(57)【要約】粘膜表面関連の病態を治療するためのシステムであって、イミダゾキノリンアミン類、イミダゾピリジンアミン類、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、イミダゾナフチリジンアミン類、オキサゾロキノリンアミン類、チアゾロキノリンアミン類、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類、およびそれらの薬学的に許容できる塩類から選択される免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物、およびＩＲＭ化合物を粘膜表面に適用するためのアプリケーター装置を含むシステム。ＩＲＭ化合物およびアプリケーターのこのシステムを使用して、子宮頸部形成異常および子宮頸部上皮内腫瘍形成等の粘膜表面関連の病態を治療することが可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘膜表面関連の病態を治療するためのシステムであって、
イミダゾキノリンアミン類、イミダゾピリジンアミン類、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類、およびそれらの薬学的に許容できる塩類から選択される免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物と、
粘膜表面にＩＲＭ化合物を適用するためのアプリケーター装置と、
を含む、システム。
【請求項２】
前記ＩＲＭ化合物が、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−キノリン−４−アミンである、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記ＩＲＭ化合物が、４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールである、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記システムが、
ＩＲＭ化合物と、
少なくとも１種の脂肪酸と、
プロピレングリコールを含む保存料系と、
を含む医用製剤をさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記アプリケーター装置に、治療有効量のＩＲＭ化合物が予め充填されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記ＩＲＭ化合物が、本装置と分離した容器に入っている、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
ユーザーが、アプリケーター装置内のＩＲＭ化合物の量を決定するのに役立つ測定用の印を、アプリケーター装置上にさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記粘膜表面関連の病態が子宮頸部形成異常である、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記粘膜表面が子宮頸部上にある、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記粘膜表面が子宮頸膣部上にある、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記粘膜表面関連の病態が子宮頸部上皮内癌である、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
前記アプリケーター装置が、
遠位送達端および近位端を含む中空管と、
前記管内にスライド可能に受け入れられるピストンと、
を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記ピストンを遠位端に向かって移動させるように設計された部材をさらに含む、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記ピストンが遠位端付近に位置するとき、近位端に向かう上記部材の牽引移動を制限するように前記装置が設計される、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記ピストンが前記部材に取り外し可能に結合される、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１６】
前記部材が前記中空管内にスライド可能に受け入れられる、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１７】
近位端に向かう前記ピストンの牽引移動を制限する止めをさらに含む、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１８】
前記ピストンが、近位端から離れた、その最も遠い位置に配置されるとき、前記ピストンが、遠位端から伸びる部分を含む、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１９】
前記遠位端が、その外面にテーパーが付いている、請求項１２に記載のシステム。
【請求項２０】
前記ピストンが、近位端から離れた、その最も遠い位置に配置されるとき、前記部材が、近位端と前記ピストンとの間の距離より短い長さを有する、請求項１３に記載のシステム。
【請求項２１】
粘膜表面関連の病態を治療するためのシステムであって、
イミダゾキノリンアミン類、イミダゾピリジンアミン類、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、イミダゾナフチリジンアミン類、オキサゾロキノリンアミン類、チアゾロキノリンアミン類、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類、およびそれらの薬学的に許容できる塩類から選択される免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物と、
粘膜表面にＩＲＭ化合物を適用するためのアプリケーター装置と、
を含むシステム。
【請求項２２】
前記ＩＲＭ化合物が１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−キノリン−４−アミンである、請求項に２１記載のシステム。
【請求項２３】
前記ＩＲＭ化合物が４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールである、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２４】
前記ＩＲＭ化合物が２−プロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンである、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２５】
前記システムが、
前記ＩＲＭ化合物と、
少なくとも１種の脂肪酸と、
プロピレングリコールを含む保存料系と、
を含む医用製剤をさらに含む、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２６】
前記アプリケーター装置に、治療有効量のＩＲＭ化合物が予め充填されている、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２７】
前記ＩＲＭ化合物が、本装置から分離した容器に入っている、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２８】
ユーザーが、アプリケーター装置内のＩＲＭ化合物の量を決定するのに役立つ測定用の印を、アプリケーター装置上にさらに含む、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２９】
前記粘膜表面関連の病態が子宮頸部形成異常である、請求項２１に記載のシステム。
【請求項３０】
前記粘膜表面が子宮頸部上にある、請求項２１に記載のシステム。
【請求項３１】
前記粘膜表面が子宮頸膣部上にある、請求項３０に記載のシステム。
【請求項３２】
前記粘膜表面関連の病態が子宮頸部上皮内癌である、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３３】
前記アプリケーター装置が、
遠位送達端および近位端を含む中空管と、
前記管内にスライド可能に受け入れられる前記ピストンと、
を含む、請求項２１に記載のシステム。
【請求項３４】
前記ピストンを遠位端に向かって移動させるように設計された部材をさらに含む、請求項３３に記載のシステム。
【請求項３５】
前記ピストンが遠位端付近に位置するとき、近位端に向かう上記部材の牽引移動を制限するように前記装置が設計される、請求項３４に記載のシステム。
【請求項３６】
前記ピストンが前記部材に取り外し可能に結合される、請求項３４に記載のシステム。
【請求項３７】
前記部材が前記中空管内にスライド可能に受け入れられる、請求項３４に記載のシステム。
【請求項３８】
近位端に向かう前記ピストンの牽引移動を制限する止めをさらに含む、請求項３３に記載のシステム。
【請求項３９】
前記ピストンが、近位端から離れた、その最も遠い位置に配置されるとき、前記ピストンが、遠位端から伸びる部分を含む、請求項３３に記載のシステム。
【請求項４０】
前記遠位端が、その外面にテーパーが付いている、請求項３３に記載のシステム。
【請求項４１】
前記ピストンが、近位端から離れた、その最も遠い位置に配置されるとき、前記部材が、近位端と前記ピストンとの間の距離より短い長さを有する、請求項３４に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、１９９９年１月８日提出の出願第６０／１１５，２５３号に対する優先権を請求した、２０００年１月７日提出の出願第０９／４７９，５７８（現在、米国特許第６，２４５，７７６号）の継続出願である、２０００年９月２９日提出の同時係属出願第０９／６７６，３３９号の一部継続（ＣＩＰ）である。本出願は、２０００年６月２２日提出の仮出願第６０／２１３，４２０号の優先権の利益も請求する。加えて、上述の出願の各開示内容を、参照により本明細書に援用する。
【０００２】
発明の説明
発明の分野
本発明は、子宮頸膣部等の、粘膜表面関連の病態を治療するためのシステムおよび方法に関する。詳細には、本システムおよび方法は、イミダゾキノリンアミン類、イミダゾピリジンアミン類、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、イミダゾナフチリジンアミン類、オキサゾロキノリンアミン類、チアゾロキノリンアミン類、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類、およびそれらの薬学的に許容できる塩類から選択される免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物を含んでもよい。任意の一実施形態において、本発明は、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）関連の異形成を含む、子宮頸部形成異常等の、子宮頸部の病態を治療するための、子宮頸部への局所適用に特に有利な、システムおよび方法を提供する。
【０００３】
本発明は、医薬送達集成装置および使用方法にも関する。本発明の幾つかの態様は、選択された部位を取り囲む領域への最小量の送達を伴う、選択された部位への薬物送達に関する。幾つかの任意の実施形態において、本発明は、薬物を子宮頸部に局所送達するのに特に有利である。
【０００４】
発明の背景
多くのイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン類、オキサゾロキノリンアミン類およびピリジンアミン類、イミダゾナフチリジンアミン化合物およびテトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン化合物は、強力な免疫刺激性、抗ウイルスおよび抗腫瘍活性（抗癌活性を含む）を示し、また、ワクチンに対する保護免疫系応答を強化するためのワクチンアジュバントとして有用なことも証明されている。以下、これらの化合物をまとめて、本発明の「ＩＲＭ」（免疫応答調節剤）化合物と呼ぶこともある。ＩＲＭ化合物は、イミダゾキノリンアミン類、イミダゾピリジンアミン類、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、イミダゾナフチリジンアミン類、オキサゾロキノリンアミン類、チアゾロキノリンアミン類１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類、およびそれらの薬学的に許容できる塩類を含む群から選択することが可能である。このようなＩＲＭおよびＩＲＭ含有医用組成物を調製する方法は、たとえば、米国特許第４，６８９，３３８号、第５，３８９，６４０号、第５，２６８，３７６号、第４，９２９，６２４号、第５，２６６，５７５号、第５，３５２，７８４号、第５，４９４，９１６号、第５，４８２，９３６号、第５，３４６，９０５号、第５，３９５，９３７号、第５，２３８，９４４号、第５，５２５，６１２号、第５，１７５，２９６号、第５，６９３，８１１号、第５，７４１，９０８号、第５，９３９，０９０号、第６，１１０，９２９号、第４，９８８，８１５号、第５，３７６，０７６号、およびＰＣＴ出願公告ＷＯ９９／２９６９３号、ＷＯ００／７６５０５号、ＷＯ００／７６５１８号、およびＷＯ００／７６５１９に開示されている。これらの特許および特許出願の各開示内容全体を、参照により本明細書に援用する。
【０００５】
