(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化１】2004534036.tif 000015［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なるものであって、それぞれ独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ピリジニル基、又は、−−ＣＨ２−ＮＲ４Ｒ５基（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であるか、又は、Ｒ４及びＲ５が結合している窒素原子と共にピロリジニル基、ピペリジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリニル基若しくはピペラジニル基を形成する）］の新規化合物であって、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも１つは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基ではない化合物、並びに、その塩、溶媒和物及び水和物、特には薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物に関する。上記化合物は、静脈の循環障害の治療に特に有用である。
2004534036.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004534036.tif 000011
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なるものであって、それぞれ独立して
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−ピリジニル基、又は、
−−ＣＨ２−ＮＲ４Ｒ５基、
（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であるか、又は、Ｒ４及びＲ５が結合している窒素原子と共にピロリジニル基、ピペリジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリニル基若しくはピペラジニル基を形成する）］
の化合物であって、
置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも１つは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基ではない化合物、
並びに、その塩、溶媒和物及び水和物、特には薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同一又は異なるものであって、それぞれ独立して
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、
−ピリジン−３−イル基、又は、
−−ＣＨ２−ＮＲ４Ｒ５基
（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であるか、又は、Ｒ４及びＲ５が結合している窒素原子と共にピロリジニル基、ピペリジニル基若しくはモルホリニル基を形成する）
の化合物であって、
置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも１つは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基ではない請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも２つが同一である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同一である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
薬として使用される請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
抗血栓剤の調製を目的とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
静脈の循環障害の治療又は予防を目的とする薬の調製のための請求項６に記載の使用。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物が、活性源として、薬学的に許容される賦形剤と共に存在する医薬組成物。
【請求項９】
注射可能な形状である請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
以下の段階：
１）式（ＩＩ）：
【化２】
2004534036.tif 000012
（式中、
−Ｒ’１、Ｒ’２及びＲ’３は同一でヒドロキシル基であるか、又は、
−置換基Ｒ’１、Ｒ’２及びＲ’３のうち２つは同一でヒドロキシル基であり、残りの置換基Ｒ’１、Ｒ’２若しくはＲ’３はそれぞれ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２若しくは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は（Ｉ）と同様である）であるか、又は、
−置換基Ｒ’１、Ｒ’２及びＲ’３のうち１つはヒドロキシル基であり、残り２つの置換基Ｒ’１、Ｒ’２及びＲ’３はそれぞれ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２若しくは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は（Ｉ）と同様である）
