(57)【要約】本発明は酸化窒素（ＮＯ）不足により引き起こされる血管疾患を治療または予防する方法を提供する。本方法には、抗酸化剤、心血管疾患を治療する化合物、ニトロソ化化合物、ＮＯを供与、運搬もしくは放出する化合物、またはＮＯシンターゼの基質である化合物、または内因性のＮＯ合成を刺激する化合物、または内皮由来弛緩因子のレベルを刺激する化合物を含む組成物の投与が含まれる。組成物では、ヒドララジン化合物が抗酸化剤、イソソルビドモノニトレートまたはイソソルビドジニトレートがＮＯを供与、運搬、放出または内因性ＮＯ合成を刺激する化合物でよい。イソソルビドは内皮由来弛緩因子の内因性レベルを上昇させるか、またはＮＯシンターゼの基質でよく、アンジオテンシン酵素阻害剤はニトロソ化化合物でよい。治療に有効な量の抗酸化剤、ＮＯ供与体、ニトロソ化化合物および新規の徐放性製剤（例えば、経皮パッチ、図２参照）を投与することによってレイノー症候群を治療または予防する方法も本発明に開示される。
2004521083.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療に有効な量の少なくとも１つの抗酸化剤、ならびにイソソルビドジニトレートおよびイソソルビドモノニトレートのうちの少なくとも１つを含む、徐放性製剤。
【請求項２】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項３】
抗酸化剤が小分子抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、または抗酸化酵素である、請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項４】
小分子抗酸化剤がヒドララジン化合物、グルタチオン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、システイン、Ｎ−アセチル−システイン、βカロテン、ユビキノン、ユビキノール−１０、トコフェロール、コエンザイムＱ，またはその混合物である、請求項３記載の徐放性製剤。
【請求項５】
抗酸化酵素がスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、またはその混合物である、請求項３記載の徐放性製剤。
【請求項６】
少なくとも１つの抗酸化剤が、ヒドララジン化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項４記載の徐放性製剤。
【請求項７】
少なくとも１つのヒドララジン化合物が塩酸ヒドララジンである、請求項６記載の徐放性製剤。
【請求項８】
塩酸ヒドララジンが、１日あたり約３０ミリグラムから約４００ミリグラムの量で存在する、請求項７記載の徐放性製剤。
【請求項９】
塩酸ヒドララジンが、１日あたり約５０ミリグラムから約３００ミリグラムの量で存在する、請求項８記載の徐放性製剤。
【請求項１０】
イソソルビドジニトレートが１日あたり約５ミリグラムから約２００ミリグラムの量で存在する、請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項１１】
イソソルビドジニトレートが１日あたり約３０ミリグラムから約１６０ミリグラムの量で存在する、請求項１０記載の徐放性製剤。
【請求項１２】
イソソルビドモノニトレートが１日あたり約５ミリグラムから約１２０ミリグラムの量で存在する、請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項１３】
イソソルビドモノニトレートが１日あたり約１５ミリグラムから約１００ミリグラムの量で存在する、請求項１２記載の徐放性製剤。
【請求項１４】
製剤が経口、非経口、または経皮性の徐放製剤である、請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項１５】
経皮性徐放製剤が、徐放性パッチである、請求項１４記載の徐放性製剤。
【請求項１６】
経口徐放製剤が、固体用量、液体用量、または懸濁液である、請求項１４記載の徐放性製剤。
【請求項１７】
固体用量が、徐放性錠剤または徐放性カプセルである、請求項１４記載の徐放性製剤。
【請求項１８】
治療に有効な量の塩酸ヒドララジンおよびイソソルビドジニトレートを含む、請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項１９】
治療に有効な量の塩酸ヒドララジンおよびイソソルビドモノニトレートを含む、請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項２０】
少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、またはその混合物をさらに含む、請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項２１】
心血管疾患を治療するために使用される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項２２】
心血管疾患を治療するために使用される少なくとも１つの化合物が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、βアドレナリン遮断剤、コレステロール低下剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、またはその混合物である、請求項２１記載の徐放性製剤。
【請求項２３】
請求項１の徐放性製剤を患者に投与する段階を含む、患者の酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療する方法。
【請求項２４】
酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患が、心血管疾患；酸化ストレスに起因する疾患；低レニン高血圧；塩感受性高血圧；低レニン性塩感受性高血圧；原発性肺高血圧；血栓塞栓性肺高血圧；妊娠誘発高血圧；腎血管高血圧；高血圧依存性末期腎疾患；心不全；微細血管心虚血；不均衡性微細血管化または拡張不全を伴う左室肥大である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、肺高血圧、心筋および脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、血栓症、虚血性心疾患、血管形成術後再狭窄、冠動脈疾患、腎不全、安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンズメタル型）狭心症、心臓性浮腫、腎機能不全、腎炎性浮腫、肝性浮腫、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳血管発作、再狭窄、高血圧における血圧管理、血小板粘着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、医療用具の使用に伴う血管併発症、医療用具の使用に伴う創傷、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓静脈炎、血小板減少症または出血障害である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
酸化ストレスに起因する疾患が、アテローム発生、アテローム症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧を伴う血管肥大、高リポ蛋白血症、加齢による正常な血管変性、上皮小体反応性過形成、慢性腎疾患、新生物疾患、炎症性疾患、神経および急性気管支肺疾患、腫瘍発生、虚血−再還流症候群、関節炎、または敗血症である、請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
請求項１記載の徐放性製剤を患者に投与する段階を含む、患者のレイノー症候群の治療方法。
【請求項２９】
約３７．５ ｍｇの塩酸ヒドララジンおよび約１０ ｍｇのイソソルビドジニトレート、または約３７．５ ｍｇの塩酸ヒドララジンおよび約２０ ｍｇのイソソルビドジニトレートを含む、経口投与可能な組成物。
【請求項３０】
約７５ ｍｇの塩酸ヒドララジンおよび約２０ ｍｇのイソソルビドジニトレート、または約７５ ｍｇの塩酸ヒドララジンおよび約４０ ｍｇのイソソルビドジニトレートを含む、経口投与可能な組成物。
【請求項３１】
ヒドララジンおよびイソソルビドジニトレートが、固体用量、液体用量、または懸濁液である、請求項２９または３０記載の経口投与可能な組成物。
【請求項３２】
固体用量が錠剤またはカプセルである、請求項３１記載の経口投与可能な組成物。
【請求項３３】
カプセルが徐放性カプセルである、請求項３２記載の経口投与可能な組成物。
【請求項３４】
錠剤が徐放性錠剤、舌下錠、またはチュアブル錠剤である、請求項３２記載の経口投与可能な組成物。
【請求項３５】
少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、またはその混合物をさらに含む、請求項２９または３０記載の経口投与可能な組成物。
【請求項３６】
心血管疾患の治療に使用される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項２９または３０記載の経口投与可能な組成物。
【請求項３７】
心血管疾患を治療するために使用される少なくとも１つの化合物が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、βアドレナリン遮断剤、コレステロール低下剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、またはその混合物である、請求項２９または３０記載の経口投与可能な組成物。
【請求項３８】
請求項２９または３０の経口投与可能な組成物を、１日少なくとも１回から１日少なくとも４回患者に投与する段階を含む、患者の酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療する方法。
【請求項３９】
酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患が、心血管疾患；酸化ストレスに起因する疾患；低レニン高血圧；塩感受性高血圧；低レニン性塩感受性高血圧；原発性肺高血圧；血栓塞栓性肺高血圧；妊娠誘発高血圧；腎血管高血圧；高血圧依存性末期腎疾患；心不全；微細血管心虚血；不均衡性微細血管化または拡張不全を伴う左室肥大である、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、肺高血圧、心筋および脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、血栓症、虚血性心疾患、血管形成術後再狭窄、冠動脈疾患、腎不全、安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンズメタル型）狭心症、心臓性浮腫、腎機能不全、腎炎性浮腫、肝性浮腫、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳血管発作、再狭窄、高血圧における血圧管理、血小板粘着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、医療用具の使用に伴う血管併発症、医療用具の使用に伴う創傷、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓静脈炎、血小板減少症または出血障害である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化である、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
酸化ストレスに起因する疾患が、アテローム発生、アテローム症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧を伴う血管肥大、高リポ蛋白血症、加齢による正常な血管変性、上皮小体反応性過形成、慢性腎疾患、新生物疾患、炎症性疾患、神経および急性気管支肺疾患、腫瘍発生、虚血−再還流症候群、関節炎、または敗血症である、請求項３９記載の方法。
【請求項４３】
請求項２９または３０記載の経口投与可能な組成物を１日少なくとも１回から１日少なくとも４回患者に投与する段階を含む、患者のレイノー症候群の治療方法。
【請求項４４】
治療に有効な量の少なくとも１つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を患者に投与する段階を含む、患者の酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および／または予防する方法。
【請求項４５】
酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患が、心血管疾患；酸化ストレスに起因する疾患；低レニン高血圧；塩感受性高血圧；低レニン性塩感受性高血圧；原発性肺高血圧；血栓塞栓性肺高血圧；妊娠誘発高血圧；腎血管高血圧；高血圧依存性末期腎疾患；心不全；微細血管心虚血；不均衡性微細血管化または拡張不全を伴う左室肥大である、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
薬学的に許容される担体を投与する段階をさらに含む、請求項４４記載の方法。
【請求項４７】
心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、肺高血圧、心筋および脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、血栓症、虚血性心疾患、血管形成術後再狭窄、冠動脈疾患、腎不全、安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンズメタル型）狭心症、心臓性浮腫、腎機能不全、腎炎性浮腫、肝性浮腫、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳血管発作、再狭窄、高血圧における血圧管理、血小板粘着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、医療用具の使用に伴う血管併発症、医療用具の使用に伴う創傷、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓静脈炎、血小板減少症または出血障害である、請求項４５記載の方法。
【請求項４８】
心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化である、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
酸化ストレスに起因する疾患が、アテローム発生、アテローム症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧を伴う血管肥大、高リポ蛋白血症、加齢による正常な血管変性、上皮小体反応性過形成、慢性腎疾患、新生物疾患、炎症性疾患、神経および急性気管支肺疾患、腫瘍発生、虚血−再還流症候群、関節炎、または敗血症である、請求項４５記載の方法。
【請求項５０】
抗酸化剤が小分子抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、または抗酸化酵素である、請求項４４記載の方法。
【請求項５１】
小分子抗酸化剤がヒドララジン化合物、グルタチオン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、システイン、Ｎ−アセチル−システイン、βカロテン、ユビキノン、ユビキノール−１０、トコフェロール、コエンザイムＱ，またはその混合物である、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
抗酸化酵素がスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、またはその混合物である、請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
ヒドララジン化合物が、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドララジン、ヒドララジン、ピルドララジンまたはトドララジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項５１記載の方法。
【請求項５４】
ヒドララジン化合物が塩酸ヒドララジンである、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
塩酸ヒドララジンが１日あたり約３０ミリグラムから１日あたり約４００ミリグラム投与される、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
塩酸ヒドララジンが１日あたり約５０ミリグラムから１日あたり約３００ミリグラム投与される、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物がＳ−ニトロソチオールである、請求項４４記載の方法。
【請求項５８】
Ｓ−ニトロソチオールが、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−ニトロソ−カプトプリル、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−システイン、Ｓ−ニトロソ−グルタチオンまたはＳ−ニトロソ−システイニル−グリシンである、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
Ｓ−ニトロソチオールが、
（ｉ） ＨＳ（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｍＳＮＯ；
（ｉｉ） ＯＮＳ（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｍＲｅ；および
（ｉｉｉ） Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＳＮＯ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ；
である請求項５７記載の方法であって、式中、ｍは２〜２０の整数であり；ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、カルバミン酸塩、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホン酸エステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、−Ｔ−Ｑ、または−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ）ｋ−Ｔ−Ｑ−であるか、またはＲｅおよびＲｆは、ＲｅおよびＲｆが結合している炭素と合わせてカルボニル、メタンチアル、複素環、シクロアルキル基または架橋したシクロアルキル基を形成する；Ｑは−ＮＯまたは−ＮＯ２；およびＴは独立に共有結合、カルボニル、酸素、−Ｓ（Ｏ）ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｒｉ−で、ｏは０〜２の整数、Ｒａは孤立電子対、水素、またはアルキル基；Ｒｉは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）、またはＭ＋が有機または無機カチオンである−（Ｎ２Ｏ２−）・Ｍ＋；ただしＲｉは−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）または−（Ｎ２Ｏ２−）・Ｍ＋；「−Ｔ−Ｑ」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基、またはアリール基である。
【請求項６０】
酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物が、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン、これらのアミノ酸を少なくとも１つ含むポリペプチド、または酵素アルギナーゼの阻害剤である、請求項４４記載の方法。
【請求項６１】
酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物が、
（ｉ） 少なくとも１つのＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−基を含む化合物；
（ｉｉ） 少なくとも１つのＯ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−基を含む化合物；
（ｉｉｉ） 式Ｒ１Ｒ２−Ｎ（Ｏ−Ｍ＋）−ＮＯを有するＮ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミンであって、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にポリペプチド、アミノ酸、糖、オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換炭化水素、または複素環で、Ｍ＋は有機または無機カチオンである、請求項４４記載の方法。
【請求項６２】
