(57)【要約】本発明は、哺乳類、特にヒトの細菌感染症の治療法方において有用なピペリジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004534780.tif 000031
［式中：
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１個はＮであり、１個はＣＲ１ａであり、残りはＣＨであるか、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１個はＣＲ１ａであり、残りはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ（これらはすべて、１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドまたは、１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよい、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ基から選択されるか、
あるいは、Ｚ１がＣＲ１ａである場合、Ｒ１およびＲ１ａが一緒になって（Ｃ１−２）アルキレンジオキシを意味してもよい：ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５がＣＲ１ａまたはＣＨである場合、Ｒ１は水素以外である；
Ｒ３は水素であるか；または
Ｒ３は、２−または３−位に存在し：
カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１、２−ジオン−４−イル；２、４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０により置換されていてもよい１、２、４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１、２、４−オキサジアゾール−３−イルであるか；または
Ｒ３について上記したいずれかの基および／または：
ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）により一または二置換されていてもよいアミノ；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；
から独立して選択される０〜２個のＲ１２基により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルまたはエテニルであるか；または
Ｒ３が３−位にある場合、それは、代わりに、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよいヒドロキシ、および、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）により一または二置換されていてもよいアミノから選択されてもよく；
加えて、Ｒ３がヒドロキシまたは置換基を含有するアミノおよび置換基を含有するカルボキシにより二置換されている場合、それらは一緒になって、それぞれ環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく；
Ｒ１０は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニルおよびアリール（ここに、それらのすべては、上記と同意義のＲ１２基により置換されていてもよい）；カルボキシ；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；および（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルから選択され；
Ｒ４は−Ｕ−Ｖ−Ｒ５基であり、ここに、Ｒ５は、置換されていてもよいビサイクリックカルボサイクリックまたは各々の環に４個までのヘテロ原子を含有するヘテロサイクリック環系（Ａ）：
【化２】
2004534780.tif 000032
（式中、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１個は芳香族であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合、ＣまたはＮであり、または、非芳香環の一部である場合、ＣＲ１４またはＮであり；
Ｘ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり、または、さらに、非芳香環の一部である場合、ＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は０〜４個の原子のリンカー基であり、この各々の原子は、芳香環または非芳香環である場合、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、または、さらに、非芳香環である場合、ＣＲ１４Ｒ１５であってもよく、
Ｙ２は２〜６個のリンカー基であり、Ｙ２の各々の原子は、芳香環または非芳香環である場合、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、または、さらに、非芳香環の一部である場合、ＣＲ１４Ｒ１５であってもよく、；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３の対応する置換基のように置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択され；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、トリフルオロメチル；ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）であり；
各々のｘは、独立して、０、１または２である）
であり；
Ｕは、ＣＯ、ＳＯ２またはＣＨ２であり、ＶはＣＲ１７Ｒ１８であるか、またはＵはＣＨ２であり、ＶはＣＯ、ＳＯ２またはＣＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよいヒドロキシ；および（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）により一または二置換されていてもよいアミノから選択され；
ｎは０または１であり、ＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、Ｏ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−Ｏ、ＮＨＲ１１−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＮＨＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２またはＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９であるか；
または、ｎは０または１であり、ＡＢはＮＨ−ＣＯ−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏであるか；
または、ｎは０であり、ＡＢはＣＲ６Ｒ７ＳＯ２ＮＲ１１、ＣＲ６Ｒ７ＣＯＮＲ１１またはＣＲ６Ｒ７ＣＨ２ＮＲ１１である：
ただし、Ｒ６およびＲ７ならびにＲ８およびＲ９の両方が置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノであることはなく；
ここに：
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；Ｒ３の対応する置換基のように置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択されるか；
または、Ｒ６およびＲ８は、一緒になって結合を意味し、Ｒ７およびＲ９は上記と同意義であり；
Ｒ１１は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）であるか；
または、Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の１個は、カルボキシ基を含有し、他はヒドロキシまたはアミノ基を含有し、それらは一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｚ５がＣＨまたはＮであり、Ｚ３がＣＨまたはＣＦであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４が、各々ＣＨであるか、またはＺ１がＮであり、Ｚ３がＣＨまたはＣＦであり、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５が、各々ＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ１ａがＨであるか、またはＺ３がＣＲ１ａである場合、それはＣ−Ｆであってもよい、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素またはヒドロキシである前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０であり、ＡがＣＨＯＨまたはＣＨ２のいずれかであり、ＢがＣＨ２であるか、あるいは、ＡがＮＨであり、ＢがＣＯである、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
−Ｕ−Ｖ−が−（ＣＨ２）２−、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）またはＣＨ２ＣＯである前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ヘテロサイクリック環（Ａ）が、置換されていてもよいベンゾおよびピリドから選択される芳香環（ａ）、およびＹ２が、好ましくは、ＮＲ１３を含む３〜５個の原子を有する非芳香環（ｂ）を有し、ここに、Ｒ１３は、水素、Ｘ５に結合したＯまたはＳおよびＮを介してＸ３に結合したＮＨＣＯまたはＸ３に結合したＯ以外であり；あるいは、環（ａ）が芳香族であり、（ｂ）が、好ましくは、Ｙ２が、１個のＮがＸ３に結合した、１個がＳであり、１〜２個がＮである、２〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族である、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が；
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
４−フルオロベンズイミダゾール−２−イル
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル
キノキサリン−２−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、
から選択される請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
１−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
１−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
１−（２−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
１−［２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
１−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
１−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
１−（２−キノキサリン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
１−［２−（１−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
１−［２−オキソ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
Ｒ，Ｓ−１−［２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
１−［２−オキソ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
ＲおよびＳ−１−［２−ヒドロキシ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
１−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
Ｒ，Ｓ−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
Ｒ，Ｓ−１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
Ｒ，Ｓ−１−［２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
１−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸［６−（３−アミノ−プロポキシ）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−アミド
８−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルメトキシ｝−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン
６−｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルカルバモイル）−メチル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−酢酸；
から選択される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１０】
哺乳類、特にヒトの細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
哺乳類の細菌感染症の治療において用いるための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の製造法であって、式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）：
【化３】
2004534780.tif 000033
［式中
ｎは式（Ｉ）の記載と同意義であり；Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’、Ｒ３’およびＲ４’は、式（Ｉ）の記載と同意義であるＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４であるか、またはそれに変換可能な基であり；
ＸおよびＹは、以下の組み合わせ：
（ｉ）        ＸおよびＹの一方がＣＯ２Ｒｙであり、他方がＣＨ２ＣＯ２Ｒｘである；
（ｉｉ）      ＸがＣＨＲ６Ｒ７であり、ＹがＣ（＝Ｏ）Ｒ９である；
（ｉｉｉ）    ＸがＣＲ７＝ＰＲｚ３であり、ＹがＣ（＝Ｏ）Ｒ９である；
（ｉｖ）      ＸがＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり、ＹがＣＲ９＝ＰＲｚ３である；
（ｖ）        ＹおよびＸの一方がＣＯＷであり、他方がＮＨＲ１１’、ＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷである；
（ｖｉ）      ＸがＮＨＲ１１’であり、ＹがＣ（＝Ｏ）Ｒ８であるか、またはＸがＣ（＝Ｏ）Ｒ６であり、ＹがＮＨＲ１１’である；
（ｖｉｉ）    ＸがＮＨＲ１１’であり、ＹがＣＲ８Ｒ９Ｗである；
（ｖｉｉｉ）  ＸがＷまたはＯＨであり、ＹがＣＨ２ＯＨである；
（ｉｘ）      ＸがＮＨＲ１１’であり、ＹがＳＯ２Ｗである；
（ｘ）        ＸおよびＹの一方は、（ＣＨ２）ｐ−Ｗであり、他方は（ＣＨ２）ｑＮＨＲ１１’、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＳＨまたは（ＣＨ２）ｑＳＣＯＲｘであり、ここにｐ＋ｑは１である；
（ｘｉ）      ＸおよびＹの一方は、ＯＨであり、他方は−ＣＨ＝Ｎ２である；
（ｘｉｉ）    ＸがＮＣＯであり、ＹがＯＨまたはＮＨ２である；
（ｘｉｉｉ）  ＸがＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗ、Ａ’ＣＯＷ、ＣＲ６＝ＣＨ２またはオキシランであり、ＹがＮＨＲ１１’である；
（ｘｉｖ）  ＸがＷであり、ＹがＣＯＮＨＲ１１またはＯＣＯＮＨ２である；
であってもよく、ここに、Ｗは脱離基、例えばハロ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはイミダゾリルであり；ＲｘおよびＲｙは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｚはアリールまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ａ’およびＮＲ１１’は、式（Ｉ）の記載と同意義であるＡおよびＮＲ１１であるか、またはそれに変換可能な基であり；およびオキシランは：
【化４】
2004534780.tif 000034
（式中、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）の記載と同意義である）
である］
で示される化合物と反応させ、ついで、任意に、または要すれば、Ａ’、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＮＲ１１’をＡ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ１１’に変換すること；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに変換すること、Ｒ１、Ｒ３および／またはＲ４を相互変換すること、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規化合物、それを含んでなる組成物および抗菌剤としてのその使用に関する。
【０００２】
ＷＯ０９９／３７６３５、ＷＯ００／２１９４８、ＷＯ００２１９５２、ＷＯ００／４３３８３、ＷＯ００７８７４８、ＷＯ０１／０７４３３、ＷＯ０１／０７４３２、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／２４６８４およびＷＯ０１／２５２２７は、抗菌活性を有するピペリジンおよびぴぺら人誘導体を記載している。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2004534780.tif 000002
［式中：
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１個はＮであり、１個はＣＲ１ａであり、残りはＣＨであるか、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１個はＣＲ１ａであり、残りはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ（これらはすべて、１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドまたは、１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよい、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ基から選択されるか、
あるいは、Ｚ１がＣＲ１ａである場合、Ｒ１およびＲ１ａが一緒になって（Ｃ１−２）アルキレンジオキシを意味してもよい：ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５がＣＲ１ａまたはＣＨである場合、Ｒ１は水素以外である；
【０００４】
Ｒ３は水素であるか；または
Ｒ３は、２−または３−位に存在し：
カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１、２−ジオン−４−イル；２、４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０により置換されていてもよい１、２、４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１、２、４−オキサジアゾール−３−イルであるか；または
Ｒ３について上記したいずれかの基および／または：
ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）により一または二置換されていてもよいアミノ；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；
から独立して選択される０〜２個のＲ１２基により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルまたはエテニルであるか；または
【０００５】
Ｒ３が３−位にある場合、それは、代わりに、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよいヒドロキシ、および、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）により一または二置換されていてもよいアミノから選択されてもよく；
加えて、Ｒ３がヒドロキシまたは置換基を含有するアミノおよび置換基を含有するカルボキシにより二置換されている場合、それらは一緒になって、それぞれ環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく；
Ｒ１０は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニルおよびアリール（ここに、それらのすべては、上記と同意義のＲ１２基により置換されていてもよい）；カルボキシ；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；および（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルから選択され；
【０００６】
Ｒ４は−Ｕ−Ｖ−Ｒ５基であり、ここに、Ｒ５は、置換されていてもよいビサイクリックカルボサイクリックまたは各々の環に４個までのヘテロ原子を含有するヘテロサイクリック環系（Ａ）：
【化２】
2004534780.tif 000003
（式中、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１個は芳香族であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合、ＣまたはＮであり、または、非芳香環の一部である場合、ＣＲ１４またはＮであり；
Ｘ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり、または、さらに、非芳香環の一部である場合、ＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は０〜４個の原子のリンカー基であり、この各々の原子は、芳香環または非芳香環である場合、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、または、さらに、非芳香環である場合、ＣＲ１４Ｒ１５であってもよく、
Ｙ２は２〜６個のリンカー基であり、Ｙ２の各々の原子は、芳香環または非芳香環である場合、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、または、さらに、非芳香環の一部である場合、ＣＲ１４Ｒ１５であってもよく、；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３の対応する置換基のように置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択され；
Ｒ１３は、各々独立して、水素、トリフルオロメチル；ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）であり；
各々のｘは、独立して、０、１または２である）
であり；
【０００７】
Ｕは、ＣＯ、ＳＯ２またはＣＨ２であり、ＶはＣＲ１７Ｒ１８であるか、またはＵはＣＨ２であり、ＶはＣＯ、ＳＯ２またはＣＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよいヒドロキシ；および（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）により一または二置換されていてもよいアミノから選択され；
【０００８】
ｎは０または１であり、ＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、Ｏ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−Ｏ、ＮＨＲ１１−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＮＨＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２またはＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９であるか；
または、ｎは０または１であり、ＡＢはＮＨ−ＣＯ−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏであるか；
または、ｎは０であり、ＡＢはＣＲ６Ｒ７ＳＯ２ＮＲ１１、ＣＲ６Ｒ７ＣＯＮＲ１１またはＣＲ６Ｒ７ＣＨ２ＮＲ１１である：
