(57)【要約】本発明は、経口投与用フェノフィブラートの新規の生薬の処方製剤及びその調製方法に関する。本発明によれば、上記処方製剤はａ）−界面活性剤１〜５％；−微粉化フェノフィブラート；−少なくとも１つの、デンプン、セルロース及びそれらの誘導体（Ｃ１２二糖類を除く）から選択される固形賦形剤を含有する顆粒であり、ポリビニルピロリドン水溶液を用いて混合物を顆粒化することにより得られる顆粒；ｂ）架橋型ポリビニルピロリドン；ｃ）必要であれば、流動性補助剤又は潤滑剤を含有し、フェノフィブラートの量は、錠剤の重量に対して５０重量％を超えるものとする混合物を打錠することにより得られる錠剤である。用途：高コレステロール血症及び高グリセリド血症の治療【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）−界面活性剤１〜５％；
−微粉化フェノフィブラート；
−少なくとも１つの、デンプン、セルロース及びそれらの誘導体（Ｃ１２二糖類を除く）から選択される固形賦形剤
を含有する顆粒であり、ポリビニルピロリドン水溶液を用いて混合物を顆粒化することにより得られる顆粒；
ｂ）架橋型ポリビニルピロリドン；
ｃ）必要であれば、流動性補助剤又は潤滑剤
を含有し、フェノフィブラートの量は、錠剤の重量に対して５０重量％を超えるものとする混合物を打錠することにより得られることを特徴とするフェノフィブラート錠剤。
【請求項２】
錠剤を得るために用いる前記界面活性剤は固形であり、フェノフィブラートとの共微粉化物の形態をとることを特徴とする請求項１に記載のフェノフィブラート錠剤。
【請求項３】
錠剤を得るために用いる前記界面活性剤は、ポリビニルピロリドンを含有する顆粒化溶液中にあることを特徴とする請求項１に記載のフェノフィブラート錠剤。
【請求項４】
フェノフィブラートを５０〜２５０ｍｇ含有することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のフェノフィブラート錠剤。
【請求項５】
前記界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のフェノフィブラート錠剤。
【請求項６】
前記固形賦形剤の１つは、フェノフィブラートの重量の１５〜４０％のアルファ化デンプンであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のフェノフィブラート錠剤。
【請求項７】
前記賦形剤の１つは、フェノフィブラートの重量の５〜３０％の微結晶のセルロースであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のフェノフィブラート錠剤。
【請求項８】
前記ポリビニルピロリドンの平均分子量は２５０００〜１０００００のオーダーであることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載のフェノフィブラート錠剤。
【請求項９】
前記架橋型ポリビニルピロリドンはフェノフィブラートの重量の６〜１８％、好ましくは１０〜１４％であることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載のフェノフィブラート錠剤。
【請求項１０】
保護用ワニス、好ましくは水に分散可能な高分子を基剤とする保護用ワニスの皮膜からなる被覆を有することを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載のフェノフィブラート錠剤。
【請求項１１】
−有効量のフェノフィブラートと、フェノフィブラートの重量の１〜５重量％で用いられる固形界面活性剤とを共微粉化すること；
−その生成物を、デンプン、セルロース及びそれらの誘導体（Ｃ１２二糖類を除く）から選択される少なくとも１つの固形賦形剤と共に、粉末の形態で混合すること；
−得られた粉末の混合物を、ポリビニルピロリドン水溶液を用いて顆粒化すること；
−得られた顆粒を架橋型ポリビニルピロリドン及び必要であれば流動性補助剤又は潤滑剤と混合すること（フェノフィブラートの量は、錠剤の重量に対して５０重量％を超えることが指定される）；
−製造した混合物を打錠すること；
−必要であれば得られた錠剤を、保護用ワニス、好ましくは水に分散可能な高分子を基剤とする保護用ワニスで被覆すること
が含まれることを特徴とする経口投与用錠剤の形態の医薬用フェノフィブラート組成物の調製方法。
