(57)【要約】式Ｉで表され式中、Ｙ、Ｔ、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義の通りである新規の化合物は、凝固Ｘａ因子の抑制剤であり、血栓塞栓症の予防および／または治療ならびに腫瘍の治療に用いることができる。
2004534835.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004534835.tif 000033
式中、
Ｒ１は、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、ＯＲ３、ＯＣＯＲ２、ＯＣＯＯＲ３または通常のアミノ保護基により一置換されてもよく、または式
【化２】
2004534835.tif 000034
であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔまたは［Ｃ（Ｒ４）２］ｎシクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔまたは［Ｃ（Ｒ４）２］ｎシクロアルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、
Ｗは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−であり、
Ｔは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−またはＣＯＮＲ３であり、
Ｙは、Ｈｅｔまたは
フェニル、ナフチルまたはフェニルであり、各々は無置換か、または、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＡ、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｒ１、Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、ＮＲ４ＣＯＨｅｔ１またはＳＯ２Ｈｅｔ１により、一置換、二置換または三置換されており、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、各々は無置換か、または、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＡ、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２またはＳ（Ｏ）ｍＡにより、一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和、または芳香族のヘテロ環基であり、無置換か、または、カルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ２、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎシクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３および／またはＳ（Ｏ）ｎＡにより一置換、二置換または三置換されてもよく、
Ｈｅｔ１は、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する３〜７員単環式飽和ヘテロ環基であり、
Ｈｅｔ２は、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和、または芳香族のヘテロ環基であり、無置換か、または、カルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３および／またはＳ（Ｏ）ｎＡにより一置換または二置換されてもよく、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであって、１または２個のＣＨ２基がＯまたはＳ原子および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられてもよく、および／または、さらに、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２である、
で表される化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項２】
Ｒ１が、ＣＮ、アミジノ、ＣＯＮＨ２またはＣＨ２ＮＨ２である、
請求項１に記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ＣＮ、アミジノ、ＣＯＮＨ２またはＣＨ２ＮＨ２であり、そしてＲ２が、Ｈである、
請求項１に記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈである、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項５】
Ｒ４が、Ｈである、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項６】
Ｗが、ＣＨ２、（ＣＨ２）２または存在しない、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項７】
Ｔが、存在しない、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項８】
Ｙが、フェニルまたはビフェニル基であって、それらの各々はＣＮ、アミジノ、塩素、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルまたはＨｅｔにより一置換または二置換されており、または、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和、または芳香族のヘテロ環基であって、無置換か、または［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒにより一置換されている、
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項９】
Ｙが、フェニルまたはビフェニル基であって、それらの各々はＣＮ、アミジノ、塩素、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルまたはＨｅｔにより一置換または二置換されており、または、ピリジルまたはピリミジニルであって、それらの各々は無置換か、または［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒにより一置換されており、
Ｈｅｔが、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イルまたは２−オキソピロリジン−１−イルである、
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項１０】
Ｙが、フェニルまたはビフェニル基であって、それらの各々はＣＮ、アミジノ、塩素、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルまたはＨｅｔにより一置換または二置換されており、または、ピリジルまたはピリミジニルであって、それらの各々は無置換か、または［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒにより一置換されており、
Ｈｅｔが、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イルまたは２−オキソピロリジン−１−イルである、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項１１】
Ｙが、フェニルまたはビフェニル基であって、それらの各々はＣＮ、アミジノ、塩素、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルまたはＨｅｔにより一置換または二置換されており、または、ピリジルまたはピリミジニルであって、それらの各々は無置換か、またはアルキルスルホニルフェニルもしくはアミノスルホニルフェニルにより一置換されており、
Ｈｅｔが、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イルまたは２−オキソピロリジン−１−イルである、
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、ＣＮ、アミジノ、ＣＯＮＨ２またはＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｗが、（ＣＨ２）ｎであり、
Ｔが、存在せず、
Ｙが、フェニルまたはビフェニル基であって、それらの各々はＣＮ、アミジノ、Ｈａｌアルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルまたはＨｅｔにより一置換または二置換されており、または、ピリジルまたはピリミジニルであって、それらの各々は無置換か、またはアルキルスルホニルフェニルもしくはアミノスルホニルフェニルにより一置換されている、
Ｈｅｔが、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イルまたは２−オキソピロリジン−１−イルであり、
Ａが、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎが、０、１または２である、
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、ＣＮ、アミジノ、ＣＯＮＨ２またはＣＨ２ＮＨ２であって、アミジノはまた−ＣＯＡ、−ＣＯＯＡ、−ＯＨもしくは通常のアミノ保護基により置換されてもよく、または、式、
【化３】
2004534835.tif 000035
であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｗが、（ＣＨ２）ｎであり、
Ｔが、存在せず、
Ｙが、フェニルまたはビフェニル基であってそれらの各々はＣＮ、アミジノ、Ｈａｌアルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルまたはＨｅｔにより一置換または二置換されており、または、ピリジルまたはピリミジニルであって、それらの各々は無置換か、またはアルキルスルホニルフェニルもしくはアミノスルホニルフェニルにより一置換されている、
Ｈｅｔが、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イルまたは２−オキソピロリジン−１−イルであり、
Ａが、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎが、０、１または２である、
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項１４】
２−Ｏ−（３’−アミジノベンジル）−５−Ｏ−（３”−アミジノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミジノベンジル）−５−Ｏ−（４”−アミジノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミジノベンジル）−５−Ｏ−（２”−アミジノ−４”−クロロフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（４’−アミジノベンジル）−５−Ｏ−（４”−アミジノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（４’−アミジノベンジル）−５−Ｏ−（３”−アミジノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−（４”−アミジノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−（３”−アミジノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（４’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−（４”−アミジノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（４’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−（３”−アミジノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−（４”−ピリジル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−（３”−ピリジル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミジノベンジル）−５−Ｏ−（３”−ピリジル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミジノベンジル）−５−Ｏ−（４”−ピリジル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物ならびに薬学的に使用し得るこれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体を調製する方法であって、