少なくとも１つのＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−基を含む化合物が、ＯＮ−Ｏ−ポリペプチド、ＯＮ−Ｎ−ポリペプチド、ＯＮ−Ｃ−ポリペプチド、ＯＮ−Ｏ−アミノ酸、ＯＮ−Ｎ−アミノ酸、ＯＮ−Ｃ−アミノ酸、ＯＮ−Ｏ−糖、ＯＮ−Ｎ−糖、ＯＮ−Ｃ−糖、ＯＮ−Ｏ−オリゴヌクレオチド、ＯＮ−Ｎ−オリゴヌクレオチド、ＯＮ−Ｃ−オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、置換または非置換、脂肪族または芳香族ＯＮ−Ｏ−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、置換または非置換、脂肪族または芳香族ＯＮ−Ｎ−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、置換または非置換、脂肪族または芳香族ＯＮ−Ｃ−炭化水素、ＯＮ−Ｏ−複素環化合物、ＯＮ−Ｎ−複素環化合物、またはＯＮ−Ｃ−複素環化合物である、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
少なくとも１つのＯ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−基を含む化合物が、Ｏ２Ｎ−Ｏ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｎ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｓ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｃ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｏ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｎ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｓ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｃ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｏ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｎ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｓ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｃ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｏ−オリゴヌクレオチド、Ｏ２Ｎ−Ｎ−オリゴヌクレオチド、Ｏ２Ｎ−Ｓ−オリゴヌクレオチド、Ｏ２Ｎ−Ｃ−オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換Ｏ２Ｎ−Ｏ−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換Ｏ２Ｎ−Ｎ−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換Ｏ２Ｎ−Ｓ−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換Ｏ２Ｎ−Ｃ−炭化水素、Ｏ２Ｎ−Ｏ−複素環化合物、Ｏ２Ｎ−Ｎ−複素環化合物、Ｏ２Ｎ−Ｓ−複素環化合物、またはＯ２Ｎ−Ｃ−複素環化合物である、請求項６１記載の方法。
【請求項６４】
少なくとも１つのＯ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−基を含む化合物が、イソソルビドモノニトレートおよび／またはイソソルビドジニトレートである、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
イソソルビドジニトレートが１日あたり約５ミリグラムから１日あたり約２００ミリグラムの量投与される、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
イソソルビドジニトレートが１日あたり約３０ミリグラムから１日あたり約１６０ミリグラムの量投与される、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
イソソルビドモノニトレートが１日あたり約５ミリグラムから１日あたり約１２０ミリグラムの量投与される、請求項６４記載の方法。
【請求項６８】
イソソルビドモノニトレートが１日あたり約１５ミリグラムから１日あたり約１００ミリグラムの量投与される、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
少なくとも１つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩が、経口、非経口、または経皮的に投与される、請求項４４記載の方法。
【請求項７０】
経皮的投与が徐放性パッチである、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
少なくとも１つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩が、経口的に投与される、請求項６９記載の方法。
【請求項７２】
少なくとも１つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩が、固体用量、液体用量、または懸濁液として経口的に投与される、請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
固体用量が錠剤またはカプセルである、請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
固体用量が徐放性カプセルまたは徐放性錠剤である、請求項７２記載の方法。
【請求項７５】
錠剤またはカプセルが、舌下錠または舌下カプセルである、請求項７３記載の方法。
【請求項７６】
錠剤またはカプセルが、チュアブル錠剤またはチュアブルカプセルである、請求項７３記載の方法。
【請求項７７】
少なくとも１つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物が、同一の組成物の成分として投与される、請求項４４記載の方法。
【請求項７８】
少なくとも１つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物が、別々の成分として患者に投与される、請求項４４記載の方法。
【請求項７９】
少なくとも１つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物が、別々の成分としてほぼ同時に患者に投与される、請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
ジギタリスの投与をさらに含む、請求項４４記載の方法。
【請求項８１】
ジギタリスがジゴキシンである、請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
ジゴキシンが少なくとも約０．７ ｎｇ／ｍｌから約２．０ ｎｇ／ｍｌの血清濃度に達するような量で投与される、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
浮腫を管理するために治療に有効な量の利尿剤化合物の投与をさらに含む、請求項４４記載の方法。
【請求項８４】
利尿剤化合物が、チアザイド、エタクリン酸、フロセミド、スピロナラクトン、トリアムテレン、またはその混合物である、請求項８３記載の方法。
【請求項８５】
治療に有効な量のカリウムの投与をさらに含む、請求項８３記載の方法。
【請求項８６】
カリウムが塩化カリウムまたはカリウム含量の高い食事の摂取によって投与される、請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、またはその混合物の投与をさらに含む、請求項４４記載の方法。
【請求項８８】
心血管疾患を治療するために使用される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与をさらに含む、請求項４４記載の方法。
【請求項８９】
心血管疾患を治療するために使用される少なくとも１つの化合物が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、βアドレナリン遮断剤、コレステロール低下剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、またはその混合物である、請求項８８記載の方法。
【請求項９０】
少なくとも１つの抗酸化剤が塩酸ヒドララジンであって、酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物が、イソソルビドジニトレートおよび／またはイソソルビドモノニトレートである、請求項４４記載の方法。
【請求項９１】
治療に有効な量の少なくとも１つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を患者に投与する段階を含む、レイノー症候群を治療する方法。
【請求項９２】
薬学的に許容される担体の投与をさらに含む、請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
抗酸化剤が小分子抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、または抗酸化酵素である、請求項９１記載の方法。
【請求項９４】
小分子抗酸化剤がヒドララジン化合物、グルタチオン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、システイン、Ｎ−アセチル−システイン、βカロテン、ユビキノン、ユビキノール−１０、トコフェロール、コエンザイムＱ，またはその混合物である、請求項９３記載の方法。
【請求項９５】
抗酸化酵素がスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、またはその混合物である、請求項９３記載の方法。
【請求項９６】
ヒドララジン化合物が、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドララジン、ヒドララジン、ピルドララジンまたはトドララジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項９４記載の方法。
【請求項９７】
ヒドララジン化合物が塩酸ヒドララジンである、請求項９６記載の方法。
【請求項９８】
塩酸ヒドララジンが１日あたり約３０ミリグラムから１日あたり約４００ミリグラム投与される、請求項９７記載の方法。
【請求項９９】
塩酸ヒドララジンが１日あたり約５０ミリグラムから１日あたり約３００ミリグラム投与される、請求項９８記載の方法。
【請求項１００】
酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物がＳ−ニトロソチオールである、請求項９１記載の方法。
【請求項１０１】
Ｓ−ニトロソチオールが、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−ニトロソ−カプトプリル、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−システイン、Ｓ−ニトロソ−グルタチオンまたはＳ−ニトロソ−システイニル−グリシンである、請求項１００記載の方法。
【請求項１０２】
Ｓ−ニトロソチオールが、
（ｉ） ＨＳ（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｍＳＮＯ；
（ｉｉ） ＯＮＳ（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｍＲｅ；および
（ｉｉｉ） Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＳＮＯ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ；
である請求項１００記載の方法であって、式中、ｍは２〜２０の整数であり；ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、カルバミン酸塩、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホン酸エステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、−Ｔ−Ｑ、または（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ）ｋ−Ｔ−Ｑ−であるか、またはＲｅおよびＲｆはＲｅおよびＲｆが結合している炭素と合わせてカルボニル、メタンチアル、複素環、シクロアルキル基または架橋したシクロアルキル基を形成する；Ｑは−ＮＯまたは−ＮＯ２；およびＴは独立に共有結合、カルボニル、酸素、−Ｓ（Ｏ）ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｒｉ−で、ｏは０〜２の整数、Ｒａは孤立電子対、水素、またはアルキル基；Ｒｉは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）、またはＭ＋が有機または無機カチオンである−（Ｎ２Ｏ２−）・Ｍ＋；ただしＲｉは−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）または−（Ｎ２Ｏ２−）・Ｍ＋；「−Ｔ−Ｑ」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基、またはアリール基である。
【請求項１０３】
酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物が、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン、これらのアミノ酸を少なくとも１つ含むポリペプチド、または酵素アルギナーゼの阻害剤である、請求項９１記載の方法。
【請求項１０４】
酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物が、
（ｉ） 少なくとも１つのＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−基を含む化合物；
（ｉｉ） 少なくとも１つのＯ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−基を含む化合物；
（ｉｉｉ） 式Ｒ１Ｒ２−Ｎ（Ｏ−Ｍ＋）−ＮＯを有するＮ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミンであって、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にポリペプチド、アミノ酸、糖、オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換炭化水素、または複素環で、Ｍ＋は有機または無機カチオンである、請求項９１記載の方法。
【請求項１０５】
少なくとも１つのＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−基を含む化合物が、ＯＮ−Ｏ−ポリペプチド、ＯＮ−Ｎ−ポリペプチド、ＯＮ−Ｃ−ポリペプチド、ＯＮ−Ｏ−アミノ酸、ＯＮ−Ｎ−アミノ酸、ＯＮ−Ｃ−アミノ酸、ＯＮ−Ｏ−糖、ＯＮ−Ｎ−糖、ＯＮ−Ｃ−糖、ＯＮ−Ｏ−オリゴヌクレオチド、ＯＮ−Ｎ−オリゴヌクレオチド、ＯＮ−Ｃ−オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、置換または非置換、脂肪族または芳香族ＯＮ−Ｏ−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、置換または非置換、脂肪族または芳香族ＯＮ−Ｎ−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、置換または非置換、脂肪族または芳香族ＯＮ−Ｃ−炭化水素、ＯＮ−Ｏ−複素環化合物、ＯＮ−Ｎ−複素環化合物、またはＯＮ−Ｃ−複素環化合物である、請求項１０４記載の方法。
【請求項１０６】
少なくとも１つのＯ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−基を含む化合物が、Ｏ２Ｎ−Ｏ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｎ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｓ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｃ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｏ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｎ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｓ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｃ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｏ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｎ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｓ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｃ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｏ−オリゴヌクレオチド、Ｏ２Ｎ−Ｎ−オリゴヌクレオチド、Ｏ２Ｎ−Ｓ−オリゴヌクレオチド、Ｏ２Ｎ−Ｃ−オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換Ｏ２Ｎ−Ｏ−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換Ｏ２Ｎ−Ｎ−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換Ｏ２Ｎ−Ｓ−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換Ｏ２Ｎ−Ｃ−炭化水素、Ｏ２Ｎ−Ｏ−複素環化合物、Ｏ２Ｎ−Ｎ−複素環化合物、Ｏ２Ｎ−Ｓ−複素環化合物、またはＯ２Ｎ−Ｃ−複素環化合物である、請求項１０４記載の方法。
【請求項１０７】
少なくとも１つのＯ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−基を含む化合物が、イソソルビドモノニトレートおよび／またはイソソルビドジニトレートである、請求項１０６記載の方法。
【請求項１０８】
イソソルビドジニトレートが１日あたり約５ミリグラムから１日あたり約２００ミリグラムの量投与される、請求項１０７記載の方法。
【請求項１０９】
イソソルビドジニトレートが１日あたり約３０ミリグラムから１日あたり約１６０ミリグラムの量投与される、請求項１０８記載の方法。
【請求項１１０】
イソソルビドモノニトレートが１日あたり約５ミリグラムから１日あたり約１２０ミリグラムの量投与される、請求項１０７記載の方法。
【請求項１１１】
イソソルビドモノニトレートが１日あたり約１５ミリグラムから１日あたり約１００ミリグラムの量投与される、請求項１１０記載の方法。
【請求項１１２】
少なくとも１つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩が、経口、非経口、または経皮的に投与される、請求項９１記載の方法。
【請求項１１３】
経皮的投与が徐放性パッチである、請求項１１２記載の方法。
【請求項１１４】
少なくとも１つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩が、経口的に投与される、請求項９１記載の方法。
【請求項１１５】
経口投与製剤が固体用量、液体用量、または懸濁液である、請求項１１４記載の方法。
【請求項１１６】
固体用量が錠剤またはカプセルである、請求項１１５記載の方法。
【請求項１１７】
固体用量が徐放性錠剤または徐放性カプセルである、請求項１１４記載の方法。
【請求項１１８】
錠剤が、舌下錠またはチュアブル錠剤である、請求項１１６記載の方法。
【請求項１１９】
少なくとも１つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物が、同一の組成物の成分として投与される、請求項９１記載の方法。
【請求項１２０】
少なくとも１つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物が、別々の成分として患者に投与される、請求項９１記載の方法。
【請求項１２１】
少なくとも１つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物が、別々の成分としてほぼ同時に患者に投与される、請求項１２０記載の方法。
【請求項１２２】
少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、またはその混合物の投与をさらに含む、請求項９１記載の方法。
【請求項１２３】
治療に有効な量の少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、またはその混合物を患者に投与する段階を含む、患者の酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および／または予防する方法。
【請求項１２４】
薬学的に許容される担体を投与する段階をさらに含む、請求項１２３記載の方法。
【請求項１２５】
酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患が、心血管疾患；酸化ストレスに起因する疾患；低レニン高血圧；塩感受性高血圧；低レニン性塩感受性高血圧；原発性肺高血圧；血栓塞栓性肺高血圧；妊娠誘発高血圧；腎血管高血圧；高血圧依存性末期腎疾患；心不全；微細血管心虚血；不均衡性微細血管化または拡張不全を伴う左室肥大である、請求項１２３記載の方法。