の５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド誘導体を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004534036.tif 000013
の適切な酸、又は、式（ＩＩＩａ）：
【化４】
2004534036.tif 000014
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子、特に塩素、フッ素又は臭素、好ましくは塩素であり、Ｒは（Ｉ）で定めたＲ１、Ｒ２又はＲ３である）
の適切な酸ハロゲン化物と反応させる段階、及び、
２）結果として生じた式（Ｉ）の化合物を必要に応じてその塩の１種に転換する段階
を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド誘導体、抗血栓剤の調製を目的としたその使用、及び、それを含有する医薬組成物に関する。さらに本発明は、上記化合物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１に、式（Ａ）：
【０００３】
【化１】
2004534036.tif 000003
【０００４】
（式中、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｙは特に水素原子又は−ＣＯＣＨ３基であり、
Ｒａは特に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、
Ｒｂは特に水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又はハロゲン原子である）
のベンゾピラノンβ−Ｄ−チオキシロシドが記載されている。
【０００５】
これらの化合物は、循環障害に関連する疾患の治療及び予防において、特に静脈抗血栓剤として有用である。
【特許文献１】
ヨーロッパ特許ＥＰ４２１８２９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上記特許文献１に記載の化合物は、溶解性が十分でなく、特に生理学的に許容される溶媒に対する溶解性が十分でないため、注射投与できない。このため、上記化合物は、緊急投与の場合や、可能な投与方法が注射だけであるような意識不明の患者に対して、又は、別の薬品と共に上記化合物のうち１種を灌流によって投与することが便利で好ましい場合に使用できない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、抗血栓活性のある新規４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド誘導体に関する。上記化合物は、従来の生理学的に許容される溶媒中での、特に注射溶液中での溶解性が良好である。このため、上記化合物は、経口でも、注射、特に静脈注射によっても投与することができる。
【０００８】
その特徴の１つによると、本発明は式（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
2004534036.tif 000004
【００１０】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なるものであって、それぞれ独立して
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−ピリジニル基、又は、
−−ＣＨ２−ＮＲ４Ｒ５基（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であるか、又は、Ｒ４及びＲ５が結合している窒素原子と共にピロリジニル基、ピペリジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリニル基若しくはピペラジニル基を形成する）である］
の化合物であって、
置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも１つは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基ではない化合物、
並びに、その塩、溶媒和物及び水和物、特には薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【００１１】
本発明において、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、直鎖又は分岐の、炭素数１〜４の飽和炭化水素鎖を意味する。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基及び１，１−ジメチルエチル基が含まれる。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は直鎖又は分岐の、炭素数１〜６の飽和炭化水素鎖を意味する。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基には、例えば、上記に挙げたもの、並びに、ペンチル基及びヘキシル基が含まれる。
【００１２】
塩は、塩を付加しない形態において塩基性官能基を少なくとも１つ含む式Ｉの化合物を、無機酸又は有機酸と反応させて得られる付加塩を意味する。上記付加塩は、薬学的に許容される付加塩であることが好ましい。
【００１３】
式Ｉの塩基性化合物の加塩化に好適な無機酸の中では、塩酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸が好ましい。式Ｉの塩基性化合物の加塩化に好適な有機酸の中では、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸が好ましい。
