(57)【要約】【課題】因子Ｘａ阻害剤としての単環式又は二環式炭素環及び複素環を提供する。【解決手段】式１をもつ単環式又は二環式炭素環及び複素環及びこれらの誘導体、又はこれらの製薬的に許容し得る塩を因子Ｘａの阻害剤として使用する。【効果】式１をもつ単環式又は二環式炭素環及び複素環及びこれらの誘導体、又はこれらの製薬的に許容し得る塩は血栓塞栓症の治療及び防止用の抗凝固剤として作用する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2004536084.tif 000133
又はその立体異性体又は製薬的に許容し得るその塩；
（式中、環ＭはＭ１ 、Ｍ ２，Ｍ３ を含み、炭素原子、０〜３のＮ、及び０〜１のＯ及びＳ（Ｏ）ｐ から選ばれる０〜１ヘテロ原子からなる、５、６又は７員の非芳香族炭素環又は５、６又は７員の非芳香族複素環であり、但しＭは合計で０〜３のＯ、Ｓ（０）ｐ 及びＮからなり；
又は環Ｍは２−ピリジノン、３−ピリダジノン、４−ピリミジノン、２−ピラジノン、ピリミジン−２，４−ジオン、ピリダジン−３，６−ジオン、１Ｈ−キノリン−２−オン、１，４−ジヒドロ−ピロール［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン及び１，４−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オンから選ばれる芳香族複素環であり；
環Ｍは０〜２のＲ１ａ、０〜１のＺ、及び０〜２のカルボニル基で置換され、且つ０〜２の二重結合を含み；
但し、環Ｍはイソキサゾリン、イソチアゾリン、ピラゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、３−フェニル−置換ピロリジン、３−フェニル−置換ピロリン、３−フェニル−置換イソキサゾリジン、又は４−フェニル−置換イソキサゾリジンを含まない；
Ｇは式ＩＩａ又はＩＩｂの基であり；
【化２】
2004536084.tif 000134
Ｇ１ は（ＣＲ３ａＲ３ｂ）１−５ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）０−２ ＣＲ３ａ＝ＣＲ３ａ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）０−２ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）０−２ Ｃ≡Ｃ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）０−２ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ Ｏ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ ＮＲ３ｅ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ （ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ （ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ ＮＲ３ Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ ＮＲ３ Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ （ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ ＮＲ３ Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ （ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ Ｓ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ Ｓ（Ｏ）（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ Ｓ（Ｏ）２ （ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ Ｓ（Ｏ）ＮＲ３ （ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ ＮＲ３ Ｓ（Ｏ）２ （ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ （ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ ＮＲ３ Ｓ（Ｏ）２ ＮＲ３ （ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、及び（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ Ｓ（Ｏ）２ ＮＲ３ Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ （ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ からなる群から選ばれ、ここで、ｕ＋ｗは合計で０、１、２、３、又は４になる、但し、Ｇ１ はそれが結合しているいずれか一つの基とＮ−Ｎ又はＮ−Ｏ結合を形成しない；
環Ｄは、それが結合している環Ｅの二つの原子を含み、炭素原子、０〜１の二重結合、及び０〜２のＮからなる５〜６員の非芳香族環であり、そして０〜２のＲで置換され；又は環Ｄは、それが結合している環Ｅの二つの原子を含み、炭素原子、及びＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐ からなる基から選ばれる０〜２のヘテロ原子からなる５〜６員の芳香族系であり、そして０〜２のＲで置換され；
Ｅはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、及びピリダジニルから選ばれ、そして０〜２のＲで置換され；
ＲはＣ１−４ アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３ 、ＯＣＨ２ ＣＨ３ 、ＯＣＨ（ＣＨ３ ）２ 、ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ３ 、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ８ ）ＮＲ７ Ｒ９ 、ＮＨＣ（＝ＮＲ８ ）ＮＲ７ Ｒ９ 、ＮＲ８ ＣＨ（＝ＮＲ７ ）、ＮＨ２ 、ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、ＣＨ２ Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、ＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ８Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＮＲ７ Ｒ８ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＯＲ３ａ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＮＲ７ Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｆ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｓ（Ｏ）Ｐ ＮＲ７ Ｒ８ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＮＲ７ Ｓ（Ｏ）Ｐ Ｒ３ｆ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｃ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｓ（Ｏ）２ Ｒ３ｃ、及びＯＣＦ３ からなる群から選ばれ；
又は、環Ｄの架橋部分は存在せず、そして環Ｅはフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、及びピリダジニルから選ばれ、そして環ＥはＲａ 及びＲｂ で置換され；
又は、環Ｅは炭素原子、及びＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐ からなる群から選ばれる１〜４のヘテロ原子からなる５〜６員の芳香族複素環で置換され、該芳香族複素環はＲａ 及びＲｂで置換され；
又は、環Ｅは炭素原子及びＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐ からなる群から選ばれる１〜４のヘテロ原子からなる５〜６員の非芳香族複素環で置換され、該非芳香族複素環はＲａ 及びＲｂ 、０〜２のカルボニル基で置換され、且つ０〜２の二重結合をもち；
Ｒａ 及びＲｂ は、各存在部位で、Ｈ、Ｃ１−４ アルキル、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３ 、ＯＣＨ２ ＣＨ３ 、ＯＣＨ（ＣＨ３ ）２ 、ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ３ 、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ８ ）ＮＲ７ Ｒ９ 、ＮＨＣ（＝ＮＲ８ ）ＮＲ７ Ｒ９ 、ＮＲ８ ＣＨ（＝ＮＲ７ ）、ＮＨ２ 、ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＮＨ２、ＣＨ２ ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、ＣＨ２ Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ２、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、ＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＮＲ７ Ｒ８ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ Ｒ８ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＯＲ３ａ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＮＲ７ Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｆ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｓ（Ｏ）Ｐ ＮＲ７ Ｒ８ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＮＲ７ Ｓ（Ｏ）Ｐ Ｒ３ｆ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｃ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｓ（Ｏ）２ Ｒ３ｃ、及びＯＣＦ３ からなる群から選ばれ；
又は、Ｒａ 及びＲｂ は結合してメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し；
又は、環Ｄの架橋部分は存在せず、そして環Ｅはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、及びチアゾリルから選ばれ、そして環Ｅは０〜２のＲｃ で置換され；
Ｒｃ はＣ１−４ アルキル、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３ 、ＯＣＨ２ ＣＨ３ 、ＯＣＨ（ＣＨ３ ）２ 、ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ３ 、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ８ ）ＮＲ７ Ｒ９ 、ＮＨＣ（＝ＮＲ８ ）ＮＲ７ Ｒ９ 、ＮＲ８ ＣＨ（＝ＮＲ７ ）、ＮＨ２ 、ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、ＣＨ２ Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、ＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＮＲ７ Ｒ８ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ Ｒ８ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＮＲ７ Ｃ（Ｏ）Ｒ７ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｓ（Ｏ）Ｐ ＮＲ７ Ｒ８、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＮＲ７ Ｓ（Ｏ）Ｐ Ｒ３ｆ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｆ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｓ（Ｏ）２ Ｒ３ｆ、及びＯＣＦ３ からなる群から選ばれ；
Ａは０〜２のＲ４ で置換されたＣ３−１０の炭素環式残基、及び０〜２のＲ４ で置換されたＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選ばれる１〜４のヘテロ原子を含有する５〜１２員の複素環系から選ばれ；
但し、Ｂ及び環ＭはＡ上で異なる原子に結合される；
ＢはＹ及びＸ−Ｙから選ばれ；
Ｘは−（ＣＲ２ Ｒ２ａ）１−４ −、−ＣＲ２ （ＣＲ２ Ｒ２ｂ）（ＣＨ２ ）ｔ −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１ｃ）−、−ＣＲ２ （ＮＲ１ｃＲ２ ）−、−ＣＲ２ （０Ｒ２ ）−、−ＣＲ２ （ＳＲ２ ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＣ（０）、−Ｓ−、−Ｓ（０）−、−Ｓ（０）２ −、−ＳＣＲ２ Ｒ２ａ−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−Ｓ（Ｏ）２ ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＳ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＳ（Ｏ）−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＳ（Ｏ）２ −、−Ｓ（Ｏ）２ ＮＲ２ −、−ＮＲ２ Ｓ（Ｏ）２ −、−ＮＲ２ Ｓ（Ｏ）２ ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＳ（Ｏ）２ ＮＲ２ −、−ＮＲ２ Ｓ（Ｏ）２ ＮＲ２ −、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ −、−ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＮＲ２ −、−ＣＲ２ Ｒ２ａＮＲ２ Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２ −、−ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ −、−ＮＲ２ −、−ＮＲ２ ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２ −、Ｏ、−ＣＲ２ Ｒ２ａＯ−、及び−ＯＣＲ２ Ｒ２ａ−から選ばれ；
Ｙは−（ＣＨ２ ）ｒ ＮＲ２ Ｒ２ａ、但しＸ−ＹはＮ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、又はＳ−Ｎ結合を形成しない、０〜２のＲ４ａで置換されたＣ３−１０の炭素環残基、及びＮ、Ｏ、及びＳからなる基から選択され、０〜２のＲ４ａで置換された１〜４のヘテロ原子をもつ５〜１０員の複素環系から選ばれ；
但し、Ｂ及びＹはテトラゾリル以外のものであり；
ＺはＨ、Ｓ（Ｏ）２ ＮＨＲ３ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｆ、Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｆ、Ｓ（Ｏ）２ Ｒ３ｆ、０〜２のＲ１ａで置換されたＣ１−６ アルキル；０〜２のＲ１ａで置換されたＣ２−６ アルケニル；０〜２のＲ１ａで置換されたＣ２−６ アルキニル；０〜３のＲ１ａで置換されたシクロアルキル（Ｃ０−４ アルキル）−；０〜３のＲ１ａで置換された複素環式（Ｃ０−４ アルキル）−；０〜３のＲ１ａで置換されたアリール（Ｃ０−４ アルキル）−；及び０〜３のＲ１ａで置換されたヘテロアリール（Ｃ０−４ アルキル）−からえらばれ；
Ｒ１ａはＨ、−（ＣＨ２ ）ｒ −Ｒ１ｂ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１ｂ、ＮＣＨ２ Ｒ１ｃ、ＯＣＨ２ Ｒ１ｃ、Ｓ（Ｏ）ｐ ＣＨ２ Ｒ１ｃ、ＮＨ（ＣＨ２ ）２ （ＣＨ２ ）ｔ Ｒ１ｂ、Ｏ（ＣＨ２ ）２ （ＣＨ２）ｔ Ｒ１ｂ、及びＳ（ＣＨ２ ）２ （ＣＨ２ ）ｔ Ｒ１ｂから選ばれ；但しＲ１ａはそれが結合する基と一緒になってＮ−ハロ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ、又はＮ−ＣＮ結合以外の結合を形成し；
又は、二つのＲ１ａは隣接原子と結合するとき、これらが結合している原子と一緒になって、炭素原子及びＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐ からなる群から選ばれる０〜２のヘテロ原子からなる５〜７員環を形成し、この環は０〜２のＲ４ｂ及び０〜１のＺで置換され、そして０〜３の二重結合を含み；
Ｒ１ｂはＨ、Ｃ１−４ アルキル、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨＯ、（ＣＦ２ ）ｒ ＣＦ３、（ＣＨ２ ）ｒ ＯＲ２ 、ＮＲ２ Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ 、（ＣＦ２ ）ｒ ＣＯ２ Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）ｐ Ｒ２ｂ、ＮＲ２ （ＣＨ２ ）ｒ ＯＲ２ 、Ｃ（＝ＮＲ２ｃ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２ｂ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）２ Ｒ２ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ （ＣＨ２ ）ｒ ＯＲ２ 、ＳＯ２ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＲ２ ＳＯ２ Ｒ２ｂ、０〜２のＲ４ｂで置換されたＣ３−１０炭素環、及び炭素原子及びＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）Ｐ からなる群から選ばれ、０〜２のＲ４ａで置換された１〜４のヘテロ原子からなる５〜１０員の複素環から選ばれ；但し、Ｒ１ｂはそれが結合する基と一緒になってＮ−ハロ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ、又はＮ−ＣＮ結合以外の結合を形成し；
Ｒ１ｃはＨ、ＣＨ（ＣＨ２ ＯＲ２ ）２ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｓ（Ｏ）２ Ｒ２ｂ、及びＳＯ２ ＮＲ２ Ｒ２ａから選ばれ；
Ｒ２ は、それぞれ部位において、Ｈ、ＣＦ３ 、０〜２のＲ４ｂで置換されていてもよいＣ１−６ アルキル、ベンジル、０〜２のＲ４ｂで置換されたＣ３−１０炭素環式−（ＣＨ２ ）ｒ −基、及びＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選ばれる１〜４のヘテロ原子を含有し、０〜２のＲ４ｂで置換された（５〜６員の複素環系）−（ＣＨ２ ）ｒ −から選ばれ；
Ｒ２ａはＨ、ＣＦ３ 、０〜２のＲ４ｂで置換されていてもよいＣ１−６ アルキル、ベンジル、０〜２のＲ４ｂで置換されたＣ３−１０炭素環式−（ＣＨ２ ）ｒ −基、及びＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選ばれる１〜４のヘテロ原子を含有し、０〜２のＲ４ｂで置換された（５〜６員の複素環系）−（ＣＨ２ ）ｒ −から選ばれ；
又は、Ｒ２ 及びＲ２ａはこれらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選ばれる０〜１の追加のヘテロ原子を含有し、０〜２のＲ４ｂで置換された、飽和、部分的飽和、又は不飽和の５又は６員環を形成し；
Ｒ２ｂはＣＦ３ 、Ｃ１−４ アルコキシ、Ｃ１−６ アルキル、ベンジル、０〜２のＲ４ｂで置換されたＣ３−１０炭素環式−（ＣＨ２ ）ｒ −基、及びＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選ばれる１〜４のヘテロ原子を含有し、０〜２のＲ４ｂで置換された（５〜６員の複素環系）−（ＣＨ２ ）ｒ −から選ばれ；
Ｒ２ｃは、それぞれの部位において、ＣＦ３ 、ＯＨ、Ｃ１−４ アルコキシ、Ｃ１−６ アルキル、ベンジル、０〜２のＲ４ｂで置換されたＣ３−１０炭素環式−（ＣＨ２ ）ｒ −基、及びＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選ばれる１〜４のヘテロ原子を含有し、０〜２のＲ４ｂで置換された（５〜６員の複素環系）−（ＣＨ２ ）ｒ −から選ばれ；
Ｒ３ は、それぞれの部位において、Ｈ、０〜２のＲ１ａで置換されたＣ１−６ アルキル；０〜２のＲ１ａで置換されたＣ２−６ アルケニル；０〜２のＲ１ａで置換されたＣ２−６ アルキニル；０〜３のＲ１ａで置換されたシクロアルキル（Ｃ０−４ アルキル）−；０〜３のＲ１ａで置換された複素環式（Ｃ０−４ アルキル）−；０〜３のＲ１ａで置換されたアリール（Ｃ０−４ アルキル）−；及び０〜３のＲ１ａで置換されたヘテロアリール（Ｃ０−４ アルキル）−から選ばれ；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれの部位において、Ｈ、Ｃ１−４ アルキル、フェニル、及びベンジルから選ばれ；
Ｒ３ｃは、それぞれの部位において、Ｃ１−４ アルキル、フェニル、及びベンジルから選ばれ；
Ｒ３ｄは、それぞれの部位において、Ｈ及びＣ１−４ アルキルから選ばれる；
Ｒ３ｅはＨ、Ｓ（Ｏ）２ ＮＨＲ３ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｆ、Ｓ（Ｏ）ＯＲ３ｆ、Ｓ（Ｏ）２ Ｒ３ｆ、０〜２のＲ１ａで置換されたＣ１−６ アルキル；０〜２のＲ１ａで置換されたＣ２−６ アルケニル；０〜２のＲ１ａで置換されたＣ２−６ アルキニル；０〜３のＲ１ａで置換されたシクロアルキル（Ｃ０−４ アルキル）−；０〜３のＲ１ａで置換された複素環式（Ｃ０−４ アルキル）−；０〜３のＲ１ａで置換されたアリール（Ｃ０−４ アルキル）−；及び０〜３のＲ１ａで置換されたヘテロアリール（Ｃ０−４ アルキル）−からなる群から選ばれ；
Ｒ３ｆは、それぞれの部位において、０〜２のＲ１ａで置換されたＣ１−６ アルキル；０〜２のＲ１ａで置換されたＣ２−６ アルケニル；０〜２のＲ１ａで置換されたＣ２−６ アルキニル；０〜３のＲ１ａで置換されたシクロアルキル（Ｃ０−４ アルキル）−；０〜３のＲ１ａで置換された複素環式（Ｃ０−４ アルキル）−；０〜３のＲ１ａで置換されたアリール（Ｃ０−４ アルキル）−；及び０〜３のＲ１ａで置換されたヘテロアリール（Ｃ０−４ アルキル）−からなる群から選ばれ；
Ｒ４ は、それぞれの部位において、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２ ）ｒ ＯＲ２ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２ 、（ＣＨ２ ）ｒ ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ Ｒ２ｂ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＲ２ ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＳ（Ｏ）２ Ｒ３ｆ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＨＣ（＝ＮＲ２ ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲ２ ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＳＯ２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＲ２ ＳＯ２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＲ２ ＳＯ２ −Ｃ１−４ アルキル、ＮＲ２ ＳＯ２ Ｒ３ｆ、Ｓ（Ｏ）Ｐ Ｒ３ｆ、（ＣＦ２ ）ｒＣＦ３ 、ＮＣＨ２ Ｒ１ｃ、ＯＣＨ２ Ｒ１ｃ、ＳＣＨ２ Ｒ１ｃ、Ｎ（ＣＨ２ ）２ （ＣＨ２ ）ｔ Ｒ１ｂ、Ｏ（ＣＨ２ ）２ （ＣＨ２ ）ｔ Ｒ１ｂ、Ｓ（ＣＨ２ ）２ （ＣＨ２ ）ｔ Ｒ１ｂ、及び０〜１のＲ５ で置換された５〜６員の炭素環、及び炭素原子及びＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐ からなる群から選ばれる１〜４のヘテロ原子からなり、０〜１のＲ５ で置換された５〜６員の複素環環からなる群から選ばれ；
Ｒ４ａは、それぞれの部位において、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２ ）ｒ ＯＲ２ 、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｆ、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｂｒ、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｃｌ、Ｃ１−４ アルキル、−ＮＣ、ＮＯ２ 、（ＣＨ２ ）ｒ ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）ｒ Ｎ＝ＣＨＯＲ３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ ）２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＲ２ ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＨＣ（＝ＮＲ２ ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＳＯ２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＲ２ ＳＯ２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＲ２ ＳＯ２ −Ｃ１−４ アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４ アルキル、ＮＲ２ ＳＯ２ Ｒ３ｆ、Ｓ（Ｏ）ｐ Ｒ３ｆ、（ＣＦ２ ）ｒ ＣＦ３ 、及び０〜１のＲ５ で置換した５〜６員の炭素環、及び炭素原子及びＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）Ｐ からなる群から選ばれる１〜４のヘテロ原子からなり、０〜１のＲ５ で置換された５〜６員の複素環から選ばれ；
Ｒ４ｂは、それぞれの部位において、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２ ）ｒ ＯＲ３ 、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｆ、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｃｌ、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｂｒ、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｉ、Ｃ１−４ アルキル、（ＣＨ２ ）ｒ −ＣＮ、（ＣＨ２ ）ｒ −ＮＯ２ 、（ＣＨ２ ）ｒ ＮＲ３ Ｒ３ａ、（ＣＨ２ ）ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ３ 、（ＣＨ２ ）ｒ Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、  （ＣＨ２ ）ｒ −ＮＲ３ Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒ −Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ Ｒ３ａ、（ＣＨ２ ）ｒ −ＮＲ３ Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ Ｒ３ａ、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｃ（＝ＮＲ３ ）ＮＲ３ Ｒ３ａ、（ＣＨ２ ）ｒ −ＮＲ３ Ｃ（＝ＮＲ３ ）ＮＲ３ Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒ −ＳＯ２ ＮＲ３ Ｒ３ａ、（ＣＨ２ ）ｒ −ＮＲ３ ＳＯ２ ＮＲ３ Ｒ３ａ、（ＣＨ２ ）ｒ −ＮＲ３ ＳＯ２ −Ｃ１−４ アルキル、（ＣＨ２ ）ｒ −ＮＲ３ ＳＯ２ ＣＦ３ 、（ＣＨ２ ）ｒ −ＮＲ３ＳＯ２ −フェニル、（ＣＨ２ ）ｒ Ｓ（Ｏ）ｐ ＣＦ３ 、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｓ（Ｏ）Ｐ −Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｓ（Ｏ）Ｐ −フェニル、及び（ＣＦ２ ）ｒ ＣＦ３ から選ばれ；
Ｒ５ は、それぞれの部位において、Ｈ、Ｃ１−６ アルキル、＝Ｏ、（ＣＨ２ ）ｒ ＯＲ３ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２ 、（ＣＨ２ ）ｒ ＮＲ３ Ｒ３ａ、（ＣＨ２ ）ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ３ 、（ＣＨ２ ）ｒ Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３ Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ Ｒ３ａ、ＮＲ３ Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ Ｒ３ａ、ＣＨ（＝ＮＯＲ３ｄ）、Ｃ（＝ＮＲ３ ）ＮＲ３ Ｒ３ａ、ＮＲ３ Ｃ（＝ＮＲ３ ）ＮＲ３ Ｒ３ａ、ＳＯ２ ＮＲ３ Ｒ３ａ、ＮＲ３ ＳＯ２ ＮＲ３ Ｒ３ａ、ＮＲ３ ＳＯ２ −Ｃ１−４ アルキル、ＮＲ３ ＳＯ２ ＣＦ３ 、ＮＲ３ ＳＯ２ −フェニル、Ｓ（Ｏ）Ｐ ＣＦ３ 、Ｓ（Ｏ）Ｐ−Ｃ１−４ アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｐ −フェニル、（ＣＦ２ ）ｒ ＣＦ３ 、０〜２のＲ６ で置換されたフェニル、０〜２のＲ６ で置換されたナフチル、及び０〜２のＲ６ で置換されたベンジルから選ばれ；
Ｒ６ は、それぞれの部位において、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ２ ）ｒ ＯＲ２ 、ハロ、Ｃ１−４ アルキル、ＣＮ、ＮＯ２ 、（ＣＨ２ ）ｒ ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２ 、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２ 、ＳＯ２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＲ２ ＳＯ２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、及びＮＲ２ ＳＯ２ Ｃ１−４ アルキルから選ばれ；
Ｒ７ は、それぞれの部位において、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６ アルキル、Ｃ１−６ アルキルカルボニル、Ｃ１−６ アルコキシ、Ｃ１−４ アルコキシカルボニル、（ＣＨ２ ）ｎ −フェニル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル、Ｃ６−１０アリールメチルカルボニル、Ｃ１−４ アルキルカルボニルオキシ  Ｃ１−４ アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ  Ｃ１−４ アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、及びフェニルＣ１−４ アルコキシカルボニルから選ばれ；
Ｒ８ は、それぞれの部位において、Ｈ、Ｃ１−６ アルキル、及び（ＣＨ２ ）ｎ −フェニルから選ばれ；
又は、Ｒ７ 及びＲ８ は結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選ばれる０〜２の追加のヘテロ原子を含有する５〜１０員の飽和、部分飽和又は不飽和環を形成する；
Ｒ９ は、それぞれの部位において、Ｈ、Ｃ１−６ アルキル、及び（ＣＨ２ ）ｎ −フェニルから選ばれ；
ｎは、それぞれの部位において、０、１、２及び３から選ばれ；
ｐは、それぞれの部位において、０、１及び２から選ばれ；
ｒは、それぞれの部位において、０、１、２及び３から選ばれ；
そして
ｔは、それぞれの部位において、０、１、２及び３から選ばれる；
但し、環Ｍがピペリジン−２，６−ジオンであり、且つＡがフェニルであるときは、
（ｉ）Ｒａ 及びＲｂ の一つはハロ、アルキル、アルコキシ、及びＣＦ３ 以外のものであり；
（ｉｉ）Ｂはフェニルであり、Ｒ４ａはアルキル以外のものであろ；
（ｉｉｉ）Ｂはピリジル又はイミダゾリルであり；又は
（ｉｖ）Ｘが存在し、そしてＣ（Ｏ）である；
但し、Ｍがオキサゾリジノンであり、且つＧ１ がＣＯＮＨＣＨ２ であるときは、Ｇはチエニル又はベンゾチエニルである）。
【請求項２】
化合物が下記の群から選ばれる請求項１記載の化合物；
【化３】
2004536084.tif 000135
【化４】
2004536084.tif 000136
【化５】
2004536084.tif 000137
【化６】
2004536084.tif 000138
【化７】
2004536084.tif 000139
（ここで、上記式は０〜２のＲ１ａによって置換され、そしてａは単結合又は二重結合であり；
Ａは０〜２のＲ４ で置換される下記の炭素環及び複素環系のものから選ばれ；フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、及びイソインダゾリル；
ＢはＹ及びＸ−Ｙから選ばれ；
Ｘは−（ＣＲ２ Ｒ２ａ）１−４ −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１ｃ）−、ＣＲ２ （ＮＲ１ｃＲ２ ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ −、−ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＮＲ２ −、−ＣＲ２ Ｒ２ａＮＲ２ Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ −、−ＮＲ２ −、−ＮＲ２ ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＮＲ２ −、−Ｏ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＯ−、及び−ＯＣＲ２ Ｒ２ａ−から選ばれ；
Ｙは−（ＣＨ２ ）ｒ ＮＲ２ Ｒ２ａであり；但し、Ｘ−ＹはＮ−Ｎ又はＯ−Ｎ結合を形成しない；
又は、Ｙは０〜２のＲ４ａで置換される下記の炭素環及び複素環系のものから選ばれる；シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、及びイソインダゾリルから選ばれ；
又は、Ｙは下記の二環式ヘテロアリール環系から選ばれ；
【化８】
2004536084.tif 000140
ここで、ＫはＯ、Ｓ、ＮＨ、及びＮから選ばれる）。
【請求項３】
化合物が下記の群から選ばれる請求項２記載の化合物；
【化９】
2004536084.tif 000141
【化１０】
2004536084.tif 000142
【化１１】
2004536084.tif 000143
（ここで、上記式の化合物は０〜２のＲ１ａによって置換される；そして
Ｇは下記の基から選ばれる）。
【化１２】
2004536084.tif 000144
【化１３】
2004536084.tif 000145
【化１４】
2004536084.tif 000146
【化１５】
2004536084.tif 000147
【化１６】
2004536084.tif 000148
【請求項４】化合物が下記の群から選ばれる請求項３記載の化合物；
【化１７】
2004536084.tif 000149
【化１８】
2004536084.tif 000150
（ここで、上記式の化合物は０〜２のＲ１ａによって置換される；そして
Ｇは下記の基から選ばれる）。
【化１９】
2004536084.tif 000151
【化２０】
2004536084.tif 000152
【化２１】
2004536084.tif 000153
Ｇ１ は（ＣＲ３ａＲ３ｂ）１−２ 、ＣＲ３ ＝ＣＲ３ 、Ｃ≡Ｃ、（ＣＨＲ３ａ）ｕ Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ３ａ）ｗ 、（ＣＨＲ３ａ）ｕ Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ３ａ）ｗ 、（ＣＨＲ３ａ）ｕ Ｏ（ＣＨＲ３ａ）ｗ、（ＣＨＲ３ａ）ｕ ＮＲ３ｅ（ＣＨＲ３ａ）ｗ 、（ＣＨＲ３ａ）ｕ Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ （ＣＨＲ３ａ）ｗ、（ＣＨＲ３ａ）ｕ ＮＲ３ ＮＲ３ Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ３ａ）ｗ 、（ＣＨＲ３ａ）ｕ Ｓ（Ｏ）２ （ＣＨＲ３ａ）ｗ 、（ＣＨＲ３ａ）ｕ ＮＲ３ Ｓ（Ｏ）２ （ＣＨＲ３ａ）ｗ 、及び  （ＣＨＲ３ａ）ｕ Ｓ（Ｏ）２ ＮＲ３ （ＣＨＲ３ａ）ｗ から選ばれ；ここで、ｕ＋ｗは合計で０、１、又は２であり、但し、Ｇ１ はそれが結合するいずれかの基とともにＮ−Ｎ又はＮ−Ｏ結合を形成しない；
Ｒ３ は、それぞれの部位において、Ｈ、０〜２のＲ１ａによって置換されるＣ１−４ アルキル、０〜２のＲ１ａによって置換されるＣ２−４ アルケニル、０〜２のＲ１ａによって置換されるＣ２−４ アルキニル、０〜３のＲ１ａによって置換されるＣ３−７ シクロアルキル（Ｃ０−２ アルキル）−、０〜３のＲ１ａによって置換される複素環式（Ｃ０−２ アルキル）−、０〜３のＲ１ａによって置換されるアリール（Ｃ０−２ アルキル）−、及び０〜３のＲ１ａによって置換されるヘテロアリール（Ｃ０−２ アルキル）−から選ばれ；
Ｒ３ａは、それぞれの部位において、Ｈ、Ｃ１−４ アルキル及びベンジルから選ばれ；そして、
Ｒ３ｂ、それぞれの部位において、Ｈ、Ｃ１−４ アルキル及びベンジルから選ばれる）。
【請求項５】
Ｇが下記の基から選ばれる請求項４記載の化合物；
【化２２】
2004536084.tif 000154
【化２３】
2004536084.tif 000155
【化２４】
2004536084.tif 000156
（ここで、Ａは０〜２のＲ４ によって置換されるフェニル、ピリジル、及びピリミジルから選ばれ；そして
Ｂは０〜１のＲ４ａによって置換される、フェニル、ピロリジン、Ｎ−ピロリジノ−カルボニル、モルホリノ、Ｎ−モルホリノ−カルボニル、１，２，３−トリアゾリル、イミダゾリル、及びベンズイミダゾリルから選ばれ；
Ｒ２ は、それぞれの部位において、Ｈ、ＣＨ３ 、ＣＨ２ ＣＨ３ 、シクロプロピルメチル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選ばれ；
Ｒ２ａは、それぞれの部位において、Ｈ又はＣＨ３ 、及びＣＨ２ ＣＨ３ から選ばれ；
又は、Ｒ２ 及びＲ２ａはこれらが結合する炭素原子と一緒になって結合し、０〜２のＲ４ｂによって置換されるピロリジン又は０〜２のＲ４ｂによって置換されるピペリジンを形成し；
Ｒ４ は、それぞれの部位において、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２ 、（ＣＨ２ ）ＯＲ２ 、（ＣＨ２ ）２ ＯＲ２ 、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１−４ アルキル、ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＣＦ３ 、及び（ＣＦ２ ）ＣＦ３ から選ばれ；
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−４ アルキル、ＣＦ３ 、ＯＲ２ 、（ＣＨ２ ）ＯＲ２ 、（ＣＨ２ ）２ ＯＲ２、ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＳＲ５ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２ Ｒ５ 、ＳＯ２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、及び１−ＣＦ３ −テトラゾール−２−イルから選ばれ；
Ｒ４ｂは、それぞれの部位において、Ｈ、ＣＨ３ 及びＯＨから選ばれ；
Ｒ５ａは、それぞれの部位において、ＣＦ３ 、Ｃ１−６ アルキル、フェニル及びベンジルから選ばれ；そして
ｒは、それぞれの部位において、０、１及び２から選ばれる）。
【請求項６】
Ａがフェニル、ピペリジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−メチルフェニル、２−アミノフェニル、及び２−メトキシフェニルからなる群から選ばれ、そしてＢが２−（アミノスルホニル）フェニル、２−（メチルアミノスルホニル）フェニル、１−ピロリジノカルボニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−メチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−ピロリジニルめちる）フェニル、１−メチル−２−イミダゾリル、２−メチル−１−イミダゾリル、２−（ジメチルアミノメチル）−１−イミダゾリル、２−（メチルアミノエチル）−１−イミダゾリル、２−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（シクロブチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（シクロペンチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジニル）メチル）フェニル、２−（Ｎ−（３−ヒドロキシピロリジニル）メチル）フェニル、及び２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ）メチル）フェニルからなる群から選ばれる請求項５記載の化合物。
【請求項７】
化合物が下記の化合物からなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
３−（｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）ベンゾニトリル；
３−（｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）ベンゼン−カルボキシイミダミド；
４−（｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）ベンゼン−カルボキシイミダミド；
３−（｛１−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）ベンゾニトリル；
３−（｛１−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）ベンゼン−カルボキシイミダミド；
３−（｛１−［２’−［（ジメチルアミノ）メチル］−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）ベンゼン−カルボキシイミダミド；
３−（｛１−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝アミノ）ベンゼン−カルボキシイミダミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−イソニコチンアミド；
６−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−ニコチンアミド；
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル−２−クロロニコチネート；
１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル−４−メトキシベンゾエート
２−（｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）−５−メトキシベンズアルデヒド；
３−［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］−１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−ピペリジノン；
１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−３（４−メトキシフェノキシ）−２−ピペリジノン；
２−（｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）−５−メトキシベンゾエート；
３−［３−（アミノメチル）フェノキシ］−１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−ピペリジノン；
３−｛［２−（アニリノメチル）−４−メトキシフェニル］オキソ｝−１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルフォニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−ピペリジノン；
３−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−４−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルチオ）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボキシアミド；
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルチオ）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルチオ）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−イソニコチンアミド；
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルチオ）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルチオ）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルチオ）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−ニコチンアミド；
３−｛［｛１−［２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝（ベンジル）アミノ］スルホニル｝ベンゼンカルボキシイミダミド；
３−｛［｛１−（３−フルオロ−２’−アミノスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝（ベンジル）アミノ］スルホニル｝ベンゼンカルボキシイミダミド；
３−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−オキソ−１−（２’−スルファモイル−ビフェニル−４−イル］−ピペリジン−３−イル］−スルファモイル｝−ベンズアミジン；
４−クロロ−Ｎ−［１−３−フルオロ−１−（２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ナフタレン−２−スルホンアミド；
７−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ナフタレン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド；
５−（３−イソキサゾリル）−［１−３−フルオロ−（２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−１−２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（３−フルオロ−１−２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
