(57)【要約】パラセタモール、低レベルの炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム又はそれらの混合物、及び少なくとも1種の製薬上許容し得る賦形剤を含む、嚥下錠剤又はカプセル剤などの剤形を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量のパラセタモール、製薬上許容し得る賦形剤及び単位用量あたり100 mgまでの量の制酸剤を含む、嚥下錠剤又はカプセル剤のような直接嚥下されることを意図された剤形であって、制酸剤が炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム又はそれらの混合物であるが、ただし、該剤形が、85:15〜90:10％ w/wの比率のパラセタモールとクエン酸との混合物、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム及び製薬上許容し得る担体を含まないものである、前記剤形。
【請求項２】
治療上有効量のパラセタモール及び100 mgまでの量の制酸剤を含む嚥下錠剤又はカプセル剤の形態の剤形であって、該制酸剤が炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム又はそれらの混合物である、前記剤形。
【請求項３】
パラセタモールの量が325 mgである、請求項１又は２に記載の剤形。
【請求項４】
パラセタモールの量が500 mgである、請求項１又は２に記載の剤形。
【請求項５】
パラセタモールの量が1000 mgである、請求項１又は２に記載の剤形。
【請求項６】
制酸剤が2〜100 mgの範囲の量である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項７】
制酸剤が2〜75 mgの範囲の量である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項８】
制酸剤が4〜30 mgの範囲の量の炭酸水素ナトリウムである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項９】
制酸剤が4〜30 mgの範囲の量の炭酸水素カリウムである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１０】
制酸剤が炭酸水素ナトリウムと炭酸水素カリウムの組合せであり、各炭酸水素塩が4〜30 mgの範囲の量である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１１】
コーティングされていない錠剤の形態である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１２】
USPパドルを利用し、900 mlの0.05M HCl及び30 rpmの攪拌速度を用いる溶解方法により測定した場合に、少なくとも90％のパラセタモールが15分以内に放出される、請求項１２に記載の剤形。
【請求項１３】
コーティングされた錠剤の形態である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１４】
コーティングされた錠剤が不透明なフィルムコートを含む、請求項１３に記載の剤形。
【請求項１５】
前記錠剤が透明なフィルムコートを含む、請求項１３に記載の剤形。
【請求項１６】
USPパドルを利用し、900 mlの0.05M HCl及び30 rpmの攪拌速度を用いる溶解方法により測定した場合に、少なくとも85％のパラセタモールが20分以内に放出される、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１７】
製薬上活性な薬剤及び／又は製薬上許容し得る鎮痛アジュバントをさらに含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１８】
パラセタモール、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム又はそれらの混合物を、製薬上許容し得る賦形剤、さらに別の製薬上許容し得る活性な薬剤又はアジュバントと混合することを含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の剤形の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般名パラセタモール、アセトアミノフェン及びAPAPにより知られるN-アセチル-p-アミノフェノール(以後パラセタモールと呼ぶ)を含有する医薬組成物に関する。特に、本発明は、嚥下錠剤(swallow tablet)もしくはカプセル剤又は他の同様の剤形である、少量の制酸剤を含む速効型パラセタモール製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