【請求項１２】
−微粉化フェノフィブラートを、デンプン、セルロース及びそれらの誘導体（Ｃ１２二糖類を除く）から選択される少なくとも１つの固形賦形剤と共に、粉末の形態で混合すること；
−得られた粉末の混合物を、ポリビニルピロリドン及び界面活性剤の水溶液を用いて顆粒化すること（上記界面活性剤はフェノフィブラートの重量の１〜５重量％である）；
−得られた顆粒を架橋型ポリビニルピロリドン及び必要であれば流動性補助剤又は潤滑剤と混合すること（フェノフィブラートの量は、錠剤の重量に対して５０重量％を超えることが指定される）；
−製造した混合物を打錠すること；
−必要であれば得られた錠剤を、保護用ワニス、好ましくは水に分散可能な高分子を基剤とする保護用ワニスで被覆すること
が含まれることを必須の特徴とする経口投与用錠剤の形態の医薬用フェノフィブラート組成物の調製方法。
【請求項１３】
前記架橋型ポリビニルピロリドンをフェノフィブラートの重量の６〜１８重量％、好ましくは１０〜１４重量％用いることを特徴とする請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記固形の賦形剤をフェノフィブラートの重量に対して５〜４０重量％、好ましくは１０〜３５重量％用いることを特徴とする請求項１１〜１３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与用フェノフィブラートの新規の生薬の処方製剤、その調製方法及び該処方製剤により製造される薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フィブラートファミリーに属するフェノフィブラート（ＩＮＮ）は、血中トリグリセリド及びコレステロールの濃度を低下させる効果があるため、薬効のある活性源として長年にわたって知られている。このためフェノフィブラートは、アテローム発生の危険性を低減する必要がある場合に、多くの国で広く処方されている。
【０００３】
また、低コレステロール血症に対する十分な効果を得るためには、フェノフィブリン酸（フェノフィブラートの活性代謝物）の循環濃度を６〜１０ｍｇ／Ｌのオーダーに維持することが望ましいことも公知である。具体的にはこの濃度は、ゼラチンカプセルの形態でフェノフィブラートの単位投与量が３００ｍｇの場合に得られる（Ｄｒｕｇｓ  ４０（２）ｐｐ２６０−２９０（１９９０）参照）。
【０００４】
また、循環濃度における大きなばらつきは、患者において観察される異常な健康状態によるものであるということも公知である。一般的に、全ての薬剤について、患者が吸収する活性源を最少量にしながら目的の治療効果を得るために必要な活性代謝物の循環濃度を維持することが望ましい。投与量を最適化して活性源のいかなる副作用をも抑えるために、見込みの最も高いような生体利用効率を提示する処方を探求するのは、このためである。
【０００５】
上記の要素を考慮すると、経口経路で吸収される活性源の生薬の処方製剤は、最適な条件下で治療効果を得る上で大変重要であることがわかる。
【０００６】
フェノフィブラートは初め、１日３カプセル服用する活性源を１００ｍｇ含有したゼラチンカプセルの形態で、その後、１日１カプセル服用するように処方された活性源を３００ｍｇ含有するゼラチンカプセルの形態で市販されていた。上記の研究によると、健康な志願者に活性源を３００ｍｇ含有するゼラチンカプセルを投与した後のフェノフィブリン酸の最高循環濃度は約６〜９ｍｇ／Ｌ、濃度曲線下面積は１４５〜１７０ｍｇ／Ｌ．ｈである。
【０００７】
別の処方がヨーロッパ特許文献ＥＰ３３０５３２に開示され、ＬＩＰＡＮＴＨＹＬ（Ｒ）２００Ｍの商標でフランスで市販されているが、この処方は、表面の硬い活性化合物と共にフェノフィブラートを共微粉化して完全に、かつ、細かく砕いた生成物２種の混合物を得るプロセスの結果生じたものである。このタイプの処方によれば、１日１回２００ｍｇの投与量に減らしても、共微粉化していないフェノフィブラートを３００ｍｇ投与した場場合と非常に近い血漿フェノフィブリン酸濃度を得ることができる（Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｄｅ  Ｍｅｄｅｃｉｎｅ（１９９１）ｎｏ．２０６、ｐｐ４８−５０）。この処方により、生体利用効率が当初の処方に比べておよそ３０％改善される。
【０００８】
