(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)［ここで、ＸはＮまたはＣＨを表し；Ｒ1は水素またはハロゲン原子またはＣＦ3基を表し；Ｒ2およびＲ3は、独立してハロゲン原子またはメチル基を表し；ｎは０または１であり；Ａは任意に置換されていてもよい窒素を含む複素環を表す］の化合物、まらびにそれらのＮ-オキサイドおよびそれらの塩または溶媒和物、それらを含む医薬組成物および医薬品、ならびに製造方法に関する。
2004525983.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2004525983.tif 000012
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ1は、水素またはハロゲン原子またはＣＦ3基を表し、
Ｒ2およびＲ3は、独立してハロゲン原子またはメチル基を表し、
ｎは、０または１であり、
Ａは、式(ａ)〜(ｌ)：
【化２】
2004525983.tif 000013
［ここで、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立してハロゲン原子または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を表し、
点線は、単または二重結合を表し、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して水素またはハロゲン原子または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基を表す］
の窒素含有複素環を表し、
ただし、ＸがＣＨのとき、(ａ)はインドール-４-イル残基ではない］
の化合物、ならびにそのＮ-オキサイドおよびその塩または溶媒和物。
【請求項２】
ｎが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2およびＲ3が、それぞれ水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＣＦ3基である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣＨであり、Ｒ1がベンゼンの３-位にある請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣＨであり、Ｒ1がベンゼンの２-位にある請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＮであり、ピリジンが２,６-位で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がそれぞれ独立して、ハロゲン原子または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を表す請求項１に記載の化合物
【請求項９】
Ａが、式(ａ)の環系である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7およびＲ8が、それぞれ独立してハロゲン原子または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、式(ｉ)の1,４-ベンゾジアジンである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ-オキサイド誘導体の形態にある、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
5-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-1H-インドール、
6-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-1H-インドール、
6-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-1H-ベンズイミダゾール、
7-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
7-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
6-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-4-メトキシキナゾリン、
6-[2-[4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル]エチル]キノキサリン、
6-[2-[4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル]エチル]-2,3-ジメチルキノキサリン、
6-[2-[4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル]エチル]-2,3-ジメエルキノキサリン、
6-[2-[4-(6-(トリフルオロメチル)ピリド-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル]エチル]キノキサリン、
6-[2-[4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル]エチル]フタラジン、
それらのＮ-オキサイド誘導体、ならびにそれらの塩および溶媒和物から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式(ＩＩ)：
【化３】
2004525983.tif 000014
［式中、ＸおよびＲ1は上記で定義したとおりである］
の化合物と、式(ＩＩＩ)：
【化４】
2004525983.tif 000015
［式中、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＡは上記で定義したとおりであり、Ｌは脱離基である］
