(57)【要約】化学化合物の性質の予測モデルを開発する方法。この方法は、多数の化合物の各々についての構造データから少なくとも１個の記述子を得ることを包含する。この多数の化合物の各々について少なくとも１個の化学化合物の性質を得る。少なくとも１個の記述子を化学化合物の性質に写像することにより、予測モデルを開発する。化学化合物の性質はＡＤＭＥ性質であってよい。このＡＤＭＥ性質は吸収であってよい。化学化合物の性質は毒性であってもよい。
2004507718.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学化合物の性質を予測するモデルを開発する方法であって：
複数の化合物の各々についての構造データから少なくとも１個の記述子を得；
複数の化合物の各々についての実験又は予測データから少なくとも１個の記述子を得；
複数の化合物の各々について少なくとも１個の化学化合物の性質を得；そして
上記化学化合物の性質に上記記述子を写像することにより上記モデルを開発する、
ことを含む前記方法。
【請求項２】
前記化学的性質がＡＤＭＥ特性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＡＤＭＥ特性が吸収である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＡＤＭＥ特性がＣａｃｏ−２有効透過性である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記化学的性質が毒性である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１個の記述子の取得が、予測しようとする性質に適用可能な記述子を、前記複数の化合物の分析に基づいて選択することを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記性質を予測するための前記記述子を選択するために使用する分析が、以下：アフィン回帰、カーネル法、人工ニューラルネットワーク、有限状態機械 − Ｍａｘｉｍｕｍ Ａ Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒｉ、Ｎｅａｒｅｓｔ Ｎｅｉｇｈｂｏｒ法、フィッシャーの線形識別解析、又はその他の回帰／分類法、のもの少なくとも１から選ばれる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記複数の化合物の化学空間分析を実施し；
この化学空間分析が、上記化学空間の多様性を改善するために、前記の選択された複数の化合物を修飾すべきであることを示す場合、化合物の付加または除去によって前記複数の化合物を修飾して、前記複数の化合物によりカバーされる前記化学空間の多様性を改善する、
ことをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
哺乳動物の身体における化合物のＡＤＭＥ／Ｔｏｘを予測するためのシステムであって：
データベース設備ここで、このデータベース設備は、構造及び実験又は予測データを保存し、かつ、提供するよう設定されている；及び
プロセッサー設備、ここでこのプロセッサー設備は、構造データ及び実験又は予測データを包含する新たに提出された化学化合物に関連するデータの入力ができ、入力したデータを写像することにより上記化学化合物の分析を実施して、その分析に基づく上記化学化合物の予測ＡＤＭＥ／Ｔｏｘ性質を作製できるように設定されている、
を含む前記システム。
【請求項１０】
提出された化合物の特性の評価に使用すべき化学化合物データを編集するための方法であって：
複数の化合物を選択し；
この複数の化合物の各々についての記述子解析を得；
評価される特性に関連する試験結果を得；そして、
提出された化合物の上記特性を予測するために使用するデータベース中に、上記記述子分析及び試験結果をロードする、
ことを含む前記方法。
【請求項１１】
前記複数の化合物の化学空間分析を実施し；
この化学空間分析が、化学空間の多様性を改善するために、前記の選択された複数の化合物を修飾すべきであることを示す場合、化合物の付加又は除去によって、前記複数の化合物を修飾して、前記複数の化合物によりカバーされる化学空間の多様性を改善する、
ことをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
提出された化合物の化学的性質を予測するためのシステムであって：
構造データ、記述子データ、及び試験データを包含する、選択された化合物の特性に関連するデータを保存し、かつ、提供するよう設定されているデータベース設備；及び
該データベース設備とつないで、
（ａ） ユーザーの入力手段を介して少なくとも１個の提出された化合物を受領し；
（ｂ） この提出化合物の予測しようとする特性に基づき、上記データベース設備から訓練化合物を選択し；
（ｃ） 工程（ｂ）で選択した上記訓練化合物の分析に基づき、予測しようとする特性に適用可能な最も意味のある記述子を選択し；
（ｄ） （ｂ／ｃ）で選択した化合物の記述子の分布及び標的性質に基づき、上記訓練データの確認データ部分集合を創出し；
（ｅ） （ｄ）で得た訓練集合を上記標的データに写像して、提出化合物の標的データを予測することができるモデルを導き；
（ｆ） （ｄ）で得た確認集合に及ぼす性能に基づき、（ｅ）で作製した１又はそれ以上のモデルを修飾して（例えば、ブースティング、ブートストラップ集成（バギング）、およびその他のモデル増強法など）、複合モデルを作製し；
（ｇ） （ｄ）で得た確認集合に及ぼす性能に基づき、 （ｅ又はｆ）で作製した２又はそれ以上のモデルの集合を（ブースティング、コミッティーマシン等により）併合して複合モデルを作製し；そして
（ｈ） 上記の要求された入力データを用いて（入力データ自身の部分集合の実体は工程（ｃ）で決定した）工程（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）のいずれかで決定したモデルを走らせて、上記要求された標的データを予測する、
ことにより、提出化合物の性質を予測するよう設定されたプロセッサー設備、
を含む前記システム。
【請求項１３】
前記分析がモデル偏倚および過剰訓練を考慮に入れている、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記化合物についての構造データを入力として受領し；そして
このデータを少なくとも１個の化学的特性に写像する、
ことを含む、化学化合物の特性を予測するための方法。
【請求項１５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法に従って作られた化学化合物の性質の予測モデル。
【請求項１６】
コンピューター読み取り可能媒体；及び
