(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、（Ｒ1）nは、互いに独立にハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；Ｒ2は、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＯ−低級アルキル、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2であるか、あるいは−（ＣＨ2）m−６員ヘテロアリールであって、場合により１個以上の低級アルコキシで置換されているもの、−（ＣＨ2）m−５または６員非芳香族ヘテロシクリルであって、場合によりヒドロキシまたは低級アルキルで置換されているものであり；Ｒは、水素または低級アルキルであり、そしてＲ2の場合は同一かまたは異なっていてよく；ｎは、０、１または２であり；ｍは、０、１、２、３または４である）の化合物；およびそれの薬学的に許容され得る酸付加塩に関するものである。これらの化合物は、ＮＫ−１受容体に対して良好な親和性を有しており、したがってこの受容体に関係した疾患の処置に適している。
2004534758.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2004534758.tif 000020
〔式中、
（Ｒ1）nは、互いに独立にハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＯ−低級アルキル、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2であるか、または
−（ＣＨ2）m−６員ヘテロアリールであって、場合により１個以上の低級アルコキシで置換されているもの、
−（ＣＨ2）m−５もしくは６員非芳香族ヘテロシクリルであって、場合によりヒドロキシもしくは低級アルキルで置換されているものであり；
Ｒは、水素または低級アルキルであり、そしてＲ2の場合は同一かまたは異なっていてよく；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１、２、３または４である〕
の化合物、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ2が、水素である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、および
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、−（ＣＨ2）m−６員ヘテロアリール基であって、場合により１個以上の低級アルコキシで置換されている、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−フェニル−３−ピリジン−３−イル−メチル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、および
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（ここで、Ｒ1′は水素、ブロモ、モルホリニル、４−メチルピペラジニルまたは−ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3であり、そしてＲ2は請求項１に記載してある）
である、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
（５ＲＳ）−２−［９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−２−オキソ−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
である、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、−（ＣＨ2）m−ＯＨである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、および
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
である、請求項８記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、−（ＣＨ2）m−５または６員非芳香族ヘテロシクリル基であって、場合によりヒドロキシまたは低級アルキルで置換されている、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−フェニル−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル］−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、および
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
である、請求項１０記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ2が、−（ＣＨ2）m−ＮＲ2である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（３−ジメチルアミノ−４−イル−プロピル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、および
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（３−ジメチルアミノ−エチル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
である、請求項１２記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の１種類以上、および薬学的に許容され得る賦形剤を含有する医薬。
【請求項１５】
ＮＫ−１受容体拮抗剤に関係する疾患の処置のための、請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
請求項１に定義した式Ｉの化合物の製造方法であって、以下：
ａ）式：
【化２】
2004534758.tif 000021
の化合物を環化して、式：
【化３】
2004534758.tif 000022
（式中、Ｒ1は請求項１記載の意味を有する）
の化合物とするか、または
ｂ）式：
【化４】
2004534758.tif 000023
の化合物を、Ｒ2−Ｘと反応させて、式：
【化５】
2004534758.tif 000024
（ここで、Ｒ1およびＲ2は請求項１記載の意味を有し、そしてＸはハロゲンである）
の化合物とするか、または
ｃ）式：
【化６】
2004534758.tif 000025
の化合物を反応させて、式：
【化７】
2004534758.tif 000026
（ここで、ｍおよびＲ1は請求項１記載のとおりである）
の化合物とするか、または
ｄ）式：
【化８】
2004534758.tif 000027
の化合物を、式：Ｒ2ＮＨの化合物と反応させて、式：
【化９】
2004534758.tif 000028
（ここで、Ｒ1の定義は請求項１記載のとおりであり、そしてＲは水素または低級アルキルである）
の化合物とするか、または
ｅ）式：
【化１０】
2004534758.tif 000029
の化合物を反応させて、式：
【化１１】
2004534758.tif 000030
（ここで、Ｒ1は請求項１記載のとおりであり、Ｒ2′およびＲ2″は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、または一緒になって非芳香族の炭素環式もしくはヘテロ環式の環であって、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、もしくは低級アルキルにより置換されている）
