(57)【要約】溶媒、密閉剤、界面活性剤系、式（Ｉ）に示すアンドロスタンステロイド化合物、及び水を含む残りの部分、を含む局所製剤。【化１】2004506023.tif 000012〔式中、Ｒ１は、フルオロ−、クロロ−若しくはブロモ−メチル基、又は２’−フルオロエチル基を表し；Ｒ２はＣＯＲ６基（Ｒ６はＣ１−３アルキル基）を表すか又はＯＲ２とＲ３が一緒に１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ基を形成し；Ｒ３は、水素原子、メチル基（α−若しくはβ−配座のいずれでもよい）又はメチレン基を表し；Ｒ４は、水素、塩素又はフッ素原子を表し；Ｒ５は、水素又はフッ素原子を表し；「−−−」記号は単結合又は二重結合を表す〕
2004506023.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分：
（ａ）約５から約３０ｗ／ｗ％の溶媒；
（ｂ）約１０．１から約５０．０ｗ／ｗ％の密閉剤；
（ｃ）約０．２５から約１０．０ｗ／ｗ％の約７．０から約１０．９のＨＬＢ値を有する界面活性剤系；
（ｄ）約０．００５から約０．０５ｗ／ｗ％の下記式に示すアンドロスタンステロイド化合物：
【化１】
2004506023.tif 000009
［式中、Ｒ１は、フルオロ−、クロロ−若しくはブロモ−メチル基、又は２’−フルオロエチル基を表し；Ｒ２はＣＯＲ６基（Ｒ６はＣ１−３アルキル基）を表すか又はＯＲ２とＲ３が一緒に１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ基を形成し；Ｒ３は、水素原子、メチル基（α−若しくはβ−配座のいずれでもよい）又はメチレン基を表し；Ｒ４は、水素、塩素又はフッ素原子を表し；Ｒ５は、水素又はフッ素原子を表し；「−−−」記号は単結合又は二重結合を表す］；及び
（ｅ）水を含む残りの部分
を含む、安定なＯ／Ｗ型エマルションである局所製剤。
【請求項２】
溶媒が、エチルアルコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ヘキシレングリコール、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
密閉剤が、ペトロラタム、微晶質ワックス、ジメチコーン、蜜蝋、鉱油、スクアラン、流動パラフィン、シアバター、カルナウバ蝋、イソパラフィン／ポリアクリルアミド／ラウレス−７の混合物、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項１記載の製剤。
【請求項４】
界面活性剤系が、ＣＥＴＯＭＡＣＲＯＧＯＬ（登録商標）１０００、ＢＰ（ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ＨＬＢ＝１５．７）、モノステアリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、ステアリン酸グリセリルとステアリン酸ＰＥＧ−１００の混合物、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ＣＥＴＥＴＨ−２０（登録商標）、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、及びこれらの組合せからなる群又は界面活性剤より選択されるものである、請求項１記載の製剤。
【請求項５】
界面活性剤系が、（ａ）ステアリン酸グリセリルとステアリン酸ＰＥＧ−１００の混合物、（ｂ）ポリソルベート６０とモノステアリン酸ソルビタンの混合物、（ｃ）ステアリン酸グリセリルとステアリン酸ＰＥＧ−１００とモノステアリン酸ソルビタンの混合物、（ｄ）ポリソルベート８０とモノオレイン酸ソルビタンの混合物、（ｅ）ポリソルベート６０とモノステアリン酸ソルビタンの混合物、及び（ｆ）ポリソルベート４０とモノパルミチン酸ソルビタンの混合物からなる群より選択される、少なくとも２つの界面活性剤の混合物である、請求項４記載の製剤。
【請求項６】
界面活性剤系が、８、９及び１０からなる群より選択されるＨＬＢ値を有するものである、請求項５記載の製剤。
【請求項７】
アンドロスタンステロイド化合物が、Ｒ１がクロロメチル及びフルオロメチルからなる群より選択され、Ｒ４及びＲ５がフッ素であるような１，４−ジエンからなる群より選択されるものである、請求項１記載の製剤。
【請求項８】
１，４−ジエンのＲ３がα−メチルである、請求項７記載の製剤。
【請求項９】
アンドロスタンステロイド化合物が、Ｓ−クロロメチル９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６−メチレン−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項１記載の製剤。
