(57)【要約】本発明は、抗菌剤としてのベンゼン環化６−または７−員の複素環を有するオキサゾリジノンを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004517929.tif 000070
［式中、Ｙは、
ａ）  −ＮＨＣ（＝Ｗ）Ｒ１、
ｂ）  −Ｏ−ｈｅｔ、−Ｓ−ｈｅｔ、または−ＮＨ−ｈｅｔ；
Ｘは、
ａ）  −Ｏ−、
ｂ）  −ＮＲ３−、
ｃ）  −Ｓ（＝Ｏ）ｉ−、または
ｄ）  −Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ４）−；
Ｗは、
ａ）  Ｏ、または
ｂ）  Ｓ；
Ｒ１は、
ａ）  Ｈ、
ｂ）  Ｃ１−８アルキル、
ｃ）  Ｃ３−６シクロアルキル、
ｄ）  ＯＣ１−４アルキル、
ｅ）  ＳＣ１−４アルキル、
ｆ）  ＮＨ２、
ｇ）  ＮＨＣ１−６アルキル、または
ｈ）  Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；
Ｒ２は、
ａ）  Ｈ、
ｂ）  ハロ、または
ｃ）  Ｃ１−４アルキル；
Ｒ３は、
ａ）  Ｈ、
ｂ）  Ｃ１−８アルキル、
ｃ）  アリール、
ｄ）  ｈｅｔ、
ｅ）  Ｃ（＝Ｗ）Ｒ５、
ｆ）  Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、または
ｇ）  Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ７；
Ｒ４は、
ａ）  Ｈ、または
ｂ）  Ｃ１−８アルキル；
Ｒ５は、
ａ）  Ｈ、
ｂ）  アリール、
ｃ）  ｈｅｔ、
ｄ）  ＮＲ８Ｒ９、または
ｅ）  Ｃ１−８アルキル；
Ｒ６は、
ａ）  Ｃ１−８アルキル、
ｂ）  アリール、または
ｃ）  ｈｅｔ；
Ｒ７は、
ａ）  アリール、
ｂ）  ｈｅｔ、
ｃ）  ＮＲ８Ｒ９、または
ｄ）  Ｃ１−８アルキル；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、
ａ）  Ｈ、
ｂ）  Ｃ１−８アルキル、または
ｃ）  アリール；
ここに、＞Ｇ−Ｅ−は、＞Ｎ−Ｃ−であって、Ｑは炭素原子であるか、または＞Ｇ−Ｅは、＞Ｃ＝Ｃ−であって、Ｑは窒素原子であり；
アリールは、フェニル基であるか、または少なくとも一つの環が芳香族であるオルト縮合二環系炭素環基であり；
ｈｅｔは、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ結合した五（５）−または六（６）−員の飽和または不飽和の複素環基であり、それは所望によりベンゼン環に縮合していてもよく；
各出現時に、アルキルまたはシクロアルキルは、所望により、１以上のＯＲ８、ハロ、アリール、Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ７、Ｃ（＝Ｗ）Ｒ８、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、またはＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；各出現時に、アリールは、所望により、１以上のハロ、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ７、Ｃ（＝Ｗ）Ｒ８、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８、またはＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；
各出現時に、ｈｅｔは、所望により、１以上のハロ、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ７、Ｃ（＝Ｗ）Ｒ８、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８、またはＮＲ８Ｒ９、オキソ、またはオキシムで置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３または４；
ｎは０、１、２、３または４；但し、ｍおよびｎは一緒になって、３または４；およびｉは０、１または２である］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式ＩＡ：
【化２】
2004517929.tif 000071
で表される化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−６アルキルである請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルである請求項２記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮＲ３である請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）Ｒ５、またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ５である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨである請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がＣＨＯである請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、所望により、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）フェニル、またはフェニルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、ここに、該フェニルは、所望により、ＩまたはＣＦ３で置換されていてもよい請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がフェニルである請求項７記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がＣ（＝Ｓ）Ｒ５であり、ここに、Ｒ５がアリール、アルキルまたはＮＲ８Ｒ９であり、ここに、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアリールである請求項６記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がＳ（＝Ｏ）ｉＣ１−４アルキルである請求項６記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がＨ、Ｃ１−８アルキル、またはアリールである請求項６記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが１であって、ｎが３である請求項６または７記載の化合物。
【請求項１６】
ｍが２であって、ｎが２である請求項６または７記載の化合物。
【請求項１７】
ｍが０であって、ｎが４である請求項６または７記載の化合物。
【請求項１８】
ｍが１であって、ｎが２である請求項６または７記載の化合物。
【請求項１９】
ｍが２であって、ｎが１である請求項６または７記載の化合物。
【請求項２０】
ＸがＳ、ＳＯまたはＳＯ２である請求項４記載の化合物。
【請求項２１】
ＸがＯである請求項４記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが１であって、ｎが２である請求項２０または２１記載の化合物。
【請求項２３】
ｍが２であって、ｎが１である請求項２０または２１記載の化合物。
【請求項２４】
ｍが２であって、ｎが２である請求項２０または２１記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＢ：
【化３】
2004517929.tif 000072
［式中、Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＨであって、ｈｅｔはイソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イルまたは１，２，５−チアジアゾール−３−イルである］
で表される化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
式ＩＣ：
【化４】
2004517929.tif 000073
で表される化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
式ＩＤ
【化５】
2004517929.tif 000074
［式中、Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＨであって、ｈｅｔは、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イルまたは１，２，５−チアジアゾール−３−イルである］
で表される化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
感染の医学的治療用の、それを必要とする哺乳動物における医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２９】
該化合物が、経口、非経口、経皮または局所投与される請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
該化合物が、約０．１ないし約１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量にて投与される請求項２８記載の使用。
【請求項３１】
該化合物が、約３ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量にて投与される請求項２８記載の使用。
【請求項３２】
該感染が皮膚感染である請求項２８記載の使用。
【請求項３３】
該感染が眼感染である請求項２８記載の使用。
【請求項３４】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３５】
該化合物が、ＩＶまたは経口により１日当り６００ｍｇの量にて投与される請求項２８記載の使用。
【請求項３６】
該哺乳動物が、ヒトまたは動物である請求項２２記載の使用。
【請求項３７】
ａ）（−）−メチル ６−［（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート、
ｂ）（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
ｃ）（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−［（アセチルオキシ）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
ｄ）（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−［（ヒドロキシ）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
ｅ）（＋）−メチル ６−［（５Ｓ）−５−［（エタンチオイルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート、
ｆ）（＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド、または
ｇ）（＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−［（ヒドロキシ）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド
である請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
ａ）（＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド、または
ｂ）（＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−［（ヒドロキシ）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド
である請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
ａ）（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
ｂ）（＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド、
ｃ）（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
ｄ）（＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド、または
ｅ）（＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド
である請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
ａ）（＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド、
ｂ）（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
ｃ）（＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド、
ｄ）（＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド、または
ｅ）  Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−２−オキシド−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
である請求項１記載の化合物。
【請求項４１】
ａ）  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−ホルミル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、
ｂ）  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−グリコロイル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、
ｃ）  ７−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸ベンジル、
ｄ）  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−グリコロイル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝エタンチオアミド、
ｅ）  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−アセチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、
ｆ）  ７−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸メチル、
ｇ）  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−ベンゾイル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、
ｈ）  Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、
ｉ）  Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、
ｊ）  Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−（５−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、
ｋ）  Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、
ｌ）  ７−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸フェニル、
ｍ）  Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−（フェニル）アセチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
ｎ）  Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−［５−（ホルミルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
ｏ）  Ｎ−［５−（７−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
ｐ）  Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−［（４−ヨードフェニル）アセチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
ｑ）  Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−［（３−トリフルオロメチル）フェニル）アセチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
ｒ）  ２−（７−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−２−オキソエチル ４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾアート、
ｓ）  Ｎ−［（（５Ｓ）−３−［３−［（４−トリフルオロメチル）フェニル）アセチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
ｔ）  Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［３−（５−オキソペンタノイル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、
ｕ）  Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［３−（５−オキソヘキサノイル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、
ｖ）  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（２−ホルミル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、
ｗ）  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（２−グリコロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル）アセトアミド、
ｘ）  ７−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸ベンジル、
ｙ）  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（２−アセチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、
ｚ）  ７−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸メチル、
ａａ）  ７−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−Ｎ−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボキシアミド、
ｂｂ）  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（１−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、または
ｃｃ）  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（１−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝エタンチオアミド
である請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
ａ）  Ｎ−［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−７−イル）−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
ｂ）  Ｎ−［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３，３−ジオキシド−３−ベンゾチエピン−７−イル）−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
ｃ）  Ｎ−［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−７−イル）−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド、または
ｄ）  Ｎ−［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３，３−ジオキシド−３−ベンゾチエピン−７−イル）−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド
である請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
相互参照
なし
【０００２】
発明の背景
オキサゾリジノン抗菌剤は、多耐性ブドウ球菌および連鎖球菌のごときグラム陽性好気性菌、Ｈ． ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅおよびＭ． ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓのごときグラム陰性好気性菌ならびにバクテロイデスおよびクロストリジウム種のごとき嫌気性微生物、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍのごとき抗酸微生物を含めた多数のヒトおよび動物病原体に対して強力な活性を有する新規の合成クラスの抗菌剤である。
【０００３】
本発明は、ベンゾアゼピン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソクロマン、テトラヒドロイソチオクロマンおよびベンゾチエピンオキサゾリジノン、抗菌剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの調製に関する。
【０００４】
情報の開示
米国特許第５，１６４，５１０号は、抗菌剤として有用なインドリンオキサゾリジノンを開示する。
ＰＣＴ特許出願ＵＳ００／０８２２４は、抗菌剤として有用なテトラヒドロキノリンオキサゾリジノンを開示する。
【０００５】
ＰＣＴ公開、ＷＯ９９／６４４１６、ＷＯ９９／６４４１７およびＷＯ００／２１９６０は、抗菌剤として有用なオキサゾリジノン誘導体を開示する。
ＰＣＴ公開、ＷＯ００／１０５６６は、抗菌剤として有用なイソオキサゾリノンを開示する。
【０００６】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化６】
2004517929.tif 000002
［式中、Ｙは、
ａ）  −ＮＨＣ（＝Ｗ）Ｒ１、
ｂ）  −Ｏ−ｈｅｔ、−Ｓ−ｈｅｔ、または−ＮＨ−ｈｅｔ；
Ｘは、
ａ）  −Ｏ−、
ｂ）  −ＮＲ３−、
ｃ）  −Ｓ（＝Ｏ）ｉ−、または
ｄ）  −Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ４）−；
Ｗは、
ａ）  Ｏ、または
ｂ）  Ｓ；
Ｒ１は、
ａ）  Ｈ、
ｂ）  Ｃ１−８アルキル、
ｃ）  Ｃ３−６シクロアルキル、
ｄ）  ＯＣ１−４アルキル、
ｅ）  ＳＣ１−４アルキル、
ｆ）  ＮＨ２、
ｇ）  ＮＨＣ１−６アルキル、または
ｈ）  Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２；
Ｒ２は、
ａ）  Ｈ、
ｂ）  ハロ、または
ｃ）  Ｃ１−４アルキル；
Ｒ３は、
ａ）  Ｈ、
ｂ）  Ｃ１−８アルキル、
ｃ）  アリール、
ｄ）  ｈｅｔ、
ｅ）  Ｃ（＝Ｗ）Ｒ５、
ｆ）  Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、または
ｇ）  Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ７；
Ｒ４は、
ａ）  Ｈ、または
ｂ）  Ｃ１−８アルキル；
Ｒ５は、
ａ）  Ｈ、
ｂ）  アリール、
ｃ）  ｈｅｔ、
ｄ）  ＮＲ８Ｒ９、または
ｅ）  Ｃ１−８アルキル；
Ｒ６は、
ａ）  Ｃ１−８アルキル、
ｂ）  アリール、または
ｃ）  ｈｅｔ；
Ｒ７は、
ａ）  アリール、
ｂ）  ｈｅｔ、
ｃ）  ＮＲ８Ｒ９、または
ｄ）  Ｃ１−８アルキル；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、
ａ）  Ｈ、
ｂ）  Ｃ１−８アルキル、または
ｃ）  アリール；
ここに、＞Ｇ−Ｅ−は、＞Ｎ−Ｃ−であって、Ｑは炭素原子であるか、または＞Ｇ−Ｅは、＞Ｃ＝Ｃ−であって、Ｑは窒素原子であり；（ここに、＞は２つの単結合を表す）
アリールは、フェニル基であるか、または少なくとも一つの環が芳香族であるオルト縮合二環系炭素環基であり；
ｈｅｔは、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するＣ結合した五（５）−または六（６）−員の飽和または不飽和の複素環基であり、それは所望によりベンゼン環に縮合していてもよく；
各出現時に、アルキルまたはシクロアルキルは、所望により、１以上のＯＲ８、ハロ、アリール、Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ７、Ｃ（＝Ｗ）Ｒ８、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、またはＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；各出現時に、アリールは、所望により、１以上のハロ、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ７、Ｃ（＝Ｗ）Ｒ８、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８、またはＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；
各出現時に、ｈｅｔは、所望により、１以上のハロ、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ７、Ｃ（＝Ｗ）Ｒ８、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８、またはＮＲ８Ｒ９、オキソ、またはオキシムで置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３または４；
ｎは０、１、２、３または４；但し、ｍおよびｎは一緒になって、３または４；およびｉは０、１または２である］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００７】
また、もう一つの態様において、本発明は：
式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物、または
治療上有効量の式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩を必要とする対象に投与することによるヒトまたは他の温血動物における微生物感染を治療する方法
を提供する。
【０００８】
また、本発明は、式Ｉで表される化合物を調製するのに有用であるいくらかの新規な中間体および製法を提供する。
【０００９】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、一般的に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法にしたがって命名されている。当業者によく知られている略語を使用することができる（例えば、フェニルは「Ｐｈ」、メチルは「Ｍｅ」、エチルは「Ｅｔ」、酸素原子は「Ｏ」、硫黄原子は「Ｓ」、窒素原子は「Ｎ」、時間（単数または複数）は「ｈ」、および室温は「ｒｔ」）。
【００１０】
