(57)【要約】本発明は、ｐ５３安定化のための式１ａ、１ｂの化合物、【化１】2004508332.tif 000032上式でＲ１はＨまたはアルキルであり、Ｒ２はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキルまたはＣＯ−ＮＨ−Ｒ５であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ互いに独立にＨまたはＯＨであり、ｎは１、２または３であり、Ｒ５はＨ、アルキル、アミノ酸残基、ジペプチド残基またはトリペプチド残基であり、かつアルキルは１から４個の炭素原子を有するアルキル残基である、その生理学的に適合性の塩、およびその立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の使用に関する。本発明によれば、これらの化合物は通常、局所用組成物の形で用いられる。
2004508332.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐ５３安定化のための式１ａ、１ｂの化合物、
【化１】
2004508332.tif 000031
上式で
Ｒ１はＨまたはアルキルであり、
Ｒ２はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキルまたはＣＯ−ＮＨ−Ｒ５であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ互いに独立にＨまたはＯＨであり、
ｎは１、２または３であり、
Ｒ５はＨ、アルキル、アミノ酸残基、ジペプチド残基またはトリペプチド残基であり、
かつ
アルキルは１から４個の炭素原子を有するアルキル残基である、
その生理学的に適合性の塩、およびその立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項２】
ｐ５３が遺伝子として存在する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ｐ５３が蛋白質として存在する、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
局所用組成物の形での請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
医薬品組成物の形での請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
栄養組成物の形での請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
請求項１に従って用いられる少なくとも１つの化合物が、局所用組成物中に組成物に対して０．０００１から５０重量％の量で存在することを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
（Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸および／または（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸が用いられることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はｐ５３の安定化におけるエクトインまたはエクトイン誘導体の使用に関する。
【０００２】
西洋の工業国において癌は最も恐れられている病気のひとつになっている。これは部分的には、ある種の癌にとっていまだに有効な治療法が見いだされていない、または関連する癌が化学療法または放射線療法のいずれかに対して耐性を生じているという事実によるものである。癌は西洋の工業国における人々の５分の１の死因であると推定される。
【０００３】
癌の生成のプロセスは発癌として知られている。現在の考えによれば、腫瘍細胞は共通幹細胞から生成する（クローン性）。細胞が癌細胞に退化する、すなわち悪性変換が起こるプロセスは、正常細胞の増殖制御の回避または障害の原因である。不完全な細胞分裂により、内部細胞修復メカニズムによる復旧なしに染色体または染色体の一部の再編成が起こることがある。これによって、細胞活性の調節のために最も重要な既存の遺伝子、いわゆる癌遺伝子の活性化が起こる。これらの癌遺伝子は、例えば増殖因子が産生され、これが細胞を刺激することにより、増殖制御の障害を引き起こす。細胞増殖の制御されない増大は生化学的および物理的変化を起こし、増殖阻害（自律性）のさらなる欠如、細胞および組織の異常、ならびに脱分化（退形成）や生物全体への拡散（転移）につながる。
【０００４】
癌形成の原因になると考えられる条件は、遺伝因子、電離放射線、紫外線、ウイルス、およびタバコの煙、栄養、医薬品の形で、または職場もしくは環境での摂取による発癌物質の影響である。免疫系の障害による腫瘍細胞に対する抵抗性の欠如も、癌疾患形成の原因となる。これは、ストレスおよび心理学的因子の影響を考慮した精神生理学的理論のアプローチでもある。
【０００５】
発癌および突然変異生成の間のつながりは、下記の３つの癌因子について確立されている：
−ＤＮＡ配列に単純な局所的変化を生じる発癌化学物質；
−染色体の切断および転座を引き起こしうる電離放射線；ならびに
−外部ＤＮＡを細胞内に導入するウイルス。
【０００６】
細胞は、ウイルスおよび細菌の外部ＤＮＡがその娘細胞に受け継がれるのを防ぐメカニズムを有していると考えられる。これは、癌研究者が腫瘍および増殖抑制遺伝子、特にｐ５３遺伝子に関心を向けたことを意味している。
【０００７】
ｐ５３遺伝子はヒト第１７染色体の短腕、バンド１３上に位置しており、約２０キロベース（ｋｂ）の長さである。この遺伝子は２．８ｋｂのｍＲＮＡ転写物を与え、３９３個のアミノ酸を含む５３ｋＤのリン蛋白質をコードする。
【０００８】
ｐ５３蛋白質は特定の配列に結合することができ、転写因子であると考えられている。
【０００９】
ｐ５３はＤＮＡ損傷または異常増殖状態に反応し、その際、細胞をＤＮＡ複製のＧ１期（間期）で停止させることができる。ｐ５３蛋白質合成はＤＮＡ鎖切断およびＡＴ遺伝子産物により強化される。ｐ５３蛋白質は、それらとしては、負の増殖因子生成を強化し、ＤＮＡ複製、正の増殖因子およびＩＭＰ脱水素酵素によるＧＴＰ合成を阻害する。
【００１０】
この種の調節のさらなる態様は、細胞内でのｐ５３の制御機能を含み、細胞の損傷が大きすぎれば、これらの細胞が腫瘍へと成長しうる前に、制御された細胞死すなわちアポトーシスが誘導される。したがってｐ５３は、ＤＮＡ合成の阻害と、その後のＤＮＡ損傷により、紫外線照射への細胞応答において特定の役割を有している。
【００１１】
ヒト悪性腫瘍細胞で最も高頻度に見られる遺伝的変化には、ｐ５３遺伝子およびそのコードされた蛋白質への変化が含まれる。特に、ｐ５３の遺伝因子は紫外線によって引き起こされた皮膚腫瘍細胞において特に高頻度で突然変異する。過度の太陽光線照射は皮膚腫瘍形成の原因となることもある。
【００１２】
