(57)【要約】式（Ｉ）のフェニルアセトアミド−ピラゾール類、より詳細には明細書に記載のようにさらに置換されていても良いＮ−（５−シクロアルキル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニルアセトアミド誘導体またはそれの医薬として許容される塩は、変化した細胞周期依存性キナーゼ活性に関連する癌などの細胞増殖障害の治療において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
変化した細胞周期依存性キナーゼ活性を伴う細胞増殖障害を、処置を必要とする哺乳動物に有効量の下記式（Ｉ）によって表されるフェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体または該化合物の医薬として許容される塩を投与することにより治療する方法。
【化１】
2004517840.tif 000053
［式中、
Ｒは、置換されていても良いＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２は同一でも異なっていても良く、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはアミノまたはヒドロキシによって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ５アルキル、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ５パーフルオロ化アルキルまたは直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ５アルコキシから選択される基を表し、あるいはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｒ１およびＲ２がエキソメチレン（＞Ｃ＝ＣＨ２）基またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基を形成しており；
Ｒ３はフェニル環の３位または４位にあって下記式の基であり；
【化２】
2004517840.tif 000054
この基は５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和窒素含有複素環を表し；１〜２個の別のヘテロ原子を有していても良く、このヘテロ原子は同一でも異なっていても良く、窒素、酸素または硫黄から選択され；この基はハロゲン、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、オキソ基（＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＳＯ２）、エキソメチレン（＞Ｃ＝ＣＨ２）、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル基、パーフルオロ化アルキル基、ヒドロキシアルキル基またはアルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基またはアリール基から選択される１以上の基によって自由な位置で置換されていても良く；飽和または不飽和で、単環式もしくは二環式である炭素環または複素環と縮合していても良く、この各環は上記で定義のようにさらに置換されていても良く；
ｍは０であるか１〜４の整数であり；
存在する場合には各Ｒ４は、同一でも異なっていても良く、ハロゲン、ヒドロキシまたは直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル、パーフルオロ化アルキルもしくはアルコキシから選択される基であり；ただし、
ａ）Ｒがシクロプロピルであり、Ｒ１およびＲ２がいずれも水素原子である場合、式（ＩＩ）の窒素含有複素環は１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニルおよび１，２，３−トリアゾール−１−イル以外であり；
ｂ）Ｒがシクロプロピルであり、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であり、他方がメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである場合、式（ＩＩ）の窒素含有複素環は１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルまたは１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル以外である。］
【請求項２】
前記細胞増殖障害が癌、アルツハイマー病、ウィルス感染、自己免疫疾患および神経変性障害からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌が、癌腫、扁平上皮細胞癌、骨髄細胞系またはリンパ球系の造血器腫瘍、間葉細胞起源の腫瘍、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化性黄色腫、甲状腺小胞性癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記細胞増殖障害が、良性前立腺肥大、家族性腺腫症ポリポージス、神経繊維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑筋増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
腫瘍血管新生および転移の阻害を提供する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
放射線療法誘発または化学療法誘発の脱毛の治療または予防を提供する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
処置を必要とする前記哺乳動物に対して、少なくとも１種類の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤との併用で放射線療法または化学療法を行う段階をさらに有する請求項１に記載の方法。
【請求項８】
処置を必要とする前記哺乳動物がヒトである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
処置を必要とする哺乳動物に対して、有効量の下記式（Ｉ′）によって表されるフェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体またはそれの医薬として許容される塩を投与する段階を有する請求項１に記載の方法。
【化３】
2004517840.tif 000055
［式中、ＲはＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であり；Ｒ１は水素原子またはメチル基である。］
【請求項１０】
前記式（Ｉ′）の化合物が（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミドである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
サイクリン依存性キナーゼ活性の阻害方法であって、該キナーゼを有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させる段階を有する方法。
【請求項１２】
下記式（Ｉ）によって表されるフェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体または該化合物の医薬として許容される塩。
【化４】
2004517840.tif 000056
［式中、
Ｒは、置換されていても良いＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２は同一でも異なっていても良く、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはアミノまたはヒドロキシによって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ５アルキル、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ５パーフルオロ化アルキルまたは直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ５アルコキシから選択される基を表し、あるいはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｒ１およびＲ２がエキソメチレン（＞Ｃ＝ＣＨ２）基またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基を形成しており；Ｒ３はフェニル環の３位または４位にあって下記式の基であり；
【化５】
2004517840.tif 000057
この基は５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和窒素含有複素環を表し；１〜２個の別のヘテロ原子を有していても良く、このヘテロ原子は同一でも異なっていても良く、窒素、酸素または硫黄から選択され；この基はハロゲン、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、オキソ基（＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＳＯ２）、エキソメチレン（＞Ｃ＝ＣＨ２）、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル基、パーフルオロ化アルキル基、ヒドロキシアルキル基またはアルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基またはアリール基から選択される１以上の基によって自由な位置で置換されていても良く；飽和または不飽和で、単環式もしくは二環式である炭素環または複素環と縮合していても良く、この各環は上記で定義のようにさらに置換されていても良く；
ｍは０であるか１〜４の整数であり；
存在する場合には各Ｒ４は、同一でも異なっていても良く、ハロゲン、ヒドロキシまたは直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル、パーフルオロ化アルキルもしくはアルコキシから選択される基であり；ただし、
ａ）Ｒがシクロプロピルであり、Ｒ１およびＲ２がいずれも水素原子である場合、式（ＩＩ）の窒素含有複素環は１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニルおよび１，２，３−トリアゾール−１−イル以外であり；
ｂ）Ｒがシクロプロピルであり、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であり、他方がメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである場合、式（ＩＩ）の窒素含有複素環は１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルまたは１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル以外である。］
【請求項１３】
ＲがＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であり；Ｒ１およびＲ２のうちの一方が水素であり、他方がハロゲン原子または直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル、パーフルオロ化アルキルもしくはアミノアルキル基であり；Ｒ３、Ｒ４およびｍが請求項１２に記載の意味を有する式（Ｉ）のフェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体。
【請求項１４】
ＲがＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であり；Ｒ１およびＲ２がいずれもハロゲン原子であるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一体となってエキソメチレン基もしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基を形成しており；Ｒ３、Ｒ４およびｍが請求項１２に記載の意味を有する式（Ｉ）のフェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２がいずれもフッ素原子であり；Ｒ３、Ｒ４およびｍが請求項１２に記載の意味を有する請求項１２に記載の式（Ｉ）のフェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体。
【請求項１６】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｍが請求項１２で定義の通りであり；Ｒ３がさらに置換および／または縮合していても良く、
【化６】
2004517840.tif 000058
からなる群から選択され；Ｇが−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−の基を表す請求項１２に記載の式（Ｉ）のフェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体。
【請求項１７】
Ｒ３が１−ピロリジニル；２−オキソ−１−ピロリジニル；３−メチル−２−オキソ−１−ピロリジニル；２−メチル−５−オキソ−１−ピロリジニル；２−エチル−５−オキソ−１−ピロリジニル；２−オキソ−５−フェニル−１−ピロリジニル；２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル；２−オキソ−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ−［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル；２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル；３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル；４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル；３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル；２−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；５−オキソ−２−ピロリジンカルボキサミド；１，３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル；１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル；１−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル；２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル；２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル；２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル；６−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル；１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル；１，３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル；１−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２（３Ｈ）−イル；１Ｈ−ピロール−１−イル；７−ヒドロキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル；３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル；１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル；２，４−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル；３，５−オキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル；２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル；２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル；２−オキソ−１−イミダゾリジニル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル；５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル；５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；３−オキソ−１−ピラゾリジニル；３，５−オキソ−１−ピラゾリジニル；２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル；３，５−ジオキソ−４−モルホリニル；２−オキソ−１−ピペリジニル；１−ピペラジニル；４−モルホリニルおよび１−ピペリジニルからなる群から選択される請求項１６に記載の式（Ｉ）のフェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体。
【請求項１８】
下記式（Ｉ′）によって表される請求項１２に記載の式（Ｉ）のフェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体または該化合物の医薬として許容される塩。
【化７】
2004517840.tif 000059
［式中、
ＲはＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であり；
Ｒ１は水素原子またはメチル基である。］
【請求項１９】
Ｒがシクロプロピルである請求項１８に記載の式（Ｉ′）のフェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体。
【請求項２０】
Ｒ１がメチルである請求項１８に記載の式（Ｉ′）のフェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体。
【請求項２１】
Ｒがシクロプロピルであり；Ｒ１がメチルである請求項１８に記載の式（Ｉ′）のフェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体。
【請求項２２】
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミドである請求項２１に記載の式（Ｉ′）のフェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体。
【請求項２３】
１．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
２．（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
３．（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
４．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド；
５．Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
６．（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
７．（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
８．Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド；
９．Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
１０．（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
１１．（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
１２．Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド；
１３．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
１４．（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
１５．（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
１６．Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
１７．（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
１８．（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
１９．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
２０．２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
２１．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロ−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
２２．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
２３．３−アミノ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
２４．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
２５．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
２６．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−メチル−５−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル）アセトアミド；
２７．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−メチル−５−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
２８．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−エチル−５−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
２９．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−エチル−５−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
３０．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
３１．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
３２．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル］アセトアミド；
３３．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル］プロパンアミド；
３４．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝アセトアミド；
３５．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝プロパンアミド；
３６．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
３７．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