４−エチル−Ｎ−［１−（３−フルオロ−１−２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−フルオロ−１−（２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−６−クロロ−［３−フルオロ−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ピリジン−３−スルホンアミド；
５−（２−ピリジル）−［３−フルオロ−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド；
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−１−（２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−１−（２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジクロロ−［３−フルオロ−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド；
３−シアノ−Ｎ−［３−フルオロ−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
１−メチル−［３−フルオロ−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−イミダゾール−４−スルホンアミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−［３−フルオロ−１−（２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［３−フルオロ−１−（２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［１−（２’−ジエチルアミノメチル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−１−２’−ピロリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−１−２’−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル｝−チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−１−２’−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル｝−チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−５−クロロ−Ｎ−［１−（２’−ジエチルアミノメチル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−５−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−１−２’−ピロリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−５−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−１−２’−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル｝−チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−５−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−１−２’−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル｝−チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−［３−フルオロ−１−（２’−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド；
３−アミノ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホンアミド；
３−（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イルアミノ）−１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−ピペリジン−２−オン；
２−フルオロ−５−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミノ］−ピペリジン−２−オン；
Ｎ−ベンジル−４−クロロ−Ｎ−［１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−［１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ピリジルメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
３−［［１，２−ジヒドロ−１−［２’−（メチルスルホニル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソ−３−ピリジニル］アミノ］−ベンゼンカルボキシイミダミド；
３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−１−［２’−（メチルスルホニル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン；
Ｎ−［１，２−ジヒドロ−１−［２’−（メチルスルホニル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソ−３−ピリジニル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
６−クロロ−Ｎ−［１，２−ジヒドロ−１−［２’−（メチルスルホニル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソ−３−ピリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
３−［［１，２−ジヒドロ−１−［２’−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソ−４−（１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］アミノ］−ベンゼンカルボキシイミダミド；
３−［［１，２−ジヒドロ−１−［２’−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソ−４−（１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］アミノ］−ベンズアミド；
３−［３−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン；
４−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペラジン；
４−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペラジン；
５−クロロ−［２−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド；
３−［１−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−アゼパン−３−イルアミノ］−ベンズアミジン；
Ｎ−［３−ベンジル−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−４−クロロベンズアミド；
［３−（６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル；
Ｎ−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロベンズアミド；
１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−２−オン；
［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ピリジン−３−イル−スルホンアミド；
５−クロロ−３−メチル−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−１−２’−（４−ヒドロキシピペリヂン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル｝−チオフェン−２−スルホンアミド；
［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−キノリン−３−イル−スルホンアミド；
［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−キノリン−６−イル−スルホンアミド；
［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−キノキサリン−６−イル−スルホンアミド；
［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−スルホンアミド；
［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−インダゾール−６−イル−スルホンアミド；
６−クロロナフタレン−２−スルホン酸［１−ベンジル−４−（２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−４−イル）−５−オキソ−［１，４］−ジアゼパン−６−イル］アミド；
５−クロロ−Ｎ−｛１−［２’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝−２−チオフェンスルホンアミド；
｛（６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝酢酸メチルエステル；
｛（６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝酢酸エチルエステル；
｛（６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝酢酸ｔ−ブチルエステル；
６−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸ベンゾイル−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］アミド；
｛（６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）−［１−（３−クロロ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝酢酸；
２−｛（６−クロロナフタレン−２−スルホニル）−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−｛（６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド；及び
２−｛（６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセトアミド；又は
これらの製薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
製薬的に許容し得る担体及び治療有効量の請求項１，２，３，４，５，６又は７記載の化合物又はこれらの製薬的に許容し得る塩からなることを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
治療有効量の請求項１，２，３，４，５，６又は７記載の化合物又はこれらの製薬的に許容し得る塩を血栓塞栓症の治療が必要な患者に投与することを特徴とする血栓塞栓症の治療法。
【請求項１０】
血栓塞栓症の治療有効量の請求項１，２，３，４，５，６又は７記載の化合物又はこれらの製薬的に許容し得る塩を投与することを特徴とする血栓塞栓症の治療が必要な患者の治療法。
【請求項１１】
血栓塞栓症の治療有効量の請求項１，２，３，４，５，６又は７記載の化合物又はこれらの製薬的に許容し得る塩を投与することを特徴とする方法。
【請求項１２】
治療に使用する請求項１，２，３，４，５，６又は７記載の化合物
【請求項１３】
血栓塞栓症の治療用医薬の製造用の請求項１，２，３，４，５，６又は７記載の化合物の用途。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はトリプシン様のセリンプロテアーゼ酵素、特に因子Ｘａ，の阻害剤である単環式又は二環式炭素環及び複素環、これらを含有する医薬組成物、及びこれらの医薬組成物を血栓塞栓症（ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療及び防止用の抗凝固薬として使用する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
米国特許第５，０３２，６０２号は下記の式
【０００３】
【化２５】
2004536084.tif 000002
の２−ピリドンを記載する。これらの化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤である。これらの化合物が因子Ｘａを阻害するために有用であることは記載されていない、そして本発明の一部となるとは考慮されない。
【０００４】
ＷＯ９７／３６９００号は式
【０００５】
【化２６】
2004536084.tif 000003
のファーネシル（ｆａｒｎｅｓｙｌ） −蛋白トランスフェラーゼの阻害剤を記載する。しかし、ＷＯ９７／３６９００号は因子Ｘａの阻害を考慮していない。ＷＯ９７／３６９００号の化合物が本発明の一部となるとは考えられない。
【０００６】
ＷＯ９９／３１５０６号及びＷＯ９９／３１５０７号は式
【０００７】
【化２７】
2004536084.tif 000004
のラクタムの液相合成を記載する。ＷＯ９９／３１５０６号及びＷＯ９９／３１５０７号に記載されるこのラクタムは本発明の一部となるとは考えられない。
【０００８】
ＷＯ９５／１４０１２号は式
【０００９】
【化２８】
2004536084.tif 000005
のプロテアーゼ阻害剤を説明する。この式は、Ｙが非置換又は置換窒素であるときピロンを示す。しかしながら、ＷＯ９５／１４０１２号の化合物は本発明の一部となるとは考えられない。
【００１０】
ＥＰ０，９０８，７６４号は下記の式の写真現像液を記載する。
【００１１】
【化２９】
2004536084.tif 000006
注意深く変化を選択するとピロンに導かれるが、ＥＰ０，９０８，７６４号の化合物は本発明の一部となるとは考えられない。
【００１２】
米国特許第５，２５２，５８４号は下記の式
【００１３】
【化３０】
2004536084.tif 000007
をもつヒドロキシキノロンを示す。Ｒ１ は置換されたピロンである。これらの化合物は因子Ｘａを阻害するために有用であるとは記載されていない、従って本発明の一部となるとは考えられない。
【００１４】
ＥＰ０，４５４，４４４号は下記の式
【００１５】
【化３１】
2004536084.tif 000008
のグルタルイミド誘導体を記載する。ＸはＯであることができ、Ｒ１ はアルキル、アルコキシ、又はハロ置換ベンジルであることがで、そしてＲ９ は環式部分であることができる。ＥＰ０，４５４，４４４号のこれらの化合物は本発明の一部となるとは考えられない。
【００１６】
ＷＯ９９／４２４５５号は式
【００１７】
【化３２】
2004536084.tif 000009
の抗ウイルス剤を説明する。Ｒ１ はアリールアミンによって置換される環式アミンであることができる。Ｘ及びＹを含有する環は５又は６員の複素芳香族環である。ＷＯ９９／４２４５５号に示された化合物は本発明の一部となるとは考えられない。
【００１８】
米国特許第５，９９８，４４７号は下記の式
【００１９】
【化３３】
2004536084.tif 000010
の複素環を示す。Ｂはフェニレンであることができ、Ｗは置換フェニルアルキレンであることができ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ及びｈは全て０であり、そしてＥはテトラゾールであることができる。これらの化合物はロイコシト癒着の阻害剤及び／又はＶＬＡ−４の拮抗剤である。この種のテトラゾール置換化合物が本発明の一部となるとは考えられない。
【００２０】
ＥＰ０，５２２，６０６号は下記の式
【００２１】
【化３４】
2004536084.tif 000011
のピリジン誘導体を記載する。Ｒは置換ピリジンであることができ、Ｘは環（即ち、１，１−置換環）の一部であることができる炭素であり、Ｙは０であり、そしてＲ３ 及びＲ４は結合することができ、置換されていてもよいアルアルキルを含有する環式ラクタムを形成する。この種の化合物が本発明の一部となるとは考えられない。
【００２２】
ＷＯ９９／３２４７７号は二つの結合基によって分離された少なくとも三つのアリール又は複素環式基を含有する因子Ｘａ阻害剤を説明する。その例示が下記に示される。この
【００２３】
【化３５】
2004536084.tif 000012
種の複式連結化合物が本発明の一部となるとは考えられない。
【００２４】
ＷＯ００／６９８２６、ＷＯ００／６９８３２、ＷＯ００／６９８３３、及びＷＯ００／６９８３４号は下記に示される式
【００２５】
【化３６】
2004536084.tif 000013
の１，３−非置換ピリドン又はアザ置換誘導体である凝固カスケード阻害剤に関する。
Ｂ及びＹ０ は好ましくは環式部分である。Ａ、Ψ、Κ、及びＥ０ は好ましい連結基である。この種のピリドン及びアザ−ピリドンが本発明の一部となるとは考えられない。
【００２６】
ＷＯ０１／４７９１９号は下記に示す式
【００２７】
【化３７】
2004536084.tif 000014
の置換オキサゾリジノンである因子Ｘａ阻害剤を記載する。Ｒ１ はチエニル又はベンゾチエニルである。この種のオキサゾリジノンが本発明の一部となるとは考えられない。
【００２８】
プロトロンビンの限定された蛋白分解によってトロンビンの発生がその主な実際的役割である活性化因子Ｘａは、血液凝固の最終共通経路における内因性及び外因性活性化機構を関連づける中心的論拠を保持する。その前駆体からのトロンビン（フィブリンクロットを生ずる経路における最終セリンプロテアーゼ）の発生はプロトロンビン複合体（因子Ｘａ、因子Ｖ、Ｃａ２＋及びホスホリピド）の形成によって増幅される。因子Ｘａの１モルがトロンビンの１３８モルを生ずることができるので（Ｅｌｏｄｉ， Ｓ．， Ｖａｒａｄｉ， Ｋ．： Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒ ＩＸａ−ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩＩ Ｃｏｍｐｌｅｘ： Ｐｒｏｂａｂｌｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ｔｈｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ． Ｒｅｓ． １９７９， １５， ６１７−６２９） 、因子Ｘａの阻害は血液凝固システムを中断することにおいてトロンビンの不活化よりもさらに有効である。
【００２９】
それ故に、効能があり且つ特異的な因子Ｘａの阻害剤が血栓塞栓症の治療用に潜在的に価値がある治療剤として求められている。従って、新規なＸａ阻害剤を発見することが望まれている。
【００３０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は因子Ｘａの阻害剤として有用である単環式又は二環式炭素環及び複素環及びこれらの誘導体、これらを含有する医薬組成物、及びこれらの医薬組成物を血栓塞栓症（ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療用及び防止用の抗凝固薬として使用する方法を提供するものである。従って、本発明の目的は因子Ｘａ阻害剤として有用である新規な単環式又は二環式炭素環及び複素環、又はその製薬的に許容し得る塩又はプロドラックを提供することである。
本発明の他の目的は製薬的に許容し得る担体及び本発明の化合物の少なくとも一つ又はその製薬的に許容し得る塩又はプロドラックの治療有効量を含む医薬組成物を提供することである。
【００３１】
本発明の他の目的は、本発明の化合物の少なくとも一つ又はその製薬的に許容し得る塩又はプロドラックの治療有効量を血栓塞栓症の治療が必要な患者に投与することによって、血栓塞栓症を治療する方法を提供することである。
【００３２】
本発明の他の目的は治療に使用する新規化合物を提供することである。
【００３３】
本発明の他の目的は血栓塞栓症の治療用の医薬を製造するための新規化合物の用途を提供することである。
【００３４】
以下の詳細な記載を通して明らかになるであろう、これらの及び他の目的は、請求項に記載された単環式又は二環式炭素環及び複素環、又はその製薬的に許容し得る塩又はプロドラック型が有効な因子Ｘａ阻害剤であることを本発明者が明らかにすることによって達成された。
【００３５】
【課題を解決するために手段】
［１］  一態様において、本発明は式Ｉ
【００３６】
【化３８】
2004536084.tif 000015
の新規化合物又はその立体異性体又は製薬的に許容し得るその塩を提供する；
式中、環ＭはＭ１ 、Ｍ ２及びＭ３ を含み、５、６又は７員の非芳香族炭素環、又は０〜３のＮ、及び０〜１のＯ及びＳ（Ｏ）ｐ から選ばれる０〜１ヘテロ原子からなる、５、６又は７員の非芳香族複素環であり、但しＭは合計で０〜３のＯ、Ｓ（０）ｐ 及びＮからなり；
又は環Ｍは２−ピリジノン、３−ピリダジノン、４−ピリミジノン、２−ピラジノン、ピリミジン−２，４−ジオン、ピリダジン−３，６−ジオン、１Ｈ−キノリン−２−オン、１，４−ジヒドロ−ピロール［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン及び１，４−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オンであり；
環Ｍは０〜２のＲ１ａ、０〜１のＺ、及び０〜２のカルボニル基で置換され、且つ０〜２の二重結合を含み；
但し、環Ｍはイソキサゾリン、イソチアゾリン、ピラゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、３−フェニル−置換ピロリジン、３−フェニル−置換ピロリン、３−フェニル−置換イソキサゾリジン、又は４−フェニル−置換イソキサゾリジンを含まない；
Ｇは式ＩＩａ又はＩＩｂの基であり；
【００３７】
【化３９】
2004536084.tif 000016
Ｇ１ は（ＣＲ３ａＲ３ｂ）１−５ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）０−２ ＣＲ３ａ＝ＣＲ３ａ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）０−２ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）０−２ Ｃ≡Ｃ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）０−２ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ Ｏ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ ＮＲ３ｅ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ （ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ （ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ ＮＲ３ Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ ＮＲ３ Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ （ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ ＮＲ３ Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ （ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ Ｓ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ Ｓ（Ｏ）（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ Ｓ（Ｏ）２ （ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ Ｓ（Ｏ）ＮＲ３ （ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ ＮＲ３ Ｓ（Ｏ）２ （ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ （ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ ＮＲ３ Ｓ（Ｏ）２ ＮＲ３ （ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ 、及び（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｕ Ｓ（Ｏ）２ ＮＲ３ Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ （ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｗ からなる群から選ばれ、ここで、ｕ＋ｗは合計で０、１、２、３、又は４になる、但し、Ｇ１ はそれが結合しているいずれか一つの基とＮ−Ｎ又はＮ−Ｏ結合を形成しない；
環Ｄは、それが結合している環Ｅの二つの原子を含み、炭素原子、０〜１の二重結合、及び０〜２のＮからなる５〜６員の非芳香族環であり、そして０〜２のＲで置換される；  又は環Ｄは、それが結合している環Ｅの二つの原子を含み、炭素原子、及びＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐ からなる基から選ばれる０〜２のヘテロ原子からなる５〜６員の芳香族系であり、そして０〜２のＲで置換される；
Ｅはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、及びピリダジニルから選ばれ、そして０〜２のＲで置換される；
ＲはＣ１−４ アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３ 、ＯＣＨ２ ＣＨ３ 、ＯＣＨ（ＣＨ３ ）２ 、ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ３ 、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ８ ）ＮＲ７ Ｒ９ 、ＮＨＣ（＝ＮＲ８ ）ＮＲ７ Ｒ９ 、ＮＲ８ ＣＨ（＝ＮＲ７ ）、ＮＨ２ 、ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、ＣＨ２ Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、ＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ８Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＮＲ７ Ｒ８ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＯＲ３ａ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＮＲ７ Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｆ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｓ（Ｏ）Ｐ ＮＲ７ Ｒ８ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＮＲ７ Ｓ（Ｏ）Ｐ Ｒ３ｆ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｃ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｓ（Ｏ）２ Ｒ３ｃ、及びＯＣＦ３ からなる群から選ばれる；
環Ｄはそれが結合する環Ｅの二つの原子を含み、炭素原子、０〜１の二重結合、及び０〜２のＮからなる５〜６員の非芳香族環であり、そしてＤは０〜２のＲで置換され；
又は、Ｄはそれが結合する環Ｅの二つの原子を含み、炭素原子及びＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）Ｐ からなる群から選ばれる０〜２のヘテロ原子からなる５〜６員の芳香族系であり、そしてＤは０〜２のＲで置換され；
Ｅはフェニル、ピリジル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、及びピリダジニルから選ばれ、そして０〜２Ｒによって置換され；
ＲはＣ１−２ アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３ 、ＯＣＨ２ ＣＨ３ 、ＯＣＨ（ＣＨ３ ）２ 、ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ３ 、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ８ ）ＮＲ７ Ｒ９ 、ＮＨＣ（＝ＮＲ８ ）ＮＲ７ Ｒ９ 、ＮＲ８ ＣＨ（＝ＮＲ７ ）、ＮＨ２ 、ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、ＣＨ２ Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、ＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ８Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＮＲ７ Ｒ８ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＯＲ３ａ  、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＮＲ７ Ｃ（Ｏ）Ｒ７ 、（ＣＲ８ Ｒ９）ｔ Ｓ（Ｏ）Ｐ ＮＲ７ Ｒ８ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｓ（Ｏ）Ｐ Ｒ３ｆ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｃ、及びＯＣＦ３ から選ばれ；
又は、環Ｄの架橋部分は存在せず、そして環Ｅはフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、及びピリダジニルから選ばれ、そして環ＥはＲａ 及びＲｂ で置換される；
又は、環Ｅは炭素原子、及びＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐ からなる群から選ばれる１〜４のヘテロ原子からなる５〜６員の芳香族複素環で置換され、該芳香族複素環環はＲａ 及びＲｂ で置換され；
又は、環Ｅは炭素原子、及びＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐ からなる群から選ばれる１〜４のヘテロ原子からなる５〜６員の非芳香族複素環で置換され、該非芳香族複素環はＲａ 及びＲｂ 、０〜２のカルボニル基で置換され、且つ０〜２の二重結合をもち；
Ｒａ 及びＲｂ は、各存在部位で、Ｈ、Ｃ１−４ アルキル、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３ 、ＯＣＨ２ ＣＨ３ 、ＯＣＨ（ＣＨ３ ）２ 、ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ３ 、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ８ ）ＮＲ７ Ｒ９ 、ＮＨＣ（＝ＮＲ８ ）ＮＲ７ Ｒ９ 、ＮＲ８ ＣＨ（＝ＮＲ７ ）、ＮＨ２ 、ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＮＨ２、ＣＨ２ ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、ＣＨ２ Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ２、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、ＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＮＲ７ Ｒ８ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ Ｒ８ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＯＲ３ａ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＮＲ７ Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｆ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｓ（Ｏ）Ｐ ＮＲ７ Ｒ８ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＮＲ７ Ｓ（Ｏ）Ｐ Ｒ３ｆ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｃ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｓ（Ｏ）２ Ｒ３ｃ、及びＯＣＦ３ からなる群から選ばれ；
又は、Ｒａ 及びＲｂ は結合してメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成し；
又は、環Ｄの架橋部分は存在せず、そして環Ｅはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、及びチアゾリルから選ばれ、そして環Ｅは０〜２のＲｃ で置換され；
Ｒｃ はＣ１−４ アルキル、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３ 、ＯＣＨ２ ＣＨ３ 、ＯＣＨ（ＣＨ３ ）２ 、ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ３ 、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ８ ）ＮＲ７ Ｒ９ 、ＮＨＣ（＝ＮＲ８ ）ＮＲ７ Ｒ９ 、ＮＲ８ ＣＨ（＝ＮＲ７ ）、ＮＨ２ 、ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、ＣＨ２ Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、ＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＮＲ７ Ｒ８ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ Ｒ８ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＮＲ７ Ｃ（Ｏ）Ｒ７ 、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｓ（Ｏ）Ｐ ＮＲ７ Ｒ８、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＮＲ７ Ｓ（Ｏ）Ｐ Ｒ３ｆ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｆ、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｓ（Ｏ）２ Ｒ３ｆ、及びＯＣＦ３ からなる群から選ばれ；
Ａは０〜２のＲ４ で置換されたＣ３−１０の炭素環式残基、及び０〜２のＲ４ で置換されたＮ、Ｏ、及びＳからなる基から選ばれる１〜４のヘテロ原子を含有する５〜１２員の複素環系から選ばれ；
但し、Ｂ及び環ＭはＡ上で異なる原子と結合され；
ＢはＹ及びＸ−Ｙから選ばれ；
Ｘは−（ＣＲ２ Ｒ２ａ）１−４ −、−ＣＲ２ （ＣＲ２ Ｒ２ｂ）（ＣＨ２ ）ｔ −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１ｃ）−、−ＣＲ２ （ＮＲ１ｃＲ２ ）−、−ＣＲ２ （０Ｒ２ ）−、−ＣＲ２ （ＳＲ２ ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＣ（０）、−Ｓ−、−Ｓ（０）−、−Ｓ（０）２ −、−ＳＣＲ２ Ｒ２ａ−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−Ｓ（Ｏ）２ ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＳ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＳ（Ｏ）−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＳ（Ｏ）２ −、−Ｓ（Ｏ）２ ＮＲ２ −、−ＮＲ２ Ｓ（Ｏ）２ −、−ＮＲ２ Ｓ（Ｏ）２ ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＳ（Ｏ）２ ＮＲ２ −、−ＮＲ２ Ｓ（Ｏ）２ ＮＲ２ −、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ −、−ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＮＲ２ −、−ＣＲ２ Ｒ２ａＮＲ２ Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２ −、−ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ −、−ＮＲ２ −、−ＮＲ２ ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２ −、Ｏ、−ＣＲ２ Ｒ２ａＯ−、及び−ＯＣＲ２ Ｒ２ａ−から選ばれる；
Ｙは−（ＣＨ２ ）ｒ ＮＲ２ Ｒ２ａ、（但しＸ−ＹはＮ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、又はＳ−Ｎ結合を形成しない）、０〜２のＲ４ａで置換されたＣ３−１０の炭素環残基、及びＮ、Ｏ、及びＳからなる基から選択され、０〜２のＲ４ａで置換された１〜４のヘテロ原子をもつ５〜１０員の複素環系から選ばれ；
但し、Ｂ及びＹはテトラゾリルではない；
ＺはＨ、Ｓ（Ｏ）２ ＮＨＲ３ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｆ、Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｆ、Ｓ（Ｏ）２ Ｒ３ｆ、０〜２のＲ１ａで置換されたＣ１−６ アルキル；０〜２のＲ１ａで置換されたＣ２−６ アルケニル；０〜２のＲ１ａで置換されたＣ２−６ アルキニル；０〜３のＲ１ａで置換されたシクロアルキル（Ｃ０−４ アルキル）−；０〜３のＲ１ａで置換された複素環式（Ｃ０−４ アルキル）−；０〜３のＲ１ａで置換されたアリール（Ｃ０−４ アルキル）−；０〜３のＲ１ａで置換されたヘテロアリール（Ｃ０−４ アルキル）−；
Ｒ１ａはＨ、−（ＣＨ２ ）ｒ −Ｒ１ｂ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１ｂ、ＮＣＨ２ Ｒ１ｃ、ＯＣＨ２ Ｒ１ｃ、Ｓ（Ｏ）ｐ ＣＨ２ Ｒ１ｃ、ＮＨ（ＣＨ２ ）２ （ＣＨ２ ）ｔ Ｒ１ｂ、Ｏ（ＣＨ２ ）２ （ＣＨ２）ｔ Ｒ１ｂ、及びＳ（ＣＨ２ ）２ （ＣＨ２ ）ｔ Ｒ１ｂから選ばれ、但しＲ１ａはそれが結合する基と一緒になってＮ−ハロ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ、又はＮ−ＣＮ結合以外の結合を形成する；
又は、二つのＲ１ａは隣接原子と結合するとき、これらが結合している原子と一緒になって、炭素原子、及びＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐ からなる群から選ばれる０〜２のヘテロ原子からなる５〜７員の環を形成し、この環は０〜２のＲ４ｂ及び０〜１のＺで置換され、そして０〜３の二重結合を含む；
Ｒ１ｂはＨ、Ｃ１−３ アルキル、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨＯ、（ＣＦ２ ）ｒ ＣＦ３、（ＣＨ２ ）ｒ ＯＲ２ 、ＮＲ２ Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ 、（ＣＦ２ ）ｒ ＣＯ２ Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）ｐ Ｒ２ｂ、ＮＲ２ （ＣＨ２ ）ｒ ＯＲ２ 、Ｃ（＝ＮＲ２ｃ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２ｂ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）２ Ｒ２ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ （ＣＨ２ ）ｒ ＯＲ２ 、ＳＯ２ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＲ２ ＳＯ２ Ｒ２ｂ、０〜２のＲ４ｂで置換されたＣ３−１０炭素環、及び炭素原子及びＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）Ｐ からなる群から選ばれ０〜２のＲ４ａで置換された１〜４のヘテロ原子からなる５〜１０員の複素環から選ばれ、但し、Ｒ１ｂはそれが結合する基と一緒になってＮ−ハロ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ、又はＮ−ＣＮ結合以外の結合を形成する；
Ｒ１ｃはＨ、ＣＨ（ＣＨ２ ＯＲ２ ）２ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｓ（Ｏ）２ Ｒ２ｂ、及びＳＯ２ ＮＲ２ Ｒ２ａから選ばれ；
Ｒ２ は、それぞれの部位において、Ｈ、ＣＦ３ 、０〜２のＲ４ｂで置換されていてもよいＣ１−６ アルキル、ベンジル、０〜２のＲ４ｂで置換されたＣ３−１０炭素環式−（ＣＨ２ ）ｒ −基、及びＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選ばれる１〜４のヘテロ原子を含有し、０〜２のＲ４ｂで置換された（５〜６員の複素環系）−（ＣＨ２ ）ｒ −から選ばれ；
Ｒ２ａは、それぞれの部位において、Ｈ、ＣＦ３ 、０〜２のＲ４ｂで置換されていてもよいＣ１−６ アルキル、ベンジル、０〜２のＲ４ｂで置換されたＣ３−１０炭素環式−（ＣＨ２ ）ｒ −基、及びＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選ばれる１〜４のヘテロ原子を含有し、０〜２のＲ４ｂで置換された（５〜６員の複素環系）−（ＣＨ２ ）ｒ −から選ばれ；
又は、Ｒ２ 及びＲ２ａはこれらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選ばれる０〜１の追加のヘテロ原子を含有し、０〜２のＲ４ｂで置換された、飽和、部分的飽和、又は不飽和の５又は６員環を形成する；
又は、Ｒ２ 及びＲ２ａはこれらが結合する原子と一緒になって結合し、０〜２のＲ４ｂで置換された、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる０〜１の追加のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和、部分的に飽和又は不飽和の環を形成し；
Ｒ２ｂは、それぞれの部位において、ＣＦ３ 、Ｃ１−４ アルコキシ、Ｃ１−６ アルキル、ベンジル、０〜２のＲ４ｂで置換されたＣ３−１０炭素環式−（ＣＨ２ ）ｒ −残基、及びＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選ばれる１〜４のヘテロ原子を含有し、０〜２のＲ４ｂで置換された（５〜６員の複素環系）−（ＣＨ２ ）ｒ −から選ばれ；
Ｒ２ｃは、それぞれの部位において、ＣＦ３ 、ＯＨ、Ｃ１−４ アルコキシ、Ｃ１−６ アルキル、ベンジル、０〜２のＲ４ｂで置換されたＣ３−１０炭素環式−（ＣＨ２ ）ｒ −残基、及びＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選ばれる１〜４のヘテロ原子を含有し、０〜２のＲ４ｂで置換された（５〜６員の複素環系）−（ＣＨ２ ）ｒ −から選ばれ；
Ｒ３ は、それぞれの部位において、Ｈ、０〜２のＲ１ａで置換されたＣ１−６ アルキル；０〜２のＲ１ａで置換されたＣ２−６ アルケニル；０〜２のＲ１ａで置換されたＣ２−６ アルキニル；０〜３のＲ１ａで置換されたシクロアルキル（Ｃ０−４ アルキル）−；０〜３のＲ１ａで置換された複素環式（Ｃ０−４ アルキル）−；０〜３のＲ１ａで置換されたアリール（Ｃ０−４ アルキル）−；及び０〜３のＲ１ａで置換されたヘテロアリール（Ｃ０−４ アルキル）−からえらばれ；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれの部位において、Ｈ、Ｃ１−４ アルキル、フェニル、及びベンジルから選ばれ；
Ｒ３ｃは、それぞれの部位において、Ｃ１−４ アルキル、フェニル、及びベンジルから選ばれ；
Ｒ３ｄは、それぞれの部位において、Ｈ及びＣ１−４ アルキルから選ばれ；
Ｒ３ｅはＨ、Ｓ（Ｏ）２ ＮＨＲ３ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｆ、Ｓ（Ｏ）ＯＲ３ｆ、Ｓ（Ｏ）２ Ｒ３ｆ、０〜２のＲ１ａで置換されたＣ１−６ アルキル；０〜２のＲ１ａで置換されたＣ２−６ アルケニル；０〜２のＲ１ａで置換されたＣ２−６ アルキニル；０〜３のＲ１ａで置換されたシクロアルキル（Ｃ０−４ アルキル）−；０〜３のＲ１ａで置換された複素環式（Ｃ０−４ アルキル）−；０〜３のＲ１ａで置換されたアリール（Ｃ０−４ アルキル）−；及び０〜３のＲ１ａで置換されたヘテロアリール（Ｃ０−４ アルキル）−からなる群から選ばれ；
Ｒ３ｆは、それぞれの部位において、０〜２のＲ１ａで置換されたＣ１−６ アルキル；０〜２のＲ１ａで置換されたＣ２−６ アルケニル；０〜２のＲ１ａで置換されたＣ２−６ アルキニル；０〜３のＲ１ａで置換されたシクロアルキル（Ｃ０−４ アルキル）−；０〜３のＲ１ａで置換された複素環式（Ｃ０−４ アルキル）−；０〜３のＲ１ａで置換されたアリール（Ｃ０−４ アルキル）−；及び０〜３のＲ１ａで置換されたヘテロアリール（Ｃ０−４ アルキル）−からなる群から選ばれる；
Ｒ４ は、それぞれの部位において、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２ ）ｒ ＯＲ２ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２ 、（ＣＨ２ ）ｒ ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ Ｒ２ｂ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＲ２ ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＳ（Ｏ）２ Ｒ３ｆ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＨＣ（＝ＮＲ２ ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲ２ ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＳＯ２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＲ２ ＳＯ２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＲ２ ＳＯ２ −Ｃ１−４ アルキル、ＮＲ２ ＳＯ２ Ｒ３ｆ、Ｓ（Ｏ）Ｐ Ｒ３ｆ、（ＣＦ２ ）ｒＣＦ３ 、ＮＣＨ２ Ｒ１ｃ、ＯＣＨ２ Ｒ１ｃ、ＳＣＨ２ Ｒ１ｃ、Ｎ（ＣＨ２ ）２ （ＣＨ２ ）ｔ Ｒ１ｂ、Ｏ（ＣＨ２ ）２ （ＣＨ２ ）ｔ Ｒ１ｂ、Ｓ（ＣＨ２ ）２ （ＣＨ２ ）ｔ Ｒ１ｂ、及び０〜１のＲ５ で置換された５〜６員の炭素環、及び炭素原子及びＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｐ からなる群から選ばれる１〜４のヘテロ原子からなり、０〜１のＲ５ で置換された５〜６員の複素環環からなる群から選ばれ；
