(57)【要約】下記の一般式（Ｉ）【化１】2004517125.tif 000011［式中、Ｒ１は水素またはアシル基、Ｒ２は水素またはアシル基、Ｒ３は、１個またはそれ以上のヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基を有する低級アルキル基、Ｒ４は水素またはヒドロキシ基、Ｒ５は水素、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基またはヒドロキシスルホニルオキシ基、Ｒ６はヒドロキシ基またはアシルオキシ基、をそれぞれ意味する。］で表される環状ポリペプチド化合物またはその塩および安定剤を含む凍結乾燥形態の安定な医薬組成物。
2004517125.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）
【化１】
2004517125.tif 000010
［式中、
Ｒ１は水素またはアシル基、
Ｒ２は水素またはアシル基、
Ｒ３は、１個またはそれ以上のヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基を有する低級アルキル基、
Ｒ４は水素またはヒドロキシ基、
Ｒ５は水素、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基またはヒドロキシスルホニルオキシ基、
Ｒ６はヒドロキシ基またはアシルオキシ基、
をそれぞれ意味する。］
で表される環状ポリペプチド化合物またはその塩を有効成分とし、多糖類を安定剤として含む凍結乾燥形態の安定な医薬組成物。
【請求項２】
さらにｐＨ調整剤および／またはｐＨ緩衝剤を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
多糖類がデキストランである請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
デキストランがデキストラン４０である請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ｐＨ緩衝剤がアミノ酸である請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
アミノ酸がＬ−アルギニンである請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ポリペプチド化合物（Ｉ）またはその塩の１重量部に対して多糖類の５ないし５０重量部を含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
０．１ないし４００ｍｇのポリペプチド化合物（Ｉ）またはその塩を１単位用量として含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
ポリペプチド化合物（Ｉ）またはその塩、安定剤および必要に応じてｐＨ調整剤および／またはｐＨ緩衝剤を精製水に溶解し、溶液を凍結乾燥する工程により製造される請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
精製水に溶解した時、ｐＨ９．０ないし１０．０の溶液となる請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
３．４重量％以下の水を含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の組成物を等張塩化ナトリウム溶液に溶解することによって製造される注射剤。
【請求項１３】
請求項１ないし１１のいずれかに記載の医薬組成物およびそれに関連する文書から構成される販売用包装製品であって、その文書には、感染症の予防または治療に前記医薬組成物を用いることができるまたは用いるべきであることが明記されている製品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、環状ポリペプチド化合物を含有する凍結乾燥形態の安定な医薬組成物に関する。より詳しくは、環状ポリペプチド化合物またはその塩および安定剤を含有する安定化された凍結乾燥医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の環状ポリペプチド化合物は、下記の一般式（Ｉ）
【化２】
2004517125.tif 000003
［式中、
Ｒ１は水素またはアシル基、
Ｒ２は水素またはアシル基、
Ｒ３は、１個またはそれ以上のヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基を有する低級アルキル基、
Ｒ４は水素またはヒドロキシ基、
Ｒ５は水素、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基またはヒドロキシスルホニルオキシ基、
Ｒ６はヒドロキシ基またはアシルオキシ基、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物またはその塩。
【０００３】
環状ポリペプチド化合物（Ｉ）またはその塩は、抗菌活性、特に抗真菌活性およびβ−１，３−グルカンシンターゼに対する阻害活性を有し、ニューモシスチスカリニ感染症、たとえばニューモシスチスカリニ肺炎などの種々の感染症の予防および治療に有用である。
【０００４】
【従来の技術】
上記の式（Ｉ）で表される環状ポリペプチド化合物はＷＯ０１／６０８４６に開示されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
環状ポリペプチド化合物（Ｉ）またはその塩は、一般的に、光、湿度、酸、熱などに対して不安定である。したがって、環状ポリペプチド化合物（Ｉ）またはその塩が安定化される医薬組成物の開発が望まれていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、環状ポリペプチド化合物（Ｉ）またはその塩および安定剤を含有する凍結乾燥形態の安定な医薬組成物を提供する。
【０００７】
本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。
【０００８】
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子１ないし６個を有する基を意味する。
【０００９】
「１個またはそれ以上」の好適な例としては、１ないし６の数を挙げることができ、好ましくは、１ないし３の数を、最も好ましくは、１または２の数を挙げることができる。
【００１０】
「ハロゲン」の好適な例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを挙げることができる。
【００１１】
「低級アルコキシ基」の好適な例としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシなどを挙げることができる。
【００１２】
「高級アルコキシ基」の好適な例としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばヘプチルオキシ、オクチルオキシ、３，５−ジメチルオクチルオキシ、３，７−ジメチルオクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、イコシルオキシなどを挙げることができる。
【００１３】
「低級アルキル基」の好適な例としては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどを挙げることができる。
【００１４】
「高級アルキル基」の好適な例としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばヘプチル、オクチル、３，５−ジメチルオクチル、３，７−ジメチルオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシルなどを挙げることができる。
【００１５】
「アリール基」および「アル」部分の好適な例としては、低級アルキルを有していてもよいフェニル（たとえばフェニル、メシチル、キシリル、トリルなど）、ナフチル、アントリル、インダニル、フルオレニルなどを挙げることができ、この「アリール基」および「アル」部分は１個またはそれ以上のハロゲンを有していてもよい。
