(57)【要約】本発明は、構造式（Ｉ）の一連のＣＤＫ阻害性プリン誘導体類またはその薬学的に許容できる塩および／またはプロドラッグ形態に関し、式中、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨＲｘ（式中、ＲｘはＨまたはＣ１−４アルキル）であり；Ｄは、ＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハイドロキシアルキル、無置換または置換アリルまたはヘテロアリル、および無置換または置換アラルキルまたはヘテロアラルキル基から選択され、Ｚ２は、無置換または置換アリルまたはヘテロアリル、および無置換または置換アラルキルまたはヘテロアラルキル基から選択される）であり；Ａは、Ｈ，Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、水酸基、ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎ＝１−４）およびＮＲａ１Ｒａ２（Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル）から選択され；Ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、任意に置換されていてもよいアリルまたは任意に置換されていてもよいアラルキル、およびＣ＝Ｏ互変転位を受けていてもよい水酸基から選択され：およびＹは、無置換または置換された４乃至８員の炭素環または複素環を含み、任意により大きな融合環構造の一部を形成してもよく、または、Ｙは、任意に置換されていてもよい直鎖または分枝状炭化水素鎖から構成される。これらのプリン誘導体類は潜在的化学療法剤類であり、従って、本発明は、また、癌類または他の細胞増殖疾患類の治療におけるこれらの化合物類の用途およびこれらの化合物類を含む薬剤組成物類に関する。
2004517930.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ほ哺乳類における癌および他の細胞増殖性疾患の治療に
有用なＣＤＫ阻害活性を有するプリン化合物で、前記化合物は、下記構造式Ｉ：
2004517930.tif 000032
を有するかまたはその薬学的に許容できる塩および／またはそのプロドラッグ形状であり、式中
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨＲｘ（式中、ＲｘはＨまたはＣ１−４アルキル）であり；
Ｄは、ＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハイドロキシアルキル、無置換または置換アリルまたはヘテロアリル、および無置換または置換アラルキルまたはヘテロアラルキル基から選択され、Ｚ２は、無置換または置換アリルまたはヘテロアリル、および無置換または置換アラルキルまたはヘテロアラルキル基から選択される）であり；
Ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、水酸基、ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎ＝１−４）およびＮＲａ１Ｒａ２（Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立してＨまたはＣ１−４アルキル）から選択され；
Ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、無置換または置換アリルまたは無置換または置換アラルキル、およびＣ＝Ｏ互変転位を受けることができる水酸基から選択され：および
Ｙは、無置換または置換された４乃至８員の炭素環または複素環を含み、任意により大きな融合環構造の一部を形成してもよく、または、Ｙは無置換または置換直鎖または分枝状炭化水素鎖から構成される。
【請求項２】
Ｚ１がＨである請求項１記載のプリン化合物。
【請求項３】
Ｚ２が無置換アリルまたは下記から選択された少なくとも１個の置換基Ｘ’を有するまたは置換アリルである請求項２記載のプリン化合物：
アミノ、ハロ、シアノ、ＯＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシから選択された１個以上の置換基類で任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６直鎖または分枝状アルキル鎖；無置換または置換アリルまたはアラルキル；ハロ；ＯＨ；ＳＨ；Ｃ１−Ｃ６アシル；ＯＲ１；ＳＲ１；ＮＲ２Ｒ３：（ＣＨ２）ｑＲ２Ｒ３；ＮＯ２；Ｎ３；ＣＮ；Ｏ（ＣＨ２）ｑＯ（式中、（ＣＨ２）ｑ部分は、１個以上の官能基によって任意に置換される）；ＣＯＲ４；ＣＯＮＲ５Ｒ６；（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯＯＲ４；ＳＯＲ４；ＳＯ２Ｒ４およびＳＯ２ＮＲ５Ｒ６
｛式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、アミノ、ＯＨ、ハロ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択された１個以上の置換基類で任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６直鎖または分枝状アルキル鎖を表し；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＲ７Ｒ８から選択された１個以上の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６直鎖または分枝状アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；または無置換または置換アラルキル、アリルまたは無置換または置換５乃至７員複素環を含む基を表し；およびｑは、１から６の範囲にあり；およびＲ７およびＲ８は独立して、Ｈ、ＯＨ、アミノまたは置換アミノによって任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６直鎖または分枝状アルキル鎖を表す｝。
【請求項４】
前記化合物が１個ないし３個の置換基類Ｘ’を含む置換アリルである請求項３記載のプリン化合物。
【請求項５】
Ｚ２が置換または無置換フェニルである請求項３記載のプリン化合物。
【請求項６】
前記化合物が下記に示した構造式ＩＶを有する請求項１または２記載のプリン化合物：
2004517930.tif 000033
および式中、Ｘ’は、Ｈ、またはアミノ、ハロ、シアノ、ＯＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシから選択された１個以上の置換基類で任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６直鎖または分枝状アルキル鎖；無置換または置換アリルまたはアラルキル；ハロ；ＯＨ；ＳＨ；Ｃ１−Ｃ６アシル；ＯＲ１；ＳＲ１；ＮＲ２Ｒ３：（ＣＨ２）ｑＲ２Ｒ３；ＮＯ２；Ｎ３；ＣＮ；Ｏ（ＣＨ２）ｑＯ（式中、（ＣＨ２）ｑ部分は、１個以上の官能基によって任意に置換されている）；ＣＯＲ４；ＣＯＮＲ５Ｒ６；（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯＯＲ４；ＳＯＲ４；ＳＯ２Ｒ４およびＳＯ２ＮＲ５Ｒ６
｛式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、アミノ、ＯＨ、ハロまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択された１個以上の置換基類で任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６直鎖または分枝状アルキル鎖を表し；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ；ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＲ７Ｒ８から選択された１個以上の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６直鎖または分枝状アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；または無置換または置換アラルキル、アリルまたは無置換または置換５乃至７員複素環を含む基を表し；およびｑは、１から６の範囲にあり；およびＲ７およびＲ８は独立して、Ｈ、ＯＨ、アミノまたは置換アミノによって任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６直鎖または分枝状アルキル鎖を表す；およびＧはＣＨまたはＮである｝を表す。
【請求項７】
ＧがＣＨである請求項６記載のプリン化合物。
【請求項８】
少なくとも１個の置換基Ｘ’が４’またはパラ位に存在する請求項６または７記載のプリン化合物。
【請求項９】
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のいずれかひとつが３個のハロ置換基類により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を表す請求項３乃至８記載のプリン化合物。
【請求項１０】
３個のハロ置換基類により置換された前記アルキル基が、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３から選択される請求項９記載のプリン化合物。
【請求項１１】
Ｒ４、Ｒ５またはＲ６が独立して、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１個の以上のヘテロ原子を有する無置換または置換複素環を含む基を表す請求項３乃至８のいずれか１項に記載のプリン化合物。
【請求項１２】
前記複素環がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＯＨおよびアミノから選択された１個以上の置換基類によって任意に置換される請求項１１記載のプリン化合物。
【請求項１３】
前記基がヘテロアリルまたはヘテロアラルキル基である請求項１１または１２記載のプリン化合物。
【請求項１４】
Ｒ５およびＲ６が連結して５乃至７員の複素環を形成する請求項３または６記載のプリン化合物。
【請求項１５】
Ｒ７またはＲ８が連結して５乃至７員の複素環を形成する請求項３または６記載のプリン化合物。
【請求項１６】
前記複素環がＮ、ＯまたはＳから選択された１個以上の追加のヘテロ原子を含む請求項１４または１５記載のプリン化合物。
【請求項１７】
前記複素環がピペリジノまたはモルホリノ環構造である請求項１４または１５記載のプリン化合物。
【請求項１８】
２個の置換基類Ｘ’が隣接炭素原子上に存在しかつ連結して環状置換基を形成する請求項３乃至７記載のプリン化合物。
【請求項１９】
Ｚ２が下記に示した構造式ＩＩ
2004517930.tif 000034
（式中、ｐ＝１または２であり、ｍは、２乃至５の範囲にある）を有する請求項１８記載のプリン化合物。
【請求項２０】
Ｚ２が下記に示した構造式ＩＩＩ
2004517930.tif 000035
（式中、ｐ＝１または２であり、ｍは、２乃至５の範囲にある）を有する請求項１８記載のプリン化合物。
【請求項２１】
Ｙが極性水酸基置換基類を含む環構造を含む上記全ての請求項に記載のプリン化合物。
【請求項２２】
Ｙがシクロアルカンまたはシクロアルケン環である上記全ての請求項に記載のプリン化合物。
【請求項２３】
Ｙが１個または２個の二重結合を有する５または６員のシクロアルカンまたはシクロアルケン環である上記全ての請求項に記載のプリン化合物。
【請求項２４】
前記シクロアルカンまたはシクロアルケン環中の炭素原子類の１個または２個がヘテロ原子類または基類によって置換されていることを除いて請求項２２または２３に記載のプリン化合物。
【請求項２５】
前記へテロ原子類または基類が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’（式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ１−４アルキル）およびシクロアルケン環中の−Ｎ＝から選択される請求項２４記載のプリン化合物。
【請求項２６】
Ｙが、置換された４乃至８員の炭素環または複素環であり、ここで前記または各置換基がＨ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｎ３およびＮＲｙ１Ｒｙ２（式中、Ｒｙ１およびＲｙ２が、それぞれ独立してＨまたはＣ１−４アルキルである）から選択される請求項１記載のプリン化合物。
【請求項２７】
前記置換基類のうちの２個が前記環の隣接原子上にあり、かつ、連結して追加の融合炭素環または複素環構造を形成する請求項２６記載のプリン化合物。
【請求項２８】
Ｙが下記の構造式のひとつによって表される環構造を含む請求項１記載のプリン化合物：
2004517930.tif 000036
（式中、ＶおよびＷは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’（式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ１−４アルキル）およびＣＨ２または＝ＣＨ−から選択され；およびＲ１およびＲ２が、それぞれＨまたはＣ１−４アルキルである）。
【請求項２９】
ＡがＨであり、ＢがＨでありおよびＸがＯである上記全ての請求項に記載のプリン化合物。
【請求項３０】
前記プリン化合物がさらに下記の特徴のひとつによって特徴付けられる上記全ての請求項に記載のプリン化合物：
（ｉ）存在する時にはアリル置換基類はフェニルであり；
（ｉｉ）存在する時にはアラルキル置換基類はベンジルであり；
（ｉｉｉ）存在する時にはハロ置換基類がフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子類から選択される。
【請求項３１】
下記に示したような構造式を有するプリン化合物：
2004517930.tif 000037
【請求項３２】
前記化合物が下記のひとつであるプリン化合物：
２−アニリノ−６−シクロヘキシルメトキシプリン
２−（３’−ブロモアニリノ）−６−シクロヘキシルメトキシプリン
６−シクロヘキシルメトキシ−２−（３’−クロロアニリノ）プリン
