(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の二環式複素環化合物、その互変体、その立体異性体、及びその塩、特に生理学的に混和性である、無機又は有機の酸又は塩基の塩に関し（式中、Ｒａ〜Ｒｃ、Ａ〜Ｅ、及びＸは請求項１に述べるごとく定義される）、有用な薬理学的特性、特にチロシンキナーゼによって伝えられる情報伝達への抑制効果を有する。また、本発明は、疾病、特に腫瘍疾患、肺及び気道の障害を治療するための前記二環式複素環化号物の使用、及びその生成に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式の二環式複素環化合物であって、
【化１】
2004507538.tif 000012
式中、
Ｒａが水素原子又はメチル基を表し、
Ｒｂがフェニル、ベンジル−又は１−フェニルエチル基を表し（ここで、フェニル環は、いずれの場合にも、基Ｒ１〜Ｒ３によって置換され、
Ｒ１及びＲ２は同一であっても、異なっていてもよく、いずれの場合にも、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、
メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、シアノ、ビニル又はエチル基、
アリール、アリールオキシ、アリールメチル又はアリールメトキシ基、
１〜３個のフッ素原子によって置換されたメチル又はメトキシ基を表し、又は
Ｒ１とＲ２とが隣接する炭素原子と結合される場合、Ｒ１はＲ２と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ基を表し、
Ｒ３は水素、フッ素、塩素又は臭素原子を表す）、
Ｒｃが水素原子又はメチル基を表し、
Ｘがシアノ基又は窒素原子によって置換されたメチン基を表し、
Ａが、いずれの場合にも、１又は２個のメチル基又は１個のトリフルオロメチル基によって置換されていてもよい１，１−又は１，２−ビニレン基、
エチニレン基、又は
必要によりメチル又はトリフルオロメチル基によって置換されていてもよい１，３−ブタジエン−１，４−イレン基を表し、
Ｂがアルキレン又は−ＣＯ−アルキレン基（ここで、アルキレン成分は、いずれの場合にも、１〜４個の炭素原子を含み、−ＣＯ−アルキレン基の隣接する基Ａとの結合は、いずれの場合にも、カルボニル基によって生じなければならない）、
−ＣＯ−Ｏ−アルキレン−又は−ＣＯ−ＮＲ４−アルキレン基（ここで、アルキレン成分は、いずれの場合にも、１〜４個の炭素原子を含み、隣接する基Ａとの結合は、いずれの場合にも、カルボニル基によって生じなければならず、
Ｒ４は水素原子又はメチル又はエチル基を表す））、
又はカルボニル基を表し、
Ｃが基Ｒ５によって、又は基Ｒ５及びＣ１−４−アルキル基によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、
Ｒ５はＣ３−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−４−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−４−アルキル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルファニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、モルホリノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル基を表す）、
２個の基Ｒ５によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、Ｒ５は上に定義される通りであり、２個の基Ｒ５は同一であっても、異なっていてもよい）、
メチレン基の２個の水素原子が、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、
ｍは数２、３、４、５又は６を表し、
Ｙは酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はＣ１−４−アルキルイミノ基を表す）、
５−位の水素原子が６−位の水素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、
Ｙは上に定義される通りであり、
ｎは数２、３又は４を表す）を表し、
又は、ＤがＥと一緒になって基Ｒｄを表す場合、１〜４個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい２−オキソ−モルホリン−４−イル基をも表してもよく、
Ｄが−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン基（ここで、アルキレン成分は基Ｅと連結される）、又は
酸素原子（これは基Ｅの窒素原子と連結されていなくてもよい）を表し、
Ｅが２個のＣ１−４−アルキル基によって置換されたアミノ基（ここで、アルキル基は同一であっても、異なっていてもよく、各アルキル成分はＣ１−４−アルコキシ又はジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ基又は４−〜７−員アルキレンイミノ基によって２−位で置換されていてもよいが、いずれの場合にも、上記６−〜７−員アルキレンイミノ基において、メチレン基は酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はＮ−（Ｃ１−４−アルキル）−イミノ基によって４−位で置換されていてもよい）、
必要により１〜４個のメチル基によって置換されていてもよい４−〜７−員アルキレンイミノ基、
必要により１又は２個のメチル基によって置換されていてもよい６−〜７−員アルキレンイミノ基（ここで、いずれの場合にも、４−位のメチレン基は酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はＮ−（Ｃ１−４−アルキル）−イミノ基によって置換される）、
必要により１〜３個のメチル基によって置換されていてもよいイミダゾリル基、
Ｃ５−７−シクロアルキル基（ここで、メチレン基は酸素又は硫黄原子又はスルフィニル、スルホニル又はＮ−（Ｃ１−４−アルキル）−イミノ基によって置換される）を表し、又は
ＤがＥと一緒になって、水素原子、
必要により２−位でヒドロキシ−又はＣ１−４−アルコキシ基によって置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
Ｃ３−７−シクロアルコキシ−又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルコキシ基、
又は基Ｒｄ（ここで、
Ｒｄは２−位でＣ４−７−シクロアルコキシ−又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルコキシ基によって置換されたＣ２−６−アルコキシ基、
Ｃ４−７−シクロアルコキシ−又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ基（ここで、シクロアルキル成分は、いずれの場合にも、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−（Ｃ１−２−アルキル）−ピペラジノ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−２−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−２−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−２−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−２−アルキル、ピペラジノ−Ｃ１−２−アルキル−又は４−（Ｃ１−２−アルキル）−ピペラジノ−Ｃ１−２−アルキル基によって置換され、上記シクロアルキル成分はさらにメチル又はエチル基によって置換されていてもよい）を表す）を表すが、
特に明記しない限り、上述の基の定義において記載されるアリール成分はＲ６によって一置換又は二置換されていてもよいフェニル基を意味し、該置換は同一であっても、異なっていてもよい化合物（ここで、
Ｒ６はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、Ｃ１−２−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１−２−アルコキシ基を表し、又は
２個の基Ｒ６は、隣接する炭素原子と結合される場合、一緒になってＣ３−４−アルキレン、メチレンジオキシ又は１，３−ブタジエン−１，４−イレン基を表す）、及びその互変体、立体異性体及び塩。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式Ｉの二環式複素環化合物であって、式中、
Ｒａが水素原子を表し、
Ｒｂがベンジル又は１−フェニルエチル基又は基Ｒ１及びＲ２によって置換されたフェニル基（ここで、
Ｒ１は水素、フッ素、塩素又はヨウ素原子、メチル、トリフルオロメチル、シアノ又はエチニル基を表し、
Ｒ２は水素又はフッ素原子を表す）を表し、
Ｒｃが水素原子を表し、
Ｘが窒素原子を表し、
Ａが１，２−ビニレンを表し、
ＢがＣ１−４−アルキレン基を表し、
Ｃが基Ｒ５によって、又は基Ｒ５及びＣ１−４−アルキル基によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、
Ｒ５はＣ３−４−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−２−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−４−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−４−アルキル、４−（Ｃ１−２−アルキル）−ピペラジノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−アルキルスルファニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−アルキルスルフィニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−２−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、モルホリノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−又は４−（Ｃ１−２−アルキル）−ピペラジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル基を表す）、
