(57)【要約】【化１】2004500372.tif 000027で示されるの４−シアノシクロヘキサノン（Ｄ）のシアノヒドリンホモログ化は４−シアノシクロヘキサン酸（Ｉ）を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
α，β−不飽和のシクロヘキセンカルボン酸を還元する方法であって、重金属触媒および重炭酸アンモニウムを用いて二重結合を触媒的に還元することを含む方法。
【請求項２】
還元剤が１０％Ｐｄ／Ｃであって、炭酸アンモニウムがギ酸アンモニウムである請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）：
【化１】
2004500372.tif 000017
［式中、Ａｒは芳香族基である］
で示される化合物を調製する方法であって、式（Ａ）：
【化２】
2004500372.tif 000018
で示されるシクロヘキセンを還元することを含む方法。
【請求項４】
式（Ａ）の化合物において、Ａｒが式（ｉ）
【化３】
2004500372.tif 000019
［式中：
Ｒ１は−（ＣＲ４Ｒ５）ｒＲ６であって、アルキル基が１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ２は１つ以上のハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
ｒは０ないし６であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ６は水素、メチル、ヒドロシキル、アリール、ハロ置換されたアリール、アリールオキシＣ１−３アルキル、ハロ置換されたアリールオキシＣ１−３アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ３−６シクロアルキル、または１または２つの不飽和結合を含むＣ４−６シクロアルキルであって、シクロアルキルおよびヘテロ環状基が１ないし３つのメチル基または１つのエチル基により置換されていてもよく；
ＸはＹＲ２であり；および
ＹはＯまたはＳ（Ｏ）ｍであって、ｍは０、１または２を意味する］
で示される芳香族基である、請求項２記載の方法。
【請求項５】
式（ｉ）において、Ｒ１が−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、メチル、またはＣＦ２Ｈであり；Ｒ２がメチル、−ＣＨＦ２または−ＣＨ３であり；Ｙが酸素であり；およびＸ２が酸素である請求項４記載の方法。
【請求項６】
式（Ａ）の化合物が４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
重金属触媒および炭酸アンモニウムを用いて触媒水素化により二重結合を還元する、請求項３〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
還元剤が１０％Ｐｄ／Ｃおよびギ酸アンモニウムである、請求項３〜７いずれか１項記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化４】
2004500372.tif 000020
［式中、Ａｒが式（ｉ）：
【化５】
2004500372.tif 000021
（式中：
Ｒ１は−（ＣＲ４Ｒ５）ｒＲ６であって、アルキル基が１つ以上のハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ２は１つ以上のハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
ｒは０ないし６であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ６は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換されたアリール、アリールオキシＣ１−３アルキル、ハロ置換されたアリールオキシＣ１−３アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ３−６シクロアルキル、または１もしくは２つの不飽和結合を含むＣ４−６シクロアルキルであって、シクロアルキルおよびヘテロ環状基は１ないし３つのメチル基または１つのエチル基により置換されていてもよく；
ＸはＹＲ２であり；および
ＹはＯまたはＳ（Ｏ）ｍであって、ｍは０、１または２を意味する）
で示される基である］
で示される化合物を調製する方法であって、式（Ｂ）：
【化６】
2004500372.tif 000022
［式中、Ａｒ基は式（Ａ）と同様である］
で示されるα，β−不飽和シクロヘキセンジカルボニトリルを加水分解することを含む方法。
【請求項１０】
式（ｉ）において、Ｒ１が−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ２Ｈであり；Ｒ２がメチル、−ＣＨＦ２または−ＣＨ３であり；Ｙが酸素であり；およびＸ２が酸素である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
式（Ａ）の化合物が４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
加水分解を塩化チオニルを用いて行う、請求項９〜１１いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｂ）：
【化７】
2004500372.tif 000023
［式中、Ａｒは式（ｉ）：
【化８】
2004500372.tif 000024
（式中：
