(57)【要約】ヒト及び動物における男性（雄性）性機能障害、ヒト及び動物における女性（雌性）性機能障害、不安障害及び恐慌性障害、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺修復及び肺発育障害、癌（前立腺癌及び膵臓癌）、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害（結腸炎、クローン病、及び炎症性腸疾病を含む）、嘔吐、食欲不振、疼痛、季節性感情障害、摂食障害、又は掻痒の診断、予防、又は治療に有用なボンベシンレセプターアンタゴニストを提供する。式（Ｉ）［式中、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｘ、Ａｒ、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、明細書に記載の意味と同じ意味である］で表される化合物又は薬物学的に許容することのできるその塩。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004513945.tif 000038
［式中、ｋは、０、１、又は２であり；
ｌは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｘは、−ＣＯ−基、−ＯＣＯ基、−ＳＯ−基、又は−ＳＯ２−基であり；
Ａｒは、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾピラジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、フリル基、イミダゾリル基、インダニル基、インドリル基、イソキノリル基、イソオキサゾリル基、ナフチル基、オキサゾリル基、フェニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピロリル基、キノリル基、テトラリニル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、又はトリアゾリル基であって、それぞれ、非置換であるか又はアミノ基、アセチル基、アルキル基（炭素原子数１〜６で直鎖状又は分枝鎖状）、アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、フェニル基、ピリジル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、フェノキシ基、トリルオキシ基、−ＣＦ３基、−ＯＣＦ３基、−ＳＯ２ＣＦ３基、−ＮＨＣＯＮＨ２基、−ＣＯ２Ｈ基、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ基、−ＣＨ２ＣＮ基、ＳＯ２Ｍｅ基、ＳＯ２ＮＨ２基、ＳＯ２Ｐｈ基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８基、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０基、及びＣＯ２Ｒ１１から選択される置換基１〜３つで置換されており、ここで、ｑは、０、１、又は２であり、そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ、水素原子、炭素原子数６以下の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、又は酸素原子又は窒素原子１又は２つを含むことができる原子数５〜７の環式アルキル基から独立して選択されるか、あるいはＲ７及びＲ８又はＲ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素原子又は窒素原子１又は２つを含むことができる５〜７員の脂肪族環を形成することができ；
Ａｒ１は、Ａｒから独立して選択され、また、ピリジル−Ｎ−オキシド基であることもでき；
Ｒ１は、水素原子、炭素原子数６以下の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、又は酸素原子又は窒素原子１又は２つを含むことができる原子数５〜７の環式アルキル基であり；
Ｒ２は、Ａｒから独立して選択されるか、あるいは水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、−ＮＭｅ２基、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３基、又は以下のいずれかの式：
【化２】
2004513945.tif 000039
｛式中、ｐは０、１、又は２であり、Ａｒ２は、フェニル基又はピリジル基であり；そしてＲ１２及びＲ１３は、それぞれ、水素原子、炭素原子数６以下の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、又は炭素原子数５〜７の環式アルキル基から独立して選択される｝で表される基であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ、水素原子及び低級アルキル基から独立して選択され；そして
Ｒ６は、水素原子であるか、メチル基であるか、又はＲ１と一緒になって、酸素原子又は窒素原子１つを含むことができる炭素原子数３〜７の環を形成するか、あるいはＲ１及びＲ６は、一緒になってカルボニル基であることができるが；
但し、Ｘが、−ＯＣＯ−基である場合には、ｌは、１、２、又は３であり、そしてｍは１であるものとする］で表される化合物又は薬物学的に許容することのできるその塩。
【請求項２】
ｋが０又は１であり；
ｌが１であり；
ｍが０又は１であり；
ｎが０又は１であり；
Ｘが、−ＣＯ−基、−ＯＣＯ−基、又は−ＳＯ２−基であり；
Ａｒが、ベンゾフリル基、フリル基、インドリル基、イソキノリル基、ナフチル基、フェニル基、ピリジル基、キノリル基、又はチエニル基であって、それぞれ、非置換であるか又はアルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、−ＣＦ３基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８基から選択される置換基１又は２つで置換されていることがあり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、酸素原子又は窒素原子１又は２つを含むことができる原子数５〜７の環を形成することができるか、又はＲ７及びＲ８は、それぞれ、水素原子、炭素原子数４以下の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、又は炭素原子数５の環式アルキル基から独立して選択されることができ；
Ａｒ１は、Ａｒから独立して選択され、また、ピリジル−Ｎ−オキシド基であることもでき；
Ｒ１及びＲ６は、炭素原子数５〜７の環式アルキル基であるか、又はＲ１及びＲ６は、一緒になってカルボニル基であり；
Ｒ２は、非置換ピリジル基又は置換ピリジル基から独立して選択されるか、あるいは水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、−ＮＭｅ２基、又は−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３基であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ、水素原子及びＣＨ３基から独立して選択され；そして
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ、水素原子及びメチル基から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｌが１であり；
ｍが１であり；
ｎが０であり；
Ｒ２が２−ピリジル基であり；
Ｒ６が、Ｒ１と一緒になってシクロヘキシル基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉａ）：
【化３】
2004513945.tif 000040
［式中、Ａｒ、ｋ、及びＸは、請求項１に記載の意味と同じ意味であり、そしてそのピリジン環は、場合により置換基１又は２つで置換されていることがあり、Ｒ及びＲ’は、アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、−ＣＦ３基、及び−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８基から独立して選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素原子又は窒素原子１又は２つを含むことができる５〜７員の脂肪族環を形成することができ、あるいはＲ７及びＲ８は、水素原子又は炭素原子数５〜７の環式アルキル基から独立して選択されることができる］で表される化合物、又は薬物学的に許容することのできるその塩。
【請求項５】
Ａｒが、ベンゾフリル基、フリル基、インドリル基、イソキノリル基、ナフチル基、フェニル基、ピリジル基、キノリル基、又はチエニル基であって、それぞれ、非置換であるか又はアルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、−ＣＦ３基、及び−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８基から選択される置換基１又は２つで置換されており、ここで、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素原子又は窒素原子１又は２つを含むことができる５〜７員の脂肪族環を形成することができるか、あるいはＲ７及びＲ８が、水素原子又は炭素原子数５の環式アルキル基から独立して選択されることができ、そしてＸが、−ＣＯ−基、−ＯＣＯ−基、又は−ＳＯ２基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、−ＣＯ−基である、請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、−ＯＣＯ−基である、請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、−であり、そしてＸが、−ＳＯ２−基である、請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−ニトロ−ベンズアミド；
Ｃ−ジメチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；及び
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイル｝−１−メチル−エチル）−アミド。
【請求項１０】
任意の以下の化合物又は薬物学的に許容することのできるその塩：
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−メチル−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−３−メタンスルホニル−ベンズアミド；
ジメチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−３−メチル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−メチル−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｐ−トリル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｏ−トリル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｍ−トリル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−チオフェン−３−イル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−イソニコチンアミド；
フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−７−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
イソキノリン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［２−（２−ニトロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；及び
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−ピロール−１−イル−ベンズアミドのいずれかの化合物又は薬物学的に許容することのできるその塩。
【請求項１１】
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ナフタレン−１−イルメチルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３，４−ジクロロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−ニトロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸キノリン−６−イルメチルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−ニトロ−ベンジルエステル；及び
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−シアノ−ベンジルエステルのいずれかの化合物又は薬物学的に許容することのできるその塩。
【請求項１２】
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ナフタレン−２−イルメチルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸インダン−２−イルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−メトキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−クロロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２−フルオロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−ニトロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２−メチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２−メトキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−エトキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−シアノ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２，４−ジクロロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−メチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−フェノキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−メチル−ベンジルエステル；及び
