(57)【要約】本発明は、エイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ）とドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）の混合物を含有する必須脂肪酸を単独でまたは別の治療薬と併用で投与することを含む、心機能不全および心不全から選択された心疾患の治療上の予防および処置方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性および急性、両方の心機能不全および心不全から選択された心疾患の予防および治療に有用な医薬品の調製におけるエイコサペンタエン酸エチルエステルＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）の混合物を含有する必須脂肪酸の使用。
【請求項２】
医薬品が、別の治療薬との併用療法のためのものである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
混合物中のＥＰＡ＋ＤＨＡに関する含有率が、２５重量％より高い、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
ＥＰＡ＋ＤＨＡに関する含有率が、約３０重量％から約１００重量％である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
ＥＰＡ＋ＤＨＡに関する含有率が、約８５重量％である、請求項３に記載の使用。
【請求項６】
ＥＰＡ＋ＤＨＡ混合物中に、ＥＰＡが約２５重量％から約４５重量％の範囲の量で存在し、ＤＨＡが、約５５重量％から約７５重量％の範囲の量で存在する、請求項３に記載の使用。
【請求項７】
ＥＰＡ／ＤＨＡ比が、約０．６〜１．１／１．３〜１．８である、請求項３に記載の使用。
【請求項８】
ＥＰＡ／ＤＨＡ比が、約０．９／１．５である、請求項５に記載の使用。
【請求項９】
必須脂肪酸が、約０．７ｇから１．５ｇの範囲の日用量で経口経路により投与される、請求項５に記載の使用。
【請求項１０】
心疾患が、心機能不全である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項１１】
心疾患が、心不全である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項１２】
心不全が、慢性または急性である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
併用療法のための治療薬が、ＡＣＥ−阻害剤、ＮＥＰ−阻害剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ−阻害剤、アンギオテンシンＩＩ転換酵素阻害剤、利尿剤、陽性強心薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、細動脈および細静脈血管拡張薬、β−遮断薬ならびにジギタリス配糖体またはそれらの混合物から選択される、請求項２に記載の使用。
【請求項１４】
併用療法のための治療薬が、シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ドーパミン、イボパミン、アムリノン、エノキシモン、ヒドララジン、イソソルビドジニトレート、ビソプロポール、カルベジロール、メトプロロール、ジギトキシン、ジゴキシン、アセチルジゴキシン、メチジゴキシン、ピモベンダン、オマパトリラート、サムパトリラートおよび化合物Ｚ１３７５２Ａから選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
治療を受ける患者が、６０歳より高齢者である、先行請求項の各々に記載の使用。
【請求項１６】
治療を受ける患者が、他の心臓病性疾患にかかっている人である、先行請求項の各々に記載の使用。
【請求項１７】
治療を受ける患者が、心筋梗塞で生き残った人である、先行請求項の各々に記載の使用。
【請求項１８】
必要のある患者に、エイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ）とドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）の混合物を含有する治療有効量の不飽和必須酸を投与することを含む、慢性および急性、両方の心機能不全および心不全から選択された心疾患を予防および治療するための方法。
【請求項１９】
必要のある患者に、エイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ）とドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）の混合物を含有する治療有効量の必須脂肪酸を別の治療薬と併用で投与することを含む、慢性および急性、両方の心機能不全および心不全から選択された心疾患を予防および治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬化学および心血管薬の分野に属するものであり、心機能不全および心不全（二番目のものが一番目のものの漸進的進展の結果である二つの心疾患）を予防および管理する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
心機能不全は、身体代謝要求量に見合う力量が心臓ポンプ機能に不足している状態である。そのポンプ力不足の深刻さの違いに依存して、心機能不全は、無症状であることもあるし、または臨床症状であることもある。
【０００３】
心機能不全には、様々な原因がある。例えば、