これらの化合物の免疫刺激性、抗ウイルスおよび抗腫瘍活性は詳細に論じられており、また、基底細胞癌、湿疹、本態性血小板血症、Ｂ型肝炎、多発性硬化症、新生物性疾患、乾癬、関節リウマチ、Ｉ型単純ヘルペス、ＩＩ型単純ヘルペス、およびいぼを含む、ある種の特定疾患が、これらの化合物による治療に敏感であると認定されている。こうしたＩＲＭ化合物の１つは、イミキモドとして知られ、ヒト乳頭腫ウイルス関連の肛門性器いぼを治療するための局所用製剤、ＡｌｄａｒａＴＭの形で商品化されている。
【０００６】
これらのＩＲＭ化合物の抗ウイルスおよび抗腫瘍活性の機序は、かなりの部分が、様々な重要なサイトカイン類（たとえば、インターフェロン類、インターロイキン類、腫瘍壊死因子等々）の誘導による免疫応答の増強に起因すると考えられる。このような化合物は、ある種の単球／マクロファージ由来のサイトカイン類の迅速な放出を刺激することが証明されており、また、Ｂ細胞を刺激して、これらのＩＲＭ化合物の抗ウイルスおよび抗腫瘍活性において重要な役割を果たす抗体を分泌することもできる。これらの化合物に対する主な免疫刺激応答の１つは、インターフェロン（ＩＦＮ）−α産生の誘導であり、これは、認められる急性抗ウイルスおよび抗腫瘍活性において非常に重要であると考えられる。さらに、たとえば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＩＬ−１およびＩＬ−６等の、サイトカイン類のアップレギュレーションも、潜在的に有益な活性を有し、また、これらの化合物の抗ウイルス特性および抗腫瘍特性に寄与すると考えられる。
【０００７】
ＩＲＭの有益な作用の一部は知られているが、組織を刺激したり、配合物が洗い落されたり、局所適用された化合物の浸透が不十分であったり、あるいは全身送達が望ましくなかったりするため、ＩＲＭの局所適用により、ある特定の部位におけるある特定の病態に治療利益を提供できる能力が妨害される。従って、この部類の化合物から、最大治療効果を提供するための新しい方法、配合物、およびシステムが必要である。
【０００８】
薬物を組織表面に局所投与することにより、全身作用を随伴することなく、限局した治療利益を提供することができる。しかし、組織の解剖学的位置が原因で、局所適用が困難であったり不可能であったりする場合がしばしばある。場合によっては、標的組織を含むまたは取り囲む解剖学的領域全体に薬剤を適用することが、直接局所適用の代替法になることもある。しかし、その薬剤が刺激性を有する場合、この代替法は、不都合なほどに、標的組織を取り囲む組織を刺激する可能性を伴う。加えて、その薬剤が非刺激性であっても、標的組織への直接適用によって達成されるものと同じ治療結果を得るためには、領域への適用は、一般に、より多量または高濃度の薬剤の使用を必要とする。
【０００９】
子宮頸部は、局所薬を適用することが困難な標的組織の１例である。立位に関して、子宮頸は、一般に、膣腔の最上部に位置する。しかし、子宮頸部は、膣腔の最上部に位置するが、年齢、性周期のステージ、妊娠、および他の因子によって、異なる女性間、および同一女性の異なるライフステージ間で、子宮頸部の位置が変化する。
【００１０】
ある種の子宮頸部の病態は、薬物の局所投与によって都合よく治療することができる。子宮頸部形成異常は、異常細胞が一般に認められる子宮頸部表面に薬剤を直接送達することにより、効果的に治療することができる病理学的病態の１例である。残念ながら、現在利用できる膣薬送達用アプリケーターは、そのほとんどが、子宮頸部表面に薬剤を適用するのに不適切である。また、子宮頸部形成異常は、子宮頸部癌につながることがあるため、最適未満のアプリケーターは、許容できる選択肢ではない。
【００１１】
現在利用できる膣用アプリケーターは、そのほとんどが、膣腔全体に適用するためのものであって、子宮頸部に直接適用するためのものではない。概して、アプリケーターの長さおよび形状は、薬剤を膣腔の最上部に確実に送達するには不十分である。膣の中部および下部に送達することによって、膣上部の子宮頸部組織に薬剤が到達することは保証されない。加えて、ある一定の体位を除いて、重力によって、子宮頸から薬剤が排出される傾向がある。月経性および非月経性の、体液の正常な分泌および流れも、子宮頸部から排出される。従って、適量の薬剤を膣腔の最上端まで繰返し送達することができないアプリケーターを使用すると、最適未満の治療という危険にさらされる。
【００１２】
現在の膣用アプリケーターを、薬剤の子宮頸部への送達に使用するとき、過剰な量または濃度の薬剤を送達することによって、その不正確な点を克服することは、周囲の組織に好ましくない作用を及ぼす危険があるため、容認できない。しかし、周囲の組織への刺激を避けるために、低減した量または濃度を送達することは、効力のない治療という重大な結果を招く危険がある。
【００１３】
従って、薬物を局所適用するための、改良された送達システムおよび方法が引き続き必要である。
【００１４】
発明の概要
本発明の１つの態様は、粘膜表面関連の病態を治療するためのシステムを含む。本システムは、イミダゾキノリンアミン類、イミダゾピリジンアミン類、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類、およびそれらの薬学的に許容できる塩類から選択される免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物を含む。本システムは、粘膜表面にＩＲＭ化合物を適用するためのアプリケーター装置も含む。
【００１５】
本発明の別の態様は、イミダゾキノリンアミン類、イミダゾピリジンアミン類、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、イミダゾナフチリジンアミン類、オキサゾロキノリンアミン類、チアゾロキノリンアミン類、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類、およびそれらの薬学的に許容できる塩類から選択される免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物を含むシステムを含む。本システムは、粘膜表面にＩＲＭ化合物を適用するためのアプリケーター装置も含む。
【００１６】
たとえば、ＩＲＭ化合物は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−キノリン−４−アミンであってもよく、４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールまたは２−プロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンであってもよい。
【００１７】
本システムは、子宮頸部、任意に、子宮頸膣部における粘膜表面関連の病態を治療するために使用することができる。代表的な粘膜表面関連の病態としては、子宮頸部形成異常および子宮頸部上皮内癌などがある。
【００１８】
代表的な実施形態において、本アプリケーター装置は、中空管、およびその管内にスライド可能に収容されるピストンを含むことが可能である。
【００１９】
本発明のまた別の態様は、粘膜表面関連の病態を治療するための方法を含む。本方法は、イミダゾキノリンアミン類、イミダゾピリジンアミン類、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、イミダゾナフチリジンアミン類、オキサゾロキノリンアミン類、チアゾロキノリンアミン類、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類、およびそれらの薬学的に許容できる塩類から選択される免疫応答調節剤（ＩＲＭ）を提供することを含む。本方法は、粘膜表面にＩＲＭ化合物を適用するためのアプリケーター装置を提供することも含む。加えて、本方法は、さらに、アプリケーター装置でＩＲＭ化合物を粘膜表面に適用することも含む。
【００２０】
本方法は、アプリケーター装置を膣に挿入するステップと、アプリケーター装置の遠位端を、子宮頸膣部付近に配置するステップと、ＩＲＭ化合物を子宮頸膣部に適用するステップとを含んでもよい。
【００２１】
本明細書に開示されている実施形態の少なくとも一部は、薬剤を標的組織に局所投与するのに適した薬剤適用システムおよび方法を提供する。本システムおよび方法は、薬理学的配合物の膣内送達に有利であろう。たとえば、幾つかの実施形態は、たとえば、子宮頸部形成異常を含む、病態を治療または予防するための、薬物の子宮頸部への効果的な局所適用を実現する。
【００２２】
さらなる態様は、以下の説明にある程度記載し、また、説明からある程度明白になるであろう、あるいは、本発明の実行によって学習されるであろう。本明細書を通して数ヶ所で、例のリストを介して指針が提供されることが分かるであろう。いずれの場合にも、列挙したリストは、代表群の役割を果たすに過ぎず、このリストは排他的であることを意味するものではない。
【００２３】
前述の概要および以下の詳細な説明は共に、代表的であり且つ説明に役立つに過ぎず、制限するものではないことを理解すべきである。
【００２４】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する、添付の図面は、本発明の幾つかの実施形態を図解し、および説明と一緒に、本発明の原理を説明するのに役立つ。
【００２５】
実施形態の説明
次に、本発明の幾つかの代表的な実施形態について詳細に言及し、その例を添付の図面に図解する。同一部分または似た部分に言及するために、可能な限り、図面を通して同一参照番号を使用する。
【００２６】
本発明は、部分的に、薬物を選択された部位に送達するための医薬アプリケーターおよび方法に関する。幾つかの任意の実施形態では、ディスペンサーが薬物の膣内送達に特に適している可能性がある。任意の実施形態において、開示されたディスペンサーを使用して、たとえば、子宮頸部形成異常を含む病態を治療するために、子宮頸部等の、膣内部位へ、薬物を局所適用することができる。概して、ディスペンサーを使用して、所望の治療結果を得るのに必要な頻度および量で、薬物を送達することができる。
【００２７】
本明細書を通して、例のリストを介して、指針を提供することが可能である。いずれの場合にも、列挙したリストは、代表群の役割を果たすに過ぎない。しかし、このリストは排他的であることを意味するものではない。
【００２８】
本明細書で使用する用語「薬物（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｇｅｎｔ）」は、患者の病態を診断する、治療する、治癒する、改善する、防止するかさもなければ管理するのに使用することができる薬剤または薬剤の組み合わせを含む。用語「病態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」は、本発明に従って治療することができる、患者の身体の伝染性、非伝染性、病理学的、生理学的、生化学的または他の状態を指す。
【００２９】
本明細書を通して、特に記述がない限り、用語「近位」および「遠位」は、相対的な関係である。用語「近位」は、ユーザー（たとえば、ディスペンサーを操作しているユーザーの手）に最も近い位置を指し、用語「遠位」は、ユーザーから最も遠い位置を指す。従って、代表的な実施形態において、送達装置の近位端は、ユーザーの手に最も近いか、またはユーザーの手で握られており、機器の遠位端は、薬剤が適用される組織部位の最も近くに位置する。
【００３０】
本明細書で使用する「粘膜関連の病態」は、粘膜表面に局所適用される治療薬または予防薬による作用を受ける粘膜表面を含むかまたは粘膜表面に十分に近い、炎症性、伝染性、新生物、または他の病態を意味する。
【００３１】
特に記述がない限り、用語「治療する」、および「治療」、「治療すること」等の派生語は、本明細書では、一般に、何らかの理由で患者に薬物を投与することを示すために使用され、予防的、治療的、一時的緩和的またはその他の手法を区別する意図はない。用語「治療有効量」は、サイトカイン誘導、抗ウイルス活性または抗腫瘍活性等の、所望の治療効果を提供するために投与される薬剤の量を意味する。「治療有効量」は、所望の治療効果を得るために、ある期間にわたる治療経過中に使用される薬剤の一用量を含む。
【００３２】
本発明の装置および方法の幾つかの任意の実施形態は、薬剤を、子宮頸部の病態を治療する（すなわち、防止する、診断する、改善する等々）のために、膣を通過して子宮頸部に送達するのに有利であろう。ある任意の実施形態において、本発明のディスペンサーは、子宮頸部の病態用の免疫応答調節剤（ＩＲＭ）を子宮頸部に送達するのに特に有利であろう。本発明に適した免疫応答調節剤としては、たとえば、米国特許第４，６８９，３３８号、第５，３８９，６４０号、第５，２６８，３７６号、第４，９２９，６２４号、第５，２６６，５７５号、第５，３５２，７８４号、第５，４９４，９１６号、第５，４８２，９３６号、第５，３４６，９０５号、第５，３９５，９３７号、第５，２３８，９４４号、第５，５２５，６１２号、第５，１７５，２９６号、第５，６９３，８１１号、第５，７４１，９０８号、第５，９３９，０９０号、第６，１１０，９２９号、第４，９８８，８１５号、第５，３７６，０７６号、およびＰＣＴ出願公告ＷＯ９９／２９６９３号、ＷＯ００／７６５０５号、ＷＯ００／７６５１８号およびＷＯ００／７６５１９号に開示されているものなどがある。これらの特許および特許出願のそれぞれの全開示内容を、参照により本明細書に援用する。本発明に適した任意のＩＲＭとしては、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（イミキモド）、および同時係属米国特許出願番号第０９／４７９，５７８号およびＰＣＴ出願公告ＷＯ００／０６５７７号に開示されている化合物および配合物などがある。これらの特許および出願のそれぞれの全開示内容を、参照により本明細書に援用する。
【００３３】
一般に、開示のディスペンサー（本明細書では、アプリケーターとも呼ぶ）の「ユーザー」には、薬剤を患者に適用するヘルスケア提供者または薬剤を自己投与するのに適した患者自身が含まれる。
【００３４】
