(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにアポ（ａ）、Ｌｐ（ａ）、アポＢ、アポＢ関連リポタンパク質（低比重リポタンパク質および極（ｖｅｒｙ）低比重リポタンパク質）の血漿レベルを低下させるための式（Ｉ）の化合物の使用、および全コレステロールの血漿レベルを低下させるための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、インビトロでのアポ（ａ）産生およびカニクイザルにおけるインビボでのＬｐ（ａ）産生を減少させるために有効であるという予測されなかった発見に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の化合物または式（Ｉｂ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩であって：
【化１】
2004513891.tif 000076
ここで、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシメチル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ８アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ノルボルニル、アダマンチル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換された１級もしくは２級のアミノ、シアノ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、およびニトロであるか；あるいは
Ｘ２が、Ｘ３と一緒になるか、もしくはＸ４が、Ｘ５と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で必要に応じて置換された５〜６員のアルキリデンジオキシ環を形成し得るか；または
Ｘ４が、Ｘ５と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で必要に応じて置換された５〜６員のアルキリデン環を形成し得；
Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｂは、ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２であり；
ｎは、０または１であり；
Ｚ０は、Ｈ、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、またはＣ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキルカルボニルであり；
ｍは、０または１〜４の整数であり；
Ｈｅｔは、少なくとも１つの窒素原子を含む必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり；そして
式（Ｉａ）の化合物について、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そして式（Ｉｂ）の化合物について、Ｙ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉｂ）の化合物であって、該化合物が、Ｚ異性体、Ｅ異性体、またはそれらの混合物である、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項４】
アポ（ａ）およびリポタンパク質（ａ）の血漿レベルの減少、アポＢおよびＬＤＬコレステロールの血漿レベルの減少、および全血漿コレステロールの減少において使用するための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
アポ（ａ）およびリポタンパク質（ａ）の血漿レベルの減少により血栓崩壊を増加することによって血栓症を処置するための医薬を製造するための、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
アポ（ａ）およびリポタンパク質（ａ）の血漿レベルを減少することによって血管形成後の再狭窄を処置するための医薬の製造のための、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
アポ（ａ）およびリポタンパク質（ａ）の血漿レベルを減少することによってアテローム性動脈硬化症を処置するための医薬の製造のための、請求項４に記載の使用。
【請求項８】
高コレステロール血症の処置のための医薬の製造のための、請求項４に記載の使用。
【請求項９】
アポタンパク質ＢおよびＬＤＬコレステロールの血漿レベルを減少することによってアテローム性動脈硬化症を処置するための医薬を製造するための、請求項４に記載の使用。
【請求項１０】
スタチンでの処置に対して耐性である患者においてコレステロールを低下することによって、アテローム性動脈硬化症を処置するための医薬を製造するための、請求項４に記載の使用。
【請求項１１】
スタチンのような、コレステロール合成を減少させる化合物と関連して、アテローム性動脈硬化症を処置するための医薬を製造するための、請求項４に記載の使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
（Ｚ）−ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｚ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｚ）−ジイソプロピルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジイソプロピルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｚ）−ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｚ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジイソプロピルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチル）ピリジル）アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メトキシ）ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メトキシ）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｚ）−ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｚ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｚ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｚ）−ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｚ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｚ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｚ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］エチルホスホネート；
ジエチルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｅ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｅ）−ジイソプロピルα−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジイソプロピルα−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（４，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（４，６−ジメチルピリミジニル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（４−メトキシ−６−メチルピリミジニル））−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−ピリミジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリミジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｚ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（４−メチルピリミジニル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（４−メチルピリミジニル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（４−メチルピリミジニル））−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｚ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２，６−ジメチルピリミジニル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２，６−ジメチルピリミジニル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２，６−ジメチルピリミジニル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−チアゾリル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（５−メチルチアゾリル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（１，３，４−チアジアゾリル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル））−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（５−メチルピラジニル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（５−メチルピラジニル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（６−メチルピリダジニル））−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（４−（１，３，５−トリメチルピラゾリル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（４−（１，３，５−トリメチルピラゾリル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジメチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジメチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（１，３−ジメチルピラゾリル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−イソオキサゾリル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（５−メチルイソオキサゾリル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（３−メチルイソオキサゾリル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（４−メチルオキサゾリル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（４−メチルチアゾリル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−フェニル−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−クロロフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−メトキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピコリル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−エチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−メチル−α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−メチル−α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；および
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル））−アミノピリジル］−プロピルホスホネート、
から選択される、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
（±）−ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（±）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（±）−ジイソプロピルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−３−（２，６−ジメチル）ピリジル−アミノ］−エチルホスホネート；
（±）−ジイソプロピルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−３−（２，６−ジメチル）ピリジル−アミノ］−エチルホスホネート；
（±）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
（±）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート、およびそれらのリン酸二水素塩；ならびに
（−）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート、およびそれらのリン酸二水素塩、
から選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、置換アミノエチルホスホネート組成物およびそれらの治療的使用に関する。より詳細には、本発明は、新規のα置換β−アミノエチルホスホネートおよびα置換β−アミノビニルホスホネート誘導体、それらを調製するためのプロセス、それらを含む薬学的組成物、ならびにアポ（ａ）およびアポ（ａ）結合リポタンパク質（リポタンパク質（ａ）または「Ｌｐ（ａ）」）の血漿レベルを低下させるため、アポＢおよびアポＢ結合リポタンパク質（低比重リポタンパク質および超低比重リポタンパク質）の血漿レベルを低下させるため、および全コレステロールの血漿レベルを低下させるための、治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
Ｌｐ（ａ）は、主要なリポタンパク質であるアポＢ−１００が、まれな糖タンパク質であるアポタンパク質（ａ）に共有結合している、ＬＤＬ様リポタンパク質である。Ｌｐ（ａ）を形成するアポ（ａ）とアポＢとの間の共有結合は、アポＢの血漿濃度とは無関係の二次的な事象である。それらのプラスミノーゲンとの構造的類似性に起因して、アポ（ａ）は、血栓崩壊（すなわち、血塊溶解）を妨げることによって、正常な生理学的血栓−止血プロセスを妨害する（例えば、Ｂｉｅｍｏｎｄ　Ｂ　Ｊ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　１９９７，９６（５）：１６１２−１６１５を参照のこと。Ｌｐ（ａ）（ここで、ＬＤＬリポタンパク質はアポ（ａ）に結合している）の構造的な特徴は、アテローム発生活性およびトロンボゲン形成活性の原因となると考えられる。
【０００３】
上昇したレベルのＬｐ（ａ）は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓疾患、心筋梗塞、脳梗塞、バルーン血管形成術後の再狭窄、および発作の発症と関連付けられている。最近の疫学的研究により、Ｌｐ（ａ）の血漿濃度と心臓疾患の発生率との間のポジティブな相関の臨床的な証明が提供された（Ｂｏｓｔｏｍら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　１９９６，２７６：５４４−５４８）。
【０００４】
２０〜３０ｍｇ／ｄｌの過剰なＬｐ（ａ）レベルを有する患者は、心臓発作および発作の有意に増加した危険性を有する。Ｌｐ（ａ）を低下させるのに有効な治療は、現在のところ存在しない。なぜなら、コレステロール低下剤（例えば、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼインヒビター）は、Ｌｐ（ａ）の血漿濃度を低下させないからである。Ｌｐ（ａ）を低下させる唯一の化合物は、ナイアシンであるが、活性に必要な高用量は受入れられない副作用を伴う。従って、上昇したレベルのＬｐ（ａ）を効果的に減少させる薬剤の未解決の治療的必要性が存在する。
【０００５】
国際出願ＷＯ９７／２０３０７、ＷＯ９８／２８３１０、ＷＯ９８／２８３１１およびＷＯ９８／２８３１２（Ｓｙｍｐｈａｒ、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ）は、Ｌｐ（ａ）低下活性を有する一連のα−アミノホスホネートを記載する。しかし、Ｌｐ（ａ）低下活性を有するさらなる化合物を同定する必要性が残る。
【０００６】
（発明の要旨）
第１の局面において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物または式（Ｉｂ）の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０００７】
【化２】
2004513891.tif 000002
ここで、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシメチル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ８アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ノルボルニル、アダマンチル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換された１級もしくは２級のアミノ、シアノ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、およびニトロであるか；あるいは
