(57)【要約】本発明は、一般式 （Ｉ） ：式中Ｒはアミノ基、Ｏ−Ｃ１−７アルキル基またはＯ−アリール基、Ｓ−Ｃ１−７アルキル基またはＳ−アリール基、ＮＨ−Ｃ１−７アルキル基またはＮＨ−アリール基またはＮ−ジ−Ｃ１−７アルキル基であり、Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基である、の４− （１７α−アルコキシメチル−１７β−置換−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム誘導体を製造する方法に関し、この方法は式 （Ｉ） のターゲット化合物を高い収率および選択性で製造する。【化１】2004513180.tif 000008
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 （Ｉ）：
【化１】
2004513180.tif 000005
（式中、Ｒはアミノ基、Ｏ−Ｃ１−７アルキル基またはＯ−アリール基、Ｓ−Ｃ１−７アルキル基またはＳ−アリール基、ＮＨ−Ｃ１−７アルキル基またはＮＨ−アリール基、またはＮ−ジ−Ｃ１−７アルキル基であり、Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２はＣ１−４アルキル基であり、そしてＲ３はＣ１−６アルキル基である）
の４− （１７α−アルコキシメチル−１７β−置換−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム誘導体を製造する方法であって、一般式 （ＩＩ）：
【化２】
2004513180.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述の意味を有する）
のベンズアルドキシムを、クロロギ酸トリクロロメチルエステルまたはホスゲンと、不活性溶媒中で第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下に−３５〜＋３０ ℃において反応させて、式 （ＩＩＩ） ：
【化３】
2004513180.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述の意味を有する）
のクロロギ酸誘導体を生成し、式 （ＩＩＩ） のクロロギ酸誘導体をＣ１−７アルキルアルコールまたはアリールアルコール、Ｃ１−７アルキルチオアルコールまたはアリールチオアルコール、あるいはＣ１−７アルキルアミンまたはアリールアミンまたはジ−Ｃ１−７アルキルアミンと反応させて、式 （Ｉ） の４− （１７α−アルコキシメチル−１７β−置換−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド− （１Ｅ）−オキシム誘導体を生成することを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−３アルキル基、好ましくはメチル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｃ１−３アルキル基、好ましくはメチル基である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｃ１−３アルキル基、好ましくはメチル基である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｒがアミノ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、メチルチオ、エチルチオ、ＮＨ−メチル、ＮＨ−エチル、ＮＨ−プロピル、ＮＨ−フェニルまたはＮＨ−テトラヒドロピラニル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
式 （Ｉ） の下記の化合物を製造する、請求項１〜５のいずれかに記載の方法：
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（エチルオキシ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（エチルオキシ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（メトキシ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（メトキシ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（メチルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（フェニルオキシ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（フェニルアミノ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（テトラヒドロピラニルアミノ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（アミノ）カルボニル］オキシム、および
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（プロピルアミノ）カルボニル］オキシム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式 （Ｉ） ：
【化４】
2004513180.tif 000002
【０００２】
（式中、Ｒはアミノ基、Ｏ−Ｃ１−７アルキル基またはＯ−アリール基、Ｓ−Ｃ１−７アルキル基またはＳ−アリール基、ＮＨ−Ｃ１−７アルキル基またはＮＨ−アリール基またはＮ−ジ−Ｃ１−７アルキル基であり、Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２はＣ１−４アルキル基であり、そしてＲ３はＣ１−６アルキル基である）
の４− （１７α−アルコキシメチル−１７β−置換−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム誘導体の製造方法に関する。
【０００３】
４− （１７α−アルコキシメチル−１７β−置換−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム誘導体は既知である。このタイプの物質はＤＥ ４３３２２８３ Ａ１ （ＥＰ ０ ６４８ ７７８ Ｂ１） または ＤＥ ４３ ３２ ２８４ Ａ１ に記載されている。これらの化合物は有利な抗黄体ホルモン作用およびわずかの抗グルココルチコイド作用を有するために、多数のホルモン依存的女性疾患、例えば、子宮内膜炎の治療に対する重要性を有する。
【０００４】
それらを製造する現在の方法は、一般式 （ＩＩ）：
【化５】
2004513180.tif 000003
【０００５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述の意味を有する）
のオキシムから出発する。クロロギ酸エステル、クロロギ酸チオールエステルまたはイソシアネートとの反応により、オキシムのヒドロキシル基をエステル化するか、あるいはウレタンに変換することができる。この方法の欠点は、水の排除および遊離１７β−ヒドロキシル基に対するエステル化試薬の部分的反応により、ニトリルが形成することである。この副生物はクロマトグラフィーにより分離がしばしば困難であることがある。
【０００６】
したがって、本発明の目的は、式Ｉの４− （１７α−アルコキシメチル−１７β−置換−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム誘導体を製造する技術的に簡単なかつ有効な方法を提供することである。この方法は、一方において、Ｃ−１７に対するエステル化試薬の攻撃を防止し、他方において、ベンズアルドキシムから水の排除によるニトリルの形成を防止し、こうして式 （Ｉ） のターゲット化合物をより高い収率および選択性で提供する。
