(57)【要約】切り替え可能な粘着性コーティング組成物を眼用移植片に塗布することによって、室温での粘着性の不都合なく、体温での粘着性の利点を提供する。本発明は、眼用移植片で切り替え可能な粘着性コーティング組成物の使用に関する。このコーティング剤は、室温では粘着性ではないが、眼の温度に達した場合、粘着性になる。このコーティングされた移植片は、室温においてピンセット、送達用注射器および他の外科的ツールによって簡単に操作され、または取り扱われる。移植の後、このコーティング剤は、粘着性になり、生物学的利点および臨床学的利点（例えば、水晶体嚢に移植されたＩＯＬについての後嚢混濁形成を減少させ、そして角膜内ＩＯＬの固定化を増強させる）を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コーティングされた眼用移植片であって、該移植片は、基材材料およびコーティング材料を含有し、該コーティング材料は、室温で実質的に不粘着性であるが、体温で粘着性であり、ここで、該コーティング材料は、以下：
（ｉ）以下の式：
【化１】
2004508102.tif 000004
の半フッ化アルキル炭化水素モノマーであり、
ここで、
Ｘは、ＨまたはＣＨ３であり；そして、
Ｒは、少なくとも１／３の炭素がフッ素で置換されたＣ６〜Ｃ１８アルキルであり、但し、該フッ化炭素が連続した炭素である、半フッ化アルキル炭化水素モノマー；および、
（ｉｉ）以下の式：
【化２】
2004508102.tif 000005
のアルキル炭化水素モノマーであり、
ここで、
Ｘ’は、ＨまたはＣＨ３であり；そして、
Ｒ’は、Ｃ６〜Ｃ２４アルキルである、アルキル炭化水素モノマー、
を含有する、
コーティングされた眼用移植片。
【請求項２】
請求項１に記載のコーティングされた眼用移植片であって、ここで、
ＸおよびＸ’は、同じではなく；
Ｒは、Ｃ８〜Ｃ１６であり、ここで、少なくとも１／２の炭素がフッ素で置換されており、但し、該フッ化炭素が連続した炭素であり；そして、
Ｒ’は、Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルである、
コーティングされた眼用移植片。
【請求項３】
前記モノマー（ｉｉ）の量に対する前記モノマー（ｉ）の量が約１：３〜３：１（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載のコーティングされた眼用移植片。
【請求項４】
前記モノマー（ｉ）と前記モノマー（ｉｉ）が１：１の比で存在している、請求項１に記載のコーティングされた眼用移植片。
【請求項５】
前記コーティング剤が、ＵＶ吸収体および青色光遮断着色剤からなる群より選択される、１つ以上の成分をさらに含有する、請求項１に記載のコーティングされた眼用移植片。
【請求項６】
前記基材材料が、シリコーン；ヒドロゲル；および疎水性アクリル材料からなる群より選択される、請求項１に記載のコーティングされた眼用移植片。
【請求項７】
前記移植片が、前眼房移植または後眼房移植のために設計された眼内レンズ；角膜内レンズ；角膜移植レンズ；ならびに角膜インレーおよび角膜リングからなる群より選択される、請求項１に記載のコーティングされた眼用移植片。
【請求項８】
前記コーティング剤が少なくとも約０．３μｍの厚みである、請求項１に記載のコーティングされた眼用移植片。
【請求項９】
前記コーティング剤が少なくとも約１μｍの厚みである、請求項８に記載のコーティングされた眼用移植片。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、眼用移植用のコーティング剤に関する。より詳細には、本発明は、眼用移植用の、切り替え可能な粘着性コーティング剤の使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
眼内レンズの第一世代は、剛性の移植片であった。より小さい切開部を通して挿入できるように、現代のＩＯＬは折り畳み可能に設計されている。折り畳み可能な眼内レンズ（「ＩＯＬ」）材料は、一般的に、３つのカテゴリーに分類され得る：シリコーン材料、ヒドロゲル材料、および非ヒドロゲルアクリル材料。各カテゴリーの多くの材料が知られている。例えば、Ｆｏｌｄａｂｌｅ　Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ　Ｌｅｎｓｅｓ，Ｍａｒｔｉｎら編、Ｓｌａｃｋ　Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｔｈｏｒｏｆａｒｅ，Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ（１９９３）。生体適合性は、各カテゴリー内および各カテゴリーの間の、異なるＩＯＬ材料の間で変化する。
