(57)【要約】一般構造式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの化合物、それら化合物の塩及び溶媒和物の治療薬としての使用を提供する。
2004536812.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
2004536812.tif 000056
（ここでＲ０は、ハロ及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル、アリールＣ１−３アルキル、及びヘテロアリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンからなる群より選択される任意に置換された単環式芳香環、並びに任意に置換された二環式環
【化２】
2004536812.tif 000057
（ここで複素環Ａは、飽和であるか、または部分的若しくは完全に不飽和な５または６員環であり、炭素原子と、酸素、硫黄及び窒素から選択される１または２以上のヘテロ原子を任意に含む）からなり；
Ｒ３は、水素及びＣ１−３アルキルからなる群より選択され、あるいはＲ１とＲ３は、共に５若しくは６員環の３若しくは４員アルキルまたはアルケニル鎖を表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−３アルキレンアリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、Ｃ(＝Ｓ)ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｓ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＣ１−４アルキレンＯＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＣ１−４アルキレンＨｅｔ、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、１以上のＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、ＮＲａＳＯ２ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、ＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂで置換されたＣ１−４アルキレンアリール、ＯＣ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ)Ｈｅｔ、Ｃ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ) ＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキレンＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＣ(＝Ｏ) Ｒａ、Ｃ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ) ＯＲａ、及びＣ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ) ＯＲａからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンＨｅｔ、Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、Ｃ(＝Ｓ)ＯＲａ、及びＣ(＝Ｓ) )ＮＲａＲｂからなる群より選択され；
Ｘは、ＣＨＲ７、ＣＨＲ７ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＲ７、ＣＲ７＝ＣＨ、ＱＣＨＲ７、及びＣＨＲ７Ｑからなる群より選択され、またはＸは、価標であり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲａであり；
Ｒ７は、水素、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンＨｅｔ、アリールＣ１−３アルキル、及びヘテロアリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｈｅｔは酸素、窒素またはイオウからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、任意にＣ１−４アルキルまたはＣ(＝Ｏ)ＯＲａで置換された、飽和であるか、または部分的若しくは完全に不飽和である５または６員のヘテロ環を表し；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ(Ｒａ)２、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンＨｅｔ、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンＣ(＝Ｏ)ＯＲａ、及びＣ１−３アルキレンＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
または、ＲａとＲｂは、５若しくは６員環形成するように取り込まれ、任意に少なくとも１個のヘテロ原子を含み；
ＸがＣＨＲ７であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも１個が水素と異なるという条件下で、ｑは、０、１、２、３または４である）を有する化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物。
【請求項２】
下記式
【化３】
2004536812.tif 000058
で表される請求項１に記載の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物。
【請求項３】
ｑが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びハロＣ１−６アルキルからなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１とＲ３が、共に３または４員のアルキル鎖成分を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、任意に置換された二環式環
【化４】
2004536812.tif 000059
である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、
【化５】
2004536812.tif 000060
（ここでｎは、整数１または２であり、Ｇは、独立して、Ｃ(Ｒａ)２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲａである）である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、
【化６】
2004536812.tif 000061
【化７】
2004536812.tif 000062
及び
【化８】
2004536812.tif 000063
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ)ＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒａ、及びＣ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＯＲａからなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、水素、
ヘテロアリール基がベンズイミダゾール、トリアゾール及びイミダゾールからなる群より選択されるＣ１−４アルキレンヘテロアリール；
Ｈｅｔがピペリジニル、モルフォニリル、ピロリジニル、ピロリドニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、
【化９】
2004536812.tif 000064
及び
【化１０】
2004536812.tif 000065
からなる群より選択されるＣ１−４アルキレンＨｅｔ；
Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯ２ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、ニトロ、ＯＣ１−４アルキレンアリール、及びＯＣ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、からなる群より選択される１個〜３個の置換基によって任意に置換されるＣ１−４アルキレンＣ６Ｈ５；
Ｃ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ)ベンジル；
Ｃ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ) ＯＲａ；
Ｃ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ) ＮＲａＲｂ；
Ｃ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ) ＮＲａＲｃ；
ＯＣ１−４アルキル；
Ｃ６Ｈ５；
Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ；
Ｃ１−４アルキレンＯＲａ；
Ｃ１−４アルキレンＮＨＣ(＝Ｏ) Ｒａ；
及びＣ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＯＲａ
からなる群より選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、水素、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、水素、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、価標であるか、またはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)、ＣＨ２ＣＨ２、及びＣＨ(ＯＨ)からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が、水素、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが価標であるか、またはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)、ＣＨ２ＣＨ２、及びＣＨ(ＯＨ)からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ｑが０であるか、またはＲ０がハロ及びメチルからなる群より選択され；
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２が、
【化１１】
2004536812.tif 000066
【化１２】
2004536812.tif 000067
及び
【化１３】
2004536812.tif 000068
からなる群より選択され；
Ｒ４が、水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５が、水素、メチル、及びＯＨからなる群より選択され；
Ｒ６が、水素、メチル、ＯＨ、フェニル、及びシクロヘキシルからなる群より選択され；
Ｘが、ＣＨＲ７及びＣＨＲ７ＣＨ２からなる群より選択されるか、またはＸが価標であり；
Ｒ７が、水素、ＯＨ、メチル及びフェニルなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ｑが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素またはメチルであり、Ｒ６が水素またはメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、
【化１４】
2004536812.tif 000069
【化１５】
2004536812.tif 000070
及び
【化１６】
2004536812.tif 000071
からなる群より選択される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,12a-ジメチル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’,:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
(+-,シス)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,6-ジメチル2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’,:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
(+-,シス,トランスメチル)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,12-ジメチル2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’,:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3-ジオン；
(+-,トランス,トランスメチル)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,12-ジメチル2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’,:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3-ジオン；
(+-, 6,12a シス-12,12a-トランス)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-12-フェニル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’,:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；
(+-,トランス)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-2,6-ジメチル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’,:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン；及び
(6S, 12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-6-ヒドロキシ-2-メチル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’,:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオンからなる群より選択される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物。
【請求項２１】
【化１７】
2004536812.tif 000072
【化１８】
2004536812.tif 000073
【化１９】
2004536812.tif 000074
または
【化２０】
2004536812.tif 000075
の構造式を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１の化合物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２３】
ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害が治療上有益な状態にある雄性または雌性動物の治療方法であり、請求項１の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共に含む医薬組成物の有効量を該動物に投与することを含む方法。
【請求項２４】
状態が雄性の勃起不全である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
治療が経口治療による請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
状態が雌性の覚醒障害である請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
治療が経口治療である請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
状態が自発性狭心症、労作狭心症、異形狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉鎖性肺疾患、悪性高血圧、褐色細胞腫、急性呼吸窮迫症候群、うっ血性心不全、急性腎不全、慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度減少状態、末梢血管疾患、血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、十二指腸潰瘍、腸運動障害、経皮経腔後冠状動脈血管形成、頸動脈血管形成、バイパス手術後移植片狭窄、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大及び過敏性腸症候群からなる群より選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害が治療上有益な状態にあるヒトまたは非ヒト動物身体の治療方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を該身体に投与することを含む方法。