の化合物との反応、式(Ｉ)の化合物の単離およびその塩または溶媒和物またはＮ-オキサイド誘導体の１つへの任意の変換を含む、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３に記載の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つを、有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１６】
有効成分を0.001〜100 mg含む請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
鎮痛薬および/または免疫性および炎症性障害に関する疾病の治療用薬剤の製造における、式(Ｉ)：
【化５】
2004525983.tif 000016
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ1は、水素またはハロゲン原子またはＣＦ3基を表し、
Ｒ2およびＲ3は、独立してハロゲン原子またはメチル基を表し、
ｎは、０または１であり、
Ａは、式(ａ)〜(ｌ)：
【化６】
2004525983.tif 000017
［ここで、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立してハロゲン原子または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を表し、
点線は、単または二重結合を表し、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して水素またはハロゲン原子または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基を表す］
の窒素含有複素環を表す］
の化合物、あるいはそのＮ-オキサイド誘導体またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つを、有効成分として含む薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な(テトラヒドロピリジル)(アルキル)複素環、それらを含む医薬組成物およびそれらの製造方法に関する。
【０００２】
米国特許第５,１１８,６９１号および米国特許第５,６２０,９８８号は、キノリル-3-アルキル基により置換され、ドーパミン作用活性を示すテトラヒドロピリジン類を開示している。
Dukic S.らは、また、ベンズイミダゾール-5-イルエチル置換基を有し、ドーパミン作用活性を示すフェニルピペリジン類も開示している(Arch. Pharm.、1997、330(1/2)、25-28)。
ヨーロッパ特許第１６４,６３３号は、4-インドリル基により置換され、中枢神経系に関する活性を示すテトラヒドロピリジン類を開示している。
【０００３】
今回、窒素を含む複素環により置換されている、いくつかのフェニル-およびピリジルテトラヒドロピリジンが、ＴＮＦ-α(腫瘍壊死因子)調節に関する強い活性を有することを見出した。
ＴＮＦ-αは、免疫、炎症、細胞増殖、線維症などの媒介物として最近関心を呼び起こしているサイトカインである。この媒介物は、炎症を起こした骨液膜組織中に広範囲にわたって存在し、自己免疫の発病において重要な役割を発揮する(Annu. Rep. Med. Chem.、1997、32、241-250)。
【０００４】
したがって、１つの観点によれば、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2004525983.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ1は、水素またはハロゲン原子またはＣＦ3基を表し、
Ｒ2およびＲ3は、独立してハロゲン原子またはメチル基を表し、
ｎは、０または１であり、
Ａは、式(ａ)〜(ｌ)：
【０００５】
【化２】
2004525983.tif 000004
［ここで、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立してハロゲン原子または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を表し、
点線は、単または二重結合を表し、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して水素またはハロゲン原子または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基を表す］
の窒素含有複素環を表す、
ただし、ＸがＣＨのとき、(ａ)はインドール-４-イル残基ではない］
の(テトラヒドロピリジル)(アルキル)複素環、ならびにそのＮ-オキサイドおよびその塩または溶媒和物に関する。
【０００６】
本明細書において、用語「(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル」は、飽和の直-または分枝-鎖およびＣ1〜Ｃ4炭化水素の一価の基を示し、用語「(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ」は、酸素原子を介して結合している飽和の直-または分枝-鎖およびＣ1〜Ｃ4炭化水素の一価の基を示す。
本明細書において、用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素から選択される原子を示す。
点線が二重結合であるとき、複素環(ａ)〜(ｄ)は芳香族複素環を表す。
【０００７】
好ましい式(Ｉ)の化合物は、ｎが０であるものである。
その他の好ましい化合物は、Ｒ2およびＲ3がそれぞれハロゲン原子であるものである。。
その他の好ましい化合物は、Ｒ1がＣＦ3基であるものである。
その他の好ましい化合物は、ＸがＣＨであり、Ｒ1がベンゼンの2-または３-位にあるものである。
その他の好ましい化合物は、ＸがＣＨであり、Ｒ1がＣＦ3基であるものである。
その他の好ましい化合物は、ＸがＮであり、ピリジンが2,6-位で置換されているものである。
【０００８】
その他の好ましい化合物は、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、それぞれ水素またはメチル基を表すものである。