幾つかの任意の実施形態では、本ディスペンサーを使用することにより、周囲の組織に不注意に送達する公算が低い状態で、所定量の薬物を、選択された部位に正確に送達することができる。一般に、所定量は、一用量に関する治療有効量である。選択された部位に薬剤を正確に適用することにより、治療結果を得るのに必要な薬剤の量を有利に減少させることができ、同時に、選択された適用部位に近接する組織を刺激する可能性を最小限に抑えることができる。
【００３５】
膣内適用の場合、本ディスペンサーは、薬剤によって引き起こされる好ましくない副作用を減少させることが可能である。たとえば、子宮頸部の病態のために、たとえば、子宮頸部のみへの薬剤の送達が望ましいとき、膣腔上部以外の部位に薬剤を送達することは、下膣腔およびその他の周囲組織を薬剤に不必要に曝露する可能性がある。これは、非標的組織を薬剤に曝露するのみならず、薬理学的配合物中の薬剤または他の成分によって引き起こされる可能性がある潜在的な組織刺激にも曝すことになる。
【００３６】
本膣内ディスペンサーを使用することにより、他の膣内薬物治療を投与するために一般に使用される量より少量の薬剤（またはその配合物）を、任意に正確に送達することが可能である。幾つかの任意の実施形態では、本膣内ディスペンサーを使用することによって、約０．０１〜１０ｍｌを送達することができ、他の任意の実施形態では、約０．５〜４ｍｌを送達することができ、また、一般には、約１．０ｍｌを送達することができる。
【００３７】
本ディスペンサーは、ある特定の薬剤の治療有効量を予め充填しておいてもよく、ユーザーが投与時に充填してもよい。後者の状況では、充填のためにディスペンサーに取り付けることができる、薬剤のソース（たとえば、アルミニウム管、プラスチック管、等々）から薬剤を受け取るように、ディスペンサーを設計することができる。幾つかの任意のディスペンサーは、一般に、一定の最大量の薬剤を提供することが可能である。あるいは、またはさらに、本ディスペンサーは、ディスペンサーの最大容積より少ない量を充填するための、増分マーキングを有することができる。
【００３８】
任意の実施形態において、送達装置に不正確な量の薬剤を充填する可能性を排除するために、予め充填したディスペンサーを提供することが可能である。任意の一実施形態では、免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物の１回量を含む配合物をディスペンサーに予め充填することが可能である。本ディスペンサーは、予め充填されていても充填されていなくても、無菌性を維持し且つ防湿層の役割を果たすことができる、アルミホイル等の外包で包装されていてもよい。
【００３９】
本ディスペンサーは高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、またはポリプロピレン等の、ポリマー材料からプラスチックアプリケーターを形成する、射出成形法を含む既知の方法で形成することが可能である。
【００４０】
図１Ａは、パッケージ４０２内に一緒に包装された、アプリケーター装置１０および配合物の容器４０１を含む治療システム４００を示す図である。装置１０と容器４０１とを互いに流動連絡した状態で配置することによって、容器４０１に入っている配合物が充填されるように、装置１０を設計することが可能である。
【００４１】
図１Ｂは、投薬装置１０に１つずつ詰めることができるプレ充填型カートリッジ４０１ａ〜４０１ｄに配合物が入っている、治療システム４００を示す図である。
【００４２】
図２および図４は、本発明による膣内送達装置１０の任意の実施形態を示す図である。図解の通り、装置１０は、遠位端１、近位端２およびそれらを通り抜ける長軸Ｘ−Ｘを含むことができる。図２は、送達端４、操作端５およびそれらを通り抜ける内腔６を有する細長い管３を含む装置１０の構成要素の分解斜視図である。操作端５は、使用中、装置１０をしっかり持つための対向するフランジ８ａおよび８ｂ等のハンドル集成装置７を含んでもよい。幾つかの実施形態では、細長い管３は、約６ｃｍ〜約２４ｃｍ、一般には、約１０ｃｍ〜約１８ｃｍの長さ寸法を有することが可能である。
【００４３】
押出部材１１は、細長い管３の内腔６内にスライド可能に収容されることができ、押し端１２および駆動端１３を含むことが可能である。押し端１２は、押出部材１１を、内腔６内を遠位に前進させるために、ユーザーの親指または指を置くためのプラットホーム１４を含んでもよい。ピストン１５は、押出部材１１の駆動端１３に取り付けることができ、また、遠位先端１６および反対の端１７を有してもよい。キャップ１８は、既知の集成装置、たとえば、ねじ山またはクサビ嵌合等を使用して、装置１０の遠位端４に取り外し可能に取り付けることができる。
【００４４】
図３は、装置１０の遠位端図であり、図４は、図３の線４−４を通る、装置１０の長軸横断面図である。図４に、押出部材１１の駆動端１３に取り付けられ、所定量の薬物を収容するまたは受け取るためのチャンバ２０を提供する第１の位置にあるピストン１５を示す。
【００４５】
幾つかの任意の実施形態において、チャンバ２０は、約５ｍｌ〜０．１ｍｌ、一般に、約２ｍｌ〜０．５ｍｌ、任意に、約１．０ｍｌという、薬物の量を規定する。任意の実施形態において、押出部材１１の駆動端１３は、ピストン１５の内腔１９内に、取り外し可能に入れ子状に重ねられている。従って、この任意の実施形態において、押出部材１１が近位に牽引されると、押出部材１１の駆動端１３は、内腔１９から引っ張られて自由になるが、ピストン１５は、押出部材１１と一緒に近位に牽引されない。この任意の態様は、チャンバ２０から薬剤を放出した後、薬剤が吸引されるのを防止することができ、また、押出部材１１を近位に牽引する場合、管３の送達端４に組織が吸引されるのを防止することもできる。
【００４６】
加えて、幾つかの任意の実施形態において、ピストン１５が近位に牽引されるのを防止するために、内腔６は、内腔６内に突き出てもよい突出部４１等の、止め４０を含んでもよい。装置１０に、薬剤が予め充填されていようと、ユーザーが使用時に薬剤を充填しようと、止め４０の位置は、チャンバ２０の一定した最大容積を規定して、所定量の薬剤を収容することが可能である。使用前に、ユーザーが装置１０に薬剤を充填する場合、この止めは、ユーザーが、ある特定の用量を超過するのを有利に防止することができる。
【００４７】
送達端４に取り付けられた、キャップ１８を示す。キャップ１８は、送達端４の外面３５にクサビ嵌合できる。あるいは、または加えて、キャップ１８は、内腔６の遠位端１内にクサビ嵌合しているステム１８ａを含むことができる。あるいは、内腔６の遠位端１は、ステム１８ａの外面上に存在してもよいオスねじ山（表示せず）をねじ込み式に受け入れるメスねじ山（表示せず）を具有してもよい。キャップ１８は、管３から取り外すとき、キャップ１８をつかみ易くするタブ１８ｂも含んでもよい。
【００４８】
キャップ１８は、取り外し易くするために、ぎざぎざ、畝等の構造を任意に含むこともできる。装置を使い易くする一助となるように、ネジを回して取り外す方向を示すための、隆起した矢印等の印を、キャップ１８に任意に加えてもよい。
【００４９】
図５では、チャンバ２０から薬物を放出させるであろう位置まで、押出部材１１を遠位に前進させてある。任意の図解した実施形態において、押出部材１１を遠位に前進させるとき、ピストン１５の遠位先端１６は、細長い管３の遠位端４を超えて突き出る。加えて、さらに確実に、チャンバ２０から薬剤が完全に放出されるように、遠位先端１６は、凸形であってもよく、外側にドーム状に隆起していてもよい。
【００５０】
図６は、送達装置１０の近位端２の任意の実施形態の拡大図である。図解の実施形態において、押出部材１１のプラットホーム１４は、押出部材１１の押し端１２との接合部に、ショルダー２５を形成する。押出部材１１を、内腔６内を遠位に前進させるとき、ショルダー２５は、細長い管３の操作端５と接することによって、積極的に止まることができ、装置１０のチャンバ２０から薬物が完全に送達されたことを示すことができる。
【００５１】
図７は、送達装置１０の遠位端１の任意の実施形態の拡大図である。図解の通り、内腔６のチャンバ２０の遠位端は、互いに近寄るテーパー３０を含むことができる。ピストン１５の外面３１は、遠位先端１６にまで及んでもよい、互いに近寄るテーパー３２も有してもよい。押出部材１１を遠位に前進させるとき、類似の、互いに近寄るテーパー３０および３２は、チャンバ２０内に入っている薬物の完全送達を容易にすることができる。ピストン１５を遠位に前進させるとき、薬物のかなりの部分、好ましくは全部が、内腔６から確実に除去されるように、ピストン１５は、内腔６にぴったり合うことができる環状フランジ３４等の、封止環３３も含んでもよい。従って、内腔６は、少なくとも２つの異なる直径、内腔直径ＬＤおよび送達直径ＤＤを有する。一般的な内腔直径ＬＤは、約５〜１５ｍｍであってもよく、一般的な送達直径は約２〜約１０ｍｍであってもよい。約１ｍｌという最大チャンバ容積を有する送達装置１０の１例では、細長い管３の長さは、約１２〜２０ｃｍであってもよく、ＬＤは約１０ｍｍであってもよく、ＤＤは約６ｍｍであってもよい。
【００５２】
装置１０の遠位端１を膣内に挿入しやすくするために、細長い管３の遠位端１の外面３５も、互いに近寄るテーパー３６を有してもよい。互いに近寄るテーパー３６は、チャンバ２０から薬剤を放出した後、施与された薬剤の全てが、送達部位に残留することも保証できる。たとえば、薬剤を子宮頸部に送達するとき、遠位端１を取り囲む膣壁は、遠位先端１をぴったり取り囲んで覆い、端が四角い（すなわち、直円柱）先端または端が四角い角丸の先端を有するアプリケーターと比較して、先端に残留する薬剤をぬぐい取る可能性がある。
【００５３】
使用に際して、ユーザーは、選択された部位にて装置１０を維持するために、ハンドル集成装置７のフランジ８ａおよび８ｂの近くに親指および中指を置いてもよく、ピストン１５の遠位先端１６が、薬物をチャンバ２０から放出して、子宮頸部の粘膜表面等の、膣内部位に薬剤を送達するように、押出部材１１を遠位に進行させるために、ユーザーの人差し指をプラットホーム１４に置いてもよい。
【００５４】
図８は、膣内送達装置１００の任意の代替実施形態の構成部分の分解斜視図である。図解の通り、送達装置１００は、近位端１０１、遠位端１０２およびそれらを通り抜ける長軸Ｘ−Ｘを含んでもよい。細長い管１０３は、送達端１０４、操作端１０５およびそれらを通り抜ける内腔１０６を含んでもよい。装置１０のキャップ１８について上述した通り、キャップ１０８は、スライド可能にまたはねじ込み式で、装置１００の遠位端１０２に取り付けることができる。
【００５５】
細長い管１０３の操作端１０５は、使用中、装置１００の取扱いを容易にするために、先端１１８を含む、ハンドル集成装置１０７を含んでもよい。任意の図解された実施形態において、唇構造１１８は、操作端１０５の外周を囲んで連続的に伸びてもよい。しかし、唇構造１１８は、連続している必要はなく、また、他の実施形態では、唇構造１１８は省略されていてもよいことが理解されるであろう。
【００５６】
押出部材１１１は、内腔１０６内にスライド可能に受け入れられることができ、また、押し端１１３、駆動端１１４およびその間に伸びる軸部１１５を含んでもよい。押し端１１３は、使用中、押出部材１１１を遠位に進めるために、ユーザーの親指または指を置くためのプラットホーム１１６を含んでもよい。プラットホーム１１６は、ユーザーの指先または親指の先によりぴったり合うように、凹形表面１１７を有してもよい。ピストン１２０は、押出部材１１１の駆動端１１４に固定して取り付けることができ、あるいは、駆動端１１４は、末端１２２の内腔１２２ａ内に、取り外し可能に入れ子状に重ねることができる。ピストン１２０は、遠位先端１２１を含んでもよい。幾つかの実施形態では、さらに、薬剤の完全放出を保証するために、遠位先端１２１は、遠位に凸形であってもよく、外側にドーム状に隆起していてもよい。
【００５７】
図９は、押出部材１１１を、細長い管１０３の内腔１０６内の近位に牽引するとき、所定量の薬物を入れるまたは受け取るためのチャンバ１３０を示す、装置１００の長軸横断面図である。図１０は、押出部材１１１を遠位に進めるとき、ピストン１２０の遠位先端１２１は、、細長い管１０３の遠位端１０２を超えて伸びることができることを示す図である。
【００５８】
図１１は、チャンバ１３０が、内腔１０６の遠位端１０２にて互いに近寄るテーパー１３１を含んでもよいことを示す、装置１００の遠位端１０２の拡大図である。チャンバ１３０の、任意の互いに近寄るテーパー１３１は、ピストン１２０の遠位部分内で、相応する互いに近寄るテーパー１３２とぴったり合うように設計することができる。互いに近寄る表面１３１および１３２は、チャンバ１３０内に入っている薬物の完全な放出を容易にすることができる。
【００５９】
ピストン１２０が遠位に進行するとき、薬剤の完全放出を保証するために、ピストン１２０は、内腔１０６にぴったり合うことが可能な環状フランジ１３４等の封止環１３３も含んでもよい。上述の理由から、細長い管１０３の遠位端１０２の外面１３５は、テーパード１３６であってもよい。
【００６０】
装置１０の場合と同様、幾つかの任意の実施形態において、ピストン１２０が近位に牽引されるのを防止するために、内腔１０６は、内腔１０６内に突き出てもよい突出部１４１等の止め１４０を含んでもよい。装置１００に、薬剤が予め充填されていようと、ユーザーが使用時に薬剤を充填しようと、止め１４０の位置は、チャンバ１３０の一定した最大容積を規定して、所定量の薬剤を収容することが可能である。
【００６１】
図１２は、押出部材１１１を遠位に完全に進行させたとき、押し端１１３のプラットホーム１１６が、細長い管１０３の操作端１０５内に収納されることを示す図１０の装置１００の、近位端１０１の任意の実施形態の拡大図である。この特徴によって、薬物が放出された後、押出部材１１１の不注意な近位牽引によって、送達後、チャンバ１３０から施与される薬物の一部または全てが、チャンバ１３０内に吸い戻される可能性が減少する。
【００６２】
