(57)【要約】本発明は、N-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容されるその酸付加塩の製剤、並びに腫瘍及び癌の治療へのその使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
N-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容されるその酸付加塩；酸性緩衝剤；医薬として許容される担体；並びに当該製剤のpHを約3〜約8に調整するのに十分な量の塩基を含む製剤。
【請求項２】
N-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容されるその酸付加塩、対、緩衝剤の比が、約1：1〜約3：1である、請求項1に記載の製剤。
【請求項３】
N-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容されるその酸付加塩、対、緩衝剤の比が、約2.4：1である、請求項2に記載の製剤。
【請求項４】
前記医薬として許容される担体が水であり、かつ、前記酸性緩衝剤がクエン酸である、請求項2又は3に記載の製剤。
【請求項５】
前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項６】
当該製剤のpHを約4〜6に調整するために、十分な量の前記水酸化ナトリウムが添加される、請求項5に記載の製剤。
【請求項７】
当該製剤のpHを約5〜5.5に調整するために、十分な量の前記水酸化ナトリウムが添加される、請求項6に記載の製剤。
【請求項８】
当該製剤のpHを約5.2に調整するために、十分な量の前記水酸化ナトリウムが添加される、請求項7に記載の製剤。
【請求項９】
約0.1 mg/mL〜約100 mg/mLのN-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容されるその酸付加塩を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項１０】
約1 mg/mL〜約50 mg /mLのN-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容されるその酸付加塩を含む、請求項9に記載の製剤。
【請求項１１】
約5 mg/mL〜約20 mg/mLのN-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容されるその酸付加塩を含む、請求項10に記載の製剤。
【請求項１２】
約10 mg/mLのN-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容されるその酸付加塩を含む、請求項11に記載の製剤。
【請求項１３】
浸透圧調整物質をさらに含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記浸透圧調整物質が塩化ナトリウム又はデキストロースであり、かつ、約0.1% w/v〜約6% w/vの量で存在する、請求項13に記載の製剤。
【請求項１５】
前記浸透圧調整物質が塩化ナトリウムであり、かつ、約1.0% w/v〜約0.9% w/vの量で存在する、請求項14に記載の製剤。
【請求項１６】
前記塩化ナトリウムが約0.84 w/vの量で存在する、請求項15に記載の製剤。
【請求項１７】
10 mg/mLのN-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド；医薬として許容される担体としての水；4.2 mg/mLのクエン酸；及び8.4 mg/mLの塩化ナトリウムを含み、水酸化ナトリウムによりpHが5.2に調整される、請求項16に記載の製剤。
【請求項１８】
薬剤に使用するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項１９】
癌を治療するための請求項1〜17のいずれか1項に記載の製剤の製造におけるN-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容されるその酸付加塩の使用。
【請求項２０】
腫瘍を治療するための請求項1〜17のいずれか1項に記載の製剤の製造におけるN-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容されるその酸付加塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、N-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容されるその酸付加塩の製剤、並びに腫瘍及び癌の治療のためのその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
1997年3月27日に公開されたBrownらのWO 97/10809は、乳酸バッファー中、安定化剤としてマンニトール又はショ糖と組み合わせた、チオキサンテノン抗腫瘍剤（thioxanthenone antitumor agent）を含む哺乳類の腫瘍を治療するための凍結乾燥製剤を開示する。化合物、N-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミドが、実施例31(a)として特に開示されている。
