(57)【要約】複素環式アミン、フェニルアザシクロアルカン、カベルゴリンまたは芳香族二環式アミン活性剤、またはいずれかの該活性薬剤の医薬上許容される誘導体または塩を用いる嗜癖障害、向精神物質使用障害、中毒障害、吸入障害、アルコール中毒、タバコ中毒、およびニコチン中毒の治療がここに記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
嗜癖障害、向精神物質使用障害、中毒障害、吸入障害、アルコール中毒、タバコ中毒およびニコチン中毒から選択される少なくとも１つの障害の症状を治療または抑制する方法であって、治療上有効な非毒性量の、複素環式アミン、フェニルアザシクロアルカン、カベルゴリン、芳香族二環式アミンよりなる群から選択される活性薬剤、および該活性薬剤の医薬上許容される誘導体または塩を治療を必要とする患者に投与する工程を含むことを特徴とする該方法。
【請求項２】
活性薬剤が、式：
【化１】
2004506621.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５アルケニル、Ｃ３−５アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルキル−またはフェニル−置換Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は結合して、Ｃ３−７環状アミンを形成し、それはさらにヘテロ原子および／または不飽和を含むことができ；
ｎは０または１；
Ｘは水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキシアミド、カルボキシルまたはカルボアルコキシル；
Ａは、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ−ハロゲン、ＣＨＣＨ３、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ−ＳＣＨ３、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＣＨ３、Ｃ−ＮＨＣＯＯＣＨ３、Ｃ−ＮＨＣＮ、ＳＯ２、またはＮ；
ＢはＣＨ２、ＣＨ、ＣＨ−ハロゲン、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、またはＯ；および
Ｄは、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ−ハロゲン、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＮ−ＣＨ３である］
で表される複素環式アミンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
【請求項３】
ＤがＮまたはＮＨ、ｎが０であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ＡおよびＢが請求項２記載の定義に同じであるか；または
ＡがＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ−ＳＣＨ３、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＣＨ３、Ｃ−ＮＨＣＯＯＣＨ３またはＣ−ＮＨＣＮであって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｘ、ＢおよびＤが請求項２記載の定義に同じであるか；または
ＡがＣＨまたはＣ＝Ｏであって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｘ、ＢおよびＤが請求項２記載の定義に同じである請求項２記載の方法。
【請求項４】
活性薬剤が、
（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダオ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−（２Ｈ）−オン；
（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン；
（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン マレアート；および
（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン ２−ブテンジオアナート
よりなる群から選択される請求項２記載の方法。
【請求項５】
活性薬剤が、式：
【化２】
2004506621.tif 000014
［式中、ｎ２は０〜３；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、−ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、２−ＣＦ３、４−ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ＝ＣＦ２、（ＣＨ２）２ＣＦ３、エテニル、２−プロペニル、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＳＯ２ＣＦ３、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯｘ１ＣＨ３（ここに、ｘ１は０〜２）、ＳＯｘ１ＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）ｘ１ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＨ＝ＮＯＲ７、ＣＯＣＯＯＲ７、ＣＯＣＯＯＮ（Ｒ７）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２ＣＦ３、ＮＯ２、ハロゲン、フェニル（２、３または４位にて）、チエニル、フリル、ピロール、オキサゾール、チアゾール、Ｎ−ピロリン、トリアゾール、テトラゾールまたはピリジンであり；但し、Ｒ４およびＲ５のうち少なくとも一方が水素以外の置換基であり、但し、Ｒ４またはＲ５が−ＯＨである場合、Ｒ７は水素以外であり；
Ｒ６が水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８（ここに、ｍは１〜８）、ＣＨ２ＳＣＨ３、または包括的に窒素およびその隣接する炭素原子の１つに結合して複素環構造を形成するＣ４−Ｃ８アルキル；
Ｒ７は独立して、水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８（ここに、ｍは１〜８）；
Ｒ８は、所望によりＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または−ＣＯＮＲ９Ｒ１０で置換されていてもよいフェニルであって；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキルメチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルである］
で表されるフェニルアザシクロアルカン化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
【請求項６】
Ｒ４がＣＮ、およびｎ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が請求項５記載の定義に同じであるか；または
Ｒ５がＨ、Ｒ６がｎ−プロピル、およびｎ２、Ｒ４およびＲ７が請求項５記載の定義に同じであるか；または
Ｒ４が−ＯＳＯ２ＣＦ３、ならびにｎ２およびＲ５〜Ｒ７が請求項５記載の定義に同じであるか；または
Ｒ５がＨ、Ｒ６がＣ１−８アルキル、およびｎ２、Ｒ４およびＲ７が請求項５記載の定義に同じであるか；または
Ｒ４が３−ＯＨ、Ｒ５がＨ、Ｒ６がｎ−プロピル、Ｒ７がＣ１−８アルキル、およびｎが請求項５記載の定義に同じであるか；または
ｎ２が２であって、Ｒ４〜Ｒ７が請求項５記載の定義に同じであるか；または
ｎ２が０であって、Ｒ４〜Ｒ７が請求項５記載の定義に同じである］
ことを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項７】
該フェニルアザシクロアルカン化合物が、
（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン 塩酸塩；
（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン 臭化水素酸塩；および
