(57)【要約】本発明は、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールとロフレポニドとの組み合わせを含む医薬用製剤、並びに医療における、特に呼吸器疾患の予防及び治療におけるかかる製剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、及びロフレポニド又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、並びに製薬上許容される担体又は賦形剤、更に場合により１以上の他の治療用成分を含む医薬用製剤。
【請求項２】
フマル酸（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、パルミチン酸ロフレポニド、及び製薬上許容される担体又は賦形剤、更に場合により１以上の他の治療用成分を含む医薬用製剤。
【請求項３】
他のコルチコステロイド、他のβ２−アドレナリン受容体アゴニスト又は抗コリン剤を含む、請求項１又は２に記載の医薬用製剤。
【請求項４】
β２−アドレナリン受容体アゴニストがサルブタモール、サルメテロール、フェノテロール、テルブタリン又はそれらの塩である、請求項３に記載の医薬用製剤。
【請求項５】
抗コリン剤がイプラトロピウム又はチオトロピウムである、請求項３に記載の医薬用製剤。
【請求項６】
吸入による投与に好適である、請求項１〜５の何れか１項に記載の医薬用製剤。
【請求項７】
鼻腔内投与に好適である、請求項１〜６の何れか１項に記載の医薬用製剤。
【請求項８】
（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、及びロフレポニド又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、及び場合により１以上の他の治療用成分及び噴射剤として１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン又はそれらの混合物からなる医薬用製剤。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の医薬用製剤を治療に有効な量投与することを含んでなる、選択的なβ２−アドレナリン受容体アゴニスト及び／又は抗炎症コルチコステロイドを必要とするヒト等の哺乳動物における臨床症状の予防又は治療のための方法。
【請求項１０】
臨床症状が喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道感染症又は上気道疾患のような可逆的気道閉塞と関連する疾患である、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールとロフレポニドとの組み合わせに関し、特に（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールとロフレポニドとの組み合わせを含んでなる組成物、及びかかる組成物の医療、特に呼吸器疾患の予防及び治療における使用に関する。
【０００２】
ホルモテロール、すなわち２’−ヒドロキシ−５’−［（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２｛［（ＲＳ）−ｐ−メトキシ−α−メチルフェネチル］アミノ｝エチル］ホルムアニリド、特にそのフマル酸塩は、気管支喘息及び関連する疾患の治療において現に臨床的に使用されている周知のアドレナリン受容体アゴニストである。ホルモテロールは２つの不斉中心を有し、特定の形態では（Ｒ，Ｒ）−異性体として存在する。ホルモテロールの（Ｒ，Ｒ）−異性体は、例えばＷＯ９８／２１１７５及びＵＳ５７９５５６４に、既に記載されている。
【０００３】
ＷＯ９２／１３８７２には、ロフレポニド、すなわち１６α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン、その塩及びエステル並びにその医薬用製剤が記載されている。ロフレポニドは抗炎症コルチコステロイドであり、気管支喘息及び関連する疾患の治療に使用することが提案されている。
【０００４】
ＷＯ９９／００１３４には、ホルモテロール及びロフレポニドの組み合わせが記載されているが、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールの有用性については開示されていない。
【０００５】
フマル酸ホルモテロール及びロフレポニドは効果的な治療剤となり得るものの、強力で選択的な作用を有し且つ有利な作用プロフィールを有する喘息治療が臨床上必要である。
【０００６】
そこで本発明により、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、並びにロフレポニド又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体の組み合わせが提供される。
【０００７】
上記組み合わせの化合物は、同一の又は別個の医薬用製剤として同時に、又は順次投与してよいことが理解されるであろう。順次投与する場合は、第二の化合物の投与の遅れが、該組み合わせの治療上の有利な効果を損なうものであってはならない。
【０００８】
