(57)【要約】下記式（Ｉ）で示されるある種の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物［式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は、アリールまたはＣ３−７シクロアルキルまたはヘテロアリールであり；Ｒ３は、Ｈ、または１個もしくはそれ以上のフッ素により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；Ｒ４は、Ｒ８Ｒ９であり；Ｒ８は、単結合、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；Ｒ９は、Ｈ、ＣＯＯＲ１０、またはＮＲ１１Ｒ１２であり；Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、 ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ５は、分枝もしくは直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、アリール、または単環もしくは縮合環芳香族複素環基であり；Ｒ６は、Ｈ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノからなる群から独立して選択される３個までの置換基を表し；Ｒ７は、Ｈまたはハロであり；ａは、１〜６であり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシまたはオキソにより１回またはそれ以上置換されていてもよい］；かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物、ならびに医薬におけるかかる化合物および組成物の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2004513165.tif 000042
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、アリールまたはＣ３−７シクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、または１個もしくはそれ以上のフッ素により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、Ｒ８Ｒ９であり；
Ｒ８は、単結合、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＯＯＲ１０、またはＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、 ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか、または結合して５〜７員複素環を形成し；
Ｒ５は、分枝もしくは直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、アリール、または単環もしくは縮合環芳香族複素環基であり；
Ｒ６は、Ｈ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノからなる群から独立して選択される３個までの置換基を表し；
Ｒ７は、Ｈまたはハロであり；
ａは、１〜６であり；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシまたはオキソにより１回またはそれ以上置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物［ただし、当該化合物は、Ｒ７がＨを表し、Ｒ６がＨを表し、Ｒ５がフェニルを表し、ａが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が以下の組合せ：
【表１】
2004513165.tif 000043
のうちの１つである式（Ｉ）で示される化合物ではない］。
【請求項２】
Ｒ８がメチル、エチルまたはフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ９がＨである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ９がＣＯＯＲ１０であり、Ｒ１０がＨまたはメチルまたはエチルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ９がＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１および／またはＲ１２がメチル、エチルまたはプロピルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１およびＲ１２が同一であり、エチルまたはプロピルのうちの１つである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
ａが１であり、Ｒ６がＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ５が非置換フェニルであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が以下の組合せ：
【表２】
2004513165.tif 000044
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2004513165.tif 000045
［式中、Ｒ’５、Ｒ’６、およびＲ’７は、各々、式（Ｉ）に関して定義したＲ５、Ｒ６、およびＲ７であるか、または、各々、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７に転換可能な基であり、Ｙ’は、式（Ｙ）：
【化３】
2004513165.tif 000046
で示される基またはその保護形態である］
で示される化合物またはその活性誘導体を式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004513165.tif 000047
［式中、Ｒ’１、Ｒ’２およびＲ’３は、各々、式（Ｉ）について定義したＲ１、Ｒ２およびＲ３であるか、または、各々、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３に転換可能な基または原子である］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｂ）：
【化５】
2004513165.tif 000048
［式中、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ’７およびＹ’は、上記定義と同じである］
で示される化合物を形成すること、
該式（Ｉｂ）で示される化合物を式：
【化６】
2004513165.tif 000049
［式中、Ｌ３は、離脱基、例えば、ハロゲン、好ましくは、塩素または臭素を表し、Ｒ’４は、Ｒ４またはその保護形態もしくはそれに転換可能な基を表す］
で示される化合物と反応させること；および
その後、以下の任意の工程：
（ｉ）Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’６、およびＲ’７のうちの１つを、各々、所望のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７に転換して式（Ｉ）で示される化合物を得る工程；
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に転換する工程；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造する工程
のうちの１つまたはそれ以上を行うこと
を含む方法。
【請求項９】
請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
活性治療物質として使用するための請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１１】
原発性症状および続発性症状の治療または予防のための請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１２】
原発性症状および続発性症状の治療用薬物の製造における請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物の使用。
【請求項１３】
哺乳類、特に、ヒトにおける原発性症状および続発性症状の治療方法および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする哺乳類に有効な非毒性の医薬上許容される量の請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規化合物、特に、新規キノリン誘導体、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物、および医薬におけるかかる化合物の使用に関する。
【０００２】
哺乳類のペプチドであるニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、サブスタンスＰ（ＳＰ）およびニューロキニンＡ（ＮＫＡ）も包含するタキキニン（ＴＫ）ペプチドファミリーに属する。ＴＫ受容体の３つのサブタイプ（ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３）の存在が薬理学的および分子生物学的に証明されており、ＮＫＢは、ＮＫ３に優先的に結合するが、低親和性をもって他の２つの受容体も認識する（Ｍａｇｇｉ ｅｔ ａｌ， １９９３， Ｊ． Ａｕｔｏｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １３， ２３−９３）。
【０００３】
選択的ペプチドＮＫ３受容体アンタゴニストは知られており（Ｄｒａｐｅａｕ， １９９０ Ｒｅｇｕｌ． Ｐｅｐｔ．， ３１， １２５−１３５）、ペプチドＮＫ３受容体アゴニストと一緒に発見されたことは、ＮＫ３受容体を活性化することによりＮＫＢが気道、皮膚、脊髄および黒質線条体経路における神経入力のモジュレーションにおいて重要な役割を有することを示唆している（Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ Ｕｎｄｅｍ， １９９３， Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ４７０， ６６５−６７９；Ｃｏｕｎｔｕｒｅ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｒｅｇｕｌ． Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， ４６， ４２６−４２９；Ｍｃｃａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｋｒａｕｓｅ， １９９４， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， １４ （２）， ７１２−７２０；Ａｒｅｎａｓ ｅｔ ａｌ． １９９１， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， １１， ２３３２−８）。しかしながら、公知のアンタゴニストのペプチド様性質により、それらはおそらく代謝の見地から不安定過ぎて実用的な治療薬として役立たない。
【０００４】
