(57)【要約】危機的状態または慢性疾患患者および栄養失調の人々の腸の腸バリアを維持または回復させるために腸内投与されるサプリメントについて記載する。これは、溶液として、それぞれ１日量に基づき、ａ）１５〜７０ｇのグルタミンおよび／またはグルタミン先駆体、ｂ）抗酸化活性を有する物質群からの少なくとも２種の代表的な物質、およびｃ）０．５〜１０ｇの短鎖脂肪酸および／または短鎖脂肪酸先駆体を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
危機的状態にあるまたは慢性疾患患者および栄養失調の人々の腸の腸バリアを維持または回復させるために腸内投与されるサプリメントであって、溶液として、それぞれ１日量に基づき：
ａ）１５〜７０ｇのグルタミンおよび／またはグルタミン先駆体、グルタミン先駆体の場合、上記量はそれらのグルタミン含有量に基づく、
ｂ）抗酸化活性を有する物質群からの少なくとも２種の代表的な物質、および
ｃ）０．５〜１０ｇの短鎖脂肪酸および／または短鎖脂肪酸先駆体、短鎖脂肪酸先駆体の場合、上記量はそれらの短鎖脂肪酸含有量に基づく
を含むことを特徴とする、サプリメント。
【請求項２】
２００〜１０００ｍｌ、好ましくは５００ｍｌの１日量よりなることを特徴とする、請求項１に記載のサプリメント。
【請求項３】
すぐ使用できる滅菌された液体形であることを特徴とする、請求項１または２に記載のサプリメント。
【請求項４】
１日量に基づき、グルタミンとして計算して、２０〜４５ｇの、グルタミンおよび／またはグルタミン先駆体、好ましくは短鎖のグルタミン含有ペプチドの形、特に好ましくはジペプチドの形のものを含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項５】
短鎖脂肪酸のグリセロールエステルの形の短鎖脂肪酸先駆体、特に好ましくはトリブチリンを含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項６】
抗酸化物質が、ビタミンＣ、ビタミンＥ、Ｓ−アデノシルメチオニン、システイン、シスチン、グルタチオン、タウリン、セレン、亜鉛、ポリフェノールおよびカロテノイド、好ましくはβ−カロテンよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項７】
１日量に基づき、０．５〜４ｇのビタミンＣ、および／または０．２〜２ｇのビタミンＥ、および／または５〜８０ｍｇのβ−カロテン、および／または０．２〜１ｍｇ、好ましくは０．３〜０．６ｍｇのセレン、および／または１０〜６０ｍｇの亜鉛の抗酸化物質を含むことを特徴とする、請求項６に記載のサプリメント。
【請求項８】
ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、セレン、亜鉛の抗酸化物質を組み合わせて含むことを特徴とする、請求項６に記載のサプリメント。
【請求項９】
ＤＮＡ、ＲＮＡおよびエネルギーに富むホスフェートを合成するための先駆体をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項１０】
先駆体が相当するヌクレオチドであることを特徴とする、請求項９に記載のサプリメント。
【請求項１１】
１日量に基づいて、１．５〜１５ｇの含有量でヌクレオチドを含むことを特徴とする、請求項１０に記載のサプリメント。
【請求項１２】
リボース、葉酸、ビタミンＢおよびリゾホスファチド酸よりなる群からの１種以上の物質をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項１３】
Ｃａ拮抗効果を有する少なくとも１種の物質をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項１４】
Ｃａ拮抗効果を有する物質としてグリシンを含むことを特徴とする、請求項１３に記載のサプリメント。
【請求項１５】
１日量に基づいて、５〜７０ｇの含有量でグリシンを含むことを特徴とする、請求項１４に記載のサプリメント。
【請求項１６】
１日量に基づいて、２０〜４５ｇのグルタミン、５〜２０ｇのグリシン、１．５〜５ｇのヌクレオチド、０．５〜５ｇのトリブチリン、５〜５０ｇのマルトデキストリン、２〜３０ｍｇのβ−カロテン、２００〜１０００ｍｇのビタミンＥ、５００〜２５００ｍｇのビタミンＣ、２００〜６００μｇのセレン、および１０〜３０ｍｇの亜鉛を含むことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項１７】
栄養失調の人々または危機的状態にあるもしくは慢性疾患患者のための人工栄養補給システムとして非経口投与される完全栄養物と組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項１８】
１日量に基づいて、さらに、３０ｇ以下の含有量のたんぱく質、および／または４５ｇ以下の含有量の脂肪、および／または１ｍｇ以下の含有量のクロムを含むことを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項１９】
たんぱく質加水分解産物の形の追加たんぱく質を含むことを特徴とする、請求項１８に記載のサプリメント。
【請求項２０】
追加脂肪が中鎖脂肪酸を含むことを特徴とする、請求項１８または１９に記載のサプリメント。
【請求項２１】
追加脂肪が高含有量のｎ−３脂肪酸を含むことを特徴とする、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項２２】
ｎ−３脂肪酸がエイコサペンタエン酸および／またはドコサヘキサエン酸を含むことを特徴とする、請求項２１に記載のサプリメント。
【請求項２３】
脂肪が魚油または各種魚油混合物を含むことを特徴とする、請求項２１または２２に記載のサプリメント。
【請求項２４】
１日量に基づいて、２０〜４５ｇのグルタミン、５〜２０ｇのグリシン、１．５〜５ｇのヌクレオチド、０．５〜５ｇのトリブチリン、５〜１００ｇのマルトデキストリン、２〜３０ｍｇのβ−カロテン、２００〜１０００ｍｇのビタミンＥ、５００〜２０００ｍｇのビタミンＣ、２００〜６００μｇのセレン、１０〜３０ｍｇの亜鉛、２００〜６００μｇのクロム、１５〜３０ｇのたんぱく質加水分解産物、合計１５〜３０ｇの追加脂肪を含み、追加脂肪のうち７〜１２ｇは中鎖脂肪酸であり、そして４〜８ｇは魚油からのｎ−３脂肪酸であり、ｎ−３／ｎ−６比は＞＝１：１であり、さらにビタミン、微量元素およびミネラルを含むことを特徴とする、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項２５】
基質の腸内供給の禁忌はなく、同時に、従来の腸内栄養溶液に高度に耐えられない、または従来の腸内栄養溶液に著しいほどではないが耐えられない非経口補給患者の治療、栄養失調または大きな腹部手術の場合の治療、診断処置前および外科的介入前に絶食しなければならない患者の治療、炎症性腸疾患、粘膜炎、口内炎、短小腸症候群および急性膵臓炎の治療のために腸内投与されるサプリメント製造のための、請求項１に示した成分ａ）〜ｃ）の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、腸バリアのひどい破壊を防御の形で予防することまたはそれらが生じた後に治療することを意図する、非経口または不十分な経口栄養補給に加えて、危機的状態にある患者（集中治療患者もしくは手術患者）、慢性疾患患者または栄養失調の人々に腸内投与すべきまたは腸内投与することができる補助栄養物（以後、サプリメントと呼ぶ）に関する。
【０００２】
