(57)【要約】本発明は、ａ）コアによって形成される核と、ｂ）コアを封止するポリマー被覆及び場合によっては一以上の疎水性添加物を含む第一の層と、ｃ）一以上の不安定な薬学的に活性な化合物を一以上の許容しうる疎水性添加物中に含む、第一の層を被覆する第二の層とを含む新規な安定な経口医薬製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）コアによって形成される核と、
ｂ）前記コアを封止するポリマー被覆及び場合によっては一以上の疎水性賦形剤を含む第一の層と、
ｃ）一以上の不安定な薬学的に活性な化合物を一以上の許容しうる疎水性賦形剤中に含む、前記第一の層を被覆する第二の層と
を含む、安定化された経口医薬製剤。
【請求項２】
前記ポリマー被覆が腸溶ポリマーを含む、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記ポリマー被覆がセラック又はオイドラギット（商標）（Ｌ又はＳシリーズ）を含む、請求項１又は２記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記第二の層中の前記一以上の不安定な薬学的に活性な化合物が加水分解を受けやすい、請求項１〜３のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記第二の層中の前記不安定な薬学的に活性な化合物が、イミダゾリン基を含有する化合物である、請求項１〜４のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記第二の層中の前記不安定な薬学的に活性な化合物が、式Ａｒ−Ａ−Ｂ（式中、Ａｒは置換アリール基であり、Ａは−ＮＨ−、−ＣＨ2−又−ＯＣＨ2−であり、Ｂは２−イミダゾリンである）の化合物である、請求項５記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記第二の層中の前記不安定な薬学的に活性な化合物が、式Ｉ
【化１】
2004520275.tif 000004
（式中、
Ａは、−ＮＨ−、−ＣＨ2−又−ＯＣＨ2−であり、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、
Ｒ2は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるか、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合する原子といっしょになって、５又は６員環を形成していてもよい）
の化合物又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項６記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記不安定な薬学的に活性な化合物が、Ａが−ＯＣＨ2−であり、Ｒ1及びＲ6がメチルであり、Ｒ3がクロロであり、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が水素である、Ｎ−〔６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル〕−メタンスルホンアミドと呼ばれる式Ｉの化合物である、請求項７記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記第二の層を被覆する第三の層をさらに含み、前記第三の層が腸溶ポリマーである、請求項１〜８のいずれか一項記載の医薬製剤。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項記載の安定な経口医薬製剤の製造方法であって、
ａ）コアを、場合によっては一以上の疎水性賦形剤を非水溶媒中に含む第一のコア封止層で被覆する工程と、
ｂ）前記第一の層を乾燥させる工程と、
ｃ）前記第一の層を、一以上の許容しうる疎水性賦形剤中に懸濁した一以上の薬学的に活性な不安定な化合物を含む第二の層で被覆する工程と、
ｄ）前記第二の層を乾燥させる工程と、
ｅ）場合によっては、前記第二の層を、腸溶ポリマーを非水溶媒中に含む第三の層で被覆する工程と、
ｆ）前記第三の層を乾燥させる工程と
を含む方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項記載の安定な経口医薬製剤を投与することを含む尿失禁の治療方法。
【請求項１２】
前記安定な経口医薬製剤をカプセル又はペレットで投与することを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
本明細書に記載したとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不安定な薬学的に活性な化合物を含む安定な製剤、特に、イミダゾリン基を有する加水分解的に不安定な活性化合物を含有する製剤に関する。