Ｒ４ａは、それぞれの部位において、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２ ）ｒ ＯＲ２ 、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｆ、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｂｒ、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｃｌ、Ｃ１−４ アルキル、−ＮＣ、ＮＯ２ 、（ＣＨ２ ）ｒ ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）ｒ Ｎ＝ＣＨＯＲ３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ ）２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＲ２ ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＨＣ（＝ＮＲ２ ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＳＯ２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＲ２ ＳＯ２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＲ２ ＳＯ２ −Ｃ１−４ アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４ アルキル、ＮＲ２ ＳＯ２ Ｒ３ｆ、Ｓ（Ｏ）ｐ Ｒ３ｆ、（ＣＦ２ ）ｒ ＣＦ３ 、及び０〜１のＲ５ で置換された５〜６員の炭素環、及び炭素原子及びＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）Ｐ からなる群から選ばれる１〜４のヘテロ原子からなり、０〜１のＲ５ で置換された５〜６員の複素環から選ばれ；
Ｒ４ｂは、それぞれの部位において、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２ ）ｒ ＯＲ３ 、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｆ、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｃｌ、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｂｒ、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｉ、Ｃ１−４ アルキル、（ＣＨ２ ）ｒ −ＣＮ、（ＣＨ２ ）ｒ −ＮＯ２ 、（ＣＨ２ ）ｒ ＮＲ３ Ｒ３ａ、  （ＣＨ２ ）ｒ −Ｃ（Ｏ）Ｒ３ 、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、（ＣＨ２ ）ｒ −ＣＲ３ Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ Ｒ３ａ、（ＣＨ２ ）ｒ −ＮＲ３ Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒ −Ｃ（＝ＮＲ３ ）ＮＲ３ Ｒ３ａ、（ＣＨ２ ）ｒ −ＮＲ３ Ｃ（＝ＮＲ３ ）ＮＲ３ Ｒ３ａ、（ＣＨ２ ）ｒ −ＳＯ２ ＮＲ３ Ｒ３ａ、（ＣＨ２ ）ｒ −ＮＲ３ ＳＯ２ ＮＲ３ Ｒ３ａ、（ＣＨ２ ）ｒ−ＮＲ３ ＳＯ２ −Ｃ１−４ アルキル、（ＣＨ２ ）ｒ −ＮＲ３ ＳＯ２ ＣＦ３ 、（ＣＨ２ ）ｒ −ＮＲ３ ＳＯ２ −フェニル、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｓ（Ｏ）Ｐ ＣＦ３ 、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｓ（Ｏ）Ｐ−Ｃ１−４ アルキル、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｓ（Ｏ）Ｐ −フェニル、及び（ＣＦ２ ）ｒ ＣＦ３ から選ばれ；
Ｒ５ は、それぞれの部位において、Ｈ、Ｃ１−６ アルキル、＝Ｏ、（ＣＨ２ ）ｒ ＯＲ３ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２ 、（ＣＨ２ ）ｒ ＮＲ３ Ｒ３ａ、（ＣＨ２ ）ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ３ 、（ＣＨ２ ）ｒ Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３ Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ Ｒ３ａ、ＮＲ３ Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ Ｒ３ａ、ＣＨ（＝ＮＯＲ３ｄ）、Ｃ（＝ＮＲ３ ）ＮＲ３ Ｒ３ａ、ＮＲ３ Ｃ（＝ＮＲ３ ）ＮＲ３ Ｒ３ａ、ＳＯ２ ＮＲ３ Ｒ３ａ、ＮＲ３ ＳＯ２ ＮＲ３ Ｒ３ａ、ＮＲ３ ＳＯ２ −Ｃ１−４ アルキル、ＮＲ３ ＳＯ２ ＣＦ３ 、ＮＲ３ ＳＯ２ −フェニル、Ｓ（Ｏ）Ｐ ＣＦ３ 、Ｓ（Ｏ）Ｐ−Ｃ１−４ アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｐ −フェニル、（ＣＦ２ ）ｒ ＣＦ３ 、０〜２のＲ６ で置換されたフェニル、０〜２のＲ６ で置換されたナフチル、及び０〜２のＲ６ で置換されたベンジルから選ばれ；
Ｒ６ は、それぞれの部位において、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ２ ）ｒ ＯＲ２ 、ハロ、Ｃ１−４ アルキル、ＣＮ、ＮＯ２ 、（ＣＨ２ ）ｒ ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２ 、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２ 、ＳＯ２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＲ２ ＳＯ２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、及びＮＲ２ ＳＯ２ Ｃ１−４ アルキルから選ばれ；
Ｒ７ は、それぞれの部位において、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６ アルキル、Ｃ１−６ アルキルカルボニル、Ｃ１−６ アルコキシ、Ｃ１−４ アルコキシカルボニル、（ＣＨ２ ）ｎ −フェニル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル、Ｃ６−１０アリールメチルカルボニル、Ｃ１−４ アルキルカルボニルオキシＣ１−４ アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシＣ１−４ アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、及びフェニルＣ１−４ アルコキシカルボニルから選ばれ；
Ｒ８ は、それぞれの部位において、Ｈ、Ｃ１−６ アルキル、及び（ＣＨ２ ）ｎ −フェニルから選ばれ；
又は、Ｒ７ 及びＲ８ は結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選ばれる０〜２の追加のヘテロ原子を含有する５〜１０員の飽和、部分飽和又は不飽和環を形成し；
Ｒ９ は、それぞれの部位において、Ｈ、Ｃ１−６ アルキル、及び（ＣＨ２ ）ｎ −フェニルから選ばれ；
ｎは、それぞれの部位において、０、１、２及び３から選ばれ；
ｐは、それぞれの部位において、０、１及び２から選ばれ；
ｒは、それぞれの部位において、０、１、２及び３から選ばれ；
そして
ｔは、それぞれの部位において、０、１、２及び３から選ばれ；
但し、環Ｍがピペリジン−２，６−ジオンであり、且つＡがフェニルであるときは、
（ｉ）Ｒａ 及びＲｂ の一つはハロ、アルキル、アルコキシ、及びＣＦ３ 以外のものであり；
（ｉｉ）Ｂはフェニルであり、Ｒ４ａはアルキル以外のものであり；
（ｉｉｉ）Ｂはピリジル又はイミダゾリルであり；又は
（ｉｖ）Ｘが存在し、そしてＣ（Ｏ）であり；
但し、Ｍがオキサゾリジノンであり、且つＧ１ がＣＯＮＨＣＨ２ であるときは、Ｇはチエニル又はベンゾチエニルである。
【００３８】
［２］  好ましい態様では、本発明は下記の群から選ばれる新規な化合物を提供する。
【００３９】
【化４０】
2004536084.tif 000017
【００４０】
【化４１】
2004536084.tif 000018
【００４１】
【化４２】
2004536084.tif 000019
【００４２】
【化４３】
2004536084.tif 000020
【００４３】
【化４４】
2004536084.tif 000021
ここで、上記式は０〜２のＲ１ａによって置換され、そしてａは単結合又は二重結合である。
【００４４】
Ａは０〜２のＲ４ で置換される下記の炭素環及び複素環系のものから選ばれる；
フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、及びイソインダゾリル。
【００４５】
ＢはＹ及びＸ−Ｙから選ばれる。
【００４６】
Ｘは−（ＣＲ２ Ｒ２ａ）１−４ −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１ｃ）−、ＣＲ２ （ＮＲ１ｃＲ２ ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ −、−ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＮＲ２ −、−ＣＲ２ Ｒ２ａＮＲ２ Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ −、−ＮＲ２ −、−ＮＲ２ ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＮＲ２ −、−Ｏ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＯ−、及び−ＯＣＲ２ Ｒ２ａ−から選ばれる。
【００４７】
Ｙは−（ＣＨ２ ）ｒ ＮＲ２ Ｒ２ａである。但し、Ｘ−ＹはＮ−Ｎ又はＯ−Ｎ結合を形成しない。
【００４８】
又は、Ｙは０〜２のＲ４ａで置換される下記の炭素環及び複素環系のものから選ばれる。
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、及びイソインダゾリル。そして
又は、Ｙは下記の二環式ヘテロアリール環系から選ばれる。
【００４９】
【化４５】
2004536084.tif 000022
ここで、ＫはＯ、Ｓ、ＮＨ、及びＮから選ばれる。
【００５０】
［３］  他の好ましい態様では、本発明は下記の化合物から選ばれる新規化合物を提供する。
【００５１】
【化４６】
2004536084.tif 000023
【００５２】
【化４７】
2004536084.tif 000024
【００５３】
【化４８】
2004536084.tif 000025
ここで、上記式の化合物は０〜２のＲ１ａによって置換される；そして
Ｇは下記の基から選ばれる。
【００５４】
【化４９】
2004536084.tif 000026
【００５５】
【化５０】
2004536084.tif 000027
【００５６】
【化５１】
2004536084.tif 000028
【００５７】
【化５２】
2004536084.tif 000029
【００５８】
【化５３】
2004536084.tif 000030
［４］  好ましい態様では、本発明は下記の群から選ばれる新規な化合物を提供する。
【００５９】
【化５４】
2004536084.tif 000031
【００６０】
【化５５】
2004536084.tif 000032
ここで、上記式の化合物は０〜２のＲ１ａによって置換される。そして
Ｇは下記の基から選ばれる。
【００６１】
【化５６】
2004536084.tif 000033
【００６２】
【化５７】
2004536084.tif 000034
【００６３】
【化５８】
2004536084.tif 000035
Ｇ１ は（ＣＲ３ａＲ３ｂ）１−２ 、ＣＲ３ ＝ＣＲ３ 、Ｃ≡Ｃ、（ＣＨＲ３ａ）ｕ Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ３ａ）ｗ 、（ＣＨＲ３ａ）ｕ Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ３ａ）ｗ 、（ＣＨＲ３ａ）ｕ Ｏ（ＣＨＲ３ａ）ｗ、（ＣＨＲ３ａ）ｕ ＮＲ３ｅ（ＣＨＲ３ａ）ｗ 、（ＣＨＲ３ａ）ｕ Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ （ＣＨＲ３ａ）ｗ、（ＣＨＲ３ａ）ｕ ＮＲ３ ＮＲ３ Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ３ａ）ｗ 、（ＣＨＲ３ａ）ｕ Ｓ（Ｏ）２ （ＣＨＲ３ａ）ｗ 、（ＣＨＲ３ａ）ｕ ＮＲ３ Ｓ（Ｏ）２ （ＣＨＲ３ａ）ｗ 、及び（ＣＨＲ３ａ）ｕ Ｓ（Ｏ）２ ＮＲ３ （ＣＨＲ３ａ）ｗ から選ばれる。ここで、ｕ＋ｗは合計で０、１、又は２であり、但し、Ｇ１ はそれが結合するいずれかの基とともにＮ−Ｎ又はＮ−Ｏ結合を形成しない。
【００６４】
Ｒ３ は、それぞれの部位において、Ｈ、０〜２のＲ１ａによって置換されるＣ１−４ アルキル、０〜２のＲ１ａによって置換されるＣ２−４ アルケニル、０〜２のＲ１ａによって置換されるＣ２−４ アルキニル、０〜３のＲ１ａによって置換されるＣ３−７ シクロアルキル（Ｃ０−２ アルキル）−、０〜３のＲ１ａによって置換される複素環式（Ｃ０−２ アルキル）−、０〜３のＲ１ａによって置換されるアリール（Ｃ０−２ アルキル）−、及び０〜３のＲ１ａによって置換されるヘテロアリール（Ｃ０−２ アルキル）−から選ばれ；
Ｒ３ａは、それぞれの部位において、Ｈ、Ｃ１−４ アルキル及びベンジルから選ばれ；そして、
Ｒ３ｂ、それぞれの部位において、Ｈ、Ｃ１−４ アルキル及びベンジルから選ばれる。
【００６５】
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【００６６】
Ｇが下記の基から選ばれ；
【００６７】
【化５９】
2004536084.tif 000036
【００６８】
【化６０】
2004536084.tif 000037
【００６９】
【化６１】
2004536084.tif 000038
Ａは０〜２のＲ４ によって置換されるフェニル、ピペリジニル、ピリジル、及びピリミジルから選ばれ；そして
Ｂは０〜１のＲ４ａによって置換される、フェニル、ピロリジノ、Ｎ−ピロリジノ−カルボニル、モルホリノ、Ｎ−モルホリノ−カルボニル、１，２，３−トリアゾリル、イミダゾリル、及びベンズイミダゾリルから選択され；
Ｒ２ は、それぞれの部位において、Ｈ、ＣＨ３ 、ＣＨ２ ＣＨ３ 、シクロプロピルメチル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選ばれ；
Ｒ２ａは、それぞれの部位において、Ｈ又はＣＨ３ 、及びＣＨ２ ＣＨ３ から選ばれ；
又は、Ｒ２ 及びＲ２ａはこれらが結合する炭素原子と一緒になって結合し、０〜２のＲ４ｂによって置換されるピロリジン又は０〜２のＲ４ｂによって置換されるピペリジンを形成し、Ｉ
Ｒ４ は、それぞれの部位において、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２ 、（ＣＨ２ ）ＯＲ２ 、（ＣＨ２ ）２ ＯＲ２ 、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１−４ アルキル、ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＣＦ３ 、及び（ＣＦ２ ）ＣＦ３ から選ばれ；
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−４ アルキル、ＣＦ３ 、ＯＲ２ 、（ＣＨ２ ）ＯＲ２ 、（ＣＨ２ ）２ ＯＲ２、ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＳＲ５ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２ Ｒ５ 、ＳＯ２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、及び１−ＣＦ３ −テトラゾール−２−イルから選ばれ；
Ｒ４ｂは、それぞれの部位において、Ｈ、ＣＨ３ 及びＯＨから選ばれる。
【００７０】
Ｒ５ａは、それぞれの部位において、ＣＦ３ 、Ｃ１−６ アルキル、フェニル及びベンジルから選ばれ；そして
ｒは、それぞれの部位において、０、１及び２から選ばれる。
【００７１】
［６］  さらなる好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【００７２】
Ａがフェニル、ピペリジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−メチルフェニル、２−アミノフェニル、及び２−メトキシフェニルからなる群から選ばれ；そして
Ｂが２−（アミノスルホニル）フェニル、２−（メチルアミノスルホニル）フェニル、１−ピロリジノカルボニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−メチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−ピロリジニルメチル）フェニル、１−メチル−２−イミダゾリル、２−メチル−１−イミダゾリル、２−（ジメチルアミノメチル）−１−イミダゾリル、２−（メチルアミノエチル）−１−イミダゾリル、２−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（シクロブチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（シクロペンチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジニル）メチル）フェニル、２−（Ｎ−（３−ヒドロキシピロリジニル）メチル）フェニル、及び２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ）メチル）フェニルからなる群から選ばれる。
【００７３】
他の好ましい態様では、本発明は下記の群から選ばれる新規化合物を提供する。
【００７４】
【化６２】
2004536084.tif 000039
【００７５】
【化６３】
2004536084.tif 000040
【００７６】
【化６４】
2004536084.tif 000041
上記式の化合物は０〜２のＲ１ａで置換される。
【００７７】
他の好ましい態様では、本発明は下記の化合物から選ばれる新規化合物を提供する。
【００７８】
【化６５】
2004536084.tif 000042
【００７９】
【化６６】
2004536084.tif 000043
【００８０】
【化６７】
2004536084.tif 000044
上記式の化合物は０〜２のＲ１ａで置換される。
【００８１】
他の好ましい態様では、本発明は下記の化合物から選ばれる新規化合物を提供する。
【００８２】
【化６８】
2004536084.tif 000045
【００８３】
【化６９】
2004536084.tif 000046
【００８４】
【化７０】
2004536084.tif 000047
上記式の化合物は０〜２のＲ１ａで置換され、そしてａは単結合又は二重結合である。
【００８５】
他の好ましい態様では、本発明は下記の化合物から選ばれる新規化合物を提供する。
【００８６】
【化７１】
2004536084.tif 000048
【００８７】
【化７２】
2004536084.tif 000049
上記式の化合物は０〜２のＲ１ａで置換される。
【００８８】
他の好ましい態様では、本発明は下記の化合物から選ばれる新規化合物を提供する。
【００８９】
【化７３】
2004536084.tif 000050
【００９０】
【化７４】
2004536084.tif 000051
上記式の化合物は０〜２のＲ１ａで置換される。
【００９１】
他の好ましい態様では、本発明は下記の化合物から選ばれる新規化合物を提供する。
【００９２】
【化７５】
2004536084.tif 000052
【００９３】
【化７６】
2004536084.tif 000053
上記式の化合物は０〜２のＲ１ａで置換される。
【００９４】
他の好ましい態様では、本発明は下記の化合物から選ばれる新規化合物を提供する。
【００９５】
【化７７】
2004536084.tif 000054
上記式の化合物は０〜２のＲ１ａで置換される。
【００９６】
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【００９７】
Ｇは下記の基から選択される。
【００９８】
【化７８】
2004536084.tif 000055
【００９９】
【化７９】
2004536084.tif 000056
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１００】
Ｇは下記の基から選択される。
【０１０１】
【化８０】
2004536084.tif 000057
【０１０２】
【化８１】
2004536084.tif 000058
【０１０３】
【化８２】
2004536084.tif 000059
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１０４】
Ｇは下記の基から選択される。
【０１０５】
【化８３】
2004536084.tif 000060
【０１０６】
【化８４】
2004536084.tif 000061
【０１０７】
【化８５】
2004536084.tif 000062
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１０８】
Ｇは下記の基から選択される。
【０１０９】
【化８６】
2004536084.tif 000063
【０１１０】
【化８７】
2004536084.tif 000064
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１１１】
Ｇ１ は（ＣＲ３ａＲ３ｂ）１−２ 、ＣＲ３ ＝ＣＲ３ 、Ｃ≡Ｃ、（ＣＨＲ３ａ）ｕ Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ３ａ）ｗ 、（ＣＨＲ３ａ）ｕ Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨＲ３ａ）ｗ 、（ＣＨＲ３ａ）ｕ Ｏ（ＣＨＲ３ａ）ｗ、（ＣＨＲ３ａ）ｕ ＮＲ３ｅ（ＣＨＲ３ａ）ｗ 、（ＣＨＲ３ａ）ｕ Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ （ＣＨＲ３ａ）ｗ、（ＣＨＲ３ａ）ｕ ＮＲ３ Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ３ａ）ｗ 、（ＣＨＲ３ａ）ｕ Ｓ（Ｏ）２ （ＣＨＲ３ａ）ｗ 、（ＣＨＲ３ａ）ｕ ＮＲ３ Ｓ（Ｏ）２ （ＣＨＲ３ａ）ｗ 、及び  （ＣＨＲ３ａ）ｕ Ｓ（Ｏ）２ ＮＲ３ （ＣＨＲ３ａ）ｗ から選ばれ、ここで、ｕ＋ｗは合計で０、１、又は２であり、但し、Ｇ１ はそれが結合するいずれかの基とともにＮ−Ｎ又はＮ−Ｏ結合を形成しない。
【０１１２】
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１１３】
Ａは０〜２のＲ４ で置換される下記の炭素環及び複素環系のものから選ばれる。
【０１１４】
フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、及びイソインダゾリル。
【０１１５】
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１１６】
Ａはフェニル、ピペリジニル、ピリジル及びピリミジルから選ばれ、且つ０〜２のＲ４によって置換される。
【０１１７】
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１１８】
Ａはフェニル、ピペリジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−メチルフェニル、２−アミノフェニル及び２−メトキシフェニルからなる群から選ばれる。
【０１１９】
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１２０】
ＢはＹ及びＸ−Ｙから選ばれ；
Ｘは−（ＣＲ２ Ｒ２ａ）１−４ −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１ｃ）−、ＣＲ２ （ＮＲ１ｃＲ２ ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ −、−ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＮＲ２ −、−ＣＲ２ Ｒ２ａＮＲ２ Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ −、−ＮＲ２ −、−ＮＲ２ ＣＲ２ Ｒ２ａ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＮＲ２ −、−Ｏ−、−ＣＲ２ Ｒ２ａＯ−、及び−ＯＣＲ２ Ｒ２ａ−から選ばれ；
Ｙは−（ＣＨ２ ）ｒ ＮＲ２ Ｒ２ａである。但し、Ｘ−ＹはＮ−Ｎ又はＯ−Ｎ結合を形成しない。
【０１２１】
又は、Ｙは０〜２のＲ４ａで置換される下記の炭素環及び複素環系のものから選ばれる。
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、及びイソインダゾリル。
【０１２２】
又は、Ｙは下記の二環式ヘテロアリール環系から選ばれる。
【０１２３】
【化８８】
2004536084.tif 000065
ここで、ＫはＯ、Ｓ、ＮＨ、及びＮから選ばれる。
【０１２４】
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１２５】
Ｂは０〜１のＲ４ａによって置換される、フェニル、ピロリジノ、Ｎ−ピロリジノ−カルボニル、モルホリノ、Ｎ−モルホリノ−カルボニル、１，２，３−トリアゾリル、イミダゾリル、及びベンズイミダゾリルから選ばれる。
【０１２６】
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１２７】
Ｂが２−（アミノスルホニル）フェニル、２−（メチルアミノスルホニル）フェニル、１−ピロリジノカルボニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−メチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−ピロリジニルメチル）フェニル、１−メチル−２−イミダゾリル、２−メチル−１−イミダゾリル、２−（ジメチルアミノメチル）−１−イミダゾリル、２−（メチルアミノエチル）−１−イミダゾリル、２−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（シクロブチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（シクロペンチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジニル）メチル）フェニル、２−（Ｎ−（３−ヒドロキシピロリジニル）メチル）フェニル、及び２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ）メチル）フェニルからなる群から選ばれる。
【０１２８】
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１２９】
ＲはＣ１−４ アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３ 、０ＣＨ２ ＣＨ３ 、０ＣＨ（ＣＨ３ ）２ 、０ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ３ 、ＮＨ２ 、ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、ＣＨ２ Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ（Ｃ１−３ アルキル）、及びＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ（Ｃ１−３ アルキル）２ から選ばれる。
【０１３０】
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１３１】
Ｒａ 及びＲｂ は、各存在部位で、Ｈ、Ｃ１−４ アルキル、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３ 、ＯＣＨ２ ＣＨ３ 、ＯＣＨ（ＣＨ３ ）２ 、ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ３ 、ＮＨ２ 、ＮＨ（Ｃ１−４ アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４ アルキル）２ 、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＮＨ（Ｃ１−４ アルキル）、ＣＨ２ Ｎ（Ｃ１−４ アルキル）２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ（Ｃ１−４ アルキル）、及びＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ（Ｃ１−４ アルキル）２ から選ばれ、
又は、Ｒａ 及びＲｂ は結合してメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成する。
【０１３２】
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１３３】
Ｒｃ はＣ１−４ アルキル、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３ 、ＯＣＨ２ ＣＨ３ 、ＯＣＨ（ＣＨ３ ）２ 、ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ３ 、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ８ ）ＮＲ７ Ｒ９ 、ＮＨＣ（＝ＮＲ８ ）ＮＲ７ Ｒ９ 、ＮＲ８ ＣＨ（＝ＮＲ７ ）、（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ ＮＲ７ Ｒ８ 、及び（ＣＲ８ Ｒ９ ）ｔ Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ Ｒ８ から選ばれる。
【０１３４】
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１３５】
Ｒ３ は、それぞれの部位において、Ｈ、０〜２のＲ１ａで置換されたＣ１−６ アルキル；０〜２のＲ１ａで置換されたＣ２−４ アルケニル；０〜２のＲ１ａで置換されたＣ２−４ アルキニル；０〜３のＲ１ａで置換されたシクロアルキル（Ｃ０−２ アルキル）−；０〜３のＲ１ａで置換された複素環式（Ｃ０−４ アルキル）−；０〜３のＲ１ａで置換されたアリール（Ｃ０−４ アルキル）−；及び０〜３のＲ１ａで置換されたヘテロアリール（Ｃ０−４ アルキル）−から選択される。
【０１３６】
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１３７】
Ｒ４ は、それぞれの部位において、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２ ）ｒ ＯＲ２ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２ 、（ＣＨ２ ）ｒ ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ Ｒ２ｂ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＲ２ ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲ２ ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＳＯ２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＲ２ ＳＯ２ −Ｃ１−４ アルキル、ＮＲ２ ＳＯ２ Ｒ３ｆ、Ｓ（０）Ｐ Ｒ３ｆ、（ＣＦ２ ）ｒ ＣＦ３ 、ＮＣＨ２ Ｒ１ｃ、ＯＣＨ２ Ｒ１ｃ、ＳＣＨ２ Ｒ１ｃ、Ｎ（ＣＨ２ ）２ （ＣＨ２ ）ｔ Ｒ１ｂ、Ｏ（ＣＨ２ ）２ （ＣＨ２ ）ｔ Ｒ１ｂ、及びＳ（ＣＨ２ ）２ （ＣＨ２ ）ｔ Ｒ１ｂから選ばれる。
【０１３８】
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１３９】
Ｒ４ は、それぞれの部位において、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２ 、（ＣＨ２ ）Ｒ２ 、（ＣＨ２ ）ＯＲ２ 、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１−４ アルキル、ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＣＦ３ 、及び（ＣＦ２ ）ＣＦ３ から選ばれる。
【０１４０】
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１４１】
Ｒ４ａは、それぞれの部位において、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２ ）ｒ ＯＲ２ 、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｆ、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｂｒ、（ＣＨ２ ）ｒ −Ｃｌ、Ｃ１−４ アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２ 、（ＣＨ２ ）ｒ ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）ｒ Ｎ＝ＣＨＯＲ３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ ）２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＲ２ Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＲ２ ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＨＣ（＝ＮＲ２ ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＳＯ２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＲ２ ＳＯ２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、ＮＲ２ ＳＯ２ −Ｃ１−４ アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４ アルキル、ＮＲ２ ＳＯ２ Ｒ３ｆ、Ｓ（Ｏ）ｐ Ｒ３ｆ、及び（ＣＦ２ ）ｒ ＣＦ３ からえらばれる。
【０１４２】
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１４３】
Ｒ４ａは、それぞれの部位において、Ｈ、Ｃ１−４ アルキル、ＣＦ３ 、ＯＲ２ 、（ＣＨ２ ）ＯＲ２ 、（ＣＨ２ ）２ ＯＲ２ 、ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）ＮＲ２ Ｒ２ａ、（ＣＨ２ ）２ ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＲ５ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ５ 、Ｓ（Ｏ）２ Ｒ５ 、ＳＯ２ ＮＲ２ Ｒ２ａ、及び１−ＣＦ３ −テトラゾール−２−イルから選ばれる。
【０１４４】
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１４５】
Ｒ４ｂは、それぞれの部位において、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２ ）ｒ ＯＲ３ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２ 、（ＣＨ２ ）ｒ ＮＲ３ Ｒ３ａ、（ＣＨ２ ）ｒ Ｃ（Ｏ）Ｒ３ 、（ＣＨ２ ）ｒ Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ 、ＮＲ３ Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ Ｒ３ａ、ＮＲ３ Ｃ（＝ＮＲ３ ）ＮＲ３ Ｒ３ａ、ＳＯ２ ＮＲ３ Ｒ３ａ、ＮＲ３ ＳＯ２ ＮＲ３ Ｒ３ａ、ＮＲ３ ＳＯ２ −Ｃ１−４ アルキル、ＮＲ３ ＳＯ２ ＣＦ３ 、ＮＲ３ ＳＯ２ −フェニル、Ｓ（Ｏ）Ｐ −Ｃ１−４ アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｐ −フェニル、及び（ＣＦ２ ）ｒ ＣＦ３から選ばれる。
【０１４６】
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１４７】
Ｒ４ｂは、それぞれの部位において、Ｈ、ＣＨ３ 、及びＯＨが選ばれる。
【０１４８】
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１４９】
Ｒ５ は、それぞれの部位において、Ｈ、Ｃ１−６ アルキル、＝Ｏ、ＣＦ３ 、０〜２のＲ６で置換されたフェニル、０〜２のＲ６ で置換されたナフチル、及び０〜２のＲ６ で置換されたベンジルから選ばれる。
他の好ましい態様では、本発明は下記の基をもつ新規化合物を提供する。
【０１５０】
Ｒ５ は、それぞれの部位において、ＣＦ３ 、Ｃ１−６ アルキル、フェニル、及びベンジルから選ばれる。
【０１５１】
［７］さらに好ましい態様では、本発明は下記の化合物から選ばれる新規化合物を提供する。
【０１５２】
３−（｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）ベンゾニトリル；
３−（｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）ベンゼン−カルボキシイミダミド；
４−（｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）ベンゼン−カルボキシイミダミド；
３−（｛１−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）ベンゾニトリル；
３−（｛１−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）ベンゼン−カルボキシイミダミド；
３−（｛１−［２’−［（ジメチルアミノ）メチル］−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）ベンゼン−カルボキシイミダミド；
３−（｛１−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝アミノ）ベンゼン−カルボキシイミダミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−イソニコチンアミド；
６−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−ニコチンアミド；
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル−２−クロロニコチネート；
１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル−４−メトキシベンゾエート
２−（｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）−５−メトキシベンズアルデヒド；
３−［（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］−１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−ピペリジノン；
１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−３（４−メトキシフェノキシ）−２−ピペリジノン；
２−（｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）−５−メトキシベンゾエート；
３−［３−（アミノメチル）フェノキシ］−１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−ピペリジノン；
３−｛［２−（アニリノメチル）−４−メトキシフェニル］オキソ｝−１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルフォニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−ピペリジノン；
３−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−４−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルチオ）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボキシアミド；
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルチオ）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド；
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルチオ）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−イソニコチンアミド；
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルチオ）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルチオ）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルチオ）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−ニコチンアミド；
３−｛［｛１−［２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝（ベンジル）アミノ］スルホニル｝ベンゼンカルボキシイミダミド；
３−｛［｛１−（３−フルオロ−２’−アミノスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝（ベンジル）アミノ］スルホニル｝ベンゼンカルボキシイミダミド；
３−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−オキソ−１−（２’−スルファモイル−ビフェニル−４−イル］−ピペリジン−３−イル］−スルファモイル｝−ベンズアミジン；
４−クロロ−Ｎ−［１−３−フルオロ−１−（２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ナフタレン−２−スルホンアミド；
７−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ナフタレン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド；
５−（３−イソキサゾリル）−［１−３−フルオロ−（２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−１−２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（３−フルオロ−１−２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
４−エチル−Ｎ−［１−（３−フルオロ−１−２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−フルオロ−１−（２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−６−クロロ−［３−フルオロ−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ピリジン−３−スルホンアミド；
５−（２−ピリジル）−［３−フルオロ−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド；
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−１−（２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−１−（２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジクロロ−［３−フルオロ−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド；
３−シアノ−Ｎ−［３−フルオロ−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
１−メチル−［３−フルオロ−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−イミダゾール−４−スルホンアミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−［３−フルオロ−１−（２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［３−フルオロ−１−（２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［１−（２’−ジエチルアミノメチル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−１−２’−ピロリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−１−２’−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル｝−チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−１−２’−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル｝−チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−５−クロロ−Ｎ−［１−（２’−ジエチルアミノメチル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−５−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−１−２’−ピロリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−５−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−１−２’−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル｝−チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−５−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−１−２’−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル｝−チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−［３−フルオロ−１−（２’−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド；
３−アミノ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホンアミド；
３−（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イルアミノ）−１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−ピペリジン−２−オン；
２−フルオロ−５−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミノ］−ピペリジン−２−オン；
Ｎ−ベンジル−４−クロロ−Ｎ−［１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−［１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ピリジルメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
３−［［１，２−ジヒドロ−１−［２’−（メチルスルホニル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソ−３−ピリジニル］アミノ］−ベンゼンカルボキシイミダミド；
３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−１−［２’−（メチルスルホニル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン；
Ｎ−［１，２−ジヒドロ−１−［２’−（メチルスルホニル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソ−３−ピリジニル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