３８．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
３９．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
４０．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
４１．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
４２．１−（４−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；
４３．１−（４−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；
４４．１−（４−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；
４５．１−（４−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；
４６．１−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−５−オキソ−２−ピロリジンカルボキサミド；
４７．１−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）−５−オキソ−２−ピロリジンカルボキサミド；
４８．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］アセトアミド；
４９．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
５０．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
５１．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］アセトアミド；
５２．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
５３．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］アセトアミド；
５４．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］プロパンアミド；
５５．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
５６．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
５７．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（６−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
５８．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）フェニル］アセトアミド；
５９．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）フェニル］プロパンアミド；
６０．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
６１．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］プロパンアミド；
６２．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］アセトアミド；
６３．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］プロパンアミド；
６４．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（７−ヒドロキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］アセトアミド；
６５．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
６６．２−［２−クロロ−４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
６７．２−［２−クロロ−４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド；
６８．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，４−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）フェニル］アセトアミド；
６９．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，４−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）フェニル］プロパンアミド；
７０．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル）フェニル］アセトアミド；
７１．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル）フェニル］プロパンアミド；
７２．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］アセトアミド；
７３．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
７４．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］アセトアミド；
７５．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
７６．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］アセトアミド；
７７．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
７８．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アセトアミド；
７９．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロパンアミド；
８０．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］アセトアミド；
８１．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］プロパンアミド；
８２．１−（４−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
８３．１−（４−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
８４．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−オキソ−１−ピラゾリジニル）フェニル］アセトアミド；
８５．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−オキソ−１−ピラゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
８６．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３，５−ジオキソ−１−ピラゾリジニル）フェニル］アセトアミド；
８７．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３，５−ジオキソ−１−ピラゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
８８．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）フェニル］アセトアミド；
８９．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）フェニル］プロパンアミド；
９０．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３，５−ジオキソ−４−モルホリニル）フェニル］アセトアミド；
９１．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３，５−ジオキソ−４−モルホリニル）フェニル］プロパンアミド；
９２．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］アセトアミド；
９３．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］プロパンアミド；
９４．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アセトアミド；
９５．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］プロパンアミド；
９６．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］アセトアミド；
９７．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］プロパンアミド；
９８．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］アセトアミド；
９９．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
１００．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］プロパンアミド
からなる群から選択される医薬として許容される塩の形態であっても良い請求項１２に記載の式（Ｉ）のフェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体。
【請求項２４】
ａ）下記式（ＩＩＩ）の化合物または下記式（ＩＩａ）の位置異性体：
【化８】
2004517840.tif 000060
（Ｒは請求項１２で定義の通りであり；Ｐは好適な窒素−ピラゾール保護基である）を下記式（ＩＶ）の化合物：
【化９】
2004517840.tif 000061
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは請求項１２で定義の通りであり；Ｒ′はヒドロキシまたはハロゲン原子を表す）と反応させて、下記式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物：
【化１０】
2004517840.tif 000062
を得る段階；ならびに
ｂ）式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物の脱保護を行って式（Ｉ）の誘導体を得て、所望に応じてそれを医薬として許容される塩に変換する段階
を有する請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩の製造。
【請求項２５】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）内において、Ｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）基を表す請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式（ＩＶ）の化合物内において、Ｒ′がヒドロキシまたは塩素原子である請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
ａ）下記式（ＸＸＸＶ）の化合物：
【化１１】
2004517840.tif 000063
（ＲおよびＲ１は請求項１８で定義の通りである）を、塩基存在下にクロルギ酸クロロエチルと反応させて、下記式（ＸＸＸＶＩ）の化合物：
【化１２】
2004517840.tif 000064
を得る段階；
ｂ）前記式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を好適な塩基と反応させて、下記式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物：
【化１３】
2004517840.tif 000065
を得る段階；
ｃ）前記式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の化合物を塩基性条件下で加水分解して、式（Ｉ′）の所望の化合物を得て、所望に応じて該化合物をそれの医薬として許容される塩に変換する段階
を有する請求項１８に記載の式（Ｉ′）の化合物および該化合物の医薬として許容される塩の製造方法。
【請求項２８】
ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される塩基存在下で段階ａ）を実施する請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
炭酸カリウムまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンから選択される塩基存在下に段階ｂ）を行う請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
治療上有効量の請求項１２に記載の式（Ｉ）のフェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体および少なくとも１種類の医薬として許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項３１】
抗癌療法で同時、別個または順次使用するための組み合わせ製剤として、１以上の化学療法薬をさらに含む請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは該化合物の医薬として許容される塩または請求項３０に記載のそれの医薬組成物、ならびに抗癌療法での同時、別個または順次使用のための組合わせ製剤としての１以上の化学療養剤を含む製造物またはキット。
【請求項３３】
医薬として使用される、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３４】
細胞周期依存性キナーゼ阻害活性を有する医薬の製造における、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩の使用。
【請求項３５】
抗腫瘍活性を有する医薬の製造における、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬として許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体、それの製造方法、それを含む医薬組成物、ならびに特に癌の治療および細胞増殖障害の治療におけるそれの治療薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ドキソルビシンおよびカンプトテシン類などのいくつかの細胞毒薬は、ＤＮＡに損傷を与えたり、あるいは細胞の代謝経路に影響することから、多くの場合で細胞周期の間接的遮断を引き起こす。従って、正常細胞および腫瘍細胞の両方に対して不可逆的損傷を生じることで、これらの薬剤によってかなりの毒性および副作用が生じる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
これに関して、現在入手可能な薬剤と比較して同等の効力を有してしかも毒性が低く、選択的に腫瘍細胞の停止およびアポトーシスを生じさせることで非常に特異的な抗腫瘍薬として機能することができる化合物が望ましい。
【０００４】
細胞周期を通じての発達は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）と称される酵素ファミリーによって調節される一連のチェックポイント制御（別名で制限点とも称される）によって調節されることが知られている。そして、ｃｄｋ自体は、例えばサイクリン類への結合などの多くのレベルで調節される。細胞周期による正常な発達には、各種のサイクリン／ｃｄｋ複合体の協調的活性化および不活性化が必要である。各種のサイクリン／ｃｄｋ活性の活性化によって、非常に重要なＧ１−Ｓ転位およびＧ２−Ｍ転位の両方が制御される。Ｇ１においては、サイクリンＤ／ｃｄｋ４およびサイクリンＥ／ｃｄｋ２の両方がＳ相の開始に介在すると考えられている。Ｓ相を介した発達にはサイクリンＡ／ｃｄｋ２の活性が必要であり、分裂中期の開始にはサイクリンＡ／ｃｄｃ２（ｃｄｋ１）およびサイクリンＢ／ｃｄｃ２の活性化が必要である。サイクリン類およびサイクリン依存性キナーゼに関する参考文献については、例えばウェブスターらの報告（Ｋｅｖｉｎ  Ｒ．  Ｗｅｂｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ，  １９９８，  Ｖｏｌ．  ７（６），  ８６５−８８７）を参照する。チェックポイント制御は一部において、ｃｄｋ活性が調節されないために、腫瘍細胞では有効ではない。例えば、サイクリンＥおよびｃｄｋ類の発現における変化が腫瘍細胞では認められており、マウスでのｃｄｋ阻害剤ｐ２７ＫＩＰ遺伝子の欠失により、癌の発生率上昇が生じることが明らかになっている。
【０００５】
細胞周期発達における律速酵素であり、それ自体が治療的介入における分子標的となるという考え方を裏付ける証拠が多く出されている。特に、ｃｄｋ／サイクリンキナーゼ活性の直接阻害は、腫瘍細胞の無秩序な増殖を制限する上で有効なはずである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の目的は、変化した細胞周期に依存するキナーゼ活性によって生じるないしはその活性に関連する細胞増殖障害を治療する上で有用な化合物を提供することにある。別の目的は、ｃｄｋ／サイクリンキナーゼ阻害活性を有する化合物を提供することにある。
【０００７】
本発明者らは、ある種のフェニルアセトアミド−ピラゾール類がｃｄｋ／サイクリンキナーゼ阻害活性を有することから、抗腫瘍薬として治療法において有用であり、毒性および副作用の両方に関して、現在使用可能な抗腫瘍薬に関連する欠点を持たないことを見出した。より具体的には、本発明のフェニルアセトアミド−ピラゾール類は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞性肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）などの癌；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛状細胞性リンパ腫およびバーキットリンパ腫などのリンパ球系の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄形成不全症候群および骨髄球性白血病などの骨髄細胞系の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫などの間葉細胞起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュヴァン細胞症などの中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化性黄色腫、甲状腺小胞性癌およびカポジ肉腫などの他の腫瘍のような各種の癌（これらに限定されるものではない）の治療において有用である。
【０００８】
細胞増殖調節においてｃｄｋ類は重要な役割を果たすことから、カルボニルアミノ−ピラゾール誘導体は、例えば良性前立腺肥大、家族性腺腫症ポリポージス、神経繊維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑筋増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄などの各種細胞増殖障害の治療においても有用である。
【０００９】
本発明の化合物は、ｃｄｋ５がタウ蛋白のリン酸化に関与することから示唆されるように、アルツハイマー病の治療において有用である可能性がある（Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １１７，  ７４１−７４９，  １９９５）。
【００１０】
アポトーシスの調節剤としての本発明の化合物は、癌、ウィルス感染の治療、ＨＩＶ感染患者でのＡＩＤＳ発症、自己免疫疾患および神経変性障害の予防においても有用となり得る。
【００１１】
本発明の化合物は、腫瘍血管新生および転移の阻害においても有用となり得る。
【００１２】
本発明の化合物は、各種イソ型での蛋白キナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、オーロラ（Ａｕｒｏｒａ）１、オーロラ２、Ｂｕｂ−１、ＰＬＫ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ウイール（ｗｅｅｌ）キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂ１、Ａｋｔ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋなどの他の蛋白キナーゼの阻害薬としても作用し得ることから、他の蛋白キナーゼに関連する疾患の治療においても有用となり得る。
【００１３】
本発明の化合物はまた、放射線療法誘発または化学療法誘発の脱毛の治療および予防においても有用である。
【００１４】
従って本発明は、変化した細胞周期依存性キナーゼ活性によって生じるかないしはそれに関連する細胞増殖障害を、処置を必要とする哺乳動物に対して、有効量の下記式（Ｉ）によって表されるフェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体またはそれの医薬として許容される塩を投与することで治療する方法を提供する。
【００１５】
【化１】
2004517840.tif 000002
式中、
Ｒは、置換されていても良いＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２は同一でも異なっていても良く、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはアミノまたはヒドロキシによって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ５アルキル、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ５パーフルオロ化アルキルまたは直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ５アルコキシから選択される基を表し、あるいはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｒ１およびＲ２がエキソメチレン（＞Ｃ＝ＣＨ２）基またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基を形成しており；
Ｒ３はフェニル環の３位または４位にあって下記式の基であり；
【００１６】
【化２】
2004517840.tif 000003
【００１７】
この基は５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和窒素含有複素環を表し；１〜２個の別のヘテロ原子を有していても良く、このヘテロ原子は同一でも異なっていても良く、窒素、酸素または硫黄から選択され；この基はハロゲン、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、オキソ基（＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＳＯ２）、エキソメチレン（＞Ｃ＝ＣＨ２）、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル基、パーフルオロ化アルキル基、ヒドロキシアルキル基またはアルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基またはアリール基から選択される１以上の基によって自由な位置で置換されていても良く；飽和または不飽和で、単環式もしくは二環式である炭素環または複素環と縮合していても良く、この各環は上記で定義のようにさらに置換されていても良く；
ｍは０であるか１〜４の整数であり；
存在する場合には各Ｒ４は、同一でも異なっていても良く、ハロゲン、ヒドロキシまたは直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル、パーフルオロ化アルキルもしくはアルコキシから選択される基であり；ただし、
