(57)【要約】II型糖尿病の処置においてインスリン分泌を増大させる、イソインドリン−１−オン−置換プロピオンアミドのグルコキナーゼアクチベーター。
2004521095.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004521095.tif 000048
〔式中、
Ａは、非置換フェニルであるか、あるいはハロで単置換若しくはジ置換されていてもよいか、又は低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ若しくはニトロで単置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ1は、３〜９個の炭素原子を有するシクロアルキル又は２〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであり；
Ｒ2は、環炭素原子により、示されるアミノ基に結合している、非置換又は単置換の５員又は６員ヘテロ芳香環であり（この５員又は６員ヘテロ芳香環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、１個のヘテロ原子は、窒素であって、これは結合環炭素原子に隣接しており、そしてこの環は、単環であるか、又はその環炭素の２個でフェニルと縮合しており、該単置換ヘテロ芳香環は、該結合炭素原子と隣接したもの以外の環炭素原子の位置で、ハロ、低級アルキル、ニトロ、シアノ、ペルフルオロ−低級アルキル、ヒドロキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＲ3、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3、又は−（ＣＨ2）n−ＮＨＲ3よりなる群から選択される置換基で単置換されている）；
Ｒ3は、水素又は低級アルキルであり；そして
ｎは、０、１、２、３又は４である〕で示されるアミド、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはＮ−オキシドである化合物。
【請求項２】
該化合物が、該アミド又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、非置換フェニルであるか、あるいは４位若しくは７位でフルオロ、低級アルキルスルホニル若しくは低級アルキルチオで、又は５位若しくは６位若しくは５位と６位でクロロで、又は５位若しくは６位でブロモ若しくはニトロで置換されていてもよいフェニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
アミドが、示される不斉炭素でＳ立体配置をとる、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、非置換フェニルであるか、あるいはハロで単置換若しくはジ置換されていてもよいか、又は低級アルキルスルホニル若しくはニトロで単置換されていてもよいフェニルである、請求項１、２又は４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、非置換フェニル又はハロにより単置換されたフェニルである、請求項１、２又は４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、３〜９個の炭素原子を有するシクロアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、環炭素原子により、示されるアミノ基に結合している、非置換又は単置換の５員又は６員ヘテロ芳香環である（この５員又は６員ヘテロ芳香環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含み、１個のヘテロ原子は、窒素であって、これは結合環炭素原子に隣接しており、そしてこの環は、単環であるか、又はその環炭素の２個でフェニルと縮合しており、該単置換ヘテロ芳香環は、該結合炭素原子と隣接したもの以外の環炭素原子の位置で、ハロ又は低級アルキルよりなる群から選択される置換基で単置換されている）、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、チアゾリル、キノリニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルから選択されるヘテロ芳香環である（該ヘテロ芳香環は、場合によりハロ又は低級アルキルにより単置換されている）、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル又はピリジルから選択されるヘテロ芳香環である（該ヘテロ芳香環は、場合によりハロ又は低級アルキルにより単置換されている）、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2が、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル又はピリジルから選択される非置換ヘテロ芳香環、あるいはクロロにより置換されているチアゾリル、又はクロロ、ブロモ若しくは低級アルキルにより置換されているピリジルから選択される単置換ヘテロ芳香環である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、非置換フェニルであるか、あるいはハロで単置換若しくはジ置換されていてもよいか、又は低級アルキルスルホニル若しくはニトロで単置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ1が、５〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；Ｒ2が、環炭素原子により、示されるアミノ基に結合している、非置換又は単置換の５員又は６員ヘテロ芳香環である（この５員又は６員ヘテロ芳香環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含み、１個のヘテロ原子は、窒素であって、これは結合環炭素原子に隣接しており、そしてこの環は、単環であるか、又はその環炭素の２個でフェニルと縮合しており、該単置換ヘテロ芳香環は、該結合炭素原子と隣接したもの以外の環炭素原子の位置で、ハロ又は低級アルキルよりなる群から選択される置換基で単置換されている）、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
以下：
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−５−クロロ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−４−メチル−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−５−メチル−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−３−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（６−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（７−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（６−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロヘプチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘプチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロオクチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、及び
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドよりなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
以下：
３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−５−クロロ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−５−メチル−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、及び
（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドよりなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１６記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤と合わせることを特徴とする方法。
【請求項１８】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
II型糖尿病の治療又は予防のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
II型糖尿病の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
II型糖尿病の予防又は治療処置の方法であって、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする、方法。
【請求項２２】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
式（３）：
【化２】
2004521095.tif 000049
〔式中、Ａ及びＲ1は、請求項１と同義である〕で示される化合物を、下記式：
Ｈ2Ｎ−Ｒ2
〔式中、Ｒ2は、請求項１と同義である〕で示される適切なヘテロ芳香族アミンと、アミド結合形成のための従来の反応条件下でカップリングさせて、式（Ｉ）：
【化３】
2004521095.tif 000050
〔式中、＊、Ａ、Ｒ1及びＲ2は、請求項１と同義である〕で示される化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法により製造される、化合物。
【請求項２４】
本明細書に定義される、発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、哺乳動物において見い出される４つのヘキソキナーゼの１つである〔Colowick, S.P.,「酵素（The Enzymes）」, 第９巻（P. Boyer 編） Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973〕。ヘキソキナーゼは、グルコースの代謝における第１工程、即ちグルコースの、グルコース−６−リン酸への変換を触媒する。グルコキナーゼは、細胞分布が限定されており、主として膵β細胞及び肝実質細胞に見い出される。更に、ＧＫは、全身のグルコースホメオスタシスにおいて決定的に重要な役割を演じていることが知られている、これら２つの細胞型におけるグルコース代謝の律速酵素である〔Chipkin, S.R., Kelly, K.L. 及び Ruderman, N.B.,「ジョスリンの糖尿病 (Joslin's Diabetes)」 (C.R. KhanとG.C. Wier 編), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994〕。ＧＫが最大値の半分の活性を示すグルコースの濃度は、約８mMである。他の３つのヘキソキナーゼは、ずっと低い濃度（＜１mM）のグルコースで飽和する。したがって、ＧＫ経路を通るグルコースの流れは、血中グルコースの濃度が、炭水化物含有食により空腹時（５mM）から食後（≒１０〜１５mM）レベルに上昇するにつれて高まる〔Printz, R.G., Magnuson, M.A.,及びGranner, D.K.,「年次総説栄養 (Ann. Rev. Nutrition)」, 第１３巻 (R.E. Olson, D.M. Bier, 及び D.B. McCormick 編), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993〕。これらの知見は、ＧＫが、β細胞及び肝細胞におけるグルコースセンサーとして機能するという仮説を１０年以上前に導いた（Meglasson, M.D.とMatschinsky, F.M., Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984）。ここ数年の間に、トランスジェニック動物における研究により、ＧＫが、全身のグルコースホメオスタシスにおいて実際に決定的に重要な役割を演じることが確認されている。ＧＫを発現しない動物は、重篤な糖尿病により誕生から数日以内に死亡するが、一方ＧＫを過剰発現する動物は、耐糖能が改善されている（Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A.ら、Cell 83, 69-78, 1995；Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F.ら、FASEB J., 10, 1213-1218, 1996）。グルコース曝露の上昇は、β細胞のＧＫを介してインスリン分泌上昇につながり、そして肝細胞のＧＫを介してグリコーゲン沈着の上昇及び恐らくグルコース産生の低下につながっている。
【０００２】
II型若年発症型成人型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）が、ＧＫ遺伝子における機能消失突然変異により引き起こされるという知見は、ＧＫがヒトにおけるグルコースセンサーとしても機能することを示唆する（Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L.ら、Biochem. J. 309, 167-173, 1995）。ヒトのグルコース代謝の調節におけるＧＫの重要な役割を支持する追加的証拠は、酵素活性が増大したＧＫの変異体を発現する患者の同定により提供された。これらの患者は、血漿インスリンの不適切に上昇した濃度に関係した空腹時低血糖を示す（Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M.ら、New England J. Med. 338, 226-230, 1998）。ＧＫ遺伝子の突然変異は、II型糖尿病の患者の大多数には見い出されないが、ＧＫを活性化し、これによりＧＫセンサー系の感受性を増大させる化合物は、それでも全てのII型糖尿病に特徴的な高血糖の治療において有用であろう。グルコキナーゼアクチベーターは、β細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流れを増大させ、そしてこのことが、インスリン分泌の増大につながるであろう。このような薬剤は、II型糖尿病の治療に有用であろう。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００４】
【化４】
2004521095.tif 000003
【０００５】
〔式中、
Ａは、非置換フェニルであるか、あるいはハロで単置換若しくはジ置換されているか、又は低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ若しくはニトロで単置換されているフェニルであり；
Ｒ1は、３〜９個の炭素原子を有するシクロアルキル又は２〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであり；
Ｒ2は、環炭素原子により、示されるアミノ基に結合している、非置換又は単置換の５員又は６員ヘテロ芳香環である（この５員又は６員ヘテロ芳香環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、１個のヘテロ原子は、窒素であって、これは結合環炭素原子に隣接しており、そしてこの環は、単環であるか、又はその環炭素の２個でフェニルと縮合しており、該単置換ヘテロ芳香環は、該結合炭素原子と隣接したもの以外の環炭素原子の位置で、ハロ、低級アルキル、ニトロ、シアノ、ペルフルオロ−低級アルキル、ヒドロキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＲ3、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3、又は−（ＣＨ2）n−ＮＨＲ3よりなる群から選択される置換基で単置換されている（ここで、Ｒ3は、水素又は低級アルキルであり；そしてｎは、０、１、２、３又は４である））〕で示されるアミド、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはＮ−オキシドである化合物を提供する。
【０００６】
好ましくは、Ｒ2は、環炭素原子により、式（Ｉ）に示されるアミノ基に結合している、５員又は６員ヘテロ芳香環である（この５員又は６員ヘテロ芳香環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、１個のヘテロ原子は、窒素であって、これは結合環炭素原子に隣接している）。この環は、単環であっても、又はその環炭素の２個でフェニルと縮合していてもよい。本発明の実施態様では、窒素含有ヘテロ芳香環の隣接窒素は、環炭素原子に隣接した窒素がＮ−オキシドに変換されている、Ｎ−オキシドの形であってもよい。他方では、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形であってもよい。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、インビトロでグルコキナーゼを活性化することが見い出された。グルコキナーゼアクチベーターは、II型糖尿病の処置においてインスリン分泌を増大させるのに有用である。
【０００８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物に関する。更には、本発明は、治療活性物質としてのこのような化合物の使用、またII型糖尿病の治療又は予防用医薬の製造のためのこれらの使用に関する。本発明は更に、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。また、本発明は、II型糖尿病の予防又は治療処置の方法に関し、そしてこの方法は、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする。
