(57)【要約】カンプトテシン類似体の（20S）エステルが提供される。この化合物はオキシアルカン酸とカンプトテシンの（20S）エステルであり、カンプトテシンはカンプトテシン・環の7, 9, 11, 及び12 位置で任意に置換されている。この化合物はがんを治療するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の化学式の化合物であって：
【化１】
2004521105.tif 000012
ここで、RはR1-O-(CH2)m-であり、mは1-10の整数であり；R1は：
低級アルキル；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、任意に置換されたピペリジノ、低級アルコキシカルボニル、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１乃至５つの置換基で任意に置換されたフェニル；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１乃至５つの置換基で任意に置換された3-7炭素原子のシクロアルキル；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１乃至５つの置換基で任意に置換された縮合2-,3-又は4-環複素環式システム；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１乃至４つの置換基で任意に置換された1-又は2-ナフチル；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から選択された１つ又は２つの置換基で任意に置換された１つ又は２つの窒素原子を含む５又は６員複素環式環；であり；
R2は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシメチル、置換されたビニル、1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル、アルコキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシメチル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、又はモノ−又はジ−低級アルコキシメチル；であり；
R3は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に規定されたもの）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、CH2NR7R8 （ここでR7とR8は各々独立に、H-、1-6炭素原子のアルキル、任意に置換されたフェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、又はモノ−又はジ−アルキルアミノ低級アルキルであるか、又はR7とR8は-N-と一緒にして環式アミノを表す）、CH2R9 （ここでR9は低級アルコキシ、CN、アミノ低級アルコキシ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ低級アルキルチオ、又はモノ−又はジ−低級アルキルアミノ低級アルキルチオ、である）、又はNR10R11 （ここでR10とR11は各々独立に、水素、低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、又はモノ−又はジ−低級アルキルであるか、又はR10とR11は-N-と一緒にして環式アミノを表す）、ジアルキルアミノアルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ；であり；
R4は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に規定されたもの）、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、であるか、又はR4はR3と一緒になってメチレンジオキシ；であり；
R5は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に規定されたもの）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、であり；かつ
R6は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に規定されたもの）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、である化合物。
【請求項２】
m が1であり、R2からR6までの各々がHであり、R1が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、及びベンゾイルオキシ、から成る群から独立に選択された１乃至３つの置換基で任意に置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、低級アルキル、ハロ、ハロゲン化低級アルコキシ、及び低級アルコキシから独立に選択された１乃至３つの置換基で任意に置換されたフェニルであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、１乃至３つのハロ置換基で任意に置換されたフェニルであることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R1がフェニルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R1が4-ハロフェニルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
R1が3-クロロフェニル又は2-クロロフェニルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
R1が2,4-ジクロロフェニルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
R1が4-フルオロフェニル、4-ブロモフェニル、又は4-イオドフェニルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が2,3-ジクロロフェニルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
R1が2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
R1が2-ブロモ-4-クロロフェニルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
R1が3-クロロ-4-フルオロフェニルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項１４】
R1が2,3-ジフルオロ-5-ブロモフェニルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項１５】
R1が2-ブロモ-4-フルオロフェニルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項１６】
R1が3-ブロモメチルフェニルであることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項１７】
R1が3,5-ジメチル-4-クロロフェニル；2,5-ジブロモ-4-シアノフェニル；4-ベンジルオキシフェニル；4-トリフルオロメトキシフェニル；又は4-ヒドロキシカルボニルであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
R1が１つ又は２つの低級アルキル置換基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項１９】
R1が4-アルキル置換フェニルであることを特徴とする請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
R1が2,4-ジアルキル置換フェニルであることを特徴とする請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
R1がモノアルコキシ置換フェニルであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項２２】
R1が3,4-メチレンジオキシフェニルであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
m が1であり、R2からR6までの各々がHであり、R1が縮合された2-環の複素環式システムであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
R1が次の化学式：
【化２】
2004521105.tif 000013
によって表されることを特徴とする請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
m が1であり、R2からR6までの各々がHであり、R1がハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択される１乃至４つの置換基で任意に置換された1-又は2-ナフチルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
R1が2-ナフチルであることを特徴とする請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
m が1であり、R2からR6までの各々がHであり、R1が
【化３】
2004521105.tif 000014
であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
m が1であり、R2からR6までの各々がHであり、R1が4-ホルミルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
m が1であり、R2からR6までの各々がHであり、R1が4-ニトロフェニル、2-ニトロフェニル、又は3-トリフルオロメチル-4-ニトロフェニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
m が2-4の整数であり、R2からR6までの各々がHであり、R1がハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択される１乃至５つの置換基で任意に置換された低級アルキル又はフェニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
R6が水素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
R4とR5が一緒になってメチレンジオキシであることを特徴とする請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
R2が水素であることを特徴とする請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
R3が、ニトロ、アミノ、メチル、クロロ、シアノ、アセトキシ、又はアセチルアミノであることを特徴とする請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
R5が水素であることを特徴とする請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
R3が水素であり；R2が(3-クロロ-n-プロピル)ジメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、アセトキシメチル、シアノ、ホルミルエテニル、エトキシカルボニル-エテニル、シアノエテニル、2,2-ジシアノエテニル(2-シアノ-2-エトキシカルボニル)エテニル、エトイカーボン・エチル、メチル、エチル、又はn-プロピルであり；R4がヒドロキシ、アセトキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、低級アルキル、高級アルキル、低級アルコキシ、カルバモイルオキシ、又はホルミルであることを特徴とする請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
R2がエチルであり、R4がカルバモイルオキシであることを特徴とする請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
カルバモイルオキシが1-ピラジニルカルボニルオキシ、4-(-i-プロピルアミノカルボニルメチル)-1-ピラジニル-カルボニルオキシ、又は[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ] カルボニルオキシであることを特徴とする請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
R2とR5が水素であることを特徴とする請求項３１に記載の化合物。
【請求項４０】
R3がアミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、OH、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、1-ピペリジノ、1-モルホリノ、アミノメチル、低級アルキルアミノメチル、シクロアルキルアミノメチル、ジ−低級アルキルアミノメチル、環式アミノメチル、アセトキシ、アセチルアミノ、低級アルコキシメチル、オメガ-ヒドロキシ低級アルキルアミノメチル、シアノメチル、であり、R4がヒドロキシ、アセトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロ、ホルミル、低級アルコキシ、カルバモイルオキシであることを特徴とする請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
R2、R3、及びR5の各々が水素であり、R4が-OC(O)アルキル1-20であることを特徴とする請求項３１に記載の化合物。
【請求項４２】
mが1-5の整数であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
mが1であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
mが1であり；R2、R3、R5及びR6の各々が水素であり；R4がR1-OCH2C(O)-であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
温血動物におけるがんを治療するのに有用な製薬組成物であって、請求項１に規定されるような化合物を製薬的に受容される賦形剤と組み合わせて含む製薬組成物。
【請求項４６】
経口投与に適した請求項４５に記載の製薬組成物。
【請求項４７】
IV投与に適した請求項４５に記載の製薬組成物。
【請求項４８】
IM投与に適した請求項４５に記載の製薬組成物。
【請求項４９】
温血動物におけるがんを治療するのに有用な製薬組成物を調製する方法であって、請求項１に規定されるような化合物を製薬的に受容される賦形剤と組み合わせて治療的に効果的な量の該化合物を有する組成物を形成するステップを含む方法。
【請求項５０】
該組成物が経口投与されるものであることを特徴とする請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
該組成物がIV投与されるものであることを特徴とする請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
該組成物が非経口投与されるものであることを特徴とする請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
請求項１の化合物を調製するプロセスであって：
（a）化学式R-C(O)Xの化合物、ここでRはR1-O-(CH2)mであり、R1とmは請求項１で規定されたものであり、Xはヒドロキシ、塩素、又はR-C(O)-O（ここでRは前に規定されたものである）である、を；
（b）次の化学式の化合物、
【化４】
2004521105.tif 000015
ここでR3、R4、R5、及びR6は請求項１に規定されたものである；
と反応させるステップを含むプロセス。
【請求項５４】
該反応が結合剤1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩と触媒剤4-(ジメチルアミノ)ピリジンの存在下で行われることを特徴とする請求項５３に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、いろいろなタイプのがんを治療するのに有用な新しいカンプトテシン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンプトテシン（しばしば“CPT”と略記される）は、植物毒性を有するアルカロイドであって、1966年にWall と共同研究者によって初めてCamptotheca acuminata (カンレン)の木部と樹皮から単離され、マウス白血病L1210系に対して抗腫瘍活性を有することが示された。この化合物は、ペンタサイクリック環系であって20S形態で環Eに非対称中心を有する。このペンタサイクリック環系は、ピロロ[3,4-b]キノリン（環A, B,及びC）、共役ピリドン（環D）、及び６員環のラクトン（環E ）と20 α-ヒドロキシル基を含む。カンプトテシン自身は水に本質的に不溶である。したがって、初期段階ではカンプトテシンは水溶性のナトリウム・カルボン酸塩として臨床的に評価された。カルボン酸塩は実際にはE環が開いてナトリウム塩を形成している化合物であったように思われる。このナトリウム塩は強い毒性を有し、in vivoでの抗がん活性はきわめて小さかった。このため、カンプトテシンについての初期の研究は、フェーズII相試験を開始した後に打ち切られた。しかし、この化合物についての関心は、それが、複製や転写などの分子イベントのさいにDNAを旋回して緩和するために必要な酵素であるトポイソメラーゼを阻害することが見出されたときに復活した。文献には、この分子の合成や修飾がいくつか報告されており、新しい誘導体が作り出されてきた。例えば、トポテカン（9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT）やイリノテカン（7-エチル-10[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシCPT）は臨床的に有用な活性を有する。本発明は、いろいろなタイプのがんを治療するのに有用な新しい20S エステルのシリーズを規定する。この新しい化合物は、CPTや他のCPT誘導体に比べて、高い効能と低い毒性を有する。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の１つの様態は下の化学式（Ｉ）の化合物である、
【化１】
2004521105.tif 000002
ここで、RはR1-O-(CH2)m-であり、mは1-10(好ましくは1-5)の整数；そしてR1は
低級アルキル；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、任意に置換されたピペリジノ、低級アルコキシカルボニル、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１つ乃至５つの置換基で任意に置換されたフェニル；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１つ乃至５つの置換基で任意に置換された3-7炭素原子のシクロアルキル；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１つ乃至５つの置換基で任意に置換された縮合2-,3-又は4-環の複素環式システム；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１つ乃至４つの置換基で任意に置換された1-又は2-ナフチル；