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２，３−ジクロロ−ベンジルエステルのいずれかの化合物又は薬物学的に許容することのできるその塩：。
【請求項１３】
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ビフェニル−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（５−メチル−２−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；及び
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｐ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミドのいずれかの化合物又は薬物学的に許容することのできるその塩。
【請求項１４】
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（トルエン−３−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
３−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチルスルファモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（２−ニトロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（８−ニトロ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２，４，６−トリクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（５−メチル−２−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｐ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
２−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２，４−ジニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；及び
（Ｓ）−２−（４−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミドのいずれかの化合物又は薬物学的に許容することのできるその塩。
【請求項１５】
式（ＩＩ）：
【化４】
2004513945.tif 000041
で表される酸又はその誘導体と式（ＩＩＩ）：
【化５】
2004513945.tif 000042
｛置換基Ａｒ、Ａｒ１、及びＲ１〜Ｒ６、並びにパラメータｋ〜ｎの意味は、請求項１において式（Ｉ）に関して定義されたとおりの意味である｝で表されるアミンとを、適切な触媒の存在下、非プロトン性極性溶媒中で縮合し、そして
場合により、得られた生成物を薬物学的に許容することのできる塩に変換する
ことにより製造する、Ｘが−ＣＯ−基である請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１６】
前記縮合を、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）中で実施する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式（ＩＶ）：
【化６】
2004513945.tif 000043
で表されるアルコールから炭酸エステルを形成し、そして
その炭酸エステルと式（ＩＩＩ）：
【化７】
2004513945.tif 000044
｛置換基Ａｒ、Ａｒ１、及びＲ１〜Ｒ６、並びにパラメータｋ〜ｎの意味は、式（Ｉ）に関する前記定義と同じ意味である｝で表されるアミンとを、塩基の存在下、非プロトン性極性溶媒中で反応させ、そして
場合により、得られた生成物を薬物学的に許容することのできる塩に変換する
ことを含む、Ｘが−ＯＣＯ−基である請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１８】
ピリジンの存在下、ジクロロメタン中で、式（ＩＶ）で表される化合物を４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、そして得られた炭酸エステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンの存在下、ジメチルホルムアミド中で、式（ＩＩＩ）で表されるアミンと反応させる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
触媒としての塩基の存在下、非プロトン性極性溶媒中で、
式（Ｖ）：
【化８】
2004513945.tif 000045
で表されるスルホニルクロライドと
式（ＩＩＩ）：
【化９】
2004513945.tif 000046
｛置換基Ａｒ、Ａｒ１、及びＲ１〜Ｒ６、並びにパラメータｋ〜ｎの意味は、請求項１において式（Ｉ）に関して定義されたとおりの意味である｝で表されるアミンとを縮合させ、そして
場合により、得られた生成物を薬物学的に許容することのできる塩に変換する
ことを含む、Ｘが−ＳＯ２−基である請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項２０】
前記縮合を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンの存在下、ジメチルホルムアミド中で実施する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）で表されるアミンが、キラル体（ＶＩ）：
【化１０】
2004513945.tif 000047
［式中、ピリジン環は、場合により、アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、−ＣＦ３基、及び−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８基（ここで、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素原子又は窒素原子１又は２つを含むことができる５〜７員の脂肪族環を形成することができるか、又はＲ７及びＲ８は、水素原子又は炭素原子数５〜７の環式アルキル基から独立して選択される）から選択される置換基Ｒ及びＲ’１又は２つで置換されていることがある］である、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
式（ＶＩ）で表される化合物が、式（ＶＩｂ）：
【化１１】
2004513945.tif 000048
で表される化合物である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
塩酸塩、メシレート、又は硫酸塩である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の塩。
【請求項２４】
治療有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を、薬物学的に許容することのできる担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項２５】
患者に請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ボンベシンレセプターにおけるニューロメジンＢ及び／又はガストリン放出ペプチドの作用をアンタゴナイズする方法。
【請求項２６】
治療有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、性機能障害の治療が必要な男性患者における、性機能障害の治療方法。
【請求項２７】
治療有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、性的興奮能力における全身性無応答又は加齢関連衰弱によって特徴付けられる性機能障害の治療が必要な男性患者における前記性機能障害の治療方法。
【請求項２８】
男性患者における性機能障害の予防又は治療用医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
性的興奮能力における全身性無応答又は加齢関連衰弱によって特徴付けられる男性患者における性機能障害の予防又は治療用医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
治療有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、性機能障害の治療が必要な女性患者における性機能障害の治療方法。
【請求項３１】
治療有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、性的興奮能力における全身性無応答又は加齢関連衰弱によって特徴付けられる性機能障害の治療が必要な女性患者における前記性機能障害の治療方法。
【請求項３２】
治療有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガズム障害又は無オルガズム症、あるいは性交疼痛障害により特徴付けられる性機能障害の治療が必要な女性患者における、前記性機能障害の治療方法。
【請求項３３】
性機能障害の治療が必要な女性患者における性機能障害の予防又は治療用医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
女性患者における性的興奮能力における全身性無応答又は加齢関連衰弱によって特徴付けられる性機能障害の予防又は治療用医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガズム障害又は無オルガズム症、あるいは性交疼痛障害により特徴付けられる、女性患者における性機能障害の予防又は治療用医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
治療有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、不安障害及び恐慌性障害、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺修復及び肺発育障害、癌（前立腺癌及び膵臓癌を含む）、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害（結腸炎、クローン病、及び炎症性腸疾病を含む）、嘔吐、食欲不振、疼痛、季節性感情障害、摂食障害、及び掻痒の治療が必要な患者における、前記障害又は疾病の治療方法。
【請求項３７】
不安障害及び恐慌性障害、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺修復及び肺発育障害、癌（前立腺癌及び膵臓癌を含む）、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害（結腸炎、クローン病、及び炎症性腸疾病を含む）、嘔吐、食欲不振、疼痛、季節性感情障害、摂食障害、及び掻痒の予防又は治療用医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
前記医薬が、経口投与用に適合されたものである、請求項２８、２９、３３、３４、３５、及び３７のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
《発明の技術分野》
本発明は、ボンベシンレセプターアンタゴニストである化合物、前記化合物の製造方法、及び前記化合物を含有する医薬組成物に関する。また、本発明は、動物（ヒトを含む）における種々の障害の予防又は治療用医薬の製造における前記化合物の使用にも関する。更に、本発明は、種々の障害の予防又は治療のための、前記化合物の患者への投与方法にも関する。
【０００２】
《発明の背景》
ボンベシンは、最初は、ヨーロッパのカエルであるボンビナ・ボンビナ（Ｂｏｍｂｉｎａ　ｂｏｍｂｉｎａ）の皮膚から単離された１４アミノ酸ペプチドである（Ａｎａｓｔａｓｉ　Ａ．，ら，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，１９７１；２７：１６６）。ボンベシンは、Ｃ末端デカペプチド領域における構造的相同性を共有する、一群のペプチドに属する（Ｄｕｔｔａ　Ａ．Ｓ．，Ｓｍａｌｌ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｓｔｕｄｉｅｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ　２，ｐｐ６６−８２）。現在、２種類の哺乳動物ボンベシン様ペプチド、すなわち、デカペプチドニューロメジン（ｎｅｕｒｏｍｅｄｉｎ　Ｂ：ＮＭＢ）及び２３残基アミノ酸、ガストリン放出ペプチド（ｇａｓｔｒｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｐｅｐｔｉｄｅ：ＧＲＰ）が同定されている（Ｂａｔｔｅｙ　Ｊ．，ら，ＴＩＮＳ，１９９１；１４：５２４）。ボンベシン様免疫反応性が、哺乳動物の脳（Ｂｒａｕｎ　Ｍ．，ら，Ｌｉｆｅ．Ｓｃｉ．，１９７８；２３：２７２１）及び胃腸管（Ｗａｌｓｈ　Ｊ．Ｈ．，ら，Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．Ｆｅｄ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．，１９７９；３８：２３１５）において検出されている。このことは、ラット脳におけるｍＲＮＡレベルを測定する研究（Ｂａｔｔｅｙ　Ｊ．，ら，ＴＩＮＳ，１９９１；１４：５２４）と併せて、ＮＭＢ及びＧＲＰの両方が哺乳動物の末梢及び中枢神経系において広範囲に分布することを示している。ＮＭＢ及びＧＲＰは、相当するボンベシンレセプター上での作用を介して、種々の生物学的作用を仲介するものと考えられる（総説についてはＷＯ９８／０７７１８参照）。
【０００３】