【０００９】
更に詳細には、本発明は、上記式（Ｉ）のアミド又は上記式（Ｉ）のアミドのＮ−オキシド、更にはその薬学的に許容しうる塩である化合物を提供する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物において、「＊」は、この化合物中の不斉炭素原子を図示している。式（Ｉ）の化合物は、示される不斉炭素でラセミ体として存在してもよい。しかし、このアミドが不斉炭素で「Ｓ」立体配置をとる「Ｓ」エナンチオマーが好ましい。フェニル環Ａが、低級アルキルスルホニル、ニトロ又は低級アルキルチオで単置換されているとき、式（Ｉ）に示される５位又は６位で置換されていることが好ましい。よって、Ａが、ニトロで置換されているフェニルであるとき、この置換は、５−ニトロフェニル及び６−ニトロフェニルのように、５位又は６位であることが好ましい。
【００１１】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、上述のＲ2環は、単一の環、即ち単環（非縮合環）である。Ｒ2が、単環であるとき、これは、好ましくは置換又は非置換ピリジンである。式（Ｉ）の別の実施態様において、上述のＲ2環は、二環である（即ち、フェニルと縮合している）。
【００１２】
本出願を通じて使用される、「低級アルキル」という用語は、１〜１０個、そして好ましくはプロピル、イソプロピル、ヘプチルのような３〜９個の炭素原子、そして特に２〜４個の炭素原子を有する、直鎖及び分岐鎖両方のアルキル基を含む。
【００１３】
本明細書において使用される、「シクロアルキル」という用語は、３員〜９員シクロアルキル環（好ましくは５員〜８員）、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルを意味する。
【００１４】
本明細書において使用される、「ペルフルオロ−低級アルキル」は、低級アルキル基の全ての水素が、フルオロにより置換又は置き換えられている、任意の低級アルキル基を意味する。好ましいペルフルオロ−低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルなどがある。
【００１５】
本明細書において使用される、「低級アルキルチオ」は、チオ基の硫黄原子により分子の残部に結合している、上記と同義の低級アルキル基を意味する。
【００１６】
本明細書において使用される、「低級アルキルスルホニル」は、スルホニル基の硫黄原子により分子の残部に結合している、上記と同義の低級アルキル基を意味する。
【００１７】
本明細書において使用される、「ハロゲン」という用語は、「ハロ」という単語と互換的に使用され、そして他に記載がなければ、４つ全てのハロゲン、即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を表す。
【００１８】
本明細書において使用される、「Ｎ−オキシド」という用語は、ヘテロ芳香環の正に荷電している窒素に共有結合している、負に荷電した酸素原子を意味する。
【００１９】
本明細書において使用される、「ヘテロ芳香環」は、１個以上の炭素が、酸素、窒素、又は硫黄のようなヘテロ原子により置換されている、５員又は６員の不飽和炭素環を意味する。このヘテロ芳香環は、単環であっても、又は二環式（即ち、２個の環の縮合により形成される）であってもよい。
【００２０】
Ｒ2により定義されるヘテロ芳香環は、酸素、窒素又は硫黄よりなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、そして環炭素により示されるアミド基のアミンに結合されている、非置換又は単置換の５員又は６員ヘテロ芳香環であってよい。少なくとも１個のヘテロ原子は、窒素であり、そして結合環炭素原子に隣接している。存在するならば、他のヘテロ原子は、硫黄、酸素又は窒素であってよい。Ｒ2により定義される環は、単環であってもよい。このようなヘテロ芳香環は、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、及びイミダゾリルを含む。好ましいヘテロ芳香環は、ピリジニルである。Ｒ2により定義される環は、二環式であってもよい（即ち、その遊離環炭素の２個でフェニルと縮合していてもよい）。このような環の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾオキサゾリルなどである。Ｒ2により定義される環は、環炭素原子を介してアミド基に結合して、式（Ｉ）のアミドを形成している。アミド結合を介して結合して、式（Ｉ）の化合物を形成している、ヘテロ芳香環の環炭素原子は、置換基を含んでいてはならない。Ｒ2が、非置換又は単置換の５員ヘテロ芳香環であるとき、好ましい環は、結合環炭素に隣接した窒素ヘテロ原子、及び結合環炭素に隣接した第２のヘテロ原子を含む環である。
【００２１】
本明細書において使用される、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3は、下記式：
【００２２】
【化５】
2004521095.tif 000004
【００２３】
で示される基などを表す。
【００２４】
本明細書において使用されるとき「薬学的に許容しうる塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機の薬学的に許容しうる酸の両方との任意の塩を含む。「薬学的に許容しうる塩」という用語はまた、アミン塩、トリアルキルアミン塩などのような、任意の薬学的に許容しうる塩基塩を含む。このような塩は、標準法を用いて、当業者には極めて容易に形成することができる。
【００２５】
また本発明の一部は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである。プロドラッグとは、患者に投与されると、薬物及び許容しうる副産物に分解される、薬物の代謝前駆体を意味する。本発明の化合物は、任意の通常のプロドラッグにしてもよい。本発明の１つの特定のプロドラッグは、上述のＮ−オキシドである。本発明の任意の個々の化合物は、一般にプロドラッグとして入手してもよい。
【００２６】
反応スキーム及び考察に後述される反応の経過において、遊離カルボン酸又はヒドロキシ基のような種々の官能基は、従来の加水分解性エステル又はエーテル保護基を介して保護してもよい。本明細書において使用される、「加水分解性エステル又はエーテル保護基」という用語は、加水分解を受けると、それぞれカルボキシル又はヒドロキシル基が得られる、カルボン酸又はアルコールを保護するために従来から使用されている、任意のエステル又はエーテルを表す。こういった目的に有用な典型的なエステル基は、アシル部分が、低級アルカン酸、アリール低級アルカン酸、又は低級アルカンジカルボン酸から誘導されるものである。このような基を形成するのに利用できる活性酸としては、アリール又は低級アルカン酸から誘導される、酸無水物、酸ハロゲン化物（好ましくは酸塩化物又は酸臭化物）がある。無水物の例は、無水酢酸、安息香酸無水物のようなモノカルボン酸から誘導される無水物、及び低級アルカンジカルボン酸無水物（例えば、無水コハク酸）、更にはクロロギ酸エステル（例えば、トリクロロ、エチルクロロギ酸エステルが好ましい）である。適切なアルコールのためのエーテル保護基は、例えば、４−メトキシ−５，６−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピラニルエーテルのようなテトラヒドロピラニルエーテルである。他には、ベンジル、ベンズヒドリル若しくはトリチルエーテルのようなアロイルメチルエーテル、又はα−低級アルコキシ低級アルキルエーテル（例えば、メトキシメチル）、又はアリルエーテル、又はトリメチルシリルエーテルのようなアルキルシリルエーテルがある。
【００２７】
同様に、「アミノ保護基」という用語は、開裂すると、遊離アミノ基が得られる、任意の従来のアミノ保護基を表す。好ましい保護基は、ペプチド合成において使用される従来のアミノ保護基である。特に好ましいのは、約ｐＨ２〜３の弱酸性条件下で開裂しうるアミノ保護基である。とりわけ好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣ）、ベンジルカルバマート（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチルカルバマート（ＦＭＯＣ）である。
【００２８】
式（Ｉ）の好ましい化合物において、Ｒ1は、５〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、そしてＲ2は、環炭素原子により、示されるアミノ基に結合している、非置換又は単置換の５員又は６員ヘテロ芳香環である（この５員又は６員ヘテロ芳香環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含み、１個のヘテロ原子は、窒素であって、これは結合環炭素原子に隣接しており、そしてこの環は、単環であっても、又はその環炭素の２個でフェニルと縮合していてもよく、該単置換ヘテロ芳香環は、該結合炭素原子と隣接したもの以外の環炭素原子の位置で、ハロ又は低級アルキルよりなる群から選択される置換基で単置換されている）（式（ＡＢ））。式（ＡＢ）に記述されるＲ2は、単環であっても（式（Ａ））、又はフェニルとの縮合により二環であってもよい（式（Ｂ））。式（Ａ）の化合物において、Ｒ2が、置換又は非置換ピリジンであることが特に好ましい。また、Ｒ1が、シクロヘキシルであることが好ましい。フェニル（Ａ）は、好ましくは非置換である。
【００２９】
式（Ｉ）の好ましい化合物において、Ｒ1は、シクロヘキシルであり、そしてＲ2は、単環である（式（Ａ−１））。式（Ａ−１）の化合物において、フェニル（Ａ）が、非置換であることが好ましい。Ｒ2が、置換又は非置換ピリジンであることが特に好ましい。
【００３０】
式（Ａ−１）の１つの実施態様において、Ｒ2は、非置換ピリジンであり、そして別の態様ではＲ2は、単置換ピリジンである。好ましくは、この置換基は、ブロモ、フルオロ若しくはクロロのようなハロ、又はメチルのような低級アルキルである。
【００３１】
式（Ａ−１）の１つの実施態様において、Ｒ2は、単置換ピリミジンである。好ましくは、この置換基は、メチルのような低級アルキルであり、そしてフェニル（Ａ）は、非置換である。Ｒ2はまた、式（Ａ−１）の非置換ピリミジンであってもよい。好ましくは、フェニル（Ａ）は、非置換であるか、又は４位又は７位で低級アルキルスルホニルで置換されている。
【００３２】
式（Ａ−１）の１つの実施態様において、Ｒ2は、非置換チアゾールである。好ましいこのような化合物において、Ａは、非置換であるか、あるいは５位と６位でクロロで置換されているか、又は５位若しくは６位でニトロで置換されているか、又は４位若しくは７位でハロ若しくは低級アルキルスルホニルで置換されている、フェニルである。
【００３３】
式（Ａ−１）の１つの実施態様において、Ｒ2は、単置換チアゾールである。好ましくは、置換基は、ハロであり、そしてＡは、非置換であるか、あるいは５位と６位でクロロで置換されているか、又は５位若しくは６位でニトロで置換されているか、又は４位若しくは７位でハロ若しくは低級アルキルスルホニルで置換されている、フェニルである。
【００３４】
式（Ａ−１）の１つの実施態様において、Ｒ2は、非置換ピラジンである。Ａは、好ましくは非置換であるか、又は４位若しくは７位でハロ若しくは低級アルキルスルホニルで置換されている、フェニルである。
【００３５】
Ｒ1が、シクロヘキシルであり、そしてＲ2が、単環である、式（Ａ−１）の１つの実施態様において、Ｒ2は、非置換イミダゾールであり、そしてフェニル（Ａ）は、好ましくは非置換フェニルである。
【００３６】
式（Ｉ）又は式（Ａ）の別の実施態様において、フェニル（Ａ）は、非置換であり、Ｒ2は、単環であり、そして好ましくはＲ2は、置換又は非置換チアゾールである（式（Ａ−２））。式（Ａ−２）のある化合物では、Ｒ1は、シクロペンチルであり、別の化合物では、Ｒ1は、シクロヘプチルであり、そして他の化合物では、Ｒ1は、シクロオクチルである。
【００３７】
Ｒ2が、その環炭素の２個でのフェニルとの縮合による、二環式ヘテロ芳香環である、式（Ｉ）の好ましい化合物において、Ｒ1は、シクロヘキシルである（式（Ｂ−１））。式（Ｂ−１）の化合物において、好ましくは、フェニル（Ａ）は、非置換である。更に好ましくは、Ｒ2は、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、又はキノリン（全て好ましくは非置換である）である。
【００３８】
本発明の１つの好ましい実施態様において、Ａは、非置換フェニルであるか、あるいは４位若しくは７位でフルオロ、低級アルキルスルホニル若しくは低級アルキルチオで、又は５位若しくは６位若しくは５位と６位でクロロで、又は５位若しくは６位でブロモ若しくはニトロで置換されていてもよいフェニルである。別の好ましい実施態様において、Ａは、非置換フェニルであるか、あるいはハロで単置換若しくはジ置換されていてもよいか、又は低級アルキルスルホニル若しくはニトロで単置換されていてもよいフェニルである。最も好ましくは、Ａは、非置換フェニル又はハロにより（好ましくはフルオロにより）単置換されているフェニルである。
【００３９】
本発明の１つの好ましい実施態様において、Ｒ1は、３〜９個、好ましくは５〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルである。最も好ましいＲ1基は、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００４０】
本発明の１つの好ましい実施態様において、Ｒ2は、環炭素原子により、示されるアミノ基に結合している、非置換又は単置換の５員又は６員ヘテロ芳香環であり、この５員又は６員ヘテロ芳香環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含み、１個のヘテロ原子は、窒素であって、これは結合環炭素原子に隣接しており、そしてこの環は、単環であるか、又はその環炭素の２個でフェニルと縮合しており、該単置換ヘテロ芳香環は、該結合炭素原子と隣接したもの以外の環炭素原子の位置で、ハロ又は低級アルキルよりなる群から選択される置換基で単置換されている。別の好ましい実施態様において、Ｒ2は、チアゾリル、キノリニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルから選択されるヘテロ芳香環であり、該ヘテロ芳香環は、場合によりハロ（好ましくはクロロ又はブロモ）又は低級アルキル（好ましくはメチル）により単置換されている。更に好ましいヘテロ芳香環基のＲ2は、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル又はピリジルから選択され、該ヘテロ芳香環は、場合によりハロ（好ましくはブロモ又はクロロ）、又は低級アルキル（好ましくはメチル）により単置換されている。最も好ましいＲ2基は、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル又はピリジルから選択される非置換ヘテロ芳香環、あるいはクロロにより置換されているチアゾリル又はクロロ、ブロモ若しくは低級アルキル（好ましくはメチル）により置換されているピリジルから選択される単置換ヘテロ芳香環である。
【００４１】
本発明の好ましい化合物は、下記：
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−５−クロロ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−４−メチル−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−５−メチル−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−３−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（６−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（７−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（６−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロヘプチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘプチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
３−シクロオクチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、及び
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドよりなる群から選択される。
【００４２】
本発明の最も好ましい化合物は、下記：
３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−５−クロロ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−５−メチル−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド、及び
（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドよりなる群から選択される。
【００４３】
本発明の化合物は、以下の反応スキームにより調製することができる（ここで、フェニル（Ａ）、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、式（Ｉ）と同義である）。
【００４４】
【化６】
2004521095.tif 000005
【００４５】
本発明の化合物は、置換オルト−フェニレンジアルデヒド（１）又は（１′）をアミノ酸誘導体（２）又は（２′）と、アセトニトリルのような適切な溶媒中で反応させて、カルボン酸誘導体（３）又は（３′）を得ることによって入手できる。（３）又は（３′）は、次に適切なヘテロ芳香族アミンのＨ2Ｎ−Ｒ2と、アミド結合形成のための通常の反応条件下でカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００４６】
