(57)【要約】選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストを組み合わせた化合物、特に１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンもしくはこの生理学的に許容し得る塩または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルもしくはこの生理学的に許容し得る塩の、行動ストレッサーに関連する自律外傷性障害および行動ストレッサーに関連する強迫障害の治療または予防のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストを組み合わせた化合物の、行動ストレッサーに関連する障害の治療のための獣医学において用いるための薬剤の製造への使用。
【請求項２】
選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストを組み合わせた化合物が、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンもしくはこの生理学的に許容し得る塩または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルもしくはこの生理学的に許容し得る塩からなる群から選択されている、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンの生理学的に許容し得る塩が、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの生理学的に許容し得る塩が、３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩である、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
行動ストレッサーに関連する障害の治療のための、獣医学において用いるための医薬製剤であって、これが、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストを組み合わせた少なくとも１種の化合物を含むことを特徴とする、前記医薬製剤。
【請求項６】
組み合わせた選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストが、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンもしくはこの生理学的に許容し得る塩または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルもしくはこの生理学的に許容し得る塩からなる群から選択されている、請求項５に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストを組み合わせた化合物の、行動ストレッサー（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｓｔｒｅｓｓｓｏｒ）に関連する障害の治療または予防のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンもしくはこの生理学的に許容し得る塩または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルもしくはこの生理学的に許容し得る塩からなる群から選択された、組み合わせた選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストの、行動ストレッサーに関連する自律外傷性障害および／または行動ストレッサーに関連する強迫障害の治療のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用に関する。
【０００３】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン、この生理学的に許容し得る塩（ＵＳ ５，５３２，２４１、第７欄、第３０〜５８行）およびこれ／これらを製造することができる方法（ＵＳ ５，５３２，２４１、例４）は、米国特許第ＵＳ ５，５３２，２４１号から知られている。ここで言及されている化合物は、該特許明細書中に、組み合わせた選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストとして記載されている。従って、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンおよびこの生理学的に許容し得る酸付加塩の、亜類型障害主要抑うつ性障害および情緒異常障害を含む抑うつ性障害の治療のための、不安障害の治療のための、精神医学的障害、例えば精神病、統合失調症または分裂情動性障害の治療のための、脳梗塞、例えば発作および脳虚血の治療のための、ＣＮＳ障害、例えば緊張の治療のための、高血圧症の治療（例えばα−メチルドーパでの）における副作用の治療のための、並びに脳障害（例えば片頭痛）の予防および治療のための薬剤の製造への使用が、開示されている。さらに、例えば末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群または不所望な産褥催乳の治療のための、内分泌科および婦人科における使用が、記載されている。
