(57)【要約】本発明は、式［Ｉ］を有する非ステロイド化合物であって、式中、Ｒｅおよび’ＲｅがＯＨであり、場合によってはＯＨが独立にエーテル化あるいはエステル化されており、Ｚが−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｒ１がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、または（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立にＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１Ｃ−８Ｃ）アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、ハロ（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、Ｘがハロゲンまたはフェニルでありｍ＝２〜４である−Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ；−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂであって、式中ｍ＝２〜４であり、Ｒａ、Ｒｂが独立に、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、（１Ｃ−８Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、（１Ｃ−８Ｃ）アルキルチオ、カルボキシレート、（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、ハロ（１Ｃ−８Ｃ）アルキルで場合によって置換された、（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、（２Ｃ−８Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−８Ｃ）アルキニル、またはアリールであるか、あるいはＲａおよびＲｂが、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ヒドロキシ、ヒドロキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（１Ｃ−８Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、（１Ｃ−８Ｃ）アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシレート、（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、ハロ（１Ｃ−８Ｃ）アルキルで場合によって置換された３〜８員環構造を形成する化合物を提供する。これらの化合物は、特にエストロゲン受容体関連の治療において使用するための、薬剤を調製するために使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2004506712.tif 000017
［式中、Ｒｅおよび’ＲｅがＯＨであり、場合によってはＯＨが独立にエーテル化あるいはエステル化されており、
Ｚが−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ１がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、または（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立にＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１Ｃ−８Ｃ）アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、ハロ（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、Ｘがハロゲンまたはフェニルでありｍ＝２〜４である−Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ；−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂであって、式中ｍ＝２〜４であり、Ｒａ、Ｒｂが独立に、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、（１Ｃ−８Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、（１Ｃ−８Ｃ）アルキルチオ、カルボキシレート、（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、ハロ（１Ｃ−８Ｃ）アルキルで場合によって置換された、（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、（２Ｃ−８Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−８Ｃ）アルキニル、またはアリールであるか、あるいはＲａおよびＲｂが、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ヒドロキシ、ヒドロキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（１Ｃ−８Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、（１Ｃ−８Ｃ）アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシレート、（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、ハロ（１Ｃ−８Ｃ）アルキルで場合によって置換された３〜８員環構造を形成する］
を有する化合物。
【請求項２】
Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｒ４がＨであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、ハロゲンまたはＣＦ３であることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がハロゲンであることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項２に記載の化合物であって、
Ｒ１がＨであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ２が（３Ｃ−６Ｃ）アルキルオキシ、Ｘがハロゲンまたはフェニルであり、ｍ＝２〜３である−Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ、あるいは−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂであって、式中ｍ＝２〜３であり、Ｒａ、Ｒｂが独立に、ＯＨまたはメトキシで場合によって置換された（１Ｃ−５Ｃ）アルキルまたは（３Ｃ−５Ｃ）アルケニルであるか、あるいはＲａおよびＲｂが、アゼチジン、ピロリジン、３−ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロキノリンおよび６−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのリストから選択される４〜７員環構造を形成し、その４〜７員環構造がＯＨ、ヒドロキシ（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、メトキシ、アセチル、カルボキシレート、（１Ｃ−３Ｃ）アルキル、フェニル、ベンジルおよびフェニルエチルで場合によっては置換されていてもよいことを特徴とする化合物。
【請求項６】
薬剤として使用するための請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
エストロゲン受容体関連の治療において使用する薬剤を製造するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、エストロゲン受容体と親和性がある非ステロイド化合物、このような化合物を用いた選択的なエストロゲン受容体調節（ＳＥＲＭ）の方法、およびエストロゲン受容体関連の治療用の薬剤を製造するためのこのような化合物の使用に関する。
【０００２】
エストロゲン受容体と親和性がある化合物は、さまざまな医学的徴候の治療、および避妊目的の摂生において、長期の有用性があることが発見されている。当分野は長い歴史があるにもかかわらず、既存の化合物より効果的かつ安全であり、さらにより経済的である化合物が依然として必要とされている。他分野のヘルスケアを進展させることに鑑みて、この必要性はより緊急であり、このことがますます長い寿命をもたらしている。このことは特に、閉経期のエストロゲンホルモンの減少が顕著であり、骨強度および心臓血管機能に関して否定的な結果を有している女性にとって問題である。エストロゲン感受性の腫瘍の増殖を制御または防止するために、エストロゲン受容体のアンタゴニスト、部分的なアンタゴニスト、または組織選択的なアゴニストである、化合物が必要とされている。