【００１６】
「アロイル基」の好適な例としては、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、アントリルカルボニルなどを挙げることができる。
【００１７】
「複素環基」の好適な例としては、
窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；
窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼチジニルなど；
窒素原子１ないし４個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど；
酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；
酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノニル、モルホリノなど；
酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど；
硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなど；
硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリンノなど；
硫黄原子１または２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなど；
硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアジアゾリルなど；
酸素原子１個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばフリルなど；
酸素原子１または２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和素単環基、たとえばテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサシクロペンタン、ジオキサシクロヘキサンなど；
酸素原子１個および硫黄原子１または２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど；
硫黄原子１または２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなど；
酸素原子１個および硫黄原子１または２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサチイニルなど；などを挙げることができ、この「複素環基」は、低級アルキル、オキソ、シクロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、アミノを有していてもよいカルボキシ（低級）アルカノイルおよび複素環カルボニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい。
【００１８】
「シクロ（低級）アルキル基」の好適な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを挙げることができ、この「シクロ（低級）アルキル基」は１個またはそれ以上の低級アルキルを有していてもよい。
【００１９】
「シクロ（低級）アルキルオキシ基」の好適な例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを挙げることができる。
【００２０】
「アシル基」の好適な例としては、カルボキシ；カルバモイル；モノまたはジ（低級）アルキルカルバモイル（たとえばメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど）；カルボン酸、炭酸、カルバミン酸、スルホン酸から誘導された脂肪族アシル、芳香族アシル、アリール脂肪族アシルおよび複素環脂肪族アシル；などを挙げることができる。
【００２１】
脂肪族アシル、たとえば低級または高級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルなど）；
低級または高級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニルなど）；低級アルケニルオキシカルボニル（たとえばビニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ブテジエニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキセニルオキシカルボニルなど）；
低級または高級アルキルスルホニル（たとえばメチルスルホニル、エチルスルホニルなど）；
低級または高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エトキシスルホニルなど）；など；
【００２２】
芳香族アシル、たとえば
アロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）；
アル（低級）アルカノイル［たとえばフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）、ナフチル（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル（たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイルなど）など］；
アル（低級）アルケノイル［たとえばフェニル（Ｃ３−Ｃ６）アルケノイル（たとえばフェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキセノイルなど）、ナフチル（Ｃ３−Ｃ６）アルケノイル（たとえばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルなど）など］；
アル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど）、フルオレニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（たとえばフルオレニルメチルオキシカルボニルなど）など］；
アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）；
アリールオキシ（低級）アルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニルなど）；
アリールカルバモイル（たとえばフェニルカルバモイルなど）；
アリールチオカルバモイル（たとえばフェニルチオカルバモイルなど）；
アリールグリオキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイルなど）；
低級アルキルを１ないし４個有していてもよいアリールスルホニル（たとえばフェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニルなど）；
１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたアロイル（たとえばベンゾイル）など；
【００２３】
複素環アシル、たとえば
複素環カルボニル；
複素環（低級）アルカノイル（たとえば複素環アセチル、複素環プロパノイル、複素環ブタノイル、複素環ペンタノイル、複素環ヘキサノイルなど）；
複素環（低級）アルケノイル（たとえば複素環プロペノイル、複素環ブテノイル、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイルなど）；
複素環グリオキシロイル；など；
ここで、「複素環カルボニル」、「複素環（低級）アルカノイル」、「複素環（低級）アルケノイル」および「複素環グリオキシロイル」における好適な「複素環」部分としては、前記の「複素環」部分を挙げることができる。
【００２４】
Ｒ１の「アシル基」の好適な例としては、前記の「アシル基」を挙げることができ、好ましいものとしては、低級アルコキシカルボニル、高級アルカノイルおよび１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたベンゾイルを挙げることができる。
