(57)【要約】本発明は、６，９−二置換２−（トランス−１，４−ジアミノシクロヘキシル）−プリンのアシル及びスルホニル誘導体並びにこれらを抗増殖剤として使用する又はアポトーシスを防止する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004517075.tif 000119
｛式中、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）２−及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選ばれ、
Ｚが−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒａは、−Ｒ１及び−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ３）からなる群から選ばれ、又は
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒａは、−Ｒ１、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ３）及び−ＳＲ１からなる群から選ばれ、
その際、Ｒ１は、
−Ｃ１−Ｃ１１アルキル（ここで、各炭素は、場合により１、２又は３個のＸ置換基で置換されていてもよい）、
−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル（ここで、各炭素は、場合により１又は２個のＸ置換基で置換されていてもよい）、
−（ＣＨ２）ｎＱｐ（ＣＨ２）ｎＷ〔ここで、−（ＣＨ２）ｎ−の各炭素は、場合により１又は２個のＸ置換基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ３であり、
ｎは、独立して整数０〜６であり、
ｐは、独立して整数０又は１であり、
Ｗは、独立して水素、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）−芳香族、及び以下：
【化２】
2004517075.tif 000120
（式中、Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−であり、芳香族又はヘテロ芳香族環の各炭素は、独立して窒素原子によって置換されていてもよく、そして芳香族環の各炭素は、独立してＸ置換基で置換されていてもよい）の芳香族又はヘテロ芳香族環の一つからなる群から選ばれる〕；及び
−（ＣＨ２）ｎＣＨＷ２
〔ここで、各Ｘ置換基は、独立して水素、ハロゲン、メチレンジオキシ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換された又は非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＲ３、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＹ３、−ＯＣＹ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＣＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−芳香族、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ヘテロ芳香族からなる群から選ばれ；
各Ｙは、独立して水素及びハロゲンからなる群から選ばれ；
各Ｒ３は、独立して水素及びＣ１−Ｃ８アルキル（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、直鎖又は分枝、飽和又は不飽和であることができる）からなる群から選ばれ；
各Ｒ４及びＲ５は、独立して水素及びＣ１−Ｃ６アルキル（ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、直鎖又は分枝、飽和又は不飽和であり、Ｃ１−Ｃ６アルキルの各炭素は、場合により１個のＸ置換基で置換される）からなる群から選ばれるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが付いた窒素と一緒になって窒素原子を含む３〜７個の原子の複素環式環を形成し；
−ＮＲ６−基は、非置換Ｎ；−水素、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−芳香族、及び−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−芳香族（ここで、芳香族環の各炭素は、場合によりＸ置換基で置換されていてもよい）で置換されたＮからなる群から選ばれ；そして
フェニルは、水素、ハロゲン、メチレンジオキシ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＹ３、−ＯＣＹ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＲ３、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３からなる群から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換される〕からなる群から選ばれ、そして、
Ｒ２はシクロペンチル、シクロペンテニル及びイソプロピルからなる群から選ばれる｝の化合物、又はその医薬上許容しうる塩、光学異性体、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
化合物が、
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−キノキサリン−２−イル−メタノン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−クロロ−フェニル）−メタノン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−メタノン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−チオフェン−２−イル−メタノン二塩酸塩；
トランス−４−（１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−安息香酸メチルエステル二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−ブロモ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−ブトキシ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−ヘプトキシ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−ブチル−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−ペンチル−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−ヘキシル−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−ヘプチル−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−シアノ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン二塩酸塩；
トランス−３−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル二塩酸塩；
トランス１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタ−２−エン−１−オン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−クロロ−フェノキシ）−エタノン二塩酸塩；
トランス１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン二塩酸塩；
トランス１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−フェニル−プロパン−１−オン二塩酸塩；
トランス１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン二塩酸塩；
トランス（Ｅ）−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブタ−２−エン−１−オン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−シクロペンチル−プロパン−１−オン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−ベンジルオキシ−エタノン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−シクロペンチル−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２，２−ジフェニル−エタノン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェニル−ブタン−１−オン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン二塩酸塩；
（±）−トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−フェニル−シクロプロピル）−メタノン二塩酸塩；
トランス−（Ｅ）−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロペノン二塩酸塩；
（±）−トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３，５，５−トリメチル−ヘキサン−１−オン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェニルスルファニル−エタノン二塩酸塩；
トランス−（Ｓ）−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ペンタ−４−エン−１−オン二塩酸塩；
（±）−トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エタノン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェニル−エタノン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ヘキサン−１−オン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−シクロヘキシル−メタノン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン二塩酸塩；
（±）−トランス−１−｛４−｛２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−エチル−ヘキサン−１−オン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−チオフェン−２−イル−エタノン二塩酸塩；
トランス−（Ｅ）−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−フェニル−プロペノン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−シクロブチル−メタノン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−メタノン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−メトキシ−エタノン二塩酸塩；
トランス−４−（１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−フルオレン−９−オン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−３−イル−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−４−イル−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−ブロモ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−クロロ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−メチル−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−クロロ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−ヨード−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−メチル−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ｝−ピペリジン−１−イル｝−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｐ−トリルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニル−フェニルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−メトキシ−フェニルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−フェニルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸アリルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸プロピルエステル二塩酸塩；
（±）−トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−エチル−ヘキシルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ヘキシルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−ニトロ−フェニルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ブタ−３−エニルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸プロパ−２−イニルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−Ｎ６−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニルメチル｝−７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−２−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−安息香酸メチルエステル二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ−（５−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］ −９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−フェニル）−アセトアミド二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−２−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−４，６−ジクロロ−フェノール二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（４−ヨード−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−安息香酸二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−Ｎ６−［１−（ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−Ｎ６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−Ｎ６−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−３−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−安息香酸メチルエステル二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（２−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（３，４ −ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−Ｎ６−［１−（４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン二塩酸塩；
トランス−４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［（１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
（±）−トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−フェニル−シクロプロピル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸アリルアミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２，４−ジクロロ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−ブロモ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−エトキシ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−Ｎ−（１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−ベンズアミド二塩酸塩；
トランス−（１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−カルバミン酸エチルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メチル−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ペンチルアミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ヘキシルアミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ビフェニル−２−イル−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−アセチル−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−エトキシ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−アミド二塩酸塩；
トランス−２−［（１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−シアノ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−３−［（１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸フェネチル−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−２−［（１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルアミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルアミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸プロピルアミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−メチル−フェニル）−アミド二塩酸塩；又は
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド二塩酸塩；
である請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩、光学異性体、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３】
請求項１の化合物を投与することによって患者の増殖亢進障害を治療する方法。
【請求項４】
増殖亢進障害が新生物性疾患である請求項３記載の方法。
【請求項５】
新生物性疾患が白血病、癌腫、腺癌、肉腫、黒色腫又は混合型の新生物から選ばれる請求項４記載の方法。
【請求項６】
白血病が急性リンパ芽球性白血病、慢性白血病、急性骨髄芽球性白血病及び慢性骨髄性白血病から選ばれる請求項５記載の方法。
【請求項７】
癌腫が頚、乳房、前立腺、食道、胃、小腸、結腸、卵巣及び肺のものから選ばれる請求項５記載の方法。
【請求項８】
腺癌が頚、乳房、前立腺、食道、胃、小腸、結腸、卵巣及び肺のものから選ばれる請求項５記載の方法。
【請求項９】
肉腫が骨腫、骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、血管腫及び血管肉腫から選ばれる請求項５記載の方法。
【請求項１０】
黒色腫がメラニン欠乏性黒色腫及び黒色性黒色腫から選ばれる請求項５記載の方法。
【請求項１１】
混合型の新生物が癌肉腫、リンパ組織型、小胞細網、細胞肉腫及びホジキン疾患から選ばれる請求項５記載の方法。
【請求項１２】
増殖亢進障害が非新生物性疾患である請求項３記載の方法。
【請求項１３】
非新生物性疾患が再狭窄又は自己免疫性疾患である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
自己免疫性疾患が慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、同種異系移植片拒絶反応、又は喘息である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物を投与することによって患者における細胞のアポトーシスを防止する方法。
【請求項１６】
細胞が神経細胞である請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
アポトーシスが抗腫瘍薬によって誘発される請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
アポトーシスが脳血管障害によって誘発される請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
アポトーシスが卒中又は梗塞によって誘発される請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
請求項１の化合物を投与することからなるアポトーシスから神経細胞を保護する方法。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物を投与することからなる、抗腫瘍薬によって誘発された損傷から神経細胞を保護する方法。
【請求項２２】
請求項１の化合物を投与することによってサイクリン−依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害する方法。
【請求項２３】
ＣＤＫがＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、及びＣＤＫ４／サイクリンＤからなる群から選ばれる請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
下記の式
【化３】
2004517075.tif 000121
の請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚが−Ｓ（Ｏ）２−である請求項２４記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒａが−ＯＲ１又は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ３）である請求項２５記載の化合物
【請求項２８】
ＲａがＳＲ１である請求項２５記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒａが−ＯＲ１である請求項２７記載の化合物。
【請求項３０】
ＲａがＮ（Ｒ１）（Ｒ３）である請求項２７記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２がシクロペンチルである請求項１、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎＱｐ（ＣＨ２）ｎＷである請求項１又は２４に記載の化合物
【請求項３３】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎＱｐ（ＣＨ２）ｎＷである請求項３０記載の化合物。
【請求項３４】
Ｗが、
【化４】
2004517075.tif 000122
（式中、Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−であり、芳香族又はヘテロ芳香族環の各炭素は、独立して窒素原子により置換されていてもよく、そして芳香族環の各炭素は、独立してＸ置換基で置換されていてもよい）である請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｗがフェニル（この各炭素は、独立してＸ置換基で置換されていてもよい）である請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−キノキサリン−２−イル−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−クロロ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−チオフェン−２−イル−メタノン；
トランス−４−（１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−安息香酸メチルエステル；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−ブロモ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−ブトキシ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−ヘプトキシ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−ブチル−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−ペンチル−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−ヘキシル−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−ヘプチル−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−シアノ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン；
トランス−３−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル；
トランス１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタ−２−エン−１−オン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−クロロ−フェノキシ）−エタノン；
トランス１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン；
トランス１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−フェニル−プロパン−１−オン；
トランス１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン；
トランス（Ｅ）−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブタ−２−エン−１−オン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−シクロペンチル−プロパン−１−オン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−ベンジルオキシ−エタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−シクロペンチル−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２，２−ジフェニル−エタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェニル−ブタン−１−オン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン；
（±）−トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−フェニル−シクロプロピル）−メタノン；
トランス−（Ｅ）−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロペノン；
（±）−トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３，５，５−トリメチル−ヘキサン−１−オン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェニルスルファニル−エタノン；
トランス−（Ｓ）−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ペンタ−４−エン−１−オン；
（±）−トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェニル−エタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ヘキサン−１−オン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−シクロヘキシル−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン；
（±）−トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−エチル−ヘキサン−１−オン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−チオフェン−２−イル−エタノン；
トランス−（Ｅ）−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−フェニル−プロペノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−シクロブチル−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−メトキシ−エタノン；
トランス−４−（１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−フルオレン−９−オン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−３−イル−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−ピリジン−４−イル−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（２−メチル−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−ブロモ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−クロロ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３−メチル−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−クロロ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−ヨード−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−メチル−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−メタノン；又は
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン；
である請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩、光学異性体、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３７】
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｐ−トリルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニル−フェニルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−メトキシ−フェニルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−フェニルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル）；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸アリルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸プロピルエステル；
（±）−トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−エチル−ヘキシルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ヘキシルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−ニトロ−フェニルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ブタ−３−エニルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸プロパ−２−イニルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；又は
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