化合物についての構造データおよび実験又は予測データから、その化合物についての少なくとも１つの性質を作り出す、上記媒体上のデータ構造、
を含む、化学化合物の特性モデルを含むコンピューター読み取り可能媒体。
【請求項１７】
前記特性がＡＤＭＥ特性である、請求項１６に記載の媒体。
【請求項１８】
前記ＡＤＭＥ特性が吸収である、請求項１７に記載の媒体。
【請求項１９】
前記特性が毒性である、請求項１６に記載の媒体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は、「薬物動態に基づく薬品設計手段及び方法」という標題の２０００年７月２８日出願の米国仮出願第６０／２２１５４８号；及び「構造に基づく化合物のＡＤＭＥ特性を予測するためのシステム及び方法」という標題の２００１年２月９日出願の６０／２６７４３５号の利益を請求する。
【０００２】
発明の背景
１． 発明の分野
本発明は、化学化合物の特性を予測するためのシステム及び方法に関する。特に本発明は、化学化合物の構造モデル作製及び数学的解析に基づく化学化合物の吸収、分布、代謝、排泄及び／又は毒物学的（ＡＤＭＥ／ＴＯＸ）特性又は性質を予測するための薬物動態学的システム及び方法に関する。
【０００３】
２． 従来技術の説明
薬物動態とは、その後の一連の事象を経て薬理学的応答をもたらす、薬物と身体構成成分の基本的又は分子的相互作用の研究を指す。大抵の薬物では、薬理効果の大きさは、作用部位における薬物の時間依存的濃度に依存する（例えば、標的レセプター−リガンド／薬物相互作用）。薬物の、作用部位へのデリバリー及びそこからの消失の経時的速度に影響を及ぼす因子は、そのＡＤＭＥ性質を包含する。薬物濃度の経時的な変化の仕方に影響する因子の研究が、薬物動態の主題である。さらに、薬物の毒物学的性質もまた考慮すべきである。これらの性質をひとまとめにしたものが化合物のＡＤＭＥ／ＴＯＸ性質を表す。
【０００４】
殆ど全ての場合、薬物の作用部位は、膜の、薬物投与部位とは別の側にある。例えば、経口投与された薬物は胃腸（ＧＩ）管に沿った或る点（群）にある一連の生理的障壁を通って吸収されねばならない。いったん薬物が吸収され、よってＧＩ管の膜障壁を通過したならば、これは門脈を経て肝臓に輸送され、結局は血流により別の身体部分および組織へと運搬されるための体循環（即ち、血液およびリンパ）の中に入る。したがって、薬物が如何にうまく膜を横断するかが、その薬物が異なる身体コンパートメント及び組織に吸収および分布される速度と程度の評価において最重要である。本質的に、もし極めて強力な薬物が血管外（例えば経口）投与されても吸収が劣悪（例えばＧＩ管）であったならば、その薬物の大部分は排泄または排除され、その結果、作用部位には分布できない。
【０００５】
候補薬物（化学化合物）のＡＤＭＥ／ＴＯＸ性質は通常、数学的モデル作製と結び付けた常套的実験（インビトロ又はインビボ）によって決定する。例えば、薬物動態データ解析は、既知用量の薬物を動物に投与した後の実験的観察と、その動物から（例えばその肝細胞から）集めたデータを記述等式又は数学的（コンパートメント）モデルのいずれかに当てはめることに基づいていてよい。特定用量の薬物を投与した対象から得た時間−濃度のデータを集め、その後このデータの点を薬物濃度対時間の対数グラフ上にプロットして１つの型の濃度−時間曲線を作製することができる。数学的等式を使用して、この薬物が人間の体内を輸送されるにつれて何が起こるかということをモデル化する。薬物動態学で使用する古典的な１、２又は３コンパートメントモデルは、薬物崩壊プロセスに関連する濃度−時間効果の描写にインビボ血液データを必要とする。即ち、等式パラメータの値を得るために血液データがあてにされている。例えば、或るモデルは或る薬物の崩壊プロセスの描写には役立つが、問題とする各薬物について血液プロフィールデータおよび関連する速度プロセス制限を作製しない限り、他の薬物に対してはあまり役立たない傾向がある。したがって、現行のモデルは、動物及び／又は人間の試験から誘導した血液データ等の不在下では、様々な薬物の集合のインビボ運命を予測するには非常に貧困である（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ． １９９７， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ２３， ３−２５； Ｐａｌｍ ｅｔ ａｌ． １９９７ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ． １４（５） ５６８−５７１）。このため、化学化合物のＡＤＭＥ／ＴＯＸ性質の予測には、動物試験が依然として多用されている。しかしながら、幾つかの研究は、動物モデルでのこのような型の試験は一般に人間における挙動のための代用としては劣悪であることを示している（Ｗ．Ｋ．Ｓｉｅｔｓｅｍａ， Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， Ｔｈｅｒａｐｙ， ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌ．， ２７：１７９−２１１（１９８９））。さらに、常套的な実験室での試験および動物試験は非常に高価で時間がかかる。
【０００６】
したがって、動物試験及びその他のあらゆる型の物理実験的試験の必要を排除又は縮小できる、化学化合物のＡＤＭＥ／ＴＯＸ特性を予測するための新たな且つ改善されたシステム及び方法の必要性がある。さらにこれらの新たなシステムは、必要とされる真の終点（これは殆どの場合人間である）との相関を改善するであろう。
【０００７】
発明の要約
本発明は、候補薬物（化学化合物）のＡＤＭＥ／ＴＯＸ性質を予測する新たな且つ改善されたシステム及び方法を提供することにより、前記の問題を解決する。係るシステム及び方法は、実験的統計学的パターン認識アプローチを利用して、データが作製されている（例えば、データは様々な研究室から入手でき、また公表されている）全化合物の既知の化学構造及び特性（例えばＡＤＭＥ／ＴＯＸ）を取得し、その構造及び特性を、新たに提出された構造（化合物）の特性を正確に予測するようなやり方で実験データに関連付けることができる。
【０００８】
本発明の或る態様によれば、データベース設備及びプロセッサー設備を含む、哺乳動物（実際の説明は人間に関する）身体における化合物の標的データを予測するためのシステムが提供される。データベース設備は入力データを保存するように設定されている。プロセッサー設備は、構造データを包含する新たに提出された化学化合物に関する入力データを入力し、入力されたデータを写像することによってその科学化合物の解析を行い、該解析に基づいてその化学化合物の予測標的データを作製するように設定されている。
【０００９】
