(57)【要約】本明細書に開示するのは、本明細書で「アセチルコリンエンハンサー」と称する二重のメカニズム特性を有するキノリン誘導体、すなわちアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害活性および５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト活性を示す化合物である。特に好適な化合物は、本明細書中、化合物Ａ（Ｃｍ．Ａ）と称する２−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ キノリン−１−オン ヘミフマレートである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
2004508272.tif 000026
により表される化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩から成る群から選択されるアセチルコリンエンハンサー。
【請求項２】
式：
【化２】
2004508272.tif 000027
により表される化合物。
【請求項３】
アセチルコリンエステラーゼと５ＨＴ３レセプターとの両方を含んで成る系式：
【化３】
2004508272.tif 000028
の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩から成る群から選択されるアセチルコリンエンハンサーを導入することを含んで成る、該系における酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害し、かつセロトニン ５ＨＴ３レセプターに拮抗せしめる方法。
【請求項４】
上記化合物が
【化４】
2004508272.tif 000029
またはそれらの医薬的に許容できる塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アセチルコリンエンハンサーが式：
【化５】
2004508272.tif 000030
を有する請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式：
【化６】
2004508272.tif 000031
の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩を含んで成る医薬組成物。
【請求項６】
式：
【化７】
2004508272.tif 000032
の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩を含んで成る医薬組成物。
【請求項７】
化合物
【化８】
2004508272.tif 000033
を含んで成る請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
必要な個体に請求項６に記載の組成物を提供することを含んで成る、酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害し、かつセロトニン レセプター５ＨＴ３に拮抗せしめる方法。
【請求項９】
必要な個体に請求項７に記載の組成物を提供することを含んで成る、酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害し、かつセロトニン レセプター５ＨＴ３に拮抗せしめる方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
関連出願との関係
本出願は、１９９８年６月１０日に米国速達郵便で出願した米国仮出願第６０／０８８７３７号；１９９８年７月２日に米国速達郵便で出願した米国仮出願第６０／０９１６６６号；１９９８年１１月２０日に米国速達郵便で出願した米国仮出願第６０／１０９４１３号；および１９９９年１月７日に速達郵便で出願した米国仮出願第６０／１１５，０８９号、およびＤｅｒｅｋ Ｔ，Ｃｈａｌｍｅｒｓ、Ｓｕｓｕｍｕ ＳａｔｏおよびＴａｄａｙｕｋｉ Ｋｏｄａの名前で１９９９年６月１日に出願した「アセチルコリンエンハンサー」という表題の米国仮出願の利益を主張する。前述の出願内容は引用により全部、本明細書に編入する。
【０００２】
発明の分野
本発明は一般にキノリン誘導体に関し、より詳細にはアセチルコリンエンハンサーであるキノリン誘導体、そして具体的にはアセチルコリンエンハンサー Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ キノリン−１−オン ヘミフマレート（本明細書中、化合物Ａ“Ｃｍ．Ａ”と称する）に関する。
【０００３】
発明の背景
アルツハイマー疾患（“ＡＤ”）は、病因が未知の障害である。ＡＤの全体的および有害な影響は、減少する認知機能の喪失である。この障害を処置するための幾つかの取り組みは現在、調査中である。しかし今日まで、米国食品医薬品局（“ＦＤＡ”）により商品化に正式に認められた十分な臨床的安定性および効力を有することが証明されている治療法はただ１つである。この治療法はアセチルコリンエステラーゼ（“ＡＣｈＥ”）の阻害に焦点をあてている。ＡＣｈＥは神経伝達物質であるアセチルコリン（“ＡＣｈ”）を分解する酵素である。この分解工程を阻害することによりＡＣｈ神経伝達物質は神経裂中に長時間留まり、これにより神経伝達物質の化学的および機能的効果、例えば認知機能における改善を増す。
【０００４】
ＦＤＡにより認可されている２つのそのようなＡＣｈＥは、１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジンアミン（タクリン、ＴＨＡ；“ＣＯＧＮＥＸ”）およびドネペジル（Ｅ２０２０；“ＡＲＩＣＥＰＴ”）である。欧州で商品化が認可されているＡＣｈＥは、リバスチグミン（ＥＮＡ７１３；“ＥＸＥＬＯＮ”）である。このような３種の化合物すべてに付随する副作用は、悪心および／または嘔吐である。この副作用で、例えば副作用により患者がすべての必要な用量を摂取しなくなるかもしれないし、または副作用により患者は全く投薬を受けなくなるかもしれないという明らかな理由のために、医師は副作用がなければ提供することを望む最大用量を制限され得る。
【０００５】
