(57)【要約】（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）型のアンドロゲンステロイドが開示される。本発明は、ステロイド骨格の炭素原子１６及び１７を含むβ−配向縮環シクロプロピル基、すなわち１６，１７β−メチレン部分の存在に基づくこれの改良に関する。これらのステロイドは、予想外に高いアンドロゲン効力を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステロイド骨格の炭素原子１６及び１７を含むβ−配向縮環シクロプロピル基を有することを特徴とする、（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイド。
【請求項２】
構造式Ｉ：
【化１】
2004517091.tif 000021
（式中、
Ｒ１は、Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）、ＮＯＲ、であり、Ｒは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アシルであり、
Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ３は、水素であるか、又は、ハロゲンで置換されてもよい（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、もしくは（Ｃ２−６）アルキニルであり、
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、又は（Ｃ２−６）アルケニルであり、
Ｒ６は、（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、又は（Ｃ１−６）アルコキシであり、
Ｒ８は、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して水素、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、又は（Ｃ２−４）アルケニルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立してそれぞれ（Ｃ１−４）アルコキシもしくはハロゲンで置換されてもよい、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ５−６）シクロアルケニル、又は（Ｃ２−６）アルキニルであり、
Ｒ１３は、水素、ＳＯ３Ｈ、又は（Ｃ１−１５）アシルであり、及び、
点線は任意の結合を示す。）を満たすことを特徴とする、請求項１に記載の（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイド。
【請求項３】
Ｒ４は水素であり、Ｒ６はメチルであり、及び、Δ５（１０）二重結合もΔ１１（１２）二重結合もないことを特徴とする、請求項２に記載のステロイド。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）であり、
Ｒ２は、水素又はメチルであり、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、又はビニルであり、
Ｒ５は、水素又はメチルであり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、又は（Ｃ２−４）アルケニルであり、
Ｒ１０は、水素であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立してそれぞれ（Ｃ１−４）アルコキシもしくはハロゲンで置換されてもよい、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ５−６）シクロアルケニル、又は（Ｃ２−６）アルキニルであることを特徴とする、請求項３に記載のステロイド。
【請求項５】
Ｒ１１及びＲ１２の一つが水素であり、及びもう一方が、水素、又は、２０Ｓメチル、２０Ｓエチルもしくは２０Ｓエチニルであることを特徴とする、請求項４に記載のステロイド。
【請求項６】
Ｒ２が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１１及びＲ１２が（Ｈ，２０Ｓメチル）であり、及び、該ステロイドがΔ９（１０）二重結合を有さないことを特徴とする、請求項５に記載のステロイド。
【請求項７】
Ｒ３が水素又はメチルであることを特徴とする、請求項２から６のいずれかに記載のステロイド。
【請求項８】
Ｒ１３が水素又はアシルであり、Ｒ１がＯ又は（Ｈ，βＯＨ）であり、該化合物がΔ４（５）二重結合を有することを特徴とする、請求項２〜７のいずれかに記載のステロイド。
【請求項９】
（７α，１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−３'Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン、又は（３β，７α，１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−３'Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ―４，１６−ジエン−３−オルであることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬として使用するための前記いずれか一つの請求項に記載の化合物。
【請求項１１】
アンドロゲン機能不全の治療のための医薬の調製のための前記いずれか一つの請求項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
薬学的に許容できる担体を含み、及び、前記いずれか一つの請求項に記載の化合物を薬効成分として含む医薬組成物。
【請求項１３】
プロゲスタゲンの投与のための手段、及びアンドロゲンの投与のための手段を含み、後者の手段が請求項８に記載の医薬製剤であることを特徴とする、男性の避妊のためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、強力なアンドロゲンである（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイドの分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキシメチル基である１７α部分を有する１４β，１７α−配置を有するアンドロゲンステロイドは、ＷＯ００／５３６１９（ヒドロキシメチル基のＯＨが置換されているか又は置換されていない）により既知である。そこに記載されたアンドロゲンは、概して非常に強力であり、及び治療用途として高く適したものである。それにもかかわらず、同様に高いか又は好ましくはより高い効力を有する代替のステロイドを供給することが、ほぼ自明のこととして常に望まれている。意外にも、本発明者らは、ＷＯ００／５３１６９に記載の化合物の選択された群と構造的に関連性を持ち、驚くほど高い効力を有するステロイドを見出した。
【０００３】
本発明は、ステロイド骨格の炭素原子１６及び１７を含むβ−配向性の縮環シクロプロピル基を有することを特徴とする、冒頭の段落に記載された型の化合物に属する。「ヒドロキシ」という用語は、置換されたヒドロキシル基を含むように解釈されるべきである。
【０００４】
完全を期すために、ちなみに１６，１７−メチレン（すなわち縮環シクロプロピル）ステロイドは既知であることに言及しておく。その中のシクロプロピル環は、α−配向性であり、且つアンドロゲンとのいかなる関係についても開示されていない。この型の背景技術は、Ｄ．Ｂｕｒｎ等．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６３），４２４２−４２４８，ＢＥ７１８６６０，ＢＥ７２７５７７，ＥＰ４１１７３３，及びＤＤ２８９５４２を含む。
