(57)【要約】複合的な選択的ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである化合物、特に、（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル−アミノメチル］−クロマンまたはその生理学的に許容し得る塩、またはＮ−（４’−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（３−シアノ−フェノキシ−エチル）−アミンまたはその生理学的に許容し得る塩の、行動ストレッサーに関連した自己損傷性疾患、行動ストレッサーに関連した強迫疾患、および／または、行動ストレッサーに関連した不安症の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
複合的な選択的ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである化合物の、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用。
【請求項２】
複合的な選択的ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストが、（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル−アミノメチル］−クロマンまたはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
生理学的に許容し得る塩が、塩酸（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチル−アミノメチル］−クロマンである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
複合的な選択的ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストが、Ｎ−（４’−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（３−シアノ−フェノキシ−エチル）−アミンまたはその生理学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
生理学的に許容し得る塩が、マレイン酸Ｎ−（４’−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（３−シアノ−フェノキシ−エチル）−アミンである、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
少なくとも１種の複合的な選択的ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストを含むことを特徴とする、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる、医薬製剤。
【請求項７】
少なくとも（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンまたはその生理学的に許容し得る塩の１種、および少なくとも１種の補助物質を含むことを特徴とする、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
少なくともＮ−（４’−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（３−シアノ−フェノキシ−エチル）−アミンまたはその生理学的に許容し得る塩の１種を含むことを特徴とする、請求項６に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、複合的な選択的ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである化合物の、行動ストレッサーに関連する疾患の処置または予防のために獣医学で用いる医薬の製造への使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンまたはその生理学的に許容し得る塩、またはＮ−（４’−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（３−シアノ−フェノキシ−エチル）−アミンまたはその生理学的に許容し得る塩からなる群から選択される、複合的な選択的ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストの、行動ストレッサーに関連した自己損傷性疾患、および／または、行動ストレッサーに関連した強迫疾患、および／または、行動ストレッサーに関連した不安症の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用に関する。
【０００３】