２個の基Ｒ５によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、Ｒ５は上に定義される通りであり、２個の基Ｒ５は同一であっても、異なっていてもよい）、
メチレン基の２個の水素原子が−（ＣＨ２）ｍ、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、
ｍは数２、３、４又は５を表し、
Ｙは酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はＣ１−２−アルキルイミノ基を表す）、
５−位の水素原子が６−位の水素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、
Ｙは上に定義される通りであり、
ｎは数２、３又は４を表す）を表し、
又は、ＤがＥと一緒になって基Ｒｄを表す場合、１又は２個のメチル又はエチル基によって置換されていてもよい２−オキソ−モルホリン−４−イル基をも表してもよく、
Ｄが−Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン基（ここで、アルキレン成分は基Ｅと連結される）を表し、
Ｅがジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、４−メチル−ピペラジノ−又は４−エチル−ピペラジノ基を表し、又は
ＤがＥと一緒になって、水素原子、
メトキシ、エトキシ、２−メトキシ−エトキシ、３−メトキシ−プロピルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ又はテトラヒドロピラニルメトキシ基、
シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ又はシクロヘキシルメトキシ基又は
基Ｒｄ（ここで、
Ｒｄは２−（シクロブチルオキシ）−エトキシ、２−（シクロペンチルオキシ）−エトキシ、２−（シクロプロピルメトキシ）−エトキシ又は２−（シクロブチル−メトキシ）−エトキシ基を表す）を表す化合物、その互変体、立体異性体及び塩。
【請求項３】
請求項１に記載の一般式Ｉの二環式複素環化号物であって、式中、
Ｒａが水素原子を表し、
Ｒｂが１−フェニルエチル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル−又は３−クロロ−４−フルオロフェニル基を表し、
Ｒｃが水素原子を表し、
Ｘが窒素原子を表し、
Ａが１，２−ビニレン基を表し、
Ｂがメチレン基を表し、
Ｃがメトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、シアノメチル又はシアノエチル基によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基、
メチレン基の２個の水素原子が−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＣＨ３−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＣ２Ｈ５−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＣＨ３−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＣ２Ｈ５−ＣＨ２ＣＨ２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基、
５−位の水素原子が６−位の水素原子と一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＣＨ３−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＣ２Ｈ５−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＣＨ３−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＣ２Ｈ５−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＣＨ３−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＣ２Ｈ５−ＣＨ２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基を表し、
又は、ＤがＥと一緒になって基Ｒｄを表す場合、１又は２個のメチル基によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基をも表してもよく、
ＤがＥと一緒になって、水素原子、
メトキシ、エトキシ、２−メトキシ−エトキシ、３−メトキシ−プロピルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ又はテトラヒドロフラニルメトキシ基、
シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ又はシクロペンチルメトキシ基又は
基Ｒｄ（ここで、
Ｒｄは２−（シクロブチルオキシ）−エトキシ、２−（シクロペンチルオキシ）−エトキシ、２−（シクロプロピルメトキシ）−エトキシ又は２−（シクロブチルメトキシ）−エトキシ基を表す）を表す化合物、その互変体、立体異性体及び塩。
【請求項４】
請求項１に記載の一般式Ｉの二環式複素環化号物であって、
式中、
Ｒａが水素原子を表し、
Ｒｂが３−クロロ−４−フルオロフェニル基を表し、
Ｒｃが水素原子を表し、
Ｘが窒素原子を表し、
Ａが１，２−ビニレン基を表し、
Ｂがメチレン基を表し、
Ｃがメトキシメチル又はメトキシエチル基によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基、又は
メチレン基の２個の水素原子が−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基を表し、
ＤがＥと一緒になって、水素原子、メトキシ、又はシクロプロピルメトキシ基を表す化合物、その互変体、立体異性体及び塩。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式Ｉの下記の化合物、その互変体、立体異性体及び塩。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（｛４−［（２−オキソ−１，９−ジオキサ−４−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン及び
（３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（｛４−［２−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−モルホリン−４−イル］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
【請求項６】
無機又は有機の酸又は塩基による請求項１〜５の少なくとも１項に記載の化合物の生理学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜５の少なくとも１項に記載の化合物又は請求項６に記載の生理学的に許容される塩と任意に選択した１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項８】
良性又は悪性腫瘍の治療、気道及び肺の疾病を予防又は治療、ポリープ、消化管、胆管及び胆嚢、及び腎臓及び皮膚の疾病の治療に適している医薬組成物を調製するための請求項１〜６の少なくとも１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項７に記載の医薬組成物を調製する方法であって、請求項１〜６の少なくとも１項に記載の化合物を非化学的方法によって１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする前記方法。
【請求項１０】
請求項１〜６に記載の一般式Ｉの化合物を調製する方法であって、
ａ）必要により反応混合物の形態であってもよい下記一般式の化合物であって、
【化２】
2004507538.tif 000013
式中、
ＲａからＲｃ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＸが請求項１〜５に定義される通りであり、
Ｚ１が脱離基である化合物を下記一般式の化合物であって、
【化３】
2004507538.tif 000014
式中、
Ｃが請求項１〜５に定義される通りである化合物と反応させ、又は
ｂ）必要により反応混合物の形態であってもよい下記一般式の化合物であって、
【化４】
2004507538.tif 000015
式中、
ＲａからＲｃ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＸが請求項１〜５に定義される通りであり、Ｃ’が環化によって基Ｃに変換できる対応する置換Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ又はＮ−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ基を表す化合物を、環化し、
必要に応じて、上記反応で使用される任意の保護基を再度切断し、及び／又は
必要に応じて、こうして得られる一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分離し、及び／又は
こうして得られる一般式Ｉの化合物をその塩、特に医薬用途のために、生理学的に許容されるその塩に変換することを特徴とする前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は下記一般式の二環式複素環化合物、その互変体、立体異性体及び塩、特に有用な薬理学的特性、特にチロシンキナーゼによって媒介される情報伝達抑制作用を有する、無機又は有機の酸又は塩基による生理学的に許容されるその塩、疾病、特に腫瘍性疾病、肺及び気管の疾病の治療のためのその使用、及びその調製に関する。
