(57)【要約】本発明は、一般式（I）：【化１】2004536123.tif 000013[式中、基R1, R2, R3, A, B, Y及びZは、明細書及び請求の範囲に示される意味を有する]で表される新規ベンズイミダゾール誘導体類、小グリア細胞活性化に関連する疾病を処理し、そして予防するための医薬剤の製造のためへのそれらの化合物の使用、及びそれらの化合物を含む医薬製剤に関する。
2004536123.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
2004536123.tif 000012
[式中、R1は、アリール基、又はN, S及びOからなる群から選択された１又は２個のヘテロ原子を有する、５−又は６−員のヘテロアリール基であり、それにより、前記アリール又はヘテロアリール基は、F, Cl, Br, C (NH) NH2, C (NH) NHR4, C(NH) NR4R4', C(NR4) NH2, C(NR4) NHR4', C (NR4) NR4R4', X-OH, X-OR4, X-OCOR4, X-OCONHR4, X-COR4, X-C(NOH)R4, X-CN, X-COOH, X-COOR4, X-CONH2, X-CONR4R4’, X-CONHR4, X-CONHOH, X-SR4, X-SOR4, X-S02R4, SO2NH2, S02NHR4, SO2NR4R4', NO2, X-NH2, X-NHR4, X-NR4R4', X-NHSO2R4, X-NR4S02R4', X-NHCOR4, X-NHCOOR4, X-NHCONHR4 及び R4からなる群から、お互い独立して、選択された３個までの基により置換されていてもよく、ここでXは結合、CH2, (CH2)2又はCH(CH3) であり、そしてまた基R4及びR4’は、お互い独立してさらに下記に示される意味を有し、そしてR1での２つの置換基は、個々の場合、R1での置換基がお互いに対してオルト−位置にある場合、それらが一緒になってメタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパンー１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイル基を形成するような態様で、お互いに対して結合され；
Zは、NH, NR2’, O, S, SO及びSO2から成る群から選択された基を表し、ここでR2’は下記に示される意味を有し；
R2及びR2’は、個々の場合、C1-4−ペルフルオロアルキル、C1-6−アルキル、（C0-3−アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）、（C0-3−アルカンジイルアリール）及び（C0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）から成る群から選択された基を表し、ここでヘテロアリール基は５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、そしてR2及びR2’はお互い独立して選択され、ここでアリール及び/又はヘテロアリール基は個々の場合、F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, CF3, C2F5及びSO2NH2から成る群から選択された２個までの基により置換されていてもよく、そして/又はアネレート化された（anellated）メタンジイルビスオキシ基及び/又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基を担持することができ、ここでシクロアルキル環における環員はまた、シクロアルキル環が５員である場合、環−N又は環−Oであり、又はシクロアルキル環が６−又は７−員である場合、シクロアルキル環における１又は２つの環員はそれぞれ、環−N及び/又は環−O原子であり得、ここで環−N原子はまた、C1-3−アルキル又はC1-3−アルカノイルにより置換され得、又はZがNR2’である場合、R2及びR2’はZと共に、５−〜６−員の複素環式環を形成することができ、ここで複素環式環は飽和化され得、そしてもう１つのN、O又はS原子を含むことができ、そしてC1-4−アルキル、（C0-3−アルカンジイル−C1-3−アルコキシ）、C1-4−アルカノイル、C1-4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びフェニルから成る群から選択された基により置換され得；
R3は、F, CI, Br,OH, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4,CN, COOH, COOR4, CONH2, CONHR4, CONR4R4’, CONHOH,CONHOR4, SR4, SOR4, SO2R4, S02NH2, S02NHR4, SO2NR4R4', N02, NH2, NHR4, NR4R4', NHS02R4, NR4SO2R4', NHSO2R6, NR4SO2R6,NHCOR4, NHCOOR4, NHCONHR4 及び R4から成る群から、お互い独立して選択され得た１又は２個の置換基を表し、ここで基R4, R4’及びR6は、お互い独立して、選択され、そしてさらに下記に示される意味を有し；
Aは、C1-10−アルカンジイル、C2-10−アルケンジイル、C2-10−アルキンジイル及び（C0-3−アルカンジイル−C3-7−シクロアルカンジイル−C0-3−アルカンジイル）から成る群から選択された基を表し、ここで前記シクロアルキル環が５−員である場合、そのシクロアルキル環における環員は環―N又は環−Oであるか、又はシクロアルキル環が６−又は７−員である場合、前記シクロアルキル環における１又は２個の環員は、個々の場合、環−N及び/又は環−O原子であり得、前記環−N原子はC1-3−アルキル又はC1-3−アルカノイル基から成る群から選択された少なくとも１つの基により置換され得、ここでC1-10−アルカンジイル、C2-10−アルケンジイル、C2-10−アルキンジイル及び（C0-3−アルカンジイル−C3-7−シクロアルカンジイル−C0-3−アルカンジイル）基の脂肪族鎖においては、C原子は、O, NH, N-C1-3−アルキル、又はN−C1-3−アルカノイルにより置換され得、そして前記アルキル基及びシクロアルキル基の少なくとも１つは、=O, OH, O-C1-3-アルキル, NH2, NH-C1-3-アルキル, NH-C1-3-アルカノイル, N(C1-3-アルキル)2 及びN (C1-3-アルキル)(C1-3-アルカノイル)から成る群から選択された基により置換され得；
Bは、COOH, COO R5, CONH2, CONHNH2, CONHR5, CONR5R5’ ,CONHOH, CONHOR5、及びテトラゾリルから成る群から選択された基を表し、ここで前記Bは基AのC原子に結合され、ここで基R5及びR5’は、お互い独立して選択され、そしてさらに下記に示される意味を有し；
Yは、Oを表し；
R4及びR4’は、個々の場合、CF3, C2F5, C1-4−アルキル、C2-4−アルケニル、C2-3−アルキニル及び（C0-3−アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）から成る群から選択された基を表し、ここで前記シクロアルキル環が５−員である場合、そのシクロアルキル環における環員は環―N又は環−Oであるか、又はシクロアルキル環が６−又は７−員である場合、前記シクロアルキル環における１又は２個の環員は、個々の場合、環−N及び/又は環−O原子であり得、個々で前記環−N原子はC1-3−アルキル又はC1-3−アルカノイルにより置換され得；
R5及びR5’は、個々の場合、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル及びC2-6−アルキニルから成る群から選択された基を表し、ここで前記R5及びR5’の少なくとも１つにおいては、C原子は、O, S, SO, SO2, NH, N-C1-3−アルキル又はN−C1-3−アルカノイル、又は（C0-3アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）により置換され得、ここで前記シクロアルキル環が５−員である場合、そのシクロアルキル環における環員は環―N又は環−Oであるか、又はシクロアルキル環が６−又は７−員である場合、前記シクロアルキル環における１又は２個の環員は、個々の場合、環−N及び/又は環−O原子であり得、ここで前記環−N原子はC1-3−アルキル基及びC1-3−アルカノイル基から成る群から選択された少なくとも１つの基により置換され得、また、（C0-3−アルカンジイル−アリール）及び（C0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）を表し、ここで前記へテロアリール基は５−又は６−員であることができ、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含むことができ、ここでR5及びR5’のアルキル及びシクロアルキル基の少なくとも１つはまた、CF3, C2F5, OH, O-C1-3 -アルキル, NH2, NH-C1-3-アルキル, NH-C1-3-アルカノイル, N (C1-3-アルキル)2, N (C1-3 -アルキル)(C1-3-アルカノイル), COOH, CONH2 及び COO-C1-3-アルキルからなる群から選択された２個までの基により置換され得、そしてR5及びR5’のアリール及びヘテロアリール基の少なくとも１つは、F, CI, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N (CH3)2, CF3, C2F5 及び S02NH2から成る群から選択された２個までの基により置換され得、そして/又はR5及びR5’のアルキル、シクロアルキル、アリール及び/又はヘテロアリール基の少なくとも１つはアネレート化されたメタンジイルビスオキシ−又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基を担持することができるか、又はR5及びR5’は、Bのアミド−N原子と一緒に、N, O又はS原子を含むことができ、そしてC1-4−アルキル、（C0-2−アルカンジイル−C1-4−アルコキシ）、C1-4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びアリールにより置換され得る、５−〜７−員の飽和又は不飽和複素環式の環を形成することができ；
R6は、（C0-3−アルカンジイル−アリール）及び（C0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）から成る群から選択された基を表し、ここで前記へテロアリール基は、５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、そして前記アリール及びヘテロアリール基の少なくとも１つは、F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 及び SO2NH2からなる群から選択された２個までの基により置換され得、又は前記アリール又はヘテロアリール基の少なくとも１つはまた、アネレート化されたメタンジイルビスオキシ基又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基を担持することができる]
で表されるベンズイミダゾール誘導体。
【請求項２】
R1が、フェニルを表し、そしてF, Cl, Br, C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4’, C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4', C(NR4) NR4R4’, OH, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4, C(NOH)R4, CN, COOH, COOR4, CONH2, CONR4R4’, CONHR4, CONHOH, SR4, SOR4, SO2R4, S02NH2, S02NHR4, SO2NR4R4', N02, NH2, NHR4, NR4R4', NHCONHR4 及びR4から成る群から選択された２個までの基により置換され得る、請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体。
【請求項３】
R3が、水素、F, Cl, Br, CH3, C2H5, CF3, C2F5, OH, OR4, NHSO2R6 及び NHCOR4から成る群から選択された基である、請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体。
【請求項４】
Bが、COOH, COOR5, CONH2, CONHR5 及び CONR5R5’から成る群から選択された基を表す、請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体。
【請求項５】
B−A−Yが、ベンズイミダゾールの６−位置に存在する、請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体。
【請求項６】
R6は、フェニル又はヘテロアリールー基を表し、ここで前記へテロアリール基は、５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含む、請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体。
【請求項７】
R1が、F, Cl, Br, C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4', C(NR4) NR4R4', OH, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4, C(NOH)R4, CN, COOH, COOR4, CONH2, CONR4R4’, CONHR4, CONHOH, SR4, SOR4, S02R4, SO2NH2, S02NHR4, SO2NR4R4', NO2, NH2, NHR4, NR4R4', NHCONHR4 及び R4からなる群から、お互い独立して選択された、２個までの基により置換され得る、フェニル基であり、ここで基R4及びR4’ はさらに、お互い独立して下記に示される意味に従って選択され、そしてR1での２個の置換基は、それらがお互いに対してオルト−位置にある場合、それらがメタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパンー１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイル基を形成するよう、お互いに対して結合され得；
Zは、NH, NR2, O, S, SO又はSO2を意味し；
R2及びR2’は、お互い独立して、C1-4−ペルフルオロアルキル、C1-6−アルキル、（C0-3−アルカンジイル−アリール）及び（C0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）から成る群から選択された基を意味し、ここでヘテロアリール基は５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、ここでアリール及びヘテロアリール基は個々の場合、F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, CF3, C2F5及びSO2NH2から成る群から選択された２個までの基により置換され得、又はZがNR2’である場合、R2及びR2’はZと共に、５−〜６−員の複素環式環を形成することができ、ここで複素環式環は追加のO又はS 原子を含むことができ、そして任意には、C1-4−アルキル、（C0-3−アルカンジイル−C1-3−アルコキシ）、C1-4−アルカノイル、C1-4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びアリールから成る群から選択された基により置換され得；
R3は、水素を意味し；
Aは、８個のC原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖のアルカンジイルを意味し；
Bは、個々の場合、基AのC原子に結合される、COOH, COO R5, CONH2, CONHR5及びCONR5R5’から成る群から選択された基を意味し、ここで前記基R5及びR5’は、お互い独立して選択され、そしてさらに下記に示される意味を有し；
Yは、Oを意味し、ここでR4、R4’、R5、R5’及びR7は下記に示される意味を有し；
R4及びR4’は、個々の場合、CF3, C2F5, C1-4−アルキル、C2-4−アルケニル、C2-3−アルキニル及び（C0-3−アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）から成る群から選択された基を表し、ここで前記アルキル基は、OH、OCH3及びSCH3から成る群から選択された基により置換され得；
R5及びR5’は、個々の場合、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、（C0-3アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）、（C0-3−アルカンジイル−フェニル）及び（C0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）から成る群から選択された基を意味し、ここで前記へテロアリール基は５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含むことができ、ここですべての上記アルキル及びシクロアルキル基は、CF3, C2F5, OH, O-C1-3 -アルキル, NH2, NH-C1-3-アルキル, NH-C1-3-アルカノイル, N (C1-3-アルキル)2, N (C1-3 -アルキル)(C1-3-アルカノイル), COOH, CONH2 及び COO-C1-3-アルキルからなる群から選択された基により置換され得、そしてすべての前記フェニル及びヘテロアリール基は、F, CI, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N (CH3)2, CF3, C2F5 及び S02NH2から成る群から選択された２個までの基により置換され得、そして/又は前記アネレート化されたメタンジイルビスオキシ基又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基を担持することができ、又はR5及びR5’は、Bのアミド−N原子と一緒に、N, O又はS原子を含むことができ、そしてC1-4−アルキル、（C0-2−アルカンジイル−C1-4−アルコキシ）、C1-4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又はフェニルにより置換され得る、５−〜７−員の飽和又は不飽和複素環式の環を形成する、請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体。
【請求項８】
R5及びR5’は、個々の場合、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、（C0-3アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）、（C0-3−アルカンジイル−アリール）及び（C0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）から成る群から選択された基を表し、ここでアリール基は、フェニルを表し、そしてアルキル及びシクロアルキル基は、CF3, C2F5, OH, O-C1-3 -アルキル, NH2, NH-C1-3-アルキル, NH-C1-3-アルカノイル, N (C1-3-アルキル)2, N (C1-3 -アルキル)(C1-3-アルカノイル), COOH, CONH2 及び COO-C1-3-アルキルから成る群から選択された基により置換される、請求項７記載のベンズイミダゾール誘導体。
【請求項９】
R1におけるアリールが、フェニル（C6H5-）又はｐ−メチル−フェニル（p-CH3-C6H4-）を表す、請求項７記載のベンズイミダゾール誘導体。
【請求項１０】
R2が、C1-3−アルキル、フェニル、メチルフェニレン、ベンジル又はヘテロアリールを表す、請求項７記載のベンズイミダゾール誘導体。
【請求項１１】
６−[[１−フェニル−２−プロピルメルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[１−フェニル−２−プロパンスルフィニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[１−フェニル−２−プロパンスルホニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−プロピルメルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−プロパンスルフィニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−プロパンスルホニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[２−ベンジルメルカプト−１−(4−メチルフェニル)−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−（フェニルメタンスルフィニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−（フェニルメタンスルホニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−（２−ピリジニル）メルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