【０００２】
本発明はまた、上記製剤の製造方法に関する。
【０００３】
製薬産業は、薬剤を患者に経口投与するために多様な製剤を使用する。すべての剤形の製造、規定審査及び認可のある重要な側面は、長期間にわたるそれらの安定性に関する。製品の水分含量がその安定性に影響するおそれがあることは十分に認識されている。したがって、安定化した製剤を得るための試みにおいて、加工が水分の導入によって製品を変化させないことを保証することにより、製品を変質させないよう注意しなければならない。
【０００４】
薬学的に活性な化合物を腸溶被覆又は環境によって生じる分解から保護するための遮断層の使用は当該技術で周知である（たとえばＵＳ５，６２６，８７５に記載）。また、結合剤とともに医薬化合物で被覆されたコアを使用することが周知である（たとえばＥＰ５１９，１４４に記載）。また、他の引用例が、安定化添加物を製剤に組み込むことにより、安定性の問題を取り扱っている（たとえばＷＯ９４／４０７４９３又はＵＳ４，７４３，４５０に記載）。今日まで、薬の分解を生じさせる、不安定な治療的に活性な薬物とコアの成分との直接接触又は相互作用によって生じる安定性問題は扱われていない。活性化合物がコアの存在で湿分と接触すると、イミダゾリン薬の安定性問題が特に生じる。これに関する安定性問題は扱われていない。
【０００５】
非常に低い量の活性化合物（たとえばイミダゾリン基）及び従来の添加物を含有する特定の製剤の場合、活性化合物の分解が見られた。化合物は、吸湿性ではないものの不安定であり、固形コア、たとえばビーズを含む固形製剤の従来環境では加水分解を受けるということがわかった。
【０００６】
Esteve  Quimicaに譲渡されたＵＳ５，６２６，８７５は、酸不安定性ベンズイミダゾール化合物を含む特定の安定化されたガレヌス製剤に関する。
【０００７】
Warner-Lambert社に譲渡されたＷＯ９４／０７４９３は、添加物としてアジピン酸を含む認識活性化剤ＣＩ−９７９ＨＣｌを含有する特定の安定化された製剤に関する。
【０００８】
Warner-Lambert社に譲渡されたＵＳ５，３６２，８６０は、環式ポリブドウ糖との錯体の形成によるＣＩ−９７９ＨＣｌの特定の中性安定化錯体に関する。
【０００９】
Warner-Lambert社に譲渡されたＵＳ４，７４３，４５０は、金属含有安定剤及び糖類を含有する特定の安定化製剤に関する。
【００１０】
Parmetrix社に譲渡されたＵＳ５，３３８，５４８は、遊離塩基をポリマーマトリックスに組み込むことによってフィゾスチグミンの貯蔵安定性を高める方法に関する。
【００１１】
Schering-Plough HealthCare Products社に譲渡されたＵＳ５，７１１，９５４は、有効量のイミダゾール抗真菌化合物と、疎水性被膜で被覆されたタルクとを含む安定な粉末製剤に関する。
【００１２】
Ilsan Ilac Ve Hammaddelelri Sanayi社に譲渡されたＥＰ５１９，１４４は、ｐＨ緩衝分散相の形態でコアに被覆されたオメプラゾールを含有する腸溶被覆ペレットの製造方法に関する。
【００１３】
本明細書でこの前後に引用するすべての出版物、特許及び特許出願をそれぞれ全体として引用のために本明細書に取り込む。
【００１４】
したがって、本発明の目的は、不安定な薬学的に活性な化合物の分解を減らす医薬組成物に関する。
【００１５】
この目的は、本発明にしたがって、請求項１記載の医薬製剤によって達成される。
【００１６】
本発明は、酸性のミクロ環境を提供する腸溶ポリマー層をもって活性な薬学的化合物からコアを単離して、不安定な医薬組成物の安定性を高める結果をもたらすことができる利点を有する。
【００１７】
もう一つの態様で、本発明は、コアによって形成される核と、コアを封止する腸溶ポリマーを含む第一の層と、不安定な薬学的に活性な化合物を一以上の許容しうる疎水性賦形剤中に含む、第一の層を被覆する第二の層とを含む安定化された経口医薬製剤に関する。
【００１８】
もう一つの実施態様で、腸溶ポリマーを含む第三の層が第二の層を被覆して、製剤をさらに安定化する、胃液及び酵素による分解を防ぐ、又は遅放性もしくは徐放性の薬を提供することができる。
【００１９】
もう一つの実施態様で、第一のポリマー層は、アクリルポリマー、アルキルセルロース及びそれらの混合物を含む群より選択されることが好ましい疎水性腸溶ポリマーである。より好ましくは、医薬製剤は、セラック及びオイドラギット（商標）、好ましくはＬ又はＳシリーズを含む群より選択される疎水性ポリマーを含む第一のポリマー層を含む。
【００２０】
好ましい実施態様で、本発明は、不安定な薬学的に活性な化合物が加水分解を受けることができ、より好ましくは、不安定な薬学的に活性な化合物がイミダゾリン基を含有し、さらに好ましくは、不安定な薬学的に活性な化合物が式Ａｒ−Ａ−Ｂ（式中、Ａｒは置換アリール基であり、Ａは−ＮＨ−、−ＣＨ2−又−ＯＣＨ2−であり、Ｂは２−イミダゾリンである）を有するガレヌス（galenic）製剤に関する。もう一つのより好ましい実施態様では、不安定な薬学的に活性な化合物は、式Ｉ