【０００３】
エストロゲン受容体のサブタイプの発見、このような受容体のα−サブタイプ（ＥＲα）およびβ−サブタイプ（ＥＲβ）が存在するという発見によって（Ｍｏｓｓｅｌｍａｎ他、ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　ｖｏｌ．３９２（１９９６）ｐｐ．４９〜５３およびＥＰ−Ａ−０７９８３７８）、その２つの受容体の１つの特定のサブタイプに、より選択的に影響を及ぼすことで、より効果的な治療または副作用のより少ない治療を気づかぬうちにもたらす可能性がある。これらの受容体はヒト組織中での分布が異なるので、２つのうちのいずれかと選択的な親和性を有する化合物の発見は重要な技術的進展であり、これによって、エストロゲン関連の副作用の苦しみもあまりなく、避妊に関する治療、閉経期の病、骨粗しょう症の治療、およびエストロゲン依存性の腫瘍制御などの、エストロゲン受容体関連の医学的治療においてより選択的な治療をもたらすことが可能になる。
【０００４】
本発明は、１０−アリール−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレンまたは７−アリール−５，６−ジヒドロベンズ［ａ］アントラセンの骨格を有する、非ステロイドエストロゲン化合物に関する。１０−フェニル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン骨格を有する化合物は、エンジインの熱的環化反応からの生成物として［Ｓｃｈｍｉｔｔｅｌ，Ｍ．，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，Ｂ：Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．（１９９８），５３，１０１５〜１０２０］、およびジアリールアセチレンの［４＋２］付加環化反応からの生成物として［Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｄ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２０００），２，１４９７〜１５００］記載されているが、これらの化合物の医薬的な活性は知られていない。核受容体と相互作用するインデノ［１，２−ｇ］キノリンは、ＷＯ９６１９４５８中に開示されている。エストロゲン受容体と親和性がある化合物に対する関心が高いにもかかわらず、１０−アリール−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレンまたは７−アリール−５，６−ジヒドロベンズ［ａ］アントラセンの骨格を有しており、エストロゲン受容体と親和性がある新しい化合物を、これらの文書から知ることはできない。
【０００５】
本発明は、特定の位置でヒドロキシルが置換されている、不飽和であるかあるいは部分的に不飽和である４環の骨格を有する化合物、すなわち２，８−ジヒドロキシ−１０−アリール−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレンおよび３，９−ジヒドロキシ−７−アリール−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ａ］アントラセンは、ＥＲβに関して驚くほど高いアンタゴニズムがあるという発見に帰する。これらの化合物のいくつかは、ＥＲαアンタゴニズムまたはＥＲαアゴニズムも示す。
【０００６】
具体的には、本発明は、式１
【０００７】
【化２】
2004506712.tif 000002
［上式で、Ｒｅおよび’ＲｅがＯＨであり、場合によってはＯＨが独立にエーテル化あるいはエステル化されており、
Ｚが−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ１がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、または（１Ｃ−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立にＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１Ｃ−８Ｃ）アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、ハロ（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、Ｘがハロゲンまたはフェニルでｍ＝２〜４である−Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ；−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂであって、式中ｍ＝２〜４であり、かつ、Ｒａ、Ｒｂが独立に、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、（１Ｃ−８Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、（１Ｃ−８Ｃ）アルキルチオ、カルボキシレート、（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、ハロ（１Ｃ−８Ｃ）アルキルで場合によって置換された、（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、（２Ｃ−８Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−８Ｃ）アルキニル、またはアリールであるか、あるいはＲａおよびＲｂが、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ヒドロキシ、ヒドロキシ（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（１Ｃ−８Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、（１Ｃ−８Ｃ）アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシレート、（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、ハロ（１Ｃ−８Ｃ）アルキルで場合によって置換された３〜８員環構造を形成する］
を有する非ステロイド化合物を提供する。
【０００８】
本発明の好ましい化合物は、式１中のＺについては−ＣＨ２−、Ｒ４については水素を選択することによって得ることができる。Ｒ１については、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３を有する化合物を選択することが好ましい。式１中におけるＲ１がハロゲン、最も好ましくは塩素である化合物が、ＥＲβに関して特に効能があり選択的である。
【０００９】
本発明の他の実施形態は、１０−アリール−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン骨格を有し、以下の式２
【００１０】
【化３】
2004506712.tif 000003
［上式で、Ｒｅおよび’ＲｅがＯＨであり、場合によってはＯＨが独立にエーテル化またはエステル化されており、
Ｒ１がＨ、ハロゲン、またはＣＦ３であり、
Ｒ２およびＲ３が独立にＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１Ｃ−８Ｃ）アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、ハロ（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂまたは−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂであって、式中ｍ＝２〜４であり、Ｒａ、Ｒｂが独立に、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、（１Ｃ−８Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、（１Ｃ−８Ｃ）アルキルチオ、カルボキシレート、（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、ハロ（１Ｃ−８Ｃ）アルキルで場合によって置換された、（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、（２Ｃ−８Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−８Ｃ）アルキニル、またはアリールであるか、あるいはＲａおよびＲｂが、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ヒドロキシ、（１Ｃ−８Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、（１Ｃ−８Ｃ）アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシレート、（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１Ｃ−８Ｃ）アルキル、ハロ（１Ｃ−８Ｃ）アルキルで場合によって置換された３〜８員環構造を形成する］