【０００４】
３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、この生理学的に許容し得る塩（ＥＰ ０ ７３６ ５２５、第３頁、第５、２６行および第８頁第２８行〜第９頁第１２行）およびこれ／これらを製造することができる方法（ＥＰ ０ ７３６ ５２５、例１）は、ＥＰ ０ ７３６ ５２５から知られる。これらは、特に、中枢神経系に対する作用、特に５−ＨＴ１Ａ−アゴニストおよび５−ＨＴ−再取り込み阻害作用を示す。従って、これらは、中枢神経系の障害、例えば緊張、抑うつおよび／または精神病および高血圧症の治療における副作用の状態の治療に適する。さらに、例えば末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群または不所望な産褥催乳の治療のための、内分泌科および婦人科における、およびさらに、ある麦角アルカロイドと同様に、特に老人病科における脳障害（例えば片頭痛）の予防および治療のための、並びに脳梗塞（脳卒中）の続発症、例えば発作および脳虚血の抑制のための使用が、記載されている。
【０００５】
本発明は、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストを組み合わせた化合物、特に１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンおよびこの生理学的に許容し得る塩または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルまたはこの生理学的に許容し得る塩の、特に獣医学の分野における新規な使用を提供する目的を有していた。
【０００６】
選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストを組み合わせたもの、特に１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンもしくはこの生理学的に許容し得る塩または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルもしくはこの生理学的に許容し得る塩はまた、獣医学における行動ストレッサーに関連する障害に対する活性を有することが見出された。
【０００７】
行動ストレッサーに関連する障害には、行動ストレッサー（また自己損傷行動として知られている）に関連する自律外傷性障害および行動ストレッサーに関連する強迫障害が含まれる（例えば、Ｃ．Ｃ． Ｐｉｎｎｅｙ， 犬、猫、鳥および外国産ペットについての例示された獣医学的ガイド、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， １９９２； Ｕ．Ａ． Ｌｕｅｓｃｈｅｒ， Ｎ．Ｈ． ＤｏｄｍａｎおよびＬ． Ｓｈｕｓｔｅｒ（編）中：動物行動の精神薬理学、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．， Ｍａｌｄｅｎ． １９９８， 第２０３〜２２１頁）。
【０００８】
行動ストレッサーに関連する自律外傷性障害および行動ストレッサーに関連する強迫障害は、特に、動物における類型的な行動、ペット所有者、飼育者、動物園経営者および獣医についての共通の問題をもたらす。自律外傷性障害は、自己損傷行動、例えば肢端舐性皮膚炎（ＡＬＤ）、横腹吸引、転回および尾チェーシング（ｃｈａｉｓｉｎｇ）、爪かみおよび犬における後端の確認、心因性脱毛症（髪の毛を抜くこと）、尾攻撃、顔を足でかくことおよび猫における知覚過敏または鳥における毛抜き（抜毛癖）により特徴づけられる。
【０００９】
強迫障害は、他の種においても見られる。例えば、反復性または儀式化された歩調合わせは、動物園の動物において見られ、クリビング（ｃｒｉｂｂｉｎｇ）、自傷またはよろめきは、馬において見られる。
【００１０】
例えば、強度な動物の飼育は、限定された領域における高度な動物集団により特徴づけられる。このような状態の下で飼育された動物は、極度なストレスを経験し、外傷性および強迫障害の両方、例えば肉生産農場におけるブタの棒へのかみつきまたは卵生産農場におけるメンドリの毛抜きを生じる（例えば、Ｍ． Ｋｉｌｅｙ−Ｗｏｒｔｈｉｎｔｏｎ， 農場動物の行動問題、Ｏｒｉａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｓｔｏｃｋｆｉｅｌｄｓ， １９７７； Ｒ．Ｊ． Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ａｐｐｌ． Ａｎｉｍ． Ｂｅｈａｖ． Ｓｃｉ．， １９９４， ３９： ２３７−２４７）。
【００１１】
これらの障害の中で、獣医学的実際において、特に自律外傷性障害、即ち犬における肢端舐性皮膚炎、猫における心因性脱毛症、鳥かごに入れられた鳥における毛抜き並びに馬における自傷、？癖およびよろめきは、極めて一般的であり、通常ペット所有者が獣医に相談する理由である（例えば、Ｒ．Ｒ． Ｋｅｉｐｅｒ， Ａｎｉｍ． Ｂｅｈａｖ．， １９７０， １８： ３５３−３５７； Ｃ． Ｄａｖｉｓ， Ｖｅｔ． Ｃｌｉｎ． Ｎ Ａｍ． Ｓｍ． Ａｎ． Ｐｒａｃｔ．， １９９１， ２１： １２８１−１２８８； Ｃ．Ｃ． Ｐｉｎｎｅｙ， 犬、猫、鳥および外国産ペットについての例示された獣医学的ガイド、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， １９９２； Ｄ．Ｊ． ＳｔｅｉｎおよびＮ．Ｈ． Ｄｏｄｍａｎ， Ｃｏｍｐ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９９４， ３５： ２７５−２８５）。