１つ又は２つの窒素原子を含む５又は６員複素環式環であって、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から選択された１つ又は２つの置換基で任意に置換された環；であり、
R2は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、-C(O)H、低級アルコキシカルボニル、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシメチル、置換されたビニル、1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル、アルコキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオイメチル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、又はモノ−又はジ−低級アルコイキシメチル；であり；
R3は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、CH2NR7R8 （ここでR7とR8は各々独立に、H-、1-6炭素原子のアルキル、任意に置換されたフェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、又はモノ−又はジ−アルキルアミノ低級アルキルである、又はR7とR8は-N-と一緒にして環式アミノを表す）、-C(O)H、CH2、R9 （ここでR9は低級アルコキシ、CN、アミノ低級アルコキシ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ低級アルキルチオ、又はモノ−又はジ−低級アルキルアミノ低級アルキルチオ、である）、又はNR10R11 （ここでR10とR11は各々独立に、水素、低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、又はモノ−又はジ−低級アルキルである、又はR10とR11は-N-と一緒にして環式アミノを表す）、ジアルキルアミノアルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ；であり；
R4は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、であり、又はR4はR3と一緒になってメチレンジオキシ；であり；
R5は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、であり；及び
R6は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、である。
【０００４】
本発明の別の様態は、温血動物におけるがんを治療するのに有用な製薬組成物であって、本明細書に規定されるような本発明の化合物を製薬的に受容される賦形剤と組み合わせて含む製薬組成物である。
【０００５】
本発明の別の様態は、温血動物におけるがんを治療する方法であって、本明細書に規定されるような本発明の化合物を治療に有効な量投与するステップを含む。この化合物は適当な投与によって、例えば経口的に、局所投与で、又は非経口的に、治療的に有効な用量で投与される。
【０００６】
本発明の別の様態は、カンプトテシン（CPT）又はCPT類似体を化学式R-C(O)Xの化合物と反応させることによって本発明の化合物を調製するプロセスである。ここでRは、R1-O-(CH2)m であり、R1はここで規定されたようなものであり、mは1-10の整数、そしてXは、例えば、臭素、塩素、ヒドロキシ、1-11 炭素のアルコキシ（例えば、-O(CH2)mCH3、ここでmは1-10の整数）又はR-C(O)O-（Rは前に規定されたもの）である。
【０００７】
本発明のその他の様態は以下の記載を検討することによって当業者には明らかになるであろう。
【０００８】
詳細な説明
概説
本発明は一般にCPT 又はCPT類似体の（20S）エステルと見ることができる。前に述べたように、CPT は20 位置にヒドロキシ基を有する（S）立体異性体である。このヒドロキシ基が本発明のプロセスによってエステル化され、立体特異的変換によって高い収率で対応する（20S）エステルを形成する。得られたエステルは、鎖の中に電子陰性的な（electron negative）実体を有するという点でユニークであり、それがカンプトテシン分子のE環を安定化するのに役立つと考えられる。本発明の新しい化合物はマウスにおける腫瘍に効力があり、一般に良く寛容される。これらはいろいろなタイプのがんを治療するのに有用であり、経口、局所投与、又は非経口投与のための製剤を調製するように配合することができる。
【０００９】
特定の作用メカニズム、又はこの化合物が作用する仕方についての理論的説明には束縛されないようにしたいが、この20Sエステルは、一部はCPT分子のE環を安定化させることによってその効果を発揮すると考えられる。エステルは、空間的な妨害によりE環への酵素の接近を防ぐことによって、エステル鎖の電子求引性の基、すなわち、酸素原子の存在によって、CPT分子のE環端の酵素に対する水素結合又はVan Der Walls力を助けて結合を妨げ、E環を切断する酵素活性を阻害することによってこれを達成する。
【００１０】
定義
“CPT”という用語は、カンプトテシン、すなわち、(S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラノ-[3',4':6,7]インドリジノル[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオンとしても知られるカンプトテシンの略称である。この化合物は多くの源から、例えばSigma Chemical Co., St. Louis, MO, から、容易に入手できる。カンプトテシンの化学式、及びそのナンバー付けシステムは次の通りである：
【化２】
2004521105.tif 000003
この化合物は、20位置にヒドロキシ基を有し、それがエステル化されて本発明の化合物ができる。
【００１１】
“アルキル”という用語は、記された数の炭素原子を有する一価の、飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。例えば、“C1-6アルキル”又は“1-6炭素原子のアルキル”とは、構造の中に1から6個の炭素原子を含むアルキル基を指す。“C1-20アルキル”は、1乃至20個の炭素を有するアルキル基を指す。アルキルは直鎖（すなわち、線状）であるか又は枝分かれ鎖である。低級アルキルとは、1-6炭素原子のアルキルを指す。低級アルキル・ラジカルの代表的な例としては、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、アミル、sec-ブチル、tert-ブチル、tert-ペンチル、などがあげられる。高級アルキルは、7炭素原子以上を含むアルキルを指す。これらは、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ドデシル、n-テトラデシル、n-ヘキサデシル、n-オクタデシル、n-エイコシル、など、ならびにそれらの枝分かれバリエーション、を含む。ラジカルは、本発明の範囲に入る化合物の調製にあまり妨害にならない位置で、化合物の効力をあまり減少しない位置において置換基で任意に置換されていてもよい。アルキル基は、ハロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノ、からなる群から独立に選択される１乃至５つの置換基で任意に置換される。
【００１２】
“アルコキシ”という用語は、RO-という化学式の一価のラジカルを指し、Rはここで規定されたようなアルキルである。低級アルコキシは、1-6炭素原子のアルコキシを指し、高級アルコキシは、7以上の炭素原子のアルコキシを指す。代表的な低級アルコキシ・ラジカルは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、イソペンチルオキシ、アミロキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、tert-ペンチルオキシ、などである。高級アルコキシ・ラジカルとしては、ここであげられる高級アルキル・ラジカルに対応するものが含まれる。ラジカルは、本発明の範囲に入る化合物の調製にあまり妨害にならない位置で、それらの化合物の効力をあまり減少しない位置において置換基で任意に置換されてもよい。アルキルは、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノ、からなる群から独立に選択される１乃至５つの置換基で任意に置換される。
【００１３】
“シクロアルキル”という用語は、一価の、脂環式、飽和炭化水素ラジカルで、環を形成する３つ以上の炭素原子を有する者を指す。公知のシクロアルキル化合物は炭素原子の数が30以上に達するが、一般に環には3乃至7個の炭素原子がある。環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル、などである。ラジカルは、本発明の範囲に入る化合物の調製にあまり妨害にならない位置で、それらの化合物の効力をあまり減少しない位置において置換基で任意に置換されてもよい。シクロアルキルは、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノ、からなる群から独立に選択される１乃至５つの置換基で任意に置換される。
【００１４】
“ヒドロキシカルボニル”という用語は、化学式が-C(O)OHである一価のラジカルを指す。
【００１５】
“低級アルコキシカルボニル”という用語は、化学式が-C(O)OAlkである一価のラジカルを指す、ここでAlkは低級アルキルである。
【００１６】
“低級アルキルカルボキシルオキシ”という用語は、化学式が-OC(O)Alkである一価のラジカルを指す、ここでAlkは低級アルキルである。
【００１７】
“低級アルキルカルボニルアミノ”という用語は、化学式が-NHC(O)Alkである一価のラジカルを指す、ここでAlkは低級アルキルである。
【００１８】
“ハロ”置換基とは、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素から選ばれた一価のハロゲン・ラジカルである。“ハロゲン化”化合物は１つ以上のハロ置換基で置換された化合物である。
【００１９】
“1- ナフチル”又は“2- ナフチル”とは、ナフタレン構造のそれぞれ1-位置又は2-位置から水素を除去して形成されるラジカルである。それは、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ホルミル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノ、から成る群から独立に選択される１乃至４つの置換基で任意に置換される。
【００２０】
“フェニル”とは、ベンゼン環から水素を除去して形成されるラジカルである。フェニルは、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、任意に置換されたピペリジノ、低級アルコキシカルボニル、及び低級アルキルカルボニルアミノ、から成る群から独立に選択される１乃至５つの置換基で任意に置換される。
【００２１】
“環式アミノ”とは、飽和5-, 6-, 又は7-員環式アミン・環の一価ラジカルで窒素、酸素、又はイオウなどの付加ヘテロ原子が１つ以下のものである。代表的な例は、例えば、1-ピロリジノ、1-ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、などである。これらは置換されていても、置換されていなくてもよい。置換されている場合、一般に、低級アルキル、低級シクロアルキル、ヒドロキシ低級アルキル（置換又は非置換）、ベンジル（置換又は非置換）、アミノカルボニルメチル、低級アルキルアミノカルボニルメチル、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、又は環式アミノ、から選択される置換基を２つ以下しか含まない。
【００２２】
“カルバモイルオキシ”とは、化学式がR13R14NC(O)O-（すなわち、アミノカルボニルオキシ）である一価のラジカルである、ここでR13とR14は一緒になって窒素原子と環式アミノを形成するか、又はR13とR14はそれぞれ、独立に水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル（置換又は非置換）、又はベンジル（置換又は非置換）である。例としては、アミノカルボニルオキシ、メチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ、[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ、1-モルホリノカルボニルオキシ、1-ピロリジニル、1-ピペラジンカルボニルオキシ、及びここで述べられるその他のものがあげられる。
【００２３】
“5-員複素環式環”とは、炭素と少なくとも１つの他の元素、一般には窒素、酸素、又はイオウ、を含む閉じた5-員環の一価のラジカルであって、完全に飽和していても、部分的に飽和していても、又は不飽和（すなわち、芳香族的な性質）であってもよい。一般に複素環はヘテロ原子が２つ以下である。ヘテロ原子がただ１つだけの不飽和5-員複素環の代表的な例としては、2-又は3-ピロリル、2-又は3-フラニル、及び2-又は3-チオフェニルがあげられる。対応する部分的に飽和した又は完全に飽和したラジカルは、3-ピロリン-yl、2-又は3-ピロリジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニル、及び2-又は3-テトラヒドロチオフェニル、である。２つのヘテロ原子を有する代表的な5-員複素環式ラジカルとしては、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、などがあげられる。対応する完全に飽和したラジカル及び部分的に飽和したラジカルも含まれる。複素環式ラジカルは、複素環環にある炭素原子によって結合する。ラジカルは、本発明の範囲に入る化合物の調製にあまり妨害にならない位置で、それらの化合物の効力をあまり減少しない位置において置換基で任意に置換されてもよい。環は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノ、から成る群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換される。
【００２４】
“6-員複素環式環”とは、炭素と少なくとも１つの他の元素、一般には窒素、酸素、又はイオウ、を含む閉じた6-員環の一価のラジカルであって、完全に飽和していても、部分的に飽和していても、又は不飽和（すなわち、芳香族的な性質）であってもよい。一般に複素環はヘテロ原子が２つ以下である。ヘテロ原子がただ１つだけの不飽和6-員複素環の代表的な例としては、2-, 3-, 又は4-ピリジニル、2H-ピラニル、及び4H-ピラニルがあげられる。対応する部分的に飽和又は完全に飽和したラジカルは、2-, 3-, 又は4-ピペリジニル、2-, 3-, 又は4-テトラヒドロピラニル、などである。２つのヘテロ原子を有する代表的な不飽和6-員複素環式ラジカルは、3-,又は4-ピリダジニル、2-, 4-, 又は5-ピリミジニル、2- ピラジニル、などである。対応する完全に飽和又は部分的に飽和シタラジカルも含まれる、例えば、2-ピペラジンである。複素環式ラジカルは複素環環にある炭素原子によって結合する。ラジカルは、本発明の範囲に入る化合物の調製にあまり妨害にならない位置で、それらの化合物の効力をあまり減少しない位置において置換基で任意に置換されてもよい。環は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノ、から成る群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換される。
【００２５】
“縮合2-, 3-, 又は4-環複素環式ラジカル”とは、隣接する環が一対の原子、一般に炭素原子、を共有するという意味で多核的である。少なくとも１つの環は、窒素、酸素、又はイオウ、などの非炭素原子を有するという意味で複素環式である。環系は9 乃至18の原子を含む。2-環複素環式システムは環に9又は10個の原子を含む。このような2-環系の例としては、キノリン、イソキノリン、ピュリン、インドリジン、4H-キノリジン、3H-ピロリジン、クマラン、クマリン、イソクマリン、4-メチルクマリン、3-クロロ-H-メチルクマリン、クロモン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インドール、などがあげられる。3-環系は一般に12乃至14個の原子を環に含んでいる。このような3-環系の例としては、カルバゾール、アクリジン、などがあげられる。4-環系は一般に16乃至18個の原子を鎖の中に含んでいる。このような4-環系の例としては、イソテバインなどがある。環は環系にある炭素によって結合される。ラジカルは、本発明の範囲に入る化合物の調製にあまり妨害にならない位置で、それらの化合物の効力をあまり減少しない位置において置換基で任意に置換されてもよい。ラジカルは、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノ、から成る群から選択される１乃至５つの置換基で任意に置換される。
【００２６】
その他の化学用語には、標準的なテキストや辞書を指針として当業者が理解するような標準的な意味が与えられる。
【００２７】
“MTD”という用語は、許容最大用量の略記である。
【００２８】
“nM”という用語はナノモルの略記である。
【００２９】
“ip”という用語は腹腔内（intraperitoneal）の略記である。
【００３０】
本発明の化合物
本発明の１つの様態は、次の化学式の化合物である
【化３】
2004521105.tif 000004
ここで、RはR1-O-(CH2)m-であり、mは1-10(好ましくは1-5、特に1)の整数；そしてR1は
低級アルキル；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、任意に置換されたピペリジノ、低級アルコキシカルボニル、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１乃至５つの置換基で任意に置換されたフェニル；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１乃至５つの置換基で任意に置換された3-7炭素原子のシクロアルキル；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１乃至５つの置換基で任意に置換された縮合2-,3-,4-環複素環式システム；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１乃至４つの置換基で任意に置換された1-又は2-ナフチル；
１つ又は２つの窒素原子を含む５又は６員複素環式環であって、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から選択された１つ又は２つの置換基で任意に置換された環；であり；