【００２５】
「１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたベンゾイル」における「適当な置換基」の好適な例としては、低級アルキルを有するモルホリノで置換されフェニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
低級アルコキシ（低級）アルコキシおよび低級アルコキシ（高級）アルコキシよりなる群から選択された１個の適当な置換基を有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
低級アルコキシ（低級）アルコキシを有するフェニル、シクロ（低級）アルキルオキシおよび低級アルコキシ（低級）アルキルチオよりなる群から選択された１個の適当な置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたピペラジニル、
低級アルキルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたピペラジニル、
低級アルコキシ（低級）アルコキシおよび低級アルコキシ（低級）アルキルチオよりなる群から選択された１個の適当な置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
低級アルコキシ（低級）アルコキシを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
低級アルキルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するピペラジニルで置換されたフェニル
低級アルコキシ（低級）アルコキシを有するフェニルで置換されたイソオキサゾリル、
低級アルキルを有するモルホリノで置換された高級アルコキシを有するフェニルで置換されたイソオキサゾリル、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ（高級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基を有するシクロ（低級）アルキルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
シクロ（低級）アルキルを有する低級アルキルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
シクロ（低級）アルキルオキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシおよび低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級）アルキルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
シクロ（低級）アルキルおよび低級アルコキシで置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
低級アルキルを有するシクロ（低級）アルキルで置換されたピペラジニルを有するピリジルで置換されたチアジアゾリル、
シクロ（低級）アルキルで置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
低級アルキルを有するシクロ（低級）アルキルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
低級アルコキシを有していてもよいシクロ（低級）アルキル、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルコキシを有していてもよいフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたシクロ（低級）アルキルを有するピペラジニルで置換されたフェニルを挙げることができ、
【００２６】
その内、好ましいものとしては、ジメチルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
メトキシヘキシルオキシおよびメトキシヘプチルオキシよりなる群から選択された１個の置換基を有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
メトキシブトキシを有するフェニル、シクロヘキシルオキシおよびメトキシヘキシルチオよりなる群から選択された置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたピペラジニル、
ジメチルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたピペラジニル、
メトキシプロポキシ、メトキシブトキシ、メトキシペンチルオキシおよびメトキシヘキシルチオよりなる群から選択された１個の置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
メトキシブトキシを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
ジメチルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するピペラジニルで置換されたフェニル、
メトキシヘキシルオキシを有するフェニルで置換されたイソオキサゾリル、
ジメチルを有するモルホリノで置換されたヘプチルオキシを有するフェニルで置換されたイソオキサゾリル、
メチル、メチレン、メトキシヘプチルオキシ、メトキシオクチルオキシおよびフェニルよりなる群から選択された１または２個の置換基を有するシクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
シクロペンチルおよびシクロヘキシルよりなる群から選択された１個の置換基を有するメチルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
シクロヘキシル、メトキシ、シクロヘキシルオキシ、メトキシペンチルオキシ、メトキシヘキシルオキシ、メトキシブトキシメチルおよびメトキシペンチルオキシメチルよりなる群から選択された１または２個の置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
メチルおよびエチルよりなる群から選択された１個の置換基を有するシクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するピリジルで置換されたチアジアゾリル、
シクロヘキシルで置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
メチルを有するシクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
エチル；第三級ブチル；メトキシ；シクロペンチル；メトキシまたはジメチルを有していてもよいシクロヘキシル；およびメトキシを有していてもよいフェニルよりなる群から選択された１または２個の置換基で置換されたシクロヘキシルを有するピペラジニルで置換されたフェニルを挙げることができる。
【００２７】
Ｒ１の「アシル基」のより好適な例としては、
ジメチルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル、
メトキシヘキシルオキシおよびメトキシヘプチルオキシよりなる群から選択された１個の置換基を有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル、
メトキシブトキシを有するフェニル、シクロヘキシルオキシおよびメトキシヘキシルチオよりなる群から選択された１個の置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたピペラジニルを有するベンゾイル、
ジメチルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたピペラジニルを有するベンゾイル、
メトキシプロポキシ、メトキシブトキシ、メトキシペンチルオキシおよびメトキシヘキシルチオよりなる群から選択された１個の置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリルを有するベンゾイル、