N−（３−メトキシプロピル）−６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−プロピルメルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサンアミド、
N−（３−メトキシプロピル）−６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−プロパンスルホニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサンアミド、
N−（３−メトキシプロピル）−６−[[２−ベンジルメルカプト−１−(4−メチルフェニル)−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]、
N−（３−メトキシプロピル）−６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−（フェニルメタンスルホニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサンアミド、
６−[[２−(モルホリン−４−イル)−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[２−(ピペリジン−１−イル)−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[１−(４−メチルフェニル)−２−（モルホリン−４−イル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[１−(４−メチルフェニル)−２−（ピペリジン−１−イル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
N−（３−メトキシプロピル）−６−[[２−(モルホリン−４−イル)−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサンアミド、
N−（３−メトキシプロピル）−６−[[２−(ピペリジン−１−イル)−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサンアミド、
６−[[２−メトキシ−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[２−メトキシ−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸、
６−[[２−エトキシ−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[２−エトキシ−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸、
６−[[１−フェニル−２−フェニルアミノ−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[１−フェニル−２−フェニルアミノ−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸、
６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−フェニルアミノ−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[１−フェニル−２−プロピルアミノ−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[１−フェニル−２−プロピルアミノ−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸、
６−[[２−（N−メチル−N−プロピル）アミノ−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−フェニルオキシ−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸、
６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−フェニルメルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（フェニルスルフィニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（フェニルスルホニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[１−フェニル−２−プロピルメルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸、
６−[[１−フェニル−２−プロピルスルホニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸、
６−[（２−ベンジルメルカプト−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[[１−フェニル−２−（フェニルメタンスルホニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
６−[（２−ベンジルメルカプト−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ]ヘキサン酸、
６−[[１−フェニル−２−（フェニルメタンスルホニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸、
６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−フェニルメルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸、
６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−プロパンスルホニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸、
６−[[２−ベンジルメルカプト−１−（４−メチルフェニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸、
６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（フェニルメタンスルホニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸である請求項１記載のベンズイミダゾール誘導体。
【請求項１２】
小グリア細胞活性化に関連する疾病の処理、及びそれらの疾病の予防のための医薬剤の製造のためへの請求項１〜11のいずれか１項記載の一般式I（式中、Bは、水素を表す）で表されるベンズイミダゾール誘導体の使用。
【請求項１３】
少なくとも１つの請求項１〜11のいずれか１項記載の一般式Iのベンズイミダゾール誘導体、及び少なくとも１つの医薬的ビークルを含む医薬製剤。
【請求項１４】
炎症、アレルギー、感染又は自己免疫疾患の処理のための医薬剤の製造のためへの請求項１〜11のいずれか１項記載の使用。
【請求項１５】
発作の処理のためへの請求項14記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ベンズイミダゾール誘導体類、及び小グリア細胞活性化に関連する疾病の処理及びそれらの疾病の予防のための医薬剤の製造のためへのベンズイミダゾール誘導体類の使用、並びに新規ベンズイミダゾール誘導体類を含む医薬製剤に関する。
【０００２】
中枢神経系のほとんどすべての変性疾患は、慢性炎症に連結される。炎症工程の中心階段は、単核の食細胞、すなわち小グリア細胞の活性化である。これは、老人性局面によるアルツハイマー病、プリオンタンパク質によるCreutzfeldt−Jakob病、及び死亡細胞による虚血性発作において行われる。小グリア細胞は、活性化された状態において長期間、存続し、ここでそれらは、種々の炎症因子、例えば反応性酸素/窒素中間生成物、プロテアーゼ、サイトカイン、補体因子及び神経毒素を生成し、そして分泌する。後者は、ニューロン機能不全及び変性を生成する。
【０００３】
炎症及び動脈硬化症を処理するために、ベンズイミダゾール誘導体が活性成分として提案されて来た。
例えば、EP010472７A1号においては、１位置において置換されず、そして２位置にアルキル基を有するベンズイミダゾール誘導体が示されている。前記誘導体のベンゼン環における置換基は、ピリジルオキシ基、ピリジルアルキル基、ピリジルアルキルオキシ基、及びピリジルオキシアルカンジイル基である。
【０００４】
WO01/21634A1号においては、１位置において、アルカンジイルアミド基が少なくとも１つの置換されたアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル及びアルキルスルホキシド基により置換され得；２位置において、置換されたフェニル又はヘテロアリール基が少なくとも１つの置換されたアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル及びアルキルスルホキシド基により置換され得；そしてアネレート化されたベンゼン環が、少なくとも１つの置換されたアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル及びアルキルスルホキシド基により置換され得るベンズイミダゾール誘導体がまた記載されている。それらの物質は、医薬剤調製における活性成分として、相当数の可能性ある徴候のために使用され得ることが示されている。
【０００５】
アメリカ特許第5,552,426号においては、１位置にフェニル又はナフチル基及び２位置にフェニル又は複素環式基を有する、置換されたベンズイミダゾールが示されている。ベンズイミダゾールのアネレート化されたベンゼン環は好ましくは、アルコキシ又はアミノアルコキシ基により置換される。疾病に対する有効性は、βアミロイドペプチドに関連する神経毒性に基づかれるそのような化合物に起因する。
【０００６】
WO97/12613A1号においては、抗炎症作用及び動脈硬化−予防作用を有する種々の剤が記載されている。例えば、１位置において、フェニル基又は置換されたフェニル基により、及び２位置において、アルコキシ基により置換されているベンズイミダゾール誘導体が、活性成分として示される。前記活性成分化合物のベンゼン環における置換基は、アルキル、ニトロ、ハロ、アルコキシ、アミノ、エステル、アミド、アルカンジイルアルコキシ及びアルカンジイルアミノ基であり得る。
【０００７】
EP0520200A2号においては、１位置において置換されるアリール基、及び２位置において一置換されるか又は二置換されるか、又は置換されていないアミノ基を有するベンズイミダゾール誘導体が示されている。ベンズイミダゾール骨格のベンゼン環は、ハロゲン、トリフルオロメチル及び/又はシアノにより置換され得る。それらの化合物は、Ca−チャネルの高められた活性化に関連する疾病を処理するために使用される。
【０００８】
WO97/33873A1号においては、膀胱炎を処理するために使用されるベンズイミダゾール誘導体がまた記載される。それらの化合物は、１位置に、フェニル、ナフチル及び不飽和複素環式基を有することができる。２位置においては、前記誘導体は、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、ナフチルアルコキシ基、複素環式アルコキシ基又は不飽和複素環式アルコキシ基により置換され得る。前記誘導体の骨格のベンゼン環は、ニトロ、アルカノイル、アミノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環式、不飽和複素環式、ハロ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキリデニル、ヒドロキシアルキリデニルアミノ、アミノアルキリデニル、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルキル、複素環式アルコキシ、アミノアルキリデニル又はトリフルオロメチル基により置換され得る。
【０００９】
EP0531883A1号においては、縮合された５−員の複素環式化合物、例えば置換されたベンズイミダゾール誘導体が示されており、ここで化合物の一般的記載に従ってのそれらの化合物は好ましくは、１−位置において、置換されたアルキル基により、及び２−位置において、０−アルカンジイル、S−アルカンジイル、NH−アルカンジイル、N（アルキル）−アルカンジイル、SO−アルカンジイル又はSO2−アルカンジイル基により置換されている。次に、アネレート化されたベンゼン環は、末端カルボキシル基を有するアルキレンアミノ又はアルキレンアミド基により置換され得る。好ましくは、１−位置において置換されていないか又はアルキル基を担持するそれらの化合物が包含される。しかしながら、非常に多くの例においては、１−位置において、アリール又は複素環式基、特にフェニル基又はアルキル基を担持する化合物のみが言及されている。記載される化合物は、抗トロンビン作用を有するはずである。
【００１０】
上記出版物においては、記載される活性成分は、血栓症、動脈硬化症、膀胱炎、及びβ−アミロイド−ペプチド、及びCa−チャネルの高められた活性化に関連する疾病を処理するために適切であることが示されている。しかしながら、小グリア細胞に対するベンズイミダゾール誘導体の効果は、それらの資料から知られていない。
【００１１】
神経炎症の可能性ある処理に関しては、今日まで、非ステロイド性抗炎症剤（COX IIインヒビター）（McGeer, P. L. ; Roger, Neurology 42, 447-449 (1992), Rogers, J,; Kirby, L. C.; Hempleman, S. R.; Berry, D. L,; McGeer, P. L,; Kaszniak, A. W.; Zalinski, J.; Cofield, M,; Mansukhani, L,; wilson, P.; Kogan, F. Neurology 43, 1609-1611 (1993), Andersen, K.; Launer, L. J.; Ott, A.; Hoes, a. W.; Breteler, m. m. G.; hofman, A. Neurology 45, 1441-1445 (1995), Breitner, J. C. S.; Gau, B. A.; Welsh, K. A.; Plassman, B. L.; McDonald, W. M.; Helms, M. J.; Anthony, J. C. Neurology 44, 227-232 (1994), The Canadian Study of Health and Aging, Neurology 44, 2073-2079 (1994)）、サイトカインモジュレーター（McGeer, P. L.; McGeer, E. G. Brain Res. Rew 21: 195-218 (1995), McGeer, E. G,; McGeer, P. L., CNS Drugs 7, 214-228 (1997), Barone, F. C. and Feuerstein, G. Z., J. cerebral Blood Flow and Metabolism 19, 819-834 (1999)）及び補体−カスケード−インヒビター（Chen., S.; Frederickson, R. C. A., and Brunden, K. R., Neurobiol. Aging (1996), McGeer, E. G.; McGeer, P. L., Drugs 55: 739-746 (1998)）が記載されて来た。
【００１２】
しかしながら、本発明は、既知の物質が、初期段階において阻害される炎症工程を伴わないで、個々の炎症因子の合成又は作用を阻害する問題に基づかれる。従って、目的は、炎症工程における初期段階を阻害し、そして従って、多くの炎症因子の進行又は作用を妨げる物質の発見から成る。
前記問題は、本発明に記載される新規１−アルキル−２−アリール−ベンズイミダゾール誘導体、小グリア細胞に関連する疾病の処理及び本明細書に記載されるそれらの疾病の予防のための医薬剤の製造のためへのベンズイミダゾール誘導体の使用、及び前記新規ベンズイミダゾール誘導体を含む、本発明の医薬製剤により解決される。
【００１３】
本発明のベンズイミダゾール誘導体は、下記一般式I:
【化１】
2004536123.tif 000003
【００１４】
[式中、R1は、アリール基、又はN, S及びOからなる群から選択された１又は２個のヘテロ原子を有する、５−又は６−員のヘテロアリール基であり、それにより、前記アリール又はヘテロアリール基は、F, Cl, Br, C (NH) NH2, C (NH) NHR4, C(NH) NR4R4', C(NR4) NH2, C(NR4) NHR4', C (NR4) NR4R4', X-OH, X-OR4, X-OCOR4, X-OCONHR4, X-COR4, X-C(NOH)R4, X-CN, X-COOH, X-COOR4, X-CONH2, X-CONR4R4’, X-CONHR4, X-CONHOH, X-SR4, X-SOR4, X-S02R4, SO2NH2, S02NHR4, SO2NR4R4', NO2, X-NH2, X-NHR4, X-NR4R4', X-NHSO2R4, X-NR4S02R4', X-NHCOR4, X-NHCOOR4, X-NHCONHR4 及び R4からなる群から、お互い独立して、選択された３個までの基により置換されていてもよく、ここでXは結合、CH2, (CH2)2又はCH(CH3) であり、そしてまた基R4及びR4’は、お互い独立してさらに下記に示される意味を有し、そしてR1での２つの置換基は、個々の場合、R1での置換基お互いに対してオルト−位置にある場合、それらが一緒になってメタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパンー１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイル基を形成するような態様で、お互いに対して結合され；
【００１５】
Zは、NH, NR2’, O, S, SO及びSO2から成る群から選択された基であり、ここでR2’は下記に示される意味を有し；
【００１６】
R2及びR2’は、個々の場合、C1-4−ペルフルオロアルキル、C1-6−アルキル、（C0-3−アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）、（C0-3−アルカンジイルアリール）及び（C0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）から成る群から選択された基を表し、ここでヘテロアリール基は５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、そしてR2及びR2’はお互い独立して選択され、ここでアリール及び/又はヘテロアリール基は個々の場合、F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, CF3, C2F5及びSO2NH2から成る群から選択された２個までの基により置換され得、そして/又はアネレート化された（anellated）メタンジイルビスオキシ基及び/又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基を担持することができ、ここでシクロアルキル環における環員はまた、シクロアルキル環が５員である場合、環−N又は環−Oであり、又はシクロアルキル環が６−又は７−員である場合、シクロアルキル環における１又は２つの環員はそれぞれ、環−N及び/又は環−O原子であり得、ここで環−N原子はまた、C1-3−アルキル又はC1-3−アルカノイルにより置換され得、又はZがNR2’である場合、R2及びR2’はZと共に、５−〜６−員の複素環式環を形成することができ、ここで複素環式環は飽和化され得、そしてもう１つのN、O又はS原子を含むことができ、そしてC1-4−アルキル、（C0-3−アルカンジイル−C1-3−アルコキシ）、C1-4−アルカノイル、C1-4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びフェニルから成る群から選択された基により置換され得；
【００１７】