パラセタモールは40年以上に渡って多くの国で利用可能であった一般的に用いられる鎮痛剤及び解熱剤である。豊富な経験から、パラセタモールは軽度から中程度の疼痛状態のための標準的な解熱鎮痛剤として明確に確立されている。しかしながら、固形剤形、例えば、錠剤又はカプセル剤としてのパラセタモールの摂取後、薬剤吸収の速度、従って薬理学的活性の開始は患者によって様々であり得ることが知られている。錠剤形態のパラセタモールの吸収が食物により大きく影響を受け、パラセタモールの最高血漿中濃度に常に到達するわけではないことが最近報告されており、これらは一部の患者においては疼痛の軽減に密接な関連を有している可能性がある(Stillings M.ら、Current Medical Research and Opinion 16(2): 115-124, 2000)。
【０００３】
過去には、例えば、可溶性パラセタモール錠剤の使用により、パラセタモールの吸収を改善しようとする試みが為されてきた。そのような錠剤は吸収速度がより速く(Rygnestad Tら、Eur J Clin Pharmacol 56: 141-143, 2000)、従来のパラセタモール錠剤と比較して鎮痛作用の開始がより速い(Moeller PL.ら、J Clin Pharmacol. 40: 370-378, 2000)ことが示されている。しかしながら、可溶性錠剤は、投与前に水に溶解しなければならず、さらにパラセタモール含有溶液は一部の患者にとっては口に合わない場合があるので、いつも便利であるというわけではない。
【０００４】
英国特許公開第2 103 087 号(Bristol-Myers)によれば、約150 mg〜約2000 mgのパラセタモールを含む治療用量と、約60 mg〜約1200 mgの制酸剤とを同時投与することにより、吸収速度の改善が達成される。制酸剤の好ましい範囲は約400 mg〜約1000 mgであり、いわゆる最適範囲は約450 mg〜880 mgであると開示されている。英国特許公開第2 103 087 号は、そこで例示された様々な製剤を絶食状態の健常なボランティアに投与した場合、吸収速度の実際の増加率は従来のパラセタモール錠剤と比較して7〜31％であることがわかったと報告している。
【０００５】
国際公開第98/38983号パンフレット(SmithKline Beecham)は、炭酸水素ナトリウムとパラセタモールの組合せを含み、パラセタモールが少なくとも300 mgの量で存在し、炭酸水素塩とパラセタモールの重量比が少なくとも0.74対1である錠剤又はカプセル剤が、炭酸水素ナトリウムを含まない市販のパラセタモール錠剤を超える統計学的に有意な吸収速度の改善をもたらすことを報告している。
【０００６】
Grattanら(Grattan Tら、Eur J Pharm Biopharm. 43(3): 225-229, 2000)によれば、400 mg又は630 mgの炭酸水素ナトリウムを含む組成物は絶食した健常なボランティアにおいて従来のパラセタモール錠剤と比較してパラセタモールの吸収速度を増加させる。著者らは、パラセタモール吸収に対する炭酸水素ナトリウムの効果は用量依存的であることを示唆している。
【０００７】
国際公開第02/36101号(Laboratorios Belmac S.A.)は、パラセタモールとクエン酸の塩基性混合物、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウムなどの弱アルカリ、単独又は他の弱有機酸塩と混合されたクエン酸ナトリウム及び製薬上許容し得る担体を含む生薬製剤を開示している。国際公開第02/36101号においては、水中で分散性かつ可溶性である製剤を提供することが意図されている。アルカリはpHを増加させる目的で含有されるが、これは高度に分散性の可溶性錠剤における使用にとってはpHが低すぎるからである。嚥下できるように設計されたパラセタモールを含有する固形剤形の摂取後、どのようにパラセタモール吸収を改善するかについての開示又は教示はない。
【発明の開示】
【０００８】