その他の好ましい化合物は、Ｒ7およびＲ8が、それぞれハロゲン原子または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を表すものである。
その他の好ましい化合物は、Ａが式(ａ)〜(ｄ)の基であるものであり、Ａが式(ａ)の基である化合物が特に好ましい。
その他の好ましい化合物は、Ａが式(ａ)〜(ｄ)の基、とりわけ基(ａ)、そして点線が二重結合を表すものである。
【０００９】
本明細書において、点線が二重結合を表す式(ａ)〜(ｄ)の環系は、インドール、イソインドール、インダゾールおよびベンズイミダゾールと、それぞれ称される。本明細書において、点線が単結合を表す式(ａ)〜(ｄ)の環系は、インドリン、イソインドリン、インダゾリンおよびベンズイミダゾリンと、それぞれ称される。これらの環系は、4-、5-、6-または7-位の炭素原子のいずれか１つを介して、式(Ｉ)の分子の残余に結合され得る。
本明細書において、式(ｅ)〜(ｆ)の環系は、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンと、それぞれ称される。これらの環系は、5-、6-、7-または8-位の炭素原子のいずれか１つを介して、式(Ｉ)の分子の残余に結合され得る。
【００１０】
その他の好ましい化合物は、Ａが式(ｉ)の1,4-ベンゾジアジンであるものである。
あるいは、本明細書において、式(ｇ)〜(ｌ)の環系は、1,2-、1,3-、1,4-および2,3-ベンゾジアジン、またはキノリン、キナゾリン、キノキサリンおよびフタラジンのどちらかで、それぞれ称される。これらのベンゾジアジンは、5-、6-、7-または8-位の炭素原子のいずれか1つを介して、式(Ｉ)の分子の残余に結合され得る。
本発明によれば、式(Ｉ)の化合物は、Ｎ-オキサイド誘導体として存在することができる。上記の式に示されているように、とりわけ、式(Ｉ)の化合物は、テトラヒドロピリジン上にＮ-オキサイド基を有しているか、あるいは、基(ａ)〜(ｌ)の１つまたは両方の窒素に、あるいは、同時に酸化され得る、存在する全ての窒素に有することができる。
【００１１】
本発明による式(Ｉ)の化合物の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸２水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩などのような、医薬的に許容される無機または有機酸との付加塩、および式(Ｉ)の化合物の好適な分離または結晶化を可能にするピクリン酸塩もしくはシュウ酸塩、あるいは光学活性な酸、例えばカンファースルホン酸およびマンデルまたは置換したマンデル酸との付加塩の両方を含む。
光学的に純粋な立体異性体および不斉炭素による式(Ｉ)の化合物の異性体の混合物は、Ｒ2およびＲ3の一方がメチルであり、他方が水素であるときは、どんな割合でも、本発明の一部を構成する。
【００１２】
式(Ｉ)の化合物は、式(ＩＩ)：
【化３】
2004525983.tif 000005
［式中、ＸおよびＲ1は、上記で定義したとおりである］
の化合物から、式(ＩＩＩ)：
【００１３】
【化４】
2004525983.tif 000006
［式中、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＡは上記で定義したとおりであり、Ｌは脱離基である］
の化合物との縮合反応、式(Ｉ)の化合物の単離およびその塩または溶媒和物の１つまたはＮ-オキサイド誘導体への任意の変換により、製造することができる。
【００１４】
通常、縮合反応は、常法により不活性有機溶媒中で、化合物(ＩＩ)および(ＩＩＩ)を出発して混合して実施される。
用語「不活性有機溶媒」は、反応に対して妨害しない溶媒を意味すると解される。そのような溶媒は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールのようなアルコール、またはイソブチルメチルケトンのようなケトンであり、後者は特に好ましい溶媒である。
脱離基Ｌとしては、塩素または臭素原子あるいはメシルオキシ基(CH3-SO2-O-)を用いることが可能である。
【００１５】
反応は、-10℃から反応混合物の沸点の間の温度で行われ、沸点が好ましい。
反応は、プロトン受容体、例えば炭酸アルカリ金属またはトリエチルアミンのような３級アミンの存在下に好適に実施することができる。
反応は、通常、数時間後に終結させられ；通常、縮合を完結させるのに1〜12時間で十分である。
目的とする化合物は、従来の手法に従って、遊離塩基の形態のまたはその塩の1つの形態で単離される。遊離塩基は、アルコール、好ましくはエタノールまたはイソプロパノール、1,2-ジメトキシエタンのようなエーテル、酢酸エチル、アセトンまたはヘキサンのような炭化水素のような有機溶媒中、単純な塩化により、その塩の１つに変換され得る。
【００１６】
得られる式(Ｉ)の化合物は、従来の手法に従って単離され、その塩または溶媒和物またはそのＮ-オキサイド誘導体の1つに、任意に変換される。
式(ＩＩ)の出発化合物は公知であるか、あるいはそれらは公知化合物に類似して製造されることができる。
式(ＩＩＩ)の出発化合物は公知であるか、あるいはそれらは、カルボキシル基のアルコール基への還元および従来法に従った所望のＬ基によるＯＨの置換により、対応する酸またはエステルから製造されることができる。そのような反応の例は、実験の部に記載されている。
【００１７】
あるいは、式(ＩＩＩ)の出発化合物は、式(ＩＶ)
Ｍ-Ａ (ＩＶ)
［ここで、Ｍは金属基を表し、Ａは上記で定義したとおりである］
の環系(ａ)〜(ｌ)の有機金属誘導体と、適当な環状エーテルとの反応により、式(Ｖ)：
【化５】
2004525983.tif 000007
のアルコールを得、常法に従ったＯＨの所望のＬ基による置換により製造することができる。
本発明によれば、用語「金属基」は、少なくとも一つの金属を含み、式(Ｖ)のアルコールを生じるために適当な環状エーテルを開環する能力がある基を意味すると解される。式(ＩＶ)の好適な化合物は、例えば式Ｈａｌ-Ｍｇ-Ａのグリニャール化合物および銅(II)酸塩Ｈａｌ-Ｃｕ-Ａ(ここで、Ｈａｌは上記で定義したとおりである)、リチウム誘導体Ｌｉ-Ａなどである。
【００１８】
