(57)【要約】本発明は、構造式（Ｉ）のオキシインドール誘導体、それを含む組成物、並びにその使用及び製造の方法に関する。一般にそれらの化合物は、一般的には分裂促進因子によって活性化されるシグナル伝達経路の変化によって軽減される疾病状態において、特に、病理学的には細胞の異常増殖に関与するプロテインキナーゼの阻害又は拮抗において、薬剤として薬理学的に有用である。こうした疾病状態には腫瘍増殖、再狭窄、アテローム性動脈硬化、疼痛、及び血栓症がある。特に、本発明は一連の置換されたオキシインドール化合物で、Ｔｒｋファミリータンパク質チロシンキナーゼの阻害を示し、癌治療及び慢性疼痛への適用に有用であるものに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004517049.tif 000016
［式中、
Ｒ１は水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ又はメトキシであり；
Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ６分枝アルキルであり；
Ｒ４は４’−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、４’−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
【化２】
2004517049.tif 000017
又は３’−ＳＯ２ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ５は水素であり；及び
ＸはＮ又はＣＨである］
の化合物又はその塩、溶媒和物もしくは生理学的機能性誘導体。
【請求項２】
｛４−［（２Ｚ）−２−（４−クロロ−５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛［（Ｚ）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］アミノ｝フェニル）メタンスルホンアミド；
４−｛［（Ｚ）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−｛［（Ｚ）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；３−｛［（Ｚ）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される化合物；及びその塩、溶媒和物又は生理学的機能性誘導体。
【請求項３】
治療的有効量の請求項１もしくは２記載の化合物又はその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体、及び１以上の製薬上許容されるキャリアー、希釈剤、及び添加剤を含有する医薬組成物。
【請求項４】
哺乳動物における障害を治療する方法であって、該障害が不適切なＴｒｋＡ活性が介在するものであり、該哺乳動物に治療的有効量の請求項１もしくは２記載の化合物又はその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を投与することを含む、上記方法。
【請求項５】
障害が疼痛である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
障害が癌である、請求項４記載の方法。
【請求項７】
治療に使用する、請求項１もしくは２記載の化合物又はその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体。
【請求項８】
不適切なＴｒｋＡ活性が介在する障害の治療に使用するための医薬の調製における、請求項１もしくは２記載の化合物又はその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体の使用。
【請求項９】
障害が疼痛である、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
障害が癌である、請求項８記載の使用。
【請求項１１】
哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、該哺乳動物に治療的有効量の請求項１もしくは２記載の化合物又はその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を投与することを含む、上記方法。
【請求項１２】
哺乳動物における癌を治療する方法であって、該哺乳動物に治療的有効量の請求項１もしくは２記載の化合物又はその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を投与することを含む、上記方法。
【請求項１３】
哺乳動物における障害を治療する方法であって、該障害が不適切な分裂促進因子活性化型キナーゼ活性が介在するものであり、該哺乳動物に治療的有効量の請求項１もしくは２記載の化合物又はその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を投与することを含む、上記方法。
【請求項１４】
障害が疼痛である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
障害が癌である、請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明はオキシインドール誘導体、それを含有する組成物、そしてその使用及び調製方法に関する。一般にそれらの化合物は、一般的には分裂促進因子によって活性化されるシグナル伝達経路の変化によって軽減される疾病状態において、特に病理学的には細胞の異常増殖に関与するプロテインキナーゼの阻害又は拮抗において、薬剤として薬理学的に有用である。こうした疾病状態には腫瘍増殖、再狭窄、アテローム性動脈硬化、疼痛、及び血栓症がある。特に、本発明は一連の置換されたオキシインドール化合物で、Ｔｒｋファミリータンパク質チロシンキナーゼの阻害を示し、癌治療及び慢性疼痛への適用に有用であるものに関する。
【０００２】
高等真核生物では、細胞の増殖、分化、代謝、及び機能は厳格に制御されている。細胞が絶えず受けている一連の外部及び内部シグナルに迅速かつ好適に応答する能力はこれらの過程の間で平衡を保つのに非常に重要である（Ｒｏｚｅｎｇｕｒｔ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９２， ４， １６１−５；Ｗｉｌｋｓ， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９０， ２， ９７−１１１）。細胞調節に対する制御を失うことは、しばしば異常な細胞機能や死を引き起こし、多くの場合、結果として生体は疾病状態となる。
【０００３】
プロテインキナーゼは大きなファミリーのタンパク質であり、広範な細胞過程の調節及び細胞機能制御の保持において中心的役割を果たす（Ｈａｎｋｓら， Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８８， ２４１， ４２−５２）。それらのキナーゼの一部には以下がある：ａｂ１、ＡＴＫ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ１、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、及びＺａｐ７０。
【０００４】
キナーゼ調節を伴う経路で最も一般的に研究されているものの一つは細胞表面の受容体から核への細胞シグナリングである（Ｃｒｅｗｓ及びＥｒｉｋｓｏｎ， Ｃｅｌｌ １９９３， ７４， ２１５−７）。この経路の一例にはキナーゼのカスケードがあり、そこにおいては、増殖因子受容体チロシンキナーゼのメンバー（例えばＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ１−Ｒ、インスリン受容体）がリン酸化を介して他のキナーゼ（例えばＳｒｃチロシンキナーゼ、及び、Ｒａｆ、Ｍｅｋ、及びＥｒｋセリン／スレオニンキナーゼファミリー）にシグナルを伝える（Ｃｒｅｗｓ及びＥｒｉｋｓｏｎ， Ｃｅｌｌ １９９３， ７４， ２１５−７；Ｉｈｌｅら， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９４， １９， ２２２−７）。これらのキナーゼはそれぞれ、いくつかのファミリーメンバーで代表され（Ｐｅｌｅｃｈ及びＳａｎｇｈｅｒａ， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９２， １７， ２３３−８）、それらは関連した、しかし機能的には異なる役割を果たす。増殖因子シグナル伝達経路の調節の喪失は癌及び他の疾病状態で頻繁に起こっている。
【０００５】
種々の証拠によって、神経増殖因子（ＮＧＦ）が持続的疼痛状態（神経障害性疼痛及び炎症性疼痛を含む）の媒介物質でありうることが示唆されている。例えば：ａ）ＮＧＦは炎症組織において急激に上昇する；ｂ）ＮＧＦ特異的抗体は炎症性過敏症を実質的に低減する；ｃ）成体ラットにＮＧＦを注射すると有害な熱及び機械的刺激に対する重度の過敏症が誘引される；そしてｄ）組換えＮＧＦの低レベル投与は健康なヒトにおいて痛覚過敏を誘発する。ＮＧＦはいくつかの可能性のある機構を通じて痛覚過敏を生成する。ＮＧＦによって、疼痛性刺激を検出するニューロン（有害受容器）においてペプチド神経伝達物質がアップレギュレートされる。ＮＧＦは脊髄ニューロンの興奮性を上昇させて活性化する。マスト細胞はＮＧＦ受容体を発現し、ＮＧＦはヒスタミン及びセロトニンを含有する顆粒の放出を起こす。ヒスタミン及びセロトニンは有害受容器を感作する能力を有する（Ｗｏｏｄ， Ｊｏｈｎ （２０００） Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｖｉｓｃｅｒａｌ Ｐａｉｎ ： Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ＩＩ． Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ｐａｉｎ Ｔｈｅｒａｐｙ． Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２７８ （４０）， Ｇ５０７−Ｇ５１２）。
ＮＧＦは２つの異なる受容体、ニューロトロフィン（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ）受容体ｐ７５（ｐ７５ＮＴＲ）及びＴｒｋＡに結合する。ｐ７５ＮＴＲは、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）及びＦＡＳ／ＡＰ０１を含む受容体のファミリーのメンバーである。これらの受容体は共通して細胞外ドメイン、１回膜貫通ドメイン、そして細胞質ドメインにシステイン・リッチなモチーフを有する。ｐ７５ＮＴＲはＴＮＦＲ及びＦＡＳと同様の様式で、ＮＦｋＢ、ＪＮＫ、及びセラミド生成の活性化を介してシグナルを出す。ＮＧＦ介在型生体応答におけるｐ７５ＮＴＲの機能的重要性は明らかでない。提案されている機能には以下：ａ）ＴｒｋＡ誘導型応答の調節及びｂ）ｐ７５ＮＴＲを発現し、ＴｒｋＡは発現しない細胞における細胞死の誘導がある。
【０００６】
ＴｒｋＡはＮＧＦ誘導型生体応答の主要な媒介物質であると考えられている。それに対する最も強い証拠はＮＧＦ及びＴｒｋＡのノックアウトマウスに由来する。この系のリガンド又は受容体成分のいずれかが欠損したマウスは非常に類似した表現型を有する。それらの表現型の例には侵害受容活性の完全な喪失及び温度受容の欠陥を特徴とする重度の感覚異常がある。解剖学的にはこれらのマウスは三叉神経節、背根神経節、及び交感神経節における広範な末梢神経系細胞の喪失を示す。ＮＧＦ誘導型応答におけるＴｒｋＡの関与を示す他の証拠はＰＣ１２細胞系の研究に由来する。ＰＣ１２細胞は高レベルのｐ７５ＮＴＲ及びＴｒｋＡを発現する。ＮＧＦによってＰＣ１２細胞の分化が誘引され、軸策突起の発生を特徴とするニューロン表現型となる。ＴｒｋＡの喪失によってＰ１２細胞はＮＧＦに応答して分化することがなくなる（Ｅｇｇｅｒｔ， Ａ．；Ｉｋｅｇａｋｉ， Ｎ．； Ｌｕｉ， Ｘ．； Ｃｈｏｕ， Ｔ．； Ｌｅｅ， Ｖ．； Ｔｒｏｊａｎｏｗｓｋｉ， Ｊ．Ｑ．； Ｂｒｏｄｅｕｒ， Ｇ．Ｍ．；（２０００） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＴｒｋＡ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｐａｔｈｗａｙｓ Ｍｅｄｉａｔｉｎｇ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ Ｃｅｌｌｓ， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， １９（１６）， ２０４３−２０５１）。
【０００７】
Ｔｒｋチロシンキナーゼが種々の癌（例えば乳癌及び前立腺癌を含む）の発生に役割を果たすという証拠がある（Ｇｕａｔｅ， Ｊ． Ｌら， （１９９９） Ｅｘｐｒｅｓｉｏｎ ｏｆ ｐ７５ＬＮＧＦＲ ａｎｄ Ｔｒｋ Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ｈｕｍａｎ Ｐｒｏｓｔａｔｅ． ＢＪＵ Ｉｎｔ． ８４（４）， ４９５−５０２；Ｔａｇｌｉａｂｕｅ， Ｅ．ら， Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ ｃｏｏｐｅｒａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｐ１８５ＨＥＲ２ ｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｃｅｌｌｓ， （２０００） Ｊ． Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２７５（８）， ５３８８−５３９４）。更に、Ｔｒｋキナーゼシグナリングの介在によって有益な生物学的作用が得られるという強い証拠がある（ＬｅＳａｕｔｅｕｒ， Ｌら （１９９８） Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｕｓｅｓ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｌｉｇａｎｄｓ ｏｆ ＴｒｋＡ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ａｄｖ． Ｂｅｈａｖ． Ｂｉｏｌ． ４９， ６１５−６２５；Ｚｈｕ， Ｚら （１９９９） Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ Ｐｅｒｉｎｅｕｒａｌ Ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐａｉｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， １７（８）， ２４１９−２８；Ｆｒｉｅｓｓ， Ｈ．ら， Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ Ｈｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ （１９９９） Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ ２３０（５）， ６１５−２４）。
