(57)【要約】本発明は、１７−メチレンステロイド及びその生産の為の方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物に関連する。本発明の化合物は、それらが、５α−リダクターゼの阻害物質として且つ同時にゲスターゲンとして作用するようなハイブリッド特性による活性特性を有する。従って前記化合物は、男性及び女性において、所定の器官及び組織におけるアンドロゲンレベルの上昇によりもたらされる臨床疾患を治療する為に適している。本発明の他のホルモン物質、例えばエストロゲン、テストステロン又は有力なアンドロゲンと組み合わされた化合物は、女性及び男性の為の避妊薬として適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの１７−メチレンステロイド
【化１】
2004513084.tif 000012
（式中、
Ｒ４ は、ハロゲン原子又は擬ハロゲンであり、
Ｒ１０は、水素原子又は直鎖もしくは枝分かれしたＣ１ −Ｃ４ アルキル基であり、
Ｒ２０及びＲ２０ａ は、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは枝分かれしたＣ１−Ｃ４ アルキルもしくはヒドロキシＣ１−４ アルキル基であり、又は
Ｒ２０及びＲ２０ａ 基の１つは、水素原子、直鎖もしくは枝分かれしたＣ１−４ アルキルもしくはヒドロキシＣ１−４ アルキル基であり、そして他の基はハロゲン原子もしくは擬ハロゲンである）。
【請求項２】
Ｒ４ が塩素もしくは臭素原子もしくはシアノ基であることに特徴がある、請求項１記載の１７−メチレンステロイド。
【請求項３】
式中、Ｒ２０及びＲ２０ａ 基の１つは水素原子もしくはメチル基であり、そして他の基はフッ素、塩素もしくは臭素原子、アジド、シアノもしくはロダン（ｒｈｏｄａｎｏ）基もしくはヒドロキシメチルである、請求項１又は２記載の１７−メチレンステロイド。
【請求項４】
式中、Ｒ１０は水素原子又はメチル基である、請求項１，２又は３のいずれか１項記載の１７−メチレンステロイド。
【請求項５】
請求項１記載の１７−メチレンステロイド、即ち、
１）Ｅ−１７−クロロメチレン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン、
２）Ｅ−１７−シアノメチレン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン、
３）Ｚ−１７−シアノメチレン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン、
４）Ｚ−１７−（１′）−シアノエチルイデン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン、
５）Ｚ−１７−エチルイデン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン、
６）Ｅ−１７−エチルイデン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン、
７）Ｅ−１７−ブロモメチレン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン、
８）Ｚ−１７−クロロエチルイデン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン、
９）Ｚ−１７−ブロモエチルイデン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン、
１０）Ｅ−１７−クロロメチレン−４−シアノ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１１）Ｅ−１７−クロロメチレン−４−クロロ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１２）Ｅ−１７−（２′）−ヒドロキシエチルイデン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン、及び
１３）Ｚ−１７−（２′）−ヒドロキシエチルイデン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン。
【請求項６】
請求項１記載の１７−メチレンステロイド（式中、Ｒ２０ａ は水素原子である）の生産の為の方法であって、ここにおいて、一般式ＩＩの化合物
【化２】
2004513084.tif 000013
を非プロトン性の溶媒中で酸塩化物と反応させて一般式ＩＩＩ の１７−メチレンステロイド
【化３】
2004513084.tif 000014