ｐ５３に欠陥があるか、または突然変異したｐ５３を発現する細胞は、Ｇ１停止またはＧ０（アポトーシス）期に入らない。突然変異したｐ５３がアポトーシスを開始できないことは、なぜ放射線療法が様々な腫瘍細胞の治療において無効であるかについての説明にもなりうる。
【００１３】
ｐ５３機能をいかにして不活性化しうるかについては、様々な方法がある。これらには、遺伝子のミスセンス変異、欠失またはナンセンス変異が含まれ、これらはオリゴマー化することができない、または特定のＤＮＡ配列に結合しうる４量体複合体を形成することができない蛋白質につながる。
【００１４】
ｐ５３遺伝子はいくつかの「ホットスポット」、すなわち速やかに突然変異しうる遺伝子の部分を有する。さらに、ｐ５３遺伝子は紫外線照射に関して非常に感受性が強く、容易に突然変異を引き起こし、その結果ｐ５３の機能の消失が起こる。
【００１５】
ｐ５３の重要性、特に皮膚腫瘍形成における重要性が認識されているため、強い太陽光線照射によりｐ５３遺伝子が突然変異を起こしている皮膚細胞においても、ｐ５３の見張り人機能がいかに作動しうるかについて、すでに示唆がなされている。例えば、Ｂｉｌｄ　ｄｅｒ　Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔ　２／９６、１０８ページには、バイオ技術によって産生されたｐ５３蛋白質は脂質エンベロープ内に包み込まれているため、皮膚細胞内に輸送されうることが示唆されたとの報告がある。このクリーム状のｐ５３調製物は、潜在的癌細胞を根絶し、おそらくは既存の皮膚癌さえも退縮させることが意図される。しかし、このｐ５３自体の適用による方法は非常に複雑で高価である。
【００１６】
したがって、本発明の目的は、ＤＮＡおよび蛋白質レベルでｐ５３を安定化させる化合物を利用可能にすることである。それにより、腫瘍細胞でもアポトーシスを開始可能にするために、突然変異およびその後のｐ５３機能消失を減らすことが意図される。同時に、ｐ５３の合成が刺激され、紫外線照射および有毒化学物質などのストレス条件下で、ｐ５３は十分な濃度で得られることになる。
【００１７】
この目的は、ｐ５３安定化のための式１ａ、１ｂの化合物、
【００１８】
【化２】
2004508332.tif 000003
【００１９】
上式で
Ｒ１はＨまたはアルキルであり、
Ｒ２はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキルまたはＣＯ−ＮＨ−Ｒ５であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ互いに独立にＨまたはＯＨであり、
ｎは１、２または３であり、
Ｒ５はＨ、アルキル、アミノ酸残基、ジペプチド残基またはトリペプチド残基であり、
かつ
アルキルは１から４個の炭素原子を有するアルキル残基である、
その生理学的に適合性の塩、およびその立体異性体から選択される、少なくとも１つの化合物の使用によって解決される。
【００２０】
式１ａおよび１ｂの化合物、式１ａおよび１ｂの化合物の生理学的に適合性の塩ならびに式１ａおよび１ｂの化合物の立体異性体は、以下「エクトインまたはエクトイン誘導体」とも呼ばれる。
【００２１】
エクトインおよびエクトイン誘導体は、様々な好塩細菌微生物から得ることができる低分子環状アミノ酸誘導体を含む。エクトインおよびエクトイン誘導体はいずれも、細胞の代謝を妨害しないという利点を有する。エクトインおよびエクトイン誘導体はすでに、ＤＥ４３４２５６０に美容製品の保湿剤として記載されている。
【００２２】
本発明において用いられる化合物は、局所用組成物において光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、両性イオン、カチオン、またはこれらの混合物として存在することができる。
【００２３】
本発明に従って用いられる化合物として、Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２はＨまたはＣＯＯＨであり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立にＨまたはＯＨであり、かつｎは２であるものが好ましい。本発明に従って用いられる化合物のうち、（Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸（エクトイン）および（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸（ヒドロキシエクトイン）が特に好ましい。
【００２４】
「アミノ酸」なる用語は、下記の化合物の立体異性体、例えばＤおよびＬ体を意味すると解釈される：アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シスチン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、γ−アミノ酪酸塩、Ｎε−アセチルリシン、Ｎδ−アセチルオミチン、Ｎγ−アセチルジアミノ酪酸塩およびＮα−アセチルジアミノ酪酸塩。Ｌ−アミノ酸が好ましい。
【００２５】
アミノ酸残基は対応するアミノ酸由来である。
【００２６】
下記のアミノ酸の残基が好ましい：アラニン、β−アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、バリン、γ−アミノ酪酸塩、Ｎε−アセチルリシン、Ｎδ−アセチルオミチン、Ｎγ−アセチルジアミノ酪酸塩およびＮα−アセチルジアミノ酪酸塩。
【００２７】
それらの化学的性質に従って、ジおよびトリペプチド残基は酸アミドで、加水分解中に２つまたは３つのアミノ酸へと分解する。ジおよびトリペプチド残基中のアミノ酸はアミド結合によって連結されている。好ましいジおよびトリペプチド残基は好ましいアミノ酸から形成される。
【００２８】
アルキル基にはメチル基ＣＨ３、エチル基Ｃ２Ｈ５、プロピル基ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ（ＣＨ３）２ならびにブチル基ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｈ３ＣＣＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＣ（ＣＨ３）３が含まれる。好ましいアルキル基はメチル基である。
【００２９】
本発明に従って用いられる化合物の好ましい生理学的に適合性の塩は、例えば、Ｎａ、Ｋ、ＭｇまたはＣａ塩などのアルカリ、アルカリ土類またはアンモニウム塩、ならびに有機塩基トリエチルアミンまたはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミン由来の塩である。本発明に従って用いられる化合物のさらに好ましい生理学的に適合性の塩は、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸または酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機カルボン酸もしくはスルホン酸との反応によって生成される。