【０００８】
ＴｒｋＡはＴｒｋＢ及びＴｒｋＣを含むチロシンキナーゼのサブファミリーに属する受容体チロシンキナーゼである。ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣは構造的にはＴｒｋＡと同様であるが、ノイロトロピンファミリーの中の異なるリガンドに応答する。ＴｒｋＡを介するＮＧＦシグナリングはＰＣ１２系で最もよくキャラクタライズされており、他のチロシンキナーゼ受容体のシグナル変換機構と同様である。ＮＧＦはホモダイマーとして存在する。ＮＧＦの結合によりＴｒｋＡの２量体化及び自己リン酸化が促進される。ＴｒｋＡのリン酸化によってキナーゼドメインの触媒活性が上昇し、細胞質タンパク質を含有するＳＨ２ドメインの結合部位が生成される。ＳＨ２ドメイン結合事象はいくつかのシグナル変換経路、例えばＰＬＣｇ、ｒａｓ、Ｐｌ３キナーゼ／ＡＫＴ、及びＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫの活性化を開始する（Ｆｒａｄｅ， Ｊ． Ｍ．ら， （１９９８） Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ： ｔｗｏ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ， ＢｉｏＥｓｓａｙｓ ２０ ： １３７−１４５；Ｋａｐｌａｎ， Ｄ． Ｒ．ら， （１９９７） Ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ． ９ ： ２１３−２２１；Ｂａｒｂａｃｉｄ， Ｍ． （１９９５） Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ． ７ ： １４８−１５５；Ｓｎｉｄｅｒ， Ｗ． Ｄ． （１９９４） Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎｓ ｄｕｒｉｎｇ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ： Ｗｈａｔ ｔｈｅ ｋｎｏｃｋｏｕｔｓ ａｒｅ ｔｅａｃｈｉｎｇ ｕｓ， Ｃｅｌｌ， ７７ ： ６２７−６３８）。
【０００９】
従ってＴｒｋファミリーのキナーゼ（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、及びＴｒｋＣ）の選択的阻害が本発明の目的である。
【００１０】
医学界では癌及び疼痛（特に慢性疼痛）の軽減のための新規のより効果的な治療が必要とされ続けている。ＴｒｋＡ及び他のＴｒｋキナーゼはＮＧＦ誘導型生体応答の媒介物質として作用しうるため、ＴｒｋＡ及び他のＴｒｋキナーゼの阻害剤によって癌及び慢性疼痛状態の効果的な治療が得られうる。現在のところ、容易に合成することができ、ＴｒｋＡ及び他のＴｒｋファミリーのキナーゼの有効な阻害剤である小分子化合物が求められているがまだ得られていない。本発明者等は今回、ＴｒｋＡ及び／又は他のＴｒｋファミリーのキナーゼの触媒活性を選択的に阻害する新規のオキシインドール誘導体化合物を発見し、これによって癌及び慢性疼痛に罹患した患者のための新規の治療方法を提供する。
【００１１】
更に、キナーゼが誤った調節を受けている訳ではないが、それでも疾病状態の持続に関わっている場合、ある種のキナーゼの阻害剤を疾病の治療に利用できる可能性がある。
【００１２】
（発明の概要）
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2004517049.tif 000002
［式中、
ＸはＮ、ＣＨ、ＣＣＦ３、もしくはＣ（Ｃ１−１２脂肪族）であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−１２脂肪族、チオール、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族、アリール、アリール−Ｃ１−１２脂肪族、Ｒ６−アリール−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃｙｃ、Ｃｙｃ−Ｃ１−６脂肪族、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、スルホンアミド又はニトロであり、ここで、Ｒ６、アリール、Ｃｙｃ及びＨｅｔは以下に定義されるものであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１２脂肪族、Ｎ−ヒドロキシイミノ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、カルボニルＣ１−１２脂肪族、アリール、Ｒ６−アリール−オキシカルボニル、Ｒ６−オキシカルボニル−アリール、Ｈｅｔ、アミノカルボニル、Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、アリール−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、Ｒ６−アリール−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、Ｃ１−１２−アルコキシ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１２脂肪族スルホニル、アミノスルホニル、もしくはＣ１−１２脂肪族アミノスルホニルであり、ここで、アリール及びＨｅｔは以下に定義されるものであり；
さらに、Ｒ１及びＲ２は場合により結合して縮合環を形成し、該縮合環は以下でＨｅｔについて定義される群から選択され、又は該縮合環は場合によりＣ１−１２脂肪族、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１２アルコキシ、カルボニル−Ｃ１−１２アルコキシもしくはオキソにより置換され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−１２脂肪族、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−１２脂肪族、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ−アリール、Ｈｅｔ、ヒドロキシ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−オキシ、もしくはハロゲンであり、ここで、アリール及びＨｅｔは以下で定義されるものであり；
さらにＲ２及びＲ３は場合により結合して縮合環を形成し、該縮合環は以下でＨｅｔについて定義される群から選択され、又は該縮合環は場合によりＣ１−６脂肪族もしくはＣ１−６脂肪族カルボニルにより置換され；
Ｒ４はスルホン酸、Ｃ１−１２脂肪族スルホニル、スルホニル−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２脂肪族スルホニル−Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６脂肪族アミノ、Ｒ７−スルホニル、Ｒ７−スルホニル−Ｃ１−１２脂肪族、Ｒ７−アミノスルホニル、Ｒ７−アミノスルホニル−Ｃ１−１２脂肪族、Ｒ７−スルホニルアミノ、アミノスルホニル−Ｃ１−Ｃ１２−脂肪族、Ｒ７−スルホニルアミノ−Ｃ１−１２脂肪族、アミノスルホニルアミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル−Ｃ１−１２脂肪族、（Ｒ８）１−３−アリールアミノ、（Ｒ８）１−３−アリールスルホニル、（Ｒ８）１−３−アリールアミノスルホニル、（Ｒ８）１−３−アリールスルホニルアミノ、Ｈｅｔ−アミノ、Ｈｅｔ−スルホニル、Ｈｅｔ−アミノスルホニル、アミノイミノアミノ、又はアミノイミノアミノスルホニルであり、ここでＲ７、Ｒ８、アリール及びＨｅｔは以下に定義されるものであり；
Ｒ５は水素であり；
さらに、Ｒ４及びＲ５は場合により結合して縮合環を形成し、該縮合環は以下でＨｅｔについて定義される群から選択され、又は該縮合環は場合によりＣ１−１２脂肪族、オキソもしくはジオキソにより置換され；
Ｒ６はＣ１−１２脂肪族、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｒ７は水素、Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族、カルボン酸、Ｃ１−１２脂肪族カルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２アルコキシ、ジ−Ｈｅｔ−Ｃ１−１２アルコキシアリール、アリール−Ｃ１−１２−脂肪族、アリール−Ｃ１−１２アルコキシ、アリールカルボニル、Ｃ１−１８アルコキシアルコキシアルコキシアルコキシ脂肪族、又はヒドロキシであり、ここで、Ｈｅｔ及びアリールは以下に定義されるものであり；
Ｒ８は水素、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１２アルコキシ、ハロ、カルボニル−Ｃ１−１２アルコキシ又はハロ−Ｃ１−１２脂肪族であり；
アリールはフェニル、ナフチル、フェナントリル又はアントラセニルであり；
Ｃｙｃはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルであり、そのいずれも１又は２の不飽和度を有してもよく；
Ｈｅｔはベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキシン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、イミダゾール、イソキノリン、モルホリン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、ピペラジン、ピペラジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キノリン、テトラヒドロフラン、テトラジン、チアジアジン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、トリアジン及びトリアゾールからなる群より選択される飽和又は不飽和ヘテロ原子環系であり、ただし、Ｒ２がチアジアジンである場合、Ｒ４はメチルスルホンではない］
の化合物及び製薬上許容されるその塩、溶媒和物、又は生理学的機能性誘導体（結晶もしくは非結晶形態の、生体での加水分解が可能なエステル、生体での加水分解が可能なアミド、生体での加水分解が可能なカルバメート、その溶媒和物、水和物、親和剤もしくはプロドラッグなど）を提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
ＸはＮ、ＣＨ、又はＣ（Ｃ１−６脂肪族）であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６脂肪族、ヒドロキシ−Ｃ１−６脂肪族、アリール−Ｃ１−６脂肪族、Ｒ６−アリール−Ｃ１−６脂肪族、Ｃｙｃ−Ｃ１−６脂肪族、Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン、又はニトロであり、ここで、Ｒ６、アリール、Ｃｙｃ及びＨｅｔは以下に定義されるものであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｒ７−Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボニルＣ１−６脂肪族、アリール、Ｒ６−アリール−オキシカルボニル、Ｒ６−オキシカルボニル−アリール、Ｈｅｔ、アミノカルボニル、Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、アリール−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、Ｒ６−アリール−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルホ、Ｃ１−６脂肪族スルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６脂肪族アミノスルホニル、又は第４級アンモニウムであり、ここで、Ｒ７、アリール及びＨｅｔは以下に定義されるものであり；
さらに、Ｒ１及びＲ２は場合により結合して縮合環を形成し、該縮合環はＨｅｔについて以下で定義する群から選択され、又は該縮合環は場合によりハロゲンもしくはオキソにより置換され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６脂肪族、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６脂肪族、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ−アリール、Ｈｅｔ、ヒドロキシ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−オキシ、又はハロゲンであり、ここで、アリール及びＨｅｔは以下に定義されるものであり；
さらに、Ｒ２及びＲ３は場合により結合して縮合環を形成し、該縮合環はＨｅｔについて以下に定義する群から選択され、又は該縮合環は場合によりＣ１−６脂肪族もしくはＣ１−６脂肪族−カルボニルにより置換され；