を有する非ステロイド化合物である。
【００１１】
化合物としては、以下の式３
【００１２】
【化４】
2004506712.tif 000004
［式中、Ｒｅおよび’ＲｅがＯＨであり、場合によってはＯＨが独立にエーテル化あるいはエステル化されており、
Ｒ１がＨ、ハロゲン、またはＣＦ３であり、
Ｒ２が、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂであって、式中ｍ＝２〜３であり、Ｒａ、Ｒｂが独立に、ＯＨもしくはメトキシで場合によって置換された（１Ｃ−５Ｃ）アルキルまたは（３Ｃ−５Ｃ）アルケニルであるか、あるいはＲａおよびＲｂが、アゼチジン、ピロリジン、３−ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロキノリンおよび６−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのリストから選択される４〜７員環構造を形成し、その４〜７員環構造がＯＨ、メトキシ、アセチル、カルボキシレート、（１Ｃ−３Ｃ）アルキル、フェニル、ベンジルおよびフェニルエチルで場合によっては置換されていてもよい］
を有している化合物を選択することが好ましい。
【００１３】
詳細には、式４
【００１４】
【化５】
2004506712.tif 000005
［式中、Ｒｅおよび’ＲｅはＯＨであり、場合によってはＯＨが独立にエーテル化あるいはエステル化されており、
Ｒ２は（３Ｃ−６Ｃ）アルキルオキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＸ（ここで、Ｘはハロゲンもしくはフェニルであり、ｍ＝２〜３である）、あるいは、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂ（ここで、ｍ＝２〜３）であって、Ｒａ、Ｒｂが独立に、ＯＨもしくはメトキシで場合によって置換された（１Ｃ−５Ｃ）アルキルまたは（３Ｃ−５Ｃ）アルケニルであるか、あるいはＲａおよびＲｂが、アゼチジン、ピロリジン、３−ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロキノリンおよび６−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのリストから選択される４〜７員環構造を形成し、その４〜７員環構造がＯＨ、ヒドロキシ（１Ｃ−２Ｃ）アルキル、メトキシ、アセチル、カルボキシレート、（１Ｃ−３Ｃ）アルキル、フェニル、ベンジルおよびフェニルエチルで場合によっては置換されていてもよい］を有する化合物を選択することによって、本発明による非常に有効な化合物が利用可能になる。
【００１５】
式１〜４の化合物が塩基性アミン官能基を含む場合、化合物を遊離塩基として、あるいは塩酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩またはフマル酸塩などの薬学的に許容される塩として使用することができる。
【００１６】
本発明による化合物の収集の中のエステルおよびエーテル化合物は、プロドラッグとしての活性を有することが多い。プロドラッグは、レシピエントの身体内で式１〜４によって定義した化合物、および前に定義した化合物の遊離ヒドロキシル化合物に転換する化合物として定義する。好ましいエステルおよびエーテルプロドラッグは、１つまたは両方のヒドロキシル基上のカルボン酸エステルまたはアルキルエーテルであり、より好ましいプロドラッグは、（イソ）ブタン酸のエステルなどの（２Ｃ−６Ｃ）カルボン酸エステル、または（１Ｃ−４Ｃ）アルキルエーテルである。一般にヒドロキシ基は、たとえばアルキル＊オキシ、アルケニル＊オキシ、アシル＊オキシ、アロイルオキシ、アルコキシ＊カルボニルオキシ、スルホニル基またはリン酸基で置換することができ、星印（＊）で示した基の炭素鎖の長さは明確に定められているとはみなされないが、一方でアロイルは一般に、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルを含み、これらの基は、アルキル＊オキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、および（モノ−、またはジアルキル＊−）アミノなどの当分野で一般的な置換基を含むことができる。アルキル、アルケニルおよびアシル基の長さは、プロドラッグの所望の性質に応じて選択され、鎖がより長い、たとえばラウリルまたはカプロイル鎖を有するプロドラッグが徐放およびデポ製剤により適している。このような置換基は自然に加水分解するか、あるいは化合物の骨格上で酵素によって遊離ヒドロキシル置換基に加水分解されることは知られている。このようなプロドラッグは、それがレシピエントの身体内で転換される化合物に匹敵する、生物活性を有しているであろう。プロドラッグが転換される活性化合物は、親化合物と呼ばれている。プロドラッグの作用の開始と作用の期間、および身体内での分布は、親化合物のこのような性質とは異なる可能性がある。
【００１７】
本発明の化合物の置換変形体を、同様に使用することができる。置換変形体は、その分子構造中に式１によって定義される構造を含む化合物であると定義する。本発明によって提供される化合物のグループを調べる当業者であれば、骨格に置換基を導入する修飾によって、この特定の置換基を有していない化合物と類似の生物活性を有する化合物を生み出すことができることをすぐに理解するであろう。予想される生物活性についてこのような置換変形体を試験することは当分野の慣例であるので、本発明に従って化合物の有用な置換変形体を得ることはごく普通の技能である。
【００１８】
本明細書中で使用する他の用語は、以下の意味を有する：
アルキルは分枝または非分枝アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、オクチル、カプリル、またはラウリルであり、
アルケニルは分枝または非分枝アルケニル基、たとえばエテニル、２−ブテニルなどであり、
アルキニルは分枝または非分枝アルキニル基、たとえばエチニル、プロピニルなどであり、
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、
アリールは単環式または多環式、ホモまたはヘテロ環式芳香族環系であって、たとえばフェニル、ナフチル、ピリジニルなどであり、かつ６個の原子を有する単環を使用するのが好ましく、
環系または環構造とは、すべての原子が形成されている環中に含まれており、その環が飽和あるいは（部分的に）不飽和で、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮ原子を含むことのできる化学基を指し、
アロイルはベンゾイル基などのアリールカルボニルであり、
アルカノイルは、ホルミル、アセチル、プロパノイルなどのホルミル基またはアルキルカルボニル基を意味し、
アシルは、アロイル、アルカノイルなどの（置換基−）カルボニル基であり、
カルボキシルは、当該化合物を有機酸にする−ＣＯＯＨ置換基であり、
カルボキシレートは、カルボキシル置換基のエステルまたは塩である。
【００１９】
接頭語（１Ｃ−４Ｃ）、（２Ｃ−４Ｃ）などは、示した基の意味をそれぞれ１〜４個、２〜４個などの炭素原子を有する基に制限するための通常の意味を有している。
【００２０】
本発明による化合物のエストロゲン受容体親和性プロフィールによって、これらの化合物が改良型抗エストロゲン、部分的な抗エストロゲン、部分的なエストロゲンまたは選択的（部分的）（抗）エストロゲンであるという意味で、化合物はエストロゲン受容体関連の医学的治療において使用するのに適したものとなる。具体的に列挙されるエストロゲン受容体関連の医学的治療は、避妊に関する治療、あるいは良性前立腺肥大、心臓血管障害、閉経期病、骨粗しょう症、エストロゲン依存性腫瘍の支配、またはうつ病やアルツハイマー病などの中央神経系障害を治療または予防するための処置である。詳細には、ＥＲβ受容体に関して選択的な親和性がある化合物が、エストロゲン受容体関連の医学的治療に適しており、この治療下ではエストロゲン関連の副作用をあまり伴わない。これらの化合物を骨粗しょう症、心臓血管障害、およびうつ病やアルツハイマー病などの中枢神経系障害の治療において使用するとき、これは最も望ましい。本発明の化合物を用いたＥＲβ受容体の選択的な遮断を使用して、悪性腫瘍の増殖および過形成を防ぎ、減少させることができる。受容体の選択性は、組織の選択性をもたらすのを助ける。ＥＲβ受容体が豊富な組織は、ＥＲβ受容体アンタゴニストにより、エストロゲンアゴニストによって増殖が刺激されるリスクから保護することができる。たとえば閉経後のホルモン補充のために、エストロゲン治療中に投与するとき、後者は内因源のものであるか、あるいは外因源からのものであってよい。ＥＲβ受容体の存在を鑑みて、保護から恩恵を受けることができる組織は、前立腺、精巣（ヒト）、肺、結腸および子宮内膜である。特に、本発明のＥＲβアンタゴニストによって、子宮内膜での増殖を低下させることができる。