メトキシブトキシを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリルを有するベンゾイル、
ジメチルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するピペラジニルで置換されたフェニルを有するベンゾイル、
メトキシヘキシルオキシを有するフェニルで置換されたイソオキサゾリルを有するベンゾイル、
ジメチルを有するモルホリノで置換されたヘプチルオキシを有するフェニルで置換されたイソオキサゾリルを有するベンゾイル、
メチル、メチレン、メトキシヘプチルオキシ、メトキシオクチルオキシおよびフェニルよりなる群から選択された１または２個の置換基を有するシクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル、
シクロペンチルおよびシクロヘキシルよりなる群から選択された１個の置換基を有するメチルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル、
シクロヘキシル、メトキシ、シクロヘキシルオキシ、メトキシペンチルオキシ、メトキシブトキシメチルおよびメトキシペンチルオキシメチルよりなる群から選択された１または２個の置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル、
メチルおよびエチルよりなる群から選択された１個の置換基を有するシクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するピリジルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル、
メトキシヘキシルオキシ、シクロヘキシルおよびメトキシヘキシルよりなる群から選択された１個の置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリルを有するベンゾイル、
メチルを有するシクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリルを有するベンゾイル、
エチル；第三級ブチル；メトキシ；シクロペンチル；メトキシまたはジメチルを有していてもよいシクロヘキシル；メトキシを有していてもよいフェニルよりなる群から選択された１または２個の置換基で置換されたシクロヘキシルを有するピペラジニルで置換されたフェニルを有するベンゾイルを挙げることができる。
【００２８】
「１個またはそれ以上のヒドロキシまたは保護されたヒドロキシを有する低級アルキル」における「低級アルキル基」の好適な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルを挙げることができる。
「保護されたヒドロキシ」における「ヒドロキシ保護基」の好適な例としては、１個またはそれ以上の適当な置換基（たとえばベンジル、４−メトキシベンジル、トリチルなど）を有していてもよいフェニル（低級）アルキル、三置換シリル［たとえばトリ（低級）アルキルシリル（たとえばトリメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリルなど）など］、テトラヒドロピラニルなどを挙げることができる。
「１個またはそれ以上のヒドロキシまたは保護されたヒドロキシを有する低級アルキル基」の好適な例としては、ジヒドロキシプロピル、ジヒドロキシイソプロピル、トリヒドロキシブチル、テトラヒドロキシペンチル、ペンタヒドロキシヘキシルおよびジアセチルオキシイソプロピルを挙げることができる。
【００２９】
Ｒ２の「アシル基」の好適な例としては、アセチル、２−アセチルオキシプロピオニル、メチルスルホニル、２，５−ジアミノペンタノイル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルおよび第三級ブトキシカルボニルを挙げることができる。
【００３０】
「アシルオキシ」の「アシル」部分の好適な例としては、低級アルケニルオキシカルボニルを挙げることができ、最も好ましいものとしては、アリルオキシカルボニルを挙げることができる。
「アシルオキシ基」の好適な例としては、低級アルケニルオキシカルボニルオキシを挙げることができ、より好ましいものとしては、アリルオキシカルボニルオキシを挙げることができる。
【００３１】
特に、本発明の環状ポリペプチド化合物（Ｉ）の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。
【００３２】
化合物（Ｉ）、式中
Ｒ１は水素、低級アルコキシカルボニル基、高級アルカノイル基、または１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたベンゾイル基、
Ｒ２は水素、
Ｒ３は１個またはそれ以上のヒドロキシを有する低級アルキル基、
Ｒ４は水素またはヒドロキシ基、
Ｒ５はヒドロキシ基またはヒドロキシスルホニルオキシ基、
Ｒ６はヒドロキシ基、
をそれぞれ意味する。
【００３３】
より好ましいものとしては、以下のものを挙げることができる。
化合物（Ｉ）、式中
Ｒ１は水素、低級アルコキシカルボニル基、高級アルカノイル基、または１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたベンゾイル基、
Ｒ２は水素、
Ｒ３は２個のヒドロキシを有する低級アルキル基、
Ｒ４は水素またはヒドロキシ基、
Ｒ５はヒドロキシ基またはヒドロキシスルホニルオキシ基、
Ｒ６はヒドロキシ基、
をそれぞれ意味する。
【００３４】
さらに好ましいものとしては、以下のものを挙げることができる。
化合物（Ｉ）、式中
Ｒ１は、低級アルキルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
低級アルコキシ（低級）アルコキシおよび低級アルコキシ（高級）アルコキシよりなる群から選択された１個の適当な置換基を有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
低級アルコキシ（低級）アルコキシを有するフェニル、シクロ（低級）アルキルオキシおよび低級アルコキシ（低級）アルキルチオよりなる群から選択された１個の適当な置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたピペラジニル、
低級アルキルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたピペラジニル、
低級アルコキシ（低級）アルコキシおよび低級アルコキシ（低級）アルキルチオよりなる群から選択された１個の適当な置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
低級アルコキシ（低級）アルコキシを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
低級アルキルを有するモルホリノで置換されたフェニルを有するピペラジニルで置換されたフェニル、
低級アルコキシ（低級）アルコキシを有するフェニルで置換されたイソオキサゾリル、
低級アルキルを有するモルホリノで置換された高級アルコキシを有するフェニルで置換されたイソオキサゾリル、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ（高級）アルコキシおよびフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基を有するシクロ（低級）アルキルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
シクロ（低級）アルキルを有する低級アルキルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
シクロ（低級）アルキルオキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシおよび低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級）アルキルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
