(57)【要約】種々のチエノピリミジン系類似化合物は、Ｓｒｃ族のチロシンキナーゼを選択的に阻害できる。これらの化合物は、種々の疾患（過剰増殖疾患、血液疾患、骨粗鬆症、神経疾患、自己免疫疾患、アレルギー／免疫疾患またはウイルス感染を含めて）の治療で有用である。本発明は、一般に、医薬品化学および生化学の分野に関する。本発明は、Ｓｒｃ族のチロシンキナーゼに関連した疾患の治療に有用な新規化合物、これらの化合物の合成方法およびこれらの化合物を使用する治療方法に関する。これらの新規化合物はＳｒｃ族のチロシンキナーゼを阻害できるチエノピリミジン系の化合物である。
2004517898.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または水和物：
【化１】
2004517898.tif 000071
ここで、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり；そして
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体に結合したヒドラゾン架橋であるが、但し、Ｒ３が、フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、４−ＯＨ−フェニル、４−ＮＯ２−フェニル、２−フラニル、２−ＯＨ−フェニルまたは４−ＯＨ−３−ＯＣＨ３−フェニルに結合したヒドラゾン架橋であるとき、もし、Ｒ１がＨであるなら、Ｒ２は、フェニルではあり得ない、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり；
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり；そして
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体に結合したヒドラゾン架橋の機能的等価物であり、ここで、該機能的等価物が、
【化２】
2004517898.tif 000072
であり、
ここで、Ｒ９が、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、そして
Ｒ１０が、Ｈ、アルキルまたはアリールである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または水和物。
【請求項３】
さらに、次式を有するように定義され、
【化３】
2004517898.tif 000073
ここで、Ｒ４が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり；
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり；
Ｒ６が、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７が、Ｈまたはアルキルであり；そして
Ｒ８が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であるが、但し、Ｒ８が、フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、４−ＯＨ−フェニル、４−ＮＯ２−フェニル、２−フラニル、２−ＯＨ−フェニルまたは４−ＯＨ−３−ＯＣＨ３−フェニルであるとき、もし、Ｒ４がＨであるなら、Ｒ５が、フェニルではあり得ない、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または水和物。
【請求項４】
Ｒ５が、フェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、フェニルであり、Ｒ６が、Ｈであり、Ｒ７が、Ｈであり、そしてＲ８が、３−ピリジルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８が、３−ピリジルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｈであり、そしてＲ８が、３−ピリジルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が、４−Ｆ−フェニル、４−ＣＦ３−フェニル、２，４−ジＯＣＨ３−フェニル、２，５−ジＯＣＨ３−フェニル、４−ＯＣＨ３−フェニル、４−Ｎ（ＣＨ３）２−フェニル、４−ピリジニル、３，４−ジ（ＯＣＨ３）−フェニル、３，５−ジ（ＯＣＨ３）−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−ＮＨＣＯＣＨ３−フェニル、２−Ｃｌ−５−ＮＯ２−フェニル、２−Ｃｌ−６−ＮＯ２−フェニル、３，４−ジ（ＯＨ）−フェニル、シクロヘキシル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、ｐ−ＣＯＯＨ−フェニル、２−チエニル、２−ピロリル、３−ＯＨ−フェニル、３−チエニル、２−イミダゾリル、４−ＯＢｕ−フェニル、３−フラニル、２−チアゾリル、４（５）−イミダゾリル、２，３−ジＯＣＨ３−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、４−ＯＥｔ−フェニル、４−ＯＨ−３−ＮＯ２−フェニル、３−ＯＥｔ−４−ＯＨ−フェニル、３−ＯＨ−４−ＯＣＨ３−フェニル、３−Ｆ−フェニル、３−Ｃｌ−４−ＯＨ−フェニル、４−Ｂｒ−フェニル、３−Ｂｒ−フェニル、５−ＣＨ３−４−イミダゾリル、１−ＣＨ３−２−イミダゾリル、３−ＣＨ３−２−チエニル、５−ＣＨ３−２−チエニル、４−ＣＮ−フェニル、３−ＣＮ−フェニル、４−Ｃｌ−３−ＮＯ２−フェニル、４−ＯＰｒ−フェニル、３−ＯＰｒ−フェニル、３−ＯＣＨ３−フェニル、３−ＯＥｔ−フェニル、３−ＯＢｕ−フェニル、３−ＮＯ２−フェニル、５−インドリル、メチル、３−Ｃｌ−４−Ｆ−フェニル、４−ＳＣＨ３−フェニル、エチル、プロピル、ブチル、（２−ＣＨ３）−プロピル、シクロプロピル、３−テトラヒドロフラニル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−プロペニル、ベンジル、または（２−フェニル）エチル、フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、４−ＯＨ−フェニル、４−ＮＯ２−フェニル、２−フラニル、２−ＯＨ−フェニル、４−ＯＨ−３−ＯＣＨ３−フェニルであるが、但し、Ｒ８が、フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、４−ＯＨ−フェニル、４−ＮＯ２−フェニル、２−フラニル、２−ＯＨ−フェニルまたは４−ＯＨ−３−ＯＣＨ３−フェニルであるとき、もし、Ｒ４がＨであるなら、Ｒ５が、フェニルではあり得ない、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、さらに、ベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−クロロベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３，４−ジヒドロキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−フランカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−エトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−フルオロベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−フルオロベンズアルデヒド（６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；５−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−シアノベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−シアノベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−メトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−エトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；シクロプロパンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−カルボキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−エチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−プロピルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−メタンスルホニルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（３−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（３−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチル−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチル−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−ヨード−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−ヨード−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−ヨード−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−ヨード−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチル−６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチル−６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（２−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（２−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（２−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（２−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−フランカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チアゾールカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−クロロベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−エトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−フルオロベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ブロモベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−フルオロベンズアルデヒド（６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−フルオロベンズアルデヒド（６，７−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；１−（３−ピリジニル）エタノン（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；５−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−シアノベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−シアノベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−プロポキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−プロポキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−メトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−エトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；１Ｈ−インドール−５−カルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；エタナール（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；プロパナール（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；ブタナール（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；ペンタナール（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；シクロプロパンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；テトラヒドロ−３−フランカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−シクロヘキセン−１−カルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；Ｅ−２−ブテナール（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；ベンゼンアセトアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−カルボキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−エチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−プロピルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−メタンスルホニルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−メタンスルホニルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（３−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（３−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチル−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチル−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−ヨード−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−ヨード−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−ヨード−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−ヨード−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチル−６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチル−６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（２−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（２−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（２−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（２−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチル−６−（トランス−２−フェニルビニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−（トランス−２−フェニルビニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチル−６−（トランス−２−フェニルビニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−（トランス−２−フェニルビニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−カルボキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（４−カルボキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（４−カルボキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−カルボキシ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−カルボキシ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−カルボキシ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−カルボキシ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（１−ベンジル−１−フェニル）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（１−ベンジル−１−フェニル）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（１−ベンジル−１−フェニル）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；１−ヒドロキシ−１−メチル−１，１−ジ−［３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン］メタン；１−ヒドロキシ−１−メチル−１，１−ジ−［４−カルボキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン］メタン；１−ヒドロキシ−１−メチル−１，１−ジ−［２−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン］メタン；１−ヒドロキシ−１−メチル−１，１−ジ−［３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン］メタン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−ヒドロキシメチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−ヒドロキシメチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−ヒドロキシメチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３，４，５−トリメトキシフェニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３，４，５−トリメトキシフェニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３，４，５−トリメトキシフェニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３，４，５−トリメトキシフェニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−ピリジル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−ピリジル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−ピリジル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−ピリジル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［２−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［２−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［２−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；または３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［２−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾンとして規定される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
次式の化合物：
【化４】
2004517898.tif 000074
あるいはその薬学的に受容可能な塩または水和物であって、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり；そして
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体に結合したヒドラゾン架橋である、
化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または水和物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または水和物であって、ここで：
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり、
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり、そして
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体に結合したヒドラゾン架橋の機能的等価物であり、ここで、該機能的等価物が、
【化５】
2004517898.tif 000075
であり、
ここで、Ｒ９が、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、そして
Ｒ１０が、Ｈ、アルキルまたはアリールである、
化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または水和物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または水和物であって、ここでさらに、次式：
【化６】
2004517898.tif 000076
を有するように定義され、ここで：
Ｒ４が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり、
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり、
Ｒ６が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ７が、Ｈまたはアルキルであり、そして
Ｒ８が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体である、
化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または水和物。
【請求項１３】
次式の化合物：
【化７】
2004517898.tif 000077
あるいはその薬学的に受容可能な塩または水和物であって、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり；そして
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体に結合したヒドラゾン架橋である、
化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または水和物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または水和物であって、ここで：
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり、
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体に結合したヒドラゾン架橋の機能的等価物であり、ここで、該機能的等価物が、
【化８】
2004517898.tif 000078
であり、
ここで、Ｒ９が、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、そして
Ｒ１０が、Ｈ、アルキルまたはアリールである、
化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または水和物。
【請求項１５】