【請求項１０】
アンドロスタンステロイド化合物が、フルチカゾン、製薬上許容されるフルチカゾンの塩、フルチカゾンのエステル、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項１記載の製剤。
【請求項１１】
アンドロスタンステロイド化合物がプロピオン酸フルチカゾンである、請求項１０記載の製剤。
【請求項１２】
担体、スキンコンディショナー、緩衝剤、保存剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される別の成分をさらに含有するものである、請求項１記載の製剤。
【請求項１３】
製剤が、Ｉ及びＩＩからなる群より選択される血管収縮剤の効力のランクを有するものである、請求項１記載の製剤。
【請求項１４】
以下のステップ：
（Ｉ）以下の成分を加熱しながら混合するステップ：
（ａ）約５から約３０ｗ／ｗ％の溶媒；
（ｂ）約１０．１から約５０．０ｗ／ｗ％の密閉剤；
（ｃ）約０．２５から約１０．０ｗ／ｗ％の約７．０から約１０．９のＨＬＢ値を有する界面活性剤系；
（ｄ）約０．００５から約０．０５ｗ／ｗ％の下記式に示すアンドロスタンステロイド化合物：
【化２】
2004506023.tif 000010
［式中、Ｒ１は、フルオロ−、クロロ−若しくはブロモ−メチル基、又は２’−フルオロエチル基を表し；Ｒ２はＣＯＲ６基（Ｒ６はＣ１−３アルキル基）を表すか又はＯＲ２とＲ３が一緒に１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ基を形成し；Ｒ３は、水素原子、メチル基（α−若しくはβ−配座のいずれでもよい）又はメチレン基を表し；Ｒ４は、水素、塩素又はフッ素原子を表し；Ｒ５は、水素又はフッ素原子を表し；「−−−」記号は単結合又は二重結合を表す］；及び
（ｅ）水を含む残りの部分；並びに
（ＩＩ）ステップ（Ｉ）の生成物を冷却して安定なＯ／Ｗ型エマルションを得るステップ；
を含む、安定なＯ／Ｗ型エマルションである局所製剤の製造方法。
【請求項１５】
溶媒が、エチルアルコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ヘキシレングリコール、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
密閉剤が、ペトロラタム、微晶質ワックス、ジメチコーン、蜜蝋、鉱油、スクアラン、流動パラフィン、シアバター、カルナウバ蝋、イソパラフィン／ポリアクリルアミド／ラウレス−７の混合物、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
界面活性剤系が、ＣＥＴＯＭＡＣＲＯＧＯＬ（登録商標）１０００、モノステアリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、ステアリン酸グリセリルとステアリン酸ＰＥＧ−１００の混合物、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ＣＥＴＥＴＨ−２０（登録商標）、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、及びこれらの組合せからなる群又は界面活性剤より選択されるものである、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
界面活性剤系が、（ａ）ステアリン酸グリセリルとステアリン酸ＰＥＧ−１００の混合物、（ｂ）ポリソルベート６０とモノステアリン酸ソルビタンの混合物、（ｃ）ステアリン酸グリセリルとステアリン酸ＰＥＧ−１００とモノステアリン酸ソルビタンの混合物、（ｄ）ポリソルベート８０とモノオレイン酸ソルビタンの混合物、（ｅ）ポリソルベート６０とモノステアリン酸ソルビタンの混合物、及び（ｆ）ポリソルベート４０とモノパルミチン酸ソルビタンの混合物からなる群より選択される、少なくとも２つの界面活性剤の混合物である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
界面活性剤系が、８、９及び１０からなる群より選択されるＨＬＢ値を有するものである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
アンドロスタンステロイド化合物が、Ｒ１がクロロメチル及びフルオロメチルからなる群より選択され、Ｒ４及びＲ５がフッ素であるような１，４−ジエンからなる群より選択されるものである、請求項１４記載の方法。