【請求項３０】
雄性の勃起不全または雌性の覚醒障害を治療的または予防的に処置する方法であって、有効用量の請求項１に記載の化合物、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物を動物に投与することを含む方法。
【請求項３１】
ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害が治療上有益な状態を、治療的または予防的に処置するための医薬の製造への請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の化合物、それら化合物の調製方法、それら化合物を含む医薬組成物、治療薬としてのそれらの使用に関する。特に、本発明は、環状グアノシン3’,5’-１リン酸特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ）、とりわけＰＤＥ５の強力で選択的な阻害剤に関するものであり、循環器疾患及び勃起不全の治療を含む、そのような阻害剤が効果的と考えられる各種治療領域において有用性を有する。
【背景技術】
【０００２】
本発明には、先行技術として記載すべきものはない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明が解決しようとする課題は、様々な治療領域において有用性を有する化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、一般構造式(Ｉ)：
【０００５】
【化２１】
2004536812.tif 000003
【０００６】
（ここでＲ０は、ハロ及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル、アリールＣ１−３アルキル、及びヘテロアリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、ベンゼン、チオフェン、フラン及びピリジンからなる群より選択される任意に置換された単環式芳香環、並びに任意に置換された二環式環
【０００７】
【化２２】
2004536812.tif 000004
【０００８】
（ここで複素環Ａは、飽和であるか、または部分的若しくは完全に不飽和な５または６員環であり、炭素原子と、酸素、硫黄及び窒素から選択される１または２以上のヘテロ原子を任意に含む）からなり；
Ｒ３は、水素及びＣ１−３アルキルからなる群より選択され、あるいはＲ１とＲ３は、共に５若しくは６員環の３若しくは４員アルキルまたはアルケニル鎖を表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−３アルキレンアリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、Ｃ(＝Ｓ)ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｓ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｓ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＣ１−４アルキレンＯＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＣ１−４アルキレンＨｅｔ、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、１以上のＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、ＮＲａＳＯ２ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、ＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂで置換されたＣ１−４アルキレンアリール、ＯＣ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ)Ｈｅｔ、Ｃ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ) ＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキレンＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＣ(＝Ｏ) Ｒａ、Ｃ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ) ＯＲａ、及びＣ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ) ＯＲａからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンＨｅｔ、Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲａ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、Ｃ(＝Ｓ)ＯＲａ、及びＣ(＝Ｓ) )ＮＲａＲｂからなる群より選択され；
Ｘは、ＣＨＲ７、ＣＨＲ７ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＲ７、ＣＲ７＝ＣＨ、ＱＣＨＲ７、及びＣＨＲ７Ｑからなる群より選択され、またはＸは、価標であり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲａであり；
Ｒ７は、水素、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンＨｅｔ、アリールＣ１−３アルキル、及びヘテロアリールＣ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｈｅｔは酸素、窒素またはイオウからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、任意にＣ１−４アルキルまたはＣ(＝Ｏ)ＯＲａで置換された、飽和であるか、または部分的若しくは完全に不飽和である５または６員のヘテロ環を表し；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ(Ｒａ)２、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンＨｅｔ、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンＣ(＝Ｏ)ＯＲａ、及びＣ１−３アルキレンＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
または、ＲａとＲｂは、５若しくは６員環形成するように取り込まれ、任意に少なくとも１個のヘテロ原子を含み；
ＸがＣＨＲ７であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも１個が水素と異なるという条件下で、ｑは、０、１、２、３または４である）を有する化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物を提供する。
【０００９】
ここで用いられる場合、「アルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を有する直鎖及び分岐炭化水素基、典型的にはメチル、エチル、直鎖及び分岐鎖プロピル並びにブチル基を含む。炭化水素基は、16個までの炭素原子を含むことができる。「アルキル」という用語は、「架橋アルキル」、すなわち、例えばノルボニル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、またはデカヒドロナフチルといったＣ６-Ｃ１６二環式または多環式炭化水素基を含む。「シクロアルキル」という用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、及びシクロペンチルといった環状Ｃ３-Ｃ８炭化水素基として定義される。
【００１０】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、炭素−炭素二重結合及び炭素−炭素三重結合を含むという点を除いて、「アルキル」と同一に定義される。「シクロアルケニル」は、環の中に炭素−炭素二重結合が存在する点を除いてシクロアルキルと同様に定義される。
【００１１】
「アルキレン」という用語は、置換基を有するアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１-３アルキレンアリール」という用語は、１個から３個の炭素原子を含み、かつアリール基で置換されたアルキル基を指す。ここで用いられる「アルケニレン」という用語も同様に定義され、指示された数の炭素原子及び炭素−炭素二重結合を有し、かつエチエニレンのような直鎖及び分岐鎖アルキレン基を含む。
【００１２】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、ここではフッ素、臭素、塩素及びヨウ素を含むように定義される。
【００１３】
「ハロアルキル」という用語は、ここではフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはそれらの組み合わせの１つまたはそれ以上のハロ置換基で置換されたアルキル基と定義される。同様に、「ハロシクロアルキル」は、１つまたはそれ以上のハロ置換基を有するシクロアルキル基と定義される。
【００１４】
「アリール」という用語は、ここでは単独で、または組み合わせで、単環状または多環状芳香族基、好ましくは、例えばフェニルまたはナフチルといった単環系または二環系芳香族基と定義される。特に断りのない限り「アリール」基は非置換であるか、または１個若しくはそれ以上、特に１つから３つのハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル及びアルキルスルフォニルで置換される。典型的なアリール基としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-ニトロフェニル等が挙げられる。「アリールＣ１-３アルキル」と「ヘテロアリールＣ１-３アルキル」という用語は、Ｃ１-３アルキル置換基を有するアリール基またはヘテロアリール基と定義される。
【００１５】
「ヘテロアリール」という用語は、ここでは１つまたは２つの芳香環を有し、かつ少なくとも１個の窒素、酸素またはイオウの原子を芳香環中に有する単環式または二環式環系と定義され、非置換であるか、または１つ若しくはそれ以上、特に１つから３つのハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル及びアルキルスルフォニルのような置換基で置換される。ヘテロアリール基の例としてはチエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、チオシアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられる。
【００１６】
「Ｈｅｔ」という用語は、酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を有する単環式、二環式及び三環式環系と定義される。「Ｈｅｔ」基は１つのオキソ基(＝Ｏ)を環に有することもある。「Ｈｅｔ」基には1,3-ジオキソラン、2-ピラゾリン、ピラゾリジン、ピロリジン、ピペラジン、ピロリン、2H-ピラン、4H-ピラン、モルフォリン、チオフォリン、ピペリジン、1,4-ジチアン及び1,4-ジオキサンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
「ヒドロキシ」という用語は、-ＯＨと定義される。
【００１８】
「アルコキシ」という用語は、-ＯＲと定義され、ここでＲはアルキルである。
【００１９】
「アルコキシアルキル」という用語は、水素がアルコキシ基に置換されたアルキル基と定義される。
【００２０】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基に付随するヒドロキシ基と定義される。
【００２１】
「アミノ」という用語は、-ＮＨ2と定義され、また「アルキルアミノ」という用語は-ＮＲ2と定義され、ここで少なくとも１つのＲがアルキルであり、かつ２番目のＲがアルキルまたは水素である。
【００２２】
「アシルアミノ」という用語はＲＣ(＝Ｏ)Ｎと定義され、ここでＲはアルキルまたはアリールである。
【００２３】
「アルキルチオ」という用語は、-ＳＲと定義され、ここでＲはアルキルである。
【００２４】
「アルキルスルフィニル」という用語は、Ｒ-ＳＯ２と定義され、ここでＲはアルキルである。
【００２５】
「アルキルスルフォニル」という用語は、Ｒ-ＳＯ３と定義され、ここでＲはアルキルである。
【００２６】
「ニトロ」という用語は、-ＮＯ２と定義される。
【００２７】
「トリフルオロメチル」という用語は、-ＣＦ３と定義される。
【００２８】
「トリフルオロメトキシ」という用語は、-ＯＣＦ３と定義される。
【００２９】
「スピロ」という用語は、ここではＲ１が結合した炭素原子に直接結合する２個の炭素原子をもつ置換基をいう。
【００３０】
「シアノ」という用語は、-ＣＮと定義される。
【発明の効果】
【００３１】
本発明は、環状グアノシン3',5'-１リン酸特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ）、特にＰＤＥ５の強力な選択的阻害剤であり、循環器障害および勃起不全の治療を含む、そのような阻害が有益であると考えられる様々な治療領域において有用性を有する化合物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
好ましい具体例において、Ｒ２は、任意に置換された二環式環
【００３３】
【化２３】
2004536812.tif 000005
【００３４】
（二環式環は、例えばナフタレン若しくはインデン、またはベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、インドール、ベンゾチオフェン若しくはベンゾフラン、または
【００３５】
【化２４】
2004536812.tif 000006
【００３６】
（ｎは、整数１または２であり、Ｇは、独立してＣ(Ｒａ)、Ｏ、ＳまたはＮＲａ））である。Ｒ２置換基を有する二環式環は、典型的にはフェニル環炭素原子によって分子の残りの部分と結合する。
【００３７】
構造式（Ｉ）の化合物の別の好ましい具体例において、Ｒ２は、任意に置換された二環式環
【００３８】
【化２５】
2004536812.tif 000007
【００３９】
（ｎは、１または２であり、Ｇは、独立してＣＨ２またはＯ）である。特に好ましいＲ２には、
【００４０】
【化２６】
2004536812.tif 000008
【００４１】
【化２７】
2004536812.tif 000009
及び
【００４２】
【化２８】
2004536812.tif 000010
【００４３】
が含まれる。この好ましい化合物の一群では、二環式環の置換基の例としてハロ（例えばクロロ）、Ｃ１−３アルキル（例えばメチル、メチルまたはイソプロピル）、ＯＲａ（例えばメトキシ、エトキシまたはヒドロキシ）、ＣＯ２Ｒａ、ハロメチルまたはハロメトキシ（例えばトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ）、シアノ、ニトロ及びＮＲａＲｂが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
好ましい具体例において、Ｒ４は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ) Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ)ＯＲａ、Ｃ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキレンＣ(＝Ｏ) Ｈｅｔ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒａ、及びＣ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＯＲａからなる群より選択される。
【００４５】
より好ましい具体例において、Ｒ４は、
水素；
ヘテロアリール基がベンズイミダゾール、トリアゾール及びイミダゾールからなる群より選択されるＣ１−４アルキレンヘテロアリール；
Ｈｅｔがピペラジニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、テトロヒドロフラニル、ピペリジニル、
【００４６】
【化２９】
2004536812.tif 000011
及び
【００４７】
【化３０】
2004536812.tif 000012
【００４８】
からなる群より選択されるＣ１−４アルキレンＨｅｔ；
Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯ２ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、Ｃ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、ニトロ、ＯＣ１−４アルキレンアリール、及びＯＣ１−４アルキレンＮＲａＲｂ、からなる群より選択される１個〜３個の置換基によって任意に置換されるＣ１−４アルキレンＣ６Ｈ５；からなる群より選択される。
【００４９】
好ましい具体例において、Ｒ５は、水素、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される。
【００５０】
好ましい具体例において、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される。
【００５１】
好ましい具体例において、Ｘは、価標であるか、またはＣＨＲ７、ＣＨＲ７ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＲ７、ＣＨ＝ＣＲａ、及びＣＲａ＝ＣＨからなる群より選択され；
Ｒ７は、水素、ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
【００５２】
特に好ましい具体例において、ｑは０であるか、またはＲ０は、ハロ及びメチルからなる群より選択され；
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、
【００５３】
【化３１】
2004536812.tif 000013
【００５４】
【化３２】
2004536812.tif 000014
及び
【００５５】
【化３３】
2004536812.tif 000015
【００５６】
からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素、メチル及びＯＨからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、メチル、ＯＨ、フェニル及びシクロヘキシルからなる群より選択され；
Ｘは、ＣＨＲ７及びＣＨＲ７ＣＨ２からなる群より選択されるか、またはＸは価標であり；
Ｒ７は、水素、ＯＨ、メチル及びフェニルなる群より選択される。
【００５７】
構造式(Ｉ)の一般的範囲内にある化合物のうち、特に好ましいサブクラスは、構造式（II）の化合物
【００５８】
【化３４】
2004536812.tif 000016
【００５９】
並びにそれらの薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物（例えば、水和物）によって表される。
【００６０】
構造式（Ｉ）の化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を含むことがあり、それ故立体異性体として存在しうる。本発明は、構造式(Ｉ)の化合物の立体異性体の混合物及び分離した個々の立体異性体の両者を含む。構造式（Ｉ）の化合物は、互変異性形態で存在することもでき、本発明は、互変異体の混合物及び個々の互変異体の両者を含む。
【００６１】
構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる酸と共に形成される酸付加塩でありうる。適切な塩として塩酸塩、臭化水素酸、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。構造式（Ｉ）の化合物は、塩基と共に薬学的に許容しうる金属塩、特にアルカリ金属塩とアルカリ土類金属塩も提供しうる。例としてナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩が挙げられる。
【００６２】
本発明の化合物は、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５の強力かつ選択的阻害剤である。従って、構造式（Ｉ）の化合物は、治療における使用、特にＰＤＥ５の選択的阻害が有効と考えられる様々な状態の治療において興味深いものである。
【００６３】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、環状アデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）や環状グアノシン１リン酸（ｃＧＭＰ）のような環状ヌクレオチドの加水分解を触媒する。ＰＤＥは、少なくとも７種のアイソザイム・ファミリーに分類され、多くの組織中に存在する(J.A. Beavo, Physiol. Rev.,75, p.725(1995))。
【００６４】
ＰＤＥ５の阻害は、特に魅力的な標的である。ＰＤＥ５の強力かつ選択的阻害剤は、血管拡張、弛緩及び利尿効果を提供し、これら効果のすべては、様々な疾患状態の治療において有益である。この領域の研究は、ｃＧＭＰの基本構造に基づいて、いくつかのクラスの阻害剤に至っている(E. Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, p.631(1997))。
【００６５】
ＰＤＥ５阻害剤の生化学的、生理学的及び臨床的効果は、平滑筋、腎臓、止血、炎症及び／または内分泌機能の調節が望ましい様々な疾患状態におけるそれらの有用性を示唆する。従って、構造式（Ｉ）の化合物は、自発性、労作性及び異形(Prinzmetal)狭心症、高血圧、肺性高血圧、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群、急性及び慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度減少状態（例えば、経皮経腔後冠状動脈若しくは頸動脈血管形成、またはバイパス術後移植片狭窄）、末梢血管疾患、レイノー病のような血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大、十二指腸潰瘍、男性の勃起不全、女性の性的不全、並びに腸の運動障害（例えば、過敏性腸症候群）の治療における有用性を有する。
【００６６】
特に重要な用途は、性交不能の一形態であり、かつ一般的な医学的問題である男性勃起不全の治療である。性交不能は、男性においては性交能力の欠如と定義され、陰茎勃起若しくは射精、またはその両者の達成の不能を含みうる。勃起不全の発生率は年齢と共に増加し、40歳を超える男性の約50％がある程度の勃起不全を患う。
【００６７】
加えて、さらに重要な用途は、女性の覚醒障害の治療である。女性の覚醒障害は、性的行為の完了までの性的興奮の適切な潤滑／湿潤応答の獲得または維持の再発性不能と定義される。この覚醒応答は、骨盤における血管収縮、膣潤滑、並びに外部生殖器の拡張及び湿潤からなる。
【００６８】
従って、構造式（Ｉ）の化合物は、男性の勃起不全及び女性の覚醒障害の覚醒障害の治療において有用であることが想像される。このように、本発明は、ヒトを含む雄性動物における勃起不全及び雌性動物における覚醒障害の治療若しくは予防のための医薬の製造への構造式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、若しくはそれらのうちのいずれかを含む医薬組成物の使用に関する。
【００６９】
「治療」という用語は、治療される状態または症状の進行または苦しさの防止、軽減、停止または逆転を含む。そのようなものとして、「治療」という用語は医学的治療及び／または予防管理の両者を適切に含む。
【００７０】
「構造式（Ｉ）の化合物」またはそれらの生理学上許容しうる塩若しくは溶媒和物は、正味の化合物として、またはいずれかの化合物を含む医薬組成物として投与することができるとも理解される。
【００７１】
本発明の化合物は、主として男性の勃起不全や女性の覚醒障害といったヒトにおける性的不全の治療用であると想像されるが、その他の疾患状態の治療にも用いることができる。
【００７２】
従って、本発明のさらなる側面は、自発性、労作性及び異形(Prinzmetal)狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群、急性及び慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度減少状態（例えば、PTCA後またはバイパス術後移植片狭窄）、末梢血管疾患、レイノー病のような血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大、男性及び女性の勃起不全、または腸の運動障害（例えば、IBS）の治療において、構造式（Ｉ）の化合物の使用を提供することである。
【００７３】
本発明のもう一つの側面によると、上記状態及び疾患を治療ための医薬の製造への構造式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００７４】
さらなる側面において、本発明は、ヒト及び非ヒト動物身体における上記状態及び疾患を治療する方法であって、治療上有効量の構造式（Ｉ）の化合物を該身体に投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
本化合物は、適切な経路、例えば経口、口腔、吸入、舌下、経腸、経膣、経尿道、経鼻腔、局所、経皮(percutaneous)すなわち経皮膚(transdermal)、または非経口的（静脈内、筋肉内、皮下及び環状動脈内を含む）投与によって投与することができる。非経口投与は針とシリンジを用いることにより、またはPOWDERJECT（商標）のような高圧技術を用いることによって達成することができる。
【００７６】
本発明の化合物は、経口投与が好ましい経路である。経口投与は、最も便利であり、かつ他の投与経路に関する不利益が回避される。嚥下障害または経口投与後の薬物吸収の障害を患う患者に対しては、例えば舌下投与または口腔投与のような非経口的投与によって薬物を投与することができる。
【００７７】
本発明において用いるのに適する化合物及び医薬組成物には、意図した目的を達成するのに有効な量の活性成分が投与されるものが含まれる。より具体的には、「治療上有効な量」とは被験者の発症の防止、または既存の症状の軽減に有効な量を意味する。有効量の決定は、特にここで提供される詳細な開示に鑑みると、十分に当該技術分野の熟練者の能力範囲内にある。
【００７８】
「治療上有効な用量」は、結果として所望の効果を達成する化合物の量を指す。そのような化合物の毒性及び治療効果は、例えばＬＤ５０（集団の50％に対する致死量）及びＥＤ５０（集団の50％に対する治療上有効量）を決定するといった、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手段によって決定することができる。毒性効果と治療効果の用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０の比として表される。高い治療指数を示す化合物が望ましい。そのようなデータから得られる結果は、ヒトにおける用量範囲を明確にするために使用される。そのような化合物の投与量は、毒性がほとんどないか、または全くなくＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあることが望ましい。用いられる投与形態及び利用される投与経路に依存して、投与量はこの範囲内を変化しうる。
【００７９】
正確な処方、投与経路及び投与量は、個々の医師が患者の状態に合わせて選ぶことができる。投与量及び投与間隔は、治療効果を維持するために十分である活性部位の血漿レベルを提供するように、個々に調製することができる。
【００８０】
投与される組成物量は、治療を受ける被験者、被験者の体重、苦痛の重篤度、投与方式及び処方する医師の判断に依存する。
【００８１】
具体的には、上記で確認される状態及び疾患の治療的または予防的処置におけるヒトへの投与について、構造式（Ｉ）の化合物の経口投与量は、平均的な成人患者（体重70kg）に対して、一般的には１日あたり0.5から約1000mgである。従って、典型的な成人患者に対して、個々の錠剤またはカプセルは、単回または複数回用量で１日に１回または数回投与するため、適切な薬学的に許容しうる賦係薬または担体中で、0.2から500mgの活性化合物を含む。静脈内、口腔または舌下投与における投与量は、典型的には１回の用量あたり0.1から500mgである。実際には、個々の患者にとって最も適した正確な投与計画は医師が決定し、投与量はその患者の年齢、体重及び反応によって変化する。上記投与量は、平均的な事例を例示するものであるが、より多いまたはより少ない投与量が適切である個々の場合が存在し、それらは本発明の範囲内にある。
【００８２】
ヒトでの使用について、構造式（Ｉ）の化合物は単独で投与することもできるが、一般的には目的とする投与経路及び標準的な薬学実務に関して選択される医薬担体との混合物として投与される。従って、本発明の通りに使用する医薬組成は、構造式（Ｉ）の化合物を、薬学的に使用しうる製剤に加工することを容易にする１種またはそれ以上の種類の生理学的に許容しうる賦形剤及び助剤を用いる通常の方法によって処方することができる。
【００８３】
これらの医薬組成物は、通常の方法、例えば混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル封入、エントラッピングまたは親水化工程によって製造することができる。適切な処方は、選択される投与経路に依存する。治療上有効量の本発明の化合物を経口投与する場合、組成物は典型的には錠剤、カプセル、粉末、溶液またはエリキシルの形態となる。錠剤の形態で投与する場合、組成物はゼラチンや添加剤といった固体の担体を任意に含む。錠剤、カプセル及び粉末は、約５％から約95％本発明の化合物を含有し、好ましくは約25％から約90％本発明の化合物を含有する。液体の形態で投与する場合、水、石油または動物若しくは植物由来の油といった液体の担体が加えられる。液体形態の組成物は、さらに生理食塩水、デキストロース若しくはその他の糖類溶液、またはグリセロールを含有しうる。液体形態で投与する場合、組成物は約0.5％から約90重量％本発明の化合物を含有し、好ましくは約１％から約50重量％本発明の化合物を含有する。
【００８４】
治療上有効量の本発明の化合物を静脈内、皮膚または皮下注射によって投与する場合、組成物は発熱物質を含まない、注射薬として許容しうる水溶液の形態である。pH、等張性、安定性等に関して注射薬として許容しうる溶液の調製は、当該技術分野における技術の範囲内である。静脈内、皮膚または皮下注射用として好ましい組成物は、典型的には本発明に加えて等張性賦形剤を含む。
【００８５】
経口投与については、構造式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において公知である薬学的に許容しうる担体と組み合わせることによって、容易にこれらの化合物を処方することが可能である。このような担体は、治療を受ける患者が経口摂取するために、本発明の化合物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として処方することを可能とする。経口で用いる医薬調製品は構造式（Ｉ）の化合物に固体賦形剤を添加し、得られた混合物を任意に粉砕し、必要であれば適切な助剤を添加した後、錠剤または糖衣錠の核を得るために顆粒の混合物を処理することによって得ることができる。適切な賦形剤として、例えば充填剤及びセルロース調製品が含まれる。必要であれば崩壊剤を添加することも可能である。
【００８６】
吸入による投与については、適切な噴射剤を用いることにより、加圧容器または噴霧器からエアロゾル・スプレーの形態で、本発明の化合物を容易に射出することが可能である。加圧エアロゾルの場合、規定量を射出するのにバルブを用いることによって投与単位を決定することができる。化合物及び乳糖またはデンプンのような粉末基剤を含む、吸入器または散布器に使用するため、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジを処方することが可能である。
【００８７】
注入、例えば大量瞬間注入または連続注入による非経口的投与用に化合物を処方することが可能である。注入用の処方は、保存剤を添加した単位用量形式、例えばアンプルまたは多用量容器という形式で表すことができる。組成物は、油性または水性賦形剤中で、懸濁液、溶液または乳剤のような形態をとることが可能であり、かつ懸濁化剤、安定化剤及び／または分散化剤のような配合剤を含有することが可能である。
【００８８】
非経口投与用の医薬組成には水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を、適切な油性注入懸濁液として調製することも可能である。適切な親油性溶媒または賦形剤には、脂肪油または合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注入用懸濁液は、懸濁液の粘度を高める物質を含むことができる。この懸濁液は、適切な安定化剤、または化合物の溶解性を増大させ、高濃度溶液の調製を可能とするための薬剤を任意に含有することが可能である。別の方法として、本発明の組成物は、使用前に適切な賦形剤、例えば発熱性物質を含まない滅菌水を用いて調製するための粉末形態であってもよい。
【００８９】