ボンベシンは、不均一に存在（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）するレセプターにおける作用を通して、多くの中枢的効果（例えば、摂食、スクラッチング）及び末梢的効果（例えば、ラット食道の収縮、ガストリンの分泌）を引き起こす（総説についてはＢａｔｔｅｙ　Ｊ．及びＷａｄａ　Ｅ．，Ｔｒｅｎｄｓ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９１；１４：５２４−５２８参照）。ＢＢ１レセプターは、ガストリン関連ペプチド（ＧＲＰ）及びニューロメジンＣ（ＮＭＣ）よりも高アフィニティーで、ニューロメジンＢ（ＮＭＢ）と結合する。また、ＢＢ２レセプターは、ＮＭＢよりも高アフィニティーで、ＧＲＰ及びＮＭＣと結合する。より最近の証拠では、ＢＢ３及びＢＢ４と称される、更に２種類のレセプターサブタイプが明らかになっているが、薬理学的な限界から、それらの機能については現在でも殆ど知られていない。ＢＢ１レセプター及びＢＢ２レセプターは、中枢神経系内でヘテロジーニアスな分布をしており、このことは、これらのレセプターに関する内因性（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ）リガンドが、異なった神経伝達を仲介する可能性を示している。他の領域の中では、ＢＢ１レセプターが視床下部腹内側部に存在する（Ｌａｄｅｎｈｅｉｍ　ＥＥら，Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．，１９９０；５３７：２３３−２４０）。
【０００４】
男性及び女性の両方が、性機能障害にかかる可能性がある。性機能性障害は、通常集団においても割合に一般的である（Ｏ’Ｄｏｎｏｈｕｅ　Ｗ，ら，Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｒｅｖ．１９９７；１７：５３７−５６６参照）。この障害は、性行動を求めること［プロセプティビティー（ｐｒｏｃｅｐｔｉｖｉｔｙ）］、及び／又は性的興奮に付随する性行動を受け入れること［レセプティビティー（ｒｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙ）］に関連する可能性がある。性的問題の罹患率は、医薬（特に抗うつ薬及び降圧剤）を受容している集団において、より高率である。性機能障害に関する薬物治療の必要性は増加しているが、性機能障害を治療するための医薬を見出すのに向けられた研究努力は、ほとんどなかった。
【０００５】
男性の性機能障害の構成要素（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）の１つは、陰茎勃起又は射精の不能を引き起こす、機械的障害からもたらされる。ｃＧＭＰ　ＰＤＥ阻害剤（例えば、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類）が勃起障害の治療に有用であり、経口投与可能であるという意外な発見により、治療は大幅に変化した。現在製造中の前記化合物の１つがシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）［バイアグラ（Ｖｉａｇｒａ）］である。男性性機能障害の第２の構成要素は、心因性障害である。また、心因性障害は、女性の性機能障害において、より優勢である。米国女性の３０〜５０％が性機能障害を訴えている。加齢及び閉経、並びに循環におけるエストロゲンレベルの減退は、性的不満の発生を顕著に増加させる。最近の出版物（Ｂｅｒｍａｎ　Ｊ．Ｒ．ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．，１９９９，１１：Ｓ３１−３８）において、著者らは、薬が使用されている状態（ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｅｔｔｉｎｇ）における女性の性的応答の生理的及び主観的構成要素を評価するための方法論を記載しており、そのエストレゲン状態及び年齢の効果を測定している。別の出版物（Ｂｏｎｎｅｙ　Ｒ．Ｃら，Ｓｃｒｉｐ’ｓ　Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｇｕｉｄｅ　ｔｏ　Ｗｏｍｅｎ’ｓ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ＰＪＢ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ　Ｌｔｄ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ａｐｒｉｌ　２０００）において、チボロン（ｔｉｂｏｌｏｎｅ）［リビアル（Ｌｉｖｉａｌ）：エストロゲンの効果を模倣する合成ステロイドであり、穏やかなアンドロゲン様特性を有することが報告されている］の使用と、テストステロンの使用とを含め、女性の性機能障害の原因及び取り扱いに関して議論されている。
【０００６】
ＷＯ９８／０７７１８には、ボンベシンレセプターでのＮＭＢ及び／又はＧＲＰの効果と拮抗可能な一群の非ペプチド化合物が開示されている。前記化合物は、うつ病、精神病、季節性情動障害、癌、摂食障害、胃腸障害（大腸炎、クローン病、及び炎症性腸疾病を含む）、睡眠障害、及び記憶障害を含む、種々の障害の治療又は予防に有用であることが記載されている。ＵＳ５，５９４，０２２には、炎症性障害、例えば、喘息及び慢性関節リウマチにおいて有用であると期待される非ペプチドのタキキニンアンタゴニストが開示されている。
【０００７】
《発明の要約》
本発明者らは、驚くべきことに、別の一群のボンベシンレセプターアンタゴニストを発見した。それらは、式（Ｉ）：
【化１２】
2004513945.tif 000002
［式中、ｋは、０、１、又は２であり；
ｌは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｘは、−ＣＯ−基、−ＯＣＯ基、−ＳＯ−基、又は−ＳＯ２−基であり；
Ａｒは、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾピラジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、フリル基、イミダゾリル基、インダニル基、インドリル基、イソキノリル基、イソオキサゾリル基、ナフチル基、オキサゾリル基、フェニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピロリル基、キノリル基、テトラリニル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、又はトリアゾリル基であって、それぞれ、非置換であるか又はアミノ基、アセチル基、アルキル基（炭素原子数１〜６で直鎖状又は分枝鎖状）、アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、フェニル基、ピリジル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、フェノキシ基、トリルオキシ基、−ＣＦ３基、−ＯＣＦ３基、−ＳＯ２ＣＦ３基、−ＮＨＣＯＮＨ２基、−ＣＯ２Ｈ基、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ基、−ＣＨ２ＣＮ基、ＳＯ２Ｍｅ基、ＳＯ２ＮＨ２基、ＳＯ２Ｐｈ基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８基、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０基、及びＣＯ２Ｒ１１から選択される置換基１〜３つで置換されており、ここで、ｑは、０、１、又は２であり、そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ、水素原子、炭素原子数６以下の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、又は酸素原子又は窒素原子１又は２つを含むことができる原子数５〜７の環式アルキル基から独立して選択されるか、あるいはＲ７及びＲ８又はＲ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素原子又は窒素原子１又は２つを含むことができる５〜７員の脂肪族環を形成することができ；
Ａｒ１は、Ａｒから独立して選択され、また、ピリジル−Ｎ−オキシド基であることもでき；
Ｒ１は、水素原子、炭素原子数６以下の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、又は酸素原子又は窒素原子１又は２つを含むことができる原子数５〜７の環式アルキル基であり；
Ｒ２は、Ａｒから独立して選択されるか、あるいは水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、−ＮＭｅ２基、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３基、又は以下のいずれかの式：
【化１３】
2004513945.tif 000003
｛式中、ｐは０、１、又は２であり、Ａｒ２は、フェニル基又はピリジル基であり；そしてＲ１２及びＲ１３は、それぞれ、水素原子、炭素原子数６以下の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、又は炭素原子数５〜７の環式アルキル基から独立して選択される｝で表される基であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ、水素原子及び低級アルキル基から独立して選択され；そして
Ｒ６は、水素原子であるか、メチル基であるか、又はＲ１と一緒になって、酸素原子又は窒素原子１つを含むことができる炭素原子数３〜７の環を形成するか、あるいはＲ１及びＲ６は、一緒になってカルボニル基であることができるが；
但し、Ｘが、−ＯＣＯ−基である場合には、ｌは、１、２、又は３であり、そしてｍは１であるものとする］で表される化合物又は薬物学的に許容することのできるその塩である。
【０００８】
本発明の化合物は、クローン化ヒトＮＭＢ優先（ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ）レセプター（ＢＢ１）アッセイにおけるそれらのアフィニティー、及びクローン化ヒトＧＲＰ優先レセプター（ＢＢ２）アッセイにおけるそれらのアフィニティーを測定するレセプター結合アッセイで評価されている。本発明の化合物が、ＢＢ１レセプターに対するアフィニティーを有すること、及び本発明の化合物の中には、ＢＢ２レセプターに対するアフィニティーも有するものが存在することが発見されている。従って、本発明の化合物は、ヒト及び動物における男性（雄性）性機能障害、ヒト及び動物における女性（雌性）性機能障害、不安障害及び恐慌性障害、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺修復及び肺発育障害、癌（前立腺癌及び膵臓癌を含む）、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害（結腸炎、クローン病、及び炎症性腸疾病を含む）、嘔吐、食欲不振、疼痛、季節性感情障害、摂食障害、又は掻痒の、診断、予防、又は治療におそらく有効である。
【０００９】
更に、本発明は、患者に式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む、ボンベシンレセプターにおけるニューロメジンＢ及び／又はガストリン放出ペプチドの作用をアンタゴナイズする方法を提供する。
更に、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物を、薬物学的に許容することのできる担体若しくは賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
更に、本発明は、ボンベシンレセプターアンタゴニストによる治療を受け入れることができる種々の疾病、例えば、男性又は女性の性機能障害、不安障害及び恐慌性障害、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺修復及び肺発育障害、癌（前立腺癌及び膵臓癌を含む）、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害（結腸炎、クローン病、及び炎症性腸疾病を含む）、嘔吐、食欲不振、疼痛、季節性感情障害、摂食障害、又は掻痒の予防又は治療方法であって、前記治療が必要な患者に、治療有効量の式（Ｉ）で表されるボンベシンレセプターアンタゴニストを投与することを含む、前記方法も提供する。
【００１０】
また更に本発明は、ボンベシンレセプターアンタゴニストによる治療を受け入れることができる種々の疾病、例えば、男性又は女性の性機能障害、不安障害及び恐慌性障害、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺修復及び肺発育障害、癌（前立腺癌及び膵臓癌を含む）、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害（結腸炎、クローン病、及び炎症性腸疾病を含む）、嘔吐、食欲不振、疼痛、季節性感情障害、摂食障害、又は掻痒の予防又は治療用医薬の製造における、式（Ｉ）で表される化合物の使用も提供する。
《好ましい実施態様の説明》
《定義》
式（Ｉ）で表される化合物は光学活性化合物である。本発明の範囲には、したがって以下の態様を含む：
・式（Ｉ）で表される化合物の全ての立体異性体。
・式（Ｉ）で表される化合物のそれらの溶媒和物、水和物、及び多形体（種々の結晶格子を表す用語）。
・式（Ｉ）で表される化合物の医薬組成物。
・式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグ（例えば、当業者に明らかなもの）。Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ら，Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍ．　Ｓｕｅｃ．，１９８７；２４：２３３−２４６を参照。
【００１１】
本発明において、低級アルキル基は、特に断らない限り、炭素原子数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状を含む。それらは、また、特に断らない限り、炭素原子数３〜７の環式炭素鎖であるシクロアルキル基を含み、そして、ハロゲン原子、ニトロ基、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、及びアルコキシ基から選択された置換基１〜３つで置換されていることもできる。
【００１２】
本発明において、アルコキシ基は、特に断らない限り、炭素原子数１〜６の直鎖状及び分枝鎖状の炭素鎖の両方を含む。代表的な基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、及びヘキソキシ基である。