R2は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、-C(O)H、低級アルコキシカルボニル、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシメチル、置換されたビニル、1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル、アルコキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオイメチル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、又はモノ−又はジ−低級アルコイキシメチル；であり；
R3は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、CH2NR7R8 （ここでR7とR8は各々独立に、H-、1-6炭素原子のアルキル、任意に置換されたフェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、又はモノ−又はジ−アルキルアミノ低級アルキルである、又はR7とR8は-N-と一緒にして環式アミノを表す）、-C(O)H、CH2、R9 （ここでR9は低級アルコキシ、CN、アミノ低級アルコキシ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ低級アルキルチオ、又はモノ−又はジ−低級アルキルアミノ低級アルキルチオ、である）、又はNR10R11 （ここでR10とR11は各々独立に、水素、低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、又はモノ−又はジ−低級アルキルである、又はR10とR11は-N-と一緒にして環式アミノを表す）、ジアルキルアミノアルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ；であり；
R4は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、である、又はR4はR3と一緒になってメチレンジオキシ；であり；
R5は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、であり；及び
R6は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、である。
【００３１】
１つの好ましい様態は、化学式（Ｉ）の化合物であって、m が1であり、R1が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、及びベンゾイルオキシ、から成る群から独立に選択された１乃至３つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、R2, R3, R4, R5, 及びR6の各々がHである又はR2−R6は以下で述べるような好ましい様態についての説明で記述されるようなものである。このサブグループで、別の好ましい様態は、R1が、低級アルキル、ハロ、ハロゲン化低級アルコキシ、から独立に選択された１乃至３つの置換基で任意に置換されたフェニルである化合物である。また、これらの化合物の製薬的に受容される塩も含まれる。製薬的に受容される塩とは、有機又は無機の酸を反応性の塩基がある（例えば、窒素が利用できる）化学式（Ｉ）で表される化合物と反応させて形成される塩である。適当な塩は、例えば、酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、などである。その他は、本明細書で言及されたRemingtonの資料など、標準的な資料を参照すれば当業者には明らかである。
【００３２】
別の好ましい様態は、mが1であり；R2からR6までの各々がHであり（又は以下で述べるような選択であり）；R1が縮合された2-環複素環式システムである化合物、例えばR1が次の化学式で表されるものである化合物、である
【化４】
2004521105.tif 000005
【００３３】
これらのラジカルの名称は、2-ベンゾチアゾリル、3-クロロ-4-メチルクマリン-7-yl、及び4-メチルクマリン-7-ylである。
【００３４】
別の様態は、mが1であり；R2からR6までの各々がHであり（又は以下で述べるような選択であり）；R1が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、から成る群から独立に選択される１乃至４つの置換基で任意に置換された1-又は2-ナフチルである化合物である。好ましくは、R1は2-ナフチルである。
【００３５】
別の様態は、mが1であり；R2からR6までの各々がHであり（又は以下で述べるような選択であり）；R1が4-ホルミルフェニル、又は
【化５】
2004521105.tif 000006
である化合物である。
【００３６】
後者のラジカルの名称は4-[4-アセチルピペラジン-1-yl]フェニルである。
【００３７】
別の様態は、mが2-4の整数であり；R2からR6までの各々がHであり（又は以下で述べるような選択であり）；R1が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、から成る群から独立に選択される１乃至５つの置換基で任意に置換された低級アルキル又はフェニルである化合物である。
【００３８】
本発明のその他の様態は、前述のような化合物であって、R2, R3, R4, R5, 及びR6の各々が単なる水素以外の置換基である化合物を含む。これらは、例えば、以下で述べるような好ましいサブグループを含む。
【００３９】
化学式（Ｉ）の化合物であって、R6が水素である化合物、特にR4とR5を一緒にしたものがメチレンジオキシであり、R2が水素である化合物。これらのうち、特に興味ある化合物は、R3がニトロ、アミノ、メチルクロロ、シアノ、アセトキシ、又はアセチルアミノであるものである。
【００４０】
化学式（Ｉ）の化合物であって、R5とR6の各々が水素であり、特にR3が水素であり；R2が(3-クロロ-n-プロピル)ジメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、アセトキシメチル、シアノ、ホルミルエテニル、エトキシカルボニル−エテニル、シアノエテニル、2,2-ジシアノエテニル、(2-シアノ-2-エトキシカルボニ)エテニル、エトキシカルボニルエチル、メチル、エチル、又はn-プロピルであり；R4がヒドロキシ、アセトキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、低級アルキル、高級アルキル、低級アルコキシ、カルバモイルオキシ、又はホルミルである化合物。これらのうち、R2がエチルであり、R4がカルバモイルオキシである化合物がさらに興味がある。好ましいカルバモイルオキシ置換基は、1-ピラジニルカルボニルオキシ、4-(i-プロピルアミノカルボニルメチル) ピラジン-1-カルボニルオキシ、又は4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノカルボニルオキシ、などである。
【００４１】
化学式（Ｉ）の化合物であって、R2, R5及びR6の各々が水素である化合物、例えば、R3がアミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、OH、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノエチル、シクロアルキルアミノメチル、ジ−低級アルキルアミノメチル、環式アミノメチル、アセトキシ、アセチルアミノ、低級アルコキシメチル、オメガ・ヒドロキシ低級アルキルアミノメチル、シアノメチル、であり、R4がヒドロキシ、アセトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロ、ホルミル、低級アルコキシ、カルバモイルオキシであるもの。
【００４２】
R2, R3, R5, 及びR6の各々が水素であり、R4が-OC(O)Alkyl1-20である化合物。
【００４３】
本発明の製薬組成物
本発明のこの様態は、温血動物におけるがんを治療するのに有用な製薬組成物であって、本明細書に規定されるような本発明の化合物を製薬的に受容される賦形剤と組み合わせて含む組成物である。組成物は公知の調合方法にしたがって調製され、経口的、局所投与、経皮的、直腸、吸入、非経口（静脈、筋肉、又は腹腔内）投与、などに適した組成物が提供される。本発明の組成物を調製するための詳しい指針はRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA 18040, の第18又は19 Editionを参照すれば見出される。関連した部分は参照によって本明細書に取り込まれる。
【００４４】
ユニット用量又は多重用量形態が考えられ、それぞれ、一定の臨床的状況で利点がある。ユニット用量は、治療されるがんの状況で所望の効果を生ずると計算された予め定められた量の活性化合物を含むであろう。多重用量形態は、単一用量の倍数、又は分数用量が望まれる目的を達成するために必要とされる場合に特に有効である。これらの投薬形態のどちらも、特定の化合物、達成しようとする特定の治療効果、及びがんの治療のために特定化合物を調製する方法に内在する制約、のユニークな特性によって決まる、又は依存する仕様を有する。
【００４５】
ユニット用量は、被験者においてがんを治療するのに十分な、治療的に有効な量を含み、約1.0 乃至1000 mg の化合物、例えば約50乃至500 mgの化合物を含む。
【００４６】
好ましくは、化合物は適当な調合物で、嚥下できる錠剤、バッカル錠、カプセル、キャプレット、エリクシール、懸濁液、シロップ、トローチ、ウエハ、ロゼンジ、などの形で経口的に投与される。一般に、最も単純明快な調合物は、錠剤又はカプセルである（個別に又は全体で“経口投与単位”と呼ばれる）。適当な調合物は、化合物の特性を、適当な組成物を調合するのに利用できる賦形剤とマッチさせられる標準的な調合方法にしたがって調製される。錠剤又はカプセルは、化学式（Ｉ）の化合物を約50 mg乃至約500 mg含む。
【００４７】
形態によって化合物を速やかに送達したり、持続放出製剤にしたりできる。化合物は、ハード・カプセル又はソフト・カプセルに閉じこめたり、圧縮して錠剤にしたり、飲料、食品、その他の仕方で食事に組み込むこともできる。最終組成物と製剤のパーセンテージは、もちろん、様々であるが、好適には最終形態、例えば錠剤、の重量の1 乃至90%の範囲にある。このような治療的に有用な組成物における量は、適当な用量が得られるようなものである。本発明による好ましい組成物は、経口投与単位形態が50 から1000 mgの間の重量の投与単位の約5乃至約50 重量％（% wt）を含むように調製される。
【００４８】
経口投与単位の適当な調合物は、また、次のものを含んでもよい：結合剤、例えばトラガカント・ガム、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン；甘味剤、例えばラクトースやスクロース；崩壊剤、例えばコーンスターチ、アルギニン酸、など；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；又は芳香剤、例えばペッパーミント、ウインターグリーン油、など。他のいろいろな物質が存在して、コーティングその他の形で経口投与単位の物理的形態を変えることがある。経口投与単位はシェラック、砂糖、又はその両方、でコーティングされることがある。シロップ又はエリクシールは、化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、及び芳香剤、を含むことがある。使用されるどんな物質も製薬的に受容できるものであり、実質的に無毒性でなければならない。使用できる賦形剤のタイプの詳細は、“Remington: 製薬の科学と実際”, Mack Printing Company, Easton, PAの第19版で見つけられる。詳しい議論については、特に第91-93章を参照。
【００４９】
化合物は非経口的に、例えば、静脈、筋肉、静脈、皮下、腹腔内に、投与してもよい。キャリア、又は賦形剤、又は賦形剤混合物は、溶剤又は分散媒質で、例えばいろいろな極性又は非極性の溶剤を含むもの、それらの適当な混合物、又はオイルであってもよい。ここで用いられる場合、“キャリア”又は“賦形剤”とは、製薬的に受容されるキャリア又は賦形剤を意味し、何らかの溶剤、分散剤又は媒質、コーティング、抗菌剤、等張／低張／高張剤、吸収調節剤、などを含む。製薬的に活性な物質のためのこのような物質や薬剤の使用は、当業者には良く知られている。 通常の媒質又は物質が活性成分と両立できない場合を除き、治療組成物における使用が考えられる。さらに、最終組成物に他の又は補助的な活性成分を含めることもできる。
【００５０】
化合物の溶液は、水、エタノール、グリセリン、液体ポリエチレン・グリコール、いろいろなオイル、及び／又はそれらの混合物、及びその他の当業者に公知のもの、などの適当な希釈剤で調製される。
【００５１】
注入によって使用するのに適した製薬形態は、無菌の溶液、分散物、エマルジョン、及び無菌粉末、などである。最終形態は、製造と貯蔵の条件下で安定でなければならない。さらに、最終の製薬形態は汚染を防止し、バクテリアや菌などの微生物が増殖できないようにしなければならない。静脈内又は腹腔内の単一用量を投与することができる。あるいはまた、ゆっくりした長期の輸液、又は多数回の短期の毎日の輸液、普通１日乃至８日続く輸液、を用いることもできる。隔日、又は数日に１回、の投与を用いることもできる。
【００５２】
無菌の、注入できる溶液は、１つ以上の適当な溶剤に化合物を必要な量だけ取り込み、それに上で列挙した、又は当業者に公知の他の成分を必要に応じて加えて調製される。無菌の、注入できる溶液は、適当な溶剤に化合物を必要な量だけ、必要に応じて他のいろいろな成分と共に取り込むことによって調製される。その後に濾過などの無菌化の手順が続く。普通、分散物は、分散媒質と上記のような必要な他の成分を含む無菌の溶剤（vehicle）に化合物を取り込んで作られる。無菌粉末の場合、好ましい方法は真空乾燥又は凍結乾燥であり、それに必要な成分が加えられる。
【００５３】
全ての場合に、上述のように、最終形態は無菌であり、中空の針などの注入デバイスを容易に通過できなければならない。溶剤又は賦形剤の適切な選択によって適正な粘度を達成して維持することができる。さらに、レシチンなどの分子又は粒子のコーティングの使用、分散物における粒子サイズの適切な選択、又は表面活性を有する物質の使用、を利用することができる。
【００５４】
微生物の増殖の防止又は阻害は、クロロブタノール、アスコルビン酸、パラベン、テルメロサール、など１つ以上の抗菌剤の添加によって達成できる。また、砂糖や塩などの張度を変化させる物質を含めることも好ましい。
【００５５】
場合によっては、例えば、本発明の化合物がきわめて水に溶けにくい場合、リポゾームによる送達を行うことが役立つことがある。このシステムは、本発明の化合物を脂質の小嚢、すなわち、リポゾーム、又はミセル、内に、上に、又はよって取り込み、カプセル化して、囲んで、又はトラップして収容する。
【００５６】
本発明の化合物は、有用に、リポゾームに可溶化される。リポゾームは、例えば、コレステロール、リン脂質、などの脂質、又は表面活性物質、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オクチルフェノールポリオキシエチレン・グリコール、又はソルビタン・モノ・オリエートなど、から成るミセル、を含む。普通、本発明の化合物はリポゾームの脂質二重層（bylayer）の膜に高い親和性で結合する。リポゾームに結合したプロドラッグは好ましくは脂質のアシル鎖の間に介在することができる。カンプトテシン誘導体のラクトン・環、膜に結合した本発明の化合物はそれによってリポゾームの内側及び外側の水性環境から引き離され、さらに加水分解から防護される。リポゾームに結合したドラッグは加水分解から守られるので、薬の抗腫瘍活性は保たれる。リポゾーム膜に対する親和性が低くリポゾーム膜から解離してリポゾームの内側に落ちつく本発明の化合物に対しては、リポゾームの内側のｐＨを下げてこのような本発明の化合物の加水分解を阻止することができる。
【００５７】
本発明によって使用できるリポゾーム送達システムの有用なグループとしては、全体が参照によって本明細書に取り込まれる米国特許 Nos. 5,552,156及び5,736,156に記載されているものがある。本発明によって使用できる他のリポゾーム送達システムとしては、米国特許 Nos. 5,827,533及び5,882,679に記載されているような脂質又は表面活性物質と結合した活性物質を含むリポゾーム；米国特許 No. 5,874,105に記載されているようなアルキル・アンモニウム脂肪酸塩で形成される脂質小胞；米国特許 No. 5,783,211に記載されているような活性物質乾燥粉末組成物をカプセル化するリポゾーム；米国特許 No. 5,718,914に記載されているような局所施用パッチのためのリポゾーム・ドラッグ送達システム；米国特許 No. 5,631,237に記載されているようなリポゾーム；米国特許 Nos. 5,549,910及び5,077,057に記載されているようなリポゾームと脂質コンプレックス組成物；米国特許 No. 5,043,165に記載されているようなステロイド薬剤の持続的放出のために用いられるリポゾーム；米国特許 No. 5,013,556に記載されているようなリポゾーム；及び米国特許 No. 4,663,161に記載されているようなリポゾーム；があり、これらはすべて参照によって全体が本明細書に取り込まれる。
【００５８】
ユニラメラ・リポゾームは、単一ラメラ小胞とも呼ばれ、閉じた区画を規定する脂質二重層の膜から成る球形の小胞である。二重層の膜は脂質の２枚の層、内側層と外側層、から構成される。脂質分子の外側層は、その親水性の頭部分を外の水性環境に向け、疎水性の尾を下方のリポゾーム内部に向けている。脂質の内側層は、この外側層のすぐ下にある；脂質は、頭をリポゾームの水性の内部に向け、尾を脂質の外側層の尾の方に向けている。
【００５９】
マルチラメラ・リポゾームは、マルチラメラ小胞とも呼ばれ、２枚以上の脂質二重層膜から構成され、それらは２つ以上の閉じた区画を規定する。それらの膜は同心的に配置され、タマネギの皮のように異なる膜は区画で分離されている。
【００６０】
したがって、本発明の化合物の一部又は全部がリポゾーム又はミセルの１つ以上の区画にあるか、又は本発明の化合物はリポゾームの膜に結合する。化合物がリポゾームの膜に結合する場合、少なくとも本発明の化合物の一部又は全部のラクトン・環はリポゾームの脂質膜に結合し、リポゾームが２枚以上の二重層膜を含む場合、本発明の化合物は少なくとも１枚の膜に結合する。この膜に対する親和性が高い本発明の化合物は膜に結合したままになりやすい。リポゾームの膜に対する親和性が低い本発明の化合物は少なくとも一部がリポゾームの膜から解離してリポゾームの区画に落ちつく。
【００６１】
ここで規定されるミセルとは、閉じた区画を画定する１枚の単一層の膜から成る球形の入れ物であり、膜は炭化水素の尾を区画の方に向け極性の頭部分を外部の水性環境に向けた表面活性物質で構成される。本発明の化合物がミセルに結びつくときには、区画の中にあるか、ミセルの膜と結合するか、又はミセルの外側表面と結合する。
【００６２】
リポゾームは、がん患者に医薬を投与するために用いられて成功を収めており、ドキソルビシン、ダウノルビシン、及びシスプラチナ錯体などの抗がん剤を送達するのに臨床的に有用であることが示されている。Fossen et al.,Cancer Res. 1992, 52: 3255-3261; Perex-Soler et al., Cancer Res. 1990, 50: 4260-4266; 及びKhokhar et al., J. Med. Chem. 1991, 34: 325-329, これらはすべて、参照によって全体が本明細書に取り込まれる。
【００６３】