本発明の化合物は、通常の座剤基剤を含む座剤または保持浣腸のような直腸用組成物に処方することも可能である。前述した処方に加え、これらの化合物はデポ製剤として処方することも可能である。このような長時間作用性処方は移植（例えば皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与することが可能である。従って、例えばこれらの化合物は適切な高分子性若しくは疎水性物質（例えば許容しうる油中の乳剤）、またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩を用いて処方することが可能である。
【００９０】
本発明の化合物の多くは、薬学的に許容しうる対イオンと共に塩として供給される。このような薬学的に許容しうる塩基付加塩は、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持しており、かつ適切な無機または有機塩基との反応によって得られる。
【００９１】
特に、構造式（Ｉ）の化合物は、デンプンや乳糖といった賦形剤を含む錠剤の形態で、またはカプセル若しくはオビュール(ovule)中に単独で、若しくは賦形剤と混合して、または香料若しくは着色料を含むエリキシル剤若しくは懸濁液の形態で、経口、口腔若しくは舌下投与することが可能である。こうした液体調製品は、懸濁剤のような薬学的に許容しうる添加剤を用いて調製することが可能である。化合物は、また非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下または環状動脈内に投与することも可能である。非経口投与には、溶液を血液と等張にするために他の物質、例えば塩類またはマンニトール若しくはグルコースのような単糖類を含むことができる滅菌水溶液の形態で、化合物は最善に用いられる。
【００９２】
獣医学的用途として、構造式（Ｉ）の化合物またはその無毒な塩を、通常の獣医学的実務に従って適切に許容しうる処方として投与される。獣医師は、特定の動物に、最も適した投与計画及び投与経路を容易に決定することができる。
【００９３】
従って、さらなる側面において、本発明は構造式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共に含有する医薬組成物を提供する。さらに、構造式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の調製方法であって、構造式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共に混合することを含む方法も本発明によって提供される。
【００９４】
特定の具体例において、本発明は構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と共に含有する、ヒトを含む雄性動物における勃起不全または雌性動物における覚醒障害の、治療的または予防的処置のための医薬組成物を含む。
【００９５】
構造式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野において公知のあらゆる適切な方法によって、または本発明の一部を形成する下記の工程によって調製することが可能である。下記の方法において、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７、並びにＸは、上記構造式（Ｉ）において定義される通りである。特に、構造式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームによって調製することが可能である。
【００９６】
Daugan 米国特許第5,859,006号は、引用することによってここに組み込まれるが、構造式（III）：
【００９７】
【化３５】
2004536812.tif 000017
【００９８】
の化合物を開示する。構造式（Ｉ）の化合物は、適切に置換された出発物質を用いることにより、構造式（III）の化合物と類似の方法で調製することが可能である。
【００９９】
下記方法Ａにおいて、1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン（IV）は、Pictet-Spengler反応によって化合物（III）から調製される。A. Madrigal et al., Org. Chem., 63, p2724 (1998); P.D. Bailey et al., Tetrahedron Lett., 35, p3587 (1994); K.M. Czerwinski et al., Stereochemical Control of the Pictet-Spengler Reaction in the Synthesis of Natural Products, in Adv. Heterocycl. Nat. Prod. Synth., 3, p217 (1996); W.H. Pearson Ed., JAI Press, Perkin Trans. 1, pp 431-439 (1993); 及び E.D. Cox et al., Chem. Rev., 95, p1794 (1995) を参照のこと。
【０１００】
特に、置換されたトリプトファンエステル（III）は、アルデヒド、ケトンまたは等価物と反応して化合物（IV）となる。R.S. Hoerner et al., Tetrahedron Lett., 39, p3455 (1998); L. Jeannin et al., Tetrahedron Lett., 36, p2057 (1995); L.W. Boteju et al., Tetrahedron Lett., 33, p7491 (1992); 及び T. Nagy et al., Eur. J. Med. Chem., 30, p575 (1995) を参照のこと。化合物（IV）は、適切なアシル化コンディション下で、アミノ酸または酸ハロゲン化物で処理されて構造式（Ｉ）の化合物を形成する。ジケトピペラジンを形成する環化は、エステルに対する分子内アミン攻撃により遂行される。化合物（Ｉ）は、第１級アミンと反応する脱離基を生じる側鎖を有する化合物（Ｖ）からも誘導される。
方法Ａ
【０１０１】
【化３６】
2004536812.tif 000018
【０１０２】
【化３７】
2004536812.tif 000019
【０１０３】
【化３８】
2004536812.tif 000020
【０１０４】
方法Ｂ
二者択一的に、構造式（Ｉ）の化合物は、まず典型的なペプチド結合コンディション下で、Ｎ−アセチルトリプトファン（VII）を形成するトリプトファン（IV）とアミノ酸との反応によって調製することができる。ジケトピペラジン（VIII）を形成する環化は、エステルに対する分子内アミン攻撃により遂行される。生じたピペラジンは、修正Pictet-Spenglerコンディション下で、アルデヒドまたはケトンを用いて縮合し、構造式（Ｉ）の化合物が得られる。T.A. Miller et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, p1065 (1998); A. Previero et al., Canadian J. of Chemistry, 46, p3404 (1968); 及び D. Ducrot et al., Tet Lett., 40, p9037 (1999) を参照のこと。
【０１０５】
【化３９】
2004536812.tif 000021
【０１０６】
【化４０】
2004536812.tif 000022
【０１０７】
方法Ｃ
β−カルボリン骨格は、アシル化トリプトファン(Ｘ)の脱水環化を含むBischler-Napieralski反応を用いて構築することも可能である。W.M.Whaley et al., “The Preparation of 3,4-Dihydroisoquniolines and Related Compounds by the Bischler-Napieralski Reaction”, Org. React., VI, pp 74-150 (1951); A. Ishida et al., Chem. Pharm. Bull, 30, p4226 (1982); T. Nakamura et al., Chem. Pharm. Bull, 32, p2859 (1984); 及び A. Ishida et al., Chem. Pharm. Bull, 33, p3237 (1985) を参照のこと。Ｐ２Ｏ５またはＰＯＣｌ３は、最も一般的に用いられる環化剤である。例えば、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を用いたイミン（XI）の還元によって1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン（IV）が得られる。化合物（IV）は、例えば方法Ａを用いて、構造式（Ｉ）の化合物に変換される。
【０１０８】
【化４１】
2004536812.tif 000023
【０１０９】
【化４２】
2004536812.tif 000024
【０１１０】
修正方法Ｃ
修正方法Ｃは、アミン（IX）をまずアシル化して（Ｘ）とし、次いで、例えばLawesson試薬を用いてチオアミド（XII）に変換する。ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アシルを用いてチオアミド（XII）を処理すると、ハロゲン化イミニウム（XIII）が得られる。粗製（XIII）を減圧下でＮａＢＨ４を用いて還元すると、立体選択的に1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン（IV）が得られる。その後、化合物（IV）は、方法Ａを用いて化合物（Ｉ）に変換される。
【０１１１】
【化４３】
2004536812.tif 000025
【０１１２】
【化４４】
2004536812.tif 000026
【０１１３】
方法Ｄ
水性アセトニトリル中でＤＤＱ（デシルアミン-N,N-ジメチルオキシド）を用いる酸化によるC-12,13 脱水素誘導体（XIV）の合成が報告されている。M. Nakagawa et al., Chem. Pharm. Bull, 37, p23 (1989) を参照のこと。13-ヒドロキシ化合物（XV）は、固体産物として得られた。12,13-ジオールへのさらなる酸化は、ＮＢＳ（N-ブロモサクシミニド）を用いて達成した。
【０１１４】
【化４５】
2004536812.tif 000027
【０１１５】
【化４６】
2004536812.tif 000028
【０１１６】
構造式（Ｉ）の化合物を得るために、合成有機化学の一般原則に従って保護基を使用しうることが理解されている。ベンジルクロロフォルメイトやトリクロロエチルクロロフォルメイトのような保護基形成試薬は、当該技術分野における熟練者にはよく知られており、例えば T.W. Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edithion," John Wiley and Sons, Inc., NY, NY (1999) を参照のこと。これら保護基は、必要なときに、当該技術分野における熟練者に公知の適切な塩基性、酸性及び還元状態で除去される。従って、ここでは明確には例示されていない構造式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野における熟練者に調製可能である。
【０１１７】
さらに、構造式（Ｉ）の化合物は、別の構造式（Ｉ）の化合物に変換することも可能である。つまり、例えば特定のＲ置換基は、もう一つの適切な構造式（Ｉ）の化合物を調製するために内部転換されうる。適切な内部変換の例として、適切な手段（例えば、ＳｎＣｌ２またはパラジウム−炭素のようなパラジウム触媒を用いる）ことによりＯＲaを水酸基に、または標準的なアシル化若しくはスルホニル化状態を用いて、アミノ基をアシルアミノ基若しくはスルホアミノ基のような置換アミノ基に変換することが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
上記の方法により、構造式（Ｉ）の化合物は、個々の立体異性体として、またはラセミ混合物として調製することが可能である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えばハイパーシルナフチル尿素のようなキラルカラムでのＨＰＬＣ、または立体異性体の塩類の分離という、当該技術分野においてラセミ混合物を各構成立体異性体に分離するための公知の方法を用いることにより、ラセミ体から分離することが可能である。本発明の化合物は適切な溶媒からの結晶化、溶媒のエバポレーションによって、溶媒分子と関連して分離することが可能である。
【０１１９】
塩基性中心を含む構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩は、通常の方法により調製することが可能である。例えば、遊離塩基の溶液を、それ自身または適切な溶媒中で適切な酸で処理することが可能であり、得られた塩は、濾過または反応溶媒を減圧下でエバポレートすることにより分離される。薬学的に許容しうる塩基付加塩は、同様の方法で構造式（Ｉ）の化合物を適切な塩基で処理することにより得ることが可能である。両タイプの塩は、イオン交換樹脂技術を用いて形成または相互転換されうる。従って、本発明のさらなる側面によると、構造式（Ｉ）の化合物またはその塩若しくは溶媒和物（例えば水和物）を調製し、次いで（i）塩形成または（ii）溶媒和物（例えば水和物）形成する方法が提供される。
【０１２０】
以下、実施例においては、下記補足的略語を使用する：ｒｔ（室温）、ａｑ（水性）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、ｓａｔ（飽和）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ＬｉＯＨ（水酸化リチウム）、ｅｑ（当量）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＤＭＦ (ジメチルホルムアミド)、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＭｇＢｒ２（臭化マグネシウム）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＭｅＮＨ２（メチルアミン）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＨＣｌ（塩酸）、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、及びＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【実施例１】
【０１２１】
【化４７】
2004536812.tif 000029
(6R, 12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,12a-ジメチル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン
【０１２２】
実施例１は、Ｄ-α-メチルトリプトファンエチルエステルから、下記合成スキームに示されるようにして調製した。中間体１は、Daugan米国特許第5,859,006号に開示されている方法により調製する。
【０１２３】
【化４８】
2004536812.tif 000030
【０１２４】
【化４９】
2004536812.tif 000031
【０１２５】
(+/-)-シス-2-クロロアセチル-β-カルボリン（中間体２）の調製
塩化クロロアセチル(0.16 mL, 2.14 mmol)を、中間体１(0.31 g, 0.82 mmol)とＥｔ３Ｎ (0.46 mL, 3.28 mmol) のＴＨＦ溶液 (5 mL) に０℃、窒素雰囲気下で１滴ずつ加えた。混合溶液を室温に戻し、約４時間撹拌した。1N ＨＣｌ(2 mL)を用いて反応を停止させ、濃縮してＴＨＦを除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２ (50 mL) 及び水 (3 mL) を用いて稀釈した。層を分離し、有機層を、水 (5 mL) 及び食塩水 (5 mL) を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させた。濾過し、減圧下で濃縮し、茶色い油が得られた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、0-10％ EtOAc/CH2Cl2）により、中間体２がうす茶色の固体(0.25 g, 収率66.2％)として得られた；TLC Rｆ＝0.52。
１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 11.31 (s, 1H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.07 (dt, J=1 Hz, J=7.5 Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.98 (dd, J=0.8 Hz, J=6.8 Hz, 2H), 4.62 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.13-4.27 (m, 2H), 3.84 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.10 (s, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H).