ａ）Ｒがシクロプロピルであり、Ｒ１およびＲ２がいずれも水素原子である場合、式（ＩＩ）の窒素含有複素環は１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニルおよび１，２，３−トリアゾール−１−イル以外であり；
ｂ）Ｒがシクロプロピルであり、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であり、他方がメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである場合、式（ＩＩ）の窒素含有複素環は１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルまたは１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル以外である。
【００１８】
上記で記載の方法の好ましい実施形態では、細胞増殖障害は癌、アルツハイマー病、ウィルス感染、自己免疫疾患および神経変性障害からなる群から選択される。
【００１９】
治療可能な具体的な種類の癌には、例えば癌腫、扁平上皮細胞癌、骨髄細胞系またはリンパ球系の造血器腫瘍、間葉細胞起源の腫瘍、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化性黄色腫、甲状腺小胞性癌およびカポジ肉腫などがある。
【００２０】
上記の方法の別の好ましい実施形態では細胞増殖障害は、良性前立腺肥大、家族性腺腫症ポリポージス、神経繊維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑筋増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄からなる群から選択される。
【００２１】
さらに本発明の方法は、腫瘍血管新生および転移の阻害を提供する。本発明の方法はまた、細胞周期阻害またはｃｄｋ／サイクリン依存性阻害を提供することもできる。
【００２２】
上記のもの以外に、本発明の方法の目的は、放射線療法誘発または化学療法誘発の脱毛の治療および予防を提供することにある。
【００２３】
本発明はさらに、下記式（Ｉ）のフェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体またはその化合物の医薬として許容される塩を提供する。
【００２４】
【化３】
2004517840.tif 000004
式中、
Ｒは、置換されていても良いＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であり；
Ｒ１およびＲ２は同一でも異なっていても良く、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはアミノまたはヒドロキシによって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ５アルキル、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ５パーフルオロ化アルキルまたは直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ５アルコキシから選択される基を表し、あるいはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｒ１およびＲ２がエキソメチレン（＞Ｃ＝ＣＨ２）基またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基を形成しており；
Ｒ３はフェニル環の３位または４位にあって下記式の基であり；
【００２５】
【化４】
2004517840.tif 000005
【００２６】
この基は５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和窒素含有複素環を表し；１〜２個の別のヘテロ原子を有していても良く、このヘテロ原子は同一でも異なっていても良く、窒素、酸素または硫黄から選択され；この基はハロゲン、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、オキソ基（＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＳＯ２）、エキソメチレン（＞Ｃ＝ＣＨ２）、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル基、パーフルオロ化アルキル基、ヒドロキシアルキル基またはアルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基またはアリール基から選択される１以上の基によって自由な位置で置換されていても良く；飽和または不飽和で、単環式もしくは二環式である炭素環または複素環と縮合していても良く、この各環は上記で定義のようにさらに置換されていても良く；
ｍは０であるか１〜４の整数であり；
存在する場合には各Ｒ４は、同一でも異なっていても良く、ハロゲン、ヒドロキシまたは直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル、パーフルオロ化アルキルもしくはアルコキシから選択される基であり；ただし、
ａ）Ｒがシクロプロピルであり、Ｒ１およびＲ２がいずれも水素原子である場合、式（ＩＩ）の窒素含有複素環は１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニルおよび１，２，３−トリアゾール−１−イル以外であり；
ｂ）Ｒがシクロプロピルであり、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であり、他方がメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである場合、式（ＩＩ）の窒素含有複素環は１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルまたは１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル以外である。
【００２７】
本発明はさらに、式（Ｉ）のフェニルアセトアミドピラゾール誘導体の合成方法ならびにそれの医薬組成物をも含む。以下の詳細な説明を参照することで本発明についての理解が進むに連れて、本発明のより完全な評価および本発明に伴う利点の多くが容易に明らかになろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
当業界においてはいくつかのアミド−ピラゾール誘導体が、例えば農薬、除草剤としてまたは治療薬としても知られている。その中には例えば、ｐ３８キナーゼ阻害薬として活性なヘテロアリールピラゾール類（ＷＯ  ９８／５２９４１、Ｇ．  Ｄ．  Ｓｅａｒｌｅ  ａｎｄ  Ｃｏ．）および蛋白キナーゼ阻害薬として活性な３−アミノ−ピラゾール類（ＷＯ  ９６／１４８４３、ＣＯＲ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｉｎｃ．）がある。
【００２９】
サイクリン依存性キナーゼ阻害活性を有するある種のアミド−ピラゾールおよびそれの誘導体も、米国特許第６２１８４１８号（ＷＯ  ０１／１２１８９に相当）およびＷＯ  ０１／１２１８８（いずれも、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｓ．  ｐ．  ＡおよびＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．の名前で；これらは参照によって本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【００３０】
本発明の化合物は、米国特許第６２１８４１８号の一般式の範囲に含まれるが、そこでは具体的に例示されていない。
【００３１】
さらに、ｃｄｋ阻害薬として活性であるクロマン部分を有するある種のアミド−ピラゾール類も、同時係属中で未公開である米国特許出願０９／７６９４４１号（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｓ．  ｐ．  Ａの名前で；これらは参照によって本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【００３２】
容易に理解されるように、本発明の化合物における未置換ピラゾール環窒素は、溶液において下記の両方の互変異体の混合物として急速に平衡状態となることが知られている。
【００３３】
【化５】
2004517840.tif 000006
【００３４】
従って、本発明において、別段の断りがない限り、式（Ｉ）の化合物について１種類のみの互変異体が示されている場合、他方も本発明の範囲に含まれる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子を有し得ることから、ラセミ混合物または個々の光学異性体として存在することができ、それらはいずれも本発明の範囲に含まれる。
【００３６】
例として挙げると、Ｒ１がアルキル、例えばメチルであり、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を有することから、（Ｒ）および（Ｓ）光学異性体ならびにラセミ（Ｒ、Ｓ）混合物の両方が本発明の範囲に含まれる。
【００３７】
同様に、式（Ｉ）の化合物の全ての可能な異性体およびそれらの混合物ならびに代謝物および医薬として許容される生体前駆体（別名でプロドラッグと称される）の両方の抗腫瘍薬としての使用も、本発明の範囲に含まれる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、別段の断りがない限り、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルを含む。
【００３９】
ハロゲン原子という用語を用いる場合、別段の断りがない限り、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素を意味する。
【００４０】
本明細書で使用される場合、別段の断りがない限り、直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ５アルキルまたはアルコキシ基には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００４１】
直鎖もしくは分岐のパーフルオロ化Ｃ１〜Ｃ５アルキル基という用語を用いる場合、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどの複数個のフッ素原子によって置換された上記のいずれかのアルキル基を意味する。
【００４２】
本明細書で使用される場合、別段の断りがない限り、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルという用語は、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルなどから選択される基を含む。
【００４３】
アリールという用語は、縮合または単結合によって連結された１〜２個の環部分を有し、その環の少なくとも一つが芳香族である炭素環系または複素環系炭化水素を含む。
【００４４】
アリール基の例としては、例えばフェニル、ビフェニル、α−またはβ−ナフチル、ジヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、キノキザリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどがある。
【００４５】
別段の断りがない限り、アリール基もしくはヘテロアリール基とも称される芳香族複素環をも包含する複素環という用語は、１以上の炭素原子が窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子によって置き換わっている５員または６員の飽和もしくは不飽和炭素環を含む。
【００４６】
式（ＩＩ）によって表される基Ｒ３について言及する場合、５員もしくは６員の含窒素複素環は、窒素原子を介して式（Ｉ）のフェニル環の３位または４位、すなわちメタ位またはパラ位で結合している。
【００４７】
別段の断りがない限り、前記含窒素複素環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和である。
【００４８】
上記の式（ＩＩ）の含窒素複素環の例には、例えばピロリジン、ピロリン、ピロール、イミダゾリジン、イミダゾリン、イミダゾール、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、トリアゾール、トリアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピリミジン、イソチアゾリジンなどがある。前記で示したように、上記の式（ＩＩ）の環構造はさらに、例えばシクロヘキサン、シクロペンタン、シクロヘキセン、シクロペンテン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロピリダジンなどの飽和もしくは不飽和で単環式もしくは二環式の環と、いずれか使用可能な結合を介して縮合していることができる。さらに前記式（ＩＩ）の複素環は、自由な位置で、上記の基の１以上によってさらに置換されていても良い。
【００４９】
例えば式（ＩＩ）の複素環は、オキソ基によって置換されていることで、ピロリジノン、ピペリジノン、イミダゾリジノン、オキサゾリジノン環を形成していることができ、１個もしくは２個のオキソ基が硫黄原子と結合して、例えばチアゾリジン−１，１−オキサイド、イソチアゾリジン−１，１−オキサイドなどを生じていても良い。
【００５０】
上記で示した置換基に従い、別段の断りがない限り、上記のＲ基またはＲ３基は、ハロゲン、ニトロ、オキソ基、シアノ、アルキル、パーフルオロ化アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、パーフルオロ化アルコキシ、アリールオキシ、複素環オキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、複素環カルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールチオおよびアルキルチオから独立に選択される１以上の基によって自由な位置で置換されていても良い。
【００５１】
別段の断りがない限り、例えばアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、複素環カルボニル、複素環カルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルなどの用語は、そのアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキルおよび複素環部分が上記で定義の通りである基を含むものである。
【００５２】
例えば
【００５３】
【化６】
2004517840.tif 000007
に示したように、式（ＩＩ）の含窒素複素環が等価な互変異型を生じ得る式（Ｉ）の化合物について言及する場合、当業者には、その互変異体はいずれも本発明の範囲に含まれるものであることは明らかである。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩には、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、コハク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸などの無機もしくは有機酸との酸付加塩、ならびに例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、特にはナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、非環状もしくは環状アミン類、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンまたはピペリジンなどの無機もしくは有機塩基との塩などがある。
【００５５】
本発明の好ましい化合物は、ＲがＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であり；Ｒ１およびＲ２のうちの一方が水素であり、他方がハロゲン原子または直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル、パーフルオロ化アルキルもしくはアミノアルキル基であり；Ｒ３、Ｒ４およびｍが上記の意味を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
ＲがＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であり；Ｒ１およびＲ２がいずれもハロゲン原子、好ましくはフッ素であるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一体となってエキソメチレン基（＞Ｃ＝ＣＨ２）もしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基を形成しており；Ｒ３、Ｒ４およびｍが上記の意味を有する式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５７】
上記２種類に含まれるさらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｍが上記で定義の通りであり；Ｒ３が、上記で定義のようにさらに置換および／または縮合していても良く、
【００５８】
【化７】
2004517840.tif 000008
からなる群から選択され；Ｇが−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−の基を表す化合物である。
【００５９】
さらに好ましいものは、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｍが上記で定義の通りであり、Ｒ３が１−ピロリジニル；２−オキソ−１−ピロリジニル；３−メチル−２−オキソ−１−ピロリジニル；２−メチル−５−オキソ−１−ピロリジニル；２−エチル−５−オキソ−１−ピロリジニル；２−オキソ−５−フェニル−１−ピロリジニル；２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル；２−オキソ−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ−［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル；２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル；３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル；４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル；３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル；２−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；５−オキソ−２−ピロリジンカルボキサミド；１，３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル；１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル；１−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル；２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル；２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル；２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル；６−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル；１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル；１，３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル；１−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２（３Ｈ）−イル；１Ｈ−ピロール−１−イル；７−ヒドロキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル；３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル；１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル；２，４−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル；３，５−オキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル；２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル；２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル；２−オキソ−１−イミダゾリジニル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル；５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル；５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；３−オキソ−１−ピラゾリジニル；３，５−オキソ−１−ピラゾリジニル；２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル；３，５−ジオキソ−４−モルホリニル；２−オキソ−１−ピペリジニル；１−ピペラジニル；４−モルホリニルおよび１−ピペリジニルから選択される基である式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
別の種類の本発明の好ましい化合物は、ＲがＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であり、Ｒ１が水素原子またはメチル基であり、Ｒ２が水素原子であり、ｍが０であり、フェニル環の４位にある（パラ）Ｒ３が２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル基である式（Ｉ）の誘導体である。そこでこれらの後者の誘導体は、下記式（Ｉ′）によって簡便に表すことができる。
【００６１】
【化８】
2004517840.tif 000009
【００６２】
さらに好ましいものは、Ｒ１がメチル基である上記の式（Ｉ′）の化合物である。さらに好ましいものは、上記の特徴を併せ持つことで、Ｒがシクロプロピルであり、Ｒ１がメチルである式（Ｉ′）の化合物を与える化合物である。
【００６３】
さらに好ましいものは、Ｒがシクロプロピルであり、Ｒ１がメチルであって、（Ｓ）光学型の式（Ｉ′）の化合物、すなわち化合物（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミドである。
【００６４】
医薬として許容される塩の形であっても良い、上記の式（Ｉ′）の誘導体をも包含する式（Ｉ）の本発明の好ましい化合物の例には、
１．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
２．（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
３．（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
４．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド；
５．Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
６．（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
７．（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