フェニル（Ａ）が、ハロ（ハロフタル酸から得られる）又はニトロで置換されている、式（Ｉ）の化合物は、（４）が、適切な市販の置換フタル酸であれば、上記スキーム２に記載されるように得られる。置換オルト−フェニレンジアルデヒド（１）又は（１′）は、フタル酸（４）の還元により、ジオール中間体にして、次に酸化により（１′）を得ることによって、調製することができる。
【００４７】
フェニル（Ａ）が、低級アルキルスルホニルで置換されている、式（Ｉ）の化合物は、Ｒａが、フルオロであり、そしてＲｂが、水素である、フタル酸（４）から出発して多段階の手順により調製することができる：
ａ）メタノール中の硫酸による、対応するジメチルエステルへの変換
ｂ）Ｒａが、低級アルキルチオであるとき、ジメチルスルホキシドのような適切な溶媒中のナトリウムチオメトキシドによるフッ化物の求核置換（これによって、（４）が得られる）
ｃ）Ｒａが、低級アルキルチオであるとき、生じたフタル酸（４）の、ジオールへの還元、これに続く、Ｒａが、低級アルキルチオであるとき、対応するオルト−フェニレンジアルデヒド（１）への酸化
ｄ）Ｒａが、低級アルキルチオであるとき、オルト−フェニレンジアルデヒド（１）の、還流アセトニトリル中のアミノ酸（２）との反応（これによって、低級アルキルチオ、低級アルキルチオカルボン酸異性体（３）の混合物が得られる）、及び
ｅ）Ｈ2Ｎ−Ｒ2とのカップリング（これによって、Ｒａが、低級アルキルチオである、式（Ｉ）の化合物が得られる）。
【００４８】
Ｒａが、低級アルキルスルホニルであり、そしてＲｂが、水素である、式（Ｉ）の化合物は、最初に上記工程（ｄ）の低級アルキル異性体を過酸化水素で酸化することにより、式（３）の低級アルキルスルホニルカルボン酸（Ｒａは、低級アルキルスルホニルであり、Ｒｂは、水素である）を形成し、次に生じた式（３）のカルボン酸を、Ｈ2Ｎ−Ｒ2とカップリングさせて、Ｒａが、低級アルキルスルホニルである、式（Ｉ）の化合物が得られることによって、入手することができる。
【００４９】
Ｒ1が、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル又はＣ2−Ｃ4アルキルである、式（Ｉ）の化合物（Ｒ、Ｓ、又はラセミ体）は、（２）又は（２′）が、適切な市販のアミノ酸である場合、上述のとおりに得られる。アミノ酸（２）又は（２′）はまた、スキーム３により（５）から入手することができる。（５）は、文献の方法（O'Donnell, M.J.；Polt, R.L., J. Org. Chem. 1982, 47, 2663-2666）により調製して、塩基性条件下で、望まれるＲ1で置換されている適切なハロゲン化アルキル試薬と反応させて、酸性加水分解後に任意のアミノ酸（２）が得られる。ハロゲン化アルキル試薬は、市販されているか、又は従来法を用いて製造することができる。
【００５０】
Ｒ2が、式（Ｉ）と同義である、式（Ｉ）の化合物は、目的のヘテロ芳香族アミン（市販されているか、又は従来法により製造することができる）をカルボン酸誘導体（３）又は（３′）に、アミンを酸と反応させるための通常条件下でカップリングさせることにより得られる。Ｎ−オキシドヘテロ芳香族アミン（例えば、２−アミノピリジン−Ｎ−オキシド）は、（３）又は（３′）にカップリングさせるか、又は式（Ｉ）の対応する化合物を非置換Ｒ2環で、Ｎ−オキシドを得るための既知の方法により酸化してもよい。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物のＲ又はＳ異性体を製造しようとするならば、この化合物は、従来の物理的又は化学的手段によりこれらの異性体に分離することができる。分離の１つの物理的手段は、キラル剤を詰めたクロマトグラフィーカラムを取り付けた高速液体クロマトグラフィー装置を用いる、式（１）の化合物のエナンチオマー対の分割を伴う。好ましい化学的手段には、中間体のカルボン酸（３）又は（３′）を光学活性塩基と反応させるというものがある。任意の通常の光学活性塩基を利用して、この分割を行うことができる。好ましい光学活性塩基には、アルファ−メチルベンジルアミン、キニン、デヒドロアビエチルアミン及びアルファ−メチルナフチルアミンのような光学活性アミン塩基がある。光学活性有機アミン塩基で有機酸を分割する際に利用される任意の従来法を利用して、この反応を実施することができる。
【００５２】
分割工程において、（３）又は（３′）は、不活性有機溶媒中で光学活性塩基と反応させることにより、（３）又は（３′）のＲ及びＳ異性体両方との光学活性アミンの塩が生成する。これらの塩の形成において、温度及び圧力は、決定的に重要ではなく、そしてこの塩形成は、室温及び大気圧で起こりうる。Ｒ及びＳ塩は、分別結晶のような任意の従来法により分離することができる。結晶化後、それぞれの塩は、酸での加水分解によりそれぞれＲ及びＳ立体配置の（３）又は（３′）に変換することができる。好ましい酸には、希酸水溶液、即ち、硫酸水溶液又は塩酸水溶液のような、約０．００１Ｎ〜２Ｎの酸水溶液がある。この分割の方法により製造される（３）又は（３′）の立体配置は、反応スキーム全体にわたって保持されることによって、式（Ｉ）又は（II）の目的のＲ又はＳ異性体が得られる。Ｒ及びＳ異性体の分離はまた、（３）又は（３′）の任意の低級アルキルエステル誘導体の酵素的エステル加水分解を用いて達成することができ（例えば、Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R., Tetrahedron Lett., 1989, 7053を参照のこと）、これによって対応するキラル酸及びキラルエステルが形成される。このエステル及び酸は、エステルから酸を分離するための任意の従来法により分離することができる。化合物（３）又は（３′）のラセミ体の別の好ましい分割の方法は、対応するジアステレオマーのエステル又はアミドの形成を介する。これらのジアステレオマーのエステル又はアミドは、カルボン酸（３）又は（３′）をキラルアルコール又はキラルアミンとカップリングすることにより調製することができる。この反応は、カルボン酸をアルコール又はアミンとカップリングするための任意の従来法を用いて実施することができる。カルボン酸（３）又は（３′）の誘導体の対応するジアステレオマーは、次にＨＰＬＣのような任意の通常の分離法を用いて分離することができる。生じた純粋なジアステレオマーのエステル又はアミドは、次に加水分解することより、対応する純粋なＲ又はＳ異性体が得られる。この加水分解反応は、ラセミ化なしにエステル又はアミドを加水分解するための既知の従来法を用いて実施することができる。
【００５３】
これらのグルコキナーゼを活性化する能力に基づき、上記式（I）の化合物は、II型糖尿病の処置用医薬として使用することができる。したがって、前述されたように、式（I）の化合物を含む医薬もまた、本発明の目的であり、同様にこのような医薬の製造法（１つ以上の式（I）の化合物、及び必要ならば、１つ以上の他の治療上有用な物質を、例えば、式（I）の化合物を薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤と合わせることにより、製剤の投与剤形にすることを特徴とする）もまた目的の１つである。
【００５４】
本医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬又は軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。投与はまた、例えば、坐剤を使用して直腸内に；例えば、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は液剤を使用して、局所又は経皮的に；あるいは、例えば、注射液剤を使用して、非経口的に（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内又は経皮的に）行うことができる。更には、投与は、舌下に、又は例えばスプレーの剤形でエーロゾルとして行うことができる。錠剤、コーティング錠、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤の調製には、本発明の化合物は、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と混合してもよい。錠剤、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤の例は、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩を含む。軟ゼラチンカプセル剤と共に使用するのに適した賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどを含む；しかし活性成分の性質により、軟ゼラチンカプセル剤には賦形剤を全然必要としない場合もある。液剤及びシロップ剤の調製には、使用してもよい賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びブドウ糖を含む。注射液剤には、使用してもよい賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、及び植物油を含む。坐剤に、及び局所又は経皮適用には、使用してもよい賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半固体又は液体ポリオールを含む。本医薬組成物はまた、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着臭剤、浸透圧の変化のための塩、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。前述されたように、これらはまた、他の治療上有用な物質を含んでもよい。調剤の製造において使用される全ての補助剤が非毒性であることは、前提条件である。
【００５５】
好ましい使用の形態は、静脈内、筋肉内又は経口投与であり、最も好ましいのは、経口投与である。式（I）の化合物が有効量で投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢及び要求、並びに適用の様式に依存する。一般には、約１〜１００mg/kg体重/日の用量が検討される。
【００５６】
本発明は、以下の実施例により更に理解が深まるが、これら実施例は、説明の目的で存在するのであって、本明細書に後述される請求の範囲に定義される本発明を限定するものではない。
【００５７】
合成実施例
実施例１
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【００５８】
【化７】
2004521095.tif 000006
【００５９】
工程Ａ：（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸
アセトニトリル（１２０mL）中の（Ｓ）−（＋）−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸水和物（５．００ｇ；２９．２mmol）とフタル酸ジカルボキサルデヒド（４．２１ｇ；３１．３mmol）との混合物を窒素下で２０時間還流した。この混合物が室温まで冷却するのを待って、更に０℃に冷却した。固体を濾過して、冷アセトニトリル（５０mL）で１回洗浄することにより、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸６．５４ｇ（７８％）を白色の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ17Ｈ21ＮＯ3（Ｍ+）の計算値  ２８７．１５２１、実測値  ２８７．１５２１。
【００６０】
工程Ｂ：（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
無水塩化メチレン（１０mL）中の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（工程Ａで調製、２８６mg；１．０mmol）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム（ＢＯＰ、５００mg；１．１mmol）及び２−アミノチアゾール（１２５mg；１．２mmol）の溶液に０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５mL；３．１mmol）を滴下により加えた。この混合物が室温まで温まるのを待って、一晩撹拌した。次に混合物を水で分液して、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して真空で濃縮することにより、粗残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｓ；溶離液：３％メタノール／塩化メチレン）により、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド３２５mg（７５％）を明褐色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値  ３６９．１５１１、実測値  ３６９．１５１３。
【００６１】
実施例２
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【００６２】
【化８】
2004521095.tif 000007
【００６３】
本化合物は、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例１、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１の工程Ａで調製；１２０mg；０．４２mmol）と２−アミノ−５−クロロチアゾール塩酸塩（９０mg；０．５１mmol）とのＢＯＰカップリングを介して調製することにより、Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを白色の固体として収率５９％で得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ20Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値  ４０３．１１２１、実測値  ４０３．１１２４。
【００６４】
実施例３
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【００６５】
【化９】
2004521095.tif 000008
【００６６】
無水四塩化炭素（１．０mL）中の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（実施例１で調製；２１mg；０．０６mmol）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１１mg；０．０６mmol）の懸濁液に、過酸化ベンゾイル（１mg；０．００４mmol）を加えた。この混合物を９５℃で密閉チューブに入れて撹拌した。１．５時間後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２mg）及び過酸化ベンゾイル（１mg）を加え、この混合物を更に３０分間撹拌した。混合物が室温まで冷却するのを待って、真空で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルにとって、水で洗浄した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮した。この粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）１２Ｓ、溶離液：２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド１５mg（５８％）を灰色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ20Ｈ23ＢｒＮ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値  ４４７．０６１６、実測値  ４４７．０６２３。
【００６７】
実施例４
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【００６８】
【化１０】
2004521095.tif 000009
【００６９】
工程Ａ：４，５−ジクロロ−１，２−ジ−ヒドロキシメチルベンゼン
窒素下で０℃に冷却したボラン・テトラヒドロフラン錯塩（テトラヒドロフラン／ジエチルエーテル中の１．５Ｍ溶液４５mL）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（３５mL）中の４，５−ジクロロフタル酸（５．０１３ｇ；２１．１mmol）の溶液を２０分かけて滴下により加えた。添加終了時、混合物を０℃で２．５時間撹拌させておいた。この混合物は、ガス発生が止むまで、メタノールをゆっくり添加することによりクエンチした。この混合物を室温で３０分間撹拌させておき、溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチルにとって、飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いて食塩水で洗浄した。有機抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過して真空で濃縮することにより、４，５−ジクロロ−１，２−ジ−ヒドロキシメチルベンゼン４．４１ｇ（１００％）を白色の固体として得た：ＥＳ−ＬＲＭＳ  Ｃ8Ｈ7Ｃｌ2Ｏ2（Ｍ+−１）の計算値  ２０５、実測値  ２０５。
【００７０】
工程Ｂ：４，５−ジクロロフタル酸−１，２−ジカルボキサルデヒド
