(57)【要約】要約書なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（Ｒ）−Ｎ−［４，４−ビス（３−メチル−２−チエニル）−３−ブテニル］ニペコチン酸塩酸塩の薬学的に有効な量を投与することによる、糖尿病性多発性神経障害に付随する疼痛の治療方法。
【請求項２】
前記（Ｒ）−Ｎ−［４，４−ビス（３−メチル−２−チエニル）−３−ブテニル］ニペコチン酸塩酸塩が徐放製剤中に含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
薬学的に有効量の（Ｒ）−Ｎ−［４，４−ビス（３−メチル−２−チエニル）−３−ブテニル］ニペコチン酸塩酸塩を投与することによる、片頭痛の治療方法。
【請求項４】
前記（Ｒ）−Ｎ−［４，４−ビス（３−メチル−２−チエニル）−３−ブテニル］ニペコチン酸塩酸塩が、徐放製剤中に含まれる、請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
過去２０年間、中枢神経系に於ける神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に関する薬理学的研究が精力的に行われてきた。
【０００２】
ＧＡＢＡ活性を増加する化合物は、不安、てんかん並びに筋肉及び運動異常症の治療に有用である。更に、これらの化合物は鎮痛剤として使用することができる。
【０００３】
米国特許第４，３８３，９９９号及び同第４，５１４，４１４号（スミスクライン・ベックマン社（Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ　Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））には、更に、とりわけ、４位にフェニル、４−フルオロフェニル、シクロヘキシル又はチエニルを有する、Ｎ−（４−フェニルブテン−３−イル）アザ複素環式カルボン酸の幾つかの誘導体が記載されている。その特許には、これらの化合物がＧＡＢＡ吸収の阻害薬として有用であると記載されている。
【０００４】
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．、第２２８巻（１９８４年）、第１０９頁以降の記載によれば、Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）ニペコチン酸（ＳＫ＆Ｆ８９９７６Ａと指定）、Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）グバシン（ｇｕｖａｃｉｎｅ）（ＳＫ＆Ｆ１００３３０Ａと指定）、Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）−Ｂ−ホモプロリン（ＳＫ＆Ｆ１００５６１と指定）及びＮ−（４−フェニル−４−（２−チエニル）−３−ブテニル）ニペコチン酸（ＳＫ＆Ｆ１００６０４Ｊと指定）は、ＧＡＢＡ吸収の活性阻害薬である。
【０００５】
更に、Ｂ−ホモプロリン、ニペコチン酸及びグバシンは、少なくとも、それらのＧＡＢＡ様効果が関係する限り、生物学的均等物であることが、よく認められている。例えば、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２１巻、第６７−１２０頁（１９８５年）；Ｅｌｌｉｓ　Ｗｅｓｔ編；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ａｎｄ　Ｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３１巻、第１０５−１２１頁（１９８０年）及びＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．、第２２８巻（１９８４年）、第１０９頁以降の記載参照。
【０００６】
米国特許第５，０１０，０９０号には、ＧＡＢＡ吸収阻害特性を示すとして、Ｎ−（ブテニル置換）アザ−複素環式カルボン酸の使用が教示されている。特に、Ｎ−［４，４−ビス（３−メチル−２−チエニル）−３−ブテニル］ニペコチン酸及びその塩は、有効なＧＡＢＡ吸収阻害化合物である。これらの化合物は、慢性疼痛の治療に於いて有効であることが見出された。