R3は、水素、F, CI, Br,OH, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4,CN, COOH, COOR4, CONH2, CONHR4, CONR4R4’, CONHOH,CONHOR4, SR4, SOR4, SO2R4, S02NH2, S02NHR4, SO2NR4R4', N02, NH2, NHR4, NR4R4', NHS02R4, NR4SO2R4', NHSO2R6, NR4SO2R6,NHCOR4, NHCOOR4, NHCONHR4 及び R4から成る群から、お互い独立して選択され得た１又は２個の置換基を表し、ここで基R4, R4’及びR6は、お互い独立して、選択され、そしてさらに下記に示される意味を有し；
【００１８】
Aは、C1-10−アルカンジイル、C2-10−アルケンジイル、C2-10−アルキンジイル及び（C0-3−アルカンジイル−C3-7−シクロアルカンジイル−C0-3−アルカンジイル）から成る群から選択された基であり、ここで５−員のシクロアルキル環においては、環員は環―N又は環−Oであり得、そして６−又は７−員のシクロアルキル環においては、１又は２個の環員は、環−N及び/又は環−O原子であり得、ここで前記環−N原子はC1-3−アルキル又はC1-3−アルカノイルにより置換され得、ここで、上記脂肪族鎖においては、C原子は、O, NH, N-C1-3−アルキル、又はN−C1-3−アルカノイルにより置換され得、そしてアルキル基又はシクロアルキル基は、=O, OH, O-C1-3-Alkyl, NH2, NH-C1-3-アルキル, NH-C1-3-アルカノイル, N(C1-3-アルキル)2 及びN (C1-3-アルキル)(C1-3-アルカノイル)から成る群から選択された基により置換され得；
【００１９】
Bは、COOH, COO R5, CONH2, CONHNH2, CONHR5, CONR5R5’ ,CONHOH, CONHOR5、及びテトラゾリルから成る群から選択された基であり、この場合、基AのC原子に結合され、そして基R5及びR5’は、さらに下記に示される意味に従って、お互い独立して選択され；
【００２０】
Yは、O,NH, NR4, COR4, NS02R4 及び NSO2R6から成る群から選択された基であり、ここでR4及びR6はさらに下記に示される意味を有し、上記基においては、基R4、R4’、R5、R5’、R6、R7及びR7’は次のいみを有し；
【００２１】
R4及びR4’は、個々の場合、CF3, C2F5, C1-4−アルキル、C2-4−アルケニル、C2-3−アルキル及び（C0-3−アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）から成る群から、お互い独立して選択された基であり、ここで５−員のシクロアルキル環においては、環員は環―N又は環−Oであり、そして６−又は７−員のシクロアルキル環においては、１又は２個の環員は、個々の場合、環−N及び/又は環−O原子であり得、ここで前記環−N原子はC1-3−アルキル又はC1-3−アルカノイルにより置換され得；
【００２２】
R5及びR5’は、個々の場合、お互い独立して、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル及びC2-6−アルキニルから成る群から選択された基であり、ここでC原子は、O, S, SO, SO2, NH, N-C1-3−アルキル又はN−C1-3−アルカノイル、又は（C0-3アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）により置換され得、ここで５−員のシクロアルキル環においては、環員は環―N又は環−Oであり、そして６−又は７−員のシクロアルキル環においては、１又は２個の環員は、個々の場合、環−N及び/又は環−O原子であり得、前記環−N原子はC1-3−アルキル又はC1-3−アルカノイル、及びまた（C0-3−アルカンジイル−アリール）及び（C0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）により置換され得、ここで前記へテロアリール基は５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含むことができ、ここですべての前記アルキル及びシクロアルキル基は、CF3, C2F5, OH, O-C1-3 -アルキル, NH2, NH-C1-3-アルキル, NH-C1-3-アルカノイル, N (C1-3-アルキル)2, N (C1-3 -アルキル)(C1-3-アルカノイル), COOH, CONH2 及び COO-C1-3-アルキルから成る群から選択された２個までの基により置換され得、そしてすべての前記アリール及びヘテロアリール基は、F, CI, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N (CH3)2, CF3, C2F5 及び S02NH2から成る群から選択された２個までの基により置換され得、そして/又はアネレート化されたメタンジイルビスオキシ−又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基を担持することができるか、又は
【００２３】
R5及びR5’は、Bのアミド−N原子と一緒に、もう１つのN, O又はS原子を含むことができ、そしてC1-4−アルキル、（C0-2−アルカンジイル−C1-4−アルコキシ）、C1-4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びアリールにより置換され得る、５−〜７−員の飽和又は不飽和複素環式の環を形成し；
【００２４】
R6は、（C0-3−アルカンジイル−アリール）及び（C0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）から成る群から選択された基であり、ここで前記へテロアリール基は、５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、そして前記アリール及びヘテロアリール基は、F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 及び SO2NH2から成る群から選択された２個までの基により置換され得、そして/又はアネレート化されたメタンジイルビスオキシ基又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基をまた持することができる]を有する。
【００２５】
置換基B−A−Yがベンズイミダゾールの６−位置に結合されるそれらのベンズイミダゾール誘導体が好ましい。
ZがNH、NR2’, S, SO又はSO2の意味を有するそれらのベンズイミダゾール誘導体がまた好ましい。
本発明はまた、上記化合物の生理学的に適合できる塩及びエステル、特に本発明のベンズイミダゾール誘導体の窒素塩基の酸性塩、また塩基と本発明の誘導体のカルボン酸の塩、並びに前記誘導体のカルボン酸及びカルボン酸誘導体、特にカルボン酸アミドに由来するカルボン酸のエステルを含んで成る。
【００２６】
本発明のベンズイミダゾール誘導体は、１つのキラル中心又はいくつかのキメラ中心を有することができ、その結果、その化合物はいくつかの異性体形で存在することができる。式Iの化合物はまた、互変異体、立体異性体又は幾何学的異性体としても存在することができる。本発明はまた、すべての可能な異性体、例えばE−及びZ−異性体、S−及びR−鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び互変異体化合物を包含するそれらの混合物を含んで成る。それらの異性体化合物のすべては、個々の場合、特に示されない限り、本発明の成分である。立体異性体混合物は、通常使用される方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は塩形成に従って、立体異性体又はE/Z−異性体に分離され得る。
【００２７】
本発明のベンズイミダゾール化合物に含まれるヘテロアリール基は、５又は６個の骨格原子から構成され、そして１又は２個のヘテロ原子を含むことができる。ヘテロ原子は、酸素（O）窒素（N）及び硫黄（S）である。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリタジニルである。ヘテロアリール基がR1又はR2の一部である場合、前記基は、C原子を通して、ベンズイミダゾール骨格のそれぞれのN原子又は置換基Zに結合される。
【００２８】
アリール基として、主にフェニル基が適切であるが、しかしまた、ナフチル基も適切である。アリール及びヘテロアリール基は、いずれかの手段で、ベンズイミダゾール骨格に、又は他の基、例えば１−又は２−フナチル、２−、３−又は４−ピリジニル、２−チエニル、３−チエニル、３−フリル、又は２−ピリミジニルに結合され得る。
【００２９】
アルキル基は、直鎖又は枝分かれ鎖であり得る。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチル、neo−ペンチル、ｎ−ヘキシル、sec−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルである。より高い相同体はまた、それぞれ直鎖及び枝分かれ鎖のアルキル基を含んで成り、従って、例えばオクチルに対して２−エチルヘキシル及びノニルに対して３−プロピル−ヘキシルを含んで成る。
過弗素化されたアルキルとは好ましくは、CF3及びC2F5である。
【００３０】
アルケニル基は、直鎖又は枝分かれ鎖であり得る。例えば、ビニル、２−プロペンチル、１−プロペンチル、２−プテニル、１−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル及び３−メチル−２−プロペニルが、本発明のアルケニル基である。
アルキニル基は、直鎖又は枝分かれ鎖であり得る。この例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル及び２−ブチニルである。
シクロアルキル基は個々の場合、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル又はシクロヘプチル（C3-7−シクロアルキルに対応する）として定義される。
【００３１】
飽和複素環式環又は１又は複数のヘテロ原子を有するシクロアルキルとして、例えば次のものが言及される：ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペラジン、ヘキサヒドロアゼピン及び２，６−ジメチル−モルホリン、N−フェニル−ピペラジン、メトキシメチル−ピロリジン、ここで連鎖は、任意に存在する環−N原子上の環に隣接するC原子により行われ得る。
【００３２】
本発明の記載に言及されるアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル及びシクロアルカンジイル基は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン及びシクロアルキレンと同じ意味である。アルカンジイル基の一般式において、含まれるC原子の数が示され、そして値Oがこの数範囲に関して、低い限界として示される場合、このアルカンジイル基はそれぞれの場合、含まれない。
【００３３】
Aに関してのアルカン、アルケン及びアルキンとして、次のものが言及される：１〜８個のC原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖のアルカンジイル、例えばメタンジイル、エタンジイル、プロパンジイル、ブタンジイル、ペンタンジイル、ヘキサンジイル、１−メチルエタンジイル、１−エチルエタンジイル、１−メチルプロパンジイル、２−メチルプロペンジイル、１−メチルブタンジイル、１−エチルブタンジイル、２−エチルブタンジイル、１−メチルペンタンジイル、２−メチルペンタンジイル、３−メチルペンタンジイル及び類似化合物。
【００３４】
２〜８個のC原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖のアルケンジイル及びアルキンジルは、すべての可能な位置に二及び三重結合を有し、そしてすべての可能なメチル又はエチル置換を有する、アルケンジイル基又はアルキンジイル基である。それらの基においては、個々の場合、１又は２つのC原子は、O, NH, N-C1-3−アルキル又はN−C1-3−アルカノイルにより置換され得、それによりその置換された基は、少なくとも２個のC原子によりYから分離される。
【００３５】
２種の基がオルト位置で存在する場合、それらは隣接する芳香族化合物と共に共通環を形成することができる。N, O又はS原子がオレフィン性又はアセチレン性多重結合に結合されるか、又はいくつかのN, O, S又はハロゲン原子が同じ脂肪族C原子に結合されるか、又はN, O又はS原子がお互いに直接的に結合される化合物は、それらの連鎖が官能基において又は本明細書に言及される複素芳香族化合物において明確に定義されない場合、除外される。
【００３６】
本発明のベンズイミダゾール誘導体の窒素塩基の生理学的に適合できる酸性塩は、無機及び有機酸、例えばシュウ酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、塩酸、臭酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸により形成され得る。
【００３７】
酸基、特にカルボン酸基の塩形成に関しては、生理学的に適合できる塩、例えばアルカリ水酸化物、特に水酸化ナトリウム及びカリウム、アルカリ土類の水酸化物、例えば水酸化カルシウム、アンモニア、及びアミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N−メチルグルカミン及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミンの形成のために知られている無機又は有機塩基がまた適切である。
エステル形成に関しては、すべての下級一価、二価及び三価のアルコール、得にメタノール、エタノール、イソ−プロパノール及びtert−ブタノール、並びにエチレングリコール及びグリセロールが適切である。
【００３８】
下記に示される基がそれぞれ独立して、次の意味を有する一般式Iのベンズイミダゾールが好ましい：
R1が、F, Cl, Br, C (NH) NH2, C (NH) NHR4, C(NH) NR4R4', C(NR4) NH2, C(NR4) NHR4', C (NR4) NR4R4', OH, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4, C(NOH)R4, CN, COOH, COOR4, CONH2, CONR4R4, CONHR4, CONHOH, SR4, SOR4, S02R4, SO2NH2, S02NHR4, SO2NR4R4', NO2, NH2, NHR4, NR4R4', NHCONHR4 及び R4を含んでなる群から、お互い独立して、選択された２個までの基により置換され得る、フェニル基であり、ここで基R4及びR4’ はさらに下記に示される意味に従って、お互い独立して選択され、そしてR1での2個の置換基は、それらがお互いに対してオルト−位置にある場合、それらがメタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパンー１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイル基を形成するよう、お互いに対して結合され；
【００３９】
Zは、上記に示されるのと同じ意味を有し；
R2又はR2’は、さらに上記に示されるのと同じ意味を有し；
R3は、水素、F, Cl, Br, CH3, C2H5, CF3, C2F5, OH, OR4, NHSO2R6 及び NHCOR4から成る群から選択された基を意味し、ここでR4及びR6はさらに下記に示されるのと同じ意味を有し；
Aは、さらに上記に示されるのと同じ意味を有し；
【００４０】
Bは、COOH, COOR5, CONH2, CONHR5 及び CONR5R5’から成る群から選択された基を意味し、個々の場合、基AのC原子に結合され、ここで基R5及びR5’は、さらに下記に示される意味に従って、お互い独立して選択され；
Yは、Oを意味し、ここで上記基においては、気R4、R4’、R5、R5’、R6及びR7は次の意味を有し；
R4及びR4’は、さらに上記に示されるのと同じ意味を有し；
【００４１】
R5及びR5’は、個々の場合、お互い独立して、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル及びC2-6−アルキニルから成る群から選択された基であり、ここでC原子は、O, S, SO, SO2, NH, N-C1-3−アルキル又はN−C1-3−アルカノイル、又は（C0-3アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）により置換され得、ここで５−員のシクロアルキル環においては、環員は環―N又は環−Oであることができ、そして６−又は７−員のシクロアルキル環においては、１又は２個の環員は、個々の場合、環−N及び/又は環−O原子であり得、前記環−N原子はC1-3−アルキル又はC1-3−アルカノイル、及びまた（C0-3−アルカンジイル−アリール）及び（C0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）により置換され得、ここで前記へテロアリール基は５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含むことができ、ここですべての前記アルキル及びシクロアルキル基は、CF3, C2F5, OH, O-C1-3 -アルキル, NH2, NH-C1-3-アルキル, NH-C1-3-アルカノイル, N (C1-3-アルキル)2, N (C1-3 -アルキル)(C1-3-アルカノイル), COOH, CONH2 及び COO-C1-3-アルキルから成る群から選択された２個までの基により置換され得、そしてすべての前記アリール及びヘテロアリール基は、F, CI, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N (CH3)2, CF3, C2F5 及び S02NH2から成る群から選択された２個までの基により置換され得、そして/又はアネレート化されたメタンジイルビスオキシ−又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基を担持することができるか、又はR5及びR5’は、Bのアミド−N原子と一緒に、もう１つのN, O又はS原子を含むことができ、そしてC1-4−アルキル、（C0-2−アルカンジイル−C1-4−アルコキシ）、C1-4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びアリールにより置換され得る、５−〜７−員の飽和又は不飽和複素環式の環を形成し；
【００４２】
R6は、フェニル又はヘテロアリールー基を表し、ここで前記へテロアリール基は、５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、そして前記フェニル及びヘテロアリール基は、F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 及び SO2NH2から成る群から選択された２個までの基により置換され得、そして/又はアネレート化されたメタンジイルビスオキシ基又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基を担持することができる。
【００４３】
下記に示される基がそれぞれ独立して、次の意味を有する一般式Iのベンズイミダゾールが特に好ましい：
R1が、F, Cl, Br, C (NH) NH2, C (NH) NHR4, C(NH) NR4R4', C(NR4) NH2, C(NR4) NHR4', C (NR4) NR4R4', OH, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4, C(NOH)R4, CN, COOH, COOR4, CONH2, CONR4R4, CONHR4, CONHOH, SR4, SOR4, S02R4, SO2NH2, S02NHR4, SO2NR4R4', NO2, NH2, NHR4, NR4R4', NHCONHR4 及び R4から成る群から、お互い独立して選択された、２個までの基により置換され得るフェニル基であり、ここで基R4及びR4’ はさらに下記に示される意味に従って、お互い独立して選択され、そしてR1での2個の置換基は、それらがお互いに対してオルト−位置にある場合、それらがメタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパンー１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイル基を形成するよう、お互いに対して結合され；
【００４４】
Zは、上記に示されるのと同じ意味を有し；
