(57)【要約】Δ１４二重結合を有するとともに、炭素原子番号１５と１６のいずれかまたは両方に置換基を有するアンドロゲン関連ステロイドを開示する。本ステロイドは、アンドロゲン活性とプロゲスタゲン活性の混合プロフィールを有することを特徴とする。そのため、本化合物は、男性または女性ホルモン置換療法ならびに雄性避妊に適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に与える一般式Ｉ：
【化１】
2004520300.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）、ＮＯＲ（Ｒは、水素である）、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）アシルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、または（Ｃ２〜４）アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、または（Ｃ２〜４）アルケニルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜２）アルキルであり；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、または（Ｃ２〜４）アルケニルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独自に、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、または（Ｃ２〜４）アルケニルであり；
Ｒ８は、水素、または（Ｃ１〜１５）アシルであり；および
点線は、任意の結合を示し；および
この場合、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも一つは、水素ではない）
を満たす化合物。
【請求項２】
Ｒ３が、水素またはβ−メチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、メチルであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がオキソであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメチルまたはエチルであり、点線が、Δ４二重結合を示すことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、メチル、エチルおよびエテニルから成る群より選択され、Ｒ５とＲ６のいずれかまたは両方が、メチルであり、Ｒ７が水素であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５またはＲ６が、メチルであることを特徴とする、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、メチルであることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、メチル、エチルまたはビニルであることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
化合物（７α，７β）−１７−ヒドロキシ−７，１５−ジメチルエストラ−４，１４−ジエン−３−オンまたは（７α，１６α，１７β）−１７−ヒドロキシ−７，１６−ジメチルエストラ−４，１４−ジエン−３−オン。
【請求項１０】
医薬品として使用するための、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
医薬適合性担体を含むとともに、医薬作用薬として、本明細書中に記載の一般式Ｉを満たすステロイド化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
アンドロゲン機能不全、プロゲスタゲン機能不全、およびアンドロゲン−プロゲスタゲン機能不全から成る群より選択される機能不全の治療における医薬品を製造するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
治療が、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物と、７α−メチルナンドロロンなどの５αが還元可能でないアンドロゲンとの併用投与を含むことを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
医薬適合性担体を含むとともに、医薬作用薬として、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
プロゲスタゲンを投与するための手段およびアンドロゲンを投与するための手段を含むキットであって、前記手段のいずれかまたは両方が、請求項１１に記載の医薬組成物であることを特徴とする、雄性避妊用キット。
【請求項１６】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物をアンドロゲンと組み合わせて投与するための手段を含むことを特徴とする、請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物をプロゲスタゲンと組み合わせて投与するための手段を含むことを特徴とする、請求項１５に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンドロゲン活性およびプロゲスタゲン活性の混合プロフィールを有する合成ホルモンの分野に存する。
【背景技術】
【０００２】
男性および女性におけるホルモン置換療法（ＨＲＴ）に対する今日の要求ならびに雄性避妊の今後の問題点に起因して、アンドロゲンについての新たな関心が存在する。それに関する焦点は、経口活性、高い効能またはそれらの両方の改善に集中している。例えば、国際公開公報第ＷＯ９９／６７２７１号、同第００／５３６１９号、同第００／５９９２０号、および欧州特許第２０００−３５７２（未公開特許出願ＰＣＴ／ＥＰ００／０６５４４）を参照のこと。
【０００３】
既知の効力のあるアンドロゲンは、いわゆる「セガロフステロイド」であり、これは、７α−メチル基を有する１９−ノルテストステロン誘導体であり、炭素原子１４と１５の間に二重結合（Δ１４）を有する。このステロイドは、既知の最も効力がある経口アンドロゲンとして長い間認識されたきた。とりわけ、Ａｖｅｒｙら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，５５，５９（１９９０）を参照のこと。この化合物は、その７α−Ｈ類似体とともに、英国特許第１，３４１，６０１号からも知られている。ＰＣＴ／ＥＰ００／０６５４４に開示されている化合物は、セガロフと比較して、臨床使用によりよく適する点、特に、充分な経口活性および代謝安定性を有する点で大きな改善を示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、完全に異なるタイプのアンドロゲン、すなわち、アンドロゲン活性とプロゲスタゲン活性の混合プロフィールを有するもの（すなわち、一つの分子内に本質的に兼ね備えられ、好ましくは、よくバランスのとれた両方の活性を有する化合物）に焦点を当てている。こうしたプロフィールを有する化合物は、プロゲスタゲンの別投与を必要としないという利点を有するため、ＨＲＴならびに雄性避妊に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、こうした混合アンドロゲン−プロゲスタゲンステロイド（Ａ／Ｐステロイド）が、Δ１４ステロイド群の中で見出された。本発明のこれらの化合物は、以下に与える一般構造式Ｉを満たすことを特徴とする。
【０００６】
【化１】
2004520300.tif 000002
式中、
Ｒ１は、Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）、ＮＯＲ（Ｒは、水素である）、（Ｃ１〜６）アルキル、または（Ｃ１〜６）アシルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、または（Ｃ２〜４）アルケニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、または（Ｃ２〜４）アルケニルであり、水素またはβ−メチルが好ましく；