【請求項２１】
１，４−ジエンのＲ３がα−メチルである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
アンドロスタンステロイド化合物が、Ｓ−クロロメチル９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６−メチレン−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項１４記載の方法。
【請求項２３】
アンドロスタンステロイド化合物が、フルチカゾン、製薬上許容されるフルチカゾンの塩、フルチカゾンのエステル、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項１４記載の方法。
【請求項２４】
アンドロスタンステロイド化合物がプロピオン酸フルチカゾンである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
担体、スキンコンディショナー、緩衝剤、保存剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される別の成分をさらに含有するものである、請求項１４記載の方法。
【請求項２６】
製剤が、Ｉ及びＩＩからなる群より選択される血管収縮剤の効力のランクを有するものである、請求項１４記載の方法。
【請求項２７】
以下の成分を含む安定なＯ／Ｗ型エマルションである局所製剤を局所投与することを含む、皮膚の状態を局所的に治療する方法：
（ａ）約５から約３０ｗ／ｗ％の溶媒；
（ｂ）約１０．１から約５０．０ｗ／ｗ％の密閉剤；
（ｃ）約０．２５から約１０．０ｗ／ｗ％の約７．０から約１０．９のＨＬＢ値を有する界面活性剤系；
（ｄ）約０．００５から約０．０５ｗ／ｗ％の下記式に示すアンドロスタンステロイド化合物：
【化３】
2004506023.tif 000011
［式中、Ｒ１は、フルオロ−、クロロ−若しくはブロモ−メチル基、又は２’−フルオロエチル基を表し；Ｒ２はＣＯＲ６基（Ｒ６はＣ１−３アルキル基）を表すか又はＯＲ２とＲ３が一緒に１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ基を形成し；Ｒ３は、水素原子、メチル基（α−若しくはβ−配座のいずれでもよい）又はメチレン基を表し；Ｒ４は、水素、塩素又はフッ素原子を表し；Ｒ５は、水素又はフッ素原子を表し；「−−−」記号は単結合又は二重結合を表す］；及び
（ｅ）水を含む残りの部分
【請求項２８】
溶媒が、エチルアルコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ヘキシレングリコール、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
密閉剤が、ペトロラタム、微晶質ワックス、ジメチコーン、蜜蝋、鉱油、スクアラン、流動パラフィン、シアバター、カルナウバ蝋、イソパラフィン／ポリアクリルアミド／ラウレス−７の混合物、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
界面活性剤系が、ＣＥＴＯＭＡＣＲＯＧＯＬ（登録商標）１０００、モノステアリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、ステアリン酸グリセリルとステアリン酸ＰＥＧ−１００の混合物、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ＣＥＴＥＴＨ−２０（登録商標）、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、及びこれらの組合せからなる界面活性剤の群より選択されるものである、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
界面活性剤系が、（ａ）ステアリン酸グリセリルとステアリン酸ＰＥＧ−１００の混合物、（ｂ）ポリソルベート６０とモノステアリン酸ソルビタンの混合物、（ｃ）ステアリン酸グリセリルとステアリン酸ＰＥＧ−１００とモノステアリン酸ソルビタンの混合物、（ｄ）ポリソルベート８０とモノオレイン酸ソルビタンの混合物、（ｅ）ポリソルベート６０とモノステアリン酸ソルビタンの混合物、及び（ｆ）ポリソルベート４０とモノパルミチン酸ソルビタンの混合物からなる群より選択される、少なくとも２つの界面活性剤の混合物である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