また、幾つかの任意の実施形態では、薬剤の放出が完了したとき、可聴式および／または触知式フィードバックをユーザーに提供するように、細長い管１０３の操作端１０５および押出部材１１１の押し端１１３を構築することができる。この任意の実施形態によれば、内腔１０６の操作端１０５は、押出部材１１１を遠位に完全に進行させたとき、プラットホーム１１６に近い位置に、隆起部１４６等の突出表面１４５を含んでもよい。プラットホーム１１６が、隆起部１４６を通り越して遠位に押出されたとき、カチッという音が聞こえる大きさに、プラットホーム１１６を作るか、また、隆起部１４６を過ぎて動くと触知できるつめを作製して、薬剤が完全に放出されたことをユーザーに知らせることが可能である。隆起部１４６は、押出部材１１１を、遠位に前進した部分に「ロック」する役割も果たすことができ、また、押出部材１１１が近位に牽引されるのを防止することが可能である。
【００６３】
内腔１０６は、内腔直径ＬＤおよび送達直径ＤＤに加えて、操作端１０５における直径ＰＯも有することができることが、理解されるであろう。従って、内腔１０６は、直径ＰＯとＬＤとの間に伸びるテーパー１５０を有することが可能である。約１ｍｌの最大チャンバ容積を有する送達装置１００の１例では、細長い管１０３の長さは約１５から約１７ｃｍであり、ＬＤは約１１から１５ｍｍであり、ＤＤは約７〜１２ｍｍである。
【００６４】
任意の代替実施形態において、近位端から遠位端に伸びる、平行な側面を有するとして表示されている、細長い管１０３の領域（たとえば、図９参照）は、あるいは、近位端から遠位端まで互いに近寄るテーパーを有してもよい。これは、細長い管の遠位端よりむしろ近位端から、送達装置に薬物を充填するのに好都合であろう。すなわち、たった今記載したばかりのテーパーなしで、テーパーが付いていない管の遠位方向に沿った所にピストンを押し込む試みは、製剤の負荷後、ピストン封止と内腔の壁との間に捕えられ得る空気によって、妨害される可能性がある。記載の通り、細長い内腔を次第に細くすることによって、ピストンを遠位に前進させるとき、空気を逃がすことができる、ピストンと壁との間に間隙を維持することが可能である。このようなテーパーは、細長い管の長さ全域に徐々に存在してもよく、また、細長い管の遠位端にて所定の量を設定するためにピストンを配置すべき付近に、急なテーパーがあってもよい。
【００６５】
図１３は、本発明による膣内送達装置１０、１００に適した細長い管の操作端の、別の任意の実施形態を示す図である。この実施形態によれば、細長い管２００の操作端２０１は、長軸Ｘ−Ｘの周りに、装置２００の位置付けの指標２０３を提供する形状を含むことが可能である。従って、図１３の実施形態では、対向する面２０４および２０５は、操作端に卵形の横断面形状を与える線状であってもよい。この実施形態では、唇構造２０６は、操作端２０１の外辺部の周りに伸びていてもよい。しかし、この唇構造は、全く欠けていてもよく、また、外辺部の周りで不連続であってもよいことが理解されるであろう。
【００６６】
図１４は、本発明による膣内送達装置に適した細長い管３００の操作端の、別の任意の実施形態を示す図である。この実施形態では、細長い管３００の操作端３０１は、長軸Ｘ−Ｘの周りに、装置３００の位置付けの指標３０３を提供する形状も含むことが可能である。操作端３０１は、隅３０４ａ〜３０４ｄを含んでもよい。隅３０４ａ〜３０４ｄの間の、操作端３０１の壁３０５ａ〜３０５ｄは、操作端直径ＰＯから内腔直径ＬＤまで動く、互いに近寄るテーパーを形成する。図解した実施形態において、壁３０５ａ〜３０５ｄのそれぞれの近位態様は、それぞれ、壁３０５ａ〜３０５ｄの面の中に、遠位に伸びる凹形空隙３０６ａ〜３０６ｄを含む。加えて、押出部材（見えない）のプラットホーム３５０は、遠位に凹んだ表面３５１および四隅３５２ａ〜３５２ｄ壁３０５ａ〜３０５ｄの隅３０４ａ〜３０４ｄと一致するように設計されている。装置１０および１１０に関して記載した通り、唇構造またはフランジ（この実施形態では表示せず）は、操作端３０１の近位縁の周りに存在してもよく、存在しなくてもよい。
【００６７】
本膣内送達装置を使用すると、他の膣の薬物治療に一般に使用される量より少ない一定量の薬剤を正確に送達することができる。多くの膣用アプリケーターは、約５ｍｌの薬剤を送達するようにデザインされ、適用は、限局的ではなく、むしろ、膣腔全般に送達される。
【００６８】
図１５に表示されているような、任意の実施形態において、アプリケーターが不正確に充填される可能性を排除するために、アプリケーター１０に、製品Ｐが予め充填されていてもよい。しかし、使用時に装置に充填するのであれば、装置内の止め等の構造を最大容積に設定することが可能であり、これが、所定の用量を超える機会を排除するのに役立つ。
【００６９】
上述のアプリケーターのいずれも、アプリケーターの一部が膣を通過し、且つ近位端を膣外に配置しながら、子宮頸部に、または子宮頸部のすぐ近くに、アプリケーターの遠位端を置くのに十分な長さを有することが可能である。近位端が膣外にありながら、膣腔の最上端にＩＲＭ化合物を確実に送達するように、アプリケーターの長さを設計することが可能である。たとえば、長い膣腔を有する女性の治療が損なわれないように、アプリケーターの長さは、女性間の解剖学的変化性を受け入れるのに十分であることができる。
【００７０】
使用中、親指と中指との間の近位端にて膣内送達装置を維持し、人差し指で押出部材のプラットホームを押し下げ（すなわち、遠位に前進させ）て、薬剤を送達することが可能である。
【００７１】
任意の実施形態において、押出部材は、使用できる状態である、細長い管の内腔内に予め配置されていてもよい。使用前に、送達装置に充填するのであれば、医薬を医薬ソースから送達装置のチャンバに移しながらねじ込み式封止を提供できるように、細長い管の遠位端は、アルミニウム管等の、医薬ソースのオスねじ山を取り付けるための、メスねじ山を含んでもよい。
【００７２】
本ディスペンサーは、無菌状態ならびに防湿層を提供する、上包小袋内に包装されていてもよい。この上包小袋は、薬物を保護するのに適した任意の材料、たとえば、ホイルまたはホイル積層物（たとえば、金属およびプラスチック層）で作られていてもよい。幾つかの実施形態において、この上包は、製剤からの水分の蒸散または製剤の酸化から保護することができる。
【００７３】
アプリケーター装置は、さらなる部分または構成部分を含む方法で使用されるシステムまたは構成部分の一部であってもよい。任意の一実施形態において、システムおよび方法は、粘膜表面関連の病態を治療または防止するための免疫応答調節剤（ＩＲＭ）化合物を含む。たとえば、ＩＲＭ化合物は、子宮頸部上皮内腫瘍形成等の、子宮頸部形成異常を含む子宮頸部の病態を治療するために、子宮頸の粘膜表面に適用することができる製剤の中にあってもよい。
【００７４】
幾つかの任意の実施形態において、ある種の製剤は、ＩＲＭ化合物を粘膜表面に適用するために使用することが可能である。幾つかの任意の実施形態において、本製剤は、粘膜浸透を促進するか、またはＩＲＭと粘膜表面との接触持続期間を増加することによって、ＩＲＭの効率を高めることができる。医薬品は、製剤が多回使用容器内に詰めるのに適するようする保存料系を含んでもよい。
【００７５】
ＩＲＭ化合物
上述の通り、本発明のイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、チアゾロ−およびオキサゾロ−キノリンアミン類およびピリジンアミン類、イミダゾナフチリジンおよびテトラヒドロイミダゾナフチリジンアミンＩＲＭ化合物の多くは、顕著な免疫調節活性を示した。本発明の幾つかの任意の免疫応答調節剤化合物としては、以下の式Ｉ〜Ｖ：
【化１】
2004508851.tif 000002
（式中、
Ｒ１１は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、アシルオキシ部分が２〜４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシであるかまたはベンゾイルオキシであり、且つアルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルからなる群から選択され、上記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、ベンゼン環上で、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１部分または２部分によって、任意に置換されているが、但し、上記ベンゼン環が、上記部分の２つによって置換されている場合、上記部分は合わせて６個以下の炭素原子を含み；
Ｒ２１は、水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルからなる群から選択され、上記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、ベンゼン環上で、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１部分または２部分で任意に置換されているが、但し、上記ベンゼン環が、上記部分の２つによって置換されているとき、上記部分は合わせて６個以下の炭素原子を含み；
各Ｒ１は、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲン、および１〜４個の炭素原子を有するアルキルからなる群から独立に選択され、ｎは、整数０〜２であるが、但し、ｎが２であれば、上記Ｒ１基は合わせて６個以下の炭素原子を含む）、
【化２】
2004508851.tif 000003
（式中、
Ｒ１２は、２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルケニル、および、置換基が１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルおよび３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群から選択される、置換された、２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルケニル；および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルで置換された３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２２は、水素、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルからなる群から選択され、上記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、ベンゼン環上で、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立に選択される１部分または２部分で任意に置換されているが、但し、ベンゼン環が、２つのこのような部分で置換されているとき、上記部分は合わせて６個以下の炭素原子を含み；
各Ｒ２は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルからなる群から独立に選択され、ｎは、０〜２の整数であるが、但し、ｎが２であれば、上記Ｒ２基は、合わせて６個以下の炭素原子を含む）、
【化３】
2004508851.tif 000004
（式中、
Ｒ２３は、水素、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルからなる群から選択され、上記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、ベンゼン環上で、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立に選択される１部分または２部分で任意に置換されているが、但し、ベンゼン環が２つのこのような部分で置換されているとき、上記部分は合わせて６個以下の炭素原子を含み；
各Ｒ３は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルからなる群から独立に選択され、ｎは０〜２の整数であるが、但し、ｎが２であれば、上記Ｒ３基は合わせて６個以下の炭素原子を含む）、
【化４】
2004508851.tif 000005
（式中、
Ｒ１４は、−ＣＨＲｘＲｙ（ここで、Ｒｙは、水素または炭素−炭素結合であるが、但し、Ｒｙが水素であるとき、Ｒｘは１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、１〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルコキシ、２〜１０個の炭素原子を含む１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み、且つアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、２−、３−、または４−ピリジルであり、さらに、Ｒｙが炭素−炭素結合であるとき、ＲｙおよびＲｘは一緒になって、ヒドロキシおよび１〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたテトラヒドロフラニル基を形成し；
Ｒ２４は、水素、１〜４個の炭素原子を含むアルキル、フェニル、および置換基が１〜４個の炭素原子を含むアルキル、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される置換フェニルからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルからなる群から選択される）、
【化５】
2004508851.tif 000006
（式中、
