(57)【要約】本発明は、化学式Ｉの新規な１，４−２基置換ピペラジン誘導体、および既存の化合物より優れた尿選択的α１−アドレナリン受容体拮抗活動を持つ、それらの薬学的に許容される酸付加塩に関する。本発明の化合物は、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の症状の治療に期待できる。本発明はまた、新規な化合物の調整法、それらの化合物を含む医薬組成物、およびこの種の化合物を使用する良性前立腺肥大症の治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物で、
【化１】
2004514711.tif 000013
　　　　　　　　　　　　式Ｉ
式中のＡは直鎖あるいは分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル鎖であり、Ｒはシンナミル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロアルコキシ基で構成される群から独立的に選択された置換基で置換した１基置換または２基置換フェニル基、あるいは（ジハロジフェニル）メチルであって、その薬学的に許容できる塩、アミド、鏡像異性体、ジオステレオマー、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、代謝産物、あるいはそれらの多形体であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
ハロゲンがクロロ、フルオロ、イオドより構成される群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチルより構成される群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルコキシがメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびヘキシロキシより構成される群から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
以下に構成される群から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
−　２−［３−｛４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物０１）
−　 ２−［３−｛４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物０２）
−　２−［３−｛４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物０３）
−　２−［３−｛４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物０４）
− ２−［３−｛４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物０５）
−　２−［３−｛４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物０６）
−　２−［３−｛４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物０７）
−　２−［３−｛４−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物０８）
−　２−［３−｛４−（２−エチルフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物０９）
−　２−［３−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物１０）
−　２−［３−｛４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物１１）
−　２−［３−｛４−（２−メチル−５−クロロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物１２）
−　２−［３−｛４−（フェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物１３）
−　２−［３−｛４−（ベンジル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物１４）
− ２−［３−｛４−（シンナミル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物１５）
−　 ２−［３−｛４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物１６）
−　２−［３−｛４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物１７）
−　２−［３−｛４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物１８）
−　２−［３−｛４−（ビス−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物１９）
−　２−［３−｛４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物２０）
−　２−［３−｛４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物２１）
−　２−［３−｛４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物２２）
−　２−［３−｛４−（２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物２３）
