(57)【要約】本発明はＮ−（１−メチルエチルアミノカルボニル）−４−（３−メチルフェニルアミノ）−３−ピリジルスルホンアミドと環状オリゴ糖とからなる、増大した放出性を有する組成物、その調製方法、この組成物を含有する医薬製剤及びその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラセミドとシクロデキストリン叉はシクロデキストリン誘導体とからなる物理的混合物。
【請求項２】
トラセミドは変態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ叉はこれらの任意の混合物から選ばれる、請求項１に記載の物理的混合物。
【請求項３】
シクロデキストリンはα−、β−及びγ−シクロデキストリンからなる群から選ばれる、請求項１に記載の物理的混合物。
【請求項４】
シクロデキストリン誘導体はＣ１−６アルキル、好ましくはメチル、エチル叉はイソプロピル；ヒドロキシＣ１−６アルキル、好ましくはヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル叉はヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、好ましくはカルボキシメチル叉はカルボキシエチル；Ｃ１−６アルキルカルボニル、好ましくはアセチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル叉はカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくはカルボキシメトキシプロピル叉はカルボキシエトキシプロピル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキル、好ましくは２−アセチルオキシプロピルで置換されたシクロデキストリンの無水グルコース部分の１個叉はそれ以上の基を有するα−、β−及びγ−シクロデキストリンのエーテル叉は混合エーテルからなる群から選ばれる、請求項１に記載の物理的混合物。
【請求項５】
シクロデキストリン誘導体は２−ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、２，６−ジメチル−β−シクロデキストリン及び（２−カルボキシメトキシ）−プロピル−β−シクロデキストリンからなる群から選ばれる、請求項１に記載の物理的混合物。
【請求項６】
トラセミドとシクロデキストリン叉はシクロデキストリン誘導体とのモル比は１：０．１〜１：５である、請求項１に記載の物理的混合物。
【請求項７】
トラセミドとシクロデキストリン叉はシクロデキストリン誘導体とを均質化することを特徴とする、請求項１に記載の物理的混合物の製造方法。
【請求項８】
前記均質化は乳鉢中叉はミキサー中で行う、請求項７に記載の物理的混合物の製造方法。
【請求項９】
前記混合は１０℃〜１００℃の温度で行う、請求項７に記載の物理的混合物の製造方法。
【請求項１０】
前記混合は０．１〜２４時間行う、請求項７に記載の物理的混合物の製造方法。
【請求項１１】
利尿剤として及び虚血に伴なう代謝叉はイオン異常によって惹起される心臓疾患叉は心臓組織疾患を防止するための薬剤として、血栓症、狭心症、喘息、高血圧症、腎臓浮腫、肺浮腫、一次叉は二次アンドステロン症、バター症候群、腫瘍、緑内障、眼内圧力の低下、急性叉は慢性気管支炎の処置において、外傷、虚血、脳震盪、転移叉はテンカン性発作によって惹起される脳浮腫の処置において及びアレルゲンによって惹起される鼻感染の処置において使用されることを特徴とする、請求項１に記載の物理的混合物。
【請求項１２】
活性物質としての請求項１に記載の物理的混合物を、砂糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロース、セルロース誘導体、離型剤及び付着防止剤のごとき製剤学的に許容される添加剤の１種叉はそれ以上及び、場合により、流動性を調節するための薬剤と組合せて含有していることを特徴とする医薬製剤。
【請求項１３】
錠剤、カプセル、注射液叉は噴霧液である、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
トラセミドとシクロデキストリン叉はシクロデキストリン誘導体とからなる包接錯体。
【請求項１５】
シクロデキストリンはα−、β−及びγ−シクロデキストリンからなる群から選ばれる、請求項１４に記載の包接錯体。
【請求項１６】
シクロデキストリン誘導体はＣ１−６アルキル、好ましくはメチル、エチル叉はイソプロピル；ヒドロキシＣ１−６アルキル、好ましくはヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル叉はヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、好ましくはカルボキシメチル叉はカルボキシエチル；Ｃ１−６アルキルカルボニル、好ましくはアセチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル叉はカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくはカルボキシメトキシプロピル叉はカルボキシエトキシプロピル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキル、好ましくは２−アセチルオキシプロピルで置換されたシクロデキストリンの無水グルコース部分の１個叉はそれ以上の基を有するα−、β−及びγ−シクロデキストリンのエーテル叉は混合エーテルからなる群から選ばれる、請求項１４に記載の包接錯体。