ａ）前記化合物を、それらの官能基の誘導体の一つから、加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いた処理：
ｉ）水素化分解または加溶媒分解により、アミノ基をそのオキサジアゾール誘導体またはオキサゾリジノン誘導体から遊離させること、
ｉｉ）加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いた処理により通常のアミノ保護基を水素で置き換えること、または、通常の保護基により保護されているアミノ基を遊離させること、
により遊離すること、
ｂ）Ｒ１、Ｒ２および／またはＹ基を、処理：
ｉ）シアノ基をアミジノ基に変換すること、
ｉｉ）アミデ基をアミノアルキル基に還元すること、
ｉｉｉ）シアノ基をアミノアルキル基に還元すること、
により、他のＲ１、Ｒ２および／またはＹ基に変換すること、
および／または、式Ｉの塩基または酸をその塩の一つに変換すること、
を特徴とする、前記方法。
【請求項１６】
凝固Ｘａ因子の抑制剤としての、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
凝固ＶＩＩａ因子の抑制剤としての、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれかに記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／または、薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、ならびに随意の賦形剤および／または助剤を含む、医薬。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれかに記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／または、薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、ならびに少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項２０】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物および／または生理学的に許容し得るこれらの塩および溶媒和物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍性疾患および／または腫瘍の転移に対する、処置のための医薬の調製における使用。
【請求項２１】
セット（キット）であって、
（ａ）請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、および／または薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体とそれらの全ての比率での有効量の混合物、ならびに、
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分、
の個別のパックからなる、前記セット（キット）。
【請求項２２】
請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物と、少なくともさらに１種の医薬活性成分との組み合わせの、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍性疾患および／または腫瘍の転移に対する、処置のための医薬の調製における使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2004534835.tif 000003
式中、
Ｒ１は、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ３）２、Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、ＯＲ３、ＯＣＯＲ２、ＯＣＯＯＲ３または通常のアミノ保護基により一置換されてもよく、または式
【化２】
2004534835.tif 000004
であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔまたは［Ｃ（Ｒ４）２］ｎシクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔまたは［Ｃ（Ｒ４）２］ｎシクロアルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、
Ｗは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−であり、
Ｔは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−またはＣＯＮＲ３であり、
Ｙは、Ｈｅｔまたは
フェニル、ナフチルまたはフェニルであり、各々は無置換か、または、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＡ、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｒ１、Ｈｅｔ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、ＮＲ４ＣＯＨｅｔ１またはＳＯ２Ｈｅｔ１により、一置換、二置換または三置換されており、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、各々は無置換か、または、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＡ、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２またはＳ（Ｏ）ｍＡにより、一置換、二置換または三置換されており、
【０００２】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和、または芳香族のヘテロ環基であり、無置換か、または、カルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ２、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎシクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３および／またはＳ（Ｏ）ｎＡにより一置換、二置換または三置換されてもよく、
Ｈｅｔ１は、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する３〜７員単環式飽和ヘテロ環基であり、
Ｈｅｔ２は、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和、または芳香族のヘテロ環基であり、無置換か、または、カルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３および／またはＳ（Ｏ）ｎＡにより一置換または二置換されてもよく、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであって、１または２個のＣＨ２基がＯまたはＳ原子および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられてもよく、および／または、さらに、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２である、
で表される化合物、ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物に関する。
【０００３】
本発明は、有用な特性を有する新規の化合物、特に医薬の調製のために用いることができる化合物を見出すことを目的とする。
【０００４】
式Ｉの化合物およびそれらの塩が、非常に有用な薬理学的特性を有し強い耐性があることは知られている。特にこれらは、Ｘａ因子抑制特性を示し、そのため血栓塞栓症、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行などの治療と予防に用いることができる。
【０００５】
本発明による式Ｉの化合物は、さらに、血液凝固カスケードにおけるＶＩＩａ因子、ＩＸａ因子、およびトロンビンなどの凝固因子の抑制剤となり得る。
【０００６】
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体が開示されており、例えば、EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515またはWO 00/71516に開示されている。血栓塞栓症の治療のための環式グアニジンが、例えばWO 97/08165に記載されている。Ｘａ因子抑制活性を有する芳香族ヘテロ環式化合物が開示されており、例えば、WO 96/10022にある。Ｘａ因子抑制剤としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリルアミドがWO 96/40679に記載されている。
【０００７】
本発明による化合物の抗血栓効果および抗凝固効果は、Ｘａ因子として知られている活性化凝固プロテアーゼに対する抑制作用、または、ＶＩＩａ因子、ＩＸａ因子もしくはトロンビンなどの他の活性化セリンプロテアーゼの抑制に基づく。
【０００８】
Ｘａ因子は、血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼの１種である。Ｘａ因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは、フィブリノゲンをフィブリンモノマーに開裂し、それらは架橋後、血栓の形成に基本的に寄与する。トロンビンの活性化は、血栓塞栓症を引き起こす可能性がある。しかし、トロンビンの抑制は、血栓の形成に関与するフィブリンの生成を抑制する可能性がある。トロンビンの抑制は、例えば、G. F. Cousinsら著、Circulation 1996, 94, 1705-1712に記載の方法により測定できる。
【０００９】
Ｘａ因子の抑制は、したがって、トロンビンの生成を阻害することができる。本発明による式Ｉの化合物およびそれらの塩は、Ｘａ因子を抑制することにより血液凝固プロセスに関与し、したがって、血栓の形成を抑制する。
【００１０】
本発明化合物によるＸａ因子の抑制および、抗凝固活性および抗血栓活性の測定は、従来の生体外または生体内の方法により決定できる。好適な方法は、例えば、J. Hauptomannら著、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223に記載されている。
Ｘａ因子の抑制は、例えば、T. Haraら著、Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319に記載の方法により測定することができる。
【００１１】
凝固ＶＩＩａ因子は、組織因子に結合した後、凝固カスケードの外因性の部分を始動させ、Ｘ因子の活性化に寄与してＸａ因子を生じさせる。ＶＩＩａ因子の抑制は、したがって、Ｘａ因子の生成およびそれに続くトロンビン生成を阻害する。
本発明化合物によるＶＩＩａ因子の抑制ならびに抗凝固活性および抗血栓活性の測定は、従来の生体外または生体内の方法により決定できる。ＶＩＩａ因子の抑制を測定する従来の方法は、例えば、H. F. Ronningら著、Thrombosis Research 1996, 84, 73-81に記載されている。
【００１２】
凝固ＩＸａ因子は内因性の凝固カスケードにおいて生成され、同様にしてＸ因子の活性化に関与してＸａ因子を生じさせる。ＩＸａ因子の抑制は、したがって、異なる方法でＸａ因子の生成を阻害する。
本発明化合物によるＩＸａ因子の抑制ならびに抗凝固活性および抗血栓活性の測定は、従来の生体外または生体内の方法により決定できる。好適な方法は、例えば、J. Changら著、Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094に記載されている。
【００１３】
