(57)【要約】本発明は、慣用の飼料原料、例えば穀類又は穀類製品、トウモロコシ、タンパク質及び芳香族アミノ酸、ビタミン、ミネラル添加物、例えば塩、リン酸塩、石灰、酵素などを含有する飼料又は飼料添加物において、必須の芳香族アミノ酸の酵素による分解を減少させるために、１種又は数種のベンゾフェナントリジンアルカロイド又はその誘導体又は合成された類似体を有効量で含有する飼料又は飼料添加物に関する。さらに、本発明はベンゾフェナントリジンアルカロイド、その誘導体又は合成された類似体の使用及び治療剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
慣用の飼料原料、例えば穀類又は穀類製品、トウモロコシ、タンパク質及び芳香族アミノ酸、ビタミン、ミネラル添加物、例えば塩、リン酸塩、石灰、酵素などを含有する飼料又はこの種の飼料を製造するための飼料添加物において、必須の芳香族アミノ酸の酵素による分解を減少させるために、１種又は数種のベンゾフェナントリジンアルカロイド又はその誘導体又は合成された類似体を有効量で含有することを特徴とする、飼料又は飼料添加物。
【請求項２】
ベンゾフェナントリジンアルカロイドがケシ科の植物材料の形で又はその抽出物の形で又は単離されたアルカロイド又はアルカロイド混合物の形で又は合成された類似体の形で存在することを特徴とする、請求項１記載の飼料又は飼料添加物。
【請求項３】
必須の芳香族アミノ酸及びベンゾフェナントリジンアルカロイドを含有することを特徴とする、請求項１又は２記載の飼料又は飼料添加物。
【請求項４】
必須の芳香族アミノ酸が飼料に付加的に添加されていることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の飼料又は飼料添加物。
【請求項５】
アルカロイド量は飼料１トンあたり１ｍｇより多いことを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の飼料又は飼料添加物。
【請求項６】
芳香族アミノ酸の酵素による分解、特に動物の消化管内での分解を阻止するか又は抑制するための、特に請求項１から５までのいずれか１項記載の飼料又は飼料添加物と組み合わせた形での、ベンゾフェナントリジンアルカロイド又はその誘導体又は合成された類似体又はこれらを含有するケシ科の植物構成部分の使用。
【請求項７】
腸炎、特にアミノ酸代謝の分解生成物、例えばインドール又はスカトールにより引き起こされるような腸炎に対する治療剤において、有効量のベンゾフェナントリジンアルカロイド又はその誘導体又は合成された類似体又はこれらを含有するケシ科の植物構成部分を含有することを特徴とする、腸炎に対する治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、慣用の飼料原料、例えば穀類又は穀類製品、トウモロコシ、タンパク質及び芳香族アミノ酸、ビタミン、ミネラル添加物、例えば塩、リン酸塩、石灰、酵素などを含有する飼料に関する。さらに、本発明は、飼料添加物、ベンゾフェナントリジンアルカロイドの使用及び治療剤に関する。
【０００２】
芳香族アミノ酸、例えばトリプトファン及びアラニンは、必須の栄養素であり、これらの栄養素は、反芻動物を除いて、体内では製造できない。これらの芳香族アミノ酸は、食料及び動物飼料の配合物の重要な成分である。動物飼料では、これらの芳香族アミノ酸は、他のアミノ酸も同様に、他の必須アミノ酸の含有量に対して所定の割合で、個々の必須のアミノ酸と必須でないアミノ酸との間の必要なバランスを保つために利用されている。この使用はコストがかかる。
【０００３】
哺乳動物の腸内では広範囲に分布した微生物が存在し、この微生物はその微生物の酵素によって、例えば芳香族アミノ酸−デカルボキシラーゼによって前記のアミノ酸を分解してしまう。その結果として、動物飼料を準備した当初に基礎をなしていた個々のアミノ酸の間のバランスはもはや保持されない。動物の肉の品質は低下してしまう。
【０００４】
芳香族アミノ酸の酵素による分解による中間生成物として、インドール及びスカトールが生成され、これらは不所望な特性及び作用を引き起こしてしまう。インドール及びスカトールはトリプトファンの分解による有毒物質である。これらは、特に肝臓に負担をかける、それというのも身体は、これらの物質が原因で疾病にならないためにもこれらの物質を無毒化しなければならないためである。インドール及びスカトールは、該当する哺乳動物及びヒトの粘膜組織に慢性の準臨床的炎症を引き起こす。インドール及びスカトールは、腸粘膜の微生物によって産生され、病原性寄生体（腸管寄生虫、クロストリジウム、サルモネラ、コクシジウム）が腸粘膜の上皮細胞内へ侵入（侵襲）することを容易にし、もしくは前記の細胞の防御能力を低下させてしまう。
