(57)【要約】本発明は、送達のための薬物を運搬するのに適した粒子状サブストレートおよびキャリア粒子の生成のためのプロセスを提供し、この粒子状サブストレートは、実質的に結晶質のコアおよび表面コーティングを含み（ここでこの粒子状サブストレートは粒子状サブストレートの２重量％を超えるアモルファス比特徴を有する）、このプロセスは、ａ）１０μｍを超える平均直径を有する結晶質の粒子を、１０μｍ未満の平均直径を有する少なくとも部分的にアモルファスな粒子とを混合する工程；ｂ）部分的な結晶化が生じるようにアモルファス粒子の結晶化を所定の期間誘導し得る条件に暴露する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に結晶質のコアおよび表面コーティングを含む送達のための薬物を運搬するのに適した粒子状サブストレートであって、ここで粒子状サブストレートが該粒子状サブストレートの２重量％以上の割合のアモルファス特性を有する、粒子状サブストレート。
【請求項２】
前記表面コーティングは、キャリア粒子の全体のアモルファス含量が、該キャリア粒子の重量で２〜８０％、より好ましくは３〜２０％、より好ましくは３．５〜８％、最も好ましくは約４〜７％の範囲であるようなアモルファス特性の割合を有する、請求項１に記載のサブストレート。
【請求項３】
１０μｍ〜５００μｍ、好ましくは２０μｍ〜１００μｍ、最も好ましくは４５μｍ〜９０μｍの範囲の直径を有する、請求項１または２に記載のサブストレート。
【請求項４】
コア物質が、サッカライド、好ましくはラクトース、スクロース、グルコース、ガラクトース、フルクトース、トレハロース、ラフィノースおよびそれらの混合物、最も好ましくはラクトースから選択される、請求項１、２または３に記載のサブストレート。
【請求項５】
表面物質が、サッカライド、好ましくはラクトース、スクロース、グルコース、ガラクトース、フルクトース、トレハロース、ラフィノースおよびそれらの混合物、最も好ましくはラクトースを包含する、先の請求項のいずれかに記載のサブストレート。
【請求項６】
前記サブストレートの表面が前記コアと同一の物質から形成される、先の請求項のいずれかに記載のサブストレート。
【請求項７】
表面において実質的に薬学的な活性な薬剤、好ましくは薬物、最も好ましくは吸入によって送達され得る薬物をさらに包含する、先の請求項のいずれかに記載のサブストレート。
【請求項８】
前記薬物が、ステロイド、ホルモン、治療タンパク質およびペプチド、β−２アゴニスト、気管支拡張薬、コルチコステロイドならびに抗ヒスタミン薬から選択される、請求項７に記載のサブストレート。
【請求項９】
前記薬物が、サルブタモール、テルブタリン、インスリン、カルシトニン、ヒト成長ホルモン、クロモリン、ベクロメタゾン、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、トリアムシノロン、フルチカゾン、ロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ）、サルメテロール、フォルモテロールおよび薬学的に許容されるその塩、水和物およびその溶媒和物からなる群より選択される、請求項７または８に記載のサブストレート。
【請求項１０】
ａ）１０μｍを超える平均直径を有する実質的に結晶質の粒子を、１０μｍ未満の平均直径を有する少なくとも部分的にアモルファスの粒子と混合する工程；
ｂ）部分的な結晶化が生じるように、所定の期間、アモルファス粒子の結晶化を誘導し得る条件に該混合物を暴露する工程、
を包含する、粒子状サブストレートの製造方法。
【請求項１１】
前記結晶質粒子が、サッカライド、好ましくはラクトース、スクロース、グルコース、ガラクトース、フルクトース、およびそれらの混合物、最も好ましくはラクトースから選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記結晶質粒子が、１０μｍ〜５００μｍ、好ましくは２０μｍ〜１００μｍ、最も好ましくは４０μｍ〜９５μｍの範囲の直径を有する、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも部分的にアモルファスな粒子が、約０．１μｍ〜約１０μｍ、好ましくは約１μｍ〜約８μｍの範囲の直径、最も好ましくは約５μｍの直径を有する、請求項１０〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも部分的にアモルファスな粒子が、噴霧乾燥、凍結乾燥および沈殿（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）より選択される方法によって生成される、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記アモルファス粒子が、結晶化プロセスの前に、１０％を超える、好ましくは５０％を超える、最も好ましくは９０と１００％との間のアモルファス特性を有する、請求項１０〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