の化合物とし、そして
所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩へと変換すること
を含む方法。
【請求項１７】
いずれの場合も請求項１６記載の方法によって、または同等な方法によって製造された、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＮＫ−１受容体拮抗剤に関係する疾患の処置のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
ＮＫ−１受容体拮抗剤に関係する疾患の処置のための、式Ｉの化合物の１種類以上を含有する医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
本明細書に記載した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式：
【０００２】
【化１２】
2004534758.tif 000003
【０００３】
〔式中、
（Ｒ1）nは、互いに独立にハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＯ−低級アルキル、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2であるか、または
−（ＣＨ2）m−６員ヘテロアリールであって、場合により１個以上の低級アルコキシで置換されているもの、
−（ＣＨ2）m−５もしくは６員非芳香族ヘテロシクリルであって、場合によりヒドロキシもしくは低級アルキルで置換されているものであり；
Ｒは、水素または低級アルキルであり、そしてＲ2の場合は同一かまたは異なっていてよく；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１、２、３または４である〕
の化合物、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩に関するものである。
【０００４】
式Ｉの化合物およびその塩は、貴重な治療学的性質を特徴としている。驚くべきことに、本発明の化合物が、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗剤であることが見いだされた。サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニン族に属する天然産生のウンデカペプチドであり、このタキキニンは、それの血管外平滑筋組織に対する迅速な収縮作用のゆえにそのように名づけられている。サブスタンスＰのための受容体は、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーの一員である。
【０００５】
サブスタンスＰ（ＮＫ−１）のための神経ペプチド受容体は、哺乳類の神経系（特に脳および脊髄神経節）、循環系および末梢組織（特に十二指腸および空腸）にわたって広く分布していて、多種多様な生物学的過程の調節に関与している。
哺乳類のタキキニンサブスタンスＰの中枢および末梢作用は、偏頭痛、関節リウマチ、喘息、および炎症性腸疾患を含む数多の炎症性状態、ならびに嘔吐反射の媒介、および中枢神経系（ＣＮＳ）の障害たとえばパーキンソン病（Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214）、不安症（Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621）およびうつ病（Science, 1998, 281, 1640-1645）の調節と関連づけられてきた。
【０００６】
疼痛、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ退薬症候の減弱、心臓血管変化、浮腫たとえば熱傷による浮腫、慢性炎症性疾患たとえば関節リウマチ、喘息／気管支過敏症およびアレルギー性鼻炎を含めた他の呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含めた炎症性腸疾患、眼球外傷および眼球炎症疾患において、タキキニン受容体拮抗剤が有用であるとの証拠は、“Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists（タキキニン受容体およびタキキニン受容体拮抗剤）”, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993のなかで論評されている。
【０００７】
さらに、ニューロキニン１受容体拮抗剤が、タキキニン、特にサブスタンスＰの過剰または不均衡に関連する数多の生理的障害の処置のために開発されつつある。サブスタンスＰが原因であろうと思われてきた状態の例は、中枢神経系の障害、たとえば不安症、うつ病および精神症を包含する（ＷＯ９５／１６６７９、ＷＯ９５／１８１２４およびＷＯ９５／２３７９８）。
【０００８】
ニューロキニン１受容体拮抗剤は、さらに乗り物酔いおよび治療誘発嘔吐の処置に有用である。
【０００９】
それに加えて、The New England Journal of Medicine, Vol.340, No.3 190-195,1999には、選択的ニューロキニン１受容体拮抗剤によるシスプラチン誘発嘔吐の低減が記述されている。
【００１０】
さらにまた、ＵＳ５，９７２，９３８は、タキキニンの受容体たとえばＮＫ−１受容体の拮抗剤の投与による、心因性免疫障害または心因性身体障害の処置方法を記述している。
【００１１】
特定の形態の尿失禁の処置用としてのニューロキニン１受容体拮抗剤の有用性が、さらに、“Neuropeptides, 32(1), 1-49 (1998)”および“Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303 (1999)”に記述されている。
【００１２】
式Ｉの化合物は、そのプロドラッグの形態で使用することもできる。例は、エステル、Ｎ−オキシド、リン酸エステル、グリコアミドエステル、グリセリド複合体などである。このプロドラッグは、本発明の化合物の価値に、吸着性、分布の薬物動態、および脳への輸送における有利性を付加する。
【００１３】
ＮＫ−１受容体拮抗剤は、外傷性脳損傷の治療にも有益な効果のあることが報告されている（International Tachykinin Conference 2000（La Grande Motte, France、２０００年１０月１７〜２０日）において、“Neurokinin 1(NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury（ニューロキニン１（ＮＫ−１）受容体拮抗剤は、外傷性脳損傷後の神経学的予後を改善する）（著者：A.J.Nimmo, C.J.Bennett, X.Hu, I.Cernak, R.Vink）”と題してNimmo教授から口頭発表）。
【００１４】
本発明の目的は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容され得る塩、前記化合物の製造、それを含有する医薬およびその製造、ならびに病気、特に対応する医薬の製造に先立ってまたは製造の際に言及されている種類の病気または障害の、制御または予防における前記化合物の使用である。
【００１５】
本発明に応じたもっとも好ましい適応対象は、中枢神経系の障害を含むそれであり、たとえばＮＫ−１受容体拮抗剤の投与による、ある種のうつ障害または嘔吐の治療または予防である。主なうつ症状とは、少なくとも２週間、そしてその間１日の大部分そしてほとんど毎日、すべてまたはほとんどすべての活動において、うつ気分、または興味もしくは楽しさの喪失のいずれかが存在することであると定義されている。