【０００２】
【化５】
2004507538.tif 000002
【０００３】
上記一般式Ｉにおいて、
Ｒａは水素原子又はメチル基を表し、
Ｒｂはフェニル、ベンジル−又は１−フェニルエチル基を表し（ここで、フェニル環は、いずれの場合にも、基Ｒ１〜Ｒ３によって置換され、
Ｒ１及びＲ２は同一であっても、異なっていてもよく、いずれの場合にも、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、
メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、シアノ、ビニル又はエチニル基、
アリール、アリールオキシ、アルールメチル又はアリールメトキシ基、
１〜３個のフッ素原子によって置換されたメチル又はメトキシ基を表し、又は
Ｒ１とＲ２とが隣接する炭素原子と結合する場合、Ｒ１はＲ２と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ基を表し、
Ｒ３は水素、フッ素、塩素又は臭素原子を表す）、
Ｒｃは水素原子又はメチル基を表し、
Ｘはシアノ基又は窒素原子によって置換されたメチン基を表し、
Ａは、いずれの場合にも、１又は２個のメチル基又は１個のトリフルオロメチル基によって置換されていてもよい１，１−又は１，２−ビニレン基、
エチニレン基又は
必要によりメチル又はトリフルオロメチル基によって置換されていてもよい１，３−ブタジエン−１，４−イレン基を表し、
Ｂはアルキレン又は−ＣＯ−アルキレン基（ここで、アルキレン成分は、いずれの場合にも、１〜４個の炭素原子を含み、−ＣＯ−アルキレン基の隣接する基Ａとの結合は、いずれの場合にも、カルボニル基によって生じなければならない）、
−ＣＯ−Ｏ−アルキレン−又は−ＣＯ−ＮＲ４−アルキレン基（ここで、アルキレン成分は、いずれの場合にも、１〜４個の炭素原子を含み、隣接する基Ａとの結合は、いずれの場合にも、カルボニル基によって生じなければならず、
Ｒ４は水素原子又はメチル又はエチル基を表す）、
又はカルボニル基を表し、
Ｃは基Ｒ５によって、又は基Ｒ５及びＣ１−４−アルキル基によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、
Ｒ５はＣ３−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−４−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−４−アルキル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルファニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、モルホリノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル基を表す）、
２個の基Ｒ５によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、Ｒ５は上に定義される通りであり、２個の基Ｒ５は同一であっても、異なっていてもよい）、
メチレン基の２個の水素原子が、必要により１又は２個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、
ｍは数２、３、４、５又は６を表し、
Ｙは酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はＣ１−４−アルキルイミノ基を表す）、
５−位の水素原子が６−位の水素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、
Ｙは上に定義される通りであり、
ｎは数２、３又は４を表す）を表し、
又は、ＤがＥと一緒になって基Ｒｄを表す場合、１〜４個のＣ１−２−アルキル基によって置換されていてもよい２−オキソ−モルホリン−４−イル基をも表してもよく、
Ｄは−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン基（ここで、アルキレン成分は基Ｅと連結される）、又は
酸素原子（これは基Ｅの窒素原子と連結されていなくてもよい）を表し、
Ｅは２個のＣ１−４−アルキル基によって置換されたアミノ基（ここで、アルキル基は同一であっても、異なっていてもよく、各アルキル成分はＣ１−４−アルコキシ又はジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ基又は４−〜７−員アルキレンイミノ基によって２−位で置換されていてもよいが、上記６−〜７−員アルキレンイミノ基において、いずれの場合にも、メチレン基は酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はＮ−（Ｃ１−４−アルキル）−イミノ基によって４−位で置換されていてもよい）、
必要により１〜４個のメチル基によって置換されていてもよい４−〜７−員アルキレンイミノ基、
必要により１又は２個のメチル基によって置換されていてもよい６−〜７−員アルキレンイミノ基（ここで、いずれの場合にも、４−位のメチレン基は酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はＮ−（Ｃ１−４−アルキル）−イミノ基によって置換される）、
必要により１〜３個のメチル基によって置換されていてもよいイミダゾリル基、
メチレン基が酸素又は硫黄原子又はスルフィニル、スルホニル又はＮ−（Ｃ１−４−アルキル）−イミノ基によって置換されたＣ５−７−シクロアルキル基を表し、又は
ＤはＥと一緒になって、水素原子、
必要により２−位でヒドロキシ−又はＣ１−４−アルコキシ基によって置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
Ｃ３−７−シクロアルコキシ−又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルコキシ基、
又は基Ｒｄ（ここで、
Ｒｄは２−位でＣ４−７−シクロアルコキシ−又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルコキシ基によって置換されたＣ２−６−アルコキシ基、
Ｃ４−７−シクロアルコキシ−又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ基を表し、シクロアルキル成分は、いずれの場合にも、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−（Ｃ１−２−アルキル）−ピペラジノ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−２−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−２−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−２−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−２−アルキル、ピペラジノ−Ｃ１−２−アルキル−又は４−（Ｃ１−２−アルキル）−ピペラジノ−Ｃ１−２−アルキル基によって置換され、上記シクロアルキル成分は、さらにメチル又はエチル基によって置換されていてもよい）を表すが、
特に明記しない限り、上述の基の定義において記載されるアリール成分はＲ６によって一置換又は二置換されていてもよいフェニル基を意味する（ここで、該置換基は同一であっても、異なっていてもよく、
Ｒ６はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、Ｃ１−２−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１−２−アルコキシ基を表し、又は
２個の基Ｒ６は、隣接する炭素原子と結合する場合、一緒になってＣ３−４−アルキレン、メチレンジオキシ又は１，３−ブタジエン−１，４−イレン基を表す）。
【０００４】
上記一般式Ｉの好ましい化合物は、式中、
Ｒａが水素原子を表し、
Ｒｂがベンジル又は１−フェニルエチル基又は基Ｒ１及びＲ２によって置換されたフェニル基を表し（ここで、
Ｒ１は水素、フッ素、塩素又は臭素原子、メチル、トリフルオロメチル、シアノ又はエチニル基を表し、
Ｒ２は水素又はフッ素原子を表す）、
Ｒｃが水素原子を表し、
Ｘが窒素原子を表し、
Ａが１，２−ビニレンを表し、
ＢがＣ１−４−アルキレン基を表し、
Ｃが基Ｒ５によって、又は基Ｒ５及びＣ１−４−アルキル基によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、
Ｒ５はＣ３−４−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−２−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−４−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−４−アルキル、４−（Ｃ１−２−アルキル）−ピペラジノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−アルキルスルファニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−アルキルスルフィニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−２−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−２−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、モルホリノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル又は４−（Ｃ１−２−アルキル）−ピペラジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル基を表す）、
２個の基Ｒ５によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、Ｒ５は上に定義される通りであり、２個の基Ｒ５は同一であっても、異なっていてもよい）、