Ｒ１５は、水素；１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル、および置換基が、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルで置換された、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群から選択される、置換された、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル；２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルケニル、および置換基が、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルで置換された、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群から選択される、置換された、２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルケニル；１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル；アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み且つアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル；アシルオキシ部分が２〜４個の炭素原子を含むアルカノイルオキシであるかまたはベンゾイルオキシであり且つアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；およびフェニルからなる群から選択され、上記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、ベンゼン環上で、１〜４個の炭素原子を含むアルキル、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立に選択される１部分または２部分で任意に置換されているが、但し、上記ベンゼン環が２つの上記部分で置換されているとき、上記部分は合わせて６個以下の炭素原子を含み；
Ｒ２５は、
【化６】
2004508851.tif 000007
（式中、
ＲＳおよびＲＴは、水素、１〜４個の炭素原子を含むアルキル、フェニル、および置換基が１〜４個の炭素原子を含むアルキル、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される置換フェニルからなる群から独立に選択され；
Ｘは、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み且つアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、１〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、１〜４個の炭素原子を含むハロアルキル、アルキル基が１〜４個の炭素原子を含むアルキルアミド、アミノ、置換基がアルキルであるかまたは１〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルである置換アミノ、アジド、クロロ、ヒドロキシ、１−モルホリノ、１−ピロリジノ、１〜４個の炭素原子を含むアルキルチオからなる群から選択される）であり、
Ｒ５は、水素、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルからなる群から選択される）、の１つによって明示される、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン類、
または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩類などがある。
【００７６】
好ましい６，７縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミンＩＲＭ化合物は、以下の式ＶＩ：
【化７】
2004508851.tif 000008
（式中、ｍは１、２、または３であり；
Ｒ１６は、水素；３、４、または５個の炭素原子を含む環状アルキル；１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル、および置換基が、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルで置換された、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群から選択される、置換された、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル；１〜１０個の炭素原子および１個以上のフッ素または塩素原子を含むフルオロアルキルまたはクロロアルキル；２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルケニル、および置換基が３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、および１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルで置換された、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルからなる群から選択される、置換された、２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルケニル；１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル；アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み且つアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル；アシルオキシ部分が２〜４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシであるかまたはベンゾイルオキシであり且つアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含むアシルオキシアルキル（但し、このようなアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアシルオキシアルキル基は、窒素原子に直接結合した、完全に炭素置換された炭素原子を持たない）；ベンジル；（フェニル）エチル；およびフェニル（上記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、ベンゼン環上で、１〜４個の炭素原子を含むアルキル、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、およびハロゲン、からなる群から独立に選択される１部分または２部分で任意に置換されているが、但し、上記ベンゼン環が上記部分の２つで置換されているとき、上記部分は合わせて６個以下の炭素原子を含む）；および
−ＣＨＲｘＲｙ
（式中、
Ｒｙは、水素または炭素−炭素結合であるが、但し、Ｒｙが水素であるとき、Ｒｘは１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、１〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルコキシ、２〜１０個の炭素原子を含む１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み且つアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、２−、３−、または４−ピリジルであり、さらに、Ｒｙが炭素−炭素結合であるとき、ＲｙおよびＲｘは一緒になって、ヒドロキシおよび１〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、テトラヒドロフラニル基を形成する）からなる群から選択され、
Ｒ２６は、水素、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖ヒドロキシアルキル、モルホリノアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルからなる群から選択され、ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、ベンゼン環上で、メチル、メトキシ、およびハロゲンからなる群から選択される部分で任意に置換されている）；および、
−Ｃ（ＲＳ）（ＲＴ）（Ｘ）
（式中、ＲＳおよびＲＴは、水素、１〜４個の炭素原子を含むアルキル、フェニル、および置換基が、１〜４個の炭素原子を含むアルキル、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される、置換フェニルからなる群から独立に選択され；
Ｘは、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み且つアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、１〜４個の炭素原子を含むハロアルキル、アルキル基が１〜４個の炭素原子を含むアルキルアミド、アミノ、置換基がアルキルであるかまたは１〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルである置換アミノ、アジド、１〜４個の炭素原子を含むアルキルチオ、およびアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むモルホリノアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル、および１〜４個の炭素原子および少なくとも１個のフッ素または塩素原子を含む直鎖または分枝鎖のフルオロアルキルまたはクロロアルキルからなる群から選択される）、
およびそれらの薬学的に許容できる塩類、によって明示される。
【００７７】
好ましいイミダゾピリジンアミンＩＲＭ化合物は、以下の式ＶＩＩ：
【化８】
2004508851.tif 000009
（式中、
Ｒ１７は、水素；−ＣＨ２ＲＷ（ここで、ＲＷは、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルケニル、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖ヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み且つアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、およびフェニルエチルからなる群から選択される）；および−ＣＨ＝ＣＲＺＲＺ（ここで、各ＲＺは、独立に、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、または環状アルキルである）からなる群から選択され、
Ｒ２７は、水素、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖ヒドロキシアルキル、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み且つアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルからなる群から選択され、上記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、ベンゼン環上で、メチル、メトキシ、およびハロゲン；およびアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むモルホリノアルキルからなる群から選択される部分で、任意に置換されており；
Ｒ６７およびＲ７７は、水素および１〜５個の炭素原子を含むアルキルからなる群から独立に選択されるが、但し、Ｒ６７およびＲ７７は、合わせて６個以下の炭素原子を含み、さらに、Ｒ７７が水素であれば、Ｒ６７は、水素以外であり、Ｒ２７が水素またはモルホリノアルキル以外であって、さらにＲ６７が水素であれば、Ｒ７７およびＲ２７は水素以外である）、
およびそれらの薬学的に許容できる塩類、によって明示される。
【００７８】
好ましい１，２−架橋イミダゾキノリンアミンＩＲＭ化合物は、以下の式ＶＩＩＩ：
【化９】
2004508851.tif 000010
（式中、
Ｚは、
−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは１〜４である）；
−（ＣＨ２）ａ−Ｃ（ＲＤＲＥ）（ＣＨ２）ｂ−（式中、ａおよびｂは整数であり、且つａ＋ｂは、０〜３であり、ＲＤは水素かまたは１〜４個の炭素原子を含むアルキルであり、ＲＥは、１〜４個の炭素原子を含むアルキル、ヒドロキシ、−ＯＲＦ（式中、ＲＦは１〜４個の炭素原子を含むアルキルである）、および−ＮＲＧＲ’Ｇ（式中、ＲＧおよびＲ’Ｇは、独立に水素かまたは１〜４個の炭素原子を含むアルキルである）；
−（ＣＨ２）ａ−（Ｙ）−（ＣＨ２）ｂ−（式中、ａおよびｂは整数であり、且つａ＋ｂは、０〜３であり、ＹはＯ、Ｓ、または−ＮＲＪ−（式中、ＲＪは、水素または１〜４個の炭素原子を含むアルキルである））
からなる群から選択され、
ｑは０または１であり、Ｒ８は、１〜４個の炭素原子を含むアルキル、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される）、およびそれらの薬学的に許容できる塩類、によって明示される。
【００７９】
適当なチアゾロ−およびオキサゾロ−キノリンアミンおよびピリジンアミン化合物としては、式ＩＸ：
【化１０】
2004508851.tif 000011
（式中、
Ｒ１９は、酸素、イオウおよびセレンからなる群から選択され；
Ｒ２９は、
−水素；
−アルキル；
−アルキル−ＯＨ；
−ハロアルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｘ−アルキル；
−アルキル−Ｘ−アルケニル；
−アルケニル−Ｘ−アルキル；
−アルケニル−Ｘ−アルケニル；
−アルキル−Ｎ（Ｒ５９）２；
−アルキル−Ｎ３；