Ｒ１は−（ＣＲ４Ｒ５）ｒＲ６であって、アルキル基が１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ２は１つ以上のハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
ｒは０ないし６であり；
Ｒ４およびＲ５は、水素またはＣ１−２アルキルから独立して選択され；
Ｒ６は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換されたアリール、アリールオキシＣ１−３アルキル、ハロ置換されたアリールオキシＣ１−３アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ３−６シクロアルキル、または１もしくは２つの不飽和結合を含むＣ４−６シクロアルキルであって、シクロアルキルおよびヘテロ環状基は１ないし３つのメチル基または１つのエチル基により置換されていてもよく；
ＸはＹＲ２であり；および
ＹはＯまたはＳ（Ｏ）ｍであって、ｍは０、１または２を意味する）
で示される基である］
で示されるα，β−不飽和シクロヘキセンジカルボニトリルを調製する方法であって、塩基を用いて、式（Ｃ）：
【化９】
2004500372.tif 000025
［式中、Ａｒ基は式（Ｂ）と同様である］
で示される１，４−ジカルボニトリルシクロヘキサン−１−オールを脱水することを含む方法。
【請求項１４】
Ａｒ基おいて、Ｒ１が−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ２Ｈであり；Ｒ２がメチル、−ＣＨＦ２または−ＣＨ３であり；Ｙが酸素であり；Ｘ２が酸素である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
式（ｉ）が３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル−である、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｃ）を脱水するために用いた塩基がＢａ（ＯＨ）２である、請求項１３〜１５いずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｄ）：
【化１０】
2004500372.tif 000026
［式中、Ａｒは請求項１３記載の式（ｉ）の芳香族基である］
で示されるシクロヘキサノンのシアノヒドリンホモログ化により、請求項１３記載の式（Ｃ）の化合物を調製する方法。
【請求項１８】
ホモログ化をシアン化トリアルキルシリルを用いて行う請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
シアン化物がシアン化トリメチルシリルであって、式（ｉ）の化合物が３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルである、請求項１７または１８記載の方法。
【請求項２０】
ホモログ化をシアン化アルカリ金属塩を用いて行う、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
シアン化塩がＮａＣＮであって、式（ｉ）の化合物が３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニルである、請求項１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の範囲）
本発明は、シクロヘキサン酸を生成するのに有用である特定のニトリルを調製するための方法および中間体に関する。シクロヘキサン酸は医薬有効成分である。
【０００２】
（発明の背景）
本発明の方法および中間体は、喘息および、ＰＤＥ４酵素に作用することにより抑えることができる他の疾患を治療するために有用である、ある種の４−置換−４−（３，４−２置換フェニル）シクロヘキサン酸の生成手段を提供する。特に興味のある最終生成物を、１９９６年９月３日に発行された米国特許第５５５２４３８号において十分に記載されている。上記特許に開示されている情報および説明は、その情報および説明が本発明を理解し、本発明を実施するのに必要である限りにおいて、出典を明示することで全体として本発明の一部とする。
本発明は、シクロヘキサノン前駆体をシアノヒドリンホモログ化に付しシクロヘキサン酸を調製する方法を開示する。
【０００３】
（発明の要約）
式（Ｉ）：
【化１１】
2004500372.tif 000002
［式中、Ａｒは芳香族基である］
で示される化合物を調製する方法であって、該方法は式（Ａ）：
【化１２】
2004500372.tif 000003
で示されるα，β−不飽和シクロヘキセンカルボン酸を還元することを含む。
第２の態様において、本発明は式（Ａ）：
【化１３】
2004500372.tif 000004
で示されるα，β−不飽和シクロヘキセンカルボン酸を調製する方法に関し、式（Ｂ）：
【化１４】
2004500372.tif 000005
で示される化合物を加水分解することを特徴とする方法に関する。
【０００４】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｘ）：
【化１５】
2004500372.tif 000006
［式中、Ａｒは芳香族基である］
で示されるシアノヘキサノンをシアノヒドリンホモログ化に付し、式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関する。
【０００５】
（発明の説明）