【０００７】
研究は、神経障害的及び痛感性疼痛の動物モデルに於いて、チアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）ＨＣｌを評価した。神経障害的及び痛感性疼痛の動物モデルに於けるＧＡＢＡ吸収ブロッカーチアガビンの評価、Ａ．Ｇｉａｒｄｉｎａら。この研究は、ヒト又は糖尿病性多発性神経障害に付随する疼痛及び片頭痛を治療する際のチアガビンＨＣｌの効果を評価していない。
【０００８】
（図面の簡単な説明）
図１は、チアガビンＸＲをプラシーボに対して比較する二重盲検研究に於けるＢＰＩ項目及び簡易疼痛調査に於ける変化のリストを示す。ＢＰＩ項目についての等級は、０から１０の範囲であり得る（項目３についての０％から１００％を除く）。この結果は、チアガビンＸＲが、１２個のパラメーターすべてで評価点を改良し、チアガビンＸＲの正の影響が項目３及び１１で統計的に有意であったことを示した。この２個の評価点に於ける平均変化は、正の変化が改良を反映し、負の変化が悪化を反映するように、基線からの改良として示される。
図２は、二重盲検研究の間に尋ねられたＢＰＩ項目のリストである。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
（Ｒ）−Ｎ−［４，４−ビス（３−メチル−２−チエニル）−３−ブテニル］ニペコチン酸及びその塩が、有効なＧＡＢＡ吸収阻害化合物であり、そして糖尿病性神経障害に付随する疼痛及び片頭痛に薬理学的効果を発揮することが見出された。（Ｒ）−Ｎ−［４，４−ビス（３−メチル−２−チエニル）−３−ブテニル］ニペコチン酸塩酸塩（チアガビンＨＣｌ）（ガビトリル（Ｇａｂｉｔｒｉｌ）（登録商標））は、抗てんかん薬として商業的に販売されている。エナンチオマーを含む異性体は、本発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。米国特許第５，０１０，０９０号には、ＧＡＢＡ吸収阻害特性を示すとして、Ｎ−（ブテニル置換）アザ−複素環式カルボン酸の合成及び使用が教示されている。米国特許第５，０１０，０９０号は、その全部を参照として本明細書に組み込まれる。
【００１０】
（Ｒ）−Ｎ−［４，４−ビス（３−メチル−２−チエニル）−３−ブテニル］ニペコチン酸塩酸塩の徐放製剤（チアガビンＸＲ）（処方Ｇ、７５０７−９；アボット・ラボラトリーズ社（Ａｂｂｏｔｔ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、イリノイ州）が、糖尿病性多発性神経障害に付随する疼痛の治療のために使用された。有用なチアガビンＸＲ製剤には、チアガビン及び１９９９年７月２９日に公開されたＷＯ第９９／３７３０２号に例示されている高分子量ポリエチレンオキシド配合物が含有されている。ＷＯ第９９／３７３０２号は、参照として本明細書に全部取り込まれる。
【００１１】
被検者について、初期開放ラベル期（Ｏｐｅｎ−Ｌａｂｅｌ　Ｐｈａｓｅ）による単一中心パイロット研究（ｓｉｎｇｌｅ−ｃｅｎｔｅｒ　ｐｉｌｏｔ　ｓｔｕｄｙ）に続いて無作為抽出された二重盲検プラシーボ制御２期間交差期を実施し、この被検者は開放ラベル期の間に彼らの疼痛に於ける減少を示した。開放ラベル期は、１４日以内のスクリーニング期間及び６週間以内の用量評価期間からなっていた。二重盲検期は、それぞれ１週間の洗出期間が先行する、２回の１から５週間の治療期間からなっていた。この研究の実際の期間は、被検者毎に変化させなくてはならず、開放ラベル期の間に確立されたチアガビンＸＲの最大許容用量（ＭＴＤ）に依存して、二重盲検期のために適格とされた者について９から１９週間の範囲であった。
【００１２】
開放ラベル期研究によって、疼痛性糖尿病性多発性神経障害を有する３５人の患者を評価した。患者は、最初に、チアガビン塩酸塩の徐放製剤（チアガビンＸＲ）（アボット・ラボラトリーズ社、イリノイ州アボット・パーク（Ａｂｂｏｔｔ　Ｐａｒｋ））の彼らの最大許容用量まで滴定し、そして簡易疼痛調査（ＢＰＩ）によって評価した。ＢＰＩは、参照として本明細書に組み込まれる。ＢＰＩの最悪／平均疼痛項目で少なくとも３単位の疼痛軽減を示した、少なくとも１２ｍｇ（最大：６０ｍｇ）の一日用量を首尾よく許容する患者を、ランダム化し、洗出し、そして２期間二重盲検プラシーボ制御交差期で、彼らの前もって許容された用量まで再滴定した。