【００１２】
肢端舐性皮膚炎は、犬における過度の足の舐めおよび引っ掻きにより特徴づけられる症状である。この結果、特徴的な皮膚炎が生じる；他の続発症は、急性および慢性骨髄炎を含む。また舐性肉芽腫として知られている肢端舐性皮膚炎により、毛髪損失の領域および外傷の形成が生じ、これは、数センチメートルから肢の表面全体までの大きさの範囲内にあり得、最終的に炎症性および潰瘍性となり、不快感、痛みおよび重大な場合においては身体障害を生じる。骨髄炎は、骨組織の、骨破壊および骨における萎縮性病巣の形成の徴候を伴う進行性の経過での膿性感染を示す；いくつかの場合において、壊死片および仮間接を形成する。
【００１３】
この障害は、ある種の大型の犬系統（特に傾向があるのはドーベルマンピンシェル、ジャーマンシェパード、グレートデーン、ゴールデンレトリバー、ラブラドールレトリバー、アイリッシュセッターおよびワイマラナーである）に見られ、系統内の特定のファミリーにおいて一層一般的であり得る（例えば、Ｌ． Ｖｅｉｔｈ， Ｃａｎｉｎｅ Ｐｒａｃｔ．， １９８６， １４： １５−２２； Ｊ．Ｊ． Ｖａｎ Ｎｅｓ， Ｊ． Ａｍ． Ｖｅｔ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ．， １９８６， １９８： １５７−１６０； Ｓ．Ｄ． Ｗｈｉｔｅ， Ｊ． Ａｍ． Ｖｅｔ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ．， １９９０， ２０２： １０７３−１０７６； Ｂ．Ａ． ＧｏｌｄｂｅｒｇｅｒおよびＪ．Ｌ． Ｒａｐｏｐｏｒｔ， Ｊ． Ａｎｉｍ． Ｈｏｓｐ． Ａｓｓｏｃ．， １９９０， ２７： １７９−１８２； Ｕ．Ａ． Ｌｕｅｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｖｅｔ． Ｃｌｉｎ． Ｎ Ａｍ． Ｓｍ． Ａｎｉｍ． Ｐｒａｃｔ．， １９９１， ２１： ４０１−４１３； Ｋ． Ｏｖｅｒａｌｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｖｅｔ． Ａｓｓｏｃ．， １９９４， ２０５： １７３３−１７４１； Ｕ．Ａ． Ｌｕｅｓｃｈｅｒ， Ｖｅｔ． Ｉｎｔｅｒｎ．， １９９８， １０： ７−１２）。
【００１４】
心因性脱毛症は、猫において見出され、ここで、過度の脱毛により、露出したパッチに至る（例えば、Ｕ．Ａ． Ｌｕｅｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｖｅｔ． Ｃｌｉｎ． Ｎ Ａｍ． Ｓｍ． Ａｎｉｍ． Ｐｒａｃｔ．， １９９１， ２１： ４０１−４１３； Ｊ．Ｗ．Ｓ． Ｂｒａｄｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｐｐｌ． Ａｎ． Ｂｅｈａｖ． Ｓｃｉ．， １９９７， ５２： ３７３−３７９； Ｊ． Ｄｅｈａｓｓｅ， Ａｐｐｌ． Ａｎ． Ｂｅｈａｖ．， １９９７， ５２： ３６５−３７１； Ｌ．Ｓ． Ｓａｗｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｖｅｔ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ．， １９９９， ２１４： ７１−７４）。動物行動主義者は、典型的に、前記障害をストレスと関連するものとして考えている。すべての血統は、心因性脱毛症の傾向がある。
【００１５】
鳥における毛抜きは、ある範囲の鳥類種に見られる。この障害と関連する合併症は、重篤な出血、感染症および低体温を含む。また、ストレスおよび監禁は、この行動におけるある役割を果たしていることが知られている。極めて傾向があるのは、アフリカングレーおよびチムネー（Ｔｉｍｎｅｈ）グレー、セキセイインコ、ナナクサインコ、ネオフェマ（ｎｅｏｐｈｅｍａ）および他のオーストラリアインコ（ｐａｒａｋｅｅｔ）、バタンインコ、クサビオインコ、エレクタスパロット（ｅｌｅｃｔｕｓ ｐａｒｒｏｔ）、インコ（ｌｏｒｉｋｅｅｔ）、ボタンインコおよびコンゴウインコである（例えば、Ｒ．Ｒ． Ｋｅｉｐｅｒ， Ａｎｉｍ． Ｂｅｈａｖ．， １９７０， １８： ３５３−３５７； Ｄ． Ａｌｄｅｒｔｏｎ， ２００種を超えるオウム族種を飼育するための本質的な参照、Ｓａｌａｍａｎｄｅｒ Ｂｏｏｋｓ， １９９２； Ｇ．Ａ． Ｇａｌｌｅｒｓｔｅｉｎ， 完全な鳥所有者のハンドブック、Ｍａｃｍｉｌｌａｎ， １９９４； Ｃ． Ｄａｖｉｓ， Ｖｅｔ． Ｃｌｉｎ． Ｎ Ａｍ． Ｓｍ． Ａｎ． Ｐｒａｃｔ．， １９９１， ２１： １２８１−１２８８； Ｆ． ＩｇｌａｕｅｒおよびＲ． Ｒａｓｉｍ． Ｊ． Ｓｍ． Ａｎ． Ｐｒａｃｔ．， １９９３， ３４： ５６４−５６６； Ｐ．Ｓ： Ｂｒｏｄｎｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｅｈａｖ． Ｔｈｅｒ． Ｅｘｐ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９９４， ２５： １８９−１９６； Ｓ． Ｂｌａｎｃｈａｒｄ， Ｐｅｔ Ｂｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ， １９９５， ２３； Ｓ．Ｖ． Ｊｕａｒｂｅ−Ｄｉａｚ， Ｊ． Ａｍ． Ｖｅｔ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ．， ２０００， １５６２−１５６４）。