本発明化合物はさらに、腫瘍、腫瘍性疾患、および／または腫瘍の転移の治療にも使用できる。ＴＦ組織因子／ＶＩＩａ因子と種々のタイプの癌の発生との間の相関は、T. Taniguchi and N. R. LemoineによりBiomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenensis of Pancreatic Cancer), 57-59に示唆されている。
【００１４】
下記の出版物には、種々のタイプの癌に対するＴＦ−ＶＩＩおよびＸａ因子抑制剤の抗腫瘍作用が記載されている。
【表１】
2004534835.tif 000005
【００１５】
式Ｉの化合物は、ヒトおよび動物の薬における医薬活性成分として用いることができ、特に、以下のような血栓塞栓症の治療と予防用の薬における医薬活性成分として用いることができる：血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、血栓症に基づく不安定狭心症および脳卒中（発作）。
本発明化合物はまた、アテローム動脈硬化症の治療と予防、例えば、冠状動脈疾患、大脳動脈疾患または抹消動脈疾患の治療と予防に用いることができる。
本発明化合物はまた、心筋梗塞の場合に、他の血栓溶解剤と組み合わせて用いることができ、さらに、血栓溶解療法、経皮経管的血管形成（ＰＴＣＡ）、および冠状動脈バイパス手術後の再閉塞の予防にも用いることができる。
本発明化合物はさらに、マイクロ手術（microsurgery）における再血栓症の予防に、さらに、人工臓器または血液透析に関連して抗凝固剤として、用いることができる。
本化合物はさらに、カテーテルの清掃および、患者における生体内の医療補助、または、生体外における血液、血漿、および他の血液製剤の保存のための抗凝固剤として、用いることができる。本発明化合物はさらに、血液の凝固がその予後に重大な影響を与える、または、第二の病状を示す疾患に対して用いることができ、例えば、転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患、および糖尿病などである。
【００１６】
本発明化合物は、さらに、偏頭痛の治療に用いることができる（F. Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47)。記載の疾患の治療においては、本発明化合物は他の血栓溶解的に活性のある化合物と組み合わせて用いることができ、かかる化合物は例えば、“組織プラスミノゲン活性剤”ｔ−ＰＡ、改良ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼである。本発明化合物は、上述した他の物質と同時に、その前に、またはその後に投与する。
特に好ましいのは、血栓症の再発を予防するための、アスピリンとの同時投与である。
本発明化合物はまた、血小板の凝固を抑制する血小板糖タンパク受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗薬と組み合わせて用いられる。
【００１７】
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩、ならびに、請求項１〜９に記載の式Ｉの化合物および薬学的に使用し得るこれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の調製方法に関し、ここで該方法は、
ａ）前記化合物を、それらの官能基の誘導体の一つから、加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いた処理：
ｉ）水素化分解または加溶媒分解により、アミノ基をそのオキサジアゾール誘導体またはオキサゾリジノン誘導体から遊離させること、
ｉｉ）加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いた処理により通常のアミノ保護基を水素で置き換えること、または、通常の保護基により保護されているアミノ基を遊離させること、
により遊離すること、
ｂ）Ｒ１、Ｒ２および／またはＹ基を、処理：
ｉ）シアノ基をアミジノ基に変換すること、
ｉｉ）アミデ基をアミノアルキル基に還元すること、
ｉｉｉ）シアノ基をアミノアルキル基に還元すること、
により、他のＲ１、Ｒ２および／またはＹ基に変換すること、
および／または、式Ｉの塩基または酸をその塩に変換すること、
によって特徴付けらるものである。
【００１８】
本発明はまた、光学活性形体（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物に関する。用語「化合物の溶媒和物」は、不活性溶媒分子が相互の吸引力によりその化合物に形成する付加物を意味する。溶媒和物は、例えば一水和物、二水和物またはアルコラートである。
【００１９】
用語「薬学的に使用し得る誘導体」とは、例えば、本発明の化合物およびいわゆるプロドラッグ化合物の塩を意味する。
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプリチドなどで修飾され、生体内で素早く開裂されて本発明の有用な化合物を与える、式Ｉの化合物を意味する。これらはまた、本発明の化合物の生体分解性ポリマー誘導体を含み、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されている。
【００２０】
本発明はまた、式Ｉの本発明化合物の混合物、例えば、２種のジアステレオマーの混合物、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。これらは、特に好ましい立体異性体化合物の混合物の例である。
【００２１】
例えばＡなどの２回以上現れる全ての基に対して、その意味するところは各々独立している。本明細書中において、基またはパラメーターＹ、Ｔ、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は、明示的に異なる記述がない限り式Ｉで定義した通りである。
【００２２】
Ａはアルキルであり、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。Ａは好ましくはメチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−、または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルである。
【００２３】
Ａはさらに特に好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルである。
【００２４】
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
アルキレンは、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレン、さらに分枝状アルキレンである。
−ＣＯＡ（アシル）は、好ましくはアセチル、プロピオニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、または、例えばベンゾイルである。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒで、Ｉも好ましい。
本発明はまた、特に、−ＣＯＡ、−ＣＯＯＡ、−ＯＨまたは通常のアミノ保護基によって置換された式ＩのＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２の化合物に関する。
【００２５】
Ｒ１は、好ましくはＣＮ、アミジノ、ＣＯＮＨ２またはＣＨ２ＮＨ２である。
Ｒ２は、好ましくはＨである。
Ｒ３は、好ましくはＨである。
Ｒ４は、好ましくはＨである。
Ｗは、好ましくはＣＨ２、（ＣＨ２）２または存在しない。
Ｔは、好ましくは存在しない。
Ｙは、好ましくはフェニルまたはビフェニル基であり、各々は、
ＣＮ、
アミジノ、
塩素、
アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルなど、
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、例えばＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルなど、
Ｈｅｔ、例えば２−オキソピペリジン−１−イルなど、
によって一置換または二置換されていて、
または、無置換ピリジルである。
Ｙはさらに好ましくは、例えば、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和、または芳香族のヘテロ環基であって、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒにより置換されているか、特に好ましくは、ピリジルまたはピリミジニルであって、その各々が、アルキルスルホニルフェニル例えばメチルスルホニルフェニルまたはアミノスルホニルフェニルにより一置換されている。
【００２６】
Ａｒは、例えば無置換フェニル、ナフチルまたはビフェニル、さらに好ましくはフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、各々は例えば以下により一置換、二置換または三置換されていて、かかる置換基は、：Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはアミノカルボニルである。
【００２７】
Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２，４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドイリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル(cinnolinyl)、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾ−ジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イル、または、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルである。
【００２８】
ヘテロ環基はまた、部分的に、または完全に水素化されてもよい。
Ｈｅｔはしたがってまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロー１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロー１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレン−ジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）−フェニル、または代替的に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルもしくは２，３−ジヒドロ−２−オキソ−フラニルである。
【００２９】
Ｈｅｔは好ましくは、１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式飽和または不飽和ヘテロ環基であって、無置換か、または、カルボニル酸素、ＯＨもしくはＯＡにより一置換または二置換されてもよい。
【００３０】
Ｈｅｔは特に、カルボニル酸素により一置換または二置換された、１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環基である。Ｈｅｔは特に好ましくは、例えば、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−ヒドロキシ−６−オキソピペラジン−１−イルまたは２−メトキシ−６−オキソピペラジン−１−イルである。
【００３１】
Ｈｅｔはより特に好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イルまたは２−オキソピロリジン−１−イルである。
Ｈｅｔ１は好ましくは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イルまたはオキサゾリジン−３−イルである。
【００３２】
Ｈｅｔ２は好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルまたは２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）である。
式Ｉの化合物は１または２以上のキラル中心を有してよく、したがって、種々の立体異性体が可能である。式Ｉはこれら全てを包含する。
【００３３】