（３Ｓ）−３−［３−メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン（２Ｅ）−２−ブテンジオエートよりなる群から選択されることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項８】
活性薬剤が、式：
【化３】
2004506621.tif 000015
［式中、
Ｒ１１は、水素またはメチル；
Ｒ１２は独立して、水素、ハロゲン、メチル、ホルミル、Ｓ−Ｒ１７またはＳＯ−Ｒ１７、ここに、Ｒ１７はＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニル；
Ｒ１３は水素またはメトキシ；
Ｒ１４は独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、ベンジルまたはフェニル；および
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロヘキシル、ベンジル、（所望により、ハロゲンまたはメトキシで置換されていてもよい）フェニル、または（ＣＨ２）ｎ３Ｎ（ＣＨ３）２であり、ここに、ｎ３は整数である］
で表されるカベルゴリンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
【請求項９】
活性薬剤が、１−（（６−アリルエルゴリン−８β−イル）カルボニル）−１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチル尿素である請求項８記載の方法。
【請求項１０】
活性薬剤が、式：
【化４】
2004506621.tif 000016
［式中、
ｎ３は０または１；
ｎ４は０または１、但し、ｎ４が０である場合、Ｒ２０は存在せず；
Ｒ１８はα−Ｒ１８−１：β−Ｒ１８−２であり、ここに、Ｒ１８−１またはＲ１８−２の一方がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択され、Ｒ１８−１またはＲ１８−２の他方が、式：
【化５】
2004506621.tif 000017
（式中、Ｒ２６およびＲ２７は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ２８は酸素（Ｏ）であるか、またはＲ２８はα−Ｒ２８−１：β−Ｒ２８−２であり、ここに、Ｒ２８−１およびＲ２８−２は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２９は、
【化６】
2004506621.tif 000018
（式中、Ｒ３１およびＲ３２は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ３２は窒素（Ｎ−）またはメチン（ＨＣ−）；およびｓは１または２である）；
【化７】
2004506621.tif 000019
（式中、Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）よりなる群から選択され；およびＳ２は０、１または２である）；
【化８】
2004506621.tif 000020
（式中、Ｒ３４およびｓ２は前記定義に同じ）
よりなる群から選択され；
Ｒ１９は酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）；
Ｒ２０はα−Ｒ２０−１：β−Ｒ２０−２であり、ここに、Ｒ２０−１またはＲ２０−２の一方がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、Ｒ２０−１またはＲ２０−２の他方がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ヒドロキシまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり；
Ｒ２１はα−Ｒ２１−１：β−Ｒ２１−２であり、ここに、Ｒ２１−１またはＲ２１−２の一方がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、Ｒ２１−１またはＲ２１−２の他方が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ヒドロキシまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり；
ｎ４が１である場合、Ｒ２０−１またはＲ２０−２の一方およびＲ２１−１またはＲ２１−２の一方がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、５−、６−または７−員の炭素環を形成でき；
Ｒ２２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ，−ＣＯＮＲ３５Ｒ３６、−ＳＯＮＲ３５Ｒ３６、ＣＦ３、ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＲ３５−ＣＯ−Ｒ３６、−ＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｓｉ（ＣＨ３）３、または所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および−ＣＯ−ＮＲ３５Ｒ３６よりなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここに、Ｒ３５およびＲ３６は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）よりなる群から選択され；
Ｒ２２およびＲ２１−１またはＲ２１−２の一方がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、５−、６−または７−員の炭素環を形成し；
Ｒ２３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、−ＳＯＮＲ３７Ｒ３８、ＣＦ３、ＮＲ３７Ｒ３８、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＲ３７−ＣＯ−Ｒ３８、−ＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｓｉ（ＣＨ３）３、および所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および−ＣＯ−ＮＲ３７Ｒ３８よりなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここに、Ｒ３７およびＲ３８は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）よりなる群から選択され；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯＮＲ３９Ｒ４０、ＣＦ３、ＮＲ３９Ｒ４０、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＲ３９−ＣＯ−Ｒ４０、−ＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｓｉ（ＣＨ３）３、または所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および−ＣＯ−ＮＲ３９Ｒ４０よりなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここに、Ｒ３９およびＲ４０は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）よりなる群から選択され；
Ｒ２５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、−ＳＯＮＲ４１Ｒ４２、ＣＦ３、ＮＲ４１Ｒ４２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＲ４１−ＣＯ−Ｒ４２、−ＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｓｉ（ＣＨ３）３、または所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および−ＣＯ−ＮＲ４１Ｒ４２よりなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここに、Ｒ４１およびＲ４２は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）よりなる群から選択され；