【００１６】
本明細書に用いられている一般用語についての以下の定義は、問題とする用語の表示が単独かまたは組み合わせかには関係なく適用される。
【００１７】
ここで用いられている用語“低級アルキル”は、炭素原子１〜７個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、炭素原子１〜４個を有する基である。
【００１８】
用語“ハロゲン低級アルキル”は、１個以上の水素原子がハロゲンで置き換えられている低級アルキル基を意味する。
【００１９】
用語“低級アルコキシ”は、その中のアルキル残基が前記定義のものであり、そしてこれが酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００２０】
用語“ハロゲン”は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【００２１】
用語“６員ヘテロアリール”は、トリアジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルのような基を意味する。好ましいのは、トリアジニル−およびピリジニル基である。
【００２２】
用語“５または６員非芳香族ヘテロシクリル”は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルのような基を意味する。好ましいのは、ピペラジニル−、モルホリニル−、ピペリジル−、テトラヒドロピラニル−およびピロリジニル基である。
【００２３】
用語“薬学的に許容され得る酸付加塩”は、無機または有機酸類、たとえば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００２４】
例示的な好ましいものは、式中のＲ2が水素である式Ｉの化合物であって、たとえば以下の化合物である：
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、および
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン。
【００２５】
さらなる好ましいものは、式中のＲ2が、−（ＣＨ2）m−６員ヘテロアリール基であって、場合により１個以上の低級アルコキシで置換されている、式Ｉの化合物である。この種の化合物の例は以下である：
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−フェニル−３−ピリジン−３−イル−メチル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、および
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン。
【００２６】
さらなる好ましいものは、式中のＲ2が、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2である、式Ｉの化合物である。この種の化合物の例は以下である：
（５ＲＳ）−２−［９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−２−オキソ−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド。
【００２７】
さらなる好ましいものは、式中のＲ2が、−（ＣＨ2）m−ＯＨである、式Ｉの化合物である。この種の化合物の例は以下である：
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、および
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン。
【００２８】
さらなる好ましいものは、式中のＲ2が、−（ＣＨ2）m−５または６員非芳香族ヘテロシクリル基であって、場合によりヒドロキシまたは低級アルキルで置換されている、式Ｉの化合物である。この種の化合物の例は以下である：
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−フェニル−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル］−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、および
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン。
【００２９】
さらなる好ましいものは、式中のＲ2が、−（ＣＨ2）m−ＮＲ2である、式Ｉの化合物である。この種の化合物の例は以下である：
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（３−ジメチルアミノ−４−イル−プロピル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、および
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（３−ジメチルアミノ−エチル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン。
【００３０】
本発明の式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容され得る塩は、現行技術における既知の方法によって、たとえば以下：
ａ）式：
【００３１】
【化１３】
2004534758.tif 000004
【００３２】
の化合物を環化して、式：
【００３３】
【化１４】
2004534758.tif 000005
【００３４】
（式中、Ｒ1は前述の意味を有する）
の化合物とするか、または
【００３５】
ｂ）式：
【００３６】
【化１５】
2004534758.tif 000006
【００３７】
の化合物を、Ｒ2−Ｘと反応させて、式：
【００３８】
【化１６】
2004534758.tif 000007
【００３９】
（ここで、Ｒ1およびＲ2は前述の意味を有し、そしてＸはハロゲンである）
の化合物とするか、または
ｃ）式：
【００４０】
【化１７】
2004534758.tif 000008
【００４１】
の化合物を反応させて、式：
【００４２】
【化１８】
2004534758.tif 000009
【００４３】
（ここで、ｍおよびＲ1は前述のものである）
の化合物とするか、または
ｄ）式：
【００４４】
【化１９】
2004534758.tif 000010
【００４５】
の化合物を、式：Ｒ2ＮＨの化合物と反応させて、式：
【００４６】
【化２０】
2004534758.tif 000011
【００４７】
（ここで、Ｒ1の定義は前述のとおりであり、そしてＲは水素または低級アルキルである）
の化合物とするか、または
【００４８】
ｅ）式：
【００４９】
【化２１】
2004534758.tif 000012
【００５０】
の化合物を反応させて、式：
【００５１】
【化２２】
2004534758.tif 000013
【００５２】
（ここで、Ｒ1は前述のとおりであり、Ｒ2′およびＲ2″は、互いに独立に水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、または一緒になって非芳香族の炭素環式もしくはヘテロ環式の環であって、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルにより置換されている）
の化合物とし、そして
所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩へと変換すること
を含む方法によって製造することができる。
【００５３】
以下のスキームおよび具体的な例１〜３０は、式Ｉの化合物の製造方法をより詳細に記述している。出発物質は既知化合物であり、現行技術における既知の方法に従って製造してもよい。