種々の炭化水素含有基の炭素原子含量は、該基の最小数および最大数の炭素原子数を表す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊは包括的に整数「ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、例えば、Ｃ１−７アルキルとは、包括的に１ないし７個の炭素原子のアルキルをいう。
【００１１】
基、置換基および範囲について後記にリストされた特定のおよび好ましい値は、単なる例示であり；それらは、基および置換基につき規定された範囲内の他の規定された値または他の値を除外するものではない。
【００１２】
特記しない限りは、以下の定義が用いられる。
アルキルとは、直線または分岐した基の双方を示すが；「プロピル」のごとき個々の基の引用は直鎖の基だけを含み、「イソプロピル」のごとき分岐鎖の異性体は、特に引用される。具体的には、Ｃ１−８アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびそれらの異性体形態であり得る。具体的には、Ｃ１−４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびそれらの異性体形態であり得る。
【００１３】
各出現において、アルキルは、発明の概要または特許請求の範囲に規定された１以上の基で置換できる。
Ｃ３−６シクロアルキルは、３ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキルを示す。具体的には、Ｃ３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。
【００１４】
ハロとは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）またはヨード（Ｉ）をいう。
アリールとは、フェニル基または少なくとも１つの環が芳香族であるオルト縮合二環系炭素環基をいう。各出現において、アリールは、発明の概要または特許請求の範囲に規定された１以上の基で置換できる。アリールについての特定の値はフェニルである。
【００１５】
「ｈｅｔ」なる用語は、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１，２または３個のヘテロ原子を有する五（５）−または六（６）−員の飽和または不飽和の複素環をいい、それは所望により、ベンゼン環に縮合してもよい。
【００１６】
不飽和の「ｈｅｔ」の例には、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾリン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１−フタラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、４，５，−ジヒドロオキサゾール、１，２，３−オキサチオール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−インドリル、３−インドリル、３−インダゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１，２，３，−オキサチアゾール−１−オキシド、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−テトラゾリル、１−インドリル、ｌ−インダゾリル、２−イソインドリル、７−オキソ−２−イソインドリル、１−プリニル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、１，３，４，−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、または５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１，２，３，４−チアトリアゾール、または１，２，４−ジチアゾロンが含まれる。
【００１７】
飽和された「ｈｅｔ」の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヒダントイン、オキサチオラン、オキサゾリジン、ジオキソランまたはイミダゾリジンが含まれる。
【００１８】
各出現にて、ｈｅｔは、発明の概要または特許請求の範囲に規定された１以上の基で置換できる。
【００１９】
ｈｅｔについての特定の値は、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イルまたは１，２，５−チアジアゾール−３−イルである。
【００２０】
哺乳動物は、ヒトおよび他の温血動物を示す。
【００２１】
医薬上許容される塩は、本発明の化合物を投与するのに有用なそれらの塩を示し、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、メシレート、マレイン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩等を含む。
【００２２】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態となり得る。
本発明は、いずれのラセミ体の、光学活性な、多形性の、互変体のまたは立体異性体の形態またはその混合物も含むと理解されるべきである。
【００２３】
Ｒ２についての特定の値は、Ｈである。
Ｒ２についての特定の値は、Ｆである。
Ｒ１についての特定の値は、Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ１についての特定の値は、メチルである。
Ｘについての特定の値は、ＮＲ３である。
Ｒ３についての特定の値は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５である。
Ｒ３についての特定の値は、Ｃ（＝Ｏ）Ｈである。
Ｒ３についての特定の値は、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨである。
Ｒ５についての特定の値は、所望により、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）フェニルまたはフェニルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、ここに、該フェニルは、所望により、ヨウ素原子またはＣＦ３で置換されていてもよい。
【００２４】
Ｒ５についての特定の値は、フェニルである。
Ｒ３についての特定の値は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６である。
Ｒ６についての特定の値は、Ｃ１−４アルキルである。
Ｒ３についての特定の値は、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５であり、ここに、Ｒ５はフェニル、アルキルまたはＮＲ８Ｒ９であり、ここに、Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアリールである。
Ｒ３についての特定の値は、Ｓ（＝Ｏ）ｉＣ１−４アルキルである。
Ｒ３についての特定の値は、Ｈ、アルキルまたはアリールである。
【００２５】
特定の値は、ｍが１であって、ｎが３である場合である。
特定の値は、ｍが２であって、ｎが２である場合である。
特定の値は、ｍが０であって、ｎが４である場合である。
特定の値は、ｍが１であって、ｎが２である場合である。
特定の値は、ｍが２であって、ｎが１である場合である。
特定の値は、ｍが０であって、ｎが３である場合である。
特定の値は、ｍおよびｎが一緒になって３である場合である。
特定の値は、ｍおよびｎが一緒になって４である場合である。
【００２６】
Ｗについての特定の値は、Ｏである。
Ｗについての特定の値は、Ｓである。
Ｘについての特定の値は、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である。
Ｘについての特定の値は、Ｏである。
【００２７】
本発明の特定の化合物は、式ＩＡ：
【００２８】
【化７】
2004517929.tif 000003
【００２９】
［式中、Ｘ、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は前記定義に同じ］
で表される化合物である。
【００３０】
本発明のもう一つのの特定の化合物は、式ＩＢ：
【００３１】
【化８】
2004517929.tif 000004
【００３２】
［式中、Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＨであって、ｈｅｔは前記定義に同じであり、好ましくは、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イルまたは１，２，５−チアジアゾール−３−イルである］
で表される化合物である。
【００３３】
本発明のもう一つの特定の化合物は、式ＩＣ：
【００３４】
【化９】
2004517929.tif 000005
【００３５】
［式中、Ｘ、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は前記定義に同じ］
で表される化合物である。
【００３６】
本発明のもう一つの特定の化合物は、式ＩＤ：
【化１０】
2004517929.tif 000006
［式中、Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＨであって、ｈｅｔは前記定義に同じであり、好ましくは、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イルまたは１，２，５−チアジアゾール−３−イルである］
で表される化合物である。
【００３７】
本発明の例には：
ａ）（−）−メチル ６−［（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート、
ｂ）（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
ｃ）（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−［（アセチルオキシ）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
ｄ）（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−［（ヒドロキシ）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
ｅ）（＋）−メチル ６−［（５Ｓ）−５−［（エタンチオイルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート、
ｆ）（＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド、または
ｇ）（＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−［（ヒドロキシ）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド
が含まれる。
【００３８】
さらに、本発明の例には：
ａ）（＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド、または
ｂ）（＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−［（ヒドロキシ）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド
が含まれる。
【００３９】
さらに、本発明の例には：
ａ）（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
ｂ）（＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド、
ｃ）（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
ｄ）（＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド、または
ｅ）（＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド
が含まれる。
【００４０】
さらに、本発明の例には：
ａ）（＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド、
ｂ）（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
ｃ）（＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド、
ｄ）（＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド、または
ｅ）  Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−２−オキシド−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
が含まれる。
【００４１】
さらに、本発明の例には：
ａ）  Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３−ホルミル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、
ｂ）  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−グリコロイル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、
ｃ）  ７−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸ベンジル、
ｄ）  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−グリコロイル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝エタンチオアミド、
ｅ）  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−アセチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、
ｆ）  ７−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸メチル、
ｇ）  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−ベンゾイル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、
ｈ）  Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、
ｉ）  Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、
ｊ）  Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−（５−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、
ｋ）  Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、
ｌ）  ７−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸フェニル、
ｍ）  Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−（フェニル）アセチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
ｎ）  Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−［５−（ホルミルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
ｏ）  Ｎ−［５−（７−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
ｐ）  Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−［（４−ヨードフェニル）アセチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
ｑ）  Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−［（３−トリフルオロメチル）フェニル）アセチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
ｒ）  ２−（７−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−２−オキソエチル ４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾアート、
ｓ）  Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−［（４−トリフルオロメチル）フェニル）アセチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、
ｔ）  Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［３−（５−オキソペンタノイル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、
ｕ）  Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［３−（５−オキソヘキサノイル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、
ｖ）  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（２−ホルミル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、
ｗ）  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（２−グリコロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、
ｘ）  ７−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸ベンジル、
ｙ）  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（２−アセチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、
ｚ）  ７−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸メチル、
ａａ）  ７−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−Ｎ−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボキシアミド、
ｂｂ）  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（１−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、または
ｃｃ）  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（１−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝エタンチオアミドが含まれる。
【００４２】
さらに、本発明の例には：
ａ）  Ｎ−［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−７−イル）−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
ｂ）  Ｎ−［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３，３−ジオキシド−３−ベンゾチエピン−７−イル）−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、
ｃ）  Ｎ−［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−７−イル）−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド、または
ｄ）  Ｎ−［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３，３−ジオキシド−３−ベンゾチエピン−７−イル）−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミドが含まれる。
【００４３】
反応図式Ａ−Ｈは、本発明の化合物の製法を記載する。全ての出発物質は、これらの反応図式において記載された製法または有機化学における当業者によく知られている製法によって製造される。反応図式中で用いられた変数は、前記定義および特許請求の範囲に同じである。
【００４４】
反応図式Ａは、テトラヒドロイソキノリンＡ−１１の調製を示す。公知のジオールＡ−１（Ｒ２は水素である）（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、４１１６−４１１９）を、トリエチルアミンのごとき適当な塩基の存在下、塩化メタンスルホニルでの処理に際して、ビス−メシレートＡ−２に変換する。次いで、塩化メチレンのごとき適当な溶媒中のベンジルアミンでのＡ−２の処理は閉環生成物、Ｎ−ベンジル−６−ニトロテトラヒドロイソキノリンＡ−３を供する。メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはその混合物のごとき溶媒中の炭素上のパラジウムのごとき適当な触媒の存在下での水素添加によるニトロ基の同時の還元およびＮ−ベンジル基の除去ならびに２当量のクロロギ酸ベンジルおよび炭酸水素ナトリウムのごとき適当な塩基での引き続いての処理は、ビス Ｃｂｚ保護６−アミノテトラヒドロイソキノリンＡ−４を供する。次いで、構造Ａ−４を反応図式Ｅに概説した方法によりＡ−５およびＡ−６を介してＡ−１１に変換する。別法として、アミノメチルオキサゾリジノン中間体Ａ−６をジ−ｔ−ブチルジカルボネートおよび炭酸水素ナトリウムを用いて、そのＢｏｃ誘導体Ａ−７として保護できる。次いで、Ａ−７のＣｂｚ保護基をメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはその混合物のごとき溶媒中でＰｅａｒｌｍａｎ触媒のごとき適当な触媒の存在下にて水素添加を介して除去して、脱保護したテトラヒドロキノリンＡ−８を得、それを当業者によく知られた反応によりアセチル化して、中間体Ａ−９を得ることができる。メタノールまたはジオキサンまたはその混合物のごとき溶媒中のＨＣｌでのＡ−９の処理は、それらの塩酸塩としてアミノメチルオキサゾリジノンＡ−１０を供し、次いで、それをピリジンのごとき塩基の存在下の無水酢酸での処理に際してアセトアミドアナログＡ−１１（Ｗ＝Ｏ）にまたはトリエチルアミンのごとき塩基の存在下のジチオ酢酸エチルでの処理に際してチオアセトアミドアナログに変換できる。
【００４５】
反応図式Ｂは、２−アシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンアンログＢ−５の製法を示す。公知の４−ニトロホモフタル酸（Ｒ２は水素である）（Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９６９、９１、２４６７）を反応図式Ａ中のジオールＡ−１の調製につき記載された方法（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、４１１６−４１１９）に従いジオールＢ−２に還元できる。次いで、ジオールＢ−２を、Ａ−１からＡ−４への変換についての反応図式Ａに記載のものと同様の工程を用いてビス Ｃｂｚ保護７−アミノテトラヒドロイソキノリンＢ−３に変換できる。次いで、適当な温度、典型的には、０℃ないし雰囲気温度の範囲でのｔ−ブチル（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルカルバメートの存在下のテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはその混合物のごとき適当な溶媒中でのリチウムｔ−ブトキシドのごとき塩基でのＢ−３の脱プロトン化は、Ｂｏｃ−保護アミノメチルオキサゾリジノンＢ−４を供する。所望の化合物Ｂ−５に導く残りの工程は、Ａ−７からＡ−１１の変換につき反応図式Ａに記載されたものと同様である。
【００４６】
反応図式Ｃは、イソクロマン−６−イルおよびイソチオクロマン−６−イル オキサゾリジノンアナログの製法を示す。公知のイソクロマンＣ−１（Ｒ２は水素である）（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、４１１６−４１１９）のニトロ基を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはその混合物のごとき溶媒中の酸化白金のごとき適当な触媒の存在下の水素添加により還元し、得られたアミンを従前に記載のごときクロロギ酸ベンジルでの処理に際してそのＣｂｚ誘導体Ｃ−２に変換できる。対応するイソチオクロマンでは、ビスメシレートＣ−３は、ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中でチオ酢酸カリウムで処理して、チオ酢酸ベンジルＣ−４を得、次いで、それをメタノール中のアンモニアの存在下、付随する閉環を伴いＳ−脱アセチル化し、イソチオクロマンＣ−５を得る。この場合には、ニトロ基は還流エタノール中の塩化第一スズで還元して、アミンを得、次いで、それをそのＣｂｚ誘導体Ｃ−６に変換する。カルバマートＣ−７（Ｘ＝Ｏ、Ｓ）を、反応図式Ａに記載されたものと同様の方法を用いて所望のアナログＣ−８に変換できる。別法として、それらを、適当な温度、典型的には、０℃ないし雰囲気温度の範囲にて、（１Ｓ）−２−アセチルアミノ−１−（クロロメチル）エチルアセテート（Ｔｅｌ． Ｌｅｔｔ． １９９６、３７（４４） ｐｐ ７９３７−７９４０）の存在下でテトラヒドロフラン、ヘキサン、ジメチルホルムアミドまたはその混合物のごとき適当な溶媒中のリチウムｔ−ブトキシドのごとき塩基で脱プロトン化して、所望のアセチルアミノメチルオキサゾリジノンＣ−８（Ｘ＝Ｏ、Ｓ；Ｙ＝Ｏ）を供することができる。ＸがＳである場合には、硫黄基は、メタノールおよび水の混合物のごとき適当な溶媒中の過酸化ナトリウムのごとき適当な酸化剤、あるいはアセトンおよび水の混合物のごとき適当な溶媒中の四酸化オスミウムおよびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドの混合物で酸化して、対応するスルホキシドおよびスルホンを得ることができる。加えて、ＸがＯ、ＳまたはＳＯ２である場合、還流テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエン中のＬａｗｅｓｓｏｎ試薬での処理は、対応するチオアセトアミド（Ｙ＝Ｓ）を与える。
【００４７】
反応図式Ｄは、イソクロマン−７−イルおよびイソチオクロマン−７−イルオキサゾリジノンアナログの調製を示す。ジオールＤ−１は、反応図式Ｃ中のイソクロマンＣ−１の調製につき記載された方法（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、４１１６−４１１９）により修飾されたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を用いてイソクロマンＤ−２に変換できる。次いで、反応図式Ｃ中に先に概説された方法を用いて、Ｄ−２のニトロ基を還元し、アミンをそのＣｂｚ誘導体として保護して、Ｄ−３を得る。同様に、ジオールＤ−１のニトロ基を還元でき、アミンをそのＣｂｚ誘導体として保護して、ジオールＤ−４を得る。トリエチルアミンのごとき塩基の存在下のこのジオールの２−３当量の塩化メタンスルホニルでの処理は、ビスメシレートＤ−５を供し、それは適当な温度、典型的には２０−６０℃の範囲にてジメチルスルホキシド中の過剰な硫化ナトリウムで処理した場合、イソチオクロマンＤ−６を与える。次いで、そのＣｂｚ保護７−アミノイソクロマンおよびイソチオクロマンＤ−７（Ｘ＝ＯまたはＳ）を反応図式Ｃに記載された同様の方法を用いて所望のアナログＤ−８に変換する。
【００４８】
