錠剤の状態で提供される。治療に有効量の薬剤は通常、１日に約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ（体重）の投薬用量レベルで供給される。好ましくはこの範囲は１日に約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）；そして最も好ましくは１日に約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。有利には本発明の化合物は１日に単回の用量で、または１日の全投薬用量を１日に２、３または４回に分割して投与することができる。
【００８７】
投与される最適な投薬用量は当業者により容易に決定することができ、そして使用する特定の化合物、投与様式、調製物の強さ、および疾患状態の進行度で変動するだろう。さらに個体の年齢、体重、食事および投与時期を含め、処置される特定の個体に関係する因子は適当な治療レベルに用量を適合させる必要性をもたらすだろう。
【本発明を実施する最良の形態】
【００８８】
実施例において、および本出願を通して、以下の略号はこれから述べる意味を有する；
Ｂｏｃ                       ｔ−ブトキシカルボニル
ＣｐｄまたはＣｐｍｄ         化合物
ＤＣＣ                       １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ                   ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                       Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ                   酢酸エチル
ｈ                           時間
ＫＨＳＯ４                   重硫酸カリウム
ＭｅＯＨ                     メタノール
ｍｉｎ                       分
ｍＬ                         ミリリットル
ＮａＢＨ４                   ホウ水素化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４                 硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３                 重炭酸ナトリウム
ｒｔ                         室温
ＴＦＡ                       トリフルオロ酢酸
一般的合成例
本発明の代表的化合物は以下に記載する一般的合成法に従い合成することができ、そして続くスキームでより詳細に具体的に説明する。スキームは具体的説明であるので、本発明は表現した化学反応および条件により限定されると解釈さるべきではない。スキームで使用する種々の出発材料の調製は、十分に当該技術分野に精通した人の技術的範囲内である。
【００８９】
以下のスキームでは一般的な合成法を記載し、これにより本発明の中間体および目的化合物を調製することができる。本発明のさらなる代表的化合物は、スキームに従い調製した中間体および他の材料、当業者に既知の化合物および試薬を使用して合成することができる。
【００９０】
一般的合成例
本発明の代表的化合物は以下に記載する一般的合成法に従い合成することができ、そして続くスキームでより詳細に具体的に説明する。スキームは具体的説明であるので、本発明は表現した化学反応および条件により限定されると解釈さるべきではない。スキームで使用する種々の出発材料の調製は、十分に当該技術分野に精通した人の技術的範囲内である。
【００９１】
以下のスキームでは一般的な合成法を記載し、これにより本発明の中間体および目的化合物を調製することができる。本発明のさらなる代表的化合物は、スキームに従い調製した中間体および他の材料、当業者に既知の化合物および試薬を使用して合成することができる。
【００９２】
スキームＡは式（Ｉ）の化合物の一般的合成経路を具体的に説明する。
【００９３】
既知の手順（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９９２，２２（１９）２３５７）を修飾して、３−アミノピロリジン化合物Ａ１をトルエンのような溶媒中でアルデヒドを用いて処理し、そして水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置により除去しながら混合物を加熱還流した。Ｒ２がオキソである化合物を調製するために必要なピロリジン中間体は、国際公開第９８／０５３３６号パンフレットに従い作成することができる。Ｒ１がＨである化合物に必要な中間体は、市販されている３−ブチルオキシカルボニルアミノピロリジンまたは他の既知の同族体を使用することにより作成することができる。ｒｔに冷却して、溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートのような保護基試薬で処理した。中間体イミンをメタノールのような無水溶媒に溶解し、そしてＮａＢＨ４のような還元剤で処理してアミン化合物Ａ２を得た。化合物Ａ２を４−ニトロベンゾイルクロライドのような酸クロライドを用いて、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中で処理し、続いて溶媒を除去し、そしてＴＦＡで処理して化合物Ａ３を得た。
【００９４】
