(57)【要約】ボンベシン受容体アンタゴニストは、男性および女性の両方における性機能障害の治療に有用であることが判明した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
性機能障害の治療方法であって、それに罹患しているそして治療を必要とする被験者に有効量のボンベシン受容体アンタゴニストを投与することを包含する方法。
【請求項２】
機能障害が低活動性欲求障害、性的興奮障害、オルガスム障害または無オルガスム症あるいは性交痛障害に関連する請求項１記載の方法。
【請求項３】
機能障害が、性的興奮の全身性無応答性および加齢性低下に、あるいは薬剤誘導性性機能障害に関連する請求項１記載の方法。
【請求項４】
被験者がヒト女性である請求項１または２記載の方法。
【請求項５】
被験者がヒト男性である請求項１または３記載の方法。
【請求項６】
ボンベシン受容体アンタゴニストがＢＢ受容体に対する選択的親和性を有する請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
有効量の非ペプチドボンベシン受容体アンタゴニストを被験者に投与することである前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
非ペプチドボンベシン受容体アンタゴニストが経口投与された場合に吸収可能である化合物である請求項７記載の方法。
【請求項９】
ペプチドである有効量のボンベシン受容体アンタゴニストを被験者に投与することである請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
男性性機能障害または女性性機能障害を予防または治療するための薬剤の製造におけるボンベシン受容体アンタゴニストの使用。
【請求項１１】
性機能障害の治療に有用な血管拡張薬と組合せてボンベシン受容体アンタゴニストを被験者に投与することを包含する請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
以下の：
・ボンベシン受容体アンタゴニストを、
・性機能障害の治療に有用なステロイドホルモンのモジュレーター、ステロイドホルモンまたはホルモン産物
と組合せて被験者に投与することを包含する請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
以下の：
・ボンベシン受容体アンタゴニストを、
・性機能障害の治療に有用な神経伝達物質アゴニストまたはアンタゴニスト、モノアミン合成修飾剤、あるいはモノアミン代謝または取込み修飾剤
と組合せて被験者に投与することを包含する請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
血管拡張薬がＰＤＥ５阻害剤である請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
ＰＤＥ５阻害剤がシルデナフィルまたはその製薬上許容可能な塩である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
血管拡張薬がアルプロスタジルまたはフェントラミンから選択される請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
血管拡張薬がＶＩＰ強化剤である請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
血管拡張薬がＮＯの産生を促す化合物である請求項１１記載の方法。
【請求項１９】
ステロイドホルモンがエストロゲンまたはアンドロゲンから選択される請求項１２記載の方法。
【請求項２０】
神経伝達物質アゴニストまたはアンタゴニストがキネロラン、リタンセリン、パラクロロフェニルアラニンまたはイミプラミンから選択される請求項１３記載の方法。
【請求項２１】
以下の：
・ボンベシン受容体アンタゴニスト、および
・血管拡張薬、またはステロイドホルモンのモジュレーター、ステロイドホルモンまたはホルモン産物、あるいは神経伝達物質アゴニストまたはアンタゴニスト、モノアミン合成修飾剤あるいはモノアミン代謝または取込み修飾剤
が以下の：
・単位用量のボンベシン受容体アンタゴニスト、
・単位用量の血管拡張薬、またはステロイドホルモンのモジュレーター、ステロイドホルモンまたはホルモン産物、あるいは神経伝達物質アゴニストまたはアンタゴニスト、モノアミン合成修飾剤あるいはモノアミン代謝または取込み修飾剤、ならびに
・製薬上許容可能な担体または希釈剤
を含有する組成物の形態で被験者に同時に投与される請求項１１〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
組成物が錠剤、カプセル、粉末、シロップまたはエリキシルの形態である請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
以下の：
・ボンベシン受容体アンタゴニスト、および
・血管拡張薬、またはステロイドホルモンのモジュレーター、ステロイドホルモンまたはホルモン産物、あるいは神経伝達物質アゴニストまたはアンタゴニスト、モノアミン合成修飾剤あるいはモノアミン代謝または取込み修飾剤
が以下の：
・単位用量のボンベシン受容体アンタゴニストが、
・単位用量の血管拡張薬、またはステロイドホルモンのモジュレーター、ステロイドホルモンまたはホルモン産物、あるいは神経伝達物質アゴニストまたはアンタゴニスト、モノアミン合成修飾剤あるいはモノアミン代謝または取込み修飾剤
と関連して提供されるキットから投与される請求項１１〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記キットが以下の：
・経口投与のための単位用量のボンベシン受容体アンタゴニスト、ならびに
・単位用量の血管拡張薬、またはステロイドホルモンのモジュレーター、ステロイドホルモンまたはホルモン産物、あるいは神経伝達物質アゴニストまたはアンタゴニスト、モノアミン合成修飾剤あるいはモノアミン代謝または取込み修飾剤を、経口投与のための別の組成物中に、あるいは座薬、ペッサリー、クリームまたは経皮パッチ中に含有する請求項２３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
産業上の利用分野
本発明は、性機能障害の治療方法に、ならびに性機能障害の治療のための薬剤の製造に関する。
【０００２】
発明の背景
男性および女性はともに、性機能障害に罹患し得る。性機能障害は、一般的集団において比較的共通している（Ｏ’Ｄｏｎｏｈｕｅ Ｗ， ｅｔ ａｌ， Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｏｌ． Ｒｅｖ． １９９７； １７：５３７−５６６参照）。当該障害は、性行動の探求（前受容性ｐｒｏｃｅｐｔｉｖｉｔｙ）に、および／または性的興奮を伴う性行動の容認（受容性）に関し得る。性問題の有病率は、薬剤、特に抗うつ薬および抗高血圧薬を摂取している集団においてより高い。性機能障害のための薬物療法の必要性は増大しつつあるが、しかし性機能障害を治療するための薬剤の発見に向けられる探究努力はほとんどなされていなかった。
【０００３】
性機能障害としては、器官起源のおよび心因性の勃起性機能障害（Ｂｅｎｅｔ Ａ．Ｅ ａｎｄ Ｍｅｌｍａｎ Ａ， １９９５， Ｕｒｏｌ． Ｃｌｉｎ． Ｎ． Ａｍｅｒ． ２２： ６９９−７０９）、ならびに低活動性性的欲求障害、性的興奮障害、無オルガスム症および性交痛障害（Ｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９９， Ｕｒｏｌｏｇｙ ５４： ３８５−３９１）が挙げられる。
【０００４】
男性において、インポテンツは、陰茎勃起または射精を達成することができないことと定義され得る。その罹病率は、ヒト男性集団の２％〜７％で、５０歳まで年齢に伴って増大し、５５〜８０歳では１８％〜８０％であるとされている。例えば米国だけで、１０００万人までのインポテンツ男性が存在すると見積もられており、その大多数が、心因性というよりむしろ器官起源の問題を蒙っている。多数の異なる薬剤が陰茎勃起を誘導することが示されているが、しかしそれらは陰茎への直接注入、例えば尿道内にまたは海綿体内（ｉ．ｃ．）への注入後に有効であるに過ぎず、勃起性機能障害のためによいと認められなかった。米国特許出願第５５７６２９０号は、勃起を誘導すると記述されたペプチドを開示するが、しかしそれらは例えば注射により皮下投与されねばならず、そして過剰用量が投与された場合、それらは過度の勃起応答および胃の不快を生じる。インポテンツ治療は、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ阻害剤、例えばピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンが勃起性機能障害の治療に有用であり、そして経口投与され、したがってｉ．ｃ．投与に関連した欠点を未然に防ぐ、という予期せぬ発見により変革された。一般に製造されているこのような化合物の１つが、シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ）である。
【０００５】
アメリカ人女性の３０〜５０％が、性機能障害を訴えている。加齢、閉経および循環エストロゲンレベル低下は、性的愁訴の発生数を有意に増大する。近年の出版物中で、Ｂｅｒｍａｎ Ｊ．Ｒ．等（Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｐｏｔ． Ｒｅｓ．， １９９９， １１： Ｓ３１−３８）は、臨床的設定における女性性応答の生理学的および主観的構成成分の評価方法を記載し、それらに及ぼす年齢およびエストロゲン状態の作用を確定する。性的衝動／欲求がほとんどまたはまったくないことが、女性集団における最も一般的な問題を構成する（Ｌａｕｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， １９９９ ＪＡＭＡ ２８１： ５３７−５４４）が、しかし心理療法または経験的アプローチ以外の利用可能な療法はない。さらに別の出版物（Ｂｏｎｎｅｙ Ｒ．Ｃ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｒｉｐ’ｓ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ， ＰＪＢ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ， Ｌｏｎｄｏｎ， ２０００）では、女性性機能障害の原因および管理、例えば、エストロゲンの作用を模倣する合成ステロイドであり、低刺激性アンドロゲン特性を有すると報告されたチボロン（Ｌｉｖｉａｌ； Ｏｒｇａｎｏｎ）の使用、ならびにテストステロンの使用が考察されている。
【０００６】
これまで、英国および米国では、特に女性性機能障害の治療のために保健省に認可された薬剤はなく、それゆえ、女性性機能障害、特に性衝動問題の治療における果たされていない医学的必要性が存在する。
【０００７】
発明の要約
本発明は、ボンベシン受容体アンタゴニストとして作用する物質が、男性および女性の両被験者におけるその行動的構成成分を含めた性機能障害の治療において有用性を有するという認識に基づいている。言い換えれば、それらは、器官起源および心因性の勃起性機能障害、ならびに低活動性性欲求障害、性的興奮障害、無オルガスム症および性交痛障害の治療を提供し得る。
したがって本発明は、性機能障害の治療方法であって、それらに罹患している、そして治療を必要としている被験者に有効量のボンベシン受容体アンタゴニストを投与することを包含する。
【０００８】
本発明はさらに、男性性機能障害または女性性機能障害を予防または治療するための薬剤の製造におけるボンベシン受容体アンタゴニストの使用を提供する。
さらに、本発明の化合物の多くは、ボンベシン受容体と結合するという特性、ならびに有効用量が経口的に投与され得るという特性の両方を有する。
【０００９】
好ましい実施態様の説明
ボンベシン受容体は、視床下部領域に存在する。それらが性行動に及ぼすニューロモデュレーター作用を発揮し得る、ということをわれわれは見出した。
【００１０】
女性性機能障害は、低活動性欲求障害、性的興奮障害、オルガスム障害または無オルガスム症および性交痛障害を包含する４つの種類に分けられる（Ｓｃｒｉｐ’ｓ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ， ｐ．１９４−２０５， ２０００）。低活動性欲求障害は、性的思考／空想の持続性または再発性欠乏および性活動に対する受容性の欠乏として特性化され、身体的窮迫を引き起こし得る。共通の問題としては、性嫌悪障害が挙げられる。性的興奮障害は、適切な性的興奮を達成または維持することの持続性または再発性不能として特性化され、身体的窮迫を引き起こし得る。共通の問題としては、膣潤滑性の欠乏または低下、陰核および陰唇感覚低減、陰核および陰唇充血低減、ならびに膣平滑筋弛緩の欠乏が挙げられる。オルガスム障害は、適切な性的刺激および興奮後の達成器官における持続性または再発性困難または遅延として特性化され、身体的窮迫を引き起こし得る。性交痛障害は、性交不快症（成功に伴う再発性または持続性性器疼痛を特徴とする）、膣痙（膣挿入を妨げる膣の外部代酸の筋肉の再発性または持続性不随意痙攣を特徴とし、身体的窮迫を引き起こす）ならびにその他の疼痛障害（非性交性性刺激により誘導される再発性または持続性性器疼痛を特徴とする）により特性化され得る。
【００１１】
本発明の化合物は、女性性機能障害の治療に有用であり、これは、低活動性欲求障害、性的興奮障害、オルガスム障害または無オルガスム症あるいは性交痛障害に関連した女性性機能障害を包含する
【００１２】
男性性機能障害の心因性構成成分は、全身性無応答性または性的興奮の根本的欠乏を特徴とする全身型、ならびに性的肉体関係の全身性阻害または慢性的障害を特徴とする性的興奮性の年齢関連性低下として、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈの命名委員会により分類されている（そしてＳａｃｈｓ Ｂ．Ｄ．， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗ， ２０００， ２４ ５４１−５６０において例証されている）。男性および女性の心因性性機能障害の病理の基礎を成す共通のメカニズムが存在する、と本発明人等は考える。
【００１３】
本発明の化合物は、男性性機能障害、特に薬剤誘導性男性性機能障害ならびに全身性無応答症および性的興奮の加齢関連性低下に関連した心因性男性性機能障害の治療に有用である。
【００１４】
われわれが改善し、そして特に女性に関する予測を生じさせる能力に関して信頼できて且つ予測可能であると考えられる動物モデルを用いて、ボンベシン受容体アンタゴニストである化合物をわれわれは試験した。齧歯類では、前受容行動はホルモン制御下にあり、プロゲステロンはエストロゲンと組合せて前受容行動の誘導に不可欠である（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍ ａｎｄ Ｅｖｅｒｉｔｔ Ｂ．， Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ （３ｒｄ ｅｄｎ）， Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ， Ｏｘｆｏｒｄ， １９８８）。霊長類における前受容行動のホルモン制御に関する証拠は矛盾しているが、しかし全エストロゲンおよび／またはアンドロゲンに関しては、前受容行動を強化すると思われる（Ｂａｕｍ Ｍ．Ｊ．， Ｊ． Ｂｉｏｓｃｉ．， １９８３； ３３：５７８−５８２）。ラットにおける前受容行動の行動特徴としては、耳の迅速振動を伴う「忙しく動き回り、疾駆する」動きが挙げられる。性的接触を探求するための意欲を査定するための試験（性的動機付け）は、前受容性を測定するための最も適切な方法として報告されている（Ｍｅｙｅｒｓｏｎ Ｂ．Ｊ．， Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ Ｌ．Ｈ．， Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｓｃａｎｄ．， １９７３； ３８９（Ｓｕｐｐｌ．）： １−８０）。受容性は、ラットにおいては、メスが前湾体位と推量される場合に実証される。これは、背乗り時に、押すが受容メスの脇腹に彼の前足で圧力をかけた場合に生じる。この行動に関するニューロン制御の主要部位は腹内側核（ＶＭＮ）および中脳中心灰白質領域（ＭＣＧ）である（再検討のためには、Ｗｉｌｓｏｎ Ｃ．Ａ．， Ｉｎ： Ｓｅｘｕａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｒｉｌｅｙ Ａ．Ｊ． ｅｔ ａｌ， （Ｅｄｓ）， Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ， １９９３： １−５３参照）。
【００１５】
ボンベシンは、最初は欧州産カエルであるスズガエルＢｏｍｂｉｎａ ｂｏｍｂｉｎａの皮膚から単離された１４−アミノ酸ペプチドである（Ａｎａｓｔａｓｉ Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ， １９７１； ２７： １６６）。それは、それらのＣ末端デカペプチド領域における構造的相同を共有するペプチドの一種類に属する（Ｄｕｔｔａ Ａ．Ｓ．， Ｓｍａｌｌ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ； Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｂｉｏｌｏｇｙ， ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ， Ｃｈａｐｔｅｒ ２， ｐｐ ６６−８２）。目下、２つの哺乳類ボンベシン様ペプチド、即ちデカペプチドニューロメジンＢ（ＮＭＢ）および２３−残基アミノ酸、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）が同定されている。
【００１６】
ボンベシンは、受容体の異種集団での作用により多数の主要な役割を惹起する。ＢＢ１受容体は、ガストリン関連ペプチド（ＧＲＰ）およびニューロメジンＣ（ＮＭＣ）より高い親和性を有するニューロメジンＢ（ＮＭＢ）を結合し、そしてＢＢ２受容体はＮＭＢより高い親和性を有するＧＲＰおよびＮＭＣを結合する。さらに近年、ＢＢ３およびＢＢ４で示される２つのさらなる受容体亜型についての証拠が出現したが、しかし、限定された薬理学のために、目下、それらの機能についてはほとんどわかっていない。ＢＢ３およびＢＢ４受容体は中枢神経系内に不均質分布を有し、このことは、これらの受容体のための内因性リガンドが神経伝達を示差的に調整し得ることを示す。他の領域の間では、腹側中央視床下部中に存在する（Ｌａｄｅｎｈｅｉｍ Ｅ．Ｅ ｅｔ ａｌ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， １９９０； ５３７： ２３３−２４０）。
【００１７】
ボンベシン様免疫活性およびｍＲＮＡは、哺乳類脳中で検出された（Ｂｒａｕｎ Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｆｅ． Ｓｃｉ．， １９７８； ２３： ２７２１）（Ｂａｔｔｅｙ Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， ＴＩＮＳ， １９９１； １４：５２４）。ＮＭＢおよびＧＲＰは、種々の生物学的作用を媒介すると考えられる（再検討のためには、ＷＯ ９８／０７７１８参照）。
【００１８】
以下の特許出願は、ボンベシン受容体でＮＭＢおよび／またはＧＲＰの作用を相殺し得る化合物を開示する：ＣＡ ２０３０２１２， ＥＰ ０３０９２９７， ＥＰ ０３１５３６７， ＥＰ ０３３９１９３， ＥＰ ０３４５９９０， ＥＰ ０４０２８５２， ＥＰ ０４２８７００， ＥＰ ０４３８５１９， ＥＰ ０４６８４９７， ＥＰ ０５５９７５６， ＥＰ ０７３７６９１， ＥＰ ０８３５６６２， ＪＰ ０７２５８０８１， ＵＫ ２２３１０５１， ＵＳ ４９４３５６１， ＵＳ ５０１９６４７， ＵＳ ５０２８６９２， ＵＳ ５０４７５０２， ＵＳ ５０６８２２２， ＵＳ ５０８４５５５， ＵＳ ５１６２４９７， ＵＳ ５２４４８８３， ＵＳ ５４３９８８４， ＵＳ ５６２０９５５， ＵＳ ５６２０９５９， ＵＳ ５６５０３９５， ＵＳ ５７２３５７８， ＵＳ ５７５０６４６， ＵＳ ５７６７２３６， ＵＳ ５８７７２７７， ＵＳ ５９８５８３４， ＷＯ ８８／０７５５１， ＷＯ ８９／０２８９７， ＷＯ ８９／０９２３２， ＷＯ ９０／０１０３７， ＷＯ ９０／０３９８０， ＷＯ ９１／０２７４６， ＷＯ ９１／０４０４０， ＷＯ ９１／０６５６３， ＷＯ ９２／０２５４５， ＷＯ ９２／０７８３０， ＷＯ ９２／０９６２６， ＷＯ９２／２０３６３， ＷＯ ９２／２０７０７， ＷＯ ９３／１６１０５， ＷＯ ９４／０２０１８， ＷＯ ９４／０２１６３， ＷＯ ９４／２１６７４， ＷＯ ９５／００５４２， ＷＯ ９６／１７６１７， ＷＯ ９６／２８２１４， ＷＯ ９７／０９３４７， ＷＯ ９８／０７７１８， ＷＯ ００／０９１１５， ＷＯ ００／０９１１６。これらの出願中に開示された化合物は、前記の出願により、あるいは実際、ボンベシン受容体に関する任意の従来の化学出版物中に開示または示唆されない男性および／または女性性機能障害の予防または治療に用いられ得る、とわれわれは考える。
【００１９】
好ましい化合物
本発明が適用可能であるボンベシン受容体アンタゴニストとしては、非ペプチド化合物およびペプチド化合物が挙げられる。活性の実質的損失を伴わずに、経口投与、特にヒト経口投与のための組成物中に処方され得る化合物が好ましい。所望の特性を有する多数の非ペプチド化合物は、この範疇に入る。
【００２０】
Ａ）非ペプチドボンベシン受容体アンタゴニスト
本発明に用いるための化合物の好ましい一種類は、式（Ｉ）：
【化１】
2004525864.tif 000002
（式中、ｊは０または１であり、
ｋは０または１であり、
ｌは０、１、２または３であり、
ｍは０または１であり、
ｎは０、１または２であり、
Ａｒは、フェニル、ピリジルまたはピリミジルであって、各々置換されないか、あるいはアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アセチル、ニトロ、アミノ、−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ２および−ＣＯ２Ｒ１２から選択される１〜３つの置換基により置換され、
Ｒ１は、水素あるいは炭素数１〜７の直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、
【００２１】
Ｒ８は、水素であるかあるいはＲ１とともに炭素数３〜７の環を形成し、
Ｒ２は、水素あるいは１〜２個の酸素または窒素原子も含有し得る炭素数１〜８の直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、
Ｒ９は、水素であるか、あるいは酸素または窒素原子を含有し得る炭素数３〜７の環をＲ２とともに形成し、あるいはＲ２およびＲ９は一緒にカルボニルであり得るし、
Ａｒ１は、Ａｒから別々に選択され得るし、ピリジル−Ｎ−オキシド、インドリル、イミダゾリルおよびピリジルも含み得るし、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々別々に、水素および低級アルキルから選択され、Ｒ４は、Ｒ５とともに、酸素または窒素原子を含み得る炭素数２〜３の共有結合も形成し得るし、
Ｒ３は、Ａｒから別々に選択され得るし、あるいは水素、ヒドロキシ、−ＮＭｅ２、Ｎ−メチル−ピロリル、イミダゾリル、Ｎ−メチル−イミダゾリル、テトラゾリル、Ｎ−メチル−テトラゾリル、チアゾリル、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルコキシ、
【００２２】
【化２】
2004525864.tif 000003
（式中、ｐは０、１または２であり、そしてＡｒ２はフェニルまたはピリジルである）であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、各々別々に、水素、あるいは炭素数１〜７の直鎖、分枝鎖または環状アルキルから選択される）
のボンベシン受容体アンタゴニスト、ならびにその製薬上許容可能な塩を含む。
【００２３】
好ましい化合物は、式（Ｉａ）：
【化３】
2004525864.tif 000004
（式中、Ａｒは、置換されないかまたはイソプロピル、ハロ、ニトロおよびシアノから選択される１または２つの置換基で置換されるフェニルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり、
Ｒ７は、メチルまたは水素であり、
Ｒ３は、２−ピリジルまたはヒドロキシであり、そして
Ａｒ１は、インドリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシドまたはイミダゾリルである）
のものである。
その他の好ましい化合物は、式Ｉ：
（式中、Ａｒは非置換化フェニルであり、
Ｒ１は、シクロペンチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｒ４およびＲ５は水素であり、