にして、４，５−エポキシドをＨ２ Ｏ２ ／ＮａＯＨで生じさせ、次いで、当該４，５−エポキシドを両極性の非プロトン性の溶媒中で、ハロゲン原子もしくは擬ハロゲンに由来する求核試薬で開環して、ハロゲンもしくは擬ハロゲンヒドリンにし、そして任意的にプロトン性もしくは非プロトン性の溶媒中で無機酸、カルボン酸もしくはスルホン酸と反応させ脱水して一般式ＩＶ
【化４】
2004513084.tif 000015
の化合物（式中、Ｒ４ は、ハロゲン原子もしくは擬ハロゲンであり、ここにおいてＲ１０は請求項１に示した意味を有し、そしてＲ２０は、Ｃ１−４ アルキルもしくはヒドロキシＣ１−４ アルキル基、ハロゲン原子もしくは擬ハロゲンである）にする方法。
【請求項７】
請求項１記載の１７−メチレンステロイドの生産の為の方法であって、ここにおいて一般式Ｖの化合物
【化５】
2004513084.tif 000016
を非プロトン性の溶媒中で酸塩化物と反応させて一般式ＶＩのメチレンステロイド
【化６】
2004513084.tif 000017
にして、４，５−エポキシドをＨ２ Ｏ２ ／ＮａＯＨで生じさせ、次いで当該４，５−エポキシドを両極性の非プロトン性の溶媒中で、ハロゲン原子もしくは擬ハロゲンに由来する求核試薬で開環して、ハロゲンもしくは擬ハロゲンヒドリンにし、そして任意的にプロトン性もしくは非プロトン性の溶媒中で無機酸、カルボン酸もしくはスルホン酸と反応させ脱水して一般式ＶＩＩ
【化７】
2004513084.tif 000018
の化合物（式中、Ｒ４ は、ハロゲン原子もしくは擬ハロゲンであり、ここにおいてＲ１０は請求項１に示した意味を有し、そしてＲ２０は、Ｃ１−４ アルキルもしくはヒドロキシＣ１−４ アルキル基であり、そしてＲ２０ａ は、水素原子、ハロゲン原子もしくは擬ハロゲンである）にする方法。
【請求項８】
請求項１，２，３，４又は５のいずれか１項記載の１７−メチレンステロイドの少なくとも１種を、任意的に医薬的に適合するアジュバント及びビヒクルと一緒に含有する医薬組成物。
【請求項９】
治療活性成分として用いる為の請求項１〜５のいずれか１項記載の１７−メチレンステロイド。
【請求項１０】
前立腺疾患、男性型の脱毛症、座瘡及び多毛症の治療の為、男性及び女性における避妊の為、並びに／又は５α−リダクターゼの阻害の為の、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の利用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１７−メチレンステロイド、それらの生産の為の方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物に関連する。
【０００２】
本発明に係る化合物は、５α−リダクターゼの阻害物質として働くこと及び同時にゲスターゲンとして働くという意味においてハイブリッド型の特性を有する。故にそれらは、男性及び女性における所定の器官においてアンドロゲンのレベルが上昇した結果によりもたらされる疾患を治療する為に適している。他のホルモン物質、例えばエストロゲン、テストステロン又は強アンドロゲン（ｓｔｒｏｎｇ　ａｎｄｒｏｇｅｎ）と共に、本発明の化合物は、女性及び男性の為の避妊剤として適切である。
【０００３】
女性において、５α−ジヒドロプロゲステロンのレベルの上昇は、月経前症候群の間の健康障害の深刻な感覚の原因となりうる。これらの混乱は５α−リダクターゼの阻害によって有利に影響を受けることも出来うる。ゲスターゲン作用が同時に存在することは、男性及び女性において性腺機能の阻害をもたらす。それから、もし避妊作用あるいは性腺のホルモン分泌の阻害が治療で達成されるのならばこの作用は望ましい。５α−リダクターゼの阻害は、男の胎児を妊娠している女性の場合に胎児の性的な発育を不可逆的に妨害できるので、抗アンドロゲン治療に付随する受胎能力の除去はとても望ましいことである。見込まれる適応症は、前立腺疾患、男性型の脱毛症、座瘡、及び多毛症である。月経前症候群の間の症状はそれ相応に処置した女性において軽減できうる。
【０００４】
式Ｉの１７−メチレンステロイドは５α−リダクターゼの阻害物質としてそしてゲスターゲンとしての両方として働くことが分かり、驚きに値した。
【０００５】
従って本発明は、一般式Ｉの１７−メチレンステロイドに関連する。
【化８】
2004513084.tif 000002
（式中、
Ｒ４ は、ハロゲン原子又は擬ハロゲンであり、
Ｒ１０は、水素原子又は直鎖もしくは枝分かれしたＣ１ −Ｃ４ アルキル基であり、
Ｒ２０及びＲ２０ａ は、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは枝分かれしたＣ１−４ アルキルもしくはヒドロキシＣ１−４ アルキル基であり、又は