ただし、Ｒ６およびＲ７ならびにＲ８およびＲ９の両方が置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノであることはなく；
【０００９】
ここに：
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；Ｒ３の対応する置換基のように置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択されるか；
または、Ｒ６およびＲ８は、一緒になって結合を意味し、Ｒ７およびＲ９は上記と同意義であり；
Ｒ１１は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）であるか；
または、Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の１個は、カルボキシ基を含有し、他はヒドロキシまたはアミノ基を含有し、それらは一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１０】
また、本発明は、哺乳類における、細菌感染症の治療において用いるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
また、本発明は、特に哺乳類における細菌感染症の治療において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
一の態様において、（ａ）および（ｂ）が両方とも芳香族である場合、−Ｕ−Ｖ−は−ＣＨ２−ＣＯ−または−（ＣＨ２）２−以外である。他の態様において、−Ｕ−Ｖ−が−ＣＨ２−ＣＯ−または−（ＣＨ２）２−である場合、Ｒ５はインドリル、キノリニルまたはベンゾチエニル以外である。
さらなる態様において、ｎは０であり、Ｒ１およびＲ１ａは、一緒になって（Ｃ１−２）アルキレンジオキシを意味するものではなく、Ｒ１３は、カルボキシまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル以外である。
好ましくは、Ｚ５はＣＨまたはＮであり、Ｚ３はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４は、各々ＣＨであるか、またはＺ１はＮであり、Ｚ３はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５は、各々ＣＨである。
【００１２】
Ｒ１またはＲ１ａが置換アルコキシである場合、好ましくは、Ｎ−置換されていてもよいアミノ、グアニジノまたはアミジノにより置換されている（Ｃ２−６）アルコキシ、またはピペリジルにより置換されている（Ｃ１−６）アルコキシである。Ｒ１アルコキシの適当な例としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−４−イルメチルオキシ、フタルイミドペンチルオキシまたは２−アミノカルボニルプロプ−２−オキシが挙げられる。好ましくは、Ｒ１は、メトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、グアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ピペリジル（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロである。
【００１３】
好ましくは、Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、メトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、グアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ピペリジル（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロであり；より好ましくはメトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシまたはグアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシである。好ましくは、Ｒ１ａはＨまたはＦである。最も好ましくは、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ１ａはＨであるか、またはＺ３はＣＲ１ａである場合、それはＣ−Ｆである。
Ｚ５はＣＲ１ａである場合、好ましくは、Ｒ１ａは水素、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり、最も好ましくは水素である。
好ましくは、ｎは０である。
【００１４】
Ｒ３の好ましい例としては、水素；置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−４）アルキル；エテニル；置換されていてもよい１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；シアノ（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニルおよび置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル（Ｃ１−４アルキル）が挙げられる。最も好ましいＲ３基は、水素；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル、例えばＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＮ；ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；ＣＨ２ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２；１，２−ジヒドロキシアルキル、例えばＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＮ；２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルおよび２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル（Ｃ１−４アルキル）である。最も好ましいＲ３は水素またはヒドロキシである。
【００１５】
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９が一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成する場合、得られる環が５〜７員であることが好ましい。エステルまたはアミドを形成しないＡまたはＢ基がＣＨ２であることがさらに好ましい。
ＡがＣＨ（ＯＨ）である場合、Ｒ−立体配置が好ましい。
好ましくは、Ａは、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＮＨ２）、Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）またはＣＨ（Ｍｅ）である。
好ましくは、ＢはＣＨ２またはＣＯである。
好ましくは、ｎは０である。
【００１６】
最も好ましくは：
ｎは０であり、ＡはＣＨＯＨまたはＣＨ２のいずれかであり、ＢはＣＨ２であるか、またはＡはＮＨであり、ＢはＣＯである。
好ましくは、Ｒ１１は水素または（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルであり、より好ましくは水素である。
化合物の好ましいサブグループは、ＡＢ（ＣＨ２）ｎがＮＨＣＯであり、Ｚ１がＮであるものである。
−Ｕ−Ｖ−基は、好ましくは、−（ＣＨ２）２−、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）またはＣＨ２ＣＯである。
好ましくは、Ｒ５は、少なくとも１個がＮまたはＮＲ１３である２〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１１個の環原子を有するヘテロサイクリック環（Ａ）である。
好ましくは、ヘテロサイクリック環（Ａ）が、置換されていてもよいベンゾおよびピリドから選択される芳香環（ａ）、およびＹ２が、好ましくは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１３から選択されるＸ３に結合したヘテロ原子を含む３〜５個の原子を有する非芳香環（ｂ）を有し、ここに、Ｒ１３は、水素、およびＮを介してＸ３に結合したＮＨＣＯまたはＸ３に結合したＯ以外であり；あるいは、環（ａ）は芳香族であり、（ｂ）は、好ましくは、Ｙ２が、１個のＮがＸ３に結合した、１個がＳであり、１〜２個がＮである、２〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族である。
環（Ａ）の例としては、置換されていてもよい：
【００１７】
（ａ）および（ｂ）が芳香族である場合
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフル−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２ｙｌ、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン−５−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルおよび２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル；
【００１８】
（ａ）が非芳香族である場合
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、１−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル；
【００１９】
（ｂ）が非芳香族である場合
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ｌｌ６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾキサゾール−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］チアジン−７−イル、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル；
が挙げられる。
【００２０】
Ｒ１３は、環（ａ）である場合、好ましくはＨであり、または環（ｂ）である場合、加えて（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルまたはイソプロピルである。より好ましくは、環（ｂ）におけるＲ１３は、ＮＲ１３がＸ３に結合している場合Ｈであり、ＮＲ１３がＸ５に結合している場合、（Ｃ１−４）アルキルである。
Ｒ１４およびＲ１５は、好ましくは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルから選択される。
より好ましくは、Ｒ１５は水素である。
より好ましくは、Ｒ１４は、各々、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノおよびメチルスルホニルから選択される。最も好ましくは、Ｒ１４は水素、ヒドロキシ、フッ素またはニトロから選択される。好ましくは、０〜３個のＲ１４基は水素以外である。
最も好ましくは、Ｒ１４およびＲ１５は両方ともＨである。
【００２１】
最も好ましいＲ５は：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル）
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
４−フルオロベンズイミダゾール−２−イル
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル
３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン−５−イル
キノキサリン−２−イル
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル）
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル
４，６−ジフルオロ−インドール−２−イル，
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル，
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル，
８−ヒドロキシ−キノリン−２−イル，
５−フルオロベンズイミダゾール−２−イル，
ベンゾチオフェン−２−イル，
４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル，
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル，
６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル，
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル
ベンゾチアゾール−５−イル
チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
【００２２】
特に：
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
４−フルオロベンズイミダゾール−２−イル
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル
キノキサリン−２−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル；
を含む。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語は、直鎖および分枝鎖を有する基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。「アルケニル」なる用語は、これに従って解釈されるべきである。
ハロまたはハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドを含む。
ハロアルキル基は、１−３ハロゲン原子を含む。
【００２４】
特記しない限り、本明細書で用いられる「ヘテロサイクリック」なる用語は、適当には、各々の環中に酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有する、芳香族および非芳香族の、単環および縮合環を含み、該環は、非置換であっても、または例えば、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３の対応する置換基のように置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；置換されていてもよいアリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびオキソ基から選択される３個までの基により、Ｃ−置換されていてもよい。適当には、各々のヘテロサイクリック環は、４〜７個、好ましくは５または６個の環原子を有する。縮合ヘテロサイクリック環系は、カルボサイクリック環を含んでいてもよく、１個だけのヘテロサイクリック環を含む必要がある。ヘテロサイクリル基を含有する本発明の化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に応じて２個またはそれ以上の互変異性体で存在してもよく、かかる互変異性体はすべて本発明の範囲内に含まれる。
【００２５】
アミノ基が、上記したような単環または縮合環、非芳香族ヘテロサイクリック環の一部を形成する場合、かかる置換アミノ基中の適当な任意の置換基は、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）を含む。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語は、フェニルおよびナフチルを含む、各々、５個まで、好ましくは３個までの、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；Ｒ３の対応する置換基のように置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；フェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−４）アルコキシから選択される基により置換されていてもよい。
「アシル」なる用語は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、ホルミルまたは（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基を含む。
【００２７】
本発明の化合物のいくつかは、水溶液および有機溶媒から結晶化または再結晶することができる。この場合、溶媒和物を形成してもよい。本発明は、水和物ならびに凍結乾燥のようなプロセスにより得られる種々の量の水を含有する化合物を含む化学量論的溶媒和物を範囲内に含む。
【００２８】
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物において用いることを目的とするので、これらは各々、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（％は重量パーセント）で与えられることは容易に理解できるだろう。化合物の純粋でない調製物は、医薬組成物において用いるためのより純粋な形態を調製するために用いることができ；化合物の純度に劣る調製物は、少なくとも１％、より適当に少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有すべきである。
【００２９】
上記した式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体は、遊離塩基形態、または鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸または有機酸、例えば酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくは酒石酸との塩のような、酸付加塩または４級アンモニウム塩を含む。また、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｎ−オキシドとしても調製することができる。また、遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、インビボで加水分解可能なエステルとして調製することができる。本発明はかかるすべての誘導体を範囲内に含む。
【００３０】
適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル形成基の例としては、ヒトの体内で容易に分解して、親酸またはその塩を放出するエステルを形成するものである。この型の適当な群は、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）：
【化３】
2004534780.tif 000004
【００３１】
［式中、Ｒａは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Ｒｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキルまたは１（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルであるか；または、ＲａおよびＲｂは、一緒になって１または２個のメトキシ基により置換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成し；Ｒｃは、メチルまたはエチル基により置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキレンであり；ＲｄおよびＲｅは、独立して、（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｆは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｇは、水素またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルもしくは（Ｃ１−６）アルコキシから選択される３個までの基により置換されていてもよいフェニルであり；Ｑは酸素またはＮＨであり；Ｒｈは水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｉは水素、ハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルであるか；または、ＲｈおよびＲｉは、一緒になって、（Ｃ１−６）アルキレンを形成し；Ｒｊは水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルであり；Ｒｋは、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシまたはアリールである］
で示されるものを含む。
【００３２】
適当なインビボで加水分解可能なエステル基の例としては、例えば、アシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イルおよび（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えばエトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特に（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基、例えば２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニル；ラクトン基、例えばフタリジルおよびジメトキシフタリジルが挙げられる。
【００３３】
さらに適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル形成基は、式：
【化４】
2004534780.tif 000005
［式中、Ｒｋは水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである］
で示されるものである。
好ましくは、Ｒは水素である。
【００３４】
ある種の上記した式（Ｉ）で示される化合物は、光学異性体、例えばジアステレオマーおよびすべての比の異性体の混合物、例えばラセミ混合物で存在することができる。本発明はかかるすべての形態、特に純粋な異性体を含む。例えば、本発明は、Ａ−Ｂ基ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２がいずれかの異性体構造である化合物を含み、Ｒ−異性体形態が好ましい。異なる異性体形態は、慣用的な方法により他から１つの形態を分離するか、または分割することができるか、またはいずれの所定の異性体を、慣用的な合成方法または立体特異的合成もしくは不斉合成により得ることができる。
【００３５】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の製造法であって、式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）：
【化５】
2004534780.tif 000006
［式中
ｎは式（Ｉ）の記載と同意義であり；Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’、Ｒ３’およびＲ４’は、式（Ｉ）の記載と同意義であるＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４であるか、またはそれに変換可能な基であり；
ＸおよびＹは、以下の組み合わせ：
（ｉ）        ＸおよびＹの一方がＣＯ２Ｒｙであり、他方がＣＨ２ＣＯ２Ｒｘである；
（ｉｉ）      ＸがＣＨＲ６Ｒ７であり、ＹがＣ（＝Ｏ）Ｒ９である；
（ｉｉｉ）    ＸがＣＲ７＝ＰＲｚ３であり、ＹがＣ（＝Ｏ）Ｒ９である；
（ｉｖ）      ＸがＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり、ＹがＣＲ９＝ＰＲｚ３である；
（ｖ）        ＹおよびＸの一方がＣＯＷであり、他方がＮＨＲ１１’、ＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷである；
（ｖｉ）      ＸがＮＨＲ１１’であり、ＹがＣ（＝Ｏ）Ｒ８であるか、またはＸがＣ（＝Ｏ）Ｒ６であり、ＹがＮＨＲ１１’である；
（ｖｉｉ）    ＸがＮＨＲ１１’であり、ＹがＣＲ８Ｒ９Ｗである；
（ｖｉｉｉ）  ＸがＷまたはＯＨであり、ＹがＣＨ２ＯＨである；
（ｉｘ）      ＸがＮＨＲ１１’であり、ＹがＳＯ２Ｗである；
（ｘ）        ＸおよびＹの一方は、（ＣＨ２）ｐ−Ｗであり、他方は（ＣＨ２）ｑＮＨＲ１１’、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＳＨまたは（ＣＨ２）ｑＳＣＯＲｘであり、ここにｐ＋ｑは１である；
（ｘｉ）      ＸおよびＹの一方は、ＯＨであり、他方は−ＣＨ＝Ｎ２である；
（ｘｉｉ）    ＸがＮＣＯであり、ＹがＯＨまたはＮＨ２である；
（ｘｉｉｉ）  ＸがＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗ、Ａ’ＣＯＷ、ＣＲ６＝ＣＨ２またはオキシランであり、ＹがＮＨＲ１１’である；
（ｘｉｖ）  ＸがＷであり、ＹがＣＯＮＨＲ１１またはＯＣＯＮＨ２である；