但し、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５のうち２個以下はＨ以外であり；および
Ｒ３０は：
ＣＦ３、ＣＯＲ４３、ＣＯＯＲ４３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ４４−ＣＯ−Ｒ４５、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ４４Ｒ４５、またはＲ４６によって表される基よりなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
所望により、Ｒ４６によって表される１または２個の置換基で置換されていてもよい２−、３−および４−ピリジニル；および
所望により、Ｒ４６によって表される１または２個の置換基で置換されていてもよい２−、４−および５−ピリミジニル
よりなる群から選択され；
ここに、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）よりなる群から選択され；およびＲ４６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯ−ＮＲ４４Ｒ４５、−ＳＯ２ＮＲ４４Ｒ４５、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ４７、−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、および −ＣＨ２ＣＦ３よりなる群から選択され、ここに、Ｒ４４およびＲ４５は前記定義に同じであって、Ｒ４７はＣ１−Ｃ６アルキルである］
で表される芳香族二環式アミン化合物；およびそのように存在する場合のそのエナンチオマーおよびジアステレオマー、およびその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１８−１またはＲ１８−２によって表される置換基のうちの一方がＨであって、１８−１またはＲ１８−２によって表される置換基のうちの他方が、式：
【化９】
2004506621.tif 000021
［式中、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は請求項１０記載の定義に同じ］
で表される基である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
活性薬剤が、
１−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（イソクロマン−１−イル）エチル］ピペラジン；
１−［２−（イソクロマン−１−イル）エチル］−４−フェニルピペラジン；
１−［２−（イソクロマン−１−イル）エチル］−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン；
（−）−４−［４−［２−（イソクロマン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］ベンズアミド；および
（−）−４−［４−［２−（イソクロマン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］ベンゼンスルホンアミドよりなる群から選択される請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
活性薬剤が、タバコおよび／またはニコチン中毒を治療するかまたは治療を増強するために用いられることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１４】
活性薬剤が、タバコおよび／またはニコチン含有製品についての渇望を減少させるのに用いられることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１５】
活性薬剤が、タバコおよび／またはニコチン含有製品の喫煙および／または咀嚼を減少させるのに用いられることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１６】
活性薬剤が、患者に１日３回投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１７】
活性薬剤が、約０．０１ｍｇ／日ないし約１０．０ｍｇ／日の用量で投与される複素環式アミン、フェニルアザシクロアルカン、およびカベルゴリンよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１８】
活性薬剤が、約０．１２５ｍｇ／日ないし約６ｍｇ／日の用量で投与される複素環式アミン、フェニルアザシクロアルカン、カベルゴリンおよびカベルゴリンタイプの誘導体よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
活性薬剤が、約０．３７５ｍｇ／日ないし約５ｍｇ／日の量で投与されることを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
活性薬剤が、約０．７５ｍｇ／日ないし約４．５ｍｇ／日の量で投与されることを特徴とする請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
患者に１日３回投与される約０．１２５ｍｇ／日の活性薬剤の初期用量が、治療効果が達成されるまで５ないし７日毎により高レベルまで増量されることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
活性薬剤が、約５ｍｇ／日ないし約１２０ｍｇ／日の量で投与される芳香族二環式アミンであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２３】
芳香族二環式アミンが、約２０ｍｇ／日ないし約１００ｍｇ／日の量で投与されることを特徴とする請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
芳香族二環式アミンが、約４０ｍｇ／日ないし約８０ｍｇ／日の量で投与されることを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
約５ｍｇ／日の活性薬剤の初期用量が、患者に１日３回投与され、治療効果が達成されるまで５ないし７日毎により高レベルまで増量されることを特徴とする請求項２２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、いくつかの神経系障害の治療、またはその症状を改善するための神経筋薬剤およびその医薬上許容される塩の使用に関する。より詳細には、本発明は、嗜癖障害、向精神物質使用障害（ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｕｓｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、ニコチン中毒およびタバコ中毒に関連する症状の治療および改善に関する。
【０００２】
関連技術の記載
いくつかのクラスの化合物が、疾患の線維筋痛（ＦＭＳ）（または、線維筋痛症候群）および慢性疲労免疫疾患症候群（ＣＦＩＤＳ）または慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の効果的な治療および処置について記載されている。より詳細には、複素環式アミンタイプの化合物、フェニルアザシクロアルカンタイプの化合物、カベルゴリンおよびカベルゴリン−タイプの化合物がこれらの神経筋疾患の効果的な治療および処置につき記載されている。
【０００３】
複素環式アミン化合物およびその製法が、１９９３年１２月２８日に発行された米国特許第５，２７３，９７５号；１９９５年７月２５日に発行された米国特許第５，４３６，２４０号；１９９５年１０月３１日に発行された米国特許第５，４６２，９４７号；および１９９７年１月１４日に発行された米国特許第５，５９４，０２４号に開示されている。より詳細には、該化合物およびそれらの化合物の製法、処方および医薬の調製方法が、１９９３年１２月２８日に発行された米国特許第５，２７３，９７５号に記載され；また、１９９５年７月２５日に発行された米国特許第５，４３６，２４０号は、ＦＭＳおよびＣＦＩＤＳの治療における用途を有する化合物の一般的な記載を提供している。
【０００４】
フェニルアザシクロアルカン化合物およびその製法が、１９９７年１月１４日に発行された米国特許第５，５９４，０２４号および１９９５年１０月３１日に発行された米国特許第５，４６２，９４７号に記載されている。その化合物は、ドーパミン受容体活性に関連する中枢神経障害を治療するのに有用な活性を有するものとして開示されている。