Ｒ７はメチルであり、
Ｒ６は水素であり、
【００２４】
Ｒ３は、２つのイソプロピル置換基を有するフェニル、非置換化フェニルまたは
【化４】
2004525864.tif 000005
であり、そして
Ａｒ１はインドリルである）
のものである。
【００２５】
その他の好ましい化合物は、式Ｉ：
（式中、Ａｒは、２，６−ジイソプロピル−フェニル、４−ニトロ−フェニルおよび４−シアノ−フェニルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素であり、
Ｒ７はメチルであり、
Ｒ２は、水素またはシクロヘキシルであり、そして
Ｒ３は、ヒドロキシル、ピリジル、
【化５】
2004525864.tif 000006
である）
のものである。
【００２６】
目下、最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド（化合物１とも呼ばれる）およびその製薬上許容可能な塩である。
【００２７】
式（Ｉ）のその他の好ましい化合物は以下に記述され、そしてそれらの製薬上許容可能な塩も含まれる：
（Ｓ）Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド、
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド、
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−１−メチル−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミド、
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−３−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−３−ピリジン−２−イル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド、
【００２８】
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド、
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド、
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジメチルアミノ−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド、
（Ｓ）Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド、
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，２−ジメチル−１−フェニル）プロピル］−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド、
【００２９】
［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−｛３−［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ウレイド｝−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（２，２−ジメチル−４−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［３−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）ウレイド］−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−２−［３−（２，２−ジメチル−１−フェニル−プロピル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミド、
【００３０】
（Ｒ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−２−［３−（２，２−ジメチル−１−フェニル−プロピル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオンアミド、
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−（２，２−ジメチル−４−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド、
Ｎ−（２−シクロヘキシル−エチル）−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド、
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド、
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−プロピオンアミド、
【００３１】
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−プロピオンアミド、
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１，２，３、４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオンアミド、
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−フェニル−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
【００３２】
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−インダン−１−イル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド、
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミド、
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン−５−イル）−プロピオンアミド、
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド、
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド、
【００３３】
２−［３−（４−シアノ−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド、
【００３４】
（Ｓ）４−（３｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ウレイド）−安息香酸エチルエステル、
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド、
２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−３−（２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
【００３５】
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド、および
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［３−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−ウレイド］−２−メチル−３−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド。
【００３６】
本発明の目的のために用いられ得る別の好ましい種類の化合物は、式（ＩＩ）：
【化６】
2004525864.tif 000007
（式中、ｊは０、１または２であり、
ｋは０または１であり、
ｌは０、１、２または３であり、
ｍは０または１であり、
ｎは０、１または２であり、
ｑは０または１であり、
ｒは０または１であって、ｒが０である場合、Ａｒは水素により置換され、
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリルまたはチアゾリルであって、各々置換されないか、あるいはアセチル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｓＮＲ７Ｒ８（ここで、ｓは０、１、２または３であり、そしてＲ７およびＲ８は各々別々に、Ｈ、炭素数６までの直鎖または分枝鎖アルキルから選択されるか、あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、１または２個の酸素原子を含有し得る５−〜７員脂肪族環を形成する）から選択される１〜３つの置換基により置換され、
Ｒ１は、水素、あるいは炭素数６までの直鎖、分枝鎖または環状アルキル、あるいは１または２個の窒素または酸素原子を含有し得る炭素数５〜７のシクロアルキルであり、
【００３７】
Ｒ６は、水素、メチルであるかあるいはＲ１とともに、酸素または窒素原子を含有し得る炭素数３〜７の環を形成するか、あるいはＲ１と一緒にカルボニル基であり、
Ａｒ１は、Ａｒから別々に選択され得るし、インドリルまたはピリジル−Ｎ−オキシドであり得るし、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々別々に、水素および低級アルキルから選択され、
【００３８】
Ｒ２は、Ａｒから別々に選択されるか、あるいは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＭｅ２、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々別々に、水素、炭素数６までの直鎖または分枝鎖アルキルから選択されるか、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、１〜２個の酸素または窒素原子を含有し得る５−〜７員脂肪族環を形成し得る）であり、あるいはＲ２は、
【化７】
2004525864.tif 000008
（式中、ｐは０、１または２であり、そしてＡｒ２はフェニルまたはピリジルである）
であり、
【００３９】
Ｘは、以下の：
【化８】
2004525864.tif 000009
（式中、環窒素原子はそれらに結合される低級アルキル基を有し得るし、Ｒ１１およびＲ１２は別々に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アセチル、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３および−（ＣＨ２）ｔＮＲ１３Ｒ１４（ここで、ｔは０または１であり得るし、Ｒ１３およびＲ１４は、各々別々に、水素、炭素数６までの直鎖または分枝鎖アルキル、あるいは炭素数５〜７で、２個までの酸素または窒素原子を含有するシクロアルキルから選択される）から選択される）
のいずれかから得られる二価ラジカルである）
のものであり、ならびにその製薬上許容可能な塩を含む。
【００４０】
式（ＩＩ）により定義される種類内の化合物の好ましい種は、式（ＩＩａ）：
【化９】
2004525864.tif 000010
（式中、ｎは０または１であり、
【００４１】
Ａｒはフェニルまたはピリジルであって、これらは置換されないかまたはハロゲン、アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される１〜３つの置換基で置換され得るし、
Ａｒ１はＡｒから別々に選択されるか、あるいはピリジル−Ｎ−オキシドまたはインドリルであり、
Ｒ６は、Ｒ１とともに、酸素または窒素原子を含有し得る３〜７個の原子の脂肪環を形成するか、あるいはＲ１と一緒にカルボニル基であり、
【００４２】
Ｒ２は、Ａｒから別々に選択されるか、あるいは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ジメチルアミノ、テトラゾリルまたは−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々別々に、水素、またはメチルから選択される）であり、あるいはＲ２は、以下の：
【化１０】
2004525864.tif 000011
（式中、ｐは０、１または２であり、そしてＡｒ２はフェニルまたはピリジルである）
であり、
【００４３】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々別々に、水素およびメチルから選択され、そして
【００４４】
Ｘは、以下の：
【化１１】
2004525864.tif 000012
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は別々に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アセチル、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３および（ＣＨ２）ｔＮＲ１３Ｒ１４（ここで、ｔは０または１であり、Ｒ１３およびＲ１４は別々に、水素およびメチルから選択される）から選択される）
により表され、そしてその製薬上許容可能な塩を包含する。
【００４５】
一般式（ＩＩ）内の好ましい化合物の亜種は、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）：
【化１２】
2004525864.tif 000013
（式中、ＡｒおよびＲ２は別々に、フェニルまたはピリジルを表し、これらは置換されないか、あるいはハロゲン、アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される１〜３つの置換基で置換され得る）
を有し、その製薬上許容可能な塩を包含する。
【００４６】
式（ＩＩ）の範囲内の特に好ましい化合物は、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド（化合物２とも呼ばれる）およびその製薬上許容可能な塩である。
【００４７】
式（ＩＩ）の範囲内のその他の好ましい化合物は以下に記述され、そしてそれらの製薬上許容可能な塩も包含する：
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−メトキシメチル−シクロヘキシルメチル）−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−プロピオンアミド
【００４８】
（Ｓ）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド
（Ｓ）−２−［４−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−プロピオンアミド
【００４９】
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−（４−フェニル−オキサゾール−２−イルアミノ）−プロピオンアミド
（Ｓ）−２−（４−エチル−オキサゾール−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−プロピオンアミド
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド
【００５０】
（Ｓ）−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（イソキノール−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）−プロピオンアミド
【００５１】
（Ｓ）−２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−ｍ−トリルアミノ−プロピオンアミド
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
（Ｒ）−３−フェニル−２−フェニルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−フェニルエチルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−２−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、および
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（４−ニトロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド。
【００５２】
本発明のボンベシン受容体アンタゴニストの第三の種類は式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2004525864.tif 000014
（式中、ｋは、０、１または２であり、
ｌは、０、１、２または３であり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｘは、−ＣＯ−、−ＯＣＯ、−ＳＯ−および−ＳＯ２−であり、
Ａｒは、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダニル、インドリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ナフチル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、キノリニル、テトラニリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルであって、各々、置換されないか、あるいはアミノ、アセチル、アルキル（炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖）、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ピリジル、ピロリル、イソキサゾリル、フェノキシ、トリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０およびＣＯ２Ｒ１１（ここで、ｑは０、１または２であり、そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は各々別々に、水素、あるいは炭素数６までの直鎖または分枝鎖アルキル、あるいは１または２個の酸素または窒素原子を含有し得る炭素数５〜７の環状アルキルから選択され、あるいはＲ７およびＲ８またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、１または２個の酸素原子を含有し得る５−〜７員脂肪族環を形成し得る）から選択される１〜３つの置換基により置換され、
【００５３】
Ａｒ１はＡｒから別々に選択され得るし、ピリジル−Ｎ−オキシドであり得るし、
Ｒ１は、水素、あるいは炭素数６までの直鎖または分枝鎖アルキル、あるいは１または２個の酸素または窒素原子を含有し得る炭素数５〜７の環状アルキルであり、
【００５４】
Ｒ２はＡｒから別々に選択されるか、あるいは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＭｅ２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
【化１４】
2004525864.tif 000015
（式中、ｐは０、１または２であり、Ａｒ２はフェニルまたはピリジルであり、そしてＲ１２およびＲ１３は、各々別々に、水素、炭素数６までの直鎖または分枝鎖アルキル、あるいは炭素数５〜７の環状アルキルから選択される）
であり、
【００５５】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々別々に、水素および低級アルキルから選択され、そして
Ｒ６は水素、メチルであり、あるいはＲ１とともに、酸素または窒素原子を含有し得る炭素数３〜７の環を形成するか、あるいはＲ１およびＲ６は一緒にカルボニルであり得る）
を有し、その製薬上許容可能な塩を包含する。
【００５６】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい群では、
ｋは、０または１であり、
ｌは１であり、
ｍは、０または１であり、
ｎは０または１であり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）または−ＳＯ２−であり、
【００５７】
Ａｒは、ベンゾフリル、フリル、インドリル、イソキノリル、ナフチル、フェニル、ピリジル、キノリルまたはチエニルであって、各々、置換されないか、あるいはアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、１または２個の酸素または窒素原子を含有し得る炭素数５〜７の環を形成するか、あるいはＲ７およびＲ８は、水素、炭素数４までの直鎖または分枝鎖アルキル、あるいは炭素数５の環状アルキルから別々に選択され得る）で置換され、
Ａｒ１はＡｒ、好ましくはインドリルから別々に選択され、ピリジル−Ｎ−オキシドでもあり得るし、
Ｒ１およびＲ６は、炭素数５〜７の環状アルキルを形成し得るし、あるいはＲ１およびＲ６は一緒にカルボニルであり、
【００５８】
Ｒ２は非置換または置換ピリジルから別々に選択され、あるいは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＭｅ２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（Ｒ１２およびＲ１３は、各々別々に、ＨおよびＣＨ３から選択される）であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々別々に、水素およびメチルから選択される。
式（ＩＩＩ）の化合物の別の好ましい群では、
ｌは１であり、
ｍは１であり、
ｎは０であり、
Ｒ２は２−ピリジルであり、
Ｒ６はＲ１とシクロヘキシルを形成する。
【００５９】
特に好ましい群の化合物は、式（ＩＩＩａ）：
【化１５】
2004525864.tif 000016
（式中、Ａｒ、ｋおよびＸは最初に上で示された意味を有し、ピリジン環は１または２つの置換基により任意に置換され、ＲおよびＲ‘は別々に、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、１または２個の酸素または窒素原子を含有し得る５〜７員脂肪族環を形成するか、あるいはＲ７およびＲ８は、水素、炭素数５〜７の環状アルキルから別々に選択され得る）から選択される）
を有し、そしてそれらの製薬上許容可能な塩を包含する。化合物（ＩＩＩａ）のさらに別の組では、Ａｒはベンゾフリル、フリル、インドリル、イソキノリル、ナフチル、フェニル、ピリジル、キノリルまたはチエニルであって、各々置換されないか、あるいはアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、１または２個の酸素または窒素原子を含有し得る５〜７原子の環を形成し得るか、あるいはＲ７およびＲ８は、水素、または炭素数５〜７の環状アルキルから別々に選択され得る）から選択される１〜２つの置換基で置換され、そしてＸは−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２である。
【００６０】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましいＮ末端アミド誘導体
Ｎ末端アミド誘導体、即ち、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩＩ）の化合物の中で、以下の化合物が最も好ましい：
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−ニトロ−ベンズアミド、
【００６１】
Ｃ−ジメチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド、
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
【００６２】
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、および
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイル｝−１−メチル−エチル）−アミド。
式（ＩＩＩ）のその他の好ましいＮ末端アミド誘導体としては、以下のものが挙げられる：
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド、
【００６３】
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−メチル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド、
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−メトキシ−ベンズアミド、
【００６４】
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−メタンスルホニル−ベンズアミド、