Ｘ２が、Ｘ３と一緒になるか、もしくはＸ４が、Ｘ５と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で必要に応じて置換された５〜６員のアルキリデンジオキシ環を形成し得るか；または
Ｘ４が、Ｘ５と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で必要に応じて置換された５〜６員のアルキリデン環を形成し得；
Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｂは、ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２であり；
ｎは、０または１であり；
Ｚ０は、Ｈ、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、またはＣ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキルカルボニルであり；
ｍは、０または１〜４の整数であり；
Ｈｅｔは、少なくとも１つの窒素原子を含む必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり；そして
式（Ｉａ）の化合物について、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そして式（Ｉｂ）の化合物について、Ｙ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０００８】
式（Ｉｂ）の化合物は、Ｚ異性体、Ｅ異性体、またはそれらの混合物であり得る。
【０００９】
本発明の化合物は、以下を含む：
（Ｚ）−ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｚ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｚ）−ジイソプロピルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジイソプロピルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｚ）−ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｚ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジイソプロピルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチル）ピリジル）アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチル）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メトキシ）ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メトキシ）ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｚ）−ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｚ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｚ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｚ）−ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｚ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｚ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｚ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］エチルホスホネート；
ジエチルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジイソプロピルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｅ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｅ）−ジイソプロピルα−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジイソプロピルα−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（４，６−ジメチル）ピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（４，６−ジメチルピリミジニル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（４−メトキシ−６−メチルピリミジニル））−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−ピリミジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリミジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｚ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（４−メチルピリミジニル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（４−メチルピリミジニル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（４−メチルピリミジニル））−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｚ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２，６−ジメチルピリミジニル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２，６−ジメチルピリミジニル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２，６−ジメチルピリミジニル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−チアゾリル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（５−メチルチアゾリル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（１，３，４−チアジアゾリル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル））−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（５−メチルピラジニル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（５−メチルピラジニル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（６−メチルピリダジニル））−アミノ］−エチルホスホネート；
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（４−（１，３，５−トリメチルピラゾリル））−アミノ］−ビニルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（４−（１，３，５−トリメチルピラゾリル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）ピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジメチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジメチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（１，３−ジメチルピラゾリル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−イソオキサゾリル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（５−メチルイソオキサゾリル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（３−メチルイソオキサゾリル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（４−メチルオキサゾリル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（４−メチルチアゾリル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−フェニル−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−クロロフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−メトキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピコリル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−エチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−メチル−α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
ジエチルα−メチル−α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；および
ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル））−アミノピリジル］−プロピルホスホネート。
【００１０】
本発明の化合物はまた、以下のラセミ体およびエナンチオマーを含む：
（±）−ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（±）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−エチルホスホネート；
（±）−ジイソプロピルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−３−（２，６−ジメチル）ピリジル−アミノ］−エチルホスホネート；
（±）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート；ならびに
（＋）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネートおよび（−）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート、特に、それらの（＋）−エナンチオマー、薬学的に条可能な塩、特に、リン酸二水素塩。
【００１１】
本発明の１つの局面は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。本明細書中以下では、式（Ｉａ）の化合物および式（Ｉｂ）の化合物は、まとめて、「式（Ｉ）の化合物」と呼ぶ。
【００１２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の治療的使用を提供する。１つの局面において、本発明は、アポＢおよびＬＤＬコレステロールの血漿レベルの減少において、および全血漿コレステロールの減少において、アポ（ａ）およびリポタンパク質（ａ）の血漿レベルを減少させる方法を提供する。本発明はまた、以下の方法を含む、さらなる方法を提供する：アポ（ａ）およびリポタンパク質（ａ）の血漿レベルを減少することにより血栓崩壊を増加することによって、血栓症を処置する方法；アポ（ａ）およびリポタンパク質（ａ）の血漿レベルを減少することによって、血管形成後の再狭窄を処置する方法；アポ（ａ）およびリポタンパク質（ａ）の血漿レベルを減少させることによってか、またはアポタンパク質ＢおよびＬＤＬコレステロールの血漿レベルを減少させることによって、アテローム性動脈硬化症を予防および／または処置する方法；高コレステロール血症を予防および／または処置する方法；スタチンでの処置に対して耐性である患者において、コレステロールを低下させることによってアテローム性動脈硬化症を予防および／または処置する方法；ならびにコレステロール合成を減少させる化合物（例えば、スタチン）と関連して、アテローム性動脈硬化症を予防および／または処置する方法。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにアポ（ａ）、Ｌｐ（ａ）、アポＢ、アポＢ関連リポタンパク質（低比重リポタンパク質および極（ｖｅｒｙ）低比重リポタンパク質）の血漿レベルを低下させるための式（Ｉ）の化合物の使用、および全コレステロールの血漿レベルを低下させるための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物に関連して、好ましい実施形態において、Ｘ１は、水素またはメチルであり、Ｘ２は、メトキシ、エトキシ、メチルまたはヒドロキシであり、Ｘ３は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、エチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｘ４は、水素、メトキシまたはメチルであり、そしてＸ５は、水素である。好ましい組み合わせにおいて、Ｘ２は、メトキシであり、Ｘ３は、ヒドロキシであり、そしてＸ４は、メチルまたはメトキシであり、好ましくはメチルである。好ましくは、ｎはゼロであり、その結果（Ｂ）ｎは、直接結合に置き換わる。好ましくはＲ１およびＲ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（より好ましくはＣ２またはＣ３）であり、そして特にＲ１およびＲ２が独立してエチルまたはイソプロピルであることが好ましい。好ましくはｍはゼロである。好ましくは、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、より好ましくはＹ２およびＹ３は、それぞれ式（Ｉａ）の化合物に関して水素であり、そして式（Ｉｂ）の化合物については、Ｙ３は水素である。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、他に規定されないかぎり、各環に４つまでのヘテロ原子を含む単一の環または縮合環をいい、これらのヘテロ原子の各々が、酸素、窒素および硫黄から選択され、これらの環は無置換でも例えば４つまでの置換基で置換されても良い。各環は、適切には４〜７個、好ましくは５または６個の環原子を有する。縮合環系は、炭素環式環を含み得、かつヘテロアリール環を１つのみ含むことを必要とし得る。
【００１６】
Ｈｅｔの代表例としては、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアジニル、およびイミダゾリルが挙げられ、これらは、無置換でも、（ピリジルおよびベンゾチアゾリルに関して）４つまでの置換基で置換されても、（ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリルに関して）３つまでの置換基で置換されても、（チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアジニル、およびイミダゾリルに関して）２つまでの置換基で置換されても、（チアジアゾリルに関して）１つまでの置換基で置換されてもよく、これらの置換基は、同じであっても異なってもよく、かつ直鎖もしくは分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されるアミノ基から選択され得る。好ましくは、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、またはトリアジニルは、無置換であるか、またはメチル、メトキシ、ジメトキシもしくはジメチルで置換される。Ｈｅｔの好ましい例は、２，６−ジメチルピリジルおよびピラジニルである。
【００１７】
本発明において使用するための薬学的に受容可能な塩としては、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９に記載されるものが挙げられる。このような塩は、無機酸および有機酸から形成され得る。その代表例としては、以下が挙げられる：マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パム酸（ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ）、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸。
【００１８】
本発明の特定の化合物（特に式（Ｉａ）の化合物）が、１つ以上の不斉中心を含み、その結果、化合物が立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）として存在し得ることが理解される。本発明は、全てのこのような立体異性体、およびそれらの混合物（ラセミ体を含む）を網羅する。本発明の式（Ｉｂ）の化合物は、Ｅ−ジアステレオ異性体およびＺジアステレオ異性体のぞれぞれおよびそれらの混合物を含む。
【００１９】
本発明の化合物（特に式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物（集合的に式（Ｉ）の化合物）は、薬学的組成物における使用を意図されるので、それぞれ実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも５０％の純度、より適切には少なくとも７５％の純度、および好ましくは少なくとも９５％の純度（％は、重量／重量ベースである）で提供されることが理解される。式（Ｉ）の化合物の純粋でない調製物は、薬学的組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用され得る。本発明の中間化合物の純度は、それほど重要ではないが、式（Ｉ）の化合物に関しては実質的に純粋な形態が好ましいことは容易に理解される。好ましくは、可能な場合はいつも、本発明の化合物は結晶形態で得られる。
【００２０】