【０００７】
本発明によれば、この目的は次のようにして達成される。式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述の意味を有する、一般式 （ＩＩ）　のベンズアルドキシムを不活性溶媒中で第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下に−３５−〜＋３０ ℃の温度においてクロロギ酸トリクロロメチルエステルまたはホスゲンと反応させて、式 （ＩＩＩ） ：
【０００８】
【化６】
2004513180.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述の意味を有する）
のクロロギ酸誘導体を生成し、式 （ＩＩＩ） のクロロギ酸誘導体をＣ１−７アルキルアルコールまたはアリールアルコール、Ｃ１−７アルキルチオアルコールまたはアリールチオアルコールまたはアンモニアまたはＣ１−７アルキルアミンまたはアリールアミンまたはジ−Ｃ１−７アルキルアミンと反応させて、式 （Ｉ） の４− （１７α−アルコキシメチル−１７β−置換−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド− （１Ｅ）−オキシム誘導体を生成する。
【００１０】
十分に驚くべきことには、クロロギ酸トリクロロメチルエステルは選択された条件下に観測して遊離１７β−ヒドロキシル基と反応せず、あるいはベンズアルドキシムから水を排除しない。
【００１１】
この目的で、先行技術の方法に比較して収率はより高くなる。こうして、例えば、実施例１１によるフェニルウレタン化合物を３０％までのより高い収率で製造することができるか、あるいは実施例１によるカルボン酸エステルを先行技術の方法により従来可能であった収率よりも１０％高い収率で製造することができる。先行技術の方法に比較して本発明による方法の他の利点は、変動範囲がより大きいことである。事実上、すべてのアルコール、アミンまたはチオール化合物をクロロギ酸エステル （ＩＩＩ） と反応させることができる。
【００１２】
本発明の好ましい態様はサブクレイムに示されている。本発明の追加の利点を、本発明の態様を参照しながら後述する。
この反応は、不活性溶媒中でまたは不活性溶媒の混合物中で実施し、ここで芳香族溶媒、例えば、トルエン、または他の溶媒、例えば、テトラヒドロフラン （ＴＨＦ） またはメチル−ｔ−ブチルエーテルは好ましい。
この反応は第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンおよびピリジンの存在下に、−３５〜＋３０ ℃、好ましくは−３５〜＋３０ ℃、特に好ましくは−３５ ℃の温度において実施される。
【００１３】
式 （Ｉ） の化合物の単離および精製は慣用法、例えば、再結晶化またはクロマトグラフィー、例えば、調製用層クロマトグラフィーに従い実施される。
本発明において、「アルキル基」は分枝鎖状または直鎖状のアルキル基または環の中に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択することができる１つまたは２つの異種原子を有することができる環状アルキル基として定義される。
【００１４】
Ｃ１−４、Ｃ１−６またはＣ１−７アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ペンチル、３−ペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチルおよび２，２，３−トリメチルブチル基である。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は好ましくはＣ１−３アルキル基、特に好ましくはメチル基である。
【００１５】
ＲはＯ−Ｃ１−７アルキル基、Ｏ−アリール基、Ｓ−Ｃ１−７アルキル基、Ｓ−アリール基、ＮＨ−Ｃ１−７アルキル基、ＮＨ−アリール基またはＮ−ジ−Ｃ１−７アルキル基またはアミノ基である。
Ｒの場合において、環状アルキル基もまた好ましく、この基は環の中に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択することができる１つまたは２つの異種原子を有することができ、例えば、テトラヒドロピラニル基である。
【００１６】
この出願において用語「アリール」は、１〜１０個の炭素原子を有するアリール、アラルキルまたはアルキルアリール基として定義される。フェニル基の例は、フェニル基、ハロフェニル基、ニトロフェニル基またはナフチル基である。アラルキルの例は、トルエニル基 （メチルフェニル基）、ハロトルエニル基、エチルフェニル基、ジメチルフェニル基またはトリメチルフェニル基である。アルキルアリール基の例は、遊離または芳香族的に置換されたベンジル基、例えば、ベンジル基またはハロベンジル基である。「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子として定義される。
【００１７】
Ｒは好ましくはＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｏ−アリール基、Ｓ−Ｃ１−４アルキル基、Ｓ−アリール基、ＮＨ−Ｃ１−４アルキル基、ＮＨ−アリール基またはＮ−ジ−Ｃ１−４アルキル基であり、ここでアミノ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、メチルチオ、エチルチオ、ＮＨ−メチル、ＮＨ−エチル、ＮＨ−プロピル、ＮＨ−フェニルまたはＮＨ−テトラヒドロピラニル基は特に好ましい。
【００１８】
式 （Ｉ） の化合物の範囲内で最も好ましい化合物は次の通りである：
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（エチルオキシ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（エチルオキシ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（メトキシ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（メトキシ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシム、
【００１９】
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（メチルチオ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（フェニルオキシ）カルボニル］オキシム、
【００２０】
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（フェニルアミノ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（テトラヒドロピラニルアミノ）カルボニル］オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（アミノ）カルボニル］オキシム、および
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（プロピルアミノ）カルボニル］オキシム。
【００２１】