国際公開第02/36101号以外の、本明細書に引用する先行技術は、錠剤又はカプセル剤などの固形剤形のパラセタモールの摂取後、吸収速度が増加したパラセタモール製剤に関する。それにもかかわらず、依然として代替的な製剤の必要性がある；特に、先行技術に記載の手法は大量の制酸剤の使用を必要とし、この大量の制酸剤の使用により、少なくとも一部の患者にとっては嚥下することが困難である大型の錠剤又はカプセル剤の形成がもたらされるからである。さらに、大量の制酸剤の使用は、得られる剤形の大きさが許容できないほど大きいという理由で、高い単位用量のパラセタモールの使用を不可能にする。さらに、多くの制酸剤は、先行技術において用いられるレベルでは、全ての鎮痛剤使用者による使用にとって適切であるとは限らない；例えば、ナトリウム又はカリウムの摂取が制限されている使用者もおり、かくして大量のナトリウム又はカリウムを含むパラセタモール錠剤は一部の個体にとって健康上の危険性を有する場合がある。全ての患者にとって全般的に安全であるパラセタモール経口剤形を提供することが望ましい。さらに、パラセタモール経口剤形は容易に嚥下するのに十分小さいものであることなどの従来の嚥下錠剤又はカプセル剤の利便性を併せ持つべきであり、上記のように薬剤の血漿濃度に影響し得る、患者の食事状態に関わりなく迅速に吸収されるべきである。また、直接投与に好適な即効型で高単位用量(単位用量当たり1 gのオーダー)のパラセタモール製剤を提供することが望ましい。これらの要件を満たす剤形を提供することが本発明の課題である。
【０００９】
本発明に従えば、治療上有効量のパラセタモール、製薬上許容し得る賦形剤及び単位用量あたり最大100 mgまでの量の制酸剤を含む、嚥下錠剤又はカプセル剤のような直接嚥下されることを意図された剤形であって、制酸剤が炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム又はその混合物である剤形(dosage form)が提供される。
【００１０】
疑いを避けるために、本発明による剤形は固体形態で嚥下されることを意図したものであり、限定されるものではないが、嚥下錠剤、丸剤、カプセル剤及びカプレット剤が挙げられる。本発明の好適な剤形は非発泡性の剤形である。口中に分散することを意図した剤形、又は投与前に水に溶解もしくは懸濁することを意図した剤形、例えば、実質的な量の発泡カップル(effervescent couple)を含有する剤形又は水への曝露に際して制酸剤と反応して発泡するのに十分な量のクエン酸もしくは酒石酸などの食用酸を含有する剤形は本発明の範囲内に包含されない。そのような剤形は取り扱い及び保存の間に湿気からの保護を必要とするが、これは本発明による剤形の要件ではない。
【００１１】
本発明は、少量の特定の制酸剤、すなわち炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又はその混合物が、炭酸水素ナトリウム及び／又は炭酸水素カリウムを含まない対応する製剤と比較して、パラセタモールの溶解速度を高めるという予想外の知見に基づくものである。この知見の有意性は、溶解速度の向上がin vivoでの吸収の改善を予測するものであると当業界で知られていることである。他の制酸剤、すなわち炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム及び炭酸マグネシウムを同等レベルで固形剤形のパラセタモールと組合せた場合、溶解速度は高められないか、又は本発明の制酸剤について観察されるものと少なくとも同程度まで高められないことが判明した。より驚くべきことに、パラセタモールを超崩壊剤(superdisintegrant)であるクロスカルメロースナトリウム(croscarmallose sodium)と同等レベルで組合せた場合、溶解速度は本発明の制酸剤について観察されるものと同程度まで高められない。従って、本発明の剤形における、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウムもしくは炭酸マグネシウム及びそれらの混合物などの本発明の制酸剤以外の制酸剤、並びに／又はクロスカルマロースナトリウムなどの超崩壊剤の含有は完全に任意的である。
【００１２】
好適には、溶解速度は、USP Paddle装置を利用し、900 mlの0.05M HCl及び30 rpmの攪拌速度を用いる溶解方法により測定することができる。パラセタモール錠剤に関するUSPモノグラフに記載のUSP方法と違って、この溶解方法は異なるパラセタモール製剤間の識別に特に有効であることが判明した。さらに、本明細書で用いる溶解方法は、胃の環境中で遭遇する流体力学的条件をより正確に反映し、特に食事を摂った状態で、胃におけるパラセタモール製剤の摂取後の溶解プロセスを特に反映するとも考えられている。好適には、本発明のコーティングされていない剤形、例えば、フィルムコーティングされていない錠剤の溶解速度は、本明細書に記載の溶解方法により測定した場合、少なくとも78％のパラセタモールが15分以内に放出される、好ましくは少なくとも85％のパラセタモールが15分以内に放出される、より好ましくは、少なくとも90％以上のパラセタモールが15分以内に放出されるようなものである。本発明のコーティングされた剤形、例えば、フィルムコーティングされた錠剤、糖衣錠又はゼラチンコーティングされた錠剤からのパラセタモールの溶解は、等価なコーティングされていない剤形と比較して、例えば最大で5分長いなどのより長い放出時間を有していてもよい。しかしながら、これにもかかわらず、本発明のコーティングされた剤形の溶解速度は市販のパラセタモール錠剤の溶解速度と比較して有意に改善されている。典型的には、本発明のフィルムコーティングされた剤形の溶解速度は、少なくとも85％のパラセタモールが20分以内に放出される、好ましくは少なくとも90％のパラセタモールが20分以内に放出されるようなものである。