化合物Ａ３のスルホニル化は、化合物Ａ３をＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、ＤＩＰＥＡのようなアミン塩基の存在下でスルホニルハライドを用いて処理することにより行って化合物Ａ４を得ることができる。
【００９５】
化合物Ａ４をＭｅＯＨのようなアルコール性溶媒中、ＨＣｌのような鉱酸の存在下でＳｎＣｌ２のような還元剤を用いて処理することにより、化合物Ａ５を得る。
【００９６】
化合物Ａ５のグアニル化は、化合物Ａ５をＤＭＦのような溶媒中、ＨｇＣｌ２、トリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオウレアのようなグアニル化剤を用いて処理することにより行って化合物Ａ６を得た。トリフルオロ酢酸を用いた化合物Ａ６の処理により、式（Ｉ）の目的化合物を生じる。
【００９７】
【化８】
2004520438.tif 000012
【００９８】
スキームＢは式（ＩＩ）の化合物の一般的合成経路を具体的に説明する。
【００９９】
中間体化合物Ａ２（スキームＡ）を、ＤＩＰＥＡのようなアミン塩基の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中でスルホニルハライドを用いて処理して化合物Ｂ１を得た。化合物Ｂ１をＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中でＴＦＡで処理して化合物Ｂ２を与えた。化合物Ｂ２の混合物、４−ニトロベンゾイルクロライドのような芳香族カルボン酸クロライドおよびＤＩＰＥＡのような塩基の混合物（ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中）をｒｔで撹拌して化合物Ｂ３を得た。
【０１００】
化合物Ｂ３を、ＭｅＯＨのようなアルコール性溶媒中、ＨＣｌのような鉱酸の存在下で、ＳｎＣｌ２のような還元剤で処理して化合物Ｂ４を得た。
【０１０１】
化合物Ｂ４のグアニル化は、化合物Ｂ４をＤＭＦのような溶媒中、ＨｇＣｌ２およびトリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオウレアのようなグアニル化剤を用いて処理することにより行って化合物Ｂ５を得た。ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いた化合物Ｂ５の処理により、式（ＩＩ）の目的化合物を生じた。
【０１０２】
【化９】
2004520438.tif 000013
【０１０３】
具体的な合成例
本発明の代表的な具体的化合物は、以下の実施例および反応順序で調製し；反応順序を表す実施例および該略図は本発明の理解を助けるための具体的説明として提供され、そして前記特許請求の範囲で説明した本発明を限定すると解釈するべきではない。示した中間体は引き続き実施例で使用して本発明のさらなる化合物を生成することもできる。いかなる反応においても得られた収率は至適化しなかった。当業者はそのような収率が反応時間、温度、溶媒および／または試薬の日常的な変更を通してどのように上昇するかを知っている。
【０１０４】
すべての化学品は市販の供給元から得、そしてさらに精製することなく使用した。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペトクトルはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＣ  ３００Ｂ（３００ＭＨｚプロトン）またはブルカーＡＭ−４００（４００ＭＨｚプロトン）分光計で、Ｍｅ４Ｓｉを内部標準として用いて記録した（ｓ＝単重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｂｒ＝広い）。ＡＰＣＩ−ＭＳおよびＥＳ−ＭＳはＶＧ  ＰｌａｔｆｏｒｍＩＩマススペクトルメーターで記録した。ＴＬＣはワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）２５０−μｍシリカゲルプレートで行った。調製用ＴＬＣはアナルテック（Ａｎａｌｔｅｃｈ）１０００−μｍシリカゲルＧＦプレートを用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーはフラッシュカラムシリカゲル（４０〜６３μｍ）で行い、そしてカラムクロマトグラフィーは標準的なシリカゲルを用いて行った。ＨＰＬＣ分離は連続して連結した３つのウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＰｒｅｐＰａｋ（商標）カートリッジ（２５×１００ｍｍ、Ｂｏｎｄａｐａｋ（商標）Ｃ１８、１５〜２０μｍ、１２５Å）で行った；検出はウォーターズ４８６ＵＶ検出器で２５４ｎｍであった。分析的ＨＰＬＣはスペルコシル（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ）ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム（５ｃｍ×２．１ｍｍ）で行い、検出はヒューレットパッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）１１００ＵＶ検出器で２５４ｎｍにて行った。マイクロ分析はロバートソン  マイクロリット  ラボラトリーズ社（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ）により行った。
【０１０５】
