(57)【要約】本発明は、式Ｉ［式中、基ＣＯ２−Ｒ１はカルボン酸又はカルボン酸塩であり、Ｒ２は式（ａ）を有し、式（ａ）において、Ａ１はＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール及びＣ１−Ｃ１０ヘテロサイクリルから成る群から選択される；Ａ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＨＯ（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びトリ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択される］で示される３−環状エーテル置換セファロスポリンの、式（ＩＩ）の両性イオン化合物又は式（Ｖ）の化合物［これらの式において、Ｒ２は上記で定義した通りであり、Ｒ３はパラ−ニトロベンジル又はアリルである］からの新規な調製方法に関する。本発明はまた、式（ＩＩ）及び式（Ｖ）の上記化合物の調製にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004520293.tif 000019
［式中、基ＣＯ２Ｒ１はカルボン酸又はカルボン酸塩であり；Ｒ２は式：
【化２】
2004520293.tif 000020
を有し、上記式中、Ａ１はＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール及びＣ１−Ｃ１０ヘテロサイクリルから成る群から選択され；Ａ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＨＯ（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ジ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及びトリ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から成る群から選択される］
で示される３−環状エーテル置換セファロスポリン又はその製薬的に受容される塩の調製方法であって、
式ＩＩ：
【化３】
2004520293.tif 000021
で示される化合物を式ＩＩＩ：
Ｒ２Ｌ                    ＩＩＩ
［式中、Ｒ２は上記で定義した通りであり；Ｌはヒドロキシ、ハロ、アジド、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カーボネート、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシレート、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）カルボキシレート、モノ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシレート、ジ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシレート、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ホスホロチオエート、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）スルホニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）スルホニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（ＣＯ）−Ｓ−、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、３−ベンズチアゾリルオキシ、８−キノリニルオキシ及びＮ−オキシ−スクシンイミジルから成る群から選択される］
で示される化合物と、溶媒、塩基、任意のカップリング剤及び任意の触媒の存在下で反応させることを含む上記方法。
【請求項２】
式ＩＶ：
【化４】
2004520293.tif 000022
［式中、Ｒ３はパラ−ニトロベンジル又はアリルであり；Ｘはハロである］
で示される化合物を適当な脱保護剤と、溶媒の存在下で反応させることによって前記式ＩＩ化合物を調製する工程をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式Ｉ：
【化５】
2004520293.tif 000023
［式中、基ＣＯ２Ｒ１はカルボン酸又はカルボン酸塩であり；Ｒ２は式：
【化６】
2004520293.tif 000024
を有し、上記式中、Ａ１はＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール及びＣ１−Ｃ１０ヘテロサイクリルから成る群から選択され、Ａ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＨＯ（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ジ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及びトリ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から成る群から選択される］
で示される３−環状エーテル置換セファロスポリン又はその製薬的に受容される塩の調製方法であって、
式Ｖ：
【化７】
2004520293.tif 000025
［式中、Ｒ２は上記で定義した通りであり；Ｒ３はパラ−ニトロベンジル又はアリルである］
で示される化合物を適当な脱保護剤と、溶媒の存在下で反応させることを含む上記方法。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化８】
2004520293.tif 000026
［式中、Ｒ３はパラ−ニトロベンジル又はアリルであり；Ｘはハロである］
で示される化合物を式ＩＩＩ：
Ｒ２Ｌ                    ＩＩＩ
［式中、Ｒ２は式：
【化９】
2004520293.tif 000027
を有し、上記式中、Ａ１はＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール及びＣ１−Ｃ１０ヘテロサイクリルから成る群から選択され、Ａ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＨＯ（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ジ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及びトリ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から成る群から選択される；Ｌはヒドロキシ、ハロ、アジド、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カーボネート、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシレート、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）カルボキシレート、モノ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシレート、ジ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシレート、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ホスホロチオエート、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）スルホニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）スルホニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（ＣＯ）−Ｓ−、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、３−ベンズチアゾリルオキシ、８−キノリニルオキシ及びＮ−オキシ−スクシンイミジルから成る群から選択される］
で示される化合物と、溶媒の存在下で反応させることによって、前記式Ｖ化合物を調製することをさらに含む、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記Ｒ２の前記Ａ１部分がアミノチアゾリルであり、この場合前記アミノチアゾリルの前記アミノ部分は任意に保護される；前記Ｒ２の前記Ａ２部分はＣ１−Ｃ６アルキルであり；前記式ＩＩＩ化合物が式ＩＩＩａ：
【化１０】
2004520293.tif 000028
［式中、Ｌはハロ、メタンスルホニル、ジエチルホスホロチオエート及び３−ベンズチアゾリルオキシから成る群から選択される］