本発明の化合物のいくつかが、有機溶媒から結晶化させられるかまたは再結晶される場合、結晶化溶媒は、結晶生成物中に存在し得る。本発明は、このような溶媒和物をその範囲内に含む。同様に、本発明の化合物のいくつかは、水を含有する溶媒から結晶化または再結晶され得る。このような場合、水和水が形成され得る。本発明は、化学量論的水和物、ならびに凍結乾燥のようなプロセスにより生成され得る可変量の水を含む化合物を、その範囲内に含む。さらに、異なる結晶化条件は、異なる多形形態の結晶生成物の形成を生じ得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての多形形態をその範囲内に含む。
【００２１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、インビトロでのアポ（ａ）産生およびカニクイザルにおけるインビボでのＬｐ（ａ）産生を減少させるために有効であるという予測されなかった発見に関する。この種は、動物モデルとして選択された。なぜならば、そのＬｐ（ａ）は、免疫学的特性においてヒトＬｐ（ａ）と類似しており、そしてほとんど同一の血漿濃度頻度分布で存在するからである。例えば、Ｎ．Ａｚｒｏｌａｎら；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１３８６６−１３８７２（１９９１）を参照のこと。インビトロアッセイにおいて、式（Ｉ）の化合物は、カニクイザル肝細胞の初代培養物から遊離形態で分泌されるアポ（ａ）の分泌を減少させることが示された。これらの結果は、式（Ｉ）の化合物によるＬｐ（ａ）の強力な減少を示す、同じ動物種に対して行われたインビボ研究により確かめられる。従って、本発明の化合物は、ヒトにおいてａｐｏ（ａ）およびＬｐ（ａ）を減少させるために有用であり、従って治療利益を提供する。
【００２２】
従って、さらなる局面において、本発明は、特にＬｐ（ａ）低下剤として、治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。血漿および組織の上昇したＬｐ（ａ）レベルは、促進性（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ）アテローム性動脈硬化、平滑筋細胞の異常増殖および増加した血栓形成に関連し、そして以下のような疾患状態において発現される：例えば、冠動脈（ｃｏｒｏｎａｒｙ）心臓疾患、末梢動脈疾患、間欠性跛行、血栓症、血管形成後の再狭窄、頭蓋外アテローム性頸動脈硬化、発作および心臓移植後に起こるアテローム性動脈硬化。
【００２３】
さらに、本発明の化合物は、強力なコレステロール低下特性を有することが見出されている。従って、カニクイザルにおいて行われた研究は、本発明の化合物が全血漿コレステロール、特にＬＤＬコレステロールを減少させることを示した。高レベルのＬＤＬコレステロールがアテローム性動脈硬化症の主要な危険因子であることは現在では十分に確立されている。さらに、本発明の化合物はまた、アポタンパク質Ｂ（アポＢ）のレベルを減少することが示されており、このアポＢは、ＬＤＬの主要タンパク質であり、かつＬＤＬレセプターの主要なリガンドである。このアポＢの減少およびアポＢ関連ＬＤＬの減少の機構は、コレステロール合成の阻害（この機構はスタチンについて実証された機構である）には関与しない。従って、本発明の化合物は、スタチンを用いる処置に対して抵抗性の患者においてコレステロールを低下させるために有用であり、かつ逆にスタチンを用いる処置に応答性の患者におけるコレステロールの低下に関して相乗効果も有する。
【００２４】
従って、本発明の化合物は、コレステロール低下剤として治療において有用である。さらに、その血漿Ｌｐ（ａ）および血漿コレステロールを低下させる二重のプロファイルを原因として、式（Ｉ）の化合物は、アテローム性動脈硬化症の急性の局面および慢性の局面の両方の予防および／または処置に関して、治療において有用である。
【００２５】
本発明の化合物はまた、抗高脂質血（ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄａｅｍｉｃ）剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗糖尿病薬、抗狭心症薬、抗炎症薬または抗高血圧剤と組み合わせて、上述の疾患状態を予防および／または処置する際に有用であり得る。上記の例としては、以下が挙げられる：スタチンのようなコレステロール合成インヒビター（例えば、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン、プラバスタチンシン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、およびＺＤ　４５２２（Ｓ−４５２２（Ａｓｔｒａ　Ｚｅｎｅｃａ）とも呼ばれる）、プロブコールのような抗酸化剤、ＰＰＡＲガンマ活性化因子のようなインスリン感作物質、（例えば、Ｇ１２６２５７０（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）およびロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（Ａｖａｎｄｉａ，ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびピオグリタゾンのようなグリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）のクラスの化合物）、カルシウムチャネルアンタゴニスト、ならびにＮＳＡＩＤのような抗炎症薬。
【００２６】
治療用途に関して、本発明の化合物は、一般的に標準的な薬学的組成物で投与される。従って、さらなる局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む薬学的組成物を提供する。適切な賦形剤およびキャリアは、当該分野で周知であり、そして意図される投与経路および標準的な薬学の慣例に関して選択される。例えば、この組成物は、デンプンもしくはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤、または単独かもしくは賦形剤との混合物のいずれかでカプセル、オブール（ｏｖｕｌｅ）もしくはロゼンジの形態で、あるいは香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシルもしくは懸濁液の形態で、経口投与され得る。これらは、非経口的に、例えば静脈内、筋内、または皮下に注射され得る。非経口投与のために、これらは滅菌水溶液の形態で最も最適に使用される。この滅菌溶液は、その他の物質、例えば、この溶液を血液と等張性にするために十分な塩またはグルコースを含み得る。投与形態および有効投薬量の選択は、とりわけ、処置される状態に依存して変化する。投与様式および投薬量の選択は、当該分野の技術範囲内である。
【００２７】
経口的に投与された場合に活性である、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、液体（例えば、シロップ、懸濁液または乳濁液）として、または固体（例えば、錠剤、カプセルおよびロゼンジ）として処方され得る。液体処方物は、一般的に、懸濁剤、保存剤、香味剤または着色剤を含む適切な液体キャリア（例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）、油状物、または水）中の、化合物または薬学的に受容可能な塩の懸濁液または溶液からなる。錠剤の形態の組成物は、固体処方物を調製するために慣用的に使用される任意の適切な薬学的キャリアを使用して調製され得る。このようなキャリアの例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げられる。カプセルの形態の組成物は、慣用のカプセル化手順を使用して調製され得る。例えば、活性成分を含有するペレットは、標準的なキャリアを使用して調製され得、次いで硬質ゼラチンカプセル中に充填され得るか；あるいは、分散または懸濁液は、任意の適切な薬学的キャリア（例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油）を使用して調製され得、次いでこの分散または懸濁液は、軟質ゼラチンカプセル中に充填され得る。
【００２８】
代表的な非経口組成物は、滅菌水性キャリアまたは非経口的に受容可能な油（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油）中の化合物または薬学的に受容可能な塩の溶液または懸濁液からなる。あるいは、この溶液は、凍結乾燥され得、次いで投与の直前に適切な溶媒を用いて再形成され得る。代表的な坐剤処方物は、結合剤および／または潤滑剤（例えば、ポリマーグリコール、ゼラチンもしくはカカオ脂またはその他の低融点植物性ロウもしくは植物性脂肪または合成ロウもしくは合成脂肪）と共に、構造（Ｉ）の化合物または（この方法で投与された場合に活性である）その薬学的に受容可能な塩を含む。好ましくは、この組成物は、錠剤またはカプセルのような単位用量形態である。
【００２９】
経口投与用の各投薬単位は、遊離塩基として計算して、好ましくは１〜２５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む（非経口投与用では、好ましくは０．１〜２５ｍｇを含む）。
【００３０】
本発明の化合物は、通常、日投薬レジメンで被験体に投与される。成人患者については、これは、例えば、１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇの経口用量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜２５ｍｇの静脈内用量、皮下用量、もしくは筋内用量の、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩（遊離塩基として計算された）であり得、この化合物は、１日あたり１〜４回投与される。
【００３１】
本発明はまた、式（Ｉ）の新規なα−置換−β−アミノエチルホスホネート誘導体を調製するためのプロセスに関し、このプロセスは、以下に記載される。
【００３２】
式（Ｉｂ）の化合物は、以下の工程を包含するプロセスにより調製され得る：式（ＩＩ）：
【００３３】
【化３】
2004513891.tif 000003
のホスホネート（式中、Ｙ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｂ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、以前に規定されるとおりであり、そしてＹ４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）を；式（ＩＩＩ）：
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ　　　　　　（ＩＩＩ）
のアミン（式中、ｍおよびＨｅｔは、以前に規定されるとおりである）で処理する工程。
【００３４】
（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との間のカップリング反応は、数種の方法で行われ得る。第１の変形において、ホスホネート（ＩＩ）は、イミン形成条件下でアミン（ＩＩＩ）と縮合される。適切には、この縮合は、溶媒（例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、エタノールまたは氷酢酸）中で触媒を用いるかまたは用いずになされ得る。適切な触媒としては、モレキュラーシーブ、硫酸マグネシウム、オルトギ酸トリアルキル、酸（例えば、氷酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化チオニル、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテル錯体）、または塩基（例えば、炭酸カリウム）が挙げられる。この反応は、適切には０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲で行われる。特に有利な手順は、等モルのホスホネート（ＩＩ）とアミン（ＩＩＩ）とのトルエン混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で随伴除去しながら加熱還流することにある。別の変形は、等モルの（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との混合物を、室温と沸点との間の温度（好ましくは４０℃）で氷酢酸中で加熱することである。第３の変形において、ホスホネート（ＩＩ）とアミン（ＩＩＩ）との間の反応は、水素および触媒の存在下で水素添加装置で行われる。適切な触媒としては、Ｒａｎｅｙニッケルが挙げられ、そして適切な溶媒としては、酢酸が挙げられ、そして適切な水素添加条件としては、室温で大気圧が挙げられる。
【００３５】
式（ＩＩＩ）のアミンとの式（ＩＩ）のホスホネートの縮合の、上述の最初の２つの変形の両方は、式（Ｉｂ）の化合物を与える。２つの異性体は、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶により分離され得る。これらの異性体の構造は、分光学的手段（ＭＳ、および特に（オレフィンプロトンの特徴的な吸収のおかげで）ＮＭＲ）により確かめられる。（Ｚ）−異性体において、このオレフィンプロトンは、ｔｒａｎｓＨ−Ｃ＝Ｃ−Ｐカップリングに起因して大きな結合定数（Ｊ＝約４０〜４３Ｈｚ）を示す。（Ｅ）−異性体において、この値は、ｃｉｓＨ−Ｃ＝Ｃ−Ｐカップリングに起因して、ずっと小さい（Ｊ＝１５Ｈｚ）。
【００３６】
Ｙ２およびＹ３のうち一方が水素である式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物の二重結合を還元することにより調製され得る。簡便な還元方法は、１〜４ａｔｍの圧力で、室温〜４０℃の温度にて溶媒（例えば、エタノールまたは酢酸）中で、チャコールに吸着したパラジウムまたは白金を触媒として使用する、接触水素化である。この還元はまた、錯体水素化物試薬（例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノボロ水素化ナトリウム）を用いて極性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはｎ−プロパノール）中で、室温〜還流温度で行われ得る。さらなる簡便な還元方法は、溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンおよびメタノールから選択される）中で、室温と還流温度との間の温度にて、亜鉛修飾シアノボロ水素化ナトリウム試薬（２：１モル比のＮａＢＨ３ＣＮ：ＺｎＣｌ２の混合物から生成される）を使用することであり；この反応は、より高沸点の溶媒（エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、ｎ−ブタノールから選択される）を添加し、そして生じた混合物を加熱還流することにより加速され得る。
【００３７】
式（ＩＩ）のホスホネートは、式（ＩＶ）：
【００３８】
【化４】
2004513891.tif 000004
の対応するホスホネート（式中、Ｙ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｂ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、以前に規定されるとおりである）を、（Ｙ４が水素の場合）ギ酸エチルと、またはカルボン酸誘導体Ｙ４−ＣＯ−Ｔ（ここでＹ４は、以前に規定されるとおりＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そしてＴは、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）または−ＯＯＹ４（ここでＹ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）と、アルカリ性条件下で反応させることにより調製され得る。適切な条件は、このホスホネート（ＩＶ）を、強塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド）と、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で−７８℃〜０℃の温度で反応させることを包含する。
【００３９】
Ｙ１がＣ１〜Ｃ４アルキルである式（ＩＶ）の化合物は、Ｙ１が水素である式（ＩＶ）の対応する化合物から、そのアルキル化（例えば、ｎ−ブチルリチウムとヨウ化Ｃ１〜Ｃ４アルキルの組み合わせを使用し、必要な場合はフェニル環上の任意のヒドロキシル基を保護する）により容易に調製され得る。
【００４０】
置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５のいずれかがヒドロキシ基（反応性のフェノールヒドロキシ基を生じる）である場合、厄介な副反応（使用される強アルカリ反応条件下で起こり得る）を避けるために、このようなヒドロキシ基を保護することが有用であり得る。特に有用な、ＯＨ基の保護方法は、このＯＨ基をアルキルシリルエーテル（例えば、トリメチルシリルエーテル（Ｍｅ３ＳｉエーテルすなわちＴｍｓエーテル）またはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ｔＢｕＭｅ２ＳｉエーテルすなわちＴｂｓエーテル））に変換することである。本発明の主要な部分は、ヒドロキシ基を含む式（ＩＶ）のホスホネートを、対応するＴｂｓエーテルに変換することである。適切な保護反応条件は、ジメチルホルムアミド中イミダゾールの存在下で塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを使用することである。このようなＴｂｓ保護ホスホネート（ＩＶ）は、次いで強アルカリ条件下で、ギ酸エチル（Ｙ４が水素の場合）またはカルボン酸誘導体（Ｙ４がＣ１〜Ｃ４アルキルの場合）を添加されて、Ｔｂｓ保護ホスホネート（Ｖ）を形成する。このＴｂｓ保護基は、次いで、当該分野で十分に確立されているフッ化物試薬により切断されてホスホネート（ＩＩ）を生じ得る。このホスホネート（ＩＩ）において、置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５のいずれかは、ヒドロキシ基であり得る。適切な脱保護反応条件は、Ｔｂｓ保護化合物をテトラブチルアンモニウムフルオリドと氷酢酸中で反応させることを含む。
【００４１】
しかしながら、このような保護は、常に必要なわけではなく、そして反応性のフェノールヒドロキシ基は、さらなる１当量の塩基を使用して、（「フェノレート」を「フェノール」に戻すための）最終的な酸処理により、対処される。
【００４２】
式（ＩＶ）のホスホネートは、市販の化合物から、十分に確立された方法により調製される。
【００４３】
本発明はさらに、以下の実施例で記載され、これらの実施例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例示することを意図される。本出願において使用される略号は、以下である：
