(57)【要約】【化１】2004525112.tif 000083式（Ｉ）の（Ｒ）−２−アリールプロピオンアミド化合物が記載される。これらの製造方法及び医薬製剤も記載される。本発明の２−アリールプロピオンアミドは、炎症部位における多形核白血球（白血球ＰＭＮ）及び単球の激化した補充による組織損傷の予防及び治療に有用である。特に本発明は、式（Ｉ）の２−アリールプロピオン酸のオメガ−アミノアルキルアミドのＲ鏡像異性体に関し、補体のＣ５ａ画分及びその生物活性が７−ＴＤ受容体の活性化に関連する他の走化性タンパク質により誘導される好中球及び単球の走化性阻害に使用される。式（Ｉ）の選択された化合物は、好中球及び単球のＣ５ａ−誘導走化性並びにＰＭＮ白血球のＩＬ−８−誘導走化性の二重阻害剤である。本発明の化合物は、乾癬、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、急性呼吸困難症、特発性線維症、慢性関節リウマチの治療並びに虚血及び再潅流により引き起こされる傷害の予防及び治療に使用される。
2004525112.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2004525112.tif 000072
［式中、
Ａｒは、置換された又は置換されていないアリール基を表し；
Ｒは、水素、ＣＯ2Ｒ3基によって所望により置換されている、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニルを表し、ここにおいてＲ3は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基を表し；
Ｘは：
Ｒ4が、水素、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基又はＲ3が上記の通りに定義されるＯＲ3基を表すＣＯ2Ｒ3基或いはＣＯＮＨＲ4基によって所望により置換されている、直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ4〜Ｃ6アルケニレン、Ｃ4〜Ｃ6アルキニレン；
上記で定義した通りのＣＯ2Ｒ3基又はＣＯＮＨＲ4基によって所望により置換されている（ＣＨ2）m−Ｂ−（ＣＨ2）n基を表し、ここにおいて、Ｂは酸素原子又は硫黄原子であり、ｍはゼロ又は２ないし３の整数であり、そしてｎは２ないし３の整数であるか；或いはＢはＣＯ基、ＳＯ基又はＣＯＮＨ基であり、ｍは１ないし３の整数であり、そしてｎは２ないし３の整数であり；
或いは、Ｘは、これが結合しているオメガ−アミノ基の窒素原子及びＲ1基とともに、非芳香族の窒素含有３〜７員複素環式、単環式環又は多環式環を形成し、ここにおいて窒素原子は置換基Ｒｃを有し、ここでＲｃは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシルアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アシル、置換された又は置換されていないフェニル、ジフェニルメチルを表し；
Ｒ1及びＲ2は、独立に水素、Ｏ原子又はＳ原子によって所望により中断された直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニル基、アリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキル基であり；
或いは、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合しているＮ原子とともに、以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2004525112.tif 000073
の窒素含有３〜７員複素環式環を形成し、式中、Ｙは単結合、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ又は上記で定義した通りのＮ−Ｒｃ基を表し、そしてｐは０ないし３の整数を表し；
或いは、Ｒ1は上記で定義した通りであり、Ｒ2は、以下の式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004525112.tif 000074
の基を表し、式中、Ｒaは水素であり、そしてＲbは水素、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基又はＮＲdＲe基であり、ここにおいてＲd及びＲeは、独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフェニルであり；
或いは、Ｒa及びＲbは、これらが結合している窒素原子とともに、５〜７員複素環式環を形成し、これは単環又はベンゼン、ピリジン若しくはピリミジン環と縮合しており；
但し、Ａｒが４−ジフェニル残基であり、そしてＸがエチレン残基又はプロピレン残基ある場合、Ｒ1及びＲ2はエチルではないことを条件とし；
更に、Ａｒが４−（２−フルオロ）ジフェニル残基であり、そしてＸがＣＯ2Ｈ基によって置換されたブチレンである場合、Ｒa及びＲbは水素ではないことを条件とし；
そして更に、Ａｒがフェニルであり、そしてＸがブチレンである場合、Ｒ１及びＲ２はともに、Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピペラジンではないことを条件とする］
の（Ｒ）−２−アリール−プロピオンアミド化合物、及び医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】
多形核白血球及び単球のＣ５ａ−誘導走化性の阻害剤として使用するための、以下の式（Ｉ）：
【化４】
2004525112.tif 000075
［式中、
Ａｒは置換された又は置換されていないアリール基を表し；
Ｒは水素、ＣＯ2Ｒ3基によって所望により置換されている、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニルを表し、ここにおいてＲ3は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基を表し；
Ｘは：
Ｒ4が、水素、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基又はＲ3が上記の通りに定義されるＯＲ3基を表すＣＯ2Ｒ3基或いはＣＯＮＨＲ4基によって所望により置換されている、直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ4〜Ｃ6アルケニレン、Ｃ4〜Ｃ6アルキニレン；
上記で定義した通りのＣＯ2Ｒ3基又はＣＯＮＨＲ4基によって所望により置換されている（ＣＨ2）m−Ｂ−（ＣＨ2）n基を表し、ここにおいて、Ｂは酸素原子又は硫黄原子であり、ｍはゼロ又は２ないし３の整数であり、そしてｎは２ないし３の整数であるか；或いは、ＢはＣＯ基、ＳＯ基又はＣＯＮＨ基であり、ｍは１ないし３の整数であり、そしてｎは２ないし３の整数であり；
或いは、Ｘは、これが結合しているオメガ−アミノ基の窒素原子及びＲ1基とともに、非芳香族の窒素含有３〜７員複素環式、単環式環又は多環式環を形成し、ここにおいて、窒素原子は置換基Ｒｃを有し、ここで、Ｒｃは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシルアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アシル、置換された又は置換されていないフェニル、ジフェニルメチルを表し；
Ｒ1及びＲ2は、独立に水素、Ｏ原子又はＳ原子によって所望により中断された直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニル基、アリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキル基であり；
或いは、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合しているＮ原子とともに、以下の式（ＩＩ）：
【化５】
2004525112.tif 000076
の３〜７員窒素含有複素環式環を形成し、式中、Ｙは単結合の、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、又は上記で定義した通りのＮ−Ｒｃ基を表し、そしてｐは０ないし３の整数を表し；
或いは、Ｒ1は上記で定義した通りであり、Ｒ2は以下の式（ＩＩＩ）：
【化６】
2004525112.tif 000077
の基を表し、式中、Ｒaは水素であり、そしてＲbは水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基又はＮＲdＲe基であり、ここにおいてＲd及びＲeは、それぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフェニルであり；
或いは、Ｒa及びＲbは、これらが結合している窒素原子とともに、５〜７員複素環式環を形成し、これは単環又はベンゼン、ピリジン若しくはピリミジン環と縮合している］
の（Ｒ）−２−アリール−プロピオンアミド化合物、及び医薬的に許容可能なその塩。
【請求項３】
Ａｒが：
ａ）アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、Ｒ−ナプロキセン、ピルプロフェン並びにそのデヒドロ及びジヒドロ誘導体、プラノプロフェン、スルプロフェン、チアプロフェン酸、ザルトプロフェンから選択される（±）２−アリールプロピオン酸の１置換又は多置換されたアリール基であるＡｒa；
ｂ）ジアステレオ異性体の混合物として並びに単独のＳ’及び／又はＲ’ジアステレオ異性体としての以下の式（ＩＶａ）：
【化７】
2004525112.tif 000078
［式中、Ａｒ2がフェニルである場合、Ａｒ1はフェニル及びチエニル−２−イルからなる群から選択され、一方Ａｒ1がフェニルである場合、Ａｒ2はフェニル、４−チエニル、ピリジルからなる群から選択される］
のアリール−ヒドロキシメチル−アリール基；
ｃ）以下の式（ＩＶｂ）：
Φ−Ａｒb    （ＩＶｂ）
［式中、
Ａｒbは、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルチオ、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、所望により置換されたＣ1〜Ｃ7−アシルアミノによって１置換又は多置換されたフェニルであり；そしてΦは水素；Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、置換された若しくは置換されていないフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル又はキノリン−２−イルによって所望により置換された、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキル残基、Ｃ2〜Ｃ5−アルケニル残基又はＣ2〜Ｃ5−アルキニル残基；Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル；２−フリル；３−テトラヒドロフリル；２−チオフェニル；２−テトラヒドロチオフェニル或いは以下の式（ＩＶｃ）：
Ａ−（ＣＨ2）ｑ−    （ＩＶｃ）
の残基であり、式中、ＡはＣ1〜Ｃ5−ジアルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ8−（アルカノイル、シクロアルカノイル、アリールアルカノイル）−Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−Ｎ−エチル−アミノ、アセチル−Ｎ−メチル−アミノ、ピバロイル−Ｎ−エチル−アミノ；所望により１つ又は２つの二重結合を含有し及び所望によりＮ原子から少なくとも炭素原子２個離れた他の異種原子を含有する、例えば１−ピロリジノ、２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、１−ピロール、１−ピペリジノ、１−ピペラジノ−４−非置換又は４−置換（メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、ベンジル、ベンズヒドリル又はフェニル）、４−モルホリノ、４−３，５−ジメチル−モルホリノ、４−チオモルホリノ基を形成するような、窒素含有５〜７員単環式環；或いは、以下の式（ＩＶｄ）：
【化８】
2004525112.tif 000079
の残基であり、式中、Ｒｇは水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルカン酸の残基であり；ｑはゼロ又は整数１である］
のアリール；
ｄ）以下の式（ＩＶｅ）：
【化９】
2004525112.tif 000080
［式中、置換基Ｐ1及びＰ2は、二つのフェニル基が、それぞれ独立にＣ1〜Ｃ4−アルキル基、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ基、塩素、フッ素及び／又はトリフルオロメチルによる１置換又は多置換を保有することを示す］
の２−（フェニルアミノ）−フェニル、
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが：４−イソブチルフェニル、４−（２−メチル）アリル−フェニル、３−フェノキシフェニル、３−ベンゾイル−フェニル、３−アセチル−フェニル；３−Ｃ6Ｈ5−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、３−ＣＨ3−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、５−Ｃ6Ｈ5−ＣＨ（ＯＨ）−チエニル、４−チエニル−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、３−（ピリド−３−イル）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、５−ベンゾイル−チエン−２−イル、４−チエノイル−フェニル、３−ニコチノイル−フェニル、２−フルオロ−４−フェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、５−ベンゾイル−２−アセトキシ−フェニル及び５−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−フェニルの単独のジアステレオ異性体（Ｒ）、（Ｓ）及びジアステレオ異性体の混合物（Ｒ、Ｓ）、から選ばれる、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、イソプロパ−１−エン−１−イル、イソプロピル、ペンタ−２−エン−３−イル、ペンタ−３−イル、１−フェニルエチレン−１−イル、α−メチルベンジルから選択される基によって３−置換されているフェニルである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＶｃのＡｒ基が：
４−（ピロリジン−１−イル）−メチル−フェニル、３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−メチル−フェニル、３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール−１−イル）−メチル−フェニル、３−クロロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル、３−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｎ−エチル−Ｎ−キノリン−２−イル−メチルアミノ）−メチル）フェニル、３−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−フェニルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＶｅのＡｒ基が：
２−（２，６−ジクロロ−フェニル−アミノ）−フェニル、２−（２，６−ジクロロ−フェニル−アミノ）−５−クロロ−フェニル、２−（２，６−ジクロロ−３−メチル−フェニル−アミノ）フェニル、２−（３−トリフルオロメチル−フェニル−アミノ）−フェニルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが水素であり、
Ｘが：
−  上記で定義した通りの−ＣＯ2Ｒ3基によって、Ｃ1において所望により置換された直鎖アルキレン；
−  Ｒ4がＯＨである−ＣＯＮＨＲ4基によって、Ｃ1において所望により置換された直鎖アルキレン；
−  ２−ブチニレン、ｃｉｓ−２−ブテニレン、ｔｒａｎｓ−２−ブテニレン；
−  ３−オキサ−ペンチレン、３−チオ−ペンチレン、３−オキサ−ヘキシレン、３−チオ−ヘキシレン；
−  ｍ及びｎがそれぞれ独立に２ないし３の整数である、（ＣＨ2）m−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）n−；
−  ｎが２ないし３の整数であり、そしてＲ’’がメチルである、絶対配置がＲ又はＳの（ＣＨＲ’）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）n；
−  或いはＸは、オメガ−アミノ基のＮ原子とともに、１−メチル−ピペリジン−４−イル及び１，５−トロパン−３−イルから選択される窒素含有脂環式環を形成する、
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＮＲ1Ｒ2が、ＮＨ2基、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、１−ピペリジニル、４−モルホリル、４−チオモルホリルを表すか、或いはＲ1及びＲ2がいっしょになってグアニジン、アミノグアニジン、ヒドロキシグアニジン、２−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−アミノ−３，５−ジヒドロ−イミダゾリルの残基を形成する、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−プロピオンアミド塩酸塩；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（３−Ｎ−モルホリニルプロピル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル）−プロピオニル］−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２，１］オクタ−３−イル）−２−［（４−イソブチルフェニル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（３−Ｎ−チオモルホリニルプロピル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［４−（Ｎ’−メチル）ピペリジニル］プロピオンアミド塩酸塩；
（Ｒ），（Ｓ’）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（１−カルボキシ−２−ジメチルアミノエチル）−プロピオンアミド；
（Ｒ），（Ｓ’）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［（１−カルボキシ−４−ピペリジン−１−イル）ブチル］プロピオンアミド；
（Ｒ），（Ｓ’）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（１−カルボキシ−４−アミノブチル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（４−イソブチル）フェニル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノエチル）アミノカルボニルメチル）］プロピオンアミド塩酸塩；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−フェニル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド；
（Ｒ），（Ｒ’，Ｓ’）−３−［３−（α−メチル）ベンジル］フェニル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（３−イソプロピル）フェニル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（ペンタ−３−イル）フェニル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（３−グアニジルプロピル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシ−グアニジル）プロピル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［（３−アミノ−グアニジル）プロピル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［３−（２−アミノ−２−イミダゾリン）プロピル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノエトキシ］プロピオンアミド；
（Ｒ），（Ｓ’）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［１−カルボキシ−５−アミノペンチル］プロピオンアミド；
から選択される、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド塩酸塩。
【請求項１２】
（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−３−（１−ピペリジニルプロピル）プロピオンアミド塩酸塩。
【請求項１３】
