(57)【要約】本発明は、実質的に賦形剤を含まない錠剤組成物の調製法を提供する。該方法は、少なくとも１種の圧縮強化された治療的化合物、圧縮強化された治療的化合物と異なる少なくとも１種の他の治療的化合物及び約１５重量パーセント未満の非−美学的賦形剤を含有する圧縮可能な顆粒状混合物を形成することを含む。かくして得られる圧縮可能な顆粒状混合物を圧縮して錠剤組成物を形成する。本発明は、本発明の方法により作られる実質的に賦形剤を含まない錠剤組成物も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）（ｉ）少なくとも約３重量パーセントの圧縮強化された治療的化合物、（ｉｉ）該圧縮強化された治療的化合物と異なる少なくとも１種の他の治療的化合物ならびに（ｉｉｉ）約１５重量パーセント未満の非−美学的賦形剤を含む圧縮可能な顆粒状混合物を形成し；
（ｂ）該顆粒状混合物を圧縮して１個以上の錠剤を形成する
段階を含む、錠剤組成物の製造方法。
【請求項２】
圧縮可能な顆粒状混合物が、圧縮強化された治療的化合物の少なくとも一部及び他の治療的化合物の少なくとも一部を含む顆粒の緊密な混合物を含む請求項１の方法。
【請求項３】
顆粒化流体の存在下で治療的化合物を湿式顆粒化して湿潤顆粒状混合物を形成し、湿潤顆粒状混合物から流体の少なくとも一部を除去し；圧縮の前に顆粒状混合物の粒度を下げることを含む段階により圧縮可能な顆粒状混合物を形成する請求項２の方法。
【請求項４】
湿式顆粒化の段階が、他の治療的化合物を含むドライブレンドを形成し、ドライブレンドに顆粒化流体を適用することを含み、ここで圧縮強化された治療的化合物が顆粒化流体中、ドライブレンド中又は両方の中に存在する請求項３の方法。
【請求項５】
顆粒化流体が水、有機溶媒、超臨界流体又はそれらの組み合わせより成る群から選ばれる請求項３の方法。
【請求項６】
圧縮可能な顆粒状混合物を形成する段階が液体中に治療的化合物を溶解し、液体を除去して顆粒状混合物を形成することを含む請求項２の方法。
【請求項７】
顆粒状混合物を圧縮の前に凝集させる請求項６の方法。
【請求項８】
治療的化合物を混合してドライブレンドを形成し、ここで治療的化合物は合計で少なくとも約４重量％の湿分を含有しており；加圧下でドライブレンドを圧縮して顆粒状混合物を形成し；圧縮の前に顆粒状混合物の粒度を下げることを含む段階により顆粒状混合物を形成する請求項２の方法。
【請求項９】
成形される錠剤が、約１重量パーセント未満の脆砕性、ならびに、同じ条件下で圧縮され且つ圧縮強化された治療的化合物を含有していない同じ重量、形及び寸法の錠剤に対して少なくとも約１０％増大した硬度、を有する請求項１の方法。
【請求項１０】
圧縮強化された治療的化合物がグリコサミノグリカン；草に基づく抽出物；植物に基づく抽出物；ビタミン類；塩の形態の無機質；抗−炎症剤；抗生物質；コレステロール低下剤；ならびにそれらの組み合わせより成る群から選ばれる請求項９の方法。
【請求項１１】
グリコサミノグリカンがヘパリン、デルマタン硫酸、コンドロイチン、スロデキシドあるいはそれらの誘導体又は製薬学的に許容され得る塩であり；草もしくは植物に基づく抽出物がＳｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ抽出物、とち、ちょうせんにんじん、いちょう、ぶどう種子抽出物あるいはそれらの誘導体又は製薬学的に許容され得る塩であり；ビタミンがナイアシンアミドアスコルベートあるいはそれらの誘導体又は製薬学的に許容され得る塩であり；抗−炎症剤がナプロキセンあるいはそれらの誘導体又は製薬学的に許容され得る塩であり；抗生物質がセファロスポリンあるいはそれらの誘導体又は製薬学的に許容され得る塩であり；コレステロール低下剤がコレスチルアミンあるいはそれらの誘導体又は製薬学的に許容され得る塩である請求項１０の方法。
【請求項１２】
圧縮強化された治療的化合物がグリコサミノグリカン、ぶどう種子抽出物又はそれらの組み合わせを含む請求項１１の方法。
【請求項１３】
他の治療的化合物が非−圧縮強化された治療的化合物である請求項９の方法。
【請求項１４】
圧縮強化された治療的化合物がグリコサミノグリカンを含み、他の治療的化合物がアミノ糖を含む請求項１３の方法。
【請求項１５】
グリコサミノグリカンがヘパリン、デルマタン硫酸、コンドロイチン、スロデキシドあるいはそれらの誘導体又は製薬学的に許容され得る塩であり、アミノ糖がグルコサミンあるいはそれらの誘導体又は製薬学的に許容され得る塩である請求項１４の方法。
【請求項１６】
グリコサミノグリカンがコンドロイチン又は製薬学的に許容され得るその塩であり、グルコサミンがＮ−アセチルグルコサミン硫酸、グルコサミン塩酸又はグルコサミン硫酸である請求項１５の方法。
【請求項１７】
成形される錠剤が約３重量パーセント〜約９９．５重量パーセントのグリコサミノグリカン；及び約０．５重量パーセント〜約９７重量パーセントのアミノ糖を含む請求項１４の方法。
【請求項１８】
成形される錠剤がケルプ、アスコルビン酸マンガン、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ビタミンＣ、乾燥粉末形態のビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ及びベータカロテン；ビタミンＢ６、ナイアシン、リン含有塩、亜鉛含有塩、銅含有塩、カルシウム含有塩、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ボレイ、マグネシウム、硫酸マンガン、ホウ素、エストロゲン及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる少なくとも１種の第３の治療的化合物をさらに含む請求項１７の方法。
【請求項１９】
形成される錠剤組成物が錠剤の合計重量に基づいて約１０重量パーセント未満の賦形剤を含む請求項１の方法。
【請求項２０】
形成される錠剤組成物が錠剤の合計重量に基づいて約５重量パーセント未満の賦形剤を含む請求項１９の方法。
【請求項２１】
成形される錠剤が滑沢剤を含む請求項２０の方法。
【請求項２２】
請求項１の方法により製造される錠剤。
【請求項２３】
（ａ）（ｉ）少なくとも約３重量パーセントのグリコサミノグリカンである圧縮強化された治療的化合物、（ｉｉ）アミノ糖である少なくとも１種の他の治療的化合物；ならびに（ｉｉｉ）約１０重量パーセント未満の非−美学的賦形剤を含む圧縮可能な顆粒状混合物を形成し；
（ｂ）顆粒状混合物を圧縮して１個もしくはそれより多い錠剤を成形する
段階を含む、錠剤の製造法。
【請求項２４】
（ａ）約３重量パーセント〜約９９．５重量パーセントの圧縮強化された治療的化合物；
（ｂ）圧縮強化された治療的化合物と異なる約０．５重量パーセント〜約９７重量パーセントの少なくとも１種の第２の治療的化合物；ならびに
（ｃ）約１５重量パーセント未満の賦形剤
を含み、ここで圧縮強化された治療的化合物は第２の治療的化合物の圧縮を強化する、錠剤組成物。
【請求項２５】
圧縮強化された治療的化合物が第２の治療的化合物との緊密な混合物中にある請求項２４の錠剤組成物。
【請求項２６】
錠剤組成物が、約１重量パーセント未満の脆砕性、ならびに、同じ条件下で圧縮され且つ圧縮強化された治療的化合物を含有していない同じ重量、形及び寸法の錠剤に対して少なくとも約１０％増大した硬度を有する請求項２４の錠剤組成物。
【請求項２７】
圧縮強化された治療的化合物がグリコサミノグリカン；草に基づく抽出物；植物に基づく抽出物；ビタミン類；塩の形態の無機物；抗−炎症剤；抗生物質；コレステロール低下剤；ならびにそれらの組み合わせより成る群から選ばれる請求項２６の錠剤組成物。
【請求項２８】
グリコサミノグリカンがヘパリン、デルマタン硫酸、コンドロイチン、スロデキシドあるいはそれらの誘導体又は製薬学的に許容され得る塩であり；草もしくは植物に基づく抽出物がＳｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ抽出物、とち、ちょうせんにんじん、いちょう、ぶどう種子抽出物あるいはそれらの誘導体又は製薬学的に許容され得る塩であり；ビタミンがナイアシンアミドアスコルベートあるいはそれらの誘導体又は製薬学的に許容され得る塩であり；抗−炎症剤がナプロキセンあるいはそれらの誘導体又は製薬学的に許容され得る塩であり；抗生物質がセファロスポリンあるいはそれらの誘導体又は製薬学的に許容され得る塩であり；コレステロール低下剤がコレスチルアミンあるいはそれらの誘導体又は製薬学的に許容され得る塩である請求項２７の錠剤組成物。
【請求項２９】
圧縮強化された治療的化合物がグリコサミノグリカン、ぶどう種子抽出物又はそれらの組み合わせを含む請求項２８の錠剤組成物。
【請求項３０】
第２の治療的化合物が非−圧縮強化された治療的化合物である請求項２６の錠剤組成物。
【請求項３１】
圧縮強化された治療的化合物がグリコサミノグリカンを含み、第２の治療的化合物がアミノ糖を含む請求項３０の錠剤組成物。
【請求項３２】
グリコサミノグリカンがヘパリン、デルマタン硫酸、コンドロイチン、スロデキシドあるいはそれらの誘導体又は製薬学的に許容され得る塩であり、アミノ糖がグルコサミンあるいはそれらの誘導体又は製薬学的に許容され得る塩である請求項３１の錠剤組成物。
【請求項３３】
グリコサミノグリカンがコンドロイチン又は製薬学的に許容され得るそれらの塩であり、グルコサミンがＮ−アセチルグルコサミン硫酸、グルコサミン塩酸又はグルコサミン硫酸である請求項３２の錠剤組成物。
【請求項３４】
錠剤組成物が約３重量パーセント〜約９９．５重量パーセントのグリコサミノグリカン；及び約０．５重量パーセント〜約９７重量パーセントのアミノ糖を含む請求項３１の錠剤組成物。
【請求項３５】
錠剤組成物がケルプ、アスコルビン酸マンガン、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ビタミンＣ、乾燥粉末形態のビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ及びベータカロテン；ビタミンＢ６、ナイアシン、リン含有塩、亜鉛含有塩、銅含有塩、カルシウム含有塩、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ボレイ、マグネシウム、硫酸マンガン、ホウ素、エストロゲン及びそれらの組み合わせより成る群から選ばれる少なくとも１種の第３の治療的化合物をさらに含む請求項３１の錠剤組成物。
【請求項３６】
賦形剤の量が約５重量パーセント未満である請求項３１の錠剤組成物。
【請求項３７】
賦形剤が滑沢剤を含む請求項３６の錠剤組成物。
【請求項３８】