本発明の化合物に関する代表的なケミカルアブストラクトサービス（ＣＡＳ）インデックス−様の名前は、カナダ国、オンタリオ州、トロントのアドバンスト  ケミストリー  ディベロップメント社（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．）から提供されているＡＣＤ／ＬＡＢＳ  ＳＯＦＴＷＡＲＥ（商標）Ｉｎｄｅｘ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  Ｖｅｒｓｉｏｎ４．５命名ソフトウェアプログラムを使用して引き出した。
【実施例１】
【０１０６】
４−［［［１−［［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］
スルホニル］−３−ピロリジニル］［４−［（ジアミノメチレン）
アミノ］ベンゾイル］アミノ］メチル］−安息香酸（化合物５）
化合物１Ａ（１．４ｇ、１６．０ミリモル）の溶液（６５ｍＬのトルエン中）に、メチル４−ホルミルベンゾエート（２．６ｇ、１６．０ミリモル）を加えた。反応物を水の蒸留が終わるまで還流した（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ）（〜３０分）。溶液をｒｔに冷却し、そしてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．１ｇ、１６．０ミリモル）で１回に処理した。一晩撹拌した後、反応物を濃縮して化合物１Ｂを黄−茶色の油として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３７−１．５８（ｍ，９Ｈ），１．７１−２．２２（重複ｍ，３Ｈ），３．３２−３．７３（重複ｍ，４Ｈ），３．８８−４．０９（重複ｍ，４Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
０℃の化合物１Ｂの溶液（５０ｍＬのＭｅＯＨ中）に過剰なＮａＢＨ４（０．８ｇ、２１．１ミリモル）を加えた。氷浴を取り外し、そして溶液をｒｔに暖めた。この溶液に３ｍＬのアセトンを加え、そして溶液を濃縮して粘着性の固体を得、これをＥｔＯＡｃとブラインの間に分配した。層が分離し、そして水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を濾過し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液はＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして濃縮して化合物１Ｃをオレンジ色の油として得た：５．５ｇ；ＨＰＬＣ：２．４２分、１００％；ＥＳ−ＭＳ（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１１（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．６２（重複ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），８．０（ｄ，２Ｈ）。
【０１０７】
化合物１Ｃ（１．１ｇ，３．４ミリモル）の溶液（３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４ミリモル）、続いてｐ−ニトロベンゾイルクロライド（０．６ｇ、３．４ミリモル）を加えた。４０分後、反応物を濃縮し、そして残渣を２５ｍＬのＴＦＡで処理し、そして２５分間撹拌した。溶液を濃縮して化合物１Ｄをオレンジ色の油として得た；ＨＰＬＣ２．５５分、９１％；ＥＳ−ＭＳ  ３８４（ＭＨ＋）。
【０１０８】
化合物１Ｄの溶液（３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、ＤＩＰＥＡ（６．５ｍＬ、３７．３ミリモル）、続いて０．９ｇ、３．７ミリモル）のｐ−クロロスチリルスルホニルクロライド（国際公開第９６／１００２２号パンフレットのように調製した）を加え、そして３０分間撹拌した。反応溶液を２×１Ｎ  ＫＨＳＯ４、２×飽和ＮａＨＣＯ３、１×ブラインで順次洗浄し、そして濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして濃縮して化合物１Ｅを茶色の泡沫として得た；２．０ｇ；ＨＰＬＣ４．０４分、８５％。
【０１０９】
化合物１Ｅ（１．８ｇ、３．１ミリモル）の懸濁液（４０ｍＬのＭｅＯＨ中）に、ＳｎＣｌ２（２．９ｇ、１５．４ミリモル）の溶液（１０ｍＬの濃ＨＣｌ中）を加え、そして１．５時間還流した。溶液を濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性（青いリトマス紙）とし、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して１．５ｇの化合物１Ｆを黄色のガラスとして得た；ＨＰＬＣ３．３８分、８１％。
【０１１０】
化合物１Ｆ（１．６ｇ、２．９ミリモル）の溶液（３０ｍＬのＤＭＦ中）に、（１．２ｇ、４．４ミリモル）のＮ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオウレア（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９９３，２３（１０），１４４３）、続いてＴＥＡ（１．４ｍＬ、９．７ミリモル）を加えた。この溶液に１．２ｇ（４．４ミリモル）のＨｇＣｌ２を加えた。５時間後、黒い反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。生成した明るいオレンジ色の溶液を水そしてブラインで順次洗浄し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２；ＭｅＯＨ；１００％−＞９９：１）により精製して、化合物１Ｇを白色固体として得た（０．９ｇ、３８．５％）；ＨＰＬＣ９９％４．４８分；ＥＳ−ＭＳ７９６（ＭＨ＋）。