国際特許出願公開番号 ＷＯ ００／３１０３７ には、非ペプチドＮＫ−３アンタゴニストであること、およびＮＫ−２アンタゴニスト活性を有することもまた述べられているある種の化合物が開示されている。これらの化合物は、タキキニン受容体、特に、ＮＫ−３およびＮＫ−２の過剰刺激により特徴付けられる広範囲に及ぶ種々の臨床症状の予防および治療において使用できる可能性があることが開示されている。
【０００５】
本発明者らは、この度、いくつかはＷＯ ００／３１０３７ の包括的な範囲内になるさらに新規な類の強力な非ペプチドＮＫ−３アンタゴニストを見出した。該新規化合物は、また、代謝の見地から公知のペプチドＮＫ−３受容体アンタゴニストよりもかなり安定でもあり、治療的有用性を有する可能性がある。該新規化合物は、また、良好なＮＫ−２アンタゴニスト活性を有しており、したがって、タキキニン受容体、特に、ＮＫ−３およびＮＫ−２の過剰刺激により特徴付けられる広範囲に及ぶ種々の臨床症状の予防および治療において使用できる可能性があると考えられる。
【０００６】
これらの症状としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過剰反応、咳のような呼吸器系統の疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、慢性関節リウマチおよび炎症痛のような炎症性疾患；神経原性炎症または末梢性ニューロパシー、湿疹および鼻炎のようなアレルギー；眼炎症、結膜炎、春季結膜炎などのような眼疾患；皮膚の膨疹および発赤、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎のような皮膚疾患、皮膚障害およびかゆみ症；移植組織の拒絶、および全身性紅斑性狼瘡の如き免疫増強または抑制に関する障害のような有害な免疫反応；潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、胃−食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の如き内臓の神経的調節に付随する障害のような胃腸（ＧＩ）障害およびＧＩ管の疾患；尿失禁および膀胱機能の障害；腎障害；妊娠中の子癇前症後の上昇した血圧、たんぱく尿、凝固障害ならびに末梢および脳水腫（以下、「原発性症状」と記す）が挙げられる。
【０００７】
これらの化合物のうちある種のものは、また、ＣＮＳ活性を示し、したがって、不安、うつ病、精神病および精神分裂病のような中枢神経系の障害；ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー型の老年痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、運動障害および痙攣障害（例えば、癲癇）のような神経変性障害；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のような脱髄性疾患ならびに糖尿病性ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、化学療法誘発性ニューロパシーおよび神経痛のような他の神経病理学的障害；アルコール症のような嗜癖障害；ストレス関連体性障害；肩手症候群のような交感神経反射性ジストロフィー；気分変調障害；摂食障害（例えば、食物摂取疾患）；強皮症および好酸性肝蛭症のような線維化性疾患および膠原病；血管拡張により引き起こされる血流障害およびアンギナ、片頭痛およびレーノー病のような血管痙攣性疾患、ならびに痛みまたは侵害受容、例えば、上記症状のいずれかに起因すると考えられるかまたは上記症状のいずれかに付随するもの、特に、片頭痛における痛みの伝達（以下、「続発性症状」と記す）の治療において特に有用なものであると考えられる。
【０００８】
式（Ｉ）で示される化合物は、また、ニューロキニン−３およびニューロキニン−２受容体活性（正常、過剰活性または過小活性）が患者の症状に関与する程度を評価するための診断具として有用であると考えられる。
【０００９】
本発明によると、下記式（Ｉ）：
【化７】
2004513165.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、アリールまたはＣ３−７シクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、または１個もしくはそれ以上のフッ素により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、Ｒ８Ｒ９であり；
Ｒ８は、単結合、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＯＯＲ１０、またはＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、 ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか、または結合して５〜７員複素環を形成し；
Ｒ５は、分枝もしくは直鎖Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアルキル、アリール、または単環もしくは縮合環芳香族複素環基であり；
Ｒ６は、Ｈ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノからなる群から独立して選択される３個までの置換基を表し；
Ｒ７は、Ｈまたはハロであり；
ａは、１〜６であり；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシまたはオキソにより１回またはそれ以上置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物［ただし、当該化合物は、Ｒ７がＨを表し、Ｒ６がＨを表し、Ｒ５がフェニルを表し、ａが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が以下の組合せ：
【表３】
2004513165.tif 000003
のうちの１つである式（Ｉ）で示される化合物ではない］が提供される。
【００１０】
有利には、Ｒ３は、メチルまたはエチルまたはイソプロピルを表す。
適当には、Ｒ２は、フェニルまたはシクロヘキシルを表す。
好ましくは、Ｒ１は、水素である。
適当には、Ｒ５は、非置換フェニルである。
任意に、Ｒ６およびＲ７の各々は水素を表してもよい。
【００１１】
好ましい実施態様において、ａは１〜３である。最も好ましくは、ａは１である。
有利には、Ｒ８は、メチル、エチルまたはフェニルである。特に好ましい実施態様において、Ｒ８はメチルである。他の好ましい実施態様において、Ｒ８はフェニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ９はＨである。
他の実施態様において、Ｒ９はＣＯＯＲ１０であり、Ｒ１０はＨまたはメチルまたはエチルである。
他の実施態様において、Ｒ９は、ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１および／またはＲ１２は、メチル、エチルまたはプロピルである。適当には、Ｒ１１およびＲ１２の各々は同一であり、エチルまたはプロピルのうちの１つである。
【００１２】
特に好ましい実施態様において、ａは１であり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ５は非置換フェニルであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は以下の組合せ：
【表４】
2004513165.tif 000004
から選択される。
【００１３】
式（Ｉ）で示される化合物は、少なくとも１個の不斉中心、例えば、式（Ｉ）で示される化合物においてアステリスク（＊）で標識した炭素原子を有し得、したがって、１つ以上の立体異性体形で存在し得る。本発明は、かかる立体異性体形の全て、およびラセミ体を包含するその混合物に及ぶ。特に、本発明は、式（Ｉ）におけるアステリスクを付した炭素原子が式（Ｉａ）：
【化８】
2004513165.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｘは、式：
【化９】
2004513165.tif 000006
で示される基を表す］
で示される立体化学を有する化合物を包含する。
【００１４】
式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬上許容される形態または実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体のような通常の医薬添加剤を除いて医薬上許容されるレベルの純度を有すること、かつ、通常の投与レベルで毒性が考えられる物質を含まないことを意味する。
【００１５】
実質的に純粋な形態は、一般に、（通常の医薬添加剤を除いて）式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を少なくとも５０％、好ましくは、７５％、より好ましくは、９０％、さらに好ましくは、９５％含有する。
【００１６】
一の好ましい医薬上許容される形態は結晶形であり、医薬組成物にかかる形態を包む。塩および溶媒和物の場合、付加的イオン部分および溶媒部分もまた非毒性でなければならない。
【００１７】
適当な塩は医薬上許容される塩である。
【００１８】
適当な医薬上許容される塩としては、慣用的な医薬酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸との酸付加塩が挙げられる。
【００１９】
適当な医薬上許容される塩としては、式（Ｉ）で示される化合物の酸性部分が存在する場合にはその塩、例えば、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基の塩が挙げられる。
【００２０】
酸性部分の適当な塩としては、アルミニウムのような金属塩、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、およびアンモニウムもしくは置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンのようなヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミンとの塩、または、プロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、またはピリジン、コリジン、キニンもしくはキノリンのようなピリジン型の塩基との塩が挙げられる。
【００２１】
適当な溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物である。
適当な医薬上許容される溶媒和物としては、水和物が挙げられる。
【００２２】
単独で使用される場合、または、（「アルコキシ」基のように）他の基の一部を形成する場合の用語「アルキル」としては（他に明記されない限り）、炭素原子１〜１２個、適当には、炭素原子１〜６個を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００２３】
用語「炭素環」は、シクロアルキルおよびアリール環を表す。
【００２４】
用語「シクロアルキル」としては、環炭素原子３〜１２個、適当には、４〜６個を有する基が挙げられる。
【００２５】
用語「アリール」としては、フェニルおよびナフチルが挙げられ、好ましくは、他に明記されない限り、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアルキルカルボニル基から選択される置換基５個まで、好ましくは、３個までを含んでもよいフェニルが挙げられる。
【００２６】
用語「芳香族複素環基」としては、環原子５〜１２個、適当には、５または６個を含有し、該環または各環中にＳ、ＯまたはＮから選択されるヘテロ原子４個までを含む芳香族複素環を含む基が挙げられる。