６−シクロへキシルメトキシ−２−（４’−フルオロアニリノ）プリン
６−シクロへキシルメトキシ−２−（３’−フルオロアニリノ）プリン
６−シクロへキシルメトキシ−２−（３’−エチルアニリノ）プリン
６−シクロへキシルメトキシ−２−（４’−メトキシアニリノ）プリン
６−シクロへキシルメトキシ−２−（３’−メトキシアニリノ）プリン
６−シクロへキシルメトキシ−２−（３’−メチルメルカプトアニリノ）プリン
６−シクロへキシルメトキシ−２−（４’−メチルメルカプトアニリノ）プリン
メチル  ４−Ｎ−（６−シクロへキシル−メトキシプリン−２−イル）アミノベンゾアート
６−シクロへキシルメトキシ−２−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）プリン
６−シクロへキシルメチルオキシ−２−（４’−ハイドロキシアニリノ）プリン
４−（６−シクロへキシル−メトキシプリン−２−イル）アミノ−アセトフェノン
６−シクロへキシルメトキシ−２−（４’−スルファモイルアニリノ）プリン
Ｎ−ベンジル−４−（シクロへキシルメトキシプリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
４−〔（６−シクロへキシルメトキシ−プリン−２−イルアミノ）メチル〕−ベンゼンスルホンアミド
メチル−４−〔（６’−シクロへキシルメトキシプリン−２−イル）アミノ〕フェニルスルホキシド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−スルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシプリン−２−イルアミノ）−Ｎ−エチル−ベンゼン−スルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシプリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソブチル−ベンゼン−スルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド．
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−エチル−ベンズアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルオキシメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルオキシメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシプロピル）−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルオキシメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−安息香酸
〔３−（６−シクロへキシルオキシメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル〕メタノール
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−フェニルベンゼン−スルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−（Ｎ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−（４−メタン−スルホニルフェニル）アミン
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）−ベンゼンスルホンアミド
４−〔６−（−２−メチル−シクロへキシルメトキシ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ〕ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−〔６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ〕−ベンゼン（３’−メトキシ）スルホンアミド
４−〔６−（シクロへキセ−３−エニルメトキシ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンスルホンアミド
２−〔４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）〕−フェニルアセタミド
４−〔６−シクロペンチルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【請求項３３】
治療用に使用するための請求項１乃至３２記載のプリン化合物。
【請求項３４】
癌類または他の細胞増殖性疾患類の治療用活性薬剤物質としての用途のためである請求項１乃至３２記載のプリン化合物。
【請求項３５】
癌類または他の細胞増殖性疾患類の治療用医薬の製造における請求項１乃至３２記載のプリン化合物の用途。
【請求項３６】
請求項１乃至３２記載のプリン化合物の有効ＣＤＫ阻害量を薬学的に許容できる担体と組み合わせて含む薬剤処方または組成物。
【請求項３７】
前記処方または組成物が、非経口投与用に適応させてある請求項３６記載の薬剤処方または組成物。
【請求項３８】
請求項１乃至３２記載のプリン化合物の有効ＣＤＫ阻害量を薬学的に許容できる担体と組み合わせて含む単位投与量薬剤処方または組成物。
【請求項３９】
癌類または他の細胞増殖性疾患類の治療用請求項３６乃至３８のいずれか１項に記載の薬剤処方または組成物。
【請求項４０】
癌類または他の細胞増殖性疾患類の治療用薬剤処方または組成物の製造方法で、前記方法は、請求項１乃至３２のいずれか１項に記載のプリン化合物を薬学的に許容できる添加物、担体、希釈剤または賦形剤と混合する段階を含む。
【請求項４１】
治療を必要とするほ乳類に対して請求項１乃至３２のいずれか１項に記載のプリン化合物またはその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグ形状の治療有効すなわちＣＤＫ阻害量を投与することを含む治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はある化合物類、特にプリン誘導体類に関し、それらは、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤類として生物系において活性を示し、かつ、従って、例えば抗癌または癌治療と関連して哺乳類における細胞成長すなわち増殖を制御するかまたは阻害する際に使用される薬剤組成物類または処方類に取り込むことができる潜在的に有用な治療薬剤として関心が寄せられる。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ類（ＣＤＫ類）は、サイクリン類として公知の他の活性化蛋白質類と複合体を形成し動物細胞において成長と分裂の制御に関与する重要な制御因子類を提供する酵素類の一族である。さらに詳細には、細胞分裂サイクル（Ｇ１、Ｓ、Ｇ２およびＭ相）を介しての動物細胞の進展は、一連のＣＤＫ／サイクリンダイマー複合体類の順次形成、活性化およびその後の不活性化によって制御されており、これらの複合体類は、セルサイクルチェックポイント後の経過および連続セルサイクル相間の移行を前記複合体類の触媒性サブユニット類としてＣＤＫが作用することによって制御する。
【０００３】
実際いくつかの異なるサイクリン蛋白質類があり、これらは、異なるＣＤＫ類と同様、やや関係が弱いＣＤＫ活性化蛋白質類族を形成する。また、異なるＣＤＫ／サイクリン複合体類は、セルサイクル中のサイクリン発現およびＭ相におけるサイクリン分解の逐次増加および減少を伴う異なるセルサイクルのさまざまな段階において機能し、通常、秩序だったセルサイクル進行を決定する重要な因子である。従って、哺乳類セルサイクルのＧ１を経由してＳ相への進展は、主にサイクリン依存性キナーゼ類ＣＤＫ２、ＣＤＫ３およびＣＤＫ４（および一部の細胞ではＣＤＫ６もあり得る）によって、少なくともサイクリン類ＤおよびＥと関連し制御されると考えられており、Ｄ型サイクリン類とＣＤＫ２およびＣＤＫ４（およびＣＤＫ６もあり得る）の複合体類は、特に、Ｇ１制限点を介して進展を制御する際に重要な役割を演じ、一方、ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体類は、Ｇ１からＳ相への移行をもたらすために必須である。いったんＳ相に入ると、セルサイクルＧ２相への進展と開始にサイクリンＡと称される別のサイクリンとＣＤＫ２との活性化複合体類、すなわちＣＤＫ２／サイクリンＡの複合体類が必要となる。最後に、Ｇ２相からＭ相への移行と有糸分裂の開始には、ＣＤＫ１と称される（またＣｄｃ２としても公知）サイクリン依存性キナーゼとサイクリンＢと称されるサイクリンとの活性化複合体類（および、また、サイクリンＡとＣＤＫ１の複合体類）が必要である。
【０００４】
一般に、セルサイクルおよびＣＤＫ類の活性の制御には、一連の刺激性および阻害性のリン酸化と脱リン酸化反応を伴い、それらの制御機能を作用させる際、ＣＤＫ／サイクリン複合体類は活性化されるとＡＴＰを基質として用いてさまざまな他の基質細胞蛋白質類をリン酸化するが、通常、そのセリンおよびスレオニン基類上で行われる。セルサイクルの制御にはまたＣＤＫ／サイクリン複合体類の阻害剤類を要し、それらは、セルサイクル阻止をもたらすためこれらの酵素類の触媒機能を阻害する。例えばｐ１６およびｐ２１として公知の阻害性蛋白質類のようなある天然の阻害剤類は、ＣＤＫ／サイクリン複合体類に選択的に結合して後者を不活性化することによってセルサイクルの進行を阻害できる。
【０００５】
阻害剤類によるＣＤＫ機能の制御は、従って、セルサイクル進行を制御するためのさらなるメカニズムを提供し、これによって、例えば異常増殖細胞を標的としてセルサイクル進行を阻止するための抗癌療法において抗増殖性治療薬剤としてのＣＤＫ阻害剤の用途が提案されることになった。ヒト腫瘍細胞においてセルサイクル進展の重篤な障害または異常が頻繁に起こり、しばしばＣＤＫ類およびそれに関連する他の蛋白質類の過剰発現を伴うので、このことは、特に適切であるように思われる。また、確立された細胞毒性抗癌剤と比較して、ＣＤＫ類を介して作用する細胞進展阻害剤類の使用は、ＤＮＡとの直接相互作用を避けることができるという利点を有し、それによって、続発性癌の発生リスクを低下できる。
【０００６】
したがって、前記の可能な治療適用および他の可能な用途類のゆえに、広範囲のＣＤＫ類の化学阻害剤類が検索されることになり、特に薬剤用途に適した選択的阻害剤類の検索がなされた。選択されたＣＤＫ／サイクリン複合体類の阻害活性および選択性は、一般的に、阻害剤として疑わしい被験物質の存在下における蛋白質ヒストンＨ１（通常良好なＣＤＫ基質を提供する主要染色体蛋白質成分のひとつ）のリン酸化における前記キナーゼ活性を測定することによって、アッセイする。このようにして同定確認されたＣＤＫ阻害性を有する潜在的に有用ないくつかの化合物類は、Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（第６巻）、１９９６年１０月発表、Ｌａｕｒｅｎｔ  Ｍｅｉｊｅｒによる標題“Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅｓ（サイクリン依存性キナーゼ類の化学阻害剤類）”というレビュー論文に記載されており、それは、内容をここで参考として引用する。上記論文で記載されている化合物類のなかでも、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２阻害性の強力なアデニン誘導体で“オロモウシン”と命名された２−（２−ハイドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチル−プリンと２、６および９位において修飾したアナログである６−（ベンジルアミノ）−２（Ｒ）−〔｛１−（ハイドロキシメチル）プロピル｝アミノ〕−９−イソプロピルプリンがある。この後者の化合物は“ロスコビチン”と命名され、ＣＤＫ阻害剤としてオロモウシンよりもはるかに強力である。オロモウシンのこの強力ではあるが選択的なＣＤＫ阻害性は、Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙらによる標題“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｂｙ  ｐｕｒｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｓ（プリンアナログ類によるサイクリン依存性キナーゼ類の阻害）”、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２２４、７７１−７８６（１９９４）に初めて記載され、さらに、オロモウシンおよびロスコビチンを含むアデニン誘導体類の形状となっているある範囲のプリン化合物類のＣＤＫ阻害性に関する研究が、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０、４０８−４１２における標題“Ｃｙｔｏｋｉｎｉｎ−Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｄｃ２  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （サイトカイニン由来サイクリン依存性キナーゼ阻害剤類：オロモウシンおよび関連化合物類の合成とｃｄｃ２阻害活性）”に報告され検討されている。同様に、これらの刊行物の内容は、本文で参考として引用されていると見なすべきである。
【０００７】
オロモウシンおよびロスコビチン両者の阻害活性は、これらの化合物類がＡＴＰ結合に対して競合阻害剤類として作用することから結果として生じることが明らかにされている。オロモウシンは少なくとも、ＣＤＫ類以外の多くの一般的なキナーゼ類に関して阻害活性を全く欠いていることが報告されている。さらに、選択性は、オロモウシンおよびロスコビチンの両者ともＣＤＫ１、ＣＤＫ２およびＣＤＫ５の活性を阻害するが、どちらもＣＤＫ４またはＣＤＫ６に対して活性であるとは見なされていないという事実によって明白である。
【０００８】