【請求項１２６】
心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、肺高血圧、心筋および脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、血栓症、虚血性心疾患、血管形成術後再狭窄、冠動脈疾患、腎不全、安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンズメタル型）狭心症、心臓性浮腫、腎機能不全、腎炎性浮腫、肝性浮腫、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳血管発作、再狭窄、高血圧における血圧管理、血小板粘着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、医療用具の使用に伴う血管併発症、医療用具の使用に伴う創傷、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓静脈炎、血小板減少症または出血障害である、請求項１２５記載の方法。
【請求項１２７】
心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化である、請求項１２６記載の方法。
【請求項１２８】
酸化ストレスに起因する疾患が、アテローム発生、アテローム症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧を伴う血管肥大、高リポ蛋白血症、加齢による正常な血管変性、上皮小体反応性過形成、慢性腎疾患、新生物疾患、炎症性疾患、神経および急性気管支肺疾患、腫瘍発生、虚血−再還流症候群、関節炎、または敗血症である、請求項１２５記載の方法。
【請求項１２９】
少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、またはその混合物が、薬学的に許容される塩の形態である、請求項１２３記載の方法。
【請求項１３０】
少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、またはその混合物が、固体用量として経口投与される、請求項１２３記載の方法。
【請求項１３１】
固体用量が錠剤またはカプセルである、請求項１３０記載の方法。
【請求項１３２】
カプセルが徐放性錠剤または徐放性カプセルである、請求項１３１記載の方法。
【請求項１３３】
錠剤が舌下錠である、請求項１３１記載の方法。
【請求項１３４】
錠剤がチュアブル錠剤である、請求項１３１記載の方法。
【請求項１３５】
少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、またはその混合物が、経皮的に投与される、請求項１２３記載の方法。
【請求項１３６】
経皮投与が徐放性パッチである、請求項１３５記載の方法。
【請求項１３７】
少なくとも１つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩の投与をさらに含む、請求項１２３記載の方法。
【請求項１３８】
抗酸化剤が小分子抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、または抗酸化酵素である、請求項１３７記載の方法。
【請求項１３９】
小分子抗酸化剤がヒドララジン化合物、グルタチオン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、システイン、Ｎ−アセチル−システイン、βカロテン、ユビキノン、ユビキノール−１０、トコフェロール、コエンザイムＱ，またはその混合物である、請求項１３８記載の方法。
【請求項１４０】
抗酸化酵素がスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、またはその混合物である、請求項１３８記載の方法。
【請求項１４１】
ヒドララジン化合物が、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドララジン、ヒドララジン、ピルドララジンまたはトドララジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１３９記載の方法。
【請求項１４２】
ヒドララジン化合物が塩酸ヒドララジンである、請求項１４１記載の方法。
【請求項１４３】
心血管疾患の治療に使用される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与をさらに含む、請求項１２３記載の方法。
【請求項１４４】
心血管疾患を治療するために使用される少なくとも１つの化合物が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、βアドレナリン遮断剤、コレステロール低下剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、またはその混合物である、請求項１４３記載の方法。
【請求項１４５】
治療に有効な量の少なくとも１つの抗酸化剤、ならびにイソソルビドジニトレートおよびイソソルビドモノニトレートのうち少なくとも１つを含む、経皮パッチ。
【請求項１４６】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１４５記載の経皮パッチ。
【請求項１４７】
抗酸化剤が小分子抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、または抗酸化酵素である、請求項１４５記載の経皮パッチ。
【請求項１４８】
小分子抗酸化剤がヒドララジン化合物、グルタチオン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、システイン、Ｎ−アセチル−システイン、βカロテン、ユビキノン、ユビキノール−１０、トコフェロール、コエンザイムＱ，またはその混合物である、請求項１４７記載の経皮パッチ。
【請求項１４９】
抗酸化酵素がスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、またはその混合物である、請求項１４７記載の経皮パッチ。
【請求項１５０】
少なくとも１つの抗酸化剤が、ヒドララジン化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１４８記載の経皮パッチ。
【請求項１５１】
少なくとも１つのヒドララジン化合物が塩酸ヒドララジンである、請求項１５０記載の経皮パッチ。
【請求項１５２】
塩酸ヒドララジンが、１日あたり約３０ミリグラムから約４００ミリグラムの量で存在する、請求項１５１記載の経皮パッチ。
【請求項１５３】
塩酸ヒドララジンが、１日あたり約５０ミリグラムから約３００ミリグラムの量で存在する、請求項１５２記載の経皮パッチ。
【請求項１５４】
イソソルビドジニトレートが１日あたり約５ミリグラムから約２００ミリグラムの量で存在する、請求項１４５記載の経皮パッチ。
【請求項１５５】
イソソルビドジニトレートが１日あたり約３０ミリグラムから約１６０ミリグラムの量で存在する、請求項１５４記載の経皮パッチ。
【請求項１５６】
イソソルビドモノニトレートが１日あたり約５ミリグラムから約１２０ミリグラムの量で存在する、請求項１４５記載の経皮パッチ。
【請求項１５７】
イソソルビドモノニトレートが１日あたり約１５ミリグラムから約１００ミリグラムの量で存在する、請求項１５６記載の経皮パッチ。
【請求項１５８】
経皮パッチが徐放性経皮パッチである、請求項１４５記載の経皮パッチ。
【請求項１５９】
治療に有効な量の塩酸ヒドララジンおよびイソソルビドジニトレートを含む、請求項１４５記載の経皮パッチ。
【請求項１６０】
治療に有効な量の塩酸ヒドララジンおよびイソソルビドモノニトレートを含む、請求項１４５記載の経皮パッチ。
【請求項１６１】
少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、またはその混合物をさらに含む、請求項１４５記載の経皮パッチ。
【請求項１６２】
心血管疾患の治療に使用される少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項１４５記載の経皮パッチ。
【請求項１６３】
心血管疾患を治療するために使用される少なくとも１つの化合物が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、βアドレナリン遮断剤、コレステロール低下剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、またはその混合物である、請求項１６２記載の経皮パッチ。
【請求項１６４】
請求項１４５の経皮パッチを患者に投与する段階を含む、患者の酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療する方法。
【請求項１６５】
酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患が、心血管疾患；酸化ストレスに起因する疾患；低レニン高血圧；塩感受性高血圧；低レニン性塩感受性高血圧；原発性肺高血圧；血栓塞栓性肺高血圧；妊娠誘発高血圧；腎血管高血圧；高血圧依存性末期腎疾患；心不全；微細血管心虚血；不均衡性微細血管化または拡張不全を伴う左室肥大である、請求項１６４記載の方法。
【請求項１６６】
心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、肺高血圧、心筋および脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、血栓症、虚血性心疾患、血管形成術後再狭窄、冠動脈疾患、腎不全、安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンズメタル型）狭心症、心臓性浮腫、腎機能不全、腎炎性浮腫、肝性浮腫、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳血管発作、再狭窄、高血圧における血圧管理、血小板粘着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、医療用具の使用に伴う血管併発症、医療用具の使用に伴う創傷、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓静脈炎、血小板減少症または出血障害である、請求項１６５記載の方法。
【請求項１６７】
心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化である、請求項１６６記載の方法。
【請求項１６８】
酸化ストレスに起因する疾患が、アテローム発生、アテローム症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧を伴う血管肥大、高リポ蛋白血症、加齢による正常な血管変性、上皮小体反応性過形成、慢性腎疾患、新生物疾患、炎症性疾患、神経および急性気管支肺疾患、腫瘍発生、虚血−再還流症候群、関節炎、または敗血症である、請求項１６５記載の方法。
【請求項１６９】
請求項１４５記載の経皮パッチを患者に投与する段階を含む、患者のレイノー症候群の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は２０００年１０月２７日付けの米国特許出願第０９／６９７，３１７号および２０００年１０月２７日付けのＰＴＣ／ＵＳ００／２９５８２号の一部継続出願であり、これらは両方とも、１９９９年１０月２９日付けの米国仮出願第６０／１６２，２３０号および２０００年１月３１日付けの米国仮出願第６０／１７９，０２０号に基づく優先権を主張する出願である。
【０００２】
発明の分野
本発明は、治療に有効な量の少なくとも１つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、および／または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも１つの化合物を投与することにより、酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および／または予防する方法を提供する。抗酸化剤は、好ましくはヒドララジン化合物またはその薬学的に許容される塩でよい。酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物は、好ましくはイソソルビドジニトレートおよび／またはイソソルビドモノニトレートでよい。本発明はまた、少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、および／またはニトロソ化レニン阻害剤、および、選択的に、少なくとも１つの抗酸化剤および／または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも１つの化合物を投与することにより、酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および／または予防する方法を提供する。本発明はまた、治療に有効な量の少なくとも１つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、および／またはニトロソ化レニン阻害剤を投与することにより、レイノー症候群を治療および／または予防する方法を提供する。本発明はまた、少なくとも１つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、および／または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも１つの化合物を含む、新規の経皮パッチを提供する。本発明はまた、少なくとも１つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの酸化窒素供与体、および選択的に少なくとも１つのニトロソ化化合物を含む徐放性製剤も提供する。
【０００３】
発明の背景
過去３０年間の米国における心血管疾患の罹患率および死亡率の低下は、心血管疾患の機序および治療戦略に関する研究の大きな進歩の結果である。心筋梗塞の発症率および有病率、および心筋梗塞および脳血管発作による死亡は、この非常に一般的な疾病の予防、早期診断および治療の進歩のおかげで、この期間に大きく低下した。
【０００４】
しかし、人種とごとに分析すると、非常に異なった状況が現れる：黒人では、白人と比較して寿命および心血管疾患の罹病率の改善ははるかに劣っている。既存のは、心血管疾患により死亡する可能性は、白人のアメリカ人よりも黒人のアメリカ人の方がはるかに高いことを示している。ここ１０年、黒人男性の心血管疾患による死亡率は、人口１０万人あたり３５３人で、白人男性では１０万人あたり２４４人、黒人女性では１０万人あたり２２６人、白人女性では１０万人あたり１３５人である。この重要な人口統計パラメータと一致して、例えば、高血圧、喫煙、糖尿病、肥満、および左室肥大のような心血管疾患の重要な危険因子のいくつかも、白人よりも黒人に高い頻度で観察される。さらに、心血管発作の転帰も白人よりも黒人の方が悪い。心筋梗塞後、白人と比べて黒人の方が年間死亡率は５０％高く、その５年間生存率は７０％に過ぎない。したがって、心血管薬は一般大衆の心血管の健康の全般的改善を担うが、心血管薬の進歩の多くは、人種間で同様の恩恵をもたらしてはいない。
【０００５】
当技術分野では、血管疾患を治療するための新しくさらに有効な組成物および方法が必要とされている。本発明は、このようなおよびその他の重要な目的を持つものである。
【０００６】
発明の概要
本発明は、治療に有効な量の少なくとも１つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、および／または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも１つの化合物を患者に投与することにより、酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および／または予防する方法を提供する。抗酸化剤は、好ましくはヒドララジン化合物またはその薬学的に許容される塩でよい。酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物は、好ましくはイソソルビドジニトレートおよび／またはイソソルビドモノニトレートでよい。抗酸化剤および酸化窒素供与体、および選択的に投与されるニトロソ化化合物および／または心血管疾患の治療に使用される化合物は、別に投与されても、同一の組成物の成分として投与されてもよい。
【０００７】
本発明の別の局面は、少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、および／またはニトロソ化レニン阻害剤、および、選択的に、少なくとも１つの抗酸化剤および／または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも１つの化合物を患者に投与することにより、酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および／または予防する方法を提供する。ニトロソ化化合物および選択的に投与される抗酸化剤および／または心血管疾患の治療に使用される化合物は、別々に投与されても、同一の組成物の成分として投与されてもよい。
【０００８】
別の局面では、本発明は、治療に有効な量の少なくとも１つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、および／またはニトロソ化レニン阻害剤を投与することにより、レイノー症候群を治療および／または予防する方法を提供する。抗酸化剤、酸化窒素供与体、およびニトロソ化化合物は、別々に投与されても、同一の組成物の成分として投与されてもよい。
【０００９】
さらに別の局面では、本発明は、治療に有効な量の少なくとも１つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、および／または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも１つの化合物を含む、新規の経皮パッチを提供する。
【００１０】
さらに別の局面では、本発明は、治療に有効な量の少なくとも１つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの酸化窒素供与体、および選択的に少なくとも１つのニトロソ化化合物を含む徐放性製剤を提供する。
【００１１】
これらおよび本発明の別の局面は、本明細書中にさらに詳しく説明されている。
【００１２】
発明の詳細な説明
本開示では、特に記載がないかぎり、以下の用語は以下の意味を持つと理解される。
【００１３】
「患者」は動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指し、オスおよびメスを含む。
【００１４】
「治療に有効な量」とは、意図する目的を達成するために効果的な、化合物および／または組成物の量を指す。
【００１５】
「経皮的」とは、皮膚を通って血流に化合物を送達することを指す。
【００１６】
「経粘膜」とは、粘膜組織を通って血流に化合物を送達することを指す。
【００１７】
「浸透の増大」または「透過の増大」とは、選択された薬理学的に活性な化合物に対する皮膚または粘膜組織の透過性が上昇し、化合物が皮膚または粘膜組織を透過する速度が上昇することを指す。
【００１８】
「担体」または「媒質」とは、化合物の投与に適した担体材料を指し、例えば、液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、可溶化剤など、非毒性で組成物のいずれの成分とも有害な相互作用をしないような、当技術分野で周知の任意の材料を含む。
【００１９】
「徐放」とは、治療活性のある化合物および／または組成物の放出が、治療活性のある化合物の血中レベルが長時間にわたって望ましい治療域内に維持されていることを指す。徐放製剤は、所望の放出特性を得るために、当業者に周知の任意の通常の方法を用いて、調製できる。
【００２０】
「酸化窒素供与体」または「ＮＯ供与体」とは、一酸化窒素種を供与、放出、および／または直接または間接的に運搬する、および／またはインビボでの酸化窒素または内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）の内因性産生を刺激する、および／またはインビボで酸化窒素またはＥＤＲＦの内因性レベルを上昇させる化合物を指す。「ＮＯ供与体」は酸化窒素シンターゼの基質である化合物も含む。
【００２１】
「酸化窒素付加物」または「ＮＯ付加物」とは、酸化窒素種の生物活性が意図した作用部位で発現するように、生理的条件で、酸化窒素の３つの酸化還元型（ＮＯ＋， ＮＯ−， ＮＯ・）のいずれかを供与、放出、および／または直接または間接的に運搬することができるものを指す。
【００２２】
「酸化窒素放出」または「酸化窒素供与」とは、酸化窒素種の生物活性が意図した作用部位で発現するように、酸化窒素の３つの酸化還元型（ＮＯ＋， ＮＯ−， ＮＯ・）のいずれかを供与、放出、および／または直接または間接的に運搬する方法を指す。
【００２３】
本明細書中で「アルキル」とは、本明細書に定義される低アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋されたシクロアルキル基、シクロアルキル基、または複素環を指す。
【００２４】
「低アルキル」とは、１から約１０個の炭素原子（好ましくは１から約８、より好ましくは１から約６個の炭素原子）を含む分岐または直鎖の非環式アルキル基を指す。代表的な低アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等が含まれる。
【００２５】