【発明の開示】
【０００５】
より詳しくは、本発明は、以下に記載の一般式Ｉ
【０００６】
【化１】
2004517091.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）、ＮＯＲ（Ｒは水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アシルであり）、Ｏ又は（Ｈ，βＯＨ）が好ましく、
Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ３は、水素であるか、又は、ハロゲンで置換されてもよい（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、もしくは（Ｃ２−６）アルキニルであり、水素又はメチルが好ましく、
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、又は（Ｃ２−６）アルケニルであり、
Ｒ６は（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、又は（Ｃ１−６）アルコキシであり、
Ｒ８は、水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立して水素、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、又は（Ｃ２−４）アルケニルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立してそれぞれ（Ｃ１−４）アルコキシもしくはハロゲンで置換されてもよい、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ５−６）シクロアルケニル、又は（Ｃ２−６）アルキニルであり、
Ｒ１３は、水素、ＳＯ３Ｈ、又は（Ｃ１−１５）アシルであり、水素又はアシルが好ましく、及び、
点線は任意の結合を示し、Δ４（５）二重結合が好ましい。）を満たす化合物に関する。
【０００７】
好ましい化合物は、Ｒ１がＯ（オキソ）又は（Ｈ，ＯＨ）、特に（３α−Ｈ，３β−ヒドロキシ）であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ６がメチルであり、及び、点線がΔ４二重結合（すなわちステロイド骨格の炭素原子４と５の間の二重結合）を示す、前記式Ｉに記載の化合物であり、さらに好ましい化合物は、Ｒ３が水素又はメチルである化合物である。特に好ましい化合物は、（７α，１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オンであり、この３β−ＯＨアナログは有効なプロドラッグである。
【０００８】
全般的に、本発明を実施するために好ましいステロイドは、Ｒ４が水素であり、Ｒ６がメチルであり、及びΔ５（１０）二重結合とΔ１１（１２）二重結合のいずれも有さない式Ｉを有する。さらに、これらの化合物は、より好ましくは、Ｒ４及びＲ６が上の意味を持ち、及び、Ｒ１がＯ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）であり、Ｒ２が水素又はメチルであり、Ｒ３が水素、メチル、エチル、又はビニルであり、Ｒ５が水素又はメチルであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が水素、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、又は（Ｃ２−４）アルケニルであり、Ｒ１０は水素であり、並びに、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、それぞれ（Ｃ１−４）アルコキシもしくはハロゲンで置換されてもよい、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ５−６）シクロアルケニル、又は（Ｃ２−６）アルキニルである。これらの化合物の中で特に好ましくは、Ｒ１１及びＲ１２の一方が水素であり、及び他方が水素、又は２０Ｓメチル、２０Ｓエチル、又は２０Ｓエチニルであるステロイドである。この選択の中から、Ｒ２が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１１及びＲ１２が（Ｈ，２０Ｓメチル）であり、及びステロイドがΔ９（１０）二重結合を有さないステロイドで特に良い結果が得られる。
【０００９】
式Ｉの定義において使用される（Ｃ１−６）アルキルという用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、及びヘキシルのような、１〜６の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖のアルキル基を意味する。同様に（Ｃ１−４）アルキルという用語は、１〜４の炭素原子を有するアルキル基を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４の炭素原子を持ち、及び最も好ましいアルキル基は、メチル及びエチルである。
【００１０】
（Ｃ２−６）アルケニルという用語は、少なくとも１つの二重結合及び２〜６の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖のアルケニル基を意味する。同様に（Ｃ２−４）アルケニルという用語は、２〜４の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。好ましいアルケニル基は、ビニル及びプロペニルのような２又は３の炭素原子を有するものである。
【００１１】
（Ｃ２−６）アルキニルという用語は、少なくとも１つの三重結合および２〜６の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖のアルキニル基を意味する。好ましいアルキニル基は、エチニル及びプロピニルのような２〜４の炭素原子を有するものである。
【００１２】
（Ｃ３−６）シクロアルキルという用語は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンのような、３〜６の炭素原子を有するシクロアルカン環を意味する。
【００１３】
（Ｃ５−６）シクロアルケニルという用語は、少なくとも１つの二重結合及び５又は６の炭素原子を有するシクロアルケン環を意味する。
【００１４】
（Ｃ１−６）アルコキシという用語は、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ターシャリーブチルオキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシのような１〜６の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖のアルキルオキシ基を意味する。同様に（Ｃ１−４）アルコキシという用語は、１〜４の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖のアルキルオキシ基を意味する。好ましいアルキルオキシ基は、１〜４の炭素原子を持ち、及び最も好ましくはメチルオキシである。
【００１５】
