(57)【要約】【解決手段】本発明は皮膚美白用化粧料に関するものであって、３ないし５個のアシル置換基を持つグルコース誘導体及び／または６ないし８個のアシル置換基を持つシュークロース誘導体を有効成分として含有することを特徴とする。グルコースアシル化誘導体及びシュークロースアシル化誘導体は、合成が容易で皮膚に対する不作用がないだけでなく、メラニン生成を抑えて皮膚に対する色素沈着阻害效果が優れるので、これを含有する化粧料は皮膚美白用として有用に使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式１で示されるグルコースアシル化誘導体、下記一般式２で示されるシュークロースアシル化誘導体及びこれらの混合物からなる群から選択される何れかの一つを有効成分として
含有することを特徴とする皮膚美白用化粧料；
［一般式１］
2004517109.tif 000019
前記一般式１において、Ｒは水素原子、または炭素数が３ないし６であるアシル基であり、前記アシル基の数は３ないし５である。
［一般式２］
2004517109.tif 000020
前記一般式２において、Ｒは水素原子、または炭素数が３ないし６であるアシル基であり、前記アシル基の数は６ないし８である。
【請求項２】
前記グルコースアシル化誘導体はグルコース１、２、３、４、６−ペンタ−オ−イソバレレートであることを特徴とする請求項１記載の皮膚美白用化粧料。
【請求項３】
前記グルコースアシル化誘導体は、グルコース１、２、３、４−テトラ−オ−イソバレレート、グルコース１、２、４、６−テトラ−オ−イソバレレート、グルコース１、２、３、６−テトラ−オ−イソバレレート、グルコース１、３、６−トリ−オ−イソバレレート、グルコース１、２、３、４、６−ペンタ−オ−イソブチルレート、 グルコース１、２、３、４、−テトラ−オ−イソブチルレート、グルコース１、２、４、６−テトラ−オ−イソブチルレート、グルコース１、２、３、６−テトラ−オ−イソブチルレート、グルコース１、３、６−トリ−オ−イソブチルレート及びこれらの混合物からなる群から選択された何れかの一つであることを特徴とする請求項１記載の皮膚美白用化粧料。
【請求項４】
前記シュークロースアシル化誘導体は、シュークロース２、３、４、７、８、１０、１１、１２−オクタ−オ−イソバレレート、 シュークロース２、４、７、８、１０、１１、１２−ヘプタ−オ−イソバレレート、シュークロース３、７、８、１０、１１、１２−ヘキサ−オ−イソバレレート、 シュークロース２、３、４、７、８、１０、１１、１２−オクタ−オ−イソブチルレート、シュークロース２、４、７、８、１０、１１、１２−ヘプタ−オ−イソブチルレート、シュークロース３、７、８、１０、１１、１２−ヘキサ−オ−イソブチルレート及びこれらの混合物からなる群から選択された何れかの一つであることを特徴とする請求項１記載の皮膚美白用化粧料。
【請求項５】
前記グルコースアシル化誘導体、シュークロースアシル化誘導体及びこれらの混合物からなる群から選択された何れかの一つの含量は化粧料の総重量を基準にして０．０００１ないし１５重量％であることを特徴とする請求項１記載の皮膚美白用化粧料。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は皮膚美白用化粧料に関するもので、より詳しくは合成が容易で皮膚に対する不作用がなく、 メラニン生成を抑えて皮膚に対する色素沈着阻害效果に優れたグルコースまたはシュークロースアシル化誘導体を含有する皮膚美白用化粧料に関するものである。
【０００２】
【背景技術】
白くてきれいな皮膚を欲しがるのはすべての人の望みである。 人の肌色は皮膚内部のメラニン（ｍｅｌａｎｉｎ）濃度と分布によって決まるが、遺伝的な要因の外にも、太陽の紫外線や疲労、 ストレスなどの環境的又は生理的条件によっても影響を受ける。 メラニンはアミノ酸の一種であるチロシン（ｔｙｒｏｓｉｎｅ）にチロシナーゼという酵素が作用してドパ（ＤＯＰＡ）またはドパキノン（ｄｏｐａｑｕｉｎｏｎｅ）に変わった後、非酵素的な酸化反応を経て作られる。 しかし、メラニンが作られる経路は知られているが、チロシナーゼが作用する以前段階であるメラニン合成に導くメカニズムに関してはまだ詳しく明かにならなくている。
【０００３】
このようなメラニンの合成が皮膚内で起きすぎると、皮膚のトンを暗くして、染み、そばかすなどの発生の原因になる。 従って、皮膚内のメラニン色素の合成を阻害させると、皮膚のトンを明るくして皮膚美白を実現できるだけでなく、紫外線、 ホルモン及び遺伝的な原因に基づいて発生する染み、そばかすなどの皮膚の過色素沈着症を改善できる。
【０００４】
従って、従来にはハイドロキノン（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ）やアスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）、コウジ酸（ｋｏｊｉｃ  ａｃｉｄ）、グルタチオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）のようなチロシナーゼに対して阻害活性を持つ物質を、皮膚外用の軟膏、エッセンスなどの化粧料に配合することによって、皮膚美白を実現しようとした。 しかし、ハイドロキノンは所定の美白效果があるが、皮膚刺激性がひどくて化粧料に対する配合量が極少量に限られる問題点があり、アスコルビン酸は酸化されやすくてこれを配合した化粧料は変色、変臭されるなどの問題点がある。また、コウジ酸は不安定で使用が制限される問題点がある。 また、グルタチオン、システインなどのチオール系化合物は特有の不愉快な匂いをするだけでなく硬皮吸収性も低い。
【０００５】