である請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩、光学異性体、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３８】
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニルメチル｝−７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（４−シアノ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−２−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−安息香酸メチルエステル；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ−（５−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ−（４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−フェニル）−アセトアミド；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−２−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−４，６−ジクロロ−フェノール；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロヘキシル−Ｎ６−［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（４−ヨード−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−安息香酸；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（チオフェン−２−スルホニル） −ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−Ｎ６−［１−（ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−Ｎ６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−Ｎ６−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−３−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−安息香酸メチルエステル；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（２−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−Ｎ６−［１−（４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；
トランス−Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−［１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン；又は
トランス−４−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル；
である請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩、光学異性体、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３９】
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［（１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド；
（±）−トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−フェニル−シクロプロピル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸アリルアミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２，４−ジクロロ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−ブロモ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−エトキシ−フェニル）−アミド；
トランス−Ｎ−（１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−ベンズアミド；
トランス−（１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−カルバミン酸エチルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ペンチルアミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ヘキシルアミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ビフェニル−２−イル−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−アセチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［ ２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−アセチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−エトキシ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−アミド；
トランス−２−［（１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−シアノ−フェニル）−アミド；
トランス−３−［（１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸フェネチル−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミド；
トランス−２−［（１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルアミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸プロピルアミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−メチル−フェニル）−アミド；又は
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
である請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩、光学異性体、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項４０】
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ビフェニル−２−イル−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−エトキシ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；又は
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
である請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩、光学異性体、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項４１】
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸アリルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−ニトロ−フェニルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸プロパ−２−イニルエステル；又は
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニル−フェニルエステル；
である請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩、光学異性体、溶媒和物もしくはその水和物。
【請求項４２】
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェニルスルファニル−エタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−クロロ−フェノキシ）−エタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−ベンジルオキシ−エタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェニル−ブタン−１−オン；
トランス−（Ｅ）−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロペノン；又は
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−シクロブチル−メタノン；
である請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩、光学異性体、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項４３】
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェニルスルファニル−エタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−クロロ−フェノキシ）−エタノン；又は
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−ベンジルオキシ−エタノン；
である請求項４２記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩、光学異性体、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項４４】
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニル−フェニルエステル；又は
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−ニトロ−フェニルエステル；
である請求項４１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩、光学異性体、溶媒和物もしくは水和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、６，９−二置換２−（トランス−１，４−ジアミノシクロヘキシル）−プリンのアシル及びスルホニル誘導体並びにこれらを抗増殖剤として使用する又はアポトーシスを防止するための方法に関する。
【０００２】
【背景技術】
正常細胞及び新生物細胞の両者において、細胞分裂は、所定の段階で起こる厳密に制御された現象である。活発に分裂していない静止状態の細胞は、細胞が最終的に分化したか又は一時的に休止状態にあるＧ０期にある。最初の期間は第一ギャップ（Ｇ１）期であり、この期間中に細胞はＤＮＡ合成の準備をする。制限点もしくはＲ点と呼ばれるＧ１期の後期に、細胞は、ＤＮＡの合成が起こるＳ期に入り始める。Ｓ期が完了すると、細胞は第二ギャップ（Ｇ２）期に入り、この期間に細胞は分裂の準備をし、有糸分裂すなわちＭ期がこれに続く。
【０００３】
細胞周期の調節における初期の実験では、「成熟促進因子」（ＭＰＦ）と呼ばれるタンパク質でキナーゼ活性を有するヘテロダイマーが発見された。その後、ついで同定されたタンパク質とそれらの基底遺伝子の比較により、細胞分裂制御（ｃｄｃ）遺伝子として知られる酵母遺伝子のファミリーが明らかにされた。更なる実験により、一部のｃｄｃ遺伝子はキナーゼをコードすることが証明され、その後、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）と呼ばれるようになった。この再分類の結果として、一部の細胞周期タンパク質は、例えばｃｄｋ１がｃｄｃ２としても知られているように、二重の名称をもっている。ＭＰＦのキナーゼ成分は現在ではｐ３４ｃｄｃ２として同定され、ＭＰＦの調節サブユニットは現在、サイクリンＢと呼ばれている。サイクリンは、最初にタンパク質として同定され、細胞周期の間そのレベルは変動し、有糸分裂時に特異的に分解する。今日まで、動物ではサイクリンＡ〜Ｉ及びｃｄｋ１〜８が同定されている。命名法をさらに複雑にしているのは、サイクリン及びｃｄｋのサブタイプ、例えばサイクリンＢ１及びＢ２が同定されたことによる（ｃｄｋのレビューについてはＤ．Ｏ． Ｍｏｒｇａｎ， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ． １３， ２６１−２９１， １９９７参照）。
【０００４】
細胞調節に関するその後の研究で、細胞分裂の段階は一部、サイクリン及びサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）の修飾によって達成されることが証明された。サイクリンは逐次的にｃｄｋを調節し、タンパク質キナーゼパートナーとの結合に関与する「サイクリンボックス」と命名された１００アミノ酸ホモロジー領域を特徴としている。ｃｄｋは配列及びサイズ（３５〜４０ｋＤａ）が密接に関連しており、結合したサイクリン調節サブユニットにより活性化されたタンパク質キナーゼとして定義される。ｃｄｋは約３００アミノ酸の保存的活性部位クレフトを含有し、これはすべての原核生物タンパク質キナーゼの特徴である。従って、サイクリン及びｃｄｋはいずれも、高度に保存されたタンパク質ファミリーであると考えられる。
【０００５】
個々のサイクリン及びｃｄｋの単離は、細胞周期の相転移における各成分の役割及び相互作用の更なる同定を可能にした。ｃｄｋの過剰レベルは細胞周期の全過程を通じて維持される。ｃｄｋの活性化は、サイクリンの合成及び触媒的ｃｄｋのサブユニットへの結合時に起こり、その結果、ｃｄｋセリン／スレオニンキナーゼの活性が刺激される。完全なｃｄｋの活性化は、サイクリン依存性のキナーゼ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）によるＴ−ループに局在する保存的スレオニン残基上のリン酸化を必要とする。
【０００６】
また、サイクリン及びｃｄｋは、最初に発見されて以来、幅広い範囲の細胞経路に含まれる他の転写因子及びタンパク質と相互に作用する。ｃｄｋ７は、転写因子ＩＩＨ（ＴＦＩＩＨ）中の成分として同定されており、それはＲＮＡポリメラーゼＩＩＣ−末端ドメイン（ＣＴＤ）キナーゼ活性を含む。また、近年、サイクリンＣとのパートナーであるｃｄｋ８は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣＴＤをリン酸化することが発見されたが、ＣＡＫ活性を有するとは考えられていない。従って、ｃｄｋが細胞周期の調節に加えて幅広い範囲の細胞作用に関与していることは明らかである。
【０００７】
ｃｄｋ−サイクリン複合体の不活性化は、ｃｄｋのＡＴＰ結合部位におけるスレオニン及び／又はチロシン残基のリン酸化、あるいは多数の内因性インヒビタータンパク質の一つの結合から生じることができる。
【０００８】
Ｇ１期にはＤ−型サイクリンがｃｄｋ２、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５及びｃｄｋ６を含め数種の異なるｃｄｋに結合するが、最も一般的にはｃｄｋ４及びｃｄｋ６と会合する。Ｄ−型サイクリンは、細胞周期の進行を外的刺激に連結する増殖因子センサーとして働くものと考えられる。哺乳動物の細胞周期においては、Ｄ−型サイクリン−ｃｄｋ複合体に続いてサイクリンＥ−ｃｄｋ２複合体が出現する。サイクリンＥの合成は厳密に調節されていて、Ｇ１後期及びＳ期の初期に起こる。サイクリンＥ−ｃｄｋ２複合体は、細胞がＤＮＡ複製を開始するために必須である。
【０００９】
Ｇ１サイクリン、サイクリンＤ及びサイクリンＥは、一過性に産生されるタンパク質であり、半減期は約２０分である。この短い半減期は、これらのタンパク質のＣ−末端領域におけるＰＥＳＴ配列に由来するものと考えられ、その分解はユビキチン化経路によって仲介されるものと思われる。
【００１０】
Ｇ２サイクリン、サイクリンＡ及びサイクリンＢは、分裂間期を通して安定で、特に有糸分裂時にユビキチン化経路によって分解される。サイクリンＡ及びサイクリンＢ２はいずれもそれらのｃｄｋパートナーとの複合時にのみ［サイクリンＡ−ｃｄｋ２及びサイクリンＡ／Ｂ−ｃｄｋ１（ｃｄｃ２）］分解されるようである。しかしながら、サイクリンＢ１の分解は中期の終わりにおける分裂装置の完全性に関連する。紡錘体が正しくアッセンブルされていないか又は染色体が正しくアラインされていないと、サイクリンＢ１の分解は防止される。
【００１１】
網膜芽腫タンパク質（Ｒｂ）、１０５ｋＤａの核内リンタンパク質は、Ｇ１期においてｃｄｋ−２、４及び６のサイクリン−ｃｄｋ複合体の基質であり、注意深く統合されたリン酸化及び脱リン酸化を介する細胞周期の主要チェックポイント制御の一つとして機能する。Ｇ０／Ｇ１期にはＲｂは低リン酸化状態で存在する。細胞がＧ１後期に進行するとともに、ＲｂはＤ−サイクリン複合体によって高度にリン酸化され、これがＲｂを不活性化し、細胞をＳ期に移行させ、細胞周期の進行及び細胞分裂を生じさせる。Ｒｂのこの高リン酸化状態はＧ２期にも維持される。Ｍ後期には、Ｒｂは脱リン酸化され、ついで低リン酸化状態に戻る。ｐ１６は、サイクリンＤ／ｃｄｋ４及びサイクリンＤ／ｃｄｋ６複合体と結合するため、ｐ１６の細胞レベルが高いとｃｄｋが不活性化される。Ｒｂタンパク質のリン酸化はその結合特性を変化させる。すなわち、低リン酸化状態ではＲｂは特異的な転写因子例えばＥ２Ｆに結合してこれを封鎖し、その結合はＧ１期からの出口を妨害する。一旦ｃｄｋがＲｂを高リン酸化すると、その転写因子が放出されて、これがついでＳ期の進行に必要な遺伝子、例えばチミジンキナーゼ、ｍｙｃ、ｍｙｂ、ジヒドロ葉酸レダクターゼ、及びＤＮＡポリメラーゼ−αの転写を活性化することができる。
【００１２】
また、サイクリン−ｃｄｋ複合体の局在は、各複合体がこの経路で果たす役割についてきわめて示唆的である。核内のサイクリンＡ及びＥは、それらが核内に存在することから多分、ｐ１０７及びｐ１３０に結合する。哺乳動物のサイクリンＢ１はＧ２期に細胞質内に蓄積され、有糸分裂の初期に核内に移行する。サイクリンＢは紡錘体装置、とくに紡錘体キャップと会合して、サイクリンＢ−ｃｄｃ２キナーゼが分裂装置のリン酸化成分による紡錘体の形成に関与するものと考えられる。さらに、サイクリンＢ１は中期の分裂装置の正しいアッセンブリーを保証するフィードバック機構の一部である。ヒトサイクリンＢ２は、ほとんど排他的に膜コンパートメントとくにゴルジ装置と会合する。サイクリンＢ２−ｃｄｃ２は、細胞が有糸分裂に入ったとき、ゴルジ装置の分解に関与する。
【００１３】
ｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢキナーゼは、高度に保存された、そしてすべての真核細胞において細胞周期の転移に関与すると考えられる重要な有糸分裂因子である。ヒストンＨ１はｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢの基質であり、ヒストンＨ１は有糸分裂において特異的な部位で選択的にリン酸化され、これはクロマチン縮合に重要であると考えられる。ｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢ複合体はまたラミンをリン酸化し、これは核内のラミン分解の原因となる。核内ラミンは有糸分裂時に高リン酸化されるラミンサブユニットのポリマーから構築され、このリン酸化はそれらの分解の原因となる。ラミンは中間フィラメントファミリーのタンパク質の一部であり、ｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢは、有糸分裂時にリン酸化される細胞質中間フィラメントサブユニット、ビメンチン及びデスミン上の部位のサブユニットをリン酸化する。従って、ｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢ複合体は有糸分裂時における細胞構造の再構成に関与する。
【００１４】
さらにｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢは、アクチン及びカルモジュリンに結合し、アクトミオシンＡＴＰアーゼ活性を阻害する８３ｋＤａタンパク質である非筋肉カルデスモンのリン酸化によってミクロフィラメントの再構成に関与する。有糸分裂時には、カルデスモンはｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢによってリン酸化され、これがアクチンに対する親和性を脆弱化し、そのミクロフィラメントからの解離を引き起こす。
【００１５】
ｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢは収縮環におけるミオシンをリン酸化することによりアクトミオシンフィラメントの調節に関係し、これが細胞を２つの細胞に分裂させる（細胞質分裂）。中期には、ミオシンＩＩ調節Ｌ鎖（ＭＬＣ）が、Ｎ−末端における２つの主要部位でリン酸化される。一旦リン酸化されると、ミオシンはアクチンとの相互作用が防止される。後期には、これらの２つの部位は脱リン酸化される。
【００１６】
また、ｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢは、有糸分裂時における膜コンパートメントの再構成にも役割を果たす。例えば、ｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢはｒａｂ１Ａｐ及びｒａｂ４ｐをリン酸化する。ｒａｂ４ｐがｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢでリン酸化されると、それは膜コンパートメントから解離される。
【００１７】
有糸分裂時には転写の大部分の型は阻害される。この場合も、ｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢはＴＦＩＩＩＢのリン酸化により、ｐｏｌＩＩＩ−仲介の転写の阻害に役割を果たす。ｐｏｌＩ、ｐｏｌＩＩ及びｐｏｌＩＩＩ−仲介転写が数種の共通の因子、例えば、ＴＡＴＡ−結合タンパク質（ＴＢＡ）をもつとすると、ｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢは、有糸分裂時にすべての型の転写のダウンレギュレーションに関与することが期待できる。
【００１８】
細胞周期分裂の誘発におけるサイクリン／ｃｄｋ複合体が重要であるとすれば、それらは厳密な調節機構下にある。ＣＤＫ−インヒビタータンパク質（ＣＤＩ）は、特異的なサイクリン−ＣＤＫ複合体又はモノマーＣＤＫに結合し、それを不活性化する小さなタンパク質である。これらのインヒビターは配列及び機能の類似性に基づいて２つのファミリーにグループ分けすることができる。ＩＮＫ４ファミリーにはｃｄｋ４及びｃｄｋ６に対して特異的に結合するｐ１５ＩＮＫ４Ｂ、ｐ１６ＩＮＫ４、ｐ１８及びｐ１９が包含される。ｐ１６ＩＮＫ４及びｐ１５ＩＮＫ４Ｂの両者は４個のアンキリンリピートを含み、有意なホモロジーの共有に加えて、９ｐ１２遺伝子座上の隣接遺伝子によってコードされる。
【００１９】
ｐ１６ＩＮＫ４の遺伝子（ＭＴＳ１）は多くの腫瘍細胞株及び一部の原発性腫瘍で再配列、欠失又は突然変異を起こすので、潜在的な腫瘍サプレッサー遺伝子として認識されている。遺伝性黒色腫の一研究では約半数の家族がｐ１６ＩＮＫ４遺伝子における生殖細胞の突然変異を示した。Ｒｂはｐ１６ＩＮＫ４のリプレッサーである。突然変異又はウイルス抗原いずれによっても、細胞のＲｂの不活性化はｐ１６ＩＮＫ４のレベルの上昇と相関する。ｐ１６ＩＮＫ４、ｐ１５ＩＮＫ４Ｂ及びｐ１８は、サイクリンＤ及びｃｄｋ４及びｃｄｋ６複合体がＲｂタンパク質に結合するのを阻害する。
【００２０】
ＣＤＩの第二のファミリーはｐ２１Ｃｉｐ１，ＷＡＦ−１、ｐ２７Ｋｉｐ１及びｐ５７Ｋｉｐ２を包含するＫｉｐ／Ｃｉｐファミリーである。ｐ２７Ｋｉｐ１は増殖する細胞中に潜伏又は遮蔽型で存在する。刺激を受けると、ｐ２７Ｋｉｐ１は遮蔽が除かれ、サイクリン−ＣＤＫ４／６複合体に結合し、それを阻害する。Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリータンパク質は、サイクリン−ｃｄｋ複合体に結合する領域、Ｎ末端において高いホモロジーを有する。Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリータンパク質は、Ｍ期に関与するサイクリン−ｃｄｋ複合体よりもＧ１及びＳ期に関与するサイクリン−ｃｄｋ複合体に優先的に結合し、それを阻害する。
【００２１】
ｐ２１（ＷＡＦ１、Ｃｉｐ１及びＳｄｉ１としても知られる）はｐ５３によって誘導され、サイクリンＡ、Ｄ１及びＥを含む数種のサイクリン−ＣＤＫ２複合体中のＤＮＡポリメラーゼδのサブユニットである増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）と三元複合体を形成する。増殖、休止及び老齢細胞でのｐ２１ＷＡＦ−１の発現はＳ期導入の負のレギュレーターとしての役割と関係がある。ｐ２１ＷＡＦ−１ｍＲＮＡは、細胞が老化又は休止するにつれてアップレギュレーションされ、休止細胞の血清刺激後は細胞がＳ期に入るにつれて減少する。ｐ２１はサイクリンＥ−ｃｄｋ２、サイクリンＡ−ｃｄｋ２、並びにサイクリンＤ１−、Ｄ２−及びＤ３−ｃｄｋ４複合体を不活性化する。
【００２２】
多くのヒト腫瘍の遺伝子解析によって、膨大な数の変化した細胞周期タンパク質が明らかにされ、この異常が異常な細胞周期の原因と考えられる。例えば、サイクリンＤ１は様々なヒト腫瘍において過剰発現されるか又は脱調節されているｂｃｌ−１／ＰＲＡＤ１癌原遺伝子である。染色体１１ｑ１３に局在するサイクリンＤ１／ＣＣＮＤ１遺伝子は多くの癌、主に乳癌及び非小細胞肺癌で増幅されている。これは、サイクリンＤ１の過剰発現がこの特異的な１１ｑ１３アンプリコンを有する腫瘍に共通の特徴であるという観察と一致する。ｐ１６の遺伝子は多数の腫瘍細胞株及び一部の原発腫瘍において、再配列、欠失又は突然変異している。ｃｄｋ４における突然変異、とくにＡｒｇ２４Ｃｙｓ突然変異が、無関係な遺伝的黒色腫の２家系で同定されている。この突然変異は、１１／１１の黒色腫患者、２／１７の無症状者及び０／５の配偶者に認められている（Ｚｕｏ，Ｌ．等， Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １２ （１９９６）：９７−９９）。この突然変異は、ｃｄｋ４のｐ１６ＩＮＫ４ａ結合ドメインに特異的な作用を有するが、サイクリンＤへの結合能及び機能性キナーゼの形成能には影響しない。この突然変異の結果として、サイクリンＤ／ｃｄｋ４複合体はｐ１６ＩＮＫ４ａによる正常な生理学的阻害に対して抵抗性となる。他の研究では、家族性黒色腫の血族の約半数がｐ１６ＩＮＫ４ａ遺伝子を含有する染色体９ｐ２１の領域への連鎖の証拠を示すことがわかった。ｐ１６ＩＮＫ４ａの同定された突然変異のタイプには、ナンセンス突然変異、スプライス−ドナー突然変異、ｐ１６ＩＮＫ４ａの転写を防止する不確定な突然変異、及びｃｄｋ４又はｃｄｋ６に結合できない３つのミスセンス突然変異が包含される。遺伝子増幅の結果としてのｃｄｋ４の過剰発現は、３２例のグリオーマ細胞株の研究で同定されている（Ｈｅ，Ｊ．等， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５４：５８０４−５８０７， １９９４）。この変化は無傷のｐ１６遺伝子を有する１０例中で観察された。グリオーマ細胞株の遺伝子解析により、３２のグリオーマ細胞株中の２４例は、二者択一の遺伝子変化を有し、それらはそれぞれグリアの腫瘍の発症にはｃｄｋ４キナーゼ活性の上昇が重要であることを示している。染色体１２の長腕にｃｄｋ４をマップすると、その増幅のため、他の関連遺伝子、例えばＳＡＳ及びＭＤＭ２を包含するアンプリコンの成分として、ある種の腫瘍ではその過剰発現がみられた。上記の条件はすべてｃｄｋ４の活性化をまねく。白血球及び固形腫瘍細胞株におけるサイクリンＢ１及びＥの過剰発現並びに乳癌におけるサイクリンＥ発現のパターンの変化も報告されている。
【００２３】
細胞の増殖亢進は多くの疾患状態で起こる。最も一般的な増殖亢進疾患は新生物であって、それらは通常、増殖亢進組織の根源的ソースに応じて命名される。新生物は、動物又は植物組織の新たな増殖と定義され、それは多かれ少なかれ起源となった組織に類似するが、生理学的機能は示さず、特徴により良性、潜在的悪性及び悪性がある。新生物は正常な制御の喪失によって起こり、調節されない増殖を招く。新生物細胞は分化を欠き、局所組織の侵襲能及び転移能を獲得する。新生物はどんな臓器のどんな組織にも、またいかなる年齢でも発症する。新生物の発症率及び死亡率は一般的に年齢とともに上昇し、ある種の新生物は年齢６０〜８０歳に発症のピークを有する（例えば、前立腺、胃及び結腸癌）。しかしながら、他の新生物は、出生から年齢１０歳までに発症率のピークを有する（例えば、急性リンパ芽球性白血病）。食餌、発癌物質への暴露、とくに喫煙及び家族性の素因も特定の新生物の発症率に影響する。
【００２４】
新生物細胞は正常細胞とは多くの重要な点で異なっている。例えば、分化の喪失、侵襲性の増大及び薬物感受性の低下である。他の重要な差は細胞の制御されない増殖であり、これは、脱活性、副側路又は他の非調節のいずれかであるこれらの細胞の正常な細胞制御機構の損失の結果、新生物細胞が正常な制御機構を無視して、増殖を続けるものと考えられる。新生物は異常組織塊であり、その増殖は亢進し、正常組織の場合のような調整を受けず、変化を誘発した刺激が消失したのちも同様に過剰な様式が維持される。
【００２５】
新生物は良性又は悪性のいずれかに分類される。良性の新生物は、緩徐な、局在化された増殖を示し、それは通常、線維性結合組織莢膜でカプセル化されることによって局限されている。良性の新生物が生物体の死を招くことは稀であるが、処置されない悪性新生物は生物体を死滅させる可能性が高い。悪性新生物は一般にカプセル化されておらず、通常、より急速な増殖速度を示す。悪性新生物は、周囲の組織を侵襲することが多く、血管を形成し、生体の遠位にまで拡大する。悪性新生物は、一般に「癌」又は「腫瘍」として記載され、後者の語は腫脹を意味する。
【００２６】
骨髄増殖性疾患は一種又はそれ以上の造血細胞系又は結合組織要素による異常増殖を特徴とする。骨髄増殖性疾患としては通常、４種の疾患、すなわち真性赤血球増加症（原発性多血症、バケー病）、骨髄線維症（原因不明の骨髄様化生）、慢性骨髄性白血病及び原発性（本態性）血小板血症が包含される。急性白血病とくに赤白血病、及び発作性夜間ヘモグロビン尿症も骨髄増殖性疾患として分類される。これらの疾患はそれぞれ、その支配的特徴又は増殖部位によって同定される。それぞれ異なる細胞の増殖に起因するが、それぞれ多能性幹細胞レベルで起こるクローン増殖により生じることが示されており、これが、骨髄における赤血球、骨髄球及び巨核球前駆細胞の異常増殖を様々な程度に生じる。すべての骨髄増殖性疾患は急性白血病に行きつく傾向がある。
【００２７】
白血病は造血組織の悪性新生物である。ヒトの白血病の原因には、少なくとも２種のウイルスが関与している。エプスタイン−バーウイルスはバーキットリンパ腫に関与し、ヒト急性白血病／リンパ腫ウイルス（ＨＴＬＶ−１）とも呼ばれるヒトＴ細胞リンパ球ウイルスは一部のＴ細胞白血病及びリンパ腫と関連している。化学物質例えばベンゼン及びある種の抗新生物剤、又は電離放射線への暴露、特に長期間の暴露、遺伝的素因（例えばダウン症候群）並びに一部の家族性疾患（例えばファンコニー貧血）は白血病の素因を生じる。
【００２８】
白血病の発症は、単一の細胞周期を経て、続く増殖及びクローンの膨張を伴う２つ又はそれ以上の工程により起こるものと思われる。白血病は現在では、それらの細胞の成熟度に従って分類されている。すなわち、急性白血病は未分化細胞集団に富み、慢性白血病はより成熟した細胞型である。急性白血病はさらにリンパ芽球型（ＡＬＬ、急性リンパ性白血病としても知られている）及び骨髄型（ＡＭＬ、急性骨髄球、骨髄形成性、骨髄芽球性、骨髄単球性としても知られている）に分類される。それらはさらに、仏米英（ＦＡＢ）分類に従って形態学的及び細胞化学的外観により又は分化のタイプ及び程度によって分類される。慢性白血病はリンパ性（ＣＬＬ）又は骨髄性（ＣＭＬ）のいずれかに分類される。ＣＬＬは血液、骨髄及びリンパ系臓器中における成熟リンパ球の外観によって特徴づけられる。ＣＭＬは血液、骨髄、肝臓、脾臓及び他の臓器における分化のすべての段階で顆粒球細胞が優位なことを特徴としている。
【００２９】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、正常若しくは過形成骨髄が役に立たない、若しくは骨髄造血を伴わないクローン増殖性疾患として特徴づけられる。増殖する造血細胞には、赤血球、骨髄球及び巨核球型が包含される。ＭＤＳは前白血病、不応性貧血、Ｐｈ−染色体−陰性慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病及び原因不明の骨髄化生として知られた疾患グループの比較的新しい名称である。ＦＡＢシステムは、さらに骨髄線維症の分類を提供している。
【００３０】
リンパ腫は網内系及びリンパ系に生じる新生物の不均一なグループである。リンパ腫の主要なタイプはホジキン病及び非ホジキン病並びにより稀なバーキットリンパ腫及び菌状息肉腫である。ホジキン病は、原因不明のリンパ細網増殖を伴う慢性疾患であり、局限型又は汎発型で存在し、４つの組織病理学的プロファイルにさらに分類される。非ホジキンリンパ腫は、通常生体内を通じて散在するリンパ細胞の新生物増殖からなる不均一な疾患グループである。以前の名称、リンパ肉腫及び細網肉腫は現在では、細胞の起源及び疾患の生物学を反映する語に置き換えられている。Ｒａｐｐａｐｏｒｔの分類は組織病理学、腫瘍の分化程度、及び増殖パターンが、びまん性であるか又は結節性であるかに基づいている。Ｌｕｋｅｓ及びＣｏｌｌｉｎｓの分類は細胞の起源、とくにそれがＴ細胞もしくはＢ細胞に由来するか、組織球（又は単球）起源又は分類不能であるかに基づいている。国立癌研究所の国際パネルワークフォーミュレーションは非ホジキンリンパ腫を上記分類を用いて類別している。
【００３１】
バーキットリンパ腫は、リンパ節及び網内系以外の部位も包含される傾向がある高度に未分化のＢ細胞リンパ腫である。バーキットリンパ腫は他のリンパ腫とは異なり、特異的な地理的分布を示し、未確定の昆虫ベクター及び感染物質の関与が示唆される。エプスタイン−バーウイルスのようなヘルペスの証拠が指摘されている。
菌状息肉腫は、皮膚及び時に内部臓器に原発的に発症する珍しい慢性Ｔ細胞リンパ腫である。
【００３２】
血漿細胞悪液質（ＰＣＤ）、又は単クローン性免疫グロブリン血症は、正常時には免疫グロブリン（Ｉｇ）合成に従事する細胞の単一クローンの異常な増殖及び血清又は尿中における構造的及び電気泳動的に均一なＩＧ又はポリペプチドサブユニットの存在を特徴とする疾患である。この疾患は、初期には無症候性ないしは進行性の明らかな新生物（例えば、多発性骨髄腫）であることがある。この疾患は、特定のＩｇすなわちＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ又はＩｇＥを産生する一つのクローンの異常な増殖から生じる。
【００３３】