【０１１１】
化合物１Ｇ（０．１ｇ、０．１ミリモル）の溶液（１８ｍＬの１，４−ジオキサン中）に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．４ミリモル）の溶液（２ｍＬのＨ２Ｏ中）を加え、そして一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、過剰な１Ｎ  ＫＨＳＯ４で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２のＣＨ２Ｃｌ２；ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１Ｈを白色粉末として得た（４８ｍｇ、５１％）；ＨＰＬＣ４．２５分；９９％。
【０１１２】
化合物１Ｈ（４８ｍｇ、０．０６ミリモル）の溶液を２ｍＬのＴＦＡに溶解し、そして３０分間撹拌した。溶液を濃縮して透明な油を得、これを２×Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、そして真空下、ｒｔにて乾燥させて化合物５を白色固体として得た：（３７．０ｍｇ、８５％）；ＨＰＬＣ２．７６分、１００％。ＥＳ−ＭＳ  ５８２（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８−２．１２（広いｓ，２Ｈ），２．９２−３．５３（重複ｍ，４Ｈ），４．３８−４．５８（重複ｍ，３Ｈ），７．０７−７．９８（ｍ，１８Ｈ），９．９８（広いｓ，１Ｈ）。
【０１１３】
【化１０】
2004520438.tif 000014
【０１１４】
実施例１の手順および当業者に既知の適切な試薬および出発材料を使用して、本発明の他の化合物を調製することができ、それらには限定するわけではないが：
化合物                              名前                       ＥＳ−ＭＳ
ｍ／ｚ（ＭＨ＋）
１        Ｎ−［１−［［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）           ５３８
エテニル］スルホニル］−３−ピロリジニル］−４−
［（ジアミノメチレン）アミノ］−Ｎ−（フェニルメチル）−
ベンズアミド
２        Ｎ−［１−［［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）           ５５４
エテニル］スルホニル］−３−ピロリジニル］−４−
［（ジアミノメチレン）アミノ］−Ｎ−［（４−
ヒドロキシフェニル）メチル］−ベンズアミド
３        Ｎ−［［［１−［［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）       ５９６
エテニル］スルホニル］−３−ピロリジニル］［４−
［（ジアミノメチレン）アミノ］ベンゾイル］アミノ］メチル］−
安息香酸メチルエステル
４        ３−［［［１−［［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）       ５９６
エテニル］スルホニル］−３−ピロリジニル］［４−
［（ジアミノメチレン）アミノ］ベンゾイル］アミノ］メチル］−
安息香酸メチルエステル
６        ３−［［［１−［［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）       ５８２
エテニル］スルホニル］−３−ピロリジニル］［４−
［（ジアミノメチレン）アミノ］ベンゾイル］アミノ］メチル］−
安息香酸
７        Ｎ−［１−［［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）           ５５４
エテニル］スルホニル］−３−ピロリジニル］−４−
［（ジアミノメチレン）アミノ］−Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）
メチル］−ベンズアミド
８        ［３−［［［１−［［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）     ６２６
エテニル］スルホニル］−３−ピロリジニル］［４−
［（ジアミノメチレン）アミノ］ベンゾイル］アミノ］メチル］
フェノキシ］−酢酸メチルエステル
９        Ｎ−［［−４−（アミノカルボニル）フェニル］メチル］−     ５８１
Ｎ−［１−［［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］
スルホニル］−３−ピロリジニル］−４−［（ジアミノメチレン）
アミノ］−ベンズアミド
１０      ［［４−［［［１−［［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）   ６５３
エテニル］スルホニル］−３−ピロリジニル］［４−
［（ジアミノメチレン）アミノ］ベンゾイル］アミノ］メチル］
ベンゾイル］アミノ−酢酸メチルエステル
１１      ［３−［［［１−［［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）     ６１２
エテニル］スルホニル］−３−ピロリジニル］［４−
［（ジアミノメチレン）アミノ］ベンゾイル］アミノ］メチル］
フェノキシ］−酢酸
１２      ［［４−［［［１−［［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）   ６３９
エテニル］スルホニル］−３−ピロリジニル］［４−
［（ジアミノメチレン）アミノ］ベンゾイル］アミノ］メチル］