（Ｃ１−６）アシルという用語は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブチリル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、ピバロイル、及びヘキサノイルのような１〜６の炭素原子を有するカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。同様に（Ｃ１−１５）アシルという用語は、１〜１５の炭素原子を有するカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。ヘミマロイル、ヘミスクシノイル、ヘミグルタロイル等といったジカルボン酸から誘導されるアシル基もまた、（Ｃ１−６）アシル又は（Ｃ１−１５）アシルの定義の範囲内に含まれる。
【００１６】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の定義におけると同じく、ハロゲンがアルキル基の置換基である場合、塩素及びフッ素が好ましく、フッ素が最も好ましい。
【００１７】
本発明の（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイドは、天然の立体配置５α、８β、９α、１０β、１３βを有すると理解される。
【００１８】
本発明の（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイドは、天然の立体配置５α、８β、９α、１０β、１３βを有し、及び、１又は２以上のさらなる不斉炭素原子をもまた有する。本化合物は、従って、純粋なジアステレオマーとして又はジアステレオマーの混合物として得られてもよい。純粋なジアステレオマーを得る方法は、例えば結晶化又はクロマトグラフィーといった当該技術分野において良く知られた方法である。
【００１９】
治療用途のためには、式Ｉの化合物の塩［例えばＲ１３がＳＯ３Ｈである化合物の塩］は、対イオンが薬学的に許容できるものである。しかしながら、式Ｉに記載の酸の塩は、例えば薬学的に許容できる化合物の調製又は精製においても用途を見出すことができる。薬学的に許容できるか否かにかかわらず全ての塩が本発明の範囲内に含まれる。本発明の酸の塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩のような無機塩、及び、アンモニア、イミダゾール、エチレンジアミン、トリエチルアミン等のような有機塩基から誘導される塩である。
【００２０】
前記本発明の化合物は、全般に、予期できないアンドロゲン活性を有する。アンドロゲン活性は、さまざまな方法により測定することができる。たとえば、アンドロゲンの効力は、ヒト乳房腫瘍細胞（ＭＣＦ−７細胞系）からの細胞質アンドロゲン受容体を用いてインビトロで決定することができる；Ｂｅｒｇｉｎｋ，Ｅ．Ｗ．等、「インビトロ及びインビボ条件下でのナンドロロン及びテストステロンの受容体結合特性の比較」、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２，８３１−８３６（１９８５）を参照。チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ヒトアンドロゲン受容体で核酸導入して（インキュベーション時間１６時間、温度４℃）、５α−ジヒドロテストステロンの親和性と比較することもまた可能である［Ｂｅｒｇｉｎｋ，Ｅ．Ｗ．等、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９，１５６３−１５７０（１９８３）に記載の手順に従う］。本発明の化合物の転写促進アンドロゲン活性は、例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、ヒトアンドロゲン受容体（ｈＡＲ）で核酸導入して（インキュベーション時間１６時間、温度３７℃）、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）及びルシフェラーゼ受容体遺伝子と組み合わせて、５α−ジヒドロテストステロンの活性と比較することにより測定することができる［Ｓｃｈｏｏｎｅｎ，Ｗ．Ｇ．Ｅ．Ｊ等、Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６１，２２２−２２４（１９９８）に記載の手順に従う］。アンドロゲンのインビボでの効力の測定のために、古典的なＨｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒ試験を用いることができる。この試験において、７日間毎日投与した後の未成熟の去勢ラットを用いて、化合物のアンドロゲン（前立腺重量を増加）及びタンパク同化作用［肛門挙筋（ＭＬＡ）の増加］が試験される；Ｈｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒ，Ｌ．Ｇ．等、「修正した肛門挙筋法により測定された１９−ノルテストステロン及び他のステロイドの筋栄養活性」，実験生物学及び医学会会報  ８３，１７５−１８０（１９５３）を参照。さらに、ＬＨ抑制へのアンドロゲン化合物の効果を、Ｋｕｍａｒ，Ｎ．等，「７アルファ−メチル−１９−ノルテストステロンの生物学的活性は、テストステロンの生物学的活性がそうであるように男性の生殖器官において増幅されない」，内分泌学  １３０，３６７７−３６８３（１９９２）に記載された、成熟した去勢ラットにおいて試験することができる。
【００２１】
アンドロゲンホルモンとして、本発明の（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイドは、特に男性の避妊及び男性のＨＲＴ（ホルモン置換療法）において、使用することができる。従って、例えば男性の避妊は、プロゲスタゲンが避妊効果を達成する役割を果たし、及びアンドロゲンがその結果生じるテストステロンレベルの減少を補う役割を果たすというホルモン投与の処方計画を含む。他の選択肢は、男性の避妊がアンドロゲンホルモン単独で行われることである。このアンドロゲンはまた、部分的にアンドロゲンが欠乏した高齢の男性におけるアンドロゲン補充においても使用することができる。男性での使用に続いて、本発明のアンドロゲンはまた、女性においても、例えば閉経後の女性におけるアンドロゲン置換療法として、使用することができる。
【００２２】
本発明はまた、標準的な参考文献であるＧｅｎｎａｒｏ等，Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（第１８版．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，Ｐａｒｔ８：「医薬製剤及びその製造」を特に参照）に記載されているような薬学的に許容できる補助剤と混合した本発明のステロイド化合物を含む医薬組成物に関する。本発明のステロイド化合物及び薬学的に許容できる補助剤の混合物は、丸剤、錠剤のような固形製剤単位に圧縮することができ、又はカプセル剤もしくは坐剤に加工することができる。本化合物はまた、医薬として適切な液体を用いて、溶液剤、懸濁液剤、乳剤の形態の注入製剤として、又は例えば点鼻スプレーのようなスプレー剤として適用することもできる。例えば錠剤のような投与単位を製造するために、充填剤、着色剤、高分子結合剤等といった従来の添加剤が意図される。一般的に、活性化合物の作用を妨害しない任意の薬学的に許容できる添加剤を使用することができる。本発明のステロイド化合物はまた、インプラント、膣リング、パッチ、ゲル、及び任意の他の持続放出製剤に含まれていてもよい。
【００２３】
本組成物と共に投与できる適当な担体は、乳糖、デンプン、セルロース誘導体等、又は適切な量で用いられるそれらの混合物を含む。
【００２４】
さらに本発明は、男性又は女性のＨＲＴ（ホルモン置換療法）のようなアンドロゲン欠乏の治療における医薬の製造のための本発明のステロイド化合物の使用に関する。従って本発明は、アンドロゲン欠乏を患う男性又は女性の患者に、前記の化合物を（適切な医薬投与形態で）投与することを含む、男性又は女性のＨＲＴの分野における治療方法を含む。
【００２５】