特にオロモウシンは、さらなるプリン系ＣＤＫ阻害剤類の同定識別さらに設計に役立つ手がかりとなる化合物を提供するとみなされてきており、構造／活性研究に基づき、Ｖｅｓｅｌｙらによる上記論文で、メチル、２−ハイドロキシエチルまたはイソプロピルのような疎水性残基によるＮ９置換が例えばＣＤＫとの直接疎水性相互作用を提供するために重要であることおよびＣ２の側鎖が必須であるように思われると示唆された。同様に、Ｈａｖｌｉｃｅｋらの論文においてＣＤＫ阻害活性を有するプリン化合物についてプリン環の１及び７位およびおそらく３位が水素結合を可能にするために遊離したままでなければならないという所見のほかに、２位の極性側鎖が必須であるように思われることおよび疎水性残基によるＮ９置換もおそらく陽性結合に重要であろうと述べられた。プリン環の２、６、７および９位は、ＣＤＫ１への結合を制御する位置として確認された。
【０００９】
Ｍｅｉｊｅｒのレビュー論文では、また、ＣＤＫ阻害剤複合体類の結晶化の結果、および特にＣＤＫとの共結晶化の結果として、オロモウシンおよびロスコビチンのような阻害剤類はＣＤＫ蛋白質分子の小及び大ローブの間の裂け目に局在するＡＴＰ結合ポケット中に局在すること、および、特異性はおそらく、ＡＴＰ結合部位の外部でキナーゼ類と相互作用する阻害剤分子類部分が供するのであろうということが見出された。
【００１０】
しかし、その後本明細書と関連させて読むことができる我々の国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９８／０２０２５の公開明細書ＷＯ９９／０２１６２に開示されているように、プリン環の２−ＮＨ２位または９位のいずれかに置換基を有しておらずかつ６−Ｏによって置換された６−ＮＨを有するＯ６−シクロヘキシルメチルグアニンがこうしたことにもかかわらず細胞毒性でありオロモウシンのＣＤＫ１（ｃｄｃ２）／サイクリンＢ複合体類に対する活性に匹敵する非常に高い阻害活性を示したことが、予測外にも見出された。
【００１１】
また、ＷＯ９９／０２１６２に開示されているように、オロモウシンやロスコビチンのような化合物に対してよりもＯ６−シクロヘキシルメチルグアニンにより近縁の他のグアニン誘導体類が同定され、有意なＣＤＫ阻害活性を示し、結晶学研究により、ＣＤＫ２（少なくとも触媒性結合部位に関してＣＤＫ２と相同）のＯ６−シクロヘキシルメチルグアニンおよびＯ６−シクロへキセ−１−エニルメチルグアニンのようなグアニン誘導体類との複合体類が、アデニン誘導体オロモウシンとＣＤＫ２の複合体とは異なり、互いに結合することが明らかになった。このことは、さらに、ＷＯ９９／０２１６２において説明されている。
【００１２】
（発明の開示）
ＷＯ９９／０２１６２に開示されたプリン誘導体類は哺乳類における癌および他の細胞増殖性疾患の治療に有用なＣＤＫ阻害活性を有すると考えられ、それらは、下記構造式：
2004517930.tif 000003
（式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨＲｘ（式中、ＲｘはＨまたはＣ１−４アルキル）であり；
Ｄは、Ｈ、ハロまたはＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハイドロキシアルキル）であり；
Ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、水酸基、ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎ＝１−４）およびＮＲａ１Ｒａ２（Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル）から選択され；
Ｂは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、任意に置換されていてもよいアリル（例  フェニル）または任意に置換されていてもよいアラルキル（例ベンジル）、およびＣ＝Ｏ互変異性体を供する水酸基から選択され：および
Ｙは、任意に置換されていてもよい４乃至８員の炭素環または複素環であるかまたはそれを含むかまたは任意に置換されていてもよい直鎖または分枝状炭化水素鎖から構成される）
によって定義された。
【００１３】
有効ＣＤＫ阻害活性のため、プリン環の２位の置換基Ｄが上記で特定した基ＮＺ１Ｚ２
である時、Ｚ１およびＺ２のそれぞれが独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハ
イドロキシアルキルである必要があると考えられた。さらに、置換基Ｄは通常ＮＨ２であ
ろうと考えられた、すなわち、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ水素であろうと考えられた。
しかし現在、このようなプリン化合物類においてＺ１およびＺ２はそれぞれ独立して任意に置換されていてもよいアリル、アラルキル、ヘテロアリルまたはヘテロアラルキル基であることが明らかとなり、さらに、驚くべきことに、上記化合物類が、ＷＯ９９／０２１６２に開示された化合物類の活性に匹敵するかまたはそれを凌ぐＣＤＫ阻害活性を有する
ことができることがわかった。実際、Ｚ１およびＺ２が特に水酸基、ハイドロキシアルキル、アシル、カルボキシル、シアノ、およびさらに特にカルボキサミド（カルバモイル）、スルホンアミド（スルファミル）、スルホン、スルホキシドまたは他のイオウ系置換基類である選択された置換基を有するアリルまたはヘテロアリル基である時、ＣＤＫ阻害活性の有意な増加が得られ、ある場合に少なくともスルホンアミド系置換基を有するそれらは、劇的とも考えられる。
【００１４】
従って、本発明は、ＷＯ９９／０２１６２における開示と対照的に、哺乳類における癌および他の細胞増殖性疾患の治療に有用なＣＤＫ阻害活性を有するプリン化合物類を提供し、前記化合物類は下記の構造式Ｉを有し、
2004517930.tif 000004
またはその薬学的に許容できる塩および／またはそのプロドラッグ形態に関し、式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨＲｘ（式中、ＲｘはＨまたはＣ１−４アルキル）であり；
Ｄは、ＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハイドロキシアルキル、無置換または置換アリルまたはヘテロアリルおよび無置換または置換アラルキルまたはヘテロアラルキル基から選択され、およびＺ２は、無置換または置換アリルまたはヘテロアリルおよび無置換または置換アラルキルまたはヘテロアラルキル基から選択される）であり；
Ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、水酸基、ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎ＝１−４）およびＮＲａ１Ｒａ２（Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル）から選択され；
Ｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、無置換または置換アリルまたは無置換または置換アラルキル、およびＣ＝Ｏ互変転位を受けることができる水酸基から選択され：および
Ｙは、無置換または置換４乃至８員の炭素環または複素環を含み、任意により大きな融合環構造の一部を形成してもよく、または、任意に置換されていてもよい直鎖または分枝状炭化水素鎖から構成される。
【００１５】
本発明は、さらに、新規化学範疇であるかまたは少なくとも新規治療薬剤であるＣＤＫ阻害プリン化合物類を含む。
【００１６】
用語“アリル”は、本文で、ある場合には複数回縮合した環構造の一部を形成してもよい少なくとも１個の芳香環を有する炭素環基または構造を示すために用いられる。好適には、“アリル”置換基類が存在する時にはフェニルである。
【００１７】
用語“アラルキル”は、本文で、低級アルキル基すなわち１個乃至６個の炭素原子を有しアリル置換基がある環状、分枝状または直鎖アルキル基を示すために用いられる。ベンジル基は、特に好適なアラルキル置換基である。
【００１８】
用語“置換アリル”は、本文で、任意に１個以上の官能基で置換されたアリル基類を示すために用いられる。好適には、前記“置換アリル”は、１個以上の（１個乃至３個が最も好適である）官能基で置換されたフェニル基を示すために用いられる。
【００１９】
用語“置換アラルキル”は、本文で、任意に１個以上の官能基で置換されたアラルキル基を示すために用いられる。好適には、前記“置換アラルキル”は、１個以上の（１個乃至３個が最も好適である）官能基で置換されたベンジル基を示すために用いられる。
【００２０】
用語“ヘテロアリル”は、本文で、前記少なくとも１個の芳香環中にＮ、ＯまたはＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を含むアリル置換基を示すために用いられる。好適なヘテロアリル置換基はピリジルである。
【００２１】
用語“ヘテロアラルキル”は、本文で、前記少なくとも１個の芳香環が例えばＮ、ＯまたはＳから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含むアラルキル置換基を示すために用いられる。好適な“ヘテロアラルキル”置換基はピリジルメチルである。
【００２２】
用語“置換ヘテロアリル”および“置換へテロアラルキル”は、本文で、１個以上の官能基で置換されているヘテロアリルおよびヘテロアラルキルを示すために用いられる。
【００２３】
用語“ハロ”は、本文で、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示すために用いられる。
【００２４】
特に重要な化合物類は、置換基ＤがＮＨＺ２（式中、Ｚ１はＨでありおよびＺ２が無置換アリル芳香環であるか、または、アミノ、ハロ、シアノ、ＯＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシから選択された１個以上の置換基類で任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６直鎖または分枝状アルキル鎖；無置換または置換アリルまたはアラルキル；ハロ；ＯＨ；ＳＨ；Ｃ１−Ｃ６アシル；ＯＲ１；ＳＲ１；ＮＲ２Ｒ３：（ＣＨ２）ｑＲ２Ｒ３；ＮＯ２；Ｎ３；ＣＮ；Ｏ（ＣＨ２）ｑＯ（式中、（ＣＨ２）ｑ部分は、１個以上の官能基によって任意に置換されている）；ＣＯＲ４；ＣＯＮＲ５Ｒ６；（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲ５Ｒ６；ＣＯＯＲ４；ＳＯＲ４；ＳＯ２Ｒ４およびＳＯ２ＮＲ５Ｒ６
｛式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、アミノ、ＯＨ、ハロまたはＣ１−Ｃ４アルコキシから選択された１個以上の置換基類で任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６直鎖または分枝状アルキル鎖であり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＨ；ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシおよびＮＲ７Ｒ８から選択された１個以上の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６直鎖または分枝状アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；または無置換または置換アラルキル、アリルまたは無置換または置換５乃至７員複素環を含む基を表し；およびｑは、１から６の範囲にあり；およびＲ７およびＲ８は独立して、Ｈ；ＯＨ、アミノまたは置換アミノによって任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６直鎖または分枝状アルキルを表す｝から選択された少なくとも１個のＸ’を有するアリル芳香環である）ものである。
【００２５】
好適には、Ｚ２は、１個ないし３個の置換基類Ｘ’を有する置換アリルである。さらに、Ｘ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のいずれかが任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６直鎖または分枝状アルキルを表す本発明の化合物類において、前記アルキル基は、好適には、１個、２個または３個の置換基類を付与されている。さらに、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のいずれかがハロ置換アルキル基である化合物において、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３のような３個のハロ置換基類を含むアルキル基類が好適ではあるが、前記アルキル基は、１個、２個または３個のハロ置換基類を含む。
【００２６】
Ｒ４、Ｒ５またはＲ６が独立して複素環を含む基を表す化合物において、前記複素環は好適には、Ｎ、ＯおよびＳから構成される群から選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含む。好適には、この環は、５乃至７員の複素環である。さらに、この複素環は、芳香環または非芳香環のいずれかであることができる。芳香族複素環を含む基類は、好適には、ヘテロアリルまたはヘテロアラルキル基類であり、一方、非芳香複素環を含む基類は、ヘテロ脂環基（例  テトラハイドロフラン−２−イル）またはヘテロ脂環アルキル基（例  テトラハイドロフラン−２−イルメチル）であることができる。前記環は、また、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ハロ、アミノまたはＣ１−Ｃ４アルコキシから選択された１個以上の置換基類で任意に置換されていてもよい。
【００２７】
本発明のある化合物類において、Ｒ５およびＲ６は連結され、５乃至７員複素環を形成する。前記複素環は、また、Ｒ５およびＲ６の両者が付着している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから選択されたさらに１個以上のヘテロ原子を含むことができる。Ｒ５およびＲ６が連結したとき形成される複素環構造類の例は、モルホリノおよびピペリジノ環構造類である。