【００２１】
【化２】
2004520275.tif 000002
【００２２】
（式中、
Ａは、−ＮＨ−、−ＣＨ2−又−ＯＣＨ2−であり、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、
Ｒ2は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるか、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合する原子といっしょになって、５又は６員環を形成してもよい）
の化合物である。
【００２３】
好ましくは、不安定な薬学的に活性な化合物は、Ａが−ＯＣＨ2−であり、Ｒ1及びＲ6がメチルであり、Ｒ3がクロロであり、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が水素である、Ｎ−〔６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル〕−メタンスルホンアミドと呼ばれる式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩である。
【００２４】
式Ｉの化合物、特にＮ−〔６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル〕−メタンスルホンアミドの調製方法は、米国特許第５，９５２，３６２号に開示されている。
【００２５】
本発明のもう一つの態様は、不安定な薬学的に活性な化合物を含有する製剤の製造方法であって、コアを、腸溶ポリマー層及び場合によっては一以上の疎水性賦形剤、たとえば非限定的にはタルクを非水溶媒、たとえば脱水アルコール（２００プルーフ）中に含む第一のコア封止層で被覆することと、前記第一の層を乾燥させることと、前記第一の層を、一以上の許容しうる疎水性賦形剤中に懸濁した不安定な薬学的に活性な化合物を非水溶媒、たとえば非限定的には脱水アルコール（２００プルーフ）中に含む第二の層で被覆することと、第二の層を乾燥させることと、場合によっては、第二の層を、腸溶ポリマーを非水溶媒、たとえば非限定的には脱水アルコール（２００プルーフ）中に含む第三の層で被覆して、さらなる安定化を提供する、又は遅放もしくは徐放を可能にすることと、第三の層を乾燥させることとを含む方法に関する。より好ましい実施態様では、薬学的に活性な化合物は式Ｉの化合物であり、もう一つの好ましい実施態様では、薬学的に活性な化合物は、Ａが−ＯＣＨ2−であり、Ｒ1及びＲ6がメチルであり、Ｒ3がクロロであり、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が水素である、Ｎ−〔６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル〕−メタンスルホンアミドと呼ばれる式Ｉの化合物である。
【００２６】
本発明のさらなる態様は、尿失禁の治療方法であって、コアによって形成される核と、コアを封止する疎水性腸溶ポリマー層及び場合によっては一以上の賦形剤を含む第一の層と、Ａが−ＯＣＨ2−であり、Ｒ1及びＲ6がメチルであり、Ｒ3がクロロであり、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が水素である、Ｎ−〔６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル〕−メタンスルホンアミドと呼ばれる薬学的に活性な式Ｉの化合物を一以上の許容しうる疎水性賦形剤中に含む、第一の層を被覆する第二の層とを含む安定な経口医薬製剤を投与することを含む方法に関し、より好ましい実施態様で、本発明は、尿失禁の治療方法であって、コアによって形成される核と、疎水性腸溶ポリマー層及び場合によってはコアを封止する一以上の賦形剤を含む第一の層と、Ａが−ＯＣＨ2−であり、Ｒ1及びＲ6がメチルであり、Ｒ3がクロロであり、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が水素である、Ｎ−〔６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル〕−メタンスルホンアミドと呼ばれる式Ｉの薬学的に活性な化合物を一以上の許容しうる疎水性賦形剤中に含む、第一の層を被覆する第二の層と、腸溶ポリマーを非水溶媒中に含む、さらなる安定化を提供する、又は遅放もしくは徐放を可能にする、第二の層を被覆する第三の層とを含む安定な経口医薬製剤を投与することを含む方法に関する。
【００２７】
もう一つの実施態様では、治療方法は、安定な製剤をカプセル又はペレット形態で投与することを含む。
【００２８】