【００１６】
馬における自傷行動は、自咬症（横腹、肢、側方胸壁、胸領域、尾）並びに、代表的には、円中の転回、バッキング、すり合わせ、時々横腹、肩または胸をつねる間の、後肢での蹴り上げおよび発声を含む、他の制御不能な暴力的行動からなる。極端な場合において、馬は、この体または頭を、壁または他の固体物体中に暴力的に突き得る。単一の症状は、数分間中断せずに継続し得、このエピソードは、一日にわたり数時間繰り返され得る。咬み傷に加えて、最も一般的な創傷は、転回およびノッキングからの脚（ｌｅｇ）および足（ｆｅｅｔ）への創傷である。自傷は、最も一般的にはアラビア、クオーターホースおよびアメリカスタンダードブレッドスタリオンにおいてであるが、これは、両性において、および種々の他の品種において生じる（例えば、Ａ．Ｆ． Ｆｒａｚｅｒ， 馬の行動、ＣＡＢ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｏｘｏｎ， １９９２； Ｌ．Ｃ．； Ｗｉｎｓｋｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ａｐｐｌ． Ａｎ． Ｂｅｈａｖ Ｓｃｉ， １９９６， ４８： ２５−２５）。
【００１７】
クリビング行動は、最も十分に知られている不変の悪習である。馬は、物体を咬み、この頸を曲げ、この歯で引き、空気を飲み込む。クリビングは、馬の周囲を損傷するのみならず、この生命を脅かし得る。クリビングは、体重損失、乏しい動作、ガス状コリックおよび過度の歯の摩耗をもたらす（例えば、Ｎ．Ｈ． Ｄｏｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｖｅｔ． Ｒｅｓ．， １９８７， ４８： ３１１−３１９； Ｍ． Ｍｉｎｅｒｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ Ｂｅｈａｖ， １９９６）。
【００１８】
馬におけるよろめき行動は、馬が長時間にわたり前足から前足へと揺れ動く奇妙な行動である。よろめきは、一般的に、馬小屋中で飼育されている馬において発生する（例えば、Ａ．Ｆ． Ｆｒａｚｅｒ， 馬の行動、ＣＡＢ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｏｘｏｎ， １９９２）。
【００１９】
これらの障害の治療は、極めて困難であり、しばしばすべての治療に対して耐性である。
クロミプラミン塩酸塩、セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害特性を有する三環系抗うつ薬は、犬（例えば、Ｐ．Ａ． ＭｅｒｔｅｎｓおよびＮ．Ｈ． Ｄｏｄｍａｎ， Ｋｌｅｉｎｔｉｅｒｐｒａｘｉｓ， １９９６， ４１： ３１３−３９２； Ｒ．Ａ． ＥｃｋｓｔｅｉｎおよびＢ．Ｌ． Ｈａｒｔ， Ｊ． Ａｍ． Ａｎ． Ｈｏｓｐ． Ａｓｓｏｃ．， １９９６， ３２： ２２５−２３０； Ｒ．Ａ． Ｃａｓｅｙ， Ｖｅｔ． Ｒｅｃ．， １９９８， １４２： ５８７−５８８； Ａ．Ｌ． Ｐｏｄｂｅｒｓｃｅｋ ｅｔ ａｌ．， Ｖｅｔ． Ｒｅｃ．， １９９９， １４５： ３６５−３６９）、猫（例えば、Ｌ．Ｓ． Ｓａｘｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｖｅｔ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ．， １９９９， ２１４： ７１−７４； Ｋ． ＳｅｋｓｅｌおよびＭ．Ｊ． Ｌｉｎｄｅｍａｎ， Ａｕｓｔ． Ｖｅｔ． Ｊ．， １９９８， ７６： ３１７−３２１）および鳥（例えば、Ｍ．Ｈ． ＧｒｉｎｄｌｉｎｇｅｒおよびＥ． Ｒａｍａｙ， Ｐｒｏｃ． Ａｓｓｏｃ． Ａｖｉａｎ Ｖｅｔ．， １９９２）において用いられる。
【００２０】
あるいはまた、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えばフルオキセチンは、馬を含むこのような種において用いられる（例えば、Ｋ．Ｌ． Ｏｖｅｒａｌｌ， Ｃａｎ． Ｐｒａｃｔ．， １９９６， ２１： ２０−２４； Ｐ．Ａ． Ｍｅｒｔｅｎｓ， ＥＳＶＣＥ Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ， １９９７， ３： ｎｏ ４／５； Ｈ Ｇ． Ｎｕｒｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９９７， ４１： ２２６−２２９； Ｄ． ＷｙｎｃｈａｎｋおよびＭ． Ｂｅｒｋ， Ｄｅｐｒｅｓｓ． Ａｎｘｉｅｔｙ， １９９８， ８： ２１−２３； Ｊ． Ｒｏｍａｔｏｗｓｋｉ， Ｆｅｌｉｎｅ Ｐｒａｃｔ．， １９９８， ２６： １４−１５）。最後に、またドーパミンアンタゴニスト、例えばハロペリドールは、犬、猫、鳥および馬において有効であることが報告されている（例えば、Ｆ． ＩｇｌａｕｅｒおよびＲ． Ｒａｓｉｍ， Ｊ． Ｓｍ． Ａｎ． Ｐｒａｃｔ．， １９９３， ３４： ５６４−５６６； Ｈ．Ｇ． Ｎｕｒｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９９７， ４１： ２２６−２２９； Ｕ．Ａ． Ｌｕｅｓｃｈｅｒ， Ｎ．Ｈ． ＤｏｄｍａｎおよびＬ． Ｓｈｕｓｔｅｒ（編）：動物行動の精神薬理学、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．， Ｍａｌｄｅｎ， １９９８， 第２０３〜２２１頁）。