「ハロゲン」の用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、及びアスタチン原子を含むものと理解されたい。
「アミン」の用語は、遊離アミノ基、アルキル化アミン、及びアシル化アミンを含むものと理解されたい。
【００１３】
《光学異性体及び塩》
式（Ｉ）で表される化合物では、そのすべてが少なくとも１つのキラル中心を有し、そして、それらの構造によっては、複数のキラル中心を有する化合物も存在する。特に、本発明の化合物は、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、又はその混合された若しくは個々の光学的エナンチオマーとして存在することができる。本発明は、それら全ての化合物の形体を包含する。ジアステレオマーの混合物は、後に詳述する反応の結果として主に得られる。個々のジアステレオマーは、ジアステレオマーの混合物から従来法（例えば、カラムクロマトグラフィー又は反復再結晶化）によって分離することができる。
個々のエナンチオマーは、当業者に周知の従来法（例えば、光学活性化合物の塩に変換し、その後にクロマトグラフィー又は再結晶化によって分離し、そして塩ではない形体に再変換する）によって分離することができる。
【００１４】
塩を形成することが適切である場合には、薬物学的に許容することのできる塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸塩、臭化物、酢酸カルシウム塩、カムシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコロイルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、硝酸メチル、ムチン酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、パモ酸塩（エンボネート：ｅｍｂｏｎａｔｅ）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、セオクレート（ｔｈｅｏｃｌａｔｅ）、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、ベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛が含まれる。
好ましい塩は、強酸から製造する。前記塩としては、塩酸塩、メシレート、及び硫酸塩を挙げることができる。
【００１５】
《化合物の好ましい群》
式（Ｉ）で表される化合物の好ましい群においては、
ｋが０又は１であり；
ｌが１であり；
ｍが０又は１であり；
ｎが０又は１であり；
Ｘが、−ＣＯ−基、−ＯＣＯ−基、又は−ＳＯ２−基であり；
Ａｒが、ベンゾフリル基、フリル基、インドリル基、イソキノリル基、ナフチル基、フェニル基、ピリジル基、キノリル基、又はチエニル基であって、それぞれ、非置換であるか又はアルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、−ＣＦ３基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８基から選択される置換基１又は２つで置換されていることがあり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、酸素原子又は窒素原子１又は２つを含むことができる原子数５〜７の環を形成することができるか、又はＲ７及びＲ８は、それぞれ、水素原子、炭素原子数４以下の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、又は炭素原子数５の環式アルキル基から独立して選択されることができ；
Ａｒ１は、Ａｒから独立して選択され、好ましくは、インドリル基であり、また、ピリジル−Ｎ−オキシド基であることもでき；
Ｒ１及びＲ６は、炭素原子数５〜７の環式アルキル基であるか、又はＲ１及びＲ６は、一緒になってカルボニル基であり；
Ｒ２は、非置換ピリジル基又は置換ピリジル基から独立して選択されるか、あるいは水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、−ＮＭｅ２基、又は−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３基であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ、水素原子及びＣＨ３基から独立して選択され；そして
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ、水素原子及びメチル基から独立して選択される。
【００１６】
式一で表される化合物の別の好ましい群においては、
ｌが１であり；
ｍが１であり；
ｎが０であり；
Ｒ２が２−ピリジル基であり；
Ｒ６が、Ｒ１と一緒になってシクロヘキシル基を形成する。
【００１７】
特に好ましい化合物の群は、式（Ｉａ）：
【化１４】
2004513945.tif 000004
［式中、Ａｒ、ｋ、及びＸは、最初の前記の意味と同じ意味であり、そしてそのピリジン環は、場合により置換基１又は２つで置換されていることがあり、Ｒ及びＲ’は、アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、−ＣＦ３基、及び−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８基から独立して選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素原子又は窒素原子１又は２つを含むことができる５〜７員の脂肪族環を形成することができ、あるいはＲ７及びＲ８は、水素原子又は炭素原子数５〜７の環式アルキル基から独立して選択されることができる］で表される化合物、及びそれらの薬物学的に許容することのできる塩である。
【００１８】
式（Ｉａ）で表される好ましい化合物の更に好ましい群においては、
Ａｒが、ベンゾフリル基、フリル基、インドリル基、イソキノリル基、ナフチル基、フェニル基、ピリジル基、キノリル基、又はチエニル基であって、それぞれ、非置換であるか又はアルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、−ＣＦ３基、及び−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８基から選択される置換基１又は２つで置換されており、ここで、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素原子又は窒素原子１又は２つを含むことができる５〜７員の脂肪族環を形成することができるか、あるいはＲ７及びＲ８が、水素原子又は炭素原子数５の環式アルキル基から独立して選択されることができ、そして
Ｘが、−ＣＯ−基、−ＯＣＯ−基、又は−ＳＯ２基である。
【００１９】
《好ましいＮ末端アミド誘導体》
Ｎ末端アミド誘導体（すなわち、Ｘが−ＣＯ−基である式（Ｉ）で表される化合物）の内で、最も好ましい化合物は、以下の化合物である：
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−ニトロ−ベンズアミド；
Ｃ−ジメチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；及び
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイル｝−１−メチル−エチル）−アミド。
【００２０】
別の好ましいＮ末端アミド誘導体には、以下の化合物が含まれる：
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−メチル−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−３−メタンスルホニル−ベンズアミド；
ジメチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−３−メチル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−メチル−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｐ−トリル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｏ−トリル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｍ−トリル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−チオフェン−３−イル−エタノイルアミノ）−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−イソニコチンアミド；
フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−７−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
イソキノリン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−アミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−エタノイルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［２−（２−ニトロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；及び
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−２−ピロール−１−イル−ベンズアミド。
【００２１】
《好ましいＮ末端ウレタン誘導体》
Ｎ末端ウレタン誘導体〔すなわち、Ｘが−ＯＣ（＝Ｏ）−基である式（Ｉ）で表される化合物〕の内で、特に好ましい化合物は、以下の化合物である：
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ナフタレン−１−イルメチルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３，４−ジクロロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−ニトロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸キノリン−６−イルメチルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−ニトロ−ベンジルエステル；及び
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−シアノ−ベンジルエステル。
【００２２】
別の好ましいＮ末端ウレタン誘導体としては、以下の化合物を挙げることができる：
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ナフタレン−２−イルメチルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸インダン−２−イルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−メトキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−クロロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２−フルオロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−ニトロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２−メチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２−メトキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−エトキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−シアノ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２，４−ジクロロ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−メチル−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸３−フェノキシ−ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸４−メチル−ベンジルエステル；及び
｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸２，３−ジクロロ−ベンジルエステル。
【００２３】
《好ましいＮ末端スルホンアミド誘導体》
Ｎ末端スルホンアミド誘導体〔すなわち、Ｘが−ＳＯ２−基である式（Ｉ）で表される化合物〕の内で、特に好ましい化合物は、以下の化合物である：
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ビフェニル−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（５−メチル−２−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；及び
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｐ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド。
【００２４】
更に好ましいＮ末端スルホンアミド誘導体としては、以下の化合物を挙げることができる：
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（チオフェン−２−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（トルエン−３−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