−　 ２−［３−｛４−（２−プロポキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物２４）
− 　２−［３−｛４−（２−ｎ−ヘキシロキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物２５）
−　　２−［３−｛４−（２，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物２６）
−　　２−［３−｛４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物２７）
−　　２−［３−｛４−（２−メトキシ−６−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物２８）
−　　２−［３−｛４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝−３−メチルプロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物２９）
−　　２−［３−｛４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝−２−メチルプロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物３０）
−　　２−［３−｛４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝−３−メチルプロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン　（化合物３１）
【請求項４】
式Ｉの構造を有する化合物で、
【化２】
2004514711.tif 000014
　　　　　　　　　　　　　　式１
式中のＡは直鎖あるいは分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル鎖であり、Ｒはシンナミル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロアルコキシ基より構成される群から独立的に選択される置換基で置換した１基置換あるいは２基置換フェニル基、あるいは（ジハロジフェニル）メチルであって、その薬学的に許容できる塩、アミド、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、代謝産物、あるいはそれらの多形体である化合物を哺乳動物に投与するステップを含む哺乳動物のα１−アドレナリン受容体選択的拮抗方法。
【請求項５】
式Ｉの構造を有する化合物で、
【化３】
2004514711.tif 000015
　　　　　　　　　　　　　　　式１
式中のＡは直鎖あるいは分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル鎖であり、Ｒはシンナミル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロアルコキシ基で構成される群から独立的に選択される置換基で置換した１基置換または２基置換フェニル基、あるいは（ジハロジフェニル）メチルであって、その薬学的に許容できる塩、アミド、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、代謝産物、あるいはそれらの多形体である化合物を哺乳動物に投与するステップを含む哺乳動物の良性前立腺肥大症の治療法。
【請求項６】
請求項１の化合物、および薬学的に許容できるキャリヤを含むことを特徴とする医薬組成品。
【請求項７】
請求項６の医薬組成品を哺乳動物に投与するステップを含む哺乳動物のα１−アドレナリン受容体選択的拮抗方法。
【請求項８】
請求項６記載の医薬組成品を哺乳動物に投与するステップを含む哺乳動物の良性前立腺肥大の治療方法。
【請求項９】
式Ｉの構造を有する化合物で、
【化４】
2004514711.tif 000016
　　　　　　　　　　　　　式１
式中のＡは直鎖あるいは分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル鎖であり、Ｒはシンナミル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロアルコキシ基より構成される群から独立的に選択される置換基と置換した１基置換または２基置換フェニル基、あるいは（ジハロジフェニル）メチルである化合物を調製する方法であって、ＡとＲが前記同様でスキームＩに示す式ＩＩＩのピペラジン誘導体と式ＩＩを反応させるステップを含み、その薬学的に許容できる塩、アミド、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、代謝産物、あるいはそれらの多形体であることを特徴とする化合物の製造方法。
【請求項１０】
式Ｉの構造を有する化合物で、
【化５】
2004514711.tif 000017
　　　　　　　　　　　　　　式Ｉ
式中のＡは直鎖あるいは分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル鎖であり、Ｒはシンナミル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロアルコキシ基より構成される群から独立的に選択される置換基で置換した１基置換あるいは２基置換フェニル基、あるいは（ジハロジフェニル）メチルであって、スキームＩＩに示すＡは上記の定義と同様で式ＩＶの１−（ω−ハロアルキル）
−ｃｉｓ−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロフタリミドと、Ｒは上記の定義と同様で式Ｖの化合物とを反応させるステップを含み、その薬学的に許容できる塩、アミド、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、代謝産物、あるいはそれらの多形体であることを特徴とする化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は式Ｉの新規な１，４−２基置換ピペラジン誘導体に関し、