反応図式Ｅは、本発明のベンゾアゼピンの調製を示す。反応図式Ｅに示すように、公知のＥ−１（Ｊ． Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、１９７１、ｐｐ７７９−７８３）を炭酸水素ナトリウムを含むアセトンおよび水中のクロロギ酸ベンジル（２当量）で処理して、Ｅ−２を得る。このように調製した保護ベンゾアゼピンを反応図式Ｅに概説した最終的なオキサゾリジノンアナログに変換できる。カルバメート誘導体Ｅ−２を、適当な温度、典型的には−７８℃ないし−４０℃の範囲にてＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはその混合物のごとき適当な溶媒中のｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）のごときリチウム塩基で脱保護して、リチウム化中間体を得、それを直接的にＲ−（−）−グリシジルブチレートで処理できる。次いで、室温まで温めることにより、（ヒドロキシメチル）オキサゾリジノンＥ−３を得る。ラセミ体出発物質を用いる場合には、Ｅ−３を２つのエナンチオマーの混合物として得る。エナンチオマー的に純粋な中間体が使用される事象では、Ｅ−３が一つのエナンチオマーとして得られる。
【００４９】
反応図式Ｅに示すように、ヒドロキシメチル誘導体をトリエチルアミンまたはピリジンの存在下の塩化メタンスルホニル、あるいはピリジンの存在下の塩化メタニトロフェニルスルホニルでの処理により、各々、メシレート（Ｒ’＝Ｍｅ）またはノシレート（Ｒ’＝３−ＮＯ２Ｐｈ）として対応するＥ−４に変換できる。得られたスルホネートは、５０−９０℃の範囲の温度にて１８−クラウン−６のごとき最適な触媒を用いて、ＤＭＦ、またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のごとき非プロトン性溶媒中のアジ化カリウムまたはアジ化ナトリウムのごときアルカリ金属アジドで処理して、アジドを得ることができる。アジドは、ＴＨＦ、酢酸エチルまたはメタノールのごとき適当な溶媒中のパラジウム、白金またはニッケル触媒の存在下の水素添加により対応するアミンＥ−５に還元できる。別法として、アジドをＴＨＦのごとき溶媒中のトリフェニルホスフィンまたは他の三価のリン化合物での処理に続いて、水を添加し、６５℃までの温度に加熱することによりアミンに還元できる。アミンＥ−５へのより直接的な経路は、ドライアイス／アセトンコンデンサー下または圧力容器内のイソプロパノール（またはメタノール）／ＴＨＦ／水酸化アンモニウム中のスルホネートを還元することである。このように得られたアミンＥ−５を当業者によく知られた反応によりアシル化して、構造式Ｅ−８の（アシルアミノメチル）オキサゾリジノンを得ることができる。さらに、還流しているトルエンまたはＴＨＦ中のＬａｗｅｓｓｏｎ試薬でのＥ−８（Ｗ＝Ｏ）の処理は、対応するチオアミド（Ｗ＝Ｓ）を与えるであろう。その（アシルアミノメチル）オキサゾリジノンＥ−６のＣｂｚ基は、ＴＨＦ、メタノール、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはその混合物のごとき溶媒中の炭素上のパラジウムのごとき適当な触媒の存在下の水素添加を介して除去して、一般構造Ｅ−７（Ｒ３＝Ｈ）の脱保護した中間体を得ることができる。別法として、４０％ ＨＢｒ／酢酸中のＣｂｚ−誘導体の加溶媒分解に続いての溶媒の除去は、臭化水素酸塩として脱保護した中間体を供する。脱保護物質は、当業者によく知られた反応によりアシル化して、Ｒ３がアシルであるオキサゾリジノンＥ−８を与えることができる。また、カルバメートのごとき他のアシル誘導体は、同様の条件下にて調製できると分かる。加えて、脱保護物質を、当業者によく知られた反応によりアルキル化して、Ｒ３＝アルキルである構造式Ｅ−８のオキサゾリジノンを得ることができる。
【００５０】
反応図式Ｆに示すように、商業的に入手可能な化合物Ｆ−１をエタノールおよび水中のヒドロキシルアミンおよび酢酸ナトリウムで処理し、ポリリン酸で処理して、環拡張構造Ｆ−２を得る。ｐ−トルエンスルホン酸のごとき適当な酸触媒でのトルエン中の２，５−ヘキサンジオンでのＦ−２のアリールアミンの保護は、Ｆ−３を与える。次いで、そのアミドをＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムでアミンに還元して、Ｆ−４を得る。保護基をエタノールおよび水中のヒドロキシルアミンおよびトリエチルアミンで除去して、ジアミンＦ−５を得、それを炭酸水素ナトリウムを含むアセトンおよび水中のクロロギ酸ベンジル（２当量）でＦ−６に変換する。タイプＦ−７の所望のオキサゾリジノンアナログに誘導する残りの工程は、反応図式Ｅに記載されたものと同様である。
【００５１】
反応図式Ｇに示すように、商業的に入手可能な化合物Ｇ−１で始めて、クロロホルムまたはジクロロメタンおよび硫酸中のヒドラゾ酸での環拡張は、ラクタムＧ−２を与える。硫酸中の硝酸でのＧ−２のニトロ化はＧ−３を与える。次いで、構造Ｇ−３をＴＨＦ中のボランまたはＴＨＦ中のボラン−メチルスルフィドのごとき適当なボランと反応させて、Ｇ−４を得る。次いで、そのニトロ基をメタノール、エタノール、酢酸エチル、ＴＨＦまたはその組合せのごとき適当な溶媒中の炭素上のパラジウムのごとき適当な触媒の存在下で触媒水素添加により還元でき、アミノ中間体を供する。別法として、メタノールまたはエタノール中の炭素上のパラジウムおよびヒドラジンでニトロ基を還元できる。炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのごとき適当な塩基でのＴＨＦ中のクロロギ酸ベンジル（２当量）でのアミノ中間体の処理は、ビス−Ｃｂｚ保護Ｇ−５を供する。Ｇ−５をタイプＧ−６の所望のオキサゾリジノンアナログに誘導する残りの工程は、反応図式Ｅに記載されたものと同様である。
【００５２】
反応図式Ｈに示すように、公知の化合物Ｈ−１のニトロ化は、濃硫酸中の硝酸を用いて（Ｈｉｍｍｅｌｓｂａｃｈ ＤＥ ４４２９０７９）達成して、Ｈ−２を与える。得られた二酸をＴＨＦ中のボランまたは他の適当な還元剤を用いて対応するジオールＨ−３に還元する。反応図式Ｄに記載されたジオールの塩化メタンスルホニルでの処理は、ビスメシレートＨ−４を与える。次いで、反応図式Ｃに先に概説した工程を用いて、Ｈ−４のニトロ基を還元し、アミノをそのＣｂｚ誘導体として保護して、Ｈ−５を得る。同様に、Ｈ−４のニトロ基を７０℃のエタノール中の塩化スズＩＩを用いて還元でき、続いて記載のごとき遊離アミンをＣｂｚ保護する。ベンゾチエピン環系への環化を反応図式Ｄに記載のごときジメチルスルホキシド中の硫化ナトリウムを用いて達成して、Ｈ−６を得る。次いで、Ｃｂｚ−保護ベンゾチエピンＨ−６を反応図式Ｃに記載されたものと同様の方法を用いて所望のアナログＨ−７に変換する。
【００５３】
反応図式Ｉは、Ｉ−１のスルホキシドおよびスルホンアナログの調製を示す。スルフィドＩ−１のメタノールおよび水中のメタ過ヨウ素酸ナトリウムでの処理は、スルホキシドＩ−２を与える。同様に、スルホンＩ−３への酸化は、四酸化オスミウムおよびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを用いて達成する。同様に、酸化は酸化剤としてオキソン（Ｏｘｏｎｅ）を用いて達成できる。
【００５４】
反応図式Ｊに示すように、Ｃｂｚ−保護ベンゾチエピンＪ−１を反応図式Ｂに記載された条件を用いてＢｏｃ保護したアミノメチルオキサゾリジノンＪ−２に変換する。Ｂｏｃ保護基の除去および得られた遊離アミンとジチオ酢酸エチルとの反応は、Ａ−９からＡ−１１への変換につき反応図式Ａに記載された条件を用いて化合物Ｊ−３を与える。反応図式Ｉに記載された条件を用いて、Ｊ−２をまずスルホキシドに酸化し、次いで、反応図式Ａに記載された条件を用いてチオアセトアミドＪ−５に変換する。同様に、Ｊ−２を反応図式Ｉに記載された条件を用いてスルホンに酸化でき、次いで、反応図式Ａに記載された条件を用いてチオアセトアミドに変換して、Ｊ−４を得ることができる。
【００５５】
反応図式Ｋに概説されるように、カルバメート誘導体Ｋ−１（Ｒ＝Ｃ１−６アルキルまたはベンジル）は、適当な温度、典型的には、−７８℃ないし−４０℃の範囲のＴＨＦのごとき適当な溶媒中のｎ−ブチルリチウムのごときリチウム塩基で脱プロトン化して、リチウム化した中間体を得ることができ、それを直接的にＲ−（−）−グリシジルブチレートで処理する。次いで、室温に温めることにより、（５Ｒ）−ヒドロキシメチルオキサゾリジノンＫ−２を得る。ラセミ体出発物質を用いる場合には、Ｋ−２を２つのエナンチオマーの混合物として得る。ヘテロアリールエーテルＫ−４（Ａ＝Ｏ）は、例えば、遊離またはポリマー−結合チオフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル（またはジイソプロピル）の存在下でｈｅｔ−ＯＨ（ｈｅｔは、前記に定義されたヘテロアリール環である）での処理によりＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下のアルコールＫ−２から直接的に得ることができる。別法として、アルコールＫ−２をＤＭＦのごとき溶媒中の水素化ナトリウムのごとき塩基で脱プロトン化できる。次いで、ｈｅｔ−Ｌｇ（ここに、ＬｇはＢｒまたはＣｌのごとき適当な脱離基である）での処理は、ヘテロアリールエーテルＫ−４（Ａ＝Ｏ）を与える。
【００５６】
別法として、アルコールＫ−２は、当業者に知られた方法を用いてそれらのアルキルハライド、メシレートまたはトシレートＫ−３（Ｌｇ＝Ｈａｌ、ＯＭ、ＯＴ）に変換できる。次いで、Ｋ−３のＨＥＴ−ＯＭ（ここに、Ｍは、例えば、アルカリ金属または銀である）での処理は、同様にヘテロアリールエーテルＫ−４（Ａ＝Ｏ）を供する。同様に、ヘテロアリールチオエーテルＫ−４（Ａ＝Ｓ）は、ＤＢＵのごとき塩基の存在下でｈｅｔ−ＳＭ（Ｍは前記に同じ）またはｈｅｔ−ＳＨでの処理により、アルキルハライド、メシレートまたはトシレートＫ−３から調製できる。また、アルコールＫ−２は、例えば、トリブチルホスフィンおよび１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件）下、ｈｅｔ−ＮＨ−Ｐｇ（ここに、ＰｇはＢＯＣのごとき保護基である）で処理できる。次いで、保護基（Ｐｇ）を当業者に知られた方法を用いて除去して、対応するヘテロアリールアミンＫ−４（Ａ＝ＮＨ）を得ることができる。別法として、アルキルハライド、メシレートまたはトシレートＫ−３をｈｅｔ−ＮＭ−Ｐｇまたはｈｅｔ−ＮＨＭ（ここに、Ｍは、例えば、リチウムまたはナトリウムである）で処理でき、保護基（Ｐｇ）を前記のように除去して、ヘテロアリールアミンＫ−４（Ａ＝ＮＨ）を得ることができる。これらの手順で用いたｈｅｔ出発物質（すなわち、ｈｅｔ−ＯＨ、ｈｅｔ−ＳＨ、ｈｅｔ−Ｌｇ、ｈｅｔ−ＮＨ２およびｈｅｔ−Ｐｇ）は商業的に入手可能であるか、あるいはＷＯ９９／６４４１６、ＷＯ９９／６４４１７およびＷＯ００／２１９６０に記載された方法または当業者に知られた方法により調製できる。
【００５７】
反応図式Ｌに示すように、商業的に入手可能であるか、メタノールまたはエタノール中の硝酸タリウム（ＩＩＩ）および７０％過塩素酸で処理する場合に当業者により容易にアクセスされる（ＪＡＣＳ、１９７１、９３、４９１９−４９２０）アセトフェノンは、エステルＬ−２を与えるであろう。別法として、Ｌ−１をモルホリン中の硫黄とのＬ−１の加熱に続いての塩酸での加水分解により、Ｗｉｌｌｇｅｒｏｄｔ−Ｋｉｎｄｌｅｒ条件（Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９８９、２６、１３１９−１３２３）下でＬ−２に変換し得る。ギ酸エチル中の水素化ナトリウムでのＬ−２の処理は、ホルミル化誘導体Ｌ−３を与えるであろう。イソオキサゾリノン環は、メタノール中の水性ヒドロキシルアミンでのＬ−３の処理により調製できる。溶媒を真空中で除去し、残渣を炭酸カリウムのごとき適当な塩基を含むジクロロメタン中のＮ−（ヒドロキシメチル）アセトアミドで処理できる。この工程は、生成物Ｌ−４を与える。その必要なＮ−（ヒドロキシメチル）アセトアミドアセテートをＷＯ００／１０５６６により記載されたように調製する。
【００５８】
チオアミドＬ−５（Ｗ＝Ｓ）を５０−１１０℃の範囲の温度のテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエン中のＬａｗｅｓｓｏｎ試薬でのＬ−４の処理により調製できる。
【００５９】
これらの化合物は、非経口および経口投与下のヒトおよび他の温血動物における眼科感染を含めた微生物感染の治療に有用である。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、本発明の式Ｉで表される化合物と、標準的および通常の技術を使用して、固体または液体の医薬上許容される担体および所望により、医薬上許容される補助剤および賦形剤と組み合せて調製できる。固体形態の組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、矯味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化剤としても機能できる少なくとも１つの物質であり得る。不活性固体担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース系物質、低融解ワックス、カカオ脂等が含まれる。液体形態組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、所望により、適当な慣用的な着色剤、矯味剤、安定化剤および増粘剤を含有してもよい水および水−プロピレングリコールおよび水−プロピレングリコール系に溶解した本発明の化合物の溶液が供される。
【００６１】
好ましくは、その医薬組成物は、通常の技術を使用して有効量または適量の有効成分、すなわち、本発明による式Ｉで表される化合物を含有する単位投与形態で供される。
【００６２】
医薬組成物およびその単位投与形態中の有効成分、すなわち、本発明による式Ｉで表される化合物の量は、特定の適用、特定の化合物の効力および所望の濃度に依存して広範囲に変更または調整できる。一般的には、有効成分の量は、組成物の重量当り０．５％ないし９０％の範囲にあるであろう。
【００６３】
温血動物における細菌感染を治療またはそれと戦うための治療上の使用において、化合物またはその医薬組成物は、抗菌的に有効であろう、治療を受けている動物における有効成分の濃度、すなわち、量または血中レベルを獲得および維持するための用量にて経口、局所的、経皮的および／または非経口的に投与されるであろう。一般的には、有効成分のかかる抗菌的に有効量の用量は、約０．１ないし約１５０、より好ましくは約３．０ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲にあるであろう。ＩＶまたは経口による１日当りの単回６００ｍｇ用量がが好ましい。投薬量は、患者の要求、治療されるべき細菌感染の重篤度および用いられるべき特定の化合物に依存して変更できると理解されるべきである。また、初期投与用量を所望の血中レベルを迅速に達成するために上限レベルを超えて増加できるか、あるいは初期用量を適量より少なくともよく、毎日用量は特定の状態に依存して治療の経過中に漸増できると理解されるべきである。また、所望ならば、毎日用量は投与につき複数投与用量、１日当り２ないし４回に分割してもよい。
【００６４】
本発明による式Ｉで表される化合物は、非経口、すなわち、注射、例えば、静脈内注射または他の非経口投与経路により投与される。非経口投与用の医薬組成物は、一般的には、例えば、注射用水および例えば、約３．５−６のｐＨを有する適当に緩衝化された等張液を供する緩衝液のごとき医薬上許容される液体担体に溶解された可溶化塩（酸付加塩または塩基性塩）として、医薬上許容される量の式Ｉに記載の化合物を含有するであろう。適当な緩衝剤には、いくつかの代表的な緩衝剤を挙げると、例えば、オルトリン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リジンおよびＬ（＋）−アルギニンが含まれる。一般的には、式Ｉに記載の化合物は、約１ｍｇ／ｍｌないし約４００ｍｇ／ｍｌの溶液の範囲の医薬上許容される注射可能濃度を供するのに十分な量で担体に溶解されるであろう。得られた液体医薬組成物は、前記の抗菌的に有効量の用量を獲得するように投与されるであろう。本発明による式Ｉで表される化合物は、固体および液体投与形態中で有利に経口投与される。
【００６５】
本発明のオキサゾリジノン抗菌剤は、種々の微生物に対して有用な活性を有する。本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性は、米国ベンシルバニア州Ｖｉｌｌａｎｏｖａの臨床研究所規格委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）により１９９３年に発行された「Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」（第３版）に記載された寒天希釈法による最小阻止濃度（ＭＩＣ）の測定のごとき標準的な試験手順により評価できる。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対する本発明の化合物の活性を表１に示す。
【００６６】
【表１】
2004517929.tif 000007
【００６７】
実施例
実施例１  （−）−メチル ６−［（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【００６８】
【化１１】
2004517929.tif 000008
【００６９】
工程１  Ｎ−ベンジル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
Ｎ２下０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１２１ｍＬ）中の２−［２−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロフェニル］エタノール（５．９５ｇ、３０．１７ミリモル、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、４１１６−４１１９）およびトリエチルアミン（１０．５１ｍＬ、７５．４２ミリモル）の溶液を塩化メタンスルホニル（５．３７ｍＬ、６９．３９ミリモル）で滴下処理し、０℃にて３０分間撹拌する。次いで、混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、部分的に結晶性の油としてジメシレート中間体［ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１０／９０）によりＲｆ＝０．７７］を得る。Ｎ２下のＣＨ２Ｃｌ２（１５１ｍＬ）中のこの油の溶液に、ベンジルアミン（１６．４８ｍＬ、１５０．８ミリモル）を添加し、得られた混合物を雰囲気温度にて２２時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。よび減圧下濃縮する。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１０／９０）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー（３５０ｇ、２３０−４００メッシュ）により精製して、淡黄色固体として７．７６ ｇ（９６％）の表題化合物を得る［ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５／７５）によりＲｆ＝０．４３］、ｍｐ ７６−７８℃。
【００７０】
工程２  ３，４−ジヒドロ−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸フェニルメチルの調製
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０／８０、２９０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（工程１、７．７５ｇ、２８．９９ミリモル）の溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（各１．５４ｇ）を含有する２つのＰａｒｒボトルに添加し、混合物を４５ｐｓｉ Ｈ２下合計３．５時間振盪させる。次いで、触媒をセライトを通す濾過により除去し、合わせた濾液を減圧下濃縮して、部分的に結晶性の油性物として粗製の６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中間体［ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１０／９０）によりＲｆ＝０．０３］を得る。０℃のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／１、１１６ｍＬ）中のこの中間体およびＮａＨＣＯ３（５．３６ｇ、６３．７８ミリモル）の混合物をクロロギ酸ベンジル（９．１１ｍＬ、６３．７８ミリモル）で滴下処理し、得られた混合物を０℃にて約４５分間撹拌し、さらに、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／１、１１６ｍＬ）を１５分間後に添加する。次いで、層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、次いで、それをＥｔＯＡｃ／ヘプタン（７．５／９２．５−２０／８０）の勾配で溶出するシリカゲル（３５０ｇ、２３０−４００メッシュ）のクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５／７５）によりＲｆ＝０．２４のこれらの画分を貯め、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）／ヘキサン（１７５ｍＬ）から再結晶させて、白色固体として７．１０ｇ（５９％）の表題化合物を得る。ｍｐ １１５−１１６℃。さらに、２．０ｇの不純物生成物を再結晶において単離する。
【００７１】
工程３  （＋）−フェニルメチル ６−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートの調製
Ｎ２下の−７８℃の乾燥ＴＨＦ（８５ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（工程２、７．０５ｇ、１６．９３ミリモル）の溶液をｎ−ブチルリチウム（１１．１ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、１７．７７ミリモル）で１０分間にわたり滴下処理する。得られた混合物を−７８℃にて４５分間撹拌し、次いで、（Ｒ）−（−）−グリシジルブチレート（２．５２ｍＬ、１７．７７ミリモル）で滴下処理する。得られた混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いで、雰囲気温度まで温め、さらに２０時間撹拌する。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。有機相をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、次いで、それをＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９９−３／９７）の勾配で溶出するシリカゲル（３５０ｇ、２３０−４００メッシュ）のクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、５／９５）によるＲｆ＝０．２９を持つそれらの画分の貯めおよび濃縮は、４．４８ｇ（６９％）の表題化合物を非晶質の、白色固体として供する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｍ、７Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｍ、３Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｂｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５としてｍ／ｚ ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２５Ｄ＝１６°（ｃ ０．５２、クロロホルム）．
【００７２】
工程４  （−）−フェニルメチル ６−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートの調製
Ｎ２下０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５７ｍＬ）中の６−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸フェニルメチル（工程３、４．３６ｇ、１１．４０ミリモル）およびトリエチルアミン（２．３８ｍＬ、１７．１０ミリモル）の溶液を塩化メタンスルホニル（０．９７ｍＬ、１２．５４ミリモル）で滴下処理し、０℃にて１時間撹拌する。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、メシレート中間体［ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、５／９５）によるＲｆ＝０．６１］を非晶質の白色固体として得、それをさらなる精製なく用いる。イソプロパノール（４．６ｍＬ）およびアセトニトリル（９．１ｍＬ）中のこの中間体および濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（９．１ｍＬ）の混合物を厚肉スクリューキャップ管に入れ、８０℃に維持した油浴に浸漬し、内容物をこの温度にて４０時間撹拌し、その間、さらに濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（４ｍＬ）を添加する。次いで、混合物を雰囲気温度まで冷却し、半−飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、粗生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９９−５／９５）の勾配で溶出するシリカゲル（３５０ｇ、２３０−４００メッシュ）のクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、５／９５）によりＲｆ＝０．０９を持つそれらの画分の貯めおよび濃縮は、２．９７ｇ（６８％）の表題化合物を非晶質の、ガラス状固体として供する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｍ、７Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４としてｍ／ｚ ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２５Ｄ＝−２７°（ｃ ０．２８、ＤＭＳＯ）．
【００７３】
工程５  （−）−フェニルメチル ６−［（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートの調製
Ｎ２下の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）中の６−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸フェニルメチル（工程４、１．７５ｇ、４．５９ミリモル）およびピリジン（１．１１ｍＬ、１３．７７ミリモル）の溶液を無水酢酸（０．６４９ｍＬ、６．８８ミリモル）で処理し、混合物を雰囲気温度にて３．５時間撹拌する。次いで、混合物をＨ２Ｏ（２×１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。粗生成物は、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５／９９．５−２／９８）の勾配で溶出するフラッシュ４０Ｓシリカゲル（４０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジでのクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、５／９５）によりＲｆ＝０．２５を持つそれらの画分を貯め、濃縮して、１．８１ｇ（９３％）の表題化合物を非晶質の白色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｍ、７Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．１１（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ５としてｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２５Ｄ＝−１７°（ｃ ０．７７、ＤＭＳＯ）．
【００７４】
工程６  Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの調製