したがって、本発明は特に、前述の基の少なくとも一つが上記の好ましい意味を有している式Ｉの化合物に関する。化合物の幾つかの好ましい群は、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｉにより表されるものであってよく、これらは式Ｉに適合しており、また詳細に規定されていない基は式Ｉにより定義された通りあり、しかし式中、
Ｉａにおいては、Ｒ１はＣＮ、アミジノ、ＣＯＮＨ２またはＣＨ２ＮＨ２である；
Ｉｂにおいては、Ｒ１はＣＮ、アミジノ、ＣＯＮＨ２またはＣＨ２ＮＨ２であり、そしてＲ２はＨである；
Ｉｃにおいては、Ｒ３はＨである；
Ｉｄにおいては、Ｒ４はＨである；
Ｉｅにおいては、ＷはＣＨ２、（ＣＨ２）２または存在しない；
Ｉｆにおいては、Ｔは存在しない；
【００３４】
Ｉｇにおいては、Ｙはフェニルまたはビフェニル基であって、各々はＣＮ、アミジノ、塩素、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルまたはＨｅｔにより一置換または二置換されているか、あるいは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環基であって、無置換か、または［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒにより一置換されている；
Ｉｈにおいては、Ｙはフェニルまたはビフェニル基であって、各々はＣＮ、アミジノ、塩素、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルまたはＨｅｔにより一置換または二置換されているか、あるいは、ピリジルまたはピリミジニルであって、各々は無置換かまたは［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒにより一置換されており、
Ｈｅｔは、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イルまたは２−オキソピロリジン−１−イルである；
Ｉｉにおいては、Ｙはフェニルまたはビフェニル基であって、各々はＣＮ、アミジノ、塩素、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルまたはＨｅｔにより一置換または二置換されているか、あるいは、ピリジルまたはピリミジニルであって、各々は無置換か、またはアルキルスルホニルフェニルもしくはアミノスルホニルフェニルにより一置換されており、
Ｈｅｔは、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イルまたは２−オキソピロリジン−１−イルである；
【００３５】
Ｉｊにおいては、Ｒ１はＣＮ、アミジノ、ＣＯＮＨ２またはＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｗは（ＣＨ２）ｎであり、
Ｔは存在せず、
Ｙはフェニルまたはビフェニル基であって、各々はＣＮ、アミジノ、Ｈａｌアルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルまたはＨｅｔにより一置換または二置換されているか、あるいは、ピリジルまたはピリミジニルであって、各々は無置換か、またはアルキルスルホニルフェニルもしくはアミノスルホニルフェニルにより一置換されており、
Ｈｅｔは、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イルまたは２−オキソピロリジン−１−イルであり、
Ａは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは０、１または２である；
【００３６】
Ｉｋにおいては、Ｒ１はＣＮ、アミジノ、ＣＯＮＨ２またはＣＨ２ＮＨ２であって、アミジノはまた−ＣＯＡ、−ＣＯＯＡ、−ＯＨまたは通常のアミノ保護基により置換されてもよく、または、
【化３】
2004534835.tif 000006
であり、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｗは（ＣＨ２）ｎであり、
Ｔは存在せず、
Ｙはフェニルまたはビフェニル基であって、各々はＣＮ、アミジノ、Ｈａｌアルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルまたはＨｅｔにより一置換または二置換されているか、あるいは、ピリジルまたはピリミジニルであって、各々は無置換か、またはアルキルスルホニルフェニルもしくはアミノスルホニルフェニルにより一置換されており、
Ｈｅｔは、ピリジル、ピリミジニル、モルホリン−４−イル、２−オキソピペリジン−１−イルまたは２−オキソピロリジン−１−イルであり、
Ａは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは０、１または２である；
ならびに薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物である。
【００３７】
式Ｉの化合物およびそれらを調製するための開始材料は、さらに、文献に記載の（例えば、標準的な仕事としては例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）それ自体公知の方法により、正確にはかかる反応に対して既知で好適な反応条件の下で調製される。ここで、それ自体公知の変法（variant）を使用することもできるが、これについては本明細書中では詳細には記載されない。
【００３８】
所望により、開始材料はまた現場で生成することもでき、この場合反応混合物から単離はされないが、代わりに直ちに式Ｉの化合物に変換される。
式Ｉの化合物は、好ましくは、加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いた処理により官能基の誘導体の一つから遊離させることにより得ることもできる。
【００３９】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい開始材料は、基本的には式Ｉの化合物に一致するが、ただし１または２以上の遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに対応する保護アミノ基および／またはヒドロキシル基を含む。これは好ましくは、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を含み、特に好ましくは、ＨＮ基の代わりに、Ｒ’がアミノ保護基であるＲ’−Ｎ基を含み、および／または、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を含み、例えば、−ＣＯＯＨ基に代わりに、Ｒ”がヒドロキシル保護基である−ＣＯＯＲ”基を含む。
好ましい開始材料はまた、対応するアミジノ化合物に変換できるオキサジアゾール誘導体である。
【００４０】
アミジノ基は、例えば、触媒（例えば、ラネーニッケル）の存在下で、水素による処理によって、そのオキサジアゾール誘導体から遊離できる。好適な溶媒を下に挙げるが、特に、例えばメタノールまたはエタノールなどのアルコール、例えば酢酸またはプロピオン酸などの有機酸、またはそれらの混合物である。水素化分解は一般に、約０〜１００°Ｃの温度および約１〜２００ｂａｒの気圧の範囲で、好ましくは２０〜３０°Ｃ（室温）および１〜１０ｂａｒで行う。
【００４１】
オキサジアゾール基は、例えばシアノ化合物とヒドロキシルアミンとの反応、さらに、ホスゲン、炭酸ジアルキル、クロロギ酸エステル、Ｎ，Ｎ’カルボニルジイミダゾールまたは無水酢酸との反応により導入する。
【００４２】
開始材料の分子には複数の、同一または異なる、保護アミノ基および／またはヒドロキシル基が存在することも可能である。もし存在する保護基が互いに異なるものである場合は、多くの場合それらは選択的に開裂させることができる。
【００４３】
用語「アミノ保護基」は、一般用語として知られており、アミノ基を化学反応から保護する（ブロックする）のに好適であるが、分子内の他の部位で所望の化学反応が行われた後には容易に取り除くことのできる基に関連する。かかる基の代表例は、特に、無置換か、または置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（または、反応順序）の後には取り除かれるため、それらのタイプおよびサイズは重要ではない。しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」は、本プロセスとの関連において最も広い意味で理解される。これには以下から誘導されるアシル基を含む：脂肪族、アラリファティック（araliphatic）、芳香族またはヘテロ環式カルボキシル酸またはスルホン酸、および、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基。かかるアシル基の例としては、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリルなど；アラルカノイル、例えばフェニルアセチルなど；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリルなど；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡなど；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニルなど；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣなど；および、アリールスルホニル、例えばＭｔｒなどである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらに、ＣＢＺ、Ｆｍｏｃ，ベンジルおよびアセチルである。
【００４４】
用語「ヒドロキシル保護基」は同様に、一般に知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに好適であるが、所望の化学反応が分子内の他の部位で行われた後には容易に取り除ける基に関する。かかる基の代表的な例は、上述の、無置換か、または置換されたアリール、アラルキルまたはアシル基、さらにアルキル基である。ヒドロキシル保護基は所望の反応（または、反応順序）の後には取り除かれるため、それらの特徴およびサイズは重要ではない。１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有するものが好ましい。ヒドロキシル保護基の例としては、特に、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルは特に好ましい。
【００４５】
式Ｉの化合物は、それらの官能基の誘導体から、用いられた保護基に依存して遊離される。例えば、強酸を用いて、有用にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた、例えば塩酸もしくは硫酸などの他の強無機酸、例えばトリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸、または例えばベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて、遊離される。付加的な不活性溶媒が存在することも可能であるが、常に必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは有機の、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらに、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。上記の溶媒の混合物も、さらに好適である。ＴＦＡは、過剰な量にて、他の溶媒を付加することなく使用するのが好ましく、また、過塩素酸は酢酸および７０％過塩素酸を９：１の割合で混合した形態で使用するのが好ましい。開裂の反応温度は、有利には約０〜約５０°Ｃの範囲であり、好ましいのは１５〜３０°Ｃの範囲（室温）である。
【００４６】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくはジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０°Ｃで開裂することができ、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミン、またはピペリジンの約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０°Ｃで開裂することができる。
【００４７】