本発明の更なる態様により、 （Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、ロフレポニド又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含み、且つ場合により他の１以上の治療用成分を含む、医療用製剤が提供される。本発明の好ましい態様により、フマル酸（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール及びパルミチン酸ロフレポニド、及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含み、且つ場合により他の１以上の治療用成分を含む、医療用製剤が提供される。最も好ましい態様においては、上記の医薬用製剤は吸入による投与に好適である。
【０００９】
本発明の範囲には、本明細書に記載される発明の特定の好ましい態様である全ての組み合わせが含まれることが理解されるであろう。
【００１０】
当業者に理解される通り、ロフレポニドは幾つかの不斉中心を有する。本発明は、ロフレポニドの各異性体、特に、実質的に純粋な形態の又は任意の割合で混合された（２２Ｒ）異性体及び（２２Ｓ）異性体を含む。ロフレポニドの異性体はＷＯ９２／１３８７２に既に記載されている。
【００１１】
「生理学的機能がある誘導体」なる用語は、例えば体内で遊離化合物に変換されることにより、遊離化合物と同じ生理学的機能を有する（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール又はロフレポニドの化学的な誘導体を意味する。本発明によれば、生理学的機能がある誘導体の例にはエステルが含まれる。
【００１２】
本発明の好適な塩には、有機酸と無機酸の両方により生じるものが含まれる。製薬上許容される酸付加塩には、これらに限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキザロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、及び、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸のようなナフタレンカルボン酸から生じた酸付加塩が含まれる。
【００１３】
（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール又はロフレポニドの製薬上許容されるエステルは、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、又はアミノ酸エステルに変換されたヒドロキシル基を有していてよい。
【００１４】
上記の通り、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール及びロフレポニドの両者並びにその製薬上許容される塩、溶媒化合物及び生理学的機能がある誘導体が、呼吸器疾患の治療における使用のために記載されている。従って、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール及びロフレポニド並びにその製薬上許容される塩、溶媒化合物及び生理学的機能がある誘導体の製剤は、選択的なβ２−アドレナリン受容体アゴニスト及び／又は抗炎症コルチコステロイドを必要とする臨床症状の予防又は治療に用途がある。かかる症状には、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（慢性気管支炎及び喘息様気管支炎、気腫等）、気道感染症又は上気道疾患のような可逆的気道閉塞と関連する疾患が含まれる。
【００１５】
従って本発明は、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、及びロフレポニド又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体の組み合わせを、治療に有効な量投与することを含む、ヒト等の哺乳動物における、β２−アドレナリン受容体アゴニスト及び／又は抗炎症コルチコステロイドを必要とする臨床症状の予防又は治療のための方法を提供する。本発明は更に、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、及びロフレポニド又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、並びに製薬上許容される担体又は賦形剤を含む医薬用製剤を、治療に有効な量投与することを含む、ヒト等の哺乳動物における、選択的なβ２−アドレナリン受容体アゴニスト及び／又は抗炎症コルチコステロイドを必要とする臨床症状の予防又は治療のための方法を提供する。好ましい態様においては、フマル酸（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、パルミチン酸ロフレポニド、及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含む医薬用製剤を治療に有効な量投与することを含む方法が提供される。特に本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道感染症又は上気道疾患のような可逆的気道閉塞と関連する疾患の予防又は治療のための方法を提供する。
【００１６】