【００２７】
「アルキルカルボキシ」、「シクロアルキルアルキル」などのような複合用語は、該用語において後に挙げられている基が連結基である２つの連結した基を含む化合物の成分を表しており、したがって、「アルキルカルボキシ」は、（アルキル）−ＣＯＯ−を意味し、一方、「シクロアルキルアルキル」は、（シクロアルキル）−（アルキル）−を意味する。
【００２８】
他に明記されない限り、複素環基についての適当な置換基としては、アルキル、アルコキシ、アリールおよびハロゲンからなる群から選択される置換基４個までが挙げられるか、または、隣接炭素原子上のいずれか２つの置換基は、それらを結合している炭素原子と一緒になって、アリール基、好ましくは、ベンゼン環を形成し得、ここで、２つの置換基により表されるアリール基の炭素原子は、自体、置換されているかまたは非置換であってよい。
【００２９】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表し、好ましくは、フッ素、塩素または臭素を表す。
【００３０】
他に明記されない限り、本明細書で定義した基または置換基は非置換であることが理解されるであろう。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「アシル」としては、酸の残基、特に、アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基のようなカルボン酸の残基が挙げられる。
【００３２】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化１０】
2004513165.tif 000007
［式中、Ｒ’６、Ｒ’７、Ｒ’５およびＸ’は、各々、式（Ｉ）または（Ｉａ）に関して定義したＲ６、Ｒ７、Ｒ５およびＸであるか、または、各々、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ５およびＸに転換可能な基である］
で示される化合物またはその活性誘導体を式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2004513165.tif 000008
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’は、式（Ｉ）について定義したＲ１、Ｒ２、およびＲ３であるか、または、各々、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３に転換可能な基または原子である］
で示される化合物と反応させて式（Ｉｂ）：
【化１２】
2004513165.tif 000009
［式中、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｘ’、Ｒ’５、Ｒ’６およびＲ’７は上記定義と同じである］
で示される化合物を得ること、および
その後、以下の任意の工程：
（ｉ）Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｘ’、Ｒ’５、Ｒ’６およびＲ’７のうちのいずれか１つを、各々、所望のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７に転換して式（Ｉ）で示される化合物を得る工程；
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に転換する工程；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造する工程
のうちの１つのまたはそれ以上を行うこと
を含む方法を提供する。
【００３３】
他の基に転換可能な適当な基としては、該基の保護形態が挙げられる。
【００３４】
適当には、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｘ’、Ｒ’５、Ｒ’６およびＲ’７は、各々、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７、またはその保護形態もしくはそれに転換可能な基を表す。
【００３５】
好ましい実施態様において、Ｘ’は、式：
【化１３】
2004513165.tif 000010
で示される基を表し、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、さらに、式（Ｉｂ）で示される化合物と式：
【化１４】
2004513165.tif 000011
［式中、Ｌ３は、離脱基、例えば、ハロゲン、好ましくは、塩素または臭素を表し、Ｒ’４は、Ｒ４またはその保護形態もしくはそれに転換可能な基を表す］
で示される化合物とを反応させる工程を含む。
【００３６】
式（ＩＩ）で示される化合物が活性誘導体として存在する場合が有利である。
【００３７】
式（ＩＩ）で示される化合物の適当な活性誘導体は、式（ＩＩ）で示される化合物の一過性の活性形態または誘導体であり、ここで、式（ＩＩ）で示される化合物のカルボキシ基は、異なる基または原子により、例えば、ハロゲン化アシル、好ましくは、塩化物、またはアシルアジドまたは無水カルボン酸により置換されていた。
【００３８】
他の適当な活性誘導体としては、式（ＩＩ）で示される化合物のカルボキシル基とクロロギ酸アルキルとの間で形成される混合無水物；シアノメチルエステル、チオフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−ニトロチオフェニルエステル、２，４，６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ−フタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルのような活性エステルが挙げられ；別法として、式（ＩＩ）で示される化合物のカルボキシ基は、カルボジイミドまたはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを用いて活性化され得る。
【００３９】
式（ＩＩ）で示される化合物またはその活性誘導体と式（ＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は、選択された特定化合物について適当な慣用的条件下にて行われる。一般に、式（ＩＩ）で示される化合物が活性誘導体として存在する場合、該反応は、活性誘導体を製造するために使用されると同一の溶媒および条件を用いて行われ、好ましくは、式（Ｉｂ）で示される化合物を形成する前に ｉｎ ｓｉｔｕ にて活性誘導体を製造し、その後、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物を製造する。
【００４０】
例えば、式（ＩＩ）で示される化合物の活性誘導体と式（ＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は、
（ａ）まず、酸塩化物を製造し、次いで、−７０〜５０℃の範囲（好ましくは、−１０〜２０℃の範囲）の温度でジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような適当な非プロトン性溶媒中、無機または有機塩基の存在下にて該塩化物と式（ＩＩＩ）で示される化合物とをカップリングさせること；または
（ｂ）所望の生成物の適当な形成速度が得られるいずれもの温度、例えば、−７０〜５０℃の範囲の温度、好ましくは、−１０〜２５℃の範囲の温度、例えば、０℃で、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合液、例えば、容量比１：９〜７：３のＭｅＣＮ：ＴＨＦ混合液のような非プロトン性溶媒中、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドの如きカルボジイミドのような適当な縮合剤の存在下にて、好ましくは、収量を最大にし、かつ、ラセミ化工程を回避するためのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４５３， １９７２）またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下にて式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物で処理すること
により行われ得る。
【００４１】
好ましい反応を下記スキーム１に記載する：
【化１５】
2004513165.tif 000012
【００４２】
式（Ｉｂ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される化合物に転換し得るか、または、適当な置換基の相互転換により式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に転換し得ることが理解されるであろう。かくして、式（Ｉ）および式（Ｉｂ）で示されるある種の化合物は、本発明の別の化合物の形成において有用な中間体である。
【００４３】
したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｘ’、Ｒ’５、Ｒ’６およびＲ’７のうち少なくとも１つが各々Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７ではない上記で定義した式（Ｉｂ）で示される化合物を転換して式（Ｉ）で示される化合物を得る工程；および、その後、所望により、以下の任意の工程：
（ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に転換する工程；および
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造する工程
のうちの１つまたはそれ以上を行うことを含む方法を提供する。
【００４４】
適当には、式（Ｉｂ）で示される化合物において、可変記号Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｘ’、Ｒ’５、Ｒ’６およびＲ’７は、各々、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７であるか、または、それらはその保護形態である。
【００４５】
上記転換、保護および脱保護は、適当な慣用的な試薬および条件を用いて行われ、さらに以下に記載される。
【００４６】
Ｘ’が式：
【化１６】
2004513165.tif 000013
で示される基を表す場合、式（ＩＩ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルは、好都合には、式（ＩＶ）：
【化１７】
2004513165.tif 000014
［式中、Ｒ’６、Ｒ’７、Ｒ’５およびａは上記定義と同じであり、Ｌ１は臭素原子のようなハロゲン原子を表す］
で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルを式（Ｖ）：
【化１８】
2004513165.tif 000015
［式中、Ｒ’４は式（Ｉ）に関して定義されたＲ４またはその保護形態である］
で示される化合物と反応させることにより製造され得る。
【００４７】
適当には、Ｒ’４はＲ４である。
【００４８】
別法として、Ｘ’が式：
【化１９】
2004513165.tif 000016
で示される基を表す場合、式（ＩＩ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルは、好都合には、式（ＩＶ）：
【化２０】
2004513165.tif 000017
［式中、Ｒ’６、Ｒ’７、Ｒ’５およびａは上記定義と同じであり、Ｌ１は、臭素原子のようなハロゲン原子である］