【化６】
2004514711.tif 000002
　　　　　　　　　　　　　　　式Ｉ
また既存の化合物より優れた尿選択的α１アドレナリン受容体拮抗作用を有し、薬学的に許容されるその酸付加塩に関する。本発明の化合物は良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の治療に期待できる。本発明はまた新規な化合物の調製法、それらの化合物を含む医薬組成物、およびこの種の化合物を使用する良性前立腺肥大の治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
良性前立腺肥大（ＢＰＨ）は老年男性によく見られる病気であり、ＢＰＨの男性はかなりの割合で膀胱閉塞症を患っている。ＢＰＨによって生じる閉塞症は、肥大前立腺組織塊に関わる静的要素、および前立腺と尿道の過剰収縮を含む動的要素の二大要素に原因すると考えられる。最も効果的な治療法はアルファアドレナリン受容体遮断薬、および５α−レダクターゼ阻止薬によるアンドロゲンレベルの改質に基づくものである。５α−レダクターゼ阻止薬は、即座の症状の軽減および尿力学的治療に関して効果が限定される。α１−アドレナリン受容体遮断薬はより効果的であり、また即効的で明確な効き目を提供するため、良性前立腺肥大症の症状を抑える好適な治療薬であると考えられる。またα１−アドレナリン受容体は血管中に存在し、血圧の調整において重要な役割を果たす。それゆえに、α１−アドレナリン受容体遮断薬は、本来は血圧降下薬として開発され、一般的に本態性低血圧による脂質機能不全およびインスリン抵抗性にも同様に効果的であるために特に重要である。
【０００３】
頻繁に利用されるＢＰＨ治療薬は、持続性α１−アドレナリン受容体遮断薬、下記のテラゾシン、ドキサゾシン、およびタムスロシンである。
【化７】
2004514711.tif 000003
　　　　　　　　　　　　　　　　テラゾシン
【化８】
2004514711.tif 000004
　　　　　　　　　　　　　　　ドキサゾシン
【化９】
2004514711.tif 000005
　　　　　　　　　　　　　　（Ｒ）−（−）−タムスロシン
【０００４】
しかしながら、これらの薬は前立腺α１−アドレナリン受容体と血管α１−アドレナリン受容体との間での選択性欠如のために、血管系の副作用を起こす。（例：立ちくらみ、失神、めまい、頭痛など）
この数十年間で、従来の薬のような心血管系の副作用を起こさないＢＰＨ治療薬としての尿選択的α１−アドレナリン受容体遮断薬が徹底的に探求されてきた。前立腺α１−アドレナリン受容体への優れた選択性を固有的に持つα１―アドレナリン受容体遮断薬が、尿力学的利点を増加させる可能性を持つことは明確である。これにより、従来の薬のような副作用を引き起こすことなく尿力学的な改良を提供する遮断薬の発見の重要性が強調される。
【０００５】
最近、α１遮断薬の薬学的選択性を改良する鍵となるα１−受容体の３サブタイプ、α１Ａ、α１Ｂ、α１Ｄが特定された。これらのサブタイプは異なる組織分布を持つ。α１Ａ受容体は低位尿道組織を支配し、脈管構造にはそれほど蔓延しない。これにより、病理的尿力学状態に対する選択作用を有する薬剤の開発を可能にする。尿選択的α１−遮断薬は、投与量が心血管系の副作用のために限定されなければ一層効果的であり、またより完璧な前立腺α１―アドレナリン受容体遮断薬が得られるであろう。化合物は、血圧低下や作動薬による血圧上昇の遮断に関する作動薬や刺激による尿道圧上昇に対する効能により評価されている。選択的遮断薬の多くは、Ｈｉｅｂｌｅ． ｅｔ． ａｌ．　Ｅｘｐ ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｒｕｇｓ； ６， ３６７〜３８７（１９９７）およびＫｅｎｎｙ ｅｔ． ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．； ４０， １２９３〜１３１５（１９９７）に記述されている。これら一連の構造の多くの構造活性相関は詳しく研究されてきており、多数の非常に選択的な化合物が発見されている。
【０００６】
本発明は、α１Ａ―アドレナリン受容体の作用に優れた選択性を持ち、それゆえＢＰＨの症状を軽減する新規なα１−遮断薬、すなわち１，４−２基置換ピペラジン化合物の開発に向けられている。
【０００７】
フェニルピペラジンの薬品作用について記述した出版物は数多くあり、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ， １２， １７３〜１７６（１９９７）は、下に示すシクロイミドアルキル側鎖を持つ置換トリフルオロメチルフェニルピペラジンを記述している。
【化１０】
2004514711.tif 000006
【０００８】
これらの化合物は中枢神経系の副作用を持たない潜在的な食欲抑制薬である。抗不安薬、精神安定薬、抗糖尿病薬および抗アレルギー薬として調製された他の関連する化合物は次の文献において説明されている。
Ｙｕｋｉｈｉｒｏ．ｅｔ．ａｌ．；ＰＣＴ Ａｐｐｌ． ＷＯ ９８／３７８９３ （１９９８）
Ｓｔｅｅｎ．ｅｔ．ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８号， ４３０３−４３４８ 頁（１９９５）
Ｉｓｈｉｚｕｍｉ．ｅｔ．ａｌ．；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｍ．Ｂｕｌｌ、３９号（９）， ２２８８−２３００頁
Ｋｉｔａｒｏ．ｅｔ．ａｌ；日本特許　第 ０２−２３４８６５号 （１９９０）
Ｉｓｈｉｚｕｍｉ．ｅｔ．ａｌ．；米国特許　第 ４，５９８，０７８号 （１９８６）
Ｎｅｗ．ｅｔ．ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２９号， １４７６−１４８２ 頁（１９８６）