別の態様では、治療に使用するための、特に選択的なβ２−アドレナリン受容体アゴニスト及び／又は抗炎症コルチコステロイドを必要とする臨床症状の予防又は治療に使用するための、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、及びロフレポニド又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体の組み合わせが提供される。特に、治療に使用するための、特に選択的なβ２−アドレナリン受容体アゴニスト及び／又は抗炎症コルチコステロイドを必要とする臨床症状の予防又は治療に使用するための、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体（好適にはフマル酸（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール）、及びロフレポニド又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体（好適にはパルミチン酸ロフレポニド）、並びに製薬上許容される担体又は賦形剤を含む医薬用製剤が提供される。好ましい態様では、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道感染症又は上気道疾患のような可逆的気道閉塞と関連する疾患の予防又は治療に関する。
【００１７】
治療効果を達成するために必要な、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール及びロフレポニド又はそれらの製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体の量は、当然ながら、特定の化合物、投与の経路、治療を受ける被験者、及び治療する障害又は疾患により変化するであろう。単独の治療剤としては、フマル酸（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールを、一般的には１２ｍｃｇ（μｇ）〜２４ｍｃｇの用量で１日に２回エーロゾル吸入により成人に投与する。単独の治療剤としては、ロフレポニドは、１０ｍｃｇ〜１０００ｍｃｇ、好ましくは２０ｍｃｇ〜２５０ｍｃｇの用量でエーロゾル吸入により成人に投与するとＷＯ９２／１３８７２に記載されている。
【００１８】
当該組み合わせの活性成分はそのままで投与することも可能であるが、医薬用製剤として提供することが好ましい。当該組み合わせの各化合物を別個に投与する場合は、一般的には、当該技術分野において既に記載されているような医薬用製剤としてそれらをそれぞれ提供する。
【００１９】
医薬用製剤は、単一のパッケージに治療剤の全てを含む「患者パック（ｐａｔｉｅｎｔ ｐａｃｋｓ）」の形態で患者に処方することが多い。患者パックは、大量供給される医薬品を患者への投与分に薬剤師が分割する伝統的な処方に対して、患者が患者パックに含まれる（伝統的な処方では通常は紛失してしまう）注意書きを常に見ることができるという点で利点がある。注意書きが一体となっていることにより医師の指示に対する患者の従順性が向上し、そしてそれゆえに、一般的により成功する治療に結びつくことが示されている。本発明の組み合わせを単一の患者パック又は各構成化合物についての患者パックにより投与すること、及び、本発明の適切な使用を患者に指示する注意書きを含めることは、本発明の他の望ましい特徴であることが理解されるであろう。
【００２０】
以下において「活性成分」なる用語は、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体、好ましくはフマル酸（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、及びロフレポニド又はその製薬上許容される塩、溶媒化合物若しくは生理学的機能がある誘導体（好ましくはパルミチン酸ロフレポニド）を意味する。
【００２１】
好適には、吸入に好適である本発明の医薬用製剤は、治療に有効な用量、例えば１０ｍｃｇ〜１５０ｍｃｇ、好ましくは２４ｍｃｇの（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールの用量、及び１０ｍｃｇ〜１．６ｍｇ、好ましくは２０ｍｃｇ〜２５０ｍｃｇのロフレポニドの用量が１回の作動により供給されるような量で活性成分を含む。
【００２２】
本発明の医薬用製剤は、他の治療用薬剤、例えば、他のコルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド又はブデソニド）又はＮＳＡＩＤ（例えば、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ＰＤＥ−４阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、ベータ−２インテグリンアンタゴニスト並びにアデノシン２ａアゴニスト）のような抗炎症剤、又は他のβ２−アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、サルメテロール、フェノテロール、テルブタリン、それらの塩など）、又は抗コリン剤（イプラトロピウム、チオトロピウムなど）を更に含み得る。
【００２３】