【００１３】
「治療上有効量のパラセタモール」とは、治療上の利益を達成するのに十分なパラセタモールの量を意味する。好適には、そのような量は単位用量あたり250 mg〜1000 mgの範囲、例えば、単位用量あたり250 mg〜600 mgにあり、典型的には単位用量あたり325 mg、500 mg、又は1000 mgのパラセタモールである。「単位用量あたり」とは錠剤、カプセル剤又は他の投与単位あたりであることを意味する。
【００１４】
本発明の剤形中の制酸剤の量は、本明細書で用いられる溶解方法を用いて、該剤形中、すなわち、少なくともコーティングされていない剤形中の少なくとも78％のパラセタモールを確実に15分以内に放出させるのに十分なものであるべきである。好適には、単位用量あたりの制酸剤の量は、最大100 mg、好ましくは2〜100 mg又は2〜90 mg、より好ましくは2〜75 mg又は3〜55 mg、さらにより好ましくは4〜30 mg、及び最も好ましくは5〜15 mgの範囲の量である。典型的には、パラセタモールが単位用量あたり250 mg〜600 mgの範囲の量で存在する場合、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムの量は、単位用量あたり4〜30 mg、好ましくは5〜15 mg又は10〜15 mgの範囲である。典型的には、パラセタモールが600 mgを超える量、例えば、600〜1000 mgの範囲で存在する場合、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムの量は、単位用量あたり8〜60 mg、好ましくは10〜30 mg又は20〜30 mgの範囲である。有利には、比較的少量の制酸成分の使用により、小さい、またはこれまで可能であったものよりも小さい即効型剤形の提供が可能となる。
【００１５】
別の態様において、本発明の剤形は制酸剤の組合せ又は混合物、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムを含む。前記制酸剤の組合せ又は混合物を用いる場合、制酸剤の総量は単位用量あたり100 mgを超えるべきではない。好ましくは、各制酸剤は2〜100 mg又は2〜90 mg、より好ましくは2〜75 mg又は3〜55 mg、さらにより好ましくは4〜30 mg及び最も好ましくは5〜15 mgの範囲の量で存在する。典型的には、パラセタモールが単位用量あたり250 mg〜600 mgの範囲の量で存在する場合、各制酸剤の量は単位用量あたり4〜30 mg、好ましくは5〜15 mg又は10〜15 mgの範囲である。好適には、単位用量あたりの制酸剤の総量は10〜30 mg、好ましくは10〜25 mgの範囲である。典型的には、パラセタモールが600 mgを超える量、例えば、600〜1000 mgの範囲で存在する場合、各制酸剤の量は単位用量あたり8〜60 mg、好ましくは10〜30 mg又は20〜30 mgの範囲である。好適には、単位用量あたり制酸剤の総量は20〜60 mg、好ましくは20〜50 mgの範囲である。
【００１６】
本発明の製剤は一般的には、固形剤形製剤の業界で従来用いられる少なくとも1種の製薬上許容し得る賦形剤を含む。組み入れることができる好適な賦形剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸などの潤滑剤；例えば、セルロース誘導体などの崩壊剤；デンプン；例えば、化工デンプン及びセルロース誘導体などの結合剤；例えば、コロイド性シリカなどの流動促進剤；例えば、セルロース誘導体などの圧縮補助剤；並びにそれらの剤形に適した保存剤、懸濁剤、湿潤剤、香料、増量剤、接着剤、着色料、甘味料が挙げられる。好適には、前記組成物が錠剤の形態である場合、該組成物は例えば、HPMCなどのフィルムコートをさらに含む。好適には、前記フィルムコートは透明なフィルムコートであるが、例えば、乳白剤又は二酸化チタン、レーキもしくは染料などの顔料と組合せてフィルムコート材料を用いる場合に得られるような不透明なフィルムコートを用いることもできる。有利には、不透明なフィルムコートの含有は、錠剤の長期間の保存に際して発生し得る錠剤の脱色を最小化することが判明している。また、着色料を錠剤のコアに組み入れることにより脱色を回避することもできる。好適には、そのような錠剤は、例えば、必要に応じて美的な目的で、及び／又は嚥下を助けるためにフィルムコーティングしてもよい。