【００３０】
カルボキシルまたはアミノ基などの塩基性および酸性基が同じ数存在する、式１ａおよび１ｂの化合物は分子内塩を形成する。
【００３１】
本発明に従って用いられる化合物の製造は、ＤＥ４３４２５６０に記載されている。（Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸または（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸は微生物学的に得ることもできる（Ｓｅｖｅｒｉｎ　ｅｔ　ａｌ．、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｍｉｃｒｏｂ．１３８（１９９２）１６９２〜１６３８）。
【００３２】
エクトインまたはエクトイン誘導体は通常、本発明に従い、局所用組成物の形で用いられる。それらを医薬品分野および／または栄養の分野で用いることもできる。
【００３３】
局所用組成物の製造は、本発明に従って用いられる化合物の少なくとも１つを、該当する場合には、補助剤および／または担体製品と共に適当な剤形とするように行われる。補助剤および担体製品は、担体材料、保存剤および他の通常の補助剤製品の群からのものである。
【００３４】
本発明に従って用いられる少なくとも１つの化合物を主薬とする局所用組成物は、皮膚または皮膚付属器に外用適用する。
【００３５】
適用の剤形として下記が挙げられる：液剤、懸濁剤、乳剤、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、散剤、セッケン剤、油剤、噴霧剤および界面活性剤を含む清浄調製物。本発明に従って用いられる１つまたは複数の化合物に加えて、いかなる通常の担体製品、補助剤製品および該当する場合にはさらなる活性成分も組成物に加えることができる。
【００３６】
好ましい補助剤製品は、保存剤、抗酸化剤、安定化剤、可溶化剤、ビタミン、着色剤および脱臭剤の群からのものである。軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明に従って用いられる１つまたは複数の化合物と共に、通常の担体製品、例えば、動物性および植物性脂肪、ろう、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、および酸化亜鉛またはこれらの物質の混合物を含むことができる。
【００３７】
散剤および噴霧剤は、本発明に従って用いられる１つまたは複数の化合物の他に、通常の担体製品、例えば、乳糖、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含むことができる。噴霧剤はさらに通常の噴射剤、例えば、クロロ−フルオロ炭化水素、プロパン／ブタンまたはジメチルエーテルを含むことができる。
【００３８】
液剤および乳剤は、本発明に従って用いられる１つまたは複数の化合物の他に、溶媒、安定化剤および乳化剤などの通常の担体製品、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチルグリコール、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、グリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物を含むことができる。
【００３９】
懸濁剤は、本発明に従って用いられる１つまたは複数の化合物の他に、液体希釈剤、例えば、水、エタノール、またはプロピレングリコール、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、微晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などの通常の担体製品を含むことができる。
【００４０】
セッケン剤は、本発明に従って用いられる１つまたは複数の化合物の他に、脂肪酸のアルカリ塩、脂肪酸ハーフエステルの塩、脂肪酸蛋白質水解物、イソチオン酸エステル、ラノリン、脂肪アルコール、植物油、植物抽出物、グリセリン、糖またはこれらの物質の混合物などの通常の担体製品を含むことができる。
【００４１】
界面活性剤を含む清浄製品は、本発明に従って用いられる１つまたは複数の化合物の他に、脂肪アルコール硫酸エステルの塩、脂肪アルコールエーテル硫酸エステル、スルホコハク酸半エステル、脂肪酸蛋白質水解物、イソチオン酸エステル、イミダゾリニウム誘導体、メチルタウリン、サルコシンエステル、脂肪酸アミドエーテル硫酸エステル、アルキルアミドベタイン、脂肪アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物および合成油、ラノリン誘導体、エトキシル化グリセリン脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物などの通常の担体製品を含むことができる。
【００４２】
顔および体用オイルは、本発明に従って用いられる１つまたは複数の化合物の他に、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、シリコーン油のような合成油、植物油および油状植物抽出物のような天然油、パラフィン油、ラノリン油またはこれらの物質の混合物などの通常の担体製品を含むことができる。
【００４３】
さらなる適用の典型的な美容製品には、口紅、ケア用リップスティック、マスカラ、アイライン、アイシャドウ、ほお紅、粉おしろい、乳液およびワックス化粧品、ならびに日焼け防止、日焼け前および日焼け後製品もある。
【００４４】
本発明に従って用いられる少なくとも１つの化合物は、局所用組成物中に組成物に対して好ましくは０．０００１から５０重量％の量で存在し、特に０．００１から１０重量％が好ましく、特に０．１から１重量％が好ましい。
【００４５】
エクトインまたはエクトイン誘導体の他に、優先的に、さらに、少なくとも１つの抗酸化剤および／または紫外線フィルターが用いられる。
【００４６】