「ハロアルキル」とは、本明細書に定義される１つまたは複数のハロゲンが付加している、本明細書に定義される低アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋したシクロアルキル基、シクロアルキル基、または複素環を指す。代表的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、クロロメチル、２−ブロモブチル、１−ブロモ−２−クロロ−ペンチル等が含まれる。
【００２６】
「アルケニル」とは、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含み得る、分岐または直鎖のＣ２〜Ｃ１０炭化水素（好ましくはＣ２〜Ｃ８炭化水素、より好ましくはＣ２〜Ｃ６炭化水素）を指す。代表的なアルケニル基には、プロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２，２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキサン−１−イル、ヘプテン−１−イル、オクテン−１−イル等が含まれる。
【００２７】
「アルキニル」とは、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含み得る、不飽和非環式Ｃ２〜Ｃ１０炭化水素（好ましくはＣ２〜Ｃ８炭化水素、より好ましくはＣ２〜Ｃ６炭化水素）を指す。代表的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチル−１−イル、ペンチル−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシル−１−イル、ヘキシル−２−イル、ヘキシル−３−イル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル等が含まれる。
【００２８】
「架橋シクロアルキル」とは、隣接したまたはしない原子を介して縮合した、２つまたはそれ以上のシクロアルキル基、複素環、またはその組み合せを指す。架橋シクロアルキル基は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アリール、アミジル、エステル、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソおよびニトロからなる群より独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されていてもされていなくてもよい。代表的な架橋シクロアルキル基には、アダマンチル、デカヒドロナフチル、キヌクリジル、２，６−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−２−エニル等が含まれる。
【００２９】
「シクロアルキル」とは、約３から１０の炭素原子を含む、飽和または不飽和環式炭化水素を指す。シクロアルキル基は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アリール、アミジル、エステル、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソおよびニトロからなる群より独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されていてもされていなくてもよい。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ１，３−ジエニル等が含まれる。
【００３０】
「複素環」とは、約２から１０個の炭素原子（好ましくは約４から約６個の炭素原子）を持つ飽和、不飽和、環式または芳香族、または多環式炭化水素基であって、１から約４個の炭素原子が、１つまたは複数の窒素、酸素、および／または硫黄原子で置換されているものを指す。硫黄は、チオ、スルフィニル、またはスルホニルの酸化状態でよい。複素環は、芳香族の炭化水素基に縮合していてもよい。複素環は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、オキソ、チアル、ハロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アミジル、エステル、カルボキサミノド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミド、およびニトロからなる群より独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されていてもされていなくてもよい。代表的な複素環には、ピロリル、３−ピロリニル、４，５，６−トリヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、２−ピロリル、３−ピロリニル、ピロリンジニル、オキサゾリンジニル、１，３−ジオキソラニル、２，６−ジオキサビシクロ［３，３，０］オクタニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリンジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルフォリニル、１，４−ジチアニル、チオモルフォリニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−チアジニル、１，３，５−トリチアニル、ベンゾ（ｂ）チオフェニル、ベンジミダゾリル、キノリニル等が含まれる。
【００３１】
「複素環化合物」とは、少なくとも１つのアリールまたは複素環を含む単環式および多環式化合物を指す。
【００３２】
「アリール」とは、１つまたは２つの芳香環を含む、単環、二環、炭素環、または複素環を指す。代表的なアリール基には、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノイル、テトラヒドロナフチル、フラニル、インダニル、インデニル、インドイル等が含まれる。アリール基（二環式アリール基を含む）は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミジル、エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、カルボニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミドおよびニトロからなる群より独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されていてもされていなくてもよい。代表的な置換されたアリール基には、テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル等が含まれる。
【００３３】
「アルキルアリール」とは、本明細書に定義されるアリール基が付加している、本明細書に定義されるアルキル基を指す。代表的なアルキルアリール基には、ベンジル、フェニルエチル、ヒドロキシベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニルエチル等が含まれる。
【００３４】
「アリールアルキル」とは、本明細書に定義されるアルキルラジカルに結合した、本明細書に定義されるアリールラジカルを指す。
【００３５】
「シクロアルキルアルキル」とは、本明細書に定義されるアルキルラジカルに結合した、本明細書に定義されるシクロアルキルラジカルを指す。
【００３６】
「複素環アルキル」とは、本明細書に定義されるアルキルラジカルに結合した、本明細書に定義される複素環ラジカルを指す。
【００３７】
「シクロアルケニル」とは、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む、約３から約１０個の炭素原子（好ましくは約３から約８個の炭素原子、より好ましくは約３から約６個の炭素原子）を持つ不飽和環状炭化水素を指す。
【００３８】
「アリール複素環」とは、アリール環の２つの隣接する炭素原子を介して、本明細書に定義される複素環に付加した、本明細書に定義されるアリール環からなる二環式または三環式化合物を指す。代表的なアリール複素環には、ジヒドロインドール、１，２，３，４−テトラ−ヒドロキノリン等が含まれる。
【００３９】
「アルコキシ」とは、Ｒ５０が本明細書に定義されるアルキル基である、Ｒ５０Ｏ−を指す。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシ等を指す。
【００４０】
「アリールアルコキシまたはアルコキシアリール」とは、本明細書に定義されるアリール基が付加した本明細書に定義されるアルコキシ基を指す。代表的なアリールアルコキシ基には、ベンジルオキシ、フェニレトキシ、クロロフェニレトキシ等が含まれる。
【００４１】
「アリールオキシ」とは、Ｒ５５が本明細書に定義されるアリール基である、Ｒ５５Ｏ−を指す。代表的なアリールオキシ基には、ナフチルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリジニルオキシ等が含まれる。
【００４２】
「アルコキシアルキル」とは、本明細書に定義されるアルキル基に付加した、本明細書に定義されるアルコキシ基を指す。代表的なアルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル等が含まれる。
【００４３】
「アルコキシハロアルキル」とは、本明細書に定義されるハロアルキル基に付加した、本明細書に定義されるアルコキシ基を指す。代表的なアルコキシハロアルキル基には、４−メトキシ−２−クロロブチル等が含まれる。
【００４４】
「シクロアルコキシ」とは、Ｒ５４が本明細書に定義されるシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基Ｒ５４Ｏ−を指す。代表的なシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
【００４５】
「ハロアルコキシ」とは、本明細書に定義されるアルコキシ基が付加した、本明細書に定義されるハロアルキル基を指す。代表的なハロアルキル基には、１，１，１−トリクロロエトキシ、２−ブロモブトキシ等が含まれる。
【００４６】
「ヒドロキシ」とは−ＯＨを指す。
【００４７】
「オキソ」とは＝Ｏを指す。
【００４８】
「オキシ」とは、Ｒ７７が有機または無機カチオンである、−Ｏ−Ｒ７７＋を指す。
【００４９】
「有機カチオン」とは、正に荷電した有機イオンを指す。代表的な有機カチオンには、アルキル置換アンモニウムカチオン等が含まれる。
【００５０】
「無機カチオン」とは、正に荷電した金属イオンを指す。代表的な無機カチオンには、例えば、ナトリウム、カリウム等のような、第１族金属カチオンが含まれる。
【００５１】
「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書に定義されるアルキル基に付加した、本明細書に定義されるヒドロキシ基を指す。
【００５２】
「アミノ」とは、−ＮＨ２を指す。
【００５３】
「硝酸塩」とは、−Ｏ−ＮＯ２を指す。
【００５４】
「亜硝酸塩」とは、−Ｏ−ＮＯを指す。
【００５５】
「チオ硝酸塩」とは−Ｓ−ＮＯ２を指す。
【００５６】
「チオ亜硝酸塩」または「ニトロソチオール」とは、−Ｓ−ＮＯを指す。
【００５７】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を指し、「ニトロソ化」とは、それにより置換されている化合物を指す。
【００５８】
「ニトロソ」とは、−ＮＯ基を指し、「ニトロシル化」とは、それにより置換されている化合物を指す。
【００５９】
「ニトリル」および「シアノ」とは、−ＣＮを指す。
【００６０】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、ヨウ素（Ｉ）、臭素（Ｂｒ）、塩素（Ｃｌ）、および／またはフッ素（Ｆ）を指す。
【００６１】
「アルキルアミノ」とは、Ｒ５０が本明細書に定義されるアルキル基である、Ｒ５０ＮＨ−を指す。代表的なアルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が含まれる。
【００６２】
「アリールアミノ」とは、Ｒ５５が本明細書に定義されるアリール基である、Ｒ５５ＮＨ−を指す。
【００６３】
「ジアルキルアミノ」とは、Ｒ５０およびＲ５２がそれぞれ独立に本明細書に定義されるアルキル基である、Ｒ５０Ｒ５２Ｎ−を指す。代表的なジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロパルギルアミノ等がある。
【００６４】
「ジアリールアミノ」とは、Ｒ５５およびＲ６０がそれぞれ独立に本明細書に定義されるアリール基である、Ｒ５５Ｒ６０Ｎ−を指す。
【００６５】
「アルキルアリールアミノ」とは、Ｒ５０が本明細書に定義されるアルキル基であり、かつＲ５５が本明細書に定義されるアリール基である、Ｒ５０Ｒ５５Ｎ−を指す。
【００６６】
「アミノアルキル」とは、本明細書に定義されるアルキル基が付加した、本明細書に定義されるアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、または複素環を指す。
【００６７】
「アミノアリール」とは、本明細書に定義されるアリール基が付加した、本明細書に定義されるアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、または複素環を指す。
【００６８】
「チオ」とは−Ｓ−を指す。
【００６９】
「スルフィニル」とは、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【００７０】
「メタンチアル」とは−Ｃ（Ｓ）−を指す。
【００７１】
「チアル」とは、＝Ｓを指す。
【００７２】
「スルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【００７３】
「スルホン酸」とは、Ｒ７６が水素、有機カチオン、または無機カチオンである、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７６を指す。
【００７４】
「アルキルスルホン酸」とは、本明細書に定義されるアルキル基に付加した、本明細書に定義されるスルホン酸基を指す。
【００７５】
「アリールスルホン酸」とは、本明細書に定義されるアリール基に付加した、本明細書に定義されるスルホン酸基を指す。
【００７６】
「スルホン酸エステル」とは、Ｒ５８が本明細書に定義されるアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環である、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５８を指す。
【００７７】
「スルホンアミド」とは、Ｒ５１およびＲ５７がそれぞれ独立に、本明細書に定義される水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環であるか、Ｒ５１およびＲ５７が合わせて、本明細書に定義される複素環、シクロアルキル基、または架橋シクロアルキル基である、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５７）を指す。
【００７８】
「アルキルスルホンアミド」とは、本明細書に定義されるアルキル基に付加した、本明細書に定義されるスルホンアミド基を指す。
【００７９】
「アリールスルホンアミド」とは、本明細書に定義されるアリール基に付加した、本明細書に定義されるスルホンアミド基を指す。
【００８０】
「アルキルチオ」とは、Ｒ５０が本明細書に定義されるアルキル基である、Ｒ５０Ｓ−を指す。
【００８１】
「アリールチオ」とは、Ｒ５５が本明細書に定義されるアリール基である、Ｒ５５Ｓ−を指す。
【００８２】
「シクロアルキルチオ」とは、Ｒ５４が本明細書に定義されるシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である、Ｒ５４Ｓ−を指す。代表的なシクロアルキルチオ基には、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等がある。
【００８３】
「アルキルスルフィニル」とは、Ｒ５０が本明細書に定義されるアルキル基である、Ｒ５０−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【００８４】
「アルキルスルホニル」とは、Ｒ５０が本明細書に定義されるアルキル基である、Ｒ５０−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【００８５】
「アリールスルフィニル」とは、Ｒ５５が本明細書に定義されるアリール基である、Ｒ５５−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【００８６】
「アリールスルホニル」とは、Ｒ５５が本明細書に定義されるアリール基である、Ｒ５５−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【００８７】
「アミジル」とは、Ｒ５１およびＲ５７がそれぞれ独立に、本明細書に定義される水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環である、Ｒ５１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５７）−を指す。
【００８８】
「エステル」とは、Ｒ５１が本明細書に定義される水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環である、Ｒ５１Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【００８９】
「カルバモイル」とは、Ｒ５１およびＲ５７がそれぞれ独立に、本明細書に定義される水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環であるか、Ｒ５１およびＲ５７が合わせて、本明細書に定義される複素環、シクロアルキル基、または架橋シクロアルキル基である、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５７）を指す。
【００９０】
「カルバミン酸塩」とは、Ｒ５１およびＲ５７がそれぞれ独立に、本明細書に定義される水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環であるか、Ｒ５１およびＲ５７が合わせて、本明細書に定義される複素環、シクロアルキル基、または架橋シクロアルキル基である、Ｒ５１Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（Ｒ５７）を指す。
【００９１】
「カルボキシル」とは、Ｒ７６が水素、有機カチオン、または無機カチオンである、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７６を指す。
【００９２】
「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００９３】
「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」とは、Ｒ５０が本明細書に定義されるアルキル基である、Ｒ５０−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００９４】
「アリールカルボニル」または「アロイル」とは、Ｒ５５が本明細書に定義されるアリール基である、Ｒ５５−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００９５】
「カルボン酸エステル」とはＲ５８が本明細書に定義されるアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環である、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８を指す。
【００９６】
「アルキルカルボン酸」および「アルキルカルボキシル」とは、本明細書に定義されるカルボキシル基に付加した、本明細書に定義されるアルキル基を指す。
【００９７】
「アルキルカルボン酸エステル」とは、本明細書に定義されるカルボン酸エステル基に付加した、本明細書に定義されるアルキル基を指す。
【００９８】
「アリールカルボン酸」とは、本明細書に定義されるカルボキシル基に付加した、本明細書に定義されるアリール基を指す。
【００９９】
「アリールカルボン酸エステル」および「アリールカルボキシル」とは、本明細書に定義されるカルボン酸エステル基に付加した、本明細書に定義されるアリール基を指す。
【０１００】
「カルボキサミド」とは、Ｒ５１およびＲ５７がそれぞれ独立に、本明細書に定義される水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環であるか、Ｒ５１およびＲ５７はＲ５１およびＲ５７が結合している窒素と合わせて、本明細書に定義される複素環、シクロアルキル基、または架橋シクロアルキル基を形成する、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５７） を指す。
【０１０１】
「アルキルカルボキサミド」とは、本明細書に定義されるカルボキサミド基に付加した、本明細書に定義されるアルキル基を指す。
【０１０２】
「アリールカルボキサミド」とは、本明細書に定義されるカルボキサミド基に付加した、本明細書に定義されるアリール基を指す。
【０１０３】
「尿素」とは、Ｒ５１、Ｒ５７、およびＲ５９がそれぞれ独立に、本明細書に定義される水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環であるか、Ｒ５１およびＲ５７は、Ｒ５１およびＲ５７が結合している窒素と合わせて、本明細書に定義される複素環を形成する、−Ｎ（Ｒ５９）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５７）を指す。
【０１０４】
「ホスホリル」とは、Ｒ７０が孤立電子対、硫黄、または酸素で、かつＲ７１およびＲ７２がそれぞれ独立に、本明細書に定義される共有結合、水素、低アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、またはアリールである、−Ｐ（Ｒ７０）（Ｒ７１）（Ｒ７２）を指す。