であってもよく、ここに、Ｗは脱離基、例えばハロ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはイミダゾリルであり；ＲｘおよびＲｙは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｚはアリールまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ａ’およびＮＲ１１’は、式（Ｉ）の記載と同意義であるＡおよびＮＲ１１であるか、またはそれに変換可能な基であり；およびオキシランは：
【化６】
2004534780.tif 000007
（式中、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）の記載と同意義である）
である］
で示される化合物と反応させ、ついで、任意に、または要すれば、Ａ’、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＮＲ１１’をＡ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ１１’に変換すること；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに変換すること、Ｒ１、Ｒ３および／またはＲ４を相互変換すること、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成することを含む方法を提供する。
【００３６】
変法（ｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＯ−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｉｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＲ６Ｒ７−ＣＲ９ＯＨである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＲ７＝ＣＲ９である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｖ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＯ−ＮＲ１１またはＮＲ１１−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｖｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＮＲ１１−ＣＨＲ８またはＣＨＲ６−ＮＨＲ１１である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｖｉｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＮＲ１１’−ＣＲ８Ｒ９である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００３７】
変法（ｖｉｉｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＯ−ＣＨ２である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｉｘ）は、最初に、ＡＢがＮＲ１１ＳＯ２である化合物を生成する。
変法（ｘ）は、最初に、ＡおよびＢの一方がＣＨ２であり、他方がＮＨＲ１１、ＯまたはＳである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｘｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＯＣＨ２またはＣＨ２Ｏである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｘｉｉ）は、最初に、ＡＢがＮＨ−ＣＯ−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏである化合物を生成する。
変法（ｘｉｉｉ）は、最初に、ｎが０であり、ＡＢがＣＲ６Ｒ７ＳＯ２ＮＲ１１、Ａ’−ＣＯＮＲ１１またはＣＲ６Ｒ７ＣＲ８Ｒ９ＮＲ１１である化合物を生成する。
変法（ｘｉｖ）は、ＡＢがＮＲ１１ＣＯまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏである化合物生成する。
【００３８】
変法（ｖ）および（ｘｉｉｉ）（第２の変法）において、反応は、標準的なアミドまたは尿素形成反応であり、例えば：
１．カルボン酸を活性化（例えば、酸クロライド、混合無水物、活性エステル、Ｏ−アシル−イソ尿素または別の種に）し、アミンで処理（Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B:  The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John WileyおよびSons, 1979), pp 442-8;  Beckwith, A.L.J. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B:  The Chemistry of amides (Ed. Zabricky, J.) (John WileyおよびSons, 1970), p 73 ff）すること。酸およびアミンは、好ましくは、活性化剤、例えば１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホルフェート（ＨＡＴＵ）の存在下で反応させる；または
【００３９】
２．以下の特定の方法：
ａ．その系で、修飾クルチウス反応法により酸をアミド成分に変換すること（Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698）、
ｂ．その系で、中性条件下で酸成分を酸クロライドに変換すること（Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489）；
を含む。
【００４０】
Ａ’は、例えば、保護ヒドロキシメチレンであってもよい。
変法（ｘｉｉｉ）（第３の変法）は、当業者によく知られた方法を用いる標準的な付加反応である。好ましくは、このプロセスは、極性有機溶媒、例えばアセトン中、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行われる。
【００４１】
変法（ｘｉｉｉ）（第４の変法）において、カップリングは、アセトニトリル中、室温で、触媒としての１等量の過塩素酸リチウムの存在下（J.E. Chateauneufら、J. Org. Chem., 56, 5939-5942, 1991の一般的方法）、またはより好ましくはジクロロメタン中のイッテルビウムトリフラートと一緒に行うことができる。いくらかの場合、高温、例えば４０〜７０℃が有益でありうる。別法として、式（Ｖ）で示される化合物を、塩基、例えば１等量のブチルリチウムで処理し、得られた塩を、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、好ましくは高温、例えば８０℃でオキシランと反応させることができる。キラルエポキシドの使用により、単独のジアステレオマーが得られるだろう。別法として、ジアステレオマーの混合物は、分取ＨＰＬＣにより、またはキラル酸から形成された塩の結晶化による慣用的な分割法により分離することができる。
【００４２】
変法（ｘｉｉ）は、イソシアネートとアミンまたはアルコールとの反応からの標準的な尿素またはカルバメート形成反応であり、当業者によく知られた方法（例えば、March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John WileyおよびSons, 1985), p802-3を参照）により行われる。プロセスは、好ましくは、極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる。
【００４３】
変法（ｉ）において、このプロセスは、第１に、塩基、好ましくは水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシド、ナトリウムアミド、アルキルリチウムまたはリチウムジアルキルアミドを用いて、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばエーテル、ＴＨＦまたはベンゼン中で縮合させること；第２に、水性有機溶媒中の無機酸、好ましくはＨＣｌを用いて、０〜１００℃で加水分解する二段階の方法である。類似した経路は、ＤＥ３３０９４５、ＥＰ３１７５３、ＥＰ５３９６４およびH. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (1946)に記載されている。同様のClaisen方法は、Soszkoら、Pr.Kom.Mat. Przyr.Poznan.Tow.Przyj.Nauk., (1962), 10, 15に記載されている。
【００４４】
変法（ｉｉ）において、反応は、塩基、好ましくは有機金属または水素化金属、例えばＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはＮａＯＥｔの存在下、好ましくは非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦ、エーテルまたはベンゼン中で、−７８〜２５℃で行う（Gutswillerら、(1978) J. Am. Chem. Soc. 100, 576に類似の方法）。
【００４５】
変法（ｉｉｉ）および（ｉｖ）において、塩基を用いる場合、それは、好ましくは、ＮａＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えばＢｕＬｉ、金属アルコキシド、例えばＮａＯＥｔ、ナトリウムアミドまたはリチウムジアルキルアミド、例えばジ−イソプロピルアミドである。類似の方法が、米国特許第３９８９６９１号およびM.Gatesら、(1970) J. Amer.Chem.Soc., 92, 205ならびに、Taylorら、(1972) JACS 94, 6218に記載されている。
変法（ｖｉ）において、反応は、例えば、ボロヒドリドナトリウムまたはトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを用いる標準的な還元アルキル化反応である（Gribble, G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John WileyおよびSons, 1995), p 4649）。
【００４６】
変法（ｖｉｉ）は、当業者によく知られた標準的なアルキル化反応であり、例えば、アルコールまたはアミンを、塩基の存在下ハロゲン化アルキルで処理する（例えば、March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John WileyおよびSons, 1985), p364-366およびp342-343を参照のこと）。好ましくは、プロセスは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で行われる。
変法（ｘｉｉｉ）（第１の変形型）において、反応は、当業者によく知られた標準的なスルホンアミド形成反応である。これは、例えば、ハロゲン化スルホニルとアミンとの反応である。
【００４７】
ＸがＷ、例えばハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである変法（ｖｉｉｉ）において、好ましくは、Ｙ中のヒドロキシ基は、アルコールを塩基で処理することにより、Ｍがアルカリ金属であるＯＭ基に変換される。好ましくは、塩基は、無機塩基、例えばＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムである。ＸがＯＨである場合、Ｙ中のヒドロキシ基は、ミツノブ条件下で活性化される（Fletcherら、J Chem Soc. (1995), 623）。別法として、Ｘ＝ＯおよびＹ＝ＣＨ２ＯＨ基は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）で活性化することにより直接反応させることができる（Chem. Berichte 1962, 95, 2997またはAngewante Chemie 1963 75, 377）。
【００４８】
変法（ｉｘ）において、反応は、有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下、例えばFuhrmanら、J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945に記載のように行われる。Ｘ＝ＮＲ１１’ＳＯ２ＷまたはＹ＝ＳＯ２Ｗ中間体は、必要とするアミンから、例えばFuhrmanら、J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945に記載された方法と類似の方法でＳＯ２Ｃｌ２と反応させることにより形成することができる。
【００４９】
ＸおよびＹの一方がＮＨＲ１１を含む変法（ｘ）において、脱離基Ｗはハロゲンであり、反応は、Malpass, J. R., in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2 (Ed. Sutherland, I. O.), p 4 ff.に記載されているような直接アルキル化のような、標準的なアミン形成反応であるか、または芳香族求核置換反応である（Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 6, p 946-947中に示される（反応のインデックス）引用文献を参照；Smith, D. M. in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 4 (Ed. Sammes, P. G.) p 20 ff.）。これは、ＧＢ１１７７８４９に記載の方法と類似の方法である。
【００５０】
XおよびＹの一方がＯＨまたはＳＨを含有する変法（ｘ）において、これは、好ましくは、アルコール、チオールまたはチオアセテートを塩基で処理することにより、Ｍがアルカリ金属であるＯＭまたはＳＭ基に変換される。好ましくは、塩基は、無機塩基、例えばＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムであるか、またはＳＨである場合、金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドである。チオアセテートＳＣＯＲｘを含有するＸ／Ｙ基は、アルコールまたはハロゲン化アルキルを、チオ酢酸またはその塩で、ミツノブ条件下で処理することにより調製する。脱離基Ｖはハロゲンである。反応は、Chapmanら、J. Chem Soc., (1956),1563、Gilliganら、J. Med. Chem., (1992), 35, 4344、Aloupら、Med. Chem. (1987), 30, 24、Gilmanら、J.A.C.S. (1949), 71, 3667およびClintonら、J.A.C.S. (1948), 70, 491、Barluengaら、J. Org. Chem. (1987) 52, 5190に記載のように行うことができる。別法として、ＸがＯＨであり、ＹがＣＨ２Ｖである場合、Ｖは、ミツノブ条件下で活性化されたヒドロキシ基である（Fletcherら、J Chem Soc. (1995), 623）。
【００５１】
変法（ｘｉ）において、反応は、den Hertzogら、recl.Trav. Chim. Pays-Bas, (1950),69, 700に記載のものである。
変法（ｘｉｖ）において、脱離基Ｗは、好ましくは、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルであり、反応は、「Buchwald」反応（J. YinおよびS. L. Buchwald, Org.Lett., 2000, 2, 1101）として知られているパラジウム触媒法である。
【００５２】
カルボニル基ＡまたはＢのＣＨＯＨへの還元は、当業者によく知られた還元剤、例えば水性エタノール中のボロヒドリドナトリウム、エーテル性溶液中の水素化リチウムアルミニウムを用いて容易に行うことができる。これは、ＥＰ５３９６４、米国特許第３８４５５６号およびJ. Gutzwillerら、J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576に記載の方法と類似のものである。
【００５３】
カルボニル基ＡまたはＢは、還元剤、例えばエチレングリコール中のヒドラジンで、例えば１３０〜１６０℃で、水酸化カリウムの存在下で処理することによりＣＨ２に還元することができる。
カルボニル基ＡまたはＢと有機金属試薬との反応により、Ｒ６またはＲ８がＯＨであり、Ｒ７またはＲ９がアルキルである基が得られる。
【００５４】
ＡまたはＢのヒドロキシ基は、当業者によく知られた酸化剤、例えば二酸化マンガン、塩化クロム酸ピリジニウム、ジクロム酸ピリジニウムによりカルボニルに酸化することができる。
ヒドロキシアルキルＡ−Ｂ基ＣＨＲ７ＣＲ９ＯＨまたはＣＲ７（ＯＨ）ＣＨＲ９を、酸無水物、例えば酢酸無水物で処理することにより脱水素化し、ＣＲ７＝ＣＲ９基を得ることができる。
【００５５】
ＣＨＲ７ＣＨＲ９に還元することによるＣＲ７＝ＣＲ９の変換方法は、当業者によく知られており、例えば触媒としての炭素担持パラジウムでの水素化を用いる。ＣＲ７＝ＣＲ９を変換してＡ−Ｂ基ＣＲ７（ＯＨ）ＣＨＲ９またはＣＨＲ７ＣＲ９ＯＨを得る方法は、当業者によく知られており、例えばエポキシド化、続いて水素化金属による還元、水和、ヒドロホウ素化またはオキシ水銀化による方法である。
【００５６】
アミドカルボニル基は、還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて対応するアミンに還元することができる。
ＡまたはＢのヒドロキシ基は、活性化および置換により、例えばミツノブ条件下でアジ化水素酸を用いるか、またはジフェニルホスホリルアジドおよび塩基で処理することによりアジドに変換することができ、ついで、アジド基は、水素化によりアミノに還元することができる。
【００５７】
Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’基の例は、Ｒ１ａ’がＲ１ａに変換可能な基であるＣＲ１ａ’である。Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’およびＺ５’は、好ましくは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５である。
Ｒ１ａ’およびＲ１’は、好ましくは、Ｒ１ａおよびＲ１である。Ｒ１’は、好ましくは、メトキシである。Ｒ３’はＲ３であり、より好ましくは、水素、ビニル、アルコキシカルボニルまたはカルボキシである。Ｒ４’はＲ４であり、より好ましくは、Ｈまたはｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルもしくは９−フルオレンイルメチルオキシカルボニルのようなＮ−保護基である。
【００５８】
Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の変換、ならびにＲ１ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の相互変換は、慣用的なものである。置換されていてもよいヒドロキシ基を含有する化合物において、分子の残りの部分を分裂されることなしに除去することができる適当な慣用的なヒドロキシ保護基は、アシルおよびアルキルシリル基である。Ｎ保護基を慣用的な方法により除去することができる。
【００５９】
例えば、Ｒ１’メトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Irelandら、(1973) J.Amer.Chem.Soc.,7829に記載の一般的方法）またはＨＢｒで処理することにより、Ｒ１ヒドロキシに変換される。アルキル基を、脱離基、例えばハライドおよび保護アミノ、ピペリジル、アミジノまたはグアニジノ基またはそれに変換可能な基を有する適当なアルキル誘導体でアルキル化し、ついで、変換／脱保護して、Ｎ−置換アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されていてもよいＲ１アルコキシを得る。
【００６０】
Ｒ３アルケニルは、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのような適当な試薬を用いるヒドロホウ素化、エポキシド化および還元またはオキシ水銀化により、ヒドロキシアルキルに変換される。
Ｒ３１，２−ジヒドロキシは、Ｒ３’アルケニルから、四酸化オスミウムまたは当業者によく知られた他の試薬を用いるか（Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John WileyおよびSons, 1985), p 732-737およびそこに記載されている引用文献を参照）、またはエポキシド化、ついで、加水分解することにより（Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John WileyおよびSons, 1985), p 332,333およびそこに記載されている引用文献を参照）調製することができる
Ｒ３ビニルは、例えば、ヒドロキシエチルに変換し、ついで、アルデヒドに酸化し、ついで、Wittig反応に付すことによる標準的なホモログ化により、鎖を伸長させることができる。
【００６１】
エポキシドＲ３’基をシアニドアニオンで開環して、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＣＮ基を得る。
Ｒ３’基を含有するエポキシドをアジドアニオンで開環して、アミンに還元することができるアジド誘導体を得る。アミンをカルバメートに変換し、ついで、塩基で閉環して、Ｒ３基を含有する２−オキソ−オキサゾリジニルを得る。
【００６２】
Ｒ３アルキルまたはアルケニル上の置換基は、慣用的な方法により相互変換することができ、例えば、ヒドロキシは、エステル化、アシル化またはエーテル化により誘導体化することができる。ヒドロキシ基は、脱離基に変換し、必要とする基により置換し、必要に応じて加水分解もしくは酸化するか、または活性酸、イソシアネートまたはアルコキシイソシアネートと反応させることにより、ハロゲン、チオール、アルキルチオ、アジド、アルキルカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルまたはアミノスルホニルに変換することができる。一級および二級ヒドロキシ基は、それぞれアルデヒドまたはケトンに酸化することができ、必要に応じて、適当な薬剤、例えば有機金属試薬でアルキル化して二級または三級アルコールを得ることができる。カルボキシレート基は、この酸のエステルを適当な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムで還元するこによりヒドロキシメチル基に変換することができる。
【００６３】
Ｒ３基を含有する置換された２−オキソ−オキサゾリジニルは、グリシンアニオン等価物と慣用的に反応させ、ついで、得られたアミノアルコールを環化することにより、対応するアルデヒドから調製することができる（M Grauertら、Ann Chem (1985) 1817、Rozenbergら、Angew Chem Int Ed Engl (1994) 33(1) 91）。得られた２−オキソ−オキサゾリジニル基は、標準的な方法により別のＲ１０基に変換することができるカルボキシ基を含有する。
【００６４】
Ｒ３基中のカルボキシ基は、対応するアルコールＣＨ２ＯＨを、水／メタノール中のクロム酸および硫酸を用いて、ジョーンズ酸化することにより調製することができる（E.R.H. Jonesら、J.C.S. 1946,39）。他の酸化剤、例えば三塩化ルテニウム（G.F.Tutwilerら、J.Med.Chem., 1987, 30(6), 1094）、三酸化クロム−ピリジン（G. Justら、Synth. Commun. 1979, 9(7), 613）、過マンガン酸カリウム（D.E.Reedichら、J. Org. Chem.,1985,50(19),3535）および塩化クロム酸ピリジニウム（D. Askinら、Tetrahedron Letters, 1988, 29(3), 277）により触媒される過ヨウ素酸ナトリウムを、この変換に用いることができる。
【００６５】
別法として、カルボキシ基は２段階のプロセスで形成することができる。最初に、アルコールを、例えば塩化オキサリル（N.Cohenら、J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661）もしくはジシクロヘキシルカルボジイミド（R.M.Wengler, Angew. Chim. Int. Ed. Eng., 1985, 24(2), 77）で活性化されたジメチルスルホキシドを用いて対応するアルデヒドに酸化するか、またはルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムで酸化する（Leyら、J. Chem.Soc. Chem Commun.,1987, 1625）。ついで、アルデヒドを、別個に、酸化剤、例えば酸化銀（ＩＩ）（R.Griggら、J. Chem. Soc. Perkin1,1983, 1929）、過マンガン酸カリウム（A.Zurcher, Helv. Chim. Acta., 1987, 70 (7), 1937）、三塩化ルテニウムにより触媒される過ヨウ素酸ナトリウム（T.Sakataら、 Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61(6), 2025）、塩化クロム酸ピリジニウム（R.S.Reddyら、Synth. Commun., 1988, 18(51), 545）または三酸化クロム（R.M.Coatesら、J. Am. Chem. Soc.,1982, 104, 2198）を用いて、対応する酸に酸化することができる。