【００２８】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＮＲ７Ｒ８基によって置換されたＣ１−Ｃ６直鎖または分枝状アルキルを表す本発明の態様において、前記置換基類Ｒ７およびＲ８の両者は融合して５乃至７員の複素環構造を形成することもできる。前記複素環は、また、Ｒ７およびＲ８の両者が付着している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯまたはＳから選択されたさらに１個以上の追加ヘテロ原子を含むことができる。上記にも述べたように、Ｒ７およびＲ８が連結したとき形成される複素環構造類の例は、モルホリノおよびピペリジノ環構造類である。
【００２９】
ある態様において、Ｚ２は、隣接炭素原子に付与された２個の置換基類Ｘ’を付与されていてもよく、これらは、融合して環置換基を形成する。上記化合物において、Ｚ２は、例えば、下記の構造式ＩＩまたはＩＩＩのいずれかによって表される構造であることもできる：
2004517930.tif 000005
または
2004517930.tif 000006
（式中、ｐ＝１または２であり、ｍは、２乃至５の範囲にある）。
【００３０】
多くの好適な態様において、Ｚ２は、例えば４’位においてハロゲン原子、さらに好適には水酸基、ハイドロキシアルキル、アセチル、カルバモイルによってまたはスルホンアミド基によって置換された置換フェニル基であろう。上記で特定したようにＣＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６である置換基類Ｘ’は、最も活性の高いＣＤＫ阻害化合物類のいくつかを提供するために特に重要であると見なされる。通常、これらの置換基類は、パラ位または４’位にあるのが好適である。上記フェニル基（または他のアリル基）における置換基がスルホンアミド基であるとき、これはそれ自体、そのアミノ基中で置換されることもできる。
【００３１】
特に重要であると述べられている上記化合物類のほとんどは、少なくとも、下記の構造式ＩＶによって表すことができる。
2004517930.tif 000007
式中、Ｇは、ＣＨまたはＮであり、Ｘ’は、Ｈまたは上記で述べたとおりであり、さらに他の置換基類（Ａ、Ｂ、ＸまたはＹ）は、既に述べたとおりである。
【００３２】
上記化合物類の多くは２−アニリノプリン類であろうし、前記構造の代表的例をいくつか下記に示した。
2004517930.tif 000008
【００３３】
一部の場合において、本発明のプリン化合物類のＣＤＫ阻害活性は、異なるＣＤＫ類に対して選択的であることがわかったが、このことは、オロモウシンのそれと大きく異なっている。
【００３４】
ＣＤＫ蛋白質のＡＴＰリボース結合ポケットに固定されるかまたは位置しＣＤＫ蛋白質への結合が可能である限りにおいて、Ｙに適するような置換基類は広範囲にあり、その詳細な組成は、重要ではないようである。一部の場合において、Ｙが極性水酸基置換基類等を含む環構造を含むことが有用であることができる。
【００３５】
多くの態様において、Ｙは、シクロアルカンまたはシクロアルケン環であろうが、好適には、２個までの二重結合を有する５乃至６員の環である。シクロヘキセニルおよびシクロフェニルは、特に重要である。しかし、前記環中の１個または２個の炭素原子は、ヘテロ原子または基類、特にＯ、Ｓ、ＮＲ’（式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）によって置換することもでき、またはシクロアルケン環中における−Ｎ＝によって置換することもできる。前記環が置換されている場合、前記置換基または各置換基（いかなる位置であってもよい）は、好適には、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｎ３およびＮＲｙ１Ｒｙ２（式中、Ｒｙ１およびＲｙ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）から選択されるであろう。さらに、環の隣接原子に２個の置換基類がある場合、
例
2004517930.tif 000009
これらの置換基類ＰおよびＱは連結して、例えば、４、５、または６員の炭素環または複素環のような追加の融合環を形成することもできる。この追加環構造は、例えば２個までのＯ、ＳまたはＮＨのようなヘテロ原子類または基類を含むことができ、それはまた、Ｃ１−４アルキル基または基類またはフェニルまたは置換フェニル基のような１個以上の置換基類によって置換できる。いくつかの態様において、Ｙはまた、アダマンチルであることもできる。
【００３６】
Ｙによって表される環構造の例は、
2004517930.tif 000010
（式中、ＶおよびＷはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’（式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ１−４アルキル）、ＣＨ２および／または＝ＣＨ−から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨまたはＣ１−４アルキルである）
である。
【００３７】
上記にも述べたように、Ｙによって表されるこれらの環構造類は同一であっても異なっていてもよく、特にＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＨ、ＮＲｙ１Ｒｙ２（式中、Ｒｙ１およびＲｙ２は、それぞれ独立してＨまたはＣ１−４アルキルである）、ＣＦ３、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、任意に置換されていてもよいアリル（例  フェニル）、および任意に置換されていてもよいアラルキル（例  ベンジル）から選択されることができる置換基類を有することができる。また、上記にも述べたように、例えば溶解度を向上させるため、ある場合において前記環構造が例えば水酸基のような極性置換基類を複数含むことは有用である。
【００３８】
式Ｉの化合物について本明細書で述べる場合、こうした記載は、妥当なそれらの薬学的に許容できる塩類および他の薬学的に許容できるバイオ前駆体類（プロドラッグ形態）にも拡大できると見なされる。用語“プロドラッグ”は本明細書において、哺乳類の治療過程において投与後特に経口または静注投与後に前記活性化合物に変換されるように生物分解するかまたはインビボで変換される薬学的活性化合物の修飾形態類または誘導体類を示すものとして用いる。このようなプロドラッグ類は一般的に水性媒体中における溶解度増加のゆえに選択され、処方上の問題を克服するのに役立ち、かつ、ある場合には前記活性薬剤の放出を実質的に遅くまたは制御する。
【００３９】
また、述べた化合物類のいずれかが１個を超えるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー形状で存在できる場合、このような形状、その混合物およびそれらの調製物および用途全てが本発明の範囲に含まれる。しかし、立体化学的検討が重要であるらしいことに留意すべきであり、さらに、異なるエナンチオマー類またはジアステレオマー類が有意に異なる阻害活性を有するというかなりの選択性があることについても留意すべきである。
【００４０】
本発明を実施する際に用いた構造式Ｉの化合物類において、好適には、Ｘは酸素であろう。また、そのままでまたはアルコキシまたは他の基中における部分として存在する各アルキル基は、他に断りがなければ、１個乃至６個の炭素原子を含む。
【００４１】
通常Ｙは、飽和または部分飽和炭素環または複素環構造を含むのが好適であろうが、ある場合において、Ｙが芳香環系（例  任意に置換されたアリルまたはアラルキル）を含むことができ、さらに、本発明の範疇において、有用な、潜在的に選択性のＣＤＫ阻害剤類として重要な化合物類を提供することを認識すべきである。
【００４２】
本発明の実施の際に現在特に重要であるかまたはその用途において好適でありかつＣＤＫ１および／またはＣＤＫ２に対して少なくともインビトロでアッセイした時同定された最も強力なＣＤＫ阻害剤類を含む化合物類の例は、下記を含む：
２−アニリノ−６−シクロヘキシルメトキシプリン
２−（３’−ブロモアニリノ）−６−シクロヘキシルメトキシプリン
６−シクロヘキシルメトキシ−２−（３’−クロロアニリノ）プリン
６−シクロへキシルメトキシ−２−（４’−フルオロアニリノ）プリン
６−シクロへキシルメトキシ−２−（３’−フルオロアニリノ）プリン
６−シクロへキシルメトキシ−２−（３’−エチルアニリノ）プリン
６−シクロへキシルメトキシ−２−（４’−メトキシアニリノ）プリン
６−シクロへキシルメトキシ−２−（３’−メトキシアニリノ）プリン
６−シクロへキシルメトキシ−２−（３’−メチルメルカプトアニリノ）プリン
６−シクロへキシルメトキシ−２−（４’−メチルメルカプトアニリノ）プリン
メチル  ４−Ｎ−（６−シクロへキシル−メトキシプリン−２−イル）アミノベンゾアート
６−シクロへキシルメトキシ−２−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）プリン
６−シクロへキシルメチルオキシ−２−（４’−ハイドロキシアニリノ）プリン
４−（６−シクロへキシル−メトキシプリン−２−イル）アミノ−アセトフェノン
６−シクロへキシルメトキシ−２−（４’−スルファモイルアニリノ）プリン
Ｎ−ベンジル−４−（シクロへキシルメトキシプリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
４−〔（６−シクロへキシルメトキシ−プリン−２−イルアミノ）メチル〕−ベンゼンスルホンアミド
メチル−４−〔（６’−シクロへキシルメトキシプリン−２−イル）アミノ〕フェニルスルホキシド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−スルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシプリン−２−イルアミノ）−Ｎ−エチル−ベンゼン−スルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシプリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソブチル−ベンゼン−スルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド．
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−エチル−ベンズアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルオキシメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルオキシメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシプロピル）−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルオキシメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−安息香酸
〔３−（６−シクロへキシルオキシメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル〕メタノール
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−フェニルベンゼン−スルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−（Ｎ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−（４−メタン−スルホニルフェニル）アミン
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）−ベンゼンスルホンアミド
４−〔６−（−２−メチル−シクロへキシルメトキシ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ〕ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−〔６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ〕−ベンゼン（３’−メトキシ）スルホンアミド
４−〔６−（シクロへキセ−３−エニルメトキシ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンスルホンアミド
２−〔４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）〕−フェニルアセタミド
４−〔６−シクロペンチルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド
４−（６−シクロへキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【００４３】
生物活性
ＣＤＫ１／サイクリンＡ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ１／サイクリンＦ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ５／３５およびＣＤＫ６／サイクリンＤ３を含むある範囲のＣＤＫ／サイクリン複合体類に対する問題の化合物類の阻害活性を試験するため、アッセイが利用可能である。異なるＣＤＫ類に対する前記化合物類のいくつかの選択性に留意することが特に重要である。
【００４４】
調製した本発明プリン化合物類のいくつかについて測定したＣＤＫ阻害活性値を示す試験結果を、本明細書の最後の表１に示した。前記化合物類が異なるエナンチオマー形状で存在する場合、前記アッセイは一般的にラセミ混合物で行った。参考化合物類の他に、示した化合物類にはＮＵ参照すなわち識別コード番号を付した。表１は、まだ全てについて完全に試験したわけではないが調製した化合物類の中で現在最も好適な化合物類を含む。
【００４５】
一般に、実施した研究から、試験化合物類のＣＤＫ阻害特性がこれらの化合物類の有効抗癌薬剤として作用する能力を反映するという考えが裏付けられる。
【００４６】
阻害アッセイは、前にも述べたＪ．Ｖｅｓｅｌｙらの論文中およびＬ．Ａｚｚｉら（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０３、３５３−３６０の論文中に記載のものに基づく方法を用いて行った。しかし、例示のため、典型的プロトコールを下記に要約しておく。
【００４７】
ＣＤＫアッセイ例
試薬類：