Ｒ４はスルホン酸、Ｃ１−１２脂肪族−スルホニル、スルホニル−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２脂肪族−スルホニル−Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６脂肪族−アミノ、Ｒ７−スルホニル、Ｒ７−スルホニル−Ｃ１−１２脂肪族、Ｒ７−アミノスルホニル、Ｒ７−アミノスルホニル−Ｃ１−１２脂肪族、Ｒ７−スルホニルアミノ、Ｒ７−スルホニルアミノ−Ｃ１−１２脂肪族、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニル−Ｃ１−Ｃ１２−脂肪族、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル−Ｃ１−１２脂肪族、（Ｒ８）１−３−アリールアミノ、（Ｒ８）１−３−アリールスルホニル、（Ｒ８）１−３−アリール−アミノスルホニル、（Ｒ８）１−３−アリール−スルホニルアミノ、Ｈｅｔ−アミノ、Ｈｅｔ−スルホニル、Ｈｅｔ−アミノスルホニル、アミノイミノアミノ、又はアミノイミノアミノスルホニルであり、ここで、Ｒ７、Ｒ８、アリール及びＨｅｔは以下に定義されるものであり；
Ｒ５は水素であり；
さらに、Ｒ４及びＲ５は場合により結合して縮合環を形成し、該縮合環はＨｅｔについて以下で定義する群から選択され、又は該縮合環は場合によりオキソもしくはジオキソにより置換され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６脂肪族、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｒ７は水素、Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族、カルボン酸、Ｃ１−１２脂肪族−カルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２アルコキシ、ジ−Ｈｅｔ−Ｃ１−１２アルコキシアリール、アリール−Ｃ１−１２脂肪族、アリール−Ｃ１−１２アルコキシ、アリール−カルボニル、Ｃ１−１８アルコキシアルコキシアルコキシアルコキシ脂肪族、又はヒドロキシルであり、ここで、Ｈｅｔ及びアリールは以下で定義されるものであり；
Ｒ８は水素又はハロ−Ｃ１−６脂肪族であり；
アリールはフェニル、又はナフチルであり；
Ｃｙｃはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルであり、そのいずれも１又は２の不飽和度を有してもよく；
Ｈｅｔはベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキシン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、イミダゾール、モルホリン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、ピペラジン、ピペラジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、チアジアジン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、トリアジン及びトリアゾールからなる群より選択される飽和もしくは不飽和ヘテロ原子環系であり、ただし、Ｒ２がチアジアジンである場合、Ｒ４はメチルスルホンではない］
の化合物及び製薬上許容されるその塩、溶媒和物、又は生理学的機能性誘導体（結晶もしくは非結晶形態の、生体での加水分解が可能なエステル、生体での加水分解が可能なアミド、生体での加水分解が可能なカルバメート、その溶媒和物、水和物、親和剤もしくはプロドラッグなど）を提供する。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
ＸはＮ、ＣＨ、又はＣＣＨ３であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６脂肪族、ヒドロキシ−Ｃ１−６脂肪族、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノスルホニル、アリール−Ｃ１−６脂肪族、Ｒ６−アリール−Ｃ１−６脂肪族、Ｃｙｃ−Ｃ１−６脂肪族、Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン、又はニトロであり、ここで、Ｒ６、アリール、Ｃｙｃ及びＨｅｔは以下に定義されるものであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｎ−ヒドロキシイミノ−Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリール、Ｒ６−アリールオキシカルボニル、Ｈｅｔ、アミノカルボニル、Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、アリール−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、Ｒ６−アリール−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６脂肪族アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−６脂肪族スルホニル、又はアミノスルホニル、Ｃ１−６脂肪族アミノスルホニルであり、ここで、アリール及びＨｅｔは以下に定義されるものであり；
さらに、Ｒ１及びＲ２は場合により結合して縮合環を形成し、該縮合環はＨｅｔについて以下で定義する群から選択され、又は該縮合環は場合によりハロゲンもしくはオキソにより置換され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６脂肪族、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６脂肪族、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノスルホニルＣ１−６アルコキシ、アリールオキシ、Ｈｅｔ、又はハロゲンであり、ここで、アリール及びＨｅｔは以下に定義されるものであり；
さらに、Ｒ２及びＲ３は場合により結合して縮合環を形成し、該縮合環はＨｅｔについて以下で定義する群から選択され、又は該縮合環は場合によりＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルカルボニルにより置換され；
Ｒ４はＲ７−スルホニル、Ｒ７−スルホニルＣ１−６脂肪族、Ｃ１−６脂肪族スルホニル−Ｃ１−６脂肪族、Ｒ７−アミノスルホニル、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノスルホニル、ジ−Ｃ１−６脂肪族アミノスルホニル−Ｃ１−６脂肪族、アミノスルホニル−Ｃ１−Ｃ１２−脂肪族、Ｒ７−アミノスルホニルＣ１−６脂肪族、アミノスルホニルアミノ、Ｒ７−Ｃ１−６脂肪族アミノスルホニル−Ｃ１−６脂肪族、アリール、Ｈｅｔ、Ｒ８−アリール−アミノスルホニル、Ｈｅｔ−アミノスルホニル、又はアミノイミノアミノスルホニルであり、ここで、Ｒ７、Ｒ８、アリール及びＨｅｔは以下に定義されるものであり；
Ｒ５は水素であり；
さらに、Ｒ４及びＲ５は場合により結合して縮合環を形成し、該縮合環はＨｅｔについて以下で定義する群から選択され、又は該縮合環は場合によりオキソもしくはジオキソにより置換され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６脂肪族、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６脂肪族カルボニル、アリール−カルボニル、Ｃ１−１２アルコキシアルコキシアルコキシアルコキシアルキル、ヒドロキシル、アリール、アリール−Ｃ１−６−アルコキシ、アリール−Ｃ１−６脂肪族、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルコキシ、ジ−Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族、ジ−Ｈｅｔ−Ｃ１−６脂肪族であり；
Ｒ８はトリフルオロメチルであり；
アリールはフェニルであり；
Ｃｙｃはシクロブチルであり；
Ｈｅｔはベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキソラン、フラン、イミダゾール、モルホリン、オキサゾール、ピリジン、ピロール、ピロリジン、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、及びトリアゾールからなる群より選択される飽和もしくは不飽和ヘテロ原子環系であり、ただし、Ｒ２がチアジアジンである場合、Ｒ４はメチルスルホンではない］
の化合物及び製薬上許容されるその塩、溶媒和物、又は生理学的機能性誘導体（結晶もしくは非結晶形態の、生体での加水分解が可能なエステル、生体での加水分解が可能なアミド、生体での加水分解が可能なカルバメート、その溶媒和物、水和物、親和剤もしくはプロドラッグなど）を提供する。
【００１５】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
ＸはＣＨであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−１２脂肪族、チオール、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族、アリール、アリール−Ｃ１−１２脂肪族、Ｒ６−アリール−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃｙｃ、Ｃｙｃ−Ｃ１−６脂肪族、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、スルホンアミド、又はニトロであり、ここで、Ｒ６、アリール、Ｃｙｃ及びＨｅｔは以下に定義されるものであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１２脂肪族、Ｎ−ヒドロキシイミノ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、カルボキシルＣ１−１２脂肪族、アリール、Ｒ６−アリール−オキシカルボニル、Ｒ６−オキシカルボニル−アリール、Ｈｅｔ、アミノカルボニル、Ｃ１−１２脂肪族−アミノカルボニル、アリール−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、Ｒ６−アリール−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、Ｃ１−１２アルコキシ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−１２脂肪族スルホニル、アミノスルホニル、又はＣ１−１２脂肪族アミノスルホニルであり、ここでアリール及びＨｅｔは以下に定義されるものであり；
さらに、Ｒ１及びＲ２は場合により結合して縮合環を形成し、該縮合環はＨｅｔについて以下で定義する群から選択され、又は該縮合環は場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１２アルコキシ、カルボニル−Ｃ１−１２アルコキシもしくはオキソにより置換され；
Ｒ３は水素、Ｃ１−１２脂肪族、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−１２脂肪族、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシ−アリール、Ｈｅｔ、ヒドロキシ−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−オキシ、又はハロゲンであり、ここで、アリール及びＨｅｔは以下に定義されるものであり；
さらに、Ｒ２及びＲ３は場合により結合して縮合環を形成し、該縮合環はＨｅｔについて以下で定義する群から選択され、又は該縮合環は場合によりＣ１−６脂肪族もしくはＣ１−６脂肪族カルボニルにより置換され；
Ｒ４はＲ７−アミノスルホニル、Ｒ７−アミノスルホニル−Ｃ１−１２脂肪族、Ｒ７−スルホニルアミノ、Ｒ７−スルホニルアミノ−Ｃ１−１２脂肪族、アミノスルホニルアミノ、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル、ジ−Ｃ１−１２脂肪族アミノスルホニル−Ｃ１−１２脂肪族、（Ｒ８）１−３−アリール−アミノスルホニル、アミノスルホニル−Ｃ１−Ｃ１２−脂肪族、（Ｒ８）１−３−アリール−スルホニルアミノ、又はアミノイミノアミノスルホニルであり、ここで、Ｒ７、Ｒ８、アリール及びＨｅｔは以下に定義されるものであり；
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６はＣ１−１２脂肪族、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｒ７は水素、Ｃ１−１２脂肪族、Ｃ１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−１２脂肪族、カルボン酸、Ｃ１−１２脂肪族カルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２脂肪族、Ｈｅｔ−Ｃ１−１２アルコキシ、ジ−Ｈｅｔ−Ｃ１−１２アルコキシアリール、アリール−Ｃ１−１２脂肪族、アリール−Ｃ１−１２アルコキシ、アリールカルボニル、Ｃ１−１８アルコキシアルコキシアルコキシアルコキシ脂肪族、又はヒドロキシルであり、ここでＨｅｔ及びアリールは以下に定義されるものであり；
Ｒ８は水素、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１２アルコキシ、ハロ、カルボニル−Ｃ１−１２アルコキシ又はハロ−Ｃ１−１２脂肪族であり；
アリールはフェニル、ナフチル、フェナントリル又はアントラセニルであり；
Ｃｙｃはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルであり、そのいずれも１又は２の不飽和度を有してもよく；
Ｈｅｔはベンズイミダゾール、ジヒドロチオフェン、ジオキシン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、イミダゾール、モルホリン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、ピペラジン、ピペラジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、チアジアジン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、トリアジン及びトリアゾールからなる群より選択される飽和もしくは不飽和ヘテロ原子環系であり、ただし、Ｒ２がチアジアジンである場合、Ｒ４はメチルスルホンではない］