６−クロロ−Ｎ−［１，２−ジヒドロ−１−［２’−（メチルスルホニル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソ−３−ピリジニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
３−［［１，２−ジヒドロ−１−［２’−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソ−４−（１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］アミノ］−ベンゼンカルボキシイミダミド；
３−［［１，２−ジヒドロ−１−［２’−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソ−４−（１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］アミノ］−ベンズアミド；
３−［３−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン；
４−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペラジン；
４−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペラジン；
５−クロロ−［２−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド；
３−［１−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−アゼパン−３−イルアミノ］−ベンズアミジン；
Ｎ−［３−ベンジル−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−４−クロロベンズアミド；
［３−（６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル；
Ｎ−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−２−オン；
［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ピリジン−３−イル−スルホンアミド；
５−クロロ−３−メチル−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−１−２’−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−ピペリジン−３−イル｝−チオフェン−２−スルホンアミド；
［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−キノリン−３−イル−スルホンアミド；
［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−キノリン−６−イル−スルホンアミド；
［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−キノキサリン−６−イル−スルホンアミド；
［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−スルホンアミド；
［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−インダゾール−６−イル−スルホンアミド；
６−クロロナフタレン−２−スルホン酸［１−ベンジル−４−（２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−４−イル）−５−オキソ−［１，４］−ジアゼパン−６−イル］アミド；
５−クロロ−Ｎ−｛１−［２’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝−２−チオフェンスルホンアミド；
｛（６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝酢酸メチルエステル；
｛（６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝酢酸エチルエステル；
｛（６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝酢酸ｔ−ブチルエステル；
６−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸ベンゾイル−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−アミド；
｛（６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝酢酸；
２−｛（６−クロロナフタレン−２−スルホニル）−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−｛（６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド；及び２−｛（６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセトアミド；
又は
これらの製薬的に許容し得る塩。
【０１５３】
他の態様では、本発明は製薬的に許容し得る担体及び治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩からなる新規な医薬組成物を提供する。
【０１５４】
他の態様では、本発明は血栓塞栓症（ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ）の治療を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を投与することからなる血栓塞栓症の新規治療方法を提供する。
【０１５５】
他の態様では、本発明は血栓塞栓症の治療に有効な量の本発明の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を投与することからなる、血栓塞栓症の治療を必要とする患者を治療する新規な方法を提供する。
【０１５６】
他の態様では、本発明は血栓塞栓症の治療に有効な量の本発明の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を投与することからなる新規な方法を提供する。
【０１５７】
他の態様では、本発明は治療に必要な上記記載の新規単環式又は二環式炭素環及び複素環を提供する。
【０１５８】
他の態様では、本発明は血栓塞栓症の治療用の医薬を製造するための上記記載の新規単環式又は二環式炭素環及び複素環の用途を提供する。
【０１５９】
また、本発明は本明細書に記載される発明の好ましい態様の全ての組合せを包含する。本発明のいずれかの又は全て態様が本発明のさらなるより好ましい態様を記載するいずれかの他の態様と合体して実施され得るものと理解されるべきである。。また、いずれかの態様の各々のそして全ての構成要素が別個の特定の態様であることを意図しているものと理解されるべきである。さらに、態様の任意の構成要素はさらなる態様を記載するための態様のいずれかからの任意のそしてすべての構成要素と合体されなければならない。
【０１６０】
【発明の実施の形態】
本明細書で記載する化合物は不斉中心をもつことができる。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は光学活性又はラセミ体に形態で単離され得る。例えば、ラセミ体の分割によって又は光学活性の出発物質からの合成によって、光学活性体をどの様に作るかはこの技術において周知である。また、オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合、等が本明細書で記載する化合物は存在し得る。全てのそのような安定な異性体が本発明では意図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体は異性体の混合物として又は分離された異性体として記載され且つ単離される。もし特定の立体化学又は異性体が特に指摘されなければ、構造の全てのキラル異性体、鏡像異性体、ラセミ体及び全ての幾何異性体が意図される。本発明の化合物及びその中間体を作るために用いられる全ての方法が本発明の一部であると考慮される。また、示され又は記載された化合物の全ての互変異性体が本発明の一部であると考慮される。
【０１６１】
本明細書で使用される用語「置換」は示された原子上の任意の一つ以上の水素原子が指摘された群からの選択によって入れ換えられること（但し、示された原子の通常の原子価を越えられない）及びその置換が適正な化合物を生ずることを意味する。置換基がケト（即ち、＝Ｏ）であるとき、原子上の二つの水素が入れ換えられる。ケト置換基は芳香族部分上に存在しない。
【０１６２】
また、本発明はこの発明の化合物中で生ずる原子の全ての同位元素を含むことを意図する。同位元素は同じ原子番号をもつが異なる質量数をもつこれらの原子を包含する。一般的な方法によって且つ限定がない場合には、水素の同位元素はトリチウム及びジューテリウムを包含する。炭素の同位元素はＣ−１３及びＣ−１４を含む。
【０１６３】
任意の変化（例えば、Ｒ６ ）が化合物の任意の構成又は式において一度以上現れるとき、各出現でのその定義は全ての他の出現でのその定義から独立している。従って、例えば、もし基が０〜２のＲ６ で置換されることが示されるとき、該基は二つ迄のＲ６ で任意に置換され得る、そしてそれぞれの出現でのＲ６ はＲ６ の定義から独立して選択される。また、置換基及び／又は変化の組合せは、もしその組合せが安定な化合物を生ずるならば、そのときにのみ許される。
【０１６４】
置換基への結合が環中の二つの原子を結びつける結合を交差することが示されるとき、置換基は環上の任意の原子に結合され得る。置換基が、原子を介して置換基が所定の式の化合物の残部に結合される、原子を指摘することなく列挙されるとき、そのような置換基はそのような置換基の任意の原子を介して結合され得る。置換基及び／又は変化の組合せは、その組合せが安定な化合物を生ずるならば、そのときにのみ許される。
【０１６５】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」は炭素原子の特定の数をもつ分枝及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両者を包含することを意図する。Ｃ１−１０アルキルはＣ１ 、Ｃ２ 、Ｃ３ 、Ｃ４ 、Ｃ５ 、Ｃ６ 、Ｃ７ 、Ｃ８ 、Ｃ９ 、Ｃ１０アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例は、しかしこれらに限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルを包含する。「ハロアルキル」は１以上のハロゲンで置換された、炭素原子の特定の数をもつ分枝及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両者を包含することを意図する（例えば、−Ｃｖ Ｆｗ ここでｖ＝１〜３であり、そしてｗ＝１〜（２ｖ＋１））。ハロアルキルの例は、しかしこれらに限定するものではないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、及びペンタクロロエチルを包含する。「アルコキシ」は酸素架橋を介して結合される炭素原子の指摘された数をもつ上記されたアルキル基を表す。Ｃ１−１０アルキルはＣ１ 、Ｃ２ 、Ｃ３ 、Ｃ４ 、Ｃ５ 、Ｃ６ 、Ｃ７ 、Ｃ８ 、Ｃ９ 、Ｃ１０アルコキシ基を含むことを意図する。アルコキシの例は、しかしこれらに限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、及びｓ−ペントキシを包含する。「シクロアルキル」は、シクロペンチル、シクロブチル、又はシクロペンチル等の飽和環基を含むことを意図する。Ｃ３−７ シクロアルキルはＣ３ 、Ｃ４ 、Ｃ５ 、Ｃ６ 、及びＣ７ シクロアルキル基を含むことを意図する。「アルケニル」は、エテニル及びプロペニル等の如く、分枝及び直鎖の立体配置のいずれかの炭化水素鎖を含み且つ該鎖に沿って任意の安定な部位に生じ得る１以上の不飽和炭素−炭素結合を含むことを意図する。Ｃ２−１０アルキルはＣ２ 、Ｃ３ 、Ｃ４ 、Ｃ５ 、Ｃ６ 、Ｃ７ 、Ｃ８ 、Ｃ９ 、及びＣ１０アルケニル基を含むことを意図する。「アルキニル」は、エチニル及びプロピニル等の如く、分枝及び直鎖の立体配置のいずれかの炭化水素鎖を含み且つ該鎖に沿って任意の安定な部位に生じ得る１以上の三重の炭素−炭素結合を含むことを意図する。Ｃ２−１０アルキニルはＣ２ 、Ｃ３ 、Ｃ４ 、Ｃ５ 、Ｃ６ 、
Ｃ７ 、Ｃ８ 、Ｃ９ 、及びＣ１０アルキニル基を含むことを意図する。
【０１６６】
本明細書で使用されるとき、「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨ−ドを表し、そして「対イオン」は、塩化物、臭化物、ヒドロキシ、酢酸塩、及び硫酸塩等の如く、弱い負電荷種を表すために使用される。
【０１６７】
本明細書で使用されるとき、「炭素環」又は「炭素環式残基」は任意の安定な３、４、５、６、又は７−員の単環式又は二環式、又は７、８、９、１０、１１、１２、又は１３−員の二環式又は三環式を意味することを意図する。その任意のものは飽和、部分的に不飽和、又は芳香族であることができる。そのような炭素環は、しかしこれらに限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３，３，０］ビシクロオクタン、［４，３，０］ビシクロノナン、［４，４，０］ビシクロデカン、［２，２，２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アマンダンチル、及びテトラヒドロナフチルを包含する。
【０１６８】
本明細書で使用されるとき、「複素環」又は「複素環系」は、飽和、部分的不飽和又は不飽和（芳香族）であり、そして炭素原子及びＮ、ＮＨ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選ばれる１、２、３、又は４のヘテロ原子からなり、上記の定義した複素環のいずれかがベンゼン環に融合される任意の二環式基を包含する、安定な５、６、又は７−員の単環式又は二環式又は７、８、９、又は１０−員の二環式複素環を意味することを意図する。窒素及び硫黄のヘテロ原子は適宜酸化され得る。複素環は安定な構造を生ずる任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合され得る。本明細書で記載される複素環は、もし生ずる化合物が安定ならば、炭素又は窒素原子上で置換され得る。複素環の窒素は適宜に第４級化され得る。複素環中のＳ及びＯの合計数が１より過剰であるとき、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。複素環中のＳ及びＯの合計数が１より多くないことが好ましい。本明細書で使用されるとき、「芳香族複素環系」又は「ヘテロアリール」は、炭素原子及びＮ、ＮＨ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選ばれる１、２、３、又は４のヘテロ原子からなり、安定な５、６、又は７−員の単環式又は二環式又は７、８、９、又は１０−員の二環式複素芳香族環を意味することを意図する。芳香族複素環中のＳ及びＯの合計数が１より多くないことが好ましい。
【０１６９】
複素環の例は下記の基を包含するが、これらに限定されるものではない。アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンズフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインダリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクトヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾイル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニル。好ましい複素環は下記の基を包含するが、これらに限定されるものではない。ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンズトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドール、ベンズオキサゾリニル、及びイソチオノニル。また、例えば上記複素環を含有する、縮合環及びスピロ化合物が包含される。
【０１７０】
好ましくは、本発明の化合物の分子量は１モルにつき約５００、５５０、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、又は１０００グラムより小さい。より好ましくは、この分子量は１モルにつき約９５０グラムより小さい。さらに好ましくは、この分子量は１モルにつき約８５０グラムより小さい。さらに好ましくは、この分子量は１モルにつき約７５０グラムより小さい。
【０１７１】
用語「製薬的に許容し得る」は、健全な薬剤の判断の範囲内で、過剰の毒性、刺激、アレルギー性応答、又は他の問題、又は受容し得る利益／危険の割合に釣り合う合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するために適する、これらの化合物、物質、組成物、及び／又は投薬形態を表すために本明細書で使用される。
【０１７２】
本明細書で使用されるとき、「製薬的に許容し得る塩」は、親化合物がその酸性又は塩基性塩を作ることによって変性される記載された化合物の誘導体を表す。製薬的に許容し得る塩の例は、これらに限定されるものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱物又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩；及び同様なものを包含する。製薬的に許容し得る塩は、形成された親化合物の通常の非毒性塩又は第４級アンモニウム塩、例えば、非毒性無機又は有機酸を包含する。例えば、そのような通常の非毒性塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸等の無機酸から誘導された塩；及び酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、クルコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒイドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、しゅう酸、及びイソチオン酸等の有機酸から作られる塩を包含する。
【０１７３】
本発明の製薬的に許容し得る塩は、通常の化学方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成できる。一般に、そのような塩はこれらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水又は有機溶媒（一般に、エーテル、エチル、アセテート、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルが好ましい）中で又はこの二つの混合物中で化学量論量の適当な塩基又は酸と反応させることによって作ることができる。適当な塩のリストはレミントンのファーマシュチカルサイセンス、第１７刷、マックパブリケーションカンパニー、イーストン、ペンシルバニア、１９８５年、１４１８頁（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９８５， Ｐ． １４１８） に明らかにされている。この記載を参考資料として本明細書に引用する。
【０１７４】
プロドラックは医薬の非常に多くの望ましい品質（例えば、溶解度、生物学的利用能、製造等）を増大させるので、本発明化合物はプロドラックの形態に誘導体化され得る。従って、本発明は特許請求の範囲に記載した化合物のプロドラック、該プロドラックを誘導する方法及び該プロドラックを含有する組成物を保護することを意図する。「プロドラック」は、そのようなプロドラックが哺乳動物の患者に投与されるとき、生体内で本発明の活性親薬剤を放出する全ての共有結合で結合した担体を包含することを意図する。本発明のプロドラックは、変性が通常に行われる操作又は生体内のいずれかにおいて、親化合物に分解されるような方法で該化合物中に存在する機能基を修飾することによって作られる。プロドラックは、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、本発明のプロドラックが哺乳動物の患者に投与されるとき、そのプロドラックが分解し、遊離のヒドロキシル、遊離のアミノ、又は遊離のスルフヒドリル基をそれぞれ形成する任意の基に結合される、本発明の化合物を包含する。プロドラックの例は、これらに限定されるものではないが、本発明の化合物におけるアルコールのアセテート、ホルメート、及びベンゾエート誘導体及びアミノ官能基である。プロドラックのさらなる例は、ＲがＣ（＝ＮＲ７ ）ＮＨ２ 又はその互変体Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ７ （ここで、Ｒ７ はＯＨ、Ｃ１−４ アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−４ アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル、Ｃ６−１０アリールメチルカルボニル、Ｃ１−４ アルキルカルボニルオキシＣ１−４ アルコキシカルボニル、及びＣ６−１０アリールカルボニルオキシＣ１−４ アルコキシカルボニルから選ばれる）であるアミジンプロドラックを包含する。より好ましいアミジンプロドラックは、Ｒ７ がＯＨ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、及びメチルカルボニルオキシメトキシカルボニルであるものである。
【０１７５】
「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度まで単離に耐え且つ意図した効果をもつ治療剤への形成に耐えるために十分に強い化合物を指すことを意味する。
【０１７６】
「置換された」は、「置換された」を用いる表現で指摘される原子上の１つ以上の水素が指摘された基から選択によって入れ換えられることを指摘することを意図する。但し、この指摘された原子の通常の原子価を上回ることはなく、この置換は安定な化合物を生ずる。置換がケト（即ち、＝Ｏ）基であるとき、二つの水素が入れ換えられる。
【０１７７】
本明細書で使用されるとき、「治療する」又は「治療」は哺乳動物、特にヒトの病気の状態の治療を保護し、そして（ａ）哺乳動物に病気の状態が感染したが、まだ感染しているとして診断されてないときに、病気の状態が哺乳動物、特にヒトに生ずることを予防すること；（ｂ）病気の状態を抑えること、即ちそれが進行することを抑えること；及び／又は（ｃ）病気の状態を和らげること、即ち病気の状態の緩解を生ずることを包含する。
【０１７８】
「治療有効量」は、因子Ｘａを阻害するために有効な、本発明の化合物の量又は特許請求の範囲に記載された化合物の組合せの量を含むことを意図する。化合物の組合せは好ましくは相乗的組合せである。相乗作用は、例えばＣｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙによるＡｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４）に記載されている如く、組み合わせて投与したときの化合物の効果（この場合には、因子Ｘａの阻害）が単一の薬剤としてそれぞれ単独で投与されたときのこれらの化合物の付加した効果よりもより優れているときに生ずる。通常、相乗的効果は化合物の最適状態に及ばない濃度で最も明確に立証される。相乗作用は、個々の成分に比べて、組合せの低い細胞毒性、増加した抗ウイルス作用、又は多くの他の有用な作用に置き換えることができる。
【０１７９】
化合物の合成
本発明の化合物は有機合成の技術に熟練したもの（当業者）に周知の多数の方法で製造し得る。本発明の化合物は、合成有機化学の技術で周知合成方法と共に又は当業者によって認められているそれらの変更によって、下記に記載した方法を用いて合成することができる。好ましい方法は、しかしこれらに限定されるものではないが、下記に記載されたものである。反応は使用される反応剤及び物質に対して適切であり且つ実施される転換に適する溶媒中で実施される。分子上に存在する機能性が提案された転換と一致すべきであることは有機合成の当業者によって理解されるであろう。このことは、ときどき、本発明の所望の化合物を得るように、合成工程の順序を変更するために又は一つの特定の方法スキームを他のものから選択するためにある判断を要求する。この分野での任意の合成ルートのプランニングにおける他の主要な考慮は、この発明に記載された化合物に存在する反応性官能基の保護のために使用される保護基の賢明な選択である。熟練した従業者に対して多くの選択肢を記載する信頼すべき説明はグリーン及びウッツ（Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ） （Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）。ここで引用される全ての文献が参考としてそっくりそのまま本明細書に組み入れられる。
【０１８０】
スキーム１における化合物の製造は、１を提供するために適切に置換されたアミンＮＨ２ −Ａ−Ｓ（製造のためには、Ｗ０９７／２３２１２、ＷＯ９７／３０９７１、ＷＯ９７／２３２１２、ＷＯ９７／３８９８４、ＷＯ９８／０１４２８、ＷＯ９８／０６６９４、ＷＯ９８／２８２８２、ＷＯ９８／５７９３８、ＷＯ９８／５７９３７及びＷＯ９８／５７９５１参照）を５−ブロモバレリルクロライド（ＢＶＣ）で処理することによって開始する。臭素化を、２を提供するためにホート（Ｆｏｒｔ）他（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６２， ２９３７） による方法に従ってＣｕＢｒ２ によってベンゼン中で行うことができる。弱塩基の存在下でのＴＨＦ、アセトニトリル、ベンゼン、又は塩化メチル等の溶媒中でＳＮ２の反応型を介して適当に置換されたアミン又はヒドロキシ化合物との反応による臭化物の置換がタイプ３の化合物を提供する。
【０１８１】
タイプ１からタイプ７の化合物の製造が前記の引用した公開特許出願に記載された方法に従って行われる。メタノール、エタノール、又はＴＨＦ等溶媒中の適切に置換されたアミノ又はヒドロキシ化合物による７の処理が式８の化合物を提供する。ＤＤＱによる８の処理が式９の化合物を提供する。７又は８の還元が当業者に周知の方法に従って温和な還元条件下で達成することができ１０を与える。適当な溶媒中でのＰＢｒ３ 又は四塩化炭素及びトリフェニルホスフィンを用いる処理による１０の中間体塩化物１０ａへ転換、次いで適当に置換されたアミノ又はヒドロキシ化合物によるＳＮ２置換が式１１の化合物を生ずる。式１ａ（ここでＧ１ は（ＣＲ３ａＲ３ｂ）１−５ である）の化合物は、水素化ナトリウム又はナトリウム又はリチウムヘキサメチルジシラジド等の強塩基によって式１を処理し、次いで適当に置換されたアルキルハライドを用いて該中間体を急冷することによって式１の化合物から製造できる。１０ａの化合物とグリニヤール又は有機リチウム試薬等の適切な官能化有機金属化合物との反応が式１０ｂの化合物になる。
【０１８２】
【化８９】
2004536084.tif 000066
別法として、Ｇ１ がＳＯ２ ＮＨ又はＣＯＮＨであるとき、スキーム１ａに示す如く、式Ｉの化合物は１ｂから三つの工程で順番に製造されるアミン１ｅから製造され得る。出発物質１ｂはＷＯ００／３７１３１に記載された方法に従って適当な置換アミン及びテトラヒドロフランカルボン酸から製造される。１ｂを、塩化メチレン等の適当な溶媒中で四臭化炭素／トリフェニル−ホスフィン又は三臭化燐のいずれかで処理して臭化物１ｃを得る。アジドによるこの臭化物の置換、そしてトリフェニルホスフィン（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ ｒｘｎ） を用いるその後の還元又は接触水素化が１ｅを提供する。適当な置換塩化スルホニルによる１ｅの処理が対応するスルホンアミドを提供し、次いで鈴木、スチール（Ｓｔｉｌｌｅ）又はウルマン（Ｕｌｌｕｍａｎｎ）−タイプのカップリング方法又は当業者に周知の他の方法によって置換基Ｂを導入するためにさらに合成される。所望の官能基を導入するためにこのＢ置換基に対する次の修飾は合成反応を使用することによって実施され得る。炭酸カリウム及び塩化又は臭化アルキルの存在下でのスルホンアミドの窒素のその後のアルキル化が、Ｒ３ が水素以外の基である本発明の化合物を提供する。また、置換基Ｂはラクタム環の合成前の合成のより速い段階で導入され、次いで最終標的までこの工程の残部を介して実施されるＢｒが置換基Ｂによって置換さる１ｅの類似体を生ずる。
【０１８３】
ある場合には、スルホニル又はアシル基前にこの置換基Ｒ３ を導入することが有利である。これはナトリウムトリアセトキシボロハイドライド又はナトリウムシアノボロハイドライドの存在下で適当なアルデヒドによる１ｅの還元的アミノ化によって実施されて第二アミンを提供し、次いで上記した如く、スルホニル化又はアシル化される。
【０１８４】
【化９０】
2004536084.tif 000067
環Ｍがピリジノンであり、且つＧ１が窒素を介して環Ｍに結合される本発明の化合物は、スキーム１ｂに概略されている３−ニトロピリジノン出発物質から製造され得る。適当に置換基されたＡ基前駆体をもつ３−ニトロ−２−ピリジノン化合物の、銅−媒介硼酸カップリング（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９９， ５５（４４） １２７５７） によるＮ−アリール化が式７ｄの化合物を提供する。所望のＧ又はＧ１ −Ｇ基へのこのＢ置換基の導入及びアミノ基の合成がスキーム１及び１ａにおける化合物について上記記載の如く実施され、式９ａ、９ｂ及び９ｃを得る。別の置換基Ｒ１ａをもつスキーム１ｂのためのさらなる出発物質は、置換３−ニトロ−２−ピリジノン、例えば、４−ヒドロキシ−３−ニトロ−２−ピリジノン、を用いて開始することによって製造され、該化合物は、下記に記載する実施例の項における実施例６８の合成において説明されている如く、ＰＯＣｌ３ 等の試薬により、対応するクロロ化合物に転換できる。
【０１８５】
【化９１】
2004536084.tif 000068
化合物１５、１７及び１９はスキーム２に概説されている如く合成され得た。ＮＨ２ −Ａ−Ｂは塩基及びＴＢＴＵ等のアミン結合カップリング試薬の存在下で５−ヘキセン酸と反応されて１２を生ずる。ＣｕＢｒによる臭素化（スキーム１参照）、次いでＧ１ −Ｇ（Ｇ１ ＝ＮＲ３ 、ＮＲ３ ＣＲ３ａＲ３ｂ、Ｏ、又はＯＣＲ３ａＲ３ｂ）による置換が１４を導く。１５への転換はミラー他（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ）（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９１， １４５３） によって記載された方法に従う。１７（Ｇ１ ＝ＮＲ３ 、ＮＲ３ ＣＲ３ａＲ３ｂ、Ｏ、又はＯＣＲ３ａＲ３ｂ）及び１９（Ｇ１ ＝ＣＲ３ａＲ３ｂ）の形成は当業者に周知の方法に従ってスキーム１に概説されている方法に従う。
【０１８６】
【化９２】
2004536084.tif 000069
スキーム３は、式ＮＨ２ −Ａ−Ｂの化合物と塩化３−ブロモプロピオン酸（ＢＰＡ）とを反応させて２０を介して製造することができたタイプ２４の構造の製造を概説する。２１への転換は当業者に周知の方法に従って達成することができた。ホスゲン（Ｘ＝Ｏ）の存在下での又はホルムアルデヒド（Ｘ＝Ｈ、Ｈ）による２２への環化は臭素化に従って中間体２３を提供する。反応のＳＮ２タイプにおける臭素の置換は２４を生ずる（Ｇ１ ＝ＮＲ３ 、ＮＲ３ ＣＲ３ａＲ３ｂ、Ｏ、又はＯＣＲ３ａＲ３ｂ）。化合物２７及び２９（Ｇ１ ＝ＮＲ３、ＮＲ３ ＣＲ３ａＲ３ｂ、Ｏ、又はＯＣＲ３ａＲ３ｂ）及び２４、２７及び２９（Ｇ１ ＝ＯＣＲ３ａＲ３ｂ）がスキーム１及び当業者に周知の方法に従って実施される。
【０１８７】
【化９３】
2004536084.tif 000070
式３３及び３４の化合物はスキーム４に示されたように製造され得る。化合物３０は３−（４−ブロモフェニル）−２−プロパノン及び適当な臭素酸の鈴木の反応を介して製造できる。エーテル溶媒及び１，３−ジブロモプロパン（ＤＢＰ）中の塩基状のＬＤＡによる３０の処理は３１を導く。島崎他（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９０， ６７７ ）による方法に従う、ＣＣｌ４ 中のＮＢＳによる反応が臭化物３２を提供する。弱塩基の存在下でのＳＮ２反応を介する臭化物の置換は化合物３３（Ｇ１ ＝ＮＲ３ 、ＮＲ３ ＣＲ３ａＲ３ｂ、Ｏ、又はＯＣＲ３ａＲ３ｂ）を導く。３４（Ｇｂ＝ＣＲ３ａＲ３ｂ）の合成はスキーム１で概説された反応の順序に従って達成することができる。
【０１８８】
【化９４】
2004536084.tif 000071
化合物３８及び４０の合成はスキーム５に示されたプロトコールに従う。ＤＭＳＯ中での適切に置換された市販されている３５（Ｘ＝Ｏ、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノン及びＸ＝ＮＺ、４−ピペリドン誘導体）とＫＯｔＢｕとの反応（Ｓｃａｍｅｈｏｒｎ ｅｔ．， ａｌ．； Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９８４，４８８１）が３６を提供する。３８及び４０へ導くさらなる転換がスキーム４及び１に概説された化学に従って進行することができた。
【０１８９】
【化９５】
2004536084.tif 000072
スキーム６において、適切に置換されえた出発物質４８はスカメホーン（Ｓｃａｍｅｈｏｒｎ ｅｔ． ａｌ．）の方法に従って４９に転換され得た（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８４， ４８８１）。所望の化合物５１及び５２の合成はスキーム４及び１に概説された方法に従う。
【０１９０】
【化９６】
2004536084.tif 000073
スキーム７に記載された化合物の合成はヒドラジン５３（ジアゾチゼーション、次いで酸性媒質中での還元によって対応するアミノ酸から作られる）をＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、又はＣＨ２ Ｃｌ２ 等の溶媒中で塩化４−ブロモブタン酸（ＢＢＡ）と反応させることによって達成することができ、５５を提供する。５７及び５９に導くさらなる転換はスキーム４及び１に概説された化学に従って進行する。
【０１９１】
【化９７】
2004536084.tif 000074
スキーム８の化合物の製造はボーレル他（Ｂｏｕｒｅｌ ｅｔ． ａｌ．）（Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９６，４１４５）による方法に従って酢酸中でヒドラジン５９と無水琥珀酸との反応によって進行し、化合物６０を提供できる。６２及び６３に導くさらなる転換はスキーム４及び１に概説された化学に従って進行する。
【０１９２】
【化９８】
2004536084.tif 000075
スキーム９における化合物６６、６７、及び６８はスキーム１に概説した方法に従って得ることができた。
【０１９３】
【化９９】
2004536084.tif 000076
別法として、核環Ｍがカプロラクタムであり、そしてＧ１ 基が−ＳＯ２ＮＲ３−である化合物は、スキーム９ａに概説する如く、α−ｔ−ブトキシカボニルアミノ−ε−カプロラクタム６４ａから製造される。イン及びブクワルド（Ｙｉｎ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ） （Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔｅｒｓ２０００， ２， １１０１ ）に記載された条件下で４−ブロモヨードベンゼンによる６４ａのアリール化が１−（４−ブロモフェニル）ラクタム中間体６５ａを与える。脱保護及び適当な置換塩化スルホニルによる処理は対応するスルホンアミド６５ａを与える。上記記載のＢ置換基及び任意のアルキル化が標的の６６ａを与える。別法として、Ｂ基が脱保護及びスルホニル化工程前に導入される。対応するアミド類似体（Ｇ１ ＝−ＣＯＮＲ３ ）がスキーム９ａの塩化スルホニルに対する適当なアシルクロライドの置換によって類似の方法で製造できる。Ｇ１ 基がＮＨであるこの核環をもつ化合物は、有機合成の当業者に多数の周知の方法の一つを用いて、Ｂ置換基の導入前又は後のいずれかで、６５ａの脱保護から得られたアミンの直接アリール化によって類似の方法で得られる。
【０１９４】
【化１００】
2004536084.tif 000077
式６９（Ｘ＝ＯＨ）の化合物は、ジイソプロピルエーテルアミン及びＤＣＣ等のカップリング試薬の存在下でＴＨＦ又はＤＭＦ等の中で、適当に置換されたアミンを３−ヒドロキシプロピオン酸と反応させて製造することができいる。ヒドロキシ基は任意に保護することができ、次いでカップリングの後に脱保護されることができる。別法として、式６９（Ｘ＝ＮＨＺ）の化合物は、ＴＢＴＵ等のペプチド結合形成試薬の存在下で３−ブロモプロピオン酸と適当な置換アミン（Ｈ２ Ｎ−Ａ−Ｂ）との反応又は当業者に周知の方法、次いで式ＺＮＨ２ のアミンによる臭化物の置換によって製造することができた。ＴＨＦ又は塩化メチレン等の適当な溶媒中でのこれらの中間体のいずれか一つとジブロモエタンとの反応が７０（Ｘ＝Ｏ又はＮＺ）を与える。所望の化合物７２及び７３の合成は上記記載の方法又は有機合成の当業者に周知の他の方法に従って完成され得る。
【０１９５】
【化１０１】
2004536084.tif 000078
スキーム１１に示された化合物は四塩化炭素中で６９（Ｘ＝ＮＨＺ）をＮＢＳで処理して製造され、臭化物７５を与える。この化合物は弱塩基条件下、適当な溶媒中でブロモアセチル臭化物と反応させることができ、７６及びその位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）を提供する。化合物７７、７７ａ，７８及び７８ａが上記の概説した方法、次いで適当なクロマトグラフィー方法に従って製造することができた。
【０１９６】
【化１０２】
2004536084.tif 000079
化合物８２及び８４の合成はスキーム１２に従って進めることができる。化合物６９（Ｘ＝Ｂｒ）は、ＴＨＦ、塩化メチレン、酢酸エチル又はベンゼン等の溶媒中で、弱塩基で前処理された適当に置換されたチオールで処理することによって７９へ転換できる。適当な溶媒中で１，２−ジブロモエタンによる７９の処理は８０を提供する。さらなる転換がスキーム１及び４に従って実施され、そしてＭＣＰＢＡによって標的のスルホンに酸化される。
【０１９７】
【化１０３】
2004536084.tif 000080
スキーム１３に示されている如く、８６の合成が鈴木又はこの技術に類似する周知の他のパラジウム媒介反応を通して式８５の化合物から達成できた。（８５の製造については、Ｗａｌｌｙ ｅｔ． ａｌ．； Ｊ． Ｐｒａｋｔ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ８６ ）。最終化合物８８及び８９に導くさらなる転換はスキーム１及び４に概説した如く進行させることができる。
【０１９８】
【化１０４】
2004536084.tif 000081
スキーム１４における化合物の製造はスキーム１０に概説された転換に従って製造される化合物９０を介して進めることができる。化合物９０はトルエン中でホスゲンで処理されて９１を提供し、この化合物は次いでスキーム１及び４での合成に従って９３及び９５に転換される。
【０１９９】
【化１０５】
2004536084.tif 000082
化合物９８及び９９はスキーム１５に概説された方法に従って製造できた。
【０２００】
【化１０６】
2004536084.tif 000083
示されたアミンからの化合物１００の合成は酢酸の存在下でアミンを無水琥珀酸で処理することによって達成できた。四塩化炭素中のＮＢＳによる１００の臭素化が１０１を提供する。有益な１０２及び１０３の化合物に導くさらなる転換がスキーム１にい記載した如く実施され得た。
【０２０１】
【化１０７】
2004536084.tif 000084
スキーム１７中の合成はスキーム７に記載した方法に従って進行する。
【０２０２】
【化１０８】
2004536084.tif 000085
スキーム１８中の化合物の合成はスキーム４に記載する方法に従って進行する。
【０２０３】
【化１０９】
2004536084.tif 000086
化合物１１６及び１１７の製造はスキーム１９に概説した如く達成され得た。アミン１１３の中間体１１４への終結は適当な溶媒中での塩化オキサリルによる反応に影響され得た。ＰＯＢｒ３ の処理は１１５を提供する。鈴木及びヘック（Ｈｅｃｋ）の反応条件を通すＰｄ−媒介カップリングは１１６を与え、ＤＤＱによる処理によりこの化合物は１１７に転換され得た。
【０２０４】
【化１１０】
2004536084.tif 000087
スキーム２０に示されている如く、１１８はＴＨＦ等の適当な溶媒中でブロモアセチルクロライドによる処理で１１３から製造され得た。１２０の合成はスキーム１に示されている合成に従って進めることができた。
【０２０５】
【化１１１】
2004536084.tif 000088
また、Ｇ１ が窒素を介して中心のピペラジノン環に結合している式１２０の化合物は市販されている４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−オン（１２０ａ）からスキーム２０ａに示した如く製造できる。この技術において周知の方法を用いる、ｐ−ブロモヨードベンゼンによる１２０ａのパラジウム−触媒カップリングが中間体１２０ｂを提供する。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、次いでトリシルアジド及び酢酸による１２０ｂの処理がアジド中間体１２０ｃを提供し、中間体１２０ｃは二塩化スズによって所望のアミン１２０ｄに選択的に還元される。１２０ｄのスルホニル化、アシル化又はアリール化、次いで置換基Ｂの導入及び前記記載の所望の官能性を導入するための最終的操作が本発明の化合物を提供する。
【０２０６】
【化１１２】
2004536084.tif 000089
タイプ１２２の環式尿素がスキーム２１に概説した如く製造され得た。適切に置換されたアミンはイソシアネート誘導体と反応されて尿素１２１を提供する。１２１及び１２２の環化は有機合成の当業者に周知の方法に従ってジブロモ化合物で処理することによって実施できる。
【０２０７】
【化１１３】
2004536084.tif 000090
別法として、式１２２ａの環式尿素は、適当に置換されたＡ部分、例えば、４−ブロモフェニルイソシアネート、をもつイソシアネートがトリエチルアミン等の塩基の存在下で３−ブロモプロピルアミンと反応されるスキーム２１ａに示される如く製造できる。この転換用の適当な溶媒は塩化メチレン又はテトラヒドロフランを包含する。生ずる尿素中間体１２３は、室温又はそれ以上の温度でベンゼン等の溶媒中で塩基例えば水酸化ナトリウムの処理によって環化できる。適当に置換されたハロゲン化アルキルによる１２４の非置換尿素窒素のアルキル化は、ＤＭＦなどの極性溶媒中で水素化ナトリウム等の強塩基で１２４を処理することによって達成できる。最後に、このＢ基はこの技術ですでに記載された又は周知の方法のいずれかによって中間体１２５に導入され得る。基Ｂ及びＧ上の官能基のその後の操作が本発明の環式尿素化合物１２２ａを提供する。
【０２０８】
【化１１４】
2004536084.tif 000091
中心の環Ｍがテトラヒドロキノリノン環系である本発明の化合物はスキーム２２に示された如く製造できる。トリメチルアルミニウムの存在下での適当に置換されたアミンの市販のイソクロマノンへの付加はヒドロキシアミン１２３を提供する。このヒドロキシ部分の対応する臭化物への転換は、塩化メチレン等の適当な溶媒中での三臭化燐による１２３の処理によって達成され、式１２４の化合物を与える。適当な塩基、例えば水素化ナトリウムによる１２４の処理は所望の環化された中間体１２５を提供する。アジド部分は、リチウムヘキサメチルジシラジン等の強塩基で１２５を処理し、そして生じたカルバニオンをトリシルアジド急冷し、次いで酢酸の付加によって導入できる。アジド１２６は二塩化スズで対応するアミン１２７に還元できる。追加の結合原子をもつＧ置換基を導入するさらなる合成は上記記載の方法により又は有機合成の当業者に周知の方法によって達成することができ、１２８、１２９及び１３０等の化合物を与える。
【０２０９】
【化１１５】
2004536084.tif 000092
Ｍが３，３−ジ置換２−オキソ−ピペリジン系である本発明の化合物は、１−ブロモフェニル−３−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン、１ｂから開始する、スキーム２３に示されている如く製造することができる。ヒドロキシル基は、上記記載の臭化物を通して、又は別法としてアジドで置換されるメシルレート中間体を与えるために塩化メタンスルホニルによるアルコールの処理によって、中間体アジドを介してアミノ基に転換できる。アジドの還元は当業者に周知の多くの方法のいずれかによって達成することができ、アミン１ｅを与える。そのシッフ塩基としてのアミノ基の保護は、トリエチルアミン等の適切な塩基及び硫酸マグネシウム等の水を除去するための試薬の存在下でのベンズアルデヒドとの処理によって達成できる。ｔ−ブトキシ等の塩基によるその後の脱保護、ハロゲン化アルキルによるアニオンの処理及びアミンの脱保護が式１３１の化合物を与える。１３１と適当に置換された塩化スルホニルとの反応は化合物１３２を与える。化合物１３２は、もし必要ならば、上記記載の方法又は文献で周知の方法を用いて、Ｂ置換基の導入及びＧ及びＢ上の官能基の修飾によって式１３３の本発明の化合物に順次に転換できる。交互的に、このＢ置換基又は代わりのＡ−Ｂ基はこの合成のより速い段階で導入でき、追加の標的化合物を与えるためにスキーム２３の化合物１ｂに代わって置換できる中間体Ｈ２ Ｎ−Ａ−Ｂを提供する。また、前記記載のごとく、中間体１３１はスルホニル化の代わりにアシル化、アルキル化又はアリール化することができ、１３３のアミド、アルキルアミン及びアリールアミン類似体を提供する。
【０２１０】
【化１１６】
2004536084.tif 000093
このＡ−Ｂ部分は当業者に周知の方法によって製造できる。次の公報、その内容を本明細書に参考として導入する。下記の公報はＡ−Ｂ部分を作る方法を記載し且つ例示しいている。この公報の内容を参考として本明細書に組み入れる。ＷＯ９７／２３２１２、ＷＯ９７／３０９７１、ＷＯ９７／３８９８４、ＷＯ９８／０６６９５、ＷＯ９８／０６６９４、ＷＯ９８／０１４２８、ＷＯ９８／２８２６９、ＷＯ９８／２８２８２、ＷＯ９８／５７９３４、ＷＯ９８／５７９３７、ＷＯ９９／３２４５４、ＷＯ９９／５０２５５、ＷＯ００／３９１０８、ＷＯ００／３９１３１。
【０２１１】
有用性
本発明の化合物は哺乳動物の血栓塞栓症（ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ） の治療又は予防用の抗凝血薬（ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ）として有用である。本明細書で使用される用語「血栓塞栓症」は、例えば不安定なアンギナ、最初の又は再発の心筋梗塞、虚血性突然死、一過性の虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈性塞栓症、冠動脈及び大脳動脈性血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症及び肺塞栓症等を包含する動脈又は静脈心臓血管又は脳血管性血栓塞栓症を含む。本発明の化合物の抗凝血作用は因子Ｘａ又はトロンビンの阻害に基づくもの信じられている。
【０２１２】
因子Ｘａの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は精製されたヒト因子Ｘａ及び合成基質を用いて決定された。発色体基質Ｓ２２２（Ｄｉａｐｈａｒｍａ／Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ， Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＯＨ）の因子Ｘａの加水分解の速度が本発明の化合物の非存在下及び存在下の両者で測定された。基質の加水分解はｐＮＡの放出を発生した。このｐＮＡの放出は４０５ｎＭでの吸光度の増加を測定することによって分光光度計でモニターされた。阻害剤の存在下の４０５ｎＭでの吸光度の変化速度の減少は酵素阻害を示す。このアッセイの結果は阻害定数、Ｋｉ、として表現される。
【０２１３】
因子Ｘａの測定は０．２０ＭのＮａＣｌを含有する、０．１０Ｍの燐酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．５、及び０．５％ＰＥＧ８０００中で行われた。基質の加水分解のためのミカエリス定数（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ ｃｏｎｓｔａｎｔ）、Ｋｍ、はラインウェバー及びバルク（Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ ａｎｄ Ｂｕｒｋ）の方法を用いて２５℃で測定された。Ｋｉの値は、０．２〜０．５ｎＭヒト因子Ｘａ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｓｏｕｔｈ Ｂｅｎｄ， ＩＮ）を阻害剤の存在下で基質（０．２０ｍＭ〜１ｍＭ）と反応させることによって測定された。反応は３０分間行われ、そして速度は２５〜３０分間の時間構成で測定された。下記の相関関係がＫｉ値を計算するために使用された。
【０２１４】
（Ｖｏ −ＶＳ ）／ＶＳ ＝Ｉ／（Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ ））