腸バリアは、本発明では、腸粘膜の上皮ばかりでなく、ミクロフローラ、ぜん動、粘液産生、および消化管関連リンパ球系組織（ＧＡＬＴ）の要素としての局所免疫防御を包含する。従って、腸バリアは病原性微生物および毒素による侵入（以後、トランスロケーションと呼ぶ）のおそれに対する防御の第一線である。その「医療」の重要性は、危機的状態にある患者の早期腸内栄養補給治療に関連してすでに示されている。
【０００３】
他の器官の機能、例えば、特に、心臓、肺および腎臓の機能の生命を脅かす破壊は、現在では、器官代替物または他の治療介入によって実質的に補うことができる。このことは腸には当てはまらない。生体バリア機能を有する「腸」は従って多くの場合、上記グループの患者の予後に最も重要な器官となっている。
【０００４】
本発明で危機的状態にあるまたは非常に重症であると見なされる患者は、例えば、重症感染症および外傷、多外傷、急性照射傷害、重症火傷ばかりでなく、大手術に関連して生じるような、呼吸、循環安定性または排出機能のような生体機能の破壊を伴う病理学的状態を有する患者である。本発明で慢性疾患と見なされる患者は、生体機能を脅かされることなく進行する良性または悪性の慢性消耗性病理学的状態の患者である。これらの患者は、例えば、免疫系が抑制された慢性炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性大腸炎）または腫瘍に伴う、消化および同化不良のため、従来の腸内／経口栄養補給を不十分に摂取することしかできないことがよくある。本発明での栄養失調患者とは、例えば、老人の栄養失調患者のような、食物の十分な摂取が様々な理由で不可能な患者である。
【０００５】
大きな改善は重症外傷患者の初期処置で達成される。これは、これら患者の初期死亡率の減少によってみごとに立証されている。しかしながら、重症外傷の危機的状態にある患者の後期死亡率は、敗血症および多臓器不全（ＭＯＦ）の高い発生率によってなお悩まされている。胃腸管の腸腸バリア不全は病原体および毒素の主要進入ポイントと認められてきた。生きているバクテリアおよび毒素の腸壁を通しての門脈循環への「トランスロケーション」に続き、それらは肝臓および肺のような他の器官へ取り込まれる。特に、肝臓の細網内皮細胞系のクッパー細胞、および肺の肺胞マクロファージは、ストレス反応の仲介にかかわっている。これらはインターロイキンＩ１−１、Ｉ１−２、腫瘍壊死因子ＴＮＦ−αおよびプロスタグランジンＥ２のような前炎症性メディエイターの産生部位であることが知られている。これらのメディエイターは臨床的に目を引く一般化された炎症反応（以後、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）と呼ぶ）の原因およびモジュレーターである。大きく単純化すると、内臓器官の全身性炎症についての認識は、多臓器不全の「スターターとしての腸」および「エンジンとしての肝臓」の原則によって要約される。
【０００６】
最近の発見によると、栄養失調状態または腸内栄養補給不足のような栄養補給治療因子が、バクテリアトランスロケーション現象の発展を促す作用をする。これは、特に、現時の腸の灌流低下、および、その後の、再灌流中の遊離ラジカル形成のために、腸の腸バリア破壊の高いリスクにさらされている危機的状態にある患者に当てはまる。腸内栄養補給法が腸粘膜の構造および機能の維持に重要な寄与をしうることは次第に明らかになってきた。さらに、バクテリアのトランスロケーションおよびそれから生じる全身性感染症のリスクを、基質の腸内供給により、できるかぎり少なくすることができるという明白な証拠がある。危機的状態にある患者への早期腸内栄養補給について考えられる利点は、現在４つのポイントに要約することができる：
１．危機的状態にある患者への早期腸内栄養補給は、腸バリアの保護に寄与して、（例えば、内臓灌流低下に伴って）先行する粘膜損傷を再生したり、腸内トランスロケーションの減少に基づき、感染症および器官機能不全の発生率を減じる。
２．損傷後数時間以内に開始されるできるだけ少ない腸内栄養補給は、ストレスホルモンおよびメディエイターの放出を少なくし、従って、ストレス反応を減じる。これは、その後、患者のエネルギー消費を減じ、そして異化作用を減じる効果がある。
３．内臓を最初に通過する効果を含む、より生理学的な腸内投与ルートの選択は、基質の利用率を改善する。
４．基質許容度の増加。基質利用率の増加は、より好ましい基質のホメオスタシスおよび内臓たんぱく質合成の改善ばかりでなく、結局は栄養補給状態の最適化によって増加する。基質許容度は副作用度を下げることによって臨床的に改善される。これは、特に膵臓、肝臓、腸のような内臓器官に関係し、完全性パラメーターの上昇がより小さいことおよび腸吸収能力の維持がよりすぐれていることで明らかである。さらに、胃腸出血発生率の減少が繰り返し観察された。
【０００７】
従って、現在の観点から、腸が少なくともある程度その機能を依然として引き受けている限り、危機的状態にある患者の栄養補給は、腸管を完全に迂回するようにしてはならない。このことは、慢性疾患の患者、特に炎症性腸疾患の患者にも言える。
【０００８】
しかしながら、危機的状態にある患者、並びに炎症性腸疾患の慢性疾患患者はしばしば、大容量の従来腸内栄養溶液の胃腸許容度が不十分であることのみを示す。これは、特に所要量のカロリーおよび窒素供給物（グルコース、脂肪、アミノ酸）に当てはまることである。従来の栄養溶液の腸内投与に必要な容量は一般に１日量１．５〜２リットルであり（管補給）、栄養溶液を空腸ルートで投与してもこれらの患者にはほとんど耐えられない容量である。胃内投与は、胃を空にすることが妨げとなるので、とりわけ難しいことがたびたびある。
【０００９】
さらに、危機的状態にある患者および慢性疾患患者はいずれも、長期の厳しい代謝ストレス、外傷後症候群のもとにあり、これは異化代謝状態を伴い、静止エネルギーの所要量が増加する。これは、グルタミンまたは定められたビタミンおよび微量元素のような選択された多量および微量栄養分の所要量の増加につながる。これらの不足は免疫および器官機能をひどく低下させ、罹患率および死亡率を高める原因となる。
【００１０】
従って、危機的状態にある患者および慢性疾患患者への腸バリアの維持または回復のために定められた栄養分の供給が不十分であるということは、第１に可能な腸内摂取量が不十分であること、第２にこれらの基質の所要量が増加していることに基づく。ひどい栄養不良の患者では、トランスロケーションは基質の不足、および、その後の、腸の腸バリア破壊のために同様に生じ、そしてこれが原因でさらにこれらの患者は全身性炎症となることがあり、これは危機的状態にある患者および慢性疾患患者ほど著しい程度ではないが、感染合併症を同様にもたらす。
【００１１】
これまでは、腸バリアを保護する重要な基質は非経口ルートによって主に供給されてきた。しかしながら、このルートによって、望ましい保護および治療効果を腸バリアにおいて得ることは不可能であった。
【００１２】
腸内投与することができる基質はすでに報告されている。ＥＰ−Ａ−８７５，１５５には、炭水化物の他に、グルタミンまたはグルタミン先駆体を含有する手術近くに飲むドリンクが開示されている。ＷＯ−Ａ−９８／４１２１６には、胆汁酸のための複合剤に加えて、免疫栄養分を含有しうる肝脂肪症予防組成物が開示されている。
【００１３】
ＷＯ−Ａ−９２／０９２７７には、経口または非経口投与ができ、そして遊離Ｌ−グルタミンの他に、Ｌ−グルタミンの少なくとも１種の誘導体、および、適当ならば、Ｌ−グルタミンの少なくとも１種の先駆体を含有する組成物が開示されている。
【００１４】
本発明は、腸バリア機能の維持または回復のために、部分または完全非経口栄養補給に加えて、または不十分な腸内／経口栄養補給に加えて、危機的状態にある患者および慢性疾患患者へまたは栄養失調の人々へ腸内投与すべきあるいは腸内投与することができるサプリメントを提供するという目的に基づく。さらなる目的は、現時のストレス状態に合わせた非経口および腸内栄養補給からなる栄養補給システムを提供することである。
