(57)【要約】化学式（Ｉ）［式中の可変記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、及びＡｒは、本明細書で定義される］の化合物、及び、それらの医薬適合性の塩が開示される。これらの化合物は、ＧＡＢＡＡ脳受容体に対する非常に選択的なアゴニスト、アンタゴニスト、または逆アゴニストであり、あるいは、ＧＡＢＡＡ脳受容体に対するアゴニスト、アンタゴニスト、または逆アゴニストのプロドラッグであり、それ故、これらの化合物は、不安症、鬱病、ダウン症候群、睡眠障害、発作性障害、ベンゾジアゼピン系薬剤の過剰投与の診断及び治療に有用であり、そして、記憶機能を増強させるのに有用である。
2004508359.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の化学式：
【化１】
2004508359.tif 000038
［式中：
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノから独立的に選択され；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒは、アリール、あるいは、飽和、不飽和、または芳香族のヘテロ環式の基であり、ここで、ヘテロ環式の基の各アリールは、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、アルカノイル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキサミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルからなるグループから独立的に選択される１個、２個、３個、または４個の置換基で置換されており；
ｎが０または２のときには、Ａｒは、場合によっては、Ｇで置換されており、ここで、
Ｇは、次の化学式：
【化２】
2004508359.tif 000039
の基を表し、ここで、
Ｗは、酸素、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アシル、イオウ、またはＣＲ５Ｒ６［ここで、Ｒ５及びＲ６は、同一または異なるものであって、水素、アルキルを表しており、もしくは、Ｒ５とＲ６が一緒になって、３−７個の炭素原子を有する飽和または部分的に不飽和の炭素環式の環を形成していてよい］であり；
【化３】
2004508359.tif 000040
は、独立的に、線状または分枝状の炭素鎖を表し、それらの炭素鎖は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びハロアルコキシからなるグループから独立的に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてよく；
ｘは、０、１、２、または３であり；そして
ｙは、０、１、２、または３であり；そして
Ｚは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル（アルコキシ）、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、あるいは−ＮＲ７ＣＯＲ８［ここで、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なるものであって、水素またはアルキルを表しており、もしくは、Ｒ７とＲ８及び、それらが結合されている原子とがヘテロシクロアルキル環を形成している］であり、または、
Ｚは、アリール、もしくは、飽和、部分的に不飽和、または各環が５個から８個の環員からなる１個から３個の環の芳香族のヘテロ環式の基であり、そして、ヘテロ環式の基の場合、それらの前記環のうち少なくとも１つにおいては、１個から約３個のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなるグループから選択され、ここで、各アリールまたはヘテロ環式の基は、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、アルカノイル、カルボキサミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノアルキル、アリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルからなるグループから独立的に選択される１個、２個、３個、または４個の置換基により各環で置換されており；あるいは、
ｎが１のときには、Ａｒは、少なくとも１つの基Ｇで置換されており、ここで、Ｇは：
【化４】
2004508359.tif 000041
を表し、また、ここで、
（ｉ）Ｗはイオウであり、そして、
【化５】
2004508359.tif 000042
並びにＺは、上で定義されている通りのものであり；
（ｉｉ）Ｗは、酸素、ＮＲ１０［ここで、Ｒ１０は、水素、アルキル、またはアシルである］であり、あるいは、ＷはＣＲ５Ｒ６［ここで、Ｒ５及びＲ６は、同一または異なるものであって、水素、アルキルを表している］であり、ここで：
【化６】
2004508359.tif 000043
は、独立的に、線状または分枝状の炭素鎖を表し、それらの炭素鎖は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びハロアルコキシからなるグループから独立的に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてよく；
ｘは、０、１、２、または３であり；そして
ｙは、１、２、または３であり；そして
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル（アルコキシ）、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、あるいは−ＮＲ７ＣＯＲ８［ここで、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なるものであって、水素またはアルキルを表しており、もしくは、Ｒ７とＲ８及び、それらが結合されている原子とがヘテロシクロアルキル環を形成している］であり、または、
Ｚは、アリール、もしくは、飽和、部分的に不飽和、または各環が５個から８個の環員からなる１個から３個の環の芳香族のヘテロ環式の基であり、そして、ヘテロ環式の基の場合、それらの前記環のうち少なくとも１つにおいては、１個から約３個のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなるグループから選択され、ここで、各アリールまたはヘテロ環式の基は、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、アルカノイル、カルボキサミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノアルキル、アリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルからなるグループから独立的に選択される１個、２個、３個、または４個の置換基により各環で置換されており；
（ｉｉｉ）ＷはＣＲ５Ｒ６［ここで、Ｒ５とＲ６は一緒になって、飽和または部分的に不飽和の炭素環式の環を形成している］であり、ここで、
【化７】
2004508359.tif 000044
は、独立的に、線状または分枝状の炭素鎖を表し、それらの炭素鎖は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びハロアルコキシからなるグループから独立的に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてよく；
ｘは、１、２、または３であり；そして
ｙは、０、１、２、または３であり；そして
Ｚは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル（アルコキシ）、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、あるいは−ＮＲ７ＣＯＲ８［ここで、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なるものであって、水素またはアルキルを表しており、もしくは、Ｒ７とＲ８及び、それらが結合されている原子とがヘテロシクロアルキル環を形成している］であり、または、
Ｚは、アリール、もしくは、飽和、部分的に不飽和、または各環が５個から８個の環員からなる１個から３個の環の芳香族のヘテロ環式の基であり、そして、ヘテロ環式の基の場合、それらの前記環のうち少なくとも１つにおいては、１個から約３個のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなるグループから選択され、ここで、各アリールまたはヘテロ環式の基は、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、アルカノイル、カルボキサミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノアルキル、アリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルからなるグループから独立的に選択される１個、２個、３個、または４個の置換基により各環で置換されている］
の化合物、または、それの医薬適合性の塩。
【請求項２】
前記式中：
ｎが１であり；
Ａｒが、フェニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、ナフチル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、それらのそれぞれは、少なくとも１つの基Ｇで置換されており、そして、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；
ここで、Ｇは：
【化８】
2004508359.tif 000045
を表し、ここで、
Ｚは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル（アルコキシ）、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、あるいは−ＮＲ７ＣＯＲ８［ここで、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なるものであって、水素またはアルキルを表している］であり、もしくは、
Ｚは、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；そして、
【化９】
2004508359.tif 000046
は、独立的に、線状または分枝状の炭素鎖を表しており、それらの炭素鎖は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシからなるグループから独立的に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてよく；
ｘは、０、１、２、または３であり；そして
ｙが、０、１、２、または３である；
ことを特徴とする、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項３】
前記式中：
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル、またはピラゾリルであり、それらのそれぞれは、少なくとも１つの基Ｇで置換されており、そして、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；
Ｚは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３アルコキシ）、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、あるいは−ＮＲ７ＣＯＲ８［ここで、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なるものであって、水素またはＣ１−６アルキルを表している］であり、もしくは、
Ｚは、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはモノ及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；そして、
【化１０】
2004508359.tif 000047
は、独立的に、メチレン基を表しており；ここで、
ｘは、０、１、２、または３であり；そして
ｙが、０、１、２、または３である；
ことを特徴とする、請求項２記載の化合物または塩。
【請求項４】
前記式中のｘが０であることを特徴とする、請求項３記載の化合物または塩。
【請求項５】
前記式中：
Ｚが、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３アルコキシ）、アミノ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノであり、もしくは、
Ｚが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されている；
ことを特徴とする、請求項４記載の化合物または塩。
【請求項６】
前記式中：
Ｚが、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノであり、もしくは、
Ｚが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、または二置換されている；
ことを特徴とする、請求項４記載の化合物または塩。
【請求項７】
前記式中：
ｎが１であり；
Ａｒが、フェニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、またはピリジジニルであり、それらのそれぞれは、少なくとも１つの基Ｇで置換されており、そして、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノで一置換、二置換、または三置換されており；
ここで、Ｇは：
【化１１】
2004508359.tif 000048
を表し、ここで、
【化１２】
2004508359.tif 000049
は、独立的に、線状または分枝状の炭素鎖を表し、それらの炭素鎖は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシからなるグループから独立的に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてよく；
ｘは、０、１、または２であり；
ｙは、１、２、または３であり；そして
Ｚが、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３アルコキシ）、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、あるいは−ＮＲ７ＣＯＲ８［ここで、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なるものであって、水素またはＣ１−６アルキルを表している］であり、もしくは、
Ｚが、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されている；
ことを特徴とする、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項８】
前記式中：
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル、またはピラゾリルであり、それらのそれぞれは、少なくとも１つの基Ｇで置換されており、そして、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；
Ｚが、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル（アルコキシ）、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、あるいは−ＮＲ７ＣＯＲ８［ここで、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なるものであって、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表している］であり、もしくは、
Ｚが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；そして、
【化１３】
2004508359.tif 000050
は、独立的に、メチレン基を表しており；ここで、
ｘが、０、１、２、または３であり；そして
ｙが、１、２、または３である；
ことを特徴とする、請求項７記載の化合物または塩。
【請求項９】
前記式中のｘが０であることを特徴とする、請求項８記載の化合物または塩。
【請求項１０】
前記式中：
Ｚが、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、あるいはモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり、もしくは、
Ｚが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されている；
ことを特徴とする、請求項９記載の化合物または塩。
【請求項１１】
前記式中：
ｙが、１、２、または３であり；
Ｚが、アミノ、あるいはモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり、もしくは、
Ｚが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、Ｃ１−６アルキル、あるいはモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノで独立的に一置換、または二置換されている；
ことを特徴とする、請求項９記載の化合物または塩。
【請求項１２】
前記式中：
Ｚが、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり、もしくは、
Ｚが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、あるいはＣ１−６アルキルで独立的に一置換、または二置換されている；
ことを特徴とする、請求項９記載の化合物または塩。
【請求項１３】
前記式中のＺがモノまたはジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノであることを特徴とする、請求項９記載の化合物または塩。
【請求項１４】
前記式中のｙが１、２、または３であり、そして、ＺがＣ１−Ｃ３アルキルアミノであることを特徴とする、請求項９記載の化合物または塩。
【請求項１５】
前記式中のＲ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、並びにモノ−及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択されることを特徴とする、請求項１３記載の化合物または塩。
【請求項１６】
前記式中のＲ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２ハロアルキル、及びＣ１−２ハロアルコキシからなるグループから独立的に選択されることを特徴とする、請求項１４記載の化合物または塩。
【請求項１７】
前記式中：
ｎが１であり；
Ａｒが、フェニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ナフチル、インドリル、キノリニル、ピラゾリル、ピリジジニル、またはイソキノリニルであり、それらのそれぞれは、少なくとも１つの基Ｇで置換されており、そして、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；
ここで、Ｇは：
【化１４】
2004508359.tif 000051
を表し、ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アシルであり；
【化１５】
2004508359.tif 000052
は、独立的に、線状または分枝状の炭素鎖を表し、それらの炭素鎖は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシからなるグループから独立的に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてよく；
ｘは、０、１、または２であり；
ｙは、１、２、または３であり；そして
