(57)【要約】本発明は、薬理活性を有する新規スルホンアミド化合物、その製造方法、それを含有する組成物、および種々の障害、特に、ＣＮＳ障害の治療におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004507530.tif 000005
で示される化合物であるＮ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩。
【請求項３】
Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド・４−トルエンスルホン酸塩。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
【化２】
2004507530.tif 000006
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004507530.tif 000007
［式中、Ｌは、ハロゲンである］
で示される化合物またはその保護誘導体とカップリングさせること、および、所望により、その後、
保護基を除去すること；
医薬上許容される塩を形成すること
を含む、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法。
【請求項５】
治療用のＮ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
アルツハイマー病、年齢関連性認知低下、ＡＤＨＤ、鬱病および／または不安の治療用のＮ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド・４−トルエンスルホン酸塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
ＣＮＳ障害の治療用薬物の製造におけるＮ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１０】
哺乳動物におけるＣＮＳ障害の治療または予防方法であって、かかる患者に、安全かつ治療上有効な量のＮ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規スルホンアミド化合物、その製造方法、それを含有する組成物、および種々のＣＮＳ障害および他の障害の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
ＷＯ ９８／２７０８１ には、５−ＨＴ６受容体活性を有すると言われている、種々のＣＮＳ障害の治療に有用な一連のアリールスルホンアミド化合物が開示されている。ＷＯ ９９／０２５０２ には、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト活性を有することが記載されているさらなるクラスのスルホンアミド誘導体が記載されている。この度、ＷＯ ９９／０２５０２ の包括的な範囲内となるがそこには具体的には開示されていない新規化合物が見出され、意外にも有利な薬理学的および毒物学的総合プロフィルを示すことが判明した。
【０００３】
したがって、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化４】
2004507530.tif 000002
で示される化合物であるＮ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドまたはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００４】
式（Ｉ）で示される化合物は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト活性を示す。この化合物の５−ＨＴ６受容体に対するアフィニティーは、ＷＯ ９８／２７０８１ に記載されている方法に従って試験され、ヒトクローン化受容体で９．１のｐＫｉを有することが判明した。式（Ｉ）で示される化合物の５−ＨＴ６受容体についての選択性は、当業者によく知られている結合アッセイ法を使用して判定することができる。式（Ｉ）で示される化合物は、５−ＨＴ６受容体について、他の５−ＨＴ受容体サブタイプおよびドーパミン作動性受容体と比べて３００倍を超える選択性を示す。
【０００５】
式（Ｉ）で示される化合物は、構造的に関連する化合物であるＮ−（２，３，５−トリクロロフェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド（ＷＯ ９９／０２５０２ の実施例１３６）と比べて増強されたＣＮＳ浸透に加えて高い経口生物学的利用能を併せ持つという点で有利な薬理学的プロフィルを示す。
【０００６】
式（Ｉ）で示される化合物は、また、Ｕｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．により記載された方法（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９９７， １２１， １６７９−１６８６）に従って、ＭＥＳＴ（最大電気ショック発作閾値）試験において評価された。それは、強い抗痙攣効果を示すことが判明した。対照として、Ｎ−（２，５−ジブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド化合物（ＷＯ ９９／０２５０２ の実施例１４０）は、この試験においてプロ−痙攣作用を有することが判明した。
【０００７】
式（Ｉ）で示される化合物は、その酸付加塩を形成することができる。薬物用には、式（Ｉ）で示される化合物のこの塩は、医薬上許容されるべきであると認識されるであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸で形成される酸付加塩のような Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １−１９ に記載されているものが挙げられる。本発明は、全ての起こり得る化学量論的な形態および非化学量論的な形態をその範囲内に包含する。
【０００８】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形または非晶形で製造でき、結晶形の場合、水和化または溶媒和化されていてもよい。本発明は、化学量論的水和物および可変量の水を含有する化合物をその範囲内に包含する。
【０００９】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化５】
2004507530.tif 000003
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化６】
2004507530.tif 000004
［式中、Ｌは、ハロゲンである］
で示される化合物またはその保護誘導体とカップリングさせること、および、所望により、その後、
保護基を除去すること；
医薬上許容される塩を形成すること
を含む方法を提供する。
【００１０】
式（ＩＩ）で示される化合物および式（ＩＩＩ）で示される化合物の反応は、所望により、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、アセトニトリルおよびｔ−ブチルジメチルエーテル）中、適当な塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミンまたはイソキノリン）の添加を伴うか伴わずに、この２つの試薬を一緒に混合することにより行われる。好ましくは、式（ＩＩ）で示される化合物および式（ＩＩＩ）で示される化合物の反応は、塩基としてイソキノリンの存在下、ジクロロメタン中にて行われる。好ましくは、Ｌはクロロである。