式中、Ｖｏ は阻害剤の非存在下でのコントロールの速度である；
ＶＳ は阻害剤の存在下での速度；
Ｉは阻害剤の濃度である；
Ｋｉは酵素：阻害剤複合体の解離定数である；
Ｓは基質濃度である；
Ｋｍ はミカエリス定数である。
【０２１５】
上記アッセイで試験された化合物は、もしこれらの化合物が≦１０μＭのＫｉを阻害するならば、活性であると考慮される。本発明の好ましい化合物は≦１μＭのＫｉ’ｓをもつ。本発明のより好ましい化合物は≦０．１μＭのＫｉ’ｓをもつ。本発明のさらに好ましい化合物は≦０．０１μＭのＫｉ’ｓをもつ。本発明のさらにより好ましい化合物は≦０．００１μＭのＫｉ’ｓをもつ。上記記載の方法論を使用することによって、本発明の化合物の多くが≦１０μＭのＫｉ’ｓを阻害することがわかり、それによって有効なＸａ阻害剤としての本発明の化合物の有用性を確認した。
【０２１６】
本発明の化合物の抗血栓効果はウサギの動静脈（ＡＶ）シャント血栓崩壊モデルで立証できる。このモデルでは、キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）及びケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）の混合物で麻酔された体重２〜３ｋｇのウサギ（ｒａｂｂｉｔ） を使う。食塩水を満たしたＡＶシャント装置（ｓｈｕｎｔ ｄｅｖｉｃｅ）が大腿動脈及び大腿静脈カニューレの間に結合される。このＡＶシャント装置は一本の絹糸を含む６−ｃｍの一片のチゴン管組織（ｔｙｇｏｎ ｔｕｂｉｎｇ）からなる。血液がＡＶ−シャントを介して大腿動脈から大腿静脈に流れる。絹糸へに流れる血液の露出が著しい血栓を誘発する。４０分後に、シャントは分離され、そして血栓で覆われた絹糸の重量を計った。試験薬剤又はビヒクルがＡＶ−シャントの開口前に与えられた（ｉ．ｖ．，ｉ．ｐ．，ｓ．ｃ．，又は経口）。血栓形成のパーセンテージ阻害が各処理群に対して測定された。ＩＤ５０値（血栓形成の５０％阻害を生ずる投与量）が線形の症候の緩解によって評価される。
【０２１７】
本発明の化合物はセリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、プラスマカリクレイン及びプラスミンの阻害剤としてまた有用である。これらの阻害活性の故に、これらの化合物は、酵素の前記のクラスによって触媒化された生理学的反応、血液凝固及び炎症の予防又は治療に使用できる。特に、これらの化合物は、心筋梗塞等の高いトロンビン活性から生ずる疾病の治療用薬剤として、そして診断用及び他の商業的目的のための血液の血漿処理における抗凝固剤として使用される試薬として有用性をもつ。
【０２１８】
本発明のいくつかの化合物は、精製された系のトロンビンによって小さな分子基質の分解を阻害するこれらの能力によってセリンプロテアーゼトロンビンの直接作用阻害剤であることが示された。インビトロ阻害定数がケットナー他（Ｋｅｔｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ）（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２６５， １８２８９−１８２９７， １９９０） によって記載された方法によって測定された。この文献を参考として本明細書に組み入れる。これらのアッセイでは、発色体基質Ｓ２２３８（Ｈｅｌｅｎａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｂｅａｕｍｏｎｔ， ＴＸ）のトロンビン−介在加水分解が分光光度計でモニターされた。阻害剤のアッセイ混合物への添加は減少した吸光度を生じ、そしてトロンビン阻害を示している。０．１０Ｍ燐酸ナトリウム、ｐＨ  ７．５、０．２０Ｍ  ＮａＣｌ、及び０．５％  ＰＥＧ６０００中での０．２ｎＭの濃度のヒトトロンビン（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ． Ｉｎｃ．， Ｓｏｕｔｈ Ｂｅｎｄ， ＩＮ）を０．２０〜０．０２ｍＭの範囲のいろいろな基質濃度によってインキュベートした。インキュベートの２５〜３０分後に、トロンビン活性を、基質の加水分解に基づいて生ずる４０５ｎｍでの吸光度の増加の速度を監視することによって評価した。阻害定数はラインウエバー及びバーク（Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ ａｎｄ Ｂｕｒｋ）の標準方法を用いて基質濃度の機能としての反応速度の逆数プロットから誘導された。上記記載の方法論を用いて、本発明の化合物が評価され、１０μｍより小さいＫｉを示すことが明らかにされた。このにより、効果的なトロンビン阻害剤としての本発明の化合物の有効性が確認された。
【０２１９】
本発明の化合物は単独で又は１種以上の他の治療剤と組み合わせて投与することができる。これらの治療剤は他の抗凝固剤又は凝固阻害剤、抗血小板又は血小板阻害剤、トロンビン阻害剤、又は血栓崩壊剤又は線維素溶解剤を包含する。
【０２２０】
これらの化合物は治療有効量で哺乳動物に投与される。「治療有効量」は、単独で又は追加の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与されたとき、血栓塞栓症の症状又はこの疾患の進行を防止又は改善するために有効である本発明の化合物の量を意味する。
【０２２１】
「組み合わせて投与される」又は「合体投与」は、本発明の化合物及び１つ以上の追加の治療剤が治療される哺乳動物に同時に投与されることを意味する。組み合わせて投与されるときは、各成分は同時に又は異なる時点で任意の順序で連続的に投与され得る。従って、各成分は、所望の治療効果を提供するために、別々にしかし時間的に十分に近接して投与され得る。本発明の化合物と組み合わせて使用できる他の抗凝固剤（又は凝固阻害剤）は、ワルファリン又はヘパリン（未細分化ヘパリン又は任意の市販の低分子量ヘパリンのいずれか）、合成ペンタサッカライド、ヒルジンを含む直接活性トロビン阻害剤及びアルガトロバン、並びに上記記載の従来技術で述べられた公報に記載された薬剤等の他の因子Ｘａ阻害剤を包含する。
【０２２２】
本明細書で使用される用語抗血小板剤（ａｎｔｉ−ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｅｎｔｓ） （又は血小板阻害剤）は、例えば血小板の凝縮、付着又は粒状分泌を抑制することによって血小板機能を阻害する薬剤を意味する。そのような薬剤は、しかし限定するものではないが、アスピリン、イブプロフェン、ナプロエン、スリンダック、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカン、ジクロフェナック、スルフィンピラゾン、及びピロキシカン（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）等の種々の周知の非ステロイド性抗炎症性薬剤（ＮＳＡＩＤＳ）を含み、そしてこれらの製薬的許容し得る塩又はプロドラックを含む。ＮＳＡＩＤＳの中では、アスピリン（アセチルサリチル酸又はＡＳＡ）及びピロキシカンが好ましい。他の適当な抗血小板剤はチクロピジン及びクロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）を含み、そしてこれらの製薬的許容し得る塩又はプロドラックを含む。また、チクロピジン及びクロピドグレルは、使用に際して胃腸管に優しいことが知られているので、好ましい化合物である。さらに他の適当な血小板阻害剤は、チロフィバン、エピフィバチド及びアブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）を含むＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤、トロンボキサン−Ａ２−レセプター拮抗剤、及びトロンボキサン−Ａ２−シンセ阻害剤、並びにこれらの製薬的許容し得る塩又はプロドラックを含む。
【０２２３】
本明細書で使用される用語トロンビン阻害剤（又は抗トロンビン剤）はセリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することによって、トロンビン−介在血小板活性化（即ち、例えば、血小板の凝縮、及び／又はプラスミノーゲン活性体阻害剤−１及び／又はセロトニンの粒状分泌）、及び／又はフィブリン形成が崩壊される。多くのトロンビン阻害剤が当業者に知られている。そしてこれらの阻害剤は本発明の化合物と組み合わせて使用されることが意図される。そのような阻害剤は、しかし限定するものではないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、及びメラガトランを含み、そしてこれらの製薬的許容し得る塩又はプロドラックを含む。ボロアルギニン誘導体及びボロペプチドは、リジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニン及びこれらの対応するイソチオウロニウム類似体のＣ−末端α−アミノ硼酸等の硼酸のＮ−アセチル及びペプチド誘導体を含む。本明細書で使用される用語ヒルジン（ｈｉｒｕｄｉｎ）は、ジスルフェトヒルジン等のヒルログ（ｈｉｒｕｌｏｇｓ） として本明細書で記載されるヒルジンの適当な誘導体又は類似体を含む。本明細書で使用される用語血栓崩壊剤（又は線維素溶解剤）は血液クロットを溶解する薬剤を意味する。そのような薬剤は、組織プラスミノーゲン活性体及びその変性型、アニストレプラセ（ａｎｉｓｔｒｅｐｌａｓｅ） 、ウロキナーゼ又はストレプトキナーゼを含み、そしてこれらの製薬的許容し得る塩又はプロドラックを含む。用語アニストレプラセは、例えばＥＰ０２８４８９に記載されているアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性体複合体を意味する。この記載を参考として本明細書に組み入れる。本明細書で使用される用語ウロキナーゼは二重鎖及び単鎖ウロキナーゼを意味することを意図する。後者はプロウロキナーゼとして述べられる。
【０２２４】
本発明の化合物と上記のような追加の薬剤とを組み合わせた投与は、化合物単独及びその薬剤単独に比べて優れた効力を提供し、そしてそれぞれのより少ない投与量を可能にする。より少ない投与薬は副作用の可能性を最小になさしめ、これにより安全性の十分なゆとりを提供する。
また、本発明の化合物は、因子Ｘａの阻害に関する試験又はアッセイにおいて、例えば品質基準又はコントロールとして、基準又は参照化合物として有用である。そのような化合物は市販キットの形態で、例えば因子Ｘａを含む医薬研究で使用するために提供される。例えば、本発明の化合物は、その周知の活性を未知の活性をもつ化合物と比べるアッセイにおいて基準として使用することができる。これは、このアッセイが正確に実施されていることを実験者に保証し、そして特にもし試験化合物が参照化合物の誘導体であるならば、比較用の基準を提供する。新規なアッセイ又はプロトコールを開発したときにいは、本発明の化合物はこれらの有効性を試験するために使用し得る。
【０２２５】
また、本発明の化合物は因子Ｘａを含む診断アッセイに使用することができる。例えば、未知のサンプル中のＸａの存在は発色体基質Ｓ２２２をテストサンプル及び本発明の化合物の一つを任意に含有する一連の溶液に加えることによって測定することができる。もし、ｐＮＡの生成が、本発明の化合物の存在中ではなく、テストサンプルを含有する溶液中に観察されるならば、そのときに因子Ｘａが存在すると結論される。
【０２２６】
投薬及び製剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（この各々は持続放出又は時間放出製剤を包含する）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップ、及びエマルジョンのような経口投薬形態で投与することができる。また、これらは静脈内（静脈内ボーラス又は点滴）、腹膜組織内、皮下、又は筋肉内投薬形態、製薬技術の当業者に周知の全ての投与形態で投与することができる。これらは単独の形態で投与することができるが、通常では、投与の選ばれたルート及び標準的製薬手段に基づいて選択された製薬担体と共に投与することができる。また、これらは当業者に周知の他の治療剤と共に投与することができる。
【０２２７】
本発明の化合物のための投薬レジメンは周知の因子、例えば、ヒト又は動物の種、特定の薬剤の薬力学特性及びその投与方法及び経路；受容者の年齢、性別、健康状態、治療状態及び体重；症状の特徴及び程度；同時治療の種類；治療の回数；患者の投与経路、腎臓及び肝臓機能及び所望の作用等に基づいて変化する。医者又は獣医は血栓塞栓症の進行を抑制又は阻止するために必要な薬剤の有効量を測定し且つ予め決定することができる。投与の適当な方法の記載、並びに投薬量及び製剤はＷＯ９７／２３２１２、ＷＯ９７／３０９７１、ＷＯ９８／０６６９４、ＷＯ９８／０１４２８、ＷＯ９８／２８２６９及びＷＯ９８／２８２８２に見いだされる。これらの公報な内容を参考として本明細書に組み入れる。
【０２２８】
一般的な指標によって、各活性成分の毎日の経口投薬量は、望ましい効果を得るために使用されるとき、約０．００１〜１０００ｍｇ／（体重の）ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／（体重の）ｋｇ／日、そして最も好ましくは約１．０〜２０ｍｇ／（体重の）ｋｇ／日の範囲内にある。静脈内投与では、最も好ましい投与は一定速度の注入を通して約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は１日１回投与するか、又は１日に２回、３回又は４回に分けて投与できる。
【０２２９】
本発明の化合物は適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して鼻腔内形態で投与でき、又は経皮性皮膚パッチを用いる経皮経路を介して投与できる。経皮放出システムの形態で投与されるときは、勿論、投薬投与は投薬レジメンを通して間欠的よりもむしろ連続的に行われる。
【０２３０】
本発明の化合物は、典型的には、投与の意図された形態及び通常の製薬業務と一致する形態に関して適当に選択される適当な製薬希釈剤、賦形剤、又は担体（本明細書では製薬担体としてまとめて記載される）、即ち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップ等、と合体して投与される。
【０２３１】
例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与については、活性薬剤成分が経口、非毒性製薬的に許容し得る不活性担体、例えば、ラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、メチルカルロース、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等、と合体して投与され得る。液体形態での経口投与については、経口薬剤成分が任意の経口、非毒性製薬的に許容し得る不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、ミズ等、と合体して投与され得る。しかも、所望により又は必要に応じて、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、及び着色剤がまた混合物に組み入れられる。適当な結合剤は澱粉、ゼラチン、又はグルコース又はベータラクトース等の天然糖、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリム等の天然及び合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を包含する。投薬形態で使用される潤滑剤はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定するものではないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等をを包含する。
【０２３２】
本発明の化合物はリポソーム放出システムの形態、例えば、微小ユニラメラー（ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ）ビヒクル、巨大ユニラメラービヒクル、及びマルチラメラービヒクル、の形態で投与できる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン等の燐脂質から形成できる。
【０２３３】
本発明の化合物は標的可能な薬剤担体として可溶性ポリマーと結合できる。そのようなポリマーはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリエルアミン−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドヘノール、又はパルミトリル残基で飽和されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。さらに、本発明の化合物は薬剤の制御された放出を達成するのに有用であるあるクラスの生物分解性ポリマー、例えば、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、及びヒドロゲルの架橋又は両性媒性のブロックコポリマー、と結合することができる。
【０２３４】
投与に適した投薬形態（製薬組成物）は投薬単位当たり約１００ミリグラムの活性成分を含有し得る。これらの製薬組成物では、活性成分は組成物の全重量を基準にして０．５〜９５重量％の量で存在しい得る。
【０２３５】
ゼラチンカプセルは活性成分及び粉末担体、例えば、ラクトース、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等、を含有し得る。類似の希釈剤が圧縮錠剤をつくるために使用できる。錠剤及びカプセルの両者は時間を経過して医薬を連続放出する持続放出生成物として製造できる。圧縮錠剤は不快な味をマスクし且つ大気から錠剤を保護するために糖で被覆でき又はフィルム状に被覆するとができ、又は胃腸管における選択的崩壊用に腸溶性に被覆できる。
【０２３６】
経口投与用の液体投薬形態は患者の好評性を増すために着色及び風味剤を含むことができる。
【０２３７】
一般に、水、適当なオイル、サリン、水性デキストロース（グルコース）、放出糖溶液、及びプロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のグリコールが非経口溶液用の適当な担体である。非経口投与用の溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適当な安定剤、そしてもし必要ならば、緩衝液を含有する。二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸等の抗酸化剤は、単独で又は組み合わせて、適当な安定剤である。クエン酸及びその塩及びＥＤＴＡナトリウムがまた使用できる。さらに、非経口溶液はベンズアルコニウムクロライド、メチル−又はプロピル−パラベン、及びクロロブタノール等の保存薬を含有できる。
【０２３８】
適当な製薬担体はこの技術分野で標準的な参考テキストであるレミントンズ  ファーマシュチカル  サイエンス、マック  パブリケーション  カンパニー（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ） に記載されている。
【０２３９】
本発明の化合物の投与用の代表的な有用な製薬投薬形態は下記の如く説明できる。
【０２４０】
カプセル
多数のユニットカプセルは、標準的な２片のハードゼラチンカプセルをそれぞれ１００ｍｇの粉末状活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムで満たすことによって作られる。
【０２４１】
ソフトゼラチンカプセル
大豆油、綿実油又はオリーブ油等の消化可能なオイル中の活性成分の混合物を作り、そしてゼラチン中に容積移送式真空ポンプによって注入して、活性成分１００ミリグラムを含有するソフトゼラチンカプセルを形成する。これらのカプセルは洗い且つ乾燥すべきである。
【０２４２】
錠剤
錠剤は、投薬ユニットが１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状の２酸化シリコン、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇの澱粉及び９８．８ｍｇのラクトースであるように、通常の方法によって製造できる。適当なコーテングが嗜好性又は遅延吸収性の増加させるために適用される。
【０２４３】
注射可能物質
注射によって投与するのに適する非経口組成物は１０容量％のプロピレングリコール及び水の中で１．５容量％の活性成分を攪拌することによって作ることができる。この溶液は塩化ナトリウムによって等張性に作られ且つ滅菌される。
【０２４４】
懸濁液
水性懸濁液は、各５ｍＬが１００ｍｇの微細に分割された活性成分、２００ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ、及び０．０２５ｍＬのバニリンを含有するように、経口投与用に作ることができる。
【０２４５】
本発明の化合物が他の抗凝固剤と組み合わせて投与される場合、例えば、毎日の投薬量は患者の体重ｋｇ当たり約０．１〜１００ｍｇの式Ｉの化合物及び約１〜７．５ｍｇの第二の抗凝固剤であることができる。錠剤投薬形態のためには、本発明の化合物は投薬単位当たり約５〜１０ｍｇの量であり、そして第二の抗凝固剤は投薬単位当たり約１〜５ｍｇの量である。
【０２４６】
本発明の化合物が抗血小板剤と組み合わせて投与される場合、通常の指針によって、典型的には、毎日の投薬量は患者の体重ｋｇ当たり約０．０１〜２５ｍｇの式Ｉの化合物及び約５０〜１５０ｍｇの抗血小板剤、好ましくは、約０．１〜１ｍｇの式Ｉの化合物及び約１〜３ｍｇの抗血小板剤であることができる。
【０２４７】
式Ｉの化合物が血栓崩壊剤と組み合わせて投与される場合、典型的には、毎日の投薬量は患者の体重ｋｇ当たり約０．１〜１ｍｇの式Ｉの化合物であることができ、そして、血栓崩壊剤の場合には、単独で投与されるときの血栓崩壊剤の通常の投薬量は式Ｉの化合物と一緒に投与されるときの約７０〜８０％だけ減少され得る。
【０２４８】
前記記載の第二の治療剤の２種以上が式Ｉの化合物と一緒に投与される場合、一般に、典型的な毎日の投薬及び典型的な投薬形態における各成分の量は、組み合わせて投与されたときの治療剤の付加的又は相乗的効果にかんがみて、単独で投与されるときの薬剤の通常の投薬量に関して減少され得る。
【０２４９】
特に、単一の投薬単位として提供されるとき、組み合わされた活性成分の間の化学的相互作用の可能性が存在する。この理由について、式Ｉの化合物と第二の治療剤が単一投薬単位に組み合わされるとき、活性成分が単一の投薬単位に組み合わされるにもかかわらず、活性成分間の物理的接触が最小（即ち、減少される）にされるように、これらは製剤化される。例えば、一つの活性成分は腸溶性被覆され得る。活性成分の腸溶性被覆にいよって、組み合わされ成分間の接触を最小にする可能性だけでなく、胃腸管中でのこれらの成分の一つの放出を、これらの成分の一つが胃で放出されずに、むしろ腸で放出されるように、制御することが可能である。活性成分の一つは、胃腸管を通しての持続放出に影響を与えそしてまた組み合わされた活性成分間の物理的接触を最小にする物質によって、また被覆され得る。その上に、持続放出成分は、この成分の放出が腸の中でのみ生ずるように、付加的に腸溶性被覆できる。さらに他の方法は、活性成分をさらに分離するために、この一つの成分が持続及び／又は腸溶性放出ポリマーで被覆され、そして他の成分がこの技術で知られている低粘度品質のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又は他の適当な物質等のポリマーでまた被覆される、合体生成物の製剤を包含する。このポリマーの被覆は他の成分との相互作用に対する付加的な保護を形成するために役立つ。
【０２５０】
本発明の組み合わせた生成物の成分間の接触を最小にする他の方法と同じ様に、単一の形態で投与するかどうか又は別個の形態でしかし同じ方法で同時に投与するかどうかは、本発明を一度理解した当業者はにとっては容易に理解できるであろう。
【０２５１】
本発明その他の特徴は、本発明の説明のために提供される、しかし限定することを意図するものではない、典型的な具体例の下記の記載を通して明らかにされるであろう。
【０２５２】
【実施例】
実施例１
３−（｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）ベンゾニトリル
Ａ：  ３−ブロモ−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−ピペリジン：ＷＯ００／３９１３１に記載された方法に従って作られた１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ピペリジノン（１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）の溶液を四臭化炭素（２．３ｇ，７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．８ｇ，７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間かけて攪拌し、水中に吸収し、次いで酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：３）で精製し、臭化物（０．８ｇ，６７％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：３５２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
Ｂ：  ３−｛［１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−ピペリジニル］オキシ｝ベンゾニトリル：  ３−シアノフェノール（０．５３ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の溶液を冷却し、水素化ナトリウム（０．１８ｇ，４．５ｍｍｏｌ）及び実施例１のＡの化合物（１．６ｇ，４．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４時間かけて攪拌し、水中に吸収し、次いで酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：３）で精製し、生成物（１ｇ，５９％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：３９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２５４】
Ｃ：  ３−（｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）ベンゾニトリル：  実施例１のＢの化合物（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）及び２−チオアニソール硼酸（２−ｔｈｉｏａｎｉｓｏｌｅ ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ） （０．２１ｇ，１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び炭酸ナトリウム水溶液の混合物の溶液を、２０分間かけてこの系に適用された窒素の急速流によって脱酸素化し、次いでＰｄ（０）で処理した。反応混合物を１８時間かけて還流加熱し、冷却し、セライト（登録商標）を通過させてろ過し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗った。濾液を蒸発させて乾燥し、水に吸収させ、次いで酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：３）によって精製し、カップリング生成物（０．５ｇ，９０％）を得た。この生成物を塩化メチレンに溶解し、ＭＣＰＢＡ（０．４ｇ，２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１８時間攪拌し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル、１：１）のプラグを通して精製して表題化合物（０．５ｇ，９３％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：４６５．５（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２５５】
実施例２
（｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）ベンゼン−カルボキシイミダミド
実施例１の化合物（０．１ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の溶液をＨＣｌガスによって０℃で１５分間泡立たせた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。固体を無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び炭酸アンモニウム（２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）に再溶解し、次いで１ｍＬのピリジンを加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して標的化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：４８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２５６】
実施例３
４−（｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）ベンゼン−カルボキシイミダミド
この化合物は実施例１、Ｂ及びＣ、及び実施例２の方法に従って、４−シアノフェノール及び実施例１、Ａの化合物から作られた。
【０２５７】
実施例４
３−（｛１−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）ベンゾニトリル
ダミド
実施例１、Ｂの化合物（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）及び２−ホルミルベンゼン硼酸（０．２ｇ，１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、２０分間かけてこの系に適用された窒素の急速流によって脱酸素化し、次いでＰｄ（０）で処理した。反応混合物を１８時間かけて還流加熱し、冷却し、セライト（登録商標）を通過させてろ過し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗った。濾液を蒸発させて乾燥し、水に吸収させ、次いで酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製残留物（０．６ｇ）をナトリウムボロハイドライド（０．６ｇ，２．８ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（１．５ｍＬ，ＴＨＦの２Ｍ溶液）で処理した。反応混合物を１８時間攪拌し、氷水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：３）によって精製し、所望の生成物（０．６ｇ，２工程で７５％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ４２７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２５８】
実施例５
３−（｛１−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）ベンゼン−カルボキシイミダミド
この化合物は実施例２に記載の方法に従ってピンナー（Ｐｉｎｎｅｒ） 反応によって実施例４の化合物から作られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ４６１．５５  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。実施例６
３−（｛１−［２’−［（ジメチルアミノ）メチル］−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）ベンゼン−カルボキシイミダミド
この化合物は上記の実施例１、Ａ及びＢ、実施例４及び５に記載の方法に従って１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ピペリジノンから作られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ４４２．５  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２５９】
実施例７
３−（｛１−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝アミノ）ベンゼン−カルボキシイミダミド
この化合物は上記の実施例１、Ｂ、及び実施例４及び５に記載の方法に従って３−アミノベンゾニトリル及び実施例１、Ａの化合物から作られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ４６０．６  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
実施例８
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝ベンゼズアミド
Ａ：  １−［３−フルオロ−２’−（メチルスルハニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−３−ヒドロキシ−２−ピペリジノン：  実施例１、Ａの化合物（５．０ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）及び２−チオアニソール硼酸（２．７ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及び炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）の混合物の溶液を２０分間かけてこの系に適用される窒素の急速流によって脱酸素化し、次いでＰｄ（０）で処理した。反応混合物を１８時間かけて還流加熱し、冷却し、セライト（登録商標）に通過させてろ過し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗った。濾液を蒸発させて乾燥し、水に吸収させ、次いで酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：３）によって精製し、生成物（５ｇ，８８％）を得た。  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ３５０．５  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２６０】
Ｂ：  ３−ブロモ−１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−ピペリジノン：  実施例８、Ａの化合物（１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）の溶液をＰＢｒ３ （０．８ｇ，３．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間かけて攪拌し、水に吸収させ、次いで酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：３）によって精製し、臭化物（１ｇ，５０％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：４１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋ 。この生成物を塩化メチレンに溶解し、ＭＣＰＢＡ（１．３ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１８時間攪拌し、濃縮し、シリカゲルのプラグを通して精製し（ヘキサン／酢酸エチル、１：１）、生成物（１ｇ，９３％）を得た。  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：４４５．５  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２６１】
Ｃ：  ３−アミノ−１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−ピペリジノン：  実施例８、Ｂの化合物（１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の溶液をＮａＮ３ （０．２ｇ，２．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間かけて攪拌し、水に吸収させ、次いで酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：３）によって精製し、アジドを得た。アジドをエーテルに溶解し、次いでＰＰｈ３ （１．９ｇ，７．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１８時間攪拌し、濃縮し、シリカゲルのプラグを通して精製し（メタノール／塩化メチレン，１：１０）、アミン（０．３ｇ，３６％）を得た。  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ３４９．６  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２６２】
Ｄ：  ２，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝ベンズアミド：  実施例８、Ｃの化合物（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ安息香酸（１７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の溶液をＴＢＴＵ（６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を１８時間室温で攪拌し、水に吸収させ、次いで酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン、１：１０）によって精製し、表題化合物（２０ｍｇ，３９％）を得た。  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ５３６．４  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２６３】
下記のアミドが、溶媒としてＤＭＦを用いるＴＢＴＵ及びＴＥＡの存在下、実施例８、Ｃの化合物を括弧で指摘された酸とカップリングすることによって同様に作られた。
【０２６４】
実施例９
３−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝ベンズアミド：（３−クロロ安息香酸）  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ５０１．９  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２６５】
実施例１０
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝ベンズアミド：（３，４−ジクロロ安息香酸）  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ５３６．４  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２６６】
実施例１１
４−フルオロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝ベンズアミド：（４−フルオロ安息香酸）  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ４８５．４  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２６７】
実施例１２
４−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝ベンズアミド：（４−クロロ安息香酸）  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ５０１．９  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２６８】
実施例１２ａ
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−４−メトキシ−ベンズアミド：（４−メトキシ安息香酸）  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ５０１．９  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２６９】
実施例１２ｂ
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−４−メトキシ−ベンズアミド：（４−メトキシ安息香酸）  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ５０１．９  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２７０】
実施例１３
２−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−イソニコチンアミド：（２−クロロイソニコチン酸）  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ５０２．９  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２７１】
実施例１４
６−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−ニコチンアミド：（６−クロロニコチン酸）  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ５０２．９  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２７２】
実施例１５
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド：（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸）  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ５３４．６  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２７３】
同様の方法で、下記のエステルが、実施例８、Ｄに記載された方法に従って、溶媒としてのＴＥＡ及びＤＭＦの存在下括弧で指摘された酸に対するＴＢＴＵ−媒介カップリングによって実施例８、Ａから作られた。生じたチオメチル生成物を次いで上記記載の如く、塩化メチレン中のＭＰＣＢＡを用いて対応するメチルスルホンに酸化した。
【０２７４】
実施例１６
１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−２−クロロニコチネート：（２−クロロニコチン酸）  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ５０３．９  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２７５】
実施例１７
１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル−４−メトキシベンゾネート（４−メトキシ安息香酸）  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ４９８．５  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２７６】
実施例１８
２−（｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）−５−メトキシベンズアルデヒド：  表題化合物を実施例１、Ｂの方法に従って溶媒としてＴＨＦを用いて実施例８、Ｂの化合物、５−メトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド及び水素化ナトリウムから得た。  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ４９８．５  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２７７】
同様に、下記のものが指摘されたアルコール及びアミンから作られた。
【０２７８】
実施例１９
３−［｛５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ］−１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−ピペリジノン：（５−クロロ−２−アミノピリジン）  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ３８１．６  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２７９】
実施例２０
１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−３（４−メトキシフェノキシ）−２−ピペリジノン：（ｐ−アノソール）  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ４７０．５  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２８０】
実施例２０ａ
１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−３（４−メトキシアニリノ）−２−ピペリジノン：（ｐ−メトキシアニリン）  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ４６９．３  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２８１】
実施例２１
２−（｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝オキシ）−５−メトキシベンゾエート：（メチル２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾエート）  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ５２８．５  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２８２】
実施例２２
３−［３−（アミノメチル）フェノキシ］−１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−ピペリジノン：  実施例１のニトリル化合物のＭｅＯＨ／ＨＯＡｃの溶液を１０％Ｐｄ／Ｃで水素化して所望のベンジルアミン標的化合物を得た。  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ４６９．５  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２８３】
実施例２３
３−｛［２−（アニリノメチル）−４−メトキシフェニル］オキシ｝−１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−ピペリジノン：  メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムの存在下で２時間実施例１８の化合物をアニリンによる還元的アミノ化に付して表題化合物を得た。  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５１７．５  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２８４】
実施例２３ａ
３−｛［２−（４−ピリジルアミノカルボニル）−４−メトキシフェニル］オキシ｝−１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−ピペリジノン：  この化合物はトリメチルアルミニウムの存在下エステルと４−アミノピリジンとの反応によってアミンを作ることによって実施例２１の化合物から作られた。  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ５９０．６  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２８５】
実施例２４
３−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド：  ＴＨＦ中の水素化ナトリウムの存在下で実施例９の化合物をヨー化メチルでアルキル化してＮ−メチルアミドを得た。  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ５１６．０  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２８６】
実施例２５