【００２１】
セロトニン５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストは、動物における薬理学的治療剤として確立されていないが、５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストであるブスプリオンは、犬および猫のために提案されている（Ｂ．Ｌ． Ｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｖｅｔ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ．， １９９３， ２０３： ２５４−２５８； Ｋ．Ｌ． Ｏｖｅｒａｌｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｖｅｔ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ．， １９９４， ２０５： ６９４−６９６； Ｗ． Ｊｏｃｈｌｅ， Ｔｉｅｒａｅｒｚｔｌ． Ｐｒａｘ．， １９９８， ２６： ４１０−４２１）。しかし、５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストが、動物（例えば、Ｊ．Ｅ． ＢａｒｒｅｔｔおよびＫ．Ｅ． Ｖａｎｏｖｅｒ， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９９３， １１２： １−１２； Ｇ． Ｇｒｉｅｂｅｌ， Ｐｈａｒｍａｃ． Ｔｈｅｒ．， １９９５， ６５： ３１９−３９５； Ｆ．Ｇ． Ｇｒａｅｆｆ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ．， １９９６， ５４： １２９−１４１）およびヒト（例えば、Ｊ．Ｐ． Ｆｅｉｇｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９８２， ４３： １０３−１０８； Ａ．Ｆ． Ｊａｃｏｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ， １９８５， ５： ２９０−２９６； Ｊ．Ｊ． Ｓｒａｍｅｋ ｅｔ ａｌ．， Ｄｅｐｒｅｓｓ． Ａｎｘｉｅｔｙ， １９９９， ９： １３１−１３４）におけるストレスを減少し、不安を緩和することは、長く知られている。
【００２２】
さらに、５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストは、単独で有効であり（Ｊ．Ｐ． ＡｐｔｅｒおよびＬ．Ａ． Ａｌｌｅｎ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９９， １９： ８６−９３）、特に、種々の観点（例えば、抜毛癖、爪かみ、強迫性確認）において、動物における自律外傷性障害および強迫性障害に類似するヒトにおける強迫性障害におけるＳＳＲＩの効果を増大する（Ｐ．Ｊ． Ｍａｒｋｏｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９９０， １４７： ７９８−８００）ことが示されている（例えば、Ｅ． Ｙａｄｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ．， １９９１， ４０： ３１１−３１５； Ｊ．Ｌ． Ｒａｐｏｐｏｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｇｅｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９９２， ４９： ５１７−５２１； Ｐ．Ｓ． Ｂｏｒｄｎｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｅｈａｖ． Ｔｈｅｒ． Ｅｘｐ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９９４， ２５： １８９−１９６； Ｄ．Ｊ． ＳｔｅｉｎおよびＮ．Ｈ． Ｄｏｄｍａｎ， Ｃｏｍｐ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９９４， ３５： ２７５−２８５； Ｈ．Ｇ． Ｎｕｒｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９９７， ４１： ２２６−２２９； Ｈ． Ｓｚｅｃｈｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｅｈａｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， １９９８， １１２： １４７５−１４８５， Ｐｏｌ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９９， ５１： ５５−６１）。従って、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害特性と、５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニスト特性との組み合わせは、自律外傷性障害および強迫性障害の治療のために、ＳＳＲＩまたは５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストのいずれかにまさる利点を示す。
