(57)【要約】【課題】毒性が低く、且つ、薬剤学的に許容可能な塩の物理化学的な条件を満たすアムロジピンの新規結晶型の酸付加塩を提供する。【解決手段】アムロジピンを（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（ｃｈａｍｐｏｒｓｕｌｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、（１Ｒ）−（−）−１０−とカンファースルホン酸、又は（±）−１０−カンファースルホン酸と反応させて、溶解度、安定性、非吸湿性、及び錠剤付着性の優れた化学式１の新規なアムロジピンカンファースルホン酸塩を製造する。【化１】2004534008.tif 000015
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１の構造を有するアムロジピンカンファースルホン酸塩：
【化１】
2004534008.tif 000012
【請求項２】
１）下記化学式（２）のアムロジピンを有機溶媒に溶解させるステップと、
２）カンファースルホン酸の有機溶液を前記アムロジピン溶液に添加し、得られた混合物を十分に攪拌して固体を形成させるステップと、
３）形成された固体をろ過、洗浄及び乾燥させるステップとを含む、請求項１に記載のアムロジピンカンファースルホン酸塩を製造する方法：
【化２】
2004534008.tif 000013
【請求項３】
カンファースルホン酸が下記化学式（３）の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、下記化学式（４）の（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸及びラセミック１０−カンファースルホン酸からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２に記載の方法：
【化３】
2004534008.tif 000014
【請求項４】
前記ステップ２で用いられる混合物中のアムロジピンの濃度は３〜６０重量％であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記カンファースルホン酸塩が前記アムロジピンに対して０．１〜５．０当量で用いられることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記ステップ１又は２で用いられる有機溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール及びアセトニトリルからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記固体が−１０〜５０℃で形成されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項８】
請求項１に記載の結晶型アムロジピンカンファースルホン酸塩を有効成分として含む心臓血管系疾患の治療用の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記化学式（１）の新規アムロジピンカンファースルホン酸塩（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ｃａｍｓｙｌａｔｅ）及びその製造方法に関する。
【化４】
2004534008.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
下記化学式（２）で示されるアムロジピンは、３−エチル−５−メチル−２−（２−アミノエトキシ−メチル）−４−（２―クロロフェニル）−６−メチル−１、４−ジヒドロ−３、５−ピリジンジカルボン酸の一般名であり、人体内で長期間作用するカルシウムチャネル遮断剤（ｃａｌｃｉｕｍ−ｃｈａｎｎｅｌ−ｂｌｏｃｋｅｒ）として、狭心症、高血圧及び鬱血性の心臓麻痺のような心臓血管系の疾患治療に有用な物質である。
【化５】
2004534008.tif 000003
特許文献１（欧州特許出願公開公報第８９１６７号）は、アムロジピンにおける薬剤学的に許容可能な塩の異なる形態を多様に記述している。薬剤学的に許容可能な酸付加塩は、薬剤学的に許容可能な陰イオンを含有する、非毒性の酸付加塩を形成する酸から形成されたものであり、例えば塩酸塩、ボロン化水素酸塩、サルファート、リン酸塩または酸リン酸塩、アセテート、マレート、フマレート、ラクテート、タルトレート、シトレート及びグルコネート塩が記述されており、これらの塩のうち、マレートが最も好ましいと記載されている。
【０００３】
薬学的な用途で用いられる場合、アムロジピンは、遊離塩基状（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ ｆｏｒｍ）のものが有用であるが、無定形（非晶質）のアムロジピンは、安定性が劣るため、薬剤学的に許容可能な酸の塩の形態で処理することがより好ましい。
【０００４】
特許文献２（大韓民国特許公告第９５−６７１０号）には、このような目的に合わせるためには、薬剤学的に許容可能な塩が優れた溶解度、優れた安定性、非吸湿性、錠剤剤形の加工性のような４つの物理化学的な基準を満たさなければならないと記述している。
【０００５】
多くのアムロジピン塩は無定形であるため、純粋なものは製造し難い。しかも、前記全ての基準を満たす酸付加塩はまだ開発されていない。例えば、最も好ましい薬剤学的な形態として提案されているマレートも溶解度は非常に高いが、数週のうちに溶液内で分解される問題が明らかになった。
【０００６】
特許文献３（大韓民国特許公告第９５−７２２８号）には、高い溶解度を有しながらも、優れた安定性を示す酸付加塩としてベンゼンスルホン酸塩（以下、アムロジピンベスィレート塩（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ｂｅｓｙｌａｔｅ）と略称する）が提示されている。しかし、前記アムロジピンベスィレート塩は、毒性のあるベンゼンスルホン酸から導かれるため、その安全性に対する論争があった。