式(ＩＶ)の有機金属化合物は、周知の技術に従って、例えば上記の環系Ａのマグネシウムまたはリチウム誘導体との反応により調製される；式(ＩＶ)の化合物のリチウム誘導体を用いるのが所望されるときは、例えば適当な環状エーテルの開環反応を実施する前に、ＣｕＩとの反応による該化合物(ＩＶ)の銅(II)酸塩を形成するのが好ましい。そのような反応の例は、当業者に周知であり、本実験の部に記載されている。
得るのが所望される環状エーテルは、式(Ｉ)の化合物に従って選択される。例えば、Ｒ2およびＲ3が水素であり、ｎが０である式(Ｉ)の化合物の製造が所望されるとき、好適な環状エーテルはエチレンオキサイドである。
あるいは、Ｒ2、Ｒ3およびｎの意味次第で、環状エーテルの代わりにケトンまたはアルデヒドが用いられ得る。
【００１９】
式(Ｉ)の化合物は：
(ａ)  式(ＶＩ)：
【化６】
2004525983.tif 000008
［式中、ＸおよびＲ1は上記で定義したとおりである］
の化合物を、式(ＶＩＩ)：
【００２０】
【化７】
2004525983.tif 000009
［式中、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＡは上記で定義したとおりである］
の酸の官能性誘導体と反応させ、
【００２１】
(ｂ)  このようにして得られる式(ＶＩＩＩ)：
【化８】
2004525983.tif 000010
の化合物のカルボニル基を還元し、
【００２２】
(ｃ)  このようにして得られる式(IＸ)：
【化９】
2004525983.tif 000011
中間体ピペリジノールを脱水し、
(ｄ)  このようにして得られる式(Ｉ)の化合物を単離し、任意にそれを、その塩もしくは溶媒和物の１つまたはそのＮ-オキサイド誘導体に変換する
からなる方法によっても製造することができる。
【００２３】
工程(ａ)の反応は、有機溶媒中、-10℃と反応混合物の沸点の間の温度で、好適に実施され得る。
式(ＶＩＩ)の酸の官能性誘導体として塩化物が用いられている場合のように、発熱性のとき、反応は冷却条件下で実施するのが望ましいかもしれない。
好適な式(ＶＩＩ)の酸の官能性誘導体としては、(例えばBOP =トリ(ジメチルアミノ)ベンゾトリアゾール-1-イルオキシホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートで)任意に活性化される遊離酸、無水物、混合無水物、活性エステルまたは酸ハロゲン化物、好ましくは臭化物が挙げられる。活性エステルのうち、p-ニトロフェニルエステルが特に好ましいが、メトキシフェニル、トリチル、ベンズヒドリルおよび類似のエステルも好適である。
【００２４】
反応溶媒としては、メチレンクロライド、ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、クロロホルムなどのようなハロゲン化溶媒が好ましくは挙げられるが、用いられる反応と相容なその他の有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたはヘキサンのような炭化水素も同様に用いられ得る。
反応は、プロトン受容体、例えば炭酸アルカリ金属またはトリエチルアミンのような３級アミンの存在下に、好適に実施され得る。
工程(ｂ)の還元は、従来の手法に従って、ボラン錯体、例えばボラン-硫化ジメチル([CH3]2S-BH3)、水素化アルミニウムまたはリチウムおよびアルミニウムの水素化錯体のような還元剤を用いて、不活性な有機溶媒中、0℃と反応混合物の沸点の間の温度で好適に実施され得る。
【００２５】
用語「不活性な有機溶媒」は、反応に影響しない溶媒を意味すると解される。そのような溶媒は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサンまたは1,2-ジメトキシエタンのようなエーテルである。
上記の反応において、環系Ａに存在する窒素原子は、好ましくは従来の保護基で保護される。保護基としては、例えばtert-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリイソプロピルシリルのような窒素原子に対する従来の保護基が挙げられ、後者は特に好まれる。これらの保護基は最後に分解除去され、式(Ｉ)の化合物を生じる。
基(ａ)〜(ｌ)の窒素原子上にＮ-オキサイド基を有する式(Ｉ)の化合物は、式(ＶＩＩ)の化合物のＮ-オキサイド誘導体から調製され得る。
【００２６】
テトラヒドロ-ピリジンの窒素原子上にＮ-オキサイド基を有する式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ)の対応する化合物の酸化により調製され得る。この場合、例えば上記の合成により得られるような式(Ｉ)の化合物は、従来の方法に従って酸化反応、例えば適当な溶媒中でのm-クロロ過安息香酸との反応に付され、当業者に周知の従来の手法に従って単離される。
本発明の化合物は、TNF-αの阻害に関して有利な特性を有する。
これらの特性は、エシェリキア コリ(Escherichia coli) (055:B5、シグマ、セントルイス、ミズーリー)のリポポリサッカライド (LPS)によりBalb/cマウス内に引き起こされたTNF-α合成に対する分子の効果の測定を目的とする試験を用いて実証された。
【００２７】
試験されるべき物質は、7〜8週齢の5匹の雌Balb/cマウス (チャールズ リバー、フランス)の群に経口投与される。1時間後、LPSを静脈内投与する(10μg/マウス)。血液サンプルを、LPSの投与1.5時間後に、各動物から採取する。そのサンプルを遠沈し、プラズマを回収して-80℃で凍結する。TNF-αを市販のキット(RアンドD、アビンドン、英国)を用いて測定する。
この試験において、本発明を代表する化合物は、非常に低い投与量でさえTNF-αを阻害し、非常に活性であることが証明された。
【００２８】