界面活性剤系が、８、９及び１０からなる群より選択されるＨＬＢ値を有するものである、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
アンドロスタンステロイド化合物が、Ｒ１がクロロメチル及びフルオロメチルからなる群より選択され、Ｒ４及びＲ５がフッ素であるような１，４−ジエンからなる群より選択されるものである、請求項２７記載の方法。
【請求項３４】
１，４−ジエンのＲ３がα−メチルである、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
アンドロスタンステロイド化合物が、Ｓ−クロロメチル９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６−メチレン−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項２７記載の方法。
【請求項３６】
アンドロスタンステロイド化合物が、フルチカゾン、製薬上許容されるフルチカゾンの塩、フルチカゾンのエステル、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項２７記載の方法。
【請求項３７】
アンドロスタンステロイド化合物がプロピオン酸フルチカゾンである、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
担体、スキンコンディショナー、緩衝剤、保存剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される別の成分をさらに含有するものである、請求項２７記載の方法。
【請求項３９】
製剤が、Ｉ及びＩＩからなる群より選択される血管収縮剤の効力のランクを有するものである、請求項２７記載の方法。
【請求項４０】
皮膚の状態が、コルチコステロイド応答性皮膚病、アトピー性皮膚炎、炎症、湿疹、紅斑、丘疹形成、鱗屑、びらん、滲出、痂皮、かゆみ、膿痂疹、表皮水疱症、乾癬、紅斑、汗腺炎、化膿、いぼ、おむつかぶれ、股部白癬、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項２７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の属する技術分野
本発明は一般的に、改善された安定性を有し、またしばしば改善された血管収縮薬としての効力をも有する、アンドロスタンステロイド化合物を含む局所投与用の皮膚科用製剤に関する。
【０００２】
略語一覧
ＢＰ　　　イギリス薬局方
Ｃ　　　　摂氏
ＦＰ　　　プロピオン酸フルチカゾン
ＨＬＢ　　親水性親油性比（ＨＬバランス）
ＮＦ　　　国民医薬品集
％　　　　パーセント
ＰＥＧ　　ポリエチレングリコール
ＰＧ　　　プロピレングリコール
ＵＳＰ　　米国薬局方
ＶＣ　　　血管収縮薬
ｗ／ｗ　　重量／重量
発明の背景
アンドロスタンステロイド化合物は、抗炎症ステロイドの１タイプであり、Ｐｈｉｌｌｉｐｐｓら（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄへの譲渡人）に与えられた米国特許第４，３３５，１２１号に記載されている。Ｐｈｉｌｌｉｐｓらの特許によるアンドロスタンステロイド化合物であるプロピオン酸フルチカゾンは、非常に望ましい抗炎症、鎮痒性、及び血管収縮特性を有する。
【０００３】
２０００年５月４日に公開されたＤｏｗら（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄへの譲渡人）による国際公開第ＷＯ００／２４４０１号には、プロピオン酸フルチカゾンのローション剤が記載されている。この国際公開公報には、プロピオン酸フルチカゾンのローション剤は、プロピオン酸フルチカゾンのクリーム製剤よりも高いプロピオン酸フルチカゾンの血管収縮薬としての効力を示すが、この場合の密閉剤の濃度は約１０．０ｗ／ｗ％未満に低減させることが記載されている。鉱油又はパラフィンのような密閉剤の添加により、局所用ステロイドの血管収縮薬としての効力が増大するが、これは皮膚に好ましくない油っぽい又はべたついた感触を与えるため美的な魅力が減ずる可能性があることが知られている。さらに、高濃度の密閉剤によって、Ｏ／Ｗ型エマルションである製剤が不安定になり、べたついた感触のあるＷ／Ｏ型エマルションに転化する可能性がある。
【０００４】
上記のすべての特許及び公開された特許出願の開示を参照により本明細書に組み入れる。
【０００５】
