(57)【要約】本発明は医薬活性化合物として抗ヒスタミン有効量のエピナスチン又はその医薬上許される塩と充血除去有効量のシュードエフェドリン又はその医薬上許される塩の組み合わせを含み、更に好適な医薬上許される担体又は賦形剤を含む新規な経口医薬組成物に関する。更に、本発明はこれらの組成物の調製方法並びにアレルギー性疾患及び／又は障害の治療にそれらを使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物がロイコトリエンアンタゴニストを含まないことを条件として、医薬活性化合物として抗ヒスタミン有効量のエピナスチン又はその医薬上許される塩と充血除去有効量のシュードエフェドリン又はその医薬上許される塩の組み合わせを含み、更に医薬上許される担体又は賦形剤を含むことを特徴とする経口医薬組成物。
【請求項２】
活性成分として抗ヒスタミン有効量のエピナスチン又はその医薬上許される塩及び充血除去有効量のシュードエフェドリン又はその医薬上許される塩のみを含むことを特徴とする請求の範囲第１項記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
充血除去有効量のシュードエフェドリンの持続放出及び抗ヒスタミン有効量のエピナスチンの即時放出を与えるための請求の範囲第１項又は第２項記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
２層錠剤であることを特徴とする請求の範囲第１項、第２項又は第３項記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
シュードエフェドリンの持続放出を与えるための、第一層Ａが充血除去有効量のシュードエフェドリン又はその医薬上許される塩を含み、かつエピナスチンの即時放出を与えるための、第二層Ｂが抗ヒスタミン有効量のエピナスチン又はその医薬上許される塩を含む請求の範囲第４項記載の２層錠剤。
【請求項６】
２層錠剤が医薬上許される賦形剤からなる錠剤被覆物Ｃを更に含むことを特徴とする請求の範囲第５項記載の２層錠剤。
【請求項７】
層Ａが膨潤性親水性ポリマーのマトリックス中に充血除去有効量のシュードエフェドリン又はその医薬上許される塩を含むことを特徴とする請求の範囲第４項、第５項又は第６項記載の２層錠剤。
【請求項８】
シュードエフェドリン塩の濃度範囲が５〜２４０ｍｇ／錠剤であり、かつ組成物中のエピナスチン塩の濃度範囲が２〜２０ｍｇ／錠剤であることを特徴とする請求の範囲第４項、第５項、第６項又は第７項記載の２層錠剤。
【請求項９】
層Ａがシュードエフェドリン硫酸塩１２０ｍｇを含み、かつ層Ｂがエピナスチン−ＨＣｌ １０ｍｇを含むことを特徴とする請求の範囲第４項〜第８項のいずれか１項記載の２層錠剤。
【請求項１０】
アレルギー性鼻炎、エウスタキオ管のアレルギー性充血及び／又は抗ヒスタミン薬及び充血除去薬の投与を受けるべきアレルギー源からのその他の疾患の治療のため、例えば、普通のかぜの治療並びに咳、かぜ及び流感の症候と関連する症状の軽減における請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【請求項１１】
アレルギー性鼻炎、エウスタキオ管のアレルギー性充血及び／又は抗ヒスタミン薬及び充血除去薬の投与を受けるべきアレルギー源からのその他の疾患、好ましくはアレルギー性鼻炎の治療のための請求の範囲第１０項記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は医薬活性化合物として抗ヒスタミン有効量のエピナスチン又はその医薬上許される塩と充血除去有効 （ｄｅｃｏｎｇｅｓｔａｎｔ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ） 量のシュードエフェドリン又はその医薬上許される塩の組み合わせを含み、更に好適な医薬上許される担体又は賦形剤を含む新規な経口医薬組成物に関する。更に、本発明はこれらの組成物の調製方法並びにアレルギー性疾患及び／又は障害の治療にそれらを使用する方法に関する。
【０００２】
（発明の開示）