Ｒ２０及びＲ２０ａ 基の１つは、水素原子、直鎖もしくは枝分かれしたＣ１−４ アルキルもしくはヒドロキシＣ１−４ アルキル基であり、そして他の基はハロゲン原子もしくは擬ハロゲンである）。
【０００６】
Ｒ４ は、ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、又は擬ハロゲン、例えば、シアン酸塩、ロダニド（ｒｈｏｄａｎｉｄ）、シアノもしくはアジド基であって良く、ここにおいて、臭素原子もしくはシアノ基が好ましく、そして塩素原子が特に好ましい。
【０００７】
Ｒ１０は、水素原子もしくは直鎖もしくは枝分かれしたＣ１−４ アルキル基であって良く、ここにおいて、直鎖もしくは枝分かれしたＣ１−４ アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。Ｒ１０は、水素原子又はメチル基であるのが好ましい。
【０００８】
他方、Ｒ２０及びＲ２０ａ は、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは枝分かれしたＣ１−４ アルキルもしくはヒドロキシＣ１−４ アルキル基であって良い。この場合、Ｒ２０及びＲ２０ａ は、互いに独立して、好適には水素原子、メチル基又は−ＣＨ２ ＯＨ基である。
【０００９】
更に、Ｒ２０及びＲ２０ａ 基の１つは、水素原子、直鎖もしくは枝分かれしたＣ１−４ アルキルもしくはヒドロキシＣ１−４ アルキル基であって良く、そして他の基はハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、又は擬ハロゲン、例えばシアン酸塩、ロダニド、シアノもしくはアジド基であって良い。直鎖又は枝分かれしたＣ１−４ アルキル基の例は、Ｒ１０について挙げた基である。直鎖又は枝分かれしたヒドロキシＣ１−４ アルキル基は、上記の直鎖もしくは枝分かれしたＣ１−４ アルキル基に由来し、ここにおいて、１又は複数の水素原子はヒドロキシ基によって置換されている。
【００１０】
この場合、Ｒ２０及びＲ２０ａ 基の１つは、水素原子又はメチル基であるのが好ましく、そして他の基は、ハロゲン原子、好ましくは、フッ素原子、特に好ましくは塩素もしくは臭素原子、又は擬ハロゲン、好ましくはアジド又はロダン基、特にシアノ基が好ましい。
【００１１】
Ｒ２０及びＲ２０ａ の場合、直鎖又は枝分かれしたＣ１−４ アルキル基の例は、Ｒ１０について挙げた基である。直鎖又は枝分かれしたＣ１−４ アルキル基はこれらＣ１−４ アルキル基に由来する。ここにおいて、１又は複数の水素原子はヒドロキシ基、例えば特に、ｎ＝１〜４を有する−（ＣＨ２）ｎ −ＯＨによって置換されている。
【００１２】
特に好ましいのは以下の化合物である：
１）Ｅ−１７−クロロメチレン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン、
２）Ｅ−１７−シアノメチレン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン、
３）Ｚ−１７−シアノメチレン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン、
４）Ｚ−２０−シアノ−４−クロロ−１９−ノルプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン、
５）Ｚ−４−クロロ−１９−ノルプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン、
６）Ｅ−４−クロロ−１９−ノルプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン、
７）Ｅ−１７−ブロモメチレン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン、
８）Ｚ−２０−クロロ−１９−ノルプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン、
９）Ｚ−４，２０−ジクロロ−１９−ノルプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン、
１０）Ｚ−２０−ブロモ−４−クロロ−１９−ノルプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン、
１１）Ｅ−１７−クロロメチレン−４−シアノ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１２）Ｅ−１７−クロロメチレン−４−クロロ−アンドロスト−４−エン−３−オン、
１３）Ｅ−２１−ヒドロキシ−４−クロロ−１９−ノルプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン、及び