【００１４】
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同一又は異なるものであって、それぞれ独立して
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、
−ピリジン−３−イル基、又は、
−−ＣＨ２−ＮＲ４Ｒ５基（式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であるか、又は、Ｒ４及びＲ５が結合している窒素原子と共にピロリジニル基、ピペリジニル基若しくはモルホリニル基を形成する）
の化合物であって、
置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも１つは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基ではない化合物、
並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物である。
【００１５】
置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも２つが同一である式（Ｉ）の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物もまた、本発明の好ましい化合物である。
【００１６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同一である式（Ｉ）の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物もまた、本発明の好ましい化合物である。
【００１７】
また、もう１つの特徴によれば、本発明は、以下の段階：
１）式（ＩＩ）：
【００１８】
【化３】
2004534036.tif 000005
【００１９】
（式中、
−Ｒ’１、Ｒ’２及びＲ’３は同一でヒドロキシル基であるか、又は、
−置換基Ｒ’１、Ｒ’２及びＲ’３のうち２つは同一でヒドロキシル基であり、残りの置換基Ｒ’１、Ｒ’２若しくはＲ’３はそれぞれ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２若しくは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は（Ｉ）と同様である）であるか、又は、
−置換基Ｒ’１、Ｒ’２及びＲ’３のうち１つはヒドロキシル基であり、残り２つの置換基Ｒ’１、Ｒ’２及びＲ’３はそれぞれ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２若しくは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は（Ｉ）と同様である）
の５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド誘導体を式（ＩＩＩ）：
【００２０】
【化４】
2004534036.tif 000006
【００２１】
の適切な酸、又は、式（ＩＩＩａ）：
【００２２】
【化５】
2004534036.tif 000007
【００２３】
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子、特に塩素、フッ素又は臭素、好ましくは塩素であり、Ｒは（Ｉ）で定めたＲ１、Ｒ２又はＲ３である）
の適切な酸ハロゲン化物と反応させる段階、及び、
２）結果として生じた式（Ｉ）の化合物を必要に応じてその塩の１種に転換する段階
を含む、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
【００２４】
本発明の方法の第一段階は、当業者に公知の方法によって行うことができるエステル化段階である。
【００２５】
有利には、このエステル化段階は、カルボジイミド、例えば１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、等のカップリング剤を用いて、好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で行われる。
【００２６】
エステル化反応は一般に、無水溶媒中、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ピリジン又はジクロロメタン中で、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又はその混合物等の非プロトン性塩基の存在下で行われる。
【００２７】
好ましくは上記反応は、乾燥した不活性雰囲気下、例えば窒素又はアルゴン雰囲気下で、モレキュラーシーブ等の吸湿剤の存在下で行われる。
【００２８】
有利には、上記反応は室温と溶媒の還流温度の間で行われる。
【００２９】
本発明の方法の第二段階は、当業者に公知の方法によって行われる、式（Ｉ）の化合物を無機酸又は有機酸、特には薬学的に許容される無機酸又は有機酸、例えば塩酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸と反応させる加塩化段階である。
【００３０】
上記酸（ＩＩＩ）及び酸ハロゲン化物（ＩＩＩａ）は、市販品を用いるか、又は、従来の方法によって調製できる。
【００３１】
Ｒ’１＝Ｒ’２＝Ｒ’３＝ＯＨであって、以下化合物ＩＩ．１と称する式（ＩＩ）の化合物は、特許文献１に記載されている。これ以外の式（ＩＩ）の化合物は、化合物ＩＩ．１を、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩａ）の酸又は酸ハロゲン化物（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の基は必要に応じて下記に示すように保護されている）と反応させることにより得られる。