Ｚが、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３アルコキシ）、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、あるいは−ＮＲ７ＣＯＲ８［ここで、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なるものであって、水素またはＣ１−６アルキルを表している］であり、もしくは、
Ｚが、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されている；
ことを特徴とする、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項１８】
前記式中：
Ｒ１０が、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル、またはピラゾリルであり、それらのそれぞれは、少なくとも１つの基Ｇで置換されており、そして、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；
Ｚが、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル（アルコキシ）、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、あるいは−ＮＲ７ＣＯＲ８［ここで、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なるものであって、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表している］であり、もしくは、
Ｚが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；そして、
【化１６】
2004508359.tif 000053
は、独立的に、メチレン基を表しており；ここで、
ｘが、０、１、２、または３であり；そして
ｙが、１、２、または３である；
ことを特徴とする、請求項１７記載の化合物または塩。
【請求項１９】
前記式中のｘが０であり、そして、Ｒ１０が水素またはメチルあることを特徴とする、請求項１８記載の化合物または塩。
【請求項２０】
前記式中：
Ｚが、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、あるいはモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり、もしくは、
Ｚが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されている；
ことを特徴とする、請求項１９記載の化合物または塩。
【請求項２１】
前記式中：
ｙが、１、２、または３であり；
Ｚが、アミノ、あるいはモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり、もしくは、
Ｚが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、Ｃ１−６アルキル、あるいはモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノで独立的に一置換、または二置換されている；
ことを特徴とする、請求項１９記載の化合物または塩。
【請求項２２】
前記式中：
Ｚが、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり、もしくは、
Ｚが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、あるいはＣ１−６アルキルで独立的に一置換、または二置換されている；
ことを特徴とする、請求項１９記載の化合物または塩。
【請求項２３】
前記式中のＺがモノまたはジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノであることを特徴とする、請求項１９記載の化合物または塩。
【請求項２４】
前記式中のｙが１、２、または３であり、そして、ＺがＣ１−Ｃ２アルキルアミノであることを特徴とする、請求項１９記載の化合物または塩。
【請求項２５】
前記式中のＲ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、並びにモノ−及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択されることを特徴とする、請求項２３記載の化合物または塩。
【請求項２６】
前記式中のＲ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２ハロアルキル、及びＣ１−２ハロアルコキシからなるグループから独立的に選択されることを特徴とする、請求項２４記載の化合物または塩。
【請求項２７】
前記式中のＲ３が水素であることを特徴とする、請求項５記載の化合物または塩。
【請求項２８】
前記式中のＲ３が水素であることを特徴とする、請求項９記載の化合物または塩。
【請求項２９】
前記式中のＲ３が水素であることを特徴とする、請求項１４記載の化合物または塩。
【請求項３０】
前記式中のＲ３が水素であることを特徴とする、請求項２６記載の化合物または塩。
【請求項３１】
前記式中：
ｎが０または２であり；
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２ハロアルキル、及びＣ１−２ハロアルコキシからなるグループから独立的に選択され；
Ａｒが、フェニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、ナフチル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、及びＧから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；ここで、
Ｇは：
【化１７】
2004508359.tif 000054
を表し、ここで、
Ｗは、窒素、酸素、またはＣＲ５Ｒ６［ここで、Ｒ５及びＲ６は、同一または異なるものであって、水素、あるいは、直鎖または分枝鎖のＣ１−６アルキルを表している］であり；
Ｚは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３アルコキシ）、アミノ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなるグループから選択され；もしくは、
Ｚは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、またはピリジジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、及びＣ１−６アルコキシからなるグループから独立的に選択される１個、２個、または３個の基で置換されており；
【化１８】
2004508359.tif 000055
は、線状または分枝状の炭素鎖を表し、それらの炭素鎖は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシからなるグループから独立的に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてよく；
ｘが、０、１、２、または３であり；そして
ｙが、０、１、２、または３である；
ことを特徴とする、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項３２】
前記式中のＡｒが、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、またはピリジジニルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、及びＧから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されていることを特徴とする、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
前記式中のＡｒが、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、またはピリジジニルであって、それらのそれぞれが、少なくとも１つのＧで置換されており、そして、場合によっては、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、並びにモノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立的に選択される１個または２個の基で置換されていることを特徴とする、請求項３１記載の化合物または塩。
【請求項３４】
前記式中のＲ１及びＲ２が、各出現毎に、水素、メチル、及びエチルから独立的に選択されることを特徴とする、請求項１４記載の化合物。
【請求項３５】
前記式中のＲ１及びＲ２のうちの３個を越えない基が水素以外であることを特徴とする、請求項３４記載の化合物または塩。
【請求項３６】
前記式中のＲ１及びＲ２のうちの１個、２個、または３個がメチルまたはエチルであり、そして、残りのＲ１及びＲ２置換基が水素であることを特徴とする、請求項１４記載の化合物または塩。
【請求項３７】
前記式中のＲ１及びＲ２のうちの１個、２個、または３個がメチルまたはエチルであり、そして、残りのＲ１及びＲ２置換基が水素であることを特徴とする、請求項６記載の化合物または塩。
【請求項３８】
前記式中のＲ１及びＲ２のうちの１個、２個、または３個がメチルまたはエチルであり、そして、残りのＲ１及びＲ２置換基が水素であることを特徴とする、請求項２６記載の化合物または塩。
【請求項３９】
前記式中のＡｒが、フェニル、ピリジル、またはピリジジニルであり、それらのそれぞれが：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ニトロ、アミノ、並びにモノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノから選択される一つの基で置換されていることを特徴とする、請求項５記載の化合物または塩；及び
Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アミノ、モルホリノ、ピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペラジニル、ピペリジニル、または場合によってＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたピペリジニル：で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていることを特徴とする、請求項５記載の化合物または塩。
【請求項４０】
前記式中のＡｒが、フェニル、ピリジル、またはピリジジニルであり、それらのそれぞれが：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ニトロ、アミノ、並びにモノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノから選択される一つの基で置換されていることを特徴とする、請求項９記載の化合物または塩；及び
Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アミノ、モルホリノ、ピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペラジニル、ピペリジニル、または場合によってＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたピペリジニルで置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていることを特徴とする、請求項９記載の化合物または塩。
【請求項４１】
前記式中のＡｒが、フェニル、ピリジル、またはピリジジニルであり、それらのそれぞれが：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ニトロ、アミノ、並びにモノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノから選択される一つの基で置換されていることを特徴とする、請求項１９記載の化合物または塩；及び
Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アミノ、モルホリノ、ピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペラジニル、ピペリジニル、または場合によってＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたピペリジニル：で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていることを特徴とする、請求項１９記載の化合物または塩。
【請求項４２】
当該化合物または塩が：
４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸４−［２−（プロピルアミノ）エトキシ］フェニルアミド、または、それの医薬適合性の塩；
４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（２−（モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］−アミド、または、それの医薬適合性の塩；
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、または、それの医薬適合性の塩；
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（２−エチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、または、それの医薬適合性の塩；
４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸３−フルオロ−｛４−［２−（プロピルアミノ）エトキシ］｝フェニルアミド、または、それの医薬適合性の塩；
４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸３−フルオロ｛４−［２−（エチルアミノ）エトキシ］｝フェニルアミド、または、それの医薬適合性の塩；
４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸３−フルオロ−［（６−プロピルアミノ）−ピリジジン−３−イル］アミド、または、それの医薬適合性の塩；
４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸３−フルオロ−［（６−ブチルアミノ）−ピリジジン−３−イル］アミド、または、それの医薬適合性の塩；
４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニルアミド、または、それの医薬適合性の塩；
４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−ピリジル−３−イル］−アミド、または、それの医薬適合性の塩；
４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）−ピリジル−３−イル］−アミド、または、それの医薬適合性の塩；
４−オキソ−６，６−ジメチル−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）−ピリジル−３−イル］−アミド、または、それの医薬適合性の塩；
であることを特徴とする、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項４３】
少なくとも１種類の医薬適合性の担体または賦形剤と組み合わされた請求項１による化合物または塩を含む薬剤組成物。
【請求項４４】
ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変質させるための方法であって、当該方法が、そのような受容体を発現する細胞と、検出可能な程度に該細胞の電気生理学を変質させるのに充分な濃度で請求項１による化合物または塩を含む溶液とを接触させるステップを含み、ここで、該細胞の電気生理学における検出可能な変質がＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性の変質を指し示すことを特徴とする、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性の変質方法。
【請求項４５】
ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変質させるための方法であって、当該方法が、そのような受容体を発現する細胞と、ＧＡＢＡａ受容体を発現する細胞の生体外における塩化物コンダクタンスを検出可能な程度に変質させるのに充分な濃度で請求項１による化合物または塩を含む溶液とを接触させるステップを含むことを特徴とする、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性の変質方法。
【請求項４６】
該細胞の電気生理学における前記検出可能な変質が、該細胞の塩化物イオンコンダクタンスにおける変化であることを特徴とする、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
前記細胞が、異種ＧＡＢＡＡ受容体を組み換え体により発現する細胞であり、そして、該細胞の電気生理学における前記変質が、細胞内記録法またはパッチクランプ記録法により検出されることを特徴とする、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
前記細胞が、動物の生体内において接触がもたらされる神経細胞であり、前記溶液が体液であり、そして、該細胞の電気生理学における変質が該動物の行動における再現可能な変化として検出されることを特徴とする、請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
前記動物が人間であり、前記細胞が脳細胞であり、そして、前記体液が脳脊髄液であることを特徴とする、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変質させるための方法であって、当該方法が、ＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞を、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞への生体外におけるＲＯ１５−１７８８の結合を阻害するのに充分な濃度で、請求項１による化合物または塩に晒すステップを含むことを特徴とする、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性の変質方法。
【請求項５１】
不安症、鬱病、睡眠障害、またはアルツハイマー痴呆を治療するための方法であって、当該方法が、そのような治療を必要としている患者に、有効量の請求項１の化合物または塩を投与するステップを含むことを特徴とする治療方法。
【請求項５２】
細胞または組織サンプル中におけるＧＡＢＡＡ受容体の存在を実証するための方法であって、当該方法が：
複数の整合化された細胞または組織サンプルを調製するステップ；
（請求項１のどの化合物または塩とも事前に接触されていない）少なくとも１つの該整合化された細胞または組織サンプルを、第一の計量されたモル濃度における請求項１の選定された化合物または塩の検出可能に標識された調製物を含む対照溶液と（細胞及び組織サンプル内のＧＡＢＡＡ受容体にＲＯ１５−１７８８が結合できるような条件下において）接触させることにより、少なくとも１つの対照サンプルを調製するステップであって、前記対照溶液は、更に、第二の計量されたモル濃度における該選定された化合物または塩の非標識調製物も含んでおり、この第二の計量された濃度は、前記第一の計量された濃度よりも高く為されている、少なくとも１つの対照サンプルの調製ステップ；
（請求項１のどの化合物または塩とも事前に接触されていない）少なくとも１つの該整合化された細胞または組織サンプルを、該第一の計量されたモル濃度における前記選定された化合物または塩の検出可能に標識された調製物を含む実験溶液と（細胞及び組織サンプル内のＧＡＢＡＡ受容体にＲＯ１５−１７８８が結合できるような条件下において）接触させることにより、少なくとも１つの実験サンプルを調製するステップであって、前記実験溶液は、それ以外には、上記第一の計量された濃度と等しいか、それより高い濃度における請求項１の何らかの化合物または塩の非標識調製物を含まないように為されている、少なくとも１つの実験サンプルの調製ステップ；