【００１１】
当業者は、ある種の基を保護する必要があるかもしれないことを理解しているであろう。適当な保護基およびその結合および除去方法は、有機化学の技術分野において慣用的であり、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ． Ｗ．‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｗｉｌｅｙ （１９８１） に記載されているものがある。ピペラジン基についての好ましい保護基はトリクロロアセチルである。
【００１２】
式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｋｏｈｎ ｅｔ ａｌ．により記載された方法（Ｍｏｎｔａｓｈ． Ｃｈｅｍ．， １９２８， ４９， １５７）に従って、または、本明細書に記載する方法により製造することができる。式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその保護誘導体は、本明細書に記載される方法により製造することができる。
【００１３】
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により慣用的に製造できる。
【００１４】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、５−ＨＴ６受容体活性を有しており、不安、鬱病、癲癇、強迫性障害、片頭痛、認知記憶障害（例えば、アルツハイマー病、年齢関連性認知低下および軽症の認知障害）、パーキンソン病、ＡＤＨＤ（注意欠陥性障害／多動性症候群）、睡眠障害（サーカデイアンリズムの障害を包含する）、食欲不振症および過食症のような摂食障害、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンのような薬物乱用由来の禁断症状、統合失調症、ならびに脊椎外傷および／または水頭症のような頭部損傷に関連する障害などのＣＮＳ障害の治療において使用できる可能性があると考えられる。本発明の化合物また、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）のような、ある種のＧＩ（胃腸）障害の治療において有用なものであることも予想される。
【００１５】
かくして、本発明は、また、さらなる態様において、特に、上記障害の治療または予防において、治療物質として使用するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、アルツハイマー病、年齢関連性認知低下、ＡＤＨＤ、鬱病および／または不安の治療用の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１６】
本発明は、さらに、ヒトを包含する哺乳動物における上記障害の治療または予防方法であって、かかる患者に、安全かつ治療上有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、上記障害、特に、ＣＮＳ障害の治療または予防用薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００１８】
治療において式（Ｉ）で示される化合物を使用するために、それらは、通常、標準的な製薬プラクティスに従って医薬組成物に処方される。本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
適当には、周囲温度および大気圧で、混合することにより製造できる本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元可能な散剤、注射可能または注入可能な液剤または懸濁剤、または坐剤の剤形であってよい。経口投与用組成物が一般に好ましい。
【００２０】
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与剤形であってよく、結合剤、充填剤、錠剤化用滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のような慣用的な賦形剤であってよい。錠剤は、通常の製薬プラクティスにおいてよく知られている方法に従って被覆されてもよい。
【００２１】
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であってよく、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤の剤形であってもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、保存剤、および、所望により、慣用のフレーバーまたは着色剤のような慣用の添加剤を含有してもよい。
【００２２】
非経口投与については、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および無菌ビヒクルを使用して、流体単位投与剤形が調製される。化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製においては、化合物を注射用に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤のような補助剤をビヒクルに溶解する。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填した後に冷凍し、水分を真空除去することができる。非経口懸濁剤は、化合物を溶解する代わりにビヒクルに懸濁すること、および滅菌を濾過により行うことができないこと以外は、実質的に同一の方法で調製される。化合物を酸化エチレンに暴露させることにより滅菌した後、無菌ビヒクルに懸濁させることができる。有利には、組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含ませて、化合物の均一な分布を促進することができる。
【００２３】
当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０．１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％含有してよい。
【００２４】
上記障害の治療において用いられる化合物の用量は、通常通り、障害の重篤度、患者の体重、および他の同様な因子により様々である。しかしながら、一般的な規準として、適当な単位用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には、０．０５〜２０．０ｍｇ、例えば、０．２〜５ｍｇであってよく；かかる単位用量は、１日１回を超えて、例えば、１日２または３回投与することができて、合計日用量は、約０．５〜１００ｍｇの範囲であり、かかる治療は、何週間または何ヶ月間にわたって行うこともできる。
【００２５】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【００２６】
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の製造を例示する。
【００２７】
記載例１
１−（２−メトキシフェニル）−４−トリクロロアセチルピペラジン（Ｄ１）