同様に、ミセルも患者に医薬を投与するために用いられており、（Broden et al., Acta Pharma. Suec. 19: 267-284 (1982)）ミセルは、薬剤キャリアとして、及び標的への薬剤送達のために用いられ（D. D. Lasic, Nature 335: 279-280 (1992); Supersaxo et al., Pharm. Res. 8: 1280-1291 (1991)）、抗がん剤にも用いられている（Fung et al., Biomater. Artif. Cells Artif. Organs 16: 439 et seq. (1988); 及びYokoyama et al., Cancer Res. 51: 3229-3236 (1991)）、これらはすべて参照によって全体が本明細書に取り込まれる。
【００６４】
本発明の化合物を含むリポゾーム及び／又はミセルは、がん患者に、普通は静脈内に投与される。このリポゾーム及び／又はミセルは、循環系によってがん細胞に運ばれ、そこで小胞の膜ががん細胞の膜と融合して本発明の化合物ががん細胞に放出される。又は、がん細胞がリポゾーム及び／又はミセルを取り込む場合、本発明の化合物は取り込まれたリポゾーム及び／又はミセルから拡散する。
【００６５】
リポゾーム及び／又はミセルを形成する脂質のどんな脂質混合物も本発明において使用するのに適している。例えば、L-アルファ-ジミリストイルホスファチジルコリン（DPMC）、1-アルファ-ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）、及びL-アルファ-ジステアロイルホスファチジルコリン（DSPC)、などのホスファチジルコリン類は適当である。また、例えば、L-アルファ-ジミリストイルホスファチジルグリセロール（DMPG）、などのホスファチジルグリセロール類も適当である。DMPCとDMPGは37でどちらも流体相である、例えば、L-アルファ-ジミリストイルホスファチジルグリセロール（DMPG）は適当である。DMPCとDMPGは37℃でどちらも流体相であるが、DSPCは37 ℃で固相である。リポゾーム膜に負電荷の脂質が存在するとリポゾームが互いに反撥するので、少量の、例えば約10%の負電荷の脂質、例えばジステアロイルホスファチジルグリセロール（DSPG）、をDSPCリポゾームに組み込むこともできる。その他の適当なリン脂質としては：ホスファチジル−エタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、及び、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、及びリグノセリン酸などのホスファチジン酸、があげられる。他の適当な脂質としてはコレステロールがある。
【００６６】
米国特許No. 6,096,336は本発明に使用できるリポゾーム組成物の調製に関するさらに詳しい指針を記載しており、参照によって本明細書に取り込まれる。
【００６７】
本発明の治療方法
本発明の別の様態は、温血動物におけるがんを治療する方法であって、ここで規定されたような本発明の化合物を治療的に有効な量投与するステップを含む。本発明で使用できる化合物は、それらの化合物を必要とする適当な被験者に医学的に受容される投与ルートによって、例えば、経口的に、非経口的に（例えば、筋肉内に、静脈内に、皮下に、腹腔内に）、経皮的に、直腸に、吸入によって、治療的に有効な用量で投与される。
【００６８】
がんという用語は、最も広い一般的な定義で、悪性の新生物、異常な組織の塊であって、その増殖が正常な組織の増殖を上回ってそれと調整されず、その変化を誘発した刺激が消えた後でも同じ過剰な仕方で永続するもの、と考えなければならない。この異常な塊は無目的であり、宿主を餌食にし、ほぼ自律的であると付け加えてもよいであろう。がんはまた、悪性の腫瘍と考えることもできる。新生物についてのさらに詳しい議論は、“Robin's Pathologic Basis of Disease,” Sixth Edition, by R. S. Cotran, V. Kumar, and T. Collins、 第8章、（W.B. Saunders Co.）に見られる。第8章からのこの情報は参照によって本明細書に取り込まれる。次の表Aは、本発明の化合物を投与することによって治療できるがん、すなわち、悪性腫瘍又は新生物、のいろいろなタイプの例を示している。
【表１】
2004521105.tif 000007
【表２】
2004521105.tif 000008
【００６９】
本発明の化合物はこのように白血病や固形腫瘍、例えば結腸がん、結腸−直腸がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、腎臓がん、及び黒色腫、などの治療に有用である。用いられる用量の範囲は、投与ルート及び治療される患者の年齢、体重、及び状態に依存する。化合物は、例えば非経口的ルートで、例えば筋肉内に、静脈内に、又は巨丸剤輸液（bolus infusion）によって投与することができる。
【００７０】
ここで用いられる場合、本発明のCPT 誘導体の“治療的に有効な量”とは、丸の増殖を阻害し、又は遅らせ、又は悪性細胞を殺して、悪性腫瘍を後退させ待期させる、すなわち、そのような腫瘍の体積又はサイズを縮小させ、又は腫瘍を全く消失させるような化合物の量を意味する。
【００７１】
ヒトを含めた哺乳類の場合、有効な量は体表面積に基づいて投与することができる。ヒトを含めていろいろなサイズ及び種の動物に関する（体表面の1 m2 あたりのmgによる）用量の関係は、E. J. Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50(4) : 219 (1966)に記載されている。体表面積は、個体の身長と体重から近似的に決定される（例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsly, N.Y. pp. 537-538 (1970)を参照）。適当な用量の範囲は、体表面積1 m2あたり本発明の化合物1 乃至1000 mg、例えば50 乃至500 mg/m2である。
【００７２】
全ての投与ルートで、用量を投与する細かいタイミングは最適な結果が達成されるように変えることができる。一般に、CPD 誘導体のキャリアとしてIntralipid 20 を用いる場合、患者に到達するCPT誘導体の実際の用量はもっと少なくなる。これは、注射器の壁、針、及び調剤容器でCPT誘導体が一部失われるためである。これは、Intralipid 懸濁液ではよくあることである。もしも綿実油などのキャリアを用いた場合は、CPT誘導体は注射器の壁などにそれほど付着しないので上述のようなロスはそれほど見られない。
【００７３】
本発明が提供する方法の別の重要な特徴は、ここでの教示にしたがって投与されるCPT誘導体の見かけの全体的毒性が比較的低いことである。全体的毒性はいろいろな規準によって判定できる。例えば、被験者の体重が最初に記録された（すなわち、治療前の）体重に比べて10%を超えて減少すると、これは毒性の１つの徴候と見なされる。さらに、全体的な移動性と活動性の低下、及び被験者の下痢や膀胱炎も毒性の証拠と解釈される。
【００７４】
本発明のプロセス
本発明の別の様態は、カンプトテシン（CPT）又はCPT類似体を化学式R-C(O)X（ここでRはR1-O-(CH2)mであり、R1は本明細書で規定されるようなもの、mは1-10の整数、そしてXは、例えば臭素、塩素、ヒドロキシ、1-11炭素のアルコキシ（例えば、-O(CH2)mCH3でmが1-10の整数））又はR-C(O)O-（Rはここで前に規定されたもの）の化合物と反応させて本発明の化合物を製造するプロセスである。好ましくは、XはOH又は低級アルコキシ、例えばエトキシ、である。R1-O-(CH2)m-C(O)X として示される化合物は、“オキシアルカノイン酸”又は“オキシアルカノイン酸誘導体”と呼ぶことができる。このようなオキシアルカノイン酸誘導体を得る１つの方法は、適当なアルコール（R1OH）をオメガ−ハロゲン化アルカン酸と反応させることによる、又はアリルアルコール（例えば、フェノール又は置換されたフェノール）をオメガ−ハロゲン化アルカノエートと反応させて、加水分解することによる。このようなアルカン酸の例としては、2-ブロモ酢酸、3-ブロモプロパン酸、4-ブロモブチル酸、5-ブロモペンタン酸、対応するアルキル・エステル（例えば、メチル、エチル、プロピル、など、好ましくはエチル）、対応する酸ハロゲン化物（特に、塩化物）、などがあげられる。2-ブロモ酢酸のエチル・エステルが好ましい。酸ハロゲン化物は対応するオキシアルカン酸から調製するのが有用であろう。酸ハロゲン化物は、対応するオキシアルカン酸をハロゲン化物（SOCl2, PCl3, POCl3, PCl5, PBr3,など）と反応させて得られる。酸塩化物が好ましい。オキシアルカン酸又はその誘導体が調製されたら、それをCPT又はCPT類似体と反応させて、CPTの（S）-20 エステル、すなわち、本発明の化合物が形成される。この反応シーケンスは次のように一般化できる：
【化６】
2004521105.tif 000009
【００７５】
ステップ１では、反応条件は用いる反応物質が正確に何であるかによって異なる。一般に、反応で用いられる溶剤は水性か又は非水性である。好ましくは、溶剤は水、水と混合可能な有機溶剤、又はそれらの混合物、である。有用な混合可能な溶剤の例としては、アセトンやジメチルホルムアミド（DMF）があげられる。溶剤が水性である場合、反応のｐＨは塩基性で、例えば10乃至14の範囲、好ましくは12乃至14の範囲、にある。反応温度は、反応物質、及び溶剤によって異なり、約20 ℃から約180 ℃までの範囲、好ましくは約40 ℃から約80 ℃までの範囲、にわたる。反応が完了するのに必要な時間は一般に約10 時間以下であり、好ましくは約2乃至4時間である。
【００７６】
ステップ２では、化学式（C）の化合物が化学式（D）の化合物に加水分解によって変換され、これは一般に２段階で行われる。このステップの反応条件は、反応させる化合物によって異なる。一般に、変換で使用できる溶剤は水性又は非水性であり、好ましくは溶剤は水であり、単独の水又は水と混合可能な有機溶剤と一緒の水である。特に有用な溶剤は、水とDMF、又は水とジオキサンの混合物である。反応の第１段階のｐＨは塩基性であり、例えば10から14までの範囲、好ましくは約12から14までの範囲、にある。適当な無機の塩基、例えばアルカリ土類の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、が有用である。反応温度は、約0 ℃から約60 ℃までの範囲、好ましくは約20 ℃から約25 ℃までの範囲、にある。反応が完了するのに必要な時間は一般に約10 時間以下であり、好ましくは約4時間以下である。次に、混合物は、塩酸など適当な酸によってｐＨが4未満に、例えば3に、酸性化され、標準的な化学合成方法にしたがって酢酸エチルなどの適当な溶剤によって抽出される。
【００７７】
ステップ２’では、化学式Ｃの化合物（すなわち、オキシアルカン酸）が適当な条件の下でSOCl2, PCl3, POCl3, PCl5, PBr3,などのハロゲン化剤と反応させることによって対応する酸ハロゲン化物に変換される。
【００７８】
プロセスのステップ３では、化学式（D）の化合物を、20-(S)立体異性体としての本発明の化合物の形成に適当な条件の下でほぼ等モル量のCPT又はCPT類似体と反応させる。反応は、適当なカルボジイミド化合物、例えばジソプロピルカルボジイミド、好ましくは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル・カルボジイミド塩酸（EDCI）、及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン（DMAP）の存在下で、適当な溶剤、好ましくは非水性、非極性溶剤、の存在下で行われる。このステップで使用できる溶剤の例としては、ハロゲン化アルカン、例えば、ジクロロメタン又はトリクロロメタン）及びDMFがあげられる。ジクロロメタンは特に有用である。反応温度は、約20 ℃乃至約40 ℃の範囲、好ましくは約20 ℃乃至約25 ℃の範囲、になる。反応が完了するのに必要な時間は、一般に約20時間以下、好ましくは約10時間、である。化学式（Ｉ）の化合物でR2-R6の１つがR1-O(CH2)m-C(O)O-でありRがR1-O(CH2)mである化合物は、R2-R6の１つ（特にR4）がヒドロキシデアルCPT類似体を反応させることによって得られるということを注意しておかなければならない。この場合、化合物、例えば10ヒドロキシCPT,を２モル量のオキシアルカン酸と反応させてジ置換されたCPT誘導体が得られる。
【００７９】
ステップ１で、化学式（A）で表される適当なアルコールとしては次のようなものがある：
ブタノール；
メントール；
4-ニトロフェノール；
セサモール；
2-ブロモ-4-クロロフェノール；
2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノール；
4-ニトロ-2-トリフルオロメチルフェノール；
4-シアノ3,5-ジブロモフェノール；
6-イオド-2-ピコリン-5-ol;
4-(4'-アセチルペペラジノ)フェノール；
4-ブロモ-3-クロロフェノール；
5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェノール；
4-トリフルオロメトキシフェノール；
2-ブロモ-4-フルオロフェノール；
4-アセチル-2-フルオロフェノール；
2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェノール；
4-ヒドロキシキノリン；
4-トリフルオロメチルフェノール；
4-シアノフェノール；
4-シアノフェノール；
4-シアノ-3,5-ジイオドフェノール；
4-シアノ-3-フルオロフェノール；
4-シアノ-3-フルオロフェノール；
2-ベンゾチアゾール；など。
【００８０】
当業者は本明細書の指針によってその他の代表的なアルコールを認識するであろう。
【００８１】
ステップ２で、化学式（C）で表される適当なエステルとしては次のようなものがある：
エチル4-ニトロフェノキシアセテート；
エチル3,4-メチレンジオキシフェノキシアセテート；
エチル2-ブロモ-4-クロロフェノキシアセテート；
エチル2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシアセテート；
エチル4-ニトロ-2-トリフルオロメチルフェノキシアセテート；
エチル4-シアノ-3,5-ジブロモフェノキシアセテート；
エチル6-イオド-2-メチルピリジン-5-オキシアセテート；
エチル-4(4'-アセチルピペラジノ)フェノキシアセテート；
エチル4-ブロモ-3-クロロフェノキシアセテート；
エチル5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェノキシアセテート；
エチル4-トリフルオロメトキシフェノキシアセテート；
エチル2-ブロモ-4-フルオロフェノキシアセテート；
エチル4-アセチル-2-フルオロフェノキシアセテート；
エチル2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェノキシアセテート；
エチルキノリン-4-オキシアセテート；
エチル4-トリフルオロメチルフェノキシアセテート；
エチル4-シアノフェノキシアセテート；
エチル4-シアノ-3,5-ジイオドフェノキシアセテート；
エチル4-シアノ-3-フルオロフェノキシアセテート；
ベンゾチアゾール-2-オキシアセテート；など。
【００８２】
当業者は本明細書の指針によってその他の代表的なエステルを認識するであろう。
【００８３】
ステップ３で、適当なCPT類似体は、この文書で記載されているように7, 9, 10, 11, 又は12位置で置換されたCPTである化合物である。CPT類似体は、当業者に公知の置換基又はこの開示を考えたときに当業者が調製できる置換基で置換することができる。このような類似体を作る仕方又はどこでこのような類似体を購入できるかを教示している代表的な論文は以下の学術誌に見られる（これらは参照によって本明細書に取り込まれる）：
1．J. Med. Chem. 1998, 41, 31-37
2．J. Med. Chem. 2000, 43, 3970-3980
3．J. Med. Chem. 1993, 36, 2689-2700
4．J. Med. Chem. 1991, 34, 98-107
5．J. Med. Chem. 2000, 43, 3963-3969
6．Chem. Pharm. Bull. 39(10) 2574-2580 (1991)
7．Chem. Pharm. Bull. 39(6) 1446-1454 (1991)
8．Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Dec. 1999, p. 2862 - 2868
9．European Journal of Cancer, Vol. 34, No. 10, pp. 1500 - 1503, 1998
10．CANCER RESEARCH 55, 753-760, February 15, 1995
11. Anti-Cancer Drug Design (1998), 13, 145-157
12. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 415-418
【００８４】
適当なCPT類似体としては次のようなものがあげられる。ここで、名称の後のかっこ内の数字は上でリストした学術誌論文を指す：
カンプトテシン（CPT）；
（20S）-7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT（AKA-イリノテカン）；
（20S）-9-ニトロCPT（1）；
（20S）-7-クロロ-n-プロピルジメチルシリルCPT（2）；
（20S）-10-ヒドロキシ-7-クロロ-n-プロピルジメチルシリルCPT（2）；
（20S）-10-アセトキシ-7-クロロ-n-プロピルジメチルシリルCPT（2）；
（20S）-7-tert-ブチルジメチルシリルCPT（2）；
（20S）-10-ヒドロキシ-7-tert-ブチルジメチルシリルCPT（2）；
（20S）-10-アセトキシ-7-tert-ブチルジメチルシリルCPT（2）；
（20S）-9-ヒドロキシCPT（3）；
（20S）-9-アミノCPT（3）；
（20S）-10-アミノCPT（3）；
（20S）-9-アミノ-10-ヒドロキシCPT（3）；
（20S）-9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT（3）；
（20S）-9-メチルアミノCPT；
（20S）-9-メチルCPT（3）；
（20S）-9-ジメチルアミノメチルCPT；
（20S）-9-クロロCPT（3）；
（20S）-9-フルオロCPT（3）；
（20S）-9-ピペリジノCPT；
（20S）-9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（3）-AKAトポテカン）；
（20S）-9-モルホリノメチルCPT（4）；
（20S）-10-ヒドロキシCPT（3）；
（20S）-9,10-ジクロロCPT（3）；
（20S）-10-ブロモCPT（3）
（20S）-10-クロロCPT（3）；
（20S）-10-メチルCPT（3）；
（20S）-10-フルオロCPT（3）；
（20S）-10-ニトロCPT（3）；
（20S）-10,11-メチレンジオキシCPT（3）；
（20S）-10-ホルミルCPT（3）；
（20S）-10-ノニルカルボニルオキシCPT（12）；
（20S）-10-ウンデシルカルボニルオキシCPT（12）；
（20S）-10-ペンタデシルカルボニルオキシCPT（12）；