（ａ）約５重量パーセント〜約５０重量パーセントのグリコサミノグリカンである圧縮強化された治療的化合物；
（ｂ）約１０重量パーセント〜約９５重量パーセントのアミノ糖である少なくとも１種の第２の治療的化合物；ならびに
（ｃ）約１０重量パーセント未満の賦形剤
を含み、ここで圧縮強化された治療的化合物は第２の治療的化合物の圧縮を強化し且つ第２の治療的化合物との緊密な混合物中にある、錠剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は錠剤の製造法に関し、さらに特定的には実質的に賦形剤を含まず、錠剤中の少なくとも１種の治療的化合物が錠剤のための圧縮強化剤として働く錠剤の製造法に関する。本発明は本発明の方法により作られる錠剤組成物にも関する。
【０００２】
［発明の背景］
錠剤組成物は通常、人間又は動物のような患者に治療的化合物を送達するために用いられる。本明細書で用いられる場合、「錠剤」により、治療的化合物を含有するか又は含み、加圧下で丸薬又はカプレット（ｃａｐｌｅｔ）のような所望の形に圧縮される固体粒子を意味する。
【０００３】
典型的には、錠剤は、治療的化合物の送達のために必要な物理的もしくは美学的性質を錠剤に与える、下記で「賦形剤」と呼ぶ他の成分を含有する。例えば物理的性質に関し、錠剤は一般に許容され得る硬度、治療薬の放出のための崩壊、溶解速度、治療的化合物を有効に送達するための脆砕性、安定性及び寸法を有している必要がある。美学に関し、錠剤は人間の感覚にアピールする添加剤、例えば着色剤、芳香剤、テキスチャー改質剤及び／又は風味剤を含有するのが望ましいかも知れない。錠剤組成物中で通常用いられる特定の型の賦形剤には例えば希釈剤、結合剤、滑沢剤、滑り剤、崩壊剤、ゲル化剤、風味剤及び着色剤が含まれる。これらの賦形剤の多くは通常、治療的化合物が単独では劣った圧縮性を有し得、かくして所望の錠剤化性能を達成するために賦形剤が必要な故に加えられる。
【０００４】
しかしながら、賦形剤の使用における問題は、有効に錠剤を調製するのに必要な賦形剤の量の故に、錠剤が摂取するのに大きくなりすぎることである。この問題への解答は、治療的化合物及び賦形剤の量を減少させ、錠剤の全体的重量を減少させることであろうが、そうすると適した量の治療的化合物を送達するために多くの錠剤が必要となる。賦形剤の使用における他の問題は、特に栄養薬（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）において、それらは多くの草製品の低濃度を十分に補償せず、従って多くの場合に錠剤化の問題への不満足な解答である。さらに、賦形剤は多くの場合に錠剤への経費を増し、何人かの消費者にとっては好ましくないこともあり得る。
【０００５】
賦形剤の量を減少させることが特に望ましい錠剤調製物は、関節炎の場合に観察されるような関節及び軟骨組織の不快の予防、修復又は軽減のために結合組織の処置のために用いられるものである。例えば、両方ともＨｅｎｄｅｒｓｏｎへの米国特許第５，３６４，８４５及び５，５８７，３６３号（「Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ」）は、グルコサミンのようなアミノ糖及びコンドロイチンのようなグリコサミノグリカンを含有する、結合組織の処置及び修復のための治療的組成物を開示している。Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ中で開示されている組成物は粉末（大きな動物のために）又はカプセル（小動物のために）の形態で用いられる。さらに、賦形剤が用いられればこれらの同じ組成物を錠剤形態で供給できることが既知である。例えばＲｅｘａｌｌ　Ｓｕｎｄｏｗｎにより供給される“Ｏｓｔｅｏ−Ｂｉ−ｆｌｅｘ”と呼ばれる商業的に入手可能な製品は、グルコサミン、コンドロイチン硫酸及び賦形剤を含有する組成物を錠剤形態で与えており、ここで賦形剤は錠剤調製物の少なくとも２３重量％を構成する。
【０００６】
Ｂｕｒｇｅｒへの米国特許第５，８４３，９１９号は関節炎の処置のための組成物及び方法を開示しており、ここで組成物は１種もしくはそれより多いグルコサミン類及び１種もしくはそれより多いオメガ−３−脂肪酸を含有する。Ｂｕｒｇｅｒは錠剤を製造できることを開示しているが、賦形剤が必要なことは明らかであり、それはＢｕｒｇｅｒがグルコサミンを好ましくはオメガ−３−脂肪酸を含有する油中に溶解すると開示しているからである。
【０００７】
関節及び結合組織の不快の処置のための、場合により錠剤の形態にあることができる他の組成物は、例えばＰｒｉｎｏ　ｅｔ　ａｌ．への米国特許第５，６０５８９１号、Ｆｌｏｒｉｏへの第５，８４０，７１５号及びＡｏｙａｇｉへの第５，８４９，３３６号に開示されている。しかしながらこれらの特許は有用な錠剤調製物の特定の例を与えていない。
【０００８】
アミノ糖及びグリコサミノグリカンは皮膚の処置のための組成物中でも用いられてきた。例えばＭｕｒａｄへの米国特許第５，８０４，５９４号は、糖化合物、酸化防止剤、アミノ酸、遷移金属成分、カテキンに基づく調製物、グルコサミン及びコンドロイチンを含有する、皮膚の状態の予防及び処置のための組成物を開示している。錠剤調製物が開示されているが、そのような組成物は担体の存在下で調製されることが必要なことが記載されている。
【０００９】
他の治療薬に関し、治療薬が賦形剤なしで単独で圧縮可能であり得ることが既知である。例えばＰｕｔｎａｍへの米国特許第５，０７９，００７号は、セファロスポリンの結晶性塩、セファロスポリンの非晶質の塩及び０〜１０重量パーセントの賦形剤を含有する体内埋植物を開示している。Ｐｕｔｎａｍは、結晶性及び非晶質のセファロスポリンの形態は単独で圧縮されて錠剤を形成することができ、２つの成分の比率は体内埋植物の所望の放出特性を得るために調整されると記載している。かくしてＰｕｔｎａｍは１つの治療的化合物が異なる治療的化合物のための圧縮強化剤として働く錠剤の製造法を記載してはいない。
【００１０】
かくして実質的に賦形剤を含まず、治療的化合物の少なくとも１種が他の治療的化合物のための圧縮強化剤である錠剤の製造法及びそれから作られる錠剤組成物を開発することが望ましい。
【００１１】
［発明の概略］
本発明は、実質的に賦形剤を含まない錠剤の製造法を提供する。本発明の方法は、（ｉ）少なくとも約３重量パーセントの圧縮強化された治療的化合物、（ｉｉ）圧縮強化された治療的化合物と異なる少なくとも１種の他の治療的化合物ならびに（ｉｉｉ）約１５重量パーセント未満の非−美学的（ｎｏｎ−ａｅｓｔｈｅｔｉｃ）賦形剤を含む圧縮可能な顆粒状混合物を形成する段階を含む。圧縮可能な顆粒状混合物を圧縮して１個もしくはそれより多い錠剤を成形する。
【００１２】
本発明の好ましい態様では、圧縮強化された（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）治療的化合物はグリコサミノグリカンを含み、他の治療的化合物はアミノ糖を含む。
【００１３】
本発明は、約３重量パーセント〜約９９．５重量パーセントの圧縮強化された治療的化合物；圧縮強化された治療的化合物と異なる約０．５重量パーセント〜約９７重量パーセントの少なくとも１種の第２の治療的化合物；ならびに約１５重量パーセント未満の賦形剤を含有する錠剤組成物も提供する。圧縮強化された治療的化合物は第２の治療的化合物の圧縮を強化し且つ好ましくは第２の治療的化合物との緊密な混合物中にある。
【００１４】
［発明の詳細な記述］
本発明は実質的に賦形剤を含まない錠剤の製造法を提供する。本発明の方法により製造される錠剤は少なくとも２種の治療的化合物を含有し、ここで治療的化合物の少なくとも１種が他の治療的化合物のための圧縮強化剤として働く。実質的に賦形剤を含まない錠剤を与え得ることにより、より小さい錠剤及び／又はより多量の治療的化合物を含有する錠剤を製造できる。かくしてより小さい寸法の故により容易に摂取される錠剤及び／又は治療的化合物の所望の投薬量を得るために多数の錠剤を摂取する必要を取り除く錠剤を与えることができる。
【００１５】
賦形剤を「実質的に含まない」により、錠剤が乾燥基準での（すなわち下記で定義するように湿分を排除して）錠剤の合計重量に基づいて約１５重量パーセント未満、より好ましくは約８重量パーセント未満、最も好ましくは約２重量パーセント未満の賦形剤を含有することを意味する。本明細書で用いられる「賦形剤」という用語は、いくつかの非−治療的性質を錠剤に与える、錠剤中に存在するいずれの添加剤、液体又は固体をも指す。例えば賦形剤は通常錠剤における機械的又は美学的性質を強化するため、あるいは治療的化合物を希釈するために加えられる。だから、本明細書で用いられる場合、賦形剤という用語は治療的化合物又は湿分、例えば錠剤の製造の間に用いられるかあるいは錠剤の成形に用いられる成分の１つの中に本質的に存在する水もしくは他の溶媒を含まない。通常の機械的賦形剤は例えば結合剤、滑沢剤、崩壊剤、コーティング剤、ゲル化剤、滑り剤、吸収剤、界面活性剤、粘着防止剤又はそれらの組み合わせを含む。通常の美学的賦形剤は例えば着色剤、風味剤又はそれらの組み合わせを含む。治療的化合物を希釈するために用いられる通常の賦形剤は、例えば希釈剤、充填剤又はそれらの組み合わせを含む。好ましくは錠剤は、乾燥基準での錠剤の合計重量に基づいて約１５重量％未満、より好ましくは８重量％未満、最も好ましくは約２重量％未満の機械的もしくは希釈性賦形剤（すなわち非−美学的賦形剤）を含有する。
【００１６】
「治療的化合物」により、患者における疾病、苦痛、栄養不全、疾患又は傷害を処置（予防、診断、軽減又は治癒を含む）するために用いられるいずれの物質をも意味する。「治療的化合物」という用語は、患者の栄養的、身体的もしくは感情的安寧を向上させるための補足物である物質、例えばビタミン類、無機質又は草に基づく補足物も含むものとする。「患者」により、人間及び／又は動物、例えば哺乳類又は爬虫類を意味する。
【００１７】
本発明の方法では、（ｉ）少なくとも約３重量パーセントの圧縮強化された治療的化合物、（ｉｉ）圧縮強化された治療的化合物と異なる少なくとも１種の他の治療的化合物及び（ｉｉｉ）約１５重量パーセント未満の非−美学的賦形剤を含む圧縮可能な顆粒状混合物が形成される。次いで圧縮可能な顆粒状混合物を圧縮し、１個もしくはそれより多い錠剤を成形する。
【００１８】