【００６６】
また、Ｒ３ＣＯ２Ｈ基は、アセトニトリル−四塩化炭素−水溶媒系で三塩化ルテニウムにより触媒される過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、対応するジオール、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨの酸化的開裂から調製することができる（V.S.Martinら、Tetrahedron Letters, 1988, 29(22), 2701）。
【００６７】
また、シアノまたはカルボキシ基を含有するＲ３基は、アルコールを、パラ−トルエンスルホニルクロライド（M.R.Bell, J. Med. Chem.,1970, 13, 389）またはヨウ化物と、トリフェニルホスフィン、ヨウ素およびイミダゾールを用いて反応させることにより、適当な脱離基、例えば対応するトシレートに変換することにより調製することができる（G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473）。第２の段階は、脱離基を、シアニドアニオンにより置換することである（LA.Paquetteら、J. Org. Chem.,1979, 44 (25), 4603；P.A.Griecoら、J. Org. Chem.,1988, 53 (16), 3658）。最終的に、ニトリル基を酸加水分解して、所望の酸を得る（H.Rosemeyerら、Heterocycles, 1985, 23 (10), 2669）。また、加水分解は、塩基、例えば水酸化カリウム（H.Rapoport, J. Org. Chem.,1958, 23, 248）で行うか、または酵素的に行うことができる（T. Beardら、Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4 (6), 1085）。
【００６８】
Ｒ３中の他の官能基は、カルボキシまたはシアノ基の慣用的な変換により得ることができる。
テトラゾールは、慣用的には、アジ化ナトリウムをシアノ基と反応させるか（例えば、F. Thomasら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6 (6), 631；K.Kuboら、J. Med. Chem., 1993, 36,2182）、またはアジドトリ−ｎ−ブチルスタンナンをシアノ基と反応させ、ついで、酸加水分解に付すことにより調製することができる（P.L.Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682およびJ. Med. Chem, 1996, 39 (11), 2219）。
【００６９】
３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル基（例えば、R.M.Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757およびW. A. Kinney, J. Med. Chem., 1992, 35 (25), 4720）は、以下の手順により調製することができる：（１）Ｒ３が（ＣＨ２）ｎＣＨＯ（ｎ＝０、１、２）である化合物を、トリエチルアミン、四臭化炭素／トリフェニルホスフィンで処理して、最初に（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＢｒ２を得る；（２）この中間体を、脱臭化水素して、対応するブロモエチン誘導体（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＢｒを得る（例えば、この２段階の手順は、D. Grandjeanら、Tetrahedron Letters, 1994, 35 (21), 3529を参照のこと）；（３）ブロモエチンを、４−（１−メチルエトキシ）−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオンでパラジウム触媒カップリングする（Liebeskindら、J. Org. Chem., 1990, 55, 5359）；（４）エチン基を、水素および炭素担持パラジウム触媒の標準的な条件下で−ＣＨ２ＣＨ２−に還元する（Howardら、Tetrahedron, 1980, 36, 171を参照）；および最後に、（４）メチルエトキシエステルを酸加水分解して、対応する３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン基を生成する（R.M.Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757）。
【００７０】
テトラゾール−５−イルアミノカルボニル基は、対応するカルボン酸および２−アミノテトラゾールから、標準的なペプチドカップリング剤、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールで脱水素化することにより調製することができる（P. L. Ornsteinら、J. Med Chem, 1996, 39 (11), 2232）。
アルキル−およびアルケニル−スルホニルカルボキサミドは、同様に、対応するカルボン酸およびアルキル−またはアルケニル−スルホンアミドから、標準的なペプチドカップリング剤、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールで脱水素化することにより調製される（P. L. Ornsteinら、J.Med.Chem., 1996, 39 (11), 2232）。
【００７１】
ヒドロキサム酸基は、標準的なアミドカップリング反応、例えばN. R. Patelら、Tetrahedron, 1987, 43 (22), 5375により、対応する酸から調製する。
２，４−チアゾリジンジオン基は、アルデヒドから、２，４−チアゾリジンジオンと縮合させ、ついで、オレフィン二重結合を水素化して除去することにより、調製することができる。
【００７２】
ニトリルからの５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾールの調製は、Y.Koharaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903に記載されている。
１，２，４−トリアゾール−５−イル基は、対応する二トリルから、酸性条件下でアルコールと反応させ、ついで、ヒドラジン、ついで、Ｒ１０−置換活性化カルボン酸と反応させることにより、調製することができる（JB Polyaの「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」 Edition 1 p762、Ed AR KatritzkyおよびCW Rees, Pergamon Press, Oxford 1984およびJ.J. Aresら、J. Heterocyclic Chem., 1991, 28(5), 1197参照）。
【００７３】
ＮＨは、慣用的な方法、例えば、ＵがＣＯまたはＳＯ２である化合物に関しては、アシル誘導体Ｒ５Ｖ’ＣＯＷまたはＲ５Ｖ’ＳＯ２Ｗでアミドでスルホンアミド形成することにより、またはＵがＣＨ２である化合物に関しては、ハロゲン化アルキルＲ５−Ｖ’−ＣＨ２−ハライドまたはアルキル誘導体Ｒ５−Ｖ’−ＣＨ２−Ｗで、塩基の存在下、アルキル化することにより、Ｖ’がＶまたはそれに変換可能な基、例えばメチルアセタールまたは１、３−ジチアンであるアルデヒドＲ５−Ｖ’−ＣＨＯでアシル化／還元または還元アルキル化することによりＮＲ４に変換される。
【００７４】
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の１個がカルボキシ基を含有し、他がヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合、これらは一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を合成してもよい。結合は、式（ＩＶ）で示される化合物およびピペリジン基のカップリングの間、または標準的なペプチドカップリング剤の存在下で自然に形成されうる。
【００７５】
ある種の環境下で相互変換が妨げられうることは明らかであろう。例えば、ＡまたはＢ中のヒドロキシ基およびピペリジンＮＨは、例えば、ヒドロキシに関しては、カルボキシ−またはシリル−エステル基として、ピペリジン窒素原子に関しては、アシル誘導体として、Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’もしくはＲ４’の変換の間、または式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物のカップリングの間、保護する必要性があるだろう。
【００７６】
式（Ｉ）で示される化合物の別の経路は、ＷＯ９９／３７６３６、ＷＯ００／２１９４８およびＷＯ００／４３３８３に記載されている経路により調製される、式（ＶＩ）：
【化７】
2004534780.tif 000008
で示される中間体を介する経路を含む。
【００７７】
式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物は公知の化合物（例えば、Smithら、J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301を参照）であり、例えば上記した引用文献を参照して、同様の方法で調製する。
【００７８】
ＸがＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗである式（ＩＶ）で示される化合物は、Ahmed El Hadriら、J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631の方法と類似の経路により調製することができる。かくして、ＸがＣＨ２ＳＯ２ＯＨである式（ＩＶ）で示される化合物は、対応する４−メチル化合物をＮ−ブロモスクシニミドと反応させ、ついで、亜硫酸ナトリウムで処理することにより調製することができる。脱離基Ｗは、別の脱離基Ｗ、例えばハロゲンに、慣用的な方法により変換することができる。
【００７９】
式（ＩＶ）で示されるイソシアネートは、慣用的に、４−アミノ誘導体、例えば４−アミノ−キノリンおよびホスゲンまたはホスゲン等価物（例えば、トリホスゲン）から調製することができるか、またはより慣用的に、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を用いて「ワンポット（one-pot）」クルチウス反応により４−カルボン酸から調製することができる［T. Shioriら、Chem. Pharm. Bull. 35, 2698-2704 (1987)を参照］。
【００８０】
４−アミノ誘導体は市販されているか、または慣用的な方法により、対応する４−クロロ誘導体から、アンモニア（O.G. Backebergら、J. Chem Soc., 381, 1942）またはプロピルアミン塩酸塩（R. Radinovら、Synthesis, 886, 1986）で処理することにより調製することができる。
式（ＩＶ）で示される４−アルケニル化合物は、慣用的な方法により、対応するハロゲノ−誘導体から、例えばOrganic Reactions, 1982, 27, 345に記載のHeck合成により調製することができる。
【００８１】
式（ＩＶ）で示される４−ハロゲノ誘導体は市販されているか、または当業者に公知の方法により調製することができる。４−クロロキノリンは、対応するキノリン−４−オンから、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リン、ＰＣｌ５と反応させることにより調製される。４−ブロモ−置換基は、キノリン−またはナフチリジン−４−オンから、ＤＭＦ中の三臭化リンと反応させることにより調製することができる。４−クロロキナゾリンは、対応するキナゾリン−４−オンから、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リン、ＰＣｌ５と反応させることにより調製される。キナゾリノンおよびキナゾリンは、T.A. WilliamsonのHeterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfieldに記載されている標準的な経路により調製することができる。
【００８２】
式（ＩＶ）で示される活性化カルボキシ誘導体Ｘ＝Ａ’ＣＯＷは、Ｘ＝Ａ’ＣＯ２Ｈ誘導体から調製することができ、次に、ＣＯ２Ｈ誘導体からホモログ化のような慣用的な方法により調製される。
式（ＩＶ）で示される４−カルボキシ誘導体は市販されているか、または当業者によく知られたカルボキシヘテロ芳香族を調製するための慣用的な方法により調製することができる。例えば、キナゾリンは、T.A. WilliamsonのHeterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfieldに記載されている経路により調製することができる。これらの４−カルボキシ誘導体は、慣用的な方法、例えばハロゲン化アシルまたは無水物に変換することにより活性化することができる。
【００８３】
エステルのような４−カルボキシ誘導体は、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて、ヒドロキシメチル誘導体に還元することができる。塩化メシルおよびトリエチルアミンとの反応により、メシラート誘導体を得る。アジド化合物（Ｘは−ＣＨ＝Ｎ２である）は、４−カルボキシアルデヒドから、トシルヒドラゾンを介して調製することができる。４−カルボキシアルデヒドは、同様のヒドロキシメチル誘導体から、標準的な酸化剤、例えば二酸化マンガン（ＩＩ）で酸化することにより調製することができる。
【００８４】
式（ＩＶ）で示される４−オキシラン誘導体は、４−カルボン酸から、最初に塩化オキサリルに変換し、ついで、トリメチルシリルジアゾメタンと反応させて、ジアゾケトン誘導体を得ることにより調製することができる。ついで、５Ｍの塩酸と反応させて、クロロメチルケトンを得る。水性メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムとの反応により、クロロヒドリンを得、これを閉環反応に付して、塩基、例えばエタノール−テトラヒドロフラン中の水酸化カリウムで処理して、エポキシドを得る。
【００８５】
別法として、好ましくは、４−オキシラン誘導体は、４−ヒドロキシ化合物から当業者によく知られた別の経路により得ることができる、ブロモメチルケトンから調製することができる。例えば、ヒドロキシ化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と、標準的な条件下（K. Ritter, Synthesis, 1993, 735を参照）で反応させることにより、対応する４−トリフルオロメタンスルホネートに変換することができる。対応するブチルオキシビニルエーテルへの変換は、W. Cabriら、J. Org. Chem, 1992, 57 (5), 1481に従って、パラジウム触媒下で、ブチルビニルエーテルとHeck反応させることにより、活性化させることができる。別法として、等価物中間体は、トリフルオロメタンスルホネートまたは類似のクロロ誘導体を（１−エトキシビニル）トリブチルスズとStilleカップリングさせることにより得ることができる（T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623）。ついで、アルキルオキシビニルエーテルを、J. F. W. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621およびT. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623の方法と類似の方法で、テトラヒドロフラン中でＮ−ブロモスクシニミドで処理することにより、対応するブロモメチルケトンに変換する。
【００８６】
４−ヒドロキシ誘導体は、N. E. Heindelら、J. Het. Chem., 1969, 6, 77に記載の方法と類似の方法で、芳香族アミノから、プロピオン酸メチルと反応させ、ついで、結晶化することにより調製することができる。例えば、５−アミノ−２−メトキシピリジンは、４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジンにこの方法を用いて調製することができる。
【００８７】
（＋）または（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン［ＤＩＰ−クロライド］のようなキラル還元剤を、水素化ホウ素ナトリウムの変わりに用いる場合、プロキラルクロロメチルケトンは、一般的にｅｅ値８５〜９５％で、キラルクロロヒドリンに変換される［C. Bolmら、Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992) 参照］。キラルエポキシドを再結晶することにより、高い光学純度（典型的にはｅｅ９５％）で母液中に物質が得られる。
（Ｒ）−エポキシドは、アミン誘導体と反応する場合、ベンジル位で（Ｒ）−立体化学を有する単独のジアスレテオマーとしてエタノールアミン化合物を与える。
【００８８】
別法として、エポキシドは、４−カルボキシアルデヒドから、トリメチルスルホニウムヨウダイドを用いるWittig法によるか［G.A. EplingおよびK-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857を参照］、または４−ビニル誘導体のエポキシド化により調製することができる。
ピリダジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 3, Ed A.J. BoultonおよびA. McKillopに記載の方法と類似の経路により調製することができ、ナフチリジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 2, Ed A.J. BoultonおよびA. McKillopに記載の方法と類似の経路により調製することができる。
【００８９】
４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジンは、３−アミノピリジン誘導体から、ジエチルエトキシメチレンマロネートと反応させて、４−ヒドロキシ−３−カルボン酸エステル誘導体を生成し、ついで、酸に加水分解し、ついで、キノリン中で熱脱カルボキシル化（例えば、４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸に関する、J. T. Adamsら、J.Amer.Chem.Soc., 1946, 68, 1317に記載のように）して調製することができる。４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジンは、オキシ塩化リン中で加熱することにより４−クロロ誘導体に、またはそれぞれ、メタンスルホニルクロライドまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物と、有機塩基の存在下で反応させることにより４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体に変換することができる。４−アミノ１，５−ナフチリジンは、４−クロロ，４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体から、ピリジン中でｎ−プロピルアミンと反応させることにより得ることができる。
【００９０】
同様に、６−メトキシ−１，５−ナフチリジン誘導体は、３−アミノ−６−メトキシピリジンから調製することができる。
１，５−ナフチリジンは、当業者によく知られた別の方法により調製することができる（例えば、P.A. Lowe in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volume 2, p581-627, Ed A.R. KatritzkyおよびC.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984を参照）。
【００９１】
４−ヒドロキシおよび４−アミノ−シノリンは当業者によく知られた方法により調製することができる［A.R. OsbornおよびK. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)を参照］。例えば、２−アミノアセトフェノンを、硝酸ナトリウムおよび酸でジアゾ化して、４−ヒドロキシシノリンを得、これを１，５−ナフチリジンの記載のようにクロロおよびアミノ誘導体に変換する。
式（Ｖ）で示される化合物は、市販されているか、または慣用的な方法により調製することができる。
【００９２】
ＹがＮＨＲ１１’である式（Ｖ）で示される化合物に関して、適当なアミンは、対応する４−置換ピペリジン酸またはアルコールから調製することができる。第１の例において、置換基を有する酸を含有するＮ−保護シクロヘキシル−またはシクロヘキセニルアミンをクルチウス転位に付し、中間体イソシアネートを、アルコールと反応させることによりカルバメートに変換することができる。アミンへの変換は、アミノ保護基を除去するために用いられる当業者によく知られた標準的な方法により達成される。例えば、酸置換Ｎ−保護ピペリジンを、クルチウス転位に付し、例えば、ジフェニルホスホニルアジドで処理して、加熱し、中間体イソシアネートを、２−トリメチルシリルエタノールの存在下で反応させて、トリメチルシリルエチルカルバメートを得る（T.L. Capson ＆ C.D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515）。これを、テトラメチルアンモニウムフルオライドで処理して開裂させて、４−アミン置換Ｎ−保護ピペリジンを得る。別法として、酸基（ＣＨ２）ｎ−１ＣＯ２Ｈを、活性剤、例えばイソブチルクロロホルメートと反応させることにより（ＣＨ２）ｎＮＨＲ１１に変換し、ついで、アミンＲ１１’ＮＨ２および得られたアミドを、還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４で還元する。
【００９３】
第２の例において、置換基を有するアルコールを含有するＮ−保護ピペリジンを、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下で、スクシニミドとのミツノブ反応に付し（例えば、MitsunobuのSynthesis, (1981), 1を参照）、フタルイミドエチルピペリジンを得る。例えばメチルヒドラジンで処理することによるフタロイル基を除去することにより、式（Ｖ）で示されるアミンを得る。
【００９４】
ｎが１である式（Ｖ）で示される化合物は、ｎが０である化合物から、例えばＹがＣＯ２Ｈである式（Ｖ）で示される化合物から開始してホモログ化することにより調製することができる。
−ＣＯＮＨＲ１１基を有する式（Ｖ）で示される化合物は、対応するニトリルから、濃鉱酸、例えば濃塩酸（M. Brownら、J. Med. Chem., 1999, 42, (9), 1537）または濃硫酸（F. Maciasら、Tetrahedron, 2000, 56, (21), 3409）で、外界温度で部分加水分解することにより調製することができる。
【００９５】
−ＯＣＯＮＨ２基を有する式（Ｖ）で示される化合物は、対応するアルコールから、ホスゲン、ついで、アンモニアと反応させることにより調製することができる。
２−または３−位に置換基を有する式（Ｖ）で示されるピペリジンは、一般的に、対応する２−または３−置換４−アミノまたは４−ニトロ−ピリジンから、パラジウムのような触媒で、通常高温および高圧下で水素化することにより調製することができる。
【００９６】
Ｒ３３−ヒドロキシル基を有する式（Ｖ）で示される化合物は、市販されている出発物質、例えば１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエーテルから調製することができる。これを、標準的な試薬、例えばクロロギ酸１−クロロエチルで脱メチル化し、適当なカルバメート、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルとして保護することができる。オレフィンは、標準的な試薬、例えば基本的な触媒の存在下過酸化水素、またはメタ−クロロペル安息香酸で、対応するエポキシドに変換することができる。アルファ−エポキシエステルを、二ヨウ化サマリウム（ＩＩ）のような試薬で還元し（例えば、P.G.ら、Tetrahedron Asymmetry, 1995, 6 (7),1539を参照）、３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸誘導体を得ることができる。ついで、アルコールを、例えばトリエチルシリルまたはテトラヒドロピラン−２−イル基で保護して、Ｒ３３−ヒドロキシル基を有する式（Ｖ）で示される化合物に変換するための適当に保護された中間体を得ることができる。Ｒ３３−ヒドロキシルを誘導するか、または慣用的な方法によりアミノに変換することができる。
【００９７】