フランス特許文献ＦＲ２４９４１１２は別のタイプの処方、すなわち、ショ糖とデンプンからなる中性の核を微粉化フェノフィブラートで被覆し、その上から微小孔性の保護層で被覆してある微粒剤を提案している。この場合、推奨投与量は２５０ｍｇ／日で、生体利用効率は上記の処方と比較して中間に相当する。
【０００９】
また、ヨーロッパ特許文献ＥＰ７５７９１１も、活性源のジエチレングリコールモノエチルエーテル溶液を作製してこの溶液をソフトカプセルで包むというフェノフィブラートの処方の調製方法を開示している。上記文献に記載されている結果によれば、フェノフィブラートを１００ｍｇ／日投与すると、薬剤の効力を確実にするために必要な血漿フェノフィブリン酸濃度が得られる。言い換えると、この処方の生体利用効率はヨーロッパ特許文献ＥＰ３３０５３２に記載されている処方の生体利用効率の２倍である。しかし、このような処方は、相対的に溶媒を多量に経口投与することから生じる問題をもたらす。実際、記載されている処方によっては、１００ｍｇのフェノフィブラートを投与することが同時に１５００ｍｇのジエチレングリコールエーテルを投与することに相当する。フェノフィブラートは長期間の処方を対象とした脂質低下剤なので、上記のような処方を用いることは、生物学的影響が全くないわけではないジエチレングリコールエーテルを患者が規則的に毎日１．５ｇ吸収することに実質上等しい（Ｆｏｏｄ  Ｃｏｓｍｅｔ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．（１９６８）６（６）ｐｐ６８９−７０５；Ａｒｚｎｅｉｍ．  Ｆｏｒｓｃｈ．（１９７８）２８（９）ｐｐ１５７１−１５７９；Ｏｃｃｕｐ．  Ｈｙｇ．（１９９６）２（１−６，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｈａｚａｒｄｓ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｌ  Ｅｔｈｅｒｓ，１９９４）１３１−１５１）。
【００１０】
また、特許文献ＷＯ００／５７９１８は、水相の存在下で、つまり投与後の患者の胃内でエマルションを形成することを対象とした前濃縮物の形態での溶液中のフェノフィブラートの処方を提案している。しかしこのタイプの処方は、油状物質に耐性のある耐漏カプセルを使用することを必要とする。
【００１１】
また、特許文献ＷＯ００／３０６１５は、界面活性剤の存在下で液体中に懸濁状で保持されているフェノフィブラートの微粉化粒子からなる液状フェノフィブラートの処方を提案している。
【００１２】
また、分散剤と混合したフェノフィブラートのジメチルイソソルビド溶液の形態の処方も開示されている（５ｅｍｅ  Ｃｏｎｇｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｔｅｃｈｎｏｌ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｖｏｌ．３（１９８９）ｐｐ１９０−１９９）。記載されている試験によると、得られた生体利用効率は、胃が空の状態での２６％から食後の８９％まで変化すると言われているのに、胃内環境での食物の存在による影響は実質的にずっと少なく、これは従来のゼラチンカプセルの形態に比べて既に進歩している。
【００１３】
これと似た処方がヨーロッパ特許文献ＥＰ９０４７８１に提案されており、これは、フェノフィブラートとクロスカルメローズ又はポリビニルピロリドンのような固形分散剤との共融物の調製を推奨している。
【００１４】
カナダ特許文献ＣＡ２２５３７６９によると、フェノフィブラートは、具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような、水溶性賦形剤との共沈殿物の形態で記載されている。しかし、このような共沈殿物の製造方法では、最終産物から完全に除去しなければならず、かつ、微粒化による乾燥中に安全上の問題を呈する有機溶媒を使うことが必要である。これに似た処方がヨーロッパ特許文献ＥＰ７６１２０８に記載されている。
【００１５】
また、カナダ特許文献ＣＡ２２７０３０６に、フェノフィブラートを単独で微粉化した後ラクトースと混合する処方と比較して活性源の生体利用効率が改善されている、ラクトースと共微粉化したフェノフィブラートを含有するゼラチンカプセル又は錠剤が開示されている。
【００１６】