圧縮強化された治療的化合物は、他の治療的化合物の圧縮可能性を強化するいずれかの治療的化合物である。「圧縮可能性を強化する」により、圧縮強化された治療的化合物を本明細書に記載する量（すなわち少なくとも３重量パーセント）及び方法（例えば顆粒化、溶媒溶解及び除去又はブレンド）で他の治療的化合物及び場合により滑沢剤と混合すると、生成する顆粒状混合物を、許容され得る脆砕性（すなわち約１％もしくはそれ未満）ならびに同じ条件下で圧縮され、圧縮強化された治療的化合物を含有していない同じ重量、形及び寸法の錠剤に基づいて少なくとも約１０％、より好ましくは少なくとも約２０％、最も好ましくは５０％の向上した硬度を有する錠剤に圧縮できることを意味する。硬度及び脆砕性は下記に記載する方法により決定され得る。
【００１９】
好ましくは、錠剤中の圧縮強化された治療的化合物の量は合計錠剤重量に基づいて少なくとも約３重量パーセント〜約９９．５重量パーセント、より好ましくは約５重量パーセント〜約５０重量パーセント、最も好ましくは約５重量パーセント〜約１５重量パーセントである。
【００２０】
圧縮強化された治療的化合物の例には、例えばグリコサミノグリカン類、例えばヘパリン、デルマタン硫酸、コンドロイチン又はスロデキシド（ｓｕｌｏｄｅｘｉｄｅ）；草もしくは植物に基づく抽出物、例えばＳｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ抽出物、とち、ちょうせんにんじん、いちょう、ケルプ、ぶどう種子抽出物；ビタミン類、例えばナイアシンアミドアスコルベート及びそれらの誘導体；塩の形態の無機質；抗−炎症剤、例えばナプロキセン；抗生物質、例えばセファロスポリン；コレステロール低下剤、例えばコレスチルアミン；前記のいずれかの製薬学的に許容され得る塩；あるいはそれらの組み合わせが含まれる。
【００２１】
本発明の好ましい態様では、圧縮強化された治療的化合物はグリコサミノグリカン、例えばコンドロイチン、その製薬学的に許容され得る塩を含むコンドロイチンの誘導体；草もしくは植物の抽出物、例えばＳｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ抽出物又はぶどう種子抽出物；あるいはそれらの組み合わせである。
【００２２】
錠剤は圧縮強化された治療的化合物と異なる少なくとも１種の他の治療的化合物も含有する。この他の治療的化合物は、当該技術分野における熟練者に既知のいずれの治療的化合物であることもできる。例えば他の治療的化合物は本明細書で前に記載した圧縮強化された治療的化合物又は圧縮を強化しない化合物（すなわち非−圧縮強化された治療的化合物）であることができる。
【００２３】
他の治療的化合物として用いられ得る治療的化合物の例には抗−炎症剤；抗生物質；コレステロール低下剤；抗真菌薬；抗悪性腫瘍薬；鎮痛薬；ホルモン類；ペプチド類；抗凝血薬；循環薬（ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ　ｄｒｕｇｓ）；抗狭心症薬；抗結核薬；抗ウィルス薬；麻酔薬；鎮静薬；ダイエット製品（ｄｉｅｔ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；栄養補足物、例えばビタミン類もしくは無機質；草もしくは植物の抽出物；抗−喫煙衝動薬；アミノ酸、アミノ糖；前記のいずれかの製薬学的に許容され得る塩もしくは誘導体；あるいはそれらの組み合わせが含まれる。他の治療的化合物として有用なビタミン類及び無機質の特定の例にはビタミンＣ、乾燥粉末形態のビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ又はベータカロテン；Ｂビタミン類、例えばチアミン、リボフラビン、ナイアシン、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビオチン又は葉酸；パントテン酸、カルシウム、鉄、亜鉛、ヨウ素、マグネシウム、亜鉛、セレン、銅、マンガン、クロム、モリブデン、カリウム、ホウ素、ニッケル、ケイ素、錫、バナジウム；前記の誘導体もしくは塩；あるいはそれらの組み合わせが含まれる。本発明における他の治療的化合物として有用な草もしくは植物の抽出物の例にはＳｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ抽出物、とち、ちょうせんにんじん、いちょう、ケルプ、ぶどう種子抽出物又はそれらの組み合わせが含まれる。
【００２４】
本発明の好ましい態様において、他の治療的化合物は別の治療的化合物の圧縮可能性を強化しない治療的化合物である。治療的化合物の圧縮可能性を強化しない治療的化合物の例には、例えばアミノ糖、例えばＮ−アセチルグルコサミン硫酸、グルコサミン塩酸又はグルコサミン硫酸のようなそれらの誘導体もしくは製薬学的に許容され得る塩を含むグルコサミン；ある種のビタミン類及びそれらの誘導体もしくは塩、例えばビタミンＣ（例えばアスコルビン酸）、ビタミンＢ（例えばチアミン塩酸、チアミン一硝酸、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ナイアシン、ビオチン、葉酸、パントテン酸）、乾燥粉末形態のビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫもしくはベータカロテン；ある種のアミノ酸、例えばアルギニン及びそれらの誘導体又はそれらの塩；あるいはそれらの組み合わせが含まれる。
【００２５】
好ましくは、他の治療的化合物は、合計錠剤重量に基づいて約９７重量パーセントに等しいかそれ未満、より好ましくは約０．５重量パーセント〜約９５重量パーセント、最も好ましくは約１０重量パーセント〜約９５重量パーセントの量で錠剤中に存在する。
【００２６】
治療的化合物の圧縮可能性に関し、当該技術分野における熟練者は、治療的化合物が１つの形態において別の治療的化合物の圧縮可能性を強化することができるか及び／又は圧縮可能であり得るが、別の形態において（例えば結晶）治療的化合物の圧縮可能性を強化できないことを認識するであろう。だから、２種の形態における治療的化合物を実質的に賦形剤を含まない１つの錠剤中で調製することができる。しかしながら、錠剤は圧縮強化された治療的化合物と化学的に異なる少なくとも１種の治療的化合物を含有しなければならない。例えば錠剤は２種の圧縮強化された治療的化合物を含有し、他の治療的化合物を含有しないか；１種の圧縮強化された治療的化合物及び１種もしくはそれより多い非−圧縮強化された治療的化合物を含有するか；あるいは１種もしくはそれより多い圧縮強化された治療的化合物及び１種もしくはそれより多い非−圧縮強化された治療的化合物を含有することができる。
【００２７】
圧縮強化された治療的化合物及び他の治療的化合物は、圧縮可能な顆粒状混合物とされる。「圧縮可能」により、顆粒状混合物が約１０００　ｌｂｓより大きい圧縮圧において７／１６”（標準的凹形）の直径を有し、少なくとも約５　Ｓｔｒｏｎｇ　Ｃｏｂｂ（ＳＣ）の硬度及び約１％未満の脆砕性を有する５００ｍｇの大きさの丸い錠剤を形成できることを意味する。好ましくは、圧縮可能な顆粒状混合物は錠剤化のために自由に流動可能である。好ましくは、圧縮可能な顆粒状混合物は、粒子の９５重量パーセントが２０メッシュスクリーンを通過し且つ粒子の５０％未満が１００メッシュスクリーンを通過する粒度分布を有する（標準ＵＳメッシュサイズ）。
【００２８】
当該技術分野における熟練者は、圧縮可能な顆粒状混合物の形成のための種々の方法があることを認識しているであろう。圧縮可能な顆粒状混合物を生ずる治療的化合物及び他の望ましい添加剤（例えば賦形剤）を合わせるためのいずれの方法を用いることもできる。例えば圧縮強化された治療的化合物、他の治療的化合物及び他の添加剤をドライブレンドとしてブレンドすることにより、圧縮可能な顆粒状混合物を形成することができる。圧縮強化された治療的化合物及び他の治療的化合物を含有する混合物を顆粒化することによって圧縮可能な顆粒状混合物を形成することもできる。圧縮強化された治療的化合物及び他の治療的化合物を少なくとも部分的にもしくは完全に適した液体中に溶解し、続いて液体を除去することにより、圧縮可能な顆粒状混合物を形成することもできる。下記に記載するとおり、圧縮可能な顆粒状混合物を形成するために治療的化合物を合わせた後、続いて生成する混合物を処理（例えば微粉砕、凝集）することも必要であり得る。
【００２９】
当該技術分野における熟練者は、圧縮可能な顆粒状混合物の形成のために選ばれる望ましい方法が、例えば圧縮強化された治療的化合物、他の治療的化合物及び他の望ましい添加剤の選択に依存するであろうことを認識するであろう。例えば下記でさらに詳細に説明するとおり、選ばれる治療的化合物に基づき、圧縮可能な顆粒状混合物の形成のために、圧縮強化された治療的化合物の少なくとも一部及び他の治療的化合物の少なくとも一部の緊密な混合物を含有する顆粒を形成することが必要であり得る。しかしながら、ある種の圧縮強化された治療的化合物を単に他の治療的化合物と混合して圧縮可能な顆粒状混合物を形成することもできる。
【００３０】
「緊密な混合物」により、圧縮強化された治療的化合物が均一に分子レベルで他の治療的化合物と混合されている（例えば両方の治療的化合物を流体中に少なくとも部分的に溶解し、流体を除去する場合）、及び／又は圧縮強化された治療的化合物を含有する分離された粒子又は圧縮強化された治療的化合物を含有する固体フィルムが、少なくとも部分的に他の治療的化合物を含有する粒子の表面と接触しているようなやり方で混合されていることを意味する。好ましい態様では、圧縮強化された治療的化合物が他の治療的化合物の表面上に個体フィルムとして少なくとも部分的にコーティングされている。
【００３１】
圧縮強化された治療的化合物及び他の治療的化合物の緊密な混合物を含有する顆粒を形成できる種々の方法がある。例えば湿式顆粒化又は溶媒溶解及び除去プロセス法により治療的化合物の緊密な混合物の顆粒を調製することができる。いくつかの状況では、治療的化合物の緊密な混合物を含有する顆粒の形成のために乾式顆粒化を用いることができる。本明細書で用いられる「顆粒化」は、押し出し、圧縮、流動−床顆粒化又はタンブリングのような方法を介して、２つもしくはそれより多い比較的小さい粒子を合わせてより大きな顆粒粒子を形成するプロセスを指す。本明細書で用いられる「溶媒溶解及び除去」は、固体を少なくとも部分的に液体中に溶解し、次いで液体を除去して顆粒状混合物を形成するプロセスを指す（例えばスプレー乾燥）。
【００３２】
当該技術分野における熟練者は、治療的化合物を湿式顆粒化するための種々の方法があることを認識するであろう。典型的には、治療的化合物を顆粒化流体の存在下で混合し、混合と同時に、及び／又は続いて追加の手段を介して治療的化合物の緊密な混合物を含有する湿潤顆粒を形成する。治療的化合物を含有する湿潤顆粒を次いで好ましくは乾燥し、錠剤化に適した粒度に微粉砕する。
【００３３】