シクロ（低級）アルキルおよび低級アルコキシで置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、
低級アルキルを有するシクロ（低級）アルキルで置換されたピペラジニルを有するピリジルで置換されたチアジアゾリル、
シクロ（低級）アルキルで置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、
低級アルキルを有するシクロ（低級）アルキルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、および
低級アルコキシを有していてもよいシクロ（低級）アルキル、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルコキシを有していてもよいフェニルよりなる群から選択された１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたシクロ（低級）アルキルを有するピペラジニルで置換されたフェニル、
よりなる群から選択された１個の適当な置換基で置換されたベンゾイル基、
Ｒ２は水素、
Ｒ３は２個のヒドロキシを有する低級アルキル基、
Ｒ４は水素またはヒドロキシ基、
Ｒ５はヒドロキシ基またはヒドロキシスルホニルオキシ基、
Ｒ６はヒドロキシ基、
をそれぞれ意味する。
【００３５】
最も好ましいものとしては、以下のものを挙げることができる。
化合物（Ｉ）、式中
Ｒ１は、低級アルキルを有するシクロ（低級）アルキルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル基、
シクロ（低級）アルキルオキシで置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル基、
シクロ（低級）アルキルおよび低級アルコキシで置換されたシクロ（低級）アルキルを有するピペラジニルで置換されたフェニルを有するベンゾイル基、または
シクロ（低級）アルキルで置換されたピペリジルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル基、
Ｒ２は水素、
Ｒ３は２個のヒドロキシを有する低級アルキル基、
Ｒ４は水素またはヒドロキシ基、
Ｒ５はヒドロキシ基またはヒドロキシスルホニルオキシ基、
Ｒ６はヒドロキシ基、
をそれぞれ意味する。
【００３６】
環状ポリペプチド化合物（Ｉ）の好適な塩は、水溶性であって、塩基との塩および酸付加塩などの医薬として許容される塩である。このような塩は、慣用の方法にしたがって環状ポリペプチド化合物（Ｉ）を適当な塩基または酸で処理することによって製造することができる。
【００３７】
塩基との塩としては、無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩など；有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；などを挙げることができる。
【００３８】
酸付加塩としては、無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボキシスルホン酸またはスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）を挙げることができる。さらに、塩基性または酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩を挙げることができる。
【００３９】
本発明の環状ポリペプチド化合物（Ｉ）は、可能な配座異性体、および不斉炭素原子に基づく幾何異性体および光学異性体などの１対またはそれ以上の立体異性体を含むことがある
【００４０】
本発明の１単位用量として、組成物に含有される環状ポリペプチド化合物（Ｉ）またはその塩の量は、０．１ないし４００ｍｇ、より好ましくは、１ないし２００ｍｇ、さらに好ましくは、５ないし１００ｍｇ、とくに、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５および１００ｍｇである。
【００４１】
好ましい凍結乾燥形態の組成物は、環状ポリペプチド化合物（Ｉ）またはその塩および安定剤を含有し、必要に応じてｐＨ調整剤および／またはｐＨ緩衝剤を加えてもよい。
【００４２】
安定剤としては、多糖類を挙げることができる。
多糖類の好適な例としては、デキストラン（たとえばデキストラン４０、デキストラン７０など）、デンプン、セルロースおよびヒアルロン酸を挙げることができる。本発明の医薬組成物に含有される多糖類としては、α−１水和物、α−無水物、β−無水物またはそれらの組合せを挙げることができる。
【００４３】
本発明の医薬組成物に用いられる安定剤の量は、少なくとも該組成物内で環状ポリペプチド化合物（Ｉ）またはその塩を安定化するために十分な量であるべきである。環状ポリペプチド化合物（Ｉ）を安定化するためには、該組成物内でポリペプチド化合物（Ｉ）またはその塩の１重量部に対して少なくとも安定剤の１重量部を含有させれば十分である。安定剤を担体または賦形剤として使用することもできる。したがって、安定剤の使用量は、特定の上限は無く、該化合物の１単位用量に対する該組成物の重量または体積を考慮して決定することができる。ただし、その用量は、環状ポリペプチド化合物（Ｉ）またはその塩の１重量部に対して、好ましくは１ないし５０重量部、より好ましくは５ないし２０重量部であるが、環状ポリペプチド化合物（Ｉ）またはその塩の種類および使用量、その製造形態などに応じて変動する。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、必要に応じて添加剤を用いる技術において知られている方法にしたがって製造することができる。ここでは、薬剤開発基本講義ＸＩ２０、薬剤の製造（第二版）（Ｋｙｏｂｕｎｎ ＴｓｕｄａおよびＨｉｓａｓｈｉ Ｎｏｇａｍｉにより編集され、Ｃｈｉｚｙｏ Ｓｈｏｔｅｎにより出版された）［Ｂａｓｉｃ Ｌｅｃｔｕｒｅ ｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＸＩ ２０ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ （ｔｈｅ ｓｅｃｏｎｄ ｖｏｌｕｍｅ） （ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｙｏｂｕｎｎ Ｔｓｕｄａ ａｎｄ Ｈｉｓａｓｈｉ Ｎｏｇａｍｉ ａｎｄ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｃｈｉｚｙｏ Ｓｈｏｔｅｎ）］を参考とする。
【００４５】
該凍結乾燥組成物は、ポリペプチド化合物（Ｉ）またはその塩および安定剤に必要に応じてｐＨ緩衝剤および／またはｐＨ調整剤を加えた水溶液を調製することによって得ることができる。
【００４６】
ｐＨ緩衝剤の好適な例としては、アミノ酸（たとえばグリシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸など）、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム１水和物、エタノールアミン、トロメタモールなどを挙げることができ、ｐＨ緩衝剤の量は、環状ポリペプチド化合物（Ｉ）またはその塩の１重量部に対して、好ましくは１ないし３０重量部、より好ましくは１０ないし２０重量部であるが、環状ポリペプチド化合物（Ｉ）またはその塩の種類および使用量、その製造形態などに応じて変動する。
【００４７】
ｐＨ調整剤の好適な例としては、無機塩基（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム）、有機塩基（たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなど）、無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸など）、有機カルボン酸またはスルホン酸（たとえば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）、無水クエン酸などを挙げることができ、必要に応じてｐＨ９．０ないし１０．０、好ましくはｐＨ９．５ないし１０．０とし、小瓶中に生じた溶液が慣用の方法にしたがって凍結乾燥される。したがって、凍結乾燥形態の安定化された医薬組成物は、精製水に溶解すると、好ましくはｐＨ９．０ないし１０．０、より好ましくはｐＨ９．５ないし１０．０の溶液となる。