【００１５】
これらの目的は、部分または完全非経口栄養補給に加えて、または不十分な腸内／経口栄養補給に加えて、腸内投与されるサプリメントであって、ａ）腸の腸バリアにおける予防／治療効果を有する腸内投与基質が、基質供給物から、エネルギーおよびたんぱく質所要量をカバーするのに必要な量で分離される；ｂ）予防／治療基質の「管腔」（腸）に必要な供給を確実にする；ｃ）予防／治療投与量を保証する；およびｄ）最適な効果は、個々の基質全ての同時に作用する適切な有用性に関連しているので、予防／治療基質が「一体となったシステム」で、すなわち、定められた量比でもたらされるように条件づけられた上記サプリメントを提供することによって一般に達成される。
【００１６】
これらの目的は、腸内投与すべきそして１日量を基にしたサプリメントに、ａ）１５〜７０ｇのグルタミンおよび／またはグルタミン先駆体、ｂ）抗酸化物質として作用する物質群からの少なくとも２種の代表的な物質、およびｃ）０．５〜１０ｇの短鎖脂肪酸および／または短鎖脂肪酸先駆体、特にトリブチリンを組み合わせて、適切ならばさらに、個々の病理学的状態に合わせた免疫／薬理栄養分を共に加えることによって特に達成される。
【００１７】
グルタミン先駆体という用語は、代謝活性によって放出されるグルタミンを含有する化合物を意味する。グルタミン先駆体の例は、グルタミンの誘導体、例えばグルタミンのエステル、アミド、Ｎ−アルキル化グルタミン、塩、またはα−ケトグルタレートのようなケト先駆体、および短鎖のグルタミン含有ペプチド、例えばジ−ないしデカペプチド、好ましくはトリペプチド、特に好ましくはジペプチドである。トリペプチドの例は、Ｘ−Ｇｌｎ−Ｘ´、Ｘ−Ｘ´−ＧｌｎおよびＸ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ（ＸおよびＸ´は天然のアミノ酸である）である。好ましいトリペプチドはＡｌａ−Ｇｌｎ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ、Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＧｌｎおよびＧｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｎである。
【００１８】
ジペプチドの例は、Ｘ−Ｇｌｎ（Ｘは天然のアミノ酸である）である。好ましいジペプチドは、Ａｌａ−ＧｌｎおよびＧｌｙ−Ｇｌｎである。
【００１９】
グルタミン先駆体の試験において記載される量は、これら先駆体のグルタミン含有量に基づく。
【００２０】
短鎖脂肪酸という用語は、２〜５個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有するカルボン酸を意味する。これらの例は、酢酸、プロピオン酸、α−メチルプロピオン酸、ペンタン酸（吉草酸）、特に酪酸である。
【００２１】
短鎖脂肪酸先駆体という用語は、代謝活性によって放出される短鎖脂肪酸を含有する化合物を意味する。それらの例は、短鎖脂肪酸の塩またはエステルである。エステルは一価または多価アルコールから誘導される。エステルの例は、メチルもしくはエチルエステル、リン脂質または、特に、グリセロールエステルである。多価アルコールのエステルには、短鎖ばかりでなく、中鎖または長鎖脂肪酸も含まれる。異なる脂肪酸を含む多価アルコールのエステルの場合、脂肪酸部分はいずれも短鎖脂肪酸から誘導されるのが好ましい。
【００２２】
短鎖脂肪酸のグリセロールエステルが好ましく、トリブチリン（＝酪酸のグリセロールトリエステル）が特に好ましい。短鎖脂肪酸先駆体の場合に記載される量は、これら先駆体の短鎖脂肪酸の含有量に基づく。
【００２３】
免疫／薬理栄養分という用語は、腸からの毎日の総栄養分供給物中に存在する栄養成分を意味し、そしてこの場合、適切ならば、ＲＤＡ（望ましい食事栄養量）による望ましい食事摂取量に相当する濃度よりも高い濃度の非経口投与を意味する。腸粘膜に直接そして、門静脈を経て肝臓に作用する免疫／薬理栄養分での栄養補給のこの概念は、非経口栄養補給に加えて、または部分的経口／腸内栄養補給に加えて、ストレス状態、およびこれに伴う障害または生体代謝機能低下によって部分的に生じる基質の濃度低下を補い、免疫系および／または特定の生化学的／生理学的代謝プロセスを助けまたは有利なように調節し、そして腸の腸バリアの完全性を確実なものにするのに役立つ。
【００２４】
１日量という用語は、使用する個々の場合に投与すべき本発明のサプリメントの容量を意味する。一般的な１日量は２０００ｍｌ以下であり、好ましくは２００〜１０００ｍｌ、特に好ましくは４００〜５００ｍｌである。
【００２５】
本発明のサプリメントは従って、栄養補給を確実に非経口投与しなければならない、またはもっぱら部分的に腸内／経口投与することができる上記のグループの患者全てに、腸内投与することができるまたは腸内投与すべき追加栄養物として用いられる。本発明のサプリメントは、腸バリア機能、および、従って、腸バリア機能によって決まる患者の予後の決定的な改善を可能にする。以前の早期腸内栄養補給または腸内最少栄養補給は、エネルギーおよびたんぱく質の量的に確かな供給を本質的にめざしたので、この治療の助けになりえなかった。本発明のサプリメントは、第１に、粘膜細胞または免疫能力のある細胞のような急速増殖組織の構造および機能の維持に必須な基質を、必要な濃度および量比で提供するものである。腸バリアの維持（保護）または回復（治療）に最も重要なのは、本発明のサプリメント中の後記基質を高用量で腸内供給することである。
【００２６】
本発明の腸内サプリメントは低エネルギーであるが、非経口栄養補給は、特に危機的状態にある患者の人工栄養補給の開始時に、エネルギーおよび窒素供給物、水並びに電解質を供給する主要源として役立つ。腸内サプリメントは適当な溶媒、好ましくは水に溶解し、経口または胃腸腔内に置かれた管により、通常１リットルを越えない１日量で投与することができる。本発明のサプリメントは、溶解成分ばかりでなく、分散、懸濁および／または乳化成分も含有しうる。
【００２７】
危機的状態にあるまたは慢性疾患患者の治療の開始時では、１日量５００ｍｌのサプリメント容量で開始するのが有利である。患者の全体的な状態は徐々に改善されるので、腸内投与ルートを経て、カロリーおよびたんぱく質所要量を含むエネルギーおよび窒素供給物、水並びに電解質を次第に増加させて供給することが可能である。
【００２８】
本発明の基質組成物は下記の容量に従って変え、以後、サプリメントＩ（より少ない容量、例えば５００ｍｌ）、サプリメントＩＩ（より多い容量、例えば１０００ｍｌ）と区別した。
サプリメントＩ：
腸内投与すべき本発明のサプリメントＩは、グルタミンおよび／またはグルタミン先駆体、並びに短鎖脂肪酸および／またはその先駆体、例えばトリブチリンを必須成分として含む他に、腸の腸バリアを維持する働きをし、酸化性ストレスの際に生じる遊離ラジカルの、特に相乗的な、抑制に用いられる、少なくとも２種、好ましくはそれより多くの抗酸化物質または抗酸化活性を有する栄養分、例えばビタミンＣ、ビタミンＥ、Ｓ−アデノシルメチオニン、システイン、シスチン、タウリン、グルタチオン、セレン、亜鉛、ポリフェノールおよびカロテノイド、好ましくはβ−カロテンも含む。
【００２９】
本発明の腸内サプリメントはまた、ＤＮＡおよびＲＮＡ合成のための先駆体物質を、好ましくはヌクレオチドの形で有しているのが有利である。本発明のサプリメントは、通常の条件下で増量剤から微生物によって形成され、結腸細胞の代謝に有利に働く基質、例えばカルシウム拮抗効果を有する１種以上の物質、特にグリシンをさらに有していてもよい。
【００３０】