請求項１３に記載の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または水和物であって、ここでさらに、次式：
【化９】
2004517898.tif 000079
を有するように定義され、ここで：
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり、
Ｒ６が、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ７が、Ｈまたはアルキルであり、そして
Ｒ８が、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体である、
化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または水和物。
【請求項１６】
過剰増殖疾患、血液疾患、骨粗鬆症、神経疾患、自己免疫疾患、アレルギー／免疫疾患またはウイルス感染を治療する薬学的組成物であって、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の請求項１、１０または１３に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１、１０または１３に記載の化合物を合成する方法であって、還流状態でエタノール中でヒドラジンをアルデヒドと共に加熱する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
請求項１、１０または１３に記載の化合物を被験体に投与することにより、Ｓｒｃファミリータンパク質チロシンキナーゼのメンバーを阻害する方法。
【請求項１９】
前記化合物を前記タンパク質チロシンキナーゼに結合する工程を包含する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
細胞の形態、移動、接着、細胞周期の進行、分泌、分化、増殖、足場非依存的増殖、血管内皮増殖因子発現、ｔａｕによる微小管結合、ウイルス感染または骨吸収を変えるために、細胞が、前記化合物と接触させられる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記タンパク質チロシンキナーゼが、Ｓｒｃである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記タンパク質チロシンキナーゼが、Ｆｙｎである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記タンパク質チロシンキナーゼが、Ｙｅｓである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記タンパク質チロシンキナーゼが、Ｌｙｎである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記タンパク質チロシンキナーゼが、Ｌｃｋである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記タンパク質チロシンキナーゼが、Ｂｌｋである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記タンパク質チロシンキナーゼが、Ｈｃｋである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
前記タンパク質チロシンキナーゼが、Ｆｇｒである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
疾患を治療する方法としてさらに規定される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
被験体におけるＳｒｃファミリーチロシンキナーゼ関連疾患を治療する方法であって、該被験体に、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の請求項１、１０または１３に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
前記化合物が、２μＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、さらに、化合物７、１４、１６、１７、１８、１９、２３、２７、２９、３０、３１、３２、３３、４２、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５５、７５、９８、１００、１２０、１２１、１２２、１３７、１３８、１７８、１８０、１９９、２２１、２２３、２４４、２４５、２４７、２５２、２５７、２６４、２７８、２８０、２９０、２９１、３０５、３０９、３１７、３１８、３２０、３２１、３５９、３６０、３６１、３６２、３７２、３７３、３７５、３７９、３８０、３８１、３８２、３８９、３９０、３９１、３９４、３９５、３９７、４０５、４０６、４０８、４２２、４２３、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４７、４４８、４５３、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９または４９０として規定される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、１μＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患が、過剰増殖疾患である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記過剰増殖疾患が、癌である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記疾患が、ウイルス感染または細菌感染である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
前記ウイルス感染が、ヒト免疫不全ウイルスである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患が、血液疾患である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患が、骨粗鬆症である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４１】
前記疾患が、神経疾患である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４２】
前記神経疾患が、アルツハイマー病である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記神経疾患が、癲癇である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患が、自己免疫疾患である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４５】
前記自己免疫疾患が、紅斑性狼瘡である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記疾患が、アレルギー／免疫疾患である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４７】
前記アレルギー／免疫疾患が、アナフィラキシーである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４９】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項３０に記載の方法。
【請求項５０】
前記投与が、非経口的である、請求項３０に記載の方法。
【請求項５１】
前記非経口投与が、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、動脈内、硬膜下腔内または経皮である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記投与が、消化器でなされる、請求項３０に記載の方法。
【請求項５３】
前記消化器投与が、経口、直腸、舌下または口腔である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記投与が、局所である、請求項３０に記載の方法。
【請求項５５】
前記投与が、吸入による、請求項３０に記載の方法。
【請求項５６】
前記投与が、第二治療方法と組み合わされる、請求項３０に記載の方法。
【請求項５７】
ウイルスに感染した生物に、請求項１、１０または１３に記載の化合物を投与することにより、該生物中での該ウイルスの複製を防止する方法。
【請求項５８】
前記ウイルスが、ヘルペスウイルス、パポバウイルス、ヘパドナウイルスまたはレトロウイルスである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、ＦｇｒおよびＢｌｋからなる群から選択されるタンパク質チロシンキナーゼを、請求項１、１０または１３に記載の化合物で阻害することにより、血液疾患を治療する方法。
【請求項６０】
Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ関連疾患を治療する方法であって、冒された細胞を、請求項１、１０または１３に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項６１】
前記疾患が、癌である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記冒された細胞が、脳、肺、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節、小腸、血球、膵臓、結腸、胃、乳房、子宮内膜、前立腺、精巣、卵巣、皮膚、頭頚部、食道、骨髄および血液組織からなる群から選択される組織に由来している、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記疾患が、ウイルス感染である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記疾患が、血液疾患である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
前記疾患が、骨粗鬆症である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記疾患が、神経疾患である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
前記疾患が、自己免疫疾患である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
前記疾患が、アレルギー／免疫疾患である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６９】
前記疾患が、細菌感染である、請求項６０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
米国政府は、ＣＡ５３６１７によって、本発明の一定の権利を有し得る。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、医薬品化学および生化学の分野に関する。本発明は、Ｓｒｃ族のチロシンキナーゼに関連した疾患の治療に有用な新規化合物、これらの化合物の合成方法およびこれらの化合物を使用する治療方法に関する。これらの新規化合物はＳｒｃ族のチロシンキナーゼを阻害できるチエノピリミジン系の化合物である。
【０００３】
（関連出願）
Ｓｒｃ族のチロシンキナーゼの強力な低分子阻害剤であって、疾患の有効な治療に役立つ適切な薬物動態、親和性または特異性を有するものは僅かであることが現在問題となっている（Ｚｈｕら、１９９９；Ｓｕｎら、２０００；Ｍｉｓｓｂａｃｈら、２０００）。以前に同定された多くの低分子阻害剤は、個々のタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ類）に対して特異性が低いか、および／またはこのキナーゼを阻害するのに高濃度の化合物を要することを示す。
【０００４】
このチエノピリミジン系のＳｒｃ族阻害剤は、Ｓｒｃ族の全部または一部のメンバーの酵素活性を遮断することにより、作用する。Ｓｒｃとは、細胞膜に関連したタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）であり、信号伝達経路および成長調節経路に関与している。それは、ＡＴＰのガンマリン酸塩を基質タンパク質上のチロシン残基の側鎖に移すことにより、細胞信号を伝達する。今日まで、Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ族の９種のメンバーが発見されている。これらのメンバーは、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｆｇｒ、Ｂｌｋ、Ｌｃｋ、ＬｙｎおよびＨｃｋである。Ｆｇｒ、Ｂｌｋ、Ｌｃｋ、ＬｙｎおよびＨｃｋは、主に、造血細胞で発現され、活性である（Ｗｉｅｎｅｒら、１９９９）。Ｓｒｃ基質のリン酸化における変更は、細胞信号での重要な事象である。正常な細胞の殆どは、非常に低いレベルおよび活性のＳｒｃを含有し（Ｂａｒｎｅｋｏｗ、１９８９；Ｐｕｎｔら、１９８９）、その酵素は、細胞の生存度を確立または維持するのに必要ではない（Ｓｏｒｉａｎｏら、１９９１）。
【０００５】
多くのヒトの癌において、Ｓｒｃ活性が非常に高くなっている：乳癌（Ｏｔｔｅｎｈｏｆｆ−Ｋａｌｆｆら、１９９２；Ｐａｒｔａｎｅｎ，１９９４）、胃癌（Ｔａｋｅｓｈｉｍａら、１９９１）、大腸癌（Ｒｏｓｅｎら、１９８６；Ｂｏｌｅｎら、１９８５；Ｂｏｌｅｎら、１９８７；Ｃａｒｔｗｒｉｇｈｔら、１９８９；Ｃａｒｔｗｒｉｇｈｔら、１９９０；Ｔａｌａｍｏｎｔｉら、１９９２；Ｔａｌａｍｏｎｔｉら、１９９３；Ｔｅｒｍｕｈｌｅｎら、１９９３）、ヘアリーセル白血病およびＢ−細胞リンパ腫の亜群（Ｌｙｎｃｈら、１９９３）、低級ヒト膀胱癌腫（Ｆａｎｎｉｎｇら、１９９２）、神経芽細胞腫（Ｂｏｌｅｎら、１９８５；Ｏ’Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙら、１９８７；Ｂｊｅｌｆｍａｎら、１９９０）、卵巣癌（Ｗｉｅｎｅｒら、１９９９）および非小細胞肺癌腫（Ｂｕｄｄｅら、１９９４）。大腸癌の場合、Ｓｒｃは、Ｒａｓまたはｐ５３よりも頻繁に活性化され（ＪｅｓｓｕｐおよびＧａｌｌｉｃｋ、１９９３）、結腸細胞の悪性形質転換（Ｃａｒｔｗｒｉｇｈｔら、１９９０）および腫瘍進行（Ｔａｌａｍｏｎｔｉら、１９９１、１９９２；Ｔｅｒｍｕｈｌｅｎら、１９９３）に対応する２つの異なる活性化を受ける。Ｓｒｃに対するアンチセンスは、ヒト単芽球様白血病細胞（Ｗａｋｉら、１９９４）、Ｋ５６２ヒト白血病細胞（Ｋｉｔａｎａｋａら、１９９４）およびＨＴ−２９ヒト大腸癌細胞（Ｓｔａｌｅｙら、１９９５）の成長を阻止する。Ｓｒｃ活性は、ヒト卵巣癌細胞系（ＳＫＯｖ−３）において、アンチセンス技術により低下した。ＳＫＯｃ−３で低下したＳｒｃ活性は、細胞形態の変化、足場独立性（ａｎｃｈｏｒａｇｅ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）成長の低下、腫瘍成長の減少およびインビトロでの血管内皮成長因子ｍＲＮＡ発現の低下と関連していた（Ｗｉｅｎｅｒら、１９９９）。それに加えて、大腸腫瘍（Ｇａｒｃｉａら、１９９１；Ｎｏｖｏｔｎｙ−Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｇａｌｌｉｃｋ、１９９２）および神経芽腫細胞系（Ｐｒｅｉｓら、１９８８）の成長阻止は、Ｓｒｃのチロシンキナーゼ活性の減少と相関している。大腸腺癌細胞系であるＨＴ２９では、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）のｍＲＮＡ発現は、Ｓｒｃアンチセンス発現ベクターの発現により引き起こされるＳｒｃキナーゼ活性の低下と比例して、低下した。ヌードマウスでは、Ｓｒｃアンチセンス形質移入体に由来の皮下腫瘍におれる腫瘍血管分布の減少があった（Ｅｌｌｉｓら、１９９８）。
【０００６】
Ｓｒｃ活性の変化は、細胞周期の変化と関連しており、（Ｃｈａｃｋａｌａｐａｒａｍｐｉｌ  ＆  Ｓｈａｌｌｏｗａｙ、１９８８）、また、Ｓｒｃ活性の調節の変更は、新生物形成と関連していた（Ｂｏｌｅｎら、１９８５；Ｂｏｌｅｎら、１９８７；Ｚｈｅｎｇら、１９９２；Ｓａｂｅら、１９９２）。Ｓｒｃを阻害するなら、それが関与している信号伝達経路の妨害効果が生じ、それにより、癌細胞の成長速度が低下する。Ｓｒｃ族の阻害に向けた薬剤は、全身毒性が限られているか全身毒性がないが、そのＳｒｃ族の１種またはそれ以上のメンバーの活性が高い腫瘍に対して特異性が高いという利点を有し得る。
【０００７】
Ｓｒｃ阻害剤は、抗癌剤としての可能性に加えて、骨粗鬆症、すなわち、骨吸収が高まって骨の弱体化を引き起こす状態を治療する可能性がある。Ｓｒｃ遺伝子を欠いたマウスは、骨粗鬆症を発症すること（Ｓｏｒｉａｎｏら、１９９１）、また、Ｓｒｃは、骨吸収に関与していること（Ｈａｌｌら、１９９４）が示された。ハービマイシンＡ（Ｓｒｃ阻害剤）は、インビボにおいて、破骨性の骨吸収を阻止する（ＲｏｄａｎおよびＭａｒｔｉｎ、２０００）。
【０００８】
過度のチロシンキナーゼ活性は、癌および自己免疫疾患に関連している。チロシンキナーゼ阻害剤は、現在、血液腫瘍、固形腫瘍、炎症疾患および自己免疫疾患の治療での使用が研究されている（ＳｉｎｈａおよびＣｏｒｅｙ、１９９９）。適切な組織においてＦｙｎのレベルを変える治療は、アルコール依存症および自己免疫疾患の有効な治療であると提案されている（Ｒｅｓｈ、１９９８）。ＬｃｋおよびＦｙｎは、それらがＣＤ４およびＣＤ３にそれぞれ関連していることによって、Ｔ細胞活性において、重要な役割を果たす。自己免疫疾患は、ＬｃｋおよびＦｙｎを介したＴ細胞活性化の阻害により、治療できた（ＳｉｎｈａおよびＣｏｒｅｙ、１９９９）。アレルギー／免疫疾患では、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、ＦｇｒおよびＢｌｋの阻害剤の開発は、アレルギー疾患、自己免疫および移植拒絶の治療に有用であると提案されている（ＢｏｌｅｎおよびＢｒｕｇｇｅ、１９９７）。Ｓｒｃ族のメンバーの一部は、アレルギー応答の治療または予防のための標的である；Ｌｙｎは、マスト細胞媒介アレルギー応答に不可欠である（ＨｉｂｂｓおよびＤｕｎｎ、１９９７）。Ｌｙｎは、Ｂ細胞レセプターおよびＩｇＥレセプターの信号伝達でおいて、重要な役割を果たす。Ｌｙｎの阻害により、アナフィラキシーまたはアレルギーの治療の可能性が提供される。Ｌｙｎ欠乏マウスは、アナフィラキシーにかかることができない（ＳｉｎｈａおよびＣｏｒｅｙ、１９９９）。Ｓｒｃ族のチロシンキナーゼは、血球機能において、重要な役割を果たす。Ｓｒｃ族のチロシンキナーゼのメンバーの多くは、血球でだけ見られるか、主に血球で見られる。これらのメンバーには、Ｆｇｒ、Ｂｌｋ、Ｌｃｋ、ＬｙｎおよびＨｃｋがある。血液疾患に罹った患者では、Ｓｒｃ族のチロシンキナーゼが欠けていることが観察された。Ｓｒｃキナーゼの阻害剤は、白血病細胞の成長を阻止することが示されている（Ｃｏｒｅｙら、１９９９）。
【０００９】
Ｆｙｎ（Ｓｒｃ族のチロシンキナーゼ）のレベルは、アルツハイマー病では、上方制御されている。微小管関連タンパク質であるｔａｕのＦｙｎによるリン酸化は、ｔａｕが微小管に結合する性能に影響を与える。アルツハイマー病の神経原線維変化では、異常なリン酸化ｔａｕが発見されている。また、老人斑にあるＡβペプチドは、チロシンキナーゼを活性化すると考えられている（Ｌｅｅら、１９９８）。Ｓｒｃは、ＮＭＤＡレセプターを調節することが証明されている（ＹｕおよびＳａｌｔｅｒ、１９９９）。従って、神経のＳｒｃ族メンバーは、ＣＮＳ障害（これには、パーキンソン病および慢性の痛みが挙げられるが、これらに限定されない）を治療するための第一の標的であり得る（Ｗｉｊｅｔｕｎｇｅら、２０００）。神経のＳｒｃキナーゼ活性は、癲癇様発射を誘発する無Ｍｇ２＋媒体中にてカリウムチャンネル遮断薬で処理した海馬スライスで、高くなる。癲癇様発射の頻度は、Ｓｒｃ族のチロシンキナーゼの阻害剤を加えることにより、減少する。従って、Ｓｒｃ族は、ＮＭＤＡレセプター機能に関連した癲癇および他の障害を治療する重要な目標を提供し得る（Ｓａｎｎａら、２０００）。
【００１０】
ヘルペスウイルス、パポバウイルスおよびレトロウイルスは、非レセプタチロシンキナーゼと相互作用してそれらを信号伝達中間体として使用することが示されている。ＨＩＶ−１  Ｎｅｆタンパク質は、Ｓｒｃ族のチロシンキナーゼのメンバーと相互作用する。Ｎｅｆは、ＣＤ４膜発現の下方制御、Ｔ細胞活性化経路の修正を媒介し、かつ、ウイルスの感染性を高める（Ｃｏｌｌｅｔｔｅら、１９９７）。Ｂ型肝炎ウイルスのＨＢｘタンパク質は、ヘパドナウイルスによる感染に必須であり、Ｓｒｃ族のチロシンキナーゼを活性化することにより、Ｒａｓを活性化する。Ｒａｓの活性化は、ＨＢｘタンパク質が転写を刺激し静止細胞での成長停止を解除する性能に必要である（ＫｌｅｉｎおよびＳｃｈｎｅｉｄｅｒ、１９９７）。Ｓｒｃ族のチロシンキナーゼの活性は、ウイルスタンパク質（例えば、マウスおよびハムスターのポリオーマウイルスミドル−Ｔ抗原、Ｅｐｓｔｅｉｎ−ＢａｒｒウイルスＬＭＰ２ＡおよびヘルペスウイルスサイミリＴｉｐ）と会合することにより、変えられる（ＤｕｎａｎｔおよびＢａｌｌｍｅｒ−Ｈｏｆｅｒ、１９９７）。
【００１１】
Ｓｒｃ族のチロシンキナーゼはまた、細菌感染に関係している。例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは、ヒトに日和見感染を引き起こす細菌である。その侵襲および細胞毒性の両方には、Ｓｒｃ族が関与している（Ｅｖａｎｓら、１９９８）。同様に、淋病は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ細菌により引き起こされるが、その侵襲には、Ｓｒｃ  ＰＴＫ族の活性が必要である（Ｈａｕｃｋら、１９９８）。
【００１２】
Ｓｒｃの阻害剤を標的化する可能性がある部位には、ＳＨ２およびＳＨ３ドメイン（Ｗａｋｓｍａｎら、１９９２；Ｌｕｔｔｒｅｌｌら、１９９４）、ホスホリル移動部位（ＳＨ１ドメイン）またはその酵素上の他の未知の部位がある。ＳＨ２およびＳＨ３ドメインに結合する化合物なら、そのタンパク質−タンパク質相互作用およびこれらのドメインにより媒介される他の信号伝達タンパク質の補充を遮断する。本発明の阻害剤は、このホスホリル移動部位（ＳＨ１ドメイン）（すなわち、活性部位）に標的化される。活性部位指向阻害剤は、そのＡＴＰ結合部位、タンパク質基質結合部位またはそれらの両方に標的化され得る（二基質類似物）。
【００１３】
天然産物から単離されたＰＴＫ類の数種の「低分子」阻害剤（例えば、ラベンダスチン（ｌａｖｅｎｄｕｓｔｉｎ）Ａ、ピセアタンノール（ｐｉｃｅａｔａｎｎｏｌ）、エルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）、ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、ハービマイシン（ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎ）Ａなど）が同定されている（ＣｈａｎｇおよびＧｅａｈｌｅｎ、１９９２；Ｂｕｒｋｅ、１９９２により概説されている）。エルブスタチンおよびピセアタンノールのポリヒドロキシル化フェニル基およびスチリル基と、ラベンダスチンＡのサリチル基は、ファルマコフォアとして同定されており、数グループは、これらの特徴を有する分子の構造活性研究を実行した（Ｂｕｒｋｅ、１９９３、１９９４；Ｃｈｅｎら、１９９４；Ｃｕｓｈｍａｎら、１９９１ａ，ｂ，ｃ；Ｄｏｗら、１９９４；Ｆｒｙら、１９９４；Ｍａｇｕｉｒｅら、１９９４；Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、１９９４）。これらの低分子阻害剤は、ＡＴＰ結合と競合して個々のＰＴＫ類に対する低い特異性を示す傾向がある。典型的には、これらの阻害剤は、種々のＰＴＫ類に対して、低いμＭ範囲で、ＩＣ５０またはＫｉ値を有し、その例外は、Ｆｒｙら（１９９４）のＰＤ  １５３０３５（４−（３−ブロモフェニルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン）（これは、ＥＧＦＲキナーゼ活性に対して、５ｐＭのＫｉを有する）およびＣＡＱ（４−（３−クロロフェニルアミノ）−キナゾリン）（これは、１６ｎＭと３２ｎＭの間のＫｉ値を有する）である（Ｗａｒｄら、１９９４）。
【００１４】
本発明の前には、Ｓｒｃ族の強力な低分子阻害剤であって、疾患の有効な治療に役立つ適切な薬物動態、親和性または特異性を有するものは僅かであった（Ｚｈｕら、１９９９；Ｓｕｎら、２０００；Ｍｉｓｓｂａｃｈら、２０００）。従って、本発明の発明者は、医薬品として作用するのに適切な、多数のＳｒｃ族のチエノピリミジン系阻害剤を同定した。
【００１５】
（発明の要旨）
従って、本発明の目的は、Ｓｒｃ族のチロシンキナーゼの強力な低分子阻害剤を提供することにある。
【００１６】
本発明の１実施態様は、式（Ａ）：
【００１７】
【化１０】
2004517898.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または水和物であり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体である；Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体である；そしてＲ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体に結合したヒドラゾン架橋であるが、但し、Ｒ３が、フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、４−ＯＨ−フェニル、４−ＮＯ２−フェニル、２−フラニル、２−ＯＨ−フェニルまたは４−ＯＨ−３−ＯＣＨ３−フェニルに結合したヒドラゾン架橋であるとき、もし、Ｒ１がＨであるなら、Ｒ２は、フェニルではあり得ない。