を有する、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒が水、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン又はこれらの混合物であり、前記塩基がジイソプロピルエチルアミン又は水酸化ナトリウムである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記方法が触媒及びカップリング剤の存在下で行なわれ、前記触媒が三ハロゲン化ホウ素及びハロゲン化アルミニウムから成る群から選択されるルイス酸触媒であり；前記カップリング剤がＮ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール及びＮ，Ｎ’−カルボニルジチアゾールから成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記Ｘがクロロである、請求項２記載の方法。
【請求項９】
前記Ｒ３がパラ−ニトロベンジルであり、前記適当な脱保護剤が亜ジチオン酸ナトリウム又は接触水素化剤であり、前記溶媒がアセトン、水、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物である、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３がアリルであり、前記適当な脱保護剤がテトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）である、請求項３記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒が塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物である、請求項４記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩ：
【化１１】
2004520293.tif 000029
で示される化合物。
【請求項１３】
前記式ＩＩ化合物が９６％〜１００％のエナンチオマー又はジアステレオマー純度を有する、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
式Ｖ：
【化１２】
2004520293.tif 000030
［式中、Ｒ２はアシルであり；Ｒ３はパラ−ニトロベンジル又はアリルである］
で示される化合物。
【請求項１５】
前記式Ｖ化合物が９６％〜１００％のエナンチオマー又はジアステレオマー純度を有する、請求項１４記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は３−環状エーテル置換セファロスポリンの調製方法に関する。本発明はまた、上記セファロスポリンの調製に有用な、両性イオン、パラ−ニトロベンジルエステル及びアリルエステルの新規な調製方法にも関する。本発明はまた、３−環状エーテル置換セファロスポリンにも関する。これらの化合物は例えば結晶形及び高いエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）のような、ある一定の利点を有する。
【０００２】
本発明の方法によって製造される３−環状エーテル置換セファロスポリンは持続性で、高レベルの抗菌活性を有し、ヒト及び動物における良好な非経口吸収性を有する。本発明の方法によって製造される３−環状エーテル置換セファロスポリンは、セファロスポリン核の炭素３における環状エーテル置換基を含有する。
【０００３】
英国特許１４０５７５８は、ある一定の３−環状エーテル置換セファロスポリンの代替え調製方法を述べている。
Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９９４），４７巻（２），２５３頁と、ＷＯ９２／０１６９６も、本明細書の以降で定義するような、式Ｉ化合物の代替え調製方法と、前記方法に有用な化合物を述べている。
【０００４】
米国特許第６，０２０，３２９号と、第６，０７７，９５２号は３−環状エーテル置換セファロスポリンの塩、多形体、溶媒和物及び水和物を述べている。
米国特許第６，００１，９９７号は３−環状エーテル置換セファロスポリンの代替え調製方法を述べている。
【０００５】
“セファロスポリンの調製に有用な方法及びエステル誘導体”なる名称の米国仮特許出願（２０００年１１月３０日出願）は３−環状エーテル置換セファロスポリンを調製するための中間体及び方法に関する。
【０００６】
上記で参照した刊行物、特許及び特許出願の各々はその全体において本明細書に援用される。
本発明者は、本明細書の以降で定義するような、新規な式Ｉ化合物を発見している。本発明者はまた、前記式Ｉ化合物を調製するための高収率方法をも発見している。
【０００７】
発明の概要
本発明は、
式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2004520293.tif 000002
［式中、基ＣＯ２Ｒ１はカルボン酸又はカルボン酸塩であり；Ｒ２は式：
【０００９】
【化２】
2004520293.tif 000003
を有し、上記式中、Ａ１はＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール及びＣ１−Ｃ１０ヘテロサイクリルから成る群から選択され；Ａ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＨＯ（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ジ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又はトリ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である］で示される３−環状エーテル置換セファロスポリン又はその製薬的に受容される塩の調製方法であって、
式ＩＩ：
【００１０】
【化３】
2004520293.tif 000004
で示される化合物を式ＩＩＩ：
Ｒ２Ｌ                    （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ２は上記で定義した通りであり；Ｌは離脱基である］で示される化合物と、溶媒及び塩基の存在下で反応させることを含む上記方法に関する。任意に、前記方法をカップリング剤及び触媒の存在下で行なうことができる。
【００１１】
好ましくは、前記式ＩＩＩ化合物の基ＯＡ２はアミド結合に対してシスである、即ち、Ｚ−立体配置が好ましい。
式ＩＩ化合物から本発明の式Ｉ化合物への上記転化方法のために適当な溶媒は水、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン又はこれらの混合物を包含する。本発明の１実施態様では、該溶媒はテトラヒドロフランである。本発明の他の実施態様では、該溶媒は酢酸エチルである。好ましくは、該溶媒は水、アセトン又はこれらの混合物である。より好ましくは、該溶媒はアセトンと水との混合物である。最も好ましくは、該溶媒はアセトンと水との１．３：１混合物である。
【００１２】
本発明の前記転化のために適当な塩基はジイソプロピルエチルアミン又は水酸化ナトリウムを包含する。好ましくは、該塩基は水酸化ナトリウムであり、最も好ましくは１５％水酸化ナトリウム水溶液である。
【００１３】
本発明の前記転化のために適当なカップリング剤はＮ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はＮ，Ｎ’−カルボニルジチアゾールを包含する。好ましいカップリング剤はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである。前記転化をカップリング剤の不存在下で行なうのが好ましい。
【００１４】
本発明の前記転化のために適当な触媒はルイス酸を包含する。適当なルイス酸は例えば三臭化ホウ素のような三ハロゲン化ホウ素と、例えば塩化アルミニウムのようなハロゲン化アルミニウムから成る群から選択される。前記転化を触媒の不存在下で行なうのが好ましい。
【００１５】
本発明の前記転化は約−４０℃〜約＋３０℃、好ましくは約＋２０℃〜約＋３０℃の温度において行なうことができる。前記方法は約１時間〜約２４時間の時間、好ましくは約３時間行なうことができる。
【００１６】
前記転化の前記式ＩＩＩ化合物の適当な離脱基Ｌはヒドロキシ、ハロ、アジド、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カーボネート、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシレート、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）カルボキシレート、モノ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシレート、ジ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシレート、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ホスホロチオエート、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）スルホニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）スルホニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（ＣＯ）−Ｓ−、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、３−ベンズチアゾリルオキシ、８−キノリニルオキシ又はＮ−オキシ−スクシンイミジルを包含する。