１４）Ｚ−２１−ヒドロキシ−４−クロロ−１９−ノルプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン。
【００１３】
本発明の課題は、一般式Ｉの１７−メチレンステロイドを１つ以上活性成分として含む医薬組成物でもあり、ここにおいて、これらの組成物は適切なアジュバント及びビヒクルも含んでいる。そして本発明の課題は、医薬剤、特に以下に示す医薬剤の生産の為のこれらの化合物の利用でもある。
【００１４】
本発明の組成物は、医薬組成物及び製剤の生産の為に適切である。医薬組成物もしくは医薬剤は、本発明に係る１もしくは複数の化合物を、活性成分として含有し、任意的には他の薬理学的もしくは医薬的に活性のある物質と混合されて含有する。医薬剤の生産は公知の方法において行われる。従って、公知且つ一般的な医薬アジュバント及び他の一般的に用いられるビヒクル及び希釈剤を用いることが出来うる。
【００１５】
ビヒクル及びアジュバントとして、例えば、医薬、化粧品及び関連分野の為の以下の図書においてアジュバントとして示されている又は推薦されているものが適切である。Ｕｌｌｍａｎｓ Ｅｎｃｙｋｌｏｐａｅｄｉｅ ｄｅｒ ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ［Ｕｌｌｍａｎの工業化学百科辞典］， Ｖｏｌ． ４ （１９５３）， ｐｐ． １ 〜 ３９； Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｖｏｌ． ５２ （１９６３）， ｐｐ． ９１８ ｆｆ．， Ｈ．Ｖ．Ｃｚｅｔｓｃｈ−Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ， Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ ［医薬及び関連分野の為のアジュバント］， Ｐｈａｒｍ． Ｉｎｄ．， Ｎｏ．２， １９６１， ｐｐ． ７２ 〜 ｆｆ．： Ｄｒ． Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ， Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ， Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ ［医薬、化粧品及び関連分野の為のアジュバントの辞書］， Ｃａｎｔｏｒ ＫＧ， Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ ｉｎ Ｗｕｅｒｔｔｅｍｂｅｒｇ １９７１。
【００１６】
化合物は、経口的に又は非経口的、例えば腹腔内に、筋内に、皮下的にもしくは経皮的に投与できうる。化合物は又組織中に移植することもできうる。
【００１７】
経口投与に関して、カプセル、ピル、錠剤、被覆錠等が適切である。活性成分に加えて、投与単位は例えば、デンプン、糖、ソルビトール、ゼラチン、潤滑剤、ケイ酸、タルク等のような医薬的に適合するビヒクルを含んで良い。
【００１８】
非経口投与の為に、活性成分は医薬的に適合する希釈剤中で溶かされて又は懸濁されて良い。希釈剤として、油が更なる可溶化剤、界面活性剤、懸濁剤又は乳化剤の添加を伴って又は伴わないでとても高い頻度で使うことができうる。その使われる油の例は、オリーブ油、ピーナッツ油、綿実油、大豆油、カスター油及びゴマ油である。
【００１９】
化合物は活性成分の放出の遅延を可能にするような方法において調製できうるデポット注射又は移植製剤の形態においても利用できうる。
【００２０】
移植物は、不活性な物質として、例えば生分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えばシリコーンガム等を含んで良い。加えて、活性成分は、例えば経皮的な投与の為のパッチに添加されて良い。
【００２１】
局所投与の為に一般式Ｉの活性化合物で装薬されている膣内系（膣リング等）又は子宮内系（ペッサリー、コイル、ＩＵＤ、Ｍｉｒｅｎａ（登録商標））の製品について、様々なポリマー、例えばシリコーンポリマー、エチレンビニルアセテート、ポリエチレン又はポリプロピレン等が適切である。
【００２２】
活性成分のより良い生物学的利用能を達成する為に、化合物はシクロデキストリン包接化合物として調製できうる。これに関連して、化合物は、α−，β−もしくはγ−シクロデキストリン又は後者の誘導体と反応される（ＰＣＴ／ＥＰ９５／０２６５６）。
【００２３】
本発明に従い、一般式Ｉの化合物をリポソームに封入しても良い。
【００２４】
