(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物：【化１】2004506633.tif 000055（式中、基Ａ、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、詳細な説明及び請求の範囲に記載した意義を有する。）、その製法及び一般式（Ｉ）の化合物の医薬組成物としての使用、特にβ−アミロイド−阻害活性を有する医薬組成物としての使用に関する。
2004506633.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）記載の化合物。
【化１】
2004506633.tif 000047
（式中、
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−であり；
Ｈｅｔは、ピペリジニル、ピペラジニル又はジヒドロベンズイミダゾロニルであり；
Ｒ１は、水素又はハロゲン、好ましくは水素であり；
Ｒ２ は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルキルオキシにより置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、又はフェニル、ベンジル及びフェニルエチルから選ばれる基（該基は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルキルオキシにより置換されていてもよい）、又はモルホリン、ピペリジン、ピペラジン及びジヒドロベンズイミダゾロンから選ばれるヘテロ環（Ｒ３は、直接結合しているか又はＣ１−Ｃ４−アルキレン橋を介して結合していてもよい）である。）
【請求項２】
式中、
Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−であり；
Ｈｅｔが、ピペリジニル、ピペラジニル又はジヒドロベンズイミダゾロニルであり；
Ｒ１が、水素又はハロゲン、好ましくは水素であり；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル、ハロゲン−置換フェニル、Ｃ１Ｃ４−アルキルオキシ−置換フェニル又はＣＦ３であり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ハロゲン−置換フェニル、ハロゲン−置換ベンジル又はモルホリン及びジヒドロベンズイミダゾロンから選ばれるヘテロ環（Ｒ３は直接結合しているか又はＣ１−Ｃ４−アルキレン橋を介して結合していてもよい）である、請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式中、
Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ− であり；
Ｈｅｔが、ピペリジニル、ピペラジニル又はジヒドロベンズイミダゾロニルであり；
Ｒ１が、水素又は塩素、好ましくは水素であり；
Ｒ２が、水素、メチル、フェニル又は４−クロロフェニルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、フェニル、ベンジル、ハロゲン−置換ベンジル、又はモルホリン及びジヒドロベンズイミダゾロンから選ばれるヘテロ環（Ｒ３は直接結合しているか又はＣ１−Ｃ４−アルキレン橋を介して結合していてもよい）である、
請求項１又は２記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式中、
Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−であり；
Ｈｅｔが、ピペリジニル又はピペラジニルであり；
Ｒ１が、水素又は塩素、好ましくは水素であり；
Ｒ２が、水素、メチル、フェニル又は４−クロロフェニルであり；
Ｒ３が、２−ヒドロキシエチル、フェニル、ベンジル、４−クロロベンジル又は１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン−１−イルである、
請求項１〜３いずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
式中、
Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−であり；
Ｈｅｔが、ピペリジニル又はピペラジニルであり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、メチル、フェニル又は４−クロロフェニルであり；
Ｒ３が、ベンジル、４−クロロベンジル又は１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン−１−イルである、
請求項１〜４いずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
式中、基−Ｈｅｔ−Ｒ３が、
【化２】
2004506633.tif 000048
である、請求項１〜５いずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はラセミ体の混合物、互変異性体の形態、及び遊離塩基又は医薬的に許容できる対応する酸付加塩の形態である請求項１〜６いずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７いずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
Ａβ活性を抑制することにより、Ａβの形成過程又は細胞からのＡβの放出過程において干渉することにより治療効果が得られる疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物を製造するための請求項１〜７いずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
アルツハイマー病を予防及び／又は治療するための医薬組成物を製造するための請求項９記載の使用。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
【化３】
2004506633.tif 000049
（式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ 及びＨｅｔは請求項１〜７に記載したとおりであり、Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である）
式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2004506633.tif 000050
又は式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2004506633.tif 000051
（式中、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素である）
と、式　Ｈ−Ｈｅｔ−Ｒ３のアミンとを反応させることを特徴とする前記製造方法。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
【化６】
2004506633.tif 000052
（式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ 及びＨｅｔは請求項１〜７に記載したとおりであり、Ａは、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−である）
式（ＸＩＶ）、（ＸＸＩＩ）又は（ＸＶＩ）のカルボン酸を：
【化７】
2004506633.tif 000053
式Ｈ−Ｈｅｔ−Ｒ３のアミンと反応させるが、ここでカップリング剤を使用してもよい、前記製造方法。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
【化８】
2004506633.tif 000054
（式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ 及びＨｅｔは請求項１〜７に記載したとおりであり、Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である）
ＡがＣＨ２−ＣＯ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−である式（Ｉ）の化合物を還元することを特徴とする前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、その製造方法及び一般式（Ｉ）の化合物の医薬組成物としての使用、特にベータ−アミロイド−阻害活性を有する医薬組成物としての使用に関する。
【０００２】
【化９】
2004506633.tif 000003
【０００３】
（式中、基Ａ、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は以下の詳細な説明及び請求の範囲に記載したとおりである。）
【０００４】
発明の背景