形質細胞骨髄腫又は骨髄腫症としても知られる多発性骨髄腫は、骨髄形質細胞の腫瘍及び正常な単一クローンＩｇ（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ又はＩｇＥ）、又は遊離の単一クローンκもしくはλ型Ｌ鎖であるベンスジョーンズタンパク質の過剰産生を特徴とする進行した新生物疾病である。形質細胞腫瘍の拡大又は悪性形質細胞により分泌される骨芽細胞活性化因子によって、びまん性骨粗鬆症又は孤立性の骨溶解性損傷が起こる。
【００３４】
マクログロブリン血症又は原発性もしくはヴァルデンストレームマクログロブリン血症は正常時にはＩｇＭを合成し分泌するＢ細胞が関与する形質細胞疾患である。マクログロブリン血症は骨髄腫及び他のＰＣＤとは異なり、リンパ腫疾患に類似する。多くの患者は、過粘稠度症候群、疲労、脆弱化、皮膚及び粘膜の出血等を有する。
【００３５】
Ｈ鎖病は、均一なγ、α、μ、及びδＩｇＨ鎖の過剰産生を特徴とする新生物形質細胞疾患である。これらの障害は不完全な単一クローンＩｇを生じる。臨床像は多発性骨髄腫よりもリンパ腫に類似する。
【００３６】
脾機能亢進症は循環血球の減少に巨脾腫を伴う症候群である。脾機能亢進症の患者の処置には基底にある疾患の治療が要求され、脾摘出は行われない。リンパ球増殖性及び骨髄球増殖性の疾患は単独ではないがある程度脾機能亢進の原因になる。脾機能亢進の原因になる骨髄増殖性障害には、真性赤血球増加症、骨髄様化生を伴う骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、及び本態性血小板血症がある。慢性リンパ性白血病及びリンパ腫（ホジキン病を含む）は脾機能亢進症の原因になることがある特異的なリンパ増殖性障害である。
【００３７】
肺組織は、良性及び悪性の原発性の両腫瘍の部位であり、また多くの他の臓器及び組織の癌からの転移部位でもある。喫煙は肺癌の圧倒的な割合を占め、男性症例の９０％以上、女性症例の約７０％と評価されている。職業的な化学物質、例えばアスベスト、放射線、ヒ素、クロム酸塩、ニッケル、クロロメチルエーテル、毒性のガス、コークス炉の熱放射への暴露も肺癌と関係がある。肺癌の最も一般的なタイプは扁平細胞、小及び大細胞の癌並びに腺癌である。
【００３８】
胃癌の約９５％は癌種であり、リンパ腫及び平滑筋肉腫はあまり一般的ではない。胃癌は肉眼的な外観によって、隆起型、浸透型（腫瘍は鋭く明瞭に局限された境界線を有して、潰瘍化していることもある）、拡散型、又は他タイプの２つの特性を有する雑型に分類される。
【００３９】
膵臓癌は、大部分、細葉細胞よりもむしろ管細胞から生じる腺癌である外分泌腫瘍、又はインスリノーマを含む外分泌腫瘍である。非β型細胞又は十二指腸壁細胞が関与するガストリン産生膵臓腫瘍は高ガストリン血症を特徴とする症候群、ゾリンジャーエリソン症候群を引き起こすことがある。特に副甲状腺又は下垂体及び副腎に関する他の内分泌異常は、時に多発性内分泌新生物（ＭＥＮ）として知られる多腺障害の原因となる。非β島細胞腫瘍は長期にわたる多量の水様下痢を特徴とするＶｉｐｏｍａ症候群として知られる症候群を引き起こすことがある。
【００４０】
腸の新生物には、小腸の腫瘍、大腸の腫瘍並びに結腸及び直腸の癌が包含される。良性の小腸腫瘍は、空腸及び回腸の新生物、例えば平滑筋腫、脂肪腫、神経線維腫及び線維腫から生じることがある。悪性の小腸腫瘍、例えば腺癌は一般的ではなく、典型的には近位空腸に生じる。小腸のクローン病を有する患者は回腸のクローン病を有する患者よりもこのような腺癌になりやすい。クローン病の患者では、腫瘍は腸の副側路又は炎症係蹄中の遠位に起こる傾向がある。類癌腫は通常、小腸とくに回腸に生じて、約半数の症例で多重腫瘍が存在する。移植レシピエント及びエイズ患者に起こることが多いカポジ肉腫は、約半数の症例で胃腸の関与がある。損傷はＧＩ管のどこにも起こるが、通常は胃、小腸、又は遠位結腸に見られる。
【００４１】
大腸の腫瘍には、結腸及び直腸のポリープが包含される。ポリープは腸管壁から生じて、管腔内に隆起する組織塊である。ポリープはそれらの組織学的所見によって管状腺腫、管状絨毛性腺腫、絨毛性腺腫、過形成性ポリープ、過誤腫、若年性ポリープ、ポリープ状癌、偽ポリープ、脂肪腫、平滑筋腫、及びかなり稀な腫瘍に分類される。
【００４２】
悪性腫瘍も肛門直腸に起こることがある。これらは、直腸癌及び肛門癌の約３〜５％を構成する肛門直腸の類表皮（扁平上皮細胞）癌腫である。
西欧諸国では、結腸及び直腸の癌は、各年のさらに新しい症例が占める数は肺癌についで第２位である。米国においては、１９８９年に約７５，０００人が、これらの癌によって死亡し、その約７０％は直腸及びＳ状結腸に起こり、その９５％は腺癌であった。
【００４３】
肝臓の新生物には、比較的一般的であるが検出されないことが多い良性の新生物と、悪性の新生物が包含される。肝細胞腺癌は最も重要な良性の肝臓新生物である。無症候性の小血管腫は成人の１〜５％に起こる。胆管腺癌及び他の間葉新生物も生じるが、比較的稀である。肝臓の悪性新生物は肝臓腫瘍の最も一般的な型であり、肝臓は血液によって運ばれる転移の部位であることが多く、通常、肺臓、乳房、結腸、膵臓及び胃の原発腫瘍が転移する。肝細胞癌の発症率は、アフリカ及び東南アジアのある領域では慢性Ｂ型ウイルス肝炎に関連している。北米、欧州及び他の罹病率の低い地域では、患者の大部分は基底に肝硬変を有する。線維層板癌は層板線維組織内にからんだ悪性肝細胞の特徴的形態を示す肝細胞癌の質的に異なる変異型である。線維層板癌は通常、比較的若年の成人を冒して、既存の肝硬変、慢性Ｂ型肝炎ウイルスの感染又は他の既知の危険因子とは関係ない。肝臓の他の原発性の悪性腫瘍には、胆管癌（肝内胆管上皮から起こる腫瘍）、肝芽腫（これは、幼児に最も一般的な癌の一つである）、及び血管肉腫（塩化ビニルへの工業的暴露に伴う）が包含される。白血病及び関連疾患が肝組織に関与することがあり、これは異常細胞の浸潤の結果と考えられる。
【００４４】
多発性内分泌新生物（ＭＥＮ）症候群は、数種の内分泌腺における腺癌様過形成及び悪性腫瘍形成が関与する遺伝的に明確な家族性疾患のグループである。これまで３種の明確な症候群が同定されている。Ｉ型（ＭＥＮ−Ｉ）は副甲状腺、膵島、及び下垂体の腫瘍を特徴とする。ＩＩ型（ＭＥＮ−ＩＩ）は甲状腺の髄様癌、褐色細胞腫及び上皮小体亢進症を特徴とする。ＩＩＩ型（ＭＥＮ−ＩＩＩ）は多発性粘膜神経腫、甲状腺の髄様癌、及び褐色細胞腫を特徴とする。
【００４５】
カルチノイド症候群は通常、過剰量の血管作用性物質、例えばセロトニン、ブラジキニン、ヒスタミン、プロスタグランジン及びポリペプチドホルモンを分泌する転移性腸カルチノイド腫瘍によって起こる。これらの物質の異常なレベルは様々な症状、例えば、偶発的な皮膚紅斑、チアノーゼ、腹部のけいれん、下痢及び弁膜性心疾患を生じることが多い。
【００４６】
骨及び関節の新生物は良性又は悪性である。骨の良性腫瘍には、年齢１０〜２０歳の子供に最も一般的な良性の骨腫瘍である骨軟骨腫（軟骨性外骨腫）、年齢１０〜３０歳の子供及び若年成人に最も一般的に起こる良性軟骨腫（これは骨内に存在する）、稀であるが年齢１０〜２０歳の子供に最も一般的である軟骨芽細胞腫（骨端に生じる）、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、骨巨細胞腫及び線維腫性病変が包含される。骨の原発性悪性腫瘍には、２番目に最も多い原発性骨腫瘍である骨原性の肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、間葉軟骨肉腫、ユーイング腫瘍（ユーイング肉腫）、骨の悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、及び悪性巨細胞腫が包含される。
【００４７】
他の組織の原発性癌は骨組織に転移することがある。最も一般的なものは、乳房、肺、前立腺、腎臓及び甲状腺に生じた癌である。
【００４８】
中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物は、一般に臓器によって分類される。原発性の頭蓋内新生物はさらに６つのクラスに分割される。すなわち（１）頭蓋、（２）髄膜、（３）脳神経、（４）神経グリア及び上衣、（５）下垂体又は松果体、および（６）先天的起源の腫瘍である。頭蓋の新生物には、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫及び変形性骨炎が包含される。髄膜新生物には、髄膜腫、肉腫及び球腫が包含される。脳神経新生物には視神経のグリア腫、及び第８及び第５脳神経の鞘腫が包含される。神経グリアの新生物には、グリア腫及び上衣細胞腫が包含される。下垂体又は松果体の新生物には、下垂体腺腫及び松果体腫が包含される。先天性起源の新生物には、頭蓋咽頭管腫瘍、脊索腫、胚細胞腫、奇形腫、類皮腫、老化腫、及び血管芽腫が包含される。
【００４９】
脊髄新生物は、脊髄実質、脊髄根、髄膜、又は椎骨から生じ、脊髄又はその根を圧迫する病変である。原発性脊髄新生物は、頭蓋内腫瘍に比べてはるかに珍しい。転移性の病変は一般的であり、肺癌、乳癌、前立腺癌、腎臓癌、甲状腺腫又はリンパ腫から生じる。
【００５０】
尿生殖器系の新生物は年齢及び性別に関係なく起こる。しかしながら、それは男性では癌の約３０％、女性では約４％を占める。前立腺の腺癌は５０歳以上の男性における悪性腫瘍のかなりの数を占めている。前立腺の腺癌はホルモンに関係し、その病理は典型的な腺癌であると考えられる。腎臓の癌、腺癌は成人の癌のほぼ１〜２％にすぎないが、大部分の腎臓固形癌は悪性である。腎臓の胚性腺筋肉腫であるウィルムス腫瘍は致命的であるが、多くの場合数年は診断されない。腎盂及び尿管の新生物は組織学的に類似している。膀胱の新生物は既知の尿中癌原物質、例えばアニリン染料によって誘発されることがあるが、遷移性の細胞癌が最も一般的であり、扁平上皮細胞癌はそれ程一般的ではない。さらに稀な尿生殖器新生物には尿道及び陰茎の癌が包含される。精巣の新生物は３０歳未満の男性における固形悪性腫瘍の大部分を占める。きわめて悪性の精巣腫瘍は始原の生殖細胞から生じ、関与する細胞のタイプによって分類される。
【００５１】
乳癌は女性において最も一般的な癌である。米国では、すべての年齢の女性についての乳癌を発症する累積的リスクは約１０％であるが、この疾患による死亡は約３．６％にすぎない。しかしながら、リスクは加齢とともに増大し、乳癌の家族歴、放射線への暴露、及び食餌さえもリスクが高くなることに関係するとされている。
【００５２】
乳癌は定常的にエストロゲン−及びプロゲステロン−受容体解析でタイプが決定される。患者の約３分の２はエストロゲン−受容体陽性（ＥＲ＋）乳房腫瘍である。プロゲステロン陽性の腫瘍は機能性エストロゲン受容体を有すると考えられ、両受容体の存在はただ１種の受容体のみの存在に比べて内分泌治療に好ましい応答を示す可能性が大きい。内分泌療法、通常タモキシフェンは、エストロゲン受容体陽性腫瘍に好ましい。エストロゲンとアンドロジェンも有効ではあるが、高レベルのこれらのホルモンによって望ましくない副作用が誘発されるため、他の型の内分泌治療ほど好ましくない。乳癌は生体内のほとんどすべての臓器に転移するが、転移の最も一般的な部位は肺、肝臓、骨、リンパ節及び皮膚である。
【００５３】
上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）又は小葉新生物は、閉経前の女性に最も高頻度に見いだされる。上皮内腺管癌（ＤＣＩＳ）は閉経前及び後の両女性に起こる。ＤＣＩＳは触知可能な塊を形成する。ＬＣＩＳ及びＤＣＩＳで全乳癌の約９０％を占める。稀な型である髄質及び管部の病変はいくらか予後が良好である。
【００５４】
最も一般的な婦人科の新生物は子宮内膜癌であり、女性では、乳癌、結直腸癌及び肺癌についで頻度４位に位置する。子宮内膜癌は、それらの臨床的ステージ、その場でのステージ０から遠い臓器へ転移したステージＩＶＢまでの範囲によって特徴づけられる。子宮内膜癌は通常、エストロゲンを産生し、最近の治療的アプローチは外科的療法とプロゲステロン療法である。
【００５５】
卵巣癌は、婦人科の新生物の約１８％を占める。悪性卵巣癌の約８０％が卵巣上皮から発生し、それらの組織学的所見によって分類される。腫瘍は生殖細胞及び支質からも生じる。
【００５６】
外陰部の癌は婦人科の新生物の約３〜４％を占める。外陰部の癌は通常、閉経後に起こり、約９０％は扁平上皮癌である。約４％は基底細胞癌で、残りには表皮内癌、バルトリン腺の腺癌、線維肉腫及び黒色腫が包含される。
【００５７】
子宮癌は婦人科の悪性腫瘍の約１％を占め、発症のピークは約４５〜６５歳である。子宮癌の約９５％は扁平上皮癌である。卵管の原発性癌は稀であり、通常は直接又はリンパ管によって広がる。
【００５８】
栄養膜の疾患又は栄養膜起源の新生物は、子宮内又は子宮外妊娠に続いて起こる。変性妊娠は胞状奇胎を生じ、その約８０％は良性である。
【００５９】
新生物が耳管に生じることがあり、聴覚に影響する。耳垢腺腫瘍も生じ、組織学的には良性に見えるにもかかわらず、通常、悪性であり、外科的除去によって治療される。基底細胞及び扁平上皮癌も高頻度に規則的な日光への暴露の結果として外耳に発生し、これも通常、外科的除去によって治療される。中耳は扁平上皮癌の起こる部位である。非クロム親和性パラガングリオーマが側頭骨に発生することがある。
【００６０】
鼻腔及び副鼻腔における最も一般的な悪性腫瘍は扁平上皮癌であり、それ程一般的ではない腫瘍に、腺様嚢胞癌及び粘液性類表皮癌、悪性混合腫瘍、腺癌、リンパ腫、線維肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫並びに黒色腫がある。
鼻咽頭の扁平上皮癌は小児及び若い成人により一般的に観察される。
【００６１】
上気道の最も一般的な悪性腫瘍は、扁桃及び喉頭の扁平上皮癌である。いずれも男性においてより一般的であり、喫煙及びアルコール摂取に関連し、頭頚部の癌患者の約８５％には飲酒歴及び喫煙歴がある。
【００６２】
頭頚部では癌の約９０％は扁平上皮（類表皮）癌である。黒色腫、リンパ腫及び肉腫は原発性頭頚部癌の比較的に稀な型である。頭頚部癌はそのサイズ及び原発性新生物の関与する部位、頚部リンパ節への転移数及びサイズ、並びに遠位への転移の証拠によって分類される。
【００６３】
眼科における癌は眼瞼の皮膚に生じ、良性又は新生物である。共通の良性の増殖は黄色腫であり、これは皮下に脂質物質の黄白色の平坦な斑点を形成する。基底細胞癌はさらに一般的であり、治療は通常、外科的除去又は放射線療法である。他のそれ程一般的ではない悪性の腫瘍は、扁平上皮癌又はマイボーム腺の癌並びに他のタイプの黒色腫である。最も一般的な原発性の眼の悪性腫瘍は脈絡膜の悪性黒色腫である。
【００６４】
腫瘍は皮膚組織にも生じ、良性の腫瘍例えば母斑、脂肪腫等並びに悪性腫瘍が包含される。悪性黒色腫の約４０〜５０％は母斑中のメラニン細胞から生じる。悪性の皮膚癌は基底細胞癌であるか又は扁平上皮癌であり、皮膚の日光に暴される領域に起こることが多い。それらは最も一般的な悪性腫瘍であり、発症率は増えつつある。それ程一般的ではない悪性腫瘍には、悪性黒色腫、乳頭又は乳房外のパジェット病、カポジ肉腫（ＫＳ）、及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫）が包含される。ＫＳの発症率はＡＩＤＳの発症率が増加した結果、増加しつつある。ＫＳはＡＩＤＳ患者の約３分の１に起こる。
【００６５】
口腔の癌は、男性の癌の約５％、女性の癌の２％を占める。口腔癌の最も一般的な型は扁平上皮癌である。発症率は、加齢及び危険因子、とくに喫煙及びアルコール摂取によって増大する。
【００６６】
手術は新生物の最も古い、有効な治療方式である。新生物がその早期に検出され、転移していなければ、多くは成功がもたらされる。放射線も重要な療法であり、多くの新生物例えばホジキン病、早期の非ホジキンリンパ腫、及び頭頚部の扁平上皮癌に好ましい治療法である。放射線は、手術及び抗新生物剤の補助療法としてきわめて有効であることが分かっている。
【００６７】
抗新生物剤も新生物の治療に有用であり、それらの作用機構により分類されている。
抗新生物剤は、細胞複製又は増殖に必要な基本的な生物学的過程を対象とすることが多い。通常作用機構の異なる抗新生物剤による多くの併用療法もとくに効果的な治療法であることが分かっていて、低い用量を可能にし、マイナスの副作用を最小限にすることが多い。作用機構の異なる薬剤の組合せでは、最適な用量及び投与計画について評価する必要がある。例えば、サイクリン−依存性キナーゼインヒビター、フラボピリドールと多くの異なる化学療法剤との投与順序は、その組合せが、腫瘍細胞増殖における共働又は拮抗的効果を有するかどうかを決定する（Ｂｉｂｌｅ， Ｋ．Ｃ． ａｎｄ Ｋａｕｆｍａｎｎ， Ｓ．Ｈ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５７， ３３７５−３３８０， １９９７）。
【００６８】
アルキル化剤例えばメクロレタミン及びシクロホスファミドは、ＤＮＡをアルキル化し、ＤＮＡの複製を制限する。
必要な細胞分裂経路の崩壊に向けられた代謝拮抗剤には以下の物質がある。
葉酸拮抗剤はデヒドロ葉酸リダクターゼに結合して、ピリミジン合成を阻害する。葉酸拮抗剤はＳ期特異的である。メトトレキセートが最も一般に使用されている抗新生物葉酸拮抗剤である。
【００６９】
プリン拮抗剤はデノボのプリン合成を遮断し、Ｓ期特異的である。プリン拮抗剤の例には６−メルカプトプリンがある。
ピリミジン拮抗剤は、チミジル酸シンターゼを阻害してチミジンの産生を低下させ、Ｓ期特異的である。しばしば使用されるピリミジン拮抗剤は５−フルオロウラシルである。
シタラビンはＤＮＡポリメラーゼを阻害し、Ｓ期特異的である。
【００７０】
植物アルカロイドにはビンカス、例えばビンブラスチン及びビンクリスチン並びにポドフィロトキシン、例えばエトポシドが包含される。植物アルカロイドは中期に有効で、微小管タンパク質の変化を包含する様々な機構によって有糸分裂を阻害する。
【００７１】
抗生物質には、ＤＮＡ鎖間にインターカレートして二本鎖ＤＮＡの解離を阻害するドキソルビシン及びダウノマイシン、ＤＮＡ鎖の切断を生じるブレオマイシン、及び二機能性アルキレーターとして作用することによりＤＮＡの合成を阻害するマイトマイシンが包含される。
【００７２】
ニトロソ尿素にはカルムスチン及びロムスチンが包含され、これらはＤＮＡをアルキル化するか又はタンパク質中のアミノ酸のカルバミル化を生じる。
無機イオン、例えばシスプラチンは、ＤＮＡ鎖のインターカレーション及びイントラカレーションを生じ、二本鎖ＤＮＡの解離を阻害する。
【００７３】
タキサン、例えばタキソール及びタキソテールは、会合を促進し、微小管の分解を防止することにより細胞が分離するのを防止する。
ＤＮＡトポイソメラーゼＩインヒビター、例えばイリノテカンのようなカンポテシン類似物は、ＤＮＡ合成を妨げることによって細胞増殖を阻害する。
【００７４】
生物学的応答調節剤、例えばインターフェロンは抗増殖作用を有するが、それらの特定の役割は不明である。インターフェロンにはα（白血球）インターフェロン、β（線維芽細胞）インターフェロン及びγ（リンパ球）インターフェロンが包含される。
【００７５】
酵素、例えばアスパラギナーゼは、癌細胞に重要な代謝経路を変更させるためにも使用される。アスパラギナーゼは、白血病の細胞が依存するアスパラギンの細胞を枯渇させる。
【００７６】
ホルモン及びそれらの類縁体、例えばタモキシフェン、フルタミド及びプロゲステロンは非特異的な作用を有するが、ホルモン応答性が知られているある種の新生物、とくに乳房、卵巣及び前立腺の新生物の治療に有用である。乳房新生物の治療にしばしば用いられるタモキシフェンは、細胞を休止させ、エストロゲン受容体に結合する。前立腺新生物の治療にしばしば用いられるフルタミドは、アンドロジェン受容体に結合する。
【００７７】
サイトカイニンは天然に存在し、人工的な植物生長調整剤である。天然のサイトカイニンは各種プロテインキナーゼの非特異的阻害剤として作用する傾向がある。サイトカイニンが細胞増殖及び細胞分裂を調節する分子機構はなお決定されつつある。研究から、サイトカイニンはＤＮＡ鋳型の接近性を増大させ、ＲＮＡポリメラーゼを活性化し、ｍＲＮＡのポリアデニル化及び二次構造に影響し、ポリリボソームの形成及び活性を刺激する。サイトカイニンは細胞周期の調節タンパク質と相互作用することによって細胞分裂に影響するものと考えられる。サイトカイニン及びサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）はいずれも、細胞周期の多くの類似した制御点で、例えばＧ１／Ｓ及びＧ２／Ｍ遷移点並びにＳ及びＭ期に作用する。
【００７８】
オロマウシン、６−（ベンジルアミノ）−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９−メチルプリンは最初、除草剤として発見された。さらに最近になって、オロマウシンは、ｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢキナーゼを含む一部のｃｄｋをマイクロモル濃度で特異的に阻害するが、他の主要なプロテインキナーゼ、例えばｃＡＭＰ−及びｃＧＭＰ−依存性キナーゼ並びにプロテインキナーゼＣには影響しない人工的サイトカイニンであることが発見された。オロマウシンは最近ＣＤＫ／サイクリンプロテインキナーゼに対し良好な選択性をもつが、ＣＤＫ２に対してはＩＣ５０約７μＭという中等度の阻害活性しかもたないことがわかった（Ｖｅｓｅｌｙ， Ｊ．等， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １９９４， ２２４， ７７１−７８６）。オロマウシンの２．４Ａの結晶構造は、オロマウシンのプリン部分を保存されたＡＴＰ結合ポケットに結合させ、一方、ベンジルアミノ基はｃｄｋ２キナーゼにユニークな活性部位の領域まで伸展することが明らかになった。
【００７９】
ロスコビチン、２−（１−エチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−イソプロピルプリンは最近合成されたプリンであり、これは一部のサイクリン依存性キナーゼに対して選択性を有し、ｃｄｋにおいてオロマウシンより１０倍高い活性をもつことが明らかにされた（Ｍｅｉｊｅｒ， Ｌ．等， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２４３：５２７−５３６（１９９７）及びＰＣＴ／ＦＲ９６／０１９０５）。Ｍｅｉｊｅｒ等は、大部分のキナーゼがロスコビチンによっては有意に阻害されないことを報告している。しかしながら、ｃｄｃ２／サイクリンＢ、ｃｄｋ２／サイクリンＡ、ｃｄｋ２／サイクリンＥ及びｃｄｋ５／ｐ３５がそれぞれ、ＩＣ５０値０．６５、０．７、０．７及び０．２μＭで実質的に阻害される。これに対し、ｃｄｋ４／サイクリンＤ１及びｃｄｋ６／サイクリンＤ２は、１００μＭを超えるＩＣ５０値を有した。
【００８０】
Ｈａｖｌｉｃｅｋ， Ｌ．等， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９７） ４０：４０８−４１２はロスコビチン及び２，６−及び／又は９位置が置換された関連類縁体がｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢキナーゼを阻害することを報告している。類縁体はいずれも、０．２μＭのＩＣ５０値を有するロスコビチンの（Ｒ）−エナンチオマーを越える優れたＩＣ５０値をもたなかった。（Ｓ）−エナンチオマーは０．８μＭのＩＣ５０値を有し、ラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）は０．６５μＭのＩＣ５０値を示した。これらの著者はロスコビチンのＮ６−ベンジル置換基はイソペンテニル又はシクロヘキシルメチル置換基よりも優れていると結論している。
【００８１】
国立癌研究所（ＮＣＩ）は、新規な腫瘍治療用生成物の発見及び開発を目的とした米国政府の管理機構である。１９８５年にＮＣＩは原発性癌スクリーンとしてのインビトロアッセイによるヒト腫瘍細胞株に関する新たな癌スクリーニング戦略を確立した。癌の７つのタイプ（肺、結腸、黒色腫、腎臓、卵巣、脳、及び白血病）に由来する計６０のヒト腫瘍細胞株を、ＮＣＩパネルに包含させるために選択した（Ｇｒｅｖｅｒ， Ｍ．Ｒ．等， Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， １９：１９９２：６２２−６３８）。アッセイに使用したプロトコールも、この文献中に報告されている。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）を、これらの及び他の腫瘍細胞株の寄託機関とした。有用なヒト腫瘍細胞株には以下の細胞株が包含される。
【００８２】
ＭＣＦ７：ヒト乳房腺癌、ホルモン依存性；
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１：ヒト乳房腺癌、ホルモン非依存性；
ＭＤＡ−ＭＢ−４３５：ヒト乳房腺癌、ホルモン非依存性；
ＨＴ−２９：ヒト結腸腺癌、中等度に良好に分化した等級ＩＩ；
ＨＣＴ−１５：ヒト結腸腺癌；
Ｃｏｌｏ−２０５：ヒト結腸腺癌；
Ａ５４９：ヒト非小細胞肺癌腫；
ＤＭＳ−１１４：ヒト小細胞肺癌腫；
ＮＣＩ−Ｈ４６０：ヒト非小細胞肺癌腫；
ＰＣ−３：ヒト前立腺腺癌、ホルモン非依存性；
ＤＵ １４５：ヒト前立腺癌腫、ホルモン非依存性；
ＨＬ−６０：ヒト急性前骨髄球性白血病；
Ｊｕｒｋａｔ：ヒト急性Ｔ−細胞白血病；及び
Ｍｏｌｔ−４：ヒト急性リンパ芽球性白血病
抗新生物剤のスクリーニングのためにこのような腫瘍細胞株を用いる有用なプロトコールはＳｋｅｈａｎ， Ｐ．等， Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ８２：１１０７−１１１２， １９９０に掲載されている。
【００８３】
Ｍｅｉｊｅｒ等（前出）は、ロスコビチンが、ＮＣＩ疾患関連インビトロスクリーンすなわち９種の腫瘍タイプ（白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、中枢神経系の癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌）からなる６０種のヒト腫瘍細胞株の増殖を平均ＩＣ５０値１６μＭにおいて阻害することを報告している。個々の腫瘍系の結果は記録されていない。
【００８４】
２つの異なるｃｄｋ阻害剤、フラボピリドール及びオロマウシンは神経生存の２つのモデル系における神経ＰＣ１２細胞及び交感神経細胞の死を抑制する（Ｐａｒｋ等， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１（１４）： ８１６１−８１６９， １９９６）。生存を促進するのに要求されるそれぞれの濃度は増殖を阻害するのに必要な量と相関する。神経細胞のアポトーシスは神経系の発達並びに神経細胞の損傷及び疾患の成分、両者の重要な態様である。
【００８５】
ＰＣ１２細胞株は最初、ラット副腎髄質クロム親和性細胞腫から誘導された。血清含有培地中で増殖させると、ＰＣ１２細胞は分裂し、副腎クロマフィン細胞及び交感神経細胞の前駆体に類似する。神経成長因子（ＮＧＦ）を添加すると、ＰＣ１２細胞は交感神経細胞の表現型の性質を取得する。血清又は血清及びＮＧＦのいずれかを除去すると、単純な及び神経細胞的に分化したＰＣ１２細胞は、交感神経細胞にも類似するアポトーシスを受ける。
【００８６】
アポトーシスにおける細胞周期調節の役割は、ＮＧＦ又は血清を除去すると単純なＰＣ１２細胞の調整されてない細胞周期が進行することで説明できる。分化した又は交感神経系の神経単位は、細胞周期の不適当な再参加を試みると仮定される。
【００８７】
多くの異なる細胞種のアポトーシスに際して、ｃｄｋ及びサイクリンの活性に変化が観察される。ＨＬ６０細胞のカンプトテシン−又はａｒａＣ−誘発アポトーシスは、ｃｄｃ２活性及びサイクリンＥ関連キナーゼ活性の増大を伴う。ＲＫＯ細胞のカンプトテシン−誘発アポトーシスはサイクリンＤ１の発現の増大を伴う。
【００８８】
カンプトテシンは、ラットの大脳皮質神経細胞のアポトーシス様の死を引き起こす（Ｍｏｒｒｉｓ ＆ Ｇｅｌｌｅｒ， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １３４： ７５７−７７０， １９９６）。カンプトテシン処理した非増殖性の、神経細胞的に分化したＰＣ１２細胞は処理後６日以内に死滅し、培養ラット交感神経細胞はＮＧＦの存在下にもかかわらず処理後５日以内に死滅する（Ｐａｒｋ等， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １７（４）： １２５６−１２７０， １９９７）。しかしながら、個々のオロマウシンもしくはフラボピリドール又はこの両者の投与は、日６に約３０％の細胞の死を生じた。ＰＣ１２細胞又はラット交感神経細胞の死からの最大保護は１μＭフラボピリドール及び２００μＭオロマウシンで観察され、これはＰＣ１２細胞を増殖させることによってＤＮＡの合成を完全に阻害する最小濃度である。オロマウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ）の不活性類縁体であるイソオロマウシンの投与はカンプトテシン処理神経細胞の細胞死を防止できなかった。
オロマウシン及びフラボピリドールは、部分的に神経突起生成を抑制するように見えるＰａｒｋ 等 Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１（１４）： ８１６１−８１６９ （１９９６）。
【００８９】
フラボピリドール及びオロマウシンはまたカンプトテシン誘発皮質神経細胞の死に対しても保護を示した（Ｐａｒｋ等， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １７（４）： １２５６−１２７０， １９９７）。フラボピリドール及びオロマウシンのＩＣ５０値はそれぞれ０．１μＭ及び１００μＭであった。イソオロマウシンの投与はカンプトテシン処理神経細胞の細胞死を防止できなかった。
【００９０】
上記の観察については幾つかの解釈がある。放射線又は抗新生物剤で治療された患者が、新たな新生物もしくは望ましくない細胞性アポトーシスの発生を含めて望ましくない副作用を経験することはよく知られている。例えば、難治性白血病を高用量のａｒａＣで治療された患者が、パーキンジェ（Ｐｕｒｋｉｎｊｅ）神経細胞の喪失を特徴とする小脳毒性症候群を発症する（Ｗｉｎｋｅｌｍａｎ ＆ Ｈｉｎｇｅｓ， Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ． １４：５２０−５２７， １９８３及びＶｏｇｅｌ ＆ Ｈｏｒｏｕｉｐｉａｎ， Ｃａｎｃｅｒ ７１：１３０３−１３０８， １９９３）。シス−プラチナム処置患者では末梢性神経障害の発症が報告されている（Ｗａｌｌａｃｈ， 等， Ｊ． Ｆｌａ． Ｍｅｄ． Ａｓｓｏｃ． ７９： ８２１−８２２， １９９２及びＭａｎｓｆｉｅｌｄ ＆ Ｃａｓｔｉｌｌｏ， ＡＪＮＲ Ａｍ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ． １５： １１７８−１１８０， １９９４）。これらの観察からみて、新生物の治療における本化合物の併用又は単独投与は、細胞性アポトーシスとくに抗新生物剤又は放射線治療により引き起こされた神経細胞障害を減弱又は排除すると考えられる。
【００９１】
西欧諸国においては脳血管障害が神経無能化の最も一般的な原因である。主要な特定のタイプの脳血管障害は血流の一時的妨害による脳不全、梗塞、出血及び動静脈奇形である。卒中は一般的に虚血性損傷を意味する。望ましくない神経細胞のアポトーシスは脳血管障害時に起こる。
【００９２】
また、サイクリン−依存性キナーゼの阻害は、さらなる増殖亢進障害の処置において治療上の価値を有する（レビューについてはＭｅｉｊｅｒ， 等， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ． ８２， ２７９−２８４， １９９９参照）。血管形成術の処置中に起こるような血管損傷における新内膜形成は、増殖亢進障害（非腫瘍性の）を示しており、この場合、細胞周期インヒビターは治療上有益である。フラボピリドールは、試験管内及び生体内でのＳＭＣ増殖を阻害することがわかっており、この領域で他のＣＤＫインヒビターの可能性が示唆されている（Ｒｕｅｆ 等， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １００， ６５９−６６５， １９９９）。アテローム性動脈硬化症は、血管損傷の広範囲にわたる別の形態を表している。ＣＤＫインヒビター、ｐ２７Ｋｉｐ１及びサイクリンＥは、ヒトアテローム性動脈硬化症患者の組織中で上方制御されるがわかっている（Ｉｈｌｉｎｇ 等， Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １４４， ７−１４， １９９９）。この研究の一つの関連性は、細胞周期の制御がアテローム性動脈硬化症と関係する慢性炎の領域で変化しているということである。
【００９３】
自己免疫性疾患、例えば慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患及び同種異系移植片拒絶反応は、ＣＤＫ阻害によって急速に細胞増殖を低下させることが治療上有益となる新たな領域といえる。病変細胞質は、これらの慢性の炎症性疾患と関係する一般的な成分である。例えば、空腸の過形成はＩ型糖尿病と関連しており、ストレプトゾチシンで治療されたラットに存在する（Ｉ型糖尿病の動物モデル）。糖尿病の腺窩腸細胞では、対照ラットと比べたときにチロシンキナーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ遺伝子（ＯＤＣ）及びｃｄｋ１活性が高まっていることがわかった。ＯＤＣインヒビター、ジフルオロメチルオルニチンで治療すると空腸の過形成が防止され、先に記載された増殖と関連する活性が低下する（Ｐａｒｅｋｈ 等， Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｍｅｄ． ４７， ３９７−４０４， １９９９）。
【００９４】
また、ＣＤＫのインヒビターは、抗ウイルス薬として有用性を有することができる。例えば、ＣＤＫインヒビターであるオロマウシン及びロスコビチンは、単純ヘルペスウィルスの複製を阻害した（Ｓｃｈａｎｇ 等， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７２， ５６２６−５６３７， １９９８）。
【００９５】
【発明の概要】
本発明は、式（Ｉ）の抗増殖化合物を投与することによって細胞周期の進行を阻害する方法を提供する。より詳しくは、本発明は、ｃｄｋ１／サイクリンＢ、ｃｄｋ２／サイクリンＥ及びｃｄｋ４／サイクリンＤ１を包含するサイクリン−依存性キナーゼ複合体の活性を阻害する方法を提供する。
【００９６】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を投与することによって細胞のアポトーシスを防止する方法を提供する。本発明の好ましい方法は、式（Ｉ）の化合物を投与することによって神経細胞のアポトーシスを防止する。本発明の特に好ましい方法は、抗腫瘍薬により誘発された又は脳血管障害から生じる神経細胞のアポトーシスを防止する。本発明の別の好ましい実施態様は、酸素低下により誘発されたアポトーシスを防止する方法である。より好ましい発明は、脳血管障害に誘発されたアポトーシスを防止する方法を提供する。好ましい別の発明は、卒中又は梗塞によって誘発されたアポトーシスを防止する方法を提供する。
【００９７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を投与することによって新生物の発生を阻害する方法を提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物を投与することからなる新生物性の疾病状態で苦しむ患者を治療する方法を提供する。投与する量が式の化合物の治療上有効な量であることが好ましい。本発明の好ましい方法は、提供された式の一つの化合物を投与する。別法として、本発明の好ましい方法は、一定量の式の化合物を他の抗腫瘍薬と共に投与する。
【００９８】
「増殖亢進障害」は、急速な又は制御できない細胞分裂を特徴とする疾病状態のことである。増殖亢進障害には、新生物性疾患及び非新生物性疾患が含まれる。