実施例１の調製
中間体２(0.248 g, 0.54 mmol)、40％ＣＨ３ＮH２水溶液(0.24 mL, 2.73 mmol)、及びＴＨＦ (2 mL) の混合溶液を、窒素雰囲気下40℃で４時間加熱すると、白色の沈殿が生じた。懸濁液を室温まで冷却し、濃ＨＣｌ (0.13 mL) を用いて反応を停止させた。ＴＨＦを減圧下で除去し、10％水／ＭｅＯＨ (1 mL) を残渣に加えた。固体を濾過によって収集し、乾燥後重量0.15ｇの実施例１が得られた：ｍｐ 327-332℃；TLC Rｆ＝10％ EtOAc/CH2Cl2)=0.23。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.96 (s, 1H), 7.52 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.05 (dt, J=1.1 Hz, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (dt, J=1.1 Hz, J=7.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.92 (d, J=1.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J=18.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J=18.1 Hz, 1H), 3.37 (d, J=15.9 Hz, 1H), 3.17 (d, J=1.59 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (API) m/z 404 (M+H), 426 (M+Na); [α]D25℃ = +62.2°(c=0.21, DMSO)。
Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ４の計算上の元素分析値： Ｃ, 68.47； Ｈ, 5.25； Ｎ, 10.42。実測値： Ｃ, 68.20； Ｈ, 5.33； Ｎ, 10.35。
主産物の相対的立体化学は、NOE (Nuclear Overhauser Effect) 差実験 (DMSO-d6) によってシス異性体であることが確認された：1.29 ppmのC12aメチルから6.02 ppm のC6プロトンにかけて陽性NOEが増大。
【実施例２】
【０１２６】
実施例２ａ及び２ｂ
【０１２７】
【化５０】
2004536812.tif 000032
(+-, シス)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,6-ジメチル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ-[1’,2’:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン
【０１２８】
【化５１】
2004536812.tif 000033
(+-, トランス)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,6-ジメチル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ-[1’,2’:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン
【０１２９】
実施例２ａ及び２ｂは、下記スキームに表されるように、D-トリプトファンメチルエステル及び3’,4’-(メチレンジオキシ)-アセトフェノンから調製した。
【０１３０】
【化５２】
2004536812.tif 000034
【０１３１】
【化５３】
2004536812.tif 000035
【０１３２】
【化５４】
2004536812.tif 000036
【０１３３】
【化５５】
2004536812.tif 000037
【０１３４】
(6R)-カルボリン（中間体３ａ）及び (6S)-カルボリン（中間体３ｂ）の調製
D-トリプトファンメチルエステル (3.25 g, 15.2 mmol) 及び3’,4’-(メチレンジオキシ)-アセトフェノンのキシレン混合溶液を、窒素雰囲気下、Dean-Stark 冷却器を用いて20時間還流しながら加熱した。黄色い混合液を、室温まで冷却し、p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.25 g) を加えた。混合溶液を、還流しながら、さらに７時間再加熱した。焦茶色の混合溶液を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(100 mL) を用いて稀釈した。次いで、混合溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３ (15 mL)、水 (20 mL) 及び食塩水 (20 mL) を用いて連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。生じた茶色の油を、EtOAc/CH2Cl2 (9:1) を用いて溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、異性体中間体３ａが黄色の固体 (397 mg, 収率6％) として得られた：TLC Rｆ (9:1 EtOAc/CH2Cl2)＝0.61。
１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.56-7.49 (m, 2H), 7.25-7.09 (m, 3H), 6.95-6.88 (m,  2H), 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 1H), 1.87 (s, 3H).
溶出される後者の異性体中間体３ｂは、次いで黄色の固体 (1.17 g, 収率18％)としてえられた：TLC Rｆ (9:1 CH2Cl2/MeOH)＝0.51。
１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (bs, 1H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.26-7.10 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 1H), 1.81 (s, 3H).
(6R)-2-クロロアセチル-β-カルボリン（中間体４ａ）の調製
塩化クロロアセチル (0.12 mL, 1.5 mmol) を、(6R)-カルボリン中間体３ａ (364 mg, 1.00 mmol) 及び Ｅｔ３Ｎ (0.21 mL, 1.5 mmol) の ＣＨ２Ｃｌ２ (10 mL) に０℃、窒素雰囲気下で１滴ずつ加えた。混合溶液を０℃で１時間撹拌し、その後、室温でさらに１時間撹拌した。茶色の溶液を ＣＨ２Ｃｌ２ (30 mL) を用いて稀釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３ (10 mL) 及び食塩水 (10 mL) を用いて連続的に洗浄した。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して薄茶色の油が得られた。残渣を、CH2Cl2 /EtOAc (10:1) を用いて溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、(6R)-2-クロロアセチル-β-カルボリン（中間体４ａ）が茶色の油( 297 mg) として得られ、 次のステップに用いた：TLC Rｆ (CH2Cl2)＝0.42。
実施例２ａの調製
中間体４ａ (295 mg, 0.67 mmol)、ＣＨ３ＮＨ２ (2.0 M THF溶液1.4 mL, 2.8 mmol) 及び ＭｅＯＨ (7 mL) の混合溶液を、窒素雰囲気下、45℃で18時間加熱した。生じた黄色のスラリーは、室温まで冷却し、沈殿を吸引濾過によって収集した。ＣＨ３ＯＨ (2 mLで2回) を用いて固体を洗浄し、次いで減圧オーブン内で80℃、６時間乾燥させ、実施例２ａが白色の粉末 (135 mg, 2ステップで収率33％) として得られた。この粉末は、NOE差実験（陽性拡大）によって、目的とするシス異性体であることが確認された：mp 319-323 ℃； TLC Rｆ (9:1 CH2Cl2/EtOAc)＝0.15。
１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.58-7.50 (m, 1H), 7.41 (br, 1H), 7.22-7.07 (m, 3H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.76-6.66 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.99 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.89-3.73 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)：
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 165.2, 162.5, 147.9, 146.3, 138.8, 137.5, 136.6, 126.2, 122.5, 120.0, 118.7, 117.9, 111.0, 107.8, 106.0, 101.1, 62.7, 55.8, 52.2, 33.3, 27.3, 21.4 ppm； API MS m/z 404.
[C２３H２１N３O４+H]＋； [α]D25℃ = +3.3°(c=0.5, CHCl3)。
C２３H２１N３O４の計算上の元素分析値： Ｃ, 68.47； Ｈ, 5.25； Ｎ, 10.42。実測値： Ｃ, 68.41； Ｈ, 5.25； Ｎ, 10.13。
(6S)-2-クロロアセチル-β-カルボリン（中間体４ｂ）の調製
塩化クロロアセチル (0.29 mL, 3.6 mmol) を、(6S)-カルボリン中間体３ｂ (1.09 g, 2.99 mmol) 及び Ｅｔ３Ｎ (0.51 mL, 3.59 mmol) の ＣＨ２Ｃｌ２ 溶液 (30 mL) に、０℃、窒素雰囲気下で１滴ずつ加えた。混合溶液を０℃で0.5時間撹拌し、その後、室温でさらに2.5時間撹拌した。赤茶色の溶液をＣＨ２Ｃｌ２ (30 mL) を用いて稀釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３ (15 mL) 及び食塩水 (30 mL) を用いて連続的に洗浄した。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して茶色の固体が得られた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２ を用いて溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、(6S)-2-クロロアセチル-β-カルボリン（中間体４ｂ）が茶色の固体(780 mg) として得られ、さらに精製することなく次のステップに用いた：TLC Rｆ (CH2Cl2)＝0.29。
実施例２ｂの調製
中間体４ｂ (770 mg, 1.75 mmol)、ＣＨ３ＮＨ２ (2.0 M THF 溶液3.5 mL, 7.0 mmol)、及び ＣＨ３ＯＨ (10 mL) の混合溶液を、窒素雰囲気下、40℃で30分加熱した。生じた黄色い溶液は、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2 /EtOAc (10:1) を用いて溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、実施例２ｂが白色の粉末(601 mg, 2ステップで収率50％) として得られた： mp 212-219 ℃；TLC Rｆ (9:1 CH2Cl2/EtOAc)＝0.31。
１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (bs, 1H), 7.56 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.30-7.06 (m, 3H), 6.88 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.92 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.37-4.24 (m, 1H), 4.01 (d, J=17.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.37-4.24 (m, 1H), 4.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.77-3.62 (m, 1H), 3.05-2.87 (m, 4H), 2.33 (s, 3H)；
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 165.5, 163.0, 148.0, 147.3, 137.2, 136.6, 136.2, 126.1, 122.6, 120.4, 120.0, 118.6, 111.1, 107.8, 107.5, 101.3, 64.3, 56.7, 52.6, 33.2, 28.0, 26.8 ppm； API MS m/z 404.
[C２３H２１N３O４+H]＋； [α]D25℃ = +1.43°(c=0.5, CHCl3)。
C２３H２１N３O４・0.75 H2Oの計算上の元素分析値： Ｃ, 66.26； Ｈ, 5.44； Ｎ, 10.08。実測値： Ｃ, 66.53； Ｈ, 5.30； Ｎ, 9.97。
【実施例３】
【０１３５】
【化５６】
2004536812.tif 000038
(+-, 6,12a シス-12,12a-トランス)-6-ベンゾ-(1,3)-ジオキソール-5-イルメチル-12-フェニル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン
【０１３６】
実施例３は、下記スキーム１〜３に示されるように調製した。T. Nagy, Eur. J. Med. Chem., 30, p575 (1995) を参照のこと。エリトロ異性体 (+/-) 中間体５ａ及びトレオ異性体 (+/-) 中間体５ｂは、インドールから調製される。分離された異性体は、スキーム２及びスキーム３にそれぞれ示されるように、実施例３を供給するのに独立して用いられる。エリトロ異性体中間体５ａの場合、C12における転換立体化学を起こす最終ステップでのエピマー化が観察された。
【０１３７】
【化５７】
2004536812.tif 000039
【０１３８】
【化５８】
2004536812.tif 000040
【０１３９】
グラミン（中間体６）の調製
０℃、窒素雰囲気下で、N-ベンジルイデンイソプロピルアミン (7.5 g, 51 mmol) のベンゼン溶液 (10 mL) に、インドール (5.0 g, 43 mmol) のＡｃＯＨ溶液 (30 mL) を３時間以上かけて加え、その後、０℃でさらに３時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残存する反応溶液を氷冷した水 400 mL に注ぎ込んだ。混合溶液は、Ｅｔ２Ｏ (75mL で3回)抽出し、水層を０℃に冷却して30％ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ11〜12の範囲で塩基性とした。沈殿をＣＨ２Ｃｌ２ (75 mL で2回) を用いて抽出し、合わせた有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去してグラミンが黄色の半固体 3.06 g, 収率27%) として得られた： TLC Rｆ (1:1 CH2Cl2/EtOAc)＝0.45。
１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (br s, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.36-7.02 (m, 6H), 6.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 2.85 (sep, J=7.0 Hz, 1H), 1.17 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3H).