Ｒ４は、（Ｃ１〜２）アルキルであり；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、または（Ｃ２〜４）アルケニルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独自に、水素、（Ｃ１〜４）アルキル、または（Ｃ２〜４）アルケニルであり；
Ｒ８は、水素、または（Ｃ１〜１５）アシルであり；および
点線は、任意の結合を示し；および
この場合、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも一つは、水素ではない。
【０００７】
Ｒ３が、水素またはβ−メチルである化合物において、Ｒ４にメチルを選択することは、特に好ましい。一般に、本発明の好ましい化合物は、Ｒ１がオキソであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメチルであり、点線が、Δ４二重結合を示す化合物であり、この群の中で、Ｒ５またはＲ６は、メチルであることが好ましく、Ｒ６がメチルであることは、さらに好ましい。後の群（Ｒ６がメチルである）については、Ｒ２にメチル、エチルまたはビニルを選択することが推奨される。Ｒ２が、メチル、エチルおよびエテニルから成る群より選択され、Ｒ５とＲ６のいずれかまたは両方が、メチルであり、Ｒ７が水素である化合物は、さらにいっそう好ましい。本発明の特に好ましい化合物は、（７α，７β）−１７−ヒドロキシ−７，１５−ジメチルエストラ−４，１４−ジエン−３−オンおよび（７α，１６α，１７β）−１７−ヒドロキシ−７，１６−ジメチルエストラ−４，１４−ジエン−３−オンである。
【０００８】
式Ｉの定義において用いられている用語（Ｃ１〜６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルのような、１個から６個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキル基を意味する。同様に、用語（Ｃ１〜４）アルキルは、１個から４個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキル基を意味し、用語（Ｃ１〜２）アルキルは、１個から２個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【０００９】
用語（Ｃ２〜４）アルケニルは、少なくとも一つの二重結合および２個から４個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルケニル基を意味する。ビニルおよびプロペニルなどの２個から３個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。
【００１０】
用語（Ｃ２〜４）アルキニルは、少なくとも一つの三重結合および２個から４個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキニル基を意味する。エチニルおよびプロピニルなどの２個から３個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。
【００１１】
用語（Ｃ１〜４）アルキリデンは、１個から４個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキリデン基を意味する。好ましいアルキリデン基は、１個から２個の炭素原子を有し、メチレンが、最も好ましい。
【００１２】
用語（Ｃ２〜４）アルケニリデンは、２個から４個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルケニリデン基を意味する。好ましいアルケニリデン基は、エテニリデンなどの２個から３個の炭素原子を有するものである。
【００１３】
用語（Ｃ３〜６）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜６）シクロアルカン環は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキセンのような３個から６個の炭素原子を有するシクロアルカン環を意味する。
【００１４】
用語（Ｃ５〜６）シクロアルケニルまたは（Ｃ５〜６）シクロアルケン環は、少なくとも一つの二重結合および５個または６個の炭素原子を有するシクロアルケン環を意味する。
【００１５】
用語（Ｃ１〜６）アシルは、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブチリル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、ピバロイルおよびヘキサノイルのような、１個から６個の炭素原子を有するカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。同様に、用語（Ｃ１〜１５）アシルは、１個から１５個の炭素原子を有するカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。ヘミ−マロイル、ヘミ−スクシノイル、ヘミ−グルタロイルなどのような、ジカルボン酸から誘導されるアシル基も、（Ｃ１〜６）アシルまたは（Ｃ１〜１５）アシルの定義内に包含される。
【００１６】
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。ハロゲンが、アルキル基における置換基である時には、ＣｌおよびＦが好ましく、Ｆが最も好ましい。
【００１７】
本発明の１５−置換および／または１６−置換Δ１４−ナンドロロン誘導体が、自然配置５α、８β、９α、１０β、１３βおよび１７βを有することは了解される。
【００１８】
本発明の１５−置換および／または１６−置換Δ１４−ナンドロロン誘導体は、自然配置５α、８β、９α、１０β、１３βおよび１７βを有し、一つ以上の追加のキラル炭素原子を有することもできる。従って、これらの化合物は、純粋なジアステレオマーとして、またはジアステレオマーの混合物として得ることができる。純粋なジアステレオマーを得るための方法、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーは、当技術分野においてよく知られている。
【００１９】
１５−置換基および／または１６−置換基の存在により、前述の既知「セガロフステロイド」およびＰＣＴ／ＥＰ００／０６５４４に記載されているものとは区別される本発明の化合物は、混合アンドロゲン／黄体ホルモンプロフィールを有する。
【００２０】
一般に上記したような本発明の化合物は、アンドロゲン−プロゲスタゲン活性という予期せぬ組合せを有する。アンドロゲン活性は、様々な方法で測定することができる。例えば、アンドロゲンの効力は、ヒト乳房腫瘍細胞（ＭＣＦ−７細胞系）からの細胞質アンドロゲン受容体を用いて、インビトロで判定することができる。Ｂｅｒｇｉｎｋ，Ｅ．Ｗ．ら、「インビトロおよびインビボ条件下でのナンドロロンとテストステロンの受容体結合特性の比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ  ａｎｄ  ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｕｎｄｅｒ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）」、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２．８３１−８３６（１９８５）を参照のこと。ヒトアンドロゲン受容体でトランスフェクトされた（インキュベーション時間１６時間、温度４℃）チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を用いることもでき、［Ｂｅｒｇｉｎｋ，Ｅ．Ｗ．ら（Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９，１５６３−１５７０（１９８３））によって記載された手順に従って］５α−ジヒドロテストステロンの親和性と比較される。