(57)【要約】式（Ｉ）：【化１】2004521908.tif 000128［式中：Ｗは、ＮまたはＣ−Ｒ1を表し；ここでＲ1は、発明の詳細な説明で定義したとおりであり、Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ2を表し；ここでＲ2は、発明の詳細な説明で定義したとおりであり、Ｙは、酸素、硫黄、−ＮＨ、および−Ｎアルキルから選択される基を表し、Ｚは、酸素、硫黄、−ＮＲ8（ここでＲ8は、発明の詳細な説明で定義したとおりである）、および場合によりＹの定義に依って炭素、から選択される基を表し、ｎは、０から８までの整数であり、Ｚ1は、基−ＣＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は、発明の詳細な説明で定義したとおりである）を表し、この基は、場合により多重結合またはヘテロ原子を含有し、Ａは、環状基を表し、ｍは、０から７までの整数であり、基Ｒ4は、発明の詳細な説明で定義したとおりであり、Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、および式（II）：（式中、ｐ、Ｚ2、Ｂ、ｑ、およびＲ13は、発明の詳細な説明で定義したとおりである）の基、から選択される基を表す］の化合物から選択される化合物、場合によりそのラセミ形、その異性体、そのＮ−オキシド、およびその薬学的に受容できる塩、およびこれらを含有する医薬品は、１３型マトリックスメタロプロテアーゼの特異的阻害剤として有用である。
2004521908.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004521908.tif 000075
｛式中、
Ｗは、ＮまたはＣ−Ｒ1を表し、ここでＲ1は、
水素原子、
ＯＲ5、ＳＲ5［ここでＲ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される］、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で中断される３ないし８個の炭素原子のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［これらの基は、場合により(ＣＨ2)ｐ−ＯＨまたは(ＣＨ2)ｐ−ＮＨ2（ここでｐは、０から４までの整数である）によって置換される］、
から選択され、
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ2を表し、ここでＲ2は、
水素原子、
ＮＲ6Ｒ7、ＯＲ6、ＳＲ6［ここでＲ6およびＲ7は、同一であるかまたは異なっていて、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される］、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で中断される３ないし８個の炭素原子のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［これらの基は、場合により(ＣＨ2)ｐ−ＯＨまたは(ＣＨ2)ｐ−ＮＨ2（ここでｐは、０から４までの整数である）によって置換される］、
から選択され；
Ｙは、酸素、硫黄、−ＮＨ、および−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基を表し；
Ｚは、
酸素、硫黄、および
−ＮＲ8［ここでＲ8は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表す］、から選択される基を表し、そして
Ｙが酸素、硫黄、または−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるとき、Ｚは、場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、芳香族複素環、非芳香族複素環、およびシクロアルキルから選択される基によって置換される炭素原子を表し；
ｎは、０から８までの整数であり；
Ｚ1は、基−ＣＲ9Ｒ10［ここでＲ9およびＲ10は、同一であるかまたは異なっていて、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＮＲ5Ｒ11、ＯＲ5、ＳＲ5およびＣ(＝Ｏ)ＯＲ5から選択される基を表し、ここでＲ5およびＲ11は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表す］を表し、そして
ｎが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ1は、場合により１個以上の多重結合を含有してもよく、そして／または
炭化水素鎖Ｚ1中の炭素原子の１個は、酸素原子、場合により１または２個の酸素原子によって置換される硫黄原子、または場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換される窒素原子で置き換えられていることができ；
Ａは、
窒素、酸素および硫黄から選択される０ないし４個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族５−または６−員単環、および
同一であるかまたは異なっていることができて、窒素、酸素および硫黄から選択される０ないし４個のヘテロ原子を含む２個の芳香族または非芳香族５−または６−員環より成る二環、
から選択される基を表し；
ｍは、０から７までの整数であり；
基Ｒ4は、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＣＦ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＲ5Ｒ11、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ5Ｒ11、−Ｘ1(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ5、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ5、−Ｘ1(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ11、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ11、および−Ｘ2−Ｒ12、［ここで、
Ｘ1は、酸素、場合により１または２個の酸素原子によって置換される硫黄、および水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換された窒素から選択される基を表し、
ｋは、０から３までの整数であり、
Ｒ5およびＲ11は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ2は、単結合、−ＣＨ2−、酸素原子、場合により１または２個の酸素原子によって置換される硫黄原子、および水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換された窒素原子から選択される基を表し、
Ｒ12は、場合により、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノから選択される１個以上の基によって置換される、芳香族または非芳香族、複素環または非複素環式、５−または６−員環を表し、そしてこの環が複素環であるとき、それは、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む］
から選択され；
Ｒ3は、
水素、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、［これらの基は、場合により、同一であるかまたは異なっていることができて、アミノ、シアノ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ11、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ5、−ＯＲ5、および−ＳＲ5（ここでＲ5およびＲ11は、同一であるかまたは異なっていることができて、本明細書中で前に定義したとおりである）から選択される１個以上の基によって置換されている］、および
式：
【化２】
2004521908.tif 000076
［式中、ｐは、０から８までの整数であり、
Ｚ2は、−ＣＲ14Ｒ15（ここでＲ14およびＲ15は、同一であるかまたは異なっていて、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ11、−ＳＲ5および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ5から選択される基を表し、ここでＲ5およびＲ11は、同一であるかまたは異なっていて、本明細書中で前に定義したとおりである）を表し、そして
ｐが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ2は、場合により１個以上の多重結合を含有し、そして／または
炭化水素鎖Ｚ2中の炭素原子の１個は、酸素原子、場合により１または２個の酸素原子によって置換される硫黄原子、または場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換される窒素原子で置き換えられていることができ、
Ｂは、
窒素、酸素および硫黄から選択される０ないし４個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族５−または６−員単環、および
同一であるかまたは異なっていることができて、窒素、酸素および硫黄から選択される０ないし４個のヘテロ原子を含む２個の芳香族または非芳香族５−または６−員環より成る二環、
から選択される基を表し、
ｑは、０から７までの整数であり、