Ｎ−ベンジル−４−クロロ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−ベンズアミド：  ＴＨＦ中の水素化ナトリウムの存在下で実施例１２の化合物を臭化ベンジルで類似のアルキル化してそのＮ−ベンジルアミド類似物を得た。  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ５９２．２  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２８７】
下記の実施例２６〜３０は、溶媒としてＤＭＦを用いるＴＢＴＵ及びＴＥＡの存在下で指摘されたカルボン酸とのカップリングによって３−アミノ−１−（［３−フルオロ−２’−（メチルチオ）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル−２−ピペリジノンから作られた。
【０２８８】
実施例２６
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルチオ）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボキシアミド：（インドール−５−カルボン酸）：  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ４７４．６  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２８９】
実施例２６ａ
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルチオ）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミド：（イミダゾール−５−カルボン酸）：  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ４７５．５  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２９０】
実施例２７
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルチオ）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド：（４−ピラゾールカルボン酸）：  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ４２３．４  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２９１】
実施例２８
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルチオ）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−イソニコチンアミド：（イソニコチン酸）  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ４３６．４  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２９２】
実施例２９
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルチオ）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−ニコチンアミド：（ニコチン酸）  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ４３６．４  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２９３】
実施例２９ａ
Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−ニコチンアミド：  この化合物は、先に記載された如く、ＭＣＰＢＡによる酸化によって実施例２９の化合物から作られた。  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ４６８．５  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２９４】
実施例３０
６−アミノ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルチオ）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−ニコチンアミド：  （６−アミノニコチン酸）  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：  ４５１．４  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２９５】
実施例３１
６−アミノ−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−２’−（メチルチオ）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−ニコチンアミド：  メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムの存在下で３−アミノ−１−（［３−フルオロ−２’−（メチルチオ）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル−２−ピペリジノンを４−クロロベンズアルデヒドによる還元的アミノ化に付して表題化合物を得た。  ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：４５５．９  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２９６】
実施例３２
３−｛［｛１−［２’−アミノスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−アミノ］スルホニル｝ベンゼンカルボキシイミダミド、トリフルオロ酢酸塩
Ａ：  ３−ブロモ−１−［４−ブロモフェニル］−２−ピペリジノン：  ＣＨ２ Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液中の３−ヒドロキシ−１−［４−ブロモフェニル］−２−ピペリジノン（１０ｇ，３７．１７ｍｍｏｌ）及びＰＢｒ３ （２０．１ｇ，７４．３５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物を氷水（１００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥した。濾過及び濃縮の後に、生成物をシリカゲル（２：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーで精製し、白色固体として臭化物（８．８ｇ，７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２．８、３７４．９［（Ｍ＋Ｈ＋ＡＣＮ）＋ 、１００］．３７６．９。
【０２９７】
Ｂ：  ３−アミノ−１−［４−ブロモフェニル］−２−ピペリジノン：  １００ｍＬのＤＭＦ中の実施例３２、Ａの化合物（８．８ｇ，２６．５９ｍｍｏｌ９及びＮａＮ３ （５．２ｇ，７９．７６ｍｍｏｌ）をオイル浴中で３時間５０℃に加熱し、次いで水で０℃に冷却し、急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水及びブラインで洗い、ＭｇＳＯ４ 上で乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（２：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し，固体としてアジド（７．８ｇ，１００％）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋ ）ｍ／ｚ  ２６６．９；２６８．９［（Ｍ＋Ｈ−Ｎ２ ）＋ 、１００］。このアジド中間体（７．８ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を１００のＥｔ２ Ｏに溶解し、次いでＰｈ３ Ｐ（６．９ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、０．７ｍＬの水（１．５当量）を加えた。反応混合物を１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除き、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（２：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し，白色固体としてアミン（６．６ｇ，９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６９．２、２７１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋ １００］。
【０２９８】
Ｃ：  Ｎ−［１−［４−ブロモフェニル］オキソ−３−ピペリジニル］−３−シアノベンゼンスルホンアミド：  実施例３２、Ｂの化合物（０．５ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）をＣＨ２ Ｃｌ２ （５ｍＬ）に加え、５ｍＬのピリジンを加えた。溶液を氷浴中で０℃に冷し、３−シアノベンゼンスルホニルクロライド（０．４ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃〜室温で１８時間攪拌し、ＣＨ２ Ｃｌ２ で希釈し、０．５ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３ 及びブラインで洗い、ＭｇＳＯ４ 上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（１：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し，所望の化合物を（０．３５ｇ，４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３４．０／４３６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋ ２５］、４９７．１／４９９．１［（Ｍ＋Ｎａ＋ＡｃＣＮ）＋ 、１００］。
【０２９９】
Ｄ：  ３−｛［｛１−［２’−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−アミノ］スルホニル｝ベンゼンカルボキシイミダミド：  実施例３２、Ｃの化合物（０．３５ｇ，０．８０８ｍｍｏｌ）及び２−ｔ−ブチルアミノスルホニルベンゼンボロン酸（０．２５ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の３０ｍＬトルエン及び１２．５ｍＬエタノールの溶液を３０分間Ｎ２ でパージした。これに０．８ｍＬの炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液、ｎＢｕ４ ＮＢｒ（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び（Ｐｈ３ Ｐ）４ Ｐｄ（３７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間還流加熱まで加熱した。溶媒を蒸発させ、１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、白色固体として生成物（０．４ｇ，８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）５８９．３  （１００）。
【０３００】
Ｅ：  ３−｛［｛１−［２’−（アミノスルホニル）−［１，１’］−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−３−ピペリジニル｝−アミノ］スルホニル｝ベンゼンカルボキシイミダミド  トリフルオロ酢酸塩：  実施例３２、Ｄの化合物（０．２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのエタノール及びヒドロキシルアミン塩酸塩（７４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアニン（０．２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。全体を９５℃のオイル浴中で４時間加熱し、室温まで冷し、そして溶媒を蒸発によって除去した。残留物を真空ポンプで乾燥させ、次いで２Ｍの氷酢酸に吸収した。これに４９μＬの無水酢酸（０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間の攪拌の後、２０ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、反応混合物をＨ２ の風船フラスコの条件下に４時間置いた。触媒を濾過によって除き、エタノールで洗った。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させて、残留物を３ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解させ、室温で一晩攪拌し、次いで５０℃で１時間加熱してスルホンアミドの保護を完全にした。逆相ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を得た（１４０ｍｇ，６４％）。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９（ｓ，２Ｈ）、９．１３（ｓ，２Ｈ）、８．３８（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５２８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋ １００］。
【０３０１】
実施例３３
３−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−オキソ−１−（２’−スルファモイル−ビスフェニル−４−イル）−ピペリジン−３−イル］−スルファモイル｝−ベンズアミジン
Ａ：  Ｎ−ベンジル−Ｎ−［１−［４−ブロモフェニル］−２−オキソ−３−ピペリジニル］−３−シアノベンゼンスルホンアミド：  ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例３２、Ｃの化合物（０．８ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）及びＫ２ ＣＯ３ （０．３１ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、臭化ベンジル（０．３３ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃〜室温で５時間攪拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（２：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し，所望の化合物を（０．９８ｇ，１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２４．１、５２６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋ ３５］。
【０３０２】
Ｂ：  Ｎ−ベンジル−Ｎ−［１−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−ビフェニル−４−イル）２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−３−シアノベンゼンスルホンアミド：この化合物は、実施例３２、Ｄについて記載された方法を用いて実施例３３、Ａの化合物から鈴木のカップリングによって６８％の収率で作られた。
【０３０３】
Ｃ：  ３−｛ベンジル−［２−オキソ−１−（２’−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−ピペリジン−３−イル］−スルファモイル｝−ベンズアミジン：  この化合物は、５％Ｐｄ／Ｃの代わりにＲａＮｉ触媒を用いる実施例３２、Ｅについて記載された方法を用いて実施例３３、Ｂの化合物から作られた。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｓ，２Ｈ）、９．０８（ｓ，２Ｈ）、８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２６（ｍ，４Ｈ）、４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）６１８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋ 、１００］。
【０３０４】
実施例８、Ｃの化合物からスルホンアミドの例を製造する一般的方法：
実施例８、Ｃからのアミン（２５ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）及び塩化スルホニル化合物（０．１０４ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、次いで１ＭのＫ２ ＣＯ３ 溶液（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、そして有機相を分離し、水（２ｘ１ｍＬ）で洗った。この有機相溶液にＰＳ−トリスアミン（１００ｍｇ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。ＭｇＳＯ４ を加え、濾過し、そして濃縮して生成物を得た。収率は典型的には７０％〜９５％の範囲内にある。必要な場合には、生成物はＬＣ／ＭＳ又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによってさらに精製された。
【０３０５】
【化１１７】
2004536084.tif 000094
実施例３４〜５２（下記の表１参照）は上記の一般的方法を用いて作られた。
【０３０６】
実施例５３
５−クロロ−Ｎ−［１−（２’−ジエチルアミノメチル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ：  ５−クロロ−Ｎ−［（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド：  実施例３２、Ｂの化合物（１ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、１Ｍの炭酸カリウム溶液（２０ｍＬ）を加えた。攪拌をＮ２ 雰囲気下で１．５〜２時間継続し、反応混合物を分液漏斗を移し、相を分けた。有機相を水及びブラインで洗い、Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を少量のＣＨ２ Ｃｌ２ に再溶解し、６０ｍＬの半融ガラス漏斗中のシリカゲルのパッドに充填した。酢酸エチル−ヘキサン３：１で洗った後に、生成物を酢酸エチル−ヘキサン１：１で溶離した（０．７５ｇ，４５％）。ＭＳ  ４５０．９（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０３０７】
Ｂ：  ５−クロロ−Ｎ−［１−（２’−ホルミル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド：  実施例５３、Ａの化合物（０．７ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）及び２−ホルミルベンゼンボロン酸（０．２８ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのトルエン及び１２．５ｍＬのエタノールの混合物に溶解し、排気によって脱気し、そしてＮ２ でフラッシュした。この溶液に２ＭのＮａ２ ＣＯ３ 水溶液（１．５６ｍＬ，３．１２ｍｍｏｌ）、ｎＢｕ４ ＮＢｒ（２５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）及び（Ｐｈ３ Ｐ）４ Ｐｄ（７２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加え、この全部を加熱して９５℃のオイル浴中で一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水との間に分配した。これらの相を分け、水性相をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗い、無水Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル  ６５／３５〜５０／５０）に付して生成物を得た（０．４１ｇ，５５％）。ＭＳ  ４７５．０  （Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０３０８】
Ｃ：  ５−クロロ−Ｎ−［１−（２’−ジエチルアミノメチル−［１，１’］−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド：  実施例５３、Ｂのアルデヒド（５０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を１３ｍｍの試験管に充填し、２〜３ｍＬの１，２−ジクロロエタン及びジエチルアミン（２５μｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をファーストメートパラレルシンセサイザー（ＦｉｒｓｔＭａｔｅ ｐａｒａｌｌｅｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ） を用いてＮ２ 雰囲気下室温で３０分間攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３５ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を４８時間継続した。反応物を１ｍＬ、２ＭのＮａＯＨで冷却し、ＣＨ２ Ｃｌ２ で３回抽出した。抽出物をブラインで洗い、無水Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。逆相ＨＰＬＣによる精製及び凍結乾燥が白色固体（１９ｍｇ，３４％）として生成物を与えた。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（１Ｈ，ｂｓ）、８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｍ）、７．５６（３Ｈ，ｍ）、７．３９（５Ｈ，ｓ）、７．２３（１Ｈ，ｍ）、４．３１（２Ｈ，ｍ）、４．１２（１Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．３９（４Ｈ，ｍ）、２．９８（１Ｈ、ｍ）、２．８３（１Ｈ，ｍ）、２．１０（１Ｈ，ｍ）、１．９７（２Ｈ、ｍ）、１．９４（１Ｈ，ｍ）、０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＭＳ  ５３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０３０９】
実施例５４〜５７（下記に表１参照）は各々のアミン及び実施例５３、Ｂの化合物から同様に作られる。
【０３１０】
実施例５８
３−アミノ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホンアミド
Ａ：  ３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド：  実施例４９の化合物（０．１２ｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２５ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２０ｍｇ，０．０２１７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフノ）フェロセン（ｄｐｐｆ） （２４ｍｇ，０．０４３３ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉（２．８ｍｇ，０．０４３３ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物を脱気し、窒素でフラシュし、次いでオイル浴中で２０時間１４０℃に加熱した。混合物を室温まで冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）通して濾過した。濾液を飽和Ｎａ２ ＣＯ３ 及びブラインで洗い、無水Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。逆相ＨＰＬＣに付してニトリル生成物（６５ｍｇ，５５％）を得た。ＭＳ５４６．４８（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０３１１】
Ｂ：  ３−アミノ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−ベンゼゾ［ｄ］イソキサゾール−５−スルホンアミド：  アセトキシヒドロキサム酸（５４ｍｇ，０．７１５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬＤＭＦの溶液を炭酸カリウム（１３２ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）及び水（３ｍＬ）で処理した。この混合物を１５分間攪拌した。次いで実施例５８、Ａの化合物（６５ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＭＦの溶液を加えた。全部を室温で３日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗い、無水Ｎｇ２ ＳＯ４ で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。逆相ＨＰＬＣに付して凍結乾燥後に表題化合物（１８ｍｇ，２７％）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ）δ８．４０（１Ｈ，ｓ）、８．１４（２Ｈ，ｍ）、７．６３（２Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．２５（３Ｈ，ｍ）、４．０７（１Ｈ，ｍ）、３．６７（２Ｈ，ｍ）、２．７６（３Ｈ，ｓ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、１．９５（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ５５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
実施例５８ａ
３−（３−アミノ−ベンゾ［ｂ］イソキサゾール−５−イルアミノ）−１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−ピペリジン−２−オン
実施例８、Ｃの化合物（０．３７２ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、３−シアノ−４−フルオロベンゼンボロン酸（０．８４８ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．３７２ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８６ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１６６ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）及び４Åの分子ふるいの塩化メチレン（１５ｍＬ）の混合物を室温で０．５時間攪拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで溶離されるシリカゲルのページを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンの０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、オイル状の生成物を得た（０。２６８ｇ、５４％）。この生成物の一部分（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を過剰量のジ−ｔ−ブチルジカルボネートとともに１００℃に加熱ニートした。室温に冷却した後、ＢＯＣ−保護アミンをシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン５０−５０〜７５−２５）の処理後に３０％収率（１８ｍｇ）で単離した。この物質をアセトキシヒドロキサミン酸（６ｍｇ，２．５当量）及び炭酸カリウム（２１ｍｇ，５当量）のＤＭＦ／Ｈ２ Ｏ（３：１，２ｍＬ）の予め２０分間攪拌した混合物に加えた。次いで、全部を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗い、Ｍｇ２ ＳＯ４ で乾燥させ、濾過しそして減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン〜１００ＥｔＯＡｃ）の処理後にアミノベンズイソキサゾール生成物（１３ｍｇ，７１％収率）を得た。塩化メチレン及びトリフルオロ酢酸の１：１中で３０分間室温で攪拌して脱保護し、溶媒を除去し、逆相ＨＰＬＣに付して凍結乾燥後に白色固体として表題化合物を得た。（７．８ｍｇ）。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、４．１５（１Ｈ，ｍ）、３．７４（２Ｈ、ｍ）、２．９１（３Ｈ、ｓ）、２．３８（１Ｈ、ｍ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）、１．８８（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ４９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０３１３】
実施例５８ｂ
２−フルオロ−５−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン
アセトキシヒドロアミン酸（２７ｍｇ，２．５当量）及びＫ２ ＣＯ３ （９８ｍｇ，５当量）のＤＭＦ／Ｈ２ Ｏ（３：１，４ｍＬ）中の混合物を室温で２０分間攪拌した。この混合物に、上記実施例５８ａに記載した如く作った２−フルオロ−５−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル（６８ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。この全部を攪拌し、１１０℃で１８時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗い、ＭｇＳＯ３ で乾燥させ、濾過しそして蒸発させた。逆相ＨＰＬＣに付して表題化合物を得た。（５０ｍｇ，７２％）。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，７３Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｍ）、４．２９（１Ｈ，ｍ）、３．７２（２Ｈ、ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．９１（３Ｈ、ｓ）、２．２８（１Ｈ、ｍ）、２．０８（２Ｈ、ｍ）、１．８４（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ５１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０３１４】
実施例５８ｃ
１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミノ］−ピペリジン−２−オン
実施例１、Ａの化合物から作られた３−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ］−ベンゾニトリルのサンプル及び実施例１、Ｂの方法による３−シアノアニリンを無水ＭｅＯＨ及びクロロホルムの２：１混合物に懸濁し、氷浴で０℃に冷却した。次いで、ＨＣｌガスをこの混合物中に３０分間通気（バッブル）し、清澄な溶液を得た。この反応容器を密閉し、０℃で１８時間貯蔵した。混合物を減圧下で濃縮し、乾燥した。生じた残留物を１，４−ジオキサン中に懸濁した。セミカルバジド塩酸塩（１．７当量）を加え、次いでＮ−メチルモルホリン（７．２当量）を加えた。混合物を４８時間還流した。沈殿物を濾過し、１，４−ジオキサン、水及びエーテルで洗った。固体を汲み干し、表題化合物を得た。 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１１．８７（ｓ，１Ｈ）、１１．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）；  ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）  ５２２．４。
【０３１５】
実施例５８ｄ
Ｎ−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
この化合物は実施例５８ｃの方法を用いて実施例１の化合物から同様に作られる。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ）、１１．６８（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，６Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）  ５２３．４。
【０３１６】
実施例５８ｆ
１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−２−オン
この化合物は実施例５８ｃの製造のために記載されている如く１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−［３−シアノフェノキシ］−ピペリジン−２−オンから作られた。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１１．８７（ｓ，１Ｈ）、１１．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）；  ＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）  ５２２．４。
【０３１７】
下記の表１は、その合成法が上記に記載されている、本発明の式（Ｉ）の化合物の代表的な実施例を下記に提供する。
【０３１８】
【表１】
2004536084.tif 000095
【０３１９】
【表２】
2004536084.tif 000096
【０３２０】
【表３】
2004536084.tif 000097
【０３２１】
【表４】
2004536084.tif 000098
実施例５９〜６３の化合物は、実施例３３、Ａの化合物のために記載した方法を用い、溶媒としてのＤＭＦ中での炭酸カリウムの存在下において所定のハロゲン化アルキルでのアルキル化によって作られた。
【０３２２】
【表５】
2004536084.tif 000099
実施例６４
３−［［１，２−ジヒドロ−１−［２’−（メチルスルホニル）［１．１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソ−３−ピリジニル］アミノ］−ベンゼンカルボキシイミダミド
【０３２３】
【化１１８】
2004536084.tif 000100
Ａ：  １−（４−ブロモフェニル）−３−ニトロ−）−３−２（１Ｈ）−ピリジノン：３−ニトロ−２−ヒドロキシピリジン（１．００ｇ，７．１２ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（２．８６ｇ，１４．２４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（２．５８ｇ，１４．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ，１４．２４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．１６ｍＬ，１４．２４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＨ２ Ｃｌ２ と共に加えた。混合物を室温で３６時間乾燥を備えた反応器で攪拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＣＨ２ Ｃｌ２ で洗った。濾液を濃縮し、ヘキサンの５０％ＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィーに付し、１．６２ｇの所望の生成物を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ８．４０−８．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、  ７．６８−７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０−７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．４４−６．３９（ｔ，１Ｈ）、ＭＳ  （ＡＰ＋ ）：２９６．９、（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０３２４】
Ｂ：  １−［２’−（メチルチオ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−３−ニトロ−２（１Ｈ）−ピリジノン：  実施例６４、Ａの化合物（１．６２ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）、２−メチルチオフェニルボロン酸（１．３８ｇ，８．２４ｍｍｏｌ）、燐酸カリウム（４．６６ｇ，２１．９６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０．３２ｇ，５％ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジオキサンと共に加えた。混合物を脱気し、次いでＮ２ 雰囲気下で５．５時間還流した。室温で冷却した後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＣＨ２ Ｃｌ２ で洗い、濃縮し、そしてＣＨ２ Ｃｌ２ を用いてクロマトグラフィーに付し、１．９５ｇの所望の生成物を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ８．４２−８．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４−７．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、  ７．６１−７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４７−７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９−７．２３（ｍ，４Ｈ）、６．４４−６．３９（ｔ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，１Ｈ）；  ＭＳ  （ＡＰ＋ ）：  ３３９．１、（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０３２５】
Ｃ：  １−［２’−（メチルスルホニル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−３−ニトロ−２（１Ｈ）−ピリジノン：  実施例６４、Ｂの化合物（１．９５ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＨ２ Ｃｌ２ に溶解し、次いで０℃まで冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（６０％の純度の４．６５ｇ，１６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で攪拌し、次いでＮ２ の雰囲気下で一晩室温に温めた。反応物を飽和Ｎａ２ ＳＯ３ で冷却した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３ 及びブラインで洗い、Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥し、そして濃縮して黄色固体として２．１５ｇの粗製生成物を得た。ＭＳ  （ＡＰ＋ ）：  ３７１．０、（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０３２６】
Ｄ：  ３−アミノ−１−［２’−（メチルスルホニル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン：  ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の実施例６４、Ｃの化合物（２．１５ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化スズ（１０．２２ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）を反応器に加えた。混合物をＮ２ の雰囲気下で１．５時間還流した。ＥｔＯＨを加え、混合物をさらに１．５時間還流した。混合物を室温に冷却し、水を加えた。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、１：５のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２ Ｃｌ２ で洗い、濃縮し、そしてＣＨ２ Ｃｌ２ の５０％ＥｔＯＨを用いてクロマトグラフィーに付し、０．６３ｇの所望の生成物を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ８．２７−８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ）、  ７．６３−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．５３−７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４−７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１−６．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４−６．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３−６．１８（ｔ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋ ）：  ３４１．３、（Ｍ＋Ｈ）＋ 、３６３．３、（Ｍ＋Ｎａ）＋ 。
【０３２７】
Ｅ：  ３−［［１，２−ジヒドロ−１−［２’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソ−３−ピリジニル］アミノ］−ベンゾニトリル：実施例６４、Ｄの化合物（１００ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（８６ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０４ｍＬ，０．６４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．６４７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１０６ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）、及び４Å分子篩を乾燥管を備えた丸底フラスコにＣＨ２ Ｃｌ２ （２０ｍＬ）と一緒に反応器に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、セライト（登録商標）を通して濾過し、ＣＨ２ Ｃｌ２ で洗い、濃縮し、そして２：３のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２ Ｃｌ２ を用いてクロマトグラフィーに付し、０．１４ｇの所望の生成物を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ８．２７−８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．５１（ｍ，６Ｈ）、  ７．４３−７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．２２−７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８−６．３６（ｔ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，１Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋ ）：  ４４２．４、（Ｍ＋Ｈ）＋ 、４６４．２、（Ｍ＋Ｎａ）＋ 。
【０３２８】
Ｆ：  ３−［［１，２−ジヒドロ−１−［２’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソ−３−ピリジニル］アミノ］−ベンゼン−カルボキシイミダミド：  ６ｍＬのＣＨＣｌ３ 及び４ｍＬのＭｅＯＨの実施例６４、Ｅの化合物（０．１４ｇ）の溶液を氷浴で０℃に冷却し、ＨＣｌガスで１５分間通気した。反応混合物を密封し、週末の間冷蔵庫に入れた。溶媒を除き、残留物を減圧下で乾燥し、０．１２ｇの黄色固体を得た。この固体を８ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。酢酸アンモニウム（１４７ｍｇ，１９．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封し、室温で一晩攪拌した。溶媒を除き、残留物をアセトニトリル／水に５％ＴＦＡを用いてＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）で精製し、５２ｍｇのベンズアミジンＴＦＡ塩を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ）δ８．２５−８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．８３−７．７４（ｔ，１Ｈ）、  ７．７２−７．５５（ｍ，９Ｈ）、７．５０−７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｄ，１Ｈ）、６．５９−６．４６（ｔ，１Ｈ）、  ２．８６（ｓ，３Ｈ）：  ＭＳ  （ＥＳ＋ ）：  ４５９．２、（Ｍ＋Ｈ）＋ ；  ＨＰＬＣ  純度  ９７％。
【０３２９】
実施例６５
３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−１−［２’−（メチルスルホニル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２−（１Ｈ）−ピリジノン
【０３３０】
【化１１９】
2004536084.tif 000101
実施例６４、Ｄの化合物（１００ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（８９ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０４ｍＬ，０．６４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．６４７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１０６ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）、及び４Å分子篩をＣＨ２ Ｃｌ２ （２０ｍＬ）と一緒に反応器に加えた。混合物を乾燥管を備えた反応器中で一晩室温で攪拌した。この混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＣＨ２ Ｃｌ２ で洗い、濃縮し、そして１：３のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２ Ｃｌ２ を用いてクロマトグラフィーに付し、４０ｍｇの不純物をもつ表題化合物を得た。この化合物を３：１０のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２ Ｃｌ２ 中でＨＰＬＣを用いてさらに精製し、茶色かかった固体として１５ｍｇの純粋な表題化合物を得た。   １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ８．２７−８．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．５３（ｍ，６Ｈ）、  ７．４５−７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４−６．８４（ｍ，４Ｈ）、６．２７−６．２２（ｔ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）：  ＭＳ  （ＥＳ＋ ）：４４７．４、（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０３３１】