・心筋機能障害。これは、最も頻度の高い原因であり、収縮性の低下に起因するが、収縮組織の損失にも起因する。
【０００４】
・容積負荷。疾患によって、心室が、正常時より多い、分あたりの血液放出を求められることに起因する。
【０００５】
・圧負荷。疾患によって、心室からの流出に対する抵抗が増大することに起因する。
【０００６】
心不全は、心機能不全の漸進的進展の結果である。
【０００７】
さらに、単一遺伝子欠損（家族性肥大型心筋症、ミトコンドリア心筋症）または喫煙、食事、身体運動、続発性心疾患などの環境要因に結合している複遺伝子欠損から生じる疾病などの広範な疾病が原因となって、心腔の充填または排出の障害が生じる。これらの疾病すべてが、先ずは、分子メカニズムの欠陥、その後、心室機能の障害、そして心不全を経験する心不全への「共通の結末への経路」を取る。従って、心不全は組織の代謝要求量に足る脈拍を保持する能力または高い充満圧により１回拍出量を維持する能力がない心臓の解剖学的−機能的異常から生じる様々な病因を有する症候群である。
【０００８】
心不全は、身体代謝要求量に対する不適当な応答に続発する臨床徴候および症状を特徴とする。この状態は、急性に発生することもあるし、慢性的経過を有することもある。
【０００９】
心不全の病態生理学的解釈は、時の経過の中で著しく進展してきた。この症候群は、５０年代から６０年代には腎機能不全を随伴するポンプの欠陥、７０年代から８０年代には抹消抵抗の増加を随伴するポンプ機能不全と考えられ、現在は、多数の臓器および器官の機能不全へと進む血流力学的障害を生じる神経ホルモンの活性化を随伴する心力機能不全と考えられている。
【００１０】
心臓の「ポンプ機能」に対する現在の薬物療法は、その疾病の異なる原因病理発生点に対して様々な作用方式により作用する薬物の使用を包含する。例として、ＡＣＥ−阻害剤（アンギオテンシン転換酵素阻害剤）、利尿剤、非ジギタリス系陽性強心薬（アドレナリン作用薬およびホスホジエステラーゼの阻害剤など）、細動脈および細静脈血管拡張薬、例えば、ヒドララジンおよびイソソルビドジニトレート、β−遮断薬、例えば、メトプロロールおよびビスプロロール、ならびにジギタリス誘導体、例えば、ジゴトキシンに言及しておく。
【００１１】
心不全は、現在の症例シリーズ（米国では、４７０万人がうっ血性心不全にかかっており、年間４００，０００の新規症例に相当する発病率を有する）によって明瞭に証明されるように、現在、工業国における罹患率および死亡率の最も重要な原因の一つである。
【００１２】
慢性心機能不全の有病率は、５０歳から５９歳の範囲の年齢の患者１０００人中、心不全８例から、８０歳から８９歳の間の患者１０００人中６６例へと上昇する。
【００１３】
心不全患者の約３５％が、少なくとも年に一度は入院し、男性８０％および女性６５％が、６年以内に死亡すると考えると、この問題の社会的な健康の実態が、その十分劇的な証拠の中に浮かび上がってくる。
【００１４】
さらに、心不全の発病率は、心筋梗塞および心血管疾患についての死亡率の低下に伴って逆説的に上昇すると思われる。人口の高齢化は、この現象の関連性の増幅に寄与する要因であると思われる。
【００１５】
従って、心臓の通常のポンプ機能を回復させる（または制御する）ために、特に老人患者において心機能不全および心不全の予防および治療上の処置を施す、安全で適便な方法が必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、心機能不全および心不全の患者に、（２０：５ω  ３）エイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ）および（２０：６ω  ３）ドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）の混合物を含有する治療有効量の必須脂肪酸を、単独で、または別の治療薬と併用で投与することを含む、この治療が必要な患者における心機能不全および心不全の予防および治療上の処置のための方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
一部の必須脂肪酸、特に、ω  ３  ＰＵＦＡ（例えば、魚油中に含まれている）が、心血管疾患の予防および治療、例えば、アテローム性血栓症の結末および高脂血症の予防および治療において治療効果を有することは、よく知られている。
【００１８】
国際公開公報第８９／１１５２１号は、詳細には、ポリ不飽和酸の含有率が高く、ＥＰＡおよびＤＨＡならびにそれらのエチルエステルも含む混合物を動物油および／または植物油から抽出するための工業的方法を記載している。国際公開公報第８９／１１５２１号に従って得られる脂肪酸、詳細にはＥＰＡ／ＤＨＡの混合物は、心血管病状の治療に特に有用と示されている。
【００１９】
従って、本発明の目的は、慢性および急性、両方の心機能不全および心不全から選択された心疾患を予防および治療するための医薬品の調製において、エイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ）とドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）の混合物を含有する必須脂肪酸を使用することである。
【００２０】
記載のための便宜上、エイコサペンタエン酸エチルエステルおよびドコサヘキサエン酸エチルエステルは、本明細書中では、以下、それぞれ「ＥＰＡ」および「ＤＨＡ」として言及する。
【００２１】
本発明の必須脂肪酸は、好ましくは、ＥＰＡおよびＤＨＡの含有率が高い、例えば、ＥＰＡおよびＤＨＡ含有率が２５重量％より高い、好ましくは約３０重量％から約１００重量％、特に約８５重量％の脂肪酸である。
【００２２】