Ｓｈｉｇｅｒｕ．ｅｔ．ａｌ．；日本特許 第６０−２０４７８４号 （１９８５）
Ｎｅｗ．ｅｔ．ａｌ．；米国特許　第４，５２４，２０６号
Ｋｏｒｇａｏｎｋａｒ．ｅｔ．ａｌ；Ｊ． Ｉｎｄｉａｎ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ６０号 ， ８７４−８７６頁 （１９８３）
【０００９】
２−［３−（４−アリール−１−ピペラジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゼドリン（ｄｅ）イソキノリン−１，３−（２Ｈ）−ジオンス／２，５−ピロリジンジオンス（Ｊ． Ｉｎｄｉａｎ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、６３、 ５２９−５３０ （１９８６） ）、Ｎ−（Ｎ４−アリール−Ｎ１−ピペロジニルメチル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン・２，６−ジオンス［Ｊ． Ｉｎｄｉａｎ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、５５、８１９−８２１ （１９７８） ］、ならびにＮ−（Ｎ４−アリールピペラジニルアルキル）−フタルリミド（Ｊ． Ｉｎｄｉａｎ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、 ５６、１００２−１００５ （１９７９））の合成および薬理学が報告されている。これらの化合物の降圧剤および中枢神経抑制剤としての作用は動物実験で示された。
【００１０】
しかしながら、上述の文献では、開示されている化合物の選択的α１−アドレナリン受容体遮断作用を開示あるいは示唆しておらず、良性前立腺肥大症の治療におけるこれらの化合物の有用性に触れていない。
【００１１】
米国特許第６０８３９５０号および第 ６０９０８０９号は、尿選択的α１−アドレナリン受容体遮断剤として有用な１−（４−アリールピペラジン−１−ｙｌ）−ω−［Ｎ−（α、ω−ジカーボキシミド）］−アルカンの合成を開示している。これらの化合物は良質なα１−アドレナリン受容体遮断作用および選択性を持ち、その内の１化合物はフェーズＩＩの臨床試験中である。
【００１２】
これらの化合物をグルタリミドからテトラヒドロフタミリドへと構造改修することでアドレナリン受容体遮断作用が高められ、またα１Ｂ−アドレナリン受容体遮断活動に比較してα１Ａへの選択性が非常に増加することが発見された。これは、この種の化合物が優れたＢＰＨ治療薬となるための基本的必要条件である。
【００１３】
【発明が解決する課題】
本発明の１目的は、従来の利用可能な化合物より優れたα１Ａ―アドレナリン受容体遮断効能を持ち、より多くの選択性を持つ、良性前立腺肥大症の治療に有用である新規なアリールピペラジン誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、新規な化合物の合成方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、良性前立腺肥大症の治療に有用である新規な化合物を含む組成物を提供することである。
【００１４】
【課題を解決する手段】
前述の目的は下記の式Ｉの新規な類のピペラジン誘導体で、
【化１１】
2004514711.tif 000007
　　　　　　　　　　　　　　　　式Ｉ
式中のＡは直鎖あるいは分岐鎖のＣ１−Ｃ４アルキル鎖であり、Ｒはシンナミル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ　およびトリフルオルメチル基で構成される群から独立的に選択された置換基で置換された１基置換、あるいは２基置換フェニル基、または（ジハロジフェニル）メチルであって、その薬学的に許容される塩、アミド、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、代謝産物、或いはそれらの多形体を有する式Ｉの化合物により達成される。
【００１５】
式Ｉのハロゲンは、クロロ、フルオロ、イオドで構成される群から選択でき、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチル、エチル、ｎ−プルピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチルで構成される群から選択でき、Ｃ１−Ｃ６アルコキシはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ヘキシロキシで構成される群から選択できる。
【００１６】
本発明はまた良性前立腺肥大症の治療に使用できる医薬組成物を提供する。これらの組成物は、薬学的に許容されるキャリヤとともに、式Ｉの少なくとも１化合物の有効量を含むか、あるいは生理的に許容される少なくとも１つの酸付加塩の有効量を含む。
【００１７】
本発明に特に有用な化合物の例示リストを以下に示す。
化合物
番号　　　　　　　　　　 名称
１．　２−［３−｛４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２．　２−［３−｛４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
３．　２−［３−｛４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
４．　２−［３−｛４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
５．　２−［３−｛４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
６．　２−［３−｛４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
７．　２−［３−｛４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