８．Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド；
９．Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
１０．（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
１１．（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
１２．Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド；
１３．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
１４．（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
１５．（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
１６．Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
１７．（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
１８．（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
１９．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
２０．２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
２１．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロ−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
２２．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
２３．３−アミノ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
２４．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
２５．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
２６．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−メチル−５−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル）アセトアミド；
２７．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−メチル−５−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
２８．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−エチル−５−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
２９．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−エチル−５−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
３０．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
３１．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
３２．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル］アセトアミド；
３３．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル］プロパンアミド；
３４．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝アセトアミド；
３５．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝プロパンアミド；
３６．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
３７．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
３８．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
３９．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
４０．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
４１．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
４２．１−（４−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；
４３．１−（４−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；
４４．１−（４−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；
４５．１−（４−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；
４６．１−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−５−オキソ−２−ピロリジンカルボキサミド；
４７．１−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）−５−オキソ−２−ピロリジンカルボキサミド；
４８．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］アセトアミド；
４９．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
５０．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
５１．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］アセトアミド；
５２．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
５３．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］アセトアミド；
５４．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］プロパンアミド；
５５．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
５６．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
５７．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（６−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
５８．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）フェニル］アセトアミド；
５９．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）フェニル］プロパンアミド；
６０．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
６１．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］プロパンアミド；
６２．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］アセトアミド；
６３．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］プロパンアミド；
６４．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（７−ヒドロキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］アセトアミド；
６５．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
６６．２−［２−クロロ−４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
６７．２−［２−クロロ−４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド；
６８．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，４−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）フェニル］アセトアミド；
６９．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，４−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）フェニル］プロパンアミド；
７０．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル）フェニル］アセトアミド；
７１．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル）フェニル］プロパンアミド；
７２．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］アセトアミド；
７３．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
７４．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］アセトアミド；
７５．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
７６．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］アセトアミド；
７７．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
７８．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アセトアミド；
７９．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロパンアミド；
８０．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］アセトアミド；
８１．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］プロパンアミド；
８２．１−（４−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
８３．１−（４−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
８４．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−オキソ−１−ピラゾリジニル）フェニル］アセトアミド；
８５．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−オキソ−１−ピラゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
８６．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３，５−ジオキソ−１−ピラゾリジニル）フェニル］アセトアミド；
８７．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３，５−ジオキソ−１−ピラゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
８８．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）フェニル］アセトアミド；
８９．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）フェニル］プロパンアミド；
９０．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３，５−ジオキソ−４−モルホリニル）フェニル］アセトアミド；
９１．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３，５−ジオキソ−４−モルホリニル）フェニル］プロパンアミド；
９２．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］アセトアミド；
９３．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］プロパンアミド；
９４．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アセトアミド；
９５．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］プロパンアミド；
９６．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］アセトアミド；
９７．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］プロパンアミド；
９８．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］アセトアミド；
９９．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
１００．Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］プロパンアミドなどがある。
【００６５】
上記で示したように、本発明のさらに別の目的は、式（Ｉ）の化合物（従って式（Ｉ′）の化合物を含めて）の製造方法によって表される。従って、本発明の目的である式（Ｉ）の化合物およびそれの塩は、
ａ）下記式（ＩＩＩ）の化合物または下記式（ＩＩａ）の位置異性体：
【００６６】
【化９】
2004517840.tif 000010
（Ｒは上記で定義の通りであり；Ｐは好適な窒素−ピラゾール保護基である）を下記式（ＩＶ）の化合物：
【００６７】
【化１０】
2004517840.tif 000011
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは上記の意味を有し；Ｒ′はヒドロキシまたはハロゲン原子を表す）と反応させて、下記式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物：
【００６８】
【化１１】
2004517840.tif 000012
を得る段階；ならびに
ｂ）式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物の脱保護を行って式（Ｉ）の誘導体を得て、所望に応じてそれを医薬として許容される塩に変換する段階
を有する方法によって得ることができる。
【００６９】
上記の方法は、公知の方法に従って行うことができる類似方法である。
【００７０】
この方法の段階ａ）によれば、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下、適宜にトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの３級塩基存在下で行うことができる。
【００７１】
この反応は、約−１０℃〜還流の範囲の温度で、例えば約３０分〜約９６時間などの好適な期間にわたって、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で行う。
【００７２】
別法として、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は、例えば混成無水物法によって、すなわち約−３０℃〜室温の範囲の温度で、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなどの３級塩基の存在下に、クロルギ酸エチル、イソブチルもしくはイソプロピルなどのクロルギ酸アルキルを用いることで行うこともできる。
【００７３】
Ｒ′がハロゲン原子、好ましくは塩素である式（ＩＶ）の化合物を原料とする場合にその反応は、約０℃〜還流の範囲の温度で塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基存在下に行うことができる。
【００７４】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物に関する限り、好適なＰ基はピラゾール−窒素原子を保護するのに従来使用されているものである。好ましくは、化合物（ＩＩＩ）と（ＩＩＩａ）の両方について、Ｐはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）基を表す。
【００７５】
この方法の段階ｂ）において、従来の方法に従ってピラゾール−窒素原子を脱保護することで、式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物を式（Ｉ）の所望の誘導体に変換する。
【００７６】
例えば「ｂｏｃ」からの脱保護は、約０℃〜室温の範囲の温度で、塩化メチレン、１，４−ジオキサンまたはエタノールなどの好適な溶媒中、トリフルオロ酢酸、ギ酸または硫酸の存在下での、酸性加水分解によって行うことができる。
【００７７】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物は公知であるか、あるいは下記式（ＶＩ）の相当する脱保護誘導体：
【００７８】
【化１２】
2004517840.tif 000013
（Ｒは上記で定義の通りである）を原料として公知の方法に従って製造することができる。
【００７９】
式（ＩＩＩ）の化合物の製造に関しては、例えば上記の米国特許第６２１８４１８号を参照する。
【００８０】
式（ＩＩＩａ）の化合物を製造する場合、塩化メチレン／水混合物ならびに水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基の存在下に、無水ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルとの反応によって、式（ＶＩ）の化合物を例えば「ｂｏｃ」誘導体として保護する。この同じ反応は、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン中、例えばトリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下に、約０℃〜室温の範囲の温度で行うこともできる。
【００８１】
別法として、例えば「ｂｏｃ」誘導体として保護した式（ＩＩＩａ）の化合物は、式（ＸＬＩＩ）の相当するケト−ニトリル：
【００８２】
【化１３】
2004517840.tif 000014
（Ｒは上記の通りである）をエタノールもしくはメタノールなどの好適な溶媒中、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下に、約０℃〜室温の範囲の温度でカルバジド酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることで製造することができる。
【００８３】
式（ＩＶ）の化合物も公知であるか、あるいは公知の方法に従って製造することができる。例えば、Ｒ′がハロゲン原子、例えば塩素である式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ′がヒドロキシである相当する式（ＩＶ）の誘導体から、従来のハロゲン化アシル製造方法に従って、その後者の誘導体をオキサリルクロライドまたは塩化チオニルと反応させることで製造される。この反応は、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはトルエンという好適な溶媒存在下、室温〜還流の範囲の温度で行うことができる。
【００８４】
Ｒ′がヒドロキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍが上記に記載の意味を有する式（ＩＶ）の化合物は、下記式の誘導体：
【００８５】
【化１４】
2004517840.tif 000015
（Ｒ５はアルキル基であり、アミノ基はフェニル環の３位または４位にある）と以下に詳細に記載する好適な試薬との反応によって、所望のＲ３残基を有する下記式の化合物：
【００８６】
【化１５】
2004517840.tif 000016
を形成し、次にエステル基の酸性もしくは塩基性加水分解を行う段階を有する方法によって製造することができる。
【００８７】
上記の加水分解による式（ＩＶ）の化合物の生成は、メタノールもしくはエタノールなどの好適な溶媒中で水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどの塩基を用いて、あるいは別法として室温〜還流の範囲の温度で酢酸、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸の存在下にて酸性条件下で行うことができる。
【００８８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は公知であるか、あるいは公知の方法に従って製造することができる。
【００８９】
例えば、Ｒ３が下記の式（ＩＸ）のような飽和もしくは不飽和のピロリジン環もしくはピペリジン環であり；点線が単結合または二重結合を表し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｍが上記で定義の通りであり；Ｚがメチレン、エチレン、Ｃ＝ＯまたはＣＨ−ＯＨであり；Ｒ６およびＲ７がいずれも独立に、水素原子またはメチル基、エチル基、フェニル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシ基、アミノカルボニル基もしくはアリル基であるか、あるいはそれらが一体となってケト基（＝Ｏ）またはさらに置換されていても良い縮合アリール基もしくはシクロアルキル基を形成していても良い式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００９０】
【化１６】
2004517840.tif 000017
は、式（ＶＩＩ）の化合物と下記式（Ｘ）の化合物：
【００９１】
【化１７】
2004517840.tif 000018
（式中、Ｚ、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）とを、酢酸または塩酸などの酸存在下に、約８０℃〜約２００℃の範囲の温度で反応させることで製造することができる。
【００９２】
Ｒ３が下記の式（ＸＩ）：
【００９３】
【化１８】
2004517840.tif 000019
のようなトリアゾリジンジオン環系であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｍが上記で定義の通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、室温〜還流の範囲の温度でＮ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒中、式（ＶＩＩ）の化合物をビウレアと反応させることで製造することができる。
【００９４】
Ｒ３が下記式（ＸＩＩ）：
【００９５】
【化１９】
2004517840.tif 000020
のようなピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン系であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｍが上記で定義の通りであり；ｎが１または２であり；ＹがＣＨ２、ＮＨまたはＯである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を、下記式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【００９６】