式 （ＩＩ） の出発化合物は、例えば、ＤＥ ４３３２２８３ Ａ１ （ＥＰ ０ ６４８ ７７８ Ｂ１） または ＤＥ ４３ ３２ ２８４ Ａ１ に記載されている方法または出願「４−（１７α−置換−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシムを製造する方法」および「４−（１７α−メチル−置換−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシムを製造する方法」（これらはこの出願の提出と同一日にドイツ国特許および商標局に提出された） に記載されている方法に従い製造することができる既知の化合物である。
【００２２】
これらの化合物は黄体ホルモンレセプターに十分に結合し、動物実験において強い抗黄体ホルモン活性を示し、部分的黄体ホルモン活性を有し、ほんのわずかのグルココルチコイドレセプター結合性を示す （ＤＥ ４３３２２８３ Ａ１ （ＥＰ ０ ６４８ ７７８ Ｂ１） または ＤＥ ４３ ３２ ２８４ Ａ１）。
下記の実施例により、本発明をさらに詳しく説明する。
【００２３】
実施例
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−（クロロカルボニル）オキシム （ＩＩＩ） の製造の一般的説明
９００ ｍｇの４−（１７α−置換−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシムを１００ ｍｌの溶媒 （ＴＨＦ、トルエンまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル） 中に溶解し、−３５ ℃において２０ ｍｌの溶媒中の０．３７ ｍｌのクロロギ酸トリクロロメチルエステルと混合する。それをこの温度において３０分間攪拌し、アルゴン流を２０分間通し、（ＩＩＩ） が中間生成物として得られる。
【００２４】
実施例１．４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（エトキシ）カルボニル］オキシム
−３５ ℃において１００ ｍｌのトルエン中の１ ｇの新しく製造された４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−（クロロカルボニル）オキシム （ＩＩＩａ） の溶液に、２０ ｍｌのエタノールおよび２０ ｍｌのトルエンから成る混合物を添加する。それを温室に加熱し、真空下に５０％だけの蒸発により濃縮し、水を添加し、相を分離する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させる。粗生成物をアセトン／ヘキサン中で再結晶化させる。
【００２５】
融点１３７〜１４８ ℃ （アセトン／ｎ−ヘキサン）；αＤ＝＋２０４°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：８．３０（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝Ｎ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−３’），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−２’），５．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，Ｈ−１１），３．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８，ＣＨ２Ｏ），３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８，ＣＨ２Ｏ），３．２５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０，ＣＨ２ＣＨ３），０．５１（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００２６】
実施例２．４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（エトキシ）カルボニル］オキシム
２０ ｍｌのエタノールを−３５ ℃において１００ ｍｌのＴＨＦ中の１ ｇの４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−（クロロカルボニル）オキシム （ＩＩＩｂ） に滴下する。それを氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物をアセトン／メチル−ｔ−ブチルエーテル中で再結晶化する。
【００２７】
融点１６１〜１７１ ℃ （アセトン／メチル−ｔ−ブチルエーテル）；αＤ＝＋２０１°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：８．３１（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝Ｎ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｈ−３’），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｈ−２’），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，Ｈ−１１），４．３５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），３．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０，ＣＨ２Ｏ），３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０，ＣＨ２Ｏ），２．６５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０，ＣＨ２ＣＨ３），０．５２（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００２８】
実施例３．４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（メトキシ）カルボニル］オキシム
１５ ｍｌのメタノールを−３５ ℃において１００ ｍｌのＴＨＦ中の１ ｇの （ＩＩＩａ） に滴下する。それを氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物をメチル−ｔ−ブチルエーテル中で再結晶化する。
【００２９】
融点１１０〜１２３ ℃ （メチル−ｔ−ブチルエーテル）；αＤ＝＋１７１°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：８．３１（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝Ｎ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−３’），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０，Ｈ−２’），５．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，Ｈ−１１），３．９２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５，ＣＨ２Ｏ），３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８，ＣＨ２Ｏ），３．２５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），０．５１（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００３０】