ＥＰＡは、好ましくは、２５重量％から約４５重量％の範囲でＥＰＡ／ＤＨＡ混合物中に存在し、ＤＨＡは、好ましくは、５５重量％から約７５重量％の範囲で存在する。
【００２３】
いずれにしても、ＥＰＡとＤＨＡの間の最も好ましい比率は、約０．６〜１．１／１．３〜１．８、特に、約０．９／１．５である。
【００２４】
本発明の必須脂肪酸は、例えば、米国特許第５，６５６，６６７号および国際公開公報第８９／１１５２１号に記載されているような、既知の方法によって得ることができる。
【００２５】
本発明の目的は、別の治療薬との併用療法のためのものである、慢性および急性、両方の心機能不全および心不全から選択された心疾患を予防および治療するための医薬品の調製において、エイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ）とドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）の混合物を含有する必須脂肪酸を使用することでもある。
【００２６】
用語「別の治療薬」は、すなわち、ＥＰＡとＤＨＡの混合物を含有する必須脂肪酸と併用で投与、すなわち、一緒にまたは別々に（実質的に同時にまたは逐次的に）投与することができる、医師の指示に従って、単一の追加的薬剤または二つ以上、好ましくは２から１０、特に２から６の追加的薬剤を意味する。
【００２７】
本発明のこうした予防または併用療法のための治療薬の例は、ＡＣＥ−阻害剤、ＮＥＰ−阻害剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ−阻害剤、アンギオテンシンＩＩ転換酵素阻害剤、利尿剤、陽性強心薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、細動脈および細静脈血管拡張薬、β−遮断薬ならびにジギタリス配糖体、またはそれらの混合物である。
【００２８】
ＮＥＰは、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）の分解ペプチダーゼを意味する。
【００２９】
ＡＣＥ−阻害剤の例は、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ホシノプリル、シラザプリル、ベナザプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルおよびデラプリル、特に、シラザプリル、カプトプリルおよびエナラプリルである。
【００３０】
ＡＣＥ／ＮＥＰ−阻害剤の例は、オマパトリラート、サムパトリラートおよびＬ−フェニルアラニン、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−４−（２−チアゾリル）（化合物Ｚ１３７５２Ａ、Ｚａｍｂｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙの製品）である。
【００３１】
アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（アンギオテンシンＩＩ転換阻害剤）の例は、カンデサルタン、バルサルタンおよびロサルタンである。
【００３２】
利尿剤の例は、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、トリアムテレン、クロフェナミド、フロセミド、トラセミド、エタクリン酸、エトゾリン、スピロノラクトンおよびアミロライド、当該技術分野においてよく知られているカリウム保持性薬と共同での場合、特に、フロセミドおよびヒドロクロロチアジドである。
【００３３】
ドーパミン作動薬の例は、ドーパミンおよびイボパミンである。
【００３４】
ホスホジエステラーゼ阻害剤の例は、アムリノン、ミルリノン、エノキシモンおよびブクラデシン、特に、アムリノンおよびエノキシモンである。
【００３５】
細動脈および細静脈血管拡張薬の例は、ヒドララジンおよびイソソルビドジニトレートである。
【００３６】
β−遮断薬の例は、ビソプロロール、プラクトトール、メトプロロール、ブシンドール、カルベジロール、アテノロール、ビソプロロール、セリプロロールおよびネビボロール、特に、ビソプロロール、カルベジロールおよびメトプロロールである。
【００３７】
ジギタリス配糖体剤の例は、アセチルジギトキシン、アセチルジゴキシン、ジギトキシン、ジゴキシン、ラナトシドＣ、デスラノシド、メチルジゴキシンおよびギトフォーマット（ｇｉｔｏｆｏｒｍａｔ）、特に、ジギトキシン、ジゴキシン、アセチルジゴキシンおよびメチジゴキシンである。
【００３８】
陽性強心剤の例は、ピモベンダンおよびベスナリノン、特に、ピモベンダンである。
【００３９】
本発明のさらなる目的は、その必要がある患者に、エイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ）とドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）の混合物を含有する治療有効量の不飽和必須酸を投与することを含む、慢性および急性、両方の心機能不全および心不全から選択された心疾患を予防および治療するための方法である。
【００４０】
本発明のさらなる目的は、その必要がある患者に、エイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ）とドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）の混合物を含有する治療有効量の必須脂肪酸を別の治療薬と併用で投与することを含む、慢性および急性、両方の心機能不全および心不全から選択された心疾患を予防および治療するための方法である。