たんぱく質の凝集及び沈殿は、アルツハイマー病、パーキンソン病、聖ウィトス舞踏病（Ｓｔ． Ｖｉｔｕｓ’ ｄａｎｃｅ，“ハンティングトン舞踏病”）等の種々の神経変性の疾患の原因となる。アルツハイマー病では、アミロイド−β−ペプチド（Ａβ）が凝集し、疾病の病理学上のマーカーの一つを構成する、不溶性で老年期のプラークとなる。Ａβは、前駆体たんぱく質、アミロイド前駆体たんぱく質（ＡＰＰ）のたんぱく質分解開裂により形成される。アミロイド非生産（ｎｏｎ−ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ）方法とアミロイド生産方法の、ＡＰＰを代謝する２つの方法がこれまでに認められている。
ＡＰＰのアミロイド非生産代謝では、α−セクレターゼがＡＰＰのＡβ領域内で開裂し、たんぱく質（α−ＡＰＰｓ）の可溶性Ｎ−末端領域を分泌するようになる。γ−セクレターゼが切断された後、ｐ３が放出される。対照的に、アミロイド生産法では、Ａβを形成し、２つのプロテアーゼがＡβのＮ−末端（β−セクレターゼ）及びＣ−末端（γ−セクレターゼ）をそれぞれ生産する。
Ａβは、ｉｎ ｖｉｖｏで髄液及びヒト血漿中で検出され得る。細胞培養でも、分泌されたＡβは、ＡＰＰ又はそれらのフラグメントを内生的に発現又は過発現する種々のタイプの細胞の細胞培養上清中で検出され得る。
本発明の課題は、Ａβが形成される過程で又はＡβが細胞から放出される過程で干渉することができる（好ましくは阻害能）化合物、或いはＡβ活性を抑制することによりＡβの活性を減少させることができる化合物を製造することである。最後に、本発明は、アルツハイマー病の予防又は治療に効果的に使用することができる化合物を製造するというさらなる目的に基づく。
発明の詳細な説明
上述の課題は、以下に定義する一般式（Ｉ）の本発明の化合物により解決する。
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物である。
【０００５】
【化１０】
2004506633.tif 000004
【０００６】
（式中、
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−であり；
Ｈｅｔは、ピペリジニル、ピペラジニル又はジヒドロベンズイミダゾロニルであり；
Ｒ１は、水素又はハロゲン、好ましくは水素であり；
Ｒ２ は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＦ３、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルキルオキシにより置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、又はフェニル、ベンジル及びフェニルエチルから選ばれる基（該基は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルキルオキシにより置換されていてもよい）、又はモルホリン、ピペリジン、ピペラジン及びジヒドロベンズイミダゾロンから選ばれるヘテロ環（Ｒ３は、直接結合しているか又はＣ１−Ｃ４−アルキレン橋を介して結合していてもよい）である。）
【０００７】
一般式（Ｉ）において、
Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−であり；
Ｈｅｔが、ピペリジニル、ピペラジニル又はジヒドロベンズイミダゾロニルであり；
Ｒ１が、水素又はハロゲン、好ましくは水素であり；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル、ハロゲン−置換フェニル、Ｃ１Ｃ４−アルキルオキシ−置換フェニル又はＣＦ３であり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ハロゲン−置換フェニル、ハロゲン−置換ベンジル又はモルホリン及びジヒドロベンズイミダゾロンから選ばれるヘテロ環（Ｒ３は直接結合しているか又はＣ１−Ｃ４−アルキレン橋を介して結合していてもよい）であるのが好ましい。
【０００８】
一般式（Ｉ）において、
Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ− であり；
Ｈｅｔが、ピペリジニル、ピペラジニル又はジヒドロベンズイミダゾロニルであり；
Ｒ１が、水素又は塩素、好ましくは水素であり；
Ｒ２が、水素、メチル、フェニル又は４−クロロフェニルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、フェニル、ベンジル、ハロゲン−置換ベンジル、又はモルホリン及びジヒドロベンズイミダゾロンから選ばれるヘテロ環（Ｒ３は直接結合しているか又はＣ１−Ｃ４−アルキレン橋を介して結合していてもよい）であるのが特に好ましい。
【０００９】
一般式（Ｉ）において、
Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−であり；
Ｈｅｔが、ピペリジニル又はピペラジニルであり；
Ｒ１が、水素又は塩素、好ましくは水素であり；
Ｒ２が、水素、メチル、フェニル又は４−クロロフェニルであり；
Ｒ３が、２−ヒドロキシエチル、フェニル、ベンジル、４−クロロベンジル又は１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン−１−イルであるのが特に重要である。
【００１０】
一般式（Ｉ）において、
Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−であり；
Ｈｅｔが、ピペリジニル又はピペラジニルであり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、メチル、フェニル又は４−クロロフェニルであり；
Ｒ３が、ベンジル、４−クロロベンジル又は１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン−１−イルであるのが特に重要である。
【００１１】
一般式（Ｉ）において、基−Ｈｅｔ−Ｒ３が、
【化１１】
2004506633.tif 000005
であるのがひときわ重要である。
【００１２】
以下にあげた化合物は、本発明の範囲内で特に重要なものである：
１−｛１−［２−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［１−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−［１−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン；
１−｛１−［３−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン。
【００１３】
本発明は、化合物自身に関し、個々の光学異性体の形態、個々のエナンチオマー又はラセミ化合物の混合物、互変異性体の形態、遊離塩基又はその医薬的に許容できる酸、例えば、塩化水素酸又は臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、又はシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸又はメタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩の形態であってもよい。
【００１４】
用語“アルキル基”（他の基の部分であるものを含む）は、他に特に記載がなければ、炭素数１〜４の分岐及び非分岐アルキル基をいう。例としては、メチル、エチル、プロピル及びブチルがあげられる。他に特に記載がなければ、上記プロピル及びブチルはまた、可能性のあるあらゆる異性体もまた含む。例えば、用語プロピルは、２つの異性体基ｎ−プロピル及びｉｓｏ−プロピルを含み、用語ブチルは、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルを含む。上述のアルキル基を示すのに、メチルをＭｅ、エチルをＥｔ等、通常の略語を使用する場合もある。
【００１５】
用語“アルキレン基”は、炭素数１〜４の分岐及び非分岐アルキレン橋を示す。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレンがあげられる。他に特に記載がなれければ、上記用語プロピレン及びブチレンは、可能性のあるあらゆる異性体もまた含む。従って、用語プロピレンはまた、２つの異性体橋、ｎ−プロピレン及びジメチルメチレンを含み、用語ブチレンは、異性体橋、ｎ−ブチレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン及び１，２−ジメチルエチレンを含む。
【００１６】
用語“アルケニル基”（他の基の部分であるものを含む）は、炭素数２〜４の分岐及び非分岐アルケニル基をいう。但し、少なくとも１つの二重結合を有する基、例えば、ビニル（不安定なエナミン又はエノールエーテルを形成しない）、プロペニル、ｉｓｏ−プロペニル及びブテニルをいう。
用語“ハロゲン”は一般的に、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素をいう。他に特に記載がなければ、本発明の範囲内で塩素が好ましい。
“＝Ｏ”は、二重結合を介して結合している酸素原子を表す。
【００１７】