非結合状態の該選定された化合物または塩を取り除くべく、上記少なくとも１つの対照サンプルを洗浄して、少なくとも１つの洗浄された対照サンプルを作成するステップ；
非結合状態の該選定された化合物または塩を取り除くべく、上記少なくとも１つの実験サンプルを洗浄して、少なくとも１つの洗浄された実験サンプルを作成するステップ；
前記少なくとも１つの洗浄された対照サンプル中において残存するあらゆる結合状態の検出可能に標識された選定化合物または塩の検出可能な標識の量を測定するステップ；
前記少なくとも１つの洗浄された実験サンプル中において残存するあらゆる結合状態の検出可能に標識された選定化合物または塩の検出可能な標識の量を測定するステップ；
前記少なくとも１つの洗浄された実験サンプルのそれぞれにおいて測定された検出可能な標識の量を、前記少なくとも１つの洗浄された対照サンプルのそれぞれにおいて測定された検出可能な標識の量と比較するステップであって、
ここで、前記少なくとも１つの洗浄された実験サンプルにおいて検出された検出可能な標識の量が、前記少なくとも１つの洗浄された対照サンプルのいずれかにおいて検出された検出可能な標識の量よりも大きいことを指示する比較結果が、その実験サンプル中にＧＡＢＡＡ受容体が存在していることを実証するものである、比較ステップ；
を含むことを特徴とする、細胞または組織サンプル中におけるＧＡＢＡＡ受容体の存在の実証方法。
【請求項５３】
前記細胞または組織サンプルが組織切片であることを特徴とする、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
前記検出可能な標識が、放射性標識、あるいは、直接的または間接的な発光標識であることを特徴とする、請求項５２記載の方法。
【請求項５５】
前記各細胞または組織サンプルが組織切片であり、前記検出可能な標識が、放射性標識、あるいは、直接的または間接的な発光標識であり、そして、該検出可能な標識が、前記少なくとも１つのサンプルのそれぞれに対してオートラジオグラムを作成すべく、オートラジオグラフィーにより検出されることを特徴とする、請求項５２記載の方法。
【請求項５６】
サンプル中における前記検出可能な標識の量の各測定が、上記オートラジオグラムを観察することにより実施され、そして、上記比較が、それらの該オートラジオグラムの曝露濃度の比較であることを特徴とする、請求項５２記載の方法。
【請求項５７】
容器中に請求項４３の薬剤組成物を含有するパッケージであって、当該パッケージが、更に：
不安症を患っている患者を治療するための該組成物の使用説明書；または、
鬱病を患っている患者を治療するための該組成物の使用説明書；または、
睡眠障害を患っている患者を治療するための該組成物の使用説明書；
のうちの少なくとも１つを含む指示書を包含していることを特徴とする、薬剤組成物のパッケージ。
【請求項５８】
容器中に請求項４３の薬剤組成物を含有するパッケージであって、当該パッケージが、更に：アルツハイマー痴呆を患っている患者を治療するための該組成物の使用説明書、または、患者における認識機能を増強させるための該組成物の使用説明書；のうちの少なくとも１つを含む指示書を包含していることを特徴とする、薬剤組成物のパッケージ。
【請求項５９】
薬剤を製造するための、請求項１による化合物または塩の使用。
【請求項６０】
不安症、鬱病、睡眠障害、またはアルツハイマー痴呆を治療するための、請求項１による化合物または塩の使用。
【請求項６１】
請求項１の化合物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本出願は、２０００年９月６日に出願された米国仮出願第６０／２３０，２５６号（これをもって、その全体が参照により本明細書に組み入れられる）による優先権を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、アリール置換テトラヒドロインダゾール、より詳細には、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位へ結合するアリール置換テトラヒドロインダゾールを提供する。また、本発明は、そのような化合物を含む薬剤組成物、及び、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療におけるそのような化合物の使用にも関係する。
【０００３】
（関連技術の説明）
ＧＡＢＡＡ受容体スーパーファミリーは、主要な阻害性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸、即ちＧＡＢＡがそれを通じて作用する種々のクラスの受容体のうちの一つである。程度こそ等しくないものの、哺乳類の脳に広く分布するＧＡＢＡは、その作用の多くを、塩化物コンダクタンス及び膜分極における変質の原因となるＧＡＢＡＡ受容体と呼ばれるタンパク質の複合体を通じて達成する。
【０００４】
ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットに対する数多くのｃＤＮＡｓが明らかにされている。今日までのところ、少なくとも６α、３β、３γ、１ε、１δ、及び２ρサブユニットが同定されている。一般的に、天然のＧＡＢＡＡ受容体は、典型的には、２α、２β、及び１γサブユニットからなることが認められている（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔ　＆　Ｓｅｅｂｕｒｇ、Ｓｃｉｅｎｃｅ　１９８９年；２４５：１３８９−１３９２、及び、Ｋｎｉｇｈｔら、Ｒｅｃｅｐｔ．Ｃｈａｎｎｅｌｓ、１９９８年；６：１−１８）。メッセージ分布、ゲノム位置決定、及び生化学的試験結果等の証拠は、自然に生じる主要な受容体の組み合わせがα１β２γ２、α２β３γ２、α３β３γ２、及びα５β３γ２であることを示唆している（Ｍｏｈｌｅｒら、Ｎｅｕｒｏｃｈ．Ｒｅｓ．１９９５年；２０（５）：６３１−６３６）。
【０００５】
ベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡＡ受容体と連合したベンゾジアゼピン結合部位との相互作用により、それらの薬理学的作用を発揮する。ベンゾジアゼピン部位に加え、ＧＡＢＡＡ受容体は、幾つかの他のクラスの薬剤に対する相互作用部位も含んでいる。これらは、ステロイド結合部位、ピクロトキシン部位、及びバルビツール酸誘導体部位を含む。ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位は、この複合受容体上に存在する一つの別個な部位であり、ＧＡＢＡに対する相互作用部位や、この受容体に結合する他のクラスの薬剤に対する相互作用部位とは重複しない（Ｃｏｏｐｅｒら、「神経薬理学の生化学的な基礎（Ｔｈｅ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｂａｓｉｓ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、第６版、１９９１年、ｐｐ．１４５−１４８、Ｏｘｆｏｒｄ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）。初期の電気生理学的研究は、ベンゾジアゼピンの主要な作用が、ＧＡＢＡ作動性阻害の増強であることを示した。ベンゾジアゼピン部位へ選択的に結合して、ＧＡＢＡがＧＡＢＡＡ受容体チャンネルを開く能力を増強する化合物は、ＧＡＢＡ受容体のアゴニストである。同一の部位と相互作用するが、ＧＡＢＡの作用をマイナス方向に活性調節する他の化合物は、逆アゴニストと呼ばれている。第三のクラスに属する化合物は、ベンゾジアゼピン部位へ選択的に結合するが、ＧＡＢＡ活性に対する影響を殆ど持っていないか、あるいは全く持っておらず、但し、この部位で作用するＧＡＢＡＡ受容体アゴニストまたは逆アゴニストの作用を遮断することができる。これらの化合物は、アンタゴニストと呼ばれている。
【０００６】
ベンゾジアゼピン部位で作用する薬剤の重要なアロステリック活性調節効果は早期に認められており、そして、異なる受容体サブタイプにおける活性の分布は、薬理学的な発見が集中的に為されている領域である。ベンゾジアゼピン部位で作用するアゴニストは、不安解消効果、鎮静効果、及び催眠効果を示し、一方、この部位で逆アゴニストとして作用する化合物は、不安誘発効果、認識機能増強効果、及び前痙攣効果を引き出すことが知られている。ベンゾジアゼピンは、不安寛解剤としての薬剤学的使用の長い歴史を有しているが、これらの化合物は、しばしば、数多くの望ましくない副作用を示す。これらは、認知障害、鎮静、運動失調、エタノール効果の増強作用、及び、耐性及び薬物依存性に対する傾向を含み得る。
【０００７】
また、ＧＡＢＡＡ選択性リガンドは、他のＣＮＳ活性化合物の効果を増強する作用も示し得る。例えば、選択的セロトニン再摂取阻害物質（ＳＳＲＩｓ）は、単独で使用したときよりも、ＧＡＢＡＡ選択性リガンドと組み合わせて使用した場合の方が高い抗鬱活性を示し得るという証拠がある。
【０００８】
国際出願ＷＯ第００／４０５６５号は、テトラヒドロインダゾール誘導体について開示している。
【０００９】
（発明の要約）
本発明は、好適には、高い親和性と高い選択性の両者をもって、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位へ結合する、アリール置換テトラヒドロインダゾールを提供する。
【００１０】
従って、本発明は、化学式Ｉの化合物、及び、化学式Ｉの化合物を含む薬剤組成物を提供する。
【００１１】
更に、本発明は、有効量の本発明の化合物を用いて、ＣＮＳ疾患を患っている患者を治療する方法を含む。患者は、ヒトまたは他の哺乳動物であってよい。また、有効量の本発明の化合物を用いて行われる、ＣＮＳ疾患を患っているヒト、飼いならされた友人的な動物（ペット）、または家畜動物の治療も本発明に包含される。
【００１２】
別の態様では、本発明は、他のＣＮＳ活性化合物の作用を増強する方法を提供する。この方法は、別のＣＮＳ活性化合物と共に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００１３】
その他、本発明は、組織切片におけるＧＡＢＡＡ受容体の位置決定用プローブとしての本発明の化合物の使用にも関係する。
【００１４】
従って、本発明の広い態様は、次の化学式Ｉ：
【化１９】
2004508359.tif 000003
の化合物、または、それの医薬適合性の塩に向けられており、ここで、式中：
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノから独立的に選択され；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒは、アリール、あるいは、飽和、不飽和、または芳香族のヘテロ環式の基であり、ここで、ヘテロ環式の基の各アリールは、場合によっては置換されており；
ｎが０または２のときには、Ａｒは、場合によってはＧで置換されており、
ｎが１のときには、Ａｒは、少なくとも１つの基Ｇで置換されており、ここで、
Ｇは、次の化学式：
【化２０】
2004508359.tif 000004
の基を表していて、ここで、
Ｗは、酸素、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アシル、イオウ、またはＣＲ５Ｒ６［ここで、Ｒ５及びＲ６は、同一または異なるものであって、水素、アルキルを表しており、もしくは、Ｒ５とＲ６が一緒になって、３−７個の炭素原子を有する飽和または部分的に不飽和の炭素環式の環を形成していてよい］であり；
【化２１】
2004508359.tif 000005
は、独立的に、線状または分枝状の炭素鎖を表しており、それらの炭素鎖は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びハロアルコキシからなるグループから独立的に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてよく；
ｘは、０、１、２、または３であり；
ｙは、０、１、２、または３であり；
Ｚは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル（アルコキシ）、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、あるいは−ＮＲ７ＣＯＲ８［ここで、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なるものであって、水素またはアルキルを表しており、もしくは、Ｒ７とＲ８及び、それらが結合されている原子とがヘテロシクロアルキルを形成している］であり、あるいは、
Ｚは、アリール、もしくは、飽和、部分的に不飽和、または各環が５個から８個の環員からなる１個から３個の環の芳香族のヘテロ環式の基であり、そして、ヘテロ環式の基の場合、そのような環のうち少なくとも１つにおいては、１個から約３個のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなるグループから選択され、ここで、各アリールまたはヘテロ環式の基は、場合によっては置換されている。
【００１５】
また、本発明は、本発明の化合物を製造する中間体及び方法も提供する。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
化学式Ｉの好適な化合物は、式中の基Ｒ１及びＲ２が水素、メチル、及びエチルを含み、特に好適には水素であり、Ｒ３が水素またはメチルであり、Ａｒが好適にはフェニルまたはピリジルであるような化合物である。
【００１７】
化学式Ｉの特別な化合物は、式中：
Ｒ１及びＲ２が、各出現毎に：
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ；
から独立的に選択され；
Ａｒは、フェニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、ナフチル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、及びＧ（ｎが１のときには、Ａｒは少なくとも一つの基Ｇで置換されることを条件として）から独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；
Ｇは、次の化学式：
【化２２】
2004508359.tif 000006
の基であり、ここで、
Ｗは、酸素、ＮＨ、Ｎ−アシル、Ｎ−アルキル、イオウ、またはＣＲ５Ｒ６［ここで、Ｒ５及びＲ６は、同一または異なるものであって、水素、直鎖または分枝鎖のＣ１−６アルキルを表しており、もしくは、Ｒ５とＲ６が一緒になって、３−７個の炭素原子を有する環状部分を表していてよい］であり；
Ｚは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル（アルコキシ）、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、あるいは−ＮＲ７ＣＯＲ８［ここで、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なるものであって、水素またはアルキルを表している］であり、もしくは、
Ｚは、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；そして、
【化２３】
2004508359.tif 000007
は、独立的に、線状または分枝状の炭素鎖を表しており、それらの炭素鎖は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシからなるグループから独立的に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてよく；
ｘは、０、１、２、または３であり；そして
ｙが、０、１、２、または３である；
ような化合物を含む。
【００１８】
そのような化合物を、以後、化学式ＩＩの化合物と呼ぶ。
【００１９】
化学式ＩＩの化合物に対する好適な基Ｒ１及びＲ２は、水素、メチル、及びエチルを含み、特に好適には水素である。化学式ＩＩの化合物の場合、Ｒ３は、好適には水素またはメチルであり、そして、Ａｒは、好適にはフェニル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピリジル、またはピラゾリルであり、より好適には、Ａｒは、フェニル、ピリジル、またはピリジジニルである。
【００２０】
本発明に包含される他の特別な化合物は、一般式Ｉの化合物であって、式中：　ｎが０、１、または２であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノから独立的に選択され；
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒは、アリール、あるいは、飽和、不飽和、または芳香族のヘテロ環式の基であり、ここで、ヘテロ環式の基の各アリールは、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、アルカノイル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキサミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルからなるグループから独立的に選択される１個、２個、３個、または４個の置換基で置換されており；
ｎが０または２のときには、Ａｒは、場合によっては、Ｇで置換されており、ここで、
Ｇは、次の化学式：
【化２４】
2004508359.tif 000008
の基を表し、ここで、
Ｗは、酸素、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アシル、イオウ、またはＣＲ５Ｒ６［ここで、Ｒ５及びＲ６は、同一または異なるものであって、水素、アルキルを表しており、もしくは、Ｒ５とＲ６が一緒になって、３−７個の炭素原子を有する飽和または部分的に不飽和の炭素環式の環を形成していてよい］であり；
【化２５】
2004508359.tif 000009
は、独立的に、線状または分枝状の炭素鎖を表し、それらの炭素鎖は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びハロアルコキシからなるグループから独立的に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてよく；
ｘは、０、１、２、または３であり；そして
ｙは、０、１、２、または３であり；そして
Ｚは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル（アルコキシ）、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、あるいは−ＮＲ７ＣＯＲ８［ここで、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なるものであって、水素またはアルキルを表しており、もしくは、Ｒ７とＲ８及び、それらが結合されている原子とがヘテロシクロアルキル環を形成している］であり、または、
Ｚは、アリール、もしくは、飽和、部分的に不飽和、または各環が５個から８個の環員からなる１個から３個の環の芳香族のヘテロ環式の基であり、そして、ヘテロ環式の基の場合、そのような環のうち少なくとも１つにおいては、１個から約３個のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなるグループから選択され、ここで、各アリールまたはヘテロ環式の基は、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、アルカノイル、カルボキサミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノアルキル、アリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルからなるグループから独立的に選択される１個、２個、３個、または４個の置換基により各環で置換されており；あるいは、
ｎが１のときには、Ａｒは、少なくとも１つの基Ｇで置換されており、ここで、Ｇは：
【化２６】
2004508359.tif 000010
を表し、また、ここで、
（ｉ）Ｗはイオウであり、そして、
【化２７】
2004508359.tif 000011
並びにＺは、上で定義されている通りのものであり；
（ｉｉ）Ｗは、酸素、ＮＲ１０［ここで、Ｒ１０は、水素、アルキル、またはアシルである］であり、あるいは、Ｗは、ＣＲ５Ｒ６［ここで、Ｒ５及びＲ６は、同一または異なるものであって、水素、アルキルを表している］であり、ここで：
【化２８】
2004508359.tif 000012
は、独立的に、線状または分枝状の炭素鎖を表し、それらの炭素鎖は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びハロアルコキシからなるグループから独立的に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてよく；