さらに本発明は、避妊作用を有する医薬（当該技術分野において「避妊剤」という用語もまた使用される）の製造のための本発明のステロイド化合物の使用に関する。従って本発明はまた、避妊の医学的適応、すなわち、男性、好ましくはヒト男性である対象に、前記の化合物を（適切な医薬投与形態で）プロゲスタゲンと併用して又は併用せずに投与することを含む避妊方法に関する。
【００２６】
本発明のアンドロゲンはまた、男性の避妊のためのキットにおいて使用することができる。本キットは１又は２以上のアンドロゲンを単独で含むことができるが、プロゲスタゲンの投与のための手段及びアンドロゲンの投与のための手段を含むことが好ましい。後者の手段は、前に記載された本発明の化合物及び薬学的に許容できる担体を含む医薬製剤である。
【００２７】
本発明はまた、アンドロゲン補充を必要とする（特にヒトの）男性又は女性に、治療学的に有効量の前に記載された（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイドを投与することを含む治療方法に関する。これは、アンドロゲン補充の必要性がプロゲスタゲンのような不妊剤の投与を伴う男性の避妊の結果として生じたか否かにとらわれない。
【００２８】
さらに本発明は、特にヒトの生殖能力を持つ男性に、前記（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイドを、該化合物自体が避妊に有効となる投与量及び処方計画で投与することを含む避妊方法に関する。あるいは本発明で提供される避妊方法は、特にヒトの生殖能力を持つ男性に、避妊に有効であるプロゲスタゲンのような不妊剤と前記（１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）ステロイドとの併用剤を投与することを含む。
【００２９】
本発明の化合物は、一般的に有機化学の技術分野において、及び特にステロイドの化学の技術分野において知られた多様な方法によって製造することができる（例として、Ｆｒｉｅｄ，Ｊ．等、「ステロイド化学における有機反応」，第Ｉ巻及びＩＩ巻，Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ニューヨーク，１９７２）。
【００３０】
式Ｉ（式中、Ｒ１はオキソであり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１３は水素であり、Ｒ３及びＲ５は水素もしくは（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は前に与えられた意味を持ち、及び点線はΔ４二重結合を示す）の化合物の調製に都合の良い出発原料は、例えば、その合成が文献で既知であるか又は標準的な方法を用いて調製することができる、一般式ＩＩ（式中、Ｒ３及びＲ５が水素もしくは（Ｃ１−６）アルキルである）の化合物である［例として、ＵＳ３４０７２１７（１９６５；Ｒ３＝Ｈ，Ｒ５＝Ｈ）、ＦＲ１４３４１７２（１９６６；Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ５＝Ｈ）、ＤＥ２５３９３００（１９７６；Ｒ３＝Ｈ，Ｒ５＝ＣＨ３）、ＷＯ９９／２６９６２（Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ５＝ＣＨ３）を参照］。
【００３１】
【化２】
2004517091.tif 000003
【００３２】
本発明の化合物の可能な合成経路は、ＷＯ００／５３６１９に記載の方法を用いて式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの１４β−化合物へ変換することから開始する。バーチ還元［Ｃａｉｎｅ，Ｄ．，「有機反応  ２３」中，ｐ．１，Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク，１９７６］をして、及び得られた（１４β，１７α）−３−メトキシエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−オルを加水分解して、（１４β，１７α）−１７−ヒドロキシエストラ−４−エン−３−オン誘導体を得る。１７−ヒドロキシ基を酸化し（酸化として、Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｍ．，「有機化学における酸化」，ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８６，ワシントン，ＤＣ，１９９０を参照。）、及びＣ−３のカルボニル基を、例えばサイクリック１，２−エタンジイルジチオアセタールとして保護する。
【００３３】
得られた（１４β）−エストラ−４−エン−３，１７ジオン  サイクリック３−（１，２−エタンジイルジチオアセタール）は、トリフリック酸無水物及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンで処理するか［Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．等，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４３８（１９７９）］、又はエノール化した後にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドと反応させることによって［Ｍａｓｃａｒｅｎａｓ，Ｊ．Ｌ．等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４７，３４８５（１９９１）］、（１４β）−１７−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン  サイクリック１，２−エタンジイルジチオアセタール誘導体に変換することができる。エノールトリフレートを、アルコールの存在下で遷移金属触媒［鉛、ニッケル、白金等］カルボニル化することにより、アルキル（１４β）−３，３−［１，２−エタンジイルビス（チオ）］エストラ−４，１６−ジエン−１７−カルボキシレートを製造することができる［Ｃａｃｃｉ，Ｓ．等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２６，１１０９（１９８５）］。アルコキシカルボニル化はまた、１６−イオドエストラ−１６−エン［Ｓｋｏｄａ−Ｆｏｌｄｅｓ，Ｒ．等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５６，３４１５（２０００）］から又は相応するジアルキルホスホネート［Ｈｏｌｔ，Ｄ．Ａ．等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｌｏｎ  Ｌｅｔｔ．３０，５３９３（１９８９）］から開始して行うこともできる。
【００３４】