「新生物性疾患」は、有用な生物学的目的のために貢献せず、健康な生体の代価により成長する、細胞又は組織の急速な又は制御できない増殖を特徴とする異常な状態又は容態のことである。新生物性疾患には、白血病、癌腫及び腺癌、肉腫、黒色腫、及び混合型の新生物が含まれる。
【００９９】
白血病には、急性リンパ芽球性、慢性リンパ球性、急性骨髄芽球性及び慢性骨髄性の白血病が含まれるが、これらに限定されない。
癌腫及び腺癌には、頚、乳房、前立腺、食道、胃、小腸、結腸、卵巣及び肺のものが含まれるが、これらに限定されない。
肉腫には、骨腫、骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、血管腫及び血管肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１００】
黒色腫には、メラニン欠乏及び黒色性黒色腫が含まれるが、これらに限定されない。
混合型の新生物には、癌肉腫、リンパ組織タイプ、小胞細網、細胞肉腫及びホジキン疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０１】
「非新生物性疾患」とは、その他の点では有用な生物学的目的に貢献する細胞又は組織の急速な又は制御できない増殖を特徴とする異常な事態又は状態のことである。非新生物性疾患には、再狭窄及び自己免疫性疾患が含まれる。自己免疫性疾患には、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸障害及び同種異系移植片拒絶反応が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
式の化合物の「治療上有効な量」なる用語は、患者に対して単一又は複数用量投与して、細胞分裂もしくは細胞増殖、又は新生物の増殖もしくは新生物の転移を制御、遅延、低下又は防止する、又はアポトーシスを防止するのに有効な量のことである。
式の化合物の治療上有効な量は、患者の年齢及び重量、患者の腎機能、投与する化合物の生物学的利用能、治療する新生物とのタイプ、他の抗腫瘍薬との組合せ、並びに標準的な臨床及び実験室の試験及び方法を用いる当業者によく知られている他の基準に応じて変化する。式の化合物の治療上有効な量は、アポトーシスを受けやすい細胞のタイプ、新生物の場所又は増殖亢進もしくは梗塞の部位により変化する。
【０１０３】
新生物の「増殖を制御する」とは、新生物の増殖又は新生物の転移を遅らせる、さえぎる、抑える又は停止させることである。また、新生物の「増殖を制御する」なる用語は、新生物の新形成又は転移を停止することだけでなく増殖亢進疾患を発症する危険性のある又は神経細胞のアポトーシスを受けて発症する危険性のある患者の予防的治療のことである。
【０１０４】
式の化合物の有効量は、細胞増殖を低下させる又はアポトーシスを防止する際に患者に対して単一又は複数用量投与して有効な量である。「抗新生物性効果」は、腫瘍細胞のさらなる増殖を遅らせる、さえぎる、防止する又は停止させることである。「抗アポプトーシス効果」は、神経細胞のアポトーシスを遅らせる、さえぎる、防止することである。
【０１０５】
式の化合物の抗新生物有効量は、当業者として主治医である診断医が、知られている技術を用いることによって、そして類似の状況下で得た結果を観察することによって容易に決定することができる。有効量を決定する際、多数の因子が当該診断医によって考慮され、哺乳動物の種；その大きさ、年齢及び一般的な健康；含まれる特定の疾患；疾患の程度もしくは関与又はひどさ；個々の患者の反応；投与する具体的な式の化合物；投与様式；投与する製剤の生物学的利用能特性；選んだ用量処方計画；随伴性薬物の使用；及び他の関連状況が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本発明のさらなる実施態様は、式の化合物の予防的に有効な抗新生物量を投与することからなる、増殖亢進疾患、例えば新生物性又は非新生物性疾患を発症する危険性のある患者の予防的治療方法を包含する。新生物性疾患を発症する危険性のある患者とは、新生物に対する確認された遺伝的素因、発癌物質への暴露、食事、年齢のため、新生物を有したもしくは現在有する、又は新生物性の疾病状態の発生と関係する他の危険因子を有する患者のことである。新生物性の疾病状態を発症する危険性のある好ましい患者には、腫瘍ウィルスに対して陽性である患者、以前の新生物治療から緩解中である患者、喫煙患者又は以前に石綿のような発癌性物質にさらされた患者、又は種々の新生物性の遺伝マーカについて陽性である患者が包含される。
【０１０７】
腫瘍ウィルスは、癌と関連するウイルスである。例えば、ニワトリのラウス肉腫、ショープウサギ乳頭腫、マウス白血病ウィルスは、種々の癌の発生において役割を果たすと認められる動物ウィルスである。ヒト乳頭腫ウイルスは、性器癌と関連している。伝染性軟肬腫ウィルスは、伝染性軟属腫腫瘍と関連している。ＪＣウィルス、ヒトパポウイルスは、細網内皮系の障害、例えば白血病及びリンパ腫と関連している。ヒトレトロウィルス、例えばヒトＴ−細胞リンパ球ウイルス（ＨＴＬＶ）１型及び２型は、一部のヒト白血病及びリンパ腫と関連している。ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）１型及び２型は、エイズの原因である。エプスタイン−バーウィルスは、種々の悪性腫瘍、例えば上咽頭癌アフリカのバーキットリンパ腫及び免疫抑制された器官移植受容者におけるリンパ腫と関連していた。
【０１０８】
遺伝マーカーは、例えばＢＲＣＡ１、ｂｃｌ−１／ＰＲＡＤ１、サイクリンＤ１／ＣＣＮＤ１、ｐ１６、ｃｄｋ４、特にＡｒｇ２４Ｃｙｓ突然変異、ｐ１６ＩＮＫ４ａにおける突然変異、再配列等である。遺伝マーカは、種々の新生物の素因と関連している。例えば、ＢＲＣＡ１の遺伝子における変化は、乳房及び卵巣癌の危険性が高くなることと関連している。他の遺伝マーカには、ＭＭＣＡ１脳及び前立腺癌遺伝子と相互作用するＭＭＳＣ１遺伝子における変化、乳房及び卵巣癌中のＢＲＡＣＡ１遺伝子に結びつき、ＢＲＣＡ１遺伝子に結合し、そしてＥ１Ａ腫瘍遺伝子経路につながるＣｔＩＰ遺伝子における変化、及びアポトーシスを活性化することによって肺癌における腫瘍サプレッサとして作用する細胞周期制御遺伝子であるＭＫＫ３遺伝子における変化が包含される。また、新生物性の疾病状態を発症する危険性のある患者には、ｃｄｋ４、サイクリンＢ１及びＥを含む種々の細胞周期タンパク質を過剰発現する患者が包含される。新生物性の疾病状態を発症する危険性のある患者には、高レベルの腫瘍マーカを有するものが包含される。知られている腫瘍マーカには、前立腺に特異的な抗原（ＰＳＡ）及び血漿インシュリン様増殖因子−１（ＩＧＦ−１）が含まれ、これらは前立腺癌のマーカーである。核マトリックスタンパク質（ＮＭＰ）は、癌、特に膀胱及び結腸癌の存在と関連している。
【０１０９】
【発明の詳述】
本発明は、式（Ｉ）
【化５】
2004517075.tif 000002
｛式中、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）２及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選ばれ；
Ｚが−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒａは、−Ｒ１及び−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ３）からなる群から選ばれ、又は
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒａは、−Ｒ１、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ３）及び−ＳＲ１からなる群から選ばれ、
その際、Ｒ１は、
−Ｃ１−Ｃ１１アルキル（ここで、各炭素は、場合により１、２又は３個のＸ置換基で置換されていてもよい）、
−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル（ここで、各炭素は、場合により１又は２個のＸ置換基で置換されていてもよい）、
−（ＣＨ２）ｎＱｐ（ＣＨ２）ｎＷ〔ここで、−（ＣＨ２）ｎ−の各炭素は、場合により１又は２個のＸ置換基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ３であり、
ｎは、独立して整数０〜６であり、
ｐは、独立して整数０又は１であり、
Ｗは、独立して水素、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）−芳香族、及び以下：
【０１１０】
【化６】
2004517075.tif 000003
（式中、Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−であり、芳香族又はヘテロ芳香族環の各炭素は、独立して窒素原子によって置換されていてもよく、そして芳香族環の各炭素は、独立してＸ置換基で置換されていてもよい）の芳香族又はヘテロ芳香族環の一つからなる群から選ばれる〕及び
【０１１１】
−（ＣＨ２）ｎＣＨＷ２
〔ここで、各Ｘ置換基は、独立して水素、ハロゲン、メチレンジオキシ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換された又は非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＳＲ３、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＹ３、−ＯＣＹ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＣＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−芳香族、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ヘテロ芳香族からなる群から選ばれ；
各Ｙは、独立して水素及びハロゲンからなる群から選ばれ；
各Ｒ３は、独立して水素及びＣ１−Ｃ８アルキル（ここで、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、直鎖又は分枝、飽和又は不飽和であることができる）からなる群から選ばれ；
各Ｒ４及びＲ５は、独立して水素及びＣ１−Ｃ６アルキル（ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、直鎖又は分枝、飽和又は不飽和であり、Ｃ１−Ｃ６アルキルの各炭素は、場合により１個のＸ置換基で置換される）からなる群から選ばれるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが付いた窒素と一緒になって窒素原子を含む３〜７個の原子の複素環式環を形成し；
【０１１２】
−ＮＲ６−基は、非置換Ｎ；−水素、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−芳香族及び−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−芳香族（ここで、芳香族環の各炭素は、場合によりＸ置換基で置換されていてもよい）で置換されたＮからなる群から選ばれ；そして
フェニルは、水素、ハロゲン、メチレンジオキシ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＹ３、−ＯＣＹ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＲ３、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３からなる群から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換される〕からなる群から選ばれ、そして、
Ｒ２はシクロペンチル、シクロペンテニル及びイソプロピルからなる群から選ばれる｝の化合物、並びにその医薬上許容しうる塩、光学異性体、溶媒和物及び水和物を提供する。
【０１１３】
本発明の好ましい態様は、式（Ｉａ）
【化７】
2004517075.tif 000004
（式中、Ｚ、Ｒａ及びＲ２は、先に定義された通りである）の化合物を提供する。
【０１１４】
本発明の好ましい別の態様は、Ｒ２がシクロペンチルである式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【０１１５】
本発明の別の好ましい態様は、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉａ）の化合物を提供する。
本発明の別の好ましい態様は、Ｚが−Ｓ（Ｏ）２−である式（Ｉａ）の化合物を提供する。
本発明のより好ましい態様は、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲａが−ＯＲ１又は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ３）である式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【０１１６】
本発明の別のより好ましい態様は、Ｚが−Ｃ（Ｏ）であり、そしてＲａが−ＳＲ１である式（Ｉａ）の化合物を提供する。
本発明の別のより好ましい態様は、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲａが−ＯＲ１である式（Ｉａ）の化合物を提供する。
本発明のさらに別のより好ましい態様は、Ｚが−Ｃ（Ｏ）であり、そしてＲａが−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ３）である式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【０１１７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎＱｐ（ＣＨ２）ｎＷである式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物を提供する。
本発明の別の特定実施態様は、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒａが−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ３）であり、そしてＲ１が−（ＣＨ２）ｎＱｐ（ＣＨ２）ｎＷである式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【０１１８】
本発明の好ましい特定の実施態様は、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒａが−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ３）であり、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎＱｐ（ＣＨ２）ｎＷであり、そしてＷが、
【化８】
2004517075.tif 000005
（式中、Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−であり、芳香族又はヘテロ芳香族環の各炭素は、独立して窒素原子により置換されていてもよく、そして芳香族環の各炭素は、Ｘ置換基で独立して置換されていてもよい）である式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【０１１９】
本発明の好ましい別の特定の実施態様は、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒａが−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ３）であり、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎＱｐ（ＣＨ２）ｎＷであり、そしてＷがフェニルであり、この各炭素は、独立してＸ置換基で置換されていてもよい式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【０１２０】
本発明の好ましい化合物には、
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ビフェニル−２−イル−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−エトキシ−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；及び
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；並びに
その医薬上許容しうる塩、光学異性体、溶媒和物及び水和物が含まれる。
【０１２１】
本発明の別の好ましい化合物には、
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸アリルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−ニトロ−フェニルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジルエステル；
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸プロパ−２−イニルエステル；及び
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニル−フェニルエステル；並びに
その医薬上許容しうる塩、光学異性体、溶媒和物及び水和物が含まれる。
【０１２２】
本発明のさらに別の好ましい化合物には、
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェニルスルファニル−エタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−クロロ−フェノキシ）−エタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−ベンジルオキシ−エタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェニル−ブタン−１−オン；
トランス−（Ｅ）−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロペノン；及び
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−１−シクロブチル−メタノン；並びに
その医薬上許容しうる塩、光学異性体、溶媒和物又は水和物が含まれる。
【０１２３】
本発明の最も好ましい化合物には、
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェニルスルファニル−エタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−クロロ−フェノキシ）−エタノン；及び
トランス−１−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−ベンジルオキシ−エタノン；並びに
その医薬上許容しうる塩、光学異性体、溶媒和物及び水和物が含まれる。
【０１２４】
本発明の別の最も好ましい化合物には、
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−メトキシカルボニル−フェニルエステル；及び
トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−ニトロ−フェニルエステル；並びに
その医薬上許容しうる塩、光学異性体、溶媒和物及び水和物が含まれる。
【０１２５】
用語「Ｃ０−Ｃ６アルキル」は、単結合又はＣ１−Ｃ６アルキルのことである。
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、炭素原子１〜６個の飽和又は不飽和、直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基のことである。不飽和Ｃ１−Ｃ６アルキルは、２個の隣接した炭素原子間に一つ又はそれ以上の二重又は三重結合を含むことができ、そしてアルキル鎖中に少なくとも２個の炭素原子を必要とする。Ｃ１−Ｃ６アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−プロペニル、プロピニル、２−プロペニル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブチニル、３−ブチニル、第３級ブチル、第２級−ブチル、１−ブテニル、２−ブテニル及び３−ブテニル、ペンチル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、プレニル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、アルキル基のより小さいサブセット、例えばＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ２アルキルだけでなくＣ５−Ｃ６アルキルを含む。
【０１２６】
用語「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、炭素原子１〜８個の飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基のことである。Ｃ１−Ｃ８アルキルは、飽和又は不飽和であってもよい。不飽和Ｃ１−Ｃ８アルキルは、２個の隣接炭素原子間で一つ又はそれ以上の二重又は三重結合を含むことができる。Ｃ１−Ｃ８アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−プロペニル、プロピニル、２−プロペニル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブチニル、３−ブチニル、第三級ブチル、第二級ブチル、１−ブテニル、２−ブテニル及び３−ブテニル、ペンチル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、プレニル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、ヘプチル、ヘプテニル、ヘプチニル、オクチル、オクテニル及びオクチニルが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ１−Ｃ８アルキルは、アルキル基のより小さいサブセット、例えばＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキルだけでなくＣ５−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ７アルキル及びＣ６−Ｃ８アルキルを含む。
【０１２７】
用語「Ｃ１−Ｃ１１アルキル」は、炭素原子１〜１１個の飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基のことである。Ｃ１−Ｃ１１アルキルは、飽和又は不飽和であってもよい。不飽和Ｃ１−Ｃ１１アルキルは、２個の隣接炭素原子間で一つ又はそれ以上の二重又は三重結合を含むことができる。Ｃ１−Ｃ１１アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−プロペニル、プロピニル、２−プロペニル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブチニル、３−ブチニル、第三級ブチル、第二級ブチル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ペンチル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、プレニル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、ヘプチル、ヘプテニル、ヘプチニル、オクチル、オクテニル、オクチニル、ナニル、ナネニル、ナニニル、デシル、デセニル、デシニル、ｎ−デシル及びウンデシルが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ１−Ｃ１１アルキルは、アルキル基のより小さいサブセット、例えばＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキルだけでなくＣ７−Ｃ１１アルキル、Ｃ７−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ８アルキル、Ｃ８−Ｃ１０アルキル、及びＣ８−Ｃ１１アルキルを含む。さらに、Ｃ１−Ｃ１１アルキルの各炭素は、場合により１、２又は３個のＸ置換基で置換されていてもよい。
【０１２８】
用語「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」は、炭素原子３〜１０個の飽和又は不飽和Ｃ３−Ｃ１０環式鎖ヒドロカルビル基のことである。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルは、飽和又は不飽和であってもよい。不飽和Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルは、２個の隣接炭素原子間で一つ又はそれ以上の二重結合を含むことができる。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等、二環式環構造（縮合５−及び−５員シクロアルキル環、縮合５−及び−６員シクロアルキル環、縮合６−及び−６員シクロアルキル環が含まれるが、これらに限定されない）及び多環式環構造（アダマンタンが含まれるが、これに限定されない）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、シクロアルキル中のいずれか一つの結合は、二重又は三重の結合であってもよい。さらに、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルの各炭素は、場合により１、２又は３個のＸ置換基で置換されていてもよい。
【０１２９】
用語「−（ＣＨ２）ｎＱｐ（ＣＨ２）ｎＷ」は、各ｎが、独立して整数０〜６であり、ｐが、独立して整数０又は１であり、Ｑが、酸素、硫黄又は−ＮＲ３であり、Ｗは、独立して水素、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）−芳香族、及び以下：
【化９】
2004517075.tif 000006
（式中、Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−であり、芳香族又はヘテロ芳香族環の各炭素は、独立して窒素原子によって置換されていてもよく、そして芳香族環の各炭素は、場合により置換されたＸ置換基であってもよい）の芳香族又は芳香族複素環からなる群から選ばれる部分のことである。−（ＣＨ２）ｎアルキル鎖の各炭素は、場合により１〜２個のＸ置換基で置換される。Ｒ３は、独立して水素及びＣ１−Ｃ８アルキル（式中、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、直鎖又は分枝、飽和又は不飽和であってもよい）からなる群から選ばれる。
【０１３０】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎＱｐ（ＣＨ２）ｎＷであり、そしてＱがＮＲ３である場合、その部分には、−ＮＲ３Ｗ−、ＣＨ２ＮＲ３Ｗ、−ＣＨ２ＮＲ３ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）２ＮＲ３Ｗ、−ＣＨ２ＮＲ３ＣＨ２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）２ＮＲ３ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）３ＮＲ３Ｗ、−ＣＨ２ＮＲ３（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）２ＮＲ３ＣＨ２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）２ＮＲ３（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｗ、−ＣＨ２ＮＲ３（ＣＨ２）３ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）２ＮＲ３（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）３ＮＲ３ＣＨ２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）４ＮＲ３ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）５ＮＲ３Ｗ、−ＣＨ２ＮＲ３（ＣＨ２）４ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）２ＮＲ３（ＣＨ２）３ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）３ＮＲ３（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）４ＮＲ３ＣＨ２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）５ＮＲ３ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）６ＮＲ３Ｗ、−ＣＨ２ＮＲ３（ＣＨ２）５ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）２ＮＲ３（ＣＨ２）４ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）３ＮＲ３（ＣＨ２）３ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）４ＮＲ３（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）５ＮＲ３ＣＨ２ＣＨ２Ｗ及び−（ＣＨ２）６ＮＲ３ＣＨ２Ｗ（式中、用語ｎ、ｐ、Ｗ及びＲ３は、先に定義された通りである）が含まれる。
【０１３１】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎＱｐ（ＣＨ２）ｎＷであり、そしてＱが硫黄である場合、その部分には、−ＳＷ、−ＣＨ２ＳＷ、−ＣＨ２ＳＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）２ＳＷ、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）３ＳＷ、−ＣＨ２ＳＨ（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｗ、−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）３ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）３ＳＣＨ２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）４ＳＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）５ＳＷ、−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）４ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）３ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）３Ｓ（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）４ＳＣＨ２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）５ＳＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）６ＳＷ、−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）５ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）４ＣＨ２Ｗ−、−（ＣＨ２）３Ｓ（ＣＨ２）３ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）４Ｓ（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）５ＳＣＨ２ＣＨ２Ｗ及び−（ＣＨ２）６ＳＣＨ２Ｗ（式中、用語ｎ、ｐ及びＷは、先に定義された通りである）が含まれる。
【０１３２】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎＱｐ（ＣＨ２）ｎＷであり、そしてＱが酸素である場合、その部分には、−ＯＷ、−ＣＨ２ＯＷ、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）２ＯＷ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）３ＯＷ、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｗ、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）４ＯＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）５ＯＷ、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）４ＯＣＨ２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）５ＯＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）６ＯＷ、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）４Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｗ、−（ＣＨ２）５ＯＣＨ２ＣＨ２Ｗ及び−（ＣＨ２）６ＯＣＨ２Ｗ（式中、用語ｎ、ｐ及びＷは、先に定義された通りである）が含まれる。
【０１３３】
用語「（ＣＨ２）ｎＣＨＷ２」は、ｎが独立して整数０〜６であり、そしてＷが、独立して水素、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）−芳香族、及び以下：
【化１０】
2004517075.tif 000007
（式中、Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−であり、芳香族又はヘテロ芳香族環の各炭素は、独立して窒素原子によって置換されていてもよく、そして芳香族環の各炭素は、場合により置換されたＸ置換基であってもよい）の芳香族又はヘテロ芳香族環からなる群から選ばれる部分のことである。−（ＣＨ２）ｎアルキル鎖の各炭素は、場合により１〜２個のＸ置換基で置換される。
【０１３４】
用語「フェニル」は、炭素６個の芳香族フェニル環のことである。フェニル環は、非置換であるか又は置換されている。「非置換フェニル」は、−Ｃ６Ｈ５部分のことである。「置換されたフェニル」は、フェニル環の一つ又はそれ以上の炭素原子が水素、ハロゲン、メチレンジオキシ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＹ３−ＯＣＹ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＲ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選ばれ、そしてＲ４又はＲ５ならば、Ｃ１−Ｃ６アルキルの各炭素は、場合によりＸ置換基で置換されるか、又はＲ４及びＲ５は結合して複素環となる）からなる群から独立して選ばれる１〜５個の置換基で置換されていることを意味する。置換基は、付加部位に対してメタ、パラ又はオルトであることができる。置換されたフェニルは、置換されたフェニルのサブセットを含み、そして