本発明に係る化合物は、ハイブリッド型の作用の特性を持つ。それらは、５α−レダクターゼの阻害物質であり、そして更にゲスターゲンとしても働く。故に、それらは男性及び女性において所定の器官及び組織におけるアンドロゲンレベルの上昇によりもたらされる疾患を治療する為に適切である。女性において、５α−デヒドロプロゲステロンのレベルの上昇は、月経前症候群の間の健康阻害の深刻な感覚の原因となりうる。これらの混乱は５α−リダクターゼの阻害により有利に影響を受けうる。
【００２５】
本発明の化合物において、ゲスターゲン作用が同時に存在することは、男性及び女性における性腺機能の阻害をもたらす。この作用はもし避妊作用あるいは性腺のホルモン分泌阻害がこの治療で達成されるのならば望ましい。これは前立腺の疾患（前立腺肥大の発症）における場合往々にしてそうである。前立腺の疾患に加えて、見込まれる適応（症）は、両性においての避妊、男性の型の脱毛症、座瘡及び多毛症である。他のホルモン物質、例えば、エストロゲン、テストステロンもしくは強アンドロゲンと一緒に、本発明の化合物は、女性もしくは男性の為の避妊剤として適切である。後者の場合、ゲスターゲン活性が男性生殖器における作用、即ち精子形成、の阻害を高める間、５α−リダクターゼの阻害によって性腺中でのテストステロンの作用は減少する。
【００２６】
もし、本発明の化合物が女性の避妊に用いられるならば、それらは、それらは単独で又はエストロゲンと共に用いることが出来うる。エストロゲンとして、基本的には全てのエストロゲン活性化合物が適切である。利用できうるエストロゲンは、例えば、エチニルエストラジオール、１７β−エストラジオール並びにそのエステル、例えばエストラジオール−３−ベンゾエート、エストラジオール−１７−バレレート、−シプリオネート、−ウンデシレート、−エナントエート及び／又は他のエストラジオールエステル（ＵＳ−Ａ−２，６１１，７７３、ＵＳ−Ａ−２，９９０，４１４、ＵＳ−Ａ−２，０５４，２７１、ＵＳ−Ａ−２，２２５，４１９及びＵＳ−Ａ−２，１５６，５９９）及び抱合卵胞エストロゲンである。
【００２７】
エストラジオール−、エチニルエストラジオール−及びエストロン−３−スルファメート、例えばエストロン−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、エストロン−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、エチニルエストラジオール−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、エチニルエストラジオール−３−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、エチニルエストラジオール−３−Ｎ，Ｎ−テトラメチレンスルファメート、エストロンスルファメート、エストラジオール−３−スルファメート、エストラジオール−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート、エストラジオール−３−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファメート、及びエチニルエストラジオール−３−スルファメート等、対応の３−ヒドロキシ化合物の全てのプロドラッグを生産するもの（Ｗ．Ｅｌｇｅｒ ら．， ｉｎ Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｍｏｌｅｃ． Ｂｉｏｌ．， Ｖｏｌ．５５， Ｎｏ．３／４， ３９５−４０３， １９９５， ＤＥ ４４ ２９ ３９８ Ａ１及びＤＥ ４４ ２９ ３９７ Ａ１）が本発明に従い用いることもできうる。
【００２８】
もし本発明の化合物が男性の避妊に用いられるならば、それらは単独で又は例えば、テストステロン及びテストステロンエステルのようなアンドロゲンと共に用いることが出来うる。
【００２９】
生殖器の真皮のホモジネート中での５α−リダクターゼ２型活性に関するデータ及びゲスターゲン活性に関するｉｎ　ｖｉｖｏデータを以下の表１及び表２に列示する。
【表１】
2004513084.tif 000003
【表２】
2004513084.tif 000004
【００３０】
表１及び２に示されたデータにより、５α−リダクターゼの阻害物質として且つゲスターゲンとして作用する本発明の化合物のハイブリッド型の作用特性が裏づけられる。
【００３１】
本発明に係る一般式Ｉの１７−メチレンステロイドは、一般式ＩＩ（Ｋ．Ｐｏｎｓｏｌｄら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ［Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ］ ３３， ７９２ （１９７８））及び一般式Ｖの化合物から入手可能である。
【００３２】