専門家の文献から知られている抗酸化剤、例えば、フラボノイド、クマラノン、アミノ酸（例えば、グリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）およびそれらの誘導体、イミダゾール（例えば、ウロカニシン酸）およびそれらの誘導体、Ｄ，Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシンなどのペプチドおよびそれらの誘導体（例えば、アンゼリン）、カロチノイド、カロテン（例えば、α−カロテン、β−カロテン、リコペン）およびそれらの誘導体、クロロゲン酸およびその誘導体、リポ酸およびその誘導体（例えば、ジヒドロリポ酸）、金チオグルコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール（例えば、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミン、ならびにそれらのグリコシル、Ｎ−アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチルおよびラウリル、パルミトイル、オレイル、γ−リノレイル、コレステリルおよびグリセリルエステル）ならびにそれらの塩、ジアウリルチオジプロピオネート、ジステアリルチオジプロピオネート、チオジプロピオン酸およびそれらの誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩）ならびにスルホキシミン化合物（例えば、ブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ、ヘキサ、ヘプタチオニンスルホキシミン）、また（金属−）キレート化剤（例えば、α−ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびそれらの誘導体、不飽和脂肪酸およびそれらの誘導体、ビタミンＣおよび誘導体（例えば、パルミチン酸アスコルビル、リン酸アスコルビルマグネシウム、酢酸アスコルビル）ならびにベンゾインガムの安息香酸コニフェリル、ルチン酸およびその誘導体、α−グルコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシルトルオール（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシルアニソール、ノルジヒドログアイアレチン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、尿酸およびその誘導体、マンノースおよびその誘導体、亜鉛およびその誘導体（例えば、ＺｎＯ、ＺｎＳＯ４）、セレンおよびその誘導体（例えば、セレンメチオニン）、スチルベンおよびそれらの誘導体（例えば、酸化スチルベン、トランス−酸化スチルベン）を本発明に従って用いることができる。
【００４７】
抗酸化剤の混合物も適当である。よく知られている市販の混合物は、例えば活性成分としてレシチン、パルミチン酸−Ｌ−（＋）−アスコルビルおよびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）ＡＰ）、天然トコフェロール、パルミチン酸−Ｌ−（＋）−アスコルビル、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸およびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）Ｋ　ＬＩＱＵＩＤ）、天然原料からのトコフェロール抽出物、パルミチン酸−Ｌ−（＋）−アスコルビル、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸およびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）Ｌ　ＬＩＱＵＩＤ）、ＤＬ−α−トコフェロール、パルミチン酸−Ｌ−（＋）−アスコルビル、クエン酸およびレシチン（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）ＬＭ）またはブチルヒドロキシルトルオール（ＢＨＴ）、パルミチン酸−Ｌ−（＋）−アスコルビルおよびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）２００４）を含む混合物である。
【００４８】
本発明の好ましい局面において、ブチルヒドロキシルトルオールが抗酸化剤として用いられる。さらに好ましい局面において、フラボノイドおよび／またはクマラノンから選択される１つまたは複数の化合物が抗酸化剤として用いられる。
【００４９】
フラバノン、フラボン、３−ヒドロキシフラボン（＝フラボノール）、オーロン、イソフラボンおよびロテノイドのグルコシド（Ｒｏｅｍｐｐ　Ｃｈｅｍｉｅ−Ｌｅｘｉｋｏｎ、Ｂａｎｄ　９、１９９３；［Ｒｏｅｍｐｐ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ　Ｖｏｌ．９、１９９３］）は、フラボノイドに分類される。しかし、本発明の範囲内で、これはアグリコン、すなわち非糖成分、ならびにフラボノイドおよびアグリコンの誘導体も含むと解釈される。本発明の範囲内で、クマラノンもそれらの誘導体を含むと解釈される。
【００５０】
好ましいフラボノイドはフラバノン、フラボン、３−ヒドロキシフラボン、オーロンおよびイソフラボンから、特にフラバノン、フラボン、３−ヒドロキシフラボンおよびオーロンから誘導される。
【００５１】
フラバノンは下記の基本構造によって特徴づけられる：
【００５２】
【化３】
2004508332.tif 000004
【００５３】
フラボンは下記の基本構造によって特徴づけられる：
【００５４】
【化４】
2004508332.tif 000005
【００５５】
３−ヒドロキシフラボン（フラボノール）は下記の基本構造によって特徴づけられる：
【００５６】
【化５】
2004508332.tif 000006
【００５７】
イソフラボンは下記の基本構造によって特徴づけられる：
【００５８】
【化６】
2004508332.tif 000007
【００５９】
オーロンは下記の基本構造によって特徴づけられる：
【００６０】
【化７】
2004508332.tif 000008
【００６１】
クマラノンは下記の基本構造によって特徴づけられる：
【００６２】
【化８】
2004508332.tif 000009
【００６３】
優先的に、フラボノイドおよびクマラノンは式（１）の化合物から選択される：
【００６４】
【化９】
2004508332.tif 000010
【００６５】
上式で、
Ｚ１からＺ４はそれぞれ、互いに独立にＨ、ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、モノまたはオリゴ配糖体残基を示し、ただしアルコキシおよびヒドロキシアルコキシ基は分枝していても分枝がなくてもよく、かつ１から１８個のＣ原子を示すことができ、また硫酸またはリン酸が前述の残基のヒドロキシ基に結合されていてもよく、
Ａは派生式（１Ａ）、（１Ｂ）および（１Ｃ）からなる群より選択され、
【００６６】
【化１０】
2004508332.tif 000011
【００６７】
Ｚ５はＨ、ＯＨまたはＯＲであり、
Ｒはモノまたはオリゴ配糖体残基であり、
Ｚ６からＺ１０は残基Ｚ１からＺ４、および
【００６８】
【化１１】
2004508332.tif 000012
【００６９】
の意味を有する。
【００７０】
アルコキシ基は好ましくは線状で、１から１２個、好ましくは１から８個のＣ原子を有する。したがって、これらの基は、ｍが１、２、３、４、５、６、７または８、特に１から５である、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈに対応する。
【００７１】