この活性およびそれらの低い毒性により、ＸがＣＨであり、(ａ)がインドール-4-イル残基である式(Ｉ)の化合物を含む式(Ｉ)の化合物、およびそれらの塩または溶媒和物は、免疫性および炎症性障害に関連する疾病の治療において、または鎮痛薬として実際に用いることができる。特に、式(Ｉ)の化合物は、アテローム性動脈硬化症、自己免疫性疾患、神経の髄鞘脱落にいたる疾患(多発性硬化症のような)、喘息、リウマチ性関節炎、線維性疾患、突発性肺線維症、嚢胞性線維症、糸球体腎炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風、骨および軟骨吸収、骨粗鬆症、ページェット病、多発性骨髄腫、ブドウ膜網膜炎、敗血症性ショック、敗血症、内毒性ショック、移植臓器対固体反応疾患、移植片拒絶、成人呼吸窮迫症候群、珪肺症、アスベスト症、肺型サルコイド症、クローン病、潰瘍性大腸炎、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、播種性紅班性狼瘡、ヘモダイナミックショック、虚血性病的状態(心筋梗塞、心筋虚血症、冠動脈痙攣、狭心症、心不全、心臓発作)、虚血後再潅流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、ライ病、ウィルス感染(HIV、サイトメガロウィルス、ヘルペスウィルス)、AIDS関連日和見感染、結核病、乾癬、アトピー性および接触性皮膚炎、糖尿病、悪液質、癌および放射線誘発障害を治療するために用いることができる。
【００２９】
式(Ｉ)の化合物およびならびにそれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物は、好ましくは経口投与される。
本発明の経口医薬組成物において、有効成分を従来の医薬担持体との混合物として、上記の状態の治療用に動物およびヒトに対して、単位投与形態で投与することができる。好適な単位投与形態は、例えば任意に刻み目がつけられていてもよい錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒および経口的に服用される溶液または懸濁液を含む。
【００３０】
固体の組成物が錠剤の形態に調製されるとき、主要な有効成分は、ゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどのような医薬賦形剤と混合される。錠剤は、ショ糖またはその他の適当な材料で被覆することができるか、またはそれらが持続性もしくは遅延性活性を有するように、およびそれらが有効成分の予め決定された量を持続的に放出するように処理することができる。
ゼラチンカプセルの形態における調製は、有効成分を希釈剤と混合することにより、そして得られる混合物を軟または硬ゼラチンカプセル内に注ぎ込むことにより得られる。
【００３１】
シロップまたはエリキシル形態における調製は、有効成分を、甘味剤、好ましくはカロリーフリーの甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびに適当な着色剤および矯味矯臭剤と共に含むことができる。
水分散可能な散剤または顆粒剤は、有効成分を、分散剤、湿潤剤またはポリビニルピロリドンのような懸濁剤と、そして甘味剤または矯味矯臭増強剤との混合物として含むことができる。
有効成分は、任意に１以上の担持体または付加剤とともに、マイクロカプセルの形態に製剤化することもできる。
【００３２】
本発明による医薬組成物において、有効成分は、サイクロデキストリン、それらのエーテルまたはそれらのエステル中の包接化合物の形態でもあり得る。
投与されるべき有効成分の量は、いつものように、疾病の悪化度ならびに患者の年齢および体重に依存する。それにもかかわらず、一般に、単位投与量は、有効成分を0.001〜100 mg、さらによくは0.01〜50 mg、好ましくは0.1〜20 mg、有利には0.5〜10 mgを含む。
もう一つの観点によれば、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つ、およびインターフェロンβ-1bのような免疫抑制剤；副腎皮質刺激ホルモン；プレドニゾンもしくはメチルプレドニゾロンのような糖質コルチコイド；またはインターロイキン-1阻害剤から選択される少なくとも一つの化合物を含む組合せに関する。
【００３３】
より具体的には、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つ、およびロキニメックス(roquinimex) (1,2-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-N,1-ジメチル2-オキソ-3-キノリン-カルボキシアニリド)、ミロラン(ウシのミエリンを含む自己免疫物質)、アンテグレン(antegren) (エラン/アテナ ニューロサイエンスのヒト モノクローナル抗体)または組換えインターフェロンβ-1bから選択される少なくとも一つの化合物を含む組合せに関する。
その他の可能な組合せは、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つ、および例えばファンピリジン(4-アミノピリジン)のようなカリウムチャンネル遮断薬から構成されるものである。
【００３４】
もう一つの観点によれば、本発明は、ＸがＣＨであり、(ａ)がインドール-4-イル残基である式(Ｉ)の化合物か、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つを含む式(Ｉ)の化合物を、単独でまたはその他の有効成分との組合せでの投与を含む、免疫性および炎症性障害に関する疾患の治療方法および痛み、とりわけアテローム性動脈硬化症、自己免疫性疾患、神経の髄鞘脱落にいたる疾患(多発性硬化症のような)、喘息、リウマチ性関節炎、線維性疾患、突発性肺線維症、嚢胞性線維症、糸球体腎炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風、骨および軟骨吸収、骨粗鬆症、ページェット病、多発性骨髄腫、ブドウ膜網膜炎、敗血症性ショック、敗血症、内毒性ショック、移植臓器対固体反応疾患、移植片拒絶、成人呼吸窮迫症候群、珪肺症、アスベスト症、肺型サルコイド症、クローン病、潰瘍性大腸炎、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、播種性紅班性狼瘡、ヘモダイナミックショック、虚血性病的状態(心筋梗塞、心筋虚血症、冠動脈痙攣、狭心症、心不全、心臓発作)、虚血後再潅流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、ライ病、ウィルス感染(HIV、サイトメガロウィルス、ヘルペスウィルス)、AIDS関連日和見感染、結核病、乾癬、アトピー性および接触性皮膚炎、糖尿病、悪液質、癌および放射線誘発障害の治療における方法に関する。