アルキル（１４β）−３，３−［１，２−エタンジイルビス（チオ）］エストラ−４，１６−ジエン−１７−カルボキシレートを、例えばトリメチルスルホキソニウムイオダイド／塩基［Ｔａｒｚｉａ，Ｇ．等，ステロイド  ９，３８７（１９６７）］と反応させて、アルキル（１４β，１６α，１７α）−３，３−［１，２−エタンジイルビス（チオ）］−１６，１７−ジヒドロ−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−１７−カルボキシレートを製造する［シクロプロパン化反応として、Ｈｅｌｑｕｉｓｔ，Ｐ．，「総合有機合成」中，第４巻，ｐ．９５１，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，オックスフォード，ニューヨーク（１９９１）；Ｎａｉｒ，Ｖ．，ｉｂｉｄ．，第４巻，ｐ．９９９（１９９１）；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，「総合有機変換」，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，１９８９，ｐ．７１を参照］。エステルを、相応する（１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−１７−（ヒドロキシメチル）−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン  サイクリック１，２−エタンジイルジチオアセタール誘導体へと還元し、及びＣ−３のカルボニル基を脱保護して、その後本発明の（１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−１７−（ヒドロキシメチル）−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン誘導体を得る。
【００３５】
場合によって、（１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−１７−（ヒドロキシメチル）−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン  サイクリック１，２−エタンジイルジチオアセタール誘導体を、相応する１７−カルボキシアルデヒドへと酸化することができる。このアルデヒドを、式Ｒ１１Ｍ（式中、Ｒ１１は水素を除く前に与えられた意味を持ち、及び、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＣｅＸ２、ＳｉＲ３、又はＳｎＲ３である）の（有機金属）化合物と反応させて、Ｃ−２０エピマーの混合物であってもよい１７−（ＣＨＲ１１ＯＨ）誘導体を生成する。エピマーの混合物は、Ｃ−３のカルボニル基を脱保護して、本発明の１７−（ＣＨＲ１１ＯＨ）誘導体（式中、Ｒ１１が水素を除く前に与えられた意味を持つ）を得た後で分離することができる。
【００３６】
場合によって、（１４β，１６α，１７α）−１７−（ＣＨＲ１１ＯＨ）−１６，１７−ジヒドロ−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン  サイクリック１，２−エタンジイルジチオアセタールを酸化して２０−ケトンを得て、その後、式Ｒ１２Ｍ（Ｒ１２は水素を除く前に与えられた意味を持ち、及び、Ｍは前に与えられた意味を持つ）の（有機金属）化合物と反応させることができる。その場合、Ｃ−３のカルボニル基の脱保護によって、本発明の１７−（ＣＲ１１Ｒ１２ＯＨ）誘導体（式中、Ｒ１１及びＲ１２は水素を除く前に与えられた意味を持つ）が得られるであろう。
【００３７】
場合によって、Ｃ−２０での２０−ヒドロキシ化合物の配置を酸化により転換して、その後、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、又は他の還元剤を用いて還元することができる。Ｃ−２０のエピマー化はまた、ミツノブ反応によって［Ｄｏｄｇｅ，Ｊ．Ａ．等，Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．  ６，１（１９９６）］、又は、メタンスルホニルクロライドもしくはｐ−トルエンスルホニルクロライドで処理した後に酸素求核試薬［例として、カリウムスーパーオキシド、Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３１８３（１９７５）を参照］と反応させることによって達成することができる。
【００３８】
式ＩＩの定義に基づいて記載されたもの以外のＣ−３、Ｃ−４、Ｃ−７、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１３、Ｃ−１５、及びＣ−１６の置換基を有する式Ｉの化合物、又は水素以外のＲ１３を有する化合物、又はステロイド核に二重結合を有さないかもしくはΔ４二重結合以外の不飽和を有する化合物を、下記のように調製することができる。
【００３９】
式中、Ｒ１が（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）、ＮＯＲであり、及び、ＲがＨ、（Ｃ１−６）アルキル、又は（Ｃ１−６）アシルである本発明の化合物は、Ｒ１がオキソである式Ｉの化合物から標準的な方法を用いて調製することができる。
【００４０】
式中、Ｒ２が（Ｃ１−６）アルキルである化合物は、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物から標準的な方法を用いて調製することができる。
【００４１】
式中、Ｒ３が、水素もしくは（Ｃ１−６）アルキルの場合を除く、前記の意味を持つ化合物は、（１７β）−１７−（アセチルオキシ）エストラ−４，６−ジエン−３−オンに、ビニルチウムもしくはビニルマグネシウム化合物を銅（Ｉ）触媒１，６−付加によって調製することができる例えば（７α，１７β）−７−エテニル−１７−ヒドロキシエストラ−４−エン−３−オンから調製することができる［Ｓｙｎｔｅｘ，ＤＥ１１４３１９９（１９６３）］。７−エテニルから、（７α）−７−エテニル−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンに変換すること、並びにＣ−７での機能的及び／又は不飽和の側鎖を構成することは、標準的な方法を用いて行われる。Ｃ−１４の立体化学を転換すること、Ｃ−１７に１６，１７−メチレン基及びＣＨ２ＯＨフラグメントを導入することは、前に記載されたように行われる。これらの操作に必要とされる反応ステップの正確な手順は、合成手段における一般的な方法によって示される。
【００４２】
式中、Ｒ４がメチルである化合物は、例えば、（３β）−３−（アセチルオキシ）アンドロスタ−５，１４−ジエン−１７−オンから調製することができる［Ａｎｄｒｅ，Ａ．Ｆ．Ｓｔ．等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７４，５５０６（１９５２）］。
【００４３】
式中、Ｒ５が（Ｃ２−６）アルケニルである化合物は、例えば、（１１β）−１１−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン  サイクリック１，２−エタンジイルアセタール［ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒｏｅｋ，Ａ．Ｊ．等，ステロイド  ３０，４８１（１９７７）］、又は３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１，１７−ジオン  サイクリック１７−（１，２−エタンジイルアセタール）［ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒｏｅｋ，Ａ．Ｊ．等，Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  ９４，３５（１９７５）］から得ることができる。式中、Ｒ６がエチルである化合物は、例えば１３−エチルゴン−４−エン−３，１７−ジオン［Ｂｒｉｔｏ，Ｍ．等，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２６，６２３（１９９６）］から調製することができる。
【００４４】
１５−置換化合物は以下のとおりに得ることができる。ＷＯ００／５３６１９に記載の方法により式ＩＩの化合物から調製される（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン誘導体に、式Ｒ７Ｍ（式中、Ｒ７及びＭは前に与えられた意味を持つ）の（有機金属）化合物を共役付加することによって、Ｃ−１５が置換された（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを得て、その後これを前記のとおりに本発明の１５−置換化合物に変換することができる。