本発明は、いずれかのシクロヘキサノンをホモログ化するのに用いることができる。本発明において、４位に別の基があろうとなかろうとシクロヘキサノンは４位にニトリル基を持つ。ホモログ化は４位の置換基に無関係と考えられるため、化学反応が１位の炭素上でなされるとする本明細書中でのホモログ化される化合物の範囲は例示にすぎない。ここで、本発明は、ニトリル基に加えて４位に芳香族基を持つ化合物を例示する。
【０００６】
このホモログ化経路により調製することができる好ましい一群の化合物は、式（Ｉａ）：
【化１６】
2004500372.tif 000007
［式中：
Ｒ１が−（ＣＲ４Ｒ５）ｒＲ６であって、アルキル基が、所望により、１つ以上のハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ２が、所望により、１つの以上のハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３が−ＣＮであり；
ｒが０ないし６であり；
Ｒ４およびＲ５が、水素またはＣ１−２アルキルから独立して選択され；
Ｒ６が水素、メチル、ヒドロキシ、アリール、ハロ置換されたアリール、アリールオキシＣ１−３アルキル、ハロ置換されたアリールオキシＣ１−３アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ３−６シクロアルキル、または１または２つの不飽和結合を含むＣ４−６シクロアルキルであって、シクロアルキルおよびヘテロ環状基が、所望により１ないし３つのメチル基または１つのエチル基により置換されてもよく；
Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキルであり；
ＸがＹＲ２であり；
Ｘ２がＯまたはＮＲ７であり；
ＹがＯまたはＳ（Ｏ）ｍであって、ｍが０、１または２であり；および
Ｒ’またはＲ”の１つが水素であり、もう一方がＣＯＯＨまたはそれらの塩である］
で示されるものである。
【０００７】
式（Ｉａ）のＸ基はＹが酸素であるものが好ましい。式（Ｉａ）のＸ２基はＸ２が酸素であるものが好ましい。Ｒ２基は、置換されていないか、または１つ以上のハロゲンにより置換されたＣ１−２アルキルが好ましい。ハロゲン原子は、好ましくはフッ素および塩素、より好ましくはフッ素である。より好ましいＲ２基はＲ２がメチルまたは−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＣＦ２基などのフッ素置換されたアルキル、特に、Ｃ１−２アルキルである。最も好ましいものは−ＣＨＦ２および−ＣＨ３基である。
最も好ましいものは、Ｒ１が−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ２Ｈであり；ＸがＹＲ２であり；Ｙが酸素であり；Ｘ２が酸素であり；およびＲ２がＣＦ２Ｈまたはメチルである化合物である。最も好ましい化合物はシスおよびトランス４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン酸、特に赤道形態の酸であるシス異性体である。
【０００８】
式（Ａ）の好ましい具体例に関しては、それらは、
Ｒ１が−（ＣＲ４Ｒ５）ｒＲ６であって、アルキル基が、所望により、１つ以上のハロゲンで置換されてもよく；
Ｒ２が、所望により１つ以上のハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３が−ＣＮであり；
ｒが０ないし６であり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素またはＣ１−２アルキルから選択され；
Ｒ６が水素、メチル、ヒドロキシ、アリール、ハロ置換されたアリール、アリールオキシＣ１−３アルキル、ハロ置換されたアリールオキシＣ１−３アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ３−６シクロアルキル、または１または２つの不飽和結合を含むＣ４−６シクロアルキルであって、シクロアルキルおよびヘテロ環状基は、所望により、１ないし３つのメチル基または１つのエチル基により置換されていてもよく；
Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキルであり；
ＸがＹＲ２であり；および
Ｘ２がＯまたはＮＲ７であり；
ＹがＯまたはＳ（Ｏ）ｍであって、ｍが０、１または２である、ものである。
【０００９】
式（Ａ）のＸ基はＹが酸素であるものが好ましい。式（Ａ）のＸ２基はＸ２が酸素であるものが好ましい。Ｒ２基は、置換されていないか、または１つ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−２アルキルが好ましい。ハロゲン原子は、好ましくはフッ素および塩素、より好ましくはフッ素である。より好ましいＲ２基は、Ｒ２がメチル、また、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＣＨＦ２基といったフッ素−置換されたアルキル、特に、Ｃ１−２アルキルである。最も好ましくは、−ＣＨＦ２および−ＣＨ３基である。
最も好ましくは、Ｒ１が−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ２Ｈであり；ＸがＹＲ２であり；Ｙが酸素であり；Ｘ２が酸素であり；Ｒ２がＣＦ２Ｈまたはメチルである化合物である。
【００１０】
