(57)【要約】本発明は、成長ホルモン分泌促進物質を投与するための処方に関する。より詳細には、本発明は、成長ホルモン分泌促進物質を投与するための徐放処方、ならびに即時放出処方を使用して投与される成長ホルモン分泌促進物質の用量の一部および徐放処方を使用して投与される成長ホルモン分泌促進物質の用量の一部を提供する成長ホルモン分泌促進物質を投与するための処方に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物に経口投与するための徐放性製剤であって、成長ホルモン分泌促進物質および薬学的に許容し得る担体を含み、等用量の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出性製剤を用いて経口投与するときに生じるＣｍａｘの８０％未満である最大成長ホルモン分泌促進物質血漿濃度Ｃｍａｘを生じる製剤。
【請求項２】
Ｃｍａｘほどには比例して減少することがない全血中成長ホルモン分泌促進物質露出をもたらす、請求項１の徐放性製剤。
【請求項３】
成長ホルモン分泌促進物質が約６時間未満の消失半減期を示す、請求項１の徐放性製剤。
【請求項４】
成長ホルモン分泌促進物質が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩；２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；あるいは２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩である、請求項１の徐放性製剤。
【請求項５】
成長ホルモン分泌促進物質が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩である、請求項１の徐放性製剤。
【請求項６】
製剤が、徐放の期間中実質的に無傷のままであるマトリックス錠；崩壊性マトリックス錠；成長ホルモン分泌促進物質の放出を妨げるポリマーで部分的にコートされているマトリックス錠；浸透圧錠；膜コート膨潤性核錠；多粒子；またはそれらの組合せを含む、請求項１の徐放性製剤。
【請求項７】
成長ホルモン分泌促進物質が２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩であり、かつそれらの徐放性製剤が、約４ｍｇ用量について約０．００７ないし約０．０１０ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；約６ｍｇ用量について約０．００７ないし約０．０１４ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；約８ｍｇ用量について約０．００６ないし約０．０１９ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；約１２ｍｇ用量について約０．０１０ないし約０．０２９ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；約１６ｍｇ用量について０．０１３ないし約０．０３８ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；約２４ｍｇ用量について約０．０１９ないし約０．０５７ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；または約４８ｍｇ用量について約０．０３８ないし約０．１１４ｍｇ／ｈｒ／ｋｇを放出する、請求項１の徐放性製剤。
【請求項８】
製剤が、徐放の期間中実質的に無傷のままであるマトリックス錠；崩壊性マトリックス錠；成長ホルモン分泌促進物質の放出を妨げるポリマーで部分的にコートされているマトリックス錠；浸透圧錠；膜コート膨潤性核錠；多粒子；またはそれらの組合せを含む、請求項７の徐放性製剤。
【請求項９】
哺乳動物に経口投与するための徐放性製剤であって、成長ホルモン分泌促進物質および薬学的に許容し得る担体を含み、少なくとも３０分で、等用量の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出性製剤を用いて経口投与するときに決定されるΔＴＴ２−Ｔ１よりも長い時間ΔＴＴ２−Ｔ１の間、最小有効濃度を超える成長ホルモン分泌促進物質血漿濃度を生じ、ここで、ΔＴＴ２−Ｔ１は成長ホルモン分泌促進物質の血漿濃度が最小有効濃度を上回ったままである期間であって、Ｔ１は血漿濃度が最初に最小有効濃度を上回る時間であり、かつＴ２は血漿濃度が最小有効濃度を下回るときの時間である徐放性製剤。
【請求項１０】
成長ホルモン分泌促進物質が６時間未満の消失半減期を示す、請求項９の徐放性製剤。
【請求項１１】
成長ホルモン分泌促進物質が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩；２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；あるいは２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩である、請求項９の徐放性製剤。
【請求項１２】
成長ホルモン分泌促進物質が２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩である、請求項９の徐放性製剤。
【請求項１３】
製剤が、徐放の期間中実質的に無傷のままであるマトリックス錠；崩壊性マトリックス錠；成長ホルモン分泌促進物質の放出を妨げるポリマーで部分的にコートされているマトリックス錠；浸透圧錠；膜コート膨潤性核錠；多粒子；またはそれらの組合せを含む、請求項９の徐放性製剤。
【請求項１４】
成長ホルモン分泌促進物質が２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩であり、かつそれらの徐放性製剤が、約６ｍｇ用量について約０．００９ないし約０．０２１ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；約８ｍｇ用量について約０．００６ないし約０．０２９ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；約１２ｍｇ用量について約０．０１０ないし約０．０４３ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；約１６ｍｇ用量について０．０１３ないし約０．０５７ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；約２４ｍｇ用量について約０．０１９ないし約０．０８６ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；または約４８ｍｇ用量について約０．０３４ないし約０．３４３ｍｇ／ｈｒ／ｋｇを放出する、請求項９の徐放性製剤。
【請求項１５】
製剤が、徐放の期間中実質的に無傷のままであるマトリックス錠；崩壊性マトリックス錠；成長ホルモン分泌促進物質の放出を妨げるポリマーで部分的にコートされているマトリックス錠；浸透圧錠；膜コート膨潤性核錠；多粒子；またはそれらの組合せを含む、請求項１４の徐放性製剤。
【請求項１６】
哺乳動物に成長ホルモン分泌促進物質を経口投与するための組合せ製剤であって、２つの部分：１）特定量の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出する部分；および２）特定量の成長ホルモン分泌促進物質の徐放に対する備えがある部分を含み、等用量の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出性製剤を用いて経口投与するときに生じるＣｍａｘの８０％未満である最大成長ホルモン分泌促進物質血漿濃度Ｃｍａｘを生じる製剤。
【請求項１７】
Ｃｍａｘほどには比例して減少することがない全血中成長ホルモン分泌促進物質露出をもたらす、請求項１６の組合せ製剤。
【請求項１８】
成長ホルモン分泌促進物質が約６時間未満の消失半減期を示す、請求項１６の組合せ製剤。
【請求項１９】
成長ホルモン分泌促進物質が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩；２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；あるいは２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩である、請求項１６の組合せ製剤。
【請求項２０】
成長ホルモン分泌促進物質が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩である、請求項１６の組合せ製剤。
【請求項２１】
製剤の徐放部分が、徐放の期間中実質的に無傷のままであるマトリックス錠；崩壊性マトリックス錠；成長ホルモン分泌促進物質の放出を妨げるポリマーで部分的にコートされているマトリックス錠；浸透圧錠；膜コート膨潤性核錠；多粒子；またはそれらの組合せを含む、請求項１６の組合せ製剤。
【請求項２２】
哺乳動物に２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を経口投与するための請求項１６の組合せ製剤であって、２つの部分：１）特定量の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出する部分；および２）特定量の成長ホルモン分泌促進物質の徐放に対する備えがある部分を含み、各用量について以下の特徴を有する製剤：
【表１】
2004507502.tif 000042
【請求項２３】
製剤の徐放部分が、徐放の期間中実質的に無傷のままであるマトリックス錠；崩壊性マトリックス錠；成長ホルモン分泌促進物質の放出を妨げるポリマーで部分的にコートされているマトリックス錠；浸透圧錠；膜コート膨潤性核錠；多粒子；またはそれらの組合せを含む、請求項２２の組合せ製剤。
【請求項２４】
即時放出部分が多層錠における一層；徐放錠もしくは多粒子上のコーティング；徐放錠上の圧縮コーティングを含み、または即時放出部分が徐放多粒子と共に多粒子を含むことができる、請求項２２の組合せ製剤。
【請求項２５】
徐放部分が浸透圧錠を含み、かつ即時放出部分が圧縮コーティングを含む、請求項２２の組合せ製剤。
【請求項２６】
哺乳動物に成長ホルモン分泌促進物質を経口投与するための組合せ製剤であって、２つの部分：１）特定量の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出する部分；および２）特定量の成長ホルモン分泌促進物質の徐放に対する備えがある部分を含み、少なくとも３０分で、等用量の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出性製剤を用いて経口投与するときに決定されるΔＴＴ２−Ｔ１よりも長い時間ΔＴＴ２−Ｔ１の間、最小有効濃度を超える成長ホルモン分泌促進物質血漿濃度を生じ、ここで、ΔＴＴ２−Ｔ１は成長ホルモン分泌促進物質の血漿濃度が最小有効濃度を上回ったままである期間であって、Ｔ１は血漿濃度が最初に最小有効濃度を上回る時間であり、かつＴ２は血漿濃度が最小有効濃度を下回るときの時間である、組合せ製剤。
【請求項２７】
成長ホルモン分泌促進物質が６時間未満の消失半減期を示す、請求項２６の組合せ製剤。
【請求項２８】
成長ホルモン分泌促進物質が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩；２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；あるいは２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩である、請求項２６の組合せ製剤。
【請求項２９】
成長ホルモン分泌促進物質が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩である、請求項２６の組合せ製剤。
【請求項３０】
製剤の徐放部分が、徐放の期間中実質的に無傷のままであるマトリックス錠；崩壊性マトリックス錠；成長ホルモン分泌促進物質の放出を妨げるポリマーで部分的にコートされているマトリックス錠；浸透圧錠；膜コート膨潤性核錠；多粒子；またはそれらの組合せを含む、請求項２６の組合せ製剤。
【請求項３１】
哺乳動物に２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を経口投与するための組合せ製剤であって、２つの部分：１）特定量の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出する部分；および２）特定量の成長ホルモン分泌促進物質の徐放に対する備えがある部分を含み、各用量について以下の特徴を有する徐放性製剤：
【表２】
2004507502.tif 000043
【請求項３２】
製剤の徐放部分が、徐放の期間中実質的に無傷のままであるマトリックス錠；崩壊性マトリックス錠；成長ホルモン分泌促進物質の放出を妨げるポリマーで部分的にコートされているマトリックス錠；浸透圧錠；膜コート膨潤性核錠；多粒子；またはそれらの組合せを含む、請求項３１の組合せ製剤。
【請求項３３】
即時放出部分が多層錠における一層；徐放錠もしくは多粒子上のコーティング；徐放錠上の圧縮コーティングを含み、または即時放出部分が徐放多粒子と共に多粒子を含むことができる、請求項３１の組合せ製剤。
【請求項３４】
徐放部分が浸透圧錠を含み、かつ即時放出部分が圧縮コーティングを含む、請求項３１の組合せ製剤。
【請求項３５】
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩および薬学的に許容し得る担体を含む請求項１徐放性製剤であって、５００−９００ｍｌの０．１Ｎ　ＨＣｌまたは酵素を含まない模擬胃液を収容するＵＳＰ−２装置において試験するとき、約４ｍｇ用量について約０．５０ないし約０．６７ｍｇ／ｈｒ；約６ｍｇ用量について約０．５０ないし約１．００ｍｇ／ｈｒ；約８ｍｇ用量について約０．４４ないし約１．３３ｍｇ／ｈｒ；約１２ｍｇ用量について約０．６７ないし約２．００ｍｇ／ｈｒ；約１６ｍｇ用量について約０．８９ないし約２．６７ｍｇ／ｈｒ；約２４ｍｇ用量について約１．３３ないし約４．００ｍｇ／ｈｒ；または約４８ｍｇ用量について約２．６７ないし約８．００ｍｇ／ｈｒを放出する製剤。
【請求項３６】
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩および薬学的に許容し得る担体を含む請求項１４の徐放性製剤であって、５００−９００ｍｌの０．１Ｎ　ＨＣｌまたは酵素を含まない模擬胃液を収容するＵＳＰ−２装置において試験するとき、約６ｍｇ用量について約０．６０ないし約１．５０ｍｇ／ｈｒ、約８ｍｇ用量について約０．４４ないし約２．００ｍｇ／ｈｒ、約１２ｍｇ用量について約０．６７ないし約３．００ｍｇ／ｈｒ、約１６ｍｇ用量について約０．８９ないし約４．００ｍｇ／ｈｒ、約２４ｍｇ用量について約１．３３ないし約６．００ｍｇ／ｈｒ、または約４８ｍｇ用量について約２．４０ないし約２４．００ｍｇ／ｈｒを放出する製剤。
【請求項３７】
哺乳動物に２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を経口投与するための組合せ製剤であって、２つの部分：１）特定量の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出する部分；および２）特定量の成長ホルモン分泌促進物質の徐放に対する備えがある部分を含み、５００−９００ｍｌの０．１Ｎ　ＨＣｌまたは酵素を含まない模擬胃液を収容するＵＳＰ−２装置において試験するとき、約４ｍｇの総用量について約５ないし約５０％の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出し、かつ残部を約４ないし約６時間にわたって放出し；約４ｍｇの総用量について約５０ないし約７５％を即時放出し、かつ残部を約８ないし約１０時間にわたって放出し；約４ｍｇの総用量について約７５％を即時放出し、かつ残部を約１２ないし約１８時間にわたって放出し；約６ｍｇの総用量について約４０％を即時放出し、かつ残部を約４時間にわたって放出し；約６ｍｇの総用量について約５ないし約４０％を即時放出し、かつ残部を約６時間にわたって放出し；約６ｍｇの総用量について約５ないし約７５％を即時放出し、かつ残部を約８ないし約１２時間にわたって放出し；約６ｍｇの総用量について約４０ないし約７５％を即時放出し、かつ残部を約１４ないし約１８時間にわたって放出し；約１２ｍｇの総用量について約４０％を即時放出し、かつ残部を約４時間にわたって放出し；約１２ｍｇの用量について約５ないし約４０％を即時放出し、かつ残部を約６時間にわたって放出し；約１２ｍｇの総用量について約５ないし約６２．５％を即時放出し、かつ残部を約８時間にわたって放出し；約１２ｍｇの総用量について約５ないし約７５％を即時放出し、かつ残部を約１２ないし約１８時間にわたって放出し；または、約４８ｍｇの総用量について約５ないし約７５％を即時放出し、かつ残部を約１６時間にわたって放出する製剤。
【請求項３８】
製剤の徐放部分が、徐放の期間中実質的に無傷のままであるマトリックス錠；崩壊性マトリックス錠；成長ホルモン分泌促進物質の放出を妨げるポリマーで部分的にコートされているマトリックス錠；浸透圧錠；膜コート膨潤性核錠；多粒子；またはそれらの組合せを含む、請求項３７の組合せ製剤。
【請求項３９】
即時放出部分が多層錠における一層；徐放錠もしくは多粒子上のコーティング；徐放錠上の圧縮コーティングを含み、または即時放出部分が徐放多粒子と共に多粒子を含むことができる、請求項３７の組合せ製剤。
【請求項４０】
徐放部分が浸透圧錠を含み、かつ即時放出部分が圧縮コーティングを含む、請求項３７の組合せ製剤。
【請求項４１】
成長ホルモンの血症濃度に及ぼされる影響を最小に止めながらＩＧＦ−１の血症濃度を増加させる方法であって、ＩＧＦ−１の血症濃度の増加を必要とする哺乳動物に、徐放処方または徐放および即時放出性製剤の組合せの形態にある治療上有効な量の成長ホルモン分泌促進物質を投与することを含む方法。
【請求項４２】
成長ホルモン分泌促進物質が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩；２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；あるいは２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩である、請求項４１の方法。
【請求項４３】
成長ホルモン分泌促進物質が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩である、請求項４１の方法。
【請求項４４】
哺乳動物に２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を投与するための徐放性製剤であって：
１）２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩；
２）ラクトース、マンニトール、ソルビトール、または重酒石酸ナトリウムから選択される１種類以上の浸透圧剤；
３）微結晶セルロース；
４）ステアリン酸マグネシウム；および
５）アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、または酒石酸から選択される１種類以上の酸、
を含有する核を含み、該核は酢酸セルロースおよびポリエチレングリコールを含む非対称膜でコートされている製剤。
【請求項４５】
哺乳動物に２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を経口投与するための組合せ製剤であって、２つの部分：Ａ）特定量の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出する部分；およびＢ）特定量の成長ホルモン分泌促進物質の徐放に対する備えがある部分を含み、該徐放部分は非対称膜コート浸透圧錠を含み、該浸透圧錠は：
１）２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩；
２）ラクトース、マンニトール、ソルビトール、または重酒石酸ナトリウムから選択される１種類以上の浸透圧剤；
３）微結晶セルロース；
４）ステアリン酸マグネシウム；および
５）アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、または酒石酸から選択される１種類以上の酸；
を含み、かつ該非対称膜は：
酢酸セルロースおよびポリエチレングリコール：
を含み、並びに即時放出部分は非対称膜コート錠上に配置された圧縮コーティングを含み、ここで、該圧縮コーティングは２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む製剤。
【請求項４６】
哺乳動物に２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を経口投与するための徐放性製剤であって：
【表３】
2004507502.tif 000044
を含む製剤。
【請求項４７】
哺乳動物に２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を経口投与するための徐放性製剤であって：
【表４】
2004507502.tif 000045
を含む製剤。
【請求項４８】
治療上活性の化合物をそれらを必要とする哺乳動物に投与するための組合せ製剤であって、即時放出部分および徐放部分を含み、ここで、該徐放部分は膜コーティングを有する浸透圧錠を含み、かつ即時放出部分は該浸透圧錠上の圧縮コーティングを含む製剤。
【請求項４９】
治療上活性の化合物が成長ホルモン分泌促進物質である、請求項４８の組合せ製剤。
【請求項５０】
治療上活性の化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩である、請求項４８の組合せ製剤。
【請求項５１】
製剤が非対称膜でコートされている核を含む浸透圧錠であり、該核は：
１）約４ないし約１０ｍｇの２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩；
２）約１２ないし約５０ｗｔ％の、フマル酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、Ｌ−アスパラギン酸、アスコルビン酸、もしくはそれらの組合せから選択される酸の核；
３）約２０ないし約６３ｗｔ％の、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、もしくはそれらの組合せから選択される浸透圧剤の核；
４）約２２ないし約４９ｗｔ％の核微結晶セルロース結合剤；および
５）約０．５ないし約１．５ｗｔ％の核ステアリン酸マグネシウム、
を含み、並びに非対称膜は酢酸セルロースおよび、約２００ｍｇ以下の重量を有する核錠剤については約１０ないし約１８ｗｔ％を、約３００ｍｇの重量を有する核錠剤については約８ないし約１７ｗｔ％を核に付加するポリエチレングリコールを含む、請求項１の徐放性製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は成長ホルモン分泌促進物質のための徐放および組合せ製剤に関する。
【０００２】
（発明の背景）
脳下垂体によって分泌される成長ホルモン（ＧＨ）は、成長が可能である身体のすべての組織の成長を刺激する。加えて、成長ホルモンは以下の代謝プロセスに対する効果を有することが公知である：
１．実質的にすべての細胞におけるタンパク合成速度の増加；
２．細胞における炭水化物代謝速度の減少；および
３．遊離脂肪酸の流動化の増加および脂肪酸のエネルギーへの使用。
【０００３】
ＧＨ産生及び／または分泌の欠乏は、様々な疾患または状態、例えば、萎縮症、徐脂肪体重の顕著な減少及びそれに付随する、特には躯幹領域における、総体脂肪の増加、運動能力の大きな低下を生じ得る骨格筋量及び心筋量並びに筋力の減少、典型的には高齢に関連する筋骨格の弱さ、うっ血性心不全、インシュリン耐性、骨折、骨密度の減少、創傷治癒の遅れ、並びに骨粗鬆症を生じ得る。外来性成長ホルモンの投与は上述の代謝の変化を逆転させることが示されており、血漿低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールを低下させ、かつ心理学的健全性を改善することも示されている。
【０００４】
６５歳以上の人口の急速な世界的増加に伴い、加齢関連の筋骨格の弱さが増大する公衆衛生上の問題となる。弱さは、日常機能及び社会的相互作用に対するその個人的な衝撃に加えて、主な健康上の帰結、例えば、傷害性の低下（ｉｎｊｕｒｉｏｕｓ ｆａｌｌｓ）、腰部骨折および在宅入院の看護（ｎｕｒｓｉｎｇ ｈｏｍｅ ａｄｍｉｓｓｉｏｎ）を伴う。米国においては、毎年、７４歳を超える身体の弱い成人の１０％までが傷害性の低下を経験する。
【０００５】
筋量および骨量の長期間の年齢関連の低下（これは、４０歳の後には、男性および女性の両者において平均で毎年０．５−１％である）の原因は不明である。内在性タンパク同化ホルモンの合成／分泌の低下は体組成の年齢関連の変化に寄与することがあり、これは筋量および骨量の減少並びに肥満症の相対的な増加を特徴とする。例えば、男性および女性の両者において、成長ホルモン（ＧＨ、別名ソマトトロピン）の分泌は３０歳と７０歳との間で５０％減少する。
【０００６】
ＧＨは、典型的には、睡眠中の大きなパルスとそれに続く後に放出されるＧＨのより小さいパルスを有するパターン化された様式で、身体によって自然に放出される。成長ホルモン放出ホルモン［ＧＨＲＨ、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）としても知られる］が視床下部から脈動性の、もしくはパターン化された様式で放出され、結果としてＧＨの放出をそれに対応してパターン化された様式で刺激することも信じられる。
【０００７】
成長ホルモンのレベルの増加が望まれる場合、この問題には、一般に、外来性成長ホルモンを、典型的には注射によって、与えることにより、または成長ホルモンの分泌を刺激する化合物を投与することによりアプローチしている。典型的には、これらの化合物は自然状態でペプチジルであり、注射によって投与する必要がある。代わりのアプローチとして、内在性成長ホルモンの放出を刺激する、分泌促進物質と呼ばれる化合物が開発されている。例えば、米国特許第５，７２３，６１６号、ＷＯ　９５／１１０２９、ＷＯ　９５／１７４２２、ＷＯ　９５／１１６９７、およびＷＯ　９４／１３６９６を参照。
【０００８】
成長ホルモン−インシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）系を用いる治療処置は開発されつつある領域であり、ＧＨもしくはＩＧＦ−１またはその両者の刺激により異なる徴候に対する治療効力を最適に達成することができることを示唆する証拠が蓄積されている。骨粗鬆症のような幾つかの徴候については、内在性成長ホルモンの分泌がそれに続くＩＧＦ−１の放出を生じ、そのＩＧＦ−１が治療効果、例えば、骨密度の増加を誘発するものと信じられる。したがって、患者におけるＩＧＦ−１の分泌を刺激はするものの、特には全時間にわたって、成長ホルモンの分泌に対する影響は最小限に止まる治療用処方を有することが望ましい。この状況においてＧＨレベルを最小にすることは、例えば末端肥大症における、連続ＧＨ刺激の潜在的な有害シーケンスを回避し得る。毎日１回経口投与することができる処方が好ましい。本発明以前には、容易に投与することができ、かつ全時間にわたるＧＨの放出に対する影響を最小に止めながら内在性ＩＧＦ−１のレベルを刺激する、成長ホルモン分泌促進物質を含む治療用処方の調製方法は知られていなかった。徐放性製剤に関しては、成長ホルモン分泌促進物質を用いる定常状態治療で（すなわち、治療の２週間もしくはそれ以上の後）、成長ホルモン血漿濃度のピークは非治療患者（すなわち、基線）より高いものの、治療の最初の数日の間は成長ホルモン・ピークが低いことが見出されている。典型的には、ＩＧＦ−１は、定常状態では、基線または治療の最初の数日の後のいずれかよりも高い。
【０００９】
幾つかの徴候については、ＩＧＦ−１の効果およびＧＨの非ＩＧＦ−１介在効果を誘発するため、ＩＧＦ−１の持続性内生放出およびＧＨの少ないが有意の放出の両者に対する備えがある経口投与可能な治療用処方を有することも有利であり得る。最後に、筋量の改善のような幾つかの徴候においては、ＩＧＦ−１の上昇を最小に止めながらＧＨを上昇させることが有利であり得る。
【００１０】
（発明の要約）
本発明は哺乳動物に経口投与するための徐放性製剤であって、成長ホルモン分泌促進物質および薬学的に許容し得る担体を含み、等用量の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出性製剤を用いて投与するときに生じるＣｍａｘの８０％未満である最大成長ホルモン分泌促進物質血漿濃度Ｃｍａｘを生じる製剤を提供する。
【００１１】
好ましい態様においては、この徐放性製剤はＣｍａｘほどには比例して減少することがない全血中成長ホルモン分泌促進物質露出をもたらす。
【００１２】
これらの徐放性製剤の別の好ましい態様においては、製剤は非対称膜でコートされている核を含む浸透圧錠であり、この核は：
１）約４ないし約１０ｍｇの２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩；
２）約１２ないし約５０ｗｔ％の、フマル酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、Ｌ−アスパラギン酸、アスコルビン酸、もしくはそれらの組合せから選択される酸の核；
３）約２０ないし約６３ｗｔ％の、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、もしくはそれらの組合せから選択される浸透圧剤の核；
４）約２２ないし約４９ｗｔ％の核微結晶セルロース結合剤；および
５）約０．５ないし約１．５ｗｔ％の核ステアリン酸マグネシウム、
を含み、並びに非対称膜は酢酸セルロースおよび、約２００ｍｇ以下の重量を有する核錠剤については約１０ないし約１８ｗｔ％を、約３００ｍｇの重量を有する核錠剤については約８ないし約１７ｗｔ％を核に付加するポリエチレングリコールを含む。
【００１３】
これらの徐放性製剤の別の好ましい態様においては、成長ホルモン分泌促進物質は約６時間未満の消失半減期を示す。
【００１４】
これらの徐放性製剤の別の好ましい態様においては、成長ホルモン分泌促進物質は２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩；２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；あるいは２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩である。
【００１５】
これらの徐放性製剤の別の好ましい態様においては、成長ホルモン分泌促進物質は２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩である。
【００１６】
これらの徐放性製剤の別の好ましい態様においては、これらの製剤は、徐放の期間中実質的に無傷のままであるマトリックス錠；崩壊性マトリックス錠；成長ホルモン分泌促進物質の放出を妨げるポリマーで部分的にコートされているマトリックス錠；浸透圧錠；膜コート膨潤性核錠；多粒子；またはそれらの組合せを含む。
【００１７】
これら徐放性製剤の別の好ましい態様においては、成長ホルモン分泌促進物質が２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩であり、かつそれらの徐放性製剤は、約４ｍｇ用量については約０．００７ないし約０．０１０ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；約６ｍｇ用量については約０．００７ないし約０．０１４ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；約８ｍｇ用量については約０．００６ないし約０．０１９ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；約１２ｍｇ用量については約０．０１０ないし約０．０２９ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；約１６ｍｇ用量については０．０１３ないし約０．０３８ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；約２４ｍｇ用量については約０．０１９ないし約０．０５７ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；または約４８ｍｇ用量については約０．０３８ないし約０．１１４ｍｇ／ｈｒ／ｋｇを放出する（ｍｇ／ｈｒ／ｋｇは、患者の体重の各ｋｇに対して１時間あたりに放出される活性化合物のミリグラムを意味する）。