−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５９）２；
−ヘテロサイクリル；
−アルキル−Ｘ−ヘテロサイクリル；
−アルケニル−Ｘ−ヘテロサイクリル；
−アリール；
−アルキル−Ｘ−アリール；
−アルケニル−Ｘ−アリール；
−ヘテロアリール；
−アルキル−Ｘ−ヘテロアリール；および
−アルケニル−Ｘ−ヘテロアリール；
からなる群から選択され、
Ｒ３９およびＲ４９は、それぞれ独立に、
−水素；
−Ｘ−アルキル；
−ハロ；
−ハロアルキル；
−Ｎ（Ｒ５９）２；
であるか：または、
まとめて考えるとき、Ｒ３９およびＲ４９は縮合芳香族、芳香族複素環、シクロアルキルまたは複素環式環を形成し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５９−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および結合からなる群から選択され；
各Ｒ５９は、独立にＨまたはＣ１〜８アルキルである）
で表される化合物などがある。
【００８０】
適当なイミダゾナフチリジンおよびテトラヒドロイミダゾナフチリジンＩＲＭ化合物は、以下の式ＸおよびＸＩで表されるものである：
【化１１】
2004508851.tif 000012
（式中、
Ａは、＝Ｎ−ＣＲ＝ＣＲ−ＣＲ＝；＝ＣＲ−Ｎ＝ＣＲ−ＣＲ＝；＝ＣＲ−ＣＲ＝Ｎ−ＣＲ＝；または＝ＣＲ−ＣＲ＝ＣＲ−Ｎ＝；であり、
Ｒ１１０は、
−水素；
未置換か、または
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロサイクリル；
−Ｏ−Ｃ１〜２０アルキル；
−Ｏ−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−アリール；
−Ｏ−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−ヘテロアリール；
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−ｌ−ヘテロサイクリル；
−Ｃ１〜２０アルコキシカルボニル；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜２０アルキル；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−アリール；
Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−ヘテロサイクリル；
−Ｎ（Ｒ３１０）２；
−Ｎ３；
オキソ；
−ハロゲン；
−ＮＯ２；
−ＯＨ；および
−ＳＨ；
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている−Ｃ１〜２０アルキルまたはＣ２〜２０アルケニル：および
−Ｃ１〜２０アルキル−ＮＲ３１０−Ｑ−Ｘ−Ｒ４１０または−Ｃ２〜２０アルケニル−ＮＲ３１０−Ｑ−Ｘ−Ｒ４１０（式中、Ｑは−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；Ｘは結合、−Ｏ−または−ＮＲ３１０−であり、Ｒ４１０は、アリール；ヘテロアリール；ヘテロサイクリルであるか、または、
未置換か、または、
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロサイクリル；
−Ｏ−Ｃ１〜２０アルキル；
−Ｏ−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−アリール；
−Ｏ−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−ヘテロアリール；
−Ｏ−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−ヘテロサイクリル；
−Ｃ１〜２０アルコキシカルボニル；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜２０アルキル；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−アリール；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−ヘテロサイクリル；
−Ｎ（Ｒ３１０）２；
−ＮＲ３１０−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜２０アルキル；
−Ｎ３；
オキソ；
−ハロゲン；
−ＮＯ２；
−ＯＨ；および
−ＳＨ；
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された−Ｃ１〜２０アルキルまたはＣ２〜２０アルケニルであるか、または、Ｒ４１０は、
【化１２】
2004508851.tif 000013
（式中、Ｙは、−Ｎ−または−ＣＲ−である））；
から選択され、
Ｒ２１０は、
−水素；
−Ｃ１〜１０アルキル；
−Ｃ２〜１０アルケニル；
−アリール；
−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；
−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−Ｃ２〜１０アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ３１０）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３１０）２；
−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロサイクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された−Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ２〜１０アルケニル：
からなる群から選択され、
各Ｒ３１０は、水素およびＣ１〜１０アルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される）、
またはそれらの薬学的に許容できる塩。
【化１３】
2004508851.tif 000014
（式中、
Ｂは、−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−；−Ｃ（Ｒ）２−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−；−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）２−または−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−ＮＲ−であり；
Ｒ１１１は、
水素；
未置換か、または
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロサイクリル；
−Ｏ−Ｃ１〜２０アルキル；
−Ｏ−（Ｃ１〜２０アルキル）０−ｌ−アリール；
−Ｏ−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−ヘテロアリール；
−Ｏ−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−ヘテロサイクリル；
−Ｃ１〜２０アルコキシカルボニル；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜２０アルキル；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−アリール；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−ヘテロサイクリル；
−Ｎ（Ｒ３１１）２；
−Ｎ３；
オキソ；
−ハロゲン；
−ＮＯ２；
−ＯＨ；および
−ＳＨ；
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された−Ｃ１〜２０アルキルまたはＣ２〜２０アルケニル；
−Ｃ１〜２０アルキル−ＮＲ３１１−Ｑ−Ｘ−Ｒ４１１または−Ｃ２〜２０アルケニル−ＮＲ３１１−Ｑ−Ｘ−Ｒ４１１（式中、Ｑは−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；Ｘは結合、−Ｏ−または−ＮＲ３１１−であり；Ｒ４１１は、アリール；ヘテロアリール；ヘテロサイクリル；または、
未置換か、または
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロサイクリル；
−Ｏ−Ｃ１〜２０アルキル
−Ｏ−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−アリール；
−Ｏ−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−ヘテロアリール；
−Ｏ−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−ヘテロサイクリル；
−Ｃ１〜２０アルコキシカルボニル；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜２０アルキル；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−アリール；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜２０アルキル）０〜１−ヘテロサイクリル；
−Ｎ（Ｒ３１１）２；
−ＮＲ３１１−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜２０アルキル；
−Ｎ３；
オキソ；
−ハロゲン；
−ＮＯ２；
−ＯＨ；および
−ＳＨ；
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている−Ｃ１〜２０アルキルまたはＣ２〜２０アルケニルであるか、
またはＲ４１１は、
【化１４】
2004508851.tif 000015
（式中、
Ｙは、−Ｎ−または−ＣＲ−である））からなる群から選択され、
Ｒ２１１は、
−水素；
−Ｃ１〜１０アルキル；
−Ｃ２〜１０アルケニル；
−アリール
−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−Ｃ１〜１０−アルキル；
−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−Ｃ２〜１０アルケニル；および
−ＯＨ；
−ハロゲン；
−Ｎ（Ｒ３１１）２；
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３１１）２；
−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル；
−Ｎ３；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロサイクリル；
−ＣＯ−アリール；および
−ＣＯ−ヘテロアリール；
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された−Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ２〜１０アルケニル：
からなる群から選択され、
各Ｒ３１１は、水素およびＣ１〜１０アルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒは、水素Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される）、およびそれらの薬学的に許容できる塩類。
【００８１】
上に列挙した化合物は、背景に上述した特許および出願（その全てを参照により本明細書に援用する）に開示されている。
【００８２】
本明細書では、上記置換基Ｒ１１−Ｒ１１１は、一般に、「１−置換基」を示す。好ましい１−置換基は、１〜６個の炭素原子を含むアルキルおよび１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルである。任意に、上記１−置換基は、２−メチルプロピルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。
【００８３】
本明細書では、上記置換基Ｒ２１−Ｒ２１１は、一般に、「２−置換基」を示す。任意の２−置換基は、水素、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、アルコキシ部分が１〜４個の炭素原子を含み且つアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、および１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルである。任意に、２−置換基は、水素、メチル、ブチル、プロピルヒドロキシメチル、エトキシメチルまたはメトキシエチルである。
【００８４】
ｎが０、１、または２であり得る場合、ｎは、０または１であることが好ましい。
【００８５】
ＩＲＭ医薬品
ある特定の状況におけるＩＲＭ化合物の治療有効量は、個々の化合物の活性、投与方式、個々の配合物および治療すべき病態等の事項によって異なる。従って、本明細書で、具体的な投与量を確認することは実際的ではないが、当業者は、本明細書に記載の指針、これらの化合物に関連した技術分野で入手できる情報、およびルーチンテストに基づいて、適切な治療有効量を決定することができるであろう。
【００８６】
以下に記載の医用製剤は、ＩＲＭの局所投与に使用することができる。記載の医用製剤の多くは、粘膜表面への局所投与に特に有利である。幾つかの実施形態において、低濃度のＩＲＭが、より高いＩＲＭ濃度を有する他の製剤と類似した薬力学的作用をもたらすというように、これらの製剤は、ＩＲＭの薬物動態学に影響を及ぼす可能性がある。