R2及びR2’は、お互い独立して、C1-4−ペルフルオロアルキル、C1-6−アルキル、（C0-3−アルカンジイル−アリール）及び（C0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）から成る群から選択された基を意味し、ここでヘテロアリール基は５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、ここでアリール及びヘテロアリール基は個々の場合、F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, CF3, C2F5及びSO2NH2から成る群から選択された２個までの基により置換され得、又はZがNR2’である場合、R2及びR2’はZと共に、５−〜６−員の複素環式環を形成することができ、ここで複素環式環は追加のO又はS 原子を含むことができそして任意には、C1-4−アルキル、（C0-3−アルカンジイル−C1-3−アルコキシ）、C1-4−アルカノイル、C1-4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びアリールから成る群から選択された基により置換され得；
【００４５】
R3は、水素を意味し；
Aは、８個のC原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖のアルカンジイルを意味し；
Bは、個々の場合、基AのC原子に結合される、COOH, COO R5, CONH2, CONHR5及びCONR5R5’から成る群から選択された基を意味し、ここで前記基R5及びR5’は、お互い独立して選択され、そしてさらに下記に示される意味を有し；
Yは、Oを意味し、ここでR4、R4’、R5、R5’及びR7は下記に示される意味を有し；
R4及びR4’は、個々の場合、CF3, C2F5, C1-4−アルキル、C2-4−アルケニル、C2-3−アルキニル及び（C0-3−アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）から成る群から選択された基を表し、ここで前記アルキル基は、OH、OCH3及びSCH3から成る群から選択された基により置換され得；
【００４６】
R5及びR5’は、個々の場合、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、（C0-3アルカンジイル−C3-7−シクロアルキル）、（C0-3−アルカンジイル−フェニル）及び（C0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）から成る群から選択された基を意味し、ここで前記へテロアリール基は５−又は６−員であり、そしてN, S及びOから成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含むことができ、ここですべての上記アルキル及びシクロアルキル基は、CF3, C2F5, OH, O-C1-3 -アルキル, NH2, NH-C1-3-アルキル, NH-C1-3-アルカノイル, N (C1-3-アルキル)2, N (C1-3 -アルキル)(C1-3-アルカノイル), COOH, CONH2 及び COO-C1-3-アルキルからなる群から選択された基により置換され得、そしてすべての前記フェニル及びヘテロアリール基は、F, CI, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N (CH3)2, CF3, C2F5 及び S02NH2から成る群から選択された２個までの基により置換され得、そして/又は前記アネレート化されたメタンジイルビスオキシ基又はエタン−１，２−ジイルビスオキシ基を担持することができ、又はR5及びR5’は、Bのアミド−N原子と一緒に、N, O又はS原子を含むことができ、そしてC1-4−アルキル、（C0-2−アルカンジイル−C1-4−アルコキシ）、C1-4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又はフェニルにより置換され得る、５−〜７−員の飽和又は不飽和複素環式の環を形成する。
【００４７】
R1は特にフェニル又はメチルフェニルである。R2は好ましくは、C1-3−アルキル、フェニル、メチルフェニル、メタンジイルフェニル及びヘテロアリールから成る群から選択された基であり得る。Zは、R2と共に、追加のO又はS原子を含むことができる飽和５−又は６−員の複素環式環、例えばピペリジン又はモルホリン環を形成することができる。
R3は好ましくは、水素である。基Y−Aは、ベンズイミダゾール骨格にO原子を通して結合される、ｎ−ペンタンジルオキシ基（−C5H10-O-）により、好ましい態様で示される。他のものとして、短いか又は長いアルカンジイル基、例えばｎ−ブタンジイルオキシ又はｎ−ヘキサンジイルオキシを有する基がまた使用され得る。
【００４８】
末端基Bは好ましくは、COOH又はCOORを表し、ここでRは特に、C1-4−アルキル、例えばメチル、エチル、イソ−プロピル又はtert−ブチル、又はアミド基、例えばC1-6−アルキルアミド基（ここでアルキルは特に、イソ−プロピル又はイソ−ブチルであり得る）、ジアルキルアミド（ここでアルキルは特に、メチルであり得る）、又は３−アルコキシ−プロパンジイル−アミノ基（ここでアルコキシは、メチルオキシ、イソ−ブチルオキシ又はイソ−ペンチルオキシ基であり得る）であり得る。
個々の誘導体とは異なる構造特徴が、表２に示され、ここで示される構造特徴は、表にまた示される一般式IIに関する。
【００４９】
本発明のベンズイミダゾール誘導体は、小グリア細胞の活性化を阻害する。小グリア細胞は、脳のマクロファージとして本明細書において定義される。従って、本発明はまた、小グリア細胞活性化に関連する疾病の処理、及びそれらの疾病の予防のための医薬剤の製造のためへのそれらの誘導体の使用にも関する。この場合、一般式I（式中、Bはまた、水素を表し、そして基R1, R2, R3, A, B, Y及びZは上記に示される意味を有する）で表される、そのような誘導体の対応する使用もまた包含される。それらの基をまた定義する他の基R4, R5, 及びR6はまた、さらに上記に示される意味により定義される。上記医薬剤の生成のためへの本発明の新規ベンズイミダゾール誘導体の使用の他に、本発明はまた、Bが水素を表すベンズイミダゾール誘導体の対応する使用にも関する。小グリア細胞に関連する疾病の処理、及びそれらの疾病の予防のためへの医薬剤の成分として使用されるそれらの誘導体の使用は、それらの他の化合物がそれら自体新規でない場合でさえ、新規である（アメリカ特許第5,552,426号）。
【００５０】
式Iの化合物は、小グリア細胞の活性化及びインターロイキン12（IL12）及びインターフェロンγ（INFγ）の生成を阻害する。従って、本発明はまた、小グリア細胞活性化に関連する疾病、及びIL12及びIFNγの過剰生成により誘発される疾病の処理又は予防、及びインターロイキン10（IL−10）の誘導のためへの式Iの化合物、及びその光学的又は幾何学的異性体、又はその互変異体又は生理学的に適合できるその塩の使用にも関する。
【００５１】
小グリア細胞の活性化を阻害し、そして単球/マクロファージにおけるIL12及びTNFαの生成、及びT細胞及びNK細胞におけるINFγ生成を中断し、そしてIL−10生成の誘発を高めるそれらの能力に基づいて、本発明の化合物は、サイトカイン、例えばTNFα、β、IFNγ、IL2及びIL12の増強された生成により誘発される種々の疾病、例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性及び感染性疾患、毒素誘発された炎症、薬理学的に誘発された炎症反応、及びまだ不明である起源の病理生理学的に適切な炎症反応の処理のために適切である。
【００５２】
炎症性及び自己免疫疾患の例は次のものである：慢性炎症性腸疾患（炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎、アレルギー性接触皮膚炎、乾癬、天疱瘡、喘息、多発性硬化症、糖尿病、I型インスリン依存性糖尿病、リウマチ様関節炎、狼瘡及び他の膠原病、グレーヴズ病、橋本病、“対宿主性移植片病”及び移植片拒絶。
アレルギー性、感染性及び毒素誘発された及び虚血誘発された疾病の例は次のものである：サルコイドーシス、喘息、過敏性肺炎、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、毒性ショック症候群、毒性肝不全、ARDS（急性呼吸窮迫症候群）、子癇、悪液質、急性ウィルス性感染（例えば、単核細胞症、激症肝炎）、及び後−再灌流器官損傷。
【００５３】
病理生理学的関連性を有する、薬理学的に誘発された炎症の例は、抗T−細胞抗体、例えばOKT3の投与の後の“最初の用量応答”である。
まだ不明である起源の全身性炎症反応の例は、子癇である。
小グリア細胞活性化に関連する神経炎症性疾患の例は、AIDS、痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ダウン症候群、拡散性Lewy Body病、ハンティングトン病、白質脳障害、多発性硬化症、パーキンソン病、ピック病、アルツハイマー病、発作、側頭葉癲癇及び腫瘍である。従って、本発明はまた、それらの疾病の処理、及びそれらの疾病の予防のためへの示されるベンズイミダゾール誘導体の使用にも関する。
【００５４】
小グリア細胞関連疾患の処理及び予防における本発明のベンズイミダゾール誘導体の作用は、血栓症及び動脈硬化（ヨーロッパ特許第0531883A1号、WO98/07263A1号、ヨーロッパ特許第0104727A1号、WO97/12613A1号）、膀胱炎（WO97/33873A1号）、及びβ−アミロイドペプチド（アメリカ特許第5,552,426号）及びCa−チャネルの高められた活性化（ヨーロッパ特許第520200A1号）に連結される疾病の処理についてのみ記載されているが、しかし小グリア細胞に対しての効果は知られていないので、驚くべきことである。
【００５５】
例45においては、小グリア細胞活性化の阻害がいかにして測定され得るかが記載される。この場合、小グリア細胞は、種々の刺激、例えばAβ−ペプチド[β−Amyloid, Araujo, D. M. and Cotman, C. M., Brain Res. 569, 141-145 (1992)]、プリオンタンパク質、サイトカイン又は細胞フラグメント[Cambs, C. K. など. (1999), J. Neurosci., 19, 928-939; Wood, P. L. (1998) Neuroinflammation: Mechanismas and Management, Humana Press] により活性化され得る。
【００５６】
Aβ−ペプチドによる刺激は、アルツハイマー病の場合、病理生理学的状況に対応する。この試験においては、本発明の物質は、Aβ−ペプチドによる刺激の場合、小グリア細胞活性化の阻害性を示した。本発明の物質による小グリア細胞活性化の阻害は、サイトカイン生成、及びII1β及びTNFαの分泌の強い低下（ELISA及びmRNA発現分析により測定される）、及び反応性酸素/窒素中間生成物の低められた分泌をもたらす。従って、いくつかの炎症因が同じ程度に阻害される。
【００５７】
本発明の物質のインビボ有効性が、ラットのMCAOモデルにおいて示されている。このモデルは、発作の状態を刺激する。本発明の物質は、動物の脳における急性大脳損傷の場合に発生する小グリア細胞活性化を低める。
サイトカイン生成の阻害は、リボ多糖（LPS）−刺激されたTHP−１細胞におけるTNFα及びインターロイキン12を測定することによって表される。
本発明の化合物は、リポ多糖（LPS）−刺激されたTHP−１細胞におけるTNFα及びインターロイキン12の生成を阻害する。T−細胞活性化に対するその物質の影響を示すために、INFγ分泌の測定が使用される。本発明の化合物は、末梢単核血液細胞のINFγ生成を阻害する。
【００５８】
本発明はまた、１又は複数の本発明の一般式Iの化合物及び１又は複数のビークルを含む医薬剤にも関する。本発明の医薬物又は組成物は、通常使用される固体又は液体ビークル又は希釈剤、及び適切な用量での所望する型の投与に対応する、通常使用される医薬及び技術的アジュバントにより、それ自体知られている手段で生成される。好ましい製剤は、経口、腸内又は非経口投与、例えばip.（腹腔内）, i.v.（静脈内）, i.m.（筋肉内）又は経皮投与のために適切である、分散のための形から成る。分散のためのそのような形は、例えばip., i.v., i.m.,又は経皮注射、等のための錠剤、フィルム錠剤、被覆された錠剤、ピル、カプセル、粉末、クリーム、軟骨、ローション、液体、例えばシロップ、ゲル、注射用液体である。さらに、デポット（depot）形、例えば移植可能製剤、及び坐剤がまた適切である。この場合、それらのタイプに依存して、個々の製剤は、身体に、本発明のベンズイミダゾール誘導体を、徐々に又は短時間ですべて一度に開放する。
【００５９】
経口投与に関しては、カプセル、ピル、錠剤、被覆された錠剤及び液体、又は分散のための他の既知経口形が、医薬製剤として使用され得る。この場合、医薬剤は、それらが活性成分を、短時間で開放し、そして身体中に通すか、又はデポット作用を有するような手段で配合され得、その結果、身体への活性成分の持効性、遅延性供給が達成される。少なくとも１つのベンズイミダゾール誘導体の他に、用量単位は、１又は複数の医薬的に適合できるビークル、例えば医薬剤のレオロジーを調節するための物質、界面活性剤、溶解剤、微小カプセル、微小粒子、粒質物、希釈剤、結合剤、例えばスターチ、糖、ソルビトール及びゼラチン、または充填剤、例えば珪酸及びタルク、滑剤、顔料、香料及び他の物質を含むことができる。
【００６０】
その対応する錠剤は、例えば活性成分と、既知のアジュバント、例えば不活性希釈剤、例えばデキストロース、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、起爆剤、コーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えばスターチ又はゼラチン、滑剤、例えばカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、フタレート又はポリ酢酸ビニルとを混合することによって得られる。錠剤はまた、いくつかの層から成ることができる。
【００６１】
被覆された錠剤は、錠剤に類似して生成されるコアーを、被覆された錠剤被膜に通常使用される剤、例えばポリビニルピロリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、酸化チタン、又は糖により被覆することによって調製され得る。この場合、被覆された錠剤のシェルはまた、いくつかの層から成ることができ、それにより、錠剤の場合に上記に言及されたアジュバントが使用され得る。
活性成分を含むカプセルは、不活性成分、例えばラクトース又はソルビトールと共に混合され、そしてゼラチンカプセルに封入される活性成分により生成され得る。
【００６２】
本発明のベンズイミダゾール誘導体はまた、経口投与のために意図され、そして活性ベンズイミダゾール誘導体の他に、成分として、医薬的に適用できる油、及び/又は医薬的に適合できる親油性界面活性剤、及び/又は医薬的に適合できる親水性界面活性剤、及び/又は医薬的に適合できる水混和性溶媒を含む溶液形で配合され得る。
本発明の活性成分の良好な生物利用性を達成するために、化合物はまた、シクロデキストリン又は誘導体と反応せしめられる。
【００６３】
局部的に適用され得る、クリーム、軟膏、ローション及び液体が使用される場合、それらは、本発明の化合物が適切な量で身体に供給されるよう構成されるべきである。分散のためのそれらの形においては、アジュバント、例えば医薬剤のレオロジーを調節するための物質、保存剤、溶解剤、皮膚を通して本発明のベンズイミダゾール誘導体の透過性を高めるための物質、顔料、香料及び皮膚保護剤、例えばコンディショナー及び保湿剤が含まれる。本発明の化合物と共に、他の活性成分がまた、医薬剤に含まれ得る[Ullmanns Enzyklopaedie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seiten 1-39 ; J. Pharm. Sci., 52,918 ff. (1963) ; H. v. Czetsch Lindenwald, Hilfsstoffe fuer Pharmazie und angrenzende Gebiete ; Pharm. lnd., 2, 72 ff (1961) ; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor AG, Aulendorf/Wuertt., 1971]。
【００６４】
本発明の物質はまた、溶液、例えば生理食塩水において、注入又は注射用溶液として使用され得る。非経口投与に関しては、活性成分は、生理学的に適合できる希釈剤に溶解されるか又は懸濁され得る。希釈剤として、特に油状溶液、例えば、ゴマ油、ヒマシ油及び綿花種子油中、溶液が適切である。溶解性を高めるためには、溶解剤、例えばベンジルベンゾエート又はベンジルアルコールが添加され得る。
注射用製剤を配合するためには、本発明の化合物が溶解されるか又は乳化されるいずれかの溶液ビークルが使用され得る。それらの液体は時々また、粘度を調節するための物質、界面活性剤、保存剤、溶解剤、希釈剤、及び溶液が等張性に設定される他の添加剤を含む。他の活性成分はまた、ベンズイミダゾール誘導体と共に投与され得る。
【００６５】
経皮システムに本発明の物質を組込み、そして従ってそれらを経皮投与することもまた可能である。このためには、ベンズイミダゾール誘導体は、デポット注射又は移植製剤の形で、皮下的に適用される。そのような製剤は、活性成分の遅延された開放が可能にされるような態様で配合され得る。このためには、既知の技法、例えば膜と共に溶解するか又は作動するデポットが使用され得る。不活性材料として、移植物は、例えば生分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含むことができる。ベンズイミダゾール誘導体はまた、皮膚投与のために、パッチに組み込まれ得る。
【００６６】
本発明の一般式Iの物質の用量は、出席する医者により決定され、そして投与される物質、投与の方法、処理されるべき疾病、及び疾病の重症度に依存する。毎日の用量は、1000mg以下、好ましくは100mg以下であり、これにより、用量は、１度に投与される単一用量として与えられるか、又は複数回の毎日の用量に分割され得る。
１−アリール−2N−、−S−又は−O−置換されたベンズイミダゾール（G, H, K, L, N, P）(ダイアグラム２〜４を参照のこと)は、文献自体において知られている方法に従って種々の手段で入手できる。
【００６７】
可能な方法として、他の方法の他に、次の方法が言及され得る：
アルキルアミノ（B）と、オルト−脱離基−置換された（好ましくは、ハロゲン−置換された）ニトロベンゼン誘導体（A）との反応により、N−アリール−２−ニトロベンゼン（C）が、反応体を、適切な不活性溶媒、例えばアルキル又はハロ−ベンゼンを伴って又は伴わないで加熱することによって、種々の反応条件下で生成され得る。反応体として使用されるアミンはまた、溶媒として過剰に使用され得る。反応は、塩基（例えば、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム）を用いないで及びそれを用いて行われる。他のアジュバント、例えば銅塩がまた、使用される。
【００６８】
本明細書に示される方法の例は、多くの文献、例えばD. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem. 575, 162 (1952), CAS, 53 (2138); R.-A. Alramovitch, Can. J. Chem., 38,2273 (1960) に見出される。ニトロ基（C→D）は好ましくは、触媒、例えばラネーニッケル又は炭素上パラジウムの添加を伴って、極性溶媒、例えば酢酸、低級アルコール又は酢酸エチルにおいての水素化により、又は化学的還元、例えば塩酸中鉛、SnCl2 [F.D. Bellamy, Tet. Lett., (1984)], 又はFe/酢酸[D.C. Owsily, J. J. Bloomfield, Synthesis, 118, 150 (1977)] により還元される。
【００６９】
【化２】
2004536123.tif 000004
X＝脱離基：R＝置換基又はH
【００７０】
【化３】
2004536123.tif 000005
【００７１】
このようにして得られたタイプのDのジアミノベンゼンは、種々の手段で、１−アリール−2N−、−S−、又は−O−置換されたベンズイミダゾール（G, H, K, L, N, P）に転換され得る。
【００７２】
タイプDのジアミンとカルボン酸誘導体、例えばウレアとの反応により（H. Goeker, G. Ayhan-Kilcigil, M. Tuncbilek, C. Kus, R. Ertan, E.Kendi, S. Oezbey, M. Fort, C. Garcia, A. Farre, J. Heterocycles, 1999,2561）、タイプEのベンズイミダゾールが生成され得、オキシ塩化リンによるそれらの処理（M. J. Kukla, H. J. Breslin, C. J. Diamond, P. P. Grous, C. Y.Ho et al., J. Med. Chem., 1991,3187 ; J. Turner ; J. Chem. Soc. 1950,1515）は、タイプFの２−クロロベンズイミダゾールを生成する。
【００７３】