【００２３】
従って、本発明は、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストを組み合わせた化合物、特に１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンもしくはこの生理学的に許容し得る塩または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルもしくはこの生理学的に許容し得る塩の、犬における肢端舐性皮膚炎、猫における心因性脱毛症および鳥における毛抜きおよび／または強迫障害を含む自律外傷性障害の治療のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用に関する。
【００２４】
従って、本発明は、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンまたはこの生理学的に許容し得る塩の、行動ストレッサーに関連する障害の治療のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用に関する。
本発明は、さらに、３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルまたはこの生理学的に許容し得る塩の、行動ストレッサーに関連する障害の治療のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用に関する。
【００２５】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンの好ましい塩は、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩である。
従って、本発明は、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンの薬理学的に許容し得る塩が、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩である、行動ストレッサーに関連する障害の治療のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用に関する。
【００２６】
３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの好ましい塩は、３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩である。
従って、本発明は、３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの薬理学的に許容し得る塩が、３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩である、行動ストレッサーに関連する障害の治療のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用に関する。
【００２７】
さらに、本発明は、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストを組み合わせた化合物、特に１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンもしくはこの生理学的に許容し得る塩または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルもしくはこの生理学的に許容し得る塩を少なくとも１種含む医薬組成物を、少なくとも１種の固体、液体または半液体補形剤または補助剤と共に、行動ストレッサーに関連する障害の治療のために用いることに関する。
【００２８】
従って、本発明は、行動ストレッサーに関連する障害の治療のための、獣医学において用いるための医薬製剤であって、これが、少なくとも１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンおよび／またはこの薬学的に許容し得る塩の１種および少なくとも１種の補助物質を含むことを特徴とする、前記医薬製剤を提供する。
従って、本発明は、行動ストレッサーに関連する障害の治療のための、獣医学において用いるための医薬製剤であって、これが、少なくとも３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルおよび／またはこの薬学的に許容し得る塩の１種および少なくとも１種の補助物質を含むことを特徴とする、前記医薬製剤を提供する。
【００２９】