（20S）-10-ヘプタデシルカルボニルオキシCPT（12）；
（20S）-10-ノナデシルカルボニルオキシCPT（12）；
（20S）-9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT（3）；
（20S）-9-（4-メチルピペラジニルメチル）-10-ヒドロキシ（CPT）（4）；
（20S）-9- [4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノメチル]-10-ヒドロキシ（CPT）（4）；
（20S）-9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
（20S）-9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT（3）；
（20S）-9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
（20S）-9-アセトキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
（20S）-9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
（20S）-9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
（20S）-9-エトキシメチル-10-ヒドロキシCPT（4）；
（20S）-9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
（20S）-9-n-プロピルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（4）；
（20S）-9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（4）；
（20S）-9-シクロヘキシルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（4）；
（20S）-9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT（4）；
（20S）-9-（トリメチルアンモニオ）メチル-10-ヒドロキシCPT、メタンスルフォネート（4）；
（20S）-9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT（4）；
（20S）-9-シアノメチル-10-ヒドロキシCPT（4）；
（20S）-CPT-7-アルデヒド（5）；
（20S）-10-メトキシCPT-7-アルデヒド（5）；
（20S）-7-アセトキシメチルCPT（5）；
（20S）-7-アセトキシメチル-10-メチルCPT（5）；
（20S）-7-シアノ-10-メトキシCPT（5）；
（20S）-7-シアノCPT（5）；
（20S）-7-ホルミルエテニルCPT（5）；
（20S）-7-エトキシカルボニルエテニルCPT（5）；
（20S）-7-シアノエテニルCPT（5）；
（20S）-7-（2,2-ジシアノエテニル）CPT（5）；
（20S）-7-（2-シアノ-2-エトキシカルボニル）エテニルCPT（5）；
（20S）-7-エトキシカルボニルエチルCPT（5）；
（20S）-7-エチルCPT（6）；
（20S）-7-n-プロピルCPT（6）；
（20S）-7-アセトキシメチルCPT（6）；
（20S）-7-n-プロピルカルボニルオキシメチルCPT（6）；
（20S）-7-エトキシカルボニルCPT（6）；
（20S）-7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
（20S）-7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
（20S）-7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
（20S）-7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
（20S）-7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；及び
CPTの（20S）-7-エチル-10-カルバモイルオキシ誘導体、例えば
（20S）-7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-ピペリジノ・カルボニルオキシCPT（7）；
（20S）-7-エチル-10-（1-ピペラジン）カルボニルオキシCPT（7）；
（20S）-7-エチル-10-（4-i-プロピルアミノカルボニルメチルピペラジン）カルボニルオキシCPT（7）；
（20S）-7-エチル-10-[4-(1-ピロリジニル)-ピペラジン]カルボニルオキシCPT（7）；
（20S）-7-エチル-10-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシCPT（7）；
（20S）-7-エチル-10-[4-(ジ-n-プロピルアミノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシCPT（7）；
（20S）-7-エチル-10-[4-(ジ-n-ブチルアミノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシCPT（7）；
（20S）-7-エチル-10-[4-(1-ピロリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシCPT（7）；
（20S）-7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシCPT（7）；
（20S）-7-エチル-10-[N-メチル-N-2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ]カルボニルオキシCPT（7）；など。
【００８５】
上記の論文の教示に従って、当業者に認められた適当なステップで修正を加えることによって他の同様な化合物も調製できることは当業者には認識されるであろう。
【００８６】
ステップ３で、化学式（D）の適当なオキシアルカン酸としては次のようなものがあげられる：
フェノキシ酢酸；
4-フルオロフェノキシ酢酸；
4-ブロモフェノキシ酢酸；
4-イオドフェノキシ酢酸；
4-クロロフェノキシ酢酸；
2,3-ジクロロフェノキシ酢酸；
4-メトキシフェノキシ酢酸；
2-ニトロフェノキシ酢酸；
4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ酢酸；
4-シアノ-3-フルオロフェノキシ酢酸；
4-メチルフェノキシ酢酸；
4-クロロ-2-メチルフェノキシ酢酸；
3-ブロモメチルフェノキシ酢酸；
4-ベンジルオキシフェノキシ酢酸；
4-イソプロピルフェノキシ酢酸；
4-ホルミルフェノキシ酢酸；
2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェノキシ酢酸；
4-カルボキシフェノキシ酢酸；
2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ酢酸；
3,4-メチレンジオキシフェノキシ酢酸；
6-イオド-2-メチルピリジン-5-オキシ酢酸；
キノリン-4-オキシ酢酸；
（-）-メントキシ酢酸；
7-(カルボキシメトキシ)-3-クロロ-4-メチルクマリン；
7-(カルボキシメトキシ)-4-メチルクマリン；
2-ナフトキシ酢酸；
ベンゾチアゾール-2-オキシ酢酸；
エチルオキシ酢酸；
ブチルオキシ酢酸；
シクロヘキシルオキシ酢酸；
フェノキシプロパン酸；
フェノキシ酪酸；
4-アセチル-2-フルオロフェノキシ酢酸；
4-(4'-アセチルピペラジノ)フェノキシ酢酸；
2-ブロモ-4-クロロフェノキシ酢酸；
2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ酢酸；
2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ吉草酸；
4-ブロモ-3-クロロフェノキシ酢酸；
2-クロロフェノキシ酢酸；
3-クロロフェノキシ酢酸；
4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ酢酸；
4-クロロ-2-メチルフェノキシ酪酸；
4-シアノフェノキシ酢酸；
4-シアノ-2,6-ジブロモフェノキシ酢酸；
4-シアノ-2,6-ジイオドフェノキシ酢酸；
3,5-ジトリフルオロメチルフェノキシ酢酸；
2,3-ジフルオロ-5-ブロモフェノキシ酢酸；
2,4-ジクロロフェノキシ酢酸；
2,4-ジクロロフェノキシ酪酸；
2,4-ジメチルフェノキシ酢酸；
4-エチルフェノキシ酢酸；
2-i-プロピル-5-メチルフェノキシ酢酸；
2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェノキシ酢酸；
3-メトキシフェノキシ酢酸；
4-メトキシフェノキシ酢酸；
4-ニトロフェノキシ酢酸；
4-トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸；
4-トリフルオロメチルフェノキシ酢酸；など。
【００８７】
当業者は、他の同様なオキシアルカン酸が商業的な源から入手でき、あるいは当業者に認められている手順で調製でき、ステップ３で用いて本発明の化合物を製造できることを認識するであろう。CPT類似体のリストに示された化合物を化学式（D）の化合物のリストに示された化合物と、反応条件に関する指針に従って反応させることによって本発明の化合物が得られる。これらの化合物は、程度の多少はあれ、所望の特性を示す。このファミリーの化合物のうち好ましいサブグループに関する指針をここで提供する。
【００８８】
実施例
以下の実施例は、本発明の部分として含まれる代表的な化合物を提供する。実施例はまた、化合物の有用性をはっきりさせるために役立つin vitro及びin vivoの分析も記述する。実施例1-28のカンプトテシン・エステルは、対応するオキシ酢酸とカンプトテシンによって調製された。実施例全体にわたって、化合物の名称として適当な場合には化学式を用いる（例えば、NaHCO3は重炭酸ナトリウムである）。
【実施例１】
【００８９】
本実施例は、4-フルオロフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
A.  4-フルオロフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000417）
【００９０】
カンプトテシン（30 mg, 0.086 mmol）、4-フルオロフェノキシ酢酸（30 mg, 0.18 mmol）、EDCI （60 mg, 0.31 mmol）、DMAP （5 mg, 0.047 mmol）及びジクロロメタン（5 ml）の混合物を室温で20時間（h）攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して33 mgのカンプトテシン-20-O-4-フルオロフェノキシアセテートが得られた、収率：76.7%、mp 227-229 ℃(dec.)。
【００９１】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.25(d, 1H, Ar-H), 7.96(d, 1H, Ar-H), 7.86(t, 1H, Ar-H), 7.69(t, 1H, Ar-H), 7.19(s, 1H, Ar-H), 6.97(s, 2H, Ar-H), 6.88(m, 2H, Ar-H), 5.68(d, 1H, H17), 5.40(d, 1H, H17), 5.29(s, 2H, H5), 4.80(q, 2H, OCH2CO), 2.25(d, 2H, CH2), 0.97(t, 3H, CH3)。
【００９２】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例２】
【００９３】
本実施例は、4-ブロモフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【００９４】
A.   4-ブロモフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(000315)
カンプトテシン（30 mg, 0.086 mmol）、4-ブロモフェノキシ酢酸（41 mg,  mmol）、EDCI （60 mg, 0.31 mmol）、DMAP （5 mg, 0.047 mmol）及びジクロロメタン（5 ml）の混合物を室温で20時間（h）攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をエチル酢酸から再結晶させて42 mgのカンプトテシン-20-O-4-ブロモフェノキシアセテートが得られた、収率：87.1%、mp 232-234 ℃(dec.)。
【００９５】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.67(s, 1H, Ar-H), 8.26(d, 1H, Ar-H), 8.10(d, 1H, Ar-H), 7.90(t, 1H, Ar-H), 7.73(t, 1H, Ar-H), 7.43(d, 2H, Ar-H), 7.23(s, 1H, Ar-H), 6.97(d, 2H, Ar-H), 5.53(d, 1H, H17), 5.45(d, 1H, H17), 5.31(s, 2H, H5), 5.15, 5.00(dd, 2H, OCH2CO), 2.08(d, 2H, CH2), 1.02(t, 3H, CH3)。
【００９６】
B.   この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例３】
【００９７】
本実施例は、4-イオドフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
A.   4-イオドフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(000413)
【００９８】
カンプトテシン（30 mg, 0.086 mmol）、4-イオドフェノキシ酢酸（36 mg, 0.18 mmol）、EDCI （60 mg, 0.31 mmol）、DMAP （5 mg, 0.047 mmol）及びジクロロメタン（5 ml）の混合物を室温で20h攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して46 mgのカンプトテシン-20-O-4-フルオロフェノキシアセテートが得られた、収率：88.0%、mp 228-230 ℃。
【００９９】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.29(d, 1H, Ar-H), 7.98(d, 1H, Ar-H), 7.88(t, 1H, Ar-H), 7.70(t, 1H, Ar-H), 7.56(s, 2H, Ar-H), 7.22(s, 1H, Ar-H), 6.71(m, 2H, Ar-H), 5.68(d, 1H, H17), 5.40(d, 1H, H17), 5.29(s, 2H, H5), 4.82(q, 2H, OCH2CO), 2.25(d, 2H, CH2), 0.97(t, 3H, CH3)。
【０１００】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例４】
【０１０１】
本実施例は、4-クロロフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０１０２】
A.   4-クロロフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(000517)
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、4-クロロフェノキシ酢酸（12 mg, 0.064 mmol）、EDCI （30 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20h攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して12 mgのカンプトテシン-20-O-4-クロロフェノキシアセテートが得られた、収率：80.0%、mp 199-202 ℃ (dec.)。
【０１０３】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.25(d, 1H, Ar-H), 7.96(d, 1H, Ar-H), 7.86(t, 1H, Ar-H), 7.69(t, 1H, Ar-H), 7.19(m, 3H, Ar-H), 6.85(d, 2H, Ar-H), 5.68(d, 1H, H17), 5.40(d, 1H, H17), 5.29(s, 2H, H5), 4.81(q, 2H, OCH2CO), 2.25(d, 2H, CH2), 0.97(t, 3H, CH3)。
【０１０４】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例５】
【０１０５】
本実施例は、2,3-ジクロロフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０１０６】
A.   2,3-ジクロロフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(000412)
カンプトテシン（30 mg, 0.086 mmol）、2,3-ジクロロフェノキシ酢酸（42 mg, 0.18 mmol）、EDCI （60 mg, 0.31 mmol）、DMAP （5 mg, 0.047 mmol）及びジクロロメタン（5 ml）の混合物を室温で20h攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して41 mgのカンプトテシン-20-O-2,3-ジクロロフェノキシアセテートが得られた、収率：86.5%、mp 238-239 ℃。
【０１０７】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.25(d, 1H, Ar-H), 7.96(d, 1H, Ar-H), 7.86(t, 1H, Ar-H), 7.69(t, 1H, Ar-H), 7.21(s, 1H, Ar-H), 7.14(s, 1H, Ar-H), 7.10(s, 1H, Ar-H), 6.85(s, 1H, Ar-H), 5.68(d, 1H, H17), 5.41(d, 1H, H17), 5.29(s, 2H, H5), 4.93(q, 2H, OCH2CO), 2.25(d, 2H, CH2), 0.98(t, 3H, CH3)。
【０１０８】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例６】
【０１０９】
本実施例は、4-メトキシフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０１１０】
A.  4-メトキシフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000314）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、4-メトキシフェノキシ酢酸（11 mg, 0.060 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して13 mgのカンプトテシン-20-O-4-メトキシフェノキシアセテートが得られた、収率：88.4%、mp 242-245 ℃.