【化２０】
2004517840.tif 000021
（Ｙおよびｎは上記で定義の通りであり；Ｘはハロゲン原子またはヒドロキシである）と反応させることで製造することができる。
【００９７】
Ｘがハロゲンである式（ＸＩＩＩ）の化合物との上記の反応は、メタノール、アセトニトリル、１，４−ジオキサンまたはトルエンなどの好適な溶媒中、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基存在下に、室温〜還流の範囲の温度で行うことができる。別法として、Ｘがヒドロキシである式（ＸＩＩＩ）の化合物を用いることでその反応は、塩化メチレン、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、室温〜還流の範囲の温度で、例えば塩化ルテニウムとトリフェニルホスフィンの混合物などの触媒の存在下に行うことができる。
【００９８】
Ｒ３が下記式（ＸＩＶ）：
【００９９】
【化２１】
2004517840.tif 000022
のような１，３−オキサゾリジン−２−オン系であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｍが上記で定義の通りである式（ＶＩＶ）の化合物は、ショッテン−バウマン条件下に式（ＶＩＩ）の化合物をクロルギ酸２−クロロエチルと反応させることで製造することができる。
【０１００】
より詳細にはこの反応は、室温で水酸化ナトリウムおよびトルエン存在下で、あるいは無水条件下で従来の有機塩基を用いて行うことができる。次に、そうして製造される中間体化合物を、水または水−メタノール混合液などの好適な溶媒中、室温〜約６０℃の範囲の温度で、例えば水酸化ナトリウムもしくはナトリウムメトキシドなどの水系塩基で処理する。
【０１０１】
Ｒ３が下記式（ＸＶ）：
【０１０２】
【化２２】
2004517840.tif 000023
のような３，５−モルホリンジオン系であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｍが上記で定義の通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、例えば水−テトラヒドロフラン混合物などの好適な溶媒存在下に還流温度で、式（ＶＩＩ）の化合物をジグリコール酸と反応させることで製造することができる。
【０１０３】
Ｒ３が下記式（ＸＶＩ）：
【０１０４】
【化２３】
2004517840.tif 000024
のような２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン系であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｍが上記で定義の通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、メタノールなどの好適な溶媒中、約５０〜６０℃の温度で、ｐ−トルエンスルホン酸およびオルトギ酸トリメチルの存在下に式（ＶＩＩ）の化合物をメチルヒドラジノカルボキシレートと反応させ、次に約２〜約６時間の範囲の期間にわたって還流温度下にてナトリウムメトキシドを加えることで製造することができる。
【０１０５】
Ｒ３が下記式（ＸＶＩＩ）：
【０１０６】
【化２４】
2004517840.tif 000025
のような２−イミダゾリジノン系であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｍが上記で定義の通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を、２−クロロエチルイソシアネートおよび次に塩基と反応させるか、あるいは２−ヒドロキシエチルイソシアネートと次にｐ−トルエンスルホニルクロライドおよび塩基と反応させることで製造することができる。
【０１０７】
２−クロロエチルイソシアネートを用いる場合には、その反応を塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリルもしくは１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中で行って中間体化合物を得て、それを室温〜約６０℃の範囲の温度で例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中にて、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどの塩基で処理することができる。
【０１０８】
別法として、２−ヒドロキシエチルイソシアネートを用いる場合、その反応を塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリルもしくは１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中で行って中間体化合物を得て、それを室温〜還流の範囲の温度でジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基存在下にｐ−トルエンスルホニルクロライドで処理することができる。
【０１０９】
Ｒ３が下記式（ＸＶＩＩＩ）：
【０１１０】
【化２５】
2004517840.tif 000026
のような１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｍが上記で定義の通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物をカルボニル等価物、すなわち例えばホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾールもしくはジコハク酸イミドジカーボネートと反応させて下記式（ＸＩＸ）の化合物：
【０１１１】
【化２６】
2004517840.tif 000027
を得る段階、ならびに式（ＸＩＸ）の化合物を２−アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させ、次に酸性処理する段階を有する方法によって製造することができる。
【０１１２】
式（ＶＩＩ）の化合物とカルボニル等価物との反応は、室温〜約８０℃の範囲の温度で、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で行う。次の２−アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールとの反応は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中にて室温で行って中間体化合物を得て、それを室温〜還流の範囲の温度にて酸、例えば水：トリフルオロ酢酸＝１：１混合物で直接処理することができる。
【０１１３】
Ｒ３が下記式（ＸＸ）：
【０１１４】
【化２７】
2004517840.tif 000028
のように２，４−イミダゾリジノン系であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｍが上記で定義の通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、エタノールもしくはメタノールなどの好適な溶媒中で式（ＶＩＩ）の化合物をエチルイソチアナト酢酸エチルと反応させて中間体化合物を得て、それを約４０℃〜還流の範囲の温度でエタノール−水混合物などの好適な溶媒中にて、例えば塩酸などの酸で直接処理することで製造することができる。
【０１１５】
Ｒ３が下記式（ＸＸＩ）：
【０１１６】
【化２８】
2004517840.tif 000029
のように２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン系であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｍが上記で定義の通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物をアクリル酸と反応させて式（ＸＸＩＩ）の化合物：
【０１１７】
【化２９】
2004517840.tif 000030
を得る段階、ならびに式（ＸＸＩＩ）の化合物を尿素と反応させる段階を有する方法によって製造することができる。
【０１１８】
アクリル酸との反応は、塩化メチレン、アセトニトリル、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、室温〜還流の範囲の温度で行うことができる。次の尿素との反応は、塩酸、硫酸またはリン酸などの酸存在下に、還流温度で行うことができる。
【０１１９】
Ｒ３が下記式（ＸＸＩＩＩ）：
【０１２０】
【化３０】
2004517840.tif 000031
のように２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ピリミジンジオン系であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｍが上記で定義の通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １１１，  ３７４  （１９８９））に記載の方法に従って製造した（２Ｅ）−３−エトキシ−２−プロペノイルカルバミン酸エチルと式（ＶＩＩ）の化合物を、１−ブタノールなどの好適な溶媒存在下に還流温度で反応させ、次に水酸化ナトリウム水溶液で処理することで製造することができる。
【０１２１】
Ｒ３が下記式（ＸＸＩＶ）：
【０１２２】
【化３１】
2004517840.tif 000032
のように２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンまたは２，５−ピラゾリジンジオンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｍが上記で定義の通りであり；ＷがＣＨ２またはＣ＝Ｏである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、酸性媒体中で式（ＶＩＩ）の化合物を亜硝酸ナトリウムと反応させる段階、ならびに得られたジアゾニウム塩を亜硫酸ナトリウムもしくは塩化スズで処理して式（ＸＸＶ）の化合物：
【０１２３】
【化３２】
2004517840.tif 000033
を得る段階；ならびに式（ＸＸＶ）の化合物を３−クロロプロピオン酸またはマロン酸と反応させて、ＷがそれぞれＣＨ２またはＣＯである式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る段階を有する方法によって製造することができる。
【０１２４】
式（ＶＩＩ）の化合物と亜硝酸ナトリウムとの反応は、例えば塩酸水溶液などの酸存在下に約０℃で行う。次に、亜硫酸ナトリウム水溶液または塩酸水溶液中の三塩化スズなどの還元剤で処理することで、式（ＸＸＶ）の化合物を得ることができる。
【０１２５】
式（ＸＸＶ）の化合物と３−クロロプロピオン酸との反応によるＷがＣＨ２である式（ＸＸＩＶ）の化合物の取得は、約１５０℃〜約２１０℃の範囲の温度で、約２〜約８時間の範囲の期間にわたって無溶媒で行うことができる。それとは異なって、式（ＸＸＶ）の化合物とマロン酸との反応によるＷがＣＯである式（ＸＸＩＶ）の化合物の取得は、塩化メチレンまたはクロロホルムなどの好適な溶媒中、約２０℃〜約１００℃の範囲の温度で、オキシ塩化リンの存在下に行うことができる。
【０１２６】
Ｒ３が下記式（ＸＸＶＩ）：
【０１２７】
【化３３】
2004517840.tif 000034
に記載のようにアミノカルボニル基によって置換されたピラゾール系であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｍが上記で定義の通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、酸性媒体中で式（ＶＩＩ）の化合物を亜硝酸ナトリウムと反応させる段階、次に得られたジアゾニウム塩をアセチルコハク酸ジエチルで処理して下記式（ＸＸＶＩＩ）の化合物：
【０１２８】
【化３４】
2004517840.tif 000035
を得る段階、ならびにアンモニア分解条件下で式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を反応させる段階を有する方法によって製造することができる。式（ＶＩＩ）の化合物の亜硝酸ナトリウムとの反応は、前述のように塩酸水溶液中約０℃で行う。次のジアゾニウム塩のアセチルコハク酸ジエチルによる処理は、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基存在下に、水中で、室温〜約６０℃の範囲の温度にて行う。
【０１２９】
アンモニア分解条件下での式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の反応は、メタノールもしくはエタノール中アンモニアガスの存在下に、あるいは約−１０℃〜室温の範囲の温度でメタノール、エタノールもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中の３０％水酸化アンモニウム溶液を用いて行う。
【０１３０】
下記式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【０１３１】
【化３５】
2004517840.tif 000036
のようにＺがＣＨ２であり；Ｒ６が２−ピロリジノン系の３位における−ＣＯＮＨ２であり；Ｒ７が水素であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｍが上記で定義の通りである式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を１，１−シクロプロパンジカルボン酸または６，６−ジメチル−５，７−ジオキサスピロ［２．５］オクタン−４，８−ジオンと反応させて下記式（ＸＸＩＸ）の化合物：
【０１３２】
【化３６】
2004517840.tif 000037
を得る段階、ならびにそれらをクロルギ酸アルキル存在下でアンモニアと反応させるか、ａｔｅｏｒｗｉｔｈカルボジイミド存在下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩と反応させる段階を有す得る方法によって製造することができる。
【０１３３】
式（ＶＩＩ）の化合物と１，１−シクロプロパンジカルボン酸との反応による式（ＸＸＩＸ）の化合物の取得は、水中、または水−エタノール、水−テトラヒドロフランもしくは水−アセトニトリル混合物中で、約４０℃〜約８０℃の範囲の温度にて行うことができる。別法として、同じ反応をトルエンもしくはキシレンなどの好適な溶媒中、還流温度で、６，６−ジメチル−５，７−ジオキサスピロ［２．５］オクタン−４，８−ジオンを用いて行うことができる。
【０１３４】
式（ＸＸＩＸ）の化合物とアンモニアとの反応は、例えばクロルギ酸エチルなどの縮合剤としてのクロルギ酸アルキル存在下に、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、約−１０℃〜室温の範囲の温度で行うことができる。
【０１３５】
別法としてその同じ反応を、縮合剤としてのカルボジイミド、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミドもしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下に、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、適宜にトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、約−２０℃〜室温の範囲の温度で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩を用いて行うことができる。
【０１３６】
下記式（ＸＸＸ）：
【０１３７】
【化３７】
2004517840.tif 000038
のようにＺがＣＨ２であり；Ｒ６が２−ピロリジノン系の４位にある−ＣＯＮＨ２であり；Ｒ７が水素であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｍが上記で定義の通りである式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物をイタコン酸と反応させて下記式（ＸＸＸＩ）の化合物
【０１３８】
【化３８】
2004517840.tif 000039
を得る段階、ならびにアミド製造の従来法に従って、カルボキシ基をカルボキサミドに変換する段階を有する方法によって製造することができる。
【０１３９】
式（ＶＩＩ）の化合物とイタコン酸との反応による式（ＸＸＸＩ）の化合物の取得は、エタノールもしくはメタノールなどの好適な溶媒の存在下、適宜にｐ−トルエンスルホン酸などの好適な触媒存在下に、約６０℃〜約１００℃の範囲の温度で行っても良い。
【０１４０】
式（ＸＸＸＩ）のカルボン酸誘導体の相当するアミド（ＸＸＸ）への変換は、式（ＸＸＩＸ）の化合物からの式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物の製造について前述した方法に従って実施することで行うことができる。
【０１４１】
Ｒ３が下記式（ＸＸＸＩＩ）：
【０１４２】
【化３９】
2004517840.tif 000040
に示したように２，４−イミダゾリジンジオン系であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｍが上記で定義の通りである式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物をシアン酸カリウムと反応させて下記式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物：
【０１４３】
【化４０】
2004517840.tif 000041
を得る段階、ならびに式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を２−クロル酢酸エチルと反応させる段階を有する方法によって製造することができる。
【０１４４】
シアン酸カリウムとの反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、室温〜約７０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１４５】
次の式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物と２−クロル酢酸エチルとの反応は、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどの塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの好適な溶媒中、室温〜約６０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１４６】
Ｒ１またはＲ２の一方が水素であり、他方がアルキルであり（例：Ｒ１が水素で、Ｒ２がアルキル）；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｍが上記の通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくは水酸化ナトリウムなどの塩基存在下に、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、約−７０℃〜室温の範囲の温度で作業を行うことで、Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子である式（ＶＩＩＩ）の化合物を、下記式（ＸＸＸＩＶ）の化合物：
【０１４７】
【化４１】
2004517840.tif 000042
（Ｒ２はアルキルであり、Ｈａｌはハロゲン原子である）と反応させることで製造することができる。
【０１４８】
Ｒ１またはＲ２の一方が水素もしくはフッ素であり、他方がフッ素であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｍが上記の通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子である式（ＶＩＩＩ）の化合物をＮ−フルオロサッカリンスルタムと反応させることで製造することができる。
【０１４９】
この反応は、リチウムもしくはカリウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基存在下に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、約−７８℃〜約０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１５０】
Ｒ１またはＲ２の一方が水素または塩素であり、他方が塩素であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｍが上記の通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｒ１およびＲ２が水素原子である式（ＶＩＩＩ）の化合物を塩素および三臭化リンなどの触媒と、あるいはＮ−クロロコハク酸イミドおよび塩酸と反応させることで製造することができる。
【０１５１】
塩素との反応は、四塩化炭素などの好適な溶媒中、室温〜約６０℃の範囲の温度で行うことができる。別法として、Ｎ−クロロコハク酸イミドおよび塩酸を用いる場合、反応は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたは四塩化炭素などの好適な溶媒中、室温〜還流の範囲の温度で行うことができる。
【０１５２】
Ｒ１またはＲ２の一方がアミノメチルであり、他方が水素であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｍが上記の通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子である式（ＶＩＩＩ）の化合物を、マンニッヒ条件下でホルムアルデヒドおよびアンモニアと反応させることで製造することができる。
【０１５３】
Ｒ１またはＲ２の一方がトリフルオロメチルであり、他方が水素であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記の通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどの塩基ならびに触媒としてのＢ−フェニルカテコールボランの存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、約０℃〜室温の範囲の温度で、Ｒ１およびＲ２が水素原子である式（ＶＩＩＩ）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸Ｓ−（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウムと反応させることで製造することができる。
【０１５４】
上記以外に本発明では、下記式（Ｉ′）の本発明の化合物：
【０１５５】
【化４２】
2004517840.tif 000043
（式中、ＲはＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基であり；Ｒ１は水素原子もしくはメチル基である）またはその化合物の医薬として許容される塩の新規な製造方法であって、
ａ）下記式（ＸＸＸＶ）の化合物：
【０１５６】
【化４３】
2004517840.tif 000044
（ＲおよびＲ１は上記で定義の通りである）を、ピリジン、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、ピリジン、塩化メチレン、テトラヒドロフランもしくはＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、約−２０℃〜室温の範囲の温度でクロルギ酸クロロエチルと反応させて、下記式（ＸＸＸＶＩ）の化合物：
【０１５７】
【化４４】
2004517840.tif 000045
（ＲおよびＲ１は上記で記載の通りである）を得る段階；
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの好適な溶媒中、室温〜還流の範囲の温度で、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を炭酸カリウムもしくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの好適な塩基と反応させることで、下記式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物：
【０１５８】