Ｐａｒｒボトル中のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の６−［（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸フェニルメチル（工程５、１．７１ｇ、４．０４ミリモル）および２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５６７ｍｇ）の混合物を２０ｐｓｉ Ｈ２下で振盪する。次いで、得られたスラリーをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過して触媒を除去し、減圧下で濃縮して、定量的収量の表題化合物を非晶質固体として得、それをさらなる精製なく用いる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３６（ｂｄ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ３として ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７５】
工程７  （−）−メチル ６−［（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートの調製
Ｎ２下のＴＨＦ（１５．５ｍＬ）中のＮ−［［（５Ｓ）−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（工程６、４５０ｍｇ、１．５５ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（２６０ｍｇ、３．１０ミリモル）の混合物を激しく攪拌しつつクロロギ酸メチル（０．１４４ｍＬ、１．８７ミリモル）で処理する。高粘度の白色スラリーが生じ、それをさらにＨ２Ｏ（約２ｍＬ）を添加することにより再溶解させる。混合物を雰囲気温度にて１時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離する。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。粗生成物をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（２／９８）で溶出するシリカゲル（４５ｇ、２３０−４００メッシュ）のクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１０／９０）によりＲｆ＝０．５１を持つそれらの画分を貯め、濃縮して４７５ｍｇ（８８％）の表題化合物をガラス状固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７５−３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ５として ｍ／ｚ ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２５Ｄ＝−２０°（ｃ １．０４、ＤＭＳＯ）．
【００７６】
実施例２  （−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
【００７７】
【化１２】
2004517929.tif 000009
【００７８】
ＴＨＦ中のＮ−［［（５Ｓ）−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（実施例１、工程６、２００ｍｇ、０．６９１ミリモル）の溶液をＥＤＣ・ＨＣｌ（１７２ｍｇ、０．８９９ミリモル）およびギ酸（３４μＬ、０．８９９ミリモル）で処理して、白色スラリーを得、次いで、それをＨ２Ｏ（約２ｍＬ）で希釈して、均質な混合物を得る。混合物を雰囲気温度にて１．２５時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、粗生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９９−５／９５）の勾配で溶出するフラッシュ４０Ｓシリカゲル（４０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１０／９０）によりＲｆ＝０．４１を持つそれらの画分を貯め、濃縮し、得られたガラス状固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過して、１６１ｍｇ（７４％）の表題化合物を白色固体として得る。ｍｐ １３９−１４１℃（分解）． ［α］２５Ｄ＝−２２°（ｃ ０．９２、ＤＭＳＯ）．
【００７９】
実施例３  （−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−［（アセチルオキシ）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
【００８０】
【化１３】
2004517929.tif 000010
【００８１】
Ｎ２下の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のＮ−［［（５Ｓ）−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（実施例１、工程６、３５０ｍｇ、１．２１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２５２ｍＬ、１．８１ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、塩化アセトキシアセチル（０．１５６ｍＬ、１．４５ミリモル）で処理する。得られた混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで、雰囲気温度まで温め、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。粗生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９９−３／９７）の勾配で溶出するフラッシュ４０Ｓシリカゲル（４０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１０／９０）によりＲｆ＝０．４４を持つそれらの画分をＲｆ＝０．４４を貯め、濃縮して、３２３ｍｇ（６９％）の表題化合物をガラス状固体として得る。分析用試料をＥｔ２Ｏからのトリチュレーションおよび濾過により調製する。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ６として ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ６として計算値：Ｃ、５８．６０；Ｈ、５．９５；Ｎ、１０．７９． 実測値：Ｃ、５８．４６；Ｈ、６．０６；Ｎ、１０．６６；［α］２５Ｄ＝−１８°（ｃ ０．９３、ＤＭＳＯ）．
【００８２】
実施例４  （−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−［（ヒドロキシ）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
【００８３】
【化１４】
2004517929.tif 000011
【００８４】
ＭｅＯＨ（５．９ｍＬ）中のＮ−［［（５Ｓ）−３−［２−［（アセチルオキシ）アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（実施例３、２３０ｍｇ、０．５９１ミリモル）の溶液をＫ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、１．１８ミリモル）で処理し、得られた混合物を雰囲気温度にて１時間撹拌し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に調整し、減圧下濃縮する。この残渣をブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。次いで、粗生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２／９８−５／９５）の勾配で溶出するフラッシュ４０Ｓシリカゲル（４０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１０／９０）によりＲｆ＝０．２５を持つそれらの画分を貯め、濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、１４６ｍｇ（７１％）の表題化合物を非晶質の白色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ５としてｍ／ｚ ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２５Ｄ＝−１８°（ｃ ０．９６、ＤＭＳＯ）；元素分析  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ５として：Ｃ、５８．７８；Ｈ、６．０９；Ｎ、１２．１０． 実測値：Ｃ、５８．５９；Ｈ、６．４９；Ｎ、１１．７７．
【００８５】
実施例５  （＋）−メチル ６−［（５Ｓ）−５−［（エタンチオイルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【００８６】
【化１５】
2004517929.tif 000012
【００８７】
Ｎ２下の乾燥ＴＨＦ（８．１ｍＬ）中の６−［（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸メチル（実施例１、２８０ｍｇ、０．８０６ミリモル）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１７９ｍｇ、０．４４３ミリモル）を６０℃まで１５分間加熱し、この温度にて５分間撹拌し、次いで、雰囲気温度まで冷却し、減圧下濃縮する。粗生成物混合物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２／９８）で溶出するフラッシュ４０Ｓシリカゲル（４０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１０／９０）よりＲｆ＝０．５７を持つそれらの画分を貯め、濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、２１６ｍｇ（７４％）の表題化合物を灰色がかった白色固体として得る。ｍｐ １４９−１５０℃（分解）；［α］２５Ｄ＝５°（ｃ ０．９９、ＤＭＳＯ）．
【００８８】
実施例６  （＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド
【００８９】
【化１６】
2004517929.tif 000013
【００９０】
工程１  （−）−フェニルメチル ６−［（５Ｓ）−５−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートの調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／１、２１．６ｍＬ）中の６−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸フェニルメチル（実施例１、工程４、１．０３ｇ、２．７０ミリモル）、ジ−ｔ−ブチル ジカルボネート（６１９ｍｇ、２．８４ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（２５０ｍｇ、２．９７ミリモル）の混合物を雰囲気温度にて３．５時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５／９９．５−２／９８）の勾配で溶出するのフラッシュ４０Ｓシリカゲル（４０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、５／９５）によりＲｆ＝０．６５を持つそれらの画分の貯めおよび濃縮は、１．２１ｇ（９３％）の表題化合物を非晶質の白色固体として供する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｍ、７Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ６としてｍ／ｚ ４８０（Ｍ−Ｈ）−；［α］２５Ｄ＝−２５°（ｃ ０．６６、ＤＭＳＯ）．
【００９１】
工程２  １，１−ジメチルエチル ［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバメートの調製
Ｐａｒｒボトル中のＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中の６−［（５Ｓ）−５−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸フェニルメチル（工程１、１．１１ｇ、２．３１ミリモル）および２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３２４ｍｇ）の混合物を２０ｐｓｉ Ｈ２下１．２５時間振盪する。得られた混合物をセライトを通して濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、定量的収量の生成物を非晶質固体として得、それをさらなる精製なく用いる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３５（ｂｄ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ４としてｍ／ｚ ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９２】
工程３  １，１−ジメチルエチル ［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−［２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバメートの調製
乾燥ＴＨＦ（１６．８ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル ［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバメート（工程２、２９２ｍｇ、０．８４１ミリモル）の溶液を１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボキシアルデヒド（１４８ｍｇ、１．０１ミリモル）で処理し、得られた懸濁物を雰囲気温度にて１．２５時間攪拌し、次いで濃縮してＴＨＦを除去する。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で再希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、次いで、それをＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２．５／９７．５）で溶出するフラッシュ４０Ｓシリカゲル（４０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１０／９０）によりＲｆ＝０．６０を持つそれらの画分を貯め、濃縮して、３１０ｍｇ（９８％）の表題化合物を非晶質のガラス状固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ５として ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９３】
工程４  （＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミドの調製
ジオキサン（６．６ｍＬ）中の氷冷の４Ｎ ＨＣｌを１，１−ジメチルエチル ［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−［２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバメート（工程３、２４９ｍｇ、０．６６３ミリモル）を含有するフラスコに添加し、得られたスラリーを０℃にて１時間攪拌する。次いで、混合物をＭｅＯＨ（約６ｍＬ）で希釈して、均質な混合物を得、それを３０分間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して、脱保護したアミノメチル オキサゾリジノン中間体をその塩酸塩として得［ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ３としてｍ／ｚ ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋］、それをさらなる精製なく用いる。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６．６ｍＬ）中のこの中間体およびトリエチルアミン（２７７μＬ、１．９９ミリモル）の溶液をジチオ酢酸エチル（９１μＬ、０．７９６ミリモル）で処理する。混合物を４．５時間攪拌し、その間、さらにトリエチルアミン（９２μＬ）およびジチオ酢酸エチル（９１μＬ）を添加し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。その粗生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９９−２／９８）の勾配で溶出するフラッシュ４０Ｓシリカゲル（４０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１０／９０）によりＲｆ＝０．５４を持つそれらの画分を貯め、濃縮し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、１６７ｍｇ（７６％）の表題化合物を非晶質の白色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ロタマーＡおよびＢの混合物）８．２７（ｓ、１ＨＢ）、８．２１（ｓ、１ＨＡ）、８．０５（ｍ、１ＨＡ＋１ＨＢ）、７．３６−７．２６（ｍ、２ＨＡ＋２ＨＢ）、７．１３（ｍ、１ＨＡ＋１ＨＢ）、４．９７（ｍ、１ＨＡ＋１ＨＢ）、４．６６（ｓ、２ＨＡ）、４．５３（ｓ、２ＨＢ）、４．３０（ｍ、１ＨＡ＋１ＨＢ）、４．０８（ｍ、２ＨＡ＋２ＨＢ）、３．８５（ｍ、１ＨＡ＋１ＨＢ）、３．７９（ｍ、２ＨＢ）、３．６５（ｍ、２ＨＡ）、２．９０（ｍ、２ＨＡ＋２ＨＢ）、２．６１（ｓ、３ＨＡ＋３ＨＢ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓ１としてｍ／ｚ ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２５Ｄ＝４°（ｃ ０．９８、ＤＭＳＯ）．
【００９４】
実施例７  （＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−［（ヒドロキシ）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド
【００９５】
【化１７】
2004517929.tif 000014
【００９６】
工程１  １，１−ジメチルエチル ［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［（フェニルメトキシ）アセチル］−６−イソキノリニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバメートの調製
Ｎ２下０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の１，１−ジメチルエチル ［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバメート（実施例６、工程２、３４７ｍｇ、０．９９９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５０ミリモル）溶液を塩化ベンジルオキシアセチル（０．１９ｍＬ、１．２０ミリモル）で処理し、得られた混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで、雰囲気温度まで温める。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９９−２／９８）の勾配で溶出するフラッシュ４０Ｓシリカゲル（４０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１０／９０）によりＲｆ＝０．７２を持つそれらの画分を貯め、濃縮して、４２５ｍｇ（８６％）の表題化合物を非晶質のガラス状固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ６としてｍ／ｚ ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９７】
工程２  （＋）−Ｎ−［（５Ｓ）−３−［２−［（ヒドロキシ）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミドの調製
ジオキサン（３．３ｍＬ）中の氷冷の４Ｎ ＨＣｌを１，１−ジメチルエチル ［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［（フェニルメトキシ）アセチル］−６−イソキノリニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバメート（工程１、３３０ｍｇ、０．６６６ミリモル）を含有するフラスコに添加し、得られたスラリーは、０℃にて１時間攪拌する。次いで、混合物をＭｅＯＨ（約８ｍＬ）で希釈し、均質な混合物を得、それを３０分間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して、脱保護したアミノメチルオキサゾリジノン中間体をその塩酸塩として得［ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ４としてｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋］、それをさらなる精製なく用いる。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１／１、１３．４ｍＬ）中のこの中間体の溶液を、Ｎ２下の１０％ Ｃ上のＰｄ（１４２ｍｇ、２０モル％）を含有するＰａｒｒボトルに添加し、混合物を２０ｐｓｉ Ｈ２下約７時間振盪させ、次いで、セライトを通して濾過して触媒を除去し、減圧下で濃縮して、脱ベンジル化中間体（完全な反応がＮＭＲおよびＨＰＬＣにより示される）を得、それもさらなる精製なく用いた。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６．７ｍＬ）中のこの中間体およびトリエチルアミン（２７８μＬ、２．００ミリモル）の溶液をジチオ酢酸エチル（９２μＬ、０．８００ミリモル）で処理する。混合物を２０時間撹拌し、その間、さらなるトリエチルアミン（９３μＬ）およびジチオ酢酸エチル（９２μＬ）を添加し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。その粗生成物をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１／９９−３／９７）の勾配で溶出するフラッシュ４０Ｓシリカゲル（４０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１０／９０）によりＲｆ＝０．４３を持つそれらの画分を貯め、濃縮して、１４９ｍｇ（６２％）の表題化合物を非晶質の白色固体として得る。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ロタマーＡおよびＢの混合物）８．０２（ｍ、１ＨＡ＋１ＨＢ）、７．４０−７．２６（ｍ、２ＨＡ＋２ＨＢ）、７．１５（ｍ、１ＨＡ＋１ＨＢ）、４．９８（ｍ、１ＨＡ＋１ＨＢ）、４．７６（ｓ、２ＨＡ）、４．４２（ｓ、２ＨＢ）、４．３１（ｍ、１ＨＡ＋１ＨＢ）、４．２６（ｓ、２ＨＡ＋２ＨＢ）、４．０９（ｍ、２ＨＡ＋２ＨＢ）、３．８６（ｍ、１ＨＡ＋３ＨＢ）、３．５０（ｍ、２ＨＡ）、２．９２（ｍ、２ＨＡ＋ ２ＨＢ）、２．６１（ｓ、３ＨＡ＋３ＨＢ）、２．５５（ｂｍ、１ＨＡ＋１ＨＢ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ１としてｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ１＋Ｈ１として ３６４．１３３１、実測値 ３６４．１３４０；［α］２５Ｄ＝３°（ｃ ０．７８、ＤＭＳＯ）．
【００９８】
実施例８ （−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
【００９９】
【化１８】
2004517929.tif 000015
【０１００】
工程１  （３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−６−イル）カルバミン酸フェニルメチルの調製
ＭｅＯＨ（６５ｍＬ）のＰｔＯ２（１０モル％、１４８ｍｇ）の混合物をＭｅＯＨ（６５ｍＬ）を脱気し、水素雰囲気（バルーン）下２５分間撹拌して、触媒を活性化する。次いで、ＭｅＯＨ（６５ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン（１．１７ｇ、６．５３ミリモル、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ
．、１９９８、６３、４１１６−４１１９）の溶液を添加し、混合物を水素雰囲気（バルーン）下２時間攪拌し、次いで、触媒をセライトを通す濾過により除去する。濾液を減圧下で濃縮して６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン中間体 ［ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ９Ｈ１１ＮＯとしてｍ／ｚ １５０（Ｍ＋Ｈ）＋］を得、次いで、それをＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１、６６ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（５７６ｍｇ、６．８６ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（０．９７９ｍＬ、６．８６ミリモル）で処理する。得られた混合物を雰囲気温度にて３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。次いで、その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１５／８５−２５／７５）の勾配で溶出するフラッシュ４０Ｍシリカゲル（９０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０／５０）によりＲｆ＝０．６０を持つそれらの画分を貯め、濃縮して、１．７１ｇ（９２％）の表題化合物をガラス状固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４２−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｂｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ３としてｍ／ｚ ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０１】
工程２  Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの調製
Ｎ２下の乾燥ＤＭＦ（５．６ｍＬ）中の（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−６−イル）カルバミン酸フェニルメチル（工程１、１．６０ｇ、５．６５ミリモル）およびＭｅＯＨ（０．４５８モル、１１．３ミリモル）の溶液を氷浴中で冷却し、ＬｉＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、１６．９５ｍＬ、１６．９５ミリモル）で２分間にわたり滴下処理する。次いで、（１Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−１−（クロロメチル）酢酸エチル（２．１９ｇ、１１．３ミリモル）を一度に添加し、冷却浴を取り去り、混合物を雰囲気温度にて２．７５日間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９９−２／９８）の勾配で溶出するフラッシュ４０Ｍシリカゲル（９０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、５／９５）によりＲｆ＝０．２３を持つそれらの画分を貯め、濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃでトリチュレートして、８２８ｍｇ（５０％）の表題化合物を白色固体として得る。ｍｐ １４２−１４５℃． ［α］２５Ｄ＝−２４°（ｃ １．０１、ＤＭＳＯ）．
