(57)【要約】無機塩基の存在下でカルボン酸をアミンカルボン酸塩と反応させることを含んで成る、アミド結合物の形成法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
無機塩基の存在下でカルボン酸をアミンカルボン酸塩と反応させることを含んで成り、そこで無機塩基のカチオンとカルボン酸のアニオンの塩生成物が、約５〜１０の範囲のｐＨで、水もしくは極性有機溶媒１００部中約５部以下の水もしくは極性有機溶媒中溶解度を有する、アミド結合を形成するための方法。
【請求項２】
アミンカルボン酸塩が酒石酸、コハク酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フタル酸およびクエン酸塩より成る群から選択される請求項１の方法。
【請求項３】
アミンカルボン酸塩が酒石酸塩である、請求項２の方法。
【請求項４】
無機塩基が水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化ストロンチウムより成る群から選択される、請求項１の方法。
【請求項５】
無機塩基が水酸化カルシウムである、請求項４の方法。
【請求項６】
アミンカルボン酸塩が酒石酸塩であり、無機塩基が水酸化カルシウムである、請求項１の方法。
【請求項７】
無機塩基のカチオンとカルボン酸塩のアニオンの塩生成物が水もしくは極性有機溶媒１００部中約１部以下の水もしくは極性有機溶媒中溶解度を有する、請求項１の方法。
【請求項８】
ｐＨが約６〜７の範囲にある、請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は無機塩基の存在下でカルボン酸をアミンカルボン酸塩と反応させることを含んで成るアミド結合を形成する方法に関する。より具体的にはその方法は無機塩基のカチオンおよびカルボン酸のアニオンの塩生成物を沈殿させるための試薬として無機塩基を使用する。
【０００２】
［発明の背景］
具体的には、アミド結合の形成はカプリング剤の存在下でそして塩基の存在下で遊離アミンもしくはアミンの塩とカルボン酸を反応させることにより実施される。アミンがカルボン酸塩の形態で反応される時には、カルボン酸のアニオンはカプリングを妨げて、望ましくない副生成物をもたらすことができるので、本方法は概括的に、カプリングの前にアミン塩を遊離アミンに転化させる別な段階を含む（Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｍ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｃｏｕｐｌｉｎｇ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９３）。
【０００３】
従って、カプリングの前の別な段階においてアミンカルボン酸塩の遊離アミンへの転化を必要とせず、従ってより大規模な生産の需要と、より相容性の方法の必要が存在する。
【０００４】
本発明の方法はアミド結合を含有する化合物の合成、特にペプチドおよびペプチド様化合物の合成に有用な、アミド結合形成のより効率的な方法に関する。
【０００５】
［発明の簡単な要約］
本発明は無機塩基の存在下でカルボン酸をアミンカルボン酸塩と反応させることを含んで成り、そこで、対応するアミドおよび、無機塩基のカチオンとカルボン酸塩のアニオンの塩生成物の沈殿物を生成するために、無機塩基のカチオンおよびカルボン酸のアニオンの塩生成物が約５〜１０の範囲のｐＨにおいて、水もしくは極性有機溶媒１００部中約５部以下の水もしくは極性有機溶媒中溶解度を有する、アミド結合を形成する方法に関する。
【０００６】
本明細書に記載の本発明の方法はカプリングの前の別な段階においてアミン塩の遊離アミンへの転化を要しない点で、以前に開示された方法に対して有利である。
【０００７】
［発明の詳細な説明］
本明細書に使用される「アミンカルボン酸塩」の用語は、カルボン酸塩のアニオンの無機塩基のカチオンとの塩生成物が水もしくは極性有機溶媒１００部中約５部以下、好ましくは、水もしくは極性有機溶媒１００部中約１部以下の水もしくは有機溶媒中溶解度を有するような第一級もしくは第二級アミンのカルボン酸塩を意味する。カルボン酸（１個もしくはそれ以上の−ＣＯＯＨ基の存在を特徴とする有機酸）の適当な例は、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、フタル酸、クエン酸、等を含む。好ましくは、カルボン酸は酒石酸等のような１，２−もしくは１，３−ジ−カルボン酸である。
【０００８】
本明細書で使用される「無機塩基」の用語は、アミンカルボン酸塩のカルボン酸アニオンと組み合わせると、そのカチオンが水もしくは極性有機溶媒１００部中約５部以下、好ましくは、水もしくは極性有機溶媒１００部中約１部以下の水もしくは極性有機溶媒中溶解度を有する塩生成物をもたらすあらゆる無機塩基を意味する。無機塩基の適当な例は水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化ストロンチウム等を含む。
【０００９】
本発明はスキーム１に概説するように、無機塩基の存在下でカルボン酸をアミンカルボン酸塩と反応させることを含んで成り、そこで、無機塩基のカチオンとカルボン酸塩のアニオンの塩生成物が約５〜１０の範囲のｐＨにおいて、水もしくは極性有機溶媒１００部中約５部以下の水もしくは極性有機溶媒中溶解度を有する、アミド結合を形成する方法に関する。
【００１０】
【化１】
2004500400.tif 000002
【００１１】
より具体的には、式ＩＩ［式中、Ｒ１はアミノ酸の側鎖のようなあらゆる有機側鎖である］のカルボン酸が、
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）もしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、好ましくはＤＣＣのようなカプリング試薬の存在下で、
０〜１当量、好ましくは０．１当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）もしくは３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）、好ましくはＨＯＢＴ、のような添加剤、好ましくはＤＣＣおよびＨＯＢＴの存在下で、