（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマン、その生理学的に許容し得る塩（ＵＳ ５，７６７，１３２、第９欄、第６〜３２行）およびそれ／それらが製造され得る方法（ＵＳ ５，７６７，１３２、例１９）は、米国特許第５，７６７，１３２号から知られている。本明細書中で参照されているこの化合物は、前記特許において複合的な選択的ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストとして記載されている。Ｎ−（４’−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（３−シアノ−フェノキシ−エチル）−アミン、その生理学的に許容し得る塩（ＵＳ ５，７６７，１３２、第９欄、第６〜３２行）およびそれ／それらが製造され得る方法（ＵＳ ５，７６７，１３２、例６）は、米国特許第５，７６７，１３２号から知られている。本明細書中で参照されているこの化合物は、前記特許において複合的な選択的ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストとして記載されている。
【０００４】
従って、（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンおよびその生理学的に許容される酸付加塩の、およびＮ−（４’−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（３−シアノ−フェノキシ−エチル）−アミンおよびその生理学的に許容しうる塩の、脳卒中および脳虚血などの脳梗塞（脳溢血）の後遺症の予防および抑制、脳の疾患、例えば偏頭痛の、特に老人科におけるある種の麦角アルカロイドと同様の方法での予防および抑制、不安、緊張およびうつ状態、中枢神経系に起因する性機能障害の処置、睡眠または食物吸収の障害、または精神病（統合失調症）の処置のための医薬の製造への使用は開示されている。
【０００５】
さらに、それらは認知不全の除去、学習および記憶力の向上、およびアルツハイマー病の処置に好適である。それらはさらに、高血圧の処置における副作用の処置に、内分泌科および婦人科に、例えば、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群または産褥期の不所望な乳汁分泌の処置のために用いることができる。
【０００６】
本発明は、複合的な選択的ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである化合物、特に（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンまたはその生理学的に許容される塩、またはＮ−（４’−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（３−シアノ−フェノキシ−エチル）−アミンまたはその生理学的に許容される塩の、特に獣医学の分野における新規な使用を提供する目的を有した。
【０００７】
複合的な選択的ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである化合物、特に（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンまたはその生理学的に許容される塩、またはＮ−（４’−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（３−シアノ−フェノキシ−エチル）−アミンまたはその生理学的に許容される塩が、獣医学における、行動ストレッサーに関連する疾患に対しても作用を有することが見出された。
【０００８】
行動ストレッサーに関連する疾患は、自己損傷性疾患（自傷行動としても知られる）、強迫疾患、および不安症を含み、これらはすべて行動ストレッサーと関連している（例えば、Ｃ．Ｃ． Ｐｉｎｎｅｙ， Ｔｈｅ ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ ｖｅｔｅｒｅｎａｒｙ ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｄｏｇｓ， ｃａｔｓ， ｂｉｒｄｓ ａｎｄ ｅｘｏｔｉｃ ｐｅｔｓ． ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， １９９２； Ｕ．Ａ． Ｌｕｅｓｃｈｅｒ， ｉｎ： Ｎ．Ｈ． Ｄｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ． Ｓｈｕｓｔｅｒ （ｅｄｓ．）： Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒ， Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．， Ｍａｌｄｅｎ， １９９８， ｐｐ． ２０３−２２１）
【０００９】
行動ストレッサーに関連する自己損傷性疾患および行動ストレッサーに関連する強迫疾患は、特に動物において常同行動をもたらし、これはペットオーナー、ブリーダー、動物園の飼育係および獣医師が頻繁に遭遇する問題である。自己損傷性疾患は、犬における肢端舐性皮膚炎（ＡＬＤ）、側腹部吸引症、旋回症および尾追い症、爪かみ症および体後端の確認、猫における心因性脱毛（毛抜き症）、尾への攻撃、足での顔面の掻破および知覚過敏、または鳥における毛引き症（抜毛症）などの自傷性行動を特徴とする。
強迫疾患は他の種にも見られ、例えば、動物園動物において見られる繰り返し歩調または儀式的な歩調、馬におけるさく癖、自傷または熊癖などである。
【００１０】