【０００５】
カべルゴリンおよびカベルゴリンタイプの化合物は、高血圧および抗プロラクチン活性を示すものとして開示されている。その化合物は、抗プロラクチン血障害およびパーキンソン病のための商標名ＤＯＳＴＩＮＥＸＴＭおよびＣＡＢＡＳＥＲＴＭ下、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ ＵｐＪｏｈｎ、Ｉｎｃ．（現在、Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）から商業的に入手可能である。当該化合物およびその製法が１９８５年７月２日に発行された米国特許第４，５２６，８９２号に記載されている。
【０００６】
より最近では、科学者達は、神経筋障害を治療するのに有用な特性を有するこれらの化合物が他の神経系障害、特に、嗜癖疾患を治療するために用いることができるか否かを考えている。より詳細には、神経系障害、例えば、嗜癖障害、向精神物質使用障害、ニコチン中毒、または禁煙で生じるタバコ中毒が考えられている。
【０００７】
また、前記の化合物に加えて、芳香族二環式アミン化合物が、嗜癖疾患のごとき神経系障害を治療するのに有用な潜在的な活性につき研究されている。該芳香族二環式アミン化合物は、いくらかの中枢神経系障害、例えば、精神分裂病、および心不整脈および心細動のごとき心血管疾患の治療につき有用な活性を示すことが報告されている。二環式アミン化合物およびその製法が、１９９９年３月２日に発行された米国特許第５，８７７，３１７号に記載されている。
【０００８】
嗜癖−タイプの神経障害の治療につき記載された化合物を用いる方法は報告されていない。特定の嗜癖障害を治療するための複素環式アミン化合物、フェニルアザシクロアルカン化合物、カベルゴリン、芳香族二環式アミン化合物およびこれらのクラスの誘導体を用いる方法および投薬が本明細書に記載されている。
【０００９】
発明の概要
本発明は、（禁煙または喫煙における減少の結果を含む）ある種の嗜癖障害、例えば、向精神物質使用障害、ニコチン中毒またはタバコ中毒の治療方法を提供する。該方法は、治療上有効な非毒性用量の、複素環式アミン、フェニルアザシクロアルカン、カベルゴリンまたは芳香族二環式アミン化合物、あるいはその医薬上許容される塩もしくは誘導体をかかる嗜癖または障害に罹ったまたは感受性がある患者に投与する工程を含む。
【００１０】
発明の詳細な記載
複素環式アミン、フェニルアザシクロアルカン、カベルゴリン、芳香族二環式アミン化合物およびこれらの化合物の医薬上許容される塩または誘導体を用いて、神経系障害を治療または改善できる。その障害には、典型的には、限定されるものではないが、嗜癖障害、向精神物質使用障害、ニコチン中毒、タバコ中毒、および神経系、より詳細には、中枢神経系の苦痛に関連する他の疾患または障害が含まれる。
【００１１】
神経筋疾患の治療において活性を示すいくつかの化合物が、本発明の方法につき同定されている。以下のクラスの化合物は、神経系苦痛、特に、嗜癖障害に関連する疾患の症状を治療または抑制するのに用いることができる。少なくとも以下のクラスの化合物の例が本発明の方法につき提供される。
【００１２】
適当な化合物は、以下の式：
【００１３】
【化１０】
2004506621.tif 000002
【００１４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５アルケニル、Ｃ３−５アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルキル−またはフェニル−置換Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は結合して、Ｃ３−７環状アミンを形成し、それはさらにヘテロ原子および／または不飽和を含むことができ；
ｎは０または１；
Ｘは水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキシアミド、カルボキシルまたはカルボアルコキシル；
Ａは、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ−ハロゲン、ＣＨＣＨ３、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ−ＳＣＨ３、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＣＨ３、Ｃ−ＮＨＣＯＯＣＨ３、Ｃ−ＮＨＣＮ、ＳＯ２、またはＮ；
ＢはＣＨ２、ＣＨ、ＣＨ−ハロゲン、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、またはＯ；および
Ｄは、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ−ハロゲン、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＮ−ＣＨ３である］
またはその医薬上許容される塩を有し得る。
【００１５】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、ＤがＮまたはＮＨ、ｎが０であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ＡおよびＢが前記定義に同じであるものである。さらに、式（Ｉ）の好ましい化合物は、ＡがＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ−ＳＣＨ３、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＮＨＣＨ３、Ｃ−ＮＨＣＯＯＣＨ３、またはＣ−ＮＨＣＮであって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｘ、ＢおよびＤが前記定義に同じであるものである。
【００１６】
本発明の式（Ｉ）のより好ましい化合物は、ＡがＣＨまたはＣ＝Ｏであって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｘ、ＢおよびＤが前記定義に同じであるものである。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は、いずれの適当な方法によっても調製できる。該化合物は、一般的に、複素環式アミン化合物ということができる。さらに、式（Ｉ）の化合物の製法が、１９９３年１２月２８日に発行された米国特許第５，２７３，９７５号（ここに出典明示して本明細書の一部とみなす）に記載されている。
【００１８】
本発明の実施についての式（Ｉ）の非限定例には、限定されるものではないが：
【００１９】
【化１１】
2004506621.tif 000003
【００２０】
（Ｒ）−５，６−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（変換していないＣＡＳ名称）または（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダオ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−（２Ｈ）−オン（ＡＣＤ／名称ソフトウェアにより作成）；
【００２１】
【化１２】
2004506621.tif 000004
【００２２】
（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン；およびその医薬上許容される塩が含まれる。
【００２３】
医薬上許容される塩には、無機および有機酸の双方の付加塩が含まれる。その医薬上許容される塩は、より水溶性およびより結晶性である化合物を生成するので、対応する遊離アミンを超えて好ましい。好ましい医薬上許容される塩には、以下の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＯＯＨ（ここに、ｎ１は０ないし４）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＯＯＨ（ここに、ｎ１は前記定義に同じ）およびＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨの塩が含まれる。他の医薬上許容される塩については、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ３３， ２０１−２１７（１９８６）を参照。
【００２４】