【０１０２】
実施例９  （＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド
【０１０３】
【化１９】
2004517929.tif 000016
【０１０４】
実施例５の一般的な手順に従い、６−［（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸メチルに代えて、（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（実施例８）に置換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏによるトリチュレーションおよび濾過により最終生成物を再精製する以外は重要でない変形を施し、表題の化合物（７０％）を白色固体として得る。ｍｐ １４７−１４８℃（分解）． ［α］２５Ｄ＝５°（ｃ ０．９３、ＭｅＯＨ）．
【０１０５】
実施例１０  （−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
【０１０６】
【化２０】
2004517929.tif 000017
【０１０７】
工程１  ［２−［２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル］−４−ニトロフェニル］メチル メタンスルホネートの調製
Ｎ２下０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の２−［２−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロフェニル］エタノール（２．９５ｇ、１４．９６ミリモル、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、４１１６−４１１９）およびトリエチルアミン（６．２６ｍＬ、４４．９ミリモル）の溶液を塩化メタンスルホニル（２．８９ｍＬ、３７．４ミリモル）で滴下処理し、０℃にて３０分間撹拌する。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３０／７０−７０／３０）の勾配で溶出するフラッシュ４０Ｍシリカゲル（９０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０／５０）によりＲｆ＝０．１８を持つそれらの画分の貯めおよび濃縮は、４．５８ｇ（８７％）の表題化合物を白色固体として供する。ｍｐ ８８−８９℃．
【０１０８】
工程２  ３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピランの調製
Ｎ２下の乾燥ＤＭＦ（１２９ｍＬ）中の［２−［２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル］−４−ニトロフェニル］メチル メタンスルホネート（工程１、４．５６ｇ、１２．９０ミリモル）およびチオ酢酸カリウム（１．６２ｇ、１４．２０ミリモル）の混合物を雰囲気温度にて３時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出する。有機相をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２５／７５−５０／５０）の勾配で溶出するフラッシュ４０Ｍシリカゲル（９０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０／５０）によりＲｆ＝０．４４を持つそれらの画分の貯めおよび濃縮は、３．９０ｇ（９１％）のチオ酢酸ベンジル中間体を粘性の油性物質として供する。［ＭＳ（ＥＳＩ−）  Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ６Ｓ２としてｍ／ｚ ３３２（Ｍ−Ｈ）−］。その中間体をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の２Ｍ ＮＨ３に溶解し、得られた溶液を雰囲気温度にて４５分間攪拌し、次いで、減圧下濃縮する。残渣をＨ２Ｏ（７５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（７５ｍＬ）で抽出し、そのＥｔ２Ｏ層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２．１２ｇ（９３％、全体では８４％）の表題化合物を淡黄色固体として得る。ｍｐ ６０−６３℃．
【０１０９】
工程３  （３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−６−イル）カルバミン酸フェニルメチルの調製
９５％ ＥｔＯＨ（１０８ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン（工程２、２．１０ｇ、１０．７６ミリモル）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１２．１３ｇ、５３．７８ミリモル）の混合物をＮ２下で７０℃にて２時間撹拌する。得られた混合物を雰囲気温度まで冷却し、氷冷Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）に添加し、５％ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に調整し、セライトのパッドを通して濾過する。フィルター・パッドをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で濯ぎ、濾液中の層を分離し、有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン中間体を得［ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ９Ｈ１１ＮＳとしてｍ／ｚ １６６（Ｍ＋Ｈ）＋］、次いで、それをＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１、１０８ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（１．８１ｇ、２１．５ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（１．６９ｍＬ、１１．８ミリモル）で処理する。得られた混合物を雰囲気温度にて３０分間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出する。次いで、有機相をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１０／９０）で溶出するフラッシュ４０Ｍシリカゲル（９０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０／５０）によりＲｆ＝０．６４を持つそれらの画分の貯めおよび濃縮は、２．６９ｇ（８３％）の表題化合物を白色固体として供する。ｍｐ １１６−１１８℃．
【０１１０】
工程４  （−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの調製
Ｎ２下の乾燥ＤＭＦ（５．６ｍＬ）中の（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−６−イル）カルバミン酸フェニルメチル（工程３、２．５５ｇ、８．５２ミリモル）、（１Ｓ）−２−（アセチルアミノ）−１−（クロロメチル）酢酸エチル（Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ． １９９６ ３７（４４）７７３７−７７４０；３．３０ｇ、１７．０３ミリモル）およびＭｅＯＨ（０．６９０ｍＬ、１７．０３ミリモル）の溶液をＬｉＯｔＢｕ（ヘキサン中１Ｍ、２５．５ｍＬ、２５．５ミリモル）で２時間にわたり滴下処理し、得られた二相混合物を雰囲気温度にて３２時間攪拌する。次いで、混合物を氷浴中で冷却し、氷ＨＯＡｃ（９７５μＬ）で処理し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、層を分離する。そのヘキサン層を２０％ Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で再抽出し、合わせたＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ相をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出する。次いで、合わせたＥｔＯＡｃ相をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５／９９．５−３／９７）の勾配で溶出するフラッシュ４０Ｍシリカゲル（９０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、５／９５）よりＲｆ＝０．２７を持つそれらの画分を貯め、濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、１．９０ｇ（７３％）の表題化合物を灰色がかった白色固体として得る。ｍｐ １１２−１１４℃（分解）． ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓとしてｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２５Ｄ＝−２４°（ｃ ０．８０、ＤＭＳＯ）．
【０１１１】
実施例１１  （＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド
【０１１２】
【化２１】
2004517929.tif 000018
【０１１３】
実施例５の一般的な手順に従い、６−［（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸メチルに代えて、（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（実施例１０）に置換し、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏからの再結晶により最終生成物を再精製する以外は重要でない変形を施し、表題の化合物（６６％）を白色固体として得る。ｍｐ １１２−１１４℃（分解）． ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ２としてｍ／ｚ ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２５Ｄ＝５°（ｃ ０．９２、ＤＭＳＯ）．
【０１１４】
実施例１２  （＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド
【０１１５】
【化２２】
2004517929.tif 000019
【０１１６】
工程１  （−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの調製
Ｎ２下のアセトン／Ｈ２Ｏ（３／１、３６ｍＬ）中の（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（実施例１０、５４５ｍｇ、１．７８ミリモル）の溶液をＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（５２１ｍｇ、４．４５ミリモル）およびＯｓＯ４（ｔＢｕＯＨ中２．５重量％、１．１１ｍＬ、５モル％）で処理し、得られた混合物を雰囲気温度にて１８時間撹拌し、次いで、氷浴中で冷却し、半−飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）で処理する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、次いで、それをＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９９−４／９６）の勾配で溶出するフラッシュ４０Ｓシリカゲル（４０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１０／９０）よりＲｆ＝０．３９を持つそれらの画分を貯め、濃縮し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、５１７ｍｇ（８６％）の表題化合物を白色固体として得る。ｍｐ １７７−１７８℃．  ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓとしてｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２５Ｄ＝−２３°（ｃ ０．９７、ＤＭＳＯ）．
【０１１７】
工程２  （＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミドの調製
実施例５の一般的な手順に従い、６−［（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸メチルに代えて、（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（工程１）に置換し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏからのトリチュレーションおよび濾過により最終生成物を再精製する以外は重要でない変形を施し、表題の化合物（７５％）を白色固体として得る。ｍｐ １８７℃（分解）． ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ２としてｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２５Ｄ＝４°（ｃ ０．９１、ＤＭＳＯ）．
【０１１８】
実施例１３  （＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド
【０１１９】
【化２３】
2004517929.tif 000020
【０１２０】
工程１  ２−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ニトロフェニル］エタノールの調製
Ｎ２下の乾燥ＴＨＦ（２９１ｍＬ）中の４−ニトロホモフタル酸（１３．１２ｇ、５８．２７ミリモル、Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９６９、９１、２４６７）の溶液をＮａＢＨ４（６．６１ｇ、１７４．８ミリモル）で１５分間何回かに分けて処理する。得られた混合物を氷浴中で冷却し、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２２．１５ｍＬ、１７４．８ミリモル）を３５分間滴下して添加する。冷却浴を取り去り、反応混合物を雰囲気温度にて１８時間激しく撹拌し、次いで、氷浴中で冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２３３ｍＬ、４当量）のゆっくりした添加によりクエンチし、雰囲気温度にてさらに４時間撹拌する。次いで、ＴＨＦを減圧下で除去し、得られた沈殿を濾過により単離し、濾液をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０／９０、３×１５０ｍＬ）で抽出し、沈殿を有機抽出と合わせ、さらにＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０／９０，４００ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、８．１６ｇ（７１％）の表題化合物をベージュ色固体として得る。ｍｐ ８０−８１℃（分解）．
【０１２１】
工程２  ３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−１Ｈ−２−ベンゾピランの調製
Ｎ２下の０℃の乾燥ＴＨＦ中の２−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ニトロフェニル］エタノール（工程１、１．６５ｇ、８．３７ミリモル）、スクシンイミド（８２９ｍｇ、８．３７ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２．４６ｇ、９．３７ミリモル）の溶液をアゾジカルボン酸ジエチル（１．５０ｍＬ、９．５４ミリモル）で５分間滴下処理し、得られた混合物を０℃にて４時間撹拌し、次いで、減圧下濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１０／９０）で溶出するフラッシュ４０Ｍシリカゲル（９０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０／５０）によりＲｆ＝０．６０を持つそれらの画分を貯め、濃縮して、９９５ｍｇ（６６％）の表題化合物を白色固体として得る。ｍｐ ９６−９８℃．
【０１２２】
工程３  （３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−７−イル）カルバミン酸フェニルメチルの調製
実施例８、工程１の一般的な手順に従い、３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−１Ｈ−２−ベンゾピランに代えて、３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン（工程２）に置換する以外は重要でない変形を施し、表題の化合物を白色固体として得る（９２％）。ｍｐ ９４−９５℃．
【０１２３】
工程４  （−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの調製
実施例１０、工程４の一般的な手順に従い、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−６−イル）カルバミン酸フェニルメチルに代えて、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−７−イル）カルバミン酸フェニルメチル（工程３）に置換する以外は重要でない変形を施し、表題の化合物をガラス状固体として得る（６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ４としてｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２５Ｄ＝−２２°（ｃ ０．９８、ＤＭＳＯ）．
【０１２４】
工程５  （＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの調製
実施例５の一般的な手順に従い、６−［（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸メチルに代えて、（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（工程４）に置換し、０．７モル当量のＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を用い、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２ＯでのトリチュレーションまたはＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により生成物を再精製する以外は重要でない変形を施し、表題の化合物を白色固体として得る（８４％）。ｍｐ １６５℃（分解）． ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓとしてｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２５Ｄ＝６°（ｃ ０．９６、ＤＭＳＯ）．
【０１２５】
実施例１４  （−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
【０１２６】
【化２４】
2004517929.tif 000021
【０１２７】
工程１  ４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）フェニルカルバミン酸フェニルメチルの調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ニトロフェニル］エタノール（実施例１３、工程１、２．００ｇ、１０．１４ミリモル）およびＰｔＯ２（１０モル％、２２９ｍｇ）の混合物を脱気し、Ｐａｒｒ水素添加装置で１５ｐｓｉ Ｈ２下３時間振盪させ、次いで、触媒をセライトを通す濾過により除去する。濾液を減圧下で濃縮して、アニリン中間体を得、次いで、それをＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１、１０１ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（１．７０ｇ、２０．２８ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（１．５９ｍＬ、１１．１５ミリモル）で処理する。得られた混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。次いで、その粗生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９９−５／９５）の勾配で溶出するフラッシュ４０Ｍシリカゲル（９０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０／９０））によりＲｆ＝０．５０を持つそれらの画分を貯め、濃縮して、２．８４ｇ（９３％）の表題化合物を白色固体として得る。ｍｐ １０１−１０３℃．
【０１２８】
工程２  （３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−７−イル）カルバミン酸フェニルメチルの調製
Ｎ２下０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０４ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）フェニルカルバミン酸フェニルメチル（工程１、１２．２９ｇ、４０．７８ミリモル）およびトリエチルアミン（１７．０５ｍＬ、１２２．３ミリモル）の溶液を塩化メタンスルホニル（７．８９ｍＬ、１０１．９ミリモル）で滴下処理し、０℃にて１時間撹拌する。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の中間体を得、それをＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３０／７０−６０／４０）の勾配で溶出する２つのフラッシュ４０Ｍシリカゲル（９０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０／５０）によりＲｆ＝０．２２を持つそれらの画分の貯めおよび濃縮は、１１．６６ｇ（６２％）のビスメシレート中間体を粘性の油性物として供する。［ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ８Ｓ２としてｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋］。次いで、乾燥ＤＭＳＯ中のこの中間体（１０．５８ｇ、２３．１３ミリモル）および無水Ｎａ２Ｓ（５．４１ｇ、６９．３９ミリモル）の混合物をＮ２下３０分間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）および氷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離する。反応フラスコ中に残っている沈殿をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。次いで、その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１０／９０）で溶出するフラッシュ４０Ｍシリカゲル（９０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５／７５）によりＲｆ＝０．６１を持つそれらの画分を貯め、濃縮して、３．３９ｇ（４９％、全体では３０％）の表題化合物を白色固体として得る、ｍｐ １０９−１１１℃．
【０１２９】
工程３  （−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの調製
実施例１０、工程４の一般的な手順に従い、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−６−イル）カルバミン酸フェニルメチルに代えて、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−７−イル）カルバミン酸フェニルメチル（工程２）に置換する以外は重要でない変形を施し、表題の化合物（７０％）を白色固体として得る。ｍｐ １３９−１４０℃． ［α］２５Ｄ＝−２４°（ｃ ０．９８、ＤＭＳＯ）．
【０１３０】
実施例１５  （＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド
【０１３１】
【化２５】
2004517929.tif 000022
【０１３２】
実施例５の一般的な手順に従い、６−［（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸メチルに代えて、（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（実施例１４）に置換する以外は重要でない変形を施し、０．７モル当量のＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を用い、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏからのトリチュレーションおよび濾過により最終生成物を再精製する以外は重要でない変形を施し、表題の化合物（７２％）を白色固体として得る。ｍｐ １７２−１７３℃（分解）． ［α］２５Ｄ＝４°（ｃ ０．９３、ＤＭＳＯ）．
【０１３３】
実施例１６  （＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド
【０１３４】
【化２６】
2004517929.tif 000023
【０１３５】
工程１  （−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの調製
実施例１２、工程１の一般的な手順に従い、（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドに代えて、（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン ７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（実施例１４）に置換する以外は重要でない変形を施し、表題の化合物（９５％）を白色固体として得る。ｍｐ １７７−１７９℃． ［α］２５Ｄ＝−２２°（ｃ １．０２、ＤＭＳＯ）．
【０１３６】
工程２  （＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミドの調製
実施例５の一般的な手順に従い、６−［（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸メチルに代えて、（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（工程１）に置換し、０．７モル当量のＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を用い、（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＬ２）／Ｅｔ２Ｏからの再結晶により最終生成物を再精製する以外は重要でない変形を施し、表題の化合物（８４％）を白色固体として得る。ｍｐ １８４−１８５℃（分解）．［α］２５Ｄ＝４°（ｃ ０．９０、ＤＭＳＯ）．
【０１３７】
実施例１７  Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−２−オキシド−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
【０１３８】
【化２７】
2004517929.tif 000024
【０１３９】