顆粒化流体を治療的化合物に加えることができる種々の方法がある。例えば治療的化合物を含有するドライブレンドを形成し、顆粒化流体をドライブレンドに加えて治療的粒子の湿潤混合物を形成することができる。あるいはまた、１種もしくはそれより多い圧縮強化された治療的化合物を顆粒化流体中に溶解するかもしくは分散させ、それを次いで他の治療的化合物を含有するドライブレンドに加え（例えばスプレー噴霧により）、治療的粒子の湿潤混合物を形成することができる。
【００３４】
当該技術分野における熟練者は、治療的粒子の湿潤混合物を顆粒化する種々の方法があることも認識するであろう。例えば単数種もしくは複数種の治療的化合物に顆粒化流体を加えながら、タンブリング、振動又は振盪のような混合と同時に顆粒を形成することができる。また、治療的顆粒及び／又は粒子の湿潤混合物をダイもしくはスクリーンを介して押し出し、ヌードル、ペレット、練炭、球又はそれらの組み合わせのような種々の形のより大きな顆粒を形成することにより顆粒を形成することができる。
【００３５】
湿式顆粒化のための適した装置は例えばＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒ’ｓ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ｂｙ　Ｐｅｒｒｙ　ａｎｄ　Ｃｈｉｌｔｏｎ，ｆｉｆｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　ｂｙ　ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ　Ｉｎｃ．，１９７３，Ｃｈａｐｔｅｒ　８　ａｎｄ　１９に開示されており、その開示は引用することによりその全体が本明細書の内容となる。本発明の好ましい態様では、連続顆粒化装置、例えば一軸スクリューもしくは二軸スクリュー押出機が用いられる。好ましい押出機はＲｉｅｔｚ　Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙにより供給される押出機である。あるいはまた、固体もしくは液体の両方をブレンドするために設計されたバッチ装置、例えばコーン及びスクリューミキサー、二本腕混練機、二本刃コニカルミキサー、遊星形ミキサー、螺旋リボン刃ミキサー、コニカルブレンダー又はそれらの組み合わせを用いることができる。
【００３６】
湿式顆粒化のために用いられる顆粒化流体は水あるいは治療的化合物の緊密な混合物を含有する顆粒の形成において有効ないずれかの生物適合性溶媒であることができる。本発明の好ましい態様において、顆粒化流体は、圧縮強化された治療的化合物が顆粒化流体中に少なくとも部分的に可溶性である、より好ましくは完全に可溶性であるように選ばれる。やはり好ましくは、顆粒化流体は他の治療薬が少なくとも部分的に不溶性であるように選ばれる。
【００３７】
治療的粒子の湿潤混合物の形成のために顆粒化の間に加えられる顆粒化流体の量は、選ばれる処理装置、選ばれる治療的化合物の型、治療的化合物の粒度及び処理時間の長さのような因子に依存するであろう。しかしながら典型的には、流体の量は顆粒化されている固体の合計重量に基づいて約５重量パーセント〜約３０重量パーセント、より好ましくは約８重量パーセント〜約１５重量パーセントであろう。
【００３８】
用いられ得る流体の例には水、生物適合性有機溶媒、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルアルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールもしくはブタノール；エーテル類、例えばアルコキシル化エーテル類、アルキルエーテル類、ジエーテル、トリエーテル類、オリゴエーテル類、ポリエーテル類もしくは環状エーテル類；ケトン類、例えばアセトンもしくはメチルエチルケトン；酢酸アルキル類、例えば酢酸エチル；アルカン類、例えばＣ５〜Ｃ８脂肪族アルカン類、例えばヘキサンもしくはヘプタン；環状炭化水素、例えばＣ５〜Ｃ６環状炭化水素、例えばシクロペンタンもしくはシクロヘキサン；芳香族炭化水素及びそれらの誘導体、例えばトルエン；あるいはそれらの組み合わせが含まれる。
【００３９】
顆粒化流体として超臨界流体を用いて顆粒状混合物を形成することもできる。超臨界流体は、その液体及び気体状態が互いに区別できない状態で存在する。流体の臨界温度は、それより高い温度では圧力の増加によって流体を液化できない温度である。流体の臨界圧は、その臨界温度における流体の圧力である。有用な超臨界流体の例には二酸化炭素又は二酸化炭素と脂肪族もしくは環状アルカン類の混合物が含まれる。
【００４０】
湿式顆粒化が行われる温度及び圧力は、選ばれる治療的化合物及び顆粒化流体に依存するであろう。好ましくは、水を用いる場合、湿式顆粒化は約２２℃〜約３７℃、より好ましくは約２２℃〜約３０℃の温度で行われる。ダイを介する典型的な顆粒化圧は大体大気圧〜平方インチ当たり数千ポンド（ｐｓｉ）の範囲である。超臨界流体を用いる場合、湿式顆粒化は流体が超臨界状態で存在する温度及び圧力で行われる。
【００４１】
湿式顆粒化に続き、顆粒化流体の少なくとも一部を湿潤顆粒状混合物から除去し、乾燥顆粒状混合物を形成する。除去される流体の量は、加えられる顆粒化流体の合計量、治療的化合物の選択、治療的化合物の粒度及び顆粒化流体中における治療的化合物の溶解度のような因子に依存する。好ましくは、湿潤顆粒状混合物中の、加えられる顆粒化流体の少なくとも約５０重量パーセント、より好ましくは約８０重量パーセント〜約９８重量パーセントを除去して乾燥顆粒状混合物を形成する。乾燥温度は好ましくは顆粒状混合物中の治療的化合物を分解せずに有効に顆粒化流体を除去するように選ばれる。
【００４２】
圧縮強化された治療的化合物及び他の治療的化合物を液体中に少なくとも部分的に溶解し、より好ましくは完全に溶解し、適した方法により液体を除去して治療的化合物を緊密な混合物中に含有する顆粒を形成することによっても顆粒状混合物を形成することができる。用いられる液体の選択及び量は治療的化合物の溶解度に依存する。
【００４３】
適した液体の例には水、生物適合性有機溶媒、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルアルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールもしくはブタノール；エーテル類、例えばアルコキシル化エーテル類、アルキルエーテル類、ジエーテル、トリエーテル類、オリゴエーテル類、ポリエーテル類もしくは環状エーテル類；ケトン類、例えばアセトンもしくはメチルエチルケトン；酢酸アルキル類、例えば酢酸エチル；アルカン類、例えばＣ５〜Ｃ８脂肪族アルカン類、例えばヘキサンもしくはヘプタン；環状炭化水素、例えばＣ５〜Ｃ６環状炭化水素、例えばシクロペンタンもしくはシクロヘキサン；芳香族炭化水素及びそれらの誘導体、例えばトルエン；あるいはそれらの組み合わせが含まれる。
【００４４】
治療的化合物から液体を除去するために、当該技術分野における熟練者に既知の方法、例えば連続ドライヤー（例えばスプレー、流動床、チューブ、Ｗｉｔｔｅもしくはトンネルドライヤー）又はバッチドライヤー（例えば回転、パン、真空もしくはマイクロ波ドライヤー）を用いることができる。好ましい態様では、スプレードライヤーにより液体を除去する。乾燥条件（例えば温度及び圧力）は液体及び治療的化合物の選択に依存し、治療的化合物を分解させないように選ばれねばならない。
【００４５】
選ばれる圧縮強化された治療的化合物及びおそらく顆粒化されている混合物中に存在する湿分の量に依存して、圧縮強化された治療的化合物及び他の治療的化合物の緊密な混合物を含有する顆粒の形成のために乾式顆粒化を用いることもできる。「乾式顆粒化」は、処理の間に外部の流体が加えられない顆粒化プロセスを指す。そのような態様の場合、顆粒化されている治療的化合物は好ましくは、治療的化合物の合計重量に基づいて合計で少なくとも約４重量％の湿分、より好ましくは約５重量％〜約１５重量％の湿分、最も好ましくは約６重量％〜約１０重量％の湿分を含有する。そのような湿分は好ましくは、供給される治療的化合物中に本質的に存在する。好ましくは、存在する湿分は水である。治療的化合物中にいくらかの湿分があることは、乾式顆粒化の間に緊密な混合物を得るのを助けると思われる。
【００４６】
治療的化合物の緊密な混合物の形成を促進する当該技術分野における熟練者に既知のいずれの方法も乾式顆粒化のために用いられ得る。例えば圧縮強化された治療的化合物及び他の治療的化合物を１個の適した混合装置中で混合することにより、及び／又は圧縮装置、例えばロールプレスを用いてドライブレンドを所望の形に圧縮し、緊密な混合物を形成することにより乾式顆粒化を行うことができる。好ましい態様では、ＣｈｉｌｓｏｎａｔｏｒＴＭプレスを用いて乾式顆粒化を行う。
【００４７】
乾式顆粒化が行われる温度及び圧力は、選ばれる治療的化合物に依存する。好ましくは、大体周囲温度〜約４５℃、より好ましくは約２０℃〜約３０℃の温度で乾式顆粒化を行う。
【００４８】
圧縮強化された治療的化合物及び他の治療的化合物の緊密な混合物を含有する顆粒を形成するのが好ましいが、治療的化合物を単にブレンドして圧縮可能な顆粒状混合物を形成することもできる。治療的化合物をブレンドするために、固体の混合に適した連続もしくはバッチミキサー、例えばコーン及びスクリューミキサー、二本刃コニカルミキサー、遊星形ミキサー、螺旋リボン刃ミキサー、コニカルブレンダーを含むいずれの適した装置を用いることもできる。
【００４９】
自由に流動可能な圧縮可能な顆粒状混合物を得るために、圧縮強化された治療的化合物及び他の治療的化合物を含有する混合物を、錠剤に圧縮する前にさらに処理するのが望ましいかも知れない。例えば治療的化合物を湿式もしくは乾式顆粒化法を用いて合わせる場合、そのような方法から得られる粗い顆粒（例えばヌードル、ペレット）の粒度をさらに下げるのが望ましいかも知れない。所望の顆粒粒度を与えるいずれの適した微粉化法も用いることができる。適した微粉化装置の例は、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒ’ｓ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ｂｙ　Ｐｅｒｒｙ　ａｎｄ　Ｃｈｉｌｔｏｎ，ｆｉｆｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　ｂｙ　ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ　Ｉｎｃ．，１９７３，Ｃｈａｐｔｅｒ　８に開示されており、その開示は引用することによりその全体が本明細書の内容となる。好ましい微粉化装置にはコミル（ｃｏｍｉｌ）；Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ　Ｃｏｍｐａｎｙ製造のＦｉｔｚミル；デランパー（ｄｅｌｕｍｐｅｒ）；ハンマーミル又はそれらの組み合わせが含まれる。