N-ホルミルアミノマロン酸塩（中間体７）の調製
中間体６ (5.8 g, 22 mmol)、ジエチルN-ホルミルアミノマロン酸塩 (4.64 g, 23 mmol)、及び第３級ブトキシドカリウム (256 mg, 2.3 mmol) のトルエン混合溶液 (85 mL) を、90〜100℃で48時間加熱した。分解物であるイソプロピルアミンの発生を避けるため、窒素をゆっくりと反応溶液中にバブリングさせた。反応溶液を室温まで冷却し、トルエン (50 mL) とＥｔＯＡｃ (60 mL) の混合液を用いて稀釈した。有機混合溶液は、水 (20 mL)、1N HCl (15 mL)、水 (20 mL) 及び食塩水 (15 mL) を用いて連続的に洗浄した。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、減圧下で溶媒を除去してN-ホルミルアミノマロン酸塩中間体７が、さらに精製することなく用いることができる茶色の泡様固体 (9.1 g, 収率100%) として得られた： TLC Rｆ (1:1 CH2Cl2/EtOAc)＝0.75。
１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.46 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65-6.87 (m, 11H), 5.76 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.23-3.81 (m, 4H), 1.45-0.88 (m, 6H).
アミノマロン酸塩（中間体８）の調製
中間体７ (9.1 g, 22 mmol) のＣＨ３ＯＨ溶液 (200 mL) に、ＨＣｌ (1N Et2O 溶液45 mL, 45 mmol) を加え、その後、反応溶液を撹拌することなく室温で21時間静置した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ (200 mL) を用いて稀釈した。混合溶液は、ＮａＨＣＯ３水溶液 (20 mLで2回)、水 (20 mL) 及び食塩水 (20 mL) を用いて洗浄した。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、減圧下で溶媒を除去すると赤色の油が得られ、これをCH2Cl2/EtOAcを用いて溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、アミノマロン酸塩中間体８が琥珀色の固体 (6.0 g, 収率71%) として得られた： TLC Rｆ (20:1 CH2Cl2/EtOAc)＝0.71。
１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.03 (br s, 1H), 7.78 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.56-6.95 (m, 9H), 5.46 (s, 1H), 4.15 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.95 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.20 (br s, 2H), 1.21 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.85 (t, J=7.5 Hz, 3H).
(+/-)-β-フェニルトリプトファン中間体５ａ及び５ｂの調製
中間体８ (5.31 g, 14 mmol) のＣＨ３ＯＨ (56 mL) 及び 水 (16 mL) 溶液に、ＮａＯＨ (0.61 g, 15 mmol) 水溶液 (2 mL) を加え、混合溶液を室温で５日間撹拌した。混合溶液は、減圧下 (水浴温度25℃) で 30 mL になるまで濃縮し、残渣を水 (250 mL) を用いて稀釈した。乳白色の混合溶液は、未反応の開始物質マレイン酸塩を除去するためにＥｔ２Ｏ (30 mLで3回) を用いて抽出し、水層を氷浴で冷却し、ＡｃＯＨを用いてpH 4まで酸性化させた。沈殿を吸引濾過し、数時間風乾すると 3.2 g の固体が得られた。水性濾液は、20 mL まで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２ (50 mL) を用いて抽出した。有機層は、食塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して中間体５ａ及び５ｂの１：１混合物が得られた。
【０１４０】
沈殿した固体は、CH2Cl2/MeOH (2:1, 40 mL) に溶解させ、脱カルボキシル化を促進するために還流しながら1.5時間加熱した。反応溶液を濃縮すると、中間体５ａ及び５ｂの混合物と結合した黄色の固体が得られた。生じた固体混合物は、CH2Cl2/MeOH (10:1, 20 mL) に溶解させ、室温で１時間静置した。白色の沈殿を吸引濾過し、中間体５ａの二次収穫が白色の固体 ( 0.46 g) として得られた。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2/MeOH (20:1) を用いて溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、トレオ異性体 (+/-) 中間体５ｂが白色の固体 (587 mg, 収率13%) として得られた： TLC Rｆ (20:1 CH2Cl2/MeOH)＝0.50。
１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.18 (br s, 1H), 7.40-6.97 (m, 10H), 4.68 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.05 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.07 (t, J=7.6 Hz, 3H).
単離されたエリトロ異性体中間体５ａの総収率は、25％であった：TLC Rｆ (20:1 CH2Cl2/MeOH)＝0.43。
１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.18 (br s, 1H), 7.47-6.97 (m, 10H), 4.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.95 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.06 (s, 2H), 0.96 (t, J=7.6 Hz, 3H).
【０１４１】
【化５９】
2004536812.tif 000041
【０１４２】
【化６０】
2004536812.tif 000042
【０１４３】
【化６１】
2004536812.tif 000043
【０１４４】
【化６２】
2004536812.tif 000044
【０１４５】
シス-β-カルボリン中間体９の調製
トリフルオロ酢酸 (0.263 mL, 3.40 mmol) を、中間体５ａ (500 mg, 1.62 mmol) 及びピペロナール (292 mg, 1.94 mmol) のＣＨ２Ｃｌ２溶液 (10 mL) に０℃、窒素雰囲気下で加え、その後、混合溶液を室温まで暖めて６時間撹拌した。反応溶液は、ＣＨ２Ｃｌ２ (80 mL) を用いて稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ３ (10 mL) を用いて中和した。有機層は、食塩水 (10 mL) を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去すると黄色の固体が得られた。残渣をCH2Cl2/EtOAc (10:1) を用いて溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、(+/-)-シス-β-カルボリン中間体９が黄色の固体 (535 mg, 収率77%) として得られた： TLC Rｆ (10:1 CH2Cl2/EtOAc)＝0.40。
１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (br s, 1H), 7.32-7.12 (m, 7H), 7.06 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.85-6.75 (m, 3H), 6.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.08-3.94 (m, 2H), 3.89-3.79 (m, 1H), 1.02 (t, J=7.7 Hz, 3H).
シス-2-クロロアセチル-β-カルボリン中間体10の調製
塩化クロロアセチル (0.120 mL, 1.51 mmol) を、中間体９ (510 mg, 1.16 mmol) 及びＥｔ３Ｎ (0.211 mL, 1.51 mmol) のＣＨ２Ｃｌ２ 溶液 (6 mL)  に０℃、窒素雰囲気下で１滴ずつ加え、混合溶液を０℃で２時間撹拌した。黄色の反応溶液は、ＣＨ２Ｃｌ２ (80 mL) を用いて稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ３ (10 mL) 及び食塩水 (10 mL) を用いて洗浄し、減圧下で溶媒を除去すると中間体10が、さらに精製することなく使用しうる黄色の固体 (600 mg) として得られた： TLC Rｆ (10:1 CH2Cl2/EtOAc)＝0.94。
シス-β-カルボリン中間体11の調製
トリフルオロ酢酸 (0.304 mL, 3.95 mmol) を、中間体５ｂ (580 mg, 1.88 mmol) 及びピペロナール (338 mg, 2.26 mmol) のＣＨ２Ｃｌ２溶液 (10 mL) に０℃、窒素雰囲気下で加え、その後、混合溶液を室温まで暖めて３日間撹拌した。反応溶液は、ＣＨ２Ｃｌ２ (60 mL) を用いて稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ３ (5 mL) を用いて中和した。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をヘキサン/EtOAc (2:1) を用いて溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体11が精製することなく使用しうる透明な粘性油 (435 mg, 収率54%) として得られた： TLC  Rｆ (2:1 ヘキサン/EtOAc)＝0.51。
シス-2-クロロアセチル-β-カルボリン中間体12の調製
塩化クロロアセチル (0.103 mL, 1.30 mmol) を、中間体11 (431 mg, 1.00 mmol) 及びＥｔ３Ｎ (0.182 mL, 1.30 mmol) のＣＨ２Ｃｌ２溶液 (10 mL) に０℃、窒素雰囲気下で加え、混合溶液を０℃で２時間撹拌し、その後、室温まで暖めてさらに４時間撹拌した。黄色の溶液は、ＣＨ２Ｃｌ２ (60 mL) を用いて稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ３ 水溶液 (5 mL) を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去すると黄色の固体が得られ、それを少量のＥｔＯＡｃに溶解させ、次いでシリカゲルの短プラグを通じて濾過し、塩酸トリエチルアミンを除去した。濾液を濃縮し、ヘキサン/EtOAc/MeOH (2:1:0.2) スラリーによってさらに精製した。白色の沈殿を吸引濾過によって収集し、中間体12が白色の固体 (235 mg, 収率43%) として得られた： TLC  Rｆ (2:1 ヘキサン/EtOAc)＝0.45。
１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (br s, 1H), 7.40-6.76 (m, 10H), 6.56 (s, 1H), 6.04 (s,  1H), 6.02 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.00-3.78 (m, 4H), 3.57-3.43 (m, 1H), 0.98 (t, J=7.6 Hz, 3H)； API MS m/z 517 [Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ５]＋.
中間体10からの実施例３の調製
中間体10 (600 mg, 1.16 mmol) 及びＣＨ３ＮＨ２ (2M THF 溶液2.3 mL, 4.6 mmol) のＭｅＯＨ溶液 (8 mL) を50℃、窒素雰囲気下、４日間撹拌した。生じた茶色の溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン/EtOAc (8:1) を用いて溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで少量のＣＨ２Ｃｌ２ を用いて粉末化すると実施例３が白色の固体 (154 mg, 収率28%) として得られた。
中間体12からの実施例３の調製
中間体12 (230 mg, 0.44 mmol) 及びＣＨ３ＮＨ２ (2M THF 溶液0.84 mL, 1.68 mmol) のＭｅＯＨ溶液 (5 mL) を45℃、窒素雰囲気下、24時間撹拌した。生じた茶色の溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮するとピンク色の固体が得られ、それをヘキサン/EtOAc (1:1) を用いて粉末化し、次いで吸引濾過した。固体は、ＣＨ２Ｃｌ２ を用いて再度粉末化し、次いで吸引濾過すると実施例３が白色の固体(130 mg, 収率63%) として得られた：mp 295-298 ℃； TLC  Rｆ (1:1 ヘキサン/EtOAc)＝0.22。
１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (br s, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.43-7.30 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.81-6.69 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 6.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.11 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J=17.0 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H)； API MS m/z 466 [Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ４]＋.