メチレン基の２個の水素原子が−（ＣＨ２）ｍ、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２−又は、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、
ｍは数２、３、４又は５を表し、
Ｙは酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はＣ１−２−アルキルイミノ基を表す）、
５−位の水素原子が６−位の水素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基（ここで、
Ｙは上に定義される通りであり、
ｎは数２、３又は４を表す）を表し、
又は、ＤがＥと一緒になって基Ｒｄを表す場合、１又は２個のメチル又はエチル基によって置換されていてもよい２−オキソ−モルホリン−４−イル基をも表してもよく、
Ｄが−Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン基（ここで、アルキレン成分は基Ｅと連結される）を表し、
Ｅがジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、４−メチル−ピペラジノ−又は４−エチル−ピペラジノ基を表し、又は
ＤがＥと一緒になって、水素原子、
メトキシ、エトキシ、２−メトキシ−エトキシ、３−メトキシ−プロピルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ又はテトラヒドロピラニルメトキシ基、
シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ又はシクロヘキシルメトキシ基又は
基Ｒｄ（ここで、
Ｒｄは２−（シクロブチルオキシ）−エトキシ、２−（シクロペンチルオキシ）−エトキシ、２−（シクロプロピルメトキシ）−エトキシ又は２−（シクロブチル−メトキシ）−エトキシ基を表す）を表す化合物、その互変体、立体異性体及び塩である。
【０００５】
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は、式中、
Ｒａが水素原子を表し、
Ｒｂが１−フェニルエチル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル−又は３−クロロ−４−フルオロフェニル基を表し、
Ｒｃが水素原子を表し、
Ｘが窒素原子を表し、
Ａが１，２−ビニレン基を表し、
Ｂがメチレン基を表し、
Ｃがメトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、シアノメチル又はシアノエチル基によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基、
メチレン基の２個の水素原子が−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＣＨ３−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＣ２Ｈ５−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＣＨ３−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＣ２Ｈ５−ＣＨ２ＣＨ２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基、
５−位の水素原子が６−位の水素原子と一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＣＨ３−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＣ２Ｈ５−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＣＨ３−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＣ２Ｈ５−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＣＨ３−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＣ２Ｈ５−ＣＨ２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基を表し、
又は、ＤがＥと一緒になって基Ｒｄを表す場合、１又は２個のメチル基によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基をも表してもよく、
ＤがＥと一緒になって、水素原子、
メトキシ、エトキシ、２−メトキシ−エトキシ、３−メトキシ−プロピルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ又はテトラヒドロフラニルメトキシ基、
シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ又はシクロペンチルメトキシ基又は
基Ｒｄ（ここで、
Ｒｄは２−（シクロブチルオキシ）−エトキシ、２−（シクロペンチルオキシ）−エトキシ、２−（シクロプロピルメトキシ）−エトキシ又は２−（シクロブチルメトキシ）−エトキシ基を表す）を表す化合物、その互変体、立体異性体及び塩である。
【０００６】
上記一般式Ｉの最も特に好ましい化合物は、式中、
Ｒａが水素原子を表し、
Ｒｂが３−クロロ−４−フルオロフェニル基を表し、
Ｒｃが水素原子を表し、
Ｘが窒素原子を表し、
Ａが１，２−ビニレン基を表し、
Ｂがメチレン基を表し、
Ｃがメトキシメチル又はメトキシエチル基によって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基、又は
メチレン基の２個の水素原子が−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ブリッジによって置換された２−オキソ−モルホリン−４−イル基を表し、
ＤがＥと一緒になって、水素原子、メトキシ、又はシクロプロピルメトキシ基を表す化合物、その互変体、立体異性体及び塩である。
【０００７】
上記一般式Ｉの下記の特に好ましい化合物、その互変体、立体異性体及び塩は一例として記載される：
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（２−オキソ−１，９−ジオキサ−４−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン及び
（３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（｛４−［２−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−モルホリン−４−イル］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン。
【０００８】
一般式Ｉの化合物は、例えば、以下の方法によって調製してもよい。
ａ）必要により混合物の形態であってもよい下記一般式の化合物であって、
【０００９】
【化６】
2004507538.tif 000003
式中、
Ｒａ〜Ｒｃ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＸが上に定義される通りであり、Ｚ１がハロゲン原子、例えば塩素又は臭素原子、又はヒドロキシ基のような脱離基を表す化合物を下記一般式の化合物であって、
【００１０】
【化７】
Ｈ − Ｃ　　　 ，（ＩＩＩ）
式中、
Ｃが上に定義される通りである化合物と反応させる。
該反応は、必要によりアセトニトリル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で行ってもよく、必要により無機又は有機塩基の存在下で行ってもよく、必要により活性化剤の存在下で行ってもよく、便宜上、−５０〜１５０℃の温度で、好ましくは−２０〜１００℃の温度で行われる。
一般式ＩＩの化合物（ここで、Ｚ１は脱離基を表す）による反応は、必要により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で行ってもよく、便宜上、トリエチルアミン又はＮ−エチル−ジイソプロピルアミンのような三級有機塩基の存在下で（ここで、これらの有機塩基は溶媒として同時に役立つ場合がある）、又は炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような無機塩基の存在下で、便宜上、−５０〜１５０℃の温度で、好ましくは−２０〜１００℃の温度で行われる。
一般式ＩＩの化合物（ここで、Ｚ１はヒドロキシ基を表す）による反応は、好ましくは活性化剤の存在下で、例えば塩化チオニル又は三塩化リンの存在下で、便宜上、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホランのような溶媒下で行われ、必要によりヨウ化ナトリウムのような反応促進剤の存在下で行ってもよく、−５０〜１５０℃の温度で、好ましくは−２０〜１００℃の温度で行われる。
【００１１】
ｂ）必要により混合物の形態であってもよい下記一般式の化合物であって、
【００１２】
【化８】
2004507538.tif 000004
式中、
Ｒａ〜Ｒｃ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＸは上に定義される通りであり、Ｃ’は環化によりＣ基に変換できる対応する置換Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ又はＮ−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ基を表す化合物を環化する。
反応は、必要により塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で行ってもよく、便宜上、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸又は硫酸のような無水酸（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ａｃｉｄ）の存在下又は脱水剤の存在下で、例えばイソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、−２０〜２００℃の温度で、好ましくは−１０〜１６０℃の温度で行われる。