上記の先行する特許、国際公開及び商品化されたＣＵＴＩＶＡＴＥ（登録商標）クリーム剤は、高い血管収縮薬としての効力を有しながらも、エマルションがＯ／Ｗ型から転化して皮膚にべたついた感触を与えるＷ／Ｏ型になるという不安定性の問題をなくすという課題を解決しようと試みた。しかし、依然として、血管収縮薬としての効力を増大させるために高い割合（％）の密閉剤を含有させることができ、しかもＷ／Ｏ型エマルションに転化しない、安定な局所用製品を得るための方法を見いだすことが望まれる。本出願人の発明は、有効医薬物質としてプロピオン酸フルチカゾン及び／又は別のアンドロスタンステロイド化合物を含むような局所用製品における重要な進歩である。
【０００６】
発明の要約及び目的
そこで、本発明は、溶媒、密閉剤、界面活性剤系、水、及び下記の式に示すアンドロスタンステロイド化合物を含む安定なＯ／Ｗ型エマルションである局所製剤を提供する：
【化４】
2004506023.tif 000003
［式中、Ｒ１は、フルオロ−、クロロ−若しくはブロモ−メチル基、又は２’−フルオロエチル基を表し；Ｒ２はＣＯＲ６基（Ｒ６はＣ１−３アルキル基）を表すか又はＯＲ２とＲ３が一緒に１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ基を形成し；Ｒ３は、水素原子、メチル基（α−若しくはβ−配座のいずれでもよい）又はメチレン基を表し；Ｒ４は、水素、塩素又はフッ素原子を表し；Ｒ５は、水素又はフッ素原子を表し；「−−−」記号は単結合又は二重結合を表す］
上記アンドロスタンステロイド化合物は、重量％（ｗ／ｗ％）で約０．００５％から約０．０５％の量で存在する。溶媒は重量％で約５％から約３０．０％の量で存在する。密閉剤は重量％で少なくとも約１０．１％から約５０．０％までの量で存在する。界面活性剤系は、その界面活性剤系が約７．０から約１０．９の範囲のＨＬＢ値を有し、また、その界面活性剤系が重量％で約０．２５％から約１０．０％の量で存在するように、少なくとも１つの界面活性剤から選択される。好ましくは、アンドロスタンステロイド化合物は、フルチカゾン又はその製薬上許容される塩若しくはエステルを含む。
【０００７】
さらに、本発明は、溶媒、密閉剤、界面活性剤系、水、及び下記の式に示すアンドロスタンステロイド化合物を混合することを含む、安定なＯ／Ｗ型エマルションである局所製剤の製造方法を提供する：
【化５】
2004506023.tif 000004
［式中、Ｒ１は、フルオロ−、クロロ−若しくはブロモ−メチル基、又は２’−フルオロエチル基を表し；Ｒ２はＣＯＲ６基（Ｒ６はＣ１−３アルキル基）を表すか又はＯＲ２とＲ３が一緒に１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ基を形成し；Ｒ３は、水素原子、メチル基（α−若しくはβ−配座のいずれでもよい）又はメチレン基を表し；Ｒ４は、水素、塩素又はフッ素原子を表し；Ｒ５は、水素又はフッ素原子を表し；「−−−」記号は単結合又は二重結合を表す］
上記アンドロスタンステロイド化合物は、重量％で約０．００５％から約０．０５％の量で存在する。溶媒は重量％で約５％から約３０．０％の量で存在する。密閉剤は重量％で少なくとも約１０．１％から約５０．０％までの量で存在する。界面活性剤系は、その界面活性剤系が約７．０から約１０．９の範囲のＨＬＢ値を有し、また、その界面活性剤系が重量％で約０．２５％から約１０．０％の量で存在するように、少なくとも１つの界面活性剤から選択される。水相及び非水相の混合は加熱しておこない、その後冷却して安定なＯ／Ｗ型エマルションを得る。好ましくは、アンドロスタンステロイド化合物は、フルチカゾン、又はその製薬上許容される塩若しくはエステルを含む。
【０００８】
さらに、本発明は、溶媒、密閉剤、界面活性剤系、水及び下記の式に示すアンドロスタンステロイド化合物を含む安定なＯ／Ｗ型エマルションである局所製剤を局所的に適用することにより、コルチコステロイド応答性皮膚病、アトピー性（ａｔｒｏｐｉｃ）皮膚炎、炎症、湿疹、紅斑、丘疹形成、鱗屑（ｓｃａｌｉｎｇ）、びらん、滲出、痂皮、かゆみ、膿痂疹、表皮水疱症、乾癬、紅斑、汗腺炎、化膿、いぼ、おむつかぶれ、股部白癬、及びこれらの組合せのような皮膚の状態を局所的に治療する方法を提供する：
【化６】
2004506023.tif 000005
［式中、Ｒ１は、フルオロ−、クロロ−若しくはブロモ−メチル基、又は２’−フルオロエチル基を表し；Ｒ２はＣＯＲ６基（Ｒ６はＣ１−３アルキル基）を表すか又はＯＲ２とＲ３が一緒に１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ基を形成し；Ｒ３は、水素原子、メチル基（α−若しくはβ−配座のいずれでもよい）又はメチレン基を表し；Ｒ４は、水素、塩素又はフッ素原子を表し；Ｒ５は、水素又はフッ素原子を表し；「−−−」記号は単結合又は二重結合を表す］