【００５０】
本明細書で前に記載した溶媒溶解及び除去法（例えばスプレー乾燥）を用いる場合、顆粒状混合物の粒度をさらに上げるのが望ましいかも知れない。顆粒状混合物をさらに凝集させるために、本明細書で前に記載した湿式顆粒化及び乾式顆粒化法のような当該技術分野における熟練者に既知のいずれの方法を用いることもできる。また、流動床、球状化装置又は回転パンを用いて凝集させることができる。
【００５１】
圧縮される圧縮可能な顆粒状混合物は、下記に記載する少量の賦形剤（例えば添加剤）又は他の治療的化合物を含有することができ、それらは少なくとも１種の圧縮強化された治療的化合物及び他の治療的化合物を顆粒化のような方法により合わせた後に加えられる。本発明の好ましい態様の場合、圧縮強化された治療的化合物の少なくとも一部を他の治療的化合物の少なくとも一部と一緒に湿式顆粒化する。好ましくは圧縮強化された治療的化合物の少なくとも５重量パーセント、より好ましくは少なくとも１０重量パーセントを、他の治療的化合物の少なくとも１５重量パーセント、より好ましくは少なくとも３０重量パーセントと一緒に顆粒化する。残りの治療的化合物は、例えば顆粒化の後に単に混合することができる。
【００５２】
好ましい態様では、高剪断顆粒化機もしくは押出機において水を加えることによりすべての圧縮強化された治療的化合物及びすべての他の治療的化合物を湿式顆粒化し、生成する顆粒を流動−床ドライヤー、トンネルドライヤー又はトレードライヤー中で乾燥し、顆粒の合計重量に基づいて約０．５重量パーセント〜約１０重量パーセントの湿分を含有する顆粒を得ることにより、圧縮可能な顆粒状混合物を調製する。次いで好ましくは顆粒を２０Ｕ．Ｓ．標準メッシュスクリーンが備えられたＦｉｔｚミルを介して微粉砕する。
【００５３】
生成する圧縮可能な顆粒状混合物は、錠剤の成形のための圧縮装置中に供給するために、好ましくは自由に流動可能な形態にある。好ましくは、圧縮可能な顆粒状混合物の流動性は、約８．８９ｃｍの上部開口直径、約１．１１ｃｍの下部開口部及び約２０．３２ｃｍの上部開口部から下部開口部への高さを有する漏斗を介して約５〜約３０秒である。やはり好ましくは、粒度分布は、粒子の９５重量パーセントが２０メッシュスクリーンを通過し且つ粒子の５０重量％未満が１００メッシュスクリーンを通過するようなものである（標準ＵＳメッシュサイズ）。また、好ましくは、圧縮可能な顆粒状混合物の形成において用いられるいずれの流体も、混合物が治療的化合物の合計重量に基づいて約１５重量パーセント未満、より好ましくは約１０重量パーセント未満、最も好ましくは約８重量パーセント未満の湿分を含有するように除去される。
【００５４】
錠剤を成形するために圧縮される圧縮可能な顆粒状混合物は、治療的化合物の他に添加剤（すなわち賦形剤）を圧縮可能な顆粒状混合物の合計重量に基づいて約１５重量パーセント未満の量で含有することができる（乾燥基準）。圧縮可能な顆粒状混合物中に含まれ得る添加剤の例は非−治療的結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、滑り剤、吸収剤、粘着防止剤、界面活性剤、コーティング剤、ゲル化剤、着色剤、風味剤又はそれらの組み合わせである。当該技術分野における熟練者は、いくつかの添加剤が錠剤組成物において二重の目的に役立ち得ることを認識するであろう。例えば多くのセルロース含有化合物は結合剤、希釈剤又は崩壊剤として高いレベルで働くことができる。
【００５５】
添加剤は、錠剤に圧縮される圧縮可能な顆粒状混合物中の添加剤の均一な分散系を与えるいずれの方法でも加えられ得る。例えば治療的化合物を合わせる前又はその間に、添加剤を１種もしくはそれより多い治療的化合物に加えることができる。例えば湿式顆粒化又は乾式顆粒化の前に添加剤を治療的化合物と混合し、ドライブレンドを形成することができる。溶媒溶解及び除去法の前に治療的化合物を含有する液体中に、あるいは湿式顆粒化の前に場合により圧縮強化された治療的化合物を含有していることができる顆粒化流体中に、添加剤を溶解するかもしくは分散させることもできる。そのような方法の場合、添加剤は好ましくは顆粒状混合物を構成する顆粒の一部である。治療的粒子の顆粒の形成に続いて添加剤を加えることもでき、但し添加剤は錠剤組成物の形成の前に圧縮可能な顆粒状混合物中に均一に分散される。例えば添加剤をそのまま治療的化合物の顆粒とブレンドすることができ、あるいは生物適合性液体中に溶解するかもしくは分散させ、治療的化合物の顆粒に適用することができる。
【００５６】
添加剤を加える好ましい方法は添加剤に依存する。例えば結合剤、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロースは好ましくは治療的化合物を含有する顆粒の形成の前もしくはその間に加えられ、添加剤が生成する顆粒の一部となる。乾燥結合剤、例えば微結晶セルロースは好ましくは治療的化合物の顆粒の形成に続いて加えられる。また、例えば非−圧縮強化された治療的化合物、例えばグルコサミンを５重量％のポリビニルピロリドンと一緒に顆粒化し、圧縮強化された治療的化合物、例えば７重量％より高い湿分含有率を有するコンドロイチンと混合することができる。本発明の方法において有用な添加剤のいくつかの特定の例を下記に記載する。
【００５７】
本発明の好ましい態様の場合、圧縮可能な顆粒状混合物は、圧縮可能な顆粒状混合物の合計重量に基づいて約１０重量パーセント未満、より好ましくは約５重量パーセント未満、最も好ましくは０〜約３重量パーセントの非−治療的結合剤を含有することができる（乾燥基準）。治療的化合物を含有する顆粒又は圧縮可能な顆粒状混合物に凝集強さを与えるいずれの結合剤を用いることもできる。本発明において有用な非−治療的結合剤の例には例えばポリビニルピロリドン；改質もしくは非改質澱粉；セルロース含有化合物、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、メチルセルロース又はエチルセルロース；ポリアルキレングリコール類、例えばポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコール；ゼラチン；アラビアゴム；グアーガム；アルギン酸ナトリウム；アミロペクチン、ソルビトール；グルコース；デキストリン又はそれらの組み合わせが含まれる。好ましい結合剤はポリビニルピロリドン、ＨＰＭＣ、比較的低置換のＨＰＣ又はそれらの組み合わせである。
【００５８】
圧縮可能な顆粒状混合物は、処理の間の顆粒もしくは圧縮可能な顆粒状混合物の粘着を妨げるために、１種もしくはそれより多い滑沢剤も含有することができる。好ましくは滑沢剤は、圧縮可能な顆粒状混合物の合計重量に基づいて０重量パーセント〜約５．０重量パーセント、より好ましくは約０〜約２．０重量パーセントの量で圧縮可能な顆粒状混合物中に存在する（乾燥基準）。適した滑沢剤の例にはステアレート類、例えばステアリン酸、パルミトステアレート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛又はステアリン酸カルシウム；タルク；水素化植物油；水素化ひまし油；液体パラフィン；界面活性剤；又はそれらの混合物が含まれる。
【００５９】
圧縮可能な顆粒状混合物は、錠剤の嵩を増す希釈剤も含有することができる。本発明において有用な希釈剤の例には、例えば糖類、例えばマンニトール、ソルビトールもしくはキシリトール、ラクトース、デキストロース、フルクトース、アミロース又はスクロース；微結晶セルロース；エチルセルロース；改質もしくは非改質澱粉；粘土類、例えばカオリン、アルカリ土類金属炭酸塩、リン酸塩もしくは硫酸塩、例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム（例えば二および三塩基性リン酸カルシウム）、硫酸カルシウム又は硫酸バリウム；三珪酸マグネシウム；水酸化アルミニウム；又はそれらの組み合わせが含まれる。希釈剤は好ましくは圧縮可能な顆粒状混合物の０〜約１５重量パーセント、より好ましくは０〜約１０重量パーセントを構成する（乾燥基準）。
【００６０】
崩壊剤は、錠剤が患者に投与された後に錠剤の崩壊を助長するために用いられる。好ましくは、圧縮可能な顆粒状混合物は圧縮可能な顆粒状混合物の合計重量に基づいて０〜約５重量パーセント、より好ましくは約０．５重量パーセント〜約２．０重量パーセントの崩壊剤を含有する（乾燥基準）。本発明において有用な崩壊剤の例には改質もしくは非改質澱粉、例えばコーンスターチ、ポテト澱粉又は小麦澱粉；クロスカルメロース、粘土類；架橋ポリビニルピロリドン；セルロース含有化合物、ゴム類、アルギン類、界面活性剤、ＨＰＣ又はそれらの組み合わせが含まれる。
【００６１】
コーティング剤は成形された錠剤の表面に適用され、例えば将来の脆砕性を減少させ、嚥下を容易にする。好ましくは、コーティング剤の量は圧縮可能な顆粒状混合物の合計重量に基づいて約０．５重量％〜約６．０重量％、より好ましくは約１．０重量％〜約５．０重量％である（乾燥基準）。適したコーティング剤の例にはセルロース含有化合物、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース又はエチルセルロース；ポリアルキレングリコール類、例えばポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコール；あるいはそれらの組み合わせが含まれる。
【００６２】
圧縮可能な顆粒状混合物は、湿潤剤、着色剤、風味剤又はそれらの組み合わせを含有することもできる。これらの添加剤は好ましくは圧縮可能な顆粒状混合物の約０．１重量パーセント〜約１０重量パーセント、より好ましくは約０．３重量パーセント〜約５重量パーセントを構成する（乾燥基準）。適した湿潤剤の例にはドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（例えばＴｗｅｅｎＴＭ化合物）、ポリオキシエチレンステアレート、ソルビタン脂肪酸エステル類又はそれらの組み合わせが含まれる。適した着色剤には例えば赤かぶ粉末、酸化第二鉄、ＦＤ　＆　Ｃ色素又はそれらの組み合わせが含まれる。本発明において有用な風味剤には例えばフルーツ風味剤又は甘味料、例えばサッカリンナトリウム、アスパルテーム、精製粉末砂糖、ソルビトール、スクロース、キシリトール又はそれらの組み合わせが含まれる。
【００６３】