【００８７】
一般に、本発明の医用製剤は、ＩＲＭ、脂肪酸、保存料系およびカルボマー等の任意の増粘剤を含む。ＩＲＭは、上記背景部分に列挙した特許、ならびに米国特許第４，９８８，８１５号；第５，３６７，０７６号；第５，１７５，２９６号；第５，３９５，９３７号；および第５，７４１，９０８号（その開示内容を参照により本明細書にに援用する）に既述の方法を使用して、調製することができる。特に記載がない限り、全てのパーセンテージは、組成物総重量を基準にした重量パーセンテージである。
【００８８】
本発明の医用製剤中に存在するＩＲＭの量は、標的病態の治療、病態の再発防止、または病態に対する免疫増進に有効な量である。ＩＲＭの量は、好ましくは、製剤総重量を基準にして約０．１％〜約９重量％である。任意に、粘膜表面適用向けには、ＩＲＭ量は、約５重量％を超えず、且つ最も好ましくは、約０．１〜約３重量％である。
【００８９】
一般に、本発明の医用製剤は、水中油エマルジョンである。製剤中の油成分としては、ＩＲＭおよび脂肪酸などがある。脂肪酸は、ＩＲＭを可溶化するのに十分な量で製剤中に存在する。これは、概して、製剤の総重量を基準にして、約２％〜約４５％、一般に約１０％〜約３０％、好ましくは、約１５％〜約１８％である。イソステアリン酸等の脂肪酸が本製剤に適する。あるいは、ＩＲＭは、６〜８個の炭素原子を含む直鎖カルボン酸で可溶化することもできる。
【００９０】
本発明の医用製剤は、非イオン性界面活性剤等の乳化剤も含んでもよい。適当な界面活性剤としては、たとえば、ポリソルベート６０、ソルビタンモノステアレート、ポリグリセリル−４オレアート、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル等がある。一部の製剤では、単独または組み合わせた、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ（たとえば、ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｃｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能なＰｌｕｒｏｎｉｃＦ　６８）およびソルビタントリオレエート（たとえば、Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手可能なＳｐａｎ　８５）等の界面活性剤が好ましい。非イオン性界面活性剤は、一般に、製剤総重量の約０．５％〜約１０％の量で存在する。好ましい実施形態では、総乳化剤含量は、製剤総重量の約５％を超えず、さらに好ましくは、製剤総重量の約３．５％である。
【００９１】
本発明の製剤は、カルボマー等の、好ましくは粘膜付着特性を有する、増粘剤を含む。カルボマーは、製剤総重量の約０．１％〜約８％、好ましくは、約０．５％〜約４％、さらに好ましくは、約０．５〜約３％、最も好ましくは、約１．０％の量で存在してもよい。適当なカルボマーとしては、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手可能な、Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９３４Ｐ，Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９７１Ｐ，Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９４０およびＣａｒｂｏｐｏｌ　９７４Ｐ等の、ポリアクリル酸などがある。好ましいカルボマーは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９７４Ｐである。
【００９２】
幾つかの任意の実施形態において、本製剤は、キレート化剤も含んでもよい。キレート化剤は、金属イオンをキレート化する。非キレート化金属イオンは、存在する場合、カルボマー含有製剤におけるゲル形成を促進するイオン化を抑制することによって、ゲル形成を抑制することができる。任意のキレート化剤は、製剤総重量当たり約．０００１〜約０．５％、一般に約．０００５〜約０．１％の濃度の、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウムである。
【００９３】
メチルパラベン、ソルビン酸、プロピレングリコール等の保存料も加えてもよい。任意の一実施形態において、メチルパラベンおよびソルビン酸は、それぞれ、製剤総重量の約０．０５％〜約０．３％、好ましくは、約０．１５％で提供され、プロピレングリコールは、約３０％まで、好ましくは、約５％までの量で、存在する。この組合せの保存料は、保存料有効性試験（ＰＥＴ）、１９９７年欧州薬局方、試験５．１．３抗菌性保存料効力−局所用製剤−基準（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ　Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ　Ｔｅｓｔ（ＰＥＴ），１９９７　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，Ｔｅｓｔ　５．１．３　Ｅｆｆｉｃａｃｙ　Ａｎｔｉｍａｉｃｒｏｂｉａｌ　Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ−Ｔｏｐｉｃａｌ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ−ＡＣｒｉｔｅｒｉａ）を都合よく満たすことが分かった。この結果、本製剤は、製剤の安定性に悪影響を及ぼすことなく、多回用量ディスペンサーでの使用に適する。チルパラベンおよびソルビン酸は、本製剤に加える前に、プロピレングリコールで可溶化することができる。
【００９４】
医用製剤の残りは、正常な生理学的清浄化機構によって粘膜表面洗い落すことができる製剤を提供するために、水を含んでもよい。
【００９５】
カルボマーは、本製剤に粘膜付着特性を与えるほかに、ゲルを安定化させることによって粘度を上昇させる。油相の量、薬剤負荷、および使用するカルボマーの量等の、多くの因子が、ゲル形成が起こるｐＨに影響を及ぼす。一部の製剤では、金属イオンおよび界面活性剤が存在することによって、カルボマーがゲルを形成するｐＨが上昇する。従って、キレート化剤が存在しなければ、または高レベルの界面活性剤が存在すれば、カルボマーがゲル形成するｐＨが上昇する可能性がある。従って、有機または無機の塩基またはゲル形成を促進する他の物質を加えることが必要であろう。適当な無機塩基としては、たとえば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ等がある。本発明の医用製剤に適したｐＨは、一般に約ｐＨ３．０〜約ｐＨ７．０、好ましくは、約ｐＨ４．０〜約ｐＨ６．０である。
【００９６】
粘膜表面適用
本発明に従えば、本組成物を局所に、特に角質化していない上皮表面、たとえば、粘膜表面に、適用することができる。粘膜表面は、頬、歯肉、鼻、気管、気管支、胃腸、直腸、尿道、尿管、膣、子宮頸部、子宮等々の、粘膜を含む。ＩＲＭ濃度、製剤組成、および粘膜表面によって、ＩＲＭの治療作用は、粘膜表面の表層のみに、または表面から深い組織まで及ぶことができる。
【００９７】
１つの実施形態において、子宮頸部上皮内癌等の、形成異常病態のために、開示のＩＲＭを、子宮頸部の膣領域または膣上領域に局所適用することができる。一部の実施形態では、上述の製剤は、ＩＲＭの好ましくない全身性吸収なしに、所望の治療効果を得ることができるほど十分な時間、ＩＲＭを子宮頸部に適用するのに特に有利である。
【００９８】
子宮頸部の上皮内癌（ＣＩＮ）
予言的細胞変化を検出するために、婦人の大規模スクリーニングが実施されているにもかかわらず、米国では、毎年およそ１６，０００例の子宮頸部浸潤癌が新たに診断される。子宮頸部癌による死亡は、米国のみで約３，０００例であり、これは、通常、一次癌性病変が適時に検出されないことによって二次的に発生する。
【００９９】
パパニコロー（Ｐａｐａｎｉｃｏｕｌａｏｕ）テスト（パップスメア）は、１９５０年以来、子宮頸部癌を含む、子宮頸部の炎症および異形成を含む異常細胞を検出する方法として受け入れられてきたスクリーニングテストである。このスクリーニングテストは、先進工業諸国で広く採用され、子宮頸部癌関連の死亡率に大きな影響を与えた。異常なパップスメアは、癌性組織または前癌組織の破壊または摘除の治療的介入の可能性を含む疾患進行に関するきめ細かい観察を促す。これらの摘除処置は高価で、不快で、且つ２〜２３％の範囲の失敗率を伴い、より進行した病変では、さらに高い失敗率が報告されている。近年、レーザー処置後、およそ１０％の失敗率が実証されている。
【０１００】
子宮頸部癌の病原体は、当初、ヘルペスウイルスであると考えられた。しかし、実験系におけるＨＰＶの細胞変性作用がヒト疾患でみられるものと非常によく似ていることが証明されたとき、この焦点は、ヘルペスウイルスからヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）へと徐々に移った。最近のものより改良された実験方法を使用して、ＨＰＶサブタイプの全スペクトルを特性決定することが可能になり、その結果、ハイリスクＨＰＶ型（たとえば、ＨＰＶ１６、１８、およびより低頻度で３１、３３、３５、４５）が、子宮頸部形成異常およびその後の癌の専らの独占的開始因子（すなわち、発癌因子）である公算が非常に高いという結論に至った。正常細胞が形成異常細胞にＨＰＶ転換するメカニズは、ハイリスク遺伝子型結合細胞の腫瘍サプレッサー遺伝子産物ｐ５３およびＲｂからのＨＰＶコード化腫瘍性タンパク質（Ｅ６およびＥ７）と関連しており、結果として、ｐ５３およびＲｂが重要な役割を果たす細胞周期制御機構を混乱させる。加えて、これらの分子方法を応用することにより、子宮頸部腫瘍のおよそ９３％からＨＰＶが単離されるという疫学的観察結果が得られ、ＨＰＶ感染が、子宮頸部癌の最も重大な開始因子であるという、一般に受け入れられた結果をさらに強化するに至った。
【０１０１】
ＨＰＶへの曝露は、性的に活発な女性ではよくあるが、曝露された女性のほとんどが常に異形成または癌につながる訳ではない。残留性ウイルスのＤＮＡを保持する、感染した女性は、ウイルスを根絶することができる女性と比べて、約５倍の、持続性異形成の機会を有する。ＨＰＶ感染に対する浸潤性子宮頸部癌患者が、しばしば、ウイルスＥ６およびＥ７タンパク質に対して高い抗体レベルを示すことによって証明される通り、抗体仲介免疫応答は、確立された感染の排除に有効ではないという観察結果によって、細胞仲介免疫（ＣＭＩ）応答の重要性を説明することができる。この抗体応答は、腫瘍負荷が増加する中で、大量に抗原曝露したことを表すと思われる。体液性免疫応答が見掛け上瑣末な作用であるのと対照的に、細胞仲介免疫応答（Ｔｈ−１−型応答）は、腫瘍進行の制御に有効と考えられる。上皮内病変の退縮は、ＣＤ４＋Ｔ−細胞、ＣＤ８＋Ｔ−細胞、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）およびマクロファージからなる細胞浸潤物を随伴する。この炎症性浸潤物は、通常、腫瘍退縮と関連があり、この炎症反応を高める力がなく、疾患進行を経験する女性と対照的である。加えて、細胞仲介免疫に欠陥がある患者は子宮頸部癌率が高いが、抗体産生に欠陥がある者は、同じ易罹患性を示さない。
【０１０２】
任意の一実施形態において、本発明者は、子宮頸部上皮内癌（ＣＩＮ）を含む子宮頸部の病態の、非侵襲的治療におけるＩＲＭの局所適用を予見する。
【０１０３】
ＩＲＭ用膣内アプリケーター
子宮頸部病態に有益な治療効果または予防効果を得るためには、本明細書に開示されているＩＲＭの膣内適用が好ましい。ＩＲＭは、所望の治療効果を提供するのに十分な時間、ＩＲＭと子宮頸部の粘膜表面との接触を保証する剤形またはディスペンサーで、適用することができる。本明細書に記載されている且つ／または図面に示されているディスペンサー（すなわち、アプリケーター）のいずれかを使用すれば、ＩＲＭを適用することが可能である。
【０１０４】
既述のアプリケーターに加えて、ＩＲＭを坐剤として処方し、坐剤アプリケーターを使用して膣内投与することができる。適当な坐剤アプリケーターとしては、膣腔に薬剤を施与するための既知の紙管アプリケーターなどがある。本発明による医用製剤は、本明細書に記載されている且つ／または図面に示されているもの等の、バレル型アプリケーターを使用して投与することもできる。適当なバレル型アプリケーターの１例は、米国特許第５，２８２，７８９号（その開示内容を参照により本明細書に援用する）にある。
【０１０５】
任意の実施形態において、ＩＲＭを子宮頸部粘膜に直接投与することができる。１つのこのような実施形態では、既述の直接子宮頸部アプリケーターを使用するか、子宮頸部キャップを使用することにより、ＩＲＭを子宮頸部粘膜に局所適用することができる。適当な子宮頸部キャップの１例は、米国特許第４，８５８，６２４号（その開示内容を参照により本明細書に援用する）にある。直接子宮頸部適用に適したＩＲＭ製剤は、上および以下の実施例に開示されている。概して、以下の実施例の製剤Ａ−Ｊのいずれかに従って調合されたＩＲＭを、子宮頸部キャップの凹形部分に入れ、次いでこれを子宮頸部に直接適用することができる。これらの製剤は、図面に示したものおよび本明細書に記載のものを含む他のタイプのアプリケーター装置で適用することも可能であろう。任意に、ＩＲＭの子宮頸部滞留時間を増加するために、ＩＲＭは、カルボマー等の増粘剤を含むように調合される。
【０１０６】
本発明によるＩＲＭ製剤および方法をさらに説明するために、以下の実施例を提供する。しかし、実施例によって、製剤および方法を制限する意図はない。
【０１０７】
実施例
実施例１：子宮頸部に適用される１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（イミキモド）の安全性、薬物動態学（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）の評価。
方法