【００４１】
用語「併用で」は、ＥＰＡ＋ＤＨＡの混合物を含有する必須脂肪酸と他の治療薬が、治療効果を生じるような量で投与されるとともに、治療効果を生じるような投与回数で分割されることを意味する。
【００４２】
本発明の必須脂肪酸の使用は、これが充分に許容される薬であるため、他のさらなる心臓病形を伴う患者および特に心筋梗塞で生き残った患者の中で、特に老人、例えば６０歳より高齢者における慢性および急性、両方の心機能不全および心不全の予防および治療に極めて有用である。
【００４３】
単一の治療薬としてまたは別の治療薬と併用で患者に投与される必須脂肪酸の量は、そのＥＰＡ／ＤＨＡ含有率に依存する。詳細には、患者に投与されるＥＰＡ／ＤＨＡ含有率約８５％の必須脂肪酸の量は、一日あたり約０．７ｇから約１．５ｇの範囲で変化しうる。さらに具体的には、ＥＰＡ／ＤＨＡ含有率が約８５％でＥＰＡ／ＤＨＡ比が約０．９／１．５の必須脂肪酸の量は、一日あたり約１ｇの量である。
【００４４】
望ましい血中レベルを達成するために、この量の生成物をいくつかの分割日用量の形で、または好ましくは一回量で投与することができる。勿論、臨床医は、患者の状態、年齢および体重に基づき、投与される生成物（または他の治療薬との混合物）の量を変化させることができる。
【００４５】
必須脂肪酸と併用で投与される時の追加的治療薬の量は、実質的には、治療で臨床医が通常用いる量である。いずれにしても、臨床医は、患者の病像に基づき、この追加的薬物（または追加的薬物の混合物）の量を変化させることができる。
【００４６】
本発明の必須脂肪酸と別の治療薬の併用によって、相乗効果または超加成効果がもたらされる、すなわち、必須脂肪酸または「他の治療薬」を単独で投与して観察されるものより確実に大きく患者の病像が改善される。
【００４７】
さらに、併用療法におけるこのより大きな治療効果は、毒性の増加を随伴しない。
【００４８】
従って、本発明は、心機能不全および心不全を予防および治療する、またはそうした心疾患にかかっている患者の状態を少なくとも改善する、または彼／彼女の生活の質を改善するために有効な新規の治療上の処置法を臨床医に提供する。実際、心機能不全の様々な段階および顕性心不全に向かう漸進的進展を理解するために今日有用である臨床マーカーを基準にして、臨床医は、本発明を使用することができ、また、その進展を予防または少なくとも遅らせることができる。
【００４９】
本発明の製薬製剤は、当該技術分野においてよく知られている方法によって調製することができる。好ましい投与経路は、経口経路であるが、医師は、他の投与経路、例えば、非経口経路を採用してもよい。
【００５０】
本発明の併用療法のための治療薬は、当該技術分野においてよく知られているように処方することができる。
【００５１】
本必須脂肪酸は、例えば、下に示すようなゼラチンカプセルの形態で処方することができる。
【００５２】
ゼラチンカプセル
製薬技術から知られている方法に従って、以下の組成物を有するとともに各カプセルに１ｇの有効成分（ＥＰＡ−ＤＨＡ  ８５％）を含有するカプセルを調製する。
【００５３】
処方１．
−  ＥＰＡエチルエステル                          ５２５ｍｇ／カプセル；
−  ＤＨＡエチルエステル                          ３１５ｍｇ／カプセル；
−  ｄ−α−トロフェロール                        ４ＩＵ／カプセル；
−  ゼラチン                                      ２４６ｍｇ／カプセル；
−  グリセロール                                  １１８ｍｇ／カプセル；
−  赤色酸化鉄                                    ２．２７ｍｇ／カプセル；
−  黄色酸化鉄                                    １．２７ｍｇ／カプセル。
【００５４】
処方２．
−  ポリ不飽和脂肪酸のエチルエステル              １０００ｍｇ；
−  ω−３−ポリ不飽和酸（エイコサペンタエン酸ＥＰＡ、ドコサヘキサエン酸ＤＨＡ
）のエチルエステルでの含量で                          ８５０ｍｇ；
−  ｄ，ｌ−α−トロフェロール                    ０．３ｍｇ；
−  ゼラチンスクシネート                          ２３３ｍｇ；
−  グリセロール                                  ６７ｍｇ；
−  ｐ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム              １．０９ｍｇ；
−  ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルナトリウム      ０．５４ｍｇ。
【国際公開パンフレット】
2004517148.tif 000002
2004517148.tif 000003
2004517148.tif 000004
2004517148.tif 000005
2004517148.tif 000006
2004517148.tif 000007
2004517148.tif 000008
2004517148.tif 000009
2004517148.tif 000010
2004517148.tif 000011
2004517148.tif 000012
【国際調査報告】
2004517148.tif 000013
2004517148.tif 000014
2004517148.tif 000015
2004517148.tif 000016