本発明の他の態様によれば、提出された化合物のＡＤＭＥ／ＴＯＸ特性の評価に使用するモデルを創出又は開発するための方法が提供される。この方法は以下の工程を含んでいる：
（ａ） 提出された化合物（これについて入力データおよび標的データの完全な集合が存在する）の予測しようとする特性に基づいて訓練化合物を選択し、
（ｂ） 例えば遺伝的アルゴリズム又はその他の適当な数学的解析による、工程（ａ）で選択した訓練化合物の解析に基づき、予測しようとする特性に適用可能な記述子を選択し、
（ｃ） （ｂ）で得た訓練集合を標的データに写像し、提出化合物の標的データを予測できるモデルを導く。
【００１０】
化合物は、解決しようとする問題への適用可能性、例えばＣａｃｏ−２有効透過性について選択すべきである（Ｃａｃｏ−２細胞は小腸の性質の多くを持っており、このようにこの細胞は、小腸粘膜を介した薬物／化学物質の吸収及び／又は排泄を研究するための、有用且つ充分に容認された手段である）。したがって、薬物は、それらの証明された透過性または吸収性の故に、解析すべき化合物として選択できる。その他の化合物も同様に選択し、このデータ集合に加えることができる。記述子について化合物を解析したならば、それらを常套手段（例えば実験室での試験等）により試験して、上記のシステムにより予測しようとする様々な性質を決定することができる（例えばＣａｃｏ−２透過性）。全てのデータを解析し集めたならば、提出化合物のＡＤＭＥ／ＴＯＸ性質の予測に使用するため、それらをデータベース中にロードする。
【００１１】
他の態様では、この方法は、
（ａ） ユーザーの入力手段（例えば、ファイルから、フォーム由来の入力、等）を介して少なくとも１個の提出化合物（例えば分子構造等）を受領し、
（ｂ） 予測しようとする提出された化合物（これについて入力データ及び標的データの完全な集合が存在する）の特性に基づき、データベース設備から訓練化合物を選択し、
（ｃ） 例えば遺伝的アルゴリズム又はその他の適当な数学的解析による、工程（ｂ）で選択した訓練化合物の解析に基づき、予測しようとする特性に適用可能な最も意味のある記述子を選択し、
（ｄ） （ｂ／ｃ）で選択した化合物の記述子及び標的特性の分布に基づき、訓練データの確認データ部分集合を創出し、
（ｅ） （ｄ）で得た訓練集合を標的データに写像して、提出化合物の標的データを予測できるモデルを導き、
（ｆ） （ｄ）で得た確認集合に及ぼす性能に基づき、（ｅ）で作製した１又はそれ以上のモデルを修飾して（例えば、ブースティング、ブートストラップ集成（バギング）、及びその他のモデル増強法など）、複合モデルを作製し、
（ｇ） （ｄ）で得た確認集合に及ぼす性能に基づき、 （ｅ又はｆ）で作製した２又はそれ以上のモデルの集合を（ブースティング、コミッティーマシン等により）合して複合モデルを作製し、
（ｈ） 要求された入力データを用いて（入力データ自身の部分集合の実体は工程（ｃ）で決定する）工程（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）のいずれかで決定したモデルを走らせて、要求された標的データを予測する。
【００１２】
本発明の他の態様によれば、少なくとも１個の提出された化合物の化学的性質を予測するシステムであって、訓練化合物の特性に関する入力データ（記述子（群）（例えば、構造及び実験データ））及びこの訓練化合物のための標的データ（例えば、選択した化合物の化学的性質）を保存し提供するよう設定されたデータベース設備；並びに、該データベース設備とつないで、
（ａ） 予測しようとする提出された化合物（これに対する入力データ及び標的データの完全な集合が存在する）の特性に基づき、データベース設備から訓練化合物を選択し、
（ｂ） 例えば遺伝的アルゴリズム又はその他の適当な数学的解析による、工程（ａ）で選択した訓練化合物の解析に基づき、予測しようとする特性に適用可能な記述子を選択し、
（ｃ） （ｂ）で得た訓練集合を標的データに写像して、提出化合物の標的データを予測できるモデルを導く、
ことにより、提出化合物の特性を予測するよう設定されたプロセッサー設備、を含むシステムが提供される。
【００１３】
本発明の他の態様によれば、少なくとも１個の提出された化合物の化学的性質を予測するシステムであって、提出化合物の特性に関する入力データ（記述子（群）（例えば、構造及び実験データ））保存し提供するよう設定されたデータベース設備；及び、該データベース設備とつないで、
（ａ） ユーザーの入力手段（例えば、ファイルから、フォーム由来の入力、等）を介して少なくとも１個の提出化合物（例えば分子構造等）を受領し、
（ｂ） 適当な入力データを用いて該モデルを走らせ、要求された標的データを予測する、
ことにより、提出化合物の特性を予測するよう設定されたプロセッサー設備、を含むシステムが提供される。
【００１４】
本発明の別の態様によれば、少なくとも１個の提出された化合物の化学的性質を予測するシステムであって、訓練化合物の特性に関する入力データ（記述子（群）（例えば、構造及び実験データ））及びこの訓練化合物のための標的データ（例えば、選択した化合物の化学的性質）を保存し提供するよう設定されたデータベース設備；並びに、該データベース設備とつないで、
（ａ） ユーザーの入力手段（例えば、ファイルから、フォーム由来の入力、等）から少なくとも１個の提出化合物（例えば分子構造等）を受領し；
（ｂ） 予測しようとする提出された化合物（これに対する入力データ及び標的データの完全な集合が存在する）の特性に基づき、データベース設備から訓練化合物を選択し；
（ｃ） 例えば遺伝的アルゴリズム又はその他の適当な数学的解析による、工程（ｂ）で選択した訓練化合物の解析に基づき、予測しようとする特性に適用可能な最も意味のある記述子を選択し；
（ｄ） （ｂ／ｃ）で選択した化合物の記述子及び標的特性の分布に基づき、訓練データの確認データ部分集合を創出し；
（ｅ） （ｄ）で得た訓練集合を標的データに写像して、提出化合物の標的データを予測できるモデルを導き；
（ｆ） （ｄ）で得た確認集合に及ぼす性能に基づき、（ｅ）で作製した１又はそれ以上のモデルを修飾して（例えば、ブースティング、ブートストラップ集成（バギング）、及びその他のモデル増強法など）、複合モデルを作製し；
（ｇ） （ｄ）で得た確認集合に及ぼす性能に基づき、 （ｅ又はｆ）で作製した２又はそれ以上のモデルの集合を（ブースティング、コミッティーマシン等により）合して複合モデルを作製し；そして、
（ｈ） 要求された入力データを用いて（入力データ自身の部分集合の実体は工程（ｃ）で決定する）工程（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）のいずれかで決定したモデルを走らせて、要求された標的データを予測する、
ことにより、提出化合物の特性を予測するよう設定されたプロセッサー設備、を含むシステムが提供される。
【００１５】