【００５４】
【化２３】
2004534758.tif 000014
【００５５】
このスキーム中の、Ｒ2′およびＲ2″は、互いに独立に水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、または一緒になって非芳香族の炭素環式もしくはヘテロ環式の環であって、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくは低級アルキルにより置換されている。
【００５６】
上述のスキームによると、式ＩＶの化合物を、テトラヒドロフラン中、−７８℃においてｎ−ブチルリチウムで３０分間処理し、その後、化合物Ｖを加えてその混合物を−７８℃で４時間撹拌する。処理後に得られた粗生成物を、ＰｔＯ2の存在下に、酢酸中において２．７barで水素化する。式IIの所望化合物が、精製なしで中くらいないし良好な収率で得られる。
【００５７】
式IIの化合物を環化して式Ｉａの化合物を得る。その反応は、１，１′−カルボニルジイミダゾールの存在下に、テトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。反応混合物を室温で約１８時間撹拌する。所望の生成物が、精製後に良好な収率で得られた。
【００５８】
式Ｉａの化合物を、ＮａＨ（鉱油中の５５％水素化ナトリウム）を用い、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンまたはＮ−メチルピロリジン中、１５分間室温で脱プロトンさせ、そしてアルキル化剤を加える。反応混合物を、室温または８０℃もしくは１００℃で一晩撹拌する。式Ｉの所望化合物が、カラムクロマトグラフィーによる精製後に得られる。
【００５９】
式Ｉ（Ｒ2＝Ｍｅ3ＳｉＯ（ＣＨ2）m-1−ＣＨ2−）の化合物を酸性条件下で脱保護すると、式Ｉｂの化合物が精製なしで得られる。
【００６０】
例２３によると、式Ｉｂの化合物を、メタンスルホン酸塩化物を用いて、ジクロロメタン中０℃で、トリエチルアミンの存在下に９０分間処理する。処理後、中間生成物のメタンスルホン酸エステルをジメチルホルムアミドおよび炭酸水素ナトリウムに溶解し、そしてアミンを加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。式Ｉｃの所望化合物が、カラムクロマトグラフィーによる精製後に得られる。
【００６１】
塩の形成は、既知の方法によって室温で達成される。
【００６２】
例１２、工程ｂ）は、式IIの化合物の、ケトンを用いる還元的アミノ化反応による式IIIの化合物への変換を記述している。この反応は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸の存在下で実行される。この混合物を室温で一晩撹拌する。所望生成物は、精製することなく直接次工程に使用される。
【００６３】
式IIIの化合物を、テトラヒドロフランのような溶媒中で１，１′−カルボニルジイミダゾールの存在下に環化させると、式Ｉｄの化合物が得られる。反応混合物を室温で約１８時間撹拌する。所望の化合物が、精製後に良好な収率で得られた。
【００６４】
スキーム１に記載の、式Ｉの化合物の製造方法は新規である。類似化合物の製造は、Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther.(1974),9(4) 416-23に、以下のように記述されている：
【００６５】
【化２４】
2004534758.tif 000015
【００６６】
脱ベンジルの後、（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3−Ｃ（Ｏ）Ｃｌと反応させると、本発明の式Ｉの化合物になる。
【００６７】
塩の形成は、それ自体既知で当業者のすべてに周知されている方法により室温で達成される。無機酸との塩だけでなく、有機酸との塩も考慮の対象になる。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが、この種の塩の例である。
【００６８】
すでに述べたように、式Ｉの化合物およびその薬学的に使用可能な付加塩は、貴重な薬学的性質を備えている。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗剤であることが見いだされている。
【００６９】
この化合物は、以下に記載の試験によって調査された：
ＮＫ−１受容体に対する被験化合物の親和性は、ヒトＮＫ−１受容体で感染させ（セムリキウイルス発現系を使用）、そして［3Ｈ］サブスタンスＰで放射能標識した（最終濃度０．６nＭ）ＣＨＯ細胞中の、ヒトＮＫ−１受容体により評価した。結合試験は、ＢＳＡ（０．０４％）、ロイペプチン（８μg/mL）、ＭｎＣｌ2（３mM）およびホスホラミドン（２μＭ）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、ｐＨ７．４）中で実施した。結合試験は、細胞膜の懸濁液２５０μL（１．２５×１０5細胞／試験管）、置換剤の緩衝液０．１２５μLおよび［3Ｈ］サブスタンスＰ  １２５μLからなるもので実施した。置換曲線は、少なくとも７種類の化合物濃度を用いて決定した。試験管を室温で６０分間インキュベートし、その後、試験管内容物を、ＰＥＩ（０．３％）で６０分間予備浸漬してＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、ｐＨ７．４）２mLずつで２回洗浄したＧＦ／Ｃフィルターを通して急速吸引ろ過した。フィルター上に保持されている放射能をシンチレーションカウンターで測定した。すべての試験は、少なくとも２度の別々の実験において３回繰り返して実施した。
【００７０】
ｐＫｉで表示したＮＫ−１受容体への親和性は、本発明の式Ｉの化合物の場合、７．５０〜８．８０の範囲にある。
【００７１】
【表１】
2004534758.tif 000016
【００７２】
式Ｉの化合物およびその薬学的に使用可能な酸付加塩は、薬剤、たとえば医薬製剤の形態で使用することができる。この医薬製剤を、経口的に、たとえば錠剤、被覆錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形で投与することができる。しかしながら投与は、経腸的に、たとえば坐剤の形で、または非経口的に、たとえば注射液剤の形で実行することもできる。
【００７３】
式Ｉの化合物およびその薬学的に使用可能な酸付加塩は、錠剤、被覆錠、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセル剤を製造するために、薬学的に不活性な無機または有機賦形剤を使用して製剤化することができる。乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などをこの種の賦形剤として、たとえば錠剤、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセル剤用に使用することができる。
【００７４】
軟質ゼラチンカプセル剤用に適した賦形剤は、たとえば植物油、ワックス、脂肪、半固形および液状のポリオールなどである。
【００７５】
液剤およびシロップ剤の製造に適した賦形剤は、たとえば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
【００７６】
注射液剤に適した賦形剤は、たとえば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００７７】
坐剤に適した賦形剤は、たとえば天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半液状または液状ポリオールなどである。
【００７８】