混合物中の結晶質粒子対アモルファス粒子の比が、混合物の重量の２０：１〜５：１、好ましくは１２：１〜７：１であり、最も好ましくは粗粒子対微粒子の比が、混合物の重量の約９：１である、請求項１０〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
アモルファス粒子の結晶化を誘導するための条件が、湿気、好ましくは１〜１００％の範囲の相対湿度、より好ましくは３０％〜８０％、最も好ましくは４０％〜６０％の相対湿度への暴露を包含する、請求項１０〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
結晶化を誘導する条件への暴露が、１０秒〜４８時間、好ましくは１０分〜６時間、最も好ましくは３０分〜５時間、最も好ましくは１時間〜３時間の範囲の期間である、請求項１０〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
結晶化を誘導する条件への暴露が、上昇した温度、好ましくは５℃〜２００℃、より好ましくは１０℃〜８０℃、最も好ましくは１５℃〜５０℃の範囲の温度への暴露を包含する、請求項１０〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
粒子を乾燥するさらなる工程を包含する、請求項１０〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
薬学的に活性な薬剤を粒子状サブストレートと混合するさらなる工程を包含し、該混合する工程が好ましくは工程（ｂ）の後に生じる、請求項１０〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記薬学的に活性な薬剤が、薬物、好ましくは請求項７に記載のサブストレートからなる群より選択され、該薬物が、ステロイド、ホルモン、治療タンパク質およびペプチド、β−２アゴニスト、気管支拡張薬、コルチコステロイドならびに抗ヒスタミン薬から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記薬物が、サルブタモール、テルブタリン、インスリン、カルシトニン、ヒト成長ホルモン、クロモリン、ベクロメタゾン、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、トリアムシノロン、フルチカゾン、ロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ）、サルメテロール、フォルモテロールおよび薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記薬物が微粉化（ｍｉｃｒｏｎｉｓｅｄ）形態である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
請求項７、８または９に記載の特徴のいずれかを有する粒子性サブストレートをディスペンサー中に存在させる工程、およびヒトまたは動物の体への吸入によって粒子性サブストレートを送達する工程を包含する、薬物送達のための方法。
【請求項２６】
請求項７、８または９のいずれかに記載の粒子状サブストレートを包含する、密閉されたパック。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、吸入を介する薬物送達の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
薬物の肺への送達は、肺の疾患（例えば、喘息）を処置するため、そして全身送達の手段としての両方で、ますます一般的となっている。乾燥粉末吸入器は、特に、治療の手段としてのＣＦＣベースの定量吸入器の除去以来、ますますより一般に普及している。乾燥粉末吸入器は、肺深くへの吸入を可能にするような微粉化形態の薬物単独、またはより大きいキャリア粒子と混合した微粉化薬物からなり得る。薬物のみに基づいた処方物は、非常に乏しいフロー特性を有する傾向があるので、少量の微細粒子を投薬する際の困難性に苦しむ（Ｂｙｒｏｎ，Ｐ．Ｒ．，１９８６．Ｓｏｍｅ  ｆｕｔｕｒｅ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ａｅｒｏｓｏｌｓ．ＤｒｕｇＤｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．，１２，９９３−１０１５）。これは、肺深くへの付着を達成するために１〜５μｍの粒子を有することが一般的に必要であるからである（Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｓ．Ｐ．およびＣｌａｒｋｅ，Ｓ．Ｗ．，１９８３，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｅｒｏｓｏｌｓ，Ｉ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ．Ｔｈｏｒａｘ  ３８，８８１−８８６．）。キャリア粒子を有する薬物について、より大きいキャリアに接着し、フローおよび正確な投薬が可能となるように、細かい薬物を最初に混合することが必要である。引き続き、吸入器の呼吸作動の間に、薬物粒子がキャリア表面から脱着することが必要であり、微細粒子が吸入され、そしてキャリアが喉に付着され、そして胃腸管を通過する。