【化４５】
2004517840.tif 000046
を得る段階；
ｃ）メタノールなどの好適な溶媒中、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物をトリエチルアミンもしくは炭酸カリウムなどの塩基で加水分解する段階
を有する方法も提供される。
【０１５９】
次に、式（ＸＸＸＶ）の化合物は、
ａ）式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物：
【０１６０】
【化４６】
2004517840.tif 000047
（ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；Ｒ１は上記で定義の通りである）を、式（ＩＩＩａ）の化合物（Ｒは上記の通りである）と反応させて、下記式（ＸＸＸＩＸ）の化合物：
【０１６１】
【化４７】
2004517840.tif 000048
（Ｐは好適な窒素ピラゾール保護基、例えばｂｏｃである）を得る段階；
ｂ）酸性媒体中で式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を加水分解する段階
を有する方法によって製造することができる。
【０１６２】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩａ）の化合物との間の反応は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの従来の有機塩基存在下に、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、約０℃〜室温の範囲の温度で行うことができる。
【０１６３】
式（ＸＸＸＩＸ）の化合物の加水分解による式（ＸＸＸＶ）の化合物の取得は、塩化メチレンまたはエタノールなどの好適な溶媒中、室温でトリフルオロ酢酸、ギ酸または硫酸などの好適な酸を用いて行うことができる。
【０１６４】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、
ａ）式（ＸＬ）（Ｒ１は前記の通りである）の化合物：
【０１６５】
【化４８】
2004517840.tif 000049
を無水ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルと反応させて、下記式（ＸＬＩ）の化合物：
【０１６６】
【化４９】
2004517840.tif 000050
を得る段階；ならびに
ｂ）式（ＸＬＩ）の化合物をオキサリルクロライドまたは塩化チオニルと反応させる段階
を有する方法によって製造することができる。
【０１６７】
式（ＸＬ）の化合物と無水ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルとの間の反応は、水／１，４−ジオキサンまたは水／塩化メチレン混合物などの好適な溶媒中、炭酸ナトリウムもしくは水酸化ナトリウムなどの塩基存在下に、約０℃〜室温の範囲の温度で行うことができる。
【０１６８】
式（ＸＬＩ）の化合物とオキサリルクロライドまたは塩化チオニルとの間の反応は、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルなどの好適な溶媒中、触媒量のジメチルホルムアミド存在下に、約０℃〜還流の範囲の温度で行うことができる。
【０１６９】
容易に理解できるように、記の方法に従って製造される式（Ｉ′）の化合物をも含めた式（Ｉ）の化合物が異性体の混合物として得られる場合、従来の方法によるそれらの式（Ｉ）または式（Ｉ′）の単一の異性体への分離は、本発明の範囲に含まれる。
【０１７０】
ラセミ体の分割の従来法には、ジアステレオマー塩誘導体の分別結晶または分取キラルＨＰＬＣなどがある。さらに、式（Ｉ）または（Ｉ′）の化合物の別の式（Ｉ）または（Ｉ′）の化合物への適宜行われる変換は、それの適宜の塩化、あるいは他方で塩の遊離化合物への変換はいずれも、公知の方法に従って行うことができる。
【０１７１】
式（Ｉ）または（Ｉ′）の化合物を製造する場合、望ましくない副反応を生じる可能性がある両方の原料またはそれらの中間体内にある適宜の官能基は、好ましくは従来法に従って保護する。同様に、これらの保護化合物の遊離脱保護誘導体への変換は、公知の方法に従って行うことができる。
【０１７２】
別段の断りがない限り、上記の方法で使用される試薬ならびに式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＬ）および（ＸＬＩＩ）の化合物は、上記の方法で使用される他の別の原料とともに、公知であるか、あるいは公知の方法に従って容易に製造することができる。
【０１７３】
薬理学
式（Ｉ）の化合物は、下記の手順に従って試験を行った場合に、陽性の結果を与えたことから、ｃｄｋ／サイクリン阻害薬として活性である。
【０１７４】
推定ｃｄｋ／サイクリン阻害薬の阻害活性と特定の化合物の効力を、リン酸セルロース濾紙が各ウェル底に敷かれていることで、洗浄／濾過段階後に正電荷を有する基質の結合を可能とするマルチスクリーン（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ）−ＰＨ９６ウェルプレート（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））の使用に基づいたアッセイ方法によって測定した。
【０１７５】
ｓｅｒ／ｔｈｒｅｏキナーゼによって放射能標識リン酸部分をフィルター結合ヒストンに転移させた時に、シンチレーションカウンターで発光を測定した。
【０１７６】
下記プロトコールによるｃｄｋ２／サイクリンＡ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：１．５μＭヒストンＨ１基質、２５μＭ  ＡＴＰ（０．５μＣｉＰ３３ｇ−ＡＴＰ）、サイクリンＡ／ｃｄｋ２錯体１００ｎｇ、１０μＭ阻害薬の最終容量１００μＬ緩衝液（ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  １０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、７．５ｍＭ  ＤＴＴ）中混合物を、９６Ｕ型底ウェルプレートの各ウェルに加えた。３７℃でのインキュベーションを１０分間行った後、ＥＤＴＡ  １２０ｍＭ  ２０μＬによって反応を停止した。
【０１７７】
捕捉：１００μＬをマルチスクリーンプレートの各ウェルに移して、基質をリン酸セルロースフィルターに結合させた。次に、プレートを１５０μＬ／ウェルのＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋を含まないＰＢＳで３回洗浄し、マルチスクリーン濾過システムによって濾過した。
【０１７８】
検出：フィルターを３７℃で乾燥させ、１００μＬ／ウェルのシンチレーション液を加え、３３Ｐ標識ヒストンＨ１をトップカウント（Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ）装置での放射能カウンティングによって検出した。
【０１７９】
結果：データを解析し、酵素の総活性（＝１００％）に関する阻害％として表した。
【０１８０】
＞５０％の阻害を示した全ての化合物についてさらに解析して、Ｋｉ値計算によって阻害薬の動態プロファイルを調べ、決定した。
【０１８１】
使用したプロトコールは、ＡＴＰ濃度および基質濃度以外は上記と同じとした。ＡＴＰとヒストンＨ１基質のいずれの濃度も変化させた。２種類の異なる、適切に選択された阻害薬濃度の非存在下および存在下で、ＡＴＰについては４、８、１２、２４、４８μＭ（比例して希釈したＰ３３ｇ−ＡＴＰ含有）、ヒストンについては０．４、０．８、１．２、２．４、４．８μＭを用いた。
【０１８２】
下記の無作為２反応物系式を用い、Ｋｉ測定についてのコンピュータプログラム「シグマプロット（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ）」によって、実験データを解析した。
【０１８３】
【数式１】
2004517840.tif 000051
【０１８４】
さらに、推定ｃｄｋ／サイクリン阻害薬の阻害活性および特定化合物の効力を、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）９６ウェルプレートアッセイの使用に基づくアッセイ方法を用いて測定した。このアッセイは、ストレプトアビジンをコーティングしたＳＰＡビーズがヒストンのリン酸化部位由来のビオチン化ペプチドを捕捉する能力に基づいたものである。
【０１８５】
放射能標識リン酸部分をｓｅｒ／ｔｈｒｅｏキナーゼによってビオチン化ヒストンペプチドに転移させた時、新リレーションカウンターで発光を測定した。
【０１８６】
下記プロトコールによるｃｄｋ５／ｐ２５活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：１．０μＭビオチン化ヒストンペプチド基質、０．２５μＣｉＰ３３ｇ−ＡＴＰ、４ｎＭ  ｃｄｋ２／ｐ２５錯体、０〜１００μＭ］阻害薬の最終容量１００μＬ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ２０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １５ｍＭ、１ｍＭ  ＤＴＴ）中溶液を、９６Ｕ型ウェルプレートの各ウェルに加えた。３７℃で２０分間のインキュベーション後、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、５０Ｍ  ＡＴＰおよび５ｍＭ  ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水中のＳＰＡビーズ５００μｇを加えることで反応を停止した。ビーズを沈降させ、３３Ｐ標識ペプチドに取り込まれた放射能をトップカウントシンチレーションカウンターで検出した。
【０１８７】
結果：データを分析し、下記式を用いた阻害％として表した。
【０１８８】
１００×（１−（未知−バックグラウンド）／（酵素対照−バックグラウンド））。
【０１８９】
４パラメータロジスティックス式の変形式：
【０１９０】
【数式２】
2004517840.tif 000052
（式中、Ｘ＝ｌｏｇ（μＭ）であり、Ｙ＝阻害％である）を用いて、ＩＣ５０値を計算した。
【０１９１】
上記の阻害アッセイを考慮すると、本発明の式（Ｉ）の化合物は顕著なｃｄｋ阻害活性を有するという結果が得られた。そこでそれらの化合物は、細胞周期依存性キナーゼ活性の変化によって生じるないしはそれに関連する増殖障害に対する治療法で有用である。
【０１９２】
詳細には、ｃｄｋ２／Ａに対する試験を行ったところ、本発明の代表的化合物、すなわち（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミドが８ｎＭのＩＣ５０として表される阻害活性を有するという結果が得られた。
【０１９３】
従って、腫瘍細胞の無秩序増殖を制限することで式（Ｉ）の化合物は、例えば乳癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣子宮内膜腫瘍などの癌腫；軟組織肉腫および骨肉腫などの肉腫；ならびに白血病などの血液癌のような各種腫瘍の治療における治療法で有用である。
【０１９４】
さらに式（Ｉ）の化合物は、乾癬、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑細胞増殖および術後狭窄および再狭窄などの他の細胞増殖障害の治療において、さらにはアルツハイマー病の治療においても有用である。
【０１９５】
本発明の化合物は、単独の薬剤として投与することができるか、あるいは別法として、放射線療法あるいは細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、抗代謝剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（例：ＣＯＸ−２阻害薬）、基質金属プロテアーゼ阻害薬、テロメラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、抗成長因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆ信号伝達経路阻害薬、細胞周期阻害薬、他のｃｄｋ阻害薬、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬などとの併用による化学療法のような公知の抗癌治療と併用して投与することができる。
【０１９６】
例えば本発明の化合物は、例えば、エグゼメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、タキサン誘導体（例：パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）およびドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ））、カプセル化タキサン類、カンプトテシン誘導体（例：ＣＰＴ−１１およびＳＮ−３８）、アントラサイクリングリコシド類（例：ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、エトポシド、ナベルビン、ビンブラスチン、カルボプラチン、シスプラチン、リン酸エストラムスチンおよびそれらの誘導体）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、タモキシフェン、ラロキシフェン、スゲン（Ｓｕｇｅｎ）ＳＵ−５４１６、スゲンＳＵ−６６６８、ヘルセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）などの１以上の化学療法薬と、適宜にそれらのリポソーム製剤内で併用投与することができる。
【０１９７】
固定容量として製剤した場合、その組み合わせ剤は下記の用量範囲内での本発明の化合物ならびに承認された用量範囲内での他の医薬活性剤を用いるものである。
【０１９８】
式（Ｉ）の化合物は、組み合わせ製剤が不適切である場合には、公知の抗癌剤と順次使用することができる。
【０１９９】
ヒトなどの哺乳動物への投与に好適な本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路によって投与することができ、用量レベルは患者の年齢、体重、状態ならびに投与経路によって決まる。
【０２００】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に用いられる好適な用量は、１日１〜５回で、約１０〜約５００ｍｇ／投与の範囲とすることができる。本発明の化合物は各種製剤で投与することができ、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠もしくはフィルムコート錠、溶液または懸濁液の形態で経口投与；坐剤の形態で直腸投与；筋肉または静脈および／または硬膜内および／または髄内の注射または注入などの非経口投与で投与することができる。
【０２０１】
本発明はまた、担体または希釈剤であることができる医薬として許容される賦形剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩を含む医薬組成物を包含するものである。
【０２０２】
本発明の化合物を含む医薬組成物は通常、従来の方法に従って製造され、製薬上好適な形態で投与される。
【０２０３】
例えば固体経口製剤は、活性化合物とともに、乳糖、ブドウ糖、サッカロース、ショ糖、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモデンプンなどの希釈剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエチレングリコール類などの潤滑剤；デンプン類、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤；デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；発泡性混合物；色素；甘味料；レシチン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸塩類などの湿展剤；ならびに一般には医薬製剤で使用される無毒性で薬理的に不活性な物質を含むことができる。これらの医薬製剤は、公知の方法で、例えば混和法、造粒法、打錠法、糖衣法またはフィルムコート法によって製造することができる。
【０２０４】
経口投与用の分散液は、例えばシロップ、乳濁液および懸濁液であることができる。
【０２０５】
シロップは、担体として例えばサッカロース、あるいはサッカロースとグリセリンおよび／またはマニトールおよびソルビトールを含むことができる。
【０２０６】
懸濁液および乳濁液は、担体として例えば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含むことができる。
【０２０７】
筋肉注射用の懸濁液または液剤は、活性化合物とともに、例えば無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類（例：プロピレングリコール）などの医薬として許容される担体ならびに所望に応じて好適な量の塩酸リドカインを含むことができる。
【０２０８】
静脈への注射もしくは注入用の液剤は、担体として例えば無菌水を含むことができるか、あるいは好ましくはその液剤は無菌の等張性生理食塩水溶液の形態であることができるか、あるいは担体としてプロピレングリコールを含むことができる。
【０２０９】
坐剤は、活性化合物とともに、カカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンなどの医薬として許容される担体を含むことができる。
【０２１０】
本発明についてさらに詳細に説明することを目的として、以下の実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【０２１１】
５−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（方法Ａ）：３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン０．８１ｇ（６．６ｍｍｏｌ）を、２Ｍ水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒａｔｅ）２０ｍＬおよび塩化メチレン２０ｍＬに溶かした。無水ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル２．８ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌下で室温に維持した。有機層を分液し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。標題化合物をｎ−ヘキサンから結晶化させた（１ｇ、収率７１％）。
【０２１２】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２２４（１００、ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：６．２９（ｓ、１Ｈ、Ｈ−ピラゾール）、１．９５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−シクロプロピル）、１．４６（ｓ、９Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル）、１．３５〜１．２８（２ｍ、４Ｈ、ＣＨ２−シクロプロピル）。
【０２１３】
３−シクロブチル−または３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを用いた以外は同じ方法に従って、以下の化合物を製造した。
【０２１４】
５−アミノ−３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２３８（１００、ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：６．２７（ｓ、１Ｈ、Ｈ−ピラゾール）、２．７１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−シクロブチル）、１．４６（ｓ、９Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル）、２．００〜２．３４（２ｍ、６Ｈ、ＣＨ２−シクロブチル）。
【０２１５】
５−アミノ−３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２５２（１００、ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：６．２５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−ピラゾール）、３．１０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−シクロペンチル）、１．４６（ｓ、９Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル）、１．５２〜１．７５（２ｍ、８Ｈ、ＣＨ２−シクロペンチル）。
【０２１６】
（方法Ｂ）：３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリル１．０９ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびカルバジド酸ｔｅｒｔ−ブチル１．３２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（２５ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌し、トリエチルアミン０．５ｍＬを室温で加えた。撹拌下に３日後、溶液を減圧下に溶媒留去して乾固させた。得られた残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチル７０／３０  １００ｍＬで取り、５℃で３時間撹拌した。固体をブフナー漏斗で濾過し、４０℃で真空乾燥して標題化合物２ｇ（収率９０％）を得た。３−シクロブチル−または３−シクロペンチルオキソプロパンニトリルを用いる以外、同じ方法に従って、５−アミノ−３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルまたは５−アミノ−３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルを製造することができる。
【実施例２】
【０２１７】
２−（４−アミノフェニル）プロパン酸
２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸１０ｇ（０．０５ｍｏｌ）を水５ｍＬおよびメタノール１００ｍＬの混合液に溶かし、Ｐｄ／Ｃ５％  ０．６５ｇを加えた。混合物に対して、室温で２時間にわたり約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）での水素化を行った。セライト濾過によって触媒を分離した後、メタノールを減圧下に留去し、標題化合物を冷却下に水から結晶化させた（７ｇ；収率８５％）。
【０２１８】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ１６６（１００、ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．０８〜６．７１（２ｄ、４Ｈ、ＣＨ−フェニル、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．７６（ｑ、１Ｈ、ＣＨ−Ｍｅ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５３（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３、７．６Ｈｚ）。
【実施例３】
【０２１９】
（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）プロパン酸および（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）プロパン酸