【００３５】
次の実施例は本発明を説明する。
製造例 1
2-(1-トリイソプロピルシリル)-1H-インドール-5-イル)エチル メタンスルホン酸塩
5-ブロモインドール1 g (10.2 mmol)を、窒素雰囲気下に、-78℃の温度で、無水THF 70 mlに溶解し、THF中の1M溶液の形態にあるLiN(SiCH3)215.8 ml (15.81 mmol)、そして後にそこへ、今までどおり-78℃で、トリイソプロピルシリルクロライド(TIPSiCl) 3.9 ml (18.36 mmol)を注意して滴下する。混合物を、-78℃で15分間、次いで室温で一夜撹拌する。それをpH 7の緩衝液100 mlおよび食塩水100 mlからなる混液に注ぎ込み、抽出をジエチルエーテルで実施し、有機相を1M塩酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。生成物を、ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。このようにして得られた物質3 gを、-78℃で、THF 30 mlに溶解し、そこへBuLiの1.6Nヘキサン (21.5 mmol)溶液13.4 mlを加える。混合物を、室温で1時間撹拌し、再び-78℃に冷却し、エチレンオキサイド20 gおよびTHF 20 mlの混液中のCuI 647 mg (3.4 mmol)の懸濁液に、-78℃で注ぎ込む。混合物を、-40℃で5時間撹拌し、そこへpH 7のリン酸緩衝液43 mlを滴下する；混合物を冷水17 mlで希釈して、セライトろ過する。ろ液を5M NH343 mlおよび冷水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン = 3/7混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。5-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インドール1.7 gがこのようにして得られる。このようにして得られたアルコール1 gを、窒素雰囲気下に、メチレンクロライド15 mlに溶解し、トリエチルアミン0.44 ml、4-ジメチルアミノピリジン (DMAP) 384 mgおよびメシルクロライド0.243 mlを加える。混合物を、室温で2時間撹拌し、そこへ3％ H3PO415 mlを加える。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。このようにして標記の物質1.25 gが得られる。
【００３６】
製造例 2
2-(1-トリイソプロピルシリル)-1H-インドール-6-イル)エチル メタンスルホン酸塩
5-ブロモインドールの代わりに6-ブロモインドールを用いて、製造例 1に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
【００３７】
製造例 3
1H-ベンズイミダゾール-6-イル酢酸
メチル (4-アミノ-3-ニトロフェニル)アセテート1.9 g (9.04 mmol) (J. Med. Chem.、1997、40(7)、1049) を、メタノール300 mlに溶解し、そこへ10％ Pd/C 480 mgを加える。室温で6時間水素添加を実施し、触媒をろ去し、溶媒を減圧下に蒸発させる。油1.6 gがこのようにして得られ、その油を、98％ ギ酸18 mlに溶解し、100℃で5時間加熱する。引き続き、溶媒を減圧下に蒸発させ、このようにして標記の物質1.6 gが得られる。
薄層クロマトグラフィー(溶出剤： 酢酸エチル/メタノール = 1/1)： Rf 0.35
【００３８】
製造例 4
6-(2-クロロエチル)キノキサリン
(J. Med. Chem.、1997、40(7)に記載のように得られる) エチル (4-アミノ-3-ニトロフェニル)アセテート190 mg (0.9 mmol)を、メタノール30 mlに溶解し、そこへ10％ Pd/C 48 mgを加える。室温で6時間水素添加を実施する。触媒をろ去し、溶媒を蒸発させて、油160 mgを生成させる。このようにして得られた生成物を、メタノール4 mlに溶解し、そこへ1,4-ジオキサン-2,3-ジオール160 mlを加え、混合物を、室温で2時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を、シクロヘキサン/酢酸エチル = 4/6混液で溶出するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、このようにしてキノキサリン-6-イル酢酸のエチルエステルを生成させる。このようにして得られた物質を、窒素気流下に無水ジエチルエーテル3 mlに溶解する。そこへジエチルエーテル2 ml中に懸濁したLiAlH455 mg (1.46 mmol)を加える。混合物を、室温で3.5時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈して、水/氷混合物中に注ぎ込み、相を分離し、有機相を乾燥して、溶媒を蒸発させる。粗生成物110 mgが得られ、その生成物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製する。6-(2-ヒドロキシ-エチル)キノキサリン31 mgがこのようにして得られ、その物質を、窒素気流下に無水メチレンクロライド0.5 mlに溶解する。その溶液を、0℃に冷却し、そこへSOCl20.3 mlを、滴下し、混合物を0℃で2時間、次いで室温で一夜撹拌する。そこへメチレンクロライドおよび水を加え、その溶液を、NaHCO3の添加により塩基性のpHにし、抽出をメチレンクロライドで実施し、2相を分離する。有機相を乾燥して溶媒を蒸発させる。このようにして標記の物質34 mgが得られる。
【００３９】
製造例 5
6-(2-クロロエチル)-2,3-ジメチルキノキサリン