上記定義において、一般式（Ｉ）の基Ａ及びＨｅｔについて記載した定義は全て、二重結合基に関するものである。基Ａは、非対称な橋、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−でなければ、２つの異なる向きで、それぞれ隣接する基に結合しているべきである。本発明の好ましい向きは、上述の橋のカルボニル官能基が基“Ｈｅｔ”に直接結合している向きである。基Ｈｅｔはまた、様々な方向で隣接する基に結合することもできる。本発明の好ましい向きは、基Ｈｅｔが少なくとも１つの窒素原子により橋Ａに結合している向きである。Ｈｅｔ基について定義した基ピペラジニル及びジヒドロベンズイミダゾロニルがまた、第二Ｎ原子を介してＲ３基に結合しているのが最も好ましい。
ジヒドロベンズイミダゾロニルは、１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン−１−イルを意味する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、上述した一般式（Ｉ）の化合物の医薬組成物としての使用に関する。特に、本発明は、Ａβの形成過程又はＡβが細胞から放出される過程で（好ましくは阻害能において）干渉することにより治療上の効果が得られ得る疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物を製造するための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明において、アルツハイマー病の予防及び／又は治療用医薬組成物を製造するよう、上述の一般式（Ｉ）の化合物を使用するのが好ましい。
【００１９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を合成する１つの方法は、種々の方法を使用することができ、以下により詳細に説明する慣用の化学合成方法に基づいてもよく又はそれを使用してもよい。
Ａがエチレン橋である一般式（Ｉ）の化合物の合成方法の１つの方法をダイアグラム１に示す。
【００２０】
【化１２】
2004506633.tif 000006
【００２１】
第一工程において（段階Ａ）、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＩＩ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウムクロリドと反応させることにより、アミノメチル置換化合物（ＩＩＩ）に変換し、ヨウ化メチルを用いてアルキル化することにより、四級アンモニウム塩（ＩＶ）を得ることができる（段階Ｂ）。次いで、これらを、ニトリル（Ｖ）に変換することができ（段階Ｃ）、加水分解すると、カルボン酸エステル（ＶＩ）が得られる（段階Ｄ）。段階Ｅの化合物（ＶＩ）を還元すると、段階Ｆにおいてハライド（ＶＩＩＩ）に変換されるアルコール（ＶＩＩ）となる。Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−である一般式（Ｉ）の化合物は、求核置換反応により（ＶＩＩＩ）から得ることができる（段階Ｇ）。
ダイアグラム１に概要を示した合成法に替えて、式（ＶＩＩ）の化合物もまたダイアグラム２により製造することができる。
【００２２】
【化１３】
2004506633.tif 000007
【００２３】
ダイアグラム２により、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＩＩ）を、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応によりホルミル化２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＩＸ）に変換する（段階Ｈ）。Ｗｉｔｔｉｇ反応により、（ＩＸ）からオレフィン（Ｘ）を得ることができる（段階Ｉ）。段階Ｊで化合物（Ｘ）をヒドロホウ素化することにより、アルコール（ＶＩＩ）を得ることができる。
該方法を変更することにより、ダイアグラム１とは異なる方法で式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。これをダイアグラム３に示す。
【００２４】
【化１４】
2004506633.tif 000008
【００２５】
カルボニル化合物（ＸＩ）から出発して、α−ブロモカルボニル化合物（ＸＩＩ）を臭素化により得ることができる（段階Ｋ）。式（ＸＩＩＩ）の１−アミノピリジンと反応させた後、これらの化合物（ＸＩＩ）をエステル（ＶＩ）に変換する（段階Ｌ）。
Ａが橋−ＣＨ２−ＣＯ−である一般式（Ｉ）の化合物は、ダイアグラム（Ｉ）に示した方法とは別の方法で、式（ＶＩ）のエステルから得ることができる。次いでこれをＡが−ＣＨ２−ＣＨ２−である一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる（ダイアグラム４）。
【００２６】
【化１５】
2004506633.tif 000009
【００２７】
エステル（ＶＩ）をケン化することにより、段階Ｍで遊離カルボン酸（ＸＩＶ）を得る。これを、適当なカップリング試薬を使用して、アミンＨ−Ｈｅｔ−Ｒ３と反応させることにより、段階Ｎで対応するアミド（Ｉ、Ａ： −ＣＨ２−ＣＯ）に変換してもよく、Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−である対応する一般式（Ｉ）の化合物に還元的に変換することもできる（段階Ｏ）。　Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−である一般式（Ｉ）の化合物を製造するために、ダイアグラム５に具体的に示した方法を使用することができる。
【００２８】
【化１６】
2004506633.tif 000010
【００２９】
カルボニル化化合物（ＩＸ）から出発して、α，β−不飽和エステル（ＸＶ）を、Ｗｉｔｔｉｇ又はＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応により合成する（段階Ｈ）。段階Ｍでエステル（ＸＶ）をケン化してカルボン酸（ＸＶＩ）を得る場合、段階Ｎでα，β−不飽和アミド（Ｉ，Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−である）に変換することもできる。これから、Ａがプロピレンである一般式（Ｉ）の化合物を還元的に得ることができる（段階Ｒ）。または、エステル（ＸＶ）を還元して（段階Ｑ）、アルコール（ＸＶＩＩ）を得ることにより製造し、標準的な方法（段階Ｆ及びＧ）によりハライド（ＸＶＩＩＩ）を介して標的化合物を得ることもできる。
別の方法により（ダイアグラム６参照）、ダイアグラム５に示した方法とは異なる方法で式（ＸＶＩＩ）の化合物を製造し、一方でＡが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−である一般式（Ｉ）の化合物を得る方法を提供する。
【００３０】
【化１７】
2004506633.tif 000011
【００３１】
カルボニル化合物（ＸＩＸ）の臭素化から出発して、α−ブロモカルボニル化合物（ＸＸ）を得（段階Ｋ）、式（ＸＩＩＩ）の１−アミノピリジンと反応すると、エステル（ＸＸＩ）を得る（段階Ｌ）。一方でこれらを段階Ｅでアルコール（ＸＶＩＩ）に変換し、他方で、ケン化後（段階Ｍ）、カルボン酸（ＸＸＩＩ）を得、ＡがＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−である一般式（Ｉ）の化合物を製造するための出発物質として使用することもできる。カルボン酸（ＸＸＩＩ）は、段階Ｏと同様に還元して（ダイアグラム４参照）、Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
これまで説明してきた合成方法において、標準的方法により導入及び開裂できる通常の保護基を使用するのが適当であろう。
【００３２】
以下の合成実施例は、説明のみを意図するものであって、本発明の目的を制限することはない。
実施例１： １−［１−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン
【００３３】
【化１８】
2004506633.tif 000012
【００３４】
１．１．： ３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（式（ＩＩＩ）の化合物に対応）
段階Ａの方法：
１３．０ｇ（１１０ｍｍｏｌ）２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの１２０ｍｌアセトニトリル溶液を、２１．０ｇ（２２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウムクロリドと一緒にして、６５℃において６時間攪拌した。周囲温度で１６時間放置した後、該混合物を７０ｍｌまで濃縮した。沈殿した結晶を吸引濾過し、６０ｍｌの水に溶解し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。該混合物をエチルアセテートで抽出し、有機層を乾燥し、エバポレーションにより濃縮した。１９．２ｇの生成物を白色結晶として得た。
【００３５】
１．２．： ３− Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−ヨージド（式（ＩＶ）の化合物に対応）
段階Ｂの方法：