【００１８】
本発明のさらに特定の実施態様では、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり、そしてＲ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体に結合したヒドラゾン架橋の機能的等価物であり、ここで、該機能的等価物は、
【００１９】
【化１１】
2004517898.tif 000004
であり、
ここで、Ｒ９は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、そして
Ｒ１０は、Ｈ、アルキルまたはアリールである。
【００２０】
本発明のさらに特定の実施態様では、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり、Ｒ６は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ７は、Ｈまたはアルキルであり、そしてＲ８は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であるが、但し、Ｒ８が、フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、４−ＯＨ−フェニル、４−ＮＯ２−フェニル、２−フラニル、２−ＯＨ−フェニルまたは４−ＯＨ−３−ＯＣＨ３−フェニルであるとき、もし、Ｒ４がＨであるなら、Ｒ５は、フェニルではあり得ない。さらに他の実施態様では、Ｒ５は、フェニルであり得る。さらに他の実施態様では、Ｒ４は、Ｈであり得、Ｒ５は、フェニルであり得、Ｒ６は、Ｈであり得、Ｒ７は、Ｈであり得、そしてＲ８は、３−ピリジルであり得る。さらに他の実施態様では、Ｒ８は、３−ピリジルであり得る。さらに他の実施態様では、Ｒ５は、Ｈであり得、そしてＲ８は、３−ピリジルであり得る。
【００２１】
本発明による化合物の特定の非限定的な例には、以下が挙げられる：ベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−クロロベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジルカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−フランカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−エトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−フルオロベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−フルオロベンズアルデヒド（６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル（ｙ））ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；５−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−シアノベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−シアノベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−メトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−エトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；シクロプロパンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−カルボキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−エチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−プロピルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−メタンスルホニルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（３−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（３−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチル−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチル−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−ヨード−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−ヨード−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−ヨード−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−ヨード−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチル−６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチル−６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（２−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（２−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（２−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（２−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−フランカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チアゾールカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−クロロベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−エトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−フルオロベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ブロモベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−フルオロベンズアルデヒド（６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−フルオロベンズアルデヒド（６，７−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；１−（３−ピリジニル）エタノン（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；５−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−シアノベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−シアノベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−プロポキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−プロポキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−メトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−エトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；１Ｈ−インドール−５−カルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；エタナール（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；プロパナール（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；ブタナール（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；ペンタナール（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；シクロプロパンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；テトラヒドロ−３−フランカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−シクロヘキサン−１−カルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；Ｅ−２−ブテナール（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；ベンゼンアセトアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−カルボキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−エチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−プロピルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−メタンスルホニルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−メタンスルホニルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（３−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（３−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチル−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチル−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−ヨード−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−ヨード−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−ヨード−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−ヨード−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチル−６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチル−６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（２−クロロフェニル）７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（４−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（２−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（２−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（２−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（２−メトキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチル−６−（トランス−２−フェニルビニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−（トランス−２−フェニルビニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチル−６−（トランス−２−フェニルビニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチル−６−（トランス−２−フェニルビニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（４−カルボキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（４−カルボキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（４−カルボキシフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−フェニル）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−カルボキシ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−カルボキシ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−カルボキシ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−カルボキシ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（１−ベンジル−１−フェニル）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（１−ベンジル−１−フェニル）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（１−ベンジル−１−フェニル）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；１−ヒドロキシ−１−メチル−１，１−ジ−［３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン］メタン；１−ヒドロキシ−１−メチル−１，１−ジ−［４−カルボキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン］メタン；１−ヒドロキシ−１−メチル−１，１−ジ−［２−チオフェンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン］メタン；１−ヒドロキシ−１−メチル−１，１−ジ−［３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン］メタン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−ヒドロキシメチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−ヒドロキシメチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−ヒドロキシメチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３，４，５−トリメトキシフェニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３，４，５−トリメトキシフェニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３，４，５−トリメトキシフェニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３，４，５−トリメトキシフェニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−ピリジル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−ピリジル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−ピリジル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［３−ピリジル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［２−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；４−カルボキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［２−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［２−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン；または３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（６−（１−ヒドロキシ−１−［２−チエニル］）メチル−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン。
【００２２】
本発明の他の実施態様は、前記式の化合物であり、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり、Ｒ６は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ７は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ８は、４−Ｆ−フェニル、４−ＣＦ３−フェニル、２，４−ジＯＣＨ３−フェニル、２，５−ジＯＣＨ３−フェニル、４−ＯＣＨ３−フェニル、４−Ｎ（ＣＨ３）２−フェニル、４−ピリジニル、３，４−ジ（ＯＣＨ３）−フェニル、３，５−ジ（ＯＣＨ３）−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−ＮＨＣＯＣＨ３−フェニル、２−Ｃｌ−５−ＮＯ２−フェニル、２−Ｃｌ−６−ＮＯ２−フェニル、３，４−ジ（ＯＨ）−フェニル、シクロヘキシル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、ｐ−ＣＯＯＨ−フェニル、２−チエニル、２−ピロリル、３−ＯＨ−フェニル、３−チエニル、２−イミダゾリル、４−ＯＢｕ−フェニル、３−フラニル、２−チアゾリル、４（５）−イミダゾリル、２，３−ジＯＣＨ３−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、４−ＯＥｔ−フェニル、４−ＯＨ−３−ＮＯ２−フェニル、３−ＯＥｔ−４−ＯＨ−フェニル、３−ＯＨ−４−ＯＣＨ３−フェニル、３−Ｆ−フェニル、３−Ｃｌ−４−ＯＨ−フェニル、４−Ｂｒ−フェニル、３−Ｂｒ−フェニル、５−ＣＨ３−４−イミダゾリル、１−ＣＨ３−２−イミダゾリル、３−ＣＨ３−２−チエニル、５−ＣＨ３−２−チエニル、４−ＣＮ−フェニル、３−ＣＮ−フェニル、４−Ｃｌ−３−ＮＯ２−フェニル、４−ＯＰｒ−フェニル、３−ＯＰｒ−フェニル、３−ＯＣＨ３−フェニル、３−ＯＥｔ−フェニル、３−ＯＢｕ−フェニル、３−ＮＯ２−フェニル、５−インドリル、メチル、３−Ｃｌ−４−Ｆ−フェニル、４−ＳＣＨ３−フェニル、エチル、プロピル、ブチル、（２−ＣＨ３）−プロピル、シクロプロピル、３−テトラヒドロフラニル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−プロペニル、ベンジル、または（２−フェニル）エチル、フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、４−ＯＨ−フェニル、４−ＮＯ２−フェニル、２−フラニル、２−ＯＨ−フェニル、４−ＯＨ−３−ＯＣＨ３−フェニルであるが、但し、Ｒ８が、フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、４−ＯＨ−フェニル、４−ＮＯ２−フェニル、２−フラニル、２−ＯＨ−フェニルまたは４−ＯＨ−３−ＯＣＨ３−フェニルであるとき、もし、Ｒ４がＨであるなら、Ｒ５が、フェニルではあり得ない。
【００２３】
本発明のさらに他の実施態様は、次式（Ｂ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または水和物に関する：
【００２４】
【化１２】
2004517898.tif 000005
ここで、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体である；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体である；そして
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体に結合したヒドラゾン架橋である。
【００２５】
さらなる実施態様は、式（Ｂ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または水和物に関し、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり、そして
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体に結合したヒドラゾン架橋の機能的等価物であり、ここで、該機能的等価物は、
【００２６】
【化１３】
2004517898.tif 000006
であり、
ここで、Ｒ９は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、そして
Ｒ１０は、Ｈ、アルキルまたはアリールである。
【００２７】
さらに特定の実施態様では、本発明は、次式（Ｂ）をさらに有するように定義される化合物またはその薬学的に受容可能な塩または水和物に関し、
【００２８】
【化１４】
2004517898.tif 000007
ここで、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり、
Ｒ６は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルであり、そして
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体である。
本発明はまた、式（Ｃ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または水和物に関する：
【００２９】
【化１５】
2004517898.tif 000008
ここで、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体である；そして
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体に結合したヒドラゾン架橋である。
【００３０】
さらに特定の実施態様では、式（Ｃ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または水和物は、以下のものである：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体に結合したヒドラゾン架橋の機能的等価物であり、ここで、該機能的等価物は、
【００３１】
【化１６】
2004517898.tif 000009
であり、
ここで、Ｒ９は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、そしてＲ１０は、Ｈ、アルキルまたはアリールである。
【００３２】
クレームＺの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または水和物は、さらに、次式を有するように定義される：
【００３３】
【化１７】
2004517898.tif 000010
ここで、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香
環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体であり、
Ｒ６は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルであり、そして
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、芳香環、非芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、水素結合供与体または水素結合受容体である。
【００３４】
さらなる実施態様は、疾患（これには、過剰増殖疾患、血液疾患、骨粗鬆症、神経疾患、自己免疫疾患、アレルギー／免疫疾患またはウイルス感染が挙げられるが、これらに限定されない）を治療する製薬組成物であって、該製薬組成物は、薬学的に受容可能な担体および治療有効量の上記化合物を含有する。
【００３５】
本発明の他の実施態様は、本発明の化合物を合成する方法であって、該方法は、還流状態でエタノール中でヒドラジンをアルデヒドと共に加熱する工程を包含する。
【００３６】
本発明の他の実施態様は、上記のような化合物を被験体に投与することにより、Ｓｒｃ族のタンパク質チロシンキナーゼのメンバーを阻害する方法である。