Ｈ２Ｏ（４．１ｍＬ）中のＮａＩＯ４（２２０ｍｇ、１．０３ミリモル）の溶液をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（−）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（実施例１４、３００ｍｇ、０．９７９ミリモル）の溶液で約１分間処理し、得られた混合物を雰囲気温度にて１８時間撹拌する。次いで、混合物をブライン（２５ｍＬ）で希釈し、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２／９８−８／９２）の勾配で溶出するフラッシュ４０Ｓシリカゲル（４０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１０／９０）によりＲｆ＝０．２０を持つそれらの画分を貯め、濃縮して、２９３ｍｇ（９３％）の表題化合物を非晶質の白色固体として得る（ジアステレオマーの混合物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓとしてｍ／ｚ ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４０】
実施例１８  （＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド
【０１４１】
【化２８】
2004517929.tif 000025
【０１４２】
工程１  ［２−［２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル］−５−ニトロフェニル］メチル メタンスルホネートの調製
実施例１０、工程１の一般的な手順に従い、２−［２−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロフェニル］エタノールに代えて、２−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ニトロフェニル］エタノール（実施例１３、工程１）に置換する以外は重要でない変形を施し、表題の化合物（８５％）を白色固体として得る。ｍｐ ８３−８５℃．
【０１４３】
工程２  Ｎ−ベンジル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製Ｎ２下のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の［２−［２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル］−５−ニトロフェニル］メチル メタンスルホネート（工程１、１．７５ｇ、４．９５ミリモル）の溶液をベンジルアミン（２．７０ｍＬ、２４．７５ミリモル）で処理し、得られた混合物を雰囲気温度にて２４時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。次いで、その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１０／９０）で溶出するフラッシュ４０Ｍシリカゲル（９０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５／７５）によりＲｆ＝０．３２を持つそれらの画分を貯め、濃縮して、１．３３ｇ（１００％）の表題化合物をオレンジ色固体として得る。ｍｐ ８５−８６℃．
【０１４４】
工程３  ３，４−ジヒドロ−７−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸フェニルメチルの調製
実施例１、工程２の一般的な手順に従い、Ｎ−ベンジル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに代えて、Ｎ−ベンジル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（工程２）に置換する以外は重要でない変形を施し、表題の化合物（７７％）を白色固体として得る。ｍｐ １１３−１１５℃．
【０１４５】
工程４  （−）−フェニルメチル ７−［（５Ｓ）−５−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートの調製
Ｎ２下０℃の乾燥ＤＭＦ（５．６ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−７−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸フェニルメチル（工程３、５．１２ｇ、１２．２９ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（米国特許出願、シリアル番号６０／２４１１２２により調製できる、３．２２ｇ、１５．３６ミリモル）の溶液をＬｉＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の１Ｍ、２９．５ｍＬ、２９．５ミリモル）で５分間滴下処理する。冷却浴を取り出し、得られた混合物を雰囲気温度にて１８時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。次いで、そのＥｔＯＡｃ相をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ減圧下濃縮する、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２５／７５−５０／５０）の勾配で溶出するフラッシュ４０Ｍシリカゲル（９０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０／５０）によりＲｆ＝０．２０を持つそれらの画分を貯め、濃縮して、４．６９ｇ（８０％）の表題化合物を白色固体として得る。ｍｐ １３５−１３７℃． ［α］２５Ｄ＝−２７°（ｃ １．００、ＤＭＳＯ）．
【０１４６】
工程５  （−）−１，１−ジメチルエチル ［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバメートの調製
実施例６、工程２の一般的な手順に従い、（−）−フェニルメチル ６−［（５Ｓ）−５−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）イソキノリンカルボキシレートに代えて、（−）−フェニルメチル ７−［（５Ｓ）−５−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（工程４）に置換する以外は重要でない変形を施し、表題の化合物（１００％）を非晶質の白色固体として得、それをさらなる精製なく用いる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ４としてｍ／ｚ ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２５Ｄ＝−３３°（ｃ ０．９３、ＤＭＳＯ）．
【０１４７】
工程６  （−）−１，１−ジメチルエチル ［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−［２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバメートの調製
実施例６、工程３の一般的な手順に従い、１，１−ジメチルエチル ［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバメートに代えて、１，１−ジメチルエチル ［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバメート（工程５）に置換する以外は重要でない変形を施し、表題の化合物（９７％）を非晶質の白色固体として得る。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ロタマーＡおよびＢの混合物）８．２１（ｓ、１ＨＢ）、８．１６（ｓ、１ＨＡ）、７．４２−７．２９（ｍ、２ＨＡ＋２ＨＢ）、７．１６（ｍ、２ＨＡ＋２ＨＢ）、４．６８（ｍ、１ＨＡ＋１ＨＢ）、４．５７（ｓ、２ＨＢ）、４．５３（ｓ、２ＨＡ）、４．０８（ｔ、１ＨＡ＋１ＨＢ）、３．７６（ｍ、１ＨＡ＋１ＨＢ）、３．６３（ｍ、２ＨＡ＋２ＨＢ）、３．２６（ｍ、２ＨＡ＋２ＨＢ）、２．８０（ｍ、２ＨＡ）、２．７３（ｍ、２ＨＢ）、１．３６（ｓ、９ＨＡ＋９ＨＢ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ５としてｍ／ｚ ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２５Ｄ＝−３２°（ｃ ０．９７、ＤＭＳＯ）．
【０１４８】
工程７  （＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミドの調製
０℃の最小のＭｅＯＨ中の１，１−ジメチルエチル ［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−［２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバメート（工程６、９１０ｍｇ、２．４２ミリモル）の溶液をジオキサン（１２．１ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理し、得られた混合物を０℃にて１５分間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２から数回濃縮して、脱保護したアミノメチル オキサゾリジノン中間体をその塩酸塩として得［ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ３としてｍ／ｚ ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋］、それをさらなる精製なくして用いる。Ｎ２下の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のこの中間体（３７０ｍｇ、１．１９ミリモル）およびトリエチルアミン（４９７μＬ、３．５７ミリモル）の溶液をジチオ酢酸エチル（２７３μＬ、２．３８ミリモル）で処理する。均質な混合物を５時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。その粗生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９９−３／９７）の勾配で溶出するフラッシュ４０Ｓシリカゲル（４０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、５／９５）によりＲｆ＝０．４２を持つそれらの画分を貯め、濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏからトリチュレートおよび濾過して、２７２ｍｇ（６９％）の表題化合物を白色固体として得る。ｍｐ １７９−１８１℃（分解）． ［α］２５Ｄ＝４°（ｃ １．０２、ＤＭＳＯ）．
【０１４９】
実施例１９  （＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−［（ヒドロキシ）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド
【０１５０】
【化２９】
2004517929.tif 000026
【０１５１】
工程１  （−）−１，１−ジメチルエチル ［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［（フェニルメトキシ）アセチル］−７−イソキノリニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバメートの調製
実施例７、工程１の一般的な手順に従い、１，１−ジメチルエチル ［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバメートに代えて、１，１−ジメチルエチル ［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバメート（実施例１８、工程５）に置換する以外は重要でない変形を施し、生成物（８９％）を非晶質の白色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ロタマーＡおよびＢの混合物）７．４３−７．２７（ｍ、７ＨＡ＋７ＨＢ）、７．１７（ｍ、２ＨＡ＋２ＨＢ）、４．６７（ｍ、１ＨＡ＋１ＨＢ）、４．６０−４．５１（ｍ、４ＨＡ＋４ＨＢ）、４．２８（ｓ、２ＨＡ＋２ＨＢ）、４．０８（ｍ、１ＨＡ＋１ＨＢ）、３．７６（ｍ、１ＨＡ＋３ＨＢ）、３．６５（ｍ、２ＨＡ＋２ＨＢ）、３．２６（ｍ、２ＨＡ＋２ＨＢ）、２．８０（ｍ、２ＨＡ）、２．７４（ｍ、２ＨＢ）、１．３６（ｓ、９ＨＡ＋９ＨＢ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ６としてｍ／ｚ ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２５Ｄ＝−２７°（ｃ １．０１、ＤＭＳＯ）．
【０１５２】
工程２  （＋）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［２−［（ヒドロキシ）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミドの調製
０℃の最小のＭｅＯＨ中の（−）−１，１−ジメチルエチル ［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［（フェニルメトキシ）アセチル］−７−イソキノリニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバメート（工程１、１．３２ｇ、２．６６ミリモル）の溶液をジオキサン（１３．３ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理し、得られた混合物を０℃にて１５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２から数回濃縮して、脱保護したアミノメチル オキサゾリジノン中間体をその塩酸塩として得［ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ４としてｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋］、それをさらなる精製なく用いる。ＭｅＯＨ（５３ｍＬ）中のこの中間体の溶液をＮ２下の１０％ Ｃ上のＰｄ（５７０ｍｇ、２０モル％）を含有するＰａｒｒボトルに添加し、混合物を３０ｐｓｉ Ｈ２下で約６時間振盪させ、次いで、セライトを通して濾過して触媒を除去し、減圧下で濃縮して、脱ベンジル化中間体 ［８９４ｍｇ、９８％、ＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ４としてｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋］を得、また、それをさらなる精製なく用いる。Ｎ２下の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１３．７ｍＬ）中のこの中間体（４７０ｍｇ、１．３７ミリモル）およびトリエチルアミン（５７３μＬ、４．１１ミリモル）の溶液をジチオ酢酸エチル（３１４μＬ、２．７４ミリモル）で処理する。均質な混合物を１５時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。その粗生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２／９８−４／９６）の勾配で溶出するフラッシュ４０Ｓシリカゲル（４０ｇ、３２−６３μｍ）カートリッジのクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１０／９０）によりＲｆ＝０．４１を持つそれらの画分を貯め、濃縮し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏからトリチュレートおよび濾過して、２６０ｍｇ（５２％）の表題化合物を白色固体として得る。ｍｐ １５８−１６０℃（分解）． ［α］２５Ｄ＝４（ｃ ０．９６、ＤＭＳＯ）．
【０１５３】
実施例２０  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（１−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド
【０１５４】
【化３０】
2004517929.tif 000027
【０１５５】
工程１  ２，３，４５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの調製
水（１３ｍＬ）およびクロロホルム（１６０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（２５ｇ、３７０ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、濃硫酸（１１ｍＬ）で滴下処理する。攪拌を３０分間続け、その層を分離する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、α−テトラロン（２０ｇ、１３７ミリモル）を攪拌しつつ１回で添加する。得られた溶液を４０℃にて加熱し、濃硫酸（３８ｍＬ）を滴下して、４０−４５℃の内部温度を維持し、攪拌を１時間続け、次いで２０℃まで冷却し、分液漏斗に注ぐ。底部層を攪拌しつつ氷水（９００ｍＬ）に滴下する。得られた固体を濾過により集め、４０℃にて真空中で乾燥させて、１９．７ｇの灰色がかった白色固体（８９％）を得る。ｍｐ １３９−１４０℃；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １６２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１５６】
工程２  ７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピンの調製
０−５℃の濃硫酸（２５ｍＬ）中の前記のベンゾアゼピノン（５．０ｇ、３１ミリモル）を濃硫酸（４ｍＬ）中の発煙硝酸（２．０ｍＬ）で滴下処理し、３０分間撹拌する。混合物を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、得られた固体を濾過により集め、次いで、ジクロロメタン中の２０−３０％酢酸エチルでのシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１．３ｇの７および８−ニトロ異性体の混合物を得る。その位置異性体をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｍボラン−ＴＨＦ（２０ｍＬ）で滴下処理し、次いで、６０℃にて３時間加熱し、冷却し、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）でクエンチする。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とし、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘプタン中の２０％酢酸エチルでのシリカゲルのクロマトグラフィーに付し４６０ｍｇ（４５％）の表題化合物を黄色泡状物として得る。元素分析  Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２として：Ｃ、６２．４９；Ｈ、６．２９；Ｎ、１４．５７． 実測値：Ｃ、６２．１５；Ｈ、６．１７；Ｎ、１４．５４；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １９３（Ｍ＋Ｈ）．
【０１５７】
工程３  ７−（ベンジルカルボキシアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−カルボン酸ベンジルの調製
無水エタノール（１０ｍＬ）中のニトロベンゾアゼピノン（４５０ｍｇ、２．３ミリモル）、ヒドラジン（３００μＬ）および１０％炭素上のパラジウム（５０ｍｇ）を６０℃にて１時間加熱し、冷却し、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮して、白色固体（４３０ｍｇ）を得る。その固体をアセトン（１０ｍＬ）に溶解させ、水（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（１．００ｇ、１２ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（７５０μＬ、５．３ミリモル）で処理する。混合物を室温にて１時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、それを水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中の２０％酢酸エチルでのシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、８８５ｍｇの表題化合物を白色泡状物として得る（８３％）。元素分析  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ４として計算値：Ｃ、７２．５４；Ｈ、６．０９；Ｎ、６．５１． 実測値：Ｃ、７２．５３；Ｈ、６．１８；Ｎ、６．５０；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１５８】
工程４  ７−［（５Ｒ）−（５−ヒドロキシメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−１−カルボン酸フェニルメチルの調製
前記の化合物（８５０ｍｇ、２．０ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、−７０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．２２ｍＬ、２．０ミリモル）で滴下処理し、次いで、３０分間撹拌した後、（Ｒ）−（−）−グリシジルブチレート（３１０μＬ、２．１ミリモル）を添加する。混合物を室温にて一晩撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、それを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中の２０％酢酸エチルでのシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、５６４ｍｇ（７２％）の白色泡状物を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５＋Ｈとして計算値：３９７．１７６３、実測値 ３９７．１７９６；元素分析  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ、６６．６５；Ｈ、６．１０；Ｎ、７．０７．  実測値：Ｃ、６６．３５；Ｈ、６．３４；Ｎ、６．９１．
【０１５９】
工程５  ７−［（５Ｒ）−（５−アセチルアミノ）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−１−カルボン酸フェニルメチルの調製
前記の化合物（５４０ｍｇ、１．４ミリモル）、３−ニトロベンゼンスルホニル クロリド（３４０ｍｇ、１．５ミリモル）およびトリエチルアミン（４００μＬ、２．９ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に合わせて、室温にて一晩撹拌する。混合物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた油性物質を密閉管中でＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（６ｍＬ）および水酸化アンモニウム（１６ｍＬ）に溶解し、８０℃にて一晩加熱する。冷却後、溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた油性物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（２６０μＬ）で処理し、出発物質がＴＬＣにより決定されるごとく消費されるまで室温にて撹拌する。次いで、混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン中の４０％酢酸エチルでのシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、５３０ｍｇ（８９％）の表題化合物を白色泡状物として得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ５＋Ｈ１として計算値 ４３８．２０２９、実測値 ４３８．２０３２．  元素分析  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ５として計算値：Ｃ、６５．８９；Ｈ、６．２２；Ｎ、９．６０． 実測値：Ｃ、６５．１９；Ｈ、６．５３；Ｎ、９．４７．
【０１６０】
工程６  Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミドの調製
前記の化合物（５３０ｍｇ、１．２ミリモル）および１０％炭素上のパラジウム（５０ｍｇ）をメタノール（３０ｍＬ）中で３０ｐｓｉにて１８時間水素添加し、セライトを通して濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中の４０−８０％酢酸エチルでのシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、３１５ｍｇ（８６％）の表題化合物を白色固体として得る。比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−２１（ｃ ０．６０、ＤＭＳＯ）． 元素分析  Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３として計算値：Ｃ、６３．３５；Ｈ、６．９８；Ｎ、１３．８５． 実測値：Ｃ、６３．２３；Ｈ、７．０３；Ｎ、１３．８３．
【０１６１】
工程７  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（１−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１．３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミドの調製
無水酢酸（１６２μＬ、１．７ミリモル）を９８％ギ酸（７０μＬ、２．０ミリモル）に添加し、６０℃にて１時間加熱し、冷却し、次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈する。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の前記の化合物（２０ｍｇ、０．６７ミリモル）を前記の混合物に添加し、次いで、室温にて１時間撹拌する。真空中で濃縮後、その粗生成物をジクロロメタン中の３％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１７０ｍｇ（７８％）の表題化合物を白色固体として得る。比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−２３°（ｃ ０．８５、ＤＭＳＯ）． 元素分析  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４として計算値：Ｃ、６１．６２；Ｈ、６．３９；Ｎ、１２．６８． 実測値：Ｃ、６１．４１；Ｈ、６．５０；Ｎ、１２．４１．
【０１６２】
実施例２１  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（１−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝エタンチオアミド
【０１６３】
【化３１】
2004517929.tif 000028
【０１６４】
工程１  Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル］エタンチオアミドの調製
実施例２０、工程６からの化合物（２００ｍｇ、０．６１ミリモル）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬をジオキサン（１０ｍＬ）に合わせ、１８時間加熱還流する。その混合物を冷却し、シリカゲル（２ｇ）を添加し、揮発性物質を真空中で除去する。得られた物質をジクロロメタン中の２０−４０％酢酸エチルでのシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１９０ｍｇ（９０％）の表題化合物を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ１として計算値 ３２０．１４３２、実測値 ３２０．１４３９．
【０１６５】
工程２  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（１−ホルミル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝エタンチオアミドの調製