水素化分解的に取り除くことができる保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジル、または、アミノ基をそのオキサジアゾール誘導体から単離したもの）は、例えば、触媒の存在下（例えば、新規の金属触媒、例えばパラジウム、有利には支持体上、例えば炭素上において）で、水素を用いた処理によって開裂することができる。ここで好適な溶媒は、上述のものであり、特に、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、通常約０〜１００°Ｃの温度および約１〜２００Ｂａｒの気圧の範囲で、好ましくは２０〜３０°Ｃおよび１〜１０Ｂａｒで実施することができる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、または、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、メタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上２０〜３０°Ｃにおいて、よく実施することができる。
【００４８】
好適な不活性溶媒の例は以下である：炭化水素例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなど；塩化炭化水素例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムまたはジクロロメタンなど；アルコール例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなど；エーテル例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなど；グリコールエーテル例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）など；ケトン例えばアセトンまたはブタノンなど；アミド例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など；ニトリル例えばアセトニトリルなど；スルホキシド例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など；二硫化炭素；カルボン酸例えばギ酸または酢酸など；ニトロ化合物例えばニトロメタンまたはニトロベンゼンなど；エステル例えば酢酸エチルなど、または、上述の溶媒の混合物。
【００４９】
シアノ基のアミジノ基への変換は、例えばヒドロキシルアミンと反応させ、次にＰｄ／Ｃなどの触媒の存在下で水素を用いてＮ−ヒドロキシアミジンを還元することにより実施される。式Ｉで表されるアミジノを調製するには、アンモニアをニトリル上に内転（adduct）させることも可能である。内転は、それ自体公知の様態において、好ましくは複数のステップで次のように実施される：ａ）Ｈ２Ｓを用いてニトリルをチオアミドに変換し、該チオアミドを、例えばＣＨ３ｌなどのアルキル化剤を用いて対応するＳ−アルキルイミドチオエステルに変換し、該チオエステルを次にＮＨ３と反応させてアミジンを得る、ｂ）ニトリルを、例えばＨＣｌ存在下のエタノールなどのアルコールを用いて対応するイミドエステルに変換し、該イミドエステルをアンモニアで処理する（ピナー合成）、ｃ）ニトリルをリチウムｂｉｓ（トリメチルシリル）アミドと反応させ、続いて得られた生成物を加水分解する。
【００５０】
エステルは例えば、酢酸を用いるかまたはＮａＯＨもしくはＫＯＨを用いて、水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中にて、０〜１００°Ｃの温度で鹸化(saponify)することができる。
遊離アミノ基はさらに、従来の様式で酸塩化物もしくは無水物を用いてアクリル化することができ、または、無置換かもしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができ、または、ＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができ、これら反応は有用には、例えばジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中で、および／または、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在のもとで、温度範囲−６０〜＋３０°Ｃにおいて、行うことができる。
【００５１】
式Ｉの塩基は、酸を用いて関連する酸添加塩に変換することができ、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中で等量の塩基および酸を反応させ、濃縮することにより、変換できる。この反応に好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を与えるものである。したがって以下を用いることができる：例えば硫酸、硝酸などの無機酸、例えば塩酸（塩化水素酸）または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、またはスルファミン酸などが使用でき、さらに、有機酸、特に、脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族またはヘテロ環式単塩基または多塩基のカルボン酸、スルホン酸、硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸、ならびにラウリルスルホン酸。生理学的に容認し得ない酸を有する塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製に用いることができる。
【００５２】
一方、式Ｉで表される化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、または、対応するアンモニウム塩に、変換することができる。
生理学的に許容し得る有機塩基、例えばエタノールアミンを用いることも可能である。
【００５３】
本発明の式Ｉで表される化合物は、分子構造によりキラルであってもよく、したがって種々の鏡像異性体が生成され得る。それらはしたがって、ラセミまたは光学活性な形態で存在し得る。
本発明化合物のラセミ化合物または立体異性体は薬学的活性が異なるため、鏡像異性体を用いるのが望ましい。これらのケースにおいては、最終生成物または中間体も、当業者に既知の化学的または物理的方法により鏡像異性化合物に分離可能であり、合成においてそのように用いられている。
【００５４】
ラセミアミン（racemic amine）の場合、混合物を光学的に活性な分割剤（resolving agent）と反応させることによってジアステレオマーが形成される。好適な分割剤の例は、光学活性酸、例えばＲおよびＳ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にはＮ−保護アミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または種々の光学的に活性なカンファースルホン酸（camphorsulfonic acid）などである。また有用なのは、光学活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたは、炭水化物のその他の誘導体、またはキラル的に誘導体化されシリカゲル上に不動化されたメタクリレートポリマー）の支援による、クロマトグラフィによる鏡像異性体分解である。この目的に好適な溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの例えば８２：１５：３の割合の混合物である。
【００５５】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／または生理学的に許容し得るそれらの塩の、薬学的製剤の調製、特に非化学的方法による調製における使用に関する。それらはここで、少なくとも１種の固体、液体、および／または準液体の賦形剤または補助剤と共に、さらにもし所望されれば１または２種以上のさらなる活性成分と組み合わせて、好適な剤形に変換することができる。
【００５６】
本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉで表される化合物、および／または、薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、ならびに、もし所望の場合は賦形剤および／または補助剤、を含む医薬に関する。
本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉで表される化合物、および／または、少なくとも１つの薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、ならびに随意的に賦形剤および／または補助剤、を含む医薬に関する。
【００５７】
これらの調製物は、医学または獣医学に用いることができる。好適な賦形剤は、有機物または無機物であって、腸内（例えば経口的）、非経口的または局所的投与に好適であり、新規の化合物と反応しないもの、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、ラクトースまたはスターチなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはワセリンなどである。経口投与に好適なのは、特に、タブレット、ピル、コーティング付きタブレット、カプセル、粉薬、顆粒剤、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸投与に好適なのは座薬であり、非経口投与に好適なのは溶液、好ましくはオイルベースまたは水性溶液、さらに懸濁液、乳液、またはインプラントであり、局所的投与に好適なのは、軟膏、クリーム、パウダー、または鼻用スプレーである。新規の化合物はまた、凍結乾燥することもでき、得られた凍結乾燥物は、例えば注入調製物の調製に用いることができる。該調製物は滅菌され、および／または、補助剤を含むことができ、これらは例えば、潤滑油、防腐剤、安定剤、および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝物質、着色剤およびフレーバー物質および／または複数のさらなる活性成分、例えば１または２種以上のビタミン類等である。
【００５８】
式Ｉで表される化合物および生理学的に許容し得るそれらの塩は、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行などの血栓塞栓症の治療および予防に用いることができる。
【００５９】
一般に、本発明記載の物質は、１用量単位当たり(per dosage unit)約１〜５００ｍｇの用量で、特に５〜１００ｍｇの用量で投与するのが好ましい。１日の投与量は、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇが好ましい。しかし、各々の患者に対する特定の用量は広い範囲の要因に依存し、例えば、用いた特定の化合物の有効性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間および方法、排泄率、医薬の組合せ、および治療を施す特定の疾患の重篤度などに依存する。経口投与が好ましい。
【００６０】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物、および／または、薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体とそれらの全ての比率での有効量の混合物、ならびに、
（ｂ）有効量のさらなる医薬、
の個別のパックからなるセット（キット）に関する。
【００６１】
前記セットは、好適な容器、例えば箱、個別のボトル、バッグまたはアンプルを含む。前記セットは、例えば、式Ｉで表される化合物、および／または、薬学的に使用し得るその誘導体、溶媒和物および立体異性体とそれらの全ての比率での混合物の有効量、ならびに、溶解または凍結乾燥された形態のさらなる医薬の有効量を、各々が含有する、個別のアンプルを含むことができる。
【００６２】
本明細書中、温度は全て°Ｃの単位で示される。以下の例においては、「通常の精製処理」とは、必要な場合は水を加え、必要であればｐＨを２〜１０の範囲に調整し、最終生成物の組成により、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより、および／または結晶化により、精製することを意味する。シリカゲルでのＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレイイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（別に規定がない場合）
【００６３】
例１