【請求項１７】
シクロデキストリン誘導体は２−ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、２，６−ジメチル−β−シクロデキストリン及び（２−カルボキシメトキシ）−プロピル−β−シクロデキストリンからなる群から選ばれる、請求項１４に記載の包接錯体。
【請求項１８】
トラセミドとシクロデキストリン叉はシクロデキストリン誘導体とのモル比は１：０．１〜１：５である、請求項１４に記載の包接錯体。
【請求項１９】
トラセミドとシクロデキストリン叉はシクロデキストリン誘導体とを、塩基の水溶液の存在下叉は不存在下、水中で反応させることを特徴とする、請求項１４に記載の包接錯体の調製方法。
【請求項２０】
塩基の水溶液として、アンモニア水溶液を使用する、請求項１９に記載の包接錯体の調製方法。
【請求項２１】
反応を１０℃〜１００℃の温度で行う、請求項１９に記載の包接錯体の調製方法。
【請求項２２】
反応を０．１時間〜７日間行う、請求項１９に記載の包接錯体の調製方法。
【請求項２３】
前記包接錯体を形成させた後、水と塩基を乾燥により除去する、請求項１９に記載の包接錯体の調製方法。
【請求項２４】
乾燥は凍結乾燥、噴霧乾燥、真空蒸発叉は真空乾燥により行う、請求項２３に記載の包接錯体の調製方法。
【請求項２５】
利尿剤として及び虚血に伴なう代謝叉はイオン異常によって惹起される心臓疾患叉は心臓組織疾患を防止するための薬剤として、血栓症、狭心症、喘息、高血圧症、腎臓浮腫、肺浮腫、一次叉は二次アンドステロン症、バター症候群、腫瘍、緑内障、眼内圧力の低下、急性叉は慢性気管支炎の処置において、外傷、虚血、脳震盪、転移叉はテンカン性発作によって惹起される脳浮腫の処置において及びアレルゲンによって惹起される鼻感染の処置において使用されることを特徴とする、請求項１４に記載の包接錯体。
【請求項２６】
活性物質としての請求項１４に記載の包接錯体を、砂糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロース、セルロース誘導体、離型剤及び付着防止剤のごとき製剤学的に許容される添加剤の１種叉はそれ以上及び場合により、流動性を調節するための薬剤と組合せて含有していることを特徴とする医薬製剤。
【請求項２７】
錠剤、カプセル、注射液叉は噴霧液である、請求項２６に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（１−メチルエチルアミノカルボニル）−４−（３−メチルフェニルアミノ）−３−ピリジルスルホンアミド［本明細書においては、その一般名に従って、“トラセミド”（“ｔｏｒａｓｅｍｉｄｅ”）と称する］とオリゴ糖とからなる、増大した放出性を有する組成物、その調製方法、この組成物を含有する医薬製剤及びその使用に関する。
【０００２】
トラセミドは、いわゆる“ループ系利尿剤”（“ｌｏｏｐ ｄｉｕｒｅｔｉｃｓ”）の中の新規なかつ効力のある利尿剤であり、ドイツ特許（ＤＥ ｐａｔｅｎｔ）２５ １５ ０２５号の実施例７１に記載されている。トラセミドは、構造的には、フロセミド、ブメタニド及びアゾセミドのごとき同一のクラスの利尿剤と全く相違する。トラセミドは、利尿特性の他に、抗高血圧性も有する。
【０００３】
ヘンレ係蹄（Ｈｅｎｌｅ’ｓ ｌｏｏｐ）の利尿剤のごとく、トラセミドは、虚血に伴なう代謝叉はイオン異常によって惹起される心臓疾患叉は心臓組織疾患を防止するための薬剤として、血栓症、狭心症、喘息、高血圧症、腎臓浮腫、肺浮腫、一次叉は二次アンドステロン症、バター症候群、腫瘍、緑内障、眼内圧力の低下、急性叉は慢性気管支炎の処置において、外傷、虚血、脳震盪、転移叉はテンカン性発作によって惹起される脳浮腫の処置において及びアレルゲンによって惹起される鼻感染の処置において興味のあるものである。
【０００４】
トラセミドは４つの結晶変態：多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｏｈ）Ｉ［Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ． Ｂ３４，（１９７８）１３０４−１３１０］、多形体ＩＩ［Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ． Ｂ３４，（１９７８） ２６５９−２６６２］、多形体ＩＩＩ［ＰＣＴ／ＷＯ００／２０３９５］及び多形体Ｖ［クロアチア特許出願（ＨＲ ｐａｔｅｎｔ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ） Ｐ ２０００３２８Ａ］の形及び１個の非晶質変態［クロアチア特許出願 Ｐ ２０００１６２Ａ］の形で存在し得ることは周知である。
【０００５】
トラセミドの変態（多形体Ｉ−Ｖ）は非常に疎水性であり、特に水に不溶性である。トラセミドは水中への溶解性及び湿潤性が極めて不良であり、このことが良好な溶解性と均一な生体利用性を有する医薬製剤を調製することにおいて問題を生じる。
【０００６】
水に対する溶解性の不良な活性物質の溶解性を増大させるという問題は、植物用製剤（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）から殺虫剤の領域、一般的には、生物活性物質が使用される全ての領域で生じている。