【０００５】
さらに、インドール及びスカトールが食料中に残留することは、消費者の健康に不利な影響を及ぼしかねない。芳香族アミノ酸（わずかな量に関して提供可能である）と他の必須アミノ酸との間の不所望な関係は、不均衡を引き起こしてしまい、これがタンパク質の使用を減少させかつ牛乳タンパク質が低下してしまう結果となる。食品の品質もタンパク質含有量によって評価されている。芳香族アミノ酸の不足のために減少したタンパク質含有量（牛乳タンパク質、赤身の肉）は、品質が低下してしまい、価格が下がる。
【０００６】
この芳香族アミノ酸−デカルボキシラーゼは、ヒトにおけるパーキンソン病との関係において、間接的にこの疾患を引き起こす可能性のある原因と見なされている。動物の腸内及び腸粘膜内に生息している多くの微生物は、タンパク質及びアミノ酸を分解する酵素を産生する。この状況は、必須の栄養素がその分解プロセスにさらされ、かつさらに宿主に負担をかけるか又は食品内に残留してしまう有毒分解生成物が生じてしまう場合には危険である。今までに芳香族アミノ酸の不可避な損失量を飼料中に高濃度に混入させることによって補っていた限りでは、この飼料の最適化のコストは高められている。芳香族アミノ酸−デカルボキシラーゼの産生及び影響を受けない活性の結果として、有用動物及び愛玩動物の飼育及び健康維持のコストは高められる。
【０００７】
本発明による飼料は、第１に、必須の芳香族アミノ酸の酵素による分解を減少させるために、１種又は数種のベンゾフェナントリジンアルカロイド又はその誘導体又は合成された類似体を有効量で含有することを特徴とする。
【０００８】
ケレリトリン及びサンギナリン並びに他の類似のベンゾフェナントリジンアルカロイドは芳香族アミノ酸−デカルボキシラーゼの有効なインヒビターであることが証明されている。サンギナリン及びケレリトリンが芳香族アミノ酸−デカルボキシラーゼの活性を９９％〜９２％遮断することを示すことができた。芳香族アミノ酸−デカルボキシラーゼのこの遮断は不可逆であり、従って酵素分子がベンゾフェナントリジンアルカロイドの作用領域に存在する限り持続するために、特に重要である。サンギナリン及びケレリトリンはベンゾフェナントリジンアルカロイドの代表物であり、これらは芳香族構造を末端に有し、この芳香族構造は芳香族アミノ酸の構造と類似している。酵素「芳香族アミノ酸−デカルボキシラーゼ」は、おそらくベンゾフェナントリジンアルカロイドのこの末端の構造を芳香族アミノ酸の環構造と取り違えてしまい、アミノ酸の代わりにその活性中心に組み入れてしまう。アミノ酸の場合には分解可能な炭素鎖があるのだが、ベンゾフェナントリジンアルカロイドは分解可能な炭素鎖を有していないため、酵素による反応の最終生成物は存在せず、それによってこの反応は完了することができない。芳香族アミノ酸−デカルボキシラーゼの活性中心は不可逆に遮断される。本発明は、芳香族アミノ酸の芳香族構造と類似の構造物を添加することによって芳香族アミノ酸−デカルボキシラーゼの活性及びそれによる物質代謝産物を不可逆に遮断しかつ動物飼料のため並びに治療剤として有利に利用することが可能であることを示す。
【０００９】
本発明は、必須の芳香族アミノ酸の分解及び損失量を低減し、かつそれにより動物へのこれらの栄養素の提供を改善する。試験は、赤身の肉の含有量及び牛乳タンパク質の含有量が明らかに又は部分的に明らかに改善されていることを示す。他の試験は、アミノ酸サンプル内でのこのように改善されたバランスにより、最終肥育飼料におけるブタの場合のタンパク質バランスが１０％まで改善されることを示す。
【００１０】
本発明は動物の健康状態を改善する。試験は、ベンゾフェナントリジンアルカロイドの使用が動物の腸内での炎症周期を明らかに減少できることを示した。
【００１１】
この本発明による飼料は、動物飼育において常用である全ての慣用の飼料を含むことができる。これにはデンプン含有成分、例えば穀物、穀物製品及びトウモロコシが該当する。他に含有されるタンパク質は、天然由来であることもでき又は調製物として添加されていてもよく、これらは特に必須アミノ酸に該当する。さらに、ミネラル添加物、例えば微量元素、リン酸塩、塩及び石灰が存在できる。他の添加物、例えば酵素、ビタミン又は医学的作用物質を、場合により添加できる。