【０００７】
ここに、本発明者らは、前記基準を全て満たす新規結晶型アムロジピンを開発するに至った。
【特許文献１】
欧州特許公開公報第８９１６７号公報
【特許文献２】
大韓民国特許公告第９５−６７１０号公報
【特許文献３】
大韓民国特許公告第９５−７２２８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、毒性が低く、且つ、薬剤学的に許容可能な塩の物理化学的な条件を満たすアムロジピンの新規結晶型の酸付加塩を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一面に従い、ベンゼンスルホン酸に比べ、比較的に毒性の低いカンファースルホン酸を用いるアムロジピンの新規結晶型の酸付加塩の製法を提供する。
【００１０】
本発明の他の一面に従い、前記製法により製造される化学式（１）の構造を有するアムロジピンカンファースルホン酸塩を提供する。
【００１１】
本発明の更に他の一面に従い、前記アムロジピンカンファースルホン酸塩を有効成分とする心臓血管系疾患の治療用の薬学的な組成物を提供する。
【００１２】
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明は、毒性の低いカンファースルホン酸を用いるアムロジピンの新規結晶型の酸付加塩の製法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
詳しくは、本発明の製法は、
１）下記化学式（２）のアムロジピンを有機溶媒に溶解させるステップと、
２）カンファースルホン酸の有機溶液を前記アムロジピン溶液に添加し、得られた混合物を十分に攪拌して固体を形成させるステップと、
３）形成された固体をろ過、洗浄及び乾燥させるステップとを含む。
【化６】
2004534008.tif 000004
本発明の製法によるアムロジピンの結晶型塩は、アムロジピン溶液に酸を添加するか、アムロジピンを製造する反応溶液内に酸を付加して製造される。
【００１４】
ステップ１で、有機溶媒中のアムロジピンの濃度は３〜６０重量％用いることが好ましく、１０〜３０重量％用いることが更に好ましい。
【００１５】
ステップ２で用いられるカンファースルホン酸は、化学式（３）の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、化学式（４）の（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸及びラセミック１０−カンファースルホン酸を用いることが好ましい。前記カンファースルホン酸は、好ましくはアムロジピンに対して０．１〜５．０当量、更に好ましくは１．０〜１．３当量用いられる。
【００１６】
ステップ１及び２で、有機溶媒にはメタノール、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルが用いられる。
【００１７】
ステップ２で、固体の形成は、好ましくは−１０〜５０℃の温度範囲で、更に好ましくは０〜２５℃の温度範囲で行われる。
【化７】
2004534008.tif 000005
また、本発明は、前記製法により製造された、毒性が低く、且つ、薬剤学的に許容可能な性質を有する、アムロジピンカンファースルホン酸塩を提供する。
【００１８】
本発明のアムロジピンの新規結晶型塩は、Ｘ線回折分析を通じてアムロジピンベスィレート塩とは異なる結晶形態を有し（図１及び図２参照）、ＮＭＲスペクトラム分析を通じて下記化学式（１）の構造を有していることが立証された。
【化８】
2004534008.tif 000006
従来、薬剤学的な剤形に最適であると知られているアムロジピンベスィレート塩は、毒性のあるベンゼンスルホン酸を用いるため、安全性に関する問題があった。このような問題を解決するために、本発明においては、ベンゼンスルホン酸より毒性の低いカンファースルホン酸を用いた。
【００１９】
Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｔｏｘｉｃ Ｅｆｆｅｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（ＲＴＥＣＳ）Ｄａｔａ資料に示されているベンゼンスルホン酸に対する毒性データを比較して、その結果を下記表１に示した。
【表１】
2004534008.tif 000007
表１に示したように、同種に対するＬＤ５０値を直接は比較できないが、本発明で用いられたカンファースルホン酸は、ベンゼンスルホン酸より低い毒性を示すことが分る。
【００２０】
併せて、本発明は、有効成分として前記結晶型のアムロジピンカンファースルホン酸塩及び薬剤学的に許容される賦形剤、担体又は希釈体とを含む心臓血管系の疾患治療用の薬学的な組成物を提供する。
【００２１】
薬学的な組成物は、通常の方法により製造できる。薬学的な組成物を製造する場合、活性成分は、好ましくは担体と混合又は希釈されるか、カプセル、縫製（sachet）、又は他の容器の形態であってもよい担体内に充填される。担体が希釈剤として用いられる場合には、活性成分に対する担体、賦形剤又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体であってもよい。このように、剤形は、錠剤、丸剤、顆粒剤、縫製、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル、軟質及び硬質ゼラチン錠剤、滅菌された注射液、滅菌包装された顆粒などの形態であってもよい。
【００２２】