【００１７】
パラセタモール、本明細書に記載の制酸剤、及び製薬上許容し得る賦形剤に加えて、本発明の剤形は他の製薬上活性な薬剤、例えば、他の鎮痛剤、抗炎症鎮痛剤、鬱血除去剤、利尿剤、例えば、パマブロム、非鎮静及び鎮静的抗ヒスタミン剤、例えば、ジフェニルドラミン(diphenydramine)、ドキシラミン及びメピラミン、胃腸剤、例えば、メトクロプラミド、筋肉弛緩剤、例えば、メトカルバモール、鎮咳剤なども含んでもよい。また、製剤は製薬上許容し得る鎮痛アジュバント、例えば、カフェインを含んでもよい。
【００１８】
本発明はまた、剤形、例えば、本発明の錠剤又はカプセル剤の製造のための方法であって、パラセタモールと、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム又はそれらの混合物(以後「炭酸水素塩」と呼ぶ)を、任意の製薬上許容し得る賦形剤、さらなる製薬上許容し得る活性な薬剤又はアジュバントと共に混合することを含む前記方法を提供する。かくして、パラセタモールと炭酸水素塩を、1種以上の結合剤と共に混合し、水を用いて顆粒化することができる。次いで、得られた顆粒を乾燥し、篩にかけ、潤滑剤及び崩壊剤などのさらなる賦形剤と混合した後、錠剤に圧縮することができる。あるいは、炭酸水素塩を顆粒化工程から省略し、続いて多の賦形剤と共に添加することもできる。
【００１９】
代替的な方法においては、錠剤を市販の剤形などの直接圧縮等級のパラセタモールを用いて製造して、顆粒化工程の必要性を回避することができる。また、錠剤を、押出し混合物の成形によるなどの当業界で公知の他の方法により製造することもできる。カプセルの製造については、パラセタモールと炭酸水素塩を混合し、錠剤の製造についてと同様に顆粒化し、所望の充填重量まで好適な大きさのカプセル殻内に充填することができる。
【００２０】
実施例1〜5、8及び11〜14は本発明の例示である。比較例6、7、9及び10は本発明の範囲外であるが、本発明の利点をさらに実証するために包含させるものである。
【実施例】
【００２１】
実施例1
以下の組成を用いて錠剤を製造した。
【表１】
2004533461.tif 000002
【００２２】
1. アイテム1〜5を水を用いて顆粒化し、乾燥した後、篩にかけ、微細な白色顆粒を製造した。
【００２３】
2. アイテム6を工程1で得られた顆粒とブレンドした後、アイテム7及び8とブレンドした。
【００２４】
3. アイテム9を工程2で得られたブレンドと混合した。
【００２５】
4. 工程3で得られたブレンドを、好適な錠剤圧縮装置を用いて圧縮したところ、7 kp (10scu)の錠剤硬度を有する、パラセタモール500 mg、炭酸水素ナトリウム50 mgを含む白色のカプレットが得られた。
【００２６】
実施例2
以下の組成を用いて錠剤を製造した。
【表２】
2004533461.tif 000003
【００２７】
1. アイテム1〜5を水を用いて顆粒化し、乾燥した後、篩にかけ、微細な白色顆粒を製造した。
【００２８】
2. アイテム6を工程1で得られた顆粒とブレンドした後、アイテム7とブレンドした。
【００２９】
3. アイテム8及び9を工程2で得られたブレンドと混合した。
【００３０】
4. 工程3で得られたブレンドを、好適な錠剤圧縮装置を用いて圧縮したところ、7 kp (10scu)の錠剤硬度を有する、パラセタモール500 mg、炭酸水素ナトリウム10 mg及び炭酸水素カリウム12 mgを含む白色のカプレットが得られた。
【００３１】
実施例3
さらなる錠剤のバッチを実施例1に概略したように製造したが、炭酸水素ナトリウム50 mg／錠剤を以下に列挙したような成分と置換した。
【表３】
2004533461.tif 000004
【００３２】
実施例4
透明なフィルムコートを有する錠剤を以下の組成を用いて製造することができる。
【表４】
2004533461.tif 000005
【００３３】
約5 Kgの錠剤を製造するために十分な材料を量ることが必要である。均質な混合物が得られるまで、好適な容量の水中でアイテム2及び3を混合する。好適なコーティングパン中で該混合物をアイテム1上に噴霧して、パラセタモール500 mg／錠剤及び錠剤あたり炭酸水素ナトリウム50 mgを含む白色のフィルムコートされた錠剤を得る。
【００３４】
実施例5
不透明なフィルムコートを有する錠剤を以下の組成を用いて製造することができる。
【表５】
2004533461.tif 000006
【００３５】