【０００３】
キャリア粒子を有する多くの乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）デバイスは、ことによると最適な結果を与えるように１より多くのサイズフラクションの混合物と共に、ラクトースを利用する（Ｚｅｎｇら（Ｚｅｎｇ，Ｘ．Ｍ．，Ｐａｎｄｈａｌ，Ｋ．Ｈ．，Ｍａｒｔｉｎ，Ｇ．Ｐ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ｖｏ．１９７，４１−５２，２０００））。乾燥粉末エアロゾル由来の二プロピオン酸ベクロメタゾンの成分均一性および分散性に対するラクトースキャリアの影響は、微粒子（ｆｉｎｅｓ）の添加、ならびに粗いラクトース、細かいラクトースおよび薬物が混合される順序が薬物付着に影響することを示してきた。ラクトースに対する少数の代替物が考慮され、例えば、中空空間を満たすためのラクトース表面上に付着した三元成分の使用が提案されている（Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｄ．，Ｋａｓｓｅｍ，Ｎ．Ｍ．，１９９２．Ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒ．Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｄ．，（編）Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  １６５〜１９１頁）。
【０００４】
ロイシンは、適切な三元成分として示唆され、そしてラクトース単独と比較して好ましい付着を与えることが見出されている（Ｓｔａｎｉｆｏｒｔｈ，Ｊ．Ｎ．，１９９６．Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｈｈａｌｅｒ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ；ｓｕｒｆａｃｅ  ｐａｓｓｉｖａｔｉｏｎ  ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｐｒｏｃ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｌｕｎｇｓ（Ｌｏｎｄｏｎ）ＶＩＩ，８６−８９）。Ｋａｗａｓｈｉｍａら（Ｋａｗａｓｈｉｍａ，Ｙ．，Ｓｅｒｉｇａｎｏ，Ｔ．，Ｈｉｎｏ，Ｔ．，Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｈ．，Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｈ．，１９９８ａ；Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｏｆ  ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ  ｈｙｄｒａｔｅ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  ｓｉｌｉｃ  ａｃｉｄ（ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００）．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１７３，２４３−２５１）は、より親水性の性質を有する薬物表面を作製するために、三元成分としてコロイド状シリカを利用した（粒子は、コロイド状シリカと混合されるかまたは凍結乾燥もしくは噴霧乾燥された）。
【０００５】
Ｔｅｅら（Ｔｅｅ，Ｓ．Ｋ．，Ｍａｒｒｉｏｔｔ，Ｃ．，Ｚｅｎｇ，Ｘ．Ｍ．およびＭａｒｔｉｎ，Ｇ．Ｐ．，２０００，Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｓｕｇａｒｓ  ａｓ  ｆｉｎｅ  ａｎｄ  ｃｏａｒｓｅ  ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｆｏｒ  ａｅｒｏｓｏｌｉｓｅｄ  ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ  ｓｕｌｐｈａｔｅ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２０８，１１１−１２３．）は、異なる炭水和物（マンニトールおよびソルビトールならびにラクトース）の使用を考慮し、そして彼らは、（硫酸サルブタモールの送達のために）微細粒子が添加されない限り、キャリアは全て効果がないと結論づけた。さらに、Ｔｅｅら（２０００）は、小さい粒子の性質は重要でないが、大きいキャリア粒子への添加物としての小さい粒子の存在が、むしろ効果的な薬物放出を達成するための鍵であると述べている。
【０００６】