1,4-ジオキサン-2,3-ジオールの代わりに1,3-ブタンジオンを用いて、製造例 4に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
【００４０】
製造例 6
6-(2-ブロモエチル)-2,3-ジメエルキノキサリン
1,4-ジオキサン-2,3-ジオールの代わりに3,4-ヘキサンジオンを用い、このようにして得られた中間体アルコール、6-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメエルキノキサリンを、SOCl2の代わりに臭化水素酸で処理して、製造例 4に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
【００４１】
実施例 1
5-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-1H-インドール
イソプロパノール10 ml中の4-ヒドロキシ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン1 g (3.78 mmol)およびトリエチルアミン1.2 ml (8.71 mmol)の混合物を、室温で10分間撹拌する。そこへ、イソプロパノール10 mlに溶解した製造例 1の2-((1-トリイソプロピルシリル)-1H-インドール-5-イル)エチル メタンスルホン酸塩1.2 gを加え、混合物を還流点で12時間加熱する。引き続き、溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル = 7/3混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。濃縮物がこのようにして得られる。この用意して得られた物質0.9 gを、THF 15 mlに溶解し、その溶液を0℃に冷却する。そこへフッ化テトラブチルアンモニウム(Bu4NF・3H2O) 0.66 g (2.1 mmol)を加える。混合物を、室温で1時間撹拌し、引き続き溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル = 4/6混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。得られた物質をヘキサンで洗浄し、ろ取し、このようにして標記の物質0.4 gが得られる。
M.p. 122-123℃
【００４２】
実施例 2
6-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-1H-インドール
製造例 1の物質の代わりに製造例 2の物質を用いて、実施例 1に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 168-169℃
薄層クロマトグラフィー(溶出剤： シクロヘキサン/酢酸エチル = 1/1)： Rf 0.2
【００４３】
実施例 3
6-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-1H-ベンズイミダゾールおよびその二塩酸塩
3a) 1-[4-ヒドロキシ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-ピペリジニル]-2-(6-ベンズイミダゾーリル)-1-エタノン
ジメチルホルムアミド40 ml中の製造例 3の1H-ベンズイミダゾール-6-イル酢酸1.46 g (0.0083 mol)、4-ヒドロキシ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン2.0 g (0.0081 mol)、BOP 3.6 gおよびトリエチルアミン3.4 mlを、室温で一夜撹拌する。酢酸エチルおよび水の混液を加え、2相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、酢酸エチル/メタノール = 9/1混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、このようにして標記の化合物が得られる。
【００４４】
3b)  6-[2-(4-ヒドロキシ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-ピペリジン-1-イル)エチル]-1H-ベンズイミダゾール
実施例 3aで得られた物質1 gを、窒素気流下に、無水THF 18 mlに溶解し、混合物を還流点で30分間加熱し、そこへTHF 13.5 ml中のボラン-硫化ジメチル1 mlを加え、混合物を還流点で4時間加熱する。混合物を冷却し、そこへエタノール13.5 ml を加え、混合物を還流点で30分間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル/希NH4OH混液中に採取し、2相を分離し、有機相を水洗する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗生成物を、酢酸エチル/メタノール = 8/2混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標記の物質0.540 gが油状の形態で得られる。
【００４５】
3c)  6-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル)エチル]-1H-ベンズイミダゾールおよびその二塩酸塩
先の工程の物質0.540 gを、酢酸6.5 mlに溶解し、そこへ96％硫酸1.5 mlを加え、混合物を80℃で1時間加熱する。混合物をNaOH/氷混合物に注ぎ込み、抽出を酢酸エチルで実施する。有機相を水洗し、乾燥して減圧下に蒸発させる。このようにして標記の化合物が得られる。二塩酸塩を、塩酸で飽和したイソプロパノールを用いて調製する。
M.p. (二塩酸塩) 260-263℃
【００４６】
実施例 ４
7-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンおよびその二塩酸塩 水和物