【００１８】
すぐ上の製剤の別の好ましい態様においては、これらの製剤は、徐放の期間中実質的に無傷のままであるマトリックス錠；崩壊性マトリックス錠；成長ホルモン分泌促進物質の放出を妨げるポリマーで部分的にコートされているマトリックス錠；浸透圧錠；膜コート膨潤性核錠；多粒子；またはそれらの組合せを含む。
【００１９】
これら徐放性製剤の別の好ましい態様においては、１種類以上の賦形剤は：アスコルビン酸；Ｌ−アスパラギン酸；クエン酸；フマル酸；コハク酸；酒石酸；重酒石酸ナトリウム；微結晶セルロース；微結晶セルロース、ケイ化；ポリエチレングリコール；ステアリン酸カルシウム；またはステアリン酸マグネシウムから選択される。
【００２０】
これらの徐放性製剤の別の好ましい態様においては、これらの製剤は、ラクトース；マンニトール；重酒石酸ナトリウム；またはソルビトールから選択される浸透圧剤を含む浸透圧錠である。
【００２１】
また、本発明は、哺乳動物に経口投与するための徐放性製剤であって、成長ホルモン分泌促進物質および薬学的に許容し得る担体を含み、少なくとも３０分で、等用量の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出性製剤を用いて経口投与するときに決定されるΔＴＴ２−Ｔ１よりも長い時間ΔＴＴ２−Ｔ１の間、最小有効濃度を超える成長ホルモン分泌促進物質血漿濃度を生じる製剤も提供し、ここで、ΔＴＴ２−Ｔ１は成長ホルモン分泌促進物質の血漿濃度が最小有効濃度を上回ったままである期間であって、Ｔ１は血漿濃度が最初に最小有効濃度を上回る時間であり、かつＴ２は血漿濃度が最小有効濃度を下回るときの時間である。
【００２２】
これらの徐放性製剤の別の好ましい態様においては、成長ホルモン分泌促進物質は６時間未満の消失半減期を示す。
【００２３】
これらの徐放性製剤の別の好ましい態様においては、成長ホルモン分泌促進物質は２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩；２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；あるいは２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩である。
【００２４】
これらの徐放性製剤の別の好ましい態様においては、成長ホルモン分泌促進物質は２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩である。
【００２５】
これらの徐放性製剤の別の好ましい態様においては、これらの製剤は、徐放の期間中実質的に無傷のままであるマトリックス錠；崩壊性マトリックス錠；成長ホルモン分泌促進物質の放出を妨げるポリマーで部分的にコートされているマトリックス錠；浸透圧錠；膜コート膨潤性核錠；多粒子；またはそれらの組合せを含む。
【００２６】
これら徐放性製剤の別の好ましい態様においては、成長ホルモン分泌促進物質が２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩であり、かつそれらの徐放性製剤は、約６ｍｇ用量については約０．００９ないし約０．０２１ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；約８ｍｇ用量については約０．００６ないし約０．０２９ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；約１２ｍｇ用量については約０．０１０ないし約０．０４３ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；約１６ｍｇ用量については０．０１３ないし約０．０５７ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；約２４ｍｇ用量については約０．０１９ないし約０．０８６ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；または約４８ｍｇ用量については約０．０３４ないし約０．３４３ｍｇ／ｈｒ／ｋｇを放出する。
【００２７】
これらの徐放性製剤の別の好ましい態様においては、これらの製剤は、徐放の期間中実質的に無傷のままであるマトリックス錠；崩壊性マトリックス錠；成長ホルモン分泌促進物質の放出を妨げるポリマーで部分的にコートされているマトリックス錠；浸透圧錠；膜コート膨潤性核錠；多粒子；またはそれらの組合せを含む。
【００２８】
これら徐放性製剤の別の好ましい態様においては、１種類以上の賦形剤は：アスコルビン酸；Ｌ−アスパラギン酸；クエン酸；フマル酸；コハク酸；酒石酸；重酒石酸ナトリウム；微結晶セルロース；微結晶セルロース、ケイ化；ポリエチレングリコール；ステアリン酸カルシウム；またはステアリン酸マグネシウムから選択される。
【００２９】
これらの徐放性製剤の別の好ましい態様においては、これらの製剤は、ラクトース；マンニトール；重酒石酸ナトリウム；またはソルビトールから選択される浸透圧剤を含む浸透圧錠である。
【００３０】
哺乳動物に成長ホルモン分泌促進物質を経口投与するための組合せ製剤であって、２つの部分：１）特定量の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出する部分；および２）特定量の成長ホルモン分泌促進物質の徐放に対する備えがある部分を含み、等用量の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出性製剤を用いて経口投与するときに生じるＣｍａｘの８０％未満である最大成長ホルモン分泌促進物質血漿濃度Ｃｍａｘを生じる製剤も本発明によって提供される。
【００３１】
好ましい態様においては、これらの組合せ製剤はＣｍａｘほどには比例して減少することがない全血中成長ホルモン分泌促進物質露出をもたらす。
【００３２】
これらの組合せ製剤の好ましい態様においては、成長ホルモン分泌促進物質は約６時間未満の消失半減期を示す。
【００３３】
これらの組合せ製剤の好ましい態様においては、成長ホルモン分泌促進物質は２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩；２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；あるいは２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩である。
【００３４】
これらの組合せ製剤の好ましい態様においては、成長ホルモン分泌促進物質は２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩である。
【００３５】
これらの組合せ製剤の好ましい態様においては、これらの製剤の徐放部分は、徐放の期間中実質的に無傷のままであるマトリックス錠；崩壊性マトリックス錠；成長ホルモン分泌促進物質の放出を妨げるポリマーで部分的にコートされているマトリックス錠；浸透圧錠；膜コート膨潤性核錠；多粒子；またはそれらの組合せを含む。
【００３６】
本発明は、哺乳動物に２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を経口投与するための組合せ製剤であって、２つの部分：１）特定量の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出する部分；および２）特定量の成長ホルモン分泌促進物質の徐放に対する備えがある部分を含み、各用量について以下の特徴を有する製剤も提供する：
【表５】
2004507502.tif 000002
【００３７】
これらの組合せ製剤の好ましい態様においては、これらの製剤の徐放部分は、徐放の期間中実質的に無傷のままであるマトリックス錠；崩壊性マトリックス錠；成長ホルモン分泌促進物質の放出を妨げるポリマーで部分的にコートされているマトリックス錠；浸透圧錠；膜コート膨潤性核錠；多粒子；またはそれらの組合せを含む。
【００３８】
これらの組合せ製剤の好ましい態様においては、即時放出部分は多層錠における一層；徐放錠もしくは多粒子上のコーティング；徐放錠上の圧縮コーティングを含み、または即時放出部分は徐放多粒子と共に多粒子を含むことができる。
【００３９】
これらの組合せ製剤の別の好ましい態様においては、徐放部分は浸透圧錠を含み、かつ即時放出部分は圧縮コーティングを含む。
【００４０】
哺乳動物に成長ホルモン分泌促進物質を経口投与するための組合せ製剤であって、２つの部分：１）特定量の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出する部分；および２）特定量の成長ホルモン分泌促進物質の徐放に対する備えがある部分を含み、少なくとも３０分で、等用量の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出性製剤を用いて経口投与するときに決定されるΔＴＴ２−Ｔ１よりも長い時間ΔＴＴ２−Ｔ１の間、最小有効濃度を超える成長ホルモン分泌促進物質血漿濃度を生じる製剤も本発明によって提供され、ここで、ΔＴＴ２−Ｔ１は成長ホルモン分泌促進物質の血漿濃度が最小有効濃度を上回ったままである期間であって、Ｔ１は血漿濃度が最初に最小有効濃度を上回る時間であり、かつＴ２は血漿濃度が最小有効濃度を下回るときの時間である。
【００４１】
これらの組合せ製剤の好ましい態様においては、成長ホルモン分泌促進物質は６時間未満の消失半減期を示す。
【００４２】
これらの組合せ製剤の好ましい態様においては、成長ホルモン分泌促進物質は２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩；２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；あるいは２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩である。
【００４３】
これらの組合せ製剤の別の好ましい態様においては、成長ホルモン分泌促進物質は２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩である。
【００４４】
これらの組合せ製剤の別の好ましい態様においては、これらの製剤の徐放部分は、徐放の期間中実質的に無傷のままであるマトリックス錠；崩壊性マトリックス錠；成長ホルモン分泌促進物質の放出を妨げるポリマーで部分的にコートされているマトリックス錠；浸透圧錠；膜コート膨潤性核錠；多粒子；またはそれらの組合せを含む。
【００４５】
哺乳動物に２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を経口投与するための組合せ製剤であって、２つの部分：１）特定量の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出する部分；および２）特定量の成長ホルモン分泌促進物質の徐放に対する備えがある部分を含み、各用量について以下の特徴を有する製剤も提供される：
【表６】
2004507502.tif 000003
【００４６】
これらの組合せ製剤の好ましい態様においては、これらの製剤の徐放部分は、徐放の期間中実質的に無傷のままであるマトリックス錠；崩壊性マトリックス錠；成長ホルモン分泌促進物質の放出を妨げるポリマーで部分的にコートされているマトリックス錠；浸透圧錠；膜コート膨潤性核錠；多粒子；またはそれらの組合せを含む。
【００４７】
これらの組合せ製剤の好ましい態様においては、即時放出部分は多層錠における一層；徐放錠もしくは多粒子上のコーティング；徐放錠上の圧縮コーティングを含み、または即時放出部分は徐放多粒子と共に多粒子を含むことができる。
【００４８】
これらの組合せ製剤の好ましい態様においては、徐放部分は浸透圧錠を含み、かつ即時放出部分は圧縮コーティングを含む。
【００４９】
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩および薬学的に許容し得る担体を含む徐放性製剤であって、５００−９００ｍｌの０．１Ｎ　ＨＣｌまたは酵素を含まない模擬胃液を収容するＵＳＰ−２装置において試験するとき、約４ｍｇ用量については約０．５０ないし約０．６７ｍｇ／ｈｒ；約６ｍｇ用量については約０．５０ないし約１．００ｍｇ／ｈｒ；約８ｍｇ用量については約０．４４ないし約１．３３ｍｇ／ｈｒ；約１２ｍｇ用量については約０．６７ないし約２．００ｍｇ／ｈｒ；約１６ｍｇ用量については約０．８９ないし約２．６７ｍｇ／ｈｒ；約２４ｍｇ用量については約１．３３ないし約４．００ｍｇ／ｈｒ；および約４８ｍｇ用量については約２．６７ないし約８．００ｍｇ／ｈｒを放出する製剤も本発明によって提供される。
【００５０】
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩および薬学的に許容し得る担体を含む徐放性製剤であって、５００−９００ｍｌの０．１Ｎ　ＨＣｌまたは酵素を含まない模擬胃液を収容するＵＳＰ−２装置において試験するとき、約６ｍｇ用量については約０．６０ないし約１．５０ｍｇ／ｈｒ、約８ｍｇ用量については約０．４４ないし約２．００ｍｇ／ｈｒ、約１２ｍｇ用量については約０．６７ないし約３．００ｍｇ／ｈｒ、約１６ｍｇ用量については約０．８９ないし約４．００ｍｇ／ｈｒ、約２４ｍｇ用量については約１．３３ないし約６．００ｍｇ／ｈｒ、および４８ｍｇ用量については約２．４０ないし約２４．００ｍｇ／ｈｒを放出する製剤も本発明によって提供される。
【００５１】
哺乳動物に２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を経口投与するための組合せ製剤であって、２つの部分：１）特定量の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出する部分；および２）特定量の成長ホルモン分泌促進物質の徐放に対する備えがある部分を含み、５００−９００ｍｌの０．１Ｎ　ＨＣｌまたは酵素を含まない模擬胃液を収容するＵＳＰ−２装置において試験するとき、約４ｍｇの総用量について約５ないし約５０％の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出し、かつ残部を約４ないし約６時間にわたって放出し；約４ｍｇの総用量について約５０ないし約７５％を即時放出し、かつ残部を約８ないし約１０時間にわたって放出し；約４ｍｇの総用量について約７５％を即時放出し、かつ残部を約１２ないし約１８時間にわたって放出し；約６ｍｇの総用量について約４０％を即時放出し、かつ残部を約４時間にわたって放出し；約６ｍｇの総用量について約５ないし約４０％を即時放出し、かつ残部を約６時間にわたって放出し；約６ｍｇの総用量について約５ないし約７５％を即時放出し、かつ残部を約８ないし約１２時間にわたって放出し；約６ｍｇの総用量について約４０ないし約７５％を即時放出し、かつ残部を約１４ないし約１８時間にわたって放出し；約１２ｍｇの総用量について約４０％を即時放出し、かつ残部を約４時間にわたって放出し；約１２ｍｇの用量について約５ないし約４０％を即時放出し、かつ残部を約６時間にわたって放出し；約１２ｍｇの総用量について約５ないし約６２．５％を即時放出し、かつ残部を約８時間にわたって放出し；約１２ｍｇの総用量について約５ないし約７５％を即時放出し、かつ残部を約１２ないし約１８時間にわたって放出し；または、約４８ｍｇの総用量について約５ないし約７５％を即時放出し、かつ残部を約１６時間にわたって放出する製剤も本発明によって提供される。
【００５２】
これらの組合せ製剤の好ましい態様においては、これらの製剤の徐放部分は、徐放の期間中実質的に無傷のままであるマトリックス錠；崩壊性マトリックス錠；成長ホルモン分泌促進物質の放出を妨げるポリマーで部分的にコートされているマトリックス錠；浸透圧錠；膜コート膨潤性核錠；多粒子；またはそれらの組合せを含む。
【００５３】
これらの組合せ製剤の別の好ましい態様においては、即時放出部分は多層錠における一層；徐放錠もしくは多粒子上のコーティング；徐放錠上の圧縮コーティングを含み、または即時放出部分は徐放多粒子と共に多粒子を含むことができる。
【００５４】
これらの組合せ製剤の別の好ましい態様においては、徐放部分は浸透圧錠を含み、かつ即時放出部分は圧縮コーティングを含む。
【００５５】
成長ホルモンの血症濃度に及ぼされる影響を最小に止めながらＩＧＦ−１の血症濃度を増加させる方法であって、ＩＧＦ−１の血症濃度の増加を必要とする哺乳動物に、徐放処方または徐放および即時放出性製剤の組合せを用いて治療上有効な量の成長ホルモン分泌促進物質を投与することを含む方法も提供される。
【００５６】
これらの方法の好ましい態様においては、成長ホルモン分泌促進物質は２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩；２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；あるいは２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩である。
【００５７】
これらの方法の別の好ましい態様においては、成長ホルモン分泌促進物質は２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩である。
【００５８】
哺乳動物に２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を投与するための徐放性製剤であって：
１）２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩；
２）ラクトース、マンニトール、ソルビトール、または重酒石酸ナトリウムから選択される１種類以上の浸透圧剤；
３）微結晶セルロース；
４）ステアリン酸マグネシウム；および
５）アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、または酒石酸から選択される１種類以上の酸、
を含有する核を含み、該核は酢酸セルロースおよびポリエチレングリコールを含む非対称膜でコートされている製剤も提供される。
【００５９】
哺乳動物に２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を経口投与するための組合せ製剤であって、２つの部分：１）特定量の成長ホルモン分泌促進物質を即時放出する部分；および２）特定量の成長ホルモン分泌促進物質の徐放に対する備えがある部分を含み、該徐放部分は非対称膜コート浸透圧錠を含み、該浸透圧錠は：
１）２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩；
２）ラクトース、マンニトール、ソルビトール、または重酒石酸ナトリウムから選択される１種類以上の浸透圧剤；
３）微結晶セルロース；
４）ステアリン酸マグネシウム；および
５）アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、または酒石酸から選択される１種類以上の酸；
を含み、かつ該非対称膜は：
酢酸セルロースおよびポリエチレングリコール：
を含み、並びに即時放出部分は非対称膜コート錠上に配置された圧縮コーティングを含み、ここで、該圧縮コーティングは２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む製剤も本発明によって提供される。
【００６０】
哺乳動物に２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を経口投与するための徐放性製剤であって：
【表７】
2004507502.tif 000004
を含む製剤も提供される。
【００６１】
哺乳動物に２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を経口投与するための徐放性製剤であって：
【表８】
2004507502.tif 000005
を含む製剤も提供される。
【００６２】
治療上活性の化合物をそれらを必要とする哺乳動物に投与するための組合せ製剤であって、即時放出部分および徐放部分を含み、ここで、該徐放部分は膜コーティングを有する浸透圧錠を含み、かつ即時放出部分は該浸透圧錠上の圧縮コーティングを含む製剤も提供される。
【００６３】
この組合せ製剤の好ましい態様においては、治療上活性の化合物は成長ホルモン分泌促進物質である。
【００６４】
この組合せ製剤の別の好ましい態様においては、治療上活性の化合物は２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩である。
【００６５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、成長ホルモン分泌促進物質（ＧＨＳＥＣ）のための捕縄製剤を提供する。また、本発明は、特定量のＧＨＳＥＣを即時放出し、かつ特定量のＧＨＳＥＣを持続様式で放出する製剤も提供する。
【００６６】
「徐放」という用語は、活性化合物（１種類もしくは複数種類）が特定の期間にわたって放出されることを意味する。好ましくは、特定の期間にわたって放出される化合物の量は比較的一定である。
【００６７】
「成長ホルモン分泌促進物質」という用語は、成長ホルモン分泌促進物質の薬学的に許容し得る塩及びプロドラッグ、並びにそれらの塩のプロドラッグ、多形、水和物、溶媒和物、および立体異性体を含む。
【００６８】
「活性化合物」または「活性作用物質」という用語は、患者に薬理学的効果を及ぼす化合物を意味する。これらの用語は、その化合物の塩及びプロドラッグ、並びにそれらのプロドラッグの塩を含むことが意図されている。
【００６９】
本発明は、成長ホルモン分泌促進物質または成長ホルモン分泌促進物質の組合せの徐放処方を提供する。本発明の徐放処方は、ＧＨＳＥＣを、イン・ビボで、ＧＨＳＥＣの治療性血漿レベルを生じる速度でその日の延長された期間放出する。ＧＨＳＥＣは典型的には極性分子であるため、腸、特には大腸壁の透過性が延長された期間にわたる吸収を許容するのに十分であるかどうかは不明であった。本発明のＧＨＳＥＣ処方は、驚いたことに、ＧＨＳＥＣの血漿レベルを投薬日の延長された期間もたらし、１日にたった１回投与することで適切な治療を施すことができる。さらに、本発明の徐放処方を３週間以上毎日投与するとき、ＩＧＦ−１の血漿レベルは基線レベルに対して増加し、それに対してＧＨレベルは基線レベルに対して減少するか、もしくは変化しない。換言すると、全時間にわたるＩＧＦ−１の血漿レベルは上昇し、ＧＨレベルは基線血漿レベルに対して減少するか、もしくは変化しない。したがって、ＧＨ血漿レベルの増加から生じるあらゆる望ましくない効果を最小に止めながら、ＩＧＦ−１レベルの上昇の治療上の利益を得ることができる。
【００７０】
いかなるＧＨＳＥＣであっても本発明において用いることができる。以下の特許および特許出願が本発明において用いることができるＧＨＳＥＣを開示する：ＰＣＴ／ＵＳ９３／１１０３８、ＷＯ９８／４６５６９、ＷＯ９８／５１６８７、ＷＯ９８／５８９５０、ＷＯ９９／０８６９７、ＷＯ９９／０９９９１、ＷＯ９５／１３０６９、Ｕ．Ｓ．５，４９２，９１６、Ｕ．Ｓ．５，４９４，９１９、ＷＯ９５／１４６６６、ＷＯ９４／１９３６７、ＷＯ９４／１３６９６、ＷＯ９４／１１０１２、Ｕ．Ｓ．５，７２６，３１９、ＷＯ９５／１１０２９、ＷＯ９５／１７４２２、ＷＯ９５／１７４２３、ＷＯ９５／３４３１１、ＷＯ９６／０２５３０、ＷＯ９６／２２９９６、ＷＯ９６／２２９９７、ＷＯ９６／２４５８０、ＷＯ９６／２４５８７、Ｕ．Ｓ．５，５５９，１２８、ＷＯ９６／３２９４３、ＷＯ９６／３３１８９、ＷＯ９６／１５１４８、ＷＯ９７／００８９４、ＷＯ９７／０７１１７、ＷＯ９７／０６８０３、ＷＯ９７／１１６９７、ＷＯ９７／１５５７３、ＷＯ９７／２２３６７、ＷＯ９７／２３５０８、ＷＯ９７／２２６２０、ＷＯ９７／２２００４、ＷＯ９７／２１７３０、Ｕ．Ｓ．５，６６３，１７１、ＷＯ９７／３４６０４、ＷＯ９７／３６８７３、ＷＯ９７／４００７１、ＷＯ９７／４００２３、ＷＯ９７／４１８７８、ＷＯ９７／４１８７９、ＷＯ９７／４６２５２、ＷＯ９７／４４０４２、ＷＯ９７／３８７０９、ＷＯ９８／０３４７３、ＷＯ９７／４３２７８、Ｕ．Ｓ．５，７２１，２５１、Ｕ．Ｓ．５，７２１，２５０、ＷＯ９８／１０６５３、ＷＯ９６／３８４７１、ＷＯ９６／３５７１３、Ｕ．Ｓ．５，９１９，７７７、およびＵ．Ｓ．５，８．３０，４３３。
【００７１】
加えて、以下の成長ホルモン分泌促進物質を本発明において用いることが意図される：ＭＫ−０６７７（Ｍｅｒｃｋ）；ＮＭ７０３（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）；Ｌ−１６２７５２およびＬ−１６３０２２（Ｍｅｒｃｋ）；ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＧＰＡ−７４８、ＫＰ１０２、およびＧＨＲＰ−２（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；イパモレリン（ｉｐａｍｏｒｅｌｉｎ）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）；ＬＹ４４４７１１（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；ゲレフ（Ｇｅｒｅｆ）（Ａｒｅｓ／Ｓｅｒｏｎｏ）；ＧＨＲＨ（１−４４）［ＢｉｏＮｅｂｒａｓｋａ］；ソマトレリン（Ｓｏｍａｔｏｒｅｌｉｎ）（ＧＲＦ１−４４）［Ｆｕｊｉｓａｗａ／ＩＣＮ］；およびＴｈＧＲＦ（Ｔｈｅｒａｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。
【００７２】
本発明において用いることができる好ましいＧＨＳＥＣには：
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドまたはそれらの薬理学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩；２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドまたはそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；あるいは２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドの（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩が含まれる。これらの化合物を作製するための方法はＷＯ９７／２４３６９およびＷＯ９８／５８９４７に開示されている。本発明において用いるのに特に好ましいＧＨＳＥＣには、約６時間未満、好ましくは約４時間のヒトにおける血漿半減期を有するＧＨＳＥＣが含まれる。本発明の処方は１種類以上のＧＨＳＥＣを含むことができることも注目される。例えば、２種類のＧＨＳＥＣを１つの徐放処方において投与することができる。同様に、２種類のＧＨＳＥＣＳを、即時放出部分および徐放部分を有する処方で投与することができる。即時放出および徐放部分を有する処方の一態様においては、１つのＧＨＳＥＣを即時放出部分において用いることができ、異なるＧＨＳＥＣを徐放部分において用いることができる。
【００７３】
ＧＨＳＥＣ徐放性製剤（ＳＲＤＦ）を３週間を上回って投与することで、血漿ＧＨレベルの有意の上昇なしに血漿ＩＧＦ−１レベルの上昇が生じた。ヒトにおいてこの効果を示すのに用いたＧＨＳＥＣ　ＳＲＤＦは、少なくとも２つの主要薬物動態学的効果を生じた：ＧＨＳＥＣ血漿Ｃｍａｘが低下し、同じ量のＧＨＳＥＣを投与する即時放出性製剤と比較したときＧＨＳＥＣ血漿レベルが約１または約２ｎｇ／ｍｌを超える持続時間が延長された。本発明の徐放性製剤（ＳＲＤＦ）は以下の基準のいずれかまたはその両者を満たす。
【００７４】
（１）Ｃｍａｘ基準
ＧＨＳＥＣ　ＳＲＤＦを哺乳動物に投与するとき、生じる最大ＧＨＳＥＣ血症濃度Ｃｍａｘは即時放出性製剤（ＩＲＤＦ）を同じ用量で投薬することから生じるＣｍａｘの８０％未満である。ＩＲＤＰは、投与後に活性化合物の溶解を遅延または緩徐させるための機構が組み込まれていないＧＨＳＥＣ溶液、懸濁液、錠剤、またはカプセルを含む。総活性化合物露出はＣｍａｘほどには減少しないことが好ましい。すなわち、ＡＵＣ（ＳＲＤＦ）／ＡＵＣ（ＩＲＤＦ）はＣｍａｘ（ＳＲＤＦ）／Ｃｍａｘ（ＩＲＤＦ）を上回り、ここでＡＵＣは血漿活性化合物濃度対時間のプロットの下の面積である。
【００７５】
（２）ΔＴ基準
ＧＨＳＥＣ　ＳＲＤＦを哺乳動物に投与するとき、生じるＧＨＳＥＣ血漿濃度は、少なくとも、ＧＨＳＥＣ　ＩＲＤＦを同じ用量で投与した後に生じるものよりも長い３０分間、最小治療性ＧＨＳＥＣ血漿濃度を上回ったままである。ヒトについては、最小の治療上有効なＧＨＳＥＣ血漿濃度は約１ｎｇ／ｍｌ以上である。好ましい有効ＧＨＳＥＣ血漿濃度は約２ｎｇ／ｍｌ以上である。本発明の好ましいＧＨＳＥＣ　ＳＲＤＦはＣｍａｘ及びΔＴ基準の両者を満たす。
【００７６】
ＧＨＳＥＣが２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩である、Ｃｍａｘ基準を満たす本発明の例示徐放性製剤は、上記ＧＨＳＥＣを：
約４ｍｇ用量については約０．００７ないし約０．０１０ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；
約６ｍｇ用量については約０．００７ないし約０．０１４ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；
約８ｍｇ用量については約０．００６ないし約０．０１９ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；
約１２ｍｇ用量については約０．０１０ないし約０．０２９ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；
約１６ｍｇ用量については約０．０１３ないし約０．０３８ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；
約２４ｍｇ用量については約０．０１９ないし約０．０５７ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；および
約４８ｍｇ用量については約０．０３８ないし０．１１４ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、の速度で放出するものであり、ここで、ｍｇはｍｇ　ＧＨＳＥＣを指し、ｋｇは治療中の哺乳動物の体重を指す。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００７７】
ＧＨＳＥＣが２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩である、ΔＴ基準を満たす本発明の例示的徐放性製剤は、ＧＨＳＥＣを：
約６ｍｇ用量については約０．００９ないし約０．０２１ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；
約８ｍｇ用量については約０．００６ないし約０．０２９ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；
約１２ｍｇ用量については約０．０１０ないし約０．０４３ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；
約１６ｍｇ用量については約０．０１３ないし約０．０５７ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；
約２４ｍｇ用量については約０．０１９ないし約０．０８６ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ；および