の化合物及び製薬上許容されるその塩、溶媒和物、又は生理学的機能性誘導体（結晶もしくは非結晶形態の、生体での加水分解が可能なエステル、生体での加水分解が可能なアミド、生体での加水分解が可能なカルバメート、その溶媒和物、水和物、親和剤もしくはプロドラッグなど）を提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、式Ｉ：
［式中、
Ｒ１は水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ又はメトキシであり；
Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ６分枝アルキルであり；
Ｒ４は４’−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、４’−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
【化４】
2004517049.tif 000003
又は３’−ＳＯ２ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ５は水素であり；及び
ＸはＮ又はＣＨである］
の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を提供する。
【００１７】
オキシインドール環外二重結合の存在により、本発明の化合物には、それぞれの純粋なＥ及びＺ幾何異性体並びにＥ及びＺ異性体の混合物も含まれる。記載され、特許請求された本発明はＺとＥ異性体の存在比に対するいかなる限定も設定しない。従って、以下の表中の化合物番号１０４はそのＥ幾何異性体、Ｚ幾何異性体並びにＥ及びＺ幾何異性体の混合物として記載かつ特許請求されるが、何ら所定の比率によって限定されない。
【００１８】
同様に、式（Ｉ）の化合物は、式に示されるもの以外の互変異性体形態で存在してもよいことが理解される。
【００１９】
記載するように、化合物のいくつかは１つ以上のキラル中心又は不斉中心を含有し、従って右旋性又は左旋性のいずれかである光学異性体として存在することが可能である。また、本発明の化合物にはそれぞれ純粋な右旋性又は左旋性標品、及びその混合物が含まれる。
【００２０】
上記の式（Ｉ）の化合物のあるものは、場合により立体異性体で存在しうる（例えば１つ以上の不斉炭素原子を含有するか、又はシス−トランス異性であってもよい）。個々の立体異性体（鏡像異性体及びジアステレオ異性体）及びそれらの混合物は本発明の範囲に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物は式に表される以外の互変異性体形態で存在してもよく、これらもまた本発明の範囲に包含される。
【００２１】
本発明の更なる態様は哺乳動物において障害を治療する方法を提供し、該障害は不適切な分裂促進因子活性化型キナーゼ活性が介在するものであり、該哺乳動物に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を投与することを含む。ある実施形態では、障害は癌である。別の実施形態では、障害は慢性疼痛である。更なる実施形態では、障害は異常な血管形成、例えば関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、及び乾癬を含む。
【００２２】
関連する態様では、本発明はキナーゼを阻害する方法を含み、これは該キナーゼを式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体と接触させることを含む。
【００２３】
本発明の別の態様は、不適切なＴｒｋＡ活性が介在する障害の治療のための医薬品の調製における式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体の使用を提供する。ある実施形態では、障害は癌である。別の実施形態では、障害は慢性疼痛である。更なる実施形態では、障害は異常な血管形成、例えば関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、及び乾癬でを含む。
【００２４】
更に、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を臓器移植拒絶、腫瘍増殖、化学療法による粘膜炎、放射線による粘膜炎、足底・手掌症候群（ｐｌａｎｔａｒ−ｐａｌｍａｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、化学療法による脱毛症、化学療法による血小板減少、化学療法による白血球減少、及び男性型多毛症の治療、又は以下からなる群から選択される疾病状態の治療のための医薬品の調製に使用することができる：粘膜炎、再狭窄、アテローム性動脈硬化、リウマチ性関節炎、血管新生、肝硬変、腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化、慢性閉塞性肺疾患、血栓性細小血管症、無糸球体腎症（ａｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ）、乾癬、糖尿病、ｍｅｌｌｉｔｕｓ、炎症、神経変性疾患、黄斑変性、日光性角化症、及び過剰増殖障害。
【００２５】
本発明の別の態様は、それらの腫瘍のより有効な治療のために、式（Ｉ）の活性化合物を既知の抗腫瘍療法と共投与する、又はそれと交互に投与するための使用を提供する。
【００２６】
プロテインキナーゼの阻害に関連する本発明の他の態様を以下により詳細に考察する。
【００２７】
ここで記載する不適切なＴｒｋＡ活性とは、特定の哺乳動物被験体において予期される正常なＴｒｋＡ活性から逸脱したＴｒｋＡ活性である。不適切なＴｒｋＡ活性は、例えば活性の異常な上昇又はＴｒｋＡ活性のタイミング及び／もしくは制御の異常という形態をとりうる。その後、それらの不適切な活性は、例えばプロテインキナーゼの過剰発現又は変異に起因し、不適切な、又は制御されていない活性化を引き起こす。更に、理解されるように望ましくないＴｒｋＡ活性は悪性腫瘍のような異常源にありうる。すなわち、ＴｒｋＡ活性のレベルが不適切と見なされるには異常である必要はなく、むしろ活性は異常源から誘導される。
【００２８】
本発明の一部として本発明者らが合成した化合物が現在のところ好ましいが、これを以下の表１及び２に掲載する。化合物は最初の欄に示す番号で表す；以下の残りの欄の変数は一般構造（Ｉ）と関連している。ＩＵＰＡＣによる命名を表２に示す。それぞれの置換位置での置換は全て互いに独立して合成することができるので、表はマトリックスとして読むべきであり、置換基のいずれの組み合わせも本発明の開示及び請求の範囲内である。
【００２９】
【化５】
2004517049.tif 000004
【表１】
2004517049.tif 000005
本明細書に記載する例に相当する標準的に容認される命名を以下に示す。場合によっては、命名は１つ以上の可能な異性体に与えられる。
【００３０】
表２
実施例１：｛４−［（２Ｚ）−２−（４−クロロ−５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
実施例２：Ｎ−（４−｛［（Ｚ）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］アミノ｝フェニル）メタンスルホンアミド
実施例３：４−｛［（Ｚ）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４：Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−｛［（Ｚ）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
実施例５：３−｛［（Ｚ）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
【００３１】
本発明は構造式（Ｉ）の６個の異なる置換位置を開示する。これらの置換位置はそれぞれ置換基を有するが、本発明の一部としてのその選択及び合成は式（Ｉ）の全ての他の置換位置と独立している。従って、ここで各置換位置について更に個別に説明する。
【００３２】
Ｒ１位での好ましい置換基としては、水素、ハロゲン、アミド、ニトロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ピリミジン低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、環式低級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、フェノキシ、アルコキシ、もしくはピラゾールが挙げられ、又はＲ２と結合して縮合チアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ハロゲン置換ジアゾール、アシル置換ピロール、及びピリジン環を形成する。最も好ましいのは、水素、ハロゲン、メチル及びＲ２と結合して縮合チアゾール及び縮合ピリジンを形成したものである。最も特に好ましいのは、ハロゲン及び水素である。
【００３３】
Ｒ２位での好ましい置換基としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、サルフェート、アミン、第４級アミン、アミド、エステル、フェニル、アルコキシ、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、フラニル低級アルキルアミド、ピリジニル低級アルキルアミド、アルコキシ−置換フェニル低級アルキルアミド、モルホリノ低級アルキルアミド、イミダゾリル低級アルキルアミド、ヒドロキシ低級アルキルアミド、アルコキシ低級アルキルアミド、低級アルキルアミド、低級アルキルスルホンアミド、低級アルキルヒドロキシ置換アミノ、ニトロ、ハロゲン−置換フェノキシカルボニル、又はトリアゾールもしくはオキサゾール環が挙げられ、又はＲ３と結合して縮合オキサゾール、ピロール、もしくはジオキソラン環を形成したものであり、この縮合環は低級アルキル、低級アルキルカルボニルにより置換されていてもよく、又は前記縮合環はヘテロ原子として窒素を有するヘテロ環であり、ハロゲン原子とイオン結合した第４級アンモニウム塩を形成する。最も好ましくは水素、ヒドロキシル、オキサゾリル、低級アルコキシ、又はＲ１と結合して縮合チアゾリルもしくは縮合ピリジルを形成したものである。最も特に好ましくは、ヒドロキシ、メトキシ及び水素である。
【００３４】
Ｒ３位での好ましい置換基としては、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲン、フェノキシ、及びアルコキシが挙げられる。最も好ましいのは、水素及び分枝低級アルキルである。最も特に好ましいのは、水素及びイソプロピルである。
【００３５】
Ｒ４位での好ましい置換基としては、スルホニルアミノ、スルホニルアミノアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルキルスルホニル低級アルキル、アルコキシスルホニルアミノ、フェニルカルボニルスルホニルアミノ、フェノキシスルホニル、ヒドロキシ低級アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル、アルキル、フェニルスルホニルアミノが挙げられ、これらは場合により以下：ハロゲン置換低級アルキル、アミノイミノスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、ピリジニル低級アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミドアゾールスルホニルアミノ、ピリジルスルホニルアミノ、ピリミジニルスルホニルアミノ、低級アルキル、チアゾールスルホニルアミノ、アミノスルホニル−Ｃ１−Ｃ１２−脂肪族、ヒドロキシアルコキシアルキルスルホニルアミノ、もしくは基４’−ＳＯ２ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］４ＣＨ３により置換されていてもよいチアジアゾリルスルホニルアミノ、により置換されていてもよく、又はＲ５と結合して場合により硫黄へテロ原子上でオキソにより２置換されていてもよい縮合イミダゾール、トリアゾール、環式スルホニルアミノもしくはチアフェン環を形成する。最も好ましい置換基は２ピリジンスルホニルアミノ、４ピリジンスルホニルアミノ、ヒドロキシｎ−ブチルスルホニルアミノ、メチルスルホニルアミノメチレン、スルホニルジメチルアミノ、縮合１，２，３−トリアゾール、及びスルホニルアミノである。最も特に好ましいのは、２ピリジンスルホニルアミノ、４ピリジンスルホニルアミノ及びヒドロキシｎ−ブチルスルホニルアミノである。別の特に好ましい実施形態においては、Ｒ４は４’−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、４’−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、４’−
【化６】
2004517049.tif 000006
又は３’−ＳＯ２ＮＨ２である。
Ｒ５位での好ましい置換基は水素である。
Ｘでの好ましい置換基は、Ｎ、ＣＨ及びＣＣＨ３である。最も好ましいのは、Ｎ及びＣＨである。
【００３６】
本発明の好ましい個々の化合物は、以下の化合物のいずれか一つを含む：
【化７】
2004517049.tif 000007
【００３７】
（発明の詳細な説明）
“製薬上許容される塩”という用語に含まれる塩は、本発明の化合物の非毒性の塩をいい、一般に遊離の塩基を好適な有機もしくは無機酸と反応させるか、又は酸を好適な有機もしくは無機塩基と反応させて調製する。代表的な塩には以下の塩がある：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩（Ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩（Ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ）、クエン酸塩、ジエタノールアミン、ジヒドロクロライド、エデト酸塩、エディシレート（Ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（Ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（Ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（Ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート（Ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（Ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸１カリウム塩、ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（Ｅｍｂｏｎａｔｅ）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／２リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（Ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート（Ｔｏｓｙｌａｔｅ）、トリフルオロ酢酸塩、トリエチオダイド、トリメチルアンモニウム塩、及び吉草酸塩。