Ｒ1及びＲ2が、水素とは異なる基である、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが直鎖Ｃ2〜Ｃ4アルキレンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ、Ｘ、Ｒ、Ｒ1及びＲ2が請求項１において定義した通りの意味を有する、請求項１に記載の以下の式（Ｉ）：
【化１０】
2004525112.tif 000081
の（Ｒ）−２−アリールプロピオンアミド化合物の製造方法であって、活性化型の以下の式（Ｖ）のＲ−２−アリールプロピオン酸と、以下の式（ＶＩ）：
【化１１】
2004525112.tif 000082
のアミンとの反応を含み、式中、ＡＴは、Ｒ−２−アリールプロピオン酸のカルボキシ基を活性化する残基である、前記方法。
【請求項１６】
薬剤として使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
乾癬、天疱瘡及び類天疱瘡、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎を含む腸の慢性炎症性の病理、急性呼吸困難症候群、特発性線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患並びに糸球体腎炎の治療に使用するための、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
虚血及び再潅流によって引き起こされる傷害の予防及び治療に使用するための、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
多形核白血球及び単球のＣ５ａ誘導走化性、並びに多形核白血球のインターロイキン８誘導走化性の阻害剤として使用するための、請求項１３及び１４に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物を、その適した担体との混合物として含有する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多形核細胞及び単核細胞の走化性の阻害剤としての（Ｒ）２−アリール−プロピオン酸のオメガ−アミノアルキルアミドに関する。特に、本発明は、乾癬、慢性関節リウマチ並びに虚血及び再潅流によって引き起こされる傷害を含む病理の治療に使用される、多形核白血球及び単球のＣ５ａ誘導走化性の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の紹介及び背景
動物実験は、ラセミ体のイブプロフェン及びナプロキセンのいくつかのアミノアルキルエステル及びアミドプロドラッグ、特にいくつかのＮ−（３−ジエチルアミノプロピル）アミドが、「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」においてプロスタグランジンの合成の不良な阻害剤であることが見出されているにもかかわらず、母体化合物より有意に良好な鎮痛性及び抗炎症性活性を示すことを示している。グリシンアミド以外の全てのこれらのプロドラッグは、これらの前駆体の遊離酸より胃の粘膜に対して有意に刺激性が少ないことが見出されている。（Ｓｈａｎｂｈａｇ  ＶＲ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８１，１４９，１９９２及びその中に引用されている参考文献８−１９）
Ｐｉｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ［（±）２−（３−ベンゾイルフェニル）−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジニル）プロピオンアミド］及びＡｍｔｏｌｍｅｔｉｎ  Ｇｕａｃｉｌ（トルメチングリシンアミドのグアヤコールエステル、Ｅｕｆａｎｓとも命名されている）は、現時点の治療用途における非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩ）プロドラッグの更なる例である。中程度の抗炎症活性、少ない副作用及び良好な胃腸の許容度が、ラセミ体のイブプロフェン、インドメタシン、ｐ−クロロ安息香酸、アセチルサリチル酸、ジアセチルゲンチジン酸及びアダマンタン−１−カルボン酸のようないくつかのＮＳＡＩ薬物のＮ−［２−（１−ピペリジニル）プロピル］アミドの系列に対して報告されている（Ｎａｗｌａｄｏｎｓｋｉ  Ｆ．ａｎｄ  Ｒｅｅｗｕｓｋｉ，Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５２，１８０５，１９７８）。他のラセミ体２−アリールプロピオン酸のアミドは、Ｓ．Ｂｉｎｉｅｃｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，［ＰＬ  １１４０５０（３１．０１．１９８１）］、Ｈ．Ａｋｇｕｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，［Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ．，４６，８９１，１９８６］、及びＧ．Ｌ．Ｌｅｖｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，［Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３４，３４６，１９９８］によって開示されている。
【０００３】
減少した数の胃の障害を伴ない、前駆体遊離酸のそれと対比でき、そして時にはそれより大きい抗炎症性及び鎮痛性の「ｉｎ  ｖｉｖｏ」の効力が、ラセミ体ケトプロフェン及びフルルビプロフェンのいくつかのＮ−３−［（１−ピペリジニル）プロピル］アミド、並びにこれらのアミドを、ホルムアルデヒド及びモルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジベンジルアミン及びジブチルアミンのような第二アミンと反応させることによって得られる、ある種のＭａｎｎｉｃｈ塩基に対して報告されている（Ｎ．Ｋａｗａｔｈｅｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６０，３４６，１９９８）。
【０００４】
国際特許出願ＷＯ００／４００８８号は、２−アリール酢酸及び／又は２−アリールプロピオン酸のアミド誘導体への単なる転換が、選択的ＣＯＸ−１阻害剤をＣＯＸ−２選択的阻害剤に変化することに充分であり、これが、長い間ＮＳＡＩプロドラッグであるとのみ信じれてきた、前記のアミドの減少した胃の障害度を説明することを最近報告している。
【０００５】
過去において、シクロオキシゲナーゼ酵素の阻害は、「ｉｎ  ｖｉｖｏ」で生転換を受けるＲ  ＣｏＡ−チオエステルの一部といっしょになった、単独の２−アリールプロピオン酸のＳ鏡像異性体に固有であるとして知られていた。従って、ある種のＲ，Ｓ２−アリールプロピオン酸に対して見出された「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」における酵素的阻害及び「ｉｎ  ｖｉｖｏ」における鎮痛効果間の不良な相関（Ｂｒｕｎｅ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  ４７，２５７，１９９１）は、κＢ−核転写因子（ＮＦ−κＢ）の転写の阻害及び／又はインターロイキン８（ＩＬ−８）によって誘導される好中球走化性の阻害のような別の機構が効果を表すことができるという仮定に誘導している。
【０００６】
フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン（ｔｈｉａｐｒｏｆｅｎ）及びフェノプロフェンのＲ鏡像異性体は、事実、ＷＯ００／４００８８号中でＮＦ−κＢ転写因子活性の阻害剤として開示され、そしてＮＦ−ｋＢ依存性疾病（喘息、腫瘍、ショック、クローン病及び潰瘍性大腸炎、アテローマ性動脈硬化、等）の治療において有用であることが権利主張されている。
【０００７】
ＩＬ−８は、炎症の重要な仲介因子であり、そして多形核白血球及び塩基性球（ＰＭＮ）、並びにＴリンパ球の強力な走化性／細胞活性化因子であることが示されている。ＩＬ−８の細胞供給源は、単球、ＰＭＮ、内皮（ｅｎｄｏｔｅｌｉａｌ）細胞、上皮細胞、及びリポ多糖、ＩＬ−１及びＴＮＦ−αのような因子によって刺激された場合の角化細胞を含む。他方、補体断片Ｃ５ａは、炎症の直接の仲介因子であることに加えて、ＩＬ−８の合成及び単球からの高水準のＩＬ−８の放出を誘導することが見出されている。末梢血単核細胞中のＣ５ａで活性化された単球から回収されたＩＬ−８の量は、同一条件下で対比できる数のＰＭＮから放出されるものより１０００倍まで大きい。従ってＣ５ａ活性化単球から放出されるＩＬ−８は、感染、炎症、又は組織損傷の部位における細胞の浸潤及び活性化を拡大し、そして長期化することにおいて有意な役割を演じることができる（Ｅｍｂｅｒ  Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１４４，３９３，１９９４）。
【０００８】
免疫学的及び感染的事象に反応して、補体系の活性化は、直接の膜作用並びにＣ３、Ｃ４及びＣ５補体画分の酵素的開裂によって発生される一般的にアナフィラトキシンとして知られるペプチド断片の系列の放出の両方によって、炎症性反応の増幅を仲介する。これらのペプチドは、両方とも７７個のアミノ酸からなるＣ３ａ、Ｃ４ａを含み；同様にＣ５転換酵素は、Ｃ５補体画分を開裂して、７４個のアミノ酸の糖タンパク質Ｃ５ａを与える。
【０００９】
アナフィラトキシンは、個々の細胞成分との相互作用によって炎症性過程の拡大に寄与し；これらの普通の特性は、塩基活性アミン及びリソソーム酵素の細胞放出、平滑筋の収縮及び血管の浸透性の増加である。更に、Ｃ５ａは、好中球の走化性及び凝集を起こし、ロイコトリエン及び酸化された酸素種の放出を刺激し、マクロファージ中のＩＬ−１の転写及び抗体の産生を誘導する。
【００１０】
補体のＣ５ａペプチド断片は、「完全な」前炎症仲介因子として定義されている。対照的に、選択されたサイトカイン（例えば、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１及びＲＡＮＴＥＳ）のような他の炎症仲介因子は、自己誘引細胞に対して高度に選択的であり、一方ヒスタミン及びブラジキニンは、単に弱い走化性剤である。
【００１１】
説得力のある証拠は、虚血／再潅流、自己免疫性皮膚炎、膜性増殖性特発性糸球体腎炎、気道過敏症（ｉｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ）及び慢性炎症性疾病、ＡＲＤＳ及びＣＯＰＤ、アルツハイマー病、若年性慢性関節リウマチを含むいくつかの病理的条件における「ｉｎ  ｖｉｖｏ」のＣ５ａの関与を支持する（Ｎ．Ｐ．Ｇｅｒａｒｄ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２，７５５，１９９４）。
【００１２】
星状膠細胞及びミクログリア走化性といっしょになった局所的補体生産及びアミロイド活性化並びにＣ５ａによって直接誘導された活性化の両方によって発生されたＣ５ａ／Ｃ５ａ−ｄｅｓＡｒｇの神経炎症性潜在能力の観点において、補体阻害剤がアルツハイマー病のような神経学的疾病の治療のために提案されている（ＭｃＧｅｅｒ  ＆  ＭｃＧｅｅｒ  Ｐ．Ｌ．，Ｄｒｕｇｓ，５５，７３８，１９９８）。
【００１３】
従って、補体画分の局所的合成の制御は、ショックの治療及び拒絶の予防（多重性の器官機能不全及び過敏性移植片拒絶）において高い療法的潜在性があると考えられる（Ｉｓｓｅｋｕｔｚ  Ａ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，１２，１，１９９０；Ｉｎａｇｉ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．，２７，４９，１９９１）。更に最近になって、補体画分の阻害が、慢性の間質性及び急性糸球体性の両方の腎損傷の病理における補体の関与を考慮した、本来の及び移植した腎臓の損傷の予防に関係していることが報告されている。（Ｓｈｅｅｒｉｎ  Ｎ．Ｓ．＆  Ｓａｃｋｓ  Ｓ．Ｈ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｈｙｐｅｒｔ．，７，３９５，１９９８）。
【００１４】
遺伝子工学及び分子生物学の研究は、補体受容体（ＣＲ）のクローニング並びにＣＲのアゴニスト及びアンタゴニストの生産に導いた。Ｃ３及びＣ５を活性化する酵素を遮断する組換えの可溶性受容体ＣＲ１（ｓＣＲ１）は、虚血／再潅流傷害におけるＣ活性化の抑制に対する潜在的薬剤として同定されている（Ｗｅｉｓｍａｎ  Ｈ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９，１４６，１９９０；Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５０，５１０４，１９９３）。
【００１５】
環式ペプチドＦ−［ＯＰｄＣｈＷＲ］は、そのＰＭＮのＣＤ３８受容体へのＣ５ａの結合に拮抗し、そしてＣ５ａ依存性走化性及びマクロファージによるサイトカイン生産並びにＣ５ａ及びＬＰＳ刺激によって誘導されるラットの好中球減少を阻害することが報告されている（Ｓｈｏｒｔ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２６，５５１，１９９９；Ｈａｙｎｅｓ  Ｄ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６０，７２６，２０００）。Ｃ５ａＲアンタゴニストＣＧＳ２７９１３及びその二量体ＣＧＳ３２３５９の両方は、好中球膜へのＣ５ａ結合、細胞内Ｃａ2+移動、リゾチーム放出、ウサギの好中球の走化性及び皮膚の浮腫を、「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」で阻害することが報告されている（Ｐｅｌｌａｓ  Ｔ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６０，５６１６，１９９８）。
【００１６】
最後に、「ファージデスプレイ」技術を伴なうファージライブラリーからの選択は、免疫複合体によって仲介される疾病並びに虚血及び再潅流傷害における炎症性反応を減少することが可能な特異的Ｃ５ａＲアンタゴニストの単離に導いている（Ｈｅｌｌｅｒ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６３，９８５，１９９９）。
【００１７】
これらの療法的潜在能力にもかかわらず、上記で検討したＣ５ａアンタゴニストの二つのみが「ｉｎ  ｖｉｖｏ」の活性を証明し；更に、これらの使用は、そのペプチド的特質によって療法的に制約される（Ｐｅｌｌａｓ  Ｔ．Ｃ．，Ｗｅｎｎｏｇｌｅ  Ｐ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，１０，７３７，１９９９）。
【００１８】
いくつかの病理的状態、例えば高度に炎症を起こし、そして療法的に不応性の乾癬の病変の部分において、特徴的な好中球の蓄積を観察することができる。好中球は、走化性的に誘引され、そして刺激された角化細胞によって放出されるケモカイン、ＩＬ−８及びＧｒｏ−ａ、並びに別の補体経路の活性化によって生産されるＣ５ａ／Ｃ５ａ−ｄｅｓＡｒｇ画分の相乗（ｓｉｎｅｒｇｉｓｔｉｃ）作用によって活性化される（Ｔ．Ｔｅｒｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，９，１，２０００）。従って、多くの状況において、Ｃ５ａによって誘導される走化性の阻害及びＩＬ−８によって誘導される走化性の阻害を一つの単一の薬剤中に組み合わせることが大いに好ましい。
【００１９】
補体画分の非ペプチドアンタゴニスト、例えば置換された−４，６−ジアミノ−キノリンも、更に調製されている。特に、［Ｎ，Ｎ’’−ビス−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）］尿素及び［６−Ｎ−２−クロロシンナモイル）−４，６−ジアミノ−２−メチルキノリン］が、選択的なＣ５Ｒアンタゴニストであり、これらのＩＣ50が３．３ないし１２μｇ／ｍＬの範囲であることが見出されている（Ｌａｎｚａ  Ｔ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２５２，１９９２）。
【００２０】
いくつかのセリン−プロテアーゼ阻害剤［メシル酸ナファモスタット（ＦＵＴ１７５）及びある種の類似体］が、補体活性化及びＣ３ａ／Ｃ５ａ産出の両方の阻害剤であることが最近報告されている（Ｕｅｄａ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．４９，４２，２０００）。
【００２１】
米国特許第６，０６９，１７２号は、ＩＬ−８によって誘導された好中球の走化性の阻害に対するＲ（−）ケトプロフェンアンモニウム塩の医薬製剤の使用を報告している。
ＷＯ００／２４７１０号は、ＩＬ−８依存性の多形核白血球の走化性の阻害剤としてのＲ（−）２−アリール−プロピオン酸のＮ−アシルスルホンアミドを開示している。
【００２２】
二つの最近の特許出願［ＷＯ０１／５８８５２号及びＷＯ０１／７９１８９号］は、ＩＬ−８によって誘導された白血球の活性化を予防するために有用である、ある種のＲ−２−アリール−プロピオンアミド及びＲ−２−（アミノフェニル）プロピオンアミドを開示している。
【発明の開示】
【００２３】
本発明者らは、ある種のＲ２−アリール−Ｎ−（ピリジニル）プロピオンアミドの複素芳香族環の単なる形式的還元が、ＩＬ−８によって誘導されるＰＭＮ好中球の走化性を阻害する能力における効力の著しい損失を起こす（１又は２対数桁）ことを最近観察した。予想外にも、関連するＲ２−アリール−Ｎ−（ピペリジニル）プロピオンアミドが、補体のＣ５ａ画分によって誘導されるヒトのＰＭＮ白血球及び単球の走化性の強力な阻害剤であることが見出された。
【００２４】
これら予想外の発見は、Ｒ−２−アリール−プロピオン酸のオメガ−アミノアルキルアミドの新規なファミリーに起因しており、これらはＣ５ａ及び他の走化性タンパク質によって誘導される走化活性を阻害することが可能であり、他の走化性タンパク質の生物活性は、Ｃ５ａの受容体と相同性を有する７回膜貫通型受容体（７−ＴＤ）（例えば、Ｃ３ａ受容体及びＣＸＣＲ２受容体；Ｎｅｏｔｅ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７２，４１５，１９９３；Ｔｏｒｎｅｔｔａ  Ｍ．Ａ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５８，５２７７，１９９７）の活性化に関連する。
【００２５】
発明の簡単な説明
本発明の目的は、Ｒ−２−アリール−プロピオン酸のオメガ−アミノアルキルアミドの新規な群及びこれらを含有する医薬組成物である。アルキル鎖の「オメガ」位は、前記アルキルが連結しているアミド基のＮ原子から始まって最も遠い炭素原子を指す。このようなアミドは、Ｃ５ａ及びその生物活性がＣ５ａ受容体と相同性を有する７回膜貫通型（７−ＴＤ）受容体の活性化に関連する他の走化性タンパク質によって誘導される走化活性の阻害において有用である。特にこのようなアミドは、補体のＣ５ａ画分によって誘導される多形核白血球、単球及びＴリンパ球の走化活性の阻害並びに前記活性化に関連する病理
の治療において有用である。
【００２６】
以下の段落は、本発明の化合物を構成する目立った化学部分の定義を提供し、そして更に広い定義を与える定義が特に記述されない限り本明細書及び特許請求の範囲を通して一律に適用されることを意図している。
【００２７】
用語「アルキル」は、好ましくは１ないし６個の炭素原子を有する一価のアルキル基を指す。これらの用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のような基によって例示される。
【００２８】
「アリール」は、単一の環（例えばフェニル）又は多数の縮合環（例えばナフチル）を有する、６ないし１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フェナントレニル等が挙げられる。
【００２９】
「アルケニル」は、好ましくは２ないし５個の炭素原子を有し、そして１以上のアルケニル不飽和の部位を有するアルケニル基を指す。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）等が挙げられる。
【００３０】
「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」は、両端で二置換された基を指す。好ましい基としては、メチレン、エチレン、プロピレン等が挙げられる。
「置換された又は置換されていない」：個々の置換基の定義によって別に束縛されない限り、「アルキル」、「アルケニル」、「アリール」基等のような上記の基は、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、第１級、第２級若しくは第３級アミノ基又は第４級アンモニウム部分、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチル等からなる群から選択される１ないし５個の置換基で所望により置換することができる。本発明の範囲内において、前記「置換」は、特にビシナルな官能性置換基が関係する場合、隣接する置換基が閉環を受ける状況も含むことを意味し、従って例えばラクタム、ラクトン、環状無水物又はシクロアルカン、更に、例えば保護基を得るための努力における閉環によって形成されるアセタール、チオアセタール、アミナール（ａｍｉｎａｌ）を形成することも意味するものとする。
【００３１】
「医薬的に許容可能な塩」は、所望の生物活性を保持する、以下に同定される式Ｉの化合物の塩又は錯体を指す。このような塩の例としては、無機酸と形成される酸付加塩（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）、並びに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリ−ガラクツロン酸のような有機酸と形成される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