約４８ｍｇ用量については約０．０３４ないし約０．３４３ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、
の速度で放出するものであり、ここで、ｍｇはｍｇ　ＧＨＳＥＣを指し、ｋｇは治療中の哺乳動物の体重を指す。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００７８】
これらの放出速度範囲は下記実施例に記載される薬物動態学的モデリングによって決定され、望ましい治療性血漿レベルを２ｎｇ／ｍｌと仮定する。これらの薬物動態学的モデリング研究は、化合物をヒト被験者に投与した研究からのデータを利用した。幾つかの治療上の徴候については、血漿中１ｎｇ／ｍｌのＧＨＳＥＣが有効である。低用量（例えば、４ｍｇ未満）、中間用量（例えば、５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１６ｍｇ）、または低治療活性化合物血漿濃度（例えば、２ｎｇ／ｍｌ未満）に適する放出速度は下記実施例において説明されるように決定することができる。
【００７９】
また、本発明は、徐放部分および即時放出部分を含む組合せ製剤にも関する。このような製剤は、投与後直ちにＧＨＳＥＣの一部を放出し、ＧＨＳＥＣの別の部分を持続様式で放出する。このタイプの処方は上記ＣｍａｘまたはΔＴ基準のいずれかまたは両者を満たす。好ましい処方は両基準を満たす。２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩について上記Ｃｍａｘ基準を満たす徐放および即時放出部分を含む本発明の例示的組合せ処方は：
約４ｍｇ用量について、約５ないし約５０％のＧＨＳＥＣを即時放出し、かつその用量の残部を約４ないし約６時間にわたって放出し；
約４ｍｇ用量について、約５０ないし約７５％のＧＨＳＥＣを即時放出し、かつ全部を約８ないし約１０時間にわたって放出し；
約４ｍｇ用量について、約７５％のＧＨＳＥＣを即時放出し、かつ残部を約１２ないし約１８時間にわたって放出し；
約６ｍｇ用量について、約４０％のＧＨＳＥＣを即時放出し、かつ残部を約４時間にわたって放出し；
約６ｍｇ用量について、約５ないし約４０％のＧＨＳＥＣを即時放出し、かつ残部を約６時間にわたって放出し；
約６ｍｇ用量について、約５ないし約７５％のＧＨＳＥＣを即時放出し、かつ残部を約８ないし約１２時間にわたって放出し；
約６ｍｇ用量について、約４０ないし約７５％のＧＨＳＥＣを即時放出し、かつ残部を約１４ないし約１８時間にわたって放出し；
約１２ｍｇ用量について、約４０％のＧＨＳＥＣを即時放出し、かつ残部を約４時間にわたって放出し；
約１２ｍｇ用量について、約５ないし約４０％のＧＨＳＥＣを即時放出し、かつ残部を約６時間にわたって放出し；
約１２ｍｇ用量について、約５ないし約６２．５％のＧＨＳＥＣを即時放出し、かつ残部を約８時間にわたって放出し；
約１２ｍｇ用量について、約５ないし約７５％のＧＨＳＥＣを即時放出し、かつ残部を約１２ないし約１８時間にわたって放出し；および
約４８ｍｇ用量について、約５ないし約７５％のＧＨＳＥＣを即時放出し、かつ残部を約１６時間にわたって放出する、
形態を含む。
【００８０】
即時放出部分およびΔＴ基準を満たす徐放部分を有し、かつＧＨＳＥＣが２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩である本発明の例示的処方は：
約６ｍｇ用量について、約５ないし約４０％のＧＨＳＥＣを即時放出し、かつ残部を約４時間にわたって放出し；
約６ｍｇ用量について、約５ないし約７５％のＧＨＳＥＣを即時放出し、かつ残部を約６時間にわたって放出し；
約６ｍｇ用量について、約５ないし約６２．５％のＧＨＳＥＣを即時放出し、かつ残部を約８時間にわたって放出し；
約６ｍｇ用量について、約５ないし約４０％のＧＨＳＥＣを即時放出し、かつ残部を約１０時間にわたって放出し；
約１２ｍｇ用量について、約５ないし約４０％のＧＨＳＥＣを即時放出し、かつ残部を約４時間にわたって放出し；
約１２ｍｇ用量について、約５ないし約７５％のＧＨＳＥＣを即時放出し、かつ残部を約６ないし約１６時間にわたって放出し；
約１２ｍｇ用量について、約５ないし約４０％のＧＨＳＥＣを即時放出し、かつ残部を約１８時間にわたって放出し；および
約４８ｍｇ用量について、約５ないし約７５％のＧＨＳＥＣを即時放出し、かつ残部を約１６時間にわたって放出する、
ものである。
【００８１】
即時放出成分％の範囲および徐放性分の放出の持続は下記実施例に記載される薬物動態学的モデリングによって決定され、望ましい治療性血漿レベルを２ｎｇ／ｍｌと仮定する。幾つかの治療上の徴候については、血漿中に１ｎｇ／ｍｌのＧＨＳＥＣが有効である、低用量（例えば、４ｍｇ未満）、中間用量（例えば、５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１６ｍｇ）、または低治療活性化合物血漿濃度（例えば、２ｎｇ／ｍｌ未満）に適する放出速度は実施例に説明されるように決定することができる。
【００８２】
本発明において有用である徐放性製剤は広範に実行することができる。限定ではなく考察のために、以下の多くの態様を設計および操作原理に従ってクラスに分類することができる。
【００８３】
下記徐放性製剤の第１のクラスは、１）非浸食性マトリックス、錠剤、多粒子、およびヒドロゲルベースの系；２）親水性、浸食性、分散性もしくは溶解性のマトリックス系、錠剤および多粒子；並びに３）コートされたマトリックス系を含むがこれらに限定されるものではないマトリックス系である。第２のクラスは、活性化合物の放出が膜によって調節されるリザーバ系、例えば、カプセル、およびコートされた錠剤もしくは多粒子を含む。第３のクラスは、浸透圧ベースの系、例えば、１）コートされた二層錠；２）コートされた均一錠核；３）コートされた多粒子；および４）浸透圧カプセルを含む。第４のクラスは、活性化合物が核成分の膨潤とコーティングまたは周囲のシェルもしくは外層中の通路を介するその押出しによって放出される膨潤性系を含む。本発明に従ってＧＨＳＥＣを投与し、全時間にわたって基線血症レベルと比較したときに増加しているＩＧＦ−１血症レベルおよび減少しているか、もしくは正常のＧＨ血症レベルに対する備えがある所望のＣｍａｘおよび／またはΔＴ基準を達成するのに、異なるタイプの徐放性製剤の各々を用いることができる。
【００８４】
第１のクラスは、ＧＨＳＥＣの水性環境［例えば、消化管（ＧＩ）の管腔液］への放出を遅延させる役目を果たす別の物質のマトリックス中にＧＨＳＥＣが溶解、埋め込みまたは分散されているマトリックス系を含む。ＧＨＳＥＣがこの種のマトリックス中に溶解、埋め込みまたは分散されている場合、活性化合物の放出は主としてそのマトリックスの表面から生じる。したがって、ＧＨＳＥＣは、マトリックスが組み込まれている装置の表面から放出された後にマトリックスを介して周囲の流体中に拡散するか、またはその装置の表面が溶解または浸食されたときに活性化合物が露出される。幾つかの態様においては、両機構が同時に作動し得る。このマトリックス系は大きいもの、すなわち、錠剤サイズ（約１ｃｍ）であっても、小さいもの（＜０．３ｃｍ）であってもよい。この系は単位的なものであってもよく、実質的に同時に投与される幾つかのサブユニット（例えば、１回用量を構成する幾つかの錠剤）で構成されるものによって分割することができ、カプセル内の幾つかの小錠剤からなるものであってもよく、または、ここで多粒子と呼ばれる、複数の粒子を含むこともできる。多粒子は多くの処方用途を有することができる。例えば、多粒子は小ビーズまたはカプセルシェルを充填するための粉末として用いることができ、錠剤に圧縮することができ、またはそれ自体を、食品（例えば、アイスクリーム）と混合して嗜好性を高めるのに用いたり、液体、例えば、フルーツジュースもしくは水に分散させることができるサシェイとして用いることができる。
【００８５】
マトリックス装置からのＧＨＳＥＣの放出に影響を及ぼす変数の多様性は、異なる物質、サイズ、および放出時間を有する装置の設計における豊富な柔軟性を可能にする。
【００８６】
ＧＨＳＥＣの徐放をもたらす非浸食性マトリックス錠は、ＧＨＳＥＣおよび水不溶性物質、例えば、ワックス、セルロース、または他の水不溶性ポリマーを用いて作製することができる。これらの製剤の製造に有用なマトリックス材料には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがのような結合剤が付加されている微結晶セルロースのグレードを含む微結晶セルロース、例えば、ＡｖｉｃｅｌＲ（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）、ワックス、例えば、パラフィン、改質植物油、カルナウバワックス、硬化ヒマシ油、蜜蝋等に加えて、ポリマー、例えば、セルロース、セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（酢酸ビニル）、酢酸ビニルおよびエチレンの共重合体、ポリスチレン等が含まれる。任意にマトリックス中に配合することができる水溶性結合剤または放出改変剤には、水溶性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン）（ＰＶＰ）、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、キサンタンガム、カラゲナン、並びに他のそのような天然及び合成材料が含まれる。加えて、放出改質剤として機能する物質には糖または塩のような水溶性物質が含まれる。好ましい水溶性物質には、スクロース、グルコース、およびマンニトールに加えて、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、およびＰＶＰが含まれる。加えて、リンゴ酸、クエン酸、エリソルビン酸、アスコルビン酸、アジピン酸、グルタミン酸、マレイン酸、アコニット酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、およびアスパラギン酸を含むがこれらに限定されるものではない有機酸のような溶解性酸賦形剤並びに重酒石酸ナトリウムおよびシクロデキストリンのような溶解性賦形剤をマトリックス錠に組み込んで、特には６時間以上の期間にわたってＧＨＳＥＣを放出するマトリックス処方からの、ＧＨＳＥＣの放出速度を高め、放出されるＧＨＳＥＣの総品質を高め、かつＧＨＳＥＣの吸収、したがって、そのバイオアベイラビリティを潜在的に高めることができる。
【００８７】
マトリックス系の成分に加えて、マトリックス系のサイズがＧＨＳＥＣ放出の速度に影響を及ぼし得る；したがって、錠剤のような巨大マトリックス系は、一般に、同様の放出プロフィールを達成するために多粒子のような小さいものとは異なる組成を有する。ＧＨＳＥＣ放出の速度論に対するマトリックス系のサイズの効果は当該技術分野における熟練者に公知のスケーリング挙動に従う。説明のとして、以下の表は、（浸食または浸食機構との組合せではなく）拡散ベースの機構によってＧＨＳＥＣを放出する異なるサイズのマトリックス系について１０時間という特徴的な放出時間を達成するのに必要とされる、マトリックスを介するＧＨＳＥＣの拡散係数を示す。
半径（ｃｍ）　　　　　　　　拡散係数（ｃｍ２／秒）
０．００２５（直径５０μｍ）　　　１．７×１０−１０
０．１（直径２ｍｍ）　　　　　　　　　３×１０−７
０．５（直径１ｃｍ）　　　　　　　　　７×１０−６
【００８８】
上記表は、放出の標的特定時間を達成するのに必要な拡散係数が装置の所望のサイズが変化するに従って大きく変化し得ることを示す。拡散係数スケールの下限にＧＨＳＥＣ拡散係数をもたらすのに用いることができるマトリックス材料は、酢酸セルロースのようなポリマーである。反対に、スケールの上限に位置する材料は、水和するときにヒドロゲルまたは水膨潤塊を形成するポリマーのような材料である。したがって、選択される材料（１種類もしくは複数種類）およびマトリックスの構造によってあらゆる装置の核酸速度をあつらえることができる。
【００８９】
さらなる説明の目的で、直径約５０μｍの粒子の状態の徐放非浸食性マトリックスを得るには、ポリマー、例えば、酢酸セルロースまたは類似の材料のようなマトリックス材料が同様に必要であり、これらの緩徐拡散性マトリックス材料は小粒子サイズに特徴的な短距離を相殺する傾向にある。対照的に、巨大（例えば、１ｃｍ）装置において徐放を得るため、より液体様（例えば、ヒドロゲルもしくは水溶性ポリマー）であるか、または高い空隙率を有する材料が同様に必要である。中間サイズ、例えば、直径１ｍｍの装置については、中間特性を有するマトリックス組成を用いることができる。
【００９０】
当該技術分野において公知のように、可塑剤、細孔、または細孔含有添加物を添加することによってマトリックス中でのＧＨＳＥＣの有効拡散係数を所望の値まで高めることができることも注目される。ゆっくりと水和する物質を用いて、特には投与後の短い時間で、ＧＨＳＥＣの核酸速度を有効に低下させることができる。有効拡散係数の変更に加えて、ＧＨＳＥＣの（遊離塩基形態に対して）より溶解性の塩形態またはＧＨＳＥＣを可溶化する酸のような賦形剤を含めることにより、放出速度を変更することもできる。
【００９１】
さらなる徐放非浸食性マトリックス系はヒドロゲルマトリックス中に分散されたＧＨＳＥＣを含む。この態様は、この態様のヒドロゲルが溶解性もしくは浸食性顆粒物質の圧縮錠ではなく、むしろ一体型のポリマー網である点で親水性マトリックス錠とは異なる。当該技術分野において公知のように、ヒドロゲルは水膨潤性網ポリマーである。ヒドロゲルは多くの外形、例えば、カプセル、錠剤、および多粒子の形態で作製することができる。例として、１０ないし８０％の架橋性ポリマーを含む錠剤を標準技術によって調製することができる。ひとたび錠剤が形成されたら、グルタルアルデヒドのような化学的架橋剤により、またはＵＶ照射により、ポリマーを架橋させてヒドロゲルマトリックスを形成することができる。ヒドロゲルは、それらが大容量画分の水を吸収することができ、またはそれを含むように作製することができ、それによりマトリックス内での溶解した活性化合物の拡散を可能にするため、マトリックス装置に好ましい物質である。ヒドロゲルにおける活性化合物の拡散係数は特徴的に高く、高度に水膨潤したゲルについては、ゲルにおける活性化合物の拡散係数は純水における値にほぼ等しくなり得る。この高い拡散係数は、比較的大きな装置からの実用的な放出速度を可能にする（すなわち、微粒子を形成する必要がない）。ヒドロゲル装置を完全な水和状態で調製し、ＧＨＳＥＣをロードし、保存し、分配し、かつ投与することはできるが、乾燥状態で保存し、分配し、かつ投与することが好ましい。安定性および簡便性に加えて、ケースＩＩ移送（Ｃａｓｅ ＩＩ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）（すなわち、ヒドロゲルの膨潤および膨潤したヒドロゲルを介する活性化合物の拡散の組合せ）のため、ヒドロゲル装置の乾燥状態投与は良好なＧＨＳＥＣ放出動態をもたらす。ヒドロゲルを形成するのに好ましい物質には、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、多糖、例えば、アルギン酸カルシウム、並びにポリ（エチレンオキシド）が含まれる。ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン）、ポリ（ビニルアルコール）並びに互いとの、および疎水性モノマー、例えば、メチルメタクリレート、酢酸ビニル等とのそれらの共重合体が特に好ましい。巨大ポリ（エチレンオキシド）ブロックを含む親水性ポリウレタンも好ましい。他の好ましい物質には、付加により、または縮合重合により形成することができる相互貫入網を含有するヒドロゲルが含まれ、その成分はまさに列挙されるもののような親水性および疎水性モノマーを含み得る。
【００９２】
非浸食性マトリックス錠は医薬産業において一般的な打錠法によって作製することができる。非浸食性マトリックス錠の好ましい態様は、約１ないし約８０％のＧＨＳＥＣ、約５ないし約５０％の不溶性マトリックス材料、例えば、セルロース、酢酸セルロース、またはエチルセルロース、および任意に約５ないし約８５％の可塑剤、細孔形成剤または可溶化賦形剤、および任意に約０．２５ないし約２％の打錠潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルギ酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール−８０００、タルク、またはステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物を含む。これらの材料を、医薬産業において一般的な様々な機器を用いて配合し、造粒し、かつ打錠することができる。
【００９３】
非浸食性マトリックス多粒子は複数のＧＨＳＥＣ含有粒子を含み、各々の粒子はＧＨＳＥＣとＧＨＳＥＣの水性媒体への拡散速度を制限することが可能なマトリックスを形成するように選択される１種類以上の賦形剤との混合物を含む。この態様に有用なマトリックス材料は、一般には、水不溶性物質、例えば、トリグリセリド、ワックス、セルロース、または他の水不溶性ポリマーである。必要であれば、これらのマトリックス材料は、任意に、結合剤または透過性改変剤として用いることができる水溶性材料と配合することができる。これらの製剤の製造に有用なマトリックス材料には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤が付加されている微結晶セルロースのグレードを含む微結晶セルロース、例えば、ＡｖｉｃｅｌＲ（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）、ワックス、例えば、パラフィン、改質植物油、カルナウバワックス、硬化ヒマシ油、蜜蝋等に加えて、合成ポリマー、例えば、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（酢酸ビニル）、酢酸ビニルおよびエチレンの共重合体、ポリスチレン等が含まれる。任意にマトリックス中に配合することができる水溶性放出改質剤には、水溶性ポリマー、例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、メチルセルロース、ＰＶＰ、ＰＥＯ、ＰＶＡ、キサンタンガム、カラゲナン、並びに他のそのような天然及び合成材料が含まれる。加えて、放出改質剤として機能する物質には糖または塩のような水溶性物質が含まれる。好ましい水溶性物質には、ラクトース、スクロース、グルコース、およびマンニトールに加えて、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、およびＰＶＰが含まれる。加えて、前述の可溶化酸または賦形剤のいずれかをマトリックス多粒子に組み込んで、特には６時間以上の期間にわたってＧＨＳＥＣを放出するマトリックス処方からの、ＧＨＳＥＣの放出速度を高め、放出されるＧＨＳＥＣの総品質を高め、かつＧＨＳＥＣの吸収、したがって、そのバイオアベイラビリティを潜在的に高めることができる。
【００９４】
マトリックス多粒子を製造するのに好ましいプロセスは、押出し／球状化プロセスである。この目的のため、ＧＨＳＥＣを結合剤で湿潤塊化し、穿孔処理したプレートまたはダイを通して押出し、回転するディスク上に載せる。押出し体は理想的に崩壊して断片となり、回転ディスク上で球、球状体、または円形ロッドに丸められる。この方法に好ましいプロセスおよび組成は、約２０ないし約９９％の微結晶セルロースを含み、この微結晶セルロースがそれに対応して約８０ないし約１％のＧＨＳＥＣと配合されている配合物を湿潤塊化するのに水を用いることを含む。
【００９５】
マトリックス多粒子を製造するのに好ましいプロセスは、回転造粒プロセスである。この目的のため、ＧＨＳＥＣおよび賦形剤、例えば、微結晶セルロースを流動床プロセッサのローター・ボウル内に入れる。活性化合物および賦形剤を、その活性化合物および賦形剤を一緒に結合させて顆粒または多粒子とする溶液を噴霧しながら、流動化する。流動床に噴霧される溶液は水、またはポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤の水溶液もしくは懸濁液であり得る。この方法に好ましい組成物は、約１ないし約８０％のＧＨＳＥＣ、約１０ないし約６０％の微結晶セルロース、および約０ないし約２５％の結合剤を含むことができる。
【００９６】
マトリックス多粒子を製造するためのさらなる好ましいプロセスは、ノンパレイユとして知られる糖種核のような核種にＧＨＳＥＣ、マトリックス形成賦形剤、および必要であれば、放出改質剤もしくは安定化賦形剤をコートすることを含む。そのようなコーティングは、医薬産業において公知の多くの方法、例えば、流動床コーターにおけるスプレー・コーティング、噴霧乾燥、および造粒法、例えば、流動床または回転造粒によって塗布することができる。コーティングは水性、有機または溶融溶液または懸濁液から塗布することができる。
【００９７】
マトリックス多粒子を製造するためのさらなる好ましいプロセスは、溶融−凝固プロセスによるワックス顆粒の調製である。このプロセスにおいては、所望の量のＧＨＳＥＣを液体ワックスと共に攪拌して均一混合物を形成し、冷却した後にふるいを通して力をかけて顆粒を形成する。その代わりに、均一混合物を回転ディスク上に供給することができ、そこで混合物は、ディスクの端から振り落とされるときに液滴に分離する。その後、これらの液滴は冷却され、固化した後に収集チャンバ内に着地する。好ましいマトリックス材料はワックス状物質である。硬化ヒマシ油、グリセリルベヘネート、微結晶ワックス、カルナウバワックス、およびステアリルアルコールが特に好ましい。
【００９８】
マトリックス多粒子を製造するためのにさらなる好ましいプロセスは、ＧＨＳＥＣとマトリックス材料との混合を補助するのに有機溶媒を用いることを含む。この技術は、溶融状態で用いた場合、活性化合物もしくはマトリックス材料の分解を生じるか、または許容できない溶融粘度を生じ、それによりＧＨＳＥＣとマトリックス材料との混合を妨げる、不適切に高い融点を有するマトリックス材料を利用することが望ましいときに用いることができる。ＧＨＳＥＣおよびマトリックス材料を中程度の量の溶媒と組み合わせてペーストを形成し、次にふるいを通して力を加えて顆粒を形成し、次いでそこから溶媒を除去することができる。その代わりに、ＧＨＳＥＣおよびマトリックス材料を、そのマトリックス材料を完全に溶解するのに十分な溶媒と組合せ、生じた溶液（これは固体活性化合物粒子を含み得る）を噴霧乾燥して粒状製剤を形成することができる。この技術は、マトリックス材料が高分子量合成ポリマー、例えば、セルロースエーテルまたはセルロースエステルであるときに好ましい。このプロセスに典型的に用いられる溶媒には、アセトン、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、および２種類以上の混合液が含まれる。
【００９９】
マトリックス多粒子を製造するためのさらなるプロセスは、ＧＨＳＥＣおよびマトリックス形成材料の水溶液または懸濁液を用いることを含む。この溶液または懸濁液は噴霧乾燥させるか、または急冷浴内に噴霧もしくは点滴するか、または光チャンバを介してマトリックス材料の架橋を開始し、それらの液滴を固化することができる。このようにして、噴霧乾燥技術により、ラテックス（例えば、オレイン酸のような可塑剤またはアセトンもしくはエタノールのような揮発性水混和性溶媒を伴う分散エチルセルロース）からマトリックスを作製することができる。また、このようにして、水溶性ポリマーまたはゴムを架橋させることによってマトリックスを作製することもできる。例えば、アルギン酸ナトリウムは溶解性カルシウム塩を含む溶液中に噴霧することによって架橋させることができ、ポリビニルアルコールはグルタルアルデヒドを含む溶液中に噴霧することによって架橋させることができ、およびジ−およびトリ−アクリレートはＵＶ照射によって架橋させることができる。
【０１００】
ひとたび形成されたら、ＧＨＳＥＣマトリックス多粒子を圧縮可能な賦形剤、例えば、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム等と配合し、その配合物を圧縮して錠剤を形成することができる。崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、または架橋ポリ（ビニルピロリドン）も有用に用いられる。この方法によって調製される錠剤は、水性媒体（例えば、ＧＩ管）中に置かれたときに崩壊し、それにより多粒子マトリックスが露出され、それがＧＨＳＥＣを放出する。ＧＨＳＥＣマトリックス多粒子はカプセル、例えば、ハードゼラチンカプセルに充填することもできる。多粒子は、水または他の適切な飲料と混合されるサシェイとして直接投与することもでき、または食品に直接振りかけることもできる。
【０１０１】
マトリックス系のさらなる態様は、最終的に水中に溶解または分散されるＧＨＳＥＣおよび、ＧＨＳＥＣの放出に有用な程度の制御をもたらすのに十分な、特定量の親水性ポリマーを含む親水性マトリックス錠の形態を有する。ＧＨＳＥＣはそのようなマトリックスから、マトリックスの拡散、浸食もしくは溶解、またはこれらの機構の組合せによって放出され得る。親水性マトリックスを形成するのに有用な親水性ポリマーには、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ＰＥＯ、ＰＶＡ、ポリアクリル酸、キサンタンガム、カーボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、カラゲナン、およびズーグラン（ｚｏｏｇｌａｎ）が含まれる。好ましい材料はＨＰＭＣである。他の類似の親水性ポリマーを用いることもできる。使用において、親水性材料は水によって膨潤し、最終的には水中に溶解または分散する。親水性マトリックス処方からのＧＨＳＥＣ放出速度は用いられる親水性ポリマーの量および分子量によって制御することができる。一般には、多量の親水性ポリマーの使用は、高分子量ポリマーを用いて行うのと同様に、放出速度を低下させる。低分子量ポリマーの使用は放出速度を増加させる。放出速度は水溶性添加物、例えば、糖、塩、または溶解性ポリマーの使用によって制御することもできる。これらの添加物の例は、糖、例えば、ラクトース、スクロース、もしくはマンニトール、塩、例えば、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＨＣＯ３、および水溶性ポリマー、例えば、ＰＶＰ、低分子量ＨＰＣもしくはＨＭＰＣまたはメチルセルロースである。一般には、この処方における溶解性材料の割合の増加は放出速度を増加させる。加えて、特には６時間以上の期間にわたってＧＨＳＥＣを放出するマトリックス処方からの、ＧＨＳＥＣの放出速度を高め、放出されるＧＨＳＥＣの総品質を高め、かつＧＨＳＥＣの吸収、したがって、そのバイオアベイラビリティを潜在的に高めるため、前述の可溶化酸賦形剤のいずれをもマトリックス錠に組み込むことができる。親水性マトリックス錠は、典型的には、約１ないし約９０重量％のＧＨＳＥＣおよび約８０ないし約１０重量％のポリマーを含む。
【０１０２】
好ましい親水性マトリックス錠は、重量基準で、約３％ないし約８０％のＧＨＳＥＣ、約５％ないし約３５％のＨＰＭＣ、約０％ないし約５５％のラクトースもしくはマンニトール、約０％ないし約１５％のＰＶＰ、約０％ないし約２０％の微結晶セルロース、および約０．２５％ないし約２％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１０３】
ポリマーおよび／またはゴムの混合物も親水性マトリックス系の作製に用いることができる。例えば、ヘテロ多糖ゴム（例えば、キサンタンガムまたはその誘導体）と混合したガラクトマンナン（例えば、ローカストビーンガムまたはグアールガム）のようなホモ多糖ゴムは、より高速の形成および活性化合物放出用のより強固なマトリックスをもたらす（例えば、米国特許第５，４５５，０４６号および第５，５１２，２９７号を参照）。任意に、カルシウム塩のような架橋剤を添加してマトリックス特性を改善することができる。
【０１０４】
最終的に溶解または分散する親水性マトリックス処方は多粒子の形態で作製することもできる。親水性マトリックス多粒子は、非浸食性マトリックス多粒子について前述される技術によって製造することができる。好ましい製造方法は、ＧＨＳＥＣ、親水性マトリックス材料、および、所望であれば、放出改質剤をスプレー・コーティング・プロセスによって種核（例えば、ノンパレイユ）上に積み重ねるか、または造粒により、例えば、ＧＨＳＥＣ、親水性マトリックス材料、および、所望であれば、放出改質剤の回転造粒により多粒子を形成することである。
【０１０５】
１クラスとしてのマトリックス系は、しばしば、マトリックスからの活性化合物の一定ではない放出を示す。この結果は活性化合物放出の拡散機構の結果であり得、以下に詳述されるように活性化合物の放出速度をより一定にするのに有利となるように製剤の外形の修正および／または製剤のコーティングもしくは部分的コーティングを用いることができる。
【０１０６】
さらなる態様においては、ＧＨＳＥＣマトリックス錠は不透過性コーティングでコートされ、かつオリフィス（例えば、環状孔または矩形開口）が付与され、このオリフィスによって錠剤の内容物が水性ＧＩ管に露出される。これらの態様は、ＲａｎａｄｅのＵ．Ｓ．４，７９２，４４８に提示されるものに沿い、かつＨａｎｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，７７（１９８８）３２２−３２４に記載される通りである。この開口は、典型的には、露出された基礎をなすＧＨＳＥＣの面積がその装置の表面積の約４０％未満、好ましくは約１５％未満を構成するようなサイズのものである。
【０１０７】
別の態様においては、ＧＨＳＥＣマトリックス錠を、その表面の一部、例えば、錠剤面の一方もしくは両者、または錠剤半径表面で、不透過性材料でコートする。
【０１０８】
別の態様においては、ＧＨＳＥＣマトリックス錠を不透過性材料でコートし、かつそのコーティングを穿孔することにより活性化合物移送用の開口を生成させる。この孔はコーティングのみを貫通するものであってよく、または錠剤内部への経路として延びていてもよい。
【０１０９】
別の態様においては、ＧＨＳＥＣマトリックス錠を不透過性材料でコートし、かつ錠剤全体を通して経路を穿孔することにより活性化合物移送用の経路を生成する。
【０１１０】
別の態様においては、ＧＨＳＥＣマトリックス錠を不透過性材料でコートし、かつ、好ましくは錠剤の半径表面またはランドで、１つ以上の細片を不透過性コーティングから除去することにより、またはコーティングを通して１つ以上のスリットを切ることにより活性化合物移送用の１つ以上の経路を生成する。
【０１１１】
別の態様においては、ＧＨＳＥＣマトリックス錠を円錐形態に成形し、不透過性材料で完全にコートする。円錐の先端を切除することにより活性化合物移送用の経路を生成する。
【０１１２】
別の態様においては、ＧＨＳＥＣマトリックス錠を半球形態に成形し、不透過性材料で完全にコートする。半球の平坦面の中央を穿孔することにより活性化合物移送用の経路を生成する。
【０１１３】
別の態様においては、ＧＨＳＥＣマトリックス錠を半円筒形態に成形し、不透過性材料で完全にコートする。半円筒の平坦面の中心線に沿う半円筒の軸に沿って、不透過性コーティングを通してスリットを切る（またはそこから細片を除去する）ことによりＧＨＳＥＣ移送用の経路を生成する。当該技術分野における熟練者は、上述の態様に対する幾何的変更を２つ以上の方法によって等しくなし得ることを理解するであろう。
【０１１４】
「不透過性材料」が意味するところは、目的とする活性化合物放出の時間的尺度の間、大部分のＧＨＳＥＣが「不透過性材料」を通してではなく経路を通して放出されるように十分な厚みおよびＧＨＳＥＣに対する不透過性を有する材料である。このようなコーティングは、ＧＨＳＥＣに対して十分に低い拡散係数を有するコーティング材料を選択し、かつそれを十分な厚みで塗布することによって得ることができる。これらの態様の不透過性コーティングを形成するための材料には、ＧＨＳＥＣの拡散係数が約１０−７ｃｍ２／秒未満である実質的にすべての材料が含まれる。前記拡散係数は、上述のように、マトリックス装置からのＧＨＳＥＣの放出を許容するのに十分なものであり得ることが注目される。しかしながら、顕微鏡的開口または経路を備えている現在考察中のタイプの装置については、この拡散係数を有する材料は、経路を介するＧＨＳＥＣ移送と比してＧＨＳＥＣに対して有効に不透過性である。好ましいコーティング材料には膜形成ポリマーおよびワックスが含まれる。特に好ましいのは、熱可塑性ポリマー、例えば、ポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、エチルセルロース、および酢酸セルロースである。これらの材料は、約１００μｍを上回る厚みのコーティングとして塗布されるとき、望ましいＧＨＳＥＣの低透過性を示す。