【００２１】
有機化学の分野で一般的に知られているさまざまな方法によって、本発明の化合物を生成することができる。より具体的には、スキームおよび実施例中に例示した合成の経路を使用することができる。
【００２２】
【化６】
2004506712.tif 000006
【００２３】
【化７】
2004506712.tif 000007
スキーム１を参照すると、ベンゾフルオレン（Ｚ＝ＣＨ２）およびベンズアントラセン（Ｚ＝ＣＨ２ＣＨ２）の骨格は、同一の方法で組み立てることができる。ステップＡでは、充分に置換されたインダノンまたはテトラロンを、適切な塩基性条件下においてＣＳ２で処理して、ジチオケテン官能基（実際、カルボキシレートの相当物として働く）を導入し、その手順の後ステップＢにおいて、置換されたハロゲン化ベンジルの有機金属誘導体（好ましくはグリニャール誘導体）と反応させ、次にアルコール分解し（ステップＣ）、α，β−不飽和エステルをもたらす。この段階では、酸触媒の環化（ステップＤ）によって、フェノールベンゾフルオレン（またはベンズアントラセン）がすぐにもたらされる。ステップＥにおいて、これを（トリフレートのような）反応性のある中間体に転換することにより、知られている有機金属の技法によって、（アリール基、カルボキシレートなどのような）所望の官能基を導入することができる。
【００２４】
前述したα，β−不飽和エステルが、環化（ステップＧ）の前にステップＦにおいて最初に水素添加される場合、示したケトンが入手可能になる。これらは、ステップＨにおいて、芳香族ヨウ化物に容易に転換することができる。これらは、いくつかの条件下では、前述したトリフレートよりも反応性がある可能性があり、官能化のための貴重な代替物をもたらす可能性がある（スキーム２のステップＩ）。
【００２５】
エステルプロドラッグは、遊離ヒドロキシル基を用いた化合物のエステル化によって、ピリジン中での適切な塩化アシルとの反応によって作成することができる。式１を有する遊離ジヒドロキシ化合物は、エーテル前駆体を加水分解することによって作成することができる。
【００２６】
本発明は、標準的な参照文献であるＧｅｎｎａｒｏ他の、Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ　ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ　ａｎｄ　Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００、特にＰａｒｔ　５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照のこと）中に記載されたような、薬剤として許容される助剤と混合させた、本発明による非ステロイド化合物を含む薬剤組成物にも関する。たとえばＨａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄｉｔｏｒｓ　Ａ．Ｗａｄｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ；Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ；Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｅｓｓ；Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４）中の、適切な助剤が利用可能である。本発明による化合物と薬剤として許容される助剤の混合物は、ピル、錠剤などの固体の投薬単位に圧縮することができ、あるいはカプセルまたは座薬に加工することができる。薬剤として適切な液体によって、本発明による化合物を、溶液、懸濁液、乳濁液の形態である注射用の調製物として、あるいはスプレー、たとえば鼻スプレーとして施用することもできる。投薬単位、たとえば錠剤を作成するために、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤などの、従来の添加剤を使用することが企図される。一般には、活性化合物の機能を害さない、薬剤として許容される任意の添加剤を使用することができる。本発明の化合物は、インプラント、膣用リング、パッチ、ゲル、および徐放用の任意の他の調製物中に含まれていてもよい。
【００２７】
本発明の組成物と共に投与することができる適切な担体には、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、または適切な量で使用されるこれらの混合物がある。
【００２８】
さらに本発明は、エストロゲン受容体関連の治療用、ならびに閉経期近くおよび／または閉経期後の病などの、エストロゲン受容体関連の障害の治療用の薬剤を製造するための、本発明による非ステロイド化合物の使用に関する。したがって本発明は、閉経期周辺および／または閉経期後（更年期）の病および骨粗しょう症の医学的徴候、すなわちホルモン補充療法（ＨＲＴ）の分野における治療法であって、本明細書で前述したように（適切な薬剤剤形で）患者である女性に化合物を投与することを含む方法にも関する。
【００２９】
さらに本発明は、避妊活性を有する薬剤の製造における、本発明による非ステロイド化合物の使用に関する。したがって本発明は、避妊の医学的徴候に関するものでもあり、すなわち当分野で一般的であるように、女性またはメスの動物である検体にプロゲストゲンおよびエストロゲンを投与することを含む避妊の方法であって、かつエストロゲンが本明細書で前に記載したような化合物である（適切な薬剤剤形である）ことを含む方法にも関する。
【００３０】
最後に本発明は、選択的エストロゲンおよび／または抗エストロゲン活性を有する薬剤を製造するための、非ステロイド化合物の使用に関するものであり、一般にこのような薬剤はＨＲＴ（ホルモン補充療法）の分野に適している。
【００３１】
本発明の化合物の投与量は、エストロゲン化合物の正常な状態で、たとえば投与１回当たり０．０１〜１００ｍｇ程度であろう。
【００３２】
いくつかの非制限的な実施例および示した対応する式のスキームを参照しながら、以下で本発明をさらに例示する。スキーム中の対応する数字を参照しながら、数字（太字タイプ）によって化合物を識別する。スキーム中で使用する略語は：Ｍｅはメチルであり、Ｂｎはベンジルであり、ｐｈはフェニルであり、アリールは式１中の置換されたフェニルを表す。
【００３３】
実施例
実施例１
【００３４】
【化８】
2004506712.tif 000008
【００３５】
前駆体１０−ヨード−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン（４ｂ）の調製。
【００３６】
５９ｍｌの塩化マグネシウム４−メトキシベンジル（ジエチルエーテル中に０．２Ｍ）を、１［Ｊ．Ｖ．Ｒａｍ　ａｎｄ　Ｍ．Ｎａｔｈ、Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ；３４、４１６〜４２２（１９９５）］（１１．６　ｍｍｏｌ）を溶かした７０ｍｌのＴＨＦ中に０℃において加え、反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）上でのクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを濃縮し、得られた物質を９５ｍｌのメタノール中に取り出し、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２８ｍｍｏｌ）で処理した。０．５時間後、温度を６５℃に上昇させ、０．５時間後、反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３（水性）で洗浄した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をメタノールから再結晶して、純粋な２を４５％の収率で得た（Ｒｆ＝０．４８ヘプタン／酢酸エチル（３：２））。
【００３７】
１２０ｍｌのエタノール／酢酸（５：１）中の、２（５ｍｍｏｌ）と炭素上パラジウム（１０％Ｐｄ（ｗ／ｗ）、３００ｍｇ）の混合物を、水素の雰囲気下で１時間撹拌した。濾過によって触媒を取り除き、濾液を濃縮した。
【００３８】
残渣をメタンスルホン酸に溶かし、９０℃で１５分間撹拌し、その後混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。シリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）上でのクロマトグラフィーによって、純粋な３を８５％の収率で得た（Ｒｆ＝０．４９ヘプタン／酢酸エチル（２：１））；融点９６〜９８℃。
【００３９】