８．　２−［３−｛４−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
９．　２−［３−｛４−（２−エチルフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１０．　２−［３−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１１．　２−［３−｛４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１２．　２−［３−｛４−（２−メチル−５−クロロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１３．　２−［３−｛４−（フェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１４．　２−［３−｛４−（ベンジル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１５． ２−［３−｛４−（シンナミル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１６． ２−［３−｛４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１７．　２−［３−｛４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１８．　２−［３−｛４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１９．　２−［３−｛４−（ビス−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２０． ２−［３−｛４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２１．　２−［３−｛４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２２．　２−［３−｛４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２３．　２−［３−｛４−（２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２４．　２−［３−｛４−（２−プロポキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２５．　２−［３−｛４−（２−ｎ−ヘキシロキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２６．　２−［３−｛４−（２，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２７．　２−［３−｛４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２８．　２−［３−｛４−（２−メトキシ−６−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２９．　２−［３−｛４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝−３−メチルプロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
３０．　２−［３−｛４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝−２−メチルプロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
３１．　２−［３−｛４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝−３−メチルプロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【００１８】
【発明の実施の態様】
本発明の詳細な説明
本発明の化合物は、式Ｉの化合物を得るための以下に示す一連の反応（スキームＩおよびＩＩ）の１つによって調製することができる。式ＩのＡは直鎖あるいは分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル鎖である。Ｒはシンナミル、ベンジル、置換ベンチル、フェニル、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロおよびトリフルオロアルコキシ基で構成される群より独立的に選択された置換基で置換した１基置換または２基置換フェニル基、あるいは（ジハロジフェニル）メチルである。
【００１９】
スキーム１
式Ｉの化合物は式ＩＩＩのピペラジン誘導体を式ＩＩの無水物で濃縮することによって調製することができる。このＡとＲは前記と同様である。このステップは、好適には還流中にピリジン、ｎ−ブタノル、ベンジンおよびキシレンより構成される群から選択される溶媒中で実行される。
【化１２】
2004514711.tif 000008
【００２０】
スキームＩＩ
ＡとＲは前記と同様である式Ｉの化合物は、下記のスキームＩＩの示す一連の反応で、式ＩＶの１−（ω−ハロアルキル）−ｃｉｓ−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロフタリミドを式Ｖの１−置換ピペラジンで濃縮して合成できる。式中のＡとＲは前記同様である。
【化１３】
2004514711.tif 000009
【００２１】