かくして本発明の方法に従って調製された圧縮可能な顆粒状混合物を、当該技術分野における熟練者に既知のいずれかの方法に従って錠剤に圧縮する。例えば圧縮可能な顆粒状混合物の圧縮において、圧縮可能な顆粒状混合物をダイに加え、所望の形及び重量を有する錠剤に圧縮することができる。圧縮可能な顆粒状混合物をダイに加える前に、ダイの壁に外部的滑沢剤を適用するのが望ましいかも知れない。本発明の方法において有用な外部的滑沢剤の例にはタルク；澱粉；ステアレート類、例えばステアリン酸マグネシウム；水素化植物油；界面活性剤又はそれらの組み合わせが含まれる。
【００６４】
好ましくは圧縮可能な顆粒状混合物を、強度、硬度、投与した時の治療的化合物の崩壊及び放出のような所望の性質を有する錠剤を成形するために適した圧力及び温度において圧縮する。好ましくは、圧縮条件は治療的化合物の分解がないようなものである。また、好ましくは圧縮条件は、より低い錠剤硬度又は他の錠剤化プロセスの問題（例えばグレージング（ｇｌａｚｉｎｇ））を防ぐために、治療的化合物の融点より低い。典型的な圧縮圧は約１０００　ｌｂｓ〜約１０，０００　ｌｂｓ、より好ましくは約４，０００　ｌｂｓ〜約８，０００　ｌｂｓの範囲であり、ここでｌｂｓはポンド重（ｐｏｕｎｄｓ　ｆｏｒｃｅ）である。典型的な圧縮温度は約１５℃〜約６０℃、より好ましくは約２０℃〜約４０℃の範囲である。
【００６５】
かくして製造される錠剤を、所望通りにさらに加工することができる。例えば当該技術分野における熟練者に既知のいずれかの方法に従って錠剤にコーティングすることができる。適したコーティングには、圧縮可能な顆粒状混合物のためのコーティング剤として有用であると前に記載した化合物が含まれる。錠剤は腸溶であることもでき、あるいはそれをＣａｒｎｕｂａワックスのような化合物を用いて一様に艶出しすることもできる。
【００６６】
本発明において有用な錠剤組成物は、好ましくは錠剤組成物の合計重量に基づいて約３重量パーセント〜約９９．５重量パーセント、より好ましくは約５重量パーセント〜約５０重量パーセント、最も好ましくは約５重量パーセント〜約１５重量パーセントの少なくとも１種の圧縮強化された治療的化合物を含有する。錠剤は好ましくは錠剤組成物の合計重量に基づいて約０．５重量パーセント〜約９７重量パーセント、より好ましくは約１０重量パーセント〜約９５重量パーセント、最も好ましくは約４０重量パーセント〜約９５重量パーセントの、圧縮強化された治療的化合物と異なる少なくとも一種の第２の治療的化合物も含有する。圧縮強化された治療的化合物は、好ましくは第２の治療的化合物との緊密な混合物中にある。より好ましくは、圧縮強化された治療的化合物は少なくとも部分的に第２の治療的化合物の粒子をコーティングしている。
【００６７】
かくして作られる錠剤組成物は、好ましくは錠剤組成物の合計重量に基づいて約１５重量パーセント未満、より好ましくは約８重量パーセント未満、最も好ましくは約２重量パーセント未満の賦形剤も含有する（乾燥基準）。賦形剤は、本明細書で前に記載した圧縮可能な顆粒状混合物中に存在する且つ圧縮可能な顆粒状混合物に関して前に記載した量におけるいずれの添加剤であることもできる。好ましくは、滑沢剤として働く賦形剤は、錠剤組成物の合計重量に基づいて０．５重量パーセント以下の量で錠剤組成物中に存在する。
【００６８】
錠剤の全体的重量は約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、より好ましくは約４５０ｍｇ〜約１６００ｍｇの範囲である。
【００６９】
当該技術分野における熟練者は、本発明の方法に従って作られる錠剤組成物が多様な目的のために用いられ得ることを認識するであろう。例えば結合組織の処置を与えるように、例えば関節炎の場合に観察されるような関節及び軟骨組織の不快の予防、修復又は軽減のために錠剤を調製することができる。皮膚の硬化、荒れ、老化又はしわのような皮膚の不快を処置するために錠剤組成物を調製することもできる。患者にビタミン類、無機質類、酸化防止剤の栄養的補足物を与えるように、あるいは食欲抑制剤、鎮痛薬、抗−喫煙衝動薬又はそれらの組み合わせとして機能するように錠剤組成物を調製することもできる。例えば草に基づく抽出物を介して患者の感情的安寧を強化するように錠剤組成物を調製することもできる。本発明の錠剤組成物をウィルス、菌・カビもしくはバクテリア感染、疾患又は体への傷害のような不快を処置するように調製することもできる。
【００７０】
本発明の方法に従って調製される錠剤組成物には多くの利点がある。例えば錠剤組成物が実質的に賦形剤を含まないことにより、同じ量の治療的化合物を含有する、より小さい（重量及び体積において）錠剤を製造することができる。錠剤中に存在する賦形剤を減少させることにより、本発明の方法に従って製造される錠剤はより容易に摂取され得、及び／又は１個の錠剤中により多くの単数種もしくは複数種の治療的化合物を含有するように調製され得る。１個の錠剤中の治療的化合物の量を増加させ得ることにより、人が一回に多数の錠剤を摂取するか、及び／又は同じ製品の多数回の投薬を取る必要が減少する。さらに錠剤中の賦形剤の減少は高アレルギー性（ｈｙｐｅｒ−ａｌｌｅｒｇｅｎｉｃ）の患者に有益であり、ならびにまた、毎日の消費者のコンプライアンス（ｄｉｕｒｎａｌ　ｃｏｎｓｕｍｅｒ　ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）に非常に好ましい効果を有する。
【００７１】
本発明の好ましい態様において、本発明の方法に従って作られる錠剤組成物は、錠剤の合計重量に基づいて約３重量パーセント〜約８０重量パーセント、より好ましくは約３０〜約６０重量パーセントの少なくとも１種のグリコサミノグリカン；約３重量パーセント〜約９５重量パーセント、より好ましくは約５重量パーセント〜約７０重量パーセントの少なくとも１種のアミノ糖；ならびに約２重量パーセント未満、より好ましくは約０．５重量パーセント未満の賦形剤を含有する（乾燥基準）。好ましくは、アミノ糖はグルコサミン又はその誘導体もしくは製薬学的に許容され得る塩であり、グリコサミノグリカンはコンドロイチン又はその誘導体もしくは製薬学的に許容され得る塩である。
【００７２】
この好ましい態様において、アスコルビン酸マンガン、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ビタミンＣ（すなわちアスコルビン酸）、乾燥粉末形態のビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫもしくはベータカロテン；ビタミンＢ６、ナイアシン、リン含有塩、亜鉛含有塩、銅含有塩、カルシウム含有塩、例えばクエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ボレイ（ｏｙｓｔｅｒ ｓｈｅｌｌ）、マグネシウム、硫酸マンガン、ホウ素、エストロゲン類又はそれらの組み合わせのような他の治療的化合物が錠剤組成物中に存在することができる。好ましくはカルシウムは錠剤組成物の合計重量に基づいて７重量パーセント〜約１５重量パーセントの量で存在し；ビタミンＣは好ましくは約１重量パーセント〜約１０重量パーセントの量で存在する（乾燥基準）。
【００７３】
この態様においてやはり好ましくは、錠剤の全体的重量は約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、より好ましくは約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲である。アミノ糖は好ましくは約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在し、グリコサミノグリカンは好ましくは約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在する。賦形剤は好ましくは約５０ｍｇ未満の量で存在する。
【００７４】
アミノ糖及びグリコサミノグリカンを含有する上記の好ましい錠剤組成物は、結合組織の処置に特に有用である。本発明の方法に従って錠剤に成形され得る他の好ましい組成物は、例えば両方ともＨｅｎｄｅｒｓｏｎへの米国特許第５，３６４，８４５及び５，５８７，３６３号に開示されている組成物であり、それらの開示は引用することによりその全体が本命最初の内容となる。
【００７５】
【実施例】
ここで本発明のいくつかの態様を以下の実施例において詳細に記載する。錠剤組成物を本発明の方法に従って調製し、種々の性質に関して評価した。錠剤の性質を評価するために以下の試験法を実施例で用いた。
【００７６】
【表１】
2004506007.tif 000002
【００７７】
１ＵＳＰはＲｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤにあるＵＳ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａ　Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ　Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄにより出版されたＵｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａ，Ｖｏｌ．ＵＳＰ　ＸＸＩＶ／ＮＦ　ＸＩＸを指し、「ＵＳＰ」に続く数字は試験法が見出される節を指す。
【００７８】
上記の表１において、重量変動は平均錠剤重量に基づいて２０個の錠剤に関する錠剤重量におけるパーセント標準偏差として表される。脆砕性は１００回の回転の後に脆砕性測定器（ｆｒｉａｂｉｌｉｔａｔｏｒ）において脆かった錠剤重量損失のパーセントとして表される（２０個の錠剤）。
【００７９】
実施例中で他に断らなければ、用いられたコンドロイチンはＮｅｗ　Ｙｏｒｋ，ＮＹにあるＴｏｍｅｎ　Ａｍｅｒｉｃａから得たコンドロイチン硫酸ナトリウム塩であった。コンドロイチンは合計重量に基づいて８５重量パーセントの活性成分含有率及び９．２５重量パーセントの乾燥減量（ＬＯＤ）を有した。実施例中で他に断らなければ、用いられたグルコサミンはＦａｉｒｆｉｅｌｄ，ＮＪにあるＮｕｔｒａｔｅｃｈ　Ｃｏｒｐ．から得たグルコサミンＨＣｌであった。グルコサミンは９９重量パーセントの活性成分含有率を有し、使用前に６０メッシュスクリーンを有するＦｉｔｚミルにおいて微粉砕された。ステアリン酸マグネシウムはＳｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭｉｓｓｏｕｒｉにあるＭａｌｌｉｎｋｒｏｄｔから得た。実施例中のメッシュスクリーンサイズへの言及はＵ．Ｓ．標準メッシュサイズを指す。