【００３２】
式（ＩＩ）の化合物は、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，７０１５に記載の方法に従って、式（ＩＶ）：
【００３３】
【化６】
2004534036.tif 000008
【００３４】
（式中、Ｂｕはブチル基を意味する）のスタンニレン型誘導体からも得ることができる。
【００３５】
化合物（ＩＩ）のエステル型官能基は、式（ＩＩＩａ）の適切なアシル化剤１又は２当量を式（ＩＶ）の化合物と選択的に反応させて得ることができる。
【００３６】
ラジカルＲ１、Ｒ２及び／又はＲ３は、遊離のアミン基を含む場合、目的の式（Ｉ）の化合物を得るために保護基で保護されていることが好ましい。
【００３７】
保護反応及び脱保護反応は、当業者に公知の方法によって行われる。酸溶媒中で開裂できるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が、アミン基の保護基として有利に用いられる。
【００３８】
本明細書中では、上記のように保護された式（ＩＩ）の化合物を化合物（Ｉ’）と称する。これらは、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩａ）の酸又は酸ハロゲン化物（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の基は保護されている）と反応させることにより得られる。
【００３９】
本発明の化合物について薬理学的研究を行った。
【００４０】
本発明の化合物の抗血栓活性を、ラットを用いｉｎ  ｖｉｖｏで静脈血栓症を再現する試験によって調べた。
【００４１】
経口投与による活性を、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．１９９２，６７（１），１７６−１７９に記載の方法によって調べた。静脈内投与又は経口投与による活性を以下の操作方法により調べた。
【００４２】
実験は、１０匹ずつの群に分けた体重２５０〜２８０ｇの非絶食ウィスター系雄ラットに対して行う。調製した試験物質は、等張液に溶解若しくは懸濁して経口で（挿管法）、又は、等張液に溶解して静脈注射により投与する。化合物の濃度は、吸収される溶液の量が経口投与で２ｍＬ／ｋｇ、静脈注射で１ｍＬ／ｋｇとなるように計算する。血栓症は、試験物質投与後時間Ｔ（２、４又は８時間）で誘導され、形成された血栓は除去して計量する。この血栓を誘導するために、ＷＥＳＳＬＥＲによるＪ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９５９，９４３−９４６に記載の方法によって、静脈を高度に凝固させた条件下で鬱血させる。ここで用いる高度凝固化剤は、バイオジェニック社（Ｂｉｏｇｅｎｉｃ）より供給される濃度７．５ｎＫａｔ／ｋｇの活性化因子Ｘ（Ｘａ）の溶液である。試験化合物の活性は、経口で（ｐ．ｏ．）又は静脈内に（ｉ．ｖ．）投与された後、投与量を変えて確認した。血栓は、化合物を経口投与した４時間後若しくは８時間後に、及び、化合物を静脈に投与した２時間後に誘導された。経口で８〜１７ｍｇの範囲で投与すると、４時間後の阻害率は、等張液中に活性源が存在しない場合に得られた血栓の重量に対して計算すると、４０〜９９％であった。静脈内に５〜７ｍｇの範囲で投与すると、２時間後の阻害率は４０〜９５％であった。
【００４３】
上記の結果より、本発明の化合物は、経口投与及び静脈内投与のどちらについても、抗血栓活性、特に静脈血栓に対する抗血栓活性を示す。
【００４４】
比較として、特許文献１に記載の化合物は、等張液に溶解しないため、静脈内投与することができない。
【００４５】
上記のことより、本発明は、薬として使用される本発明の式（Ｉ）の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。式（Ｉ）の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物のうちの１種は、具体的には静脈の循環障害の治療又は予防を目的とする、特に静脈系において認知できる特定の血液のパラメーターを修正することを目的とする抗血栓剤の調製に用いられてよい。
【００４６】
さらに、上記より、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物のうちの１種を含有する医薬組成物に関する。上記の医薬組成物は一般に、適切な賦形剤を含有している。上記賦形剤は、目的とする医薬品の形状、及び、目的とする投与法、具体的には経口投与するのか又は注射投与するのか、により選択される。
【００４７】
上記医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって調製される。例えば、本発明の化合物は、直接用いる場合に注射可能な形状にするため、使用直前に速やかに調製できるように注射可能な形状にするため、又は、経口投与用の固形状、例えばゼラチンカプセル若しくは錠剤の形状にするために、生理学的に許容される賦形剤と共に処方することができる。
【００４８】
例として、注射可能な形状は、本発明の化合物と、使用直前に注射可能な水を添加すると等張液が得られるようにするために必要十分な量の可溶性賦形剤とを含む滅菌濾過溶液を、凍結乾燥することにより調製されることが好ましい。経口投与に用いる場合の形状は、微細に細かくした、又は、好ましくは微粉化した本発明の化合物を、当業者に公知の賦形剤、例えばラクトース、α化デンプン及びステアリン酸マグネシウムと共に混合したものを含有するゼラチンカプセルの形状であるのが好ましい。