【００１３】
上述の反応において、ヒドロキシ、カルボキシ又はイミノ基のような任意の反応基の存在は、反応の際に、反応後に再び切断される従来の保護基によって保護されてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
カルボキシ基の保護基はトリメチルシリル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
イミノ基の保護基はホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は２，４−ジエトキシベンジル基であってもよい。
【００１４】
その後、使用される任意の保護基は、必要により、例えば水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で加水分解により切断されてもよく、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下又は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下で、又は非プロトン的に、例えばヨードトリメチルシランの存在下で、０〜１２０℃の温度で、好ましくは１０〜１００℃の温度で加水分解により切断される。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば水素化分解的、例えばパラジウム／炭のような触媒の存在下で、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような好適な溶媒中で水素により切断され、必要により塩酸のような酸の付加により切断されてもよく、０〜１００℃の温度で、好ましくは２０〜６０℃の周囲温度で、１〜７ｂａｒ、好ましくは３〜５ｂａｒの水素圧で切断される。しかし、２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中で、アニソールの存在下で切断される。
【００１５】
ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で処理することにより、又はヨードトリメチルシランで処理することにより切断され、必要により塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用いてもよい。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは塩酸のような酸で処理することにより切断され、必要により酢酸のような溶媒の存在下で行ってもよく、５０〜１２０℃の温度で処理することにより切断され、又は水酸化ナトリウム溶液で処理することにより切断され、必要によりテトラヒドロフランのような溶媒の存在下で行ってもよく、０〜５０℃の温度で処理することにより切断される。
さらに、得られた一般式Ｉの化合物は、上述のごとく、その鏡像異性体及び／又はジアステレオマーに分離されてもよい。このように、例えば、シス／トランス混合物はそのシス及びトランス異性体に分離されてもよく、少なくとも１つの光学活性炭素原子を有する化合物はその鏡像異性体に分離されてもよい。
このように、例えば、シス／トランス混合物はクロマトグラフィーによりそのシス及びトランス異性体に分離されてもよく、ラセミ体として存在する得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られた方法（例えば、Ａｌｌｉｎｇｅｒ Ｎ． Ｌ．及びＥｌｉｅｌ Ｅ． Ｌ．の”Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｖｏｌ． ６， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９７１）によりその光学的対掌体（ｏｐｔｉｃａｌ ａｎｔｉｐｏｄｅｓ）に分離されてもよく、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物は、それ自体知られた方法を用いて、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によりその物理的−化学的相違に基づいてそのジアステレオマーに分離されてもよく、これらの化合物がラセミ体で得られる場合、続いて上記の通りに光学異性体に分離されてもよい。
【００１６】
鏡像異性体は、好ましくはキラル相のカラム分離によって、又は光学活性溶媒から再結晶によって、又は例えばラセミ化合物、特に酸及びその活性誘導体又はそのアルコールによるエステル又はアミドのような塩又は誘導体を形成する光学活性物質と反応させることによって分離され、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマーの混合物を、例えば溶解度の相違に基づいて分離し、遊離した対掌体は、好適な薬剤の作用によって純粋なジアステレオマーの塩又は誘導体から遊離されてもよい。一般的な使用において光学的に活性な酸は、例えばＤ−及びＬ−型の酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学的に活性なアルコールは、例えば（＋）又は（−）−メントールであってもよく、アミドにおける光学的に活性なアシル基は、例えば（＋）又は（−）−メンチルオキシカルボニルであってもよい。
さらに、式Ｉの化合物はその塩に、特に医薬的な用途のために無機又は有機酸によって生理学的に許容される塩に変換されてもよい。この目的のために使用してもよい酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
出発物質として使用される一般式ＩＩからＩＶの化合物は場合によっては文献から公知であり、又は文献から公知の方法によって得られる場合がある（実施例ＩからＶＩＩを参照のこと）。
【００１７】
既に上記で記載したように、本発明の一般式Ｉの化合物及び生理学的に許容されるその塩は、有用な薬理学的特性、特に上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）によって媒介される情報伝達抑制作用を有し、これは、例えばリガンド結合、受容体二量化又はチロシンキナーゼ自身を抑制することによって達成されてもよい。また、下流に位置する成分への情報伝達がブロックされることも可能である。
新規化合物の生物学的特性は下記の通り研究された。
ＥＧＦ−Ｒ−媒介情報伝達の抑制は、例えばヒトのＥＧＦ−Ｒを発現する細胞によって、及び残存及び増殖がＥＧＦ又はＴＧＦ−αによる刺激に依存する細胞によって示されることができる。遺伝子組換えが行われて機能的なヒトのＥＧＦ−Ｒを発現するインターロイキン−３（ＩＬ−３）に依存するマウス由来の細胞株がここで使用された。従って、Ｆ／Ｌ−ＨＥＲｃとして知られるこれらの細胞の増殖をマウスＩＬ−３又はＥＧＦによって刺激することができる（ｖｏｎ Ｒｕｄｅｎ， Ｔ．らのＥＭＢＯ Ｊ． ７， ２７４９−２７５６ （１９８８）及びＰｉｅｒｃｅ， Ｊ． Ｈ．らのＳｃｉｅｎｃｅ ２３９， ６２８−６３１ （１９８８）を参照のこと）。
【００１８】
Ｆ／Ｌ−ＨＥＲｃ細胞で使用される出発物質は細胞株ＦＤＣ−Ｐ１であり、その産生はＤｅｘｔｅｒ， Ｔ． Ｍ．らのＪ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １５２， １０３６−１０４７ （１９８０）に記載されている。しかし、あるいは、その他の増殖因子依存細胞も使用してもよい（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ， Ｊ． Ｈ．らのＳｃｉｅｎｃｅ ２３９， ６２８−６３１ （１９８８）， Ｓｈｉｂｕｙａ， Ｈ．らのＣｅｌｌ ７０， ５７−６７ （１９９２）及びＡｌｅｘａｎｄｅｒ， Ｗ． Ｓ．らのＥＭＢＯ Ｊ． １０， ３６８３−３６９１ （１９９１）を参照のこと）。ヒトのＥＧＦ−Ｒ ｃＤＮＡの発現について（Ｕｌｌｒｉｃｈ， Ａ．らのＮａｔｕｒｅ ３０９， ４１８−４２５ （１９８４）を参照のこと）、ＥＧＦ−Ｒ ｃＤＮＡの発現のためにレトロウイルスベクターＬＸＳＮ（Ｍｉｌｌｅｒ， Ａ． Ｄ．らのＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ７， ９８０−９９０ （１９８９）を参照のこと）を用い、パッケージング細胞として系統ＧＰ＋Ｅ８６（Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ， Ｄ．らのＪ． Ｖｉｒｏｌ． ６２， １１２０−１１２４ （１９８８）を参照のこと）を用いた以外は、ｖｏｎ Ｒｕｄｅｎ， Ｔ．らのＥＭＢＯ Ｊ． ７， ２７４９−２７５６ （１９８８）に記載されるように組換えレトロウイルスを使用した。
【００１９】
テストは以下の通りに行った。
Ｆ／Ｌ−ＨＥＲｃ細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、２ｍＭのグルタミン（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）、標準抗生物質及び２０ｎｇ／ｍｌのヒトのＥＧＦ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を追加したＲＰＭＩ／１６４０培地（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）中で、３７℃及び５％のＣＯ２で培養した。本発明の化合物の抑制活性を調べるために、１．５×１０４細胞／ウエルを３通りに、９６ウエル皿で、上記培地（２００μｌ）中で培養し、細胞の増殖をＥＧＦ（２０ｎｇ／ｍｌ）又はマウスのＩＬ−３で刺激した。使用したＩＬ−３を細胞株Ｘ６３／０ ｍＩＬ−３の培養上清から得た（Ｋａｒａｓｕｙａｍａ， Ｈ．らのＥｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １８， ９７−１０４ （１９８８）を参照のこと）。本発明の化合物を１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、種々の希釈で培地に加え、最大ＤＭＳＯ濃度は１％であった。培地を４８時間３７℃でインキュベートした。