ベンゾイル］アミノ］−酢酸
１３      ［［３−［［［１−［［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）   ６５３
エテニル］スルホニル］−３−ピロリジニル］［４−
［（ジアミノメチレン）アミノ］ベンゾイル］アミノ］メチル］
ベンゾイル］アミノ］−酢酸メチルエステル
１４      ［［３−［［［１−［［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）   ６３９
エテニル］スルホニル］−３−ピロリジニル］［４−
［（ジアミノメチレン）アミノ］ベンゾイル］アミノ］メチル］
ベンゾイル］アミノ］−酢酸
１５      ３−［［［１−［［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）       ５８１
エテニル］スルホニル］−３−ピロリジニル］［４−
［（ジアミノメチレン）アミノ］ベンゾイル］アミノ］メチル］
ベンズアミド
２４      Ｎ−［［−４−（アミノイミノメチル）アミノ）フェニル］     ５９５
メチル］−Ｎ−［１−［［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）
エテニル］スルホニル］−３−ピロリジニル］−４−
［（ジアミノメチレン）アミノ］−ベンズアミド
２５      ５−［［［１−［［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）       ６１２
エテニル］スルホニル］−３−ピロリジニル］［４−
［（ジアミノメチレン）アミノ］ベンゾイル］アミノ］メチル］−
２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
２６      Ｎ−［１−［［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）           ４４８
エテニル］スルホニル］−３−ピロリジニル］−４−
［（ジアミノメチレン）アミノ］−ベンズアミド
２７      ４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−Ｎ−                 ５７８
（２−ベンゾフラニルメチル）−Ｎ−［１−［［（Ｅ）−
２−（４−クロロフェニル）エテニル］スルホニル］−
３−ピロリジニル］−ベンズアミド                                    
を含む。
【実施例２】
【０１１５】
４−［［［［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］スルホニル］−
［１−［４−［（ジアミノメチレン）アミノ］ベンゾイル］−
３−ピロリジニル］アミノ］メチル］−安息香酸（化合物２１）
化合物１Ｃ（実施例１で調製；０．９０ｇ、２．７ミリモル）の溶液（３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．７ミリモル）、続いてｐ−クロロスチリルスルホニルクロライド（０．７ｇ、２．７ミリモル）を加え、そしてｒｔで一晩撹拌した。反応物をｒｔに冷却し、そして１Ｎ  ＫＨＳＯ４そしてブラインで順次洗浄した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して化合物２Ａをオレンジ色の泡沫として得た：ＨＰＬＣ４．３１分；８６％。化合物２Ａを２０ｍＬのＴＦＡで処理し、そして３．２５時間撹拌した。溶液を濃縮して化合物２Ｂを茶色い油として得た：２．３ｇ。化合物２Ｂの溶液（３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１．５ミリモル）、続いてｐ−ニトロベンゾイルクロライド（０．４ｇ、２．３ミリモル）を加え、そして１時間撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＮａＯＨそしてブラインで順次洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して化合物２Ｃを得た：１．５ｇ；ＨＰＬＣ：４．０分、７５％。
【０１１６】
化合物２Ｃの懸濁液（１．５ｇ、２．５ミリモル）の懸濁液（３０ｍＬのＭｅＯＨ中）に、濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）に溶解したＳｎＣｌ２（２．４ｇ、１２．７ミリモル）を加え、そして生成した懸濁液を加熱還流した。３０分間還流した後、反応物をｒｔに冷却し、濃縮し、そして１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とした。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（バイオテージ  フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ）４０カラム、イスコ（Ｉｓｃｏ）ＵＡ−６グラジエントポンプ；ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；９８：２−＞９４：６）、化合物２Ｄをオフホワイト色の固体として得た（０．４ｇ、３１％）；ＨＰＬＣ３．３４分。１００％；ＥＳ−ＭＳ５９５（ＭＨ＋）。
【０１１７】