本発明の化合物の相互活性化アンドロゲン活性は、例えば、マウス乳腺癌ウイスル（ＭＭＴＶ）と組合せたヒトアンドロゲン受容体（ｈＡＲ）、およびルシフェラーゼ受容体遺伝子でトランスフェクトされた（インキュベーション時間１６時間、温度３７℃）チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）において測定し、［Ｓｃｈｏｏｎｅｎ，Ｗ．Ｇ．Ｅ．Ｊ．ら（Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６１，２２２−２２４（１９９８））によって記載された手順に従って］５α−ジヒドロテストステロンの活性と比較することができる。アンドロゲンのインビボでの効力の判定には、古典的なハーシュベルガー（Ｈｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒ）試験を用いることができる。この試験では、未成熟去勢ラットにおいて、化合物のアンドロゲン活性（前立腺の重量増加）および同化活性［肛門挙筋（ＭＬＡ）の増加］が、７日間毎日投与した後に試験される。Ｈｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒ，Ｌ．Ｇ．ら、「改良肛門挙筋法により判定された１９−ノルテストステロンおよび他のステロイドの筋栄養活性（Ｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  １９−Ｎｏｒｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｌｅｖａｔｏｒ  ａｎｉ  ｍｕｓｃｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ）」、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ８１，１７５−１８０（１９５３）を参照のこと。さらに、アンドロゲン化合物のＬＨ抑制に対する効果は、Ｋｕｍａｒ，Ｎら、「７−α−メチル−１９−ノルテストステロンの生物学的活性は、テストステロンのもののように男性生殖管において増幅されない（Ｔｈｅ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ７ａｌｐｈａ−ｍｅｔｈｙｌ−１９−ｎｏｒｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｓ  ｎｏｔ  ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｉｎ  ｍａｌｅ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｔｒａｃｔ  ａｓ  ｉｓ  ｔｈａｔ  ｏｆ  ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３０，３６７７−３６８３（１９９２）に従って、成熟去勢ラットにおいて試験することができる。
【００２１】
本発明の化合物の相互活性化プロゲスタゲン活性は、例えば、マウス乳腺癌ウイルス（ＭＭＴＶ）と組合せたヒト黄体ホルモン受容体（ｈＰＲＢ）、およびルシフェラーゼ受容体遺伝子でトランスフェクトされた（インキュベーション時間１６時間、温度３７℃）チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）において測定し、［Ｓｃｈｏｏｎｅｎ，Ｗ．Ｇ．Ｅ．Ｊ．ら（Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６１，２２２−２２４（１９９８））によって記載された手順に従って］（１６α）−１６−エチル−２１−ヒドロキシ−１９−ノルプレグン−４−エン−３，２０−ジオンの活性と比較することができる。
【００２２】
混合アンドロゲン／プロゲスタゲンホルモンとしての本発明のΔ１４ステロイドは、とりわけ、雄性避妊および男性ＨＲＴ（ホルモン置換療法）において用いることができる。従って、例えば、雄性避妊は、プロゲスタゲンが、避妊作用の達成に役立ち、アンドロゲンが、結果として上昇したテストステロンレベルの抑制に役立つホルモンの投与計画を含むように、多くの場合、説明される。本化合物は、プロゲスタゲンまたはアンドロゲンのいずれかとして用いることがき、他の活性を有するさらに別の化合物を追加することができるが、本発明のΔ１４ステロイドのＡ／Ｐの性質は、一方の単独化合物を基にプロゲスタゲン−アンドロゲン系による雄性避妊を達成する可能性を開く。
【００２３】
本発明のＡ／Ｐ化合物は、アンドロゲンを一部欠損した老人男性におけるアンドロゲンの補充に用いることもできる。プロゲスタゲン活性は、内在性テストステロンの生産が抑制される点で本発明の化合物の利点を導く。これは、生じた欠損を、テストステロンより安全である選択された外在性アンドロゲンの投与によって補充する可能性を開く。テストステロンは、５α−レダクターゼによって、より効力のある５α−ジヒドロ−テストステロンに転化される。比較的高濃度の５α−レダクターゼが存在する部位に対するよく知られている有害作用は、前立腺の問題、アクネ、脱毛症である。さらに、５α−レダクターゼに関係なく、外在性テストステロンは、内在性テストステロンより、前立腺に低濃度で存在するため、前立腺に対して本質的に安全である。それ故、本発明のＡ／Ｐ化合物によって、内在性テストステロンの固有有害作用を有意に減弱させることができ、５αが還元可能であるＭＥＮＴなどのアンドロゲン、または、国際公開公報第ＷＯ９９／６７２７１号、同第００／５３６１９号、同第００／５９９２０号、および欧州特許第２０００−３５７２に開示されているアンドロゲンを投与することができる。
【００２４】
男性における使用に次いで、本発明の化合物は、例えば、閉経後の女性におけるアンドロゲン／プロゲスタゲン置換療法のように、女性において使用することもできる。この場合、本発明のステロイドは、子宮内膜に対して陽性効果（エストロゲン誘発増殖の抑制）を有するプロゲスタゲン成分の利点を有する。
【００２５】
本発明は、標準的な参考書、Ｇｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０。特に、Ｐａｒｔ  ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照のこと）に記載されているものなどの医薬適合性助剤と混合された本発明のステロイド化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明のステロイド化合物と医薬適合性助剤の混合物は、ピル、錠剤などの固形投薬単位に圧縮することができ、またはカプセルもしくは坐薬に加工することもできる。医薬適合性の液体によって、本化合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態の注射調製物として、またはスプレー、例えば鼻用スプレーとして適用することもできる。投薬単位、例えば錠剤を製造するために、充填剤、着色剤、高分子結合剤などの通常の添加剤の使用が考えられる。一般に、活性化合物の機能に干渉しないあらゆる医薬適合性添加剤を用いることができる。本発明のステロイド化合物は、移植、子宮リング、パッチ、ゲル、および持続放出に適する他のあらゆる調製物も包含することができる。
【００２６】
組成物を投与することができる適する担体には、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体およびこれらに類するもの、または適量で用いられるそれらの混合物が挙げられる。
【００２７】
さらに、本発明は、男性または女性ＨＲＴ（ホルモン置換療法）などの、アンドロゲン欠損症、プロゲスタゲン欠損症、および特に、アンドロゲン／プロゲスタゲン欠損症の治療における医薬品を製造するための本発明のステロイド化合物の使用に関する。従って、本発明は、上述の欠損症のいずれかにかかった男性または女性患者に上記したような化合物を（適する医薬剤形で）投与することを含む、男性または女性ＨＲＴの分野における治療方法も包含する。上で明らかにしたように、男性ＨＲＴにおいても本アンドロゲンのプロゲスタゲン成分を有利に用いることができる。
【００２８】
さらに、本発明は、避妊活性を有する医薬品（これについて、当技術分野では、用語「避妊薬」も用いられる）を製造するための本発明のステロイド化合物の使用に関する。従って、本発明は、避妊の医学的誘導、すなわち、男性、好ましくはヒトの男性である患者に、上記したような化合物を（適する医薬剤形で）好ましくは単一の作用薬として投与することを含む避妊方法にも関する。
