(57)【要約】ジフマル酸１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジンは、安定した結晶塩を形成し、心臓血管疾患の治療に有用な、セリンプロテアーゼであるＸａ因子インヒビターである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジフマル酸１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジン。
【請求項２】
結晶性形状であるジフマル酸１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジン。
【請求項３】
２θ＝6.280、7.830および19.513に、鋭い強いピークを含むＸ線粉末回折パターンをもつ結晶性形状であるジフマル酸１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジン。
【請求項４】
２θ＝8.833、20.810および23.824に、鋭い強いピークを含むＸ線粉末回折パターンをもつ結晶性形状であるジフマル酸１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジン。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１つに記載のジフマル酸塩および少なくとも１つの医薬的に許容しうる担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
治療法に用いるための請求項１〜４のいずれか１つに記載のジフマル酸塩。
【請求項７】
血栓性疾患の治療用医薬の製造のための請求項１〜４のいずれか１つに記載のジフマル酸塩の使用。
【請求項８】
血栓性疾患に対抗するための、ヒトまたは非ヒト動物の身体の治療方法であって、該身体に有効量の請求項１に記載のジフマル酸塩を投与することを含む方法。
【請求項９】
血栓性疾患に対抗するための、ヒトまたは非ヒト動物の身体の治療方法であって、該身体に有効量の請求項２に記載のジフマル酸塩を投与することを含む方法。
【請求項１０】
血栓性疾患に対抗するための、ヒトまたは非ヒト動物の身体の治療方法であって、該身体に有効量の請求項３に記載のジフマル酸塩を投与することを含む方法。
【請求項１１】
血栓性疾患に対抗するための、ヒトまたは非ヒト動物の身体の治療方法であって、該身体に有効量の請求項４に記載のジフマル酸塩を投与することを含む方法。
【請求項１２】
血栓性疾患に対抗するために使用するための請求項１〜４のいずれか１つに記載のジフマル酸塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セリンプロテアーゼであるＸａ因子の選択的インヒビターである医薬化合物、その医薬組成物およびヒトまたは動物の身体の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セリンプロテアーゼは、特定の反応性Ｓｅｒ残基を特徴とする共通の触媒機構をもつタンパク質分解酵素の一群である。セリンプロテアーゼの例として、トリプシン、トリプターゼ、キモトリプシン、エラスターゼ、トロンビン、プラスミン、カリクレイン、補体Ｃ１、先体プロテアーゼ、リソソームプロテアーゼ、コクナーゼ、アルファ分解プロテアーゼ、プロテアーゼＡ、プロテアーゼＢ、セリンカルボキシペプチダーゼＩＩ、サブチリシン、ウロキナーゼ、ＶＩＩａ因子、ＩＸａ因子およびＸａ因子が挙げられる。セリンプロテアーゼは、数十年の期間にわたって広範に研究されており、セリンプロテアーゼのインヒビターの治療的価値がよく知られている。したがって、たとえば、Ｘａ因子のインヒビターは、血栓性疾患の治療および予防などにおける抗凝固剤という治療剤としての価値をもつ。その効果の選択性を考慮すると、抗凝固剤としてのＸａ因子インヒビターの使用が望ましい。多くの臨床的に承認された抗凝固剤は、凝固カスケードにおけるそれらの効果が非特異的性質であることによる副作用をともなうものである。
【０００３】
WO99/11658およびWO99/11657には、大きな親油性側鎖をもつ特定のベンズアミジンおよびアミノイソキノリン誘導体が、セリンプロテアーゼ、特にＸａ因子の優れたインヒビターであることが報告されている。
2000年12月20日、WO 00/76971に、別の一連のセリンプロテアーゼインヒビターが開示された。これらの化合物は、WO99/11658およびWO99/11657の化合物に見いだされるベンズアミジンおよびアミノイソキノリンの代わりに、インドリルなどの種々の芳香族基をもつ。実施例３１８に特に開示されたこの化合物の１つが、１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジンである。