実施例６６
Ｎ−［１，２−ジヒドロ−１−［２’−（メチルスルホニル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソ−３−ピリジニル］−４−メトキシ−ベンズアミド
【０３３２】
【化１２０】
2004536084.tif 000102
実施例６４、Ｄの化合物（５０．０ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）、４−塩化アニソイル（３８．０ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（４５．０ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＣＨ２ Ｃｌ２ と共に反応器に加えた。混合物をＮ２ の雰囲気下室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、２：３のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いてクロマトグラフィーに付し、３７ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．６６−８．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８−８．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３−７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．５５−７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４−７．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９−６．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８−６．４３（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）：  ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ４７５．３、（Ｍ＋Ｈ）＋ 、４９７．３、（Ｍ＋Ｎａ）＋ 。
【０３３３】
実施例６７
６−クロロ−Ｎ−［１，２−ジヒドロ−１−［２’−（メチルスルホニル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソ−３−ピリジニル］−３−ピリジンアルボキシアミド
【０３３４】
【化１２１】
2004536084.tif 000103
実施例６４、Ｄの化合物（５０．０ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−５−カルボニルクロライド（３９．０ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（４５．０ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＣＨ２ Ｃｌ２ と共に反応器に加えた。混合物をＮ２ の雰囲気下室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、２：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに付し、２０ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．６４−８．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８−８．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１−８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．５５−７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．５０−６．４５（ｔ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，１Ｈ）：  ＭＳ  （ＥＳ＋ ）：  ４８０．３、（Ｍ＋Ｈ）＋ 、５０２．３、（Ｍ＋Ｎａ）＋ 。
【０３３５】
実施例６８
３−［［１，２−ジヒドロ−１−［２’−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソ−４−（１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］アミノ］−ベンゼンカルボキシイミダミド
【０３３６】
【化１２２】
2004536084.tif 000104
Ａ：  ４−クロロ−３−ニトロ−２（１Ｈ）−ピリジノン：  ２，４−ジヒドロ−３−ニトロピリジン（５．００ｇ，３２．０３ｍｍｏｌ）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（２９．１８ｇ，１２８．１２ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＣＨ３ ＣＮの溶液にオキシ塩化燐（１１．９ｍＬ，１２８．１２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。混合物を６０℃で１時間加熱し、そして１時間還流した。溶媒を除き、１５０ｍＬの氷水を加えた。得られた混合物を０℃で１．２時間攪拌した。沈殿物を濾過し、乾燥して４．４８ｇの所望の化合物を黄色固体として得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ７．７９−７．７６（ｄ，１Ｈ）、６．６１−６．５９（ｄ，１Ｈ）；  ＭＳ（ＡＰ＋ ）：２１６．０、（Ｍ＋ＣＨ３ ＣＮ＋Ｈ）＋ 。
【０３３７】
Ｂ：  ３−ニトロ−４−（１−ピロリジニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン：  実施例６８、Ａの化合物（０．５０ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．７２ｍＬ，８．５８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのエタノールと一緒に反応器に加えた。混合物をＮ２ の雰囲気下で１５分間還流した。溶媒を除いた。残留物にＣＨ２ Ｃｌ２ を加え、１ＮのＨＣｌ水溶液で洗った。このＣＨ２ Ｃｌ２ 溶液をブラインで洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥させ、そして黄色固体（０．５２ｇ）に濃縮した。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ＋ＭｅＯＤ−ｄ４ ）δ７．２１（ｄ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．０１（ｍ，４Ｈ）、  ＭＳ（ＡＰ＋ ）：２１０．１、（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
Ｃ：  １−（４−ブロモフェニル−３−ニトロ−４−（１−ピロリジニル）−２−（１Ｈ）−ピリジノン：  実施例６８、Ｂの化合物（０．５２ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（０．７５ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．９２ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ，４．９８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．４０ｍＬ，４．９８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＣＨ２ Ｃｌ２ と共に反応器に加えた。分子篩（４Å）を加えた。混合物を乾燥管を備えた反応器で３６時間室温で攪拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＣＨ２ Ｃｌ２ で洗った。濾液を濃縮し、次いでＣＨ２ Ｃｌ２ 及びＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィーに付し、０．８０ｇの所望の生成物を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ７．５３−７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，４Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，４Ｈ）、２．００（ｍ，４Ｈ）、ＭＳ（ＡＰ＋ ）：３６３、３６５、（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０３３８】
Ｄ：  ３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−４−（１−ピロリジニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン：  ３０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の実施例６８、Ｃの化合物（０．５５ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）にＳｎＣｌ２ （２．６８ｇ）を加えた。室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗った。有機相をブラインで洗い、Ｎａ２ ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮して０．５７ｇの表題化合物を黄色みかかった固体として得た。 １Ｈ  ＮＭＲ  δ７．５３−７．４８（ｄｄ，２Ｈ）、７．２３−７．１８（ｄｄ，２Ｈ）、６．７５−６．７２（ｄ，１Ｈ）、６．０２−６．９９（ｄ，１Ｈ）、３．３９−３．３４（ｔ，４Ｈ）、１．９４−１．８４（ｍ，４Ｈ）。
【０３３９】
Ｅ：  ３−｛［１−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−４−（１−ピロリジニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル：  実施例６８、Ｄの化合物（０．５７ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（３７５ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２７ｍＬ，３．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５３ｍＬ，３．７４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（６１６ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）、及び４Å分子篩を２０ｍＬのＣＨ２ Ｃｌ２ と共に反応器に加えた。混合物を室温で乾燥管を備える反応器で１時間攪拌した。セライト（登録商標）を通して濾過し、Ｃｌ２ Ｃｌ２ で洗い、濃縮し、ＣＨ２ Ｃｌ２ を用いてクロマトグラフィーに付し、１．００ｇの所望の化合物を黄色固体として得た。 １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３ ）δ７．５８−７．５３（ｄｄ，２Ｈ）、７．２８−７．２３（ｄｄ，２Ｈ）、７．２０−７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．１２−７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．０２−７．７０（ｄｄ，１Ｈ）、６．９０−６．８７（ｄｄ，１Ｈ）、６．７５−６．７３（ｔ，１Ｈ）、６．０７−６．０４（ｄ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、３．４８−３．４４（ｔ，４Ｈ）、１．８８−１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋ ）：４３５．３−４３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０３４０】
Ｆ：  ３−｛［１−（２’−ホルミル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−４−（１−ピロリジニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝−ベンゾニトリル：  実施例６８、Ｅの化合物（０．１２ｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（８２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、燐酸カリウム（２３４ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１ｍｇ，１０％ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジオキサンと一緒に反応器に加えた。混合物を脱気し、次いでＮ２ 雰囲気下で２０時間還流した。室温に冷却した後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＣＨ２ Ｃｌ２ で洗った。濾液を濃縮し、そして残留物をＣＨ２ Ｃｌ２ を用いてクロマトグラフィーに付し、０．１１ｇの所望の化合物を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３ ）δ１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．０７−８．０３（ｄｄ，２Ｈ）、７．７０−７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．６３−７．４０（ｍ，８Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．１３（ｄ，１Ｈ）、７．０８−７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．３７−６．３５（ｄ，１Ｈ）、３．６２（ｂｓ，４Ｈ）、１．９４−１．９０（ｂｓ，４Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ＋ ）：４６１．３、（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０３４１】
Ｇ：  ３−｛［１−（２’−［（３−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−４−（１−ピロリジニル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝−ベンゾニトリル：  実施例６８、Ｆの化合物（０．１１ｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）の８ｍＬの１，２−ジクロロエタンの溶液に３−（Ｒ）−ピロリジノール（０．０６ｍＬ，０．７１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２ 雰囲気下で３０分間攪拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ （１０１ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をＮ２ 雰囲気下で一晩攪拌した。溶媒を除き、Ｈ２ Ｏを加えた。ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥させ、そして濃縮し、０．１０ｇの所望の化合物を得た。  ＭＳ（ＥＳ＋ ）：５３２．４、（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０３４２】
Ｈ：  ３−［［１，２−ジヒドロ−１−［２’−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソ−４−（１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］アミノ］−ベンゼンカルボキシイミダミド：  実施例６８、Ｇの化合物（０．１０ｇ）のＭｅＯＨの溶液を氷浴で０℃に冷却した。ＨＣｌガスを１５分間通気した。反応混合物を密封し、週末の間冷蔵庫に入れた。溶媒を除き、残留物を真空下で乾燥させて０．１０ｇの中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ ）：５６４．５、Ｍ＋Ｈ。得られた中間体（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。酢酸アンモニウム（５５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉し、室温で一晩攪拌した。溶媒を除き、残留物をアセトニトリル／水の５％ＴＦＡを用いてＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）によって精製し、５２ｍｇのベンズアミジンＴＦＡ塩を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）δ７．７５−７．２５（ｂｓ，１Ｈ）、７．５８−７．３９（ｍ，９Ｈ）、７．３７−７．２６（ｔ，１Ｈ）、７．０３−６．９７（ｄｄ，１Ｈ）、６．９２−６．８２（ｂｍ，２Ｈ）、６．２８−６．３０（ｄ，１Ｈ）、４．５９−４．３３（ｂｓ，４Ｈ）、３．６２−３．５０（ｂｓ，４Ｈ）、３．２５−３．３０（ｂｍ，１Ｈ）、３．３０−２．８０（ｂｍ，３Ｈ）、２．２０−１．９７（ｂｍ，１Ｈ）、１．８６−１．７８（ｂｓ，４Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ＋ ）：  ５４９．５、（Ｍ＋Ｈ）＋ 。ＨＰＬＣ純度＞９５％。
【０３４３】
実施例６９
３−［［１，２−ジヒドロ−１−［２’−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソ−４−（１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］アミノ］−ベンズアミド
【０３４４】
【化１２３】
2004536084.tif 000105
この化合物を実施例６８、Ｈから副生成物として単離した。 １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ ＯＤ）δ７．７５−７．６３（ｂｓ，１Ｈ）、７．５８−７．３８（ｍ，９Ｈ）、７．２５−７．１７（ｔ，１Ｈ）、７．１５−７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．０７−７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．７７−６．７２（ｄ，１Ｈ）、４．６３−４．５８（ｂｓ，１Ｈ）、４．４６−４．４２（ｄ，１Ｈ）、４．４１−４．３３（ｂｓ，２Ｈ）、３．６３−３．５３（ｂｍ，４Ｈ）、３．２５−３．３０（ｂｍ，１Ｈ）、３．３０−３．２８（ｂｍ，３Ｈ）、２．２０−１．９７（ｄｍ，１Ｈ）、１．８６−１．７８（ｂｓ，４Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ＋ ）：  ５５０．２、（Ｍ＋Ｈ）＋ 。ＨＰＬＣ純度＞９５％。
【０３４５】
実施例７０
３−［３−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン
【０３４６】
【化１２４】
2004536084.tif 000106
Ａ：  １−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロピリミジン−２−オン：  ４−ブロモフェニルイソシアネート（５．００ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）、及び３−ブロモプロピルアミンヒドロブロミド（５．５３ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＣＨ２ Ｃｌ２ と一緒に混合した。トリエチルアミン（３．５ｍＬ，２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２ 雰囲気下で室温で２時間攪拌した。溶媒を除き、得られた固体（８．０ｇ）を水で洗い、乾燥した。この固体をベンゼン（２００ｍＬ）及び５０％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）中で２時間還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水及びブラインで洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、そして濃縮して白色固体（６．５０ｇ）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ７．４６（ｄ，２）、７．１８（ｄ，２）、４．９２（ｂｓ，１Ｈ）、３．６８（ｔ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ（ＡＰ＋ ）：２５４．９、２５６．９、（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０３４７】
Ｂ：  ３−［３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル：  実施例７０、Ａの化合物（０．５２ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＤＭＦに溶解した。ＮａＨ（６０％分散液の９８ｍｇ）を加えた。混合物をＮ２ 雰囲気下室温で３０分攪拌し、α−ブロモ−ｍ−トルニトリル（０．４２ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及びブラインで洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）で溶出されるシリカゲルを用いるクロマトグラフィーで精製し、０．３７ｇの所望の生成物を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ７．５９（ｍ，３）、７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｄ，２）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，２Ｈ）、３．３２（ｔ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰ＋ ）：３７２．０、（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０３４８】
Ｃ：  ３−［３−（２’−メチルチオ−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル：  実施例７０、Ｂの化合物（０．３７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−メチルチオフェニルボロン酸（０．３４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ ＰＯ４ （０．８５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５７ｍｇ），及びジオキサン（１６ｍＬ）をＮ２ 雰囲気下１２時間還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を水及びブラインで洗い。ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３）で溶出されるシリカゲルを用いるクロマトグラフィーで精製し、０．３４ｇの所望の生成物を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ７．６０（ｍ，３）、７．４９−７．１８（ｍ，９Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋ ）：４１４．４、（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
Ｄ：  ３−［３−（２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル：  実施例７０、Ｃの化合物（０．３１ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をＣＨ２ Ｃｌ２ （１６ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（７０％の０．５２ｇ）を加えた。混合物Ｎ２ 雰囲気下室温で１２時間攪拌した。反応物をＮａ２ ＳＯ３ 水溶液で冷却し、ＣＨ２ Ｃｌ２ で希釈した。この混合物を飽和Ｎａ２ ＳＯ３ 水溶液及びブラインで洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３）で溶出されるシリカゲルを用いるクロマトグラフィーで精製し、０．１１ｇの所望の生成物を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，５）、７．０（ｍ，６Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋ ）：４４６．４、（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０３５０】
Ｅ：  ３−［３−（２’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン：  実施例７０、Ｄの化合物（０．１１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＭｅＯＨ及び１２ｍＬのＣＨＣｌ３ に溶解した。混合物を氷浴中で冷し、次いでＨＣｌガスを１５分間通気した。この反応フラスコを密封し、１２時間冷蔵庫に入れた。溶媒を除き、残留固体を減圧下で乾燥した。次いで、固体を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、酢酸アンモニウム（０．２８ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を密封し、一晩室温で攪拌した。溶媒を除き、残留物をアセトニトリル／水の５％ＴＦＡを用いてＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）に付して精製し、７２ｍｇのベンズアミジンＴＦＡ塩を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ９．３８（ｂｓ，２Ｈ）、９．１０（ｂｓ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，５Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋ ）：４６３．５、（Ｍ＋Ｈ）＋ ；ＨＰＬＣ  純度９６％。
【０３５１】
実施例７１
４−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペラジン
【０３５２】
【化１２５】
2004536084.tif 000107
Ａ：  ４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−ピペラジン：  ４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−オン（１８．６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィン）−９，９−ジメチルキサンテン（２．７９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７．９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（１．８６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、Ｎ２ で排気し且つフラッシュした（３回）。次いで、ジオキサン（２００ｍＬ）及びｐ−ブロモヨードベンゼン（１８．６ｍｍｏｌ）を加え、そしてＮ２の排気及びフラッシュを上記の如く繰り返した。生じた混合物を７５℃で一晩加熱し、次いで冷却し、そしてジクロロメタンで希釈した。溶液をセライト（登録商標）のパッドを通させ濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を黄色固体として得た（４８．９％）。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，３００ＭＨｚ）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，５Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、マススペクトル、ＥＳＩ（Ｍ−Ｈ）３８７．３、３８９．３。
【０３５３】
Ｂ：  ３−アジド−４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−ブロモフェニル）−２−オキシ−ピペリジン：  実施例７１、Ａの化合物（１．２９ｍｍｏｌ）の１５ｍＬＴＨＦの−７８℃の溶液に０．５ＭのＫＨＭＤＳ（１．４２ｍｍｏｌ、２．８４ｍＬ）を一滴ずつ加えた。−７８℃で５分間攪拌の後、５ｍＬＴＨＦのトリシル（ｔｒｉｓｙｌ） アジド（３．２２ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分間攪拌を継続した後に酢酸（５．８０ｍｍｏｌ，３３２μＬ）を加えた。反応物を室温に温めた（３０分）。混合物を飽和した塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで一度洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ）、濾過し、次いで減圧下で濃縮して黄色残留物を得た。この残留物を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、アジドをオフホワイトとして得た（７４．４％）。ＩＲ（ＫＢｒ）  ２１０７（Ｎ３ ）； １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，３００ＭＨｚ）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７ｚ，２Ｈ）、７．３９（ｂｒ  ｓ，５Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）．マススペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）４５２．１、４５４．１。
【０３５４】
Ｃ：  ３−アミノ−４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−ピペラジン：  実施例７１、Ｂの化合物（０．８３ｍｍｏｌ）の２ｍＬメタノール溶液を０℃のＳｎＣｌ２ （１．２ｍｍｏｌ）の５ｍＬメタノールの攪拌懸濁液に徐々に添加した。添加が終了した後に混合物を室温に温め、攪拌を更に１５分間継続した。次いで、メタノールを減圧下で除き、残留物を冷水で希釈し、１ＮのＮａＯＨ溶液でアルカリ性にした。ジクロロメタンを加え、半融ガラス漏斗を通して濾過した。次いで層を分け、水性層をＮａＣｌで飽和しジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４ ）させ、濃縮して生成物をオフホワイトの泡（９６．７％）として得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，３００ＭＨｚ）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８ｚ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．５４（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）．３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、マススペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）４０４．１、４０６．１。
【０３５５】
Ｄ：  ４−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−クロロスルホニルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−ピペラジン：  実施例７１、Ｃの化合物（０．５０ｍｍｏｌ）の５ｍＬジクロロメタンの溶液にｐ−クロロベンゼン−塩化スルホニル（０．７４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．６０ｍＬ）を室温で加えた。溶液がピリジンの添加後に透明な黄色に変わった。さらに５分間攪拌した後に、混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで一度洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して有機層を得た。この有機層を０−５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出するシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色の泡（７１％）としてスルホンアミド生成物を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，３００ＭＨｚ）δ７．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｂｒ  ｓ，７Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．７０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）．４．１８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、マススペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）５７８．３、５８０．３  （Ｍ＋Ｎａ）６００．２、６０２．３。
【０３５６】
Ｅ：  ４−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−クロロベンゼンスルホニル−アミノ）−１−（２’−（メチルチオ）−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペラジン：  実施例７１、Ｄの化合物（０．３２ｍｍｏｌ）、２−メチルチオボロン（０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｏｌ  ％）を、Ｎ２ で二回フラッシュした丸底フラスコに入れた。この混合物に２：１のトルエン／エタノール（１５ｍＬ）を加え、生じた混合物を再びＮ２ で二回フラッシュした。次いで、混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）し，濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルを得た。これを１：１ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，３００ＭＨｚ）δ７．８０（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，９Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）．５．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，３Ｈ）．マススペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）６２２．４、６２４．４、（Ｍ＋Ｎａ）６４４．４、６４６．４。
【０３５７】
Ｆ：  ４−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−クロロベンゼンスルホニル−アミノ）−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペラジン：  実施例７１、Ｅの化合物（０．２６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン混合物にＭＣＰＢＡ（０．６５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３ で急冷し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで１度洗い、乾燥ＭｇＳＯ４ ）し、濾過し、そして濃縮して乾燥して、油状残留物を得た。これを３：１ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色泡（７３．３％）として得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，３００ＭＨｚ）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｂｒ  ｍ，５Ｈ）、７．３６（ｍ，３Ｈ）．７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）。マススペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｎａ）６７６．４、６７８．４、（Ｍ−Ｈ）６５２．４、６５４．４。
【０３５８】
実施例７２
４−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペラジン
【０３５９】
【化１２６】
2004536084.tif 000108
この化合物は４−メトキシスルホニル及び上記実施例７１に記載した方法と同じ方法を用いて、実施例７１Ｃの化合物から作られた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ６５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋、６７２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋ 。
【０３６０】
実施例７３
５−クロロ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド
【０３６１】
【化１２７】
2004536084.tif 000109
Ａ：  Ｎ−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−アセトアミド：  ２−フルオロ−４−［（２−メチルスルホニル）フェニル］アニリン（２．４３ｍｍｏｌ）のキシレン１０ｍＬの溶液にトルエン（４ｅｑ）中の２Ｍのトリメチルアルミニウムを加えた。添加後に、室温で３０分間攪拌を継続し、その後イソクロマノン（２ｅｑ（当量））を一滴加えた。発熱反応が起し、これをさらに３時間還流し、その後に混合物を冷却し、次いでシリカゲル及びクロロホルムのスラリーに注加した。この混合物を５分間攪拌し、次いでメタノールで溶離する半融ガラス漏斗を通して濾過した。濾液を蒸発させ、黄色の残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの泡（８９％）としてアミドを得た。マススペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）  ４１４．３、（Ｍ＋Ｎａ）  ４３６．３。
【０３６２】
Ｂ：  ２−（２−ブロモメチルフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）アセトアミド：  実施例７３、Ａ（０．３８ｍｍｏｌ）の化合物の３ｍＬのジクロロメタンの混合物に三臭化燐（１．３ｅｑ）を０℃で一滴ずつ加えた。室温で５分間攪拌したの後、混合物を水で希釈し、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで一度洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオフホワイトの泡（９８％）としてブロミドを得た。この化合物はさらに精製することなしに、次の工程でそのまま使用された。マススペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）  ４７６．３、４７８．３、（Ｍ＋Ｎａ）  ４９８．３、５００．３。
【０３６３】
Ｃ：  ２−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン：  実施例７３、Ｂの化合物（０．３６ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦの溶液に水素化ナトリウム（２ｅｑ）を０℃で一滴加えた。５分間攪拌した後、混合物を水と攪拌し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで一度洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮して黄色の残留物を得、これを５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの泡（８４％）として生成物を得た。マススペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）  ３９６．３。
【０３６４】
Ｄ：  ４−アザ−２−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン：  実施例７３、Ｃの化合物（０．６６ｍｍｏｌ）の８ｍＬのＴＨＦの溶液に１ＭのＬＨＭＤＳ（１．３ｅｑ）を一滴ずつ加えた。５分間攪拌した後、３ｍＬのＴＨＦ中のトリシルアジド（２ｅｑ）をこの混合物に加えた。さらに５分間攪拌した後、酢酸（４．５ｅｑ）を加え、溶液を室温まで温めた（３０分）。この混合物を飽和塩化アンモニウムで急冷し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４ ）させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色残留物を得た。この残留物を５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して泡（９５％）としてアジドを得た。マススペクトル、ＡＰＣＩ（Ｍ＋１）４３７．１、（Ｍ＋１−Ｎ２）４０９．１。
【０３６５】
Ｅ：  ４−アミノ−２−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン：  ４−アザ−２−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン：  塩化スズ（ＩＩ）（１．５ｅｑ）の３ｍＬメタノールの０℃の攪拌懸濁液に２ｍＬのメタノール中の実施例７３、Ｄの化合物（０．４８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。添加が完了した後に、この混合物をさらに室温で２時間攪拌し、次いでメタノールを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、次いで１ＮのＮａＯＨ溶液でアルカリ性にした。ジクロロメタンを加え、層を分離した。水性層をブラインで飽和し、次いでジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４ で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３ で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製してアミンをフィルムとして得た（２５％）。マススペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）４１１．３。
【０３６６】
Ｆ：  ５−クロロ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド：  実施例７３、Ｅの化合物（０．０４８ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０ｅｑ）の１ｍＬのジクロロメタンの溶液に５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロライド（５ｅｑ）を加えた。溶液は直ちに黄色に変わった。５分間攪拌の後、この混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで一度洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）し、濾過しそして減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物を５０−７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してアジドを泡（６４％）として得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，３００ＭＨｚ）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，６Ｈ）．６．９７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）；マススペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）５９１．３。
【０３６７】
実施例７４
３−［１−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−アゼパン−３−イルアミノ］−ベンズアミジン
【０３６８】
【化１２８】
2004536084.tif 000110
Ａ：  ［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸第三ブチルエステル：  ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソアゼパン（４．４ｍｍｏｌ）、ｐ−ブロモヨードベンゼン（１ｅｑ）、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．１５ｅｑ）、炭酸セシウム（１．５ｅｑ）、酢酸パラジウム（０．１ｅｑ）を丸底フラスコに入れ、排気し、窒素で３回フラッシュした。この溶液に４５ｍＬのジオキサンを加え、生じた溶液を排気し、窒素ガスで３回フラッシュした。混合物を７５℃で一晩攪拌した。混合物は黒色から澄んだ黄色の懸濁液に変わった。この混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、次いでセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で除き、残留物を５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望生成物をオフホワイトの泡として（６８％）として得た。マススペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）３８３．２、３８５．２。
【０３６９】
Ｂ：  ３−アミノ−１−（４−ブロモ−フェニル）−アゼパン−２−オン：  実施例７４、Ａの化合物（２．９ｍｍｏｌ）の５ｍＬのジクロロメタンの溶液に５ｍＬのジクロロメタンを加えた。３０分攪拌した後、過剰の溶媒を蒸発させて除き、残留物を１ＮのＮａＯＨで処理し、次いでジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）し、濾過しそして減圧下で濃縮して脱保護したアミノ化合物ををオイルとして得た（９８％）。マススペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）２８３．２、２８５．２。
【０３７０】
Ｃ：  ３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−アゼパン−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル：  実施例７４、Ｂの化合物（０．３５ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（１．５ｅｑ）、酢酸銅（２ｅｑ）、トリエチルアミン（２ｅｑ）、ピリジン（２ｅｑ）、４Å分子篩の混合物をジクロロメタン中で３０分間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を０−２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を透明オイルとして（４４％）として得た。マススペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）３８４．２、３８６．２。