３−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチルスルファモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（２−ニトロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（８−ニトロ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２，４，６−トリクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（５−メチル−２−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（２−ｐ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
２−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２，４−ジニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；及び
（Ｓ）−２−（４−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド。
【００２５】
《製造方法》
Ｘが−ＣＯ−基である式（Ｉ）で表される化合物は、適切な触媒の存在下において、非プロトン性極性溶媒中で、式（ＩＩ）：
【化１５】
2004513945.tif 000005
で表される酸又はその誘導体と、式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2004513945.tif 000006
で表されるアミンとを縮合させ〔前記置換基Ａｒ、Ａｒ１及びＲ１〜Ｒ６及びパラメータｋ〜ｎの意味は、式（Ｉ）に関する前記定義と同じ意味である〕、そして場合により、得られた生成物を薬物学的に許容することのできる塩に変換することにより、製造することができる。例えば、前記縮合は、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を触媒として使用して、ＤＭＦ中で実施することができる。
【００２６】
Ｘが−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−基である式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＶ）：
【化１７】
2004513945.tif 000007
で表されるアルコールから炭酸エステルを形成し、そしてこの炭酸エステルを、塩基の存在下において、非プロトン性極性溶媒中で、式（ＩＩＩ）：
【化１８】
2004513945.tif 000008
（前記置換基Ａｒ、Ａｒ１及びＲ１〜Ｒ６及びパラメータｋ〜ｎの意味は式（Ｉ）に関する前記定義と同じ意味である）で表されるアミンと反応させ、そして場合により、得られた生成物を薬物学的に許容することのできる塩に変換することにより、製造することができる。例えば、ジクロロメタン中において、触媒としてピリジンを用いて、式（ＩＶ）で表される化合物と４−ニトロフェニルクロロホルメートとを反応させ、そして得られた炭酸エステルを、ジメチルホルムアミド中において、触媒としてＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンを用いて、式（ＩＩＩ）で表されるアミンと反応させることができる。
【００２７】
Ｘが−ＳＯ２−基である式（Ｉ）で表される化合物は、非プロトン性極性溶媒において、触媒としての塩基の存在下で、式（Ｖ）：
【化１９】
2004513945.tif 000009
で表されるスルホニルクロライドを、式（ＩＩＩ）：
【化２０】
2004513945.tif 000010
（前記置換基Ａｒ、Ａｒ１、及びＲ１〜Ｒ６及びパラメータｋ〜ｎの意味は式（Ｉ）に関する前記定義と同じ意味である）で表されるアミンで縮合し、そして場合により、得られた生成物を薬物学的に許容することのできる塩に変換することによって調製することができる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンの存在下において、ＤＭＦ中で、前記縮合を実施することができる。
【００２８】
前記の各方法において、式（ＩＩＩ）で表される前記アミンは、好ましくは、式（ＶＩ）：
【化２１】
2004513945.tif 000011
［式中、ピリジン環は、場合により、アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、−ＣＦ３基、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８基｛ここで、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素原子又は窒素原子１又は２つを含むことができる５〜７員の脂肪族環を形成するか、あるいはＲ７及びＲ８は、それぞれ、水素原子又は炭素原子数５〜７の環式アルキル基から独立して選択される｝から選択される置換基Ｒ及びＲ’１又は２つで置換されていることがある］で表されるキラルアミンである。特に好ましい置換基は、例えば式（ＶＩｂ）：
【化２２】
2004513945.tif 000012
で表されるキラルアミン中に含まれるようなメトキシ基である。
この中間体（ＶＩｂ）、すなわち、（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−プロピオンアミドは、新規である。
【００２９】
《医薬組成物》
本発明の化合物から医薬組成物を調製するための、薬剤学的に許容することのできる不活性担体は、固体又は液体であることができる。固形製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び座剤が含まれる。
固形担体は、稀釈剤、矯味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダ、又は錠剤崩壊剤として作用することもできる１つ又は複数の物質であることができる。この固形担体は、カプセル用材料であることもできる。散剤において、担体は、微細に分割された固形物であり、この固形物は、微細に分割された有効成分との混合物として存在する。錠剤において、有効成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な比率で混合され、そして所望の形状及びサイズで締め固められる。散剤及び錠剤は、好ましくは有効成分５％〜約７０％を含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、及びココアバターなどである。
【００３０】
液状製剤としては、溶液、懸濁液、及びエマルジョンを挙げることができる。活性化合物の滅菌水溶液又は水−プロピレングリコール溶液を、非経口投与に適した液状製剤の一例として挙げることができる。液状製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として調剤することもできる。経口投与用の水溶液は、水中に活性成分を溶解し、必要に応じて、好適な着色剤、矯味剤、安定剤、及び増粘剤を添加することにより調製することができる。経口用の水性懸濁液は、微細に分割された活性成分を、粘性材料、例えば、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び、製薬分野で公知のその他の懸濁剤と一緒に水中に分散させることにより製造することができる。
【００３１】
前記医薬組成物は、単位投薬形態であるのが好ましい。このような形態において、医薬組成物は適量の活性成分を含有する単位投与用量に分割される。単位投薬形態は、パッケージングされた製剤であることができ、このパッケージは、個々の量の製剤、例えばパケット化された錠剤、カプセル剤、及びバイアル中又はアンプル内の散剤を含有する。単位投薬形態は、１つのカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤それ自体であることができ、又は、これらのうちの適切な数のパッケージング形態であることもできる。
【００３２】
座剤製剤を製造するためには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドとココアバターとの混合物を最初に溶融し、活性成分を例えば攪拌により、この混合物中に分散させる。次いで、溶融された均質な混合物を、好都合なサイズの型に注入し、放置して冷却及び凝固させる。
用量は、体重１ｋｇ当たり活性化合物約０．１ｍｍｏｌ〜体重１ｋｇ当たり活性化合物約５００ｍｍｏｌの範囲であることができる。体重１ｋｇ当たり活性化合物約５ｍｍｏｌ〜約５０ｍｍｏｌが好ましい用量である。
【００３３】
《性機能障害》
ボンベシンレセプターリガンドの効果と性的機能との直接的な関連は知られていないが、視床下部領域におけるレセプターの存在は、視床下部レベルでコントロールされる機能に対する神経修飾作用を示唆すると考えられ、これらの機能にはとりわけ摂食行動及び性行動が含まれる可能性がある。
【００３４】
女性の性機能障害は、４つのクラスにグループ分けすることができる（Ｓｃｒｉｐ’ｓ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ第１９４〜２０５頁、２０００年４月）。これらのクラスには、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガズム障害又は無オルガズム症、及び性交疼痛障害が含まれる。性的欲求低下障害は、性的思考／空想の持続的又は反復的な欠乏、及び、性活動に対する受容性の持続的又は反復的な欠乏として特徴付けすることができ、個人の苦痛をもたらす。共通する問題には、性嫌悪障害が含まれる。性嫌悪障害は、充分な性的興奮の達成又は維持の持続的又は反復的な不能として特徴付けすることができ、個人の苦痛をもたらす。共通する問題には、膣分泌液の欠乏又は減少、陰核又は陰唇の感覚低下、陰核又は陰唇の充血の減少、及び膣平滑筋弛緩の欠乏が含まれる。オルガズム障害は、充分な性的刺激及び性的興奮後におけるオルガズム到達の持続的又は反復的な困難又は遅延として特徴付けすることができ、このことは個人の苦痛をもたらす。性交疼痛障害は、性交疼痛症（性交に関連する持続的又は反復的な性器疼痛を特徴とする）、膣痙攣（膣への貫入を妨げる、膣の外側三分の一の筋の持続的又は反復的な不随意痙攣を特徴とし、個人の苦痛をもたらす）、及び他の疼痛障害（非性交刺激によって引き起こされる持続的又は反復的な性器疼痛を特徴とする）によって特徴付けすることができる。
【００３５】
本発明の化合物は、女性の性機能障害の治療に有用であり、この機能障害には、性的欲求低下障害、性嫌悪障害、オルガズム障害又は無オルガズム症、及び性交疼痛障害に関連する女性の性機能障害が含まれる。
【００３６】
男性の性機能障害の心因性構成要素は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈの命名委員会によって、一般化されたタイプとして分類されており（またこれらの構成要素は、Ｓａｃｈｓ Ｂ． Ｄ．， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ２４： ５４１−５６０， ２０００にも示されている）、性的興奮の全般的な不感応性又は一次欠乏、及び、加齢に関連した性的興奮能力低下によって特徴付けされ、このことは性的行為の全体的な阻害又は慢性的な障害を特徴とする。男性及び女性の心因性の性機能障害の病理には共通のメカニズムが存在していると、発明者は考えている。
本発明の化合物は、男性の性機能障害、特に薬物により誘発された性機能障害、全般的な不感応性に関連する心因性の男性の性機能障害、及び、加齢に関連した性的興奮能力低下の治療に有用である。
【００３７】
《不安、パニック発作、及び社会恐怖》
不安は、極めて一般的に観察される症状である。このような症状に対して、ベンゾジアゼピンが最初の治療薬となる。米国内では、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、及びアルプラゾラムが、最も一般的にこの症状の治療目的で使用される。しかしながら、抗不安作用を有するベンゾジアゼピンは、鎮静を引き起こすことがあり、筋弛緩、鎮静催眠及び健忘という副作用を有し、また、アルコールの作用を増強する傾向も有する。これらの副作用に対する耐性が作り出されることがあり、連用後に服用を中止すると、しばしば不安のリバウンドが誘発される。ベンゾジアゼピンの長期使用は、特に投与量の増大に伴って、依存性を招くおそれがある。従って、依存性傾向の少ない抗不安治療が必要である。
【００３８】
最近の発見において、ストレス及び不安におけるボンベシン様ペプチドの役割が示唆されている〔Ｐｌａｍｏｎｄｏｎ Ｈ．ら （１９９６） Ｓｏｃ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２２： Ａｂｓｔｒａｃｔ １８１．１３〕：ＧＲＰレセプター及びＮＭＢレセプターに対応するｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを２日間にわたってラットに輸液（ｉ．ｃ．ｖ）した結果、レセプター・オートラジオグラフィによって測定したところ、脳内のボンベシン結合部位密度が減少した。アンチセンスオリゴヌクレオチドで処置されたラットは、対照動物と比較して高所付き迷路又はトラフ・トンネル楕円迷路の不安発生フィールド上で有意に多くの時間を費やした。このことは治療の不安緩解効果を反映している。
本発明の化合物は、不安、パニック発作、及び社会恐怖の治療に有用である。
【００３９】
《うつ病》
本発明の化合物は、うつ病の治療に有用である。下記の刊行物は、うつ病におけるボンベシンレセプターの役割を示す証拠を提供している：Ｐｉｎｎｏｃｋ Ｒ．Ｄ．ら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， １９９４； ６５３， １９９。
【００４０】
《精神病》
本発明の化合物は、精神病の治療に有用である。下記の刊行物は、精神病におけるボンベシンレセプターの役割を示す証拠を提供している：Ｍｅｒａｌｉら，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９０； １９１， ２８１。
【００４１】
《睡眠障害》
本発明の化合物は、睡眠障害の治療に有用である。下記の刊行物は、睡眠障害におけるボンベシンレセプターの役割を示す証拠を提供している：Ｅｖｅｎ ＰＣら，Ｐｈｙｓｉｏｌ ｂｅｈａｖ．， １９９１；４９（３）： ４３９−４２。
【００４２】
《記憶障害》
本発明の化合物は、記憶障害の治療に有用である。下記の刊行物は、記憶障害におけるボンベシンレセプターの役割を示す証拠を提供している：Ｒａｓｈｉｄｙら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９８； ８４１： １２７−３２。
【００４３】
《肺高血圧症》
Ｈｕｒｓｅｌ Ｓ． Ｊ．ら［Ｌａｎｃｅｔ （１９９６） ３４８：１２４３］は、肺高血圧症患者にＧＲＰレセプターアンタゴニストを輸液すると、肺収縮期圧が低下することを示している。本発明の化合物は肺高血圧症の治療に有用である。
【００４４】
《肺修復障害及び肺発育障害》