抗酸化物質および短鎖脂肪酸および／またはその先駆体、例えばトリブチリンを含み、好ましくはヌクレオチドおよび／またはグリシンも上記範囲内の濃度で加えられた、グルタミンに富むサプリメントは、完全非経口栄養補給に加えて、または腸内／経口栄養補給に加えて、治療開始時に、栄養失調の人および危機的状態にあるまたは慢性疾患の患者へ腸内ルートによって投与されることを意図するものである。これはまた、上記物質の代わりに、同じ生理学的効果を有する化合物、例えばグルタミンに代わるα−ケトグルタレートを用いるのも可能である。
【００３１】
患者は経口または管のいずれかによりサプリメントを摂取することができる。サプリメントは、好ましくは水に溶解されており、そして好ましくは１日量部であり、そしてこの場合、例えば、５００ｍｌの溶液としてバッグまたはビンに入っている。しかしながら、例えば２５０ｍｌの容量部も可能であり、その場合、１日量に基づく上記の量は５００ｍｌの容量の場合に合致する。
【００３２】
完全栄養補給に必要なエネルギーおよび窒素供給物は、腸内ルートによってはほとんどまたは全く許容されないので、可能な場合に、本発明の趣旨内で、危機的状態にあるまたは慢性疾患患者の治療開始時に非経口投与されるため、治療開始時に腸内投与すべきサプリメントＩは実質的にカロリー非含有でなければならない。すなわち、サプリメントＩは１日当たり総エネルギー量４００ｋｃａｌを越えてはならない。このため、危機的状態にあるまたは慢性疾患患者の治療を開始するための本発明の腸内サプリメントは、成分ｃ）を除いて脂肪非含有でなければならず、そしてたんぱく質成分としてせいぜい、アミノ酸グルタミン、グリシン、および適切ならば、アラニン（例えば、グルタミンと共にジペプチド中に）、およびシスチン（抗酸化物質として）を含むにすぎず、１日量当たりの炭水化物（好ましくはマルトデキストリンの形）は２０ｇの最高量を越えてはならない。
【００３３】
サプリメントＩの適用範囲の例は次の通りである：
・基質の腸内供給の禁忌がなく、同時に、従来の腸内栄養溶液に高度に耐えられない非経口補給患者（例えば、ＳＩＲＳ、敗血症、高用量カテコールアミン治療、多臓器不全、火傷の場合）、
・大きな腹部手術、
・診断処置前および外科的介入前に絶食しなければならない患者、
・炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、
・粘膜炎、口内炎（化学および放射線療法、骨髄移植後）、
・短小腸症候群、
・急性膵臓炎。
【００３４】
本発明はまた、上記成分ａ）〜ｃ）の、上記疾患の治療のために腸内投与されるサプリメント製造のための使用に関する。
サプリメントＩＩ：
腸機能が明らかに安定した後、および、例えば５００ｍｌの、大容量のサプリメントＩが許容されるとき、非経口完全栄養物の一部を、これらの働きに合わせた腸内サプリメントＩＩにより投与することができる。この場合、少容量の初期のサプリメント（サプリメントＩ）中にすでに存在する栄養分に加え、１日量に基づいて、最高３０ｇまでのたんぱく質（特に乳清からのたんぱく質加水分解産物の形）、および／または最高４５ｇまでの脂肪（特に、中鎖（Ｃ６−Ｃ１２）トリグリセリド（ＭＣＴ）および必須脂肪酸）を腸内サプリメントに加えることが可能である。栄養失調の人および危機的状態にあるまたは慢性疾患患者のための大容量腸内サプリメントＩＩ中における炭水化物（好ましくは、マルトデキストリンの形）の１日量は、部分的非経口栄養補給が可能である上に、例えば１１５ｇまで、増加させることができる。
【００３５】
最高１ｍｇまでのクロムを、例えば、三塩化クロムの形で、部分的非経口栄養補給に加えて、腸内投与すべきサプリメントＩＩに加えるとさらに有利である。
【００３６】
そのような組成を有し、そして可能な部分的非経口栄養補給に加えて、または部分的腸内／経口栄養補給に加えて、栄養失調の人または危機的状態にあるもしくは慢性疾患患者に投与すべきサプリメントは、１日量当たり１０００ｍｌまでの容量を通常占めてもよく、そして１０００ｋｃａｌ以下である。このサプリメントは次いで１０００ｍｌ、５００ｍｌおよび２５０ｍｌの容量で分けてバッグまたはビンに入れてもよく、この場合、１日量に対する上記の量は１０００ｍｌの容量に基づく。
【００３７】
サプリメントＩＩの適用範囲の例は次の通りである：
・基質の腸内補給が禁忌されず、従来の腸内栄養溶液に著しいほどではないが耐えられない、非経口供給患者、
・以下における栄養失調
−　慢性腸疾患
−　老人の患者
−　神経学的障害
−　粘膜炎／口内炎
−　腫瘍悪液質
−　予防的手術前栄養補給。
【００３８】
本発明はまた、上記成分ａ）〜ｃ）の、上記疾患の治療のために腸内投与されるサプリメント製造のための使用に関する。
【００３９】
本発明のサプリメント中の各定められた基質の下記の量は、１日量に基づき、栄養失調の人々、および危機的状態にあるまたは慢性疾患患者用のバランスのとれた混合物を表し、異化作用ストレスに起因する減少の補充、および従って治療が可能であり、あるいは疾患の開始時に生じる不足状態が、腸の腸バリアが急激に衰える前の保護という意味で妨げられることが可能である。さらに、組み合わせ補給される基質の相乗効果を利用できること、および後になって代謝障害を生じる、極めて高い用量での個々の基質の独立投与時に生じる平衡異常を予防しうることが確実となる。
【００４０】
グルタミンは健康な人々にとって必須のアミノ酸ではなく、窒素代謝における中間体として中心的な役割を果たしてしる。グルタミンはプリン、ピリミジン、ヌクレオチド、アミノサッカリドおよびグルタチオンの合成における窒素供給体として働き、腎臓におけるアンモニア形成（酸／塩基平衡の調節）のための主要基質である。グルタミンはさらに、多数の組織間の窒素送達物質として働く。最後に、グルタミンは、胃腸管細胞（腸細胞、結腸細胞）代謝のための、および免疫系細胞のような急速増殖細胞のための、主要エネルギー供給物質である。
【００４１】
危機的状態にある患者、例えば選択的手術後の、大きな外傷、火傷、感染症後の、または膵臓炎のフレームワーク（ｆｒａｍｅｗｏｒｋ）内にある患者では、高まった異化作用および代謝状態は（まさに行き渡っている栄養補給状態に関係なく）、筋肉細胞中のグルタミン濃度の著しい減少を伴う。さらに、周辺のグルタミン貯蔵は異化作用ストレス状態の際または腫瘍を有する宿主において急速に減少し、エネルギー源としてのアミノ酸は腸または腫瘍に優先的に運ばれる。その上、減少速度の増加はそこでのグルタミンを使い果たすことになり、その結果、腸細胞および免疫細胞のためのグルタミンが不足する。従って、グルタミンを、外傷または敗血症のような異化作用ストレス状態の際の暫定的な必須アミノ酸として考えることが提案されている（ＥＰ−Ａ−２３８，５５３）。
【００４２】
従って、ストレスおよび栄養失調患者の治療では、腸バリア機能および免疫状態の改善のために、グルタミンでの腸の追加管腔（腸）栄養補給を行うことが有利である。グルタミンの濃度はこの場合、１日量当たり、１５〜７０ｇ、好ましくは２０〜５０ｇ、特に２０〜４５ｇである。サプリメント溶液を投与直前につくるならば、グルタミンは遊離形で、またはＡｌａおよび／またはＧｌｙを有するジ−もしくはトリペプチドとして加えることができる。他方、完全サプリメント溶液の貯蔵および／または完全サプリメント溶液の滅菌を行うつもりならば、グルタミンは、ＡｌａまたはＧｌｙを有するジペプチドの形で用いるのが好ましい。この場合、記載の量は、個々のジペプチド中の重量によるグルタミンの割合に基づく。
【００４３】