【００２９】
本発明のＡ／Ｐ化合物は、雄性避妊用のキットにおいて用いることもできる。このキットは、本発明のΔ１４Ａ／Ｐステロイドを投与するための手段に加えて、アンドロゲンを投与するための手段および／またはプロゲスタゲンを投与するための手段を含むことができるが、本発明のΔ１４Ａ／Ｐステロイドを単一の作用薬として投与するために役立つことが好ましい。言及した一切の化合物を投与するための手段は、関連化合物および医薬適合性担体を含む医薬製剤である。
【００３０】
本発明は、アンドロゲンの補充、プロゲスタゲンの補充または（特に）アンドロゲン−プロゲスタゲンの補充が必要な（特にヒトの）男性または女性に、治療有効量の上記したような１５−置換、１６−置換または１５および１６置換Δ１４ステロイドを投与することを含む治療方法にも関する。これは、アンドロゲン補充の必要性が、別のプロゲスタゲンなどの追加の不妊物質の投与を含む雄性避妊の結果として生じたか否かに関わらない。
【００３１】
さらに、本発明は、上記したような１５−置換、１６−置換、または１５および１６置換Δ１４ステロイドを、前記化合物がそれ自体で避妊に有効であるために充分であると同時にこの避妊法を受ける男性に充分なアンドロゲンレベルが維持されることに役立つ投薬量および投薬計画で、生殖能のある男性、特にヒトに投与することを含む避妊法に関する。あるいは、本発明によって提供される避妊法は、プロゲスタゲンなどの不妊物質と上記したようなΔ１４ステロイドとの避妊に有効な組合せを、生殖能のある男性、特にヒトに投与することを含む。第二の別法として、本避妊法は、（プロゲスタゲン）不妊物質としての本発明の化合物の投与を含み、この場合、前記充分なアンドロゲンレベルの維持は、本発明のΔ１４ステロイドのアンドロゲン成分の活性によって一部処理され、追加のアンドロゲンによって補充される。
【００３２】
本発明の化合物は、一般には有機化学の分野において、特にステロイド化学の分野において知られている様々な方法によって製造することができる（例えば、Ｆｒｉｅｄ，Ｊ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ，Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７２を参照のこと）。
【００３３】
Ｒ１がオキソであり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、前に与えた意味を有し、Ｒ３が、水素または（Ｃ１〜４）アルキルであり、Ｒ８が、水素であり、点線が、Δ４二重結合を示す式Ｉの１５−置換および／または１６−置換化合物を製造するために便利な出発原料は、例えば、下記一般式ＩＩの３−メトキシゴナ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン誘導体および下記一般式ＩＩＩの３−メトキシゴナ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン誘導体：
【００３４】
【化２】
2004520300.tif 000003
（式中、Ｒ２およびＲ４は、前に与えた意味を有し、Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜４）アルキルである）
であり、これらの合成は、文献でわかり、すなわち、標準的な方法を用いて調製することができる（例えば、国際公開公報第ＷＯ００／５３６１９号参照）。
【００３５】
本発明の１５−置換化合物についての可能な合成経路は、以下のとおりである。Ｒ５が、前に与えた意味を有し、ＭがＬｉ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＣｅＸ２、ＳｉＲ３またはＳｎＲ４である式Ｒ５Ｍの（有機金属）化合物を式ＩＩの化合物に対合付加させることによって、１５β−置換３−メトキシゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン誘導体を生じる。例えば、エノールシリルエーテルに転化させることによってΔ１５二重結合を導入し、Ｐｄ（ＩＩ）塩と反応させ［Ｂｕｌｌ，Ｊ．Ｒら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒ．Ｉ，１２６９（１９９６）］、酸触媒で異性化する［Ｐｏｎｓｏｌｄ，Ｋ．ら，Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３２３，８１９（１９８１）］ことによって、１５−置換３−メトキシゴナ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン誘導体を生成する。後者を還元して、対応する１７β−ヒドロキシ化合物にし、その後、芳香族環をバーチ還元し［Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ２３，１ページ，Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），１９７６におけるＣａｉｎｅ，Ｄ］、得られた１５−置換（１７β）−３−メトキシゴナ−２，５（１０），１４−トリエン−１７−オールを加水分解して、本発明の１５−置換（１７β）−１７−ヒドロキシゴナ−４，１４−ジエン−３−オン誘導体を生じる。
【００３６】
本発明の１６置換化合物についての可能な合成経路は、以下のとおりである。式ＩＩＩの化合物をアルキル化して、１６α−置換および／または１６β−置換３−メトキシゴナ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン誘導体を生じる。場合によっては、これらの化合物を第二アルキル化反応での出発原料として用いて、１６，１６−ジアルキル化３−メトキシゴナ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン誘導体を生じることができる。Ｃ−１７におけるカルボニル基を還元し、バーチ還元して、加水分解することによって、本発明の１６−置換または１６，１６−二置換（１７β）−１７−ヒドロキシゴナ−４，１４−ジエン−３−オン化合物を生じる。
【００３７】
Ｃ−１５およびＣ−１６で置換されている本発明の化合物は、上記したような１５−置換３−メトキシゴナ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン誘導体のＣ−１６でのアルキル化によって得られる。
【００３８】
Ｒ１が、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）、ＮＯＲ（Ｒは、水素である）、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アシルである本発明の化合物は、Ｒ１がオキソである式Ｉの化合物から、当技術分野において知られている方法を用いることにより得られる。
【００３９】
置換基Ｒ３が、水素または（Ｃ１〜４）アルキル以外である化合物は、例えば、（１１β）−１１−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン−サイクリック１，２−エタンジイルアセタール［ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒｏｅｋ，Ａ．Ｊ．ら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ３０，４８１（１９７７）］、３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１，１７−ジオン−サイクリック１７−（１，２−エタンジイルアセタール）［ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒｏｅｋ，Ａ．Ｊ．ら，Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  ９４，３５（１９７５）］、または（７α）−７−メチルエストル−４−エン−３，１１，１７−トリオン−サイクリック３−（１，２−エタンジイルジチオアセタール）（国際公開公報第ＷＯ９４／１８２２４号）から得ることができる。
【００４０】