窒素下−７８℃の無水塩化メチレン（３５mL）中の塩化オキサリルの撹拌溶液（２．６mL；２９．２mmol）に、塩化メチレン（１０mL）中のジメチルスルホキシドの溶液（４．２mL；５９．１mmol）を滴下により加えた。この溶液を１０分間撹拌し、次に１：１の塩化メチレン／ジメチルスルホキシド１６mLに溶解した４，５−ジクロロ−１，２−ジ−ヒドロキシメチルベンゼン（２．５０ｇ；１２．１mmol）の溶液を滴下により加えた。生じた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。トリエチルアミン（３０mL；１７．６mmol）を１５分かけてゆっくり加え、混合物が室温まで温まるのを２時間待った。この混合物を冷水（１５０mL）で希釈して、塩化メチレンで抽出した。抽出液を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮することにより、４，５−ジクロロフタル酸−１，２−ジカルボキサルデヒド２．５８ｇを黄色の固体として得た：ＥＳ−ＬＲＭＳ  Ｃ8Ｈ3Ｏ2（Ｍ+−１）の計算値  ２０１、実測値  ２０１。
【００７１】
工程Ｃ：（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸
アセトニトリル（３５mL）中の（Ｓ）−（＋）−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸水和物（１．０５ｇ；５．８３mmol）と４，５−ジクロロフタル酸ジカルボキサルデヒド（工程Ｂで調製；１．２５ｇ；５．８６mmol）との混合物をアルゴン下で７２時間還流した。次にこの混合物が冷却してから、室温で２時間静置させておいた。固体を濾過して、冷アセトニトリルで１回洗浄することにより、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸１．３３ｇ（６４％）を明褐色の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ17Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ3（Ｍ+）の計算値  ３５５．０７４２、実測値  ３５５．０７４７。
【００７２】
工程Ｄ：（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例１、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（工程Ｃで調製；２４８mg；０．７０mmol）と２−アミノチアゾール（９１mg；０．８８mmol）とのＢＯＰカップリングにより、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドをベージュ色の泡状物として収率３５％で得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ20Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値  ４３７．０７３１、実測値  ４３７．０７２５。
【００７３】
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【００７４】
【化１１】
2004521095.tif 000010
【００７５】
本化合物は、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例１、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例４、工程Ｃで調製；２５０mg；０．７０mmol）と２−アミノ−５−クロロチアゾール塩酸塩（１５４mg；０．８８mmol）とのＢＯＰカップリングを介して調製することにより、Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドをベージュ色の固体として収率３７％で得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ20Ｈ20Ｃｌ3Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値  ４７１．０３４２、実測値  ４７１．０３４５。
【００７６】
実施例６
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【００７７】
【化１２】
2004521095.tif 000011
【００７８】
本化合物は、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例１、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例４、工程Ｃで調製；２４８mg；０．７０mmol）と２−アミノ−５−ブロモチアゾール塩酸塩（１５４mg；０．８９mmol）とのＢＯＰカップリングを介して調製することにより、Ｎ−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドをベージュ色の固体として収率４０％で得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ20Ｈ20ＢｒＣｌ2Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値  ５１４．９８３７、実測値  ５１４．９８３６。
【００７９】
実施例７
（Ｓ）−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【００８０】
【化１３】
2004521095.tif 000012
【００８１】
本化合物は、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１、工程Ａで調製；２８７mg；１．０mmol）と２−アミノ−ベンゾイミダゾール（１１９mg；１．０mmol）とのＢＯＰカップリングを介して調製することにより、粗Ｎ−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジクロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを得た。この粗生成物は、１０％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸から１００％アセトニトリルの勾配を用いてＣ18カラムで逆相ＨＰＬＣ（ライニン・ダイナマックス（Rainin Dynamax）ＳＤ−１装置）により精製した。生成物を含む合わせた画分を濃縮することにより、アセトニトリルの大部分を除去し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）して、真空で濃縮することにより、Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド２４０mg（６０％）を白色の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ2（Ｍ+）の計算値  ４０２．２０５６、実測値  ４０２．２０５６。
【００８２】
実施例８
（Ｓ）−Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【００８３】
【化１４】
2004521095.tif 000013
【００８４】
本化合物は、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１、工程Ａで調製；１４４mg；０．５mmol）と２−アミノ−ベンゾチアゾール（８１mg；０．５５mmol）とのＢＯＰカップリングを介して調製することにより、粗Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを得た。この粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、溶離液：３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド１８５mg（４４％）を白色の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値  ４１９．１６６７、実測値  ４１９．１６６１。
【００８５】
実施例９
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【００８６】
【化１５】
2004521095.tif 000014
【００８７】
工程Ａ：（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸
アセトニトリル（６０mL）中の（Ｒ）−（＋）−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸塩酸塩（２．６９ｇ；１５．７mmol）とフタル酸ジカルボキサルデヒド（２．５０ｇ；１４．６mmol）との混合物を窒素下で４２時間還流した。この混合物が室温まで冷却するのを待って、更に０℃に冷却した。固体を濾過して、冷アセトニトリルで１回洗浄することにより、（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸２．６５ｇ（６３％）を白色の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ17Ｈ21ＮＯ3（Ｍ+）の計算値  ２８７．１５２１、実測値  ２８７．１５２３。
【００８８】
工程Ｂ：（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
無水塩化メチレン（３mL）中の（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（工程Ａで調製、１４４mg；０．５mmol）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム（ＢＯＰ、２６８mg；０．５５mmol）及び２−アミノチアゾール（５０mg；０．５mmol）の溶液に室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０mL；１．１５mmol）を滴下により加えた。この混合物を１時間撹拌させた。次にこの混合物を塩化メチレンで希釈して、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して真空で濃縮することにより、粗残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド１５０mg（８１％）をオフホワイト色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値  ３６９．１５１１、実測値  ３６９．１５１１。
【００８９】
実施例１０
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミド
【００９０】
【化１６】
2004521095.tif 000015
【００９１】
本化合物は、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例１、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１の工程Ａで調製；２８８mg；１．０mmol）と２−アミノキノリン（１８０mg；１．２mmol）とのＢＯＰカップリングを介して調製することにより、３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−キノリン−２−イル−プロピオンアミドを白色の固体として収率９９％で得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏ2（Ｍ+）の計算値  ４１３．２１０３、実測値  ４１３．２１０３。
【００９２】
実施例１１
１１．１．（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド及び１１．２．（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（６−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【００９３】
【化１７】
2004521095.tif 000016
【００９４】
工程Ａ：４−ニトロ−１，２−ジ−ヒドロキシメチルベンゼン
窒素下で０℃に冷却したボラン・テトラヒドロフラン錯塩（テトラヒドロフラン／ジエチルエーテル中の１．５Ｍ溶液７０mL）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（５０mL）中の４−ニトロフタル酸（７．０１ｇ；３３．２mmol）の溶液を２０分かけて滴下により加えた。添加終了時、混合物を０℃で３．５時間撹拌させておいた。この混合物が室温まで温まるのを待って、次に１８時間還流した。この混合物が室温まで冷却するのを待って、メタノールでクエンチして真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルにとって、飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いて食塩水で洗浄した。有機抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過して真空で濃縮することにより、４−ニトロ−１，２−ジ−ヒドロキシメチルベンゼン５．６１ｇ（９２％）を白色の固体として得た：ＥＳ−ＬＲＭＳ  Ｃ8Ｈ8ＮＯ4（Ｍ+−１）の計算値  １８２、実測値  １８２。
【００９５】
工程Ｂ：４−ニトロ−オルト−フェニレン−１，２−ジカルボキサルデヒド
窒素下−７８℃の無水塩化メチレン（６０mL）中の塩化オキサリル（４．９０mL；５５．０mmol）の撹拌溶液に、塩化メチレン（２０mL）中のジメチルスルホキシド（８．２０mL；１１５mmol）の溶液を滴下により加えた。この溶液を１０分間撹拌し、次に１：１の塩化メチレン／ジメチルスルホキシド２０mLに溶解した４−ニトロ−１，２−ジ−（ヒドロキシメチル）ベンゼン（３．９９ｇ；２１．８mmol）の溶液を滴下により加えた。生じた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。トリエチルアミン（６０mL；４２６mmol）を１５分かけてゆっくり加え、この混合物が室温まで温まるのを２時間待った。この混合物を冷水（３００mL）で希釈して、塩化メチレンで抽出した。抽出液を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮することにより、粗４−ニトロ−オルト−フェニレン−１，２−ジカルボキサルデヒドを得たが、これをフラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｍ、溶離液：３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−ニトロ−１，２−ジカルボキサルデヒド２．５ｇ（６４％）を得たが、これはＮＭＲにより純度約４０％と概算された。ＥＳ−ＬＲＭＳ  Ｃ8Ｈ4ＮＯ4（Ｍ+−１）の計算値  １７８、実測値  １７８。
【００９６】
工程Ｃ：（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸
アセトニトリル（２０mL）中の（Ｓ）−（＋）−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸水和物（０．７０８ｇ；３．９３mmol）と４−ニトロフタル酸ジカルボキサルデヒド（工程Ｂで調製；２．０２ｇ；３．９５mmol）との混合物をアルゴン下で加熱還流した。追加量の（Ｓ）−（＋）−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸水和物（０．７７５ｇ；４．３０mmol）を２時間かけて少量ずつ加え、この混合物を一晩還流させておいた。次にこの混合物が室温に冷却してから、固体を濾過して、冷アセトニトリルで１回洗浄することにより、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸を１：２．７の比でレジオ異性体の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（６−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸と一緒に含む、ベージュ色の固体（０．５１１ｇ）を得た。次に濾液を真空で濃縮して、残渣をアセトニトリルから再結晶することにより、第２クロップの生成物（１．０１ｇ）を得たが、これは（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸が更に濃縮されていると考えられた。この混合物は、ＥＳ−ＬＲＭＳがＣ17Ｈ19Ｎ2Ｏ5（Ｍ+）の計算値  ３３１、実測値  ３３１であった。
【００９７】
工程Ｄ：（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド及び（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（６−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例１、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（レジオ異性体の約１：１混合物、工程Ｃで調製；３０１mg；０．９１mmol）と２−アミノチアゾール（１１６mg；１．１２mmol）とのＢＯＰカップリングにより、クロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｍ、溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）後に、３−シクロヘキシル−２−（５−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド１３１mg：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ4Ｓ（Ｍ+）の計算値  ４１４．１３６２、実測値  ４１４．１３６２及びレジオ異性体の３−シクロヘキシル−２−（６−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド１２１mg：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ4Ｓ（Ｍ+）の計算値  ４１４．１３６２、実測値  ４１４．１３６８を得た。
【００９８】
実施例１２