緩衝液Ｃ  （６０ｍＭ  β−グリセロリン酸、３０ｍＭ  ニトロフェニルリン酸、２５ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１ｍＭ  オルソバナジン酸ナトリウムを含有）を下記のようにして調製する。
2004517930.tif 000011
（ａ）精製水約８０ｍｌ中に最初に上記成分類を溶解させ、最終的にｐＨ７．０とする。
（ｂ）次いで、１０ｍＭ  オルソバナジン酸ナトリウムを１ｍｌ追加。
（１．８４ｍｇ／ｍｌ−ＦＷ＝１８３．９ＲＴ）
最終濃度＝０．１ｍＭ、および
４℃に冷却。
（ｃ）次いで、
４−ニトロフェニルリン酸（−２０℃）  ２７９．２  １．１１２  ３０ｍＭ
ＤＴＴ（４℃）                        １５４．２    ．０１５４  １ｍＭ
を添加。
（これとは別に、１００ｍＭ  ＤＴＴ（１５．４ｍｇ／ｍｌ）を調製し、フリーザーで１．２ｍｌアリコットとして保存。融解し、上記緩衝液に１ｍｌを添加。）
（ｄ）１００ｍｌとし、フリーザーで５ｍｌアリコットとして保存。
２０％グリセロール中Ｍ相ヒトデ（Ｍａｒｔｈａｓｔｅｒｉａｓ  ｇｌａｃｉａｌｉｓ）  由来のアフィニティ精製ｐ３４  ｃｄｃ２（ＣＤＫ１）／サイクリンＢをチェストフリーザー中−８０℃で保存。
１００ｍＭ  オロモウシン（Ｃａｔ＃ＬＣ−０−３５９０−Ｍ０２５  Ａｌｅｘｉｓ  Ｃｏ．Ｂｉｎｇｈａｍ  Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ）、ＦＷ＝２９８．３５  ２９．８３５ｍｇ／ｍｌ＝１００ｍＭを２５ｍＬアリコットとしてフリーザー中で保存。
１％リン酸（８５％リン酸５８．８ｍｌ＋水４．９４２リットル）
アッセイ当日に下記を調製。
緩衝液Ｃ中ヒストンＨ１（ＩＩＩ−Ｓ型（Ｓｉｇｍａ）４℃）５ｍｇ／ｍｌ
〔３２Ｐ〕ＡＴＰ７５ｍＭ：下記割合を（複数）用いて調製。
〔３２Ｐ〕ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍＭｏｌ  ＰＢ１６８  Ａｍｅｒｓｈａｍ、放射性物質用フリーザーに保存）２ｍｌ＋１ｍＭ冷ＡＴＰ（−２０℃）７．５ｍｌ（０．５５１ｍｇ／ｍｌ−フリーザー保存２００ｍｌアリコット）＋緩衝液Ｃ  ９０．５ｍｌ
濃度＝最終アッセイで１２．５ｍＭ
【００４８】
アッセイ操作
ＤＭＳＯは、アッセイ混合物中で１％を越えてはいけない。阻害剤類は、最終アッセイ容量の１／１０でかつ最終強度の１０倍として添加。ＤＭＳＯ保存溶液は、従って、９０％緩衝液Ｃ以上で１０％ＤＭＳＯ以下として最終所望濃度の１０倍に希釈しなければならない。示唆された濃度範囲＝０、１、１０、１００ｍＭであるので、０、１００、１０００および１０，０００ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液は、アッセイ添加前に緩衝液Ｃで１／１０に希釈する。
【００４９】
調製：
適当なラックに入れたラベル付き（例  Ａ０、Ａ１、Ａ１０、Ａ１００）０．２ｍｌアッセイ用ミクロ試験管セットと薬剤希釈用エッペンドルフＴＭ溶液セット。
鉛筆でホスホセルロースフィルターにラベル（例  Ａ０、Ａ１、Ａ１０、Ａ１００）し、縦方向に折りたたんで“勾配付き屋根”を作る。
ミクロ試験官用第２ラックを入れた水浴を３０℃に設定する。
ワイヤメッシュインサートおよびメッシュインサート下に磁気フリーを入れたビーカーを、磁気スターラー上の１％リン酸４００ｍＬとともに用意する。
【００５０】
反応混合物：
全試薬類（ＤＭＳＯストック以外）をアッセイ開始まで氷上で保存する。
アッセイ試験管ラックを氷上に置く。
各試験管には、緩衝液Ｃ  １６ｍｌ、ｃｄｃ２／サイクリンＢキナーゼ１ｍｌ、ヒストンＨ１  ５ｍｌ、阻害剤３ｍｌを入れる。
３０秒間隔で〔３２Ｐ〕ＡＴＰ５ｍｌを添加して、攪拌し，３０℃の水浴中ラックに置くことによって、各試験管中で反応を開始させる。
反応混合物２５ｍｌを取り出し、適当なラベル付きフィルターにスポットし、２０〜３０秒間乾燥させ、そして、１％リン酸との攪拌に移行させ、同一順序で試験管中で３０秒間隔に行い、１０分後に反応を停止させる。
ブランクのインキュベーションは、ヒストンを入れないこと以外は（代わりに５ｍｌの緩衝液Ｃを添加）上記のように行い、ブランク洗浄は、フィルターに直接ＡＴＰ  ５ｍｌを添加する。
フィルターを５〜６回それぞれ５分洗浄する。
フィルターをペーパータオルで乾燥させる。
シンチラント５ｍｌでミニシンチレーションバイアル中でカウント。
５ｍｌ  ＡＴＰの３倍標準でもカウント（３７５ｐモルＡＴＰ）
ＮＢ．アッセイは、下記のようにストック反応混合物を調製することによって簡易にできる。
（ｃｄｃ２／サイクリンＢ１部、緩衝液Ｃ１６部、ヒストンＨ１を５部）×アッセイ試験管数＋１、および２２ｍｌを緩衝液Ｃ３ｍｌ±阻害剤含有各アッセイ試験管に添加。しかし、アッセイブランク（すなわち、ヒストン含まない）を別々に調製することがそれでもなお必要である。
【００５１】
治療用途
本発明は、また、先に定義したプリン化合物類の治療用途に関する。従って、本発明は、別の一面において、これまで定義したようなプリン化合物を治療用途に提供する。さらに詳細には、本発明はまた、これまで定義したようなプリン化合物を活性薬剤物質として癌または他の細胞増殖疾患類の治療用途に提供する。
【００５２】
さらに本発明の別の面において、癌または他の細胞増殖性疾患の治療用薬剤の製造におけるこれまで定義したようなプリン化合物類の用途が提供される。
【００５３】
既に示唆したように、本発明の化合物類は、癌細胞増殖を阻害でき、有意な選択的抗癌活性を有することができる。抗癌活性は、例えば乳癌のような担癌哺乳類における腫瘍細胞数を低下させることによって明らかとすることもでき、未処置動物によって得られるコントロールに比較して生存時間の延長が結果として得られる。さらに、抗癌活性は、未処置コントロール動物の癌に比較して本発明の化合物類による処置後固形癌の大きさの低下が測定可能であることによって明らかにされる。
【００５４】
従って、本発明の化合物類は、ある範囲の選択された癌類の治療用に特に重要で、本発明はさらに、ある種の癌に罹患している患者の治療方法を提供する。この目的のため、先に定義したような式（Ｉ）の化合物を無毒性治療有効量、経口的、非経口的（皮下、筋肉内および静脈内を含む）または局所的に適当に投与できる。前記投与は、一般に、間隔をおいて、例えば１日１回または数回繰り返し実施される。
【００５５】
ほ乳類治療用抗癌剤として有効であるために必要な式（Ｉ）の化合物の量は、もちろん変化するであろうし、最終的には、それぞれの特定の場合においてほ乳類を治療する医師または獣医師の裁量による。例えば医師のような臨床家が考慮すべき要因として、投与経路と薬剤処方；ほ乳類の体重、表面積、年齢および全身状態；および投与する化合物の化学形態が含まれる。しかし、適切な抗癌有効投与量は、約１．０乃至約７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、より好適には、約５乃至４０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、非常に適した投与量は、例えば、１０乃至３０ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。例えば毎日の治療において、総１日投与量を単回投与、例えば１日２回ないし６回の複数回投与、あらゆる選択した期間にわたる静脈内点滴によって投与できる。例えば、ほ乳類７５ｋｇの場合、投与範囲は、約７５ないし５００ｍｇ／日とできるが、典型的投与量は多くの場合約１００ｍｇ／日であろう。もし分割複数回投与を処方するならば、典型的には、錠剤、カプセル、液剤（例  シロップ）または注射の形状で１日４回に分け式（Ｉ）の化合物を５０ｍｇ投与できる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物類を単独で未加工の化学物質として投与できるばあい、前記化合物類を薬剤組成物として投与するのが好ましい。従って、本発明はまた、上記に定義し活性治療成分を形成するためのプリン化合物をＣＤＫ阻害有効無毒量だけ含む薬剤組成物類を提供する。医療用のこのような薬剤組成物類は、いずれの便利な方法によっても投与のための薬学技術で周知の方法類のいずれかに従って製剤されるであろう。前記のＣＤＫ阻害化合物類は、通常、適合性の薬剤学的に許容できる添加物、担体、希釈剤または賦形剤を供給する少なくとも１個の他の成分類と混合され、単位製剤として供することができる。
【００５７】
前記担体（類）は、前記製剤の他の成分類と適合できるという意味において薬学的に許容できなければならず、そのレシピ−エントに対して有害であってはならない。
【００５８】
可能な製剤として、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与または肺または鼻腔のような異なる吸収部位への投与に適したそれらが含まれる。
【００５９】
このような薬剤組成物類の調製における処方の方法類全ては、一般に、式（Ｉ）の化合物を１個以上の副成分類を構成する担体と付着させる段階が含まれるであろう。通常、前記製剤類は、式（Ｉ）の化合物を液状担体または微細にした固体担体またはその両者と均一かつしっかりと付着させ、その後もし必要であれば前記生成物を所望の製剤に形成することによって、調製する。
【００６０】
経口投与に適した本発明の製剤類は、あらかじめ定めた量の式（Ｉ）の化合物を含むカプセル類、カシュ剤類、錠剤類またはロゼンジ類のような分割単位として、粉末または顆粒として、または、シロップ、エレキシル、エマルジョン、またはひとのみ分のような水性液体または非水性液体中懸濁剤として提供することもできる。式（Ｉ）の化合物は、また、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供することもできる。
【００６１】
錠剤は、適宜１個以上の副成分類とともに圧縮または成形によって作製できる。圧縮錠剤は、適切な機械中で式（Ｉ）の化合物を粉末または顆粒のような流動自由な形状で適宜結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤とともに圧縮することによって作製できる。成形錠剤は、適切な機械中で式（Ｉ）の粉末化合物と任意の適切な担体の混合物を成形することにより作製できる。
【００６２】
シロップは、式（Ｉ）の化合物を例えばショ糖のような砂糖の濃縮水溶液に添加することによって調製できるが、それに対しては、所望のいかなる副成分も添加できる。このような副成分（類）には、芳香剤、砂糖の結晶化を妨げるもの、または、例えばグリセロールまたはソルビトールのような多価アルコールのような他のあらゆる成分の溶解度を上昇させるものを含むことができる。
【００６３】
直腸投与用処方は、カカオバターのような通常の担体を有する坐薬として供することができる。
【００６４】
非経口投与に適した製剤は、式（Ｉ）の化合物の無菌水性物を含むのが好都合であり、それは、好適にはレシピーエントの血液と等張である。
【００６５】
例えば軟膏、クリーム等のような本発明の製剤は、上記成分類に加えて、例えば、希釈剤、緩衝液、芳香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤および／または保存剤（抗酸化剤を含む）または他の薬学的に不活性の賦形剤を含むことができる。
【００６６】
本発明の化合物類はまた、リポゾーム製剤として投与用に作製でき、それらは、当該技術で周知の方法によって調製できる。
【００６７】
従って、本発明はまた腫瘍または他の細胞増殖性疾患類を治療するための医薬類または薬剤組成物類の製造のための上記ＣＤＫ阻害プリン化合物類の用途を含み、前記プリン化合物はそれ自体、有効な独立した抗癌または細胞増殖阻害剤を提供することがわかるであろう。
【００６８】
本発明はまた、上記医薬類または薬剤組成物類を用いる異常細胞増殖疾患類の治療を含む。
【００６９】
（発明を実施するための最良の形態）
問題のさまざまな例示的化合物類の調製における合成経路中の段階についての下記の実施例および説明は、さらに、本発明を説明するために役立つが、いかなる意味でもその限定として見なされるべきではない。また、多くの場合において記載の化合物類には、ＮＵ参照すなわち識別コード番号を付けてある。
【００７０】
例示のためにのみ、６−シクロヘキシルメトキシプリン誘導体類が本発明を説明するために選択されている。
【００７１】
次の章において、ある範囲の本発明活性プリン誘導体類の調製を説明する。しかし、実施例１乃至８において調製を説明した最初の８種の化合物類は、主に、以下で説明した他の活性化合物類いくつかの調製で使用した中間化合物類である。さらに詳細には、実施例１乃至５は、本発明のある態様の調製に使用できるさまざまなアニリン誘導体類の調製を記載している。
【００７２】
ここで具体的実施例に記載した活性プリン化合物類は、実際に、Ｏ６−シクロヘキシルメチル−２−フルオロプリン（ＮＵ６０６１）を用いて通常、“Ａ”、“Ｂ”、“Ｃ”および“Ｄ”と称される４種の一般的操作方法のひとつを選択し調製する。これらのプリン誘導体類調製のためのこれらの一般的操作または方法類を下記に述べる。
【００７３】
プリン誘導体類調製。一般操作Ａ
Ｏ６−シクロヘキシルメチル−２−フルオロプリンのＥｔＯＨまたはｎ−ＢｕＯＨ溶液を室温で窒素下に攪拌し、適切なアニリン（７当量）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．４当量）を滴下した。ＴＬＣ分析〔シリカ、１：９（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〕で反応完了を確認できるまでこの溶液を攪拌しながら特定温度で加熱した。反応混合物を冷却し、生成物をろ過によって採取し適当な溶媒から再結晶した。
【００７４】
プリン誘導体類調製。一般操作Ｂ
Ｏ６−シクロヘキシルメチル−２−フルオロプリンのｎ−ＢｕＯＨまたはｎ−ＢｕＯＨとグリセロール混合物溶液を攪拌し、適切なアニリン誘導体（４当量）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０当量）を滴下した。ＴＬＣ分析〔シリカ、１：９（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〕で反応完了を確認できるまでこの溶液を窒素下特定温度で加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。水を添加し、溶液をＮａＨＣＯ３によって中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。有機層をまとめ、真空中で蒸発させ、必要化合物を得て、適切な溶媒から再結晶させた。