一方、甘草抽出物、桑百皮抽出物（Ｆｒａｇｒａｎｃｅ。Ｊ。、６、５９（１９９０））などのような植物抽出物が優れた皮膚美白效果を持っていると報告されている。 しかし、このような植物抽出物は植物の産地によって効能の差がひどくて、製品の均質性を維持し難いだけでなく、皮膚刺激性及び安定性に関する検討がまだ十分ではない。 また、楮から抽出されたカジノール  Ｆ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３４（５）１９６８（１９８６）、Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ＆Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ、１０１、５１（１９９５））、続隨子から抽出されたシュークロース４、７、８、１１、１２−ペンタイソバレレート（Ｋｏｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｎ．３１（２）：１６８〜１７３（２０００））などは合成が容易ではなく、合成収率が低くて製品化し難い。
【０００６】
【発明の開示】
従って、本発明の目的は上述した問題点を解決して、合成が容易で皮膚に対する不作用がなくて、 メラニン生成を抑えて皮膚に対する色素沈着阻害效果に優れた皮膚美白用化粧料を提供することである。
以下、本発明に係る皮膚美白用化粧料に対して詳しく説明する。
本発明は下記の一般式１で示されるグルコースアシル化誘導体、下記の一般式２で示されるシュークロースアシル化誘導体及びこれらの混合物からなる群から選択された何れかの一つを有効成分として含有することを特徴とする皮膚美白用化粧料を提供する。
【０００７】
【一般式１】
2004517109.tif 000002
【０００８】
前記一般式１で、Ｒは水素原子、または炭素数が３ないし６であるアシル基であり、直鎖型または枝鎖型のすべてが可能であるが、 置換されたアシル基の数は３ないし５である。
【０００９】
【一般式２】
2004517109.tif 000003
【００１０】
前記一般式２で、Ｒは水素原子、または炭素数が３ないし６であるアシル基であり、直鎖型または枝鎖型のすべてが可能であるが、 置換されたアシル基の数は６ないし８である。
このような本発明のグルコースアシル化誘導体、シュークロースアシル化誘導体は合成し易く、皮膚に対する不作用なしに非常に強力なメラニン生成抑制效果及び皮膚美白效果を奏する。 従って、このような化合物を皮膚外用軟膏、エッセンス、クリームなどの化粧料に添加すれば何の不作用なしに強力な皮膚美白效果を奏することができる。
本発明に係るグルコースアシル化誘導体またはシュークロースアシル化誘導体は従来に知られた合成方法を応用して各々次の反応式によって製造できる（参照：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４５３（１９８６））。
【００１１】
【反応式１】
2004517109.tif 000004
【００１２】
前記反応式１で、Ｒは水素原子、または炭素数が３ないし６であるアシル基であり、直鎖型または枝鎖型のすべてが可能であるが、 置換されたアシル
基の数は３ないし５である。
【００１３】
【反応式２】
2004517109.tif 000005
【００１４】
前記反応式２で、Ｒは水素原子、または炭素数が３ないし６であるアシル基であり、直鎖型または枝鎖型のすべてが可能であるが、 置換されたアシル基の数は６ないし８である。
前記反応式によって合成されるグルコース及びシュークロースアシル化誘導体は、反応温度、 反応時間、触媒使用可否などによって置換されるアシル基の数が変わるが、置換されたアシル基の数が３ないし５であるグルコースアシル化誘導体と、 置換されたアシル基の数が６ないし８であるシュークロースアシル化誘導体が優れたメラニン生成抑制效果を奏する。
【００１５】
グルコース及びシュークロースアシル化誘導体を合成するアシル化反応において、使用される溶媒としてはＤＭＦ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、 ＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、ピリジンなどが用いられるが、このうちピリジンが望ましい。 また、アシル化反応に用いられる無水酸としては無水 プロピオン酸 、無水ブチルリック酸、無水イソブチルリック酸、無水バレリアン酸、 無水イソバレリアン酸、無水２−エチルブチルリック酸、無水ヘキサン酸、無水２−メチルバレリアン酸などが使用可能である。
【００１６】
前記反応式１によって合成されるグルコースアシル化誘導体は、グルコース１、２、３、４、６−ペンタ−オ−イソバレレート、 グルコース１、２、３、４−テトラ−オ−イソバレレート、グルコース１、２、４、６−テトラ−オ−イソバレレート、グルコース１、２、３、６−テトラ−オ−イソバレレート、グルコース１、３、６−トリ−オ−イソバレレート、グルコース１、２、３、４、６−ペンタ−オ−イソブチルレート、 グルコース１、２、３、４、−テトラ−オ−イソブチルレート、グルコース１、２、４、６−テトラ−オ−イソブチルレート、グルコース１、２、３、６−テトラ−オ−イソブチルレート、グルコース１、３、６−トリ−オ−イソブチルレートなどに分離、精製されうる。 この中で、α型及びβ型の混合物である下記一般式３で示されるグルコース１、２、３、４、６−ペンタ−オ−イソバレレートの皮膚美白效果が特に優れる。
【００１７】
【一般式３】
2004517109.tif 000006
前記一般式３で、Ｒは
【化１】
2004517109.tif 000007
である。
【００１８】