【００４９】
目的の治療効果又は性病予防効果を得るために、各単位投与量中に、本発明の化合物が少なくとも１種２５〜５００ｍｇ含有されていてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
下記の実施例中、「調製例」は中間体の合成を記載した実施の例を意味し、「実施例」は本発明の式（Ｉ）の化合物の合成を記載した実施の例を意味する。これらの実施の例は、本発明を説明するものであるが、その範囲については全く限定するものではない。融点は、コフラーベンチ（Ｋｏｆｆｌｅｒ  ｂｅｎｃｈ）を用いて測定する。核磁気共鳴スペクトル値は、ＴＭＳに対して計算した化学シフト、シグナルに関与したプロトンの数、及び、シグナル（１重項はｓ、２重項はｄ、３重項はｔ、４重項はｑ、多重項はｍ）の形により明らかにする。測定周波数及び用いた溶媒をそれぞれの化合物について示す。
【００５１】
これらの実施例において、略語ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを示す。
【００５２】
＜調製例１＞
＜Ｎ−モルホリノ酢酸、化合物ＩＩＩ．１＞
ａ）＜Ｎ−モルホリノ酢酸ベンジル＞
アルゴンを流しながら室温にて、モルホリン３ｍＬを、２−ブロモ酢酸ベンジル５．０３ｇをテトラヒドロフラン７５ｍＬ中に溶かした溶液に添加する。直後に白色の沈殿ができる。その後この混合物を１７時間撹拌する。沈殿した白色の塩を濾過して除去し、酢酸エチル５０ｍＬで洗浄する。濾液を飽和炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬ、水５０ｍＬ及び飽和食塩水５０ｍＬで順番に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して蒸発乾固させ、残った黄色の液体をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、６／４、ｖ／ｖ）により精製する（収率６４％）。
【００５３】
ｂ）＜Ｎ−モルホリノ酢酸＞
パラジウム炭素３２５ｍｇを、Ｎ−モルホリノ酢酸ベンジル３．２５ｇをエタノール１００ｍＬ中に溶かした溶液に添加する。その後この混合物を、水素雰囲気下で室温にて１７時間撹拌する。触媒を濾過して除去し、メタノール５０ｍＬで２回洗浄する。濾液を蒸発乾固させ、白色固体の形状で目的の生成物を得る（収率９７％）。
Ｍ．ｐ．＝１５１〜１５５℃
【００５４】
以下の化合物を同じ方法で合成する。
−Ｎ−ピペリジノ酢酸、化合物ＩＩＩ．２；ｍ．ｐ．＝２０９〜２１２℃
−Ｎ−ピロリジノ酢酸、化合物ＩＩＩ．３；ｍ．ｐ．＝１３８〜１４１℃
−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシン、化合物ＩＩＩ．４；ｍ．ｐ．＝１３１〜１３３℃
【００５５】
＜調製例２＞
＜４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル３，４−ジ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド、化合物ＩＩ．２＞
＜４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル２，４−ジ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド、化合物ＩＩ．３＞
ａ）＜４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル３，４−ジ−Ｏ−（ジブチルスタンニレン）−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド、化合物ＩＶ＞
４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（化合物ＩＩ．１）４ｇ及びジブチルスズオキシド６．１４ｇをメタノール２００ｍＬに懸濁したものを、４Åのモレキュラーシーブを含むカートリッジ付きのソックスレー抽出器を取り付けた丸底フラスコ内で、還流しながら４時間撹拌する。反応混合物を濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。生成した化合物ＩＶを次の段階で用いる。
【００５６】
ｂ）塩化アセチル１．９ｇをジオキサン２０ｍＬ中に溶かした溶液を、化合物ＩＶ６．２５ｇをジオキサン２００ｍＬに懸濁したものに滴下して加える。３０℃にて２時間後、反応混合物を濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。化合物ＩＩ．２（１．５ｇ、３４％）と化合物ＩＩ．３（６６０ｍｇ、１４％）をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離する（シクロヘキサン／酢酸エチル、４５／５５、ｖ／ｖ）。
化合物ＩＩ．２：ｍ．ｐ．＝１６９℃；［α］Ｄ２２＝−１６２° （ｃ＝０．２、ＣＨＣｌ３）
化合物ＩＩ．３：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：７．７０（ｄ、１Ｈ）；７．１７（ｄ、１Ｈ）；７．００（ｄｄ、１Ｈ）；６．２８（ｓ、１Ｈ）；５．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ１−２＝９Ｈｚ）；５．１６（ｔ、１Ｈ）；４．７７（ｍ、１Ｈ）；３．６２（ｍ、１Ｈ）；２．８４（ｍ、２Ｈ）；２．４０（ｓ、３Ｈ）；２．００（ｓ、３Ｈ）；１．９６（ｓ、３Ｈ）
【００５７】
＜調製例３＞
＜４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル４−Ｏ−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド、化合物ＩＩ．４＞