実施例４．４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（メトキシ）カルボニル］オキシム
２０ ｍｌのメタノールを−３５ ℃において１００ ｍｌのＴＨＦ中の１ ｇの （ＩＩＩｂ） に滴下する。それを氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物をシリカゲル上の調製用層クロマトグラフィーにより精製し、アセトン／メチル−ｔ−ブチルエーテル中で再結晶化する。
【００３１】
融点１５８〜１６３ ℃ （アセトン／メチル−ｔ−ブチルエーテル）；αＤ＝＋２０３°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：８．３２（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝Ｎ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｈ−３’），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｈ−２’），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，Ｈ−１１），３．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０，ＣＨ２Ｏ），３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３，ＣＨ２Ｏ），２．６６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），０．５１（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００３２】
実施例５．４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシム
２０ ｍｌのＴＨＦ中の１０ ｍｌのエチルアミンの３０ ｍｌの溶液を−３５ ℃において１００ ｍｌのＴＨＦ中の１ ｇの （ＩＩＩａ） に滴下する。それを氷水中に注ぎ、メチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出し、中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物をシリカゲル上の調製用層クロマトグラフィーにより精製し、アセトン／ｎ−ヘキサン中で再結晶化する。
【００３３】
融点１６７〜１７１ ℃ （分解、アセトン／ｎ−ヘキサン）；αＤ＝＋２２１°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：８．２９（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝ＮＯＲ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｈ−３’），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｈ−２’），６．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，ＮＨ），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，Ｈ−１１），３．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．６，ＣＨ２Ｏ），３．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．６，ＣＨ２Ｏ），３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．２５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２，ＣＨ２ＣＨ３），０．５２（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００３４】
実施例６．４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル］オキシム
２０ ｍｌのメチル−ｔ−ブチルエーテル中の１０ ｍｌのエチルアミンの３０ ｍｌの溶液を−３５ ℃において１００ ｍｌのＴＨＦ中の１ ｇの （ＩＩＩｂ） に滴下する。それを氷水中に注ぎ、相を分離し、中性になるまで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物をアセトン／メチル−ｔ−ブチルエーテル中で再結晶化する。
【００３５】
融点１８８〜１９１ ℃ （アセトン／メチル−ｔ−ブチルエーテル）；αＤ＝＋２２８°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：８．３０（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝ＮＯＲ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｈ−３’），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｈ−２’），６．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，ＮＨ），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，Ｈ−１１），３．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０，ＣＨ２Ｏ），３．４２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．３７（ｑ，７．３，ＮＨＣＨ２ＣＨ３），３．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０，ＣＨ２Ｏ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３，ＮＨＣＨ２ＣＨ３），０．５３（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００３６】
実施例７．４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム
１６ ｍｌのメチル−ｔ−ブチルエーテル中の４ ｍｌのエチルメルカプタンの２０ ｍｌの溶液を−３５ ℃において１００ ｍｌのメチル−ｔ−ブチルエーテル中の１ ｇの （ＩＩＩａ） に滴下する。それを氷水中に注ぎ、相を分離し、中性になるまで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物をアセトン／ｎ−ヘキサン中で再結晶化する。
【００３７】