また、前記反応式２によって合成されるシュークロースアシル化誘導体は、シュークロース２、３、４、７、８、１０、１１、１２−オクタ−オ−イソバレレート、 シュークロース２、４、７、８、１０、１１、１２−ヘプタ−オ−イソバレレート、シュークロース３、７、８、１０、１１、１２−ヘキサ−オ−イソバレレート、 シュークロース２、３、４、７、８、１０、１１、１２−オクタ−オ−イソブチルレート、シュークロース２、４、７、８、１０、１１、１２−ヘプタ−オ−イソブチルレート、シュークロース３、７、８、１０、１１、１２−ヘキサ−オ−イソブチルレートなどに分離、精製されうる。
【００１９】
このようなグルコースまたはシュークロースアシル化誘導体は、皮膚外用軟膏、クリーム、柔軟化粧水、エッセンス、パック、栄養化粧水などのように多様な化粧料に配合され使用できる。 本発明に係る化粧料に含有されるグルコースアシル化誘導体及び／またはシュークロースアシル化誘導体の含量は化粧料の総重量を基準に０．０００１ないし１５重量％であることが望ましく、より望ましくは０．００１ないし１０重量％である。
【００２０】
以下、本発明を具体的に説明するために、実施例を挙げて詳しく説明する。 しかし、本発明に係る実施例は様々な他の形態に変形でき、本発明の範囲が以下に詳述する実施例に限定されることに解釈されてはいけない。 本発明の実施例は当業界で平均的な知識を持つ者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
【００２１】
【発明を実施するための最良の形態】
合成例１（グルコースイソバレレート誘導体の合成例）
【００２２】
二口丸プラスコにグルコース５ｇ（２７．８ｍｍｏｌ）を入れた後、 ピリジン５０ｍｌを投入し水ゆせんで完全に溶解させた。 次に、０℃に維持させた前記溶液に５．５当量の無水イソバレリアン酸をゆっくり滴下しながら３時間の間攪拌した後、 ５．５５当量の無水イソバレリアン酸をさらに滴下した。 その後、２５℃まで反応温度を上げて３０時間の間反応させた。 続いて、１５０ｍｌのメタノールを加えて反応を停止させて、減圧下で溶媒を完全に除去した後、３００ｍｌのクロロホルムを添加した。 その後、２５０ｍｌの１Ｎ塩化水素の水溶液と２５０ｍｌの飽和水素化炭酸ナトリウム水溶液を投入して、各々２回ずつ洗った後、 クロロホルム層を減圧下で乾燥させてオイル１３．５ｇを得た。 得たオイルをシリカコラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン１：５）を用いて分離、精製することによって、各々グルコース１、２、３、４、６−ペンタ−オ−イソバレレート４．５ｇ（Ｒｆ＝０．７２、収率：２７．０％）、グルコース１、２、３、４−テトラ−オ−イソバレレート０．５ｇ（Ｒｆ＝０．６０、 収率：３．５％）、グルコース１、２、４、６−テトラ−オ−イソバレレート２．３ｇ（Ｒｆ＝０．６５、収率：１６．０％）、グルコース１、２、３、６−テトラ−オ−イソバレレート０．６ｇ（Ｒｆ＝０．５５、収率：４．２％）、グルコース１、３、６−トリ−オ−イソバレレート１．２ｇ（Ｒｆ＝０．４３、収率：１０．０％）を得た。
【００２３】
前記得たグルコースイソバレレート誘導体は、高速原子衝撃質量分析法（以下、ＦＡＢ−ＭＳ）及び３００ＭＨｚ  ＮＭＲ分析法（１Ｈ、 １３Ｃ）を用いて確認した。
【００２４】
グルコース１、２、３、４、６−ペンタ−オ−イソバレレート
ＦＡＢ  ｍａｓｓ：６２３．４［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：６．３６（１Ｈ、 ｄ、Ｊ３．７  １−α−Ｈ）、５．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３  １−β−Ｈ）、５．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ１０．１  ３−α−Ｈ）、５．２８（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．５  ３−β−Ｈ）、 ５．０６〜５．１９（４Ｈ、ｍ、２、４−α、β−Ｈ）、５．０６（２Ｈ、ｍ、２−α、β−Ｈ）、４．１３〜４．１７（４Ｈ、ｍ、６−α、β−Ｈ）、４．１０（１Ｈ、ｍ、５−α−Ｈ）、 ３．８２（１Ｈ、ｍ、５−β−Ｈ）、２．３１〜２．１３（２０Ｈ、ｍ、５×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２．１３〜２．０３（５Ｈ、ｍ、５×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．０１〜０．９（６０Ｈ、 ｍ、４× ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）
【００２５】
グルコース１、２、３、４−テトラ−オ−イソバレレート
ＦＡＢ  ｍａｓｓ：５３９［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：６．３５（１Ｈ、 ｄ、Ｊ３．６  １−Ｈ）、５．６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．５  ３−Ｈ）、５．２０〜５．０６（２Ｈ、ｍ、２、４−Ｈ）、３．９１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ１０  ４．５、２、５−Ｈ）、 ３．７９〜３．６３（２Ｈ、ｍ、６−Ｈ）、２．３０〜２．１３（８Ｈ、ｍ、４×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２．１２〜２．０４（４Ｈ、ｍ、４×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．０１〜０．９（２４Ｈ、 ｍ、４× ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）
【００２６】
グルコース１、２、３、６−テトラ−オ−イソバレレート