例えば、集約的な動物の飼育は、制限された場所での高い動物密度を特徴とする。かかる条件下で飼育されている動物は、極度のストレスを経験し、傷害性疾患および強迫疾患の両方、例えば、食肉生産農場の豚における棒咬み（ｂａｒ ｂｉｔｉｎｇ）、または卵生産農場の雌鳥における毛引き症を発症する（例えば、Ｍ． Ｋｉｌｅｙ−Ｗｏｒｔｈｉｎｔｏｎ， Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｏｆ ｆａｒｍ ａｎｉｍａｌｓ， Ｏｒｉａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｓｔｏｃｋｆｉｅｌｄｓ， １９７７； Ｒ．Ｊ． Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ａｐｐｌ． Ａｎｉｍ． Ｂｅｈａｖ． Ｓｃｉ．， １９９４， ３９： ２３７−２４７）。
不安症は、自己損傷性疾患およびいくつかの強迫疾患と合併していると考えられる。なぜなら、それらは同一の状況で発症するからである。
【００１１】
これらの疾患のうち、獣医診療においては、特に、自己損傷性疾患、即ち犬の肢端舐性皮膚炎、猫の心因性脱毛、飼鳥の毛引き症、および馬の自傷、さく癖および熊癖が極めて多く、ペットオーナーが獣医師の診察を受ける一般的な理由である（例えば、Ｒ．Ｒ． Ｋｅｉｐｅｒ， Ａｎｉｍ． Ｂｅｈａｖ．， １９７０， １８： ３５３−３５７； Ｇ．Ｇ． Ｖｅｃｃｉｏｔｔｉ ａｎｄ Ｒ． Ｇａｌａｎｔｉ， Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ Ｐｒｏｄ． Ｓｃｉ．， １９８６， １４： ９１−９５； Ｃ． Ｄａｖｉｓ， Ｖｅｔ． Ｃｌｉｎ． Ｎ Ａｍ． Ｓｍ． Ａｎ． Ｐｒａｃｔ．， １９９１， ２１： １２８１−１２８８； Ｃ．Ｃ． Ｐｉｎｎｅｙ， Ｔｈｅ ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ ｖｅｔｅｒｅｎａｒｙ ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｄｏｇｓ， ｃａｔｓ， ｂｉｒｄｓ ａｎｄ ｅｘｏｔｉｃ ｐｅｔｓ． ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， １９９２； Ｄ．Ｊ． Ｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｎ．Ｈ． Ｄｏｄｍａｎ， Ｃｏｍｐ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９９４， ３５： ２７５−２８５）。
【００１２】
肢端舐性皮膚炎は、犬において、過剰な足舐めおよび足の掻破を特徴とする病態である。これは、特徴的な皮膚炎をもたらす。他の後遺症は、急性および慢性の骨髄炎を含む。肢端舐性皮膚炎はまた、舐性肉芽腫としても知られ、脱毛領域が形成され、数センチから足の全表面に達し得る病変の形成は、最終的には炎症および潰瘍を生じ、不快感、疼痛、および重篤なケースでは不具をもたらす。骨髄炎は、骨破壊および骨中の萎縮性病変の徴候を伴う、進行性の骨組織の化膿性の感染を呈し、いくつかの症例では、腐骨および偽関節が形成される。
【００１３】
この疾患は、ある種の大型犬に見られ（特にその傾向があるのはドーベルマンピンシャー、ジャーマンシェパード、グレートデン、ゴールデンレトリバー、ラブラドールレトリバー、アイリッシュセターおよびワイマラナーである）、犬種の中の特定の家系でより多いだろう（例えばＬ． Ｖｅｉｔｈ， Ｃａｎｉｎｅ Ｐｒａｃｔ．， １９８６， １４： １５−２２； Ｊ．Ｊ． Ｖａｎ Ｎｅｓ， Ｊ． Ａｍ． Ｖｅｔ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ．， １９８６， １９８： １５７−１６０； Ｓ．Ｄ． Ｗｈｉｔｅ， Ｊ． Ａｍ． Ｖｅｔ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ．， １９９０， ２０２： １０７３−１０７６； Ｂ．Ａ． Ｇｏｌｄｂｅｒｇｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｌ． Ｒａｐｏｐｏｒｔ， Ｊ． Ａｎｉｍ． Ｈｏｓｐ． Ａｓｓｏｃ．， １９９０， ２７： １７９−１８２； Ｕ．Ａ． Ｌｕｅｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｖｅｔ． Ｃｌｉｎ． Ｎ Ａｍ． Ｓｍ． Ａｎｉｍ． Ｐｒａｃｔ．， １９９１， ２１： ４０１−４１３； Ｋ． Ｏｖｅｒａｌｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｖｅｔ． Ａｓｓｏｃ．， １９９４， ２０５： １７３３−１７４１； Ｕ．Ａ． Ｌｕｅｓｃｈｅｒ， Ｖｅｔ． Ｉｎｔｅｒｎ．， １９９８， １０： ７−１２）。
【００１４】