３−シアノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド、
【００６５】
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−３−メタンスルホニル−ベンズアミド、
ジメチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド、
【００６６】
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−３−メチル−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド、
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−ニトロ−ベンズアミド、
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−メチル−ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｐ−トイル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド、
【００６７】
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｏ−トイル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｍ−トイル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド、
【００６８】
（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−チオフェン−３−イル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド、
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−イソニコチンアミド、
フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
【００６９】
５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
【００７０】
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
１Ｈ−インドール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
１Ｈ−インドール−７−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
【００７１】
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
イソキノリン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
【００７２】
キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
キノリン−８−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２［２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−メトキシ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
【００７３】
（Ｓ）−２−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［２−（２−ニトロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、および
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−ピロール−１−イル−ベンズアミド。
【００７４】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましいＮ末端ウレタン誘導体
Ｎ末端ウレタン誘導体、即ち、Ｘが−ＯＣ（＝Ｏ）−である式ＩＩＩの化合物の中で、以下の化合物が特に好ましい：
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ナフタレン−１−イルメチルエステル、
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３，４−ジクロロ−ベンジルエステル、
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−ニトロ−ベンジルエステル、
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル、
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸キノリン−６−イルメチルエステル、
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸キノリン−６−イルメチルエステル、
【００７５】
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−シアノ−ベンジルエステル。
式（ＩＩＩ）のその他の好ましいＮ末端ウレタン誘導体としては、以下のものが挙げられる：
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルエステル、
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ナフタレン−２−イルメチルエステル、
【００７６】
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸インダン−２−イルエステル、
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸−４−メトキシ−ベンジルエステル、
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸−４−クロロ−ベンジルエステル、
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸−２−フルオロ−ベンジルエステル、
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸−２−クロロ−ベンジルエステル、
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸−４−ニトロ−ベンジルエステル、
【００７７】
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸−２−メチル−ベンジルエステル、
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルエステル、
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸−２−メトキシ−ベンジルエステル、
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸−４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル、
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸−３−エトキシ−ベンジルエステル、
【００７８】
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸−３−シアノ−ベンジルエステル、
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸−２，４−ジクロロ−ベンジルエステル、
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸−３−メトキシ−ベンジルエステル、
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸−３−フェノキシ−ベンジルエステル、
【００７９】
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸−４−メチル−ベンジルエステル、および
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸−２，３−ジクロロ−ベンジルエステル。
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましいＮ末端スルホンアミド誘導体
Ｎ末端スルホンアミド誘導体（Ｘが−ＳＯ２−である式（ＩＩＩ）の化合物）の中で、以下の化合物が特に好ましい：
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
【００８０】
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（ビフェニル−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（５−メチル−２−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、および
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｐ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド。
【００８１】
式（ＩＩＩ）のさらに好ましいＮ末端スルホンアミド誘導体としては、以下のものが挙げられる：
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
【００８２】
（Ｓ）−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド、
【００８３】
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
【００８４】
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（トルエン−３−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド、
【００８５】
（Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（２−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
【００８６】
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
３−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチルスルファモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（５−イソキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
【００８７】
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（２−ニトロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
【００８８】
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（８−ニトロ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２，４，６−トリクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
【００８９】
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（５−メチル−２−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｐ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド、
２−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル、
【００９０】
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（２，４−ジニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
【００９１】
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、
【００９２】
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、および
（Ｓ）−２−（４−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド。
【００９３】
前記の一般式の化合物は、光学的に活性である。したがって本発明の範囲は、以下も包含する：
・前記の一般式の化合物のすべての立体異性体。
・前記の化合物の溶媒和物、水和物および多形相（異なる結晶格子記述子）。
・前記の化合物の製剤組成物。
・当業者が考えつくような前記の化合物のプロドラッグ（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ． Ｓｕｅｃ．， １９８７； ２４： ２３３−２４６参照）。
【００９４】
本発明により意図されるアルキル基としては、特に別記された場合を除いて、炭素数１〜８の直鎖、分枝鎖または環状炭素鎖が挙げられる。代表的基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルヘキシル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等である。
低級アルキル基としては、炭素数６までの炭素鎖が挙げられる。本発明により意図されるシクロアルキル基は、炭素数３〜７のもの、例えばシクロペンチルおよびしクロヘキシルを含む。それらは、ハロゲン、ニトロ、アルキルおよびアルコキシから選択される１〜３つの基で置換され得る。
【００９５】
本発明により意図されるアルコキシ基は、別記しない限り、炭素数１〜６の直鎖および分枝鎖炭素鎖をともに含む。代表的基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシおよびヘキソキシである。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むよう意図される。「アミン」という用語は、遊離アミノ、アルキル化アミンおよびアシル化アミンを含むよう意図される。
「対象」という用語は、動物、特に哺乳類、さらに特にヒトを含む。
【００９６】
光学異性体および塩
前記の一般式の化合物はすべて、少なくとも１つのキラル中心を有し、そしていくつかは、それらの構造によって、多重キラル中心を有する。特に本発明の化合物は、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、あるいは混合または個々の光学的エナンチオマーとして存在し得る。本発明は、すべてのこのような形態の化合物を意図する。ジアステレオマーの混合物は、典型的には、以下でさらに詳細に記載される反応の結果として得られる。個々のジアステレオマーは、慣用的技法により、例えばカラムクロマトグラフィーまたは反復再結晶化により、ジアステレオマーの混合物から分離され得る。個々のエナンチオマーは、当業界で周知の慣用的方法により、例えば光学的活性化合物を用いて塩に転化し、その後クロマトグラフィーまたは再結晶化および非塩形態への再転化により、分離され得る。
【００９７】
塩を生成するのが適切である場合、製薬上許容可能な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、酢酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコイルアルサニレート、へキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、パモエート（エンボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トリエチオダイド、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が挙げられる。
【００９８】
好ましい塩は、強酸から作られる。このような塩としては、塩酸塩、メシレートおよび硫酸塩が挙げられる。
【００９９】
その他の非ペプチドボンベシンアンタゴニスト
本発明に用いるのに適していると考えられるその他の非ペプチドボンベシンアンタゴニストは、以下の文書中に記載され、特許請求されている：ＷＯ ００／０９１１５、ＷＯ ００／０９１１６、ＷＯ ９２／０７８３０、ＪＰ ０７２５８０８１およびＷＯ ９８／０７７１８（これらの記載内容は、参照により本明細書中に含まれる）。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
式（Ｉ）の化合物の製造は、ＷＯ ９８／０７７１８（この記載内容は、参照により本明細書中に含まれる）に記載されている。
【０１０１】
式（ＩＩ）の化合物の製造方法
本明細書全体を通して、以下の略号は下記の意味を有する：
ＮＥｔ３：  トリエチルアミン
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
ＨＢＴＵ：  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＰＥＡ：  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
【０１０２】
ＤＭＦ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＥＢＡ：  ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
ＢＯＣ２Ｏ：  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸
ＤＭＡ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＥｔＯＡｃ：  エチルアセテート
ＭｅＯＨ：  メタノール
Ｔｒｐ：  トリプトファン
Ｐｈ：  フェニル
ＨＰＬＣ：  高速液体クロマトグラフィー
ＮＰ：  順相
ＲＰ：  逆相
ＤＭＡＰ：  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＯＡｃ：  アセテート
ＯＢ：  エストラジオールベンゾエート
【０１０３】
Ｘがオキサゾリルである式（ＩＩ）の化合物の製造は、中間体４ａまたは４ｂを介しての４段階での実施例９〜１２の化合物を例証するスキーム１に示されている。
・メチルエステルのｐ−ニトロフェニルカルバメート（中間体１）の生成およびその後の水性アンモニアによる処理による第一尿素（中間体２）の生成。
・２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノンによる第一尿素の環化によるオキサゾール環（中間体３）の生成。
・メチル−エステル−保護基の加水分解は、中間体４ａまたは４ｂを生じる。
・ＨＢＴＵを用いてアミンＺ２と中間体４ａまたは４ｂを反応させて、アミド結合を形成して、所望の化合物を得る。
【化１６】
2004525864.tif 000017
【０１０４】
前記のスキームにおいて、
ｉ）ａ）４−ニトロフェニルクロロホルメート、ＮＥｔ３、ＴＨＦｂ）水性ＮＨ３
ｉｉ）灌流（３ａ）でのトルエン／ジオキサン中の２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノン、あるいは灌流（３ｂ）での１，２−ジクロロエタン
ｉｉｉ）ＬｉＯＨ、ジオキサン、Ｈ２Ｏ
ｉｖ）ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、Ｚ２
【０１０５】
スキーム２は、中間体２ａからの実施例１３〜１５の化合物の合成を記載する。
・第一尿素を、基Ｚ３を含有する適切なブロモメチルケトンで環かして、オキサゾール環（中間体５）を形成する。
・その結果生じた中間体５ａ、５ｂまたは５ｃのメチルエステル保護基の加水分解は、中間体６ａ〜ｃを生じる。
・ＨＢＴＵの存在下での中間体６ａ、６ｂまたは６ｃと［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］メタンアミンとの反応は、アミド結合を生じて、所望の化合物を生成する。
【化１７】
2004525864.tif 000018
【０１０６】
前記のスキームにおいて、
ｉ）ＤＭＦ、３０℃
ｉｉ）ＬｉＯＨ、ジオキサン、Ｈ２Ｏ
ｉｉｉ）ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］メタンアミン（ＷＯ ９８／０７７１８に記載）
【０１０７】
スキーム３は、実施例１６〜２３の化合物に関する二段階合成を記載する。反応は、選択的に「一ポット」過程として実行されるが、この場合、
・銅触媒反応を用いて、化合物Ｚ５−ＢｒまたはＺ５−Ｃｌの芳香族環を図示されたアミノ酸のＮ末端に付加する。
・ＨＢＴＵの存在下での、その結果生じた酸と［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］メタンアミンまたは［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミンとの間のアミド結合の形成は、所望の化合物を生成する。
【化１８】
2004525864.tif 000019
【０１０８】
前記のスキーム中で：
ｉ）  ａ）１０％ＣｕＩ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１３０℃
ｂ）ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦおよび［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］メタンアミン（ＷＯ ９８／０７７１８に記載）または［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ ９８／０７７１８に記載）
ｉｉ）  ａ）５〜１０％ＣｕＩ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＥＢＡ、Ｐｄ（Ｐ（ｏ−トリル）３）Ｃｌ２、ＤＭＦ、１３０℃
ｂ）ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦおよび［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］メタンアミン（ＷＯ ９８／０７７１８に記載）または［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ ９８／０７７１８に記載）
＊結合点を表す。
スキーム４は、実施例２４の化合物の二段階一ポット合成を記載する：
・銅触媒反応を用いて、芳香族環をアミノ酸（中間体８）のＮ末端に付加し、次に、ｉｎ ｓｉｔｕＨＢＴＵアミド結合形成反応により所望の化合物を得る。
【化１９】
2004525864.tif 000020
【０１０９】
前記のスキーム中で：
ｉ）  １０％ＣｕＩ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＡ、９０℃
ｉｉ）  ＨＢＴＵ、ＮＥｔ３、ＤＭＡ、［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ ９８／０７７１８に記載）
【０１１０】
スキーム５は、以下の過程により、中間体１０を介しての実施例２５〜２７の化合物の合成を記載する：
・アミノ酸（中間体７）のＮ−ＢＯＣ保護により基Ｒ５およびＡｒ１を提供する。
ＨＢＴＵを用いた保護化アミノ酸とアミンとの反応は、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６を提供し、それにより中間体９を生成する。
・中間体９のＮ−ＢＯＣ脱保護化は、中間体１０を生じる。
・適切なアルデヒドＺ６ＣＨＯによる中間体１０の還元的アミノ化は、所望の化合物を生成する。
【化２０】
2004525864.tif 000021
【０１１１】
前記のスキームにおいて：
ｉ）  ＢＯＣ２Ｏ、Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン、水
ｉｉ）  ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ ９８／０７７１８に記載）、ＤＭＦ
ｉｉｉ）  ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２
ｉｖ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、１，２−ジクロロエタン
＊結合点を表す。
【０１１２】
スキーム６は、中間体１３の合成を記載する。