【００１２】
飼料中に含有する芳香族アミノ酸は、部分的に天然由来のものであるか又は人工的添加物であることができる。重要な芳香族アミノ酸は、例えばトリプトファン及びフェニルアラニンである。
【００１３】
ベンゾフェナントリジンアルカロイドは自然界に、例えばカナダ産のサンギナリア属のサンギナリア　カナデンシス（Ｓａｎｇｕｉｎａｒｉａ　Ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ）又はクサノオウ（Ｃｈｅｌｉｄｏｎｉｕｍ　ｍａｊｕｓ）又はタケニグサ（Ｍａｃｌｅａｙａ　ｃｏｒｄａｔａ）根茎中に存在する。これらの植物はケシ科に属している。この根茎及び葉の部分又は全体の植物材料を集め乾燥できる。乾燥物質に関して、ベンゾフェナントリジンアルカロイドの含有量は通常約４質量％である。収穫時の変動を補償するために、主要アルカロイドのサンギナリンを飼料の添加により例えば１．５質量％の値に調整するのが有利である。天然のアルカロイド含有量のほぼ半分はサンギナリンに該当するため、従って全体のアルカロイド含有量は約３質量％である。
【００１４】
このグループの他のアルカロイドは、ケレリトリン、ケリルビン、サンギルビン、ケリルチン及びサンギルチンである。
【００１５】
本発明の範囲内で、この植物材料の抽出物又は単離されたアルカロイド及びその誘導体又は合成されたこれらの類似体を投与することが有利である。
【００１６】
飼料中に含まれるアルカロイド量は、下記に単に有効性によって限定されている。飼料１トンあたりの総アルカロイド含有量は１ｍｇより多いのが有利である。標準化された乾燥したケシ科の根茎材料に関して、これは飼料１トンあたり約０．０６７ｇに相当する。
【００１７】
今まで正確に試験された飼料投与試験において、飼料１トンあたり乾燥したケシ科の植物５ｇ〜１５０ｇの量（これはアルカロイドのサンギナリン１．５％に基準化され、総アルカロイド約３％に相当する量）が投与された。
【００１８】
具体的な本発明は、飼料添加物、例えば飼料の調合用のプレミックス（Ｐｒｅｍｉｘｅ）又はミネラル飼料又は補充飼料を有しており、この場合に添加物は通常の飼料添加物の他にベンゾフェナントリジンアルカロイド又はその誘導体及び類似体又はこのアルカロイドを含有するケシ科の植物構成部分を含有する。従って、本発明は動物に給餌する飼料自体を有するが、さらに完成した飼料を製造する使用者により利用される中間製品も有している。
【００１９】
さらに、本発明は、芳香族アミノ酸の動物の腸管内での酵素による分解を阻止又は抑制するための、ベンゾフェナントリジンアルカロイド又はその誘導体及び類似体又はこれらを含有するケシ科の植物構成要素の、特に前記した飼料又は飼料添加物と組み合わせた形での使用に関する。
【００２０】
動物飼料において十分な必須の芳香族アミノ酸が含まれている場合には、アルカロイドの添加は、高価な芳香族アミノ酸の付加的な投与を節約することができる。芳香族アミノ酸、例えばトリプトファン及びフェニルアラニンを添加しなければならない場合には、この添加される量はアルカロイドにより低減でき、それによりコストが節約される。今日の市場比率に関する指標として、本発明によるアルカロイド調製物を飼料に対して１ユーロの値で添加した場合に、飼料価格の約１０ユーロの節約が可能となる。
【００２１】
このベンゾフェナントリジンアルカロイドは、本発明により有利に腸炎の、特にアミノ酸代謝の分解生成物、例えばインドール又はスカトールにより引き起こされるような腸炎の治療剤として使用することもできる。この治療剤は、有効量のベンゾフェナントリジンアルカロイド又はその誘導体又は合成された類似体又はこれらを含有するケシ科の植物構成部分を含有することを特徴とする。
【００２２】
この治療剤の使用は、有利に飼料と一緒に行われるかまたは飲料水の添加物として行われる。有効量のアルカロイドは同じ範囲内にある。
【００２３】
次に、いくつかの実施例を記載する。
１．ニワトリ及びブタの慣用の飼料配合物の例
2004508059.tif 000002
２．本発明による例