ＦＡＢ  ｍａｓｓ：５３９［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００２７】
Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：６．３５（１Ｈ、 ｄ、Ｊ３．６  １−Ｈ）、５．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ１０、３−Ｈ）、５．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０ａｎｄ３．５、２−Ｈ）、４．６１〜４．５２（２Ｈ、ｍ、６−Ｈ）、 ３．９９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ１０、４ａｎｄ２．５、５−Ｈ）、３．６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ１０、４−Ｈ）、２．３２〜２．１４（８Ｈ、ｍ、４×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２．１２〜２．０２（４Ｈ、ｍ、４×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．０１〜０．９（２４Ｈ、 ｍ、４× ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）
【００２８】
グルコース１、２、４、６−テトラ−オ−イソバレレート
ＦＡＢ  ｍａｓｓ：５３９［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：６．３３（１Ｈ、 ｄ、Ｊ３．６  １−Ｈ）、５．０５〜４．９９（２Ｈ、ｍ、２、４−Ｈ）、４．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０ａｎｄ３．５、２−Ｈ）、４．６１〜４．５２（２Ｈ、ｍ、６−Ｈ）、 ３．９９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ１０、４ａｎｄ２．５、５−Ｈ）、３．６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ１０、４−Ｈ）、２．３２〜２．１４（８Ｈ、ｍ、４×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２．１２〜２．０２（４Ｈ、ｍ、４×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．０１−０．９（２４Ｈ、 ｍ、４× ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）
【００２９】
グルコース１、３、６−トリ−オ−イソバレレート
ＦＡＢ  ｍａｓｓ：４５６［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：６．３５（１Ｈ、 ｄ、Ｊ３．６  １−Ｈ）、５．０１（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．８、３−Ｈ）、４．５３（２Ｈ、ｍ、６−Ｈ）、３．９８（２Ｈ、ｄｄｄ、 、Ｊ９．８、４ａｎｄ２．５、５−Ｈ）、３．５８（１Ｈ、ｍ、４−Ｈ）、 ３．６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．８、２−Ｈ）、２．３０〜２．１３（８Ｈ、ｍ、４×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２．１２〜２．０３（３Ｈ、ｍ、３×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．００〜０．８９（１８Ｈ、 ｍ、３× ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）
【００３０】
合成例２（グルコースイソブチルレート誘導体の合成例）
無水イソバレリアン酸の代わりに無水イソブチルリック酸を使ったことを除いては合成例１と同一の方法で合成、分離及び精製して、グルコース１、２、３、４、６−ペンタ−オ−イソブチルレート３．５ｇ（Ｒｆ＝０．８０、収率：２７．５％）、グルコース１、２、３、４−テトラ−オ−イソブチルレート０．４ｇ（Ｒｆ＝０．７０、 収率：２７．０％）、グルコース１、２、４、６−テトラ−オ−イソブチルレート２．７ｇ（Ｒｆ＝０．６８、収率：２３．０％）、グルコース１、２、３、６−テトラ−オ−イソブチルレート０．６１ｇ（Ｒｆ＝０．７３、収率：２７．０％）、グルコース１、３、６−トリ−オ−イソブチルレート０．５９ｇ（Ｒｆ＝０．６５、収率：５．０％）を得た。
【００３１】
前記得たグルコースイソブチルレート誘導体は合成例１に記載された分析法を利用して確認した。
【００３２】
グルコース１、２、３、４、６−ペンタ−オ−イソブチルレート
ＦＡＢ  ｍａｓｓ：５５８［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：６．３３（１Ｈ、 ｄ、Ｊ３．７  １−Ｈ）、５．４９（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．５  ３−Ｈ）、５．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．９  ４−Ｈ）、５．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．９ａｎｄ  ３．７、２−Ｈ）、 ４．１２（２Ｈ、ｍ、６−Ｈ）、４．０６（１Ｈ、ｍ、５−Ｈ）、２．７５〜２．４２（５Ｈ、ｍ、５×ＣＨ２（ＣＨ３）２）、１．２９〜１．１０（３０Ｈ、 ｍ、５× ＣＨ（ＣＨ３）２）
【００３３】
グルコース１、２、３、４−テトラ−オ−イソブチルレート