心因性脱毛は猫で見られ、過剰な脱毛により脱毛斑がもたらされる（例えば、Ｕ．Ａ． Ｌｕｅｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｖｅｔ． Ｃｌｉｎ． Ｎ Ａｍ． Ｓｍ． Ａｎｉｍ． Ｐｒａｃｔ．， １９９１， ２１： ４０１−４１３； Ｊ．Ｗ．Ｓ． Ｂｒａｄｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｐｐｌ． Ａｎ． Ｂｅｈａｖ． Ｓｃｉ．， １９９７， ５２： ３７３−３７９； Ｊ． Ｄｅｈａｓｓｅ， Ａｐｐｌ． Ａｎ． Ｂｅｈａｖ．， １９９７， ５２： ３６５−３７１； Ｌ．Ｓ． Ｓａｗｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｖｅｔ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ．， １９９９， ２１４： ７１−７４）。動物行動学者は、この疾患が典型的にストレスに関連するものであると見ている。すべての猫種が心因性脱毛になりやすい。
【００１５】
鳥の毛引き症は、各種の鳥類種で見られる。この疾患に関連する合併症は、重篤な出血、感染および低体温を含む。この行動において、ストレスおよび閉じ込めがその一因となっていることが知られている。極めて発症しやすいのは、ヨウムおよびコイネズミヨウム、セキセイインコ、ナナクサインコ、キキョウインコおよび他のオーストラリアのインコ、オウム、クサビオインコ、オオハナインコ、ロリキート、ボタンインコおよびコンゴウインコである（例えば、Ｒ．Ｒ． Ｋｅｉｐｅｒ， Ａｎｉｍ． Ｂｅｈａｖ．， １９７０， １８： ３５３−３５７； Ｄ． Ａｌｄｅｒｔｏｎ， Ａｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ ｋｅｅｐｉｎｇ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ２００ ｐａｒｒｏｔ ｆａｍｉｌｙ ｓｐｅｃｉｅｓ， Ｓａｌａｍａｎｄｅｒ Ｂｏｏｋｓ， １９９２； Ｇ．Ａ． Ｇａｌｌｅｒｓｔｅｉｎ， Ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｂｉｒｄ ｏｗｎｅｒ’ｓ ｈａｎｄｂｏｏｋ， Ｍａｃｍｉｌｌａｎ， １９９４； Ｃ． Ｄａｖｉｓ， Ｖｅｔ． Ｃｌｉｎ． Ｎ Ａｍ． Ｓｍ． Ａｎ． Ｐｒａｃｔ．， １９９１， ２１： １２８１−１２８８； Ｆ． Ｉｇｌａｕｅｒ ａｎｄ Ｒ． Ｒａｓｉｍ， Ｊ． Ｓｍ． Ａｎ． Ｐｒａｃｔ．， １９９３， ３４： ５６４−５６６； Ｐ．Ｓ： Ｂｒｏｄｎｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｅｈａｖ． Ｔｈｅｒ． Ｅｘｐ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９９４， ２５： １８９−１９６； Ｓ． Ｂｌａｎｃｈａｒｄ， Ｐｅｔ Ｂｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ， １９９５， ２３； Ｓ．Ｖ． Ｊｕａｒｂｅ−Ｄｉａｚ， Ｊ． Ａｍ． Ｖｅｔ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ．， ２０００， １５６２−１５６４）。
【００１６】
馬の自傷行動は、自咬（側腹部、足、側胸壁、胸部、尾）および他の制御不能な激しい行動であって、典型的には、ぐるぐるとスピンすること（ｓｐｉｎｎｉｎｇ ｉｎ ｃｉｒｃｌｅｓ）、バッキング、こすりつけ（ｒｕｂｂｉｎｇ）、側腹部、肩部または胸部を咬みながらすることもある後肢での蹴り上げ、および発声を含む。極端なケースでは、馬がその体部または頭部を壁または他の堅いものに激しくぶつけることもある。１つのエピソードは数分間中断なく続くこともあり、複数のエピソードが１日中数時間繰り返されることもある。咬傷に加え、最も多い傷害は、スピンおよび強打による脚部および足部へのものである。自傷は、アラブ、クォーターホースおよびアメリカスタンダードブレッドの種馬で最も多いが、両方の性、および他の多くの品種で発生する（例えば、Ａ．Ｆ． Ｆｒａｚｅｒ， Ｔｈｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｈｏｒｓｅ， ＣＡＢ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｏｘｏｎ， １９９２； Ｌ．Ｃ： Ｗｉｎｓｋｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ａｐｐｌ． Ａｎ Ｂｅｈａｖ Ｓｃｉ， １９９６， ４８： ２５−２５）。
【００１７】
さく癖（ｃｒｉｂｂｉｎｇ）の行動は、最もよく知られた馬の悪癖である。馬は、物を咬み、首を曲げ、歯で後ろに引き、空気を飲み込む。さく癖は周囲の建物を損傷するだけでなく、その生命を脅かし得る。さく癖は体重減少、能力低下、ガス性の疝痛、および過剰な歯の摩耗をもたらす（例えば、Ｎ．Ｈ． Ｄｏｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｖｅｔ． Ｒｅｓ．， １９８７， ４８： ３１１−３１９； Ｍ． Ｍｉｎｅｒｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ Ｂｅｈａｖ， １９９６）。
馬の熊癖の行動は奇妙な行動であり、馬は、前足から前足へと、長時間体を揺らす。熊癖は一般的に繋いで飼われている馬で発症する（例えば、Ａ．Ｆ． Ｆｒａｚｅｒ， Ｔｈｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｈｏｒｓｅ， ＣＡＢ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｏｘｏｎ， １９９２）。