【０１１１】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.40(s, 1H, Ar-H), 8.26(d, 1H, Ar-H), 7.95(d, 1H, Ar-H), 7.85(t, 1H, Ar-H), 7.68(t, 1H, Ar-H), 7.22(s, 1H, Ar-H), 6.86(t, 2H, Ar-H), 6.78(d, 2H, Ar-H), 5.67(d, 1H, H17), 5.43(d, 1H, H17), 5.29(s, 2H, H5), 4.78(q, 2H, OCH2CO),3.61(s, 3H, OCH3), 2.25(d, 2H, CH2), 0.97(t, 3H, CH3)。
【０１１２】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例７】
【０１１３】
本実施例は、2-ニトロフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
A.  2-ニトロフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000411）
【０１１４】
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、2-ニトロフェノキシ酢酸（8.2 mg, 0.042 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して8.0 mgのカンプトテシン-20-O-4-メトキシフェノキシアセテートが得られた、収率：52.3%、mp 232-234 ℃.
【０１１５】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.26(d, 1H, Ar-H), 7.95(d, 2H, Ar-H), 7.85(m, 2H, Ar-H), 7.69(t, 1H, Ar-H), 7.55(t, 1H, Ar-H), 7.20(s, 1H, Ar-H), 7.08(m, 2H, Ar-H), 5.68(d, 1H, H17), 5.41(d, 1H, H17), 5.29(s, 2H, H5), 4.99(q, 2H, OCH2CO), 2.25(d, 2H, CH2), 0.98(t, 3H, CH3)。
【０１１６】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例８】
【０１１７】
本実施例は、4-メチルフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０１１８】
A.  4-メチルフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000518）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、4-メチルフェノキシ酢酸（10 mg, 0.63 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して12.5 mgのカンプトテシン-20-O-4-メチルフェノキシアセテートが得られた、収率：88.0%、mp 229-233 ℃.
【０１１９】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.42(s, 1H, Ar-H), 8.28(d, 1H, Ar-H), 8.20(d, 2H, Ar-H), 7.96(t, 1H, Ar-H), 7.72(t, 1H, Ar-H), 7.19(s, 1H, Ar-H), 7.02(d, 2H, Ar-H), 5.71(d, 1H, H17), 5.42(d, 1H, H17), 5.30(q, 2H, H5), 4.99(q, 2H, OCH2CO), 3.61(s, 3H, OCH3), 2.25(d, 2H, CH2), 0.97(t, 3H, CH3)。
【０１２０】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例９】
【０１２１】
本実施例は、4-クロロ-2-メチルフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０１２２】
A.  4-クロロ-2-メチルフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000127）
カンプトテシン（30 mg, 0.086 mmol）、4-クロロ-2-メチルフェノキシ酢酸（30 mg, 0.15 mmol）、EDCI （50 mg, 0.26 mmol）、DMAP （5 mg, 0.05 mmol）及びジクロロメタン（4 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（20 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して32 mgのカンプトテシン-20-O-4-クロロ-2-メチルフェノキシアセテートが得られた、収率：70.2%、mp 210-212 ℃.
【０１２３】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.28(d, 1H, Ar-H), 7.96(d, 2H, Ar-H), 7.86(t, 1H, Ar-H), 7.20(s, 1H, Ar-H), 7.12(d, 2H, Ar-H), 7.08(s, 1H, Ar-H), 6.70(d, 1H, Ar-H), 5.71(d, 1H, H17), 5.42(d, 2H, H17), 5.29(q, 2H, H5), 4.85(q, 2H, OCH2CO), 2.23(s, 3H, Ar-CH3), 2.20(d, 2H, CH2), 0.98(t, 3H, CH3)。
【０１２４】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例１０】
【０１２５】
本実施例は、7-（カルボキシメトキシ）-3-クロロ-4-メチルクマリンの非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
A.  7-（カルボキシメトキシ）-3-クロロ-4-メチルクマリンのカンプトテシン-20-O-エステル（000129）
【０１２６】
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、7-（カルボキシメトキシ）-3-クロロ-4-メチルクマリン（11 mg, 0.042 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して12 mgの7-（カルボキシメトキシ）-3-クロロ-4-メチルクマリンのカンプトテシン-20-O-エステルが得られた、収率：69.8%、mp 147-150 ℃.
【０１２７】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.42(s, 1H, Ar-H), 8.18(d, 1H, Ar-H), 7.97(d, 1H, Ar-H), 7.86(t, 1H, Ar-H), 7.68(t, 1H, Ar-H), 7.48(d, 1H, Ar-H), 7.15(s, 1H, Ar-H), 6.86(t, 1H, Ar-H), 6.75(s, 1H, Ar-H), 5.69(d, 1H, H17), 5.43(d, 1H, H17), 5.42(s, 2H, H5), 4.90(q, 2H, OCH2CO), 2.31(s, 3H, Ar-CH3), 2.25(d, 2H, CH2), 0.97(t, 3H, CH3)。
【０１２８】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例１１】
【０１２９】
本実施例は、2-ナフトキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０１３０】
A.  2-ナフトキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000224）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、2-ナフトキシ酢酸（8.5 mg, 0.042 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して12.5 mgのカンプトテシン-20-O-2-ナフトキシアセテートが得られた、収率：81.7%、mp 250-253 ℃.
【０１３１】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.40(s, 1H, Ar-H), 8.20(d, 1H, Ar-H), 7.97(d, 1H, Ar-H), 7.86(t, 1H, Ar-H), 7.70(m, 3H, Ar-H), 7.20(m, 6H, Ar-H), 5.69(d, 1H, H17), 5.44(d, 1H, H17), 5.25(d, 2H, H5), 4.96(s, 2H, OCH2CO), 2.25(dm, 2H, CH2), 0.98(t, 3H, CH3)。
【０１３２】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例１２】
【０１３３】
本実施例は、3-ブロモメチルフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０１３４】
A.  3-ブロモメチルフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000501）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、3-ブロモメチルフェノキシ酢酸（15 mg, 0.63 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して12 mgのカンプトテシン-20-O-3-ブロモメチルフェノキシアセテートが得られた、収率：72.7%、mp 226-228 ℃.
【０１３５】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.24(d, 1H, Ar-H), 7.95(d, 2H, Ar-H), 7.86(t, 1H, Ar-H), 7.69(t, 1H, Ar-H), 7.40(d, 1H, Ar-H), 7.22(s, 1H, Ar-H), 6.81(s, 1H, Ar-H), 6.64(d, 1H, Ar-H), 5.67(d, 1H, H17), 5.43(d, 1H, H17), 5.29(s, 2H, H5), 4.80(d, 2H, OCH2CO), 3.72(s, 3H, Ar-CH2Br), 2.25(d, 2H, CH2), 0.97(t, 3H, CH3)。
【０１３６】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例１３】
【０１３７】
本実施例は、4-ベンジルオキシフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０１３８】
A.  4-ベンジルオキシフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000425）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、4-ベンジルオキシフェノキシ酢酸（16 mg, 0.063 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して12 mgのカンプトテシン-20-O-4-ベンジルオキシフェノキシアセテートが得られた、収率：71.0%、mp 218-220 ℃.
【０１３９】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.39(s, 1H, Ar-H), 8.27(d, 1H, Ar-H), 7.94(d, 2H, Ar-H), 7.81(t, 1H, Ar-H), 7.66(t, 1H, Ar-H), 7.32(m, 6H, Ar-H), 6.87(s, 4H, Ar-H), 5.68(d, 1H, H17), 5.43(d, 1H, H17), 5.29(q, 2H, H5), 4.84(q, 2H, OCH2CO), 4.79(q, 2H, OCH2Ar), 2.25(d, 2H, CH2), 0.98(t, 3H, CH3)。
【０１４０】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例１４】
【０１４１】
本実施例は、4-イソプロピルフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０１４２】
A.  4-イソプロピルフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000418）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、4-イソプロピルフェノキシ酢酸（8 mg, 0.42 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して12 mgのカンプトテシン-20-O-4-イソプロピルフェノキシアセテートが得られた、収率：80.0%、mp 208-210 ℃.
【０１４３】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.42(s, 1H, Ar-H), 8.23(d, 1H, Ar-H), 7.98(d, 1H, Ar-H), 7.85(t, 1H, Ar-H), 7.69(t, 1H, Ar-H), 7.10(s, 2H, Ar-H), 6.84(d, 2H, Ar-H), 5.63(d, 1H, H17), 5.25(q, 2H, H5), 4.84(q, 2H, OCH2CO), 2.72(m, 1H, CHMe2), 2.21(dm, 2H, CH2), 1.00(m, 9H, CH3)。
【０１４４】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例１５】
【０１４５】
本実施例は、4-ホルミルフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０１４６】
A.  4-ホルミルフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000313）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、4-ホルミルフェノキシ酢酸（7.6 mg, 0.42 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して9.6 mgのカンプトテシン-20-O-4-ホルミルフェノキシアセテートが得られた、収率：65.8%、mp 205-207 ℃.
【０１４７】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ9.78(s, 1H, Ar-H), 8.70(s, 1H, Ar-H), 8.28(d, 1H, Ar-H), 8.14(d, 1H, Ar-H), 7.93(t, 1H, Ar-H), 7.89(d, 2H, Ar-H), 7.75(t, 1H, Ar-H), 7.20(d, 2H, Ar-H), 5.58(d, 1H, H17), 5.47(d, 1H, H17), 5.33(s, 2H, H5), 5.16(d, 2H, OCH2CO), 2.25(m, 2H, CH2), 1.00(t, 3H, CH3)。
【０１４８】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例１６】
【０１４９】
本実施例は、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
A.  2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000410）
【０１５０】
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェノキシ酢酸（10 mg, 0.042 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して5 mgのカンプトテシン-20-O- 2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェノキシアセテートが得られた、収率：30.5%、mp 210-213 ℃。
【０１５１】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.23(d, 1H, Ar-H), 7.97(d, 2H, Ar-H), 7.85(t, 1H, Ar-H), 7.68(t, 1H, Ar-H), 7.17(d, 1H, Ar-H), 5.65(d, 1H, H17), 5.40(d, 1H, H17), 5.30(s, 2H, H5), 4.99(s, 2H, OCH2CO), 2.25(d, 2H, CH2), 0.98(s, 3H, CH3)。
【０１５２】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例１７】
【０１５３】
本実施例は、4-カルボキシフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０１５４】
A.  4-カルボキシフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000725）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、4-カルボキシフェノキシ酢酸（40 mg, 0.20 mmol）、EDCI （65 mg, 0.34 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（2 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 7:3）で分離して27 mgのカンプトテシン-20-O- 4-カルボキシフェノキシアセテートが得られた、収率：59.6%、mp 243-245 ℃.
【０１５５】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.29(d, 1H, Ar-H), 8.03(d, 2H, Ar-H), 7.96(d, 1H, Ar-H), 7.86(s, 1H, Ar-H), 7.68(s, 1H, Ar-H), 7.23(s, 1H, Ar-H), 6.98(d, 2H, Ar-H), 5.69(d, 1H, H17), 5.41(d, 1H, H17), 5.31(q, 2H, H5), 4.92(q, 2H, OCH2CO), 2.23(d, 2H, CH2), 0.98(s, 3H, CH3)。
【０１５６】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例１８】
【０１５７】
本実施例は、エチルオキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０１５８】
A.  エチルオキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000627）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、エチルオキシ酢酸（10 mg, 0.10 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して10.5 mgのカンプトテシン-20-O-エチルオキシアセテートが得られた、収率：84.7%、mp 238-240 ℃.