【０１１５】
本発明のＧＨＳＥＣ徐放性製剤の第２のクラスは、膜緩和またはリザーバ系、例えば、膜コートされた拡散ベースのカプセル、錠剤または多粒子を含む。この場合、ＧＨＳＥＣのリザーバは速度制限膜によって取り囲まれる。ＧＨＳＥＣは当該技術分野において公知の大量移送機構によって膜を横断し、この機構には膜内での溶解とそれに続く膜を横切る拡散または膜内の液体充填細孔を介する拡散が含まれるがこれらに限定されるものではない。これら個々のリザーバ系製剤は、単一の巨大リザーバを含む錠剤の場合と同様に巨大であってもよく、または複数のリザーバ粒子を含むカプセルの場合と同様に各々が個別に膜でコートされる多粒子であってもよい。このコーティングは、非多孔性ではあるがＧＨＳＥＣに対して透過性であってもよく（例えば、ＧＨＳＥＣがその膜を介して直接拡散できる）、または多孔性であってもよい。
【０１１６】
膜を作製するのに当該技術分野において公知の徐放コーティング、特にはポリマーコーティング、例えば、セルロースエステルもしくはエーテル、アクリルポリマー、またはポリマーの混合物を用いることができる。好ましい材料には、エチルセルロース、酢酸セルロースおよび酢酸酪酸セルロースが含まれる。ポリマーは有機溶媒中の溶液として、または水性分散液もしくはラテックスとして塗布することができる。コーティング作業は標準機器、例えば、流動床コーター、Ｗｕｒｓｔｅｒコーター、または回転床コーターにおいて実施することができる。
【０１１７】
所望であれば、２種類以上の材料を配合することによってコーティングの透過性を調整することができる。コーティングの空隙率をあつらえるのに特に有用なプロセスは、予め決定された量の微細化水溶性材料、例えば、糖または塩または水溶性ポリマーを用いようとする膜形成ポリマーの溶液または分散液（例えば、水性ラテックス）に添加することを含む。製剤がＧＩ管の水性媒体中に取り込まれるとき、これらの水溶性膜添加物が膜から侵出して細孔を残し、それが活性化合物の放出を容易にする。当該技術分野において公知のように、可塑剤を添加することによっても膜コーティングを改変させることができる。
【０１１８】
膜コーティングを塗布するためのプロセスの特に有用な変種は、コーティングが乾燥するとき、塗布されたコーティング溶液中で相転換が生じて多孔性構造を有する膜が生じるように選択される溶媒の混合液にコーティングポリマーを溶解することを含む。このタイプのコーティング系の多くの例が米国特許第５，６１２，０５９号に示される。
【０１１９】
膜の形態は、ここに列挙される透過性の特徴が満たされる限り、決定的な重要性を有するものではない。しかしながら、特定の膜の設計は、望ましい透過性を達成するため、膜形態学的な制約を受ける。膜は非晶質であっても結晶性であってもよい。それはあらゆるプロセスによって生成されるあらゆる範疇の形態を有することができ、例えば、（多孔性支持体上に薄い速度制限皮膜を含む）界面重合膜、多孔性親水性膜、多孔性疎水性膜、ヒドロゲル膜、イオン性膜、及びＧＨＳＥＣに対する制御された透過性を特徴とする他のそのような膜設計であり得る。
【０１２０】
有用なリザーバ系の態様は、前に考察される膜材料のいずれをも含む、速度制限膜の材料を含有するシェルを有し、かつＧＨＳＥＣ活性化合物組成物で充填されているカプセルである。この構成に特有の利点は、活性化合物組成物とは無関係にカプセルを調製することができ、したがって、活性化合物に悪影響を及ぼすプロセス条件をカプセルの調製に用いることができることである。好ましい態様は、熱形成プロセスによって作製される多孔性または透過性ポリマーで作製されるシェルを有するカプセルである。特に好ましい態様は、非対称膜、すなわち、一方の表面に薄い高密度領域を有し、かつその厚みの大部分が高度に透過性の多孔性材料で構成される膜の形態にあるカプセルシェルである。非対称膜カプセルを調製するための好ましいプロセスは、溶媒を混和性非溶媒と交換することによってカプセル形状の型にコートされたポリマー溶液の相分離が誘導される溶媒交換相転換を含む。本発明において有用な非対称膜の例は米国特許第５，６９８，２２０号および第５，６１２，０５９号に開示される。
【０１２１】
錠剤もリザーバ系であり得る。ＧＨＳＥＣを含有する錠剤核は医薬産業において標準的な様々な技術によって作製することができる。これらの核を、リザーバ（錠剤核）中のＧＨＳＥＣをコーティングを介して所望の速度で拡散させる、上述の速度制限コーティングでコートすることができる。
【０１２２】
リザーバ系の別の態様は、各々の粒子がＧＨＳＥＣの徐放を生じるように設計されるポリマーでコートされる多粒子を含む。多粒子の粒子は各々ＧＨＳＥＣおよび、作製およびパフォーマンスに必要な場合、１種類以上の賦形剤を含む。個々の粒子のサイズは、前述のように、一般には約５０μｍないし約３ｍｍであるが、この範囲外のサイズを有するビーズも有用であり得る。一般には、これらのビーズはＧＨＳＥＣおよび１種類以上の結合剤を含む。小さくて嚥下が容易である製剤を製造することが一般に望ましいため、賦形剤に対して高い割合のＧＨＳＥＣを含有するビーズが好ましい。これらのビーズの作製において有用な結合剤には、微結晶セルロース（例えば、ＡｖｉｃｅｌＲ、ＦＭＣ　Ｃｏｒｐ．）、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、および関連材料またはそれらの組合せが含まれる。一般には、造粒および打錠において有用である結合剤、例えば、デンプン、予め糊化したデンプン、およびＰＶＰも多粒子の形成に用いることができる。
【０１２３】
リザーバ系ＧＨＳＥＣ多粒子は当該技術分野における熟練者に公知の技術を用いて調製することができ、これには押出しおよび球状化、湿潤造粒、流動床造粒、溶融−凝固、並びに回転床造粒の技術が含まれるが、これらに限定されるものではない。加えて、ビーズは、粉末コーティングのような活性化合物積層技術によって種核（例えば、ノンパレイユ種）上にＧＨＳＥＣ組成物（ＧＨＳＥＣプラス賦形剤）を積み重ねることにより、またはＷｕｒｓｔｅｒコーターもしくは回転プロセッサのような流動化床において適切な結合剤溶液中のＧＨＳＥＣの溶液もしくは分散液を種核上に噴霧することにより調製することもできる。適切な組成物および方法の例は、水中のＧＨＳＥＣ／ヒドロキシプロピルセルロース組成物の分散液を噴霧することである。
【０１２４】
この態様の多粒子核を製造するのに好ましい方法は、マトリックス多粒子について前に論じられるように、押出し／球状化プロセスである。この方法に好ましいプロセスおよび組成物は、約５ないし約９９％の微結晶セルロースと、それに対応する、約９５ないし約１％のＧＨＳＥＣとの配合物を湿潤塊化するのに水を用いることを含む。特に好ましいのは、約９５ないし約５０％の微結晶セルロースと、それに対応する、約５ないし約５０％のＧＨＳＥＣの使用である。
【０１２５】
この態様の多粒子核を作製するのに好ましいプロセスは、マトリックス多粒子について前に論じられるように、回転造粒プロセスである。
【０１２６】
この態様の多粒子核を作製するのに好ましい別のプロセスは、マトリックス多粒子について前に論じられるように、溶融−凝固プロセスである。
【０１２７】
この態様の多粒子核を作製するための別の好ましいプロセスは、マトリックス多粒子について前に論じられるように、種核をＧＨＳＥＣおよび、任意に、他の賦形剤でコートするプロセスである。
【０１２８】
当該技術分野において公知である徐放コーティング、特にはポリマーコーティングを、リザーバ系について前に論じられるように、膜の作製に用いることができる。適切かつ好ましいポリマーコーティング材料、機器、およびコーティング法も前に論じられるものを含む。
【０１２９】
コートされた多粒子からのＧＨＳＥＣ放出の速度は、活性化合物含有核の組成および結合剤含量、コーティングの厚みおよび透過性、並びに多粒子の表面対容積比のような因子によって制御することもできる。当該技術分野における熟練者は、コーティングの厚みの増加が放出速度を低下させ、それに対してコーティングの透過性または多粒子の表面対容積比の増加が放出速度を増加させることを認めるであろう。所望であれば、２種類以上の材料を配合することによってコーティングの透過性を調整することができる。コーティングの有用な系列は、水不溶性および水溶性ポリマー、例えば、それぞれエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を含む。コーティングに対する特に有用な改変は、微細化水溶性材料、例えば、糖または塩の添加である。水性媒体に入れたとき、これらの水溶性膜添加物は膜から侵出して孔を残し、それが活性化合物の送達を容易にする。膜コーティングは、当該技術分野における熟練者に公知のように、可塑剤を添加することによって改変することもできる。膜コーティングの特に有用な変種は、コーティングが乾燥するとき、塗布されたコーティング溶液において相転換が生じて多孔性構造を有する膜が生じるように選択される溶媒の混合液を用いる。
【０１３０】
好ましい態様は、約１ないし約５０％のＧＨＳＥＣおよび約１０ないし約７０％の１種類以上の以下のもの：微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、グリセリルベヘネート、ステアリルアルコール、微結晶ワックス、ＰＶＰ、ＨＰＣおよびＨＰＭＣを含む核を有する多粒子である。個々の核は、乾燥して連続フィルムを形成するエチルセルロースの水性分散液、または放出改質剤としてのＰＥＧ、ソルビトールもしくはグリセロールを含む酢酸セルロースのフィルムのいずれかでコートされる。
【０１３１】
ＧＨＳＥＣ徐放性製剤の第３のクラスは、浸透圧送達装置、すなわち、当該技術分野において公知の「浸透圧ポンプ」を含む。浸透圧ポンプは、半透膜によって取り囲まれる浸透圧的に有効な組成物を含有する核を含む。「半透性」という用語は、この文脈においては、水はその膜を通過することができるが核中に溶解する溶質は水よりも有意に遅い速度で膜を透過することを意味する。使用時には、水性環境に入れられたとき、核組成物の浸透圧活性のためにこの装置は水を吸収する。周囲の膜の半透性のため、装置の内容物（活性化合物およびあらゆる賦形剤を含む）は膜の非多孔性領域を通過することができず、浸透圧による駆動を受けて、製剤に予め作製されるか、またはその代わりに、コーティングに意図的に組み込まれた弱点の浸透圧の影響下での破裂によってＧＩ管においてイン・サイツで形成されるか、またはその代わりに、コーティングに組み込まれた水溶性孔原（ｐｏｒｏｓｉｇｅｎ）の溶解および除去によってＧＩ管においてイン・サイツで形成される開口または経路を介して装置を離れる。浸透圧的に有効な組成物はコロイド性浸透圧を生成する水溶性種および水膨潤性ポリマーを含む。活性化合物それ自体は（高度に水溶性である場合）、その混合物の浸透圧的に有効な成分であり得る。１５０ｍｇ／ｍｌを超える溶解度を有する２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩は約４気圧の浸透圧をもたらすことができ、これは幾らかの浸透圧駆動力に寄与するのに十分である。このＧＨＳＥＣは塩基であるため、その溶解度は一般に酸性ｐＨでより高い。したがって、処方中の酸性緩衝剤の存在によってＧＨＳＥＣの浸透圧有効性が補助される。可動性の隔壁またはピストンによって活性化合物組成物は浸透圧的に有効な成分から分離することができる。
【０１３２】
半透膜の形成に有用な材料には、ポリアミド、ポリエステル、およびセルロース誘導体が含まれる。セルロースエーテルおよびエステルが好ましい。特に好ましいのは、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、およびエチルセルロースである。特に有用な材料には、製造の間または使用環境に置かれたときのいずれかに１つ以上の出口経路を自発的に形成するものが含まれる。これらの好ましい材料には、細孔が以下に記載されるように製造中の相転換によって形成されるか、または膜中に存在する水溶性成分の溶解によって形成される多孔性ポリマーが含まれる。
【０１３３】
浸透圧送達装置において使用するための半透膜の形成に特別な有用性を有する材料のクラスは、米国特許第５，８２７，５３８号によって開示されるように、多孔性疎水性ポリマーまたは気相透過膜のものである。これらの材料は水に対して高度に透過性であるが、水中に溶解する溶質に対しては高度に不透過性である。これらの材料はそれらの高い水透過性を多くの顕微鏡的細孔（すなわち、分子の大きさよりも非常に大きい細孔）の存在によっている。それらの多孔性にもかかわらず、液体の水がこれらの細孔を濡らすことがないため、これらの材料は水溶液中の分子に対して不透性である。気相状態の水はこれらの材料から作製される膜を容易に通過することができる。そのような膜も気相透過膜として知られる。
【０１３４】
このクラスの浸透圧送達装置の好ましい態様はコートされた二層錠からなる。そのような錠剤のコーティングは、水に対しては透過性であるがＧＨＳＥＣに対しては実質的に不透性である膜およびそこに含有される賦形剤を含む。このコーティングは、ＧＨＳＥＣの送達のため、ＧＨＳＥＣ含有層と連通する１つ以上の出口経路を含む。錠剤核は２つの層からなる：一方の層はＧＨＳＥＣ組成物（任意の浸透圧剤および親水性水溶性ポリマーを含む）を含み、他方の層は、さらなる浸透圧剤を含むかもしくは含まない、水膨潤性材料からなる。
【０１３５】
水性媒体中に置かれたとき、この錠剤は膜を介して水を吸収し、ＧＨＳＥＣ組成物に分配可能な水性組成物を形成させ、かつ膨潤性層を膨張させてＧＨＳＥＣ組成物に圧力を加え、ＧＨＳＥＣ組成物を出口経路から押し出す。ＧＨＳＥＣ組成物は膨潤可能であり、これが経路からのＧＨＳＥＣの押出しを補助する。ＧＨＳＥＣは、このタイプの送達系から、出口経路から押し出される組成物中に溶解させるか、または分散させて送達することができる。
【０１３６】
ＧＨＳＥＣの送達速度は、コーティングの透過性および厚み、ＧＨＳＥＣ含有層の浸透圧、膨潤性層の水活性、並びに装置の表面積のような因子によって制御される。当該技術分野における熟練者は、コーティングの厚みの増加が放出速度を低下させ、それに対してコーティングの透過性またはヒドロゲル層の水活性またはＧＨＳＥＣ含有層の浸透圧または装置の表面積の増加が放出速度を増加させることを認めるであろう。
【０１３７】
ＧＨＳＥＣ組成物の形成に有用である例示的材料には、ＧＨＳＥＣそれ自体に加えて、ＨＰＭＣ、ＰＥＯ、およびＰＶＰ、並びに他の薬学的に許容し得る担体が含まれる。加えて、浸透圧剤、例えば、糖または塩、特には、スクロース、ラクトース、マンニトール、または重酒石酸ナトリウムを添加することができる。膨潤性層の形成に有用である材料には、カルボキシメチルセルロース、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（アクリル酸）、（ポリアクリル酸）ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、および他の高分子量親水性材料が含まれる。加えて、糖または塩のような浸透圧剤を添加することができる。特に有用なのは、約５，０００，０００ないし約７，５００，０００の分子量を有するポリ（エチレンオキシド）である。
【０１３８】
コーティングの形成に有用である材料は、セルロースエステル、セルロースエーテル、およびセルロースエステル−エーテルである。好ましいのは酢酸セルロースおよびエチルセルロースであり、任意に、透過性改質成分として含まれるＰＥＧを含有する。
【０１３９】
出口経路は、ＧＨＳＥＣ組成物を含む錠剤の側面に位置しなければならない。２つ以上のそのような出口経路が存在していてもよい。出口経路は、機械的手段もしくはレーザー穿孔により、または錠剤圧縮の間に特別な工具を用いることによって錠剤上にコートが困難な領域を創出することにより、または他の手段により生成することができる。装置からのＧＨＳＥＣの送達速度は、哺乳動物にＧＨＳＥＣを送達する方法が最適の治療効果をもたらすように最適化することができる。
【０１４０】
浸透圧系は、半透膜で囲まれる均一核で作製することもできる。ＧＨＳＥＣは、十分な浸透圧駆動力をもたらす他の賦形剤および、任意に、酸のような可溶化剤も含む錠剤核に組み込むことができる。半透膜コーティングは、例えばパンコーターを用いる、通常の錠剤コーティング技術によって塗布することができる。その後、このコーティングに、レーザーもしくは他の機械的手段のいずれかを用いることによってコーティングを穿孔することにより、活性化合物送達系路を形成することができる。その代わりに、コーティングの一部を破裂させることにより、または、上述のように、コートすることが困難である領域を錠剤上に創出することにより経路を形成することができる。
【０１４１】
核は、１種類以上の薬学的に活性の化合物、浸透圧を誘導するための水溶性化合物、非膨潤性可溶化剤、非膨潤性（水溶性もしくは水不溶性）ウィッキング剤、膨潤性親水性ポリマー、結合材および潤滑剤からなり得る。
【０１４２】
浸透圧的に活性（水溶性）の作用物質は、典型的には、マンニトールもしくはソルビトールのような糖アルコール、またはデキストロースおよびマルトースのような多糖と組み合わされた糖、塩化ナトリウムもしくはカリウムのような他の成分に適合する薬理学的に寛容性のイオン性塩である。他の浸透圧剤は尿素である。浸透圧を誘導するための水溶性化合物の例は：無機塩、例えば、塩化マグネシウムもしくは硫酸マグネシウム、塩化リチウム、ナトリウムもしくはカリウム、リン酸水素もしくは二水素リチウム、ナトリウムもしくはカリウム、有機酸の塩、例えば、酢酸ナトリウムもしくはカリウム、コハク酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムもしくはアスコルビン酸ナトリウム；炭水化物、例えば、ソルビトールもしくはマンニトール（ヘキサイト）、アラビノース、デキストロース、リボースもしくはキシロース（ペントセン）、グルコース、フラクトース、ガラクトースもしくはマンノース（ヘキソセン）、スクロース、マルトースもしくはラクトース（二糖）またはラフィノース（三糖）；水溶性アミノ酸、例えば、グリシン、ロイシン、アラニンもしくはメチオニン、尿素等、およびそれらの混合物である。これらの水溶性賦形剤は、核中に、その治療系の総量に基づいて、重量基準で約０．０１ないし約４５％の量存在し得る。
【０１４３】
非膨潤性可溶化剤には、（ａ）活性剤の結晶形成を阻害する作用物質またはそれとの錯体形成によって他の方法で作用する作用物質；（ｂ）高ＨＬＢ（親水性−親油性比）ミセル形成表面活性剤、特には、非イオン性および／またはアニオン性表面活性剤；（ｃ）クエン酸エステル；およびそれらの組合せ、特には、錯化剤およびアニオン性表面活性剤の組合せが含まれる。活性剤の結晶形成を阻害する作用物質またはそれとの錯体形成によって他の方法で作用する作用物質の例には、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（特には、ＰＥＧ８０００）、シクロデキストリンおよび修飾シクロデキストリンが含まれる。高ＨＬＢ、ミセル形成表面活性剤の例には、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０、ポリオキシエチレンもしくはポリエチレン含有表面活性剤、または他の長鎖アニオン性表面活性剤、特には、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。好ましいクエン酸エステル誘導体の例はアルキルエステル、特には、クエン酸トリエチルである。特に好ましいこれらの組合せは、ポリビニルピロリドンとラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールとラウリル硫酸ナトリウムである。
【０１４４】
非膨潤性ウィッキング（湿潤）剤は錠剤の核にチャンネルまたは細孔を創出するのに用いられる。これは、物理吸着による核を介する水のチャンネル形成を容易にする。好ましいウィッキング剤は認知され得る程度まで膨潤することはない。これらの材料は水溶性であっても水不溶性であってもよい。ウィッキング（湿潤）剤として作用するのに適する水溶性材料には、表面活性化合物、すなわち、表面活性剤、例えば、アルキル硫酸塩タイプのアニオン性表面活性剤、例えば、ラウリル硫酸、ｎ−テトラデシル硫酸、ｎ−ヘキサデシル硫酸もしくはｎ−オクタデシル硫酸ナトリウム、カリウムもしくはマグネシウム；アルキルエーテル硫酸タイプのもの、例えば、ｎ−ドデシルオキシエチル硫酸、ｎ−テトラデシルオキシエチル硫酸、ｎ−ヘキサデシルオキシエチル硫酸もしくはｎ−オクタデシルオキシエチル硫酸ナトリウム、カリウムもしくはマグネシウム；アルキルスルホン酸塩タイプのもの、例えば、ｎ−ドデカンスルホン酸、ｎ−テトラデカンスルホン酸、ｎ−ヘキサデカンスルホン酸もしくはｎ−オクタデカンスルホン酸ナトリウム、カリウムもしくはマグネシウムが含まれる。さらなる適切な表面活性剤は、脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステル・タイプの非イオン性表面活性剤、例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタントリステレートもしくはトリオレート、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチルステアレート、ポリエチレングリコール４００ステアレート、ポリエチレングリコール２０００ステアレート、好ましくは、ＰｌｕｒｏｎｉｃＲ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）もしくはＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃＲ（ＩＣＩ　Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ、Ｅｖｅｒｂｅｒｇ、ベルギー）タイプのポリエチレンオキシド／プロピレンオキシド・ブロック共重合体、ポリグリセロール−脂肪酸エステルもしくはグリセリル−脂肪酸エステルである。特に適切なのはラウリル硫酸ナトリウムである。存在する場合、これらの表面活性剤は、核総重量に基づいて約０．２ないし約２％で好ましく存在するはずである。他の溶解性ウィッキング（湿潤）剤には、低分子量ポリビニルピロリドンおよびｍ−ピロールが含まれる。
【０１４５】
ウィッキング（湿潤）剤として作用するのに適する不溶性材料には、これらに限定されるものではないが、コロイド性二酸化ケイ素、カオリン、二酸化チタン、ヒュームド二酸化ケイ素、アルミナ、ニアシナミド、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエステル、ポリエチレンが含まれる。特に適する不溶性ウィッキング剤にはコロイド性二酸化ケイ素が含まれる。
【０１４６】
半透性壁を形成するのに適する壁材料には、米国特許第３，９１６，８９９号および第３，９７７，４０４号に記載される微細孔材料が含まれる。１つないし３つのアセチル基で、又は１つないし２つのアセチル基およびアセチル以外のさらなるアシル基で置換されているアクリル化セルロース誘導体（セルロースエステル）、例えば、セルロースアセテート、セルローストリアセテート、アガーアセテート、アミロースアセテート、ベータグルカンアセテート、ベータグルカントリアセテート、エチルセルロース、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセテートエチルカーボネート、セルロースアセテートクロロアセテート、セルロースアセテートエチルオキザレート、セルロースアセテートメチルスルホネート、セルロースアセテートブチルスルホネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートオクタネート、セルロースアセテートラウレート、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート、セルロースアセテートブチレート、及び他のセルロースアセテート誘導体を用いることができる。適切な半透膜材料は、ローカストビーンガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリマー性エポキシドのトリアセテート、アルキレンオキシドの共重合体、ポリ（ビニルメチル）エーテルポリマーおよびアルキルグリシジルエーテル、ポリグリコールまたはポリ乳酸およびそれらのさらなる誘導体でもある。コートされるときに半透性フィルムを形成する不溶性ポリマー、例えば、水不溶性アクリレート、例えば、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートの共重合体の混合物を用いることもできる。
【０１４７】
第２の水溶性成分を添加してコーティングの透過性を高めることができる。好ましい水溶性成分はＣ２−Ｃ４アルキレングリコール、好ましくは、ポリエチレングリコールである。
【０１４８】
本発明のＧＨＳＥＣ徐放浸透圧性製剤の一態様は、非対称膜によって取り囲まれる浸透圧ＧＨＳＥＣ含有錠を含み、前記非対称膜は低密度多孔性領域に加えて１つ以上の薄い高密度領域を有する。逆浸透圧産業において用いられるものに類似するこのタイプの膜は、一般に、高密度膜で得ることができるものよりも高い水の浸透圧流動を可能にする。活性化合物処方、例えば、錠剤に塗布されるとき、非対称膜は高い活性化合物流動および十分に制御された持続性の活性化合物放出を可能にする。この非対称膜は半透性ポリマー材料、すなわち、水に対しては透過性であり、かつ塩及び有機溶質、例えば、ＧＨＳＥＣに対しては実質的に不透性である材料を含む。
【０１４９】
半透膜の形成に有用である材料には、ポリアミド、ポリエステル、およびセルロース誘導体が含まれる。好ましいのは、セルロースエーテルおよびエステルである。特に好ましいのは、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、およびエチルセルロースである。特に有用な材料には、製造中または使用環境に置かれたときのいずれかに、１つ以上の出口経路を自発的に形成するものが含まれる。これらの好ましい材料には多孔性ポリマーが含まれ、その細孔は、上述のように、製造中に相転換によって形成されるか、または膜中に存在する水溶性成分の溶解によって形成される。
【０１５０】
非対称膜は相転換プロセスによって形成する。コーティングポリマー、例えば、エチルセルロースまたはセルロースアセテートを、溶媒（例えば、アセトン）およびエチルセルロースまたはセルロースアセテートにとっての非溶媒（例えば、水）の混合液を含む混合溶媒系に溶解する。この混合溶媒の成分は、溶媒（例えば、アセトン）が非溶媒（例えば、水）よりも揮発性であるように選択される。錠剤をそのような溶液に浸漬し、取り出して乾燥させるとき、溶媒混合液の溶媒成分は非溶媒よりも急速に蒸発する。乾燥中のこの溶媒組成の変化は相転換を生じ、錠剤上への薄い高密度外部領域を有する多孔性固体としてのポリマーの沈殿が生じる。この外部領域は複数の細孔を有し、それを介して活性化合物の送達が生じ得る。
【０１５１】
非対称膜コートされた錠剤の好ましい態様においては、ポリマー／溶媒／非溶媒混合物を、錠剤コーティング装置、例えば、ＨＣＴ−３０錠剤コーター（Ｖｅｃｔｏｒ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｒｉｏｎ、アイオワ州）において、錠剤の床に噴霧する。
【０１５２】
使用環境、例えば、ＧＩ管においては、半透性非対称膜を介して錠剤核内に水が吸収される。錠剤核中の溶解性材料が溶解するため、浸透圧は膜構築体を横切る勾配を生じる。膜に囲まれる核内での静水圧が使用環境（例えば、ＧＩ管腔）の圧力を超えるとき、ＧＨＳＥＣ含有溶液が半透膜に予め形成される細孔を介して製剤から「汲み」出される。膜を横切る一定の浸透圧差は、ＧＨＳＥＣの一定の十分に制御された使用環境への送達を生じる。錠剤中の溶解したＧＨＳＥＣの一部は拡散によっても脱出する。
【０１５３】
この非対称膜コートされたＧＨＳＥＣ錠の態様においては、ＧＨＳＥＣの高溶解性塩が好ましい。１種類以上の可溶化賦形剤、アスコルビン酸、エリソルビン酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、、酒石酸、重酒石酸塩ナトリウム、グルタミン酸、アスパラギン酸、部分的グリセリド、グリセリド、グリセリド誘導体、ポリエチレングリコールエステル、ポリプロピレングリコールエステル、多水酸基アルコールエステル、ポリオキシエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、糖エステル、リン脂質、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロック共重合体、およびポリエチレングリコールの封入も好ましい。最も好ましいのは、可溶化賦形剤、フマル酸、アスコルビン酸、コハク酸、およびアスパラギン酸である。
【０１５４】
浸透圧錠は、最初に活性化合物含有層、次いで第２に半透性コーティングで取り囲まれる、浸透圧原および／または可溶化賦形剤を含む核錠剤で作製することもできる。浸透剤および／または可溶化賦形剤を含む核錠剤は医薬産業において公知の標準打錠法によって作製することができる。次に、当該技術分野において公知の多くのプロセス、例えば、これらの明細書において前述されるスプレー・コーティングまたはディップ・コーティングにより、半透性コーティングを積層核に塗布することができる。活性化合物含有層は、活性化合物および賦形剤の溶液またはスラリーを錠剤核上にコートするスプレー・コーティング法によって核の周囲に塗布することができる。活性化合物および賦形剤は、錠剤プレスを用いて錠剤核の周囲に第２の活性化合物含有層を形成する「積層」タイプの構成を作製することにより、錠剤核の周囲に積層することもできる。このタイプの圧縮コーティング法は、錠剤核の周囲に（溶媒なしで）粉末コーティングを塗布するのに用いることができる。
【０１５５】
本発明の徐放ＧＨＳＥＣ浸透圧性製剤の別の態様は、非対称膜でコートされているＧＨＳＥＣ多粒子からなる。ＧＨＳＥＣ含有多粒子は、例えば、上述のように、押出し／球状化もしくは流動床造粒、またはＧＨＳＥＣおよび水溶性ポリマーの混合物でのノンパレイユ種のコーティングによって調製する。次に、ＧＨＳＥＣ含有多粒子を、上述のように、溶媒および非溶媒の混合液中のポリマー溶液でスプレーコートし、非対称膜でコートされた多粒子を形成する。このスプレー・コーティング操作は、好ましくは、流動床コーティング装置、例えば、Ｇｌａｔｔ　ＧＰＣＧ−５流動床コーター（Ｇｌａｔｔ　Ａｉｒ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｒａｍｓｅｙ、ＮＪ）において行う。半透性非対称膜の形成に用いられるポリマーは非対称膜でコートされた錠剤について上述されるように選択される。同様に、多粒子核用の賦形剤は非対称膜でコートされた錠剤について上述されるように選択することができる。
【０１５６】
浸透圧錠および多粒子について上述されるものと同じであるか、または類似する成分を用いて、浸透圧カプセルを作製することができる。カプセルシェルまたはカプセルシェルの一部は半透性であり得、上述の材料で作製することができる。次に、ＧＨＳＥＣ、浸透圧ポテンシャルをもたらす賦形剤、および任意に可溶化賦形剤を含む粉末または液体をこのカプセルに充填することができる。カプセル核は、それが上述の二層錠に類似する二層または多層組成を有するように作製することもできる。
【０１５７】