【００１８】
これらの疾患の処置は極めて難しく、しばしばいかなる処置にも抵抗性である。
セロトニン（５−ＨＴ）再取込み抑制特性を有する三環系抗うつ剤である塩酸クロミプラミンは、自己損傷性疾患または強迫疾患または不安症の処置に用いられている（例えば、Ｍ．Ｈ． Ｇｒｉｎｄｌｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｅ． Ｒａｍａｙ， Ｐｒｏｃ． Ａｓｓｏｃ． Ａｖｉａｎ Ｖｅｔ．， １９９２； Ｐ．Ａ． Ｍｅｒｔｅｎｓ ａｎｄ Ｎ．Ｈ． Ｄｏｄｍａｎ， Ｋｌｅｉｎｔｉｅｒｐｒａｘｉｓ， １９９６， ４１： ３１３−３９２； Ｒ．Ａ． Ｅｃｋｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｂ．Ｌ． Ｈａｒｔ， Ｊ． Ａｍ． Ａｎ． Ｈｏｓｐ． Ａｓｓｏｃ．， １９９６， ３２： ２２５−２３０； Ｒ．Ａ． Ｃａｓｅｙ， Ｖｅｔ． Ｒｅｃ．， １９９８， １４２： ５８７−５８８； Ｋ． Ｓｅｋｓｅｌ ａｎｄ Ｍ．Ｊ． Ｌｉｎｄｅｍａｎ， Ａｕｓｔ． Ｖｅｔ． Ｊ．， １９９８， ７６： ３１７−３２１； Ａ．Ｌ． Ｐｏｄｂｅｒｓｃｅｋ ｅｔ ａｌ．， Ｖｅｔ． Ｒｅｃ．， １９９９， １４５： ３６５−３６９； Ｌ．Ｓ： Ｓａｘｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｖｅｔ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ．， １９９９， ２１４： ７１−７４）。
【００１９】
あるいは、フルオキセチンなどの選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、馬を含むかかる種に用いられている（例えば、Ｋ．Ｌ． Ｏｖｅｒａｌｌ， Ｃａｎ． Ｐｒａｃｔ．， １９９６， ２１： ２０−２４； Ｐ．Ａ． Ｍｅｒｔｅｎｓ， ＥＳＶＣＥ Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ， １９９７， ３： ｎｏ ４／５； Ｈ．Ｇ． Ｎｕｒｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９９７， ４１： ２２６−２２９； Ｄ． Ｗｙｎｃｈａｎｋ ａｎｄ Ｍ． Ｂｅｒｋ， Ｄｅｐｒｅｓｓ． Ａｎｘｉｅｔｙ， １９９８， ８： ２１−２３； Ｊ． Ｒｏｍａｔｏｗｓｋｉ， Ｆｅｌｉｎｅ Ｐｒａｃｔ．， １９９８， ２６： １４−１５）。
【００２０】
同様に、ハロペリドールなどのドーパミンＤ２遮断薬は、犬、猫、鳥、ウサギ、馬、豚、並びに動物園動物および野生動物を含む他の種に有効であると報告されている（例えば、Ｊ．Ｍ． Ｈｏｆｍｅｙｒ， Ｊ． Ｓ． Ａｆｒ． Ｖｅｔ． Ａｓｓｏｃ．， １９８１， ５２： ２７３−２８２； Ｒ．Ｊ． Ｄａｎｚｅｒ， Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．， １９８６， ６２： １７７６−１７８６； Ｄ． Ｋｅｎｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９８８， １５３： １９−２４； Ｇ．Ｃ． Ｇａｎｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｓ． Ａｆｒ． Ｖｅｔ． Ａｓｓｏｃ．， １９８９， ６０： ２０６−２０７； Ｅ． Ｖｏｎ Ｂｏｒｅｌｌ ａｎｄ Ｆ．Ｊ． Ｓｍｉｔｈ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．， １９９１， ４９： ３０９−３１４； Ｆ． Ｉｇｌａｕｅｒ ａｎｄ Ｒ．Ｒａｓｉｍ， Ｊ． Ｓｍ． Ａｎ． Ｐｒａｃｔ．， １９９３， ３４： ５６４−５６６； Ｔ． Ｗｉｌｌｅｍｓｅ， Ｅｕｒ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９４， ４： ３９−４５； Ｆ． Ｉｇｌａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｂ． Ａｎｉｍ．， １９９５， ２９： ３８５−２９３； Ｈ．Ｇ． Ｎｕｒｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９９７， ４１： ２２６−２２９； Ｕ．Ａ． Ｌｕｅｓｃｈｅｒ， ｉｎ： Ｎ．Ｈ． Ｄｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ． Ｓｈｕｓｔｅｒ （ｅｄｓ．）： Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒ， Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．， Ｍａｌｄｅｎ， １９９８， ｐｐ． ２０３−２２１； Ｙ． Ｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｖｅｔ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ．， １９９８， ２１２： ３５４−３５５）。