ＦＡＢ  ｍａｓｓ：４８８［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：６．３５（１Ｈ、 ｄ、Ｊ３．６  １−Ｈ）、５．６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．５  ３−Ｈ）、５．２０〜５．０６（２Ｈ、ｍ、２、４−Ｈ）、３．９１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ１０、４．５、２、５−Ｈ）、 ３．７９−３．６３（２Ｈ、ｍ、６−Ｈ）、２．７３〜２．４０（４Ｈ、ｍ、４×ＣＨ２（ＣＨ３）２）、１．２８〜１．０７（２４Ｈ、 ｍ、４× ＣＨ（ＣＨ３）２）
【００３４】
グルコース１、２、３、６−テトラ−オ−イソブチルレート
ＦＡＢ  ｍａｓｓ：４８８［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：６．３５（１Ｈ、 ｄ、Ｊ３．６  １−Ｈ）、５．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ１０、３−Ｈ）、５．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０ａｎｄ３．５、２−Ｈ）、４．６１〜４．５２（２Ｈ、ｍ、６−Ｈ）、 ３．９９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ１０、４ａｎｄ２．５、５−Ｈ）、３．６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ１０、４−Ｈ）、２．７６〜２．４０（４Ｈ、ｍ、４×ＣＨ２（ＣＨ３）２）、１．３１〜１．１１（２４Ｈ、 ｍ、４× ＣＨ（ＣＨ３）２）
【００３５】
グルコース１、２、４、６−テトラ−オ−イソブチルレート
ＦＡＢ  ｍａｓｓ：４８８［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：６．３３（１Ｈ、 ｄ、Ｊ３．６  １−Ｈ）、５．０５〜４．９９（２Ｈ、ｍ、２、４−Ｈ）、４．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０ａｎｄ３．５、２−Ｈ）、４．６１〜４．５２（２Ｈ、ｍ、６−Ｈ）、 ３．９９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ１０、４ａｎｄ２．５、５−Ｈ）、３．６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ１０、４−Ｈ）、２．３２〜２．１４（８Ｈ、ｍ、４×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２．１２〜２．０２（４Ｈ、 ｍ、４× ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．０１〜０．９（２４Ｈ、 ｍ、４× ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）
【００３６】
グルコース１、３、６−トリ−オ−イソブチルレート
ＦＡＢ  ｍａｓｓ：４１８［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：６．３５（１Ｈ、 ｄ、Ｊ３．６  １−Ｈ）、５．０１（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．８、３−Ｈ）、４．５３（２Ｈ、ｍ、６−Ｈ）、３．９８（２Ｈ、ｄｄｄ、、Ｊ９．８、４ａｎｄ２．５、５−Ｈ）、３．５８（１Ｈ、ｍ、４−Ｈ）、３．６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．８、２−Ｈ）、２．３０〜２．１３（６Ｈ、ｍ、３×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２．１２〜２．０３（４Ｈ、 ｍ、３× ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．００〜０．８９（１８Ｈ、 ｍ、３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）
【００３７】
合成例３（シュークロースイソバレレート誘導体の合成例）
グルコースの代わりにシュークロースを投入して攪拌温度を８０℃に変化させたことを除いては合成例１と同一の方法で合成し、オイル１２．３ｇを得た。 得たオイルをシリカクロマトグラフィーコラム（エチルアセテート／ヘキサン１：６）を用いて分離、精製することによって、各々シュークロース２、３、４、７、８、１０、１１、１２−オクタ−オ−イソバレレート２．３ｇ（Ｒｆ＝０．８３、収率：１５．８％）、シュークロース２、４、７、８、１０、１１、１２−ヘプタ−オ−イソバレレート１．８ｇ（Ｒｆ＝０．７０、 収率：１３．４％）、シュークロース３、７、８、１０、１１、１２−ヘキサ−オ−イソバレレート１．３ｇ（Ｒｆ＝０．６２、収率：１０．６％）を得た。
前記得たシュークロースイソバレレート誘導体は合成例１に記載された分析法を用いて確認した。
【００３８】
シュークロース２、３、４、７、８、１０、１１、１２−オクタ−オ−イソバレレート