で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルを式（Ｖ）：
【化２１】
2004513165.tif 000018
［式中、Ｐは、アミン保護基、例えば、ｆｍｏｃまたはベンジル、好ましくは、ｆｍｏｃである］
で示される化合物と反応させ、その後、保護基を除去することにより製造され得る。該保護基は、文献に記載されている標準的な方法により除去され得、例えば、ｆｍｏｃ残基は、アセトニトリルのような溶媒中、室温にてピペリジンの作用により除去され得る。
【００４９】
適当には、式（ＩＶ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルと式（Ｖ）で示される化合物との間の反応は、慣用的なアミノ化条件下にて行われ、例えば、Ｌ１が臭素原子である場合には、該反応は、好都合には、所望の生成物の適当な形成速度が得られるいずれもの温度で、通常、周囲温度で、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中にて行われ；好ましくは、該反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＫ２ＣＯ３の存在下にて行われる。
【００５０】
式（ＩＶ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルは、式（ＶＩ）：
【化２２】
2004513165.tif 000019
［式中、Ｒ’６、Ｒ’７およびＲ’５は、式（ＩＩ）に関する上記定義と同じである］で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルの適当なハロゲン化により製造される。
【００５１】
適当なハロゲン化試薬は、所望のハロゲン原子の性質に依存する慣用の試薬であり、例えば、Ｌ１が臭素原子である場合には、好ましいハロゲン化試薬は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。
【００５２】
式（ＩＶ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルのハロゲン化は、慣用的な条件下にて行われ、例えば、臭素化は、所望の生成物の適当な形成速度が得られるいずれもの温度で、適当には、６０℃〜１００℃の範囲の温度のような高温で、例えば、８０℃で、四塩化炭素（ＣＣｌ４）または１，２−ジクロロエタンまたはＣＨ３ＣＮのような不活性溶媒中にてＮＢＳでの処理により行われ；好ましくは、該反応は、触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下にて行われる。
【００５３】
式（ＶＩ）、（ＩＶ）および（ＩＩ）で示される化合物の対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルを使用する場合、スキーム１における式（Ｉｂ）で示される化合物への転換の前に式（ＩＩ）で示される化合物への加水分解が必要とされる。かかる加水分解は、３０〜１００℃の範囲の温度で、１０〜３６％塩酸のような酸性条件下にて行われ得る。
【００５４】
Ｘ’が式：
【化２３】
2004513165.tif 000020
で示される基を表す式（ＩＩ）で示される化合物は、好都合には、式（ＶＩＩ）：
【化２４】
2004513165.tif 000021
［式中、Ｒ’６およびＲ’７は、式（ＩＩ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を式（ＶＩＩＩ）：
【化２５】
2004513165.tif 000022
［式中、Ｒ’５は、式（ＩＩ）に関する定義と同じであり、Ｔ５は、式：
【化２６】
2004513165.tif 000023
（式中、Ｙはベンジル基のような保護基であり、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のような塩基性条件下にて安定な保護基、または式（Ｉ）に関して定義された基ＳＯ２Ｒ４またはその保護形態もしくはそれに転換可能な基である）
で示される基であり、ａは、１〜６の範囲の整数である］
で示される化合物と反応させ；その後、所望により、いずれもの保護基を、例えば、脱水素により、除去し、および／または基Ｔ５を式：
【化２７】
2004513165.tif 000024
で示される基に転換させることにより製造され得る。
【００５５】
式（ＶＩＩ）で示される化合物と式（ＶＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は、好都合には、Ｐｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応条件（例えば、Ｊ． Ｐｒａｋｔ． Ｃｈｅｍ． ３３， １００（１８８６）， Ｊ． Ｐｒａｋｔ． Ｃｈｅｍ． ３８， ５８２（１８８８）， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １０６（１９４８） および Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ３５， １５２（１９４４） を参照）を用いて、例えば、エタノールのようなアルカノール溶媒中にて、所望の生成物の適当な形成速度が得られるいずれもの温度で、一般に、溶媒の還流温度のような高温で、好ましくは、水酸化カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下にて、行われる。
【００５６】
式：
【化２８】
2004513165.tif 000025
で示される基の保護形態は、保護される基の特定の性質に従って変化するであろうが、通常の化学プラクティスに従って選択されるであろう。
【００５７】
式：
【化２９】
2004513165.tif 000026
で示される基に転換可能な基としては、考慮中の式：
【化３０】
2004513165.tif 000027
で示される基の特定の性質に依存して、必要とされ、かつ、適当である慣用の化学プラクティスにより指示される基が挙げられる。
【００５８】
式：
【化３１】
2004513165.tif 000028
で示される基の保護形態を脱保護するための適当な脱保護方法およびＴ５を式：
【化３２】
2004513165.tif 000029
で示される基に転換させるための転換方法は、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１ （Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｔ．） または Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐ． Ｊ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ． Ｇｅｏｒｇｅ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４ および Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ｇｒｏｕｐ， Ｐａｔａｉｓ （Ｅｄ．）， Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９６８；または Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｍａｒｃｈ Ｊ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２ のような標準的なテキストに関して考慮中の特定の基に依存して当該技術分野において慣用的に使用されるものであろう。
【００５９】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＸ）：
【化３３】
2004513165.tif 000030
［式中、Ｒ’５は、式（ＩＩ）に関する定義と同じであり、ａは、式（ＶＩＩＩ）に関する定義と同じである］
で示される化合物から、まず、式（ＩＸ）で示される化合物をハロゲン化、好ましくは、臭素化、またはメシル化し、その後、形成されたハロゲン化またはメシル化生成物と基Ｔ５を形成する能力を有する化合物とを反応させて式（ＶＩＩ）で示される所望の化合物を得ることにより製造される。
【００６０】
Ｔ５が式：
【化３４】
2004513165.tif 000031
で示される基である場合、基Ｔ５を形成する能力を有する化合物は、上記にて定義した式（Ｖ）で示される化合物である。
【００６１】
式（ＩＸ）で示される化合物のハロゲン化は、適当には、慣用のハロゲン化試薬を用いて行われる。メシル化は、好都合には、二塩化メチレンのような不活性溶媒中、０℃のような室温以下の温度で、好ましくは、トリエチルアミンの存在下にて塩化メシルを用いて行われる。
【００６２】
式（ＩＸ）で示される化合物と基Ｔ５を形成する能力を有する化合物との間の反応条件は、反応体の特定の性質により指示される慣用的な条件であろう。例えば、所望のＴ５が式：
【化３５】
2004513165.tif 000032
で示される基であり、基Ｔ５を形成する能力を有する所望の化合物が上記にて定義した式（Ｖ）で示される化合物である場合、式（ＩＸ）で示される化合物のハロゲン化またはメシル化生成物と式（Ｖ）で示される化合物との間の反応は、式（ＩＶ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物との間の反応について記載した条件と類似の条件下にて行われる。
【００６３】
基Ｔ５を形成する能力を有する他の化合物は、Ｔ５の特定の性質に依存するであろうが、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ｇｒｏｕｐ， Ｐａｔａｉｓ（Ｅｄ．）， Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９６８；および Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｍａｒｃｈ Ｊ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２ のような標準的なテキストに関して慣用的な化学プラクティスにより指示される適当な化合物であろう。
【００６４】
式（ＩＸ）で示される化合物は、式（Ｘ）：
【化３６】
2004513165.tif 000033
［式中、ａは、式（ＶＩＩＩ）に関する定義と同じである］
で示される化合物と式（ＸＩ）：
【化３７】
2004513165.tif 000034
［式中、Ｒ’５は、式（ＩＩ）に関する定義と同じである］
で示されるリチウム塩とを反応させることにより製造され得る。
【００６５】
式（Ｘ）で示される化合物と式（ＸＩ）で示される化合物との間の反応は、所望の生成物の適当な形成速度が得られるいずれもの温度で、通常、−１０℃〜−３０℃の範囲のような低温で、例えば、−２０℃で、ジエチルエーテルのような非プロトン性溶媒中にて行われ得る。
【００６６】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、公知の市販化合物であるか、または、それらは、公知化合物から、公知の方法、または公知化合物を製造するために用いられる方法と類似の方法、例えば、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ， （１９３６）， ５２３， １９９ に記載されている方法により製造され得る。
【００６７】