塩の例としては、更に水酸化ナトリウムのような無機塩基及びトロメタミン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン等のような有機塩基との酸付加塩も挙げられる。
本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００３３】
【化１】
2004525112.tif 000003
【００３４】
［式中、
Ａｒは、置換された又は置換されていないアリール基を表し；
Ｒは、水素、ＣＯ2Ｒ3基によって所望により置換されている、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニルを表し、ここにおいてＲ3は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基を表し；
Ｘは：
Ｒ4が、水素、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基又はＲ3が上記の通りに定義されるＯＲ3基を表すＣＯ2Ｒ3基或いはＣＯＮＨＲ4基によって所望により置換されている、直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ4〜Ｃ6アルケニレン、Ｃ4〜Ｃ6アルキニレン；
上記で定義した通りのＣＯ2Ｒ3基又はＣＯＮＨＲ4基によって所望により置換されている（ＣＨ2）m−Ｂ−（ＣＨ2）n基を表し、ここにおいて、Ｂは酸素原子又は硫黄原子であり、ｍはゼロ又は２ないし３の整数であり、そしてｎは２ないし３の整数であるか；或いはＢはＣＯ基、ＳＯ基又はＣＯＮＨ基であり、ｍは１ないし３の整数であり、そしてｎは２ないし３の整数であり；
或いは、Ｘは、これが結合しているオメガ−アミノ基の窒素原子及びＲ1基とともに、非芳香族の窒素含有３〜７員複素環式、単環式環又は多環式環を形成し、ここにおいて窒素原子は置換基Ｒｃを有し、ここでＲｃは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシルアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アシル、置換された又は置換されていないフェニル、ジフェニルメチルを表し；
Ｒ1及びＲ2は、独立に水素、Ｏ原子又はＳ原子によって所望により中断された直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニル基、アリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキル基であり；
或いは、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合しているＮ原子とともに、以下の式（ＩＩ）：
【００３５】
【化２】
2004525112.tif 000004
【００３６】
の窒素含有３〜７員複素環式環を形成し、式中、Ｙは単結合、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ又は上記で定義した通りのＮ−Ｒｃ基を表し、そしてｐは０ないし３の整数を表し；
或いは、Ｒ1が上記で定義した通りであり、Ｒ2は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００３７】
【化３】
2004525112.tif 000005
【００３８】
の基を表し、式中、Ｒaは水素であり、そしてＲbは水素、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基又はＮＲdＲe基であり、ここにおいてＲd及びＲeは、それぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフェニルであり；
或いは、Ｒa及びＲbは、これらが結合している窒素原子とともに、５〜７員複素環式環を形成し、これは単環又はベンゼン、ピリジン若しくはピリミジン環と縮合しており；
但し、Ａｒが４−ジフェニル残基であり、そしてＸがエチレン残基又はプロピレン残基ある場合、Ｒ1及びＲ2はエチルではないことを条件とし；
更に、Ａｒが４−（２−フルオロ）ジフェニル残基であり、そしてＸがＣＯ2Ｈ基によって置換されたブチレンである場合、Ｒa及びＲbは水素ではないことを条件とし；
そして更に、Ａｒがフェニルであり、そしてＸがブチレンである場合、Ｒ1及びＲ2はともに、Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピペラジンではないことを条件とする］
の（Ｒ）−２−アリール−プロピオンアミド化合物を提供する。
【００３９】
更に、本発明は、多形核白血球及び単球のＣ５ａ−誘導走化性の阻害剤として使用するための、以下の式（Ｉ）：
【００４０】
【化４】
2004525112.tif 000006
【００４１】
［式中、
Ａｒは置換された又は置換されていないアリール基を表し；
Ｒは水素、ＣＯ2Ｒ3基によって所望により置換されている、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニルを表し、ここにおいてＲ3は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基を表し；
Ｘは：
Ｒ4が、水素、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基又はＲ3が上記の通りに定義されるＯＲ3基を表すＣＯ2Ｒ3基或いはＣＯＮＨＲ4基によって所望により置換されている、直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ4〜Ｃ6アルケニレン、Ｃ4〜Ｃ6アルキニレン；
上記で定義した通りのＣＯ2Ｒ3基又はＣＯＮＨＲ4基によって所望により置換されている（ＣＨ2）m−Ｂ−（ＣＨ2）n基を表し、ここにおいて、Ｂは酸素原子又は硫黄原子であり、ｍはゼロ又は２ないし３の整数であり、そしてｎは２ないし３の整数であるか；或いはＢはＣＯ基、ＳＯ基又はＣＯＮＨ基であり、ｍは１ないし３の整数であり、そしてｎは２ないし３の整数であり；
或いは、Ｘは、これが結合しているオメガ−アミノ基の窒素原子及びＲ1基とともに、非芳香族の窒素含有３〜７員複素環式、単環式環又は多環式環を形成し、ここにおいて、窒素原子は置換基Ｒｃを有し、ここで、Ｒｃは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシルアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アシル、置換された又は置換されていないフェニル、ジフェニルメチルを表し；
Ｒ1及びＲ2は、独立に水素、Ｏ原子又はＳ原子によって所望により中断された直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニル基、アリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキル基であり；
或いは、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合しているＮ原子とともに、以下の式（ＩＩ）：
【００４２】
【化５】
2004525112.tif 000007
【００４３】
の３〜７員窒素含有複素環式環を形成し、式中、Ｙは単結合の、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、又は上記で定義した通りのＮ−Ｒｃ基を表し、そしてｐは０ないし３の整数を表し；
或いは、Ｒ1が上記で定義した通りであり、Ｒ2は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００４４】
【化６】
2004525112.tif 000008
【００４５】
の基を表し、式中、Ｒaは水素であり、そしてＲbは水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基又はＮＲdＲe基であり、ここにおいてＲd及びＲeは、それぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフェニルであり；
或いは、Ｒa及びＲbは、これらが結合している窒素原子とともに、５〜７員複素環式環を形成し、これは単環又はベンゼン、ピリジン若しくはピリミジン環と縮合している］
の（Ｒ）−２−アリール−プロピオンアミド化合物を提供する。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩も本発明の範囲内である。
アリール基の例には、好ましくは：
ａ）１置換又は多置換されたアリール基、或いは現在治療用途にある２−アリールプロピオン酸である、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ピルプロフェン並びにそのデヒドロ及びジヒドロ誘導体、プラノプロフェン、スルプロフェン、チアプロフェン酸、ザルトプロフェン中に見出される最も普通の複素環式環であるＡｒa；
ｂ）２−アリール−プロピオン酸のフェノンカルボニルであるケトプロフェン、スルプロフェン、チアプロフェン酸の還元から誘導される、以下の式（ＩＶａ）：
【００４７】
【化７】
2004525112.tif 000009
【００４８】
［式中、Ａｒ2がフェニルである場合、Ａｒ1は、フェニル及びチエン−２−イルからなる群から選択され、そしてＡｒ1がフェニルである場合、Ａｒ2は、フェニル、４−チエニル、ピリジルからなる群から選択される］
の、単一の（Ｓ’，Ｒ）及び／又は（Ｒ’Ｒ）ジアステレオ異性体及びジアステレオ異性体の混合物としてのアリール−ヒドロキシメチル−アリール基；
ｃ）以下の式（ＩＶｂ）：
φ−Ａｒb    （ＩＶｂ）
［式中、
Ａｒbは、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルチオ、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、所望により置換されたＣ1〜Ｃ7−アシルアミノによって所望により１置換及び多置換されたフェニルであり；そしてφは、水素；Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、置換された若しくは置換されていないフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル又はキノリン−２−イルによる直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキル残基、Ｃ2〜Ｃ5−アルケニル残基又はＣ2〜Ｃ5−アルキニル残基；Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル基；２−フリル；３−テトラヒドロフリル；２−チオフェニル；２−テトラヒドロチオフェニル或いは以下の式（ＩＶｃ）：
Ａ−（ＣＨ2）ｑ−    （ＩＶｃ）
の残基であり、式中、ＡはＣ1〜Ｃ5−ジアルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ8−（アルカノイル、シクロアルカノイル、アリールアルカノイル）−Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−Ｎ−エチル−アミノ、アセチル−Ｎ−メチル−アミノ、ピバロイル−Ｎ−エチル−アミノ；所望により１つ又は２つの二重結合を含有し及び所望によりＮ原子から少なくとも炭素原子２個離れた他の異種原子を含有する、例えば１−ピロリジノ、２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、１−ピロール、１−ピペリジノ、１−ピペラジノ−４−非置換又は４−置換（メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、ベンジル、ベンズヒドリル又はフェニル）、４−モルホリノ、４−３，５−ジメチル−モルホリノ、４−チオモルホリノ基を形成するような、窒素含有５〜７員単環式環；或いは、以下の式（ＩＶｄ）：
【００４９】
【化８】
2004525112.tif 000010
【００５０】
の残基であり、式中、Ｒｇは水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルカン酸の残基であり；ｑはゼロ又は整数１である］
のアリール；
ｄ）以下の式（ＩＶｅ）：
【００５１】
【化９】
2004525112.tif 000011
【００５２】
［式中、Ｐ1及びＰ2は、二つのフェニル基が、独立に１以上のＣ1〜Ｃ4−アルキル基、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ基、塩素、フッ素及び／又はトリフルオロメチルによって置換されることができることを示す］
の２−（フェニルアミノ）−フェニル；
が含まれる。
【００５３】
本発明の好ましい化合物は：
Ｒが水素であり、
Ｘが：
上記で定義した通りの−ＣＯ2Ｒ3基によって、Ｃ1において所望により置換された直鎖アルキレン；
Ｒ4がＯＨである−ＣＯＮＨＲ4基によって、Ｃ1において所望により置換された直鎖アルキレン；
２−ブチニレン、ｃｉｓ−２−ブテニレン、ｔｒａｎｓ−２−ブテニレン；
３−オキサ−ペンチレン、３−チオ−ペンチレン、３−オキサ−ヘキシレン、３−チオ−ヘキシレン；
ｍ及びｎがそれぞれ独立に２ないし３の整数である、（ＣＨ2）m−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）n−；
ｎが２ないし３の整数であり、そしてＲ’がメチルである、絶対配置がＲ又はＳの（ＣＨＲ’）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）n；
或いはＸは、オメガ−アミノ基のＮ原子とともに、窒素含有脂環式環、好ましくは１−メチル−ピペリジン−４−イル及び１，５−トロパン−３−イルを形成する、
化合物である。
【００５４】
また、好ましい化合物は、ＮＲ1Ｒ2が、ＮＨ2基、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、１−ピペリジニル、４−モルホリル、４−チオモルホリルであるか、或いはＲ1及びＲ2がいっしょになってグアニジン、アミノグアニジン、ヒドロキシグアニジン、２−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−アミノ−３，５−ジヒドロ−イミダゾリルの残基を形成するものである。
【００５５】
特に好ましいアリール基の例としては：
４−イソブチルフェニル、４−シクロヘキシルメチルフェニル、４−（２−メチル）アリル−フェニル、３−フェノキシフェニル、３−ベンゾイル−フェニル、３−アセチル−フェニル；３−Ｃ6Ｈ5−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、３−ＣＨ3−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、５−Ｃ6Ｈ5−ＣＨ（ＯＨ）−チエニル、４−チエニル−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、３−（ピリド−３−イル）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、５−ベンゾイル−チエン−２−イル、４−チエノイル−フェニル、３−ニコチノイル−フェニル、２−フルオロ−４−フェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、５−ベンゾイル−２−アセトキシ−フェニル及び５−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−フェニルの単独のジアステレオ異性体（Ｒ）、（Ｓ）及びジアステレオ異性体の混合物（Ｒ、Ｓ）、が挙げられる。
【００５６】
特に好ましい式（ＩＶｂ）のアリール基は、イソプロパ−１−エン−１−イル；イソプロピル；ペンタ−２−エン−３−イル；ペンタ−３−イル；１−フェニルエチレン−１−イル；α−メチルベンジルによって３置換されたフェニル基である。
【００５７】
特に好ましい式（ＩＶｃ）のアリールは、４−（ピロリジン−１−イル）−メチル−フェニル、３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−メチル−フェニル、３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール−１−イル）−メチル−フェニル、３−クロロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル；３−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｎ−エチル−Ｎ−キノリン−２−イル−メチルアミノ）−メチル）フェニル、３−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−フェニルである。
【００５８】
特に好ましい式（ＩＶｅ）のアリールは、２−（２，６−ジクロロ−フェニル−アミノ）−フェニル；２−（２，６−ジクロロ−フェニル−アミノ）−５−クロロ−フェニル；２−（２，６−ジクロロ−３−メチル−フェニル−アミノ）フェニル；２−（３−トリフルオロメチル−フェニル−アミノ）−フェニルである。
【００５９】
特に好ましい本発明の化合物は：
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−プロピオンアミド塩酸塩；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（３−Ｎ−モルホリニルプロピル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル）−プロピオニル］−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２，１］オクタ−３−イル）−２−［（４−イソブチルフェニル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（３−Ｎ−チオモルホリニルプロピル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［４−（Ｎ’−メチル）ピペリジニル］プロピオンアミド塩酸塩；
（Ｒ），（Ｓ’）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（１−カルボキシ−２−ジメチルアミノエチル）−プロピオンアミド；
（Ｒ），（Ｓ’）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［（１−カルボキシ−４−ピペリジン−１−イル）ブチル］プロピオンアミド；
（Ｒ），（Ｓ’）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（１−カルボキシ−４−アミノブチル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（４−イソブチル）フェニル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノエチル）アミノカルボニルメチル］プロピオンアミド塩酸塩；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−フェニル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド；
（Ｒ），（Ｒ’，Ｓ’）−３−［３−（α−メチル）ベンジル］フェニル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（３−イソプロピル）フェニル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（ペンタ−３−イル）フェニル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（３−グアニジルプロピル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシ−グアニジル）プロピル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［（３−アミノ−グアニジル）プロピル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［３−（２−アミノ−２−イミダゾリン）プロピル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノエトキシ］プロピオンアミド；
（Ｒ），（Ｓ’）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［１−カルボキシ−５−アミノペンチル］プロピオンアミド、
である。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の製造は、活性化型の以下の式（Ｖ）のＲ−２−アリールプロピオン酸と、以下の式（ＶＩ）のアミン：
【００６１】
【化１０】
2004525112.tif 000012
【００６２】
［式中：ＡＴは、カルボキシ基を活性化する残基である］
との、非ラセミ化条件における、好ましくはモル過剰の塩基の存在下における反応のような公知の方法を使用して行われる。式（Ｖ、ＡＴ＝ＯＨ）の２−アリールプロピオン酸の活性化型の例は、塩化物（ＡＴ＝Ｃｌ）、イミダゾリド（ＡＴ＝１−イミダゾール）、ｐ−ニトロフェノール（ＡＴ＝ｐ−ＮＯ2−Ｃ6Ｈ4Ｏ−）のようなフェノールエステル、又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＺ）若しくはカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下における反応によって得られる活性化型である。