−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＹ３、−ＯＣＹ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５及び−ＳＲ３（式中、Ｒ３は、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選ばれ、そしてＲ４及びＲ５は、独立して水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選ばれ、そしてＲ４又はＲ５ならば、Ｃ１−Ｃ６アルキルの各炭素は、場合によりＸ置換基で置換されるか、又はＲ４及びＲ５は結合して複素環となることができる）からなる群から選ばれる一つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル；
−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＹ３、−ＯＣＹ３−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５及び−ＳＲ３（式中、Ｒ３は、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選ばれ、そしてＲ４及びＲ５は、独立して水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選ばれ、そしてＲ４又はＲ５ならば、Ｃ１−Ｃ６アルキルの各炭素は、場合によりＸ置換基で置換されるか、又はＲ４及びＲ５は結合して複素環となることができる）からなる群から選ばれる一つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル；
−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＹ３、−ＯＣＹ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５及び−ＳＲ３（式中、Ｒ３は、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選ばれ、そしてＲ４及びＲ５は、独立して水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選ばれ、そしてＲ４又はＲ５ならば、Ｃ１−Ｃ６アルキルの各炭素は、場合によりＸ置換基で置換されるか、又はＲ４及びＲ５は結合して複素環となることができる）からなる群から選ばれる一つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル；
−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＹ３、−ＯＣＹ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ３、−ＮＲ４Ｒ５及び−ＳＲ３（式中、Ｒ３は、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選ばれ、そしてＲ４及びＲ５は、独立して水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選ばれ、そしてＲ４又はＲ５ならば、Ｃ１−Ｃ６アルキルの各炭素は、場合によりＸ置換基で置換されるか、又はＲ４及びＲ５は、結合して複素環となることができる）からなる群から選ばれる一つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル；
−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＹ３、−ＯＣＹ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５及び−ＳＲ３（式中、Ｒ３は、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選ばれ、そしてＲ４及びＲ５は、独立して水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選ばれ、そしてＲ４又はＲ５ならば、Ｃ１−Ｃ６アルキルの各炭素は、場合によりＸ置換基で置換されるか、又はＲ４及びＲ５は結合して複素環となる）からなる群から選ばれる一つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル；
−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＹ３、−ＯＣＹ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５及び−ＳＲ３（式中、Ｒ３は、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選ばれ、そしてＲ４及びＲ５は、独立して水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選ばれ、そしてＲ４又はＲ５ならば、Ｃ１−Ｃ６アルキルの各炭素は、場合によりＸ置換基で置換されるか、又はＲ４及びＲ５は結合して複素環となる）からなる群から選ばれる一つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル；
−ＣＹ３及び−ＯＣＹ３からなる群から選ばれる一つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル；
−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＣＮ及び−ＳＲ３（式中、Ｒ３は、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選ばれる）からなる群から選ばれる一つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル；
−ＯＨ、−ＣＹ３、−ＯＣＹ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５及び−ＳＲ３（式中、Ｒ３は、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選ばれ、そしてＲ４及びＲ５は、独立して水素及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選ばれ、そしてＲ４又はＲ５ならば、Ｃ１−Ｃ４アルキルの各炭素は、場合によりＸ置換基で置換されるか、又はＲ４及びＲ５は結合して複素環となる）からなる群から選ばれる一つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル；
−Ｃ４−Ｃ６アルキル、−Ｃ４−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＹ３、−ＯＣＹ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５及び−ＳＲ３（式中、Ｒ３は、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選ばれ、そして、Ｒ４及びＲ５は、独立して水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選ばれ、そしてＲ４又はＲ５ならば、 Ｃ１−Ｃ６アルキルの各炭素は、場合によりＸ置換基で置換されるか、又はＲ４及びＲ５は、結合して複素環となることができる）からなる群から選ばれる一つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル；
が含まれる。
【０１３５】
用語「複素環」は、環の少なくとも一つ又はそれ以上の炭素原子が、独立して窒素で置換され、そして場合により環の一つ又はそれ以上の炭素原子が、窒素、硫黄又は酸素で置換されていてもよい任意のＣ５−Ｃ１２閉環置換基のことである。さらに、複素環のいずれか一つの結合は、場合により二重結合で置換されていてもよい。複素環には、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、チオモルホリニル及びインドリニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３６】
用語「−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ」は、１〜８個の炭素原子の直鎖又は分枝、飽和又は不飽和アルキルを含む（Ｃ１−Ｃ８アルキル）に結合した酸素のことである。飽和−Ｃ１−Ｃ８アルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ及びオクトキシ及びそれらの対応する分枝鎖が含まれるが、これらに限定されない。不飽和Ｃ１−Ｃ８アルコキシには、直鎖及び分枝アルコキシ部分が含まれ、そして−ＯＣＨＣＨ２、−ＯＣＣＨ、−ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２、−ＯＣＣＣＨ２、−ＯＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＣＨ２、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２、−ＯＣＨＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨ２、−ＯＣ（ＣＨ３）ＣＨＣＨ３、−ＯＣＨＣ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２、−ＯＣＨＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣＨＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＯＣＨＣＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３等が含まれるが、これらに限定されない。好ましい−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ部分には、直鎖飽和−Ｃ１−Ｃ８アルコキシが含まれる。好ましい直鎖不飽和−Ｃ２−Ｃ８アルコキシ部分には、一つの二重結合を有する−Ｃ２−Ｃ８アルコキシが含まれる。好ましい直鎖不飽和Ｃ２−Ｃ８アルコキシ部分には、一つの三重結合を有する−Ｃ２−Ｃ８アルコキシが含まれる。
【０１３７】
用語「−ＳＲ３」は、１〜８個の炭素原子のアルキル基であるＣ１−Ｃ８アルキルに付いたチオール又はチオアルキル部分のことである。Ｒ３が水素である時、「ＳＲ３」はチオール−ＳＨである。Ｒ３がＣ１−Ｃ８アルキルである時、「ＳＲ３」は、１〜８個の炭素原子のチオアルキル（ここで、アルキル鎖は、直鎖もしくは分枝アルキル鎖、又は飽和もしくは不飽和アルキルであることができる）である。Ａ−ＳＣ１−Ｃ８アルキルは、飽和又は不飽和結合を含み、その際、２個の隣接炭素原子間の一つ又はそれ以上の単結合は、二重又は三重結合で置換される。−ＳＲ３には、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｓ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｓ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｓ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣ（ＣＨ３）３、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）３（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｓ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）３ＣＨ２ＣＨ３等及び、それらの不飽和対応物が含まれる。不飽和ＳＲ３には、直鎖又は分枝不飽和チオアルキル部分が含まれ、そして−ＳＣＨＣＨ２、−ＳＣＣＨ、−ＳＣＨ２ＣＨＣＨ２、−ＳＣＣＣＨ３、−ＳＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＣＨ２、−ＳＣ（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２、−ＳＣＨＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨ２、−ＳＣ（ＣＨ３）ＣＨＣＨ３、−ＳＣＨＣ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＳＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２、−ＳＣＨＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＳＣＨＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｓ（ＣＨ２）２ＣＨＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＳＣＨＣＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３等が含まれるが、これらに限定されない。好ましい−Ｃ１−Ｃ８チオアルキル部分には、直鎖飽和−ＳＣ１−Ｃ８アルキルが含まれる。好ましい直鎖不飽和−ＳＣ２−Ｃ８チオアルキル部分は、１個の二重結合を有する−ＳＣ２−Ｃ８チオアルキルを含む。好ましい直鎖不飽和−ＳＣ２−Ｃ８チオアルキル部分は、一つの三重結合を有する−ＳＣ２−Ｃ８チオアルキルを含む。
【０１３８】
用語「芳香族」は、少なくとも３個の二重結合を含む炭素原子６〜１３個のＣ６−Ｃ１３芳香族環のことである。芳香族環は、単又は多環式の環構造であることができ、ベンゼン、インデン、ナフタレン及びフルオレノンが含まれるがこれらに限定されない。さらに、芳香族環の各炭素は、独立して一つのＸ置換基で置換されてもよい。
【０１３９】
用語「ヘテロ芳香族」は、少なくとも２個の二重結合を含む５〜１０個の炭素原子のＣ５−Ｃ１０ヘテロ芳香族環のことである。ヘテロ芳香族には、５及び６員環、５−及び６−員二環式環及び６−及び６−員二環式環が含まれる。ヘテロ芳香族には、ベンゼン、インデン及びナフタレン環（ここで、炭素原子の少なくとも一つは、硫黄、酸素又は窒素原子で置換される）が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ芳香族には、ピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、プリニル、キノリニル及びイソキノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、ベンゾチオフェニル及びベンゾフラニルが含まれるが、これらに限定されない。さらに、ヘテロ芳香族環の各炭素は、独立して一つのＸ置換基で置換されていてもよい。
【０１４０】
用語「メチレンジオキシ」は、酸素−メチレン酸素部分、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−のことである。メチレンジオキシ置換基は、２個の隣接炭素原子に付く。
【０１４１】
用語「−ＣＹ３」は、水素及びハロゲンからなる群から独立して選ばれる３個の置換基を有する炭素のことである。用語「ハロゲン」は、ハロゲン部分のことであり、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード部分が含まれる。従って、「−ＣＹ３」には、完全に及び部分的にハロゲン化された炭素が含まれ、そして−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＩ３、−ＣＨＩ２、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＢｒ３、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＣｌ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＦＣｌ２及び−ＣＦＣｌＨが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４２】
用語「−ＯＣＹ３」は、水素及びハロゲンからなる群から独立して選ばれる３個の置換基を有するメトキシ部分のことである。従って、「−ＯＣＹ３」には、完全に及び部分的にハロゲン化されたメトキシ部分が含まれ、そして−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ２Ｃｌ、−ＯＣＦＣｌ２及び−ＯＣＦＣｌＨが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４３】
用語「−ＣＯ２Ｒ３」は、Ｒ３が水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選ばれるカルボキシ部分のことである。Ｒ３が水素である場合、「−ＣＯ２Ｒ３」はカルボキシル部分である。Ｒ３がＣ１−Ｃ８アルキルである場合、「−ＣＯ２Ｒ３」は、１〜８個の炭素原子のエステルであり、その際、アルキル鎖は、直鎖もしくは分枝アルキル鎖、又は飽和もしくは不飽和のアルキルであることができる。従って、用語「−ＣＯ２Ｒ３」には、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）３等及びそれらの不飽和対応物が含まれる。
【０１４４】
用語「−ＣＯＲ３」は、Ｒ３が水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選ばれるアルデヒド又はケトン部分のことである。Ｒ３が水素である場合、「−ＣＯＲ３」は、アルデヒド−ＣＯＨである。Ｒ３がＣ１−Ｃ８アルキルである場合、「−ＣＯＲ３」は１〜８個の炭素原子を含むケトンであり、その際、アルキル鎖は、直鎖もしくは分枝アルキル鎖、又は飽和もしくは不飽和アルキルであることができる。従って、用語「−ＣＯＲ３」には、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＯ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＯ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）３等及びそれらの不飽和対応物が含まれる。
【０１４５】
用語「−ＮＲ４Ｒ５」は、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選ばれるアミノ部分のことである。Ｒ４及びＲ５が水素である場合、−ＮＲ４Ｒ５は第一級アミノ部分−ＮＨ２である。Ｒ４及びＲ５の一方のみが水素である場合、−ＮＲ４Ｒ５は第二級アミノ部分−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）である。Ｒ４及びＲ５がＣ１−Ｃ６アルキルである場合、−ＮＲ４Ｒ５は、第三級アミノ部分−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）２である。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ独立して１〜６個の炭素原子を含み、そしてそれぞれのアルキル鎖は、独立して直鎖又は分枝アルキル鎖、飽和又は不飽和アルキル鎖である。従って、用語−ＮＲ４Ｒ５には、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＣＨ３）２、−Ｎ（（ＣＨ２）３ＣＨ３）２、−Ｎ（（ＣＨ２）４ＣＨ３）２、−Ｎ（（ＣＨ２）５ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｎ（（ＣＨ２）４ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｎ（（ＣＨ２）５ＣＨ３）（ＣＨ３）等、並びにそれらの分枝及び／又は不飽和対応物が含まれる。用語「−ＮＲ４Ｒ５」には、Ｒ４及びＲ５が結合して複素環となる部分が含まれる。
【０１４６】
用語「−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５」は、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選ばれるアミド部分のことである。Ｒ４及びＲ５が水素である時、「−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５」は、第一級アミド部分、−ＣＯＮＨ２である。Ｒ４及びＲ５の一方のみが水素である時、「−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５」は、第二級アミド部分−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）である。Ｒ４及びＲ５がＣ１−Ｃ６アルキルである時、「−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５」は、第三級アミド部分−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６）２である。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ独立して１〜６個の炭素原子を含み、そして各アルキル鎖は、独立して直鎖又は分枝アルキル鎖、飽和又は不飽和アルキル鎖である。従って、用語「−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５」には、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（（ＣＨ２）２ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（（ＣＨ２）３ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（（ＣＨ２）４ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（（ＣＨ２）５ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＣＯＮ（（ＣＨ２）２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＣＯＮ（（ＣＨ２）４ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＣＯＮ（（ＣＨ２）５ＣＨ３）（ＣＨ３）等、並びに、それらの分枝及び／又は不飽和対応物が含まれる。用語「−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５」には、Ｒ４及びＲ５が結合して複素環となる部分が含まれる。
【０１４７】
用語「−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３」は、Ｒ３が水素及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選ばれるアミド部分のことである。Ｒ３が水素である時、「−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３」は、ホルムアミド、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈである。Ｒ３がＣ１−Ｃ８アルキルである時、「−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３」は、１〜８個の炭素原子のアルキルであり、その際、アルキル鎖は、直鎖もしくは分枝アルキル鎖、又は飽和もしくは不飽和アルキルであることができる。従って、用語「−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３」には、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ３等、及びそれらの不飽和対応物が含まれる。
【０１４８】
用語「−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−芳香族」は、Ｃ１−Ｃ６アルキルが芳香族環に付いたアミドアルキルアリール部分のことである。Ｃ１−Ｃ６は、１〜６個の炭素原子のアルキル鎖であり、その際、アルキル鎖は、直鎖もしくは分枝アルキル鎖、又は飽和もしくは不飽和アルキルであることができる。用語「芳香族」は、Ｃ６−Ｃ１３炭素原子の環のことである。従って、用語「−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−芳香族」には、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−芳香族、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−芳香族、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３−芳香族、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４−芳香族、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５−芳香族、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）６−芳香族、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ）（ＣＨ３）−芳香族、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−芳香族、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−芳香族、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−芳香族、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）、−芳香族−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−芳香族等並びにそれらの分枝及び不飽和対応物が含まれる。
【０１４９】
用語「−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−ヘテロ芳香族」は、Ｃ１−Ｃ６アルキルがヘテロ芳香族環に付いたアミドアルキルヘテロアリール部分のことである。Ｃ１−Ｃ６は、１〜６個の炭素原子のアルキル鎖であり、その際、アルキル鎖は、直鎖もしくは分枝アルキル鎖、又は飽和もしくは不飽和アルキルであることができる。用語「ヘテロ芳香族」は、一つ又はそれ以上の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄で置換されたＣ５−Ｃ１０炭素原子の芳香族環のことである。従って、用語「−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−ヘテロ芳香族」には、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ヘテロ芳香族、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ヘテロ芳香族、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３−ヘテロ芳香族、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４−ヘテロ芳香族、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５−ヘテロ芳香族、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）６−ヘテロ芳香族、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ）（ＣＨ３）−ヘテロ芳香族、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−ヘテロ芳香族、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロ芳香族、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ヘテロ芳香族、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロ芳香族、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−ヘテロ芳香族等並びにそれらの分枝及び不飽和対応物が含まれる。
【０１５０】
用語、「−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）」は、スルホニル基−Ｓ（Ｏ）２−に付いた炭素原子１〜６個の飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基のことである。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、飽和又は不飽和であってもよい。不飽和Ｃ２−Ｃ６アルキルは、２個の隣接炭素原子間で一つ又はそれ以上の二重又は三重結合を含むことができ、そしてアルキル鎖中に少なくとも２個の炭素原子が必要である。Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルには、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、１−プロペニルスルホニル、プロピニルスルホニル、２−プロペニルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、２−メチルスルホニル−２−プロペニルスルホニル、２−ブチニルスルホニル、３−ブチニルスルホニル、第三級ブチルスルホニル、第二級−ブチルスルホニル、１−ブテニルスルホニル、２−ブテニルスルホニル及び３−ブテニルスルホニル、ペンチルスルホニル、２−ペンテニルスルホニル、３−ペンテニルスルホニル、４−ペンテニルスルホニル、２−ペンチニルスルホニル、３−ペンチニルスルホニル、４−ペンチニルスルホニル、プレニルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、２−ヘキセニルスルホニル、３−ヘキセニルスルホニル、４−ヘキセニルスルホニル、５−ヘキセニルスルホニル、２−ヘキシニルスルホニル、３−ヘキシニルスルホニル、４−ヘキシニルスルホニル、５−が含まれるが、これらに限定されない。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、アルキル基のより小さいサブセット、例えばＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、及びＣ１−Ｃ２アルキルスルホニルだけでなくＣ５−Ｃ６アルキルスルホニルが含まれる。
【０１５１】
用語「−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）」は、炭素原子３〜１０個の飽和又は不飽和の分枝又は直鎖Ｃ３−Ｃ１０環状鎖ヒドロカルビルスルホニル基のことである。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルスルホニルは、飽和又は不飽和であってもよい。不飽和Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルスルホニルは、２個の隣接炭素原子間で一つ又はそれ以上の二重結合を含むことができる。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルスルホニルには、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロペンテニルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル、シクロヘプチルスルホニル、シクロオクチルスルホニル等、二環式環構造（縮合５−及び−５員シクロアルキルスルホニル環、縮合５−及び−６員シクロアルキルスルホニル環、縮合６−及び−６員シクロアルキルスルホニル環及び多環式スルホニル環が含まれるが、これらに限定されない）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５２】
用語「−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−芳香族」は、Ｃ０−Ｃ６アルキルを通してカルボニル部分に付いた芳香族環のことである。アルキル鎖がＣ０である時、芳香族環は直接カルボニル部分に付く。アルキル鎖がＣ１−Ｃ６である時、芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルを通してカルボニル部分に付く。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、炭素原子１〜６個の飽和又は不飽和の直鎖又は分枝アルキル鎖である。不飽和Ｃ２−Ｃ６アルキルは、２個の隣接炭素原子間に一つ又はそれ以上の二重又は三重結合を含むことができ、そしてアルキル鎖中に少なくとも２個の炭素原子が必要である。さらに、芳香族環の各炭素は、独立して一つのＸ置換基で置換されることができる。
【０１５３】
用語「−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−芳香族」は、Ｃ０−Ｃ６アルキルを通してスルホニル部分に付いた芳香族環のことである。アルキル鎖がＣ０である時、芳香族環は、直接スルホニル部分に付く。アルキル鎖がＣ１−Ｃ６である時、芳香族環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルを通してスルホニル部分に付く。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、炭素原子１〜６個の飽和又は不飽和の直鎖又は分枝アルキル鎖である。不飽和Ｃ２−Ｃ６アルキルは、２個の隣接炭素原子間に一つ又はそれ以上の二重又は三重結合を含むことができ、そしてアルキル鎖中に少なくとも２個の炭素原子が必要である。さらに、芳香族環の各炭素は、独立して一つのＸ置換基で置換されることができる。
【０１５４】
用語「−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）−芳香族」は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルに付いた芳香族環のことである。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルは、炭素原子３〜１０個の飽和又は不飽和アルキル鎖である。不飽和Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルは、２個の隣接炭素原子間に一つ又はそれ以上の二重又は三重結合を含むことができる。さらに、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルの各炭素は、独立して１又は２個のＸ置換基で置換されていてもよく、そして芳香族環の各炭素は、独立して一つのＸ置換基で置換されていてもよい。
【０１５５】