ＦＡＢ  ｍａｓｓ：１０１４［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｈ―ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：５．４６（１Ｈ、ｍ、５−Ｈ）、５．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ３．９、７―Ｈ）、５．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ８、８−Ｈ）、４．８３（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．９、２―Ｈ）、４．８０（１Ｈ、ｍ、４−Ｈ）、４．５１（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．９、３Ｈ）、４．２１（２Ｈ、ｍ、１２−Ｈ）、４．１３（１Ｈ、ｍ、１−Ｈ）、４．１０（２Ｈ、ｍ、１１−Ｈ）、４．０６（１Ｈ、ｍ、９−Ｈ）、３．９５（１Ｈ、ｍ、５−Ｈ）、２．１９〜２．１０（１６Ｈ、ｍ、８×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２．０２〜１．９６（８Ｈ、ｍ、８×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、０．９０〜０．７（４８Ｈ、 ｍ、４×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）
【００３９】
シュークロース２、４、７、８、１０、１１、１２−へプタ−オ−イソバレレート
ＦＡＢ  ｍａｓｓ：９５３［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｈ―ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：５．４７（１Ｈ、ｍ、５−Ｈ）、５．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ３．９、７―Ｈ）、５．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ８、８−Ｈ）、４．８３（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．９、２―Ｈ）、４．８３（１Ｈ、ｍ、４−Ｈ）、４．２２（２Ｈ、ｍ、１２―Ｈ）、４．１３（１Ｈ、ｍ、１−Ｈ）、４．１２（２Ｈ、ｍ、１１−Ｈ）、４．０８（１Ｈ、ｍ、９−Ｈ）、３．９５（２Ｈ、ｍ、１０−Ｈ）、３．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．９、３−Ｈ）、２．１９〜２．１０（１４Ｈ、ｍ、４×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２．０２〜１．９６（７Ｈ、ｍ、７×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、０．９１〜０．７５（４２Ｈ、 ｍ、７×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）
【００４０】
シュークロース３、７、８、１０、１１、１２−ヘキサ−オ−イソバレレート
ＦＡＢ  ｍａｓｓ：８６９［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｈ―ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：５．４５〜５．４６（２Ｈ、ｍ、５、７−Ｈ）、５．４２（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．９、８―Ｈ）、５．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ８、３−Ｈ）、４．５１（１Ｈ、ｍ、１１―Ｈ）、４．３７（２Ｈ、ｍ、１２−Ｈ）、４．３６〜４．２１（４Ｈ、ｍ、１０、１１、１２―Ｈ）、４．１７（１Ｈ、ｍ、９−Ｈ）、４．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ３．８、１−Ｈ）、３．５７（１Ｈ、ｍ、４−Ｈ）、３．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．９、３−Ｈ）、２．１９〜２．１０（１２Ｈ、ｍ、６×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２．０２〜１．９６（７Ｈ、ｍ、６×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、０．９１〜０．７５（４２Ｈ、ｍ、６×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）
【００４１】
合成例４（シュークロースイソブチルレート誘導体の合成例）
無水イソバレリアン酸の代わり無水イソブチルリック酸を使ったことを除いては合成例３と同一の方法で合成して、オイル１２．８ｇを得た。 得たオイルをシリカクロマトグラフィーコラム（エチルアセテート／ヘキサン１：６）を用いて分離、精製することによって、シュークロース２、３、４、７、８、１０、１１、１２−オクタ−オ−イソブチルレート２．０ｇ（Ｒｆ＝０．８３、収率：１６．８％）、シュークロース２、４、７、８、１０、１１、１２−ヘプタ−オ−イソブチルレート１．５ｇ（Ｒｆ＝０．７０、 収率：１０．４％）、シュークロース３、７、８、１０、１１、１２−ヘキサ−オ−イソブチルレート１．２ｇ（Ｒｆ＝０．６２、収率：１０．１％）を得た。
前記得たシュークロースイソブチルレート誘導体は合成例１に記載された分析法を利用して確認した。
【００４２】
シュークロース２、３、４、７、８、１０、１１、１２−オクタ−オ−イソブチルレート