比較実施例１
４７０．５９ｍｇのコンドロイチン、５０５．０５ｍｇのグルコサミン及び４．９０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤を、前に記載したとおりに微粉砕されたグルコサミン又は微粉砕されないグルコサミンを用いて製造した。微粉砕されないグルコサミンは粒子の９５重量％が２０メッシュスクリーンサイズより小さく且つ粒子の５０重量％が６０メッシュスクリーンサイズより大きい粒度分布を有した。
【００８０】
相当する量のコンドロイチン及びグルコサミンをブレンダー中で１５分間混合し、ドライブレンドを形成することにより錠剤を製造した。別にステアリン酸マグネシウムを同量のドライブレンドと混合し、３０メッシュスクリーンに通過させてステアリン酸マグネシウム混合物を形成した。このステアリン酸マグネシウム混合物を次いでドライブレンドに加え、さらに５分間混合した。次いで連続的に圧縮速度、圧縮力および射出力を記録できる、ＳＭＩ　Ｃｏｒｐ．により供給される計測パッケージが備えられたＭａｎｅｓｔｙ　１６　ステーション　Ｂ３Ｂ器を用いて錠剤を製造した。
【００８１】
錠剤化条件は以下の通りであった：
錠剤化速度　　　　　　　　　分当たり４０回転（ＲＰＭ）
圧縮力　　　　　　　　　　　変化
錠剤きね（ｐｕｎｃｈｅｓ）　５／１６”ｘ３／４”カプレット、
Ｂ型押し（ｔｏｏｌｉｎｇ）
錠剤重量　　　　　　９８９．２４ｍｇ
微粉砕されたグルコサミンを用いて製造された錠剤の場合、５５００　ｌｂｓの圧縮圧において１０　Ｓｔｒｏｎｇ−Ｃｏｂｂの錠剤硬度が達成された。微粉砕されないグルコサミンを用いて製造された錠剤の場合、３０００　ｌｂｓの圧縮圧において１．５　Ｓｔｒｏｎｇ−Ｃｏｂｂの硬度が得られた。両方の錠剤の場合に、４０００　ｌｂｓ及びそれより高い圧縮圧においてチッピングが観察された。
比較実施例２
ブレンダーに４７０．５９重量部のコンドロイチン、５０５．０５重量部のグルコサミン及び３５．３５重量部の赤かぶ粉末を加え、ドライブレンドを形成した。このドライブレンドを１５分間混合し、次いでＳｏｕｔｈ　Ｈａｃｋｅｎｓａｃｋ，ＮＪにあるＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋにより供給されるチルソネーター（ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ）において乾式顆粒化し、大きな顆粒を形成した。得られる顆粒を次いで６０メッシュスクリーンサイズを有するＦｉｔｚミル中に供給し、コンドロイチン／グルコサミン顆粒を形成した。コンドロイチン／グルコサミン顆粒を次いでＦｌｏｒｅｎｃｅ，ＫＹにあるＳｗｅｃｏ　Ｉｎｃ．により供給されるＳｗｅｃｏに通過させ、錠剤化のために２０メッシュ〜１００メッシュ粒度の粒子を集めた。過大の粒子をＦｉｔｚミルに再循環させて戻し、過小の粒子をチルソネーターに再循環させて戻した。
【００８２】
かくして得られたコンドロイチン／グルコサミン顆粒を、３．８１部のステアリン酸マグネシウム及び３．８１部のコンドロイチン／グルコサミン顆粒を含有するステアリン酸マグネシウム混合物を調製し、この混合物を３０メッシュスクリーンに通過させることにより錠剤化した。ステアリン酸マグネシウム混合物及び残りのコンドロイチン／グルコサミン顆粒を次いで５分間ブレンドした。得られる混合物を次いで比較実施例１に記載した方法に従って錠剤化した（目的錠剤重量　９７５．６４ｍｇ）。３０００　ｌｂｓの圧縮圧においてチッピングが観察され、錠剤を成形できないことが見出された。
実施例３
４７０．５９ｍｇのコンドロイチン、５２６．３５ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）顆粒化グルコサミン及び３．７５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤を製造した。ＰＶＰ顆粒化グルコサミンは９３重量パーセントのグルコサミン及び５重量％のＰＶＰを含有し、Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ，Ｎｅｗ　ＪｅｒｓｅｙにあるＮｕｔｒａｔｅｃｈ　Ｃｏｒｐ．から得た。比較実施例１に記載した方法に従って錠剤を製造した。錠剤を崩壊時間、硬度及び脆砕性に関して評価した。結果を表２において下記に示す：
【００８３】
【表２】
2004506007.tif 000003
【００８４】
別の実験において、ＰＶＰ顆粒化グルコサミンをコンドロイチンなしで種々の圧力において圧縮した。ＰＶＰ顆粒化グルコサミンは錠剤に圧縮されず、コンドロイチンがＰＶＰ顆粒化グルコサミンの圧縮可能性を強化するように作用していたことを示した。
実施例４〜１７
実施例４〜１７では下記の通りに錠剤を製造し、その場合以下のパラメーターを変化させた：
（ａ）圧縮強化された治療的化合物の粒度（コンドロイチン、（ｉ）２０〜８０メッシュ、（ｉｉ）８０〜２００メッシュ及び（ｉｉｉ）２００メッシュを通過するサイズ範囲の粒子、（ここでメッシュサイズが大きい程粒度は小さい）；
（ｂ）顆粒状混合物の湿分レベル（顆粒状混合物の合計重量に基づいて１０重量％、７重量％及び４重量％未満の湿分）；ならびに
（ｃ）錠剤中の滑沢剤の量（顆粒状混合物の合計重量に基づいて０．１重量％、０．５５重量％及び１．０重量％）。
【００８５】
適した寸法のＨｏｂａｒｔ型ブレンダーに、上記の粒度範囲の１つを有する１８８２重量部のコンドロイチン、２０２０重量部のグルコサミン及び上記のレベルの１つにおける滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを加え、ドライブレンドを形成した。顆粒が形成されるまで混合しながら周囲温度で５００重量部の水を徐々に加えることにより、このドライブレンドを顆粒化した。次いでこの湿潤顆粒状混合物を、顆粒状混合物中の目的湿分レベル（表２に示す）が達成されるまで、オーブン中で７０℃において乾燥した。乾燥後、顆粒状混合物をＨｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ，ＧｅｒｍａｎｙにあるＥｒｗｅｋａにより供給される振動機中で２０メッシュスクリーンを用いて微粉砕した。
【００８６】
形成された顆粒状混合物を、連続的に圧縮速度、圧縮力および射出力を記録できる、ＳＭＩ　Ｃｏｒｐ．により供給される計測パッケージが備えられたＭａｎｅｓｔｙ　１６　ステーション　Ｂ３Ｂ器上で錠剤化した。
【００８７】
錠剤化条件は以下の通りであった：
錠剤化速度　　　　　分当たり４０回転（ＲＰＭ）
圧縮力　　　　　　　７０００　ｌｂｓ
錠剤きね　　　　　　５／１６”ｘ３／４”カプレット、Ｂ型押し
錠剤重量　　　　　　１．０８５グラム
作られた錠剤組成物を硬度、脆砕性、崩壊時間、射出力および重量変動に関し、前記の試験法に従って測定した。
【００８８】
調製された各錠剤組成物に関して測定された性質のまとめを下記に表３中で示す。射出力に関する値は５回転に基づく４個のきねの平均に基づく。
【００８９】
【表３】
2004506007.tif 000004
【００９０】
表３における結果は、本発明の方法が優れた性質を有する実質的に賦形剤を含まない錠剤を与えることを示す。結果は、種々の粒度（「Ｐａｒｔ．Ｓｉｚｅ」と標識した欄）を有する圧縮強化された治療的化合物、滑沢剤含有率（「Ｌｕｂ．」と標識した欄）及び錠剤湿分含有率（Ｈ２Ｏと標識した欄）から錠剤を成形できることを示している。上記のデータの分析に基づき、好ましい錠剤湿分は６．０〜９．０重量パーセント近辺である。
実施例１８〜２３
二倍投薬量濃度（４００ｍｇコンドロイチン、５００ｍｇグルコサミンのラベルクレイム（ｌａｂｅｌ　ｃｌａｉｍ））又は三倍投薬量濃度（６００ｍｇコンドロイチン、７５０ｍｇグルコサミンのラベルクレイム）のコンドロイチン及びグルコサミンを含有する錠剤を以下の方法に従って製造した。遊星形ブレンダーで、１８８２．３６グラムのコンドロイチン及び２０２０．２０グラムのグルコサミンのドライブレンドを１５分間混合することにより、顆粒状混合物を調製した。混合に続き、４００グラムの精製水を、混合しながらブレンダーに徐々に加えた。水を加えた後、湿潤混合物をさらなる時間混合し、湿潤顆粒を形成した。次いで湿潤顆粒を、コンドロイチン／グルコサミン顆粒の合計重量に基づいて８．４重量％の湿分レベルが達成されるまで、オーブン中で７０℃の温度において乾燥した。得られたコンドロイチン／グルコサミン乾燥顆粒を実施例４〜１７の場合の方法において記載した振動機に通過させた。
【００９１】
圧縮時に（ａ）９７５．６４ｍｇのコンドロイチン／グルコサミン乾燥顆粒及び３．８１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有する二倍濃度カプレット（４００ｍｇコンドロイチン及び５００ｍｇグルコサミンのラベルクレイム）ならびに（ｂ）１４６３．４６ｍｇのコンドロイチン／グルコサミン乾燥顆粒及び５．７２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有する三倍濃度カプレット（６００ｍｇコンドロイチン及び７５０ｍｇグルコサミンのラベルクレイム）を達成するように、下記の通りに錠剤化混合物を調製した。所望の量のステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を重量により大体同量の３０メッシュ未満の粒度を有する乾燥コンドロイチン／グルコサミン顆粒とブレンダー中で混合することにより、錠剤化混合物を調製した。次いでこの混合物を３０メッシュスクリーンに通過させた。このスクリーン通過させた混合物をブレンダー中の乾燥コンドロイチン／グルコサミン顆粒に加え、さらに５分間混合し、所望の錠剤化混合物を得た。次いで、圧縮圧を下記の表４に示すとおりに変化させる以外は実施例４〜１７で用いた方法に従って、錠剤化混合物をカプレットに成形した。得られたカプレットを硬度、崩壊時間、重量変動及び脆砕性に関して測定した。結果を下記で表４において報告する。
【００９２】
【表４】
2004506007.tif 000005
【００９３】
表４におけるデータは、本発明の方法が圧縮可能性、錠剤重量変動性、崩壊及び脆砕性のような適した性質を有する実質的に賦形剤を含まない錠剤を与えることを示す。上記の条件下で本発明を用いる他の利点は、最高で９０００ポンドの圧縮力においてさえチッピングが観察されないことであった。
実施例２４〜２９