損傷後の肺修復、及び肺発育におけるＧＲＰ及びＧＲＰレセプターの役割を強調した研究がいくつかある〔Ｓｐｕｒｚｅｍ Ｊ．Ｒ．ら（１９９７） Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． １６： ２０９−２１１； Ｗａｎｇ Ｄ．ら（１９９６） Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １４： ４０９−４１６； Ｓｐｉｎｄｅｌ Ｅ．Ｒ．， Ｉｂｉｄｅｍ １４： ４０７−４０８〕。また、喫煙により誘発されるものを含む肺損傷により、肺ボンベシン様ペプチドのレベルが上昇する。Ｃｕｔｚ Ｅ．ら〔Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ （１９９６） ９８： ６６８−７２〕による発見は、母親の喫煙が、幼児の肺内で肺神経内分泌細胞の異常増殖を引き起こして（ボンベシンに対して気道上皮免疫反応性の百分率で測定）、この幼児が幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）で死亡するおそれがあることを示唆し、更に、これらの細胞の機能不全がＳＩＤＳの病理生理学に関与する可能性を示唆している。本発明の化合物は、肺修復障害及び肺発育障害の治療に有用である。
【００４５】
《癌治療》
本発明は更に、患者又は対象体、特には哺乳動物、より具体的にはヒトに、場合により細胞障害剤と複合体化させた有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む癌治療法に関する。この方法は、特には、腫瘍細胞が細胞表面ボンベシンレセプターを有するような癌（例えば、或る特定の前立腺癌又は膵臓癌）に有用である。
【００４６】
直接的に標識付けされた式（Ｉ）で表される化合物を治療目的に使用する場合には、放射性核種として、Ａｒのハロゲン置換基を使用することが好ましい。治療に採用されるハロゲン放射性核種は、β放射性核種又はα放射性核種であることが好ましい。癌を治療するためのＡｒの好ましいハロゲン置換基としては、１３１Ｉ、２１２Ａｔ、７６Ｂｒ、及び７７Ｂｒを挙げることができ、１３１Ｉが特に好ましい。Ａｒが放射性核種ハロゲンによって置換されている式（Ｉ）で表される化合物は、相当する非放射性化合物（この化合物においてＡｒはハライド又は活性化基によって置換されている）に対して求電子芳香族置換反応を行うことにより容易に製造することができる。このようなハライドは、好ましくはＢｒ又はＩである。好ましい活性化基は、トリブチル錫、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどである。
【００４７】
式（Ｉ）で表される化合物と細胞障害剤との複合体化は、式（Ｉ）で表される化合物においてＲ２がヒドロキシ基又はアミノ基である場合に特に好ましい。この場合、本発明の化合物を、グルタル酸などのような二官能性部分を使用して細胞障害剤と結合することにより、複合体を形成するのが好都合である。好適な細胞障害剤としては、ドキソルビシンのような化合物、「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， 第１２版，１９９６，ｐ．ＭＩＳＣ−１０」に記載されているような抗癌化学療法化合物を挙げることができる。
【００４８】
式（Ｉ）で表される化合物と放射性核種との複合体の使用も本発明により提供される。放射線治療に用いられる好ましい放射性核種は、α粒子又はβ粒子を放射する。これらの好ましい粒子としては、１８８Ｒｅ、１３１Ｉ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ等を挙げることができる（例えば、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， 第１２版，１９９６，ｐ．ＭＩＳＣ−９３）。前記複合体は、慣用的方法を用いて製造することができる。例えば、放射性核種（例えば、１８８Ｒｅ）は、Ｓａｆａｖｙ Ａ．らＣａｎｃｅｒ （１９９７） ８０（補遺）：２３５４−９から採用された方法に従って、二官能性キレート剤、例えばトリスキン〔Ｓａｆａｖｙ Ａ．ら（１９９３） Ｂｉｏｃｏｎｊ． Ｃｈｅｍ． ４： １９４−８〕を使用して、式（Ｉ）で表される化合物に結合させることができる。この複合体は、腫瘍細胞内に入ると細胞障害剤を放出するように分割される化合物の形態であることができる。例えば、標的細胞内に入ったときに加水分解されることにより、急速にｉｎ・ｖｉｖｏで変化して上記式の親化合物を産出する化合物が好ましい。
【００４９】
哺乳動物の腫瘍を治療する本発明方法は、本発明の化合物少なくとも１つを腫瘍抑制量で含む組成物を哺乳動物に投与することを含む。このような腫瘍抑制量は、本発明の化合物少なくとも１つの量であり、前記化合物による充分な腫瘍局在化を可能にし、腫瘍の成長又はサイズを減少させるのが可能な量である。このような用量は、約０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ体重〜約５００ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の範囲であることができる。好ましい用量は、約５〜約５０ｍｍｏｌ／ｋｇ体重である。
【００５０】
投与される放射能の量は、放射性核種のタイプに応じて変化させることができる。しかしながら、この点に留意した上で、放射能投与量を、約１ミリキュリー（ｍＣｉ）〜約８００ｍＣｉで変化させることができる。好ましくは、約１０ｍＣｉ〜約６００ｍＣｉを投与する。更に、用量を考慮する際には、放射性化合物の比放射能を考慮に入れるべきである。このような比放射能は、例えば、１２３Ｉ標識化合物に関しては、極めて高いことが好ましく、この比放射能は最小で約１，０００Ｃｉ／ｍＭ〜約５０，０００Ｃｉ／ｍＭであることが好ましい。より好ましくは、１２３Ｉ標識化合物に対応する比放射能は、例えば、約１０，０００Ｃｉ／ｍＭ〜約２２，０００Ｃｉ／ｍＭである。
【００５１】
（ａ）前立腺癌
ボンベシンは、ヒト前立腺癌細胞内のＧＲＰレセプターを介して、細胞内カルシウム移動を特異的に誘発する〔Ａｐｒｉｋｉａｎ Ａ．Ｇ．ら（１９９６） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １６： ２９７−３０６〕。このことは、神経ペプチドのボンベシンファミリーが、前立腺癌の生物学特性において調節的な役割をになうことができることを示唆している。ボンベシンに対する抗体を使用すると、前立腺癌腫細胞ラインの成長が抑制された〔Ｈｏｏｓｅｉｎ Ｎ．Ｍ．， （１９９３） Ｃａｎｃｅｒ Ｂｕｌｌ ４５： ４３６−４４１〕。
本発明の化合物は、前立腺癌の診断及び治療に有用である。
【００５２】
（ｂ）膵臓癌
正常な膵臓細胞及び腫瘍膵臓細胞は、悪性膵臓組織上により多く発現する特異的ＧＲＰレセプターを含有する〔Ｈａｊｒｉ Ａ．ら（１９９６） Ｐａｎｃｒｅａｓ １２： ２５−３５〕。ボンベシン様ペプチドは、ヒト膵臓癌細胞の増殖を刺激することがある〔Ｗａｎｇ Ｑ．Ｊ．ら，Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ （１９９６） ６８： ５２８−３４〕。従って、ボンベシンレセプターアンタゴニストを使用して、膵臓癌を治療することができる。更に、放射性同位体標識ボンベジンレセプターアンタゴニストを使用して、膵臓癌を治療することができる。
本発明の化合物は、膵臓癌の治療に有用である。
【００５３】
《肝性ポルフィリン症》
肝性ポルフィリン症の主要な臨床的症状発現は、神経症状、例えば、腹痛、神経障害、及び精神障害である。神経症状は、疾患急性期間の全身循環中に、若干の胃腸ポリペプチド及び神経伝達物質ポリペプチド（例えば、ＧＲＰ）が増加することにより引き起こされるものと考えられる〔Ｍｅｄｅｎｉｃａ Ｒ．ら（１９９７） Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ４３： ９−２７〕。従って、ボンベシンレセプターアンタゴニストで治療することにより、ボンベシンレセプターに結合するこれらのポリペプチドの作用を低減し、急性ポルフィリン症の徴候を軽減することができる。本発明の化合物は、肝性ポルフィリン症の治療に有用である。
【００５４】
《胃腸分泌障害》
ＧＲＰは、胃液分泌機能障害、例えば、十二指腸潰瘍及びヘリコバクターピロリ感染に関連する障害を検出するのに特に高価値な手段であることが分っている〔ＭｃＣｏｌｌ Ｋ．Ｅ．ら（１９９５） Ａｌｉｍｅｎｔ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ． ９： ３４１−７〕。従って、放射性同位体標識ボンベシンレセプターアンタゴニストは、これらの状態を診断するのにおそらく有用であろう。その他の胃腸機能、例えば、胆嚢収縮、膵臓分泌、及び胃・食道運動性もＧＲＰによる調節コントロールの対象であり、放射性同位体標識ボンベシンレセプターアンタゴニストは、これらの状態を診断するのにおそらく有用であろう。
本発明の化合物は、胃腸分泌障害の治療に有用である。
【００５５】
《胃腸障害》
ボンベシンレセプターは、胃酸分泌及び胃腸運動性に関連している〔Ｗａｌｓｈ Ｊ．Ｈ． Ａｎｎ． Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９８８； ５０， ４１及びＬｅｂａｃｑ−Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎ Ａら，Ｈａｎｄｂｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９０； ９５ （第ＩＩ部）及びこれらの文献中の参考文献〕。このようなものとして、ボンベシンレセプターは、大腸炎、クローン病、及び炎症性腸疾病におそらく関与する。
【００５６】
《嘔吐》
ボンベシンは、蛙の皮膚中に高濃度で存在する。防御反応の一部として、両生類は捕食動物によって飲み込まれたときに、催吐物質を分泌する。
哺乳動物の場合、ボンベシンレセプターは胃腸管に広範囲に分布されており、この胃腸管において、ボンベシンレセプターは、胃の運動性及び分泌を変化させる。本発明のボンベシンレセプターアンタゴニストは、吐き気及び嘔吐を低減することができ、従って、嘔吐治療、特には抗がん剤を服用している患者に効果的である。
【００５７】
《食欲不振》
ボンベシンは、マウスにおいて、グルコース摂取を低減させる。ＧＲＰレセプターを欠いたマウスの場合、ボンベシンはこのような作用を示さない（Ｈａｍｐｔｏｎ Ｌ．ら，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９５： ３１８８−９２， １９９８）。本発明において使用されるボンベシンレセプターアンタゴニストは、摂食行動を増大させることができ、従って、食欲不振、例えば癌患者の食欲不振の治療に効果的である。
【００５８】
《疼痛》
本発明の化合物は、疼痛の治療に有用である。下記の刊行物が疼痛におけるボンベシンレセプターの役割の証拠を提供する：Ｃｒｉｄｌａｎｄ 及びＨｅｎｒｙ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５８４： １６３−１６８， １９９２。
【００５９】
《季節性感情障害》
本発明の化合物は、季節性感情障害の治療に有用である。下記の刊行物が季節性感情障害におけるボンベシンレセプターの役割の証拠を提供する：ＭｃＡｒｔｈｕｒ ＡＪ．ら，Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， ２０００； ２０（１４）：５４９６−５０２。
【００６０】
《摂食障害》
本発明の化合物は、摂食障害の治療に有用である。下記の刊行物が摂食障害におけるボンベシンレセプターの役割の証拠を提供する：Ｌａｄｅｎｈｅｉｍ ＥＥ．ら，１９９６， ５４： ７０５−７１１。
【００６１】
《掻痒》
本発明の化合物は、掻痒の治療に有用である。下記の刊行物は、掻痒におけるボンベシンレセプターの役割の証拠を提供する：Ｍａｉｇｒｅｔ Ｃ．ら，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０９： ５７−６１，１９９１。
【００６２】
《ＢＢ１結合アッセイ及びＢＢ２結合アッセイの手順》
以下の実験では、ＢＢ１及びＢＢ２結合の測定を以下のように実施した。クローン化したヒトＮＭＢレセプター（ＢＢ１アッセイ用）及びＧＲＰレセプター（ＢＢ２アッセイ用）を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ハム（Ｈａｍ’ｓ）Ｆ１２培養培地（１０％ウシ胎児血清及び２ｍＭグルタミンを補充）にて、常法に従って増殖させた。結合実験のために、トリプシン処理により細胞を回収し、必要があるまで、５％ＤＭＳＯ含有のハムＦ１２培養培地中にて−７０℃で冷凍保存した。使用する当日に、細胞を急速解凍し、過剰の培養培地で希釈し、２０００ｇで５分間遠心した。細胞を５０ｍＭトリス−ＨＣｌアッセイ緩衝液［２１℃におけるｐＨ＝７．４；０．０２％ＢＳＡ，４０ｍｇ／ｍＬバシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ），２ｍｇ／ｍＬキモスタチン（ｃｈｙｍｏｓｔａｔｉｎ），４ｍｇ／ｍＬロイペプチン（ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ），及び２ｍＭホスホラミドン（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎ）含有］に懸濁し、カウントし、そして、２８，０００ｇで１０分間の遠心をする前にポリトロン（ｐｏｌｙｔｒｏｎ）処理（セッティング＝５，１０ｓ）を実施した。最終ペレットを、最終細胞濃度が１．５×１０５／ｍＬとなるように、アッセイ緩衝液に再懸濁した。結合アッセイのために、試験化合物（最終アッセイ容量２５０μＬ）の存在下及び不在下にて、膜［２００μＬアリコート］を［１２５Ｉ］［Ｔｙｒ４］ボンベシン（＜０．１ｎＭ）と、６０分間（ＮＭＢレセプターの場合）及び９０分間（ＧＲＰレセプターの場合）、それぞれインキュベートした。非特異的結合は、１μＭボンベシンにより定めた。アッセイの終了は、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｃフィルター（０．２％ＰＥＩ中で２時間以上予浸したもの）上での真空下急速濾過、及び５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（２１℃におけるｐＨ＝６．９；６×１ｍＬ）での洗浄により行った。ガンマカウンターを用いて結合放射活性を測定した。
【００６３】