【００６３】
Ａｒ、Ｒ、Ｘ、Ｒ1及びＲ2は、上記で定義した通りであり、必要な場合、所望により保護される。
活性化型の式（Ｖ）の２−アリール−プロピオン酸と、式（ＶＩ）の保護されたアミンとの反応は、慣用的なプロトン性又は非プロトン性溶媒及び／又はこれらの混合物、好ましくは無水溶媒、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、エチルエーテル、スルホラン、ジオキサン、テトラヒドロフランのような直鎖若しくは環状エーテル、ジメチルホルムアミド、ホルムアミドのようなアミド、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒、トルエン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素、又はピリジン及びピコリンのような複素芳香族炭化水素を使用して通常室温で行われる。反応は塩基の存在下で行うことができ；好ましい無機塩基は、例えば微細に粉砕された炭酸カリウム、重炭酸カリウム、及び炭酸マグネシウム及び／又は炭酸カルシウムのようなアルカリ及びアルカリ土類炭酸塩並びに重炭酸塩である。
【００６４】
得られる保護されたアミドは、保護基及び存在し得るエステル基を開裂することによって、式（Ｉ）のアミドに転換することができる。特に好ましいこの種類のエステルはアリルエステルであり、これは、高度に選択的な条件において、例えばアリル基のモルホリン分子への転換によって除去可能であり、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４，７５１，１９８９中に開示されている手順により、触媒としてのＰｄ（０）の存在下で、Ｈの転移体及び求核分子受容体として作用する。
【００６５】
Ｒ2が式（ＩＩＩ）の基である式（Ｉ）のアミドは、式（Ｉ）の第１級又は第２級アミンと、イソチオウレイド又は以下の式（ＩＩＩａ）：
【００６６】
【化１１】
2004525112.tif 000013
【００６７】
の対応するイソチオ−ウロニウム塩との反応によって製造することができ、式中、ＡｌｋはＣ1〜Ｃ3−アルキルであり、Ｒa及びＲbは上記で定義した通りである。
ＲａがＯＨであり、そしてＲｂがＨである式（ＩＩＩａ）のヒドロキシ−イソチオ尿素の製造は、Ｂｅｒｎｄ  Ｃｌｅｍｅｎｔ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｈｅｉｎｅｉｍ）３１９，９６８（１９８６）に記載されており；式ＩＩＩａの他の化合物は、公知の化合物であるか、又は対応する直鎖及び／又は環状チオ尿素並びにチオセミカルバドを塩基性媒体中でアルキル化するための慣用的な方法によって製造することができる。式ＩＩＩａの化合物は、イソチオ−ウロニウム塩として単離し、そしてＢｏｄａｎｓｋｙ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８６，４４５２，１９６４に開示されている方法によって、式Ｉｅのアミンと反応させることができる。或いは、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）のような過剰の溶媒を式ＩＩＩａのイソチオ−ウロニウム塩の水溶液又は懸濁液に加え、そして激しい撹拌下で当量の塩基溶液（ＮａＯＨ  Ｎ、炭酸カリウム  Ｎ）を加えることによって塩を中和して、対応するイソチオウレイドを得る。
【００６８】
Ａｒ1、Ａｒ2、Ｘ、Ｒ、Ｒ1及びＲ2が上記で開示した意味を有する以下の式（Ｉａ）：
【００６９】
【化１２】
2004525112.tif 000014
【００７０】
のアミドは、フェノンカルボニル基の還元を受けて、所望により分別結晶化及び／又は分離用クロマトグラフィーによって分離されて、以下の式（Ｉｂ）：
【００７１】
【化１３】
2004525112.tif 000015
【００７２】
の個々のジアステレオ異性体を与える、Ｒ’、Ｓ’アルコールのジアステレオ異性体の対を得ることができる。
最も極性のジアステレオ異性体に絶対配置Ｓ’を示す慣例が適応されている。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、それぞれ医薬的に許容可能な酸又は塩基を使用して、これらの構造中に存在する塩基性基又は酸性基を塩化することによって、医薬的に許容可能な塩に転換することができる。医薬的に許容可能な塩基との塩の例は、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属、好ましくはリチウム、ナトリウム及びマグネシウム、又はトロメタミン、Ｄ−グルコサミン、リシン、アルギニンのような有機塩基とのものである。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物は、一般的に有機及び無機の医薬的に許容可能な酸との付加塩の形態で単離される。これらの酸の例は：塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸及びコハク酸、マロン酸並びにメタンスルホン酸、Ｄ及びＬ−酒石酸である。
【００７５】
Ａｒが上記で定義した通りである以下の式（Ｖａ）：
【００７６】
【化１４】
2004525112.tif 000016
【００７７】
の２−アリールプロピオン酸のＲ鏡像異性体は、シクロオキシゲナーゼの弱い阻害剤であり、そして通常公知の化合物である。
φ及びＡｒbが上記で定義した通りである以下の式（Ｖｂ）：
【００７８】
【化１５】
2004525112.tif 000017
【００７９】
の酸は、本明細書中で以下に記載されるような、オルト又はメタ又はパラにペルフルオロブタンスルホン酸基を保有する、多置換２−フェニル−プロピオン酸のスタンナンによるアルキル化によって得られる。
【００８０】
式（Ｖｂ）の化合物は国際特許出願ＷＯ０１／５８８５２号に開示されている。特に、２−［３’−イソプロピル）フェニル］−プロピオン酸、２−［３’−（α−メチル）ベンジル）フェニル］−プロピオン酸及び２−［３’−（３−イソペンチル）フェニル］−プロピオン酸は、式（Ｉ）のアミドの好ましい前駆体である。
【００８１】
それぞれの２−アリールプロピオン酸は、全体的及び立体特異的合成により、又はＬａｒｓｅ  Ｒ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１，７６５０，１９８９によって及びＭｙｅｒｓ  Ａ．Ｇ．，同書、１１９，６４９６，１９９７によって開示されているように、２−アリール−２−プロピル−ケテンへの転換後にラセミ体を個々の鏡像異性体の１つへ転換することにより製造することができる。２−アリールプロピオン酸の立体選択的合成は、通常Ｓ鏡像異性体を指向するが、キラル助剤の簡便な選択によって、Ｒ鏡像異性体を得るために容易に改変することができる。
【００８２】
α−アリールアルカン酸の合成における反応物としてのアリールアルキルケトンの使用は、例えばＢ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｊ．Ｈ．Ｒｉｇｂｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１４，２９２６，１９７８に記載され；メルドラム酸のアリール化は、Ｊ．Ｔ．Ｐｉｎｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ａ．Ｒｏｗｅ，Ｔｅｔｒａｈ．Ｌｅｔｔ．，２１，９６５，１９８０に記載され；キラル助剤としての酒石酸の使用は、Ｇ．Ｃａｓｔａｌｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，３０１９，１９８７に；キラル反応物としてのα−ヒドロキシエステルの使用は、Ｒ．Ｄ．Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１，７６５０，１９８９並びに米国特許第４，９４０，８１３号及びその中に引用された参考文献中に報告されている。
【００８３】
２−（２−ＯＨ−フェニル）−プロピオン酸及びそのエステルの製造方法は、イタリア国特許第１，２８３，６４９号に開示されている。（Ｒ，Ｓ）−２−（５−ベンゾイル−２−アセトキシ）−プロピオン酸及び上記で開示した式（Ｖｂ）の酸のＲ鏡像異性体を製造するための試験された効率のよい方法は、前記のプロパ−１−ケテン酸の塩化物を、ジメチル−エチル−アミンのような第３級アミンと反応させ、続いてこのケテンをＲ（−）−パントラクトンと反応させることによる転換にあり、これは、前記の酸のＲ−鏡像異性体とＲ−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２（３Ｈ）−フラン−２−オンとのエステルを与える。その後のＬｉＯＨによるエステルの鹸化により、対応する遊離酸を得る。
【００８４】
式（Ｖｂ）のＲ（−）−２−アリールプロピオン酸を製造するための一般的な手順は、１置換又は多置換された式（Ｖｃ）のヒドロキシアリールケトンと、ペルフルオロブタンスルホニルフルオリドとの反応を含み、ｎが１ないし９の整数である式（Ｖｄ）のペルフルオロブタンスルホン酸エステルを得る。
【００８５】
【化１６】
2004525112.tif 000018
【００８６】
式（Ｖｄ）の化合物は、Ｗｉｌｌｇｅｒｏｄｔ転位反応に付され、エステル化及びα炭素のメチル化の後、ｎが１ないし９の整数であり、そしてＲ3がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＣ2〜Ｃ4アルケニルを表す式（Ｖｅ）のアリールプロピオン酸誘導体を得る。
【００８７】
【化１７】
2004525112.tif 000019
【００８８】
式（Ｖｅ）の化合物は、Ｒ5がアリール基で置換されていないか又は置換された、直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖又は分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニル或いは直鎖又は分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである、式Ｂｕ3ＳｎＲ5の適当なトリブチルスタンナンと反応して、対応する式（Ｖｆ）の（Ｒ，Ｓ）−２−アリールプロピオネートを得る。
【００８９】
【化１８】
2004525112.tif 000020
【００９０】
アルケニル基又はアルキニル基は、接触水素化条件において水素化して、対応する飽和アルキル基を得ることができる。式（Ｖｆ）の化合物は、対応する酸塩化物をケテンへ転換させる上記ような脱ラセミ化方法にかけられ、これは、Ｒ（−）−パントノラクトンとの反応及びその後の加水分解によって純粋なＲ鏡像異性体に転換される。
【００９１】
式（ＶＩ）のアミンは、公知の製品であり、殆んど商業的に入手可能であるか、又は公知の方法によって製造することができる。４−ジアルキルアミノ−２−ブチニルアミン及びこれからのｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−４−ジアルキルアミノ−２−ブテニルアミンの合成は、それぞれＲ．Ｄａｌｈｏｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９，８４３，１９６６及びＴ．Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．同書、１２，３６８，１９６９に報告されている。
【００９２】
末端炭素原子に結合した式−ＮＲ1’Ｒ2’のアミノ基をもつα−アミノ酸は、そのカルボキシ基及びアミノ基が簡便に保護されているω−ヒドロキシ−α−アミノ酸から出発して公知の方法によって製造される。アルコール基は、トリフェニルホスフィン及びＣＢｒ4との反応（ＲＧ  Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６，４０３，１９７１及びＭ．Ｋａｎｇ．，同書、６４，５５２８，１９６６）、続いてこのようにして得られたハロゲン化物と少なくとも２Ｍ過剰の所望のアミン（即ちジメチルアミン、ピペリジン）との反応によって臭化物に転換される。この目的のための商業的に入手可能な基質はセリン及びホモセリンであり：優れた類似体は、Ｃ１及びアミノ基が保護され、遊離カルボキシ基はＴＨＦ中で過剰のジボランを用いて室温で還元することによって選択的にアルコールに還元される、商業的に入手可能なジカルボキシα−アミノ酸から出発して得られる。
【００９３】
本発明は、薬剤として使用するための、２−アリールプロピオンアミドのＲ鏡像異性体である式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、補体Ｃ５ａ及びＣ５ａ−ｄｅｓＡｒｇの画分によって誘導される多形核白血球（本明細書中で以下ＰＭＮという）及び単球の走化性を阻害する能力について「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」で評価された。この目的のために、健康な成人の志願者から採取されたヘパリン化ヒト血液からＰＭＮを単離するために、単核細胞をデキストランを用いた沈殿によって（Ｗ．Ｊ．Ｍｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３８，１４６９，１９８７に開示された手順による）、そして赤血球を低張液によって除去した。細胞の生死は、トリパンブルーを用いて除外することによって計算し、一方ＰＭＮの比は、Ｄｉｆｆ  Ｑｕｉｃｋによる染色後の細胞遠心物から推定した。
【００９４】
画分ｈｒ−Ｃ５ａ及びｈｒＣ５ａ−ｄｅｓＡｒｇ（Ｓｉｇｍａ）を走化性実験の刺激剤として使用し、実際的に同一の結果を得た。
凍結乾燥したＣ５ａを、０．２％ＢＳＡを含有する一定体積のＨＢＳＳに溶解し、１０-5Ｍの濃度を有する原溶液を得、ＨＢＳＳで１０-9Ｍの濃度に希釈して走化性アッセイに供した。
【００９５】
走化性実験において、ＰＭＮは、本発明の式（Ｉ）の化合物と、５％ＣＯ2含有雰囲気中で１５分間３７℃でインキュベートされた。
Ｃ５ａの走化活性は、１ｍｌ当たり１．５×１０6ＰＭＮの濃度でＨＢＳＳに再懸濁されたヒト循環多形核細胞（ＰＭＮ）において評価された。
【００９６】
走化性アッセイ（Ｗ．Ｆａｌｋｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，３３，２３９，１９８０による）のあいだ、孔経５ｍｃｍのＰＶＰを含まないフィルター及び試験を行うのに適したマイクロチャンバーが使用された。
【００９７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、１０-6ないし１０-10Ｍの濃度範囲で評価された；この目的のために、これらは、マイクロチャンバーの下部孔及び上部孔に同一濃度で加えられた。下部ウェルは、Ｃ５ａ溶液又は単純な担体溶液を含有し、上部ウェルはＰＭＮの懸濁液を含有させた。
【００９８】
本発明の式（Ｉ）の個々の化合物によるＣ５ａ−誘導走化活性の阻害を、走化性のためのマイクロチャンバーを５％ＣＯ2含有雰囲気中で６０分間３７℃でインキュベートすることによって評価した。
【００９９】
ヒト単球のＣ５ａ−誘導走化性を阻害する本発明の式（Ｉ）の化合物の能力の評価は、上記の方法（Ｖａｎ  Ｄａｍｍｅ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９，２３６７，１９８９）によって行われた。本発明の式（Ｉ）の個々の化合物によるヒト単球に対するＣ５ａ−誘導走化活性の阻害は、１０-6ないし１０-10Ｍの濃度範囲において、走化性のためのマイクロチャンバーを５％ＣＯ2含有雰囲気中で１２０分間３７℃でインキュベートすることによって評価された。
【０１００】
本発明の化合物は、ヒトＰＭＮのＩＬ−８−誘導走化性を阻害するその能力についても評価された。この目的のために、組換えヒトインターロイキン−８（ｒｈＩＬ−８、Ｐｅｐｒｏ  Ｔｅｃｈ）を使用した；凍結乾燥されたタンパク質をＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ’ｓの平衡塩類溶液）に１００ｍｃｇ／ｍＬの濃度で溶解し、その後走化性実験において１０ｎｇ／ｍＬの濃度に希釈した。ＷＯ００／２４７１０号に記載されているＲ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−プロピオニルメタンスルホンアミド（ＥＤ50＝１０-9Ｍ）を標準試料として使用した。
【０１０１】
Ｃ５ａ及びＩＬ−８によって誘導された走化性の阻害結果を表Ｉに列挙する。
結果は、アミノ基の異なった構造が、本発明の化合物に対し異なった選択性に導くことができることを示す。
【０１０２】
選択された数の化合物は、Ｃ５ａ及びＩＬ−８に誘導される走化性を阻害する二重阻害剤であり、他は、Ｃ５ａによって誘導される走化性の選択的阻害剤である。
例えば、式（Ｉ）のＮ−（１−メチル−ピリド−４−イル）アミド、β−トロピルアミド、Ｎ−（Ｈ２Ｎ−アルキル）−アミドは全て、１０-6ないし１０-8Ｍの濃度範囲で、ＰＭＮ及び単球のＣ５ａ−誘導走化性の選択的阻害剤である。これらの化合物は全て、同一濃度範囲で、インターロイキン−８−誘導走化性の阻害剤としての活性が低いことを示している。
【０１０３】
本発明の選択された数の化合物は、１０-6ないし１０-8Ｍの濃度範囲において、ＰＭＮ白血球及びＴリンパ球のインターロイキン８−誘導走化性、更にＰＭＮ白血球及び単球のＣ５ａ−誘導走化性も阻害することが可能である。より具体的には、Ｒ１及びＲ２が水素とは異なる式（Ｉ）の化合物は、Ｃ５ａ誘導の走化性及びＩＬ−８誘導の走化性の阻害活性を発揮する。両活性は、末端の塩基性ＮとアミドのＮとのあいだに、２ないし４個のＣ原子の距離がある化合物中に存在し、最適はｎ＝３である。この構造的枠組みにおいて、本発明の化合物が、Ｃ５ａ−誘導走化性及びＩＬ−８−誘導走化性の阻害剤の二重の役割を発揮するということができる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物は、Ｐａｔｒｉｇｎａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．によってＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．，２７１，１７０５，１９９４に開示されている手順によって、Ｅｘ  ｖｉｖｏで血液全体について評価されたが、ＣＯＸ酵素の阻害剤として全く無効であることが見出された。
【０１０５】
殆んど全ての場合、式（Ｉ）の化合物は、１０-5ないし１０-7Ｍの濃度範囲において、リポ多糖刺激（ＬＰＳ、１μｇ／ｍＬ）によりマウスマクロファージ中に誘導されるＰＧＥ2の産生を妨害しない。記録され得るＰＧＥ2産生の阻害は、殆んど統計的有意差の限界にあり、多くは基底値の１５〜２０％より少ない。
【０１０６】
上記で検討した実験的証拠や、乾癬（Ｒ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１３８，１２９，１９９１）、天疱瘡及び類天疱瘡、慢性関節リウマチ（Ｍ．Ｓｅｌｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８７，４６３，１９８１）、潰瘍性大腸炎のような腸の慢性炎症性病理（Ｙ．Ｒ．Ｍａｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．，８２，２７３，１９９２）、急性呼吸困難症候群、嚢胞性線維症及び特発性線維症（先に引用したＥ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ、及びＰ．Ｃ．Ｃａｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８８，１８８２，１９９１）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糸球体腎炎（Ｔ．Ｗａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８０，１１３５，１９９４）のような病理並びに虚血及び再潅流によって引き起こされる傷害の予防及び治療における、Ｃ５ａ画分による補体活性化の役割を考慮すると、本発明の化合物は、これらの治療目的を達成するのに特に有用である。
【０１０７】
従って本発明は、乾癬、天疱瘡及び類天疱瘡、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎を含む腸の慢性炎症性の病理、急性呼吸困難症候群、全身性及び肺特発性線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎の治療、並びに虚血及び再潅流によって引き起こされる傷害の予防及び治療に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０８】
更に本発明は、前記病理を治療及び予防するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明の化合物は、慣用的に使用されるアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤とともに、医薬組成物及びその単位投与量の形態にすることができ、このような形態において、経口使用には、錠剤若しくは充填されたカプセルのような固体、又は溶液、懸濁液、乳液、エリキシル若しくは同じもので充填されたカプセルのような液体として、或いは非経口（皮下を含む）使用には、滅菌注射用溶液の形態で使用することができる。このような医薬組成物及びその単位投与量の形態は、成分を慣用的な比率で含むことができ、更なる活性化合物又は成分があってもなくてもよく、そしてこのような単位投与量形態は、採用すべき意図する日用量の範囲と同一基準の、好適な有効量の有効成分を含有することができる。
【０１０９】