２−（４−アミノフェニル）プロパン酸４．３４ｇに、水２６ｍＬおよびＬ−（＋）−酒石酸３．９４ｇを加えた。完全に溶解するまで、混合物を撹拌下に８０℃で加熱した。加熱を停止し、溶液を自然に放冷させた。２４時間後、左旋性酒石酸塩３．８ｇを濾過し、乾燥させた。右旋性酒石酸塩を含む溶液を減圧下に４０℃で濃縮して、水約１０ｍＬを留去した。次に、溶液を冷却して３０℃とし、水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒａｔｅ）１．０４７ｇを加えた。（＋）−（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）プロパン酸を濾取し、乾燥させて１．３６ｇを得た（αＤ２０＝＋７３．０°；Ｃ＝メタノール中０．１％）。左旋性酒石酸塩を水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒａｔｅ）で処理して、（−）−（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）プロパン酸を得た。
【実施例４】
【０２２０】
２−（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
２−（４−アミノフェニル）プロパン酸１ｇ（６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに懸濁させ、クロルギ酸２−クロロエチル１．２４ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）を撹拌下に０℃で加えた。その温度で３０分後、リン酸ナトリウム・１２水和物２．２７ｇ（６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。４時間後、反応が完結した（ＨＰＬＣ−ＭＳ）。塩酸０．５Ｎを用いることで混合物を酸性とし、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。標題化合物１．４ｇ（収率１００％）を、ジイソプロピルエーテルからの結晶化によって得た。
【０２２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．４７〜７．５８（２ｄ、４Ｈ、ＣＨ−フェニル、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．７５（ｑ、１Ｈ、ＣＨ−Ｍｅ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．３１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ）、３．６２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｏ）、１．５３（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３、７．６Ｈｚ）。
【０２２２】
同様に、好適なアミノ誘導体を原料として、下記の中間体を製造することができる。
【０２２３】
（２Ｓ）−２−（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル酢酸；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．４４〜７．６０（２ｄ、４Ｈ、ＣＨ−フェニル、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．４３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ）、３．６３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｏ）。
【実施例５】
【０２２４】
２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパン酸
２−（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸０．５ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶かし、炭酸カリウム０．４５ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後、溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレンに再度溶かし、塩酸０．５Ｎで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。標題化合物０．３５ｇ（収率８０％）を、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合液から結晶化させた。
【０２２５】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２３６（１００、ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．０８〜７．３５（２ｄ、４Ｈ、ＣＨ−フェニル、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．７６（ｑ、１Ｈ、ＣＨ−Ｍｅ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．８０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｎ）、４．４５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｏ）、１．５３（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３、７．６Ｈｚ）。
【０２２６】
同様に、好適なクロロ誘導体を原料として以下の中間体を製造することができる。
【０２２７】
（２Ｒ）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパン酸；
４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル酢酸；
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２２２（１００、ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．１０〜７．３８（２ｄ、４Ｈ、ＣＨ−フェニル、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．４３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｎ）、４．４５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｏ）。
【実施例６】
【０２２８】
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド
２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパン酸３．３６ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに懸濁させた。混合物を冷却して０℃とし、オキサリルクロライド１．６３ｍＬ（１８．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍＬを加えた。室温で３時間後、溶媒を留去した。得られたアシルクロライドをそれ以上精製せずに、テトラヒドロフラン１００ｍＬに溶かし、５−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．８７ｇ（１２．８７ｍｍｏｌ）およびｏｆＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６ｍＬ（８５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。室温で８時間後、溶媒を留去し、残留物を塩化メチレンに再度溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた保護アミドをそれ以上精製せずに、塩化メチレン１８ｍＬに再度溶かし、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加えた。室温で３時間後、溶媒を留去し、残留物を塩化メチレンで取り、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧したに溶媒留去した。ジエチルエーテル−酢酸エチルでの結晶化によって、標題化合物２ｇ（全体収率４１％）を回収した。
【０２２９】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３４１（１００、ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：６．８８（ｍ、４Ｈ、ＣＨ−フェニル）、６．０７（ｓ、１Ｈ、ＣＨ−ピラゾール）、３．８２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｎ）、４．４８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｏ）、３．８５（ｑ、１Ｈ、ＣＨＭｅ、Ｊ＝６．８）、１．２５（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝６．８）、２．２７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−シクロプロピル）、１．２８〜１．３５（２ｄ、４Ｈ、ＣＨ２シクロプロピル）。
【０２３０】
キラル分取ＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ；ＥｔＯＨ）によって、以下の２種類の化合物をそれらのラセミ混合物の分割によって製造することができる。
【０２３１】
（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド。
【０２３２】
同様に、好適なカルボン酸を原料として、以下の化合物を製造することができる。
【０２３３】
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド；
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３２７（１００、ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：６．９２〜７．６０（２ｄ、４Ｈ、ＣＨ−フェニル、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．０８（ｓ、１Ｈ、ＣＨ−ピラゾール）、３．７０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｎ）、４．４０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｏ）、３．６８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−シクロプロピル）、１．２６〜１．３４（２ｄ、４Ｈ、ＣＨ２−シクロプロピル）。
【０２３４】
５−アミノ−３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いる以外は同様にして、好適なカルボン酸を原料として下記の化合物を製造することができる。
【０２３５】
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド。
【０２３６】
５−アミノ−３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いる以外は同様にして、好適なカルボン酸を原料として、以下の化合物を製造することができる。
【０２３７】
Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド。
【実施例７】
【０２３８】
２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
２−（４−アミノフェニル）プロパン酸１２ｇ（７３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１４０ｍＬおよび水１４０ｍＬに懸濁させ、水７２ｍＬに溶解させた炭酸ナトリウム７．６ｇ（７２ｍｍｏｌ）で処理した。
【０２３９】
得られた溶液を冷却して４℃とし、無水ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル１７．２ｇ（７９ｍｍｏｌ）で処理し、温度を室温に戻しながら終夜撹拌した。溶媒を留去し、水相を酢酸エチルで洗浄し、同じ溶媒で希釈し、撹拌下に１Ｍ硫酸水素カリウムで処理した。有機層を分液し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。ヘキサンでの磨砕後に標題化合物１８．１８ｇ（収率９４％）を得た。
【０２４０】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２６６（１００、ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．４７〜７．５２（ｍ、４Ｈ、ＣＨ−フェニル）、３．７６（ｑ、１Ｈ、ＣＨＭｅ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５３（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝７．６）、１５１（ｓ、９Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル）。
【０２４１】
同様に、好適なカルボン酸を原料として、以下の化合物を製造することができる。
【０２４２】
（２Ｒ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸；
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２５２（１００、ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．４５〜７．５１（２ｄ、４Ｈ、ＣＨ−フェニル、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．４３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、１５１（ｓ、９Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル）。
【実施例８】
【０２４３】
５−［（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパノイル）アミノ］−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸２６５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を、窒素下に４℃で、塩化チオニル１４６μＬ（２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２．５時間撹拌し、徐々に昇温させて室温とした。混合物をテトラヒドロフランに取り、十分に溶媒留去した。得られたアシルクロライドをそれ以上精製せずに、脱水テトラヒドロフラン３ｍＬに溶かし、５−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１７８ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に滴下した。ポリマー担持トリエチルアミン３１２ｍｇ（１ｍｍｏｌ、負荷量３．２ｍｍｏｌ／ｇ）を撹拌下に加えた。２．５時間後、ポリマー担持トリスアミン８０ｍｇ（負荷量３．２ｍｍｏｌ／ｇ）を最後に加えて、過剰の塩化アシルを分解した。２時間後、樹脂を濾過し、メタノールおよび塩化メチレンで洗浄した。濾液の溶媒留去によって、標題化合物２６３ｍｇを泡状物として得た（収率７０％）。
【０２４４】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４７１（１００、ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．０４〜７．１３（２ｄ、４Ｈ、ＣＨ−フェニル、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．６２（ｓ、１Ｈ、ＣＨ−ピラゾール）、３．７３（ｑ、１Ｈ、ＣＨＭｅ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２８（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−シクロプロピル）、１．２６〜１．３６（２ｄ、４Ｈ、ＣＨ２−シクロプロピル）、１．５１（ｓ、９Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル−ＮＨ）、１．４６（ｓ、９Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール）。
【０２４５】
同様に、好適なカルボン酸を原料として、以下の化合物を製造することができる。
【０２４６】
（２Ｒ）−５−［（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパノイル）アミノ］−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−５−［（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパノイル）アミノ］−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−［（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アセチル）アミノ］−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０２４７】
５−アミノ−３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いる以外は同様にして、好適なカルボン酸から以下の化合物を製造することができる。
【０２４８】
５−［（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパノイル）アミノ］−３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｒ）−５−［（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパノイル）アミノ］−３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−５−［（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパノイル）アミノ］−３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−［（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アセチル）アミノ］−３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０２４９】
５−アミノ−３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いる以外は同様にして、好適なカルボン酸を原料として、以下の化合物を製造することができる。
【０２５０】
５−［（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパノイル）アミノ］−３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｒ）−５−［（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパノイル）アミノ］−３−シクロペンチル−ＩＨ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−５−［（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパノイル）アミノ］−３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−［（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アセチル）アミノ］−３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【実施例９】
【０２５１】
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド
５−［（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパノイル）アミノ］−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１１．８ｇ（２５．２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２００ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸３０ｍＬを加えた。室温で２．５時間後、溶媒を留去し、残留物を塩化メチレンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させて、標題化合物４．７ｇ（収率７０％）を得た。
【０２５２】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２７１（１００、ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：６．６２（ｓ、４Ｈ、ＣＨ−フェニル）、６．０７（ｓ、１Ｈ、ＣＨ−ピラゾール）、３．８２（ｑ、１Ｈ、ＣＨＭｅ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−シクロプロピル）、１．２８〜１．３５（２ｄ、４Ｈ、ＣＨ２−シクロプロピル）。
【０２５３】
同様に、好適なカルボン酸を原料として以下の化合物を製造することができる。
【０２５４】
（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド；
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２５８（１００、ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：６．６１〜７．３４（２ｄ、４Ｈ、ＣＨ−フェニル、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．０８（ｓ、１Ｈ、ＣＨ−ピラゾール）、３．６７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−シクロプロピル）、１．２８〜１．３５（２ｄ、４Ｈ、ＣＨ２−シクロプロピル）。
【０２５５】
５−アミノ−３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いる以外は同様にして、好適なカルボン酸を原料として以下の化合物を製造することができる。
【０２５６】
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド；
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド。
【０２５７】
５−アミノ−３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いる以外は同様にして、好適なカルボン酸を原料として以下の化合物を製造することができる。
【０２５８】
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド；
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド。
【実施例１０】
【０２５９】
５−｛［２−（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸２−クロロエチル
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド１５４ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下に４℃で脱水ピリジン１．９ｍＬに溶解させ、クロルギ酸２−クロロエチル０．１２ｍＬ（１．１４８ｍｍｏｌ）を滴下した。２．５時間後、反応混合物を氷に投入し、沈殿固体を濾過によって回収して、標題化合物２２５ｍｇ（収率８２％）を得た。