【０００３】
ＩＯＬについての生体適合性の１つの測定は、後嚢混濁形成（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ　ｃａｐｓｕｌｅ　ｏｐａｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）（「ＰＣＯ」）の発生率であり得る。多数の因子がＰＣＯの原因および／または制御に関与し得る。例えば、ＩＯＬのデザインおよび縁の鋭さは、この因子であり得る。Ｎａｇａｍｏｔｏら、Ｊ．Ｃａｔａｒａｃｔ．Ｓｕｒｇ．，２３：８６６〜８７２（１９９７）；およびＮａｇａｍｏｔｏら、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，４０：３９７〜４０３（１９９６）を参照のこと。また、米国特許第５，５４９，６７０号および同第５，６９３，０９４号も参照のこと。別の因子は、レンズ材料自体であるようである。例えば、Ｍａｎｄｌｅ、「Ａｃｒｙｌｉｃ　ｌｅｎｓｅｓ　ｃａｕｓｅ　ｌｅｓｓ　ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ　ｃａｐｓｕｌｅ　ｏｐａｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｔｈａｎ　ＰＭＭＡ，ｓｉｌｉｃｏｎｅ　ＩＯＬｓ」、Ｏｃｕｌａｒ　Ｓｕｒｇｅｒｙ　Ｎｅｗｓ，第１４巻、１５号、２３頁（１９９６）を参照のこと。また、Ｏｓｈｉｋａら、「Ｔｗｏ　Ｙｅａｒ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ａ　Ｓｏｆｔ　Ａｃｒｙｌｉｃ　Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ　Ｌｅｎｓ」、Ｊ．Ｃａｔａｒａｃｔ．Ｒｅｆｒａｃｔ．Ｓｕｒｇ．，２２：１０４〜１０９（１９９６）；およびＵｒｓｅｌｌら、「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　Ｂｅｔｗｅｅｎ　Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ　Ｌｅｎｓ　Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ　ａｎｄ　Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ　Ｃａｐｓｕｌｅ　Ｏｐａｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｃａｒａｒａｃｔ　Ｒｅｆｒａｃｔ．Ｓｕｒｇ．，２４：３５２〜３６０（１９９８）も参照のこと。
【０００４】
ＰＣＯ問題を扱う１つの方法は、嚢外白内障摘出術と同時に、またはすぐ後に、水晶体嚢（ｃａｐｓｕｌａｒ　ｂａｇ）領域に薬学的薬剤を投与する工程を包含する。例えば、米国特許第５，５７６，３４５号（薬学的薬剤＝細胞障害性薬剤（タキソール）、または眼科的に受容可能な誘導体）；同第４，５１５，７９４号および同第５，３７０，６８７号を参照のこと。あるいは、薬学的薬剤は、ＩＯＬ材料の表面につながれ得る。例えば、米国特許第４，９１８，１６５号を参照のこと。薬学的薬剤は、ＰＣＯまたは「二次白内障」を引き起こし得る増殖性細胞を殺すか、またはその増殖を防止することが意図される。なお別の方法は、水晶体上皮細胞の物理的破壊または除去を含む。Ｓａｉｋａら、Ｊ．Ｃａｔａｒａｃｔ．Ｒｅｆｒａｃｔ．Ｓｕｒｇ．，２３：１５２８〜１５３１（１９９７）を参照のこと。
【０００５】
ＰＣＯの危険性を減らすために理論化された他の方法は、米国特許第５，００２，５７１号のように、移植のときにＩＯＬに後嚢を付着させる工程を包含する。‘５７１特許に従って、非生物学的粘着剤、または好ましくは、生物学的粘着剤（例えば、フィブリン、コラーゲンまたはイガイ類（ｍｕｓｓｅｌ）粘着剤）は、後水晶体嚢をＩＯＬの後面に付着させるために使用される。この粘着剤は、ＩＬＯの後面全体にわたって、またはＩＯＬの後面の外周辺のまさに環として塗布され得る。