置換したシクロヘキサン−１−オンの対応するシクロヘキサン酸へのホモログ化は、米国特許第５５５２４８３号の化合物を生成するのに有用である。スキーム１を参照して、１つの経路は４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（ケトン）を式２のシアノヒドリンに、次いでα，β−非置換ニトリル３に、さらに飽和ニトリルに、最終的には飽和酸５または６に変化させること、すなわち、１⇒２⇒３⇒７⇒５⇒６の反応経路で変換することである。この反応経路において重要な工程は、飽和ニトリル７から飽和酸５および６への加水分解である。
スキーム１
【化１７】
2004500372.tif 000008
【００１１】
別の新規な反応経路は、スキーム１において工程１⇒２⇒３⇒４⇒５⇒６で示されているものである。この反応経路において中間体４、すなわちα，β−不飽和カルボン酸塩をＰｄ／Ｃ／シクロヘキセンおよび重炭酸アンモニウムで、または接触水素化を介して還元し、シスおよびトランス異性体の混合物を得る。
【００１２】
本発明を、スキーム２において説明されているように、一般にα，β−不飽和シクロヘキセンカルボン酸の調製および還元に利用することができる。
スキーム２
【化１８】
2004500372.tif 000009
塩基（例えば、Ｂａ（ＯＨ）２の２当量）を用いてα，β−不飽和ニトリル３を加水分解することにより化合物４を調製する。これより、安定しており、かつ特徴付けることのできる不飽和カルボン酸が生成される。３の接触水素化は行うのが難しいが、４の水素化は容易に起こり、シスおよびトランス酸の混合物として飽和カルボン酸塩を生成する。メチルエステルの平衡化によりこの混合物をシス異性体に変換することとができる。
【００１３】
スキーム３の反応はスキーム１中の化合物７の塩基加水分解の副生成物を４−シアノシクロヘキサン酸に変換できる方法を説明する。
スキーム３
【化１９】
2004500372.tif 000010
【００１４】
以下の実施例は本発明を説明する。それらは何ら本発明を限定するものではない。本発明者らにより保持されることについて請求の範囲に言及する。
【００１５】
特定の例示
実施例１
４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，４−ジカルボニトリルシクロヘキサン−１−オルの調製：シアン化トリメチルシリル法
マグネット式攪拌器と窒素注入口を備え付けた１００ｍｌの丸底フラスコに４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（例えば、米国特許第５５５２４３８号の記載にしたがって調製した）（１２．５０ｇ，４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化亜鉛（０．３５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）を充填した。攪拌に付し、透明な溶液を得た。この溶液にシアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）（８ｍｌ，５．９３２ｇ，５９．９ｍｍｏｌ）を充填した。窒素下で１時間攪拌した後、５滴の該溶液を希酸中にクエンチし、逆相ＨＰＬＣにより測定した。
該反応液を１５℃に冷却し、ＨＣｌ（気体）の気流と１５分間反応させた。該反応液をロータリー・エバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）で蒸発させ、得られた濃厚な油を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で懸濁し、２ｘ５０ｍＬの３Ｎ ＨＣｌ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄して、最終的には残渣に蒸発させた。該残渣をエタノール（９５％）（１５ｍＬ）と反応させ、該溶液を１夜０℃に冷却した。結晶化は起こらなかった。該溶液を還流し、アセトン（５ｍＬ）および水（脱イオン化、１５ｍＬ）と順次反応させた。該溶液を室温まで冷却し、５ｍｇの標体シアノヒドリンの種子で処理した。該反応液を０℃に冷却し、１．５時間攪拌した。得られた固体を濾過し、冷Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨ（１：１）（１０ｍＬ）で洗浄した。
該生成物を２０インチの水銀柱で４５℃で乾燥させた。元素分析によりＣ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３を満足していた。理論値：Ｃ，７０．５８；Ｈ，７．１１；Ｎ，８．２３。実験値：Ｃ，７０．６６；Ｈ，７．０３；Ｎ，８．４７。ＣＤＣ１３でのＮＭＲ（４００ＭＨｚ）は選定した構造物に一致していた（以下を参照）。
【００１６】
【表１】
2004500372.tif 000011
【表２】
2004500372.tif 000012
【００１７】
実施例２
４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，４−ジカルボニトリルシクロヘキサン−１−オールの代わりの調製：シアン化ナトリウム法
マグネット式攪拌器と内部温度計を備え付けた２０ｍＬの丸底フラスコに、水（５ｍＬ）中の４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（１．００ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（０．３２５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を攪拌し、０〜５℃に冷却し、亜硫酸水素ナトリウム（０．２５ｍＬ水中０．６２５ｇ）水溶液を加え、温度は８℃に達した。該反応液を冷却し、３０分後、該反応物は固体になった。該反応物を８〜１０℃に加温し、アセトン（２ｍＬ）を加えた。反応を２０℃で９０分間持続した。該反応液を水（５ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の間に分配した。有機層を水（３ｘ）およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。酢酸エチルを蒸発させて固体を得、真空オーブン中、２５℃で１５時間乾燥させた。