本発明の他の実施態様は、被験体におけるＳｒｃ族のチロシンキナーゼ関連疾患を治療する方法であって、該方法は、該被験体に、薬学的に受容可能な担体および治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。このような疾患を治療するのに好ましい化合物は、２μＭ未満のＩＣ５０を有し、例えば、以下の番号を有する、本明細書中で開示された化合物である：７、１４、１６、１７、１８、１９、２３、２７、２９、３０、３１、３２、３３、４２、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５５、７５、９８、１００、１２０、１２１、１２２、１３７、１３８、１７８、１８０、１９９、２２１、２２３、２４４、２４５、２４７、２５２、２５７、２６４、２７８、２８０、２９０、２９１、３０５、３０９、３１７、３１８、３２０、３２１、３５９、３６０、３６１、３６２、３７２、３７３、３７５、３７９、３８０、３８１、３８２、３８９、３９０、３９１、３９４、３９５、３９７、４０５、４０６、４０８、４２２、４２３、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４７、４４８、４５３、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９および４９０。ある種の好ましい化合物は、１μＭ未満のＩＣ５０を有するのに対して、ある種の好ましい化合物は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００３７】
さらに他の実施形態では、前記疾患は、過剰増殖疾患（例えば、癌）であり得る。さらに他の実施形態では、前記疾患は、ウイルス感染（例えば、ヒト免疫不全ウイルス）であり得る。さらに他の実施形態では、前記疾患は、血液疾患であり得る。さらに他の実施形態では、前記疾患が骨粗鬆症であり得る。さらに他の実施形態では、前記疾患は、神経疾患（例えば、アルツハイマー病または癲癇）であり得る。さらに他の実施形態では、前記疾患は、自己免疫疾患（例えば、紅斑性狼瘡）であり得る。さらに他の実施形態では、前記疾患は、アレルギー／免疫疾患（例えば、アナフィラキシー）であり得る。さらに他の実施形態では、前記被験体は、哺乳動物であり得る。さらに他の実施形態では、前記哺乳動物は、ヒトであり得る。さらに他の実施形態では、前記投与は、非経口的であり得る。さらに他の実施形態では、前記非経口投与は、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、動脈内、くも膜下腔内または経皮であり得る。さらに他の実施形態では、前記投与は、消化器でなされ得る。さらに他の実施形態では、前記消化器投与は、経口、直腸、舌下または口腔であり得る。さらに他の実施形態では、前記投与は、局所であり得る。さらに他の実施形態では、前記投与は、吸入により得る。さらに他の実施形態では、前記投与は、第二処置方法と組み合わされ得る。
【００３８】
本発明の他の実施形態は、ウイルスに感染した生物に本発明の化合物を投与することにより、該生物中での該ウイルスの複製を防止する方法である。
【００３９】
さらに他の実施形態では、前記ウイルスは、ヘルペスウイルス、パポバウイルス、ヘパドナウイルスまたはレトロウイルスであり得る。
【００４０】
本発明の他の実施形態は、本発明の化合物での細菌感染の処置に関する。ある好ましい実施形態では、前記細菌感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染またはＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ感染であり得る。
【００４１】
本発明のさらに他の実施形態は、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、ＦｇｒおよびＢｌｋからなる群から選択されるタンパク質チロシンキナーゼを本発明の化合物で阻害することにより、血液疾患を処置する方法である。
【００４２】
本発明の他の実施形態は、Ｓｒｃファミリーのチロシンキナーゼ関連疾患を処置する方法であって、冒された細胞への本発明の化合物の取り込みを可能にする条件下にて、該冒された細胞を該化合物と接触させる工程を包含する。さらに他の実施形態では、前記疾患は、癌であり得る。さらに他の実施形態では、前記冒された細胞は、脳、肺、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節、小腸、血液細胞、膵臓、大腸、胃、乳房、子宮内膜、前立腺、精巣、卵巣、皮膚、頭および首、食道、骨髄および血液組織からなる群から選択される組織に由来し得る。さらに他の実施形態では、前記疾患は、ウイルス感染であり得る。さらに他の実施形態では、前記疾患は、血液疾患であり得る。さらに他の実施形態では、前記疾患は、骨粗鬆症であり得る。さらに他の実施形態では、前記疾患は、神経疾患であり得る。さらに他の実施形態では、前記疾患は、自己免疫疾患であり得る。さらに他の実施形態では、前記疾患は、アレルギー／免疫疾患であり得る。
【００４３】
本発明の化合物を上述の疾患を処置する他の療法と組み合わせることもまた、可能である。例えば、本発明の化合物を伝統的な化学療法化合物、抗ウイルス化合物または抗菌化合物と組み合わせることは、可能である。さらに、チエノピリミジン系のＳｒｃ阻害剤とも併用され得る療法が現在開発中であり、これには、以下のような他のタンパク質キナーゼが挙げられる：レセプターＰＴＫ類、ＡｂｌおよびＣｄｋ−２。現在臨床試験中のＥＧＦレセプタベースの阻害剤の具体的な例としては、ＺＤ１８３９（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｎｅｃａ）、ＯＳＩ−７７４（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＣＩ−１０３３（ＩｍＣｌｏｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ａｂｌキナーゼ阻害剤の一例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）がある。当業者は、２種の非毒性シグナル伝達阻害剤をカップリングすることが、ある場合には、単一の阻害剤よりも効果的であり、標準処置よりも毒性が低いことを理解する。
【００４４】
本願の明細書中で使用する「ａ」または「ａｎ」とは、１またはそれ以上を意味し得る。本願の請求の範囲で使用する「ａ」または「ａｎ」との語句は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」との語句と併用するとき、１つまたは１つより多いことを意味し得る。本願で使用する「他の（ａｎｏｔｈｅｒ）」とは、少なくとも第二またはそれ以上のものを意味し得る。
【００４５】
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなる。しかしながら、この詳細な説明および実施例は、本発明の好ましい実施形態を示しているものの、本発明の精神および範囲に入る種々の変更および改変がこの詳細な説明から当業者に明らかとなるので、例示の目的にのみ提示されていることが理解できるはずである。
【００４６】
（発明の詳細な説明）
ＳｒｃファミリーのＰＴＫは、ＡＴＰのガンマリン酸基が細胞内でタンパク質基質に移るのを触媒する。これらのチエノピリミジン系阻害剤は、このリン酸基の移動を遮断することにより作用し、それにより、このＳｒｃファミリーの触媒作用を阻害する。これらの化合物は、可逆的阻害剤であり、これは、ＡＴＰに対して「競合」型の阻害を示す。このＳｃｒファミリーの触媒活性を遮断することにより、これは、腫瘍細胞の増殖を調節するシグナル伝達経路を効果的に停止する。本発明のチエノピリミジン系阻害剤は、試験した２種の他のキナーゼであるＣｓｋおよびＦＧＦｒよりもＳｒｃに対して特異性を示す。
【００４７】
（定義）
血液疾患−「血液疾患」は、本明細書中では、血液細胞が異常に発生する疾患を意味する。
【００４８】
神経疾患−「神経疾患」は、本明細書中では、神経系内の異常により引き起こされる疾患を意味する。
【００４９】
増殖疾患−「増殖疾患」は、本明細書中では、細胞の増殖による異常な成長または伸長が原因で起こる疾患を意味する（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９０）。
【００５０】
自己免疫疾患−「自己免疫疾患」との用語は、本明細書中では、Ｔリンパ球またはＢリンパ球（これらは、自己抗体の放出に伴って「自己」構成要素を認識できる）の存在および活性化により引き起こされる疾患または細胞媒介免疫により細胞に引き起こされる損傷を意味する（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９０）。
【００５１】
アレルギー／免疫疾患−「アレルギー／免疫疾患」は、本明細書中では、免疫系の１つまたはそれ以上の局面により引き起こされる疾患を意味する。それに含まれる種類の疾患の例には、以下がある：免疫不全（これは、免疫系（Ｂ細胞、Ｔ細胞、食細胞および補体）の成分が欠乏していることが原因で感染に対する感受性が高まることにより特徴付けられる）；過敏症（これは、抗原（外生または内生）と体液性抗体または感作リンパ球との間の免疫学的に特異的な相互作用により生じる）；および移植に対する反応（異系移植片は、ドナーの細胞の膜上に存在している抗原に対するレシピエントの細胞媒介免疫反応または体液性免疫反応のいずれかによって、拒絶される）（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，１９９９）。
【００５２】
ウイルス感染−「ウイルス感染」は、本明細書中では、微生物が体組織に侵入することにより引き起こされる疾患を意味し、これには、微生物の細胞が増殖する必要がある（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９０）。
【００５３】
細菌感染−「細菌感染」は、本明細書中では、身体または組織に原核細胞が侵入することにより引き起こされる疾患を意味する。
【００５４】
Ｓｃｒファミリーのタンパク質チロシンキナーゼ−「Ｓｒｃファミリーのタンパク質チロシンキナーゼ」は、本明細書中では、一群の細胞内非レセプタチロシンキナーゼであって、類似の構造上の特徴および調節（例えば、脂質結合用のＮ末端配列、独特のドメイン、ＳＨ３、ＳＨ２およびキナーゼドメインに続いて、Ｃ末端ネガティブ調節尾部）を共有するものを意味する（Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，１９９８）。このＳｃｒファミリーまたはその個々のメンバーのいずれかの言及には、これらのタンパク質の全ての選択的にスプライスした形状が含まれる。例としては、選択的にスプライスした神経Ｓｒｃおよび選択的にスプライスした形態のＦｙｎおよびＬｙｎが挙げられる。選択的にスプライスした形態のＳｒｃは、Ｎｘと呼ばれ、ここで、ｘは、選択的スプライシングが起こるＳＨ３ドメイン内のＮ−ループのサイズを示している。従って、Ｓｒｃはまた、Ｎ６とも呼ばれる。代替的にスプライスした形態のＳｒｃの例としては、Ｎ１２およびＮ２３が挙げられる。
【００５５】
Ｓｒｃファミリーのチロシンキナーゼ関連疾患−「Ｓｒｃファミリーのチロシンキナーゼ関連疾患」は、本明細書中では、障害がＳｃｒファミリーのチロシンキナーゼの活性が変わることが原因で起こるかまたはＳｃｒファミリーメンバーのシグナル伝達経路を遮断するのが有利である疾患を意味する。
【００５６】
結合−「結合」は、本明細書中では、２つの化学化合物の非共有結合性または共有結合の相互作用を意味する。
【００５７】
阻害−「阻害」は、本明細書中では、ある物質が酵素触媒反応の速度を低下させる能力を意味する（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ，１９７６）。ある物質は、他の物質よりも低い濃度で、同量の速度低下を引き起こすことができるなら、他の物質よりも良好な阻害剤である。
【００５８】
機能的等価物−「機能的等価物」は、本明細書中では、ヒドラゾン架橋以外の化学構造であって、ヒドラゾン架橋の代わりに挿入したとき、Ｓｒｃチロシンキナーゼの阻害を生じることができるものを意味する。本発明は、チエノピリミジン構造にＲ３で結合した架橋のいずれかの末端で配向したヒドラゾン架橋の機能的等価物を包含する。
【００５９】
ハロゲン−「ハロゲン」は、本明細書中では、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００６０】
アルキル−「アルキル」は、本明細書中では、水素原子１個を除去することによりアルカン分子から誘導した炭素原子および水素原子の基を意味する。「アルキル」は、直鎖部分、環状部分または分枝部分を有する飽和一価炭化水素ラジカルを含み得る。該「アルキル」基は、任意の炭素−炭素二重結合または三重結合を含み得、この場合、該アルキル基は、少なくとも２個の炭素原子を含有する。環状部分については、該アルキル基では、少なくとも３個の炭素原子が必要であることが分かる。アルキル基は、任意数の炭素原子を含有し得るが、しかしながら、本発明の目的上、約２０個またはそれ以下の炭素原子が好ましい。例えば、本発明では、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個の炭素のアルキル基が使用され得る。もちろん、それより長い鎖長のアルキル基は、本発明で使用され得る。当業者なら、常套的の実験によって、本明細書中の技術に従って、種々のアルキル鎖長を含む分子を合成し試験できる。
【００６１】
アリール−「アリール」は、本明細書中では、水素原子１個を除去することにより芳香族炭化水素から誘導した有機ラジカルを意味する。アリール基は、任意数の炭素原子を含有し得るが、しかしながら、本発明の目的上、約２０個またはそれ以下の炭素原子が好ましい。例えば、本発明では、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個の炭素のアリール基が使用され得る。もちろん、それより多くの炭素原子のアリール基は、本発明で使用され得る。当業者なら、常套的の実験によって、本明細書中の技術に従って、種々の大きさのアリール基を含む分子を合成し試験できる。
【００６２】
ヒドラゾン−「ヒドラゾン」は、本明細書中では、ＲＣ＝ＮＮＨＲ’基を含有する化合物のクラスのいずれかを意味する。チエノピリミジン構造は、ＲまたはＲ’のいずれかで表わされ得る。従って、その架橋のいずれかの末端は、チエノピリミジン構造にＲ３で結合され得る。
【００６３】
アルコキシ−本明細書中で使用する場合、「アルコキシ」は、Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、「アルキル」は、上で定義したとおりである。
【００６４】
水素結合−本明細書中で使用する場合、「水素結合」は、主として静電的な結合であり、これは、電気陰性が高い元素（例えば、酸素、窒素またはフッ素）に共有結合した水素原子と第二の電気陰性原子（例えば、酸素、窒素またはフッ素）との間の相互作用により形成される。その結合パートナーは、「水素結合供与体原子」（これは、水素が共有結合した原子である）および「水素結合受容体原子」と呼ばれる。
【００６５】
塩架橋−本明細書中で使用する場合、「塩架橋」は、カチオンとアニオンとの間または原子のカチオン性基とアニオン性基との間のいずれかの引力（これは、クーロンの法則により記述される）を意味する；これらのカチオン性基およびアニオン性基は、同じ分子上にあっても異なる分子上にあってもよい。
【００６６】
複素環式−本明細書中で使用する場合、「複素環式」は、その環内の１個以上の原子が炭素以外の元素である環式化合物を意味する。炭素ではない原子は、任意の可能な置換基であり得る。複素環化合物は、芳香族であってもなくてもよい。
【００６７】
（化合物の配向）
本発明の特定の化合物は、異なる鏡像異性形態で存在し得る。本発明は、所望の活性を有する本発明の化合物の全ての光学異性体および立体異性体の使用に関する。当業者は、所定の異性体が所望の活性を有していない場合、その異性体は、処置に使用すべきではないことを知っている。
【００６８】
（薬学的組成物）
（薬学的に受容可能なキャリア）
本発明の組成物は、有効量の本発明のチエノピリジン系化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、これは、薬学的に受容可能なキャリア中に溶解および／または分散されている。
【００６９】
「薬学的および／または薬理学的に受容可能な」との語句は、動物に投与した場合、有害な反応、アレルギー反応および／または他の許容できない反応を生じない分子物質および／または組成物を意味する。
【００７０】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に受容可能なキャリア」としては、任意のおよび／または全ての溶媒、分散媒体、被覆、抗菌剤および／または真菌剤、等張剤および／または吸収遅延剤などが挙げられる。薬学的に活性な物質に対してこのような媒体および試薬を使用することは、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体および／または薬剤がこの活性成分と非相溶性である範囲を除いて、この治療組成物中でそれを使用することは、考慮されている。この組成物には、補助的な活性成分もまた、取り込むことができる。ヒトに投与するためには、調製物は、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ標準で要求されるような無菌性、発熱性、一般的な安全性および純度の標準を満たすべきである。
【００７１】
その生物学的物質は、適切な場合、望ましくない低分子量分子を除去するために大規模に透析すべきであるか、および／または所望のビヒクルに即時使用できる処方物に凍結乾燥すべきである。これらの活性化合物は、一般に、非経口投与用に処方され、例えば、静脈経路、筋肉内経路、皮下経路、病巣内経路および／または腹腔内経路を介する注射用に処方され得る。活性成分および／または活性要素として治療的有効量の本発明のチエノピリミジン系化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する水性組成物の調製は、本発明の開示に照らして、当業者に公知となる。典型的には、このような組成物は、液状の溶液および／または懸濁液のいずれかとして、注射可能に調製できる；注射前に液体を加えて溶液および／または懸濁液を調製するのに使用するのが適切な固体形態もまた調製され得；そして／またはこの調製物はまた、乳化できる。
【００７２】
注射可能用途に適切な薬学的形態には、無菌水溶液および／または水性分散液；ゴマ油、落花生油および／または水性プロピレングリコールを含有する処方物；および／または無菌注射可能溶液および／または分散体の即席調製用の無菌粉末が挙げられる。全ての場合において、その形態は、無菌でなければならず、および／または簡単に注射可能である程度まで、流動性でなければならない。それは、製造および／または保存条件下にて安定でなければならず、おして／または微生物（例えば、細菌および／または真菌）の汚染作用に対して保護されなければならない。
【００７３】
遊離塩基および／または薬理学的に受容可能な塩としての活性化合物の溶液は、界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）と適切に混合された水中で調製できる。分散液もまた、グリセロール、液状ポリエチレングリコールおよび／またはそれらの混合物および／またはオイル中にて、調製できる。通常の保存条件および／または使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止する防腐剤を含有する。
【００７４】
本発明のチエノピリミジン系化合物は、中性形態および／または塩形態で、組成物に処方できる。薬学的に受容可能な塩には、その酸付加塩、ならびに／あるいは無機酸（例えば、塩酸および／またはリン酸）および／または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸など）と形成される塩が挙げられる。
【００７５】
このキャリアはまた、溶媒および／または分散媒体であり得、これは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび／または液状ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、および／または植物油を含有する。その適切な流動性は、例えば、被覆（例えば、レシチン）を使用することにより、分散液の場合、必要な粒径を維持することにより、および／または界面活性剤を使用することにより、維持できる。微生物の作用の阻止は、種々の抗菌剤および／または抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）により達成できる。多くの場合、等張剤（例えば、糖および／または塩化ナトリウム）を含有させるのが好ましい。これらの注射可能組成物の長期的な吸収は、その組成物中で遅延吸収試薬（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよび／またはゼラチン）を使用することにより、成し遂げることができる。
【００７６】
無菌注射可能溶液は、必要に応じて、上で列挙した種々の他の成分と共に、これらの活性成分を適切な溶媒中に必要量で組み込むことにより、続いて、濾過滅菌により、調製される。一般に、分散液は、種々の滅菌した活性成分を無菌ビヒクル（これは、その基本的な分散媒体と上で列挙したものに由来の必要な他の成分とを含有する）に組み込むことにより、調製される。無菌注射可能溶液の調製用の無菌粉末の場合は、好ましい調製方法には、真空乾燥法および凍結乾燥法があり、これらにより、その予め無菌濾過した溶液から、その活性成分の粉末＋任意の所望追加成分が得られる。直接注射用のさらに非常に濃縮した溶液の調製もまた、考慮され、この場合、非常に急速な浸透を生じるために、溶媒としてのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の使用が想定され、高濃度の活性剤が小さな腫瘍領域に送達される。
【００７７】
処方すると、溶液は、その投薬処方物に適合した様式で、治療上有効な量で、投与される。これらの処方物は、種々の投薬形態（例えば、上記の種類の注射可能溶液）で容易に投与されるが、薬剤放出カプセルなどもまた、使用できる。
【００７８】
水溶液で非経口投与するためには、例えば、この溶液は、必要な場合、適切に緩衝化すべきであり、そして／または液状希釈液は、まず、十分な生理食塩水またはグルコースで、等張性にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与および腹腔内投与に、特に適切である。これに関して、使用できる無菌水性媒体は、本発明の開示に照らして、当業者に公知である。例えば、１投薬量は、１ｍｌの等張性ＮａＣｌ溶液に溶解でき、そして／または１０００ｍｌの皮下注入液に添加され、そして／または予定注入部位に注射されるかのいずれかである。（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１５版、１０３５〜１０３８ページおよび１５７０〜１５８０ページを参照）。治療する被験体の状態に依存して、投薬量のある程度の変化が必然的に起こり得る。投与を担う人は、いずれにしても、個々の被験体に適切な用量を決定する。
【００７９】
本発明のチエノピリミジン系化合物は、１用量あたり、約０．０００１〜１．０ミリグラム、および／または約０．００１〜０．１ミリグラム、および／または約０．１〜１．０ミリグラム、および／または約１０ミリグラムを含有するように、治療混合物に処方され得る。複数用量もまた、投与できる。
【００８０】
種々の腫瘍型に対して、種々の投与経路が考慮される。実用的にいずれの腫瘍に対しても、全身送達が考慮される。これは、微細な腫瘍または転移性腫瘍を攻撃するのに、特に重要であると判明している。別個の腫瘍の塊が確認され得る場合、種々の直接的手法、局所的手法および局地的手法がとられ得る。例えば、腫瘍には、このチエノピリミジン系化合物が直接注射され得る。腫瘍床は、切除前、切除中または切除後に、治療され得る。切除に続いて、手術後に所定位置に残したカテーテルにより、このチエノピリミジン系化合物を送達できる。腫瘍血管系を利用して、それを支持している静脈または動脈に注射することにより、このチエノピリミジン系化合物を腫瘍に導入し得る。さらに遠位の血管供給経路もまた、利用され得る。
【００８１】
非経口投与（例えば、静脈内注射または筋肉内注射）用に処方した化合物に加えて、他の薬学的に受容可能な形態には、例えば、経口投与用の錠剤および／または他の固形物；リポソーム処方物；時間放出カプセル；ならびに／あるいは現在使用されている任意の他の形態（クリームを含めて）が挙げられる。
【００８２】
また、本発明では、点鼻液および／またはスプレー式点鼻薬、エアロゾルおよび／または吸入薬を使用し得る。鼻内液は、通常、小滴またはスプレーで鼻窩に投与するように設計された水溶液である。点鼻液は、多くの点で鼻分泌物と類似しているように調製され、その結果、正常な繊毛作用が維持される。それゆえ、これらの水性点鼻液は、通常、等張性であり、そして／または５．５〜６．５のｐＨを維持するように、僅かに緩衝化される。それに加えて、この処方物には、点眼薬で使用されるものと類似した抗菌防腐剤、および／または適切な薬剤安定剤（もし必要なら）が含有され得る。種々の市販の点鼻薬は、公知であり、そして／または例えば、抗生物質および／または抗ヒスタミン剤が挙げられ、そして／または喘息の予防に使用される。
【００８３】
他の投与様式に適切なさらなる処方物には、膣坐薬および／またはペッサリーが挙げられる。直腸ペッサリーおよび／または座薬もまた、使用され得る。座薬は、直腸、膣および／または尿道に挿入するための種々の重量および／または形態の固形投薬形態であり、これらには、通常、薬剤が混入されている。挿入後、座薬は、軟化し、融け、そして／または腔液に溶解する。一般に、座薬用の従来の結合剤および／またはキャリアには、例えば、ポリアルキレングリコールおよび／またはトリグリセリドが挙げられ得る；このような座薬は、この活性成分を０．５％〜１０％、好ましくは、１％〜２％の範囲で含有する混合物から、形成され得る。