２−Ｏ−（３’−アミジノベンジル）−５−Ｏ−（３”−アミジノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール（Ａ１）
【化４】
2004534835.tif 000007
【００６４】
１．２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトールおよび５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール：
２０ｍｌのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド９．４４ｇ（６２６．ｍｍｏｌ）の溶液および１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を、アルゴン雰囲気下で、５０ｍｌＤＭＦ中の１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール７．０５ｇ（４８．３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール８．２８ｇ（１２２ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ加える。混合物を４０°Ｃで３時間攪拌した後、ＭＴＢＥ３００ｍｌおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液３００ｍｌを加える。相分離、ＭＴＢＥを用いた抽出および溶媒除去の後、クロマトグラフィによりＰＥ／ＭＴＢＥを用いて３００ｇのシリカゲル上３種の生成物を分離する。収率：２，５−Ｏ，Ｏ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、６．４４ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）、無色オイル。
【００６５】
【表２】
2004534835.tif 000008
【００６６】
２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、２．００ｇ（７．６９ｍｍｏｌ）、無色固体。
【表３】
2004534835.tif 000009
【００６７】
５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、４．１０ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）、無色固体。
【表４】
2004534835.tif 000010
【００６８】
２．２−Ｏ−（３’−シアノベンジル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール：
５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール７．９５ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）およびパラフィン中６０％ＮａＨ１．７８ｇ（４４．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で氷冷却しつつ、１５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解する。混合物を室温で１時間攪拌した後、１００ｍｌのＴＨＦ中の３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル６．０６ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム５０ｍｇの溶液を一滴ずつ加え、混合物を１６時間攪拌する。ＭＴＢＥ２５０ｍｌおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液２５０ｍｌを加え、水の相をＭＴＢＥを用いて抽出し、混合有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を取り除く。残留物を２００ｍｌＴＨＦに溶解し、室温で１時間、三水酸化フッ化テトラブチルアンモニウム１０．８ｇ（３４．２ｍｍｏｌ）と共に攪拌する。水１５０ｍｌおよびＭＴＢＥ１５０ｍｌを得られた溶液に加え、水の相をＭＴＢＥで抽出する。混合有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を取り除いた後、生成物を、１５０ｇのシリカゲル上でＰＥ／ＭＴＢＥを用い、クロマトグラフィにより精製する：２−Ｏ−（３’−シアノベンジル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、４．８２ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）、無色固体。
【００６９】
【表５】
2004534835.tif 000011
【００７０】
３．２−Ｏ−（３’−シアノベンジル）−５−Ｏ−（３”−シアノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール：
２−Ｏ−（３’−シアノベンジル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール２８３ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）およびパラフィン中６０％ＮａＨ１０２ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で氷冷却しつつ、３ｍｌのＤＭＦに溶解する。混合物を室温で１時間攪拌した後、３−フルオロベンゾニトリル０．５８ｍｌ（５．４ｍｍｏｌ）を隔壁（septum）を介して注入し、得られた混合物を８０°Ｃに熱する。混合物をこの温度で１４時間攪拌する。混合物を冷却した後、水５０ｍｌおよびＭＴＢＥ５０ｍｌを加え、水の相をＭＴＢＥで抽出し、混合有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。２０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィによる精製により、２−Ｏ−（３’−シアノベンジル）−５−Ｏ−（３”−シアノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール３４２ｍｇ（０．９４４ｍｍｏｌ）を淡い赤色の固体として得る。
【００７１】
【表６】
2004534835.tif 000012
【００７２】
４．２−Ｏ−（３’−アミジノベンジル）−５−Ｏ−（３”−アミジノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール：
アルゴン雰囲気下で、ヘキサメチルジシラザン０．３４ｍｌを１ｍｌの乾燥ＴＨＦに最初に導入し、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム０．７８ｍｌを加える。１時間後、３ｍｌＴＨＦ中の２−Ｏ−（３’−シアノベンジル）−５−Ｏ−（３”−シアノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール１４４ｍｇ（０．３９７ｍｍｏｌ）の溶液を流し込ませる。混合物を室温で２４時間攪拌した後、エタノール中６Ｍの塩酸０．５３ｍｌを加え、混合物を１時間攪拌し、得られた溶液を濃縮する。得られた生成物を分離用（preparative）ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、２回蒸留Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．２％ＴＦＡ）により精製する：２−Ｏ−（３’−アミジノベンジル）−５−Ｏ−（３”−アミジノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトールビストリフルオロアセテート、１３７ｍｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）、無色固体。
【００７３】
【表７】
2004534835.tif 000013
【００７４】
化合物、
２−Ｏ−（３’−アミジノベンジル）−５−Ｏ−（４”−アミジノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート（Ａ２）：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）３９７．１８（Ｍ＋Ｈ＋）；
２−Ｏ−（３’−アミジノベンジル）−５−Ｏ−（２”−アミジノ−４”−クロロフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート（Ａ３）；
２−Ｏ−（４’−アミジノベンジル）−５−Ｏ−（４”−アミジノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート
【化５】
2004534835.tif 000014
【００７５】
（Ａ４）：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）３９７．１８７４（Ｍ＋Ｈ＋）；
２−Ｏ−（４’−アミジノベンジル）−５−Ｏ−（３”−アミジノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート
【化６】
2004534835.tif 000015
（Ａ５）：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）３９７．１８７７（Ｍ＋Ｈ＋）；
は同様にして得る。
【００７６】
例２
２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−（４”−アミジノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール（Ｂ１）
【化７】
2004534835.tif 000016
【００７７】
１．５−Ｏ−（４’−シアノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール：
２−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール７９１ｍｇ（３．０４ｍｍｏｌ）およびパラフィン中６０％ＮａＨ１８９ｍｇ（４．７３ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で氷冷却しながら、３ｍｌのＤＭＦに溶解する。混合物を室温で１時間攪拌した後、３−フルオロベンゾニトリル７５２ｍｇ（６．２１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０°Ｃで２０時間攪拌する。混合物を冷却した後、水５０ｍｌとＭＴＢＥ５０ｍｌを加え、水の相をＭＴＢＥで抽出し、混合有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を取り除き、残留物を４０ｍｌＴＨＦ中の１．９ｇ（６．０ｍｍｏｌ）テトラブチルアンモニウムフルオリドトリハイドレート（tetrabutylammonium fluoride trihydrate）と共に攪拌する。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液５０ｍｌおよびＭＴＢＥ５０ｍｌを加え、水の相をＭＴＢＥで抽出し、混合有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ＭＴＢＥを用いた３０ｇシリカゲル上のクロマトグラフィによる精製により、５−Ｏ−（４’−シアノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール４６０ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）を、無色の固体として得る。
【００７８】
【表８】
2004534835.tif 000017
【００７９】
２．２−Ｏ−（３’−シアノフェニル）−５−Ｏ−（４”−シアノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール：
例１の３番と同様にして、５−Ｏ−（４’−シアノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール２４５ｍｇ（０．９９１ｍｍｏｌ）を、３−フルオロベンゾニトリル０．５４ｍｌ（５．１ｍｍｏｌ）と反応させる：２−Ｏ−（３’−シアノフェニル）−５−Ｏ−（４”−シアノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、３２４ｍｇ（０．９３０ｍｍｏｌ）、薄茶色の固体。
【００８０】
【表９】