プリズム［Ｐｒｉｓｍ（商標）：ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ　Ｉｎｃ．，Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ］の反復カーブ−プロッティングプロシージャー（ｉｔｅｒａｔｉｖｅ　ｃｕｒｖｅ−ｐｌｏｔｔｉｎｇ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）を利用する非線形回帰を用いて、全競合データを分析した。ＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ　Ｙ．，Ｐｒｕｓｏｆｆ　Ｗ．Ｈ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９−３１０８，１９７３）を用いて、Ｋｉ値に補正した。
【００６４】
《製法》
本明細書全体を通して、下記の略語は以下の意味で用いる：
ＮＥｔ３：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＥＢＡ：ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド
ＢＯＣ２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＡｃ
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｔｒｐ：トリプトファン
Ｐｈ：フェニル
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィ
ＮＰ：順相
ＲＰ：逆相
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＯＡｃ：アセテート
ＯＢ：エストラジオールベンゾエート
【００６５】
本発明を実施可能にする方法を、以下の実施例により更に説明する。
【合成例】
《（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド（中間体ＶＩａ）及び
（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド（中間体ＶＩｂ）》
後出の反応工程式１において、中間体ＶＩａ及びＶＩｂは、（ｉ）出発アミノ酸１のアミノ基を、ジオキサン／水中のジ−ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ２Ｏ）及び炭酸カリウムを用いて保護し、（ｉｉ）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下において、ジメチルホルムアミド中で、アミン２ａ又は２ｂと前記のＮ−保護アミノ酸とを反応させることによりアミドを形成し、そして（ｉｉｉ）ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と反応させることにより、生成物３ａ又は３ｂのアミノ基を脱保護することにより形成される。
【００６６】
《反応工程式１》
【化２３】
2004513945.tif 000013
【００６７】
《｛（Ｓ）−２−（１−Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ）》
〔１〕　ジオキサン（１００ｍＬ）中のＨ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＨ（１）（１０ｇ，４６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（１０ｇ，４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（２０ｍＬ）及び炭酸カリウム（１０ｇ，７４ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、その反応混合物を２Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で生成物を抽出した。一緒にした有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして減圧下で蒸発させた。その残さを、ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。減圧下で溶媒を除去して、オレンジ色油状体としてＢｏｃ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＨ（１４．５ｇ，９９％）を得た。
【００６８】
〔２〕　ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＨ（７ｇ，２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＢＴＵ（８．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（５ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）、及び［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（２，４．２ｇ，２２ｍｍｏｌ、ＷＯ９８／０７７１８に記載）を添加した。１時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で稀釈し、そして２Ｎ塩酸（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして減圧下において６０℃で蒸発させた。その残さをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ジクロロメタン中の５％メタノールを用いて溶離し、次いで減圧下で溶媒を除去して、黄色油状体として３ａ（８．３ｇ，７７％）を得た。
ＩＲ（フィルム）：３３３９，２９２９，２８５８，１７０４，１６５９，１６５１，１５８９，１５１９，１４８７，１３６６，１２４９，１１６４，１０７０，９０８，７３７ｃｍ−１；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２０−１．７０（２０Ｈ，ｍ），２．００−２．１２（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．５０（４Ｈ，ｍ），５．０５−５．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０２−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９−７．６４（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＡＰ＋）：４９１（Ｍ＋＋Ｈ，１００％），５１３（Ｍ＋＋Ｎａ，２０％）
【００６９】
〔３〕《（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド（中間体ＶＩａ）》
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３ａ（８．２ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、減圧下において６０℃で溶媒を除去した。その残さを飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で注意深く処理した後、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして減圧下において６０℃で蒸発させた。その残さをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ジクロロメタン中の０〜５％メタノールを用いて溶離し、次いで減圧下で溶媒を除去することにより、白色泡状体として中間体ＶＩａ（４．８５ｇ，７５％）を得た。
融点：６５−６８℃；
ＩＲ（ＫＢｒ　ディスク）：３３６７，２９２６，２８５５，１６４８，１５８９，１５６９，１５２２，１４５５，１４３０，１３６６，１３４１，１２３４，８４２，７８４，７４２ｃｍ−１；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２０−１．８０（１３Ｈ，ｍ），１．９８−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９８−７．２０（６Ｈ，ｍ），７．５０−７．７５（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．１５（１Ｈ，ｓ），８．４９−８．５１（１Ｈ，ｍ）；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＡＰ＋）：３９１（Ｍ＋＋Ｈ，１００％）
【００７０】
《｛（Ｓ）−２−（１−Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−［（１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｂ）》
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＢｏｃ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＨ（１．４４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＢＴＵ（１．７２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３８ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）、及び［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］メタンアミン（１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩経過後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水で稀釈し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして減圧下で蒸発させた。その残さをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）で溶離し、次いで減圧下で溶媒を除去することにより、油状体として３ｂ（２．２０７ｇ，９４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２４−１．６０（８Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），２．００−２．１８（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０２−７．２０（６Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：５２１．３６（Ｍ＋＋Ｈ，１００％），５４３．２５（Ｍ＋＋Ｎａ）
【００７１】
《中間体ＶＩｂ》
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３ｂ（２．２ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ，過剰）を添加した。一晩攪拌した後、その反応混合物を１Ｎ−ＨＣｌに取り、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機相を廃棄した。水性相を飽和炭酸ナトリウム溶液で注意深く塩基性化した後に、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして減圧下において６０℃で蒸発させて、ガラス体として中間体ＶＩｂ（１．２５３ｇ，７１％）を得た。
ＩＲ（フィルム）：３２７２，２９３０，２８５７，１６５１，１５９５，１５７３，１５２０，１４８９，１４７８，１４５５，１３９３，１３５８，１２９１，１２６８，１２３２，１１８１，１１５０，１１３１，１０３０，１０１２，８３１，７４１ｃｍ−１；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１．１０−１．６５（１３Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．１０−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．９３−７．０７（４Ｈ，ｍ），７．１６−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４８−７．５５（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１０．８８（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：４２１．２７（Ｍ＋＋Ｈ，１００％），４４３．２６（Ｍ＋＋Ｎａ）
【００７２】
【実施例１〜５５】
《中間体ＶＩａ及びＶＩｂのＮ−アシル誘導体》
反応工程式２は、中間体ＶＩａ及びＶＩｂのＮ−アシル誘導体の合成を示す。
【化２４】
2004513945.tif 000014
反応工程式２において、Ｒ１はカルボン酸（４）分子の残基を表す。これらの中間体（４）を第１表に示す。
【００７３】
《中間体ＶＩａのＮ−アシル誘導体》
酸４（０．１８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ中の０．５０Ｍ−ＨＢＴＵ（３００μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ中の１．０Ｍジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ中の０．４０Ｍ中間体ＶＩａ（３７５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１８時間、オービタルシェーカー上で振盪した。水（１．０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＬＣ−１８ＳＰＥカートリッジ（０．５ｇ吸着材）上に装填し、そしてそのカートリッジを、水（３ｍＬ）、２５％メタノール／水（３ｍＬ）、５０％メタノール／水（４ｍＬ）、及びメタノール（４．５ｍＬ）で溶離した。メタノール画分を濃縮し、そしてＬＣＭＳによって分析した。純度が９０％未満の場合、生成物をさらに調製ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ　１０μ　Ｃ１８−ＨＣ１１０Ａ，１００ｘ２１．２０ｍｍ；移動相：メタノール／水１０〜１００％勾配）によって精製した。生成物は、ＬＣＭＳ（カラム：５０ｘ４．６ｍｍ　Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ（５μ）カラム）；移動相：アセトニトリル／水（０．１％蟻酸）２分間かけて５〜１００％の勾配、１００％アセトニトリルで１分間保持；流速４ｍＬ／分；２１５ｎｍにおけるＵＶ検出；質量分析：１５０〜９００ＤａフルスキャンＡＰＣＩ＋セントロイドデータ）により特徴付け及び分析を行った。