実施例１．１の１９．２ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の化合物を１２０ｍｌエタノールに溶解し、２１．０ｇ（１４７ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルと一緒にした。該混合物を周囲温度で４時間攪拌した。次いで、５０ｍＬエーテルと一緒にし、氷浴で冷却した。結晶を吸引濾過した後、乾燥し、３１．０ｇの生成物を得た。
【００３６】
１．３．： ３−シアノメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（式（Ｖ）の化合物に対応）
段階Ｃの方法：
２２０ｍＬエタノール中、実施例１．２の化合物３１．０ｇ（９７．８ｍｍｏｌ）を、１６．０ｇ（３２６ｍｍｏｌ）のナトリウムシアニドと一緒にし、１６時間還流した。該混合物をエバポレートし、１００ｍＬの水と一緒にし、エチルアセテートで抽出した。有機層をエバポレートし、残渣をトルエンから再結晶した。エーテルで洗浄した後、６．４０ｇの生成物を得た。
【００３７】
１．４．： ３−エトキシカルボニルメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（式（ＶＩ）の化合物に対応）
段階 Ｄの方法：
１５ｍＬの濃硫酸を３８ｍＬのエタノールに添加した。６．４０ｇ（４０．８ｍｍｏｌ）の実施例１．３の化合物を添加し、該混合物を６時間還流した。次いで、該混合物を１６時間静置した。それを、３０ｍＬの氷／水に添加し、炭酸カリウムでｐＨ１０に注意深く調整した。エチルアセテートで抽出し、一緒にした有機層を乾燥し、エバポレートした。エーテルで残渣を３回浸出（ｄｅｃｏｃｔ）し、注意深くエバポレートして５．５０ｇの生成物を沈殿させた。
【００３８】
１．５．： ３−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（式（ＶＩＩ）の化合物に対応）
段階Ｅの方法：
３５ｍｌエタノール溶液中、３．３０ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）の塩化カルシウム無水物を、５．５０ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）の実施例１．４の化合物を５０ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液と一緒にした。これを−１０℃に冷却し、２．２６ｇ（５９．７ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムをバッチで添加した。得られた混合物を周囲温度に加熱し、６時間攪拌し、４℃で１６時間放置した。該混合物を、２Ｎ ＨＣｌと一緒にし、次いで濃アンモニア溶液でアルカリ性にした。有機溶媒を留去し、炭酸カリウムで水層をｐＨ１１に調整した。エチルアセテートで抽出し、４０℃でエバポレート及び乾燥し、収量３．８０ｇで黄色結晶を得た。
段階Ｈ、Ｉ及びＪの一般式（ＶＩＩ）の化合物を製造する別の方法は以下のとおりである：
【００３９】
１．５．１．： ３−ホルミル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（式（ＩＸ）の化合物に対応）
段階Ｈの方法：
６４．９ｇ（４２３ｍｍｏｌ）のリンオキシクロリドを、温度が２〜５℃の範囲となるよう氷で冷却しながら、７０．４ｇ（８４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦに５０分以内に滴下した。該混合物を５℃で１時間攪拌し、次いで、３０ｍｌＤＭＦ溶液中、２５．０ｇ（２１２ｍｍｏｌ）の２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを５〜１０℃で滴下した。次いで、該溶液を５℃で１時間攪拌し、６時間で１００℃に加熱した。次いで、氷で冷却しながら１００ｍＬの水を滴下し、濃アンモニア溶液４０ｍＬでｐＨを７に調整した。該混合物をジクロロメタンで徹底的に抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥及びエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９５：５）で粗生成物を精製した後、１１．３ｇの生成物を得た。
【００４０】
１．５．２．： ３−ビニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（式（Ｘ）の化合物に対応）
段階Ｉの方法：
１．００ｇ（６．８９ｍｍｏｌ）の実施例１．５．１の化合物を３０ｍｌのＴＨＦに溶解させて、３．７０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）のメチルトリフェニルホスホニウムブロミドを添加した。１０分後、３５ｍｌのＴＨＦに溶解させた３．０１ｇのｔｅｒｔ．ブトキシドカリウムを滴下した。その間、反応混合物の温度は幾分上昇した。該反応混合物を周囲温度で４時間攪拌し、１０ｍＬの水と一緒にし、透明溶液を１０分間攪拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。これを乾燥し、エバポレートし、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９５：５）で精製し、このようにして４８０ｍｇの結晶性生成物を得た。
【００４１】
１．５．： ３−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（式（ＶＩＩ）の化合物に対応）
段階Ｊの方法：
７３５ｍｇ（８．７４ｍｍｏｌ）の２，３−ジメチル−２−ブテンを、保護ガス下、ＴＨＦ中、ボラン ジメチルスルフィド複合体の２Ｍ溶液４．３７ｍｌ（８．７４ｍｍｏｌ）に滴下した。次いで、該混合物を、５〜１０℃において、２．５時間攪拌した。この溶液を、１５ｍｌのＴＨＦ及び１５ｍｌのジクロロメタンに溶解させた、４２０ｍｇ（２．９１ｍｍｏｌ）の実施例１．５．２の化合物に滴下した。該混合物を１６時間反応させ、冷却しながら４．７ｍｌのエタノール、次いで１３ｍＬの２水酸化ナトリウム溶液、次いで６．３ｍＬの過酸化水素溶液（３０％）を添加した。その後、周囲温度で３時間攪拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、エバポレートした。それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（勾配：ジクロロメタン／エタノール ９０：１０ −＞７０：３０）、このようにして１３６ｍｇの生成物を得た。
【００４２】
１．６．： ３−（２−ブロモエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンピリジン（式（ＶＩＩＩ）の化合物に対応）
段階のＦ方法：
２．３１ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）の実施例１．５の化合物を２０ｍｌのクロロホルムに溶解した。４．００ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）のチオニルブロミドを氷で冷却しながら１０分以内に滴下した。混合物を氷で冷却しながら、まず４時間攪拌し、周囲温度でさらに１６時間攪拌した。２０ｍＬのＴＨＦを添加し、２０ｍＬのエーテルを添加することにより１０分後に沈殿を完了させた。氷浴中で３０分間攪拌後、遠心分離した。結晶を沈殿させることにより、臭化水素酸塩の形態の粗生成物２．３５ｇを得た。
【００４３】
１．７．： １−［１−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン
段階のＧ方法：
２．３５ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の実施例１．６の臭化水素酸塩を、３０ｍＬのＤＭＦ及び７０ｍＬのアセトンに溶解し、次いで１．４３ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）の１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン、２．８０ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び５００ｍｇ（３．０１ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、得られた混合物を５５℃で７時間加熱した。次いで、周囲温度で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９０：１０）により精製した。次いで、ジクロロメタン／エタノール ９０：１０から再結晶した。７５０ｍｇの遊離塩基を１０ｍＬのエタノールに溶解し、３ｍＬのエーテル性塩酸と一緒にした。メタノールから再結晶し、減圧下、６５℃で乾燥することにより、５２０ｍｇの生成物を塩酸塩の形態で得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３６２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］； 融点： １９７℃。
実施例 ２： １−［１−［２−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン
【００４４】
【化１９】
2004506633.tif 000013
【００４５】
実施例１と同様に製造した；融点： １９４℃。
実施例 ３： ３−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【００４６】
【化２０】
2004506633.tif 000014
【００４７】
実施例１と同様に製造した；融点： 油状； ＭＳ： ｍ／ｚ ２８８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］；
実施例 ４： １−［２−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エチル］−３−（プロペン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン
【００４８】
【化２１】
2004506633.tif 000015
【００４９】
実施例１と同様に製造した；融点： １１２℃。
実施例 ５： １−［２−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エチル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン
【００５０】
【化２２】
2004506633.tif 000016
【００５１】
７０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の実施例４を、２ｍＬのエタノールに溶解し、１００μＬのエタノール性塩酸と一緒にした。該混合物を周囲温度で３時間攪拌し、溶媒を除去し、６２．４ｍｇの生成物を、ジクロロメタン／エタノールから結晶化させることにより得た。融点： ２３６℃。
実施例 ６： ３−｛２−［４−（２−Ｎ−モルホリノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【００５２】
【化２３】
2004506633.tif 000017
【００５３】
６．１．： ３−カルボキシメチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（式（ＸＩＶ）の化合物に対応）
段階Ｍの方法：
３．５０ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の３−エトキシカルボニルメチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（段階Ｄで得られる式（ＶＩ）の化合物）を、２００ｍＬの２規定塩酸中、１００℃まで５時間加熱した。塩酸を留去し、残渣を水に溶解させ、濃アンモニア溶液を添加することにより、結晶化した。このようにして、２．６０ｇの生成物を得た。
融点： ｄｅｃｏｍｐ． ２４３−２４４℃。
【００５４】
６．２．： ３−｛２−［４−（２−Ｎ−モルホリノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
段階Ｎの方法：
２３０ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の実施例６．１の化合物を、１５ｍｌのＴＨＦ及び１５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２１７ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の４−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−モルホリンと一緒にした。３５０ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ及び１２８ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを添加し、この混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をエチルアセテートに溶解し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液及び水で洗浄した。有機層を乾燥し、エバポレートし及び粗生成物をジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルと共に粉砕した。このようにして、３４１ｍｇの生成物を得た。融点： １３６−１３８℃。
実施例 ７： １−｛１−［２−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン
【００５５】
【化２４】
2004506633.tif 000018
【００５６】
実施例６と同様に製造した；ＭＳ： ｍ／ｚ ４５２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］； 融点： ２６３−２６５℃。
実施例 ８： １−［２−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（プロペン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン
【００５７】
【化２５】
2004506633.tif 000019
【００５８】
実施例６と同様に製造した；ＭＳ： ｍ／ｚ ４０９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］； 融点： １６７℃。
実施例 ９： ３−｛２−［４−（２−Ｎ−モルホリノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【００５９】
【化２６】
2004506633.tif 000020
【００６０】
段階Ｏの方法：
１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた１３０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の実施例６の化合物を、１４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニムと一緒にし、周囲温度で１２時間攪拌した。溶液から沈殿物を分離し、該沈殿物をエチルアセテートで洗浄し、一緒にした有機性溶液を脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９０：１０）で精製し、５６ｍｇの生成物を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４２０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］；
実施例 １０： １−［２−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン
【００６１】
【化２７】
2004506633.tif 000021
【００６２】
１８５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の実施例８の化合物を、３ｍＬのエタノール中に入れ、０．３５ｍＬのエタノール性塩酸と一緒にした。該混合物を７２時間攪拌し、溶媒を除去し、結晶性固体をジクロロメタン／エタノール ９５：５と共に粉砕し、１２０ｍｇの生成物を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３９６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］； 融点 ２３３−２３５℃。
実施例 １１： １−［１−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン
【００６３】
【化２８】
2004506633.tif 000022
【００６４】
１１．１．： ３−（２−エトキシカルボニル−（Ｅ）−ビニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（式（ＸＶ）の化合物に対応）
段階 Ｈの方法：
７．６０ｇのｔｅｒｔ．アミレート（ａｍｙｌａｔｅ）ナトリウムを、４２０ｍｌのトルエンに入れ、−２０℃まで冷却し、２００ｍＬのトルエンに溶解させた１５．４ｇ（６８．８ｍｍｏｌ）のトリエチルホスホノアセテートに、３０分以内に滴下した。得られた混合物を周囲温度で２．５時間攪拌し、−５℃まで冷却し、２１０ｍＬのトルエンに溶解させた５．００ｇ（３４．２ｍｍｏｌ）の実施例１．５．１の化合物を３０分以内に滴下した。次いで、該混合物を４時間還流した。その後溶媒を除去し、残渣をエチルアセテートに溶解し、水で洗浄し、有機層を乾燥し、エバポレートした。粗生成物をイソプロピルエーテルと共に攪拌し、５．１０ｇの結晶性生成物を得た。融点 １２８℃。
【００６５】
１１．２．： ３−（３−ヒドロキシプロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（式（ＸＶＩＩ）の化合物に対応）
段階Ｑの方法：