【００１３】
一般化した対称的疼痛性糖尿病性多発性神経障害のための診断的規準に適合し、訪問（Ｖｉｓｉｔ）１でＢＰＩの最悪疼痛項目で３単位以上の疼痛等級を有した、少なくとも３ヶ月間安定な慢性疼痛であると診断された、少なくとも１８才の男性又は妊娠してしない授乳していない女性を、研究参加のために適格であるとした。図２は、ＢＰＩ項目のリストを示す。更に、固定スケジュール鎮痛治療計画中の被検者は、訪問１の前１４日間の安定用量でなくてはならない。現在発作障害又は顕著な神経系若しくは精神医学的疾患若しくは損傷に罹っている被検者は、研究参加のために適格ではなかった。
【００１４】
用量評価に参加している被検者は、１週間の間１２ｍｇ／日でチアガビンＸＲ投与を開始した。その後１週間毎に、チアガビンＸＲの用量を、１２ｍｇ／日で最大６０ｍｇ／日まで増加させた。この用量評価期間は、ＭＴＤで１週間の安定な投与後に終了した。ＢＰＩの最悪疼痛又は平均疼痛項目で少なくとも２単位の訪問１からの低下を示し、他のすべてのランダム化規準に適合した被検者は、二重盲検期に参加した。
【００１５】
二重盲検期に参加するための規準に適合した被検者を、二つの治療系列の一つに、等しい人数でランダムに指名した。
【００１６】
系列グループ１：プラシーボ（治療期間Ｉ）：チアガビンＸＲ（治療期間ＩＩ）
系列グループ２：チアガビンＸＲ（治療期間Ｉ）：プラシーボ（治療期間ＩＩ）
二重盲検期は、それぞれ１週間の洗出期間が先行する、２回の等しい長さの治療期間からなっていた。この研究を通して、被検者の疼痛を評価するためにＢＰＩを使用した。
【００１７】
１７人の被検者が、開放ラベル用量評価期間を完結した。そのうち５人には、ランダム化を満たすために十分な疼痛減少（ＢＰＩの最悪疼痛又は平均疼痛項目に於いて３単位）が認められなかった。１人は個人的理由のために辞退した。１１人のランダム化した被検者全員は、この研究の二重盲検期を履行し終えた。
【００１８】
チアガビンＸＲに有利な統計的に有意の差異が、１）最後の２４時間内の疼痛軽減パーセントに於ける変化及び２）最後の２４時間の間に疼痛が睡眠を妨害した程度について観察された（図１参照）。チアガビンＸＲに有利な改良傾向は、計画されたすべてのＢＰＩ変数で観察された。ランダム化された被検者全員は、この研究を完結した。この研究に於いて、チアガビンＸＲは安全であり、糖尿病多発性神経障害を有する患者に於ける疼痛の改善において、堅実な傾向を示した。
【００１９】
チアガビンＸＲに有利な二重盲検期の間の統計的に有意な差異（Ｐ≦０．０５）が、最後の２４時間内に治療が与えた疼痛軽減のパーセント換算の変化及び最後の２４時間の間に疼痛が睡眠を妨害した程度について観察された。チアガビンＸＲに有利な改良は、プラシーボとは統計的に顕著に異ならないけれども、他の予め計画されたＢＰＩ変数すべてにおいて観察された。最も顕著な治療差異は、最後の２４時間内の疼痛が、人々の活動全般、生活の享楽及び気分に関連して妨害した程度に関してＢＰＩ項目で生じた。チアガビンＸＲは、用量評価期間（開放ラベル治療）及び二重盲検期の両方で正の影響を示した。
【図面の簡単な説明】
【図１】
チアガビンＸＲをプラシーボに対して比較する二重盲検研究に於けるＢＰＩ項目及び簡易疼痛調査に於ける変化のリストを示す。ＢＰＩについての等級は、０から１０の範囲であり得る（項目３についての０％から１００％を除く）。この結果は、チアガビンＸＲが、１２個のパラメーターすべてで評価点を改良し、チアガビンＸＲの正の影響が項目３及び１１で統計的に有意であったことを示した。この２個の評価点に於ける平均変化は、正の変化が改良を反映し、負の変化が悪化を反映するように、基線からの改良として示される。
【図２−１】
二重盲検研究の間に尋ねられたＢＰＩ項目のリストである。
【図２−２】
二重盲検研究の間に尋ねられたＢＰＩ項目のリストである。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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