【００３８】
製薬上許容されない他の塩は式（Ｉ）の化合物の調製に有用でありえ、従ってこれらは本発明の更なる形態を成す。
【００３９】
また、上記の式（Ｉ）で表される化合物の個々の異性体、並びに完全に、又は部分的に平衡化したその混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、上記の式で表される化合物の個々の異性体を、１つ以上のキラル非対称中心が反転しているその異性体との混合物としても包含する。
【００４０】
本明細書で使用する“脂肪族”という用語はアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレンをいう。
【００４１】
本明細書で使用する“低級”という用語は１から６個の炭素を有する基をいう。
【００４２】
本明細書で使用する“アルキル”という用語は１から１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素をいい、これは場合により以下からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、及び低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。本明細書で使用する“アルキル”の例には、限定されるわけではないがｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピルなどがある。
【００４３】
本明細書で使用する“アルキレン”という用語は１から１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の２価の炭化水素ラジカルをいい、これは場合により以下からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、及び低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。本明細書で使用する“アルキレン”の例には、限定されるわけではないがメチレン、エチレンなどがある。
【００４４】
本明細書で使用する“アルケニル”という用語は２から１０個の炭素及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素ラジカルをいい、これは場合により以下からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、及び低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。
【００４５】
本明細書で使用する“アルケニレン”という用語は２から１０個の炭素原子及び１個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の２価の炭化水素ラジカルをいい、これは場合により以下からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、及び低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。本明細書で使用する“アルケニレン”の例には、限定されるわけではないがエテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイルなどがある。
【００４６】
本明細書で使用する“アルキニル”という用語は２から１０個の炭素及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素ラジカルをいい、これは場合により以下からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、及び低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。
【００４７】
本明細書で使用する“アルキニレン”という用語は２から１０個の炭素原子及び１個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の２価の炭化水素ラジカルをいい、これは場合により以下からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、及び低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。本明細書で使用する“アルキニレン”の例には、限定されるわけではないがエチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイルなどがある。
【００４８】
本明細書で使用する“環状脂肪族”という用語はシクロアルキル、シクロアルキレン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキニル、及びシクロアルキニレンをいう。
【００４９】
本明細書で使用する“シクロアルキル”は１以上の不飽和度を有し、３から１２個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基をいい、これは場合により以下からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、及び低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。“シクロアルキル”には例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペプチル、シクロオクチルなどがある。
【００５０】
本明細書で使用する“シクロアルキレン”という用語は３から１２個の炭素原子を有する非芳香族脂環式２価炭化水素ラジカルをいい、これは場合により以下からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン及び低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。本明細書で使用する“シクロアルキレン”の例には、限定されるわけではないがシクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイル、又はシクロオクチル−１，５−ジイルなどがある。
【００５１】
本明細書で使用する“シクロアルケニル”という用語は、３から１２個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を環系に有する、置換された脂環式炭化水素ラジカルをいい、これは場合により以下からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、及び低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。本明細書で使用する“シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌｅｎｅ）”の例には、限定されるわけではないが１−シクロペンテン−３−イル、１−シクロヘキセン−３−イル、１−シクロヘプテン−４−イルなどがある。
【００５２】
本明細書で使用する“シクロアルケニレン”という用語は３から１２個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を環系に有する、置換された脂環式２価炭化水素ラジカルをいい、これは場合により以下からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、及び低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。本明細書で使用する“シクロアルケニレン”の例には、限定されるわけではないが４，５−シクロペンテン−１，３−ジイル、３，４−シクロヘキセン−１，１−ジイルなどがある。
【００５３】
本明細書で使用する“ヘテロ原子環系”という用語はヘテロサイクリック、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びヘテロアリーレンをいう。こうしたヘテロ原子環系の非限定的な例は上記の発明の概要に列挙されている。
【００５４】
本明細書で使用する“ヘテロサイクリック（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）”という用語又は“ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）”という用語は１以上の不飽和度を有し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮから選択される１個以上のヘテロ原子置換を含有する３から１２員のヘテロ環をいい、これは場合により以下からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、及び低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。それらの環は場合により１個以上の別の“ヘテロサイクリック環”又はシクロアルキル環と縮合していてもよい。“ヘテロサイクリック”の例には、限定されるわけではないがテトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどがある。
【００５５】
本明細書で使用する“ヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）”という用語は１以上の不飽和度を有し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、又はＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する３から１２員のヘテロ環ジラジカルをいい、これは場合により以下からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、及び低級ペルフルオロアルキル。多重の置換が可能である。それらの環は場合により１個以上のベンゼン環又は１個以上の別の“ヘテロサイクリック環”もしくはシクロアルキル環と縮合していてもよい。“ヘテロシクリレン”の例には、限定されるわけではないがテトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイルなどがある。
【００５６】
本明細書で使用する“アリール”という用語はベンゼン環又は１個以上の場合により置換されたベンゼン環と縮合してアントラセン、フェナントレン又はナフタレン環系を形成する場合により置換されたベンゼン環系をいい、これは場合により以下からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール。多重の置換が可能である。アリールの例には、限定されるわけではないがフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニルなどがある。
【００５７】
本明細書で使用する“アリーレン”という用語は、ベンゼン環ジラジカル又は１個以上の場合により置換されたベンゼン環と縮合したベンゼン環系ジラジカルをいい、これは場合により以下からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール。多重の置換が可能である。アリーレンの例には、限定されるわけではないがベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイル、アントラセン−１，４−ジイルなどがある。
【００５８】
本明細書で使用する“へテロアリール”という用語は、１個以上の窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子をいずれかの位置に含有する５から７員芳香環又は多環式ヘテロ芳香環をいい、ここでＮ−オキシド及び一酸化硫黄及び二酸化硫黄は可能なヘテロ芳香族置換である。上記芳香環は場合により以下からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール。多重の置換が可能である。多環式芳香環系では環の１個以上が１個以上のヘテロ原子を含有してもよい。本明細書で使用する“へテロアリール”の例はフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、及びインダゾールなどである。
【００５９】
本明細書で使用する“へテロアリーレン”という用語は、１個以上の窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子を含有する５から７員芳香環ジラジカル又は多環式ヘテロ芳香環ジラジカルをいい、ここでＮ−オキシド及び一酸化硫黄及び二酸化硫黄は可能なヘテロ芳香族置換である。上記ジラジカルは場合により以下から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によりアルキルで置換されたカルバモイル、場合によりアルキルで置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール。多重の置換が可能である。多環式芳香環系ジラジカルでは環の１個以上が１個以上のヘテロ原子を含有してもよい。本明細書で使用する“へテロアリーレン”の例はフラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイルなどである。
【００６０】
本明細書で使用する“アルコキシ”という用語はＲａＯ−基をいい、ここでＲａは脂肪族である。
【００６１】
本明細書で使用する“アルキルスルファニル”という用語はＲａＳ−基をいい、ここでＲａは脂肪族である。
【００６２】
本明細書で使用する“アルキルスルフェニル”という用語はＲａＳ（Ｏ）−基をいい、ここでＲａは脂肪族である。
【００６３】
本明細書で使用する“アルキルスルホニル”という用語はＲａＳＯ２−基をいい、ここでＲａは脂肪族である。