【００７５】
プリン誘導体類調製。一般操作Ｃ
Ｏ６−シクロヘキシルメチル−２−フルオロプリンのｎ−ＢｕＯＨ溶液に対して適切なアニリン（２当量）およびＴＦＡ（５当量）のグリセロール中混合物を滴下した。ＴＬＣ分析〔シリカ、１：９（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〕で反応完了を確認できるまでこの溶液を窒素下特定温度で加熱した。反応混合物を冷却し、揮発物を真空中で除去した。残渣を水に溶解させ、溶液をＮａＨＣＯ３によって中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。有機層をまとめ、真空中で蒸発させ、必要化合物を得て、シリカによるクロマトグラフィによって精製した。
【００７６】
プリン誘導体類調製。一般操作Ｄ
Ｏ６−シクロヘキシルメチル−２−フルオロプリンのグリセロールとｎ−ＢｕＯＨまたはＥｔＯＨとの混合溶液に対して、適切なアニリン誘導体（７当量）およびＴＦＡ（０．４当量）を同時に滴下した。ＴＬＣ分析（シリカ、１：９（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で反応完了を確認できるまでこの溶液を特定温度に加熱した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、水を添加し、溶液をＮａＨＣＯ３によって中和した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、有機相をまとめ、真空中で蒸発させ、必要化合物を得て、シリカによるクロマトグラフィによって精製した。
【００７７】
下記で具体的実施例を説明する。
実施例
実施例１
１−（４−アミノフェニル）エタノンの調製
１−（４−ニトロ−フェニル）エタノンからＥｔＯＨ中ＳｎＣｌ２（５当量）を用いて還流させ調製した。４時間後、溶液を冷却し（氷浴）、ＮａＯＨを用いて中和し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層をまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、粗化合物を得た。
【００７８】
実施例２
４−アミノベンゼンスルホンアミド類の調製
Ｎ−４−アセチルベンゼンスルホニルクロリド（１当量）のＥｔＯＨ中懸濁液を適切なアミン（２当量）に添加し、溶液を６０℃に加熱した。３０分後、混合物を冷却し（氷浴）、水を添加し粗生成物を沈殿させ、採取し水で洗浄した。得られた化合物をＨＣｌのＥｔＯＨ溶液に添加し、５時間加熱還流した。溶液をその後連続的に水およびＮａＨＣＯ３溶液（２．０Ｍ）で洗浄し、粗化合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）に抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮させ、所望の４−アミノベンゼンスルホンアミドを得た。
【００７９】
実施例３
４−アミノベンズアミド類の調製
適切なアミン（１当量）とトリエチルアミン（１．２当量）のＣＨＣｌ３中混合物を攪拌しながら、４−ニトロベンゾイルクロリド（１．１当量）の氷冷溶液に滴下した。この混合物を室温で３時間攪拌し、水、ＮａＨＣＯ３溶液（２Ｍ）および水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮させ粗化合物を得て、ＨＣｌおよびＡｃＯＨの水性混合物中に再度溶解させた。ＳｎＣｌ２（４当量）を添加し、この混合物を３時間加熱還流した。この溶液を冷却させ（氷浴）、ＮａＯＨ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層をまとめ乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮させ、所望の４−アミノベンズアミド誘導体を得た。
【００８０】
実施例４
４−（メタンスルフィニル）フェニルアミン
尿素−過酸化水素（過剰）を含む過酸化水素（水中２７％ｖ／ｖ）を４−メチルスルファニルフェニルアミンのアセトン溶液に添加した。混合物を１０時間６０℃で攪拌し、室温に冷却し、ＤＣＭによって抽出した。有機層をまとめ乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させ、所望のスルホキシドを調製した。
【００８１】
実施例５
４−（メタンスルホニル）フェニルアミン
４−メチルスルファニルフェニルアミンの酢酸水溶液（６０ｗ／ｖ％）溶液に対して、硫酸（３Ｍ）を添加した。過酸化水素溶液（２７％水性）を、沈殿生成が観察されるまでこの混合物に滴下した。混合物を１５分間攪拌し、室温に冷却し、水で希釈した。溶液をＤＣＭによって抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、有機層をまとめて真空中で濃縮させ、所望のスルホンを得た。
【００８２】
実施例６
２−アミノ−６−（１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクト−１−イル）プリニウムクロリド（‘ＤＡＢＣＯ−プリン’）
２−アミノ−６−クロロプリン（１当量）のＤＭＳＯ溶液（２４ｍＬ／ｇ出発物質）に対して、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（５．５当量）を攪拌しながら少しずつ添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、反応の完了は、ＴＬＣ〔シリカ、１：９（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〕によって確認した。溶媒バルクを減圧下に除去し、Ｅｔ２Ｏによって粉砕することによって最後の微量のＤＭＳＯを除去した。固体をろ過によって採取し、Ｈ２Ｏに再度溶解させ、ＥｔＯＡｃに抽出した。水層を乾燥するまで蒸発させ、白色固体（９７％）、融点＞２３０℃を得た。
【００８３】
実施例７
２−アミノ−Ｏ６−シクロヘキシルメチルプリン（ＮＵ２０５８）
シクロへキシルメタノール（４当量）を室温で、ＮａＨ（３当量）の無水ＤＭＳＯ懸濁液を攪拌したものに滴下した。１時間後、ＤＡＢＣＯ−プリン（１当量）を少しずつ５分間かけて添加した。反応混合物を室温で４〜５日間攪拌し、反応の完了は、ＴＬＣ〔シリカ、１：９（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〕によって確認した。反応混合物を氷酢酸によって中和し、水を添加し、溶液をＥｔＯＡｃに抽出した。有機層をまとめ、真空中で蒸発させ、粗生成物をＤＣＭによって洗浄し残留しているシクロヘキシルメタノールを全て除去し、標題化合物を白色粉末（９３％）、融点１９１〜１９３℃として得た。
【００８４】
実施例８
Ｏ６−シクロへキシルメチル−２−フルオロプリン（ＮＵ６０６１）
−１２℃の２−アミノ−Ｏ６−シクロへキシルメチルプリン（ＮＵ２０５８）の攪拌４８％フルオロホウ酸水溶液（２５当量；ＨＢＦ４）に対して、ＮａＮＯ２（０．３Ｍ、２当量）の水溶液を８０分かけて滴下した。生成した溶液を室温まで加温した。１時間後、この溶液を０℃まで冷却し、濃ＮａＯＨ水溶液によってｐＨ７まで中和した。溶液を乾燥するまで減圧下で蒸発させ、残留白色固体を、溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を用いるシリカによるフラッシュクロマトグラフィによってまたはジエチルエーテルを溶媒として用いるソクスレー抽出によって精製した。標題化合物は、白色粉末（４４％）、融点２３２〜２３３℃として得られた。
【００８５】
実施例９
２−アニリノ−６−シクロへキシルメトキシプリン（ＮＵ６０９４）
Ｏ６−シクロへキシルメチル−２−フルオロプリン（１当量）のｎ−ＢｕＯＨ溶液に対して、アニリン（５当量）を添加し、この混合物を１２０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、ＤＣＭを添加し、得られた化合物をろ過し、白色固体を得た。生成物を溶出溶剤としてＤＣＭ、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるシリカによるクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を白色固体（４６％）として得た。ＭｅＯＨからの再結晶により、融点１９６〜１９９℃の標題化合物が得られた。
【００８６】
実施例１０
２−（３’−クロロアニリノ）−６−シクロヘキシルメトキシプリン（ＮＵ６０８６）
３−クロロアニリンおよびｎ−ＢｕＯＨを用いて、一般操作Ａに従ってこれを調製した。この溶液を２４時間加熱還流して、ＭｅＯＨを添加することによって粗化合物を沈殿させた。ＭｅＯＨからの再結晶によって標題化合物が白色固体（２８％）、融点１９６〜１９９℃として得られた。
【００８７】
実施例１１
２−（３’−ブロモアニリノ）−６−シクロヘキシルメトキシプリン（ＮＵ６０９５）
３−ブロモアニリンおよびｎ−ＢｕＯＨから一般操作Ａに従って調製した。この溶液を１８時間加熱還流して、ＭｅＯＨを添加することによって粗化合物を沈殿させた。生成物を溶出溶剤としてＤＣＭ、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるシリカによるクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を白色固体（３５％）、融点２０４〜２０７℃として得た。
【００８８】
実施例１２
６−シクロへキシルメトキシ−２−（３’−メトキシアニリノ）プリン（ＮＵ６０９６）
３−メトキシアニリンおよびｎ−ＢｕＯＨを用いて一般操作Ａに従って調製した。溶液を２時間加熱還流して、ＤＣＭ添加により生成物を沈殿させた。ＭｅＯＨからの再結晶により、標題化合物を白色固体（４０％）、融点１８６〜１８９℃として得た。
【００８９】
実施例１３
６−シクロヘキシルメトキシ−２−（３’−フルオロアニリノ）プリン（ＮＵ６０９８）
３−フルオロアニリンおよびｎ−ＢｕＯＨを用いて一般操作Ａに従って調製した。この溶液を１時間加熱還流して、ＭｅＯＨを添加することによって白色固体（５０％）、融点２２４〜２２７℃として粗化合物を沈殿させた。
【００９０】
実施例１４
６−シクロヘキシルメトキシ−２−（３’−エチルアニリノ）プリン（ＮＵ６０９９）
３−エチルアニリンおよびＥｔＯＨを用いて一般操作Ａに従って調製した。この溶液を１時間加熱還流して、粗化合物を冷却して直接沈殿させた。ＭｅＯＨからの再結晶により、標題化合物が白色固体（３４％）、融点１８０〜１８３℃として得られた。
【００９１】
実施例１５
６−シクロヘキシルメトキシ−２−（４’−メトキシアニリノ）プリン（ＮＵ６１００）
４−メトキシアニリンおよびＥｔＯＨを用いて一般操作Ａに従って調製した。この溶液を１６時間加熱還流して、化合物を冷却によって直接沈殿させた。ＭｅＯＨからの再結晶により、標題化合物が白色固体（４１％）、融点１８９〜１９２℃として得られた。
【００９２】
実施例１６
６−シクロヘキシルメトキシ−２−（３’−メチルメルカプトアニリノ）プリン（ＮＵ６１０１）
３−メチルメルカプトアニリンおよびＥｔＯＨを用いて一般操作Ａに従って調製した。この溶液を１６時間加熱還流して、粗化合物を冷却によって直接沈殿させた。ＭｅＯＨからの再結晶により、標題化合物が白色固体（４４％）、融点１９０〜１９２℃として得られた。
【００９３】
実施例１７
６−シクロヘキシルメトキシ−２−（４’−フルオロアニリノ）プリン（ＮＵ６１１６）
４−フルオロアニリンおよびｎ−ＢｕＯＨから一般操作Ａに従って調製した。この溶液を１６時間加熱還流して、粗化合物をＭｅＯＨ添加によって沈殿させた。ＭｅＯＨからの再結晶により、標題化合物がオフホワイト固体（２５％）、融点２０７〜２０９℃として得られた。
【００９４】
実施例１８
６−シクロヘキシルメトキシ−２−（４’−メチルメルカプトアニリノ）プリン（ＮＵ６１１７）
４−メチルメルカプトアニリンおよびｎ−ＢｕＯＨを用いて一般操作Ａに従って調製した。この溶液を１６時間加熱還流して、粗化合物を冷却によって直接沈殿させた。ＥｔＯＨおよびＭｅＯＨそれぞれからの再結晶により、標題化合物がオフホワイト固体（１８％）、融点１５９〜１６０℃として得られた。
【００９５】
実施例１９
メチル  ４−Ｎ−（６’−シクロヘキシルメトキシプリン−２’−イル）アミノベンゾアート（ＮＵ６１１８）
メチル−４−アミノベンゾアートおよびｎ−ＢｕＯＨを用いて一般操作Ａに従って調製した。この溶液を１６時間加熱還流して、粗生成物をＭｅＯＨ添加によって沈殿させた。溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を用いてシリカによるクロマトグラフィ、その後、ＭｅＯＨからの再結晶により精製し、標題化合物がオフホワイト固体（８％）、融点２４４−２４６℃として得られた。
【００９６】
実施例２０
６−シクロヘキシルメトキシ−２−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）プリン（ＮＵ６１１９）
３−クロロ−４−フルオロアニリンおよびｎ−ＢｕＯＨを用いて一般操作Ａに従って調製した。この溶液を１６時間加熱還流して、粗化合物をＭｅＯＨ添加によって沈殿させた。ＭｅＯＨからの再結晶により、標題化合物がオフホワイト固体（２１％）、融点２２５〜２２６℃として得られた。
【００９７】
実施例２１
６−シクロヘキシルメトキシ−２−（４’−ハイドロキシアニリノ）プリン（ＮＵ６１２０）
４−アミノフェノールおよびｎ−ＢｕＯＨを用いて一般操作Ａに従って調製した。この溶液を１６時間加熱還流して、粗化合物をＭｅＯＨ添加によって沈殿させた。ＭｅＯＨからの再結晶により、標題化合物がオフホワイト固体（５１％）として得られた。
2004517930.tif 000012
【００９８】
実施例２２
６−シクロヘキシルメトキシ−２−（４’−シアノメチルアニリノ）プリン（ＮＵ６１２１）
４−アミノフェニルアセトニトリルおよびｎ−ＢｕＯＨを用いて一般操作Ａに従って調製した。この溶液を１６時間加熱還流して、粗化合物をＭｅＯＨ添加によって沈殿させた。ＭｅＯＨからの再結晶により、標題化合物がオフホワイト固体（１７％）として得られた。
2004517930.tif 000013
【００９９】
実施例２３