【００８４】
経口処方物には、例えば、製薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどのような通常使用される賦形剤が挙げられる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル剤、持続放出処方物および／または粉剤の形態をとる。ある種の規定される実施形態では、経口薬学的組成物は、不活性希釈剤および／または吸収可能な食用キャリアを含有し、そして／または硬質および／または軟質外殻ゼラチンカプセルに封入され得、そして／または錠剤に圧縮され得、そして／または日常の食物に直接組み込まれ得る。治療用経口投与のために、これらの活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ得、そして／または摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、座薬、シロップ、ウエハーなどの形態で使用され得る。このような組成物および／または調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。これらの組成物および／または調製物の割合は、もちろん、変わり得、そして／または好都合には、その単位の重量の約２％〜約７５％の間、好ましくは、２５〜６０％の間であり得る。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、適切な投薬量が得られるような量である。
【００８５】
これらの錠剤、トローチ、丸薬、カプセル剤などはまた、以下を含有し得る：結合剤（例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチおよび／またはゼラチン）；賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸など）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；および／または甘味剤（例えば、スクロース、ラクトースおよび／またはサッカリン）または香料（例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油および／またはサクランボ香料）。この投薬単位形態は、カプセル剤である場合、上記種類の物質に加えて、液状キャリアを含有し得る。種々の他の物質は、被覆として存在し得、そして／またはそうでなければ、その投薬単位の物理的形態を変更するために、存在し得る。例えば、錠剤、丸薬および／またはカプセル剤は、セラック、糖および／またはそれらの両方で、被覆され得る。エリキシル剤のシロップは、これらの活性化合物、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベンおよび／またはプロピルパラベン、染料ならびに／あるいは香料（例えば、サクランボおよび／またはオレンジ香料）を含有し得る。
【００８６】
（液状処方および／またはナノカプセル）
特定の実施形態では、本発明のチエノピリミジン系化合物またはその薬学的に受容可能な塩を宿主細胞に導入するために、液状処方および／またはナノカプセルを使用することが考慮される。
【００８７】
ナノカプセルは、一般に、安定および／または再生可能な様式で、化合物を取り込むことができる。細胞内への高分子のオーバーロードが原因の副作用を避けるために、このような超微細な粒子（約０．１μｍのサイズにした）は、インビボで分解できる重合体を使用して設計すべきである。このような要件を満たす生体分解性のポリアルキル−シアノアクリレートナノ粒子は、本発明での使用が考慮され、そして／またはこのような粒子は、容易に製造され得る。
【００８８】
本発明の１実施形態では、これらのチエノピリミジン系化合物は、脂質と会合され得る。脂質と会合したチエノピリミジン系化合物は、リポソームの水性内部にカプセル化され得、リポソームの脂質二重層内に点在され得、リポソームおよびオリゴヌクレオチドの両方に会合した連結分子を介してリポソームに結合され得、リポソーム内に捕捉され得、リポソームと錯化され得、脂質を含有する溶液に分散され得、脂質と混合され得、脂質と配合され得、脂質内で懸濁液として含有され得、ミセルと含有または錯化され得、またはそうでなければ、脂質と会合され得る。本発明の脂質または脂質／チエノピリミジン系化合物会合組成物は、溶液中の任意の特定構造には限定されない。例えば、それらは、ミセルとしてまたは「崩壊」構造と共に、二重層構造中に存在し得る。それらはまた、単に、溶液中に点在され得、サイズまたは形状のいずれかが均一ではない凝集体を形成する可能性がある。
【００８９】
脂質とは、天然に生じるか合成脂質であり得る脂肪物質である。例えば、脂質には、細胞質にて天然に生じる脂肪小滴、ならびに長鎖脂肪族炭化水素およびそれらの誘導体（例えば、脂肪酸、アルコール、アミン、アミノアルコールおよびアルデヒド）を含有する当業者に周知の種類の化合物が挙げられる。
【００９０】
リン脂質は、本発明のリポソームを調製するのに使用され得、正味の正電荷、負電荷または中性電荷を備え得る。これらのリポソーム上で負電荷を与えるために、リン酸ジアセチルが使用でき、また、これらのリポソーム上で正電荷を与えるために、ステアリルアミンが使用できる。これらのリポソームは、１種またはそれ以上のリン脂質から製造できる。
【００９１】
中性電荷脂質は、電荷のない脂質、実質的に無電荷の脂質、または同数の正電荷および負電荷を備えた脂質混合物から構成できる。適切なリン脂質には、ホスファチジルコリンおよび他の当業者に周知のものが挙げられる。
【００９２】
本発明に照らして使用するのが適切な脂質は、商業的に得ることができる。例えば、ジミリスチルホスファチジルコリン（「ＤＭＰＣ」）は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から得ることができ、リン酸ジセチル（「ＤＣＰ」）は、Ｋ  ＆  Ｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｐｌａｉｎｖｉｅｗ，ＮＹ）から得られる；コレステロール（「Ｃｈｏｌ」）は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｂｅｈｒｉｎｇから得られる；ジミリスチルホスファチジルグリセロール（「ＤＭＰＧ」）および他の脂質は、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，Ａｌａ．）から得ることができる。脂質のクロロホルムまたはクロロホルム／メタノールストック溶液は、約−２０℃で保存できる。好ましくは、クロロホルムは、メタノールよりも容易に蒸発するので、唯一の溶媒として使用される。
【００９３】
天然源（例えば、卵または大豆）に由来のリン脂質、ホスファチジルコリン、脳のホスファチジン酸、脳または植物のホスファチジルイノシトール、心臓のカルジオリピン、および植物または細菌のホスファチジルエタノールアミンは、得られたリポソームが不安定で漏れやすいので、好ましくは、主要ホスファチド（すなわち、これは、全ホスファチド組成物の５０％以上を構成する）として使用されない。
【００９４】
「リポソーム」とは、密閉脂質二重層または凝集物の生成により形成された種々の単一およびマルチラメラ脂質ビヒクルを包含する総称である。リポソームは、リン脂質二重層膜および内部水性媒体を備えた小胞構造体として特徴付けられ得る。マルチラメラリポソームは、水性媒体で切り離された複数の脂質層を有する。それらは、リン脂質を過剰の水溶液に懸濁するとき、自然に形成される。その脂質成分は、閉じた構造を形成する前に、自己再配列（ｓｅｌｆ−ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）を受け、その脂質二重層間に水および溶解した溶質を取り込む（ＧｈｏｓｈおよびＢａｃｈｈａｗａｔ，１９９１）。しかしながら、本発明はまた、通常の小胞構造とは異なる溶液内構造を有する組成物を包含する。例えば、これらの脂質は、ミセル構造を呈し得るか、または単に、脂質分子の不均一凝集体として存在し得る。
【００９５】
リン脂質は、水に分散したとき、脂質：水のモル比に依存して、リポソーム以外に種々の構造をとることができる。低い比では、このリポソームは、その好ましい構造である。リポソームの物理的特性は、ｐＨ、イオン強度および／または二価カチオンの存在に依存している。リポソームは、イオン性物質および極性物質に対して低い浸透性を示し得るが、高温では、それらの浸透性を著しく変える相転移を受ける。この相転移は、密に詰め込まれ規則正しく並べられた構造（これは、ゲル状態として知られている）から疎に詰め込まれ規則性が少ない構造（これは、流体状態として知られている）への変化を含む。これは、特徴的な相転移温度で起こり、そして／あるいは、イオン、糖および／または薬剤に対する浸透性が高くなる。
【００９６】
リポソームは、以下の４つの異なる機構によって、細胞と相互作用する：細網内皮系の食細胞（例えば、マクロファージおよび／または好中球）によるエンドサイトーシス；非特異的な弱い疎水力および／もしくは静電気力のいずれかによる、および／または細胞表面成分との特異的な相互作用による、細胞表面への吸着；細胞質へのリポソーム内容物の同時放出と共に、リポソームの脂質二重層の原形質膜への挿入による原形質細胞膜との融合；ならびに／あるいはリポソーム内容物の何らかの会合なしでの細胞膜および／または細胞下（ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ）膜へのリポソーム脂質の移動および／またはその逆。１つより多い機構が同時に作動し得るものの、そのリポソーム処方を変えると、どの機構が作動可能であるかが変化し得る。
【００９７】
本発明の特定の実施形態では、この脂質は、センダイウイルス（ＨＶＪ）と会合され得る。これは、細胞膜との融合を促進し、また、リポソームカプセル化ＤＮＡへの細胞侵入を促進することが明らかとなっている（Ｋａｎｅｄａら、１９８９）。他の実施形態では、この脂質は、核非ヒストン染色体タンパク質（ＨＭＧ−１）と錯化または併用され得る（Ｋａｔｏら、１９９１）。さらに他の実施形態では、この脂質は、ＨＶＪおよびＨＭＧ−１の両方と錯化または併用され得る。
【００９８】
本発明に基づいて使用されるリポソームは、異なる方法で製造できる。これらのリポソームのサイズは、その合成方法に依存して、変わる。水溶液に懸濁されたリポソームは、一般に、球形小胞の形状であり、これは、脂質二重層分子の１層またはそれ以上の同心層を有する。各層は、式ＸＹで表わされる分子の平行アレイからなり、ここで、Ｘは、親水性部分であり、そしてＹは、疎水性部分である。水性懸濁液中では、これらの同心層は、その親水性部分が水相と接触したままの傾向にあるように、また、その疎水性領域が自己会合する傾向にあるように、配列される。例えば、水相が、このリポソームの内外でともに存在しているとき、その脂質分子は、配列ＸＹ−ＹＸの二重層を形成し得、これは、ラメラとして知られている。１個より多い脂質分子の親水性部分および疎水性部分が互いに会合するとき、脂質の凝集体が形成され得る。これらの凝集体のサイズおよび形状は、多くの変数（例えば、その溶媒の性質および溶液中での他の化合物の存在）に依存する。
【００９９】
本発明の範囲内のリポソームは、公知の実験室技術に従って、調製できる。好ましい１実施形態では、リポソームは、容器（例えば、ガラス製ナシ形フラスコ）内の溶媒中でリポソーム脂質を混合することにより、調製される。この容器は、リポソームの予想懸濁液の容量より１０倍大きい容量を有するべきである。ロータリーエバポレータを使用して、この溶媒は、負圧下にて、約４０℃で、除去される。この溶媒は、通常、そのリポソームの所望容量に依存して、約５分〜２時間以内に除去される。この組成物は、さらに、真空下にて、乾燥器中で乾燥できる。乾燥した脂質は、一般に、時間が経つにつれて劣化する傾向にあるので、約１週間後、捨てられる。
【０１００】
乾燥した脂質は、全ての脂質膜が再懸濁されるまで振盪することにより、発熱物質を含まない滅菌水中にて、約２５〜５０ｍＭのリン脂質で水和できる。これらの水性リポソームは、次いで、アリコートで分離でき、それぞれ、バイアルに設置でき、凍結乾燥して真空下で密封できる。
【０１０１】
代替例では、リポソームは、以下の他の公知の実験室手順に従って、調製できる；Ｂａｎｇｈａｍらの方法（１９６５）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）；Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓの方法（これは、ＤＲＵＧ  ＣＡＲＲＩＥＲＳ  ＩＮ  ＢＩＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ，Ｇ．Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ著（１９７９）２８７〜３４１ページで記述されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている）；ＤｅａｍｅｒおよびＵｓｔｅｒ（１９８３）の方法（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）；および逆相蒸発法（これは、Ｓｚｏｋａ  ａｎｄ  Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ（１９７８）で記述されている）。上記方法は、水性物質を捕捉するそれらそれぞれの能力およびそれらそれぞれの水性空間対脂質の比において異なる。
【０１０２】
上記のように調製した乾燥脂質または凍結乾燥リポソームは、脱水され、チエノピリミジン系化合物の溶液中で再構成され、そして適切な溶媒（例えば、ＤＰＢＳ）を使って適切な濃度まで希釈され得る。この混合物は、次いで、ボルテックスミキサーで中で激しく振盪される。カプセル化されていないチエノピリミジン系化合物は、２９，０００×ｇで遠心分離することにより除去され、そのリポソームペレットは、洗浄される。洗浄したリポソームは、適切な全リン脂質濃度（例えば、約５０〜２００ｍＭ）で、再懸濁される。カプセル化されたチエノピリミジン系化合物の量は、標準方法に従って、決定できる。そのリポソーム調製物中でカプセル化されたチエノピリミジン系化合物の量を決定した後、そのリポソームは、適切な濃度まで希釈され、そして使用まで４℃で保存される。
【０１０３】
これらのリポソームを含有する製薬組成物は、通常、無菌の薬学的に受容可能な担体または希釈剤（例えば、水または生理食塩水）を含有する。
【０１０４】
（キット）
本発明の治療キットは、本発明のチエノピリミジン系化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有するキットである。このようなキットは、一般に、適切な容器手段中にて、本発明のチエノピリミジン系化合物の薬学的に受容可能な処方を薬学的に受容可能な処方で含有する。このキットは、単一容器手段を有し得るか、および／または各化合物に対して異なる容器手段を有し得る。
【０１０５】
このキットの化合物を１種またはそれ以上の溶液として提供するとき、この溶液は、水溶液であり、無菌水溶液が特に好ましい。本発明のチエノピリミジン系化合物はまた、注射可能組成物として処方され得る。いずれかの場合、その容器手段は、それ自体、注射器、ピペットおよび／または他のこのような同様の装置であり得、そこから、この処方が、身体の感染領域に塗布され、動物に注射されるか、および／またはこのキットの他の成分に適用および／または混合され得る。
【０１０６】
しかしながら、このキットの成分は、乾燥粉末として提供され得る。試薬および／または成分を乾燥粉末として提供するとき、その粉末は、適切な溶媒を添加することにより、再構成できる。この溶媒はまた、他の容器手段中でも提供され得ると想定される。
【０１０７】
この容器手段は、一般に、少なくとも１個のバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、注射器および／または他の容器手段を含み、その中に、本発明の処方のチエノピリミジン系化合物が入れられ、好ましくは、適切に割り当てられる。これらのキットはまた、無菌の薬学的に受容可能な緩衝液および／または他の希釈剤を含有する第二容器手段を含み得る。
【０１０８】
本発明のキットはまた、典型的には、委託販売用にバイアルを密接に閉じ込める手段（例えば、射出成形および／または吹き込み成形したプラスチック容器であって、その中には、所望のバイアルが保持される）を含む。
【０１０９】
容器の数および／または種類とは無関係に、本発明のキットはまた、本発明の最終チエノピリミジン系化合物またはその薬学的に受容可能な塩を動物の体内に注射／投与および／または設置するのを助ける器具を含むか、および／またはそれらと共に包装され得る。このような器具は、注射器、ピペット、鉗子、および／またはこのような医学的に認可されたいずれかの送達手段であり得る。
【０１１０】
（組合せ治療）
本発明のチエノピリミジン系化合物の有効性を高めるために、それらの組成物を、疾患を治療する際に有効な他の薬剤と組み合わせるのが望まれ得る。本発明のチエノピリミジン系化合物はまた、血液疾患、骨粗鬆症、神経疾患、自己免疫疾患、アレルギー／免疫疾患、ウイルス感染および過剰増殖疾患の治療において、他の薬剤および／または手順と組み合わされ得る。
【０１１１】
血液疾患の他の治療には、輸血および骨髄移植が挙げられ得るが、これらに限定されない。骨粗鬆症の他の治療には、カルシウム栄養補助食品、女性に対してエストロゲン補充、およびビスホスホネートまたは成長因子を使った治療が挙げられ得るが、これらに限定されない。神経疾患の他の治療には、手術、調合薬、癲癇について迷走神経刺激、およびコリン作動性神経伝達を高める調合薬（例えば、ドネペジル、酸化防止剤、エストロゲン療法、およびアルツハイマー病に対してＮＳＡＩＤ類）が挙げられ得るが、これらに限定されない。自己免疫疾患の他の治療には、ＮＳＡＩＤ類、抗マラリア薬、コルチコステロイド、および免疫抑制薬が挙げられ得るが、これらに限定されない。アレルギー／免疫疾患の他の治療には、以下が挙げられ得る：免疫不全に対して、抗生物質、抗ウイルス剤、イムノグロブリン、免疫向上剤、および幹細胞移植；過敏症に対して、アレルゲン免疫療法および抗ヒスタミン剤；および移植に対して、調合薬を使用する免疫抑制療法、リンパ球に対する抗血清、モノクローナル抗体および／または放射線。ウイルス感染に対する他の治療には、抗ウイルス化合物（この化合物には、ヌクレオシド、タンパク質プロテアーゼインヒビターおよび逆転写酵素インヒビターが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられ得るが、これに限定されない（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，１９９９）。
【０１１２】
過剰増殖疾患（例えば、癌）の他の治療には、化学療法、放射線療法、遺伝子療法および手術が挙げられ得るが、これらに限定されない。「抗癌」剤は、例えば、癌細胞を殺すことにより、癌細胞でアポトーシスを誘発することにより、癌細胞の成長速度を遅くすることにより、転移の発生率または数を減らすことにより、腫瘍のサイズを小さくすることにより、腫瘍の成長を阻害することにより、腫瘍細胞または癌細胞への血液供給を減らすことにより、癌細胞または腫瘍に対する免疫応答を促進することにより、癌の進行を防止もしくは抑制することにより、または癌を罹った被験体の寿命を延ばすことにより、被験体の癌にマイナスの影響を及ぼすことができる。さらに一般的には、これらの他の組成物は、細胞を殺すかその増殖を阻止するのに有効な組合せ量で、供給される。そのプロセスは、このチエノピリミジン系化合物および他の薬剤を同時に細胞と接触させることを包含し得る。これは、両方の薬剤を含有する単一組成物または薬理学的処方物に細胞を接触させることにより、または２種の異なる組成物または処方物（ここで、一方の組成物は、このチエノピリミジン系化合物を含有し、他方は、第二薬剤を含有する）を同時に細胞を接触させることにより、達成され得る。化学療法剤および放射線療法剤に対する腫瘍細胞の耐性は、臨床腫瘍学の大きな問題を示す。現在の癌研究の１つの目標は、遺伝子療法と組み合わせて化学療法および放射線療法の有効性を向上させる方法を発見することにある。例えば、単純ヘルペス−チミジンキナーゼ（ＨＳ−ＴＫ）遺伝子は、レトロウイルスベクター系によって脳腫瘍に送達したとき、抗ウイルス剤であるガンシクロビルに対する感受性を好首尾に誘発した（Ｃｕｌｖｅｒら、１９９２）。
【０１１３】
このチエノピリミジン系化合物の投与は、数分から数週間の範囲の間隔を開けて、他の薬剤での治療に先行してまたはそれに続いて行われ得る。このチエノピリミジン系化合物および他の薬剤を別々に細胞に適用する実施形態では、このチエノピリミジン系化合物および他の薬剤が、細胞に対して、有利な組合せ効果を発揮するできるように、一般に、各送達時点の間であまり長い時間が経過しないことが確実にされる。このような場合、互いに約１２〜２４時間以内、さらに好ましくは、互いに約６〜１２時間以内に、両方の様相に細胞を接触させ得ることが意図される。しかしながら、ある状況では、治療期間を著しく延長することが望まれ得、この場合、各投与間にて、数日（２、３、４、５、６または７日）から数週間（１、２、３、４、５、６、７または８週間）が経過する。
【０１１４】
種々の組合せが使用され得、本発明のチエノピリミジン系化合物の投与は、「Ａ」であり、そして、第二の因子（例えば、遺伝子療法または放射線療法）は、「Ｂ」である。
【０１１５】
【化１８】
2004517898.tif 000011
本発明の化合物の患者への投与は、毒性を考慮して、調合薬投与の一般的なプロトコルに従う。その治療周期は、必要なら、繰り返されると予想される。また、記述の発明と組み合わせて、種々の標準療法だけでなく、外科的介入も適用され得ることが意図される。癌のための多数の標準療法は、例として、以下に列挙する。
【０１１６】
（化学療法）
癌の療法には、また、化学薬剤および放射線の両方をベースにした治療との種々の組合せ療法が挙げられ得る。組合せ化学療法には、例えば、チエノピリミジン系化合物、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトセシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲンレセプタ結合剤、タキソール、ゲムシタビン、ナベルビン（ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、トランスプラチナム（ｔｒａｎｓｐｌａｔｉｎｕｍ）、５−フルロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびメトトレキセート、または上述のもののいずれかの類似物または誘導改変体が挙げられ得る。
【０１１７】
さらに、現在、チエノピリミジン系Ｓｒｃインヒビターと併用して使用もされ得る新しい種類の化学療法が開発中であり、これらは、以下のような他のタンパク質キナーゼのインヒビターを含有する：レセプタＰＴＫ類、ＡｂｌおよびＣｄｋ−２。現在臨床試験中のＥＧＦ−レセプタ系インヒビターの特定の例には、ＺＤ１８３９（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｎｅｃａ）、ＯＳＩ−７７４（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＣＩ−１０３３（ＩｍＣｌｏｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ａｂｌキナーゼインヒビターの一例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）がある。当業者は、２種の非毒性シグナル伝達インヒビターの組み合わせが、ある場合には、１種のインヒビターよりも有効であり、そして、標準的な治療よりも毒性が低いことを理解する。
【０１１８】
（放射線療法）
ＤＮＡ損傷を引き起こし広範に使用されている他の因子には、γ線、Ｘ線として一般に知られているもの、および／または腫瘍細胞への放射性同位体の直接送達が挙げられる。他の形状のＤＮＡ損傷因子（例えば、マイクロ波、加速陽子および紫外線照射）もまた、考慮される。これらの因子の全ては、ＤＮＡ、ＤＮＡ前駆体、ＤＮＡの複製および修復、ならびに染色体の構築および維持に対して、広範囲の損傷を引き起こす可能性が高い。Ｘ線の線量範囲は、長期間（３〜４週間）にわたる５０〜２００レントゲンの１日線量から、２０００〜６０００レントゲンの１回線量までの範囲である。放射性同位体の線量範囲は、広く変わり、その同位体の半減期、放射する放射線の強度および種類、および新生物細胞による取り込みに依存している。
【０１１９】
「接触した」および「暴露した」との用語は、細胞に適用するとき、本明細書中では、治療構築物および化学療法剤または放射線療法剤が標的細胞に送達されるか標的細胞と直接並置されるプロセスを記述するのに使用される。細胞を殺すか静止状態にするために、両方の薬剤は、細胞を殺すかそれが分裂するのを防止するのに有効な組合せ量で細胞に、送達される。
【０１２０】
（免疫療法）
免疫療法は、一般に、癌細胞を標的にして破壊するために免疫エフェクター細胞および分子を使用することに頼っている。この免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面上のある種のマーカーに特異的な抗体であり得る。この抗体は、治療のエフェクターとして単独で働き得るか、または実際に細胞死滅を引き起こすように、他の細胞を補強し得る。この抗体はまた、薬剤または毒素（例えば、化学療法剤、放射性核種、リシンＡ鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など）と組み合わされ、単に、標的剤として働き得る。あるいは、このエフェクターは、直接または間接のいずれかで腫瘍細胞標的と相互作用する表面分子を運ぶリンパ球であり得る。種々のエフェクター細胞には、細胞傷害性Ｔ細胞およびＮＫ細胞が挙げられる。