【００６４】
本明細書で使用する“アシル”という用語はＲａＣ（Ｏ）−基をいい、ここでＲａは脂肪族、シクロ脂肪族（ｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）、又はヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）である。
【００６５】
本明細書で使用する“アロイル”という用語はＲａＣ（Ｏ）−基をいい、ここでＲａはアリールである。
【００６６】
本明細書で使用する“ヘテロアロイル”という用語はＲａＣ（Ｏ）−基をいい、ここでＲａはヘテロアリールである。
【００６７】
本明細書で使用する“アルコキシカルボニル”という用語はＲａＯＣ（Ｏ）−基をいい、ここでＲａは脂肪族である。
【００６８】
本明細書で使用する“アシルオキシ”という用語はＲａＣ（Ｏ）Ｏ−基をいい、ここでＲａは脂肪族、シクロ脂肪族、又はヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）である。
【００６９】
本明細書で使用する“アロイルオキシ”という用語はＲａＣ（Ｏ）Ｏ−基をいい、ここでＲａはアリールである。
【００７０】
本明細書で使用する“ヘテロアロイルオキシ”という用語はＲａＣ（Ｏ）Ｏ−基をいい、ここでＲａはヘテロアリールである。
【００７１】
本明細書で使用する“場合により”という用語は、それに続く事象が生じていても生じていなくてもよく、両方の状態を含むことを意味する。
【００７２】
本明細書で使用する“置換された”という用語は記載する置換基（単数又は複数）による置換を示す、多重の置換でもよい。
【００７３】
本明細書で使用する“含有する”（“ｃｏｎｔａｉｎ” ｏｒ “ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ”）という用語は、既に定義したアルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキル置換基に沿ったいずれかの位置における、以下の１個以上の置換基（例えば１個以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、又はＮ−アルキル（例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３などを含む））によるインラインの置換を示す。
【００７４】
本明細書で使用する“溶媒和物”という用語は溶質（本発明では式（Ｉ）の化合物）及び溶媒で形成される化学量論的に可変の化合物である。本発明の目的でのそれらの溶媒は溶質の生物学的活性に干渉してはいけない。溶媒は、例えば水、エタノール、又は酢酸でありうる。
【００７５】
本明細書で使用する“生理学的機能性誘導体”という用語は本発明の化合物の製薬上許容される誘導体、例えばエステル又はアミドで、哺乳動物への投与に際して本発明の化合物又はその活性代謝物を（直接又は間接的に）提供する能力があるものである。それらの誘導体は多くの実験をしなくても当業者に明白であり、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， 第５版， Ｖｏｌ １ ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｔａｃｔｉｃｅの記載が参考となり、この文献は、それが生理学的機能性誘導体について記載している程度まで、参照によって本明細書に組み入れられる。“生体での加水分解が可能なカーボネート”、“生体での加水分解が可能なウレイド”、“生体での加水分解が可能なカルバメート”、“生体での加水分解が可能なエステル”、及び“生体での加水分解が可能なアミド”が本発明の範囲に含まれる。
【００７６】
本明細書で使用する“生体での加水分解が可能なカーボネート”、“生体での加水分解が可能なウレイド”、及び“生体での加水分解が可能なカルバメート”という用語は、薬剤物質（本発明では、一般式（Ｉ）の化合物）のカーボネート、ウレイド、及びカルバメートのそれぞれであって、ａ）親物質の生物学的活性に影響を与えないが、その物質にｉｎ ｖｉｖｏにおいて有利な特性（例えば向上された作用の持続時間及び作用の開始など）を与えうるもの、あるいは、ｂ）生物学的に不活性であるがｉｎ ｖｉｖｏにおいて被験体によって生物学的に活性な素因に容易に変換されるもののいずれかである。それらの利点は、例えば生体での加水分解が可能なカルバメートは経口投与により腸から吸収され、血漿中で式（Ｉ）の化合物に変換されることである。それらの多くの例が当業界で知られているが、例えば低級アルキルカルバメートがある。
【００７７】
本明細書で使用する“生体での加水分解が可能なエステル”という用語は、薬剤物質（本発明では一般式（Ｉ）の化合物）のエステルであって、ａ）親物質の生物学的活性に影響を与えないがその物質にｉｎ ｖｉｖｏにおいて有利な特性（例えば向上された作用の持続時間及び作用の開始など）を与えるもの、あるいは、ｂ）生物学的に不活性であるがｉｎ ｖｉｖｏにおいて被験体によって生物学的に活性な素因に容易に変換されるエステルのいずれかである。それらの利点は、例えば生体での加水分解が可能なエステルは経口投与により腸から吸収され、血漿中で式（Ｉ）の化合物に変換されることである。それらの多くの例が当業界で知られているが、例えば、低級アルキルエステル、低級アシルオキシ−アルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルがある。
【００７８】
本明細書で使用する“生体での加水分解が可能なアミド”という用語は、薬剤物質（本発明では一般式（Ｉ）の化合物）のアミドであって、ａ）親物質の生物学的活性に影響を与えないが、その物質にｉｎ ｖｉｖｏにおいて有利な特性（例えば向上された作用の持続時間及び作用の開始など）を与えうるもの、あるいは、ｂ）生物学的に不活性であるがｉｎ ｖｉｖｏにおいて被験体によって生物学的に活性な素因に容易に変換されるもののいずれかである。それらの利点は、例えば生体での加水分解が可能なアミドは経口投与により腸から吸収され、血漿中で式（Ｉ）の化合物に変換されることである。それらの多くの例が当業界で知られているが、例えば低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドがある。
【００７９】
本明細書で使用する“プロドラッグ”という用語は、生体での加水分解が可能なアミド、生体での加水分解が可能なエステル、及び生体での加水分解が可能なカルバメートを含み、また、そのようなプロドラッグにおける生体で加水分解が可能な官能基が式（Ｉ）の化合物に含まれるような化合物：例えばＲ１のカルボン酸基とＲ２のアミンで形成されるラクタム、及び所定の官能基が生物学的に酸化又は還元されて式（Ｉ）の薬剤物質を生成する化合物を包含する。それらの官能基の例には、限定されるわけではないが１，４−ジヒドロピリジン、Ｎ−アルキルカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン、１，４−シクロヘキサジエン、ｔｅｒｔ−ブチルなどがある。
【００８０】
本明細書で使用する“親和剤”とは式（Ｉ）の化合物に結合し、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてその生物学的活性に作用することのない基を意味し、これによって化合物の標的への結合が可能となり、更にそれらの基は第３の成分に強く結合し、それによって以下が可能となる：ａ）おそらく蛍光もしくはＸ線撮影による可視化による、細胞もしくは他の生体成分内への局在化に関する標的のキャラクタリゼーション、又はｂ）標的の未知混合物からの標的の容易な分離（タンパク様又は非タンパク様のいずれか）。ｂ）にかかる親和剤の例は（Ｉ）に直接結合するか、又はＣ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もしくはＰから成る群からいずれかの組み合わせで選択される１から５０原子のスペーサーに結合するビオチンである。上記ａ）にかかる親和剤の例は（Ｉ）に直接結合するか、又はＣ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、もしくはＰから成る群からいずれかの組み合わせで選択される１から５０原子のスペーサーに結合する蛍光である。
【００８１】
“有効量”という用語は研究者又は医師が求める組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘引する薬剤又は医薬品の量を意味する。“治療的有効量”という用語はそれらの量を投与していない相当する被験体に比較して、疾病もしくは障害の治療、治癒、予防、もしくは回復が向上される、又は疾病もしくは障害の進行速度が低下する量を意味し、また、正常な生理学的機能を向上するのに有効な量も含む。
【００８２】
“脂肪族”もしくは“アリール”という用語、又はそれらの接頭語のいずれかが置換基名に見られる場合はいつでも（例えばアリールアルコキシアリールオキシ）、それらは“脂肪族”及び“アリール”についての上記限定を含むものと理解される。脂肪族又はシクロアルキル置換基とは、１つ以上の不飽和を有するものと同意義の用語であると認識される。示される炭素原子の数（例えばＣ１−１０）は独立して脂肪族もしくは環状脂肪族部分中の炭素原子の数、又は“脂肪族”という語が接頭語として明示されている（例えば“アル−”）より大きな置換基の脂肪族部分を示す。
【００８３】
本明細書で使用する“２置換アミン”又は“２置換アミノ−”という用語はその特定の窒素原子上の１個又は２個の置換を含むものと理解される。
【００８４】
本明細書で使用する“オキソ”という用語は置換基＝Ｏをいう。
【００８５】
本明細書で使用する“ハロゲン”又は“ハロ”という用語はヨウ素、臭素、塩素、及びフッ素を含む。
【００８６】
本明細書で使用する“メルカプト”という用語は置換基−ＳＨをいう。
【００８７】
本明細書で使用する“カルボキシ”という用語は置換基−ＣＯＯＨをいう。
【００８８】
本明細書で使用する“シアノ”という用語は−ＣＮをいう。
【００８９】
本明細書で使用する“アミノスルホニル”という用語は置換基−ＳＯ２ＮＨ２をいう。
【００９０】
本明細書で使用する“カルバモイル”という用語は置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２をいう。
【００９１】
本明細書で使用する“スルファニル”という用語は置換基−Ｓ−をいう。
【００９２】
本明細書で使用する“スルフェニル”という用語は置換基−Ｓ（Ｏ）−をいう。
【００９３】
本明細書で使用する“スルホニル”という用語は置換基−Ｓ（Ｏ）２−をいう。
【００９４】
（医薬品及び投与量）
治療への使用で、治療的有効量の式Ｉの化合物、並びにその塩、溶媒和物、及び生理学的機能性誘導体をそのままの化学物質として投与することも可能であるが、医薬組成物として活性成分を提供することも可能である。従って本発明は更に、治療的有効量の式Ｉの化合物及びその塩、溶媒和物、及び生理学的機能性誘導体、及び１つ以上の製薬上許容されるキャリアー、希釈剤、又は添加剤を含有する医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物及びその塩、溶媒和物、及び生理学的機能性誘導体は上記の通りである。キャリアー、希釈剤、又は添加剤は製剤の他の成分と相容性があり、その受容者に有害でないという点で許容されなければならない。本発明の別の態様では、式Ｉの化合物又はその塩、溶媒和物、及び生理学的機能性誘導体と、１つ以上の製薬上許容されるキャリアー、希釈剤、又は添加剤を混合して含有する医薬品の調製のための方法も提供する。
【００９５】
本発明の化合物を錠剤、カプセル（それぞれ持効性及び持続放出剤を含む）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップ、及びエマルションのような経口の（バッカル及び舌下を含む）形態で投与することができる。同様に、それらを経鼻、眼、耳、直腸、局所、静脈内（大量注射及び輸液の両方）、腹膜内、関節内、皮下、又は筋肉内、吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）又は通気（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）の形態で、製薬業界で通常の技術者に周知の全ての使用形態で投与してもよい。
【００９６】
本発明の化合物を使用する投与計画は種々の因子に従って選択するが、それらの因子には以下がある：患者の型、種、年齢、体重、性別、及び病状；治療すべき症状の重篤度；投与経路；患者の腎及び肝機能；及び使用する特定の化合物又はその塩。通常の技術を有する医師又は獣医師は症状の予防、対抗（ｃｏｕｎｔｅｒ）、又は阻止に必要とされる薬剤の有効量を容易に決定及び処方できる。
【００９７】
本発明の経口投与は必要とされる効果のために使用される場合、約０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、特に１から１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。経口投与単位は一般に１から約２５０ｍｇ以上、好ましくは約２５から２５０ｍｇの範囲で投与する。７０ｋｇの哺乳動物の１日投与量は一般に約７０ｍｇから７グラムの範囲の式Ｉ又はＩＩの化合物である。
【００９８】
投与すべき用量は通常の条件、例えば患者の身体状態、年齢、体重、病歴、投与経路、症状の重篤度などに基づく。経口投与は一般にヒトへの投与に好ましい。場合によっては低用量で十分であり、またある場合には高用量又はより多くの投与回数が必要とされうる。同様に局所適用も通常の医学的考慮事項によって１日に１回又はそれ以上でありうる。便宜に、本発明の化合物を１日１回の投与で投与するか、又は１日の総用量を２、３、又は４回に分割して毎日投与してもよい。本発明の化合物は局所での使用には、好適な溶媒１ｍｌ中に０．５から５ｍｇの濃度範囲で調製することができる。頭皮への適用に好ましい用量は２ｍｌであり、これによって１から１０ｍｇの有効量が患者に投与されることになる。化学療法によって誘発される脱毛症の治療のためには、必要であれば追加の適用投与とともに、化学療法剤の投与前に１〜２回投与するのが好ましい。同様の治療計画が、放射線治療により誘発される脱毛症の治療のために遂行できる。さらに、本発明の好ましい化合物は、好適な経鼻ビヒクルの局所的使用を介して経鼻形態で投与することができ、又は当業者に公知の経皮パッチの形態を用いて経皮経路で投与することができる。経皮送達系の形態で投与する場合は、用量投与は、当然ながら、投与計画を通して間欠的ではなく継続的なものとする。