ｘは、０、１、２、または３であり；そして
ｙは、１、２、または３であり；そして
Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル（アルコキシ）、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、あるいは−ＮＲ７ＣＯＲ８［ここで、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なるものであって、水素またはアルキルを表しており、もしくは、Ｒ７とＲ８及び、それらが結合されている原子とがヘテロシクロアルキル環を形成している］であり、または、
Ｚは、アリール、もしくは、飽和、部分的に不飽和、または各環が５個から８個の環員からなる１個から３個の環の芳香族のヘテロ環式の基であり、そして、ヘテロ環式の基の場合、そのような環のうち少なくとも１つにおいては、１個から約３個のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなるグループから選択され、ここで、各アリールまたはヘテロ環式の基は、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、アルカノイル、カルボキサミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノアルキル、アリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルからなるグループから独立的に選択される１個、２個、３個、または４個の置換基により各環で置換されており；
（ｉｉｉ）Ｗは、ＣＲ５Ｒ６［ここで、Ｒ５とＲ６は一緒になって、飽和または部分的に不飽和の炭素環式の環を形成している］であり、ここで、
【化２９】
2004508359.tif 000013
は、独立的に、線状または分枝状の炭素鎖を表し、それらの炭素鎖は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びハロアルコキシからなるグループから独立的に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてよく；
ｘは、１、２、または３であり；そして
ｙは、０、１、２、または３であり；そして
Ｚが、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル（アルコキシ）、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、あるいは−ＮＲ７ＣＯＲ８［ここで、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なるものであって、水素またはアルキルを表しており、もしくは、Ｒ７とＲ８及び、それらが結合されている原子とがヘテロシクロアルキル環を形成している］であり、または、
Ｚが、アリール、もしくは、飽和、部分的に不飽和、または各環が５個から８個の環員からなる１個から３個の環の芳香族のヘテロ環式の基であり、そして、ヘテロ環式の基の場合、そのような環のうち少なくとも１つにおいては、１個から約３個のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなるグループから選択され、ここで、各アリールまたはヘテロ環式の基は、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、アルカノイル、カルボキサミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノアルキル、アリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルからなるグループから独立的に選択される１個、２個、３個、または４個の置換基により各環で置換されている；
ような化合物を含む。
【００２１】
このグループの化合物を、以後、化学式ＩＩＩの化合物と呼ぶ。
【００２２】
化学式ＩＩＩの好適な化合物は、式中：
ｎが１であり；
Ａｒが、フェニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、ナフチル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、それらのそれぞれは、少なくとも１つの基Ｇで置換されており、そして、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；
ここで、Ｇは：
【化３０】
2004508359.tif 000014
を表し、ここで、
Ｚは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル（アルコキシ）、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、あるいは−ＮＲ７ＣＯＲ８［ここで、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なるものであって、水素またはアルキルを表している］であり、もしくは、
Ｚは、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；そして、
【化３１】
2004508359.tif 000015
は、独立的に、線状または分枝状の炭素鎖を表しており、それらの炭素鎖は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシからなるグループから独立的に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてよく；
ｘは、０、１、２、または３であり；そして
ｙが、０、１、２、または３である；
ような化合物を含む（これらの化合物を、以後、化学式ＩＩＩ−Ａの化合物と呼ぶ）。
【００２３】
化学式ＩＩＩ−Ａの好適な化合物は、式中；
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル、またはピラゾリルであり、それらのそれぞれは、少なくとも１つの基Ｇで置換されており、そして、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；
Ｚは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３アルコキシ）、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、あるいは−ＮＲ７ＣＯＲ８［ここで、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なるものであって、水素またはＣ１−６アルキルを表している］であり、もしくは、
Ｚは、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはモノ及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；そして、
【化３２】
2004508359.tif 000016
は、独立的に、メチレン基を表しており；ここで、
ｘは、０、１、２、または３であり；そして
ｙが、０、１、２、または３である；
ような化合物を含む。
【００２４】
化学式ＩＩＩ−Ａの他の好適な化合物は、式中のｘが０であるような化合物である。
【００２５】
化学式ＩＩＩ−Ａの更なる他の好適な化合物は、式中：
Ｚが、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３アルコキシ）、アミノ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノであり、もしくは、
Ｚが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されている；
ような化合物である。
【００２６】
化学式ＩＩＩ−Ａの更に一層好適な化合物は、式中：
Ｚが、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノであり、もしくは、
Ｚが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、または二置換されている；
ような化合物である。
【００２７】
化学式ＩＩＩの更に好適な化合物は、式中：
ｎが１であり；
Ａｒが、フェニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、またはピリジジニルであり、それらのそれぞれは、少なくとも１つの基Ｇで置換されており、そして、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、あるいはモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノで一置換、二置換、または三置換されており；
ここで、Ｇは：
【化３３】
2004508359.tif 000017
を表し、ここで、
【化３４】
2004508359.tif 000018
は、独立的に、線状または分枝状の炭素鎖を表し、それらの炭素鎖は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシからなるグループから独立的に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてよく；
ｘは、０、１、または２であり；
ｙは、１、２、または３であり；そして
Ｚが、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３アルコキシ）、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、あるいは−ＮＲ７ＣＯＲ８［ここで、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なるものであって、水素またはＣ１−６アルキルを表している］であり、もしくは、
Ｚが、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されている；
ような化合物を含む（これらの化合物を、以後、化学式ＩＩＩ−Ｂの化合物と呼ぶ）。
【００２８】
化学式ＩＩＩ−Ｂの好適な化合物は、式中：
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル、またはピラゾリルであり、それらのそれぞれは、少なくとも１つの基Ｇで置換されており、そして、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；
Ｚが、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル（アルコキシ）、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、あるいは−ＮＲ７ＣＯＲ８［ここで、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なるものであって、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表している］であり、もしくは、
Ｚが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；そして、
【化３５】
2004508359.tif 000019
は、独立的に、メチレン基を表しており；ここで、
ｘが、０、１、２、または３であり；そして
ｙが、１、２、または３である；
ような化合物を含む。
【００２９】
化学式ＩＩＩ−Ｂの一層好適な化合物は、式中のｘが０であるような化合物である。
【００３０】
化学式ＩＩＩ−Ｂの更なる他の一層好適な化合物は、式中：
Ｚが、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、あるいはモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり、もしくは、
Ｚが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されている；
ような化合物である。
【００３１】
化学式ＩＩＩ−Ｂの更に一層好適な化合物は、式中：
ｙが、１、２、または３であり；
Ｚが、アミノ、あるいはモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり、もしくは、
Ｚが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、Ｃ１−６アルキル、あるいはモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノで独立的に一置換、または二置換されている；
ような化合物である。
【００３２】
化学式ＩＩＩ−Ｂの特に好適な化合物は、式中：
Ｚが、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり、もしくは、
Ｚが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、あるいはＣ１−６アルキルで独立的に一置換、または二置換されている；
ような化合物である。
【００３３】
化学式ＩＩＩ−Ｂの他の特に好適な化合物は、式中のＺがモノまたはジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノであるような化合物である。
【００３４】
化学式ＩＩＩ−Ｂの更なる他の特に好適な化合物は、式中のｙが１、２、または３であり、そして、ＺがＣ１−Ｃ３アルキルアミノであるような化合物である。
【００３５】
化学式ＩＩＩ−Ｂの更に別の特に好適な化合物は、式中のＲ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、並びにモノ−及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択されるような化合物である。
【００３６】
化学式ＩＩＩ−Ｂの他の特に好適な化合物は、式中のＲ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２ハロアルキル、及びＣ１−２ハロアルコキシからなるグループから独立的に選択されるような化合物である。
【００３７】
化学式ＩＩＩの他の一層好適な化合物は、式中：
ｎが１であり；
Ａｒが、フェニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ナフチル、インドリル、キノリニル、ピラゾリル、ピリジジニル、またはイソキノリニルであり、それらのそれぞれは、少なくとも１つの基Ｇで置換されており、そして、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；
ここで、Ｇは：
【化３６】
2004508359.tif 000020
を表し、ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ２−６アシルであり；
【化３７】
2004508359.tif 000021
は、独立的に、線状または分枝状の炭素鎖を表し、それらの炭素鎖は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシからなるグループから独立的に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてよく；
ｘは、０、１、または２であり；
ｙは、１、２、または３であり；そして
Ｚが、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３アルコキシ）、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、あるいは−ＮＲ７ＣＯＲ８［ここで、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なるものであって、水素またはＣ１−６アルキルを表している］であり、もしくは、
Ｚが、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されている；
ような化合物を含む（これらの化合物を、以後、化学式ＩＩＩ−Ｃの化合物と呼ぶ）。
【００３８】
化学式ＩＩＩ−Ｃの好適な化合物は、式中：
Ｒ１０が、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル、またはピラゾリルであり、それらのそれぞれは、少なくとも１つの基Ｇで置換されており、そして、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；
Ｚが、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル（アルコキシ）、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、あるいは−ＮＲ７ＣＯＲ８［ここで、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なるものであって、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表している］であり、もしくは、
Ｚが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；そして、
【化３８】
2004508359.tif 000022
は、独立的に、メチレン基を表しており；ここで、
ｘが、０、１、２、または３であり；そして
ｙが、１、２、または３である；
ような化合物を含む。
【００３９】
化学式ＩＩＩ−Ｃの一層好適な化合物は、式中のｘが０であり、そして、Ｒ１０が水素またはメチルあるような化合物である。
【００４０】
化学式ＩＩＩ−Ｃの更なる他の一層好適な化合物は、式中：
Ｚが、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、あるいはモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり、もしくは、
Ｚが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されている；
ような化合物である。
【００４１】
化学式ＩＩＩ−Ｃの更に一層好適な化合物は、式中：
ｙが、１、２、または３であり；
Ｚが、アミノ、あるいはモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり、もしくは、
Ｚが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、Ｃ１−６アルキル、あるいはモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノで独立的に一置換、または二置換されている；
ような化合物である。
【００４２】
化学式ＩＩＩ−Ｃの特に好適な化合物は、式中：
Ｚが、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり、もしくは、
Ｚが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、あるいはＣ１−６アルキルで独立的に一置換、または二置換されている；
ような化合物である。
【００４３】
化学式ＩＩＩ−Ｃの他の特に好適な化合物は、式中のＺがモノまたはジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノであるような化合物である。
【００４４】
化学式ＩＩＩ−Ｃの更なる他の特に好適な化合物は、式中のｙが１、２、または３であり、そして、ＺがＣ１−Ｃ２アルキルアミノであるような化合物である。
【００４５】
化学式ＩＩＩ−Ｃの更に別の特に好適な化合物は、式中のＲ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、並びにモノ−及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択されるような化合物である。
【００４６】
化学式ＩＩＩ−Ｃの他の特に好適な化合物は、式中のＲ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２ハロアルキル、及びＣ１−２ハロアルコキシからなるグループから独立的に選択されるような化合物である。
【００４７】
化学式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの好適な化合物は、式中のＲ３が水素であるような化合物である。
【００４８】