標的データを予測するための最も意味のある入力データの部分集合を選択するのに使用する解析（工程（ｃ））は、前進または後退選択といった特徴選択法によって行い、回帰／分類法を包含するかも知れない。このような解析はモデル偏倚およびｏｖｅｒｔｒａｉｎｉｎｇを考慮すべきである。
【００１６】
前述の解析は様々なデータ圧縮技術を包含できる。
もし訓練データの分布が劣悪であると（例えば、その分布が鋭いピークを持つ、データの無いノード間の領域を持つ、等）、特定のモデルに偏るかも知れない。したがって、分布を改善しモデルの普遍化能力を増強するために、化合物を選択し試験することができる。さらに、提出化合物の記述子および特性値に加えて入力と標的の分布を使用して、信頼測定基準を算出する。
【００１７】
本明細書に記載の方法及び適用はＡＤＭＥ／Ｔｏｘ領域の範囲に限定してきた。これらの方法は一般に、化学構造が何らかの実験的又はその他の方法で測定された性質と相関するはずである任意の研究領域に適用可能である。例として、分子の力価及び／又は特異性、分子の毒物学的プロフィール、分子の物理化学的性質（溶解度、融点）などを目的とするＱＳＡＲモデル作製がある。
【００１８】
特定の態様の説明
１． 定義
以下の下線の用語は、以下の意義を持つものとして本明細書全編で使用する：　吸収：時間及び初期濃度の関数としての、生理学的障壁を越えた化合物の移行。該障壁の外側及び／又は内側における該化合物の量又は濃度は、移行速度および程度の関数であり、零から１までの範囲となり得る。
【００１９】
アフィン回帰：およその出力データに入力データを線形結合させること。これは本質的に、零を通過する回帰を必要としない線形回帰である。
バイオアベイラビリティー：試料抽出部位及び／又は作用部位に到達する化合物の投与量の小部分。零から１までの範囲となり得る。時間の関数として評価できる。
【００２０】
ブースティング：学習アルゴリズムの精度を増大させようとする一般法。
化合物：化学的物質。薬物、遺伝子などであってよい。
コンピューター読み取り可能媒体：コンピューターを用いて情報を保存し、引き出し、そして／又は操作するための媒体。光学的媒体、デジタル媒体、磁性媒体などを包含し、例として、携帯用コンピューターディスケット、ＣＤ−ＲＯＭ、コンピューター上のハードドライブ等が包含される。遠隔アクセス媒体を包含し、例として、インターネット又はイントラネットシステムを包含する。一時的または永続的なデータの保存、アクセスおよび操作が可能である。
【００２１】
クロス確認：普遍化誤差の見積りに使用する。この方法は、無作為に（又はその他のやり方で選択した）訓練集合の試料を被験集合として使用する、データ集合の試料再抽出に基づいている。
【００２２】
データ：実験的に集めた及び／又は予測した変数。従属変数と独立変数を包含し得る。
入力データ：モデルの訓練又は実行において入力情報として使用するデータ。
実験的に測定されたものであっても、計算されたものであってもよい。
標的データ：そのためにモデルが作製されたデータ。実験的に測定されたものであっても予測されたものであってもよい。
被験データ：実験的に測定されたデータ。
記述子：入力データの要素。
コミッティーマシン：サブモデルにより獲得された知識が融合して、任意の独立したサブモデルに対する優れた回答を提供するような、幾つかのサブモデルを含むモデル。
【００２３】
回帰／分類：入力データを標的データに写像する方法。回帰とは、標的データの連続的予測の形成に適用できる方法を指し、一方、分類（又は一般にパターン認識）とは、群又はクラスへの標的データの分離に適用できる方法を指す。回帰または分類を遂行するための具体的方法は、適宜、アフィンまたは線形回帰、カーネル法、人工ニューラルネットワーク、確率分布を解釈する適当な方法、例えばＭａｘｉｍｕｍ Ａ Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒｉ、Ｎｅａｒｅｓｔ Ｎｅｉｇｈｂｏｒ法、決定樹、フィッシャーの識別解析を利用する有限状態機械を包含する。
【００２４】
写像：入力データ空間を標的データ空間に関連付けるプロセスであって、これは回帰／分類によって達成し、標的データを予測または分類するモデルを作り出す。
特徴選択法：標的データの予測または分類を可能にする所望の記述子を入力データから選択する方法。これは典型的には前進選択、後退選択、分岐及び結合選択、遺伝的アルゴリズム、又は進化選択によって達成する。
【００２５】
ＡＤＭＥ：吸収、分布、代謝、及び排泄の性質であって、吸収、分布、代謝、及び排泄に関連するその他の測定基準を包含する。例えば、ｈｅｐｔｏｃｙｔｅターンオーバーまたはＣａｃｏ−２有効透過性。
【００２６】
溶解：化合物が溶媒に溶解するプロセス。
フィッシャーの識別解析：線形分離とそれによる標的データの分類を最適に支援するために、記述子を適切に加重することにより入力データの次元を低減させる線形法。
【００２７】
遺伝的アルゴリズム：自然選択機構に基づく。或るモデル集団が突然変異を受け、最良の挙動をする集団のみがその後のモデル集団に貢献する。
入力／出力システム：ユーザーに、ユーザーとコンピューターシステム間のインターフェースを提供する。
【００２８】
カーネル表示：Ｍｅｒｃｅｒ’ｓ Ｋｅｒｎｅｌを使用する古典的線形技術の変形、または特別に規定した非線形性のクラスを取り込むための変形。これは、フィッシャーの識別解析及び主要成分解析を包含する。本発明が利用するカーネル表示は、“Ｆｉｓｈｅｒ Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｗｉｔｈ Ｋｅｒｎｅｌｓ”，Ｓｅｂａｓｔｉａｎ Ｍｉｋａ， Ｇｕｎｎａｒ Ｒａｔｓｃｈ， Ｊａｓｏｎ Ｗｅｓｔｏｎ， Ｂｅｒｎｈａｒｄ Ｓｃｈｏｌｋｏｐｆ， ａｎｄ Ｋｌａｕｓ−Ｒｏｂｅｒｔ Ｍｕｌｌｅｒ， ＧＭＤ ＦＩＲＳＴ， Ｒｕｄｏｗｅｒ Ｃｈａｕｓｓｅｅ ５， １２４８９ Ｂｅｒｌｉｎ， ドイツ、（商標）ＩＥＥＥ １９９９（０−７８０３−５６７３−Ｘ／９９）なる論文、及び、“ＧＡ−ｂａｓｅｄ Ｋｅｒｎｅｌ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐａｔｔｅｒｎ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ： Ｔｈｅｏｒｙ ｆｏｒ ＥＨＷ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｍｏｒｉｔｏｓｈｉ Ｙａｓｕｎａｇａ， Ｔａｒｏ Ｎａｋａｍｕｒａ， Ｉｋｕｏ Ｙｏｓｈｉｈａｒａ， ａｎｄ Ｊｕｎｇ Ｋｉｍ， ＩＥＥＥ（商標）２０００（０−７８０３−６３７５−２／００）なる論文に記載されており、これらはいずれも引用により本明細書の一部とする。
【００２９】
代謝：或る化合物（親化合物）の、１又はそれ以上の異なる化学物質（代謝産物）への変換。
【００３０】