【０００４】
１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジンは、Ｘａ因子の強力かつ選択的なインヒビターであり、経口投与性が良好であり、特に望ましい薬理学的／毒性学的プロフィールをもつことがわかっている。したがって、この化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、特に、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、心筋梗塞および脳血栓症などの血栓性疾患の予防および治療に有用である可能性がある。それらは、血栓溶解療法に関連する急性血管閉鎖および経管冠動脈形成術または冠もしくは末梢動脈のバイパス移植術後などの再狭窄の治療における利点ならびに長期血液透析患者の脈管通路開通性の維持における利点をもつ可能性もある。
【０００５】
医薬としてのさらなる発展のための候補とみなされるために、化合物は、望ましい生物学的特性だけではなく、医薬製品の製造における使用に適合させるような物理的特性も持たなければなければならない。特に、化合物は、容易に製造および製剤することができる安定した、好ましくは結晶の固体であるべきである。
WO 00/76971の実施例３１８に開示された化合物である１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジンを、クロロホルム／酢酸エチル溶媒系からの結晶化によって、結晶性形状で得ることができることが見いだされている。結晶性形状は、クロロホルム溶媒和物であることが見いだされた。残念ながら、医薬製品において望ましくないクロロホルムを除去することは困難であることがわかり、また、水の存在下、結晶性物質はゲルに変換する傾向にあった。
【０００６】
１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジンの一塩酸塩も製造されている。この一塩酸塩は、最初は非晶質固体として得られた。この固体を蒸気圧等温決定を介して循環させると、固体は、最初は潮解し、次いで脱水された。脱水された物質は、結晶であることがわかった。残念ながら、この結晶性物質は、非晶質物質のように、吸湿性であることがわかった。
【発明の詳細な記載】
【０００７】
驚いたことに、現在、１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジンの医薬的に許容しうる塩の安定した結晶性形状が見いだされている。それは、１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジンを約50℃にて95％エタノールに溶解し、２当量のフマル酸を添加し、次いで、得られる溶液を冷却することによって見いだされた。
【０００８】
このように、本発明の１つの態様は、ジフマル酸１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジンを提供する。
化合物が知られている別名は、１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド，Ｎ−[(１Ｒ)−２−[４−(１-メチル−４−ピペリジニル)−１−ピペラジニル]−２−オキソ−１−フェニルエチル]−，(２Ｅ)−ブテンジオエート (１：２) (塩)である。
当然のことながら、この化合物はラセミ体(Ｄ／Ｌ)またはキラル体で存在し、好ましいＤ異性体をＬ異性体とのラセミ混合物で投与してもよく、単独で投与してもよい。Ｄ配座とは、この化合物がそれから製造されるＤ−フェニルグリシンの配座を意味する。
【０００９】
もう１つの態様において、本発明は、結晶性形状のジフマル酸１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジンを提供する。
結晶化に用いる溶媒系に応じて、少なくとも２つの異なる結晶性形状でジフマル酸塩を得ることができることが見いだされている。
ジフマル酸塩の第１の結晶性形状は、遊離塩基をメタノールまたは95％エタノールに溶解し、溶液を約50℃に温め、メタノールまたは95％エタノール中の２当量のフマル酸を加え、次いで、得られる混合物を冷却することによって製造されている。ジフマル酸であることが同定されている塩は、細い針状物として晶出することが見いだされた。示差走査熱量測定法(ＤＳＣ)による分析の結果、約213℃にはっきりとした融点を示した。この結晶性物質をＸ線粉末回折分析に付した。得られたＸ線粉末回折パターンは、２θ＝6.280、7.830および19.513に、鋭い強いピークを含むことがわかった。ジフマル酸塩のこの結晶性形状を以下、フォーム１と称する。ピークのより詳しい分析を下記表１に示す。Ｘ線粉末回折パターンを図１に示す。