表中、「ｎ」は、直鎖（ｎｏｒｍａｌ）であり、「ｉ」は、イソであり、「ｓ」は、二級（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）であり、そして「ｔ」は、三級（ｔｅｒｔｉａｒｙ）である。ＮＭＲスペクトルの記載において、それぞれ、「ｓ」は、一重線、「ｄ」二重線、「ｄｄ」二重二重線、「ｔ」三重線、「ｑ」四重線および「ｍ」多重線である。ＴｓＯＨは、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物である。温度は摂氏度で記録され、そして融点は未較正である。
【００４４】
実施例に記載される化合物の構造は、それらの赤外（ＩＲ）スペクトル、質量スペクトル（ＭＳ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにより確立された。化合物の純度を、薄層クロマトグラフィー、ガス液体クロマトグラフィー、または高速液体クロマトグラフィーにより調べた。
【００４５】
（本発明の実施例）
（実施例１：（Ｚ）−および（Ｅ）−ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネート）
【００４６】
【化５】
2004513891.tif 000005
１５０ｍｌのエタノールに溶解された２，６−ジメトキシフェノール（７０ｇ、０．４５ｍｏｌ）を、ホルムアルデヒド（６８．５ｍｌの３７．５％水溶液、０．９１ｍｏｌ）およびジメチルアミン（１４８ｍｌの４０％水溶液、１ｍｏｌ）の混合物に滴下し、そして得られた混合物を、４時間還流した。エタノールをエバポレートさせ、残留物を、水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートして、９５ｇ（９９％）の白色固体（融点＝７８−８０℃）を得た。このようにして得られたジメチル（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル）アミン（９５ｇ、０．４５ｍｏｌ）のジオキサン溶液（６００ｍｌ）に、ヨウ化メチル（６１ｍｌ、０．９８ｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を２時間還流した。形成された固体を濾過し、そしてジオキサンで洗浄して、１５６ｇ（９９％）のトリメチル（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル）アンモニウムヨージド塩を得た。この後者のものを、６００ｍｌキシレン中に懸濁させ、トリエチルホスファイト（１１０ｍｌ、０．６６ｍｏｌ）を滴下し、そして得られた混合物を１６時間還流した。形成された固体を濾過し、そして溶媒および過剰のホスファイトを減圧下でエバポレートして、ジエチル（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル）ホスホネートを、粘稠な油状物（１３０ｇ、９７％）として得た。
【００４７】
イミダゾール（５８．２ｇ、０．８６ｍｏｌ）を、４００ｍｌ　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の先の化合物（１３０ｇ、０．４３ｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（９６．５ｇ、０．６４ｍｏｌ）の十分に攪拌された混合物に少しずつ添加し、そして攪拌を室温で１６時間続けた。この混合物を、０℃に維持された水に注ぎ、これに、ｐＨ７に達するまで、２５％水酸化アンモニウム溶液を添加した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒のエバポレーションによって、１７０ｇ（９５％）のジエチル（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）ホスホネートを、暗色の油状物として得た。窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（７６４ｍｌの１．６Ｍヘキサン溶液、１．２２ｍｏｌ）を、−７８℃に維持された、４２０ｍｌの乾燥ＴＨＦに滴下した。ジイソプロピルアミン（１２３ｇ、１．２２ｍｏｌ）を添加し、この混合物を１５分間−７８℃で攪拌し、次いで、５０ｍｌ乾燥ＴＨＦ中のジエチル（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）ホスホネート（１７０ｇ、０．４１ｍｏｌ）の溶液を、滴下した。−７８℃で１５分間攪拌した後、ギ酸エチル（７５．４ｇ、１．０２ｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応サンプルのＧＬＣチェックにより、シリル化ホスホネートが、完全に反応したことが示された；反応温度を、−３０℃に達するように放置し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解を実行した。クエンチされた反応混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートさせて、ジエチルα−ホルミル（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）ホスホネートを、ベージュ色固体（１８０ｇ、９９％）として得た。後者の化合物（１８０ｇ、０．４１ｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（ＴＢＡＦ）（５１３ｇ、１．６３ｍｏｌ）を、４００ｍｌ　ＴＨＦ中に入れ、これに、氷酢酸（２９３ｇ、４．８９ｍｏｌ）を滴下した。２０℃で一晩攪拌した後、ＧＬＣ試験によって、Ｔｂｓ保護された化合物が完全に反応したことが示された。反応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和重炭酸溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。エバポレートされた抽出物の残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分は、９５ｇ（７１％）のジエチルα−ホルミル（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル）ホスホネートを油状物として与えた。
【００４８】
水素化容器中に入れた、１２０ｍｌ酢酸中の、先の化合物（１５ｇ、４５ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（４．１５ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物に、１２０ｍｌのラネーニッケルの水性懸濁液を、注意深く添加し、そして得られた混合物を、Ｐａｒｒ装置中で、１６時間水素化した。触媒を濾過し、溶液をジクロロメタンで抽出し、有機相を重炭酸溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。エバポレーション後の残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、２ｇ（１１％）の（Ｚ）−ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネートおよび１１ｇ（６０％）の（Ｅ）−ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネートを得た。
【００４９】
2004513891.tif 000006
2004513891.tif 000007
【００５０】
【化６】
2004513891.tif 000008
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌ酢酸中に溶解された、（Ｚ）−ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネートおよび（Ｅ）−ジエチルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−ピリジル）−アミノ］−ビニルホスホネートの混合物（１０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）に添加し、そしてこの混合物を、７２時間室温で攪拌した。この混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、そしてエバポレートさせた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって、３ｇ（３０％）の表題化合物を得た。
【００５１】
2004513891.tif 000009
【００５２】
【化７】
2004513891.tif 000010
（工程１−ジメチル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）アミン）：１５０ｍｌエタノール中に溶解された２−メトキシ−６−メチルフェノール（７０ｇ、０．５１ｍｏｌ）を、ホルムアルデヒド（７６．５ｍｌの３７．５％水溶液、１．０１ｍｏｌ）およびジメチルアミン（１６５ｍｌの４０％水溶液、１．１２ｍｏｌ）の混合物に滴下し、そして得られた混合物を、４時間還流した。エタノールをエバポレートさせ、残留物を、水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートして、９８ｇ（９９％）の副題の化合物を、白色固体として得た。
【００５３】
（工程２−トリメチル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）アンモニウムヨージド）：ジメチル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）アミン（９８ｇ、０．５０ｍｏｌ）のジオキサン溶液（６００ｍｌ）に、ヨウ化メチル（６９ｍｌ、１．１１ｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を２時間還流した。形成された固体を濾過し、そしてジオキサンで洗浄して、１６５ｇ（９８％）のトリメチル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）アンモニウムヨージド塩を得た。
【００５４】
（工程３−ジエチル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネート）：工程２で得られたヨウ化物塩（１６５ｇ、０．４９ｍｏｌ）を、６００ｍｌキシレン中に懸濁させ、トリエチルホスファイト（１２２ｍｌ、０．７０ｍｏｌ）を滴下し、そして得られた混合物を１６時間還流した。形成された固体を濾過し、そして溶媒および過剰のホスファイトを減圧下でエバポレートして、ジエチル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネートを、粘稠な油状物（１２８ｇ、９５％）として得た。
【００５５】
（工程４−ａ−ジエチルα−ホルミル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネート）：イミダゾール（６０．３ｇ、０．８９ｍｏｌ）を、４００ｍｌ　ＤＭＦ中の先の化合物（１２８ｇ、０．４４ｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１００ｇ、０．６６ｍｏｌ）の十分に攪拌された混合物に少しずつ添加し、そして攪拌を室温で１６時間続けた。この混合物を、０℃に維持された水に注ぎ、これに、ｐＨ７に達するまで、２５％水酸化アンモニウム溶液を添加した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒のエバポレーションによって、１７８ｇ（１００％）のジエチル（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネートを、暗色の油状物として得た。窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（８３０ｍｌの１．６Ｍヘキサン溶液、１．３３ｍｏｌ）を、−７８℃に維持された、４２０ｍｌの乾燥ＴＨＦに滴下した。ジイソプロピルアミン（１３４ｇ、１．３３ｍｏｌ）を添加し、この混合物を１５分間−７８℃で攪拌し、次いで、５０ｍｌ乾燥ＴＨＦ中のジエチル（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネート（１７８ｇ、０．４４ｍｏｌ）の溶液を、滴下した。−７８℃で１５分間攪拌した後、ギ酸エチル（８２ｇ、１．１１ｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応サンプルのＧＬＣチェックにより、シリル化ホスホネートが、完全に反応したことが示された；反応温度を、−３０℃に達するように放置し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解を実行した。クエンチされた反応混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾固するまでエバポレートさせて、ジエチルα−ホルミル（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネートを、ベージュ色固体（１７５ｇ、９２％）として得た。先の化合物（１７５ｇ、０．４１ｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（５１３ｇ、１．６３ｍｏｌ）を、４００ｍｌ　ＴＨＦ中に入れ、これに、氷酢酸（２９３ｇ、４．８９ｍｏｌ）を滴下した。２０℃で一晩攪拌した後、ＧＬＣ試験によって、Ｔｂｓ保護された化合物が完全に反応したことが示された。反応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和重炭酸溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。エバポレートされた抽出物の残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分は、９６ｇ（７５％）のジエチルα−ホルミル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネートを、褐色油状物として与えた。メチルｔ−ブチルエーテルからの結晶化によって、白色固体（融点８５−８６℃）を得た。
【００５６】
（工程４−ｂ−ジエチルα−ホルミル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネート）（工程４−ａの代替））：
ＴＨＦ（６５０ｍｌ）中のジエチル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネート（２６ｇ、０．０９０ｍｏｌ）の溶液を、−７０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（９０ｍｌの２．５Ｍヘキサン溶液、０．２２５ｍｏｌ）を、１５分にわたって添加した。得られた濃厚な懸濁液をさらに３０分間、−７０℃で攪拌した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のギ酸エチル（３０ｍｌ、０．３７ｍｏｌ）の溶液を、１０分にわたって添加し、そしてこの混合物をさらに１０分間−７０℃で攪拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム（６００ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温に昇温させた。ジエチルエーテルおよび水を添加し、有機相をブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。エバポレートされた抽出物の残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分は、２４ｇ（８４％）のジエチルα−ホルミル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネートを、褐色油状物として与えた。
【００５７】
（工程５−（Ｚ）−および（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネート）：１２０ｍｌ酢酸中のジエチルα−ホルミル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネート（２０ｇ、６３ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチル−３−アミノピリジン（７．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃まで４時間温めた。冷却された溶液を、最初に、２０％ＮａＯＨで中和し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。エバポレーション後の残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１　ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１０ｇ（３９％）の（Ｚ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネートおよび１１．５ｇ（４４％）の（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネートを得た。
【００５８】
2004513891.tif 000011
2004513891.tif 000012
【００５９】
【化８】
2004513891.tif 000013
１０％活性炭担持パラジウム（１０ｇ）を、５０ｍｌ酢酸中に溶解された（Ｚ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネートおよび（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネートの混合物（２８ｇ、６１ｍｍｏｌ）に添加し、そしてこの混合物を、７２時間室温、Ｐａｒｒ装置中で、大気圧下の水素化に供した。この混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、そしてエバポレートさせた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨおよび９／１　ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ）によって、１６ｇ（６２％）の表題化合物を、粘稠な油状物として得、これは、ゆっくりと凝固した。石油エーテル中の粉砕により、無色固体（融点８２−８５℃）を得た。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからの再結晶によって、無色固体（融点９３．０−９３．５℃）を得た。