この他にもフェノフィブラートの乾燥ゼラチンカプセルの形態のものが、例えば、フェノフィブラートをＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、架橋型ＰＶＰ及び任意の他の賦形剤と共に混合し、界面活性剤溶液を用いて顆粒化し、その後その顆粒を乾燥させてゼラチンカプセルに包むことを提案しているヨーロッパ特許文献ＥＰ７９３９５８に、又は、これと非常によく似た方法で、フェノフィブラートを微粉化し、界面活性剤、水及び水混和性のアルコールを含む液体溶媒の存在下でこれを顆粒化し、その後その顆粒を乾燥し、次にその他の賦形剤と混合してゼラチンカプセルに包むことを推奨しているフランス特許文献ＦＲ２７８３４２１に記載されている。
【００１７】
更に、フランス特許文献ＦＲ２７５８４５９は、微粉状のフェノフィブラートが親水性高分子（特にポリビニルピロリドン）及び任意で界面活性剤と組み合わせた顆粒又は錠剤の形態の組成物を開示している。界面活性剤を含有しているこの処方に対応する顆粒について得た結果から、実験室での試験においてフェノフィブラートがより速く解離することが分かっている。比較薬物動態学研究からも、特に血漿フェノフィブリン酸濃度及び濃度曲線下面積のパラメーターを考慮した場合に生体利用効率が改善されていることが示されている。
【００１８】
この最後の処方は錠剤の形態もとり得るが、その場合、フェノフィブラートを１６０ｍｇ服用するための得られた錠剤の単位重量が約７５０ｍｇとなる。このような錠剤は大きさが相対的に大きいことから投与が難しく、このため限られた価値しかない。
【００１９】
錠剤の形態は、
−一方では、重量が同じ場合に錠剤はゼラチンカプセルより小さく、
−他方では、錠剤はゼラチンカプセル又はソフトカプセルより工業生産率が高い
ということの限りにおいて、ゼラチンカプセルの形態より有利であることが一般的に知られている。
【００２０】
更に、錠剤の形態では、動物由来の原料、例えばゼラチンカプセルの必須成分であるゼラチンを使用しなくてもよい。
【発明の開示】
【００２１】
このような状況に鑑み、本発明は、生体利用効率が良好で、従来の技術、特にフランス特許文献ＦＲ２７５８４５９に記載の錠剤より投与が簡単な小さい錠剤の製造を可能にする新規のフェノフィブラートの製剤の提供における技術的な問題を解決することを目的とする。
【００２２】
工業的な規模で製造可能で、かつ、生体利用効率、破砕強度及び破砕特性が良好な錠剤を形成するのに適した状態を保ったままで賦形剤の量を減らした処方を提供することがより特に求められていた。
【００２３】
この目的を達成し、かつ、従来技術の教示に反して、５０重量％を超える活性源を含有し、フェノフィブラートと固形界面活性剤との共微粉化物を含有する市販のゼラチンカプセルと同等の生体利用効率を持つ錠剤を得ることができることは、このようにして見出された。
【００２４】
このように、第一の特徴によれば、本発明は、
ａ）−界面活性剤１〜５％；
−微粉化フェノフィブラート；
−少なくとも１つの、デンプン、セルロース及びそれらの誘導体（Ｃ１２二糖類を除く）から選択される固形賦形剤
を含有する顆粒であり、ポリビニルピロリドン水溶液を用いて混合物を顆粒化することにより得られる顆粒；
ｂ）架橋型ポリビニルピロリドン；
ｃ）必要であれば、流動性補助剤又は潤滑剤
を含有し、フェノフィブラートの量は、錠剤の重量に対して５０重量％を超えるものとする混合物を打錠することにより得ることができる経口投与用の錠剤の形態の医薬組成物に関する。
【００２５】
上記の処方により、工業的に生産可能で、破砕強度及び破砕特性に優れ、低コレステロール血症の長期治療という状況で特に重要な患者が受容できるくらい十分に小さい錠剤を提供できるので、上述の技術的な問題を特に有利な方法において解決することができる。更に、得られた錠剤は、当初は予想していなかったのだが、微粉化した形態の活性源を界面活性剤と共に含有するゼラチンカプセルと同等の生体利用効率を示す。
【００２６】
本発明の１つの好ましい態様において、上記界面活性剤は固形であり、フェノフィブラートとの共微粉化物の形態をとる。
【００２７】
本発明のもう１つの好ましい態様において、上記界面活性剤は、ポリビニルピロリドンと共に顆粒化溶液中の顆粒の中に導入される。
【００２８】
本発明の１つの具体的な特徴によると、上記錠剤はフェノフィブラートを５０〜２５０ｍｇ含有する。
【００２９】
本発明のもう１つの具体的な特徴によると、上記固形界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【００３０】