化合物３（０．３４ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かし、１ｍｌのヒドラジン一水和物を加えた。４時間還流させた後、水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２を用いてヒドラゾンを抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を１．５ｍｌのトリエチルアミン中に取り出し、０．７ｍｌのＴＨＦ中に溶けた０．２ｇのヨウ素を０℃で加えた。１時間後、反応混合物をトルエンで希釈し、氷水に注ぎ、トルエンを用いて抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を８ｍｌのｍ−キシレン／トルエン（２：１）に溶かし、炭素上パラジウム（１０％ｗ／ｗ、１００ｍｇ）を加え、この混合物を１２５℃で２時間加熱した。冷却した後、触媒を濾過して取り除き、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）上で精製した。適切なフラクションを収集し、濃縮して純粋な４ａを得た。化合物４ａを３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶かし、ＢＢｒ３（３．５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。１時間後、２．１ｍｍｏｌのＢＢｒ３をさらに加えた。１．５時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注意深く注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲル（トルエン／酢酸エチル）上でのクロマトグラフィーによって、純粋な４ｂを６２％の収率で得た（Ｒｆ＝０．５０トルエン／酢酸エチル（４：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７５．２，Ｍ−Ｈ＝３７３．０。
【００４０】
化合物５ａ〜ｖ（１０−アリール−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン）を調製するための一般的な手順。
【００４１】
（スキーム３を参照のこと）
１０−ヨード−ベンゾフルオレン誘導体４（２７μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３３ｍｇ、０．２Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３水溶液、アリールボロン酸３０μｍｏｌ、２−メトキシ−エタノール１ｍｌの混合物を、５５℃で５時間加熱した。酢酸エチルおよび水を反応混合物に加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（トルエン／酢酸エチル）上で精製して、純粋な５ａ〜ｖを得た（収率１４〜５２％）。
【００４２】
【表１】
2004506712.tif 000009
【００４３】
実施例２
【００４４】
【化９】
2004506712.tif 000010
【００４５】
化合物７ａ〜ｄ
アセトン（１０ｍｌ）中に溶かした４ｂ（０．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（２．１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させ、その後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）上でのクロマトグラフィーによって精製した。
【００４６】
精製した生成物（０．４３ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（１６ｍｌ）中に取り出し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６μｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．４５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液、２ｍｌ）を加えた。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）上でのクロマトグラフィーによって精製して、純粋な６を５６％の収率で得た（Ｒｆ＝０．３４　ヘプタン／酢酸エチル（７：３））。
【００４７】
アセトニトリル（２ｍｌ）中、化合物６（４８μｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（７６μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）上でのクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを濃縮し、得られた物質を酢酸エチル（３ｍｌ）中に溶かした。Ｐｄ／Ｃ（１０％　ｗ／ｗ、２５ｍｇ）および３滴の酢酸を加え、混合物を水素の雰囲気下で５時間撹拌した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）上でのクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物７ａを２２％の収率で得た。Ｒｆ＝０．１４（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（９：１）），ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３８．４，Ｍ−Ｈ＝４３６．２。
【００４８】
化合物７ｂ
２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩を使用し、化合物７ａの調製に関して記載したのと同じ方法で、化合物６から５％の収率で化合物７ｂを調製した。（Ｒｆ＝０．１８　ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（９：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１２．４，Ｍ−Ｈ＝４１０．４。
【００４９】
化合物７ｃ
１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに１−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を使用し、化合物７ａの調製に関して記載したのと同じ方法で、化合物６から３２％の収率で化合物７ｃを調製した。（Ｒｆ＝０．２１　ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（９：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５４．４，Ｍ−Ｈ＝４５２．２。
【００５０】
化合物７ｄ
１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩を使用し、化合物７ａの調製に関して記載したのと同じ方法で、化合物６から６５％の収率で化合物７ｄを調製した。（Ｒｆ＝０．１７　ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（９：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４０．４，Ｍ−Ｈ＝４３８．２。
【００５１】
化合物７ｅ
１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩を使用し、化合物７ａの調製に関する記載と同様にして、化合物６から１８％の収率で化合物７ｅを調製した。（Ｒｆ＝０．１５　ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（９：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５２．４，Ｍ−Ｈ＝４５０．２。
【００５２】
化合物９
化合物４ａ（０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４０μｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．３０ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、４ｍｌ）を１２ｍｌの２−メトキシエタノール中に溶かした混合物を、６０℃で撹拌した。３０分後、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（トルエン／酢酸エチル）上でのクロマトグラフィーによって精製して、化合物８を６５％の収率で得た。Ｒｆ＝０．２４（トルエン／酢酸エチル（８：２））。
【００５３】
化合物８（０．１６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍｌ）中に溶かした。水素化ナトリウム（０．４ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３．５時間還流させた。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（トルエン／メタノール）上でのクロマトグラフィーによって精製した。
【００５４】