基Ｒ13は、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、−(ＣＨ2)kＮＲ16Ｒ17、−Ｘ3−(ＣＨ2)kＮＲ16Ｒ17、−Ｎ(Ｒ16)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ17、−Ｎ(Ｒ16)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ17、−Ｎ(Ｒ16)ＳＯ2Ｒ17、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ16)2、−ＯＲ16、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ16、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、−Ｘ3(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ16、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｘ3(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ19−ＮＲ16ＮＲ17および−Ｘ4−Ｒ18から選択され、ここで、
Ｘ3は、酸素、場合により１または２個の酸素原子によって置換される硫黄、および水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換された窒素、から選択される基を表し、
ｋは、０から３までの整数であり、
ｋ1は、０から２までの整数であり、
Ｒ16およびＲ17は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ4は、単結合、−ＣＨ2−、酸素原子、場合により１または２個の酸素原子によって置換される硫黄原子、および水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換された窒素原子から選択される基を表し、
Ｒ18は、場合により、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、オキソ、シアノ、テトラゾール、−ＮＲ5Ｒ11、および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ5（ここでＲ5およびＲ11は、上述のとおりである）から選択される１個以上の基によって置換される、芳香族または非芳香族、複素環または非複素環式、５−または６−員環を表し、そしてこの環が複素環であるとき、それは、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ19は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を表す］の基、
から選択される基を表す｝
の化合物から選択される化合物、場合によりそのラセミ形、その異性体、そのＮ−オキシド、およびその薬学的に受容できる塩
［ただし、ここで
アリールは、５ないし１０個、好ましくは５ないし６個の炭素原子を含有する単環または二環を表し、
ヘテロアリールは、１ないし４個の炭素原子が窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子によって置き換えられている、上述の定義を有するアリールを表し、
シクロアルキルは、３ないし１０個、好ましくは３ないし６個の炭素原子を含有する単環または二環を表し、
複素環は、上述のヘテロアリール、部分的に水素化されたヘテロアリール、および１ないし４個の炭素原子が酸素、硫黄および窒素から選択される１ないし４個のヘテロ原子によって置き換えられている上述のとおりのシクロアルキルを表し、
アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、アルキルが１ないし６個、好ましくは１ないし４個、の炭素原子を含有し、そしてアリールが５ないし１０個、好ましくは５または６個の炭素原子を含有する基を表し、
シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、アルキルが１ないし６個、好ましくは１ないし３個の炭素原子を含有し、そしてシクロアルキルが３ないし１０個の炭素原子を含有する基を表す。]
【請求項２】
ＷがＣ−Ｒ1であり、そしてＸがＮまたはＣ−Ｒ2であり（ここでＲ1およびＲ2は、同一であるかまたは異なっていて、水素およびメチルから選択される）、
ＹがＯであり、
Ｚが酸素原子または−ＮＨ基を表し、
ｎが０から４までの整数であり、
Ｚ1が基−ＣＲ9Ｒ10［ここでＲ9およびＲ10は、同一であるかまたは異なっていて、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ5Ｒ11、−ＯＲ5、−ＳＲ5および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ5から選択される基を表し、ここでＲ5およびＲ11は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表す］を表し、そして
ｎが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ1は、場合により１個の二重結合を含有してもよく、
そして／または炭化水素鎖Ｚ1中の炭素原子の１個は、酸素原子、場合により１または２個の酸素原子によって置換される硫黄原子、または場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換される窒素原子で置き換えられていることができ、
Ｒ3、Ｒ4およびＡが式（Ｉ）の化合物において定義したとおりであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、場合によりそのラセミ形、その異性体、そのＮ−オキシド、およびその薬学的に受容できる塩。
【請求項３】
Ｒ3が式：
【化３】
2004521908.tif 000077
［式中、ｐは、０から４までの整数であり、
Ｚ2は、−ＣＲ14Ｒ15（ここでＲ14およびＲ15は、同一であるかまたは異なっていて、水素およびメチルから選択される基を表す）を表し、そしてｐが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ2は、場合により１個の二重結合を含有し、
Ｂは、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、およびインドリルから選択される基を表し、
ｑは、０から７までの整数であり、
基Ｒ13は、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ16Ｒ17、−ＯＲ16、−ＳＯ2Ｒ16、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、−Ｏ(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ16、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｏ(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ19−ＮＲ16ＮＲ17および−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17から選択され、ここで、ｋは、０から３までの整数であり、Ｒ16およびＲ17は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、そしてＲ19は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を表す］
の基を表し、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ1、ｎ、ｍ、ＡおよびＲ4が式（Ｉ）の化合物において定義したとおりであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、場合によりそのラセミ形、その異性体、そのＮ−オキシド、およびその薬学的に受容できる塩。
【請求項４】
ｎが０から４までの整数であり、
Ｚ1が基−ＣＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は、各々水素原子を表す）を表し、そして
ｎが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ1は、場合により１個の二重結合を含有してもよく、そして／または
炭化水素鎖Ｚ1中の炭素原子の１個は、酸素原子、場合により１または２個の酸素原子によって置換される硫黄原子、または場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換される窒素原子で置き換えられていることができ、
Ａがフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、およびインドリルから選択される基を表し、
ｍが０から７までの整数であり、
基Ｒ4が、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ5Ｒ11、−ＯＲ5、および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ5から選択され、ここでＲ5およびＲ11は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ3が式（Ｉ）の化合物において定義したとおりであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、場合によりそのラセミ形、その異性体、そのＮ−オキシド、およびその薬学的に受容できる塩。
【請求項５】