本発明のもう１つの具体的な特徴によると、上記固形賦形剤の１つは、フェノフィブラートの重量の１５〜４０％のアルファ化デンプンである。
【００３１】
本発明の更にもう１つの具体的な特徴によると、上記賦形剤の１つは、フェノフィブラートの重量の５〜３０％の微結晶のセルロースである。
【００３２】
また、本発明の目下の好ましい態様において、上述の錠剤は湿気から保護するためにワニスの皮膜からなる、好ましくは水に分散可能な高分子を基剤とする、被覆を有する。
【００３３】
第二の特徴によると、本発明は、上述の経口投与用錠剤の形態の医薬用フェノフィブラート組成物の調製方法に関する。
【００３４】
第一の態様において、この方法は、
−有効量のフェノフィブラートと、フェノフィブラートの重量の１〜５重量％で用いられる固形界面活性剤とを共微粉化すること；
−その生成物を、デンプン、セルロース及びそれらの誘導体（Ｃ１２二糖類を除く）から選択される少なくとも１つの固形賦形剤と共に、粉末の形態で混合すること；
−得られた粉末の混合物を、ポリビニルピロリドン水溶液を用いて顆粒化すること；
−得られた顆粒を架橋型ポリビニルピロリドン及び必要であれば流動性補助剤又は潤滑剤と混合すること（フェノフィブラートの量は、錠剤の重量に対して５０重量％を超えることが指定される）；
−製造した混合物を打錠すること；
−必要であれば得られた錠剤を、保護用ワニス、好ましくは水に分散可能な高分子を基剤とする保護用ワニスで被覆すること
が含まれることを必須の特徴とする。
【００３５】
第二の態様において、この方法は、
−微粉化フェノフィブラートを、デンプン、セルロース及びそれらの誘導体（Ｃ１２二糖類を除く）から選択される少なくとも１つの固形賦形剤と共に、粉末の形態で混合すること；
−得られた粉末の混合物を、ポリビニルピロリドン及び界面活性剤の水溶液を用いて顆粒化すること（上記界面活性剤はフェノフィブラートの重量の１〜５重量％である）；
−得られた顆粒を架橋型ポリビニルピロリドン及び必要であれば流動性補助剤又は潤滑剤と混合すること（フェノフィブラートの量は、錠剤の重量に対して５０重量％を超えることが指定される）；
−製造した混合物を打錠すること；
−必要であれば得られた錠剤を、保護用ワニス、好ましくは水に分散可能な高分子を基剤とする保護用ワニスで被覆すること
が含まれることを必須の特徴とする。
【００３６】
発明の詳細な説明
従って本発明は、上述のように錠剤の形態での経口投与用フェノフィブラートの新規生薬の形態を提案するものである。上記錠剤の形態は新規処方を打錠することにより得られる。
【００３７】
架橋型ポリビニルピロリドンと混合した上述の顆粒からなるこの処方により、打錠性が良好にでき、かつ、特に新規な方法で、５０重量％を超える活性源を含有する小さな錠剤を得ることができる。このように本発明によれば、１回の投与量においてフェノフィブラート２００ｍｇに対して単位重量が４００ｍｇ未満の錠剤を製造することができる。
【００３８】
本発明によると、上記フェノフィブラートは、最初は単独で微粉化するか又は固形界面活性剤と共微粉化し、平均粒径が好ましくは３０μｍ未満、特に好ましくは１０μｍ未満の粉末を得る。より正確には、共微粉化する場合、結晶のフェノフィブラートと粉末固形界面活性剤とを混合した後、この混合物をミクロナイザーで、例えばヨーロッパ特許文献ＥＰ３３０５３２に記載の技術によって、すりつぶし、その結果、上記２成分の完全な混合物が得られ、フェノフィブラートの生体利用効率を実質上改善できる。上記フェノフィブラート又はフェノフィブラートと界面活性剤との混合物は、加熱しなくても平均粒径が５〜１０μｍのオーダーの粉末が得られるエアジェットミクロナイザーで微粉化するのが有利である。
【００３９】
フェノフィブラートと界面活性剤との混合物の共微粉化の際、固形界面活性剤の量はフェノフィブラートの１〜５％のオーダー、好ましくは３〜４％のオーダーである。実際には、イオン性又は非イオン性の固形界面活性剤を選択する。用いることができる界面活性剤のうち、ラウリル硫酸ナトリウムが好ましい。次に共微粉化したフェノフィブラートと界面活性剤を、少なくとも１種の微粉状賦形剤と混合し、その混合物を、好ましくはポリビニルピロリドン水溶液を用いて、顆粒化する。
【００４０】