本発明のＧＨＳＥＣ徐放性製剤の第４のクラスは、共通に譲渡されている、１９８９年１月１２日出願の同時係属米国出願０７／２９６，４６４（ＥＰ３７８４０４Ａ２として公開；１９９０年７月１７日）に記載されるような、コートされた膨潤性錠剤および多粒子を含む。コートされた膨潤性錠剤はＧＨＳＥＣおよび膨潤性材料、好ましくは、親水性ポリマーを含有する錠剤核を含み、この核は孔もしくは細孔を含む膜でコートされ、水性使用環境においては、この孔もしくは細孔を通して親水性ポリマーがＧＨＳＥＣを押し出して運び出すことができる。その代わりに、この膜はポリマー性または低分子量水溶性孔原を含んでいてもよく、これは水性使用環境において溶解し、それを通して親水性ポリマーおよびＧＨＳＥＣを押出すことができる細孔をもたらす。孔原の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような水溶性ポリマー、並びにグリセロール、スクロース、グルコース、および塩化ナトリウムのような低分子量化合物である。加えて、レーザーまたは他の機械的手段を用いてコーティングに穿孔することにより、コーティングに細孔を形成することができる。このＧＨＳＥＣ徐放性製剤の第４のクラスにおいては、膜材料は、錠剤核上に堆積する膜が多孔性であるか、または水溶性孔原を含むか、または水の侵入およびＧＨＳＥＣの放出のための顕微鏡的孔を有するという条件の下で、水透過性もしくは不透性であるポリマーを含有するあらゆるフィルム形成ポリマーを含むことができる。多粒子（またはビーズ）は、多孔性または孔原含有膜でコートされているＧＨＳＥＣ／膨潤性材料核を用いて、同様に調製することができる。このＧＨＳＥＣ徐放性製剤の第４のクラスの態様は、ＥＰ３７８４０４Ａ２に記載されるように、多層状であってもよい。
【０１５８】
徐放処方は、最初に急速に放出される用量の一部と、それに続くその用量の残部の徐放で調製することもできる。
【０１５９】
用量の一部を投与の直後にボーラスとして放出し、次いでその用量の残部を特定の時間にわたって、例えば、２時間ないし１８時間以上にわたって持続放出速度で放出する処方を様々な方法で作製することができる。例えば、一方の層が徐放マトリックスを有し、かつ他方の層が即時放出組成物を有する二層錠を形成することができる。摂取されると、即時放出層が崩壊して徐放をもたらすマトリックス錠のみが残る。別の例においては、薬物コーティングをマトリックスもしくは浸透圧錠または徐放多粒子に塗布することができる。このコーティングは医薬産業において標準的である典型的なコーティング機器を用いて塗布することができる。活性化合物は溶液または懸濁液のいずれかであり得、典型的には、そのコーティング溶液中で水溶性ポリマーと混合される。加えて、徐放多粒子および即時放出多粒子を１つの製剤において混合することによって組合せ製剤を作製することができる。即時放出成分および制御放出成分を有する処方の好ましい作製方法は、浸透圧錠の周囲に圧縮コーティングを塗布することである。
【０１６０】
浸透圧錠は、活性化合物を含み、かつ使用環境中の流体よりも高い浸透圧ポテンシャルを有する賦形剤を含むことができるか、または水膨潤性材料を含む錠剤核を含む。これらの錠剤核は、水が錠剤核に吸収されることを可能にする半透性コーティングによって取り囲まれる。作業においては、この半透性コーティングが無傷のままであることが重要であり、コーティングがクラックを生じたり破壊された場合、用量のダンピングが生じ得たり、放出速度が大きく増加し得る。圧縮コーティングは、錠剤核の周囲に粉末顆粒を圧縮して外層またはコーティングを形成することによって作製する。これは、圧縮工程中に内部核を粉末／顆粒中に入れる専門の錠剤プレスにおいて行う。浸透圧錠周囲の即時放出活性化合物層の塗布は半透性コーティングのクラック生成または破壊なしに、したがって、圧縮コーティング内の浸透圧錠からの放出速度に影響を及ぼすことなしに行うことができる。
【０１６１】
圧縮コーティングは、以下のパラメータ、約１ないし約２の範囲の圧縮層中の粉末／顆粒の浸透圧錠に対する重量比；約５ないし約３０ｋＰの範囲の錠剤圧縮力；浸透圧錠核上の少なくとも８ｗｔ％の半透性浸透圧コーティング；および約０．１ｗｔ％ないし約４０ｗｔ％の範囲の圧縮層中の活性化合物積載量でうまく塗布することができる。圧縮コーティングは、通常の圧縮コーティング錠剤プレス、例えば、Ｋｉｌｉａｎ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｒｓｈａｍ、ＰＡ製造のＫｉｌｉａｎ　ＲＵＤ　Ｐｒｅｓｓを用いて、コートされた浸透圧錠に塗布することができる。圧縮コーティングの塗布に好ましい賦形剤は、約２５ないし約９８．５ｗｔ％の微結晶セルロース、約０ないし約７５ｗｔ％のラクトース、約０ないし約２５ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン、および約２％未満の潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムである。圧縮層中の粉末／顆粒のコートされた浸透圧錠に対する重量比の好ましい範囲は約５／４ないし約７／４である。錠剤圧縮力の好ましい範囲は約１０ないし約２５ｋＰである。半透性コーティングは、コートされていない浸透圧錠核の重量の少なくとも１０ｗｔ％であることが好ましい。
【０１６２】
コートされた浸透圧錠を取り巻く圧縮コーティングを含む組合せ即時放出および徐放処方を試験して、コートされた浸透圧錠からの放出速度に影響を及ぼすことなしに圧縮コーティングが錠剤にうまく塗布されていることを示すことができる。圧縮コートされた処方は標準溶解試験で試験することができる。コートされた浸透圧錠からの放出速度は、圧縮コーティング前後の放出速度が互いの８０％および１２５％以内である（すなわち、圧縮コートされた浸透圧錠の放出速度が圧縮コーティング前の浸透圧錠の放出速度の８０％ないし１２５％以内である）場合、圧縮コーティングの後に変化しなかったものと考えられる。例えば、浸透圧錠から活性化合物の５０％が放出されるのと同じ時間で、圧縮コートされている錠剤からの活性化合物の放出は４０％および６２．５％以内でなければならない。
【０１６３】
成長ホルモン分泌促進物質は薬学的に許容し得る塩またはプロドラッグとして患者に投与することができる。薬学的に許容し得る塩またはプロドラッグという用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしに患者に用いるのに適しており、合理的な利益／危険比に相応し、かつそれらの目的とする用途に有効である成長ホルモン分泌促進物質の塩またはプロドラッグに加えて、可能であるならば、双性イオン形態を意味する。
【０１６４】
「塩」という用語は、成長ホルモン分泌促進物質の無機及び有機塩を指す。このような塩は、化合物の最終単離及び精製の間にイン・サイツで調製することができ、または精製された化合物を、必要に応じて、適切な有機もしくは無機酸もしくは塩基と別に反応させ、そのようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、ベシレート、エシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオネート、およびラウリルスルホン酸塩等が含まれる。これらは、アルカリおよびアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等に基づくカチオンに加えて、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むがこれらに限定されるものではない非毒性のアンモニウム、４級アンモニウム、およびアミンカチオンを含み得る。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ　ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓａｌｔｓ，”　Ｊ　Ｐｈａｒｍ　Ｓｃｉ，６６：１−１９（１９７７）を参照のこと。
【０１６５】
「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボで変換されて成長ホルモン分泌促進物質を生じる化合物を意味する。この変換は様々な機構、例えば、血液中での加水分解によって生じ得る。プロドラッグの使用の考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ　ａｎｄ　Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ａｃｔｉｖｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ａｓ　Ｎｏｖｅｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ，”　Ｖｏｌ．１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　Ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｉｎ　Ａｃｔｉｖｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ　Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ，１９８７によってもたらされる。
【０１６６】
例えば、成長ホルモン分泌促進物質がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、その酸基の水素原子を（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４ないし９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル　、５ないし１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３ないし６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４ないし７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５ないし８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３ないし９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４ないし１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルのような基で置換することによって形成されるエステルを含み得る。
【０１６７】
同様に、成長ホルモン分泌促進物質がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルのような基で置換することによって形成することができ、ここで、各々のα−アミノアシル基は天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することで生じる基）から独立に選択される。
【０１６８】
成長ホルモン分泌促進物質がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子をＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルのような基で置換することによって形成することができ、ここで、ＲおよびＲ’は各々独立に（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、もしくはベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹであり、ＹはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジル、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１であり、Ｙ０は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、かつＹ１は（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３であり、Ｙ２はＨもしくはメチルであり、かつＹ３はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルもしくはピロリジン−１−イルである。
【０１６９】
成長ホルモン分泌促進物質は非対称またはキラル中心を含むことができ、したがって、異なる立体異性形態で存在し得る。成長ホルモン分泌促進物質のすべての立体異性形態に加えて、ラセミ混合物を含むそれらの混合物が本発明の一部を形成することが意図される。加えて、本発明ではすべての幾何および位置的異性体が意図される。例えば、成長ホルモン分泌促進物質が二重結合を含む場合、混合物に加えて、シス及びトランス形態の両者が意図される。
【０１７０】
立体異性体を含む異性体の混合物は、それらの物理的化学的相違に基づいて、当該技術分野における熟練者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィおよび／または分別結晶化によってそれら個々の成分に分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学的に活性の化合物（例えば、アルコール）との反応によって鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して個々のジアステレオマーを対応する純水鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、本発明の化合物の幾つかはアトロプ異生体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、これらは本発明の一部と考えられる。
【０１７１】
成長ホルモン分泌促進物質は、水、エタノール等の薬学的に許容し得る溶媒と溶媒和した形態の他に、溶媒和していない形態でも存在し得る。本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両者を意図し、かつ包含する。
【０１７２】
成長ホルモン分泌促進物質は異なる互変異形態で存在することも可能である。成長ホルモン分泌促進物質の全ての互変異体が意図される。例えば、イミダゾール部分のすべての互変異形態が本発明に含まれる。また、例えば、成長ホルモン分泌促進物質の全てのケト−エノールおよび／またはイミン−エナミン形態が本発明に含まれる。当該技術分野における熟練者は、ここに含まれるあらゆる化合物名が化合物の特定の互変異体に基づくものであり得ることを認識するであろう。特定の互変異体のみの名称を用いることができるが、すべての互変異体がその特定の互変異体の名称に包含されることが意図され、すべての互変異体は本発明の一部と考えられる。
【０１７３】
本発明は、１つ以上の原子が自然界において通常見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置換されているという事実を除いてここに列挙されるものと同一である、同位体的に標識された化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃが含まれる。前記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む成長ホルモン分泌促進物質は本発明の範囲内にある。特定の同位体的に標識された成長ホルモン分泌促進物質、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれているものは、活性化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。調製および検出の容易さのため、トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体が特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、２Ｈでの置換は、より良好な代謝安定性、例えば、イン・ビボ半減期の増加または投薬要求の減少から生じる治療上の利点を付与することができ、したがって、ある環境においては好ましいものであり得る。
【０１７４】
特許および特許出願を含むここで引用される文献は、すべて参照することによりここに組み込まれる。
【０１７５】
以下に示される例は本発明の特定の態様を説明しようとするものであり、いかなる方法であっても請求の範囲を含む本明細書を制限しようとするものではない。
【０１７６】
（実施例）
実施例１　臨床研究
研究集団：
この臨床研究は６５ないし８４歳の男性および女性被験者において包括的に行い、それらの基線ＩＧＦ−１レベルは＜１５０ｎｇ／ｍｌであった。
【０１７７】
投薬計画：
この研究は二重盲験、平行群、プラセボ制御研究であった。
【０１７８】
研究の第１レグにおいては、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の安全性および効力を、４群の約２４名の被験者において、０ｍｇ（プラセボ）、１ｍｇ適宜、３ｍｇ適宜および３ｍｇ　ａｍ並びに６ｍｇ　ｐｍの用量で研究した（この研究のこの部分におけるすべての製剤は即時放出性製剤であった）。
【０１７９】
加えて、拡張研究を行って、ＩＧＦ−１のピークＧＨ濃度対代替応答、例えば、脂質濃度および身体組成の関係を評価した。徐放（ＳＲ）処方は単独で、または即時放出（ＩＲ）処方との組合せでも評価した（群当たり２４−３０名の患者）。［１６ｍｇ（１０ＳＲ、６ＩＲ）ｈ．ｓ．（ｈ．ｓ．は就寝時を意味する）；１６ｍｇ（１０ＳＲ、６ＩＲ）ｈ．ｓ．３日毎；１６ｍｇ　ＳＲ　ｈ．ｓ．；およびプラセボ］。これらの処方を以下で説明する。
【０１８０】
研究活性化合物投与：
この拡張研究においては、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を１０ｍｇもしくは３ｍｇ徐放錠および３ｍｇ即時放出錠として、適合するプラセボ錠と共に供給した。研究活性化合物は、各投薬時に５錠が取り出されるブリスターパックとして供給された。被験者には、就寝時に１杯の水と共に錠剤を摂取するように指示した。
【０１８１】
計画および設計：
帰院のスケジュールは基線の１、２、および４週間後に組まれた。各来院時に２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩およびＩＧＦ−１レベルの血液試料を得た。基線およびすべての引き続く追加来院は１日の同じ時間に行った（おおよそ８−１１ａｍの間）。
【０１８２】
このスケジュールに加えて、拡張研究における選択された場所の被験者を、投薬の最初の夜および投薬の第２８日の２晩の入院の間、研究した。成長ホルモン分泌および薬物動態サンプリングを行った。
【０１８３】
追加期間および研究の終了：
追加評価は１、２、および４週に行った。生命徴候を得、顔、体躯および上肢の皮膚を検査した。ＧＨおよびＩＧＦ−１の測定、並びに２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の血漿濃度の測定のため、血液試料を得た。
【０１８４】
加えて、選択された研究センターの被験者を投薬の第２８日にオーバーナイト・ユニットに収容した。成長ホルモン分泌プロフィール、薬物動態、および生命徴候決定を行った。
【０１８５】
効力終点：
主な効力終点はＩＧＦ−１における基線からのパーセンテージ変化であった。二次的な結果には、インシュリン様成長因子結合性タンパク質３（ＩＧＦＢＰ−３）、コレステロール細分画、並びに総脂肪および総徐脂肪組織におけるパーセント変化が含まれていた。全時間にわたるこれら二次的効力測定の各々における変化を図形的に、または表形態で組織的に調べ、当該技術分野において公知のように適切な記述的統計学を用いてまとめた。
【０１８６】
結果：
研究の第１レグにおいては、ＩＧＦ−１に用量関連の増加が存在し、１日９ｍｇ投与の両群には約３５％の同様の増加があった。ＩＧＦＢＰ３も増加した。ＧＨ分泌の増加に一致する身体組成の小変化、すなわち、脂肪組織の減少及び見かけの全身徐脂肪量の増加が存在した。
【０１８７】
拡張研究においては、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を毎日投与した２群の各々においてＩＧＦ−１の増加が存在した。３日毎に２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａＲ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１Ｒ−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を摂取するように無作為化された群は約１０％のＩＧＦ−１の最小平均値増加があった。ＳＲ単独を摂取する群には、平均で、基線で４ｎｇ／ｍｌ未満、４週間後に２ｎｇ／ｍｌの小幅で散発的なＧＨピークがあった。６ｍｇＩＲ（１０ｍｇＳＲを伴う）を摂取する群は、基線で、平均で１５ｎｇ／ｍｌ以上のＧＨピークがあり、これは４週で４−６ｎｇ／ｍｌに減衰した。様々な分析により、Ｑ３日２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１Ｒ−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を摂取する群では減衰が少なかった。Ｑ３日群はＱＤ群よりも平均で１．５２ｎｇ／ｍｌ大きいピーク高を有していた。身体組成の変化を再度観察したところ、ＩＧＦ−１の増加の大きな相違にもかかわらず、ＩＲ処方を摂取する２つの群で類似していた。徐脂肪組織における増加は、対応する脂肪組織の減少を伴って、０．５−０．６％と見積もられた。
【０１８８】
この臨床研究において用いられた具体的な製剤を以下に既述する。活性化合物は２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１Ｒ−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩である。
【表９】
2004507502.tif 000006
【表１０】
2004507502.tif 000007
【表１１】
2004507502.tif 000008
【表１２】
2004507502.tif 000009
【０１８９】
１０ｍｇおよび３ｍｇ徐放性製剤の調製
この例は、半透性非対称膜コーティングで取り巻かれた活性化合物を含有する錠剤核を含む３ｍｇおよび１０ｍｇ浸透圧錠の処方を作製するための方法を説明する。核錠剤の処理は、（１）ステアリン酸マグネシウムを除く核成分の配合；（２）同じ成分の粉砕および再配合；（３）ステアリン酸マグネシウムの一部の添加および配合；（４）乾燥造粒；（５）粉砕／ふるいがけおよび再配合；（６）ステアリン酸マグネシウムの残部の添加および配合；（７）核錠剤の圧縮；（８）核錠剤への非対称膜コーティングの噴霧；並びに（９）乾燥を含む。
【０１９０】
６−１４キログラムのバッチサイズにおいて、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａＲ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１Ｒ−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩をステアリン酸マグネシウムを除くすべての成分と３０分間、適切な大きさのステンレス鋼Ｖ字型ブレンダー（１６クォートないし２立方フィート）において配合した。次に、配合物をミル（ＦｉｔｚモデルＪＴまたは＃１Ａプレートを取り付けたＤミル、中速度、ナイフ前方、Ｔｈｅ　Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅｌｍｈｕｒｓｔ、ＩＬ）に通し、再度３０分間配合した。その後、ステアリン酸マグネシウム（第１添加）を添加し、５分間配合した。部分的に減摩された配合物を、オーガースクリュー送り１０−１２ｒｐｍ、圧力２５ｋｇ／ｃｍ２、およびローラ速度１２ｒｐｍのローラ圧縮機（Ｆｒｅｕｎｄ　ＴＦ−１５６ローラ圧縮機、Ｆｒｅｕｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｃｏ．、東京、日本）を用いて乾燥造粒した。このローラ圧縮機は、圧縮されたリボンを粉砕するため、２０メッシュのサイズの振動ローラ造粒ふるいが取り付けられていた。次いで、これらの顆粒を３０分間配合した後にステアリン酸マグネシウムの最後の部分（第２添加）を添加し、５分間再配合した。通常の錠剤プレス（Ｋｉｌｉａｎ　ＬＸ２１、Ｋｉｌｉａｎ　ａｎｄ　Ｃｏ．，Ｉｎｃ、Ｈｏｒｓｈａｍ、ＰＡ）を用いて、最終配合物を錠剤に圧縮した。
【０１９１】
半透膜コーティング（送達装置における非対称膜の使用（Ｕｓｅ ｏｆ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｉｎ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｄｅｖｉｃｅｓａｓ）と題する米国特許第５，６１２，０５９号に記載される）を、噴霧速度毎分２０グラム、注入口温度４０−４５℃、および空気流速３０ｃｆｍ（１４１５８．４３ｃｍ３／秒）で操作されるＨＣＴ−３０防爆パンコーター（Ｖｅｃｔｏｒ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｒｉｏｎ、アイオワ州）を用いてこれらの錠剤に塗布した。３ｍｇおよび１０ｍｇ核錠剤に適用された非対称膜コーティング処方は、ｐＨ約１２の模擬胃液（ｓｇｎ）中、１０−１２時間で用量の８０％を放出し、その手順は公知であり、かつＵＳＰＸＸＩＩＩに開示されている。３ｍｇ錠に対するコーティングは、初期濃度が１７重量％増加するまでコートされた、７／３／２１／６９（ｗ／ｗ）の酢酸セルロース／ポリエチレングリコール／水／アセトン比からなるものであった。同様に、１０ｍｇ錠に対しては、コーティングは、１５．５重量％まで塗布された、６／４／２３／６７処方を含んでなるものであった。溶解パフォーマンスについて試験する前に、コートされた錠剤をコーターにおいて１５分間、６０℃の導入口温度設定値で乾燥させ、かつオーブン（Ｇｒｕｅｎｂｅｒｇ溶媒トレーオーブン、Ｇｒｕｅｎｂｅｒｇ　Ｏｖｅｎ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｉｌｌｉａｍｓｐｏｒｔ、ＰＡ）において１６時間、５０℃で乾燥させた。乾燥後、塗布されたコーティング材料の重量を、初期核錠剤重量のパーセンテージに基づいて決定した。
【０１９２】
１ｍｇおよび３ｍｇ即時放出性製剤の調製
１．無水二塩基性リン酸カルシウム、微結晶セルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムを、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー（ＷＡＢ、Ｂａｓｅｌ、スイス）（２０ｒｐｍ設定）を用いて、アンバーガラス瓶において５分間配合する。
２．工程１からの賦形剤混合物を４０メッシュのふるいを通してふるい掛けし、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー（２０ｒｐｍ設定）を用いてアンバーガラス瓶において１５分間配合する。
３．幾何希釈を用いて工程２からの賦形剤混合物に成長ホルモン分泌促進物質を添加する。各々の希釈の後、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー（２０ｒｐｍ設定）を用いてアンバーガラス瓶において１０分間配合する。
４．この工程３からの活性配合物を４０メッシュのふるいを通してふるい掛けし、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー（２０ｒｐｍ設定）を用いてアンバーガラス瓶において１０、２０および３０分間配合する。各時点で頂部、中間および底部試料を取り除く。
５．１．０％（造粒前）ステアリン酸マグネシウムを添加し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー（２０ｒｐｍ設定）を用いてアンバーガラス瓶において５分間配合する。６．ＴＦ　Ｆｒｅｕｎｄミニローラ圧縮機を用いて配合物をローラ圧縮する、
ロール圧：４０ｋｇ／ｃｍ２
ロール速度：３ｒｐｍ
送り速度：１０ｒｐｍ
７．３０メッシュのふるいが取り付けられた回転造粒機を用いて圧縮物を粉砕する。
８．０．５％（造粒後）ステアリン酸マグネシウムを活性顆粒に添加し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー（２０ｒｐｍ設定）を用いてアンバーガラス瓶において５分間配合する。
９．単一ステーションプレス（Ｆ−Ｐｒｅｓｓ、Ｍａｎｅｓｔｙ　Ｍａｃｈｉｎｅｓ、Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ、イギリス）を用いて打錠する。
【０１９３】
１ｍｇおよび３ｍｇ即時放出性製剤の代替調製
１．無水二塩基性リン酸カルシウム、微結晶セルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムを４クォートＶ字型ブレンダーにおいて１５分間配合する。
２．ブレンダーを空にする。
３．成長ホルモン分泌促進物質およびほぼ等容積の工程２からの賦形剤配合物をアンバーガラス瓶に加え、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー（２０ｒｐｍ設定）を用いて１５分間配合する。
４．ほぼ１／２の工程２からの賦形剤配合物をＶ字型ブレンダーに入れる。
５．工程３からの活性化合物／賦形剤配合物を４０メッシュのふるいに通し、Ｖ字型ブレンダーに入れる。乳鉢および乳棒を用いて、ふるいを通過しないあらゆる凝塊のサイズを低減させる。
６．工程２からの残りの賦形剤配合物をＶ字型ブレンダーに入れる。
７．Ｖ字型ブレンダーにおいて１５分間配合する。
８．工程７からの配合物を、前方にナイフを有し、かつ中速度の、＃１プレートを取り付けたＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ　ＪＴミル（Ｔｈｅ　Ｆｉｔｚｐａｔｒｃｋ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅｌｍｈｕｒｓｔ、ＩＬ）に通す。
９．工程８からの配合物を４クォートＶ字型ブレンダーに入れ、１５分間配合する。
１０．ステアリン酸マグネシウム（造粒前に１．０％）を添加し、５分間配合する。
１１．この配合物を、Ｆｒｅｕｎｄ　ＴＦ−Ｍｉｎｉ　Ｒｏｌｌｅｒ圧縮機を用いてローラ圧縮する、
ロール圧：４０ｋｇ／ｃｍ２
送り速度：１２ｒｐｍ
ロール速度：３ｒｐｍ
１２．工程１１からの圧縮物を、３０メッシュふるいを取り付けた回転造粒機を用いて粉砕する。
１３．工程１２からの活性顆粒を４クォートＶ字型ブレンダーに入れ、１０分間配合する。
１４．０．５％（造粒後）ステアリン酸マグネシウムを添加し、１５分間配合する。
１５．Ｋｉｌｉａｎ　Ｔ１００回転プレス（Ｋｉｌｉａｎ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｒｓｈａｍ、ＰＡ）を用いて配合物を打錠する。
【０１９４】
実施例２　模擬徐放
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩などの成長ホルモン分泌促進物質の模擬徐放性製剤の、成長ホルモンの拍動性放出を惹起し、２４時間でＩＧＦ−Ｉ応答を高める能力を、若い健康な男性ボランティアで証明した。この投薬計画は、徐放性製剤による活性化合物送達を模した。臨床研究は、ランダム化された交叉研究として設計し、ボーラスとしての２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の単一１０ｍｇ用量か、または単一の３ｍｇ負荷量と、それに続く２時間ごとの７回の１ｍｇ維持量との全用量１０ｍｇの経口溶液を投与した。成長ホルモンの血清濃度を、最初の用量の投与の直前と、その後２０分毎に２４時間監視した。血清インスリン依存性成長因子（ＩＧＦ−Ｉ）濃度を、最初の用量の０、１２および２４時間後に測定した。
【０１９５】
結果は、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩１０ｍｇの模擬徐放は通常、成長ホルモンＡＵＣ０−２４およびＣｍａｘを低下させるが、第２のＧＨピークの頻度および振幅は高めることを示していた。ボーラスに比較して、模擬徐放投与の後では、２４時間、基線からのＩＧＦ−Ｉ血清濃度の変化が高まった。
【０１９６】
方法：
この研究を、４人の絶食した若く健康な男性ボランティアで、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の安全性、慣用性、薬物動態および薬力学に関するランダム化交叉研究として行った。各参加者にランダムに、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を、溶液での単一１０ｍｇ経口用量として、または単一の３ｍｇ負荷量とそれに続く、２時間ごとに投与される７回の１ｍｇ維持量として投与した。処置オーダーは、ランダム化スケジュールにより定義した。当初投与の約１４日後に、被験者を、臨床研究施設に再び入院させた。第２の評価の間、被験者に、前回のセッションでは使用しなかった処置を施した。