ＷがＣ−Ｒ1であり、そしてＸがＮまたはＣ−Ｒ2であり（ここでＲ1およびＲ2は、同一であるかまたは異なっていて、水素およびメチルから選択される）、
ＹがＯであり、
Ｚが酸素原子または−ＮＨ基を表し、
ｎが０から４までの整数であり、
Ｚ1が基−ＣＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は、同一であるかまたは異なっていて、水素およびメチルから選択される基を表す）を表し、そして
ｎが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ1は、場合により１個以上の多重結合を含有してもよく、
そして／または炭化水素鎖Ｚ1中の炭素原子の１個は、酸素原子、場合により１または２個の酸素原子によって置換される硫黄原子、または場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換される窒素原子で置き換えられていることができ、
Ａがフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、およびインドリルから選択される基を表し、
ｍが０から７までの整数であり、
基Ｒ4が、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ5Ｒ11、−ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ5Ｒ11、−Ｘ1(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ5、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ5、−Ｘ1(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ11、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ11、および−Ｘ2−Ｒ12から選択され、ここで、
Ｘ1は、酸素、硫黄および−ＮＨから選択される基を表し、
ｋは、０から３までの整数であり、
Ｒ5およびＲ11は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ2は、単結合、−ＣＨ2−、酸素原子、および場合により１または２個の酸素原子によって置換される硫黄原子から選択される基を表し、
Ｒ12は、場合により、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノから選択される１個以上の基によって置換される芳香族または非芳香族、複素環または非複素環式、５−または６−員環を表し、そしてこの環が複素環であるとき、それは、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ3が式：
【化４】
2004521908.tif 000078
［式中、ｐは、０から６までの整数であり、
Ｚ2は、−ＣＲ14Ｒ15（ここでＲ14およびＲ15は、同一であるかまたは異なっていて、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、ＯＲ5、ＳＲ5および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ5から選択される基を表し、ここでＲ5は、式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである）を表し、そして
ｐが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ2は、場合により１個以上の多重結合を含有し、そして／または
炭化水素鎖Ｚ2中の炭素原子の１個は、酸素原子、場合により１または２個の酸素原子によって置換る硫黄原子、または場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換される窒素原子で置き換えられていることができ、
Ｂは、
窒素、酸素および硫黄から選択される０ないし４個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族５−または６−員単環、および
同一であるかまたは異なっていることができて、窒素、酸素および硫黄から選択される０ないし４個のヘテロ原子を含む２個の芳香族または非芳香族５−または６−員環より成る二環、
から選択される基を表し、
ｑは、０から７までの整数であり；
基Ｒ13は、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ16Ｒ17、−ＯＲ16、−ＳＯ2Ｒ16、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、−Ｘ3(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ16、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｘ3(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ19−ＮＲ16ＮＲ17および−Ｘ4−Ｒ18から選択され、ここで、
Ｘ3は、酸素原子、硫黄原子および−ＮＨ基から選択される基を表し、
ｋは、０から３までの整数であり、
Ｒ16およびＲ17は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ4は、単結合、−ＣＨ2−、酸素原子、および場合により１または２個の酸素原子によって置換される硫黄原子から選択される基を表し、
Ｒ18は、場合により、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびアミノから選択される１個以上の基によって置換される芳香族または非芳香族、複素環または非複素環式、５−または６−員環を表し、そしてこの環が複素環であるとき、それは、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ19は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を表す］
の基を表す、
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、場合によりそのラセミ形、その異性体、そのＮ−オキシド、およびその薬学的に受容できる塩。
【請求項６】
ＷがＣ−Ｒ1であり、そしてＸがＮまたはＣ−Ｒ2であり（ここでＲ1およびＲ2は、同一であるかまたは異なっていて、水素およびメチルから選択される）、
ＹがＯであり、
Ｚが酸素原子または−ＮＨ基を表し、
ｎが０から４までの整数であり、
Ｚ1が基−ＣＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は、同一であるかまたは異なっていて、水素およびメチルから選択される基を表す）を表し、そして
ｎが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ1は、場合により１個の二重結合を含有し、そして／または
炭化水素鎖Ｚ1中の炭素原子の１個は、酸素原子、場合により１または２個の酸素原子によって置換される硫黄原子、または場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換される窒素原子で置き換えられていることができ、
Ａがフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、およびインドリルから選択される基を表し、
ｍが０から７までの整数であり、
基Ｒ4が、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ5Ｒ11、−ＯＲ5、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5から選択され、ここでＲ5およびＲ11は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｒ3が式：
【化５】
2004521908.tif 000079
［式中、ｐは、０から４までの整数であり、
Ｚ2は、−ＣＲ14Ｒ15（ここでＲ14およびＲ15は、同一であるかまたは異なっていて、水素およびメチルから選択される基を表す）を表し、そして
ｐが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ2は、場合により１個の二重結合を含有し、そして／または
炭化水素鎖Ｚ2中の炭素原子の１個は、酸素原子、場合により１または２個の酸素原子によって置換される硫黄原子、または場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換される窒素原子で置き換えられていることができ、
Ｂは、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、およびインドリルから選択される基を表し、
ｑは、０から７までの整数であり；
基Ｒ13は、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ16Ｒ17、−ＯＲ16、−ＳＯ2Ｒ16、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、−Ｘ3(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ16、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｘ3(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ19−ＮＲ16ＮＲ17および−Ｘ4−Ｒ18から選択され、ここで、
Ｘ3は、酸素原子、硫黄原子および−ＮＨ基から選択される基を表し、
ｋは、０から３までの整数であり、