適合した担体、賦形剤及び希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアガム、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルローズ、メチルセルローズ、微細結晶型セルローズ、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシ安息香酸、プロピルヒドロキシ安息香酸、タルク、マグネシウムステアリン酸、及び鉱油が含まれる。薬学的な組成物は、更に、充填剤、結合防止剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、柔化剤、保存剤などを含んでもよい。本発明の組成物は、当該分野において公知である工程を利用して、哺乳類へ投与した後、活性成分が速やかに、持続的に、又は遅れて放出されるように剤形化することができる。
【００２３】
本発明の薬学的な組成物は、経口、経皮、皮下、静脈内及び筋肉内への投与を含む多様な経路を介して投与されてもよい。成人の場合、アムロジピンカンファースルホン酸塩の通常１日投与量は１．０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは５．０〜８．０ｍｇ／ｋｇであり、１回又は数回に分けて投与できる。
【００２４】
しかし、活性成分の量は、治療条件、投与方式、患者の年齢、性別及び体重、及び患者の症状の深刻性を含む多様な要因により決定されるため、前記投与量は、本発明の範囲に限られない。
【００２５】
本発明の製法によるアムロジピンカンファースルホン酸塩は、薬剤学的な剤形の製造に適合した結晶型酸付加塩であって、ベンゼンスルホン酸を用いて製造されるアムロジピンベスィレート塩に比べ、毒性の低いカンファースルホン酸を用いながらも、アムロジピンベスィレート塩と同様な物理化学的な基準を満たしているため、心臓血管系における疾患治療用の薬学的な組成物として有用に用いられる。
【実施例】
【００２６】
下記実施例及び実験例は、本発明を例示しただけであり、本発明の内容は、下記実施例に限られることはない。
【００２７】
実施例１：アムロジピンカンファースルホン酸塩の製造
アムロジピン１２．２５ｇ（０．０３ｍｏｌ）（韓美薬品株式会社）をメタノール５０ｍｌに溶解させ、１０℃に冷却した。（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸７．８ｇ（０．３３６ｍｏｌ）をメタノール１９．５ｍｌに溶解させた後、前記アムロジピン液に徐々に添加した。この混合物を實音室温で２時間攪拌してから固体をろ過し、メタノール２５ｍｌで洗浄、乾燥して、白色の結晶の表題化合物１６．７ｇ（収率：８６．８％）を得た。
【００２８】
ｍ．ｐ：１９８℃〜２０２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ，３Ｈ），７．３５〜７．１３（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．７３〜４．５５（ｄ．ｄ．，２Ｈ），３．９６（ｑ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９０〜２．３５（ｄ．ｄ．，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２８〜２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９５〜１．７７（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ）。
【００２９】
実施例２：アムロジピンカンファースルホン酸塩の製造
アムロジピン塩基１２．２５ｇ（０．０３ｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに溶解させ、１０℃に冷却させた。（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸７．８ｇ（０．３３６ｍｏｌ）をメタノール１９．５ｍｌに溶解させた後、前記溶液に徐々に添加した。前記実施例１と同様な手順で、白色の結晶の表題化合物１５．４ｇ（歩留り：８０％）を得た。
【００３０】
ｍ．ｐ：１９８℃−２０４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ：８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ，３Ｈ），７．３５−７．１３（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．５５（ｄ．ｄ．，２Ｈ）， ３．９６（ｑ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．３５（ｄ．ｄ．，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ）。
【００３１】
実施例３：アムロジピンカンファースルホン酸塩の製造
アムロジピン塩基１２．２５ｇ（０．０３ｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに溶解させ、１０℃に冷却させた。（±）−１０−カンファースルホン酸７．８ｇ（０．３３６ｍｏｌ）をメタノール１９．５ｍｌに溶解させた後、上記溶液に徐々に添加した。前記実施例１と同様な手順で、白色の結晶の表題化合物１６ｇ（収率：８３．２％）を得た。
【００３２】