【００４８】
このようにして製造された凍結乾燥形態の組成物は、密封され遮光下に保存されることが好ましい。該凍結乾燥形態の組成物は、凍結乾燥前には溶液の形態で、凍結乾燥後には凍結乾燥粉末の形態で各小瓶に入れることができる。
【００４９】
環状ポリペプチド化合物（Ｉ）またはその塩は、湿度に対しては十分には安定ではないので、本発明の凍結乾燥形態の組成物が含有する水分は、３．４重量％以下、好ましくは３．０％、より好ましくは２．０％とする必要がある。
【００５０】
通常、凍結乾燥形態の安定化な医薬組成物は必要に応じて等張塩化ナトリウム溶液に溶解され、注射液として使用される。本発明の医薬組成物は、使用前にいくらかの調剤を必要とする注射剤として用いてもよい。
【００５１】
本発明を、実施例および試験例によってさらに詳しく以下に説明するが、これらの例は本発明の範囲を制限するものではない。
【００５２】
組成例１
実施例２の化合物      ０．２ｇ
デキストラン４０      ２ｇ
グリシン              ０．３ｇ
適量の水酸化ナトリウム
デキストラン４０およびグリシンを精製水（３０ｍＬ）に室温で溶解し、実施例２の化合物を溶液に分散した。０．４％水酸化ナトリウム水溶液を加えながら、実施例２の化合物を約ｐＨ９．８となるように溶解した。精製水を加えた後、全４０ｍＬの溶液を得た。生じた溶液の各２ｍＬを１０ｍＬのＩ種管ガラス小瓶に入れた。それぞれの小瓶内の溶液を、凍結乾燥器（Ｈｕｌｌ社製のＨｕｌｌ−２ＦＳ５Ｃ）を用いて慣用の方法にしたがって凍結乾燥して、１０ｍｇの実施例２の化合物を含有する凍結乾燥組成物を得た。
【００５３】
組成例２
１０ｍｇの実施例１の化合物を含有する凍結乾燥組成物を、組成例１と同様にして得た。
【００５４】
組成例３
１０ｍｇの実施例３の化合物を含有する凍結乾燥組成物を、組成例１と同様にして得た。
【００５５】
組成例４
１０ｍｇの実施例４の化合物を含有する凍結乾燥組成物を、組成例１と同様にして得た。
【００５６】
組成例５
実施例２の化合物      ０．１２５ｇ
デキストラン４０      １．２５ｇ
グリシン              ０．１８７５ｇ
適量の水酸化ナトリウム
デキストラン４０およびグリシンを精製水（２０ｍＬ）に室温で溶解し、実施例２の化合物を溶液に分散した。０．４％水酸化ナトリウム水溶液を加えながら、実施例２の化合物を約ｐＨ９．８となるように溶解した。精製水を加えた後、全２５ｍＬの溶液を得た。
生じた溶液の各１ｍＬを１０ｍＬのＩ種管ガラス小瓶に入れた。それぞれの小瓶内の溶液を、凍結乾燥器（Ｈｕｌｌ社製のＨｕｌｌ−２ＦＳ５Ｃ）を用いて慣用の方法にしたがって凍結乾燥して、５ｍｇの実施例２の化合物を含有する凍結乾燥組成物を得た。
【００５７】
組成例６
実施例２の化合物      ５ｇ
デキストラン４０      ５０ｇ
Ｌ−アルギニン        １７．４ｇ
適量の無水クエン酸
デキストラン４０およびＬ−アルギニンを精製水（８００ｍＬ）に室温で溶解し、溶液を実施例２の化合物に発泡を防ぎつつ穏やかに攪拌しながら加えた。２１％クエン酸水溶液（約０．５ｍＬ）を加えた後、ｐＨ９．８に調整し、さらに注射用精製水を加え、全１０００ｍＬの溶液を得た。
生じた溶液の各１ｍＬを１０ｍＬのＩ種管ガラス小瓶に入れた。それぞれの小瓶内の溶液を、凍結乾燥器（Ｈｕｌｌ社製のＨｕｌｌ−２ＦＳ５Ｃ）を用いて慣用の方法にしたがって凍結乾燥して、５ｍｇの実施例２の化合物を含有する凍結乾燥組成物を得た。
【００５８】
組成例７
５ｍｇの実施例４の化合物を含有する凍結乾燥組成物を、組成例６と同様にして得た。
【００５９】
組成例８
５ｍｇの実施例５の化合物を含有する凍結乾燥組成物を、トロメタモールをＬ−アルギニンの代わりに使用すること以外、組成例６と同様にして得た。
【００６０】
組成例９
５ｍｇの実施例１の化合物を含有する凍結乾燥組成物を、トロメタモールをＬ−アルギニンの代わりに使用すること以外、組成例５と同様にして得た。
【００６１】
【００６２】
組成例１０
実施例２の化合物      ５ｇ
デキストラン４０      ５０ｇ
Ｌ−アルギニン        ７０ｇ
適量の無水クエン酸
デキストラン４０およびＬ−アルギニンを注射用水（８００ｍＬ）に室温で溶解し、溶液を実施例２の化合物に発泡を防ぎつつ穏やかに攪拌しながら加えた。２０％クエン酸水溶液（約２５ｍＬ）を加えた後、ｐＨ９．８に調整し、さらに注射用水を加え、全１０００ｍＬの溶液を得た。
生じた溶液の各１ｍＬを１０ｍＬのＩ種管ガラス小瓶に入れた。それぞれの小瓶内の溶液を、凍結乾燥器（Ｈｕｌｌ社製のＨｕｌｌ−２ＦＳ５Ｃ）を用いて慣用の方法にしたがって凍結乾燥して、５ｍｇの実施例２の化合物を含有する凍結乾燥組成物を得た。
【００６３】
組成例１１
５ｍｇの実施例７の化合物を含有する凍結乾燥組成物を、組成例１０と同様にして得た。
【００６４】
試験例１
実施例２の化合物からなる凍結乾燥組成物の安定化における安定剤の効果
実施例２の化合物および安定剤としてデキストラン４０とラクトースを、１または２ｍＬのグリシン−ＮａＯＨ緩衝溶液（ｐＨ９．８）に完全に溶解した。生じた溶液をガラス小瓶内で凍結乾燥し、７０℃に保持した。９日間後、生じた組成物を、外観、実施例２の化合物の残留量およびｐＨについて試験した。対照として、安定剤を含まない実施例２の化合物を用いた。結果を表１に示す。
【００６５】
【表１】
2004517125.tif 000004
【００６６】
各小瓶には実施例２の化合物が入れられた。
＊  ２ｍＬの精製水中の、組成物の再構成溶液のｐＨ
表１から明らかなように、実施例２の化合物とデキストラン４０から成る凍結乾燥組成物は、安定剤を含有しないものまたは他の安定剤を含有するものと比べて、著しく安定していた。
【００６７】
試験例２
５ｍｇの実施例２の化合物を含有する凍結乾燥組成物の安定性試験
組成例６で得られた医薬組成物を種々の温度で保存した。結果を表２に示す。
【００６８】
【表２】
2004517125.tif 000005
【００６９】
各小瓶には実施例２の化合物が入れられた。
＊  １ｍＬの精製水中の、組成物の再構成溶液のｐＨ
表２から明らかなように、４０℃または２５℃での３カ月間保存後、実施例２の化合物の残留量は９５％を超えていた。
【００７０】
以下の実施例は、本発明をさらに詳しく説明するために示したものである。
【００７１】
以下の実施例１ないし７で用いられた出発化合物および得られた目的化合物を下記の表に示す。表において、出発化合物の式を上の欄に、目的化合物の式を下の欄にそれぞれ示す。
【００７２】
【表３】
2004517125.tif 000006
【表４】
2004517125.tif 000007
【表５】
2004517125.tif 000008
【表６】
2004517125.tif 000009
【００７３】
実施例１
出発化合物（１）（６１０．６ｍｇ）の、メタノール（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の混合物中の溶液に、トリフェニルホスフィン（３２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ）とモルホリン（１０６μｌ）を攪拌しながら順次加え、混合物を室温で３．５時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、生じた沈殿物を採取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、粗製淡黄色粉末（５３５ｍｇ）を得た。粗製粉末を水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、ＯＤＳ（ＹＭＣ−ゲルＯＤＳ−ＡＭ−Ｓ−５０（商標：ＹＭＣ製））カラムクロマトグラフィー（３７％アセトニトリル水溶液）に付した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧下にアセトニトリルを留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物（１）（２９３．７ｍｇ）を得た。