それらのベンズイミダゾールと第一又は第二アミンとの反応（M. J. Kukla, H. J. Breslin, C. J. Diamond, P. P.Grous, C. Y. Ho など., J. Med. Chem., 1991,3187 ; Efrosなど., Zh. Obshch.Khim., 1953,1691 ; J. Turner, J. Chem. Soc., 1950,1515 ; Z. Zhu, B. Lippa, J. C.Drach, L. B. Townsend, J. Med. Chem., 2000,2430 ; H. Goeker, G. AyhanKilcigil, M. Tuncbilek, C. Kus, R. Ertan, E. Kendi, S. Oezbey, M. Fort, C. Garcia, A. Farre, J. Heterocycles, 1999,2561 ; J. Musco, D. B. Murphy, J. Org. Chem., 1971,3469）は、タイプG及びHの２−アミノ−置換されたベンズイミダゾールをもたらす。
【００７４】
タイプGのベンズイミダゾールはまた、塩基−介在性アルキル化により、ベンズイミダゾールHを形成するために反応せしめられ得る（K. Kubo, Y. Kohara, E. Imamiya, Y. Sugiura, Y. Inada など., J. Med.Chem., 1993,2182）。タイプGのベンズイミダゾールはまた、次のようにして入手でき、例えばタイプDのフェニレンジアミンが、チオウレア誘導体Iを形成するために、アルキル−又はアリールイソチオシアネートと反応せしめられ、これに続いて、ヨウ化メチル（M. J. Kukla, H. J. Breslin, C. J. Diamond, P. P. Grous, C. Y. Ho et al., J. Med. Chem., 1991,3187）、又は第II銀塩（F. Merchan, J.Garin, V. Martinez, E. Melendez, Synthesis, 1982,482 ; K. C. Nicolaou, J. l. Trujillo, B. Jandeleit, K. Chiale, M. Rosenfeld など., Bioorg. Med. Chem., 1998, 1185）による続く処理の場合、ベンズイミダゾールGへの環化が付随する。
【００７５】
タイプDのフェニレンジアミンと二塩化アリールイソシアニドとの反応（J. Musco, D. B. Murphy, J. Org. Chem., 1971, 3469）は、タイプGのベンズイミダゾールへのもう１つの入手方法を提供する。
【００７６】
【化４】
2004536123.tif 000006
【００７７】
タイプDのジアミンから、２−アルコキシベンズイミダゾール（K）は、テトラアルキル−オルトカーボネートとの反応により入手できる（M. J. Kukla, H. J. Breslin, C. J. Diamond, P. P. Grous, C. Y. Ho など., J. Med. Chem., 1991,3187 ; Y. Abe, H. Kayakiri, S. Satoh, T.Inoue, Y. Sawada など., J. Med. Chem., 1998,4062）。２−アリールオキシベンズイミダゾール（L）は、例えば２−クロロベンズイミダゾール（F）とフェノールとの塩基介在性反応により生成され得る（M.V. Kulkami, V. D. Patil., Arch. Pharm., 1981; 440）。
【００７８】
【化５】
2004536123.tif 000007
【００７９】
２−クロロベンズイミダゾール誘導体（F）から、２−アリールメルカプトベンズイミダゾール（N）は、アリールチオール及び塩基による処理により生成され得る（K. Hirai, H. Koike, T. Ishida, S. Ueda, I, Makinoなど., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1991, 143）。それらの２−アリールチオベンズイミダゾールはまた、例えばトリアルキルオルトホルメート（A. J. Freyer, C. K. Lowe-Ma, R. A. Nissan, W. S. Wilson, Aust. J. Chem., 1992, 525）又は蟻酸（S. Abuzar, S. Sharma, Z. Naturforsch. B Anorg. Chem. Org. Chem., 1981, 108）により環化されるタイプDのフェニレンジアミンを通して、２−非置換のベンズイミダゾール（M）が形成され、そして次に、それらのベンズイミダゾールは、強塩基により保護解除され、そしてジアリールジスルフィドと反応せしめられる（S. Ohtaなど., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 2001, 429）。
【００８０】
２−アルキルメルカプトベンズイミダゾール（P）は次のようにして入手でき、例えばタイプDのフェニレンジアミンが、二硫化炭素により環化され、２−メルカプトベンズイミダゾール（O）が形成され（E. R. Lavagnino, D. C. Thompson, J. Heterocycl. Chem., 1972,149 ; E. L. Ellsworth, J. Domagala, J. V. N. Prasad, S. Hagen, D. Fergusonなど., Bioorg. Med. Chem. Lett. ; 1999, 2019）、次にこれが塩−介在性S−アルキル化により反応せしめられ（E. Nicolai, J. Goyard, T. Benchetrit, J.-M. Teulon, F. Caussade など., J. Med. Chem., 1993, 1176）、２−アルキルメルカプトベンズイミダゾール（P）が形成される。
【００８１】
２−アリールメルカプト−及び２−アルキルメルカプトベンズイミダゾール（N）及び（P）は、既知方法に従って、例えばｍ−クロロ過安息香酸との反応により、スルホキシド（J. C. Sih, W. B. Im, A. Robert, D. R. Graber, D. P. Blakeman, J. Med. Chem., 1991,1049 ; S. C. Yoon, K. Kim, J. Org. Chem., 1996,793）又はスルホン（D. E.Beattie, R. Crossly, K. H. Dickinson, M. Dover, Eur. J. Med. Chem. Chim.Ther., 1983,277-285）に転換され得る。
【００８２】
当業者にとって、いうまでもなく、置換基Rは、合成の間、及び反応条件下で使用される試薬と適合すべきである。置換基は任意には、後で変性され得る。
最終的に、多くの場合、予備加工されたベンズイミダゾールの直接的なN−アリール化の可能性が存在することが、M. J.Sansone, M. S. Kwiatek, アメリカ特許第4,933,397号 及び D. M. T. Chan, K. L. Monaco, R.-P.Wang, M. P. Winters, Tet. Lett., 39 (1998) 2933 又は A. P. Combs, S. Saubern, M. Rafalski, P. Y. S. Lam, Tet. Lett., 40 (1999) 1623により言及されている。
【００８３】
構造要素B−A−Y（式I）が、それぞれのベンズイミダゾール合成の間の反応条件との不適合性のために、ベンズイミダゾール合成の完結の後でのみ合成の他の理由のために、保護された又は保護されていない形で確立される場合、B−A−Y構造要素（式I）を確立するための種々の方法が、ベンズイミダゾールのベンゼン環に包含される置換基R3に依存して、可能であり、それにより、当業者に明らかである、アリール置換基及び他の基R3と共に使用される方法の適合性が考慮されるべきである。
【００８４】
B−A−Y構造要素を確立するためのいくつかの可能性が下記に示される：
酸素は、出発材料から、ベンズイミダゾール合成における置換基として、遊離形で（たとえば、式（A）におけるR＝OH）、又は他の保護された形で、例えばアルキルエーテルとして[例えば、B. D. Jerchel, H. Fischer, M, Graft, Ann. Chem., 575, 162 (1952) を参照のこと]、エントレインされ得る。溶解剤、例えばハロゲン化された炭化水素の任意の助けを伴っての濃臭酸による、又は不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、三臭化硼素によるアルキルエーテル分解により、ヒドロキシル基が開放され得る。
【００８５】
ヒドロキシ官能基は、エーテルを形成するために、任意には、１つの末端基B（式I）、又はその前駆体を含むアルキル−及びアリルハロゲン化物と、既知の方法に従って反応せしめられ、それにより、反応は、好ましくは極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル、例えばテトラヒドロフラン又は低級ケトン、例えばアセトン又はメチルエチルケトン中、アルキル化剤により、塩基、例えばアルカリ及びアルカリ土類水素化物、好ましくは水素化ナトリウムの添加を伴って、又はアルカリ炭酸塩、例えば炭酸カリウム又はセシウムの添加を伴って、0℃〜120℃の範囲の温度で行われる。
【００８６】
さらに、反応は、相トランスファー触媒作用を伴って２相システムで行われ得、それにより、反応体は、適切な不活性有機溶媒、例えばハロアルカン、好ましくはジクロロメタンに溶解される。他の相は、固体アルカリ水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム又はカリウム、又は問題の水酸化物の濃水溶液である。相トランスファー触媒として、例えば第四アンモニウム塩が使用される。相トランスファー触媒使用下での反応は好ましくは、室温で行われる。
【００８７】
例えば、フェノール誘導体は、ジメチルホルムアミドに溶解され、そして0℃〜50℃の温度で、６−ブロモヘキサン酸メチルエステルと、炭酸セシウムの添加を伴って反応せしめられ、式Iの化合物が形成される。酸又はアルカリ加水分解によるエステルの分解は、当業者に知られている方法、例えばアルコール又はアルコールの水溶液中、塩基性触媒、例えばアルカリ又はアルカリ土類炭酸塩又は水酸化物により行われ得る。アルコールとして、脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、ブタノール、等、好ましくはメタノールが考慮される。
【００８８】
エタノール、例えばテトラヒドロフランの水溶液がまた使用される。アルカリ炭酸塩及びアルカ水酸化物として、ナトリウム及びカリウム塩が言及され得る。リチウム及びナトリウム塩が好ましい。アルカリ土類炭酸塩及び水酸化物として、例えば炭酸カルシウム、水酸化カルシウム及び炭酸バリウムが適切である。反応は一般的に、−10℃〜70℃、好ましくは25℃で行われる。しかしながら、エステル分解はまた、任意には、溶解剤、例えば低級アルコール、好ましくはメタノールの助けを伴って、酸性条件、例えば水性塩酸下で行われ得る。
【００８９】
さらに、ハロゲン原子の他にアルキル化試薬は、もう１つの官能基として、テトラゾールを、保護された形、例えばトリチル化された形で担持し、これから、アルキル化の後、テトラゾールが開放される。アルキル化試薬に存在するか又は後で生成されるニトリルから、テトラゾールかまた、後で生成され得る。このためには、アルキル化生成物が、適切な溶媒、例えば芳香族炭化水素において、アジド、例えばアジ化トリブチル錫又はアジ化ナトリウムと、加熱により反応せしめられる。また、ニトリルは加水分解により、カルボン酸基に転換され得る。アルキル化試薬はまた、官能基、例えばヒドロキシル官能基を、遊離又は保護された形で含むことができ、これは、脱離基、例えばトシレート、メシレート、ブロミド又はヨージドへの転換の後、例えばシアニド、アミン、アルキル、アリール又はヘテロアリール成分により置換され得る。また、アルキル化試薬は、官能基、例えばハロゲン又は任意に保護されたアミノ又はメルカプト基を含むことができる。
【００９０】
窒素の導入は、ベンズイミダゾールの窒素でN−アリール化され（上記参照のこと）、そして次に、ニトロ基が例えば触媒、例えばラネーニッケル又は炭素上パラジウムの添加を伴っての極性溶媒、例えば酢酸、低級アルコール又は酢酸エチルにおける水素化により、又は塩酸中、錫又はSnCl2（上記参照のこと）による化学的還元によりアミノ基に還元される、文献において知られている方法に従って入手できるニトロベンズイイミダゾールにより行われ得る（K. Bougrin, M.Soufiaoui, Tet. Lett., 36,21, 1995,3683-3686 ; J. J. V. Eynde, F. Delfosse, P. Lor, Y. V. Haverbeke, Tetrahedron, 51,20, 1995,5813-5818 ; Q. Sun, B. Yan, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998,361-364 ; Sandera など., J. Amer. Chem. Soc. 76, 1954,5173を参照のこと）。
【００９１】
次に、そのような確立されたアミノ基は、文献において知られている方法に従って、アミノハロゲン化物、例えばω−ブロモアルカン酸エステルによりヒドロキシ基に一又は二アルキル化されるか、又はスルホンアミドに転換され得る。標準の方法によれば、酸誘導体、例えば酸無水物又は酸ハロゲン化物により、N−アルキル化されたアミノベンズイミダゾールをアシルかするか、又はスルホン酸無水物又はスルホン酸ハロゲン化物によりその対応するスルホン酸アミドに転換することがまた可能である。
【００９２】
RがCl又はFを表すN−アリール−２−ニトロベンゼン（C）、例えば（５−クロロ−２−ニトロフェニル）フェニルアミンはまた、第１又は第２アミンとの反応により、その対応するアミン置換されたN−アリール−２−ニトロベンゼンに転換される（例えば、D. Evans, T. A.Hicks, W. R. N. Williamson, W. Dawson, S. C. R. Meacock, E. A. Kitchen, Eur. J.Med. Chem. Chim. Ther., 31,7-8, 1996,635-642を参照のこと）。ニトロ基の還元及びベンズイミダゾールにおける閉環の後(ダイアグライム２−４を参照のこと)、タイプG, H, K, L, N及びPのアミン置換されたベンズイミダゾールが得られる。
【００９３】
提供される置換に依存して、置換基R3は、出発材料から合成成分において得られるか、又は必要により、問題の合成進行の適切な部位で確立されるか、又はエントレインされる適切な前駆体から生成される。次に、エントレインされるニトロ基は、上記ですでに記載された方法に従って、その対応するアミンに還元され、そしてカルボキシアミノ基に転換され得る。
【００９４】
スルホニルアミノ基は、標準の方法に従って、アミノ化合物から入手できる。従って、例えば、アミン又はその塩酸塩は、適切な不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばトルエン又はハロアルカン、例えばジクロロメタンにおいて、塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの助けるより、0℃〜120℃で、スルホン酸ハロゲン化物と反応せしめられる。ニトリルは、例えばグリニャール試薬又はリチウムオルガニルにより、ケトンに転換されるか又は酸又はアミドに加水分解され得る。ここで使用される反応条件が分子に見出される残る基と適合すべきであることは、当業者に明白である。
【００９５】
式Iの遊離酸誘導体は、当業界において知られている種々の方法に従って、式Iのアミド誘導体又はエステル誘導体に転換され得る。
第Iの遊離酸誘導体はまた、適切な量のその対応する無機塩基による中和により塩に転換され得る。例えば、その対応する酸が、理論量の塩基を含む水に溶解される場合、その固体塩は、水が蒸発された後、又は水混和性溶媒、例えばアルコール又はアセトンが添加された後、得られる。
【００９６】
アミン塩は、通常の手段で生成され得る。このためには、その対応する酸が、適切な溶媒、例えばエタノール、アセトン、ジエチルエーテル又はベンゼンに溶解され、そして１〜５当量のそれぞれのアミンがこの溶液に添加される。この場合、塩は通常、固体形で蓄積するか、又は溶媒が通常の手段で蒸発された後、単離される。
α−、β−又はγ−シクロデキストリンを含む包接体は、WOA87/05294号における説明に類似して得られる。β−シクロデキストリンが好ましくは、使用される。
リポソームは、Pharmazie in unserer Zeit [Pharmaceuties in Our Time], 11, 98 (1982) に記載される方法に従って生成される。
【００９７】
本発明のベンズイミダゾール誘導体は、既知方法に類似して生成される：それらの生成のための方法は、例えばEPO531A1号に記載される。出発化合物の生成が記載されていない場合、出発材料は知られており、そして市販されているか、又は前記化合物は、前記の記載される方法に類似して合成される。下記において、いくつかの前駆体、中間生成物及び生成物の生成が例により記載される。
【００９８】
本発明の物質の生成においては、次の方法が使用される：
一般操作教示１：
ニトロ基の還元：
水素化されるべき化合物が、酢酸エチル、テトラヒドロフラン又はエタノール、又は溶媒の混合物に溶解され、そしてそれは、通常の圧力で炭素上パラジュウム（10％）上で2〜5％（ニトロ化合物に関して）に水素化される。水素吸収が終結した後、それは吸引され、残留物は、酢酸エチル又はエタノールにより洗浄され、そして濾液が真空下での蒸発により濃縮される。粗生成物は一般的、さらなる精製を伴わないで反応せしめられる。
【００９９】
一般操作教示２：
アルキルハロゲン化合物によるフェノール誘導体のアルキル化：
N, N−ジメチルホルムアミド12ml中、1.85mモルのヒドロキシベンズイミダゾール誘導体の溶液を、1.85mモルの炭酸セシウム及び2.24mモルのアルキルヨウ化物と共に混合する。アルキル臭化物が使用される場合、任意には、1.85mモルのヨウ化ナトリウムを添加する。それを12〜96時間、撹拌し、次に水上に注ぎ、酢酸エチルにより採取し、有機相を水により４度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。
【０１００】
この水性作業に代わるものとして、反応混合物をジクロロメタンと共に混合し、濾過による沈殿塩から分離し、そして濾液を真空下での蒸発により濃縮する。
前記作業方法とは無関係に、残留物を、結晶化、又はシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１０１】
一般操作教示３：
カルボン酸アルキルエステルの鹸化：
0.77mモルのカルボン酸アルキルエステルを、メタノール5ml及びテトラヒドロフラン5mlに溶解し、そしてそれを0.5Nの水酸化リチウム又はナトリウム水溶液5mlと共に混合する。２〜12時間の撹拌の後、それを、真空下での蒸発により濃縮し、水性塩酸の添加により中和し、そして酢酸エチルにより抽出する。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。残留物を、必要なら、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１０２】
一般操作教示４：
カルボン酸アミドへのカルボン酸エステルの転換：
0.36mモルのアミンを、3mlのトルエンに溶解し、そして氷浴において冷却しながら、トルエン中、トリメチルアルミニウムの2M溶液0.18mlと共に少しずつ混合する。それを、トルエン3ml中、カルボン酸メチルエステル0.33mモルから成る溶液と共に混合し、そしてそれを95℃で２〜８時間、攪拌する。作業のために、冷却の後、水を添加し、それを酢酸エチルにより３度、抽出し、組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１０３】
【表１】
2004536123.tif 000008
【０１０４】
【表２】
2004536123.tif 000009
【０１０５】
【表３】
2004536123.tif 000010
【０１０６】
【表４】
2004536123.tif 000011
【実施例】
【０１０７】
例１．６−[[１−フェニル−２−プロピルメルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
ａ）３−フェニルアミノ−４−ニトロフェノール
14ｇの３−フルオロ−４−ニトロフェノール及び24ｍｌのアニリンを混合し、そして140℃で３時間、攪拌した。冷却の後、それを酢酸エチルに溶解し、そして2Nの水性塩酸により６度、抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下での蒸発により濃縮し、そして残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化した。20.8gを得た。
融点：170−172℃。
【０１０８】
ｂ）６−（３−フェニルアミノ−４−ニトロフェニル）オキシヘキサン酸メチルエステル
13.3gの３−フェニルアミノ−４−ニトロフェノールを、一般操作教示２に従って、６−ブロモヘキサン酸メチルエステルと反応せしめた。11.2gを得た。