上記アンドロスタンステロイド化合物は、重量％で約０．００５％から約０．０５％の量で存在する。溶媒は重量％で約５％から約３０．０％の量で存在する。密閉剤は重量％で少なくとも約１０．１％から約５０．０％までの量で存在する。界面活性剤系は、その界面活性剤系が約７．０から約１０．９の範囲のＨＬＢ値を有し、また、その界面活性剤系が重量％で約０．２５％から約１０．０％の量で存在するように、少なくとも１つの界面活性剤から選択される。好ましくは、アンドロスタンステロイド化合物は、フルチカゾン、又はその製薬上許容される塩若しくはエステルを含む。
【０００９】
そこで、本発明の目的は、高い割合（％）の密閉剤を有しており、そのため血管収縮薬としての効力が高いが、なおかつ、安定性を有し、転化してＷ／Ｏ型エマルションにならないような局所製剤を提供することである。
【００１０】
その結果として、本発明の利点は、本発明の局所製剤は高い割合（％）の密閉剤を有するにも関わらず皮膚にべたついた感触を与えない点である。
【００１１】
本発明の目的及び利点のいくつかについては先に述べた。また、他の目的は、最良の実施形態として以下に記載する実験的な実施例に関連して説明することにより明らかになるであろう。
【００１２】
詳細な説明
本発明の局所製剤は安定なＯ／Ｗ型エマルションである。界面活性剤系を、約７．０から約１０．９の範囲の特定のＨＬＢ値を有するものとして注意して選択することにより、製剤により多くの量の密閉剤を加えることができる。このような密閉剤の増加により、血管収縮薬としての効力が改善され、通常Ｉ又はＩＩの血管収縮薬のランクを有するようになる。本製剤には、先行技術が有していた問題点である、密閉剤の量を増加させると製剤が不安定になり、そのためＷ／Ｏ型エマルションに転化して皮膚に好ましくないべたついた感触を与えるという問題がない。また、Ｗ／Ｏ型エマルションは、内容物の均一性に乏しく、製剤としての洗練に欠ける（すなわち、外観上の要求を満たすことができない）点でも不利である。
【００１３】
本発明の局所製剤における有効医薬物質として有用な好ましい化合物は、下記式（Ｉ）に示すアンドロスタンステロイド化合物である：
【化７】
2004506023.tif 000006
［式中、Ｒ１は、フルオロ−、クロロ−若しくはブロモ−メチル基、又は２’−フルオロエチル基を表し；Ｒ２はＣＯＲ６基（Ｒ６はＣ１−３アルキル基）を表すか又はＯＲ２とＲ３が一緒に１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ基を形成し；Ｒ３は、水素原子、メチル基（α−若しくはβ−配座のいずれでもよい）又はメチレン基を表し；Ｒ４は、水素、塩素又はフッ素原子を表し；Ｒ５は、水素又はフッ素原子を表し；「−−−」記号は単結合又は二重結合を表す］。
【００１４】
局所投与された場合に優れた抗炎症活性を有し、かつ、視床下部下垂体−副腎−抑制活性が最小になるような式（Ｉ）の化合物には、Ｒ１がクロロ−又はフルオロ−メチルであり、Ｒ４及びＲ５がフッ素であるような１，４−ジエン、特にＲ３がα−メチルであるものが含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
その優れた局所抗炎症活性、及び局所抗炎症活性の望ましくない全身性活性に対する比率が好適であるという観点から、特に好ましい式（Ｉ）の化合物には、Ｓ−クロロメチル９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６−メチレン−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−イソプロピリデンジオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、Ｓ−クロロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。最後の化合物が、その特に好適な比率及びそれに加えて皮膚萎縮が最小であるという観点から特に好ましい。
【００１６】
特に、非常に好ましいアンドロスタンステロイド化合物は、フルチカゾン、又はその製薬上許容される塩若しくはエステルであって、特にプロピオン酸フルチカゾンである。アンドロスタンステロイド化合物がプロピオン酸フルチカゾンである場合、Ｒ１はフルオロメチルを表し、Ｒ２はＣＯＲ６（Ｒ６はＣ２Ｈ５）を表し、Ｒ４及びＲ５はそれぞれフッ素（ｆｌｕｏｒｏ）を表す。プロピオン酸フルチカゾンの化学式は、［（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−（１−オキソプロポキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオ酸　Ｓ−フルオロメチルエステル］である。