ヒドロキシアルコキシ基は好ましくは線状で、２から１２個、好ましくは２から８個のＣ原子を有する。したがって、これらの基は、ｎが２、３、４、５、６、７または８、特に２から５であり、２が特に好ましい、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨに対応する。
【００７２】
モノおよびオリゴ配糖体残基は好ましくは１から３個の配糖体単位から形成される。好ましくは、これらの単位はヘキソシル残基、特にラムノシルおよびグルコシル残基の群より選択される。しかし、他のヘキソシル残基、例えば、アロシル、アルトロシル、ガラクトシル、グロシル、イドシル、マンノシルおよびタロシルも、該当する場合は有利に適用することができる。本発明によれば、ペントシル残基も有利に用いることができる。
【００７３】
好ましい局面において、下記の意味が適用される：
Ｚ１およびＺ３はＨを意味し、
Ｚ２およびＺ４はＨとは異なる意味を有し、特にこれらはＯＨ、メトキシ、エトキシまたは２−ヒドロキシエトキシを意味し、
Ｚ５はＨ、ＯＨまたは１から３個、好ましくは１または２個の配糖体単位から形成される配糖体残基を意味し、
Ｚ６、Ｚ９およびＺ１０はＨを意味し、
Ｚ７およびＺ８はＨとは異なる意味を示し、特にこれらはＯＨ、メトキシ、エトキシまたは２−ヒドロキシエトキシを意味する。
【００７４】
他の好ましい実施形態において、特にフラボノイドおよびクマラノンの水溶性を高めようとするとき、硫酸またはリン酸基をヒドロキシ基に結合させる。適当な対イオンは、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属のイオンであり、例えば、ナトリウムまたはカリウムから選択される。
【００７５】
他の好ましい実施形態において、フラボノイドは下記の化合物から選択される：４，６，３’，４’−テトラヒドロキシオーロン、ケルセチン、ルチン、イソケルセチン、アントシアニジン（シアニジン）、エリオジクチオール、タクシフォリン、ルテオリン、トリス−ヒドロキシエチルケルセチン（トロキセケルセチン）、トリス−ヒドロキシエチルルチン（トロキセルチン）、トリス−ヒドロキシエチルイソケルセチン（トロキセ−イソケルセチン）、トリス−ヒドロキシエチルルテオリン（トロキセルテオリン）ならびにそれらの硫酸およびリン酸エステル。
【００７６】
フラボノイドの中で、ルチンおよびトロキセルチンが特に好ましい。トロキセルチンが特に好ましい。
【００７７】
クマラノンの中で、４，６，３’，４’−テトラヒドロキシベンジルクマラノン−３が好ましい。
【００７８】
抗酸化剤は、本発明によれば、局所用組成物中、通常の量で用いる。
【００７９】
さらに、本発明によれば、専門家の文献からよく知られている紫外線フィルターを用いることもできる。
【００８０】
適当な有機紫外線フィルターとして、専門家には知られているすべてのＵＶＡならびにＵＶＢフィルターを考慮することができる。両方の紫外線範囲に対して、専門家の文献からよく知られており、証明された多くの物質、例えば下記の物質がある：
−３−（４’−メチルベンジリデン）−ジ−カンファー（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）６３００）、
−３−ベンジリデンカンファー（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＤ）、
−Ｎ−｛（２および４）−［（２−オキソボルン−３−イリデン）メチル］ベンジル｝アクリルアミドのポリマー（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＷ）、
−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−（２−オキソボルン−３−イリデンメチル）アニリウム−メチル硫酸エステル（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＫ）または
−α−（２−オキソボルン−３−イリデン）トルオール−４−スルホン酸（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＬ）
などのベンジリデンカンファー誘導体；
−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）９０２０）または
−４−イソプロピルジベンゾイルメタン（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）８０２０）
などのベンゾイルまたはジベンゾイルメタン；
−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）４３６０）または
−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸およびそのナトリウム塩（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ（登録商標）ＭＳ−４０）
などのベンゾフェノン；
−ｐ−メトキシ−ケイ皮酸−２−エチルヘキシルエステル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）２２９２）、
−ｐ−メトキシ−ケイ皮酸イソペンチルエステル、例えば異性体混合物として（例えば、Ｎｅｏ　Ｈｅｌｉｏｐａｎ（登録商標）Ｅ１０００）
などのメトキシケイ皮酸エステル；
−サリチル酸２−エチルヘキシル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）ＯＳ）、
−サリチル酸４−イソプロピルベンジル（例えば、Ｍｅｇａｓｏｌ（登録商標））、または
−サリチル酸３，３，５−トリメチルシクロヘキシル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）ＨＭＳ）
などのサリチル酸エステル誘導体；
−４−アミノ−安息香酸、
−４−（ジメチルアミノ）安息香酸−２−エチルヘキシルエステル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）６００７）、
−エトキシル化４−アミノ−安息香酸エチルエステル（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ（登録商標）Ｐ２５）
などの４−アミノ−安息香酸およびその誘導体；
ならびに
−２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸−２−エチルヘキシルエステル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）ＯＣＲ）、
−２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸と、そのカリウム、ナトリウムおよびトリエタノールアミン塩（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）２３２）、