1H-NMR (CDC13) : δ= 1, 38-1,52 ppm m (2H) ; 1,59-1, 80 m (4H) ; 2, 33 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,67 s (3H) ; 3, 87 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,32 dd (J = 8,2 Hz, 1 H) ; 6,52 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 7,20-7, 32 m (3H) ; 7,40-7, 48 m (2H) ; 8,18 d (J = 8 Hz, 1 H) ; 9,75 s (広い) (1 H)。
【０１０９】
ｃ）６−（３−フェニルアミノ−４−アミノフェニル）オキシヘキサン酸メチルエステル
4.5gの６−（３−フェニルアミノ−４−ニトロフェニル）オキシヘキサン酸メチルエステルを、一般操作教示１に従っての反応により還元した。4.3gを得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ = 1,42-1, 52 ppm m (2H) ; 1,62-1, 83 m (4H) ; 2, 34 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,68 s (3H) ; 3, 86 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 5,32 s (広い) (1 H) ; 6,54 dd (J = 8,2 Hz, 1 H) ; 6,74 d (J = 8 Hz, 1 H) ; 6,78 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,80-6, 90 m (3H) ; 7,207,29 m (2H)。
【０１１０】
ｄ）６−[[２−メルカプト−１−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
0.4gの６−（３−フェニルアミノ−４−ニトロフェニル）オキシヘキサン酸メチルエステルを、5mlのピリジンに溶解し、75μlの二硫化炭素と共に混合し、そしてその混合物を20℃で12時間、攪拌した。それを、飽和炭酸水素ナトリウムと共に混合し、酢酸エチルにより３度、抽出し、その組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。368mgを得た。
融点：122−123℃
【０１１１】
ｅ）６−[[１−フェニル−２−プロピルメルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
100mgの６−[[２−メルカプト−１−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、2mlのN, N−ジメチルホルムアミドに溶解し、40μlのヨウ化プロピル、57mgの炭酸水素カリウム及び10mgジシクロヘキサノ−18−クラウン−６と共に混合し、そしてその混合物を20℃で15時間、攪拌した。それを濾過し、そして濾液を真空下での蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。103mgを得た。
融点：45.5−47℃。
【０１１２】
例２．６−[[１−フェニル−２−プロパンスルフィニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
80mgの６−[[１−フェニル−２−プロピルメルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、2mlのジクロロメタンに溶解し、56mgのｍ−クロロ過安息香酸（約60％）と共に混合し、そしてその混合物を20℃で10分間、攪拌した。それを、二硫化ナトリウム溶液と共に混合し、ジクロロメタンにより２度、抽出し、組合された有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。30mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ = 1, 06 ppm t (J = 8 Hz, 3H) ; 1,43-1, 55 m (2H) ; 1,62-1, 85 m (6H) ; 2, 33 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,24-3, 36 m (1 H) ; 3,47-3, 58 m (1 H) ; 3,67 s (3H) ; 3, 90 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,67 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 7,02 dd (J = 8,2 Hz, 1 H) ; 7,507,69 m (5H) ; 7,78 d (J = 8 Hz, 1 H)。
【０１１３】
例３．６−[[１−フェニル−２−プロパンスルホニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
85mgの６−[[１−フェニル−２−プロピルメルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、2mlのジクロロメタンに溶液し、59mgのｍ−クロロ過安息香酸（約60％）と共に混合し、そしてその混合物を20℃で９時間、攪拌した。それを、二硫化ナトリウム溶液と共に混合し、ジクロロメタンにより２度、抽出し、組合された有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。30mgを得た。
ME（EI）：444（分子イオンピーク）。
【０１１４】
例４．６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−プロピルメルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
ａ）３−（４−メチルフェニル）アミノ−４−ニトロフェノール
1.3ｇの３−フルオロ−４−ニトロフェノール及び2.7ｇの４−メチルアニリンを混合し、そして140℃で14時間、攪拌した。冷却の後、それを酢酸エチルに溶解し、そして4Nの水性塩酸により３度、抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下での蒸発により濃縮し、そして残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化した。1.70gを得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,34 ppm s (3H) ; 6, 25 dd (J = 8,2 Hz, 1 H) ; 6,48 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,12-7, 20 m (4H) ; 8,08 d (J = 8 Hz, 1H) ; 9,64 s (広い) (1H) ; 9,72 s (広い) (1 H)。
【０１１５】
ｂ）６−[３−（４−メチルフェニル）アミノ−４−ニトロフェニル]オキシヘキサン酸メチルエステル
900mgの３−(4−メチルフェニル)アミノ−４−ニトロフェノールを、一般操作教示２に従って、６−ブロモヘキサン酸メチルエステルと反応せしめた。1.5gを得た。
1H-NMR (CDC13) : δ = 1,38-1, 50 ppm m (2H) ; 1,60-1, 80 m (4H) ; 2, 33 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,39 s (3H) ; 3,68 s (3H) ; 3,85 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,28 dd (J = 8,2 Hz, 1 H) ; 6,45 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 7,15 d (J = 8 Hz, 2H) ; 7,24 d (J = 8 Hz, 2H) ; 8,18 d (J = 8 Hz, 1 H) ; 9,70 s (広い) (, 1 H)。
【０１１６】
ｃ）６−[３−（４−メチルフェニル）アミノ−４−アミノフェニル]オキシヘキサン酸メチルエステル
1.3gの６−[３−（４−メチルフェニル）アミノ−４−ニトロフェニル]オキシヘキサン酸メチルエステルを、一般操作教示１に従っての反応により還元した。1.19gを得た。
1H-NMR (CDC13) : 8 = 1,40-1, 54 ppm m (2H) ; 1,62-1, 78 m (4H) ; 2,30 s (3H) ; 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,68 s (3H) ; 3,85 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 5,27 s (breit) (1 H) ; 6,50 dd (J = 8,2 Hz, 1 H) ; 6,72 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,74 d (J = 8 Hz, 1 H) ; 6,80 d (J = 8 Hz, 2H) ; 7,04 d (J = 8 Hz, 2H)。
【０１１７】
ｄ）６−[[２−メチルカプト−１−（４−メチルフェニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
３gの６−[３−（４−メチルフェニル）アミノ−４−アミノフェニル]オキシヘキサン酸メチルエステルを、15mlのピリジンに溶解し、0.6mlの二硫化炭素と共に混合し、そしてその混合物を20℃で20時間、攪拌した。それを、飽和炭酸水素ナトリウムと共に混合し、酢酸エチルにより３度、抽出し、その組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。2.6gを得た。
1H-NMR (CDCl3):δ = 1,40-1,52 ppm m (2H) ; 1,60-1,82 m (4H) ; t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,48 s (3H) ; 3,66 s (3H) ; 3, 89 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,46 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,80 dd (J = 8,2 Hz, 1H) ; 7,16 d (J = 8 Hz, 1H) ; 7,40 s (4H)。
【０１１８】
ｅ）６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−プロピルメルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
１ｇの６−[[２−メチルカプト−１−（４−メチルフェニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、15mlのN, N−ジメチルホルムアミドに溶解し、0.3mlのヨウ化プロピル、0.55gの炭酸水素カリウム及び97mgジシクロヘキサノ−18−クラウン−６と共に混合し、そしてその混合物を20℃で48時間、攪拌した。それを濾過し、そして濾液を真空下での蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。1.06gを得た。
1H-NMR (CDCl3):δ = 1,02 ppm t(J = 8 Hz, 3H); 1,43-1,52 m (2H) ; 1,62-1,83 m (6H) ; 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,48 s (3H) ; 3, 30 t (J = 8 Hz, 2H) ; 3,67 s (3H) ; 3,90 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,56 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,83 dd (J = 8,2 Hz, 1 H) ; 7,32 d (J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,39 d (J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,58 d (J = 8 Hz, 1 H)。
【０１１９】
例５．６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−プロパンスルフィニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
【０１２０】
例６．６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−プロパンスルホニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
600mgの６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−プロピルメルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、10mlのジクロロメタンに溶解し、405mgのｍ−クロロ過安息香酸（約60％）と共に混合し、そしてその混合物を20℃で15分間、攪拌した。それを、二硫化ナトリウム溶液と共に混合し、ジクロロメタンにより２度、抽出し、組合された有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２１】
525mgの６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−プロパンスルフィニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
1H-NMR (CDC13) : δ = 1,05 ppm t (J = 8 Hz, 3H) ; 1,43-1, 54 m (2H) ; 1,62-1, 78 m (6H) ; 2, 33 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,50 s (3H) ; 3,25-3, 35 m (1 H) ; 3,43-3, 53 m (1 H) ; 3,67 s (3H) ; 3, 90 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,62 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 7,00 dd (J = 8,2 Hz, 1 H) ; 7,40 s (4H) ; 7,78 d (J = 8 Hz, 1 H)、及び
【０１２２】
239mgの６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−プロパンスルホニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
1H-NMR (CDCl3) : δ= 1,04 ppm t (J = 8 Hz, 3H) ; 1,42-1, 54 m (2H) ; 1,62-1, 92 (6H) ; 2, 34 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,48 s (3H) ; 3, 48 t (J = 8 Hz, 2H) ; 3,67 s (3H) ; 3,88 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,52 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 7,00 dd (J = 8,2 Hz, 1 H) ; 7,39 s (4H) ; 7, 76 d (J = 8 Hz, 1 H)を得た。
【０１２３】
例７．６−[[２−ベンジルメルカプト−１−(4−メチルフェニル)−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
800mgの６−[[２−メチルカプト−１−（４−メチルフェニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、８mlのN, N−ジメチルホルムアミドに溶解し、0.3mlの臭化ベンジル、438mgの炭酸水素カリウム及び75mgジシクロヘキサノ−18−クラウン−６と共に混合し、そしてその混合物を20℃で15分間、攪拌した。それを濾過し、そして濾液を真空下での蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。976mgを得た。
MS（EI）：474（分子イオンピーク）。
【０１２４】
例８．６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−（フェニルメタンスルフィニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
【０１２５】
例９．６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−（フェニルメタンスルホニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
500mgの６−[[２−ベンジルメルカプト−１−(4−メチルフェニル)−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、９mlのジクロロメタンに溶解し、303mgのｍ−クロロ過安息香酸（約60％）と共に混合し、そしてその混合物を20℃で２時間、攪拌した。それを、二硫化ナトリウム溶液と共に混合し、ジクロロメタンにより２度、抽出し、組合された有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２６】
232mgの６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−（フェニルメタンスルフィニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
1H-NMR (CDC13) :δ = 1,42-1, 53 ppm m (2H) ; 1,62-1, 84 m (4H) ; 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,42 s (3H) ; 3,64 s (3H) ; 3,88 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,58 d (J = 12 Hz, 1H) ; 4,88 d (J = 12 Hz, 1 H) ; 6,50 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,75-6, 93 m (2H) ; 7,01 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H) ; 7, 12 d (J = 8 Hz, 2H) ; 7,20-7, 33 m (5H) ; 7, 82 d (J = 8 Hz, 1 H)、及び
【０１２７】
189mgの６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−（フェニルメタンスルホニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
1H-NMR (CDC13) : δ = 1,42-1, 54 ppm m (2H) ; 1,58-1, 82 m (4H) ; 2, 34 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,42 s (3H) ; 3,67 s (3H) ; 3,86 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,75 s (2H) ; 6,38 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6, 86 d (J = 8 Hz, 2H) ; 7, 03dd (J=8, 2Hz, 1H) ; 7,15-7, 38 m (7H) ; 7, 82 d (J = 8 Hz, 1 H)を得た。
【０１２８】
例10．６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−（２−ピリジニル）メルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
200ｍｇの６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−メルカプト−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルを、80μlの２−クロロピリジンと共に14時間、150℃に加熱した。さらなる200μlの２−クロロピリジンを添加した後、それを170℃に３時間、加熱した。冷却の後、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。40mgを得た。