光学異性体は、式（Ｉ）の所定の化合物について存在しうる種々の立体異性体のすべての配置のことであり、幾何異性体が含まれる。置換基が炭素原子のキラル中心のところで付くことができることは理解される。したがって、本発明は、鏡像異性体、ジアステレオマー又は化合物のラセミ体を含む。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置であることができる。化合物が二置換されたシクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有することができる。
【０１５６】
溶媒和物は、溶媒の一つ又はそれ以上の分子画分を含む化合物又はその中間体のことである。溶媒和物には、半溶媒和物、一溶媒和物及び多溶媒和物が含まれる。溶媒和物は、溶媒を用いて形成することができ、エタノール及び水といったような医薬上許容しうる溶媒和物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５７】
水和物は、水の一つ又はそれ以上の分子画分を含む化合物又はその中間体のことである。水和物には、半水和物、一水和物及び多水和物が含まれる。
【０１５８】
医薬上許容しうる塩は、いずれかの非毒性の有機又は無機の医薬上許容しうる酸の一つ又はそれ以上の分子と式（Ｉ）の化合物との反応生成物のことである。医薬上許容しうる塩を形成する具体的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸及び金属酸、例えばオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが含まれる。適切な医薬上許容しうる塩を形成する具体的な有機酸には、モノ、ジ及びトリカルボン酸が含まれる。具体的な有機酸は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸である。
【０１５９】
ニューロンのアポトーシスの危険な状態にある患者とは、例えば卒中やこのような状態に対する遺伝的素因、発癌物質への暴露、食事、年齢といったようなニューロンのアポトーシスと関係する確認された危険因子が存在するため、腫瘍を有したことがあるもしくは現在有する、又は腫瘍性の疾病状態の発症と関係する他の危険因子を有する患者のことである。腫瘍性の疾病状態を発症する危険な状態にある好ましい患者としては、腫瘍ウィルスに関して陽性である、以前の腫瘍治療から緩解期にある、煙草製品を使用する、又は石綿のような発癌性物質に以前にさらされた、又は種々の腫瘍性の遺伝マーカに関して陽性である患者が含まれる。
【０１６０】
上式の化合物の有効量は、１日当たり体重１キログラムにつき約１マイクログラム（μｇ／ｋｇ／日）〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日で変化すると予想される。上式の化合物の好ましい有効量は、約１０μｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。上式の化合物のより好ましい量は、約２０μｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１６１】
上式の化合物は、化合物を有効量で生物学的に利用可能にする任意の形態又は様式で投与することができる。上式の化合物は、経口又は非経口経路によって投与することができる。上式の化合物は、経口的に、皮下に、筋内に、静脈内に、経皮的に、鼻腔内に、直腸に、眼等に投与することができる。経口投与が、好ましい。医薬処方物を製造する当業者は、化合物の具体的な特性、治療する疾患、疾患の段階、他の患者の反応、及び他の関連状況を決定することによって式の化合物の適当な形態を容易に決定することができる。
【０１６２】
上式の化合物は、担体、賦形剤又は他の化合物と合わせて上式の化合物の組成物を製造することができる。上式の組成物は、上式の化合物を混合物中に、あるいは一つもしくはそれ以上の不活性担体と共に含んでなる。上式の組成物は、例えば大量船積み（ｂｕｌｋ ｓｈｉｐｍｅｎｔ）するのに好都合な手段として、又は上式の化合物の貯蔵に有用である。不活性担体は、上式の化合物を減成しない、あるいは共有結合的に反応しない物質である。不活性担体は、固形物、半固形物又は液体物質であることができる。好ましい担体は、水、水性緩衝液、有機溶媒及び医薬上許容しうる担体又は賦形剤である。好ましい水性緩衝剤は、上式の化合物が減成しない緩衝範囲を提供する。好ましい緩衝範囲は、約ｐＨ４〜約ｐＨ９である。好ましい有機溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル及びヘキサンである。
【０１６３】
上式の化合物を含む医薬組成物は、上式の化合物を混合物中に又は一つもしくはそれ以上の医薬上許容しうる担体もしくは賦形剤と共に含んでなる。医薬上許容しうる担体又は賦形剤は、上式の化合物のビヒクル又は媒体として働くことができる固形物、半固形物又は液体物質であることができる。適切な医薬上許容しうる担体又は賦形剤は、当業者に周知である。
【０１６４】
上式の化合物の医薬組成物は、投与経路に応じて適合させることができる。上式の化合物の好ましい医薬組成物は、投与経路が経口、非経口又は局所の場合、錠剤、トローチ剤、カプセル、エリキシル剤、シロップ剤、ウェハー、チューインガム、坐剤、溶液又は懸濁液である。
【０１６５】
上式の化合物の好ましい経口用医薬組成物は、上式の化合物と不活性希釈剤又は食用担体とを含んでなる。上式の化合物の経口用医薬組成物の好ましい形態は、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、ウェハー、チューインガム、溶液又は懸濁液である。
【０１６６】
上式の化合物の好ましい医薬組成物は、約４％〜約８０％の化合物を含む。好ましい医薬組成物は、約１μｇ〜約５００μｇ量の上式の化合物を含み、より好ましい医薬組成物は、約１０μｇ〜約２００μｇ量の上式の化合物を含む。
上式の化合物は、単独で又は医薬上許容しうる担体もしくは賦形剤と組み合わせて医薬組成物の形態で投与することができる。
【０１６７】
本明細書で使用されているように、以下の用語は、示した意味を有する。「ｇ」は、グラムのことであり；「ｍｇ」は、ミリグラムのことであり；「ｍｍｏｌ」は、ミリモルのことであり；「Ｍ」は、モル濃度のことであり；「ｈ」又は「ｈｒ」は、時間のことであり；「ｍｉｎ」は、分のことであり；「ｓｅｃ」は、秒のことであり；「Ｌ」は、リットルのことであり；「ｍＬ」ミリリットルのことであり；「ｂｐ」は、沸点のことであり；「ｍｐ」は、融点のことであり；「℃」摂氏の度数のことであり；「ｍｍＨｇ」は、水銀のミリメータのことであり；「ｐｓｉ」は、平方インチ当たりポンドのことであり；「μＬ」マイクロリットルのことであり；「μｇ」は、マイクログラムのことであり；「μＭ」は、マイクロモル濃度のことであり；「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィのことであり；「Ｒｆ」は、保持因子のことであり、「Ｒｔ」は、保持時間のことであり；「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィのことであり；「ＭＳ」は、質量スペクトルのことであり；「ＬＣ／ＭＳ」は、液体クロマトグラフィ質量分析法のことであり；「ＡＰＣＩ」は、大気圧化学イオン化のことであり；「ＨＴＰＭＳ」は、高処理量の質量分析法のことであり；「ＨＴＰＭＳ ＲＴ」は、高処理量の質量分析法の保持時間のことであり；「ＥＳＩ」は、エレクトロスプレーイオン化のことであり；「ＣＩ」は、化学イオン化のことであり；「ＴＯＦ−ＥＳ」エレクトロスプレー滞留時間のことであり；「Ｍ＋」は、正に荷電された分子イオンのことであり；「ＭＨ＋」は、プロトン化された分子イオンのことであり；「ＢＯＣ無水物」は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートのことであり；「ＢＯＣ」は、ｔ−ブチロキシカルボニル部分のことであり、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランのことであり；「ＣＨ２Ｃｌ２」又は「ＤＣＭ」は、ジクロロメタン又は塩化メチレンのことであり；「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドのことであり；「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンのことであり；「ＳＰＥ」は、固相抽出のことであり；「ＤＥＡＤ」は、ジエチルアゾジカルボキシレートのことであり；「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴のことであり；「ＴＭＳ」は、テトラメチルシランのことであり；「ｐｐｍ」は、百万分の一のことであり；「Ｈｚ」は、ヘルツのことであり；「ＭＨｚ」は、メガヘルツのことであり；「ＭｅＯＨ」、メタノール；「ＥｔＯＨ」、エタノール；「Ｎ」、正常；「ＨＣｌ」、塩化水素；「ＴＦＡ」、トリフルオロ酢酸；「ＤＩＥＡ」、ジイソプロピルエチルアミン；「ＲＴ ＰＣＲ」、逆転写ＰＣＲ法；「ＨＥＰＥＳ」、４−（２−ヒドロキシエチル０−１−ピペラジンエタンスルホン酸；「ＭｇＣｌ２」、塩化マグネシウム；「ＥＧＴＡ」、エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸；「ＥＤＴＡ」、エチレンジアミン四酢酸；「ＤＴＴ」、ジチオトレイトール；「ＭＯＩ」、感染性の多重度；「ＮａＦ」、フッ化ナトリウム；「ＢＳＡ」、ウシ血清アルブミン；「ｐ．ｏ．」、経口（的に）；「ｉ．ｖ．」、静脈内（に）；「ｓ．ｃ．」、皮下（に）：のことである。特に明記しない限り、全ての出発物質及び試薬は、商業的な供給源から入手可能であった。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物は、よく知られている方法及び技術を利用することによって製造することができ、当業者によって認められている。これらの化合物を製造するための一般的な合成のスキームは、スキームＡ、スキームＢ及びスキームＣに記載されており、そこで、全ての置換基は、特に明記しない限り、先に定義された通りである。
【０１６９】
【化１１】
2004517075.tif 000008
【０１７０】
スキームＡ、工程ａでは、当業者によく知られている技術及び手法を用いて２，６−ジクロロプリン（１）を構造２の適当なアルコールと反応させて構造３の対応する９−置換−２，６−ジクロロプリン化合物を得る。
【０１７１】
例えば、適切な無水非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、２，６−ジクロロプリン（１）を、構造２の適当なアルコール、例えばシクロペンタノール、イソプロパノール又は２−シクロペンテン−１−オールと反応させることができる。反応体を、通常５時間〜５日の範囲の間、室温で一緒に撹拌する。得られた構造３の９−置換−２，６−ジクロロプリンを、当分野で知られている抽出法によって反応域から回収することができる。より一般的には、得られた構造３の９−置換−２，６−ジクロロプリンは、溶媒を除去し、シリカゲルカラム上へ直接入れ、そして適切な溶媒、例えば塩化メチレン、又は溶媒の混合物、例えば塩化メチレン及びメタノールの混合物で溶出することによって回収する。
【０１７２】
工程ｂでは、構造３の９−置換−２，６−ジクロロプリンの６−クロロ官能基を、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（４）と反応させることによって置換し、構造５の対応する９−置換−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニルアミノ］−２−クロロプリンを得る。
【０１７３】
例えば、構造３の９−置換−２，６−ジクロロプリンを、エタノールのような適切な無水極性溶媒中で４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（４）と反応させることができる。反応体を、通常３０分〜３日の範囲の間、還流温度で一緒に撹拌する。得られた９−置換−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニルアミノ］−２−クロロプリン（５）を、当分野で知られている抽出方法によって反応域から回収するか、又は構造５の９−置換−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニルアミノ］−２−クロロプリンが溶液から沈澱した場合、濾過によりて回収することができる。より一般的には、得られた６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニル−アミノ］−２−クロロプリン（５）を、溶媒を除去し、シリカゲルカラム上へ直接入れ、そして適切な溶媒、例えば塩化メチレン又は溶媒の混合物、例えば塩化メチレン及びメタノールの混合物で溶出することによって回収する。
【０１７４】
工程ｃでは、構造５の９−置換−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニルアミノ］−２−クロロプリンの２−クロロ官能基を、トランス−１，４−シクロヘキサンジアミン（６）との反応によって置換して構造７の９−置換−２−［トランス−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニルアミノ］プリンを得る。
【０１７５】
例えば、構造５の適当な９−置換−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニルアミノ］−２−クロロプリンを、モル過剰のトランス−１，４−シクロヘキサンジアミン（６）と反応させることができる。通常、反応体を圧力容器中に入れ、密閉し、約８０℃〜約１５０℃の温度で３０分〜３日の範囲の間、加熱する。得られた構造７の９−置換−２−［トランス−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニルアミノ］プリンを当分野で知られている抽出方法によって反応域から回収し、そしてシリカゲルカラム上へ直接入れ、そして適切な溶媒、例えば塩化メチレン又は溶媒の混合物、例えば塩化メチレン及びメタノールの混合物で溶出してクロマトグラフィにより精製する。所望の画分を濃縮して、７の遊離塩基を得、これをアルコール性溶媒、通常、メタノール中に溶解して当業者によく知られてた方法によって一、二又は三酸付加塩に転化するすることができる。
【０１７６】
工程ｄでは、構造７の９−置換−２−［トランス−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニルアミノ］プリンの第一級アミノ官能基を、構造７の化合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させることによって保護する。
【０１７７】
例えば、構造７の９−置換−２−［トランス−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニルアミノ］プリンを、通常トリエチルアミンのような適切な塩基の過剰の存在下、室温で約５時間〜２４時間、モル過剰のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ無水物）と反応させる。得られた構造８のトランス−｛４−［６−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−９−置換−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを水で希釈し、当分野で知られている抽出方法を適用することによって反応域から回収することができる。粗生成物８は、シリカゲルカラム上へ直接入れ、そして適切な溶媒、例えば塩化メチレン又は溶媒の混合物、例えば塩化メチレン及びメタノールの混合物で溶出することによってクロマトグラフィにより精製することができる。
【０１７８】
工程ｅでは、触媒的又は転移水素化分解によって構造８のトランス−｛４−［６−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−９−置換−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからピペリジンＮ−ベンジル部分を除去し、構造９のトランス−｛４−［ ６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９−置換−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１７９】
例えば、構造８のトランス−｛４−［６−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−９−置換−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びパラジウム黒のメタノール懸濁液を通常、ギ酸アンモニウムのメタノール溶液で処理し、そして混合物を撹拌し、還流で６〜４８時間加熱する。得られた構造９のトランス−｛４−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９−置換−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、当分野で知られている濾過及び抽出方法により反応物から回収し、そして当分野で知られているクロマトグラフィの方法によって精製することができる。
【０１８０】
スキームＡに説明した一般的な合成方法に使用するための出発物質は、商業的に容易に入手可能である。
【０１８１】
スキームＢにおいて、構造９のトランス−｛４−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９−置換−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのピペリジン環の第二級窒素原子は、種々のアシル化試薬、例えばカルボン酸ハライド；クロロギ酸エステル；アルキル、アリール及びアラルキルイソシアネート又は塩化スルホニル；及びＮ−モノ−又はＮ，Ｎ−二置換スルファモイルクロリドでアシル化して、それぞれ式Ｉのアミド、カルバメート、尿素、スルホンアミド及びスルファミド化合物を得ることができる。
【０１８２】
例えば、構造９のトランス−｛４−［６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９−置換−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、所望のアシル化剤及びトリエチルアミンのほぼ等モル量の塩化メチレン溶液を、室温で２〜２４時間撹拌する。イソシアネートがアシル化剤である場合、トリエチルアミンを省くことができる。Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−二置換塩化スルホニルを使用する場合、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒が好ましい。次に、反応物を過剰の希塩酸溶液で処理するとＢＯＣ保護基が加水分解され、所望の式Ｉのアシル化された化合物が沈殿する。上澄液をデカントすることによって沈澱を回収し、そして当分野で知られている抽出方法及びクロマトグラフィ精製法を適用する。
【０１８３】
また、スキームＣ、工程ｇ及びｈでは、トランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−置換−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル１０（工程ｇ）の第一級アミノ基を保護し、Ｎ−保護された４−ニトロ−フェニルエステル１１を第一級又は第二級アミンと反応させ、そしてＮ−保護基を除去して、Ｎ−単置換又はＮ，Ｎ’−二置換尿素化合物Ｉを得る（工程ｈ）ことによってＮ−単置換及びＮ，Ｎ−二置換尿素化合物Ｉを製造することができる。
【０１８４】
例えば、典型的には構造１０の２−［トランス−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ−９−置換−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステルを、トリエチルアミンのような過剰の適切な塩基の存在下、室温で約５時間〜２４時間、モル過剰のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ無水物）と反応させることができる。得られた構造１１のトランス−４−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−置換−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロエステルは、水で希釈し、当分野で知られている抽出物方法を適用することによって反応域から回収することができる。粗Ｎ−ＢＯＣ保護されたエステル１１をシリカゲルカラム上へ直接入れ、そして適切な溶媒、例えば塩化メチレン又は溶媒の混合物、例えば塩化メチレン及びメタノールの混合物で溶出してクロマトグラフィにより精製することができる（工程ｇ）。
【０１８５】
工程ｈでは、構造１１のトランス−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−置換−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロエステル及び適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランの溶液を、トリエチルアミンのような塩基の存在下で第一級又は第二級アミンを用いて処理し、そしてほぼ室温〜約９０℃の温度で約２時間〜約２４時間攪拌した。
【０１８６】
【化１２】
2004517075.tif 000009
【０１８７】
反応物を室温に冷まし、過剰の希塩酸と共に約１〜約２４時間撹拌するとＢＯＣ保護基が加水分解した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗Ｎ−単置換又はＮ，Ｎ−二置換尿素化合物Ｉは、当分野でよく知られているクロマトグラフ法によって精製することができる。
【化１３】
2004517075.tif 000010
【０１８８】
実施例１
スキームＡ、Ｂ及びＣによる化学合成
以下の実施例は、スキームＡ、Ｂ及びＣで説明した典型的な合成を示す。これらの実施例は、具体例としてのみ理解され、本発明の範囲をどのようにも限定するものではない。
【０１８９】
スキームＡによる中間体トランス−｛４−［９−シクロペンチル−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ａ）の合成
【０１９０】
スキームＡ  工程ａ：２，６−ジクロロ−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン（３ａ）
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２，６−ジクロロプリン（１， ６８０ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）、シクロペンタノール（２ａ，２６０ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９５０ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を溶解し、そして０℃に冷やした。窒素雰囲気下で１５分かけてジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ，５７０μＬ，３．６０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を、室温で６０時間撹拌した。真空下で溶媒を蒸発させ、５００ｇのシリカゲルカラム上へ直接入れ、ＤＣＭで溶出し、所望の画分を濃縮して２，６−ジクロロ−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン（３ａ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ）， ４．９５ （ｐｅｎｔｅｔ， １Ｈ）， ２．３−１．６（ｍ， ８Ｈ）； ＭＳ （ＥＳＩ） ２５７ （ＭＨ＋）；Ｃ１０Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ４について分析計算値：％Ｃ ４６．７１； ％Ｈ ３．９２； ％Ｎ ２１．７９；実測値％Ｃ ４６．７０； ％Ｈ３．９０； ％Ｎ２１．９２．
【０１９１】
スキームＡ  工程ｂ：２−クロロ−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニルアミノ］−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン（５ａ）
エタノール（２００ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン（３ａ，２５ｇ，９７ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（４，１９ｇ，１００ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流で一夜加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ中に残留物を溶解し、水及び食塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。シリカゲルカラム（５００ｇ）上でＤＣＭ：メタノール（４：１）を用いて溶出して物質を精製し、所望の画分を濃縮して２−クロロ−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニルアミノ］−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン（５ａ）４０ｇを得た。
１Ｈ−ＭＮＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．７５（ｓ，１Ｈ）， ７．３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．７７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．９（ｐ， １Ｈ）， ４．２（ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．５６（ｓ， ２Ｈ）， ２．８５（ｄ， ２Ｈ）， ２．２５（ｍ， ４Ｈ）， ２．１（ｄ， ２Ｈ）， １．８５（ｍ， ６Ｈ）， １．６（ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ４１１ （ＭＨ＋）．
【０１９２】
スキームＡ  工程ｃ：２−［トランス−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニル−アミノ］−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン（７ａ）
２−クロロ−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニルアミノ］−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン（５ａ，１０ｇ，２４ｍｍｏｌ）及びトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（６，４０ｇ，６重量当量）の混合物を、密封された反応ボンベ中１４０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷まし、ＤＣＭ中に溶解し、そして水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせた。有機層を食塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮乾固した。２００ｇのシリカゲルカラム上でＤＣＭ：メタノール（４：１）を用いて溶出して物質を精製し、所望の画分を濃縮して２−［トランス−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニル−アミノ］−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン（７ａ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．４５（ｓ， １Ｈ）， ７．３（ｍ， ５Ｈ）， ５．４８（ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．７（ｐ， １Ｈ）， ４．６（ｄ， １Ｈ）， ４．１（ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．７２（ｍ， １Ｈ）， ３．５２（ｓ， ２Ｈ）， ２．９（ｄ， ２Ｈ）， ２．７（ｍ， １Ｈ）， ２．２５−１．５（ｍ， ２０Ｈ）， １．２１（ｍ， ４Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ） ４８９ （ＭＨ＋）．
【０１９３】
６ＮのＨＣＬを用いて７ａのエタノール溶液を酸性化（ｐＨ＝２）することによって７ａを三塩酸塩に転化し、溶液を濃縮して２−［トランス−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−［４−（１−ベンジル）−ピペリジニル−アミノ］−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン三塩酸塩（７ａ三塩酸塩）８．５９ｇを得た。ＭＳ （ＣＩ） ４８９（ＭＨ＋）；ＴＬＣ （シリカゲル）， ＤＣＭ／メタノール （４：１）， Ｒｆ＝０．１．
【０１９４】
スキームＡ  工程ｄ：トランス−｛４−［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ａ）
２−［トランス−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニル−アミノ］−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン三塩酸塩（７ａ三塩酸塩，４４ｇ，９０ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（３９．４ｇ，１８３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７２．７２ｇ，７２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４００ｍＬ）の溶液を室温で一夜撹拌した。反応物を水と混合し、得られた白色沈殿を、セライト（Ｒ）を通して濾過して除去し、食塩水で濾液を洗浄し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、そして有機相を濃縮乾固し、ＤＣＭ：メタノール（９：１）を用いて５００ｇのシリカゲルカラム上で残留物を精製してトランス−｛４−［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ａ）４０．２ｇを、白色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３（ｄ， ４Ｈ）， ７．２５（ｍ， １Ｈ）， ５．０２（ｍ， １Ｈ）， ４．８５（ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５（ｍ， １Ｈ）， ４．９（ｍ， １Ｈ）， ３．６（ｍ， １Ｈ）， ３．５３（ｓ， ２Ｈ）， ３．４２（ｍ， １Ｈ）， ２．８（ｍ， ２Ｈ）， ２．２−１．４ （ｍ， １８Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３（ｍ， ４Ｈ）； ＭＳ （ＣＩ） ５８８ （Ｍ＋， 基準ピーク）．
【０１９５】
スキームＡ  工程ｅ：トランス−｛４−［９−シクロペンチル−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ａ）
メタノール４００ｍＬ中の｛４−［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ａ，４０．２ｇ，６８ｍｍｏｌ）溶液に、少量の水中のＰｄ黒（２ｇ）の懸濁液を加えた。そして、１００ｍＬの水中のギ酸アンモニウム（１３．３ｇ，２１５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、穏やかに一夜加熱還流した。ＴＬＣは、出発物質の存在を示した（ＴＬＣ、シリカプレート、４：１ＤＣＭ：メタノール；Ｒｆ：出発物質０．７５、生成物０．１５）。さらに５ｇのギ酸アンモニウムを加え、２４時間還流させた。セライト（Ｒ）を通して濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、水で抽出した。セライト（Ｒ）のパッドを通して白色沈澱を濾過して除去し、濾液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そしてＤＣＭ：メタノール（４：１）を用いてシリカゲル（５００ｇ）上で残留物を精製し、白色固形物としてトランス−｛４−［９−シクロペンチル−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ａ）３３．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３／Ｄ２Ｏ 交換）： δ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７（ｐｅｎｔｅｔ， １Ｈ）， ４．６５（ｄ， １Ｈ）， ３．７６（ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．４５ （ｂｒｓ， １Ｈ） ３．２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．２５−１．６９ （ｍ， １４Ｈ）， １．５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｍ， ４Ｈ）； Ｃ２６Ｈ４２Ｎ８Ｏ２ＭＷ＝４９８．６； ＭＳ （ＴＯＦ−ＥＳ） ４９９．５ （Ｍ＋１）．
【０１９６】
スキームＡによる中間体トランス−｛４−［９−イソプロピル−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｂ）の合成
スキームＡ  工程ａ：２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン（３ｂ）
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２，６−ジクロロプリン（１，５ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１．７５ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアルコール（２ｂ，１０ｍｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（４．７ｇ，２７．０９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の残留物を溶解し、そして濾過して望ましくない固形物を除去した。９０ｇのシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）上に濾液を入れ、そしてＤＣＭ／アセトン（９５：５）で溶出した。所望の画分を濃縮して２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン（３ｂ）３．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．２（ｓ，１Ｈ）， ４．９５ （ｐｅｎｔｅｔ， １Ｈ）， １．６３（ｄ， ６Ｈ）
【０１９７】