【０００６】
ＩＯＬを粘着剤または粘着性コーティング剤でコーティングすることにより、外科手術前および外科手術中の操作が困難になり得る。理想的には、眼の標的部位に粘着性表面が望まれる、ＩＯＬまたは他の眼科的移植片は、外科的操作および取り扱いの間、付着性がない。
【０００７】
Ｄｅ　Ｃｒｅｖｏｉｓｉｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ　２８５：１２４６〜１２４９（１９９９）は、切り替え可能な粘着性および湿潤性を有するフッ化ポリマーコーティング材料を開示している。このフッ化ポリマーは、５０ｍｏｌ％のアクリレートモノマー（長いペルフルオロアルキル側鎖（Ｃ２Ｈ４〜Ｃ８Ｆ１７）を有する）、および５０ｍｏｌ％のメタクリレートモノマー（長いアルキル鎖（Ｃ１７Ｈ３５）を有する）の酢酸ブチル中のラジカル共重合化によって得られる側鎖液晶性コポリマーである。３５℃に集中させた狭い温度範囲内で、コポリマーは、高度に順序付けられたスメクチック相と等方性相との間のバルク転移を起こす。硬性の構成相（不粘着性）から軟性の等方性相（粘着性）へのこの転移は、コポリマーの粘着性を改変する。Ｃｒｅｖｏｉｓｉｅｒらに従って、材料の粘着性特性および湿潤性特性を調整させる能力は、「バイオテクノロジー、産業用コーティング剤および化粧品のような多様な分野において、表面制御が重要である多くの適用の興味深い可能性を解き放つ」。物品としては、「切り替え可能な粘着剤の適用の日常例」として、テニスラケットまたはゴルフクラブ用の抗土質（ａｎｔｉ−ｓｏｉｌ）グリップが挙げられる。
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、眼用移植片で切り替え可能な粘着性コーティング組成物の使用に関する。このコーティング剤は、室温では粘着性ではないが、眼の温度に達した場合、粘着性になる。このコーティングされた移植片は、室温においてピンセット、送達用注射器および他の外科的ツールによって簡単に操作され、または取り扱われる。移植の後、このコーティング剤は、粘着性になり、生物学的利点および臨床学的利点（例えば、水晶体嚢に移植されたＩＯＬについての後嚢混濁形成を減少させ、そして角膜内ＩＯＬの固定化を増強させる）を提供する。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
他に指示がなければ、全ての成分濃度は、％（ｗ／ｗ）として記載される。
【００１０】
本発明に従って、眼用移植片は、以下の（ｉ）および（ｉｉ）を含有する組成物でコーティングされている：
（ｉ）以下の式：
【００１１】
【化３】
2004508102.tif 000002
の半フッ化アルキル炭化水素モノマーであり、
ここで、
Ｘは、ＨまたはＣＨ３であり；そして、
Ｒは、少なくとも１／３の炭素がフッ素で置換されたＣ６〜Ｃ１８アルキルであり、但し、このフッ化炭素が連続した炭素である、半フッ化アルキル炭化水素モノマー；および、
（ｉｉ）以下の式：
【００１２】
【化４】
2004508102.tif 000003
のアルキル炭化水素モノマーであり、
ここで、
Ｘ’は、ＨまたはＣＨ３であり；そして、
Ｒ’は、Ｃ６〜Ｃ２４アルキルである、アルキル炭化水素モノマー。
【００１３】
好ましいコーティング材料は、以下のコーティング材料である：
ＸおよびＸ’は、同じではなく；
Ｒは、Ｃ８〜Ｃ１６であり、ここで、少なくとも１／２の炭素がフッ素で置換されており、但し、このフッ化炭素が連続した炭素であり；そして、
Ｒ’は、Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルである。
【００１４】
アクリレートモノマーとメタクリレートモノマーとの組み合わせの使用は、コーティングＴｇを操作するために望ましいが、これら両方の使用は、必要ではない。液晶（「ＬＣ」）相の熱力学的安定性、およびこのコーティングコポリマーのＴｇに対する位置が重要である。このコポリマーのＴｇは、ＬＣ相を覆い、固定させないようにしなければならない；このコポリマーのＴｇは、コポリマーがＬＣ相から等方性相へ転換する温度より低くなければならない。