本発明は組成物がロイコトリエンアンタゴニストを含まないことを条件として、医薬活性化合物として抗ヒスタミン有効量のエピナスチン又はその医薬上許される塩と充血除去有効量のシュードエフェドリン又はその医薬上許される塩の組み合わせを含み、更に医薬上許される担体又は賦形剤を含む新規な経口医薬組成物を提供する。
付加的な活性化合物として、本発明の組成物は必要により粘液溶解化合物及び鎮痛−解熱化合物並びにビタミンからなる群から選ばれた一種又は数種の化合物を含んでもよい。好ましい粘液溶解成分はブロムヘキシン及びアンブロキソールから選ばれる。好ましい鎮痛−解熱化合物はパラセタモル及びオブプロフェンから選ばれる。好ましいビタミンはビタミンＢ２、Ｂ６及びＣから選ばれる。
【０００３】
本発明の医薬組成物はアレルギー性鼻炎、エウスタキオ管のアレルギー性充血及び／又は抗ヒスタミン薬及び充血除去薬の投与を受けるべきアレルギー源からのその他の疾患の治療に有益である。更に、本発明の組成物は、例えば、普通のかぜの治療並びに咳、かぜ及び流感の症候と関連する症状の軽減に有益である。アレルギー性鼻炎、エウスタキオ管のアレルギー性充血及び／又は抗ヒスタミン薬及び充血除去薬の投与を受けるべきアレルギー源からのその他の疾患の治療のための本発明の医薬組成物の使用が好ましい。
好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は活性成分として抗ヒスタミン有効量のエピナスチン又はその医薬上許される塩及び充血除去有効量のシュードエフェドリン又はその医薬上許される塩のみを含む。
好ましい実施態様において、本発明は充血除去有効量のシュードエフェドリンの持続放出及び抗ヒスタミン有効量のエピナスチンの即時放出を与えるための、経口医薬組成物、好ましくは２層錠剤に関する。
【０００４】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明によれば、シュードエフェドリンの持続放出を与えるための、第一層Ａが充血除去有効量のシュードエフェドリン又はその医薬上許される塩を含み、かつエピナスチンの即時放出を与えるための、第二層Ｂが抗ヒスタミン有効量のエピナスチン又はその医薬上許される塩を含む２層錠剤が特に好ましい。本発明の２層錠剤は更に活性化合物の一種の苦い味覚をマスクする医薬上許される賦形剤からなる錠剤被覆物Ｃを含んでもよい。
本発明の好ましい実施態様において、本発明の２層錠剤の層Ａは３〜２４時間、好ましくは６〜１８時間、最も好ましくは約１２時間の期間の持続放出プロフィールを与える膨潤性親水性ポリマーのマトリックス中に充血除去有効量のシュードエフェドリン又はその医薬上許される塩を含む。
【０００５】
本発明によれば、医薬上許される塩という用語は活性化合物シュードエフェドリン及びエピナスチンの酸付加塩を表す。これらの酸付加塩は塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸のような無機酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸もしくはメタンスルホン酸で生成し得る。エピナスチンはその塩酸付加塩として使用されることが好ましい。シュードエフェドリンは塩酸塩又は硫酸塩として使用されることが好ましい。本発明内で、シュードエフェドリン硫酸塩が最も好ましい。
シュードエフェドリンの放出は３〜２４時間、好ましくは６〜１８時間、最も好ましくは約１２時間かかる。この２層錠剤は毎日２回投与されるように設計されることが好ましい。
本発明の組成物中のシュードエフェドリン塩の濃度範囲は５〜２４０ｍｇ／錠剤、好ましくは１０〜２００ｍｇ／錠剤、更に好ましくは６０〜１８０ｍｇ／錠剤、好ましくは８０〜１４０ｍｇ／錠剤、最も好ましくは１２０ｍｇ／錠剤である。本発明の組成物中のエピナスチン塩の濃度範囲は２〜２０ｍｇ／錠剤、好ましくは５〜１０ｍｇ／錠剤、更に好ましくは１０ｍｇ／錠剤である。
【０００６】