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（７．０ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液をアルゴン下にて室温で０．２５時間にわたってトリクロロアセチルクロリド（４．０６ｍｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中撹拌溶液に添加した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（５．９５ｍｌ）を添加し、全体を１８時間撹拌した。該反応混合物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標記化合物（Ｄ１）を油状物として得た（１１．２ｇ、９１％）；ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３３７／３３９。
【００２８】
記載例２
３−（４−トリクロロアセチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ２）
１−（２−メトキシフェニル）−４−トリクロロアセチルピペラジン（Ｄ１）（１０ｇ）のジクロロメタン（１１５ｍｌ）中溶液を０．３時間にわたって氷冷クロロスルホン酸（５２ｍｌ）に添加した。０℃で０．５時間、次いで、室温で１時間後、該溶液を高速撹拌しながら氷水（５００ｇ）およびジクロロメタン（５００ｍｌ）の混合物上に注いだ。層を分取し、有機層を水（２×８００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して標記化合物（Ｄ２）を泡沫体として得た（６ｇ、４６％）；ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３５／４３７。
【００２９】
記載例３
１，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン（Ｄ３）
炭酸カリウム（９９．７ｇ）、ヨードメタン（８９ｍｌ）および（水２０％を含有している）２，４−ジクロロ−６−ニトロフェノール（１００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）中撹拌懸濁液を６０℃で１８時間加熱した。該反応混合物を冷却し、固体を濾去し、ジクロロメタン（２×５００ｍｌ）で洗浄した。濾液を油状固体に真空蒸発させ、ジクロロメタン（１．５Ｌ）に溶解した。合わせた有機物を１Ｍ水酸化ナトリウム（１．５Ｌ）で洗浄し、次いで、水（１Ｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して標記化合物（Ｄ３）を固体として得た（３５．７ｇ、４２％）：ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ−）２２１／２２３。
【００３０】
記載例４
３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニルアミン（Ｄ４）
鉄粉（４２．５ｇ）、１，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン（Ｄ３）（６５ｇ）をメタノール（５００ｍｌ）および塩化アンモニウム飽和水溶液（７００ｍｌ）中にて強く撹拌した懸濁液を還流させながら３時間加熱した。該混合物を濾過し、固体をジクロロメタン／メタノール（１：１）（４×１５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、ジクロロメタン（４×２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（５００ｍｌ）で希釈し、振盪し、層を分離した。水性層をさらにジクロロメタン（５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、油状物に濃縮した。油状物をシリカ上でカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／ヘキサン（４：１）、次いで、ジクロロメタンで溶離することにより精製して、標記化合物（Ｄ４）を油状物として得た（４１．８ｇ、７４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋）１９１／１９２。
【００３１】
記載例５
Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−［４−（２，２，２−トリクロロ−エタノイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｄ５）
３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニルアミン（Ｄ４）（４１ｇ）、３−（４−トリクロロアセチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ２）（９３ｇ）および乾燥ピリジン（５１．７ｍｌ）の乾燥１，２−ジクロロエタン（１．５Ｌ）中溶液をアルゴン下にて４０時間還流させた。該反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸（１．５Ｌ）、水（２×１．５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、油状物に真空濃縮した。該油状物を熱エタノール（４００ｍｌ）と一緒に撹拌して標記化合物（Ｄ５）をクリーム色の固体として得、これを濾過し、冷エタノール、次いで、ジエチルエーテルで洗浄した（１０４．８ｇ、８３％）。
１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．６４−１．８７（２Ｈ，ｍ）、３．０８−３．１０（４Ｈ，ｍ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．７３−３．７６（２Ｈ，ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４Ｈｚ）、７．５３−７．５７（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５９０／５９２／５９４。
【００３２】
化合物Ｄ２は、また、以下の方法によっても得ることができる。
【００３３】
記載例２ａ
３−（４−トリクロロアセチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ２ａ） − Ｄ１／Ｄ２への別法
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン・塩酸塩を、ジイソプロピルエチルアミン（１．０２当量）の存在下、ジクロロメタン溶液中のトリクロロアセチルクロリド（２．０４当量）で滴下処理した。該混合物を２０〜２２℃で３０分間撹拌した。その時点で、該反応は、ＨＰＬＣ分析により完全であることが示された。得られた反応混合物を水で洗浄し、次いで、水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライト（Ｄｉａｔｏｍａｃｅｏｕｓ Ｅａｒｔｈ）で濾過した。濾液を−９〜１３℃で１００分間にわたってクロロスルホン酸に添加し、次いで、１３〜２１℃で１７．５時間撹拌した。次いで、得られた溶液を０〜１８℃で約２．５時間にわたってジクロロメタンおよびプロセス水の予め冷却した（１℃）混合物に添加した。相を分取し、水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄した。インラインフィルターで浄化した後、有機溶液を加熱還流し、プット−アンド−テイク蒸留によりジクロロメタンをトルエンと交換した。次いで、トルエン溶液を１８℃に冷却し、ｎ−ヘプタンで希釈して生成物を沈澱させ、これを遠心分離により集め、乾燥せて標記化合物を得た。