MS（EI）：461（分子イオンピーク）。
【０１２９】
例11．N−（３−メトキシプロピル）−６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−プロピルメルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサンアミド
100mgの６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−ピロピルメルカプト−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルと、３−メトキシプロピルアミンとを、一般操作教示４に従って反応せしめた。38mgを得た。
MS(EI)：483（分子イオンピーク）。
【０１３０】
例12．N−（３−メトキシプロピル）−６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−プロパンスルホニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサンアミド
100mgの６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−プロパンスルフォニル−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルと、３−メトキシプロピルアミンとを、一般操作教示４に従って反応せしめた。105mgを得た。
MS(EI)：515（分子イオンピーク）。
【０１３１】
例13．N−（３−メトキシプロピル）−６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−ベンジルメルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサンアミド
100mgの６−[[２−ベンジルメルカプト−１−（４−メチルフェニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルと、３−メトキシプロピルアミンとを、一般操作教示４に従って反応せしめた。53mgを得た。
MS(EI)：531（分子イオンピーク）。
【０１３２】
例14．N−（３−メトキシプロピル）−６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−（フェニルメタンスルホニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサンアミド
100mgの６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（フェニルメタンスルホニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルと、３−メトキシプロピルアミンとを、一般操作教示４に従って反応せしめた。22mgを得た。
MS(EI)：563（分子イオンピーク）。
【０１３３】
例15．６−[[２−(モルホリン−４−イル)−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
ａ）６−[[１−フェニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステル
7.5gの６−（３−フェニルアミノ−４−アミノフェニル）オキシヘキサン酸メチルエステルを、8.23gのウレアと共に混合し、そしてその混合物を140℃に４時間、加熱した。冷却の後、それを水と共に混合し、酢酸エチルにより３度、抽出し、組合された有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化した。4.27gを得た。
融点：146.5−148℃。
【０１３４】
ｂ）６−[[２−クロロ−１−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステル
3gの６−[[１−フェニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルを、12mlのオキシ塩化リンと共に混合し、そしてその混合物を、４時間、還流した。冷却の後、それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に攪拌し、酢酸エチルにより３度、抽出し、組合された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。1.28gを得た。
MS（EI）：372（分子イオンピーク）。
【０１３５】
ｃ）６−[[２−（モルホリン−４−イル）−１−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサンメチルエステル
657mgの６−[[２−クロロ−１−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルを、13mlのモルホリンに溶解し、そしてその混合物を120℃で６時間、攪拌した。それを、真空下での蒸発により、かなりの程度まで、濃縮し、水と共に混合し、酢酸エチルにより抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。271mgを得た。
1H-NMR (CDC13) : δ = 1, 42-1,54 ppm m (2H) ; 1,55-1, 80 (4H) ; 2, 34 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3, 20 t (J = 7,5 Hz, 4H) ; 3,66 s (3H) ; 3, 66 t (J = 7,5 Hz, 4H) ; 3,92 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,62 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,82 dd (J = 8,2 Hz, 1 H) ; 7,45-7, 61 m (6H)。
【０１３６】
例16．６−[[２−(ピペリジン−１−イル)−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
100mgの６−[[２−クロロ−１−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルを、2.5mlのピペリジンに溶解し、そしてその混合物を100℃で５時間、攪拌した。それを、真空下での蒸発により、かなりの程度まで、濃縮し、水と共に混合し、酢酸エチルにより抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。30mgを得た。
1H-NMR (CDCI3) : δ= 1,42-1, 57 ppm m (8H) ; 1,63-1, 80 m (4H) ; 2,32 t (J = 7, 5 Hz, 2H) ; 3,10-3, 18 m (4H) ; 3,65 s (3H) ; 3,90 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6, 62 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,79 dd (J = 8,2 Hz, 1 H) ; 7. 40-7.58 m (6H)。
【０１３７】
例17．６−[[１−(４−メチルフェニル)−２−（モルホリン−４−イル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
ａ）６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステル
５gの６−[３−（４−メチルフェニル）−４−アミノフェニル]オキシヘキサン酸メチルエステルを、5.28gのウレアと共に混合し、そしてその混合物を150℃に５時間、加熱した。冷却の後、それを水と共に混合し、酢酸エチルにより３度、抽出し、組合された有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化した。2.54gを得た。
融点：99−100℃。
【０１３８】
ｂ）６−[[２−クロロ−１−（４−メチルフェニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステル
2.5gの６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルを、10mlのオキシ塩化リンと共に混合し、そしてその混合物を、２時間、還流した。冷却の後、それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に攪拌し、酢酸エチルにより３度、抽出し、組合された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。1.28gを得た。
【０１３９】
MS（EI）：372（分子イオンピーク）。
1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,42-1, 54 ppm m (2H) ; 1, 60-1, 84 m (4H) ; 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2, 50 s (3H) ; 3,66 s (3H) ; 3, 88 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,58 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,92 d (J = 8 Hz, 1H) ; 7,30 d (J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,40 d (J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,60 d (J = 8 Hz, 1H)。
【０１４０】
ｃ）６−[[１−(４−メチルフェニル)−２−（モルホリン−４−イル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
240mgの６−[[２−クロロ−１−（４−メチルフェニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルを、0.2mlのN, N−ジメチルホルムアミド及び0.7mlのモルホリンと共に混合し、そしてその混合物を110℃で7.5時間、攪拌した。さらなる0.7mlのモルホリンを添加し、そしてそれを110℃でさらに４時間、加熱した。それを水と共に混合し、酢酸エチルにより抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラファーにより精製した。７mgを得た。
【０１４１】
1H-NMR (CDC13) :δ = 1, 42-1,53 ppm m (2H) ; 1,60-1, 82 m (4H) ; 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,50 s (3H) ; 3,20 t (J = 7,5 Hz, 4H) ; 3,68 s (3H) ; 3,68 t (J = 7,5 Hz, 4H) ; 3, 90 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,60 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,80 dd (J = 8,2 Hz, 1 H) ; 7,38 s (4H) ; 7, 48 d (J = 8 Hz, 1 H)。
【０１４２】
例18．６−[[１−(４−メチルフェニル)−２−（ピペリジン−１−イル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
240mgの６−[[２−クロロ−１−（４−メチルフェニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルを、0.2mlのN, N−ジメチルホルムアミド及び0.75mlのピペリジンと共に混合し、そしてその混合物を110℃で7.5時間、攪拌した。さらなる0.7mlのピペリジンを添加し、そしてそれを110℃でさらに４時間、加熱した。それを水と共に混合し、酢酸エチルにより抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラファーにより精製した。16mgを得た。
【０１４３】
1H-NMR (CDCI3 ) : δ = 1,40-1, 58 ppm m (8H) ; 1,62-1, 82 m (4H) ; 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,48 s (3H) ; 3,14-3, 22 m (4H) ; 3,68 s (3H) ; 3, 88 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,58 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,78 dd (J = 8,2 Hz, 1 H) ; 7.36 s (4H) ; 7.50 d (J = 8 Hz, 1 H)。
【０１４４】
例19．N−（３−メトキシプロピル）−６−[[２−(モルホリン−４−イル)−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサンアミド
135mgの６−[[２−（モルホリン−４−イル）−１−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]オキシ]へキサン酸メチルエステルを、一般操作教示４に従って、３−メトキシプロピルアミンと反応せしめた。94mgを得た。
MS（EI）：480（分子イオンピーク）。
【０１４５】
例20．N−（３−メトキシプロピル）−６−[[２−(ピペラジン−１−イル)−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサンアミド
100mgの６−[[２−（ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]オキシ]へキサン酸メチルエステルを、一般操作教示４に従って、３−メトキシプロピルアミンと反応せしめた。47mgを得た。
1H-NMR (CDC3) : δ = 1,40-1, 55 ppm m (8H) ; 1,60-1, 80 m (4H) ; 2,18 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,14-3, 24 m (4H) ; 3,36 s (3H) ; 3,36-3, 42 m (2H) ; 3, 45 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,90 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,00 s (広い) (1 H) ; 6,62 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,80 dd (J = 8,2 Hz, 1 H) ; 7,40-7, 62 m (6H)。
【０１４６】
例21．６−[[２−メトキシ−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
200mgの６−（３−フェニルアミノ−４−アミノフェニル）オキシヘキサン酸メチルエステルを、0.12mlのテトラメチルオルトカーボネート及び40μlの酢酸と共に混合し、そしてその混合物を80℃に４時間、加熱した。冷却の後、それを１Nの水酸化ナトリウムと共に混合し、酢酸エチルにより３度、抽出し、その組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。104mgを得た。
融点：104−106℃。
【０１４７】
例22．６−[[２−メトキシ−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸
56mgの６−[[２−メトキシ−１−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルを、一般操作教示３に従って、反応せしめた。33mgを得た。
融点：134−136℃。
【０１４８】
例23．６−[[２−エトキシ−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
200mgの６−（３−フェニルアミノ−４−アミノフェニル）オキシヘキサン酸メチルエステルを、0.19mlのテトラメチルオルトカーボネート及び40μlの酢酸と共に混合し、そしてその混合物を80℃に４時間、加熱した。冷却の後、それを１Nの水酸化ナトリウムと共に混合し、酢酸エチルにより３度、抽出し、その組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。124mgを得た。
【０１４９】
1H-NMR (CDC13) : 8 = 1, 45 ppm t (J = 8 Hz, 3H) ; 1,45-1, 55 m (2H) ; 1,63-1, 85 m (4H) ; 2,35 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,67 s (3H) ; 3, 95 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 4, 60 t (J = 8 Hz, 2H) ; 6,72 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,83 dd (J = 8,2 Hz, 1H) ; 7,40-7, 60 m (6H)。
【０１５０】
例24．６−[[２−エトキシ−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸
50mgの６−[[２−エトキシ−１−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルを、一般操作教示３に従って、反応せしめた。44mgを得た。
融点：127−130℃。
【０１５１】
例25．６−[[１−フェニル−２−フェニルアミノ−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
200mgの６−（３−フェニルアミノ−４−アミノフェニル）オキシヘキサン酸メチルエステルを、１mlの1，2−ジクロロエタンに溶解し、その溶液を85μlの二塩化フェニルイソシアネートと共に混合し、そしてその混合物を65℃に６時間、加熱した。冷却の後、それを水と共に混合し、酢酸エチルにより３度、抽出し、その組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。55mgを得た。
MS（EI）：429（分子イオンピーク）。
【０１５２】
例26．６−[[１−フェニル−２−フェニルアミノ−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸
50mgの６−[[１−フェニル−２−フェニルアミノ−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルを、一般操作教示３に従って、反応せしめた。33mgを得た。
融点：148−149.5℃。
【０１５３】
例27．６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−フェニルアミノ−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
250mgの６−[３−(4−メチルフェニル)−４−アミノフェニル]オキシヘキサン酸メチルエステルを、１mlの1，2−ジクロロエタンに溶解し、その溶液を0.1mlの二塩化フェニルイソシアネートと共に混合し、そしてその混合物を65℃に８時間、加熱した。冷却の後、それを水と共に混合し、酢酸エチルにより３度、抽出し、その組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物を酢酸エチル及びジエチルエーテルから成る混合物から結晶化した。147mgを得た。
融点：142−143.5℃。
【０１５４】
例28．６−[[１−フェニル−２−プロピルアミノ−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
200mgの６−（３−フェニルアミノ−４−アミノフェニル）オキシヘキサン酸メチルエステルを、２mlのエタノールに溶解し、その溶液を90μlのプロピルイソチオシアネートと共に混合し、そしてその混合物を50℃に３時間、加熱した。冷却の後、それを飽和塩化アンモニウム溶液と共に混合し、水により希釈し、酢酸エチルにより３度、抽出し、その組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。1.5mlのメタノールに溶解された、140mgのチオ尿素誘導体を得た。
【０１５５】