Ｒ４が、例えばエチルである化合物は、例えば、１３−エチルゴン−４−エン−３，１７−ジオン［Ｂｒｉｔｏ，Ｍ．ら，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２６，６２３（１９９６）］または（７α，１７β）−１３−エチル−３−メトキシ−７−メチルゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール［ＦＲＡＤ  ８７９６１（１９９６）］から製造することができる。
【００４１】
Ｒ８が、（Ｃ１〜１５）アシルである本発明の化合物は、Ｒ８が、水素である式Ｉの化合物から得られる。
【００４２】
点線が、Δ５（１０）二重結合を示す本発明の化合物は、バーチ還元後に得られたΔ２，５（１０）ジエンから生成される。あるいは、異性化によってΔ４誘導体から製造することができる。
【００４３】
本発明の５α−還元化合物は、Δ４誘導体から生成される。
【００４４】
Δ１１二重結合を有する化合物は、例えば、エストラ−４，１１−ジエン−３，１７−ジオンから製造することができる［Ｂｒｏｅｓｓ，Ａ．Ｉ．Ａ．ら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ５７，５１４（１９９２）］。
【００４５】
ここからは、以下の実施例を参照しながら本発明をさらに説明することとする。
【実施例１】
【００４６】
（７α，１７β）−１７−ヒドロキシ−７，１５−ジメチルエストラ−４，１４−ジエン−３−オン
ｉ）−  酢酸銅（ＩＩ）（３．３８ｇ）を含有する、乾燥テトラヒドロフラン（４９３．２ｍＬ）中の（７α）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン［Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ，Ｇ．Ｈ．ら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ２２，１０７（１９７３）；１０．０ｇ］の溶液を−２０℃に冷却した。塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３Ｍの溶液、８３．１ｍＬ）を一滴ずつ添加し、その反応混合物を１時間攪拌した。その後、それを塩化アンモニウム飽和水溶液に注入し、生成物を酢酸エチルに抽出した。併用有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（７α，１５β）−３−メトキシ−７，１５−ジメチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（１０．７７ｇ）を得た。その生成物をさらに精製せずに次の段階で用いた。
【００４７】
ｉｉ）−  乾燥テトラヒドロフラン（３７ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６．２７ｍＬ）の溶液を−３０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍの溶液、２５．３ｍＬ）を一滴ずつ添加し、攪拌を１０分間、−１０℃で継続した。その反応混合物を−７５℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（５８ｍＬ）中の前段階で得られた生成物（３．８５ｇ）の溶液を一滴ずつ添加した。攪拌を１時間継続した。クロロトリメチルシラン（４．７ｍＬ）を添加し、温度を室温に上昇させた。その混合物を２０分間攪拌し、０℃に再び冷却して、塩化アンモニウム飽和水溶液（１２３ｍＬ）で反応を停止させた。生成物を酢酸エチルに抽出し、併用有機相をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（７α，１５β）−３−メトキシ−７，１５−ジメチル−１７−［（トリメチルシリル）オキシ］エストラ−１，３，５（１０）、１６−テトラエン（５．４５ｇ）を得た。その生成物をさらに精製せずに次の段階で用いた。
【００４８】
ｉｉｉ）−  酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．０ｇ）を含有する、アセトニトリル（１２８ｍＬ）中の前段階で得られた生成物（５．１１ｇ）の溶液を還流下で１５分間加熱した。その反応混合物を冷却して、濾過し、減圧下で濃縮して、（７α）−３−メトキシ−７，１５−ジメチルエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（５．５６ｇ）を得た。その生成物をさらに精製せずに次の段階で用いた。
【００４９】
ｉｖ）−  ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２．１ｇ）を含有する、乾燥トルエン（１４３ｍＬ）中の前段階で得られた生成物（３．７４ｇ）の溶液を還流下で１５分間加熱した。冷却後、その反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注入し、生成物を酢酸エチルに抽出した。併用有機相をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、（７α）−３−メトキシ−７，１５−ジメチルエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン（１．８０ｇ）を生じた。その生成物をさらに精製せずに次の段階で用いた。
【００５０】
ｖ）−  乾燥テトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中の前段階で得られた生成物（０．６０ｇ）の溶液を、０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．２９１ｇ）の懸濁液に一滴ずつ添加した。その混合物を１時間攪拌した後、硫酸ナトリウム飽和水溶液の添加によって反応を停止させた。ジカライトを用いてその反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（７α，１７β）−３−メトキシ−７，１５−ジメチルエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オール（０．６１ｇ）を得た。その生成物をさらに精製せずに次の段階で用いた。
【００５１】
ｖｉ）−  乾燥テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中の前段階で得られたアルコール（０．６１ｇ）を、アンモニア水（１５５ｍＬ）中のリチウム（１．４ｇ）の還流溶液に添加した。２時間攪拌した後、ｔ−ブタノール（１２ｍＬ）を添加し、攪拌を３０分間継続した。エタノールを添加し、アンモニアを蒸発させた。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。併用有機相を水およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（７α，１７β）−３−メトキシ−７，１５−ジメチルエストラ−２，５（１０），１４−トリエン−１７−オール（０．７３ｇ）を得た。その生成物をさらに精製せずに次の段階で用いた。
【００５２】
ｖｉｉ）−  アセトン（４１ｍＬ）中の前段階で得られた生成物（０．７３ｇ）の溶液を塩酸（１２Ｍ、２．０７ｍＬ）で処理した。室温で１時間攪拌した後、その反応混合物を水に注入し、生成物を酢酸エチルに抽出した。併用有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、（７α，１７β）−１７−ヒドロキシ−７，１５−ジメチルエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（０．３２ｇ）を生じた。融点１６４〜１６７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８５（ｂｓ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｂｓ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【実施例２】
【００５３】
（７α，１７β）−１５−エチル−１７−ヒドロキシ−７−メチルエストラ−４，１４−ジエン−３−オン