Ｋａｗａｓｈｉｍａら（Ｋａｗａｓｈｉｍａ，Ｙ．，Ｓｅｒｉｇａｎｏ，Ｔ．，Ｈｉｎｏ，Ｔ．，Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｈ．，Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｈ．，１９９８ｂ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｌａｃｔｏｓｅ  ｏｎ  ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ  ｏｆ  ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ  ｈｙｄｒａｔｅ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１７２，１７９−１８８．）は、キャリア粒子としてラクトースの異なる物理的形態を使用し、そして表面荒さがキャリアからの薬物放出の重要な鍵であると結論付け、そして滑らかな表面がより多くの薬物が放出されるのを可能にすると結論付けた。表面の滑らかさおよびラクトース結晶の伸び率（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ｒａｔｉｏ）における変化は、Ｚｅｎｇら（Ｚｅｎｇ，Ｘ．Ｍ．，ＭａｒｔｉｎＧ．Ｐ．，Ｍａｒｒｉｏｔｔ，Ｃ．，Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ，Ｊ．，２０００ｂ．Ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ  ｏｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｂｙ  ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００，９３−１０６）によって、硫酸サルブタモールの付着を改善することが見出された。
【０００７】
ＷＯ０１／０５４２９は、滑らかな表面を有する粒子からなる吸入粉末のためのキャリアの調製のための方法を記載する。この方法は、平均サイズおよび形状を実質的に変化させることなく、粗粒子からなる工業的粉末から出発して滑らかな粒子を与える。このキャリアは、高速混合造粒機（固体粒子を個々に滑らかにするためでなく、固体粒子を凝集するために設計および通常使用される装置）を使用して調製される。
【０００８】
ＷＯ９６／２３４８５は、活性粒子およびこの活性粒子を運搬するためのキャリア粒子を含む、乾燥粉末吸入器における使用のための粉末を開示する。この粉末は、吸入器の作動の際に、キャリア粒子からの活性粒子の放出を促進するためにキャリア粒子の表面上にさらなる物質をさらに含む。この付加的な物質は、アミノ酸、レシチンおよびステアリン酸マグネシウムとして同定される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明の第１の局面に従って、送達のために薬物を運搬するのに適した粒子状サブストレートが提供され、この粒子状サブストレートは、実質的に結晶質のコアおよび表面コーティングを包含し、ここで、この粒子性サブストレートは、粒子性サブストレートの２重量％以上の割合のアモルファス特性を有する。
【００１０】
第２の局面において、本発明は、以下の工程を包含するキャリア粒子の製造方法を提供する：
ａ）１０μｍを超える平均直径を有する実質的に結晶質の粒子を、１０μｍ未満の平均直径を有する少なくとも部分的にアモルファスの粒子と混合する工程；
ｂ）部分的な結晶化が生じるように、所定の期間、アモルファス粒子の結晶化を誘導し得る条件に該混合物を暴露する工程。
【００１１】
（好ましい実施形態の説明）
一般的に、本発明の粒子状サブストレートは、粒子または流体のコーティングが適用され、そしてこれが少なくとも部分的にアモルファス構造を有する表面を形成する、実質的に結晶質のコアを包含する。好ましくは、粒子状サブストレート自体の表面は、コアが実質的に結晶質であっても、粒子状サブストレートの全体のアモルファス含量が２％以上であるのに十分なアモルファス特徴を有する。従って、この表面は、どのような物理的変化が上記コーティングに影響するかに関わらず、粒子又は流体のコーティングとして規定される。コアおよび表面コーティングを含む粒子は、以降キャリア粒子という。この表面コーティングは、連続的である必要はなく、特に粒子状材料のコーティングがコアに適用される場合、このコーティングは非連続的であってもよい。アモルファスコーティングによって覆われている結晶質コアの表面の割合は、０．１％〜９５％、好ましくは０．５％〜８０％の範囲であり得る。
【００１２】
結晶状態は、一般的に最も安定な形態であるが、本発明の意図は、ある程度のアモルファス特徴を保持する粒子を生成することである。
【００１３】
キャリア粒子は、寸法において均一であり得るが、非均一なキャリア粒子が生成され得る。キャリア粒子の最大直径は、１０μｍ〜５００μｍ、好ましくは２０μｍ〜１００μｍ、最も好ましくは４５μｍ〜９０μｍの範囲である。
【００１４】
キャリア粒子は、１０μｍ未満の直径を有するべきではなく、そうでなければ、キャリア粒子の肺深くへの吸入が生じ得る。これは有害ではないが、望ましくない。
【００１５】
キャリア粒子は、一般的に薬学的に不活性な物質から形成される。例えば、サッカライドは、吸入薬物送達の分野において一般的に使用され、そしてこれらは、本発明のキャリア粒子の形成のための好ましい物質である。
【００１６】