純粋なフラクションを収集し、濃縮し、得られた物質（４６μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶かし、エタンチオール（０．６２ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（９５μｍｏｌ）を用いて室温で処理した。１６時間後、黒ずんだ赤色の混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）上でのクロマトグラフィーによって精製して、９を２２％の収率で得た。Ｒｆ＝０．２３（トルエン／メタノール（８５：１５）），ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５２．４，Ｍ−Ｈ＝４５０．２。
【００５５】
実施例３
【００５６】
【化１０】
2004506712.tif 000011
【００５７】
化合物１２ａ
３−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル１０ａ（０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６８ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）中に溶かした混合物を、室温で一晩撹拌した。追加の炭酸セシウム（０．３１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（トルエン／酢酸エチル）上でのクロマトグラフィーによって精製した。精製した生成物をピペリジン中に溶かし、４５℃で４８時間撹拌した。固体状の物質（ピペリジン．ＨＣｌ）を濾過して取り除き、濾液を濃縮して、１１ａを８８％の収率で得た。Ｒｆ＝０．０５（トルエン／酢酸エチル（４：１））。
【００５８】
化合物４ｂ（６７μｍｏｌ）、化合物１１ａ（８６μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（５μｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、０．２５ｍｌ）の２−メトキシエタノール２．５ｍｌ中混合物を、９０℃で撹拌した。２時間後、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを収集し、濃縮し、得られた物質をＣＨＣｌ３から再結晶して、化合物１２ａを３８％の収率で得た。Ｒｆ＝０．４２（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（８５：１５））
【００５９】
化合物１２ｂ
４−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル１０ｂ（０．６８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２．１ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−３−クロロプロパン（２．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中に溶かした混合物を、２４時間還流した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（トルエン／酢酸エチル）上でのクロマトグラフィーによって精製した。精製した生成物をピペリジン中に溶かし、５０℃で一晩撹拌した。固体状の物質（ピペリジン．ＨＣｌ）を濾過して取り除き、濾液を濃縮して、化合物１１ｂを８０％の収率で得た。Ｒｆ＝０．１０（トルエン／メタノール（９：１））。
【００６０】
化合物１２ａの調製に関して記載したのと同様の方法で、化合物４ａおよび化合物１１ｂから２０％の収率で、化合物１２ｂを調製した。Ｒｆ＝０．４２（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（８５：１５））、ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６６．４，Ｍ−Ｈ＝４６４．６
【００６１】
化合物１２ｃ
１−ブロモ−３−クロロ−プロパンではなく１−ブロモ−４−クロロ−ブタンを使用し、１２ａの調製に関する記載と同様にして、化合物１０ａから２５％の収率で、化合物１２ｃを調製した。Ｒｆ＝０．２１（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（８：２））、ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８０．６，Ｍ−Ｈ＝４７８．２
【００６２】
化合物１２ｄ
１，４−ジヨードブタン（５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中混合物に、４０℃において４−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル１０ｂ（０．６８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。２．５時間後に水を加え、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（ヘプタン／トルエン）上でのクロマトグラフィーによって精製した。精製した生成物をピペリジン中に溶かし、室温で２時間撹拌した。固体状の物質（ピペリジン．ＨＩ）を濾過して取り除き、濾液を濃縮して、化合物１１ｄを３２％の収率で得た。Ｒｆ＝０．５５（トルエン／メタノール（８：２））。化合物１２ａの調製に関して記載したのと同様の方法で、化合物４ｂおよび化合物１１ｄから１３％の収率で、化合物１２ｄを調製した。Ｒｆ＝０．２２（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（８：２））、ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８０．４，Ｍ−Ｈ＝４７８．２
【００６３】
実施例４
【００６４】
【化１１】
2004506712.tif 000012
【００６５】
化合物１４
２．０３ｍｍｏｌｅの１，３−ジブロモプロパンおよび１．０２ｍｍｏｌｅの炭酸カリウムを１０ｍｌのアセトン中に溶かした混合物を、４０℃に温めた。この溶液に、０．５１ｍｍｏｌｅの化合物１３を１０ｍｌのアセトンに溶かしたものを一適ずつ加え、反応混合物を４０℃で２３時間撹拌した。２．０３ｍｍｏｌｅの１，３−ジブロモプロパンおよび１．０２ｍｍｏｌｅの炭酸カリウムを５ｍｌのアセトンに溶かした追加の混合物を加え、反応混合物を還流温度で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水中に取り出し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）上でのクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、純粋な化合物１４を６５％の収率で得た。
Ｒｆ＝０．６４（ヘプタン／ジエチルエーテル（７：３））
【００６６】
化合物１５ａ
８２μｍｏｌｅの化合物１４を、６ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中に溶かした。３２７μｍｏｌｅのＢＦ３．Ｓ（ＣＨ３）２を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中に取り出し、水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）上でのクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物１５ａを９３％の収率で得た。
Ｒｆ＝０．４７（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（９：１））
【００６７】
化合物１５ｂ
２２μＭの臭化物１４を、ＴＨＦ中において１００μＭのＬｉＡｌＨ４を用いて１．５時間還流させた。水および酢酸エチルを反応混合物に加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（メチレン／メタノール）上で精製して、純粋な３’−Ｏ−プロピル化合物１５ｂを３７％の収率で得た。Ｒｆ＝０．４０（ヘプタン−酢酸エチル　７：３）。
【００６８】
化合物１５ｃ
５４μＭの化合物１３を、室温において３ｍｌのアセトン中で、１．７ｍＭのＫ２ＣＯ３の存在下において１．７ｍＭの１−ブロモ−３−フェニルプロパンと反応させた。２４時間後、濾過によって塩を除去した。濾液を濃縮し、塩化メチレン中に再溶解させた。混合物を水を用いて抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）上でのクロマトグラフィーによって精製した。（収率８８％）。
【００６９】
結果として生じた生成物４７μＭを、ＣＨ２Ｃｌ２中において一晩かけて、１．９ｍＭの（ＣＨ３）３Ｓ．ＢＦ３を用いて脱メチル化した。酢酸エチルおよび水を反応混合物に加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）上で精製して、純粋な化合物１５ｃを５７％の収率で得た。Ｒｆ０．７（ヘプタン／酢酸エチル８：２）。