Ｒ５−Ｖ’−ＣＨ２−ハライドおよびＲ５−Ｖ’−ＣＨ２−Ｗ誘導体、アシル誘導体Ｒ５ＣＨ２ＣＯＷおよびＲ５ＣＨ２ＳＯ２ＷまたはアルデヒドＲ５−Ｖ’−ＣＨＯは、市販されているか、または慣用的に調製される。アルデヒドは、Ｒ５−Ｖ’−エステルを水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジ−イソブチルアルミニウムで部分還元することにより、またはより好ましくは、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムでアルコールに還元し（Reductions by the Alumino-およびBorohydrides in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley, N.Y., 1997; JOC, 3197, 1984; Org. Synth. Coll., 102, 1990; 136, 1998; JOC, 4260, 1990; TL, 995, 1988; JOC, 1721, 1999; Liebigs Ann./Recl., 2385, 1997; JOC, 5486, 1987を参照）、ついで、二酸化マンガン（ＩＩ）でアルデヒドに還元することにより、「Ｓｗｅｒｎ」法（オキサリルクロライド／ＤＭＳＯ）により、または二クロム酸カリウム（ＰＤＣ）を用いることにより調製することができる。また、アルデヒドは、カルボン酸から、２段階で、混合無水物に変換することにより、例えばクロロギ酸イソブチルと反応させ、ついで、水素化ホウ素ナトリウムで還元して（R. J. Alabasterら、Synthesis, 598, 1989）、アルコールを得、ついで、二クロム酸ピリジニウムのような標準的な酸化剤で酸化することにより、またはＲ５ＣＨＯ中間体をホモログ化することにより調製することができる。アシル誘導体Ｒ５ＣＨ２ＣＯＷは、Ｒ５−ＣＨ２−エステルの活性化により調製することができる。Ｒ５−Ｖ’−ＣＨ２−ハライド、例えば臭化物は、アルコールＲ５−Ｖ’−ＣＨ２ＯＨから、ＤＣＭ／トリエチルアミン中の三臭化リンと反応させることにより調製することができる。Ｒ５−Ｖ’−ＣＨ２−Ｗ誘導体、例えばメタンスルホニル誘導体は、アルコールＲ５−Ｖ’−ＣＨ２ＯＨから、メタンスルホニルクロライドと反応させることにより調製することができる。Ｒ５ＣＨ２ＳＯ２Ｗ誘導体は、Ahmed El Hadriら、J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631と同様の経路により調製することができる。かくして、式Ｒ５ＣＨ２ＳＯ２ＯＨで示される化合物は、対応するＲ５ＣＨ３化合物を、Ｎ−ブロモスクシニミドと反応させ、ついで、硫酸ナトリウムで処理することにより調製することができる。脱離基Ｗは、他の脱離基Ｗ、例えばハロゲン基に、慣用的な方法により変換することができる。Ｒ５−Ｖ’−Ｕ−誘導体は、種々の慣用的な方法により調製することができる。例えば、相同的なアルデヒドＲ５−ＣＨＯを、塩基条件下でトリメチルスルホニウムメチルスルフェートで処理して、エポキシド中間体を得（Synth. Commun., 749, 1985を参照）、ついで、これをルイス酸、例えば三フッ化ホウ素エーテルまたはジエチルエーテルで処理して、所望のアルデヒドを得る（JOC, 1720, 1999参照）。また、アルデヒドＲ５−ＣＨＯは、適当なリン酸塩、例えば（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライドで、ウィティヒ反応法で処理することができる。得られたエノールエーテルは、容易に、相同的なアルデヒドで加水分解することができる（Chem. Ber., 2514, 1962）。Ｒ５−ＣＯＷ誘導体は、多段階でアルデヒドＲ５−Ｖ’−ＣＨＯに変換することができる（JACS, 1325, 1986を参照）。Ｒ５ＣＯＣＨ２−ハライド誘導体は、Ｒ５ＣＯ２Ｈ誘導体から標準的な方法により、例��ば、酸クロライド形成により調製することができ、ジアゾメタンでアルファ−ジアゾケトンに変換し、ハロゲン酸と反応させてハロメチルケトンを得ることができる。
【００９８】
Ｒ５が置換されていてもいベンゾイミダゾール−２−イル基である場合、Ｒ４’がＲ４である式（Ｖ）で示される化合物は、Ｎ保護ピペリジンを、アクリロニロリルと反応させて得ることができ、得られたＲ４’２−シアノエチル基を、部分的に加水分解して、２−エトキシカルボンイミドイルエチル基に変換し、ついで、これを適当に置換されている１，２−ジアミノベンゼンと縮合させて、必要なベンゾイミダゾール−２−イル基を得ることができる。
Ｒ５−Ｈヘテロサイクルは、市販されているか、または慣用的な方法により調製することができる。
【００９９】
例えば、ベンズオキサジノンを必要とする場合、ニトロフェノールは、例えばブロモ酢酸エチルでアルキル化し、得られたニトロエステルを酢酸中のＦｅ（別法として、Ｚｎ／ＡｃＯＨ／ＨＣｌまたはＨ２／Ｐｄ／ＣまたはＨ２／ラネーＮｉ）で還元することができる。得られたアミンは、必要とするベンズオキサジノンに自然に環化することができるか、または環化を、酢酸中で加熱することにより誘発することができる。別法として、ニトロフェノールをアミノフェノールに還元し、これをクロロアセチルクロライド［X. HuangおよびC. Chan, Synthesis 851 (1994)の方法］またはＤＭＳＯ中のブロモ酢酸エチル［Z. Moussaviら、Eur. J. Med. Chim. Ther. 24, 55-60 (1989)の方法］と反応させる。同様の一般的方法を、ベンゾチアジノン［例えば、F. EidenおよびF. Meinel, Arch. Pharm. 312, 302-312 (1979)、H. FennerおよびR Grauert Liebigs. Ann. Chem. 193-313 (1978)］を調製するために用いることができる。種々の経路は、主要なアルデヒドを介してベンゾチアジノンのアザ類似物を調製するために用いることができる。例えば、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボアルデヒドは、５−フルオロ−２−ピコリン（E. J. Blanz, F. A. French, J. R. DoAmaralおよびD. A. French, J. Med. Chem. 1970, 13, 1124-1130）から、ピリジル環上にチアジノン環を構築し、ついで、実施例に記載のように、メチル置換基を官能化することにより得ることができる。このアザ置換パターンのジオキシン類似物、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドは、コジック酸から、ピロンをピリドンにアミノ分解し、ついで、再び続く実験データに記載のように、ジオキシン環をアニーリングすることにより得ることができる。また、ピリドチアジン−３−オン、ピリドオキサジン−３−オンおよびピリドジオキシン環系を有する他のアザ置換パターンは、実施例に記載のように得ることができる。オルト−アミノチオフェノールは、慣用的な方法で調製し、これらの亜鉛複合体として反応させる［例えば、V. Tanejaら、Chem. Ind. 187 (1984)を参照］。ベンゾキサゾロンは、対応するアミノフェノールから、カルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはトリホスゲンとの反応により調製することができる。ベンゾキサゾロンを五硫化二リンと反応させて、対応する２−チオンを得る。チアジンおよびオキサジンは、対応するチアジノンまたはオキサジノンを、水素化リチウムアルミニウムのような還元剤で還元することにより調製することができる。
【０１００】
Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の変換は、これらの反応後の変換に関して上記したものと同じ方法で、式（Ｉ）で示される化合物を生成する反応の前に、式（ＩＶ）および（Ｖ）の中間体において行うことができる。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口での使用に適した形態のものを含み、ヒトを含む哺乳類の細菌感染症の治療に用いることができる。
本発明の抗菌化合物は、他の抗菌剤と同様に、ヒトまたは獣医学において用いるためのいずれの慣用的な方法での投与用に処方することができる。
【０１０２】
組成物は、いずれの経路、例えば経口、局所または非経口による投与用に処方することができる。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、点眼剤および眼もしくは耳滴剤、含浸包帯およびエアロゾルとして提供することができ、適当な慣用的添加剤、例えば保存剤、薬剤浸透補助溶媒および軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤を含有していてもよい。
【０１０３】
また、処方は、互換性のある慣用的な担体、例えばクリームまたは軟膏基剤および、ローション用に関してエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％で存在することができる。より通常には、処方の約８０％までであるだろう。
【０１０４】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与量形態であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、とうもろこしでんぷん、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばぽてとでんぷん；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の医薬手法でよくしられた方法によりコートされていてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥粉末として提供されてもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳濁剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはp−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、および要すれば、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセライドを含有するだろう。
【０１０５】
経口投与に関して、液体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を利用して製造される。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、化合物は、ビヒクル中に懸濁することも、または溶解することもできる。調製した溶液において、化合物を注射用の水中に溶解し、滅菌濾過し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。
【０１０６】
有利には、局部麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を増強させるために、組成物をバイアルに充填した後、凍結させ、水を減圧下で除去することができる。ついで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に付属の注射用水を加え、液体に復元することができる。局所投与用懸濁液は、実質的には、化合物を溶解させる代わりにビヒクル中に懸濁させ、濾過により滅菌を行えないこと以外は、同様の方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前に、酸化エチレンに暴露することにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を、化合物の均一な分散を促進させるために、組成物中に含ませる。
【０１０７】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性成分を含有していてもよい。組成物が投与量単位からなる場合、各々の単位は、好ましくは、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有するだろう。成人のヒトの治療に用いる場合、投与量は、好ましくは、投与の経路および回数に応じて、１日あたり１００〜３０００ｍｇ、例えば１日あたり１５００ｍｇの範囲だろう。かかる投与量は、１日あたり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、投与量は１日あたり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１０８】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはそのインビボで加水分解可能なエステルを上記した投与量範囲で投与する場合、毒性効果は示されない。
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中で単独の治療剤であってもよく、または他の抗菌剤もしくはβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて用いてもよい。
式（Ｉ）で示される化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌を含む広範囲の生物に対して活性である。
【０１０９】
以下の実施例で、式（Ｉ）で示されるある種の化合物の製造法、および、式（Ｉ）で示されるある種の化合物の種々の細菌性生物に対する活性を説明する。
【０１１０】
実施例
実施例１  １−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドオキサレート
【化８】
2004534780.tif 000009
（ａ）６−メトキシ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−４−オン
エタノール（３００ｍｌ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（５０ｇ、０．４ｍｏｌ）の溶液を、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（Ｍｅｌｄｒｕｍ酸）（６８ｇ）およびオルトギ酸トリエチル（６６ｍｌ）で処理した。混合物を２時間加熱還流し、ついで、冷却した。濾過し、中間体５−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンを白色固体として（１０１．２ｇ）得た。この物質の一部（５０ｇ）を、沸騰したダウサム（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ）Ａ（３００ｍｌ）中に、アルゴン流雰囲気下で３分間にわたって滴下した。混合物をさらに５分間にわたって還流し、ついで、冷却し、ついでエーテルに加えた。濾過し、乾燥して、６−メトキシ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−４−オンを白色固体として得た（２４．７ｇ、７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１７７（ＭＨ＋）。
【０１１１】
（ｂ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル
２，６−ルチジン（９．９４ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０７ｇ、５．７ｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（２００ｍｌ）中のナフチリジン（ａ）（１０ｇ、０．０５７ｍｏｌ）の懸濁液を氷中で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．５ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）で処理した。２．５時間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルで精製して、トリフラートを油として得た（１３．４ｇ、７６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ３０９（ＭＨ＋）。
【０１１２】
（ｃ）６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミン
ピリジン（３００ｍｌ）中のトリフラート（ｂ）（２５ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン塩酸塩（４７ｇ、４８７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。混合物を蒸発させて乾燥し、０．５Ｍの塩酸（４００ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタンで３回抽出した。ついで、水相を４０％の水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで２回抽出した。乾燥し、蒸発させて、淡黄色固体（１３．０ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１７６（ＭＨ＋）。
【０１１３】
（ｄ）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸ベンジルエステル
０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１６０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５０ｍｌ）中のピペリジン−４−カルボン酸（４．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロギ酸ベンジル（４．３ｍｌ、５．１３ｇ、３０ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物を５Ｍの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ついで、乾燥し、蒸発させて、油（７．９ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２６４（ＭＨ＋）。
【０１１４】
（ｅ）４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の酸（ｄ）（７．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２ｍｌ、３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を、［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］（ＨＡＴＵ）（９．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）で処理した。０．２５時間後、アミン（ｃ）（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩５０℃で加熱した。蒸発させて油を得、これを酢酸エチルと希ブライン間で分配した。乾燥し、蒸発させて油（１０ｇ）を得、これを０〜５％の酢酸中のメタノールエチル勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、油（６．０ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４２１（ＭＨ＋）。
【０１１５】
（ｆ）ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
エタノール／酢酸エチル（１５０ｍｌ／１５０ｍｌ）中の（ｅ）（６．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％のＰｄ／炭素（５ｇ）で１．５時間水素化した。濾過し、エタノール（４００ｍｌ）で洗浄し、濾液を蒸発させて、白色固体（２．４ｇ、５９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２８７（ＭＨ＋）。
【０１１６】
（ｇ）［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−ニトロ−フェニルスルファニル］−酢酸
２−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−エタノール［ＲＮ２０２７４−６９−５］（１．１ｇ、６ｍｍｏｌ）、メルカプト酢酸（０．６１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）の混合物を４時間７０℃で加熱した。混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、水相を酢酸エチルで洗浄した。ついで、水相を１Ｍの塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて油（０．９２ｇ、６０％）を得た。
δH (d-6 DMSO, 200MHz): 8.07 (1H, d), 7.60 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 3.92 (2H, s), 3.63 (2H, t), 3.50 (2H, br), 2.79 (2H, t）。
【０１１７】
（ｈ）６−（２−ヒドロキシ−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
５０％の水性エタノール（２５ｍｌ）中の鉄粉（１．２４ｇ、２２ｍｍｏｌ）および塩化ナトリウム（１．２４ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間加熱還流した。ついで、エタノール（５ｍｌ）中の粗（ｇ）（０．９２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液をすぐに加え、反応混合物を２時間加熱還流した。混合物をキーゼルゲル（ｋｅｉｓｅｌｇｕｈｒ）を通して濾過し、溶液を蒸発させて乾燥した。残渣を水中に溶解し、１Ｍの塩酸でｐＨ５に酸性化した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、ついで乾燥して、白色固体（０．３５ｇ、４６％）を得た。
δH (d-6 DMSO, 200MHz): 10.48 (1H, br), 7.20 (1H, d), 6.92-6.87 (2H, m), 4.65 (1H, t), 3.56 (2H, q), 3.42 (2H, s), 2.64 (2H,t）。
【０１１８】
（ｉ）メタンスルホン酸２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−エチルエーテル
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（ｈ）（０．３４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、０．１９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、−１５℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド（０．１４ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。氷浴を除去し、混合物を室温で１５時間撹拌した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン（２／１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して白色固体（０．３６ｇ、７５％）を得た。
δH (d-6 DMSO, 200MHz): 10.55 (1H, br), 7.27 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 6.87 (1H, d), 4.37 (2H, t), 3.45 (2H, s), 3.13( 3H, s), 2.93 (2H, t）。
【０１１９】
（ｊ）標題化合物
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のアミン（ｆ）（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、メシラート（ｉ）（０．１５８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０７６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で８時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチルで希釈した。不溶性の残渣を濾過により回収し、水および酢酸エチルで洗浄し、ついで、乾燥して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（０．１５ｇ、２５％）。
δH (d-6 DMSO, 200MHz): 10.62 (1H, br), 9.91 (1H, br), 8.70 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.28 (1H, d), 7.42-7.24 (2H, m), 7.00-6.78 (2H, m), 4.15 (3H, s), 3.60 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.22 (2H, m), 3.13-2.81 (5H, m), 2.30-1.85 (4H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４７８（ＭＨ＋）。
アセトン中の上記の固体（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アセトン中のシュウ酸（２２ｍｇ）の溶液で処理し、混合物を２時間撹拌した。沈殿を濾過により回収して標題化合物を白色結晶として得た（５８ｍｇ）。
【０１２０】
実施例２  １−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド，二シュウ酸塩
【化９】
2004534780.tif 000010
（ａ）２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エタノール