本発明の化合物の抑制活性を決定するために、相対細胞数をＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ９６ＴＭ　Ａｑｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてＯ．Ｄ．単位で測定した。相体細胞数をコントロール（抑制剤のないＦ／ＬＨＥＲｃ細胞）のパーセンテージとして計算し、細胞の増殖を５０％（ＩＣ５０）抑制する活性物質の濃度をそれから求めた。下記の結果を得た。
【００２０】
【表１】
2004507538.tif 000005
このように、本発明の一般式Ｉの化合物は、ヒトのＥＧＦ受容体の実施例によって示されるように、チロシンキナーゼによる情報伝達を抑制し、従って、チロシンキナーゼの機能亢進によって生じる病態生理学的なプロセスを治療するのに有用である。これらは、例えば良性又は悪性腫瘍、特に上皮及び神経上皮由来の腫瘍、血管内皮細胞の転移及び異常増殖である（ネオ血管形成（ｎｅｏａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ））。
また、本発明の化合物は、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α１−アンチトリプシン欠乏症、又は咳、肺気腫、肺線維症及び反応性亢進気道のような気道の炎症性疾患において、チロシンキナーゼの刺激によって生じる粘液の増加又は変化した産生を伴う気道及び肺の疾病を予防及び治療するのに有用である。
また、本発明の化合物は、例えば、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び消化管の潰瘍のような慢性炎症性変化において見られるような、又はメネトリエ病（Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、分泌性アデノーマ及びタンパク質損失症候群（ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｏｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）のような増加した分泌と関連する消化管の疾病において生じるような、チロシンキナーゼの乱れた活性と関連する消化管及び胆管及び胆嚢の疾病を治療するのに適し、
また、鼻ポリープ及び例えば、大腸の絨毛又は腺腫性ポリープのような種々の起源の消化管のポリープ、さらに家族性結腸ポリポーシスのポリープ、ガードナー症候群（Ｇａｒｄｎｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の腸内ポリープ、ポイツ・ジェガース症候群の消化管全体にわたるポリープ、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深部嚢胞性大腸炎（ｃｏｌｉｔｉｓ ｃｙｓｔｉｃａ ｐｒｏｆｕｎｄａ）及び腸壁嚢胞状気腫を治療するのに適している。
【００２１】
さらに、一般式Ｉの化合物及び生理学的に許容されるその塩は腎臓疾患の治療に使用してもよく、特に嚢胞腎におけるような嚢胞変化を治療するために使用してもよく、起源において固有であってもよく、例えば結節硬化のような症候群、フォンヒッペルリンドウ（ｖｏｎ−Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ）症候群、ネフロン癆（ｎｅｐｈｒｏｎｏｐｈｔｈｉｓｉｓ）及び海綿状腎臓及び例えば、上皮性過剰増殖（乾癬）、炎症性プロセス、免疫システムの疾病、造血細胞の過剰増殖等のようなチロシンキナーゼの異常な作用によって生じるその他の疾病において生じる腎臓嚢胞を治療するために、使用してもよい。
その生物学的特性のために、本発明の化合物はそれら自身で使用してもよく、又は例えば、腫瘍治療においてその他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて使用してもよく、単独療法又はその他の抗腫瘍治療薬と組み合わせて、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド）、有糸分裂阻害剤（例えば、ビンブラスチン）、核酸と相互作用する化合物（例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン）、ホルモン拮抗薬（例えば、タモキシフェン）、代謝プロセスの阻害剤（例えば、５−ＦＵ等）、サイトカイン（例えば、インターフェロン）、抗体等と組み合わせて使用してもよい。気道疾患の治療のために、これらの化合物はそれら自身で使用してもよく、又は分泌性（ｓｅｃｒｅｔｏｌｙｔｉｃ）、気管支の（ｂｒｏｎｃｈｏｌｙｔｉｃ）及び／又は抗炎症性活性を有する物質のような気道のその他の治療薬と組み合わせて使用してもよい。また、消化管の領域における疾患の治療のために、これらの化合物はそれら自身で投与してもよく、又は運動性又は分泌に影響を及ぼす物質又は抗炎症性物質と組み合わせて投与してもよい。これらの組み合わせは、同時に、又は逐次的に投与してもよい。
【００２２】
これらの化合物はそれら自身で、又はその他の活性物質と組み合わせて、静脈内、皮下、筋肉、腎臓内、腹腔内又は鼻腔内経路によって、吸入又は経皮的又は経口的に投与してもよいが、エアロゾル製剤は吸入に特に適している。
医薬用途のために、本発明の化合物は一般に温血脊椎動物、特にヒトに、体重の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１５ｍｇ／ｋｇの投与量で使用される。投与のために、それらは１種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬質脂肪のような脂肪質の物質又はそれらの好適な混合物と、単純又は被覆錠剤、カプセル、散剤、懸濁液、溶液、スプレー剤又は坐剤のような通常のガレヌス製剤において処方してもよい。
以下の実施例は、本発明を説明することを目的とし、本発明を限定するものではない。
【００２３】
出発化合物の調製：
実施例Ｉ
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
１．３４ｍｌのオキサリルクロリドを３０ｍｌの塩化メチレン中の１．２９ｇのブロモクロトン酸にピペットで移し、次いでさらに６５μｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加する。反応混合物を約４５分間周囲温度で気体の発生がなくなるまで撹拌し、次いで蒸発させて乾燥する。粗製ブロモクロトン酸クロリドを１５ｍｌの塩化メチレンに溶解し、氷浴で冷却しながら５分以内に２．００ｇの６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン及び２．９１ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを含む６０ｍｌのテトラヒドロフラン溶液に滴下して加える。反応混合物を氷浴で冷却しながら４５分間撹拌し、次いで２時間周囲温度で撹拌する。次いで、１．８０ｇのエチル（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルアミノ）−アセテートを含む５ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を加える。反応混合物を約４０時間６０℃で加熱する。後処理のために、反応混合物を蒸発させる。フラスコの残留物を２００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、５％のクエン酸溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、約１００ｍｌに濃縮する。濃縮物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（１００：０〜７０：３０）を用い、シリカゲルカラムにより色層分析する。標記化合物は一部が既に環化した生成物を含み、茶色がかったフォームとして得られる。
収量：１．１０ｇ（理論の３２％）
Ｒｆ値：０．４２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ６１４， ６１６ ［Ｍ−Ｈ］−
【００２４】
以下の化合物は実施例Ｉと同様にして得られる。
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イル）メチル］−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ６４０， ６４２ ［Ｍ−Ｈ］−
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．３０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ２０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６１６， ６１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００２５】
実施例ＩＩ
６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
３６．０２ｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−６−ニトロ−キナゾリンを１０８０ｍｌのエタノール、１４４ｍｌの氷酢酸及び３６０ｍｌの水の混合物に懸濁し、還流すると溶液となる。次いで、２０．７０ｇの鉄粉をバッチ毎に注意深く加える。３０分後、反応は完了し、反応混合物を蒸発させて乾燥する。残留物を１２００ｍｌの塩化メチレン／メタノール（９：１）に溶解し、３３％のアンモニア溶液でアルカリ性にする。鉄スラリーを高速濾過器により吸引濾過し、５００ｍｌの塩化メチレン／メタノール（９：１）で洗浄する。茶色の濾液をシリカゲルパッケージにより濾過し、合計２０００ｍｌの塩化メチレン／メタノール（９：１）で洗浄し、蒸発させる。フラスコの残留物を１４０ｍｌのジエチルエーテルで懸濁し、吸引濾過し、風乾する。
収量：２９．７０ｇ（理論の８９％）
融点：２０８℃
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ３５９， ３６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００２６】
実施例ＩＩＩ
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−６−ニトロ−キナゾリン