ＡＣｈＥの阻害がＡＤに付随する臨床的障害を解決する１つの方法であるが、別の方法はＡＣｈの生産を上昇させることであろう。これに関してはセロトニン レセプター５−ＨＴ３に対するアンタゴニストがＡＣｈの神経放出を増すことが報告された。例えばＲａｍｉｒｅｚ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，７１２：２ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２７４（１９９６）；Ｃｒｅｓｐｉ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．３５：４ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．３５１（１９９７）；およびＲｏｙｃｈｏｕｄｈｕｒｇ，Ｍ．ａｎｄ Ｋｕｌｋａｎｉ，Ｓ．Ｋ．，１９：１ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｉｎｄ Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４３（１９９７）を参照にされたい。５−ＨＴ３レセプター認識部位の密度が年齢を合わせた対照に比べてＡＤ患者では変化していないことも報告された。Ｂａｒｎｅｓ，Ｎ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１：３−４ Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．２５３（１９９０）。５−ＨＴ３レセプターに対するアンタゴニストは吐き気（すなわち嘔吐）を抑制することも報告された。例えばＰａｒｉｋｈ．Ｐ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．３３：１ Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １７（１９９６）を参照にされたい。
【０００６】
ＡＣｈＥ活性を有するキノリン誘導体は、米国特許第５，１９０，９５１号；同第５，５４０，９３４号；および同第５，３００，５１７号明細書に開示された。
【０００７】
多くの治療メカニズムを有する化合物が望ましい。例えばＡＣｈＥ活性を阻害し、しかもＡＣｈの神経生産を上昇させる両方を行うことができる化合物はＡＤのような神経障害を処置するために好適であろう（ここでＡＣｈ、ＡＣｈＥの阻害、およびＡＤの間の有利な関連は臨床的に確立されている）。本発明はこれならびに他の重要な目的を対象とする。
【０００８】
発明の要約
本発明は、ＡＣｈエンハンサーである選択されたキノリン誘導体を提供する。幾つかの好適な態様では、以下の構造：
【０００９】
【化９】
2004508272.tif 000002
【００１０】
を有するアセチルコリンエンハンサーを提供する。
【００１１】
幾つかの好適な態様では、アセチルコリンエンハンサーは前述の化合物の医薬的に許容できる塩である。特に好適なＡＣｈエンハンサーは、Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ キノリン、すなわち
【００１２】
【化１０】
2004508272.tif 000003
【００１３】
である。
【００１４】
１つの特に好適な態様では、アセチルコリンエンハンサーはＮ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ キノリン ヘイムフマレート、すなわち
【００１５】
【化１１】
2004508272.tif 000004
【００１６】
（本明細書中、化合物Ａ（“Ｃｍ．Ａ”）と称する）である。
【００１７】
また本発明に従い提供するのは、アセチルコリンエステラーゼとセロトニン５ＨＴ３レセプターとの両方を含んで成る系中の酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害し、しかもセロトニン ５ＨＴ３レセプターを拮抗する方法である。好適な態様では、この方法は好ましくは系に式：
【００１８】
【化１２】
2004508272.tif 000005
【００１９】
の化合物および医薬的に許容できるそれらの塩から成る群から選択されるアセチルコリンエンハンサーを導入することを含んで成る。
【００２０】
幾つかの好適な態様では、化合物は
【００２１】
【化１３】
2004508272.tif 000006
【００２２】
または医薬的に許容できるそれらの塩である。さらにより一層好適な態様では、アセチルコリンエンハンサーは式：
【００２３】
【化１４】
2004508272.tif 000007
【００２４】
を有する。
【００２５】
本発明はまた、アセチルコリンエンハンサーを含んで成る医薬組成物も提供する。好適な態様では、医薬組成物は式：
【００２６】
【化１５】
2004508272.tif 000008
【００２７】
の化合物、または医薬的に許容できるそれらの塩を含んで成る。
【００２８】
さらに好適な態様では、医薬組成物は式：
【００２９】
【化１６】
2004508272.tif 000009
【００３０】
の化合物または医薬的に許容できるそれらの塩を含んで成り、この塩は好ましくは
【００３１】
【化１７】
2004508272.tif 000010
【００３２】
である。
【００３３】
本発明はアセチルコリンエステラーゼを阻害し、そしてセロトニン ５ＨＴ３レセプターを拮抗することが必要な個体に、本発明の医薬組成物を提供することを含んで成る、酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害し、かつセロトニン５ＨＴ３ レセプターを拮抗する方法を提供し、この組成物は好ましくは
【００３４】
【化１８】
2004508272.tif 000011
【００３５】
を含んで成る。
【００３６】
詳細な説明
米国特許第５，１９０，９５１号；同第５，５４０，９３４号および同第５，３００，５１７号明細書は、ＡＣｈＥを阻害するために有用なキノリン誘導体（それらの塩およびそれらのピペリジン誘導体を含む）を開示する。これらの特許明細書は、キノリン誘導体が「痴呆の予防または処置」に、ならびに「痴呆に罹っている、または罹る危険性がある」個体を処置するために有用であると報告している。文献によれば老人性痴呆は、広く脳血管障害型およびアルツハイマー型に分類される。このようなキノリン誘導体の製造法も前記の特許明細書に開示され、これはまたキノリン誘導体類内で選択された化合物が抗−ＡＣｈＥ活性ならびにスコポラミンにより誘発される健忘症の改善を明示することを報告している。前述の特許は全部、引用により本明細書に編入する。
【００３７】
本発明により前述の特許明細書中に開示された種類の中から選択された化合物はＣｍ．Ａを含め５−ＨＴ３レセプターの有力なアンタゴニストであることが見いだされた。５−ＨＴ３レセプターのアンタゴニストはとりわけ神経伝達物質ＡＣｈ（例えばＲａｍｉｒｅｚ、同上）の放出を導く。５−ＨＴ３レセプターは消化管に並んで位置し、そして上記のように５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストは、嘔吐反応を防止する（例えばＰａｒｉｋｈ、同上）。当業者が認識しているように、臨床的に評価され、そして米国において商品として認可されたＡＣｈＥインヒビターに付随する最も多い副作用の１つは嘔吐である。ＡＤのような疾患ではそのような副作用は臨床的に認められているが、そのような化合物の効力がぎりぎりである場合、そのような臨床的に認められている副作用で患者は薬を飲むことをやめてしまうかもしれない。さらにそのような副作用は、実際的な理由から、医師により多い用量でそのような薬剤を患者に提供することを禁じるかもしれない。