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３５５．５， １６３３．４， １６０８．３， １５２９．３， １５１７．７， １４６３．７， １４４４．４， １２６７．０， １２３０．４ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： ０．９８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）， １．１０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）， １．２−５．６ （６５Ｈ， ｍ）， ６．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．７Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｓ）， ７．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．１Ｈｚ）， ７．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．９５ （４Ｈ， ｓ）， ７．３−８．７ （７Ｈ， ｍ）， ８．７９ （１Ｈ， ｓ）
ＭＡＳＳ （ｍ／ｚ）： １４６５．５ （Ｍ−Ｈ）−
元素分析： Ｃ６６Ｈ９０Ｎ１２Ｏ２２Ｓ２・７Ｈ２Ｏ
計算値： Ｃ ４９．７４， Ｈ ６．５８， Ｎ １０．５５
実測値： Ｃ ４９．７２， Ｈ ６．４３， Ｎ １０．４０
【００７４】
実施例２
出発化合物（２）（１００ｍｇ）、１，３−ジヒドロキシ酢酸塩（１３．５ｍｇ）と酢酸（０．１３ｍｌ）の混合物の、メタノール（１．５ｍｌ）とジメチルホルムアミド（０．７ｍｌ）の混合物中の懸濁液を水素化シアノホウ素ナトリウム（９．４ｍｇ）に室温で攪拌しながら加え、混合物を同温で一夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。生じた沈殿物を濾取し、真空乾燥した。沈殿物を水と１Ｎ水酸化ナトリウムの混合物に溶解し、溶液を、水中４０％アセトニトリルを溶離溶媒として用いるＯＤＳ（ダイソーゲル、ＳＰ−１２０−４０／６０−ＯＤＳ−Ｂ（商標：ダイソー株式会社製））（５０ｍｌ）カラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を集め、減圧下にアセトニトリルを留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物（２）（５５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ０．９０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ０．９８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）， １．１１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．５Ｈｚ）， １．４３−５．２４ （６２Ｈ， ｍ）， ６．６９−８．８５ （１７Ｈ， ｍ）
ＥＳＩ ＭＡＳＳ （ｍ／ｚ）（陰性）： １４０８．３（Ｍ＋）
【００７５】
実施例３
出発化合物（３）（０．２２ｇ）の、メタノール（４ｍｌ）とＴＨＦ（１ｍｌ）の混合物中の溶液に、トリフェニルホスフィン（１４ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ）とモルホリン（４０μｌ）を攪拌しながら順次加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。生じた残留物をｐＨ６．８６標準緩衝溶液と１Ｎ水酸化ナトリウムの混合物に溶解し、不溶物を濾去し、溶液を、水中３０％アセトニトリルを溶離溶媒として用いるＯＤＳ（ダイソーゲル、ＳＰ−１２０−４０／６０−ＯＤＳ−Ｂ（商標：ダイソー株式会社製））（１００ｍｌ）カラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含む画分を集め、減圧下にアセトニトリルを留去した。残留物を凍結乾燥して、目的化合物（３）（８５ｍｇ）を得た。
ＩＲ （ＫＢｒ）： １６３３， １５３７， １５１６， １４５０， １２３４ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６ ＋ Ｄ２Ｏ，δ）： ０．９８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０９Ｈｚ）， １．０５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．００Ｈｚ）， １．１５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２１Ｈｚ）， １．６０−２．３０ （８Ｈ， ｍ）， ２．７５−３．４５ （１４Ｈ， ｍ）， ３．８０−４．５０ （１０Ｈ， ｍ）， ４．８１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．６５−７．２０ （８Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．８０ （５Ｈ， ｍ）， ７．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４９Ｈｚ）
ＥＳＩ ＭＡＳＳ （ｍ／ｚ）（陰性）： １４１６．４ （Ｍ＋＋１）
元素分析： Ｃ６７Ｈ９１Ｎ１１Ｏ２１Ｓ・７Ｈ２Ｏ
計算値： Ｃ ５２．１０， Ｈ ６．８５， Ｎ ９．９７
実測値： Ｃ ５２．２９， Ｈ ６．６０， Ｎ ９．６１
【００７６】
下記の化合物を実施例３と同様にして得た。
実施例４
ＩＲ （ＫＢｒ）： ２９３１， ２８５４， １６３２， １５１０， １４４６， １３８５， １３２５ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： ０．９７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）， １．１２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．５Ｈｚ）， １．０８−２．６２ （２３Ｈ， ｍ）， ２．６２−４．５０ （３７Ｈ， ｍ）， ４．６６−５．４５ （１０Ｈ， ｍ）， ６．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ６．８３−７．０９ （７Ｈ， ｍ）， ７．３４−８．００ （３Ｈ， ｍ）， ７．８０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ８．００−８．４９ （２Ｈ， ｍ）， ８．７１ （１Ｈ， ｓ）
ＭＡＳＳ （ｍ／ｚ）： １４０８．４ （Ｍ＋＋１）
元素分析： Ｃ６６Ｈ９５Ｎ１１Ｏ２１Ｓ・７Ｈ２Ｏ
計算値： Ｃ ５１．５９， Ｈ ７．１５， Ｎ １０．０３
実測値： Ｃ ５１．７７， Ｈ ７．０５， Ｎ ９．８２
【００７７】
実施例５