【０１０５】
「シリル」とは、Ｒ７３、Ｒ７４、およびＲ７５がそれぞれ独立に、本明細書に定義される共有結合、低アルキル、アルコキシ、アリール、またはアリールアルコキシである、−Ｓｉ（Ｒ７３）（Ｒ７４）（Ｒ７５）を指す。
【０１０６】
「ヒドラジノ」とは、Ｈ２Ｎ−Ｎ（Ｈ）−を指す。
【０１０７】
「ヒドララジン化合物」とは、ａ、ｂ、およびｃが独立した一重結合または二重結合で；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に水素、アルキル、エステル、または複素環であって、アルキル、エステル、および複素環は本明細書に定義されるもので；Ｒ３およびＲ４が独立に孤立電子対または水素であるが少なくともＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つは水素ではない、式
【化１】
2004521083.tif 000003
を持つ化合物を指す。代表的なヒドララジン化合物には、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドララジン、ヒドララジン、ピルドララジン、トドララジン等が含まれる。
【０１０８】
「心血管疾患を治療するために使用される化合物」とは、任意の心血管疾患を治療するために使用される、任意の治療用化合物、またはその薬学的に許容される塩を指す。適当な化合物には、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、アラセプリル（ａｌａｃｅｐｒｉｌ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、セロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、ドゥイナプリル（ｄｕｉｎａｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、エナラプリラト（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、モベルチプリル（ｍｏｖｅｌｔｉｐｒｉｌ）、ナフトピジル（ｎａｐｈｔｈｏｐｉｄｉｌ）、ペントプリル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、レンチプリル（ｒｅｎｔｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テモカプリル（ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）等）；βアドレナリン遮断剤（例えば、アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アルプレノロール（ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ）、アモスラロール（ａｍｏｓｕｌａｌｏｌ）、アロチノロール（ａｒｏｔｉｎｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、ベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ベタニジン（ｂｅｔｈａｎｉｄｉｎｅ）、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、ブクモロール（ｂｕｃｕｍｏｌｏｌ）、ブフェトロール（ｂｕｆｅｔｏｌｏｌ）、ブフラロール（ｂｕｆｕｒａｌｏｌ）、ブニトロロール（ｂｕｎｉｔｒｏｌｏｌ）、ブプラノロール（ｂｕｐｒａｎｏｌｏｌ）、ブタフィロロール（ｂｕｔａｆｉｌｏｌｏｌ）、カラゾロール（ｃａｒａｚｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、セタモロール（ｃｅｔａｍｏｌｏｌ）、ジレバロール（ｄｉｌｅｖａｌｏｌ）、エパノロール（ｅｐａｎｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、ラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ）、メピンドロール（ｍｅｐｉｎｄｏｌｏｌ）、メチプラノロール（ｍｅｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、モプロロール（ｍｏｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ナドキソロール（ｎａｄｏｘｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ニフェナロール（ｎｉｆｅｎａｌｏｌ）、ニプラジロール（ｎｉｐｒａｄｉｌｏｌ）、オクスプレノロール（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、プラクトロール（ｐｒａｃｔｏｌｏｌ）、プロネタロール（ｐｒｏｎｅｔｈａｌｏｌ）、プロプ���ノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ）、スルフィナロール（ｓｕｌｆｉｎａｌｏｌ）、タリノロール（ｔａｌｉｎｏｌｏｌ）、テルタトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、トリプロロール（ｔｏｌｉｐｒｏｌｏｌ）、キシベノロール（ｘｉｂｅｎｏｌｏｌ）等）；コレステロール低下剤（例えば、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）（ＢＡＹＣＯＬ（登録商標））、アトロバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））等を含むがこれらに限定されないＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、架橋デキストランのシアルキルアミノアルキル（ｓｉａｌｋｙｌａｍｉｎｏａｌｋｙｌ）誘導体等を含むがこれらに限定されない金属イオン封鎖剤；βシトステロール（ｂｅｔａ−ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌ）、アシルＣｏＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、メリナミド（ｍｅｌｉｎａｍｉｄｅ）等を含むがこれらに限定されないコレステロール吸収阻害剤）；カルシウムチャネル遮断剤（例えばアムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、シルニジピン（ｃｉｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、クレンチアゼム（ｃｌｅｎｔｉａｚｅｍ）、ジルチアゼン（ｄｉｌｔｉａｚｅｎ）、エフォニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ファントファロン（ｆａｎｔｏｆａｒｏｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ミベフラジル（ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルバジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、セモチアジル（ｓｅｍｏｔｉａｄｉｌ）、ベラパルミル（ｖｅｒａｐａｒｍｉｌ）等）；アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤（例えば、シクロシドミン（ｃｉｃｌｏｓｉｄｏｍｉｎｅ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、サララシン（ｓａｒａｌａｓｉｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）等）；エンドセリン拮抗剤（例えば、ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）、スルフォナミドエンドセリン拮抗剤、ＢＱ−１２３、ＳＱ２８６０８等）；レニン阻害剤（例えば、エナルクレイン（ｅｎａｌｋｒｅｉｎ）、ＲＯ４２−５８９２、Ａ ６５３１７， ＣＰ ８０７９４， ＥＳ １００５， ＥＳ ８８���１， ＳＱ ３４０１７等）；およびその混合物が含まれるがこれらに限定されない。
【０１０９】
「酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患」とは、心血管疾患；酸化ストレスに起因する疾患；高血圧（例えば、低レニン高血圧；塩感受性高血圧；低レニン性塩感受性高血圧；原発性肺高血圧；血栓塞栓性肺高血圧；妊娠誘発高血圧；腎血管高血圧；高血圧依存性末期腎疾患）、心不全（例えば、微細血管心虚血）および不均衡性微細血管化（例えば、血管分布不全）または拡張不全を伴う左室肥大が含まれるがこれらに限定されない。
【０１１０】
「心血管疾患」とは、うっ血性心不全、高血圧、肺高血圧、心筋および脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、血栓症、虚血性心疾患、血管形成術後再狭窄、冠動脈疾患、腎不全、安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンズメタル型）狭心症、心臓性浮腫、腎機能不全、腎炎性浮腫、肝性浮腫、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳血管発作、再狭窄、高血圧における血圧管理、血小板粘着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、医療用具の使用に伴う血管併発症、医療用具の使用に伴う創傷、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓静脈炎、血小板減少症、出血障害等を含むがこれらに限定されない任意の心血管疾患を指す。
【０１１１】
「酸化ストレスに起因する疾患」とは、例えば、アテローム発生、アテローム症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧を伴う血管肥大、高リポ蛋白血症、加齢による正常な血管変性、上皮小体反応性過形成、慢性腎疾患、新生物疾患、炎症性疾患、神経および急性気管支肺疾患、腫瘍発生、虚血−再還流症候群、関節炎、敗血症等のようにフリーラジカルまたはラジカル化合物の生成を伴う任意の疾患を指す。
【０１１２】
２つの広範囲なクラスの心血管疾患が、白人よりも黒人に多く見られ、研究が必要な領域となっている。高血圧および左室肥大は、冠性心疾患の関連するが独立した２つの危険因子であるが、白人よりも黒人にかなり多く見られる。また、黒人は白人と比べて、アテローム性冠動脈硬化症の危険因子が多く、冠性心疾患の罹患率も死亡率も高いのに、血管造影では正常な冠動脈の率が、より高い。このような逆説的な所見によって、一部の研究者は、黒人は潅流を制限し、血管平滑筋細胞と心筋細胞の肥大を刺激するような微細血管の素因を持っており、これによってそれぞれ高血圧および左室肥大が生じると考えるようになった。この血管素因の根源には内皮が関わっており、このような個人においては、内皮は血管拡張因子および抗増殖因子を生成する能力が限られている、もしくは血管収縮因子および増殖因子を産生する能力が上昇している；または血管平滑筋細胞の血管収縮因子および増殖因子に対する感受性が上昇している；またはその両方である。
【０１１３】
本発明者らは、黒人の血管素因に関与している可能性のある正常血管の主要産物が、内皮由来の酸化窒素（ＮＯ）であることを発見した。内皮細胞によって産生される酸化窒素は、血管平滑筋細胞の弛緩を誘導し、安静時（ｒｅｓｔｉｎｇ）血管緊張に重要な役割を果たす。さらに、ＮＯは血管平滑筋細胞の増殖を阻害し、平滑筋細胞のアポトーシスを誘導し、それによって塩基性線維芽細胞成長因子および血管内皮細胞増殖因子が放出され、それにより内皮細胞の増殖が支持される。この一連の細胞応答は、低酸素または虚血状態での血管新生を維持すると考えられる。
【０１１４】
黒人の血管素因における酸化窒素の役割は、酸化窒素に対する血管の正常な応答における酸化窒素不足の結果より例証される。酸化窒素不足によって、傍糸球体細胞からのレニン放出が抑制され、血圧において塩化ナトリウム／容積感受性の上昇が誘導される。さらに、酸化窒素不足によって、血管抵抗の上昇を増幅するアンジオテンシンＩＩおよびカテコールアミンのような血管収縮因子に対する血管平滑筋細胞の感受性が上昇する。
【０１１５】
酸化窒素不足は、血管の傷害後の血管平滑筋細胞の増殖を促進し、カテコールアミンおよびアンジオテンシンＩＩに応答した平滑筋細胞および心筋細胞肥大を維持する。さらに、酸化窒素不足は、細胞外マトリックスの産生を上昇させ、それにより心筋線維症が生じる。
【０１１６】
血管系におけるＮＯ不足から生じるこれらの多くの心血管応答は、黒人において明らかな臨床的相関がある。同様な心血管疾患を持つ白人から黒人を区別する、黒人の臨床的血管表現型は、塩感受性、低レニン高血圧；後負荷とは不釣り合いで不十分な血管形成応答を持つ、左室肥大；および心外膜冠動脈疾患のない時の微細血管虚血である。これらの効果の正味の病態生理学的結果は、動脈高血圧を伴う末梢血管抵抗の上昇；拡張不全および微細血管虚血を伴う、血管化が不十分で線維増多の左室質量の上昇である。
【０１１７】
これらの臨床的所見およびその進行予防におけるＮＯの役割を考え、本発明者らは思いがけず、黒人に多く見られる主な末梢血管疾患（高血圧、左室肥大、および心不全）は、酸化窒素不足の直接の結果である特定の血管素因に起因することを発見した。これらの心血管疾患の基礎となっている酸化窒素不足の病原性の意義の概要は図１に示されている。
【０１１８】
酸化窒素不足状態は、酸化窒素合成の低下、酸化窒素不活化の促進、またはその両方の結果であり得る。可能性のある候補機序には、内皮の酸化窒素シンターゼまたは微細血管および心筋細胞の誘導可能な酸化窒素シンターゼをコードする遺伝子の変異によって、正常な遺伝子産物の発現が低下している、または活性の弱い遺伝子産物が適切に発現している；不十分なコファクター濃度のために酸化窒素シンターゼの酵素活性が低下している；またはオキシダントストレスによって酸化窒素の不活化が促進していることが含まれる。
【０１１９】
発明者らが培養細胞、動物モデル、およびヒトの患者から得たデータは、オキシダントストレスが、アフリカ系アメリカ人の血管素因と彼らに多く見られる心血管疾患の中心であることを示唆している。オキシダントストレスの考えられる候補機序には、反応性酸素種（ＲＯＳ）の産生の増加、抗酸化剤防御の低下、またはその両方が含まれる。発明者らは、オキシダントストレスと黒人の血管表現型との間の時間的関係または因果関係については、演繹的仮説を持たない：オキシダントストレスは血管素因の発展に先行し、さらにそれが確立するとその進行を促進する可能性がある。最近のデータにより、ＲＯＳ産生の増加は、本態性高血圧、アテローム性動脈硬化、血栓症、および糖尿病に伴っており、各々の場合に、実際の病因ではないにしても、少なくとも確立した疾病の進行に重要な役割を果たすことが示唆されている。
【０１２０】
最初にＦｕｒｃｈｇｏｔｔら、Ｎａｔｕｒｅ， ２９９：３７３−３７６ （１９８０）によって記述された内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）は、血管機能の重要なメディエーターである。この内皮の産物は、血管平滑筋細胞および血小板においてグアニルシクラーゼを活性化し、各々血管緊張低下および血小板阻害が誘導される（Ｌｏｓｃａｌｚｏら、Ｐｒｏｇ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｉｓ， ３８：８７−１０４ （１９９５））。ＥＤＲＦの化学的性質は、種々の薬理学的技術および分析技術を用いて研究されており、ＮＯである（Ｉｇｎａｒｒｏら、Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ， ６１：８６６−８７９ （１９８７）； Ｐａｌｍｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ３２７：５２４−５２６ （１９８７））。
【０１２１】
酸化窒素は、ＮＯシンターゼ（ＮＯＳ）ファミリーの酵素のいくつかのアイソフォームの１つによって合成されるが、２つは血管系に存在する内皮ＮＯＳ （ｅＮＯＳ）および誘導可能なＮＯＳ （ｉＮＯＳ）である。ｅＮＯＳは内皮細胞によって合成されるが、ｉＮＯＳは血管平滑筋細胞、線維芽細胞、および（主に微細血管の）内皮細胞を含む様々なタイプの細胞によって合成される（Ｂａｌｌｉｇａｎｄら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ， ２６８：Ｈ１２９３−１３０３ （１９９５））。これらの酵素は、Ｌ−アルギニンからＬ−シトルリンへの５つの電子の酸化の結果として、ＮＯを生成する；必要なコファクターには、カルシウム−カルモジュリン、Ｏ２、ＦＡＤ、ＦＭＮ、テトラヒドロビオプテリンチオール、ヘム、およびＮＡＤＰＨが含まれる（Ｍｏｎｃａｄａら、Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ， ３２９：２００２−２０１２ （１９９３））。
【０１２２】
心血管系におけるＮＯの役割は、過去１５年間かけてますます明らかになってきた（Ｌｏｓｃａｌｚｏら、Ｐｒｏｇ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｉｓ， ３８：８７−１０４ （１９９５））。酸化窒素はコンダクタンスおよび抵抗動脈の安静時緊張に重要な寄与をし（Ｏｕｙｙｕｍｉら、Ｊ Ｃｌｉｎ ｉｎｖｅｓｔ， ９５：１７４７−１７５５ （１９９５））、末梢血管抵抗および動脈圧応答の維持に、重要な役割を果たす。ＮＯＳ活性を阻害すると、ノルエピネフリンおよびアンジオテンシンＩＩのような血管収縮剤に対する血管の感受性が上昇し（Ｃｏｎｒａｄら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ， ２６２：Ｒ１１３７−Ｒ１１４４ （１９９２））、この効果は、部分的にはカルシウム感受性の上昇が仲介すると思われる（Ｂａｎｋら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， ２４：３２２−３２８ （１９９４））。脳の心血管調節中枢からの酸化窒素の放出は、血圧の中枢性調節に関与している可能性もあり、これは血管緊張の調節に神経性ＮＯＳが役割を果たすことを示唆している（Ｃａｂｒｅｒａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ， ２０６：７７−８１ （１９９５）； Ｍａｔｔｓｏｎら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， ２８：２９７−３０３ （１９９６））。
【０１２３】
酸化窒素は腎臓でレニン遺伝子を活性化し、レニン遺伝子発現の圧受容器を介した調節に関与している（Ｓｃｈｒｉｃｋｅｒら、Ｐｆｌｕｇ Ａｒｃｈ， ４２８：２６１−２６８ （１９９４））。塩摂取に対する血圧の依存は、ＮＯに依存しているようであり、ＮＯ不足状態は、塩感受性に関連している（Ｔｏｌｉｎｓら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔ， ４６：２３０−２３６ （１９９４））。Ｄａｈｌ ＲラットにおけるｉＮＯＳの選択的阻害は、塩感受性およびＤａｈｌ Ｓラットに類似した塩依存性高血圧の発生を引き起こす（Ｒｕｄｄら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ， ２７７：Ｈ７３２−Ｈ７３９ （１９９９））。さらに、ｉＮＯＳ欠損マウス（標的を定めた破壊によってｉＮＯＳ遺伝子が除去されている）は、塩の摂取に応答して高血圧を発生することがある（Ｒｕｄｄら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ９８：１Ａ （１９９８））。
【０１２４】
酸化窒素は心筋の収縮性にも影響を与えるが、これはムスカリン様コリン作動性の心拍数の低下、およびβアドレナリン刺激に対する収縮応答を仲介することによる（Ｂａｌｌｉｇａｎｄら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ， ９０：３４７−３５１ （１９９３））。後者の効果は、インビボでは迷走神経を通って仲介されると考えられる（Ｈａｒｅら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ， ９５：３６０−３６６ （１９９５））。
【０１２５】
血管平滑筋細胞および心筋細胞のいずれにおいても、ＮＯは細胞の増殖を制限し、増殖促進物質に対する増殖応答を制限する（Ｇａｒｇら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ， ８３：１７７４−１７７７ （１９８６））。左室肥大は、不適当な毛細血管の増殖を持つ成人の心臓で発生しやすいが、これにより、肥大の患者に見られる微細血管虚血が説明されうる。毛細血管の増殖は、一般に正常な成体哺乳類心臓ではまれなイベントと考えられている。しかし、左室肥大を起こしやすい高血圧ラットモデルからの最近のデータは、高血圧および左室肥大を予防するには不十分な低用量のアンジオテンシン変換酵素阻害剤で治療しても、やはり毛細血管新生が生じることを示す。治療しなかった対照群と比較すると、アンジオテンシン変換酵素阻害剤での治療は、心筋毛細血管の増殖を増加させ（Ｕｎｇｅｒら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， ２０：４７８４８２ （１９９２））、この効果は、ブラジキニンの分解を阻害し、活性を強化した結果だと考えられた。ブラジキニンは、微細血管内皮細胞からのＮＯの放出を誘導することにより、心筋の血流を増加させるが、血流の増加は毛細血管の増殖の強力な刺激因子である（Ｍａｌｌら、Ｂａｓ Ｒｅｓ Ｃａｒｄｉｏｌ， ８５：５３１−５４０ （１９９０））。