これは、５種の用量のイミキモドを評価した、単回投与、無作為化、二重盲検、プラシーボ対照用量増大試験である。クリーム製剤中の５０、１００、１５０、２００および２５０ｍｇのイミキモドを子宮頸部に８時間適用した。この試験に使用したイミキモドクリーム製剤（製剤Ａ）の成分を、下表Ｉに示す。各用量群は、被験者８例からなり（実効薬６例およびプラシーボ２例）、被験者２例には、投与リーダー（ｄｏｓｅ　ｌｅａｄｅｒ）として処置し、残りの被験者６例には、投与リーダーによる許容できる応答後に、処置した。投与前および投与後２４時間、および必要に応じて投与後４８時間における、有害事象（ＡＥ）、臨床検査、および子宮頸部の写真資料の使用を伴う膣鏡検査により、安全性を評価した。投与後４８時間のイミキモドおよび代謝物を測定することによって全身曝露（ＰＫ）を決定し、サイトカイン類に関する血清分析によってＰＤ応答を決定した：投与中および投与後４８時間中の選択された時間における、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、インターロイキン−１受容体作動薬（ＩＬ−１ＲＡ）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ネオプテリン（ＮＰＴ）および２’５’オリゴアデニル化シンセターゼ（２’５’ＡＳ）。ＡＥおよび人口統計学、臨床検査、バイタルサインおよびＥＣＧを評価するための統計学的検定法は、それぞれ、Ｆｉｓｈｅｒの直接確立検定、Ｗｉｌｃｏｘｏｎの順位和検定およびＫｒｕｓｋａｌｌ　Ｗａｌｌｉｓ検定であった。用量群間のサイトカイン変化は、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定を使用して比較し、ベースラインからの変化は、Ｓｐｅａｒｍａｎ順位相関検定を使用して評価した。
【０１０８】
結果
全般的に健康な、外科的不妊手術を受けた、理想体重の２５％以内の１８〜５０才の女性３９例を本試験に含めた。全ての女性が正常なベースライン膣鏡検査結果を有し、子宮頸部組織学検査で正常および境界核異型を示した。被験者３９例の各々で、最も多くみられる事象（９２％）である軽度の体温上昇を伴うＡＥが報告された。１つ以上の事象を経験した被験者に関して、または、ことによるとまたはたぶん薬剤と関連しているとして原因と考えられたＡＥに、群間差はなかった（足首骨折およびその外科的修復関連の介入性事象である、２つの重大なＡＥが発生した）。一部の臨床検査パラメーターおよび脈拍数に、臨床的に重大ではないと考えられる、統計学的に有意な変化があった。ＥＣＧまたは身体検査に差はなかった。骨盤検査および膣頸管検査では、反応がほとんど明らかにされず、２５０ｍｇを受けた被験者６例中２例が、軽微な小さい小胞またはさらに小さい潰瘍という子宮頸部変化を経験した。こうした反応は、４８時間以内に解消した。定量化可能な（＞５ｎｇ／ｍｌ）血清レベルのイミキモドは検出されなかった。２５０ｍｇ群のＩＦＮおよびＩＬ−６、および１５０ｍｇ、２００ｍｇおよび２５０ｍｇ群のＮＰＴ、２’５’ＡＳおよびＩＬ−１　ＲＡで、ベースラインからの有意な変化が見られた。
【０１０９】
健康なボランティアにおいて、子宮頸部に８時間適用した２５０ｍｇまでのイミキモドの単回投与は、安全であり、全身性曝露は最低限であることが、本試験からわかった。用量≧１５０ｍｇの子宮頸部適用により、ある種のサイトカイン類の全身濃度が上昇する。
【０１１０】
【表１】
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【０１１１】
実施例２：医用製剤Ｂの調製
この実施例では、新規な膣適用向け製剤について説明する。高い粘度を有し、且つ保存状態がよく、ＥＰ保存料有効性テスト（ＰＥＴ）基準に合格する、安定な製剤である。この製剤（製剤Ｂ）の成分のｗ／ｗ％を下表２に示す。
【０１１２】
Ｓｐａｎ　８５を含むイソステアリン酸に、イミキモドを溶解した。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ６８、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９７４Ｐ、プロピレングリコール、ソルビン酸、およびメチルパラベンを水に溶解した。乳化して水中油エマルジョンを形成した後、水酸化ナトリウムを加えて、約５．２のｐＨを達成した。この製剤のｐＨ範囲は、約４．８〜６．０であってもよい。
【０１１３】
【表２】
2004508851.tif 000017
【０１１４】
実施例３：医用製剤Ｃ〜Ｆの調製
下表３に列挙した成分で、医用製剤Ｃ〜Ｆを調製した。製剤Ｃ〜Ｆを調製する方法は、実施例２の製剤Ｂを調製するために開示したものと同じであった。
【０１１５】
【表３】
2004508851.tif 000018
【０１１６】
実施例４：２つの製剤Ａおよび製剤Ｂ（両者共に、５％　ｗ／ｗイミキモド）から、無毛マウス皮膚を横切るイミキモド輸送。
図１６は、米国特許第５，２３８，９４４号（その開示内容全部を参照により本明細書に援用する）に記載の手順に従って、無毛マウス皮膚を使用した、実施例１および２の製剤ＡおよびＢの、イミキモド浸透試験の結果を表すグラフである。
【０１１７】
簡単に記載すると、５〜７週齢であったメス無毛マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒから入手可能）から無毛マウス皮膚を切除した。この皮膚を、使用するまで氷上で保存した。このマウス皮膚を、米国特許第５，２３８，９４４号に表示されているタイプの拡散セルに載せた。マウス皮膚を、上皮側を上にして、セルの上部と下部の間に置き、これをボールジョイントクランプで一緒にまとめた。
【０１１８】
レセプター液が皮膚と接触するように、固定した皮膚より下の、セルの部分を、０．１Ｎ　ＨＣｌレセプター液で完全に満たした。磁気攪拌棒およびマグネティックスターラーを使用して、レセプター液を攪拌した。
【０１１９】
皮膚を拡散セル内に固定したとき、レセプター液と接触しているであろう皮膚の表面部分のみを凸凹がない一層で被覆するように、およそ１００±５ｍｇの被験製剤を皮膚の上皮（上）側に適用した。レセプター液を皮膚より下のセルに加える以前に、製剤を皮膚に適用した。
【０１２０】
次いで、このセルを定温（３１℃）チャンバに入れた。定温を維持するために、チャンバは、空気を循環させるためのファンと一緒に、定温浴に連結した熱交換器を使用した。均質なサンプルおよび皮膚の真皮側の拡散バリヤー層の低減を確保するために、実験を通して磁気攪拌棒でレセプター液を攪拌した。明示された時間間隔（１、２、４、６、８、１２および２４時間）で、レセプター液全量を除去し、新鮮なレセプター液を補充した。回収したレセプター液を、以下の通りに、従来の高速クロマトグラフィでイミキモド含量について分析した：
検出器：２５８ｎｍのＵＶ；移動相：１％トリエチルアミン、Ｈ３ＰＯ４で２．０にｐＨ調整した、０．２％１−オクタンスルホネートを含む２５／７５　アセトニトリル／水；固定相：Ｃ８　Ｚｏｒｂａｘ　ＲＸ−Ｃ８　５μ；流量：２ｍｌ／分；ランタイム：およそ１０分。
【０１２１】
定常状態速度を得るために、累積浸透量を時間に対してプロットした。
【０１２２】
実施例５：様々な濃度のイソステアリン酸（ＩＳＡ）を含む、１％　ｗ／ｗおよび３％　ｗ／ｗイミキモドの製剤Ｃ〜Ｆから、ヌードマウス皮膚を横切るイミキモド輸送。
下表４に、ヌードマウス皮膚を横切る製剤Ｃ〜Ｆのイミキモド濃度、イソステアリン酸濃度、粘度、ｐＨおよび定常状態速度（μｇ／時間）を示す。
【０１２３】
結果を、図１７にグラフで示す。皮膚浸透試験に使用した手順は、実施例４に開示したものと同じである。
【０１２４】
【表４】
2004508851.tif 000019
【０１２５】
実施例６：製剤Ａおよび製剤Ｂの１回量膣適用後の、ラットにおけるイミキモドの薬物動態学比較
製剤Ａまたは製剤Ｂの膣内単回投与後、卵巣切除ラットで、血清イミキモド濃度対時間プロフィールを比較した。２５％　ｗ／ｗ製剤を投与して、３５ｍｇ／ｋｇの投与レベルを得た。投与後、各ラットに首輪をつけ、なめることによる製剤の除去を防止した。約６時間後、膣を洗浄し、首輪を外した。投与前および投与後０．５、１、２、３、４および２４時間に、血液サンプルを採取した。製剤Ｂの方が粘度が高いため、ラットへの膣内投与がかなり容易であり、且つ製剤Ｂの保持は製剤Ａより優れていた。
【０１２６】
イミキモドについて、血清をＨＰＬＣで分析した。時間に対する平均血清イミキモド濃度を図１８に示す。イミキモドの最高血清濃度を達成するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、両製剤で類似していた（１時間）。しかし、製剤Ｂでは、最高イミキモド濃度（Ｃｍａｘ）は製剤Ａよりおよそ１．６倍大きく、また、それぞれの時間に対する曲線下面積（ＡＵＣ）は、３．３倍大きかった（図１９Ａおよび１９Ｂ）。これらのデータに基づけば、イミキモドの吸収速度および吸収程度は、製剤Ａからより、製剤Ｂからの方が大きかった。
【０１２７】
実施例７：医用製剤Ｇ調製
製剤Ｇに関する成分のｗ／ｗ％を、表５に示す。
【０１２８】
油相を、以下の通りに調製した。攪拌しながら、イミキモド（２０．０ｇ）をイソステアリン酸（３０００ｇ）に徐々に加えた。この混合物を攪拌し、イミキモドの分解を促進するために、必要に応じて５５℃に加熱した。分解の完了後、加熱を止めた。ソルビタントリオレアート（２００ｇ）を加え、完全に混合した。攪拌しながら、カルボマー９７４を徐々に加えた。カルボマーが油相に一様に分散するまで混合を続けた。次いで、油相を、３０℃未満の温度まで冷却させた。
【０１２９】
水相を、以下の通りに調製した。攪拌しながら、ソルビン酸（３０．０ｇ）およびメチルパラベン（４０．０ｇ）をプロピレングリコール（１０００ｇ）に加えた。結果として生じた混合物を攪拌し、溶液が得られるまで穏やかに加熱した（＜４５℃）。熱源を除去した。この溶液にポロキサマー１８８（５００ｇ）を加えた。ポロキサマーが完全に濡れるまで、生じた混合物を攪拌した。次いで、このようにして得られたスラリーを、精製水（１３９５０ｇ）中にエデト酸二ナトリウム（１０．０ｇ）を含む溶液に加えた。生じた混合物を、透き通った溶液が得られるまで攪拌した。
【０１３０】
水酸化ナトリウムペレット（５０ｇ）を精製水（１０００ｇ）に溶解することによって、水酸化ナトリウム溶液を調製した。
【０１３１】
この油相を水相に加え、次いで、水酸化ナトリウム溶液を加えた。生じた混合物を、滑らかで輝くクリームが得られるまで、最低３０分間混合した。ｐＨを測定し、必要に応じて、水酸化ナトリウム溶液で５．６〜５．８に調整した。
【０１３２】
実施例８：医用製剤Ｈ〜Ｊの調製
実施例７の方法を使用して、医用製剤Ｈ〜Ｊを調製した。製剤の成分のｗ／ｗ％を下表５に示す。
【０１３３】
【表５】
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【０１３４】
従って、前述の考察から、本発明のイミダゾキノリンアミン類、イミダゾピリジンアミン類、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、および１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類は、子宮頸部形成異常を含む粘膜関連の病態の治療に有益であり得る。加えて、開示された医用製剤は、ＩＲＭを粘膜表面に局所適用するのに、特に有利であり得る。
【０１３５】
前述の詳細な説明および実施例から、本明細書に開示されている化合物、製剤、装置、システム、および方法に、修飾および変更を行えることは明白であろう。他の実施形態も当業者に明白になるであろう。名明細書および実施例は、単に代表にすぎないと考えられることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】
アプリケーター装置および一緒に包装されたＩＲＭ化合物が入った容器を含む、治療システムの平面図である。
【図１Ｂ】
幾つかの予め充填された、ＩＲＭ化合物のカートリッジを含む治療システムの平面図である。
【図２】
膣内送達装置の構成部分の分解斜視図である。
【図３】
代表的な膣内送達装置の、近位端から見た図である。
【図４】
押出部材を近位に牽引した、代表的な膣内送達装置の、線４−４を通る長軸横断面図である。
【図５】
押出部材を遠位に進めた、代表的な膣内送達装置の、長軸横断図である。
【図６】
図５に図解した膣内送達装置の近位端の拡大図である。
【図７】
図５に図解した膣内送達装置の遠位端の拡大図である。
【図８】
本発明による膣内送達装置の、任意の代替実施形態の構成部分の分解斜視図である。
【図９】
押出部材を近位に牽引した、図８の膣内送達装置の、長軸横断面図である。
【図１０】
押出部材を遠位に進めた、図８の膣内送達装置の、長軸横断面図である。
【図１１】
図１０に図解した膣内送達装置の遠位端の拡大図である。
【図１２】
図１０に図解した薬剤送達装置の近位端の拡大図である。
【図１３】
膣内送達装置の代替近位端の斜視図である。
【図１４】
膣内送達装置の別の代替近位端の斜視図である。
【図１５】
製剤を予め充填した代表的な膣内送達装置の長軸横断面図である。
【図１６】
それぞれ５％イミキモドを含む３種の医用製剤から、無毛マウス皮膚を横切るイミキモド輸送を比較するグラフである。
【図１７】
様々な濃度のイミキモドおよびイソステアリン酸を含む４種の医用製剤から、無毛マウス皮膚を横切るイミキモド輸送を比較するグラフである。
【図１８】
製剤Ａまたは製剤Ｂの膣内単回投与後、ラットにおける平均血清イミキモド濃度を比較するグラフである。
【図１９Ａ】
製剤Ａまたは製剤Ｂの膣投与後、ラットにおけるイミキモドの薬物動態を示す棒グラフである。
【図１９Ｂ】
製剤Ａまたは製剤Ｂの膣投与後、ラットにおけるイミキモドの薬物動態を示す棒グラフである。
【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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