栄養失調または危機的状態もしくは慢性疾患の人々が、例えば虚血／再灌流損傷後に特に顕著に観察されるような高い酸化性ストレスにさらされることは知られている。そのような場合、酵素システムが調節されなくなり、その結果、毒性の酸素遊離ラジカルの出現が高まる。酸化性ストレスに対する防御のために、体は正常な状態でアスコルビン酸、カロテノイド、ジヒドロリポ酸のような様々な還元化合物（＝抗酸化物質）を貯めておく。しかしながら、セレンおよび亜鉛のような微量元素も抗酸化物質として作用しうる。しかしながら、これらの内生的抗酸化物質は、栄養失調の際、および慢性疾患の際、または激しいストレス（危機的状態にある患者がさらされうる）の後では、形成される高濃度の遊離ラジカルを捕捉したり、あるいはそれらの生成を妨げるには十分ではない。この効果は、全身性炎症の病理学的発現を、全身化された炎症の際でもさらに増大させる。従って、抗酸化物質の適切な供給の提供は、遊離ラジカルの効果およびそれから生じる酸化性損傷を妨げようとするときに示される。
【００４４】
抗酸化物質が、体内での遊離ラジカルの消失の際に、抗酸化物質スパイラルを形成することにより、抗酸化物質の再生に関して相乗的に互いに依存していることも知られている。従って、例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ、グルタチオンおよびＮＡＤＰは酸化され、そして還元後にそれらの活性を回復する。そのような抗酸化物質スパイラルは、ビタミンＣ、ビタミンＥ、セレンおよび亜鉛の相互作用についても証明されている。
【００４５】
様々な基質のこの相補的抗酸化物質効果のため、従って、２種の他の必須基質（グルタミンおよび短鎖脂肪酸またはそれらの先駆体）に加えて、後記の少なくとも２種の抗酸化物質、好ましくは２種以上の、特にビタミンＣおよびＥ、β−カロテン並びに微量元素のセレンおよび亜鉛を互いに組み合わせて本発明のサプリメントに加えることは価値がある。
【００４６】
抗酸化物質の例は、ビタミンＣまたはビタミンＥのような抗酸化性を有するビタミン；Ｓ−アデノシルメチオニン、システイン、シスチンまたはグルタチオンのような抗酸化性を有するアミノ酸またはアミノ酸誘導体；タウリンのようなアミノスルホン酸；セレンまたは亜鉛のような抗酸化性を有する微量元素；ポリフェノールおよびカロテノイド、好ましくはβ−カロテンである。
【００４７】
栄養失調の人々および危機的状態または慢性の疾患患者におけるビタミンＣの所要量は、健康な人々におけるよりも多い。従って、１日当たり２００ｍｇを越えるビタミンＣを投与しても、集中治療患者の血漿中のアスコルビン酸濃度は健康な人々の正常レベルより明らかに低いことが観察されている。火傷を負った動物では、大量のアスコルビン酸の早期投与によって緊急治療に必要な液体量を減じることが可能である。ビタミンＣはコラーゲンの合成にもかかわっているので、そのような病理学的状態での傷の治癒に必要なとき、高用量のアスコルビン酸はますます有利である。従って、腸内サプリメントＩおよびＩＩ中のビタミンＣの高用量は、栄養失調の人々および慢性疾患または危機的状態にある患者に生じるビタミンＣ不足を補うのに適していると考えることができる。従って、本発明の腸内サプリメントに存在するビタミンＣの量は、１日量当たり、０．５〜４ｇ、好ましくは１〜２．５ｇである。
【００４８】
脂溶性ビタミンＥ（トコフェロール）は、膜へ取り込まれたたんぱく質、核酸、特に不飽和脂肪酸を酸素遊離ラジカルによる酸化から保護する。重症のまたは慢性の患者は、非常に低いビタミンＥレベルを示す。外傷に起因するヒト頭蓋骨損傷後の二次損傷の基本的な原因は、遊離ラジカルによる損傷であると推測される。α−トコフェロール、またはα−トコフェロールとアスコルビン酸との組み合わせを早期に加えると、脳中の脂質過酸化生成物含有量を減じることができ、従って、細胞損傷の拡大を防ぐ効果がある。従って、本発明の腸内サプリメントのビタミンＥ含有量は、１日量当たり、０．２〜２ｇ、好ましくは０．３〜１．２ｇにしうる。
【００４９】
カロテノイド、およびこれらの特にβ−カロテンは、トリプレットおよびシングレット酸素の励起状態を止める公知の能力とは別に、ペルオキシル遊離ラジカル、および他の形の活性酸素を捕捉することもできる。これらの性質は、再灌流損傷の場合に特に著しい。組織の虚血／再灌流損傷を有する患者はかなりの量のシングレット酸素を生じ、その時、β−カロテンはこの特に反応性の酸素成分を中和する特異な手段を示すと思われる。本発明のサプリメントＩまたはＩＩの１日量は、従って、５〜８０ｍｇ、好ましくは１０〜６０ｍｇのβ−カロテンを含みうる。
【００５０】
セレンは、グルタチオンペルオキシダーゼの活性部位の構成成分、細胞内抗酸化物質系の必須成分である。このセレン依存性酵素は、過酸化損傷、特に脂質過酸化損傷からの細胞の保護において主要な役割を果たしている。従って、セレンは炎症過程の調節において直接的な役割を果たしているようである。
【００５１】
全身性炎症反応または敗血症では、患者はひどい酸化性ストレスを受ける。従って、これらの患者はセレンレベルの大幅な減少をすぐに示す。これは、腎臓の衰えの増大、ペルオキシダーゼ活性の減少、および脂質過酸化生成物の増大を伴う。特定の病理学的状態の何人かの患者（火傷、外傷の患者、血液透析患者）は、この関係に特に敏感である。従って、栄養失調の人々および慢性疾患または危機的状態にある患者の様々な生物学的機能を正常にするために、腸内サプリメントにセレンを１日量で０．２〜１ｍｇ、好ましくは０．２〜０．６ｍｇ加えるのが好ましい。
【００５２】
亜鉛は、１００を越える酵素の必須補因子である。Ｔヘルパー細胞の機能およびナチュラルキラー細胞の活性が亜鉛不足で損なわれることは分かっている。さらに、マクロファージの抗原関連機能および免疫調節機能、並びにインターロイキン−１放出の両方が損なわれることも観察される。栄養失調の人々および慢性または危機的状態にある患者の代謝が損なわれることは、亜鉛が尿と共に次第に失われる原因となる。亜鉛不足はまた、火傷の患者においては皮膚を通して失われる結果として、および外傷患者においては利尿の増加の結果として生じる。１５〜４０ｍｇの亜鉛を疾患のタイプに基づいて加えることを提案する。危機的状態にある患者の免疫状態を改善するには、従って、１日量１０〜６０ｍｇ、特に好ましくは２０〜４０ｍｇの亜鉛を本発明の腸内サプリメントＩおよびＩＩに加えるのが好ましい。
【００５３】
短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）という用語は、具体的には酢酸、プロピオン酸、酪酸およびペンタン酸（Ｃ２−Ｃ５）を包含する。これらは哺乳動物の胃腸管における炭水化物の微生物発酵によって形成されうる。酪酸エステルは多くの果物および野菜に自然に生じる。最高の生成源はバター脂肪（バター）（３〜４％ブチルエステル）であり、グリセロールのエステルとして生じうる。
【００５４】
酢酸エステル、プロピオンエステルおよび酪酸エステルは、腸内バクテリアによって６０：２５：１５の実質的に一定なモル比で形成され、腸粘膜によってすみやかに吸収される。これらは比較的カロリーに富み、腸の上皮および肝臓によって代謝され、水およびナトリウムの大腸での吸収を刺激する。これらは腸粘膜への栄養効果を有する。さらに、これらがなくなると器官機能が弱まるので、これらは栄養分として働き、真の必須基質として作用する。
【００５５】
ＳＣＦＡを提供する先駆体は増量剤である。ＳＣＦＡの形成は、従って、増量剤の投与量の変化によって影響される。これに対して、酪酸エステル濃度は食餌から増量剤を除くことによってかなり減じることができる。さらに、酪酸エステルは結腸細胞のための好ましいエネルギー基質であることが分かっている。酪酸エステルはまた、ある種の大腸炎を予防する役割を果たしている。実験的短小腸症候群では、酪酸エステルを腸内食餌に加えると、アミノ酸の門静脈からの流出量の増加がもたらされる。このことは、酪酸エステルがその栄養効果を主に結腸においてかつこれを経て行うことを示している。グリセロールトリブチレートを３週間にわたって１日量５０〜４００ｍｇ／ｋｇ体重で経口投与した後、毒性副作用を示すことなく、血漿中の酪酸エステル濃度が約０．５ｍｍｏｌまで高まることも分かっている（Ｂ．Ａ． Ｃｏｎｌｅｙ等、Ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌ．４， ６２９−６３４， １９９８）。