【００１７】
本発明の前記転化の１実施態様では、式ＩＩＩ化合物の離脱基Ｌはヒドロキシ、ハロ及びアジドから成る群から選択される。
本発明の前記転化の他の実施態様では、式ＩＩＩ化合物の離脱基Ｌはモノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カーボネート、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシレート、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）カルボキシレート、モノ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシレート、ジ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシレート及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ホスホロチオエートから成る群から選択される。
【００１８】
本発明の前記転化のさらに他の実施態様では、式ＩＩＩ化合物の離脱基Ｌは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）スルホニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）スルホニル及び（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（ＣＯ）−Ｓ−から成る群から選択される。
【００１９】
本発明の前記転化のさらに他の実施態様では、式ＩＩＩ化合物の離脱基Ｌはシアノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、３−ベンズチアゾリルオキシ、８−キノリニルオキシ及びＮ−オキシ−スクシンイミジルから成る群から選択される。
【００２０】
本発明の前記転化のさらに他の実施態様では、式ＩＩＩ化合物の離脱基Ｌはハロ、メタンスルホニル、ジエチルホスホロチオエート及び３−ベンズチアゾリルオキシから成る群から選択される。
【００２１】
本発明の前記転化の好ましい実施態様では、式ＩＩＩ化合物の離脱基Ｌはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ホスホロチオエートであり、より好ましくはジエチルホスホロチオエートである。
【００２２】
本発明はまた、式Ｉの上記３−環状エーテル置換セファロスポリン又はその製薬的に受容される塩の代替え調製方法であって、
式Ｖ：
【００２３】
【化４】
2004520293.tif 000005
［式中、Ｒ２は式：
【００２４】
【化５】
2004520293.tif 000006
を有し、上記式中、Ａ１はＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール又はＣ１−Ｃ１０ヘテロサイクリルであり、Ａ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、ＨＯ（ＣＯ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ジ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又はトリ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；Ｒ３はパラ−ニトロベンジル又はアリルであり、好ましくはアリルである］で示される化合物を適当な脱保護剤と、溶媒の存在下で反応させることを含む上記方法にも関する。
【００２５】
本明細書で用いる“アルキル”なる用語は、他に指定しない限り、直鎖部分、分枝鎖部分又はこれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素を包含する。アルキル基は、如何なる箇所に出現しても、適当な置換基によって任意に置換されることができる。
【００２６】
本明細書で用いる“シクロアルキル”なる用語は、他に指定しない限り、単環状又は二環状炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル及びビシクロ［５．２．１］ノナニル等）を包含し；これらは任意に１又は２個の二重結合を含有し、任意に、例えばフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、より好ましくはフルオロ、クロロ、メチル、エチル及びメトキシのような、以降で定義するような１〜３個の適当な置換基によって置換される。
【００２７】
本明細書で用いる“アルコキシ”なる用語はＯ−アルキル基を包含し、この場合“アルキル”は上記で定義した通りである。
本明細書で用いる“ハロ”なる用語は、他に指定しない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を包含し、好ましくは臭素又は塩素を包含する。
【００２８】
本明細書で用いる“アリール”なる用語は、他に指定しない限り、芳香族炭化水素から１個以上の水素（単数又は複数）の除去によって誘導される、例えばフェニル又はナフチルのような、有機ラジカルを包含する、これらは任意に、例えばフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような、１〜３個の適当な置換基によって置換される。
【００２９】
本明細書で用いる“ヘテロアリール”なる用語は、他に指定しない限り、芳香族複素環化合物から１個以上の水素（単数又は複数）の除去によって誘導される、例えばベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノオキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、及びトリアゾリルのような有機ラジカルを包含する、この場合、前記（Ｃ
１−Ｃ１０）ヘテロアリールは、付加的な結合を形成しうる環炭素原子のいずれかにおい
て、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオ
ロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（
Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから選択される１個又は２個の置換基によって任意に置換される。上記に列挙した化合物から誘導されるような上記基は、可能である場合には、Ｃ−結合又はＮ−結合することができる。例えば、ピロールから誘導される基はピロル−１−イル（Ｎ−結合）又はピロル−３−イル（Ｃ−結合）でありうる。
【００３０】
本明細書で用いる“ヘテロサイクリル”なる用語は、他に指定しない限り、非芳香族複素環化合物から、１個以上の水素の除去によって誘導される、例えば３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロピリミジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、キノリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオオキサニル及びトリチアニルのような、有機ラジカルを包含する。上記に列挙した化合物から誘導されるような上記基は、可能である場合には、Ｃ−結合又はＮ−結合することができる。例えば、ピペリジンから誘導される基はピペリジン−１−イル（Ｎ−結合）又はピペリジン−４−イル（Ｃ−結合）でありうる。上記に列挙した化合物から誘導されるような上記基は、可能である場合には、例えばオキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシのような、適当な置換基によって任意に置換されうる。
【００３１】
“適当な置換基”なるフレーズは化学的及び製薬的に受容される官能基、即ち、本発明の化合物の阻害活性を無効にしない部分を意味するように意図される。このような適当な置換基は当業者によってルーチンに選択されることができる。適当な置換基の具体的な例は、非限定的に、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリール若しくはヘテロアリール基、アリールオキシ若しくはヘテロアリールオキシ基、アラルキル若しくはヘテロアラルキル基、アラルコキシ若しくはヘテロアラルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキル−及びジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等を包含する。
【００３２】
本明細書で用いる“カルボン酸塩”なる用語は、金属塩（例えば、アルミニウム、例えばナトリウム又はカリウム、好ましくはナトリウムのようなアルカリ金属塩）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）塩及びアンモニウム塩を包含する。ア
ンモニウム塩をＣ１−Ｃ６アルキルアミン（例えばトリエチルアミン）、ヒドロキシ−（
Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン（例えば、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン若しくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン）、シクロアルキルアミン（例えばジシクロヘキシルアミン）、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、１−エフェナミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスーデヒドロ−アビエチルアミン、エチレンジアミン、又はピリジン型塩基（例えばピリジン、コリジン若しくはキノリン）、又は既知ペニシリン及び３−環状エーテル置換セファロスポリンと塩を形成するために用いられている他のアミンと置換することができる。他の有用な塩はリチウム塩及び銀塩を包含する。式Ｉ化合物の範囲内の塩は慣用的な方法での塩交換によって調製することができる。
【００３３】
本明細書で用いる“活性化合物”なる用語は、式Ｉ化合物を意味する。式Ｉ化合物はキラル中心を含有するので、種々なエナンチオマー形として存在する。本発明は式Ｉ化合物の全ての光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び立体異性体と、これらの混合物に関する。本発明の化合物は種々な互変異性体形としても存在する。本発明は式Ｉの全ての互変異性体に関する。当業者は、セファロスポリン核が溶解状態(in solution)の互変異性体の混合物として存在することを充分に承知している。固体及び液体形での互変異性体の種々な比率は分子上の種々な置換基に、並びに化合物の単離に用いられる特定の結晶化手法に依存する。
【００３４】
好ましくは、前記式ＩＩＩ化合物の基ＯＡ２はアミド結合に対してシスである、即ち、Ｚ−立体配置が好ましい。
式Ｖ化合物から式Ｉ化合物への前記転化方法のための適当な脱保護剤は亜ジチオン酸ナトリウム又はテトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）を包含する。
【００３５】
前記転化のための適当な溶媒はアセトン、水、テトラヒドロフラン、塩化メチレン又はこれらの混合物を包含する。本発明の１実施態様では、溶媒は塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物である。本発明の他の実施態様では、溶媒はテトラヒドロフランである。本発明の前記転化の好ましい実施態様では、溶媒は塩化メチレンである。
【００３６】
前記転化は約０℃〜約４５℃の温度において行なうことができる。前記転化は約１時間〜約２４時間の時間にわたって行なうことができる。
前記転化の１実施態様では、Ｒ３はパラ−ニトロベンジルである。この実施態様の範囲内で、前記転化は適当には約４０℃の温度において行なわれる。この実施態様の範囲内で、前記方法は適当には約４時間行なわれる。
【００３７】
前記転化の好ましい実施態様では、Ｒ３はアリルである。この実施態様の範囲内で、好ましい脱保護剤はテトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）である。この実施態様の範囲内で、前記方法は約２０℃〜約３５℃、好ましくは約２７℃〜約３０℃の温度において行なわれる。この実施態様の範囲内で、前記方法は好ましくは約５時間行なわれる。
【００３８】
本発明はまた、上記式ＩＩ化合物の調製方法であって、式ＩＶ：
【００３９】
【化６】
2004520293.tif 000007
［式中、Ｒ３はパラ−ニトロベンジル又はアリル、好ましくはパラ−ニトロベンジルであり、Ｘはハロ、好ましくはクロロである］で示される化合物を適当な脱保護剤と、溶媒の存在下で反応させることを含む上記方法を包含する。
【００４０】
式ＩＶ化合物から本発明の式ＩＩ化合物への転化方法のために適当な溶媒はアセトン、水、テトラヒドロフラン、塩化メチレン又はこれらの混合物を包含する。本発明の１実施態様では、該溶媒はアセトン、水、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物である。好ましくは、該溶媒はアセトンと水との混合物である。より好ましくは、該溶媒はアセトンと水との３：１混合物である。
【００４１】
前記転化のために適当な脱保護剤は亜ジチオン酸ナトリウム、接触水素化剤（例えば、炭素付き１０％パラジウム上の水素ガス(hydrogen gas over 10% palladium over carbon)）又はテトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）を包含する。
【００４２】
前記転化は約０℃〜約４５℃の温度において行なうことができる。前記転化は約１時間〜約２４時間の時間行なうことができる。
前記転化の好ましい実施態様では、Ｒ３はパラ−ニトロベンジルである。この実施態様の範囲内で、好ましい脱保護剤は亜ジチオン酸ナトリウムである。好ましくは、前記方法は約４５℃の温度において行なわれる。好ましくは、前記方法はある一定の温度において約１時間行なわれる。
【００４３】
本発明の他の実施態様では、Ｒ３はアリルである。この実施態様の範囲内で、脱保護剤は適当にはテトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）である。適当な溶媒は塩化メチレンとテトラヒドロフランを包含する。前記方法は約２０℃〜約３５℃の温度において行なうことができる。
【００４４】
本発明はまた、式Ｖ化合物の調製方法であって、上記式ＩＶ化合物［式中、Ｒ３はパラ−ニトロベンジル又はアリル、好ましくはアリルであり、Ｘはハロ、好ましくはクロロである］を、上記で定義したような式ＩＩＩ化合物と、溶媒の存在下で反応させることを含む上記方法にも関する。任意に、前記方法は任意のカップリング剤又は任意の触媒の存在下で行なうことができる。
【００４５】
式ＩＶ化合物から式Ｖ化合物への前記転化のための適当な溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物を包含する。
本発明の前記転化の１実施態様では、カップリング剤が用いられる。この実施態様の範囲内で、適当なカップリング剤はＮ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はＮ，Ｎ’−カルボニルジチアゾールを包含する。好ましいカップリング剤はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである。前記転化をカップリング剤の不存在下で行なうのが好ましい。
【００４６】
本発明の前記転化の他の実施態様では、触媒が用いられる。この実施態様の範囲内で、触媒はルイス酸でありうる。適当なルイス酸は例えば三臭化ホウ素のような三ハロゲン化ホウ素、又は例えば塩化アルミニウムのようなハロゲン化アルミニウムである。前記転化を触媒の不存在下で行なうのが好ましい。
【００４７】
前記転化は約−４０℃〜約＋４０℃の温度において行なうことができる。前記転化は約１時間〜約２４時間の時間行なうことができる。
本発明の前記転化の１実施態様では、Ｒ３はパラ−ニトロベンジルである。この実施態様の範囲内で、適当には、前記転化は約＋２０℃〜約＋３０℃の温度において行なわれる。この実施態様の範囲内で、適当には、前記転化は約３時間行なわれる。
【００４８】
本発明の前記転化の好ましい実施態様では、Ｒ３はアリルである。この実施態様の範囲内で、好ましくは、溶媒は塩化メチレンである。この実施態様の範囲内で、前記転化は約２０℃〜約４０℃の温度において行なわれる。この実施態様の範囲内で、好ましくは、前記転化は約２４時間行なわれる。
【００４９】
本発明の前記転化において式ＩＩＩ化合物の離脱基Ｌは、適当には、ヒドロキシ、ハロ、アジド、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カーボネート、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシレート、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）カルボキシレート、モノ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシレート、ジ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシレート、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ホスホロチオエート、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）スルホニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）スルホニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（ＣＯ）−Ｓ−、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、３−ベンズチアゾリルオキシ、８−キノリニルオキシ又はＮ−オキシ−スクシンイミジルを包含する。
【００５０】
本発明の前記転化の１実施態様では、式ＩＩＩ化合物の離脱基Ｌは、ヒドロキシ、ハロ及びアジドから成る群から選択される。