人工ニューラルネットワーク：単純なプロセシングユニットの相互連絡でできている並列及び分散型システム。本発明で使用する人工ニューラルネットワークは、標題“Ｎｅｕｒａｌ ｎｅｔｗｏｒｋｓ， Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，”Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｓｉｍｏｎ Ｈａｙｋｉｎ， ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｈａｍｉｌｔｏｎ， Ｏｎｔａｒｉｏ， カナダ、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ（商標）１９９９なる書物に詳細が記載されており、これを引用により本明細書の一部とする。
【００３１】
透過性：障壁が物質を通過させる能力又は物質が障壁を通過する能力。濃度依存的又は濃度非依存的輸送（流動）速度を指し、集合的には、分子サイズ、電荷、分配係数及び輸送時における化合物の安定性といった特性の影響を反映する。透過性は物質および／または障壁に特異的である。
【００３２】
生理学的薬物動態モデル：薬物動態学及び生理学に基づく、身体又は身体の解剖学的部分における化合物の動き及び配置を描写する数学的モデル。
【００３３】
主要成分解析：特徴の線形結合を用いてデータのより低次元な表示を作り出す、非方向性データ圧縮の一タイプ。本発明での使用に適用できる主要成分解析の一例は、“Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｓ ａ Ｋｅｒｎｅｌ Ｅｉｇｅｎｖａｌｕｅ Ｐｒｏｂｌｅｍ，”Ｂｅｒｎｈａｒｄ Ｓｃｈｏｌｋｏｐｔ， Ｎｅｕｒａｌ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎ， Ｖｏｌ．１０， Ｉｓｓｕｅ ５， ｐｐ．１２９９−１３１９， １９９８， ＭＩＴ Ｐｒｅｓｓなる論文に記載されており、これは引用により本明細書の一部とする。
【００３４】
シミュレーションエンジン：システムの近似的数学的モデルを用いてそのシステムの挙動をシミュレートする、コンピューターに実装される装置。数学的モデルをユーザーの入力変数と合して、そのシステムが如何に挙動するかをシミュレートまたは予測する。制御ステートメントのようなシステム制御成分を含むことがある（例えば、論理成分及び離散オブジェクト）。
【００３５】
溶解度：可溶性である性質；溶解する相対的能力。
サポートベクターマシン：入力データをより高次元の空間に投影することにより回帰推定／分類する方法。本発明に適用可能なサポートベクターマシン及び方法の例は、“Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｖｅｃｔｏｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ Ｆｅａｔｕｒｅ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ，”Ｂｅｒｈａｒｄ Ｓｃｈｏｌｋｏｐｆ， Ａｌｅｘ Ｓｍｏｌａ， Ｋｌａｕｓ−Ｒｏｂｅｒｔ Ｍｕｌｌｅｒ， Ｃｈｒｉｓ Ｂｕｒｇｅｓ， Ｖｌａｄｉｍｉｒ Ｖａｐｎｉｋ， Ｓｐｅｃｉａｌ ｉｓｓｕｅ ｗｉｔｈ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｐａｐｅｒｓ ｏｆ ＡＣＮＮ’９８， Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ， ５（１），３−９）なる論文、及び、“Ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｖｅ Ｆｅａｔｕｒｅ Ｄｅｔｅｃｉｏｎ ｕｓｉｎｇ Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｖｅｃｔｏｒ Ｍａｃｈｉｎｅｓ，”Ｐａｒｔｈａ Ｎｉｙｏｇｉ， ｃｈｒｉｓ Ｂｕｒｇｅｓ， ａｎｄ Ｐａｄｍａ Ｒａｍｅｓｈ， Ｂｅｌｌ Ｌａｂｓ， Ｌｕｃｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， ＵＳＡ， ＩＥＥＥ（商標）１９９９（０−７８０３−５０４１−３／９９）に記載されており、これらはいずれも引用により本明細書の一部とする。
【００３６】
２． 好ましい態様
人間の薬物動態には大まかに言って４つの主要な性質：吸収、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）が含まれている。例えば、薬物が経口的に体内に摂取された場合、最初に起こらねばならないことは、これがＧＩ管において体内に吸収されねばならないという事である。薬物はそこから門脈を経て肝臓に移行し、代謝されるか、又は代謝されない。薬物が肝臓を通過した後、これが体全体に分布する。薬物がいったん体全体に分布したならば、これは腎臓に輸送されて排泄される。薬物（化学化合物）の有効性は、身体がその化合物を吸収し、分布させ、代謝し、そして排泄する方法に直接関連している。化合物のＡＤＭＥ性質に加えて、その化合物の毒物学的効果もまた考慮すべきである。本発明は、化合物の化学構造及び／又は関連する実験データに基づき、身体がその化合物を吸収し、分布させ、代謝し、排泄し、そして可能性ある毒性効果に応答する方法に関連する様々な性質（ＡＤＭＥ／Ｔｏｘ特性）を予測するためのシステム及び方法を目的とするものである。
【００３７】
提出された化合物の分子構造を、２次元（２Ｄ）接続表として入力することができるが、これは本質的には、化合物の原子がどのように配置しているかという二次元グラフである（構造は実際には３次元（３Ｄ）であるが、周知の方法により２Ｄとして表示できる）。別法として、構造を３Ｄ構造として入力することもできる。２Ｄ又は３Ｄ構造表示のいずれも、ＡＤＭＥ／Ｔｏｘ性質を予測する構造を用いるモデルのための望ましい入力である。
【００３８】
実際には、当該分子が薬物であるか否かを決定する基本的性質が３つある。第一は、それが実際に身体の特定の分子標的（殆どの場合、或る種の蛋白）と相互作用するかどうかである。第二は、身体がその化合物を充分に吸収、代謝、分布および排泄できるかどうかであり、そして第三は、その化合物が毒性反応を引き出すかどうかである。
【００３９】
本発明は、化合物データの統計学的解析により、提出された化合物のＡＤＭＥ／Ｔｏｘ性質（例えば、Ｃａｃｏ−２有効透過性又はＣａｃｏ−２ Ｐｅｆｆ）を予測するためのシステム及び方法を提供する。よって本発明を利用することにより、試験していない化合物のＡＤＭＥ／Ｔｏｘ性質が高レベルの精度で予測できるため、動物試験のような高価で時間のかかる試験の必要性を著しく減らすことが可能である。
【００４０】