好ましくは、コア物質および表面コーティングは、同じ物質から形成される。しかし、このことは必ずしも必要ではなく、不均一の粒子が、粒子コアとは異なる物質から形成される表面コーティングを用いて生成され得る。
【００１７】
好ましくは、粒子コアおよび表面コーティングは、ラクトース、スクロース、グルコース、ガラクトース、フルクトース、トレハロース、ラフィノースおよびそれらの混合物からなる群より個々に選択される。特に好ましい実施形態において、ラクトースは、粒子コアおよび表面コーティングの両方を形成するように使用される。
【００１８】
キャリア粒子コアは、実質的に結晶質である。好ましくは、コアの９０％を超えて、より好ましくは９８％を超えて、最も好ましくは９９％を超えて、結晶質構造を有する。
【００１９】
表面コーティングは、少なくとも部分的にアモルファスな構造を有する。特に、表面コーティングは、粒子のコアよりも比較的大きいアモルファス特性を有するべきである。好ましくは、この表面コーティングは、キャリア粒子の全体のアモルファス含量が、キャリア粒子の重量で２〜８０％、より好ましくは３〜２０％、より好ましくは３．５〜８％、最も好ましくは４〜７％の範囲であるように、アモルファス特徴の比率を有する。特に好ましい実施形態において、表面コーティングは、キャリア粒子の約６重量％のアモルファス特徴の比率を有する。
【００２０】
好ましくは、本発明の生成物は、実質的に自由な微細粒子を含まない。微細粒子の大部分は、キャリア粒子に組み込まれる。
【００２１】
本発明の第２の局面に従う方法に関して、１０μｍを超える平均直径を有する実質的に結晶質の粒子（以降粗粒子という）は、一般的にふるいにかけられるか、そうでなければ吸入による送達に適していない微粒子または大きい粒子から分離される。一般的に、粗粒子は、１０μｍ〜５００μｍ、好ましくは２０μ〜１００μｍ、最も好ましくは４５μｍ〜９０μｍの範囲の直径を有する。
【００２２】
ラクトースの粗粒子は、好ましくは、実質的に全ての微粒子を取り除くために、メッシュ上に１〜６０分の間、市販の薬学的ラクトースをふるいにかけることによって調製される。
【００２３】
少なくとも部分的にアモルファスな粒子（以降、微細粒子という）は、一般的に約０．１μｍ〜約１０μｍ、好ましくは約１μｍ〜約８μｍの範囲の直径を有する。
【００２４】
好ましい実施形態において、少なくとも部分的にアモルファスな粒子は、ラクトースの水溶液を噴霧乾燥することによって調製される。これらの粒子は、好ましくは、噴霧乾燥された生成物の１０重量％を超えるアモルファス特徴を有する。より好ましくは、これらの粒子は、噴霧乾燥製造の時点において、５０％を超える、最も好ましくは９０と１００％との間のアモルファス特徴を有する。好ましくは、この微細粒子はまた、キャリア粒子の調製の時点において類似のアモルファス含量を有する。あるいは、このアモルファス粒子は、凍結乾燥または沈殿の方法によって生成され得る。
【００２５】
アモルファス微細粒子の調製後、粗粒子を微細粒子と混合する。一般的に、混合は、任意の適切な手段（例えば、Ｔｕｒｂｕｌａ型ミキサー）によって生じ得る。混合時間は、５秒〜２４時間、より好ましくは１分〜１時間、最も好ましくは約５〜３０分の範囲である。
【００２６】
混合物中の粗粒子対微細粒子の比は、一般的に、混合物の重量で２０：１〜５：１、好ましくは１２：１〜７：１の比の範囲内である。特に好ましい実施形態において、粗粒子対微細粒子の比は、混合物の重量で約９：１である。
キャリア粒子の生成の間の時点において、粗粒子は、一般的に、複数の微細粒子がその上に付着している。一般的に、微細粒子は、粗粒子表面に緩く接着する。次いでこのキャリア粒子は、少なくともいくつかのアモルファス粒子構造が結晶質構造に変化するのを引き起こし得る処理条件（以降コンディショニングという）に暴露され得る。好ましくは、コンディショニングは、中間キャリア粒子（まだ結晶化によってコンディショニングされていない）を湿気のある環境へ暴露することを含む。これは、流体（好ましくは気体）の処理量（ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ）に適した容器中に中間キャリア粒子を配置することによって達成され得る。この気体は、好ましくは、アモルファス微細粒子の結晶化を引き起こすのに適した湿度レベルで水を含む。あるいは、この気体は、微細粒子のコンディショニングを引き起こし得る有機の蒸気を含み得る。このような有機の蒸気は、好ましくはアルコール、最も好ましくはエタノールである。
【００２７】
好ましい実施形態において、気体は水蒸気を含む。次いでこれは、キャリア粒子混合物を通過してかまたはその上を、所定の期間ポンプで送られる（ｐｕｍｐｅｄ）。水蒸気への暴露は、一般に１０秒〜４８時間、好ましくは１０分〜６時間、より好ましくは３０分〜５時間、最も好ましくは１時間〜３時間の範囲の期間である。
【００２８】
上昇した温度もまた、微細粒子の結晶化を誘導するために使用され得る。好ましくは、温度は、５℃〜２００℃、より好ましくは１０℃〜８０℃、最も好ましくは１５℃〜５０℃の範囲で使用される。好ましくは、これは、いくらかのレベルの湿度と組み合わせて行われる。
【００２９】
装置において微細粒子の結晶化が生じる程度は、相対湿度、温度、暴露時間、気体の流速、サブストレートの粉末マス、サブストレートの容量またはその組み合わせを変化させることによって制御され得る。