・水素化ナトリウムを用いて、アルコール１１をメチル化する。
・その結果生じたニトリルを、水素雰囲気下でラネーニッケルを用いて還元する。
【化２１】
2004525864.tif 000022
前記のスキームにおいて：
ｉ）  ＮａＨ、ＣＨ３Ｉ、ＴＨＦ
ｉｉ）  ラネーニッケル、エタノール性アンモニア、Ｈ２、３４５ ｋＰａ
【０１１３】
中間体１３
Ｃ−（１−メトキシメチル−シクロヘキシル）−メチルアミン
【化２２】
2004525864.tif 000023
スキーム６に示されたように、前記の化合物を調製した。
１．アルゴン下で０℃で、水素化ナトリウム（８６２ｍｇ， ２１．５ｍｍｏｌ， 油中６０％）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中にとった。これに、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のヨウ化メチル（１．３４ｍｌ， ２１．６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニトリル（１．０ｇ， ７．１８ｍｍｏｌ；Ｊ． Ｆｒｏｈｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９４， ３７， １８７９−９１参照）の溶液を４５分間に亘って滴下した。付加が完了したら、反応混合物を室温で一夜撹拌し、その後、ｉ−プロパノール、その後水（１００ｍｌ）を用いて反応を停止させた。次に混合物をジクロロメタン（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。併合有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去した。ヘプタン／酢酸エチル（４：１）を用いたクロマトグラフィーにより残渣を精製した。減圧下での溶媒の除去により、１−メトキシメチル−シクロヘキサンカルボニトリル（１．１ｇ， ８８％）を薄黄色油として得た。
【化２３】
2004525864.tif 000024
【０１１４】
２．エタノール性アンモニア（６０ｍｌ）中の１−メトキシメチル−シクロヘキサンカルボニトリル（１．１ｇ， ７２ｍｍｏｌ）に、ラネーニッケル触媒（０．５５ｇ，水およびエタノールで予備洗浄した）を付加した。反応混合物を３０℃で水素（３４５ ｋＰａ）下で１６時間振盪した。キーゼルグールの床を通して非常に注意深く触媒を濾し取って、エタノールで洗浄した。減圧下で溶媒を除去して、中間体１３（１．１２ｇ， ９９％）を黄色油として得た。
【化２４】
2004525864.tif 000025
【０１１５】
式（ＩＩＩ）の化合物に関する製造方法
Ｘが−ＣＯ−である式（ＩＩＩ）の化合物は、適切な触媒の存在下で、適切な極性溶媒中で、式（ＩＩＩ−１）：
Ａｒ−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯＨ          （ＩＩＩ−１）
の酸またはその誘導体を式（ＩＩＩ−２）：
【化２５】
2004525864.tif 000026
のアミンを用いて縮合することにより、調製され得る。この場合、置換基Ａｒ、Ａｒ１およびＲ１〜Ｒ６ならびにパラメーターｋ〜ｎの値は、式（ＩＩＩ）に関して前記されたものと同様であり、任意に、その結果生じた生成物を製薬上許容可能な塩に転化する。例えば縮合は、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を触媒として用いて、ジメチルホルムアミド中で実行され得る。
【０１１６】
Ｘが−ＯＣ（＝Ｏ）−である式（ＩＩＩ）の化合物は、塩基の存在下で、適切な極性溶媒中で、式（ＩＩＩ−３）：
Ａｒ−（ＣＨ２）ｋ−ＯＨ          （ＩＩＩ−３）
のアルコールからカルボネートを生成し、そしてカルボネートを式（ＩＩＩ−２）：
【化２６】
2004525864.tif 000027
のアミンと反応させることにより、調製され得る。この場合、置換基Ａｒ、Ａｒ１およびＲ１〜Ｒ６ならびにパラメーターｋ〜ｎの値は、式（ＩＩＩ）に関して前記されたものと同様であり、任意に、その結果生じた生成物を製薬上許容可能な塩に転化する。例えば式（ＩＩＩ−３）の化合物を、触媒としてピリジンを用いて、ジクロロメタン中のニトロフェニルクロロホルメートと反応させて、その結果生じたカルボネートを、触媒としてＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンを用いて、ジメチルホルムアミド中で式（ＩＩＩ−２）のアミンと反応させられ得る。
【０１１７】
Ｘが−ＳＯ２−である式（ＩＩＩ）の化合物は、触媒としての塩基の存在下で、適切な極性溶媒中で、式（ＩＩＩ−４）：
Ａｒ−（ＣＨ２）ｋ−ＳＯ２Ｃｌ          （ＩＩＩ−４）
のスルホニルクロリドを、式（ＩＩＩ−２）：
【化２７】
2004525864.tif 000028
のアミンと縮合させることにより、調製され得る。この場合、置換基Ａｒ、Ａｒ１およびＲ１〜Ｒ６ならびにパラメーターｋ〜ｎの値は、式（ＩＩＩ）に関して前記されたものと同様であり、任意に、その結果生じた生成物を製薬上許容可能な塩に転化する。例えば縮合は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンの存在下で、ジメチルホルムアミド中で実行され得る。
【０１１８】
前記の方法において、式（ＩＩＩ−２）のアミンは、好ましくは式（ＩＩＩ−５）：
【化２８】
2004525864.tif 000029
（式中、ピリジン環は、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、１または２個の酸素または窒素原子を含有し得る炭素数５〜７の環を形成するか、あるいはＲ７およびＲ８は、水素、炭素数１〜５の環状アルキルから別々に選択され得る）から選択される１または２つの置換基ＲおよびＲ‘により任意に置換される）
のキラルアミンである。メトキシが、キラルアミン（ＩＩＩ−６）：
【化２９】
2004525864.tif 000030
の場合のように、特に好ましい置換基である。
【０１１９】
Ｂ）ペプチドボンベシン受容体アンタゴニスト
ペプチドであり、そして本発明に用いるのに適していると考えられるボンベシンアンタゴニストは、以下の文書に記載されている（これらの記載内容は、参照により本明細書中に含まれる）：
【化３０】
2004525864.tif 000031
【化３１】
2004525864.tif 000032
【０１２０】
製剤組成物
本発明の化合物から製剤組成物を調製するためには、不活性な製薬上許容可能な担体は、固体または液体であり得る。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、サッシェおよび座薬が挙げられる。
【０１２１】
固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑剤、沈殿防止剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１つまたはそれ以上の物質であり得る。それは封入物質でもあり得る。粉末においては、担体は、微粉砕活性構成成分との混合物中に存在する微粉砕固体である。錠剤においては、活性構成成分は、適切な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。粉末および錠剤は、好ましくは５％〜約７０％の活性構成成分を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点蝋、ココアバター等である。
【０１２２】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。活性化合物の滅菌水または水−プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体調製物の一例として記述され得る。液体調製物は、彗星ポリエチレングリコール溶液中でも処方され得る。経口投与のための水性溶液は、水中に活性構成成分を溶解し、そして適切な着色剤、風味剤、安定剤および増粘剤を所望により付加することにより調製され得る。経口使用のための水性懸濁液は、粘性物質、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび製剤処方物業界で既知のその他の沈殿防止剤と一緒に水中に微粉砕活性構成成分を分散することにより製造され得る。
【０１２３】
好ましくは、医薬製剤は、単位投与形態である。このような形態では、調製物は、適量の活性構成成分を含有する単位用量に分けられる。単位投与形態は包装製剤であり、パッケージは個別量の調製物を含有し、例えばバイアルまたはアンプル中の充填錠剤、カプセルおよび粉末であり得る。単位投与形態は、カプセル、サッシェまたは錠剤それ自体でもあり得るし、あるいはそれは適切な数のこれらの包装形態のいずれかであり得る。
【０１２４】
座薬製剤を調整するためには、低融点蝋、例えば脂肪酸グリセリドおよびココアバターの混合物をまず融解し、そして例えば撹拌により、活性成分をその中に分散させる。次に融解均質混合物を便利なサイズの金型に注ぎ入れて、冷却させ、固化させる。
ヒトへの経口投与に適応される組成物、特に単位投与形態の組成物が好ましい。
【０１２５】
組合せ療法
いかなる特定の理論または教示にも縛られることなく、ボンベシン受容体アンタゴニストは、１つまたはそれ以上の血管拡張薬、ホルモン療法または神経伝達物質モジュレーターと組合せて、薬剤の一部として用いられ得る、と本発明人等は考える。このような製品は、性機能障害の治療において用いられまたは試験される。器官（心因性というよりむしろ）起源性の性機能障害の治療のための血管拡張薬は、局所的血流または潤滑性分泌物において、陰茎、陰核または膣レベルで作用する。性機能障害の治療に有用な血管拡張薬としては、アルプロスタジルまたはフェントラミン、ＮＯ（酸化窒素）強化剤、例えばＬ−アルギニン、およびＰＤＥ５阻害剤、例えばシルデナフィル、またはそれらの製薬上許容可能な塩（Ｓｃｒｉｐ’ｓ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ， ｐ．１９４−２０５， ２０００）（Ｓａｃｈｓ Ｂ．Ｄ．， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗ， ２０００， ２４， ５４１−５６０， Ｂｅｎｅｔ ａｎｄ Ｍｅｌｍａｎ， １９９５， Ｕｒｏｌ． Ｃｌｉｎ． Ｎ． Ａｍｅｒ． ２２：６９９−７０９）、ＶＩＰ（バソインテスティナルペプチド）強化剤（Ｓｃｒｉｐ’ｓ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ， ｐ．１９４−２０５， ２０００）またはアンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト、例えばロサルタン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｍｅｅｔｉｎｇ， Ｎｅｗ Ｏｒｌｅａｎｓ， ２０００）が挙げられる。
【０１２６】
器官性および心因性の性機能障害の治療に有用なホルモン療法としては、ステロイドホルモンのモジュレーター、ステロイドホルモンまたはホルモン産物（合成ホルモンを含む）、例えばエストロゲン（Ｓｃｒｉｐ’ｓ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ， ｐ．１９４−２０５， ２０００）またはアンドロゲン、例えばテストステロン（Ｓｃｒｉｐ’ｓ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ， ｐ．１９４−２０５， ２０００， Ｓａｃｈｓ Ｂ．Ｄ．， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗ， ２０００， ２４， ５４１−５６０）が挙げられるが、これらは性的欲求および性的興奮に関連したＣＮＳの領域で作用する（Ｗｉｌｓｏｎ ＣＡ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｍａｌｅ ａｎｄ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ． Ｉｎ： Ｓｅｘｕａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｒｉｌｅｙ ＡＪ， Ｐｅｅｔ Ｍ， Ｗｉｌｓｏｎ ＣＡ（Ｅｄｓ）， Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ． １９９３： １−５８）。
【０１２７】
心因性および器官性性機能障害の両方の治療に有用な神経伝達物質モジュレーターとしては、神経伝達物質アゴニストおよびアンタゴニスト、例えばカテコールアミンアゴニスト、例えばＤ２アゴニストキネロラン，５ＨＴ２アンタゴニスト、例えばリタンセリン、モノアミン合成修飾剤、例えばカテコールアミン代謝または再取り込みを阻害するモノアミン代謝または取込修飾剤であるパラクロロフェニルアラニンを用いた内因性５ＨＴ活性、例えば５ＨＴ合成の阻害を低減する治療薬、例えば、三環式抗うつ薬、例えばイミプラミンが挙げられる（Ｗｉｌｓｏｎ ＣＡ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｍａｌｅ ａｎｄ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ． Ｉｎ： Ｓｅｘｕａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｒｉｌｅｙ ＡＪ， Ｐｅｅｔ Ｍ， Ｗｉｌｓｏｎ ＣＡ（Ｅｄｓ）， Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ． １９９３： １−５８）。
【０１２８】
この組合せ療法の使用は、単一用量中の薬剤の両構成成分、即ちボンベシン受容体アンタゴニストおよび血管拡張薬、ホルモン療法薬または神経伝達物質モジュレーター薬の投与を可能にする療法の調製を包含する。好ましい処方物は、経口投与を可能にする。しかしながら、座薬、クリーム、経皮パッチまたは注射による投与も、本発明の一部である。あるいは、血管拡張薬、ホルモン療法薬または神経伝達物質モジュレーター薬の経路とは別個の経路を介してのボンベシン受容体アンタゴニストの投与を可能にする処方物を、本発明人等は意図する。このような経路としては、例えばボンベシン受容体アンタゴニストの経口投与、ならびに血管拡張薬の経皮パッチ適用が挙げられる。したがって、ボンベシン受容体アンタゴニストの単位投与が血管拡張薬、ホルモン療法薬または神経伝達物質モジュレーター薬の単位投与と関連して起こるキットが提供され得る。例えば、ボンベシン受容体アンタゴニストが錠剤カプセルまたは経口投与用のその他の単位投与形態として商法され，そして血管拡張薬が経皮パッチとして提供されるキットの場合、２つの投与形態は、錠剤等を含有する区画が経皮パッチを含有する区画の上に生じる２列引き剥がしストリップの形態で提供され得る。患者がそれらを一緒に摂るのを容易にし、そして患者がそのように実行した場合に容易に気づくよう、２つの投薬形態が空間的に関連した他の形態の包装は、当業者が容易に思い浮かべ得る。当該キットは、キットの個々の構成成分が投与さるべき時間および方法に関する使用説明書も含有する。
【０１２９】
ここで実施例のみにより本発明の実行方法を説明するが、いかの実施例に関しては、ある実施例は予備的なものであり、またある実施例は生物学的試験の結果を説明する。
【０１３０】
実施例１
雌ラット性的前受容性ｐｒｏｃｅｐｔｉｖｉｔｙに及ぼす（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル−メチル］−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド（化合物（１））の作用
【化３２】
2004525864.tif 000033
卵巣摘出成体雌スプラグ−ダウレイＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１８０〜２００ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから）を逆転照明系の１２時間明暗（７．００〜１９．００消灯）中で、６つの群に収容した。卵巣摘出の２週間後に、それらを性活動試験に用いた。実験は、暗期間中に少なくとも５時間で開始した。
【０１３１】
３０ｃｍの高い壁に取り囲まれた直径９０ｃｍの円形領域で試験を実行した。ケージの前面が壁と「直接くっつく」よう、そして２つのケージが互いに反対向きになるよう、前面が金網の２つの小ケージ（１５ｘ１５ｃｍ）を壁に固定する。それらは、２匹の刺激動物を含入した：即ち無傷の性経験済雄および受容雌（卵巣摘出済み。コーン油中に溶解した５μｇのエストラジオールベンゾエートでプライムしそして皮下注射した４８時間後に、試験し、ならびに０．５ｍｇのプロゲステロンでプライムした４時間後に試験する）。性的ナイーブ試験および対照動物を用いた。試験の４８時間前に、試験および対照動物をともに、５μｇのエストラジオールベンゾエートでプライムした。正の対照として用いられる動物に関しては、プロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ）をコーン油に溶解し、試験の４時間前に皮下（ｓ．ｃ．）投与した。試験および対照動物を１０分の期間に一度に１匹ずつ当該エリアに導入した。１０分の試験中、試験または正の対照動物が各刺激動物を検査するのに費やす時間に注目した。動物ごとにエリアを完全に清浄にした。雄／雌刺激ボックスの位置は、場所の好みを避けるために、動物間で無作為化した。刺激動物を調べるのに要した全時間から、雄マイナス雌刺激を調べるのに要した時間のパーセンテージの差を算定した。
【０１３２】
化合物（１）を１００％β−シクロデキストリン中に溶解し、次に生理食塩水で希釈して、５０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの最終溶液とした。それを、試験の１時間前に、１ｍｇ／ｋｇの投与容積中に３および１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。プロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ）をコーン油中に溶解して、正の対照として試験の４時間前に皮下（ｓ．ｃ．）投与した。
化合物（１）は、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤを用いて、雄刺激を検査するのに費やされる時間のパーセンテージを用量依存的に（３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）増大した（図１参照）。この用量の作用は、プロゲステロン（ｐｒｏｇ．）の作用と類似した（＊Ｐ＜０．０５， ＊＊Ｐ＜０．０１  クルスカル−ウォーリス試験その後、マン−ホィットニー試験対ビヒクル）。
【０１３３】
実施例２
雌ラット性的受容性に及ぼす化合物（１）の作用
卵巣摘出成体雌スプラグ−ダウレイＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１８０〜２００ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから）を逆転照明系の１２時間明暗（７．００〜１９．００消灯）中で、６つの群に収容した。卵巣摘出の２週間後に、それらを性活動試験に用いた。実験は、暗期間中に少なくとも５時間で開始した。
【０１３４】
化合物（１）を１００％β−シクロデキストリン中に溶解し、次に生理食塩水で希釈して、５０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの最終溶液とした。それを、１ｍｇ／ｋｇの投与容積中に１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。キネロラン（６．２５μｇ／ｋｇ）を水中に溶解して、正の対照として投与した。試験の４８時間前に、卵巣摘出雌ラット（前記）をコーン油中に溶解した５μｇのエストラジオールベンゾエートでプライムしそして皮下注射した。これは、卵巣摘出雌における性行動を再確立しないが、しかし性行動を刺激するための薬理学的作用物質に関する最小限のホルモンバックグラウンドを提供する低容量のエストロゲンである。雌を一連の精力的な雄ラットと一緒に入れて、１０ヶ月間置いた。
【０１３５】
動物の前湾姿勢応答を記録し、前記のように背乗り（即ち前湾指数ＬＱ）として表した。ＬＱ＜２０を示す動物は非受容性であると考えられ、試験に含めた。化合物の投与前に各ラットを試験し、次に、注射後に同様に試験した。処置前時間は、化合物（１）およびビヒクル（５０％β−シクロデキストリン、ｉ．ｐ．）に関しては１時間、またはキネロランに関しては９０分であった。
【０１３６】
図２に示したように、キネロラン（６．２５μｇ／ｋｇ， ｓ．ｃ．）の１回投与は、投与前に示されたＬＱと比較して、投与の９０分後にＬＱを有意に（Ｐ＜０．０１）増大した（ペアｔ検定）。
【０１３７】
実施例３
雌ラット性的前受容性ｐｒｏｃｅｐｔｉｖｉｔｙに及ぼす化合物（１）の反復投与の作用
本試験では、高用量の化合物（１）（１５ｍｇ／ｋｇ）の反復投与が依然として前受容性の刺激を生じるか否かを、われわれは調べた。
卵巣摘出成体雌スプラグ−ダウレイＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１８０〜２００ｇ）を逆転照明系の１２時間明暗（５．００〜１７．００消灯）中で、５つの群に収容した。卵巣摘出の少なくとも２週間後に、それらを実験に用いた。試験の４８時間前に、エストラジオールベンゾエート（コーン油中５μｇ／０．１ｍｌ， ｓ．ｃ．）で動物をプライムした。１日目に、正の対照として、試験の４時間前にプロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ、コーン油中、ｓ．ｃ．）を群の１つに投与した。化合物（１）（１５ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｐ．）を、試験の１時間前に、５０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中で投与した。試験を１０分間持続し、前記と同様に実行した。刺激動物を調べるのに要した全時間から、雄マイナス雌刺激を調べるのに要した時間のパーセンテージの差を算定した。１日目および１５日目に、動物に試験を施した。２日目から１４日目まで、化合物（１）群には化合物（１５ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｐ．）を毎日注射し、一方、ビヒクルおよびプロゲステロン群には、ビヒクルを注射した。１５日目に、１日目に関して記載したのと同様に、試験を再び行なった。
【０１３８】
１日目に、プロゲステロンおよび化合物（１）はともに、ビヒクル群と比較して、前受容性に及ぼす刺激作用を有した（＊＊Ｐ＜０．０１、ＡＮＯＶＡ検定、その後ダンネット検定）。１５日目に、同様の刺激作用を観察した（＊＊Ｐ＜０．０１、ＡＮＯＶＡ検定、その後ダンネット検定）（図３参照）。各処置群に関して、１日目および１５日目の作用間に有意差は観察されなかった（ペアｔ検定）。プロゲステロンおよび化合物（１）の作用は、統計学的に類似した。実験の途中で、群間に体重または全身行動の変化は観察されなかった。
【０１３９】
この試験から、化合物（１）（１５ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｐ．）は、プロゲステロンに匹敵する雌ラットにおける前受容性に及ぼす刺激作用を有し、そしてこのような作用は、化合物の反復投与による影響を受けず、これは十分に耐容されると思われる、とわれわれは結論し得る。
【０１４０】
実施例４
雌ラット性的前受容性ｐｒｏｃｅｐｔｉｖｉｔｙに及ぼす化合物（１）の脳室内投与の作用
この影響に関する作用部位を明らかにするために、われわれは化合物（１）を脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）投与した。
【０１４１】
卵巣摘出雌ラット（スプラグ−ダウレイＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ， ＵＫから）をステンレススチールカニューレ（長さ６ｍｍ、Ｏ．Ｄ． ０．７５ｍｍ）を定位固定移植し、歯科用セメントで適所に保持した。動物を３つの群で収容し、逆転照明系の１２時間明暗（５．００〜１７．００消灯）に戻した。カニューレの正しい配置を死後査定した。ラットは、卵巣摘出の２週間後に、試験に用いた。実験は、暗期間中に少なくとも５時間で開始した。試験の４８時間前に、５μｇのエストラジオールベンゾエート（ｓ．ｃ．，コーン油中）で動物をプライムし、試験前の２連続日に１０分間、装置（刺激動物の非存在下で）に適応させた。１０分試験は、前記と同様に実行した。刺激動物を調べるのに要した全時間から、雄−雌刺激を調べるのに要した時間のパーセンテージの差を算定した。
【０１４２】