【０００７】
溶解速度は活性物質の物理−化学的特性、特に、その水中への溶解性によって決定される。従って、活性物質の溶解性は吸着プロセスにおける及び活性物質の治療活性における制限要素である。更に、医薬製剤中に形成される活性物質の崩壊生成物は種々の副作用も生じ得る。従って、適当な製剤を調製することによって溶解性と安定性を増大させることにより、活性物質の効率が増大する。製剤工業においては、種々の方法、例えば、超微粉砕により、アモルフ、クラスレート（包接化合物；ｃｌａｔｈｒａｔｅ）を形成させることにより、化学的変性により、ｐＨ調節により、そして多くの場合、活性物質と、活性物質の所望の物理−化学的変換を可能にする、即ち、活性物質の溶解速度と湿潤性を改善する生理学的に適当な添加剤とからなる固体組成物を調製することにより、溶解性の不良な活性物質の溶解速度と安定性を増大させている。生理学的に適当な添加剤としては、通常、例えばポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが使用されており、そして、シクロデキストリン、即ち、６、７及び８個の連結グルコピラノース単位からなる、商業的に入手される環状オリゴ糖（α−、β−及びγ−シクロデキストリン及びその誘導体）の使用頻度が増大している。
【０００８】
固体組成物：活性物質／生理学的に適当な添加剤は、ブレンド、微粉砕、沈殿、蒸発、凍結乾燥、噴霧乾燥及び溶融によって調製し得る。
【０００９】
シクロデキストリンの特性は周知であり、定期刊行物中の論評に詳細に記載されている［Ｓｚｅｊｔｌｉ Ｊ．， Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（１９８８） Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ； Ｓｚｅｊｔｌｉ Ｊ．， Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：
Ｐａｒｔ Ｉ， Ｐｈａｒｍ． Ｔｅｃｈｎ．Ｉｎｔ．３（１９９１） １５−２２； Ｓｚｅｊｔｌｉ Ｊ．， Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｉｎ ｄｒｕｇｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ： Ｐａｒｔ ＩＩ， Ｐｈａｒｍ． Ｔｅｃｈｎ．Ｉｎｔ．３（３）（１９９１） １６−２４； Ｔ．Ｌｏｆｔｓｏｎ，
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ β−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ， Ｐｈａｒｍ． Ｔｅｃｈｎ．Ｅｕｒ．１１
（１９９９） ２０； Ｗ．Ｓａｅｎｇｅｒ， Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ， Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９（１９８０）３４４］。
【００１０】
シクロデキストリンはその分子の形状が円筒であることを特徴とする。円筒の内側に疎水性の分子内空洞（ｃａｖｉｔｙ）があり、これに対し、外側は親水性である。分子内空洞の疎水性は、“ゲスト”分子として知られる他の分子又は分子の部分がホスト分子中に浸透して、包接錯体（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ）を形成することを可能にしている。
【００１１】
包接錯体はファンデルワールス引力及び水素結合も包含する種々の力によって安定化させ得る。シクロデキストリンを用いて対応する“ゲスト”分子を包接錯体化することにより“ゲスト”分子の特性に種々の物理−化学的変化が生じ得る。融点が変化し、錯体のＩＲスペクトル及びＸ線粉末パターンは、純粋な“ゲスト”分子のもの叉は“ホスト”分子と“ゲスト”分子の単なる（錯体化されていない）混合物のものとかなり相違する。シクロデキストリン包接錯体とすることにより、水不溶性“ゲスト”分子はより水溶性になる。多くの場合、化学的に不安定な化合物は包接錯体化することにより安定化される。シクロデキストリンを用いて包接錯体化することから生じる“ゲスト”分子の物理−化学的変化は、シクロデキストリン包接錯体が独特な形の固体状態の“ゲスト”分子を提供することを証明している。
【００１２】
活性物質／生理学的に適当な添加剤からなる固体組成物を調製することにより溶解速度が増大することは、多数の溶解性の不良な製剤学的活性物質において注目されていたが、このことは、原則としては許容されていない。即ち、各々の活性物質と生理学的に適当な添加剤について、どのような調製方法、生理学的に適当な添加剤及び活性物質と生理学的に適当な添加剤とのモル比、調製温度等が、活性物質の所望の溶解速度を得ることができる固体組成物を与えるかを確立することが必要であった。
【００１３】
シクロデキストリンと種々の製剤学的に興味のある活性物質とからなる固体組成物は特許及び文献から知られており、その数例を以下に示す。
【００１４】