活性薬剤の（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオンは、マレイン酸塩として存在することが好ましく、それは、（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン マレアートである。（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオンの好ましい塩は、（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン ２−ブテンジオアナートである。
【００２５】
本発明に適当な他の化合物は、式：
【００２６】
【化１３】
2004506621.tif 000005
【００２７】
［式中、ｎ２は０〜３；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、−ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、２−ＣＦ３、４−ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ＝ＣＦ２、（ＣＨ２）２ＣＦ３、エテニル、２−プロペニル、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＳＯ２ＣＦ３、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯｘ１ＣＨ３（ここに、ｘ１は０〜２）、ＳＯｘ１ＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）ｘ１ＣＦ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＨ＝ＮＯＲ７、ＣＯＣＯＯＲ７、ＣＯＣＯＯＮ（Ｒ７）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２（Ｒ７）２、ＮＲ７ＳＯ２ＣＦ３、ＮＯ２、ハロゲン、フェニル（２、３または４位にて）、チエニル、フリル、ピロール、オキサゾール、チアゾール、Ｎ−ピロリン、トリアゾール、テトラゾールまたはピリジンであり；但し、Ｒ４およびＲ５のうち少なくとも一方が水素以外の置換基であり、但し、Ｒ４またはＲ５が−ＯＨである場合、Ｒ７は水素以外であり；
Ｒ６が水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８（ここに、ｍは１〜８）、ＣＨ２ＳＣＨ３、または包括的に窒素およびその隣接する炭素原子の１つに結合して複素環構造を形成するＣ４−Ｃ８アルキル；
【００２８】
Ｒ７は独立して、水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８（ここに、ｍは１〜８）；
Ｒ８は、所望によりＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル−メチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または−ＣＯＮＲ９Ｒ１０で置換されていてもよいフェニルであって；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキルメチル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルである］
を有するものまたはその医薬上許容される塩である。
【００２９】
好ましい化合物は、少なくとも、式（ＩＩ）
（式中、Ｒ４がＣＮ、およびｎ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が前記定義に同じ；
Ｒ５がＨ、Ｒ６がｎ−プロピル、およびｎ２、Ｒ４およびＲ７が前記定義に同じ；
Ｒ４が−ＯＳＯ２ＣＦ３、ならびにｎ２およびＲ５〜Ｒ７が前記定義に同じ；
Ｒ５がＨ、Ｒ６がＣ１−８アルキル、およびｎ２、Ｒ４およびＲ７が前記定義に同じ；
Ｒ４が３−ＯＨ、Ｒ５がＨ、Ｒ６がｎ−プロピル、Ｒ７がＣ１−８アルキル、およびｎ２が前記定義に同じ；
ｎ２が２であって、Ｒ４〜Ｒ７が前記定義に同じ；および
ｎ２が０であって、Ｒ４〜Ｒ７が前記定義に同じ）
のそれらの化合物である。
【００３０】
式（ＩＩ）の化合物は、１９９７年１月１４日に発行された米国特許第５，５９４，０２４号および１９９５年１０月３１日に発行された米国特許第５，４６２，９４７号（各々をここに出典明示して本明細書の一部とみなす）に記載されている。その化合物は、より一般的には、フェニルアザシクロアルカン化合物といわれている。
【００３１】
本発明の実施についての式（ＩＩ）の非限定例には、限定されるものではないが：
（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン 塩酸塩；
（３Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン 臭化水素酸塩；および
（３Ｓ）−３−［３−メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン（２Ｅ）−２−ブテンジオエート
が含まれる。
【００３２】
本発明に適当なさらなる化合物は、式：
【００３３】
【化１４】
2004506621.tif 000006
【００３４】
［式中、
Ｒ１１は、水素またはメチル；
Ｒ１２は独立して、水素、ハロゲン、メチル、ホルミル、Ｓ−Ｒ１７またはＳＯ−Ｒ１７、ここに、Ｒ１７はＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニル；
Ｒ１３は水素またはメトキシ；
Ｒ１４は独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、ベンジルまたはフェニル；および
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロヘキシル、（所望により、ハロゲンまたはメトキシで置換されていてもよい）フェニル、または（ＣＨ２）ｎ３Ｎ（ＣＨ３）２であり、ここに、ｎ３は整数である］
で表される活性剤カベルゴリンおよびその誘導体、またはその医薬上許容される塩である。
【００３５】
カベルゴリンの化学名は、１−（（６−アリルエルゴリン−８β−イル）カルボニル）−１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチル尿素である。カベルゴリンは、ＤＯＳＴＩＮＥＸＴＭ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ ＵｐＪｏｈｎ、Ｉｎｃ、Ｋａｌａｍａｚｏｏ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ、現在はＰｈａｒｍａｃｉａ社）中の有効成分についての一般名であり、それは抗プロラクチン血障害用の治療剤として米国で販売され、また、ＣＡＢＡＳＥＲＴＭ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ ＵｐＪｏｈｎ、Ｉｎｃ）中の有効成分についての一般名であり、それはパーキンソン病用の治療剤として欧州で販売されている。カベルゴリンおよびそのいくらかの有用な誘導体の合成および使用が、米国特許第４，５２６，８９２号（ここに出典明示して本明細書の一部とみなす）に開示および特許請求されている。より詳細には、米国特許第４，５２６，８９２号の請求項１〜４に一般的および具体的に開示された化合物をここに出典明示して本明細書の一部とみなす。
【００３６】
本発明のもう一つのクラスの化合物は、式：
【００３７】
【化１５】
2004506621.tif 000007
【００３８】
［式中、
ｎ３は０または１；
ｎ４は０または１、但し、ｎ４が０である場合、Ｒ２０は存在せず；
Ｒ１８（１）はα−Ｒ１８−１：β−Ｒ１８−２であり、ここに、Ｒ１８−１またはＲ１８−２の一方がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択され、Ｒ１８−１またはＲ１８−２の他方が、式：
【００３９】
【化１６】
2004506621.tif 000008
【００４０】
（式中、Ｒ２６およびＲ２７は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ２８は酸素（Ｏ）であるか、またはＲ２８はα−Ｒ２８−１：β−Ｒ２８−２であり、ここに、Ｒ２８−１およびＲ２８−２は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２９は、