【００７０】
実施例５
【００７１】
【化１２】
2004506712.tif 000013
【００７２】
２，８−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン（化合物１６）
化合物２，８−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン（化合物１６）１を、スキーム１のステップ４に関して前に説明したように、その対応するエステルから調製した。３ｇの量の対応する不飽和エステルを、６０℃において３０ｍｌのメタンスルホン酸に数分間にわたって少量ずつ加えた。１／２時間撹拌した後、環化を終了した。次いで混合物を氷水に注ぎ、さらに１／２時間撹拌した。生成物を濾過し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で完全に乾燥させて、２．２グラムの化合物１６を得た。Ｒｆ０．３８（ヘプタン／酢酸エチル７／３）．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）３．８２，３．８８（２×　３，ｓ，ＯＣＨ３），３．９５（ｓ，２，ＣＨ２）．９．５７（ｓ，１，ＯＨ），６．９７，７．１１，７．２０，７．５５，７．５１，７．７５，７．８０（７Ｈ、芳香族プロトン）
５−クロロ−２，８−ジメトキシ−１０−ヒドロキシ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン（化合物１７）
８００ｍｇの化合物１６を１０ｍｌのＤＭＦに溶かした溶液に、８５０ｍｇの２，２，３，４，５，６−ヘキサクロロシクロヘキサ３，５−ジエンを、５分間かけて少量ずつ加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで５０ｍｌの水に注いだ。暗色の反応生成物を酢酸エチルを用いて抽出し、シリカゲル（溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル）上でのクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として３８０ｍｇの化合物１７を得た；Ｒｆ　０．３８（ヘプタン／酢酸エチル　６／４），Ｒｆ（出発物質）０．４４．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）３．８５，３．９２（２×　ｓ，６，ＯＣＨ３）４．０３（ｓ，２，ＣＨ２），７．０３，７．３０，８．１３，８．３８（２×　ＡＢ，４，Ａｒ−Ｈ），７．２５，７．６１（２×　ｂｒ．ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）。
【００７３】
化合物１８
９００ｍｇの化合物１７を８ｍｌのピリジンに溶かした溶液に、０℃において７００μｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えた。室温で１時間撹拌を行い、次に水に注ぎ、さらに１５分間撹拌し、次に粗生成物を濾過した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製を行って、８００ｍｇのトリフレート１８を得た；融点１６５〜１６８℃．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３．９０，３．９６（２×　ｓ，６，ＯＣＨ３），４．１８（ｓ，２，ＣＨ２），７．０，７．０９，７．２９，７．３５，８．１１，８．４７（６Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００７４】
化合物１９
２１０ｍｇのトリフレート１８、２２０ｍｇの３−ヒドロキシフェニル−ピナコールボラン、２００ｍｇのＫ３ＰＯ４、１５ｍｇのＡｓ（ＰＰｈ）３、１５ｍｇのＰｄＣｌ２．ＰＰｈ３、０．５ｍｌの水、および５ｍｌのジオキサンの混合物を、１００℃で１．５時間、窒素雰囲気下で加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。結果として生じた物質のクロマトグラフィーによって、非晶質の生成物として２１５ｍｇの化合物１９を得た；Ｒｆ　０．３５（ヘプタン／酢酸エチル　７／３），融点１８４〜１８５℃．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３．７４，３．８７（ｓ，６，ＯＣＨ３），３．８０（ｓ，２，ＣＨ２），６．８２〜７．０（ｍ，６，Ａｒ−Ｈ），７．２５，７．４０，８．３８，８．５３（４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【００７５】
化合物２０
２００ｍｇの化合物１９、５００ｍｇの粉末Ｋ２ＣＯ３、１．２５ｍｌの１，３−ジブロモプロパン、および１０ｍｌのアセトニトリルの混合物を、５５℃で３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。粗生成物をシリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）上でのクロマトグラフィーによって精製して、２２０ｍｇの化合物２０を得た；Ｒｆ　０．６３（ヘプタン／酢酸エチル　７／３）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３．６５（ｔ，３，ＣＨ２Ｂｒ），２．３３（ｍ，２，ＣＨ２），４．１３（ｔ，２，ＣＨ２Ｏ），３．７８（ｓ，２，ＣＨ２）。
【００７６】
化合物２１
２２０ｍｇの化合物２０を７ｍｌの塩化メチレンに溶かした溶液に、１．５ｍｌのＢＦ３．ジメチルスルフィド錯体を加えた。反応が終了するまで（５時間）、混合物を撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。クロマトグラフィーによって、無色の非晶質物質として２１０ｍｇの化合物２１を得た；Ｒｆ　０．２５（ヘプタン／酢酸エチル７／３）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３．６７（ｔ，３，ＣＨ２Ｂｒ），２．３３（ｍ，２，ＣＨ２），４．１５（ｔ，２，ＣＨ２Ｏ），３．７７（ｓ，２，ＣＨ２）。
【００７７】
化合物２２
７０ｍｇの化合物２１、０．３ｍｌの１，２，５，６−テトラヒドロピリジンおよび３ｍｌのアセトニトリルの混合物を、５５℃で１／２時間加熱した。次いで混合物を５％ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。短いシリカカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）を通過させることによって、この生成物を精製した。このようにして得た生成物を、メタノール／エーテル中１ＭのＨＣｌ／エーテルでその遊離塩基の溶液を処理することによって、ＨＣｌ塩に変換した。このようにして得た塩酸塩を水から凍結乾燥させて、４５ｍｇの非晶質である化合物２２を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９．７７，９．８２（２×　ｓ，２，ＯＨ），５．７０および５．８８（２×　ｍ，２，テトラヒドロピリジン），８．３２，８．２０，７．５２，７．２１，７．０８，６．９８，６．８７（１０，芳香族Ｈ）。
【００７８】
実施例６
【００７９】
【化１３】
2004506712.tif 000014
【００８０】
３，９−ジメトキシ−７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ａ］アントラセン（化合物２３）、および１２−クロロ−３，９−ジメトキシ−７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ａ］アントラセン（化合物２４）
化合物３，９−ジメトキシ−７−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ａ］アントラセン（化合物２３）を、実施例５の化合物１６と同様に調製した。６００ｍｇの化合物２３を１０ｍｌのＤＭＦに溶かした溶液に、６００ｍｇの２，３，４，４，５，６−ヘキサクロロシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−オンを少量ずつ加えた。次いで混合物を、４０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。粗生成物をシリカゲルカラム（ヘプタン／酢酸エチル）に通過させ、最後にヘプタン−ジイソプロピルエーテルを用いて粉末にして、オレンジ色の結晶として２８０ｍｇの化合物２４を得た；融点１４０〜１４１℃，Ｒｆ０．２８（ヘプタン／酢酸エチル　７／３）出発物質Ｒｆ　０．３０。
【００８１】
化合物２５
３００ｍｇの化合物２４を３ｍｌのピリジンに溶かした溶液に、２００μｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。生成物をシリカゲル上で精製して、白色固体として２２０ｍｇの化合物２５を得た；融点１２２〜１２４℃；Ｒｆ　０．７０（ヘプタン／酢酸エチル　７／３）。