【０１２６】
血管細胞における正常な代謝過程は、反応性の酸素中間体の生成を伴い、これは酸化ダメージおよび細胞の機能不全を抑えるために中和されなくてはならない。一般的な心血管疾患の場合またはアテローム血栓症の危険因子の存在下では、反応性酸素種（ＲＯＳ）が大量に生成し、その合成および流入の速度は内因性の抗酸化機構の容量を超える。高コレステロール血症、高血糖（Ｋｅａｎｅｙら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ９９：１８９−１９１ （１９９９））、喫煙、高ホモシステイン血症、高血圧、および明らかなアテローム性動脈硬化では、すべて血漿および組織のＲＯＳ生成が上昇している。スーパーオキシドアニオン、過酸化水素、ヒドロキシラジカル、ペルオキシニトライト、および過酸化脂質はすべてこのような場合に上昇する。不明なのは、これらの疾患におけるＲＯＳの上昇が一次的事象なのか、根源的な過程の二次的結果なのか、その両方なのかということである。
【０１２７】
ＲＯＳの中和（即ち、還元）に重要な内因性の抗酸化剤は、２つの群に分類できる：小分子抗酸化剤および抗酸化酵素である。前者には、ＧＳＨ、ＮＡＤＰＨ、αトコフェロール、ビタミンＣ、およびユビキノール−１０のような分子が含まれる；後者には、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオンペルオキシダーゼが含まれる。これらの分子種のいくつかが欠損すると、定常状態のＲＯＳレベルが上昇し、血小板活性化の上昇、動脈血栓症（Ｆｒｅｅｄｍａｎら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ， ９７：９７９−９８７ （１９９６）； Ｆｒｅｅｄｍａｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ９８：１４８１−１４８６ （１９９８））、および血小板血栓の拡大の制限に重要な（Ｆｒｅｅｄｍａｎら、Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ， ８４：１４１６−１４２ （１９９９））血小板由来ＮＯの産生低下（Ｋｅｎｅｔら、Ａｒｔｅｒｉｏ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ， １９（８）：２０１７−２０２３ （１９９９））を含む、血管の機能不全が起きることが示されている。
【０１２８】
ＲＯＳの生成は、いくつかのアテローム血栓性および高血圧性の血管疾患のモデルに関連した血管機能不全に伴う。高ホモシステイン血症マウス（即ち、シスタチオニンβシンターゼノックアウトマウス）（Ｅｂｅｒｈａｒｄｔら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ９８：１４４ （１９９８））、細胞グルタチオンペルオキシダーゼ欠損マウス（即ち、細胞グルタチオンペルオキシダーゼノックアウトマウス）および塩誘導高血圧ラット（即ち、塩を与えたＤａｈｌ Ｓラット）（Ｔｒｏｌｌｉｅｔら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｉｎ， ９８：１−７２５ （１９９８））は、すべて血管ＲＯＳの上昇を示し、このＲＯＳの上昇には酸化性不活化によるＮＯ生物活性の低下が伴う。内皮の機能およびＮＯ利用可能性は、システイン前駆体を用いて抗酸化状態を改善することによって、改善する（Ｖｉｔａら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ， １０１：１４０８−１４１４ （１９９８））。また、αトコフェロールは、そのアテローム血栓に対する効果の機序の１つとして（Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｌａｎｃｅｔ， ３４７：７８１−７８６ （１９９６））、血小板阻害を引き起こす（Ｆｒｅｅｄｍａｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ９４：２４３４−２４４０ （１９９６））。本発明者らも、塩感受性の個体（Ｄａｈｌ Ｓラット）に塩負荷を行なうと、血漿Ｆ２−イソプロスタン（８−エピプロスタグランジンＦ２）が約５倍に上昇し、この上昇は病勢盛んな高血圧の進行に先駆けてみられる。これらのデータは全て、血管機能不全および疾病の発生または進行におけるオキシダントストレスの役割、ならびに特にアフリカ系アメリカ人に関してこの病理生物学を予防する上での抗酸化機構の重要性を支持している。
【０１２９】
前腕血管抵抗の最小値は、正常血圧の黒人の方が白人よりも有意に高く（Ｂａｓｓｅｔｔら、Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， ５：７８１−７８６ （１９９２））、正常血圧の黒人ではイソプロテレノールに対する前腕血流応答は著しく低下しており、このような個人ではβ２血管拡張応答が鈍くなっていることが示唆される（Ｌａｎｇら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ３３３：１５５−１６０ （１９９５））ことも、上述の機構を支持している。血圧が同じならば白人よりも黒人の方が左室質量が大きい傾向がある（Ｋｏｒｅｎら、Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， ６：８１５−８２３ （１９９３）； Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉら、Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ， ２４：１４９９−１５０５ （１９９４））。剖検で定量されているわけではないが、この応答では毛細血管新生が不十分であり、これによって黒人で観察される拡張不全および微細血管虚血が発生する可能性がある。興味深いことに、黒人では、高分子量のキニノーゲンからブラジキニンを生成する酵素であるカリクレインの尿中レベルは低いことが観察された（Ｚｉｎｎｅｒら、Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ， １０４：１２４−１３２ （１９７６）； Ｌｅｖｙら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ， ６０：１２９−１３８ （１９７７））。したがって、ブラジキニンおよびブラジキニンを介したＮＯ生成に類似した異常が冠血管系に存在すると、血流応答の低下が起こり、それによって毛細血管新生応答が限定され、局所的に発生するＮＯの内皮増殖効果が抑えられる。
【０１３０】
本明細書で発見および説明されるように、アフリカ系アメリカ人は、臨床的に重要な心血管症候群の基礎となり得る固有の血管素因を持つ。例えば、左室不全の転帰の差は、オキシダントストレスの上昇の拡大（おそらく塩依存性）と、微細血管内皮不全で血管化が不十分な肥大した左室とが組み合わさった結果である可能性がある。この一群の病態生理学的異常は、左室不全を持つ黒人と白人との間の転帰の重要な差に対する素地を提供している可能性がある（Ｄｒｅｉｓら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ３４０：６０９−６１６ （１９９９））。さらに、これらの所見およびその臨床的意義は、異常な内皮機能および酸化窒素不足状態を持つ黒人は、内皮機能の改善、外来酸化窒素供与体の提供、またはその両方により、血管系における酸化窒素を上昇させることによって、直接で、おそらくより大きな臨床的メリットを得ることを示唆している。
【０１３１】
上述を考慮すると、本発明は、治療に有効な量の少なくとも１つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、および／または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも１つの化合物を投与することにより、酸化窒素（ＮＯ）不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および／または予防する方法を提供する。例えば、患者には抗酸化剤および酸化窒素供与体を投与するか、患者に抗酸化剤、酸化窒素供与体およびニトロソ化化合物を投与するか、または患者に抗酸化剤、酸化窒素供与体、ニトロソ化化合物、および心血管疾患を治療するために使用される化合物を投与することができる。
【０１３２】
本発明の別の局面は、少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、および／またはニトロソ化レニン阻害剤、および、選択的に、少なくとも１つの抗酸化剤および／または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも１つの化合物を投与することにより、酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１３３】
本発明はまた、治療に有効な量の少なくとも１つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、および／またはニトロソ化レニン阻害剤を投与することにより、レイノー症候群を予防および治療する方法を提供する。例えば、患者に抗酸化剤および酸化窒素供与体を投与するか、患者に抗酸化剤およびニトロソ化化合物を投与することができる。抗酸化剤、酸化窒素供与体およびニトロソ化化合物は別々に投与しても、同一の組成物の成分として投与しても良い。レイノー症候群は、手の指、足の指、鼻、および／または耳ヘの血流を失わせる疾患である。罹患部は血行の損失のために白くなり、その後、青く冷たくなり、最後に麻痺する。罹患部は赤くなり、ずきずきしたり、うずいたり、腫れる場合もある。
【０１３４】
本発明の別の局面は、治療に有効な量の少なくとも１つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、および／または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも１つの化合物を含む、新規の経皮パッチを提供する。
【０１３５】
本発明のさらに別の局面は、治療に有効な量の少なくとも１つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの酸化窒素供与体、および選択的に少なくとも１つのニトロソ化化合物を含む徐放性製剤を提供する。
【０１３６】
本発明では、抗酸化剤は小分子抗酸化剤および抗酸化酵素を含む。抗酸化剤は、フリーラジカルと反応し、消滅させることのできる任意の化合物を指し、これを含む。適当な小分子抗酸化剤には、ヒドララジン化合物、グルタチオン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、システイン、Ｎ−アセチル−システイン、βカロテン、ユビキノン、ユビキノール−１０、トコフェロール、コエンザイムＱ等が含まれるが、これらに限定されない。適当な抗酸化酵素には、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ等が含まれるが、これらに限定されない。抗酸化酵素は、ウイルスベクターおよび／または非ウイルスベクターとして遺伝子療法によって送達できる。適当な抗酸化剤は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「治療薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」 （第９版）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， １９９５；および「メルクインデックス（ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）」、ＣＤ−ＲＯＭ、第１２版、バージョン１２：１， １９９６；およびＳＴＮ Ｅｘｐｒｅｓｓ、Ｆｉｌｅ ｐｈａｒおよびｆｉｌｅ ｒｅｇのような文献にさらに詳しく記述されている。
【０１３７】
好ましい抗酸化剤は、好ましくは薬学的に許容される塩として投与できるヒドララジン化合物、より好ましくは塩酸ヒドララジンであり得る。塩酸ヒドララジン（１−ヒドラジノフタラジンモノ塩酸塩）、ＵＳＰは、白色からオフホワイトの結晶粉末である。水溶性で、エタノールにはわずかに可溶性で、エーテルにはほぼ不溶性である。塩酸ヒドララジンは例えば、Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ （Ｐｅａｒｌ Ｒｉｖｅｒ， ＮＹ）およびＰａｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． （Ｓｐｒｉｎｇ Ｖａｌｌｅｙ， ＮＹ）などから市販されている。
【０１３８】
本発明に使用が意図される化合物（例えば、抗酸化剤）は、酸化窒素、および酸化窒素を放出するまたはインビボで細胞膜のような作用部位に酸化窒素を直接もしくは間接的に送達もしくは運搬する化合物と組み合せて使用される。
【０１３９】
酸化窒素は３つの形で存在し得る：ＮＯ−（ニトロキシル）、ＮＯ・（酸化窒素）およびＮＯ＋（ニトロソニウム）。ＮＯ・は細胞毒性のある可能性のある、反応性の高い短命の種である。ＮＯの薬理学的有効性は、ＮＯの形に依存するので、これは重要である。酸化窒素ラジカル（ＮＯ・）と比較して、ニトロソニウム（ＮＯ＋）はＯ２またはＯ２−種とは反応せず、ＮＯ＋およびＮＯ−を運搬および／または放出することのできる官能基も、多くの酸化還元金属の存在下で分解に抵抗性である。したがって、荷電したＮＯ等価物（正および／または負）を投与しても、毒性のある副産物の生成または活性ＮＯ部分の除去にはならない。
【０１４０】
「酸化窒素」という用語は、電荷のない酸化窒素（ＮＯ・）および荷電した酸化窒素種、好ましくはニトロソニウムイオン（ＮＯ＋）およびニトロキシルイオン（ＮＯ−）のような荷電した一酸化窒素種を含む。酸化窒素の反応性型は、気体の酸化窒素によって提供できる。酸化窒素を放出、送達、または運搬する化合物には、Ｆが酸化窒素の放出、送達、または運搬部分であるＦ−ＮＯの構造を持ち、意図した目的のために活性な形で意図した作用部位に酸化窒素を提供する全ての化合物が含まれる。「ＮＯ付加物」という用語は、酸化窒素を放出、送達、または運搬する任意の化合物を含み、例えば、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸、硝酸、Ｓ−ニトロチオール、シドノニミン、２−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジン（ＮＯＮＯａｔｅ）、（Ｅ）−アルキル−２−（（Ｅ）−ヒドロキシイミノ）−５−ニトロ−３−ヘキセンアミンまたはアミド、ニトロソアミン、フロキサン、および酸化窒素を合成する内因性酵素の基質を含む。「ＮＯ付加物」は、一酸化窒素の生物活性型の、さまざまな天然の感受性部位または人工的に提供した結合部位の、モノニトロシル化、ポリニトロシル化、モノニトロソ化、および／またはポリニトロソ化、またはその組み合せであり得る。
【０１４１】
ＮＯ付加物の１つのグループはＳ−ニトロソチオールで、これは少なくとも１つの−Ｓ−ＮＯ基を含む化合物である。これらの化合物にはＳ−ニトロソポリペプチド（「ポリペプチド」という用語は、確認された生物機能を持たないタンパク質およびポリアミノ酸およびその誘導体を含む）；Ｓ−ニトロシル化アミノ酸（天然および合成アミノ酸、ならびにその立体異性体およびラセミ混合物ならびにその誘導体を含む）；Ｓ−ニトロシル化糖；Ｓ−ニトロシル化の修飾および非修飾オリゴヌクレオチド（好ましくは少なくとも５ヌクレオチド、およびより好ましくは５〜２００ヌクレオチド）；直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換のＳ−ニトロシル化炭化水素；およびＳ−ニトロソ複素環化合物が含まれる。Ｓ−ニトロソチオールおよびその調製方法は、米国特許第５，３８０，７５８号および５，７０３，０７３号；国際公開広報第９７／２７７４９号；国際公開広報第９８／１９６７２号；およびＯａｅら、Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃ． Ｉｎｔ．， １５（３）：１６５−１９８ （１９８３）に記述されており、これらは全てその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０１４２】
本発明の別の態様は、ニトロソ基が硫黄を含むアミノ酸またはその誘導体の硫黄基に結合している、Ｓ−ニトロソアミノ酸である。そのような化合物には、例えば、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−ニトロソ−カプトプリル、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−システイン、Ｓ−ニトロソ−グルタチオンおよびＳ−ニトロソ−システイニル−グリシンが含まれる。
【０１４３】
適当なＳ−ニトロソ化タンパク質には、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）およびカテプシンＢのような酵素；リポタンパク質のような輸送タンパク質；ヘモグロビンおよび血清アルブミンのようなヘムタンパク質；および免疫グロブリン、抗体、およびサイトカインのような生体防御タンパク質を含む種々の機能クラスからのチオール含有タンパク質（ＮＯ基がＮＯ基の由来するアミノ酸またはアミノ酸誘導体の１つまたは複数の硫黄基に結合している）が含まれる。そのようなニトロシル化タンパク質は国際公開広報第９３／０９８０６号に含まれており、その開示は、全体が参照として本明細書に組み入れられる。例には、タンパク質の１つまたは複数のチオールまたは他の求核中心が修飾されているポリニトロシル化アルブミンが含まれる。
【０１４４】
適当なＳ−ニトロソチオールの例には
（ｉ） ＨＳ（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｍＳＮＯ；
（ｉｉ） ＯＮＳ（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｍＲｅ；および
（ｉｉｉ） Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＳＮＯ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ；
が含まれ、式中、ｍは２〜２０の整数であり；ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、カルバミン酸塩、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホン酸エステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、−Ｔ−Ｑ、または（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ）ｋ−Ｔ−Ｑであるか、またはＲｅおよびＲｆはＲｅおよびＲｆが結合している炭素と合わせて、カルボニル、メタンチアル、複素環、シクロアルキル基または架橋したシクロアルキル基を形成する；Ｑは−ＮＯまたは−ＮＯ２；およびＴは独立に共有結合、カルボニル、酸素、−Ｓ（Ｏ）ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｒｉ−で、式中、ｏは０〜２の整数、Ｒａは孤立電子対、水素、またはアルキル基；Ｒｉは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）、またはＭ＋が有機または無機カチオンである−（Ｎ２Ｏ２−）・Ｍ＋；ただしＲｉは−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）または−（Ｎ２Ｏ２−）−・Ｍ＋；「−Ｔ−Ｑ」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基、またはアリール基である。
【０１４５】
ＲｅおよびＲｆが複素環、またはＲｅおよびＲｆが結合している炭素原子と合わせて複素環である場合には、Ｒｉは、本明細書中に定義されたＲｉがラジカル中に含まれる任意の二置換窒素の置換基であり得る。
【０１４６】
ニトロソチオールは、様々な合成方法によって調製できる。一般に、チオール前駆体をまず調製し、それを酸性条件（ｐＨは約２．５）でＮａＮＯ２によってチオール基のニトロソ化を行なってＳ−ニトロソチオール誘導体に変換する。このために使用できる酸には、水性の硫酸、酢酸、および塩酸が含まれる。チオール前駆体は、ｔｅｒｔ−硝酸ブチルのような有機亜硝酸、ニトロソニウムテトラフルオロホウ酸のようなニトロソニウム塩との不活性溶媒中での反応によってニトロソ化もできる。
【０１４７】
ＮＯ付加物が酸化窒素を供与、運搬、または放出する、本発明に使用できるＮＯ付加物の別のグループには、少なくとも１つのＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−基を含む化合物が含まれる。少なくとも１つのＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−基を含む化合物は、好ましくはＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−ポリペプチド（「ポリペプチド」という用語は、確認された生物機能を持たないタンパク質およびポリアミノ酸およびその誘導体を含む）；ＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−アミノ酸（天然および合成アミノ酸ならびにその立体異性体およびラセミ混合物を含む）；ＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−糖；ＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−修飾または非修飾オリゴヌクレオチド（少なくとも５つのヌクレオチド、好ましくは５〜２００のヌクレオチドを含む）；ＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換炭化水素；およびＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−複素環化合物を含む。