【００４１】
【化１７】
2004506621.tif 000009
【００４２】
（式中、Ｒ３１およびＲ３２は独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ３２は窒素（Ｎ−）またはメチン（ＨＣ−）；およびｓは１または２である）；
【００４３】
【化１８】
2004506621.tif 000010
【００４４】
（式中、Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）よりなる群から選択され；およびＳ２は０、１または２である）；
【００４５】
【化１９】
2004506621.tif 000011
【００４６】
（式中、Ｒ３４およびｓ２は前記定義に同じ）
よりなる群から選択され；
Ｒ１９は酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）；
Ｒ２０はα−Ｒ２０−１：β−Ｒ２０−２であり、ここに、Ｒ２０−１またはＲ２０−２の一方がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、Ｒ２０−１またはＲ２０−２の他方がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ヒドロキシまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり；
Ｒ２１はα−Ｒ２１−１：β−Ｒ２１−２であり、ここに、Ｒ２１−１またはＲ２１−２の一方がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、Ｒ２１−１またはＲ２１−２の他方が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ヒドロキシまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり；
【００４７】
ｎ４が１である場合、Ｒ２０−１またはＲ２０−２の一方およびＲ２１−１またはＲ２１−２の一方がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、５−、６−または７−員の炭素環を形成でき；
Ｒ２２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ，−ＣＯＮＲ３５Ｒ３６、−ＳＯＮＲ３５Ｒ３６、ＣＦ３、ＮＲ３５Ｒ３６、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＲ３５−ＣＯ−Ｒ３６、−ＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｓｉ（ＣＨ３）３、または所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および−ＣＯ−ＮＲ３５Ｒ３６よりなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここに、Ｒ３５およびＲ３６は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）よりなる群から選択され；
Ｒ２２およびＲ２１−１またはＲ２１−２の一方がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、５−、６−または７−員の炭素環を形成し；
【００４８】
Ｒ２３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯＮＲ３７Ｒ３８、−ＳＯＮＲ３７Ｒ３８、ＣＦ３、ＮＲ３７Ｒ３８、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＲ３７−ＣＯ−Ｒ３８、−ＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｓｉ（ＣＨ３）３、および所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および−ＣＯ−ＮＲ３７Ｒ３８よりなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここに、Ｒ３７およびＲ３８は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）よりなる群から選択され；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、−ＳＯＮＲ３９Ｒ４０、ＣＦ３、ＮＲ３９Ｒ４０、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＲ３９−ＣＯ−Ｒ４０、−ＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｓｉ（ＣＨ３）３、または所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および−ＣＯ−ＮＲ３９Ｒ４０よりなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここに、Ｒ３９およびＲ４０は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）よりなる群から選択され；
【００４９】
Ｒ２５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、−ＳＯＮＲ４１Ｒ４２、ＣＦ３、ＮＲ４１Ｒ４２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＲ４１−ＣＯ−Ｒ４２、−ＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｓｉ（ＣＨ３）３、または所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および−ＣＯ−ＮＲ４１Ｒ４２よりなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここに、Ｒ４１およびＲ４２は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）よりなる群から選択され；
但し、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５のうち２個以下はＨ以外であり；および
【００５０】
Ｒ３０は：
ＣＦ３、ＣＯＲ４３、ＣＯＯＲ４３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ４４−ＣＯ−Ｒ４５、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ４４Ｒ４５、またはＲ４６によって表される基よりなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
所望により、Ｒ４６によって表される１または２個の置換基で置換されていてもよい２−、３−および４−ピリジニル；および
所望により、Ｒ４６によって表される１または２個の置換基で置換されていてもよい２−、４−および５−ピリミジニル
よりなる群から選択され；
ここに、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）よりなる群から選択され；およびＲ４６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＯ−ＮＲ４４Ｒ４５、−ＳＯ２ＮＲ４４Ｒ４５、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ４７、−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、および −ＣＨ２ＣＦ３よりなる群から選択され、ここに、Ｒ４４およびＲ４５は前記定義に同じであって、Ｒ４７はＣ１−Ｃ６アルキルである］
で表される芳香族二環式アミン化合物；およびそのように存在する場合のそのエナンチオマーおよびジアステレオマー、およびその医薬上許容される塩である。
【００５１】
式（ＩＶ）で表される化合物は、１９９９年３月２日に発行された米国特許第５，８７７，３１７号（ここに出典明示して本明細書の一部とみなす）に記載されている。芳香族二環式アミン化合物、ならびにその化合物の製法および使用方法は、米国特許第５，８７７，３１７号に開示されている。より詳細には、芳香族二環式アミン化合物は、米国特許第５，８７７，３１７号の請求項１〜１８に特許請求されている。