Ｍ．Ｉ．Ｌａ Ｒｏｔｏｎｄａ等は物理的なブレンド、蒸発、凍結乾燥、噴霧乾燥及び混練により調製した、非ステロイド系抗炎症医薬、ニメスライド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）とβ−シクロデキストリン（モル比１：１）とからなる固体組成物を比較し、溶解速度は各々の組成物の物理−化学的性質に依存すると報告している。ニメスライド単独に比較して、固体組成物からのニメスライドの溶解は著しく促進され、凍結乾燥と噴霧乾燥によって得られた固体組成物はニメスライドの溶解速度が最も速い製剤であるこを示した［Ｓ．Ｔ．Ｐ． Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１０（２０００） １５７］。
【００１５】
Ｐ．Ｒ．Ｖａｖｉａ等もモル比が１：１の、ニメスライドとβ−シクロデキストリン及びＨＰ−β−シクロデキストリンとからなる固体組成物（物理的混合物及び凍結乾燥製品）を比較している。著者が述べているごとく、物理的混合物と比較して、凍結乾燥によって調製した包接錯体はニメスライドの溶解を増大させ、特に、包接錯体 ニメスライド／ＨＰ−β−シクロデキストリンにより、著しく大きな溶解が達成されているＤｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２５（１９９９）５４３］。
【００１６】
Ｊ．Ｒ．Ｍａｙａｎｏ等は、物理的混合、噴霧乾燥及び混練により、モル比が１：１及び１：２の医薬 オキサゼパム（ｏｘａｚｅｐａｍ）とβ−シクロデキストリンとからなる固体組成物を調製した；固体組成物の全てにおいて、オキサゼパム単独に比較して、オキサゼパムの溶解が促進された。物理的混合物の場合には、オキサゼパムとβ−シクロデキストリンの両方のモル比の場合にオキサゼパムの溶解が同等に影響を受け、これに対し、混練及び噴霧乾燥により調製した、モル比が１：２の固体組成物では、モル比が１：１の固体組成物と比較して、オキサゼパムの溶解が著しく増大した［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１４（１９９５）９５］］。
【００１７】
更に、Ｍ．Ｇｕｙｏｔ等は、モル比が１：１及び１：２の、医薬 ノルフロキサシン
（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）とβ−シクロデキストリン及びＨＰ−β−シクロデキストリンとからなる物理的混合物と包接錯体を調製した。ノルフロキサシン単独に比較して、物理的混合物と包接錯体は溶解を著しく増大させた。溶解に対するモル比の影響は注目されなかった［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１２３（１９９５）５３］］。
【００１８】
更に、Ｍ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ等は、モル比が１：２の抗真菌剤（ａｎｔｉｍｉｃｏｔｉｃ） ミコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ）とβ−シクロデキストリンとの物理的混合物は、β−シクロデキストリンとの包接錯体と比較して、より速い溶解性を示したと述べている［Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２５（１９９９）１２４１］。
【００１９】
米国特許５，８４９，３２９号明細書には、活性物質を、特に、α−、β−、γ−及びＨＰ−β−シクロデキストリン及びその誘導体と共に粉砕するか又は乾燥混合することにより、制御された溶解性を有する医薬組成物を調製する方法が記載されている。活性物質としてはナフタゾン（ｎａｆｔａｚｏｎｅ）、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、グリカジド（ｇｌｉｃａｚｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、ビフォナゾール（ｂｉｆｏｎａｚｏｌｅ）並びにニフェヂピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）及びケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）が挙げられている。
【００２０】
米国特許５，４４９，５２１号明細書には、活性物質としてのグリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、ジアセレイン（ｄｉａｃｅｒｅｉｎ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、メゲストロール アセテート（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）、ニフェヂピン、ニセルゴリン（ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ケトプロフェン、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、オキサゼパム（ｏｘａｚｅｐａｍ）と、特に、架橋重合体状シクロデキストリンとを含有する医薬組成物が記載されている。この医薬組成物は活性物質と適当な添加剤とを溶剤又は溶剤混合物の蒸気で飽和されたミル中で粉砕することにより調製される。
【００２１】
更に、米国特許５，０１０，０６４号明細書には、ジピリミドール（ｄｉｐｙｒｉｍｉｄｏｌｅ）とβ−シクロデキストリン（モル比１：１〜１：１２）との包接錯体が記載されており、これに対し、米国特許５，０１９，５６３号明細書には、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）ナトリウム塩とβ−シクロデキストリン（モル比１：０．２〜１：０．７５）との錯体が記載されている。