【００１８】
【表３】
2004500372.tif 000013
【００１９】
実施例３
４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，４−ジカルボニトリルシクロヘキサン−１−オールの脱水
マグネット式攪拌器、内部温度計および還流冷却器を備え付けた１０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，４−ジカルボニトリルシクロヘキサン−１−オール（スキーム１中２）（０．５０ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、トルエン（１．５ｍＬ）およびピリジン（０．６０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を０℃に冷却し、トルエン（０．５ｍＬ）中塩化チオニル（０．３５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）と反応させた。沈殿物が１〜２分後に形成した。該反応物を８０℃に加熱し、さらに２時間還流した。該溶液を冷却し、ＨＣｌおよび氷の混合物中に注いだ。該反応液を２ｘ１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を０．６Ｎ ＨＣｌ、５％炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、固体、すなわち化合物３にした。ＣＤＣ１３でのＮＭＲは純粋で、４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキセン−１，４−ジカルボニトリル、すなわちスキーム１中のニトリル３の構造の対応していた。　元素分析：理論的Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２：Ｃ，７４．５１；Ｈ，６．８８；Ｎ，８．６９。実験値：Ｃ，７４．２３；Ｈ，６．９８；Ｎ，８．６４。
ＣＤＣｌ３での不飽和ニトリルのＮＭＲは６．６７ｐｐｍで特徴的なビニルＣ−Ｈを示す。
【００２０】
【表４】
2004500372.tif 000014
【００２１】
実施例４
４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，４−ジカルボニトリルシクロヘキサン−１−オールを脱水する別法
オーバーヘッド式攪拌器、圧力を均等にする滴下漏斗および窒素注入口を備え付けた１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、トルエン（１４０ｍＬ）およびピリジン（４０ｍＬ）とともに粗４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，４−ジカルボニトリルシクロヘキサン−１−オール（２）を充填した。 透明溶液を攪拌して生成した。該反応物を１０℃に冷却し、反応温度を１５℃以下に保つ速度で塩化チオニル（約２０ｍＬ）を加えた。該反応物を還流し、原則的に、すべての出発物質が認められなくなるまで、約２．５時間、ＨＰＬＣにより観察した。
該反応物を氷浴中で４０℃に冷却し、６ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）を用い、続いて酢酸エチル（４００ｍＬ）を添加してクエンチした。有機層を分離し、１００ｍＬの３Ｎ ＨＣｌで２回、１０％水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、さらに最終的にはブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を一定重量まで蒸発させ、温イソプロパノール（５０ｍＬ）に溶かした。該溶液を０℃に冷却し、固体を０℃で２時間攪拌し、濾過して冷イソプロパノール（１０ｍＬ）で洗浄した。真空オーブンで、４０℃で１６時間乾燥させる（１０ｍｍＨｇ）ことで固体、すなわち化合物３を得た。ＣＤＣｌ３でのＮＭＲは実施例３で調製した生成物のスペクトルと同様であった。融点は１３３．５〜１３４．５℃であった。再結晶化した試料の元素分析：計算値：Ｃ，７４．５１；Ｈ，６．８８；Ｎ，８．６９。実験値：Ｃ，７４．２３；Ｈ，６．９８；Ｎ，８．６４。
【００２２】
実施例５
４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキサン−１，４−ジカルボニトリルを形成するための４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキセン−１，４−ジカルボニトリルの還元反応
この実施例はスキーム１中の化合物７の調製を説明する。