【００２１】
セロトニン５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストは、動物における薬学的な処置としては確立されていないが、５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストであるブスピロンは、少なくとも犬および猫用に提案されている（Ｂ．Ｌ． Ｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｖｅｔ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ．， １９９３， ２０３： ２５４−２５８； Ｋ．Ｌ． Ｏｖｅｒａｌｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｖｅｔ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ．， １９９４， ２０５： ６９４−６９６； Ｗ． Ｊｏｃｈｌｅ， Ｔｉｅｒａｒｚｔｌ． Ｐｒａｘ．， １９９８， ２６： ４１０−４２１）。しかし、５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストが、動物 （例えば、Ｊ．Ｅ． Ｂａｒｒｅｔｔ ａｎｄ Ｋ．Ｅ． Ｖａｎｏｖｅｒ， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９９３， １１２： １−１２； Ｇ． Ｇｒｉｅｂｅｌ， Ｐｈａｒｍａｃ． Ｔｈｅｒ．， １９９５， ６５： ３１９−３９５； Ｆ．Ｇ． Ｇｒａｅｆｆ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ．， １９９６， ５４： １２９−１４１）およびヒト（例えば、Ｊ．Ｐ． Ｆｅｉｇｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９８２， ４３： １０３−１０８； Ａ．Ｆ． Ｊａｃｏｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ， １９８５， ５： ２９０−２９６； Ｊ．Ｊ． Ｓｒａｍｅｋ ｅｔ ａｌ．， Ｄｅｐｒｅｓｓ． Ａｎｘｉｅｔｙ， １９９９， ９： １３１−１３４）においてストレスを減らし、そして不安を緩和することは長く知られている。
【００２２】
さらにまた、５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストは、ヒトの強迫性障害において単独で有効であること（Ｊ．Ｐ． Ａｐｔｅｒ ａｎｄ Ｌ．Ａ． Ａｌｌｅｎ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９９， １９： ８６−９３）、およびＳＳＲＩの効果を高めること（Ｐ．Ｊ． Ｍａｒｋｏｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９９０， １４７： ７９８−８００）が示されたが、ヒトの強迫性障害は、種々の観点で（例えば、抜毛狂、爪かみ、過剰な手洗い、確認強迫）動物の自己損傷性疾患および強迫疾患に類似している（例えば、Ｅ． Ｙａｄｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ．， １９９１， ４０： ３１１−３１５； Ｊ．Ｌ． Ｒａｐｏｐｏｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｇｅｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９９２， ４９： ５１７−５２１； Ｐ．Ｓ． Ｂｏｒｄｎｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｅｈａｖ． Ｔｈｅｒ． Ｅｘｐ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９９４， ２５： １８９−１９６； Ｄ．Ｊ． Ｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｎ．Ｈ． Ｄｏｄｍａｎ， Ｃｏｍｐ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９９４， ３５： ２７５−２８５； Ｈ．Ｇ． Ｎｕｒｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９９７， ４１： ２２６−２２９； Ｈ． Ｓｚｅｃｈｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｅｈａｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， １９９８， １１２： １４７５−１４８５， Ｐｏｌ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９９， ５１： ５５−６１）。
【００２３】