【０１５９】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.40(s, 1H, Ar-H), 8.22(d, 1H, Ar-H), 7.95(d, 2H, Ar-H), 7.84(t, 1H, Ar-H), 7.68(t, 1H, Ar-H), 7.22(s, 1H, Ar-H), 5.68(d, 1H, H17), 5.44(d, 1H, H17), 5.29(q, 2H, OCH2), 4.29(q, 2H, OCH2CO), 3.62(m, 2H, OCH2), 2.25(dm, 2H, CH2), 1.22(t, 3H, CH3), 0.99(t, 3H, CH3)。
【０１６０】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例１９】
【０１６１】
本実施例は、ブチルオキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０１６２】
A.  ブチルオキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000316）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、ブチルオキシ酢酸（15.5 mg, 0.12 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して10 mgのカンプトテシン-20-O-ブチルオキシアセテートが得られた、収率：75.8%、mp 202-204 ℃.
【０１６３】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.40(s, 1H, Ar-H), 8.22(d, 1H, Ar-H), 7.95(d, 2H, Ar-H), 7.84(t, 1H, Ar-H), 7.68(t, 1H, Ar-H), 7.22(s, 1H, Ar-H), 5.68(d, 1H, H17), 5.44(d, 1H, H17), 5.29(q, 2H, OCH2), 4.28(q, 2H, OCH2CO), 3.53(m, 2H, OCH2), 2.25(dm, 2H, CH2), 1.57(m, 2H, CH2), 1.36(m, 2H, CH2), 0.98(t, 3H, CH3), 0.88(t, 3H, CH3)。
【０１６４】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例２０】
【０１６５】
本実施例は、(-)-メントキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０１６６】
A.  (-)-メントキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（0002031）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、(-)-メントキシ酢酸（10.3 mg, 0.048 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して10.7 mgのカンプトテシン-20-O-(-)-メントキシアセテートが得られた、収率：68.6%、mp 193-196 ℃.
【０１６７】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.40(s, 1H, Ar-H), 8.21(d, 1H, Ar-H), 7.95(d, 2H, Ar-H), 7.84(t, 1H, Ar-H), 7.67(t, 1H, Ar-H), 7.22(s, 1H, Ar-H), 5.70(d, 1H, H17), 5.44(d, 1H, H17), 5.29(q, 2H, H5), 4.33(q, 2H, OCH2CO), 3.20(m, 1H, OCH), 2.40-2.00(m, 4H), 2.00-0.60(m, 19H)。
【０１６８】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例２１】
【０１６９】
実施例２１−２８のカンプトテシン・エステルは、最初にオキシ酢酸を調製し、その後エステル化反応を行って調製された。
【０１７０】
本実施例は、2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０１７１】
A.   2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(000602)
2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ酢酸の合成
【０１７２】
2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノール（362 mg, 2.0 mmol）、炭酸カリウム（910 mg, 6.6 mmol）、エチル・ブロモアセテート（500 mg, 3.0 mmol）、及びアセトン（25 ml）の混合物を12 h還流した。冷却後、混合物を濾過して炭酸カリウムを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物に10 mlのジオキサンと14 mlの5%水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、濃塩酸によってｐＨ2まで酸性化し、エチル・アセテート（各15 ml）で３回抽出した。有機相を一緒にして水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をエチル・アセテートと石油エーテルから再結晶させると、348 mgの2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ酢酸が白い結晶として得られた。mp 155-158 ℃, 収率：72.8%.
【０１７３】
化学構造分析が1HNMR(アセトンd6, 600 MHz)によって行われた：δ7.36(m, 2H, Ar-H), 4.67(s, 2H, OCH2CO)。
【０１７４】
2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステルの合成。
【０１７５】
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ酢酸（13 mg, 0.058 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20h攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して12.5 mgのカンプトテシン-20-O-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシアセテートが得られた、収率：76.7%、mp 201-204 ℃。
【０１７６】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.24(d, 1H, Ar-H), 7.96(d, 2H, Ar-H), 7.85(t, 1H, Ar-H), 7.70(t, 1H, Ar-H), 7.31(s, 1H, Ar-H), 7.08(d, 2H, Ar-H), 5.71(d, 1H, H17), 5.45(d, 1H, H17), 5.31(s, 2H, H5), 4.82(q, 2H, OCH2CO), 2.25(dm, 2H, CH2), 1.02(t, 3H, CH3)。
【０１７７】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例２２】
【０１７８】
本実施例は、3,4-メチレンジオキシフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０１７９】
A.   3,4-メチレンジオキシフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(000419)
3,4-メチレンジオキシフェノキシ酢酸の合成
【０１８０】
セサモール（270 mg, 2.0 mmol）、炭酸カリウム（910 mg, 6.6 mmol）、エチル・ブロモアセテート（2.55 ml, 22.9 mmol）、及びアセトン（25 ml）の混合物を21 h還流した。冷却後、混合物を濾過して炭酸カリウムを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物に20 mlのジオキサンと14 mlの5%水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、濃塩酸によってｐＨ2まで酸性化し、エチル・アセテート（各20 ml）で３回抽出した。有機相を一緒にして水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をクロロフォルムとアセトンから再結晶させると、45 mgの3,4-メチレンジオキシフェノキシ酢酸が白い結晶として得られた。mp 149-151 ℃。
【０１８１】
化学構造分析が1HNMR(アセトンd6, 600 MHz)によって行われた：δ6.74(d, 1H, Ar-H), 6.57(d, 1H, Ar-H), 6.40(d, 1H, Ar-H), 4.63(s, 2H, OCH2CO)。
【０１８２】
3,4-メチレンジオキシフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステルの合成。
【０１８３】
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、3,4-メチレンジオキシフェノキシ酢酸（8 mg, 0.042 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20h攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して8 mgのカンプトテシン-20-O-3,4-メチレンジオキシフェノキシアセテートが得られた、収率：53.0%、mp
【０１８４】
化学構造分析が1HNMR(CD2Cl2, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.20(d, 1H, Ar-H), 7.97(d, 2H, Ar-H), 7.84(t, 1H, Ar-H), 7.68(t, 1H, Ar-H), 7.17(s, 1H, Ar-H), 6.68(d, 2H, Ar-H),6.53(s, 1H, H17), 6.34(q, 1H, Ar-H),5.83(q, 2H, OCH2O), 5.63(d, 1H), 5.39(d, 1H,), 5.26(s, 2H, OCH2), 4.76(q, 2H, OCH2CO), 2.25(dm, 2H, CH2), 0.99(m, 3H, CH3)。
【０１８５】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例２３】
【０１８６】
本実施例は、6-イオド-2-メチルピリジン-5-オキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０１８７】
A.  6-イオド-2-メチルピリジン-5-オキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(000616)
6-イオド-2-メチルピリジン-5-オキシ酢酸の合成
【０１８８】
6-イオド-2-ピコリン-5-ol（235 mg, 1.0 mmol）、炭酸カリウム（455 mg, 3.3 mmol）、エチル・ブロモアセテート（250 mg, 1.49 mmol）、及びアセトン（15 ml）の混合物を15 時間還流した。冷却後、混合物を濾過して炭酸カリウムを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物に10 mlのジオキサンと14 mlの5%水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、濃塩酸によってｐＨ3まで酸性化し、エチル・アセテート（各20 ml）で３回抽出した。有機相を一緒にして水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をエタノールと石油エーテルから再結晶させると、165 mgの6-イオド-2-メチルピリジン-5-オキシ酢酸が白い結晶として得られた。mp 170-172 ℃。
【０１８９】
化学構造分析が1HNMR(アセトンd6, 600 MHz)によって行われた：δ7.14(s, 2H, Py-H), 4.83(q, 2H, OCH2CO), 2.39(s, 3H, CH3)。
【０１９０】
6-イオド-2-メチルピリジン-5-オキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステルの合成。
【０１９１】
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、6-イオド-2-メチルピリジン-5-オキシ酢酸（18 mg, 0.063 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して14 mgのカンプトテシン-20-O-6-イオド-2-メチルピリジン-5-オキシアセテートが得られた、収率：78.7%、mp 231-233 ℃．
【０１９２】
化学構造分析が1HNMR(CD2Cl2, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.25(d, 1H, Ar-H), 7.96(d, 2H, Ar-H), 7.86(t, 1H, Ar-H), 7.69(t, 1H, Ar-H), 7.27(s, 1H, Ar-H), 7.02(d, 1H, Ar-H), 6.97(d, 1H, Ar-H),5.68(d, 1H, H17), 5.42(d, 1H, H17), 5.30(s, 2H, H5), 4.92(q, 2H, OCH2CO), 2.43(s, 3H,CH3), 2.25(dm, 2H, CH2), 1.00(s, 3H, CH3)。
【０１９３】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例２４】
【０１９４】
本実施例は、ベンゾチアゾール-2-オキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０１９５】
A.   ベンゾチアゾール-2-オキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(000727)
ベンゾチアゾール-2-オキシ酢酸の合成
【０１９６】
2-ベンゾチアゾール（320 mg, 2.1 mmol）、炭酸カリウム（910 mg, 6.6 mmol）、エチル・ブロモアセテート（500 mg, 3.0 mmol）、及びアセトン（25 ml）の混合物を15 時間還流した。冷却後、混合物を濾過して炭酸カリウムを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物に10 mlのジオキサンと14 mlの5%水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、濃塩酸によってｐＨ1まで酸性化し、エチル・アセテート（各20 ml）で３回抽出した。有機相を一緒にして水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をエタノールと石油エーテルから再結晶させると、290 mgのベンゾチアゾール-2-オキシ酢酸が白い結晶として得られた。mp 168-170 ℃。
【０１９７】
化学構造分析が1HNMR(アセトン-d6, 600 MHz)によって行われた：δ7.60(s, 1H, Ar-H), 7.36(s, 1H, Ar-H), 7.21(s,2H, Ar-H), 4.77(q, 2H, OCH2CO)。
【０１９８】
ベンゾチアゾール-2-オキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステルの合成。
【０１９９】
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、ベンゾチアゾール-2-オキシ酢酸（18 mg, 0.063 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して3 mgのカンプトテシン-20-O-ベンゾチアゾール-2-オキシアセテートが得られた、mp 186-189 ℃.
【０２００】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.39(s, 1H, Ar-H), 8.28(d, 1H, Ar-H), 7.93(d, 2H, Ar-H), 7.84(t, 1H, Ar-H), 7.68(t, 1H, Ar-H), 7.37(d, 1H, Ar-H), 7.31(s, 1H, Ar-H), 7.25(s, 1H, Ar-H), 7.11(t, 1H, Ar-H), 7.06(d, 1H, Ar-H), 5.63(d, 1H, H17), 5.39(d, 1H, H17), 5.26(s, 2H, H5), 4.90(q, 2H, OCH2CO), 2.27(dm, 2H, CH2), 0.97(s, 3H, CH3)。
【０２０１】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例２５】
【０２０２】
本実施例は、4-シアノ-3-フルオロフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０２０３】
A.   4-シアノ-3-フルオロフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(001030)
4-シアノ-3-フルオロフェノキシ酢酸の合成
【０２０４】
2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル（274 mg, 2.1 mmol）、炭酸カリウム（910 mg, 6.6 mmol）、エチル・ブロモアセテート（500 mg, 3.0 mmol）、及びアセトン（25 ml）の混合物を6 時間還流した。冷却後、混合物を濾過して炭酸カリウムを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物に10 mlのジオキサンと14 mlの5%水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、濃塩酸によってｐＨ1まで酸性化し、エチル・アセテート（各20 ml）で３回抽出した。有機相を一緒にして水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をエタノールと石油エーテルから再結晶させると、268 mgの4-シアノ-3-フルオロフェノキシ酢酸が白い結晶として得られた。mp 150-152 ℃。
【０２０５】
化学構造分析が1HNMR(アセトン-d6, 600 MHz)によって行われた：δ7.75(m, 1H, Ar-H), 7.00(m, 2H, Ar-H), 4.93(s, 2H, OCH2CO)。
【０２０６】
4-シアノ-3-フルオロフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステルの合成。
【０２０７】
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、4-シアノ-3-フルオロフェノキシ酢酸（12 mg, 0.062 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して14.9 mgのカンプトテシン-20-O-4-シアノ-3-フルオロフェノキシアセテートが得られた、収率：98.7%, mp 238-240 ℃.
【０２０８】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.43(s, 1H, Ar-H), 8.23(d, 1H, Ar-H), 7.96(d, 1H, Ar-H), 7.87(t, 1H, Ar-H), 7.70(t, 1H, Ar-H), 7.54(t, 1H, Ar-H), 7.18(s, 1H, Ar-H), 6.80(m, 2H, Ar-H), 5.68(d, 1H, H17), 5.42(d,1H, H17), 5.30(q, 2H, H5), 4.91(q, 2H, OCH2CO), 2.27(dm, 2H, CH2), 0.99(s, 3H, CH3)。
【０２０９】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例２６】
【０２１０】
本実施例は、キノリン-4-オキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０２１１】
A.   キノリン-4-オキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(001023)
キノリン-4-オキシ酢酸の合成
【０２１２】
4-ヒドロキシキノリン（290 mg, 2.0 mmol）、炭酸カリウム（910 mg, 6.6 mmol）、エチル・ブロモアセテート（500 mg, 3.0 mmol）、及びアセトン（25 ml）の混合物を8 時間還流した。冷却後、混合物を濾過して炭酸カリウムを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物に10 mlのジオキサンと14 mlの5%水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、濃塩酸によってｐＨ3まで酸性化し、エチル・アセテート（各20 ml）で３回抽出した。水層を低温室に置くと、固体が析出した。吸引によって結晶を濾過し、水洗し、乾燥して120 mgのキノリン-4-オキシ酢酸が灰色の結晶として得られた。mp 274-276 ℃。
【０２１３】
化学構造分析が1HNMR(DMSO-d6, 600 MHz)によって行われた：δ8.17(d, 1H, Ar-H), 7.94(d, 1H, Ar-H), 7.69(t, 1H, Ar-H), 7.46(d, 1H, Ar-H), 7.38(t, 1H, Ar-H), 6.08(d, 1H, Ar-H), 5.08(s, 2H, OCH2CO)。
【０２１４】
キノリン-4-オキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステルの合成。
【０２１５】
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、キノリン-4-オキシ酢酸（12.8 mg, 0.063 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して5.9 mgのカンプトテシン-20-O-キノリン-4-オキシアセテートが得られた、収率：38.6%, mp 258-260 ℃.