１２．１．（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド及び１２．２．（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（６−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミド
【００９９】
【化１８】
2004521095.tif 000017
【０１００】
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例１、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（５−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（５，６−レジオ異性体の約１：１混合物、工程Ｃで調製；３０７mg；０．９２mmol）と２−アミノ−５−クロロチアゾール塩酸塩（３６０mg；２．０４mmol）とのＢＯＰカップリングにより、クロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｍ、溶離液：２５％酢酸エチル／ヘキサン）後に、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド１３４mg：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ4Ｓ（Ｍ+）の計算値  ４４８．０９７２、実測値  ４４８．０９７０及びレジオ異性体の（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（６−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド１１１mg：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ4Ｓ（Ｍ+）の計算値  ４４８．０９７２、実測値  ４４８．０９７２を得た。
【０１０１】
実施例１３
１３．１．（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド及び１３．２．（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【０１０２】
【化１９】
2004521095.tif 000018
【０１０３】
工程Ａ：３−フルオロ−１，２−ジ−（ヒドロキシメチル）ベンゼン
アルゴン下で０℃に冷却したボラン・テトラヒドロフラン錯塩（テトラヒドロフラン／ジエチルエーテル中の１．５Ｍ溶液５０mL）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（４０mL）中の３−フルオロフタル酸（４．５１ｇ；２４．０mmol）の溶液を１５分かけて滴下により加えた。添加終了時、混合物を０℃で２時間撹拌させておいた。この混合物が室温まで温まるのを待って、次に２０時間還流した。混合物が室温まで冷却するのを待って、メタノール（３０mL）でクエンチして、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０mL）にとって、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×１２５mL）で更に抽出して、合わせた抽出液を食塩水で洗浄した。有機抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過して真空で濃縮することにより、３−フルオロ−１，２−ジ−（ヒドロキシメチル）ベンゼン３．７３ｇ（９９％）を白色の固体として得た：ＥＳ−ＬＲＭＳ  Ｃ8Ｈ8ＦＯ2（Ｍ+−１）の計算値  １５５、実測値  １５５。
【０１０４】
工程Ｂ：３−フルオロフタル酸ジカルボキサルデヒド
窒素下−７８℃の無水塩化メチレン（３５mL）中の塩化オキサリル（２．８０mL；３１．５mmol）の撹拌溶液に、塩化メチレン（１０mL）中のジメチルスルホキシド（４．６mL；６４．７mmol）の溶液を滴下により加えた。この溶液を３０分間撹拌し、次に１：１の塩化メチレン／ジメチルスルホキシド２０mLに溶解した３−フルオロ−１，２−ジ−ヒドロキシメチルベンゼン（２．００ｇ；１２．８mmol）の溶液を滴下により加えた。生じた混合物を−７８℃で２．５時間撹拌した。トリエチルアミン（３５mL；２４８．６mmol）を１５分かけてゆっくり加え、この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に室温まで温まるのを４時間以上待った。この混合物を冷水（２００mL）に注ぎ入れて、塩化メチレンで抽出した。抽出液を１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、次に乾燥（硫酸ナトリウム）して濃縮することにより、粗３−フルオロフタル酸ジカルボキサルデヒドを得たが、これは更に精製しなかった：ＥＳ−ＬＲＭＳ  Ｃ8Ｈ4ＦＯ2（Ｍ+−１）の計算値  １５１、実測値  １５１。
【０１０５】
工程Ｃ：（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸
アセトニトリル（２０mL）中の（Ｓ）−（＋）−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸水和物（０．５６５ｇ；３．１４mmol）と３−フルオロフタル酸ジカルボキサルデヒド（工程Ｂで調製；１．６０ｇ；３．１６mmol）との混合物をアルゴン下で加熱還流した。追加量の（Ｓ）−（＋）−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸水和物（０．４３７ｇ；２．４３mmol）を７時間かけて少量ずつ加え、この混合物を７２時間還流させておいた。この混合物が室温まで冷却するのを３時間待って、次に冷蔵庫に１時間貯蔵した。固体を濾過して、冷アセトニトリルで１回洗浄することにより、約１：１の比で（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸をレジオ異性体の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸と一緒に含む、白色の固体（１．３９ｇ、７７％）を得た：ＥＳ−ＬＲＭＳ  Ｃ17Ｈ19ＦＮＯ3（Ｍ+−１）の計算値  ３０４、実測値  ３０４。
【０１０６】
工程Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミド
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（レジオ異性体の約１：１混合物、工程Ｃで調製；５０１mg；１．６４mmol）と２−アミノ−５−クロロチアゾール塩酸塩（６４３mg；３．６４mmol）とのＢＯＰカップリングにより、順相ＨＰＬＣ（ウォーターズ・プレップ（Waters Prep.）５００、塩化メチレンによるカラムの充填、溶離液：２０％酢酸エチル／ヘキサン）後に、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド１９４mg：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ20Ｈ21ＣｌＦＮ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値  ４２１．１０２７、実測値  ４２１．１０２４；及びレジオ異性体の（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド１７３mg：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ20Ｈ21ＣｌＦＮ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値  ４２１．１０２７、実測値  ４２１．１０３１を得た。
【０１０７】
実施例１４
３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−プロピオンアミド
【０１０８】
【化２０】
2004521095.tif 000019
【０１０９】
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１、工程Ａで調製；２８７mg；１．００mmol）と４−アミノピリミジン（１０８mg；１．１４mmol）とのＢＯＰカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、溶離液：５０％酢酸エチル／ヘキサン）後に、３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−プロピオンアミド２７１mg（７４％）を白色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ2（Ｍ+）の計算値  ３６４．１８９９、実測値  ３６４．１８９３。
【０１１０】
実施例１５
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
【０１１１】
【化２１】
2004521095.tif 000020
【０１１２】
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１、工程Ａで調製；２８７mg；１．００mmol）と２−アミノピラジン（９５mg；１．００mmol）とのＢＯＰカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、溶離液：５０％酢酸エチル／ヘキサン）後に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド３５０mg（９６％）を白色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ2（Ｍ+）の計算値  ３６４．１８９９、実測値  ３６４．１９０８。
【０１１３】
実施例１６
（Ｓ）−Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【０１１４】
【化２２】
2004521095.tif 000021
【０１１５】
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１、工程Ａで調製；１４４mg；０．５０mmol）と２−アミノベンゾオキサゾール（６７mg；０．５０mmol）とのＢＯＰカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、溶離液：５０％酢酸エチル／ヘキサン）後に、（Ｓ）−Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド１６１mg（９６％）を白色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）の計算値  ４０３．１８９６、実測値  ４０３．１８９５。
【０１１６】
実施例１７
３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０１１７】
【化２３】
2004521095.tif 000022
【０１１８】
工程Ａ：３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸
アセトニトリル（３０mL）中の２−アミノ−３−シクロペンチル−プロピオン酸（０．８００ｇ；５．０９mmol）とフタル酸ジカルボキサルデヒド（０．６８４ｇ；５．１０mmol）との混合物を窒素下で３時間還流した。この混合物が室温まで冷却するのを待って、固体を濾過し、冷アセトニトリル（５mL）で１回洗浄することにより、３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸１．１６ｇ（８３％）を白色の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ16Ｈ19ＮＯ3（Ｍ+）の計算値  ２７３．１３６５、実測値  ２７３．１３７４。
【０１１９】
工程Ｂ：３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（工程Ａで調製；２７３mg；１．００mmol）と２−アミノチアゾール（１００mg；１．００mmol）とのＢＯＰカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、溶離液：４０％酢酸エチル／ヘキサン）後に、３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド１３２mg（３７％）を白色の固体として得た：ＥＳ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ2ＳＮａ（Ｍ+＋Ｎａ+）の計算値  ３７８．１２４７、実測値  ３７８．１２５０。
【０１２０】
実施例１８
Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【０１２１】
【化２４】
2004521095.tif 000023
【０１２２】
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例１、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１、工程Ａで調製；２７７mg；１．０１mmol）と２−アミノ−５−クロロチアゾール塩酸塩（３９７mg；２．３０mmol）とのＢＯＰカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｍ、溶離液：２０％酢酸エチル／ヘキサン）後に、Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロペンチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド２９０mg（７４％）を明黄色の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値  ３８９．０９６５、実測値  ３８９．０９６６。
【０１２３】
実施例１９
３−シクロヘプチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０１２４】
【化２５】
2004521095.tif 000024
【０１２５】
工程Ａ：シクロヘプタンメタノール
アルゴン下で０℃でボラン・テトラヒドロフラン錯塩（テトラヒドロフラン／エーテル中の１．５Ｍ溶液９５mL）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン３０mL中のシクロヘプタンカルボン酸（１０．０５ｇ；６９．３mmol）を加えた。２時間後、この混合物を、メタノールの注意深い添加によりクエンチして、混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルにとって、順に１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過して真空で濃縮することにより、シクロヘプタンメタノール９．１９ｇ（１００％）を無色の油状物として得た。
【０１２６】
工程Ｂ：ヨウ化シクロヘプチルメチル
０℃に冷却した塩化メチレン（１００mL）中のトリフェニルホスフィン（２４．５９ｇ；９２．８mmol）及びイミダゾール（６．４０ｇ；９３．１mmol）の撹拌溶液に、ヨウ素（２３．５２ｇ；９２．７mmol）を１０分かけて少量ずつ加えた。塩化メチレン（５０mL）に溶解したシクロヘプタンメタノール（９．１４ｇ；７１．３mmol）の溶液を次に５分かけて加えた。冷却浴をはずして、この混合物が室温まで温まるのを待ち、一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄して、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン）に付して、ヨウ化シクロヘプチルメチル１５．３５ｇ（９３％）を油状物として得た。
【０１２７】
工程Ｃ：２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−シクロヘプチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下で−７８℃でテトラヒドロフラン３０mL中の（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５６ｇ；８．６８mmol）の撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド溶液（１０．０mL；シクロヘキサン中の１．５Ｍ溶液）を滴下により加えた。３０分後、テトラヒドロフラン２０mL中のヨウ化シクロヘプチルメチル（工程Ｂで調製；３．４８ｇ；１４．６mmol）の溶液を滴下により加え、この混合物が室温まで温まるのを待って１８時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００mL）でクエンチした。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｍ；溶離液：５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−シクロヘプチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．５６ｇ（７３％）を淡黄色の油状物として得た。
【０１２８】
工程Ｄ：２−アミノ−３−シクロヘプチル−プロピオン酸
メタノール（５mL）中の２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−シクロヘプチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３４ｇ；３．３１mmol）の溶液に、１０Ｎ  ＨＣｌ溶液（１５mL）を加え、この混合物を加熱還流した。１５時間後、この混合物が室温まで冷却するのを待って、分液ロートに移し、酢酸エチルで洗浄した。次に水層を濃水酸化アンモニウム溶液で中和して、白色の固体を濾過して、空気乾燥することにより、２−アミノ−３−シクロヘプチル−プロピオン酸３２９mgを得た。
【０１２９】
工程Ｅ：３−シクロヘプチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸
アセトニトリル中のフタル酸ジカルボキサルデヒド（２４８mg；１．８０mmol）及び２−アミノ−３−シクロヘプチル−プロピオン酸（３１８mg；１．７２mmol）の溶液を１８時間加熱還流した。次にこの混合物が室温まで冷却するのを待って、この混合物を冷蔵庫に３時間貯蔵した。固体を濾過し、冷アセトニトリルで洗浄して、空気乾燥することにより、３−シクロヘプチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸４２４mg（８２％）をベージュ色の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ18Ｈ23ＮＯ3（Ｍ+）の計算値  ３０１．１６７８、実測値  ３０１．１６６８。
【０１３０】
工程Ｆ：３−シクロヘプチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例１、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、３−シクロヘプチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（工程Ｅで調製；１７３mg；０．５８mmol）と２−アミノチアゾール（９７mg；０．９４mmol）とのＢＯＰカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｓ、溶離液：３５％酢酸エチル／ヘキサン）後に、３−シクロヘプチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド２１７mg（９９％）を白色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値  ３８３．１６６７、実測値  ３８３．１６６０。
【０１３１】
実施例２０
Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘプチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【０１３２】
【化２６】
2004521095.tif 000025
【０１３３】
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例１、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、３−シクロヘプチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（工程Ｅで調製；１７７mg；０．５９mmol）と２−アミノ−５−クロロチアゾール塩酸塩（１６８mg；０．９５mmol）とのＢＯＰカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｍ、溶離液：２０％酢酸エチル／ヘキサン）後に、Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘプチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド９９mg（４０％）をオフホワイト色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ21Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値  ４１７．１２７８、実測値  ４１７．１２８９。
【０１３４】
実施例２１
３−シクロオクチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０１３５】
【化２７】
2004521095.tif 000026
【０１３６】
工程Ａ：ヨウ化シクロオクチルメチル
室温で無水塩化メチレン（１００mL）中のシクロオクチルメタノール（５．００ｇ；３５．２mmol）及びヨウ素（８．９３ｇ；３５．２mmol）の撹拌溶液に、１０分かけてトリフェニルホスフィン（９．２３ｇ；３５．２mmol）を少量ずつ加えた。１時間後、この混合物を塩化メチレンで希釈し、水、続いて飽和重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄して、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過して真空で濃縮した。この粗生成物をクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン）に付して、ヨウ化シクロオクチルメチル５．３５ｇ（６０％）を油状物として得た。
【０１３７】
工程Ｂ：２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−シクロオクチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下で−７８℃でテトラヒドロフラン６０mL中の（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．００ｇ；１０．１mmol）の撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド溶液（１１．５mL；シクロヘキサン中の１．５Ｍ溶液）を滴下により加えた。３０分後、ヨウ化シクロヘプチルメチル（工程Ａで調製；３．８３ｇ；１５．２mmol）の溶液をシリンジを介して滴下により加え、この混合物が室温まで温まるのを待って１８時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、真空でほとんどのテトラヒドロフランを除去した。この混合物を水で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離液：４％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−シクロオクチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．３４ｇ（７９％）を淡黄色の油状物として得た。
【０１３８】
工程Ｃ：２−アミノ−３−シクロオクチル−プロピオン酸
メタノール（１５mL）中の２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−シクロオクチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ）の溶液に、１０Ｎ  ＨＣｌ溶液（３０mL）を加え、この混合物を加熱還流した。２０時間後、この混合物が室温まで冷却するのを待って、水２０mLで希釈し、分液ロートに移して酢酸エチルで洗浄した。次に水層を１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和して、更に０℃に冷却した。この白色の固体を濾過して、空気乾燥することにより、２−アミノ−３−シクロオクチル−プロピオン酸５９０mgを得た。
【０１３９】
工程Ｄ：３−シクロオクチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸
アセトニトリル（２０mL）中のフタル酸ジカルボキサルデヒド（３４９mg；２．６０mmol）及び２−アミノ−３−シクロオクチル−プロピオン酸（５００mg；２．５１mmol）の溶液を３時間加熱還流した。次にこの混合物を熱濾過することにより、不溶性物質を除去し、次いで室温まで冷却するのを待って、更に０℃に冷却した。固体を濾過し、冷アセトニトリルで洗浄して、空気乾燥することにより、３−シクロオクチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸４８０mg（６２％）を白色の固体として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ19Ｈ25ＮＯ3（Ｍ+）の計算値  ３１５．１８３４、実測値  ３１５．１８４０。
【０１４０】
工程Ｅ：３−シクロオクチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、３−シクロオクチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（工程Ｄで調製；２００mg；０．６５mmol）と２−アミノチアゾール（７０mg；０．７０mmol）とのＢＯＰカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）後に、３−シクロオクチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド２２６mg（８８％）を白色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値  ３９７．１８２４、実測値  ３９７．１８２５。
【０１４１】
実施例２２
（Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【０１４２】
【化２８】
2004521095.tif 000027
【０１４３】
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１、工程Ａで調製；２８７mg；１．００mmol）と２−アミノ−５−ブロモピリジン（１７３mg；１．００mmol）とのＢＯＰカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）後に、（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド２４３mg（５５％）を白色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ22Ｈ24ＢｒＮ3Ｏ2（Ｍ+）の計算値  ４４１．１０５２、実測値  ４４１．１０３６。
【０１４４】
実施例２３
２３．１．（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド及び２３．２．（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０１４５】
【化２９】
2004521095.tif 000028
【０１４６】
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸及び（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（４９９mg；１．６３mmol、レジオ異性体の１：１混合物として）と２−アミノチアゾール（３７６mg；３．６４mmol）とのＢＯＰカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｍ；溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）後に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（２２１mg）：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ20Ｈ22ＦＮ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値  ３８７．１４１７、実測値  ３８７．１４２２；及び不純な（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドを得たが、これを更に放射状クロマトグラフィー（溶離液：３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、純粋な（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド４８mgを白色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ20Ｈ22ＦＮ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値  ３８７．１４１７、実測値  ３８７．１４１５。
【０１４７】
実施例２４
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【０１４８】
【化３０】
2004521095.tif 000029
【０１４９】
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例１、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１、工程Ａで調製；２８７mg；１．００mmol）と２−アミノイミダゾール（２４１mg；１．７９mmol）とのＢＯＰカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｍ；溶離液：４％メタノール／塩化メチレン）後に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド３２０mgを得て、次にこれを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより、純粋な物質２０９mgを得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ2（Ｍ+）の計算値  ３５２．１８９９、実測値  ３５２．１８９５。
【０１５０】
実施例２５
２５．１．（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド及び２５．２．（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
【０１５１】
【化３１】
2004521095.tif 000030
【０１５２】
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸及び（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（３３１mg；１．０８mmol、レジオ異性体の１：１混合物として）と２−アミノピラジン（２３２mg；２．４１mmol）とのＢＯＰカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｍ；溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）後に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド及び（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドを得たが、これを更に、４０％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸〜１００％アセトニトリルの勾配を用いてＣ１８カラムで逆相ＨＰＬＣ（ライニン・ダイナマックス（Rainin Dynamax）ＳＤ−１装置）により精製して、純粋な（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド３９mgを白色の泡状物として：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ21Ｈ23ＦＮ4Ｏ2（Ｍ+）の計算値  ３８２．１８０５、実測値  ３８２．１７９４；及びレジオ異性体の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド４３mg：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ21Ｈ23ＦＮ4Ｏ2（Ｍ+）の計算値  ３８２．１８０５、実測値  ３８２．１８１０を得た。
【０１５３】
実施例２６
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０１５４】
【化３２】
2004521095.tif 000031
【０１５５】
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１、工程Ａで調製；２８７mg；１．００mmol）と２−アミノピリジン（９４mg；１．００mmol）とのＢＯＰカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、溶離液：４５％酢酸エチル／ヘキサン）後に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド１８６mgを白色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ2（Ｍ+）の計算値  ３６３．１９４７、実測値  ３６３．１９３５。
【０１５６】
実施例２７
（Ｓ）−Ｎ−３−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【０１５７】
【化３３】
2004521095.tif 000032
【０１５８】
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１、工程Ａで調製；１５０mg；０．５２mmol）と２−アミノ−６−メチルピリミジン（５７mg；０．５２mmol）とのＢＯＰカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、溶離液：６５％酢酸エチル／ヘキサン）後に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド１０９mgを白色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ2（Ｍ+）の計算値  ３７８．２０５６、実測値  ３７８．２０５４。
【０１５９】
実施例２８
２８．１．（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド及び２８．２．（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０１６０】
【化３４】
2004521095.tif 000033
【０１６１】
工程Ａ：３−フルオロフタル酸、ジメチルエステル