本発明の前記転化の他の実施態様では、式ＩＩＩ化合物の離脱基Ｌは、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カーボネート、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシレート、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）カルボキシレート、モノ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシレート、ジ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシレート及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ホスホロチオエートから成る群から選択される。
【００５１】
本発明の前記転化のさらに他の実施態様では、式ＩＩＩ化合物の離脱基Ｌは、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）スルホニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）スルホニル及び（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（ＣＯ）−Ｓ−から成る群から選択される。
【００５２】
本発明の前記転化のさらに他の実施態様では、式ＩＩＩ化合物の離脱基Ｌは、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、３−ベンズチアゾリルオキシ、８−キノリニルオキシ及びＮ−オキシ−スクシンイミジルから成る群から選択される。
【００５３】
本発明の前記転化のさらに他の実施態様では、式ＩＩＩ化合物の離脱基Ｌは、ハロ、メタンスルホニル、ジエチルホスホロチオエート及び３−ベンズチアゾリルオキシから成る群から選択される。
【００５４】
本発明の前記転化の好ましい実施態様では、式ＩＩＩ化合物の離脱基Ｌはモノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カーボネート、より好ましくはアセテートである。
本発明はまた、式ＩＩ：
【００５５】
【化７】
2004520293.tif 000008
で示される化合物にも関する。本発明の１実施態様では、式ＩＩ化合物は９６％〜１００％、好ましくは９７％のエナンチオマー又はジアステレオマー純度を有する。
【００５６】
本発明はまた、式Ｖ：
【００５７】
【化８】
2004520293.tif 000009
［式中、Ｒ２は上記で定義した通りであり；Ｒ３はパラ−ニトロベンジル又はアリル、好ましくはアリルである］で示される化合物にも関する。
【００５８】
本発明の１実施態様では、式Ｖ化合物は９６％〜１００％、好ましくは９７％のエナンチオマー又はジアステレオマー純度を有する。
上記実施態様の各々の一般的な又はやや一般的な(generic or sub-generic)実施態様では、前記Ｒ２のＡ１部分はＣ６−Ｃ１０アリール、例えばフェニルである。本発明の他の一般的な又はやや一般的な実施態様では、前記Ｒ２のＡ１部分はフリル、チエニル、ピリジル、アミノチアゾリル及びアミノチアジアゾリルから成る群から選択されるＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールであり、この場合、前記アミノチアゾリル又はアミノチアジアゾリルのアミノ部分は任意に保護される。本発明の他の一般的な又はやや一般的な実施態様では、前記Ｒ２のＡ１部分はＣ１−Ｃ１０ヘテロサイクリルであり；例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロピリミジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、キノリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオオキサニル又はトリチアニルである。好ましくは、前記Ｒ２のＡ１部分はアミノチアゾリルである。
【００５９】
本発明の他の一般的な又はやや一般的な実施態様では、前記Ｒ２のＡ２部分は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。本発明の好ましい実施態様は、前記Ｒ２のＡ２部分がＣ１−Ｃ６アルキル、より好ましくはメチルである上記一般的な又はやや一般的な実施態様の各々を包含する。
【００６０】
本発明の上記一般的な又はやや一般的な実施態様の各々の好ましい実施態様では、式ＩＩＩ化合物は式ＩＩＩａ：
【００６１】
【化９】
2004520293.tif 000010
を有する、上記式中、Ｌは離脱基であり、例えば、ハロ、メタンスルホニル、ジアルキルホスホロチオエート（例えば、ジエチルホスホロチオエート）又は３−ベンズチアゾリルオキシである。
【００６２】
本発明の上記実施態様の各々の最も好ましい実施態様では、式ＩＩＩ化合物は上記で定義したような式ＩＩＩａ［式中、Ｌはジエチルホスホロチオエート又はアセテートである］を有する。
【００６３】
Ｒ２から異なるＲ２への任意の転化及び製薬的に受容される塩の任意の形成は、当該技術分野で周知の方法を用いて行なうことができる。
本明細書で上述した方法では、保護基を除去することが必要になりうる。脱保護は、好ましくない副反応を最小化するような、当該技術分野で知られた任意の便利な方法によって行なうことができる。好ましくない副生成物の分離は、当業者に知られた標準方法を用いて行なうことができる（例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ”、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ編集、Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９１、３０９〜４０５頁参照）。
【００６４】
本発明はまた、３−環状エーテル置換セファロスポリンの調製のための両性イオン中間体の使用方法にも関する。
発明の詳細な説明
本発明の方法と、本発明の化合物の調製とを下記反応スキームにおいて説明する。他に指定する場合を除いて、以下の反応スキーム及び考察において、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ａ１、Ａ２及びＸは、他に述べない限り、上記で定義した通りである。
【００６５】
スキーム１
【００６６】
【化１０】
2004520293.tif 000011
スキーム２
【００６７】
【化１１】
2004520293.tif 000012
スキーム３
【００６８】
【化１２】
2004520293.tif 000013
スキーム１は式Ｉ化合物の調製に関する。スキーム１に関して、式Ｉ化合物は式ＩＩ化合物を式ＩＩＩ化合物：
Ｒ２−Ｌ                        （ＩＩＩ）
［式中、Ｌは離脱基である］
と、塩基及び溶媒の存在下で反応させることによって調製することができる。
【００６９】
適当な離脱基はヒドロキシ、ハロ、アジド、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カーボネート、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシレート、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）カルボキシレート、モノ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシレート、ジ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボキシレート、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ホスホロチオエート、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）スルホニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）スルホニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（ＣＯ）−Ｓ−、シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、３−ベンズチアゾリルオキシ、８−キノリニルオキシ又はＮ−オキシ−スクシンイミジルを包含する。好ましくは、離脱基は例えばジエチルホスホロチオエートのようなジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ホスホロチオエートである。
【００７０】
適当な塩基はジイソプロピルエチルアミン又は水酸化ナトリウム、好ましくは水酸化ナトリウム、最も好ましくは１５％水酸化ナトリウム水溶液を包含する。
適当な溶媒は水、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン又はこれらの混合物、好ましくは水とアセトンとの混合物、最も好ましくは水とアセトンとの１：１．３混合物を包含する。
【００７１】
前記反応は約−４０℃〜約３０℃、好ましくは約２０℃〜約３０℃の温度において行なうことができる。前記反応は約１時間〜約２４時間の時間、好ましくは約３時間行なうことができる。
【００７２】