一般式Ｖの化合物は対応する１７α−エポキシ化合物（Ｇ．Ｄｒｅｆａｈｌら、Ｂｅｒ． ９８， ６０４ （１９６５））から、ハロゲン化物、例えば塩化水素もしくは臭化水素等、又は擬ハロゲン化物、例えばチオシアン酸もしくは窒化水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｎｉｔｒｉｄｅ）との、両極性の非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＳＯ又はＤＭＰＵ中での反応により得られる。
【化９】
2004513084.tif 000005
【００３３】
式Ｉの化合物は、一般式ＩＩの化合物と、酸塩化物、好ましくは塩化チオニルもしくはホスホロキシクロリド（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｘｙ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を非プロトン性の溶媒、好適にはピリジンもしくはトリエチルアミン中で反応させ、一般式ＩＩＩ の化合物にすることによって得られる。
【化１０】
2004513084.tif 000006
この化合物は当業界で公知の方法に委ねられ、アルコール、好ましくはメタノールもしくはエタノール中でＨ２ Ｏ２ ／ＮａＯＨでエポキシ化される。生じる４，５−エポキシドは、求核試薬、例えば、ハロゲン化物、例えば塩化水素もしくは臭化水素等又は擬ハロゲン化物、例えば、チオシアン酸もしくは窒化水素により、両極性の非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＳＯもしくはＤＭＰＵ、ジオキサンもしくはアセトン中で開環され、ハロゲンもしくは擬ハロゲンヒドリンになる。そしてこの化合物は、触媒の介在で、無機酸、カルボン酸又はスルホン酸、例えば塩酸、シュウ酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸によって、プロトン性もしくは非プロトン性の溶媒、例えばメタノールもしくはアセトン中で脱水されて一般式ＩＶの化合物になる。
【化１１】
2004513084.tif 000007
（式中、Ｒ４ はハロゲン原子又は擬ハロゲンであり、ここにおいて、Ｒ１０は先に記載したとおりであり、そしてＲ２０はＣ１−４ アルキル又はヒドロキシＣ１−４ アルキル基、ハロゲン原子もしくは擬ハロゲンである）。
【００３４】
更に、一般式Ｉの１７−メチレンステロイドは、一般式Ｖの化合物と、酸塩化物、好ましくは塩化チオニルもしくはホスホロキシクロリドを非プロトン性の溶媒、好適にはピリジンもしくはトリエチルアミン中で反応させ一般式ＶＩの化合物にすることによって得られる。
【化１２】
2004513084.tif 000008
この化合物は当業界で公知の方法に委ねられ、アルコール、好ましくはメタノールもしくはエタノール中でＨ２ Ｏ２ ／ＮａＯＨによりエポキシ化される。生じる４，５−エポキシドは、求核試薬、例えば、ハロゲン化物、例えば塩化水素もしくは臭化水素等又は擬ハロゲン化物、例えば、チオシアン酸もしくは窒化水素により、両極性の非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＳＯもしくはＤＭＰＵ、ジオキサンもしくはアセトン中で開環され、ハロゲンもしくは擬ハロゲンヒドリンになる。そしてこの化合物は、触媒の介在で、無機酸、カルボン酸又はスルホン酸、例えば塩酸、シュウ酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸によって、プロトン性もしくは非プロトン性の溶媒、例えばメタノールもしくはアセトン中で脱水されて一般式ＶＩＩ の化合物になる。
【化１３】
2004513084.tif 000009
【００３５】
最後に、他の一般式Ｉの１７−メチレンステロイドは、一般式ＩＩＩ 及びＶＩの化合物
【化１４】
2004513084.tif 000010
を当業界で公知の方法（Ｍ．Ｈａａｓｅ−Ｈｅｌｄ， Ｍ．Ｍａｔｔｉｓ及びＪ．Ｍａｎｎ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， ２９９９， １９９２）においてＮａｌＯ４ ／ＫＭｎＯ４ とアルコール、好ましくはｔ−ＢｕＯＨ中で反応させ、３，５−セコ−ケト酸を生じることによって得ることができうる。この化合物はＡｃ２ Ｏ／ＡｃＡｌで不飽和ラクトンに転換され、そしてこの化合物は、ｎ−ＢｕＬｉ／ＣＨ３ ＣＮと両極性の非プロトン性の溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、一般式ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物へと転換される。