表題化合物は、実施例１に記載したものに類似した手順に従って、（７α）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン［Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ，Ｇ．Ｈ．ら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ２２，１０７（１９７３）］から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８５（ｂｓ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【実施例３】
【００５４】
（７α，１７β）−７−エチル−１７−ヒドロキシ−１５−メチルエストラ−４，１４−ジエン−３−オン
ｉ）−  クロロメチルシラン（４２２．４ｍＬ）を、０℃に冷却したジクロロメタン（１６００ｍＬ）とピリジン（５５５．２ｍＬ）の混合物中の（１７α）−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン−２０−イン−３−オン［Ｓｙｎｔｅｘ  Ｓ．Ａ．，ドイツ特許第９３５１１６号（１９５８）；４００ｇ］の懸濁液に１５分間で添加した。０℃で２時間攪拌した後、その反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注入した。生成物をジクロロメタンに抽出し、併用有機相を水およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（１７α）−１７−［（トリメチルシリル）オキシ］−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン−２０−イン−３−オン（４９２ｇ）を生じた。その生成物をさらに精製せずに次の段階で用いた。
【００５５】
ｉｉ）−  リチウム（１８．９ｇ）と乾燥ジエチルエーテル（１１７５ｍＬ）の混合物を−３０℃に冷却した。乾燥ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中のブロモエタン（１０１．７ｍＬ）の溶液を１時間で添加し（Ｔ＜−２０℃）、その反応混合物を−２５℃で１時間攪拌した。第二のフラスコ内で、乾燥テトラヒドロフラン（１７６３ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（１１５．５ｇ）の懸濁液を−４０℃に冷却した。乾燥臭化リチウム（１６０．７ｇ）を添加し、その混合物を５分間攪拌した。エチルリチウムの溶液を１時間で、一滴ずつ添加し（−４０＜Ｔ＜−３０℃）、得られたキュープレイト溶液を３０分間、−３０℃で攪拌した。乾燥テトラヒドロフラン（１７６３ｍＬ）中の前段階で得られた生成物（１１４．８ｇ）の溶液を一滴ずつ添加した（−３０＜Ｔ＜２５℃）。その温度で１時間攪拌した後、クロロトリメチルシラン（１１３ｍＬ）を添加し（Ｔ＜−１０℃）、攪拌をもう３０分継続した。その反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注入し、生成物を酢酸エチルに抽出した。併用有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（７α，１７α）−７−エチル−３，１７−ビス［（トリメチルシリル）オキシ］−１９−ノルプレグナ−３，５−ジエン−２０−イン（１５８．６ｇ）を得た。その生成物をさらに精製せずに次の段階で用いた。
【００５６】
ｉｉｉ）−  アセトン（２４１４ｍＬ）中の前段階で得られた生成物（１５８．６ｇ）の溶液を塩酸（７Ｍ、１２０ｍＬ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、その反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（９６５ｍＬ）で中和した。アセトンを減圧下で除去し、水を添加して、生成物を酢酸エチルに抽出した。併用有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（７α，１７α）−７−エチル−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン（１０７．６ｇ）を得た。その生成物をさらに精製せずに次の段階で用いた。
【００５７】
ｉｖ）−  塩酸（６Ｍ、２４０ｍＬ）をメタノール（１２００ｍＬ）中のジカライト（２４０ｇ）の懸濁液に一滴ずつ添加した。室温で２０分攪拌した後、濾過によってジカライトを回収し、中性になるまで水で洗浄した。その後、それを水（９６０ｍＬ）に懸濁させた。激しく攪拌しながら、硝酸銅（ＩＩ）・三水和物（１４５ｇ）を添加し、続いて水（３６０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（７２．２ｇ）の溶液を注意深く添加した。３０分攪拌した後、濾過によって生成物を回収し、中性になるまで水で洗浄した。その生成物を減圧下、８０℃で乾燥させて、炭酸銅（ＩＩ）／ジカライト（３１０ｇ）を得た。トルエン（４４７０ｍＬ）中のｉｉｉのもとで得られた生成物（２５１．７ｇ）と炭酸銅（ＩＩ）／ジカライト（８２７ｇ）の混合物を、ディーン−シュタルクトラップを使用して水を除去しながら還流温度で１４時間加熱した。その反応混合物を濾過して、残留物を酢酸エチル（４．５Ｌ）で充分に洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、（７α）−７−エチルエストル−４−エン−３，１７−ジオン（２５４．４ｇ）を得た。その生成物をさらに精製せずに次の段階で用いた。
【００５８】
ｖ）−  前段階で得られた生成物（２５４．４ｇ）、オルトギ酸トリメチル（２７６．１ｍＬ）、臭化銅（ＩＩ）（２４１．２ｇ）およびメタノール（５４０６ｍＬ）の混合物を還流下で７時間加熱した。冷却後、その反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（７α）−７−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（２０８ｇ）を得た。その生成物をさらに精製せずに次の段階で用いた。
【００５９】
ｉｖ）−  ｐ−トルエンスルホン酸（９．４ｇ）を、エチレングリコール（３１７ｍＬ）とオルトギ酸トリエチル（５５３ｍＬ）の混合物中の前段階で得られた生成物（２０８ｇ）の溶液に添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、それを氷水（７８８５ｍＬ）に注入し、攪拌を２時間継続した。ピリジン（８０ｍＬ）を添加し、その混合物を一晩攪拌した。生じた沈殿を濾過によって回収し、ジクロロメタンに溶解した。得られた溶液をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（７α）−７−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン−サイクリック１，２−エタンジイルアセタール（２２４．２ｇ）を得た。その生成物をさらに精製せずに次の段階で用いた。
【００６０】
ｖｉｉ）−  乾燥ジメトキシエタン（３２２９ｍＬ）中のエチレングリコール（３８０ｍＬ）中の前段階で得られた生成物（２２４．２ｇ）の溶液を三臭化ピリジニウム（２４１．０ｇ）で処理した。４時間攪拌した後、水（２５１０ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（４２３．３ｇ）の溶液を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。併用有機相をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（７α，１６α）−１６−ブロモ−７−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン−サイクリック１，２−エタンジイルアセタール（３０３．７ｇ）を得た。その生成物をさらに精製せずに次の段階で用いた。
【００６１】