【００６０】
2004513891.tif 000014
【００６１】
【化９】
2004513891.tif 000015
９０ｍＬトルエン中に溶解された、ジエチルα−ホルミル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネート（１１．４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、アミノピラジン（３．４５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）および５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置に接続して、８時間還流した。溶媒を乾固するまでエバポレートし、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５／５　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、４．５ｇ（１１．５ｍｍｏｌ、３２％）の（Ｚ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−ビニルホスホネートおよび０．５ｇ（１．３ｍｍｏｌ、４％）の（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−ビニルホスホネートを得た。
【００６２】
2004513891.tif 000016
2004513891.tif 000017
【００６３】
【化１０】
2004513891.tif 000018
水素化ホウ素ナトリウム（２．９ｇ、７６ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌエタノールに溶解した、６ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）の約４／１の（Ｚ）−／（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−ビニルホスホネートを含む混合物に、注意深く添加した。２４時間還流した後、水素化ホウ素ナトリウムのさらなる部分（２．９ｇ）を添加し、そして得られた混合物をさらに２４時間還流した。エタノールをエバポレートさせ、残留物を、ジクロロメタンと水との間で分配し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートさせた。エバポレーション後の残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９／１　ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１．２ｇ（２２％）の表題化合物を得た。
【００６４】
2004513891.tif 000019
【００６５】
【化１１】
2004513891.tif 000020
９０ｍｌトルエンに溶解された、ジイソプロピルα−ホルミル（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル）ホスホネート（１２．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、２−アミノピリミジン（３．１７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）および５ｍｇのＴｓＯＨの混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置に接続して、８時間還流した。溶媒を乾固するまでエバポレートし、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１　ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨおよび９５／１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、４．１ｇ（９．４ｍｍｏｌ、２８％）の（Ｚ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネートおよび０．７ｇ（１．６ｍｍｏｌ、５％）の（Ｅ）−ジイソプロピルα−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネートを得た。
【００６６】
2004513891.tif 000021
2004513891.tif 000022
【００６７】
【化１２】
2004513891.tif 000023
水素化ホウ素ナトリウム（０．６５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌのイソプロパノールに溶解した１．５ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）の（Ｚ）−／（Ｅ）−ジイソプロピル　α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネートを含む混合物に、慎重に加えた。５６時間還流した後、イソプロパノールをエバポレートし、その残渣をジクロロメタンと水との間で分配し、その有機相を乾燥し、そしてエバポレートした。エバポレーション後の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９／１　ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨにより精製して、表題化合物を得た。
【００６８】
（物理化学データおよびスペクトルデータ）：
【００６９】
【数１】
2004513891.tif 000024
（実施例９：（Ｅ）−ジエチル　α−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネート）
【００７０】
【化１３】
2004513891.tif 000025
２５０ｍｌのエタノールに溶解した２，６−ジメチルフェノール（１１２．５ｇ、０．９２ｍｏｌ）を、ホルムアルデヒド（１３９ｍｌの３６．５％水溶液、１．８４ｍｏｌ）およびジメチルアミン（３００ｍｌの４０％水溶液、２．０３ｍｏｌ）の混合物に滴下し、生じた混合物を４時間還流した。エタノールをエバポレートし、その残渣を水とジクロロメタンとの間で分配し、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして１６５ｇ（１００％）の油状物を得た。これにより得られたジメチル（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンジル）アミン（１６５ｇ、０．９２ｍｏｌ）のジオキサン溶液（９００ｍｌ）に、ヨウ化メチル（１２６ｍｌ、２．０３ｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を２時間還流した。形成した固体を濾過し、そしてジオキサンで洗浄して２９６ｇ（１００％）のヨウ化　トリメチル（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンジル）アンモニウム塩を得た。この後者（１４８ｇ，０．４６ｍｏｌ）を、３００ｍｌのキシレンに懸濁し、亜リン酸トリエチル（１２０ｍｌ，０．６９ｍｏｌ）を滴下し、そして生じた混合物を１６時間還流した。形成した固体を濾過し、そして溶媒および過剰のホスファイトを減圧下でエバポレートして、ジエチル（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンジル）ホスホネートを粘性油状物（１１７ｇ、９３％）として得た。
【００７１】
イミダゾール（５８．５ｇ、０．８６ｍｏｌ）を、４００ｍｌＤＭＦ中の上述の化合物（１１７ｇ、０．４３ｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（９７ｇ，０．６５ｍｏｌ）の十分に攪拌した混合物に少しずつ加え、そして攪拌を１６時間室温で続けた。この混合物を、０℃に維持した水中に注ぎ、これに２５％水酸化アンモニウム溶液を、ｐＨ７が達成されるまで加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒のエバポレーションにより、１５８．５ｇ（９５％）のジエチル（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメチルベンジル）ホスホネートを、黒色油状物として得た。窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（７７０ｍｌの１．６Ｍヘキサン溶液、１．２３ｍｏｌ）を、−７８℃に維持した４００ｍｌの乾燥ＴＨＦに滴下した。ジイソプロピルアミン（１２４ｇ、１．２３ｍｏｌ）を添加し、この混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、次いでジエチル（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメチルベンジル）ホスホネート（１５８．５ｇ，０．４１ｍｏｌ）の５０ｍｌ乾燥ＴＨＦ溶液を滴下した。−７８℃で１５分間攪拌した後、ギ酸エチル（７６ｇ，１．０３ｍｏｌ）を加え、そして生じた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。反応サンプルのＧＬＣチェックは、シリル化ホスホネートが完全に反応したことを示しており；この反応温度が−３０℃になるまで放置し、次いで加水分解を３００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を用いて行った。クエンチした反応混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、このエーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾固するまでエバポレートして、ジエチル　α−ホルミル　ジエチル（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメチルベンジル）ホスホネートをベージュ固体（１７０ｇ、１００％）として得た。前出の化合物（１７０ｇ，０．４１ｍｏｌ）を、４００ｍｌのＴＨＦ中に入れ、これにＴＨＦに溶解したＴＢＡＦ（３８８ｇ，１．２３ｍｏｌ）を加え、次いで氷酢酸（１５０ｍｌ，２．４６ｍｏｌ）を加えた。２０℃で一晩攪拌した後、ＧＬＣ試験は、Ｔｂｓ保護化合物が完全に反応したことを示していた。この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和炭酸水素塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。エバポレートした抽出物の残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５／５　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分から、７８ｇ（６０％）のジエチルα−ホルミル　ジエチル（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンジル）ホスホネートを褐色油状物として得た。
【００７２】
ジエチル　α−ホルミル　ジエチル（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンジル）ホスホネート（６．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メチルピリジン（２．３４ｇ、２２ｍｍｏｌ）の３０ｍｌ酢酸中の混合物を、４０℃に４時間加熱した。冷却した溶液を２０％ＮａＯＨで中和し、ジクロロメタンで抽出し、次いで有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。リグロイン：ジクロロメタン：エタノールの混合物中で残渣を再結晶することにより、２．０ｇ（２４％）の（Ｅ）−ジエチル　α−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネートを得た。薄層クロマトグラフィーは、母液（２．６ｇ、３１％）が、（Ｚ）−および（Ｅ）−ジエチル　α−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネートの混合物を含むことを示していた。
（Ｅ）−ジエチル　α−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネート：ｍｐ＝２１０−２１２℃。
【００７３】
（物理化学データおよびスペクトルデータ）：
【００７４】
【数２】
2004513891.tif 000026
（実施例１０：ジエチル　α−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート）
【００７５】
【化１４】
2004513891.tif 000027
シアノボロ水素化ナトリウム（２．４２ｇ、３８ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（２．６２ｇ、１９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を、２０ｍｌメタノールに溶解した（Ｚ）−および（Ｅ）−ジエチル　α−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２−メチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネートの混合物（２．６ｇ，６６ｍｍｏｌ）に加え、そしてこの混合物を１６時間還流した。この混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１　ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）により、１．６ｇ（５０％）の表題化合物を粘性油状物（これは徐々に凝固した）として得た。
【００７６】
（物理化学データおよびスペクトルデータ）：
【００７７】
【数３】
2004513891.tif 000028
（実施例１１：ジエチル　α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネートの鏡像異性体）
【００７８】
【化１５】
2004513891.tif 000029
（方法Ａ）：ラセミ混合物（実施例４を参照のこと）の鏡像異性体を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｃｅｌ　ＯＤ）および溶離液としてヘキサン／エタノール（９／１）を使用するｈｐｌｃにより分離した。０．６１５ｇのラセミ混合物を処理して、先に溶出する鏡像異性体（０．３０ｇ）を泡沫体（［α］Ｄ２５−５８．４°（ｃ＝１．０ＥｔＯＨ）、光学純度＝１００％）として得、後に溶出する鏡像異性体（０．２７ｇ）を泡沫体（［α］Ｄ２５＋５９．３°（ｃ＝１．０ＥｔＯＨ）、光学純度＝１００％）として得た。
【００７９】
（方法Ｂ）：ラセミ混合物の鏡像異性体を、Ｃｈｉｒａｃｅｌ　ＯＤを充填した８本のカラム（それぞれ１００×２６ｍｍ内径）および溶離液としてヘプタン／エタノール（７：３）を使用する擬（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ）移動床クロマトグラフィーにより分離した。４３ｇのラセミ混合物を処理して、ジエチルエーテルから−２０℃で結晶化させた後、１５．５ｇの先に溶出した鏡像異性体（ｍｐ＝７５．０−７５．３℃、光学純度＝９９．６％）および１２．７ｇの後に溶出した鏡像異性体（ｍｐ＝６９．５−７１．０℃、光学純度＝９９．８％）を得た。両方の鏡像異性体の構造を、ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトルおよびＭＳスペクトルならびに元素分析により確認した。
【００８０】
【数４】
2004513891.tif 000030
（実施例１２：（−）−ジエチル　α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネートのリン酸塩）
８５％リン酸（０．１３６ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の水（０．７ｍｌ）溶液を、（−）−ジエチル　α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート（０．５０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液に加え、添加後にさらに１０ｍｌのアセトンを加え、そしてこの混合物を一晩攪拌した。生じた固体を濾過により収集し、アセトンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して表題の塩（０．３４４ｇ、５６％）を得た。［α］Ｄ２５−８３．４°（ｃ＝１．０Ｈ２Ｏ）、ｍｐ＝１６７℃。
【００８１】
（実施例１３：（＋）−ジエチル　α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネートのリン酸塩）
８５％リン酸（１．３６６ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）の水（７．０ｍｌ）溶液を、（＋）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート（５．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍｌ）溶液に加えた。添加後、さらに１２０ｍｌのアセトンを加え、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌し、ついで氷浴中で５時間冷却した。生じた固体を濾過により収集し、アセトンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して表題の塩（４．３２ｇ、７０％）を得た。［α］Ｄ２５＋８５．２°（ｃ＝１．０Ｈ２Ｏ）、ｍｐ＝１６７．０−１６８．０℃、光学純度９９．４％。
【００８２】
【数５】
2004513891.tif 000031
（実施例１４：ジエチル　α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（５−メチルピラジニル））−アミノ］−エチルホスホネート）
【００８３】
【化１６】
2004513891.tif 000032