−３，３’−（１，４−フェニレンジメチレン）−ビス−（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルメタンスルホン酸およびその塩（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＸ）、ならびに
−２，４，６−トリアニリノ−（ｐ−カルボ−２’−エチルヘキシル−１’−オキシ）−１，３，５−トリアジン（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ（登録商標）Ｔ１５０）
などの他の物質。
【００８１】
これらの有機紫外線フィルターは通常、本発明に従って用いられる局所用組成物中、０．５から１０重量％、好ましくは１から８重量％の量で用いる。
【００８２】
さらに適当な有機紫外線フィルターは、例えば下記のものである：
−２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾル−２−イル）−４−メチル−６−（２−メチル−３−（１，３，３，３−テトラメチル−１−（トリメチルシリルオキシ）ジシロキサニル）プロピル）フェノール（例えば、Ｓｉｌａｔｒｉｚｏｌｅ（登録商標））、
−４，４’−［（６−［４−（（１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル）フェニルアミノ］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジイミノ］ビス（安息香酸−２−エチルヘキシルエステル）（例えば、Ｕｖａｓｏｒｂ（登録商標）ＨＥＢ）、
−α−（トリメチルシリル）−ω［トリメチルシリル］オキシ］ポリ［オキシ（ジメチル）［および約６％のメチル［２−［ｐ−［２，２−ビス（エトキシカルボニル］ビニル］フェノキシ］−１−メチレンエチル］および約１．５％のメチル［３−［ｐ−［２，２−ビス（エトキシカルボニル）ビニル）フェノキシ）−プロペニル）および０．１から０．４％の（メチル水素］シリレン］］（ｎは約６０）（例えば、Ｐａｒｓｏｌ（登録商標）ＳＬＸ）、
−２，２’−メチレンビス−（６−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノール（例えば、Ｔｉｎｏｓｏｒｂ（登録商標）Ｍ）
−２，２’−（１，４−フェニレン）ビス−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４，６−ジスルホン酸、モノナトリウム塩、
−２，２’−（１，４−フェニレン）ビス−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホン酸、モノナトリウム塩、
−２，２’−（１，４−フェニレン）ビス−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホン酸、
−モノカリウム塩、および
−２，４−ビス｛［４−（２−エチル−ヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシル］−フェニル｝−６−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン（例えば、Ｔｉｎｏｓｏｒｂ（登録商標）Ｓ）。
【００８３】
これらの有機フィルターは通常、本発明に従って用いられる局所用組成物中、０．５から２０重量％、好ましくは１から１５重量％の量で用いる。
【００８４】
無機紫外線フィルターとして、二酸化チタンの群からのもの、例えば、コーティングされた二酸化チタン（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）Ｔ−２０００またはＥｕｓｏｌｅｘ（登録商標）Ｔ−Ａｑｕａ）、酸化亜鉛（例えば、Ｓａｃｈｔｏｔｅｃ（登録商標））、酸化鉄または酸化セリウムも考慮することができる。これらの無機紫外線フィルターは通常、本発明に従って用いられる局所用組成物中、０．５から２０重量％、好ましくは２から１０重量％の量で用いる。
【００８５】
好ましい紫外線フィルターは、酸化亜鉛、二酸化チタン、３−（４’−メチルベンジリデン）−ジ−カンファー、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、メトキシケイ皮酸オクチルエステル、サリチル酸３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、４−（ジメチルアミノ）安息香酸−２−エチルヘキシルエステル、２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸−２−エチルヘキシルエステル、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸ならびにそのカリウム、ナトリウムおよびトリエタノールアミン塩である。
【００８６】
特に好ましい紫外線フィルターは酸化亜鉛および二酸化チタンである。
【００８７】
本発明に従って二酸化チタンを用いる場合、二酸化チタンの他に、３−（４’−メチルベンジリデン）−ジ−カンファー、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン、４−イソプロピルジベンゾイル−メタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、メトキシケイ皮酸オクチルエステル、サリチル酸３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、４−（ジメチルアミノ）安息香酸−２−エチルヘキシルエステル、２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸−２−エチルヘキシルエステル、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸ならびにそのカリウム、ナトリウムおよびトリエタノールアミン塩から選択される、さらに１つまたは複数の他の紫外線フィルターを用いることが好ましい。
【００８８】
二酸化チタンの他に、紫外線フィルターである２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノンおよび／またはｐ−メトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシルエステルをさらに用いることが特に好ましい。
【００８９】