【００９９】
本発明の方法では、ここに詳細に記載する化合物が活性成分を成すことができ、一般的に、好適な医薬用希釈剤、添加剤、又はキャリアー（ここでは集合的に“キャリアー”物質と呼ぶ）と混合して投与するが、これらは意図する投与形態（すなわち経口用錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなど）を考慮して好適に選択し、従来の医薬の慣例と矛盾しない。
【０１００】
例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与には、活性薬剤成分を経口用の非毒性の製薬上許容される不活性なキャリアー、例えばエタノール、グリセロール、水などと混合することができる。粉末は、化合物を粉砕して好適なサイズの微細さとし、同様に粉砕した医薬キャリアー、例えば食用炭水化物（例えばデンプン又はマンニトール）と混合して調製する。着香料、保存料、分散剤、及び着色料が存在してもよい。
【０１０１】
カプセルは上記のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチンの鞘（ｓｈｅａｔｈｓ）に充填して生成する。平滑化剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）及び潤滑剤、例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又は固形ポリエチレングリコールを粉末混合物に添加してから充填操作を行うことができる。崩壊剤又は可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、又は炭酸ナトリウムを添加して、カプセルが消化される際の薬剤の利用率を向上することもできる。
【０１０２】
更に、所望又は必要により、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、及び着色料を混合物に導入することもできる。好適な結合剤にはデンプン、ゼラチン、天然の糖（例えばグルコース又はβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ゴム（例えばアカシア、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどがある。これらの剤形に使用する潤滑剤にはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、限定されるわけではないがデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがある。錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、顆粒化又は小塊化し、潤滑剤及び崩壊剤を添加し、圧縮して錠剤にして調製する。粉末混合物は好適に粉砕した化合物を上記の希釈剤又は基剤、及び場合により以下のものと混合して調製する：結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩（ａｌｉｇｉｎａｔｅ）、ゼラチン、又はポリビニルピロリドン）、溶解抑制剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄａｎｔ）（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第４級塩）、及び／又は吸収剤（例えばベントナイト、カオリン、又はリン酸２カルシウム）。粉末混合物を結合剤（例えばシロップ、デンプンのり、アカディア（ａｃａｄｉａ）粘液、又はセルロース物質又はポリマー物質の溶液）で湿らせ、ふるいを通して顆粒化することができる。顆粒化の代わりに粉末混合物を錠剤機を通過させ、得られたものは不完全に成形された小塊で、これは分解して顆粒となる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、又は鉱油を添加することによって顆粒を平滑化し、錠剤成形鋳型に付着するのを防ぐことができる。次いで平滑化した混合物を圧縮して錠剤とする。本発明の化合物を流動性不活性キャリアーと混合し、顆粒化又は小塊化段階を行わずに直接圧縮して錠剤とすることもできる。鞘のシーリングコート、糖又はポリマー物質のコーティング、及びワックスのポリッシュコーティングからなる透明又は不透明な保護コーティングを提供することができる。異なる単位用量を区別するために、これらのコーティングに色素を添加することができる。
【０１０３】
溶液、シロップ、及びエリキシルのような経口用液は投与ユニットの形態で調製して所定の量が規定量の化合物を含有するようにすることができる。シロップは化合物を好適に着香した水溶液に溶解して調製することができ、エリキシルは非毒性のアルコール性賦形剤によって調製する。懸濁液は化合物を非毒性の賦形剤に分散させることによって調製できる。安定化剤及び乳化剤（例えばエトキシル化したイソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存料、着香料（例えばペパーミントオイル又はサッカリン）なども添加できる。
【０１０４】
好適であれば、経口投与のための投与ユニット製剤をマイクロカプセル化することができる。例えば粒子物質をポリマー、ワックスなどにコーティング又は包埋することによって、放出を延長又は持続させるように製剤を調製することもできる。
【０１０５】
本発明の化合物はリポソーム運搬系、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルの形態で投与することもできる。リポソームは種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから生成できる。
【０１０６】
本発明の化合物を、化合物分子を結合させたモノクローナル抗体を個別のキャリアーとして使用することによって運搬してもよい。本発明の化合物を、標的化できる薬剤キャリアーとして可溶性ポリマーと結合させてもよい。それらのポリマーにはポリビニルピロリドン、ピラン、コポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｅｔｈｙｌａｓｐａｒｔａｍｉｄｅｐｈｅｎｏｌ）、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンがある。更に、本発明の化合物を、薬剤の制御放出に有用なある種の生分解性ポリマーに結合させてもよく、それらのポリマーは例えば以下である：ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン（ｐｏｌｅｐｓｉｌｏｎ ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマー。
【０１０７】
本発明は０．０１から９９．５％、特に０．５から９０％の式（Ｉ）の化合物を製薬上許容されるキャリアーと共に含有する医薬組成物を含む。
【０１０８】
非経口投与は液体の投与ユニット形態、例えば皮下、筋肉内、又は静脈内注射を目的とする無菌の溶液及び懸濁液を使用して行うことができる。それらは計量した化合物を注射に好適な非毒性の液体賦形剤（例えば水性油性媒質（ａｑｕｅｏｕｓ ｏｌｅａｇｉｎｏｕｓ ｍｅｄｉｕｍ））に懸濁又は溶解し、懸濁液又は溶液を無菌化して調製する。
【０１０９】
あるいはまた、計量した化合物をバイアル中に配し、バイアル及びその内容物を無菌化して密封する。添付のバイアル又は媒質を、投与前の混合のために提供することができる。非毒性の塩及び塩溶液を添加して注射液を等張にすることができる。安定化剤、保存料、及び乳化剤を添加することもできる。
【０１１０】
直腸投与は座薬を使用して行うことができ、この場合、化合物を低融点の水溶性又は不溶性固体、例えばポリエチレングリコール、ココア脂、高級エステル（例えば着香した水溶液として）と混合するが、エリキシルはミリスチルパルミテート又はその混合物によって調製する。
【０１１１】
本発明の局所製剤は、例えば軟膏、クリーム又はローション、眼軟膏及び点眼剤又は点耳剤、浸透性包帯剤、及びエアロゾルであってもよく、また好適な慣例的添加剤、例えば保存料、溶媒を含有して薬剤の浸透及び軟膏及びクリームの粘滑性を補助してもよい。製剤は相容性の慣例的なキャリアー、例えばクリーム又は軟膏基剤、及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールを含有してもよい。それらのキャリアーは製剤の約１％から約９８％までで存在してもよい。より一般的には製剤の約８０％までである。
【０１１２】
吸入による投与では、本発明にかかる化合物を加圧したパック又は噴霧器から出されるエアロゾルスプレーの形態で、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の好適な気体を使用して慣例的に運搬する。加圧エアロゾルの場合、投与ユニットはメーター通りの量を運搬するためのバルブを提供することによって測定してもよい。吸入器又は通気装置での使用のための、例えばゼラチンの、カプセル及びカートリッジを、本発明の化合物及び好適な粉末基剤（例えばラクトース又はデンプン）の粉末混合物を含有するように調製してもよい。
【０１１３】
好ましい医薬組成物は経口投与に好適な形態のもの（例えば錠剤及び液体など）及び局所製剤である。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物は以下の反応の一般的合成スキーム（全ての記号は以下に定義する）及び実施例、又はそれを修飾したものに従って、容易に入手できる出発物質、試薬、及び慣例的な合成方法を使用して調製できる。これらの反応では変法を使用することもでき、それらは当業者に周知であるが、ここではあまり詳細に記載しない。
【０１１５】
一般合成スキーム
【化８】
2004517049.tif 000008
本発明の最も好ましい化合物はこれらの実施例に明記するもののいずれか、又は全てである。しかしながらこれらの化合物のみが本発明を形成すると解釈されるべきではなく、化合物又はその部分のいずれの組み合わせも、それ自身が一つの種類をなす。以下の実施例は更に本発明の化合物の調製について詳細に例証する。当業者に容易に理解されるように、以下の調製手順の条件及び方法の既知の変法を使用してこれらの化合物を調製することができる。特に記載しない限り、温度は全て摂氏である。
【０１１６】
実施例で使用する略語は以下の通りである：
ｇ      ＝グラム
ｍｇ    ＝ミリグラム
Ｌ      ＝リットル
ｍＬ    ＝ミリリットル
Ｍ      ＝モル濃度
Ｎ      ＝規定
ｍＭ    ＝ミリモル濃度
ｉ．ｖ．＝静脈内
ｐ．ｏ．＝経口
ｓ．ｃ．＝皮下
Ｈｚ    ＝ヘルツ
ｍｏｌ  ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｂａｒ＝ミリバール
ｐｓｉ  ＝ポンド／平方インチ
ｒｔ    ＝室温
ｍｉｎ  ＝分
ｈ      ＝時間
ｍｐ    ＝融点
ＴＬＣ  ＝薄層クロマトグラフィー
Ｒｆ    ＝相対ＴＬＣ移動度
ＭＳ    ＝質量分析
ＮＭＲ  ＝核磁気共鳴スペクトル法
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化
ＥＳＩ  ＝電気スプレーイオン化（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
ｍ／ｚ  ＝質量対電荷比
ｔｒ    ＝保持時間
Ｐｄ／Ｃ＝活性化炭素に担持されたパラジウム
エーテル＝ジエチルエーテル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＴＥＡ  ＝トリエチルアミン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＴＨＦ  ＝テトラヒドロフラン
ＤＭＦ  ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＤＱ  ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＬＡＨ  ＝水素化リチウムアルミニウム
ＴＦＡ  ＝トリフルオロ酢酸
ＬＤＡ  ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＴＨＰ  ＝テトラヒドロピラニル
ＮＭＭ  ＝Ｎ−メチルモルホリン、４−メチルモルホリン
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチルプロピレン尿素
ｄ      ＝日
ｐｐｍ  ＝百万分の一
ｋＤ    ＝キロダルトン
ＬＰＳ  ＝リポ多糖
ＰＭＡ  ＝ホルボールミリステートアセテート
ＳＰＡ  ＝シンチレーション近接アッセイ
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＦＢＳ  ＝ウシ胎仔血清（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ）
ＰＢＳ  ＝リン酸バッファー溶液
ＢｒｄＵ＝ブロモデオキシウリジン
ＢＳＡ  ＝ウシ血清アルブミン
ＦＣＳ  ＝ウシ胎仔血清（ｆｅｔａｌ ｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ）
ＤＭＥＭ＝ダルベッコ修飾イーグル培地
ｐｆｕ  ＝プラーク生成ユニット
ＭＯＩ  ＝感染多重度
試薬は市販品を入手するか、又は文献の方法に従って調製する。例示する化合物に与えられる物理学的データはそれらの化合物の割り当てられた構造と一致する。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＶＡＲＩＡＮ Ｕｎｉｔｙ Ｐｌｕｓ ＮＭＲ分光光度計で、３００又は４００Ｍｈｚで得た。質量スペクトルはＭｉｃｒｏｍａｓｓ社（Ａｌｔｒｉｎｃｈａｍ， ＵＫ）のＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ質量分析計で、大気圧化学イオン化（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ， ＡＰＣＩ）又は電気スプレーイオン化（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ， ＥＳＩ）を使用して得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用して、単離することができない、又は不安定すぎて完全なキャラクタリゼーションができない中間体の純度を確認し、反応の進行を追跡した。特に記載しない限り、これはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４）を使用して行った。特に記載しない限り、いくつかの化合物の精製のためのカラムクロマトグラフィーにはＭｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０（２３０−４００メッシュ）、及び記載した溶媒系を圧力下で使用した。