Ｒ16およびＲ17は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ4は、単結合、−ＣＨ2−、酸素原子、および場合により１または２個の酸素原子によって置換されていてもよい硫黄原子から選択される基を表し、
Ｒ18は、場合により、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびアミノから選択される１個以上の基によって置換される芳香族または非芳香族、複素環または非複素環式、５−または６−員環を表し、そしてこの環が複素環であるとき、それは、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ19は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を表す］
の基を表す
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、場合によりそのラセミ形、その異性体、そのＮ−オキシド、およびその薬学的に受容できる塩。
【請求項７】
ＷがＣ−Ｒ1であり、そしてＸがＮまたはＣ−Ｒ2であり（ここでＲ1およびＲ2は、同一であるかまたは異なっていて、水素およびメチルから選択される）、
ＹがＯであり、
Ｚが酸素原子または−ＮＨ基を表し、
ｎが０から４までの整数であり、
Ｚ1がメチレン基を表し、そして
ｎが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ1は、場合により１つの二重結合を含有し、そして／または
炭化水素鎖Ｚ1中の炭素原子の１個は、酸素原子、場合により１または２個の酸素原子によって置換される硫黄原子、または場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換される窒素原子で置き換えられていることができ、
Ａがフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、およびインドリルから選択される基を表し、
ｍが０から７までの整数であり、
基Ｒ4が、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ5Ｒ11、−ＯＲ5、および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ5から選択され、ここでＲ5およびＲ11は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｒ3が式：
【化６】
2004521908.tif 000080
［式中、ｐは、０から４までの整数であり、
Ｚ2は、−ＣＲ14Ｒ15（ここでＲ14およびＲ15は、同一であるかまたは異なっていて、水素およびメチルから選択される基を表す）を表し、そしてｐが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ2は、場合により１個の二重結合を含有し、
Ｂは、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、およびインドリルから選択される基を表し、
ｑは、０から７までの整数であり、
基Ｒ13は、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ16Ｒ17、−ＯＲ16、−ＳＯ2Ｒ16、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、−Ｏ(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ16、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｏ(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、および−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ19−ＮＲ16ＮＲ17から選択され、ここで、
ｋは、０から３までの整数であり、
Ｒ16およびＲ17は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｒ19は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を表す］
の基を表す
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、場合によりそのラセミ形、その異性体、そのＮ−オキシド、およびその薬学的に受容できる塩。
【請求項８】
ｎが１に等しい請求項１に記載の化合物、場合によりそのラセミ形、その異性体、そのＮ−オキシド、およびその薬学的に受容できる塩。
【請求項９】
Ｚ1が基−ＣＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は、各々水素原子を表す）を表す、請求項１に記載の化合物、場合によりそのラセミ形、その異性体、そのＮ−オキシド、およびその薬学的に受容できる塩。
【請求項１０】
Ａが場合により１個以上の式（Ｉ）の化合物において定義したとおりの基Ｒ4によって置換される５−ないし６−員芳香族単環または３,４−メチレンジオキシフェニル基を表す、請求項１に記載の化合物、場合によりそのラセミ形、その異性体、そのＮ−オキシド、およびその薬学的に受容できる塩。
【請求項１１】
Ａが場合により１個の式（Ｉ）の化合物において定義したとおりの基Ｒ4によって置換されるフェニル基を表す、請求項１０に記載の化合物、場合によりそのラセミ形、その異性体、そのＮ−オキシド、およびその薬学的に受容できる塩。
【請求項１２】
Ａがフェニル基を表し、ｍが１に等しく、そしてＲ4がメトキシ基またはフルオロ基を表す、請求項１１に記載の化合物、場合によりそのラセミ形、その異性体、そのＮ−オキシド、およびその薬学的に受容できる塩。
【請求項１３】
Ａが４−ピリジニル基を表し、そしてｍが０に等しい、請求項１０に記載の化合物、場合によりそのラセミ形、その異性体、そのＮ−オキシド、およびその薬学的に受容できる塩。
【請求項１４】
Ｚが−ＮＨ基を表し、そしてＹが酸素原子を表す、請求項１に記載の化合物、場合によりそのラセミ形、その異性体、そのＮ−オキシド、およびその薬学的に受容できる塩。
【請求項１５】
Ｗが−ＣＨ基を表し、そしてＸが窒素原子を表す、請求項１に記載の化合物、場合によりそのラセミ形、その異性体、そのＮ−オキシド、およびその薬学的に受容できる塩。
【請求項１６】
Ｒ3が式：
【化７】
2004521908.tif 000081
［式中、ｐは１に等しく、Ｚ2はメチレン基を表し、Ｂはフェニル基を表し、ｑは０から１までを含み、Ｒ13は、−ＣＮ、−(ＣＨ2)k−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ16、−(ＣＨ2)k−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、および−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ19−ＮＲ16ＮＲ17から選択される基を表し、ここでｋ、Ｒ16、Ｒ17およびＲ19は、式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである］の基を表す、請求項１に記載の化合物、場合によりそのラセミ形、その異性体、そのＮ−オキシド、およびその薬学的に受容できる塩。
【請求項１７】
４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボン酸ベンジル、
４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボン酸４−ピリジルメチル、
Ｎ−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド、
Ｎ−（４−ピリジルメチル）−４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド、
Ｎ−（４−ピリジルメチル）−４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−ベンジル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（４−ピリジルスルファニル）プロピル］−４−ベンジル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ−［４,３−ａ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−４−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド
４−｛７−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸メチル
４−｛７−［（４−メトキシベンジル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸メチル
４−｛７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸メチル
４−［７−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル］安息香酸（２−ジメチルアミノ−エチル）
４−（４−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−４−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド
（４−｛７−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸メチル
（４−｛７−［（４−メトキシ）−ベンジルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸メチル
（４−｛７−［（ピリジン−４−イル）−メチルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸メチル
Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−４−［３−（ピリジン−４−イル）−２−プロペン−１−イル］−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド
４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
４−｛７−［（４−メトキシベンジル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
４−｛７−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
４−｛７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
４−｛７−［（４−フルオロ）−ベンジルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
（４−｛７−［（４−メトキシ）−ベンジルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸
（４−｛７−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸、および
（４−｛７−［（ピリジン−４−イル）−メチルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸、
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボン酸ベンジル、
４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボン酸４−ピリジルメチル、
Ｎ−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−ベンジル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−４−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド
４−｛７−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸メチル
４−｛７−［（４−メトキシベンジル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸メチル
４−（４−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,
２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
（４−｛７−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸メチル
（４−｛７−［（４−メトキシ）−ベンジルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸メチル
４−｛７−［（４−メトキシベンジル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
４−｛７−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
４−｛７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
４−｛７−［（４−フルオロ）−ベンジルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
（４−｛７−［（４−メトキシ）−ベンジルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸
（４−｛７−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸、および
（４−｛７−［（ピリジン−４−イル）−メチルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸、
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式（７ａ）：
【化８】
2004521908.tif 000082
［式中、Ｗ、Ｘ、およびＲ3は、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物を塩基の存在において一般式（７ｇ）：
【化９】
2004521908.tif 000083
［式中、ｈａｌは、ハロゲン原子であり、そして式中、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物におけるとおりである］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（７ｃ）：
【化１０】
2004521908.tif 000084
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、前述のとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）
【化１１】
2004521908.tif 000085
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、請求項１で定義したとおりであり、ＹはＯであり、そしてＺはＯである）の化合物を製造する方法。
【請求項２０】
ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在において溶媒中で酸官能基を活性化剤で活性化させることによって式（７ａ）：
【化１２】
2004521908.tif 000086
［式中、Ｗ、Ｘ、およびＲ3は、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物を一般式（７ｉ）：
【化１３】
2004521908.tif 000087
［式中、Ｒ4、Ｒ8、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（７ｄ）：
【化１４】
2004521908.tif 000088
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、前述のとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）
【化１５】
2004521908.tif 000089
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、請求項１で定義したとおりであり、ＹはＯであり、そしてＺは−ＮＲ8であり、ここでＲ8は請求項１で定義したとおりである）の化合物を製造する方法。
【請求項２１】
溶媒中でＤＩＰＥＡの存在において酸官能基を活性化剤で活性化させることによって式（７ａ）：
【化１６】
2004521908.tif 000090
［式中、Ｗ、Ｘ、およびＲ3は、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物を一般式（７ｊ）：
【化１７】
2004521908.tif 000091
［式中、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（７ｅ）：
【化１８】
2004521908.tif 000092
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、前述のとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）、
【化１９】
2004521908.tif 000093
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、請求項１で定義したとおりであり、ＹはＯであり、そしてＺはＳである）の化合物を製造する方法。
【請求項２２】
式（７ｂ）：
【化２０】
2004521908.tif 000094
［式中、Ｗ、Ｘ、およびＲ3は、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物を塩基の存在において式（７ｈ）：
【化２１】
2004521908.tif 000095
［式中、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（７ｃ）：
【化２２】
2004521908.tif 000096
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、前述のとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）、
【化２３】
2004521908.tif 000097
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、請求項１で定義したとおりであり、ＹはＯであり、そしてＺはＯである）の化合物を製造する方法。
【請求項２３】
式（７ｂ）：
【化２４】
2004521908.tif 000098
［式中、Ｗ、Ｘ、およびＲ3は、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物を塩基の存在において式（７ｉ）：
【化２５】
2004521908.tif 000099
［式中、Ｒ4、Ｒ8、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（７ｄ）：
【化２６】
2004521908.tif 000100