錠剤の夫々の層はそれらの表面の部分で互いに接触しているが、前記の両方の活性物質について独立の放出プロフィールを与える。持続放出層Ａはシュードエフェドリン又はその医薬上許される塩及び膨潤性親水性ポリマーからなる。典型的な膨潤性親水性ポリマーとして、セルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシエチルセルロース又はこれらの混合物が挙げられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の使用が好ましい。ＨＰＭＣポリマーＨＰＭＣ ＵＳＰ２９１０及びＵＳＰ２２０８、例えば、ダウ・ケミカル社により供給されるメトセルＥ５、Ｅ４Ｍ、Ｅ１５Ｍ、Ｋ１５Ｍ、及びＫ１００Ｍが特に有益である。前記略号において、“Ｅ”という表示はＵＳＰ２９１０を表し、一方、“Ｋ”はＵＳＰ２２０８を表す。表示番号は２％の水溶液の粘度を表す（例えば、５は５ｃｐｓの粘度を表示し、１５Ｍは１５０００ｃｐｓの粘度を表示する）。
【０００７】
必要により持続放出層Ａ中に使用されてもよい賦形剤は不溶性ポリマー、可溶性又は不溶性充填剤、接着防止剤、着色剤、滑剤及び付加的なバインダーである。典型的な充填剤は、例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム及びトウモロコシ澱粉である。接着防止剤（これらは錠剤が錠剤プレスに粘着することを防止するために使用される）の例はコロイド二酸化ケイ素及びタルクである。ステアリン酸マグネシウム、タルク及びステアリン酸が典型的な滑剤である。典型的なバインダーはポビドン、及びトウモロコシ澱粉である。
即時放出マトリックス層Ｂは賦形剤の異なる組み合わせ内にエピナスチンを含む。必要により即時放出層Ｂ中に使用されてもよい賦形剤は不溶性ポリマー、可溶性又は不溶性充填剤、接着防止剤、滑剤、着色剤、崩壊剤及び付加的なバインダーである。典型的な充填剤は、例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム及びトウモロコシ澱粉である。接着防止剤（これらは錠剤が錠剤プレスに粘着することを防止するために使用される）の例はコロイド二酸化ケイ素及びタルクである。典型的な崩壊剤はクロスポビドン、ナトリウム澱粉グリコレート及びクロスカルメロースナトリウムである。
【０００８】
典型的な着色剤はＦＤ＆Ｃレッド４０ＨＴアルミニウムレーキ、２−ヒドロキシ−１，１’−アゾナフタレン−３，６，４’−トリスルホン酸三ナトリウム塩、エリスロシン、鉄酸化物、１−（４−スルホ−１−ナフチルアゾ）−２−ナフトール−６，８−ジスルホン酸三ナトリウム塩、２’，４’，５’，７’−テトラブロモ−４，５，６，７−テトラクロロ−フルオレセイン二ナトリウム塩、２，４，５，７−テトラヨード−３，６−ジヒドロキシキサンテン−９−スピロ−１’−（４’，５’，６’，７’−テトラクロロ−３’Ｈ−イソベンゾフラン−３’−オン二カリウム塩、三ナトリウム３−カルボキシ−５−ヒドロキシ−１−ｐ−スルホフェニル−４−ｐ−スルホフェニルアゾピラゾール、６−ヒドロキシ−５−（（４−スルホンフェニル）アゾ−２−ナフタレンスルホン酸二ナトリウム塩及び必要によりこれらのアルミニウムレーキから選ばれる。ステアリン酸マグネシウム、タルク及びステアリン酸が典型的な滑剤である。典型的なバインダーはポビドン、及びトウモロコシ澱粉である。
【０００９】
水及びエタノールが顆粒粉末への両方の層の製造方法に使用し得る揮発性成分の例である。これらの揮発性成分は加工中に除去され、それ故、完成製品中に現れない。
錠剤被覆は任意である。何となれば、それの存在がコアー層中に存在する活性物質の放出速度を有意に変更しないからである。被覆物の存在が好ましい。何とならば、それが活性物質の一種のにがい味覚をマスクし、投薬形態の性質を増進するからである。そのために、異なるポリマー、並びに可塑剤及びその他の賦形剤による多くの異なる被覆がコアー錠剤中に存在する活性物質の放出プロフィールを有意に変えないという条件で使用し得る。典型的な被覆物はポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び可塑剤、例えば、ポリエチレングリコールを含む。
消泡剤及び不透明剤のような任意の賦形剤が被覆物に添加し得る。消泡剤の例はシリコーンである。不透明剤の例は二酸化チタン、タルク及びアルミニウムレーキ染料である。
本発明が以下の実施例により更に記載される。これらの実施例は本発明の或る好ましい実施態様を開示する。本発明の組成物の製造方法、例えば、造粒、錠剤圧縮、錠剤被覆等は当業者に公知である。当業者は種々の変化、改良及び置換が本発明の精神から逸脱しないで本発明内でなし得ることを認めるであろう。それ故、本発明は以下に明らかに開示される実施例に限定されないことが意図されている。