フォーム１は、容易に濾去することができ、相対湿度が高い条件下(70％以上)であっても形態学的に安定であることがわかっている。安定性実験の結果を下記表２に示す。
【００１０】
表１
2004534062.tif 000002
2004534062.tif 000003
【００１１】
表２
フォーム１の安定性実験
2004534062.tif 000004
【００１２】
ジフマル酸塩の第２の結晶性形状は、50％エタノール水溶液から結晶化することによって製造された。この結晶性物質をＸ線粉末回折分析に付した。得られたＸ線粉末回折パターンは、２θ＝8.833、20.810および23.824に、鋭い強いピークを含むことがわかった。ジフマル酸塩のこの結晶性形状を以下、フォーム２と称する。ピークのより詳しい分析を下記表３に示す。Ｘ線粉末回折パターンを図１に示す。
フォーム２は、相対湿度が高い条件下(70％以上)であっても形態学的に安定であることがわかっている。安定性実験の結果を下記表４に示す。
50％エタノール水溶液からの結晶化によってフォーム２が製造された後、この形状が、フォーム１を水に懸濁し、水から結晶化することによって製造することもできることがわかった。錠剤の製造において用いられる湿潤造粒プロセスを用いて医薬組成物に製剤されることを意図される生成物においては水の存在下で安定していることが望ましい。
【００１３】
表３
2004534062.tif 000005
【００１４】
表４
フォーム２の安定性実験
2004534062.tif 000006
【００１５】
Ｘ線粉末回折パターンは、50 KVおよび40 mA管負荷で作動するCuK源(λ＝1.54056)を備えたSiemens D5000Ｘ線回折計で得た。拡散スリットの大きさは１mm、受容スリットは１mmであり、検出スリットは０.１mmであった。Kevex固相(SiLi)検出器によってデータを集めた。0.02度刻みのステップおよび最大走査速度3秒／ステップにて4〜35度(２−θ)の間で各サンプルを走査した。
Ｘ線粉末回折分析の当業者には当然のことながら、2θ(または対応するｄスペーシング)について測定された正確な値は、分析された特定のサンプルおよび装置ならびに使用された特定の分析手順に応じて変化する。
【００１６】
１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジンは、WO 00/76971に記載の方法または後記実施例に記載の方法によって製造してもよい。
当然のことながら、本発明のジフマル酸塩は、溶媒和物(生理的に耐容できるものであってもなくてもよい)の形体で単離することができ、したがって、すべてのこのような溶媒和物は本発明の範囲内に包含される。当然のことながら、それでもなお、生理的に耐容できない溶媒和物は、医薬製品の製造、たとえば、精製ステップにおいて有用である。
【００１７】
本発明のジフマル酸塩は、たとえば、胃腸管（直腸または経口）、鼻、肺、筋肉組織または脈管構造または経皮などの慣例の経路のいずれによって投与してもよい。ジフマル酸塩は、たとえば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、座剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などの慣例の投与剤形のいずれにおいて投与してもよい。このような組成物は、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味料、増量剤およびさらなる有効成分などの医薬製剤における慣例の成分を含んでもよい。好ましくは、注射または輸液のために、この組成物を滅菌し、適当な液剤または懸濁液剤にする。このような組成物は、本発明のさらに別の態様を構成する。
【００１８】
この態様において、本発明は、本発明のジフマル酸塩および少なくとも１つの医薬的に許容しうる担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、必要に応じて、少なくとも１つのさらなる抗血栓薬および／または血栓溶解薬を含んでもよい。本発明化合物は、利点として、異なる作用モードの抗凝固薬または血栓溶解薬との併用療法の部分を形成することもできる。
もう１つの態様において、本発明は、該インヒビターに反応する身体状態に対抗(治療または予防)するための、ヒトまたは非ヒト動物の身体(たとえば、哺乳類、鳥類または爬虫類の身体)の治療方法において用いる医薬の製造のためのジフマル酸塩の使用を提供する。