化合物（１）を生理食塩水中の５０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中に溶解した。それを、ポンプセットの助けを借りて、３０秒間、ｉ．ｃ．ｖ．投与して、１０μｌ／分の流量を送達した。投与容積は５μｌ／ラットであった。化合物を試験の１０分前に投与した。プロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ）をコーン油に溶解し、正の対照として試験の４時間前に皮下投与（ｓ．ｃ．）した。図４に示したように、化合物（１）は、１０μｇのＭＥＤを用いて、雄刺激を検査するのに費やされる時間のパーセンテージを用量依存的に（３〜３０μｇ／ラット）増大した。この用量の作用は、プロゲステロンの作用と類似した。
この試験から、雌性的前受容性に及ぼす化合物（１）の作用は中枢的に媒介される、とわれわれは結論し得る。
【０１４３】
図４において、バーは雄を調べるのに費やされる時間のパーセンテージ−雌を調べるのに費やされる時間のパーセンテージを表す。刺激±ＳＥＭ（ｎ＝７〜８／群）。＊＊Ｐ＜０．０５， ＊＊Ｐ＜０．０１  対ビヒクル（クルスカル−ウォーリスＡＮＯＶＡ試験その後、マン−ホィットニー試験）。
【０１４４】
実施例５
雌ラット性的前受容性ｐｒｏｃｅｐｔｉｖｉｔｙに及ぼすＮＭＢの阻害作用および化合物（１）によるこの作用の拮抗
雌ラット性的前受容性に及ぼすＢＢ１アゴニストニューロメジンＢ（ＮＭＢ）の考え得る阻害作用を、われわれは調べた。
【０１４５】
卵巣摘出雌ラット（スプラグ−ダウレイＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ， ＵＫから）をステンレススチールカニューレ（長さ６ｍｍ、Ｏ．Ｄ． ０．７５ｍｍ）を定位固定移植し、歯科用セメントで適所に保持した。動物を３つの群で収容し、逆転照明系の１２時間明暗（５．００〜１７．００消灯）に戻した。カニューレの正しい配置を死後査定した。ラットは、卵巣摘出の２週間後（カニューレ挿入の１週間後）に、試験に用いた。実験は、暗期間中に少なくとも５時間で開始した。試験の４８時間前に、５μｇのエストラジオールベンゾエート（ＯＢ）（ｓ．ｃ．，コーン油中）で動物をプライムし、試験前の２連続日に１０分間、装置（刺激動物の非存在下で）に適応させた。１０分試験は、前記と同様に実行した。刺激動物を調べるのに要した全時間から、雄−雌刺激を調べるのに要した時間のパーセンテージの差を算定した。
【０１４６】
プロゲステロン（Ｐｒｏｇ， ０．５ｍｇ／０．１ｍｌ）をコーン油中に溶解し、試験の４時間前に皮下投与（ｓ．ｃ．）して、前受容性行動を誘導した。化合物（１）（１５ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｐ．）を生理食塩水中の５０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中に溶解し、ｉ．ｃ．ｖ．投与の１時間前に投与した。ニューロメジンＢは、Ｂａｃｈｅｍ， ＵＫから入手した。それを等張生理食塩水中に溶解し、試験の１０分前に、ポンプ組の助けを借りて、３０秒間に亘ってｉ．ｃ．ｖ．投与して、１０μｌ／分の流量を送達した。投与容積は５μｌ／ラットであった。各ラットは総量１００ｎｇを摂取した。
【０１４７】
図５に示したように、プロゲステロン（Ｐｒｏｇ）は、ビヒクル群と比較して、雄刺激を調べるのに要する時間のパーセンテージを増大し、したがって、前受容行動の刺激を示す。ＮＭＢ（１００ｎｇ， ｉ．ｃ．ｖ．）は、プロゲステロン処理ラットにおける前受容性を有意に低減した。さらに、アンタゴニストとして作用する化合物（１）による前処理（１５ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｐ．）は、ＮＭＢの阻害作用を防止した。しかしながら用いられた化合物（１）の用量により得られた遮断は全体的ではなかった。
【０１４８】
本試験から、アゴニストによるＢＢ１受容体の刺激は前受容性行動の阻害を生じる、とわれわれは結論し得る。この阻害作用は、アンタゴニスト、例えば化合物（１）の存在により防止され得る。図５において、バーは雄を調べるのに費やされる時間のパーセンテージマイナス雌を調べるのに費やされる時間のパーセンテージを表す。刺激±ＳＥＭ（ｎ＝８〜１２／群）。＊＊＊Ｐ＜０．００１   対プロゲステロン（一方向ＡＮＯＶＡ試験その後、ダンネット試験）。
【０１４９】
実施例６
雌性行動に及ぼす化合物（１）の作用が性ホルモンにより媒介されないことの実証
前実施例は、化合物（１）（ナノモル親和性「混合」ＢＢ１／ＢＢ２受容体アンタゴニスト）が、前受容性および受容性の両方に関して、雌ラットにおける性活動に及ぼす用量依存性刺激作用を有することを示した。その試験に用いた動物は卵巣切除され、したがってステロイドホルモン放出は化合物に応答して生じると予測され得ないが、しかし、副腎が化合物（１）に応答してステロイドホルモンを分泌し得る可能性がある。それが事実であった場合、プロゲステロンによる刺激作用の媒介は齧歯類に関連があるが、しかし霊長類に関しては事実でない。本試験では、プロゲステロンの分泌に及ぼすボンベシン受容体アンタゴニストである化合物（１）の考え得る作用を、われわれは調べた。エストラジオールおよび下垂体ホルモン（黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）およびプロラクチン）も、同一動物で分析された。
【０１５０】
卵巣摘出成体雌スプラグ−ダウレイＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１８０〜２００ｇ）を逆転照明系の１２時間明暗（７．００〜１９．００消灯）中で、６つの群に収容した。卵巣摘出の少なくとも２週間後に、それらを実験に用いた。試験の４８時間前に、動物を、エストラジオールベンゾエート（コーン油中５μｇ／０．１ｍｌ、ｓ．ｃ．）でプライムした。正の対照として、プロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ、コーン油中、ｓ．ｃ．）を血液採取の４時間前に投与した。化合物（１）（３〜１０ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｐ．）は、５０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中で、血液採取の１時間前に投与した。切頭後に、胴体から血液を収集した。それを直ちに遠心分離（３５００ｒ．ｐ．ｍ．， ４℃， ５分）し、エストラジオール、プロゲステロン、ＬＨ、ＦＳＨおよびプロラクチンに関する市販のラジオイムノアッセイキット（１２５Ｉ標識化ホルモン）を用いて、ホルモン含量に関して検定されるまで、血漿を凍結させた。
【０１５１】
プロゲステロンの１回投与は、ビヒクルを注射された動物と比較して、プロゲステロン血漿レベルの有意の増大（Ｐ＜０．０５）、ならびにＬＨ血漿レベルの有意の低減（Ｐ＜０．０１）を生じた（クルスカル−ウォーリス試験その後、マン−ホィットニー試験）。しかしながら化合物（１）（３〜１０ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｐ．）は、プロゲステロン（図６。この場合、動物は、試験の４８時間前に５μｇエストラジオールベンゾエートｓ．ｃ．で前処理した。それぞれ化合物（１）（３〜１０ｍｇ／ｋｇ， ｐ．ｏ．）またはプロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ， ｓ．ｃ．）の注射後１時間または４時間目に、それらを試験した。値は平均±ＳＥＭを表す（ｎ＝９／群）。＊Ｐ＜０．０５ 対ビヒクル（クルスカル−ウォーリス試験その後、マン−ホィットニー試験、対ビヒクル））、エストラジオール（図７。この場合、動物は、試験の４８時間前に５μｇエストラジオールベンゾエートｓ．ｃ．で前処理した。それぞれ化合物（１）（３〜１０ｍｇ／ｋｇ， ｐ．ｏ．）またはプロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ， ｓ．ｃ．）の注射後１時間または４時間目に、それらを試験した。値は平均±ＳＥＭを表す（ｎ＝６〜７／群））、プロラクチン（図８。この場合、動物は、試験の４８時間前に５μｇエストラジオールベンゾエートｓ．ｃ．で前処理された。それぞれ化合物（１）（３〜１０ｍｇ／ｋｇ， ｐ．ｏ．）またはプロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ， ｓ．ｃ．）の注射後１時間または４時間目に、それらを試験した。値は平均±ＳＥＭを表す（ｎ＝１０／群））、ＬＨ（図９。この場合、動物は、試験の４８時間前に５μｇエストラジオールベンゾエートｓ．ｃ．で前処理した。それぞれ化合物（１）（３〜１０ｍｇ／ｋｇ， ｐ．ｏ．）またはプロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ， ｓ．ｃ．）の注射後１時間または４時間目に、それらを試験した。値は平均±ＳＥＭを表す（ｎ＝１０／群）。＊＊Ｐ＜０．０１ 対ビヒクル（クルスカル−ウォーリス試験その後、マン−ホィットニー試験、対ビヒクル））またはＦＳＨ（図１０。この場合、動物は、試験の４８時間前に５μｇエストラジオールベンゾエートｓ．ｃ．で前処理した。それぞれ化合物（１）（３〜１０ｍｇ／ｋｇ， ｐ．ｏ．）またはプロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ， ｓ．ｃ．）の注射後１時間または４時間目に、それらを試験した。値は平均±ＳＥＭを表す（ｎ＝１０／群））の血漿レベルに及ぼす作用を有さなかった。
【０１５２】
この実験から、化合物（１）は性ホルモンの分泌に及ぼす作用を有さなかったと、したがってこのことは、雌性活動に及ぼす化合物の作用が、おそらくは神経伝達物質に関与する異なるメカニズムにより媒介されねばならないことを示唆する、とわれわれは結論し得る。
【０１５３】
実施例７
正常雄ラットの性行動に及ぼす化合物（１）の作用
雄性行動に及ぼす化合物（１）の考え得る刺激作用を、性的に精力的なラットで試験した。スプラグ−ダウレイＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ雄ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ， ＵＫ）を、食餌および水を自由に摂取させて、逆転照明レジメン（１２：１２時間、５．００時に消灯）で、４匹／ケージで飼育した。６〜７日のベースライン確定を完了するまで、４日間隔で、即ち３日毎に（提示間に２日の空白日を有する）受容雌を用いて提示することにより、ラットを予備選定した。一貫して精力的行動（射精潜伏時間＜３００秒）を示す動物を、さらなる実験のために選択した（ｎ＝２４）。動物を３群に無作為化した。全動物に、ラテン方陣設計後に３つの処理すべてを施した。治療間でのベースライン検定を用いて、週１回、治療を施した（ベースラインおよび試験日間４日間隔）。治療は、化合物（１）（１５ｍｇ／ｋｇ、生理食塩水中の５０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中に溶解）、ビヒクルまたはフルオキセチン（２０ｍｇ／ｋｇ、１００％ＤＭＳＯ中に溶解）であった。治療はすべて、試験の１時間前に、１ｍｌ／ｋｇ容積で腹腔内投与した。
【０１５４】
すべての性行動試験に関して、雄を観察エリア（直径５０〜６０ ｃｍ）中に入れて、暗周期中に５時間で開始して、赤色照明下で観察した。雄をエリアに入れて３〜４分後に、受容雌（卵巣摘出済み、エストラジオールベンゾエートの７ｍｍシラスティック移植片を保有）をエリアに導入し、以下のパラメーターに留意した：背乗り潜在時間：雌の導入と最初の背乗りとの間に要する時間（秒）。１５分（９００秒）の最大時間が見込まれ、その時間内に背乗りが記録されなかった場合には試験を終了した（図１１）。挿入潜伏時間：雌導入と最初の挿入との間に要する時間（秒）（図１２）。背乗り数：射精に達するまで。射精が達成されなかった場合、背乗り数は分析しなかった。挿入回数：射精に達するまで。射精が達成されなかった場合、挿入回数は分析しなかった（図１３は、背乗り＋挿入の回数である）。射精潜伏時間：最初の挿入から射精までに要する時間（秒）：最大時間を３０分（１８００秒）として、その時間で射精が達成されない場合、試験を終了した（図１４）。無反応期間：射精から次のシリーズの性活動の最初の背乗りまでに要する時間（秒）。射精に達した動物では、次の性周期の最初の背乗りにより示されるような、無反応期間の終了時に試験を終了した（図１５）。
【０１５５】
一方向ＡＮＯＶＡとその後のダンネットｔ検定を用いて、すべての性行動パラメーターに関して、処置群対ビヒクル群を各試験日に比較した（＊Ｐ＜０．０５ 、＊＊Ｐ＜０．０１；ｎ＝１５〜１６）。
【０１５６】
背乗り潜伏時間および挿入潜伏時間は、ビヒクル群と比較して、フルオキセチン処置群において有意に増大された。射精潜伏時間および無反応期間もこの群において増大されたが、このことは、性的遂行能力の低下ならびに興奮低下を示す。射精を達成するのに必要な背乗りおよび挿入の回数において、変化は認められなかった。フルオキセチンと違って、化合物（１）は、性的機能障害雄において刺激性であることが示された用量で、試験された任意のパラメーターに及ぼす作用を有さなかった（実施例９参照）。本試験から、化合物（１）は性的に精力的な雄における性行動に及ぼす作用を有さなかった、とわれわれは結論し得る。
【０１５７】
実施例８
性機能障害雄ラットの性行動に及ぼす化合物（１）の作用
フルオキセチンは、ヒトにおける射精遅延、無オルガスム症および性的欲求の損失を誘導する（Ｃｒｅｎｓｈａｗ ａｎｄ Ｇｏｌｄｂｅｒｇ， １９９６）。性行動（興奮および射精）に及ぼす有意の有害作用までフルオキセチンの毎日投与により誘導されたラットにおける雄性機能障害のモデルを確立した。これらの性機能障害雄ラットにおける雄性行動に及ぼす化合物（１）の考え得る刺激作用を調べた。化合物（１）の作用を、ヨヒンビンの作用と比較した。前臨床および臨床試験は、ヨヒンビンがＳＳＲＩにより引き起こされる性的副作用のための有効な治療であり得ることを示唆する（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ， Ｅ．， ＭｃＣａｒｌｅｙ， Ａ． （１９９３） Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５３： ２０７−２０９． ａｎｄ Ｊａｃｏｂｓｅｎ）。
【０１５８】
スプラグ−ダウレイＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ雄ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ， ＵＫ）を、食餌および水を自由に摂取させて、逆転照明レジメン（１２：１２時間、５．００時に消灯）で、４匹／ケージで飼育した。６〜７試験のベースライン確定を完了するまで、４日間隔で、即ち３日毎に（提示間に２日の空白日を有する）受容雌を用いて提示することにより、ラットを予備選定した。一貫して精力的行動（射精潜伏時間＜３００秒）を示す動物を、さらなる実験のために選択した。ビヒクル（水）またはフルオキセチン（２０ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｐ．， ２ｍｌ／ｋｇ投与容積中）を用いて３連続日間、動物を処置した。４日目に、水で処置した動物にビヒクル（ｖｅｈ＋ｖｅｈ）を投与し、フルオキセチンで処置した動物には以下の３つの治療のうちの１つを施した：化合物（１）（１５ｍｇ／ｋｇ、生理食塩水中の５０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中に溶解）、ビヒクル（シクロデキストリン）またはヨヒンビン（２ｍｇ／ｋｇ、水中に溶解）。治療はすべて、試験の１時間前に、１ｍｌ／ｋｇ容積で腹腔内投与した。
【０１５９】
すべての性行動試験に関して、雄を観察エリア（直径５０〜６０ ｃｍ）中に入れて、暗周期中に５時間で開始して、赤色照明下で観察した。雄をエリアに入れて３〜４分後に、受容雌（卵巣摘出済み、エストラジオールベンゾエートの７ｍｍシラスティック移植片を保有）をエリアに導入し、以下のパラメーターに留意した：背乗り潜在時間：雌の導入と最初の背乗りとの間に要する時間（秒）。１５分（９００秒）の最大時間が見込まれ、その時間内に背乗りが記録されなかった場合には試験を終了した（図１６）。射精潜伏時間：最初の挿入から射精までに要する時間（秒）：最大時間を３０分（１８００秒）として、その時間で射精が達成されない場合、試験を終了した（図１７）。３０分以内に射精を達成した雄のパーセンテージを算定した（図１８）。
【０１６０】
一方向ＡＮＯＶＡとその後のダンネットｔ検定を用いて、背乗りおよび射精潜在時間に関して、フルオキセチン＋ビヒクル群およびその他の群を比較した。カイ自乗検定とその後のフィッシャー検定を用いて、射精する動物のパーセンテージを分析した（＊Ｐ＜０．０５ 、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１；ｎ＝１５〜１９）。
【０１６１】
背乗り潜伏時間および射精潜伏時間は、ビヒクル＋ビヒクル群と比較して、フルオキセチン処置群において有意に増大されたが、このことは、これらの群における性的欲求ならびに性的遂行能力の低下を示す。射精する動物の数はフルオキセチン処置群において有意に低かったが、これは、無オルガスム症を示す。化合物（１）は、フルオキセチン処置により性的機能障害にされた動物における射精する動物のパーセンテージの増大と同時に、背乗りおよび射精潜在時間を、正常動物（ｖｅｈ＋ｖｅｈ）に匹敵するレベルにまで有意に低減した。ヨヒンビンは同様の傾向に従ったが、しかしこれは有意には達しなかった。
【０１６２】
本試験から、性的欲求、性的遂行能力および無オルガスム症のレベルで性機能障害に罹患している雄における性行動に及ぼす化合物（１）の刺激作用を、われわれは結論し得る。
【０１６３】
実施例９
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル−メチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド
【化３３】
2004525864.tif 000034
１．０℃でのＴＨＦ（２００ｍｌ）中のｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（９．２７ｇ， ４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＨ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＭｅ（１ａ）（１０．７ｇ， ４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．４ｍｌ，４６ｍｍｏｌ）の溶液を１時間に亘って滴下した。撹拌を室温でさらに３０分間継続し、その後、水性アンモニア（１５ｍｌ）を付加した。１０分後のＩＲは、１７３２および１６６０ ｃｍ−１での帯域を示した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中にとって、１ＮＨＣｌ（ｘ２）、ＮａＣＯ溶液（強黄色が沈降するまで。〜ｘ８）、ブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下で除去して、２ａを発泡体として得た（１０．３ｇ， ８２％）：ＭＳ  ｍ／ｅ（ＡＰ＋）：２７６．１６（Ｍ＋＋Ｈ、１００％）；
【化３４】
2004525864.tif 000035
【０１６４】
２．尿素（２ａ）（６．４ｇ， ２３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノン（６．０ｇ， ２３ｍｍｏｌ）をトルエン（５００ｍｌ）／ジオキサン（１００ｍｌ）中で撹拌し、灌流下に３０分間保持し、その後、溶媒を減圧下で除去して、９０ｇビオタゲＢｉｏｔａｇｅカートリッジを用いてクロマトグラフィーにより残渣を精製した。ヘプタン中の１０％ＥｔＯＡｃは、臭化物出発物質を溶離した。２０％ＥｔＯＡｃは、所望の生成物を溶離した。減圧下での溶媒の除去により、３ａを発泡体として得た（８４０ｍｇ， ９％）：ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：４２０．５６（Ｍ＋、１００％）；
【化３５】
2004525864.tif 000036
【０１６５】
３．エステル（３ａ）（８４０ｍｇ， ２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍｌ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３６ｍｇ， ８ｍｍｏｌ）を付加した。混合物を一夜激しく撹拌し、次に１ＭＨＣｌ（８ｍｌ， ８ｍｍｏｌ）で中和した。大多数のジオキサンを減圧下で除去し、生成物を結晶化し、濾し取って、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、純４ａ（６６８ｍｇ， ８２％）を得た：
【化３６】
2004525864.tif 000037
４．酸（４ａ）（１．１４８ｇ， ２．８ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、１．０６ｇ， ２．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、４９０μｌ， ２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で５分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（４９０μｌ， ２．８ｍｍｏｌ）および［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］−メタンアミン（ＷＯ ９８／０７７１８参照、６７８ｍｇ， ３．１ｍｍｏｌ）を付加した。ＨＰＬＣは、反応が１時間以内に完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中にとった。有機層をブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（ｘ３）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、その後、溶媒を減圧下で除去した。Ｈ２Ｏ中の６５％ＭｅＯＨを用いたＲＰシリカを用いてクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。純分画を蒸発させて、所望の生成物を非晶質固体として得た（１．１２ｇ， ６６％）：
ＭＰｔ：１００〜１０５℃；
ＭＳｍ／ｅ（ＥＳ＋）：６０９．６３（Ｍ＋＋Ｈ、１００％）；
【化３７】
2004525864.tif 000038
ＨＰＬＣ  Ａ：Ｒｔ．１１．８６分、９９．８／１００％純度、Ｈ２Ｏ中２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）１ｍｌ／分で１５分間。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ；
ＨＰＬＣ  Ｂ：Ｒｔ．１４．３２分、１００／１００％純度、８０：２０メタノール／トリス緩衝液、ｐＨ９、１ｍｌ／分。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ。
【０１６６】
実施例１０
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−メトキシメチル−シクロヘキシルメチル）−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド
【化３８】
2004525864.tif 000039
実施例９で用いたのと同一方法を用いて、中間体４ａおよび中間体１３から、前記の化合物を合成した。酸（４ａ）（２０３ｍｇ， ０．５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１９０ｍｇ， ０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８７μｌ， ０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で５分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（８７μｌｘ２， １．０ｍｍｏｌ）および中間体１３（９４ｍｇ， ０．５ｍｍｏｌ、スキーム６）を付加した。４時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中にとった。有機層をブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（ｘ３）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール中で６０℃に加熱して、生成物を濾しとった。減圧下での乾燥により、所望の生成物を黄色結晶固体（２１４ｍｇ， ７８％）として得た：
【化３９】
2004525864.tif 000040
【０１６７】
ＨＰＬＣ  Ａ：Ｒｔ．１７．０７分、１００／１００％純度、Ｈ２Ｏ中２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）１ｍｌ／分で１５分間。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ；