ｖｉｉｉ）−  乾燥ジメチルスルホキシド（２７７３ｍＬ）中の前段階で得られた生成物（３０３．７ｇ）の溶液を同溶媒（９３８ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（３４３．５ｇ）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。水（１．５Ｌ）を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。併用有機相をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（７α）−７−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン−サイクリック１，２−エタンジイルアセタール（１９５．５ｇ）を得た。その生成物をさらに精製せずに次の段階で用いた。
【００６２】
ｉｘ）−  アセトン（４１２ｍＬ）と水（３５ｍＬ）の混合物中の前段階で得られた生成物（２５．０ｇ）の溶液をｐ−トルエンスルホン酸（１．１８ｇ）で処理し、その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。併用有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、（７α）−７−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（１３．０ｇ）を生じた。
【００６３】
ｘ）−  実施例１のｉからｖｉのもとで記載したものに類似した手順に従って、前段階で得られた生成物を（７α，１７β）−７−エチル−３−メトキシ−１５−メチルエストラ−２，５（１０），１４−トリエン−１７−オールに転化させた。
【００６４】
ｘｉ）−  実施例１のｖｉｉのもとで記載したものに類似した手順に従って、前段階で得られた生成物（０．５５ｇ）を（７α，１７β）−７−エチル−１７−ヒドロキシ−１５−メチルエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（０．３５ｇ）に転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８５（ｂｓ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｂｓ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【実施例４】
【００６５】
（７α，１７β）−７，１５−ジエチル−１７−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン
表題化合物は、実施例１に記載したものに類似した手順に従って、（７α）−７−エチル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（実施例３、段階ｉｘ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８４（ｂｓ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【実施例５】
【００６６】
（７α，１７β）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−７，１５−ジメチルゴナ−４，１４−ジエン−３−オン
ｉ）−  過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１．３ｇ）を、アセトン（５１３ｍＬ）中の（７α，１７β）−１３−エチル−３−メトキシ−７−メチルゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール［ＦＲＡＤ  ８７９６１（１９６６）；１９．５ｇ］および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２１．５ｇ）の溶液に添加した。室温で３０分攪拌した後、ジカライトおよびシリカを用いて反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーに付すことによって、（７α）−１３−エチル−３−メトキシ−７−メチルゴナ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（１１．０ｇ）を得た。
【００６７】
ｉｉ）−  実施例１のｉｉのもとで記載したものに類似した手順に従って、前段階で得られた生成物（２．９ｇ）を（７α）−１３−エチル−３−メトキシ−７−メチル−１７−［（トリメチルシリル）オキシ］ゴナ−１，３，５（１０），１６−テトラエン（３．７ｇ）に転化させた。
【００６８】
ｉｉｉ）−  実施例１のｉｉｉのもとで記載したものに類似した手順に従って、前段階で得られた生成物（３．７ｇ）を（７α）−１３−エチル−３−メトキシ−７−メチルゴナ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（２．５ｇ）に転化させた。
【００６９】
ｉｖ）−  実施例１のｉからｖｉｉのもとで記載したものに類似した手順に従って、前段階で得られた生成物を（７α，１７β）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−７，１５−ジメチルゴナ−４，１４−ジエン−３−オンに転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８５（ｂｓ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｂｓ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【実施例６】
【００７０】
（１６α，１７β）−１７−ヒドロキシ−１６−メチルエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（ａ）および（１６β，１７β）−１７−ヒドロキシ−１６−メチルエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（ｂ）
ｉ）−  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍの溶液、７．８０ｍＬ）を、−７０℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（９．２ｍＬ）とヨードメタン（４．４ｍＬ）の混合物中の３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン［Ｊｏｎｓｏｎ，Ｗ．Ｓ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７９，２００５（１９５７）；２．０ｇ］の溶液に一滴ずつ添加した。その反応混合物を２時間攪拌し、その後、別のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍの溶液、１．０ｍＬ）で処理した。３０分攪拌した後、その混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注入し、生成物を酢酸エチルに抽出した。併用有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、（１６α）−３−メトキシ−１６−メチルエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オンと（１６β）−３−メトキシ−１６−メチルエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オンの混合物（０．９８５ｇ；比率１：１）を生じ、これをさらに精製せずに次の段階で用いた。
【００７１】
ｉｉ）−  実施例１のｖのもとで記載したものに類似した手順に従って、前段階で得られた混合物（０．８４ｇ）を水素化アルミニウムリチウムで処理して、クロマトグラフィーに付した後、（１６α，１７β）−３−メトキシ−１６−メチルエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オール（０．０８２ｇ）および（１６β，１７β）−３−メトキシ−１６−メチルエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オール（０．１３ｇ）を得た。
【００７２】