【００３８】
すなわち、多くの治療作用様式を持つだけでなく、半−機械的に類似する治療薬に付随する特定の副作用も減じることにも役立つ化合物は、患者および医師が利用できる治療のアルセナル（ａｒｓｅｎａｌ）に実質的な改善を提供するだろう。Ｃｍ．Ａを含む本明細書に記載する化合物は、そのような化合物である。
【００３９】
幾つかの好適な態様では、構造：
【００４０】
【化１９】
2004508272.tif 000012
【００４１】
を有するアセチルコリンエンハンサー、および前述の化合物の医薬的に許容できる塩を提供する。特に好適なＡＣｈエンハンサーは、Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン、すなわち
【００４２】
【化２０】
2004508272.tif 000013
【００４３】
である。
【００４４】
１つの特に好適な態様では、アセチルコリンエンハンサーはＮ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン ヘイムフマレート、すなわち
【００４５】
【化２１】
2004508272.tif 000014
【００４６】
（本明細書中、化合物Ａ（“Ｃｍ．Ａ”）と称する）である。
【００４７】
また本発明に従い提供されるのは、アセチルコリンエステラーゼおよびセロトニン５ＨＴ３レセプターの両方を含んで成る系中の酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害し、しかもセロトニン ５ＨＴ３レセプターを拮抗する方法である。好適な態様ではこの方法は系に好ましくは式：
【００４８】
【化２２】
2004508272.tif 000015
【００４９】
および医薬的に許容できるそれらの塩から選択されるアセチルコリンエンハンサーを含んで成る。
【００５０】
幾つかの好適な態様では、化合物は
【００５１】
【化２３】
2004508272.tif 000016
【００５２】
またはそれらの医薬的に許容できる塩である。より一層好適な態様では、アセチルコリンエンハンサーは式：
【００５３】
【化２４】
2004508272.tif 000017
【００５４】
を有する。
【００５５】
本発明はまた、アセチルコリンエンハンサーを含んで成る医薬組成物に関する。好適な態様では、医薬組成物は式：
【００５６】
【化２５】
2004508272.tif 000018
【００５７】
の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩を含んで成る。
【００５８】
さらに好適な態様では、医薬組成物は式：
【００５９】
【化２６】
2004508272.tif 000019
【００６０】
の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩を含んで成り、この塩は好ましくは
【００６１】
【化２７】
2004508272.tif 000020
【００６２】
である。
【００６３】
また本発明は、アセチルコリンエステラーゼを阻害し、しかもセロトニン ５ＨＴ３レセプターを拮抗することが必要な個体に、本発明の医薬組成物を提供することを含んで成る、酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害し、しかもセロトニン レセプター５ＨＴ３を拮抗する方法を提供し、この組成物は好ましくは
【００６４】
【化２８】
2004508272.tif 000021
【００６５】
を含んで成る。
【００６６】
以下に詳細に記載するように、Ｃｍ．ＡはＡＣｈＥインヒビター（実施例２を参照にされたい）、５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（これは神経ＡＣｈの放出を増加させる）になることが示され、そしてＴＨＡおよびＥ２０２０の均等な用量と比較して、Ｃｍ．Ａはこのような２種の化合物に付随する副作用、例えば嘔吐（以下の実施例１を参照にされたい）を示さない。この作用活性の二重性（すなわち、ＡＣｈＥ阻害および５−ＨＴ３レセプター拮抗）から、本発明の化合物、例えばＣｍ．Ａは本明細書では“アセチルコリン（ＡＣｈ）エンハンサー”と称する。
【００６７】
注目されるように、そのような化合物の製造法は上記の米国特許明細書に開示されている。本明細書に記載する化合物の医薬的に許容できる塩は、医薬的に許容できる酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩およびアミノ酸付加塩を含む。酸付加塩の例は、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような無機酸付加塩、ならびに酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩および乳酸塩のような有機酸塩であり；金属塩の例は、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩、アルミニウム塩および亜鉛塩のようなアルカリ土類金属塩であり；アンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩であり；有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンとの塩であり；そしてアミノ酸付加塩の例は、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリシンとの塩である。ヘミフマレート塩は特に好適である。
【００６８】
本発明の方法の幾つかの好適な態様に従い、酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害し、しかもセロトニン ５ＨＴ３レセプターを拮抗する両方が必要な系に本発明の化合物または組成物を導入する。本明細書で使用するように、「系に導入する」と言う用語は、活性成分が系中に存在するアセチルコリンエステラーゼを阻害し、しかも系中に存在するセロトニン ５ＨＴ３レセプターを拮抗させる両方を引き起こすのに合致する様式で、所望の化合物または組成物を系に配置することを意味する。用語「系」は生きている生物、特に哺乳動物、そして具体的にはヒト、ならびに診断アッセイのようなインビトロ系等を含むことを意図する。本発明の化合物および組成物は、種々の手段により系に導入されると認識されるだろう。より好適な態様では、系は例えばＡＤ患者のように酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害し、しかもセロトニン ５ＨＴ３レセプターを拮抗する両方が必要な患者である。すなわち、「系に導入すること」とは患者への投与を含む。