ＦＡＢ  ｍａｓｓ：９２５［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｈ―ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：５．４６（１Ｈ、ｍ、５―Ｈ）、５．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ３．９、７―Ｈ）、５．３２（１Ｈ、ｔ、Ｊ８、８−Ｈ）、４．８２（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．８、２―Ｈ）、４．８１（１Ｈ、ｍ、４−Ｈ）、４．５３（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．８、３―Ｈ）、４．２２（２Ｈ、ｍ、１２−Ｈ）、４．１２（１Ｈ、ｍ、１−Ｈ）、４．１１（２Ｈ、ｍ、１１−Ｈ）、４．０７（１Ｈ、ｍ、９−Ｈ）、３．９５（１Ｈ、ｍ、５−Ｈ）、２．７８〜２．４１（８Ｈ、ｍ、８×ＣＨ２（ＣＨ３）２）、１．２０〜１．０８（２４Ｈ、ｍ、８×ＣＨ（ＣＨ３）２）
【００４３】
シュークロース２、４、７、８、１０、１１、１２−ヘプタ−オ−イソブチルレート
ＦＡＢ  ｍａｓｓ：８５５［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｈ―ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：５．４９（１Ｈ、ｍ、５―Ｈ）、５．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ３．９、７―Ｈ）、５．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ８、８−Ｈ）、４．８５（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．９、２―Ｈ）、４．８２（１Ｈ、ｍ、４−Ｈ）、４．２１（２Ｈ、ｍ、１２―Ｈ）、４．１２（１Ｈ、ｍ、１−Ｈ）、４．１０（２Ｈ、ｍ、１１−Ｈ）、４．０８（１Ｈ、ｍ、９−Ｈ）、３．９５（２Ｈ、ｍ、１０−Ｈ）、３．８２（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．９、３−Ｈ）、２．１９〜２．１０（１４Ｈ、ｍ、７×ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２．７６〜２．４０（７Ｈ、ｍ、７×ＣＨ２（ＣＨ３）２）、１．３１〜１．１１（４２Ｈ、ｍ、７×ＣＨ（ＣＨ３）２）
【００４４】
シュークロース３、７、８、１０、１１、１２−ヘキサ−オ−イソブチルレート
ＦＡＢ  ｍａｓｓ：７８５［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｈ―ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）：５．４５〜５．４６（２Ｈ、ｍ、５、７―Ｈ）、５．４２（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．９、８―Ｈ）、５．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ８、３−Ｈ）、４．５１（１Ｈ、ｍ、１１―Ｈ）、４．３７（２Ｈ、ｍ、１２−Ｈ）、４．３６〜４．２１（４Ｈ、ｍ、１０、１１、１２―Ｈ）、４．１７（１Ｈ、ｍ、９−Ｈ）、４．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ３．８、１−Ｈ）、３．５７（１Ｈ、ｍ、４−Ｈ）、３．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．９、３−Ｈ）、２．７６〜２．４０（６Ｈ、ｍ、６×ＣＨ２（ＣＨ３）２）、１．３１〜１．１１２（３６Ｈ、ｍ、６×ＣＨ（ＣＨ３）２）
【００４５】
実験例
前記合成例１ないし４によって得たグルコースアシル化誘導体及びシュークロースアシル化誘導体化合物とハイドロキノン水溶液をねずみのメラノーマ細胞（Ｂ−１６  ｍｏｕｓｅ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｃｅｌｌ）の培養液に添加して細胞水準での美白效果を実験した（Ｌｏｔａｎ  Ｒ．，Ｌｏｔａｎ  Ｄ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４０：３３４５−３３５０、１９８０）。 合成例１ないし４によって合成した混合物、分離精製した各々の化合物及びハイドロキノンの最終濃度を下記の表１ないし４に記載された濃度になるようにして各々Ｂ−１６メラノーマ細胞の培養培地に添加して３日間培養した。 その後、培養された細胞をトリプシン（ｔｒｙｐｓｉｎ）処理し、培養容器から取って円心分離してメラニンを抽出した。
【００４６】
前記抽出物に水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ濃度）１ｍｌを加えて１０分間煮ることによって、メラニンを溶かした後、分光光度計を利用して、 ４００ｎｍでの吸光度を測定することによって、生成されたメラニンの量を単位細胞数当り（１０６ｃｅｌｌ）の吸光度で表した。 また、対照群に対する相対的なメラニン生成量を阻害率（％）として計算してその結果を表に示した。
【００４７】
前記合成例１ないし４で分離精製して得た各々の化合物は各々下記のように表した。
【００４８】
グルコース１、２、３、４、６−ペンタ−オ−イソバレレート：Ｇｌｕ−５−ｉＶ
【００４９】
グルコース１、２、３、４−テトラ−オ−イソバレレート： Ｇｌｕ−４−ｉＶ−１
【００５０】
グルコース１、２、４、６−テトラ−オ−イソバレレート： Ｇｌｕ−４−ｉＶ−２
【００５１】
グルコース１、２、３、６−テトラ−オ−イソバレレート： Ｇｌｕ−４−ｉＶ−３
【００５２】
グルコース１、３、６−トリ−オ−イソバレレート： Ｇｌｕ−３−ｉＶ
【００５３】
グルコース１、２、３、４、６−ペンタ−オ−イソブチルレート： Ｇｌｕ−５−ｉＢ
【００５４】
グルコース１、２、３、４−テトラ−オ−イソブチルレート： Ｇｌｕ−４−ｉＢ−１