【００５２】
式（ＩＶ）の好ましい化合物は、Ｒ１８−１またはＲ１８−２によって表される置換基のうちの一方がＨであって、１８−１またはＲ１８−２によって表される置換基のうちの他方が、式：
【００５３】
【化２０】
2004506621.tif 000012
【００５４】
［式中、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は前記定義に同じ］
で表される基であるものである。
【００５５】
本発明の実施についての式（ＩＶ）の非限定例は、限定されるものではないが：
１−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（イソクロマン−１−イル）エチル］ピペラジン、
１−［２−（イソクロマン−１−イル）エチル］−４−フェニルピペラジン、
１−［２−（イソクロマン−１−イル）エチル］−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、
（−）−４−［４−［２−（イソクロマン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］ベンズアミド、および
（−）−４−［４−［２−（イソクロマン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
よりなる群から選択される化合物が含まれる。
【００５６】
好ましい化合物は、（−）−４−［４−［２−（イソクロマン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、または（−）−４−［４−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）エチル］−１−ピペラジニル］−ベンゼンスルホンアミド、または４−（４−（２−［（１Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］エチル）−１− ピペラジニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＣＤ／名称ソフトウェアにより作成）である。
【００５７】
本明細書に用いた「アルキル」なる用語とは、表記「Ｃｙ−Ｃｚ」が、ｙ個の炭素原子ないしｚ個の炭素原子を含有する炭化水素鎖を示す。例えば、用語Ｃ１−Ｃ６アルキルとは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル等のごとき約１ないし約６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキル基をいう。
【００５８】
本明細書に用いた「アルケニル」なる用語とは、分岐したまたは分岐していない形態を含めた少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族の、不飽和の炭化水素の基をいう。アルケニル基の例には、限定されるものではないが、エテニル、１−メチル−１−エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、３−メチル、−２−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル等が含まれる。
【００５９】
本明細書に用いた「アルキニル」なる用語は、分岐したまたは分岐していない形態を含めた少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族の不飽和の炭化水素をいう。アルキニル基の例には、限定されるものではないが、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル−１−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−メチル、−２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−へキシニル等が含まれる。
【００６０】
本明細書に用いた「シクロアルキル」なる用語は非芳香族の環状炭化水素基をいい、好ましくは、３ないし６個の炭素原子を含有する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等である。また、シクロアルキル基は、前記定義に同じアルキルおよびアルコキシ基、ならびにハロ置換基、例えば、ブロモ、クロロ、ヨードおよびフルオロを有することができる。
【００６１】
本明細書に用いた「シクロアルキル−置換アルキル」なる用語は、前記定義に同じであるアルキル基をいい、ここに、該アルキル基の少なくとも１つの炭素原子は、前記定義に同じであるシクロアルキル基に結合している。
【００６２】
本明細書に用いた「フェニル−置換アルキル」なる用語は、前記定義に同じであるアルキル基をいい、ここに、該アルキル基の少なくとも１つの炭素原子は、フェニル基に結合し、すなわち、６−員芳香族環を含むベンゼンから誘導体化された置換または置換されていない基をいう。
【００６３】
本明細書に用いた「ハロゲン」なる用語とは、典型的なハロゲン原子、例えば、臭素、塩素、ヨウ素およびフッ素をいう。
【００６４】
「ヒドロキシ」なる用語は、基−ＯＨをいう。
【００６５】
本明細書に用いた「アルコキシ」なる用語は、その酸素を介して、典型的には、炭素−対−酸素結合によって親分子に結合する前記定義に同じである直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。好ましくは、アルコキシ基の炭化水素は、１ないし６個の炭素原子を含む。典型的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ（１−メチルプロポキシ）、ｔ−ブトキシ（１，１−ジメチルエトキシ）、ｎ−ペントキシ、ｔ−ペントキシ（１，１−ジメチルプロポキシ）等である。
【００６６】
本明細書に用いた「アリール」なる用語は、フェニルおよびナフチルのごとき芳香族環炭化水素をいう。フェニル基のごときアリール基は、所望により、アルキル、アルコキシまたはハロ基、例えば、ブロモ、クロロ、ヨードおよびフルオロで置換できる。アリール基の例には、限定されるものではないが、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、ヨードフェニル、フルオロフェニル、ブロモナフチル等が含まれる。
【００６７】
本明細書に用いた「シアノ」なる用語は、基−ＣＮをいう。
本明細書に用いた「カルボキシアミド」なる用語は、基−ＣＯＮＨ２をいう。
本明細書に用いた「カルボキシル」なる用語は、基−ＣＯＯＨをいう。
【００６８】
本明細書に用いた「カルボアルコキシ」なる用語は、基−ＣＯＯＲをいい、ここに、Ｒはカルボキシメトキシ、カルボエトキシ等のごときオワー（ｏｗｅｒ）アルキルである。
本明細書に用いた「チエニル」なる用語は、チオフェンから誘導された基をいう。
【００６９】
本明細書に用いた「フリル」なる用語は、テトラヒドロフランを含めたフランから誘導された基、およびその誘導体、例えば、テトラヒドロフリルをいう。
【００７０】
本明細書に用いた「ピロール」なる用語は、２Ｈ−ピロール、ピロール、２−ピロリン等を含めたピロール環の全ての異性体をいう。
【００７１】
本明細書に用いた「シクロアルキルメチル」なる用語は、メチレン（−ＣＨ２−）基によって親化合物に結合したシクロアルキル基をいう。
【００７２】
「医薬上許容される」とは、組成、処方、安定性、患者認容性および生物学的利用性に関して、薬理学的／毒性学的観点から患者に、および物理／化学的観点から製薬化学者に許容されるそれらの特性および／または物質をいう。より詳細には、本明細書に用いた「医薬上許容される塩」とは、親化合物の有機および無機酸付加塩をいう。
【００７３】
前記化合物で与えられるべき用量は、中枢神経系、運動および関連した精神的および生理学的な障害、好ましくは、本明細書に記載された障害を変調するように設計された生物学的に活性な薬物を処方する経験を持つ熟練した医師によって容易に決定できる。その活性薬剤は１日１回または１日２回で投与されるが、それは、適当ならば回数を多く、または少なく、特定の患者に望ましい用量にて、投与できる。
【００７４】
例えば、本質的に不活性な医薬担体および活性物質の有効用量を含むいずれの通常の医薬製剤；例えば、素錠または被覆錠、カプセル剤、ロゼンジ、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、坐剤、経皮パッチ、および活性薬剤を送達する他の有用な媒体を用いることができる。好ましくは、活性薬剤は経口投与錠に処方される。