【００６９】
開示した化合物を含んで成る好適な医薬組成物は錠剤の形態であり；例えばＡＤの性質を考慮すると、治療薬は経口的に投与することが好ましい。しかし他の投与経路を本発明の使用に見いだすことができる。すなわち本明細書で提供する化合物は、医薬的に許容できる非毒性の賦形剤およびキャリアーとの混合により医薬組成物に製剤され得る。既に述べたように、特に錠剤またはカプセルの形態での経口投与がＡＤの性質から好適であるが、液体溶剤または懸濁液の形態；特に粉末、点鼻薬またはエアゾールの状態で鼻内に；あるいは例えば経皮パッチを介して経皮的に投与することを含め、有用な組成物は非経口投与に使用するために調製することもできる。
【００７０】
本発明の組成物は単位剤形で都合よく投与することができ、そして例えばレミングトンの薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（マック出版社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ Ｃｏ．，）、イーストン、ペンシルバニア州、１９８０）に記載されているように製薬学の分野で周知な任意の方法により調製することができる。非経口的投与用の製剤は、通例の賦形剤として滅菌水または塩水、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、油および植物起源のもの、水素化ナフタレン等を含んでよい。特に生物適合性の生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコライドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御するために有用な賦形剤である。このような活性化合物に有用な他の可能性のある非経口送達系は、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み可能な注入系およびリポソームを含む。吸入投与用の製剤は賦形剤として、例えばラクトースを含んでもよく、あるいは例えばポリオキシエチレン−９−ラルリルエーテル、グリココレートおよびデオキシコレートを含有する水溶液、あるいは点鼻薬形態で投与するための油性溶液、あるいはゲルとして鼻内に適用してもよい。非経口投与用の製剤はまた、バッカル投与用のグリココレート、直腸投与用のサリチレート、または膣内投与用のクエン酸を含むこともできる。経皮パッチ用の製剤は、好ましくは脂肪親和性乳剤である。
【００７１】
本明細書に記載する化合物の治療用組成物中の濃度は、投与する薬剤の投薬、使用する化合物の化学的特性（例えば疎水性）、および投与経路を含む多数の因子に大変依存するだろう。一般的に本発明の化合物は、非経口投与には約０．１〜１０重量／容量％の化合物を含有する水性の生理学的バッファー溶液中に提供され得る。投与すべき好適な薬剤の投薬は、疾患または障害の種類または進行度、具体的な患者の全般的な健康状態、選択した化合物の相対的な生物学的効力、および配合賦形剤の組成、およびその投与経路のような変数に依存するだろう。
【００７２】
本発明の化合物は、医薬組成物中に唯一の活性剤として使用することができる。あるいはそれらは他の有効成分と組み合わせて使用することもできる。
【００７３】
本発明をさらに以下の実施例により具体的に説明するが、これら実施例は本発明を明らかにすることを意図している。このような実施例は開示の範囲または前記の特許請求の範囲を限定することを意図したり、かつ解釈されることはない。
【００７４】
【実施例】
以下の実施例について、化合物はＳＳＰ社（正式にはＳＳファーマシューティカルズ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社、東京、日本）から供給された。
【００７５】
実施例１
肝毒性分析
Ａ．２週間の実験
シノモロガスな（ｃｙｎｏｍｏｌｏｇｏｕｓ）サルに、５ｍｇ／ｋｇ／日のＣｍ．Ａ、ＴＨＡまたはＥ２０２０を、１日に２回、２週間にわたり経口投与して、それぞれの肝毒性の特性を調査し、そして比較した。以下のパラメーターを調べた：体重、臨床的兆候、食餌摂取量、血液中の生化学（ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＡＬＰ、ＬＤＨ、γ−ＧＴＰ、ＣｈＥ、Ｂｉｌ、Ｔ．Ｐｒｏ、Ａｌｂ、Ａ／Ｇ比、Ｔ．Ｃｈｏ、ＮＥＦＡ、ＴＧ）。投与期間の後、動物を屠殺し、そして剖検した。器官および組織の重量を測定し、次に組織病理学的に調査した。
【００７６】
投与期間中、ＴＨＡおよびＥ２０２０は散発的に嘔吐および軟便（または下痢）を引き起こした；Ｃｍ．Ａも軟便を引き起こしたが、他の２種の化合物よりも程度が低かった。食餌摂取量および体重の減少は、Ｅ２０２０を投与したサルで顕著であった。投与により生じた血液中の生化学的パラメーターの変化は、ＴＨＡ−群でＡＬＰおよびＴＧの上昇が明らかであり、そしてＥ２０２０−群ではＬＤＨ、Ｔ．Ｃｈｏ、ＮＥＦＡおよびＴＧの上昇が明らかであった。すべての投与群において剖検から測定した器官の重量および組織病理学的に実質的な変化はなかった。結果を表１にまとめる。
【００７７】
【表１】
2004508272.tif 000022
【００７８】
このような結果は、Ｃｍ．ＡがＴＨＡおよびＥ２０２０と比べて全体的に低い毒性プロフィールを有し、そしてＣｍ．Ａは肝毒性を表さないことを支持している。
Ｂ．４週間の実験
Ｃｍ．Ａ、ＴＨＡまたはＥ２０２０を、シノモロガスなサルに４週間にわたり経口投与した。試験期間中、これらの動物は３種の異なる処方を受けた；第１に動物は７日間、１０ｍｇ／ｋｇ／日を投与され、続いて３２日間の洗い出し期間、第２に動物は１４日間、５ｍｇ／ｋｇ／日を投与され、そしてその後に７日間、１０ｍｇ／ｋｇ／日を投与された。以下のパラメーターを調査した：体重、臨床的兆候、食餌摂取量、血液中の生化学（ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＡＬＰ、ＬＤＨ、γ−ＧＴＰ、ＣｈＥ、Ｂｉｌ、Ｔ．Ｐｒｏ、Ａｌｂ、Ａ／Ｇ比、Ｔ．Ｃｈｏ、ＮＥＦＡ、ＴＧ）。
【００７９】
ＴＨＡおよびＥ２０２０で処置した動物は以下を表した：重度の嘔吐および軟便または下痢が観察され、体重および食餌摂取量が減少し、そして特定の血液中の生化学的試験での変化（ＴＧおよびＮＥＦＡの上昇、ＣｈＥおよびＴ．Ｃｈｏの減少）が明らかであった。Ｃｍ．Ａで処置した動物は悪い臨床的兆候が最小で、そして食餌摂取量および体重にも顕著な変化がなかった。Ｃｍ．Ａで処置した動物にはＴＧのわずかな上昇が観察された。結果を表２にまとめる。
【００８０】
【表２】
2004508272.tif 000023
【００８１】
このような結果は、試験したパラメーターにおいて同等な用量でＣｍ．ＡがＴＨＡおよびＥ２０２０より低い毒性兆候を表す位置にあることを支持している。