２９０ｍｇ（２．６１ｍｍｏｌ）の塩化カルシウムを１０ｍＬのエタノールに溶解し、１５ｍｌＴＨＦ中、５００ｍｇ（２，３１ｍｍｏｌ）の実施例１１．１の化合物を一緒にした。該混合物を−１５℃まで冷却し、２５０ｍｇ（６．６０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムをバッチで添加した。得られた混合物をまず０℃で３時間攪拌し、次いで４℃で７２時間静置した。懸濁液を２規定塩酸と一緒にし、次いで濃アンモニア溶液でアルカリ性にした。有機層を留去し、残渣を飽和炭酸カリウム溶液と一緒にした。これをエチルアセテートで抽出、乾燥及び脱水した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９５：５）により精製し、黄色油状物質として所望の化合物１９５ｍｇを得た。 ＭＳ： ｍ／ｚ １７７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］；
【００６６】
１１．３．： ３−（３−ブロモプロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に対応）
段階Ｆの方法：
１９５ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の実施例１１．２の化合物を、２ｍｌのクロロホルムに溶解し、３１５ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを氷で冷却しながらバッチで添加した。該混合物を０℃で４時間攪拌し、ジクロロメタンと一緒にし、エバポレーションにより濃縮した。残渣を水とジクロロメタンとの間で分けて、１規定ＮａＯＨでｐＨ７に調整し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、脱水した。ゆっくりと結晶化する２４０ｍｇの油を得た。
【００６７】
１１．４．： １−［１−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン
段階Ｇの方法：
２４０ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）の１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オンを、３．５ｍＬのアセトニトリル及び３．５ｍＬのＤＭＦに５０℃で溶解し、同温度において、実施例１１．３の化合物２４０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を７．５ｍＬのエチルアセテートに溶解させた溶液を滴下した。該混合物を、まず５０℃で５時間攪拌し、次いで室温で７２時間攪拌した。該溶液をエバポレートし、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９０：１０）で精製し、生成物４８ｍｇを得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ ３７６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］； 融点： １８５℃。
実施例 １２： １−｛１−［３−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン
【００６８】
【化２９】
2004506633.tif 000023
【００６９】
実施例１１と同様に製造した；融点： ９８℃。
実施例 １３： １−｛１−［３−（２−ｐ−クロロフェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン
【００７０】
【化３０】
2004506633.tif 000024
【００７１】
１３．１．： エチル ５−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−ブロモペンタノエート（式（ＸＸ）の化合物に対応）
段階Ｋの方法：
５．００ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）のエチル５−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−ペンタノエート（式（ＸＩＸ）の化合物に対応）を、５０ｍＬのエーテルに溶解し、−１５℃において４．００ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）の臭素を滴下した。該混合物を２時間還流した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を乾燥し、エバポレートした。５．９０ｇの生成物を明るい褐色油の形態で得た。
【００７２】
１３．２．： ３−（２−エトキシカルボニル−エチル）−２−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（式（ＸＸＩ）の化合物に対応）
段階Ｌの方法：
３．２９ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）の２−アミノピリジン（式（ＸＩＩＩ）の化合物に対応）を取り、５．９０ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）の実施例１３．１の化合物と一緒にした。該混合物を２．５時間還流し、次いで溶媒を除去した。残渣をエーテルと水とに分け、有機層を水で洗浄して２Ｎ塩酸で抽出した。水層を濃アンモニア溶液でアルカリ性にし、エーテルで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、エバポレートし、残渣をジイソプロピルエーテルと共に粉砕した。この様にして、１．６０ｇの生成物を結晶性固体として得た。
【００７３】
１３．３．： ３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（式（ＸＶＩＩ）の化合物に対応）
段階Ｅの方法：
１．００ｇ（９．０１ｍｍｏｌ）の塩化カルシウムを１０ｍｌのエタノールに溶解し、１．６０ｇ（４．８７ｍｍｏｌ）の段階Ｂからの生成物を１６ｍＬのＴＨＦに溶解した溶液を添加した。得られた混合物を−１０℃に冷却し、４５０ｍｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムをバッチで滴下した。次いで０℃まで温度を上昇させ、同温度で６時間攪拌し、４℃で７２時間静置した。２Ｎ塩酸溶液と一緒にし、濃アンモニア溶液でアルカリ性にした。有機層を留去し、水層を炭酸カリウムでｐＨ１２に調整した。エチルアセテートで抽出し、一緒にした有機層を乾燥し、エバポレートして７５０ｍｇの生成物を得た。
【００７４】
１３．４．： １−｛１−［３−（２−ｐ−クロロフェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例１３．３の化合物から出発して、実施例１１．３（段階Ｆの方法）の方法、次いで実施例１１．４（段階Ｇの方法）の方法と同様にして表題の化合物を合成した。融点： ２３６℃。
実施例 １４： ３−［３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【００７５】
【化３１】
2004506633.tif 000025
【００７６】
実施例１３と同様に製造した；融点 １７４℃。
実施例 １５： ３−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【００７７】
【化３２】
2004506633.tif 000026
【００７８】
実施例１３と同様に製造した；融点 １６９℃。
実施例 １６： ３−｛３−［４−（４−トリフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−２−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【００７９】
【化３３】
2004506633.tif 000027
【００８０】
実施例１３と同様に製造した；融点 １７４℃。
実施例 １７： ３−｛３−［４−（４−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−２−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【００８１】
【化３４】
2004506633.tif 000028
【００８２】
実施例１３と同様に製造した；融点 １５４℃。
実施例 １８： ３−｛３−［４−（２−フェニルエチル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−２−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【００８３】
【化３５】
2004506633.tif 000029
【００８４】
実施例１３と同様に製造した；融点 １５６℃。
実施例 １９： ３−｛３−［４−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−２−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【００８５】
【化３６】
2004506633.tif 000030
【００８６】
１９．１．： ３−カルボキシプロピル−２−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（式（ＸＸＩＩ）の化合物に対応）
段階Ｍの方法：