【０２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．３７〜７．４１（ｍ、４Ｈ、ＣＨ−フェニル）、３．３２（ｓ、１Ｈ、ＣＨ−ピラゾール）、３．８５（ｑ、１Ｈ、ＣＨＭｅ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２４（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．９３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−シクロプロピル）、１．２７〜１．３５（２ｄ、４Ｈ、ＣＨ２−シクロプロピル）、３．６３〜３．８５（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２Ｏ）、４．３０（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ）。
【０２６１】
好適なアミド誘導体を用いる以外は同様にして、以下の化合物を製造することができる。
【０２６２】
５−｛［（２Ｒ）−２−（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸２−クロロエチル；
５−｛［（２Ｓ）−２−（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸２−クロロエチル；
５−｛［２−（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）アセチル］アミノ｝−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸２−クロロエチル；
５−｛［（２Ｒ）−２−（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝−３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸２−クロロエチル；
５−｛［（２Ｓ）−２−（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝−３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸２−クロロエチル；
５−｛［２−（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝−３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸２−クロロエチル；
５−｛［２−（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）アセチル］アミノ｝−３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸２−クロロエチル；
５−｛［（２Ｒ）−２−（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝−３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸２−クロロエチル；
５−｛［（２Ｓ）−２−（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝−３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸２−クロロエチル；
５−［２−（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝−３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸２−クロロエチル；
５−｛［２−（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）アセチル］アミノ｝−３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸２−クロロエチル。
【実施例１１】
【０２６３】
Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド
５−｛［２−（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸２−クロロエチル４３１ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶かし、炭酸カリウム１２４ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物をメタノール３０ｍＬに投入し、４０分間撹拌し、減圧下に溶媒留去し、メタノール４０ｍＬで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層をさらに塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２３３ｍｇ（収率７７％）を得た。
【０２６４】
好適なビスアシル化アミド誘導体を用いる以外は同様にして、下記の化合物を製造することができる。
【０２６５】
（２Ｒ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド。
【実施例１２】
【０２６６】
Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド
２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパン酸１．２９ｇ（５．５６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍＬに溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．９５ｍＬ（５．５６ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド１．０６ｇ（５．５６ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌下に加えた。同温度で２０分後、５−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．６２ｇ（２．７８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶かしたものを滴下した。室温で１２時間後、溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、３−シクロプロピル−５−（｛２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．８５ｇ（収率７０％）を得た。それ以上の精製を行わずに、その中間体をエタノール４０ｍＬに再度溶かし、１０％硫酸２ｍＬを加えた。撹拌下に室温で１２時間後、溶液を炭酸水素ナトリウムで中和し、エタノールを留去し、得られた沈殿を回収し、水で洗浄し、真空乾燥して標題化合物５９０ｍｇ（収率９０％）を得た。
【０２６７】
同様の方法を行い、好適なカルボン酸を用いることで、下記の化合物を製造することができる。
【０２６８】
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロ−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
３−アミノ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−メチル−５−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−エチル−５−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
１−（４−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；
１−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（６−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］プロパンアミド；
１−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−オキソ−１−ピラゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３，５−ジオキソ−１−ピラゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３，５−ジオキソ−４−モルホリニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロ−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−メチル−５−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−エチル−５−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
１−（４−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；
１−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド；
１−（４−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−５−オキソ−２−ピロリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，４−ジオキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］アセトアミド；
１−（４−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−オキソ−１−ピラゾリジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３，５−ジオキソ−１−ピラゾリジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３，５−ジオキソ−４−モルホリニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（４−モルホリニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］アセトアミド。
【実施例１３】
【０２６９】
２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパン酸
γ−ブチロラクトン２０．８ｍＬ（０．２７ｍｏｌ）および３７％塩酸１１ｍＬを、２−（４−アミノフェニル）プロパン酸３０ｇ（０．１８ｍｏｌ）に加えた。混合物を１８０℃で終夜加熱した。冷却して約５０℃とした後、２Ｎ塩酸２００ｍＬを高撹拌下に滴下し、生成物を濾取し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物１３ｇ（収率３２％）を得た。同様の操作を行い、好適なラクトン誘導体を用いることで、以下の化合物を製造することができる。
【０２７０】
２−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］プロパン酸；
２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパン酸；
２−［４−（２−メチル−５−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパン酸；
２−［４−（２−エチル−５−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパン酸；
２−［４−（２−オキソ−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル］プロパン酸；
２−［４−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピロリジニル）フェニル］プロパン酸；
２−｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝プロパン酸；
２−［４−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパン酸；
２−［４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパン酸；
２−［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパン酸；
２−｛４−［２−（アミノカルボニル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝プロパン酸。
【０２７１】
同様の操作を行い、２−（４−アミノフェニル）酢酸および好適なラクトン誘導体を用いることで、以下の化合物を製造することができる。
【０２７２】
［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］酢酸；
［４−（３−メチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］酢酸；
［４−（２−メチル−５−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］酢酸；
［４−（２−エチル−５−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］酢酸；
［４−（２−オキソ−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）フェニル］酢酸；
［４−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピロリジニル）フェニル］酢酸；
｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝酢酸；
［４−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］酢酸；
［４−（３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］酢酸；
［４−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］酢酸；
｛４−［２−（アミノカルボニル）−５−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝酢酸。
【実施例１４】
【０２７３】
２−（４−アミノフェニル）プロパン酸メチル
２−（４−アミノフェニル）プロパン酸１０ｇ（０．０６ｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶かし、９６％硫酸６．５ｍＬを０℃で滴下した。６時間後、メタノールを留去し、残留物を氷水に投入した。３０％水酸化アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｈｙｄｒａｔｅ）で塩基性とし、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムでの処理および減圧下での濃縮後に、標題化合物９．６ｇ（収率９０％）を得た。
【０２７４】
同様の操作により、２−（４−アミノフェニル）酢酸を用いることで、２−（４−アミノフェニル）酢酸メチルを製造することができる。
【実施例１５】
【０２７５】
２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］プロパン酸メチル
２−（４−アミノフェニル）プロパン酸メチル１７．９ｇ（０．１ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５０ｍＬに溶かし、１，４−ジブロモブタン１５．３（０．１３ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６９．６ｍＬ（０．４ｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌下に９０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗取得物を、最終的にｎ−ヘキサンを溶離液として用いるフロリジル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）（２００〜３００メッシュ）カラムで精製して、標題化合物１４ｇ（収率６０％）を得た。
【実施例１６】
【０２７６】
２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］プロパン酸
２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］プロパン酸メチル２ｇ（８．５ｍｍｏｌ）を氷酢酸７０ｍＬに溶かし、２Ｎ塩酸２８ｍＬを加えた。混合物を１２０℃で４時間加熱し、減圧下に溶媒留去した。残留物を水に再度溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒａｔｅ）８ｍＬを加えた。沈殿した標題化合物（１．８ｇ；収率９０％）を濾取し、水で洗浄し、乾燥させた。
【実施例１７】
【０２７７】
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド
２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］プロパン酸１ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬおよびオキサリルクロライド０．５１ｍＬの塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を滴下した。室温で３０分後、溶液を減圧下に溶媒留去して橙赤色固体を得た。それを塩化メチレン３０ｍＬに再度溶かし、３−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．９２ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．６５（４．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５）溶液に撹拌下０℃にて滴下した。混合物を室温で終夜維持し、５％クエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および最後にブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して５−シクロプロピル−３−（｛２−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチル１．７６ｇ（８９％）を得た。その中間体を塩化メチレン６６ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸６．６ｍＬを加えた。室温で２時間後、溶媒を留去し、残留物を塩化メチレンに再度溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。次に粗取得物を、溶離液として塩化メチレン−酢酸エチル７／３を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９１５ｍｇ（収率６８％）を得た。
【０２７８】
同様の操作を行い、好適なカルボン酸を用いることで、下記の化合物を製造することができる。
【０２７９】
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（６−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
２−［２−クロロ−４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（６−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（７−ヒドロキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］アセトアミド；
２−［２−クロロ−４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド。
【０２８０】
式（Ｉ）の相当する化合物を得るのに用いた以下の中間体は、公知の方法に従って製造した。
【０２８１】
２−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］プロパン酸；
２−［４−（１−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］プロパン酸；
２−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］プロパン酸；
２−［４−（７−ヒドロキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］プロパン酸；
２−［２−クロロ−４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロパン酸；
２−［４−（１−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロパン酸；
２−［４−（１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロパン酸；
２−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］プロパン酸；
２−［４−（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパン酸；
２−［４−（６−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロパン酸；
２−［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）フェニル］プロパン酸；
２−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロパン酸；
［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］酢酸；
［４−（１−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］酢酸；
［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］酢酸；
［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）フェニル］酢酸；
［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］酢酸；［４−（７−ヒドロキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］酢酸；
［２−クロロ−４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］酢酸。
【国際公開パンフレット】
2004517840.tif 000066
2004517840.tif 000067
2004517840.tif 000068
2004517840.tif 000069
2004517840.tif 000070
2004517840.tif 000071
2004517840.tif 000072
2004517840.tif 000073
2004517840.tif 000074
2004517840.tif 000075
2004517840.tif 000076
2004517840.tif 000077
2004517840.tif 000078
2004517840.tif 000079
2004517840.tif 000080
2004517840.tif 000081
2004517840.tif 000082
2004517840.tif 000083
2004517840.tif 000084
2004517840.tif 000085
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2004517840.tif 000088
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【国際調査報告】
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