【００８２】
実施例２
アセチルコリンエステラーゼ活性に及ぼす阻害効果
ＷｉｓｔａｒラットにＣｍ．Ａ、ＴＨＡまたはＥ２０２０を経口投与した。１時間後、ラットを屠殺し、そして脳を摘出し、そして幾つかの部分に分割した。海馬、線条、前頭皮質および頭頂骨皮質のプレパレーション中のＡＣｈＥ活性は、Ｅｌｌｍａｎの方法により測定した。Ｅｌｌｍａｎ，Ｇ．Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．，７ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８８（１９６１）を参照にされたい。結果を表３にまとめる。
【００８３】
【表３】
2004508272.tif 000024
【００８４】
表３の結果は、ＴＨＡおよびＥ２０２０が比較的高い用量で海馬中のＡＣｈＥ活性を阻害したことが明らかとなり、そしてＣｍ．Ａが非投与依存的様式でＡＣｈＥの阻害を示す（すなわちすべての試験した用量で）位置にあることを支持している。
【００８５】
実施例３
アセチルコリンの放出
Ａ．線条でのＡＣｈＥ放出に及ぼす効果
脳の線条（ブレグマ、Ａ：０．２ｍｍ、Ｌ：３．０ｍｍ、Ｈ：４．０ｍｍ）から得た潅流液中のＡＣｈ含量は、自由に動くラットを使用して微透析系を通してＨＰＬＣおよびＥＣＤにより連続的に検出した。Ｍｅｓｓａｍｏｒｅ，Ｅ．，ｅｔ．ａｌ．，３２ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９１（１９９３）およびＫａｗａｓｈｉｍａ．Ｋ．，ｅｔ．ａｌ．，３５０ Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２３（１９９４）を参照にされたい。２時間以上の平衡化期間の後、５つの画分から基底のＡＣｈ含量が得られた。化合物をｉ．ｐ．注射し、そしてその後に微透析分析を３時間行った。結果を図２にまとめる。
【００８６】
若いラット（２月齢、Ｗｉｓｔａｒ）では、Ｃｍ．Ａ（１０、３０ｍｇ／ｋｇ）が用量依存的様式で潅流液中のＡＣｈ含量をそれぞれ１３１％および３６９％まで上昇させた。このような上昇にかかわらず、中枢的に作用するコリン作用性の症状（例えば振顫、チューイング（ｃｈｅｗｉｎｇ）およびあくび）が明らかであった（データは示さず）。一方、両方ともＣｍ．ＡよりもＡＣｈ含量をより強力かつ持続的に上昇させるＴＨＡおよびＥ２０２０は、前記のコリン作用性症状が明らかであるが、Ｃｍ．Ａに比べてはるかに重篤であった（データは示さず）。
【００８７】
老体（２５〜２７月齢、Ｆｉｓｃｈｅｒ３４４）では若いラットで示されたものと類似の上昇が得られたが、若いラットよりも作用期間が幾分長かった。若いラットに比べて老体ラットでのＥ２０２０の低い効力は、ＡＣｈのより高い前処理レベルによるかもしれない（図２Ｆ）。Ｅ２０２０で処理した老体ラットを除き、線条中の基本的なＡＣｈレベルは若いＷｉｓｔａｒおよび若いおよび老体Ｆｉｓｃｈｅｒ３４４ラットの間でほぼ同じであった。
Ｂ．海馬におけるＡＣｈ放出に及ぼす効果
脳の海馬（ブレグマ、Ａ：−５．８ｍｍ、Ｌ：５．０ｍｍ、Ｈ：４．０ｍｍ）から得た潅流液中のＡＣｈ含量は、自由に動くラットを使用して微透析系を通してＨＰＬＣおよびＥＣＤにより連続的に検出した（ＭｅｓｓａｍｏｒｅおよびＫａｗａｓｈｉｍａ、同上を参照にされたい）。平衡化期間の後、５つの画分から基底のＡＣｈ含量が得られた。試験物質をｉ．ｐ．注射し、そしてその後に微透析分析を３時間行った。結果を図３にまとめる。
【００８８】
Ｃｍ．Ａ（１０、３０ｍｇ／ｋｇ）は用量依存的様式で潅流液中のＡＣｈをそれぞれ１６４％および５５２％まで上昇させた。中枢的に作用するコリン作用性の症状（例えば振顫、チューイング（ｃｈｅｗｉｎｇ）およびあくび）はいくらか観察された（データは示さず）。ＴＨＡおよびＥ２０２０もＣｍ．Ａで得られるものと同様にＡＣｈ含量を上昇させたが、ＴＨＡの効果は幾分弱かった。さらにこの上昇と同時に、実施例３Ａで検討したコリン作用性の症状がＣｍ．Ａに比べてより顕著あった。
【００８９】
実施例４
５−ＨＴ３ レセプター
Ａ．インビホ実験−末梢 ５−ＨＴ３ レセプターに及ぼす拮抗作用
ボーラス対セロトニン（５−ＨＴ）（２０μｇ／ｋｇ）の注射により、麻酔をかけたラットに末梢の５−ＨＴ３レセプターの活性化を介して一過性の反動的な徐脈が生じた（ｖｏｎ Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｈ 効果：Ｂ．Ｊ．Ｅ．）。末梢の５−ＨＴ３レセプターに及ぼすＣｍ．Ａ、ＴＨＡおよびＥ２０２０の効果は、モデルとしてＢ．Ｊ．Ｅ．を使用して試験した。結果を図４にまとめる。
【００９０】
Ｃｍ．Ａを用いた前処置は、血圧および心拍に変化を生じることなくＢ．Ｊ．Ｅ．を用量依存的に阻害した（３〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）（データは示さず）。ＴＨＡは反動を減少させるわずかな傾向が明らかであったが、ＴＨＡは１０ｍｇ／ｋｇで重度の高血圧、流涎および振顫を引き起こした（データは示さず）。Ｅ２０２０（０．１〜１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）はＢ．Ｊ．Ｅ．に阻害効果を及ぼさないことが明らかとなり、そしてＥ２０２０は１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．よりも高い用量で高血圧、流涎および振顫を引き起こした（データは示さず）。
Ｂ．インビトロ実験−ＩＣ５０の決定
Ｃｍ．Ａを含む種々の化合物の５−ＨＴ３レセプターに関する結合親和性を、市販されているセロトニン５−ＨＴ３結合アッセイ（ＮｏｖａＳｃｒｅｅｎ、ハノーバー、メリーランド州）を使用して調査した。レセプターの供給源はＮＩＥ−１１５細胞であった（Ｌｕｎｎｉｓ，Ｓ．Ｃ．Ｒ．ａｎｄ Ｋｉｌｐａｒｉｃｋ，Ｇ．Ｊ．，１８９；Ｅｖｒ．Ｊｒｎｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２３（１９９０）；およびＨｏｙｅｒ，Ｄ．ａｎｄ Ｈｅｉｊｔ，Ｈ．Ｃ．，３３ Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０３（１９８８）を参照にされたい）。使用した参照化合物は、“ＭＤＬ７２２２２”、５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストであった。反応は２５℃で１５０ｍＭ ＮａＣｌを含有する２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中で６０分間行った。反応はガラスファイバーフィルター上に急速に吸引濾過することにより止めた。フィルター上にトラップされた放射活性を測定し、そして対照値と比較した。
【００９１】