【００１７】
アンドロスタンステロイド化合物は、局所製剤中に約０．００５から約０．０５ｗ／ｗ％、特に約０．００５から約０．１０ｗ／ｗ％、さらに特定的には約０．０１から約０．０５ｗ／ｗ％の範囲の量で存在しなければならない。
【００１８】
局所製剤中に配合することができる１種以上のさまざまな溶媒としては、種々の短鎖アルコールがあり、これにはエチルアルコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ヘキシレングリコール、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。溶媒は約５．０から約３０．０ｗ／ｗ％、特に約７．０から約２０．０ｗ／ｗ％、さらに特定的には約１０．０から約１５．０ｗ／ｗ％の範囲の量で配合してよい。さらに具体的には、溶媒は、約５．０から約１５．０ｗ／ｗ％の範囲の量のＰＧである。
【００１９】
局所製剤中に配合することができる好ましい密閉剤には、ペトロラタム、微晶質ワックス、ジメチコーン、蜜蝋、鉱油、スクアラン、流動パラフィン、シアバター、カルナウバ蝋、ＳＥＰＩＧＥＬ（登録商標）（イソパラフィン／ポリアクリルアミド／ラウレス−７（ｌａｕｒｅｔｈ−７）の混合物）、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。密閉剤は、少なくとも約１０．１ｗ／ｗ％の量で存在しなければならない。特に、密閉剤の量は、約１５．００から約５０．０ｗ／ｗ％、より特定的には約２０．０から約４５．０ｗ／ｗ％、さらに特定的には約２５．０から約４２．５ｗ／ｗ％の範囲である。より特定的には、少なくとも２つの密閉剤が存在し、そのうちの１つは少なくとも１０．０ｗ／ｗ％、より特定的には少なくとも１０．１ｗ／ｗ％の量の微晶質ワックスである。
【００２０】
界面活性剤系は少なくとも１つの界面活性剤を含み、約７．０から約１０．９、特に約７．５から約１０．５、より特定的には約８．０から約１０．０の範囲のＨＬＢ値を示すものである。界面活性剤系は製剤中に約０．２５から約１０．０ｗ／ｗ％、特に約０．４０から約９．０ｗ／ｗ％、より特定的には約２．０から約４．０ｗ／ｗ％の範囲の量で存在し、３ｗ／ｗ％が最適である。好ましい界面活性剤には、ＣＥＴＯＭＡＣＲＯＧＯＬ（登録商標）１０００（Ｃｒｏｄｏｒ，Ｉｎｃ．）、モノステアリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、ステアリン酸グリセリル及びステアリン酸ＰＥＧ−１００の混合物（ＡＲＬＡＣＥＬ １６５として）、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ＣＥＴＥＴＨ−２０（登録商標）、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい界面活性剤系は下記の通りである。
【００２１】
2004506023.tif 000007
【００２２】
局所製剤は、上記の量の、アンドロスタンステロイド化合物、溶媒、密閉剤、及び界面活性剤系、並びに水を含む残りの部分、を含む。
【００２３】
本発明の局所製剤にはさまざまな任意の成分をも配合することができる。これらは、担体（たとえば、水又は鉱油）、スキンコンディショナー（たとえば、ラノリン、グリセリン、コレステロール、セトステアリルアルコール、ジメチコーン、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００又はミリスチン酸イソプロピル）、緩衝剤（たとえば、クエン酸ナトリウム／クエン酸、二塩基リン酸ナトリウム／クエン酸、又は一塩基リン酸ナトリウム／クエン酸）、あるいは保存剤（たとえば、イミドウレア（ｉｍｉｄｕｒｅａ）、メチルパラベン、又はプロピルパラベン）である。
【００２４】
本発明の局所製剤はさまざまな皮膚の状態の治療に有用である。本製剤は、クリーム剤、ローション剤、軟膏等として、皮膚の患部に局所的に投与される。代表的な皮膚の状態には、コルチコステロイド応答性皮膚病、アトピー性皮膚炎、炎症、湿疹、紅斑、丘疹形成、鱗屑（ｓｃａｌｉｎｇ）、びらん、滲出、痂皮、かゆみ、膿痂疹、表皮水疱症、乾癬、紅斑、汗腺炎、化膿、又はいぼが含まれるが、これらに限定されない。処置（治療）手法は患者及び状態によって変更しうる。一般的に、本製剤を治療する部分に１日１から２回適用（投与）する。
【００２５】