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−酢酸（２．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下−１０℃で、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（１．４５ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を外界温度で１．５時間撹拌した（注−発熱反応）。橙色溶液を約５℃（氷浴）に冷却し、メタノール（１．４ｍｌ）を加えた。室温で０．５時間後、混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、黄色油（１．９５ｇ、８４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１６７（ＭＨ＋）。
【０１２１】
（ｂ）メタンスルホン酸２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルエーテル
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のアルコール（ａ）（１．９０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でトリエチルアミン（１．９ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（１．１ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で０．５時間後、混合物をジクロロメタンと水間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、黄色油（２．７ｇ、９６％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２４５（ＭＨ＋）。
【０１２２】
（ｃ）標題化合物
これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のアミン（１ｆ）（０．１５ｇ）、メシラート（ｂ）（０．１３４ｇ）および炭酸カリウム（０．０７６ｇ）から、５０℃で６時間、実施例（１ｊ）と類似の方法で調製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて乾燥した。残渣を酢酸エチル／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を油として得た（７０ｍｇ、３１％）。
δH (d-6 DMSO, 200MHz): 9.91 (1H, br), 8.70 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.28 (1H, d), 7.33 (1H, d), 6.94-6.85 (2H, m), 6.76 (1H, dd), 6.00 (2H, s), 4.16 (3H, s), 3.58 (2H, m), 3.23 (2H, m), 3.17-2.83 (5H, m), 2.29-1.88 (4H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４３５（ＭＨ＋）。
これを、実施例１の方法に従って、アセトン中のシュウ酸で処理して標題化合物（６１ｍｇ）に変換した。
【０１２３】
実施例３  １−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド，二シュウ酸塩
【化１０】
2004534780.tif 000011
（ａ）６−オキシラニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
１，４−ベンゾジオキサンカルボキシアルデヒド［ＲＮ２９６６８−４４−８］（１．５ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、トリメチルスルホニウムメチルスルフェート（２．２４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３５ｍｌ）および５０％の水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）の混合物を、７０時間激しく撹拌した。混合物を水とジエチルエーテル間で分配し、層を分離した。水相をジエチルエーテルで抽出した。合した有機相を水、ブラインで洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、粗６−オキシラニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１．６４ｇ、１００％）を得た。
δH (CDCl3, 200MHz): 6.88-6.72 (3H, m), 4.25 (4H, s), 3.76 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 2.77 (1H,dd）。
【０１２４】
（ｂ）（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アセトアルデヒド
ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の粗６−オキシラニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却した。ついで、ジエチルエーテル（０．１６ｍｌ）中の１０％のボロントリフルオロジエチルエーテルを加え、混合物を−１０℃で１０分間撹拌した。反応をこの温度で重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）を添加することによりクエンチした。混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。合した有機相を水、ブラインで洗浄し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、粗（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アセトアルデヒド（１９１ｍｇ、９５％）を得た。
δH (CDCl3, 200MHz): 9.70 (1H, t), 6.95-6.62 (3H, m), 4.26 (4H, s), 3.56 (2H, d）。
【０１２５】
（ｃ）標題化合物
メタノール（２０ｍｌ）中のアミン（１ｆ）（２３８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および粗アルデヒド（３ｂ）（１９１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、５滴の酢酸でｐＨ５に酸性化し、ついで、水素化シアノホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）および０．１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）でトリチュレートした。混合物を濾過し、濾液の層を分離した。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、固体（０．２ｇ）を得た。この固体をヘプタン−酢酸エチル（２−１）でトリチュレートして、標題化合物の遊離塩基（８５ｍｇ、２３％）を得た。
δH (d-6 DMSO, 200MHz): 9.79 (1H, br), 8.67 (1H,d), 8.41 (1H, d), 8.27 (1H, d), 7.32 (1H, d), 6.81-6.60 (3H, m), 4.20 (4H, s), 4.13 (3H, s), 2.99 (2H,m), 2.82-2.48 (5H, m), 2.15-1.85 (4H, m), 1.84-1.58 (2H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４４９（ＭＨ＋）。
これを実施例１の方法に従って、アセトン中のシュウ酸で処理することにより標題化合物（１１２ｍｇ）に変換した。
【０１２６】
実施例４  １−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド，二シュウ酸塩
【化１１】
2004534780.tif 000012
（ａ）１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエーテル
イソプロピルアルコール（３０ｍｌ）中のピペリジン−４−カルボン酸エチルエーテル（エチルイソニピコテート）（４．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（１．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５時間撹拌し、ついで、蒸発させて乾燥して、１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエーテルを油として得た（６．４ｇ、１００％）。
δH (CDCl3, 200MHz): 4.13(2H, q), 2.94-2.78 (2H, m), 2.75-2.62 (2H, m), 2.55-2.43 (2H, m), 2.27 (1H,m), 2.14 (2H, m), 1.99-1.62 (4H, m), 1.25 (3H, t）。
【０１２７】
（ｂ）１−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエーテル
クロロホルム（６０ｍｌ）中の（ａ）（６．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびエタノール（２．１ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、気体の塩化水素を、０℃で０．５時間飽和させた。混合物を４℃で２０時間静置し、ついで、減圧下で濃縮して、白色泡沫体を得た。これをクロロホルム（６０ｍｌ）中に懸濁させ、３−フルオロフェニレンジアミン（３．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間加熱還流した。混合物を水に注いだ。ついで、水相を重炭酸ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル、ついで、ジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体（５．２ｇ、５５％）を得た。
δH (CDCl3, 200MHz): 7.29 (1H, d), 7.21-7.05 (1H, m), 7.00-6.82 (1H, m), 4.17 (2H, q), 3.12-2.95 (4H, m), 2.88 (1H, br), 2.80 (2H,t), 2.42 (1H,m), 2.31-1.73( 6H, m), 1.29 (3H, t）。
【０１２８】
（ｃ）１−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸
エタノール（４０ｍｌ）中の（ｂ）（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。濃縮した後、残渣を水で希釈し、飽和硫酸水素カリウムでｐＨ５に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、泡沫体（１．０ｇ、５４％）を得た。
δH (d-6 DMSO, 200MHz): 7.28(1H, d), 7.21-7.02(1H, m), 7.00-6.81(1H, m), 3.41(2H, br), 3.10-2.62(6H, m), 2.33-1.95(3H, m), 1.94-1.68(2H, m), 1.65-1.40(2H,m）。
【０１２９】
（ｄ）標題化合物
テトラヒドロフラン／ジクロロメタン（１５ｍｌ／１２ｍｌ）中の（ｃ）（２９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］（ＨＡＴＵ）（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、アミン（１ｃ）（０．１７６ｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。濃縮した後、残渣をジメチルスルホキシド（８ｍｌ）中で４時間加熱し、ついで、水中に注ぎ、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。生成物を酢酸エチル−メタノール（９：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（９０ｍｇ、２０％）。
δH (d-6 DMSO, 200MHz): 12.5 (1H, br), 9.78 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.26 (1H, d), 7.38-7.23 (2H, m), 7.10 (1H, m), 6.92 (1H, dd), 4.13 (3H, s), 3.10-2.91 (4H, m), 2.90-2.62 (3H, m), 2.22-2.03 (2H, m), 2.01-1.87 (2H, m), 1.86-1.55 (2H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４４９（ＭＨ＋）。
これを実施例１と類似の方法に従って、アセトン中のシュウ酸で処理することにより標題化合物（６０ｍｇ）に変換した。
【０１３０】
実施例５  １−（２−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド，二シュウ酸塩
【化１２】
2004534780.tif 000013
（ａ）ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−アセトニトリル
５−ブロモメチル−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール［ＲＮ６５８５８−５０−６］（７．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）中のシアン化カリウム（２．３ｇ、３６ｍｍｏｌ）の水溶液の混合物を、５０℃で１５時間撹拌した。アルコール性溶媒を濃縮し、残渣を水中に懸濁させた。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−アセトニトリル（２．８ｇ、４７％）を得た。
【０１３１】
（ｂ）ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−酢酸
６Ｎの塩酸（７０ｍｌ）中のベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−アセトニトリル（ａ）（２．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）懸濁液を４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、さらに水で希釈した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、粗ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−酢酸（２．８ｇ、１００％）を得た。
δH(DMSO-d6, 200MHz): 12.58 (1H, br), 8.03 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 3.86 (2H, s）。
【０１３２】
（ｃ）２−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−エタノール
ボランメチルスルフィド（１．６ｍｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の粗ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−酢酸（ｂ）（２．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）の冷溶液（８〜１０℃）に滴下した。１．２５時間、３０℃以下に維持して撹拌を続けた。混合物を１０℃に冷却し、ついで、メタノール（１．４ｍｌ）を加え、混合物を冷凍室に１５時間静置した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、再び水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をペンタンでトリチュレートし、濾過により回収し、乾燥して、粗２−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−エタノール（１．８ｇ、７１％）を得た。
δH(CDCl3, 200MHz): 7.94 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.50 (1H, dd), 3.99 (2H, t), 3.06 (2H, t), 1.58 (1H, br）。
【０１３３】
（ｄ）メタンスルホン酸２−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−エチルエーテル
メタンスルホニルクロライド（０．４５ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−エタノール（ｃ）（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下した。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて乾燥した。油性残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートした。固体を濾過により回収し、乾燥して、メタンスルホン酸２−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−エチルエーテル（１．２ｇ、７８％）を得、これをさらに精製することなしに次の工程に用いた。
【０１３４】
（ｅ）標題化合物
ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド（１ｆ）（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、メシラート（ｄ）（０．２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ）およびアセトニトリル（１２ｍｌ）の混合物を１６時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて乾燥した。粗生成物を、塩化メチレン−メタノール（９５−５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物を酢酸エチル中でトリチュレートし、濾過して、標題化合物の遊離塩基を固体として得た（０．１６ｇ、４１％）。
δH(d-6 DMSO, 200MHz): 9.78 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.66 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 4.13 ( 3H, s), 3.15-2.90 (4H, m), 2.86-2.08 (3H, m), 2.11 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.72 (2H,m）。
これを実施例１の方法に従って、アセトン中のシュウ酸で処理することにより、標題化合物（１３０ｍｇ）に変換した：融点２２８〜２３０℃。
【０１３５】
実施例６  １−［２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド，二シュウ酸塩
【化１３】
2004534780.tif 000014
（ａ）６−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
ボランジメチルスルフィド複合体（１０Ｍ；１．１ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾキサゾール−６−イル）−酢酸［ＲＮ２４５０９５−５６−１］（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の冷懸濁液（１０℃）に滴下した。反応温度を、徐々に２８〜２９℃に上昇させた。１時間後、温度を下げた。さらに０．５時間撹拌を続け、ついで、混合物を１０℃に冷却し、メタノール（１ｍｌ）を滴下して処理した。さらに０．５時間室温で撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残渣を水中に懸濁させ、水相を０．１Ｎの塩酸で酸性化した。固体（未反応の出発酸）を濾過により除去した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗残渣をジクロロメタン−メタノール（９５−５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して生成物（０．７８ｇ、反応した酸に基づいて８０％）を得た。
δH(CDCl3, 200MHz): 7.10 (1H, d), 7.07 (1H, dd), 6.89 (1H, d), 3.86 (2H, t), 3.39 (3H, s), 2.90 (2H, t）。
【０１３６】
（ｂ）メタンスルホン酸２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−エチルエーテル
メタンスルホニルクロライド（０．１４ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（６ａ）（３２５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）の冷溶液に滴下した。反応混合物を室温に加温し、１５時間撹拌した。有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、および蒸発させて乾燥した。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートした。固体を濾過により回収し、乾燥して生成物（４１０ｍｇ、８９％）を得た。
δH(CDCl3, 200MHz): 7.14-7.02 (2H, m), 6.91 (1H, d), 4.40 (2H, t), 3.40 (3H, s), 3.09 (2H, t), 2.93 (3H, s）。
【０１３７】
（ｃ）標題化合物
アミン（１ｆ）（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、メシラート（ｂ）（０．１９ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ）およびアセトニトリル（１２ｍｌ）の混合物を、２０時間加熱還流した。冷却した後、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、および蒸発させて乾燥した。粗生成物を、塩化メチレン−メタノール（９５−５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基（０．１１５ｇ、３５％）を固体として得た。
δH(d-6 DMSO, 200MHz): 9.78 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.26( 1H, d), 7.31  (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.20-7.02 (2H, m), 4.13 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.00 (2H, m), 2.87-2.63 (3H, m), 2.53 (2H, m), 2.20-1.54 (6H, m）。
これを実施例１の方法に従ってアセトン中のシュウ酸で処理することにより、標題化合物（１３１ｍｇ）に変換した；融点２２６〜２２８℃。
【０１３８】
実施例７  １−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド，二シュウ酸塩
【化１４】
2004534780.tif 000015
（ａ）６−（２−ヒドロキシ−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
水素化リチウムアルミニウム（０．７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルエステル［ＲＮ１３４９９７−９０−３］（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）氷冷溶液に滴下した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌を続けた。過剰の水素化物を、飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）水溶液を注意深く添加することにより加水分解した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、生成物（２．１５ｇ、８０％）を得た。
δH(CDCl3, 200MHz): 10.63 (1H, s), 6.85-6.70 (3H, m), 4.62 (1H, t), 4.51 (2H, s), 3.53 (2H, t), 2.62 (2H, t）。
【０１３９】
（ｂ）メタンスルホン酸２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチルエーテル
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のアルコール（ａ）（０．６５ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２ｍｌ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド（０．２６ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。氷浴を除去し、混合物を室温で２０時間撹拌した。さらにトリエチルアミン（０．６ｍｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．３ｍｌ）を０℃で加え、混合物をさらに２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、塩化メチレン−メタノール（９８−２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して生成物（０．８５ｇ、９２％）を得た。
δH(CDCl3, 200MHz): 8.63 (1H, s), 6.91 (1H, s), 6.87 (1H, d), 6.72 (1H,d), 4.61 ( 2H, s), 4.41 (2H, t), 3.01 (2H, t), 2.94 ( 3H, s）。
【０１４０】
（ｃ）標題化合物
アミン（１ｆ）（０．５８ｇ、２ｍｍｏｌ）、メシラート（ｂ）（０．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４０ｍｌ）の混合物を、６時間加熱還流し、室温で４８時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、および蒸発させて乾燥した。粗生成物を、ジクロロメタン−メタノール（９８−２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．２５ｇ、２７％）の遊離塩基を得た。
δH(d-6 DMSO, 200MHz): 10.65 (1H, br), 9.79 (1H, s), 8.68 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.27 (1H, d), 7.31 (1H, d), 6.93-6.70 (3H, m), 4.52 (2H, s), 4.14 (3H, s), 3.01 (2H, m), 2.82-2.58 (3H, m), 2.50 (2H, m), 2.20-1.75 (6H, m）。
これを実施例１の方法に従ってアセトン中のシュウ酸で処理することにより、標題化合物（２９０ｍｇ）に変換した；融点２３０℃。
【０１４１】
実施例８  １−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド，二シュウ酸塩
【化１５】
2004534780.tif 000016
（ａ）（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾキサゾール−５−イル）−酢酸エチルエーテル
（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエーテル［ＲＮ８６８１８−１９−１］（１．０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、尿素（１．５３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）の混合物を４時間加熱還流した。溶媒を一部蒸発させ、混合物を氷水に注ぎ、１Ｎの塩酸で酸性化した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して生成物（１．０ｇ、７５％）を得た。
δH(d-6 DMSO, 200MHz): 11.35  (1H, br), 7.21 ( 1H, d), 7.01 (1H, s), 6.96 (1H, d), 4.08 (2H, q), 3.68 (2H, s), 1.18 (3H, t）。
【０１４２】
（ｂ）５−（２−ヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン
エステル（ａ）（０．９５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（０．２０６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）に滴下した。ついで、混合物を室温で１．５時間撹拌し、再び冷却した。過剰の水素化物を、水（０．２ｍｌ）、５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ）、最終的に水（０．６ｍｌ）を注意深く添加することにより加水分解した。硫酸マグネシウムを加え、混合物を濾過した。濾液を濃縮して乾燥して、生成物（０．５ｇ、６５％）を得た。
δH(d-6 DMSO, 200MHz): 6.91 (1H, d), 6.78 (1H, s), 6.65 (1H, d), 6.56 (1H, s), 3.56 (2H, t), 2.66 (2H, t）。
【０１４３】
（ｃ）メタンスルホン酸２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−エチルエーテル
メタンスルホニルクロライド（０．２３ｍｌ、２．９３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のアルコール（ｂ）（０．５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４１ｍｌ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で滴下し、混合物を３時間撹拌した。さらにメタンスルホニルクロライド（０．１ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を加え、一晩撹拌を続けた。同じ量の試薬を再び加え、２時間撹拌を続けた。ついで、溶媒を濃縮して、残渣を水中に懸濁し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。固体残渣を、ヘプタン−酢酸エチル（１−１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して生成物（０．２ｇ、２８％）を得た。
δH(d-6 DMSO, 200MHz): 7.22 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.00 (1H, d), 4.40 (2H, t), 3.12 (3H, s), 3.01 (2H, t）。
【０１４４】
（ｄ）標題化合物
アミン（１ｆ）（０．２３４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、メシラート（ｃ）（０．２１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５ｍｌ）の混合物を５時間加熱還流した。溶媒を濃縮し、残渣を水中に懸濁させ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。固体残渣をジクロロメタン−メタノール（９５−５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基（２９ｍｇ、８％）を得た。
δH(d-6 DMSO, 200MHz): 9.75 (1H, br), 8.66  (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 7.00-6.82 (2H, m), 4.12 (3H, s), 3.50 (1H, br), 3.00 (2H, m), 2.85-2.62 (3H, m), 2.50 (2H, m), 2.20-1.87 (4H, m), 1.74 (2H, m）。
これを実施例１の方法に従ってアセトン中のシュウ酸で処理することにより、標題化合物（３２ｍｇ）に変換した；融点１８０℃。
【０１４５】
実施例９  １−（２−キノキサリン−２−イル−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
【化１６】
2004534780.tif 000017
（ａ）ジエチル−（２−キノキサリン−２−イル−エチル）−アミン．
エタノール（１．７５ｍｌ）および水（１．７５ｍｌ）中のジエチルアミン塩酸塩（３．８２ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）を、２−メチル−キノキサリン（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（２．８１ｇの３７％溶液、３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ）およびエタノール（４．６ｍｌ）の混合物に６０℃で滴下した。ｐＨを、希塩酸により７〜７．５に調節した。６０℃で１６時間維持した。溶媒を濃縮し、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出して、未反応のキノキサリンを除去した。水相を２０％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール（最初に、９５−５、ついで、９０−１０および最終的に、９０−１０＋０．１％のアンモニア）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、ジエチル−（２−キノキサリン−２−イル−エチル）−アミン（２．６７ｇ、３７％）を得た。
δH(CDCl3, 200MHz): 8.78 (1H, s), 8.05 (2H, m), 7.72 (2H, m), 3.17 (2H, m), 3.00 (2H, m), 2.64 (4H, q), 1.05 (6H, t）。
【０１４６】
（ｂ）２−ビニル−キノキサリン
ジメチルスルフェート（１．０７ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）を、混合物の温度を４０℃以下に保持して、エタノール（３ｍｌ）中のアミン（ａ）（２．６ｇ１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。粘性混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、ついで、トリエチルアミン（１．１３ｍｌ）を加え、混合物を水浴で２時間加熱した。冷却した後、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して乾燥し、残渣を、ヘプタン−酢酸エチル（３−１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して生成物（１．１６ｇ、６６％）を得た。
δH(CDCl3, 200MHz): 9.00 (1H, s), 8.07 (2H, m), 7.75 (2H, m), 7.05 (1H, dd), 6.48 (1H, dd), 5.80 (1H, dd）。
【０１４７】
（ｃ）標題化合物
アミン（１ｆ）（０．４０３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２−ビニル−キノキサリン（ｂ）、（０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍｌ）およびエタノール（５．２ｍｌ）の混合物を６時間加熱還流した。ついで、混合物を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール（９９−１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。蒸発させた後、残渣を少量の酢酸エチルでトリチュレートし、結晶化させた。固体を濾過により回収し、乾燥して、標題化合物（８０ｍｇ）を得た；融点１７０℃。
δH(CDCl3, 200MHz): 9.57 (1H, br), 8.79 (1H, s), 8.70 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.15-7.98 (2H, m), 7.83-7.67 (2H, m), 7.15 (1H, d), 4.08 (3H, s), 3.35-3.06 (4H, m), 2.94 (2H, m), 2.48 (1H, tt), 2.48-1.80 (6H, m）。
【０１４８】
実施例１０  １−［２−（１−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドシュウ酸塩
【化１７】
2004534780.tif 000018
（ａ）２−アリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾ（ｃ）アゼピン−１−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾ（ｃ）アゼピン−１−オン（Grunewaldら、J. Het. Chem., 1994, 31, 1612により記載されているように、１−テトラロンを環拡大させることにより調製した）（６．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の６０％の水素化ナトリウム（２．０２ｇ、５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液中に、アルゴン雰囲気下０℃で滴下した。１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の臭化アリル（３．９ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。ついで、粗反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させて標題化合物（１０ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２０２（ＭＨ＋）。
【０１４９】
（ｂ）（１−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾ（ｃ）アゼピン−２−イル）−アセトアルデヒド
ジクロロメタン（５００ｍｌ）中のオレフィン（ａ）（８ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、オゾンを溶液に、溶液が青色／灰色に変わるまで通気した。過剰のオゾンをアルゴンをパージすることにより除去し、トリエチルアミン（１０ｍｌ）を滴下し、ついで、溶液を室温に加温した。希塩酸、ついで、水およびブラインで希釈し、ついで、乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して油（２．８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２０４（ＭＨ＋）。
【０１５０】
（ｃ）標題化合物
クロロホルム／メタノール（２．３ｍｌ／０．３ｍｌ）中のアミン（１ｆ）（１１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、アルデヒド（ｂ）（９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、新たに活性化した３Åのモレキュラーシーブで処理し、８時間加熱還流した。冷却した溶液を水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、褐色油を得た。メタノール／酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を油として得た（６０ｍｇ、３２％）。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.60 (1H, bs), 8.70 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.40-7.30 (2H, m), 7.20-7.10 (2H, m), 4.05 (3H, s), 3.75 (2H, t), 3.25 (2H, t), 3.10 (2H, m), 2.85 (2H, t), 2.70 (2H, t), 2.50 (1H, m), 2.30-1.90 (8H, m)
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４７４（ＭＨ＋）。
これをクロロホルム（４ｍｌ）中に油を溶解し、エーテル（６ｍｌ）中の１等量のシュウ酸を添加することによりシュウ酸塩（４５ｍｇ）に変換した。得られた固体を遠心分離により単離して、減圧下で乾燥した。
【０１５１】
実施例１１  １−［２−オキソ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドシュウ酸塩
【化１８】
2004534780.tif 000019
（ａ）６−（２−クロロ−エタノイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
これをＰｅｓｓｏｎおよびＴｅｃｈｅｒ（ＦＲ１５６０６２８、１９６９）の修飾方法により調製した。
１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロライド（１．６ｍｌ）の溶液を、三塩化アルミニウム（５．３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を加えて処理し、その間、外部から冷却して内部温度を１０℃以下に保持した。添加が完了した後、混合物を１時間加熱還流し、ついで、室温に再び冷却し、氷および濃塩酸（５０ｇ／２０ｍｌ）を混合物に加えた。得られた沈殿を濾過し、乾燥し、沸騰エタノールから再結晶して、黄色の結晶性固体（１．８７ｇ、４２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２４３（ＭＨ＋）。
【０１５２】
（ｂ）標題化合物
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中のピペリジン（１ｆ）（０．３９ｇ）および炭酸カリウム（０．２ｇ）の混合物を（ａ）（０．３３ｇ）で処理した。７時間後、混合物を蒸発させて、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて褐色油を得た。メタノール／酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を油として得た（０．１９ｇ）。
δH(CDCl3, 200MHz): 9.55 (1H, br), 8.72 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.05 (1H, br), 7.70 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.15 (1H, d), 4.10 (3H, s), 3.75 (2H, s), 3.45 (2H, s), 3.05 (2H, m), 2.40 (3H, m), 2.10 (4H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４９２（ＭＨ＋）。
この物質の一部（２０ｍｇ）を、実施例１０と同様の方法に従って、エーテル中のシュウ酸で処理することにより標題化合物（２０ｍｇ）に変換した。
【０１５３】
実施例１２  Ｒ，Ｓ−１−［２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドシュウ酸塩
【化１９】
2004534780.tif 000020
実施例１１（０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびクロロホルム／メタノール／水（１０ｍｌ／５０ｍｌ／１０ｍｌ）の混合物を水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ）で処理し、一晩激しく撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて褐色油を得た。メタノール／ジクロロメタン勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を固体として得た（０．０２５ｇ）。
δH(CDCl3, 200MHz): 9.55 (1H, br), 8.70 (2H, m), 8.55 (1H, m), 8.25 (1H, d), 7.25 (1H, m), 7.15 (1H, d), 6.95 (2H, m), 4.72 (1H, dd), 4.10 (3H, s), 3.42 (2H, s), 2.95 (1H, m), 2.50 (4H, m), 2.20-1.90 (4H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４９４（ＭＨ＋）。
この物質（２２ｍｇ）を、実施例１０と類似の方法に従って、エーテル中のシュウ酸で処理することにより標題化合物（２６ｍｇ）に変換した。
【０１５４】
実施例１３  １−［２−オキソ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドシュウ酸塩
【化２０】
2004534780.tif 000021
ピペリジン（１ｆ）および６−（２−クロロ−エタノイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンから、実施例１１（ｂ）と同様の方法により、収率７６％で標題化合物（６１ｍｇ）の遊離塩基を調製した。
δH(d6-DMSO, 200MHz): 9.30 (1H, br), 8.70 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.35(1H, d), 7.05 (1H, d), 4.70 (2H, m), 4.12 (3H, s), 3.75 (2H, s), 3.00 (2H, m), 2.80 (1H, m), 2.25 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.80 (2H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４７６（ＭＨ＋）。
この物質を、実施例１０と類似の方法に従って、エーテル中のシュウ酸で処理することにより標題化合物（６５ｍｇ）に変換した。
【０１５５】
実施例１４  １−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドシュウ酸塩
【化２１】
2004534780.tif 000022
ピペリジン（１ｆ）および２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エタノンから、実施例１１（ｂ）の方法に従って、収率４３％で標題化合物（０．２１ｇ）の遊離塩基を調製した。
δH(CDCl3, 200MHz): 9.58 (1H, br), 8.70 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.60 (2H, m), 7.15 (1H, d), 6.90 (1H, d), 4.35-4.25 (4H, m), 4.10 (3H, s), 3.75 (2H, s), 3.10 (2H, m), 2.50 (1H, m), 2.35(2H, m), 2.15-1.80 (6H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４６３（ＭＨ＋）。
この物質の一部（２０ｍｇ）を、実施例１０と類似の方法に従って、エーテル中のシュウ酸で処理することにより標題化合物（２５ｍｇ）に変換した。
【０１５６】
実施例１５  ＲおよびＳ−１−［２−ヒドロキシ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド塩酸塩
【化２２】
2004534780.tif 000023
（ａ）６−メトキシカルボニルメチルスルファニル−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル
トリエチルアミン（０．７６ｍｌ）を含有するジクロロメタン（１０ｍｌ）中の６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ）［A.H. Berrieら、J. Chem. Soc. 2590 −2594 (1951)に記載のように調製した］の溶液を、メルカプト−酢酸メチルエステル（０．４４ｍｌ）で処理し、溶液を室温で１時間撹拌し、蒸発させて乾燥した。重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させて固体（１．０ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２８７（ＭＨ＋）。
【０１５７】
（ｂ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボン酸メチルエステル
酢酸（５０ｍｌ）中のエステル（ａ）（１．０ｇ）を鉄粉（１０ｇ）で処理し、混合物を撹拌し、１時間６０℃に加熱し、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、重炭酸ナトリウム溶液で処理し、暖クロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、白色固体（０．８５ｇ）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２２５（ＭＨ＋）。
【０１５８】
（ｃ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のエステル（ｂ）（２．８ｇ）の溶液を、１Ｍの水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）で処理した。２時間後、混合物を濃縮し、ほとんど乾燥させ、２Ｍの塩酸で酸性化した。濾過し、水で洗浄して固体（２．５ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２０９（Ｍ−Ｈ−）。