【００３４】
化合物Ｄ４は、また、以下の方法によってもよっても得ることができる。
【００３５】
記載例４ａ
３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニルアミン（Ｄ４ａ） − Ｄ３／Ｄ４への別法
２，４−ジクロロ−６−ニトロフェノールをＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム（約２．８当量）の存在下にて５５分間にわたって硫酸ジメチル（３．３当量）で添加処理し、次いで、３５〜４０℃で３時間撹拌した。該混合物を２５℃に冷却し、次いで、ｎ−ヘプタンとアンモニア水との間で分配させた。下部水性層をｎ−ヘプタンで再抽出し、次いで、２つの有機層を合わせ、連続して、１０％炭酸カリウム水溶液および水で洗浄した。次いで、有機溶液の１５〜２５℃および４０〜４７ｐｓｉｇ水素にて１％白金−炭素（１５６型、５０％ペースト）での水素添加を該反応がＨＰＬＣにより完了したことが証明されるまで行った。該混合物をセライト（Ｄｉａｔｏｍａｃｅｏｕｓ Ｅａｒｔｈ）で濾過し、次いで、減圧下に蒸発乾固させて標記化合物を油状物として得た。
【００３６】
化合物Ｄ５は、また、以下の方法によっても得ることができる。
【００３７】
記載例５ａ
Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−［４−（２，２，２−トリクロロ−エタノイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｄ５ａ） − Ｄ５への別法
３−（４−トリクロロアセチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ２）（１．０当量）を撹拌しながらジクロロメタン（０．９容量倍）に懸濁し、３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニルアミン（Ｄ４）（１．０５当量）を添加した。温度を１７〜２６℃に維持しながらイソキノリン（１．５当量）のジクロロメタン（０．２容量倍）中溶液を４回に分けて添加した。該混合物を２時間１５分間加熱還流した。プット−アンド−テイク蒸留により溶媒をエタノール（３．９容量倍）と交換した。懸濁液を０〜５℃に冷却し、１時間撹拌した。濾過により標記生成物を単離し、エタノール（１．５容量倍）で洗浄し、真空下にて３０〜３５℃で乾燥させた。
【００３８】
実施例１
Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１）
水酸化カリウム（６０９ｍｌ）の１Ｍ溶液を室温で５分間にわたってＮ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−［４−（２，２，２−トリクロロ−エタノイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｄ５）（１０３ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中急速撹拌溶液に添加した。１８時間撹拌した後、撹拌した氷冷混合物を濃塩酸の添加によりｐＨ７．０に調節して標記化合物（Ｅ１）をクリーム色の固体として得、これを濾過し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（７２．９ｇ、９４％）。
１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６／ＣＤ３ＯＤ ４：１）δ ２．９５−３．１５（８Ｈ，ｍ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、６．８８（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、７．０（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ）、７．１８（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、７．２９（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、７．４０（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４６／４４８。融点１８９−９０℃。
【００３９】
実施例２
Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（Ｅ２）
Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１）（２０ｇ）を室温でエタノール（２００ｍｌ）に懸濁させ、この撹拌溶液に１分間にわたって濃塩酸（密度＝１．１８、４．３ｍｌ、１．１当量）を添加した。得られた溶液を０℃で２４時間放置して標記化合物（Ｅ２）を白色固体として得た（１６．４ｇ、７６％）。
１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１８（８Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，８．４Ｈｚ）、９．４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、１０．０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４６／４４８。融点２０７−９℃。
【００４０】
実施例３
Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド・４−トルエンスルホン酸塩（Ｅ３）
４−トルエンスルホン酸・一水和物（１０．７ｇ、５６ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍｌ）中溶液をＮ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１）（２５ｇ、５６ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍｌ）中撹拌懸濁液に還流させながら添加した。次いで、得られた透明な薄黄色溶液を撹拌しながら冷却した。固体生成物を濾過により集め、減圧下にて室温で一定重量に乾燥させて、標記化合物（Ｅ３）を白色結晶質固体として得た（２８ｇ、８１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２９（３Ｈ，ｓ）、３．１３（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．３６（４Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、７．１２（３Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．４８（３Ｈ，ｍ）、８．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１０．１２（１Ｈ，ｓ）。融点２０７〜２０９℃。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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