（工程１　（Ｅ）−ジエチル　α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（５−メチルピラジニル））−アミノ］−ビニルホスホネート）：ジエチル　α−ホルミル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネート（１．４５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−メチルピラジン（０．５０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の１０ｍｌ酢酸中の混合物を、４時間４０℃に加熱した。冷却した溶液を２０％ＮａＯＨ溶液で中和して、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして、主に（Ｅ）−ジエチル　α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（５−メチルピラジニル））−アミノ］−ビニルホスホネートを含む１．８４ｇ（９９％）の粗製混合物を得た。
【００８４】
（物理化学データおよびスペクトルデータ）：
【００８５】
【数６】
2004513891.tif 000033
（工程２　ジエチル　α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（５−メチルピラジニル））−アミノ］−エチルホスホネート）：シアノボロ水素化ナトリウム（４．９６ｇ、７０ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（５．３８ｇ、３９ｍｍｏｌ）の１００ｍｌメタノール溶液を、１００ｍｌのｎ−プロパノールに溶解した（Ｅ）−ジエチル　α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−（５−メチルピラジニル））−アミノ］−ビニルホスホネート（１．３４ｇ，３．３ｍｍｏｌ）に加え、そしてこの濁った混合物を１６時間還流した。メタノールを常圧留去して、反応温度を約８０℃から９０℃に上昇させて、生じた混合物をさらに１６時間還流した。この混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥し、エバポレートした。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により１．０８ｇ（８４％）の表題化合物を粘性油状物（これは、徐々に凝固した）を得た。
【００８６】
（物理化学的データおよびスペクトルデータ）：
【００８７】
【数７】
2004513891.tif 000034
（実施例１５：ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］エチルホスホネート）
【００８８】
【化１７】
2004513891.tif 000035
（工程１）　（Ｚ）−および（Ｅ）−ジエチル　α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート：ジエチル　α−ホルミル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネート（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）および２−アミノピリミジン（０．３０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の１０ｍｌ酢酸中の混合物を、４０℃で４時間加熱した。冷却した溶液を、２０％ＮａＯＨ溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして１．２１ｇ（９７％）の（Ｚ）−および（Ｅ）−ジエチル　α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネートの混合物を得た。
【００８９】
（物理化学的データおよびスペクトルデータ）：
（Ｚ）−ジエチル　α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート
【００９０】
【数８】
2004513891.tif 000036
（Ｅ）−ジエチル　α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネート
【００９１】
【数９】
2004513891.tif 000037
（工程２）−ジエチル　α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−エチルホスホネート：シアノボロ水素化ナトリウム（０．３８ｇ、６ｍｍｏｌ、８ｅｑ）および塩化亜鉛（０．４１ｇ、３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）の４０ｍｌメタノール溶液を、７０ｍｌのｎ−プロパノールに溶解した（Ｚ）−および（Ｅ）−ジエチル　α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−ピリミジニル）−アミノ］−ビニルホスホネートの前出の混合物（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）に加え、そして濁った混合物を８時間還流した。シアノボロ水素化ナトリウム（８ｅｑ）および塩化亜鉛（４ｅｑ）のＭｅＯＨ中の同じ混合物を、さらに３回、８時間還流する毎に加えて、変換を完了させた。次いで、この混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５／５　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、０．２ｇ（６７％）の表題化合物を粘性油状物（これは、徐々に凝固した）として得た。
【００９２】
（物理化学データおよびスペクトルデータ）：
【００９３】
【数１０】
2004513891.tif 000038
（実施例１６：ジエチル　α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（６−メチルピリダジニル））−アミノ」エチルホスホネート）
【００９４】
【化１８】
2004513891.tif 000039
ジエチル　α−ホルミル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネート（３．０８ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）および３−アミノ−６−メチルピリダジン（１．０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の２０ｍｌ酢酸中の混合物を、３５℃に４時間温めた。冷却した溶液を、２０％ＮａＯＨ溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして、３．０３ｇ（８１％）の、（Ｚ）−および（Ｅ）−ジエチル　α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（６−メチルピリダジニル））−アミノ］−ビニルホスホネートの混合物を得た。
【００９５】
シアノボロ水素化ナトリウム（９．８４ｇ、１５７ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１０．６ｇ、７８ｍｍｏｌ）の２９０ｍｌメタノール溶液を、（Ｚ）および（Ｅ）−ジエチル　α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（６−メチルピリダジニル））−アミノ］−ビニルホスホネート（２．６６ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の８５０ｍｌ　ｎ−プロパノール中に溶解した混合物に加え、そして濁った混合物を、１２時間還流した。メタノールを常圧留去して、反応温度を約８０℃から９０℃に上昇させ、そして得られた混合物をさらに１２時間の間還流した。この混合物を、水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、１．２７ｇ（４３％）の表題化合物を粘性油状物（これは徐々に凝固した）として得た。
【００９６】
（物理化学データおよびスペクトルデータ）
【００９７】
【数１１】
2004513891.tif 000040
（実施例１７：ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２，６−ジメチルピリミジニル））−アミノ］−エチルホスホネート）
【００９８】
【化１９】
2004513891.tif 000041
工程１　−　（Ｚ）および（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２，６−ジメチルピリミジニル））−アミノ］−ビニルホスホネート：　ジエチルα−ホルミル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネート（２．５ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２，６−ジメチルピリミジン（０．９７ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の、２０ｍｌ酢酸中の混合物を、４０℃で４時間加熱した。冷却した溶液を、まず２０％　ＮａＯＨで、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。エバポレーション後の残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５／５　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、１．８ｇ（５４％）の、（Ｚ）および（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２，６−ジメチルピリミジニル））−アミノ］−ビニルホスホネートの混合物を得た。
【００９９】
物理化学データおよび分光学的データ：
（Ｚ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２，６−ジメチルピリミジニル））−アミノ］−ビニルホスホネート
【０１００】
【化２０】
2004513891.tif 000042
（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２，６−ジメチルピリミジニル））−アミノ］−ビニルホスホネート
【０１０１】
【化２１】
2004513891.tif 000043
工程２　−　ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２，６−ジメチルピリミジニル））−アミノ］−エチルホスホネート：　ナトリウムシアノボロヒドリド（ｓｏｄｉｕｍ　ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（１．１７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１．２６ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の、５０ｍｌメタノール中の溶液を、２０のメタノールに溶解した（Ｚ）および（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（５−（２，６−ジメチルピリミジニル））−アミノ］−ビニルホスホネート（１．３０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、そしてこの混合物を、１６時間還流した。この反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５／５　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、０．８８ｇ（６７％）の表題化合物を固体として得た。
【０１０２】
物理化学的データおよび分光学的データ：
融点＝１７２〜１７４℃
【０１０３】
【化２２】
2004513891.tif 000044
（実施例１８：ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−チアゾリル）−アミノ］−エチルホスホネート）
【０１０４】
【化２３】
2004513891.tif 000045
ジエチルα−ホルミル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネート（３．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、２０ｍｌの酢酸中の混合物を、４０℃で１２時間加熱した。冷却した溶液を、２０％　ＮａＯＨ溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして、２．６８ｇ（６７％）の、（Ｚ）−および（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−チアゾリル）−アミノ］−ビニルホスホネートの混合物を得た。
【０１０５】
ナトリウムシアノボロヒドリド（０．９０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、４当量）および塩化亜鉛（０．９２ｇ、６．８ｍｍｏｌ、２当量）の、２０ｍｌのメタノール中の溶液を、１５ｍｌのイソプロパノールに予め溶解した（Ｚ）−および（Ｅ）−ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−チアゾリル）−アミノ］−ビニルホスホネート（１．３５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、そしてこの濁った混合物を８時間還流した。ナトリウムシアノボロヒドリド（４当量）および塩化亜鉛（２当量）の、ＭｅＯＨ中の同じ混合物のさらなる部分は、転換を完全にするためであった。７２時間の全加熱時間の後、この混合物を次いで、水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５／５　ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）により、０．４ｇ（３１％）の表題化合物を、粘性油状物として得、これを、ゆっくりと固化した。
【０１０６】
物理化学的データおよび分光学的データ：
【０１０７】
【化２４】
2004513891.tif 000046
（実施例１９：ジエチルα−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジニル））−アミノ］−エチルホスホネート）
【０１０８】
【化２５】
2004513891.tif 000047
水酸化カリウム（２２．１１ｇ、０．３９ｍｏｌ）を、ジメチルアミン塩酸塩（９６．５ｇ、１．１８ｍｏｌ）の２００ｍｌメタノール中の溶液に、一度に添加した。イソバニリン（３０ｇ、２００ｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を２０℃で３０分間攪拌し、その後、ナトリウムシアノボロヒドリド（２４．８７ｇ、０．３９ｍｏｌ）の１００ｍｌメタノール中の溶液を滴下した。攪拌の３０分後、水酸化カリウム（６８．５３ｇ、１．２２ｍｏｌ）を添加し、そして全てのＫＯＨペレットが溶解するまで攪拌し続けた。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、そしてこの濃縮物を水に溶解し、そして１０％　ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。ジエチルエーテルでの抽出物を廃棄した後、酸性の水相を、炭酸水素ナトリウム溶液で約８のｐＨに塩基性化し、そしてジエチルエーテルで抽出した。その有機相を炭酸カリウムで乾燥し、そして乾固するまでエバポレートして、３２ｇ（８８％）の無色油状物を得た。
【０１０９】
このように得られたジメチル（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）アミン（１６ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２５０ｍｌ）に、ヨウ化メチル（８．２６ｍｌ、１３２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を４時間還流した。形成した固体を濾過し、そしてジオキサンで洗浄して、２３ｇ（８１％）のトリメチル（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）アンモニウムヨウ化物塩を得た。後者を１００ｍｌのキシレンに懸濁させ、トリエチルホスフィン（１８ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を１６時間還流した。形成した固体を濾過し、そして溶媒および過剰のホスフィンを減圧下でエバポレートして、短い経路の蒸留の後、ジエチル（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）ホスホネートを、粘性油状物として得た（４ｇ、１０％）。
【０１１０】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍの１４．２５ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチル（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）ホスホネート（３．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に５分間かけて添加し、これを−７０℃に冷却し、その後、反応させた。得られた懸濁物をさらに３０分間、−７０℃で攪拌し、次いでギ酸エチル（２３ｍｌ、２８５ｍｍｏｌ）の２０ｍｌ　ＴＨＦ中の溶液を添加し、そしてこの混合物をさらに１０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてこの反応混合物を、ジエチルエーテルと水との間で分配した。乾燥したエーテル相（ＭｇＳＯ４）のエバポレーションおよび残渣の精製（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）により、１．７ｇ（４０％）の黄色油状物を得た。
【０１１１】