2004534835.tif 000018
【００８１】
３．２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−（４”−アミジノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール：
２−Ｏ−（３’−シアノフェニル）−５−Ｏ−（４”−シアノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール１８０ｍｇ（０．５１７ｍｍｏｌ）を、例１の４番と同様に反応させ精製する：２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−（４”−アミジノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール  ビストリフルオロアセテート１５１ｍｇ（０．２４７ｍｍｏｌ）、無色固体。
【００８２】
【表１０】
2004534835.tif 000019
【００８３】
以下の化合物は同様にして得ることができる。
２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−（３”−アミジノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート（Ｂ２）：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）３８３．１７１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
２−Ｏ−（４’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−（４”−アミジノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート（Ｂ３）：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）３８３．１７２５（Ｍ＋Ｈ＋）；
２−Ｏ−（４’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−（３”−アミジノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート（Ｂ４）：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）３８３．１７１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８４】
４．例２．２のジニトリルとＤＭＳＯ中のＫ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ２の反応により、化合物２−Ｏ−（３’−アミノカルボニルフェニル）−５−Ｏ−（４”−アミノカルボニルフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、ＦＡＢ３８５を得る。
化合物２−Ｏ−（４’−アミノカルボニルフェニル）−５−Ｏ−（３”−アミノカルボニルフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、ＦＡＢ３８５も同様にして得ることができる。
【００８５】
５．例２．２のジニトリルと水素の、Ｐｄ／Ｃを触媒とするメタノール／アンモニア中の反応により、化合物２−Ｏ−（３’−アミノメチルフェニル）−５−Ｏ−（４”−アミノメチルフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート、ＦＡＢ３５７を得る。
化合物２−Ｏ−（４’−アミノメチルフェニル）−５−Ｏ−（３”−アミノメチルフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート、ＦＡＢ３５７も同様にして得ることができる。
【００８６】
例３
２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−（４”−ピリジル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール（Ｃ１）
【化８】
2004534835.tif 000020
【００８７】
１．１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニトール：
Ｄ−マンニトール２０１ｇ（１．１０ｍｏｌ）を、１ｌの濃縮塩酸中で８日間還流する。溶媒を蒸留して除いた後、得られた物質を１８０°Ｃ／０．１ｍｂａｒで２回蒸留（double distillation）により精製する。薄茶のオイルも、ＥｔＯＡｃから２度再結晶する：１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニトール４４．９ｇ（３０７ｍｏｌ）、無色固体。
【００８８】
【表１１】
2004534835.tif 000021
【００８９】
２．２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニトール：
１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニトール８．７７ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール８．２３ｇ（１２１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で１００ｍｌＤＭＦに溶解し、トルエン中５０％ｔｅｒｔ−塩化ブチルジメチルシリル２１．６ｇ（７１．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を４０°Ｃで２．５時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液３００ｍｌおよびＭＴＢＥ３００ｍｌを加える。水の相をＭＴＢＥで抽出した後、混合有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を取り除き、得られた生成物をクロマトグラフィ（シリカゲル４５０ｇ、ＰＥ／ＭＴＢＥ）で単離する：２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニトール６．９１ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）、無色固体、
【００９０】
【表１２】
2004534835.tif 000022
【００９１】
２，５−Ｏ，Ｏ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニトール９．０６ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）、無色オイル、
【表１３】
2004534835.tif 000023
【００９２】
３．２−Ｏ−（３’−シアノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール：
２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニトール３．０６ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシベンゾニトリル１．６７ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン３．７１ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解する。ジエチルアゾジカルボキシレート２．６ｍｌ（１７ｍｍｏｌ）を注入した後、混合物を５０°Ｃで４時間攪拌する。溶媒を取り除き、クロマトグラフィにより副生成物から中間体を単離する。次に、室温で１時間、５０ｍｌのＴＦＨ中５．６ｇ（１８ｍｍｏｌ）テトラブチルアンモニウムフルオリドトリハイドレートと共に攪拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１００ｍｌおよびＭＴＢＥ１００ｍｌを加え、水の相をＭＴＢＥで抽出し、混合有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ＰＥ／ＭＴＢＥを用いた２００ｇシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して、２−Ｏ−（３’−シアノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール２．４７ｇ（９．９８ｍｍｏｌ）を無色の固体として得る。
【００９３】
【表１４】
2004534835.tif 000024
【００９４】
４．２−Ｏ−（３’−シアノフェニル）−５−Ｏ−（４”−ピリジル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール：
２−Ｏ−（３’−シアノフェニル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール２４８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）およびパラフィン中６０％ＮａＯＨ２４６ｍｇ（６．１５ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＤＭＦに溶解する。混合物を室温で１時間攪拌した後、６０°Ｃに熱し、塩酸４−クロロピリジン４５４ｍｇ（３．０３ｍｍｏｌ）を加える。６０°Ｃで４０時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２５ｍｌおよびＥｔＯＡｃ２５ｍｌを加える。水の相をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ＰＥ／ＥｔＯＡｃを用いた３０ｇシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して、２−Ｏ−（３’−シアノフェニル）−５−Ｏ−（４”−ピリジル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール２８８ｍｇ（０．８８８ｍｍｏｌ）を無色の粘性オイルとして得る。
【００９５】
【表１５】
2004534835.tif 000025
【００９６】
５．２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−（４”−ピリジル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール：
２−Ｏ−（３’−シアノフェニル）−５−Ｏ−（４”−ピリジル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール１４８ｍｇ（０．４５６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ５ｍｌおよび水５ｍｌに溶解し、７０°Ｃで２０時間、Ｎａ２ＣＯ３９７ｍｇ（０．９１５ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン９５ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）と共に攪拌する。混合物を冷却した後、水２０ｍｌを加え、混合物を塩化メチレンで抽出し、溶媒を混合有機相から取り除く。残留物をＭｅＯＨ５ｍｌおよび酢酸５ｍｌに溶解し、炭素上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２５０ｍｇと共に水素雰囲気下で４時間、激しく攪拌する。溶媒を取り除き、生成物を分離用ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８，２回蒸留Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．２％ＴＦＡ）により精製する：２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−（４”−ピリジル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール＝ビストリフルオロアセテート５２ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）、無色、粘性オイル。
【００９７】
【表１６】
2004534835.tif 000026
【００９８】
以下の化合物が同様にして得られる。