さらに医薬製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧調節用の塩、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含有することができる。さらに治療に有効な別の物質を含有することもできる。
【００７９】
用量は広い範囲内で変化することができ、そして、もちろん、それぞれの特定の症例における個々の要求に適合させることになる。一般に、経口投与の場合、１日の用量として式Ｉの化合物を一人当たり約１０〜１，０００mgが妥当と考えられるが、必要であればこの上限値を超すことも可能である。
【００８０】
以下の例は本発明を具体的に説明しているが、発明の範囲を限定するものではない。すべての温度はセ氏度で表してある。
【００８１】
例１
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
ａ）（ＲＳ）−｛４−［２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）メタノン
−７８℃に冷却したシアン化３−クロロベンジル３．３９２g（１０mmol）のテトラヒドロフラン溶液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ）６．２５mL（１０mmol）をアルゴン下で徐々に加えた。その溶液を３０分間撹拌し、そして１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−オンのテトラヒドロフラン溶液を、温度を−７０℃以下に保ちながら反応混合物に滴下した。−７８℃で４時間撹拌後、反応混合物を氷／ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液中に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧で濃縮した。
【００８２】
粗物質を酢酸に溶解し、ＰｔＯ2の存在下に２．７barで水素化を実施した。触媒をろ過分離し、水および塩酸（１Ｍ）を加え、そして溶液をジクロロメタンで２回抽出した。水相を濃水酸化ナトリウムで塩基性にし、そしてジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発させて、表題化合物２．２１g（４６％）を得た。
ＭＳ m/e（％）：４９５．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【００８３】
ｂ）（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
｛４−［２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）メタノン１．４８g（３mmol）のテトラヒドロフラン３０mLの溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール１．４６g（９mmol）を加え、その混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。水（１５mL）を加え、有機層を分離、塩酸溶液（１Ｍ)で２回洗浄、乾燥し蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル）で精製して、表題化合物１．０８g（６９％）を得た。
ＭＳ m/e（％）：５２１．０（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【００８４】
例２
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
例１記載の方法で、工程ａ）のシアン化３−クロロベンジルの代わりにシアン化３，４−ジフルオロベンジルを使用することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：５２３．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【００８５】
例３
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
例１記載の方法で、工程ａ）のシアン化３−クロロベンジルの代わりにシアン化３，４−ジクロロベンジルを使用することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：５５５．０（Ｍ＋Ｈ+、１００）、５５７．０（Ｍ＋Ｈ+、６０）
【００８６】
例４
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
例１記載の方法で、工程ａ）のシアン化３−クロロベンジルの代わりにシアン化ベンジルを使用することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：４８７．２．０（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【００８７】
例５
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
例１記載の方法で、工程ａ）のシアン化３−クロロベンジルの代わりにシアン化２，３−ジフルオロベンジルを使用することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：５２３．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【００８８】
例６
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
例１記載の方法で、工程ａ）のシアン化３−クロロベンジルの代わりにシアン化２，５−ジフルオロベンジルを使用することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：１４０．０（Ｆ2Ｃ6Ｈ3ＣＨ＝ＣＨ2、１００）；５２２．１（Ｍ+、３）
【００８９】
例７
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−ｏ−トリル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
例１記載の方法で、工程ａ）のシアン化３−クロロベンジルの代わりにシアン化２−メチルベンジルを使用することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：１１８．１（ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＣＨ＝ＣＨ2、１００）；５０１．２（Ｍ＋Ｈ+、２）
【００９０】
例８
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（４−クロロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
例１記載の方法で、工程ａ）のシアン化３−クロロベンジルの代わりにシアン化４−クロロベンジルを使用することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：１３８．０（ＣｌＣ6Ｈ4ＣＨ＝ＣＨ2、１００）；５２０．１（Ｍ+、３）
【００９１】
例９
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（３，４−ジメチルフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
例１記載の方法で、工程ａ）のシアン化３−クロロベンジルの代わりにシアン化３，４−ジメチルベンジルを使用することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：５１５．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【００９２】