従って、（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンまたはその生理学的に許容し得る塩で実現された、ドーパミンＤ２遮断薬と５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストとの複合は、とりわけ、５−ＨＴ１Ａ作動性の活性に関するさらなる抗不安／ストレス減少特性のために、Ｄ２遮断薬単独での使用に対して利点を示す。
【００２４】
従って、本発明は、複合的な選択的ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである化合物、特に、（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンまたはその生理学的に許容し得る塩、またはＮ−（４’−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（３−シアノ−フェノキシ−エチル）−アミンまたはその生理学的に許容し得る塩の、行動ストレッサーに関連した、犬の肢端舐性皮膚炎、猫の心因性脱毛および鳥の毛引き症を含む自己損傷性疾患、および／または強迫疾患、および／または不安症の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用に関する。
【００２５】
従って、本発明は、特に好ましくは、（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンまたはその生理学的に許容し得る塩の、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用に関する。
本発明はまた、Ｎ−（４’−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（３−シアノ−フェノキシ−エチル）−アミンまたはその生理学的に許容し得る塩の、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用にも関する。
【００２６】
（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンの好ましい塩は、塩酸（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンである。
従って、本発明は、薬学的に許容し得る塩が、塩酸（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンである、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用に関する。
【００２７】
Ｎ−（４’−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（３−シアノ−フェノキシ−エチル）−アミンの好ましい塩は、マレイン酸Ｎ−（４’−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（３−シアノ−フェノキシ−エチル）−アミンである。
従って、本発明は、Ｎ−（４’−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（３−シアノ−フェノキシ−エチル）−アミンの薬学的に許容し得る塩が、マレイン酸Ｎ−（４’−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（３−シアノ−フェノキシ−エチル）−アミンである、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用に関する。
【００２８】
さらに、本発明は少なくとも１種の複合的な選択的ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである化合物、特に、（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンまたはその生理学的に許容し得る塩の１種、またはＮ−（４’−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（３−シアノ−フェノキシ−エチル）−アミンまたはその生理学的に許容し得る塩を、少なくとも１種の固体、液体または半液体賦形剤または添加物とともに含む、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬組成物の、行動ストレッサーに関連した疾患の処置への使用に関する。
【００２９】
従って、本発明は、少なくとも塩酸（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンおよび少なくとも１種の補助物質を含むことを特徴とする、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬製剤を提供する。
従って、本発明は、少なくともＮ−（４’−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（３−シアノ−フェノキシ−エチル）−アミンおよび／またはその薬学的に許容し得る塩の１種、および少なくとも１種の補助物質を含むことを特徴とする、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬製剤を提供する。
【００３０】