別の特別なグループの化合物は、化学式ＩＶの化合物、即ち、式中：
ｎが０または２であり；
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２ハロアルキル、及びＣ１−２ハロアルコキシからなるグループから独立的に選択され；
Ａｒが、フェニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、ナフチル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、及びＧから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；ここで、
Ｇは：
【化３９】
2004508359.tif 000023
を表し、ここで、
Ｗは、窒素、酸素、またはＣＲ５Ｒ６［ここで、Ｒ５及びＲ６は、同一または異なるものであって、水素、あるいは、直鎖または分枝鎖のＣ１−６アルキルを表している］であり；
Ｚが、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３アルコキシ）、アミノ、及びモノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなるグループから選択され；もしくは、
Ｚが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、またはピリジジニルであり、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、及びＣ１−６アルコキシからなるグループから独立的に選択される１個、２個、または３個の基で置換されており；
【化４０】
2004508359.tif 000024
は、線状または分枝状の炭素鎖を表し、それらの炭素鎖は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシからなるグループから独立的に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてよく；
ｘが、０、１、２、または３であり；そして
ｙが、０、１、２、または３である；
ような一般式Ｉの化合物である。
【００４９】
化学式ＩＶの好適な化合物は、式中のＡｒが、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、またはピリジジニルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ２−３）アルケニル、ハロ（Ｃ２−３）アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、及びＧから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されているような化合物である。
【００５０】
化学式ＩＶの一層好適な化合物は、式中のＡｒが、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、またはピリジジニルであって、それらのそれぞれが、少なくとも１つのＧで置換されており、そして、場合によっては、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、並びにモノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立的に選択される１個または２個の基で置換されているような化合物である。
【００５１】
化学式ＩＩＩ−Ｂ及びＩＩＩ−Ｃの好適な化合物は、式中のＲ１及びＲ２が、各出現毎に、水素、メチル、及びエチルから独立的に選択されるような化合物を含む。
【００５２】
化学式ＩＩＩ−Ｂ及びＩＩＩ−Ｃの特に好適な化合物は、Ｒ１及びＲ２のうちの３個を越えない基が水素以外であるような化合物である。
【００５３】
化学式ＩＩＩ−Ｂ及びＩＩＩ−Ｃの他の特に好適な化合物は、式中のＲ１及びＲ２のうちの１個、２個、または３個がメチルまたはエチルであり、そして、残りのＲ１及びＲ２置換基が水素であるような化合物を含む。
【００５４】
化学式ＩＩＩ−Ａの特に好適な化合物は、式中のＲ１及びＲ２のうちの１個、２個、または３個がメチルまたはエチルであり、そして、残りのＲ１及びＲ２置換基が水素であるような化合物である。
【００５５】
化学式ＩＩＩ−Ａの他の特に好適な化合物は、式中のＡｒが、フェニル、ピリジジニル、またはピリジルであり、それらのそれぞれが：
ａ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ニトロ、アミノ、並びにモノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノから選択される一つの基で置換されているような化合物；及び、
ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アミノ、モルホリノ、ピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペラジニル、ピペリジニル、または場合によってＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたピペリジニル：で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されているような化合物である。
【００５６】
化学式ＩＩＩ−Ｂ及び化学式ＩＩＩ−Ｃの特に好適な化合物は、式中、フェニル、ピリジル、またはピリジジニルであり、それらのそれぞれが：
ａ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ニトロ、アミノ、並びにモノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノから選択される一つの基で置換されているような化合物；及び、
ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アミノ、モルホリノ、ピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピペラジニル、ピペリジニル、または場合によってＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたピペリジニル：で置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されているような化合物である。
【００５７】
本発明は、アリール置換テトラヒドロインダゾールを提供する。本発明の好適な例は、高い親和性をもって、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に結合する。特に好適な化合物は、高い選択性をもって、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に結合するような化合物である。どんな特定の理論にも拘束されることを願うものではないが、化学式Ｉの化合物とベンゾジアゼピン部位との相互作用は、これらの化合物の薬剤学的有用性をもたらすものと確信される。
【００５８】
更に、本発明は、ＣＮＳ障害の症状を改めるのに充分なある量の本発明の化合物を用いて、そのような治療を必要としている患者を治療する方法も含む。α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプにおいてアゴニストとして作用する本発明の化合物は、パニック障害、強迫性障害、及び一般的不安性障害等の不安性障害；外傷後性ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害を治療するのに有用である。また、α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプにおいてアゴニストとして作用する本発明の化合物は、抑鬱性または双極性障害の治療や睡眠障害の治療にも有用である。α５β３γ２受容体サブタイプ、またはα１β２γ２及びα５β３γ２受容体サブタイプにおいて逆アゴニストとして作用する本発明の化合物は、ダウン症候群、アルツハイマー病及びパーキンソン病等の神経変性疾患、及び発作関連痴呆に由来するものを含む認知障害を治療するのに有用である。α１β２γ２受容体サブタイプにおいてアゴニストとして作用する本発明の化合物は、てんかん等の痙攣性障害を治療するのに有用である。ベンゾジアゼピン部位においてアンタゴニストとして作用する化合物は、ベンゾジアゼピンの過剰投与の影響を逆転するのに有用であり、また、薬剤中毒及びアルコール中毒を治療するのにも有用である。
【００５９】
また、本発明による化合物及び組成物を用いて治療され得る疾患及び／又は障害は、以下のものも含む：
「鬱病」、例えば、鬱病、非定型鬱病、双極性障害、双極性障害の鬱病相。
【００６０】
「不安症」、例えば、一般的不安障害（ＧＡＤ）、広場恐怖症、パニック障害＋／−広場恐怖症、社会恐怖症、特異的恐怖症、外傷後性ストレス障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、気分変調、気分の混乱及び不安を伴う適応障害、分離不安障害、予期不安急性ストレス障害、適応障害、循環気質。
【００６１】
「睡眠障害」、例えば、一次性不眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠異常ＮＯＳ、悪夢障害及び夜驚症を含む錯眠、鬱病及び／又は不安症あるいは他の精神障害に対する二次的な睡眠障害、物質誘発性睡眠障害を含む睡眠障害。
【００６２】
「認知障害」、例えば、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、発作、外傷性脳損傷、エイズ関連性痴呆、及び、鬱病、不安症、または精神病関連性痴呆。
【００６３】
「注意欠陥障害」、例えば、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）。
【００６４】
また、本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体の活性調節による、例えば不安症、鬱病、睡眠障害、または認知障害の治療等、ＧＡＢＡＡ受容体の活性調節に感応性の障害を治療するための、包装された薬剤組成物を含む、本発明の化合物を含有する薬剤組成物も提供する。この包装された薬剤組成物は、治療上有効量の少なくとも１種類のこれまでに説明されているＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターを保持する容器と、その包含されているＧＡＢＡＡ受容体リガンドが患者におけるＧＡＢＡＡ受容体の活性調節に応答性の障害を治療するために使用されるべきものであることを指示する使用説明書（例えば、ラベル表示）とを含む。
【００６５】
別の態様では、本発明は、他のＣＮＳ活性化合物の作用を増強する方法を提供し、その方法は、別のＣＮＳ活性化合物との組み合わせにおいて、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。そのようなＣＮＳ活性化合物は、これらに限定するものではないが、以下のものを含む：不安症に対する、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ１Ａ）アゴニスト及びアンタゴニスト；不安症及び鬱病に対する、ノイロキニン受容体アンタゴニスト、またはコルチコトロピン放出因子受容体（ＣＲＦ１）アンタゴニスト；睡眠障害に対する、メラトニン受容体アゴニスト；及び、アルツハイマー痴呆等の神経変性障害に対する、ニコチン様アゴニスト、ムスカリン様作用物質、アセチルコリンエステラーゼ阻害物質、及びドーパミン受容体アゴニスト。特に、本発明は、ＳＳＲＩとの組み合わせにおいて、有効量の本発明のＧＡＢＡアゴニスト化合物を投与することにより、選択的セロトニン再摂取阻害物質（ＳＳＲＩｓ）の抗鬱活性を増強する方法を提供する。
【００６６】
組み合わせ投与は、Ｄａ−Ｒｏｃｈａらによる、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９７年）１１（３）２１１−２１８；Ｓｍｉｔｈらによる、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９９８年）１５５（１０）１３３９−４５；または、Ｌｅらによる、Ａｌｃｏｈｏｌ　ａｎｄ　Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ（１９９６年）３１　Ｓｕｐｐｌ．１２７−１３２；に開示されているのと類似の仕方で実施することができる。また、それぞれ、ＰＣＴ国際公開公報第ＷＯ　９９／４７１４２号、第ＷＯ　９９／４７１７１号、及び第ＷＯ　９９／４７１３１号における、ニコチン様アゴニスト、ムスカリン様アゴニスト、及びアセチルコリンエステラーゼ阻害物質との組み合わせにおけるＧＡＢＡＡ受容体リガンド３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンの使用についての検討も参照のこと。また、この点に関して、ＰＣＴ国際公開公報第ＷＯ　９９／３７３０３号には、ＳＳＲＩｓとの組み合わせにおいて、あるクラスのＧＡＢＡＡ受容体リガンド、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの使用について検討されているので、この公報も参照のこと。
【００６７】
また、本発明は、Ｒｏ１５−１７８８等のベンゾジアゼピン化合物がＧＡＢＡＡ受容体に結合するのを阻害する方法にも関係し、その方法は、本発明の化合物をＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞と接触させるステップを含み、ここで、本化合物は、生体外においてベンゾジアゼピンがＧＡＢＡＡ受容体に結合するのを阻害するのに充分な濃度で存在する。この方法は、例えば生体外におけるベンゾジアゼピン化合物のＧＡＢＡＡ受容体への結合の阻害にとって充分であると考えられるある量の化学式Ｉの化合物が与えられる患者において、ベンゾジアゼピン化合物がＧＡＢＡＡ受容体へ結合するのを生体内において阻害するステップを含む。一つの実施形態では、そのような方法は、ベンゾジアゼピン薬の過剰投与を治療するのに有用である。ベンゾジアゼピン化合物がＧＡＢＡＡ受容体に結合するのを阻害するのに充分であると考えられる化合物の量は、実施例８で説明されているアッセイ等のＧＡＢＡＡ受容体結合アッセイにより、容易に決定することができよう。生体外における結合能を決定するために使用されるＧＡＢＡＡ受容体は、様々なソースから入手することができ、例えば、ラット皮質の調製物から、あるいは、クローン化ヒトＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞から得ることができる。
【００６８】
また、本発明は、シグナル伝達活性、特にはＧＡＢＡＡ受容体の塩化物イオンコンダクタンスを変質させるための方法にも関係し、その方法は、そのような受容体を発現する細胞を有効量の本発明の化合物に晒すステップを含む。この方法は、例えば生体外におけるＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性の変質にとって充分であると考えられるある量の化学式Ｉの化合物が与えられる患者において、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を生体内において変質させるステップを含む。ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変質させるのに充分であると考えられる化合物の量は、実施例９で説明されているアッセイ等のＧＡＢＡＡ受容体シグナル伝達アッセイにより決定することができる。
【００６９】
本発明により提供されるＧＡＢＡＡ受容体リガンド及びそれの標識誘導体は、潜在的薬剤がＧＡＢＡＡ受容体に結合する能力を決定する際の標準物質及び試薬としても有用である。
【００７０】
また、本発明により提供されるＧＡＢＡＡ受容体リガンドの標識誘導体は、ポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）イメージングのためのラジオトレーサーとして、あるいは、シングルフォトンエミッションコンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のためのラジオトレーサーとしても有用である。
【００７１】
ここで説明されている本化合物は、１つもしくはそれ以上の不斉中心を有していてよい。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、鏡像異性的に高められた形態またはラセミ形態で単離されてよい。当技術分野においては、如何にして光学的に活性な形態を調製するかは、例えば、ラセミ形態（ラセミ化合物）の分割による方法、不斉合成による方法、光学的に活性な開始材料から合成する方法等、広く知られている。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割試薬の存在下における結晶化；鏡像異性的に富化された分割試薬で誘導体化し、結果として生じたジアステレオマーを当技術分野において広く知られた手段により分離し、そして、例えば加水分解または水素化等の通常の化学的手段により、鏡像異性的に富化されたその誘導体化試薬を取り除く方法；あるいは、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィー；等、慣習的な方法により果たすことができる。
【００７２】
オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体がここで説明されている本化合物に存在し得、すべてのそのような安定した異性体も、本発明で意図されている。本発明の化合物のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ　Ｚ及びＥ幾何異性体が開示されており、それらの異性体は、異性体の混合物として、あるいは、分離された異性体として単離され得る。特定の立体化学または異性体に関する形態が特定的に指示されていない限り、（鏡像異性体及びジアステレオマーの）すべてのキラル、及びラセミ形態、並びにある構造のすべての幾何異性形態が意図されている。
【００７３】
本発明の幾つかの化合物は、互変異性体として存在し得る。別な具合に特定されていない限り、一つの互変異性体についての説明またはクレイムは、他の互変異性体をも包含すべく意図されている。
【００７４】
本明細書で使用する場合、「置換された」という用語は、その指定された原子の正規の原子価を越えないことを条件として、また、その置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、指定された原子上に存在するいずれか１つもしくはそれ以上の水素が、指示されたグループからの選択物で置き換えられることを意味している。置換基がケト（即ち、＝０）の場合には、その原子上の２個の水素が置き換えられる。芳香族部分にはケト置換基は存在しない。本発明は、本化合物において見出される原子のあらゆる同位体を含めるべく意図されている。同位体は、原子番号は同じであるが、異なる質量数を有するそれらの原子を含む。限定的な意味でなく、一般的な例を挙げれば、水素の同位体は、トリチウム及びジュウテリウムを含む。また、炭素の同位体は、１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む。
【００７５】
何らかの可変記号が、ある化合物に対する何らかの構成成分または化学式において１回より多く出現する場合、各出現時におけるそれの定義は、あらゆる他の出現時におけるそれの定義とは独立している。従って、例えば、ある基が０−２個のＲ＊で置換されるべきことが示されている場合、その基は、２個までのＲ＊基で随意的に置換されてよく、そして、各Ｒ＊は、Ｒ＊の定義から独立的に選択される。また、複数の置換基及び／又は可変記号の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。
【００７６】
それが単独であろうと、あるいは、「ハロアルキル」及び「アルキルスルホニル」等の他の用語内であろうと、「アルキル」という用語が使用される場合、それは、１個から約１２個の炭素原子を有する線状即ち直鎖状の基と分枝鎖の基を包含する。好適なアルキル基は、１個から約１０個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。より好適には、１個から約６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。アルキルの例は、これらに限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓｅｃ−ペンチル等を含む。好適なアルキル基はＣ１−Ｃ６アルキル基である。特に好適なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、３−ペンチルである。本明細書で使用する場合、Ｃ１−Ｃ６アルキルという用語は、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基を含む。好適な例は、メチル及びエチルである。