【０３７１】
Ｄ：  ３−［１−（２’−ホルミル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−アゼパン−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル：  実施例７４、Ｃの化合物（０．１３ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロンサン（１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（４ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、Ｎ２ で２回フラッシュした。この混合物に２：１のトルエン／エタノール（９ｍＬ）を加え、生じた混合物を再びＮ２ で２回フラッシュした。この混合物を加熱して一晩還流した。次いで、溶液を室温で冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）し、濾過し、次いで減圧下で濃縮してオイルを得た。このオイルを１；１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して生成物をオフホワイトの泡（８８％）として得た。マススペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）４１０．３、４１０．３  （Ｍ＋Ｎａ）４３２．３。
【０３７２】
Ｅ：  ３−［１−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−アゼパン−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル：  実施例７４、Ｄの化合物（０．１１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノ塩酸塩（３ｅｑ）の３ｍＬのジクロロエタンの溶液にジイソプロピルエチルアミン（３ｅｑ）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、この混合物にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３ｅｑ）を加えた。室温で一晩攪拌の後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで２度抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）で洗い、濾過し、減圧下で濃縮して黄色フィルム（量的）として表題化合物を得た。マススペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）４３９．４。
【０３７３】
Ｆ：  ３−［１−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−アゼパン−３−イルアミノ］−ベンズアミジン：  ２０ｍＬのエタノール中の実施例７４、Ｅの化合物（０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化水素を０℃で１０分間通気した。反応物をガラスストッパー及びパラフィルムで密閉し、室温で一晩攪拌した。次いで溶媒を蒸発させて除き、固体残留物をエタノール（５ｍＬ）及びピリジン（５０μＬ）中に再溶解した。次いでこの混合物に炭酸アンモニウムを加え、これをさらに室温で一晩攪拌した。過剰の溶媒を蒸発させて除き、残留物をＨＰＬＣによって精製し、溶媒を凍結乾燥して除き、粉末状の表題化合物を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，６Ｈ）、７．０２（ｍ，３Ｈ）、４．６５（ｄ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）．４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，６Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）；マススペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）４５６．５。
【０３７４】
実施例７５
Ｎ−［３−ベンジル−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−４−クロロベンズアミド
【０３７５】
【化１２９】
2004536084.tif 000111
Ａ：  ３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−ピペリジン−２−オン：  １−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン（２．６６ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２ Ｃｌ２ 中でＮ２ の雰囲気下０℃で攪拌した。Ｅｔ３ Ｎ（２．８ｍＬ，１．５ｅｑ）を加え、次いでＭｓＣｌ（０．８５ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、そしてＤＭＡＰ（１５０ｍｇ）を加えた。混合物を７時間室温に温めた。ＴＬＣはこの反応が完了したことを示した。ＥｔＯＡｃを加え、Ｈ２ Ｏ（１回）及びブライン（２回）で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を精製すること無しに次の工程で直接に使用した。それを乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＮ３ （１．９ｇ，２９ｍｍｏｌ，２．９ｅｑ）を加えた。混合物を室温でＮ２ Ｏ／Ｎの雰囲気下で攪拌した。ＴＬＣはこの反応が完了したことを示した。ＥｔＯＡｃを加え、Ｈ２ Ｏ（１回）及びブライン（２回）で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２ Ｃｌ２ ：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）に付して，純粋なアジド生成物を得た（２．２５ｇ，収率：７６％）。 １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ７．４８（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，ｊ＝８．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１６−１．８２（ｍ，６Ｈ）。このアジド（０．７７ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１５ｍＬ）中で攪拌した。ｐｐｈ３ （０．８２ｇ，３．１４ｍｍｏｌ，１．２ｑ）を一度に加えた。Ｎ２ の排出が終わるまで、この混合物を３０分間室温で攪拌した。Ｈ２ Ｏ（２．９ｍＬ）を加え、生じた混合物を５時間５０℃で加熱した。ＴＬＣが反応の完了を示した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを加えた。これをＨ２ Ｏ（１回）、ブライン（２回）で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２ Ｃｌ２ ，次いでＥｔ３ Ｎ：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ ＯＨ＝１：５０：１０〜２：５０：１０）によって無色のアミン生成物を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ７．５０（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｍ，Ｈａ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，Ｈｂ．１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）。  Ｂ：  ３−アミノ−３−ベンジル−１−（４−ブロモフェニル）−ピペリジン−２−オン：  実施例７５、Ａの生成物（０．６１ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）をＮ２ 雰囲気下で乾燥ＣＨ２ Ｃｌ２ （６ｍｌ）中で０℃で攪拌した。ベンズアルデヒド（０．２３ｍＬ，１．０ｑ）を加え、次いで  ＭｇＳＯ４ （０．６５ｇ）及びＥｔ３ Ｎ（０．６４ｍＬ，２．０ｑ）を加えた。混合物を２４時間室温にゆっくり温めた。ＣＨ２ Ｃｌ２ （５ｍｌ）を加え、１０時間攪拌した。混合物を濾過し、Ｅｔ２ Ｏですすぎ、Ｈ２ Ｏ（２回）、ブライン（２回）で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで濃縮した（０．７１ｇ，収率：８８％）。この混��物を精製することなしに次の工程のために直接使用した。 １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１８（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ）。カリウムｔ−ブトキシド（０．２４ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）をＮ２ 雰囲気下でＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の上記の生成されたシッフ塩基（０．７０ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で上記攪拌溶液に一滴ずつ加えた。この混合物を次いで４０分間室温で攪拌した。ｐｈＣＨ２ Ｂｒ（０．２４ｍＬ，２．０２ｍｍｏｌ）をこの暗褐色溶液に一度に加えた。色がオレンジイエローに変わった。生じた溶液を室温で２４時間攪拌した。 １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ），７．０８（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，Ｈａ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，Ｈｂ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ）。この混合物をＥｔ２ Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、次いで１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示した。混合物をＥｔ２ Ｏ（２回）で抽出した。水性層を１ＮのＨＣｌで塩基性化し、次いでＥｔ２ ０（３回）で抽出し、ブライン（２回）で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥させ、濃縮してアミン生成物（０．６１ｇ，収率：８７％）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ７．４７（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ），７．０６（ＡＡ’ＢＢ’，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｍ，Ｈａｌ．１Ｈ），３．３８（ｍ，Ｈｂ２，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，Ｈａｌ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，Ｈｂ２，１Ｈ），１．９９−１．８０（ｍ，６Ｈ）。
【０３７６】
Ｃ：  Ｎ−［３−ベンジル−１−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−４−クロロベンズアミド：  実施例７５、Ｂの化合物（０．１９ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及びｐ−クロロベンゾイルクロライド（０．１０ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）をＮ２ 雰囲気下、室温でＣＨ２ Ｃｌ２ （４ｍＬ）中に攪拌した。ジソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、次いでＤＭＡＰ（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌した。次いで飽和ＮＨ４ Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン（２回）で洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥させ、そして乾燥まで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜１０：１，〜４：１，次いで１：１）に付して無色無定形固体として所望生成物（０．２３ｇ，８７％）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，Ｈａｌ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，Ｈｂｌ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０３７７】
Ｄ：  Ｎ−［３−ベンジル−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−４−クロロベンズアミド：  実施例７５、Ｃの化合物（０．１８ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及び２−（メチルチオ）フェニルボロン酸（９１．５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）をトルエン（３ｍＬ）中で攪拌した。水を加え、次いでＮａ２ ＣＯ３ （１０４ｍｇ）を加え、次いでＰｄ（ＰＰｈ３ ）４ （４１ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，１０％ｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気（３回）し、そして９０−１００℃で一晩加熱した。ＴＬＣが反応が完了したことを示した。ＥｔＯＡｃを加え、飽和ＮＨ４ Ｃｌ、水、次いでブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４ で乾燥させ、そして乾燥まで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜１：１）に付して無色結晶として生成物（収率：０．１８９ｇ，９６．４％）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，３００ＭＨｚ）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．２０（ｍ，１３Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）。ＲＰ  ＬＣ−ＭＳ（１０−９０％水中のＣＨ３ ＣＮ、ｔＲ ＝２．８７ｍｉｎ）５４１．２（Ｍ＋Ｈ）。この生成物（８ｍｇ，１４．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２ Ｃｌ２ （１ｍＬ）に溶解し、Ｎ２ 雰囲気下、室温攪拌した。ＭＣＰＢＡ（３３ｍｇ，１９０ｍｍｏｌ，１３ｅｑ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳが反応が完了したことを示した。ＥｔＯＡｃを加え、ＮａＨＣＯ３ （２回）、ブライン（２回）抽出し、ＭｇＳＯ４ で乾燥させ、そして乾燥まで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２ Ｃｌ２ ：ＥｔＯＡｃ＝１：０次いで１：１）に付して純度〜９０％の生成物を得た。この残留物をＲＰ  ＬＣ−ＭＳによって精製し、無色固体（６ｍｇ，収率：７１％）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．２０（ｍ，１３Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，Ｈａｌ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，Ｈｂ１，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ）。ＲＰ  ＬＣ−ＭＳ（１０−９０％  水中のＣＨ３ ＣＮ、ｔＲ ＝２．５０ｍｉｎ）５７３．６（Ｍ＋Ｈ），５９５．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３７８】
実施例７６
［３−（６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−１−（２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル
【０３７９】
【化１３０】
2004536084.tif 000112
表題化合物を、実施例７５、Ｂの方法でのアルキル化剤としての臭化ベンジルの代わりにＢｒＣＨ２ ＣＯＯＭｅを用いることによって類似の方法で実施例７５、Ａの化合物から作った。 １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ８．５２（ｓ，ｂｒ．１Ｈ），８．１４−８．０２（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。ＲＰ  ＬＣ−ＭＳ（３５−９８％  水中のＣＨ３ ＣＮ、９−ｍｉｎ  ｒｕｎ中のｔＲ ＝５．２７ｍｉｎ）：５８３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
実施例７７
６−クロロナフタレン−２−スルホン酸［１−ベンジル−４−（２’−ジメチルアミノメチルビフェニル−４−イル）−５−オキソ−［１，４］−ジアゼパン−６−イル］アミド
【０３８１】
【化１３１】
2004536084.tif 000113
Ａ：  １−ベンジル−４−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］−ジアゼパン−５−オン：  結晶型で入手し得る１−ベンジル−（１，４）−ジアゼパン−５−オン（１４．７ｍｍｏｌ）、ｐ−ブロモヨードベンゼン（１ｅｑ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフノ）−９，９−ジメチルキサンチン（０．１５ｅｑ）、炭酸セシウム（１．５ｅｑ）、及び酢酸パラジウム（０．１ｅｑ）を丸底フラスコに入れ、排気し、そして窒素で３回フラッシュした。次いでこの混合物に２００ｍＬのジオキサンを加え、生じた溶液を再び排気しそして窒素ガスで３回フラッシュした。混合物を７５℃で一晩放置し、その間に混合物は褐色から明るい黄色懸濁液に戻った。この混合物を冷し、ジクロロメタンで希釈し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で除き、この残留物を５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶離するフラシュカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１をオフホワイトの固体（６３％）として得た。質量スペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）３５９．３、３６１．３。
【０３８２】
Ｂ：  ６−アジド−１−ベンジル−４−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］−ジアゼパン−５−オン：  −７８℃の１ｍＬのＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（１．３ｅｑ）の溶液に２．５のｎ−ＢｕＬｉ（１．３ｅｑ）を一滴ずつ加えた。−７８℃で１５分間攪拌した後、１ｍＬのＴＨＦ中の実施例７７、Ａの化合物（０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ加えた。さらに１５分間後、１ｍＬのＴＨＦ中のトリシルアジド（１．３ｅｑ）の溶液を加え、そして酢酸（１．３ｅｑ）を加える前にさらに５分間攪拌を継続した。この反応物を室温に温め一晩放置した。この混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせブラインで一度洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して黄色の残留物を得た。この残留物を３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘで溶離するフラシュカラムクロマトグラフィーで精製し、アジド生成物をオイル（６３％）として得た。質量スペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）４００．３、４０２．３。
【０３８３】
Ｃ：  ６−アミノ−１−ベンジル−４−（４−ブロモ−フェニル）−［１，４］−ジアゼパン−５−オン：  ２ｍＬのメタノール中の実施例７７、Ｂの化合物（０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃の１ｍＬのメタノール中のＳｎＣｌ２ （２ｅｑ）の攪拌した懸濁液に徐々に加えた。添加が終わった後に混合物を室温に温め、攪拌を一晩継続した。次いで、メタノール減圧下で除き、残留物を冷水で希釈し、１ＮのＮａＯＨ溶液でアルカリにした。ジクロロメタンを加え、２相性の溶液を焼結ガラス漏斗を通して濾過した。次いで、層を分け、水性層をブラインで飽和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ乾燥（ＭｇＳＯ４ ）させ且つ濃縮してアミンをオイル（８６％）として得た。質量スペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）３７４．３、３７６．３。
【０３８４】
Ｄ：  ６−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−ベンジル−４−（４−ブロロ−フェニル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−６−イル］−アミド：  ２ｍＬのジクロロメタン中の実施例７７、Ｃの化合物（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で６−クロロナフタレン−２−塩化スルホニル（１．３ｅｑ）、次いでピリジン（３ｅｑ）を加えた。さらに５時間攪拌した後、過剰の試薬及び溶媒を蒸発させて除き、次いで残留物を０−２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３ で溶離するフラシュカラムクロマトグラフィーで精製し、スルホンアミド生成物を透明フィルム（７５％）として得た。質量スペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）５９８．３、６００．３。
【０３８５】
Ｅ：  ６−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸｛１−ベンジル−５−オキソ−４−［２’−（２−オキソ−エチル）−ビフェニル−４−イル］−［１，４］ジアゼパン−６−イル｝−アミド：  実施例７７、Ｄの化合物（０．１２ｍｍｏｌ）、２−ホルミルベンゼンボロン酸（１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（４ｅｑ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｏｌ％）を丸底フラスコに入れ、排気し、そしてＮ２ で２回フラッシュした。この混合物に２：１のトルエン／エタノール（９ｍＬ）を加え、生じた混合物を排気し、Ｎ２ で２回フラッシュした。この混合物を２時間還流加熱した。次いで、溶液を室温まで冷し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）させ，濾過し、そして減圧下で濃縮して褐色残留物を得た。この残留物を３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘで溶離するフラシュカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を透明フィルム（７３％）として得た。質量スペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）６２４．４、６２６．４。
【０３８６】
Ｆ：  ６−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−ベンジル−４−（２’−ジメチルアミノエチル−ビフェニル−４−イル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−６−イル｝−アミド：  ３ｍＬのジクロロエタン中の実施例７７、Ｅの化合物（０．０９ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（３ｅｑ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（３ｅｑ）を加えた。１５分間室温で攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３ｅｑ）をこの混合物に加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物を水で希釈し、そしてクロロホルムで２回抽出した。有機抽出物を合わせブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）させ，濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製生成物を黄色フィルムとして得た。この粗製生成物を５％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３ で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、標的化合物をあわ（７３％）として得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，３００ＭＨｚ）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，８Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝３６．１，１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）３．３０（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）；質量スペクトル、ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）６５３．５、６５５．５。
【０３８７】
実施例７８
５−クロロ−Ｎ−｛１−［２’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル｝−２−チオフェンスルホンアミド
【０３８８】
【化１３２】
2004536084.tif 000114
Ａ：  ２−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム：  α−テトラロン：（３１．２５ｇ，０．２１４ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中で攪拌した。Ｂｒ２ （１１．０２ｍＬ，１．０ｅｑ）を１．５時間かけて一滴ずつ加えた。添加後にＬＣ−ＭＳが反応の完了を示した。上記攪拌溶液にＮＨ２ ＯＨ・ＨＣｌ（３８．１０ｇ，２．６ｅｑ）を加え、次いでＨ２ Ｏ（３５ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示した。Ｈ２ Ｏ（１５５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で５時間攪拌した。３０分間氷浴中で冷やす間に、低レベルにうすい黄褐色オイルが析出した。この沈殿物を濾過し、Ｈ２ Ｏですすいだ。これをトルエン（２ｘ５０）で共沸させ、減圧下で乾燥させ、次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）２４０．２，２４２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
Ｂ：  ３−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン：  実施例７８、Ａからの生成物（９．０ｇ，３７．６６ｍｍｏｌ）をＮ２ 雰囲気下、８０℃で攪拌しながらＰＰＡ（４８ｇ）に一滴ずつ加えた。生じた混合物を３６時間８０℃で攪拌した。温めた混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、水（２回）、ブライン（２回）で洗い、そしてＭｇＳＯ４ で乾燥させた。残留物をフラシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン；ＣＨ２ Ｃｌ２ ＝１：１〜０：１、次いでＣＨ２Ｃｌ２ ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して生成物のうすい黄褐色結晶（３．５３ｇ，３９％）を生じた。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ９．０３（ｄｒ，ｓ，１Ｈ），７．２９−７．０７（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６０（ｍ，３Ｈ），１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ１６９．６，１３６．８，１３３．０，１２９．７，１２８．０，１２６．４，１２２．５，４７．１，４０．３，３０．３（１０の予期されたピークの１０アウトを得た）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）２４０．２，２４２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
Ｃ：  ３−アジド−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン：  実施例７８、Ｂからの生成物（１．９ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３ （１．０ｇ，１５．３８ｍｍｏｌ），２．０ｅｑ）をＤＭＦの中でＮ２ 雰囲気下、室温で攪拌した。ＬＣ−ＭＳが反応が完了したことを示した（ｔＲ ＝２．８２ｍｉｎ、４−分間の実施でＨ２ Ｏ中に１０−９０％ＣＨ３ ＣＮ）。ＥｔＯＡｃを加え；有機層をＨ２ Ｏ（２回）、ブライン（２回）で洗い。ＭｇＳＯ４ で乾燥させ、そして濃縮した（ｃａ．１．８ｇ，収率：１００％）。この粗製生成物を次の工程で直接に使用した。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ１７１．４，１３６．３，１３３．３，１２９．６，１２８．０，１２６．３，１２２．４，５９．１，３４．９，２８．３。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）２０３．４（Ｍ＋Ｈ），４０５．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９１】
Ｄ：  ３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン：  実施例７８、Ｃからの生成物（１．８ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で室温で攪拌した。ＰＰｈ３ （２．８ｇ，１．２ｅｑ）を加えた。この混合物を３０分間攪拌した。Ｈ２ Ｏを加えた。混合物を３時間５０℃の温度で攪拌した。ＬＣ−ＭＳが反応が完了したことを示した。この混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌを加えて酸性化した。この混合物をＥｔ２ Ｏ（２回）で抽出した。水性層を５０％のＮａＯＨで塩基性化し、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥させ、そして乾燥するまで濃縮して３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１．０６ｇ，７６％）を生成した。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ８．６９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ１７７．４，１３６．８，１３４．４，１２９．６，１２７．５，１２５．９，１２２．０，５１．５，３９．２，２９．０。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）３５３．６（２Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】
Ｅ：  ３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン：  実施例７８、Ｄからの生成物（１．０２ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）をＮ２ 雰囲気下室温で乾燥ＣＨ２ Ｃｌ２ （１５ｍＬ）中で攪拌した。ＰｈＣＨＯ（０．５８ｍＬ，１．０ｅｑ）を加え、次いでＥｔ３ Ｎ（１．６３ｍＬ）及びＭｇＳＯ４ （１．６５ｇ）を加えた。反応混合物を１日間室温で攪拌した。混合物を濾過し、ＣＨ２ Ｃｌ２ ですすぎ、Ｈ２ Ｏ、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥させ、そして乾燥まで濃縮した。残留物（１．３ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−１−ヨードベンゼン（１．６６ｇ，１．２ｅｑ）をＮ２ 雰囲気下室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で攪拌した。Ｋ２ ＣＯ３ （１．３６ｇ，２．０ｅｑ）を加え、次いでＣｕＩ（０．１９ｇ，１０％ｍｏｌ）及びトランス−１，２−シクロヘキシルジアミン（０．１ｍＬ，％ｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を２時間１１０℃で攪拌した。ＬＣ−ＭＳが２０％の未反応物質をもつ８０％の転換率を示した。この混合物を室温まで冷し、そして飽和ＮＨ４ Ｃｌを加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２ Ｏ、ブラインで洗い、そして濃縮した。生じた残留物をＥｔ２ Ｏ（１０ｍＬ）に溶解した。１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。この混合物を３時間室温で攪拌した。ＬＣ−ＭＳが反応が完了したことを示した。Ｅｔ２ Ｏ層を分離した。水性層をＥｔ２ Ｏで洗い、５０％のＮａＯＨ水溶液で酸性化した。ＣＨ２ Ｃｌ２ （２回）で抽出し、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥させた。３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの粗製生成物を真空乾燥させた後に次の工程で直接に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）３３１．４（Ｍ＋Ｈ）、ｔＲ ＝７．７２分（１０−分実施でのＨ２ Ｏ中の５−９８％ＣＨ３ ＣＮ）。
【０３９３】
Ｆ：  ［１−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］カルバミン酸第３−ブチルエステル：  実施例７８、Ｅからの生成物（０．８７ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）をＣＨ２ Ｃｌ２ （１８ｍＬ）中で攪拌した。（Ｂｏｃ）２ Ｏ（０．６９ｇ，１．２ｅｑ）を一度に加え、次いで１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。生成した混合物をＮ２ 雰囲気下、室温で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳがＭ＋Ｈ＝３３３．２をもつ反応の完了を示した（ｔＲ ＝９．０１分、１０−分の実施でＨ２ Ｏの５−９８％ＣＨ３ ＣＮ）。ＮＨ４ Ｃｌを加え、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して１−（４−ヨードフェニル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−３−イルカルバミン酸第三ブチル（１．１３ｇ，１００％）を得た。この化合物をさらに精製することなしに次の工程で直接使用した。
【０３９４】
Ｇ：  １−［２’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イルカルバミン酸第三ブチル：  実施例７８、Ｆからの生成物（０．４８ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、Ｏ−チオメチルフェニルボロンサン（０．２８ｇ，１．５ｅｑ）、Ｎａ２ ＣＯ３ （Ｏ．２４ｇ，２．０ｅｑ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３ ）４ （０．１３ｇ，１０％ｍｏｌ）を２度脱気した。トルエン（５ｍＬ）及びＨ２ Ｏ（０．６ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ２   ０／Ｎ雰囲気下、８５℃で攪拌した。ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示した。ＮＨ４ Ｃｌを加え、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この残留物をフラシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２ Ｃｌ２ ：ヘキサン＝０：１〜１：０、ＣＨ２ Ｃｌ２ 中に１０−２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物（０．２８ｇ，５３％）を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２１（ｍ，９Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ１７１．３，１５４．９，１４１．３，１４０．７，１４０．０，１３８．９，１３７．１，１３５．４，１３０．１，１２９．９，１２９．３，１２８．１，１２７．２，１２６．７，１２６．０，１２５．３，１２４．８．７９．６，６０．４，５１．１，３７．１，２８．４，１５．９。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）４７５．４（Ｍ＋Ｈ），３７５．４（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０３９５】
Ｈ：  ５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［１−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−アミド：  実施例７８、Ｇからの生成物（０．２５２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＮ２ 雰囲気下、室温でＣＨ２ Ｃｌ２ （５ｍＬ）中で攪拌した。ＭＣＰＢＡ（０．６１ｇ，４．０ｅｑ）を一度に加えた。ＬＣ−ＭＳが３０分後に反応の完了を示した。飽和したＮａＨＣＯ３ を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２ Ｏ、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥させ、そして濃縮した。この残留物をＣＨ２ Ｃｌ２ （１０ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を２０分間室温で攪拌した。ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示した（ｔＲ ＝０．６５分、４０７．６（Ｍ＋Ｈ））。溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを加え、飽和したＮａＨＣＯ３ 、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４ で乾燥させ、そして濃縮した。上記残留物（０．１３ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−チオフェンスルホン酸（０．１０ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をＣＨ２ Ｃｌ２ （２ｍＬ）中で攪拌した。Ｎａ２ ＣＯ３ 水溶液（１０％ｗ／ｗ，０．６ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ２ 雰囲気下、室温で１時間攪拌した。ＮＨ４ Ｃｌを加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗い、そして濃縮した。この残留物を予備ＬＣ−ＭＳ（ｔＲ ＝６．２０分、１０−分の実施でのＨ２ Ｏ中の５−９８％ＣＨ３ ＣＮ）によって精製し、凍結乾燥後に純粋な白色浮揚性固体として表題化合物を得た（２５ｍｇ，１４％）。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋ ）５８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９６】
実施例７９−８２は、実施例３３、Ａの化合物の合成のために記載した方法を使用することによって、溶媒としてのＤＭＦ中の炭酸カリウムの存在下に指定されたハロゲン化アルキルによるアルキル化によって実施例３５から生成された。
【０３９７】
【化１３３】
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実施例  ８３
｛（６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］アミノ｝酢酸
【０３９８】
【化１３４】
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５０ｍＬのフラスコ中に実施例８１の化合物（０．３００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２ Ｃｌ２ （３ｍＬ）を充填し、そしてこの混合物にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ２ 雰囲気下、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして生成物を高減圧下で一晩乾燥した。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，４Ｈ），７．６６−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６９−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ＋   ６４５．３  ｍ／ｚ。
【０３９９】
実施例  ８４
２−｛（６−クロロナフタレン−２−スルホニル）−［１−（３−フルオロ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−アミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０４００】
【化１３５】
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小さなガラスびんに実施例８３の化合物（２５ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノ−Ｎ−メチルエチルアミン（６．０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１６ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）、カストロ（Ｃａｓｔｒｏ’ｓ ）試薬（２６ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、及び１ｍＬのＤＭＦを充填した。この混合物を室温で４８時間攪拌した。この混合物を濃縮しＬＣ／ＭＳによって生成して表題化合物を得た。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，４Ｈ），７．６６−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，４Ｈ），４．７０−４．６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．３９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０１（ｂｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ＋ ７２９．１。
【０４０１】
下記の化合物が実施例８４の方法及び指摘されたアミンを使用することによって実施例８３の化合物から同様に製造された。
【０４０２】
【化１３６】
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下記の表は本発明の追加の代表的な実施例を含有する。各表中の各々の記入はこの表の初めの各式と組み合わされることを意図する。例えば、表１Ａでは、実施例１はその式のそれぞれと組み合わされることを意図する。
【０４０３】
下記の命名は下記の表中の基Ａを意図するものである。
【０４０４】
【化１３７】
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【０４０５】
【化１３８】
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【０４０６】
【化１３９】
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【０４０７】
【化１４０】
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【０４０８】
【化１４１】
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実施例１１８〜３０４２は実施例１〜１１７からの対応するＡ及びＢ基及び下記に記載するＧ基を用いる。
【０４０９】
実施例１１８〜２３４、Ｇは２−（アミノメチル）フェニル；
実施例２３４〜３５１、Ｇは３−（アミノメチル）フェニル；
実施例３５２〜４６８、Ｇは２−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル；
実施例４６９〜５８５、Ｇは２−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル；
実施例４８６〜７０２、Ｇは２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル；
実施例７０３〜８１９、Ｇは２−（アミノメチル）−６−フルオロフェニル；
実施例８２０〜９３６、Ｇは３−アミノ−フタラジン−５−イル；
実施例９３７〜１０５３、Ｇは３−アミノ−フタラジン−６−イル；
実施例１０５４〜１１７０、Ｇは１−アミノイソキノリン−６−イル；
実施例１１７１〜１２８７、Ｇは１−アミノイソキノリン−７−イル；
実施例１２８８〜１４０４、Ｇは４−アミノキナゾール−６−イル；
実施例１４０５〜１５２１、Ｇは４−アミノキナゾール−７−イル；
実施例１５２２〜１６３８、Ｇは３−アミノベンズイソキサゾール−５−イル；
実施例１６３９〜１７５５、Ｇは３−アミノベンズイソキサゾール−６−イル；
実施例１７５６〜１８７２、Ｇは３−アミノイソベンズアゾール−５−イル；
実施例１８７３〜１９８９、Ｇは３−アミノイソベンズアゾール−６−イル；
実施例１９９０〜２１０６、Ｇは４−クロロフェニル；
実施例２２２３〜２３４０、Ｇは６−クロロナフチル；
実施例２３４１〜２４５７、Ｇは５−クロロナフチル；
実施例２４５７〜２５７４、Ｇは５−クロロ−２−チエニル；
実施例２５７５〜２６９１、Ｇは４−フルオロフェニル；
実施例２６９２〜２８０８、Ｇは３，４−ジフルオロフェニル；
実施例２８０９〜２９２５、Ｇは３，５−ジクロロ−チエニル；
実施例２９２６〜３０４２、Ｇは４−エチル−フェニル；
本発明の多くの変更及び変化が本明細書に記載された教示に基づき可能である。従って、特許請求の範囲内において、本発明は本明細書に特に記載された方法と別の方法で実施しされ得ることが理解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004536084.tif 000409
2004536084.tif 000410
2004536084.tif 000411
2004536084.tif 000412