別段記載しない限り、詳細な説明及び請求の範囲を含む本明細書で使用する以下の語は、以下に記す定義を有する。詳細な説明及び請求の範囲で使用される単数形態は、文脈がそうでないことを明確に指図しない限り、複数の指示対象をも含むということに留意しなければならない。
【００２９】
「アルキル」とは、別段指示しない限り、炭素原子１〜６個を有する一価の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基をいう。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３０】
「アリール」とは、別段指示しない限り、１個の独立した環又は少なくとも１個の環が芳香族性である一以上の縮合環からなる、場合によってはヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される一以上、好ましくは１又は２個の置換基で置換されていてもよい一価の芳香族炭素環式基をいう。あるいはまた、置換基の隣接する２個の原子が、それらが結合する原子といっしょなって、５〜７員環を形成していてもよい。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、３−メタンスルホニルアミノフェニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３１】
「ハロゲン」とは、基フルオロ、ブロモ、クロロ及び／又はヨードをいう。
【００３２】
「賦形剤」とは、基材の表面又は基材の中に治療的に活性な薬剤とともに添加混合される、又は組み込まれる不活性成分をいう。賦形剤は、治療的に活性な薬剤を基材表面又は基材の中に組み込みやすくする、基材からの治療的に活性な薬剤の放出を変える、治療的に活性な薬剤を安定化する、又は治療的に活性な薬剤の吸収を高めるように作用することができる。医薬賦形剤は、引用例として本明細書に取り込む「Remington's Pharmaceutical Sciences」17th Ed (1985), pp.1603-1644に開示されている。治療的に活性な薬剤及び賦形剤の処方は、当業者に周知の規準にしたがって、所望の放出速度、安定性、吸収及び剤形製造の容易さを達成するように選択される。固形製剤中の賦形剤は、稀釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香料及び甘味料を含むが、これらに限定されない。溶媒は、賦形剤とみなしてもよいが、最終剤形では除かれる。
【００３３】
本製剤で使用するのに適した結合剤は、合成ゴム、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、たとえばKlucel（商標）、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びメチルセルロース、デンプン、ゼラチン糖及び天然ゴム、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、たとえばKlucel（商標）を含むが、これらに限定されない。
【００３４】
本製剤で使用するのに適した溶媒は、非水溶媒であり、脱水アルコール、好ましくはエタノール（２００プルーフ）を含むが、これに限定されない。
【００３５】
本製剤で使用するのに適したもう一つの賦形剤は、被覆製剤の粘着性を減らすために加えられるタルクである。タルク粒子は、非常に容易にポリマー層に埋め込まれて、それにより、膜形成過程での粘着を有意に減らす。タルクはまた、膜被覆の多孔性を減らし、透水性を下げる。
【００３６】
「腸溶ポリマー」とは、胃の中では不溶性のままであるが、より高い腸のｐＨで溶解するポリマーをいう。このポリマーは、薬物を小腸に送達するために使用される。腸溶被覆はまた、薬物が胃液及び酵素によって分解することを防ぐ。腸溶ポリマーは、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、メタクリレート／メタクリル酸コポリマー、スチロール、マレイン酸コポリマー、セラック、オイドラギット（商標）、好ましくは非限定的にＬ又はＳシリーズなどを含む。
【００３７】
「疎水性」とは、実質的に撥水性である物質の性質をいう。
【００３８】
「場合によっては」とは、その後に記述される事象又は状況が起こらなくてもよく、その記載が、事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合の両方を含むことをいう。
【００３９】
「不安定性」とは、連結基が、適切な生理的条件下、急速かつ効率的に崩壊して、ひいては活性化合物が分解することをいう。
【００４０】
「コア」とは、球体、シード、ペレット、偏球、グラニュール、ビーズ、粒子などを包含すると考えられる、ペレット調製のための出発原料をいう。コアの例は、糖球体（ノンパレル、中性ペレット、糖球体、Nu-Pareil、Nu-Core、糖シード）又は微晶質セルロース球体Celphere（登録商標）、もっとも好ましくは糖球体を含むが、これらに限定されない。糖球体は、乾燥ベースで計算してショ糖６２．５％以上かつ９１．５％以下を含有する均一な直径の標識公称サイズ範囲のほぼ球形のグラニュールである。残りは主にデンプンである。