Ｃｍ．Ａは前述の条件下で、１．１８×１０−６のＩＣ５０を有すると決定した（ＭＤＬ７２２２２は比較上１．７４×１０−８のＩＣ５０を有すると決定した）。Ｃｍ．Ａは前述の条件下で５．２２×１０−７のＫｉを有すると決定した（ＭＤＬ７２２２は比較上８．１５×１０−９のＫｉを有すると決定した）。表４ではＣｍ．Ａに関連する種々のアンタゴニストおよび化合物に関してＩＣ５０およびＫｉの比較上の値を説明する（Ｃｍ．Ａについて定めたものと同じプロトコールを使用して決定した）：
【００９２】
【表４】
2004508272.tif 000025
【００９３】
Ｃｍ．ＢおよびＣｍ．Ｄに関するＩＣ５０値（それぞれ２１０ｎＭおよび８３ｎＭ；上記の参照とする特許明細書に説明されているプロトコールを使用して決定したような）は、Ｃｍ．Ａに関する値に匹敵する。Ｃｍ．ＢからＣｍ．Ｇの構造については、それぞれ図１４Ａから１４Ｆを参照にされたい。
Ｃ．５−ＨＴ３レセプターのエクスビボ結合
動物：
動物（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ラット）は、１０ｍｇ／ｋｇのＣｍ．Ａ（９０％エタノール、１０％水、賦形剤中）（ｎ＝３）または賦形剤（ｎ＝３）を、腹腔内注射された。３０分後、動物を屠殺し、そして脳を迅速に切開し、そして−４２℃に維持したイソペンタン中で凍結した。切片（水平および冠状面の）を低温保持装置で調製し、そして−２０℃に維持した。
オートラジオグラフィー：
脳切片は保存から取り出し、そして室温で３０分間解凍した。全５−ＨＴ３レセプター結合は、０．５ｎＭ （３Ｈ）−ザコプライド（アマーシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）；ザコプライドは５−ＨＴ３選択的リガンドである）と５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＴＲＩＳバッファー中でインキューベーションした切片中について測定した。非特異的結合は、放射リガンドおよび５００ｎＭ ５−ＨＴの存在下でインキューベーションした隣接する切片で測定した。室温で１０分間のインキューベーション後、切片を氷冷バッファーで洗浄し（２×１分）、続いて１０秒間、氷冷蒸留水ですすいだ。次に切片を冷却した空気流中で一晩乾燥させた。乾燥後、切片をｘ−線フィルム（コダック ハイパーフィルム：Ｋｏｄａｋ Ｈｙｐｅｒｆｉｌｍ）に暴露し、そして４カ月間露光させた。
分析
オートラジオグラムは、自動化画像分析系であるＤＡＧＥ カメラＩＭＡＧＥソフトウェアを使用して定量した。平均光学密度測定は、１群あたり４つの個別の測定から得、対照（賦形剤の注射）およびＣｍ．Ａ、バックグラウンド測定は組織が暴露されていないｘ−線の面積から得た。測定は“扁桃”と呼ばれる脳の領域で行った。結果は図１５に棒グラフの形式で表す。このような結果は、比較上の脳の切片中で検出される放射標識５−ＨＴ３選択的リガンドの不能により証明されるように、Ｃｍ．Ａが脳内の５−ＨＴ３レセプター部位を占める位置にあることを支持している。
【００９４】
実施例５
抗−健忘実験
Ａ．受動的回避
オスのＷｉｓｔａｒ ラットを使用して、受動−回避実験をステップ−スルー型の２部屋（明および暗）ボックスを使用して行った。習得試験では、動物が暗い領域に入った時、ギロチン扉が閉まり、そして電気ショック（０．５〜０．８ｍＡを３秒）を動物に送った。２４時間後、保持試験を行った：ラットを明るい領域に入れ、そして動物が暗い領域へ入るまでの時間（潜伏時間）を測定した。カット−オフ潜伏時間は６００秒に設定した。試験物質は習得試験の３０分前に経口投与した。
１．スコポラミンが誘発する記憶障害
ラットは習得試験の１５分前にスコポラミン（０．５ｍｇ／ｋｇ）で処置した。スコポラミンは非処置対照に比べて潜伏時間を有意に短くした。Ｃｍ．Ａは０．１、０．３および３．０ｍｇ／ｋｇの用量でスコポラミンの効果を有意に逆転させた。結果を図５にまとめる。
２．シクロヘキシミドが誘発する記憶障害
ラットは電気ショックの直後に、タンパク質合成インヒビターであるシクロヘキシミド（１．５ｍｆ／ｋｇ）で処置した。シクロヘキシミドも非処置対照に比べて潜伏時間を有意に短くした。Ｃｍ．Ａはシクロヘキシミドにより誘発された短くなった潜伏時間を非用量依存的様式で延長した。結果を図６にまとめる。
３．基底前脳（ＢＦ）の損傷が誘発する記憶障害
Ｐａｘｉｎｏｓ，Ｇ ａｎｄ Ｗａｔｓｏｎ，Ｃ：定位座標のラット脳（Ｔｈｅ Ｒａｔ Ｂｒａｉｎ ｉｎ Ｓｔｅｒｏｔａｘｉｃ Ｃｏｏｓｒｄｉｎａｔｅ）、第２版、アカデミック出版（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、サンディエゴ、カリフォルニア州（１９８６）の定位環椎を使用して、基底前脳（ブレグマ、Ａ：１．４ｍｍ、Ｌ：±２．６ｍｍ、Ｈ：−７．０ｍｍ）を左右対称に確認し、そして１対のマイクロシリンジを中に挿入し、それを通してイボテン酸（各７．５μｇ）を注入してその領域の神経を麻痺させた。２週間後、習得試験を行った。Ｃｍ．Ａ、ＴＨＡおよびＥ２０２０の効果を単回または繰り返し投与した後に測定した。
【００９５】
Ｃｍ．ＡはＢＦ−損傷ラットの潜伏時間を下げた。Ｃｍ．Ａの単回投与（０．０３〜１．０ｍｇ／ｋｇ）では部分的に、しかし有意にＢＦ−損傷により誘発された記憶の損失を回復した。図７を参照にされたい。さらに図８にまとめた結果は、Ｃｍ．Ａ（０．０３〜１．０ｍｇ／ｋｇ）の１週間に及ぶ繰り返し投与で、ＴＨＡおよびＥ２０２０と同様に効力のある、またはそれら以上に効力のある回復における向上が証明されたことを支持している。
Ｂ．８−アーム（ａｒｍ）の放射状迷路
オスのＷｉｓｔａｒラットを使用して、Ｃｍ．Ａが空間的認知に及ぼす抗−健忘効果を、８−アームの放射状迷路タスクを使用して評価した。空間認知に関して繰り返し試験した後、記憶が確立したラット（７回以上の正しい選択および１回未満の誤りをした）を使用した。
１．スコポラミンが誘発した空間的記憶における喪失
スコポラミン（０．５ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．処置では、空間的記憶が確立したラットにおいて正しい選択の低下および誤りの増加を有意に引き起こした。Ｃｍ．Ａ（０．０３〜０．３ｍｇ／ｋｇ）の経口用量は、空間的認知の喪失を有意に向上させた。図９を参照にされたい。
２．内側中隔核（ＳＥＰ）損傷が誘発した空間的記憶の喪失
ＳＥＰ（ブレグマ、Ａ：０．２ｍｍ、Ｌ：−１．０ｍｍ、Ｈ：−５．８ｍｍ）は、実施例４Ａ（３）のＢＦ損傷と同様にイボテン酸（１０μｇ）を含むマイクロインジェクションにより損傷させた。
【００９６】
２週間、繰り返し処置した後、Ｃｍ．Ａ（３．０ｍｇ／ｋｇ／日）は空間的記憶の喪失を有意に向上させた。図１０を参照にされたい。
Ｃ．水迷路