【０１２１】
それゆえ、免疫療法は、チエノピリミジン系化合物療法と併用して、組合せ療法の一部として使用できる。組合せ療法の一般的な手法を、以下で述べる。一般に、腫瘍細胞は、標的化の影響を受けやすい（すなわち、他の細胞の大部分には存在していない）いくつかのマーカーを有しなければならない。多くの腫瘍マーカーが存在し、そしてそれらのいずれかが、本発明に関連して標的化するのに適当であり得る。一般的な腫瘍マーカーには、癌胎児抗原、前立腺特異的抗原、尿腫瘍関連抗原、胎児抗原、チロシナーゼ（ｐ９７）、ｇｐ６８、ＴＡＧ−７２、ＨＭＦＧ、Ｓｉａｌｙｌ  Ｌｅｗｉｓ  Ａｎｔｉｇｅｎ、ＭｕｃＡ、ＭｕｃＢ、ＰＬＡＰ、エストロゲンレセプター、ラミニンレセプター、ｅｒｂ  Ｂおよびｐ１５５が挙げられる。
【０１２２】
（遺伝子）
さらに他の実施形態では、二次療法には、遺伝子療法があり、この療法では、本発明のチエノピリミジン系化合物を投与する前、後または同時に、治療用ポリヌクレオチドが投与される。以下の遺伝子産物の１種をコード化するベクターの送達は、標的組織に対して組合わされた抗過剰増殖効果を有する。以下の節では、これらのチエノピリミジン系化合物の投与と併せて遺伝子療法で使用できる遺伝子を記述する。
【０１２３】
（アンチセンス）
遺伝子の翻訳は、活性プロモーターに連結された遺伝子の逆配列を導入することにより、阻止できる。アンチセンスＤＮＡは、その遺伝子に由来のｍＲＮＡにアニーリングされ、その翻訳を阻止する。
【０１２４】
（細胞増殖の誘発剤）
細胞増殖を誘発するタンパク質は、さらに、機能に依存した種々のカテゴリーに分類される。これらタンパク質の全ての共通点は、それらが細胞増殖を調節する性能にある。例えば、ＰＤＧＦの１形状であるｓｉｓ癌遺伝子は、分泌成長因子である。癌遺伝子は、成長因子をコードする遺伝子からはめったに生じず、現在では、ｓｉｓは、唯一の公知の天然に生じる癌遺伝子成長因子である。本発明の１実施形態では、細胞増殖の特定の誘発剤を指向するアンチセンスｍＲＮＡは、細胞増殖の誘発剤の発現を阻止するのに使用されることが意図される。
【０１２５】
タンパク質ＦＭＳ、ＥｒｂＡ、ＥｒｂＢおよびｎｅｕは、成長因子レセプタである。これらのレセプタの変異は、調節可能機能の喪失を起こす。例えば、Ｎｅｕレセプタタンパク質の膜貫通ドメインに影響を与える点変異により、ｎｅｕ癌遺伝子が生じる。ｅｒｂＡ癌遺伝子は、甲状腺ホルモンの細胞内レセプタから誘導される。改変された癌遺伝子ＥｒｂＡレセプタは、内因性甲状腺ホルモンレセプタと競合すると考えられ、制御できない成長を引き起こす。
【０１２６】
最も多い種類の癌遺伝子には、シグナル伝達タンパク質（例えば、Ｓｒｃ、ＡｂｌおよびＲａｓ）が挙げられる。プロト癌遺伝子から癌遺伝子へのＳｒｃのトランスフォーメーションは、ある場合には、チロシン残基５２７での突然変異を介して、起こる。対照的に、プロト癌遺伝子から癌遺伝子へのＧＴＰａｓｅタンパク質Ｒａｓのトランスフォーメーションは、１つの例において、その配列のアミノ酸１２でのバリンからグリシンへの変異から生じ、ｒａｓ  ＧＴＰａｓｅ活性が低下する。
【０１２７】
タンパク質Ｊｕｎ、ＦｏｓおよびＭｙｃは、転写因子としての核機能に対して直接的に効果を発揮するタンパク質である。
【０１２８】
（細胞増殖のインヒビター）
腫瘍抑制癌遺伝子は、過剰な細胞増殖を阻止するように機能する。これらの遺伝子が不活性化すると、それらの阻止機能が破壊され、その結果、無秩序な増殖が起こる。腫瘍抑制因子ｐ５３、ｐ１６およびＣ−ＣＡＭは、以下で記述する。
【０１２９】
化学的発癌、紫外線照射および数種のウイルスによりトランスフォームされた多くの細胞では、高レベルの変異ｐ５３が発見されている。このｐ５３遺伝子は、広範囲のヒト腫瘍における変異性不活性化の頻繁な標的であり、既に、通常のヒトの癌において、最も頻繁に変異した遺伝子であると実証されている。ｐ５３は、５０％を超えるヒトＮＳＣＬＣ（Ｈｏｌｌｓｔｅｉｎら、１９９１）および広範囲の他の腫瘍において、変異される。
【０１３０】
ｐ５３遺伝子は、３９３−アミノ酸リンタンパク質（これは、ホストタンパク質（例えば、ラージＴ抗原およびＥ１Ｂ）と複合体化できる）をコードする。このタンパク質は、正常な組織および細胞で見られるが、トランスフォームした細胞または腫瘍細胞と比較すると、ごく僅かな濃度である。
【０１３１】
野生型ｐ５３は、多くの細胞型において、重要な成長調節因子として認識されている。ｐ５３遺伝子には、ミスセンス変異が一般的であり、癌遺伝子のトランスフォーム能に必須である。点突然変異により促進される単一遺伝子変化は、発癌性ｐ５３を生成できる。しかしながら、他の癌遺伝子とは異なり、ｐ５３点変異は、少なくとも３０個の異なるコドンで起こることが知られており、これは、しばしば、ドミナント対立遺伝子を生成し、これらは、ホモ接合性に対する低減なしで、細胞表現型のシフトを生じる。さらに、これらのドミナントネガティブ対立遺伝子の多くは、生物中で耐性であると思われ、生殖系列に伝えられる。種々の変異対立遺伝子は、機能障害が最小の状態から強力な浸透性（ｐｅｎｅｔｒａｎｔ）までのドミナントネガティブ対立遺伝子の範囲にあるようである（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，１９９１）。
【０１３２】
別の細胞増殖インヒビターには、ｐ１６がある。真核生物の細胞周期の主要な移り変わりは、サイクリン依存性キナーゼ類（すなわち、ＣＤＫ類）で誘発される。ＣＤＫの１種であるサイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）は、Ｇ１を介した進行を調節する。この酵素の活性は、末期Ｇ１にて、Ｒｂをリン酸化することであり得る。ＣＤＫ４の活性は、活性化サブユニットであるＤ型サイクリンにより、そして、阻害性サブユニットにより制御され、ｐ１６ＩＮＫ４は、ＣＤＫ４に特異的に結合してそれを阻害するタンパク質として生化学的に特徴付けられており、それゆえ、Ｒｂリン酸化を調節し得る（Ｓｅｒｒａｎｏら、１９９３；Ｓｅｒｒａｎｏら、１９９５）。ｐ１６ＩＮＫ４タンパク質は、ＣＤＫ４インヒビターであるので（Ｓｅｒｒａｎｏ、１９９３）、この遺伝子が欠失すると、ＣＤＫ４の活性が高まり得、その結果、Ｒｂタンパク質のリン酸化過剰となる。ｐ１６はまた、ＣＤＫ６の機能を調節することが知られている。
【０１３３】
ｐ１６ＩＮＫ４は、新たに記載された種類のＣＤＫ阻害タンパク質に属し、これにはまた、ｐ１６Ｂ、ｐ１９、ｐ２１ＷＡＦ１およびｐ２７ＫＩＰ１が挙げられる。ｐ１６ＩＮＫ４遺伝子は、９ｐ２１（多くの腫瘍型でしばしば欠失している染色体領域）にマッピングされる。ｐ１６ＩＮＫ４遺伝子のホモ接合性欠失および変異は、ヒト腫瘍細胞株において、しばしば起こる。この証拠は、ｐ１６ＩＮＫ４遺伝子が腫瘍抑制遺伝子であることを示唆している。しかしながら、この解釈は、ｐ１６ＩＮＫ４遺伝子変質の頻度が培養細胞系よりも初代非培養腫瘍においてずっと低いことが観察されたことで、異議が唱えられている（Ｃａｌｄａｓら、１９９４；Ｃｈｅｎｇら、１９９４；Ｈｕｓｓｕｓｓｉａｎら、１９９４；Ｋａｍｂら、１９９４；Ｋａｍｂら、１９９４；Ｍｏｒｉｏｋａら、１９９４；Ｏｋａｍｏｔｏら、１９９４；Ｌｏｉｓら、１９９５；Ｏｒｌｏｗら、１９９４；Ａｒａｐら、１９９５）。プラスミド発現ベクターでトランスフェクトすることにより野生型ｐ１６ＩＮＫ４機能を修復すると、ある種のヒト癌細胞株によるコロニーの形成が低下した（Ｏｋａｍｏｔｏ、１９９４；Ａｒａｐ、１９９５）。
【０１３４】
本発明により使用され得る他の遺伝子には、Ｒｂ、ＡＰＣ、ＤＣＣ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＷＴ−１、ＭＥＮ−Ｉ、ＭＥＮ−ＩＩ、ｚａｃ１、ｐ７３、ＶＨＬ、ＭＭＡＣ１／ＰＴＥＮ、ＤＢＣＣＲ−１、ＦＣＣ、ｒｓｋ−３、ｐ２７、ｐ２７／ｐ１６融合体、ｐ２１／ｐ２７融合体、抗血栓遺伝子（例えば、ＣＯＸ−１、ＴＦＰＩ）、ＰＧＳ、Ｄｐ、Ｅ２Ｆ、ｒａｓ、ｍｙｃ、ｎｅｕ、ｒａｆ、ｅｒｂ、ｆｍｓ、ｔｒｋ、ｒｅｔ、ｇｓｐ、ｈｓｔ、ａｂｌ、Ｅ１Ａ、ｐ３００、血管形成に関与している遺伝子（例えば、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、トロンボスポンジン、ＢＡＩ−１、ＧＤＡＩＦまたはそれらのレセプター）およびＭＣＣが挙げられる。
【０１３５】
（プログラムされた細胞死のレギュレーター）
アポトーシス、すなわち、プログラムされた細胞死は、通常の胚発生の必須過程であり、これにより、成体組織において恒常性を維持し、そして発癌を抑制する（Ｋｅｒｒら、１９７２）。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質およびＩＣＥ様プロテアーゼは、他の系におけるアポトーシスの重要なレギュレーターおよびエフェクターであることが立証されている。Ｂｃｌ−２タンパク質（これは、濾胞性リンパ腫に関連して発見された）は、アポトーシスを制御し、そして多様なアポトーシス刺激に応答して細胞の生存を高める際に、重要な役割を果たす（Ｂａｋｈｓｈｉら、１９８５；ＣｌｅａｒｙおよびＳｋｌａｒ、１９８５；Ｃｌｅａｒｙら、１９８６；Ｔｓｕｊｉｍｏｔｏら、１９８５；ＴｓｕｊｉｍｏｔｏおよびＣｒｏｃｅ、１９８６）。進化的に保存されているＢｃｌ−２タンパク質は、現在、関連するタンパク質のファミリーのメンバーであると認識されており、これは、死アゴニストまたは死アンタゴニストとして分類できる。
【０１３６】
その発見に引き続いて、Ｂｃｌ−２は、種々の刺激により誘発された細胞死を抑制するように作用することが明らかとなった。また、共通の構造および配列相同性を共有するＢｃｌ−２細胞死調節タンパク質のファミリーが存在していることが、現在、明らかとなっている。これらの異なるファミリーのメンバーは、Ｂｃｌ−２（例えば、ＢｃｌＸＬ、ＢｃｌＷ、ＢｃｌＳ、Ｍｃｌ−１、Ａ１、Ｂｆｌ−１）に対する類似の機能を有するか、またはＢｃｌ−２機能を相殺して細胞死を促進する（Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｉｋ、Ｂｉｍ、Ｂｉｄ、Ｂａｄ、Ｈａｒａｋｉｒｉ）かのいずれかであることが明らかとなっている。
【０１３７】
（手術）
癌に罹った患者の約６０％は、何らかの手術を受け、これには、予防的手術、診断または病期分類手術、治療的手術および待期的手術が挙げられる。治療的手術とは、他の療法（例えば、本発明の処置、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法および／または代用的療法）と併用され得る癌の治療である。
【０１３８】
治療的手術には、癌組織の全部または一部を物理的に除去、摘出および／または破壊する切除術が挙げられる。腫瘍切除術とは、腫瘍の少なくとも一部を物理的に除去することを意味する。腫瘍切除術に加えて、手術による治療には、レーザー手術、冷凍手術、電気手術および顕微鏡で制御した手術（Ｍｏｈｓの手術）が挙げられる。さらに、本発明は、表在癌、前癌、またはそれに付随した量の正常組織の除去と併用され得ることが企図される。
【０１３９】
癌細胞、癌組織または腫瘍の一部または全部を切除すると、体内に空洞が形成され得る。処置は、さらなる抗癌治療での、その領域の灌流、直接注入または局所適用により、達成され得る。このような処置は、例えば、１、２、３、４、５、６または７日毎に、または１、２、３、４および５週間毎に、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ヶ月毎に、繰り返され得る。これらの処置は、同様に、種々の投薬量で行われ得る。
【０１４０】
（他の薬剤）
その治療効果を高めるために、他の薬剤が本発明と併用され得ることが企図される。これらのさらなる薬剤には、免疫調節剤、細胞表面レセプターおよびＧＡＰ接合部の上方制御に影響を与える薬剤、細胞増殖抑制剤および分化剤、細胞接着のインヒビター、またはアポトーシス誘発剤に対する過剰増殖細胞の感受性を高める薬剤が挙げられる。免疫調節剤には、腫瘍壊死因子；インターフェロンα、βおよびγ；ＩＬ−２および他のサイトカイン類；Ｆ４２Ｋおよび他のサイトカインアナログ；またはＭＩＰ−１、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ、および他のケモカイン類が挙げられる。さらに、細胞表面レセプターまたはそれらのリガンド（例えば、Ｆａｓ／Ｆａｓリガンド、ＤＲ４またはＤＲ５／ＴＲＡＩＬ）の上方制御が、過剰増殖性の細胞に対するオートクライン効果またはパラクライン効果を確立することにより、本発明の化学療法性能を増強することが企図される。ＧＡＰ接合部の数を多くすることによる、細胞間シグナル伝達の増加は、隣接している過剰増殖性の細胞集団に対する抗過剰増殖効果を増加する。他の実施態様では、これらの処置の抗過剰増殖効力を高めるために、細胞増殖抑制剤または分化剤が、本発明と併用できる。細胞接着のインヒビターは、本発明の有効性を向上させることが企図される。細胞接着インヒビターの例には、焦点接着（ｆｏｃａｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ）キナーゼ（ＦＡＫ）インヒビターおよびロバスタチンがある。さらに、アポトーシスに対する過剰増殖性の細胞の感受性を高める他の薬剤（例えば、抗体ｃ２２５）が、本発明と併用されて、処置の効力を改善し得ることが企図される。
【０１４１】
ホルモン療法もまた、本発明と併用され得るか、または以前に記述された任意の他の癌療法と併用され得る。ホルモンの使用は、ある種の癌（例えば、乳癌、前立腺癌、卵巣癌または子宮頸癌）の治療において、ある種のホルモン（例えば、テストステロンまたはエストロゲン）のレベルを低くするかまたはその効果を阻止するのに使用され得る。この処置は、しばしば、治療選択肢として少なくとも１種の他の癌療法と併用されるか、または転移の危険を少なくするために使用される。
【０１４２】
本発明の化合物の投与は、過剰増殖疾患、血液学的疾患、骨粗鬆症、神経学的疾患、自己免疫疾患、アレルギー／免疫疾患またはウイルス感染を治療する種々の標準的な療法と組み合わせて適用され得る。
【０１４３】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を示すために含まれている。実施例で開示された以下の技術は、本発明を実施する際にうまく機能することを本発明者が発見した技術に相当しており、それゆえ、それを実施する好ましい様式を構成すると考えることができることは、当業者に理解できるはずである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、開示された特定の実施態様に多くの変更を行うことができ、依然として、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果を得ることができることが理解できるはずである。さらに具体的には、化学的および生理学的に関連した特定の薬剤が、同じまたは類似の結果を達成しつつ、本明細書中で記述された薬剤と置き換えられ得ることが明らかである。当業者に明らかなこのような類似の置換および改良の全ては、添付の請求の範囲で規定される本発明の精神、範囲および概念に入ると考えられる。
【０１４４】
（実施例１）
３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン（２７）の合成
図２は、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾンのｈｔｅ合成の概略図を示す。
【０１４５】
３−アミノ−４−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（１）。Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｉｎｃ．，Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ，ＵＳＡから市販されている。
【０１４６】
３−（ホルミルアミノ）−４−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（２）。氷浴中で冷却しつつ、無水酢酸（５３ｍＬ）にギ酸（５３ｍＬ）を加えた。その冷溶液に、少しずつ、固体のメチル３−アミノ−４−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（１、１８．２ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加えた。その冷却浴を取り除き、得られた懸濁液を、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、固体生成物を真空濾過により集めて、白色固形物として、３−（ホルミルアミノ）−４−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（２０．２ｇ、収率９５％）を得た。
【０１４７】
７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン（３）。ギ酸アンモニウム（５．１ｇ、８１ｍｍｏｌ）のホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、１５０℃で、少しずつ、固体として、３−（ホルミルアミノ）−４−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（２、５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、１５０℃で、５時間加熱し、次いで、室温で、１２時間放置した。形成された沈殿物を真空濾過により集めて、白色針状物として、７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン（３．４ｇ、収率８４％）を得た。
【０１４８】
４−クロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４）。７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン（３、２．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１８ｍＬ）溶液を、Ｎ２下にて、還流状態で、１時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注いで、中和した。その水性混合物をジエチルエーテルで抽出した。その有機層を、水に続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、４−クロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（３．１ｇ、収率９６％）を得た。
【０１４９】
（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラジン塩酸塩（５）。４−クロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４、３．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（３．５ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）のエタノール（３４ｍＬ）懸濁液を、還流状態で、１時間加熱した。室温まで冷却した後、その固体生成物を真空濾過により集めて、白色固形物として、（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラジン塩酸塩（３．２ｇ、収率８８％）を得た。
【０１５０】
３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン（２７）。（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラジン塩酸塩（５、１．７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）および３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）懸濁液を、還流状態で、４時間加熱した。室温まで冷却した後、その固体生成物を真空濾過により集め、そしてメタノールから再結晶して、白色針状物として、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン（１．５ｇ、収率７１％）を得た。
【０１５１】
３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾンの塩酸塩を、等モル量の塩化アセチルを、０℃で、ＳＢ−２７の無水メタノール溶液に加えることにより、調製した。この溶液を室温まで暖め、次いで、無水ジエチルエーテルを加えると、淡黄色沈殿物として、その塩酸塩が得られた。
【０１５２】
全ての化合物は、１Ｈ  ＮＭＲにより、９５％より高い純度で得られ、上記からさらに精製する必要はなかった。
【０１５３】
（実施例２）
３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン（１８０）の合成。
【０１５４】
図３は、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン（１８０）の合成の概略図を示す。
【０１５５】
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（７７）。Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ＵＳＡから市販されている。
【０１５６】
３−（ホルミルアミノ）−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（８１）。氷浴中で冷却しつつ、無水酢酸（６０ｍＬ）にギ酸（４０ｍＬ）を加えた。その冷溶液に、少しずつ、固体の３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（７７、１０．３ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加えた。その冷却浴を取り除き、得られた懸濁液を、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、固体生成物を真空濾過により集めて、白色固形物として、３−（ホルミルアミノ）−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（１０．３ｇ、収率８５％）を得た。
【０１５７】
３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン（８２）。ギ酸アンモニウム（９．４ｇ、０．１５ｍｏｌ）のホルムアミド（１４ｍＬ）溶液に、１５０℃で、少しずつ、固体として、３−（ホルミルアミノ）−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（８１、５．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、１５０℃で、４時間加熱し、次いで、室温で、１２時間放置した。形成された沈殿物を真空濾過により集めて、白色針状物として、３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン（２．７ｇ、収率６３％）を得た。
【０１５８】
４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８２ａ）。３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン（３、２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１８ｍＬ）溶液を、Ｎ２下にて、還流状態で、１時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注いで、中和した。その水性混合物をジエチルエーテルで抽出した。その有機層を、水に続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２．９ｇ、収率９７％）を得た。
【０１５９】
７−ブロモ−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１２６）。３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン（８２、０．９８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の酢酸（３．４ｍＬ）溶液に、臭素（１ｍＬ）の酢酸（３ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を、還流状態で、８時間加熱した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注いで、中和した。その固体生成物を真空濾過により集めて、淡黄色固形物として、７−ブロモ−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン（０．９４ｇ、収率６４％）を得た。
【０１６０】
７−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５９）。７−ブロモ−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン（１２６、０．９４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（４ｍＬ）溶液を、Ｎ２下にて、還流状態で、１時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注いで、中和した。その水性混合物をジエチルエーテルで抽出した。その有機層を、水で洗浄し、その後飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、７−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．８３ｇ、収率８２％）を得た。