【００１０】
（実施例）
実施例１−組成物
コアー
2004521864.tif 000002
2004521864.tif 000003
【００１１】
2004521864.tif 000004
2004521864.tif 000005
全コアー                        ８００．００
【００１２】
2004521864.tif 000006
2004521864.tif 000007
全フィルム被覆錠剤              ８１７．００
【００１３】
＊ＰＲはプレミアム等級を意味し、ＣＲは除放等級を意味する。
製造方法
Ａ．第一層
Ａ１．  ポビドンを水性アルコール混合物に溶解する。
Ａ２．  シュードエフェドリン硫酸塩、微結晶性セルロースの一部、ラクトース及びメトセルＫ１５Ｍを好適なミキサー中で５−３０分間ブレンドする。
Ａ３．  工程Ａ１で既に調製されたアルコール溶液又は水性アルコール溶液を使用して粉末混合物を造粒する。
Ａ４．  好適なサイズスクリーンを使用して、工程Ａ３からのシュードエフェドリン硫酸塩顆粒を乾燥させ、混錬する。
Ａ５．  篩分けられたシュードエフェドリン硫酸塩顆粒を微結晶性セルロースの一部及びコロイド二酸化ケイ素と３−１５分間ブレンドする。
Ａ６．  ステアリン酸マグネシウムを添加し、３−１５分間ブレンドする。
【００１４】
Ｂ第二層
Ｂ１．  好適なスクリーンにエピナスチンＨＣｌ、アルラ・レッドＡＣ（ＦＤ＆Ｃレッド４０ＨＴ）アルミニウムレーキ及び微結晶性セルロースを通す。好適なミキサー中で５−３０分間ブレンドする。
Ｂ２．  ラクトース及びポビドンを添加する。好適なミキサー中で１５−１２０分間ブレンドする。
Ｂ３．  ステアリン酸マグネシウムを添加する。好適なミキサー中で３−２０分間ブレンドする。
Ｃ．圧縮
Ａ及びＢを好適な２層錠剤成形機中で好適なサイズの錠剤に圧縮する。
Ｄ．被覆
Ｄ１．  メトセルＥ５及びポリエチレングリコールを好適な量の水に溶解する。
Ｄ２．  シリコーン消泡剤を好適な量のイソプロピルアルコールに溶解する。
Ｄ３．  ２を１に添加し、混合する。
Ｄ４．  錠剤を好適なコーター中で工程Ｄ３からのメトセルＥ５／ポリエチレングリコール溶液で被覆する。
【００１５】
実施例２−組成物
コアー
2004521864.tif 000008
2004521864.tif 000009
【００１６】
2004521864.tif 000010
2004521864.tif 000011
全コアー                        ８００．００
【００１７】
2004521864.tif 000012
2004521864.tif 000013
全フィルム被覆錠剤              ８１７．００
【００１８】
＊ＰＲはプレミアム等級を意味し、ＣＲは除放等級を意味する。
製造方法
Ａ．第一層
Ａ１．  シュードエフェドリン硫酸塩、微結晶性セルロース、ラクトース、コロイド二酸化ケイ素及びＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍを好適なミキサー中で５−３０分間ブレンドする。
Ａ２．  ステアリン酸マグネシウムを添加し、３−１５分間ブレンドする。
【００１９】
Ｂ第二層
Ｂ１．  好適なスクリーンにエピナスチンＨＣｌ、及び微結晶性セルロースを通す。好適なミキサー中で５−３０分間ブレンドする。
Ｂ２．  ラクトースを添加する。好適なミキサー中で１５−１２０分間ブレンドする。
Ｂ３．  ステアリン酸マグネシウムを添加する。好適なミキサー中で３−２０分間ブレンドする。
Ｃ．圧縮
Ａ及びＢを好適な２層錠剤成形機中で好適なサイズの錠剤に圧縮する。
Ｄ．被覆
Ｄ１．  メトセルＥ５及びポリエチレングリコールを好適な量の水に溶解する。
Ｄ２．  二酸化チタン及びタルクを好適な量の水に溶解し、混合する。
Ｄ３．  ２を１に添加し、混合する。
Ｄ４．  錠剤を好適なコーター中で工程Ｄ３からのメトセルＥ５／ポリエチレングリコール溶液で被覆する。
【００２０】
実施例３
コアー
2004521864.tif 000014