【００４１】
当該技術で周知の方法によると、押出し／偏球化、噴霧乾燥及び流動化をはじめとする数多くの現代の薬学的固形剤形加工手順、好ましくは流動化を実施することができる。球形コア（米国薬局方（ＵＳＰ）に準拠する組成、好ましくはノンパレル）を、流動床で、腸溶ポリマー、たとえばアクリルポリマー、アルキルセルロース及びそれらの混合物ならびに場合よっては疎水性賦形剤を非水溶媒、たとえばアルコール中に含む第一の層で被覆することが好ましい。好ましい賦形剤はタルクであり、好ましいポリマーはセラック又はオイドラギット（商標）、好ましくはオイドラギット  LもしくはSである。第一の層を乾燥させたのち、従来の流動床被覆技術により、一以上の許容しうる疎水性賦形剤中の不安定な薬学的に活性な化合物を非水溶媒、たとえばアルコール中に含む第二の層を第一の被覆に吹き付ける。好ましい賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、たとえばKlucelEXF又はオイドラギット（商標）、好ましくは非限定的にＲＳ１００シリーズをタルクとともに含む。場合によっては、さらなる安定化を提供する、又は遅放もしくは徐放を可能にする、腸溶ポリマーを非水性媒体中に含む第三の層を、不安定な薬を含む第二の被覆層に吹き付ける。第三の層に好ましいポリマーは、オイドラギット（商標）、好ましくは非限定的にＲＳ１００シリーズである。
【００４２】
本発明の医薬球体は、そのものだけで処方することも容易であるし、従来の適切な担体と組み合わせて送達形態、たとえば非限定的にはカプセル又はペレットに処方することも容易である。
【００４３】
例
アルコール（２００プルーフ）１３１１．７g中、医薬用精製うわぐすり（国民医薬品集、ＮＦ）１１８６．０g及びタルク（ＵＳＰ）１３１．０gを加え、均一な分散系が得られるまで混合した。糖球体（ＮＦ）３９４７．４gを流動床装置に加え、懸濁液を球体に吹き付けた。第二の層を塗布する前に球体を乾燥させた。
【００４４】
アルコール（２００プルーフ）６７３．１g中、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＦ）２４．８g、タルク（ＵＳＰ）８３．７g及びＡが−ＯＣＨ2−であり、Ｒ1及びＲ6がメチルであり、Ｒ3がクロロであり、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が水素である、Ｎ−〔６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル〕−メタンスルホンアミドと呼ばれる式Ｉの超微粉砕した活性化合物５０．０gを分散させた。この分散系を、第一の工程から得られた球体に吹き付け、乾燥させた。
【００４５】
必要に応じ、さらなる安定化及び／又は遅放もしくは徐放を可能にするため、うわぐすり及びタルクとの分散液（第一の分散液と同一）を、薬で被覆された球体に吹き付ける第三の吹き付け工程。
【００４６】
被覆した球体を硬ゼラチンカプセルに充填し、高密度ポリエチレンボトルに入れて２５℃及び相対湿度６０％で貯蔵した。上記カプセル中の分解（Ｎ−〔６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル〕−メタンスルホンアミドの分解から導出される加水分解生成物の割合として表す）を、従来の湿式造粒法によって調製し、同様に貯蔵した従来の錠剤中での分解と比較した。結果を表１に示す。ノンパレルカプセル製剤は、従来の添加物を使用して従来の方法によって調製した錠剤と比較して、長期にわたってより低いレベルの加水分解生成物を示した。
【００４７】
【表１】
2004520275.tif 000003
【国際公開パンフレット】
2004520275.tif 000005
2004520275.tif 000006
2004520275.tif 000007
2004520275.tif 000008
2004520275.tif 000009
2004520275.tif 000010
2004520275.tif 000011
2004520275.tif 000012
2004520275.tif 000013
2004520275.tif 000014
2004520275.tif 000015
2004520275.tif 000016
2004520275.tif 000017
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004520275.tif 000018
【国際調査報告】
2004520275.tif 000019
2004520275.tif 000020
2004520275.tif 000021
2004520275.tif 000022