若い（２月齢）のオスのＷｉｓｔａｒラットまたは若い（２月齢）および老体（２２月齢）のオスのＦｉｓｃｈｅｒ３４４ラットを使用して、モリスの水迷路タスク（Ｍｏｒｒｉｓ．Ｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．２９（１９８４））で化合物の抗−健忘効果を以下のパラメーターに従い観察した。各訓練に関して、ラットは動物が環状のプール（直径１５０ｃｍ、高さ４５ｃｍ）の壁に面し、そして５つの出発点の（無作為に選択した）１つから出発させるように水中（２２℃）に置いた。各試験では、隠したプラットホーム（水面から２ｃｍ下の１つの４分円の中央に固定した）へ逃げる潜伏時間を記録した。このような手順を実験期間中、１日に１〜２回繰り返した。
【００９７】
１．スコポラミンが誘発した空間的学習の喪失
全部で６回の試験（１日目に２回、そして２日目以降１回）を行い、試験化合物の効果を観察した。スコポラミン（０．５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）および試験化合物（ｐ．ｏ．）を各試験前の３０および６０分前にそれぞれ投与した。結果を図１１にまとめる。
【００９８】
非処置対照では、試験の回数が増すにつれてプラットホームへ逃避する潜伏時間が次第に減った。スコポラミンはこの学習プロセスを有意に阻害した。Ｃｍ．Ａ（１．０ｍｇ／ｋｇ／日）はスコポラミンにより誘発された空間的学習における喪失を向上させた。ＴＨＡはこの実験で有意な効果を示さなかった。
【００９９】
２．基底前脳（ＢＦ）損傷が誘発した空間的学習の喪失
ＢＦが損傷したラットに関する回避潜伏時間は、７日間繰り返して学習した後でも減らなかった。Ｃｍ．Ａを０．３、１．０および３．０ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与すると、空間的学習の喪失が向上した。ＴＨＡ（１．０ｍｇ／ｋｇ／日）およびＥ２０２０（０．３および１．０ｍｇ／ｋｇ／日）も、この種のＢＦ−損傷により誘発された喪失を向上させた。
【０１００】
３．老体ラットに及ぼす効果
若いラットと比較すると、老体ラット（２２月齢）は回避潜伏時間を短くすることができなかった。たとえ１１回の試験後でも、老体ラットにおいては潜伏時間における部分的な減少が見られただけであった。Ｃｍ．Ａは空間的学習の喪失を次第に若いラットと均等なレベルにまで改善した。ＴＨＡはこの実験で同様な活性が見られた。図１３を参照にされたい。
【０１０１】
実施例６
ヒトのフェイズＩ臨床試験分析
フェイズＩＡ臨床試験を、単回−用量、二重盲検、プラセボ−調節、用量−拡大実験として行った。この実験では特に好適である化合物１Ａ Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オンの塩（図１Ｂに表す；Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン ヘミフマレート）の安全性および薬物動力学を調査した。化合物は２ｍｇから１８０ｍｇの用量で、５０〜７５歳の健康な有志（男性および女性）に絶食条件下で経口的に投与した。全部で６８人の個体が試験に登録し、そして試験を遂行した。この試験では最大耐容用量は確認されず、すなわち１８０ｍｇでもこの試験において真の“最大耐容用量”を確立するために十分な悪い出来事（ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ）は無かった。実際に、この実験で監視した安全性パラメーターに臨床的に有意な変化は無かった（生命兆候、ＥＣＧ、血液中の生化学、血液学、尿分析および健康診断）。重篤な悪い出来事は報告されなかった；試験中、７つの軽度の悪い出来事が化合物を受容した個人で起こり、そして恐らく化合物に関連すると思われるこのような出来事には頭痛および悪心が含まれた。
【０１０２】
認可されたＡＣｈＥインヒビターであるＥ２０２０（ＡＲＩＣＥＰＴＯ）の推薦される用量は１日あたり５または１０ｍｇであることに注目されたい。フィジシャンズ ディスク レファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）、第５３版、１９９９、第９６０〜９６３頁を参照にされたい。臨床的に確立されたＡＣｈＥのインヒビター、Ｅ２０２０は５ＨＴ３レセプターに効果を及ぼすと記載されていない。
【０１０３】
本特許明細書中に引用した各特許明細書、特許出願明細書および印刷された公報は、これにより全部本明細書に編入する。
【０１０４】
当業者は、本発明の精神から逸脱することなく本発明の好適な態様に数々の変化および修飾を行うことができると考えるだろう。そのようなすべての変更は、本発明の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１Ａは、Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オンの構造を表す。
図１Ｂは、図１Ａの化合物の特に好適な塩、２−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン ヘミフマレート（“Ｃｍ．Ａ”）の構造を表す。
【図２】
図２Ａ〜Ｆは、Ｃｍ．Ａ、タクリン（“ＴＨＡ”）およびＥ２０２０が、意識がある自由に動いている若い（２Ａ、２Ｃ、２Ｅ）および老体（２Ｂ、２Ｄ、２Ｆ）ラットの線条に由来する透析試料中のＡＣｈの細胞外レベルに及ぼす効果の結果のグラフを提供する。化合物は０分に投与した（ｉ．ｐ．、矢印）。対照の動物には塩水を投与した（ｉ．ｐ．）。各点はＳ．Ｅ．Ｍ．（Ｎ＝４〜６）を用いた平均を表し＊，＊＊；Ｐ＜０．０５、０．０１対 対照。
【図３】
図３Ａ〜Ｃは、Ｃｍ．Ａ（３Ａ）、ＴＨＡ（３Ｂ）およびＥ２０２０（３Ｃ）が、意識がある自由に動いているラットの海馬に由来する透析試料中のＡＣｈの細胞外レベルに及ぼす効果の結果のグラフを提供する。化合物は０分に投与した（ｉ．ｐ．、矢印）。対照の動物には塩水を投与した（ｉ．ｐ．）。各点はＳ．Ｅ．Ｍ．（Ｎ＝６）を用いた平均を表し＊，＊＊；Ｐ＜０．０５、０．０１対 対照。
【図４】
図４Ａ〜Ｂは、Ｃｍ．Ａ（４Ａ）およびＴＨＡ（４Ｂ）が、麻酔をかけたラットにおいて５−ＨＴが誘起したＢｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｈ Ｅｆｆｅｃｔ（“ＢＪＥ”）に及ぼす阻害効果の結果を表すグラフを提供する。各点はＳ．Ｅ．Ｍ．を用いた平均を表し＊，＊＊；Ｐ＜０．０５、０．０１対　対照。
【図５】
図５は、Ｃｍ．Ａが受動回避タスクにおいてスコポラミンが誘発した健忘症に及ぼす効果の結果を表すグラフを提供する。各カラムはＳ．Ｅ．Ｍ．を用いた平均を表し；＃＃Ｐ＜０．０１対非処理＊＊；Ｐ＜０．０１対 対照。
【図６】
図６は、Ｃｍ．Ａが受動回避タスクにおいてシクロヘキシミドが誘発した健忘症に及ぼす効果の結果を表すグラフを提供する。各カラムはＳ．Ｅ．Ｍ．を用いた平均を表し＃＃；Ｐ＜０．０１対非処理＊，＊＊；Ｐ＜０．０５、０．０１対 対照。
【図７】