もう１つの態様において、本発明は、Ｘａ因子インヒビターに反応する身体状態に対抗(治療または予防)するための、ヒトまたは非ヒト動物の身体(たとえば、哺乳類、鳥類または爬虫類の身体)の治療方法であって、該身体に有効量の本発明ジフマル酸塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明化合物の用量は、治療される身体状態の性質および重篤度、投与経路および患者の大きさおよび種類に応じて変更される。しかし、一般に、0.01〜100 μmol/体重kgの量で投与する。
すべての本明細書に言及した刊行物は、全体を参考文献として本発明に援用される
次の非限定的実施例によって、本発明をさらに詳しく説明する。
【実施例】
【００２０】
実験
使用した略語は、IUPAC−IUB用語にしたがうものである。本明細書を通して、以下の略語を用いる：Boc(tertiary−ブチルオキシカルボニル)、MeOH(メタノール)、API−MS(イオンスプレーマススペクトル)、THF(テトラヒドロフラン)、DSC(示差走査熱量測定法)およびTGA(熱重量分析)。
他に特記しない限り、すべての溶液濃度は、容量％／容量％で表す。試薬は、種々の市販のものを入手した。
IRは、赤外線スペクトルを意味する。1NMR、NMR、1H NMRまたは1H NMRは、プロトン磁気共鳴スペクトルを意味する。
API−MS(大気圧化学イオン化マススペクトル)は、加熱ネブライザーと試薬ガスとして窒素を陽イオンモードで備えたPESciex API 150EXで得た。
【００２１】
実施例１
フォーム１のジフマル酸１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジンの製造
遊離塩基をメタノールまたは95％エタノールに溶解し、約50℃に暖めることによってジフマル酸塩を簡便に製造する(たとえば、460 mg／15 mLの濃度にて)。次いで、２モル当量のフマル酸(たとえば、232.2 mg)を加える(たとえば、0.25 Mメタノール溶液もしくは95％エタノール３ml中の懸濁液として)。冷却および結晶化ならびに単離および乾燥した後、DSCにより２１３℃において鋭い融点をもつ細い結晶性針状物で生成物を得る。
【００２２】
実施例２
フォーム２のジフマル酸１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジンの製造
溶解を促進するために音波処理を用いて、ジフマル酸(15mg)を50％エタノール水溶液(EtOH:H20/50:50)に溶解する。次いで、一夜にわたって、溶媒を周囲温度で蒸発する。
【００２３】
実施例２ａ
フォーム１を水に懸濁することによるフォーム２の製造
フォーム１のジフマル酸１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジン1.5 gを蒸留水10 mlに懸濁し、24時間攪拌する。5〜6時間後、懸濁液は濃厚になるが、残りの時間懸濁を継続する。懸濁液を遠心分離して、固体を単離する。固体をシクロヘキサンで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥する。Ｘ線粉末回折による生成物の分析により、固体がもはやフォーム１ではなく、フォーム２に変換されたことが示された。
【００２４】
実施例２ｂ
水から結晶化することによるフォーム２の製造
ジフマル酸１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジン2.5 gを水25 mlに懸濁する。次いで、懸濁液を約60〜70℃に加熱し、溶液が透明になるまで攪拌する。次いで、透明溶液を攪拌しながら周囲温度に一夜冷却する。翌日、濾過により結晶を集め、40℃にて減圧乾燥する。
【００２５】
中間体の製造
WO 00/76971の実施例３１８の方法によって、１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジンを製造することができる。別法として、後記に説明するように、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨおよび１−(１−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジンから製造してもよい。
【００２６】
中間体１
１−Ｂｏｃ−フェニルグリシニル−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジン
無水ジクロロメタン(1.5 L)中、窒素下にて、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨ(40.0 g、159.2 mmol)および１−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジン(32.1 g、175.1 mmol)をスラリー化する。次いで、混合物を氷／メタノール浴で−15℃に冷却する。温度を−15℃に維持しながら、トリエチルアミン(26.6 mL、191.0 mmol)をゆっくりと加え、次いで、再び温度を−15℃に維持しながら、シアノホスホン酸ジエチル(29.0 mL、191.0 mmol)をゆっくりと加える。反応混合物を室温に一夜暖める。次いで、反応物に飽和重炭酸ナトリウム(500 mL)を加えて、反応を停止し、層を分離する。次いで、水性層をジクロロメタン(3ｘ1 L)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮して粗油状物を得る。(Biotage)フラッシュクロマトグラフィーを用い、7.5％ＴＨＦ溶液(ＮＨ3の2 Mメタノール溶液)で精製して、53.6 g (81％)の標記化合物を得る。
1H NMR  (DMSO−d6) δ 7.33 (m、5 H)、7.12 (d、J＝8.1 Hz、1 H)、5.53 (d、J＝8.1 Hz、1 H)、3.31 (m、5 H)、2.72 (d、J＝11.3 Hz、2 H)、2.3 (m、3 H)、2.09 (s、3 H)、2.03−1.86 (m、2 H)、1.76 (dt、J＝9.7、1.8 Hz、2 H)、1.56 (m、2 H)、1.36 (s、9 H)。
IS−MS、m/e 416.27 (M+1)。
キラルHPLCにより、ラセミ化が起こらなかったことが示される。
【００２７】
中間体２
１−Ｄ−フェニルグリシニル−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジン・トリヒドロクロリド
１−Ｂｏｃ−フェニルグリシニル−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジン(49.6 g、119.1 mmol)を無水MeOH (1 L)に溶解し、白色沈殿の形成に注意しながら、溶液にHCl(ガス)を2時間15分通気する。溶媒を減圧除去して、48.3 g (95％)の標記化合物をオフホワイト泡状物で得る。
1H NMR  (DMSO−d6) δ 12.08 (bs、1 H)、11.03 (bs、1 H)、8.92 (bs、2 H)、8.79 (bs、1 H)、7.54 (m、2 H)、7.47 (m、3 H)、5.66 (s、1 H)、4.49 (m、1 H)、4.26 (bd、1 H)、3.91 (bs、2 H)、3.5−2.8 (m、9 H)、2.69 (s、3 H)、2.4−1.8 (m、4 H)。IS−MS、m/e 316.24 (M+1)。
【００２８】
中間体３
１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジン
無水ジクロロメタン(1 L)中、窒素下にて、インドール−６−カルボン酸(16.0 g、99.3 mmol)および１−Ｄ−フェニルグリシニル−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジン・トリヒドロクロリド(42.3 g、99.3 mmol)をスラリー化する。次いで、混合物を氷／メタノール浴で−15℃に冷却する。温度を−15℃に維持しながら、トリエチルアミン(58.1 mL、416.9 mmol)をゆっくりと加え、次いで、再び温度を−15℃に維持しながら、シアノホスホン酸ジエチル(18.1 mL、119.1 mmol)をゆっくりと加える。反応混合物を室温に一夜暖める。次いで、反応物に飽和重炭酸ナトリウム(500 mL)を加えて、反応を停止し、層を分離する。次いで、水性層をジクロロメタン(3ｘ500 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮して粗油状物を得る。(Biotage)フラッシュクロマトグラフィーを用い、8.3％CHCl３溶液(ＮＨ3の2 Mメタノール溶液)で溶離して精製する。生成物含有か区分をあわせ、減圧濃縮して、45.1 g (99％)の標記化合物を得る。
1H NMR  (DMSO−d6) δ 11.35 (s、1 H)、8.65 (d、J＝7.7 Hz、1 H)、7.98 (s、1 H)、7.60−7.45 (m、5 H)、7.40−7.25 (m、3 H)、6.48 (t、J＝2.0 Hz、1 H)、6.09 (d、J＝7.7 Hz、1 H)、3.5 (m、3 H)、2.72 (d、J＝11.3 Hz、2 H)、2.40 (m、2 H)、2.09 (s、3 H)、2.05 (m、2 H)、1.77 (dt、J＝1.1、10.2 Hz、2 H)、1.59 (d、J＝11.3 Hz、2 H)、1.31 (m、2 H)。