【０００３】
1997年4月3日に公開されたBrownらのWO 97/11699は、クエン酸バッファー中、1,2,4-ベンゾトリアジン-3-アミン-1,4-ジオキシドを含む癌腫瘍の治療のための水性非経口製剤を開示する。
【０００４】
StevensonらのCancer Chemother. Pharmacol. (1999) 44, pp. 228-234は、等張クエン酸バッファー(pH 5)中、2.5 mg/mLのSR 233377を含む溶液製剤として投与された化合物SR 233377に関するフェーズIの薬物動態学的研究の結果を開示する。
【０００５】
LoRussoらのClinical Cancer Research, Vol.6, 2000, pp. 3088-3094は、等張クエン酸バッファー(pH 5.5)中、2.5 mg/mLのSR 233377を含む溶液製剤として投与された化合物SR 233377に関するフェーズIの薬物動態学的研究の結果を開示する。
【０００６】
1995年1月10日に発行されたMillerらの米国特許番号第5,380,749号は、抗腫瘍剤として有用であると主張されている一連のI-[[1-(ジアルキルアミノ)アルキル]アミノ]-4-置換された-チオキサンテン-9-オン誘導体を開示する。化合物、N-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミドが、実施例31(a)として特に開示されている。
【０００７】
PemiらのJournal of Medicinal Chemistry 41 (19), 1998, pp. 3645-3654は、一連の4-アミノエチルチオキサンテノン及び5-アミノエチルベンゾチオピラノインダゾール誘導体の合成及び抗腫瘍活性を開示する。化合物、N-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミドが、実施例44として特に開示されている。
【発明の開示】
【０００８】
長い保存期間にわたり医薬として安定である、調製済み(ready-to-use)(RTU)溶液製剤として活性な薬剤成分を提供することが腫瘍及び癌の治療に望ましい。残念ながら、N-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミドは、医薬として許容される媒質、例えば水にほとんど溶けず(0.1 mg/mL)、そして酸性条件下で不安定であるため、この製品の調製済み溶液製剤を処方することは難しい。それ故に、調製済み形態のN-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容される酸付加塩の安定した溶液製剤を提供することによってこれらの難題を克服することが本発明の目的である。
【０００９】
より特に、本発明は、N-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容されるその酸付加塩；酸性緩衝剤；医薬として許容される担体；並びに約3〜約8に製剤のpHを調整するために十分な量の塩基を含む製剤に関する。
【００１０】
以下の化学式：
【００１１】
【化１】
2004536099.tif 000002
【００１２】
をもつN-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミドは、その抗腫瘍/制癌性活性によって説明されるように細胞毒性化学療法薬である。故に、様々な種類の感受性の癌及び腫瘍、例えば結腸癌、卵巣癌、扁平上皮癌、胚芽細胞の癌(例えば、睾丸、縦隔、松果体)、非小細胞肺癌、非ホジキン・リンパ腫、ホジキン病、乳癌、上気道及び消化管の癌、胃癌(gastric cancer, stomach cancer)、悪性黒色腫、肝臓癌、尿路上皮癌、前立腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆嚢癌、肛門癌、直腸癌、膀胱癌、小腸癌、白血病、及び様々な他の種類の固形腫瘍又は悪性腫瘍の治療に有用である。
【００１３】
N-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容されるその酸付加塩の調製、物理的性質及び有益な薬学的性質が、例えば米国特許番号第5,380,749号、国際出願番号第97/10809号、及びJournal of Medicinal Chemistry, 41 (19), 1988, pp. 3645-3654中に記載されている、ここで上記文献の各々の内容の全てを本明細書中に援用する。
【００１４】
好都合なことには、N-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容されるその酸付加塩は、約0.1 mg/mL〜約100 mg/mLの量で、好ましくは約1 mg/mL〜約50 mg/mLの量で、より好ましくは約5 mg/mL〜約20 mg/mLの量で、そして特には約10 mg/mLの量で本発明の製剤中に存在する。
【００１５】