スキームＡ  工程ｂ：２−クロロ−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニルアミノ］−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン（５ｂ）
エタノール（１００ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン（３ｂ，３．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン（４，２．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）の溶液を一夜還流させた。反応物を濃縮乾固し、９０ｇのシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）上でＤＣＭ／メタノール（９５：５）を用いて溶出して残留物を精製した。所望の画分を濃縮して２−クロロ−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニルアミノ］−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン（５ｂ）３．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．８（ｓ， １Ｈ）， ７．３（ｍ， ５Ｈ）， ４．９２（ｐｅｎｔｅｔ， １Ｈ）， ３．５８（ｓ， ２Ｈ）， ２．９（ｍ， ２Ｈ）， ２．４− １．９（ｍ， ５Ｈ）， １．６（ｍ， ５Ｈ）．
【０１９８】
スキームＡ  工程ｃ：２−［トランス−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニル−アミノ］−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン（７ｂ）
２−クロロ−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニルアミノ］−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン（３．０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）及びトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（６，１８ｇ）の混合物を、スチールボンベ中１４０℃で６０時間加熱した。反応物を冷まし、混合物をＤＣＭ／水（３：１）中に溶解した。層を分離し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて水性層を塩基性にし、そしてＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮乾固した。残留物を、４０グラムのシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）上で０．５％水酸化アンモニウム入りのＤＣＭ／メタノール（４：１）を用いて溶出して精製し、所望の画分を濃縮して２−［トランス−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニル−アミノ］−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン（７ｂ）３．７１ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒｆ＝０．１３， ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ （４：１）．
【０１９９】
スキームＡ  工程ｄ：トランス−｛４−［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｂ）
ＤＣＭ５０ｍｌ中の２−［トランス−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニル−アミノ］−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン（７ｂ，３．７ｇ，６．９ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．０ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４．１４ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で４５分間撹拌し、次いで水で洗浄した。セライト（Ｒ）を通して濾過し、乳白色の沈澱を除去し、濾液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮乾固した。４０ｇのシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）上でＤＣＭ／メタノール（９：１）を用いて残留物を精製し、トランス−｛４−［ ６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｂ）２．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．５（ｓ，１Ｈ）， ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ）， ５．４５（ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．６２（ｍ，２Ｈ）， ４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）， ４．１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．８５（ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．５５（ｓ，２Ｈ）， ３．５（ｍ， １Ｈ）， ２．９（ｍ，２Ｈ）， ２．２５−２．０（ｍ，９Ｈ）， １．７−１．４（ｍ，１７Ｈ）， １．３（Ｍ，３Ｈ）．
【０２００】
スキームＡ  工程ｅ：トランス−｛４−［９−イソプロピル−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｂ）
トランス−｛４−［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｂ，１ｇ，１ｍｍｏｌ）及びメタノール（４０ｍｌ）の溶液に、少量の水中のパラジウム黒（０．２５ｇ）の懸濁液を加えた。そして、ギ酸アンモニウム（０．４ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）及び１０ｍｌの水の溶液を加え、一夜還流させた。セライト（Ｒ）を通して反応物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残留物を塩化メチレン（５０ｍｌ）中に溶解し、水で抽出し、そしてセライト（Ｒ）を通して濾過し、乳白色の沈殿を除去した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固させた。４０ｇのシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）上でＤＣＭ／メタノール（４：１）を用いて残留物を精製し、トランス−｛４−［９−イソプロピル−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｂ）０．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．５ （ｓ，１Ｈ）， ５．４５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．６４（ｍ，２Ｈ）， ４．４５（ｍ，１Ｈ）， ４．２ （ｍ，１Ｈ）， ３．７５（ｍ，１Ｈ）， ３．５ （ｍ，１Ｈ）， ３．２ （ｍ，１Ｈ）， ３．０ （ｍ，１Ｈ）， ２．８（ｔ，１Ｈ）， ２．５−２．０ （ｍ，９Ｈ）， １．６ （ｍ，２Ｈ）， １．５３（ｄ，６Ｈ）， １．４５（ｓ，９Ｈ）， １．２５（ｍ，３Ｈ）．
【０２０１】
スキームＡによる中間体トランス−｛４−［９−シクロペンタ−２−エニル−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｃ）の合成
スキームＡ  工程ａ：２，６−ジクロロ−９−シクロペンタ−２−エニル−９Ｈ−プリン（３ｃ）：
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の２−シクロペンテン−１−オール（２ｃ，２．６０ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロプリン（１，７．００ｇ，３７．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９．７０ｇ，３７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃、窒素雰囲気下で１５分かけてジエチルアゾジカルボキシレート（５．８５ｍｌ，３７．０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を、室温で６０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上へ直接入れ、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶出して２，６−ジクロロ−９−シクロペンタ−２−エニル−９Ｈ−プリン（３ｃ）（３．２０ｇ，４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．０５ （ｓ，１Ｈ，プリン Ｈ−８）， ６．３７ （ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｃ）， ５．８９ （ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｃ）， ５．７７ （ｍ，１Ｈ）， ２．４９− ２．７８ （ｍ，３Ｈ）， １．９５ （ｍ，１Ｈ）．
【０２０２】
スキームＡ  工程ｂ：２−クロロ−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニルアミノ］−９−シクロペンタ−２−エニル−９Ｈ−プリン（５ｃ）
エタノール（２００ｍＬ）中２，６−ジクロロ−９−シクロペンタ−２−エニル−９Ｈ−プリン（３ｃ，１．０ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（４，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一夜加熱還流した。反応物を濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解し、水及び食塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して及び濃縮乾固した。シリカゲルカラム（５０ｇ）上でＤＣＭ：メタノール（４：１）により溶出して物質を精製し、所望の画分を濃縮し、２−クロロ−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニルアミノ］−９−シクロペンタ−２−エニル−９Ｈ−プリン（５ｃ）を得た。
【０２０３】
スキームＡ  工程ｃ：２−［トランス−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニル−アミノ］−９−シクロペンタ−２−エニル−９Ｈ−プリン（７ｃ）
２−クロロ−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニル−アミノ］−９−シクロペンタ−２−エニル−９Ｈ−プリン（５ｃ，１．０ｍｍｏｌ）及びトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（６，６重量当量）の混合物を、密封された反応ボンベ中１４０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷まし、ＤＣＭ中に溶解し、そして水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、そして有機層を合わせた。有機層を食塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮乾固した。２０ｇのシリカゲルカラム上でＤＣＭ：メタノール（４：１）により溶出して物質を精製し、そして所望の画分を濃縮し、２−［トランス−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニル−アミノ］−９−シクロペンタ−２−エニル−９Ｈ−プリン（７ｃ）を得た。
【０２０４】
スキームＡ  工程ｄ：トランス−｛４−［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−９−シクロペンタ−２−エニル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｃ）
２−［トランス−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−６−［４−（１−ベンジル）ピペリジニル−アミノ］−９−シクロペンタ−２−エニル−９Ｈ−プリン（７ｃ，１．０ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）の溶液を室温で一夜攪拌した。反応物を水と混合し、セライト（Ｒ）を通して濾過し、濾液を食塩水で洗浄し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過して有機相を濃縮乾固し、５００ｇのシリカゲルカラム上でＤＣＭ：メタノール（９：１）を用いて残留物を精製し、トランス−｛４−［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−９−シクロペンタ−２−エニル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｃ）を得た。
【０２０５】
スキームＡ  工程ｅ：トランス−｛４−［９−シクロペンタ−２−エニル−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｃ）
メタノール４０ｍＬ中のトランス−｛４−［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−９−シクロペンタ−２−エニル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｃ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、少量の水中のＰｄ黒（０．５重量％）の懸濁液を加えた。そして、１０ｍＬの水中のギ酸アンモニウム（２．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、穏やかに一夜加熱還流した。セライト（Ｒ）を通して濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、水で抽出した。セライト（Ｒ）のパッドを通して濾過して白色沈殿を除去し、濾液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル（５０ｇ）上でＤＣＭ：メタノール（４：１）を用いて残留物を精製し、トランス−｛４−［９−シクロペンタ−２−エニル−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｃ）を得た。
【０２０６】
スキームＢによる中間体９−シクロペンチル類似物９ａのアシル化及び化合物Ｉへの加水分解についての一般的な方法
スキームＢ  工程ｆ：
塩化メチレン（２ｍｌ）中のトランス−｛４−［９−シクロペンチル−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ａ，０．２ｍｍｏｌ）、アシル化剤、例えばカルボン酸ハライド；クロロギ酸エステル；アルキル、アリールもしくはアラルキルイソシアネート；アルキル、アリールもしくはアラルキルスルホニルクロリド又はアルキル、アリールもしくはアラルキルスルファモイルクロリド（０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍｍｏｌ，イソシアネートを使用する場合は、省く）の混合物を室温で一夜撹拌した。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ１．０ｍｌを加えると、沈澱が形成された。３時間放置し、溶媒をデカントし、必要に応じて共溶媒として少量のメタノールを用いて固形物をＤＣＭ中に溶解した。ヘプタンで予め平衡化された２ｇシリカゲルＳＰＥカートリッジ上でクロマトグラフィにより生成物を精製した。カラムを３つの画分；第一画分５ｍｌＤＣＭ；ＤＣＭ／メタノール（４：１）１０〜１５ｍｌを用いて画分２及び３に溶出した。所望の画分を濃縮し、残留物をエタノール中に溶解し、１０％ＨＣｌでｐＨ２．０に調節した。濃縮乾固し、９−シクロペンチル化合物Ｉを得、表１にまとめたように、ＬＣ／ＭＳによって生成物を分析した。
【０２０７】
スキームＢによる中間体９−イソプロピル類似物９ｂ又は中間体９−シクロペンタ−２−エニル類似物９ｃのアシル化及び化合物Ｉへの加水分解の一般的方法
スキームＢ  工程ｆ：
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の６−（ピペリジニル−４−アミノ）−２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−イソプロピルプリン（９ｂ，１００ｍｇ）又はトランス−｛４−［９−シクロペンタ−２−エニル−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及びアシル化剤、例えばカルボン酸ハライド；クロロギ酸エステル；アルキル、アリールもしくはアラルキルイソシアネート；アルキル、アリールもしくはアラルキルスルホニルクロリド、又はアルキル、アリールもしくはアラルキルスルファモイルクロリド（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ２００ｍｌを加え、室温で一夜撹拌した（アシル化剤がイソシアネートである場合、ＴＥＡは省く）。ジオキサン中の４ＮＨＣｌ１ｍｌを加え、室温で３時間反応物を置き、Ｎ−ＢＯＣ保護基の除去を実施した。生成物が沈殿し、溶媒をデカントした。沈澱を少量のＤＣＭ／メタノール（４：１）中に溶解し、ヘプタンで予め平衡化された５ｇのシリカゲルＳＰＥカートリッジに入れた。５ｍｌのＤＣＭを用いて第一画分、ＤＣＭ／メタノール４：１を用いて５つの１５ｍｌの画分に溶出した。所望の画分を濃縮し、残留物をエタノール中に溶解し、６Ｎ水性ＨＣｌ３滴で処理した。さらに濃縮し、化合物ＩをＨＣｌ塩として得、表１にまとめたようにＬＣ／ＭＳによって生成物を分析した。
【０２０８】
スキームＣによるＢＯＣ−保護されたＮ−単置換及びＮ，Ｎ−二置換尿素化合物Ｉを製造及びＮ−単置換及びＮ，Ｎ−二置換尿素化合物Ｉへ加水分解するための一般的方法
スキームＣ  工程ｇ：トランス−９−置換−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル（１１ａ、１１ｂ及び１１ｃ）
トランス−４−［２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル（１０ａ，１ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（４０ｍＬ）の溶液を、室温で一夜攪拌した。反応物を水と混合し、得られた白色沈殿をセライト（Ｒ）を通して濾過して除去し、濾液を食塩水で洗浄し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、有機相を濃縮乾固し、そしてＤＣＭ：メタノール（９：１）を用いて５０ｇのシリカゲルカラム上で残留物を精製し、トランス−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル（１１ａ）を得た。
【０２０９】
トランス−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル１１ｂ及びトランス−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンタ−２−エニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル１１ｃは、それぞれ、同様の条件下でトランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル（１０ｂ）及びトランス−４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンタ−２−エニル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル（１０ｃ）から製造することができる。
【０２１０】
スキームＣ  工程ｈ：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１１ａ（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍｍｏｌ）の存在下で、第一級又は第二級アミン（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温から約９０℃で２〜２４時間撹拌した。反応物を冷まし、ジオキサン中の４ＮＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。混合物を約３時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。ヘプタンで予め平衡化された２ｇシリカゲルＳＰＥカートリッジ上でクロマトグラフィにより残留物を精製した。カラムを３つの画分；第一画分５ｍｌＤＣＭ；ＤＣＭ／メタノール（４：１）１０〜１５ｍｌを用いて画分２及び３に溶出した。Ｒ２がシクロペンチルである化合物Ｉを含む画分を集めて濃縮した。Ｒ２がイソプロピル又はシクロペンタ−２−エニルであるＮ−単置換及びＮ，Ｎ−二置換尿素化合物Ｉは、それぞれ、１１ｂ又は１１ｃから同様の方法で製造することができる。
【０２１１】
Ｎ−単置換スルファモイルクロリドの製造
Ｎ−メチルスルファモイルクロリドの製造は、本明細書に参照により組み込まれたＧ． Ｗｅｉｓｓ ａｎｄ Ｇ． Ｓｃｈｕｌｚｅ ［Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ． ７２９， ４０−５１ （１９６９）］に記載された通り実施した。無水メチルアミン塩酸塩（１モル）及びアセトニトリルの懸濁液を塩化スルフリル（１モル）及びＳｂＣｌ５（０．５ｇ）で処理し、次いで激しく撹拌しながら還流下で加熱した（反応物からＨＣｌガスが発生する）。４時間後、塩化スルフリル（１モル）を加えた。２４時間後、混合物を蒸発させ、残留物を高真空（７０℃，０．０４ｍｍＨｇ）下で蒸留してＮ−メチルスルファモイルクロリド（１２５ｇ）を得た。Ｎ−エチル−、Ｎ−プロピル、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−イソブチル、Ｎ−ブチル及びＮ−シクロヘキシル−スルファモイルクロリドを含めた他のＮ−単置換スルファモイルクロリドは、この方法によって製造することができる。
【０２１２】
Ｎ，Ｎ−二置換スルファモイルクロリドの製造
Ｎ，Ｎ−二置換スルファモイルクロリドは、本明細書に参照により組み込まれたＢｉｎｋｌｅｙ ａｎｄ Ｄｅｇｅｒｉｎｇ ［Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ６１， ３２５０−３２５１（１９３９）］に記載された通り製造した。例えば、ジエチルアミン（０．３３モル）を、氷水で冷やしながら激しく撹拌して非常にゆっくりと塩化スルフリル（０．３３モル）に加えた。混合物を加温し、還流下で２４時間加熱した。冷ました混合物を無水エチルエーテルで抽出し、抽出物を濃縮し、そして残留物を減圧下で蒸留してＮ，Ｎ−ジエチルスルファモイルクロリド、沸点６９℃（１０ｍｍＨｇ）を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファモイルクロリドは、商業的に購入した。
【０２１３】
化合物Ｉスルホン酸アミドの製造
スキームＢ  工程ｆ：
Ｎ−メチルスルファモイルクロリド（０．２ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２７５ｍＬ）の冷やした（０℃）撹拌溶液を、トランス−｛４−［９−シクロペンチル−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ａ，０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９ａ，０．２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の溶液を用いて室温で一夜処理した。５５℃に加温し、室温に冷まし、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ １．０ｍｌを加えた。３時間放置し、濃縮し、そして必要に応じて共溶媒として少量のメタノールを用いて残留物をＤＣＭ中に溶解した。ヘプタンで予め平衡化された２ｇシリカゲルＳＰＥカートリッジ上でクロマトグラフィにより生成物を精製した。カラムを３つの画分；第一画分５ｍｌＤＣＭ；ＤＣＭ／メタノール（４：１）１０〜１５ｍｌを用いて画分２及び３に溶出した。所望の画分を濃縮し、残留物をエタノール中に溶解し、１０％ＨＣｌを用いてｐＨ２．０に調節した。濃縮乾固して４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホン酸メチルアミドを得た。同様の条件下でＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリドを使用することにより、対応するトランス−４−［２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミドが得られる。対応する９−イソプロピル及び９−シクロペンタ−２−エニル化合物Ｉスルホン酸アミドは、９ｂ及び９ｃから同様の方法で製造される。
【０２１４】
２−シクロペンテン−１−オールの製造
四塩化炭素（２５ｍｌ）中のシクロペンテン（１０ｇ，１４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３ｇ，１７８ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．５ｇ触媒）の混合物を１時間加熱還流させた。反応物を冷まし、真空下で濃縮し、黒ずんだ油状物を得た。油状物を炭酸水素ナトリウム（飽和、５０ｍｌ）中で一夜撹拌し、次いで混合物をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、赤味がかった残留物の５ｇを得た。粗残留物を真空蒸留し、２−シクロペンテン−１−オールを得た（沸点７１℃，４６ｍｍＨｇ，２．５ｇ，４１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ６．０２（ｍ，１Ｈ）， ５．８５（ｍ，１Ｈ）， ４．８（ｍ，１Ｈ）， ２．５５（ｍ，１Ｈ）， ２．４（ｍ，２Ｈ）， １．７５（ｍ，１Ｈ）．
【０２１５】
化合物Ｉの塩の製造
化合物Ｉの塩は、当業者によく知られている方法によって製造することができる。例えば、精製された化合物Ｉを最少量の無水ＥｔＯＨ中に溶解し、そして所望の無機又は有機酸１〜３当量を加え、化合物Ｉの一、二又は三塩、例えば一、二又は三塩酸塩を得る。濾過によって、又はＥｔＯＨを真空下で除去して又は窒素流れ下で穏やかに加熱して固形塩を単離させる。単離された塩は、当業者によく知られた方法によって再結晶して乾燥することができる。医薬上許容しうる塩の選択は、参照により本明細書に組み込まれたＧｏｕｌｄ ［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ３３， ２０１−２１７ （１９８６）］ 又はＢｅｒｇｅ 等［Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６６， １−１９ （１９７７）］に基づいているが、これに議論された塩に限定されない。医薬上許容しうる塩には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、クエン酸又はメタンスルホン酸の塩が含まれるが、これらに限定されない。他の酸、例えばシュウ酸及びピクリン酸は、化合物Ｉの精製を助けるために用いることができ、それらの塩は、後で当業者によく知られている方法によって化合物Ｉの医薬上許容しうる塩に転化することができる。
【０２１６】
実施例の高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）−大気圧化学イオン化質量分析法（ＡＰＣＩ／ＭＳ）分析
生成物分析の条件は、当業者によって容易に確認される。以下の条件は、典型的な分析的パラメータを表す。ＨＰＬＣカラム又はカートリッジは、ＹＭＣ Ｉｎｃ．， ３２３３ Ｂｕｒｎｔ Ｍｉｌｌ Ｄｒｉｖｅ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＮＣ ２８４０３及び Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， ３４ Ｍａｐｌｅ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｍｉｌｆｏｒｄ， ＭＡ ０１７５７から入手した。生成物分析の条件を、次のようにまとめ、使用する条件の具体的な設定は、以下のＨＰＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳ条件の一つに対する実施例の表を参照して示した。
【０２１７】
ＨＰＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳ条件Ａ：
Ａ）９５／５／０．１％の水／アセトニトリル／酢酸
Ｂ）５／９５／０．１％の水／アセトニトリル／酢酸
上記試料を、ＨＰ１１００バイナリーＨＰＬＣ系及びエレクトロスプレーイオン化源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ質量分析器を用いて分析した。カラムは、ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（２ｍｍ×５０ｍｍ）カートリッジであった。初期ＨＰＬＣ条件は、１ｍＬ／分で流れる１００％の（Ａ）からなる。０．１分後、２分でＨＰＬＣ条件が１００％（Ｂ）となるように直線的な勾配をかけた。そして、この条件を３．５分まで保持し、この時点で系を初期条件に戻し、次の分析のために平衡化した。
【０２１８】
ＨＰＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳ条件Ｂ：
Ａ）９５／５／０．１％の水／アセトニトリル／ギ酸
Ｂ）５／９５／０．１％の水／アセトニトリル／ギ酸
ＨＰ１１００バイナリーＨＰＬＣ系及びエレクトロスプレーイオン化源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ質量分析器を使用して上記試料を分析した。カラムは、ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（２ｍｍ×５０ｍｍ）カートリッジであった。初期ＨＰＬＣ条件は、１ｍＬ／分で流れる１００％の（Ａ）からなる。０．１分後、２分でＨＰＬＣ条件が１００％（Ｂ）となるように直線的な勾配をかけた。そして、この条件を３．５分まで保持し、この時点で系を初期条件に戻し、次の分析のために平衡化した。
【０２１９】
ＨＰＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳ条件Ｃ：
Ａ）９５／５／０．１％の水／アセトニトリル／酢酸
Ｂ）５／９５／０．１％の水／アセトニトリル／酢酸
Ｗａｔｅｒｓ ６００ ＨＰＬＣ系及び大気圧化学イオン化供給源を備えたＦｉｎｎｉｇａｎ ＳＳＱ−７１０又はＴＳＱ−７００質量分析器を使用して上記試料を分析した。カラムは、ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（４ｍｍ×５０ｍｍ）カートリッジであった。初期ＨＰＬＣ条件は、１ｍＬ／分で流れる１００％の（Ａ）からなる。０．１分後、２分でＨＰＬＣ条件が１００％（Ｂ）となるように直線的な勾配をかけた。そして、この条件を６分まで保持し、この時点で系を初期条件に戻し、次の分析のために平衡化した。
【０２２０】
ＨＰＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳ条件Ｄ：
Ａ）９５／５／０．１％の水／アセトニトリル／ギ酸
Ｂ）５／９５／０．１％の水／アセトニトリル／ギ酸
Ｗａｔｅｒｓ ６００ ＨＰＬＣ系及び大気圧化学イオン化供給源を備えたＦｉｎｎｉｇａｎ ＳＳＱ−７１０又はＴＳＱ−７００質量分析器を使用して上記試料を分析した。カラムは、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ（４ｍｍ×５０ｍｍ）カートリッジであった。初期ＨＰＬＣ条件は、２ｍＬ／分で流れる１００％の（Ａ）からなる。０．１分後、２分でＨＰＬＣ条件が１００％（Ｂ）となるように直線的な勾配をかけた。そして、この条件を３．４分まで保持し、この時点で系を初期条件に戻し、次の分析のために平衡化した。
【０２２１】
ＨＰＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳ条件Ｅ：
Ａ）９５／５／０．１％の水／アセトニトリル／ギ酸
Ｂ）５／９５／０．１％の水／アセトニトリル／ギ酸
Ｗａｔｅｒｓ ６００ ＨＰＬＣ系及び大気圧化学イオン化源を備えたＦｉｎｎｉｇａｎ ＳＳＱ− ７１０又はＴＳＱ−７００質量分析器を使用して上記試料を分析した。カラムは、ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（４ｍｍ×５０ｍｍ）カートリッジであった。初期ＨＰＬＣ条件は、２ｍＬ／分で流れる１００％の（Ａ）からなる。０．１分後、２分でＨＰＬＣ条件が１００％（Ｂ）となるように直線的な勾配をかけた。そして、この条件を５分まで保持し、この時点で系を初期条件に戻し、次の分析のために平衡化した。
【０２２２】
ＨＰＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳ条件Ｆ：
Ａ）９５／５／０．１％の水／アセトニトリル／酢酸
Ｂ）５／９５／０．１％の水／アセトニトリル／酢酸
Ｗａｔｅｒｓ ６００ ＨＰＬＣ系及び大気圧化学イオン化源を備えたＦｉｎｎｉｇａｎ ＳＳＱ−７１０ 又はＴＳＱ−７００質量分析器を使用して上記試料を分析した。カラムは、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ（４ｍｍ×５０ｍｍ）カートリッジであった。初期ＨＰＬＣ条件は、２ｍＬ／分で流れる１００％の（Ａ）からなる。０．１分後、２分でＨＰＬＣ条件が１００％（Ｂ）となるように直線的な勾配をかけた。そして、この条件を３．４分まで保持し、この時点で系を初期条件に戻し、次の分析のために平衡化した。
【０２２３】
【表１】
2004517075.tif 000011
【０２２４】
【表２】
2004517075.tif 000012
【０２２５】
【表３】
2004517075.tif 000013
【０２２６】
【表４】
2004517075.tif 000014
【０２２７】
【表５】
2004517075.tif 000015
【０２２８】
【表６】
2004517075.tif 000016
【０２２９】