薬剤として使用する場合、本発明のアミドは、典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、製薬技術において周知の様式で製造することができ、そして少なくとも１つの有効化合物を含む。一般的に、本発明の化合物は、医薬的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には治療される症状、選択する投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び反応、患者の徴候の重篤度等を含む関連する環境を考慮して、医師によって決定されるものである。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内を含む各種の経路によって投与することができる。意図する送達経路により、化合物を注射用又は経口用組成物に処方するのが好ましい。経口投与用組成物は、バルク液剤若しくは懸濁剤又は混合散剤の形態をとることができる。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投与を容易にするために単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、ヒト被験者及び他の動物のための単一剤形として好適な物理的に別個の単位を指し、それぞれの単位は、所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性材料を、好適な医薬的賦形剤と共に含有する。典型的な単位剤形は、前もって充填され、前もって計量された液体組成物のアンプル若しくはシリンジ、又は固体組成物の場合、丸薬、錠剤、カプセル等を含む。このような組成物において、アミド化合物は、通常微量成分であり（約０．１ないし約５０重量％、又は好ましくは約１ないし約４０重量％）、残りは各種のベヒクル又は担体及び所望の剤形を形成するために役立つ加工助剤である。
【０１１１】
経口投与に好適な液状形態は、好適な水性又は非水性ベヒクルを、緩衝液、懸濁剤及び分散剤、着色剤、着香剤等と共に含むことができる。以下に記載される注射用組成物を含む液状形態は、ヒドロペルオキシド又はペルオキシドの形成のようないかなる光の触媒的効果をも回避するように、常に光の存在しない所に保存される。固体形態は、例えば以下の成分又は同様な特質を有する化合物：微結晶性セルロース、トラガカントゴム若しくはゼラチンのような結合剤；デンプン若しくはラクトースのような賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ若しくはコーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような滑剤；ショ糖若しくはサッカリンのような甘味料；又はペパーミント、サリチル酸メチル若しくはオレンジ香料のような着香料、のいずれかを含むことができる。
【０１１２】
注射用組成物は、典型的には当該技術において公知の注射用滅菌生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水又は他の注射用担体がベースとなる。上述のように、このような組成物中の式Ｉのアミド誘導体は、典型的には微量成分であり、多くの場合０．０５ないし１０重量％の範囲であり、残りは注射用担体等である。平均日用量は、疾患の重篤度及び患者の条件（年齢、性別及び体重）のような各種の因子に依存するものである。投与量は、一般的に、一日当たり式（Ｉ）の化合物１ｍｇ又は数ｍｇから１５００ｍｇまで変化するものであり、所望により複数回投与に分割される。本発明の化合物は毒性が低いために、より高い投与量を長期にわたって投与することもできる。
【０１１３】
経口投与用又は注射用の組成物のための前記成分は単に代表的なものである。更なる材料、及び加工技術等は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」１８th  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ  ８に記述されており、これは本明細書中に援用される。
【０１１４】
本発明の化合物は、徐放性型で又は徐放性薬剤送達系から投与することもできる。代表的な徐放性材料の説明は、上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ中の援用される材料中に見出すこともできる。
【０１１５】
本発明を以下の実施例によって説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
本発明の式（Ｉ）の化合物の記載において、前記化合物の構造中に所望により存在する付加的なキラル置換基の絶対配置をプライム記号（例えば、Ｒ’、Ｓ’、Ｓ’’等）で示す慣例を適応している。
【０１１６】
略語の例は以下の通りである：酢酸はＡｃＯＨ、酢酸エチルはＡｃＯＥｔ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−はＢＯＣ、ジシクロヘキシルカルボジイミドはＤＣＣ、ジシクロヘキシル尿素はＤＣＵ、ジメチルホルムアミドはＤＭＦ、エタノールはＥｔＯＨ、ジエチルエーテルはＥｔ2Ｏ、１−ヒドロキシベンゾチアゾールはＨＯＢＺ、時間はｈｒ、時間（複数）はｈｒｓ、メタノールはＭｅＯＨ、室温はｒ．ｔ．、テトラヒドロフランはＴＨＦ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルはＺ。
【０１１７】
調製例：
以下の実施例で使用される中間体化合物は、以下の手順によって調製されている。
１−アミノ，４−ジメチルアミノ−ブタン：
アセトン（５ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（４．３ｇ；３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２５℃においてジメチルアミン塩酸塩（１．２ｇ；１２．５ｍｍｏｌ）及び、１時間後、４−ブロモブチルフタルイミド（３．５ｇ；１２．４ｍｍｏｌ）を加え；次いで懸濁液を一晩還流する。室温で冷却後、混合物を濾過し、蒸発乾固させ；残留油状物についてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ、８：２）を行うことにより、Ｎ−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−フタルイミドを白色固体（２．２ｇ；８．９４ｍｍｏｌ）として得る。
【０１１８】
３５％のヒドラジン水溶液（０．４５ｍＬ）で処理した前記化合物のＥｔＯＨ溶液を、還流温度で全ての試薬が消失するまで（約２時間）加熱し、濾過し、蒸発乾固させる。ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（９８：２）からの最終的な結晶化により、０．８５ｇ（７．３２ｍｍｏｌ；８２％収率）の１−アミノ，４−ジメチルアミノ−ブタンを白色固体として得る。
【０１１９】
【化１９】
2004525112.tif 000021
【０１２０】
１−アミノ，４−メチルアミノ−ブタン：
先の手順において、ジメチルアミンの代わりにメチルアミンを使用して、１−アミノ，４−メチルアミノ−ブタンのロットを得る。
【０１２１】
１−（３−アミノプロピル）−チアモルホリン：
ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の臭化３−ＢＯＣ−アミノプロピル（３．０７ｇ；１２．９ｍｍｏｌ）及びチアモルホリン（２．６ｍＬ；２５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、還流温度で２４時間加熱する。混合物を室温で冷却し、濾過し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ、９：１）による精製により、１−（３−ＢＯＣ−アミノプロピル）−チアモルホリン（３．１ｇ；１１．９６ｍｍｏｌ）を、透明な油状物として得る。
【０１２２】
１．４ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の前記化合物を３Ｎ ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）中に室温で溶解して保護基の切断を行い；１８時間後、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液をｐＨ＝８に達するまで添加することによりアルカリ性にした溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍＬ）で抽出する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた混合した抽出物を蒸発乾固させて、１−（３−アミノプロピル）−チアモルホリンを透明な油状物（０．６３ｇ；３．９６ｍｍｏｌ）として得る。
【０１２３】
【化２０】
2004525112.tif 000022
【０１２４】
１−（３−アミノプロピル），４−メチル−ピペラジン（塩酸塩として単離）：
同じ手順において、チアモルホリンの代わりに４−メチル−ピペラジンを使用して、
【０１２５】
【化２１】
2004525112.tif 000023
【０１２６】
を得る。
１−（３−アミノプロピル）−ピペリジン：
同じ手順において、チアモルホリンの代わりにピペリジンを使用して、
【０１２７】
【化２２】
2004525112.tif 000024
【０１２８】
を得る。
１−ＢＯＣ−プロパン−１，３−ジアミン：
ＮａＮ3（１．４ｇ；２１．５ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）及び２、３滴のＡｌｉｑｕａｔ  ３３６を、トルエン（１０ｍＬ）中の臭化３−ＢＯＣ−アミノ−プロピル（５ｇ；２１．５ｍｍｏｌ）に撹拌しながら加え；混合物を還流温度で４時間加熱する。室温で冷却後、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させて、３−ＢＯＣ−アミノ−プロピルアジド（３．７５ｇ；１８．３ｍｍｏｌ）を透明な油状物（収率８５％）として得る。
【０１２９】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（４．８ｇ；１８．３ｍｍｏｌ）溶液を、上記のＴＨＦ（３０ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（０．３ｍＬ；１８．３ｍｍｏｌ）中のアジド溶液に撹拌しながら滴下により加え；室温で２４時間撹拌を続ける。真空中で溶媒を乾燥状態まで除去した後、残留物を少量のＥｔＯＨに取り、室温で６時間撹拌することによって、トリフェニルホスフィンオキシドの白色沈殿物を分離する。低圧において最終的に乾燥状態までＥｔＯＨを除去することにより、３．２２ｇ（１８ｍｍｏｌ）の１−ＢＯＣ−プロパン−１，３−ジアミンを淡黄色油状物として得る。
【０１３０】
【化２３】
2004525112.tif 000025
【０１３１】
３−（ＢＯＣ−メチルアミノ）−プロピルアミン：
これは、先の手順において、臭化３−（ＢＯＣ−メチルアミノ）−プロピルの使用によって得られる。
【０１３２】
（Ｓ）−２−アミノ−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸メチル：
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のジメチルアミンの２Ｍ溶液を、２５℃において無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）２−ＢＯＣ−アミノ−３−ブロモ−プロピオン酸メチル（０．４５ｇ；１．４２ｍｍｏｌ）（Ｗｅｉｓｓ  Ｒ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，３６，４０３，１９７１；Ｋａｎｇ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，同書、６１，５５２８，１９９６）溶液に撹拌しながら滴下により加える。混合物を一晩室温で撹拌し、真空中で蒸発乾固させる。残留物をＥｔ2Ｏ（３０ｍＬ）及び０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２×５ｍＬ）間に分配し；エーテル性抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて、０．３４ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−アミノ−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸メチルを淡黄色油状物として得る。
【０１３３】
【化２４】
2004525112.tif 000026
【０１３４】
アセトニトリル（１２ｍＬ）中の前記メチルエステル（０．３４ｇ；１．２２ｍｍｏｌ）溶液を撹拌しながら、室温でヨウ化トリメチルシリル（０．２１ｍＬ；１．４６ｍｍｏｌ）で処理し；３時間後、混合物をＭｅＯＨ（０．２４ｍＬ；５．９ｍｍｏｌ）で急冷し、真空中で蒸発乾固させる。残留物をＥｔ2Ｏ（２×１０ｍＬ）に取り；エーテル性抽出物を３０％ＡｃＯＨ水溶液（２×５ｍＬ）で再抽出し、収集し、ｐＨ＝８まで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍＬ）で抽出する。ジクロロメタン抽出物を混合し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて、０．１６ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）２−アミノ−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸メチルを得る。
【０１３５】
【化２５】
2004525112.tif 000027
【０１３６】
（Ｓ）−２−アミノ−５−（ピペリジン−１−イル）−ペンタン酸メチル：
撹拌下、反応温度を２０〜２５℃に維持するための外部冷却を用いて、ＴＨＦ中の１Ｎ Ｂ2Ｈ6（ジボラン）溶液０．０３モル当量を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）２−ＢＯＣ−アミノ−１，５−ペンタン二酸−１−ヘミ−メチルエステルの０．０１Ｍ溶液に加え；２時間後、水を注意深く添加することによって過剰量のジボランを破壊する。真空下で少量に濃縮した後、溶液をＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）で希釈する。有機相を５％ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水及び水で中性になるまで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させる。
【０１３７】
（Ｓ）２−ＢＯＣ−アミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルの粗残留物を、トリフェニルホスフィン及びＣＢｒ4で処理して、（Ｓ）２−ＢＯＣ−アミノ−５−ブロモ−ペンタン酸メチルの粗試料を得る。
【０１３８】
後者の化合物とピペリジンとのＴＨＦ中の反応により、（Ｓ）２−ＢＯＣ−アミノ−５−（ピペリジン−１−イル）−ペンタン酸メチルを得て、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸による処理によって、（Ｓ）−２−ＢＯＣ−アミノ−５−（ピペリジン−１−イル）−ペンタン酸メチル ビス−トリフルオロ酢酸塩を得る。
【０１３９】
【化２６】
2004525112.tif 000028
【０１４０】
５−ＢＯＣ−オルニチン−メチルエステル塩酸塩：
反応温度を外部冷却によって０〜５℃近辺に維持しながら、固体の２−Ｚ，５−ＢＯＣ−オルニチン（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ；市販試薬）及び、１５分後、ヨウ化メチル（０．３４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の微細粉末Ｋ2ＣＯ3（０．３８ｇ；２．７ｍｍｏｌ）懸濁液に撹拌しながら加える。混合物を０〜５℃で更に１時間、そして室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、濾過する。澄んだ溶液を水（４０ｍＬ）及び食塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し；Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させる。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ、８：２）による精製後、２−Ｚ，５−ＢＯＣ−オルニチンメチルエステル（０．８ｇ；２．１ｍｍｏｌ）を得る。
【０１４１】
Ｚ保護基の加水分解的切断（Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ  Ｊ．ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．，３２５９，１９７４の手順により行う）により、５−ＢＯＣ−オルニチンメチルエステル塩酸塩（０．７３ｇ；２．０ｍｍｏｌ）を白色固体として得る。
【０１４２】
【化２７】
2004525112.tif 000029
【０１４３】
Ｅｘｏ−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２，１］オクタン−３−アミン（β−１Ｈ，５Ｈ−トロパンアミン）：
試料は、トロピノンから出発して、Ｂｕｒｋｓ  Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，１，１９８，１９９７の手順により調製される。
【０１４４】
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アニリン：
４−ニトロアニリン（１．８３ｇ；１３．２４ｍｍｏｌ）を、冷却（Ｔ＝＋４℃）されたギ酸（３ｍＬ；６６．２ｍｍｏｌ）に分割して加える。ホルムアルデヒド（水中の３７重量％溶液；２．７２ｍＬ；２９．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を２４時間還流する。室温で冷却後、６Ｎ ＨＣｌ（２．２ｍＬ）を加え、形成される沈殿物を濾過して除去する。濾液を１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出し；収集された有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空下で蒸発させて、固体残留物を得、これを、ジイソプロピルエーテル／アセトンの１：１の混合物による処理及び濾過後、４−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを黄色粉末（１．６５ｇ；９．９３ｍｍｏｌ）として得る。
【０１４５】
鉄粉（２．１４５ｇ；３８．３ｍｍｏｌ）及び３７％ＨＣｌ（２８μＬ）を、９６％エチルアルコール（３５ｍＬ）中に懸濁し、混合物を３０分間還流し；最後に４−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．６４ｇ；３．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流及び撹拌下で２時間放置する。高温混合物をセライトパッドで濾過し、室温で冷却後、濾液を真空下で蒸発させる。油状残留物をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アニリンを淡黄色油状物（０．４４ｇ；３．２６ｍｍｏｌ）として得る。
【０１４６】
【化２８】
2004525112.tif 000030
【０１４７】
同じ手順によって、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）アニリンを淡黄色油状物として調製する。
【０１４８】
【化２９】
2004525112.tif 000031
【０１４９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルブチン−２−イルジアミン：
臭化プロパルギル（１．３ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、カリウムフタルイミド（３．４ｇ；１８．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５時間還流する。室温で冷却後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、Ｎ−プロパルギルフタルイミドを白色固体（３．１５ｇ；１７ｍｍｏｌ）として得る。
【０１５０】
Ｎ−プロパルギルフタルイミド（０．６４ｇ；３．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解し、次いでジメチルアミン（８．５ｍＬ；１７ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．３５ｇ）及びパラホルムアルデヒド（１ｇ）を加える。溶液を３時間還流する。室温で冷却後、形成される沈殿物を濾過して除去し、濾液を真空下で蒸発させて、緑色油状残留物を得、これを、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×３０ｍＬ）及び水（２×３０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発させる。粗生成物をジエチルエーテルで処理することによって精製して、Ｎ−フタルイミド−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルブチン−２−イル−１，４−ジアミンを淡黄色固体（０．５ｇ；２．０５ｍｍｏｌ）として得る。
【０１５１】