塩化トリメチルアセチル１９．５７５ｇを、調製例２で得た化合物ＩＶ（４１ｇ）をジオキサン８００ｍＬに懸濁したものに滴下して加える。３０℃にて２時間後、反応混合物を濾過する。濾液を酢酸エチル中に取り、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、５５／４５、ｖ／ｖ）により精製する（収率５９％）。
Ｍ．ｐ．＝１６０℃；［α］Ｄ２３＝−９７° （ｃ＝０．５、ＣＨ３ＯＨ）
【００５８】
＜調製例４＞
＜４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル４−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド、化合物ＩＩ．５＞
塩化アセチルを、調製例２で得た化合物ＩＶ（４．４ｇ）をジクロロメタン２０ｍＬ中に溶かした溶液に不活性雰囲気下で０．５７ｍＬ添加し、５時間撹拌した後、さらに０．２ｍＬ添加する。反応混合物を３日間撹拌する。濾過後、化合物ＩＩ．５を得る（収率６１％）。
Ｍ．ｐ．＝２１０℃；［α］Ｄ２２＝−６８° （ｃ＝０．４８、ＤＭＳＯ）
【００５９】
＜実施例１＞
＜４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル２，３，４−トリ−Ｏ−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド＞
トリエチルアミン２ｍＬ、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）２．８４ｇ、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．５６ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）をＤＭＦ中に０．５Ｍとなるよう溶かした溶液３０ｍＬ、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン１．５３ｇを順番に、アルゴン雰囲気下で、３Åのモレキュラーシーブ存在下、４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（化合物ＩＩ．１）１ｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２５ｍＬ中に溶かした溶液に添加する。その後、反応混合物を１８時間撹拌する。沈殿を濾過して除去し、酢酸エチル３０ｍＬで洗浄する。濾液を濃縮し、残ったオレンジ色の油状液体を、水１００ｍＬ及びトリエチルアミン１５ｍＬの中に取る。水相を酢酸エチルで抽出する（１００ｍＬ＋５０ｍＬ）。有機相を混合して水５０ｍＬで洗浄した後、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄する。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。残った黄色の固体をシリカゲルのクロマトグラフ（溶離液：酢酸エチル／トリエチルアミン、９９／１、ｖ／ｖ；その後、ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン、９／１／０．１、ｖ／ｖ／ｖ）にかける。集めた分画を蒸発させて、残った黄色がかった泡状の固体をジエチルエーテル中に取る。目的の生成物を濾過して取り出し、ジエチルエーテルで洗浄する（収率７２％）。
Ｍ．ｐ．＝１１２〜１１４℃
【００６０】
０℃で、塩化水素の１Ｍジエチルエーテル溶液７．５ｍＬを、実施例１の化合物０．７ｇを無水メタノール３ｍＬ中に溶かした溶液に添加し、対応する三塩酸塩（実施例１Ａ）を調製する。その直後、黄色がかったペーストが生成する。続いて、この混合物を無水ジエチルエーテル５ｍＬで希釈し、０℃で１時間撹拌し、濃縮して黄色がかった固体を得る。
Ｍ．ｐ．＝１９６℃；［α］Ｄ２９＝−３２° （ｃ＝０．５５、ＣＨ３ＯＨ）
【００６１】
＜実施例２〜５Ａ＞
下記の表１に示す実施例２〜５Ａを、対応する酸（ＩＩＩ）を出発原料とする上記と同じ方法により、ＨＯＢＴの存在下又は非存在下で調製する。
【００６２】
【化７】
2004534036.tif 000009
【００６３】
【表１】
2004534036.tif 000010
【００６４】
＜実施例６＞
＜“４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル２，３，４−トリ−Ｏ−（ピリジン−３−イルカルボニル）−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド＞
化合物ＩＩ．１（４ｇ）及び塩化ニコチノイル塩酸塩１１ｇをピリジン５０ｍＬ中に溶かしたものを室温で４８時間撹拌する。反応混合物を濾過して、溶媒を蒸発させて除去する。得られた残渣を水で洗浄した後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水）の混合液、９５／５／０．５、ｖ／ｖ／ｖ）により精製する。得られた白色粉末を減圧下で乾燥させる。
［α］Ｄ２６＝３７° （ｃ＝０．６、ＣＨＣｌ３）
【００６５】
＜実施例７＞
＜４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル３−Ｏ−［（ジメチルアミノ）アセチル］−２，４−ジ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド＞