【０１４８】
本発明で使用されるＮＯ付加物の別のグループには、少なくとも１つのＯ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−基を含む化合物のような、酸化窒素を供与、運搬、または放出する硝酸塩が含まれる。これらの化合物の中で好ましくは、Ｏ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−ポリペプチド（「ポリペプチド」という用語は、確認された生物機能を持たないタンパク質およびポリアミノ酸およびその誘導体を含む）；Ｏ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−アミノ酸（天然および合成アミノ酸ならびにその立体異性体およびラセミ混合物を含む）；Ｏ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−糖；Ｏ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−修飾または非修飾オリゴヌクレオチド（少なくとも５ヌクレオチド、好ましくは５〜２００ヌクレオチドを含む）；Ｏ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換炭化水素；およびＯ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−複素環化合物である。少なくとも１つのＯ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−基を含む化合物の好ましい例には、イソソルビドジニトレート、モノニトレート、クロニトレート、エリスリチルテトラニトレート、マンニトールヘキサニトレート、ニトログリセリン、ペンタエリスリトールテトラニトレート、ペントリニトール、およびプロパチルニトレートが含まれ、最も好ましくはイソソルビドジニトレートおよび／またはイソソルビドモノニトレートである。
【０１４９】
ＮＯ付加物の別のグループは、酸化窒素を供与、運搬、または放出するＮ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミンで、式Ｒ１Ｒ２−Ｎ（Ｏ−Ｍ＋）−ＮＯで表されるが、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にポリペプチド、アミノ酸、糖、修飾または非修飾オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換炭化水素、または複素環で、Ｍ＋は本明細書に定義される。
【０１５０】
ＮＯ付加物の別のグループは、酸化窒素を供与、運搬、または放出するチオニトレートで、式Ｒ１−（Ｓ）−ＮＯ２で表されるが、式中、Ｒ１はポリペプチド、アミノ酸、糖、修飾または非修飾オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換炭化水素、または複素環である。好ましいのは、Ｒ１が、ジスルフィドに還元されるために充分に構造的に近い、即ち、隣接するチオールのペアを持つポリペプチドまたは炭化水素である。ジスルフィド種を形成する化合物は、ニトロキシルイオン（ＮＯ−）および電荷のない酸化窒素（ＮＯ・）を放出する。
【０１５１】
本発明は内因性ＮＯを刺激する、またはインビボで内因性内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）のレベルを上昇させる、または酵素酸化窒素シンターゼの基質である化合物も対象とする。そのような化合物には、例えば、ニトロソ化およびニトロシル化アナログを含むＬ−アルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、およびＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（例えば、ニトロソ化Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｌ−ホモアルギニン、およびニトロシル化Ｌ−ホモアルギニン）、Ｌ−アルギニンの前駆体および／または生理学的に許容されるその塩、例えば、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン、これらのアミノ酸を少なくとも１つ含むポリペプチド、および酵素アルギナーゼの阻害剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンおよび２（Ｓ）−アミノ−６−ボロノヘキサン酸）、および酸化窒素シンターゼの基質、サイトカイン、アデノシン、ブラジキニン、カルレチクリン、ビサコジル、およびフェノールフタレインが含まれる。ＥＤＲＦは内皮が分泌する血管弛緩因子で、酸化窒素（ＮＯ）または深く関連したその誘導体と同定されている（Ｐａｌｍｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ， ３２７：５２４−５２６ （１９８７）； Ｉｇｎａｒｒｏら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８４：９２６５−９２６９ （１９８７））。
【０１５２】
本発明では、荷電した種として酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、または内因性ＥＤＲＦもしくは酸化窒素のレベルを上昇させる、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物は、好ましくはイソソルビドジニトレートおよび／またはイソソルビドモノニトレートでよく、より好ましくはイソソルビドジニトレートである。希釈したイソソルビドジニトレート（１，４，３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール−２，５−ジニトレート）、ＵＳＰは、白色またはオフホワイトの粉末で、融点が７０℃、旋光度は＋１３５°（３ ｍｇ／ｍＬ、エタノール）である。エタノール、エーテル、およびクロロホルムのような有機溶媒には大量に溶解するが、水には難溶性である。イソソルビドジニトレートは、例えば、ＤＩＬＡＴＲＡＴＥ（登録商標）−ＳＲ（Ｓｃｈｗａｒｚ Ｐｈａｒｍａ， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ）； ＩＳＯＲＤＩＬ（登録商標）およびＩＳＯＲＤＩＬＲ ＴＩＴＲＡＤＯＳＥ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ）；およびＳＯＲＢＩＴＲＡＴＥ（登録商標） （Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＤＥ）のような商品名で市販されている。イソソルビドモノニトレートは、例えば、ＩＭＤＵＲ（登録商標）（Ａ． Ｂ． Ａｓｔｒａ， Ｓｗｅｄｅｎ）； ＭＯＮＯＫＥＴ（登録商標） （Ｓｃｈｗａｒｚ Ｐｈａｒｍａ， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ）；およびＩＳＭＯ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ社， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ）のような商品名で市販されている。
【０１５３】
「ニトロソ化化合物」は、ニトロ基、即ち−ＮＯ２基で置換されている任意の化合物を指す。本明細書のニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤には、酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフヒドリル濃縮）、および／または窒素のような１つまたは複数の部位でニトロソ化されている、任意の既知のアンジオテンシン変換酵素阻害剤、βアドレナリン遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、エンドセリン拮抗剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、およびレニン阻害剤が含まれる。本発明のニトロソ化化合物は、当業者に周知の通常の方法を用いて調製できる。例えば、化合物のニトロソ化の既知の方法は、米国特許第５，３８０，７５８号、および５，７０３，０７３号；国際公開広報第９７／２７７４９；国際公開広報第９８／１９６７２；およびＯａｅら、Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃ． Ｉｎｔ．， １５（３）：１６５−１９８ （１９８３）に記載されており、これらの各々の開示は、全体が参照として本明細書に組み入れられる。国際公開広報第９８／２１１９３号は、ニトロソ化ＡＣＥ阻害剤およびニトロソ化βアドレナリン遮断剤を開示しており、この開示は全体が参照として本明細書に組み入れられる。国際公開広報第９９／００３６１号は、ＡＣＥ阻害剤の硝酸塩を開示しており、この開示は全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０１５４】
適当なアンジオテンシン変換酵素阻害剤には、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、ドゥイナプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、ロサルタン、モベルチプリル、ナフトピジル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、レンチプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ウラピジル、ゾフェノプリル等が含まれるが、これらに限定されない。適当なアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「治療薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」 （第９版）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， １９９５；および「メルクインデックス（ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）」、ＣＤ−ＲＯＭ、第１２版、バージョン１２：１， １９９６；およびＳＴＮ Ｅｘｐｒｅｓｓ、Ｆｉｌｅ ｐｈａｒおよびｆｉｌｅレジストリのような文献にさらに詳しく記述されている。
【０１５５】
適当なβアドレナリン遮断剤には、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベタキソロール、ベタニジン、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブタフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール等が含まれるが、これらに限定されない。適当なβアドレナリン遮断剤は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「治療薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」 （第９版）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， １９９５；および「メルクインデックス（ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）」、ＣＤ−ＲＯＭ、第１２版、バージョン１２：１， １９９６；およびＳＴＮ Ｅｘｐｒｅｓｓ、Ｆｉｌｅ ｐｈａｒおよびｆｉｌｅレジストリのような文献にさらに詳しく記述されている。
【０１５６】
適当なカルシウムチャネル遮断剤には、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレンチアゼム、ジルチアゼン、エフォニジピン、ファントファロン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、セモチアジル、ベラパルミル等が含まれるがこれらに限定されない。適当なカルシウムチャネル遮断剤は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「治療薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」 （第９版）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， １９９５；および「メルクインデックス（ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）」、ＣＤ−ＲＯＭ、第１２版、バージョン１２：１， １９９６；およびＳＴＮ Ｅｘｐｒｅｓｓ、Ｆｉｌｅ ｐｈａｒおよびｆｉｌｅレジストリのような文献にさらに詳しく記述されている。
【０１５７】
適当なエンドセリン拮抗剤には、ボセンタン、スルフォナミドエンドセリン拮抗剤、ＢＱ−１２３、ＳＱ２８６０８等）が含まれるがこれらに限定されない。適当なエンドセリン拮抗剤は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「治療薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」 （第９版）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， １９９５；および「メルクインデックス（ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）」、ＣＤ−ＲＯＭ、第１２版、バージョン１２：１， １９９６；およびＳＴＮ Ｅｘｐｒｅｓｓ、Ｆｉｌｅ ｐｈａｒおよびｆｉｌｅレジストリのような文献にさらに詳しく記述されている。
【０１５８】
適当なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤には、シクロシドミン、エプロサルタン、フロセミド、イルベサルタン、ロサルタン、サララシン、バルサルタン等が含まれるがこれらに限定されない。適当なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「治療薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」 （第９版）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， １９９５；および「メルクインデックス（ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）」、ＣＤ−ＲＯＭ、第１２版、バージョン１２：１， １９９６；およびＳＴＮ Ｅｘｐｒｅｓｓ、Ｆｉｌｅ ｐｈａｒおよびｆｉｌｅレジストリのような文献にさらに詳しく記述されている。
【０１５９】
適当なレニン阻害剤には、エナルクレイン、ＲＯ４２−５８９２、Ａ ６５３１７， ＣＰ ８０７９４， ＥＳ １００５， ＥＳ ８８９１， ＳＱ ３４０１７等が含まれるがこれらに限定されない。適当なレニン阻害剤は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「治療薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」 （第９版）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， １９９５；および「メルクインデックス（ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）」、ＣＤ−ＲＯＭ、第１２版、バージョン１２：１， １９９６；およびＳＴＮ Ｅｘｐｒｅｓｓ、Ｆｉｌｅ ｐｈａｒおよびｆｉｌｅレジストリのような文献にさらに詳しく記述されている。
【０１６０】
本発明の方法では、抗酸化剤および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも１つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも１つのニトロソ化化合物、および／または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも１つの化合物は、別々の成分として、または同一の組成物の成分として投与できる。酸化窒素不足で特徴づけられる血管疾患またはレイノー症候群の治療のために、抗酸化剤および少なくとも１つの酸化窒素供与体が別の成分として投与されるときには、好ましくはこれらはほぼ同時に患者に投与される。「ほぼ同時に」とは、１つの化合物（例えば、抗酸化剤または酸化窒素供与体）を患者へ投与して約３０分以内に、他の化合物（例えば、酸化窒素供与体または抗酸化剤）が患者に投与されることを意味する。「ほぼ同時に」には、化合物の同時投与も含まれる。
【０１６１】
酸化窒素不足で特徴づけられる血管疾患の治療のための、抗酸化剤と酸化窒素供与体の組み合せの投与に加えて、患者にはジゴキシンのようなジギタリスおよび／または利尿剤および／または少なくとも１つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、および／または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも１つの化合物を投与できる。
【０１６２】
ジゴキシンは、好ましくは少なくとも約０．７ ｎｇ／ｍｌから約２．０ ｎｇ／ｍｌの定常状態の血清濃度になるように、経口投与する。利尿剤は、浮腫を管理するために好ましくは経口投与する。適当な利尿剤には、チアザイド（例えば、クロロチアザイド、ヒドロクロロチアザイド）；エタクリン酸、フロセミド、スピロナラクトン、トリアムテレン、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない。使用する利尿剤によって、低カリウム性アルカローシスを予防しつつ体液平衡を最適化するために、カリウムも患者に投与できる。カリウムの投与は、塩化カリウムまたは例えばバナナ、オレンジジュース等のカリウム含量の高い食事の摂取でよい。これらの化合物の投与方法は、米国特許第４，８６８，１７９号にさらに詳述されており、その開示は全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０１６３】
本発明の化合物および組成物は、必要ならば通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、および媒質を含む単位製剤で、経口、口腔、非経口、吸入スプレー、局所（経皮を含む）、または直腸投与できる。好ましい投与方法は、経口投与または局所適用（経皮適用）である。
【０１６４】
局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入装置のような経皮投与の使用も含む。化合物および組成物の局所投与の剤形には、クリーム、スプレー、ローション、ゲル、軟膏などが含まれる。そのような剤形において、本発明の組成物は、例えば、保存剤としてベンジルアルコール１％または２％（ｗｔ／ｗｔ）、乳化ろう、グリセリン、イソプロピルパルミチン酸、乳酸、精製水、およびソルビトール溶液と混合し、白色の滑らかで、均一な不透明クリームまたはローションを形成できる。また、組成物はポリエチレングリコール４００を含み得る。これらは、例えば保存剤としてベンジルアルコール２％（ｗｔ／ｗｔ）、白色ワセリン、乳化ろう、およびテノックスＩＩ（ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコール）と混合して軟膏を形成できる。織布パッドまたは包帯材料のロール、例えばガーゼに、溶液、ローション、クリーム、軟膏、または他のそのような形状中に、組成物を含浸し、局所適用に使用できる。
【０１６５】
組成物は、組成物を含浸させ、不浸透性の支持体に張り合わせた樹脂製架橋剤を持つアクリルベースのポリマー接着剤のような経皮系を用いて、局所適応することもできる。ある特定の態様では、本発明の組成物は経皮パッチ、さらに詳しくは徐放性経皮パッチとしてとして投与される。本発明の経皮パッチは、例えば、接着性マトリックス、ポリマーマトリックス、リザバーパッチ、マトリックス、またはモノリシック型張り合わせ構造のような任意の通常の形態を含み、一般に１つまたは複数の支持体層、接着剤、浸透増強剤、選択的に速度調節膜、および適用の前に接着剤を露出するために除去する剥離ライナーからなる。ポリマーマトリックスパッチは、ポリマーマトリックス形成材料も含む。適当な経皮パッチは、例えば、米国特許第５，２６２，１６５号、５，９４８，４３３号、６，０１０，７１５号、および６，０７１，５３１号にさらに詳述されており、これらは全てその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１６６】