化合物２Ｄ（０．４ｇ、０．８ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオウレア（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９９３，２３（１０），１４４３；０．３ｇ、１．２ミリモル）の溶液（１５ｍＬのＤＭＦ中）を、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．６ミリモル）、続いてＨｇＣｌ２（１．８ミリモル、０．５ｇ）で処理し、そして反応物を一晩撹拌した。黒い懸濁液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液をＨ２Ｏそしてブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（バイオテージ  フラッシュ４０カラム、イスコＵＡ−６グラジエントポンプ；ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；１００％−＞９４：６）、化合物２Ｅを白色の固体として得た：（０．５ｇ、７３％）；ＨＰＬＣ４．５１分。１００％。
【０１１８】
化合物２Ｅ（０．４ｇ、０．５ミリモル）の溶液（１８ｍＬの１，４−ジオキサン中）に、ＬｉＯＨ・１Ｈ２Ｏ（５８ｍｇ、１．４ミリモル）の溶液（２ｍＬのＨ２Ｏ中）を加え、そして４８時間撹拌した。溶液を濃縮し、１Ｎ  ＫＨＳＯ４で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（バイオテージ  フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ）４０カラム、イスコＵＡ−６グラジエントポンプ；ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；１００％−＞９４：６）、化合物２Ｆを白色の粉末として得た（０．２ｇ、３３％）；ＨＰＬＣ４．３１分。１００％。
【０１１９】
化合物２Ｆ（６３ｍｇ、０．０８ミリモル）の溶液（２ｍＬの１００％ＴＦＡ中）を４５分間撹拌した。溶液を濃縮して透明な油を得、これをＥｔ２Ｏで２回トリチュレートし、そしてｒｔにて真空下で乾燥させて化合物２１を白色固体として得た：（４３ｍｇ、７７％）；ＨＰＬＣ：３．０分  ９４％；ＥＳ−ＭＳ  ５８２（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５−２．１３（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．７９（重複ｍ，４Ｈ），４．３１−４．６８（重複ｍ，３Ｈ），７．０８−８．１１（重複ｍ，１８Ｈ），１０．０（広いｓ，１Ｈ）。
【０１２０】
【化１１】
2004520438.tif 000015
【０１２１】
実施例２の手順および当業者に既知の適切な試薬および出発材料を使用して、本発明の他の化合物を調製することができ、それらには限定するわけではないが：
化合物                              名前                       ＥＳ−ＭＳ
ｍ／ｚ（ＭＨ＋）
１６      ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−［４−             ５３８
［（ジアミノメチレン）アミノ］ベンゾイル］−３−
ピロリジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−（Ｅ）−
エタンスルホンアミド
１７      ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−［４−             ６４５
［（ジアミノメチレン）アミノ］ベンゾイル］−３−
ピロリジニル］−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）−
フェニル］メチル］−（Ｅ）−エタンスルホンアミド
１８      ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−［４−             ５８２
［（ジアミノメチレン）アミノ］ベンゾイル］−３−
ピロリジニル］−Ｎ−［［４−（ジメチルアミノ）
フェニル］メチル］−（Ｅ）−エタンスルホンアミド
１９      ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−［４−             ５６９
［（ジアミノメチレン）アミノ］ベンゾイル］−３−
ピロリジニル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−
（Ｅ）−エタンスルホンアミド
２０      ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［１−［４−             ５６７
［（ジアミノメチレン）アミノ］ベンゾイル］−３−
ピロリジニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−（Ｅ）−
エタンスルホンアミド
２２      ４−［［［［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］  ５９６
スルホニル］［１−［４−［（ジアミノメチレン）アミノ］
ベンゾイル］−３−ピロリジニル］アミノ］メチル］−
安息香酸メチルエステル
２３      Ｎ−［１−［４−［（ジアミノメチレン）アミノ］            ５５８
ベンゾイル］−３−ピロリジニル］−７−メトキシ−Ｎ−
（フェニルメチル）−２−ナフタレンスルホンアミド                    
を含む。
【０１２２】
生物学的実施例