融点１４８〜１５５ ℃ （アセトン／ｎ−ヘキサン）；αＤ＝＋２３５°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：８．３１（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝ＮＯＲ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｈ−３’），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−２’），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，Ｈ−１１），３．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８，ＣＨ２Ｏ），３．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８，ＣＨ２Ｏ），３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．２５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．９５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．５ 及び １５，ＳＣＨ２ＣＨ３），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０，ＳＣＨ２ＣＨ３），０．５２（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００３８】
実施例８．４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（エチルチオ）カルボニル］オキシム
７ ｍｌのメチル−ｔ−ブチルエーテル中の３ ｍｌのエチルメルカプタンの１０ ｍｌの溶液を−３５ ℃において１００ ｍｌのメチル−ｔ−ブチルエーテル中の１ ｇの （ＩＩＩｂ） に滴下する。それを氷水中に注ぎ、相を分離し、中性になるまで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物をシリカゲル上の層クロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／酢酸エチル中で再結晶化する。
【００３９】
融点１７６〜１８０ ℃ （ジクロロメタン／酢酸エチル）；αＤ＝＋２２６°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：８．３２（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝ＮＯＲ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２，Ｈ−３’），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２，Ｈ−２’），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７，Ｈ−１１），３．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２，ＣＨ２Ｏ），３．４２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２，ＣＨ２Ｏ），２．９５（ｑ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＣＨ３），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２，ＳＣＨ２ＣＨ３），０．５２（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００４０】
実施例９．４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（メチルチオ）カルボニル］オキシム
メチルメルカプタンを１０ ｍｌの冷却したＴＨＦの中に５分間導入し、この溶液を−３５ ℃において１００ ｍｌのＴＨＦ中の１ ｇの （ＩＩＩａ） に滴下する。３０分後、それを氷水中に注ぎ、相を分離し、中性になるまで洗浄し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物をアセトン／ｎ−ヘキサン中で再結晶化する。
【００４１】
融点１３４〜１３７ ℃ （アセトン／メチル−ｔ−ブチルエーテル）；αＤ＝＋１８４°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：８．３２（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝ＮＯＲ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，Ｈ−３’），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，Ｈ−２’），５．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，Ｈ−１１），３．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５，ＣＨ２Ｏ），３．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８，ＣＨ２Ｏ），３．４０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．２５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ３）；０．５２（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００４２】
実施例１０．４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（フェニルオキシ）カルボニル］オキシム
製造を実施例３におけるように実施する。
粗生成物をアセトン／ｎ−ヘキサン中で結晶化する。
【００４３】
融点１０１〜１０６ ℃ （分解）；αＤ＝＋１７９°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：８．４１（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝ＮＯＲ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｈ−３’），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，Ｈ−２’），７．２５−７．４６（ｍ，５Ｈ，芳香族化合物），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，Ｈ−１１），３．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５，ＣＨ２Ｏ），３．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８，ＣＨ２Ｏ），３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．２５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），０．５２（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００４４】
実施例１１．４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（フェニルアミノ）カルボニル］オキシム
製造を実施例５におけるように実施する。
粗生成物をアセトン中で結晶化する。
【００４５】