【００５６】
従って、酪酸エステルのような短鎖脂肪酸は、腸での消化および吸収を改善する、腸内サプリメントＩおよびＩＩにおける追加基質として寄与しうると推定することができる。これらの化合物またはそれらの誘導体、例えばトリブチリンは、従って、１日量０．５〜１０ｇ、好ましくは１〜６ｇで本発明のサプリメントに存在する。栄養失調の人々および危機的状態にあるまたは慢性疾患患者の免疫状態を助け、改善するには、免疫細胞の増殖を高める必要があり、これは、ＤＮＡおよびＲＮＡ合成速度を速めることによる。従って、外傷後の感染症の際、免疫細胞の必要な生成に対処するためにヌクレオシドの必要量が増加する。ＤＮＡおよびＲＮＡのポリヌクレオシド鎖の、相当するエネルギーに富むデオキシリボヌクレオシドトリホスフェートおよびリボヌクレオシドトリホスフェートからの合成は、各ＤＮＡおよびＲＮＡポリメラ−ゼによって触媒される。エネルギーに富むデオキシリボヌクレオシドトリホスフェートおよびリボヌクレオシドトリホスフェートは、相当するデオキシリボヌクレオシドモノホスフェートおよびリボヌクレオシドモノホスフェート（＝ヌクレオチド）からのホスホリル化反応によって生成される。
【００５７】
従って、ヌクレオチドはＤＮＡおよびＲＮＡの合成に重要な成分である。プリンおよびピリミジンの適量は、必要量のヌクレオチド合成に必要な量である。健康な人々では、これらは食餌から十分に吸収され、これらは１日当たり１〜２ｇの量で通常存在する。プリンおよびピリミジンは新たに合成しても、あるいはヌクレオチド代謝における回収反応（回収経路）によって得てもよく、これによって、核酸分解の中間体は全体分解から守られ、核酸の新たな合成に再使用することができる。細胞は、このようにして大量のエネルギーを貯えることが可能である。
【００５８】
健康な人々において、たんぱく質の摂取が十分であるならば、新たな合成はヌクレオチドの有用性を維持するための主な源であり、グルタミンが主な窒素供与体である。
【００５９】
栄養失調の人々および危機的状態にあるまたは慢性疾患患者では、新たな合成経路での合成酵素発現は異化作用ストレスの際に明らかに低下し、このことがヌクレオチドの減少を招くので、核酸の適切な有用性が損なわれることがありる。ヌクレオチドの有用性が減じた結果、Ｔ−細胞機能の低下、ナチュラルキラー細胞活性の減少、宿主反応の遅延、白血球増殖の抑制およびインターロイキン−２生成の減少が生じる。危機的状態にある患者では、食餌からヌクレオチドを除くと、ファゴサイトーシス能力が低下し、実験的に導入された病原体の排除を危うくすることが分かっている。たいていのこれらの効果は、供給された栄養物中のヌクレオチドの再導入により可逆的である。
【００６０】
好ましい態様では、従って、ＤＮＡ、ＲＮＡおよび／またはエネルギーに富むホスフェート合成のための先駆体を、特に、好ましくはイーストからの、ヌクレオチドの形で、本発明の腸内サプリメントに加えて、免疫状態を維持かつ改善する。１日量は１．５〜１５ｇ、特に好ましくは２〜６ｇにすべきである。
【００６１】
本発明の腸内サプリメントへ、リボース、葉酸、ビタミンＢおよびリゾホスファチド酸をさらに加えてもよい。
【００６２】
グリシンは非必須アミノ酸であり、通常は、人工栄養補給のためのあらゆる溶液に存在する。最近の研究では、グリシンは細胞保護性および抗炎症性および抗腫瘍性を有することが分かっている。さらに、低酸素症（Ｏ２分圧の低下）の際、グリシンは細胞膜を完全な状態に維持し、従って、細胞内酵素の放出を妨げうることが分かっている。リポ多糖類の投与後、グリシンは、サイトゾル中のＣａレベルを減じることによって、肝臓のクッパー細胞での前炎症性サイトカインおよびエイコサノイドの合成および放出を抑制することができる。
【００６３】
前炎症性サイトカインおよびエイコサノイドの形成の抑制効果の結果として免疫状態に有利に作用するそのＣａ拮抗効果のために（シリーズ２および４）、グリシンは本発明のサプリメントへ、１日量に基づいて、好ましくは５〜７０ｇ、特に好ましくは１０〜４０ｇで加えることができる。グリシンを、グルタミンと共にジペプチドとして用いるならば、上記量はジペプチド中の重量によるグリシンの割合に基づく。
【００６４】
特に好ましい態様では、本発明のサプリメントは、１日量に基づいて、２０〜４５ｇ、特に３０ｇのグルタミン、５〜２０ｇ、特に１０ｇのグリシン、１．５〜５ｇ、特に２ｇのヌクレオチド、０．５〜５ｇ、特に１ｇのトリブチリン、５〜５０ｇのマルトデキストリン、２〜３０ｍｇ、特に１０ｍｇのβ−カロテン、２００〜１０００ｍｇ、特に５００ｍｇのビタミンＥ、５００〜２０００ｍｇ、特に１５００ｍｇのビタミンＣ、２００〜６００μｇ、特に３００μｇのセレン、および１０〜３０ｍｇ、特に２０ｍｇの亜鉛を含有する。
【００６５】
クロムがグルコース許容度の改善につながること、およびグルコースの利用性がクロム不足で低下することは長い間知られてきた。インスリン需要が非インスリン依存性真性糖尿病で低下することは分かっており、これはクロムがインスリンの効果を高めうることを示している。
【００６６】
強力なインスリン耐性が栄養失調の人々および危機的状態にあるまたは慢性疾患患者において生じうる。そのため、クロムの追加投与がこれらの患者の有利な治療法であることは証明されている。３価のクロムが非毒性であることも分かっている。例えば、クロムを２１年間非経口投与された女性患者の検死では発がん性は示されなかった。
【００６７】
従って、部分的非経口栄養補給に加えて、最高１ｍｇまでのクロムを、腸内投与されるサプリメントに加えることは有利である。
【００６８】
本発明のサプリメントのさらに可能な成分は、たんぱく質（１日量に基づいて３０ｇまで存在させてもよい）、および／またはさらに（短鎖脂肪酸またはそれらの先駆体の含有量より以上の）脂肪（１日量に基づいて４５ｇまで存在させてもよい）である。
【００６９】
たんぱく質は、たんぱく質加水分解産物の形で用いるのが好ましい。
【００７０】
追加の脂肪は、飽和および／または不飽和の中鎖および／または長鎖脂肪酸である。これらの脂肪酸の誘導体、例えば、塩、エステル、特にグリセロールエステルもしくはリン脂質、またはアミドを用いることも可能である。中鎖脂肪酸は６〜１２の炭素原子を有する。長鎖脂肪酸は１３〜２２の炭素原子を有する。
【００７１】
脂質は、エネルギー供給物質としてのまたは細胞構造成分としてのそれらの機能をはるかに超える働きをすることができる。脂質は、栄養補給によってもたらされる薬理学的活性物質と見なすべきである。これは特にポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）に当てはまる。
【００７２】
例えば、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のような魚油に見られるような、大量のｎ−３ポリ不飽和脂肪酸（ｎ−３ＰＵＦＡ）の腸内摂取は、ｎ−３ＰＵＦＡに有利な、リン脂質スペクトルにおけるｎ−３対ｎ−６の比率の変化を伴う。これは、免疫機能に影響し、本質的に２つの効果が働き、これらはさらに互いに影響を及ぼしうる：
１．膜流動性における変化および
２．膜結合リン脂質から加水分解によって生成される膜結合脂質の放出の変化。
【００７３】
Ｒｅ１）　流動性の変化はサイトカインおよび他のアゴニストのレセプター結合に影響を与える。膜流動性の状態はさらに細胞内信号伝達に影響を及ぼし、これは、例えば、Ｇたんぱく質の活性に影響を与え、その結果、酵素系（アデニレートキナーゼ、ホスホリパーゼＡ２、ホスホリパーゼＣ）の活性の変化を招く。さらに、ポリ不飽和脂肪酸はジアシルグリセロールおよびセラミドのようないわゆる第２メッセンジャー形成のための重要な先駆体である。従って、魚油の投与は細胞内信号変換の大きな変化を伴い、これらは、サイトカイン、インターロイキンおよびインターフェロンの生成および放出に影響を与えうる。