ジエチルα−ホルミル（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）ホスホネート（１．７ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２，６−ジメチルピリジン（０．６９ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の、２０ｍｌの酢酸中の混合物を、４０℃で４時間加熱した。冷却した溶液を、まず２０％　ＮａＯＨで、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。エバポレーション後の残渣は、２．１０ｇ（９２％）の、（Ｚ）および（Ｅ）−ジエチルα−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］ビニルホスホネートの混合物を与えた。この混合物を、ナトリウムシアノボロヒドリド（１．６３ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、５当量）および塩化亜鉛（２．１１ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ、３当量）のメタノール中の溶液によって、実施例１６に記載のように還元して、表題化合物を無色油状物として得た（０．５８ｇ、３０％）。
【０１１２】
物理化学的データおよび分光学的データ：
【０１１３】
【化２６】
2004513891.tif 000048
（実施例２０：ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−アミノ］−エチルホスホネート）
【０１１４】
【化２７】
2004513891.tif 000049
ジエチルα−ホルミル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネート（３．５２ｇ、１１ｍｍｏｌ）および２−アミノベンゾチアゾール（１．６７ｇ、１１ｍｍｏｌ）および約５ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物の、２０ｍｌエタノール中の混合物を、１２時間還流した。
【０１１５】
ナトリウムシアノボロヒドリド（１．４５ｇ、２２ｍｍｏｌ、２当量）および塩化亜鉛（１．５０ｇ、１１ｍｍｏｌ、１当量）の、３０ｍｌメタノール中の溶液を、先の混合物に添加し、そして得られた混合物を１２時間還流した。ナトリウムシアノボロヒドリド（２当量）および塩化亜鉛（１当量）の、ＭｅＯＨ中の同じ混合物のさらなる量を添加して、転換を完了させた。２４時間の全加熱時間の後、この混合物を次いで、水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、１．５ｇ（３１％）の表題化合物を固体として得た。
【０１１６】
物理化学的データおよび分光学的データ：
【０１１７】
【化２８】
2004513891.tif 000050
（実施例２１：ジメチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メトリフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］エチルホスホネート）
【０１１８】
【化２９】
2004513891.tif 000051
トリメチル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）アンモニウムヨウ化物（１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、８ｍｌのキシレンに懸濁させ、トリメチルホスファイト（０．５２ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして得られた混合物を１４時間還流した。形成した固体を濾過し、そして溶媒および過剰のホスファイトを減圧下でエバポレートして、ジメチル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネートを、粘性油状物として得た（０．６４ｇ、８３％）。
【０１１９】
上記化合物（０．８７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍｌ）中の溶液を、−７０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍの溶液の６．３ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた濃厚な懸濁物をさらに３０分間、−７０℃で攪拌した。ギ酸エチル（１．５ｍｌ、１８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中の溶液を滴下し、そしてこの混合物をさらに１０分間、−７０℃で撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させた。ジエチルエーテルおよび水を添加し、有機相をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。エバポレートした抽出物の残渣は、１．０２ｇ（９６％、粗製）のジメチルα−ホルミル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネートを、褐色油状物として与えた。
【０１２０】
上記化合物（０．５１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２，６−ジメチルピリジン（０．１８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の、３ｍｌの酢酸中の混合物を、４０℃で４時間加熱した。冷却した溶液を、まず２０％　ＮａＯＨで、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。エバポレーション後の残渣は、０．６５ｇ（１００％）の（Ｚ）−および（Ｅ）−ジメチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））アミノ］−ビニルホスフェートの混合物を与えた。１０％活性化チャコール担持パラジウム（０．３５ｇ）を、１４ｍｌの酢酸に溶解した上記混合物に添加し、そしてこの混合物を、Ｐａｒｒ装置で２４時間、室温で、大気圧下での水素化に供した。この混合物を、１０％水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、０．４４ｇ（６７％）の表題化合物を粘性油状物として得、これを、ゆっくりと固化した。
【０１２１】
物理化学的データおよび分光学的データ：
【０１２２】
【化３０】
2004513891.tif 000052
（実施例２２：ジエチルα−フェニル−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート）
【０１２３】
【化３１】
2004513891.tif 000053
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液の１１２ｍｌ、１７９ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間かけて、ジエチルベンジルホスホネート（２５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６２５ｍｌ）中の溶液に添加し、これを−７０℃に冷却し、その後、反応させた。得られた懸濁物をさらに３０分間、−７０℃で撹拌し、次いで、ギ酸エチル（３１ｍｌ、４４０ｍｍｏｌ）の、６２ｍｌ　ＴＨＦ溶液を添加し、そしてこの混合物をさらに１０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてこの反応混合物を、ジエチルエーテルと水との間で分配した。乾燥したエーテル相（ＭｇＳＯ４）のエバポレーションにより、２６．６ｇ（９５％、粗製収率）の黄色油状物を得た。
【０１２４】
ジエチルα−ホルミルベンジルホスホネート（２６．６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２，６−ジメチルピリジン（１１ｇ、９０ｍｍｏｌ）の、２０ｍｌ酢酸中の混合物を、４０℃で４時間加熱した。冷却した溶液を、まず２０％　ＮａＯＨで、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。エバポレーション後の残渣は、２７ｇ（８３％）の（Ｚ）および（Ｅ）−ジエチルα−フェニル−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−ビニルホスホネートの混合物を与えた。この混合物を、先に記載のように、酢酸中で、１０％チャコール担持パラジウム（６ｇ）により触媒的還元して、表題化合物を無色油状物として得（１９ｇ、７０％）、これを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９８／２　ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）の後にゆっくりと固化した。
【０１２５】
物理化学的データおよび分光学的データ：
【０１２６】
【化３２】
2004513891.tif 000054
（実施例２３：ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピコリル）−アミノ］−エチルホスホネート）
【０１２７】
【化３３】
2004513891.tif 000055
ジエチルα−ホルミル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネート（２．９３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−３−ピコリルアミン（１．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）および約５ｍｌの酢酸の、５０ｍｌエタノール中の混合物を、３時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、ナトリウムシアノボロヒドリド（１．７５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。冷却した溶液を、５０ｍｌの水と１００ｍｌのジクロロメタンとの間で分配し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９／１　ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）による精製により、約３．０ｇ（７６％）の表題化合物を得た。
【０１２８】
物理化学的データおよび分光学的データ：
【０１２９】
【化３４】
2004513891.tif 000056
（実施例２４：ジエチルα−メチル−α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチルピリジル））−アミノ］−エチルホスホネート）
【０１３０】
【化３５】
2004513891.tif 000057
工程１　−　ジエチルα−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチル）ベンジルホスホネート：　イミダゾール（７．０８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を、ジエチル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネート（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７．８４ｇ、５２ｍｍｏｌ）の、２５ｍｌ　ＤＭＦ中の十分に攪拌した混合物に滴下し、そして攪拌を、室温で１６時間継続した。この混合物を、０℃に維持した水に注ぎ、ここに、２５％水酸化アンモニウム溶液を、ｐＨ７に達するまで添加した。水相をクロロホルムで抽出し、この有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレートして、１４ｇ（１００％）のジエチル（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネート）を、暗色油状物として得た。
【０１３１】
工程２　−　ジエチルα−メチル−α−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチル）ベンジルホスホネート：　窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液の１２ｍｌ、１８．６ｍｍｏｌ）を、−７８℃に維持したジエチル（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネート（３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の１０ｍｌ乾燥ＴＨＦ中の溶液に滴下した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（１．２ｍｌ、１８．６ｍｍｏｌ）の５ｍｌ　ＴＨＦ中溶液を滴下した。反応温度を室温に達しさせ、そして一晩攪拌し、次いで、加水分解を、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて実施した。クエンチした反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、このエーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾固するまでエバポレートして、油状物として得た。ＧＣ分析により、副題の化合物（約４２％）およびジエチルα，α−ジメチル−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネート（約３８％）の混合物が示された；出発化合物は、完全に反応した。
【０１３２】
工程３　−　ジエチルα−メチル−α−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチル）−α−ホルミルベンジルホスホネート：　窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液の１７ｍｌ、２７．３ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却したジエチルα−メチル−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホネート（４２％混合物の３．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の３０ｍｌ乾燥ＴＨＦ中の溶液に滴下した。１５分後、−７８℃で攪拌したギ酸エチル（２．１ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって、加水分解を実施した。クエンチした反応混合物をクロロホルムで抽出し、この有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾固するまでエバポレートして、副題の顔化合物を赤色油状物として得、これを、次の工程で直接使用した（３．５ｇ、ＧＣにより５０％純粋）。
【０１３３】
工程４　−　α−（ジエチルホスホニル）−α−メチル（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチル）フェニルアセトアルデヒド）［−３−（２，６−ジメチルピリジン］イミド：　ジエチルα−メチル−α−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチル）−α−ホルミルベンジルホスホネート（３．５ｇ）および３−アミノ−２，６−ジメチルピリジン（０．３９ｇ、３２ｍｍｏｌ）の、３０ｍｌのトルエンおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸中の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中で１６時間還流した。冷却した溶液を乾固するまでエバポレートして赤色油状物を得、これを次の工程で直接使用した。
【０１３４】
工程５　−　ジエチルα−メチル−α−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチル）−β−［Ｎ−３−（２，６−ジメチルピリジル））アミノ］−エチルホスホネート：　水素化ホウ素ナトリウム（０．５４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌ　ＥｔＯＨに溶解した上記工程からの化合物（３．９ｇ、７ｍｍｏｌ）に滴下し、そして得られた混合物を３時間還流した。エタノールをエバポレートし、そして残渣を水とクロロホルムとの間で分配し、その有機相を乾燥し、エバポレートし、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５／５　ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製した。表題化合物を、油状物として得た（１．７ｇ、４４％）。
【０１３５】
工程６　−　ジエチルα−メチル−α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル）−β−［Ｎ−３−（２，６−ジメチルピリジル））アミノ］−エチルホスホネート：　上記化合物（１．７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（３．９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌ　ＴＨＦに入れ、ここに、氷酢酸（０．７４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。２０℃で４時間攪拌した後、この反応混合物を水とクロロホルムとの間で分配し、その有機相を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。エバポレートした抽出物の残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５／５　ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分は、０．８ｇ（５９％）の表題化合物を与えた。
【０１３６】
物理化学的データおよび分光学的データ：
【０１３７】
【化３６】
2004513891.tif 000058
（実施例２５：ジエチルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−エチルホスホネート）
【０１３８】
【化３７】
2004513891.tif 000059
表題化合物を、実施例６に記載されるように出発化合物として（Ｚ）−／（Ｅ）−ジエチルα−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−ビニルホスホネートを使用して調製した。
【０１３９】
スペクトルデータ：
【０１４０】
【化３８】
2004513891.tif 000060
（実施例２６：ジエチルα−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−エチルホスホネート）
【０１４１】
【化３９】
2004513891.tif 000061