４−（６−シクロヘキシルメトキシプリン−２−イルアミノ）安息香酸（ＮＵ６１４７）
下記のようにＮＵ６１１８をケン化することによって調製した：ＫＯＨのＥｔＯＨ（２当量）溶液をＮＵ６１１８の氷冷ＴＨＦ溶液に滴下し、この混合物を２４時間攪拌した。水を添加し、溶液をＨＣｌ水溶液によって中和した。混合物をＤＣＭによって抽出し、有機層をまとめてＭｇＳＯ４によって乾燥させ、真空中で蒸発させ、標題化合物（４１％）を得た。
2004517930.tif 000014
【０１００】
実施例２４
６−シクロヘキシルメトキシ−２−（４’−スルファモイルアニリノ）プリン（ＮＵ６１０２）
ｎ−ＢｕＯＨ／グリセロールとスルファニルアミドの混合物を用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を４．５日間加熱還流した。粗化合物をＥｔ２Ｏおよびペトロールの混合物によって洗浄し、熱水から再結晶させ、標題化合物を白色固体（６０％）、融点１５２〜１５４℃として得た。
【０１０１】
実施例２５
４−（６’シクロヘキシルメチルプリン−２−イル）アミノアセトフェノン（ＮＵ６１２５）
ｎ−ＢｕＯＨと１−（４−アミノフェニル）エタノン（実施例１由来）を用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を０．５日間加熱還流した。粗生成物を熱水で洗浄し、標題化合物を黄色粉末（６１％）、融点２３６〜２３８℃として得た。
【０１０２】
実施例２６
メチル−４−〔（６’−シクロヘキシルメチルプリン−２−イル）アミノ〕フェニルスルホキシド（ＮＵ６１２６）
ｎ−ＢｕＯＨと４−（メタンスルフィニル）フェニルアミン（実施例４由来）を用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を２日間加熱還流した。粗生成物を溶離液としてＥｔＯＡｃ：ペトロール（９５：５）次にＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）を用いてシリカによるクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を茶色固体（４６％）、融点１５０〜１５２℃として得た。
【０１０３】
実施例２７
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１２７）
ｎ−ＢｕＯＨと４−アミノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例２由来）を用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を２日間加熱還流した。粗化合物を溶離液としてＥｔＯＡｃ：ペトロール（１：１）を用いてシリカによるクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を白色固体（２７％）、融点＞２５０℃（分解）として得た。
【０１０４】
実施例２８
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１２８）
溶媒としてのｎ−ＢｕＯＨとグリセロールの混合物を用いてかつ４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを用いて、一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を３日間加熱還流した。粗化合物を（溶離液として１％ＭｅＯＨ／９９％ＤＣＭ、最大４％ＭｅＯＨ／９６％ＤＣＭ）シリカによるクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を茶色固体（１２％）、融点１５１〜１５３℃として得た。
【０１０５】
実施例２９
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−２−イルアミノ）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１２９）
ｎ−ＢｕＯＨと４−アミノ−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミドを用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を３日間加熱還流した。粗化合物を（溶離液として４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ペトロール、最大１００％ＥｔＯＡｃ）シリカによるクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を白色固体（４５％）、融点２４５〜２４７℃として得た。
【０１０６】
実施例３０
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−２−イルアミノ）−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１３０）
ｎ−ＢｕＯＨと４−アミノ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミドを用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を３日間加熱還流した。粗化合物を（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ペトロール、最大１００％ＥｔＯＡｃ）シリカによるクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を白色固体（１７％）、融点２４０〜２４２℃として得た。
【０１０７】
実施例３１
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１３１）
ｎ−ＢｕＯＨと４−アミノ−Ｎ−シクロプロピルベンゼン−スルホンアミドを用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を２日間加熱還流した。粗化合物（油）を（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ペトロール、最大１００％ＥｔＯＡｃ）シリカによるクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を白色固体（３８％）、融点２２０〜２２１℃として得た。
【０１０８】
実施例３１
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−４−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１３２）
ｎ−ＢｕＯＨと４−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンゼンスルホンアミドを用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を２日間加熱還流した。粗化合物を（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ペトロール、最大１００％ＥｔＯＡｃ）シリカによるクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を白色固体（１６％）、融点２４８〜２４９℃として得た。
【０１０９】
実施例３２
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１３３）
ｎ−ＢｕＯＨと４−アミノ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミドを用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を２日間加熱還流した。粗化合物を（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ペトロール、最大１００％ＥｔＯＡｃ）シリカによるクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を白色固体（３２％）、融点２０７〜２０８℃として得た。
【０１１０】
実施例３３
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（テトラハイドロフラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１３４）
ｎ−ＢｕＯＨと４−アミノ−Ｎ−（テトラハイドロフラン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドを用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を２日間加熱還流した。粗化合物を（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ペトロール、最大１００％ＥｔＯＡｃ）シリカによるクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を淡黄色固体（３２％）、融点１３４〜１３６℃として得た。
【０１１１】
実施例３４
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１３５）
ｎ−ＢｕＯＨと４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミドを用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を２日間加熱還流した。粗化合物を（溶離液として５０％ＥｔＯＡＣ／５０％ペトロール、最大１００％ＥｔＯＡｃ）シリカによるクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を淡黄色固体（１６％）、融点１２０〜１２２℃として得た。
【０１１２】
実施例３５
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（ＮＵ６１３６）
ｎ−ＢｕＯＨと４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（実施例３由来）を用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を２日間加熱還流した。粗化合物を（溶離液として４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ペトロール、最大１００％ＥｔＯＡｃ）シリカによるクロマトグラフィによって精製し、標題化合物をベージュ色固体（３２％）、融点１８４〜１８６℃として得た。
【０１１３】
実施例３６
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ベンズアミド（ＮＵ６１４１）
ｎ−ＢｕＯＨと４−アミノベンズアミドを用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を１６時間加熱還流した。粗生成物をＥｔ２Ｏ／ペトロールの混合物で洗浄し、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＨから再結晶し、標題化合物を白色固体（４６％）、融点１５６〜１５８℃として得た。
【０１１４】
実施例３７
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−プロピルベンズアミド（ＮＵ６１４２）
ｎ−ＢｕＯＨと４−アミノ−Ｎ−プロピルベンズアミドを用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を２日間加熱還流した。粗化合物を（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ペトロール、最大１００％ＥｔＯＡｃ）シリカによるクロマトグラフィによって精製し、標題化合物を白色固体（５０％）、融点２２６〜２２８℃として得た。
【０１１５】
実施例３８
〔３−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）フェニル〕メタノール（ＮＵ６１５１）
ｎ−ＢｕＯＨ／グリセロールと（３−アミノ−フェニル）メタノールの混合物を用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を２日間加熱還流した。冷却後、溶媒を真空中で除去した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃによって抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、有機層をまとめて蒸発させた。真空中有機層について、粗化合物をＥｔ２Ｏによる粉砕によって精製し、ろ過後標題化合物を白色固体（５９％）として得た。
【０１１６】
実施例３９
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−（Ｎ−ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１５４）
ｎ−ＢｕＯＨ／グリセロールと４−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イルベンゼンスルホンアミドの混合物を用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を１日間加熱還流し、冷却後、溶媒を真空中で除去した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃによって抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。有機層をまとめて真空中で蒸発させた後、粗生成物を（溶離液として７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ペトロール、最大１００％ＥｔＯＡｃ）シリカによるクロマトグラフィによって精製し、標題化合物をベージュ色固体（３２％）として得た。
【０１１７】
実施例４０
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（ＮＵ６１３９）