ＨＰＬＣ  Ｂ：Ｒｔ．１４．３５分、１００／１００％純度、８０：２０メタノール／トリス緩衝液、ｐＨ９、１ｍｌ／分。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ。
【０１６８】
実施例１１
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）プロピオンアミド
【化４０】
2004525864.tif 000041
実施例９で用いたのと同一方法を用いて、中間体４ａから、前記の化合物を合成した。酸（４ａ）（２０３ｍｇ， ０．５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１９０ｍｇ， ０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８７μｌ， ０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で５分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（８７μｌ， ０．５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−フェニル−エタノン（１０３ｍｇ， ０．６ｍｍｏｌ）を付加した。４時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中にとって、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（ｘ３）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＮＰ２０ｇ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカートリッジおよび溶離液としてヘプタン中の４０％エチルアセテートを用いてクロマトグラフィーにより精製した。純分画の蒸発により、所望の生成物を黄色非晶質固体として得た（１７０ｍｇ， ６５％）：
【化４１】
2004525864.tif 000042
【０１６９】
ＨＰＬＣ  Ａ：Ｒｔ．２０．８３分、９８．３／９９．６％純度、Ｈ２Ｏ中２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）１ｍｌ／分で２５分間。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ；
ＨＰＬＣ  Ｂ：Ｒｔ．６．８２分、１００／１００％純度、８０：２０メタノール／トリス緩衝液、ｐＨ９、１ｍｌ／分。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ。
【０１７０】
実施例１２
（Ｓ）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド
【化４２】
2004525864.tif 000043
実施例９で用いたのと同一方法を用いて、１ｂおよび４ｂから、前記の化合物を合成した。酸（４ｂ）（１２０ｍｇ， ０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１２４ｍｇ， ０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１４μｌ， ０．６６ｍｍｏｌ）ならびに［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］−メタンアミン（８６ｍｇ， ０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中で１８分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中にとった。有機層をブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（ｘ３）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＮＰシリカを、ヘプタン中の１０〜８０％エチルアセテートとともに用いてクロマトグラフィーにより精製した。純分画の蒸発により、所望の化合物を黄色非晶質固体として得た（９０ｍｇ， ４９％）：
【化４３】
2004525864.tif 000044
【０１７１】
ＨＰＬＣ  Ａ：Ｒｔ．５．４９分、９９．７６％純度、Ｈ２Ｏ中２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）１．５ｍｌ／分で７分間。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ１５０ｘ４．６ｍｍ， ４０℃で３μＭ、２００〜３００ ｎｍ；
ＨＰＬＣ  Ｂ：Ｒｔ．５．７２分、９９．４６％純度、２０〜９０ＣＨ３ＣＮ／トリス（１ｍＭ）２ｍｌ／分で７分。Ｐｒｏｄｉｇｙ フェニル−エチル１００ｘ４．６ｍｍ， ３０℃で５μＭ、２００〜３００ ｎｍ。
【０１７２】
実施例１３
（Ｓ）−２−［４−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−プロピオンアミド
【化４４】
2004525864.tif 000045
実施例９で用いたのと同一方法を用いて、スキーム２に略記したように６ａを介して２ａから、前記の化合物を合成した。酸（６ａ）（３０９ｍｇ， ０．８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３０３ｍｇ， ０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４０μｌ， ０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中で５分間撹拌した後、ＤＰＩＥＡ（１４０μｌ， ０．８ｍｍｏｌ）および［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］−メタンアミン（ＷＯ ９８／０７７１８）（１８５ｍｇ， ０．８４ｍｍｏｌ）を付加した。ＨＰＬＣは、１時間以内に反応が完了することを示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中にとった。ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（ｘ３）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＲＰシリカを、水中の６５％ＭｅＯＨとともに用いてクロマトグラフィーにより精製した。純分画の蒸発により、実施例１３を白色非晶質固体として得た（３２０ｍｇ， ６８％）：
【化４５】
2004525864.tif 000046
ＨＰＬＣ  Ａ：Ｒｔ．１１．６３分、９７．７／１００％純度、Ｈ２Ｏ中２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）１ｍｌ／分で１５分間。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ；
ＨＰＬＣ  Ｂ：Ｒｔ．９．２０分、１００／１００％純度、８０：２０メタノール／トリス緩衝液、ｐＨ９、１ｍｌ／分、Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ。
【０１７３】
実施例１４
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−（４−フェニル−オキサゾール−２−イルアミノ）プロピオンアミド
【化４６】
2004525864.tif 000047
実施例９で用いたのと同様の方法を用いて、スキーム２に略記したように６ａを介して２ａから、前記の化合物を合成した。酸（６ｂ）（５７ｍｇ， ０．１４８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５６ｍｇ， ０．１４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６μｌ， ０．１４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中で５分間撹拌した後、ＤＰＩＥＡ（２６μｌ， ０．１４８ｍｍｏｌ）および［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］−メタンアミン（ＷＯ ９８／０７７１８参照、３４ｍｇ， ０．１４８ｍｍｏｌ）を付加した。ＨＰＬＣは、２時間以内に反応が完了することを示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中にとって、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（ｘ３）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＲＰシリカを、溶離液としての水中の７０％ＭｅＯＨとともに用いてクロマトグラフィーにより精製した。ＮＰ８ｇ Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジを溶離液としてのヘプタン中の４５％エチルアセテートを用いて精製して、所望の生成物をガラスとして得た（２０ｍｇ， ２４％）：
【化４７】
2004525864.tif 000048
【０１７４】
ＨＰＬＣ  Ａ：Ｒｔ．１２．０１分、９６．８／９５．３％純度、Ｈ２Ｏ中２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）１ｍｌ／分で１５分間。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ；
ＨＰＬＣ  Ｂ：Ｒｔ．１７．２７分、１００／１００％純度、８０：２０メタノール／トリス緩衝液、ｐＨ９、１ｍｌ／分、Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ。
【０１７５】
実施例１５
（Ｓ）−２−（４−エチル−オキサゾール−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−プロピオンアミド
【化４８】
2004525864.tif 000049
実施例９で用いたのと同様の方法を用いて、スキーム２に略記したように６ａを介して２ａから、前記の化合物を合成した。酸（６ｃ）（１８８ｍｇ， ０．６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２２８ｍｇ， ０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０５μｌ， ０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で５分間撹拌した後、ＤＰＩＥＡ（１０５μｌ， ０．６ｍｍｏｌ）および［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］−メタンアミン（ＷＯ ９８／０７７１８参照、１５０ｍｇ， ０．６５ｍｍｏｌ）を付加した。ＨＰＬＣは、４時間以内に反応が完了することを示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中にとって、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（ｘ３）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＲＰシリカを、水中の６５％ＭｅＯＨとともに用いてクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、２０ｇ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔシリカカートリッジを溶離液としてのヘプタン中の４５％エチルアセテートとともに用いて精製した。純分画を蒸発させて、前記の化合物をガラスとして得た（３０ｍｇ， １０％）：
【化４９】
2004525864.tif 000050
ＬＣＭＳ：Ｒｔ．１．３６分、１００％純度、Ｈ２Ｏ中５〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％蟻酸）４ｍｌ／分で２分間。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５ ｎｍ、ＭＳｍ／ｅ（ＥＳ＋）５１５．９５（１００％）；
ＨＰＬＣ  Ｂ：Ｒｔ．１２．２９分、１００／１００％純度、８０：２０メタノール／トリス緩衝液、ｐＨ９、１ｍｌ／分、Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ。
【０１７６】
実施例１６
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド
【化５０】
2004525864.tif 000051
【０１７７】
スキーム２に略記したような一ポット手法を用いて、前記の化合物を合成した。窒素下でのＤＭＦ（１２ｍｌ）中のＨ−Ｓ−αＭｅＴｒｐ−ＯＨ（中間体７）（４３７ｍｇ， ２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール（Ｐｅｅｐ， Ｎｏｒｔｏｎ Ｐ．； Ｓｕｎｄｅｒ， Ｓｈｙａｍ． Ｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ３−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉａｚｏｌｏ［２，３−ｅ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｅｐｉｎｅｓ， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． （１９８６）， ２３（２）， ５９３−５参照、４８１ｍｇ， ２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ， ０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２時間、１３０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、ＨＢＴＵ（７５９ｍｇ， ２ｍｍｏｌ）および［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］−メタンアミン（ＷＯ ９８／０７７１８参照、４４１ｍｇ， ２ｍｍｏｌ）を付加した。混合物を一夜撹拌し、次に真空濃縮した後、残渣を水（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）間に分配した。有機相を分離し、ジクロロメタン５００ｍｌを、次にジクロロメタン−エーテル（１：１）５００ｍｌを用いてシリカ（３ｘ１２ｃｍ）を通して濾過した。生成物を含有する分画を、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ３．５ｇ上に吸収させて、ヘプタン−酢酸エチル（１：１．１）を用いてクロマトグラフィー（３ｘ１１ｃｍ）により精製した。生成物を、ＲＰクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳフラッシュ１２Ｍ， １５ｍｌ／分， 水中６０〜１００％メタノール）を用いて再精製した。減圧下での濃縮により、所望の化合物を淡黄色非晶質固体として得た（２７ｍｇ， ２％）。
【０１７８】
【化５１】
2004525864.tif 000052
【０１７９】
ＨＰＬＣ  Ａ：Ｒｔ．１２．３０分、９９．４％純度、Ｈ２Ｏ中２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）１ｍｌ／分で１５分間。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２００〜３００ ｎｍ；
ＨＰＬＣ  Ｂ：Ｒｔ．１５．３８分、９９．５％純度、８０〜２０メタノール／トリス緩衝液、ｐＨ９、１ｍｌ／分。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ，５μＭ、２００〜３００ ｎｍ。
【０１８０】
実施例１７
（Ｓ）−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
【化５２】
2004525864.tif 000053
【０１８１】
１．以下の試薬を、それらが列挙されている順に併合した：中間体７（５４５ｍｇ， ２．５ｍｍｏｌ）、２−クロロベンズオキサゾール（３８４ｍｇ， ２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４６ｍｇ， ２．５ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（ＴＥＢＡ、１１４ｍｇ， ０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０４ｍｌ， ７．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１２．５ｍｌ）、脱酸素化水（１．２５ｍｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４ｍｇ， ０．１２５ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９９ｍｇ， ０．１２５ｍｍｏｌ）。窒素下で１００℃で２４時間加熱後、ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル／水中に取り、クエン酸を用いて水性相を酸性にしてｐＨ６〜６．５とした。水性相をさらに３部の酢酸エチルで抽出した。併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。１０ｇＮＰシリカをヘプタン中の０〜１００％酢酸エチルとともに用いてクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。ジクロロメタンからの結晶化により、（Ｓ）−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸を得た（２４５ｍｇ， ２９％）。ＭＳｍ／ｅ（ＥＳ＋）３３５．９７（Ｍ＋＋Ｈ）、３３６．６９（８５％）。
【０１８２】
２．プロピオン酸（２３４ｍｇ， ０．７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２６５ｍｇ， ０．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２２μｌ， ０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で５分間撹拌した後、ＤＰＩＥＡ（１２２μｌ， ０．７ｍｍｏｌ）および［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］−メチルアミン（ＷＯ ９８／０７７１８； １４０ｍｇ， ０．７４ｍｍｏｌ）を付加した。周囲温度で４時間後、溶媒を減圧下で除去した。ＮＰシリカを、ヘプタン中の５０％酢酸エチルとともに用いてクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。純分画を蒸発させて、所望の化合物を微細針状体として得た（４４ｍｇ， ３％）：
【０１８３】
【化５３】
2004525864.tif 000054
ＨＰＬＣ  Ａ：Ｒｔ．１０．５４分、１００／１００％純度、Ｈ２Ｏ中２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）１ｍｌ／分で１５分間。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ；
ＨＰＬＣ  Ｂ：Ｒｔ．１０．６７分、１００／１００％純度、８０：２０メタノール／トリス緩衝液、ｐＨ９、１ｍｌ／分、Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ。
【０１８４】
実施例１８
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
【化５４】
2004525864.tif 000055
前記の化合物を、実施例１７に関して用いたのと同一規模で、そして類似の方法を用いて、調製した。
【０１８５】
１．塩酸４−ブロモピリジン（４８６ｍｇ， ２．５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１７の方法を反復した。
【０１８６】
２．段階１からの酸（３０ｍｇ， ０．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ， ０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８μｌ， ０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で５分間撹拌した後、ＤＰＩＥＡ（１８μｌ， ０．１ｍｍｏｌ）および［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］−メチルアミン（ＷＯ ９８／０７７１８； １９ｍｇ， ０．１ｍｍｏｌ）を付加した。周囲温度で２時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル中に取り、重炭酸ナトリウム溶液（ｘ２）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下で除去した。１０ｇのＩＳＣＯ Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジを、溶離液としての酢酸エチルとともに用いてクロマトグラフィーにより、粗製生成物を精製した。２０ｇのＲＰ−Ｃ１８を水中の７０％メタノールとともに用いて再精製し、その後蒸発させて、所望の生成物を結晶形態で得た（６ｍｇ， １３％）：
【化５５】
2004525864.tif 000056
【化５６】
2004525864.tif 000057
ＨＰＬＣ  Ａ：Ｒｔ．７．２１分、９６．１／９６．５％純度、Ｈ２Ｏ中２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）１ｍｌ／分で１５分間。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ；
ＨＰＬＣ  Ｂ：Ｒｔ．６．０２分、９９．１／１００％純度、８０：２０メタノール／トリス緩衝液、ｐＨ９、１ｍｌ／分、Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ。
【０１８７】
実施例１９
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（イソキノリン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
【化５７】
2004525864.tif 000058
実施例１７に関して用いたのと同一規模で、そして類似の方法を用いて、実施例１９を調製した。
【０１８８】
１．塩酸４−ブロモイソキノリン（５２０ｍｇ， ２．５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１７の方法を反復した。
【０１８９】
２．段階１からの酸（４０ｍｇ， ０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４６ｍｇ， ０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１μｌ， ０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で５分間撹拌した後、ＤＰＩＥＡ（２１μｌ， ０．１２ｍｍｏｌ）および［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］−メチルアミン（ＷＯ ９８／０７７１８； ２３ｍｇ， ０．１２ｍｍｏｌ）を付加した。周囲温度で２時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル中に取り、重炭酸ナトリウム溶液（ｘ２）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下で除去した。１０ｇのＩＳＣＯ Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジを、溶離液としてのヘプタン中の８０％酢酸エチルとともに用いてクロマトグラフィーにより、粗製生成物を精製した。２０ｇのＲＰ−Ｃ１８を水中の７０％メタノールとともに用いて再精製し、その後蒸発させて、所望の生成物をガラスとして得た（９ｍｇ， １４％）：
【化５８】
2004525864.tif 000059
【０１９０】
ＨＰＬＣ  Ａ：Ｒｔ．７．５２分、１００／１００％純度、Ｈ２Ｏ中２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）１ｍｌ／分で１５分間。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ；
ＨＰＬＣ  Ｂ：Ｒｔ．８．３３分、９９．７／１００％純度、８０：２０メタノール／トリス緩衝液、ｐＨ９、１ｍｌ／分、Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ。