３５ｍＬエタノール中、３．５０ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）の実施例１３．２の化合物を、１２ｍｌの４０％水酸化ナトリウム溶液と共に２時間還流し、次いで溶媒を除去した。残渣を４００ｍＬの水に溶解した。濃塩酸でｐＨを１に調整し、沈殿した結晶を分離し、減圧下で乾燥し、３．０３ｇの生成物を得た。
【００８７】
１９．２．： ３−｛３−［４−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−２−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
段階Ｎの方法：
３００ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の実施例１９．１の化合物を、７．５ｍｌのＴＨＦ及び７．５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２１１ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の１−（４−クロロベンジル）−ピペラジンと一緒にした。３５３ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ及び１２９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを添加し、該混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をエチルアセテートに溶解し、１０％炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウム溶液及び水で洗浄した。有機層を乾燥し、エバポレートし、粗生成物をジイソプロピルエーテルと共に粉砕した。この様にして、１９０ｍｇの生成物を得た。融点： １５９℃。
実施例 ２０： ３−｛３−［４−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−２−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【００８８】
【化３７】
2004506633.tif 000031
【００８９】
段階Ｏの方法：
１６０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の実施例１９の化合物を、１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、４ｍＬ（４ｍｍｏｌ）のボラン／テトラヒドロフラン複合体の１Ｍ ＴＨＦ溶液を、氷で冷却しながら添加した。該混合物を氷で冷却しながら３時間攪拌し、８ｍＬの１Ｎ 塩酸と一緒にした。次いで、１０％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８に調整した。エバポレーションにより濃縮し、残渣をエチルアセテートで抽出した。乾燥及びフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９５：５）で精製し、１０ｍｇの生成物を得た。
実施例 ２１： １−［３−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−オキソ−２（Ｅ）プロペニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン
【００９０】
【化３８】
2004506633.tif 000032
【００９１】
２１．１．： ３−（２−カルボキシ−（Ｅ）−ビニル）−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（式（ＸＶＩ）の化合物に対応）
段階Ｍの方法：
０．９０ｇの３−（２−エトキシカルボニル−（Ｅ）−ビニル）−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例１１．１と同様にして段階Ｈの方法により得られる）を１０ｍｌのエタノールに溶解させたものを、３ｍｌの４０％水酸化ナトリウム溶液と一緒にし、２時間還流した。該混合物を冷却して沈殿した結晶を分離した。これらを１０ｍＬの水に溶解し、氷で冷却しながら濃塩酸を滴下した。沈殿した結晶を水で洗浄し、４３８ｍｇの生成物を得た。
【００９２】
２１．２．： １−［３−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−オキソ−２（Ｅ）プロペニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン
段階Ｎの方法：
２００ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の実施例２１．２の化合物を、１０ｍｌのＴＨＦ及び１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１７５ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オンと一緒にした。２８９ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ及び１１６ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを添加し、該混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をエチルアセテートに溶解し、１０％炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウム溶液及び水で洗浄した。有機層を乾燥し、エバポレートし、粗生成物をジエチルエーテルと共に粉砕した。この様にして、１３６ｍｇの生成物を得た。融点： ＞ ２３０℃。
実施例 ２２： ３−｛３−［４−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−１−オキソ−２（Ｅ）−プロペニル｝−２−フェニル−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【００９３】
【化３９】
2004506633.tif 000033
【００９４】
実施例２１と同様に製造した；融点： １０４℃。
実施例 ２３： １−［３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−オキソ−２（Ｅ）プロペニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン
【００９５】
【化４０】
2004506633.tif 000034
【００９６】
実施例２１と同様に製造した；融点： ２３０℃ （分解）；
実施例 ２４： １−［３−（６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−オキソ−２（Ｅ）プロペニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン
【００９７】
【化４１】
2004506633.tif 000035
【００９８】
実施例２１と同様に製造した；融点： １７８−１８０℃。
実施例 ２５： １−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−１−オキソ−２（Ｅ）プロペニル｝−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン
【００９９】
【化４２】
2004506633.tif 000036
【０１００】
実施例２１と同様に製造した；融点： ２１９℃；
実施例 ２６： １−［３−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−オキソ−２（Ｅ）プロペニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０１０１】
【化４３】
2004506633.tif 000037
【０１０２】
実施例２１と同様に製造した；融点： １９８℃。
実施例 ２７： ３−｛３−［４−（４−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−１−オキソ−２（Ｅ）−プロペニル｝−２−フェニル−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０１０３】
【化４４】
2004506633.tif 000038
【０１０４】
実施例２１と同様に製造した；融点： １７９−１８３℃。
実施例 ２８： ３−｛３−［４−（４−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１−オキソ−２（Ｅ）−プロペニル｝−２−フェニル−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０１０５】
【化４５】
2004506633.tif 000039
【０１０６】
実施例２１と同様に製造した；融点： １７０−１７２℃。
本発明の化合物は、Ａβの形成又は細胞からＡβが放出される過程を阻害することを特徴とする。この特性は、以下に記載した試験により調べた。