４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミドを用いて一般操作Ｃに従って調製した。この溶液を１日間加熱還流した。粗生成物を（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ペトロール、最大１０％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）クロマトグラフィによって精製し、標題化合物をピンク色固体（２９％）、融点１３９〜１４２℃として得た。
【０１１８】
実施例４１
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ＮＵ６１４０）
４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを用いて一般操作Ｃに従って調製した。この溶液を１日間加熱還流した。粗生成物を（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ペトロール、最大１００％ＥｔＯＡｃ）クロマトグラフィによって精製し、標題化合物を淡茶色固体（２９％）、融点１３８〜１４０℃として得た。
【０１１９】
実施例４２
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド（ＮＵ６１４３）
ｎ−ＢｕＯＨ／グリセロールと４−アミノ−Ｎ−エチルベンズアミドの混合物を用いて一般操作Ｃに従って調製した。この溶液を３日間加熱還流した。粗生成物を（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ペトロール、最大１００％ＥｔＯＡｃ）クロマトグラフィによって精製し、標題化合物を黄色固体（１１％）、融点１５６〜１５８℃として得た。
【０１２０】
実施例４３
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１４４）
ｎ−ＢｕＯＨ／グリセロールと４−アミノ−Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミドの混合物を用いて一般操作Ｃに従って調製した。この溶液を３日間加熱還流した。粗生成物を（溶離液として５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭ）クロマトグラフィによって精製し、標題化合物をベージュ色固体（８％）、融点１５８〜１６０℃として得た。
【０１２１】
実施例４４
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１４５）
ｎ−ＢｕＯＨ／グリセロール混合物と４−アミノ−Ｎ−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミドを用いて一般操作Ｃに従って調製した。この溶液を３日間加熱還流した。粗生成物を（溶離液として５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭ、最大１０％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）クロマトグラフィによって精製し、標題化合物をベージュ色固体（４％）、融点１５２〜１５４℃として得た。
【０１２２】
実施例４５
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ハイドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１４６）
ｎ−ＢｕＯＨおよびグリセロールの混合物と４−アミノ−Ｎ−（２−ハイドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミドを用いて一般操作Ｃに従って調製した。この溶液を３日間加熱還流した。冷却後、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ペトロール、最大１００％ＥｔＯＡｃ）クロマトグラフィによって精製し、標題化合物を白色固体（１３％）、融点２３６〜２３８℃として得た。
【０１２３】
実施例４６
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１５２）
ｎ−ＢｕＯＨ／グリセロール混合物と４−アミノ−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミドを用いて一般操作Ｃに従って調製した。この溶液を３日間加熱還流した。粗生成物を（溶離液として１０％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）クロマトグラフィによって精製し、標題化合物を黄色固体として得た。
【０１２４】
実施例４７
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジハイドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１５３）
ｎ−ＢｕＯＨ／グリセロール混合物と４−アミノ−Ｎ−（２，３−ジハイドロキシ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミドを用いて一般操作Ｃに従って調製した。この溶液を３日間加熱還流した。生成物をＥｔ２Ｏ／ペトロール混合物およびＥｔＯＨによる粉砕によって精製し、標題化合物を白色固体（１１％）として得た。
【０１２５】
実施例４８
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イル）−（４−メタンスルホニルフェニル）アミン（ＮＵ６１５５）
ｎ−ＢｕＯＨ／グリセロール混合物と４−メタンスルホニルフェニルアミンを用いて一般操作Ｃに従って調製した。この溶液を３日間加熱還流した。粗生成物を（溶離液として７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ペトロール、その後５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭ）クロマトグラフィによって精製し、標題化合物をベージュ色固体（４．５％）として得た。
【０１２６】
実施例４９
Ｎ−ベンジル−４−（シクロヘキシルメトキシプリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１２３）
ＥｔＯＨおよびグリセロールの混合物と４−アミノ−Ｎ−ベンジルベンゼンスルホンアミドを用いて一般操作Ｄに従って調製した。この溶液を３日間加熱還流した。ＭｅＯＨから再結晶させ、目的化合物をオフホワイト色固体（１２％）、融点２２２〜２２４℃として得た。
【０１２７】
実施例５０
４−〔（６−シクロヘキシルメトキシプリン−２−イルアミノ）メチル〕ベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１２４）
ｎ−ＢｕＯＨおよびグリセロールの混合物と４−アミノメチルベンゼンスルホンアミドを用いて一般操作Ｄに従って調製した。この溶液を２日間加熱還流した。黄色生成物をジエチルエーテルによって洗浄し、標題化合物を淡緑色固体（１１％）、融点１５０℃（分解）として得た。
【０１２８】
実施例５１
４−〔６−（２−メチル−シクロヘキシルメトキシ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ〕ベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１５８）
Ｏ６−〔２−（２−メチル−シクロヘキシル）−エトキシ〕−２−フルオロプリンとスルファニルアミドを用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を２日間加熱還流した。粗化合物（油）を（６０％ＥｔＯＡｃ／４０％ペトロール、最大３％ＭｅＯＨ／９７％ＤＣＭ）クロマトグラフィによって精製し、標題化合物を淡黄色固体（１５％）として得た。
2004517930.tif 000015
【０１２９】
実施例５２
４−（６−シクロヘキシルメトキシ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１６０）
（２、６−ジメチルピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミドを用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を２日間加熱還流した。粗化合物（油）を（３％ＭｅＯＨ／９７％ＤＣＭ）クロマトグラフィによって精製し、ＭｅＯＨから再結晶させ、標題化合物を淡黄色固体（９％）、融点２３３℃として得た。
2004517930.tif 000016
【０１３０】
実施例５３
４−〔６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ〕−ベンゼン（３’−メトキシ）スルホンアミド（ＮＵ６１６１）
４−アミノ−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を１日間加熱還流した。粗化合物を（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ペトロール、最大１０％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）クロマトグラフィによって精製し、標題化合物を黄色固体（３９％）、融点１７０〜１７３℃として得た。
2004517930.tif 000017
【０１３１】
実施例５４
４−〔６−（シクロヘキセ−３−エニルメトキシ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１６２）
Ｏ６−（２−シクロヘキセ−３−エニル−エトキシ）−２−フルオロプリンおよびスルファニルアミドを用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を１日間加熱還流した。粗化合物（油）を（７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ペトロール、最大７％ＭｅＯＨ／９３％ＤＣＭ）クロマトグラフィによって精製し、標題化合物を淡茶色固体（２％）、融点１６５℃として得た。
【０１３２】
実施例５５
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１６３）
４−アミノ−Ｎ−（２、２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンスルホンアミドを用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を２日間加熱還流した。粗化合物（油）を（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ペトロール、最大１０％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）クロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ−ペトロールから再結晶させ、標題化合物を淡ベージュ色粉末（６５％）、融点２２３．２〜２２３．７℃として得た。
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【０１３３】
実施例５６
２−〔４−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−フェニル〕アセタミド（ＮＵ６１６４）
２−（４−アミノ−フェニル）アセタミドを用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を１日間加熱還流した。粗化合物をエーテル−ＥｔＯＡｃから再結晶させ、標題化合物をベージュ色固体（６％）、融点２３３．５〜２３３．８℃として得た。
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【０１３４】
実施例５７
４−〔６−シクロペンチルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド（ＮＵ６１６６）
本反応の出発物質であるＯ６−（シクロペンチルメトキシ）−２−フルオロプリンを、実施例７と８に記載のＯ６−（シクロヘキシルメトキシ）−２−フルオロプリンと全く同様にただしシクロペンチルメタノール（４当量）をシクロヘキシルメタノールの代わりに用いて調製した。この化合物ＮＵ６１６６をその後、Ｏ６−（シクロペンチルメトキシ）−２−フルオロプリンとスルファニルアミドを用いて一般操作Ｂに従って調製した。この溶液を１日間加熱還流した。粗化合物（油）を（７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ペトロール、最大７％ＭｅＯＨ／９３％ＤＣＭ）クロマトグラフィによって精製し、標題化合物を淡黄色固体（６％）として得た。
【０１３５】
実施例５８
４−（６−シクロヘキシルメトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（ＮＵ６１６７）
４−アミノ−Ｎ−（２（Ｓ）−ハイドロキシ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミドを用いて一般操作Ｃに従って調製した。この溶液を１日間加熱還流した。粗化合物（油）を（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ペトロール、最大１０％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）クロマトグラフィによって精製し、標題化合物をピンク色固体（２９％）、融点１３９〜１４２℃として得た。
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【０１３６】
（表１）
ＣＤＫ１およびＣＤＫ２の２−アニリノプリン類による阻害
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およびＣＤＫ２の２−アニリノプリン類による阻害
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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