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、前述のとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）、
【化２７】
2004521908.tif 000101
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、請求項１で定義したとおりであり、ＹはＯであり、そしてＺは−ＮＲ8であり、ここでＲ8は請求項１で定義したとお
りである）の化合物を製造する方法。
【請求項２４】
式（７ｂ）：
【化２８】
2004521908.tif 000102
［式中、Ｗ、Ｘ、およびＲ3は、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物を一般式（７ｊ）：
【化２９】
2004521908.tif 000103
［式中、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（７ｅ）：
【化３０】
2004521908.tif 000104
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、前述のとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）、
【化３１】
2004521908.tif 000105
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、上記定義のとおりであり、ＹはＯであり、そしてＺはＳである）の化合物を製造する方法。
【請求項２５】
式（７ｂ）：
【化３２】
2004521908.tif 000106
［式中、Ｗ、Ｘ、およびＲ3は、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物を一般式（７ｋ）：
【化３３】
2004521908.tif 000107
［式中、Ｒａは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、芳香族複素環、非芳香族複素環、およびシクロアルキルから選択される基を表し、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（７ｆ）：
【化３４】
2004521908.tif 000108
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒａ、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、前述のとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）、
【化３５】
2004521908.tif 000109
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、上記定義のとおりであり、ＹはＯであり、そしてＺは−ＣＨＲａであり、ここでＲａは水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、芳香族複素環、非芳香族複素環、およびシクロアルキルから選択される基を表す］の化合物を製造する方法。
【請求項２６】
化合物（８ａ）：
【化３６】
2004521908.tif 000110
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬またはＰ2Ｓ5と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（８ｂ）：
【化３７】
2004521908.tif 000111
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ、Ｚ1およびＡは、前述のとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）、
【化３８】
2004521908.tif 000112
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ、Ｚ1およびＡは、請求項１で定義したとおりであり、ＹはＳである）の化合物を製造する方法。
【請求項２７】
化合物（９ａ）：
【化３９】
2004521908.tif 000113
［式中、Ｗ、Ｘ、およびＲ3は、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］を一
般式（７ｈ）：
【化４０】
2004521908.tif 000114
［式中、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（９ｂ）：
【化４１】
2004521908.tif 000115
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、前述のとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）、
【化４２】
2004521908.tif 000116
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、請求項１で定義したとおりであり、ＹはＮＨであり、そしてＺはＯである）の化合物を製造する方法。
【請求項２８】
化合物（９ａ）：
【化４３】
2004521908.tif 000117
［式中、Ｗ、Ｘ、およびＲ3は、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］を一般式（７ｉ）：
【化４４】
2004521908.tif 000118
［式中、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（９ｃ）：
【化４５】
2004521908.tif 000119
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、前述のとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）、
【化４６】
2004521908.tif 000120
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、請求項１で定義したとおりであり、Ｚは−ＮＲ8であり、そしてＹはＮＨである）の化合物を製造する方法。
【請求項２９】
化合物（９ａ）：
【化４７】
2004521908.tif 000121
［式中、Ｗ、Ｘ、およびＲ3は、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］を一般式（７ｊ）：
【化４８】
2004521908.tif 000122
［式中、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（９ｄ）：
【化４９】
2004521908.tif 000123
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、前述のとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）、
【化５０】
2004521908.tif 000124
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、請求項１で定義したとおりであり、ＺはＳであり、そしてＹはＮＨである）の化合物を製造する方法。
【請求項３０】
化合物（７ｆ）：
【化５１】
2004521908.tif 000125
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、後記式（Ｉ）の化合物において定義するとおりであり、そして式中、Ｒａは、後述のとおりである］を脱水剤の存在においてＲｂ−ＮＨ2［ここでＲｂは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（１０ａ）：
【化５２】
2004521908.tif 000126
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1、Ｒａ、ＲｂおよびＡは、前述のとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）、
【化５３】
2004521908.tif 000127
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、請求項１で定義したとおりであり
、Ｚは−ＣＨＲａであり、ここでＲａは水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、芳香族複素環、非芳香族複素環、およびシクロアルキルから選択される基を表し、そしてＹはＮ−Ｒｂであり、ここでＲｂは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである］の化合物を製造する方法。
【請求項３１】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容できる添加剤を含む医薬組成物。
【請求項３２】
１３型マトリックスメタロプロテアーゼの阻害による治療を必要とする疾患または病訴を治療することを目的とする医薬品の製造のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢随伴黄斑変性および癌を治療することを目的とする医薬品の製造のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
疾患が関節炎であることを特徴とする、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
疾患が変形性関節症であることを特徴とする、請求項３３に記載の使用。
【請求項３６】