Ｒ２がＣ５またはＣ７シクロアルキル基であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩ）で示されるキラル化合物は、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９９６）， ６１（１２）， ４１３０−４１３５ に記載されている。Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩ）で示されるキラル化合物は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． （１９９４）， ３５（２２）， ３７４５−６ に記載される公知化合物である。
【００６８】
式（Ｖ）で示される化合物は公知の市販化合物であるか、または、それらは、公知化合物を製造するために用いられる方法と類似の方法；例えば、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ｇｒｏｕｐ， Ｐａｔａｉｓ（Ｅｄ．）， Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９６８；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｍａｒｃｈ Ｊ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２；Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． （１９９０）， ２７， １５５９；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９７５）， １３５、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． （１９９７）， ７， ５５５、または Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， （１９９１） に記載されている方法または本明細書に記載される他の方法を用いて製造され得る。
【００６９】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、公知化合物であるか、または、それらは、公知化合物を製造するために用いられる方法、例えば、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２１， １７１ （１９５５）；Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２１， １６９ （１９５５） に記載された方法に従って製造される。
【００７０】
式（Ｘ）で示される化合物および式（ＸＩ）で示される化合物は、公知化合物であるか、または、それらは、公知化合物を製造するために用いられる方法、例えば、Ｋｒｏｗ Ｇ． Ｒ． ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌ ４３， ｐａｇｅ ２５１， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ． １９９４（式（Ｘ）で示される化合物について）および Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ Ｍ．（Ｅｄ）， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ． １９９４（式（ＸＩ）で示される化合物について）により記載されている方法に従って製造される。
【００７１】
上記のとおり、式（Ｉ）で示される化合物は、２種類以上の立体異性体形態で存在し得、本発明の製造方法は、ラセミ化合物および鏡像異性的に純粋な形態を製造し得る。したがって、式（Ｉ）で示される化合物の純粋なエナンチオマーは、上記にて定義した式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｃ）：
【化３８】
2004513165.tif 000035
（ＩＩＩａ）　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩｃ）
［式中、Ｒ’１、Ｒ’２およびＲ’３は上記定義と同じである］
で示される適当な鏡像異性的に純粋な第一アミンとを反応させて式（Ｉ’ａ）または（Ｉ’ｃ）：
【化３９】
2004513165.tif 000036
（Ｉ’ａ）　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ’ｃ）
［式中、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｘ’、Ｒ’５、Ｒ’６、およびＲ’７は上記定義と同じである］
で示される化合物を得ることにより得られる。
【００７２】
次いで、式（Ｉ’ａ）または（Ｉ’ｃ）で示される化合物は、上記転換方法により、式（Ｉａ）または（Ｉｃ）：
【化４０】
2004513165.tif 000037
（Ｉａ）　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｃ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は上記定義と同じである］
で示される化合物に転換され得る。
【００７３】
適当には、上記式（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｃ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｃ）で示される化合物において、Ｒ１は、水素を表す。
【００７４】
光学異性体を分離するための別法は、慣用の分別分離方法、特に、分別結晶方法を使用することである。かくして、式（Ｉ）で示される化合物の純粋なエナンチオマーは、エタノールもしくはメタノールのような適当なアルコール溶媒中、またはアセトンのようなケトン溶媒中、式（Ｉ）で示されるラセミ化合物と、カルフルスルホン酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸またはマンデル酸のような光学活性な強酸分割剤とを反応させることにより形成されるジアステレオマー塩の分別結晶により得られる。塩形成プロセスは、２０℃〜８０℃の温度、好ましくは、５０℃で行われるべきである。
【００７５】
式（Ｉ）で示される一の化合物の式（Ｉ）で示されるさらなる化合物への適当な転換は、例えば、
（ｉ）例えば、希塩酸を用いるような緩酸加水分解により、ケタールをケトンに転換すること；
（ｉｉ）水素化ホウ素還元剤の使用によりケトンをヒドロキシル基に還元すること；
（ｉｉｉ）塩基加水分解を用いてカルボン酸エステル基をカルボキシル基に転換すること；および／または
（ｉｖ）水素化ホウ素還元剤の使用により、カルボン酸エステル基をヒドロキシメチル基に還元すること
により、一のＸ基を別のＸ基に転換することを含む
【００７６】
上記のとおり、必要な場合、いずれかの基Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｘ’、Ｒ’５、Ｒ’６、およびＲ’７の、上記したように、通常は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７の保護形態であるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７への転換は、適当な脱保護法のような適当な慣用的な条件を用いて行われ得る。
【００７７】
上記反応のいずれにおいても、基質分子におけるいずれの反応性基も、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１ （Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｔ．） または Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐ． Ｊ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ． Ｇｅｏｒｇｅ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４ により記載されているような慣用的な化学プラクティスに従って保護および脱保護され得ることが理解されるであろう。
【００７８】
上記反応のいずれにもおける適当な保護基は、当該技術分野において慣用的に用いられるものである。かくして、例えば、適当なヒドロキシル保護基としては、ベンジルまたはトリアルキルシリル基が挙げられる。
【００７９】
かかる保護基の形成および除去の方法は、保護される分子に適当な慣用的な方法である。かくして、例えば、ベンジルオキシ基は、適当な化合物を臭化ベンジルのようなハロゲン化ベンジルで処理することにより製造され得、その後、所望により、該ベンジル基は、好都合には、接触水素添加法またはトリメチルシリルヨージドもしくは三臭化ホウ素のような穏やかなエーテル開裂試薬を用いて除去され得る。
【００８０】
上記のとおり、式（Ｉ）で示される化合物は、有用な薬理特性を有する。
【００８１】
したがって、本発明は、また、活性治療物質として使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８２】
特に、本発明は、また、原発性症状および続発性症状の治療または予防のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８３】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００８４】
本発明は、また、原発性症状および続発性症状の治療用薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８５】
上記のとおり、原発性症状としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過剰反応、咳のような呼吸器系統の疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、慢性関節リウマチおよび炎症痛のような炎症性疾患；神経原性炎症または末梢性ニューロパシー、湿疹および鼻炎のようなアレルギー；眼炎症、結膜炎、春季結膜炎などのような眼疾患；皮膚の膨疹および発赤、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎のような皮膚疾患、皮膚障害およびかゆみ症；移植組織の拒絶、および全身性紅斑性狼瘡の如き免疫増強または抑制に関する障害のような有害な免疫反応；潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、胃−食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の如き内臓の神経的調節に付随する障害のような胃腸（ＧＩ）障害およびＧＩ管の疾患；尿失禁および膀胱機能の障害；腎障害；妊娠中の子癇前症後の上昇した血圧、たんぱく尿、凝固障害ならびに末梢および脳水腫が挙げられる。
【００８６】
上記のとおり、続発性症状としては、不安、うつ病、精神病および精神分裂病のような中枢神経系の障害；ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー型の老年痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、運動障害および痙攣障害（例えば、癲癇）のような神経変性障害；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のような脱髄性疾患ならびに糖尿病性ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、化学療法誘発性ニューロパシーおよび神経痛のような他の神経病理学的障害；アルコール症のような嗜癖障害；ストレス関連体性障害；肩手症候群のような交感神経反射性ジストロフィー；気分変調障害；摂食障害（例えば、食物摂取疾患）；強皮症および好酸性肝蛭症のような線維化性疾患および膠原病；血管拡張により引き起こされる血流障害、およびアンギナ、片頭痛およびレーノー病のような血管痙攣性疾患、ならびに痛みまたは侵害受容、例えば、上記症状のいずれかに起因すると考えられるかまたは上記症状のいずれかに付随するもの、特に、片頭痛における痛みの伝達が挙げられる。