単独で微粉化したフェノフィブラートを用いる際、それを少なくとも１種の微粉状賦形剤と混合し、上記界面活性剤（フェノフィブラートの量に対して１〜５重量％のオーダーの量においても用いる）は、好ましくはポリビニルピロリドン水溶液、つまり顆粒化液と共に導入する。この調製方法は、特に液体の界面活性剤、又は、ポリソルベート若しくは中鎖脂肪酸エステル等の粘性のある界面活性剤の場合に用いる。
【００４１】
本発明の枠内で用いることができる微粉状賦形剤のうち、デンプン及び／若しくはセルロース又はそれらの誘導体（Ｃ１２二糖類を除く）、例えばカルボキシメチルセルロース、が好ましい。良好な崩壊剤であるアルファ化デンプン、及び、粘着性を良くして錠剤が割れる危険性を減らすことができる微結晶のセルロースが特に好ましい。
【００４２】
最近の従来技術の教示に反し、本発明の錠剤は、Ｃ１２二糖類、特に公知の錠剤の処方によく用いられるラクトースを含有しない。当初は予想していなかったのだが、フェノフィブラートを基剤とする錠剤の場合、適切に選択した微粉状賦形剤でラクトースを置き換えると、賦形剤の必要量を大幅に減らしながら活性源の生体利用効率を改善でき、その結果小さい錠剤が得られ、非常に有利であることを見出した。
【００４３】
好ましくは、これらの賦形剤は、全量でフェノフィブラートの重量の約３０〜７０％、好ましくは４５〜５５％に相当する量添加する。それぞれの賦形剤は、独立して考えて、フェノフィブラートの重量に対して５〜４０重量％、好ましくは１０〜３５重量％である。
【００４４】
フェノフィブラートと上述の賦形剤とからなる微粉の混合物は、接着溶液、有利には水中のポリビニルピロリドンを含有する接着溶液を用いて、例えばパドルミキサー又は顆粒の製造に適した他の機械で、顆粒化する。この顆粒化は、好ましくは平均分子量２５０００〜１０００００のポリビニルピロリドンを用いて行う。得られた顆粒はその後、有利には１〜２．５ｍｍのメッシュのマス目を通過させることにより大きさで分類し、その後乾燥、好ましくは流動層顆粒乾燥器で乾燥する。
【００４５】
得られた乾燥顆粒はその後、潤滑剤、流動性補助剤、バインダー又は崩壊剤といった処方剤からなる固体の外相と混合する。上記の処方剤のうち、好ましくは、水性溶媒中で錠剤の崩壊を加速する架橋型ポリビニルピロリドン、及び／又は、混合物を滑らかにするステアリン酸マグネシウムである。
【００４６】
顆粒の外相を構成する賦形剤は、一般的にフェノフィブラートの重量の約５〜２５％、好ましくは８〜１５％に相当する量である。
【００４７】
本発明の１つの好ましい態様において、上記外相は、有利にはフェノフィブラートの重量の６〜１８重量％、好ましくは１０〜１４重量％の、崩壊剤としての架橋型ポリビニルピロリドンを含む。
【００４８】
一般に、クロスポビドンとしても知られる上記架橋型ポリビニルピロリドンは、分子量が１００００００を超える分岐の高分子の網目を持つ。
【００４９】
顆粒とこれらの賦形剤との混合物は、例えば水平方向の又は垂直方向のパドルミキサーで、有利に均質化する。得られた混合物はその後、各錠剤がフェノフィブラート５０〜２５０ｍｇを含有し、その結果重量が約１００〜５００ｍｇであるような大きさの錠剤に加工する。打錠工程は、小さい錠剤を製造するために直径が５〜１２ｍｍのオーダーの、好ましくは８〜１０ｍｍのオーダーのダイを備えた交互式又はロータリー式打錠機を用いて行う。
【００５０】
得られた顆粒は、治療に直接用いることができるが、ある特定の賦形剤が親水性であることから、薬剤をより良好な状態に保つために上記錠剤は好ましくは保護用ワニスで、好ましくは水に分散可能な高分子を基剤とする保護用ワニスで被覆する。しかし、この被覆が必須というわけではなく、上記錠剤は他の方法、例えば外部との水蒸気の交換を抑える包装によって良好に保存できる。この被覆は、当業者に公知の方法による従来の方法で、例えば、タービン内に配置した錠剤の上に皮膜形成高分子溶液を噴射することにより行うことができる。またこの被覆により、適切な場合には、有色顔料を被覆高分子溶液に添加して上記錠剤を着色することもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５１】
以下の調製例は、臨床研究で得た結果と共に、本発明の課題の評価をより明確にするものである。
【００５２】
実施例１
ａ）フェノフィブラートの共微粉化物の調製
結晶のフェノフィブラート６．８ｋｇ及びラウリル硫酸ナトリウム２３８ｇを水平型パドルミキサーで６分間混合した後、均質になった混合物をエアジェットミクロナイザーで細かく粉砕して、平均粒径が５〜１０μｍのオーダーの共微粉化物を得る。