【００１５】
モノマー（ｉ）と（ｉｉ）との性質およびそれらの相対的な量は、室温（一般には、１８〜２５℃）より高く、かつ眼の温度（一般には、３４〜３７℃）より低い温度での（ＬＣ相から等方性相への）ＬＣ相転移温度を提供するように選択される。モノマー（ｉｉ）に対するモノマー（ｉ）の量は、約１：３〜３：１であるべきである。好ましくは、このコーティング剤は、本質的に、上記の２つのモノマーからなる。一般的に、コーティング組成物は、約３３〜６６％のモノマー（ｉ）、および約３３〜６６％のモノマー（ｉｉ）を含有する。およそ１：１の比で２つのモノマーを含有するコーティング剤が、最も好ましい。
【００１６】
このコーティング組成物は、必要に応じて、ＵＶ吸収体および青色光遮断着色剤からなる群より選択される１つ以上の成分を含有し、但し、これらは、ＬＣ相を形成するためのコーティング剤の能力を阻害しない。ＵＶ吸収体および／または青色光遮断着色剤は、重合前、またはコポリマーが溶解してコーティング溶液を形成する時にのいずれかに添加され得る。重合前に添加される場合、重合開始剤は、ＵＶ吸収体および／または青色光遮断着色剤が、重合を有意に阻害しないように選択されるべきである。
【００１７】
紫外線吸収発色団は、約４００ｎｍより短い波長を有する光を吸収するが、実質的な量の可視光を全く吸収しない、任意の化合物であり得る。モノマー（ｉ）および（ｉｉ）と重合可能であるか、またはコーティング剤を基材に塗布する間に、コーティング剤／ＩＯＬ基材に共有結合し得る紫外線吸収化合物を使用するのが好ましい。適切な共重合可能な紫外線吸収化合物は、米国特許第４，３０４，８９５号に開示される、置換された２−ヒドロキシベンゾフェノン、および米国特許第４，５２８，３１１号に開示される、２−ヒドロキシ−５−アクリルオキシフェニル−２Ｈ−ベンゾトリアゾールである。最も好ましい紫外線吸収化合物は、２−（３’−メタリル−２’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾールである。
【００１８】
ＵＶ吸収体が重合前に添加される場合、ＵＶ重合開始剤を使用し得ることはなさそうである。このような場合、重合開始剤は、ＵＶ吸収体との相互作用を回避するための、熱開始剤または青色光開始剤のいずれかでなければならないようである。
【００１９】
青色光吸収化合物（例えば、黄色色素）は、重合前に本発明のコーティング組成物に含まれ、重合開始剤は、青色光光開始剤ではないようである。この事象において、コーティング組成物は、重合前に、ＵＶ吸収体および青色光吸収化合物の両方を含有し、重合開始剤は、熱開始剤であるようである。好ましくは、青色光吸収体は、モノマー（ｉ）および（ｉｉ）と共重合化可能であるか、またはコーティング剤を塗布する間に、コーティング剤／ＩＯＬ基材に共有結合し得る。適切な重合可能な青色光遮断発光団としては、米国特許第５，４７０，９３２号に記載されるものが挙げられる。
【００２０】
本発明のコーティング剤は、任意の眼科的に受容可能な移植片材料に塗布され得る。適切な材料としては、シリコーンおよびヒドロゲルが挙げられる。好ましくは、この基材材料は、疎水性アクリル材料である。本明細書中で使用される場合、「疎水性アクリル材料」とは、周囲条件下で脱イオン水中で重量的に決定されるように、約５重量％以下の平衡含水有量を有する、（メタ）アクリル材料を意味する。このような（メタ）アクリル材料の例は、米国特許第５，２９０，８９２号、同第５，６９３，０９５号、および同第５，３３１，０７３号（これらの全体の内容が本明細書中で参考として援用される）に開示されている。
【００２１】
本発明のコーティング剤は、任意の眼用移植片に塗布され得、これらの移植片としては、前眼房移植または後眼房移植のために設計されたＩＯＬ；角膜内レンズ；角膜移植；ならびに角膜インレーおよび角膜リングが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
眼用移植片がＩＯＬである場合、本発明のコーティング剤は、「硬質」な基材材料（すなわち、折り畳まれていない状態で挿入される材料）、または「折り畳み可能」な、もしくは「軟質」な基材材料（すなわち、折り畳んだ状態または圧縮された状態で挿入され得る材料）と共に使用され得る。このコーティング剤は、眼の後面全体を構成するか、またはこの後面の末梢帯のみに構成されるＩＯＬ材料の一部に塗布され得る。さらに、眼の前面、またはこの前面の末梢帯がコーティングされ得る。