本発明により調製される化合物の薬学的に許容される無毒性酸付加塩は、式Ｉの遊離塩基の有用性を持ち、公知の方法によって無機または有機酸により製造することができ、遊離塩基の代用として用いてことができる。この種の酸付加塩の製造に適した酸の例は、リンゴ酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、琥珀酸、ビスメチレン、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコン酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルファミン酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、塩酸および硝酸などである。
【００２２】
本発明はまた式Ｉの化合物のプロドラッグを範囲に含む。一般的に、このようなプロドラッグは、生体内で本明細書に記載の化合物に容易に変換される化合物の機能性誘導体であろう。適切なプロドラッグを選択および調製する従来の方法は公知である。
【００２３】
本発明はまた鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−酸化物、薬学的に許容される塩、アミドおよびこれらの化合物の多形体、また同様の活性を持つ代謝産物を含む。本発明はさらに、式Ｉの分子、プロドラッグ、代謝産物、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−酸化物、薬学上許容される塩あるいはそれらの多形体を含む医薬組成品を、薬学上許容されるキャリヤ、およびオプションとして含まれる補形剤との組み合わせで含む。
【００２４】
また別の特徴では、本発明は本発明の化合物の有効量を細胞外液の如き受容体の環境に送ることによる（またはそのような受容体を有する哺乳動物に投与することによる）α１Ａ受容体の選択的遮断法に向けられている。
【００２５】
本発明を特定の実施例を利用して説明してきたが、それらは例示としてのみ提供されている。多数の別の実施例は当業者にとって明白であり、本発明の範囲に含まれる。
【００２６】
以下は、好適な化合物の具体的な調製法、ならびに一般的な合成手順を説明する例である。これらの例により本発明を詳述するが、本発明の範囲は制限されない。
【００２７】
実施例
２−［３−｛４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
【００２８】
スキームＩ
１−アミノ−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ］プロパン（０．４９８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）とｃｉｓ−１、２、３、６−テトラヒドロフタリック無水物（０．２７３ｇ， １．８ｍｍｏｌ）の混合物をピリジン（１０ｍｌ）中で約５時間還流した。反応後、溶媒を減圧下で取り除き、残渣をクロロフォルム（２５ｍｌ）に溶解した。このクロロフォルム相を水（２ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、無水ナトリウムサルフェート上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得た未精製化合物を、クロロフォルムを溶離剤として用いてシリカゲル（１００〜２００ｍｅｓｈ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。（収率＝０．５０２ｇ， ７２％）
ヒドロクロリド塩は遊離塩基のエーテル溶液にモル量のエーテル塩化水素を加え、沈殿物を濾過して集めることによって調製した。（ｍ．ｐ． １８４〜１８５℃）
【００２９】
スキームＩＩ
１−（３−ブロモプロピル）−ｃｉｓ−３ａ、 ４、７、７ａ−テトラヒドロフタリミド（７．０４ｇ、 ２５．８８ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンヒドロクロリド（５．３２ｇ、 ２３．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．１４ｇ、 ５１．７６ｍｍｏｌ）と　Ｎ、Ｎ−ジメチルフォルムアミド（２７ｍｌ）中のヨウ素酸カリウム（０．０２６ｇ、 １．５５ｍｍｏｌ）の混合物を７５〜８０℃で約１２時間加熱した。反応後、溶媒を真空蒸発させ、残渣を水（１３０ｍｌ）に浮遊させ、ジクロロメタン（２ｘ６５ｍｌ）で化合物を抽出した。混合性ジクロロメタン層を水（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、無水ナトリウムサルフェート上で乾燥し、溶媒を減圧濃縮すると、８．３０８ｇ（９３％）の未精製塩基が生成された。このようにして入手した化合物をヒドロクロリド塩に変換した（ｍ．ｐｔ． １８４〜１８５℃）。
【００３０】
上記の少なくとも１方法により合成された本発明の化合物の例示リストを以下に示す。
化合物
番号　　　　　　　名称
１． ２−［３−｛４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ １８４〜１８５℃
２． ２−［３−｛３−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２２１〜２２３℃
３． ２−［３−｛４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ １８６〜１８７℃
４． ２−［３−｛４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２２８〜２３０℃
５． ２−［３−｛４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２１５〜２１７℃
６． ２−［３−｛４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２０３〜２０４℃
７． ２−［３−｛４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ １９４〜１９６℃