【００７４】
Ｒｅ２）　酵素ホスホリパーゼＡ２の影響下では、ＰＵＦＡは膜リン脂質から放出されうる。加水分解された後、それらは、脂質メディエイターを形成する先駆体として用いられる。ポリ不飽和脂肪酸はシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ経路においてエイコサノイドに変換される。ｎ−３ＰＵＦＡから誘導されるエイコサノイドの主な利点は、ｎ−６ＰＵＦＡから誘導されるエイコサノイドと比較することによって次のように要約することができる：
１．シクロオキシゲナーゼ経路においてエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）から誘導されるトロンボキサンＡ３（ＴｘＡ３）は、ｎ−６ＰＵＦＡから誘導されるＴｘＡ２よりも、血小板における凝集および前血栓効果は小さい。
【００７５】
２．ＥＰＡはリポキシゲナーゼ経路においてＬＴＢ５に変換され、これは、ＬＴＢ４（ｎ−６ＰＵＦＡからの）よりも活性がかなり低く、従って、化学走性的に誘導される移動を著しく少なくし、免疫担当細胞の内皮付着をより少なくする。
【００７６】
３．ｎ−３ＰＵＦＡから誘導されるＰＧＥ２は、ｎ−６ＰＵＦＡから誘導されるＰＧＥ２よりも、免疫抑制効果が著しく小さい。
【００７７】
これらの作用メカニズムを経て、ｎ−３ＰＵＦＡは、以下の２つの方法で、外傷または感染症の際に低下する免疫反応に影響を与える：
１．しばしば現れる高度炎症を減じる。
【００７８】
２．ストレス代謝条件下で、免疫学的防御機能を高める。
【００７９】
Ｒｅ１）　ｎ−６脂肪酸と比較してｎ−３脂肪酸の投与を増すことにより、高度炎症過程を減じうることが分かっている。特に、ＥＰＡは、前炎症活性を有するサイトカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αおよび−βの放出を減じた。さらに、魚油の投与は、ロイコトリエンＢ４およびＰＡＦのような前炎症性物質放出の減少、およびトロンボキサンＡ２の局所形成の減少につながる。これは、特に、炎症の目下の徴候を、食餌に魚油を補給することによって緩和することができるクローン病および潰瘍性大腸炎の例によって証明することができた。
【００８０】
Ｒｅ２）　危機的状態にある患者では、細胞内防御機能へのｎ−３ＰＵＦＡの影響が増大する徴候があり、これは、シリーズ２のプロスタグランジン（例えば、ＰＧＥ２）の減少を、フィードバック抑制の減少、およびこれに伴う、細胞防御機能における「ブースター効果」と結びつける。この考えは、ＳＩＲＳまたは敗血症の際にｎ−３ＰＵＦＡを投与すると、サイトカイン生成を高め、抗原形態を最適化し、脾臓細胞増殖を高め、オプソニン作用能力を改善し、そして死亡率を減じることを示す発見によって裏付けられる。
【００８１】
ｎ−３ＰＵＦＡの腸内投与の利点は次のように要約することができる：
１．炎症性免疫反応の減少。
２．ストレスによって誘導されるＰＧＥ２の放出減少による、免疫担当細胞の防御機能の回復。
３．抗不整脈性。
４．抗血栓性。
５．微小循環の維持。
【００８２】
このため、サプリメントＩＩの脂肪含有物（最高４５ｇの脂肪）は、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）の他に、好ましくは、ｎ−３脂肪酸油ＥＰＡおよびＤＨＡに富むことが知られている魚油からなる。ｎ−３脂肪酸はこの場合、トリグリセリド系に存在する。サプリメントＩＩのｎ−３脂肪酸の含有量は、１日量に基づいて、５〜１５ｇ、特に好ましくは６〜１０ｇであるのが可能でありかつ好ましい。（Ａ）魚油は単独で用いるか、またはｎ−３脂肪酸対ｎ−６脂肪酸の比が約１：１となるようなような比率で混合するのが好ましい。
【００８３】
特に好ましい態様では、本発明のサプリメントは、１日量に基づいて、２０〜４５ｇ、特に３０ｇのグルタミン、５〜２０ｇ、特に１０ｇのグリシン、１．５〜５ｇ、特に２ｇのヌクレオチド、０．５〜５ｇ、特に１ｇのトリブチリン、５〜１００ｇ、特に９０ｇのマルトデキストリン、２〜３０ｍｇ、特に１０ｍｇのβ−カロテン、２００〜１０００ｍｇ、特に５００ｍｇのビタミンＥ、５００〜２０００ｍｇ、特に１５００ｍｇのビタミンＣ、２００〜６００μｇ、特に３００μｇのセレン、１０〜３０ｍｇ、特に２０ｍｇの亜鉛、２００〜６００μｇ、特に４００μｇのクロム、１５〜３０ｇ、特に２０ｇのたんぱく質加水分解産物、合計１５〜３０ｇ、特に２２ｇの追加脂肪（このうちの７〜１２ｇ、特に１０ｇは中鎖脂肪酸であり、そして４〜８ｇ、特に６ｇはｎ−３／ｎ−６比が＞＝１：１の魚油からのｎ−３脂肪酸である）、さらにビタミン類、微量元素およびミネラルを含有する。
【００８４】
本発明を次の実施例でさらに詳しく説明する。
実施例１（サプリメントＩに相当する）：
治療開始のために、栄養失調の人または慢性疾患もしくは危機的状態にある患者へ、非経口完全栄養物に加えて、または腸内／経口栄養補給に加えて、腸内投与される液体サプリメントは、１日量に基づいて次の組成を有していた：
2004513912.tif 000002
サプリメントは約２５０ｋｃａｌであり、そのカロリー密度は約０．５ｋｃａｌ／ｍｌ、水１ｋｇ当たりの容量オスモル濃度は５００ｍｏｓｍｏｌ、および水１リットル当たりの容量オスモル濃度は４５５ｍｏｓｍｏｌであった。
実施例２（サプリメントＩＩに相当する）：
治療開始のために、栄養失調の人または慢性疾患もしくは危機的状態にある患者へ、部分的非経口栄養補給に加えて、または腸内／経口栄養補給に加えて、腸内投与される液体サプリメントは、１日量に基づいて次の組成を有していた：
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サプリメントは約８００ｋｃａｌであり、そのカロリー密度は約０．８ｋｃａｌ／ｍｌ、水１ｋｇ当たりの容量オスモル濃度は５３０ｍｏｓｍｏｌ、および水１リットル当たりの容量オスモル濃度は４２５ｍｏｓｍｏｌであった。重量％に基づくたんぱく質：炭水化物：脂肪比は約３０：４５：２５であった。サプリメントＩＩはさらに、ビタミン類、微量元素およびミネラルをエネルギー含有量と関連する量で含有する。
実施例３：
この実施例では、本発明の組成物の投与が手術患者の血漿レベルへ及ぼす影響について説明する。
【００８５】
１５００ｍｌの下記の組成物を、手術後の第１日目から始めて１０日間、毎日、供給ポンプによって連続的に手術患者へ投与した。
【００８６】
組成物の１日量は、３０ｇのグルタミン、１０ｇのグリシン、２２４ｇのマルトデキストリン、１ｇのトリブチリン、１０ｍｇのβ−カロテン、１５００ｍｇのビタミンＣ、５００ｍｇのビタミンＥ、３００μｇのセレン、２０ｍｇの亜鉛、６８ｇの乳清たんぱく質加水分解産物、および６５ｇの脂肪（このうちの６ｇは魚油からのｎ−３脂肪酸である）を含んでいた。
【００８７】
血液試料は、手術前、手術後の第１日目（試験溶液での補給開始前）、手術後の第５日目および１１日目に患者から採取した。血漿中の選択された基質の含有量を測定した。
【００８８】
次表は、手術前、手術後第１、５および１１日目（それぞれ、ｐｒｅ−ＯＰ、ＰＯＤ１、ＰＯＤ５およびＰＯＤ１１）のグルタミン、亜鉛、セレン、β−カロテン、ビタミンＣおよびα−トコフェロールの分析結果を示す。
【００８９】
【表１】
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【００９０】
＊）調査した患者の数