最も適した経路は例えば受容者の症状及び障害に依存し得るが、該製剤には、経口投与、非経口投与（皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、静脈内投与及び関節内投与を含む）、鼻腔内投与、吸入投与（各種の定量噴霧式加圧エーロゾル、ネブライザー又は吸入器により発生させることができる微粒子粉末又は微粒子ミストを含む）、直腸投与及び局所投与（皮膚への投与、頬への投与、舌下への投与及び眼内への投与を含む）に好適な製剤が含まれる。該製剤は単位用量の形態で提供されるのが便利であり得、薬学の技術分野において周知である任意の方法により製造し得る。全ての方法は、一以上の付属の成分を構成する担体と活性成分とを会合させるステップを含む。一般的に該製剤は、活性成分を液体担体若しくは微粉化固体担体又はそれら両方と均一且つ強固に会合させ、その後に必要であればその結果物を所望の製剤へと成型することにより製造する。
【００２４】
吸入のための製剤には、好ましくはラクトースを含む粉末組成物、及び、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス）を利用して例えば水溶液若しくは懸濁液として、又は加圧容器から送達されるエーロゾルとして製剤化し得るスプレー組成物が含まれる。好適なエーロゾル製剤には、ＥＰ０３７２７７７及びＷＯ９３／１１７４３に記載のものが含まれる。懸濁液エーロゾルに関しては、エーロゾル製剤を投与した際に実質的に全ての活性成分の肺への吸入が可能となるように活性成分を微細化するべきである。このため、活性成分は１００ミクロン未満、好ましくは２０ミクロン未満、より好ましくは１〜１０ミクロンの範囲、例えば１〜５ミクロンの範囲の粒子サイズを有することになる。
【００２５】
鼻腔内用スプレーは、増粘剤、ｐＨを調節するため緩衝剤の塩又は酸若しくはアルカリ、浸透圧調節剤又は抗酸化剤のような薬剤を添加した水性ビヒクル又は非水性ビヒクルとともに製剤化し得る。
【００２６】
吸入器又は注入器 （ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ） に使用するために、活性成分とラクトース又はデンプンのような好適な粉末基剤との粉末混合物を封入した、例えばゼラチン製のカプセル若しくはカートリッジ、又は例えば積層アルミニウム箔製のブリスターを作製してもよい。この態様では、乾燥粉末製剤を投与した際に実質的に全ての活性成分の肺への吸入が可能となるように好適には活性成分を微細化する。このため、活性成分は１００ミクロン未満、好ましくは２０ミクロン未満、より好ましくは１〜１０ミクロンの範囲の粒子サイズを有することになる。
【００２７】
霧状化により吸入するための溶液は、酸又はアルカリ、緩衝剤の塩、浸透圧調節剤又は抗菌物質のような薬剤を添加した水性ビヒクルとともに製剤化し得る。それらは濾過又はオートクレーブ中での加熱により滅菌してもよく、又は非滅菌製品として提供してもよい。
【００２８】
好ましい単位用量製剤は、活性成分を、上記のように、薬学的に有効な用量、又はその用量の適切な一部で含むものである。このように、定量噴霧式加圧エーロゾルで送達するために設計した製剤の場合、エーロゾルの一回の作動により治療に有効な量の半分が送達されるようにして、治療に有効な用量を送達するのために二回の作動が必要となるようにしてもよい。
【００２９】
本発明の製剤は、先に特に言及した成分に加えて、対象とする製剤の種類を考慮して、当該技術分野において従来からある他の薬剤を含んでよいことを理解されたい。さらにまた、請求項に係る製剤には米国食品医薬品局が定めた生物学的同等物も含まれる。
【００３０】
本発明のよりよい理解のために、以下の実施例を例示する。
【００３１】
実施例
Ａ： 定量噴霧式吸入器
実施例１
【表１】
2004500431.tif 000002
微細化した活性成分を計量してアルミニウム缶に入れ、続いて１，１，１，２−テトラフルオロエタンを真空フラスコから加え、計量バルブを所定の位置に取り付けた。
【００３２】
同じ方法を実施例２の製剤のために使用し得る：
実施例２
【表２】
2004500431.tif 000003
【００３３】
Ｂ： 乾燥粉末吸入器
実施例３
【表３】
2004500431.tif 000004
活性成分を微細化して、上記の割合にて大スケールでラクトースと混合した。該混合物を、硬ゼラチンカプセル若しくはカートリッジ、又は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ又はＤｉｓｋｕｓ吸入器（それぞれＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄの商標である）のような吸入器により投与するために特別に作製した二重フォイルブリスター包装に充填した。
【００３４】
同様の方法を実施例４の製剤のために使用し得る：
実施例４
【表４】
2004500431.tif 000005
【国際公開パンフレット】
2004500431.tif 000006
2004500431.tif 000007
2004500431.tif 000008
2004500431.tif 000009
2004500431.tif 000010
2004500431.tif 000011
2004500431.tif 000012
2004500431.tif 000013
2004500431.tif 000014
2004500431.tif 000015
2004500431.tif 000016
2004500431.tif 000017
【国際調査報告】
2004500431.tif 000018
2004500431.tif 000019
2004500431.tif 000020