少量の崩壊剤を用い、本発明の方法に従って錠剤組成物を調製した。製造される錠剤は、実施例１８〜２３に従って調製された９８．６２重量％のコンドロイチン／グルコサミン顆粒、１重量％のＢｒａｚｉｌにあるＢｌａｎｖｅｒ　Ｆａｒｍｏｑｕｉｍｉｃａ　Ｌｔｄａ．により供給されるＣｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ　Ｓｏｄｉｕｍ及び０．３８重量％のステアリン酸マグネシウムを含有した。９９．６２重量％のコンドロイチン／グルコサミン及び０．３８重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する二倍濃度錠剤も実施例１８〜２３に記載した方法に従って製造した。
【００９４】
ブレンダー中で相当する量のクロムカルメロースナトリウム及びコンドロイチン／グルコサミン顆粒を１０分間混合し、錠剤化混合物を形成することにより、崩壊剤を含有する錠剤を製造した。別に相当する量のステアリン酸マグネシウムを、３０メッシュスクリーンに通過させた重量により同量の錠剤化混合物と混合した。次いでステアリン酸マグネシウム混合物を３０メッシュスクリーンに通過させた。次いでステアリン酸マグネシウム混合物を錠剤化混合物を含有するブレンダーに加え、５分間混合した。この混合物を次いで実施例４〜１７に記載した方法に従って種々の圧縮圧で錠剤に圧縮した。
【００９５】
得られる錠剤を次いで硬度、崩壊時間、脆砕性及び重量変動に関して評価した。
【００９６】
結果を下記の表５に示す。
【００９７】
【表５】
2004506007.tif 000006
【００９８】
表５における結果は、本発明の方法が崩壊剤を用いて及び用いずに、許容され得る崩壊性を有する錠剤を与えることを示す。錠剤は許容され得る硬度、脆砕性及び重量変動性も有した。
実施例３０〜３２
遊星形ブレンダーに、１０６．３３グラムのコンドロイチン及び２０２０グラムのグルコサミンを加えた。この混合物をブレンダー中で１５分間混合し、ドライブレンドを形成した。顆粒が形成されるまで混合しながら、周囲温度で２００グラムの精製水を徐々に加えることにより、このドライブレンドを顆粒化した。次いでこの湿潤顆粒状混合物を、顆粒状混合物中の１．５０重量％の湿分レベルが達成されるまで、オーブン中で７０℃において乾燥した。乾燥後、顆粒状混合物を実施例４〜１７に従って振動機に通過させ、５重量％のコンドロイチン及び９５重量％のグルコサミンを含有する顆粒を作った。
【００９９】
ブレンダー中で２１２６．５３グラムのコンドロイチン／グルコサミン顆粒（５重量％のコンドロイチンを含有する）及び１７７６．０３グラムのコンドロイチンを１５分間混合し、錠剤化混合物を形成することにより、錠剤を製造した。別に、相当する量のステアリン酸マグネシウムを、重量により同量の３０メッシュスクリーンに通過させた錠剤化混合物と混合した。次いでステアリン酸マグネシウム混合物を３０メッシュスクリーンに通過させた。次いでステアリン酸マグネシウム混合物を錠剤化混合物を含有するブレンダーに加え、５分間混合した。この混合物を次いで実施例４〜１７に記載した方法に従って種々の圧縮圧で錠剤に圧縮した。
【０１００】
得られる錠剤を次いで硬度、崩壊時間及び重量変動に関して評価した。製造された各錠剤に関して測定された性質のまとめを表６において下記に示す。
【０１０１】
【表６】
2004506007.tif 000007
【０１０２】
表６におけるデータは、５重量％のコンドロイチン及び９５重量％のグルコサミンを含有する顆粒、非顆粒化コンドロイチン及びステアリン酸マグネシウムから適した錠剤が成形され得ることを示す。５重量％ＰＶＰ／グルコサミン顆粒を用いた実施例３の結果に基づくと、コンドロイチンはグルコサミンのためのより有効な圧縮剤であると思われる。ＰＶＰがコンドロイチン及びグルコサミン錠剤のための結合剤として通常用いられることを考慮し、これは驚くべき結果である。
実施例３３〜４４
５００ｍｇのグルコサミン、４００ｍｇのコンドロイチン、２０ｍｇのビタミンＣ、１３３ＩＵのビタミンＤ及び１６７ｍｇのカルシウムを含有する錠剤を、（ａ）非顆粒化グルコサミン及びコンドロイチン、（ｂ）５重量％のコンドロイチンを用いて顆粒化されたグルコサミンならびに（ｃ）完全に顆粒化されたグルコサミン及びコンドロイチンを用いることにより製造した。下記の表７に示すような３種の錠剤組成物を調製した：
【０１０３】
【表７】
2004506007.tif 000008
【０１０４】
５重量パーセントのコンドロイチンを含有するコンドロイチン／グルコサミン顆粒は、湿潤顆粒を１．５重量％のＬＯＤ含有率まで乾燥することを除き、実施例３０〜３２で用いた方法に従って調製された。完全に顆粒化されたコンドロイチン／グルコサミン顆粒は、湿潤顆粒を６．５重量パーセントのＬＯＤ含有率まで乾燥することを除き、実施例１８〜２３で用いた方法に従って調製された。
【０１０５】
ビタミンＣ−９０及びＤをブレンダー中で１０分間混合し、ビタミン混合物を形成することにより、錠剤を製造した。ステアリン酸マグネシウム及び重量により同量の炭酸カルシウムも別に混合し、３０−メッシュスクリーンに通過させた。適した寸法のブレンダーにビタミン混合物、残りの炭酸カルシウムならびにグルコサミン及びコンドロイチン（上記の表７において規定するとおりに顆粒化又は非顆粒化）を加えた。この混合物を１０分間ブレンドし、その後ステアリン酸マグネシウム混合物を加え、さらに５分間ブレンドした。得られる錠剤化混合物を種々の圧力で実施例４〜１７における方法に従って錠剤化した。結果を表８において下記に示す。
【０１０６】
【表８】
2004506007.tif 000009
【０１０７】
非顆粒化グルコサミン及びコンドロイチンを含有する組成物（すなわち組成物Ａ）の場合、錠剤を６０００ポンドまでチッピングなしで圧縮できた。コンドロイチンを用いて顆粒化されたグルコサミンを含有する組成物（すなわち組成物Ｂ及びＣ）の場合、錠剤中における他の治療的化合物の添加は錠剤の性能性を妨げなかった。
実施例４５〜４８
そのままのビタミンＣ（非顆粒化）及び５重量％のコンドロイチン（圧縮強化された治療的化合物として）を用いて顆粒化されたビタミンＣを用い、ビタミンＣ（すなわちアスコルビン酸）及びコンドロイチンを含有する錠剤を製造した。下記の表９に示すとおりに２種の錠剤組成物を調製した：
【０１０８】
【表９】
2004506007.tif 000010
【０１０９】
ブレンダー中で適した量のコンドロイチン及びアスコルビン酸を１０分間混合し、５重量％のコンドロイチン及び９５重量％のアスコルビン酸を含有する顆粒を形成することにより、コンドロイチン／アスコルビン酸顆粒を調製した。混合に続き、均一な顆粒が形成され、混合物がばらの粉末を含まなくなるまで、混合しながら水を徐々に加えた。作られた顆粒を、顆粒の湿分含有率が０．２重量％未満になるまで７５℃で乾燥した。乾燥された顆粒を実施例４〜１７における方法に従って、２０メッシュスクリーンが備えられた振動機に通過させた。
【０１１０】
錠剤化混合物の形成のために、アスコルビン酸（顆粒化又は非顆粒化）及びコンドロイチン（非顆粒化の場合）をブレンダー中で１０分間混合した。ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及び重量により同量の微結晶セルロース（ステアリン酸とステアリン酸マグネシウムの合わせた重量に基づき）の混合物を別にブレンダー中で２分間混合し、２０メッシュスクリーンに通過させた。次いでステアリン酸マグネシウム混合物をアスコルビン酸及びコンドロイチンを含有するブレンダーに加え、さらに５分間混合した。次いで実施例４〜１７に記載した方法に従い、種々の圧力で錠剤化混合物を圧縮した。結果を表１０において下記に示す。
【０１１１】
【表１０】
2004506007.tif 000011
【０１１２】
表１０における結果は、コンドロイチンをアスコルビン酸と一緒に顆粒化すると、アスコルビン酸を単にコンドロイチンと混合することと比較して、アスコルビン酸の圧縮可能性を有意に向上させ得ることを示す。
実施例４９〜５０
ぶどう種子抽出物を、Ｌ−アルギニンＨＣｌのための圧縮強化された治療的化合物として働くその能力に関して評価した。ぶどう種子抽出物及びＬ−アルギニンの顆粒の調製のために以下の方法を用いた。
【０１１３】
Ｈｏｂａｒｔブレンダーに９００グラムのＬ−アルギニンＨＣｌを加えた。１５０グラムのイソプロパノール中に１００グラムのぶどう種子抽出物（９０重量％ポリフェノール）を分散させることにより、顆粒化流体を調製した。イソプロパノール／ぶどう種子抽出物混合物に、１００グラムの水を３回の等しい添加において（すなわちそれぞれ約３３．３グラム）攪拌しながら加えた。次いで顆粒化流体をＬ−アルギニンに混合しながら加え、顆粒を形成した。次いで顆粒中の湿分が１．２重量％となるまで顆粒をオーブン中で５０℃において乾燥した。乾燥された顆粒を次いで実施例４〜１７で用いた方法に従って振動機に通過させた。
【０１１４】
錠剤化混合物は、（ａ）非顆粒化ぶどう種子抽出物及びアルギニンならびに（ｂ）上記の通りに調製された顆粒化ぶどう種子抽出物及びアルギニンを用いて調製された。錠剤化混合物の組成（錠剤当たりの重量における）を表１１に示す。
【０１１５】
【表１１】
2004506007.tif 000012
【０１１６】
錠剤化混合物の形成のために、別にステアリン酸マグネシウムを重量により同量のぶどう種子抽出物／アルギニン顆粒（組成物Ｇ）又は３０メッシュスクリーンに通過させたぶどう種子抽出物とＬ−アルギニンのブレンド（組成物Ｆ）のいずれかと混合した。このステアリン酸マグネシウム混合物に、適した顆粒化もしくは非顆粒化形態における残りの量のぶどう種子抽出物及びアルギニンＨＣｌを加えた。次いでこれらの成分を２分間混合した。次いで、３／８”ＳＣきねを用いる以外は実施例４〜１７に記載した方法に従って種々の圧力で、錠剤化混合物を圧縮した。結果を表１２において下記に示す。
【０１１７】
【表１２】
2004506007.tif 000013
【０１１８】
表１２における結果は、ぶどう種子抽出物をＬ−アルギニンと一緒に顆粒化すると、錠剤化され得る錠剤化混合物が形成されることを示す。非顆粒化ぶどう種子抽出物及びＬ−アルギニンは、ぶどう種子抽出物／アルギニン顆粒からの錠剤の成形に用いた同じ条件下で錠剤に成形できなかった。
【０１１９】
かくして本発明のある好ましい態様を記載してきた。好ましい態様を開示し、記載してきたが、変動及び修正が本発明の真の精神及び範囲内であることは当該技術分野における熟練者により認識されるであろう。添付の特許請求の範囲は、すべてのそのような変動及び修正を包含することを目的とする。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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