【００５３】
ｂ）顆粒の内相の調製
上記で調製した共微粉化物７．０３８ｋｇ、アルファ化デンプン（ＬＹＣＡＴＡＢ（Ｒ）ＰＧＳ参照、ＲＯＱＵＥＴＴＥより市販）２．３１２ｋｇ及び微結晶セルロース（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．のＡＶＩＣＥＬ（Ｒ）ＰＨ１０２参照）を水平型パドルミキサー（ＬＯＤＩＧＥ）に入れ、この粉末を３分間混合する。その後上記混合物を、ＰＶＰ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０、ＢＡＳＦより市販）３５７ｇと精製水３．６２５Ｌから得られるポリビニルピロリドン水溶液と共に噴射してミキサーで顆粒化する。得られた顆粒を、マス目のメッシュの大きさが２．５ｍｍの振動型造粒機（ＥＲＷＥＫＡ）を通過させることにより大きさで分類する。顆粒はふるいにかけた後、流動層乾燥器に移して５０〜６０℃で空気を通しながら乾燥させる。
【００５４】
ｃ）打錠するための混合物の調製
上記の方法で得た顆粒１０．８９７ｋｇ、架橋型ポリビニルピロリドン（ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（Ｒ）ＸＬ１０参照、ＧＡＦより市販）８３３ｇ及びステアリン酸マグネシウム１７０ｇを水平型パドルミキサー（ＬＯＤＩＧＥ）で６〜１０分間混合する。これにより、外相と混合されて打錠の準備のできた顆粒が得られる。
【００５５】
ｄ）錠剤の調製
上記で得た混合物を、１０Ｒ１０ダイステーションを６つ備えたロータリー式打錠機で打錠する。この打錠機は、１錠当たりフェノフィブラート投与量２００ｍｇに相当する単位重量３５０ｍｇの錠剤を製造できるように調整する。調製した錠剤の硬度は約８９Ｎである。
【００５６】
ｅ）被覆
上記の方法で得た錠剤を、スプレーガン、熱風ブロワー及び吸引システムを備えたステンレス製のタービン（ＥＲＷＥＫＡ）の中に配置する。タービンの回転を１６ｒｐｍに設定し、皮膜形成高分子（ＯＰＡＤＲＹ  ＯＹＳ（Ｒ）参照、ＣＯＬＯＲＣＯＮより市販）７５ｇと８０％エタノール１４２５ｋｇの溶液をタービン内に噴射する。噴射は続けて約２時間行う。得た被覆錠剤をその後、冷却して包装する。各錠剤は直径１０ｍｍで、フェノフィブラート投与２００ｍｇに対して重量約３６０ｍｇである。
【００５７】
実施例２
ａ）顆粒の内相の調製
以下を水平型ミキサー（ＬＯＤＩＧＥ）で約６分間混合する。
−微粉化フェノフィブラート３．４ｋｇ（粒子の平均粒径：７μｍ）
−アルファ化デンプン１．１５６ｋｇ（ＬＹＣＡＴＡＢ（Ｒ）ＰＧＳ）
−微結晶のセルロース０．５９５ｋｇ（ＡＶＩＣＥＬ（Ｒ）ＰＨ１０２）
【００５８】
その後この混合物を、ポリビニルピロリドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ  Ｋ３０）１７８．５ｇとポリソルベート８０（ユニケマより入手のＴＷＥＥＮ（Ｒ）８０）とを精製水１．８１３Ｌに溶かした溶液と共に噴射してミキサーで顆粒化する。噴射は続けて約３０分間行う。得られた顆粒は、マス目のメッシュの大きさが２．５ｍｍの振動型造粒機（ＥＲＷＥＫＡ）を通過させることにより大きさで分類する。顆粒はふるいにかけた後、流動層乾燥器（ＧＬＡＴＴ）で、空気注入口の温度５０〜６０℃で乾燥させる。
【００５９】
ｂ）打錠するための混合物の調製
上記の方法で得た顆粒１．８５９ｋｇ、架橋型ポリビニルピロリドン（ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（Ｒ）ＸＬ１０参照、ＧＡＦより市販）１４２ｇ及びステアリン酸マグネシウム２９ｇを水平型パドルミキサー（ＬＯＤＩＧＥ）で６分間混合する。これにより、外相と混合されて打錠の準備のできた顆粒が得られる。
【００６０】
ｃ）錠剤の調製
上記で得た混合物を、１０Ｒ１０ダイを備えた交互式打錠機で打錠する。この打錠機は、１錠当たりフェノフィブラート投与量２００ｍｇに相当する単位重量３５０ｍｇの錠剤を製造できるように調整する。調製した錠剤の硬度は約８９Ｎである。
【００６１】
ｄ）被覆
上記の方法で得た錠剤を、スプレーガン、熱風ブロワー及び吸引システムを備えたステンレス製のタービンの中に配置する。タービンの回転を１６ｒｐｍに設定し、皮膜形成高分子（ＯＰＡＤＲＹ  ＯＹＳ（Ｒ）参照）１２．８ｇと８０％エタノール２４３ｇの溶液をタービン内に噴射する。噴射は続けて約１時間行う。得られた被覆錠剤をその後、冷却して包装する。各錠剤は直径１０ｍｍで、フェノフィブラート投与量２００ｍｇに対して重量約３６０ｍｇである。