【０１９７】
成長ホルモン血清濃度を、ボーラスまたは分割用量の投与の後に測定した。成長ホルモンを測定するために、血清０．５ｍｌを得るに十分な血液サンプルを、最初の用量を投与する直前、さらにその後２４時間にわたって２０分毎に採取した。被検物を、添加剤を含有しない管に集め、凝固するまで室温で保持した。全血から血清を分離し、採取の１時間以内に−２０℃で凍結させた。
【０１９８】
ヒト血清サンプルの成長ホルモン定量を、Ｉｍｍｕｌｉｔｅ（登録商標）システム（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｌｏｓ　Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）により、ルミネセンス測定を使用して行った。全ての分析を、ｈＧＨ試験ユニット（ＬＧＨ１）、ｈＧＨ試薬ウェッジ（ＬＧＨ２）およびｈＧＨ調整剤（ＬＧＨＬおよびＬＧＨＨ）を含むｈＧＨ　Ｉｍｍｕｌｉｔｅ（登録商標）キットを使用して行った。これらのキットは、ＤＰＣ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｌｏｓ　Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）から得た。加えて、ｈＧＨサンプル稀釈液（ＬＧＨＺ）、化学ルミネセンス基質モジュール（ＬＳＵＢＸ）、プローブ洗浄モジュール（ＬＰＷＳＺ）および必要なＩｍｍｕｌｉｔｅ（登録商標）アクセサリを、ＤＰＣから得た。新しい各キットに関して、Ｉｍｍｕｌｉｔｅ（登録商標）システムを、ウマ血清中の高濃度および低濃度ｈＧＨをそれぞれ含有する製造者から得た２種の調整剤サンプル（ＬＧＨＬ、ＬＧＨＨ）を流すことにより較正した。次いで、標準曲線に対してシグナルをプロットして、勾配および修正差を得た。これらの値に基づき、Ｉｍｍｕｌｉｔｅ（登録商標）システムは自動的に、そのキットがサンプル分析に使用することができるかどうかを決定した。サンプルを、−２０℃フリーザから取り出し、３０℃で１０分間、水浴中で解かした。次いで、サンプルを均質化した。血清サンプル５０μＬのアリコットおよびアルカリホスファターゼ抱合抗ｈＧＨ（ヒト成長ホルモン）抗体を含有する溶液のアリコットを自動的に、ｈＧＨに対して特異的な抗体被覆されたポリプロピレンビーズを含有するサンプル・カップに移した。３７℃で３０分間インキュベーションした後に、結合しなかった酵素抱合体を遠心洗浄により除去し、その後、基質溶液２００μｌを加え、さらに３７℃で１０分間インキュベーションした。生じたルミネセンスを、Ｉｍｍｕｌｉｔｅ（登録商標）システムにより測定した。
【０１９９】
ボーラスまたは分割用量を投与した後に、ＩＧＦ−Ｉ血清濃度を測定した。血清１．５ｍｌを得るに十分な血液サンプルを、最初の用量投与の直前、さらに最初の用量の投与の１２および２４時間後に集めて、ＩＧＦ−Ｉ濃度を測定した。被検物を、添加剤を含有しない管に集め、凝固するまで室温で保持した。全血から血清を分離し、採取の１時間以内に−２０℃で凍結させた。
【０２００】
ヒト血清サンプルのＩＧＦ−Ｉ定量を、「ＤＳＬ−５６００Ａ　Ａｃｔｉｖｅ（商標）ＩＧＦ−Ｉ　Ｃｏａｔｅｄ−Ｔｕｂｅ　ＩＲＭＡ（イムノラジオメトリック・アッセイ）ｂｙ　Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ」キット（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｉｎｃ．、Ｗｅｂｓｔｅｒ、テキサス州）を使用して行った。全ての分析を、抗ＩＧＦ−Ｉ被覆された管（第１抗体、即ち抗−ＩＧＦ−Ｉ免疫グロブリンが管の壁に固定化されているプラスチック管）、［１２５Ｉ］抗−ＩＧＦ−Ｉ（アジ化ナトリウムおよびタンパク質安定剤を含有する緩衝液中で得られる［１２５Ｉ］標識された抗ＩＧＦ−Ｉ抗体）、抽出溶液、中和溶液、ＩＧＦ−Ｉ対照およびＩＧＦ−Ｉ標準サンプルを含む抽出キットを使用して行った。凍結乾燥されたＩＧＦ−Ｉ対照および標準サンプルを、前記の較正および確認サンプルを調製するために使用した。抽出溶液は、２．０ＮのＨＣｌ／エタノール（１２．５：８７．５容量％）と中和緩衝液およびアジ化ナトリウムを含有する中和溶液とからなった。凍結乾燥された較正および確認サンプルを、すぐ使用できるサンプルに水１ｍＬを加えることにより調製した。較正サンプルを、７つのレベルで、即ち４．５０、１６．０、６５．０、１２２、１８０、４１０および６４０μｇＬ−１で調製した。確認サンプルを、４．５０、６５．０、１８０および６４０μｇＬ−１のレベルで調製した。サンプルを、−２０℃フリーザから取り出し、３０℃で１０分間、水浴中で解かした。次いで、サンプルを均質化し、３２００×ｇで遠心分離した。ヒト血清サンプル１００μＬのアリコットを、５ｍＬポリプロピレン管に移し、抽出溶液４００μＬと共に室温で３０分間インキュベーションした。５，０００ｒ．ｐ．ｍで遠心分離した後に、上澄み１００μＬを別のポリプロピレン管に移した。次いで、中和溶液５００μＬを加えた。この中和されたヒト血清抽出物を、軽く攪拌した後に、実際のＩＲＭＡで使用できるように用意した。抽出された血清サンプル、確認または較正サンプル５０μＬのアリコットを、抗ＩＧＦ−Ｉ抗体被覆された管に移し、その直後に、［１２５Ｉ］抗−ＩＧＦ−Ｉ抗体溶液２００μＬを加えた。サンプルを、マルチミキサー上で１８０ｒ．ｐ．ｍで、室温で３時間インキュベーションした。３時間後、全ての管をデカンテーションし、吸収紙にそそいだ。管の縁に残った液滴をブロッティングにより除いた。次いで、管をＭｉｌｌｉ−Ｑ水（Ｗｉｎｏｋｕｒ　Ｗａｔｅｒ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｅｔｈｅｌ、ＣＴ）で３回洗浄したが、その際、洗浄ステップの間に前記の乾燥工程を適用した。全ての管の残存［１２５Ｉ］放射能を、Ｃａｎｂｅｒｒａ−Ｐａｃｋａｒｄ　Ｃｏｂｒａ　ＩＩ（登録商標）５００２ａ￣−カウンター（Ｃａｎｂｅｒｒａ−Ｐａｃｋａｒｄ，Ｓｃｈｗａｄｏｒｆ，オーストリア）を使用して、５分間カウントすることにより測定した。
【０２０１】
結果：
結果により、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の分割投与は、ボーラスに比べて、最初の用量の１−２時間後の当初成長ホルモン・ピークを低下させることが証明された。さらにこれらの所見により、ボーラス用量投与に比較して、模擬徐放後の８−２０時間にわたって、成長ホルモン血清濃度の頻度および振幅が高まることが証明された。加えて、ＧＨ濃度の拍動性が、各持続用量後の急性応答とは異なり、生物学的時間に特有の時間に高まった。第１用量の２４時間後の基線からのＩＧＦ−Ｉ血清濃度変化が、ボーラスに対して、模擬徐放投与後に高まった（表２−１）。
【表１３】
2004507502.tif 000010
【０２０２】
実施例３　下垂体細胞脱感作　成長ホルモン放出アッセイ
ＧＨＲＰ−６または２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩などの成長ホルモン分泌促進物質の、成長ホルモン分泌応答の相同脱感作を惹起する能力を、分散させたラット下垂体細胞の培養で証明した。培養を成長ホルモン分泌促進物質に６０分間暴露し、次いで、同じまたは異なる成長ホルモン分泌促進物質に１５分間暴露する間に、成長ホルモン放出を測定するように、実験を設計した。結果は、成長ホルモン分泌促進物質に持続的に暴露することにより迅速に、ラット下垂体細胞が脱感作されることを示している。したがって、これらの結果に基づき、意外にも、徐放成長ホルモン分泌促進製剤は、所望の応答を惹起する（即ち、成長ホルモンの放出を刺激する）であろうことは明らかである。
【０２０３】
方法：
オスのウィスターラット（１５０−１７５ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）からの脳下垂体前葉を、ハンクス液（♯１４１７０、Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）に集めた。脳下垂体をメスで刻み、次いで、１０Ｕ／ｍｌの細菌プロテアーゼ（Ｔｙｐｅ　ＩＸ、ＥＣ３．４．２４．４、♯Ｐ−６１４１、Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）と共にインキュベーションして、個々の細胞を放出した。１５分間、２００×ｇで遠心分離することにより、細胞をペレット化し、次いで、培地に懸濁させ、１ウェル当たり０．５ｍｌ当たり６．０−６．５×１０４細胞の密度で、４８ウェル組織培養プレート（♯３８４８、Ｃｏｓｔａｒ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）にプレーティングした。培地は、熱不活性化ウマ血清１０％（♯２６０５０、Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を補足されていて、高グルコースおよび重炭酸ナトリウム（♯１１９６５）を伴うＤ−ＭＥＭ（ダルベッコ変性イーグル培地）、胎仔ウシ血清２．５％（♯１６１４０、Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）、０．１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（♯１１１４０、Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）、ナイスタチン１００Ｕ／ｍｌ（♯１５３４０、Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）および硫酸ゲンタマイシン５０ｕｇ／ｍｌ（♯１５７５０、Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）からなった。成長ホルモン放出に関するアッセイを行う前に、培養を、給湿ＣＯ２５％／空気９５％インキュベータ中で、３７℃で、３−４日間維持した。
【０２０４】
成長ホルモン放出アッセイのために、培養を、３７℃で、予め温められた放出培地中で１時間、成長ホルモン分泌促進物質または賦形剤の存在下に、予備平衡化させた（前処理）。放出培地は、２５ｍＭのＮ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］（ＨＥＰＥＳ）を補足されているが、重炭酸塩（♯２３８００、Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を含まないフェノールレッド不含Ｄ−ＭＥＭ、グルコース４．５ｇ／Ｌ、ピルビン酸ナトリウム０．１１ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸０．５８４ｇ／Ｌおよびウシ血清アルブミン０．５％（♯Ａ−７８８８、Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）からなり、ｐＨ７．４に調整されていた。予備処理の後に、培地を除去し、０．５ｍｌ／ウェルの成長ホルモン分泌促進物質または賦形剤を含有する新鮮な予め温められた放出培地に１５分間代えた（処理）。処理からの培地を集め、遠心分離により細胞を除去し、次いで、Ｄｒ．Ａ．Ｆ．Ｐａｒｌｏｗ、Ｈａｒｂｏｒ−ＵＣＬＡ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｅｎｔｅｒ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）からのサル抗成長ホルモン抗血清（ＮＩＤＤＫ抗ｒＧＨ−Ｓ−５）および対照のラット成長ホルモン標準（ＮＩＤＤＫ−ｒＧＨ−ＲＰ）を使用して、慣用の二抗体ラジオイムノアッセイにより成長ホルモン含有率をアッセイした。ヒツジ抗サル免疫グロブリンＧ（♯５５４１８、Ｃａｐｐｅｌ、Ｄｕｒｈａｒｍ、ＮＣ）を使用して、免疫複合体を沈殿させた。
【０２０５】
成長ホルモン分泌促進物質溶液を、所望の濃度の１０００倍で調製し、使用する直前に、予め温められた放出培地で希釈した。Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（ＧＨＲＰ−６、♯８０６１、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｅｉｍｏｎｔ、ＣＡ）などのペプチドおよびラット成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＨ、♯８０６８、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｅｉｍｏｎｔ、ＣＡ）を１００μＭで、４ｍＭの酢酸、エタノール１０％、ウシ血清アルブミン０．１％に溶かした；他の成長ホルモン分泌促進物質を５ｍＭで、ジメチルスルホキシドに溶かした。
【０２０６】
結果：
表３−１のデータは、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩およびＧＨＲＰ−６に対する細胞応答の明らかに相同な脱感作およびこれら２種の成長ホルモン分泌促進物質間の交叉脱感作を証明している。表３−１に示されているように、ラット下垂体細胞は、ＧＨＲＰ−６ではなくＧＨＲＨで予備処理された後の、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩（化合物Ａ）に応答しての成長ホルモン放出の刺激を示した。
【表１４】
2004507502.tif 000011
【０２０７】
実施例４　下垂体細胞脱感作　細胞内カルシウム・アッセイ
一時的に成長ホルモン分泌細胞の細胞内カルシウム濃度を高めると、成長ホルモン分泌細胞は成長ホルモン分泌促進物質の繰り返し投与に応答しないことが、分散ラット下垂体細胞の灌流培養で証明された。したがって、徐放性製剤は、所望のイン・ビボ応答をもたらさないであろうことは明らかである。前記の試験物質に同じ細胞を連続的に暴露している間、細胞内カルシウム濃度の変化を継続して監視することができるように、この実験を設計した。
【０２０８】
方法：
ラット下垂体細胞を実施例３の記載と同様に単離し、ポリ−Ｄ−リシン被覆されたガラスカバーに、１２ウェル・プレートの１ウェル当たり１つのガラスカバーで、１ウェル当たり３−４×１０５細胞の密度でプレーティングした。アッセイを、プレーティングの３−４日後に行った。細胞に、室温で３０分間インキュベーションすることにより、５μＭのフラ−２ＡＭ（ｆｕｒａ−２ＡＭ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）、カルシウム感受性蛍光染料を負荷した。フラ−２を、ジメチルスルホキシドに５ｍＭで溶かし、次いで、ＫＲＨ緩衝液（１１５ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．９６ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、２５ＭｍのＨＥＰＥＳ、６ｍＭのグルコースおよび０．０５％のウシ血清アルブミン、ｐＨ７．３に調整）で希釈した。
【０２０９】
細胞内カルシウム濃度の変化をアッセイするために、細胞が付着しているガラスカバーを、倒立顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ　Ａｘｉｏｖｅｒｔ　１３５　ｗｉｔｈ　ｅｐｉｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、Ｇｅｓｃｈａｆｔｓｂｅｒｅｉｃｈ　Ｍｉｋｒｏｓｃｏｐｉｅ、Ｏｂｅｒｋｏｃｈｅｎ、ドイツ）の段の上の灌流室にマウントし、室温で連続的に過灌流した。ＫＲＨで１−２分間過灌流した後に、基線蛍光を記録した。各試験物質を２分間適用し、続いて、次の試験物質で刺激する前に、ＫＲＨで洗い流した。１フィールド当たり各細胞２０個までを選択して記録し、交互に、３８０ｎｍまたは３４０ｎｍの波長で励起させた（スリット幅１５ｎｍ）。５１０ｎｍでの蛍光発光を微光ＣＣＤカメラ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ　Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ、浜松市、日本）により、５秒間隔で集め、２つの励起波長でのデジタル化画像を、Ｖｉｄｅｏｐｒｏｂｅソフトウェア（ＥＴＭ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｒｖｉｎｅ、カリフォルニア州）を使用して分析し、各時間間隔での個々の細胞の３４０ｎｍ／３８０ｎｍ蛍光比を決定した。３４０ｎｍ／３８０ｎｍ蛍光比は、細胞内カルシウムの濃度に比例している。
【０２１０】
結果：
このデータは、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩およびＧＨＲＰ−６に対する細胞応答の明らかに相同な脱感作およびこれら２種の成長ホルモン分泌促進物質間の交叉脱感作を証明している（ただし、ＧＨＲＨと２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩との間に脱感作はない）。実験では、緩衝液で洗浄した後に２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩に再暴露しても、初めに、カルシウム・フラックスを伴って２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩またはＧＨＲＰ−６に応答した細胞は、不応性であるが、同じ細胞が、ＫＣｌに対しては応答性を維持した。これらのデータに基づき、細胞がこれらの刺激に対して迅速に不応性になるので、成長ホルモン分泌促進物質に対する継続的な暴露は、下垂体細胞からの成長ホルモン放出の多重サイクルを惹起することはないことが、明らかである。
【０２１１】
実施例５　活性化合物溶解性スクリーニングに基づく賦形剤選択
１５０ｍｇ／ｍｌを上回る２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の溶解性を維持する選択された賦形剤の能力が、代表的な賦形剤溶液で証明された。このような賦形剤は、浸透圧徐放錠剤を調製する際に使用することができる。飽和賦形剤溶液からの濾液を、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩溶液５０ｍｇ／ｍｌを加えた後に、５分間隔で沈殿に関して視覚的に監視するように、活性化合物溶解性スクリーニング実験を設計した。このように測定された活性化合物溶解性は、１５０ｍｇＡ／ｍｌ（ｍｇＡは、活性化合物のミリグラム）を上回った。１５０ｍｇ／ｍｌを上回る２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の溶解性を維持するその能力に基づき、好ましい賦形剤を選択した。
【０２１２】
方法：
この実施例により、１５０ｍｇ／ｍｌを上回る２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の溶解性を維持する能力を有する、有機酸、塩基、緩衝液、結合剤、滑剤、界面活性剤および可溶化剤を含む賦形剤を選択するための方法を詳述する。３７℃の水中で２時間で代表的な賦形剤の飽和溶液（特に記載の無い限り）を調製し、未溶解ポーションを濾過することにより、賦形剤をスクリーニングした。ついで、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を５０ｍｇ／ｍｌずつ３段階の増量で、１５０ｍｇＡ／ｍｌの最大溶解性に達するまで、賦形剤の濾液３ｍｌに加えた。この溶液を３７℃に５分間保持し、その後、未溶解粒子に関して視覚的観察を行った。次いで、活性化合物の溶解性を、０−５０、５０−１００、１００−１５０または＞１５０ｍｇＡ／ｍｌの範囲で、視覚的観察により決定した（表５−１）。
【０２１３】
結果：
この溶解性試験の結果を、表５−１に挙げる。酸の全てが、１５０ｍｇ／ｍｌを上回る２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の溶解性を有効に維持すると判断された。Ｌ−リシンおよびＬ−アルギニンの塩基性化合物は、溶解性を５０ｍｇ／ｍｌ未満に低下させた。リン酸塩、クエン酸塩、硫酸塩または塩化物塩の飽和溶液は、溶解性を１５０ｍｇ／ｍｌ以上ないし５０ｍｇ／ｍｌ未満にまで抑え、曇ったゲルを形成した。しかしながら、酒石酸水素ナトリウム緩衝液は、１５０ｍｇＡ／ｍｌを上回る活性化合物の溶解性を有効に維持した。活性化合物物質の溶解性は、可溶化剤であるスルホブチルエーテルシクロデキストリンにより、１００−１５０ｍｇＡ／ｍｌに低下した。界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムは、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を、活性化合物溶液の第２の段階的添加の間に澄明なゲルにした。結合剤（微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロースおよびポリエチレングリコール）および滑剤（ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム）は全て、この賦形剤スクリーニング試験により評価したところ、１５０ｍｇＡ／ｍｌを上回る活性化合物物質の溶解性を維持した。
【表１５】
2004507502.tif 000012
【０２１４】
このスクリーニング試験に基づく好ましい賦形剤は、有機酸である。代表的な有機酸は、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、フマル酸、コハク酸およびＬ−アスパラギン酸である。酒石酸水素ナトリウム緩衝液も、活性化合物物質の溶解性を維持した。製剤中にこのような酸または緩衝液を有する徐放性製剤は、このような酸または緩衝液を伴わないものよりも良好に機能しうる。特にこのことは、活性化合物の溶液を送達する浸透圧ベースの製剤の場合に当てはまる。
【０２１５】
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩のための好ましい錠剤結合剤は、スクリーニング試験によると、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロースおよびポリエチレングリコールである。製剤のための好ましい滑剤は、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウムである。これらの賦形剤のいずれも、活性化合物溶解性に不利な影響を及ぼさない。
【０２１６】
実施例６　活性化合物溶解性スクリーニングに基づく浸透剤選択
１５０ｍｇ／ｍｌを上回る２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の溶解性を維持する選択された浸透剤（浸透圧原）の能力を、代表的な浸透圧原の溶液で証明した。飽和浸透圧原溶液からの濾液を、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩溶液を３段階で５０ｍｇ／ｍｌずつ増量添加した後に、５分間隔で沈殿に関して視覚的に監視するように、活性化合物溶解性スクリーニング実験を設計した。このように測定された活性化合物溶解性は、１５０ｍｇ／ｍｌを上回った。１５０ｍｇ／ｍｌを上回る２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の溶解性を維持するその能力に基づき、好ましい賦形剤を選択した。
【０２１７】
方法：
この実施例により、１５０ｍｇ／ｍｌを上回る２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の溶解性を維持する能力を有する、浸透圧性製剤のための浸透剤を選択するための方法を詳述するが、その際、浸透原の還元糖群により起こりうる２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の分解は最低限にする。実施例５に記載されているように、３７℃の水中で２時間で代表的な浸透圧原の飽和溶液（特に記載の無い限り）を調製し、未溶解ポーションを濾過することにより、浸透圧原をスクリーニングした。次いで、活性化合物物質の溶解性を０−５０、５０−１００、１００−１５０または＞１５０ｍｇＡ／ｍｌの範囲で、視覚的観察により決定した（表６−１）。
【０２１８】
結果：
溶解性試験の結果を表６−１に挙げる。フルクトースおよびキシリトールを除くほとんどの浸透圧原が、１５０ｍｇ／ｍｌを上回る２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の溶解性を有効に維持すると評価された。
【表１６】
2004507502.tif 000013
【０２１９】
溶解性スクリーニング試験に基づく好ましい浸透圧原は、ラクトース、マンニトール、酒石酸水素ナトリウムおよびソルビトールである。活性化合物物質をアミンで分解する（環式）還元糖の能力に基づき、さらに好ましい浸透圧原は、マンニトール、酒石酸水素ナトリウムおよびソルビトールである。錠剤製剤中にこのような浸透圧原を有する徐放性製剤は、このような浸透圧原を含まないものよりもより良好に機能しうる。特にこのことは、浸透圧ベースの製剤で当てはまる。
【０２２０】
実施例７　徐放性錠剤
この実施例により、半透性非対称膜コーティングに取り囲まれている、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を含有する錠剤核を含む浸透圧錠剤を調製するための方法を詳述する。核錠剤の処理は、（１）ステアリン酸マグネシウムを除く表７−１に記載の核成分の配合；（２）同じ成分のふるい掛けおよび再配合；（３）ステアリン酸マグネシウムの添加および配合；（４）核錠剤の圧縮；（５）核錠剤への非対称膜コーティングの噴霧；並びに（６）乾燥を含む。
【０２２１】
１５−９０グラムのバッチ・サイズにおいて、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を、適切なジャーの中で、Ｔｕｒｂｕｌａ　ｓｈａｋｅｒ　システム（Ｗｉｌｌｙ　Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ，Ｂａｓｅｌ、スイス）を使用してステアリン酸マグネシウムを除く他の全ての成分と１０分間配合した。次いで、この配合物を、３０−３５メッシュのふるいに通し、再び１０分間配合した。次いで、ステアリン酸マグネシウムを加え、３分間配合した。慣用の錠剤プレス（Ｍａｎｅｓｔｙ　Ｆ−Ｐｒｅｓｓ、Ｍａｎｅｓｔｙ　Ｍａｃｈｉｎｅｓ、Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ、イギリス）を使用し、２００または３３３．３ｍｇ錠剤重量のためにそれぞれ５／１６インチまたは３／８インチの標準的な円形凹型（ＳＲＣ）パンチを使用して、最終配合物を圧縮して錠剤にした。錠剤１個当たり２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩１０ｍｇで、製剤配合物を直接的に圧縮することにより製造された組成物の概要は、表７−１に詳述されているように、実施例７Ａ−７Ｋで示す。重要な核組成変更には、酸または浸透圧原のタイプおよび量が含まれた。結合剤および滑剤の量を、適切に変化させて、良好な錠剤特性を得た。
【０２２２】
半透性膜コーティング（米国特許第５，６１２，０５９号に記載）を、噴霧速度毎分２０グラム、注入口温度４０−４５℃および空気流速３０ｃｆｍ（１４１５８．４３ｃｍ３／秒）で操作されるＨＣＴ−３０防爆パンコーター（Ｖｅｃｔｏｒ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｒｉｏｎ、アイオワ州）を使用して、これらの錠剤に塗布した。実施例７Ａ−７Ｈに塗布されたコーティング処方物は、酢酸セルロース１０重量％（Ｅａｓｔｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＣＡ−３９８−１０、Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ、ＴＮ）、ポリエチレングリコール２．５重量％（ＰＥＧ３３５０、Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃｈａｒｌｅｓｔｏｎ、ＷＶ）、水１５重量％およびアセトン７２．５重量％からなった。実施例７Ｉ、７Ｊおよび７Ｋでは、錠剤に塗布したコーティング処方物は、酢酸セルロース、ポリエチレングリコール、水およびアセトンそれぞれ９／３／１９／６９、６／４／２３／６７および６／４／２３／６７重量％からなった（表７−１）。コーティングされた錠剤を、コーター中で注入口温度設定値６０℃で１０−１５分間乾燥させるか、かつ／またはオーブン中で５０℃で１６時間乾燥させ、その後、溶解特性に関して試験した。乾燥させた後に、塗布されたコーティング材料の重量を、当初の核錠剤重量のパーセンテージに基づいて決定した。これらの錠剤は、１０ｍｇ／錠剤の２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩用量を含み、徐放性製剤の例である。
【表１７】
2004507502.tif 000014
【０２２３】
実施例８　徐放性錠剤のイン・ビトロ・パフォーマンス
実施例７からの徐放性非対称膜錠剤全てを、逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ　ＨＰＬＣ）による分析を伴う溶解手順を使用して、活性化合物放出パフォーマンスに関して試験した。徐放性製剤を、Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ　ＸＸＩＩＩ（ＵＳＰ）Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｔｅｓｔ　Ｃｈａｐｔｅｒ　７１１、Ａｐｐａｒａｔｕｓ２に記載されているような標準的なＵＳＰ回転パドル装置で試験した。パドルを５０ｒｐｍ（特に１００または１５０ｒｐｍと記載のない場合）で回転させ、溶解を、試験媒体としての酵素不含の模擬胃液ｐＨ１．２（ｓｇｎ）または酵素不含の模擬腸液ｐＨ７．５（ｓｉｎ）それぞれ９００ｍｌ中で、３７℃で行った。溶解またはイン・ビトロ試験媒体は、ＵＳＰ　ＸＸＩＩＩ　Ｔｅｓｔ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（２０５３頁、１９９５年）に記載されているように調製した。酵素不含の模擬胃液（ｓｇｎ）は、塩酸７．０ｍｌに塩化ナトリウム２．０グラムを溶かし、次いで、水で１０００ｍｌに希釈して、ｐＨ１．２溶液を生じさせることにより調製した。酵素不含の模擬腸液（ｓｉｎ）は、水２５０ｍｌにリン酸二水素カリウム６．８グラムを溶かし、混合し、０．２Ｎの水酸化ナトリウム１９０ｍｌおよび水４００ｍｌを加え、これを０．２Ｎの水酸化ナトリウムを用いて７．５のｐＨに調製し、水で１０００ｍｌに希釈することにより調製した。ｓｉｎおよびｓｇｎ試験プロトコルは、当技術分野の専門家にはよく知られており、アメリカ薬局方（ＵＳＰ）に記載されている。
【０２２４】
試験開始（即ち、装置への製剤の挿入）後の記載の時間に、試験媒体から濾過アリコット（通常、２または１０ｍＬ）を取り出し、下記のように、ＲＰ　ＨＰＬＣにより２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩に関して分析した。溶解結果を、時間に対して、溶解した２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩のｍｇとして、または時間に対して、溶解した２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の百分率として記録する。
【０２２５】