【００２２】
更に、米国特許５，６７４，８５４号明細書には、ジクロフェナックの製剤学的に適当な塩とβ−シクロデキストリン（モル比１：１）との包接錯体が記載されており、米国特許５，７４４，１６５号明細書には、ニメスライドのアルカリ金属塩又はアルカリ土金属塩とα−、β−及びγ−シクロデキストリン及びその誘導体との包接錯体が記載されている。
【００２３】
ＷＯ ９３／０００９７号公開公報にはトラセミド又はその塩と、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ナトリウム−クロスカルメロース（ｓｏｄｉｕｍ−ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、クロス−ポビドン（ｃｒｏｓ−ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、カルシウム−カルボキシメチルセルロース、低級置換ヒドロキシプロピルセルロース、変性デンプン等のごとき添加剤とを含有する安定な医薬製剤が記載されている。シクロデキストリンは言及されていない。
【００２４】
トラセミドの分野での更なる研究を行う際に、本発明者は、驚くべきことに、トラセミドの変態Ｉ−Ｖと、シクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体との物理的混合物は、トラセミドの溶解がより迅速であることによって区別されることを知見した。更に、驚くべきことに、トラセミドの変態Ｉ−Ｖと、シクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体との包接錯体は、トラセミドの溶解がより迅速であることによって区別されることが認められた。
【００２５】
第１に、本発明は、トラセミドの変態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶとシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体との生理学的に適当な物理的混合物、叉は、トラセミドの変態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの任意の混合物とシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体との生理学的に適当な物理的混合物に関する。
【００２６】
物理的混合物中に含有されるシクロデキストリンはα−、β−及びγ−シクロデキストリン及びその誘導体である。α−、β−及びγ−シクロデキストリンの適当な誘導体は、Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチル、エチル叉はイソプロピル；ヒドロキシＣ１−６アルキル、好ましくはヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル叉はヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、好ましくはカルボキシメチル叉はカルボキシエチル；Ｃ１−６アルキルカルボニル、好ましくはアセチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル叉はカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくはカルボキシメトキシプロピル叉はカルボキシエトキシプロピル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキル、好ましくは２−アセチルオキシプロピルで置換されたシクロデキストリンの無水グルコース部分の１個叉はそれ以上の基を有するエーテル叉は混合エーテルである。特に重要なシクロデキストリン又はその誘導体は、α−、β−及びγ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、２，６−ジメチル−β−シクロデキストリン及び（２−カルボキシメトキシ）−プロピル−β−シクロデキストリンである。
【００２７】
一般的には、本発明の物理的混合物においては、トラセミドの変態Ｉ−Ｖとシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体のモル比は１：０．１〜１：５であり得る。
【００２８】
本発明は、更に、トラセミドの変態Ｉ−Ｖとシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体との前記した物理的混合物の調製方法に関する。実際には、この方法は下記の方法に従って行われる。
【００２９】
トラセミドの変態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶとシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体、叉は、トラセミドの変態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの任意の混合物とシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体を特定のモル比で配合し、乳鉢又は製剤工業で通常使用されるミキサー中で、所望のトラセミドの溶解速度を得るのに必要な温度と時間、均質化する。