マグネット式攪拌器、内部温度計および還流冷却器を備え付けた１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキセン−１，４−ジカルボニトリル（１０．００ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（２００ｍＬ）を充填した。該溶液を攪拌して６０℃に加熱し、その時点で細かい懸濁液が得られた。真空オーブンで４０〜５０℃で乾燥させることにより得られたマグネシウム粉末（４．０２ｇ，１６５ｍｍｏｌ、５当量）を該反応物に充填した。該反応物を３時間還流した。該反応混合液を３０℃未満に冷却し、６Ｎ ＨＣｌと反応させた。反応溶媒をロータリー・エバポレーター（４０℃）で重量が一定になるまで蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で処理した。単離した濾過後の有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をロータリー・エバポレーターで油、すなわち４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキサン−１，４−ジカルボニトリル、スキーム１中の化合物７に濃縮した。該生成物を無水エタノールで希釈し、水酸化カリウムでのニトリルの加水分解に直接用いた。
上記と同様の操作で、不飽和ニトリル（２．５３ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）中Ｍｇ（０）（０．９８ｇ，４０．３ｍｍｏｌ、５当量）で５５℃で還元した。３時間還流した後、該生成物を油として単離し、この油をさらに精製することなく加水分解に用いた。
【００２３】
実施例６
４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキサン−１，４−ジカルボニトリルの塩基加水分解反応
マグネット式攪拌器、内部温度計および還流冷却器を備え付けた１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキサン−１，４−ジカルボニトリル（７）（２．１２０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）を充填した。該溶液を攪拌し、透明になるまで還流した。熱を除去した後、該反応液に水中ＫＯＨ（１０ｍＬの水中３．４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。次いで、この溶液を４時間還流した。ロータリー・エバポレーターで該反応混合液を２分の１の体積まで減らし、酢酸エチル（５０ｍＬ）と６Ｎ ＨＣｌ（１２ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し，脱イオン水（２ｘ１５ｍＬ）、ブライン（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、蒸発させ、油として、４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキサン−１−カルボン酸のシスおよびトランス異性体の混合物を得た。
【００２４】
実施例７
シス−４−（アミノカルボニル）−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサンカルボン酸のシス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸への変換
マグネット式攪拌器、窒素注入口および油浴を備え付けた５ｍＬの１つ口丸底フラスコに、シス−４−（アミノカルボニル）−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサンカルボン酸（０．０５０ｇ，０．１３８ｍｍｏｌ） およびトルエン（０．５０ｍＬ）を充填した。該フラスコを７０℃に加熱し、該懸濁液に塩化チオニル（０．２５ｍＬ，０．４０８ｇ、３．４３ｍｍ、２５当量）を一度に加えて反応させた。透明な黄色の溶液が生成された。該反応液を浴温度７５℃で合計４時間加熱した。該反応物を１０℃に冷却し、少量のアリコートを窒素で蒸発させ、ＨＰＬＣにより調べた。ＨＰＬＣは酸アミドが完全に消失し、４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキサン−１−カルボン酸のシスおよびトランス異性体の混合物に完全に変換したことを示した。
【００２５】
実施例８
４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキサン−１，４−ジカルボニトリルの加水分解反応
マグネット式攪拌器、内部温度計および還流冷却器を備え付けた５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、当量のシス飽和ニトリル（スキーム１中化合物７、４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキサン−１，４−ジカルボニトリル）（０．５０１６ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）および対応するトランスジカルボニトリル（０．５０１６ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）（合計３．０８ｍｍｏｌ）および無水エタノール（１０ｍＬ）を充填した。該反応物を５分間加熱還流し、溶液を得た。該反応物を脱イオン水（１０ｍＬ）中ＮａＯＨ（１．１６ｇ、２９ｍｍｏｌ、９．４当量）溶液とゆっくり反応させた。出発ニトリルの沈殿化を避けるために、添加速度を調節した。該溶液を攪拌し、４〜５時間還流した。その時点で、ＨＰＬＣは望ましい生成物である酸のシス／トランス混合物および酸アミドとして同定された副生成物、すなわち４位のニトリルが−ＣＯＮＨ２で変換されている酸アミドを示した（８０％ＰＡＲ）。溶媒を蒸発させて油を得、それを６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３５ｍＬ）で処理した。層を分離させ、有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた。該生成物（化合物５および４位−ＣＯＮＨ２類似物のシス−４−（アミノカルボニル）−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキサン−１−カルボン酸）を減圧蒸発により濃縮した。