【０１１７】
（実施例）
一般的手順：
手順Ａ  １Ｈ−インドール−２，３−ジオン（イサチン）形成のための代表的方法：６−Ｈ−１−チア−３，６−ジアザ−アス−インダセン−７，８−ジオンの調製
１Ｌフラスコに、磁気攪拌棒、８５ ｇの硫酸ナトリウム、及び１００ ｍＬの水を添加した。全ての固体が溶解するまで混合物を磁気的に攪拌した。得られた水性溶液に、５０ ｍＬの１Ｎ塩酸水溶液及び１０ ｍＬのエタノール中の６−アミノベンゾチアゾール（４．９６ ｇ， ３３．０ ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を攪拌し、クロラール（６．０ ｇ， ３６ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、３０ ｍＬの水中のヒドロキシルアミン塩酸塩（７．５０ ｇ， １０８ ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。全ての固体が消失するまで、最終混合物を穏やかに沸騰するまで攪拌しながら加熱し、加熱をさらに１５分間継続した。フラスコを加熱器から外し、溶液を５００ ｇの氷上に注いだ。溶液から生成物が沈降するまで混合物を攪拌した。沈降物を、吸引濾過により回収し、水で完全に洗浄し、濾過し、空気乾燥したところ、６．９ ｇ（９４％）のＮ−ベンゾチアゾール−６−イル−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミドが得られた：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２ （ｓ， １Ｈ）， １０．４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９ （ｄ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２０ （Ｍ−Ｈ）−。１Ｌの３つ首丸底フラスコに磁気攪拌棒及び１００ ｍｌの濃硫酸を入れた。フラスコに温度計を固定し、反応の温度をモニターした。硫酸を１００℃に加熱し、１０．０ ｇ （４５．２ ｍｍｏｌ）のＮ−ベンゾチアゾール−６−イル−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミドをゆっくり添加した。溶液を約１時間加熱し、反応混合物を７５０ ｇの氷水に注いだ。反応容器中の残りの反応混合物を、さらに２０ ｍＬの冷水で洗浄した。水性スラリーを約１時間攪拌し、濾過した。固体を水で完全に洗浄し、濾過し、空気乾燥したところ、４．３ ｇ （４６％）の６−Ｈ−１−チア−３，６−ジアザ−アス−インダセン−７，８−ジオン：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１ （ｓ， １Ｈ）， ９．２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２ （ｄ， １Ｈ）， ７．０ （ｄ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０３ （Ｍ−Ｈ）−が得られた。
【０１１８】
実施例１：｛４−［（２Ｚ）−２−（４−クロロ−５−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ヒドラジノ］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの調製
【化９】
2004517049.tif 000009
４−クロロ−５−ヒドロキシ−６−Ｉ−プロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを、手順Ａに従って３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−Ｉ−プロピルアニリンから調製した。４−クロロ−５−ヒドロキシ−６−Ｉ−プロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１当量）と４−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−ベンジルスルホンアミド（１．１当量）との縮合物をＥｔＯＨ中で８０℃にて１時間加熱した。冷却に際して、Ｈ２Ｏを添加し、固体を減圧濾過により回収し、減圧オーブン中、６０℃にて乾燥したところ、表題の化合物が得られた。電子スプレーＭＳ ４３６ （ＭＨ＋）。
【０１１９】
実施例２：Ｎ−（４−｛［（Ｚ）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］アミノ｝フェニル）メタンスルホンアミドの調製
【化１０】
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３−（ヒドロキシメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．１６４ ｇ， １．０２ ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−アミノフェニル）−メタンスルホンアミド（５３２５０−８２−１， ０．１８６ ｇ， １．０ ｍｍｏｌ）から、実施例５と同様に表題の化合物を調製したところ、黄色の固体（０．２４９ ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）：１０．６７ （ｄ， １Ｈ）， １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， １Ｈ）． ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ，３Ｈ）， ＭＰ＞２５０， ＡＰＣＩ（−ｖｅ） ３２８。Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓに関する理論値：Ｃ， ５８．３５； Ｈ， ４．５９； Ｎ， １２．７６； Ｓ， ９．７３。実測値：Ｃ， ５８．４０； Ｈ， ４．６３； Ｎ， １２．７５； Ｓ， ９．６３。
【０１２０】
実施例３：４−｛［（Ｚ）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１１】
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３−（ヒドロキシメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン及びスルファピリジンから、実施例５と同様に表題の化合物を調製した。電子スプレーＭＳ ３９３ （ＭＨ＋）。
【０１２１】
実施例４：Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−｛［（Ｚ）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１２】
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３−（ヒドロキシメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン及び４−アミノ−Ｎ−（５−メチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドから、実施例５と同様に表題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）：１３．９０ （ｂｓ， １Ｈ）， １０．８４ （ｄ， １Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）． ７．８１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ，３Ｈ）。電子スプレーＭＳ ４１４ （ＭＨ＋）。
【０１２２】
実施例５：３−｛［（Ｚ）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１３】
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５ ｍｌのＥｔＯＨ中の０．１６１ ｇ （１．０ ｍｍｏｌ）の（３Ｚ）−３−（ヒドロキシメチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１，２及び０．１８０ ｇ （１．０５ ｍｍｏｌ）の３−アミノベンゼン−１−スルホンアミドの混合物を８０℃にて４５分間加熱した。周囲温度まで冷却した後、固体を減圧濾過により回収し、空気乾燥したところ、黄色の固体として３−｛［（Ｚ）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド（０．２５ ｇ， ７９％）が得られた。ｍｐ＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．８２ （ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７−６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４２−７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ＝１．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ＝１２．１Ｈｚ， １Ｈ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， １０．８５ （ｄ， Ｊ＝１２．３Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１６ （Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓに関する理論値：Ｃ， ５７．１３； Ｈ， ４．１６； Ｎ， １３．３２； Ｓ， １０．１７。実測値：Ｃ， ５７．０１； Ｈ， ４．２３； Ｎ， １３．３０； Ｓ， １０．１１。
【０１２３】
（１） Ｗｏｌｆｂｅｉｓ， Ｏｔｔｏ Ｓ．； Ｊｕｎｅｋ， Ｈａｎｓ． Ｄｉａｃｙｌｅｎａｍｉｎｅｓ ａｎｄ −ｅｎｏｌｅｓ， ＩＩＩ． Ｆｏｒｍｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＨ２−ａｃｉｄｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ ｔｈｅ ａｎｉｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ． Ｚ． Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．， Ｂ； Ａｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９７９）， ３４Ｂ（２）， ２８３−９。（２） Ｗｉｎｎ， Ｍａｒｔｉｎ； Ｋｙｎｃｌ， Ｊｏｈｎ Ｊ． Ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｎｄｏｌｅｓ． ＵＳ． （１９７９）， ６ ｐｐ． ＵＳ ４１４５４２２。
【０１２４】
注釈：一般的には、１当量の強酸、例えば、ＨＣｌ又はメタンスルホン酸がこの反応に必要である。この酸はアニリン塩として、又は別の成分として供給することができる。同様の条件を、アニリンと、３−ジメチルアミノメチレン−、３−ｔ−ブトキシメチレン−、及び３−ヒドロキシメチレン−置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オンとの濃縮に用いることができる。
【０１２５】
（生物学的データ）
本発明の化合物は貴重な薬理学的特性を有する。このクラスに属する種々の化合物は、０．０００１から１μＭの範囲の濃度でｔｒｋＡキナーゼ酵素の阻害に特に有効であり、更に他のキナーゼと比較して特異性を示す。基質リン酸化アッセイを以下のように実施した：
スクリーニング・フォーマット：チロシンキナーゼ活性は合成ペプチド基質を使用して測定する。酵素はＳＦ９細胞で発現させた細胞内ドメインのＧＳＴ融合体である。Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎによって酵素を発現及び精製する。酵素を冷ＡＴＰ及びＭｇと共にプレインキュベートして自己リン酸化させてからスクリーニングを行う。これによって触媒の初速度が約３倍上昇する。９６ウェルのマイクロタイタープレートでアッセイを実施し、ミリポアｐ８１ホスホセルロースプレートを通して濾過した後、反応生成物を検出する。
【０１２６】
【表２】
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ＴｒｋＡチロシンキナーゼ阻害に関して代表的な結果を表１に示す。
【０１２７】
【表３】
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（発明の有用性）
キナーゼのＴｒｋファミリーのメンバーは、広範な障害の治療における薬剤として有用である。これらには、例えば癌及び疼痛がある。
【０１２８】
本発明はその特定の好ましい実施形態に関して記載及び例証したが、当業者に理解されるように、種々の変更、改変、及び代替を、本発明の意図及び範囲から逸脱することなく行うことができる。例えば、癌の症状又は上記の本発明の化合物の他の適応症を治療すべき哺乳動物の反応性の変化の結果、上記の好ましい投与量以外の有効量が好ましい場合もある。同様に、観察される特定の薬理反応は、選択される特定の活性化合物、又はある種の医薬用キャリアーが存在するかどうか、並びに使用する製剤の型及び投与方式に従って、またそれらに依存して変化しうる。また、それらの予期される変化又は結果の相違は、本発明の目的及び実施に従って考えられる。従って、本発明は請求項の範囲によってのみ制限されるものであり、それらの請求項はそれが合理的である範囲で広範に解釈されることが意図される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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