【００８２】
化合物２６
２１０ｍｇの化合物２５、２２０ｍｇの３−ヒドロキシフェニルピナコールボラン、２００ｍｇのＫ３ＰＯ４、１５ｍｇの（ＰＰｈ３）Ａｓ、１５ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、０．５ｍｌの水、および５ｍｌのジオキサンの混合物を、１００℃で１．５時間加熱した。次いで混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、油状物として２１５ｍｇの化合物２６を得た；Ｒｆ　０．２８（ヘプタン／酢酸エチル７／３）．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）２．５６（４，ＣＨ２ＣＨ２），３．６７，３．８０（２×　ｓ，６，ＯＣＨ３），８．３２，８．１８，７．３３，６．９３，６．７０（１０，Ａｒ−Ｈ），９．６４（ｓ，１，ＯＨ）。
【００８３】
化合物２７
２１５ｍｇの化合物２６、５００ｍｇのＫ２ＣＯ３、１．２ｍｌの１，３−ジブロモプロパン、および１０ｍｌのアセトニトリルの混合物を、５５℃で２．５時間加熱した。次いで反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。クロマトグラフィーによって、無色の油状物として２２０ｍｇの化合物２７を得た；Ｒｆ　０．６０（ヘプタン／酢酸エチル　７／３）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．６０（ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２），２．３０（ｍ，２，ＣＨ２），３．６０（ｔ，２，ＣＨ２Ｂｒ），４．１３（ｔ，２，ＣＨ２Ｏ），３．７２，３．８７（２×　ｓ，６，ＯＣＨ３）。
【００８４】
化合物２８
１９０ｍｇの化合物２７を７ｍｌの塩化メチレンに溶かした溶液に、１．５ｍｌのＢＦ３．ジメチルスルフィド錯体を加えた。室温で４時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。粗生成物のクロマトグラフィーによって、ほぼ純粋な化合物２８を１５０ｍｇ得た；Ｒｆ　０．２０（ヘプタン／酢酸エチル　７／３）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）２．２７（ｍ，２，ＣＨ２），２．５０（ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２），３．６８（ｔ，２，ＣＨ２Ｂｒ），４．１２（ｔ，２，ＣＨ２Ｏ），９．６８，９．８２（２×　ｓ，２，ＯＨ）。
【００８５】
化合物２９
６０ｍｇの化合物２８、０．４ｍｌのピロリジン、および３ｍｌのアセトニトリルの混合物を、５０℃で１／２時間撹拌した。次いで混合物を５％ＮａＨＣＯ３に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。短いシリカカラム（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）を通過させることによって、この生成物を精製し、次いで１ＭのＨＣｌ／エーテルで処理することによって、ＨＣｌ塩に変換した。得られた塩酸塩を水から凍結乾燥させて、３５ｍｇの化合物２９を得た；Ｒｆ　０．２０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＨＯＡｃ　９０／１０／１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９．７０および９．８２（２×　ｓ，２Ｈ，ＯＨ），８．２２，８．０５，７．４８　７．１７，７．０６，６．８８，６．８４，６．７６，６．７０，６．６２（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．１０（ｔ，２，ＣＨ２Ｏ）。
【００８６】
実施例７
【００８７】
【化１４】
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【００８８】
化合物３０
３００ｍｇの化合物１３、９００ｍｇの粉末状Ｋ２ＣＯ３、２ｍｌの１，２−ジブロモプロパン、および８ｍｌのアセトニトリルの混合物を、５５℃で１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。シリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）上でのクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して、３１０ｍｇの化合物３０を得た；Ｒｆ　０．５０（ヘプタン／酢酸エチル　７／３）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３．６７（ｔ，３，ＣＨ２Ｂｒ），４．３５（ｔ，２，ＣＨ２Ｏ），３．７９（ｓ，２，ＣＨ２），３．７５，３．８７（２×　ｓ，６，ＯＣＨ３）。
【００８９】
化合物３１
３１０ｍｇの化合物３０を６ｍｌの塩化メチレンに溶かした溶液に、２ｍｌのＢＦ３．ジメチルスルフィド錯体を加えた。反応が終了するまで（５時間）、混合物を撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。クロマトグラフィーによって、無色の非晶質物質として２９０ｍｇの化合物３１を得た；Ｒｆ　０．１９（ヘプタン／酢酸エチル　７／３）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３．６７（ｔ，３，ＣＨ２Ｂｒ），），４．３５（ｔ，２，ＣＨ２Ｏ），３．７６（ｓ，２，ＣＨ２）。
【００９０】
化合物３２
６０ｍｇの化合物３１、０．３ｇの２−ピリミジニルピペラジン、および２ｍｌのアセトニトリルの混合物を、５０℃で１６時間加熱した。次いでこの混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。この有機物質を短いシリカカラム（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨの勾配）に通過させて、遊離塩基としてほぼ純粋な化合物３２を得た。これを少量の酢酸エチルに溶かし、エーテル中において１ＭのＨＣｌで処理してＨＣｌ塩を得た。これを水から凍結乾燥させて、化合物３２の非晶質性ＨＣｌ塩４８ｍｇを得た。Ｒｆ　０．８２（ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−酢酸　９／１／０，１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）４．５０（ｍ，２，ＣＨ２Ｏ），６．７６，６．８４，６．８８，６．９６，７．０５，７．０９，７．１６，７．２１，７．５５，８．２１，８．３２，８．４４（それぞれ１Ｈ，１Ｈ，１Ｈ，１Ｈ，１Ｈ，１Ｈ，１Ｈ，１Ｈ，１Ｈ，１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ）。
【００９１】
実施例８
生物活性
組換えＣＨＯ細胞からの細胞質性ヒトエストロゲン受容体αまたはβへの拮抗的な結合を決定することによって、ヒトエストロゲン受容体α（ｈＥＲα）またはβ受容体（ｈＥＲβ）を安定にトランスフェクトした、チャイニーズハムスターの組換え卵巣（ＣＨＯ）細胞のサイトゾル中に存在するエストロゲン受容体に対する試験化合物の相対的親和性（効力比）を、１７β−エストラジオール（Ｅ２）と比較して評価する。
【００９２】
化合物のエストロゲン活性および抗エストロゲン活性は、ヒトエストロゲン受容体α（ｈＥＲα）またはβ受容体（ｈＥＲβ）、ラットのオキシトシンのプロモーター（ＲＯ）、およびルシフェラーゼレポーター遺伝子（ＬＵＣ）を用いて安定に同時トランスフェクトした、組換えチャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞を用いて、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのバイオアッセイで決定する。エストロゲン受容体ｈＥＲαまたはｈＥＲβによって仲介される酵素ルシフェラーゼのトランス転写活性化を刺激するための、試験化合物のエストロゲン活性（効力比）を、標準的なエストロゲンエストラジオールと比較する。エストロゲン受容体ｈＥＲαまたはｈＥＲβによって仲介される、酵素ルシフェラーゼのトランス転写活性化をエストロゲンエストラジオールによって阻害するための、試験化合物の抗エストロゲン活性（効力比）を、標準的なＩＣＩ　１６４．３８４（＝（７α，１７β）−Ｎ−ブチル−３，１７−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７−ウンデカンアミド）と比較する。
【００９３】
【表２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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