化合物ＩＩ．３（６２０ｍｇ）をアミレンで安定化したジクロロメタン２０ｍＬ中に溶かした溶液を、ＥＤＣＩ（５６３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン３０２ｍｇ及びＤＭＡＰ（８９ｍｇ）の存在下で１時間還流する。その後、反応混合物を濾過する。濾液を塩化アンモニウムと塩化ナトリウムの溶液で洗浄した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／イソプロパノール、１０／１、ｖ／ｖ）により精製する（収率７６％）。
Ｍ．ｐ．＝２１４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：６．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ１−２＝８．４Ｈｚ）；５．３２（２ｔ、２Ｈ）；４．９８（ｍ、１Ｈ）；３．１５（ｍ、３Ｈ）；２．９４（ｍ、１Ｈ）；２．４０（ｓ、３Ｈ）；２．２１（ｓ、６Ｈ）；２．００及び１．９２（２ｓ、６Ｈ）
【００６６】
対応するメタンスルホン酸（実施例７Ａ）を次のようにして得る。実施例７の化合物４６６ｍｇを酢酸エチル３０ｍＬに溶解する。メタンスルホン酸９２ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍＬ中に溶かした溶液を、この酢酸エチル溶液に加える。１時間後、反応混合物を濾過する（収率７９％）。
Ｍ．ｐ．＝２０３℃；［α］Ｄ２１．５＝−５６° （ｃ＝０．４４、ＣＨＣｌ３）
【００６７】
＜実施例８＞
＜４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル２−Ｏ−［（ジメチルアミノ）アセチル］−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド＞
実施例８の化合物を、実施例７の調製方法と同じ方法により化合物ＩＩ．２から調製する（収率９２％）。
Ｍ．ｐ．＝１０２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：６．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ１−２＝８．９Ｈｚ）；５．４（ｔ、１Ｈ）；５．２６（ｔ、１Ｈ）；５．００（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｍ、３Ｈ）；２．９５（ｍ、１Ｈ）；２．４０（ｓ、３Ｈ）；２．２１（ｓ、６Ｈ）；２．０１及び１．９９（２ｓ、６Ｈ）
【００６８】
＜実施例８Ａ＞
＜４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル２−Ｏ−［（ジメチルアミノ）アセチル］−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシドメタンスルホネート＞
実施例８Ａの化合物を、実施例７Ａの調製方法と同じ方法により調製する（収率７６％）。
Ｍ．ｐ．＝１１０℃；［α］Ｄ２３＝−４４° （ｃ＝０．２９、ＣＨＣｌ３）
【００６９】
＜実施例９＞
＜４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル２，３−ビス−Ｏ−［（ジメチルアミノ）アセチル］−４−Ｏ−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシドジメタンスルホネート＞
化合物ＩＩ．４（２ｇ）を、４Åのモレキュラーシーブの存在下でジクロロメタン５０ｍＬに溶解する。ＥＤＣＩ（３ｇ）、ＤＭＡＰ（０．６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルジメチルグリシン１．６３ｇを添加する。４時間撹拌後、反応混合物を濾過する。濾液を塩化アンモニウム溶液で、そして水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、１０／１、ｖ／ｖ）により精製する。得られた化合物２．４５ｇを無水酢酸エチル５０ｍＬに溶解した後、メタンスルホン酸６００μＬをＴＨＦ（１３ｍＬ）中に溶かした溶液を滴下して加える。４５分間撹拌後、沈殿を濾過して取り出し、乾燥させる（収率６９％）。
Ｍ．ｐ．＝２３６℃；［α］Ｄ２６＝−１９° （ｃ＝０．４１、ＤＭＳＯ）
【００７０】
＜実施例１０＞
＜４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル４−Ｏ−アセチル−２，３−ビス−Ｏ−［（ジメチルアミノ）アセチル］−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシドジメタンスルホネート＞
化合物ＩＩ．５（５００ｍｇ）をジクロロメタン２０ｍＬ中に溶かした溶液を、ＥＤＣＩ（８３８ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１６７ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシン４５０ｍｇの存在下で、不活性雰囲気下で３時間撹拌する。その後、反応混合物を水で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：（ジクロロメタン／メタノール）の混合液、１０／１、ｖ／ｖ）により精製する。得られた化合物４９０ｍｇを酢酸エチル１０ｍＬ中に取り、メタンスルホン酸１３５μＬをテトラヒドロフラン２ｍＬ中に溶かしたものを加える。沈殿を濾過して取り出し、減圧下で乾燥させる（収率５０％）。
Ｍ．ｐ．＝１３０℃；［α］Ｄ２２＝−１４° （ｃ＝０．３９、ＤＭＳＯ）
【００７１】
＜実施例１１＞