【化１５】
2004513084.tif 000011
【００３６】
Ｅ−１７−クロロメチレン−エストル−４−エン−３−オンはクロロメチルトリフェニルホスホニウムクロリドとのＷＩＴＴＩＧ反応によっても生産できうる（Ｓ．Ｍｉｙａｎｏら、Ｊ．Ｃ．Ｓ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ．， ４４６ （１９７８））。異性体の１７−シアノメチレン−エストル−４−エン−３−オンは又、ＨＯＲＮＥＲのシアノメチレンジエチルホスホネートによるカルボニルオレフィン化又はトリメチルシリルアセトニトリルによるＰＥＴＥＲＳＯＮオレフィン化により得ることが出来うる（ＥＰ−Ａ−０ ０７７ ０４０ ｏｒ Ｉ．Ｏｊｉｍａら．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ４６ （１９７４） ４００５−４００８）。
【００３７】
Ｚ−２０−シアノ−１９−ノルプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オンは、２−ジエチルホスホノプロピオニトリルによるＰＯ−活性カルボニル活性化によって合成されている（Ｒ．Ｗ．Ｆｒｅｅｒｋｓｅｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ （１９９７） １５３６）。
【００３８】
本発明は以下の例によって更に詳細に説明されている。
【００３９】
実施例１
Ｚ−１７−（１′）−クロロエチルイデン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン
Ａ）Ｚ−１７−（１′）−クロロエチルイデン−エストル−４−エン−３−オン
９．７４ｍｍｏｌ（３．２８ｇ）の１７β−（１′）−クロロエチル−１７−ヒドロキシ−エストル−４−エン−３−オン（一般式Ｖの化合物を参照のこと）を３４ｍｌのピリジン中で溶かした。わずかに冷ます間、１２．６６ｍｍｏｌ（０．９２ｍｌ）の塩化チオニルを撹拌する間に滴下した。カバーガス（アルゴン）の下でそれを約１時間に渡り撹拌し、そして反応溶液を氷冷したｐＨ３−４の希塩酸に添加した。粘着性の沈澱産物を塩化メチレンで抽出し、組み合わされた中性の洗浄抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発によって濃縮した。蓄積する固体産物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝９５／５）により精製した。そして任意的にメタノールから再結晶化した。０．６ｇの固体産物を得た。
フラシュポイント＝１３８−１４１℃；［α］Ｄ２０ ＝＋１０４度（ＣＨＣｌ３ ）
【００４０】
Ｂ）Ｚ−１７−（１′）−クロロエチルイデン−４ξ，５ξ−エポキシ−エストラン−３−オン
２．８０ｍｍｏｌ（８９４ｍｇ）のＺ−１７−（１′）−クロロエチルイデン−エストル−４−エン−３−オンを９ｍｌのメタノール及び７．３ｍｌの塩化メチレンの混合物中で溶かして０℃に冷やした。６．３１ｍｍｏｌ（０．６３ｍｌ）の過酸化水素（３０％）及び１．２６ｍｍｏｌ（０．３ｍｌ）の水酸化ナトリウム溶液（ｃ＝４ ｍｏｌ／ｌ）を、撹拌している間、且つカバーガス（アルゴン）の下で冷却した溶液に連続して滴下した。滴下が終わった後に、温度をゆっくりと室温迄上げた。約１．５時間の反応時間の後、混合物を氷水に添加し、次いで塩化メチレンで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発によって濃縮した。９２６ｍｇの淡黄色の固体が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ／δ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）０．９４（１８−Ｈ），１．９９（２１−Ｈ），３．０４（４−Ｈ）
【００４１】
Ｃ）Ｚ−１７−（１′）−クロロエチルイデン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン
２．７１ｍｍｏｌ（８９６ｍｇ）のＺ−１７−（１′）−クロロエチルイデン−４ξ，５ξ，エポキシ−エストラン−３−オンを２５ｍｌの１，３−ジメチルテトラヒドロ２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）中で溶かし、そして２６．５４ｍｍｏｌ（２．２ｍｌ）の塩酸（３７％）を徐々に滴下した。カバーガス（アルゴン）の下での１時間の撹拌の後、反応溶液を氷冷水性の重炭酸水素ナトリウムに加え、沈澱物を吸引し、そして最後にそれをデシケーター中で水酸化カリウムで乾燥した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝９９／１）及びその後のメタノール／アセトンからの再結晶化により、３５３ｍｇの固体の産物を得た。