エチルアルコール（１０ｍＬ）中のＮ−フタルイミド−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルブチン−２−イル−１，４−ジアミン（０．５ｇ；２．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ヒドラジン水和物（９８μＬ；２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を一晩還流する。室温で冷却後、沈殿物を濾過して除去し、濾液を真空下で蒸発させ；室温で粗残留物をアセトンで処理して、形成される沈殿物の除去後、Ｎ，Ｎ−ジメチルブチン−２−イル−１，４−ジアミンの純粋生成物を赤色油状物（０．２ｇ；１．７８ｍｍｏｌ）として得る。
【０１５２】
【化３０】
2004525112.tif 000032
【０１５３】
２−（アミンオキシ（ａｍｉｎｅｏｘｙ））−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチルアミン：
ａ）  （Ｚ−アミンオキシ）−酢酸
反応温度を外部冷却によって０〜５℃近辺に維持しながら、クロロギ酸ベンジル（１．４１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）及び４Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２．２３ｍＬ）を、滴下により且つ交互に、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）中の２．１８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のカルボキシメトキシルアミンヘミ塩酸塩［（市販試薬）（アミンオキシ）酢酸塩酸塩ともいう］の溶液に加える。撹拌を１５分間継続後、有機不純物をＥｔ2Ｏ（２×１５ｍＬ）により除去し；次いで砕いた氷を加え、３７％ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化することにより固体を得、これを濾過し、冷水で洗浄し、真空下でＴ＝４０℃で乾燥させて、２．６２ｇ（８．２ｍｍｏｌ）の（Ｚ−アミンオキシ）酢酸を得る。
【０１５４】
ｂ）  ２−（Ｚ−アミンオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
塩化チオニル（０．７８ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｚ−アミンオキシ）−酢酸（２．６２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）溶液に撹拌しながら加える。混合物を一晩室温に維持して、高真空条件下での通常の溶媒蒸発後、塩化（Ｚ−アミンオキシ）−アセチルの粗試料を得る。更なる精製をすることなく、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の前記化合物の溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の２−メチルアミノエタノール（１．４４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら室温で滴下により加え；１８時間後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で希釈する。有機相を分離し；水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、２−（Ｚ−アミンオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（２．６４ｇ、７ｍｍｏｌ）を透明油状物として得る。
【０１５５】
ｃ）  ２−（Ｚ−アミンオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチルアミン
Ｂｒｏｗｎの手順（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８６，３５６６，１９６４及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，９１２，１９７３）よって行われた、ジボランによる２−（Ｚ−アミンオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミドの選択的還元により、２．１ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の２−（Ｚ−アミンオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチルアミンを油状物として得る。
【０１５６】
ｄ）  ２−（アミンオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチルアミン
Ｍａｋｏｗｓｋｉの手順（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１４５７，１９８５）によってギ酸アンモニウムの存在下で行われた、ベンジルオキシカルボニルの水素化分解的切断により、２−（アミンオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチルアミン（１．０６ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を透明油状物として得る。
【０１５７】
【化３１】
2004525112.tif 000033
【０１５８】
式Ｖの塩化２−アリール−プロピオニル（一般的手順）
塩化チオニル（３７．５ｍＬ）中の７２．８ｍｍｏｌの式Ｖの２−アリールプロピオン酸［例えば、（Ｒ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸、（Ｒ）（−）．イブプロフェン、７２．８ｍｍｏｌ］の溶液を３時間還流する。混合物を室温で冷却し；過剰の試薬を真空中で蒸発乾固させ；次いで連続して２回、少量の無水ジオキサンを加え、高真空条件下で蒸発乾固させて、残留塩化チオニルを完全に除去する。最終的な油状残留物を以下の反応に使用する。
ＩＲ（薄膜）ｃｍ-1：１８００（ＣｌＣ＝Ｏ）。
【０１５９】
（Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）］−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−プロピオンアミド塩酸塩
先の手順を使用して、（Ｓ）（＋）イブプロフェン（Ｆｌｕｋａ試薬）を、そのプロピオニルクロリドに転換し、実施例１の手順中において、３−ジメチルアミノプロピルアミンで処理することにより、融点９７〜９８℃、［α］D＝＋２７（ｃ＝１；ＣＨ3ＯＨ）の、（Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）］−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−プロピオンアミド塩酸塩の試料を得ることができる。
【０１６０】
【化３２】
2004525112.tif 000034
【実施例１】
【０１６１】
（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド塩酸塩
外部冷却で反応温度を４０℃以下に保ちながら、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の塩化（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニル（１６．３５ｇ；７２．８ｍｍｏｌ）溶液を、３−ジメチルアミノプロピルアミン（１９ｍＬ；１５２ｍｍｏｌ）溶液に撹拌しながらゆっくりと加える。室温で一晩の後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。低圧で溶媒を除去後、２０ｇ（６８．８ｍｍｏｌ）の粗（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミドを、淡黄色油状物として得る。
【０１６２】
イソプロピルアルコール（２００ｍＬ）中の前記アミドの一部（５８ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら、室温で３７％ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）をゆっくりと加えて処理し；２時間後、反応混合物を低圧で蒸発乾固させる。残留水を、少量の無水イソプロピルアルコールを真空中で添加することにより、共沸除去によって除去する。ＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）から最終的な結晶化により白色粉末を分離し、これを濾過し、乾燥ＡｃＯＥｔで洗浄し、そしてＴ＝４０℃で２４時間、真空条件下で乾燥させて、１８ｇ（５５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド塩酸塩を得る。
【０１６３】
【化３３】
2004525112.tif 000035
【実施例２】
【０１６４】
実施例１の手順において、３−ジメチルプロピルアミンの代わりに、２−ジメチルアミノエチルアミン及び４−ジメチルアミノブチルアミンを使用して、以下の化合物を得る：
（Ｒ）−２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）プロピオンアミド・ＨＣｌ。
【０１６５】
【化３４】
2004525112.tif 000036
【０１６６】
（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）プロピオンアミド・ＨＣｌ
【０１６７】
【化３５】
2004525112.tif 000037
【実施例３】
【０１６８】
（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−２−（Ｎ−モルホリニルエチル）プロピオンアミド・ＨＣｌ
実施例１の手順において、１−アミノエチル−モルホリンを使用して、粗（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［２−（１−モルホリニル）エチル］プロピオンアミドを得る。
【０１６９】
無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の４．２Ｎ塩化アセチル溶液を、無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の前記アミド（０．４１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）溶液に撹拌しながら滴下により加える。混合物を室温で更に２時間撹拌後、溶媒を低圧で除去する。残留物をエチルエーテルに取り、０．３９ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［２−（１−モルホリニル）エチル］プロピオンアミド塩酸塩を白色固体として分離し、これを濾過し、同じ溶媒で洗浄する。
【０１７０】
【化３６】
2004525112.tif 000038
【実施例４】
【０１７１】
実施例３の手順において、１−（３−アミノプロピル）モルホリンの代わりに、以下のアミン：１−（３−アミノプロピル）モルホリン、１−（３−アミノプロピル）−４−チオモルホリン、１−（２−アミノエチル）−ピペラジン−４−メチル、１−（３−アミノプロピル）−ピペラジン−４−メチル．、１−（３−アミノプロピル）ピ−ペリジン、及びｅｘｏ−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２，１］オクタン−３−アミンを使用することにより、以下を得る：
（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−３−（Ｎ−モルホリニルプロピル）プロピオンアミド・ＨＣｌ
【０１７２】
【化３７】
2004525112.tif 000039
【０１７３】
（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−３−（Ｎ−チオモルホリニルプロピル）プロピオンアミドＨＣｌ
【０１７４】
【化３８】
2004525112.tif 000040
【０１７５】
（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチル］プロピオンアミド塩酸塩；
融点、２４０℃より高い；
【０１７６】
【化３９】
2004525112.tif 000041
【０１７７】
（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル］プロピオンアミドビス塩酸塩
【０１７８】
【化４０】
2004525112.tif 000042
【０１７９】
（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］プロピオンアミド塩酸塩
【０１８０】
【化４１】
2004525112.tif 000043
【０１８１】
（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）プロピオンアミド塩酸塩
【０１８２】
【化４２】
2004525112.tif 000044
【実施例５】
【０１８３】
（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）プロピオンアミド塩酸塩
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の３−ＢＯＣ−アミノプロピルアミン（３．２２ｇ；１８ｍｍｏｌ）溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の（Ｒ）（−）イブプロフェン（３ｇ；１７．５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３．８ｇ；１８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＺ（２．８ｇ；１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２５℃で撹拌しながら滴下により加える。撹拌を室温で１８時間継続し；濾過によりＤＣＵを除去後、反応混合物を真空中で蒸発乾固させる。残留油状物を数回アセトニトリルに取り；最終的に収集した抽出物を濾過し、蒸発乾固させて、（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−３−（ＢＯＣ−アミノプロピル）プロピオンアミドの粗試料を得、これを高温ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）から結晶化して、３．４ｇ（９．２５ｍｍｏｌ，．５３％収率）の純粋な（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−３−（ＢＯＣ−アミノプロピル）プロピオンアミドを、Ｔ＝＋４℃で１８時間冷却することによって得る。
【０１８４】
１０ｍＬの３Ｎ ＨＣｌ水溶液中の前記化合物の懸濁液を、室温で４８時間撹拌して、（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−３−（アミノプロピル）プロピオンアミド塩酸塩（１．９ｇ；６．３ｍｍｏｌ）を得る；
【０１８５】
【化４３】
2004525112.tif 000045
【実施例６】
【０１８６】
（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）プロピオンアミド塩酸塩
ギ酸アンモニウム（１５．４ｇ；２４０ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３．１４ｇ；２９ｍｍｏｌ）を、メタノール水溶液（８０ｍＬ；ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ、９：１）中の１−メチル−４−ピペリドン（３．２６ｍＬ；２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え；混合物を室温で２４時間撹拌し；セライトで濾過することにより触媒を除去し、低圧で溶媒を蒸発乾固させ、淡黄色の１−メチル−４−アミノピペリジンの残留物を得る。３７％ＨＣｌ（４．６ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の前記アミン溶液に撹拌しながら滴下により加え、１−メチル−４−アミノピペリジン塩酸塩の白色沈殿物を分離し、これを１８時間Ｔ＝＋４℃で冷却後、１８時間後に濾過する。最終的に、過剰の０．１Ｎ ＮａＯＨ（約１０ｍＬ）で処理した塩酸塩の水溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出する。通常の仕上げ後、蒸発乾固により、純粋な１−メチル−４−アミノピペリジン（１．４ｇ；１２．４ｍｍｏｌ）を得る。
【０１８７】
【化４４】
2004525112.tif 000046
【０１８８】
室温で、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の塩化（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニル（１．１２ｇ；５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の１−メチル−４−アミノピペリジン（１．１ｇ；１０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと滴下により加える。３時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で再び希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、乾燥状態まで溶媒を除去後、（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）プロピオンアミド塩酸塩を、ガラス状の固体（１．２ｇ；３．５ｍｍｏｌ）として得る。
【０１８９】
【化４５】
2004525112.tif 000047
【実施例７】
【０１９０】
（Ｒ），（Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−ジメチルアミノ−エチル）プロピオンアミドナトリウム塩
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の３−ジメチルアミノ−２−アミノ−プロパン酸（Ｓ）メチル（０．１６ｇ；１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の（Ｒ）（−）イブプロフェン（０．２３ｇ；１．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．２３ｇ；１．１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＺ（０．１７ｇ；１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に撹拌しながら室温で滴下により加える。撹拌を室温で１８時間継続し；濾過によりＤＣＵを除去後、反応混合物を真空中で蒸発乾固させる。残留物を数回アセトニトリルに取り；次いで収集した抽出物を濾過し、真空中で蒸発乾固させる。続いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ、９５：５）による精製により、０．３ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の（Ｓ），（Ｒ）３−ジメチルアミノ−２−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル］アミノ−プロパン酸メチル（８０％収率）を、透明油状物として得る。
【０１９１】
ジオキサン（２ｍＬ）中の前記エステル（０．３ｇ；０．８８ｍｍｏｌ）溶液を撹拌しながら、化学量論的量のＮ ＮａＯＨ水溶液（０．８８ｍＬ）で処理し、そして室温で１８時間維持後、冷水（２０ｍＬ）で希釈する。冷凍した溶液を凍結乾燥して、０．３０７ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の（Ｒ），（Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−ジメチルアミノエチル）プロピオンアミドナトリウム塩を、白色固体として得る。
【０１９２】
融点、２４０℃より高い；
【０１９３】
【化４６】
2004525112.tif 000048
【実施例８】
【０１９４】
（Ｒ），（Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−ピペリジン−１−イル−ブチル）プロピオンアミドナトリウム塩；及び（Ｒ），（Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２−ピペリジン−１−イル−ブチル）プロピオンアミド
を、実施例７の手順において、３−ジメチルアミノ−２−アミノ−プロパン酸（Ｓ）メチルの代わりに、（Ｓ）メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−２−アミノ−ペンタノエートを使用して得る。
【実施例９】
【０１９５】
Ｒ−２−［４’−イソブチルフェニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノエチル）アミノカルボニルメチル］−プロピオンアミド塩酸塩