【００２６】
この粗生成物を、マグネット式攪拌器、窒素注入口および内部温度計を備え付けた５０ｍＬの３つ首フラスコにいれた。トルエン（９．０ｍＬ）を加え、次いで塩化チオニル（１．０ｍＬ、１．６ｇ）を加えて該反応物を７０〜７５℃で加熱した。３時間後、該反応は完了したと判断した。該反応物をロータリー・エバポレーターで４ｍＬに蒸発させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）とともに分離用漏斗に移した。上層を水（２ｘ５．５ｍＬ）、３Ｎ ＨＣｌ（１ｘ５ｍＬ）、水（１ｘ５ｍＬ）およびブライン（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた有機層を一定重量（１．１５ｇ）に蒸発させ、さらに沸騰酢酸エチルに溶かし、ヘキサンで処理した。さらに、合した水層を塩基酸処理に付すことで生成物をさらに処理し、続いて、酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチルを蒸発させて残渣を得、次いで、それを酢酸エチル（５ｍＬ）およびヘキサン（４ｍＬ）に再び溶かした。生成物、すなわちシスおよびトランス４−シアノシクロヘキサン酸の混合物をこの溶媒系から結晶化させた。
【００２７】
実施例９
４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキセン−１，４−ジカルボニトリルを加水分解するための別法
マグネット式攪拌器、内部温度計および還流冷却器を備え付けた１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、シス／トランス飽和ニトリル（化合物７、４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキセン−１，４−ジカルボニトリル）（２．１２ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）および無水エタノール（１０ｍＬ）を充填した。該反応物を加熱還流し、溶液を得た。該反応液を脱イオン水（１０ｍＬ）中ＫＯＨ（３．４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、９．３当量）の溶液とゆっくり反応させた。滴下は１０分にわたって行った。該溶液を攪拌し、４〜５時間還流した。 その時点で、ＨＰＬＣは出発物質の不存在および４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキサン−１−カルボン酸および副生成物である４−カルボキサミド８の存在を示した（１５％ＰＡＲ）。該反応物を１／２の体積に蒸発させ、６Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理した。層を分離し、有機層を水（２ｘ１５ｍＬ）およびブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥（硫酸マグネシウム）させた。減圧での蒸発により、粗生成物を得た。
前段で得られた粗生成物を、マグネット式攪拌器、蒸留ヘッドおよび温度計を備え付けた１００ｍＬの３つ口フラスコに入れた。トルエン（１５．０ｍＬ）を加え、次いで６ｍＬの体積に蒸留した。次いで、新鮮なトルエン（１５ｍＬ）および塩化チオニル（２．０ｍＬ，３．２ｇ）を加え、該反応物を７０〜７５℃で加熱した。１．５時間後、未反応出発物質は溶液中に進まなくなり、そこで該反応物に塩化チオニル（１ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）を充填した。さらに４時間後、該反応が完了したと判断した（ＨＰＬＣアッセイ）。該混合液を濾過し、該濾液を重量が一定となるまで蒸発させた。
【００２８】
前段からの濾液（２．７１ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）とともに、マグネット式攪拌器を備え付けた１００ｍＬの丸底フラスコに充填した。このよく攪拌された溶液に２０％水性ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えその後、該混合液を室温で１時間攪拌した。得られた反応物をロータリー・エバポレーターで濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、層を分離した。有機層を単離し、水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性物質を除去して粘性油を得、それを５０℃で１６時間、２０ｍｍＨｇで乾燥させた。得られた半固体（２．００ｇ）を沸騰した酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かし、次いで熱ヘキサン（８ｍＬ）に溶かした。反応液を−３℃にゆっくり冷却して、２時間攪拌した。粘度の高い固体が残った。該固体を集め、冷酢酸エチル／ヘキサン混合物で洗浄した。真空オーブンで、５０℃（１ｍｍＨｇ）で乾燥後、白色固体を得た（スキーム１中化合物５）。