経口投与用の固体の剤形には、カプセル、徐放性カプセル、錠剤、徐放錠、チュアブル錠剤、舌下錠、発泡錠、丸薬、粉末、顆粒剤、およびゲルが含まれる。そのような固体の剤形では、活性化合物はスクロース、ラクトース、またはでんぷんのような、少なくとも１つの不活性の希釈剤と混合できる。そのような剤形には、通常のやり方として、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も含まれ得る。カプセル、錠剤、発泡錠、および丸薬の場合には、剤形には緩衝剤も含まれ得る。ソフトゼラチンカプセルは、活性化合物または組成物および植物油の混合物を含むように調製できる。ハードゼラチンカプセルは、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、馬鈴薯でんぷん、コーンスターチ、アミロペクチン、またはゲラチンのセルロール誘導体のような固体の粉末状の担体と組み合せた活性化合物の顆粒を含み得る。錠剤および丸薬は、腸溶コーティングを用いて調製してもよい。
【０１６７】
経口投与用の液体の剤形は、水のような当技術分野で一般的に使用される不活性な希釈剤を含む、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含み得る。そのような組成物は、湿潤剤のようなアジュバント、乳化剤、懸濁剤、および甘味料、香料、および芳香剤も含み得る。
【０１６８】
本化合物または組成物の直腸投与のための座薬は、室温では固体だが直腸温度では液体になる、直腸内で溶けて本薬を放出するようなココアバターおよびポリエチレングリコール等の適当な非刺激性賦形剤と本薬とを混合することにより調製できる。
【０１６９】
非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または点滴技術を含む。注射用製剤、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁剤を用いて当技術分野で周知の方法によって調製できる。無菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液でもよい。許容できる賦形剤および溶媒の中では、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液が使用されうる。無菌固定油も、溶媒または懸濁媒として通常使用される。
【０１７０】
本発明の化合物および組成物は、１つまたは複数の担体または賦形剤を含む薬学的組成物として、通常は投与される。適当な担体には、例えば、水、シリコン、ろう、ワセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、リポソーム、糖、塩溶液、アルコール、植物油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、芳香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエスラール（ｐｅｔｒｏｅｔｈｒａｌ）脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン等が含まれる。薬学的製剤は滅菌でき、必要ならば、活性化合物と有害なを反応しないような助剤、例えば、潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、着色料、香料、および／または芳香剤等と混合できる。局所適用には、組成物は例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デシルメチルスフホキシド（Ｃ１０ＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ）、グリセラルモノラウレート、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に１−Ｎ−ドデシルシクラザシクロヘプタン−２−オン（Ｎｅｌｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｉｒｖｉｎｅ ＣＡからＡＺＯＮＥの商標で市販されている）、アルコール等を含む１つまたは複数の浸透改善剤も含み得る。非経口適用に特に適した賦形剤は、溶液、好ましくは油性または水性溶液、ならびに懸濁液、乳濁液、またはインプラントからなる。水性懸濁液は、懸濁液の粘性を上昇させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロールナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランを含み得る。選択的に、懸濁液は安定化剤を含み得る。必要ならば、組成物は少量の湿潤剤、乳化剤、および／またはｐＨ緩衝剤も含み得る。
【０１７１】
必要ならば、組成物は少量の湿潤剤、乳化剤、および／またはｐＨ緩衝剤も含み得る。組成物は液体溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸薬、カプセル、徐放製剤、または粉末でよい。組成物はトリグリセリドのような通常の結合剤および担体を持つ座薬として調合することもできる。経口製剤は、製薬等級のマンニトール、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等のような標準的な担体を含み得る。
【０１７２】
例えば、リポソーム、微小な泡、乳濁液、微粒子、マイクロカプセル、ナノ粒子等への封入を含む、様々な送達系が既知であり、本発明の化合物または組成物の投与に使用できる。必要な用量は、単一のユニットとして、または徐放型で投与できる。
【０１７３】
組成物の生物学的利用能は、リン脂質または界面活性剤のような適当な賦形剤または薬剤の存在下で、粉砕、製粉、スプレー乾燥等のような通常の技術を使用して製剤を微小化することによって、増大しうる。
【０１７４】
本発明の徐放型製剤は、治療薬がその中に分散した微粒子および／またはナノ粒子を含む、または純粋な、好ましくは結晶の固体型の治療薬を含む可能性がある。徐放型投与には、純粋な、好ましくは結晶の治療薬を含む微粒子の剤形が好ましい。本発明のこの局面の治療用製剤は、徐放に適当な任意の形態でよい。
【０１７５】
ナノ粒子の徐放治療用製剤は、好ましくは生分解性で、選択的に血管平滑筋細胞に結合し、主にエンドサイトーシスによってそれらの細胞に入る。ナノ粒子は、時間が経つと（例えば、３０〜１２０日；または１０〜２１日）プレリソソーム小胞およびリソソーム中で生分解される。本発明の好ましいより大きな微粒子の治療用製剤は、治療薬を放出すると、その後に標的細胞が取り込み、少数のより小さな微粒子が貪食作用によって細胞に入る。当業者は、標的細胞が本発明の製剤を同化および代謝する正確な機構は、それらの細胞の形態、生理学、および代謝過程に依存することを理解するだろう。徐放製剤の粒子サイズは、細胞の同化様式の点で、やはり重要である。例えば、より小さなナノ粒子は、細胞間の組織間液と共に流れ、注入された組織に浸透することができる。より大きな微粒子は、注入された最初の組織の組織間に捕えられやすく、抗増殖性の治療薬の送達に有用である。
【０１７６】
本発明の特定の徐放製剤は、生分解性の微粒子またはナノ粒子を含む。より詳しくは、生分解性の微粒子またはナノ粒子は、無作為な、非酵素性の加水分解性切断によって生分解し、治療薬を放出し、特定の構造内に穴を形成するようなマトリックスを含むポリマーから形成される。
【０１７７】
特定の態様では、本発明の組成物は、徐放性錠剤または徐放性カプセルとして、経口投与される。例えば、徐放性製剤は、治療に有効な量の少なくとも１つの抗酸化剤もしくはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの酸化窒素供与体を含むか、または徐放性製剤は治療に有効な量の少なくとも１つの抗酸化剤もしくはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの酸化窒素供与体、および選択的に少なくとも１つのニトロソ化化合物を含み得る。特定の態様では、徐放性製剤は、塩酸ヒドララジンおよびイソソルビドジニトレートおよび／またはイソソルビドモノニトレートを含む。
【０１７８】
個人の必要量は異なるが、本化合物および／または組成物の有効量の最適範囲の決定は、当技術分野の範囲内であり、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、上記；「医師用便覧（Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」， Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ．， Ｏｒａｄｅｌｌ， Ｎ．Ｊ．， １９９５； およびＤｒｕｇ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ， １９９３を含む標準的な臨床技術によって決定できる。一般に、化合物および組成物の有効量を提供するために必要とされる用量は、当業者によって調節できるが、年齢、健康状態、身体状態、性別、食事、体重、受療者の機能不全の程度、治療頻度、機能不全または疾患の性質および範囲、患者の病態、投与経路、使用する特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒性プロファイルなどの薬理学的条件、薬物送達系が使用されるかどうか、ならびに化合物が配合剤の一部として投与されるかどうかによって、変動する。
【０１７９】
本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される塩として調製できる。薬学的に許容される塩には、例えば、アルカリ金属塩および遊離の酸または塩基の付加塩が含まれる。塩が薬学的に許容されるかぎり、その性質は重要ではない。適当は薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製できる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸などが含まれるがこれらに限定されない。適当な有機酸には、脂肪族系の酸、脂環式の酸、芳香族の酸、複素環の酸、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（ｅｍｂｏｎｉｃ（パモ （ｐａｍｏｉｃ）））酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸等が含まれるがこれらに限定されない。適当な薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛からできた金属塩、または１級、２級、および３級アミン、環状アミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカイン等からできた有機塩が含まれるがこれらに限定されない。これらの全ての塩は、例えば、適当な酸または塩基と化合物を反応させることによって、対応する化合物から通常の方法で調製できる。
【０１８０】
特定の態様では、塩酸ヒドララジンは１日あたり約３０ ｍｇから１日あたり約４００ ｍｇの量を投与でき；イソソルビドジニトレートは１日あたり約５ ｍｇから１日あたり約２００ ｍｇの量を投与でき；イソソルビドモノニトレートは１日あたり約５ ｍｇから１日あたり約１２０ ｍｇの量を投与できる。さらに特定の態様では、塩酸ヒドララジンは１日あたり約５０ｍｇから１日あたり約３００ ｍｇの量を投与でき；イソソルビドジニトレートは１日あたり約２０ ｍｇから１日あたり約１６０ ｍｇの量を投与でき；イソソルビドモノニトレートは１日あたり約１５ ｍｇから１日あたり約１００ ｍｇの量を投与できる。さらに特定の態様では、塩酸ヒドララジンは約７５ｍｇの量を１日１回から４回投与でき；イソソルビドジニトレートは約４０ ｍｇの量を１日１回から４回投与でき；イソソルビドモノニトレートは約２０ ｍｇの量を１日１回から４回投与できる。特定の量のヒドララジンおよび／またはイソソルビドジニトレートまたはイソソルビドモノニトレートは、１日１回；または１日を通して複数回；または徐放性経口製剤として；または経皮徐放パッチとして、投与できる。
【０１８１】
組成物中の酸化窒素供与体の用量は、特定の酸化窒素供与体化合物および投与様式による。例えば、Ｌ−アルギニンが経口投与される酸化窒素供与体の場合には、約３グラムから約１５グラムの量を投与して、約０．２ ｍＭから約３０ ｍＭの血漿濃度を提供することができる。
【０１８２】
本発明は、薬学的化合物および／または組成物の１つまたは複数の成分を充填した１つまたは複数の容器を含む薬学的キットも提供する。そのようなキットには、例えば、他の化合物および／または組成物（例えば、利尿剤、ジゴキシン、ニトロソ化化合物、心血管疾患を治療するために使用される化合物等）、化合物および／または組成物を投与するための装置、および薬剤または生物製剤の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形式の説明文書を含む可能性があり、その説明書には、ヒトへの投与のための製造、使用、または販売を政府機関が承認したことも反映されうる。
【０１８３】
実施例
以下の実施例は、説明のためにのみ提供され、本明細書または請求の範囲を制限する意図はない。
【０１８４】
実施例１
本明細書に説明されるように、ＮＯ不足は黒人の血管素因の中心的な病態生理機構である。この問題を前腕微細血管で調べるために、３６人の白人および黒人の高血圧患者において、静脈閉塞プレチスモグラフィを用いて、メタコリン、ニトロプルシドナトリウム、およびベラパミルの動脈内注入に対する血管拡張応答を調べた。これらの患者は、喫煙、糖尿病、または高コレステロール血症のような他の冠動脈因子は持たず、２つの群は年齢、性別、脂質レベル、血圧、および抗高血圧治療において一致させた。以前の報告（Ｌａｎｇら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ３３３：１５５−１６０ （１９９５）； Ｐａｎｚａら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ３２３：２２−２７ （１９９０））と同様に、年齢を一致させた正常血圧対照と比較してこれらの高血圧患者では、メタコリンに対する拡張応答は有意に低下したが、ニトロプルシドでは、そうではなかった（Ｓｈｅｒｍａｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ９８：１−３７６ （１９９８））。人種差については、図２に示すように、メタコリンに対する血管拡張は、白人の高血圧患者と比較して黒人の高血圧患者では著しく悪かった。ニトロプルシドナトリウムまたはベラパミルに対する応答では人種差はなく（データは示さず）、これは黒人高血圧患者におけるＮＯ作用の障害は、内皮のレベルであり、血管平滑筋の機能不全が応答の低下を説明するものではないことを示唆している。これらの所見は、高血圧および心筋虚血の病因にとって重要な意味を持っている。
【０１８５】
実施例２
ＮＯ不足が高血圧の黒人患者の一次的または二次的現象のどちらであるかを調べるために、年齢および性別を一致させた４６人の正常血圧の白人および黒人患者が比較された。図３Ｂに示すように、メタコリンに対する血管拡張応答には、黒人と白人の正常血圧患者では、有意差はなかった。しかし、ニトロプルシドナトリウムに対する応答（図３Ａ）は、黒人の正常血圧患者で有意に低かった。この所見は、高血圧の発症以前であっても、黒人患者における外因性ＮＯに対する血管拡張応答には欠陥があることを示し、これは黒人の血管素因において二次的ではなく一次的役割があるということと一致する。これらの所見は、他の研究者らによって最近発表された結果と一致する（Ｌａｎｇら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ３３３：１５５−１６０ （１９９５）； Ｃａｒｄｉｌｌｏら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３１：１２３５−１２３９ （１９９８））。
【０１８６】
実施例３
黒人患者には塩感受性高血圧が多く見られるが、本明細書に記述されるデータは、実験モデルではＮＯ不足が塩感受性高血圧の病原機構であることを示す（Ｒｕｄｄら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ， ２７７：Ｈ７３２−Ｈ７３９ （１９９９））。高血圧を発症する前の黒人患者において、塩感受性と内皮由来ＮＯ作用との間の関係を探るために、確立された入院患者プロトコールを用いて（Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， ８：ＩＩ−１２７−ＩＩ−１３４ （１９８６））、正常血圧黒人患者群の塩負荷および塩欠乏に対する血圧応答を調べた。簡単に述べると、塩負荷（２４時間にわたり、ナトリウム４５８ ｍＥｑ）および塩欠乏（フロセミド治療および２４時間にわたりナトリウム摂取１０ ｍＥｑ）期間中、非侵襲的に血圧を連続的にモニターした。塩負荷期間に平均血圧が少なくとも１０ ｍｍ Ｈｇ高ければ、患者は塩感受性と判断される（Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， ８：ＩＩ−１２７−ＩＩ−１３４ （１９８６））。図４Ａ〜Ｂに示すように、メタコリン（図４Ａ）およびニトロプルシドナトリウム（図４Ｂ）の両方に対して血管拡張応答が低下する傾向があった。ベラパミルに対する血管拡張応答は、塩感受性患者と塩抵抗性患者とで同等だった（データは示さず）。これらのデータは、塩感受性患者の微細血管系において、高血圧の発症前にＮＯ作用の欠陥があることを示す。
【０１８７】
実施例４
高血圧および人種の導管血管機能に対する影響は、３７０人の患者（黒人１７８人、白人１９２人）において、確立されている上腕動脈超音波技術を用いて調べた（Ｖｉｔａら、ＬａｎｚｅｒおよびＬｉｐｔｏｎ編、「血管疾患の診断：原理と技術（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ｏｆ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、Ｂｅｒｌｉｎ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， ｐｐ２４９−２５９ （１９９６））。表１に示すように、血流媒介血管拡張にもニトログリセリン媒介血管拡張にも、人種による有意差はなかった。しかし、高血圧は血流媒介血管拡張およびニトログリセリン媒介血管拡張の両方で、大きな低下と関連していた。さらに、収縮期血圧は、血流媒介血管拡張（ｒ＝−０．３０， ｐ＜０．００１）およびニトログリセリン媒介血管拡張（ｒ＝−０．３３， ｐ＜０．００１）とは負の相関関係を示した。拡張期血圧は、血管機能と同程度の相関を示した。多重線形回帰分析によると、このかなり大きな患者群においては、血管サイズおよび収縮期血圧のみが、血流媒介血管拡張の独立した予測変数だった。したがって、高血圧の黒人および白人患者の両方が、導管動脈においてＮＯ作用の有意な低下を示す（Ｇｏｋｃｅら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ９９（２５） ３２３４−３２４０ （１９９９））。
【表１】人種による導管血管運動機能
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データは平均±ＳＤ
＊ 人種を一致させた正常血圧と比較してｐ＜０．００１
【０１８８】
上述の例は全て、白人の高血圧患者よりも、黒人の高血圧患者の微細血管系で、ＮＯ作用がより強く損なわれていることを示す。この異常は、特に塩感受性患者において、高血圧の発症に先駆けることが示唆され、これは病因的役割に一致する。導管血管においては、虚血性心疾患および脳卒中の原因となりうるＮＯ作用の著しい低下が示されている。この異常は、人種に依存しないが、この所見はこの障害が任意の原因による血圧上昇の結果であるという可能性と一致している。アフリカ系アメリカ人の高血圧の発生率は高く、塩感受性高血圧が多いことから、これらの所見は、酸化窒素不足が、この患者群において虚血性心疾患の病因に寄与しているという仮説をさらに支持する。
【０１８９】
本明細書に引用される全ての特許、特許出願、および文献は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０１９０】
本発明を詳細に記載したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、本発明に多くの変更および修正を行なうことができることを当業者は理解するものと思われる。
【図面の簡単な説明】
【図１】酸化窒素（ＮＯ）不足が、塩および水分保持の上昇ならびに低レニン状態と関連することを示す。細胞内ナトリウムおよびカルシウムの上昇と、ＮＯの低下とが組み合わさると、カテコールアミンおよびアンジオテンシンＩＩの緊張性および増殖刺激特性に対する、血管平滑筋細胞および心筋細胞の感受性が上昇する。血管緊張の上昇、不適当な毛細血管形成を伴う左室肥厚、および心筋線維症を伴うマトリックス産生の上昇が起きる。これらの中間的な表現型により、低レニン性塩感受性高血圧；不均衡な左室肥大および拡張不全；ならびに微細血管心筋虚血という臨床的疾患が引き起こされる。
【図２】高血圧（ＢＰ＞１４０／９０）の病歴のある２０人の白人および１６人の黒人患者における静脈閉塞プレチスモグラフィを用いて評価した、動脈内メタコリンに対する前腕血流の応答を示す。白人患者と比較して、黒人患者では前腕微細血管において内皮由来のＮＯ作用が損なわれていることを示す。
【図３Ａおよび３Ｂ】高血圧ではない２５人の白人および２１人の黒人患者における、静脈閉塞プレチスモグラフィを用いて評価したニトロプルシド（図３Ａ）およびメタコリン（図３Ｂ）に対する前腕血流の応答を示す。ニトロプルシドナトリウム（図３Ａ）に対する拡張応答は、黒人患者で有意に低かったが、メタコリンに対する応答では人種差は見られなかった（図３Ｂ）。
【図４Ａおよび４Ｂ】前腕微細血管機能に対する塩感受性の効果を示す。反復測定ＡＮＯＶＡによると、塩感受性の黒人患者においてメタコリン（図４Ａ）およびニトロプルシドナトリウム（図４Ｂ）に対する応答が損なわれる傾向があった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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