例１０
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（３−メトキシフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
例１記載の方法で、工程ａ）のシアン化３−クロロベンジルの代わりにシアン化３−メトキシベンジルを使用することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：１３４．１（ＣＨ2ＯＣ6Ｈ4ＣＨ＝ＣＨ2、１００）；５１６．２（Ｍ+、３）
【００９３】
例１１
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（２−クロロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
例１記載の方法で、工程ａ）のシアン化３−クロロベンジルの代わりにシアン化２−クロロベンジルを使用することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：５２１．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【００９４】
例１２
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
ａ）（ＲＳ）−［４−（２−アミノ−１−フェニル−エチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）メタノン
−７８℃に冷却したシアン化ベンジル１．６９g（５mmol）のテトラヒドロフラン溶液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ）３．７５mL（５mmol）をアルゴン下で徐々に加えた。その溶液を３０分間撹拌し、そして１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジン−４−オンのテトラヒドロフラン溶液を、温度を−７０℃以下に保ちながら反応混合物に滴下した。−７８℃で２時間撹拌後、反応混合物を氷およびＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液の混合物中に注ぎ入れ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧で濃縮した。
【００９５】
粗物質を酢酸に溶解し、ＰｔＯ2の存在下に２．７barで水素化を実施した。触媒をろ過分離し、水および塩酸（１Ｍ）を加え、そして溶液をジクロロメタンで２回抽出した。水相を濃水酸化ナトリウムで塩基性にし、そしてジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール＝９０：１０）で精製して、表題化合物０．７３g（３４％）を得た。
ＭＳ m/e（％）：４６１．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【００９６】
ｂ）（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
［４−（２−アミノ−１−フェニル−エチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）メタノン４６０mg（１mmol）および１−メチル−４−ピペリドン１１３mg（１mmol）のテトラヒドロフラン１mL中の溶液に、酢酸０．１１４mL（２mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２９５mg（１．４mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩振とうした。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、そして溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、減圧蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラン９mLに溶解し、そして１，１′−カルボニルジイミダゾール４６２mg（２．８５mmol）を加えた。この混合物をアルゴン下、室温で一晩、そして６０℃で３日間撹拌した。冷却後、水（５mL）を加え、その溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール＝９０：１０）で精製して、表題化合物３３８mg（６６％）を得た。
ＭＳ m/e（％）：５８３．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【００９７】
例１３
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−フェニル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
例１２記載の方法で、工程ｂ）の１−メチル−４−ピペリドンの代わりにテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを使用することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：２４１．０（（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3ＣＨＯ、１００）；５７０．０（Ｍ+、２）
【００９８】
例１４
（５ＲＳ）−２−［９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−２−オキソ−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド：
９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン２４３mg（０．５mmol）のジメチルホルムアミド溶液に、水素化ナトリウムの５５％鉱油懸濁液２４mg（０．５mmol）をアルゴン下、室温で加えた。１５分後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２６mg）（０．８mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン下、８０℃で一晩撹拌した。減圧で溶媒を蒸発後、水（１mL）を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題化合物１５４mg（５４％）を得た。
ＭＳ m/e（％）：５７２．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【００９９】
例１５
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン２６１mg（０．５mmol）のジメチルホルムアミドの溶液に、水素化ナトリウムの５５％鉱油懸濁液２４mg（０．５mmol）をアルゴン下、室温で加えた。１５分後、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン８０mg（０．５５mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。減圧で溶媒を蒸発後、水（１mL）を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題化合物９６mg（３３％）を得た。
ＭＳ m/e（％）：５８７．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１００】