本発明の第一のセクションは、訓練データ（常套的実験結果、化学的記述子解析などを包含する化学化合物データ）の多様な編集物の数学的解析を使用して、どのデータが予測しようとするＡＤＭＥ／Ｔｏｘ性質に関連するかを決定する。ＡＤＭＥ／Ｔｏｘ性質に適用可能なデータの型（群）（記述子）が決定したならば、各訓練データ化合物についての選択されたＡＤＭＥ／Ｔｏｘ特性を得るための選択された訓練データの数学的解析を実施してモデルを創出する。次いで提出された化合物について同じ型のデータをモデルに入力することにより、このモデルを使用して、提出された化合物のＡＤＭＥ／Ｔｏｘ性質を予測することができる。このモデルを提出された化合物の記述子と共に走らせることにより、予測されたＡＤＭＥ／Ｔｏｘ性質が提示される。
【００４１】
モデルは入力検定および試験データと同程度に優れているに過ぎず、故に、極めて正確な予測を産むための鍵は、データを作製するための明確な標準操作手順の使用及びそのデータが良好に分布していることを確実にすることである。故に本発明は、提出された化学化合物のＡＤＭＥ／Ｔｏｘ性質の数学的予測に使用するための、多様な訓練データ集合を集め編集するための方法を提供する。
【００４２】
好ましくは現在処方されている薬物及びされていない薬物並びに可能性ある新薬である、さまざまな化学化合物について、入力データを集めそして／又は計算する（より多くのデータを集めると、得られるモデルはより良い性能を示すことから、これは継続的プロセスである）。検定データは充分確立された供給源から集め、または常套手段によって誘導することができる。例えば、透過性及び輸送機構の特性を示すインビトロ検定は、インビトロの細胞に基づく拡散実験および固定化膜検定、並びにｉｎ ｓｉｔｕ灌流検定、腸輪検定、齧歯類、ウサギ、イヌ、ヒト以外の霊長類などでのインキュベーション検定、刷子縁膜小胞の検定、並びにａｖｅｒｔｅｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓａｃｓまたは組織切片検定を包含し得る。インビトロ検定データは典型的にはマウス、ラット、ウサギ、ハムスター、イヌ、及びサルといった動物モデルで実施して、分布、代謝、排泄及び毒性を包含する目的化合物のバイオアベイラビリティーを特性決定する。高スループットスクリーニングのためには、細胞培養に基づくインビトロ検定又は単離した細胞成分もしくは組換え発現された成分からの生化学的検定が好ましい。高分解能スクリーニング及び確認のためには、組織に基づくインビトロ及び／又は哺乳動物に基づくインビボデータが好ましい。
【００４３】
細胞培養モデルは、表面積を最大としつつ比較的少量の被験試料で実験ができ、そして同時に複数の試料について多数の実験を行うために利用できることから、高スループットスクリーニングにとって好ましい。細胞モデル又は生化学検定はさらに、動物対動物の変化性が無いため、必要なのはより少ない実験でよい。さらに、異なるセルラインのアレイは、一連の輸送障壁（受動的傍細胞、能動的傍細胞、担体仲介性流入、担体仲介性流出）及び代謝障壁（プロテアーゼ、エステラーゼ、シトクロムＰ４５０、コンジュゲーション酵素）に関連する相補的な入力データを系統的に集めるのに使用できる。
【００４４】
この検定で利用する細胞及び組織調製物は、貯蔵施設から、又はウサギ、マウス、ラット、イヌ、ネコ、サル、牛、羊、豚、馬、ヒト等、任意の真核生物から取得できる。組織試料は倫理的問題を考慮しつつ、身体の任意の領域から誘導できる。次いでその組織試料を、目的とする検定に応じて様々な支持器具に適合または付着させることができる。別法として、細胞を組織から培養することもできる。一般にこれは、標的組織から生検試料を取得し、その後この生検由来の細胞を培養することを含む。細胞及び組織は、組換えＤＮＡ技術のような遺伝的操作を施した、所定のスクリーニング検定に関連する所望蛋白または蛋白の組み合わせを発現する供給源から誘導することもできる。人工的に作り替えた組織、例えば人工骨格／マトリックスを用いて作製したもの、及びその骨格／マトリックスの接種に用いる細胞の三次元増殖と発生を指令する組織増殖調節因子もまた使用できる。理想的には、該モデルを調節するために、又は解明のための新たな性質を提供するために、いかなる既知の試験結果も試験データ集合に加えることができるという事が理解できるであろう。
【００４５】
選択される薬物（化合物）は、性質ができる限り多様であるべきである。故に、その化合物を化学空間で解析および規定することができる。化学空間は、そこに化合物をプロットするＮ基底座標系として表示でき、試料化合物の多様性を示すのに使用できる。Ｎ基底座標系の軸は入力データの全てまたは幾つかから選択できる。薬物は、もしそれが訓練データ集合を偏倚させることが判明したならば、特定の訓練データ集合から排除できる（訓練データは特定のＡＤＭＥ／Ｔｏｘ性質を解明するためにグループ分けできる）。
【００４６】
本発明において、薬物を集めたものを六基底化学空間にプロットした（図３を参照されたい）。六基底の軸は、既知薬物の最良の分離が維持されるように選択した物理化学的記述子である。さらにデータは、拡張データ集合を作り出す各薬物の近縁種である化学物質の組み合わせライブラリーから選択することもできる。理想的には化合物を様々なＡＤＭＥ／Ｔｏｘ特性または予測すべき性質についてそれぞれ試験するが、実際の結果を求めてあらゆる化合物を試験する必要はない。
【００４７】
実験データについて多くの考察すべき点がある。実験データの各データ集合を解析して、如何にしてこれをモデル構築に利用するかを決定する。例えば、或るデータ集合を、化合物の絶対値の予測に使用することは適当であろうか？それとも当該データ集合には誤差が多過ぎるであろうか？或るデータ集合内に、特定範囲をカバーするに充分なデータが無い場合（データスペースにおける到達範囲、データスペースにおける表示、またはデータスペースにおける確実性）、このデータを貯蔵所に入れることが可能である（例えば、０〜２０、２１〜４０、４１〜６０、６１〜８０、８１〜１００）。これとは別に、データ内の系統的変化性を考慮するため、このデータはスケールの補正が必要であるかも知れない。当業者ならば、データ集合の調節に利用する実験データのグループ分け、スケールの調節及び系統的変化性が容易に理解できるであろう。
【００４８】
次に、各化合物を解析し化学記述子によってその化合物を描写することにより、さらなるデータを算出する手段を使用する。化学記述子は化合物のモデル作製の分野で良く知られており、化合物の２Ｄまたは３Ｄ構造を解析することにより決定できる。
【００４９】
最後に、集めたまたは創出した全ての訓練データ（入力及び標的データ）を編集し、好ましくは関連データベースに、又は本発明に従って操作及び解析するためにデータを容易にアクセス可能且つ利用可能とするためのその他の既知手段に維持する。
【００５０】