融点２４１〜２４６ ℃；αＤ＝＋１７８°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：８．４１（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝ＮＯＲ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−３’），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｈ−２’），７．２６−７．３２（ｍ，５Ｈ，芳香族化合物），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），５．１７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，Ｈ−１１），３．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８，ＣＨ２Ｏ），３．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８，ＣＨ２Ｏ），３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．２５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），０．４７（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００４６】
実施例１２．４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（アミノ）カルボニル］オキシム
製造を実施例５におけるように実施する。
粗生成物をメタノール／メチル−ｔ−ブチルエーテル中で結晶化する。
【００４７】
融点１４５〜１５３ ℃ （分解）；αＤ＝＋２１３°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．４９（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝ＮＯＲ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，Ｈ−３’），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，Ｈ−２’），７．１１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．６８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，Ｈ−１１），３．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１，ＣＨ２Ｏ），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１，ＣＨ２Ｏ），３．２９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．１２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），０．４２（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００４８】
実施例１３．４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（テトラヒドロピラニルアミノ）カルボニル］オキシム
製造を実施例５におけるように実施する。
【００４９】
無色泡状物；αＤ＝＋１８１°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：８．３０（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝ＮＯＲ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｈ−３’），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−２’），６．７２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），５．０５（ｔ，１Ｈ，ＴＨＰ），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，Ｈ−１１），３．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５，ＣＨ２Ｏ），３．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５，ＣＨ２Ｏ），３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．２５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），０．５２（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【００５０】
実施例１４．４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−［Ｏ−（プロピルアミノ）カルボニル］オキシム
製造を実施例５におけるように実施する。
粗生成物をアセトン／ｎ−ヘキサン中で結晶化する。
【００５１】
融点１４５℃ （分解）；αＤ＝＋２２２°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３０（ｓ，１Ｈ，ＨＣ＝ＮＯＲ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，Ｈ−３’），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，Ｈ−２’），６．２８（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），５．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，Ｈ−１１），３．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５，ＣＨ２Ｏ），３．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５，ＣＨ２Ｏ），３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．３０（ｑ，２Ｈ，プロピル），３．２５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），０．９７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），０．５２（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８）。
【国際公開パンフレット】
2004513180.tif 000009
2004513180.tif 000010
2004513180.tif 000011
2004513180.tif 000012
2004513180.tif 000013
2004513180.tif 000014
2004513180.tif 000015
2004513180.tif 000016
2004513180.tif 000017
2004513180.tif 000018
2004513180.tif 000019
2004513180.tif 000020
2004513180.tif 000021
2004513180.tif 000022
2004513180.tif 000023
2004513180.tif 000024
2004513180.tif 000025
【国際調査報告】
2004513180.tif 000026
2004513180.tif 000027
2004513180.tif 000028
2004513180.tif 000029
2004513180.tif 000030
2004513180.tif 000031