前記のイン・ビトロ溶解試験サンプルの２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩定量を、次のように、ＲＰ　ＨＰＬＣにより行った。試験溶液のアリコットを濾過して、粒子を除去した。２５μｌの固定容量を、５ミクロンの固定相を備えた分析カラム（長さ１５ｃｍ×直径３．９ｍｍのＷａｔｅｒｓ　Ｓｙｍｍｅｔｒｙ　Ｃ８カラム、Ｗａｔｅｒｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）に注入した。移動相は、過塩素酸、水およびアセトニトリルからなり、その容量パーセンテージは０．３７／７４．６３／２５．０であった。過塩素酸５ｍｌを蒸留水１０００ｍｌに攪拌しながら加えることにより、移動相を調製した。次いで、この過塩素酸水溶液７５０ｍｌを容積測定し、攪拌しながらアセトニトリル２５０ｍｌに加えた。十分に混合した後に、減圧下に、連続的に攪拌または超音波攪拌することにより、移動相を５分間脱ガスした。ＨＰＬＣカラムを介しての移動相流速は、２１０ｎｍでの検出で２．０ｍｌ／分であった。
【０２２６】
前記の手順を使用して行われた活性化合物放出速度試験の結果を、表８−１に挙げる。浸透圧原は含有するが酸は含有しない製剤（実施例７Ａはラクトース、７Ｂはマンニトール、７Ｈは酒石酸水素ナトリウム）はそれぞれ、１６、１２および２４時間で用量の８５％を放出した。徐放イン・ビトロ境界は、１０ｍｇ用量で、Ｃｍａｘ基準では約５．５６ないし約１６．６７％／時であり、ΔＴ基準では、約５．５６ないし約２５％／時である。低浸透圧をもたらす薬剤（実施例７Ａおよび７Ｈではそれぞれラクトースおよび酒石酸水素ナトリウム）を有する核処方物に酸が存在しないと、イン・ビトロ基準に適わず、したがってこのような処方物は、本発明の実施形態ではない。核錠剤処方物に酸または安定剤を加えると、８時間まで、当初活性化合物放出速度を高めることができ、フマル酸、コハク酸、酒石酸の順で高くなる。実施例７Ｊおよび７Ｋで、フマル酸を約１２ないし約１６％へ、マンニトールを約３４ないし約４４％へと核錠剤中の酸および浸透圧原割合を高めると、８−１６時間の間の活性化合物放出速度が著しく高まった。錠剤に塗布されたコーティングの重量百分率を高めると（実施例７Ｅおよび７Ｆで、それぞれ約１１．４ないし約２２．６％へ）、いずれのイン・ビトロ時点でも、活性化合物放出の最も大きな低下が生じた。７Ｅおよび７Ｆの核処方物では、２０重量％を上回るコーティングを有する製剤は、前記のイン・ビトロ基準に合わず、したがって、実施例７Ｆは、本発明の実施形態ではない。活性化合物放出速度は、試験媒体（ＳＧＮまたはＳＩＮ）または攪拌速度（５０、１００および１５０ｒｐｍ）に左右されず、浸透圧ベースの製剤に特有であった。
【表１８】
2004507502.tif 000015
【０２２７】
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の好ましい徐放性浸透圧性製剤は、３８気圧に等しいか、約３８気圧を上回る浸透圧をもたらす浸透剤（マンニトール、ソルビトール）を含有するか、当初放出パフォーマンスを高めるフマル酸、コハク酸、酒石酸などの有機酸を含有する。徐放性浸透圧性製剤のための好ましいコーティング・レベルは、処方物および錠剤サイズに依存するが、実施例７Ｅおよび７Ｆでは、２０重量％未満でなければならない。実施例７Ａ、７Ｆおよび７Ｈを除き、表８−１に挙げられている全ての製剤は、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の徐放を証明しており、本発明の実施形態である。
【０２２８】
実施例９　徐放性錠剤
この実施例では、半透性非対称膜コーティングに取り囲まれている、活性化合物含有錠剤核を含む２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩１０ｍｇの浸透圧錠剤の製剤を調製するための方法を詳述する。核錠剤の処理は、（１）ステアリン酸マグネシウムを除く表９−１に記載の核成分の配合；（２）同じ成分の粉砕および再配合；（３）一部のステアリン酸マグネシウムの添加および配合；（４）乾燥造粒；（５）粉砕／ふるい掛けおよび再配合；（６）残りのステアリン酸マグネシウムの添加および配合；（７）核錠剤の圧縮；（８）核錠剤への非対称膜コーティングの噴霧；並びに（９）乾燥を含む。
【０２２９】
２−５７キログラムのバッチ・サイズにおいて、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩をステアリン酸マグネシウムを除く他の全ての成分と１５分間、適切なサイズのステンレス鋼Ｖ字型ブレンダー［８クォート（７．６Ｌ）ないし５立方フィート（１４１．９Ｌ）］中で配合した。次いで、配合物をミル（♯１Ａプレートを備えたＦｉｔｚ　モデル　ＪＴまたはＤミル、中速度、ナイフ前方）に通し、再び３０分間配合した。次いで、ステアリン酸マグネシウムを加え、５分間配合した。部分的に減摩された配合物を、ローラ圧縮機（Ｆｒｅｕｎｄ　ＴＦ−ＭｉｎｉまたはＴＦ−１５６ローラ圧縮機、Ｆｒｅｕｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｃｏ．）を使用して、オーガースクリュー送り８−１２ｒｐｍ、圧力４０−２５ｋｇ／ｃｍ２および５−１２ｒｐｍのローラ速度で乾燥造粒した。このローラ圧縮機は、圧縮されたリボンをミルするため、２０−３０メッシュのサイズの振動ローラ造粒ふるいを備えていた。次いで、顆粒を２０分間配合し、その後、最後に残ったステアリン酸マグネシウムを加え、５分間再配合した。
【０２３０】
慣用の錠剤プレス（Ｋｉｌｉａｎ　Ｔ１００またはＬＸ２１、Ｋｉｌｉａｎ　ａｎｄ　Ｃｏ．Ｉｎｃ．、Ｈｏｒｓｈａｍ、ＰＡ）を使用し、２００または３３３．３ｍｇ錠剤重量のためにそれぞれ５／１６インチまたは３／８インチの標準的な円形凹型（ＳＲＣ）パンチを使用して、最終配合物を圧縮して錠剤にした。錠剤１個当たり２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩１０ｍｇで、好ましい製剤配合物を乾燥造粒することにより製造された組成物の概要は、表９−１に詳述されているように実施例９Ａ−９Ｃで示す。
【表１９】
2004507502.tif 000016
【０２３１】
半透性コーティング（米国特許第５，６１２，０５９号に記載）を、ＨＣＴ−３０またはＨＣＴ−６０防爆パンコーター（Ｖｅｃｔｏｒ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｒｉｏｎ、アイオワ州）を使用して、これらの錠剤に塗布した。小規模コーティングパンであるＨＣＴ−３０は、噴霧速度毎分２０グラム、注入口温度４０−４５℃および空気流速３０ｃｆｍ（１４１５８．４３ｃｍ３／秒）で操作した。これよりも大きなコーティング・パンであるＨＣＴ−６０は、２回の噴射に分けられる噴霧速度毎分１８０ｇ、注入口温度５５℃および空気流速３００ｃｆｍで操作した。１０ｍｇＡ核錠剤に塗布されたこの非対称膜コーティング処方物は、１０−１２時間で用量の８０％を放出する短期持続時間および２０−２４時間で８０％を放出する長期持続時間をもたらした。実施例９Ａおよび９Ｂの１０ｍｇＡ錠剤のための短期および長期持続期間コーティングは、６／４／２３／６７（ｗ／ｗ）の酢酸セルロース／ポリエチレングリコール／水／アセトン比からなり、それぞれ当初重量が１５．５および１８．６％増加するまでコーティングされた（表９−２）。より好ましい１０ｍｇ錠剤核（９Ｃ）では、短期持続期間コーティング処方物は、９／３／１９／６９からなり、１９．５重量％まで塗布された（表９−２）。コーティングされた錠剤をコーター中で１５分間、注入口温度設定値６０℃で乾燥させ、さらにオーブン（Ｇｒｕｅｎｂｅｒｇ　ｓｏｌｖｅｎｔ　ｔｒａｙ　ｏｖｅｎ、Ｇｒｕｅｎｂｅｒｇ　Ｏｖｅｎ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｉｌｌｉａｍｓｐｏｒｔ、ＰＡ）中で１６時間５０℃で乾燥させ、その後、溶解パフォーマンスに関して試験した。乾燥させた後に、塗布されたコーティング材料の重量を、当初の核錠剤重量のパーセンテージに対して決定した。
【表２０】
2004507502.tif 000017
【０２３２】
実施例１０　徐放性錠剤のイン・ビトロ・パフォーマンス
実施例９からの徐放性非対称膜錠剤を、実施例８に記載の溶解手順を使用して、活性化合物放出パフォーマンスに関して試験した。これらの手順を使用して行われた活性化合物放出速度試験の結果を、表１０−１に挙げる。
【０２３３】
徐放イン・ビトロ境界は、１０ｍｇ用量で、Ｃｍａｘ基準では５．５６−１６．６７％／ｈｒであり、ΔＴ基準では、５．５６−２５％／ｈｒである。３３３．３ｍｇ錠剤では、１５．５ないし１８．６％へとコーティング・レベルが高まると、ＳＩＮ媒体中で、５．７ないし４．１％／ｈｒへと放出速度が遅くなった。実施例９Ｂでの１８．６％のさらに高いコーティング・レベルでは、イン・ビトロ境界に合わず、したがって、これは、この発明の実施形態ではない。
【０２３４】
好ましいコーティング・レベルは、処方物および錠剤サイズに依存するが、３３３ｍｇ錠剤では、１８重量％未満でなければならない。表１０−１に挙げられている実施例９Ａおよび９Ｃは、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の徐放を証明しており、これらは、本発明の実施形態である。
【０２３５】
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩１０ｍｇの、非対称膜コーティングされた錠剤のためのさらに好ましい浸透圧性製剤を、実施例９Ｃで例示しているが、この際、より高いポリマー：可塑剤比を有するコーティング処方物を使用することができるように、核錠剤サイズは、比較的小さい。
【表２１】
2004507502.tif 000018
【０２３６】
実施例１１　即時放出の＜８０％である最大２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩濃度および２ｎｇ／ｍｌを上回る最低有効血漿濃度Ｃｍｉｎをもたらす模擬徐放送達投入速度および用量
この実施例で、当量の即時放出ボーラス用量の８０％以下の最大血漿濃度および２ｎｇ／ｍｌを上回る最低有効濃度（Ｃｍｉｎ）をもたらす、徐放性製剤からの２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の活性化合物送達投入速度を模すための方法を詳述する。適用によっては、より低い血漿濃度が治療に適していることもある。徐放プロファイルを、指定の放出期間にわたる２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の時間当たりのパルスを介して、ゼロ次放出として模す。例えば、６時間、ゼロ次で用量を送達する仮定的徐放（ＳＲ）製剤を、０、１、２、３、４および５時間目に全用量の１／６をパルス時間投与することにより概算した。これらの模擬実験では、研究した２つのヴァリエーションは、４ないし４８ｍｇの用量濃度および４ないし１８時間の徐放持続期間を含んだ。これらの徐放性製剤をそれぞれを模して生じた最大２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩血漿濃度Ｃｍａｘ、ｓｒを、４、６、８、１２、１６、２４および４８ｍｇの投与濃度に関して、表１１−１ないし１１−７に記載する。これらの結果を、前記の基準に従って評価した：Ｃｍａｘ，ｓｒは８０％以下、Ｃｍａｘ，ｉｒおよび血漿濃度はどの時点でもＣｍｉｎを上回る。両方の基準に合い、表に「ｙｅｓ」と記載されている実施例が、本発明の実施形態である。（ＩＲは、即時放出投与、ＳＲは、徐放投与のことである）。
【０２３７】
方法：
ワン・コンパートメント（ｏｎｅ　ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）薬物動態モデルを、次の式を使用して構成した（Ｉ　Ｔｈｉｎｋ、Ｓｔｅｌｌａ、ＨＰＳ、Ｈａｎｏｖｅｒ、ＮＨ）：
ａｂｓｎサイトでの活性化合物（ｔ）＝ａｂｓｎサイトでの活性化合物（ｔ−ｄｔ）＋（投与−吸収）＊ｄｔ
ａｂｓｎサイトでのＩＮＩＴ活性化合物＝０
投与＝パルス（用量＊ｂａ、０、９９９）
吸収＝ａｂｓｎサイトでの活性化合物＊ｋａ　ｈｒ１
血漿中の活性化合物　ｍｇ（ｔ）＝血漿中の活性化合物　ｍｇ（ｔ−ｄｔ）＋（吸収−排出）＊ｄｔ
血漿中のＩＮＩＴ活性化合物　ｍｇ＝０
吸収＝ａｂｓｎサイトでの活性化合物＊ｋａ　ｈｒ１
排出＝排出速度ｃｏｎｓｔ＊血漿中の活性化合物　ｍｇ
尿中の活性化合物（ｔ）＝尿中の活性化合物（ｔ−ｄｔ）＋（排出）＊ｄｔ
尿中のＩＮＩＴ活性化合物＝０
排出＝排出速度ｃｏｎｓｔ＊血漿中の活性化合物　ｍｇ
ｂａ＝１
用量＝．３
排出速度ｃｏｎｓｔ＝．６９３／ｔｈａｌｆ　ｈｒ
ｋａ　ｈｒ１＝１．３
血漿　ｃｏｎｃ　ｕｇｍｌ＝血漿中の活性化合物ｍｇ／Ｖｄｉｓｔ　リットル　ｔｈａｌｆ　ｈｒ＝２．５
Ｖｄｉｓｔリットル＝．７５
ここで、ｂａは、生物学的利用率（１．０）であり、Ｖｄｉｓｔリットルは、リットル単位での分布容量（０．７５）であり、ｋａ　ｈｒ１は、逆数ｈｒ単位での吸収速度定数（１．３）であり、ｔｈａｌｆ　ｈｒは、ｈｒ単位での、血漿濃度ｖｓ．時間消失半減期（２．５）である。他の式は全て、基本的な薬物動態相関である（Ｍ．Ｇｉｂａｌｄｉ　ａｎｄ　Ｄ．Ｐｅｒｒｉｅｒ、Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、２ｎｄＥｄ．「Ａｃｔｉｖｅ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　Ａｎｄ　Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｅｄｉｔｏｒ：Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ、Ｖｏｌ．１５、１９８２、ＮＹ、Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．）。
【０２３８】
模される血漿２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩濃度が、ヒトに１０、３および０．３ｍｇ用量を経口投与した後に観察される平均血漿２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩濃度と十分に合致するまで、生物学的利用率、分布容量、半減期および吸収速度定数を変化させた。次いでこれらのパラメータを、後続の全ての模擬実験に関して前記の値に設定した。
【０２３９】
次いで、有効モデルをテキスト・ファイルとして、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のソフトウェアＭａｄｏｎｎａ（６．０、Ｒｏｖｅｒｔ　Ｉ．Ｍａｃｅｙ　＆　Ｇｅｏｒｇｅ　Ｆ．Ｏｓｔｅｒ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ、ＣＡ）に送出した。これは、Ｉ　ＴｈｉｎｋおよびＳｔｅｌｌａで作られたモデルを使用して多重模擬実験を行うことができる特化プログラムである。４、８、１２、１６、１８、２４および４８ｍｇの用量でのＩＲ製剤の多重模擬実験を行った。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を、グラフから読み取った。模された血漿２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩濃度が初めて２ｎｇ／ｍｌに達し（Ｔ１）、その後で２ｎｇ／ｍｌ未満に低下した（Ｔ２）時点も、グラフから読み取った。これら２つの値の差は、血漿２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩濃度が＞２ｎｇ／ｍｌであった間の時間（ΔＴＴ２−Ｔ１）を示した。次いで、ＩＲ投与の後のＣｍａｘおよびΔＴｉｒのこれらの値を、ＳＲ製剤の模擬の後、さらにＩＲ／ＳＲハイブリッド製剤の後の対応する値と比較した。この実施例の残りおよび実施例１２−１４は、これらの製剤でのＣｍａｘおよびΔＴの差を示している。
【０２４０】
次いでこのモデルを、仮定ＳＲ製剤を経口投与した後の血漿２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩放出の模擬実験ができるように変更した。これらの仮定製剤によるゼロ次送達を、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の時間パルスを介して概算した。例えば、６時間、ゼロ次で用量を送達する仮定ＳＲ製剤を、０、１、２、３、４および５時間目に全用量の１／６をパルス時間投与することにより概算した。これを、次の式を加えることで行った：
Ｔｅｎｄ＝６
ｍｒ＝パルス（用量／（Ｔｅｎｄ）、０、１）
投与＝時間＜（Ｔｅｎｄ−１）ではｍｒ、そうでなければ０
ここで、Ｔｅｎｄは、用量の１００％が送達された仮定時間（例えば６時間）である。
【０２４１】
結果：
模擬実験結果を、次の基準に従い評価した：ｉ）２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の徐放投与後の最大濃度は、当用量の即時放出ボーラスの８０％以下でなければならず；ｉｉ）血漿濃度は、用量後のどの時点でも、２ｎｇ／ｍｌの最低有効濃度を上回らなければならない。模されたプロファイルが本発明の実施形態を例示するためには、これらの基準の両方が満たされていなければならない。
【０２４２】
表１１−１ないし１１−７のデータは、徐放性製剤からの２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩のゼロ次放出速度（ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）を示しており、ここでｋｇは、患者の体重を意味している。ゼロ次放出速度を、７０ｋｇのヒトでの投与速度から算出した。この模擬実験結果は、それぞれ４、６、８、１２、１６、２４および４８ｍｇの投与濃度に関する表１１−１ないし１１−７に詳述している。
【０２４３】
４ｍｇ用量では、４ないし１０時間の放出速度を模し、前記の基準に従い評価した（表１１−１）。この場合、前記のモデルは、それぞれ０．６７ｍｇを６回の時間パルスで経口投与した後の血漿−時間プロファイルを模していた。４ｍｇの６時間ＳＲ製剤に関して模されたＣｍａｘは、２．５ｎｇ／ｍｌであった。６時間にわたって送達されたこの４ｍｇ用量に関する７０ｋｇのヒトでの投与速度は、４ｍｇ／６ｈｒ／７０ｋｇ＝０．０１０ｍｇ／ｈｒ／ｋｇに相当した。４ｍｇ用量では、０．００７ないし０．０１０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒのゼロ次放出速度または６ないし８時間ＳＲ持続期間は両方ともイン・ビボの基準に適合し、本発明の実施形態である。
【表２２】
2004507502.tif 000019
【０２４４】
同様に、４ないし１４時間送達する６ｍｇ用量に関する模擬実験により、表１１−２に挙げているＣｍａｘの値が得られた。６ｍｇ用量では、０．００７ないし０．０１４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒのゼロ次放出速度または１２ないし６時間ＳＲ持続期間は両方ともイン・ビボの基準に適合し、本発明の実施形態である。
【表２３】
2004507502.tif 000020
【０２４５】
同様に、４ないし２０時間送達する８ｍｇ用量に関する模擬実験により、表１１−３に挙げているＣｍａｘの値が得られた。８ｍｇ用量では、０．００６３ないし０．０１９ｍｇ／ｋｇ／ｈｒのゼロ次放出速度または１８ないし６時間ＳＲ持続期間は両方ともイン・ビボの基準に適合し、本発明の実施形態である。
【表２４】
2004507502.tif 000021
【０２４６】
同様に、４ないし１８時間送達する１２ｍｇ用量に関する模擬実験により、表１１−４に挙げているＣｍａｘの値が得られた。１２ｍｇ用量では、０．０１０ないし０．０２９ｍｇ／ｋｇ／ｈｒのゼロ次放出速度または１８ないし６時間ＳＲ持続期間は両方ともイン・ビボの基準に適合し、本発明の実施形態である。この場合、やや低い放出速度も、本発明の実施形態である。これらの低い放出速度は、これらの実施例に記載されている模擬実験方法論を使用して決定することができる。
【表２５】
2004507502.tif 000022
【０２４７】
同様に、４ないし１８時間送達する１６ｍｇ用量に関する模擬実験により、表１１−５に挙げているＣｍａｘの値が得られた。１６ｍｇ用量では、０．０１３ないし０．０３８ｍｇ／ｋｇ／ｈｒのゼロ次放出速度または１８ないし６時間ＳＲ持続期間は両方ともイン・ビボの基準に適合し、本発明の実施形態である。この場合、やや低い放出速度も、本発明の実施形態である。これらの低い放出速度は、これらの実施例に記載されている模擬実験方法論を使用して決定することができる。
【表２６】
2004507502.tif 000023
【０２４８】
同様に、４ないし１８時間送達する２４ｍｇの用量の模擬実験では、表１１−６に示すＣｍａｘ値が得られた。２４ｍｇの用量では、ゼロ次放出速度少なくとも０．０１９ないし０．０５７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ、徐放の期間１８ないし６時間はいずれもイン・ビボの基準に適合し、本発明の実施形態である。この場合、いくつかのより低い放出速度も本発明の実施形態である。これらのより低い速度は、これらの実施例に記載の模擬実験の方法を使用して決定することができる。
【表２７】
2004507502.tif 000024
【０２４９】
同様に、４ないし１８時間送達する４８ｍｇの用量の模擬実験では、表１１−７に示すＣｍａｘ値が得られた。４８ｍｇの用量では、ゼロ次放出速度少なくとも０．０３８ないし０．１１４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ、徐放の期間１８ないし６時間はいずれもイン・ビボの基準に適合し、本発明の実施形態である。この場合、いくつかのより低い放出速度も本発明の実施形態である。これらのより低い速度は、これらの実施例に記載の模擬実験の方法を使用して決定することができる。
【表２８】
2004507502.tif 000025
【０２５０】
これらの模擬実験に基づき、徐放性製剤から送達される２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の例示的な徐放の期間は、約４ｍｇの用量については約６ないし約８時間、約６ｍｇの用量については約６ないし１２時間、８、１２、１６、２４および４８ｍｇの用量については約６ないし約１８時間である。
【０２５１】
これらの模擬実験に基づき、徐放性製剤から送達される２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の例示的なイン・ビボ投入速度は、約４ｍｇの用量については約０．００７ないし約０．０１０ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、約６ｍｇの用量については約０．００７ないし約０．０１４ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、約８ｍｇの用量については約０．００６ないし約０．０１９ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、約１２ｍｇの用量については約０．０１０ないし約０．０２９ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、約１６ｍｇの用量については０．０１３ないし約０．０３８ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、約２４ｍｇの用量については約０．０１９ないし約０．０５７ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、約４８ｍｇの用量については約０．０３８ないし約０．１１４ｍｇ／ｈｒ／ｋｇである。
【０２５２】
これらの模擬実験に基づき、徐放性製剤から送達される２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の例示的なゼロ次イン・ビトロ放出速度は、ヒト患者などの７０ｋｇの患者で、約４ｍｇの用量については約０．５０ないし約０．６７ｍｇ／ｈｒ、約６ｍｇの用量については約０．５０ないし約１．００ｍｇ／ｈｒ、約８ｍｇの用量については約０．４４ないし約１．３３ｍｇ／ｈｒ、約１２ｍｇの用量については約０．６７ないし約２．００ｍｇ／ｈｒ、約１６ｍｇの用量については約０．８９ないし約２．６７ｍｇ／ｈｒ、約２４ｍｇの用量については約１．３３ないし約４．００ｍｇ／ｈｒ、約４８ｍｇの用量については約２．６７ないし約８．００ｍｇ／ｈｒである。異なる体重の患者についても、例示的な放出速度を同様に計算することができる。
【０２５３】
実施例１２　即時放出に比べてより長い時間２ｎｇ／ｍｌを超える２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩濃度を維持する、模擬実験の徐放送達投入速度および用量
この実施例は、等用量の即時放出製剤より少なくとも３０分間長く２ｎｇ／ｍｌを上回る濃度を維持する徐放性製剤からの２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の活性化合物送達投入速度を模擬実験する方法を説明する。この徐放プロファイルは、特定した放出の期間にわたり、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を１時間毎にパルスすることによるゼロ次放出として模擬実験する。これらの模擬実験では、６ないし４８ｍｇの用量力価と４ないし１８時間の徐放の期間を含む２つの変数について検討した。得られた２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の血漿濃度がＣｍｉｎを超える期間、ΔＴｓｒを各用量力価６、８、１２、１６、２４および４８ｍｇについて表１２−１ないし１２−６に報告する。これらの結果は、上記基準（ΔＴｓｒはΔＴｉｒより３０分以上長い）に従って評価した。この基準に適合し、表で「ｙｅｓ」と報告された実施例は本発明の実施形態である。
【０２５４】
いくつかの治療適応症については、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の最小有効血漿濃度は２ｎｇ／ｍｌより低く、例えば１ｎｇ／ｍｌである可能性がある。この模擬実験の方法を使用して、任意の適切な最小有効濃度についてΔＴの基準に適合する活性化合物送達速度を決定することができる。
【０２５５】
方法：
実施例１１で模擬実験を行うために記載した方法と同じ方法を使用して、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の模擬血漿濃度が初めて２ｎｇ／ｍｌを超える時間と、その後２ｎｇ／ｍｌ未満に低下する時間と間の差（ΔＴｓｒ）を、徐放投入速度について表に示した。
【０２５６】
結果：
模擬実験の結果を以下の基準に従って評価した。２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の血漿濃度が最小有効濃度２ｎｇ／ｍｌを超えている期間は、徐放性製剤では等量の即時放出用ボーラスを投与した場合より少なくとも３０分間長かった。
【０２５７】
表１２−１ないし１２−６に示すデータは、徐放性製剤からの２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩のゼロ次放出速度（ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）を示している。ゼロ次放出速度は７０ｋｇのヒトへの投与速度から計算した。模擬実験の結果を、各用量力価６、８、１２、１６、２４および４８ｍｇについて表１２−１ないし１２−６に示す。
【０２５８】
６ｍｇの用量については、上記の基準に従って、２ないし１４時間の放出速度について模擬実験し、評価した（表１２−１）。６時間の徐放の期間について模擬実験したΔＴｓｒは６．５時間であり、これは０．９時間までΔＴｉｒ＝５．６を超えていた。６ｍｇの用量については、ゼロ次放出速度０．００９ないし０．０２１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒまたは徐放の期間１０ないし４時間はいずれもイン・ビボの基準に適合し、本発明の実施形態である。
【表２９】
2004507502.tif 000026
【０２５９】
８ｍｇの用量については、上記の基準に従って、２ないし２０時間の放出速度を模擬実験し、評価した（表１２−２）。８ｍｇの用量については、ゼロ次放出速度０．００６３ないし０．０２９ｍｇ／ｋｇ／ｈｒまたは徐放の期間１８ないし４時間はいずれもイン・ビボの基準に適合し、本発明の実施形態である。
【表３０】
2004507502.tif 000027
【０２６０】
１２ｍｇの用量については、上記の基準に従って、４ないし１８時間の放出速度を模擬実験し、評価した（表１２−３）。１２ｍｇの用量としては、ゼロ次放出速度少なくとも０．０１０ないし０．０４３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒまたは徐放の期間１８ないし４時間はいずれもイン・ビボの基準に適合し、本発明の実施形態である。この範囲外のいくつかの放出速度および期間も本発明を具体化する。これらは本明細書に記載の模擬実験の方法を使用して決定することができる。
【表３１】
2004507502.tif 000028
【０２６１】
１６ｍｇの用量については、上記の基準に従って、４ないし１８時間の放出速度を模擬実験し、評価した（表１２−４）。１６ｍｇの用量については、ゼロ次放出速度少なくとも０．０１３ないし０．０５７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒまたは徐放の期間１８ないし４時間はいずれもイン・ビボの基準に適合し、本発明の実施形態である。この範囲外のいくつかの放出速度および期間も本発明を具体化する。これらは本明細書に記載の模擬実験の方法を使用して決定することができる。
【表３２】
2004507502.tif 000029
【０２６２】
２４ｍｇの用量については、上記の基準に従って、４ないし１８時間の放出速度を模擬実験し、評価した（表１２−５）。２４ｍｇの用量は、ゼロ次放出速度少なくとも０．０１９ないし０．０８６ｍｇ／ｋｇ／ｈｒまたは徐放の期間１８ないし４時間はいずれもイン・ビボの基準に適合し、本発明の実施形態である。この範囲外のいくつかの放出速度および期間も本発明を具体化する。これらは本明細書に記載の模擬実験の方法を使用して決定することができる。
【表３３】
2004507502.tif 000030
【０２６３】
４８ｍｇの用量については、上記の基準に従って、２ないし２０時間の放出速度を模擬実験し、評価した（表１２−６）。４８ｍｇの用量については、ゼロ次放出速度少なくとも０．０３４ないし０．３４３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒまたは徐放の期間２０ないし２時間はいずれもイン・ビボの基準に適合し、本発明の実施形態である。この範囲外のいくつかの放出速度および期間も本発明を具体化する。これらは本明細書に記載の模擬実験の方法を使用して決定することができる。
【表３４】
2004507502.tif 000031
【０２６４】
これらの模擬実験に基づき、徐放性製剤から送達される２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の例示的な徐放の期間は、約６ｍｇの用量については約４ないし約１０時間、約８、１２、１６および２４ｍｇの用量については約４ないし約１８時間、約４８ｍｇの用量については約２ないし約２０時間である。
【０２６５】
これらの模擬実験に基づき、徐放性製剤から送達される２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の例示的なゼロ次放出速度は、約６ｍｇの用量については約０．００９ないし約０．０２１ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、約８ｍｇの用量については約０．００６ないし約０．０２９ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、約１２ｍｇの用量については約０．０１０ないし約０．０４３ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、約１６ｍｇの用量については０．０１３ないし約０．０５７ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、約２４ｍｇの用量については約０．０１９ないし約０．０８６ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、約４８ｍｇの用量については約０．０３４ないし約０．３４３ｍｇ／ｈｒ／ｋｇである。