【００６２】
比較例
比較として、１回分のフェノフィブラート錠剤は、上記実施例１の調製１ｂの内相を構成する賦形剤をラクトース２．５５０ｋｇ、デンプングリコール酸ナトリウム９５２ｇ及び微結晶のセルロース５９５ｇで置き換え、ＰＶＰ  ＸＬ１０  ２３８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１７０ｇを調製１ｃの外相の賦形剤として用いて、実施例１の製造方法と同様に３６０ｍｇの被覆錠剤につきフェノフィブラートの投与量が２００ｍｇとなるように打錠及び被覆を行う、当業者が従来用いる方法でも調製できた。調製した錠剤の硬度は約７２〜７５Ｎである。
【００６３】
薬物動態学検討
本発明の実施例１の錠剤及び本発明の比較例で得た錠剤を、健康なヒトを対象にした臨床研究を行う間、薬物動態学研究の観点から評価した。
【００６４】
第一の研究を、ＬＩＰＡＮＴＨＹＬ（Ｒ）２００Ｍゼラチンカプセル（製剤はフランスで市販されている）と比較例で得た錠剤とを比較するために被験者６人について行った。治療は経口で朝食後３０分に投与し、血清フェノフィブリン酸濃度を時間に対して測定して治療の効果を評価した。この測定から、濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）、最高到達濃度（Ｃｍａｘ）、最高到達濃度に対応する時間（Ｔｍａｘ）及び製造物の半減期（Ｔ１／２）を計算できた。得られた結果を以下の表に報告する。
【００６５】
【表１】
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【００６６】
この第一の検討は、比較例の錠剤は同量のフェノフィブラートを含有するが、ＬＩＰＡＮＴＨＹＬ（Ｒ）２００Ｍゼラチンカプセルとは生物学的に同等ではなく生体利用効率で劣っていることを示す。
【００６７】
前述の研究と同じ条件下で被験者９人について行った第二の検討により、本発明の実施例１の錠剤をＬＩＰＡＮＴＨＹＬ（Ｒ）２００Ｍゼラチンカプセルと比較することができた。結果を以下の表２に報告する。
【００６８】
【表２】
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【００６９】
これらの結果は、２種の生薬の形態についての値が非常に似ていることを示し、上記２種の処方はフェノフィブラートをそれぞれ２００ｍｇ含有していて生物学的に同等であることを示唆する。
【００７０】
本発明の実施例１及び２で得た錠剤を溶出速度の観点から比較した。この試験は被覆していない錠剤について、溶出装置（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｅｓｔ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）の中に配置した０．０２Ｍラウリル硫酸ナトリウム溶液中に時間の経過と共に溶出したフェノフィブラートの量を、３７℃で攪拌機の速度を１００ｒｐｍに設定して測定することにより行った。このプロトコールによって試験したところ、実施例１及び２で得た錠剤は表３に報告した溶出特徴を示す（結果は、錠剤に含有される全体量に対して計算した、溶出したフェノフィブラートの百分率で表す。）。
【００７１】
【表３】
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【００７２】
得られた値は全体的に同様の溶出特徴を示し、上記２種の錠剤は同等であることを示唆する。
【００７３】
本発明の錠剤は、このように、ＬＩＰＡＮＴＨＹＬ（Ｒ）２００Ｍゼラチンカプセルに用いているゼラチンを用いなくてよく、より飲み込みやすいように投与単位が小さく、生産速度が最終的にはゼラチンカプセルより大きいという利点を備えたままで、ゼラチンカプセルと同等の治療効果を得る事を可能にするものである。
【００７４】
これらの錠剤は、高コレステロール血症及び高グリセリド血症の治療にＬＩＰＡＮＴＨＹＬ（Ｒ）２００Ｍゼラチンカプセルと同様に用いることができる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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