【表７】
2004517075.tif 000017
【０２３０】
【表８】
2004517075.tif 000018
【０２３１】
【表９】
2004517075.tif 000019
【０２３２】
【表１０】
2004517075.tif 000020
【０２３３】
【表１１】
2004517075.tif 000021
【０２３４】
【表１２】
2004517075.tif 000022
【０２３５】
【表１３】
2004517075.tif 000023
【０２３６】
【表１４】
2004517075.tif 000024
【０２３７】
【表１５】
2004517075.tif 000025
【０２３８】
【表１６】
2004517075.tif 000026
【０２３９】
【表１７】
2004517075.tif 000027
【０２４０】
【表１８】
2004517075.tif 000028
【０２４１】
【表１９】
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【０２４２】
【表２０】
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【０２４３】
【表２１】
2004517075.tif 000031
【０２４４】
【表２２】
2004517075.tif 000032
【０２４５】
【表２３】
2004517075.tif 000033
【０２４６】
【表２４】
2004517075.tif 000034
【０２４７】
【表２５】
2004517075.tif 000035
【０２４８】
【表２６】
2004517075.tif 000036
【０２４９】
【表２７】
2004517075.tif 000037
【０２５０】
【表２８】
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【０２５１】
【表２９】
2004517075.tif 000039
【０２５２】
【表３０】
2004517075.tif 000040
【０２５３】
【表３１】
2004517075.tif 000041
【０２５４】
【表３２】
2004517075.tif 000042
【０２５５】
【表３３】
2004517075.tif 000043
【０２５６】
【表３４】
2004517075.tif 000044
【０２５７】
【表３５】
2004517075.tif 000045
【０２５８】
【表３６】
2004517075.tif 000046
【０２５９】
【表３７】
2004517075.tif 000047
【０２６０】
【表３８】
2004517075.tif 000048
【０２６１】
【表３９】
2004517075.tif 000049
【０２６２】
【表４０】
2004517075.tif 000050
【０２６３】
【表４１】
2004517075.tif 000051
【０２６４】
【表４２】
2004517075.tif 000052
【０２６５】
【表４３】
2004517075.tif 000053
【０２６６】
【表４４】
2004517075.tif 000054
【０２６７】
【表４５】
2004517075.tif 000055
【０２６８】
【表４６】
2004517075.tif 000056
【０２６９】
実施例２
サイクリン−依存性キナーゼアッセイ
ｃｄｋ１／サイクリンＢ、ｃｄｋ２／サイクリンＥ及びｃｄｋ４／サイクリンＤ１阻害についてのＩＣ５０値を、以下の方法を用いて測定した：
【０２７０】
ｃｄｋ１配列（受入れ番号Ｙ００２７２）をＰＣＲによって増幅し、ｐＦＡＳＴＢＡＣ１ （Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のＢａｍＨＩ及びＳａｌＩ部位にクローニングした。センスオリゴヌクレオチドプライマ、配列ＩＤ番号１  ５′−ＧＴＣＡＧＧＡＴＣＣＴＡＴＴＣＧＡＡＡＣＧＡＴＧＧＣＧＣＴＣＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡ−３′は、クローニングのためのＢａｍＨＩ及びＡｓｕＩＩ制限酵素部位並びに翻訳開始コドン、ＡＴＧを含む（ｃｄｋ１配列には下線を引いた）。アンチセンスオリゴヌクレオチドプライマ、配列ＩＤ番号２  ５′−ＴＧＡＣＧＴＣＧＡＣＧＡＡＴＴＣＡＣＴＡＣＡＴＣＴＴＣＴＴＡＡＴＣＴＧＡＴＴＧＴＣ−３′は、クローニングのためのＳａｌＩ及びＥｃｏＲＩ制限酵素部位並びに終止コドン、ＴＧＡを含む（ｃｄｋ１配列には下線を引いた）。
【０２７１】
サイクリンＢ１の配列（受入れ番号Ｍ２５７５３）をＰＣＲによって増幅し、ｐＦＡＳＴＢＡＣ１ （Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のＢａｍＨＩ及びＳａｌＩ部位にクローニングした。センスオリゴヌクレオチドプライマ、配列ＩＤ番号３  ５′−ＧＴＣＡＧＧＡＴＣＣＴＡＴＴＣＧＡＡＡＣＧＡＴＧＧＣＧＣＴＣＣＧＡＧＴＣＡＣＣＡ−３′は、クローニングのためのＢａｍＨＩ及びＡｓｕＩＩ制限酵素部位並びに翻訳開始コドン、ＡＴＧを含む（サイクリンＢ１配列には下線を引いた）。アンチセンスオリゴヌクレオチドプライマ、配列ＩＤ番号４  ５′−ＴＧＡＣＧＴＣＧＡＣＧＡＡＴＴＣＡＴＴＡＣＡＣＣＴＴＴＧＣＣＡＣＡＧＣＣＴＴ−３′は、クローニングのためのＳａｌＩ及びＥｃｏＲＩ制限酵素部位並びに終止コドン、ＴＡＡを含む（サイクリンＢ１の配列には下線を引いた）。
【０２７２】
ｃｄｋ２配列（受入れ番号Ｘ６２０７１）をＰＣＲによって増幅しｐＦＡＳＴＢＡＣ１（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のＳｐｅＩ及びＸｈｏＩ部位にクローニングした。センスオリゴヌクレオチドプライマ、配列ＩＤ番号５  ５′−ＡＣＴＡＧＴＴＧＧＣＧＣＴＴＣＡＴＧＧＡＧＡＡＣ−３′は、クローニングのためのＳｐｅＩ制限酵素部位及び翻訳開始コドン、ＡＴＧを含む（ｃｄｋ２配列には下線を引いた）。アンチセンスオリゴヌクレオチドプライマ、配列ＩＤ番号６  ５′−ＣＴＣＧＡＧＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＴＧＡＧＡＴＴＡＧ−３′は、クローニングのためのＸｈｏＩ制限酵素部位を含む（ｃｄｋ２配列には下線を引いた）。このプライマーは、３′未翻訳配列においてアニーリングする。
【０２７３】
サイクリンＥ配列（受入れ番号Ｍ７３８１２）をＰＣＲによって増幅し、ｐＦＡＳＴＢＡＣ１（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のＸｂａＩ及びＸｈｏＩ部位にクローニングした。センスオリゴヌクレオチドプライマ配列ＩＤ番号７  ５′−ＧＴＣＡＴＣＴＡＧＡＴＴＣＧＡＡＡＣＧＡＴＧＡＡＧＧＡＧＧＡＣＧＧＣＧＧＣＧＣ−３′は、クローニングのためのＸｂａＩ及びＡｓｕＩＩ制限酵素部位並びに翻訳開始コドン、ＡＴＧを含む（サイクリンＥ配列には下線を引いた）。アンチセンスオリゴヌクレオチドプライマ、配列ＩＤ番号８  ５′−ＴＧＡＣＣＴＣＧＡＧＧＡＡＴＴＣＡＴＣＡＣＧＣＣＡＴＴＴＣＣＧＧＣ−３′は、クローニングのためのＸｈｏＩ及びＥｃｏＲＩ制限酵素部位並びに終止コドン、ＴＧＡを含む（サイクリンＥ配列には下線を引いた）。
【０２７４】
ｃｄｋ４配列（受入れ番号Ｕ３７０２２）をＰＣＲによって増幅し、ｐＦＡＳＴＢＡＣ１（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のＢａｍＨＩ及びＥｃｏＲＩ部位にクローニングした。センスオリゴヌクレオチドプライマ、配列ＩＤ番号９  ５′−ＧＣＣＧＧＡＴＣＣＡＴＧＧＣＴＡＣＣＴＣＴＣＧＡＴＡＴＧＡＡ−３′は、クローニングのためのＢａｍＨＩ制限酵素部位及び翻訳開始コドン、ＡＴＧを含む（ｃｄｋ４配列には下線を引いた）。アンチセンスオリゴヌクレオチドプライマ、
【化１４】
2004517075.tif 000057
は、クローニングのためのＥｃｏＲＩ制限酵素部位並びにヘマグルチニン（ＨＡ）配列及び終止コドン、ＴＧＡを含む（ｃｄｋ４配列には下線を引き、ＨＡ配列はイタリックである）。
【０２７５】
サイクリンＤ１配列（受入れ番号Ｍ６４３４９）をＰＣＲによって増幅し、ｐＦＡＳＴＢＡＣ１（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のＢａｍＨＩ及びＥｃｏＲＩ部位にクローニングした。センスオリゴヌクレオチドプライマ、配列ＩＤ番号番号１１  ５′−ＣＧＣＧＧＡＴＣＣＡＴＧＧＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＣＣＴＧＴＧＣ−３′は、クローニングのためのＢａｍＨＩ制限酵素部位、翻訳開始コドンを含む（サイクリンＤ１配列には下線を引いた）。アンチセンスオリゴヌクレオチドプライマ、
【化１５】
2004517075.tif 000058
は、クローニングのためのＥｃｏＲＩ制限酵素部位並びにＨｉｓ６標識及び終止コドン（ＴＧＡ）を含む（サイクリンＤ１配列には下線を引き、Ｈｉｓ６標識はイタリックである）。
【０２７６】
サイクリン−依存性キナーゼ（ＣＤＫ）及び対応するサイクリンのそれぞれについてのｃＤＮＡをバキュロウイルス発現ベクター、ｐＦＡＳＴＢＡＣ１ （Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にクローニングした。構造物のそれぞれの配列を、製造プロトコールに従って自動化された蛍光ＤＮＡ塩基配列決定によって確認した（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ／Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ）。各々のクローンの完全な配列は、配列ＩＤ番号１３〜１８に示した。
【０２７７】
昆虫細胞（Ｓｆ９）発現は、製造者のプロトコール（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に従って各々のＣＤＫ／サイクリンペアについて最適化した。ｃｄｋ４−ＨＡ／サイクリンＤ１−Ｈｉｓ６では、０．１の感染多重度（ＭＯＩ）で４８時間感染させて複合体及び活性の最良の発現量が得られた。ｃｄｋ２／サイクリンＥでは、最良の発現は１．０のＭＯＩで７２時間の感染で観察されたが、ｃｄｋ１／サイクリンＢでは、最良の発現は２．０のＭＯＩで４８時間で観察された。
【０２７８】
５００ｍｌのＳＦ９００ ＩＩＳＦＭ媒地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中２７℃で、Ｓｆ９細胞を、細胞が約２×１０６細胞／ｍｌの密度に達するまで成長させた。ウイルスを細胞に加え、培養物を２７℃で所望の時間培養した。３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離にかけて細胞を集めた。細胞をドライアイスで急速凍結し、−８０℃で貯蔵した。
【０２７９】
細胞抽出を標準方法に従って行った。細胞ペレットを溶菌緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、２．５ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ β−グリセロリン酸、１ｍＭバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭフッ化ナトリウム、１ｘプロテアーゼインヒビター反応混液）に再懸濁した。マイクロ流動化装置（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）を用いて細胞を２０分間溶解した。細胞クズを１００，０００ｘｇで遠心分離により除去した。細胞抽出物を１ｍｌのアリコートに等分し、ドライアイスで凍結し、−８０℃で貯蔵した。
【０２８０】
キナーゼ反応は、標準方法に従って実施した。酵素及びインヒビターを、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ β−グリセロリン酸、１ｍＭバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭフッ化ナトリウム及び１ｍＭ ＤＴＴ）中に希釈し、３０分間プレインキュベートした。ｃｄｋ２及びｃｄｋ４酵素活性は、５００ｎｇのＧＳＴ−ｐＲｂ基質（下の説明を参照のこと）を用いて１０μＭの冷ＡＴＰ及び１μＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰの存在下、室温で３０分間検定した。ｃｄｋ１酵素活性は、ヒストンＨ１（Ｓｉｇｍａ）を用いて１０μＭ ＡＴＰの存在下、室温で３０分間検定した。反応を停止するため１０ｍＭの冷ＡＴＰ５０μＬを添加して反応を終了した。反応物を、穴当たり１００％のＴＣＡ３０μＬを含む予め浸漬された９６−穴マルチスクリーンプレートに移した。室温で１時間インキュベーションした後、プレートを２０％ＴＣＡ２００μｌで２回、続いて１０％ＴＣＡ２００μｌ、そして最後に５％ＴＣＡ２００μｌで洗浄した。プレートを室温で乾燥後、フィルタープレートをアダプタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）中に置き、そして４０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ（Ｒ） （Ｐａｃｋａｒｄ）を各穴に加えた。トップシールＡの膜を用いてプレートをカバーした後、トップカウントシンチレーションカウンターで計数した。
【０２８１】
グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ−網膜芽腫融合タンパク（ＧＳＴ−Ｒｂ）（Ｋａｅｌｉｎ， Ｗ． Ｇ．， Ｊｒ．，等．， Ｃｅｌｌ ６４： ５２１−５３２， １９９１）をＤｒ． Ｗｉｌｌｉａｍ Ｋａｅｌｉｎから入手した。ＧＳＴ−Ｒｂは、大腸菌をプラスミドｐＧＥＸ−Ｒｂ（３７９−９２８）で形質転換して製造する。形質転換された細菌を一夜成長、飽和させ、次いでＹＴブロス中で希釈し、３７℃で２時間インキューベートした。０．１ｍＭイソプロピルチオグリコシドと共に３時間インキュベーションしてタンパク質を誘発させた。遠心分離により沈降させて、１０％サルコシルを含有するＳＴＥ緩衝液（０．１ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭトリス、ｐＨ８．０、１ｍＭ ＥＤＴＡ）中で超音波処理により細胞を溶解した。粒状物質を遠心分離によって除去し、溶菌液を４℃でグルタチオン−セファロースと共にインキューベートした。ビーズをキナーゼ緩衝液で洗浄し、次いでＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離されたクーマシーブルー染色タンパク質を、既知濃度のタンパク質標準を用いて数量化した。
【０２８２】
ＩＣ５０値の測定：
指示されたＣｄｋ／サイクリンキナーゼ複合体のインヒビターの存在下で残った活性％は、インヒビター存在下でのｃｐｍ対インヒビター非存在下でのｃｐｍの比率によって算出した（％活性＝ｖｉ／ｖｏ×１００％）。ＩＣ５０数値は、指示されたｃｄｋ／サイクリン酵素活性の５０％阻害が得られたインヒビター濃度として定義される。表２は、選ばれた化合物について、このアッセイ方法を用いた活性の阻害を示す。
ＣＤＫインヒビターフラボピリドールのＩＣ５０数値を比較のため示した。
【０２８３】
【表４７】
2004517075.tif 000059
【０２８４】
【表４８】
2004517075.tif 000060
【０２８５】
【表４９】
2004517075.tif 000061
【０２８６】
【表５０】
2004517075.tif 000062
【０２８７】
【表５１】
2004517075.tif 000063
【０２８８】
【表５２】
2004517075.tif 000064
【０２８９】
【表５３】
2004517075.tif 000065
【０２９０】
【表５４】
2004517075.tif 000066
【０２９１】
【表５５】
2004517075.tif 000067
【０２９２】
【表５６】
2004517075.tif 000068
【０２９３】
【表５７】
2004517075.tif 000069
【０２９４】
【表５８】
2004517075.tif 000070
【０２９５】
【表５９】
2004517075.tif 000071
【０２９６】
【表６０】
2004517075.tif 000072
【０２９７】
【表６１】
2004517075.tif 000073
【０２９８】
【表６２】
2004517075.tif 000074
【０２９９】
【表６３】
2004517075.tif 000075
【０３００】
【表６４】
2004517075.tif 000076
【０３０１】
実施例３
ｉｎ Ｖｉｔｒｏ腫瘍阻害
ｉｎ Ｖｉｔｒｏ増殖アッセイ：
腫瘍細胞の増殖は、ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）アッセイとして知られているテトラゾリウム塩に基づくアッセイを用いて測定することができる。増殖試験は、本質的にＣａｒｍｉｃｈａｅｌ 等， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４７： ９３６−９４２， １９８７に記載された通り実施した。アッセイでは、９６穴プレート上で１０００〜２５００細胞／穴で細胞株を培養（個々の細胞株の性質に応じて）して付着させ、一夜で回収した（白血病細胞株は懸濁液中で成長し、組織培養プラスチックに付着しなかったが、プレートにシードした後の薬剤添加の時間枠は同じであった）。化合物をＤＭＳＯストック（１０ｍＭ）として加え、０．０２３〜５０μＭの濃度範囲をカバーした。３日後、細胞をＭＴＴ色素（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、シグマ＃Ｍ５６５５、ハンク緩衝食塩水中１０ｍｇ／ｍｌ）と共にインキューベートし、試験化合物について残った生存細胞の量対濃度を評価した。具体的には、ＭＴＴ溶液を、ｘｘ ｍＭの最終濃度まで加え、プレートを３７℃で２〜４時間インキューベートした。次に、ＭＴＴ及び培養培地を培養物から除去し、２００μｌのＤＭＳＯを加え、細胞層から色素を可溶化した。各培養物について、スペクトラマックスプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて５７０ｎｍの吸光度で測定した。
【０３０２】
生体外での腫瘍細胞の増殖を測定する別の方法は、Ｓｋｅｈａｎ， Ｐ．， 等， Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ８２： １１０７−１１１２， １９９０に記載されたスルホローダミンＢアッセイである。腫瘍細胞はトリプシン−ＥＤＴＡにより収穫し、トリパンブルーを排除した細胞を計数し、次に９６−穴プレートに加え３７℃で一夜インキュベートした。化合物を穴に加え、次いで培養培地で希釈した。３日後に培地を除き、新たな薬剤を含有する培地を補充し、さらに４日インキューベートした。次に、細胞を４℃で６０分間０．１ｍｌの１０％ＴＣＡを用いて固定した。プレートを水道水で５回すすぎ、空気乾燥し、１％酢酸中０．４％スルホローダミンＢで３０分間染色し、そして空気乾燥させた。結合した色素を、０．１ｍｌの１０ｍＭトリス（ｐＨ１０．５）で５分間可溶化し、プレートリーダー（先のＭＴＴアッセイのように）を用いて４９０ｎｍで吸光度を測定した。
【０３０３】
ＩＣ５０は、ＭＴＴ又はＳＲＢ−アッセイの生データから測定した。ＩＣ５０は、試験化合物を入れてない細胞培養液からの基準に対して吸光度の数値が５０％減少した薬剤の量に等しい。
細胞株：
ＭＣＦ７は、ホルモン依存性ヒト乳房腺癌（ＨＴＢ ２２）である；
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１は、ホルモン非依存性ヒト乳房腺癌（ＨＴＢ ２６）である；
ＭＤＡ−ＭＢ−４３５は、ホルモン非依存性ヒト乳房癌腫（ＨＴＢ１２９）である；
ＨＴ−２９は、適度によく分化したグレードＩＩのヒト結腸腺癌（ＨＴＢ３８）である；
ＨＣＴ−１５は、ヒト結腸腺癌（ＣＣＬ２２５）である；
Ａ５４９は、ヒト非小細胞肺癌腫（ＣＣＬ１８５）である；
ＮＣＩ−Ｈ４６０は、ヒト非小細胞肺癌腫（ＨＴＢ−１７７）である；
ＨＬ−６０は、ヒト急性前骨髄球性白血病（ＣＣＬ−２４０）である；
Ｊｕｒｋａｔは、ヒト急性Ｔ細胞性白血病（ＴＩＢ−１５２）である；
Ｍｏｌｔ−４は、ヒト急性リンパ芽球性白血病（ＣＲＬ−１５８２）である；
ＰＣ−３は、ホルモン非依存性ヒト前立腺腺癌（ＣＲＬ１４３５）である；そして
ＤＵ１４５は、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌腫（ＨＴＢ８１）である。
【０３０４】
全ての細胞株は、挿入したＡＴＣＣ受入れ番号によりＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手した。ＭＣＦ−７及びＭＤＡ−ＭＢ−２３１の細胞は、フェノールレッドなしで、５％ウシ胎児血清、０．０１ｍｇ／ｍｌゲンタマイシン及び３ｍＭ Ｌ−グルタミンで補充された改善された最小必須培地（Ｂｉｏｆｌｕｉｄｓ）中で成長させた。他の全ての細胞株は、５％ウシ胎児血清、０．０１ｍｇ／ｍｌゲンタマイシン及び３ｍＭ Ｌ−グルタミンで補充されたＲＰＭＩ１６４０培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で成長させた。
【０３０５】
【表６５】
2004517075.tif 000077
【０３０６】
【表６６】
2004517075.tif 000078
【０３０７】
【表６７】
2004517075.tif 000079
【０３０８】
【表６８】
2004517075.tif 000080
【０３０９】
【表６９】
2004517075.tif 000081
【０３１０】
【表７０】
2004517075.tif 000082
【０３１１】
【表７１】
2004517075.tif 000083
【０３１２】
【表７２】
2004517075.tif 000084
【０３１３】
【表７３】
2004517075.tif 000085
【０３１４】
【表７４】
2004517075.tif 000086
【０３１５】
【表７５】
2004517075.tif 000087
【０３１６】
【表７６】
2004517075.tif 000088
【０３１７】
【表７７】
2004517075.tif 000089
【０３１８】
【表７８】
2004517075.tif 000090
【０３１９】
【表７９】
2004517075.tif 000091
【０３２０】
【表８０】
2004517075.tif 000092
【０３２１】
【表８１】
2004517075.tif 000093
【０３２２】
【表８２】
2004517075.tif 000094
【０３２３】
【表８３】
2004517075.tif 000095
【０３２４】
【表８４】
2004517075.tif 000096
【０３２５】
【表８５】
2004517075.tif 000097
【０３２６】
【表８６】
2004517075.tif 000098
【０３２７】
【表８７】
2004517075.tif 000099
【０３２８】
【表８８】
2004517075.tif 000100
【０３２９】
【表８９】
2004517075.tif 000101
【０３３０】
【表９０】
2004517075.tif 000102
【０３３１】
【表９１】
2004517075.tif 000103
【０３３２】
【表９２】
2004517075.tif 000104
【０３３３】
【表９３】
2004517075.tif 000105
【０３３４】
Ｉｎ Ｖｉｖｏアッセイ
実施例４
ヌードマウスにおけるＨＬ−６０ヒト白血病及びＰＣ−３ヒト前立腺腫瘍のｉｎ ｖｉｖｏ治療方法
抗腫瘍効力は、２つの皮下ヒト腫瘍異種移植片モデルを用いて評価した。研究は慣用のアッセイ技術を用いて実施した。簡潔に言えば、ＨＬ−６０（白血病、５×１０５細胞）及びＰＣ−３（前立腺、５×１０６細胞）腫瘍細胞をヌードマウスに皮下注射した（Ｃｒｌ−ＣＤ１−Ｂｒ−ｎｕ， Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＭＡ）。化合物の投薬は、腫瘍が５０〜１００ｍｍ３に達した時に始めた。試験化合物の投与経路／計画は、ｉｐ／ｑｌｄ（５ｘ／ｗｋ）であった。試験用量は、最大耐用量（ＭＴＤ）に基づいて設定した。ＭＴＤは、体重減少が２０％を超えなかった又は腫瘍のないＣＤ１マウスにおいて１日５用量（ｉｐ）適用して死亡した化合物のレベルとして定義される。効力研究の試験用量は、１／３ＭＴＤ（低用量）及びＭＴＤ（高用量）に設定した。結果は、表４及び５に示した（ＨＬ−６０、白血病）（ＰＣ−３、前立腺癌）。治療期間の長さは、２つのモデルの腫瘍成長速度により左右される。この治療期間は、通常、ＨＬ−６０モデルについては約３週であり、ＰＣ−３モデルについては約５週間であった。フラボピリドール（３．５ｍｇ／ｋｇ／日）は、これらの研究の参照化合物として用いた。フラボピリドールの投薬は、両異種移植片モデルの実験化合物と同じ時間枠であった。腫瘍体積（週２回）及び体重（週１回）を実験の治療期間の経過を通してモニターした。腫瘍の大きさは、突き出ている腫瘍を外からカリパスによって測定した。体積は、以下の式：体積＝１／２（ａｘｂ２）を用いて算出した。式中のｂは２つの垂直直径の小さい方である。結果は、下の表４及び５に示した。
【０３３５】
【表９４】
2004517075.tif 000106
【０３３６】
【表９５】
2004517075.tif 000107
【０３３７】
実施例５
赤血球の結合
赤血球（ＲＢＣ）の取込みについて、Ｓｕｎ， Ｊ．Ｘ．Ｓ．，等． Ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ， ｐｌａｓｍａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ ｏｆ ｐｈｅｎｐｒｏｂａｍａｔｅ． Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ， ８ （１９８７） ３４１−３５１中に報告されたプロトコールに基づいて改良された方法を用いて化合物を一つのポジティブ対照を含めて評価した。
【０３３８】
簡潔に言えば、スパイクされた血漿（ｎ＝３）及びスパイクされた全血から単離された血漿（ｎ＝３）のレベルの比較によってＲＢＣ取込みを評価した。３７℃で３０分間、化合物を５００ｎｇ／ｍｌ公称濃度でそれぞれヒト及びマウス全血とインキューベートした。遠心分離後、血漿を除去して分析に用いた。各化合物を５００ｎｇ／ｍｌの公称濃度でブランク血漿にスパイクして分析した。２つの血漿試料（下の式中Ｃｐ′及びＣｐ）中のレベル及び血液ヘマトクリットを用いて赤血球対血漿の比率（Ｃｒｂｃ／Ｃｐ）を測定した。
【０３３９】
【化１６】
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式１において、Ｃｐ′はスパイクされた「ブランク」血漿中の薬剤レベルであり、Ｃｐは、スパイクされた全血の血漿中の薬剤レベルであり、そしてＨはヘマトクリットである。ヘマトクリット値は、ヒト全血については０．４、そしてマウス全血については０．４１として測定されている。内部標準による陽イオン検出を用いてＥＳＩＬＣ／ＭＳにより試料を分析する。結果を以下及び表６〜１６にまとめた。
【０３４０】
各化合物について、式１を用いて赤血球対血漿の比率を測定した。表６及び７は、それぞれマウス及びヒト全血について、赤血球対血漿の比率の大きい順に基づいて得たそれぞれの平均Ｃｒｂｃ／Ｃｐ値及び標準偏差をまとめており、表中、「＊」はポジティブ対照を示し、「ＮＤ」は検出されなかったことを示す。ＭＤＬ１０８５５２は、赤血球の取り込みについてポジティブ対照として包含された。
【０３４１】
【表９６】
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【０３４２】
【表９７】
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【０３４３】
実施例６
ＣＤＫインヒビター化合物の静脈内カセット一用量を与えたマウスにおける生物学的利用能の実験
雄のマウスに、ＣＤＫインヒビター化合物の静脈内カセット一用量を与えた。各カセットは、４〜５種の試験化合物及びＣＤＫ参照標準（ＭＤＬ １０７１６７）を含む。投薬後０〜２４時間の所定の間隔でマウス群（ｎ＝３／時点）を安楽死させ、血漿中の投与された化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳに基づくアッセイによって数量化した。
鍵となる結果は、以下の通りである。
カセット＃１ａ
化合物８３
化合物１２
化合物８５
化合物１０９
化合物１１１
参照化合物  ＭＤＬ １０７１６７ＤＡ−００４
【化１７】
2004517075.tif 000111
【０３４４】
カセット＃２ａ
化合物３
化合物８１
化合物８４
化合物１５４
化合物８１９
参照化合物  ＭＤＬ １０７１６７ＤＡ−００４
【０３４５】
カセット＃３ａ
化合物８７
化合物１４９
化合物１１２
化合物８８
参照化合物  ＭＤＬ １０７１６７ＤＡ−００４
【０３４６】
カセット＃４ａ
化合物８１８
化合物８２
化合物８９
化合物１０６
参照化合物  ＭＤＬ １０７１６７ＤＡ−００４
ａＤＡ＝二塩酸塩；そしてＴＡ＝三塩酸塩
【０３４７】
用量は、それぞれ二塩酸塩及び三塩酸塩の重量で調節した。化合物を、使用前に閉鎖キャビネット内で室温で乾燥して貯蔵した。用量レベルは、各研究の朝に準備した。
【０３４８】
静脈内カセット一用量（１８又は１５ｍｇ／ｋｇの遊離塩基）を投与した。各化合物について、これは約３ｍｇ／ｋｇの遊離塩基の用量に等しい。各化合物０．３ｍｇ／ｍｌの公称濃度で、化合物を水（Ｄ５Ｗ）中５％デキストロースに溶解した（合計１．８又は１．５ｍｇ／ｍｌ）。用量を１０ｍｌ／ｋｇの体積で投与した（総体積約０．２５ｍｌ／動物）。
【０３４９】
動物：
雄マウス（Ｈｓｄ：ＩＣＲ（ＣＤ−１（Ｒ）ＳＤ（Ｒ））， Ｈａｒｌａｎ）は、研究開始時にそれぞれ体重約２０〜３０ｇであった。投薬前にマウスを一夜（約１６時間）絶食させた。用量を投与して約２時間後に食物（保証された齧歯類の食餌＃５００２、ＰＭＩ Ｆｅｅｄｓ， Ｉｎｃ．）を戻した。研究を通して水は自由に摂取させた。
【０３５０】
用量投与及び試料収集：
５〜６種の化合物のカセット一用量を、１０〜１５秒間かけてボーラス注射により尾静脈に投与した。投薬後０．０８３、０．２５、０．５、１、３、６、８及び２４時間でマウス群（ｎ＝３／時点）にイソフルランで麻酔をかけ、血液試料を抜いた。全血（約０．６ｍｌ／試料）を心臓穿刺によって得、４５Ｕナトリウムヘパリンを含有する３ｍｌのガラス管に移した。
用量を朝に投与した。
【０３５１】
試料の加工：血漿：全血を約５℃で１０分間、約３，２００ｒｐｍで遠心分離し、血漿（約０．３ｍｌ／試料）を、冷却したプラスチックバイアル瓶に移し、生物分析まで約−７０℃で貯蔵した。
試料分析：血漿中の各試験物質の濃度は、以下のプロトコールを用いてＬＣ／ＭＳに基づく未検証の方法によって数量化した。
【０３５２】
生物分析法の詳細なまとめ
試料を冷凍庫から取りだし、室温で解凍させ、試料操作前にかき混ぜて完全に均質化されていることを保証する。次いで、試料を以下のスキーム従って調製する：
１．１２×７５ｍｍの試験管に、４８μＬの血漿（ブランクマウス試料）を移す。
２．標準曲線を準備するため１２μＬの標準試薬をブランク血漿に加える。
３．６０μｌの血漿試料を適切にラベルを貼った１２×７５ｍｍ試験管に加える。
４．内部標準を含有するアセトニトリル中２％の氷酢酸６０μＬを加える（内部標準を含有していない同様の溶液は、投与前の時点及び０レベル標準に用いる）。
５．３分間かき混ぜ、１５分間放置する。
６．約４５００ｒｐｍで１５分間遠心分離する。
７．上澄液を注射バイアル瓶に移し、ふたをし、そして５分間再び遠心分離した。
８．ＬＣ／ＭＳに２５μＬ注入した。
【０３５３】
クロマトグラフィの条件：
カラム：２×５０ｍｍ、３μ、Ｃ８Ｌｕｎａ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製
温度：４０℃に加熱
移動相：勾配
移動相Ａ：９５％の脱イオン水及び５％のアセトニトリル
移動相Ｂ：９５％のアセトニトリル及び５％の脱イオン水
氷酢酸２５０μＬ及び濃水酸化アンモニウム１００μＬをＡ及びＢの両移動相に加えることによって緩衝液及びｐＨを調節した。
流速：０．２ｍｌ／分
注射体積：２５μＬ
保持時間：約４．０分
切換バルブ：０〜３．５分は迂回させ；３．５〜４．５分でＭＳに切り替える。
【０３５４】
質量分析法−Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＴＳＱ−７００／ＳＩＭ
イオン化型式：ポジティブエレクトロスプレー
吸気圧：２×１０−６トール
ＥＳＩスプレー電圧：４．５ｋＶ
ＥＳＩスプレー電流：約１０ｕＡ
キャピラリー温度：２２５℃
電子増倍管：１６００Ｖ
【０３５５】
データ分析：生物分析により個々の動物の血漿中化合物濃度を測定した。本明細書及び下に記載した薬理動態をまとめた表中の濃度値は、必要に応じて四捨五入して最も近い自然数にした。定量の下限は、試験化合物約１ｎｇ／ｍｌの血漿であった。統計的分析は、変化の単純な表示に限定される（平均の及び標準偏差）。血漿ＡＵＣ（曲線下の領域）は、直線的台形の原則によって測定する。絶対生物学的利用能（Ｆ％）は、静脈内投与後に得た用量−標準化されたＡＵＣ（０〜∞）の比率から算出した。全てのＰＫパラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン３．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐ）を用いて非区画方法によって測定した。血漿対時間プロフィールは、シグマプロット（ＳＰＳＳ， Ｉｎｃ．）によって作成した。
【０３５６】
生前観察：４つのいずれのカセット用量を投与した後も見かけの副作用は生じなかった。
生物分析の結果：血漿濃度−時間プロフィールを全てのＣＤＫ化合物について測定した。血漿の濃度は、表８〜１６に示した。
静脈内用量：血漿中の化合物の濃度は、投与後８時間までは数量化することができる。血漿中の各化合物の測定されたピーク濃度は、投与後０．０８３時間（最も早いサンプリング時間）で生じた。ＣＤＫ化合物では、平均血漿ＡＵＣ（０〜∞）は、３６６〜２５５０ｎｇ・ｈ／ｍｌの範囲であった。血漿中の化合物の平均境界消失半減期は、０．７〜５．１時間の範囲であった。
【０３５７】
【表９８】
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【０３５８】
【表９９】
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【０３５９】
【表１００】
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【０３６０】
【表１０１】
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【０３６１】
【表１０２】
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【０３６２】
【表１０３】
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【０３６３】
【表１０４】
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【国際公開パンフレット】
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2004517075.tif 000340
2004517075.tif 000341
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517075.tif 000342
【国際調査報告】
2004517075.tif 000343
2004517075.tif 000344
2004517075.tif 000345