【００７７】
「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合されたアルキル基を包含し、ここで、アルキルは上で定義された通りのものであり、従って、化学式−ＳＯａ（アルキル）で表される基を意味している。より好適なアルキルスルホニル基は、１個から６個の炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」基である。そのような低級アルキルスルホニル基の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、及びプロピルスルホニルを含む。
【００７８】
「アルキルスルフィニル」という用語は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合された、１個から１０個の炭素原子からなる線状または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。
【００７９】
「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ、１個のアルキル基で置換されているアミノ基、及び、２個のアルキル基で置換されているアミノ基を指している。より好適なアルキルアミノ基は、窒素原子に結合された、１個から６個の炭素原子からなる１個または２個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。適当な「アルキルアミノ」は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等、モノまたはジアルキルアミノであってよい。
【００８０】
「アルキルチオ」という用語は、二価のイオウ原子に結合された、１個から１０個の炭素原子からなる線状または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。「アルキルチオ」の一つの例は、メチルチオ、（ＣＨ３−Ｓ−）である。
【００８１】
「シクロアルキル」という用語は、３個から１０個の炭素原子を有する基を包含する。より好適なシクロアルキル基は、３個から７個の炭素原子を有す売る「低級シクロアルキル」基、即ち、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。それらの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。
【００８２】
「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアルキル」という用語の場合、このＣ３−７シクロアルキル基は、そのアルキル基を通じて、好適にはＣ１−Ｃ６アルキル基を通じて、より好適にはＣ１−Ｃ４アルキル基を通じて、その親分子部分に結合されている。この用語は、これらに限定するものではないが、シクロプロピルメチル、及びシクロヘキシルメチルを包含する。
【００８３】
本明細書で使用する場合、「カルボキサミド」という用語は、化学式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’の基を意味しており、ここで、式中のＲ’及びＲ’’は、同一または異なるものであって、水素またはアルキルを表している。好適なカルボキサミド基は、Ｒ’とＲ’’の両方が水素であるような基である。
【００８４】
「アルケニル」という用語は、２個から約１０個の炭素原子を有する不飽和の直鎖状及び分枝鎖の基を包含する。そのような基は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んでおり、その二重結合は、この鎖に沿ったいずれの安定したポイントで起こっていてもよい。アルケニル基の例は、これらに限定するものではないが、エテニル及びプロペニル等の基を含む。
【００８５】
「アルキニル」という用語は、２個から約１０個の炭素原子からなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖状及び分枝鎖の基を包含する。その炭素−炭素三重結合は、この鎖に沿ったいずれの安定したポイントで起こっていてもよい。アルキニル基の例は、これらに限定するものではないが、エチニル及びプロピニル等の基を含む。
【００８６】
「アルコキシ」は、酸素架橋を通じて親分子部分に結合された、上で定義されている通りのアルキル基を包含する。アルコキシの例は、これらに限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシを含む。より好適なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びイソブトキシを含む。
【００８７】
本明細書で使用する場合、「アルカノイル」及び「アシル」は、カルボニル架橋を通じて結合された、上で定義されている通りのアルキル基、即ち、−ＣＯ（アルキル）を指している。それらの例は、アセチル、プロピオニル、及びブチリルを含む。
【００８８】
「アリール」という用語は、その環構造に炭素原子のみを含む芳香族の基を指示すべく使用される。従って、「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を含む芳香族炭化水素環系を指している。その芳香環は、場合によっては、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に縮合されているか、あるいは、別な仕方でそのような環に結合されていてよい。アリール基の例は、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インダニル、及びビフェニルである。好適なアリール基は、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチル、及びアセナフチルを含む。より好適なアリール基はフェニル及びナフチルを含む。ここで、それらのアリール基は、置換されていないか、あるいは、特定されている場合、１つもしくはそれ以上の置換可能な位置において、種々の基で置換されている。従って、そのようなアリール基は、場合によっては、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される。
【００８９】
「ハロアルキル」という用語は、１つもしくはそれ以上のハロゲンで置換された、特定数の炭素原子を有する、分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基と直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基との両者を含めるべく意図されている（例えば−ＣｖＦｗ、ここで、ｖ＝１から３までであり、ｗ＝１から（２ｖ＋１）までである）。ハロアルキルの例は、これらに限定するものではないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、及びペンタクロロエチルを含む。好適なハロアルキル基は、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり；特に好適には、トリフルオロメチル、ペルフルオロプロピル、及びジフルオロメチルである。
【００９０】
本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」は、酸素架橋を通じて親基に結合された、上で定義されている通りのハロアルキル基を表すべく意図されている。好適なハロアルコキシ基は、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基である。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，３−トリフルオロプロポキシ、及びペルフルオロイソプロポキシである。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を示している。
【００９１】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、安定した５−員から７−員の単環式の環系、あるいは、少なくとも１つの非芳香環を含む７−員から１０−員の二環式の環系であって、上述の環が、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳからなるグループから独立的に選択される１個から４個のヘテロ原子とからなるような環系を意味すべく意図されている。そのヘテロシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキルの二環式の環系は、ベンゼン環に縮合されていてよい。このヘテロ環の窒素は、場合によっては、第４級化されていてよい。このヘテロシクロアルキル基のＳ原子とＯ原子との合計数が１を越えているときには、これらのヘテロ原子は相互に隣接していないことが好適である。また、このヘテロシクロアルキルのＳ原子とＯ原子との合計数が１を超えていないことも好適である。ヘテロシクロアルキル基の例は、これらに限定するものではないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロリル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、アゼチジニル、２Ｈ−ピロリルを含む。
【００９２】
無毒の医薬適合性の塩は、これらに限定するものではないが、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、及び硝酸等の無機酸の塩、あるいは、ギ酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸、及びステアリン酸等の有機酸の塩を含む。同様に、医薬適合性のカチオンは、これらに限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、及びアンモニウムを含む。当業者であれば、広範囲の様々な無毒の医薬適合性の付加塩が認識されよう。本発明は、化学式Ｉの化合物のプロドラッグも包含する。
【００９３】
また、本発明は、化学式Ｉの化合物のアシル化されたプロドラッグも包含する。当業者であれば、無毒の医薬適合性の付加塩、及び、化学式Ｉにより包含される化合物のアシル化されたプロドラッグを調製するために使用され得る様々な合成方法論が認識されよう。
【００９４】
薬剤の調製
当業者であれば、化学式Ｉにより包含される化合物の無毒な医薬適合性のプロドラッグを調製するために使用され得る様々な合成の方法論が認識されよう。また、当業者であれば、本発明の化合物の溶媒和物を調製するために使用され得る、水、エタノール、鉱油、植物油、及びジメチルスルホキシド等、広範囲の様々な無毒の医薬適合性の溶媒が認識されよう。
【００９５】
一般式Ｉの本化合物は、通常の無毒な医薬適合性の担体、佐剤、及び賦形剤を含む投与単位調剤の形態において、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入または噴霧により、あるいは経直腸的に投与することができる。丸剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、甘味入り錠剤、トローチ剤等の形態における経口投与が特に好適である。本明細書で使用する場合、非経口的という用語は、皮下注射、皮内注射、脈管注射（例えば静脈注射）、筋肉注射、脊髄注射、髄腔内注射、あるいは、注射様の技法または注入法を含む。更に、一般式Ｉの化合物と医薬適合性の担体とを含む薬剤調合物が提供される。一般式Ｉの１種類もしくはそれ以上の化合物が、１種類もしくはそれ以上の無毒の医薬適合性の担体及び／又は希釈剤及び／又は佐剤、及び、もし望ましい場合には他の活性成分と共同で存在していてよい。一般式Ｉの化合物を含有する薬剤組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、甘味入り錠剤、水性または油性の懸濁剤、飛散性の粉末剤または顆粒剤、乳剤、硬質または軟質のカプセル剤、あるいはシロップ剤またはエリキシル剤として、経口的に使用するのに適した形態であってよい。
【００９６】
経口的に使用すべく意図された組成物は、薬剤組成物を製造するための当技術分野において既知のどんな方法に従って調製されてもよく、そして、そのような組成物は、薬剤学的に上品で口に合う調合物を得るため、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤からなるグループから選択される１種類もしくはそれ以上の物質を含んでいてよい。錠剤は、錠剤を製造するのに適した無毒の医薬適合性の賦形剤との混合物の形態において活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム等の不活性な希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、またはアカシア；及び、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク；であってよい。これらの錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、あるいは、胃腸管内における崩壊及び吸収を遅らせ、これにより、作用を長期にわたって持続させるための既知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を使用することができる。
【００９７】
また、経口的に使用するための調合物は、硬質のゼラチンカプセル剤として提供されてもよく、この場合、活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合される。更に、経口的に使用するための調合物を軟質のゼラチンカプセル剤として提供することもでき、この場合、活性成分は、水、または油性の媒質、例えばラッカセイ油、流動パラフィン、あるいはオリーブ油と混合される。
【００９８】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適した賦形剤との混合物の形態において活性材料を包含する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴム等である；分散剤または湿潤剤は、自然に生じるホスファチド、例えばレシチン、または、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、または、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート等、または、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。また、水性懸濁剤は、１種類もしくはそれ以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１種類もしくはそれ以上の着色剤、１種類もしくはそれ以上の香味剤、及び、１種類もしくはそれ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリン等も含んでいてよい。
【００９９】
油性懸濁剤は、活性成分を、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油等の植物油中に、あるいは、流動パラフィン等の鉱油中に懸濁させることにより調合することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ロウ、硬質パラフィン、またはセチルアルコールを含み得る。口に合う経口用調製物を得るため、これまでに説明されているもの等の甘味剤、及び香味剤を加えることができる。また、アスコルビン酸等の酸化防止剤を加えることにより、これらの組成物を保存することもできる。
【０１００】
水を加えることにより水性懸濁剤を調製するのに適した飛散性の粉末剤及び顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、及び１種類もしくはそれ以上の保存剤との混合物の形態において活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤、及び懸濁化剤は、上で既に述べられているもので例証される。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、香味剤、及び着色剤も存在していてよい。
【０１０１】
また、本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。その油相は、植物油、例えばオリーブ油またはラッカセイ油、あるいは、鉱油、例えば流動パラフィン、もしくはこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然に生じるゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、あるいは、自然に生じるホスファチド、例えばダイズ、レシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール、無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、並びに、上述の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。また、乳剤は、甘味剤及び香味剤も含んでいてよい。
【０１０２】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースと共に調合されてよい。また、そのような調合物は、粘滑薬、保存剤、香味剤、及び着色剤も含んでいてよい。これらの薬剤組成物は、滅菌注射用水性懸濁剤または油脂性懸濁剤の形態であってよい。この懸濁剤は、上で述べられているような適当な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて既知の技術により調合されてよい。また、滅菌注射用調製物は、非経口的に許容可能な無毒の希釈剤または溶媒中における滅菌注射用溶液剤または懸濁剤であってもよく、例えば１，３−ブタンジオール中における溶液剤として調製することができる。使用され得る許容可能な賦形剤及び溶媒の中でもとりわけ好適なものは、水、リンゲル液、及び等張食塩水である。その他、無菌の不揮発性油も、溶媒または懸濁媒質として常套的に使用されている。この目的上、合成のモノ−またはジグリセリドを含め、あらゆるブランドの不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸も注射用調製物に使用することができる。
【０１０３】
また、一般式Ｉの化合物は、例えば薬剤を直腸投与するための、坐剤の形態において投与することもできる。これらの組成物は、その薬剤を、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体になり、それ故、直腸内で溶けてその薬剤を放出するような非刺激性の適当な賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０１０４】
一般式Ｉの化合物は、無菌媒質中において、非経口的に投与することもできる。その薬剤は、使用される賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤中に懸濁させることもできるし、あるいは、賦形剤中に溶解することもできる。有利には、局所麻酔薬、保存剤、及び緩衝剤等の佐剤をその賦形剤中に溶解させることができる。
【０１０５】
人間以外の動物に投与する場合、その動物用の食料及び飲料水に本組成物を加えることもできる。動物が、１回の食事で、もしくは、１日の過程全体を通じて適切な量の本化合物を摂取するように、これらの動物用の食料及び飲料水組成物を調合するのが便利であろう。また、食料または飲料水に加えるための事前混合物として本組成物を提供することも便利であろう。
【０１０６】
上で指示されている状態の治療においては、１日につき体重１キログラム当たり約０．１ｍｇから約１４０ｍｇまでのオーダーの用量レベル（１人の患者につき１日当たり約０．５ｍｇから約７ｇ）が実用的である。一回量剤形を作るために担体材料と混合され得る活性成分の量は、治療される宿主、及び、個々の投与様式に応じて変わるであろう。投与単位剤形は、一般的に、約１ｍｇから約５００ｍｇまでの範囲の活性成分を含むであろう。
【０１０７】