【００３０】
気体の相対湿度は、好ましくは１〜１００％、より好ましくは３０％〜８０％、最も好ましくは４０〜６０％の相対湿度の範囲内である。特に好ましい実施形態において、相対湿度は、約２時間の持続時間で５３％である。代表的には、５〜１０グラムのサブストレートが、０．２リットル／分の気体流速で、同時にコンディショニングされる。
【００３１】
キャリア粒子は、大きな凝集物を除去するためにふるいにかけられ得る。好ましくは、ふるい分けは、乾燥工程後に行う。
【００３２】
コンディショニングプロセスへの暴露後、表面コーティングは、一般に、全体の表面コーティングの重量で０．１％〜９５％、好ましくは０．５％〜８０％、より好ましくは２％〜６５％、最も好ましくは４０％〜６０％の範囲内でアモルファス構造の比率を有する。表３に示されるように、全体のキャリア粒子の最終のアモルファス含量が測定され得る。従って、所定の量の粗い結晶質粒子に対する任意の所定の量の最初に添加された微粒子（公知のアモルファス含量を有する）について、コーティングのアモルファス含量が計算され得る。特定の加湿条件下で、所定の量の粗粒子に対する任意の所定の量の最初に添加した微粒子について、最終アモルファス％含量（測定可能）およびコンディショニング期間の範囲がプロットされ、任意の所定のコンディショニング期間について、全キャリア粒子の全体のアモルファス含量のグラフ表示を提供し得る。従って、コンディショニング期間は、所望のアモルファス含量を有する生成物を提供するために変更され得る。
【００３３】
コンディショニング後、キャリア粒子は乾燥され得る。乾燥は、乾燥剤の使用による上昇した温度、減圧下、またはその組み合わせのいずれかにおいて行い得る。好ましくは、乾燥は、１時間〜５日の間の期間で行う。特に好ましい実施形態において、乾燥は、乾燥空気をキャリア粒子中またはその上を通過させることによって、約２４時間行う。
【００３４】
本発明の生成物は、薬学的に活性な薬剤で処理され得る。この薬学的に活性な薬剤は、好ましくは薬物、最も好ましくは吸入によって送達され得る薬物である。一般に、薬学的に活性な薬剤は付着し、好ましくはキャリア粒子の表面上にコーティングされる。
【００３５】
好ましい実施形態において、薬学的に活性な薬剤は、乾燥工程後にキャリア粒子と混合される。
【００３６】
薬学的に活性な薬剤は、好ましくは微粉化形態で提供される。
【００３７】
薬学的に活性な薬剤対キャリア粒子の比率は、一般的に１：１〜１：１００、好ましくは１：３〜１：５０の範囲内であるが、キャリア粒子の吸入を介して所定の投薬量の薬物を被験体に送達し得る任意の混合物が提供され得る。
【００３８】
特に好ましい実施形態において、１〜５％ｗ／ｗの間の薬学的に活性な薬剤がキャリア粒子と混合される。混合は、任意の手段によって影響され得る。例えば、混合はＴｕｒｂｕｌａミキサー中で行われる。混合は、一般的に１分〜１時間の間、好ましくは３０分の期間行う。
【００３９】
薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、標的被験体への吸入によって適切に送達され得る薬物である。例示的であるが非制限的な列挙としては、例えば、ステロイド、ホルモン、治療タンパク質およびペプチド、β−２アゴニスト、気管支拡張薬、コルチコステロイドならびに抗ヒスタミン薬が挙げられる。特に薬物は、好ましくは、サルブタモール、テルブタリン、インスリン、カルシトニン、ヒト成長ホルモン、クロモリン、ベクロメタゾン、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、トリアムシノロン、フルチカゾン、ロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ）、サルメテロール、フォルモテロールおよび薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物から選択され、これらは、キャリア粒子表面上に付着され、引き続き被験体に送達され得る。
【００４０】
上に開示されたプロセスによって生成された表面特性は重要である。なぜなら、これらは薬学的に活性な薬剤の付着プロフィールを改善すると考えられているからである。従って、低量の薬物は、キャリア粒子上に付着され得、そして単位重量の付着した薬物当たり、より大きい割合の薬物が、被験体に送達され得る。
【００４１】
部分的にアモルファスな表面の存在が、硫酸サルブタモールのキャリアとの改善された混合を生じることが見出されている（研究された結晶質ラクトースサンプルの任意の組み合わせの変動係数４．５以上と比較して、変動係数３．０）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
（実施例１）