C２８H２３N３O４ の計算上の元素分析値： Ｃ, 72.24； Ｈ, 4.98； Ｎ, 9.03。 実測値： Ｃ, 71.86； Ｈ, 5.10； Ｎ, 8.90。
実施例３類似体の立体化学は、一連のNOE差実験によって目的とするシス異性体であることが確認された： 4.49 ppm におけるC12aプロトンから6.39 ppmにおけるC6プロトンにかけての陽性NOE増大。シラルHPLC分析 (シラルセルODカラム、250×4.6 mm,
保持時間=13.5分及び17.8分； 1:1 EPA/ヘキサン；流速=0.5 mL/分；検出波長 254 nm； 25℃)では、比率1:1の２つの主要ピークと、総純度が100％であることが認められた。
【実施例４】
【０１４６】
実施例４ａ及び４ｂ
【０１４７】
【化６３】
2004536812.tif 000045
(+-,シス,トランスメチル-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,12-ジメチル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3-ジオン
【０１４８】
【化６４】
2004536812.tif 000046
(+-,トランス,トランスメチル-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,12-ジメチル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,3-ジオン
【０１４９】
実施例４ａ及び４ｂは、下記スキーム４〜６に示されているように、インドールから調製される。トレオ異性体(+/-)中間体１３ａ及びエリトロ異性体(+/-)中間体１３ｂは、スキーム４に示されたようにインドールから調製される。単離されたトレオ異性体中間体１３ａは、スキーム５に示されるように、クロロアセチル異性体シス-（中間体１４ａ）及びトランス-（中間体１４ｂ）として分離されるC6位がシス及びトランスである混合物を得るために使用される。これら中間体１４ａ及び１４ｂ異性体は、スキーム６に示されるように、次いでシス実施例４ａ及びトランス実施例４ｂを得るためにそれぞれ使用される。
【０１５０】
【化６５】
2004536812.tif 000047
【０１５１】
【化６６】
2004536812.tif 000048
【０１５２】
【化６７】
2004536812.tif 000049
【０１５３】
【化６８】
2004536812.tif 000050
【０１５４】
【化６９】
2004536812.tif 000051
【０１５５】
グラミン中間体１５の調製
０℃、窒素雰囲気下のインドール (46.8 g, 0.40 mmol) の氷酢酸溶液 (200 mL) に、イソプロピルアミン (37.6 mL, 0.44 mmol) を10分以上かけて加えた。冷却した溶液に、アセトアルデヒド (22.4 mL, 0.44 mL) のベンゼン溶液 (60 mL) を30分以上かけて加えた。生じた茶色の溶液を０℃で24時間撹拌し、その後、反応溶液を氷冷した水 400 mL に注ぎ込んだ。混合溶液は、Ｅｔ２Ｏ (200 mLで3回) を用いて抽出した。合わせたエーテル抽出液は、0.5N ＨＣｌ(150 mLで3回) を用いて抽出し、合わせた水性抽出液は、Ｅｔ２Ｏ (200 mLで2回) を用いて洗浄した。合わせた水性抽出液を０℃に冷却し、その後、50％ＮａＯＨ水溶液を用いてpH 12に塩基性化した。沈殿は、ＣＨ２Ｃｌ２ (300 mLで3回) を用いて抽出し、合わせた抽出液は、食塩水 (200 mL) を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去すると中間体１５が黄色の半固体 (30 g, 収率37％)として得られた： TLC  Rｆ (1:1 CH2Cl2/EtOAc)＝0.11。
１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (br s, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25-7.05 (m, 3H), 4.34-4.23 (m, 1H), 2.87 (sep, J=7.0, 1H), 1.54 (d, J=7.6 Hz, 3H), 1.15-1.02 (m, 6H).
N-ホルミルアミノマロン酸塩中間体１６の調製
中間体１５ (19.6 g, 99.7 mmol)、ジエチルN-ホルミルアミノマロン酸塩 (19.7 g, 99.7 mmol) 及び第３級ブトキシドカリウム (1.09 g, 9.7 mmol) のトルエン溶液 (250 mL)を 、窒素雰囲気下、90℃で３日間撹拌した。反応溶液は、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ (300 mL) を用いて稀釈した。有機混合液は、1N HCl (150 mL で3回) 及び食塩水 (50 mL) を用いて連続的に洗浄した。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去すると中間体１６が、さらに精製することなく使用しうる茶色い泡様の固体 (32 g, 収率93％)として得られた： TLC  Rｆ (1:1 CH2Cl2/EtOAc)＝0.83。
１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.26 (s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27-6.92 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 4.40-3.70 (m, 5H), 1.57 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.33-1.01 (m, 6H).
アミノマロン酸塩中間体１７の調製
中間体１６(32 g, 92 mmol) のＭｅＯＨ溶液 (500 mL)に、ＨＣｌ溶液 (1N Et2O溶液 139 mL, 139 mmol) を加えた。混合溶液は、撹拌することなく室温で18時間静置した。窒素雰囲気下、90℃で３日間撹拌した。ＨＣｌ溶液 (1N Et2O溶液 50 mL, 50 mmol) をさらに加え、室温でさらに22時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣は、水 (500 mL) を用いて稀釈した。混合溶液は、ＥｔＯＡｃ (250 mL で3回) を用いて抽出し、水層は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてpH８まで中和した。混合溶液は、ＣＨ２Ｃｌ２ (200 mLで3回) を用いて抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮すると中間体１７が、さらに精製することなく使用しうる茶色の油 (20.5 g, 収率68％) として得られた： TLC  Rｆ (10:1 CH2Cl2/EtOAc)＝0.73。
１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.22 (br s, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35-7.07 (m,  4H), 4.37-3.77 (m, 5H), 2.12 (br s, 2H), 1.46 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.30 (d, J=7.5 Hz, 3H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H).
(+/-)-β-メチルトリプトファン中間体１３ａの調製
中間体１７(20.4 g, 64 mmol) のＭｅＯＨ (260 mL) 及び水 (74 mL) 溶液に、水 (6 mL) に溶解させたＮａＯＨ (2.8 g, 7.0 mmol) を加え、室温で18時間撹拌した。混合溶液は、減圧下(水浴温度25℃)で溶媒を除去し、残渣は、水 (500 mL) を用いて稀釈した。乳白色の混合溶液は、ＥｔＯＡｃ (160 mL で3回) を用いて抽出し、未反応の開始物質マロン酸塩を除去した。水層は、氷浴で冷却し、ＡｃＯＨを用いてpH４になるまで処理し、溶液を250 mLになるまで減圧下で濃縮した。沈殿を吸引濾過し、数時間風乾した後ピンク色の固体 6.0 g が得られた。その固体は、CH2Cl2/MeOH (2:1, 100 mL) に溶解させた。溶液は、脱カルボキシル化を促進するために、還流しながら２時間加熱した。生じた溶液を茶色の固体になるまで濃縮した。この残渣を CH2Cl2/EtOAc (10:1) を用いて溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、β-カルボリン中間体１３ (950 mg, 収率95％)が、シス及びトランス異性体の不可分な混合物として得られ、さらに精製することなく次のステップに使用した： TLC  Rｆ (10:1 CH2Cl2/EtOAc)＝0.40。
(+/-)-シス-2-クロロアセチル-β-カルボリン中間体１４ａ及びトランス-2-クロロアセチル-β-カルボリン中間体１４ｂの調製
塩化クロロアセチル (0.103 mL, 1.30 mmol) を、中間体１８ (379 mg, 1.0 mmol, 不可分なシス及びトランス異性体) 及びＥｔ３Ｎ (0.182 mL, 1.3 mmol) のＣＨ２Ｃｌ２ 溶液 (10 mL) に０℃、窒素雰囲気下、１滴ずつ加え、混合溶液を０℃で２時間撹拌し、その後、室温まで暖めてさらに６時間撹拌した。溶液は、ＣＨ２Ｃｌ２ (60 mL) を用いて稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液 (10 mL)、水 (10 mL) 及び食塩水 (10 mL) を用いて洗浄し、減圧下で溶媒を除去すると泡様の茶色の固体が得られた。その固体をCH2Cl2/EtOAc (30:1) を用いて溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、シス-2-クロロアセチル-β-カルボリン中間体１４ａが白色の固体(245 mg, 収率54％) として得られた：  TLC  Rｆ (30:1 CH2Cl2/EtOAc)＝0.60。
１H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.67-7.51 (m, 2H), 7.30-7.10 (m, 2H), 6.90-6.60 (m,  4H), 5.91 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.35 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.97-3.80 (m, 1H), 3.51-3.37 (m, 1H), 1.44 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.0-0.85 (m, 3H)； API MS m/z 455  [C２５H２７N２O５ ＋H]＋.
実施例４ａの調製
中間体１４ａ (250 mg, 0.55 mmol) 及びＣＨ３ＮＨ２ (40 w/w％ 水溶液0.28 mL, 4.4 mmol) のＣＨ３ＯＨ 溶液 (18 mL) を、窒素雰囲気下、45℃で３日間加熱した。反応溶液にＣＨ３ＮＨ２ (40 w/w％ 水溶液0.10 mL, 1.6 mmol) をさらに加え、50℃でさらに18時間撹拌した。生じたスラリーを室温まで冷却し、吸引濾過した。固体は、ＭｅＯＨ (1 mL で5回) を用いて洗浄し、その後、減圧オーブン内で70℃、１日乾燥させると、実施例４ａが白色の固体(176 mg, 収率79％) として得られた： mp 327-333 ℃； TLC  Rｆ (4:1 0.5: CH2Cl2/EtOAc/MeOH)＝0.83。
１H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.16 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.97 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.37 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.75 (d, J=6.3 Hz, 1H)； API MS m/z 404  [C２３H２１N３O４ ＋H]＋.
C２３H２１N３O４の計算上の元素分析値： Ｃ, 68.47； Ｈ, 5.25； Ｎ, 10.42。 実測値： Ｃ, 68.31； Ｈ, 5.15； Ｎ, 10.30。
実施例４ａの立体化学は、4.14 ppm におけるC12aプロトンから6.29 ppmにおけるC6プロトンにかけての一連のNOE差実験によって、目的とするシス異性体であることが確認された； 6.29 ppmにおけるC6プロトンから4.14 ppm におけるC12aプロトンからにかけて陽性NOE増大。
実施例４ｂの調製
中間体１４ｂ (146 mg, 0.32 mmol) 及びＣＨ３ＮＨ２ (2N THF溶液0.60 mL, 1.2 mmol) のＭｅＯＨ 溶液 (6 mL) を、窒素雰囲気下、45℃で36時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣は、ＥｔＯＡｃ (2 mL) 中で17時間撹拌した。生じたスラリーを吸引濾過し、固体は、ＣＨ２Ｃｌ２ (2 mL で5回) を用いて洗浄し、次いで、少量のCHCl3/CH3CN (2:1) から再結晶化させると、実施例４ｂが白色の固体(65 mg, 収率50％) として得られた： mp 256-259 ℃； TLC  Rｆ (4:1 0.5: CH2Cl2/EtOAc/MeOH)＝0.85。
１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (br s, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25-7.11 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.78-6.65(m, 3H), 5.95 (s, 2H), 4.17 (d, J=17.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J=17.7 Hz, 1H), 3.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.73 (d, J=6.7 Hz, 1H)； API MS m/z 404  [C２３H２１N３O４ ＋H]＋.