水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化ストロンチウム等、好ましくは、水酸化カルシウムのような、無機塩基のカチオンとカルボン酸塩のアニオンの塩生成物が水もしくは極性有機溶媒１００部中約５部以下の、好ましくは水もしくは極性有機溶媒１００部中約１部以下の水もしくは極性有機溶媒中溶解度を有するように選択され、少なくとも１当量に等しい量で存在する無機塩基の添加を伴い、
酢酸エチル／水もしくはテトラヒドロフラン／水のような有機溶媒と水の溶媒混合物またはジメチルホルムアミドもしくは１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）のような極性有機溶媒中で、
約５〜１０、好ましくは約６〜７の範囲のｐＨで、
好ましくは約０〜５０℃の範囲の温度で、
酒石酸、コハク酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、フタル酸、クエン酸等、好ましくは、酒石酸のような式ＩＩＩのアミンカルボン酸塩［式中、Ｒ２およびＲ３は独立にアミノ酸側鎖のようなあらゆる有機側鎖であるかもしくは一緒になって環状第二級アミンを形成する］のアミンカルボン酸塩と反応されて、
式Ｉの対応するアミドおよび無機塩基のカチオンとカルボン酸塩のアニオンの塩生成物の沈殿物を形成する。
【００１２】
本発明の好ましい態様において、アミンカルボン酸塩は酒石酸塩であり、無機塩基は水酸化カルシウムである。
【００１３】
当業者は本方法があらゆるアミド結合形成に適するが、追加的反応性官能基を含有する式ＩＩのカルボン酸および式ＩＩＩのアミンカルボン酸塩は保護する必要があるであろうことを認識するであろう。更に、当業者は多数の保護基が利用可能であり、このような場合の使用に適することを認めるであろう。Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，１９９１）を参照されたい。
【００１４】
以下の実施例は本発明を更に詳細に説明し、本発明を制約せずに、具体的に示すことが意図される。
【００１５】
【実施例】
（実施例１）
［Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊）−β−［［［１−［１−オキソ−３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニル）プロピル］−３−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸メチル
（Ｒ）−１−［３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）−プロピオニル］−３−ピペリジンカルボン酸（１ｋｇ、２．４８モル）、（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ピリジル）プロパン酸メチル酒石酸塩（ここで酒石酸塩は半−酒石酸塩として存在する）（０．７ｋｇ、２．７３モル）およびＨＯＢＴ（３８ｇ、０．２５モル）を反応容器に添加した。混合物にＫＨ２ＰＯ４（９６．８ｇ、０．７１モル）およびＮａ２ＨＰＯ４（６９．２ｇ、０．４９モル）の前以て調製された冷却溶液（０〜５℃）（３ｋｇの水および２ｋｇのＴＨＦ中）を添加した。次に水酸化カルシウム（１１０ｇ）を使用してｐＨを６．０〜６．４に調整した。生成された県濁物を０〜５℃に冷却し、ＤＣＣ（５６４ｇ、２．７３モル）の溶液（１ｋｇのＴＨＦ中）を添加した。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、２０〜２５℃に暖め、４時間撹拌した。県濁物を０〜５℃に冷却し、酢酸エチル（２ｋｇ）を添加した。１５分後に沈殿物（ＤＣＵおよび酒石酸カルシウムの混合物）を濾取し、前以て冷却したＴＨＦ（１ｋｇ）で洗浄した。相分離し、有機相を５％ＮａＨＣＯ３（１ｋｇ）で洗浄した。有機相を４０〜５０℃で濃縮し、残留油をＴＨＦ（１ｋｇ）に溶解し、蒸発乾燥させると、［Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊）−β−［［［１−［１−オキソ−３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニル）プロピル］−３−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸メチルを油として与えた。
（実施例２）
Ｎ−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）−３−アミノブタン酸メチル
３−フェニルプロパン酸（１モル）およびメチル３−アミノベート酒石酸塩（１モル）の混合物（５００ｍＬのＴＨＦおよび５００ｍＬの水中）を室温で撹拌し、次にＢａ（ＯＨ）２（１〜１．１モル）で処理した［７〜１０間のｐＨを維持するためには僅かに過剰のＢａ（ＯＨ）２が必要であるかも知れない。Ｂａ（ＯＨ）２の添加直後に酒石酸Ｂａの白色沈殿物が形成される］。反応混合物を０〜１０℃に冷却し、ＨＯＢＴ（０．１〜０．５モル）およびＤＣＣ（１モル）（５００ｍＬのＴＨＦ中）で処理した。分析により反応が完了したことが示されるまで反応混合物を室温で撹拌する。反応混合物を０〜５℃に冷却し、酢酸エチル（５００〜８００ｍＬ）で処理する。生成された混合物を濾過して沈殿物を除去すると２相の濾液をもたらす。上部有機層を分離し、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発させると粗生成物を与え、所望のように精製する。
【国際公開パンフレット】
2004500400.tif 000003
2004500400.tif 000004
2004500400.tif 000005
2004500400.tif 000006
2004500400.tif 000007
2004500400.tif 000008
2004500400.tif 000009
2004500400.tif 000010
2004500400.tif 000011
2004500400.tif 000012
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004500400.tif 000013
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004500400.tif 000014
【国際調査報告】
2004500400.tif 000015
2004500400.tif 000016