好適な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所投与に好適であり、活性化合物と反応しない有機または無機物質であって、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。経口投与に用いられる形態は、特に、錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、液体またはドロップであり、直腸投与用の形態は、特に、座剤であり、非経口投与用の形態は、特に、溶媒、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁剤、エマルジョンまたはインプラントであり、そして局所投与用の形態は、経皮プラスター、軟膏、クリームまたはパウダーである。
【００３１】
活性化合物はまた、凍結乾燥し、生成した凍結乾燥物は、例えば注射可能な製品の製造に用いることができる。上記の製剤は滅菌形態であることができ、および／または助剤、例えば、流動促進剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝物質、着色剤、着香剤および／または他の有効成分、例えば１または２以上のビタミンを含むことができる。
【００３２】
本発明による化合物、（Ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンおよびその薬学的に許容し得る塩またはＮ−（４’−フルオロ−３−ビフェニルメチル）−Ｎ−２−（３−シアノ−フェノキシ−エチル）−アミンおよびその薬学的に許容し得る塩は、好ましくは、行動疾患に関連する疾患の処置のために獣医学で用いる他の既知の市販の製剤と同様に投与される。１単位用量は、一般的には、０．１〜３００ｍｇ、好ましくは約０．１（小鳥用）〜１００ｍｇ（大型犬用）、特に０．１、０．５、１、５、１０、３０、５０、１００、２００および３００ｍｇを含む。組成物は、１日１回または２回以上、例えば１日２、３または４回投与してもよい。
【００３３】
１日量は、好ましくは約１〜２０ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、各受容動物のための具体的な量は、動物種だけではなく、あらゆる種類の因子、例えば用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康の一般状態、性別、食餌、投与時間および投与経路、排泄率、薬学物質の組み合わせ、および治療が関わっている特定の疾患の重篤度にも依存する。経口投与が好ましい。適切な投与量は、典型的には、特別な困難なしに餌と混合することができるが、また、経口の投与経路（例えば筋肉内または経皮）を用いることもできる。
【００３４】
本発明の化合物の有効性を証明するために、以下の臨床研究を記載する。
【００３５】
例１
本研究の目的は、開業獣医師の関与による、多施設、プラセボ比較研究において、犬の肢端舐性皮膚炎（ＡＬＤ）の化合物による処置の有効性を評価することである（Ｊ．Ｌ． Ｒａｐｏｐｏｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｇｅｎ．．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９９２， ４９： ５１７−５２１； Ｄ． Ｗｙｎｃｈａｎｋ ａｎｄ Ｍ． Ｂｅｒｋ， Ｄｅｐｒｅｓｓ． Ａｎｘｉｅｔｙ， １９９８， ８： ２１−２３； Ａ．Ｌ． Ｐｏｄｂｅｒｓｃｅｋ ｅｔ ａｌ．， Ｖｅｔ． Ｒｅｃ．， １９９９， １４５： ３６５−３６９から採用）。
ＡＬＤの４０頭の犬を、１日１回、１０ｍｇ／ｋｇの化合物またはプラセボで、８週間処置した。必要に応じて、用量を臨床反応に従って調節した。オーナーは、病変の外観および舐性行動の両方を毎週評価し、獣医師は処置前および処置後の病変を評価した。
【００３６】
例２
本研究の目的は、開業獣医師の関与による、多施設、プラセボ比較研究において、猫の心因性脱毛の化合物による処置の有効性を評価することである（Ｋ． Ｓｅｋｓｅｌ ａｎｄ Ｍ．Ｊ． Ｌｉｎｄｅｍａｎ， Ａｕｓｔ． Ｖｅｔ． Ｊ．， １９９８， ７６： ３１７−３２１による）。
心因性脱毛の２８頭の猫を、初期用量１日１回、２０ｍｇ／ｋｇの化合物またはプラセボで、８週間処置した。必要に応じて、用量を臨床反応に従って調節した。オーナーは、病変の外観および大きさの両方を毎週評価し、獣医師は処置前および処置後を評価した。
【００３７】
例３
本研究の目的は、開業獣医師の関与による、多施設、プラセボ比較研究において、鳥の毛引き症の化合物による処置の有効性を評価することである（Ｐ．Ａ． Ｍｅｒｔｅｎｓ， ＥＳＶＣＥ Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ， １９９７， ｎｏ ４／５による）。
毛引き症の２４羽の鳥を、１日２回、５ｍｇ／ｋｇの化合物またはプラシーボで、最短４週間、８週間まで処置した。必要に応じて、用量を臨床反応に従って調節した。オーナーは、無羽病変の外観および大きさの両方を評価し、獣医師は処置前および処置後を評価した（念のため、４週間および８週間）。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004513915.tif 000020
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