【００２９】
【表５】
2004500372.tif 000015
炭素１３ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１８０．２２，１４９．１０，１４７．８４，１３２．７８，１２２．１５，１１７．３４（イタリック），１１２．９７（イタリック），１１１．９６（イタリック），８０．７４（イタリック），（溶媒７６ｔ），５６．０７（イタリック），４２．９８，４１．６３（イタリック），３６．４４，３２．７７，２５．８８，２４．１０．［イタリック体のシグナルはＣ−ＨおよびＣ−Ｈ３のものである］。
【００３０】
別の合成
実施例Ａ
４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキセン−１，４−ジカルボニトリルの加水分解反応
マグネット式攪拌器、還流冷却器および窒素注入口を備え付けた１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキセン−１，４−ジカルボニトリルニトリル（スキーム３中化合物３）（２．００ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）および無水エタノール（２５ｍＬ）を充填した。反応物を５分間還流し、透明な溶液を得た。これに水中Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（２５ｍＬの蒸留水中６．００ｇ、１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。該溶液を３．５時間還流し、室温に冷却した。該反応物を３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（１ｘ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（１ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２ｘ１５ｍＬ）およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥後、ロータリー・エバポレーターでの溶媒の蒸発により、不飽和酸４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（スキーム１中化合物５）を油として単離した。また、この油は４−カルボキサミドとともに不飽和酸として同定された不純物（４位ニトリルの加水分解に付随して形成された）を含有した。該生成物を分離用逆相液体クロマトグラフィーにより精製した。該生成物（スキーム１中化合物４）は０．４５０ｇの重さであった。４−カルボキサミド基の不飽和酸を単離し、以下に示すように同定した。
【００３１】
ＩＲ　ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００（ｓ，Ｏ−Ｈ伸縮）、２２３５（ＣＮ伸縮）、１６８９（不飽和カルボン酸のＣ＝Ｏ伸縮）；１６５０（Ｃ＝Ｃ伸縮）、１５１７（Ｃ＝Ｃ伸縮）、１４３４，１４１９（Ｃ−Ｈ変角）、１２５８および１１４５（Ｃ−Ｏ伸縮）。
ＮＭＲ（３６０ｍＨｚ）には７．０ｐｐｍ（Ｃ６Ｄ６）および７．１６ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）でのビニルプロトンのための特徴的なシグナルがあった。
【表６】
2004500372.tif 000016
不飽和カルボン酸（ＣＨＣＬ３，９０ＨＺ）．）のＣ−１３ＮＭＲ： １７０．７、１４９．９、１４７．９、１３７．３６、１３１．５、１２９．７、１２２．３、１１７．５、１１２．７、１１１．９、８０．６９、５６．１、３９．７、３３．０、３２．８、３２．６、２４．１、２２．２５。
【００３２】
実施例Ｂ
４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（４）のｃ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（５）への転移水素化
マグネット式攪拌器および窒素注入口を備え付けた５ｍＬの２つ口丸底フラスコに、４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸（スキーム１中４）（０．０２１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）を充填した。該容器および水素化触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ；Ａｌｄｒｉｃｈ ２０５６９−９）にギ酸アンモニウム（０．０５０ｇ）を加えた。該反応物を、２０℃で２０時間攪拌した。該反応液を濾過して、ジメチルホルムアミドを高真空下で除去した。該生成物を酢酸エチル（２ｘ４ｍＬ）中に抽出した。有機層を水（２ｘ４ｍＬ）およびブライン（１ｘ５ｍＬ）で洗浄した。蒸発により油を得、それはＮＭＲにより所望の酸、すなわち、４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−シクロヘキサン−１−カルボン酸（スキーム１中５）のシス形態の基準物質と同じであった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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