2004521864.tif 000015
＊ＰＲはプレミアム等級を意味し、ＣＲは除放等級を意味する。
【００２１】
第二層及び被覆物は実施例２と同じである。製造方法を実施例２に概説された方法と同様にして行なった。
【００２２】
実施例４
コアー
2004521864.tif 000016
2004521864.tif 000017
＊ＰＲはプレミアム等級を意味し、ＣＲは除放等級を意味する。
【００２３】
第二層及び被覆物は実施例１と同じである。製造方法を実施例１に概説された方法と同様にして行なった。
【００２４】
実施例５
コアー
2004521864.tif 000018
2004521864.tif 000019
＊ＣＲは除放等級を意味する。
【００２５】
第二層及び被覆物は実施例１と同じである。製造方法を実施例１に概説された方法と同様にして行なった。
【００２６】
実施例６
コアー
2004521864.tif 000020
2004521864.tif 000021
＊ＣＲは除放等級を意味する。
【００２７】
第二層及び被覆物は実施例１と同じである。製造方法を実施例１に概説された方法と同様にして行なった。
【００２８】
実施例７
コアー
2004521864.tif 000022
2004521864.tif 000023
＊ＣＲは除放等級を意味する。
【００２９】
第二層及び被覆物は実施例１と同じである。製造方法を実施例１に概説された方法と同様にして行なった。
【００３０】
実施例８
コアー
2004521864.tif 000024
2004521864.tif 000025
＊ＣＲは除放等級を意味する。
【００３１】
第二層及び被覆物は実施例１と同じである。製造方法を実施例１に概説された方法と同様にして行なった。
【００３２】
実施例９
コアー
2004521864.tif 000026
2004521864.tif 000027
＊ＣＲは除放等級を意味する。
【００３３】
第二層及び被覆物は実施例１と同じである。製造方法を実施例１に概説された方法と同様にして行なった。
【００３４】
実施例１０
コアー
2004521864.tif 000028
2004521864.tif 000029
＊ＣＲは除放等級を意味する。
【００３５】
第二層及び被覆物は実施例１と同じである。製造方法を実施例１に概説された方法と同様にして行なった。
【００３６】
実施例１１
コアー
2004521864.tif 000030
2004521864.tif 000031
＊ＣＲは除放等級を意味する。
【００３７】
第二層及び被覆物は実施例１と同じである。製造方法を実施例１に概説された方法と同様にして行なった。
【００３８】
実施例１２
コアー
2004521864.tif 000032
2004521864.tif 000033
＊ＣＲは除放等級を意味する。
【００３９】
第二層及び被覆物は実施例１と同じである。製造方法を実施例１に概説された方法と同様にして行なった。
【００４０】
実施例１３
コアー
2004521864.tif 000034
2004521864.tif 000035
＊ＣＲは除放等級を意味する。
【００４１】
第二層及び被覆物は実施例１と同じである。製造方法を実施例１に概説された方法と同様にして行なった。
【国際公開パンフレット】
2004521864.tif 000036
2004521864.tif 000037
2004521864.tif 000038
2004521864.tif 000039
2004521864.tif 000040
2004521864.tif 000041
2004521864.tif 000042
2004521864.tif 000043
2004521864.tif 000044
2004521864.tif 000045
2004521864.tif 000046
2004521864.tif 000047
2004521864.tif 000048
2004521864.tif 000049
2004521864.tif 000050
2004521864.tif 000051
2004521864.tif 000052
【国際調査報告】
2004521864.tif 000053
2004521864.tif 000054