【０１５９】
（ｄ）７−（２−クロロ−エタノイル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン
テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の酸（ｃ）（１ｇ）の溶液を、トリエチルアミン（０．７ｍｌ）で処理し、ついで、０℃でクロロギ酸イソブチル（０．７ｍｌ）で処理した。０．５時間後、混合物を濾過し、再び０℃に冷却した。エーテル中の過剰のジアゾメタンの溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、混合物を５Ｍの塩酸（１０ｍｌ）で処理した。混合物を２時間撹拌し、ついで、クロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて油を得た。酢酸エチル／ジクロロメタン勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物と２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボン酸メチルの３：２混合物を含む固体（０．３ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２４３（所望の生成物のＭＨ＋）
【０１６０】
（ｅ）標題化合物
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のアミン（１ｆ）（１２３ｍｇ）の溶液を、０℃で、炭酸カリウム（６０ｍｇ）および生成物の混合物（ｄ）（０．２ｇ）で処理した。３時間後、水を加え、得られた沈殿を濾過により単離した。この物質をメタノール（７０ｍｌ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）で処理した。２時間後、混合物を２Ｍの塩酸で酸性化し、蒸発させて乾燥した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とクロロホルム間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。２〜１０％のジクロロメタン中のメタノール勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を固体として得た（０．１４ｇ）。
δH(CDCl3, 200MHz): 9.55 (1H, br), 8.75 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.25 (1H, d) 8.15 (1H, d), 8.10 (1H, br), 7.25 (1H, d), 7.18 (1H, d), 4.80 (1H, dd), 4.15 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.25 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.60-2.40 (4H, m), 2.30-1.90 (5H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４９５（ＭＨ＋）。
【０１６１】
このラセミ体の物質の一部（８０ｍｇ）を、ｖ／ｖ／ｖで５０／５０／０．１の比のヘキサン／エタノール／５０％の水性ヒドロキシルアミンで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌｌ  ＯＤカラム（１０ミクロン粒度）の分取ｈｐｌｃに付した。試料を２０×４ｍｇで分離した。早く溶出された立体異性体は１３．８分の保持時間を有し、遅く溶出されたものは２２．６分の保持時間を有していた。約３０ｍｇの各々の立体異性体が実質的に単離されて、各々の異性体は、９２％を超えるエナンチオマー過剰率を有していた。
各々の試料をメタノール／クロロホルム（３ｍｌ／３ｍｌ）中に溶解し、エーテル（２ｍｌ）中の１Ｍの塩酸溶液で処理し、ついで、エーテル（５ｍｌ）で希釈した。得られた沈殿を遠心分離に付して単離し、減圧下で乾燥して標題化合物（各々、約３０ｍｇ）を得た。
【０１６２】
実施例１６  １−［２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド塩酸塩
【化２３】
2004534780.tif 000024
（ａ）５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン
５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピロン（コジック酸から、D. Erol, J. Med. Chem., 1994, 29, 893の方法により調製した）（９．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、濃（８８０）アンモニア水溶液（１００ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を一晩加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ついで、濾過した。得られた固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した（５．９ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２３２（ＭＨ＋）。
【０１６３】
（ｂ）（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−メタノール
水酸化ナトリウム（１７ｍｍｏｌ）を含有する水（２２０ｍｌ）中の（ａ）（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％の炭素担持パラジウム（１ｇ）で、４時間水素化した。混合物を濾過し、蒸発させて白色固体を得た。混合物を濾過し、蒸発させて白色固体を得た。この固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中に溶解し、ついで、炭酸カリウム（２．９ｇ）および１，２−ジブロモエタン（０．６ｍｌ、７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８５℃で一晩加熱した。冷却した混合物をシリカ上で蒸発させて、１０〜３０％の酢酸中のメタノールエチルで溶出するクロマトグラフィーに付して白色固体（２５０ｍｇ、２１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２３２（ＭＨ＋）。
【０１６４】
（ｃ）２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（ｂ）（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、二酸化マンガン（６５０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）で処理した。３日後、混合物を濾過し、蒸発させて白色固体（１５０ｍｇ、６１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１６６（ＭＨ＋）。
【０１６５】
（ｄ）１−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−トリメチルシラニル−エタノール
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のアルデヒド（ｃ）（１．２ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下０℃で、エーテル中のトリメチルシリルメチルマグネシウムクロライド（１Ｍ；８ｍｌ、８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、混合物をエーテル−半飽和塩化アンモニウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて油（１．６ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２５４（ＭＨ＋）。
【０１６６】
（ｅ）７−ビニル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の（ｄ）（１．６ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下０℃で、テトラヒドロフラン中のカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ；７．６ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。２時間後、混合物を酢酸エチル−半飽和塩化アンモニウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて油（１．５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１６４（ＭＨ＋）。
【０１６７】
（ｆ）標題化合物
酢酸（２５ｍｇ）を含有するエタノール（１ｍｌ）中のオレフィン（ｅ）（６５ｍｇ）およびアミン（１ｆ）（１１５ｍｇ）の混合物を、３日間加熱還流した。混合物を酢酸エチルと１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて油（０．２ｇ）を得た。０〜２０％の酢酸中のメタノールエチル勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を固体として得た（３６ｍｇ）。
δH(CD3OD, 200MHz): 8.62 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.20 (1H, d) 8.00 (1H, s), 7.25 (1H, d), 6.88 (1H, s), 4.36 (2H, m), 4.30 (2H, m), 4.15 (3H, s), 2.82 (1H, m), 2.55 (2H, m), 2.20-2.00 (4H, m),  1.45-1.25 (4H, m), 1.90 (2H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４５０（ＭＨ＋）。
これを実施例１５の方法により塩酸塩（４２ｍｇ）に変換した。
【０１６８】
実施例１７  Ｒ，Ｓ−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン塩酸塩
【化２４】
2004534780.tif 000025
（ａ）４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１２０ｍｇの６０％の油中分散液）の撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下０℃で加えた。１時間後、トリフラート（１ｂ）（９２４ｍｇ）を加え、混合物を一晩９５℃で加熱した。混合物を酢酸エチルと水間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ついで、乾燥し、蒸発させて油（１ｇ）を得た。ジクロロメタン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、油（０．５４ｇ、４８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ３７４（ＭＨ＋）。
【０１６９】
（ｂ）２−メトキシ−８−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−［１，５］ナフチリジン
ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ／２０ｍｌ）中のカルバメート（ａ）（０．９５ｇ）の溶液を、１時間撹拌し、ついで、蒸発させて乾燥し、トルエンおよびクロロホルムと共沸させた。残渣を水中に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水性抽出物を固体炭酸カリウムで塩基性化し、蒸発させた。残渣を１０％のクロロホルム中のメタノールと撹拌した。濾過し、蒸発させて油（０．７ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２７４（ＭＨ＋）。
【０１７０】
（ｃ）６−｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノイル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のアミン（ｂ）（０．４ｇ）の溶液を、炭酸カリウム（０．３ｇ）、ついで、クロロメチルケトン（１１ａ）（０．３６ｇ）で処理した。混合物を一晩撹拌し、ついで、濾過し、濃縮して、約２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを得た。水（約５ｍｌ）を滴下し、得られた黄色の固体を濾過により単離し、減圧下で乾燥（０．５ｇ、７３％）した。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ＋）。
【０１７１】
（ｄ）標題化合物
メタノール／クロロホルム（１８０ｍｌ／２２ｍｌ）中のケトン（ｃ）（０．５ｇ）の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ）で処理した。１時間後、混合物を５Ｍの塩酸で酸性化し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。混合物を濃縮し、ついで、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ついで、乾燥し、蒸発させて油を得た。０〜５％の酢酸中のメタノールエチル勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、白色固体（０．３ｇ、６３％）を得た。
δH(CDCl3, 200MHz):9.85 (1H, br), 8.60 (1H, d), 8.18 (1H, d), 7.28 (1H, m), 7.12(1H, d), 7.02-6.95 (2H, m), 6.90 (1H, d), 4.70 (1H, dd), 4.10 (5H, m), 3.40 (2H, s), 3.25 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.40 (2H, m), 2.20-2.00 (4H, m), 1.60 (2H, m)
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ＋）。
この物質を実施例１５の方法により塩酸塩に変換した。
【０１７２】
実施例１８  Ｒ，Ｓ−１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドシュウ酸塩
【化２５】
2004534780.tif 000026
これを、実施例１４から、実施例（１７ｄ）の方法により水素化ホウ素ナトリウムと反応させて調製した。
δH(CDCl3, 200MHz):9.60 (1H, br), 8.70 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.20(1H, d), 6.90-6.80 (3H, m), 4.70 (1H, dd), 4.25 (4H, s), 4.10 (3H, s), 3.30 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.60-2.40 (5H, m), 2.30-1.90 (4H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ＋）。
これを、実施例１５の方法によりシュウ酸塩（１０ｍｇ）に変換した。
【０１７３】
実施例１９  Ｒ，Ｓ−１−［２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドシュウ酸塩
【化２６】
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実施例１３から、反応を１時間行い、共溶媒としてのクロロホルムを用いないこと以外は、実施例（１７ｄ）の方法により、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、標題化合物の遊離塩基を調製した。
δH(d-6 DMSO, 200MHz): 9.77 (1H, br), 8.68 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.30 (1H, d), 7.30 (1H, d),  6.95-6.88 (3H, m), 5.00 (1H, br), 4.66 (1H, m), 4.55 (2H, s), 4.15 (3H, s), 3.00 (2H, m), 2.70 (1H, m), 2.50-2.35 (2H, m), 2.20-2.10 (2H, m), 2.00-1.90 (2H, m), 1.85-1.65 (2H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４７８（ＭＨ＋）。
これを、実施例１０と同様の方法に従ってエーテル中のシュウ酸で処理することにより標題化合物（４４ｍｇ）に変換した。
【０１７４】
実施例２０  １−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸［６−（３−アミノ−プロポキシ）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−アミドビス−トリフルオロ酢酸塩
【化２７】
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（ａ）８−アミノ１−Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン塩酸塩
濃塩酸（３５ｍｌ）中のアミン（１ｃ）（４．２０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２時間１２０℃に加熱した。混合物を２時間冷凍庫に置き、ついで、濾過し、少量の冷水、ついで、ジエチルエーテルで洗浄した。減圧下で乾燥して生成物を白色固体として得た（６．１ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１６２（ＭＨ＋）。
【０１７５】
（ｂ）［３−（８−アミノ−［１，５］ナフチリジン−２−イルオキシ）−プロピル］−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の塩酸塩（ａ）（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４０℃で、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ついで、０．２５時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の（３−ブロモ−プロピル）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）溶液で処理した。混合物を４０℃で４時間加熱し、ついで、蒸発させて乾燥した。残渣を酢酸エチルと希塩化ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて褐色油（２．２ｇ）を得た。これを、メタノール／酢酸エチル勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して生成物を透明な油（１．０ｇ）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ３１９（ＭＨ＋）。
【０１７６】
（ｃ）（３−｛８−［（１−｛１−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノイル）−アミノ］−［１，５］ナフチリジン−２−イルオキシ｝−プロピル）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミン（ｂ）および酸（４ｃ）から、実施例（４ｄ）の方法に従って、収率４２％で調製して油（０．３１ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ５９２（ＭＨ＋）。
【０１７７】
（ｄ）標題化合物
カルバメート（ｃ）（０．２０ｇ）を、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）で処理した。２時間後、混合物を蒸発させ、残渣をクロロホルムでトリチュレートし、標題化合物を白色固体として得た（０．１３ｇ）。
δH(d-6 DMSO, 200MHz): 10.00 (1H, br), 8.80 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.35 (1H, d), 7.80 (3H, br),  7.15 (1H, m), 7.00 (1H, m), 4.70 (2H, t), 3.90-2.90 (11H, m), 2.20-1.80 (6H, m)
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４９２（ＭＨ＋）。
【０１７８】
実施例２１  ８−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルメトキシ｝−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン塩酸塩
【化２８】
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【０１７９】
（ａ）６−（２−クロロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
トリフルオロ酢酸／トリエチルシラン（４ｍｌ／１．３ｍｌ）中の２−クロロ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エタノン（０．５ｇ）の溶液を一晩撹拌し、ついで、ジクロロメタンと希重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて褐色油（０．４２ｇ）を得た。これを、ジクロロメタン／石油エーテル勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、生成物を透明油として得た（０．２３ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１９９（ＭＨ＋）。
【０１８０】
（ｂ）６−（２−ヨウド−エチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
アセトン（１０ｍｌ）中の（ａ）（０．２２ｇ）の溶液を、ヨウ化ナトリウム（０．６ｇ）で処理し、一晩加熱還流した。混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンと希硫酸ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて褐色油（０．２５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２９１（ＭＨ＋）。
【０１８１】
（ｃ）標題化合物
実施例（１７ｂ）（０．１７ｇ）および実施例（２１ｂ）（０．２ｇ）から、実施例（１ｊ）の方法に従って調製し、クロマトグラフィーに付した後、標題化合物の遊離塩基を油として得た（０．１２ｇ）。
δH(CD3OD, 200MHz): 8.50 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.15 (1H, d), 6.75-6.60 (3H, m), 4.20 (4H, s), 4.15 (1H, d), 4.07 (3H, s), 3.10 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.15 (2H, m),  2.00 (2H, m), 1.45 (2H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４３６（ＭＨ＋）。
これを、実施例１５の方法により塩酸塩（０．１３ｇ）に変換した。
以下の化合物を本明細書に記載の方法と類似の方法により調製した：
【０１８２】
【表１】
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【０１８３】
生物学的活性
試験化合物の種々の生物：エス・アウレウス Ｏｘｆｏｒｄ、エス・アウレウス ＷＣＵＨ２９、エス・ニューモニエ １６２９、エス・ニューモニエ Ｎ１３８７、エス・ニューモニエ ＥＲＹ２、イー・フェカーリス Ｉ、イー・フェカーリス ７、エイチ・インフルエンザ Ｑ１、エイチ・インフルエンザ ＮＥＭＣ１、エム・カタラーリス １５０２に対するＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を測定した。
実施例１〜４、１２、１３、１５、１６、１８は、すべての生物に対して、≦４μｇ／ｍｌのＭＩＣ値を有していた。
実施例７、１４、１７、１９、２２は、すべての生物に対して、≦１６μｇ／ｍｌのＭＩＣ値を有していた。
実施例５、６、９、１１、２１、２２は、すべての生物に対して、≦６４μｇ／ｍｌのＭＩＣ値を有していた。
他の実施例は、少なくとも１つの生物に対して、６４μｇ／ｍｌ未満のＭＩＣ値を有していた。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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