フラシュポイント＝１８２−１８５℃；［α］Ｄ２０ ＝＋１３７度（ＣＨＣｌ３ ）
【００４２】
実施例２
Ｚ−１７−（１′）−ブロモエチルイデン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン
１７β−（１′）−ブロモエチル−１７−ヒドロキシ−エストル−４−エン−３−オン（一般式Ｖの化合物を参照のこと）から出発して、Ｚ−１７−（１′）−ブロモエチルイデン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オンを１７β−（１′）−クロロエチル−エストル−４−エン−３−オンと類似に得た。
フラシュポイント＝１６４−１７３℃；［α］Ｄ２０ ＝＋１３８度（ＣＨＣｌ３ ）
【００４３】
実施例３
Ｚ−１７−クロロエチレン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン
Ａ）Ｅ−１７−クロロメチレン−エストル−４−エン−３−オン
１８．２７ｍｍｏｌ（５．９ｇ）の１７α−クロロメチル−１７−ヒドロキシ−エストル−４−エン−３−オンを６０ｍｌのピリジン中で溶かした。わずかに冷ます間、２１．９ｍｍｏｌ（１．５６ｍｌ）の塩化チオニルを撹拌する間に滴下した。カバーガス（アルゴン）の下でそれを約１時間に渡り撹拌し、そして反応溶液を、氷冷ｐＨ３−４の希塩酸に添加した。粘着性の沈澱産物を塩化メチレンで抽出し、組み合わされた中性の洗浄抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発によって濃縮した。蓄積する固体産物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）により精製した。アセトンから再結晶化後、１．６ｇの固体産物を得た。
フラシュポイント＝１４３−１４６℃；［α］Ｄ２０ ＝＋２０度（ＣＨＣｌ３ ）
【００４４】
Ｂ）Ｅ−１７−クロロメチレン−４ξ，５ξ−エポキシ−エストラン−３−オン
３．９３ｍｍｏｌ（１．２ｇ）のＥ−１７−クロロメチレン−エストル−４−エン−３−オンを１２ｍｌのメタノール及び１０ｍｌの塩化メチレンの混合物中でカバーガス（アルゴン）の下で溶かして０℃に冷やした。９．２ｍｍｏｌ（０．９４ｍｌ）の過酸化水素（３０％）及び１．６５ｍｍｏｌ（０．４ｍｌ）の水酸化ナトリウム溶液（ｃ＝４ ｍｏｌ／ｌ）を、撹拌している間に、冷却した溶液に連続して滴下した。滴下が終わった後に、温度をゆっくりと室温迄上げた。約１．５時間の反応時間の後、混合物を氷水に添加し、次いで塩化メチレンで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発によって濃縮した。１．１ｇの白色の粘性の泡沫が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ／δ（ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）０．８７（１８−Ｈ），３．０４（４−Ｈ），５．７０（２０−Ｈ）
【００４５】
Ｃ）Ｅ−１７−クロロメチレン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン
３．４２ｍｍｏｌ（１．１ｇ）のＥ−１７−クロロメチレン−４ξ，５ξ−エポキシ−エストラン−３−オンを２６ｍｌのＤＭＰＵ中で溶かし、そして３３ｍｍｏｌ（２．７４ｍｌ）の塩酸（３７％）を徐々に滴下した。１時間後、反応溶液を氷冷水性の重炭酸水素ナトリウムに加え、沈澱物を吸引し、そして最後にそれをデシケーター中で水酸化カリウムで乾燥した。アセトンからの再結晶化後、７６０ｍｇの白色の結晶を得た。
フラシュポイント＝１８２−１９４℃；［α］Ｄ２０ ＝＋６３度（ＣＨＣｌ３ ）
【００４６】
実施例４
Ｅ−１７−（１′）−ブロモメチレン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オン
Ｅ−１７−ブロモメチル−１７β−ヒドロキシ−エストル−４−エン−３−オン（一般式ＩＩの化合物を参照のこと）から出発して、Ｅ−１７−ブロモメチレン−４−クロロ−エストル−４−エン−３−オンを１７α−クロロメチル−１７−ヒドロキシ−エストル−４−エン−３−オンと類似に得た。
フラシュポイント＝１６９−１７６℃；［α］Ｄ２０ ＝＋４５度（ＣＨＣｌ３ ）
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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