【０１９１】
実施例２０
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）−プロピオンアミド
【化５９】
2004525864.tif 000060
前記の化合物を、実施例１７に関して用いたのと同一規模で、そして類似の方法を用いて、調製した。
【０１９２】
１．５−ブロモピリミジン（３９７ｍｇ， ２．５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１７の方法を反復した。
【０１９３】
２．段階１からの酸（１５０ｍｇ， ０．５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１９０ｍｇ， ０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８７μｌ， ０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で５分間撹拌した後、ＤＰＩＥＡ（８７μｌ， ０．５ｍｍｏｌ）および［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］−メチルアミン（ＷＯ ９８／０７７１８； ９５ｍｇ， ０．５ｍｍｏｌ）を付加した。周囲温度で２時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル中に取り、重炭酸ナトリウム溶液（ｘ２）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下で除去した。１０ｇのＩＳＣＯ Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジを、溶離液としてのヘプタン中の９０％酢酸エチルとともに用いてクロマトグラフィーにより、粗製生成物を精製した。減圧下での溶媒の除去により、所望の生成物を発泡体として得た（１３５ｍｇ， ５８％）：
【化６０】
2004525864.tif 000061
ＨＰＬＣ  Ａ：Ｒｔ．８．９４分、９９．３／９９．４％純度、Ｈ２Ｏ中２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）１ｍｌ／分で１５分間。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ；
ＨＰＬＣ  Ｂ：Ｒｔ．５．７６分、９５．１／９８．７％純度、８０：２０メタノール／トリス緩衝液、ｐＨ９、１ｍｌ／分、Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ。
【０１９４】
実施例２１
（Ｓ）−２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
【化６１】
2004525864.tif 000062
前記の化合物を、実施例１７に関して用いたのと同一規模で、そして類似の方法を用いて、調製した。
【０１９５】
１．２−ブロモビフェニル（５８３ｍｇ， ２．５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１８の方法を反復した。
【０１９６】
２．段階１からの酸（３５０ｍｇ， ０．９５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４００ｍｇ， １ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．５ｍｌ， ３．５ｍｍｏｌ）および１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］−メチルアミン（ＷＯ ９８／０７７１８； ２００ｍｇ， １ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中で撹拌した。周囲温度で１時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（ｘ２）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下で除去した。溶離液としてヘプタン中の０〜５０％酢酸エチル、次にエーテル中の０〜３０％ジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーにより、粗製生成物を精製した。減圧下での溶媒の除去により、所望の生成物を発泡体として得た（段階２に関して９８ｍｇ， １９％）：
【化６２】
2004525864.tif 000063
ＨＰＬＣ  Ａ：Ｒｔ．１２．６５分、９９．６５％純度、Ｈ２Ｏ中２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）１ｍｌ／分で１５分間。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２００〜３００ ｎｍ；
ＨＰＬＣ  Ｂ：Ｒｔ．３３．０５分、９９．８９％純度、８０：２０メタノール／トリス緩衝液、ｐＨ９、１ｍｌ／分、Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２００〜３００ｎｍ。
【０１９７】
実施例２２
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−ｍ−トリルアミノ−プロピオンアミド
【化６３】
2004525864.tif 000064
前記の化合物を、実施例１６に関して用いた方法と類似の一ポット手法を用いて調製した。合成は、１−ブロモ−３−メチル−ベンゼン（１７１ｍｇ， １ｍｍｏｌ）を用いて１ｍｍｏｌ規模で実行した。溶離液としてヘプタン中の２５％酢酸エチルとともに２５ｇのＮＰシリカを用いてクロマトグラフィーにより、粗製生成物を精製した。減圧下での溶媒の除去により、所望の化合物をガラスとして得た（２６０ｍｇ， ５４％）：
【０１９８】
【化６４】
2004525864.tif 000065
ＨＰＬＣ  Ａ：Ｒｔ．１１．０４分、９８．３％純度、Ｈ２Ｏ中２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）１ｍｌ／分で１５分間。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２００〜３００ ｎｍ；
ＨＰＬＣ  Ｂ：Ｒｔ．１６．８７分、９９．５％純度、８０：２０メタノール／トリス緩衝液、ｐＨ９、１ｍｌ／分、Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２００〜３００ｎｍ。
【０１９９】
実施例２３
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
【化６５】
2004525864.tif 000066
前記の化合物を、実施例１６に関して用いた方法と類似の一ポット手法を用いて調製した。合成は、２−ブロモ−６−フェニル−ピリジン（９５ｍｇ， ０．４ｍｍｏｌ）を用いて０．４ｍｍｏｌ規模で実行した。溶離液としてヘプタン中の５５％酢酸エチルとともに２５ｇのＮＰシリカを用いてクロマトグラフィーにより、粗製生成物を精製した。減圧下での溶媒の除去により、所望の生成物を発泡体として得た（２６０ｍｇ， ５４％）：
【０２００】
【化６６】
2004525864.tif 000067
ＨＰＬＣ  Ａ：Ｒｔ．４．２１分、９６．８％純度、Ｈ２Ｏ中２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）１．５ｍｌ／分で７分間。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ１５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２００〜３００ ｎｍ；
【０２０１】
実施例２４
（Ｒ）−３−フェニル−２−フェニルアミノ−Ｎ−［１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
【化６７】
2004525864.tif 000068
前記の化合物を、スキーム４に示したように中間体８から２段階工程として合成した。
【０２０２】
１．窒素下でのＤＭＦ（５ｍｌ）中中間体８（０．５ｇ， ３ｍｍｏｌ）およびブロモベンゼン（０．３５ｍｌ， ３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．６ｇ， ４．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ， ０．２６ｍｍｏｌ）を付加し、その後、混合物を１．５時間、９０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶離して、フラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。減圧下での溶媒の除去により、（Ｒ）−３−フェニル−２−フェニルアミノ−プロピオン酸を油として得た（０．４１ｇ， ５６％）。
ＭＳｍ／ｅ（ＡＰ＋）：２４２（Ｍ＋＋Ｈ、１００％）。
【０２０３】
２．段階１からの酸（０．４０ｇ， １．６６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．６ｇ， １．８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．５ｍｌ， ３．５ｍｍｏｌ）および１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］−メチルアミン（ＷＯ ９８／０７７１８； ０．３５ｍｇ， １．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中で撹拌した。周囲温度で１時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（ｘ２）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下で除去した。溶離液としてヘプタン中の５０％酢酸エチル、次に水中の７０％メタノールとともにＲＰ  Ｃ１８シリカを用いてクロマトグラフィーにより、粗製生成物を精製した。減圧下での溶媒の除去により、所望の生成物を白色非晶質固体として得た（０．１５ｇ， ２２％）：
【０２０４】
【化６８】
2004525864.tif 000069
ＨＰＬＣ  Ａ：Ｒｔ．４．５１分、１００％純度、Ｈ２Ｏ中２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）１．５ｍｌ／分で１０分間。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２００〜３００ ｎｍ；
ＨＰＬＣ  Ｂ：Ｒｔ．１３．１５分、９９．１４％純度、８０：２０メタノール／トリス緩衝液、ｐＨ９、１ｍｌ／分、Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２００〜３００ｎｍ。
【０２０５】
実施例２５
（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−フェニルエチルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
【化６９】
2004525864.tif 000070
前記の化合物を、中間体１０を介してスキーム５に示したように調製した。
【０２０６】
１．ジオキサン（１００ｍｌ）中のＨ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＨ（７）（１０ｇ， ４６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチル−ジカルボネート（１０ｇ， ４６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍｌ）および炭酸カリウム（１０ｇ， ７４ｍｍｏｌ）を付加した。４時間後、反応混合物を２Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）で酸性にして、生成物を酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。併合有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。減圧下での溶媒の除去により、Ｂｏｃ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＨを橙色油として得た（１４．５ｇ， ９９％）。ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＢｏｃ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＨ（７ｇ， ２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＢＴＵ（８．０ｇ， ２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｍｌ， ３５ｍｍｏｌ）および［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］−メチルアミン（ＷＯ ９８／０７７１８； ４．２ｇ， ２２ｍｍｏｌ）を付加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、６０℃で減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。ジクロロメタン中の５％メタノールによる溶離と、その後の減圧下での溶媒の除去により、中間体９を黄色油として得た（８．３ｇ， ７７％）。
【０２０７】
【化７０】
2004525864.tif 000071
【０２０８】
２．ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の中間体９（８．２ｇ， １６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０ｍｌ， ３９ｍｍｏｌ）を付加した。１８時間後、溶媒を減圧下で６０℃で除去した。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で注意深く処理した後、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。併合有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、６０℃で減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。ジクロロメタン中の０〜５％メタノールによる溶離と、その後の減圧下での溶媒の除去により、中間体１０を白色発泡体として得た（４．８５ｇ， ７５％）。
【化７１】
2004525864.tif 000072
【０２０９】
３．１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の中間体１０（２９３ｍｇ， ０．７５ｍｍｏｌ）およびフェナセタルデヒド（９０ｍｇ， ０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１６ｍｇ， １．５ｍｍｏｌ）を付加した。一夜撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を付加し、泡立ちを観察した。水性相をジクロロメタンで抽出した。併合有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。２０ｇのＲＰ−Ｃ１８を水中の０〜５０％メタノールとともに用いて、その後、ヘプタン中の４５％酢酸エチルとともに２０ｇのＮＰシリカを用いてクロマトグラフィーにより、粗製生成物を精製した。減圧下での溶媒の除去により、所望の化合物をガラスとして得た（６０ｍｇ， １６％）：
【０２１０】
【化７２】
2004525864.tif 000073
ＨＰＬＣ  Ａ：Ｒｔ．８．５２分、９９．０／９８．６％純度、Ｈ２Ｏ中２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）１ｍｌ／分で１５分間。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ；
ＨＰＬＣ  Ｂ：Ｒｔ．２３．８４分、９９．６／１００％純度、８０：２０メタノール／トリス緩衝液、ｐＨ９、１ｍｌ／分。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ。
【０２１１】
実施例２６
（Ｓ）−２−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
【化７３】
2004525864.tif 000074
前記の化合物を、中間体１０を介してスキーム５に示したように調製した。
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の中間体１０（１５０ｍｇ， ０．３８ｍｍｏｌ）およびベンゾフラン−２−カルバルデヒド（５６ｍｇ， ０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６２ｍｇ， ０．７７ｍｍｏｌ）を付加した。室温で４８時間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を付加し、泡立ちを観察した。水性相を酢酸エチルで抽出した。併合有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。ヘプタン中の６０％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。減圧下での溶媒の除去により、所望の生成物を非晶質白色固体として得た（２９ｍｇ， １５％）：
【０２１２】
【化７４】
2004525864.tif 000075
ＨＰＬＣ  Ａ：Ｒｔ．８．８６分、９９．７／９９．１％純度、Ｈ２Ｏ中２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）１ｍｌ／分で１５分間。Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ２５０ｘ４．６ｍｍ， ５μＭ、２１５および２５４ ｎｍ；
【０２１３】
実施例２７
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（４−ニトロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
【化７５】
2004525864.tif 000076
前記の化合物を、中間体１０を介してスキーム５に示したように調製した。１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の中間体１０（１５０ｍｇ， ０．３８ｍｍｏｌ）および４−ニトロベンズアルデヒド（５８ｍｇ， ０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１１４ｍｇ， ０．５４ｍｍｏｌ）を付加した。室温で２４時間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を付加し、泡立ちを観察した。水性相を酢酸エチルで抽出した。併合有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。ヘプタン中の６０％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。水（＋１％酢酸）中の４５％メタノールとともにＲＰシリカを用いた再精製により、純生成物を得た。純分画を併合し、塩基性にして（炭酸ナトリウム）、酢酸エチルで抽出した。減圧下での溶媒の除去により、所望の化合物をガラスとして得た（１０．５ｍｇ， ５％）：
【０２１４】
【化７６】
2004525864.tif 000077
【０２１５】
実施例２８
ＢＢ１およびＢＢ２結合検定
以下の実験において、ＢＢ１およびＢＢ２結合の測定を以下のように実行した。クローン化ヒトＮＭＢ（ＢＢ１検定用）およびＧＲＰ受容体（ＢＢ２検定用）を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭグルタミンを補充したハムＨａｍのＦ１２培地中でルーチンに増殖させた。結合実験のために、トリプシン処理により細胞を収穫し、５％ＤＭＳＯを含有するハムＨａｍのＦ１２培地中に−７０℃で必要になるまで凍結保存した。使用当日、細胞を迅速に解凍し、余分量の培地で希釈し、２０００ｇで５分間遠心分離した。細胞を５０ｍＭトリス−ＨＣｌ検定緩衝液（２１℃でｐＨ７．４。０．０２％ＢＳＡ、４０μｇ／ｍＬバシトラシン、２μｇ／ｍＬキモスタチン、４μｇ／ｍＬロイペプシンおよび２μＭホスホラミドンを含有）中に再懸濁し、計数して、ポリトロン化（設定５，１０秒）した後、２８，０００ｇで１０分間遠心分離した。最終ペレットを検定緩衝液中に再懸濁して、最終濃度を１．５ｘ１０５／ｍＬとした。結合検定のために、それぞれＮＭＢおよびＧＲＰ受容体に関して、６０分間および９０分間、試験化合物（最終検定容積２５０μＬ）の存在下または非存在下で、膜の２００μＬアリコートを［１２５Ｉ］［Ｔｙｒ４］ボンベシン（＜０．１ｎＭ）とともにインキュベートした。１μＭボンベシンにより、非特異的結合を限定した。０．２％ＰＦＩ中に＞２時間予備浸漬したワットマンＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃフィルター上での真空下での迅速濾過により、検定を終結し、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（２１℃でｐＨ６．９；６ｘ１ｍＬ）で洗浄した。ガンマ計数器を用いて、放射能を測定した。
【０２１６】
プリズムＰｒｉｓｍ（商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＵＳＡ）での反復曲線プロッティング手法を利用して非線状回帰を用いて、すべての競合データを分析した。チェン−プルソフＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いて、ＩＣ値をＫｉ値に補正した（Ｃｈｅｎｇ Ｙ．， Ｐｒｕｓｏｆｆ Ｗ．Ｈ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２２： ３０９９−３１０８， １９７３）。
得られた結果を表１に列挙する。
【表１】
2004525864.tif 000078
【０２１７】
実施例２９
雌ラット性的前受容性ｐｒｏｃｅｐｔｉｖｉｔｙに及ぼすＰＥＧ２００中の（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド（化合物（２））の作用
卵巣摘出成体雌スプラグ−ダウレイＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１８０〜２００ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから）を逆転照明系の１２時間明暗（７．００〜１９．００消灯）中で、６つの群に収容した。卵巣摘出の２週間後に、それらを性活動試験に用いた。動物を、試験前の２連続日に１０分間、装置（刺激動物の非存在下で）に適応させた。実験は、暗期間中に少なくとも５時間で開始した。
【０２１８】
３０ｃｍの高い壁に取り囲まれた直径９０ｃｍの円形領域で試験を実行した。ケージの前面が壁と「直接くっつく」よう、そして２つのケージが互いに反対向きになるよう、前面が金網の２つの小ケージ（１５ｘ１５ｃｍ）を壁に固定する。それらは、２匹の刺激動物を含入した：即ち無傷の性経験済雄および受容雌（卵巣摘出済み。コーン油中に溶解した５μｇのエストラジオールベンゾエートでプライムしそして皮下注射した４８時間後に、試験し、ならびに０．５ｍｇのプロゲステロンでプライムした４時間後に試験する）。性的ナイーブ試験および対照動物を用いた。試験の４８時間前に、試験および対照動物をともに、５μｇのエストラジオールベンゾエートでプライムした。ＰＥＧ２００ビヒクル中に溶解した前記の化合物（３０〜１００ｍｇ／ｋｇ）で動物を処置し、各試験の１時間前に、１ｍｌ／ｋｇ容積で経口投与した。正の対照として用いられる動物に関しては、プロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ）をコーン油に溶解し、試験の４時間前に皮下（ｓ．ｃ．）投与した。試験および対照動物を１０分の期間に一度に１匹ずつ当該エリアに導入した。１０分の試験中、試験または正の対照動物が各刺激動物を検査するのに費やす時間に注目した。動物ごとにエリアを完全に清浄にした。雄／雌刺激ボックスの位置は、場所の好みを避けるために、動物間で無作為化した。刺激動物を調べるのに要した全時間から、雄マイナス雌刺激を調べるのに要した時間のパーセンテージの差を算定した。
前記の化合物は、１００ｍｇ／ｋｇのＭＥＤを用いて、雄刺激を検査するのに費やされる時間のパーセンテージを用量依存的に（３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）増大する（以下参照）、ということが判明した（図１９参照）。この用量の作用は、プロゲステロン（最大）の作用と類似した（＊Ｐ＜０．０５， ＊＊Ｐ＜０．０１  クルスカル−ウォーリス試験その後、マン−ホィットニー試験対ビヒクル）。