【０１６１】
（７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラジン塩酸塩（１６８）。７−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５９、８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１．３ｍＬ）懸濁液を、還流状態で、２時間加熱した。室温まで冷却した後、その固体生成物を真空濾過により集めて、白色固形物として、（７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラジン塩酸塩（５７ｍｇ、収率７３％）を得た。
【０１６２】
３−ピリジンカルボキサルデヒド（７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン（１８０）。（７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラジン塩酸塩（１６８、２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および３−ピリジンカルボキサルデヒド（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）懸濁液を、還流状態で、４時間加熱した。室温まで冷却した後、その固体生成物を真空濾過により集めて、淡黄色固形物として、３−ピリジンカルボキサルデヒド（７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン（３２ｍｇ、収率８１％）を得た。
【０１６３】
全ての化合物は、１Ｈ  ＮＭＲにより、９５％より高い純度で得られ、上記以外のさらなる精製の必要はなかった。
【０１６４】
（実施例３）
３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン（２２３）の合成。
【０１６５】
図４は、３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン（２２３）の合成の概略図を示す。
【０１６６】
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（７７）。Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ＵＳＡから市販されている。
【０１６７】
３−（ホルミルアミノ）−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（８１）。氷浴中で冷却しつつ、無水酢酸（６０ｍＬ）にギ酸（４０ｍＬ）を添加した。その冷溶液に、少しずつ、固形３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（７７、１０．３ｇ、６６ｍｍｏｌ）を添加した。その冷却浴を取り除き、得られた懸濁液を、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、固体生成物を真空濾過により集めて、白色固形物として、３−（ホルミルアミノ）−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（１０．３ｇ、収率８５％）を得た。
【０１６８】
３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン（８２）。ギ酸アンモニウム（９．４ｇ、０．１５ｍｏｌ）のホルムアミド（１４ｍＬ）溶液に、１５０℃で、少しずつ、固形物として、３−（ホルミルアミノ）−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（８１、５．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、１５０℃で、４時間加熱し、次いで、室温で、１２時間放置した。形成された沈殿物を真空濾過により集めて、白色針状物として、３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン（２．７ｇ、収率６３％）を得た。
【０１６９】
４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８２ａ）。３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン（３、２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１８ｍＬ）溶液を、Ｎ２下にて、還流状態で、１時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注いで、中和した。その水性混合物をジエチルエーテルで抽出した。その有機層を、水で洗浄し、その後飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２．９ｇ、収率９７％）を得た。
【０１７０】
４−メトキシ［３，２−ｄ］ピリミジン（８５）。ナトリウムメトキシド（２．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ２下にて、一度に、固形物として、４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８２ａ、１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で、１２時間攪拌し、続いて、その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残留物を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機層を、水で洗浄し、その後飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、４−メトキシ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ、９１％）を得た。
【０１７１】
６−ブロモ−４−メトキシ［３，２−ｄ］ピリミジン（１４１）。リチウムジイソプロピルアミド（シクロヘキサン中の１．５Ｍ溶液３．０ｍＬ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を、Ｎ２下にて、−７８℃まで冷却した。この冷却溶液に、カニューレを経由して、４−メトキシ［３，２−ｄ］ピリミジン（８５、０．５５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を添加した。得られた懸濁液を、−７８℃で、３０分間攪拌し、次いで、カニューレを経由して、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。その冷却浴を取り除き、その反応混合物を、室温で、１２時間攪拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈した。この水性混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を、水で洗浄し、その後飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下にて蒸発させた。溶離液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを使うシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固形物として、６−ブロモ−４−メトキシ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．６１ｇ、収率７５％）が得られた。
【０１７２】
６−（３−チエニル）−４−メトキシ［３，２−ｄ］ピリミジン（２１５）。６−ブロモ−４−メトキシ［３，２−ｄ］ピリミジン（１４１、０．１５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（６．８ｍＬ）懸濁液を、Ｎ２下にて、室温で、１０分間攪拌した。この懸濁液に、固形物として、３−チオフェンボロン酸（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液２．０ｍＬを添加した。その反応混合物を、還流状態で、２時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、水５０ｍＬで希釈した。その水性混合物を、酢酸エチルで抽出した。その有機層を、水で洗浄し、その後飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下にて蒸発させた。この溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、得られた残留物を、溶離液として２５％酢酸エチル／ヘキサンを使うシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として、６−（３−チエニル）−４−メトキシ［３，２−ｄ］ピリミジン（９３ｍｇ、収率６１％）を得た。
【０１７３】
６−（３−チエニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン（２１８）。６−（３−チエニル）−４−メトキシ［３，２−ｄ］ピリミジン（２１５、９３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および４８％臭化水素酸水溶液（０．９ｍＬ）の酢酸（４．２ｍＬ）溶液を、還流状態で、３０分間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注いで中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機層を、水で洗浄し、その後飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、６−（３−チエニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン（７４ｍｇ、収率８４％）を得た。
【０１７４】
６−（３−チエニル）−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２２０）。６−（３−チエニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン（２１８、７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２ｍＬ）溶液を、Ｎ２下にて、還流状態で、１時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注いで中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機層を、水で洗浄し、その後飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下にて蒸発させて、黄色固形物として、６−（３−チエニル）−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６５ｍｇ、収率８１％）を得た。
【０１７５】
（６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラジン塩酸塩（２２２）。６−（３−チエニル）−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２２０、６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）懸濁液を、還流状態で、１時間加熱した。室温まで冷却した後、その固体生成物を真空濾過により集めて、白色固形物として、（６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラジン塩酸塩（４８ｍｇ、収率６６％）を得た。
【０１７６】
３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン（２２３）。（６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラジン塩酸塩（２２２、３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および３−ピリジンカルボキサルデヒド（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）懸濁液を、還流状態で、４時間加熱した。室温まで冷却した後、その固体生成物を真空濾過により集めて、黄色固形物として、３−ピリジンカルボキサルデヒド（６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン（４０ｍｇ、収率８７％）を得た。
【０１７７】
全ての化合物は、１Ｈ  ＮＭＲにより、９５％より高い純度で得られ、上記以外のさらなる精製の必要はなかった。
【０１７８】
（実施例４）
アリールアルデヒド（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾンまたはアルキルアルデヒド（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾンの一般的な合成
図５は、アリールアルデヒド（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾンまたはアルキルアルデヒド（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾンの中間体の概略図を示し、また、図６は、アリールアルデヒド（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾンまたはアルキルアルデヒド（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾンの一般的な合成を示す。
【０１７９】
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（７７）。Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ＵＳＡから市販されている。
【０１８０】
３−（ホルミルアミノ）−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（８１）。氷浴中で冷却しつつ、無水酢酸（６０ｍＬ）にギ酸（４０ｍＬ）を添加した。その冷溶液に、少しずつ、固形３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（７７、１０．３ｇ、６６ｍｍｏｌ）を添加した。その冷却浴を取り除き、得られた懸濁液を、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、固体生成物を真空濾過により集めて、白色固形物として、３−（ホルミルアミノ）−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（１０．３ｇ、収率８５％）を得た。
【０１８１】
３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン（８２）。ギ酸アンモニウム（９．４ｇ、０．１５ｍｏｌ）のホルムアミド（１４ｍＬ）溶液に、１５０℃で、少しずつ、固形物として、３−（ホルミルアミノ）−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（８１、５．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、１５０℃で、４時間加熱し、次いで、室温で、１２時間放置した。形成された沈殿物を真空濾過により集めて、白色針状物として、３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン（２．７ｇ、収率６３％）を得た。
【０１８２】
４−メトキシ［３，２−ｄ］ピリミジン（８５）。ナトリウムメトキシド（２．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ２下にて、一度に、固形物として、３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン（８２、１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で、１２時間攪拌し、続いて、その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残留物を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機層を、水で洗浄し、その後飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、４−メトキシ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ、９１％）を得た。
【０１８３】
７−ハロ−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン（Ｒ４＝ハロゲン）。３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン（８２、１当量）および分子ハロゲン（３当量）の２Ｍ酢酸溶液を、還流状態で、８時間加熱した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注いで、中和した。その固体生成物を真空濾過により集めて、１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣによる９５％より高い純度で、収率７０〜９０％で、固形物として、７−ハロ−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オンを得た。
【０１８４】
７−ハロ−４−メトキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（Ｒ４＝ハロゲン）。ナトリウムメトキシド（５当量）のジオキサン２．５Ｍ懸濁液に、Ｎ２下にて、一度に、固形物として、７−ハロ−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン（１当量）を添加した。その反応混合物を、室温で、１２時間攪拌し、続いて、その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残留物を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機層を、水で洗浄し、その後飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下にて蒸発させて、１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣによる９５％より高い純度で、収率９０〜９５％で、白色固形物として、７−ハロ−４−メトキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。
【０１８５】
６−ハロ−４−メトキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（Ｒ５＝ハロゲン）。リチウムジイソプロピルアミド（１．３当量）のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）を、Ｎ２下にて、−７８℃まで冷却した。この冷却溶液に、カニューレを経由して、４−メトキシ［３，２−ｄ］ピリミジン（８５、１当量）のＴＨＦ溶液（０．４Ｍ）を添加した。得られた懸濁液を、−７８℃で、３０分間攪拌し、次いで、カニューレを経由して、ハロゲン化求電子試薬（１．６当量）のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）を添加した。その冷却浴を取り除き、その反応混合物を、室温で、１２時間攪拌し、次いで、水で希釈した。この水性混合物を酢酸エチルで抽出し、そして溶離液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを使うシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製して、１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣによる９５％より高い純度で、収率５０〜９０％で、６−ハロ−４−メトキシ［３，２−ｄ］ピリミジン固形物を得た。
【０１８６】
６−アルキル−４−メトキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたは７−アルキル−４−メトキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（Ｒ４またはＲ５＝アルキル）。６−ブロモ−４−メトキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたは７−ブロモ−４−メトキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１当量）の無水ＴＨＦ懸濁液（０．３Ｍ）に、−７８℃で、Ｎ２下にて、ｔ−ブチルリチウム（１．２当量）を添加した。得られた懸濁液を、−７８℃で、１時間攪拌した。ヨウ化アルキル（１．２当量）を添加し、その冷却浴を取り除き、その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。この懸濁液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、その溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して、１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣによる９５％より高い純度で、収率７０〜９０％で、固形物として、６−アルキル−４−メトキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたは７−アルキル−４−メトキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。
【０１８７】
６−または７−置換−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オン。６または７−置換−４−メトキシ［３，２−ｄ］ピリミジンの０．１Ｍ酢酸溶液に、酢酸中の４８％臭化水素酸水溶液を加えた。その反応混合物を、還流状態で、１時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注いで、中和した。その水性混合物を、酢酸エチルで抽出した。その有機層を、水に続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下にて蒸発させて、１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣによる９５％より高い純度で、収率８５〜９０％で、固形物として、６−または７−置換−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オンを得た。
【０１８８】
６−または７−置換−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン。６または７−置換−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミド−４−オンの１Ｍオキシ塩化リン溶液を、Ｎ２下にて、還流状態で、１時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注いで、中和した。その水性混合物を、ジエチルエーテルで抽出した。その有機層を、水に続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下にて蒸発させて、１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣによる９５％より高い純度で、収率８０〜９８％で、固形物として、６−または７−置換−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。
【０１８９】
（６または７−置換−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラジン塩酸塩（Ｒ６＝水素またはアルキル）。６−または７−置換−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびヒドラジン一水和物（５〜１０当量、Ｒ６＝Ｈ）またはアルキルヒドラジン一水和物（５〜１０当量、Ｒ６＝アルキル）の０．２５Ｍエタノール懸濁液を、還流状態で、２時間加熱した。室温まで冷却した後、固体生成物を真空濾過により集めて、１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣによる９５％より高い純度で、収率７０〜９０％で、固形物として、（６または７−置換−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラジンを得た。