任意に、前記反応は酸結合剤、例えば、第３級アミン（例えば、トリエチルアミン）、ピリジン（例えば、２，６−ルチジン若しくは４−ジメチルアミノピリジン）、又はジメチルアニリンの存在下で行なうことができる。任意に、前記反応は、前記反応中に遊離される水素ガスを結合する、モレキュラーシーブ、無機塩基（例えば、炭酸カルシウム若しくは炭酸水素ナトリウム）又はオキシランの存在下でも行なうことができる。オキシランは好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル−１，２−アルキレンオキシド、例えばエチレンオキシド又はプロピレンオキシドである。
【００７３】
任意に、前記反応はカップリング剤の存在下で行なうことができる。適当なカップリング剤はＮ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール及びＮ，Ｎ’−カルボニルジチアゾールを包含する。好ましくは、カップリング剤はＮ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミドである。該反応をカップリング剤の不存在下で行なうのが好ましい。
【００７４】
任意に、前記反応は触媒の存在下で行なうことができる。適当な触媒はルイス酸、例えば三ハロゲン化ホウ素又はハロゲン化アルミニウムを包含する。該反応を触媒の不存在下で行なうのが好ましい。
【００７５】
式ＩＩＩ化合物は当該技術分野で知られた方法によって調製することができる。適当な方法は、例えば英国特許第２，１０７，３０７Ｂ号、英国特許明細書第１，５３６，２８１号、及び英国特許明細書第１，５０８，０６４号に述べられた方法を包含する。好ましくは、式ＩＩＩ（即ち、Ｒ２Ｌ）［式中、Ｒ２は式：
【００７６】
【化１３】
2004520293.tif 000014
（Ａ１は２−アミノチアゾル−４−イルであり、Ａ２はメチルである）を有し、Ｌは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、例えばメチルスルホニル、又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ホスホロチオエート、例えばジエチルホスホロチオエートである］の化合物は、式ＩＩＩｂ：
【００７７】
【化１４】
2004520293.tif 000015
で示される化合物を、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルハライド、例えばメタンスルホニルクロリド、又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）チオホスホン酸、例えばジエチルチオホスホン酸と反応させることによって調製することができる。
【００７８】
最も好ましくは、式ＩＩＩ化合物はジエチルチオホスホリル−［Ｚ］−２−アミノチアゾル−４−イル−メトキシルアミノ（ＤＡＭＡ）であり、これは米国特許第５，５６７，８１３号とＥＰ６２８５６１に述べられた方法によって調製することができる。
【００７９】
スキーム２は式ＩＩ化合物の調製に関する。スキーム２に関して、式ＩＩ化合物は式ＩＶ［式中、Ｒ３は好ましくはパラ−ニトロベンジルエステルであり、Ｘは好ましくはクロロである］の化合物を適当な脱保護剤と溶媒中で反応させることによって調製することができる。
【００８０】
適当な脱保護剤は亜ジチオン酸ナトリウム又は接触水素化剤、例えば炭素付き１０％パラジウム上の水素ガスを包含する。
適当な溶媒はアセトン、水、テトラヒドロフラン、塩化メチレン又はこれらの混合物を包含する。好ましくは、溶媒は３：１のアセトンと水との混合物である。
【００８１】
前記反応は約０℃〜約４５℃の温度、好ましくは約４５℃において行なうことができる。前記反応は約１時間〜約２４時間の時間、好ましくは約１時間から行なうことができる。
【００８２】
式ＩＶ化合物は種々な合成方法、例えば、“セファロスポリンの調製のために有用な方法とエステル誘導体”なる名称の米国仮特許出願（２０００年１１月３０日出願）に述べられている方法によって調製することができる。
【００８３】
スキーム３は式I化合物の代替え調製方法に関する。スキーム３に関して、式Ｉ化合物は式Ｖ［式中、Ｒ３は好ましくはアリルである］の化合物を適当な脱保護剤と溶媒中で反応させることによって調製することができる。
【００８４】
適当な脱保護剤は亜ジチオン酸ナトリウム又はテトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）を包含する。
適当な溶媒はアセトン、水、テトラヒドロフラン、塩化メチレン又はこれらの混合物を包含する。好ましくは、溶媒は塩化メチレンである。
【００８５】
前記反応は約０℃〜約４５℃の温度において行なうことができる。前記反応は約１時間〜約２４時間の時間行なうことができる。
式Ｖ化合物は、式ＩＶ［式中、Ｒ３は好ましくはアリルであり、Ｘは好ましくはクロロである］の化合物を式ＩＩＩ：
Ｒ２−Ｌ                  （ＩＩＩ）
で示される化合物と溶媒中で反応させることによって調製することができる。
【００８６】
前記反応のために適当な溶媒は塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物を包含する。好ましくは溶媒は塩化メチレンである。
任意に、前記反応はカップリング剤の存在下で行なうことができる。適当なカップリング剤はＮ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はＮ，Ｎ’−カルボニルジチアゾールを包含する。好ましくは、カップリング剤はＮ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミドである。前記反応を如何なるカップリング剤もなしで行なうのが好ましい。
【００８７】
任意に、前記反応を触媒の存在下で行なうことができる。適当な触媒は例えば三ハロゲン化ホウ素又はハロゲン化アルミニウムのようなルイス酸を包含する。前記反応を如何なる触媒もなしで行なうことが好ましい。
【００８８】
前記反応は約−４０℃〜約＋４０℃、好ましくは約＋２０℃〜約＋４０℃の温度において行なうことができる。前記反応は約１時間〜約２４時間の時間、好ましくは約２４時間行なうことができる。
【００８９】
式ＩＶ化合物はスキーム２の説明で上述したように調製することができる。
本発明の化合物は例えば有機溶媒のような溶媒から結晶化又は再結晶することができる。このような場合に、溶媒和物が形成されうる。本発明はその範囲内に化学量論的溶媒和物（水和物を包含する）並びに、例えば凍結乾燥のような方法によって製造されうる、可変量の水を含有する化合物を包含する。
【００９０】
式（Ｉ）化合物は３−環状エーテル置換セファロスポリン、即ち該活性化合物の調製に有用である。該活性化合物はグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対する活性を有する。活性の分析方法と、該活性化合物を製剤化し、投与する方法は米国特許第６，０２０，３２９号（２０００年２月１日発行）に開示されている。治療方法も前記特許に述べられている。
【００９１】
下記実施例は本発明の化合物の調製を例証する。融点は未修正である。ＮＭＲデータは１００万分の１部（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）（ｐｐｍ）で報告し、サンプル溶媒（他に指定しない限り、ジュウテリオクロロホルム）からのジュウテリウム固定シグナルを基準とする。市販試薬をさらに精製することなく用いた。室温又は周囲温度は２０℃〜２５℃を意味する。全ての非水性反応は便宜上及び収率を最大にするために窒素雰囲気下で実施した。減圧下での濃縮は、回転蒸発器を用いたことを意味する。ＴＬＣは薄層液体クロマトグラフィーの略号である。ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーの略号である。ＧＣはガスクロマトグラフィーの略号である。
【００９２】
実施例１
７−（２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−メトキシイミノ）−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム
【００９３】
【化１５】
2004520293.tif 000016
方法Ａ：７−アミノ−８−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−２−カルボン酸から
７−アミノ−８−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−２−カルボン酸（２０ｇ、７５ｍｍｏｌ）、水（３００ｍｌ）、アセトン（４００ｍｌ）及び、（Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸無水物とＯ，Ｏ−ジエチル水素ホスホロチオエート（２７ｇ、１．０６当量）との混合物を一緒にして、スラリーを形成した。水酸化ナトリウム水溶液を用いて、該スラリーのｐＨを７〜７．５に調節した。完全な溶解に達した後に、該反応混合物を３時間撹拌した。アセトン（３２００ｍｌ）の添加によって、生成物を沈殿させた。得られたスラリーを造粒させ(granulated)、濾過し、真空下で乾燥させて、標題化合物（２９．０％、８０％）を得た。
【００９４】
方法Ｂ：アリル−７−（２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−メトキシイミノ）−３−テトラヒドロフラン−２−イル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート・ベンゼンスルフィン酸塩から