【００７５】
好ましい経口投与錠は、活性薬剤および医薬上許容される担体を含む。好ましい医薬上許容される担体は、１以上の不活性な賦形剤、例えば、マンニトール、トウモロコシ澱粉、コロイド状シリカ、ポビドン、およびステアリン酸マグネシウムを含み得る。
【００７６】
複素環式アミン化合物、フェニルアザシクロアルカン化合物およびカベルゴリンまたはカベルゴリン−タイプの化合物を含有する錠剤は、典型的には、ｍｇ／錠で、以下の量の活性薬剤：０．１２５、０．２５、０．５、１．０、１．２５および１．５ｍｇを含む。これらの化合物の投与に好ましい出発用量は、１日当り３回（ｔｉｄ）患者に提供される約０．１２５ｍｇ／日である。その用量は、初期用量から高用量まで増加でき、５ないし７日毎に１０ｍｇ／日の最大用量まで増加できる。好ましい合計毎日用量は、約６ｍｇ／日である。より好ましい高用量は、約４．５ｍｇ／日ないし５ｍｇ／日である。
【００７７】
該芳香族二環式アミン化合物の用量は、１日当り約５ｍｇの該芳香族二環式アミン活性薬剤ないし約１２０ｍｇの該芳香族二環式アミン活性薬剤であり得る。好ましくは、芳香族二環式アミン活性薬剤は、約２０ｍｇ／日ないし約１００ｍｇ／日の用量で投与される。より好ましくは、芳香族二環式アミン活性薬剤は、約４０ｍｇ／日ないし約８０ｍｇ／日の用量で投与される。該芳香族二環式アミン化合物は、本発明に適当な他の化合物のように、ある初期投与強度にて投与でき、それは適当な最大毎日用量まで後に増加できる。
【００７８】
また、本明細書に記載された嗜癖障害を治療するために、薬物は、チューインガムのごとき咀嚼形態にて提供し得る。咀嚼可能な基剤中に含まれる活性薬物の量は、錠剤につき前記に所望により示唆された用量の半分量、例えば、ｔｉｄで投与されるべきチューインガムの平方当り約０．０７５ｍｇのカベルゴリンで出発して、患者が薬物に認容性を示した後に高レベルに続く。本発明の範囲内と考えられるチューインガム用量は、複素環式アミン化合物、フェニルアザシクロアルカン化合物およびカベルゴリンまたはカベルゴリン−タイプの化合物の錠剤につき記載されたものに加えて、少なくとも０．０７５、０．１０、０．１２５、０．１５０ｍｇ／日を含む。同様に、芳香族二環式アミン化合物につき考えられる用量は、約２．５ｍｇ／日ないし約１２５ｍｇ／日を含む。１または２のチューインガム平方は、受容者の治療上の必要性に依存して、１日３回まで患者に提供できる。
【００７９】
また、皮膚パッチ適用でのごとき経皮投与および吸入器でのごとき吸入療法が、パッチまたは吸入器が患者に対して所望のレベルの活性薬剤を送達するであろう場合に予測される。また、活性薬剤を含有する経皮パッチをニコチンを含有するパッチと組み合わせて、タバコ−含有製品についての患者の渇望を消失できる。
【００８０】
まず、薬物は、典型的には、低用量にて患者に投与して、高い出発用量で生じ得る可能な吐気を避ける。次いで、その用量は、適当な治療効果が達成されるまで高用量まで増量される。
【００８１】
有効用量の範囲は、複素環式アミン、フェニルアザシクロアルカン、カベルゴリンまたはカベルゴリン−タイプの誘導体について患者当り０．０１ｍｇ／日ないし約１０．０ｍｇ／日であり得る。好ましい有効用量は、約０．１２５ｍｇ／日 および約６ｍｇ／日の間の活性薬剤量である。より好ましい有効用量は、約０．３７５ｍｇ／日および約５ｍｇ／日の間の活性薬剤量である。特に好ましい有効用量は、患者に対する約０．７５ｍｇ／日および約４．５ｍｇ／日の間の活性薬剤量である。また、経口または静脈内経路による投与に加えて、活性薬剤は、経皮的または吸入によって投与できる。
【００８２】
本発明の実施において、１日当り３回投与される約０．１２５ｍｇ／日の典型的な出発用量は、５ないし７日毎に最適な治療効果が達成されるまで漸増して増加される。用量は、最大治療効果を達成するために増量できるが、但し、患者が認容できない副作用を経験しないものである。医師または薬剤師のごとき医薬を提供する当業者は、患者の年齢、サイズ、病歴、薬物に対する応答および認容性を考慮した後、最適な投薬レベルを決定できる。
【００８３】
中毒障害、吸入障害、アルコール中毒、タバコ中毒および／またはニコチン中毒のごとき嗜癖障害および向精神物質使用障害は、本発明により治療できる。タバコおよびニコチン中毒は、禁煙、またはタバコおよび／またはニコチンの摂取における少なくとも減少のいずれかのゴールを持って治療されるであろう。中毒、吸入剤およびタバコ中毒またはニコチン中毒に関連する疾患を含めた嗜癖障害の一般的な記載は、多数の標準的な源に見出すことができる。本発明により治療できる嗜癖および行動は、さらに、例えば、Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第２版、Ｒｏｂｅｒｔ Ｅ． Ｈａｌｅｓ、Ｓｔｕａｒｔ Ｃ． ＹｕｄｏｆｓｋｙおよびＪｏｈｎ Ａ． Ｔａｌｂｏｔｔ編、１９９４（出典明示して本明細書の一部とみなす）、特に、第４０１頁以下の「ニコチン」の章；およびＭａｎｕａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第２版、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｉ． Ｓｈａｄｅｒ編（出典明示して本明細書の一部とみなす）、特に、「催眠」と題する第１１章から第８５頁に一般的に記載されている。
【００８４】
該方法は、例えば、中毒または吸入剤、より詳細には、タバコまたはニコチン中毒に関する障害のごときアルコールおよび他の向精神物質使用障害からの苦痛の治療に特に有用である。タバコ中毒に対する本発明の効果は、さらに特に、該疾患の症状を軽減する方法および形態における活性薬剤の投与を含む。特に、本発明のタバコ−および／またはニコチン−関連態様は、患者によるニコチン含有物質の喫煙または咀嚼を減少または中止するのに用いることができる。
【００８５】
さらに技巧を凝らすことなく、当業者は、前記の記載を用いて、十分に本発明を実施できると考えられる。当業者は、反応体ならびに反応条件および技術の双方に関する手順から適当な変形を即座に認識するであろう。
【国際公開パンフレット】
2004506621.tif 000022
2004506621.tif 000023
2004506621.tif 000024
2004506621.tif 000025
2004506621.tif 000026
2004506621.tif 000027
2004506621.tif 000028
2004506621.tif 000029
2004506621.tif 000030
2004506621.tif 000031
2004506621.tif 000032
2004506621.tif 000033
2004506621.tif 000034
2004506621.tif 000035
2004506621.tif 000036
2004506621.tif 000037
2004506621.tif 000038
2004506621.tif 000039
2004506621.tif 000040
2004506621.tif 000041
2004506621.tif 000042
2004506621.tif 000043
2004506621.tif 000044
2004506621.tif 000045
2004506621.tif 000046
2004506621.tif 000047
2004506621.tif 000048
2004506621.tif 000049
2004506621.tif 000050
2004506621.tif 000051
2004506621.tif 000052
2004506621.tif 000053
2004506621.tif 000054
2004506621.tif 000055
2004506621.tif 000056
2004506621.tif 000057
2004506621.tif 000058
2004506621.tif 000059
2004506621.tif 000060
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004506621.tif 000061
【国際調査報告】
2004506621.tif 000062
2004506621.tif 000063
2004506621.tif 000064
2004506621.tif 000065
2004506621.tif 000066
2004506621.tif 000067
2004506621.tif 000068