【００８７】
かかる薬物、および本発明の組成物は、本発明の化合物と適当な担体との混合により調製され得る。それは、慣用の方法にて希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、フレーバー剤、着色剤、滑沢剤または保存剤を含有し得る。
【００８８】
これらの慣用の賦形剤は、例えば、当該症状を治療するための公知の薬剤の組成物の調製におけると同様に用いられ得る。
【００８９】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、単位投与剤形、および医学的分野または獣医学的分野において使用するのに適した剤形である。例えば、かかる製剤は、当該症状の治療における薬剤として使用するための使用説明書を同封したパック剤形であり得る。
【００９０】
本発明の化合物についての適当な投与範囲は、使用される化合物および患者の症状に依存する。それは、また、とりわけ、効力と吸収性との関係ならびに投与回数および投与経路に依存するであろう。
【００９１】
本発明の化合物または組成物は、いずれもの経路による投与のために処方され得、好ましくは、単位投与剤形、または、ヒト患者が自分自身で単一用量で投与し得る剤形である。有利には、当該組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、静脈内投与または筋肉内投与に適している。製剤は、活性成分が徐放されるように設計され得る。
【００９２】
組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、バイアル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元用散剤、または液体製剤、例えば、液剤もしくは懸濁剤、または坐剤の剤形であり得る。
【００９３】
当該組成物、例えば、経口投与に適した組成物は、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは微結晶性セルロース；またはラウリル硫酸ナトリウムのような医薬上許容されるゲル化剤などの慣用の賦形剤を含有し得る。
【００９４】
固体組成物は、ブレンド、充填、錠剤化などの慣用的な方法により得られる。反復ブレンド操作を用いて、活性薬剤を、多量の充填剤を用いるこれらの組成物の全体にわたって分布させることができる。当該組成物が錠剤、散剤、またはロゼンジ剤の剤形である場合、固体医薬組成物を処方するのに適当な担体を使用することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラクトース、シュークロース、米粉およびチョークである。錠剤は、通常の製薬プラクティスにおいて周知の方法に従って、特に、腸溶剤皮で、塗布され得る。当該組成物は、また、例えば、化合物を所望により担体または他の賦形剤と一緒に含有するゼラチンの、経口摂取用カプセル剤の剤形であり得る。
【００９５】
液剤としての経口投与用組成物は、例えば、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であり得るか、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供され得る。かかる液体組成物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；食用油を含む水性もしくは非水性ビヒクル、例えば、扁桃油、分別ヤシ油、油性エステル、例えば、グリセリンのエステル、またはプロピレングリコール、またはエチルアルコール、グリセリン、水または通常生理食塩水；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸；および、所望により、慣用のフレーバーまたは着色剤のような慣用の添加剤を含有し得る。
【００９６】
本発明の化合物は、また、非経口経路により投与され得る。ルーチン的な製薬手順に従って、当該組成物は、例えば、坐剤として直腸投与用に処方され得る。それらは、また、滅菌パイロジェン不含水または非経口的に許容される油または液体の混合物のような医薬上許容される液体中の水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルション中にて注射可能な形態での投与のために処方され得る。該液体は、静菌剤、抗酸化剤または他の保存剤、血液で溶液を等張性にする緩衝剤または溶質、増粘剤、懸濁化剤または他の医薬上許容される添加剤を含有し得る。かかる剤形は、アンプル剤もしくは使い捨て注射器のような単位投与剤形で、または、適当な用量が抜き出されるビンまたは注射用処方物を調製するのに使用され得る固体形態もしくは濃縮物のような複数投与剤形で提供されるであろう。
【００９７】
本発明の化合物は、また、鼻腔または経口経路による吸入により投与され得る。かかる投与は、本発明の化合物および適当な担体を含む、所望により、例えば、炭化水素噴射剤に懸濁されていてもよい、スプレー処方物を用いて行われ得る。
【００９８】
好ましいスプレー処方物は、超微粉砕した化合物粒子を懸濁粒子の沈降を防止するために界面活性剤、溶媒または分散剤と合わせて含む。好ましくは、当該化合物の粒度は、約２〜１０ミクロンである。
【００９９】
本発明の化合物のさらなる投与形態は、スキンパッチ処方物を使用する経皮送達を含む。好ましい処方物は、皮膚に接着して患者への送達のために化合物を接着剤から皮膚を通して拡散させる感圧接着剤中に分散させた本発明の化合物を含む。一定の経皮吸収速度のために、天然ゴムまたはシリコーンのような当該技術分野において知られている感圧接着剤を使用し得る。
【０１００】
上記のとおり、化合物の有効な投与量は、使用される特定の化合物、患者の症状、ならびに投与回数および投与経路に依存する。単位投与量は、一般に、２０〜１０００ｍｇを含有し、好ましくは、３０〜５００ｍｇを含有し、特に、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇを含有するであろう。当該組成物は、１日に１回またはそれ以上、例えば、１日２、３または４回投与され得、７０ｋｇの成人についての合計日用量は、通常、１００〜３０００ｍｇの範囲であろう。別法として、単位投与量は、活性成分２〜２０ｍｇを含有し、複数回投与されて所望により上記日用量が得られる。
【０１０１】
本発明に従って投与される場合、本発明の化合物について許容されない毒物学的効果は予想されない。
【０１０２】
本発明は、また、哺乳類、特に、ヒトにおける原発性症状および続発性症状の治療および／または予防のための方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする哺乳類に有効な非毒性の医薬上許容される量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０３】
ＮＫ３リガンドとしての本発明の化合物の活性は、放射性標識ＮＫ３リガンドである［１２５Ｉ］−［Ｍｅ−Ｐｈｅ７］−ＮＫＢまたは［３Ｈ］−ＳｅｎｋｔｉｄｅのモルモットおよびヒトＮＫ３受容体への結合を阻害するそれらの能力により測定される（Ｒｅｎｚｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ， １９９１， Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ， １８， １０４−１１４；Ｂｕｅｌｌ ｅｔ ａｌ， １９９２， ＦＥＢＳ， ２９９（１）， ９０−９５；Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ， １９９４， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９８（３）， ９６７−９７２）。
【０１０４】
使用される結合アッセイにより、平衡状態でのＮＫ３受容体への［１２５Ｉ］−［Ｍｅ−Ｐｈｅ７］−ＮＫＢおよび［３Ｈ］−Ｓｅｎｋｔｉｄｅ特異的結合を５０％減少させるのに必要とされる個々の化合物の濃度（ＩＣ５０）が測定される。
【０１０５】
結合アッセイにより、試験された各化合物について二重または三重に行った２〜５つの独立した実験の平均ＩＣ５０値が得られる。本発明の最も有効な化合物は、０．１〜１０００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。本発明の化合物のＮＫ３−アンタゴニスト活性は、モルモットの回腸（Ｍａｇｇｉ ｅｔ ａｌ， １９９０， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １０１， ９９６−１０００）およびウサギの単離した虹彩括約筋（Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９， ９−１４）のｓｅｎｋｔｉｄｅ誘発性収縮ならびにヒトＮＫ３受容体媒介Ｃａ＋＋動員（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ， １９９４， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６９， ９６５１−９６５８）を阻害するそれらの能力により測定される。モルモットおよびウサギのインビトロ機能アッセイにより、試験される各化合物について、３〜８つの独立した実験の平均ＫＢ値が得られる。ここで、ＫＢは、ｓｅｎｋｔｉｄｅの濃度−応答曲線において右側に２倍シフトするのに必要とされる個々の化合物の濃度である。ヒト受容体機能アッセイにより、アゴニストＮＫＢにより誘発されるＣａ＋＋動員を５０％減少させるのに必要とされる個々の化合物の濃度（ＩＣ５０値）が測定される。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、アゴニストとして作用する。
【０１０６】
ＮＫ−２リガンドとしての本発明の化合物の活性は、放射性標識ＮＫ−２リガンドである［１２５Ｉ］−ＮＫＡまたは［３Ｈ］−ＮＫＡのヒトＮＫ−２受容体への結合を阻害するそれらの能力により測定される（Ａｈａｒｏｎｙ ｅｔ ａｌ， １９９２， Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ， ２３， １２１−１３０）。
【０１０７】
使用される結合アッセイにより、平衡状態でのＮＫ２受容体への［１２５Ｉ］−ＮＫＡおよび［３Ｈ］−ＮＫＡ特異的結合を５０％減少させるのに必要とされる個々の化合物の濃度（ＩＣ５０）が測定される。
【０１０８】
結合アッセイにより、試験された各化合物について二重または三重に行った２〜５つの独立した実験の平均ＩＣ５０値が得られる。本発明の最も有効な化合物は、０．５〜１０００ｎＭの範囲、例えば、１〜１０００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。本発明の化合物のＮＫ−２−アンタゴニスト活性は、ヒトＮＫ−２受容体媒介Ｃａ＋＋動員（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ， １９９４， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６９， ９６５１−９６５８）を阻害するそれらの能力により測定される。ヒト受容体機能アッセイにより、アゴニストＮＫＡにより誘発されるＣａ＋＋動員を５０％減少させるのに必要とされる個々の化合物の濃度（ＩＣ５０値）が測定される。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、アンタゴニストとして作用する。