１０Ｌガラス容器に、窒素雰囲気下で塩化メチレン（４．５０Ｌ）を、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を装入した。トリフェニルホスフィン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を該溶液中に加えて、撹拌した。アリル−７−（２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−メトキシイミノ）−３−テトラヒドロフラン−２−イル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート・ベンゼンスルフィン酸塩（２２５．０ｇ、３５４ｍｍｏｌ）を装入して、２７〜３０℃に加温した。該反応をＨＰＬＣによってモニターし、必要に応じてさらに触媒を添加した。完了時に、固体生成物を濾過し、塩化メチレン（合計７００ｍｌ）によって２回洗浄した。黄色〜黄褐色生成物を次に、一定重量に達するまで風乾させてから、フリーザー中に貯蔵した。収率は４９〜１１．０％の範囲である。
【００９５】
実施例２
７−アミノ−８−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−２−カルボン酸
【００９６】
【化１６】
2004520293.tif 000017
７−アミノ−８−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル（２０ｇ、５４ｍｍｏｌ）、水（３０ｍｌ）及びアセトン（９０ｍｌ）を混合して、スラリーを形成した。アンモニア水溶液（１５％）を用いて、該スラリーのｐＨを７に調節した。得られた溶液に、水（４０ｍｌ）中の亜ジチオン酸ナトリウム(sodium hydrosulfite)（３２ｇ、３．８当量）溶液を加えた。アンモニア水溶液（１５％）を用いて、得られた溶液のｐＨを７に調節し、この間、温度を４０℃〜４５℃に維持した。４５℃において１時間撹拌した後に、塩酸水溶液（１５％）によって、ｐＨを３．５に再調節した。得られたスラリーを造粒させ、濾過し、乾燥させて、標題化合物（１１．３ｇ、８０％）を得た。
【００９７】
調製１：（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−６−イル）−ヒドロキシ−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステル
イソプロパノール（５００ｍｌ）、塩化メチレン（１８００ｍｌ）及び（１Ｒ）−（４−ニトロフェニル）メチルエステル−α，１−メチルエチリデン）−７−オキソ−３−（フェニルメチル）−４−チア−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−６−酢酸（２５０ｇ）を混合して、この反応混合物を−７０℃において冷却した。冷却した反応混合物に、オゾン分解が完了するまで、オゾンをバブルさせた。得られた溶液に、氷酢酸（６２５ｍｌ）とイソプロパノール（７５０ｍｌ）との混合物を加え、次にイソプロパノール（１００ｍｌ）と、水（１００ｍｌ）と、ホウ水素化ナトリウム（２２ｇ）との混合物を加えた。還元が完了した後に、メタ亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、続いて、塩酸（１５％）によってｐＨを１．５〜２．５に調節した。層を分離し、有機層を塩化ナトリウム水溶液（１０００ｍｌ）によって２回洗浄した。有機層を真空下で濃縮して、得られたスラリーを造粒させ、濾過し、該ケーキをイソプロパノールによって洗浄した。生成物を真空下で乾燥させた。
【００９８】
調製２：ヒドロキシ−｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチルスルファニル］−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル｝−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステル
臭素（５１ｇ）とメタノール（２７０ｍｌ）を混合し、次に、メタノール（３０ｍｌ）中の１−（テトラヒドロ−２−フラニル）−エタノン（３０ｇ）溶液を３０℃において滴加した。次に、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、続いて、塩化メチレン（３００ｍｌ）を加えた。層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）によって２回洗浄した。得られた有機層を濃縮してから、アセトン（６００ｍｌ）とパラ−トルエンスルホン酸（６ｇ）を添加した。２時間加熱還流させた後に、反応を冷却し、（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−６−イル）−ヒドロキシ−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステル（１００ｇ）と追加のパラ−トルエンスルホン酸（６ｇ）を加えた。得られた溶液を２時間撹拌してから、ピリジンを用いてｐＨを３〜４に調節した。この反応を濃縮してから、水（１８０ｍｌ）、塩化メチレン（６００ｍｌ）及び塩酸（９ｍｌ、１５％）を添加して、ｐＨを１〜２に調節した。層を分離し、該塩化メチレンをメタノール（６００ｍｌ）と置換した。イソプロパノール（３００ｍｌ）を加えて、沈殿を完成させ、得られたスラリーを造粒させ、濾過し、該ケーキをイソプロパノールによって洗浄した。生成物を真空下で乾燥させた。
【００９９】
調製３：７−アミノ−８−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル
ジクロロメタン（４Ｌ）中のヒドロキシ−｛２−オキソ−４−［２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチルスルファニル］−３−フェニルアセチルアミノ−アゼチジン−１−イル｝−酢酸４−ニトロ−ベンジルエステル（２０２ｇ、０．３６２ｍｏｌ）と２，６−ルチジン（５８ｍｌ、０．５００ｍｏｌ）との溶液に、−２０℃において塩化チオニル（４５ｍｌ、０．６１５ｍｏｌ）を滴加した。１時間撹拌した後に、この溶液を飽和塩化ナトリウム（１Ｌ）によって２回洗浄して、濃縮した。この濃縮した溶液に、テトラヒドロフラン中トリメチルホスフィン溶液（１１０ｍｌ、３Ｍ、３３０ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を１時間撹拌し、希薄炭酸水素ナトリウムと飽和塩化ナトリウムとによって洗浄した。還流下で１６時間撹拌した後に、溶液を水と飽和塩化ナトリウムとによって洗浄した。該溶液を濃縮し、−４０℃に冷却してから、五塩化リン（１０４ｇ、０．５ｍｏｌ）を滴加した。温度を−４０℃〜３０℃に維持しながら、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中α−ピコリン（９２ｍｌ）溶液を加えた。この混合物を１時間撹拌してから、イソプロパノール（６６０ｍｌ）を添加した。該反応混合物を２２℃に加温し、造粒させ、濾過し、乾燥させて、標題化合物（２５０ｇ、４５％）を得た。
【０１００】
実施例３
アリル−７−（２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−メトキシイミノ）−３−テトラヒドロフラン−２−イル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボキシレート・ベンゼンスルフィン酸塩
【０１０１】
【化１７】
2004520293.tif 000018
調製１：アリル−７−フェニルアセトアミド−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］−オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
１００Ｌガラス容器に、トルエン（４７Ｌ）とアリル−２−トリ−ｎ−メチルホスホロラニリデン−２−（３−フェニルアセトアミド−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル−メチルチオ）アゼチジン−オン−１−イル）アセテート（１９９０ｇ）とを加えた。この溶液を窒素によってパージし、還流させた。存在する水分を回収し、該溶液を２０時間還流させた。ＴＬＣ／ＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした後に、該溶液を周囲温度に再び冷却した。次に、該溶液をＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ６０（４．５ｋｇ）に通して処理し、該シリカを追加のトルエン（３３Ｌ）によってさらに溶出させた。該トルエンを次に６０℃の最高温度において真空下でストリップした。次に、酢酸エチルを加え、その後、６０℃の最高温度において真空下でストリップした。半固体油状物に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２．５Ｌ）を加え、該溶液を一晩撹拌した。結晶質生成物を濾別して、さらなるｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．３Ｌ）によって洗浄した。母液を濃縮して、シリカ・クロマトグラフィーを再び受けさせ（トルエン  ５Ｌ中に溶解、シリカ上に加え、トルエン  １５Ｌによって溶出）、同じ方法で結晶化させて、二次回収物を得た。生成物は白色結晶質固体として単離された。収率は７０％〜８０％の範囲である。