0.16mlのヨードメタンを、この溶液に添加し、そしてそれを4時間、還流した。冷却の後、それを１Nの塩酸と共に混合し、酢酸エチルにより３度、抽出し、その組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。72mgを得た。
MS（EI）：395（分子イオンピーク）。
【０１５６】
例29．６−[[１−フェニル−２−プロピルアミノ−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸
30mgの６−[[１−フェニル−２−プロピルアミノ−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルを、一般操作教示３に従って、反応せしめた。17mgを得た。
融点：123−125℃。
【０１５７】
例30．６−[[２−（N−メチル−N−プロピル）アミノ−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
20mgの６−[[１−フェニル−２−プロピルアミノ−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルを、１mlのテトラヒドロフランに溶解し、10mlの水素化ナトリウム（鉱油において80％）を添加し、それを20℃で30分間、攪拌し、次に50μlのヨードメタンを0℃で添加し、そして0℃で１時間、攪拌した。それを飽和塩化アンモニウム溶液と共に混合し、水により希釈し、酢酸エチルにより３度、抽出し、その組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。６mgを得た。
【０１５８】
1H-NMR (CDC13) : δ = 0,70 ppm t (J = 7,5 Hz, 3H) ; 1,38-1, 53 m (4H) ; 1,63-1, 83 m (4H) ; 2,31 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,82 s (3H) ; 3,02 t (J = 7,5 Hz ; 2H) ; 3,67 s (3H) ; 3, 88 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,53 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,77 dd (J = 8,2 Hz, 1 H) ; 7,407,60 m (6H)。
【０１５９】
例31．６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−フェニルオキシ−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸
150mgの６−[[２−クロロ−１−（４−メチルフェニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルを、２mlのジメチルホルムアミドに溶解し、54mlの炭酸カリウム及び37mlのフェノールと共に混合し、そしてその混合物を150℃に７日間、攪拌した。冷却の後、それを飽和塩化アンモニウム溶液と共に混合し、水により希釈し、酢酸エチルにより３度、抽出し、その組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。78mgを得た。
MS（EI）：430（分子イオンピーク）。
【０１６０】
例32．６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−フェニルメルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
150mgの６−[[２−クロロ−１−（４−メチルフェニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルを、２mlのジメチルホルムアミドに溶解し、54mlの炭酸カリウム及び40μlのチオフェノールと共に混合し、そしてその混合物を140℃に５時間、攪拌した。冷却の後、それを飽和塩化アンモニウム溶液と共に混合し、水により希釈し、酢酸エチルにより３度、抽出し、その組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。158mgを得た。
【０１６１】
1H-NMR (CDC13) : δ= 1,40-1. 52 ppm m (2H) ; 1,60-1, 82 m (6H) ; 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,45 s (3H) ; 3,65 s (3H) ; 3,91 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,52 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,90 dd (J = 8,2 Hz, 1H) ; 7,10-7, 44 m (9H) ; 7,68 d (J = 8 Hz, 1H)。
【０１６２】
例33．６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（フェニルスルフィニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
【０１６３】
例34．６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（フェニルスルホニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
180mgの６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−フェニルメルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、４mlのジクロロメタンに溶解し、112mgのｍ−クロロ過安息香酸（約55％）と共に混合し、そしてその混合物を20℃で５時間、攪拌した。それを、二硫化ナトリウム溶液と共に混合し、ジクロロメタンにより２度、抽出し、組合された有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６４】
56mgの６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−（フェニルメタンスルフィニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
1H-NMR (CDC13) :δ = 1,40-1. 50 ppm m (2H) ; 1,60-1, 80 m (6H) ; 2, 30 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,48 s (3H) ; 3,64 s (3H) ; 3,85 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,48 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,95 dd (J = 8,2 Hz, 1H) ; 7,02-7, 12 m (2H) ; 7,20-7, 45 m (7H) ; 7,78 d (J = 8 Hz, 1H)、及び
【０１６５】
39mgの６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−（フェニルスルホニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル、
1H-NMR (CDC13) : δ = 1,38-1. 52 ppm m (2H) ; 1,60-1, 80 m (6H) ; 2, 30 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,50 s (3H) ; 3,64 s (3H) ; 3, 83 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,38 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,98 dd (J = 8,2 Hz, 1H) ; 7,10 d (J = 8 Hz, 2H) ; 7,27 d (J = 8 Hz, 2H) ; 7,43 dd (J = 8,8 Hz, 2H) ; 7, 58 m (1H) ; 7,72 d (J = 8,8 Hz, 2H) ; 7,78 d (J = 8 Hz, 1H)を得た。
【０１６６】
例35．６−[[１−フェニル−２−プロピルメルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸
109mgの６−[[１−フェニル−２−プロピルメルカプト−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルを、一般操作教示３に従って、水酸化リチウムと反応せしめた。104mgを得た。
ME（EI）：398（分子イオンピーク）。
【０１６７】
例36．６−[[１−フェニル−２−プロピルスルホニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸
228mgの６−[[１−フェニル−２−プロパンスルホニル−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルを、一般操作教示３に従って、水酸化リチウムと反応せしめた。152mgを得た。
1H-NMR (CDC13) :δ= 1,03 ppm t (J = 8 Hz, 3H) ; 1,45-1, 60 m (2H) ; 1,62-1, 95 m (6H) ; 2, 36 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,45-3, 56 m (2H) ; 3, 90 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,51 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 7,02 dd (J = 8,2 Hz, 1 H) ; 7,48-7, 66 m (5H) ; 7,77 d (J = 8 Hz, 1 H)。
【０１６８】
例37．６−[（２−ベンジルメルカプト−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
490mgの６−[（２−メルカプト−１−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルを、７mlのN, N−ジメチルホルムアミドに溶解し、0.19mlの臭化ベンジル、278mgの炭酸水素カリウム及び49mgジシクロヘキサノ−18−クラウン−６と共に混合し、そしてその混合物を20℃で15分間、攪拌した。それを濾過し、そして濾液を真空下での蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。548mgを得た。
1H-NMR (CDC13) :δ= 1, 43-1,55 ppm m (2H) ; 1,62-1, 83 m (6H) ; 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,68 s (3H) ; 3, 90 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,58 s (2H) ; 6, 69 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6, 90dd (J=8, 2Hz, 1H) ; 7,20-7, 59 m (10H) ; 7, 69 d (J = 8 Hz, 1 H)。
【０１６９】
例38．６−[[１−フェニル−２−（フェニルメタンスルホニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステル
300mgの６−[（２−ベンジルメルカプト−１−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルを、６mlのジクロロメタンに溶解し、468mgのｍ−クロロ過安息香酸（約60％）と共に混合し、そしてその混合物を20℃で48時間、攪拌した。それを、二硫化ナトリウム溶液と共に混合し、ジクロロメタンにより２度、抽出し、組合された有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。179mgを得た。
【０１７０】
1H-NMR (CDC13) : δ = 1,42-1, 55 ppm m (2H) ; 1,58-1, 84 m (4H) ; 2, 33 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,66 s (3H) ; 3,85 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,75 s (2H) ; 6,38 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,96 dd (J = 8,2 Hz, 2H) ; 7,04 dd (J = 8,2 Hz, 1 H) ; 7,20-7, 50 m (8H) ; 7,82 d (J = 8 Hz, 1H)。
【０１７１】
例39．６−[（２−ベンジルメルカプト−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ]ヘキサン酸
235mgの６−[（２−ベンジルメルカプト−１−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルを、一般操作教示３に従って、水酸化リチウムと反応せしめた。179mgを得た。
ME（EI）：446（分子イオンピーク）。
【０１７２】
例40．６−[[１−フェニル−２−（フェニルメタンスルホニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸
175mgの６−[[１−フェニル−２−（フェニルメタンスルホニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、一般操作教示３に従って、水酸化リチウムと反応せしめた。143mgを得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,42-1,88 m (6H) ; 2,38 t (J = 7,5 Hz, 2H); t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,75 s (2H) ; 6,38 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,97 dd (J = 8,2 Hz, 2H) ; 7,06 dd (J = 8,2 Hz, 1H) ; 7,18-7, 50 m (8H) ; 7,83 d (J = 8 Hz, 1H)。
【０１７３】
例41．６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−フェニルメルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸
128mgの６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−プロピルメルカプト−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、一般操作教示３に従って、水酸化リチウムと反応せしめた。98mgを得た。
ME（EI）：412（分子イオンピーク）。
【０１７４】
例42．６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−プロパンスルホニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸
147mgの６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−プロパンスルホニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、一般操作教示３に従って、水酸化リチウムと反応せしめた。71mgを得た。
ME（EI）：444（分子イオンピーク）。
【０１７５】
例43．６−[[２−ベンジルメルカプト−１−（４−メチルフェニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸
130mgの６−[[２−ベンジルメルカプト−１−（４−メチルフェニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、一般操作教示３に従って、水酸化リチウムと反応せしめた。120mgを得た。
ME（EI）：460（分子イオンピーク）。
【０１７６】
例44．６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（フェニルメタンスルホニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸
293mgの６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−(フェニルメタンスルホニル)−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステルを、一般操作教示３に従って、水酸化リチウムと反応せしめた。114mgを得た。
ME（EI）：492（分子イオンピーク）。
【０１７７】
例45：小グリア細胞活性化の阻害：
Aβ−活性化された小グリア細胞のインビトロ生成のために、一次ラット小グリア細胞を、合成Aβペプチドと共にインキュベートする。
Aβ寄託物を刺激するために、合成Aβペプチドを、96−ウェル組織培養プレート上で乾燥せしめる。2mg/mlのペプチド原液溶液を、水中、１：50で希釈する。96−ウェルプレートを被覆するために、ウェル当たり30μlのこの希釈ペプチド溶液を使用し、そして室温で一晩、乾燥せしめる。
【０１７８】
一次ラット小グリア細胞を、P3ラット脳から得られた混合された小グリア細胞培養物から収穫する。混合された小グリア細胞培養物の生成に関しては、前記脳を、生後、３日目のラットから除去し、そして髄膜をそれらから除去する。細胞の単離を、トリプシン処理（0.25％のトリプシン溶液、15分、37℃）により達成する。消化されていない組織フラグメントを、40μmのナイロンメッシュの助けにより分離した後、その単離された細胞を遠心分離する（800rpm/10分）。
【０１７９】
細胞ペレットを、培養培地に再懸濁し、そして100mlの組織培養フラスコ中に移す（１つの脳/組織培養フラスコ）。細胞を、ペニシリン（50U/ml）、ストレプトマイシン（40μg/ml）及び10％（v/v）ウシ胎児血清（FCS）により補充されたダルベッコ変性イーグル培地（DMEM、グルタミンを含む）において、37℃及び5％CO2下で、５〜７日間にわたって培養する。このインキュベーションの間、主に星状細胞から成る付着細胞フィルムを形成する。小グリア細胞は、後に、非付着又はわずかに付着性の細胞として増殖し、そして振盪インキュベーション（420rpm, 1時間）を通して収穫する。
【０１８０】
Aβペプチドにより小グリア細胞を活性化するために、2.5×104個の小グリア細胞/ウェルを、Aβ−被覆された組織培養プレート上で増殖し、そしてペニシリン（50U/ml）、ストレプトマイシン（40μg/ml）及び10％（v/v）ウシ胎児血清（FCS）により補充されたDMEM（グルタミンを有する）において、37℃及び５％CO2下で７日間にわたってインキュベートする。５日目、本発明の化合物を、種々の濃度（0.1, 0.3, 1.3及び10μM）で添加する。
【０１８１】
小グリア細胞反応性を定量化するために、代謝活性を、MTS（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（スルホフェニル）−２H−テトラゾリウム)(Owen's試薬、Baltrop, J. A. など., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1, 611 (1991))の還元を通して培養の７日目に測定する。阻害％は、DMSOによってのみに処理される対照に関する。本発明の化合物は、小グリル細胞活性化を阻害する。例９の化合物、６−[[１−(4−メチルフェニル)−２−（フェニルメタンスルホニル）−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステルは、IC50＝0.46μMの阻害性を示し、そして例15の化合物、６−[[２−(モルホリン−４−イル)−１−フェニル−１H −ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ヘキサン酸メチルエステルは、IC50＝0.87μMの阻害性を示す。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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