【００５５】
グルコース１、２、４、６−テトラ−オ−イソブチルレート： Ｇｌｕ−４−ｉＢ−２
【００５６】
グルコース１、２、３、６−テトラ−オ−イソブチルレート： Ｇｌｕ−４−ｉＢ−３
【００５７】
グルコース１、３、６−トリ−オ−イソブチルレート： Ｇｌｕ−３−ｉＢ
【００５８】
シュークロース２、３、４、７、８、１０、１１、１２−オクタ−オ−イソバレレート：Ｓｕ−８−ｉＶ
【００５９】
シュークロース２、４、７、８、１０、１１、１２−ヘプタ−オ−イソバレレート： Ｓｕ−７−ｉＶ
【００６０】
シュークロース３、７、８、１０、１１、１２−ヘキサ−オ−イソバレレート： Ｓｕ−６−ｉＶ
【００６１】
シュークロース２、３、４、７、８、１０、１１、１２−オクタ−オ−イソブチルレート： Ｓｕ−８−ｉＢ
【００６２】
シュークロース２、４、７、８、１０、１１、１２−ヘプタ−オ−イソブチルレート： Ｓｕ−７−ｉＢ
【００６３】
シュークロース３、７、８、１０、１１、１２−ヘキサ−オ−イソブチルレート： Ｓｕ−６−ｉＢ
【表１】
2004517109.tif 000008
【表２】
2004517109.tif 000009
【表３】
2004517109.tif 000010
【表４】
2004517109.tif 000011
【００６４】
表１ないし４を参照すると、グルコースアシル化誘導体及びシュークロースアシル化誘導体は、対照群と比べて、培養されたねずみのメラノーマ細胞に対して非常に強力なメラニン生成抑制効果があることがわかる。 特に、グルコース１、２、３、４、６−ペンタ−オ−イソバレレートのメラニン生成抑制効果が優れることと現れた。 一方、ハイドロキノンは強力なメラニン生成抑制効果を持つが、１μｍ／ｍｌの濃度以上ではひどい細胞毒性を示して実験が不可能になったが、 本発明に係るグルコースアシル化誘導体及びシュークロースアシル化誘導体は２０ｍｇ／ｍｌの濃度でも細胞毒性を示していないので、ハイドロキノンより高いメラニン生成抑制效果を持たせることができる。
【００６５】
以下では、グルコースアシル化誘導体及びシュークロースアシル化誘導体を皮膚外用軟膏、クリーム、柔軟化粧水、栄養化粧水、 パック、エッセンスに添加して化粧料を製造し、被実験者に対してこれらを処方して、グルコースアシル化誘導体及びシュークロースアシル化誘導体を含有する化粧料の色素沈着阻害效果を調べてみる。
【００６６】
実施例１及び比較例１
下記表５に記載された成分と含量で皮膚外用軟膏を製造した。
【表５】
2004517109.tif 000012
【００６７】
実施例２及び比較例２
下記表６に記載された成分と含量でクリームを製造した。
【表６】
2004517109.tif 000013
【００６８】
実施例３及び比較例３
下記表７に記載された成分と含量で柔軟化粧水を製造した。
【表７】
2004517109.tif 000014
【００６９】
実施例４及び比較例４
下記表８に記載された成分と含量でエッセンスを製造した。
【表８】
2004517109.tif 000015
【００７０】
実施例５及び比較例５
下記表９に記載された成分と含量でパックを製造した。
【表９】
2004517109.tif 000016
【００７１】
実施例６及び比較例６
下記表１０に記載された成分と含量で栄養化粧水を製造した。
【表１０】
2004517109.tif 000017
【００７２】
前述のように製造した皮膚外用軟膏、クリーム、柔軟化粧水、栄養化粧水、パック、エッセンスによる色素沈着阻害效果を検証するため使った方法は次のようである。
【００７３】
まず、健康な男女２０人ずつを選定して両腕の前腕部に直径７ｍｍ大きさの穴を６個ずつ２列で掘ったアルミニウムホイールをつけて、 腕から１０ｃｍ離れた距離でＯＲＩＥＬ  ｓｏｌａｒ  ｓｉｍｕｌａｔｏｒ  １０００Ｗを使って６０ｍＪ／ｃｍ２の光量を照射した。 照射前に７０％のエタノール水溶液で照射部位をよく洗った。照射３日前から照射後３週間目まで１日２回ずつ実施例１ないし６の化粧料と、比較例１ないし６の化粧料を一対にして同じ列に塗布した。 ここで、実施例５及び比較例５のパック剤は塗布してから１５分後に取り外した。
【００７４】
前記方法によって各々の実施例と比較例による化粧料を処方した後、色素沈着度を目視で判定して、各実施例による化粧料と比較例による化粧料の色素沈着抑制程度を比べて明らかな效果（Ａ）、効果有（Ｂ）、差無し（Ｃ）の３段階で評価してその結果を表１１に示した。
【表１１】
2004517109.tif 000018
【００７５】
前記表１１に示したように、グルコースアシル化誘導体またはシュークロースアシル化誘導体を含有する実施例１ないし６の化粧料は、通常的な化粧料に比べて優れた皮膚美白效果があって、グルコース１、２、３、４、６−ペンタ−オ−イソバレレート（Ｇｌｕ−５−ｉＶ）を含有する実施例１ａ〜６ａの化粧料の皮膚美白效果が特に優れた。
【００７６】
【産業上利用可能性】
このように、本発明のグルコースアシル化誘導体及びシュークロースアシル化誘導体は、合成が容易で皮膚に対する不作用がないだけでなく、メラニン生成を抑えて皮膚に対する色素沈着阻害效果が優れる。 従って、これを含有する化粧料は皮膚美白用で有用に使用できる。
【国際公開パンフレット】
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2004517109.tif 000024
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2004517109.tif 000029
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【国際調査報告】
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