疾患が慢性関節リウマチであることを特徴とする、請求項３３に記載の使用。
【請求項３７】
有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与することを含む、ＭＭＰ−１３の阻害による治療を必要とする疾患または病訴を治療する方法。
【請求項３８】
疾患または病訴が関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢随伴黄斑変性（ＡＲＭＤ）および癌から選択されることを特徴とする、請求項３７に記載の疾患を治療する方法。
【請求項３９】
疾患が関節炎であることを特徴とする、請求項３７に記載の疾患を治療する方法。
【請求項４０】
疾患が変形性関節症であることを特徴とする、請求項３７に記載の疾患を治療する方法。
【請求項４１】
疾患が慢性関節リウマチであることを特徴とする、請求項３７に記載の疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）阻害剤を用いる治療を必要とする病訴を治療するための医薬品を製造するために有用である新規な環化キナゾリン類に関する。これらの医薬品は、特に、慢性関節リウマチまたは変形性関節症のような特定の炎症状態、ならびに癌のような特定の増殖性状態を治療するために有用である。
【背景技術】
【０００２】
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は、軟骨、腱および関節のような細胞外マトリックス組織の再生に関係する酵素である。ＭＭＰは、細胞外マトリックス組織の破壊を引き起こし、この細胞外マトリックス組織の破壊は、非病態生理学的状態においては、その同時再生によって補われる。
【０００３】
正常な生理学的条件下では、これらの極端に攻撃的なペプチダーゼの活性は、メタロプロテアーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）のようなＭＭＰを阻害する特殊タンパク質によって制御される。
【０００４】
病態状況においては、慢性関節リウマチまたは変形性関節症のようなリウマチ様疾患の場合であるが、関節軟骨の不可逆的分解が起こる。これらの病態においては、軟骨分解プロセスが優勢であって、組織の破壊に導き、その結果機能の損失が起こる。
【０００５】
少なくとも２０種の異なるマトリックスメタロプロテアーゼが現在までに確認され、そして４群、各々コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ストロメライシンおよび膜−型ＭＭＰ（ＭＴ−ＭＭＰ）に細別されている。
【０００６】
マトリックスメタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）は、その病態の経過につれて軟骨細胞が軟骨の破壊を指示する変形性関節症の間に観察される主コラゲナーゼを構成する、コラゲナーゼ−型ＭＭＰである。
【０００７】
ＭＭＰおよびＴＩＭＰの活性の局所平衡は、細胞外マトリックスの再生のために非常に重要である。それらの阻害剤に対して過剰の活性ＭＭＰとなるこの平衡の変更は、軟骨の病的破壊を誘発し、この軟骨の病的破壊は、特に慢性関節リウマチおよび変形性関節症において観察される。
【０００８】
細胞外マトリックス組織の再生における平衡異常を予防および／または修正するため、ならびに、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢随伴黄斑変性（ＡＲＭＤ）および癌のような状態を予防または治療するために、先行技術において、新規ＭＭＰ阻害剤、さらに特定すればＭＭＰ−１３阻害剤、に対する要求がある。
【０００９】
ＭＭＰ−阻害剤化合物は、公知である。これらのＭＭＰ阻害剤の大部分は、例えばＭｏｎｔａｎａおよびＢａｘｔｅｒ（２０００）によってまたはＣｌａｒｋ外（２０００）によって記載されたもののように、唯一のＭＭＰに対して選択的であるわけではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
細胞外マトリックスの破壊および癌に関連する病態を治療するために使用することができる治療用手段を多様化するために、マトリックスメタロプロテアーゼ−１３に活性である新規な阻害剤が先行技術において必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2004521908.tif 000003
｛式中：
Ｗは、ＮまたはＣ−Ｒ1を表し；ここでＲ1は：
水素原子、
ＯＲ5、ＳＲ5［ここでＲ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される］、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で中断されていてもよい３ないし８個の炭素原子のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［これらの基は、場合により(ＣＨ2)ｐ−ＯＨまたは(ＣＨ2)ｐ−ＮＨ2（ここでｐは、０から４までの整数である）によって置換されていてもよい］、
から選択され、
【００１２】
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ2を表し、ここでＲ2は：
水素原子、
ＮＲ6Ｒ7、ＯＲ6、ＳＲ6［ここでＲ6およびＲ7は、同一であるかまたは異なっていて、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される］、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で中断されていてもよい３ないし８個の炭素原子のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［これらの基は、場合により(ＣＨ2)ｐ−ＯＨまたは(ＣＨ2)ｐ−ＮＨ2（ここでｐは、０から４までの整数である）によって置換されていてもよい］、
から選択され、
【００１３】
Ｙは、酸素、硫黄、−ＮＨ、および−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される基を表し、
Ｚは：
酸素、硫黄、
および−ＮＲ8［ここでＲ8は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表す］、から選択される基を表し、そして
Ｙが酸素、硫黄、または−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるとき、Ｚは、場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、芳香族複素環、非芳香族複素環、およびシクロアルキルから選択される基によって置換されていてもよい炭素原子を表してもよく、
ｎは、０から８までの整数であり；
Ｚ1は、基−ＣＲ9Ｒ10［ここでＲ9およびＲ10は、同一であるかまたは異なっていて、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＮＲ5Ｒ11、ＯＲ5、ＳＲ5およびＣ（＝Ｏ）ＯＲ5から選択される基を表し、ここでＲ5およびＲ11は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表す］を表し、そして
ｎが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ1は、場合により１個以上の多重結合を含有してもよく、
そして／または炭化水素鎖Ｚ1中の炭素原子の１個は、酸素原子、場合により１または
２個の酸素原子によって置換されていてもよい硫黄原子、または場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換されていてもよい窒素原子、で置き換えられていることができ、
【００１４】
Ａは：
窒素、酸素および硫黄から選択される０ないし４個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族５−または６−員単環、および
同一であるかまたは異なっていることができて、窒素、酸素および硫黄から選択される０ないし４個のヘテロ原子を含む２個の芳香族または非芳香族５−または６−員環より成る二環、
から選択される基を表し、
ｍは、０から７までの整数であり、
基Ｒ4は、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＣＦ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＲ5Ｒ11、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＳＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ5Ｒ11、−Ｘ1(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ5、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ5、−Ｘ1(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ11、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ11、および−Ｘ2Ｒ12、［ここで：
Ｘ1は、酸素、場合により１または２個の酸素原子によって置換されていてもよい硫黄、および水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換された窒素、から選択される基を表し、
ｋは、０から３までの整数であり、
Ｒ5およびＲ11は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ2は、単結合、−ＣＨ2−、酸素原子、場合により１または２個の酸素原子によって置換されていてもよい硫黄原子、および水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換された窒素原子、から選択される基を表し、