【００７４】
前記の方法で以下の生成物を製造した。その出発材料を第１表に示し、試験結果を第２表に示した。
《第１表》
【表１】
2004513945.tif 000015
【表２】
2004513945.tif 000016
【表３】
2004513945.tif 000017
【００７５】
《第２表》
【表４】
2004513945.tif 000018
【表５】
2004513945.tif 000019
【表６】
2004513945.tif 000020
【表７】
2004513945.tif 000021
【表８】
2004513945.tif 000022
【表９】
2004513945.tif 000023
ＩＡ：ＩＣ５０＞１００００ｎＭ
【００７６】
《中間体ＶＩｂのＮ−アシル誘導体》
【実施例５５】
《１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイル｝−１−メチル−エチル）−アミド》
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、中間体ＶＩｂ（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（６１ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（９０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残さをＥｔＯＡｃで稀釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして減圧下で濃縮した。その残さをカラムクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、非晶質白色固形物として実施例５５（６５ｍｇ，６１％）を得た。
ＩＲ（フィルム）：３２８５，２９３１，２８５５，１６５１，１５３７，１４８９，１４５６，１４２０，１３４２，１３１０，１２６７，１０２８，９０８，７４４ｃｍ−１；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１０−１．６１（１１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．５２（４Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．８６−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９８−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．４２（８Ｈ，ｍ），７．５２−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．７４（１Ｈ，ｍ）８．０５（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：５６４（Ｍ＋＋Ｈ，１００％）
ボンベシンレセプターに対する実施例５５の結合研究としては、以下の結果（ＩＣ５０）すなわちＢＢ１：１１ｎＭ、ＢＢ２：１１９ｎＭを得た。
【００７７】
【実施例５６〜７９】
《中間体ＶＩａのＮ末端ウレタン誘導体》
反応工程式３は、中間体ＶＩａのウレタン誘導体の合成、すなわち
−　アルコールから、４−ニトロフェニルカーボネートへの変換
−　Ｎ末端ウレタンの形成
を説明する。
【００７８】
《反応工程式３》
【化２５】
2004513945.tif 000024
【００７９】
反応工程式３において、Ｒ２は中間体（６）の残基を表す。これらの残基（６）を第３表に示す。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のアルコール６（１０ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．０１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の０℃で攪拌した溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のピリジン（０．８１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を放置してゆっくり室温に暖め、そして室温で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、その残さをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り、そして１０％クエン酸（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ、ジエチルエーテル、又はヘプタンから典型的に粗生成物を再結晶させて、純粋な炭酸エステル７を得た。前記生成物をＩＲ（カーボネートシグナルに関して第２表参照）によって特徴付けした。
【００８０】
炭酸エステル７（０．２１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）を添加し、続いてＤＭＦ中の０．５０Ｍ−ＤＭＡＰ（４００μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中の０．５０Ｍ中間体ＶＩａ（２００μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、室温で４２時間、オービタルシェーカー上で振盪した。水（１．０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＬＣ−１８ＳＰＥカートリッジ（０．５ｇ吸着材）上に充填し、そしてそのカートリッジを２５％メタノール／水（３．４ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）で溶離した。メタノール画分を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ　１０μＣ１８−ＨＣ　１１０Ａ，１００ｘ２１．２０ｍｍ；移動相：メタノール／水１０〜１００％勾配）によって精製した。生成物は、ＬＣＭＳ（カラム：５０ｘ４．６ｍｍ　Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　（５μ）カラム）；移動相：アセトニトリル／水（０．１％蟻酸）２分間かけて５〜１００％勾配，１分間１００％アセトニトリルで保持；流速４ｍＬ／分；２１５ｎｍにおけるＵＶ検出；質量分析：１５０〜９００ＤａフルスキャンＡＰＣＩ＋セントロイドデータ）により特徴付け及び分析を行った。
【００８１】
前記の方法で以下の生成物を製造した。その出発材料を第３表に示し、試験結果を第４表に示した。
《第３表》
【表１０】
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【００８２】
《第４表》
【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【００８３】
【実施例８０〜１３７】
《中間体ＶＩａのＮ末端スルホンアミド誘導体》
《反応工程式４》
【化２６】
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反応工程式４において、Ｒ３は中間体（９）の残基を表す。これらの中間体（９）を第５表に示す。
【００８４】
《中間体ＶＩａのＮ−スルホンアミド誘導体》
スルホニルクロリド９（０．１４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ中の０．１４３Ｍ中間体ＶＩａ（７００μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン（ＤＭＦ中０．６６７Ｍ，０．２０ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＦ中０．０３３Ｍ，０．０１ｍｍｏｌ）との混合物を含有する溶液３００μＬを添加した。この反応混合物を、７０℃で１６時間、オービタルシェーカー内で振盪した。この粗製な反応混合物を５ｇ−シリカカートリッジ上に充填し、そしてそのカートリッジをヘプタン中のＥｔＯＡｃ（３０〜１００％勾配）を用いて溶離した。減圧下で溶媒を除去して、スルホンアミド（実施例８０〜１３７）を得た。スルホンアミドの純度をＬＣＭＳによってチェックした。純度９５％未満のこれらの試料を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ， ５ μ， １５０ｘ２０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水４０〜１００％勾配）によって更に精製した。生成物は、ＬＣＭＳ（カラム：５０ｘ４．６ｍｍ　Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳ３（３μ）カラム）；移動相：アセトニトリル（０．０８５％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）７分かけて２０〜１００％勾配，１分間１００％アセトニトリルで保持；流速１．５ｍＬ／分；検出：ダイオードアレイ２００〜３００ｎｍ；質量分析：１５０〜９００ＤａフルスキャンＡＰＣＩ＋セントロイドデータ）により特徴付け及び分析を行った（第３表参照）。
【００８５】
前記の方法で以下の実施例を製造した。その出発材料を第５表に示し、試験結果を第６表に示した。
【００８６】
《第５表》
【表１４】
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【表１５】
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【００８７】
《第６表》
【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【００８８】
【生物学的実施例】
【実施例１３８（生物学的実施例Ｉ）】
《雌ラットの性プロセプティビティーにおける式（Ｉ）で表される化合物の効果の試験方法》
下記の方法を使用して、雌ラットのプロセプティビティー（ｐｒｏｃｅｐｔｉｖｉｔｙ）における本発明の化合物の効果を試験することができる。１２時間の明期：暗期（ライトオフ＝７：００時〜１９：００時）の昼夜逆転系（ｒｅｖｅｒｓｅｄ　ｌｉｇｈｔｉｎｇ　ｓｙｓｔｅｍ）内に、卵巣摘出された雌の成体Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラット（１８０〜２００ｇ）を６群にわけて収容する。卵巣摘出から２週間後に、これらの動物を性行動試験に使用することができる。試験前に２日間連続して、動物を１０分間にわたって装置（刺激動物が存在しない状態で）に適合させる。暗期に少なくとも５時間入れて試験を開始する。高さ３０ｃｍの壁によって取り囲まれた直径９０ｃｍの円形領域で試験を行う。ワイヤメッシュの正面を備えた２つの小さなケージ（１５×１５ｃｍ）を壁内に固定し、この場合、ケージの正面と壁とを「フラッシュ（ｆｌｕｓｈ）」させ、２つのケージが互いに対向するようにする。ゲージの中は、２種類の刺激動物、すなわち、去勢されていない性的な経験を積んだ雄と、受容的な（ｒｅｃｅｐｔｉｖｅ）雌［卵巣摘出；試験４８時間前に皮下（ｓ．ｃ．）注射によりトウモロコシ油に溶解したエストラジオールベンゾエート５μｇを、及びテスト４時間前にプロゲステロン０．５ｍｇを事前投与］とを含有することになる。性的ナイーブ試験動物及び対照動物を使用する。試験の４８時間前に、試験動物及び対照動物の双方にエストラジオールベンゾエート５μｇを事前投与することができる。試験動物を、適切なベヒクル中に溶解した式（Ｉ）で表される化合物（３０〜１００ｍｇ／ｋｇ）で処理し、そして各試験の１時間前に１ｍＬ／ｋｇの量で試験動物に投与する。陽性対照として使用される動物に対しては、プロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍＬ）をトウモロコシ油中に溶解して、試験の４時間前に皮下（ｓ．ｃ．）投与することができる。次いで試験動物及び対照動物を一匹ずつ１０分間、円形領域内に導入する。１０分間の試験中、試験動物又は陽性対照動物が各刺激動物を観察するのに費やした時間を記載する。各動物間で、円形領域は完全にクリーンにするべきである。雄／雌刺激ボックスの位置は、場所の選り好みを避けるために、動物間でランダムとする。刺激動物を調べるのに費やされた全時間から、雄を調べるのに費やされた時間と、雌を調べるのに費やされた時間との差を算出することができる。このデータの分析は、式（Ｉ）で表される化合物が性機能障害の治療に有益であるかどうかを見極める補助となる。
【００８９】
【実施例１３９（生物学的実施例ＩＩ）】
《雌ラットの性レセプティビティーに対する式（Ｉ）で表される化合物の効果の試験法》
下記の方法を使用して、雌ラットの性レセプティビティー（ｒｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙ）に対する本発明の化合物の効果を試験することができる。１２時間の明期：暗期（ライトオフ＝７：００時〜１９：００時）の昼夜逆転系内に、卵巣摘出された雌の成体Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラット（１８０〜２００ｇ）を６群にわけて収容した。卵巣摘出から２週間後に、これらの動物を性行動試験に使用することができる。暗期に少なくとも５時間入れて試験を開始する。式（Ｉ）で表される前記化合物を適切なベヒクル中に溶解して投与することができる。水中にキネロランジヒドロクロライド（ＬＹ１６３，５０２，６．２５μｇ／ｋｇ）を溶解し、陽性対照として皮下投与することができる。化合物は、１ｍＬ／ｋｇの量で投与することができる。試験の４８時間前に、トウモロコシ油中に溶解した５μｇのエストラジオールベンゾエートを動物に皮下注射して事前投与する。次いで雌ラットを活発な一連の雄ラットと一緒に置き、１０回マウントを行わせる。動物の前湾姿勢応答を記録し、マウントの百分率（すなわち前湾商［ｌｏｒｄｏｓｉｓ　ｑｕｏｔｉｅｎｔ：ＬＱ］）として表わす。動物の大部分において、処置によって引き起こされたＬＱが０〜１０％である場合、性レセプティビティーがない（ｎｏｎ−ｒｅｃｅｐｔｉｖｅ：ＮＲ）と考えることができる。より高いＬＱを示す動物はこの研究から排除する。各ラットは、式（Ｉ）で表される化合物の投与前に試験し、次いで前記化合物又はキネロランの注射から、それぞれ１時間後及び９０分後にも同様に試験しなければならない。このデータの分析は、式（Ｉ）で表される化合物が性機能障害の治療に有益であるかどうかを見極める補助となる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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