【００３０】
本発明の第１の目的に従って、本発明は、更に、トラセミドの変態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶとシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体との生理学的に適当な包接錯体、叉は、トラセミドの変態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの任意の混合物とシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体との生理学的に適当な包接錯体に関する。
【００３１】
包接錯体中に含有されるシクロデキストリンはα−、β−及びγ−シクロデキストリン叉はその誘導体である。α−、β−及びγ−シクロデキストリンの適当な誘導体は、Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチル、エチル叉はイソプロピル；ヒドロキシＣ１−６アルキル、好ましくはヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル叉はヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、好ましくはカルボキシメチル叉はカルボキシエチル；Ｃ１−６アルキルカルボニル、好ましくはアセチル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル叉はカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくはカルボキシメトキシプロピル叉はカルボキシエトキシプロピル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキル、好ましくは２−アセチルオキシプロピルで置換されたシクロデキストリンの無水グルコース部分の１個叉はそれ以上の基を有するエーテル叉は混合エーテルである。特に重要なシクロデキストリン又はその誘導体は、α−、β−及びγ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、２，６−ジメチルβ−シクロデキストリン及び（２−カルボキシメトキシ）−プロピル−β−シクロデキストリンである。
【００３２】
一般的には、本発明の包接錯体においては、トラセミドの変態Ｉ−Ｖとシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体のモル比は１：０．１〜１：５であり得る。
【００３３】
本発明は、更に、トラセミドの変態Ｉ−Ｖとシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体との前記した包接錯体の調製方法に関する。実際には、この方法は下記の方法に従って行われる。
【００３４】
トラセミドの変態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶ、叉は、トラセミドの変態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの任意の混合物をシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体の水溶液に添加し、ついで、アンモニア水溶液を添加するか又は添加することなしに、包接錯体を形成させるのに必要な温度と時間、攪拌する。包接錯体を形成させた後、凍結乾燥、噴霧乾燥、低温での真空蒸発により、又は、製剤の分野で周知の他の方法により水を除去する。
【００３５】
本発明の方法に従って調製されたトラセミドの変態Ｉ−Ｖとシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体との物理的混合物並びにトラセミドの変態Ｉ−Ｖとシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体との包接錯体は適当なトラセミド製剤の形で、利尿剤として及び虚血に伴なう代謝叉はイオン異常によって惹起される心臓疾患叉は心臓組織疾患を防止するための薬剤として、血栓症、狭心症、喘息、高血圧症、腎臓浮腫、肺浮腫、一次叉は二次アンドステロン症、バター症候群、腫瘍、緑内障、眼内圧力の低下、急性叉は慢性気管支炎の処置において、外傷、虚血、脳震盪、転移叉はテンカン性発作によって惹起される脳浮腫の処置において及びアレルゲンによって惹起される鼻感染の処置において使用し得る。
【００３６】
本発明は、更に、トラセミドの変態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶとシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体、叉は、トラセミドの変態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの任意の混合物とシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体の物理的混合物又は包接錯体を活性成分として含有し、かつ、添加剤を含有していないか、又は、砂糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロース、セルロース誘導体、離型剤及び付着防止剤のごとき製剤学的に許容される添加剤の１種叉はそれ以上及び場合により、流動性を調節するための薬剤を含有している、錠剤、カプセル、注射液叉は噴霧液のごとき製剤に関する。