塩酸を、無水メタノール中の３−フルオロフタル酸（２．００ｇ；１０．９mmol）の撹拌溶液に室温で２分間バブリングした。この混合物を温めて還流した。１時間還流後、濃硫酸１mLを加え、２２時間還流を続けた。この混合物が室温まで冷却するのを待ち、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過して真空で濃縮することにより、３−フルオロフタル酸、ジメチルエステル１．７０ｇを油状物として得た。
【０１６２】
工程Ｂ：３−チオメチルフタル酸
ＤＭＳＯ（２０mL）中の３−フルオロフタル酸、ジメチルエステル（２．２７ｇ；１０．７mmol）とナトリウムチオメトキシド（６．３４ｇ；８５．９mmol）との混合物を５０℃に加熱した。２４時間後、砕氷を加え、生じた混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。この溶液を酢酸エチルで抽出して、抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過して真空で濃縮した。この粗生成物を、０％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸〜１００％アセトニトリルの勾配を用いるＣ１８カラムでの逆相ＨＰＬＣ（ライニン・ダイナマックス（Rainin Dynamax）ＳＤ−１装置）により精製して、３−チオメチルフタル酸８０２mgを得た。
【０１６３】
工程Ｃ：３−チオメチル−１，２−ジ−（ヒドロキシメチル）ベンゼン
アルゴン下で０℃に冷却したボラン・テトラヒドロフラン錯塩（テトラヒドロフラン／ジエチルエーテル中の１．５Ｍ溶液１４．０mL）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン２０mL中の３−チオメチルフタル酸（０．７３９ｇ；３．４８mmol）の溶液を加えた。添加終了時、この混合物を１５時間還流した。この混合物が室温まで冷却するのを待って、メタノール（２０mL）でクエンチし、２時間還流して真空で濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌと酢酸エチルとに分液した。水層を酢酸エチルで更に抽出して、合わせた抽出液を飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄して、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過して真空で濃縮することにより、粗３−チオメチル−１，２−ジ−（ヒドロキシメチル）ベンゼンを得たが、これをフラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｍ；溶離液：酢酸エチル／ヘキサンの２５％〜５０％勾配）で精製することにより、純粋な３−チオメチル−１，２−ジ−（ヒドロキシメチル）ベンゼン４５４mgを得た。
【０１６４】
工程Ｄ：３−チオメチルフタル酸ジカルボキサルデヒド
無水塩化メチレン（５mL）中の塩化オキサリル（０．４２mL；４．７２mmol）の撹拌溶液にアルゴン下で−７８℃で、塩化メチレン（２mL）中のジメチルスルホキシド（０．７０mL；９．６７mmol）の溶液を滴下により加えた。この溶液を１０分間撹拌し、次に１：１の塩化メチレン／ジメチルスルホキシド３mLに溶解した３−チオメチル−１，２−ジ−（ヒドロキシメチル）ベンゼン（０．４１５ｇ；２．２５mmol）の溶液を滴下により加えた。生じた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。トリエチルアミン（５．５mL；１７．４mmol）を滴下により加え、次にこの混合物が室温まで徐々に温まるのを待って、２０時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、層を分離した。抽出液を食塩水で洗浄し、次に乾燥（硫酸ナトリウム）して濃縮することにより、粗３−チオメチルフタル酸ジカルボキサルデヒドを得たが、これは更に精製しなかった。
【０１６５】
工程Ｅ：（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルチオ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸
アセトニトリル（５mL）中の（Ｓ）−（＋）−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸水和物（０．１２５ｇ；０．７０mmol）と粗３−チオメチルフタル酸ジカルボキサルデヒド（工程Ｄで調製；０．２５０ｇ；１．４mmol）との混合物をアルゴン下で１８時間加熱還流した。この混合物が室温まで冷却するのを待って、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｓ；溶離液：５％メタノール／塩化メチレン）により精製して、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルチオ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸２６０mgをレジオ異性体の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−メチルチオ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸と一緒に約１：１の比で得た。
【０１６６】
工程Ｆ：（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸
ギ酸（４mL）中の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルチオ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸及びレジオ異性体の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−メチルチオ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（０．７９０ｇ；２．３７mmol；約１：１混合物）の溶液に０℃で、３０％過酸化水素溶液（１．３mL；１２．７mmol）を滴下により加えた。この混合物が室温まで温まるのを待って、１９時間撹拌した。窒素流下でこの混合物を濃縮することにより、ギ酸を除去して、粗（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸及びレジオ異性体の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸０．９０１ｇを得た。
【０１６７】
工程Ｇ：（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸及びレジオ異性体の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（１１２mg；０．３１mmol）と２−アミノチアゾール（５４mg；０．５２mmol）とのＢＯＰカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｍ；溶離液：酢酸エチル／塩化メチレン：勾配１５％〜５０％酢酸エチル）後に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド５１mg：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｓ2（Ｍ+）の計算値  ４４５．１１３０、実測値  ４４５．１１２５；及び（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド３９mgを得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｓ2（Ｍ+）の計算値  ４４７．１２８６、実測値  ４４７．１２８０。
【０１６８】
実施例２９
２９．１．（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド及び２９．２．（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
【０１６９】
【化３５】
2004521095.tif 000034
【０１７０】
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸及びレジオ異性体の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（２００mg；０．５５mmol）と２−アミノピラジン（８８mg；０．９１mmol）とのＢＯＰカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｓ；溶離液：酢酸エチル／塩化メチレン、勾配２０％〜６０％）後に、粗混合物を得て、これは、１０％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸〜９０％アセトニトリルの勾配を用いるＣ18カラムでの逆相ＨＰＬＣ（ライニン・ダイナマックス（Rainin Dynamax）ＳＤ−１装置）により精製して、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド２１mg：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ4ＳＮａ（Ｍ+＋Ｎａ+）の計算値  ４６５．１５６７、実測値  ４６５．１５７０；及び（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド１３mgを得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ4ＳＮａ（Ｍ+＋Ｎａ+）の計算値  ４６５．１５６７、実測値  ４６５．１５６８。
【０１７１】
実施例３０
３０．１．（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−プロピオンアミド及び３０．２．（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−プロピオンアミド
【０１７２】
【化３６】
2004521095.tif 000035
【０１７３】
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸及びレジオ異性体の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（２００mg；０．５５mmol）と４−アミノピリミジン（８９mg；０．９１mmol）とのＢＯＰカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｓ；溶離液：酢酸エチル／塩化メチレン、勾配２５％〜７０％酢酸エチル）後に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−プロピオンアミド８３mgを泡状物として：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ4ＳＮａ（Ｍ+＋Ｎａ+）の計算値  ４６５．１５６７、実測値  ４６５．１５６８；及び（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−メチルスルホニル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−プロピオンアミド７７mgを泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ4ＳＮａ（Ｍ+＋Ｎａ+）の計算値  ４６５．１５６７、実測値  ４６５．１５７２。
【０１７４】
実施例３１
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−５−メチル−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０１７５】
【化３７】
2004521095.tif 000036
【０１７６】
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例１、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１、工程Ａで調製；２８７mg；１．００mmol）と２−アミノ−５−メチルピリジン（１４３mg；１．３２mmol）とのＢＯＰカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｓ；溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）後に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−５−メチル−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド３５２mgを白色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ2（Ｍ+）の計算値  ３７７．２１０３、実測値  ３７７．２１０７。
【０１７７】
実施例３２
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−４−メチル−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０１７８】
【化３８】
2004521095.tif 000037
【０１７９】
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例１、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１、工程Ａで調製；２８７mg；１．００mmol）と２−アミノ−４−メチルピリジン（１４３mg；１．３２mmol）とのＢＯＰカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｓ；溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）後に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−４−メチル−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド３４４mgを白色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ2（Ｍ+）の計算値  ３７７．２１０３、実測値  ３７７．２１０６。
【０１８０】
実施例３３
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−５−クロロ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０１８１】
【化３９】
2004521095.tif 000038
【０１８２】
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例１、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１、工程Ａで調製；２８７mg；１．００mmol）と２−アミノ−５−クロロピリジン（１２９mg；１．００mmol）とのＢＯＰカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：２５％酢酸エチル／ヘキサン）後に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−５−クロロ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド１６０mgを白色の泡状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ22Ｈ24Ｎ3Ｏ2ＣｌＮａ（Ｍ+＋Ｎａ+）の計算値  ４２０．１４４９、実測値  ４２０．１４５１。
【０１８３】
実施例３４
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０１８４】
【化４０】
2004521095.tif 000039
【０１８５】
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（実施例１、工程Ａで調製；２８７mg；１．００mmol）と２−アミノピリジンＮ−オキシド（１１０mg；１．００mmol）とのＢＯＰカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー（メルク（Merck）シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、溶離液：２％メタノール／酢酸エチル）後に、（Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド３４０mg（５５％）をオフホワイト色の泡状物として得た。この生成物は、ＮＭＲによると純粋とは考えられなかったため、１０％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸〜１００％アセトニトリルの勾配を用いるＣ１８カラムでの逆相ＨＰＬＣ（ライニン・ダイナマックス（Rainin Dynamax）ＳＤ−１装置）により精製して、純粋な（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド１８８mgを得た：ＥＳ−ＬＲＭＳ  m/e  Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ3（Ｍ+＋Ｈ+）の計算値  ３８０、実測値  ３８０。
【０１８６】
実施例３５
３５．１．（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド及び３５．２．（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０１８７】
【化４１】
2004521095.tif 000040
【０１８８】