本発明の製剤は、従来の方法により製造され、各種成分を高温、典型的には約４０℃から約８０℃で混合した後、冷却して、安定でＷ／Ｏ型エマルションに転化しないなめらかで均一なＯ／Ｗ型エマルションを得る。典型的には、３つの相が調製される。すなわち、水相、非水相、及び薬剤スラリーである。水相及び非水相を加熱する（約４０℃から約８０℃）。一方、薬物スラリーを室温付近に維持する（約１５℃から約４０℃）。次いで、３つの相を温度を調節できる反応容器に入れ、非水相が乳化され、薬剤の粒子が均一に分散されるように３つの相を混合する。混合の強度は変更することができる。混合を続けながらにエマルションを冷却する。エマルションが所望の温度（通常約１５℃から約３０℃）になったら、エマルションを混合容器から取り出して、適当な容器／閉鎖系に充填する。
【００２６】
以下の実験的な実施例は、本発明の製剤を単に例示するためのものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。他に指示しない限り、全ての重量パーセンテージは製剤の総重量に基づく。また、血管収縮剤の評価は、ＶＣアッセイ（ＭｃＫｅｎｚｉｅ 及び Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ， Ａｒｃｈ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ．， ８６， ６０８（１９６２））を用いて測定し、Ｉが最も高い効力のランクでＶが最も低い効力のランクとして、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの等級を用いて表した。ＭｃＫｅｎｚｉｅ及びＳｔｏｕｇｈｔｏｎによるＶＣアッセイは、コルチコステロイド製剤の効力を予測するために用いられる標準的な皮膚科学アッセイである。上記のように、効力は、副作用の可能性、及び穏やかなものからひどいものまでを含む皮膚の状態の治療における効力の両方に関係する。特に考慮される反応には、皮膚の薄化（萎縮、毛細血管拡張を含む）及び密閉した場合又はより効力の高いコルチコステロイドを採用した場合により頻繁に生じ得る副腎軸抑制が含まれる。
【００２７】
実験的な実施例
実施例１
３種類の０．０５ｗ／ｗ％プロピオン酸フルチカゾン局所製剤を調製した。第１及び第２の製剤は比較用で、第３の製剤は本発明によるものであった。これらの製剤はそれぞれｗ／ｗ％で示された下記の成分を有しており、それぞれ下記のＶＣ及びＨＬＢの特性を有していた。
【００２８】
2004506023.tif 000008
【００２９】
クリーム剤１の考察（比較）
クリーム剤１はＣＵＴＩＶＡＴＥ（登録商標）クリーム剤の古い製剤である。効力は高かったが、５０．０ｗ／ｗ％の大量の密閉剤としての、１０．０ｗ／ｗ％の微晶質ワックス及び４０．０ｗ／ｗ％の流動パラフィンの存在が、クリーム剤１を非常に不安定にした。クリーム剤１はＯ／Ｗ型エマルションからＷ／Ｏ型エマルションに転化した。そのため、クリーム剤１は、相転化のため、及び均一性を欠くために、市場への流通に適さなかった。さらに、クリーム剤１は皮膚に好ましくないべたついた感触を与えた。クリーム剤１中の界面活性剤系（ステアリン酸グリセリル及びステアリン酸ＰＥＧ−１００、この混合物はＡＲＡＬＣＥＬ １６５として販売されている）のＨＬＢ値は１１であった。
【００３０】
クリーム剤２の考察
一方、本発明によるクリーム剤２は、高レベルの密閉剤とＯ／Ｗ型エマルションとしての長期間にわたる優れた安定性の両方を有しており、Ｗ／Ｏ型エマルションに転化しなかった。クリーム剤２が４２．５ｗ／ｗ％の大量の密閉剤、すなわち１０．０ｗ／ｗ％の微晶質ワックス及び３２．５ｗ／ｗ％の流動パラフィンを含有していたことは特筆に値する。また、クリーム剤２は大量の密閉剤を有していたにも関わらず、依然として優れた安定性を有しており、Ｏ／Ｗ型エマルションの状態を維持した。クリーム剤２に含まれる界面活性剤系（ステアリン酸グリセリル及びステアリン酸ＰＥＧ−１００（この混合物はＡＲＬＡＣＥＬ １６５として販売されている）、並びに、モノステアリン酸ソルビタン）のＨＬＢ値は、特定のＨＬＢ値を有するように選択された。より具体的には、クリーム剤２の界面活性剤系のＨＬＢ値はおよそ９である。
【００３１】
本発明の範囲を逸脱することなく発明のさまざまな細部を変更することができることは理解されるであろう。さらに、上の説明は例示のみの目的でなされたものであり、特許請求の範囲に定義された発明の限定を目的とするものではない。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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