図７は、Ｃｍ．ＡおよびＴＨＡを用いた単回の処置が受動回避タスクにおいてＢＦ−損傷により誘発された記憶喪失に及ぼす効果の結果を表すグラフを提供する。各カラムはＳ．Ｅ．Ｍ．を用いた平均を表し＃，＃＃；Ｐ＜０．０５、０．０１対模擬（ｓｈａｍ）＊，＊＊；Ｐ＜０．０５、０．０１対 対照。
【図８】
図８は、Ｃｍ．Ａ、ＴＨＡおよびＥ２０２０を用いた繰り返し処置が受動回避タスクにおいてＢＦ−損傷により誘発された記憶喪失に及ぼす効果の結果を表すグラフを提供する。各カラムはＳ．Ｅ．Ｍ．を用いた平均を表し＃，＃＃；Ｐ＜０．０５、０．０１対模擬（ｓｈａｍ）＊，＊＊；Ｐ＜０．０５、０．０１対 対照。
【図９】
図９は、Ｃｍ．Ａが放射状迷路タスクにおいてスコポラミンにより誘発された空間的記憶喪失に及ぼす効果を表すグラフを提供する。各カラムはＳ．Ｅ．Ｍ．を用いた平均を表し＊，＊＊；Ｐ＜０．０５、０．０１対 対照。
【図１０】
図１０は、Ｃｍ．Ａを用いた２週間の繰り返し処置が放射状迷路タスクにおいてＳＥＰ損傷により誘発された空間的記憶喪失に及ぼす効果を表すグラフを提供する。各カラムはＳ．Ｅ．Ｍ．を用いた平均を表し＊；Ｐ＜０．０５対 対照。
【図１１】
図１１Ａ〜Ｂは、Ｃｍ．Ａ（１１Ａ）およびＴＨＡ（１１Ｂ）が水迷路タスクにおいてスコポラミンにより誘発された空間的記憶喪失に及ぼす効果を表すグラフを提供する。各点は１０から１２匹のラットの平均値を表し＊，＊＊；Ｐ＜０．０５、０．０１対 スコポラミン。
【図１２】
図１２Ａ〜Ｃは、Ｃｍ．Ａ（１２Ａ）、ＴＨＡ（１２Ｂ）およびＥ２０２０（１２Ｃ）が水迷路タスクにおいてＢＦ−損傷により誘発された記憶喪失に及ぼす効果を表すグラフを提供する。各点は７から１２匹のラットの平均値を表し＊，＊＊；Ｐ＜０．０５、０．０１対 ＢＦ−損傷対照。
【図１３】
図１３Ａ〜Ｂは、老体のラットを対象としてＣｍ．Ａ（１３Ａ）およびＴＨＡ（１３Ｂ）を用いた処置の空間的学習の向上の結果を表すグラフを提供する。各点は７から１０匹のラットの平均値を表し＊，＊＊；Ｐ＜０．０５、０．０１対 非処置。
【図１４】
図１４Ａ〜Ｆは、これらもアセチルコリンエンハンサーであるＣｍ．ＢからＣｍ．Ｇにそれぞれ表すようなＣｍ．Ａに関連する種々の化合物の構造である。
【図１５】
図１５は、化合物ｄが５ＨＴ３レセプターに結合する能力を決定するために、動物にＣｍ．ＡをＩＰ注射した結果をまとめた棒グラフである。
【図１】
2004508272.tif 000034
【図２】
2004508272.tif 000035
【図３Ａ】
2004508272.tif 000036
【図３Ｂ】
2004508272.tif 000037
【図３Ｃ】
2004508272.tif 000038
【図４Ａ】
2004508272.tif 000039
【図４Ｂ】
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【図５】
2004508272.tif 000041
【図６】
2004508272.tif 000042
【図７】
2004508272.tif 000043
【図８】
2004508272.tif 000044
【図９】
2004508272.tif 000045
【図１０】
2004508272.tif 000046
【図１１】
2004508272.tif 000047
【図１２】
2004508272.tif 000048
【図１３】
2004508272.tif 000049
【図１４Ａ−Ｃ】
2004508272.tif 000050
【図１４Ｄ−Ｆ】
2004508272.tif 000051
【図１５】
2004508272.tif 000052
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成12年2月28日(2000.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
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により表される化学化合物から成るアセチルコリンエンハンサーおよびそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項２】アセチルコリンエステラーゼとセロトニン５ＨＴ３レセプターとの両方を含んで成る系に式：
【化２】
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の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩から成る群から選択されるアセチルコリンエンハンサーを導入することを含んで成る、該系における酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害し、かつセロトニン ５ＨＴ３レセプターに拮抗せしめる方法。
【請求項３】上記化合物が
【化３】
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またはそれらの医薬的に許容できる塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】アセチルコリンエンハンサーが式：
【化４】
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を有する請求項３に記載の方法。
【請求項５】式：
【化５】
2004508272.tif 000120
の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩を含んで成る医薬組成物。
【請求項６】式：
【化６】
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の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩を含んで成る医薬組成物。
【請求項７】化合物
【化７】
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を含んで成る請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】必要な個体に請求項５に記載の組成物を提供することを含んで成る、酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害し、かつセロトニン レセプター５ＨＴ３に拮抗せしめる方法。
【請求項９】必要な個体に請求項６に記載の組成物を提供することを含んで成る、酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害し、かつセロトニン レセプター５ＨＴ３に拮抗せしめる方法。
【国際調査報告】
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