【０１０９】
当該症状の治療における本発明の化合物による治療の可能性は、齧歯類疾患モデルを使用して評価され得る。
【０１１０】
上記のとおり、式（Ｉ）で示される化合物は、また、診断具として有用であると考えられる。したがって、本発明は、ニューロキニン−３およびニューロキニン−２受容体活性（正常、過剰活性または過小活性）が患者の症状に関与する程度を評価するための診断具としての使用のための式（Ｉ）で示される化合物を包含する。かかる使用は、患者から得られる細胞試料の、例えば、タキキニンアゴニスト誘発性イノシトールホスフェート代謝回転または電気生理学的活性化を包含するがこれらに限定されるものではない該活性のアンタゴニストとしての式（Ｉ）で示される化合物の使用を含む。式（Ｉ）で示される化合物の存在下または不在下でのかかる活性の比較は、組織におけるアゴニスト効果の媒介におけるＮＫ−３およびＮＫ−２受容体関与の程度を示すであろう。
【０１１１】
以下の記載例は、中間体の製造方法を例示するものであり、以下の実施例は、本発明の化合物の製造方法を例示するものである。
【０１１２】
記載例および実施例
記載例Ａ：　３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（ＣＡＳ［４３０７１−４５−０］）３０ｇ（１１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ ２５０ｍｌに懸濁し；ＣＨ２Ｃｌ２ １２０ｍｌに溶解した塩化オキサリル２０ｍｌ（２３０ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２滴を添加し、該反応をさらに３０分間撹拌した。溶媒を真空中にて蒸発乾固させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍｌに溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２ ４００ｍｌに溶解したＭｅＯＨ １００ｍｌを滴下した。１８時間撹拌した後、溶媒を真空中にて蒸発乾固させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１％ＮａＨＣＯ３で洗浄し；有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中にて蒸発乾固させて、固体として標記化合物３１．６ｇを得、これをそれ以上精製せずに以下の反応に用いた。
Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ２
ＭＷ２７７．３１
融点＝７３〜７５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）３４４１、３０５１、２９５４、１７３１、１５８２、１５５６ｃｍ−１。
【０１１３】
記載例Ｂ：　３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸 メチルエステル
３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（記載例Ａの化合物）１０ｇ（３６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ ５００ｍｌに溶解し；Ｎ−ブロモスクシンイミド１３ｇ（７２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を加熱還流した。過酸化ジベンゾイル１ｇ（４．１ｍｍｏｌ）を添加した後、該反応を２４時間還流させ；次いで、さらにＮ−ブロモスクシンイミド４ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル０．５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を４時間還流させた。溶媒を真空中にて蒸発乾固させて、粗製３−ブロモメチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸メチル（理論値１２．８ｇ）２６．１ｇを得、これをそれ以上精製せずに以下の反応に使用した。
Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＮＯ２
ＭＷ＝３５６．２３
【０１１４】
記載例１：　３−（４−Ｆｍｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
粗製３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（記載例Ｂの化合物）６．６ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて乾燥ＴＨＦ １００ｍｌに溶解した。該溶液を１０℃に冷却し、ＴＨＦ ５０ｍｌに溶解したＦｍｏｃピペラジン６．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を室温に加温し、一夜撹拌した。塩を濾過し、濾液を真空中にて蒸発乾固させ、２Ｎ ＨＣｌに溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し；水性層を１０％ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中にて蒸発乾固させて粗製物質を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物７．５ｇ（収率：６９％）を得た。
Ｃ３７Ｈ３３Ｎ３Ｏ４
ＭＷ＝５８３．６８
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯｄ６）：１．９９（４Ｈ）；３．１０（４Ｈ）；３．６２（２Ｈ）；３．９７（３Ｈ）；４．２０（１Ｈ）；４．４２（２Ｈ）；７．１８−７．４０（４Ｈａｒ）；７．４５−７．９２（１２Ｈａｒ）；８．０９（１Ｈａｒ）ｐｐｍ。
【０１１５】
記載例２：　３−（４−Ｆｍｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸・塩酸塩
記載例１のエステル７．５ｇ（１３ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ １５０ｍｌに溶解し、１時間還流させた。蒸発乾固させて粗製標記化合物９．５ｇを得、これをそれ以上精製せずに以下の反応に使用した。
Ｃ３６Ｈ３１Ｎ３Ｏ４・ＨＣｌ
ＭＷ＝６０６．１２
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯｄ６）：２．５０（４Ｈ）；３．３２（４Ｈ）；４．２２（２Ｈ）；４．２３（１Ｈ）；４．３５（２Ｈ）；６．５０（１Ｈ　Ｄ２Ｏと交換）；７．２２−７．８８（１４Ｈａｒ）；７．９８（１Ｈａｒ）；８．１７（２Ｈａｒ）ｐｐｍ。
【０１１６】
記載例３：　３−（４−Ｆｍｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
記載例２の粗製酸５．３５ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ １００ｍｌに溶解し；トリエチルアミン（ＴＥＡ）１．７ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）４．１ｇ（１０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を０℃に冷却した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ ４０ｍｌに溶解した（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミン１．７ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応混合物を室温で２４時間、および５０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中にて蒸発乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物３．２ｇ（５６％）を得た。
Ｃ４５Ｈ４２Ｎ４Ｏ３
ＭＷ＝６８６．８６
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯｄ６）：０．９４（３Ｈ）；１．４０−２．１８（６Ｈ）；２．５７−３．１３（４Ｈ）；３．５０（２Ｈ）；４．２１（１Ｈ）；４．３４（２Ｈ）；５．０８（１Ｈ）；７．０９−７．９８（２１Ｈａｒ）；８．０３（１Ｈａｒ）：９．１２（１Ｈ　Ｄ２Ｏと交換）ｐｐｍ。
【０１１７】
記載例４：　３−（４−Ｆｍｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
記載例３の方法に従って、記載例２の粗製酸４．７５ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルアミン１．６５ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）と縮合させ、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー後に標記化合物２．２ｇ（収率４３．９％）を得た。
Ｃ４４Ｈ４６Ｎ４Ｏ３
ＭＷ＝６７８．８７
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯｄ６）：０．９５（３Ｈ）；１．６８−４．００（２１Ｈ）；２．６０（３Ｈ）；５．０８（１Ｈ）；７．２２−８．２４（１３Ｈａｒ）；８．１１（１Ｈａｒ）；９．３２（１Ｈ　Ｄ２Ｏと交換）；１０．８２（２Ｈ　Ｄ２Ｏと交換）ｐｐｍ。
【０１１８】
記載例５：　２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
記載例３のＦｍｏｃ保護誘導体２．７５ｇ（４１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌ中にてピペリジン１．０ｍｌと室温で一夜反応させた。該反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物１．１４ｇ（収率６０％）を得た。
Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ
ＭＷ＝４６４．６１
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯｄ６）：０．９４（３Ｈ）；１．５７−２．０８（６Ｈ）；２．３１（４Ｈ）；３．３６（２Ｈ および １Ｈ　Ｄ２Ｏと交換）；５．０７（１Ｈ）；７．１３−７．９４（１３Ｈａｒ）；８．０１（１Ｈａｒ）；９．１７（１Ｈ　Ｄ２Ｏと交換）ｐｐｍ。
【０１１９】
記載例６：　３−（４−Ｆｍｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピル）−アミド
記載例３の方法に従って、記載例２の粗製酸６．９５ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−メチル−１−フェニルプロピルアミド２ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）と縮合させ、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー後に標記化合物５．４ｇ（収率７１％）を得た。