また、投与回数も、使用される化合物、及び、治療される個々の疾患に応じて変わり得る。しかし、殆どの障害の治療では、１日４回かそれ未満の投与計画が好適である。不安症、鬱病、または認知障害の治療では、１日１回または２回の投与計画が特に好適である。睡眠障害の治療では、急速に効果的な濃度に達する単回投与が望ましい。
【０１０８】
しかし、あらゆる個々の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性度、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、及び排泄速度、薬剤の組み合わせ、並びに、治療を受ける個々の疾患の重症度を含む様々な要素に依存することが理解されよう。
【０１０９】
本発明の好適な化合物は、これらに限定するものではないが、経口的バイオアベイラビリティー、低毒性、血清タンパク質に対する低い結合性、及び、生体外並びに生体内における望ましい半減期を含む望ましい薬理学的特性を有している。ＣＮＳ疾患を治療するために使用される化合物の場合には血液脳関門の透過が必要であるが、一方、末梢疾患を治療するために使用される化合物の場合には、しばしば、その化合物の低い脳内濃度レベルが好適である。
【０１１０】
種々のアッセイを用いてこれらの望ましい薬理学的特性を予測することができる。バイオアベイラビリティーを予測するために使用されるアッセイは、Ｃａｃｏ−２単層細胞を含むヒト腸単層細胞を横切る輸送についてのアッセイを含む。化合物の毒性を予測するためには、培養肝細胞に対する毒性を用いることができる。また、人間におけるある化合物の血液脳関門の透過は、静脈注射により化合物が与えられた実験動物におけるその化合物の脳内濃度レベルから予測することができる。
【０１１１】
血清タンパク質に対する結合性は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。そのようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａらによるレビュー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　Ｂ（１９９６年）、第６７７巻、１−２７頁）で説明されている。
【０１１２】
化合物の半減期は、化合物の投与回数に逆比例する。生体外における種々の化合物の半減期は、Ｋｕｈｎｚ及びＧｉｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、（１９９８年）第２６巻、１１２０−１１２７頁）により説明されているようなミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。
【０１１３】
化合物の調製
実施例
本発明の特定の化合物を調製するための以下の実施例により本発明を更に例証するが、それらの実施例は、そこに記載されている特定の手順に本発明の範囲または精神を限定するものとして解釈されるべきものではない。当業者であれば、以下の実施例で実証されているような本発明により包含される化合物を製造するために、開始材料を変えることができ、且つ、付加的なステップを使用し得ることが認識されよう。また、当業者であれば、上述の幾つかの変形態様を達成するためには、種類の異なる溶媒または試薬の使用が必要になり得ることも認識されよう。また、あるケースでは、上述の変形態様を達成するため、反応に関する官能性の保護が必要になる場合もあり得る。一般的に、そのような保護基の必要性、並びに、そのような基の付着及び除去に必要な条件は、有機合成の技術分野における熟練者にとっては明らかであろう。
【０１１４】
別な具合に特定されていない限り、すべての試薬及び溶媒は、標準的な商業的グレードのものであり、それ以上に精製することなく使用される。例えば空気下、窒素下、水素下、アルゴン下等、反応を実行させるのに適切な雰囲気は、当業者にとっては明らかであろう。
【０１１５】
本発明のピラゾールカルボキサミドは、一般的に、国際出願公報第ＷＯ　００／４０５６５号で概要説明されている手順に従って調製することができる。本発明の化合物のＡｒ基は既知の手順に従って調製することができる。例えば、国際出願公報第ＷＯ　９７／２６２４号、及び第ＷＯ　０１／１６１０３号を参照のこと。
【０１１６】
化学式Ｉの化合物の代表的な調製法が図式Ｉに描かれている。
【０１１７】
【化４１】
2004508359.tif 000025
この図式によれば、化学式Ａの酸を、例えば、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等のカップリング剤とジメチルアミノピリジン等の塩基との存在下におけるＤＭＦ／ＤＣＭの混合物中において、アミンＡｒ−ＮＨ２と反応させる。代替的に、例えばクロロギ酸エチルを用いて、その酸から活性なエステルを調製し、その後、その活性なエステルを、例えばトリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下におけるＤＭＦまたはＴＨＦ等の適当な溶媒中において、アミンＡｒ−ＮＨ２と反応させる。
【０１１８】
代表的なＡｒ−ＮＨ２基の調製法が、以下の図式ＩＩ（１）、（２）、及び（３）に描かれている。
【０１１９】
【化４２】
2004508359.tif 000026
2004508359.tif 000027
図式ＩＩ（１）及び（２）において、ｐは０または１−６の整数であり、Ｒ９及びＲ１４は、水素またはアルキルを表しており、好適には水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表している。図式ＩＩ（３）において、Ｒ１８及びＲ１９は、独立的に水素またはアルキルを表しており、好適には水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、もしくは、ＮＲ１８Ｒ１９が、モルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニル等のヘテロシクロアルキル基を表している。
【０１２０】
図式Ｉに示されているような化学式Ｉの化合物を調製するためのＡｒ−ＮＨ２基として有用な幾つかの置換ピリジルアミンの代表的な調製法が、以下の図式ＩＩＩに描かれている。図式ＩＩＩにおいて、Ｒ３０は、水素、あるいは、２個までのＲＡ基で置換されたヒドロカルビルを表しており、好適には、水素、または、２個までのＲＡ基で置換されたアルキルを表している。
【０１２１】
【化４３】
2004508359.tif 000028
図式ＩＩに示されているような化学式Ｉの化合物を調製するためのＡｒ−ＮＨ２基として有用な他の代表的な置換アニリンの調製法が、以下の図式ＩＶに描かれている。図式ＩＶにおいて、Ｒ３５は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表しており、好適にはエチルを表している。
【０１２２】
【化４４】
2004508359.tif 000029
実施例１　開始材料の調整
【化４５】
2004508359.tif 000030
実施例１ａ．４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル
エタノール（１００ｍＬ）中における２−エチルオキサリルシクロヘキサン−１，３−ジオン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７６年、７２２）（９．５０ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（２．２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）、及び酢酸（２．６ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６時間攪拌する。減圧下において溶媒を蒸発させ、結果として生じる残分を酢酸（１００ｍＬ）中に溶解し、１２０℃に加熱して、窒素下において３時間攪拌する。次いで、その反応混合物を略室温にまで冷却し、濃縮する。得られた濃縮物をクロロホルム（２００ｍＬ）中に溶解した後、１０％のＮａＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、１Ｍの炭酸ナトリウムで中和する。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、その溶媒を蒸発させることにより、４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル（７．６５ｇ、純度９０％、収率７３％）が得られる。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　０．９５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．１７（クインテット、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＷ（計算値）２０８．２２０；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋　２０９。
【０１２３】
【化４６】
2004508359.tif 000031
実施例１ｂ．４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
メタノール（２０ｍＬ）中における４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル（純度９０％、１．８４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液を１０ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）で処理し、窒素下において６０℃で９０分間攪拌する。その反応混合物を略室温にまで冷却し、減圧下において溶媒を蒸発させる。結果として生じた残分を水（３０ｍＬ）中に溶解し、ブライン（３０ｍＬ）で処理した後、濃塩酸でｐＨ２に酸性化することにより、多量の沈殿物が生成する。その混合物を０℃に冷却し、濾過し、その固体を水（５ｍＬ）で洗い、そして、真空オーブン内で乾燥させることにより、４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．９９ｇ、６６％）が得られる。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　２．１８（クインテット、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１２４】
実施例１ｃ．４−［Ｎ−トリフルオロアセチル−（メチルアミノメチル）］アニリン
【化４７】
2004508359.tif 000032
アセトニトリル（６０ｍｌ）中におけるｐ−ニトロベンジルブロミド（５．４０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、０°のアセトニトリル（５０ｍＬ）中における水性メチルアミン（６５ｍＬ、４０ｗｔ．％、０．７５ｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下させながら加える。更に１５分間攪拌した後、その溶液をブライン中に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出する。それらを合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、真空下で濃縮することにより、４−（メチルアミノメチル）ニトロベンゼン（４．０４ｇ）が得られる。
【０１２５】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中における無水トリフルオロ酢酸（４．４６ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０°のジクロロメタン（２５ｍＬ）中における４−（メチルアミノメチル）ニトロベンゼン（４．０４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）とピリジン（２．１６ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下させながら加える。更に３０分間攪拌した後、その溶液を３．６Ｎの塩酸水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、真空下で濃縮することにより、４−［Ｎ−トリフルオロアセチル−（メチルアミノメチル）］ニトロベンゼン（６．５５ｇ）が得られる。
【０１２６】
粗４−［Ｎ−トリフルオロアセチル−（メチルアミノメチル）］ニトロベンゼン（６．５５ｇ）をエチルアルコール（７５ｍＬ）中に溶解し、パーボトル（Ｐａｒｒ　ｂｏｔｔｌｅ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（６５５ｍｇ）に加え、水素（５０ＰＳＩ）下において４時間振とうする。その混合物をセライトを通じて濾過し、そして、真空下で濃縮することにより、４−［Ｎ−トリフルオロアセチル−（メチルアミノメチル）］アニリン（５．７５ｇ）が得られる。
【０１２７】
実施例１ｄ．４−アミノ−（Ｎ−トリフルオロアセチル−２−メチルアミノエトキシ）ベンゼン
【化４８】
2004508359.tif 000033
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中におけるｐ−ニトロフェノール（１．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−クロロエトキシトリメチルシラン（３．２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（１４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を７５°で１９．５時間加熱する。環境温度にまで冷却した後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過する。その濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、水で２回洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮し、そして、シリカゲル（１：１の酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、４−ニトロ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゼン（１．２５ｇ）が得られる。
【０１２８】
塩化チオニル（１０ｍＬ）中における４−ニトロ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゼン（１．１３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を還流下で３時間加熱した後、真空下で濃縮する。その残分を氷水浴中において冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、その沈殿物を収集し、水ですすぎ、そして、乾燥させることにより、４−ニトロ−（２−クロロエトキシ）ベンゼン（９０９ｍｇ）が得られる。
【０１２９】
イソプロピルアルコール（１５ｍＬ）中における４−ニトロ−（２−クロロエトキシ）ベンゼン（７８１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）と水性メチルアミン（１５ｍＬ、４０ｗｔ．％）の混合物を密封チューブ内において１００°で４時間加熱する。氷水浴中において冷却した後、その混合物をブライン中に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、真空下で濃縮することにより、４−ニトロ−（２−メチルアミノエトキシ）ベンゼン（６９７ｍｇ）が得られる。
【０１３０】
０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中における４−ニトロ−（２−メチルアミノエトキシ）ベンゼン（７６６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）とピリジン（０．３５ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．７２ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を滴下させながら加える。０℃で３．５時間攪拌した後、その混合物を１．２Ｎの塩酸水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、真空下で濃縮することにより、４−ニトロ−（Ｎ−トリフルオロアセチル−２−メチルアミノエトキシ）ベンゼン（１．０６ｇ）が与えられる。このニトロ化合物を、水素（５５ＰＳＩ）下において、パーボトル（Ｐａｒｒ　ｂｏｔｔｌｅ）に入ったエチルアルコール（１８ｍＬ）中における炭素上の１０％パラジウムで２．２５時間処理することにより、４−アミノ−（Ｎ−トリフルオロアセチル−２−メチルアミノエトキシ）ベンゼン（７０９ｍｇ）が得られる。
【０１３１】
実施例２．４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸４−［２−（プロピルアミノ）エトキシ］フェニルアミド
【化４９】
2004508359.tif 000034
無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中における４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の−５℃溶液に、クロロギ酸エチル（０．２４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を０℃で２時間攪拌した後、［２−（４−アミノ−フェノキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。結果として生じた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、５０℃で１時間攪拌する。その後、メタノール（２ｍＬ）と４ＭのＫＯＨ（１ｍＬ）を加え、５０℃における攪拌を更に１時間続ける。次いで、その反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、１ＭのＨＣｌで中和した後、５％の重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出する。その酢酸エチル層を水（５０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残分をクロロホルム（３ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、室温で３時間攪拌する。その反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍの炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗い、無水炭酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。結果として生じた粗生成物を、溶離液としてクロロホルム−メタノール−酢酸（８０：１６：４、ｖ／ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、９５ｍｇ（２６％）の４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸４−［２−（プロピルアミノ）エトキシ］フェニルアミドを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８（クインテット、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｂｓ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、１２．３（ｓ、１Ｈ）。ＭＷ（計算値）３５６．４２９；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋　３５７。
【０１３２】
実施例３．４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（２−（モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル）−アミド
【化５０】
2004508359.tif 000035