出発化合物（５）（１２．５０ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（３．６７ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中の溶液に、４−［２−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル］安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステルを室温で加えた。溶液を同温で４時間攪拌し、その間に４−［２−［４−（４−メトキシブトキシ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル］安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステルをさらに混合物に加えた。次いで反応混合物を濾過した。濾液にピペリジン（９．３３ｍｌ）を室温で加えた。溶液を同温で１時間攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に加えた。粉末を濾取して、粗製物（１６．１２ｇ）を得た。粗製物をＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物（５）（１１．１０ｇ）を得た。ＩＲ （ＫＢｒ）： １６５９， １６３３， １５２９， １５１８， １４６６， １４４４， １２５５ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： ０．９８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）， １．００ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．８Ｈｚ）， １．５−２．６ （１２Ｈ， ｍ）， ２．８−３．６ （３３Ｈ， ｍ）， ４．７−５．４ （１０Ｈ， ｍ）， ６．６５−６．８５ （２Ｈ， ｍ）， ７．００ （１Ｈ， ｓ）， ７．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．３−７．７ （２Ｈ， ｍ）， ７．９０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．９６ （４Ｈ， ｓ）， ８．０−８．５ （２Ｈ， ｍ）， ８．７１ （１Ｈ， ｓ）， ８．８５ （１Ｈ， ｓ）
ＭＡＳＳ （ｍ／ｚ）： １３９２ （Ｍ＋＋２３）
元素分析： Ｃ６０Ｈ７９Ｎ１１Ｏ２２Ｓ２・５Ｈ２Ｏ
計算値： Ｃ ４９．３４， Ｈ ６．１４， Ｎ １０．５５
実測値： Ｃ ４９．３０， Ｈ ６．２３， Ｎ １０．５３
【００７８】
下記の化合物［実施例６および７］を実施例５と同様にして得た。
実施例６
ＩＲ （ＫＢｒ）： １６６４， １６３５， １６０５， １４４６， １４１０， １３５０， １３２９， １２８１ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， Ｄ２Ｏ，δ）： ０．９８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）， １．１０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．９Ｈｚ）， １．１−２．６ （２１Ｈ， ｍ）， ２．８−４．５ （３１Ｈ， ｍ）， ４．７−４．９ （２Ｈ， ｍ）， ６．７−６．９ （２Ｈ， ｍ）， ７．０−７．２ （３Ｈ， ｍ）， ７．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ８．０−８．２ （４Ｈ， ｍ）
ＥＳＩ ＭＡＳＳ （ｍ／ｚ）（陰性）： １４０９．４ （Ｍ−−１）
元素分析： Ｃ６４Ｈ８７Ｎ１１Ｏ２１Ｓ２・６Ｈ２Ｏ
計算値： Ｃ ５０．６２， Ｈ ６．５７， Ｎ １０．１５
実測値： Ｃ ５０．４０， Ｈ ６．６１， Ｎ ９．９２
【００７９】
実施例７
ＩＲ （ＫＢｒ）： １６６４， １６２８， １６０５， １４４６， １４１７， １２７９， １０８４， １０４７ ｃｍ−１
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６ ＋ Ｄ２Ｏ，δ）： ０．８−１．３ （１２Ｈ， ｍ）， １．５−２．６ （１６Ｈ， ｍ）， ２．８−４．５ （３２Ｈ， ｍ）， ４．７−４．９ （２Ｈ， ｍ）， ６．７−６．９ （２Ｈ， ｍ）， ７．０−７．２ （３Ｈ， ｍ）， ７．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ８．０−８．２ （４Ｈ， ｍ）
ＥＳＩ ＭＡＳＳ （ｍ／ｚ）（陰性）： １４２３．５ （Ｍ−−１）
【００８０】
環状ポリペプチド化合物（Ｉ）またはその塩は、特に下記の真菌に対する抗真菌力を有する。
【００８１】
アクレモニウム；
アブシディア（たとえばアブシジア・コリムビフェラなど）；
アスペルギルス（たとえばアスペルギルス・クラバタス、アスペルギルス・フラーブス、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニデュランス、アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・テレウス、アスペルギルス・ベジルコロルなど）；
ブラストミセス（たとえばブラストミセス・デルマチチジスなど）；
カンジダ（たとえばカンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・ギリエルモンディ、カンジダ・ケフィール、カンジダ・クルセイ、カンジダ・パラシローシス、カンジダ・ステラトイデア、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・ユチリスなど）；
クラドスポリウム（たとえばクラドスポリウム・トリコイデスなど）；
コクシジオイデス（たとえばコクシジオイデス・イミチスなど）；
クリプトコッカス（たとえばクリプトコッカス・ネオフォルマンなど）；
クンニングアメラ（たとえばクンニングアメラ・エレガンスなど）；
皮膚糸状菌；
エキソフィアラ（たとえばエキソフィアラ・デルマチチジス、エキソフィアラ・スピニフェラなど）；
エピデルモフィトン（たとえばエピデルモフィトン・フロッコーズムなど）；
フォンセセア（たとえばフォンセセア・ペドロソイなど）；
フザリウム（たとえばフザリウム・ソラニなど）；
ゲオトリクム（たとえばゲオトリクム・カンジドゥムなど）；
ヒストプラスマ（たとえばヒストプラスマ・カプスラーツム変異カプスラーツムなど）；
マラセジア（たとえばマラセジア・フルフールなど）；
ミクロスポルム（たとえばミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・ジプセウムなど）；
ムコール；
パラコクシジオイデス（たとえばパラコクシジオイデス・ブラジリエンシスなど）；
ペニシリウム（たとえばペニシリウム・マーネフェイなど）；
フィアロフォラ；
ニューモシスチス（たとえばニューモシスチス・カリニなど）；
プソイドアレシェリア（たとえばプソイドアレシェリア・ボイジーなど）；
リゾプス（たとえばリゾプス・ミクロスポルス変異リゾポジホリミス、リゾプス・オリーゼなど）；
サッカロミセス（たとえばサッカロミセス・セレビジエなど）；
スコプラリオプシス；
スポロトリクス（たとえばスポロトリクス・シェンキーなど）；
トリコフィトン（たとえばトリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルムなど）；
トリコスポロン（たとえばトリコスポロン・アサヒイ、トリコスポロン・クタネウムなど）
【００８２】
上記の真菌は、皮膚、毛髪、爪、口腔粘膜、胃腸管、気管支、肺、心内膜、脳、髄膜、泌尿器、腟部、口腔、眼球、全身、腎臓、気管支、心臓、外耳孔、骨、鼻腔、副鼻腔、脾臓、肝臓、皮下組織、リンパ管、胃腸、関節、筋肉、腱、肺内間質性形質細胞などに種々の感染症を引き起こすことがよく知られている。
【００８３】
したがって、本組成物の環状ポリペプチド目的化合物（Ｉ）またはその塩は、種々の感染症、たとえば皮膚糸状菌症（たとえば白癬症など）、でん風、カンジダ症、クリプトコックス症、ゲオトリクム症、砂毛症、アスペルギルス症、ペニシリウム症、フザリウム症、接合菌症、スポロトリクス症、クロモミセス症、コクシジオイデス症、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、プソイドアレシェリアシス、足菌腫、真菌性角膜炎、耳真菌症、ニューモシスチス症などの予防および治療に有用である。
【００８４】
販売用包装製品は、本組成物の環状ポリペプチド化合物（Ｉ）またはその塩およびそれに関連する文書から構成され、その文書には、本医薬組成物を感染症の予防または治療に用いることができるまたは用いるべきであることが明記されている。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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