【００４５】
１６−置換化合物は、通常は結果的に１６β異性体の形成が優勢となる（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン誘導体のＣ−１６のアルキル化によって得られる。場合によってＣ−１６の立体化学は、脱プロトン化した後で加水分解することにより転換することができる。
【００４６】
式中、Ｒ１３がＳＯ３Ｈ又は（Ｃ１−１５）アシルである本発明の化合物は、当該技術分野において知られた方法を用いて、式中、Ｒ１３が水素である式Ｉの化合物から得られる。
【００４７】
ステロイド核に不飽和を有さない本発明の化合物は、式中、Ｒ１がオキソであるΔ４化合物から生成される。
【００４８】
Δ５（１０）二重結合、又はΔ４，９ジエン系を有する本発明の化合物は、式中、Ｒ１がオキソであるΔ４化合物から製造される。
【００４９】
Δ１１二重結合を有する化合物は、例えばエストラ−４，１１−ジエン−３，１７−ジオン［Ｂｒｏｅｓｓ，Ａ．Ｉ．Ａ．等，ステロイド  ５７，５１４（１９９２）］から調製することができる。
【００５０】
本発明は以下の実施例の参照によりさらに以下に説明されるであろう。
【実施例１】
【００５１】
（７α，１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン
【００５２】
【化３】
2004517091.tif 000004
【００５３】
ｉ）無水テトラヒドロフラン（４６０ｍｌ）中の（７α，１４β）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン［ＷＯ００／５３６１９；２９．２４ｇ］を、液体アンモニア（１８００ｍｌ）中のリチウムの溶液に添加し、−６０℃に冷却した。１時間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブタノール（６０ｍｌ）及び無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）を添加して、引き続き３０分間攪拌した。エタノール（７６５ｍｌ）を添加し、及びアンモニアを留去した。混合物を水中に注ぎ、及び生成物を酢酸エチル中に抽出した。複合有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、（７α，１４β，１７α）−３−メトキシ−７−メチルエストラ−２，５（１０）−ジエン−１７−オル（３１．２３ｇ）を得た。生成物を、さらに精製することなく以下のステップに使用した。
【００５４】
ｉｉ）アセトン（５００ｍｌ）中の前記ステップで得られたジエン（３１．２３ｇ）の溶液を、塩酸（４Ｍ，５０ｍｌ）で処理した。室温で４５分間攪拌した後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注いだ。生成物を酢酸エチル中に抽出して、複合有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、（７α，１４β，１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチルエストラ−４−エン−３−オン（２８．６９ｇ）を得た。生成物を、さらに精製することなく以下のステップに使用した。
【００５５】
ｉｉｉ）アセトン（２６４８ｍｌ）中の前記ステップで得られた生成物（４７．８ｇ）の溶液を０℃に冷却した。１０℃より低い温度を保ちながら、Ｊｏｎｅｓ試薬（８Ｍ，５２．８ｍｌ）を滴下して添加した。反応混合物を１０分間攪拌した。２−プロパノール（４５ｍｌ）を添加して、１０分間攪拌した後、混合物をジカライト上で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解した。結果として得られた溶液を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、（７α，１４β）−７−メチルエストラ−４−エン−３，１７−ジオン（４５．８ｇ）を得た。生成物を、さらに精製することなく以下のステップに使用した。
【００５６】
ｉｖ）三フッ化ホウ素ジエチルエテレート（９．８ｍｌ）を、前記ステップで得られた生成物（４５．８ｇ）、１，２−エタンジチオール（１３．８ｍｌ）、及び無水メタノール（４１４ｍｌ）の混合物に添加し、０℃に冷却した。温度を２０℃まで上げながら２時間攪拌した後、反応混合物を水中に注いだ。生成物を酢酸エチル中に抽出して、複合有機層を、水酸化ナトリウム水溶液（１０％）及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で乾燥した。カラムクロマトグラフィーによって、（７α，１４β）−７−メチルエストラ−４−エン−３，１７−ジオン  サイクリック３−（１，２−エタンジイルジチオアセタール）（４７．４ｇ）を得た。
【００５７】
ｖ）無水テトラヒドロフラン（３９２ｍｌ）中の前記ステップで得られた生成物（４７．４８ｇ）の溶液を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、３９２ｍｌ）で処理した。３０分間攪拌した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１４１ｇ）を添加し、引き続き３０分間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、及び、生成物を酢酸エチル中に抽出した。複合有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、（７α，１４β）−７−メチル−１７−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン  サイクリック１，２−エタンジイルジチオアセタール（２１．４９ｇ）を得た。
【００５８】
ｖｉ）ジメチルホルムアミド（１６０ｍｌ）、メタノール（４９ｍｌ）及びトリエチルアミン（８ｍｌ）の混合物中の前記ステップで得られた生成物（１１．０ｇ）の溶液を、アルゴンで脱気し、その後、一酸化炭素で飽和した。これを、トリフェニルホスフィン（１．０２ｇ）及びパラジウム（ＩＩ）アセテート（０．５６８ｇ）で処理した。反応混合物に一酸化炭素を通過させながら、室温で２時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、及び、生成物を酢酸エチル中に抽出した。複合有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、メチル（７α，１４β）−３，３−［１，２−エタンジイルビス（チオ）］−７−メチルエストラ−４，１６−ジエン−１７−カルボキシレート（７．０８ｇ）を得た。
【００５９】
ｖｉｉ）無水ジメチルスルホキシド（６０６ｍｌ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２９．１ｇ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液、５．２８ｇ）を添加し、及び、混合物を室温で３０分間攪拌した。無水テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の前記ステップで得られた生成物（１３．７ｇ）の溶液を添加し、及び、反応混合物を一晩中攪拌した。混合物を氷水中に注ぎ、及び、生成物を酢酸エチル中に抽出した。複合有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、メチル（７α，１４β，１６α，１７α）−３，３−［１，２−エタンジイルビス（チオ）］−１６，１７−ジヒドロ−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−１７−カルボキシレート（１５．５ｇ）を得た。生成物を、さらに精製することなく以下のステップに使用した。