８． ２−［３−｛４−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ １６３〜１６５℃
９． ２−［３−｛４−（２−エチルフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２３２．５〜２３３．５℃
１０． ２−［３−｛４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２１８．２〜２１９℃
１１． ２−［３−｛４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ １８４〜１８５℃
１２． ２−［３−｛４−（２−メチル−５−クロロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２２１．９〜２２２．７℃
１３． ２−［３−｛４−（フェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２３１〜２３２℃
１４． ２−［３−｛４−（ベンジル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２７５〜２７６℃
１５． ２−［３−｛４−（シンナミル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２６３〜２６５℃
１６． ２−［３−｛４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２５９．５〜２６１℃
１７． ２−［３−｛４−（３−クロロ−４メチルフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２４８〜２４９℃
１８． ２−［３−｛４−（４−フルオロ−２メトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２３２〜２３３℃
１９． ２−［３−｛４−（Ｂｉｓ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２３５〜２３６℃
２０． ２−［３−｛４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２１０〜２１１℃
２１． ２−［３−｛４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２２６〜２２７℃
２２． ２−［３−｛４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２２３〜２２４℃
２３． ２−［３−｛４−（２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２２３〜２２４℃
２４． ２−［３−｛４−（２−プロポキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ １９３〜１９４℃
２５． ２−［３−｛４−（２−ｎ−ヘキシロキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ １６５〜１６６℃
２６． ２−［３−｛４−（２，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ １９３〜１９５℃
２７． ２−［３−｛４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２６４〜２６５℃
２８． ２−［３−｛４−（２−メトキシ−６−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２６７〜２６８℃
２９． ２−［３−｛４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２１９〜２２０℃
３０． ２−［３−｛４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ １８４〜１８５℃
３１． ２−［３−｛４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−ｙｌ｝プロピル］−３ａ、４、７、７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド； ｍ．ｐ ２４６〜２４８℃
【００３１】
上記に報告された全ての融点は、補正することなくＢｕｃｈｉ５３５を用いた開口毛管法により測定される。
【００３２】
薬理試験結果
受容体結合アッセイ
受容体結合アッセイは天然のα−アドレナリン受容体を用いて実施した。α１Ａおよびα１Ｂのアドレナリン受容体サブタイプに対する各種化合物の親和性は、それらがネズミの顎下腺および肝臓の各膜の特定の［３Ｈ］プラゾシン結合を置き換える能力を研究することによって判断された（Ｍｉｃａｅｌ．ｅｔ．ａｌ、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， ９８， ８８３−８８９ （１９８９））。結合アッセイは若干の変更を加えたＵ’Ｐｒｉｃｈａｒｄらの報告による方法（Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍｏｃｏｌ， ５０， ８７−８９ （１９７８））に従って実行した。
【００３３】
顎下腺は屠殺後すぐに単離した。肝臓はバッファー（Ｔｒｉｓ ＨＣＩ ５０ｍＭ， ＮａＣｌ １００ｍＭ， １０ｍＭ ＥＤＴＡ ｐＨ７．４）を環流させた。組織を１０容量のバッファー（Ｔｒｉｓ ＨＣＩ ５０ｍＭ， ＮａＣｌ １００ｍＭ， ＥＤＴＡ １０ｍＭ ｐＨ７．４）の中でホモジナイズさせた。ホモジェネートを２層の湿ったガーゼで濾過し、５００ｇの濾液を１０分間遠心分離機にかけた。続いて上清液を４００００ｇで４５分間遠心分離機にかけた。このようにして入手したペレットを同量のアッセイバッファー（Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ５０ｍＭ， ＥＤＴＡ ５ｍＭ， ｐＨ７．４）に再び浮遊させ、アッセイまで−７０℃で保存した。