エクトインおよびエクトイン誘導体を、本発明に従って、ｐ５３を安定化させるための医薬品として用いることができる。予防的適用、すなわち紫外線もしくは有毒化学物質などのストレス負荷前の適用またはこのストレス負荷後の治療的適用、例えば「日焼け後製品」としての適用を考慮することができる。美容用の適用および栄養分野における適用も可能である。本発明に従ってのエクトインまたはエクトイン誘導体の使用は、細胞内のＤＮＡおよび蛋白質レベルでｐ５３の安定化を引き起こすため、皮膚および他の組織の自然修復および保護のメカニズムが改善される。紫外線または有毒化学物質によるｐ５３遺伝子の突然変異を、エクトインまたはエクトイン誘導体によって大幅に防止することができるため、癌によって損傷を受けた細胞が増殖して癌病巣を形成する前に、これらをｐ５３によって死滅させることができる。さらに、エクトインはｐ５３の合成を刺激することから、エクトインおよびエクトイン誘導体はストレス条件下でｐ５３の濃度を高めることになる。エクトインまたはエクトイン誘導体はｐ５３蛋白質の周囲に水和物コーティングを形成するため、この蛋白質はエクトインまたはエクトイン誘導体によって保護される。これにより、ｐ５３の蛋白質構造から除去することができない水分子が生じ、ｐ５３蛋白質の３Ｄ構造が保存される。したがって、全体として細胞、特に皮膚細胞の防御状態の改善が得られる。
【００９０】
下記の製剤例によって本発明を説明する。美容製品において用いることができる、すべての化合物または成分は、公知で市販されているか、または公知の方法に従って合成することができる。
【００９１】
用いる原材料のＩＮＣＩ名は下記のとおりである（ＩＮＣＩ名は定義に従って英語で示している）：
【００９２】
【表１】
2004508332.tif 000013
【００９３】
実施例１
エクトインを含む皮膚ケアゲル（Ｏ／Ｗ）を、下記の成分から製造する：
【００９４】
【表２】
2004508332.tif 000014
【００９５】
下記のものを保存剤として用いることができる：
０．０５％　４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（品番１０７４２７）または
０．１５％　４−ヒドロキシ安息香酸メチル（品番１０６７５７）。
【００９６】
製造：
合わせたＢ相をゆっくり撹拌条件下のＣ相にゆっくり加える。次いで、事前に溶解したＡ相を加える。相が均質に混合されるまで撹拌する。次いで、Ｄ相を加え、均質になるまで撹拌する。
【００９７】
供給元：
（１）Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ、ダルムシュタット
（２）Ｇｕｓｔａｖ　Ｈｅｅｓｓ、シュツットガルト
（３）Ｈｅｎｋｅｌ　ＫＧａＡ、デュッセルドルフ
（４）ＢＡＳＦ　ＡＧ、ルートヴィヒスハーフェン
（５）Ｓｅｐｐｉｃ、フランス。
【００９８】
実施例２
エクトインを含む皮膚ケアクリーム（Ｏ／Ｗ）を、下記の成分から製造する：
【００９９】
【表３】
2004508332.tif 000015
【０１００】
製造：
まず、ＡおよびＢ相を別々に７５℃まで加熱する。次いでＡ相を撹拌中のＢ相にゆっくり加え、均質な混合物が得られるまで撹拌する。乳濁液が均質になった後、撹拌しながら３０℃まで冷却し、Ｃ相およびＤ相を加えて均質になるまで撹拌する。
【０１０１】
供給元：
（１）Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ、ダルムシュタット
（２）Ｒｈｏｄｉａ
（３）ＩＣＩ
（４）ＩＳＰ
（５）Ｄｒａｇｏｃｏ。
【０１０２】
実施例３
エクトインを含む日焼け防止ローション（Ｗ／Ｏ）を、下記の成分から製造する：
【０１０３】
【表４】
2004508332.tif 000016
【０１０４】
下記のものを保存剤として用いることができる：
０．０５％　４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（品番１０７４２７）または
０．１５％　４−ヒドロキシ安息香酸メチル（品番１０６７５７）。
【０１０５】
製造：
まず、Ｅｕｓｏｌｅｘ　Ｔ−２０００を撹拌中のＢ相に加え、８０℃まで加熱する。次いで、Ａ相を７５℃まで加熱し、Ｂ相を撹拌しながらゆっくり加える。均質になるまで撹拌し、次いで、撹拌しながら３０℃まで冷却する。その後、ＣおよびＤ相を加え、均質になるまで撹拌する。
【０１０６】
供給元：
（１）Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ、ダルムシュタット
（２）Ｔｈ．Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ　ＡＧ、エッセン
（３）Ｈ．Ｌａｍｏｔｔｅ、ブレーメン
（４）Ｈｅｎｋｅｌ　ＫＧａＡ、デュッセルドルフ
（５）Ｕｎｉｃｈｅｍａ、エメリッヒ
（６）Ｇｕｓｔａｖ　Ｈｅｅｓｓ、シュツットガルト
（７）Ｈ．Ｂ．Ｆｕｌｌｅｒ、リューネブルク
（８）Ｈｕｌｓ　Ｔｒｏｉｓｄｏｒｆ　ＡＧ、ヴィッテン。
【０１０７】
実施例４
エクトインを含む皮膚ケアクリーム（Ｏ／Ｗ）を、下記の成分から製造する：
【０１０８】
【表５】
2004508332.tif 000017
【０１０９】
製造：
まず、ＡおよびＢ相を別々に７５℃まで加熱する。次いでＡ相を撹拌中のＢ相にゆっくり加え、均質な混合物が得られるまで撹拌する。乳濁液が均質になった後、撹拌しながら３０℃まで冷却し、Ｄ相を加えて均質になるまで撹拌する。
【０１１０】
供給元：
（１）Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ、ダルムシュタット
（２）Ｒｈｏｄｉａ
（３）ＩＣＩ
（４）ＩＳＰ。
【０１１１】
実施例５
エクトインを含むヘアトニック
【０１１２】
【表６】
2004508332.tif 000018
【０１１３】
製造：
ビオチンを水および２−プロパノールに溶解した。次いで、エクトインを溶解し、残りの原材料を撹拌しながら加えた。
【０１１４】
供給元：
（１）Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ
（２）Ｈｏｅｃｈｓｔ
（３）ＢＡＳＦ
（４）Ｄｒａｇｏｃｏ。
【０１１５】
実施例６
２イン１シャンプー
【０１１６】
【表７】
2004508332.tif 000019
【０１１７】
製造：
Ｊａｇｕａｒ　Ｃ−１６２を水に分散させ、クエン酸で水和した。残りの原材料を撹拌しながら記載順に加えた。次いで、ＮａＣｌで粘度を調節し、クエン酸でｐＨ値を調節した。
【０１１８】
供給元：
（１）Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ
（２）Ｒｈｏｄｉａ
（３）Ｃｏｇｎｉｓ　ＧｍｂＨ
（４）ＢＡＳＦ　ＡＧ。
【０１１９】
実施例７
整髪ゲル
【０１２０】
【表８】
2004508332.tif 000020
【０１２１】
製造：パールグロス色素をＡ相の水／プロパノール混合物中に分散させ、Ｃａｒｂｏｐｏｌを撹拌しながら振り入れた。完全に溶解した後、事前に溶解したＢ相を撹拌しながらゆっくり加えた。
【０１２２】
注意：
推奨されるパールグロス色素は、干渉色素、銀色素、金色素、酸化鉄色素である。
【０１２３】
供給元：
（１）Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ
（２）ＢＦ　Ｇｏｏｄｒｉｃｈ　ＧｍｂＨ
（３）ＢＡＳＦ　ＡＧ
（４）ＩＳＰ　Ｇｌｏｂａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ。