セリンプロテアーゼまたは二重セリンプロテアーゼが媒介する障害を処置するための作用薬として有用なセリンプロテアーゼまたは二重セリンプロテアーゼインヒビター、そして特に第Ｘａ因子またはトリプターゼインヒビターとして本発明の化合物の用途は、本明細書に記載する手順に従い決定することができる。
【０１２３】
酵素−触媒化加水分解アッセイ
第Ｘａ因子阻害
酵素が触媒する加水分解速度を、市販されているヒト第Ｘａ因子（アメリカン  ダイアグノスティカ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）、発色基質（ＭｅＯ−ＣＯ−Ｄ−ＣＨＧ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮａ）（アメリカン  ダイアグノスティカ）を使用して；水性バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓｍａ  Ｂａｓｅ、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０、ｐＨ８．４）およびマイクロプレートリーダー（モレキュラーデバイスイズ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）中で分光光度的に測定した。４０５ｎＭでの吸収の変化は、酵素を加えてインヒビターの存在および不存在下、３７℃で３０分間、ソフトウェアプログラムＳｏｆｔｍａｘ（モレキュラー  デバイスイズ：ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）を使用して監視した。ＩＣ５０値は酵素および基質濃度（５．７ｎＭの第Ｘａ因子、５００μＭの第Ｘａ因子基質）を固定し、そしてインヒビター濃度を変動させて決定した。阻害パーセントはインヒビターを含むサンプルに対して、インヒビターを含まないサンプルの初期反応の傾斜を比較することにより算出した。阻害定数（ｋｉ）は酵素濃度（５．７ｎＭの第Ｘａ因子）およびインヒビター濃度を固定し、そして基質濃度（３０〜７００μＭの第Ｘａ因子基質）を変動させることにより決定した。プログラムＫｃａｔ（バイオメタリックス社：Ｂｉｏ  Ｍｅｔａｌｌｉｃｓ  Ｉｎｃ．）を使用してミカエリス−メンテンの動力学を初期反応の傾斜に適用した。
【０１２４】
表１では本発明の特定の化合物に関する第Ｘａ因子阻害についてのアッセイ結果をまとめる：
【０１２５】
【表４】
2004520438.tif 000016
【０１２６】
トリプターゼ阻害
合成の発色ペプチド基質（［Ｓ］：５００μＭ  Ｎ−ｐ−トシル−ＧＬＹ−ＰＲＯ−ＬＹＳ−ｐＮＡ：シグマ（Ｓｉｇａｍａ）Ｔ−６１４０）の加水分解による４０５ｎＭにおける吸収の増加を、インヒビター（Ｉ）の存在および不存在下で３７℃にてマイクロプレートリーダーを用いて読んだ。酵素反応は酵素（［Ｅ］：１．０ｎＭ  ヒト肺トリプターゼ；コルテックス  バイオケム（Ｃｏｒｔｅｘ  Ｂｉｏｃｈｅｍ）ＣＰ３０３３）の添加により開始した。データは３０分間にわたり集め、そして基質の加水分解の初期速度（Ｖｏ（ｍＯＤ／分））を算出した。阻害はインヒビターを含まないウェル（賦形剤）との比較により計算し、そしてＩＣ５０ｓは４つのパラメーターを適用したロジスティックモデルを使用して決定する。
【０１２７】
表２では本発明の特定の化合物に関するトリプターゼ阻害についてのアッセイ結果をまとめる：
【０１２８】
【表５】
2004520438.tif 000017
【０１２９】
前述の明細書は本発明の原理を教示するが、実施例は具体的説明の目的に提供され、本発明の実施は、前記特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内にある通常の変更、適合および／または修飾のすべてを包含すると理解されるだろう。
【国際公開パンフレット】
2004520438.tif 000025
2004520438.tif 000026
2004520438.tif 000027
2004520438.tif 000028
2004520438.tif 000029
2004520438.tif 000030
2004520438.tif 000031
2004520438.tif 000032
2004520438.tif 000033
2004520438.tif 000034
2004520438.tif 000035
2004520438.tif 000036
2004520438.tif 000037
2004520438.tif 000038
2004520438.tif 000039
2004520438.tif 000040
2004520438.tif 000041
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2004520438.tif 000049
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2004520438.tif 000060
2004520438.tif 000061
2004520438.tif 000062
2004520438.tif 000063
2004520438.tif 000064
2004520438.tif 000065
2004520438.tif 000066
2004520438.tif 000067
2004520438.tif 000068
2004520438.tif 000069
2004520438.tif 000070
2004520438.tif 000071
2004520438.tif 000072
【国際調査報告】
2004520438.tif 000073
2004520438.tif 000074
2004520438.tif 000075
2004520438.tif 000076