【００３４】
膜ホモジェネート（１５０−２５０ μｇ　プロテイン）を２５０μｌのアッセイバッファー（Ｔｒｉｓ ＨＣｌ５０ｍＭ， ＥＤＴＡ ５ｍＭ， ｐＨ７．４）中で、２４〜２５℃において１時間、反応させた。３００ｎＭのプラゾシンの存在下で非特異的結合を測定した。ＧＦ／Ｂ繊維フィルターで減圧濾過してインキューベーションを終了した。続いてフィルターを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ 氷冷バッファー（ｐＨ７．４）で洗浄した。フィルターマットを乾燥し、フィルター上の固定放射能を計測した。ＩＣ５０およびＫｄはＧ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いた非線形曲線フィッティングプログラムを利用して推定した。阻害定数Ｋｉの値は競合結合試験からＣｈｅｎｇとＰｒｕｓｏｆｆ の式（Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆ， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ誌 １９７３年 ２２号 ３０９９−３１０８頁） 、Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）を用いて計算した。前式中のＬは実際の実験（表Ｉ）に用いられた［３Ｈ］プラゾシンの濃度である。
【００３５】
生体内機能試験
各種α−アドレナリン受容体サブタイプに対する式Ｉの化合物の作用の選択性を調べるため、α１−アドレナリン受容体遮断薬によって大動脈（α１Ｄ、前立腺（α１Ａおよび脾臓（α１Ｂに誘導された収縮反応に対する化合物の拮抗能について研究した。大動脈および脾臓組織はウレタン麻酔（１．５ｇｍ／ｋｇ）したオスのウィスターラットより単離した。単離組織をＮａＣｌ １１８； ＫＣｌ ４．７； ＣａＣｌ ２ ２．５； ＭｇＳＯ４．７Ｈ２Ｏ １．２； ＮａＨＣＯ３ ２５； ＫＨ２ＰＯ４ １．２； グルコース１１．５の組成（単位ｍＭ）を持つＫｒｅｂｓ Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔバッファーの入った臓器槽内に取り付けた。バッファーを３７℃に維持し、 ９５％の Ｏ２と ５％ のＣＯ２の混合気体を通気した。２ｇ（大動脈）あるいは １ｇ（脾臓あるいは前立腺）の静止張力を組織に加えた。収縮反応は力変位トランスデューサーを用いてモニターし、チャート式記録装置に記録した。組織は２時間平衡化させた。平衡化期間の最後に、試験化合物非存在下および存在下でノルエピネフリン（大動脈）およびフェニレピネフリン（脾臓および前立腺）に対する濃度反応曲線を入手した（濃度０．１，１、１０ｍＭ）。遮断薬の親和性を計算し、表ＩＩにｐＫＢ値で示した。
【００３６】
生体内尿選択試験
生体内での尿選択性を評価するために、Ｂｒｕｎｅらの方法（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 １９９６、 ５３、 ３５６−３６８）に従って、意識のある複数のビーグル犬の平均動脈圧（ＭＡＰ）および尿道内圧（ＩＵＰ）におけるこれらの化合物の効果を研究した。実験の２週間前にこれらのオス犬の大腿骨の動脈にテレメトリトランスミッター（ＴＬ１１Ｍ２−Ｄ７０−ＰＣＴ， Ｄａｔａ Ｓｃｉ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｌｎａ， Ｓｔ．Ｐａｕｌ， ミネソタ）を嵌め込み、動脈血圧の長期連続測定を行った。回復期間中、この犬を吊り拘束に慣れさせた。試験日に前の晩から絶食中の犬を吊り状態で拘束した。Ｓｗａｎ−Ｇａｎｚ． 風船付導尿管を前立腺位の尿道に導入し、風船を膨らませた（Ｂｒｕｎｅ．ｅｔ．ａｌ， １９９６ ）。ベースラインの表示を記録した後、ＭＡＰおよびＩＵＰに対する１６μｇ／ｋｇのフェニルエフリン（ｉ．ｖ．）の効果を記録した。ＭＡＰおよびＩＵＰでのフェニルエフリンの反応を、媒体あるいはテスト薬の経口投与後０，５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、９時間および２４時間経過点で記録した。ＭＡＰでの変化はＤａｔａｑｕｅｓｔソフトウェア（Ｄａｔａ Ｓｃｉ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ． Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ミネソタ）を用い測量線上に記録し、ＩＵＰでの変化はグラスポリグラフ（モデル７、Ｇｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ， 米）上に記録した。テスト薬投与後のＭＡＰおよびＩＵＰでのフェニルエフリン反応の変化を、コントロール値の比率変化として計算した。曲線下の面積を計算し、ＭＡＰおよびＩＵＰの値の比率を尿選択性の計算に用いた（表ＩＩＩ）。
【００３７】
表Ｉ：放射性リガンド結合試験
α−１アドレナリン受容体サブタイプヘの化合物の親和性
表Ｉ
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【００３８】
表ＩＩ：
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【００３９】
表ＩＩＩ：
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【００４０】
本発明を特定の実施例で説明してきたが、変更や等価物は当業者にとって明白であり、本発明の範囲に含まれる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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