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（レジオ異性体の約１：１混合物、実施例１３、工程Ｃで調製；５０１mg；１．６４mmol）と２−アミノピリジン（６４３mg；３．６４mmol）とのＢＯＰカップリングにより、４０％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸〜７０％アセトニトリルの勾配を用いるＣ18カラムでの逆相ＨＰＬＣ（ライニン・ダイナマックス（Rainin Dynamax）ＳＤ−１装置）後に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド１５７mg：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ22Ｈ24ＦＮ3Ｏ2Ｎａ（Ｍ+＋Ｎａ+）の計算値  ４０４．１７４５、実測値  ４０４．１７４８；及びレジオ異性体の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド９９mgを得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ22Ｈ24ＦＮ3Ｏ2Ｎａ（Ｍ+＋Ｎａ+）の計算値  ４０４．１７４５、実測値  ４０４．１７４９。
【０１８９】
実施例３６
３６．１．（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド及び３６．２．（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０１９０】
【化４２】
2004521095.tif 000041
【０１９１】
工程Ａ：３−クロロ−１，２−ジ−（ヒドロキシメチル）ベンゼン
３−クロロ−１，２−ジ−（ヒドロキシメチル）ベンゼンは、実施例１３、工程Ａに記載された３−フルオロ−１，２−ジ−（ヒドロキシメチル）ベンゼンの調製に使用された方法と同様に、３−クロロフタル酸のボラン還元を介して収率９７％で調製した。３−クロロフタル酸は、Fertel, L.B.ら、J. Org. Chem. 1993, 58(1), 261-263の文献の手順により調製した。
【０１９２】
工程Ｂ：３−クロロフタル酸ジカルボキサルデヒド
３−クロロフタル酸ジカルボキサルデヒドは、実施例１３、工程Ｂに記載された３−フルオロフタル酸ジカルボキサルデヒドの調製に使用された方法と同様に、３−クロロ−１，２−ジ−（ヒドロキシメチル）ベンゼン（工程Ａで調製）の酸化を介して調製し、そしてこの粗生成物は、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１９３】
工程Ｃ：（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸及び（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸及び（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（約１：１混合物）は、実施例１３、工程Ｃに記載された（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸及び（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸の調製に使用された方法と同様に、（Ｓ）−（＋）−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸水和物と３−クロロフタル酸ジカルボキサルデヒド（工程Ｂで調製）との縮合により調製した。
【０１９４】
工程Ｄ：（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド及び（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（レジオ異性体の約１：１混合物、工程Ｃで調製；３２６mg；１．０mmol）と２−アミノチアゾール（２３１mg；２．２３mmol）とのＢＯＰカップリングにより、クロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｍカラム；溶離液：酢酸エチル／ヘキサンの５％〜３０％勾配）後に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド１３２mg：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ20Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+＋Ｎａ+）の計算値  ４２６．１０１３、実測値  ４２６．１０１６；及びレジオ異性体の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド９１mg：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ20Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ2ＳＮａ（Ｍ+＋Ｎａ+）の計算値  ４２６．１０１３、実測値  ４２６．１０１７を得た。
【０１９５】
実施例３７
３７．１．（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド及び３７．２．（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（７−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
【０１９６】
【化４３】
2004521095.tif 000042
【０１９７】
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（レジオ異性体の約１：１混合物、実施例３６、工程Ｃで調製；１５１mg；０．４７mmol）と２−アミノ−５−クロロチアゾール塩酸塩（１８６mg；１．０５mmol）とのＢＯＰカップリングにより、クロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｍカラム；溶離液：酢酸エチル／ヘキサンの５％〜２０％勾配）後に、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド６７mg：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ20Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）の計算値  ４３７．０７３１、実測値  ４３７．０７２７；及びレジオ異性体の（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（７−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド４６mg：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ20Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+＋Ｎａ+）の計算値  ４３７．０７３１、実測値  ４３７．０７２６を得た。
【０１９８】
実施例３８
３８．１．（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド及び３８．２．（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０１９９】
【化４４】
2004521095.tif 000043
【０２００】
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（レジオ異性体の約１：１混合物、実施例３６、工程Ｃで調製；２０１mg；０．６２mmol）と２−アミノピリジン（１３２mg；１．３９mmol）とのＢＯＰカップリングにより、クロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｓカラム；溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）後に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド１０７mg：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ2（Ｍ+）の計算値  ３９７．１５５７、実測値  ３９７．１５６３；及びレジオ異性体の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド４６mg：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ2（Ｍ+）の計算値  ３９７．１５５７、実測値  ３９７．１５５１を得た。
【０２０１】
実施例３９
３９．１．（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド及び３９．２．（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
【０２０２】
【化４５】
2004521095.tif 000044
【０２０３】
（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドの調製（実施例９、工程Ｂに略述）に使用された方法と同様に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸（レジオ異性体の約１：１混合物、実施例３６、工程Ｃで調製；２４３mg；０．７６mmol）と２−アミノピラジン（１７０mg；１．７７mmol）とのＢＯＰカップリングにより、クロマトグラフィー（バイオタージ（Biotage）４０Ｍカラム；溶離液：２０％酢酸エチル／ヘキサン）後に、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド５３mg：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ21Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2（Ｍ+）の計算値  ３９８．１５１０、実測値  ３９８．１５２０；及びレジオ異性体の（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（７−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド４１mg：ＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e  Ｃ21Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2（Ｍ+）の計算値  ３９８．１５１０、実測値  ３９８．１５０７を得た。
【０２０４】
生物学的活性の実施例
実施例に記載された化合物を含む、本発明の全ての化合物は、生物学的活性の実施例Ａの方法によりインビトロでグルコキナーゼを活性化した。このように、これらはグルコース代謝の流れを増大させ、それによってインスリン分泌を増大させる。したがって、式（Ｉ）の化合物は、インスリン分泌を増大させるのに有用なグルコキナーゼアクチベーターである。
【０２０５】
生物学的活性の実施例Ａ：インビトロのグルコキナーゼ活性
グルコキナーゼ検定：グルコキナーゼ（ＧＫ）は、カップリング酵素としてのロイコノストック・メゼンテロイデス（Leuconostoc mesenteroides）由来のグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ、０．７５〜１k単位/mg；ベーリンガー・マンハイム（Boehringer Mannheim）、インディアナポリス、インディアナ州）によって、グルコース−６−リン酸の産生をＮＡＤＨの生成に関連づけることにより検定した（スキーム２）。
【０２０６】
【化４６】
2004521095.tif 000045
【０２０７】
組換えヒト肝ＧＫ１は、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＧＫ）〔Liangら、1995〕として大腸菌（E. coli）で発現させ、製造業者（アマーシャム・ファルマシア・バイオテク（Amersham Pharmacia Biotech）、ピスカタウェイ、ニュージャージー州）が提供する手順を用いて、グルタチオン−セファロース４Ｂアフィニティーカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。予備試験では、未変性ＧＫ及びＧＳＴ−ＧＫの酵素的性質が本質的に同一であることが証明されている（Liangら、1995；Neetら、1990）。
【０２０８】
本検定は、１２０μLの最終インキュベーション容量でコスター（Costar）（ケンブリッジ、マサチューセッツ州）製の平底９６ウェル組織培養プレートで２５℃で行った。インキュベーション混合物は、以下を含むものとした：２５mM  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．１）、２５mM  ＫＣｌ、５mM  Ｄ−グルコース、１mM  ＡＴＰ、１．８mM  ＮＡＤ、２mM  ＭｇＣｌ2、１μMソルビトール−６−リン酸、１mMジチオスレイトール、試験薬物又は１０％  ＤＭＳＯ、１．８単位/ml  Ｇ６ＰＤＨ、及びＧＫ（以下を参照のこと）。全ての有機試薬は、純度＞９８％であり、シグマ化学（Sigma Chemical Co.）（セントルイス、ミズーリ州）製のＤ−グルコースとＨｅｐｅｓを除いて、ベーリンガー・マンハイム（Boehringer Mannheim）製とした。試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解して、インキュベーション混合物からＧＳＴ−ＧＫを引いたものに１２μlの容量で加えることにより、１０％の最終ＤＭＳＯ濃度にした。この混合物を、スペクトラマックス（SPECTRAmax）２５０マイクロプレート分光光度計（モレキュラー・デバイス社（Molecular Devices Corporation）、サニーヴェール、カリフォルニア州）の温度制御チャンバーで１０分間予備インキュベートすることにより、温度を平衡化させ、次いでＧＳＴ−ＧＫ  ２０μlの添加により反応を開始させた。
【０２０９】
酵素の添加後、ＧＫ活性の尺度として、３４０nmの光学密度（ＯＤ）の上昇を１０分間のインキュベーション時間にわたりモニターした。１０％  ＤＭＳＯを含むが試験化合物を含まないウェルで、１０分間のインキュベーション時間にわたって０．０８〜０．１単位のＯＤ340の上昇を得るのに充分なＧＳＴ−ＧＫを加えた。予備実験では、ＧＫ活性を５倍上昇させるアクチベーターの存在下でさえも、ＧＫ反応が、この試験時間にわたって線形であることを確認した。対照ウェルのＧＫ活性を、試験ＧＫアクチベーターを含むウェルの活性と比較して、ＧＫの活性を５０％上昇させるアクチベーターの濃度、即ち、ＳＣ1.5を算出した。
【０２１０】
合成実施例に記述された本発明の全ての化合物は、実施例９（３６μMのＳＣ1.5であった）を除いて、３０μM未満のＳＣ1.5であった。これらの結果は、ＧＫアクチベーター活性を示している。
【０２１１】
生物学的活性の実施例Ａに関する参考文献
Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M.A., Magnuson, M., 及びMatschinsky, F.M. 「若年発症型成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）関連グルコキナーゼ突然変異がこの酵素の基質相互作用及び安定性に及ぼす種々の影響」 Biochem. J. 309: 167-173, 1995。
Neet, K., Keenan, R.P., 及びTippett, P.S. 「モノマーのグルコキナーゼにおける緩慢転移動態の観察」 Biochemistry 29: 770-777, 1990。
【０２１２】
生物学的活性の実施例Ｂ：インビボ活性
グルコキナーゼアクチベーターのインビボスクリーニングプロトコール：Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、２時間の絶食後、５０mg/kg体重でグルコキナーゼ（ＧＫ）アクチベーターをガバージュを介して経口投与した。血中グルコース測定は、６時間の投与後試験期間に５回行った。
【０２１３】
マウス（ｎ＝６）を秤量して、経口処置の前２時間絶食させた。ＧＫアクチベーターは、ゲルシレ（Gelucire）ビヒクル中に６．７６mg/mlに処方した（エタノール：ゲルシレ４４／１４：ＰＥＧ４００十分量、４：６６：３０  v/w/v）。マウスに、体重１グラム当たり処方７．５μl（５０mg/kgの用量に等しい）を経口投与した。投与の直前に、マウス尾の小部分（〜１mm）を切り取って、分析用のヘパリン化毛細管中に血液１５μLを回収することにより、投与前（ゼロ時点）血中グルコースの読みを取得した。ＧＫアクチベーター投与後、同じ尾の創傷部から投与の１、２、４、及び６時間後に追加の血中グルコースの読みを得た。結果は、６匹のビヒクル処置マウスの平均血中グルコース値を６匹のＧＫアクチベーター処置マウスと６時間の試験期間にわたって比較することにより解釈した。化合物は、連続する２測定時点でビヒクルに比較して血中グルコースが統計的に有意な（ｐ≦０．０５）低下を示すときに活性と考えた。
【０２１４】
実施例１、１８、２２、２３．１、２５．１、２６、１４、１５、３１、３３の化合物を試験したが、これらは、生物学的活性の実施例Ｂに記述された検定法により経口投与されると、優れたインビボのグルコキナーゼアクチベーター活性を有することが見い出された。
【０２１５】
実施例Ａ
以下の成分を含む錠剤は、従来法で製造することができる：
【０２１６】
【表１】
2004521095.tif 000046
【０２１７】
実施例Ｂ
以下の成分を含むカプセル剤は、従来法で製造することができる：
【０２１８】
【表２】
2004521095.tif 000047
【国際公開パンフレット】
2004521095.tif 000051
2004521095.tif 000052
2004521095.tif 000053
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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