【００２３】
眼用移植片を調製して、コーティング剤を受容できるようにコーティングするために、その表面を曝露して、本発明のコーティング組成物を塗布する前に、反応性プラズマガスでコーティングすることが必要であり得るか、または望ましくあり得る。適切な反応性プラズマガスとしては、酸化ガス（例えば、酸素ガス）が挙げられる。適切なプラズマチャンバは、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｐｌａｓｍａ　Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ製のＰ２ＣＩＭ　Ｂ−Ｓｅｒｉｅｓプラズマチャンバである。
【００２４】
本発明のコーティング組成物は、公知のコーティング技術を使用して塗布される。例えば、このコーティング剤は、最初に、モノマー（ｉ）と（ｉｉ）との混合物を、熱開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル）または光開始剤を使用して重合することによって塗布され得る。重合後に、このコーティング材料を、有機溶媒（例えば、酢酸ブチル）に溶解して、コーティング溶液を形成する。次いで、このコーティング溶液は、従来型の浸漬コーティングまたはスピンコーティング技術を使用して、眼用移植片に塗布される。あるいは、モノマー（ｉ）およびモノマー（ｉｉ）は、プラズマチャンバに充填され得、そして従来型のプラズマ脱離技術を使用して、眼用移植片の表面上に沈着され得る。
【００２５】
コーティング剤を眼用物品に塗布する方法にかかわらず、コーティング剤の厚みは、少なくとも約０．３μｍ、好ましくは、少なくとも約１〜２μｍであるべきであるが、但しコーティング剤が透明である場合、より厚みが大きくあり得る。
【００２６】
（実施例）
磁気攪拌棒を備える反応フラスコに、１．５０８ｇのヘプタデシルフルオロデシルアセテート、０．９６７ｇのオクタデシルメタクリレート、および２．５４７ｇの酢酸ブチルをチャージした。１５分間攪拌しながら、この混合物を通して窒素をバブリングし、次いで、０．０２３ｇの過酸化ベンゾイルを、連続的に窒素をバブリングしながら添加した。このフラスコをガラス栓で密閉し、７０℃の油浴中に６．５時間漬けた。この反応生成物を、３００ｍＬのメタノール中で直接沈殿させ、濾過し、メタノールでリンスし、減圧下で２４時間乾燥した。収率：１．５２４ｇ（６２％）の白色固体。この固形物は、わずかに温めると小片が徐々に粘着性になり、ちょうど体温の周辺で液体となった。冷却された材料は不粘着性であった。顕微鏡での交差偏光子の間の検査により、剪断の際のＬＣ構成が明らかになった。得られたポリマーは、酢酸ブチルに可溶性であった。示差走査熱量測定によって、３１℃への冷却、３９℃への加熱での相転移が明らかになった。
【００２７】
本発明は、特定の好ましい実施形態を参照することによって記載されてきたが、本発明の精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態またはその変更において例示され得ることが理解されるべきである。従って、上記の実施形態は、全ての観点において例示されるが、限定ではなく、本発明の範囲は、上の記載によってではなく添付の特許請求の範囲によって示されるとみなされる。
【国際公開パンフレット】
2004508102.tif 000006
2004508102.tif 000007
2004508102.tif 000008
2004508102.tif 000009
2004508102.tif 000010
2004508102.tif 000011
2004508102.tif 000012
2004508102.tif 000013
2004508102.tif 000014
2004508102.tif 000015
2004508102.tif 000016
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004508102.tif 000017
【国際調査報告】
2004508102.tif 000018
2004508102.tif 000019