ブタ用の飼料は例１に相当する。記載された量の添加されたケシ科の植物は、飼料１トンあたりアルカロイドのサンギナリン１．５質量％を有するグラムで示した乾燥した根茎材料である。動物種：グレートヨークシャー種＋交雑種、グループあたり動物２３〜２４匹。
2004508059.tif 000003
結果：
分級及び屠殺時体重
（ＡＡはＡよりも良く、ＡはＢよりも良い）：
2004508059.tif 000004
従って、本発明の場合には、等級ＡＡ＋Ａの割合が明らかに向上している。
３．実施例：
グループ：　 ０−対照　　　　　３０ｇ　ケシ科の植物／ｔ飼料
開始時に１４４匹の子豚、１グループあたり７２匹に分けた。
【００２４】
１グループあたり８回繰り返す。
【００２５】
限定的給餌。
2004508059.tif 000005
経済性：ベース　１．０２２　ユーロ／ｋｇ屠殺体重
屠殺体重値　ユーロ　　　　　　　　 ＋１．５３
ケシ科の植物の利点　ユーロ　　　　 ＋２．７１
注釈：
限定的給餌を用いたシステムでは、ケシ科の植物は屠殺体重を向上させ、赤身の肉及び筋肉面積の割合を向上させ、同時に背油の値を低下させた。それにより、ケシ科の植物は肉の品質を高めかつ利益率を動物１匹あたり約１．５３ユーロ高める。
４．実施例：
家禽−飼料：
家禽２８０００あたり５グループ
2004508059.tif 000006
────────────────────────────────────
寄生虫卵　１０００個／ｇ糞
（コクシジウム−オオシスト） ５〜４０　　　　　　　　　 １〜６
損傷インデックス　０、＊〜＊＊＊ ０〜＊＊　　　　　　　　　　　０〜＊
この試験は腸炎の明らかに良好な値及び腸内寄生虫の排泄量の明らかな減少を示した。
【国際公開パンフレット】
2004508059.tif 000007
2004508059.tif 000008
2004508059.tif 000009
2004508059.tif 000010
2004508059.tif 000011
2004508059.tif 000012
2004508059.tif 000013
2004508059.tif 000014
2004508059.tif 000015
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004508059.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成14年11月20日(2002.11.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】
飼料添加剤としての及び胃腸炎に対する治療剤としてのベンゾフェナントリジンアルカロイドの使用


【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
【発明の詳細な説明】
本発明は、飼料中の必須のアミノ酸が酵素により分解されるのを阻止するかもしくは抑制するための飼料添加物としての、１種又は数種のベンゾフェナントリジンアルカロイド又はその誘導体又は合成された類似体の使用、飼料並びに治療剤の製造のためのベンゾフェナントリジンアルカロイドの使用に関する。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明による飼料は、第１に、必須の芳香族アミノ酸の酵素による分解を減少させるために、１種又は数種のベンゾフェナントリジンアルカロイド又はその誘導体又は合成された類似体を有効量で含有することを特徴とする。
ＷＯ−Ａ−９３１６６０２（Ｎｅｕｆｅｌｄ）からは、サンギナリン及び他のベンゾフェナントリジンアルカロイドの有用動物における効率促進剤としての使用、サルモネラ被害に対する、コクシジウムに対する及び他の細菌性の病原体に対する治療もしくは予防のための及び飼料の保存のためのこれらのアルカロイドの使用は公知であった。ＡＡＤ（芳香族アミノ酸−デカルボキシラーゼ）酵素による分解の阻止又は抑制のためにこれらのアルカロイドを使用することはここには記載されていない。