13C NMR  (DMSO−d6) δ 168.0、166.4、138.0、135.1、129.9、128.4、128.2、128.0、127.6、126.6、119.4、118.1、111.5、101.2、79.1、60.6、54.7、53.7、48.5、48.3、45.8、45.4、42.2、27.7、27.6。
IS−MS、m/e 459.26 (M+1)。
[α]D20＝−73.08 (c=0.02、MeOH)。
【００２９】
遊離塩基の一部を、顕微鏡観察により複屈折であることがわかる結晶性物質としてクロロホルム−酢酸エチル溶媒系から単離する。ＤＳＣおよびＴＧＡから、この物質が、遊離塩基1mol当り0.5 molクロロホルムを含む溶媒和物であることがわかる。クロロホルム溶媒和物は、脱溶媒遊離塩基の融点として、約148〜158℃に広い吸熱、および鋭い吸熱(194.4 ℃におけるピーク)を示すことがわかる。
【００３０】
比較例１
１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジン・ヒドロクロリド
無水ジクロロメタン(300 mL)および無水MeOH(150 mL)中の１−(インドール−６−カルボニル−Ｄ−フェニルグリシニル)−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジン(14.5 g、31.6 mmol)の溶液に、０℃にて、HClのEt2O溶液(32.2 mL、32.2 mmol)を加える。約5分後、ようばいを減圧除去して、15.1 g (96％)の標記化合物を得る。
1H NMR  (DMSO−d6) δ 11.40 (s、1 H)、10.3 (bs、1 H)、8.68 (m、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.6−7.4 (m、5 H)、7.4−7.3 (m、3 H)、6.48 (s、1 H)、6.11 (d、J＝7.3 Hz、1 H)、4.08 (bs、1 H)、3.6−1.5 (bm、15 H)、2.66 (s、3 H)。
IS−MS、m/e 459.26 (M+1)。
[α]D20＝−83.67 (c=0.01、MeOH)。
元素分析：C27H33N5O2・1.1 HCl・1.7 H2Oとして：
計算値：C、61.03； H、7.30； N、13.18； Cl、7.34；
実測値：C、60.95； H、6.91； N、13.03； Cl、7.00。
【００３１】
上記方法によって製造された生成物は、モノ塩酸塩であり、非晶質であることがわかった。顕微鏡による分析から、ガラス質の非複屈折性粒子であること；ＤＳＣによる分析から、非晶質物質と一致して、融点を示さないことがわかった。微量天秤フローシステムを用い、元の物質を蒸気圧等温決定を介して循環させると、物質は潮解し、次いで脱水される。脱水した後、顕微鏡観察により複屈折であることがわかる結晶が形成された；新たに結晶化した吸湿性である物質について、融点が約174℃であることが実証された。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】Ｘ線粉末回折パターンである。
【図１】
2004534062.tif 000007
【国際公開パンフレット】
2004534062.tif 000008
2004534062.tif 000009
2004534062.tif 000010
2004534062.tif 000011
2004534062.tif 000012
2004534062.tif 000013
2004534062.tif 000014
2004534062.tif 000015
2004534062.tif 000016
2004534062.tif 000017
2004534062.tif 000018
2004534062.tif 000019
2004534062.tif 000020
2004534062.tif 000021
2004534062.tif 000022
2004534062.tif 000023
2004534062.tif 000024
2004534062.tif 000025
2004534062.tif 000026
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004534062.tif 000027
【国際調査報告】
2004534062.tif 000028
2004534062.tif 000029
2004534062.tif 000030