【００６０】
ｖｉｉｉ）無水トルエン（２９０ｍｌ）中の前記ステップで得られた化合物（１５．０ｇ）の溶液を、−７８℃に冷却して、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２０％溶液、９１．８ｍｌ）で処理した。反応混合物を１時間攪拌して、酢酸水溶液（１０％、１００ｍｌ）で急冷した。生成物を酢酸エチル中に抽出した。複合有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、（７α，１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン  サイクリック１，２−エタンジイルジチオアセタール（１５．５ｇ）を得た。生成物を、さらに精製することなく以下のステップに使用した。
【００６１】
ｉｘ）ジクロロメタン（１１ｍｌ）及びメタノール（１１ｍｌ）の混合物中の前記ステップで得られた生成物（２．１６ｇ）の溶液を、過ヨウ素酸の水溶液（０．１３ｇ／ｍｌ、４．４４ｍｌ）で処理した。室温で４５分間攪拌した後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ、及び、生成物を酢酸エチル中に抽出した。複合有機層をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、（７α，１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン（０．６７ｇ）を得た。
【００６２】
【化４】
2004517091.tif 000005
【実施例２】
【００６３】
（７α，１４β，１６α，１７α，２０Ｓ）−１６，１７−ジヒドロ−２０−ヒドロキシ−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］−１９−ノルプレグナ−４，１６−ジエン−３−オン
【００６４】
【化５】
2004517091.tif 000006
【００６５】
ｉ）テトラプロピルアンモニウムペルセネート（０．７５３ｇ）を、アセトン（２７４ｍｌ）中の（７α，１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン  サイクリック１，２−エタンジイルジチオアセタール（実施例１、ステップｖｉｉｉ；１３．４ｇ）及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１２．３ｇ）の溶液に添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物をジカライト及びシリカ上で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物のカラムクロマトグラフィーによって、（７α，１４β，１６α，１７α）−１７−ホルミル−１６，１７−ジヒドロ−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン  サイクリック３−（１，２−エタンジイルジチオアセタール）（５．８６ｇ）を得た。
【００６６】
ｉｉ）無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の前記ステップで得られた生成物（１．５０ｇ）の溶液を、塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中１．５Ｍ溶液、２５ｍｌ）に滴下して添加して、０℃に冷却した。３０分間攪拌した後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液中に注いだ。生成物をジエチルエーテル中に抽出して、複合有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、（７α，１４β，１６α，１７α，２０Ｒ）−１６，１７−ジヒドロ−２０−ヒドロキシ−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］−１９−ノルプレグナ−４，１６−ジエン−３−オン  サイクリック１，２−エタンジイルジチオアセタール（１．５９ｇ）を得た。生成物を、さらに精製することなく以下のステップに使用した。
【００６７】
ｉｉｉ）ジエチルアゾジカルボキシレート（１．３７ｍｌ）を、無水トルエン（３４．４ｍｌ）中の前記ステップで得られた生成物（１．２８ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．１８ｇ）、及びｐ−ニトロ安息香酸（１．３９ｇ）の氷冷溶液に滴下して添加した。反応混合物を２時間攪拌して、その後食塩水に注いだ。生成物を酢酸エチル中に抽出し、複合有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、（７α，１４β，１６α，１７α，２０Ｒ）−１６，１７−ジヒドロ−７−メチル−２０−［（ｐ−ニトロベンゾイル）オキシ］−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］−１９−ノルプレグナ−４，１６−ジエン−３−オン  サイクリック１，２−エタンジイルジチオアセタール（０．８３ｇ）を得た。
【００６８】
ｉｖ）テトラヒドロメタン（４ｍｌ）、メタノール（３ｍｌ）、及び水（１ｍｌ）中の前記ステップで得られた生成物（０．８３ｇ）の溶液に、水酸化カリウム（０．３４ｇ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌して、その後食塩水中に注いだ。生成物を酢酸エチル中に抽出して、複合有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、（７α，１４β，１６α，１７α，２０Ｓ）−１６，１７−ジヒドロ−２０−ヒドロキシ−７−メチル−３Ｈ’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］−１９−ノルプレグナ−４，１６−ジエン−３−オン  サイクリック１，２−エタンジイルジチオアセタール（０．５０ｇ）を得た。生成物を、さらに精製することなく以下のステップに使用した。
【００６９】
ｖ）実施例１のｉｘに記載されたものと類似の手順に従って、前記ステップで得られた生成物（０．２０ｇ）を、（７α，１４β，１６α，１７α，２０Ｓ）−１６，１７−ジヒドロ−２０−ヒドロキシ−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］−１９−ノルプレグナ−４，１６−ジエン−３−オン（０．１２５ｇ）に変換した。
【００７０】
【化６】
2004517091.tif 000007
【実施例３】
【００７１】
実施例２に記載の手順と類似の方法で、（７α，１４β，１６α，１７α）−１７−ホルミル−１６，１７−ジヒドロ−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン  サイクリック３−（１，２−エタンジイルジチオアセタール）（実施例２、ステップｉ）を出発原料として用いて、以下の生成物を調製した。
【００７２】
ａ）［７α，１４β，１６α，１７α（２０Ｓ）］−１６，１７−ジヒドロ−２０−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン
【００７３】
【化７】
2004517091.tif 000008
【００７４】