ＨＯＢＺ（０．６０７ｇ；４．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）（−）イブプロフェン（１．０１ｇ；４．９ｍｍｏｌ）溶液にＴ＝０℃で撹拌しながら加え、撹拌下で３０分間放置する。次いでＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）グリシンアミド塩酸塩（０．６４ｇ；４．４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６ｍＬ；４．４５ｍｍｏｌ）の混合物を加え、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１ｇ；４．８５ｍｍｏｌ）も少量に分割して加える。混合物をＴ＝０℃で２時間、次いで室温で１８時間撹拌する。ＤＣＵの濾過後、低圧で蒸留することにより大部分のＤＭＦを除去する。残留物を水に取り、Ｅｔ2Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出し；有機抽出物を混合し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、低圧で蒸発させて、透明油状物（１ｇ；３．４３ｍｍｏｌ）を得る。次いでジオキサン（３．５ｍＬ）中のこの化合物の溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ（３．５ｍＬ）で処理し、室温で２４時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出する。次いで、有機抽出物を混合し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、低圧で蒸発させて、Ｒ−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノエチル）アミノカルボニルメチル］−プロピオンアミド塩酸塩（０．６８ｇ；２．０４ｍｍｏｌ）を、淡黄色油状物として得る。
【０１９６】
【化４７】
2004525112.tif 000049
【実施例１０】
【０１９７】
（Ｒ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−３−（ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中の（Ｒ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（０．１５ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．１７３ｇ；０．８４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＺ（０．０７５ｇ；０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で４時間撹拌し；次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（０．０６ｍｌ；０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により加える。撹拌を室温で１８時間継続し、次いで分離したＤＣＵを濾過し、溶媒を低圧で除去する。残留物をアセトニトリルに２回取り、抽出物を混合し、濾過して、ＤＣＵを完全に除去し、低圧で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（溶出液ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ、９５：５）による精製により、（Ｒ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−３−（ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド（０．１４１ｇ；０．３６ｍｍｏｌ；７５％収率）を、透明油状物として得る。
【０１９８】
【化４８】
2004525112.tif 000050
【実施例１１】
【０１９９】
実施例１０の手順において、（Ｒ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）フェニル］プロピオン酸の代わりに、（Ｒ），（Ｒ’，Ｓ’）−２−［３−（α−ヒドロキシベンジル）フェニル］プロピオン酸、２−［３’−（α−ヒドロキシエチル）フェニル］プロピオン酸及び（Ｒ），（Ｒ’，Ｓ’）２−［３’−（α−ヒドロキシ，α−メチルベンジル）フェニル］プロピオン酸を出発物質として使用して以下のアミドを得る。
【０２００】
（Ｒ），（Ｒ’，Ｓ’）２−［３−（α−ヒドロキシベンジル）フェニル］−Ｎ−３−（ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミドを無色油状物として。
【０２０１】
【化４９】
2004525112.tif 000051
【０２０２】
（Ｒ），（Ｒ’，Ｓ’）２−［３’−（α−ヒドロキシ，α−メチルベンジル）フェニル］−Ｎ−３−（ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミドを無色油状物として。
【０２０３】
【化５０】
2004525112.tif 000052
【０２０４】
（Ｒ），（Ｒ’，Ｓ’）２−［３−（α−ヒドロキシエチル）フェニル］−（３−ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド
【０２０５】
【化５１】
2004525112.tif 000053
【実施例１２】
【０２０６】
（Ｒ），（Ｒ’，Ｓ’）２−［３’−（α−メチルベンジル）フェニル］−Ｎ−３−（ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミドを淡黄色油状物（１．２ｇ；３．５２ｍｍｏｌ）として、
【０２０７】
【化５２】
2004525112.tif 000054
【０２０８】
実施例１の手順において、塩化（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルの代わりに、塩化（Ｒ），（Ｒ’，Ｓ’）２−［３−（α−メチルベンジル）フェニル］プロピオニルを使用して調製する。
【０２０９】
或いは、実施例１の手順において、塩化（Ｒ）２−（３−イソプロピルフェニル）プロピオニル、（Ｒ）２−（３−イソブチルフェニル）、塩化（Ｒ）２−［３−（スチレン−１−イル）フェニル］プロピオニル、塩化（Ｒ）２−［３’−（ペンタ−３−イル）フェニル］プロピオニルを使用することにより、以下を与える：
（Ｒ）２−（３−イソプロピルフェニル）−Ｎ−３−（ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド
【０２１０】
【化５３】
2004525112.tif 000055
【０２１１】
（Ｒ）２−（３−イソブチルフェニル）−Ｎ−３−（ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド
【０２１２】
【化５４】
2004525112.tif 000056
【０２１３】
（Ｒ）２−［３−（スチレン−１−イル）フェニル］−Ｎ−３−（ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド
【０２１４】
【化５５】
2004525112.tif 000057
【０２１５】
（Ｒ）２−［３’−（ペンタ−３−イル）フェニル］−Ｎ−３−（ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド
【０２１６】
【化５６】
2004525112.tif 000058
【０２１７】
（Ｒ）２−［（３−ベンゾイル）フェニル］−Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）プロピオンアミド：
【０２１８】
【化５７】
2004525112.tif 000059
【０２１９】
（Ｒ）２−［（３−ベンゾイル）フェニル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド
【０２２０】
【化５８】
2004525112.tif 000060
【実施例１３】
【０２２１】
（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−３（グアニジニルプロピル）プロピオンアミド塩酸塩
実施例５の（Ｒ）２−［（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−３−（アミノプロピル）プロピオンアミド塩酸塩を遊離のアミンに転換し、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８６，４４５２，１９６４）の手順によって塩化イソチオウロニウムで処理して、（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−３（グアニジニルプロピル）プロピオンアミド塩酸塩を得る。
【０２２２】
【化５９】
2004525112.tif 000061
【０２２３】
或いは、同じ手順において、Ｎ−ヒドロキシ−カルバミドチオ酸メチルエステル塩酸塩及びＮ−アミノ−カルバミドチオ酸メチルエステルを使用することにより、以下を得る：
（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３−（ヒドロキシグアニジニル）プロピル］プロピオンアミド・ＨＣｌ
（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３−（アミノグアニジニル）プロピル］プロピオンアミド・ＨＣｌ。
【実施例１４】
【０２２４】
（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３−（イミダゾリン−２−イル）アミノプロピル］プロピオンアミド
（Ｒ）２−［（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−３−（アミノプロピル）プロピオンアミド塩酸塩（実施例５参照）を遊離のアミンに転換し、先に引用したＢｏｄａｎｓｚｋｙの手順（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８６，４４５２，１９６４）によって、２−メチルチオ−２−イミダゾリンヨード水和物（市販反応物）で処理し、（Ｒ）２−（４’−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３−（イミダゾリン−２−イル）アミノプロピル］プロピオンアミドを得る。
【０２２５】
【化６０】
2004525112.tif 000062
【０２２６】
上記の手順において、２−メチルチオ−テトラヒドロピリミジンを使用することにより：（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［３−（テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノプロピル］プロピオンアミドを得る。
【０２２７】
【化６１】
2004525112.tif 000063
【実施例１５】
【０２２８】
（Ｒ），（Ｓ’）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［（１−カルボキシ−４−アミノ）ブチル］プロピオンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の塩化（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル（０．５４ｇ；２．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2中の５−ＢＯＣ−オルニチンメチルエステル塩酸塩（０．６９ｇ；２．４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６８ｍＬ；４．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に２５℃でゆっくりと滴下により加える。混合物を室温で一晩撹拌下に保ち、次いで水（１０ｍＬ）で希釈する。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出液ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ、９：１）によって精製して、（Ｒ），（Ｓ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル−（５−ＢＯＣ）オルニチンメチルエステルを透明油状物（０．６ｇ；１．４ｍｍｏｌ）として得る。前記化合物を３Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）により室温で１８時間処理し、続いて溶媒を蒸発させることにより、（Ｒ），（Ｓ’）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［（１−メトキシカルボニル−４−アミノ）ブチル］プロピオンアミド塩酸塩（０．４１ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）を得る。
【０２２９】
ジオキサン中の前記塩酸塩の溶液に、４Ｎ ＮａＯＨ（０．６２５ｍＬ；２．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を一晩撹拌し、低圧で蒸発乾固させる。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に取り；有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。ＡｃＯＥｔの蒸発により、（Ｒ），（Ｓ’）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［（１−カルボキシ−４−アミノ）ブチル］プロピオンアミドを、白色固体として得る。
【０２３０】
融点、２４０℃より高い；
【０２３１】
【化６２】
2004525112.tif 000064
【０２３２】
（Ｒ），（Ｓ’）２−（４’−イソブチルフェニル）−Ｎ−（１−カルボキシ−５−アミノペンチル）プロピオンアミド塩酸塩
オルニチン誘導体の代わりに、対応する（Ｌ）−リシン誘導体を使用して調製。
【０２３３】
【化６３】
2004525112.tif 000065
【実施例１６】
【０２３４】
（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［（Ｎ’−メチル，Ｎ’２−ヒドロキシエチル）−アミノエトキシ］プロピオンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の塩化（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル（０．４２ｇ；１．８７５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の０．８５ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）の２−（アミンオキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチルアミンの溶液に２５℃でゆっくりと滴下により加える。混合物を室温で３時間撹拌下に保ち、次いでＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈する。次いで２相を振とうし、有機相を分離し、水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、０．５９ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−２−［（Ｎ’−メチル，Ｎ’２−ヒドロキシエチル）−アミノエトキシ］プロピオンアミドを油状物として得る。
【０２３５】
【化６４】
2004525112.tif 000066
【実施例１７】
【０２３６】
Ｒ−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−２−ブチニル］プロピオンアミド
Ｒ（−）−イブプロフェン（０．３４ｇ；１．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し；ＤＣＣ（０．３７ｇ；１．８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＺ（０．２４ｇ；１．７８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間撹拌下に放置する。乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解したＮ，Ｎ−ジメチルブチン−２−イル−１，４−ジアミン（０．２ｇ；１．７８ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、得られる混合物を一晩撹拌する。１８時間後、ＤＣＵを濾過して除去し、濾液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、赤色油状粗残留物を得る。続いてフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−２−ブチニル］プロピオンアミドを黄色油状物（０．３４７；１．１５５ｍｍｏｌ）として得る。
【０２３７】
【化６５】
2004525112.tif 000067
【実施例１８】
【０２３８】
Ｒ−Ｚ−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−２−ブテニル］プロピオンアミド
実施例１７のＲ−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−２−ブチニル］プロピオンアミド（０．０８ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、炭酸カルシウム上の５％パラジウム（Ｌｉｎｄｌａｒ触媒；０．０８ｇ）を加える。混合物を大気圧下、室温で２時間水素化し、次いでセライトパッドで濾過する。フィルターケークを周到にＥｔＯＨで洗浄し、濾液を真空下で蒸発させて、純粋なＲ−Ｚ−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−２−ブテニル］プロピオンアミドを、淡黄色油状物（０．０７ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）として得る。
【０２３９】
【化６６】
2004525112.tif 000068
【実施例１９】
【０２４０】
Ｒ−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］プロピオンアミド
Ｒ（−）イブプロフェン（０．３１ｇ；１．５ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（５ｍＬ）中に溶解し、溶液を９０分間還流する。出発物質カルボン酸の完全な消失をＩＲによってモニターし；室温で冷却し、１．４−ジオキサンの添加による溶媒ストリッピング後、油状残留物を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）アニリン（０．２７ｇ；１．８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で撹拌しながら滴下により加える。溶液を撹拌下で一晩放置し；溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｒ−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］プロピオンアミドを淡黄色油状物（０．４０６ｇ；１．２ｍｍｏｌ）として得る。
【０２４１】
【化６７】
2004525112.tif 000069
【０２４２】
同じ手順に従って、Ｒ−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］プロピオンアミドを調製する。
【０２４３】
【化６８】
2004525112.tif 000070
【０２４４】
【表１】
2004525112.tif 000071
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年7月10日(2003.7.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2004525112.tif 000140
［式中、
Ａｒは、置換された又は置換されていないアリール基を表し；
Ｒは、水素、ＣＯ2Ｒ3基によって所望により置換されている、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニルを表し、ここにおいてＲ3は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基を表し；
Ｘは：
Ｒ4が、水素、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基又はＲ3が上記の通りに定義されるＯＲ3基を表すＣＯ2Ｒ3基或いはＣＯＮＨＲ4基によって所望により置換されている、直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ4〜Ｃ6アルケニレン、Ｃ4〜Ｃ6アルキニレン；
上記で定義した通りのＣＯ2Ｒ3基又はＣＯＮＨＲ4基によって所望により置換されている（ＣＨ2）m−Ｂ−（ＣＨ2）n基を表し、ここにおいて、Ｂは酸素原子又は硫黄原子であり、ｍはゼロ又は２ないし３の整数であり、そしてｎは２ないし３の整数であるか；或いはＢはＣＯ基、ＳＯ基又はＣＯＮＨ基であり、ｍは１ないし３の整数であり、そしてｎは２ないし３の整数であり；