この表題化合物を、実施例６に記載されるように出発化合物として（Ｚ）−／（Ｅ）−ジエチルα−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−ビニルホスホネートを使用して調製した。
【０１４２】
スペクトルデータ：
【０１４３】
【化４０】
2004513891.tif 000062
（実施例２７：ジエチルα−メチル−α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（ピラジニル）−アミノ］−エチルホスホネート）
【０１４４】
【化４１】
2004513891.tif 000063
表題化合物を、実施例２４に記載されるような手順に従って、アミンとしてアミノピラジンを使用して調製した。
【０１４５】
スペクトルデータ−：
【０１４６】
【化４２】
2004513891.tif 000064
（実施例２８：ジエチルα−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）−アミノピリジル］−プロピルホスホネート）
【０１４７】
【化４３】
2004513891.tif 000065
（工程１：ジエチルα−アセチル（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチル）−ベンジルホスホネート）
【０１４８】
【化４４】
2004513891.tif 000066
ジエチル（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチル）−ベンジルホスホネート（１７６ｇ、０．４３ｍｏｌ）を、イミダゾール（５８．２ｇ、０．８６ｍｏｌ）の存在下、ＤＭＦ（４００ｍｌ）中で、ジエチル（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル）−ベンジルホスホネート（１３０ｇ、０．４３ｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（９６．５ｇ、０．６４ｍｏｌ）とを反応させることによって調製した。
【０１４９】
ジエチル（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチル）−ベンジルホスホネート（２０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を、ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍ、５１．５ｍｌ、８２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１１．８ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に−７８℃に保ったまま滴下した。３０分後、酢酸エチル（５．３５ｍｌ、５４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、そして１５分間攪拌を続けた。次に、水を添加し、続いて２０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。この生成物を、ＣＨＣｌ３で抽出し、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。エバポレーションにより、茶色の油状物（２３．５ｇ）を得、カラムクロマトグラフィー（９８／２　ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）後に、１０．２ｇ（２２．９８ｍｍｏｌ、４６％）の表題化合物を得た。
【０１５０】
（工程２：ジエチルα−（４−ｔｅｒｔ−ジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−［Ｎ−（３−（２，６−ジメチル）−アミノピリジル］−プロピルホスホネート）
【０１５１】
【化４５】
2004513891.tif 000067
２０ｍｌのキシレン中のジエチルα−アセチル（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチル）−ベンジルホスホネート（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２，６−ジメチルピリジン（０．２８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間還流した。この混合物をエバポレートして乾燥し、そしてこの残渣を、１０ｍｌのエチルアルコールに溶解した。次いで、ナトリウムシアノヒドリド（０．９０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（０．８３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）の溶液を添加した。残りの混合物を、室温で一晩攪拌した。メタノールをエバポレートして、そしてこの残渣を水とクロロホルムとの間で分配した。この有機相をエバポレートして、茶色の油状物（１．４６ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（９５／５のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物（０．９０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
【０１５２】
（工程３：脱保護）
【０１５３】
【化４６】
2004513891.tif 000068
テトラブチルアンモニウムフロリド（２．０６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を、上記化合物（０．９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に一度で添加した。得られた溶液を、室温で３時間攪拌し、次いで、水とクロロホルムとの間で分配した。この有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして、茶色の油状物（０．７ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（９５／５のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製し、結晶した油状物として第１の（より早く溶出する）ジアステレオマー（０．０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１３％）、より早く溶出するジアステレオマーとより遅く溶出するジアステレオマーとの混合物（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、３５％）、および第２の（より遅く溶出する）ジアステレオマー（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２２％）を得た。
【０１５４】
（初めに溶出するジアステレオマーのスペクトルデータ：）
【０１５５】
【化４７】
2004513891.tif 000069
（第２番目に溶出するジアステレオマーのスペクトルデータ：）
【０１５６】
【化４８】
2004513891.tif 000070
（実施例２９：合成化合物のまとめ）
表１に、式（Ｉａ）のアミノホスホネートおよび式（Ｉｂ）のアミノホスホネートをまとめ、ここで、（Ｉａ’）として示される場合、Ｚ０、Ｘ１、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、Ｈであり、ｍ＝０であり、そしてｎ＝０であり、（Ｉｂ’）として示される場合、Ｚ０、Ｘ１、Ｘ５、およびＹ３は、Ｈであり、ｍ＝０であり、そしてｎ＝０である。ここで、式（Ｉａ’）および（Ｉｂ’）の化合物は、本明細書の上に記載されるプロセスに従って調製される：
【０１５７】
【化４９】
2004513891.tif 000071
2004513891.tif 000072
2004513891.tif 000073
2004513891.tif 000074
表２に、本明細書の上に記載されるプロセスに従って調製された、式（Ｉａ）のアミノホスホネートをまとめ、ここで、（Ｉａ”）として示される場合、Ｚ０はＨであり、Ｘ１およびＸ５は、Ｈであり、そしてｎ＝０である：
【０１５８】
【化５０】
2004513891.tif 000075
（実施例３０：生物学的データ）
（Ａ．Ｌｐ（ａ）の低下活性）
（１．インビトロデータ）
式（Ｉ）の化合物を、カニクイザル幹細胞の一次培養物中でａｐｏ（ａ）の産生を効果的に低下させ得ることについてアッセイした。
【０１５９】
（プロトコール）肝細胞を、以下に従う２工程のコラゲナーゼ灌流方法によって雄の成体カニクイザルの肝臓から単離した：Ｃ．Ｇｕｇｕｅｎ−ＧｕｉｌｌｏｕｚｏおよびＡ．Ｇｕｉｌｌｏｕｚｏ「Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｄｕｌｔ　ａｎｄ　ｆｅｔａｌ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ」の１〜１２頁、「Ｉｓｏｌａｔｅｄ　ａｎｄ　Ｃｕｌｔｕｒｅｄ　Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ」、ｌｅｓ　ｅｄｉｔｉｏｎｓ　Ｉｎｓｅｒｍ　Ｐａｒｉｓ　ａｎｄ　Ｊｏｈｎ　Ｌｉｂｂｅｒｙ　Ｅｕｒｏｔｅｘｔ　Ｌｏｎｄｏｎ（１９８６）。
【０１６０】
細胞の生存を、トリパンブルー染色によって決定した。次いで、この細胞を、２４ウェル組織培養プレートにおいて、１０％の仔ウシ胎児血清を含むＷｉｌｌｉａｍｓ　Ｅ組織培養物の１ウェルあたり５００μｌの体積中、２ｃｍ２あたり１．５〜２×１０５の生存細胞の密度で播種した。細胞を、エタノールに溶解した試験化合物（２０μＭ）が存在するＣＯ２インキュベーター（５％　ＣＯ２）において、６〜２４時間、３７℃でインキュベートした。４つのウェルを、各化合物のために使用した。ニコチン酸おおびステロイドホルモンは、ヒトにおいてａｐｏ（ａ）を減少させることが公知であるので、ニコチン酸おおびステロイドホルモンを、このアッセイ系を確認するために参照として使用した。コントロール細胞を、エタノールのみの存在下でインキュベートした。
【０１６１】
培養培地中で分泌されるａｐｏ（ａ）の量を、市販のキットを使用するＥＬＩＳＡによって直接アッセイした。培養培地中のａｐｏ（ａ）の濃度の変化を、コントロールプレートについて測定した値の割合として示す。
【０１６２】
（結果）化合物番号１、５、６、７、１３、１４、１５、１７、１８、１９、２０、２２、３３、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４３、４４、４７、４８、４９、５０、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６２、６８、７１、７３、７７、８１、８２、８３、８５、８６、８７、８８、８９、９２、９３、９４ならびに実施例２４、２５、２６および２７の化合物を、２０μＭで試験し、そして約１９％〜約５５％の範囲で、ａｐｏ（ａ）の分泌を低下させることを見出した。
【０１６３】
（２．インビボデータ）
（研究プロトコール）３ｋｇと７ｋｇとの間の重量の雄のカニクイザルを、それぞれ３〜４匹の動物の群に分けた。処理の前に、一定のベースライン値を確認するために、これらの血漿Ｌｐ（ａ）レベルを２ヶ月にわたって追跡した。試験化合物を、２週間、５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量の胃管栄養法により経口投与し、そしてＬｐ（ａ）を、７日目および１４日目に測定した。投薬期間後に、動物を４週間の期間、処置しないままで維持すると、この減少した血漿Ｌｐ（ａ）のレベルは、処置前のレベルに戻った。このコントロールは、測定されたＬｐ（ａ）の減少が、試験化合物の薬理学的活性によって生じたという証拠を与えた。１日前および７日目または１４日目に、一晩の絶食の後、血液のサンプルをＥＤＴＡ上に採取し、そしてＬｐ（ａ）を、高感度かつ特異的なＥＬＩＳＡ試験によって測定した。結果（各郡の３〜４つの値の平均）を、投薬前（１日前）の％として表現した。
【０１６４】
（結果）式（Ｉ）の選択した化合物を、インビボでの薬理学的活性を調査するために実験条件下で試験した。化合物番号１５、１８、３３、３６、３８、３９、４０および４４は、−２０％から−４０％（投薬前（１日前）から、７日目または１４日目の変化％を測定した値）の範囲で、血漿Ｌｐ（ａ）を低下させる。
【０１６５】
さらなる研究において、実施例１１の化合物を、１２．５ｍｇ／ｋｇ／日および２５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で試験した。これらの化合物は、１２．５ｍｇの用量で−５％〜−１５％の範囲および２５ｍｇ／ｋｇ用量で−２０％〜−２５％の範囲（投薬目（１日前）から、７日目または１４日目の変化％を測定した値）で、血漿Ｌｐ（ａ）を低下させることを見出した。
【０１６６】
（Ｂ．コレステロールの低下活性）
（研究プロトコール）３ｋｇと７ｋｇとの間の重量の雄のカニクイザルを、それぞれ３〜４匹の動物の群に分けた。処理の前に、一定のベースライン値を確認するために、これらの血漿コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびａｐｏ　Ｂレベルを１ヶ月にわたって追跡した。試験化合物を、２週間、５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で胃管栄養法により経口投与し、そしてＬｐ　Ｂ、コレステロール、および全血漿コレステロールを、７日目および１４日目に測定した。投薬期間後に、動物を４週間の期間、処置しないままで維持すると、これらのコレステロールのレベルは、処置前のレベルに戻った。このコントロールは、測定されたコレステロールの減少が、試験化合物の薬理学的活性によって生じたという証拠を与えた。１日前および７日目または１４日目に、一晩の絶食後、血液のサンプルをＥＤＴＡ上に採取し、そしてａｐｏ　Ｂを、ＥＬＩＳＡ試験（Ｍｏｒｗｅｌｌ診断）によって測定し、そしてＬＤＬコレステロールを、免疫濁度方法（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）によって測定し、そして全血漿コレステロールを、酵素学的方法（ＣＨＯＤ−ＰＡＰ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）によって測定した。結果（各郡の３〜４つの値の平均）を、投薬前（１日前）の％として表現した。
【０１６７】
（結果）式（Ｉ）の選択した化合物を、インビボでの薬理学的活性を調査するために、記載した実験条件下で試験した。化合物番号１５、１８、３８、３６、３９、４０および４４は、−２８％から−４２％の範囲でａｐｏ　Ｂを低下させ、−１４％〜−２２％の範囲でＬＤＬコレステロールを低下させ、そして−１７％から−２０％の範囲で全血漿コレステロールを低下させた（これらの値は、投薬前（１日前）から、７日目または１４日目の変化％を測定した）。
【国際公開パンフレット】
2004513891.tif 000077
2004513891.tif 000078
2004513891.tif 000079
2004513891.tif 000080
2004513891.tif 000081
2004513891.tif 000082
2004513891.tif 000083
2004513891.tif 000084
2004513891.tif 000085
2004513891.tif 000086
2004513891.tif 000087
2004513891.tif 000088
2004513891.tif 000089
2004513891.tif 000090
2004513891.tif 000091
2004513891.tif 000092
2004513891.tif 000093
2004513891.tif 000094
2004513891.tif 000095
2004513891.tif 000096
2004513891.tif 000097
2004513891.tif 000098
2004513891.tif 000099
2004513891.tif 000100
2004513891.tif 000101
2004513891.tif 000102
2004513891.tif 000103
2004513891.tif 000104
2004513891.tif 000105
2004513891.tif 000106
2004513891.tif 000107
2004513891.tif 000108
2004513891.tif 000109
2004513891.tif 000110
2004513891.tif 000111
2004513891.tif 000112
2004513891.tif 000113
2004513891.tif 000114
2004513891.tif 000115
2004513891.tif 000116
2004513891.tif 000117
2004513891.tif 000118
2004513891.tif 000119
2004513891.tif 000120
2004513891.tif 000121
2004513891.tif 000122
2004513891.tif 000123
2004513891.tif 000124
2004513891.tif 000125
2004513891.tif 000126
2004513891.tif 000127
2004513891.tif 000128
2004513891.tif 000129
2004513891.tif 000130
2004513891.tif 000131
2004513891.tif 000132
2004513891.tif 000133
2004513891.tif 000134
2004513891.tif 000135
2004513891.tif 000136
2004513891.tif 000137
2004513891.tif 000138
2004513891.tif 000139
2004513891.tif 000140
2004513891.tif 000141
2004513891.tif 000142
2004513891.tif 000143
2004513891.tif 000144
2004513891.tif 000145
2004513891.tif 000146
2004513891.tif 000147
2004513891.tif 000148
2004513891.tif 000149
2004513891.tif 000150
2004513891.tif 000151
2004513891.tif 000152
【国際調査報告】
2004513891.tif 000153
2004513891.tif 000154
2004513891.tif 000155