1H-ベンズイミダゾール-6-イル酢酸の代わりにN-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-7-イル酢酸を用いて、実施例 3に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. (二塩酸塩 水和物) 180℃
【００４７】
実施例 5
7-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
実施例 4の物質100 mg (塩基、30 mmol)を、1-クロロエチル クロロホルメート1.5 ml溶解し、混合物を80℃で6時間加熱する。メタノール5 mlを加え、混合物を還流点で1時間加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物を、メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。このようにして標記の物質が得られる。
薄層クロマトグラフィー： (溶出剤： 100％ メタノール)： Rf 0.4
【００４８】
実施例 6
6-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-4-メトキシキナゾリン
1H-ベンズイミダゾール-6-イル酢酸の代わりに4-メトキシキナゾール-6-イル酢酸を用いて、実施例 3に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
【００４９】
実施例 7
6-[2-[4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル]エチル]キノキサリンおよびその二塩酸塩
製造例 4の6-(2-クロロエチル)-キノキサリン340 mg (1.78 mmol)を、イソプロパノール12 mlに溶解し、そこへ4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン791 mg (3.56 mmol)を加える。混合物を還流点で4時間加熱し、次いで室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物を得、その生成物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。このようにして標記の物質が得られる。その二塩酸塩を、イソプロパノール中の塩酸を用いる反応により調製する。
M.p. (二塩酸塩) 239-241℃
【００５０】
実施例 8
6-[2-[4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル]エチル]-2,3-ジメチルキノキサリンおよびその二塩酸塩
製造例 5の6-(2-クロロエチル)-2,3-ジメチルキノキサリンを用いて、実施例 7に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. (二塩酸塩) 209-212℃
【００５１】
実施例 9
6-[2-[4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル]エチル]-2,3-ジメエルキノキサリンおよびその二塩酸塩
製造例 6の6-(2-ブロモエチル)-2,3-ジメエルキノキサリンを用いて、実施例 7に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. (二塩酸塩) 210-212℃
【００５２】
実施例 10
6-[2-[4-(6-(トリフルオロメチル)ピリド-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル]エチル]キノキサリンおよびそのシュウ酸塩
4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの代わりに4-(6-(トリフルオロメチル)ピリド-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用いて、実施例 7に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. (シュウ酸塩) 125-128℃
【００５３】
実施例 11
6-[2-[4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル]エチル]フタラジン
フタラジ-6-イル酢酸を用いて、実施例 3に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
薄層クロマトグラフィー(溶出剤： 酢酸エチル/メタノール = 8/2)： Rf 0.4
【国際公開パンフレット】
2004525983.tif 000018
2004525983.tif 000019
2004525983.tif 000020
2004525983.tif 000021
2004525983.tif 000022
2004525983.tif 000023
2004525983.tif 000024
2004525983.tif 000025
2004525983.tif 000026
2004525983.tif 000027
2004525983.tif 000028
2004525983.tif 000029
2004525983.tif 000030
2004525983.tif 000031
2004525983.tif 000032
2004525983.tif 000033
2004525983.tif 000034
2004525983.tif 000035
2004525983.tif 000036
2004525983.tif 000037
2004525983.tif 000038
2004525983.tif 000039
2004525983.tif 000040
2004525983.tif 000041
2004525983.tif 000042
2004525983.tif 000043
【国際調査報告】
2004525983.tif 000044
2004525983.tif 000045
2004525983.tif 000046
2004525983.tif 000047
2004525983.tif 000048
2004525983.tif 000049