アモルファスラクトース微粒子を噴霧乾燥によって調製し、約１００％アモルファスであり、かつサイズが約１０μｍ未満である微粒子を得た。このアモルファスラクトース微粒子を、ラクトース一水和物（Ｂｏｒｃｕｌｏ  Ｄｏｍｏ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）の溶液を噴霧乾燥することによって生成した。１０％ｗ／ｗ溶液を、精製水（約４００ｍＬ）中に５０．０ｇのラクトースを溶解することによって調製した。この溶液を、穏やかに加熱しながら、マグネチックスターラーを使用して５００ｍＬビーカー中で撹拌した。次いで溶液の容量を精製水で５００ｍＬにして、ミニ噴霧乾燥機（ｍｉｎｉ  ｓｐｒａｙ  ｄｒｙｅｒ）（Ｂｕｃｈｉ  １９０）中で使用した。使用したパラメーターは、Ｃｈｉｄａｖａｅｎｚｉら（Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｔｏ  Ａｓｓｅｓｓ  ｔｈｅ  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  Ｆｅｅｄ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  Ｆｏｒｍｓ  Ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｉｅｄ  Ｌａｃｔｏｓｅ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１５９，５７−７４，１９９７）において概略されている。１００％アモルファスである微粒子は、Ｄａｒｃｙら（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ：Ｅｓｔｉｍａｔｅｓ  Ｏｆ  Ｈｅａｔ  ａｎｄ  Ｍａｓｓ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｔｏ  Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔ  Ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ  Ｍｉｃｒｏｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ  Ｄａｔａ，Ｔｈｅｒｍｏｃｈｅｍｉｃａ  ａｃｔａ，３１６，２９−３６  １９９８）によって記載されるように、７５％の相対湿度に粉末を暴露することによって、２５℃における等温線ミクロ熱量計中で粉末を評価することによって得られることを確認した。
【００４３】
ラクトースの粗いキャリア結晶（５．０１０７８ｇ、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ３２５Ｍ，ＤＭＶ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を４５ミクロンメッシュに１５分間、空気ジェットふるいにかけ（Ａｌｐｉｎｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、処方物中のいずれの微粒子も除去する。次いでこのコアを、１０％ｗ／ｗアモルファス微粒子（０．５０６７２ｇ）と混合した。最終処方物中のアモルファス微粒子の全体の割合は、８．７％ｗ／ｗであった。
【００４４】
２種の粉末を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー中で二工程（総混合時間１０分、９０ｒｐｍ）でまたはＴｕｒｂｕｌａミキサー中で一工程（４２ｒｐｍ、３０分）で混合し得る。
【００４５】
次いで、粉末ブレンドを、プラスチックチューブ中に配置した。混合物を、フィルター紙中に覆われた２つのプラスチックディスクによって所定の位置に維持する。これらのディスクは、空気が通過するように小さい孔を有する。空気は、０．２Ｌ／分で装置からポンプで送り込まれる。最初に空気は、硝酸マグネシウムの飽和溶液を通過し、その後粉末を通過する。これは、相対湿度を５３％ＲＨまで上昇させる。
【００４６】
加湿時間（結晶化）を、０．５、１、２、３、４および５時間を含むように変化させた。次いで粉末を２４時間乾燥した。９０μｍメッシュのふるいにかけて、粉末からすべての大きい凝集物を除いた。粒子の走査電子顕微鏡写真をＰｈｉｌｉｐｓ  Ｍｏｄｅｌ  ＳＥＭ  ＸＬ２０（Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｅｉｎｄｈｏｖｅｎ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で作成し、結晶化ラクロースのアモルファス含量を測定した。
【００４７】
キャリア粒子のアモルファス含量を、Ｈｏｇａｎら（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０７，５７−６４，２０００）において記載されるように、Ｔｈｅｒｍｏｍｅｔｒｉｃ  ２２２５  精密溶液熱量計（ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）を使用して測定する。
【００４８】
次いでこのコンディショニングしたキャリアを、微粉化した硫酸サルブタモールとブレンドした。混合は、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー中で行った（３０分、４２ｒｐｍ）。
【００４９】