実施例２０ 工程７からの手順に従い、前記の化合物（１５０ｍｇ、０．４７ミリモル）を表題の化合物（８３ｍｇ、５１％）に変換する。比旋光度  ［α］２５Ｄ＝７°（ｃ ０．５４、ＤＭＳＯ）． 元素分析  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値：Ｃ、５８．７７；Ｈ、６．０９；Ｎ、１２．０９；実測値：Ｃ、５８．４１；Ｈ、６．５３；Ｎ、１１．８６．
【０１６６】
実施例２２  ７−｛（５Ｓ）−５−［アセチルアミノ］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸ベンジル
【０１６７】
【化３２】
2004517929.tif 000029
【０１６８】
工程１  ７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸メチルの調製
クロロギ酸メチル（１２０ｍＬ、１．５３モル）を０℃のＴＨＦ（１Ｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、１９７１、７７９−７８３）、水（１Ｌ）および炭酸水素ナトリウム（２０６ｇ、２．４６ミリモル）に滴下する。混合物を室温にて４時間撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、それを１Ｎ塩酸、水、１Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、琥珀色油性物まで濃縮し、それをゆっくり濃縮させる。その固体を濃硫酸（５００ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却し、濃硫酸（５００ｍＬ）中の硝酸アンモニウム（８２ｇ、１．０３モル）の溶液で滴下処理する。温度を０−５℃に３時間維持し、次いで、氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層は、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中の２０％イソプロパノールでのＣｈｉｒａｌｃｅｌＲ ＡＤカラムのクロマトグラフィーに付して、１６１ｇ（６６％）の表題の化合物を得る。元素分析  Ｃ１０Ｈ８ＢｒＮＯ２として計算値：Ｃ、４７．２７；Ｈ、３．１７；Ｎ、５．５１；実測値：Ｃ、４７．１４；Ｈ、３．２０；Ｎ、５．５４．
【０１６９】
工程２  ７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸メチルの調製
エタノール（８００ｍＬ）中の工程１からの化合物の混合物（５０ｇ、２００ミリモル）および１０％炭素上のパラジウム（２．５ｇ）を振盪しつつ２０ｐｓｉにて水素添加する。メチル ｔ−ブチルエーテルを添加し、混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して、４４ｇ（１００％）の表題化合物を白色固体として得る。ｍｐ １００−１０４℃．
【０１７０】
工程３  ７−（フェニルメチルカルボキシアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸フェニルメチルの調製
エタノール（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の前記の工程からのアミン（１．０ｇ、４．５ミリモル）および水酸化カリウム（１．５ｇ、２７ミリモル）を９０℃にて一晩加熱する。さらに、水酸化カリウム（１．５ｇ）を添加し、還流を２４時間続ける。反応物を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を濃縮する。得られた油性物を４：１のアセトン／水（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２．０ｇ、２４ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（１．６ｍＬ、１１ミリモル）で処理し、室温にて一晩撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中の２０％酢酸エチルでのシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１．５９ｇ（８１％）の表題化合物を黄色油性物として得、それをゆっくりと固化させる。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１７１】
工程４  ７−［（５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸ベンジルの調製
実施例２０ 工程４に記載された手順に従い、出発物質として前記の化合物（１．５ｇ、３．５ミリモル）を用いて、表題の化合物（６９０ｍｇ、５０％）を白色固体として得る。比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−３２°（ｃ ０．４７、ＤＭＳＯ）． 元素分析  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ、６６．６５；Ｈ、６．１０；Ｎ、７．０７． 実測値：Ｃ、６６．６２；Ｈ、６．１２；Ｎ、７．０２．
【０１７２】
工程５  ７−｛（５Ｓ）−５−［アセチルアミノ］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸ベンジルの調製
実施例２０、工程５に記載された手順に従い、出発物質として前記の化合物（６５０ｍｇ、１．６ミリモル）を用いて、表題の化合物（６００ｍｇ、８３％）を白色固体として得る。比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−１７°（ｃ ０．５６、ＤＭＳＯ）． 元素分析  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ５として計算値：Ｃ、６５．８９；Ｈ、６．２２；Ｎ、９．６０． 実測値：Ｃ、６５．６０；Ｈ、６．１７；Ｎ、９．４４．
【０１７３】
実施例２３  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−ホルミル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド
【０１７４】
【化３３】
2004517929.tif 000030
【０１７５】
工程１  ７−｛（５Ｓ）−５−［アセチルアミノ］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピンの調製
実施例２０ 工程６に記載された手順に従い、出発物質として実施例２０ 工程５（５００ｍｇ、１．１ミリモル）を用いて、表題の化合物（３５０ｍｇ、１００％）を白色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）．
【０１７６】
工程２  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−ホルミル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミドの調製
実施例２０ 工程７に記載された手順に従い、出発物質として前記の化合物（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）を用いて、表題の化合物（９４ｍｇ、８６％）を白色固体として得る。比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−２２°（ｃ ０．３８、ＤＭＳＯ）． 元素分析  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４として計算値：Ｃ、６１．６２；Ｈ、６．３９；Ｎ、１２．６８． 実測値：Ｃ、６１．３０；Ｈ、６．６８；Ｎ、１２．２２．
【０１７７】
実施例２４  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−グリコロイル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド
【０１７８】
【化３４】
2004517929.tif 000031
【０１７９】
０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例２４ 工程１からの生成物（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）およびトリエチルアミン（８０μＬ、０．５７ミリモル）を塩化アセトキシアセチル（５０μＬ、０．４１ミリモル）で処理し、室温にて一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮する。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７ミリモル）で処理し、室温にて一晩撹拌し、次いで、ジクロロメタン中の４％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１００ｍｇ（８４％）の表題化合物を白色固体として得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ５＋Ｈ１として計算値 ３６２．１７１６、実測値 ３６２．１７２５．  比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−１９°（ｃ ０．５３、ＤＭＳＯ）．
【０１８０】
実施例２５  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−アセチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド
【０１８１】
【化３５】
2004517929.tif 000032
【０１８２】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例２３ 工程１からの物質（２５０ｍｇ、０．８２ミリモル）、トリエチルアミン（４６０μＬ、３．３ミリモル）および無水酢酸（１６０μＬ、１．７ミリモル）を添加し、室温にて一晩攪拌し、真空中で濃縮し、ジクロロメタン中の５％メタノールのシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、２５０ｍｇ（８８％）の表題化合物を白色固体として得る。比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−２３°（ｃ ０．５８、ＤＭＳＯ）． 元素分析  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ４として計算値：Ｃ、６２．５９；Ｈ、６．７１；Ｎ、１２．１７． 実測値：Ｃ、６２．４３；Ｈ、６．８７；Ｎ、１１．７４．
【０１８３】
実施例２６  ７−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸メチル
【０１８４】
【化３６】
2004517929.tif 000033
【０１８５】
実施例２５に記載された手順に従い、出発物質として実施例２３ 工程１（２５０ｍｇ、０．８２ミリモル）およびクロロギ酸メチル（１００μＬ、１．３ミリモル）を用いて、表題の化合物（１８３ｍｇ、６１％）を白色固体として得る。比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−２１°（ｃ ０．４０、ＤＭＳＯ）． 元素分析  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ５として計算値：Ｃ、５９．８２；Ｈ、６．４１；Ｎ、１１．６３． 実測値：Ｃ、５９．５３；Ｈ、６．５３；Ｎ、１１．２０．
【０１８６】
実施例２７  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−ベンゾイル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド
【０１８７】
【化３７】
2004517929.tif 000034
【０１８８】
実施例２５に記載された手順に従い、出発物質として実施例２３ 工程１（２５０ｍｇ、０．８２ミリモル）および塩化ベンゾイル（１４０μＬ、１．３ミリモル）を用いて、表題の化合物（２７７ｍｇ、８２％）を白色固体として得る。比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−１７°（ｃ ０．７０、ＤＭＳＯ）． 元素分析  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４として計算値：Ｃ、６７．８０；Ｈ、６．１８；Ｎ、１０．３１． 実測値：Ｃ、６７．５３；Ｈ、６．３０；Ｎ、１０．０１．
【０１８９】
実施例２８  Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−（メチルスルホニル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド
【０１９０】
【化３８】
2004517929.tif 000035
【０１９１】
実施例２５に記載された手順に従い、実施例２３ 工程１からの物質（２５０ｍｇ、０．８２ミリモル）および塩化メチルスルホニル（１３０μＬ、１．３ミリモル）を用いて、表題の化合物（１７０ｍｇ、５４％）を白色固体として得る。比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−１８°（ｃ ０．３７、ＤＭＳＯ）． 元素分析  Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓとして計算値：Ｃ、５３．５３；Ｈ、６．０８；Ｎ、１１．０２． 実測値：Ｃ、５２．９８；Ｈ、６．１４；Ｎ、１０．５３．
【０１９２】
実施例２９  ７−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸フェニル
【０１９３】
【化３９】
2004517929.tif 000036
【０１９４】
実施例２５に記載された手順に従い、実施例２３ 工程１からの物質（２５０ｍｇ、０．８２ミリモル）およびクロロギ酸ベンゼン（１２５μＬ、１．３ミリモル）を用いて、表題の化合物（１９２ｍｇ、５５％）を白色固体として得る。比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−１７（ｃ ０．５１、ＤＭＳＯ）． 元素分析  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ５として計算値：Ｃ、６５．２４；Ｈ、５．９５；Ｎ、９．９２． 実測値：Ｃ、６５．５６；Ｈ、６．１４；Ｎ、９．４１．
【０１９５】
実施例３０  Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−（フェニル）アセチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド
【０１９６】
【化４０】
2004517929.tif 000037
【０１９７】
実施例２５に記載された手順に従い、実施例２３ 工程１からの物質（２５０ｍｇ、０．８２ミリモル）および塩化フェニルアセチル（１３０μＬ、１．３ミリモル）を用いて、表題の化合物（１６５ｍｇ、４８％）を白色固体として得る。比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−１７°（ｃ ０．６７、ＤＭＳＯ）． 元素分析  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ４として計算値：Ｃ、６８．３９；Ｈ、６．４６；Ｎ、９．９７． 実測値：Ｃ、６７．９８；Ｈ、６．５７；Ｎ、９．７９
【０１９８】
実施例３１  Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−［（４−ヨードフェニル）アセチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド
【０１９９】
【化４１】
2004517929.tif 000038
【０２００】
実施例２３ 工程１（２５０ｍｇ、０．８２ミリモル）からの生成物をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、４−ヨード フェニル酢酸（２６０ｍｇ、１．０ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（２３５ｍｇ、１．２ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）を添加し、室温にて一晩撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中の５％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、３２０ｍｇの表題化合物を白色固体として得る（７１％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２４Ｈ２６ＩＮ３Ｏ４＋Ｈ１として計算値 ５４８．１０４８、実測値 ５４８．１０４５． 比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−１０°（ｃ ０．５３、ＤＭＳＯ）．
【０２０１】
実施例３２  Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−［（３−トリフルオロメチル）フェニル）アセチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド
【０２０２】
【化４２】
2004517929.tif 000039
【０２０３】
実施例３１に記載された手順に従い、実施例２３ 工程１からの物質（２５０ｍｇ、０．８２ミリモル）および３−トリフルオロメチルフェニル酢酸（２００ｍｇ、１．０ミリモル）を用いて、表題の化合物（２８０ｍｇ、６９％）を白色固体として得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ１として計算値 ４９０．１９５３、実測値 ４９０．１９６６． 比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−１３°（ｃ ０．５５、ＤＭＳＯ）．
【０２０４】
実施例３３  Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−［（４−トリフルオロメチル）フェニル）アセチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド
【０２０５】
【化４３】
2004517929.tif 000040
【０２０６】
実施例３１に記載された手順に従い、実施例２３ 工程１からの物質（２５０ｍｇ、０．８２ミリモル）および４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（２００ｍｇ、１．０ミリモル）を用いて、表題の化合物（２３５ｍｇ、５８％）を白色固体として得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ１として計算値 ４９０．１９５３、実測値 ４９０．１９５８．  比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−１３（ｃ ０．５６、ＤＭＳＯ）．
【０２０７】
実施例３４  Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［３−（５−オキソペンタノイル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド
【０２０８】
【化４４】
2004517929.tif 000041
【０２０９】
実施例３１に記載された手順に従い、実施例２３ 工程１からの物質（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）およびレブロン酸（ｌｅｖｕｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（４０μＬ、０．３９ミリモル）を用いて、表題の化合物（７５ｍｇ、５７％）を白色固体として得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ５＋Ｈ１として計算値 ４０２．２０２９、実測値 ４０２．２０２８．
【０２１０】
実施例３５  Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［３−（５−オキソヘキサノイル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド
【０２１１】
【化４５】
2004517929.tif 000042
【０２１２】
実施例３１に記載された手順に従い、実施例２３ 工程１からの物質（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）およびアセチル酪酸（５０μＬ、０．３９ミリモル）を用いて、表題の化合物（３３ｍｇ、２４％）を黄色固体として得る。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ４１６（ＭＨ＋）、４１７、４１６、４１５、３７６、３３２、３０４、１１３、８５、５６、４３． ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ５＋Ｈ１として計算値 ４１６．２１８５、実測値 ４１６．２１８７．
【０２１３】
実施例３６  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（２−ホルミル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド
【０２１４】
【化４６】
2004517929.tif 000043
【０２１５】
工程１  ７−（フェニルメチルカルボキシアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸フェニルメチルの調製
エタノール（１２ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の６−アミノテトラロン（１０．００ｇ、６２ミリモル）に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．５０ｇ、９３ミリモル）および酢酸ナトリウム（７．６５ｍｇ、９３ミリモル）を添加し、混合物を９０℃にて２時間加熱する。エタノールを蒸留により除去し、水（６０ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過により集め、空気乾燥させる。この固体を１２０−１２５℃のポリリン酸（４００ｇ）に添加し、１時間撹拌し、次いで冷却し、氷水（１００ｍＬ）に添加する。水性混合物を濃水酸化アンモニウムでｐＨ８−９まで塩基性とし、ジクロロメタンで抽出し、次いでそれを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、固体（５．６ｇ）まで濃縮する。固体をトルエン（１２０ｍＬ）および２，５−ヘキサンジオン（４．４ｍＬ、３８ミリモル）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）を添加し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋｅトラップを用いて一晩還流して、水を除去する。次いで、混合物を冷却し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機物を８．１ｇの残渣まで真空中で濃縮する。この残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．８ｇ、４７ミリモル）にカニューレを介して添加し、雰囲気温度にて一晩撹拌し、次いで、水（１．８ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）および水（５．４ｍＬ）で注意してクエンチする。得られた混合物はセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機物を白色固体まで濃縮する。固体をエタノール（７０ｍＬ）および水（３５ｍＬ）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（２１ｇ）およびトリエチルアミン（８．５ｍＬ）で処理し、一晩還流し、次いで、冷却し、濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、ジクロロメタンで抽出する。その有機物を真空中で濃縮し、残渣を２：１のアセトン／水（１５０ｍＬ）に溶解し、クロロギ酸ベンジル（１０．５ｍＬ、７４ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（２５ｇ、３００ミリモル）で処理し、室温にて一晩撹拌する。そのアセトンをロータリーエバポレーターにより除去し、水層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中の３０％酢酸エチルでのシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、５．１４ｇ（１９％）の表題化合物を白色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）． 元素分析  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ４として計算値：Ｃ、７２．５４；Ｈ、６．０９；Ｎ、６．５１． 実測値：Ｃ、７２．２８；Ｈ、６．３４；Ｎ、６．３０．
【０２１６】
工程２  ７−［（５Ｓ）−５−［（ヒドロキシ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−（１，３，４，５−テトラヒドロ）−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン｝カルボン酸フェニルメチルの調製
実施例２０ 工程４に記載された手順に従い、出発物質として前記の工程からの化合物を用いて、表題の化合物（７３０ｍｇ、１，７ミリモル）を白色固体として得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５＋Ｈ１として計算値 ３９７．１７６３、実測値 ３９７．１７７４．
【０２１７】
工程３  ７−［（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸ベンジルの調製
実施例２５ 工程５に記載された手順に従い、出発物質として前記の工程からの化合物を用いて、表題の化合物 を白色固体として得る。比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−１０°（ｃ ０．６６、塩化メチレン）． 元素分析  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ５として計算値：Ｃ、６５．８９；Ｈ、６．２２；Ｎ、９．６０． 実測値：Ｃ、６５．３７；Ｈ、６．３０；Ｎ、９．４７．
【０２１８】
工程４  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミドの調製
実施例２０ 工程６に記載された手順に従い、出発物質として前記の工程からのものを用いて（１．５ｇ、３．５ミリモル）表題の化合物を白色固体として得る。ＥＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０４．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１９】
工程５  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（２−ホルミル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミドの調製
実施例２０ 工程７に記載された手順に従い、出発物質として前記の工程からの化合物（５００ｍｇ、１．６５ミリモル）を用いて、表題の化合物を白色固体として得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ５＋Ｈ１として計算値 ３６２．１７１６、実測値 ３６２．１７２１． 元素分析  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４として計算値：Ｃ、６１．６２；Ｈ、６．３９；Ｎ、１２．６８． 実測値：Ｃ、６１．３１；Ｈ、６．４３；Ｎ、１２．４３；比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−２２°（ｃ ０．７０、ＤＭＳＯ）．