【０２１６】
化学構造分析が1HNMR(CD2Cl2, 600 MHz)によって行われた：δ8.44(s, 1H, Ar-H), 8.31(t, 2H, Ar-H), 8.00(d, 1H, Ar-H), 7.71(m, 2H, Ar-H), 7.60(b, 1H, Ar-H), 7.37(d, 1H, Ar-H), 7.28(t, 1H, Ar-H), 7.15(bs, 1H, Ar-H), 6.25(bs, 1H, Ar-H), 5.59(d, 1H, H17), 5.36(d,1H, H17), 5.25(q, 2H, H5), 5.04(q, 2H, OCH2CO), 2.27(dm, 2H, CH2), 0.99(s, 3H, CH3)。
【０２１７】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例２７】
【０２１８】
本実施例は、4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０２１９】
A.   4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(00605)
4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ酢酸の合成
【０２２０】
4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェノール（414 mg, 2.0 mmol）、炭酸カリウム（910 mg, 6.6 mmol）、エチル・ブロモアセテート（500 mg, 3.0 mmol）、及びアセトン（25 ml）の混合物を8 時間還流した。冷却後、混合物を濾過して炭酸カリウムを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物に10 mlのジオキサンと14 mlの5%水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、濃塩酸によってｐＨ2まで酸性化し、エチル・アセテート（各20 ml）で３回抽出した。有機相を一緒にして水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：エチル・アセテート：EtOH 9:1）で分離して35 mgの4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ酢酸が白色の固体として得られた。mp 92-95 ℃。
【０２２１】
化学構造分析が1HNMR(DMSO-d6, 600 MHz)によって行われた：δ8.15(d, 1H, Ar-H), 7.46(m, 2H, Ar-H), 5.03(s, 2H, OCH2CO)。
【０２２２】
4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステルの合成。
【０２２３】
カンプトテシン（15 mg, 0.043 mmol）、4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ酢酸（20 mg, 0.075 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して17.1 mgのカンプトテシン-20-O-4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェノキシアセテートが得られた、収率：66.8%, mp 207-209 ℃.
【０２２４】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.42(s, 1H, Ar-H), 8.23(d, 1H, Ar-H), 7.97(m, 2H, Ar-H), 7.85(t, 1H, Ar-H), 7.69(t, 1H, Ar-H), 7.35(s, 1H, Ar-H), 7.21(s, 1H, Ar-H), 7.15(d, 1H, Ar-H), 5.69(d, 1H, H17), 5.42(d,1H, H17), 5.30(s, 2H, H5), 4.99(q, 2H, OCH2CO), 2.27(dm, 2H, CH2), 1.00(s, 3H, CH3)。
【０２２５】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例２８】
【０２２６】
本実施例は、エストラ-1,3,5(10)-trien-17-one-オキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
【０２２７】
A.   エストラ-1,3,5(10)-trien-17-one-オキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(000531)
エストラ-1,3,5(10)-trien-17-one-オキシ酢酸の合成
エストロン（540 mg, 2.0 mmol）、炭酸カリウム（910 mg, 6.6 mmol）、エチル・ブロモアセテート（500 mg, 3.0 mmol）、及びアセトン（25 ml）の混合物を6 時間還流した。冷却後、混合物を濾過して炭酸カリウムを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物に10 mlのジオキサンと14 mlの5%水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、濃塩酸によってｐＨ2まで酸性化し、エチル・アセテート（各15 ml）で３回抽出した。有機相を一緒にして水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をエタノールから再結晶させて246 mgのエストラ-1,3,5(10)-trien-17-one-オキシ酢酸が白色の結晶として得られた。mp 205-208 ℃。
【０２２８】
化学構造分析が1HNMR(アセトン-d6, 600 MHz)によって行われた：δ7.21(d, 1H, Ar-H), 6.66(d, 2H, Ar-H), 4.66(s, 2H, OCH2CO), 2.50-1.40(m, 15H), 0.90(s, 3H, CH3)。
エストラ-1,3,5(10)-trien-17-one-オキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステルの合成
【０２２９】
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、エストラ-1,3,5(10)-trien-17-one-オキシ酢酸（20 mg, 0.061 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO3水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl3:CH3OH 9:1）で分離して14.5 mgのカンプトテシン-20-O-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシアセテートが得られた、収率：77.1%.
【０２３０】
化学構造分析が1HNMR(CDCl3, 600 MHz)によって行われた：δ8.40(s, 1H, Ar-H), 8.24(d, 1H, Ar-H), 7.95(d, 2H, Ar-H), 7.85(t, 1H, Ar-H), 7.70(t, 1H, Ar-H), 7.27(s, 1H, Ar-H), 7.07(d, 2H, Ar-H), 6.72(t, 1H, Ar-H), 6.61(d, 1H, H17), 5.65(d,1H), 5.43(d, 1H), 5.29(q, 2H, OCH2), 4.82(q, 2H, OCH2CO), 2.80-0.83(m, 21H)。
【０２３１】
B.    この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。
【実施例２９】
【０２３２】
本実施例は、細胞を増殖させ、本発明の化合物がその細胞増殖に及ぼす影響をテストするための指針を提供する。全ての細胞はDCTDC, Tumor Repository, NCI, NIH,から購入した。
【０２３３】
細胞コロニー形成分析
400個の細胞（HCT116, PC-3, NCI/ADR-RES:ヒト乳がん細胞）、又は500個の細胞（VM46）を、10%ウシ胎児血清と100 単位/mlのペニシリンと100 mg/ml のストレプトマイシンを含む2.7 mlの培地（変型McCoy's5a培地）を含む60 mmのペトリ皿に植えた。細胞は、CO2培養器で37 ℃で5時間インキュベートしてペトリ皿の底に付着させた。薬剤を最終濃度の10倍の濃度で培地に新しく作り、このストック液0.3 mlを皿の2.7 mlの培地に加えた。次に、細胞を薬剤と共に37 ℃で72時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、薬剤を含む培地を傾けて空け、皿を4 mlのHank's Balance Salt Solution(HBSS)ですすぎ、5 mlの新しい培地を加えて、皿を培養器に戻してコロニー形成を調べた。細胞コロニーは、それぞれ、HCT116細胞とPC-3細胞の場合は7日間のインキュベーション、VM46細胞の場合は8日間のインキュベーションの後にコロニー・カウンタを用いてカウントされた。細胞生存率（％）が表Ｉのように計算された。
【０２３４】
ID50の値（コロニー形成を50%阻害する薬剤濃度）をテストした各化合物について決定することができる。本実施例で記述した指針はDU-145など他の細胞でも用いることができる。
【０２３５】
この表は、２つの細胞系統：VM46とPC-3、について実施例２９で行ったin
vitro効力テストの結果を示している。
【表３】
2004521105.tif 000010
【実施例３０】
【０２３６】
本実施例は、C3H/HeJマウスで本発明の化合物のin vivo 毒性テストを行うための指針を提供する。
【０２３７】
本発明の化合物の急性の毒性がC3H/HeJマウス（体重18-22 g）で評価される。MTD40（40日での最大許容用量）値が、Gad and Chengelis （例えば、“Acute Toxicology Testing,” 2nd Ed., Shayne O. Gad and Christopher P. Chengelis, pp. 186-195 (Academic Press)）に記載されている標準的な手順によって決定された。連続するタイプ・テストでは、２匹のマウスに40及び100 mg/kgという低用量及び中間用量を投与した。もしも重大で非可逆的な毒性（安楽死が必要になる）がこれらの用量で何も起こらなかった場合、新しい一対のマウスに180 mg/kgという用量（100 mg/kg より1.8倍高い用量）で投与を開始した。重大で非可逆的な毒性（安楽死が必要になる）が生ずるまで、継起的な用量（３対のマウスで３つの用量、すなわち、各薬剤用量で２匹のマウス）を1.8倍ずつ増やしていった。次に、別の１対のマウスで、非致死的な最も高い用量から投与を開始し、引き続く用量を1.15倍ずつ増やしていった。この作業の結果として、２つの用量が得られ、その一方は明らかに非致死的であり、他方は、重大で非可逆的な毒性が生じて安楽死が必要になるという場合に致死的であり、それらが因子1.15だけ隔たっていた。各用量で６匹のマウスに薬剤が投与された。低い方の用量で何も重大で非可逆的な毒性が生ぜず、高い方の用量で少なくとも１例で重大で非可逆的な毒性が生じた場合、この低い方の用量をMTDと見なした。本発明の化合物は、C3H/HeJマウスに腹腔内注射で投与された。薬剤の毒性は、マウスについて45日間毎日評価された。実施例３１の表IIに示されているように、報告された毒性パラメータはMTD40である。MTDは、ある処理グループでは何も重大で非可逆的な毒性を生じないが次に高い用量では少なくとも１匹のマウスが重大で非可逆的な毒性を示して安楽死させられる最も高い用量と定義される。
【実施例３１】
【０２３８】
本実施例は、MTG-B腫瘍があるC3H/HeJマウスで本発明の化合物のin vivo効力テストを行うための指針を提供する。
【０２３９】
MTG-B腫瘍があるC3H/HeJマウスについて、本発明の化合物が調べられた。腫瘍は、マウスの横腹に移植された後指数関数的に増殖して7乃至10日で直径が8 mm（268.08 mm2）に達した。治療をその時点で開始し、治療の第１日を計算とプロットのためにday 0とした。マウスは、３つの投薬レベル（1/3, 1/2, 1 × MTD）で、単一注射又はQ2D × 3 というスケジュール(2日毎に1/3 MTDで全部で3回の治療)によって腹腔内に注射された。直径8 mmの腫瘍をもつ対照グループのマウスは溶剤だけで処理された。薬剤治療後、マウスは１日２回観察された。腫瘍が1.5 gに達すると、腫瘍をもつマウスは安楽死させられた。抗がん剤で治療されたマウスで測定されたday 0からの生存日数（T）と対照マウスで測定されたday 0からの生存日数（C）が記録された。腫瘍増殖阻害値（T/C %）が公式T/C% = （抗がん剤で治療されたマウスの生存日数T ／対照マウスの生存日数C）× 100%によって表IIに示されているように計算された。
【０２４０】
腫瘍サイズは、毎日、ノギスを用いて測定することができる。毎日の中実腫瘍の２次元（長さLと幅W）での測定値（mm）を用いて、1 mm3 = 1 mgという換算に基づいて腫瘍重量が計算される[腫瘍重量=（長さ×幅2）/2]。腫瘍増殖の遅れ（T - C 値）は、治療グループと対照グループの腫瘍が1,000 mg に達するのに要する時間の中央値（単位、日）を計算して決定される。腫瘍倍増時間（Td）は測定され、腫瘍細胞キル（kill）は、log 細胞キル＝（T-C 値）／（3.32 × Td）という式で計算される。治療後の退縮効果を観測して記録することができる（完全な退縮：触診の限界以下の退縮；部分的退縮：腫瘍質量の50%を超える退縮）。
【０２４１】
表IIは、実施例２９−３０で行われたin vitro効力、in vivo毒性、及びin vivo効力テストの結果を示す。
【０２４２】
表IIで、対照マウスの生存時間は6 日だった。表IIの右手最後の欄は、本発明の化合物で治療されたマウスの（対照に比べた）余分な生存日数の、taxolで治療されたマウスの（対照に比べた）余分な生存日数に対する比を表す。例えば、化合物１の場合、マウスは18日生存したが、それに対してtaxolで治療されたマウスでは9日であった。CD/Taxol比は、18-6/9-6 = 12/3 = 4となる。
【表４】
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【実施例３２】
【０２４３】
本実施例は、いろいろな血液成分の存在下でのカンプトテシン誘導体のラクトン・環（E）の加水分解反応速度を決定するための指針を提供する。定量C18逆相高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）測定を用いることができる。以下の参照文献に記載されている：
J. Med. Chem. 2000, 43, 3970-3980;
Anal. Biochem. 1993, 212, 285-287; 及び
Biochemistry 1998, 41, 10325-10336.
また、J. Med. Chem. 1998, 41, 31-37, も見よ。
【実施例３３】
【０２４４】
本実施例は、トポイソメラーゼＩの阻害の決定に関する指針を提供する。この手順は、無傷の細胞の分析であり、Cancer Res. 1986, 46, 2021 - 2026, に見られる公開された手順の変型である。もっと最近の刊行物ではJ. Med. Chem. 1993, 36, 2689 - 2700 の2699に見られる。ここでは、前述の手順の変型を用いて、無傷の細胞におけるトポイソメラーゼＩで媒介されるDNA開裂の量が定量された。培養されているHL-60細胞のDNAが[3H]チミジンの取り込みによってラベルされる。細胞がテストされる化合物に曝露されて溶かされ、タンパク質を沈澱させる。トポイソメラーゼＩによる開裂可能な錯体を形成している放射性DNAはタンパク質と一緒に沈澱する。開裂可能な錯体形成の量が液体シンチレーション・カウンタでペレットをカウントすることによって定量される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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