ｍ．ｐ：１９８℃−２０４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ，３Ｈ），７．３５−７．１３（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．５５（ｄ．ｄ．，２Ｈ），３．９６（ｑ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．０９２．３５（ｄ．ｄ．，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９５-１．７７(ｍ，３Ｈ)，１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ）。
【００３３】
実験例１：溶解度試験
アムロジピン塩は、ｐＨ１〜７．５の水溶液中、特にｐＨ７．４の血液中で１ｍｇ／ｍｌ以上の溶解度を有することが好ましい。そこで、前記実施例１〜２で製造された本発明の結晶型アムロジピンカンファースルホン酸塩の溶解度、及び飽和時のｐＨを測定して、アムロジピンベスィレート塩（大韓民国特許公告第９５−７２２８号）と比較した。実験は、大韓薬典（Ｋｏｒｅａｎ ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｗｅｌｆａｒｅ，Ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃａｌ ｓｕｐｐｌｉｅｓ，Ｖｏｌ．１．Ｃｌａｕｓｅ ２９，ｔｈｅ ７ｔｈ  ｒｅｖｉｓｉｏｎ）に紹介された手順で行い、各々の化合物を純水に溶解させる工程と、液体クロマトグラフィーで飽和溶液を分析する工程、及びアムロジピン塩基を基準として各化合物の溶解された量を測定する工程とを含み、その結果を下記表２に示した。
【表２】
2004534008.tif 000008
表２に示したように、本発明のアムロジピンカンファースルホン酸塩は、アムロジピンベスィレート塩に比べて、飽和時のｐＨは類似する反面、溶解度は僅かに低いが、この結果は、アムロジピンカンファースルホン酸塩（Ｍ．Ｗ＝６４１．１８）とアムロジピンベスィレート塩（Ｍ．Ｗ＝５５９．０６）との分子量の差によると考えられる。
【００３４】
実験例２：安定性の試験
前記実施例１及び２で製造された結晶型のアムロジピンカンファースルホン酸塩の経過時間に応じる安定性を測定して、アムロジピンベスィレート塩のそれと比較した。詳しくは、各々の化合物を、５５℃、相対湿度約５０％で保持し、１週、２週、３週、及び４週後に、活性アムロジピンカンファースルホン酸塩の残留量を液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果を下記表３に示す。
【表３】
2004534008.tif 000009
表３に示したように、本発明の結晶型のアムロジピンカンファースルホン酸塩は、４週間安定である反面、アムロジピンベスィレート塩は、１週経過してから有効量が著しく低下した。従って、本発明のアムロジピンカンファースルホン酸塩はアムロジピンベスィレート塩より更に安定であることが分かった。
【００３５】
実験例３：非吸収性の試験
固体状の薬剤が剤形される場合、その薬剤は非吸湿性であることが重要である。よって、本発明に係る結晶型のアムロジピンカンファースルホン酸塩の非吸湿性を測定して、アムロジピンベスィレート塩と比較した。
【００３６】
各々の化合物を、７５％相対湿度下で３７℃に２４時間（条件１）、９５％相対湿度下で３０℃に３日間（条件２）晒し、それらの湿度を測定して、その結果を下記表４に示した。
【表４】
2004534008.tif 000010
表４に示したように、本発明の結晶型のアムロジピンカンファースルホン酸塩、アムロジピンベスィレート塩のいずれも水分を少しでも吸収しない非吸湿性塩であることが分かった。
【００３７】
実験例４：付着性比較試験
本発明に係る結晶型のアムロジピンカンファースルホン酸塩の付着性を測定して、アムロジピンベスィレート塩と比較した。
【００３８】
各々の化合物は、大韓民国特許公告第９５−７２２８号に記載の手順で錠剤化され、錠剤パンチ（punch）に付着している物質を、メタノールで抽出した後、その量をスペクトル装置で測定した。図３の直線の勾配から平均値を計算した。
【表５】
2004534008.tif 000011
表５に示したように、本発明のアムロジピンカンファースルホン酸塩及びアムロジピンベスィレート塩は、付着抑制特性において等しい。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】本発明に係るアムロジピンカンファースルホン酸塩のＸ−線の回折分析図である。
【図２】従来のアムロジピンベスィレート塩のＸ−線の回折分析図である。
【図３】本発明に係るアムロジピンカンファースルホン酸塩及び従来のアムロジピンベスィレート塩の付着性の比較図である。
【図１】
2004534008.tif 000016
【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
2004534008.tif 000019
2004534008.tif 000020
2004534008.tif 000021
2004534008.tif 000022
2004534008.tif 000023
2004534008.tif 000024
2004534008.tif 000025
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2004534008.tif 000027
2004534008.tif 000028
2004534008.tif 000029
2004534008.tif 000030
2004534008.tif 000031
2004534008.tif 000032
2004534008.tif 000033
2004534008.tif 000034
2004534008.tif 000035
2004534008.tif 000036
2004534008.tif 000037
【国際調査報告】
2004534008.tif 000038
2004534008.tif 000039