ここに本発明を図１を参考にして記載する。詳細には、システム１００は、ネットワーク１０６に結合させたプロセッサー設備１０２及びデータ設備１０４を包含する。プロセッサー設備１０２は、データベース設備１０４にアクセスし本発明に従い解析ソフトウェアを実行するよう設定された常套的コンピューター、例えばＰＣであってよい。データベース設備１０４は、データベースエンジン、例えばＳＱＬＳＥＲＶＥＲ（登録商標）またはＯＲＡＣＬＥ８ｉ（登録商標）を走らせる常套的データベースサーバーであってよく、データ、例えば上に記載した試験データを維持し供給するよう設定されている。このデータは、関連データ空間またはｏｂｊｅｃｔｅｄ ｏｒｉｅｎｔｅｄ ｄａｔａｓｐａｃｅといった任意の手段によって保存および維持できる。
【００５１】
本発明はプロセッサー設備１０２上で実行され得る解析手段を包含する。この解析手段は、プロセッサー設備１０２上にローカルにロードされ、または所望により包含されていてよいサーバー１０８を経て提供され得るソフトウェアの形式（例えば、ウェブサーバー上で提供されるＨＴＭＬ形式、ＪＡＶＡプログラム等）であってよい。したがって、クライアント設備１１０をネットワーク１０６に接続することができ、このネットワークはインターネット及びＷｏｒｌｄ Ｗｉｄｅ Ｗｅｂ（ＷＷＷ）またはローカルエリアネットワーク（ＬＡＮＳ）の一部を包含することができる。クライアント設備１１０は、解析手段に遠くからアクセスし且つそれを走らせ、又はネットワーク１０６を介して該解析手段をダウンロードし（例えば、ＨＴＭＬ、ＩＩＯＰ等を介して）それらをローカルに走らせるように設定されたウェブブラウザまたはその他の端末であってよい。
【００５２】
システム１００の構成は例示であるに過ぎず、本発明の限定を意図するものではない。本発明は多くの形式および構成を取り得るということが理解できるであろう。例えば本発明は、データベース及び独立型ＰＣで走るよう設定したフォームを包含するソフトウェアの解によって実施でき、また、これに代わり、ソフトウェアとファームウェアの組み合わせであってもよく、そして、クライアント−サーバー、独立型またはウェブ形式でも実施できる。
【００５３】
本発明のオペレーションの態様をここに図２のフローチャートを参考に説明する。このフローチャートは、工程Ｓ２−５で合流する、モデル開発経路及びモデル実行または予測経路という二つの独立した始発経路を表しており、これら二つの始発経路を個別に説明する。
【００５４】
モデル開発経路（Ｓ２−１ａ → Ｓ２−５）
モデル開発経路は工程Ｓ２−１ａで始まり直ちに工程Ｓ２−２ａに進む。工程Ｓ２−２ａでは、予想しようとするＡＤＭＥ−Ｔｏｘ性質を選択する。例えば、化合物のＣａｃｏ−２ Ｐｅｆｆ、又はＦＤＰ（門脈で吸収される投与量の小部分）を予測することが望まれるかも知れない。本システムは、この選択を、表、放射性グループ、ポップリストから、または任意の既知手段によって行うことができる。さらに工程Ｓ２−２ａでは、選択されたＡＤＭＥ／Ｔｏｘ性質モデルの開発にとって適当な訓練化合物の集合をシステムに入力する。多くの化合物記述子、例えば分子量、構造、比重などを入力又は計算することができる。
【００５５】
次に、工程Ｓ２−３ａでは、意味のある入力データの群を、特徴選択法を用いて、予測しようとする性質又は関連する性能の測定基準に基づいて選択する。例えば、ニューラルネットワークのような回帰／分類法と結び付けた遺伝的アルゴリズムを利用して、化合物のＣａｃｏ−２ Ｐｅｆｆを予測する多くのモデルを構築できる。次いで、モデル空間を効果的に描写する最小数の次元を選択するという目的で、得られたモデルから特徴を選択する。この解析を行う際には、偏倚したそして非予測的モデル（例えばｏｖｅｒｔｒａｉｎｉｎｇ）を回避した幾つかの記述子を選択するということに留意すべきである。
【００５６】
記述子を選択したならば、工程Ｓ２−４ａにおいて、予測しようとするＡＤＭＥ／Ｔｏｘ性質に入力データを写像するための回帰／分類法を用いてモデルを創出する。このモデル作成作業は、アフィン回帰、Ｎｅａｒｅｓｔ Ｎｅｉｇｈｂｏｒ法、識別解析、サポートベクターマシン、人工ニューラルネットワーク、データ圧縮技術（標的を定めた及び定めない）、遺伝的アルゴリズム、及びブースティングを含み得る。加えて、信頼測定基準を算出するための方法を、入力および標的データの分布および値ならびにモデル構築に関わる方法といった該モデルに関連する情報を解析することによって創出する。
【００５７】
特定のＡＤＭＥ／Ｔｏｘ性質についての連続値を予測する代わりに、本発明を用いて特定化合物を分類することができることに留意すべきである（例えば、吸収され得る、毒性である、等）。化合物は、実施される解析が僅かに相違しているかもしれないということ、そしてこの分類が、「はい／いいえ」または「高、中、低」ビンニング型の解を得るために実施されるという事以外は、特定のＡＤＭＥ／Ｔｏｘ性質を予測する同じ方法によって分類する（例えば、１−ビット）。
【００５８】
工程Ｓ２−４ａから得られるモデルを工程Ｓ２−５で使用して、モデル実行経路において新たな提出化合物を予測する。
【００５９】
モデル実行経路（Ｓ２−１ｂ → Ｓ２−７）
モデルが創出／開発されたならば、このモデルを使用して提出化合物のＡＤＭＥ／Ｔｏｘ性質を予測できる。モデル実行経路は工程Ｓ２−１ｂで開始し、少なくとも１個の提出化合物を入力できるＳ２−２ｂに直接進む。
【００６０】
次に工程Ｓ２−３ｂでは、予測しようとする性質を選択する。例えば、その化合物のＣａｃｏ−２ Ｐｅｆｆ、またはＦＤＰの予測が望まれるかも知れない。本システムは、この選択を、表、放射性グループ、ポップリストから、又は任意の既知手段によって行うことができる。
【００６１】
次いで工程Ｓ２−５では、提出化合物（工程Ｓ２−３ａ）で同定）についての記述子を、工程Ｓ２−４ａで創出したモデルに入力する。このモデルを走らせ、結果（例えばＣａｃｏ−２ ＰｅｆｆまたはＦＤＰ予測）を工程Ｓ２−６で産み出す。上に述べたように、この結果における信頼性の測定基準もまた作製できる。
【００６２】
プロセシングは工程Ｓ２−７で終了する。
前記の方法は数多くの構成で実施できることが当業者には極めて明白であるに相違ない。例えば、前記の方法及びその中での解析は、データ貯蔵所と結び付けたＣ＋＋プログラムによって実施でき、またはこれに代わりプログラムコンポーネントとデータベースの組み合わせによって実施することもできる。
【００６３】
従来、高度な教育を受けた薬物動態専門家のみが化合物のＡＤＭＥ／ＴＯＸを判定でき、よってそれを評価できた。そのうえ、係る評価は通常、非常に時間がかかり且つ高価な実験を含んでいた。本発明はここに、提出薬物のＡＤＭＥ特性を予測するための、より安価で時間のかからない、そして恐らくはより正確な手段を提供し、故に、本発明を利用することにより、大勢の人間及び実体が、動物試験又はその他の実験室での試験が必要となる前に、化合物を、より安価に医薬としての適用可能性についてスクリーニングできるであろう。