本明細書中に使用されるとき、用語、酸性緩衝剤は、N-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容される酸付加塩を可溶化することができるあらゆる酸を意味する。好ましい酸は、トリカルボン酸、例えばクエン酸；ジカルボン酸、例えば酒石酸、マレイン酸、コハク酸及びフマル酸；モノカルボン酸、例えば酢酸若しくは乳酸；あるいは無機酸、例えば塩酸及びリン酸であり；そして最も好ましくは、トリカルボン酸であるクエン酸である。
【００１６】
好都合なことには、前記緩衝剤は、約0.01 M〜約0.1 Mの範囲のモル濃度、最も好ましくは約0.02 Mのモル濃度で存在する。
【００１７】
好都合なことには、本発明の製剤中のN-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容される酸付加塩に対する緩衝剤の比は、約1：1〜約3：1、最も好ましくは約2.4：1の範囲である。
【００１８】
本明細書中に使用されるとき、用語、医薬として許容される担体は、本発明の製剤の調製に利用されうる様々な溶剤を表す。一般的に、前記担体は、水、1以上の他の好適な溶剤、又は水と1以上の他の好適な溶剤の混合物であろう。好ましくは、前記担体は水である。
【００１９】
使用される水は、好ましくは純水、すなわち注射用蒸留水である。本発明に従って利用されうる他の好適な担体(溶剤)の代表的な例は、ポリアルキレン・グリコール、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレン・グリコールなど及びその混合物；エタノール、プロピレン・グリコール；並びにグリセロールを含む。
【００２０】
本発明の製剤のpHは、約3〜約8の範囲、好ましくは約4〜約6の範囲、より好ましくは約5〜約5.5の範囲、そして特に約5.2である。本発明の製剤の所望のpHは、上記製剤に十分な量の塩基を加えることによって得られる。前記塩基は、好ましくは水酸化アルカリ金属又はクエン酸アルカリ金属；より好ましくは水酸化アルカリ金属、そして特に水酸化ナトリウムである。水酸化ナトリウムが塩基として使われる場合、約0.01 M〜2.0 Mの水酸化ナトリウムの溶液、特に好ましくは1.0Mの水酸化ナトリウム溶液を使用することが好ましい。
【００２１】
本発明の製剤は、場合により浸透圧調整物質(tonicity modifier)を含む。好都合なことには、前記浸透圧調整物質は、使用される場合、約0.1% w/v〜約6% w/vの量で、好ましくは約0.1% w/v〜約0.9% w/vの量で、そして特に約0.84%の量で存在する。浸透圧調整物質は、好ましくはハロゲン化アルカリ金属若しくはデキストロース、より好ましくはハロゲン化アルカリ金属、そして特に塩化ナトリウムである。
【００２２】
特に着目の製剤は、添付した実施例に記載されたものを含み、添付した実施例に実質的に規定されたそのような製剤が、本発明のさらなる特徴として提供される。
【００２３】
本発明の特に好ましい製剤は、10 mg/mLのN-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド、医薬として許容される担体としての水、4.2 mg/mLのクエン酸、及び8.4 mg/mLの塩化ナトリウムを含み、上記製剤のpHは、1Mの水酸化ナトリウムを用いて5.2に調整される。
【００２４】
先に触れられたとおり、N-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容される酸付加塩は、様々な種類の感受性の癌及び腫瘍の治療に有用である細胞毒性化学療法薬である。よって、本発明は、そのような治療が必要な哺乳動物に有効量の本発明の製剤を投与することを含む、哺乳動物の癌又は腫瘍の治療方法を提供する。
【００２５】
本発明は、さらにN-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容される酸付加塩の、特に哺乳動物の癌又は腫瘍を治療するための本発明による製剤を調整するための使用に関する。
【００２６】
本発明は、薬剤への本発明の製剤の使用にさらに関する。
【００２７】
本発明は、N-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容されるその酸付加塩、酸性緩衝剤、医薬として許容される担体、上記製剤のpHを約3〜約8に調整するのに十分な量の塩基、並びに場合により浸透圧調整物質を混合することを含む本発明の製剤の製造方法にさらに関する。
【００２８】
本発明の製剤は、これだけに制限されることなく、哺乳動物、例えばヒトを含む患者に、当該技術分野で周知の慣習的な経路によって通常投与される。例えば、前記製剤は、経口的又は非経口的(例えば、静中、腹腔内など)に患者に投与されることができる。前記製剤は、好ましくは非経口的に、より好ましくは静中に、そして特に静中注射により投与される。静中に注射される場合、前記製剤は、投与前に塩化ナトリウム又はデキストロース溶液、好ましくは0.9% w/vの塩化ナトリウム溶液、又は5% w/vのデキストロース溶液を用いて通常希釈される。
【００２９】
本発明の製剤が他の治療薬及び/又は予防薬、及び/又は医学的にそれらと両立する薬剤と一緒に投与されうることは、当業者にとっても明白である。