ｂ）［７α，１４β，１６α，１７α（２０Ｓ）］−１６，１７−ジヒドロ−２０−（１−ヒドロキシ−２−プロピニル）−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン
【００７５】
【化８】
2004517091.tif 000009
【実施例４】
【００７６】
（３β，７α，１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オル
【００７７】
【化９】
2004517091.tif 000010
【００７８】
ｉ）無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の（７α，１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン（実施例１；０．０７４ｇ）の溶液を、０℃に冷却して、固体の水素化リチウムアルミニウム（０．０３８ｇ）で処理した。３０分間攪拌した後、反応を、硫酸ナトリウムの飽和水溶液を添加することにより急冷した。酢酸エチルを添加して、混合物をジカライト上で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（３β，７α，１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オル（０．０６９ｇ）を得た。
【００７９】
【化１０】
2004517091.tif 000011
【実施例５】
【００８０】
（３Ｅ，７α，１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−３−（ヒドロキシイミノ）−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−１７−メタノール（ａ）、及び、（３Ｚ，７α，１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−３−（ヒドロキシイミノ）−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−１７−メタノール（ｂ）
【００８１】
【化１１】
2004517091.tif 000012
【００８２】
ピリジン（０．５ｍｌ）中の（７α，１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン（実施例１；０．０４１ｇ）の溶液に、塩酸ヒドロキシアミド（０．１２２ｇ）を添加した。反応混合物を還流温度で４５分間攪拌した。冷却後、混合物を水中に注いだ。生成物をジエチルエーテル中に抽出して、複合有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、（３Ｅ，７α，１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−３−（ヒドロキシイミノ）−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−１７−メタノール（０．０１２５ｇ）、
【００８３】
【化１２】
2004517091.tif 000013
及び、（３Ｚ，７α，１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−３−（ヒドロキシイミノ）−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−１７−メタノール（０．０１４６ｇ）、
【００８４】
【化１３】
2004517091.tif 000014
を得た。
【実施例６】
【００８５】
（１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−１７−（ヒドロキシメチル）−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン
【００８６】
【化１４】
2004517091.tif 000015
【００８７】
標記化合物を、（１４β）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン［Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｓ．等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７９，２００５（１９５７）］から、実施例１に記載されたものと類似の手順を用いて調製した。
【００８８】
【化１５】
2004517091.tif 000016
【実施例７】
【００８９】
（５α，１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−１７−（ヒドロキシメチル）−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−１６−エン−３−オン
【００９０】
【化１６】
2004517091.tif 000017
【００９１】
液体アンモニア（１０ｍｌ）及び無水テトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）の混合物中の（１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−１７−（ヒドロキシメチル）−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン（実施例６；０．０５０ｇ）の還流溶液を、その後青色が消えなくなるまで、顆粒状リチウムで処理した。反応混合物を３０分間攪拌して、その後、固体の塩化アンモニウムで急冷した。アンモニアを留去し、水を添加して、生成物を酢酸エチル中に抽出した。複合有機層を塩化アンモニウムの飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、（５α，１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−１７−（ヒドロキシメチル）−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−１６−エン−３−オン（０．０２２ｇ）を得た。
【００９２】
【化１７】
2004517091.tif 000018
【実施例８】
【００９３】
生物学的結果
本発明の化合物を、アンドロゲン活性について試験して（手順は前に記載されている）、以下のスキームに従って評価した：
（＋）アンドロゲン活性が見られた；
（＋＋）高いアンドロゲン活性；
（＋＋＋）強力なアンドロゲン活性。
【００９４】
【表１】
2004517091.tif 000019
【実施例９】
【００９５】
比較例
転写促進アンドロゲン活性を、以下の化合物：本発明の実施例１の化合物、すなわち（７α，１４β，１６α，１７α）−１６，１７−ジヒドロ−１７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−３’Ｈ−シクロプロパ［１６，１７］エストラ−４，１６−ジエン−３−オン、及び、本発明の化合物ではないＣ１及びＣ２で示される化合物（それぞれＷＯ００／５３６１９に開示されている（７α，１４β，１６α，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７，１６−ジメチルエストラ−４−エン−３−オン及び（７α，１４β，１７α）−１７−（ヒドロキシメチル）−７，１７−ジメチルエストラ−４−エン−３−オンである）を比較することにより決定した。結果を以下に示す。
【００９６】
【表２】
2004517091.tif 000020
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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