Ｃ４６Ｈ４４Ｎ４Ｏ３
ＭＷ＝７００．８６
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０．９６（３Ｈ）；１．１８（３Ｈ）；１．５６−２．９８（４Ｈ）；２．２８（１Ｈ）；３．０４（４Ｈ）；３．５３（２Ｈ）；４．２０（１Ｈ）；４．３５（２Ｈ）；５．１７（１Ｈ）；７．１８−７．６３（１８Ｈａｒ）；７．７４（３Ｈａｒ）；７．９７（１Ｈ　Ｄ２Ｏと交換）；８．１４（１Ｈａｒ）ｐｐｍ。
【０１２０】
記載例７：　２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピル）−アミド
記載例６のＦｍｏｃ誘導体５．４ｇ（７．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍｌ中にてピペリジン１．２５ｍｌと室温で一夜反応させた。該反応混合物を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９０／１０／２）により精製して標記化合物２．５５ｇ（収率６９．３％）を得た。
Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ
ＭＷ＝４７８．６４
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯｄ６）：０．７９（３Ｈ）；１．０６（３Ｈ）；１．４９−２．５５（９Ｈ）；３．４５（２Ｈ および １Ｈ　Ｄ２Ｏと交換）；４．８８（１Ｈ）；７．１２−８．１０（１４Ｈａｒ）；９．１６（１Ｈ　Ｄ２Ｏと交換）ｐｐｍ。
【０１２１】
記載例８：　２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
記載例４の化合物から出発して記載例５の方法に従って合成した。
Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ
ＭＷ＝４５６．６３
【０１２２】
記載例９：　（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−３−（４−エテンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド
記載例５の化合物２．８ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３ ０．８５ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍｌに懸濁し、該混合物を０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍｌに溶解した２−クロロエチルスルホニルクロリド１ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、該混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ １０ｍｌを添加し、該スラリーをさらに１０分間撹拌した。水性相を分取し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。回収した有機相を合わせて水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中にて蒸発乾固させて、黄色粉末１．２ｇを得た。粗製化合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；１／１）により精製して、標記化合物０．１５ｇを得た。
Ｃ３２Ｈ３４Ｎ４Ｏ３Ｓ
ＭＷ＝５５４．６５４
ＩＲ：（ＫＢｒ）３２８６、３０５９、２９３３、１６３８、１５３４、１４９２、１４５４、１１５８、９５２、７６３、７０１ｃｍ−１。
【０１２３】
実施例１：　３−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−スルホニル｝−プロピオン酸メチルエステル
２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピル）−アミド（記載例７の化合物）１．２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２０ｍｌ中懸濁液をベータカルボメトキシエタンスルホニルクロリド０．５１３ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン４８２ｕｌ（２．７５ｍｍｏｌ）と反応させた。該反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、５０℃で３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。未反応出発アミン（０．４６ｇ）を濾去し、該溶液を２回水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
粗製化合物をシリカゲル４５ｇでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９９／１）により精製してクリーム色の固体として標記化合物０．４８ｇを得た。
Ｃ３５Ｈ４０Ｎ４Ｏ５Ｓ
ＭＷ＝６２８．７９０
融点＝１０５〜１０７
【０１２４】
実施例２：　３−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−スルホニル｝−プロピオン酸
３−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−スルホニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１の化合物）０．４３ｇ（６．８ｍｍｏｌ）、エタノール４ｍｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．７２ｍｌの混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を酢酸数滴により中和させ、シリカゲル４５ｇでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製した。所望のフラクションをプールし、濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル中にて結晶化した。その後、得られた不純物を含む化合物に同処理（クロマトグラフィー＋結晶化）を再度施して、淡黄色結晶として標記化合物６０ｍｇを得た。
Ｃ３４Ｈ３８Ｎ４Ｏ５Ｓ
ＭＷ＝６１４．７６３
融点＝１５０〜５℃。
【０１２５】
実施例３：（−）−（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−３−［（２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ−１−エチル）スルホニル］−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド
記載例９の化合物０．１ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン５ｍｌ（４８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍｌに溶解し、該溶液を室温で１５日間撹拌した。
溶媒を真空中にて蒸発乾固させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒を濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１）により精製して黄色粉末として標記化合物０．０６７ｇを得た。
Ｃ３６Ｈ４５Ｎ５Ｏ３Ｓ
ＭＷ＝６２７．７９
融点：９３〜９７℃。
ＩＲ：（ＫＢｒ）３２９６、３０５９、２９６８、１６５８、１５３１、１１５３、９５５、７６４、７０２ｃｍ−１。
【０１２６】
実施例４：（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−３−［４−ピペラジン−１−イル］メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド（記載例８の化合物）０．３ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド０．０８２ｇ（０．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ ０．１ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ２０ｍｌに溶解した。該溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中にて蒸発乾固させた。残留物をＡｃＯＥｔに溶解した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、水洗し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／１）により精製して白色粉末として標記化合物０．２７ｇ（７８％）を得た。
Ｃ３０Ｈ３８Ｎ４Ｏ３Ｓ
ＭＷ：５３４．７２
融点：１３８〜１４０℃
ＩＲ：（ヌジョール）３２８３、１６３４、１５３７、１４５５ｃｍ−１
【０１２７】
実施例５：　（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ベンゼンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−３−［４−ピペラジン−１−イル］メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド（記載例８の化合物）０．３ｇ（０．６ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロリド０．１ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ ０．１ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ２０ｍｌに溶解した。該溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中にて蒸発乾固させた。残留物をＡｃＯＥｔに溶解した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、水洗し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた。溶媒を濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２／１）により精製して白色粉末として標記化合物０．１５０ｇ（３８％）を得た。
Ｃ３５Ｈ４０Ｎ４Ｏ３Ｓ
ＭＷ：５９６．７９
融点：２０８〜２１０℃
ＩＲ：（ヌジョール）１６２６、１５５３、１４５５、１３５５ｃｍ−１
【０１２８】
【表５】
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【０１２９】
【表６】
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【０１３０】
【表７】
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【０１３１】
【表８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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