Ａβ形成の阻害は、ＡＰＰ７５１を過発現する細胞系の培地中で検討した。この目的のため、ヒトアストログリオマ（ａｓｔｒｏｇｌｉｏｍａ）細胞（Ｕ ３７３， ＡＴＣＣ）を、ＣＭＶプロモータ（ベクターｐＲＣ−ＣＭＶ）のコントロール下、ヒトＡＰＰ７５１用遺伝子で安定にトランスフェクトした。ＡＰＰ７５１の発現率が高いクローン（Ｕ３７３−Ｋ１０）を選択した。アッセイを行うため、１０％ ＦＣＳを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ−Ｍｉｎｉｍａｌ−Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ培地（ＤＭＥＭ， Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）中の９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ）に細胞を置き、３７℃／５％ ＣＯ２で培養して集合させた。
【０１０７】
まず試験物質を１００％ ＤＭＳＯに溶解し、次いで培地中で試験濃度まで希釈し、試験溶液のＤＭＳＯ濃度を常に０．５％未満にした。
ウェル当たり１５０μＬの試験溶液を、ＤＭＥＭで予め一度洗浄した集密的な培養プレートに添加し、約１６時間予備インキュベートした。この溶液を１５０μＬの新しい試験溶液と交換し、１度洗浄した後さらに４時間インキュベートした。
この、４時間インキュベートした１００μＬの上清を、抗体６Ｅ１０（Ａβ１−１６特異的、Ｓｅｎｅｔｅｋ）により被覆したＥＬＩＳＡプレート（Ｎｕｎｃ）に移し、４℃において一晩インキュベートした。次の日、Ａβ３２−４０特異的であるアルカリホスファターゼ複合抗体６Ｂ１０によりＡβを測定した。
本発明の化合物について得たＩＣ５０値を表１に示す。
【０１０８】
【表１】
表１
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【０１０９】
本発明の化合物は、経口的、経皮的、くも膜下腔内、吸入又は非経口的に投与することができ、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル、ロゼンジ、散剤、溶液、懸濁液、乳剤、シロップ、座剤、経皮システム等の、本質的に不活性な医薬担体及び有効投与量の有効成分とからなる組成物の形態で、慣用の製剤の形態で有効成分として存在することができる。本発明の化合物の有効な投与量は、経口投与について、１〜５０００、好ましくは１０〜１０００、最も好ましくは１０〜１００ｍｇ／投与であり、静脈内又は筋肉内投与について、０．００１〜１００、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／投与である。吸入について、本発明により、０．０１〜１．０、好ましくは０．１〜０．５％の有効成分を含有する溶液が適当である。吸入投与について、散剤を使用するのが好ましい。本発明の化合物を注入用溶液として、好ましくは生理食塩水又は栄養食塩水として使用するのが好ましい。
【０１１０】
本発明の化合物は、それ自体で又は本発明の他の有効成分と一緒にして使用することができる。他の医薬的に有効な成分と一緒でもよい。適当な製剤としては、例えば、錠剤、カプセル、座剤、溶液、エリクシル、乳剤又は分散性散剤があげられる。適当な錠剤は、例えば、有効成分と、公知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース等の不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸等の崩壊剤、スターチ又はゼラチン等の結合剤、マグネシウムステアレート又はタルク等の滑剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリビニルアセテート等の放出を遅らせる薬剤とを混合することにより製造することができる。錠剤はまた数層を含むことができる。
【０１１１】
被覆錠剤は、錠剤と同様にして製造したコアを、錠剤を被覆するのに通常使用する物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖を用いて被覆することにより製造することができる。遅延放出を達成するため又は不適合性を避けるため、コアも数層から構成することができる。同様に、錠剤被覆も数層から構成して、遅延放出を達成することができる。錠剤について上に記載した賦形剤を使用してもよい。
【０１１２】
本発明の有効成分又はその組み合わせを含有するシロップ又はエリクシルはさらに、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖等の甘味剤、及び香味増強剤、例えば、バニリン又はオレンジ抽出物等の香味剤を含有することができる。前記シロップ又はエリクシルはまた、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の懸濁アジュバント又はシックナー、例えば脂肪アルコールとエチレンオキサイドとの縮合物等の湿潤剤、又はｐ−ヒドロキシベンゾエート等の防腐剤も含有することができる。
【０１１３】
注射用溶液は、通常の方法で、ｐ−ヒドロキシベンゾエート等の防腐剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等の安定化剤を添加し、注射用バイアル又はアンプルに移すことにより製造する。
一以上の有効成分又は有効成分の組み合わせを含有するカプセルは、例えば、有効成分と、ラクトース又はソルビトール等の不活性担体とを混合し、ゼラチンカプセルに充填することにより製造することができる。
【０１１４】
適当な座剤は、例えば、座剤用に提供される担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することにより製造することができる。
治療上有効な毎日の投与量は、成人当たり１〜５０００ｍｇ、好ましくは１００〜１０００ｍｇである。
以下の実施例は、本発明を具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲を制限するものではない。
【０１１５】
医薬処方例
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【０１１６】
細かく粉砕した有効成分、ラクトース及びコーンスターチの幾らかを一緒に混合した。該混合物を篩にかけ、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し、湿潤造粒し、乾燥した。該顆粒、残りのコーンスターチ及びマグネシウムステアレートを篩にかけて一緒に混合した。該混合物を圧縮して適当な形状及び大きさの錠剤を製造した。
【０１１７】
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【０１１８】
細かく粉砕した有効成分、コーンスターチの幾らか、ラクトース、微結晶セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、該混合物を篩にかけて残りのコーンスターチ及び水と一緒にし、顆粒にして乾燥及び篩にかけた。ナトリウムカルボキシメチルスターチ及びマグネシウムステアレートを加えて混合し、該混合物を圧縮して適当な大きさの錠剤を製造した。
【０１１９】
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【０１２０】
有効成分、コーンスターチ、ラクトース及びポリビニルピロリドンを充分に混合して水で湿らせた。湿った固まりを１ｍｍメッシュサイズの篩で濾して約４５℃で乾燥させ、次いで顆粒を同じ篩にかけた。マグネシウムステアレートを混合した後、直径６ｍｍの凸状錠剤コアを製錠機で圧縮した。このようにして製造した錠剤コアを、本質的に糖及びタルクからなる被覆物質により、公知の方法で被覆した。得られた被覆錠剤をワックスで磨いた。
【０１２１】
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有効成分及びコーンスターチを混合し、水で湿らせた。湿った固まりを篩にかけ、乾燥した。乾燥した顆粒を篩にかけ、マグネシウムステアレートと一緒に混合した。得られた混合物を、サイズ１の硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【０１２２】
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有効成分をそれ自身のｐＨで（ｐＨ ５．５〜６．５に調整してもよい）水に溶解し、塩化ナトリウムを添加して等張にした。得られた溶液を濾過してパイロジェンを除去し、無菌条件下で濾液をアンプルに移し、次いで滅菌し、融合して密閉した。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇ及び５０ｍｇの有効成分を含有した。
【０１２３】
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硬い脂肪を溶解した。４０℃において粉砕した有効成分を脂肪中に均質に分散させた。該混合物を３８℃まで冷却し、わずかに凍らせた座剤型に充填した。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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