次いで薬物含量の均一性を、混合物から１０サンプルを取り出すことによって分析した。各サンプル（１０ｍｇ）を、０．１Ｍ  ＨＣｌ中で溶解し、そして薬物含量を、２７６ｎｍでＵＶによって分析した。これから、％ｗ／ｖをサルブタモールについてすでに設定した校正曲線を使用して計算する。次いでサンプル中の正確な薬物の％ｗ／ｗを計算する。次いで平均、標準偏差および変動係数（これは、標準偏差を平均で除算して１００を掛けたものに等しい）を報告する。
【００５０】
変動係数は、薬物が混合物中にどの程度均質に分散するかの指標である。数字が低いほどよい。５％未満の変動係数を有するブレンドのみを、プロダクトを生成するために使用する。
【００５１】
次いでリザーバ乾燥粉末吸入器（ｔｈｅ  Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ，Ｉｎｎｏｖａｔａ  Ｂｉｏｍｅｄ）に粉末を詰める。
【００５２】
硫酸サルブタモールの呼吸用フラクションを、６０Ｌ／分の流速で設定した二段階インピンジャーに吸入器を作動させることによって評価する。この吸入器を１回の操作（ｒｕｎ）当たり１０回作動させる。呼吸用フラクションをＵＶによって定量する。これは、品質制御において慣例的に使用される標準装置である（欧州薬局方）。
【００５３】
段階１および２の両方から回収した薬物の量は、排出された用量である。段階２における量は、呼吸用の用量であり、微細粒子フラクション（ＦＰＦ）は、呼吸用フラクション／排出用量に１００を掛けたものである。微細粒子フラクションが高ければ高いほどよい。なぜなら、薬物の多くが呼吸用であるからである。インピンジャーの操作は、コンディショニングの長さを変化させることに由来する異なる生成物に対して実行される。結果を表１に示す。多数のインピンジャー操作を、各キャリア粒子生成物について実行した。
【００５４】
表１から明らかなように、キャリアの最適なアモルファス含量が存在する。これは、処理条件および微粒子／コア混合物に最初に添加される微粒子の量によって影響されるようである。特に、１０％添加された微粒子および２時間のコンディショニングが最も優れた結果を生じる。
【００５５】
（比較例１）
ラクトース一水和物を、６３−９０ミクロンサイズの範囲にふるい分けした。これを、ＷＯ０１／０５４２９において開示された一般的な方法に従って、３０分間、高速（６０ｒｐｍ）でセラミックボールを使用してボールミル中で粉砕した。実際のところ、生成されたアモルファス含量は、１．５％であった。また、粒子サイズにおける非常に大きい減少が、走査電子顕微鏡写真および粒子サイジング方法によって観察された。
【００５６】
（比較例２）
ラクトース一水和物を、６３−９０ミクロンサイズの範囲にふるい分けした。これを、ＷＯ０１／０５４２９において開示された一般的な方法に従って、６時間、３０ｒｐｍの速度で軽いプラスチックボールを使用してボールミル中で粉砕した。生成されたアモルファス含量は、１．６％であった。粒子サイズは減少したが、比較例１と同じ程度ではなかった。
【００５７】
このことは、粉砕が本発明のキャリアについて必要なほど高いアモルファス含量を生じないことを結論づける。
【００５８】
（比較例３）
ラクトース一水和物を空気ジェットふるいにかけて、微粒子を除去する。次いで１０％の結晶質微粒子を添加して、ブレンドを５３％ＲＨで２時間コンディショニングし、次いで乾燥した。キャリアのアモルファス含量は、０．９％であった。キャリアを、４％ｗ／ｗ硫酸サルブタモールとブレンドした。ツイン・インピンジャーにおける分析により、遊離した薬物の平均の微細粒子フラクションは２２．５％であることが示された。これは、アモルファス含量ならびにコンディショニング工程が、良好な薬物送達性能を達成する際に必要であることを示す。結果を表２に示す。
【００５９】
（比較例４）
ラクトース一水和物を空気ジェットふるいにかけて、微粒子を除去する。次いで１５％（実施例１において、１０％微粒子を添加した）アモルファス微粒子を添加して、ブレンドを５３％ＲＨで２時間コンディショニングし、次いで乾燥した。キャリアの平均アモルファス含量は、６．８％であった。キャリアを、４％ｗ／ｗ硫酸サルブタモールとブレンドした。ツイン・インピンジャーにおける分析により、遊離した薬物の平均微細粒子フラクションは１９％であることが示された。結果を表２に示す。１５％の微粒子の添加が、キャリアから離れて微粒子が共に凝集することを生じ、そしてこれは、走査電子顕微鏡によって観察され得る。これは、凝集した微粒子に起因して高いアモルファス含量を生じる。この例は、アモルファス表面を有するコア粒子についての必須条件を示す。
【００６０】
（比較例５）
微細粒子を含まない結晶質キャリアは、ツイン・インピンジャーにおける分析が遊離した薬物の平均微細粒子フラクションが２５％であることを示す生成物を提供した。
【００６１】
【表１】
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【００６２】
【表２】
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【００６３】
【表３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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