或いは、Ｘは、これが結合しているオメガ−アミノ基の窒素原子及びＲ1基とともに、非芳香族の窒素含有３〜７員複素環式、単環式環又は多環式環を形成し、ここにおいて窒素原子は置換基Ｒｃを有し、ここでＲｃは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシルアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アシル、置換された又は置換されていないフェニル、ジフェニルメチルを表し；
Ｒ1及びＲ2は、独立に水素、Ｏ原子又はＳ原子によって所望により中断された直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニル基、アリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキル基であり；
或いは、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合しているＮ原子とともに、以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2004525112.tif 000141
の窒素含有３〜７員複素環式環を形成し、式中、Ｙは単結合、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ又は上記で定義した通りのＮ−Ｒｃ基を表し、そしてｐは０ないし３の整数を表し；
或いは、Ｒ1は上記で定義した通りであり、Ｒ2は、以下の式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004525112.tif 000142
の基を表し、式中、Ｒaは水素であり、そしてＲbは水素、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基又はＮＲdＲe基であり、ここにおいてＲd及びＲeは、独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフェニルであり；
或いは、Ｒa及びＲbは、これらが結合している窒素原子とともに、５〜７員複素環式環を形成し、これは単環又はベンゼン、ピリジン若しくはピリミジン環と縮合しており；
但し、Ａｒが４−ジフェニル残基であり、そしてＸがエチレン残基又はプロピレン残基ある場合、Ｒ1及びＲ2はエチルではないことを条件とし；
更に、Ａｒが４−（２−フルオロ）ジフェニル残基であり、そしてＸがＣＯ2Ｈ基によって置換されたブチレンである場合、Ｒa及びＲbは水素ではないか又はＲ1及びＲ2は水素ではないことを条件とし；
そして更に、Ａｒがフェニルであり、そしてＸがブチレンである場合、Ｒ１及びＲ２はともに、Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピペラジンではないことを条件とする］
の（Ｒ）−２−アリール−プロピオンアミド化合物、及び医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】
多形核白血球及び単球のＣ５ａ−誘導走化性の阻害剤として使用するための、以下の式（Ｉ）：
【化４】
2004525112.tif 000143
［式中、
Ａｒは置換された又は置換されていないアリール基を表し；
Ｒは水素、ＣＯ2Ｒ3基によって所望により置換されている、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニルを表し、ここにおいてＲ3は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基を表し；
Ｘは：
Ｒ4が、水素、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基又はＲ3が上記の通りに定義されるＯＲ3基を表すＣＯ2Ｒ3基或いはＣＯＮＨＲ4基によって所望により置換されている、直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ4〜Ｃ6アルケニレン、Ｃ4〜Ｃ6アルキニレン；
上記で定義した通りのＣＯ2Ｒ3基又はＣＯＮＨＲ4基によって所望により置換されている（ＣＨ2）m−Ｂ−（ＣＨ2）n基を表し、ここにおいて、Ｂは酸素原子又は硫黄原子であり、ｍはゼロ又は２ないし３の整数であり、そしてｎは２ないし３の整数であるか；或いは、ＢはＣＯ基、ＳＯ基又はＣＯＮＨ基であり、ｍは１ないし３の整数であり、そしてｎは２ないし３の整数であり；
或いは、Ｘは、これが結合しているオメガ−アミノ基の窒素原子及びＲ1基とともに、非芳香族の窒素含有３〜７員複素環式、単環式環又は多環式環を形成し、ここにおいて、窒素原子は置換基Ｒｃを有し、ここで、Ｒｃは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシルアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アシル、置換された又は置換されていないフェニル、ジフェニルメチルを表し；
Ｒ1及びＲ2は、独立に水素、Ｏ原子又はＳ原子によって所望により中断された直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニル基、アリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキル基であり；
或いは、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合しているＮ原子とともに、以下の式（ＩＩ）：
【化５】
2004525112.tif 000144
の３〜７員窒素含有複素環式環を形成し、式中、Ｙは単結合の、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、又は上記で定義した通りのＮ−Ｒｃ基を表し、そしてｐは０ないし３の整数を表し；
或いは、Ｒ1は上記で定義した通りであり、Ｒ2は以下の式（ＩＩＩ）：
【化６】
2004525112.tif 000145
の基を表し、式中、Ｒaは水素であり、そしてＲbは水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基又はＮＲdＲe基であり、ここにおいてＲd及びＲeは、それぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はフェニルであり；
或いは、Ｒa及びＲbは、これらが結合している窒素原子とともに、５〜７員複素環式環を形成し、これは単環又はベンゼン、ピリジン若しくはピリミジン環と縮合しており；
但し、Ａｒがジヒドロピロール残基ではないことを条件とする］
の（Ｒ）−２−アリール−プロピオンアミド化合物、及び医薬的に許容可能なその塩。
【請求項３】
Ａｒが：
ａ）アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、Ｒ−ナプロキセン、ピルプロフェン並びにそのデヒドロ及びジヒドロ誘導体、プラノプロフェン、スルプロフェン、チアプロフェン酸、ザルトプロフェンから選択される（±）２−アリールプロピオン酸の１置換又は多置換されたアリール基であるＡｒa；
ｂ）ジアステレオ異性体の混合物として並びに単独のＳ’及び／又はＲ’ジアステレオ異性体としての以下の式（ＩＶａ）：
【化７】
2004525112.tif 000146
［式中、Ａｒ2がフェニルである場合、Ａｒ1はフェニル及びチエニル−２−イルからなる群から選択され、一方Ａｒ1がフェニルである場合、Ａｒ2はフェニル、４−チエニル、ピリジルからなる群から選択される］
のアリール−ヒドロキシメチル−アリール基；
ｃ）以下の式（ＩＶｂ）：
Φ−Ａｒb    （ＩＶｂ）
［式中、
Ａｒbは、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルチオ、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、所望により置換されたＣ1〜Ｃ7−アシルアミノによって１置換又は多置換されたフェニルであり；そしてΦは水素；Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、置換された若しくは置換されていないフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル又はキノリン−２−イルによって所望により置換された、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキル残基、Ｃ2〜Ｃ5−アルケニル残基又はＣ2〜Ｃ5−アルキニル残基；Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル；２−フリル；３−テトラヒドロフリル；２−チオフェニル；２−テトラヒドロチオフェニル或いは以下の式（ＩＶｃ）：
Ａ−（ＣＨ2）ｑ−    （ＩＶｃ）
の残基であり、式中、ＡはＣ1〜Ｃ5−ジアルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ8−（アルカノイル、シクロアルカノイル、アリールアルカノイル）−Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−Ｎ−エチル−アミノ、アセチル−Ｎ−メチル−アミノ、ピバロイル−Ｎ−エチル−アミノ；所望により１つ又は２つの二重結合を含有し及び所望によりＮ原子から少なくとも炭素原子２個離れた他の異種原子を含有する、例えば１−ピロリジノ、２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル、１−ピロール、１−ピペリジノ、１−ピペラジノ−４−非置換又は４−置換（メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、ベンジル、ベンズヒドリル又はフェニル）、４−モルホリノ、４−３，５−ジメチル−モルホリノ、４−チオモルホリノ基を形成するような、窒素含有５〜７員単環式環；或いは、以下の式（ＩＶｄ）：
【化８】
2004525112.tif 000147
の残基であり、式中、Ｒｇは水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル又はＣ1〜Ｃ3−アルカン酸の残基であり；ｑはゼロ又は整数１である］
のアリール；
ｄ）以下の式（ＩＶｅ）：
【化９】
2004525112.tif 000148
［式中、置換基Ｐ1及びＰ2は、二つのフェニル基が、それぞれ独立にＣ1〜Ｃ4−アルキル基、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ基、塩素、フッ素及び／又はトリフルオロメチルによる１置換又は多置換を保有することを示す］
の２−（フェニルアミノ）−フェニル、
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが：４−イソブチルフェニル、４−（２−メチル）アリル−フェニル、３−フェノキシフェニル、３−ベンゾイル−フェニル、３−アセチル−フェニル；３−Ｃ6Ｈ5−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、３−ＣＨ3−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、５−Ｃ6Ｈ5−ＣＨ（ＯＨ）−チエニル、４−チエニル−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、３−（ピリド−３−イル）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、５−ベンゾイル−チエン−２−イル、４−チエノイル−フェニル、３−ニコチノイル−フェニル、２−フルオロ−４−フェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、５−ベンゾイル−２−アセトキシ−フェニル及び５−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−フェニルの単独のジアステレオ異性体（Ｒ）、（Ｓ）及びジアステレオ異性体の混合物（Ｒ、Ｓ）、から選ばれる、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、イソプロパ−１−エン−１−イル、イソプロピル、ペンタ−２−エン−３−イル、ペンタ−３−イル、１−フェニルエチレン−１−イル、α−メチルベンジルから選択される基によって３−置換されているフェニルである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＶｃのＡｒ基が：
４−（ピロリジン−１−イル）−メチル−フェニル、３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−メチル−フェニル、３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１−Ｈ−ピロール−１−イル）−メチル−フェニル、３−クロロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル、３−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｎ−エチル−Ｎ−キノリン−２−イル−メチルアミノ）−メチル）フェニル、３−クロロ−４−（モルホリン−４−イル）−フェニルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＶｅのＡｒ基が：
２−（２，６−ジクロロ−フェニル−アミノ）−フェニル、２−（２，６−ジクロロ−フェニル−アミノ）−５−クロロ−フェニル、２−（２，６−ジクロロ−３−メチル−フェニル−アミノ）フェニル、２−（３−トリフルオロメチル−フェニル−アミノ）−フェニルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが水素であり、
Ｘが：
−  上記で定義した通りの−ＣＯ2Ｒ3基によって、Ｃ1において所望により置換された直鎖アルキレン；
−  Ｒ4がＯＨである−ＣＯＮＨＲ4基によって、Ｃ1において所望により置換された直鎖アルキレン；
−  ２−ブチニレン、ｃｉｓ−２−ブテニレン、ｔｒａｎｓ−２−ブテニレン；
−  ３−オキサ−ペンチレン、３−チオ−ペンチレン、３−オキサ−ヘキシレン、３−チオ−ヘキシレン；
−  ｍ及びｎがそれぞれ独立に２ないし３の整数である、（ＣＨ2）m−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）n−；
−  ｎが２ないし３の整数であり、そしてＲ’’がメチルである、絶対配置がＲ又はＳの（ＣＨＲ’）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）n；
−  或いはＸは、オメガ−アミノ基のＮ原子とともに、１−メチル−ピペリジン−４−イル及び１，５−トロパン−３−イルから選択される窒素含有脂環式環を形成する、
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＮＲ1Ｒ2が、ＮＨ2基、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、１−ピペリジニル、４−モルホリル、４−チオモルホリルを表すか、或いはＲ1及びＲ2がいっしょになってグアニジン、アミノグアニジン、ヒドロキシグアニジン、２−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−アミノ−３，５−ジヒドロ−イミダゾリルの残基を形成する、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−プロピオンアミド塩酸塩；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（３−Ｎ−モルホリニルプロピル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル）−プロピオニル］−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（ｅｘｏ−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２，１］オクタ−３−イル）−２−［（４−イソブチルフェニル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（３−Ｎ−チオモルホリニルプロピル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［４−（Ｎ’−メチル）ピペリジニル］プロピオンアミド塩酸塩；
（Ｒ），（Ｓ’）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（１−カルボキシ−２−ジメチルアミノエチル）−プロピオンアミド；
（Ｒ），（Ｓ’）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［（１−カルボキシ−４−ピペリジン−１−イル）ブチル］プロピオンアミド；
（Ｒ），（Ｓ’）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（１−カルボキシ−４−アミノブチル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（４−イソブチル）フェニル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノエチル）アミノカルボニルメチル）］プロピオンアミド塩酸塩；
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−フェニル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド；
（Ｒ），（Ｒ’，Ｓ’）−３−［３−（α−メチル）ベンジル］フェニル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（３−イソプロピル）フェニル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［３−（ペンタ−３−イル）フェニル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−（３−グアニジルプロピル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシ−グアニジル）プロピル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［（３−アミノ−グアニジル）プロピル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［３−（２−アミノ−２−イミダゾリン）プロピル］プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノエトキシ］プロピオンアミド；
（Ｒ），（Ｓ’）−２−［（４−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［１−カルボキシ−５−
アミノペンチル］プロピオンアミド；
から選択される、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）プロピオンアミド塩酸塩。
【請求項１２】
（Ｒ）２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−３−（１−ピペリジニルプロピル）プロピオンアミド塩酸塩。
【請求項１３】
Ｒ1及びＲ2が、水素とは異なる基である、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが直鎖Ｃ2〜Ｃ4アルキレンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ、Ｘ、Ｒ、Ｒ1及びＲ2が請求項１において定義した通りの意味を有する、請求項１に記載の以下の式（Ｉ）：
【化１０】
2004525112.tif 000149
の（Ｒ）−２−アリールプロピオンアミド化合物の製造方法であって、活性化型の以下の式（Ｖ）のＲ−２−アリールプロピオン酸と、以下の式（ＶＩ）：
【化１１】
2004525112.tif 000150
のアミンとの反応を含み、式中、ＡＴは、Ｒ−２−アリールプロピオン酸のカルボキシ基を活性化する残基であり；
但し、Ａｒがジヒドロピロール残基により置換されていないことを条件とする、前記方法。
【請求項１６】
薬剤として使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
乾癬、天疱瘡及び類天疱瘡、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎を含む腸の慢性炎症性の病理、急性呼吸困難症候群、特発性線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患並びに糸球体腎炎の治療に使用するための、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
虚血及び再潅流によって引き起こされる傷害の予防及び治療に使用するための、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
多形核白血球及び単球のＣ５ａ誘導走化性、並びに多形核白血球のインターロイキン８誘導走化性の阻害剤として使用するための、請求項１３及び１４に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物を、その適した担体との混合物として含有する、医薬組成物。
【国際調査報告】
2004525112.tif 000151
2004525112.tif 000152
2004525112.tif 000153
2004525112.tif 000154
2004525112.tif 000155
2004525112.tif 000156
2004525112.tif 000157
2004525112.tif 000158