約5 Kgの錠剤を製造するために十分な材料を量りることが必要である。均質な混合物が得られるまで、好適な容量の水中でアイテム2及び3を混合し、得られた溶液中にアイテム4を懸濁する。好適なコーティングパン中で該混合物をアイテム1上に噴霧して、パラセタモール500 mg／錠剤及び錠剤あたり炭酸水素ナトリウム50 mgを含む白色のフィルムコートされた錠剤を得る。
【００３６】
実施例6
さらなる錠剤のバッチを実施例1に概略したように製造したが、炭酸水素ナトリウム50 mg／錠剤を以下に列挙するような成分で置換した。
【表６】
2004533461.tif 000007
【００３７】
実施例7
さらなる錠剤のバッチを実施例2に概略したように製造したが、炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウム10 mg／錠剤を以下に列挙するような成分で置換した。
【表７】
2004533461.tif 000008
【００３８】
実施例8
溶解試験
USPパドル装置を利用し、1リットルの0.05M HCl及び30 rpmのパドル速度を用いて実施例1、2及び3から得られた錠剤に対して溶解試験を行った。15分後に溶解したパラセタモールの量を表8に示す。
【表８】
2004533461.tif 000009
【００３９】
実施例9
USPパドル装置を利用し、900 mlの0.05M HCl及び30 rpmのパドル速度を用いて実施例6及び7から得られた錠剤に対してさらなる溶解試験を行った。15分後に溶解したパラセタモールの量を表9に示す。
【表９】
2004533461.tif 000010
【００４０】
実施例10
USPパドル装置を利用し、1リットルの0.05M HCl及び30 rpmのパドル速度を用いて様々な市販のパラセタモール錠剤に対してさらなる溶解試験を行った。15分後に溶解したパラセタモールの量を表10に示す。
【表１０】
2004533461.tif 000011
【００４１】
この結果から、市販の製品が本発明の剤形と比較して有意に低い溶解速度を示すことがわかった。
【００４２】
実施例11
以下の組成を用いて錠剤のバッチを製造した。
【表１１】
2004533461.tif 000012
【００４３】
実施例8に記載のように溶解試験を行った。15分後に溶解したパラセタモールの量は、バッチAについては94.7％、バッチBについては94.5％であった。
【００４４】
実施例12
以下の組成を用いて、実施例2に概略したように錠剤を製造した。
【表１２】
2004533461.tif 000013
【００４５】
実施例8に記載のように溶解試験を行った。15分後に溶解したパラセタモールの量は99％を超えていた。
【００４６】
実施例13
生物試験
これは単一のセンター(single center)、オープン、単回投与、4ウェイクロスオーバーの薬理(第I相)試験であった。確実に24人の評価可能な被験者がこの試験を完了するように、合計28人の適格な被験者を勧誘した。投与後12時間の血液サンプリングからなる4つの試験セッションを行った。各試験セッションの間には、投与から少なくとも3日の洗い出し期間を設けた。各試験期中に、被験者は無作為化されたスケジュールに従う試験下で4つの治療計画(アーム)のうちの1つを受けた。
【００４７】
試験治療の1つ(治療A)は実施例11で得られた2個の錠剤から構成され、別の試験治療(治療B)は炭酸水素ナトリウム又はカリウムを含まない2個の市販のパラセタモール500 mgから構成されていた。
【００４８】
各試験セッションの始めに、被験者にほぼ8:00 am〜9:00 amの時間間隔で試験製剤(2個の錠剤)の一方を投与した。4つ全ての試験セッションについて、ボランティアは一晩絶食し、治療A及びBについては、被験者は投与の30分前に調理された朝食を消費した。血液サンプル(3 ml)を投与の15分前と、投与後12時間以内の特定の時間に採取した。
【００４９】
この試験は、約4週間に渡って行ったが、これは試験前スクリーニング、4つの試験セッション(それぞれ約20時間)及び少なくとも3日間の3回の洗い出し期間を含んでいた。
【００５０】
検証されたHPLC-UV法を用いて、血漿サンプルをパラセタモールについて分析した。
【００５１】
投与後最初の4時間についての平均血漿濃度対時間のプロットを以下の図1に示す。
【００５２】
図１
【表１３】
2004533461.tif 000014
【００５３】
続いて行った薬物動態分析(表１４)から、投与後最初の20分(AUC0-20)、60分(AUC0-60)及び90分(AUC0-90)についての血漿濃度対時間プロフィール下の面積が治療Bと比較して治療Aの方が有意に大きいことがわかった。さらに、推定最小治療血漿濃度(4 mcg/ml)を達成する中央時間(median time)は治療B(45.5分)と比較して治療A(25分)の方が有意に速く、これは疼痛の軽減が治療Bと比較して治療Aの方が約20分迅速に達成されることを示している。