＜４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル２，３，４−トリ−Ｏ−（アミノアセチル）−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシドトリス（トリフルオロアセテート）＞
ａ）＜４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル２，３，４−トリ−Ｏ−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド、化合物Ｉ’．１＞
化合物ＩＩ．１（３２５ｍｇ）をジメチルホルムアミド１５ｍＬに懸濁したものを固形分が溶解するまで加熱した後、室温に冷却する。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン５７８ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６９０ｍｇ及びジメチルアミノピリジン１８４ｍｇを撹拌しながら添加する。反応混合物を上記の条件下で２０時間保った後、ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させて除去する。残渣をジクロロメタン中に取る。有機相を１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で順番に洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させる。有機相中の溶媒を減圧下で蒸発させて除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル、７／３、ｖ／ｖ）により精製する（収率８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：７．７３（ｄ、１Ｈ）；７．１６（ｍ、４Ｈ）；７．００（ｄｄ、１Ｈ）；６．２９（ｓ、１Ｈ）；６．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）；５．４０（ｔ、１Ｈ）；５．３０（ｔ、１Ｈ）；５．０７（ｍ、１Ｈ）；３．６８（ｄｄ、２Ｈ）；３．１１（ｔ、１Ｈ）；２．９４（ｄｄ、１Ｈ）；１．３８（ｓ、９Ｈ）
【００７２】
ｂ）化合物Ｉ’．１（６３０ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）７５ｍＬ及びアミレンで安定化したジクロロメタン２５ｍＬに溶解する。混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。残渣をジエチルエーテル中で沈殿させ、濾過して除去する。その後、この沈殿をシリカゲルクロマトグラフィー（水／アセトニトリル／ＴＦＡ、４／１／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ）により精製する。脱保護したアミンを含む分画を２回凍結乾燥させる（収率３２％）。
Ｍ．ｐ．＝１３６℃；［α］Ｄ２４＝−１８° （ｃ＝０．１５５、ＣＨ３ＯＨ）
【００７３】
＜実施１１Ａ＞
＜４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル２，３，４−トリ−Ｏ−（アミノアセチル）−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド三塩酸塩＞
アルゴン雰囲気下において室温で、塩化水素の１Ｍジエチルエーテル溶液４０ｍＬを、化合物Ｉ’．１（８８３ｍｇ）を無水エタノール５ｍＬ中に溶かした溶液に添加する。１８時間撹拌後、得られた白色沈殿を濾過して取り出し、無水ジエチルエーテルで洗浄する。
Ｍ．ｐ．＝１８０℃；［α］Ｄ２６＝−２５° （ｃ＝０．４２、ＣＨ３ＯＨ）
【００７４】
＜実施例１２＞
＜４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル２，３，４−トリ−Ｏ−［（メチルアミノ）アセチル］−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド三塩酸塩＞
実施例１２の化合物を、化合物ＩＩ．１及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシンを出発原料として、実施例１１及び１１Ａの方法と同じ方法により調製する。
Ｍ．ｐ．＝１９５℃；［α］Ｄ２３＝−２６° （ｃ＝０．３６、ＣＨ３ＯＨ）
【国際公開パンフレット】
2004534036.tif 000016
2004534036.tif 000017
2004534036.tif 000018
2004534036.tif 000019
2004534036.tif 000020
2004534036.tif 000021
2004534036.tif 000022
2004534036.tif 000023
2004534036.tif 000024
2004534036.tif 000025
2004534036.tif 000026
2004534036.tif 000027
2004534036.tif 000028
2004534036.tif 000029
2004534036.tif 000030
2004534036.tif 000031
2004534036.tif 000032
2004534036.tif 000033
2004534036.tif 000034
2004534036.tif 000035
2004534036.tif 000036
2004534036.tif 000037
2004534036.tif 000038
【国際調査報告】
2004534036.tif 000039
2004534036.tif 000040
2004534036.tif 000041
2004534036.tif 000042