例１６
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−フェニル−３−ピリジン−３−イルメチル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
例１５記載の方法で、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンの代わりに３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩を、そして９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オンの代わりに９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オンを使用することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：５７８．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１０１】
例１７
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
例１５記載の方法で、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンの代わりに２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンを、９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オンの代わりに９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オンを、そしてジメチルホルムアミドの代わりにジメトキシエタンを使用することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：６２６．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１０２】
例１８
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−メチル−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
例１５記載の方法で、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンの代わりにヨウ化メチルを、９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オンの代わりに９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オンを、そしてジメチルホルムアミドの代わりにＮ−メチルピロリドンを使用することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：２４１．０（（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3ＣＨＯ、１００）；５００．１（Ｍ+、７）
【０１０３】
例１９
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
例１５記載の方法で、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンの代わりに２−ブロモエチルメチルエーテルを使用することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：５８１．０（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１０４】
例２０
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
例１５記載の方法で、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンの代わりにヨウ化メチルを使用することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：５３７．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１０５】
例２１
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン２．４３g（５mmol）のＮ−メチルピロリドン溶液に、水素化ナトリウムの５５％鉱油懸濁液０．４３６g（０．５mmol）をアルゴン下、室温で加えた。１５分後、（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン１．２７g（５mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン下、１００℃で一晩撹拌した。冷却後、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製して、黄色油状物１．６６g（５０％）を得た。
【０１０６】
その油状物を塩酸／エタノールの混合物に溶解し、そしてその溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物をジクロロメタンと水の間で分配した。ついで有機層をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で２回洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル）で精製して、表題化合物０．８３g（３０％）を得た。
ＭＳ m/e（％）：５４５．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１０７】
例２２
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン２．４３g（５mmol）のジメチルホルムアミド溶液に、水素化ナトリウムの５５％鉱油懸濁液０．４３６g（０．５mmol）をアルゴン下、室温で加えた。３０分後、（３−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン１．３２g（５．５mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。溶媒蒸発後、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液を加え、そして溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製して、白色泡状物０．４８３g（１５％）を得たが、これを塩酸／エタノールの混合物に溶解し、その溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物をジクロロメタンと水の間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で２回洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして蒸発させて、表題化合物０．３９５g（１５％）を得た。
ＭＳ m/e（％）：５３１．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１０８】
例２３