ｉｉｉａ）−  実施例１のｖｉのもとで記載したもに類似した手順に従って、（１６α，１７β）−３−メトキシ−１６−メチルエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オール（０．０６７ｇ）を（１６α，１７β）−３−メトキシ−１６−メチルエストラ−２，５（１０），１４−トリエン−１７−オール（０．０７６ｇ）に転化させた。
【００７３】
ｉｉｉｂ）−  実施例１のｖｉのもとで記載したものに類似した手順に従って、（１６β，１７β）−３−メトキシ−１６−メチルエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オール（０．０９３ｇ）を（１６β，１７β）−３−メトキシ−１６−メチルエストラ−２，５（１０），１４−トリエン−１７−オール（０．１１０ｇ）に転化させた。
【００７４】
ｉｖａ）−  実施例１のｖｉｉのもとで記載したものに類似した手順に従って、ｉｉｉａのもとで得られた生成物（０．０７６ｇ）を（１６α，１７β）−１７−ヒドロキシ−１６−メチルエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（０．０４１ｇ）に転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、５．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、３．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）。
【００７５】
ｉｖｂ）−  実施例１のｖｉｉのもとで記載したものに類似した手順に従って、ｉｉｉｂのもとで得られた生成物（０．１１ｇ）を（１６β，１７β）−１７−ヒドロキシ−１６−メチルエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（０．０３９ｇ）に転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８６（ｂｓ，１Ｈ）、５．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、４．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【実施例７】
【００７６】
実施例２に記載した手順に類似した方法で、以下の生成物を調製した：
ａ）−  （７α，１６α，１７β）−１７−ヒドロキシ−７，１６−ジメチルエストラ−４，１４−ジエン−３−オンを（７α）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン［Ｓｅｇａｌｏｆｆ，Ａ．ら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ２２，９９（１９７３）］から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８６（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，１Ｈ）、３．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【００７７】
ｂ）−  （７α，１６α，１７β）−１７−ヒドロキシ−７−エチル−１６−エチルエストラ−４，１４−ジエン−３−オンを（７α）−３−メトキシ−７−エチルエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン（国際公開公報第ＷＯ０１／０５８０６号）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８７（ｂｓ，１Ｈ）、４．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３および７．１Ｈｚ）、１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）。
【００７８】
ｃ）−  （７α，１６α，１７β）−１７−ヒドロキシ−１６−メチル−７−ビニルエストラ−４，１４−ジエン−３−オンを（７α）−３−メトキシ−７−ビニルエストラ−１，３，５（１０），１４−テトラエン−１７−オン（国際公開公報第ＷＯ０１／０５８０６号）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８５（ｓ，１Ｈ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．１４−５．０５（ｍ，３Ｈ）、３．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、２．９３（ｂｓ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例８】
【００７９】
（７α，１７β）−７−エチル−１７−ヒドロキシ−１５−メチルエストラ−５（１０），１４−ジエン−３−オン（ａ）、
（３α，７α，１７β）−７−エチル−１５−メチルエストラ−５（１０），１４−ジエン−３，１７−ジオール（ｂ）、および
（３β，７α，１７β）−７−エチル−１５−メチルエストラ−５（１０），１４−ジエン−３，１７−ジオール（ｃ）
ｉ）−  メタノール（０．９２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．６５ｍＬ）の混合物中の（７α，１７β）−７−エチル−３−メトキシ−１５−メチルエストラ−２，５（１０），１４−トリエン−１７−オール（実施例３、段階ｘ；０．１０ｇ）の溶液を、水（０．５４ｍＬ）中のシュウ酸（０．３２ｇ）の溶液で処理した。室温で１時間攪拌した後、その反応混合物を水に注入し、生成物を酢酸エチルに抽出した。併用有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（７α，１７β）−７−エチル−１７−ヒドロキシ−１５−メチルエストラ−５（１０），１４−ジエン−３−オン（０．０９０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８９（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｂｓ，２Ｈ）、１．７１（ｂｓ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）。
【００８０】
ｉｉ）−  水素化ホウ素ナトリウム（０．００９ｇ）を、テトラヒドロフラン（１．４５ｍＬ）とメタノール（１．４５ｍＬ）の混合物中の前段階で得られた生成物の溶液に添加した。その反応混合物を３．５時間攪拌し、その後、アセトンで反応を停止させた。その混合物を水に注入し、生成物を酢酸エチルに抽出した。併用有機相を水およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、（３α，７α，１７β）−７−エチル−１５−メチルエストラ−５（１０），１４−ジエン−３，１７−ジオール（０．０３５ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１および８．３Ｈｚ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；および（３β，７α，１７β）−７−エチル−１５−メチルエストラ−５（１０），１４−ジエン−３，１７−ジオール（０．０１６ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３および７．９Ｈｚ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）を生じた。
【実施例９】
【００８１】
生物学的成果
本発明の化合物をアンドロゲン活性および黄体ホルモン活性について試験し（これについての手順は、上記した）、以下の大要に従って評価した：
（−）  非常に弱い活性が見出された；
（＋）  活性が見出された；
（＋＋）高活性；
（＋＋＋）卓越した活性。
【００８２】
【表１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004520300.tif 000032
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