【０１０２】
調製２：アリル−２−トリ−ｎ−メチルホスホラニリデン−２−（３−フェニルアセトアミド−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル−メチルチオ）アゼチジン−オン−１−イル）アセテート
テトラヒドロフラン中の、実施例３の調製１から得たアリル−２−ヒドロキシ−２−（３−フェニルアセトアミド−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル−メチルチオ）アゼチジン−オン−１−イル）アセテートの溶液を追加のテトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン総量は１２Ｌであった）によってさらに希釈した。この溶液を窒素下で−２０℃に再び冷却し、２，６−ルチデン（６５４．０ｇ、６．０９ｍｏｌ）を加え、次に、−２０℃の最高温度において塩化チオニル（７２４．０ｇ、６．０９ｍｏｌ）を滴加した。３０分間撹拌した後に、該溶液を−１０℃に温度上昇させ、ＴＬＣのためにサンプリングした。ＴＬＣは、出発物質がアリル−２−クロロ−３−（３−フェニルアセトアミド−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル−メチルチオ）アゼチジン−オン−１−イル）アセテートに完全に転化したことを示した。次に、沈殿した化合物を濾別し、さらにテトラヒドロフランによって洗浄した。該テトラヒドロフラン溶液を次に３０℃の最高温度において真空下で濃縮し、新鮮なテトラヒドロフラン（６Ｌ）中に再溶解して、再び−１０℃に冷却した。周囲温度において一晩撹拌した後に、溶液を完了確認のために(for completion)サンプリングし、酢酸エチル（３５Ｌ）によって希釈し、５％炭酸水素ナトリウム（２０Ｌ）と２０％飽和塩化ナトリウム（２０Ｌ）とによって洗浄した。次に、酢酸エチルを４０℃の最高温度において真空下でストリップして、濃厚な暗色油状物を得た。収率は８８％〜９０％の範囲である。
【０１０３】
調製３：アリル−２−ヒドロキシ−２−（３−フェニルアセトアミド−４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル−メチルチオ）アゼチジン−オン−１−イル）アセテート
２０Ｌフラスコに、塩化メチレン（１０．０Ｌ）、テトラヒドロフラン（１．０Ｌ）及びアリル  ２−ヒドロキシ−２−（３−ベンジル−４−チア−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−７−オン）アセテート（２０１６ｇ、６．０５ｍｏｌ）を加えた。この溶液に、４５％パラ−トルエンスルホン酸水溶液（５００．０ｇ）を加えた。３時間撹拌した後に、溶液をＴＬＣによる完了確認のためにサンプリングした。次に、該溶液を５０Ｌガラス分離用容器(separating vessel)に移し、塩化メチレン（５Ｌ）を加え、続いて、水（２Ｌ）を加えた。次に、分離した有機相を水（４Ｌ）で洗浄した。次に、塩化メチレン相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、塩化メチレン中のアリル−２−ヒドロキシ−２−（３−フェニルアセトアミド−４−メルカプト−アゼチジン−オン−１−イル）アセテートの乾燥溶液を得て、次に、これを遅滞せずに用いた。上記溶液に、塩化メチレン中２−ブロモアセチルテトラヒドロフランの８６％溶液（６．３ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３０℃の最高温度においてその量が５０％になるまで真空下でストリップした。ピリジン（５０３．１ｇ、６．３６ｍｏｌ）を１０℃の最高温度において加えた。この溶液を一晩撹拌し、塩化メチレン（１０Ｌ）によって希釈し、水（総量１０Ｌ）によって２回、次に飽和塩化ナトリウム（１０％、１０Ｌ）によって１回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶液を４０℃の最高温度において真空下で乾燥を確実にするように濃縮した。該溶液を次の工程に用いるためにテトラヒドロフラン（５Ｌ）中に再溶解した。貯蔵が必要である場合には、該テトラヒドロフラン溶液を使用するまで貯蔵し、乾燥させた。
【０１０４】
調製４：２−ブロモアセチルテトラヒドロフラン
２０Ｌガラス容器に、塩化メチレン（１０．０Ｌ）を加え、続いて、アセチルテトラヒドロフラン（８３８．０ｇ、７．３４ｍｏｌ）を加えた。次に、該溶液を再び−１０℃に冷却し、トリエチルアミン（８５４．０ｇ、８．４４ｍｏｌ）を加えた。該容器を窒素によってパージして、トリメチルシラントリフラート（１７１３．０ｇ、７．７１ｍｏｌ）を−８℃の最高温度において滴加した。添加は通常、４５分間内に完了した。１５分間撹拌した後に、ＴＬＣとＧＣ分析のためにサンプルを取り出した、これらの分析は反応が完了したことを示した。該溶液に−５℃の最高温度においてＮ−ブロモスクシンイミド（１３４０ｇ、７．５３ｍｏｌ）を６回に分けて約４５分間の時間にわたって加えた。３０分間撹拌した後に、該溶液をＧＣとＴＬＣ分析のためにサンプリングした、これらの分析は反応が完了したことを示した。次に、該溶液を５０Ｌ分離用容器に移して、５％炭酸水素ナトリウム（５Ｌ）を慎重に加えた。該溶液を撹拌し、分離した。上部水相を廃棄して、塩化メチレン相を水によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次の工程に使用するまでフリーザー中に貯蔵した。
【０１０５】
調製５：アリル−２−ヒドロキシ−２−（３−ベンジル−４−チア−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−７−オン）アセテート
５０Ｌガラス容器に、塩化メチレン（２０．６Ｌ）を加え、次に３−ベンジル−４−チア−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−７−オン（１７００ｇ、７．７９ｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に、アリル  グリオキシレート・１水和物（１２８５ｇ、９．７４ｍｏｌ）を加え、次に、該溶液のｐＨを７．５〜７．９にするために充分なトリエチルアミン（約１７５ｇ）を加えた。１時間撹拌した後に、溶液をＴＬＣ／ＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした。完了時に、該溶液を４．５０〜５．００のｐＨに達するまでの０．１Ｍ塩酸（２．７５Ｌ）によってクエンチした。上部水相を廃棄し、塩化メチレン相を水（８Ｌ）と飽和塩化ナトリウム（８Ｌ）とによって洗浄した。該溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃厚な油状物になるまで濃縮した。該油状物をヘキサン（５Ｌ）中に分散させ、濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５Ｌ）中に再スラリー化してから、濾過し、さらなるｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルによって洗浄した。風乾によって、黄白色結晶質生成物を得た。収率は７２〜９９％の範囲であった。
【０１０６】
本発明をそのある特定の実施態様に関して述べ、例証してきたが、手段及びプロトコールの種々な適応、変化、修飾、置換、欠失又は添加が本発明の要旨及び範囲から逸脱せずになされうることを、当業者は理解するであろう。それ故、本発明が特許請求の範囲によって定義されること、及びこのような特許請求の範囲が妥当である限り広範囲に解釈されることが意図される。
【国際公開パンフレット】
2004520293.tif 000031
2004520293.tif 000032
2004520293.tif 000033
2004520293.tif 000034
2004520293.tif 000035
2004520293.tif 000036
2004520293.tif 000037
2004520293.tif 000038
2004520293.tif 000039
2004520293.tif 000040
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2004520293.tif 000042
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2004520293.tif 000048
2004520293.tif 000049
2004520293.tif 000050
2004520293.tif 000051
2004520293.tif 000052
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2004520293.tif 000054
2004520293.tif 000055
2004520293.tif 000056
2004520293.tif 000057
2004520293.tif 000058
2004520293.tif 000059
【国際調査報告】
2004520293.tif 000060
2004520293.tif 000061
2004520293.tif 000062
2004520293.tif 000063