好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、前記活性化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。経口投与に用いられる形態は、特に、錠剤、ピル、糖で被覆された錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、液体またはドロップであり、直腸内投与のための形態は、特に、座剤であり、非経口投与のための形態は、特に、溶媒、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的投与のための形態は、経皮硬膏、軟膏、クリームまたは粉末である。活性化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注射可能な生成物を製造する。前述の製剤は、滅菌した形態であり、および／または補助剤、例えば潤滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および／または他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００３０】
本発明の化合物、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンおよびこの薬学的に許容し得る塩または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルおよびこの薬学的に許容し得る塩を、好ましくは、獣医学における行動障害に関連する障害の治療のための他の市販されている製剤と同様にして投与する。単位用量は、一般的に、０．１〜３００ｍｇ、好ましくは約０．１（小型の鳥のため）〜１００ｍｇ（大型の犬のため）、特に０．１、０．５、１、５、１０、３０、５０、１００、２００および３００ｍｇを含む。組成物は、一日に１回または２回以上、例えば毎日２、３または４回投与することができる。
【００３１】
日用量は、好ましくは、約１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の受容体動物への特定の用量は、種のみならず、すべての群の因子、例えば用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および経路、排出速度、薬学的物質の組み合わせおよび療法が関連する特定の障害の重篤度に依存する。経口投与が好ましい；適切な投与量を、代表的には、主な困難を伴わずに、食物と混合させることができ、また投与の経口経路（例えば筋肉内または経皮）を用いることができる。
【００３２】
本発明の化合物の効能を明らかにするために、以下の臨床的研究結果を記載する：
例１：
この研究の目的は、犬における肢端舐性皮膚炎（ＡＬＤ）に対する化合物治療の効能を、獣医師との多機関プラシーボ対照研究において評価することである（Ｊ．Ｌ． Ｒａｐｏｐｏｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｇｅｎ．．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．， １９９２， ４９： ５１７−５２１； Ｄ． ＷｙｎｃｈａｎｋおよびＭ． Ｂｅｒｋ， Ｄｅｐｒｅｓｓ． Ａｎｘｉｅｔｙ， １９９８， ８： ２１−２３； Ａ．Ｌ． Ｐｏｄｂｅｒｓｃｅｋ ｅｔ ａｌ．， Ｖｅｔ． Ｒｅｃ．， １９９９， １４５： ３６５−３６９から採用した）。
【００３３】
ＡＬＤを患っている４０匹の犬を、毎日２回２ｍｇ／ｋｇの化合物またはプラシーボで、８週間処理した。所要に応じて、用量を、臨床的応答に従って調整した。所有者は、外傷の外見および舐性行動の両方を毎週評価し、獣医師は処理前および処理後外傷を評価した。
【００３４】
例２：
この研究の目的は、猫における心因性脱毛症に対する化合物治療の効能を、獣医師との多機関プラシーボ対照研究において評価することである（Ｋ． ＳｅｋｓｅｌおよびＭ．Ｊ． Ｌｉｎｄｅｍａｎ， Ａｕｓｔ． Ｖｅｔ． Ｊ．， １９９８， ７６： ３１７−３２１による）。
心因性脱毛症を患っている２８匹の猫を、毎日２回１ｍｇ／ｋｇの出発用量での化合物またはプラシーボで、８週間処理した。所要に応じて、用量を、臨床的反応に従って調整した。所有者は、外傷の外見および大きさの両方を毎週評価し、獣医師は処理前および処理後を評価した。
【００３５】
例３：
この研究の目的は、鳥における毛抜きに対する化合物治療の効能を、獣医師との多機関プラシーボ対照研究において評価することである（Ｐ．Ａ． Ｍｅｒｔｅｎｓ， ＥＳＶＣＥ Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ， １９９７， ｎｏ ４／５による）。
毛抜きを患っている２４匹の鳥を、毎日３回３ｍｇ／ｋｇの化合物またはプラシーボで、最小４週間から８週間まで処理した。所要に応じて、用量を、臨床的反応に従って調整した。所有者は、羽のない外傷の外見および大きさの両方を評価し、獣医師は、処理前および処理後を評価した（４週間および８週間の場合において）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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