【０２１９】
実施例３０
雌ラット性的前受容性ｐｒｏｃｅｐｔｉｖｉｔｙに及ぼすメチルセルロース中の化合物（２）の作用
実施例３１を反復したが、但し、前記の化合物（３〜３０ｍｇ／ｋｇ）を０．５％メチルセルロース中に溶解し、試験の１時間前に、３ｍｌ／ｋｇの投与容積でｐ．ｏ．投与した。プロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍｌ）をコーン油に溶解し、試験の４時間前に、正の対照として皮下ｓ．ｃ．投与した。
【０２２０】
前記の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤを用いて、雄刺激を検査するのに費やされる時間のパーセンテージを用量依存的に（３〜３０ｍｇ／ｋｇ）増大した。これは、ＰいいＧ２００ビヒクル（ＭＥＤ＝１００ｍｇ／ｋｇ）中で得られる経口結果と比較して、効力の１０倍増を示す。結果は図２０に示されているが、この場合、バーは、雄を調べるのに要する時間のパーセンテージマイナス雌刺激を調べるのに要する時間のパーセンテージ±ＳＥＭ（ｎ＝６〜９／群）を表す。＊Ｐ＜０．０５， ＊＊Ｐ＜０．０１  対ビヒクル（一方向ＡＮＯＶＡ、その後、ダンネット検定対ビヒクル群）。
【０２２１】
実施例３１
雌ラット性受容性に及ぼすＰＥＧ２００中の化合物（２）の作用
卵巣摘出成体雌スプラグ−ダウレイＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１８０〜２００ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を逆転照明系の１２時間明暗（７．００〜１９．００消灯）中で、６つの群に収容した。卵巣摘出の２週間後に、それらを性活動試験に用いた。実験は、暗期間中に少なくとも５時間で開始した。
前記の化合物をＰＥＧ２００ビヒクル中に溶解し、経口投与した。二塩酸キネロラン（ＬＹ１６３，５０２， ６．２５μｇ／ｋｇ）を水中に溶解し、正の対照として皮下投与（ｓ．ｃ．）した。両化合物は、１ｍｌ／ｋｇ容積中で投与した。
【０２２２】
試験の４８時間前に、コーン油中に溶解した５μｇのエストラジオールベンゾエート（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．， ＵＫ）でプライムしそして皮下注射した。雌を一連の精力的な雄ラットと一緒に入れて、１０ヶ月間置いた。動物の前湾姿勢応答を記録し、背乗り（即ち前湾指数ＬＱ）のパーセンテージとして表した。処置はほとんどの動物においてＬＱ＝０〜１０％を誘導したが、これは、非受容性（ＮＲ）であると考えられた。高ＬＱを示す動物は、試験に含めなかった。化合物の投与前に各ラットを試験し、次にそれぞれ前記の化合物またはキネロランの投与後１時間および９０分に同様に試験した。
【０２２３】
キネロラン（６．２５μｇ／ｋｇ）の１回投与は、投与前に示されたＬＱと比較して、投与の９０分後にＬＱを有意に（Ｐ＜０．０１）増大した（ペアｔ検定）。前記の化合物の１回経口投与は、投与前に示されたＬＱと比較して、１００ｍｇ／ｋｇのＭＥＤで、投与の１時間後にＬＱを用量依存的（１０〜１００ｍｇ／ｋｇ）に増大した（Ｐ＜０．０１）（ペアｔ検定）。前記の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）の作用は、図２１に示したようにキネロラン（６．２５μｇ／ｋｇ）の作用と類似した。
【０２２４】
合成例（式（ＩＩＩ）の化合物）
（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド（中間体ＩＩＩ−７）および（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド（中間体ＩＩＩ−６）
下記の反応スキーム７において、中間体ＩＩＩ−６およびＩＩＩ−７は、（ｉ）ジオキサン／水中のジ−ｔ−ブチルカルボネートおよび炭酸カリウムで、出発アミノ酸ａのアミノ基を保護し、（ｉｉ）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下でジメチルホルムアミド中でのＮ−保護化アミノ酸とアミンｂ１またはｂ２との反応によりアミドを形成し、そして（ｉｉｉ）ジクロロメタン中でのトリフルオロ酢酸との反応により生成物ｃ１またはｃ２のアミノ基を脱保護化することにより製造される。
【化７７】
2004525864.tif 000079
【０２２５】
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｃ１）
（１）ジオキサン（１００ｍｌ）中のＨ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＨ（ａ）（１０ｇ， ４６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチル−ジカルボネート（１０ｇ， ４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２０ｍｌ）および炭酸カリウム（１０ｇ， ７４ｍｍｏｌ）を付加した。４時間後、反応混合物を２Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）で酸性にして、生成物を酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。併合有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製し、酢酸エチルで溶離した。減圧下での溶媒の除去により、Ｂｏｃ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＨを橙色油として得た（１４．５ｇ， ９９％）。
【０２２６】
（２）ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＢｏｃ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＨ（７ｇ， ２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＢＴＵ（８．０ｇ， ２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｍｌ， ３５ｍｍｏｌ）および［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］−メチルアミン（ｂ１、４．２ｇ， ２２ｍｍｏｌ、ＷＯ ９８／０７７１８に記載）を付加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、６０℃で減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。ジクロロメタン中の５％メタノールによる溶離と、その後の減圧下での溶媒の除去により、ｃ１を黄色油として得た（８．３ｇ， ７７％）。
【化７８】
2004525864.tif 000080
【０２２７】
（３）（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド（中間体ＩＩＩ−７）
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のｃ１（８．２ｇ， １６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０ｍｌ， ３９ｍｍｏｌ）を付加した。１８時間後、溶媒を減圧下で６０℃で除去した。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で注意深く処理した後、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。併合有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、６０℃で減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。ジクロロメタン中の０〜５％メタノールによる溶離と、その後の減圧下での溶媒の除去により、中間体ＩＩＩ−７を白色発泡体として得た（４．８５ｇ， ７５％）。
ＭＰｔ：６５〜６８℃
【化７９】
2004525864.tif 000081
【０２２８】
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｃ２）
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＢｏｃ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＨ（１．４４ｇ， ４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＢＴＵ（１．７２ｇ， ４．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰいいＡ（２．３８ｍｌ， １３．６ｍｍｏｌ）および［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］−メタンアミン（１ｇ， ４．５ｍｍｏｌ）を付加した。一夜後、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）および水で希釈し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。酢酸エチル／ヘプタン（１：１）による溶離と、その後の減圧下での溶媒の除去により、ｃ２を油として得た（２．２０７ｇ， ９４％）。
【化８０】
2004525864.tif 000082
【０２２９】
中間体ＩＩＩ−６
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｃ２（２．２ｇ， ４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ， 余分量）を付加した。一夜撹拌後、反応混合物を１ＮＨＣｌ中にとり、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を捨てた。水性相を飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で注意深く塩基性にした後、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。併合有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、６０℃で減圧下で蒸発させて、中間体ＩＩＩ−６をガラスとして得た（１．２５３ｇ， ７１％）。
【化８１】
2004525864.tif 000083
【０２３０】
実施例３２〜８６
中間体ＩＩＩ−６およびＩＩＩ−７のＮ−アシル誘導体
スキーム８は、中間体ＩＩＩ−７およびＩＩＩ−６のＮ−アシル誘導体の合成を記載する。
【化８２】
2004525864.tif 000084
スキーム８において、Ｒ１は、カルボン酸ｄ分子の残りのものを表す。これらの中間体ｄを、表２に列挙する。
中間体ＩＩＩ−７のＮ−アシル誘導体
酸ｄ（０．１８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ中の０．５０ＭＨＢＴＵ（３００μＬ， ０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ中の１．０Ｍジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ， ０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ中の０．４０Ｍ中間体ＩＩＩ−７（３７５μＬ， ０．１５ｍｍｏｌ）を付加した。溶液を回転式振盪器で室温で１８時間振盪させた。水（１．０ｍＬ）を付加し、混合物をＬＣ−１８ＳＰＥカートリッジ（０．５ｇ溶媒）に載せて、カートリッジを水（３ｍＬ）、２５％メタノール／水（３ｍＬ）、５０％メタノール／水（４ｍＬ）およびメタノール（４．５ｍＬ）で溶離した。メタノール分画を濃縮し、ＬＣＭＳにより分析した。純度が＜９０％である場合、生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ １０μＣ１８−ＨＣ１１０Ａ、１００ｘ２１．２０ｍｍ；移動相：メタノール／水１０〜１００％勾配）によりさらに精製した。ＬＣＭＳ（カラム：５０ｘ４．６ｍｍＰｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ（５μ）カラム；移動相：アセトニトリル／水（０．１％蟻酸）５〜１００％勾配、２分間、１００％アセトニトリルで１分間保持；流速４ｍＬ／分；２１５ｎｍでＵＶ検出；質量分析：１５０〜９００Ｄａ全走査ＡＰＣＩ＋質量中心データ）により、生成物を特性化し、分析した。
【０２３１】
表２に列挙した出発物質を用いて、前記の方法により以下の生成物を製造して、表３に示した試験結果を得た：
【表２】
2004525864.tif 000085
【０２３２】
【表３】
2004525864.tif 000086
【０２３３】
【表４】
2004525864.tif 000087
【０２３４】
【表５】
2004525864.tif 000088
【０２３５】
【表６】
2004525864.tif 000089
【０２３６】
【表７】
2004525864.tif 000090
【０２３７】
【表８】
2004525864.tif 000091
【０２３８】
【表９】
2004525864.tif 000092
【０２３９】
【表１０】
2004525864.tif 000093
【０２４０】
中間体ＩＩＩ−６のＮ−アシル誘導体
実施例８６
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイル｝−１−メチル−エチル）−アミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３８ｍｇ， ０．２４ｍｍｏｌ）、中間体ＩＩＩ−６（１００ｍｇ， ０．１９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６１ｍｇ， ０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（９０ｍｇ， ０．２４ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、実施例８６を非晶質白色固体として得た（６５ｍｇ， ６１％）。
【０２４１】
【化８３】
2004525864.tif 000094
ボンベシン受容体との実施例８６の結合試験により、以下の結果を得た（ＩＣ５０：ＢＢ１：１１ｎＭ， ＢＢ１：１１９ｎＭ）。
【０２４２】
実施例８７〜１１０
中間体ＩＩＩ−７のＮ末端ウレタン誘導体
スキーム９は、中間体ＩＩＩ−７のウレタン誘導体の合成を記載する：
−アルコールの４−ニトロフェニルカルボネートへの転化
−Ｎ末端ウレタン形成
【化８４】
2004525864.tif 000095
スキーム９において、Ｒ２は中間体ｅの残りのものを表す。これらの中間体ｅを、表４に列挙する。
【０２４３】
０℃でのジクロロメタン（５０ｍＬ）中のアルコールｅ（１０ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．０１ｇ， １０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のピリジン（０．８１ｍＬ， １０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を徐々に室温に暖めて、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）中にとって、１０％クエン酸（２ｘ３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で引き続いて洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。典型的には酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはヘプタンから粗製生成物を再結晶化して、純炭酸塩ｆを得た。生成物をＩＲにより特性化した（炭酸塩信号に関しては表４参照）。
【０２４４】
炭酸塩ｆ（０．２１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）を、その後、ＤＭＦ中の０．５０ＭＤＭＡＰ（４００μＬ， ０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ中の０．５０Ｍ中間体ＩＩＩ−７（２００μＬ， ０．１０ｍｍｏｌ）を付加した。溶液を回転式振盪器で室温で４２時間振盪させた。水（１．０ｍＬ）を付加し、混合物をＬＣ−１８ＳＰＥカートリッジ（０．５ｇ溶媒）に載せて、カートリッジを２５％メタノール／水（３．４ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）で溶離した。メタノール分画を濃縮し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ １０μＣ１８−ＨＣ１１０Ａ、１００ｘ２１．２０ｍｍ；移動相：メタノール／水１０〜１００％勾配）により精製した。ＬＣＭＳ（カラム：５０ｘ４．６ｍｍＰｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳＩＩＩ（５μ）カラム；移動相：アセトニトリル／水（０．１％蟻酸）５〜１００％勾配、２分間、１００％アセトニトリルで１分間保持；流速４ｍＬ／分；２１５ｎｍでＵＶ検出；質量分析：１５０〜９００Ｄａ全走査ＡＰＣＩ＋質量中心データ）により、生成物を特性化し、分析した。
【０２４５】
表４に列挙した出発物質を用いて、前記の方法により以下の生成物を製造して、表５に示した試験結果を得た：
【０２４６】
【表１１】
2004525864.tif 000096
【０２４７】
【表１２】
2004525864.tif 000097
【０２４８】
【表１３】
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【０２４９】
【表１４】
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【０２５０】
【表１５】
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【０２５１】
実施例１１１〜１６８
中間体ＩＩＩ−７のＮ末端スルホンアミド誘導体
【化８５】
2004525864.tif 000101
スキーム１０において、Ｒ３は中間体ｇの残りのものを表す。これらの中間体ｇを、表６に列挙する。
【０２５２】
塩化スルホニルｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ中の０．１４３Ｍ中間体ＩＩＩ−７（７００μＬ， ０．１０ｍｍｏｌ）を、その後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＭＦ中０．６６７Ｍ， ０．２０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＦ中０．０３３Ｍ， ０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を含有する溶液３００μＬを付加した。反応混合物を回転式振盪器で７０℃で１６時間振盪させた。粗製反応混合物を５ｇのシリカカートリッジに載せて、カートリッジをヘプタン中の酢酸エチル（３０〜１００％勾配）で溶離した。減圧下での溶媒の除去により、スルホンアミドを得た（実施例１１１〜１６８）。スルホンアミドの純度をＬＣＭＳにより検査した。純度が９５％未満であった試料を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−パックＯＤＳ−ＡＭＵ、５μｍ、１５０ｘ２０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水４０〜１００％勾配）によりさらに精製した。ＬＣＭＳ（カラム：１５０ｘ４．６ｍｍＰｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３（３μ）カラム；移動相：アセトニトリル（０．０８５％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）２０〜１００％勾配、７分間、１００％アセトニトリル（０．０８５％ＴＦＡ）で１分間保持；流速１．５ｍＬ／分；検出：ダイオードアレイ２００〜３００ｎｍ；質量分析：１５０〜９００Ｄａ全走査ＡＰＣＩ＋質量中心データ）により、生成物を特性化し、分析した（表７参照）。
【０２５３】
表６に列挙した出発物質を用いて、前記の方法により以下の生成物を製造して、表７に示した試験結果を得た：
【表１６】
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【０２５４】
【表１７】
2004525864.tif 000103
【０２５５】
【表１８】
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【０２５６】
【表１９】
2004525864.tif 000105
【０２５７】
【表２０】
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【０２５８】
【表２１】
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【０２５９】
【表２２】
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【０２６０】
【表２３】
2004525864.tif 000109
【０２６１】
【表２４】
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【０２６２】
【表２５】
2004525864.tif 000111
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１：雌ラット性的前受容性ｐｒｏｃｅｐｔｉｖｉｔｙに及ぼす（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル−メチル］−２−メチル−２−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオンアミド（化合物（１））の作用。
【図２】
図２：雌ラット性的受容性に及ぼす化合物（１）の作用。
【図３】
図３：雌ラット性的前受容性ｐｒｏｃｅｐｔｉｖｉｔｙに及ぼす化合物（１）の反復投与の作用。
【図４】
図４：雌ラット性的前受容性ｐｒｏｃｅｐｔｉｖｉｔｙに及ぼす化合物（１）の脳室内投与の作用。
【図５】
図５：雌ラット性的前受容性ｐｒｏｃｅｐｔｉｖｉｔｙに及ぼすＮＭＢの阻害作用および化合物（１）によるこの作用の拮抗。
【図６】
図６：雌性行動に及ぼす化合物（１）の作用がプロゲステロンにより媒介されるか否かを示すための研究結果。
【図７】
図７：雌性行動に及ぼす化合物（１）の作用がエストラジオールにより媒介されるか否かを示すための研究結果。
【図８】
図８：雌性行動に及ぼす化合物（１）の作用がプロラクチンにより媒介されるか否かを示すための研究結果。
【図９】
図９：雌性行動に及ぼす化合物（１）の作用がＬＨにより媒介されるか否かを示すための研究結果。
【図１０】
図１０：雌性行動に及ぼす化合物（１）の作用がＦＳＨにより媒介されるか否かを示すための研究結果。
【図１１】
図１１：正常雄ラットの性行動に及ぼす化合物（１）の作用（背乗り潜伏時間）。
【図１２】
図１２：正常雄ラットの性行動に及ぼす化合物（１）の作用（挿入潜伏時間）。
【図１３】
図１３：正常雄ラットの性行動に及ぼす化合物（１）の作用（背乗り＋挿入数）。
【図１４】
図１４：正常雄ラットの性行動に及ぼす化合物（１）の作用（射精潜伏時間）。
【図１５】
図１５：正常雄ラットの性行動に及ぼす化合物（１）の作用（無反応期間）。
【図１６】
図１６：性機能障害雄ラットの性行動に及ぼす化合物（１）の作用（背乗り潜伏時間）。
【図１７】
図１７：性機能障害雄ラットの性行動に及ぼす化合物（１）の作用（射精潜伏時間）。
【図１８】
図１８：性機能障害雄ラットの性行動に及ぼす化合物（１）の作用（射精動物％）。
【図１９】
図１９：雌ラット性的前受容性ｐｒｏｃｅｐｔｉｖｉｔｙに及ぼすＰＥＧ２００中の（Ｓ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル−メチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド（化合物（２））の作用。
【図２０】
図２０：雌ラット性的前受容性ｐｒｏｃｅｐｔｉｖｉｔｙに及ぼすメチルセルロース中の化合物（２）の作用。
【図２１】
図２１：雌ラット性受容性に及ぼすＰＥＧ２００中の化合物（２）の作用。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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