【００３７】
図１はβ−シクロデキストリンのＤＳＣ曲線を示す。
【００３８】
図２はトラセミドの変態ＩのＤＳＣ曲線を示す。
【００３９】
図３はトラセミドの変態Ｉとβ−シクロデキストリン（モル比１：１）の物理的混合物のＤＳＣ曲線を示す。
【００４０】
図４はトラセミドの変態Ｉとβ−シクロデキストリン（モル比１：１）の包接錯体のＤＳＣ曲線を示す。
【００４１】
図５はＫＢｒ中で記録されたβ−シクロデキストリンのＩＲスペクトル示す。
【００４２】
図６はＫＢｒ中で記録されたトラセミドの変態ＩのＩＲスペクトル示す。
【００４３】
図７はＫＢｒ中で記録されたトラセミドの変態Ｉとβ−シクロデキストリン（モル比１：１）の物理的混合物のＩＲスペクトル示す。
【００４４】
図８はＫＢｒ中で記録されたトラセミドの変態Ｉとβ−シクロデキストリン（モル比１：１）の包接錯体のＩＲスペクトル示す。
【００４５】
図９はβ−シクロデキストリンのＸ線粉末回折図 （ｘ−ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｐａｔｔｅｒｎ）を示 す。
【００４６】
図１０はトラセミドの変態ＩのＸ線粉末回折図を示す。
【００４７】
図１１はトラセミドの変態Ｉとβ−シクロデキストリン（モル比１：１）の物理的混合物のＸ線粉末回折図を示す。
【００４８】
図１２はトラセミドの変態Ｉとβ−シクロデキストリン（モル比１：１）の包接錯体のＸ線粉末回折図を示す。
【００４９】
本発明を以下の実施例により例示する。
【００５０】
実施例１
ＰＣＴ／ＷＯ ００／２０３９５号に記載のトラセミドの変態Ｉ（０．５０ｇ）と当モル量のβ−シクロデキストリンをミキサー中で２４時間均質化した。
【００５１】
図３に示す示差走査熱量分析（ＤＳＣ）曲線には、トラセミドの変態Ｉとβ−シクロデキストリンの発熱ピークが示されている。ＤＳＣ分析はパーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ） ＤＳＣ７型装置を使用して２５℃／分の加熱速度で行った。
【００５２】
図７に示すＩＲスペクトルには、トラセミドの変態Ｉとβ−シクロデキストリンの特徴的ピークが示されている。ＩＲスペクトルはニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ） マグナ（Ｍａｇｎａ）７６０型ＩＲ分光光度計を使用して、４０００〜６００ｃｍ−１の範囲で記録した。
【００５３】
代表的なＸ線粉末回折図が図１１に示されており、これはフィリップス ＰＷ ３７１０型回折計上で、ＣｕＫα線＝１．５４１Åを使用し、２θ＝５−４０゜の範囲で記録した。記録ステップは０．０２９゜であり、記録時間は１ステップ当り、１秒であった。
【００５４】
実施例２
本発明の実施例１に従って調製したトラセミドの変態Ｉとβ−シクロデキストリンとの物理的混合物を、３７℃の温度の水中で活性物質を放出させる試験（ＵＳＰ２４）にかけた；その結果を表１に示す。
【００５５】
2004513155.tif 000002
【００５６】
実施例３
β−シクロデキストリン（１．８１ｇ）を５０ｍｌの脱イオン水に溶解し、１０滴のアンモニア水溶液を添加した。ついで、この溶液に、ＰＣＴ／ＷＯ ００／２０３９５号に従って調製したトラセミドの変態Ｉを当モル量、添加し、２４時間激しく攪拌しついでろ過しついで水を凍結乾燥により除去した。
【００５７】
トラセミドとβ−シクロデキストリンとの包接錯体の形成は、示差走査熱量分析、ＩＲ分析及びＸ線粉末回折図によって得られたデーターによって証明された。
【００５８】
図４に示される示差走査熱量分析（ＤＳＣ）曲線には、トラセミドの変態Ｉとβ−シクロデキストリンに特有の強いピークは示されていない。
【００５９】
図８に示されているＩＲスペクトルは、図５及び図６に示されているトラセミドの変態ＩのＩＲスペクトル及びβ−シクロデキストリンのＩＲスペクトルと明らかに相違する。
【００６０】
図１２に示されているＸ線粉末回折図は、図１０及び図１１に示されているトラセミドの変態ＩのＸ線粉末回折図及びβ−シクロデキストリンのＸ線粉末回折図と明らかに相違する。
【００６１】
実施例４
β−シクロデキストリン（０．２８ｇ）を５０ｍｌの脱イオン水に溶解し、溶液を激しく攪拌しながら８０℃に加熱し、６０分間攪拌し、ついで、ＰＣＴ／ＷＯ ００／２０３９５号に従って調製したトラセミドの変態Ｉを当モル量、９０分間で添加した。ついで溶液をろ過し、室温に冷却しついで水を凍結乾燥により除去した。
【００６２】
かく得られた試料のＩＲスペクトルは、本発明の実施例３に従って調製した試料のＩＲスペクトルと同一であった。
【００６３】
実施例５
本発明の実施例３に従って調製したトラセミドの変態Ｉとβ−シクロデキストリンとの包接錯体を、３７℃の温度の水中で活性物質を放出させる試験（ＵＳＰ２４）にかけた；その結果を表２に示す。
【００６４】
2004513155.tif 000003
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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