結果は、全ての場合において、少なくとも血漿レベルの標準化がなされたこと、およびいくつかの重要基質の場合、初期状態と比較して、著しい増加または改善が実際にできたことを示している。結果からさらに、重要基質が人々の腸内に取り込まれ、従って、患者の抗酸化状態の改善に寄与していることが分かる。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年12月17日(2002.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
危機的状態にあるまたは慢性疾患患者および栄養失調の人々の腸の腸バリヤを維持または回復させるために腸内投与されるサプリメントであって、
１日量当たりの総エネルギー含有量が４１８５ｋＪ（１０００ｋｃａｌ）以下であり、そして溶液として、それぞれ１日量に基づき：
ａ）１５〜７０ｇの、グルタミン、および／またはグルタミンエステル、グルタミンアミド、Ｎ−アルキル化グルタミン、グルタミン塩、グルタミンのケト先駆体、または短鎖グルタミン含有ペプチドよりなる群から選択されるグルタミン先駆体、グルタミン先駆体の場合、上記量はそれらのグルタミン含有量に基づく、
ｂ）ビタミン、アミノ酸、アミノ酸誘導体、アミノスルホン酸、微量元素、ポリフェノールおよびカロテノイドよりなる群から選択される抗酸化活性を有する物質群からの少なくとも２種の代表的な物質、および
ｃ）０．５〜１０ｇの、２〜５個の炭素原子を有する短鎖脂肪酸および／または２〜５個の炭素原子を有する短鎖脂肪酸の先駆体としての塩もしくはエステル、短鎖脂肪酸の先駆体の場合、上記量はそれらの短鎖脂肪酸含有量に基づく
を含むことを特徴とする、サプリメント。
【請求項２】
２００〜１０００ｍｌ、好ましくは５００ｍｌの１日量よりなることを特徴とする、請求項１に記載のサプリメント。
【請求項３】
１日量当たりの総エネルギー含有量が１６７４ｋＪ（４００ｋｃａｌ）以下、そして１日量が５００ｍｌ以下であることを特徴とする、請求項１に記載のサプリメント。
【請求項４】
すぐ使用できる滅菌された液体形であることを特徴とする、請求項１または２に記載のサプリメント。
【請求項５】
１日量に基づき、グルタミンとして計算して、２０〜４５ｇの、グルタミンおよび／またはグルタミン先駆体、好ましくは短鎖のグルタミン含有ペプチドの形、特に好ましくはジペプチドの形のものを含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項６】
短鎖脂肪酸のグリセロールエステルの形の短鎖脂肪酸先駆体、特に好ましくはトリブチリンを含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項７】
抗酸化物質が、ビタミンＣ、ビタミンＥ、Ｓ−アデノシルメチオニン、システイン、シスチン、グルタチオン、タウリン、セレン、亜鉛、ポリフェノールおよびカロテノイド、好ましくはβ−カロテンよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項８】
１日量に基づき、０．５〜４ｇのビタミンＣ、および／または０．２〜２ｇのビタミンＥ、および／または５〜８０ｍｇのβ−カロテン、および／または０．２〜１ｍｇ、好ましくは０．３〜０．６ｍｇのセレン、および／または１０〜６０ｍｇの亜鉛の抗酸化物質を含むことを特徴とする、請求項７に記載のサプリメント。
【請求項９】
ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、セレン、および亜鉛の抗酸化物質を組み合わせて含むことを特徴とする、請求項７に記載のサプリメント。
【請求項１０】
ＤＮＡ、ＲＮＡおよびエネルギーに富むホスフェートを合成するための先駆体をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項１１】
先駆体が相当するヌクレオチドであることを特徴とする、請求項１０に記載のサプリメント。
【請求項１２】
１日量に基づいて、１．５〜１５ｇの含有量でヌクレオチドを含むことを特徴とする、請求項１１に記載のサプリメント。
【請求項１３】
リボース、葉酸、ビタミンＢおよびリゾホスファチド酸よりなる群からの１種以上の物質をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項１４】
Ｃａ拮抗効果を有する少なくとも１種の物質をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項１５】
Ｃａ拮抗効果を有する物質としてグリシンを含むことを特徴とする、請求項１４に記載のサプリメント。
【請求項１６】
１日量に基づいて、５〜７０ｇの含有量でグリシンを含むことを特徴とする、請求項１５に記載のサプリメント。
【請求項１７】
１日量に基づいて、２０〜４５ｇのグルタミン、５〜２０ｇのグリシン、１．５〜５ｇのヌクレオチド、０．５〜５ｇのトリブチリン、５〜５０ｇのマルトデキストリン、２〜３０ｍｇのβ−カロテン、２００〜１０００ｍｇのビタミンＥ、５００〜２５００ｍｇのビタミンＣ、２００〜６００μｇのセレン、および１０〜３０ｍｇの亜鉛を含むことを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項１８】
栄養失調の人々または危機的状態にあるもしくは慢性疾患患者のための人工栄養補給システムとして非経口投与される完全栄養物と組み合わせて用いられることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項１９】
１日量に基づいて、さらに、３０ｇ以下の含有量のたんぱく質、および／または４５ｇ以下の含有量の脂肪、および／または１ｍｇ以下の含有量のクロムを含むことを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項２０】
たんぱく質加水分解産物の形の追加たんぱく質を含むことを特徴とする、請求項１９に記載のサプリメント。
【請求項２１】
追加脂肪が中鎖脂肪酸を含むことを特徴とする、請求項１９または２０に記載のサプリメント。
【請求項２２】
追加脂肪が高含有量のｎ−３脂肪酸を含むことを特徴とする、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項２３】
ｎ−３脂肪酸がエイコサペンタエン酸および／またはドコサヘキサエン酸を含むことを特徴とする、請求項２２に記載のサプリメント。
【請求項２４】
脂肪が魚油または各種魚油混合物を含むことを特徴とする、請求項２２または２３に記載のサプリメント。
【請求項２５】
１日量に基づいて、２０〜４５ｇのグルタミン、５〜２０ｇのグリシン、１．５〜５ｇのヌクレオチド、０．５〜５ｇのトリブチリン、５〜１００ｇのマルトデキストリン、２〜３０ｍｇのβ−カロテン、２００〜１０００ｍｇのビタミンＥ、５００〜２０００ｍｇのビタミンＣ、２００〜６００μｇのセレン、１０〜３０ｍｇの亜鉛、２００〜６００μｇのクロム、１５〜３０ｇのたんぱく質加水分解産物、合計１５〜３０ｇの追加脂肪を含み、追加脂肪のうち７〜１２ｇは中鎖脂肪酸であり、そして４〜８ｇは魚油からのｎ−３脂肪酸であり、ｎ−３／ｎ−６比は＞＝１：１であり、さらにビタミン、微量元素およびミネラルを含むことを特徴とする、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載のサプリメント。
【請求項２６】
基質の腸内供給の禁忌はなく、同時に、従来の腸内栄養溶液に高度に耐えられない、または従来の腸内栄養溶液に著しいほどではないが耐えられない非経口補給患者の治療、栄養失調または大きな腹部手術の場合の治療、診断処置前および外科的介入前に絶食しなければならない患者の治療、炎症性腸疾患、粘膜炎、口内炎、短小腸症候群および急性膵臓炎の治療のために腸内投与されるサプリメント製造のための、請求項１に示した成分ａ）〜ｃ）の使用。
【国際調査報告】
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