【０１９０】
アルキル、ヘテロアリールまたはアルキルカルボキシアルデヒド（６または７−置換−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン（Ｒ７＝水素、Ｒ８＝水素、アルキル、アリールまたは複素環）。（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラジン塩酸塩（１当量）およびアリールまたはアルキルアルデヒド（１．１〜１．３当量）のエタノール懸濁液（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラジン塩酸塩の０．２６Ｍ懸濁液）を、還流状態で、４時間加熱した。室温まで冷却した後、固体生成物を、真空濾過により集めた。このヒドラゾン生成物は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣによる９５％より高い純度で、収率５０〜９０％で、得た。Ｒ７＝アルキル、Ｒ８＝アルキル、アリールまたは複素環には、このアルデヒドに代えて、対応しているケトンを使用する。
【０１９１】
（実施例５）
チエノピリミジン系化合物の物理的データ。
【０１９２】
以下の表１は、本明細書中で開示した方法に従って合成した代表的なチエノピリミジン系化合物の物理的データを含む。
【０１９３】
【表１】
2004517898.tif 000012
2004517898.tif 000013
2004517898.tif 000014
2004517898.tif 000015
2004517898.tif 000016
2004517898.tif 000017
2004517898.tif 000018
2004517898.tif 000019
2004517898.tif 000020
2004517898.tif 000021
2004517898.tif 000022
2004517898.tif 000023
2004517898.tif 000024
2004517898.tif 000025
2004517898.tif 000026
2004517898.tif 000027
2004517898.tif 000028
2004517898.tif 000029
2004517898.tif 000030
2004517898.tif 000031
2004517898.tif 000032
2004517898.tif 000033
2004517898.tif 000034
2004517898.tif 000035
2004517898.tif 000036
2004517898.tif 000037
2004517898.tif 000038
2004517898.tif 000039
2004517898.tif 000040
2004517898.tif 000041
2004517898.tif 000042
2004517898.tif 000043
2004517898.tif 000044
2004517898.tif 000045
（実施例６）
チエノピリミジン系阻害剤のＳｒｃに対する特異性
バキュロウイルス−昆虫細胞系を使用して、組換えヒトＳｃｒを発現し、そして公開されているようにして精製した（Ｂｕｄｄｅら、１９９３および２０００）。ｐＧＥＸ発現ベクターおよびＥ．ｃｏｌｉを使用して、グルタチオン−Ｓ−転移酵素融合タンパク質として、組換えＣｓｋおよびＦＧＦレセプタ（ＦＧＦｒ）を発現し、そして記述されているようにして精製した（Ｓｕｎ  ＆  Ｂｕｄｄｅ、１９９５）。
【０１９４】
ポリＥ４Ｙおよび３２Ｐ−ＡＴＰを使用して、Ｓｒｃ、ＣｓｋおよびＦＧＦｒのチロシンキナーゼ活性を決定した。要約すると、６ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍＭのγ３２Ｐ−ＡＴＰ（０．２〜０．４ｍＣｉ／μｍｏｌ）、１０％のグリセロール、０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００およびポリＥ４Ｙを使って、０．１５ＭのＥＰＰＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ  ８．０）からなる反応混合物中にて、酵素をアッセイした。ポリＥ４Ｙは、合成ペプチドであり、そのリン酸化は、このアッセイにおいて、ＡＴＰに由来の放射活性標識リン酸塩を添加することにより、測定する（Ｂｕｄｄｅら、１９９５）。スクリーニングアッセイには、５０μｇ／ｍｌのポリＥ４Ｙを使用し、また、Ｋｉの決定には、種々の濃度（０、２０、３０、７５および１５０μｇ／ｍｌ）のポリＥ４Ｙを使用した。ＡＴＰを変えるとき（０、５０、１００および２５０μＭ）、ポリＥ４Ｙは、１５０μｇ／ｍｌで不変のままであった。
【０１９５】
１０，９９３種の化合物の多様なライブラリを、Ｓｒｃ、ＣｓｋおよびＦＧＦｒに対してスクリーニングした。このスクリーニングから、そのチエノピリミジン系足場を、探求する化学構造の１種として同定した。初期「ヒット」の類似物は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８を変えて、合成した、これらの類似物を、Ｓｒｃ、ＣｓｋおよびＦＧＦｒに対してスクリーニングした（表２、表３および表４）。化合物は、２μＭ以下のＩＣ５０を有しているなら、特に良好なＳｒｃ阻害剤として確認した。この範疇に入るチエノピリミジン系化合物には、化合物７、１４、１６、１７、１８、１９、２３、２７、２９、３０、３１、３２、３３、４２、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５５、７５、９８、１００、１２０、１２１、１２２、１３７、１３８、１７８、１８０、１９９、２２１、２２３、２４４、２４５、２４７、２５２、２５７、２６４、２７８、２８０、２９０、２９１、３０５、３０９、３１７、３１８、３２０、３２１、３５９、３６０、３６１、３６２、３７２、３７３、３７５、３７９、３８０、３８１、３８２、３８９、３９０、３９１、３９４、３９５、３９７、４０５、４０６、４０８、４２２、４２３、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４７、４４８、４５３、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９および４９０が挙げられる（表２）。
【０１９６】
チエノピリミジン系化合物はまた、神経細胞Ｓｒｃ変種に対しても試験した（表５）。
【０１９７】
（表２．Ｓｒｃ、ＣｓｋおよびＦＧＦｒに対するチエノピリミジン系化合物のスクリーニング）
【０１９８】
【表２】
2004517898.tif 000046
2004517898.tif 000047
2004517898.tif 000048
2004517898.tif 000049
2004517898.tif 000050
2004517898.tif 000051
2004517898.tif 000052
2004517898.tif 000053
2004517898.tif 000054
2004517898.tif 000055
2004517898.tif 000056
（表３．Ｓｒｃ、ＣｓｋおよびＦＧＦｒの阻害に関するチエノピリミジン系化合物のスクリーニング）
【０１９９】
【表３】
2004517898.tif 000057
（表４．Ｓｒｃ、ＣｓｋおよびＦＧＦｒの阻害に関するチエノピリミジン系化合物のスクリーニング）
【０２００】
【表４】
2004517898.tif 000058
（表５．神経細胞Ｓｒｃ変種に対するチエノピリミジン系化合物の試験）
【０２０１】
【表５】
2004517898.tif 000059
（実施例７）
（細胞の阻害）
上記方法を使用して合成した化合物を、標準ＭＴＴアッセイ（Ｇｒｅｅｎら、１９８４）を使用して、大腸腺癌細胞系ＨＴ２９に対して試験した。ヒト卵巣癌細胞系ＳＫＯｖ−３もまた、使用され得る。これらの細胞を使うＭＴＴアッセイの使用は、抗癌活性に関して一般に認められたアッセイとして、当業者に認識されている。癌以外の疾患に対する本発明のＳｒｃ阻害剤のインビトロ活性は、当業者に公知の方法により、アッセイされ得る。
【０２０２】
（方法）
先に報告したように（Ｇｒｅｅｎら、１９８４）、ＭＴＴ低下アッセイを使用することにより、大腸腺癌細胞系であるＨＴ２９に対するインビトロ薬剤細胞毒性を評価した。ヒト卵巣癌細胞系であるＳＫＯｖ−３もまた、使用し得る。ＭＴＴ染料は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から得た。これらの薬剤を、ＤＭＳＯ：ＰＥＧ  ３００（１：１）に溶解した。ＤＭＳＯもＰＥＧ  ３００もいずれも、３１．６μｇ／ｍｌの濃度では、細胞に対して毒性がない。９６ウェルマイクロアッセイ培養皿（１０４個の細胞／ウェル）に細胞をプレートし、そして５％ＣＯ２インキュベーターにて、３７℃で、一晩成長させた。各濃度に対して、４個のウェルを使用した。適当な容量の培地を血清と共に加えることにより、対照ウェルを調製した。細胞なしで培地を含有するウェルは、ブランクとして使用した。これらのプレートを、５％ＣＯ２インキュベーターにて、３７℃で、７２時間インキュベートした。このインキュベーションが完了した後、各ウェルに、ストックＭＴＴ染料溶液（３ｍｇ／ｍｌ、０．３７ｍｇ／ｍｌの最終濃度）２５μＬを添加した。２時間のインキュベーション後、プレートを遠心分離し、その培地を吸引した。次に、これらのウェルに５０μｌのＤＭＳＯを添加して、ＭＴＴホルマゾンを可溶化した。次いで、６５０ｎｍで、対照セルを使って、５７０ｎｍの波長で、マイクロプレート分光光度計を使って、各ウェルの光学密度を測定した。細胞生存度の割合は、以下の等式により、計算した：
％細胞生存度＝（ＯＤ処理したウェル／ＯＤ対照ウェル）×１００
ここで、ＯＤは、４回の定量からの中間光学密度である。その細胞生存度割合を、使用した薬剤濃度に対してプロットし、そのＩＣ５０を曲線から計算した。
【０２０３】
（結果および論述）
チエノピリミジン系化合物のインビトロ評価について、本発明者は、大腸腺癌細胞系であるＨＴ２９を選択した。ヒト卵巣癌細胞系であるＳＶＯｖ−３もまた、使用し得る。
【０２０４】
ＨＴ−２９細胞：化合物２７に対するＩＣ５０＝１３μＭ
（実施例８）
（動物研究）
本実施例は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が関与している動物研究に関する方法、プロトコルおよびスクリーニングを記述する。これらの化合物は、疾患（例えば、過剰増殖疾患、血液疾患、骨粗鬆症、神経疾患、自己免疫疾患、アレルギー／免疫疾患またはウイルス感染）の臨床治療で使用される。このような治療は、抗癌治療で特に有用な手段であり、これは、本実施例の対象である。
【０２０５】
タンパク質チロシンキナーゼの特定の薬剤阻害剤を、静脈経路および経口経路により、齧歯類に投与して、標準薬物動態方法を使用して、それらの分布および代謝を確立する。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および／または質量分光法（ＭＳ）の通例使用される分析技術を使用して、各薬剤に対するアッセイを開発する。
【０２０６】
これらの薬剤に対する毒性は、動物に対して著しい損傷なしに、腫瘍がある齧歯類に投与できる薬剤の最大耐量に達するように、齧歯類において、通常の用量計画方法によって、決定する。
【０２０７】
ヒト腫瘍細胞系から成長している腫瘍を有する免疫抑制齧歯類において、薬剤阻害剤のインビボ試験を実行する。これらの薬剤を、腹腔内投与、経口投与および／または静脈内投与により、投与する。投薬は、これらの薬剤の薬物動態的な分布パターンを初期に確立すること、およびホスト動物での比較的に非毒性の用量計画をさらに確立することに依存している。薬剤有効性（抗腫瘍活性）の終点は、腫瘍の成長不全、既存の腫瘍の減少、および／またはタンパク質チロシンキナーゼ薬剤阻害剤の使用により生じる腫瘍を備えた齧歯類の長い寿命である。これらの薬剤が齧歯類において異なる腫瘍および異なる位置で腫瘍の成長を少なくする性能もまた、評価する。ある研究には、対照齧歯類における寿命の絶対的な延長を、薬剤を受けている腫瘍がある齧歯類と比較する。
【０２０８】
（実施例９）
（ヒト研究）
本実施例は、これらのチエノピリミジン系化合物を使用するヒト治療プロトコルの開発に関する。これらの化合物を、疾患（例えば、過剰増殖疾患、血液疾患、骨粗鬆症、神経疾患、自己免疫疾患、アレルギー／免疫疾患またはウイルス感染）の臨床治療で使用する。このような治療は、抗癌療法で特に有用な手段であり、これは、本実施例の対象である。
【０２０９】
臨床試験を行う種々の要素は、患者の治療およびモニタリングを含めて、本開示に照らして、当業者に公知である。臨床試験において本発明を使用することにより製造したチエノピリミジン系化合物を証明する際に使用する一般的な指針として、以下の情報を提示する。
【０２１０】
本実施例は、タンパク質チロシンキナーゼが関与しているヒト研究のための方法、プロトコルおよびスクリーニング規準を記述している。
【０２１１】
ヒト腫瘍がある齧歯類に対する活性があり齧歯類に対する安全性が分かっている薬剤を、正常な齧歯類およびイヌにおいて長時間試験することにより、毒性をさらに評価する。これにより、これらの薬剤は、ヒトで試験する前に、これらの動物に対して比較的に非毒性であることを確認する。これらの研究での安全性の証明に続いて、この族に由来の薬剤を、ヒトにおいて、その薬物動態的な分布および代謝を決定するために、研究する。動物で得られる毒性プロフィールに依存して、これらの薬剤は、正常なヒトボランティアまたは癌に罹ったヒトボランティアにおいて、薬物動態的な研究を受け得る。
【０２１２】
これらの研究に続いてまたはそれと同時に、薬剤安全性の第一段階研究について、通常の方法を使用して、癌に罹ったヒトを研究する。これらの研究により、ヒトにおける抗癌有効性の引き続いた第二段階研究について、安全な用量を確立できる。公知のチロシンキナーゼ阻害剤に対して推奨される成人投薬量は、典型的には、１日あたり、３０〜６０ｍｇの範囲であり、これらは、静脈内または経口的に投与される。本発明の目的上、１日あたり１ｍｇ程度の低い用量から１日あたり１０００ｍｇ程度の高い用量までの範囲のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の投薬量（これらは、非経口的、局所的または経口的に投与される）が有効であり、また、必要であり得ると考えられる。
【０２１３】
この有効性の研究は、典型的には、通常の治療を行っても腫瘍が再発または進行している患者において、実行される。第二段階の研究で良好な抗腫瘍活性および安全性を示す薬剤は、他の薬剤および／または第三段階の研究と組み合わせて、現在許容されている療法より優れているかどうかを決定するために、さらに研究される。
【０２１４】
もちろん、本発明のチエノピリミジン系化合物の独特な性質があるために治療レジメンを変更することが可能であり、また、当業者の能力の範囲内である。上記治療レジメンはまた、臨床試験から得られる知見に従って、変えられ得る。
【０２１５】
（参考文献）
以下の参考文献は、本明細書中で示したものを補足する代表的な手順または他の詳細な説明を提供する範囲まで、その内容が本明細書中で参考として援用されている。
【０２１６】
【表６】
2004517898.tif 000060
2004517898.tif 000061
2004517898.tif 000062
2004517898.tif 000063
2004517898.tif 000064
2004517898.tif 000065
2004517898.tif 000066
2004517898.tif 000067
2004517898.tif 000068
2004517898.tif 000069
2004517898.tif 000070
【図面の簡単な説明】
以下の図面は、本明細書の一部をなし、本発明の特定局面をさらに説明するために含まれている。本発明は、本明細書中で提示した特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせて、これらの図面の１つまたはそれ以上を参照することにより、さらによく理解され得る。
【図１】
図１は、チエノピリミジン系化合物の一般構造であり、ここで、そのＲ基は、本明細書中で定義されている。
【図２】
図２は、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン（２７）の合成である。
【図３】
図３は、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン（１８０）の合成である。
【図４】
図４は、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（６−（３−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン（２２３）の合成である。
【図５】
図５は、アリールまたはアルキルアルデヒド（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾン用の中間体の一般的な合成である。
【図６】
図６は、アリールまたはアルキルアルデヒド（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヒドラゾンの一般的な合成である。
【図２】
2004517898.tif 000080
【図３】
2004517898.tif 000081
【図４】
2004517898.tif 000082
【図５】
2004517898.tif 000083
【国際公開パンフレット】
2004517898.tif 000084
2004517898.tif 000085
2004517898.tif 000086
2004517898.tif 000087
2004517898.tif 000088
2004517898.tif 000089
2004517898.tif 000090
2004517898.tif 000091
2004517898.tif 000092
2004517898.tif 000093
2004517898.tif 000094
2004517898.tif 000095
2004517898.tif 000096
2004517898.tif 000097
2004517898.tif 000098
2004517898.tif 000099
2004517898.tif 000100
2004517898.tif 000101
2004517898.tif 000102
2004517898.tif 000103
2004517898.tif 000104
2004517898.tif 000105
2004517898.tif 000106
2004517898.tif 000107
2004517898.tif 000108
2004517898.tif 000109
2004517898.tif 000110
2004517898.tif 000111
2004517898.tif 000112
2004517898.tif 000113
2004517898.tif 000114
2004517898.tif 000115
2004517898.tif 000116
2004517898.tif 000117
2004517898.tif 000118
2004517898.tif 000119
2004517898.tif 000120
2004517898.tif 000121
2004517898.tif 000122
2004517898.tif 000123
2004517898.tif 000124
2004517898.tif 000125
2004517898.tif 000126
2004517898.tif 000127
2004517898.tif 000128
2004517898.tif 000129
2004517898.tif 000130
2004517898.tif 000131
2004517898.tif 000132
2004517898.tif 000133
2004517898.tif 000134
2004517898.tif 000135
2004517898.tif 000136
2004517898.tif 000137
2004517898.tif 000138
2004517898.tif 000139
2004517898.tif 000140
2004517898.tif 000141
2004517898.tif 000142
2004517898.tif 000143
2004517898.tif 000144
2004517898.tif 000145
2004517898.tif 000146
2004517898.tif 000147
2004517898.tif 000148
2004517898.tif 000149
2004517898.tif 000150
2004517898.tif 000151
2004517898.tif 000152
2004517898.tif 000153
2004517898.tif 000154
2004517898.tif 000155
2004517898.tif 000156
2004517898.tif 000157
2004517898.tif 000158
2004517898.tif 000159
2004517898.tif 000160
2004517898.tif 000161
2004517898.tif 000162
2004517898.tif 000163
2004517898.tif 000164
2004517898.tif 000165
2004517898.tif 000166
2004517898.tif 000167
2004517898.tif 000168
2004517898.tif 000169
2004517898.tif 000170
2004517898.tif 000171
2004517898.tif 000172
2004517898.tif 000173
2004517898.tif 000174
2004517898.tif 000175
2004517898.tif 000176
2004517898.tif 000177
2004517898.tif 000178
2004517898.tif 000179
2004517898.tif 000180
2004517898.tif 000181
2004517898.tif 000182
2004517898.tif 000183
2004517898.tif 000184
2004517898.tif 000185
2004517898.tif 000186
2004517898.tif 000187
2004517898.tif 000188
2004517898.tif 000189
2004517898.tif 000190
2004517898.tif 000191
2004517898.tif 000192
2004517898.tif 000193
2004517898.tif 000194
2004517898.tif 000195
2004517898.tif 000196
2004517898.tif 000197
2004517898.tif 000198
2004517898.tif 000199
2004517898.tif 000200
2004517898.tif 000201
2004517898.tif 000202
2004517898.tif 000203
2004517898.tif 000204
2004517898.tif 000205
2004517898.tif 000206
2004517898.tif 000207
2004517898.tif 000208
2004517898.tif 000209
2004517898.tif 000210
2004517898.tif 000211
2004517898.tif 000212
2004517898.tif 000213
2004517898.tif 000214
2004517898.tif 000215
2004517898.tif 000216
2004517898.tif 000217
2004517898.tif 000218
2004517898.tif 000219
2004517898.tif 000220
2004517898.tif 000221
2004517898.tif 000222
2004517898.tif 000223
2004517898.tif 000224
2004517898.tif 000225
2004517898.tif 000226
2004517898.tif 000227
2004517898.tif 000228
2004517898.tif 000229
2004517898.tif 000230
2004517898.tif 000231
2004517898.tif 000232
2004517898.tif 000233
2004517898.tif 000234
2004517898.tif 000235
2004517898.tif 000236
2004517898.tif 000237
2004517898.tif 000238
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517898.tif 000239
2004517898.tif 000240
【国際調査報告】
2004517898.tif 000241
2004517898.tif 000242
2004517898.tif 000243
2004517898.tif 000244
2004517898.tif 000245
2004517898.tif 000246
2004517898.tif 000247
2004517898.tif 000248
2004517898.tif 000249
2004517898.tif 000250
2004517898.tif 000251