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−フェニル−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン８１０mg（１．４９mmol）のジクロロメタン（１５mL）溶液に、トリエチルアミン３０１mg（２．９８mmol）をアルゴン下、室温で加えた。０℃に冷却後、メタンスルホン酸塩化物１８７mg（１．６４mmol）を加え、そして反応混合物をアルゴン下、９０分間撹拌した。水を加え、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して白色泡状物９０４mg（９８％）を得た。その泡状物をジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸水素ナトリウム２４３mg（２．９mmol）およびピロリジン１５５mg（２．１８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩振とうした。溶媒蒸発後、残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。その２層を分離して、有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール＝９７：３）で精製して、表題化合物２３９mg（２７％）を得た。
ＭＳ m/e（％）：５９８．０（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１０９】
例２４
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
例２３記載の方法で、ピロリジンの代わりにモルホリンを使用することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：６１４．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１１０】
例２５
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（３−ジメチルアミノ−４−イルプロピル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
例２３記載の方法で、ピロリジンの代わりにジメチルアミンを使用することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：５７２．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１１１】
例２６
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル］−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
例２３記載の方法で、ピロリジンの代わりに（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを使用することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：６１４．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１１２】
例２７
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（３−モルホリン−４−イルエチル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン塩酸塩：
例２３記載の方法で、ピロリジンの代わりにモルホリンを、そして９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オンの代わりに９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オンを使用し、そしてその後、エタノール中の塩酸で処理することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：６００．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１１３】
例２８
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（２−ジメチルアミノエチル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン塩酸塩：
例２３記載の方法で、ピロリジンの代わりにジメチルアミンを、そして９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オンの代わりに９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オンを使用し、そしてその後、エタノール中の塩酸で処理することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：５５８．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１１４】
例２９
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン：
例２３記載の方法で、ピロリジンの代わりに４−メチルピペラジンを使用することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：６２７．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１１５】
例３０
（５ＲＳ）−９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−５−フェニル−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン塩酸塩：
例２３記載の方法で、９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オンの代わりに９−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−フェニル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オンを使用し、そしてその後、エタノール中の塩酸で処理することにより、同様な収率で表題化合物を得た。
ＭＳ m/e（％）：５８４．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）
【０１１６】
例Ａ
以下の組成の錠剤を、通常の方法で製造した：
2004534758.tif 000017
【０１１７】
例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した：
2004534758.tif 000018
活性物質、乳糖およびコーンスターチをまず混合機中で、ついで粉砕機中で混合した。混合物を混合機に戻し、それにタルクを加えて完全に混合した。混合物を、機械により硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
【０１１８】
例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した：
2004534758.tif 000019
坐剤素材料をガラス製または鋼製容器中で溶融し、完全に混合して４５℃に冷却した。その後直ちに微粉砕した活性物質をそれに加え、そして完全に分散するまで撹拌した。混合物を適した寸法の坐剤用型に注入し、放置冷却し、ついで坐剤を脱型、そしてワックス紙または金属箔中に個包装した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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