【００３０】
本発明の製剤中の、活性成分、すなわちN-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容されるその酸付加塩の割合は、好適な投与量が得られるように変化する。特定の患者に投与される投与量は、基準として使う臨床医の判断：投与経路、治療の継続期間、患者の体格、年齢及び体調、症状の重さ、活性成分の効力、並びに患者のそれに対する応答に依存した変数である。よって、有効な活性成分の投与量は、全ての基準の考慮の結果、及び患者の利益に対する臨床医の最良の判断により臨床医によって容易に決定されることができる。一般的に、本発明の製剤の活性成分は、約0.01〜約100 mg/kg体重の範囲にわたる服用量で患者に投与される。
【実施例】
【００３１】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するが、しかしそれだけに制限することはない。全ての温度がセ氏温度(℃)により表される。
【００３２】
以下に示す実施例1〜14の製剤は、以下の一般的な手順によって調製された：
酸性緩衝剤、(提供する場合)浸透圧調整物質、約20%の終量の医薬として許容される担体、及びN-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容されるその酸付加塩を、適当なコンテナに分配する。
【００３３】
医薬として許容される担体の一部を混合容器に投入する。酸性緩衝剤と(提供する場合)浸透圧調整物質を前記コンテナから上記混合容器に移し、そして少量の医薬として許容される担体を用いて上記コンテナをすすぐ。上記容器中で上記成分を混合する。
【００３４】
N-[[1-[[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]-7-メトキシ-9-オキソチオキサンテン-4-イル]メチル]ホルムアミド又は医薬として許容されるその酸付加塩を前記コンテナから前記混合容器に移し、そして残りの医薬として許容される担体を用いて上記コンテナをすすぎ。全ての固体が溶けて溶液を形成するまで上記成分を混合し、そして上記溶液のpHを計測する。
【００３５】
pH調整するために適当な塩基溶液を調製する。
【００３６】
追加の医薬として許容される担体を、溶液の最終重量の約90%まで混合容器に加える。上記溶液を混合し、そしてpHを計測する。このpHを、十分な量の前記塩基溶液の添加により適当なpHに調整する。
【００３７】
追加の医薬として許容される担体を最終重量まで加え、溶液を作製する。上記溶液を混合し、そしてこの溶液の最終的なpHを計測する。
【００３８】
不活性雰囲気下、圧力容器に前記溶液を移す。上記圧力容器に圧力をかけ、そしてこの溶液を強制的に滅菌0.2 μmフィルター(例えば、PVDF膜をもつMillipore Duropore 47 mmフィルター)に通して、上記溶液を殺菌する。このろ過された溶液を無菌のガラス保持容器中に集める。
【００３９】
そのコンテナのヘッドスペースが充填前後に不活性雰囲気により浄化されている好適なコンテナ(例えば、バイアル、アンプル、柔軟性のあるバッグ、注射器又は瓶)中に前記溶液を充填する。
【００４０】
不活性な雰囲気を用いて容器を浄化した直後に、前記容器に封をした。
【００４１】
前述の方法が、好ましくは不活性な雰囲気の不存在下で実施されるのに対して、好都合なことには、本発明の製剤は、不活性な雰囲気、例えば窒素又はアルゴン、好ましくは窒素下で調製することもできることに留意すべきである。
【００４２】
前述の方法において、前記製剤が、好ましくはろ過によって殺菌されたのに対して、好都合なことには、本発明の製剤は、オートクレーブによる加熱によって殺菌することもできることに留意すべきである。
【００４３】
【表１】
2004536099.tif 000003
【００４４】
【表２】
2004536099.tif 000004
【００４５】
実施例1〜14の製剤を、最大15週間保存し、そして安定性の検討結果を表3にまとめた。
【００４６】
【表３】
2004536099.tif 000005
【００４７】
【表４】
2004536099.tif 000006
【国際公開パンフレット】
2004536099.tif 000007
2004536099.tif 000008
2004536099.tif 000009
2004536099.tif 000010
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2004536099.tif 000012
2004536099.tif 000013
2004536099.tif 000014
2004536099.tif 000015
2004536099.tif 000016
2004536099.tif 000017
2004536099.tif 000018
2004536099.tif 000019
2004536099.tif 000020
2004536099.tif 000021
2004536099.tif 000022
【国際調査報告】
2004536099.tif 000023
2004536099.tif 000024
2004536099.tif 000025