Ｄｒｓａｔａら，Ｊ．Ｅｎｚｙｍｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，１９９６，Ｖｏｌ．１０，ｐｐ．２３１−２３７は、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン及びセロトニンの生合成の際に重要な役割があるＡＡＤの阻害剤としてのサンギナリンの作用に関して報告している。ドーパミンはパーキンソン病との関連で重要であり、ノルアドレナリンは血管収縮神経作用剤であり、セロトニンは炎症媒介物質に属するため、ＡＡＤの阻害は研究の対象である。ここに達成された知識に基づき、ベンゾフェナントリジンアルカロイドを有用動物においてタンパク質バランスの改善のために使用すること、及び獣医学的医薬の範囲内で治療剤としてこれを使用することは容易に想到されない。
本発明の場合には、１種又は数種のベンゾフェナントリジンアルカロイド又はその誘導体又は合成の類似体を飼料添加物として、飼料又は飼料添加物中の必須の芳香族アミノ酸の酵素による分解を阻止又は抑制するための有効量で使用する。本発明の他の特徴では、ベンゾフェナントリジンアルカロイドをケシ科の植物材料の形で又はその抽出物の形で又は単離されたその又はアルカロイド混合物の形で又は合成された類似体の形で使用することができる。
本発明の他の特徴では、１種又は数種のベンゾフェナントリジンアルカロイド又はその誘導体又は合成された類似体又はベンゾフェナントリジンアルカロイドを含有するケシ科の植物構成部分を、消化管内での芳香族アミノ酸の酵素による分解を阻止又は抑制することにより有用動物におけるタンパク質バランスを改善するために使用される。
本発明の他の対象は、ベンゾフェナントリジンアルカロイド又はその誘導体又は合成された類似体又はベンゾフェナントリジンアルカロイドを含有するケシ科の植物構成部分を、腸炎に対する治療剤の製造のため、特にアミノ酸代謝の分解生成物、例えばインドール及びスカトールにより引き起こされるような腸炎に対する治療剤の製造のための使用である。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
飼料又は飼料添加物中の必須の芳香族アミノ酸の酵素による分解を阻止又は抑制するための、有効量での、飼料添加物としての、１種又は数種のベンゾフェナントリジンアルカロイド又はその誘導体又は合成された類似体の使用。
【請求項２】
ベンゾフェナントリジンアルカロイドがケシ科の植物材料の形で又はその抽出物の形で又は単離されたアルカロイド又はアルカロイド混合物の形で又は合成された類似体の形で使用されることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項３】
飼料が必須の芳香族アミノ酸及びベンゾフェナントリジンアルカロイドを含有することを特徴とする、請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
必須の芳香族アミノ酸が飼料に付加的に添加されていることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
アルカロイド量は飼料１トンあたり１ｍｇより多いことを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
消化管中での芳香族アミノ酸の酵素による分解を阻止するか又は抑制することにより有用動物におけるタンパク質バランスを改善するための、ベンゾフェナントリジンアルカロイド又はその誘導体又は合成された類似体又はベンゾフェナントリジンアルカロイドを含有するケシ科の植物構成部分の使用。
【請求項７】
腸炎に対する治療剤、特にアミノ酸代謝の分解生成物、例えばインドール又はスカトールにより引き起こされるような腸炎に対する治療剤の製造のための、ベンゾフェナントリジンアルカロイド又はその誘導体又は合成された類似体又はベンゾフェナントリジンアルカロイドを含有するケシ科の植物構成部分の使用。
【請求項８】
慣用の飼料原料、例えば穀類又は穀類製品、トウモロコシ、タンパク質及び芳香族アミノ酸、ビタミン、ミネラル添加物、例えば塩、リン酸塩、石灰、酵素などを含有する飼料又はこの種の飼料を製造するための飼料添加物において、必須の芳香族アミノ酸の酵素による分解を減少させるために、１種又は数種のベンゾフェナントリジンアルカロイド又はその誘導体又は合成された類似体を有効量で含有することを特徴とする、飼料又は飼料添加物。
【国際調査報告】
2004508059.tif 000017
2004508059.tif 000018
2004508059.tif 000019
2004508059.tif 000020
2004508059.tif 000021
2004508059.tif 000022