【０２２０】
実施例３７  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（２−グリコロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド
【０２２１】
【化４７】
2004517929.tif 000044
【０２２２】
実施例２４に記載された手順に従い、出発物質として実施例３６ 工程４からの化合物（８０ｍｇ、０．２６ミリモル）を用いて、表題の化合物を白色固体として得る（７５ｍｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３６０（Ｍ−Ｈ）．
【０２２３】
実施例３８  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（２−アセチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド
【０２２４】
【化４８】
2004517929.tif 000045
【０２２５】
実施例２５に記載された手順に従い、出発物質として実施例３６ 工程４の化合物（２５０ｍｇ、０．８２ミリモル）を用いて、表題の化合物を白色固体として得る（２３５ｍｇ、８２％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ１として計算値 ３４６．１７６７、実測値 ３４６．１７７７．  比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−２１°（ｃ ０．５３、ＤＭＳＯ）．
【０２２６】
実施例３９  ７−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸メチル
【０２２７】
【化４９】
2004517929.tif 000046
【０２２８】
実施例２６に記載された手順に従い、出発物質として実施例３６ 工程４からの化合物（２５０ｍｇ、０．８２ミリモル）を用いて、表題の化合物を白色固体として得る（１５５ｍｇ、５２％）。比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−１９（ｃ ０．４６、ＤＭＳＯ）． 元素分析  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ５として計算値：Ｃ、５９．８２；Ｈ、６．４１；Ｎ、１１．６３． 実測値：Ｃ、５９．５３；Ｈ、６．６２；Ｎ、１１．４５．
【０２２９】
実施例４０  ７−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−Ｎ−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボキシアミド
【０２３０】
【化５０】
2004517929.tif 000047
【０２３１】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の実施例３６ 工程４からの化合物（１００ｍｇ、０，３３ミリモル）をイソシアン酸フェニル（３９μＬ、０．３６ミリモル）で処理し、室温にて一晩撹拌し、シリカゲル（５ｇ）に吸収させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の７％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して、１３５ｍｇ（９７％）の表題化合物を白色固体として得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ４＋Ｈ１として計算値 ４２３．２０３２、実測値 ４２３．２０３８．
【０２３２】
実施例４１  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−グリコロイル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝エタンチオアミド
【０２３３】
【化５１】
2004517929.tif 000048
【０２３４】
工程１  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝エタンチオアミドの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の実施例２３ 工程１からの化合物（２００ｍｇ、６．５ミリモル）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（２６０ｍｇ、６．５ミリモル）を窒素下１８時間加熱還流し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルおよび水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタン中の４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１２０ｍｇ（５７％）の表題化合物を白色固体として得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ ３２０．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３５】
工程２  Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−グリコロイル−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル エタンチオアミドの調製
実施例２３についての手順に従い、前記の工程からの化合物を用いて、表題の化合物を白色固体として調製する。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ１として計算値 ３７８．１４８７、実測値 ３７８．１４８９．
【０２３６】
実施例４２  Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド
【０２３７】
【化５２】
2004517929.tif 000049
【０２３８】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の実施例２２ 工程５からの化合物（５００ｍｇ、１．６ミリモル）、５−アミノ−２−ブロモ−１，３，４−チジアゾール（３２０ｍｇ、１．８ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（７００μＬ）を６０℃にて３日間加熱し、冷却し、真空中で濃縮し、ジクロロメタン中の１０％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、５０７ｍｇ（７６％）を琥珀色固体として得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓ＋Ｈ１として計算値 ４０３．１５５２、実測値 ４０３．１５５９．  比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−１８°（ｃ ０．８８、ＤＭＳＯ）．
【０２３９】
実施例４３  Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−（５−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド
【０２４０】
【化５３】
2004517929.tif 000050
【０２４１】
実施例４２からの手順に従い、実施例２２ 工程５からの化合物（２５０ｍｇ、０．８２ミリモル）および５−メチルチオ−２−ブロモ−１，３，４−チジアゾール（１９０ｍｇ、０．９０ミリモル）を用いて、表題の化合物（１１２ｍｇ、３１％）を白色固体として得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓ２＋Ｈ１として計算値 ４３４．１３２０、実測値 ４３４．１３２１．  比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−１８°（ｃ０．４９、ＤＭＳＯ）．
【０２４２】
実施例４４  Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド
【０２４３】
【化５４】
2004517929.tif 000051
【０２４４】
実施例４２からの手順に従い、実施例２２ 工程５からの化合物（２５０ｍｇ、０．８２ミリモル）および５−メチル−２−ブロモ−１，３，４−チジアゾール（１６０ｍｇ、０．９０ミリモル）を用いて、表題の化合物（４９ｍｇ、１５％）を白色固体として得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓ＋Ｈ１として計算値 ４０２．１６００、実測値 ４０２．１６０７．
【０２４５】
実施例４５  Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−［５−（ホルミルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド ２９１５５１
【０２４６】
【化５５】
2004517929.tif 000052
【０２４７】
実施例２０ 工程７に記載された手順に従い、実施例４２からの生成物（１５０ｍｇ、０．３７ミリモル）で始めて、表題の化合物を白色固体として得る（１０５ｍｇ、６６％）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｓ＋Ｈ１として計算値 ４３１．１５０１、実測値 ４３１．１５１０．
元素分析  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｓとして計算値：Ｃ、５３．０１；Ｈ、５．１５；Ｎ、１９．５２；Ｓ、７．４５． 実測値：Ｃ、５２．８７；Ｈ、５．３０；Ｎ、１９．１５．
【０２４８】
実施例４６  Ｎ−［５−（７−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド
【０２４９】
【化５６】
2004517929.tif 000053
【０２５０】
実施例２４に記載された手順に従い、実施例４２からの生成物（２００ｍｇ、０．５ミリモル）で始めて、表題の化合物を白色固体として得る（１５５ｍｇ、６７％）．  比旋光度  ［α］２５Ｄ＝−１６°（ｃ ０．６３、ＤＭＳＯ）． 元素分析  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ５Ｓとして計算値：Ｃ、５２．１６；Ｈ、５．２５；Ｎ、１８．２５；Ｓ、６．９６． 実測値：Ｃ、５１．８４；Ｈ、５．４９；Ｎ、１７．９５．
【０２５１】
実施例４７  Ｎ−［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−７−イル）−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
【０２５２】
【化５７】
2004517929.tif 000054
【０２５３】
工程１  ４−ニトロ−１，２−ベンゼン二酢酸の調製
−１０℃まで冷却した濃硫酸（３３ｍＬ）中の１，２−フェニレン二酢酸（１０．２ｇ、５２．５ミリモル）の攪拌溶液に、硝酸（３．９ｍＬ）および硫酸（１．３ｍＬ）の混合物を１０分間にわたり添加する。−１０℃にて４時間撹拌した後、反応混合物を氷（２５０ｃｃ）に注ぐ。得られた混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得る。その固体をヘキサン中のメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶して、８．２ｇ（３４．３ミリモル、６５％）の所望の生成物を得る。ｍｐ １８７−１８８℃．
【０２５４】
工程２  ４−ニトロ−１，２−ベンゼンジエタノールの調製
０℃まで冷却した乾燥ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の（工程１からの）二酸（８．２ｇ、３４．３ミリモル）の攪拌溶液に、１Ｍボランテトラヒドロフラン錯体（６８．６ｍＬ）の溶液を３０分間にわたり添加する。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで、室温にて一晩攪拌する。反応混合物をＨ２Ｏ（６３ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）間に分配させる。その相を分離する。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、７．２ｇ（３４．１ミリモル、９９％）のジオールを得る。ｍｐ １０８−１１０℃．
【０２５５】
工程３  （４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジ−２，１−エタンジイル ジメタンスルホネートの調製
０℃まで冷却したＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の（工程２からの）そのジオール（７．２ｇ、３４．１ミリモル）の攪拌懸濁物に、トリエチルアミン（２８．５ｍＬ、２０４．６ミリモル）に続いて、塩化メタンスルホニル（７．９ｍＬ、１０２．３ミリモル）を添加する。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぐ。その相を分離する。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルに吸収させ、溶出剤としてヘキサン中の６０ ５の酢酸エチルを用いるＳＩＭのＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラムで精製して、８．７６ｇ（２３．７ミリモル、７０％）の所望のビス−メシレートを得る。ｍｐ ８９−９１℃．
【０２５６】
工程４  ［３，４−ビス［２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル］フェニル］カルバミン酸フェニルメチルの調製
９５％ ＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）中の（工程３からの）ニトロ化合物（７．７４ｇ、２１．１ミリモル）の攪拌溶液に塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１８．５ｇ、８２．１ミリモル）を添加する。反応混合物を７０℃にて１時間加熱する。冷却した反応混合物を氷（５００ｍＬ）に注ぎ、ｐＨを１０％ ＮａＯＨ水溶液で８に調整する。粘性の白色沈殿を形成する。その反応混合物をセライトのプラグを通して濾過する。そのフィルターケーキを酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で洗浄する。濾液相を分離する。水相を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過および濃縮して、所望のアニリンを得、それを直ちに次の反応に用いる。
上記のアニリンをＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、固体炭酸水素ナトリウム（２．７６ｇ ３２．８ミリモル）を添加する。攪拌反応混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル（２．６ｍＬ、１８．１ミリモル）を添加する。その反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注ぐ。その相を分離する。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルに吸収させ、溶出剤としてヘキサン中の４０−６０％酢酸エチルを用いるＳＩＭのＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラムで精製して、５．２５ｇ（１１．２ミリモル、５３％）の所望の生成物を得る。ｍｐ ５８−６０℃．
【０２５７】
工程５  （１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−７−イル）カルバミン酸フェニルメチルの調製
乾燥ＤＭＳＯ（７２ｍＬ）中の（工程４からの）ビスメシレート（５．０ｇ、１０．６ミリモル）の溶液に、無水硫化ナトリウム（２．４８ｇ、３１．８ミリモル）を添加する。その反応混合物を室温にて１時間撹拌する。反応混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）間に分配させる。その相を分離し、水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルに吸収させ、溶出剤としてヘキサン中の１０−２０％酢酸エチルを用いるＳＩＭのＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラムで精製して、２．３７ｇ（７．６ミリモル、７１％）の所望の生成物を白色固体として得る。ｍｐ １１８−１２０℃．
【０２５８】
工程６  Ｎ−［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−７−イル）−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの調製
ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の工程５からのカルバメート（６４６．ｓ ｍｇ、２．１ミリモル）の攪拌溶液に、メタノール（０．１７ｍＬ、４．１３ミリモル）を添加する。反応混合物を１５℃まで冷却し、ヘキサン中の１Ｍリチウムｔ−ブトキシドの溶液を１時間にわたり添加する（６．２ｍＬ、６．１８ミリモル）。その反応混合物を０℃まで冷却し、そのクロロアセテート（７９７．６ｍｇ、４．１２ミリモル）を一回にて添加する。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぐ。その相を分離する。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルに吸収させ、溶出剤としてヘキサン中の１５−１００％酢酸エチルを用いるＳＩＭのＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｓカラムで精製して、４８８．８ｍｇ（１．５３ミリモル、７４％）の所望の生成物を得る。ｍｐ １７８−１８０℃．
【０２５９】
実施例４８  Ｎ−［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３，３−ジオキシド−３−ベンゾチエピン−７−イル）−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド
【０２６０】
【化５８】
2004517929.tif 000055
【０２６１】
２５％ Ｈ２Ｏ／アセトン（１０ｍＬ）中の（実施例４７の工程６からの）スルフィド（２２３．２ｍｇ、０．７０ミリモル）の攪拌溶液に、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（ ２４５．０ｍｇ、２．１０ミリモル）に続いて、ｔ−ブタノール（３９μＬ、０．１１ミリモル）中の２．５％四酸化オスミウムの溶液を添加する。その反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、１０％ＮａＨＳＯ４水溶液で処理する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に注ぎ、その相を分離する。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮する。残渣をＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルに吸収させ、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ ＣＨ３ＯＨを用いるＳＩＭのＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｓカラムで精製して、２０１．６ｍｇ（０．５７ミリモル、８２％）の所望の生成物を得る。ｍｐ １４２−１４４℃．
【０２６２】
実施例４９  Ｎ−［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−７−イル）−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド
【０２６３】
【化５９】
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【０２６４】
工程１  １，１−ジメチル ［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−７−イル）−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバメートの調製
乾燥ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の（実施例４７、工程５からの）（１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−７−イル）カルバミン酸フェニルメチル（６６２．９ｍｇ、２．１ミリモル）の攪拌溶液に、１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート（５５７．８ｍｇ、２．７ミリモル）を添加する。得られた混合物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（５．１ｍＬ、５．１ミリモル）中の１Ｍリチウムｔ−ブトキシドの溶液を２０分間にわたり滴下する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に注ぎ、相を分離する。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルに吸収させ、溶出剤としてヘキサン中の１０−３５％酢酸エチルを用いるＳＩＭのＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｓカラムで精製して、６６４．７ｍｇ（１．７６ミリモル、８３％）の所望の生成物を白色固体として得る。ｍｐ １１８−１２０℃．
【０２６５】
工程２  Ｎ−［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン−７−イル）−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミドの調製
ＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）中の前記のＢｏｃ保護化合物（１５２．８ｍｇ、０．４ミリモル）の攪拌溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加する。反応混合物を室温にて９０分間撹拌し、次いで濃縮する。その白色固体をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ミリモル）を添加する。この攪拌溶液にジチオ酢酸エチル（５５μＬ、０．４８ミリモル）を添加する。反応混合物を１時間加熱還流する。その冷却した反応混合物を濃縮する。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨに溶解し、シリカゲルに吸収させ、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の２％ ＣＨ３ＯＨを用いるＳＩＭのＢｉｏｔａｇｅ １２Ｍカラムで精製して、１１３．０ｍｇ（０．３３ミリモル、８４％）の所望のスルフィドチオアミドを白色固体として得る。ｍｐ １４６−１４７℃．
【０２６６】
実施例５０  Ｎ−［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３，３−ジオキシド−３−ベンゾチエピン−７−イル）−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミド
【０２６７】
【化６０】
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【０２６８】
工程１  １，１−ジメチル ［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３．３−ジオキシド−３−ベンゾチエピン−７−イル）−５−オキサゾリジニル］メチル］カルバメートの調製
２５％ Ｈ２Ｏ／アセトン（５ｍＬ）中の（実施例４９の工程１からの）Ｂｏｃ保護化合物（１３２．２ｍｇ、０．３５ミリモル）の攪拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１２２．８ｍｇ、１．０５ミリモル）に続いて、ｔ−ブタノール（１６．５μＬ、０．０５ミリモル）中の２．５％四酸化オスミウムを添加する。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、次いで、１０％ ＮａＨＳＯ４水溶液で処理する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に注ぐ。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。その相を分離する。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルに吸収させ、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の２％ ＣＨ３ＯＨを用いるＳＩＭのＢｉｏｔａｇｅ １２Ｍカラムで精製して、１３０．４ｍｇ（０．３２ミリモル、９１％）の所望のスルホンを得る。
【０２６９】
工程２  Ｎ−［［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３，３−ジオキシド−３−ベンゾチエピン−７−イル）−５−オキサゾリジニル］メチル］エタンチオアミドの調製
ＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）中の前記の化合物（９９．９ｍｇ、０．２４ミリモル）にジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加する。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣をＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８４μＬ、０．６０ミリモル）に続いて、ジチオ酢酸エチル（３４μＬ、０．２９ミリモル）を添加する。反応混合物を１時間加熱還流し、冷却し、濃縮する。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、シリカゲルに吸収させ、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の２％ ＣＨ３ＯＨを用いるＳＩＭのＢｉｏｔａｇｅ １２Ｍカラムで精製して、６４．１ｍｇ（０．１７ミリモル、７３％）の所望のスルホンを得る。ｍｐ １３４−１３６℃．
【０２７０】
【化６１】
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【０２７１】
【化６２】
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【０２７２】
【化６３】
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【０２７３】
【化６４】
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【０２７４】
【化６５】
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【０２７５】
【化６６】
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【０２７６】
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【０２７８】
【化６９】
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【０２７９】
【化７０】
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【０２８０】
【化７１】
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【０２８１】
【化７２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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