【００６４】
本明細書に記載の刊行物及び特許出願は全て、それぞれ個々の刊行物又は特許出願が具体的且つ個別的に引用により本明細書の一部とされる旨指摘されているかのように、引用により同程度まで本明細書の一部とする。
ここに本発明を詳細に記載してきたが、本発明の精神または範囲を逸脱することなく多くの変更及び修飾が施され得ることが、当業者には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】
候補薬物のＡＤＭＥ／Ｔｏｘ性質を予測するためのシステムのブロック線図である。
【図２】
候補薬物のＡＤＭＥ／Ｔｏｘ性質を予測するモデルを開発するための、そして候補薬物のＡＤＭＥ／Ｔｏｘ性質を予測するための方法のフローチャートである。
【図３】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図４】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図５】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図６】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図７】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図８】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図９】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図１０】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図１１】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図１２】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図１３】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図１４】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図１５】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図１６】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図１７】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図１８】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図１９】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図２０】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図２１】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図２２】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図２３】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図２４】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図２５】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図２６】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図２７】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図２８】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図２９】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図３０】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図３１】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図３２】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図３３】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図３４】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図３５】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図３６】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図３７】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図３８】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図３９】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図４０】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図４１】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図４２】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図４３】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図４４】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図４５】
本発明に関連しこれにとって重要な特定の点の個別的表示であり、人間のＡＤＭＥデータの予測を目的とする本発明に係る態様の具体例を示すものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004507718.tif 000124
2004507718.tif 000125
【国際調査報告】
2004507718.tif 000126
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