【表１４】
2004533461.tif 000015
【００５４】
実施例14
実施例12で得られたコーティングされていない錠剤に、二酸化チタン、ポリデキストロース、HPMC、トリアセチン及びポリエチレングリコールを含む水性溶液を噴霧して、約2.5％ w/wのフィルムコートを有する白色のフィルムコート錠剤を製造した。この錠剤を実施例8に記載の方法を用いて試験した。15分後に溶解したパラセタモールの量は88.2％であった。20分後、溶解したパラセタモールの量は90.9％であった。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年6月18日(2003.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量のパラセタモール、製薬上許容し得る賦形剤及び単位用量あたり55 mgまでの量の制酸剤を含む、嚥下錠剤又はカプセル剤のような直接嚥下されることを意図された非発泡性剤形であって、制酸剤が炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム又はそれらの混合物であるが、ただし、該剤形が、85:15〜90:10％ w/wの比率のパラセタモールとクエン酸との混合物、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム及び製薬上許容し得る担体を含まないものである、前記剤形。
【請求項２】
治療上有効量のパラセタモール及び55 mgまでの量の制酸剤を含む嚥下錠剤又はカプセル剤の形態の非発泡性剤形であって、該制酸剤が炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム又はそれらの混合物である、前記剤形。
【請求項３】
パラセタモールの量が325 mgである、請求項１又は２に記載の剤形。
【請求項４】
パラセタモールの量が500 mgである、請求項１又は２に記載の剤形。
【請求項５】
パラセタモールの量が1000 mgである、請求項１又は２に記載の剤形。
【請求項６】
制酸剤が4〜30 mgの範囲の量の炭酸水素ナトリウムである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項７】
制酸剤が4〜30 mgの範囲の量の炭酸水素カリウムである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項８】
制酸剤が炭酸水素ナトリウムと炭酸水素カリウムの組合せであり、各炭酸水素塩が4〜30 mgの範囲の量である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項９】
コーティングされていない錠剤の形態である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１０】
USPパドルを利用し、900 mlの0.05M HCl及び30 rpmの攪拌速度を用いる溶解方法により測定した場合に、少なくとも90％のパラセタモールが15分以内に放出される、請求項９に記載の剤形。
【請求項１１】
コーティングされた錠剤の形態である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１２】
コーティングされた錠剤が不透明なフィルムコートを含む、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１３】
前記錠剤が透明なフィルムコートを含む、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１４】
USPパドルを利用し、900 mlの0.05M HCl及び30 rpmの攪拌速度を用いる溶解方法により測定した場合に、少なくとも85％のパラセタモールが20分以内に放出される、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１５】
製薬上活性な薬剤及び／又は製薬上許容し得る鎮痛アジュバントをさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１６】
パラセタモール、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム又はそれらの混合物を、製薬上許容し得る賦形剤、さらに別の製薬上許容し得る活性な薬剤又はアジュバントと混合することを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の剤形の製造方法。
【国際調査報告】
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