２９．３６ｇのシクロプロピルメタノールを３１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、氷浴で約１０℃に冷却する。次いで、温度を１５℃未満に保持して４１．５８ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドをバッチ毎に添加する。次いで、反応混合物をさらに３０分間１０℃で撹拌し、その後３１．１９ｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリンを再度温度が１５℃を超えないようにしてバッチ毎に添加する。深紅の反応混合物を１５℃でさらに１時間撹拌する。後処理のために、混合物を２．５ｌの水に注ぎ、２Ｎ塩酸で中和する。生成した黄色がかった沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥棚に入れて５０℃で乾燥する。
収量：３６．０２ｇ（理論の１００％）
融点：２０４℃
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ３８９， ３９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００２７】
実施例ＩＶ
エチル（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルアミノ）−アセテート
実施例Ｖで得られるエチル［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパ−１−イル）−アミノ］−アセテートを含むエタノール粗製生成溶液を２０ｍｌの無水エタノールと混合し、さらに約４時間周囲温度で計算量の水素が吸収されるまで、触媒として５００ｍｇのパラジウム（活性炭の１０％）の存在下で水素化する。後処理のために、触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させて、無色の粘性油を残す。
収量：１．９０ｇ（理論の８８％）
Ｒｆ値：０．４８（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ １９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００２８】
以下の化合物は実施例ＩＶと同様にして得られる。
（１）（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ブチルアミノ）−酢酸
（水素化はメタノール／水 ＝ １０：１の混合物で行われる。）
Ｒｆ値：０．８０（既成の逆層ＴＬＣプレート（Ｅ． Ｍｅｒｃｋ）、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 ＝ ５０：５０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ １７６ ［Ｍ−Ｈ］−
（２）エチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルアミノ）−アセテート
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ ＝ １９１ ［Ｍ］＋
【００２９】
実施例Ｖ
エチル［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−アミノ］−アセテート
２．２０ｇのエチルＮ−ベンジルアミノ−アセテート及び１．００ｇの（Ｒ）（−）−２−（メトキシメチル）−オキシラン（Ｆｌｕｋａ）を含む１０ｍｌの無水エタノールの混合物をアルゴン雰囲気下で週末の間放置する。さらに精製することなく、得られる粗製生成溶液をさらに反応させる。
Ｒｆ値：０．５７（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ＝ １：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ２８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３０】
以下の化合物は実施例Ｖと同様にして得られる。
（１）［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ブチル）−アミノ］−酢酸
（反応はＮ−ベンジルグリシンを含む１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で行われる。）
Ｒｆ値：０．５７（既成の逆層ＴＬＣプレート（Ｅ． Ｍｅｒｃｋ）、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 ＝ ５０：５０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ２６６ ［Ｍ−Ｈ］−
（２）エチル［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−アミノ］−アセテート
Ｒｆ値：０．５７（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ＝ １：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ２８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３１】
実施例ＶＩ
エチル（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミノ］−アセテート
５．３０ｇのグリシンエチルエステルヒドロクロリドを１０ｍｌの飽和炭酸カリウム溶液に溶解する。次いで、１０ｇの固体炭酸カリウムを氷浴で冷却しながら添加する。生成物を数回ジエチルエーテル抽出する。混合したエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。グリシンエチルエステルを４．２０ｇの１，６−ジオキサ−スピロ［２．５］オクタンと一緒に２０ｍｌの無水エタノールに溶解し、９０℃で約６時間、Ｒｏｔｈボンベで加熱する。周囲温度に冷却した後、反応混合物を蒸発させる。さらに精製することなく、黄色がかった油状粗製生成物をさらに反応させる。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ２４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３２】
実施例ＶＩＩ
メチル（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ブチルアミノ）−アセテートヒドロクロリド
１１．９４ｍｌの塩化チオニルを、２０分以内に、５．８０ｇの（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ブチルアミノ）−酢酸を含む２００ｍｌのメタノール懸濁液に、氷浴で冷却しながら滴下して加える。反応混合物は一晩で周囲温度に達する。後処理のために、濁った溶液を蒸発させて乾燥する。残留物を１００ｍｌの一定量のメタノールで数回撹拌し、次いでロータリーエバポレータを用いて減圧して蒸留した。さらに精製することなく、粘性粗製精製物をさらに反応させる。
収量：８．７０ｇ
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ １９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３３】
目的化合物の調製：
実施例１
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
９５０ｍｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン及び１９５μｌのメタンスルホン酸を含む１０ｍｌのアセトニトリルを約４時間還流する。後処理のために、反応混合物を氷水の浴で冷却し、７５ｍｌの酢酸エチル及び２５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、１０分間勢いよく撹拌する。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧して蒸留し、茶色がかったフォームを残す。
収量：６１０ｍｇ（理論の６９％）
Ｒｆ値：０．５５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７０， ５７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３４】
以下の化合物は実施例１と同様にして得られる。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（２−オキソ−１，９−ジオキサ−４−アザ−スピロ［５，５］ウンデカ−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．５３（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ １５：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ５９４， ５９６ ［Ｍ−Ｈ］−
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．５３（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ５６８， ５７０ ［Ｍ−Ｈ］−
【００３５】
実施例２
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（｛４−［２−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−モルホリン−４−イル］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