４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）、無水ジクロロメタン（８ｍＬ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及び３−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミン（２８８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において、室温で３日間攪拌する。その反応混合物を１０％のＮａＣｌ（５０ｍＬ）中に注ぎ、クロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出する。それらを合わせたクロロホルム抽出液をＮａ２ＣＯ３上で乾燥させ、濾過し、そして、その溶媒を減圧下で蒸発させる。結果として生じた残分を、溶離液としてクロロホルム−メタノール−酢酸（７０：２４：６、ｖ／ｖ／ｖ）を用いる分取シリカゲルプレートでのクロマトグラフィーにかけることにより、白色の固体として、１３０ｍｇ（３２％）の純粋な４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（２−（モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］−アミドが得られる。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　δ　２．１９（クインテット、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、６Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ及び２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＷ４０２．４３２（計算値）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋　４０３。
【０１３３】
実施例４．４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化５１】
2004508359.tif 000036
４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）、無水ジクロロメタン（８ｍＬ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及び［２−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において、室温で３日間攪拌する。次いで、その反応混合物を１０％のＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、クロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出する。それらを合わせたクロロホルム抽出液をＮａ２ＣＯ３上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残分を得る。その残分をクロロホルム（１０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した後、窒素下において、室温で５時間攪拌する。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、結果として生じた残分を、クロロホルム（８０ｍＬ）と１ＭのＮａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）との間で分配する。それらの層を分離し、そのうちのクロロホルム層を無水Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その濃縮物を、２０００μｍのシリカゲルプレートと溶離液としてクロロホルム−メタノール−酢酸（７０：２４：６、ｖ／ｖ／ｖ）を用いる分取薄層クロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、１５０ｍｇ（４２％）の４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドが得られた。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０（クインテット、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ及び２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＷ３５７．４１７（計算値）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋　３５８、ｍ．ｐ．１２０℃。
【０１３４】
実施例５．４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（２−エチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化５２】
2004508359.tif 000037
標記化合物は、実施例４において上で説明されている手順を用いて、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の存在下における４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と［２−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の反応から得ることができる。白色の固体として、収量：１２０ｍｇ（３５％）の所望の生成物が得られた。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　δ　１．１７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．２４（クインテット、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ及び２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＷ３４３．３９０（計算値）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋　３４４。
【０１３５】
実施例５ａ
以下の化合物は、本質的に、実施例１、２、３、及び４に関して上で説明されている手順に従って調製される。
【０１３６】
ａ）４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸３−フルオロ｛４−［２−（プロピルアミノ）エトキシ］｝フェニルアミド；
ｂ）４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸３−フルオロ｛４−［２−（エチルアミノ）エトキシ］｝フェニルアミド；
ｃ）４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸３−フルオロ−［（６−プロピルアミノ）−ピリジジン−３−イル］アミド；
ｄ）４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸３−フルオロ−［（６−ブチルアミノ）−ピリジジン−３−イル］アミド；
ｅ）４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニルアミド；
ｆ）４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−ピリジル−３−イル］−アミド；
ｇ）４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）−ピリジル−３−イル］−アミド；
ｈ）４−オキソ−６，６−ジメチル−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）−ピリジル−３−イル］−アミド
実施例６
本発明の放射性標識プローブ化合物の調製
本発明の化合物は、放射性同位体である少なくとも１種類の原子を含む前駆体を用いてそれらの合成を実施することにより、放射性標識プローブとして調製することができる。この放射性同位体は、好適には、炭素（好適には、１４Ｃ）、水素（好適には、３Ｈ）、イオウ（好適には、３５Ｓ）、またはヨウ素（好適には、１２５Ｉ）のうちの少なくとも１つから選択される。そのような放射性標識プローブは、放射性標識プローブ化合物の特注合成を専門とする放射性同位体供給業者により都合よく合成される。そのような供給業者は、Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ　Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　Ｉｓｏｔｏｐｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ａｎｄｏｖｅｒ，ＭＡ；ＳＲＩ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｍｅｎｌｏ　Ｐａｒｋ，ＣＡ；Ｗｉｚａｒｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｅｓｔ　Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，ＣＡ；ＣｈｅｍＳｙｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｅｘｅｎａ，ＫＳ；Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｒｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；及びＭｏｒａｖｅｋ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｉｎｃ．，Ｂｒｅａ，ＣＡ；を含む。
【０１３７】
また、トリチウム標識プローブ化合物は、トリチウム化された酢酸中における白金触媒交換反応を介して、トリチウム化されたトリフルオロ酢酸中における酸触媒交換反応を介して、あるいは、トリチウムガスを用いる不均一触媒交換反応を介して、触媒作用を利用することにより都合よく調製することもできる。また、そのような調製は、先行するパラグラフでリストアップされているいずれかの供給業者による特注放射性標識として都合よく実施することもできる。更に、トリチウムガスを用いるトリチウム−ハロゲン交換反応や、不飽和結合の遷移金属触媒トリチウムガス還元反応、あるいは、ケトン、アルデヒド、及びイミンのホウトリチウム化ナトリウム還元反応により、トリチウムを導入することもできる。
【０１３８】
実施例７
受容体オートラジオグラフィー
受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）は、先行する実施例で説明されているようにして調製された本発明の放射性標識化合物を用い、Ｋｕｈａｒにより「薬理学における現行のプロトコル（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）（１９９８年）」（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）のセクション８．１．１から８．１．９で説明されているようにして、生体外で実施される。
【０１３９】
実施例８
結合アッセイ
このアッセイは、ＧＡＢＡＡ結合親和性に対する標準的なアッセイである。Ｔｈｏｍａｓ及びＴａｌｌｍａｎ（Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．１９８１年；１５６：９８３８−９８４２、及び、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８３年；３：４３３−４４０）が説明している結合アッセイを用い、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に対する本発明の化合物の高い親和性と高い選択性が実証される。
【０１４０】
ラット皮質組織を切除し、２５容量（ｗ／ｖ）のＢｕｆｆｅｒ　Ａ（０．０５ＭのＴｒｉｓ　ＨＣｌバッファー、４℃においてｐＨ７．４）中でホモジナイズする。この組織ホモジネートを、低温（４℃）下において、２０，０００×ｇで２０分間遠心分離する。生じた上澄み液をデカントして、そのペレットを同じ容量のバッファー中で再度ホモジナイズし、２０，０００×ｇで再び遠心分離する。この遠心分離ステップの上澄み液をデカントし、そのペレットを−２０℃で夜通し保管する。次いで、このペレットを解凍し、２５容量のＢｕｆｆｅｒ　Ａ（オリジナル重量／容量）中に再懸濁させ、２０，０００×ｇで遠心分離し、その上澄み液をデカントする。この洗浄ステップをもう１回繰り返す。最後に、そのペレットを５０容量のＢｕｆｆｅｒ　Ａ中に再懸濁させる。
【０１４１】
１００μｌの組織ホモジネートと、１００μｌの放射リガンド（０．５ｎＭの３Ｈ−Ｒｏ１５−１７８８［３Ｈ−フルマゼニル］、比放射能：８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、及び試験化合物または対照物質（以下を参照）を含むインキュベーション用調製物を作成し、Ｂｕｆｆｅｒ　Ａで全量を５００μｌにする。４℃で３０分間インキュベーションした後、遊離リガンドと結合リガンドを分離するため、Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦＢフィルターを通じて迅速に濾過する。それらのフィルターを新鮮なＢｕｆｆｅｒ　Ａで２回洗浄し、液体シンチレーションカウンターで計数する。非特異的な結合（対照物質）は、１０μＭのジアゼパム（Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を用いる３Ｈ　Ｒｏ１５−１７８８の置換により決定される。データを三重に収集してそれらを平均し、各化合物での全特異的結合（全特異的結合＝全結合−非特異的結合）の阻害百分率を算出した。
【０１４２】
阻害百分率を決定するため、上述の方法による曲線毎に得られた１０−１２Ｍから１０−５Ｍまでの化合物濃度範囲にわたる１１個までのポイントを伴う競合結合曲線を得る。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆ方程式により算出される。このアッセイを用いて試験した場合、化学式Ｉの好適な化合物は１μＭ未満のＫｉ値を示し、本発明のより好適な化合物は５００ｎＭ未満のＫｉ値を持ち、そして、特に好適な化合物は１００ｎＭ未満のＫｉ値を持つ。
【０１４３】
実施例９
電気生理学
以下のアッセイを用いて、本発明の化合物がＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位においてアゴニストとして作用するか、アンタゴニストとして作用するか、あるいは逆アゴニストとして作用するかが決定される。
【０１４４】
アッセイは、Ｗｈｉｔｅ及びＧｕｒｌｅｙ（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ　６：１３１３−１３１６、１９９５年）、並びに、Ｗｈｉｔｅ、Ｇｕｒｌｅｙ、Ｈａｒｔｎｅｔｔ、Ｓｔｉｒｌｉｎｇ、及びＧｒｅｇｏｒｙ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ａｎｄ　Ｃｈａｎｎｅｌｓ　３：１−５、１９９５年）に記載されているものに変更を加えた方法で実施される。電気生理学的な記録は、−７０ｍＶの膜保持電位における２電極電圧固定技法を用いて実施される。アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ　Ｌａｅｖｉｓ）卵母細胞が酵素的に単離され、それぞれ、α、β、及びγサブユニットに対して４：１：４の比で混合された非ポリアデニル化ｃＲＮＡが注入される。Ｗｈｉｔｅらの発表文献に記載されているα、β、及びγサブユニットの９種類の組み合わせのうち、好適な組み合わせは、α１β２γ２、α２β３γ２、α３β３γ２、及びα５β３γ２である。好適には、各組合わせにおけるサブユニットｃＲＮＡｓのすべてがヒト・クローンであるか、あるいは、すべてがラット・クローンである。一連のこれらの各クローン化サブユニットはＧＥＮＢＡＮＫから入手することができ、例えば、ヒトα１のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＸ１４７６６であり、ヒトα２のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＡ２８１００であり；ヒトα３のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＡ２８１０２であり；ヒトα５のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＡ２８１０４であり；ヒトβ２のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＭ８２９１９であり；ヒトβ３のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＺ２０１３６であり；ヒトβ２のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＸ１５３７６であり；ラットα１のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＬ０８４９０であり、ラットα２のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＬ０８４９１であり；ラットα３のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＬ０８４９２であり；ラットα５のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＬ０８４９４であり；ラットβ２のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＸ１５４６７であり；ラットβ３のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＸ１５４６８であり；そして、ラットγ２のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＬ０８４９７である。各サブユニットの組み合わせに対し、１μＭのＧＡＢＡが適用されたときに＞１０ｎＡの電流振幅が得られるように、各構成サブユニットに充分なメッセージが注入される。
【０１４５】
誘発可能な最大ＧＡＢＡ電流の＜１０％を誘発するＧＡＢＡ濃度（例えば、１μＭ−９μＭ）に対して種々の化合物を評価する。濃度／効果の関係を評価するため、各卵母細胞を、漸増する種々の濃度の化合物に晒す。化合物の有効性は、電流振幅における変化百分率として算出される；１００＊（（Ｉｃ／Ｉ）−１）、ここで、Ｉｃは、試験化合物の存在下において観測されたＧＡＢＡ誘発電流振幅であり、そして、Ｉは、その試験化合物の不在下において観測されたＧＡＢＡ誘発電流振幅である。
【０１４６】
ベンゾジアゼピン部位に対する化合物の特異性は、濃度／効果曲線の完成後に決定される。先に適用された化合物を取り除くべく充分に卵母細胞を洗浄した後、その卵母細胞を、ＧＡＢＡ＋１μＭのＲＯ１５−１７８８に晒し、続いて、ＧＡＢＡ＋１μＭのＲＯ１５−１７８８＋試験化合物に晒す。化合物を加えたことによる変化百分率を、上で説明されているようにして算出する。１μＭのＲＯ１５−１７８８の不在下において観測された電流振幅における変化百分率から、ＲＯ１５−１７８８の存在下において観測された変化百分率を減算する。平均有効性の計算や標準的な方法によるＥＣ５０値の計算では、これらの正味の値が使用される。平均有効性及びＥＣ５０値を評価するため、この濃度／効果データがそれらの細胞にわたって平均され、論理計算式に当てはめられる。
【０１４７】
今や、本発明、及び、本発明を製造及び使用する仕方並びにプロセスは、本発明が関わる技術分野におけるあらゆる熟練者が同一物を製造及び使用できるように、完全、明快、簡潔、及び正確な用語を用いて記述されている。これまでに行われてきた説明は、本発明の好適な実施形態について述べたものであり、以下の特許請求項で説明されている通りの本発明の精神または範囲から逸脱することなく、それらに種々の変更が為し得ることを理解すべきである。発明に関わる主題を詳細に指摘し、且つ、明確に主張するため、本明細書を以下の特許請求項で終結させる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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