【０１２４】
実施例８
合成洗剤洗浄タブレット
【０１２５】
【表９】
2004508332.tif 000021
【０１２６】
供給元：
（１）Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ
（２）Ｚｓｃｈｉｍｍｅｒ　＆　Ｓｃｈｗａｒｚ。
【０１２７】
実施例９
シャワーゲル
【０１２８】
【表１０】
2004508332.tif 000022
【０１２９】
製造：
Ａ相で、色素を撹拌しながら水に加えた。Ｋｅｔｒｏｌ　Ｔを撹拌しながらゆっくり振り入れ、溶解するまで撹拌した。ＢおよびＣ相を順次加え、すべてが均質に分布するまでゆっくり撹拌した。
【０１３０】
供給元：
（１）Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ
（２）Ｋｅｌｃｏ
（３）Ｃｏｇｎｉｓ　ＧｍｂＨ
（４）Ｈａａｎｍａｎｎ　＆　Ｒｅｉｍｅｒ　ＧｍｂＨ。
【０１３１】
実施例１０
ベビーパウダー
【０１３２】
【表１１】
2004508332.tif 000023
【０１３３】
製造：
Ｂ相をプロペラ撹拌機で調製し、混合した。Ａ相を撹拌しながら１滴ずつ加えた。
【０１３４】
供給元：
（１）Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ
（２）Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｔａｒｃｈ　＆　Ｃｈｅｍｉｃａｌ。
【０１３５】
実施例１１
Ｏ／Ｗ日焼け後ローション
【０１３６】
【表１２】
2004508332.tif 000024
【０１３７】
製造：
ＡおよびＢ相を別々に７５℃まで加熱した。Ｃ相を７５℃で撹拌中のＢ相にゆっくり加え、均質な混合物が得られるまで撹拌を続けた。次いで、Ａ相をＢ／Ｃ混合物中に加え、均質化した。得られた混合物を撹拌しながら室温まで冷却した。
【０１３８】
供給元：
（１）Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ
（２）Ｓｅｐｐｉｃ
（３）Ｈｕｌｓ　ＡＧ
（４）Ｒｈｏｄｉａ　ＧｍｂＨ。
【０１３９】
実施例１２
日焼け防止ローション（Ｗ／Ｏ）
【０１４０】
【表１３】
2004508332.tif 000025
【０１４１】
製造：
Ｂ相を８０℃、Ａ相を７５℃まで加熱した。Ｂ相を撹拌中のＡ相にゆっくり加えた。混合物を均質化し、撹拌しながら冷却した。
【０１４２】
供給元：
（１）Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ
（２）Ｔｈ．Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ　ＡＧ
（３）Ｈｅｎｒｙ　Ｌａｍｏｔｔｅ　ＧｍｂＨ
（４）Ｃｏｇｎｉｓ　ＧｍｂＨ
（５）Ｕｎｉｃｈｅｍａ　Ｃｈｅｍｉｅ　ＧｍｂＨ
（６）Ｐａｒａｍｅｌｔ
（７）Ｈｕｌｓ　ＡＧ。
【０１４３】
実施例１３
歯磨きゲル
【０１４４】
【表１４】
2004508332.tif 000026
【０１４５】
製造：
ＡおよびＢ相を別に事前に混合した。Ｃ相を５０℃まで加熱した。ＡおよびＢ相を撹拌中のＣ相に加え、減圧下で混合した。Ｄ相をゆっくり加えた後、減圧下で均質化した。ゲルが澄明になるまで減圧下で撹拌を続けた。
【０１４６】
供給元：
（１）Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ
（２）Ｃｒｉｓｓａ　Ｄｒｅｂｉｎｇ　ＧｍｂＨ
（３）Ｔｈ．Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ　ＡＧ
（４）ＢＡＳＦ　ＡＧ
（５）Ｄｅｇｕｓｓａ　ＡＧ。
【０１４７】
実施例１４
口内洗浄剤濃縮液
【０１４８】
【表１５】
2004508332.tif 000027
【０１４９】
製造：
澄明な溶液が得られるまですべての成分を撹拌した。
【０１５０】
供給元：
（１）Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ
（２）Ｇｉｖａｕｄａｎ−Ｒｏｕｒｅ、ドルトムント。
【０１５１】
実施例１５
口唇軟膏
【０１５２】
【表１６】
2004508332.tif 000028
【０１５３】
製造：
すべての成分を７５℃に加熱し、次いで撹拌しながら室温まで冷却した。
【０１５４】
供給元：
（１）Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ
（２）Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ　ＧｍｂＨ
（３）Ｃｏｇｎｉｓ　ＧｍｂＨ
（４）Ｓｃｈｕｍａｎｎ　Ｓａｓｏｌ。
【０１５５】
実施例１６
リップグロス
【０１５６】
【表１７】
2004508332.tif 000029
【０１５７】
製造：
Ｂ相のすべての成分を充填し、加熱し（６０〜７０℃）、均質な塊が得られるまで十分に撹拌した。次いで、ＢおよびＣ相を加え、再度撹拌した。均質な混合物を５０〜６０℃で充填した。
【０１５８】
供給元：
（１）Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ
（２）Ａｍｏｃｏ
（３）Ｒｈｅｏｘ
（４）Ｃｏｇｎｉｓ　ＧｍｂＨ
（５）Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ。
【０１５９】
実施例１７
口唇ヘルペス用クリーム
【０１６０】
【表１８】
2004508332.tif 000030
【０１６１】
製造：
すべての成分を７５℃まで加熱し、次いで撹拌しながら室温まで冷却した。
【０１６２】
供給元：
（１）Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ
（２）Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ　ＧｍｂＨ
（３）Ｃｏｇｎｉｓ　ＧｍｂＨ
（４）Ｓｃｈｕｍａｎｎ　Ｓａｓｏｌ。
【０１６３】
実施例１から１７において製造された局所用組成物を、皮膚細胞におけるｐ５３安定化のために皮膚に適用する。
【国際公開パンフレット】
2004508332.tif 000033
2004508332.tif 000034
2004508332.tif 000035
2004508332.tif 000036
2004508332.tif 000037
2004508332.tif 000038
2004508332.tif 000039
2004508332.tif 000040
2004508332.tif 000041
2004508332.tif 000042
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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