２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−（３”−ピリジル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート（Ｃ２）：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）３２４．１４５５（Ｍ＋Ｈ＋）；
２−Ｏ−（３’−アミジノベンジル）−５−Ｏ−（３”−ピリジル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート（Ｃ３）：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）３５６．１６１１（Ｍ＋Ｈ＋）；
２−Ｏ−（３’−アミジノベンジル）−５−Ｏ−（４”−ピリジル）−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、ビストリフルオロアセテート（Ｃ４）：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）３５６．１６１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９９】
例４
２−Ｏ−（３’−アミノカルボニルフェニル）−５−Ｏ−［４”−（２”’−メチルスルホニル）ビフェニル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトールおよび２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−［４”−（２”’−メチルスルホニルビフェニル）］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、トリフルオロアセテート、ＦＡＢ４９５、
を、次のスキームに従って調製する。
【０１００】
【化９】
2004534835.tif 000027
【０１０１】
例５
２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−［５”−（２”’−アミノスルホニルフェニル）−２”−ピリジル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、トリフルオロアセテート、ＦＡＢ４９６を、次のスキームに従って調製する。
【０１０２】
【化１０】
2004534835.tif 000028
【０１０３】
例６
２−Ｏ−（３’−アミノメチルフェニル）−５−Ｏ−［４”−（モルホリン−４”’−イル）フェニル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミノカルボニルフェニル）−５−Ｏ−［４”−（モルホリン−４”’−イル）フェニル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、および
２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−［４”−（モルホリン−４”’−イル）フェニル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトールを、次のスキームに従って調製する。
【０１０４】
【化１１】
2004534835.tif 000029
【０１０５】
例７
２−Ｏ−（３’−アミジノメチルフェニル）−５−Ｏ−［４”−（２”’−オキソピペリジン−１”’−イル）フェニル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、トリフルオロアセテート、ＦＡＢ４３８、
２−Ｏ−（３’−アミノメチルフェニル）−５−Ｏ−［４”−（２”’−オキソピペリジン−１”’−イル）フェニル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトールおよび２−Ｏ−（３’−アミノカルボニルフェニル）−５−Ｏ−［４”−（２”’−オキソピペリジン−１”’−イル）フェニル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトールを、次のスキームに従って調製する。
【０１０６】
【化１２】
2004534835.tif 000030
【０１０７】
例８
２−Ｏ−（３’−アミノカルボニルフェニル）−５−Ｏ−［４”−(Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル)フェニル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミノメチルフェニル）−５−Ｏ−［４”−(Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル)フェニル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、および
２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−［４”−(Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル)フェニル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、トリフルオロアセテート、ＦＡＢ４４０、
を、次のスキームに従って調製する。
【０１０８】
【化１３】
2004534835.tif 000031
【０１０９】
以下の化合物は、上記の例と同様にして得ることができる：
２−Ｏ−（３’−アミノメチルフェニル）−５−Ｏ−［４”−(２”’−メチルスルホニルフェニル)フェニル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミノメチルフェニル）−５−Ｏ−［５”−(２”’−アミノスルホニルフェニル)−２”−ピリジル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミノカルボニルフェニル）−５−Ｏ−［５”−(２”’−アミノスルホニルフェニル)−２”−ピリジル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−［５”−(２”’−メチルスルホニルフェニル)−２”−ピリジル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−［５”−(２”’−アミノスルホニルフェニル)−２”ピリミジル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミノメチルフェニル）−５−Ｏ−［５”−(２”’−アミノスルホニルフェニル)−２”−ピリミジル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミノカルボニルフェニル）−５−Ｏ−［５”−(２”’−アミノスルホニルフェニル)−２”−ピリミジル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−［５”−(２”’−メチルスルホニルフェニル)−２”ピリミジル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミノメチルフェニル）−５−Ｏ−［４”−(２”’−オキソピロリジン−１”’−イル)フェニル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミノカルボニルフェニル）−５−Ｏ−［４”−(２”’−オキソピロリジン−１”’−イル)フェニル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
【０１１０】
２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−［４”−(２”’−オキソピペリジン−１”’−イル)フェニル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−［４”−(２−オキソピペリジン−１−イル)フェニル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミノカルボニルフェニル）−５−Ｏ−［４”−(ピロリジン−１”’−イルカルボニル)フェニル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミノメチルフェニル）−５−Ｏ−［４”−(ピロリジン−１−イル”’−カルボニル)フェニル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−［４”−(ピロリジン−１−イル”’−カルボニル)フェニル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、トリフルオロアセテート、ＦＡＢ４３８；
２−Ｏ−（３’−アミノカルボニルフェニル）−５−Ｏ−［４”−(ピペリジン−１−イルカルボニル)フェニル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミノメチルフェニル）−５−Ｏ−［４”−(ピペリジン−１”’−イルカルボニル)フェニル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール、
２−Ｏ−（３’−アミジノフェニル）−５−Ｏ−［４”−(ピペリジン−１”’−イルカルボニル)フェニル］−１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール。
【０１１１】
薬理学的データ
受容体への親和性
【表１７】
2004534835.tif 000032
【０１１２】
下記の例は、医薬の調製に関する。
例Ａ：注入用バイアル
３ｌの２回蒸留水中、式Ｉで表される活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを含む溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、細菌ろ過し、注入用バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌状態で密封する。各注入バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１１３】
例Ｂ：座薬
式Ｉで表される活性成分２０ｇを、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇに溶かし、型に注ぎ、冷却する。各座薬は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１１４】
例Ｃ：溶液
式Ｉで表される活性成分１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏを９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏを２８．４８ｇ、および塩化ベンズアルコニウム０．１ｇを、９４０ｍｌの２回蒸留水に加えて溶液を調製する。ｐＨは６．８に調整し、得られた溶液の量を１ｌにして、照射により滅菌する。この容液は、点眼薬として用いることができる。
【０１１５】
例Ｄ：塗り薬
式Ｉで表される活性成分５００ｍｇを、無菌状態でワセリン９９．５ｇと混合する。
【０１１６】
例Ｅ：タブレット
式Ｉで表される活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、片栗粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、従来の方法でプレスしてタブレットを得、各タブレットが１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１１７】
例Ｆ：コーティングタブレット
例Ｅと同様にしてタブレットをプレスし、続いて従来の方法により、ショ糖、片栗粉（potato starch）、タルク、トラガカントおよび色素によるコーティングをかける。
【０１１８】
例Ｇ：カプセル
式Ｉで表される活性成分２ｋｇを、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むよう、従来の方法により硬いゼラチンカプセルに導入する。
【０１１９】
例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留水中、式Ｉで表される活性成分１ｋｇを含む溶液を無菌ろ過し、アンプルに移し、無菌状態で冷凍乾燥し、無菌状態で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004534835.tif 000096
2004534835.tif 000097
2004534835.tif 000098
2004534835.tif 000099
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