１．６８ｍｌのオキサリルクロリドを５０ｍｌの塩化メチレン中の１．６１ｇのブロモクロトン酸にピペットで移し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをもう一滴添加する。反応混合物を約１時間周囲温度で気体の発生がなくなるまで撹拌し、次いで蒸発させて乾燥する。粗製ブロモクロトン酸クロリドを２０ｍｌの塩化メチレンに溶解し、氷浴で冷却しながら、５分以内に２．５０ｇの６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン及び１２．１４ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを含む７５ｍｌのテトラヒドロフラン溶液に滴下して加える。反応混合物を氷浴で冷却しながら１時間撹拌し、次いでさらに２時間周囲温度で撹拌する。８．２０ｇのメチル（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ブチルアミノ）−アセテートヒドロクロリドを含む１５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を一気に加える。反応混合物を２４時間７５℃で撹拌する。後処理のために、反応混合物を蒸発させて乾燥し、フラスコの残留物を２５０ｍｌの酢酸エチルと２０００ｍｌの５％クエン酸溶液で分割する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。溶離剤として酢酸エチルを用い、シリカゲルカラムにより、粗製生成物をクロマトグラフィーで精製する。環化した生成物は、ベージュ色の固体として得られる。
収量：８２５ｍｇ（理論の２０％）
Ｒｆ値：０．３８（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ ＝ ５８２， ５８４ ［Ｍ−Ｈ］−
【００３６】
以下の化合物は、前述の実施例及びその他の文献から公知の方法と同様にして調製できる。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
（３） ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［２−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−モルホリン−４−イル］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−キナゾリン
（４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（｛４−［３−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−モルホリン−４−イル］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
（５） ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（２−オキソ−１，９−ジオキサ−４−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン
（６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（２−オキソ−ペルヒドロ−シクロペンタ［１，４］オキサジン−４−イル）−１−オキサ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン
（７） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５−オキソ−ペルヒドロ−２，４−ジオキサ−７−アザ−インデン−７−イル）−１−オキサ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン
【００３７】
実施例３
７５ｍｇの活性物質を含む被覆錠剤
１つの錠剤コアは以下を含む。
2004507538.tif 000006
調製：
活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径１３ｍｍのブランクを錠剤成形機で生成し、次いで適した機器を用いて、これらを１．５ｍｍのメッシュサイズを有する篩にすり込み、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この粒状物を錠剤成形機で圧縮して、所望の形状の錠剤を生成する。
コアの重量：２３０ｍｇ
ダイ：　　　９ｍｍ、凸
こうして生成される錠剤コアをヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になるフィルムで被覆する。出来上がったフィルム被覆錠剤を蜜蝋で磨く。
被覆錠剤の重量：２４５ｍｇ
【００３８】
実施例４
１００ｍｇの活性物質を含む錠剤
組成：
１つの錠剤は以下を含む。
2004507538.tif 000007
調製方法：
活性物質、ラクトース及びスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。湿った組成物を篩（２．０ｍｍのメッシュサイズ）にかけ、ラックタイプドライヤーで、５０℃で乾燥した後、再び篩（１．５ｍｍのメッシュサイズ）にかけ、潤滑剤を加える。出来上がった混合物を圧縮して錠剤を生成する。
錠剤の重量：２２０ｍｇ
直径：　　　 １０ｍｍ、バイプラナー（ｂｉｐｌａｎａｒ）、両面にファセットを作り、一方の面に刻み目をつける。
【００３９】
実施例５
１５０ｍｇの活性物質を含む錠剤
組成：
１つの錠剤は以下を含む。
2004507538.tif 000008
調製：
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を２０％のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、１．５ｍｍのメッシュサイズの篩にかける。４５℃で乾燥した粒状物を再び同じ篩にかけ、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤を圧縮する。
錠剤の重量：３００ｍｇ
ダイ：　　　 １０ｍｍ、平坦
【００４０】
実施例６
１５０ｍｇの活性物質を含む硬カプセル
１つのカプセルは以下を含む。
2004507538.tif 000009
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、０．７５ｍｍのメッシュサイズの篩にかけ、適した機器を用いて均一になるまで混合する。出来上がった混合物をサイズ１の硬カプセルに詰める。
カプセル充填量：約３２０ｍｇ
カプセルシェル：サイズ１の硬カプセル
【００４１】
実施例７
１５０ｍｇの活性物質を含む坐剤
１つの坐剤は以下を含む。
2004507538.tif 000010
調製：
坐剤を融解した後、活性物質をその中に均一に分布させ、融解物を冷やした型に入れる。
【００４２】
実施例８
５０ｍｇの活性物質を含む懸濁液
１００ｍｌの懸濁液は以下を含む。
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　１．００ｇ
カルボキシメチルセルロース−Ｎａ−塩　　　０．１０ｇ
メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート　　　　０．０５ｇ
プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート　　　０．０１ｇ
グルコース　　　　　　　　　　　　　 １０．００ｇ
グリセロール　　　　　　　　　　　　　５．００ｇ
７０％ソルビトール溶液　　　　　　　　 ２０．００ｇ
香味剤　　　　　　　　　　　　　　　　０．３０ｇ
蒸留水　　　　　　　　　　　　ａｄ　　１００ｍｌ
調製：
蒸留水を７０℃に加熱する。グリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と共にメチル及びプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートを撹拌しながらその中に溶解する。溶液を周囲温度に冷却し、活性物質を加え、撹拌により均一に分散する。糖、ソルビトール溶液及び香味剤を加えて溶解した後、懸濁液を撹拌しながら排気して、空気を除去する。
５ｍｌの懸濁液は５０ｍｇの活性物質を含む。
【００４３】
実施例９
１０ｍｇの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　１０．０ｍｇ
０．０１Ｎ塩酸　　　　十分な量
蒸留水（ｄｏｕｂｌｅ−ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒ）ａｄ　　２．０ｍｌ
調製：
活性物質を必要な量の０．０１Ｎ ＨＣｌに溶解し、一般的な塩で等張性にし、無菌濾過し、２ｍｌのアンプルに移す。
【００４４】
実施例１０
５０ｍｇの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　５０．０ｍｇ
０．０１Ｎ塩酸　　　　十分な量
蒸留水（ｄｏｕｂｌｅ−ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒ）ａｄ　　１０．０ｍｌ
調製：
活性物質を必要な量の０．０１Ｎ ＨＣｌに溶解し、一般的な塩で等張性にし、無菌濾過し、１０ｍｌのアンプルに移す。
【００４５】
実施例１１
５ｍｇの活性物質を含む粉末吸入のためのカプセル
１つのカプセルは以下を含む。
2004507538.tif 000011
調製：
活性物質を吸入のためのラクトースと混合する。混合物をカプセル成形機でカプセルに詰める（空のカプセルの重量は約５０ｍｇ）。
カプセルの重量：７０．０ｍｇ
カプセルのサイズ ＝ ３
【００４６】
実施例１２
２．５ｍｇの活性物質を含む携帯型噴霧器用吸入溶液
１つのスプレー剤は以下を含む。
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　２．５００ｍｇ
塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　　０．００１ｍｇ
１Ｎ塩酸　　　　十分な量
エタノール／水（５０／５０）　　　　ａｄ　　１５．０００ｍｇ
調製：
活性物質及び塩化ベンザルコニウムをエタノール／水（５０：５０）に溶解する。溶液のｐＨを１Ｎ塩酸で調整する。得られた溶液を濾過し、携帯型噴霧器の使用に適した容器に入れる（カートリッジ）。
容器の含有量：４．５ｇ
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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