【０２６６】
これらの模擬実験に基づき、徐放性製剤から送達される２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の例示的なゼロ次イン・ビトロ放出速度は、ヒト患者などの７０ｋｇの患者で計算すると、約６ｍｇの用量については約０．６０ないし約１．５０ｍｇ／ｈｒ、約８ｍｇの用量については約０．４４ないし約２．００ｍｇ／ｈｒ、約１２ｍｇの用量については約０．６７ないし約３．００ｍｇ／ｈｒ、約１６ｍｇの用量については約０．８９ないし約４．００ｍｇ／ｈｒ、約２４ｍｇの用量については約１．３３ないし約６．００ｍｇ／ｈｒ、約４８ｍｇの用量については約２．４０ないし約２４．００ｍｇ／ｈｒである。異なる体重の患者についても、例示的な放出速度を同様に計算することができる。
【０２６７】
実施例１３　即時放出で得られる２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の最大濃度の＜８０％の最大濃度と最小治療血漿濃度Ｃｍｉｎ２ｎｇ／ｍｌを上回る濃度が得られる模擬的な即時放出と徐放性送達の投入速度および用量
この実施例は、等用量の即時放出用ボーラスで得られる第再結晶濃度の８０％以下の最大血漿濃度と最小治療濃度２ｎｇ／ｍｌを上回る濃度が得られる即時放出性製剤と徐放性製剤とから得られる２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の送達投入速度に関する模擬実験の方法を説明する。いくつかの適応症では、より低い最小血漿濃度、例えば１ｎｇ／ｍｌで有効な可能性がある。徐放プロファイルは、指定した放出の期間にわたり、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を１時間毎にパルスすることにより、ゼロ次放出として模す。用量の即時放出部分はゼロ時に完全に投入される。これらの模擬実験では、即時放出型ボーラスとして送達する投与量の割合約５．０ないし７５％、用量力価約４ないし約４８ｍｇ、徐放の期間薬４ないし約１８時間の３つの変数を検討した。これらの即時徐放性製剤と徐放性製剤とのこれらの組合せの各々について模した、得られた２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の最大血漿濃度Ｃｍａｘ、ｉｒ＋ｓｒを、各用量力価４、６、１２および４８ｍｇについて表１３−１ないし１３−４に報告する。これらの結果は上記の基準（Ｃｍａｘ、ｉｒ＋ｓｒはＣｍａｘ、ｉｒの８０％以下、いずれの時点でも血漿濃度はＣｍｉｎを上回る）に従って評価した。いずれもの基準に適合し、表中で「ｙｅｓ」と報告されたこれらの実施例は本発明の実施形態である。
【０２６８】
方法：
実施例１１の模擬実験の実施について記載したものと同じ方法を使用して、ＩＲ成分とＳＰ成分の同時投入を可能にするために、下記の式をモデルに追加した：
用量＝１０
Ｔｅｎｄ＝４
ｉｒ＿割合＝０．７５
ｉｒ＿用量＝ｉｒ＿割合＊用量
ｍｒ＿用量＝用量＊（１−ｉｒ＿割合）
ｉｒ＝パルス（ｂａ＊ｉｒ＿用量、０、９９９）
間隔＿用量＝ｍｒ＿用量／Ｔｅｎｄ
ｍｒ＝パルス（間隔＿用量、０、１）
投与＝時間＜Ｔｅｎｄ−１であれば、ｉｒ＋ｍｒ、そうでなければ０
上式中、用量およびＴｅｎｄは上記定義の通りであり、ｉｒ＿割合はＩＲとして製剤化された総用量の割合であり、ｉｒ＿用量はＩＲの用量であり、ｍｒ＿用量はＳＲとして製剤された用量の残部であり、ｉｒは総ＩＲ用量のパルス投与（時間＝０時点、すなわち投与直後）、間隔＿用量はＳＲ製剤が送達する期間中１時間毎にパルスとして投与した１時間毎の用量であり、ｍｒはＳＲ製剤が送達している間の１時間毎のパルス投与であり、投与はＩＲ製剤とＳＲ製剤を合わせた送達である。上記実施例中、１０ｍｇの用量は、ＩＲとして７．５ｍｇと、４時間にわたり送達するＳＲとして２．５ｍｇである。
【０２６９】
結果：
模擬実験の結果は次の基準に従って評価した。ｉ）２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を即時放出型と徐放性との組合せで投与した後の最大濃度は、等用量で即時放出ボーラスを投与した後の最大活性化合物血漿濃度の８０％以下でなければならない。ｉｉ）血漿濃度は投与後のどの時点でも、最小有効濃度２ｎｇ／ｍｌを上回らなければならない。有効であるために２ｎｇ／ｍｌの最小血漿活性物質濃度を必要とする適応症では、模擬プロファイルが発明の実施形態を例示するためには、これらの基準の両方を満たす必要がある。治療適用症によっては、効果を得るのに、より低い活性化合物濃度、例えば、１ｎｇ／ｍｌで十分である可能性がある。模擬実験方法を用いて、このような治療適応症に特徴的なＩＲ／ＳＲ製剤を決定することができる。
【０２７０】
実施例１１について記載したように、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を表に示した。表１３−１は、４ｍｇの用量を、ＩＲとＳＲで用量を様々な割合で送達して、ハイブリッド型のＩＲ／ＳＲ製剤で送達した模擬実験でのＣｍａｘを示している。徐放の期間が４時間である４ｍｇの用量では、ＩＲ約５０ないし約５％で得られるゼロ次徐放速度０．００７ないし０．０１４ｍｇ／ｈｇ／ｋｇはイン・ビボの基準のいずれにも適合し、本発明の実施形態である。徐放の期間６、８、１０、１２、１６および１８時間も上記方法に従って模擬実験した。各ＳＲの放出の期間について、指定の基準に適合するＩＲ用量の割合（％）とＳＲ放出速度は異なり、表１３−１に詳述する。６時間の徐放の期間については、ＩＲの割合約５０ないし約５％から得られる約０．００５ないし約０．００９ｍｇ／ｈｒ／ｋｇのＳＲ放出速度はこの基準に適合し、本発明の実施形態である。８時間および１０時間の徐放の期間については、ＩＲの割合約７５ないし約５０％から得られるゼロ次放出速度約０．００２−０．００４および約０．００１−０．００３ｍｇ／ｈｒ／ｋｇはこの基準に適合し、本発明の実施形態である。１２、１６および１８時間の徐放の期間について、模擬実験したＩＲの割合の内、７５％ＩＲによる投与のみが基準に適合する。
【表３５】
2004507502.tif 000032
【０２７１】
表１３−２は、６ｍｇの用量をハイブリッドＩＲ／ＳＲ製剤で送達した模擬実験のＣｍａｘ値を示している。徐放の期間が４時間である６ｍｇの用量では、ＩＲの割合４０％から得られるゼロ次放出速度０．０１３ｍｇ／ｈｒ／ｋｇはイン・ビボの基準のいずれにも適合し、本発明の実施形態である。６、８、１０、１２、１４、１６および１８時間の徐放の期間についても模擬実験を実施した。各ＳＲ放出期間について、指定の基準に適合するＩＲ用量の割合とＳＲ放出速度は様々であり、表１３−２に詳述する。
【０２７２】
６ｍｇの用量および６時間の徐放の期間については、ＳＲ速度０．００９−０．０１４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒが得られるＩＲの割合４０ないし５％は基準に適合し、本発明の実施形態である。８、１０および１２時間の徐放の期間については、ＩＲの割合７５ないし５％で、基準に適合する最大血漿濃度が得られ、これは本発明の実施形態である。徐放の期間１４、１６および１８時間については、ＩＲの割合７５−４０％が指定の基準に適合する。
【表３６】
2004507502.tif 000033
【０２７３】
表１３−３は、１２ｍｇの用量をハイブリッドＩＲ／ＳＲ製剤で送達した模擬実験のＣｍａｘ値を示している。徐放の期間が４時間である１２ｍｇの用量では、ＩＲの割合４０％から得られるゼロ次徐放速度０．０２６ｍｇ／ｈｒ／ｋｇはイン・ビボの基準のいずれにも適合し、本発明の実施形態である。６、８、１０、１２、１４、１６および１８時間の徐放の期間についても模擬実験を実施した。各ＳＲ放出期間について、指定の基準に適合するＩＲ用量の割合（％）とＳＲ放出速度は様々であり、表１３−３に詳述する。
【表３７】
2004507502.tif 000034
【０２７４】
表１３−４には、４８ｍｇ用量がハイブリッドＩＲ／ＳＲ処方として送達された模擬実験のＣｍａｘ値を列挙する。徐放期間が１６時間である４８ｍｇ用量では、ＩＲ割合７５−５％から得られた０．０１１ないし０．０４１ｍｇ／ｈｒ／ｋｇのゼロ次徐放速度は、両方のイン・ビボの基準を満たし、本発明の実施形態である。
【表３８】
2004507502.tif 000035
【０２７５】
これらの模擬実験に基づく、即時放出プラス徐放性製剤から送達された２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の例示的即時放出パーセンテージおよび徐放期間は、用量、徐放期間、およびＩＲ用量（％）によって決まる。約４ｍｇ用量については、例示的ＩＲパーセンテージおよびＳＲ期間は、それぞれ、ＳＲ約４ないし約６時間では約５ないし約５０％、ＳＲ約８ないし約１０時間では約５０ないし約７５％、ＳＲ約１２、１６、および１８時間では約７５％である。約６ｍｇ用量については、例示的ＩＲパーセンテージおよびＳＲ期間は、それぞれ、ＳＲ約４時間では約４０％、ＳＲ約６時間では約５ないし約４０％、ＳＲ約８、１０、および１２時間では約５ないし約７５％、ＳＲ約１４、１６、および１８時間では約４０ないし約７５％である。約１２ｍｇ用量については、例示的ＩＲパーセンテージおよびＳＲ期間は、それぞれ、ＳＲ約４時間では約４０％、ＳＲ約６時間では約５ないし約４０％、ＳＲ約８時間では約５ないし約６２．５％、ＳＲ約１２、１６、および１８時間では約５ないし約７５％である。約４８ｍｇ用量については、ＳＲ期間約１６時間の例示的ＩＲパーセンテージは、約５ないし約７５％である。
【０２７６】
これらの模擬実験に基づく、即時放出プラス徐放性製剤から送達された２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の例示的イン・ビボ投入速度は、用量、徐放期間、およびＩＲ用量（％）によって決まる。約４ｍｇ用量については、例示的イン・ビボＳＲ投入速度は、ＳＲ期間約４時間では約０．００７ないし約０．０１４ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約６時間では約０．００５ないし約０．００９ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約８時間では約０．００２ないし約０．００４ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約１０時間では０．００１ないし約０．００３ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約１２、１６、および１８時間では約０．００１ｍｇ／ｈｒ／ｋｇである。約６ｍｇ用量については、例示的イン・ビボＳＲ投入速度は、ＳＲ期間約４時間では約０．０１３ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約６時間では約０．００９ないし約０．０１４ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約８時間では約０．００３ないし約０．０１０ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約１０時間では約０．００２ないし約０．００８ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約１２時間では約０．００２ないし約０．００７ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約１４時間では約０．００２ないし約０．００４ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約１６および１８時間では約０．００１ないし約０．００３ｍｇ／ｈｒ／ｋｇである。約１２ｍｇ用量については、例示的イン・ビボＳＲ投入速度は、ＳＲ期間約４時間では約０．０２６ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約６時間では約０．０１７ないし約０．０２７ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約８時間では約０．００８ないし約０．０２０ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約１２時間では約０．００４ないし約０．０１４ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約１６時間では約０．００３ないし約０．０１０ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約１８時間では約０．００２ないし約０．００９ｍｇ／ｈｒ／ｋｇである。約４８ｍｇ用量については、ＳＲ期間約１６時間の例示的イン・ビボＳＲ投入速度は、約０．０１１ないし約０．０４１ｍｇ／ｈｒ／ｋｇである。
【０２７７】
即時放出プラス徐放性製剤から送達された２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の例示的ゼロ次イン・ビトロ放出速度は、用量、徐放期間、およびＩＲ用量（％）によって決まる。以下の例示的ＩＲ用量（％）およびイン・ビトロＳＲ活性化合物放出速度は、７０ｋｇの患者について計算した。約４ｍｇ用量については、例示的イン・ビトロＳＲ速度は、ＳＲ期間約４時間では約０．０５０ないし約０．９５ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約６時間では約０．３３ないし約０．６３ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約８時間では約０．１３ないし約０．２５ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約１０時間では約０．１０ないし約０．２０ｍｇ／ｈｒ、約１２では約０．０８ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約１６および約１８時間では約０．０６ｍｇ／ｈｒである。約６ｍｇ用量については、例示的ＳＲ速度は、ＳＲ期間約４時間では約０．９０ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約６時間では約０．６０ないし約０．９５ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約８時間では約０．１９ないし約０．７１ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約１０時間では約０．１５ないし約０．５７ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約１２時間では約０．１３ないし約０．４８ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約１４時間では約０．１１ないし約０．２６ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約１６時間では約０．０９ないし約０．２３ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約１８時間では約０．０８ないし約０．２０ｍｇ／ｈｒである。約１２ｍｇ用量については、例示的ＳＲ速度は、ＳＲ期間約４時間では約１．８０ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約６時間では約１．２０ないし約１．９０ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約８時間では約０．５６ないし約１．４３ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約１２時間では約０．２５ないし約０．９５ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約１６時間では約０．１９ないし約０．７１ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約１８時間では約０．１７ないし約０．６３ｍｇ／ｈｒである。約４８ｍｇ用量については、ＳＲ期間約１６時間の例示的ＳＲ速度は、約０．７５ないし約２．８５ｍｇ／ｈｒである。
【０２７８】
他の例示的ＩＲ％とＳＲ放出速度との組合せも、任意の用量および任意の体重の患者について、この実施例の方法を利用して明らかにすることができる。
【０２７９】
実施例１４　２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の濃度を即時放出の時間よりも長い時間約２ｎｇ／ｍｌより高く維持する模擬即時放出プラス徐放送達投入速度および用量
この実施例では、濃度を相当する即時放出用量の時間より少なくとも３０分長い時間約２ｎｇ／ｍｌより高く維持する即時放出プラス徐放性製剤からの２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の活性化合物送達投入速度を模す方法を説明する。徐放プロフィールを、指定放出時間にわたる２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の時間ごとのパルスによってゼロ次放出として模す。この用量の即時放出部分は、時間ゼロで完全に投入する。これらの模擬実験で検討した３つの変数には、５．０ないし７５％までの即時放出ボーラスとして送達した用量の画分、４ないし４８ｍｇまでの用量強度、および４ないし１８時間までの徐放期間が含まれる。２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の血漿濃度がＣｍｉｎ、ΔＴｉｒ＋ｓｒを上回って得られた期間を、４、６、１２、および４８ｍｇについて表１４−１ないし１４−４にそれぞれ報告する。これらの結果を上記で指定した基準に従って評価した：ΔＴｉｒ＋ｓｒは３０分以上ΔＴｉｒよりも長い。この基準を満たし、表で「ｙｅｓ」と報告した実施例は、本発明の実施形態である。
【０２８０】
方法：
実施例１２で説明したとおりの模擬実験を生じたものと同じ方法を使用して、最初に２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の血漿濃度が２ｎｇ／ｍｌを上回る時間と、次いで２ｎｇ／ｍｌを下回る時間との差を即時放出プラス徐放投入速度（ΔＴｉｒ＋ｓｒ）について表にした。
【０２８１】
結果：
模擬実験の結果は、次の基準に従って評価した。即時放出プラス徐放性製剤での２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の血漿濃度が最小有効血漿濃度２ｎｇ／ｍｌを上回る時間が等用量の即時放出ボーラスで２ｎｇ／ｍｌを上回る時間より少なくとも３０分長い。
【０２８２】
４ｍｇ用量については、徐放速度４ないし８時間を５−７５％のＩＲ用量画分で模した（表１４−１）。５−５０％のＩＲ用量画分のＳＲ期間４時間について模したΔＴｉｒ＋ｓｒは１．６−４．３時間であり、これは所望の４．４時間よりも短い。したがって、５−７５％ＩＲおよびＳＲ期間４−８時間でＩＲプラスＳＲ製剤として送達した４ｍｇ用量は、活性化合物の血漿濃度を＞２ｎｇ／ｍｌに即時放出ボーラス用量より３０分長く維持するという基準を満たしていない。しかし、表１４−１の範囲にある一部のＩＲ／ＳＲの組合せは実施例１３のＣｍａｘ基準を満たしているため、本発明に包含する。
【表３９】
2004507502.tif 000036
【０２８３】
表１４−２では、６ｍｇ用量をハイブリッドＩＲ／ＳＲ処方として送達する模擬実験のΔＴｉｒ＋ｓｒ値を列挙する。６ｍｇ用量については、放出時間４ないし１２時間を模し、上記で指定した基準に従って評価した（表１４−２）。５−４０％ＩＲのＳＲ期間４時間について模したΔＴｉｒ＋ｓｒは６．３−６．５時間であり、これはΔＴｉｒ＝５．６時間より０．７−０．９時間長い。対応するゼロ次徐放速度０．０１３−０．０２０ｍｇ／ｈｒ／ｋｇはイン・ビボの基準を満たし、本発明の実施形態である。５−７５％ＩＲのＳＲ期間６時間では、ΔＴｉｒ＋ｓｒは６．４−７．２時間であり、最低必要条件６．１時間より長い。対応するイン・ビボ徐放速度は０．００４−０．０１４ｍｇ／ｈｒ／ｋｇであった。５−６２．５％ＩＲのＳＲ期間８時間では、ΔＴｉｒ＋ｓｒは６．７−８．１時間であり、最低必要条件６．１時間より長い。対応するイン・ビボ徐放速度は０．００４−０．０１０ｍｇ／ｈｒ／ｋｇであった。５−４０％ＩＲのＳＲ期間１０時間について模したΔＴｉｒ＋ｓｒは６．７−６．８時間であり、これはΔＴｉｒ＝５．６時間より１．１−１．２時間長い。対応するゼロ次徐放速度０．００５−０．００８ｍｇ／ｈｒ／ｋｇはイン・ビボΔＴ基準を満たし、本発明の実施形態である。
【表４０】
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【０２８４】
表１４−３では、１２ｍｇ用量をハイブリッドＩＲ／ＳＲ処方として送達する模擬実験のΔＴｉｒ＋ｓｒを列挙する。１２ｍｇ用量については、４ないし１８時間の放出速度を模し、上記で指定した基準に従って評価した（表１４−３）。５−４０％ＩＲのＳＲ期間４時間について模したΔＴｉｒ＋ｓｒは９．２−９．４時間であり、これは必要条件８．８時間より長い。対応するゼロ次徐放速度０．０２６−０．０４１ｍｇ／ｈｒ／ｋｇはイン・ビボの基準を満たし、本発明の実施形態である。５−７５％ＩＲのＳＲ期間６、８、１２、および１６時間では、ΔＴｉｒ＋ｓｒ値は９．２−１６．２時間であり、本発明の実施形態である。７５−５％ＩＲのＳＲ期間６、８、１２、および１６時間でのイン・ビボ徐放速度は、それぞれ、０．０２７−０．００７、０．０２０−０．００５、０．０１４−０．００４、０．０１０−０．００３ｍｇ／ｈｒ／ｋｇであった。５−４０％ＩＲのＳＲ期間１８時間では、ΔＴｉｒ＋ｓｒは１６．７−１７．７時間であり、最小有効濃度を上回る。対応するイン・ビボ徐放速度は、０．００９−０．００６ｍｇ／ｈｒ／ｋｇであった。
【表４１】
2004507502.tif 000038
【０２８５】
表１４−４では、４８ｍｇ用量をハイブリッドＩＲ／ＳＲ処方として送達した模擬実験のΔＴｉｒ＋ｓｒ値を列挙する。７５−５％ＩＲのＳＲ期間１６時間について模したΔＴｉｒ＋ｓｒは１９．０−２３．５時間であり、これは必要条件１３．９時間を上回る。対応するゼロ次徐放速度０．０１１−０．０４１ｍｇ／ｈｒ／ｋｇはイン・ビボの基準を満たし、本発明の実施形態である。
【表４２】
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【０２８６】
これらの模擬実験に基づく、即時放出プラス徐放性製剤から送達された２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の例示的即時放出パーセンテージおよび徐放期間は、用量、徐放期間、およびＩＲ用量（％）によって決まる。約６ｍｇ用量については、例示的ＩＲパーセンテージおよびＳＲ期間は、それぞれ、ＳＲ約４時間では約５ないし約４０％、ＳＲ約６時間では約５ないし約７５％、ＳＲ約８時間では約５ないし６２．５％、ＳＲ約１０時間では約５ないし約４０％である。約１２ｍｇ用量については、例示的ＩＲパーセンテージおよびＳＲ期間は、それぞれ、ＳＲ約４時間では約５ないし約４０％、ＳＲ約６、８、１２、および１６時間では約５ないし約７５％、ＳＲ約１８時間では約５ないし約４０％である。約４８ｍｇ用量については、ＳＲ期間約１６時間の例示的ＳＲパーセンテージは、約５ないし約７５％である。
【０２８７】
これらの模擬実験に基づく、即時放出プラス徐放性製剤から送達された２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の例示的イン・ビボ投入速度は、用量、徐放期間、およびＩＲ用量（％）によって決まる。約６ｍｇ用量については、例示的イン・ビボＳＲ投入速度は、ＳＲ期間約４時間では約０．０１３ないし約０．０２０ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約６時間では約０．００４ないし約０．０１４ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約８時間では約０．００４ないし約０．０１０ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約１０時間では約０．００５ないし約０．００８ｍｇ／ｈｒ／ｋｇである。約１２ｍｇ用量については、例示的イン・ビボＳＲ投入速度は、ＳＲ期間約４時間では約０．０２６ないし約０．０４１ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約６時間では約０．００７ないし約０．０２７ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約８時間では約０．００５ないし約０．０２０ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約１２時間では約０．００４ないし約０．０１４ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約１６時間では約０．００３ないし約０．０１０ｍｇ／ｈｒ／ｋｇ、ＳＲ期間約１８時間では約０．００６ないし約０．００９ｍｇ／ｈｒ／ｋｇである。約４８ｍｇ用量については、ＳＲ期間約１６時間の例示的イン・ビボＳＲ投入速度は、約０．０１１ないし約０．０４１ｍｇ／ｈｒ／ｋｇである。
【０２８８】
徐放性製剤から送達された２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の例示的ゼロ次イン・ビトロ放出速度は、用量、徐放期間、およびＩＲ用量（％）によって決まる。７０ｋｇのヒトまたは他の哺乳動物に投与するための例示的ＳＲ速度は、以下のとおりである。約６ｍｇ用量については、例示的ＳＲ速度は、ＳＲ期間約４時間では約０．９０ないし約１．４２ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約６時間では約０．２５ないし約０．９５ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約８時間では約０．２８ないし約０．７１ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約１０時間では約０．３６ないし約０．５７ｍｇ／ｈｒである。約１２ｍｇ用量については、例示的ＳＲ速度は、ＳＲ期間約４時間では約１．８０ないし約２．８５ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約６時間では約０．５０ないし約１．９ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約８時間では約０．３８ないし約１．４３ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約１２時間では約０．２５ないし約０．９５ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約１６時間では約０．１９ないし約０．７１ｍｇ／ｈｒ、ＳＲ期間約１８時間では約０．４０ないし約０．６３ｍｇ／ｈｒである。約４８ｍｇ用量については、ＳＲ期間約１６時間の例示的ＳＲ速度は、約０．７５ないし約２．８５ｍｇ／ｈｒである。
【０２８９】
実施例１５　即時放出プラス徐放性錠剤
この実施例では、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の浸透圧錠上に圧縮コーティングした活性化合物層を含む組合せ即時放出プラス徐放性製剤を作製する方法を説明する。徐放性浸透圧錠のプロセスは、上記の実施例７および９で説明した。活性化合物層を圧縮コーティングするプロセスは、（１）ステアリン酸マグネシウムを除く表１５−１に示した圧縮コーティング成分を混合すること、（２）ステアリン酸マグネシウムを加えて混合すること、（３）圧縮コーティング混合物の半分を錠剤プレス用ダイに入れ、平坦化し、粉末層の上面の中心に非対称膜（ＡＭ）錠剤を置き、圧縮コーティング混合物の残りの半分を錠剤プレス用ダイに加え、（４）粉末の活性化合物層を非対称膜（ＡＭ）コーティング錠剤上に圧縮して混合錠を形成することを含む。
【０２９０】
５００グラムのバッチ・サイズにおいて、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩を、ステアリン酸マグネシウムを除く他のすべての成分と共に１０分間、適切な広口瓶中でＴｕｒｂｕｌａ振盪システム（Ｗｉｌｌｙ　Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ、Ｂａｓｅｌ、スイス）を使用して混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウムを加え、５分間混合した。従来の錠剤プレス（Ｍａｎｅｓｔｙ　Ｆ−Ｐｒｅｓｓ、Ｍａｎｅｓｔｙ　Ｍａｃｈｉｎｅｓ、Ｌｉｖｅｒｐｏｏｌ、イギリス）を使用し、圧縮コーティング層重量３５０ｍｇ用の５／３２インチの標準丸凹（ＳＲＣ）パンチを使用して最終混合物を圧縮して錠剤にした。２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩３ｍｇおよび１０ｍｇの処方混合物を圧縮コーティングして製造した組成物の概要を実施例１５Ａ−１５Ｂに示し、表１５−１に詳説した。これらの組合せ即時放出プラス徐放性錠剤は、実施例９Ｃからの徐放性の２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩ＡＭ錠剤１０ｍｇを含む。圧縮コーティング層は、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の用量３または１０ｍｇからなる。組合せ即時放出プラス徐放性錠剤は、本発明の実施形態である。
【表４３】
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【０２９１】
実施例１６　即時放出プラス徐放性錠剤のイン・ビトロ・パフォーマンス
実施例１５の即時放出プラス徐放性錠剤の活性化合物放出パフォーマンスについて、実施例８の溶解手順を用い、０．１ＮのＨＣｌまたはＳＩＮ媒体９００ｍｌを使用して試験した。追加の試料を早い時点で回収して溶解プロフィールの即時放出部分を監視した（すなわち、１５、３０、４５、および６０分間）。これらの手順を使用して実施した活性化合物の放出速度試験の結果を表１６−１に列挙する。
【表４４】
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【０２９２】
実施例９Ｃで例示した、ＳＲ期間１６時間の製剤に対応する徐放イン・ビトロ境界は、総用量１２−４８ｍｇおよび即時放出パーセンテージ５−７５％でのＣｍａｘおよびΔＴ基準の両方について０．１９−０．７１ｍｇ／ｈｒである。
【０２９３】
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の好ましい即時放出プラス徐放性製剤は、ＳＲ１６時間の製剤からの即時放出として送達された５−７５％用量を含む。実施例１５Ａおよび１５Ｂは、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド　Ｌ−酒石酸塩の即時放出プラス徐放を例示し、本発明の実施形態である。
【国際公開パンフレット】
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2004507502.tif 000182
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004507502.tif 000183
【国際調査報告】
2004507502.tif 000184
2004507502.tif 000185
2004507502.tif 000186
2004507502.tif 000187