C２３H２１N３O４・0.25 Ｈ２Ｏの計算上の元素分析値： Ｃ, 67.72； Ｈ, 5.31； Ｎ, 10.30。 実測値： Ｃ, 68.04； Ｈ, 5.09； Ｎ, 10.34。
実施例４ｂの立体化学は、一連のNOE差実験によって、目的とするトランス異性体であることが確認された： 3.90 ppm におけるC12aプロトンから6.94 ppmにおけるC6プロトンにかけてNOE増大せず； 6.94 ppmにおけるC6プロトンから3.90 ppm におけるC12aプロトンにかけてNOE増大せず。
【実施例５】
【０１５６】
【化７０】
2004536812.tif 000052
(6S,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-6-ヒドロキシ-2-メチル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン
【０１５７】
実施例５は、以下に示すように中間体１９から調製した。中間体１９は、Daugan 米国特許第5,859,006号に記載された方法で調製した。また、M. Nakagawa et al., Chem. Pharm. Bull., 37, p23 (1989) を参照のこと。
【０１５８】
【化７１】
2004536812.tif 000053
【０１５９】
実施例５の調製
2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン (227 mg, 2.0 mmol) を、中間体１９ (389 mg, 1.0 mmol) のＣＨ３ＣＮ (35 mL) 及び水 (15 mL) 混合溶液に加えた。生じた焦茶色の溶液を室温で17時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２ (125 mL) を用いて稀釈した。、有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液 (20 mLで3回) 及び食塩水 (20 mL) を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。生じた黄色の固体は、少量のＭｅＯＨ中でスラリー化し、その後、吸引濾過すると未反応の中間体１９が白色の固体 (260 mg, 回収率67％) として得られた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣は、CH2Cl2/EtOAc/MeOH (5:1:0.5) を用いて溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、実施例５が白色の固体 (38 mg, 収率9％) として得られた： mp 224-226 ℃； TLC  Rｆ (5:1:0.5 CH2Cl2/EtOAc/MeOH)＝0.54。
１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:8.62 (bs, 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.31-7.18 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.76 (bs, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.45-4.38 (m, 1H), 3.87 (dd, J=14.1, 5.6 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=14.1, 5.6 Hz, 1H), 3.53 (d, J=17.4 Hz, 1H), 2.89 (d, J=17.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H) ppm； CI MS m/z 406  [C２２H１９N３O５ ＋H]＋；
[α]D25℃ = +138.3°(c=0.125, CDCl3)。
C２２H１９N３O５ の計算上の元素分析値： Ｃ, 65.18； Ｈ, 4.72； Ｎ, 10.37。 実測値： Ｃ, 65.57； Ｈ, 4.70； Ｎ, 10.24。
HPLC分析 (Aquasil C18 カラム, 100×4.6 mm, 保持時間 = 8.0 分, 45:55/0.03 アセトニトリル:水/TFA；流速 = 0.35 mL/分；検出波長 254 nm；室温) は、純度97.8％の一つのピークを示した。
実施例５の立体化学は、一連のNOE差実験によって、目的とするシス異性体であることが確認された： 4.41 ppm におけるC12aプロトンから6.76 ppmにおけるヒドロキシプロトンにかけて陽性NOE増大； 6.76 ppmにおけるC6ヒドロキシプロトンから4.41 ppm におけるC12aプロトンにかけて陽性NOE増大。
【実施例６】
【０１６０】
実施例６及び７は、実施例１〜５と同様の方法で調製した。
【０１６１】
【化７２】
2004536812.tif 000054
【０１６２】
本発明の化合物は、経口投与用の錠剤に処方することができる。例えば、構造式（Ｉ）の化合物は、参照することによりここに組み込まれるWO 96/38131に規定される共沈殿法により、高分子担体との分散物とすることが可能である。この共沈分散物は、賦形剤を配合し、その後錠剤に打錠することができ、任意にフィルムコートすることもできる。
【０１６３】
構造式（Ｉ）の化合物のＰＤＥ５阻害能力について試験した。化合物のＰＤＥ５阻害能力は、その化合物のＩＣ５０値、すなわち酵素活性の50％を阻害するために必要な阻害剤の濃度と合致する。構造式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０値は、組み換えヒトＰＤＥ５を用いて測定した。
【０１６４】
本発明の化合物は、典型的には組み換えヒトＰＤＥ５に対して約50μＭ未満、好ましくは約25μＭ未満、より好ましくは約15μＭ未満のIＣ５０値を示す。本発明の化合物は、典型的には組み換えヒトＰＤＥ５に対して約1μＭ未満、しばしば約0.05μＭ未満のＩＣ５０値を示すこともある。本発明の完全な有効性を達成するために、本発明のＰＤＥ５阻害剤は約0.1ｎＭから約15μＭのIＣ５０値を有する。
【０１６５】
組み換えヒトＰＤＥ５の産生及びＩＣ５０の測定は、当該技術分野において周知の方法で実行することができる。典型的な方法を以下に示す：
【実施例７】
【０１６６】
ヒトＰＤＥの発現
サッカロミセス・セレビシエ（Ｓaccharomyces cerevisiea)（酵母）における発現
ヒトPDE1B、PDE2、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE5及びPDE7の組み換え体産生は、Price et al., Methods in Enzymology, 185, pp. 308-318 (1990) に記載された基本ADH2プラスミドから誘導され、組み込まれた酵母ADH2プロモーター及びターミネーター配列並びにサッカロミセス・セレビシエ宿主が1998年８月31日にバージニア州マナサスのアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションに受付番号ATCC 74465で寄託されたプロテアーゼ欠失株 BJ2-54 である酵母形質転換ベクターを用いたことを除いて、米国特許第5,702,936号（参照することによりここに組み込まれる）の実施例７に記載されたものと同様に実施した。形質転換された宿主細胞はpH 6.2で遷移金属及びビタミンを含む２倍強度 SC-leu培地により成長させた。24時間後、YEP(Yeast Extract and Bactopeputone)培地含有グリセロールを２倍強度 YET(Yeast Extract and Tryptone)/３％グリセロールの最終濃度まで添加した。約24時間後、細胞を回収し、洗浄し、−70℃で保存した。
【実施例８】
【０１６７】
ヒトホスホジエステラーゼの調製
ホスホジエステラーゼ活性の測定
調製品のホスホジエステラーゼ活性は、以下のように測定した。基本的には木炭分離技術を用いるＰＤＥ測定を、Loughney等(1996)に記載されるとおりに実施した。この測定法において、存在するＰＤＥ活性量に比例して、ＰＤＥ活性が[32Ｐ]ｃＡＭＰまたは[32Ｐ]ｃＧＭＰを、対応する[32Ｐ]5'-ＡＭＰまたは[32Ｐ]5'-ＧＭＰに変換する。次に、[32Ｐ]5'-ＡＭＰまたは[32Ｐ]5'-ＧＭＰを、ヘビ毒5'-ヌクレオチダーゼの作用によって遊離[32Ｐ]リン酸と非標識アデノシンまたはグアノシンへと定量的に変換した。それ故、遊離した[32Ｐ]リン酸の量は、酵素活性に比例する。この測定は30℃で、40ｍＭトリス塩酸(pH 8.0)、１μＭ ＺｎＳＯ４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２  及び0.1 mg/mL牛血清アルブミン (ＢＳＡ)（最終濃度）を含有する100μL反応溶液中で実施した。ＰＤＥ酵素は、基質の総加水分解の30％以下をもたらす量で存在していた（線形測定条件）。測定は、基質(1 mM [32Ｐ]ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ)の添加によって開始し、混合液は12分間加温した。次に、クロタラス・アトロックス(Crotalus atrox)ヘビ毒75μgを加え、３分間加温を続けた（合計15分）。活性炭(0.1M NaH２PO４、pH 4中で25 mg/mL懸濁液)を添加することによって反応を停止させた。遠心(750Gで３分間)して活性炭を沈殿させた後、シンチレーションカウンターで放射活性を測定するため上清を採取し、ＰＤＥ活性を算出した。
Ｓ. セレビシエからのＰＤＥ５の精製
細胞ペレット(29 g)を等量の溶解緩衝液(25mMトリス塩酸, pH 8, 5mM MgCl2, 0.25mM DTT、１mMベンザミジン及び10μM ZnSO4)と共に氷上で解凍した。細胞をMicrofluidizer(登録商標)(Microfluidics Corp.)中、窒素圧20,000psiで溶解させた。溶解物を遠心し、0.45μｍのディスポ・フィルターを通して濾過した。濾液は、Ｑ SEPHAROSE（登録商標）Fast-flow (Pharmacia)の150mLカラムに適用した。カラムは、緩衝液Ａ（20mM ビストリスプロパン, pH 6.8, １mM MgCl2, 0.25mM DTT及び10μM ZnSO4）を用いて洗浄し、緩衝液Ａ中の125mM  NaClの段階的勾配、次いで緩衝液Ａ中の125-1000mM NaClの直線勾配で溶出させた。直線勾配からの活性分画は緩衝液Ｂ(20mM ビストリスプロパン, pH 6.8, １mM MgCl2, 0.25mM DTT, 10μM ZnSO4及び250mM KCl)中で 180mLヒドロキシアパタイトカラムに適用した。積載後、カラムを２倍容量の緩衝液Ｂで洗浄し、緩衝液Ｂ中の0-125mM リン酸カルシウムの直線勾配で溶出させた。活性分画をプールし、60％硫酸アンモニウムを用いて沈殿させ、緩衝液Ｃ(20mM ビストリスプロパン, pH 6.8, 0.5mM DTT及び10μM ZnSO4）中に再懸濁させた。そのプールをSEPHACRYL（登録商標）S-300 HRの140 mLカラムに適用し、緩衝液Ｃを用いて溶出させた。活性分画を50％グリセロ−ル溶液になるように希釈し、−20℃で保存した。
【０１６８】
結果的に得られた調製品は、SDS-PAGEで約85％の純度であった。これら調製品は、タンパク質ｍｇ当たり毎分約３μｍｏｌのｃＧＭＰを加水分解する比活性を有していた。
ｃＧＭＰ-ＰＤＥに対する阻害
本発明の化合物のｃＧＭＰ-ＰＤＥ活性は、Wellset al., Biochim. Biophys. Acta, 384, 430 (1975)から適合させた単工程測定法によって測定した。反応媒体は、50mMトリス塩酸、pH 7.5、5 mM酢酸マグネシウム、 250μg/mL 5'-ヌクレオチダーゼ、1 ｍＭ ＥＧＴＡ (ethlene glycol-bis(β-aminoethyl-ether)-N,N,N１,N１-tetraacetate)、及び0.15μＭ 8-[Ｈ3]-ｃＧＭＰを含有していた。特に表示されていなければ、使用された酵素はヒト組み換えＰＥＤ５(ICOS Corp., Bothell, Washington)であった。
【０１６９】
本発明の化合物を、測定において最終的に２％となるようにDMSOに溶解させた。加温時間は30分であり、その間総基質変換は30％を超えなかった。
【０１７０】
被験化合物のIＣ50値は、10ｎＭから10μＭの濃度範囲における濃度−応答曲線から典型的に算出された。標準方法論を用いる他のＰＤＥ酵素に対する試験は、本発明の化合物がｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ酵素に選択的であることを示した。
生物学的データ
本発明による化合物は、500ｎＭ(例えば、0.5μＭ）未満のIＣ50値を典型的に示すことが見出された。本発明の代表的化合物のイン・ビトロ試験結果は、以下の表１に示されている。
【０１７１】
【表１】
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【０１７２】
明らかに、前述した本発明の多くの変更及び変形は、その趣旨及び目的から逸脱することなく実施することができ、従って、添付した請求の範囲に示されるような制限のみが課されるべきである。
【産業上の利用可能性】
【０１７３】
本発明のテトラ環状化合物、その製造方法及び治療薬としてのそれら化合物の使用は、医薬品の分野において、循環器疾患及び勃起不全の治療を含む、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害剤が効果的と考えられる各種治療領域の治療薬及びその製造方法として有用である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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