Ｒ12は、場合により、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノから選択される１個以上の基によって置換されていてもよい、芳香族または非芳香族、複素環または非複素環式、５−または６−員環を表し、そしてこの環が複素環であるとき、それは、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む］
から選択され、
【００１５】
Ｒ3は：
水素、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、［これらの基は、場合により、同一であるかまたは異なっていることができて、アミノ、シアノ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ11、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ5、−ＯＲ5、および−ＳＲ5（ここでＲ5およびＲ11は、同一であるかまたは異なっていることができて、本明細書中で前に定義したとおりである）から選択される１個以上の基によって置換されていてもよい］、
および式：
【００１６】
【化２】
2004521908.tif 000004
［式中、ｐは、０から８までの整数であり、
Ｚ2は、−ＣＲ14Ｒ15（ここでＲ14およびＲ15は、同一であるかまたは異なっていて、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ11、−ＳＲ5および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ5から選択される基を表し、ここでＲ5およびＲ11は、同一であるかまたは異なっていて、本明細書中で前に定義したとおりである）を表し、そして
ｐが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ2は、場合により１個以上の
多重結合を含有してもよく、
そして／または炭化水素鎖Ｚ2中の炭素原子の１個は、酸素原子、場合により１または２個の酸素原子によって置換されていてもよい硫黄原子、または場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていることができ、
【００１７】
Ｂは：
窒素、酸素および硫黄から選択される０ないし４個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族５−または６−員単環、および
同一であるかまたは異なっていることができて、窒素、酸素および硫黄から選択される０ないし４個のヘテロ原子を含む２個の芳香族または非芳香族５−または６−員環より成る二環、
から選択される基を表し、
ｑは、０から７までの整数であり；
基Ｒ13は、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、−(ＣＨ2)kＮＲ16Ｒ17、−Ｘ3−(ＣＨ2)kＮＲ16Ｒ17、−Ｎ(Ｒ16)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ17、−Ｎ(Ｒ16)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ17、−Ｎ(Ｒ16)ＳＯ2Ｒ17、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ16)2、−ＯＲ16、−Ｓ(Ｏ)k1Ｒ16、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、−Ｘ3(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ16、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｘ3(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ19−ＮＲ16ＮＲ17および−Ｘ4−Ｒ18、から選択され、ここで：
Ｘ3は、酸素、場合により１または２個の酸素原子によって置換されていてもよい硫黄、および水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換された窒素、から選択される基を表し、
ｋは、０から３までの整数であり、
ｋ1は、０から２までの整数であり、
Ｒ16およびＲ17は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ4は、単結合、−ＣＨ2−、酸素原子、場合により１または２個の酸素原子によって置換されていてもよい硫黄原子、および水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基によって置換された窒素原子、から選択される基を表し、
Ｒ18は、場合により、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、オキソ、シアノ、テトラゾール、−ＮＲ5Ｒ11、および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ5（ここでＲ5およびＲ11は、本明細書中で前に定義したとおりである）から選択される１個以上の基によって置換されていてもよい、芳香族または非芳香族、複素環または非複素環式、５−または６−員環を表し、そしてこの環が複素環であるとき、それは、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ19は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を表す］の基、
から選択される基を表す｝
の環化キナゾリン類、場合によりラセミ形、その異性体、そのＮ−オキシド、およびその薬学的に受容できる塩に関する。
【００１８】
本発明の化合物は、酵素マトリックスメタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）の阻害剤、特に選択的阻害剤、として有用である。
【００１９】
本発明はまた、式（７ａ）：
【化３】
2004521908.tif 000005
［式中、Ｗ、Ｘ、およびＲ3は、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物を塩基の存在において一般式（７ｇ）：
【００２０】
【化４】
2004521908.tif 000006
［式中、ｈａｌは、塩素または臭素のようなハロゲン原子であり、そして式中、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（７ｃ）：
【００２１】
【化５】
2004521908.tif 000007
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡが上で定義したとおりであり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物を製造する方法にも関する。
【００２２】
本発明の主題はまた、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中でジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在において酸官能基をテトラフルオロホウ酸Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムのような活性化剤で活性化させることによって式（７ａ）：
【００２３】
【化６】
2004521908.tif 000008
［式中、Ｗ、Ｘ、およびＲ3は、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物を一般式（７ｉ）：
【００２４】
【化７】
2004521908.tif 000009
［式中、Ｒ4、Ｒ8、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（７ｄ）：
【００２５】
【化８】
2004521908.tif 000010
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡが上で定義したとおりであり、ＹがＯであり、そしてＺが−ＮＲ8である式（Ｉ）の化合物を製造する方法でもある。
【００２６】
本発明の主題はまた、ＤＭＦのような溶媒中でＤＩＰＥＡの存在において酸官能基をＴＯＴＵのような活性化剤で活性化させることによって式（７ａ）：
【００２７】
【化９】
2004521908.tif 000011
［式中、Ｗ、Ｘ、およびＲ3は、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物を一般式（７ｊ）：
【００２８】
【化１０】
2004521908.tif 000012
［式中、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（７ｅ）：
【００２９】
【化１１】
2004521908.tif 000013
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡが上で定義したとおりであり、ＹがＯであり、そしてＺがＳである式（Ｉ）の化合物を製造する方法でもある。
【００３０】
本発明はまた、式（７ｂ）：
【化１２】
2004521908.tif 000014
［式中、Ｗ、Ｘ、およびＲ3は、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化
合物をトリエチルアミン（ＴＥＡ）のような塩基の存在において式（７ｈ）：
【００３１】
【化１３】
2004521908.tif 000015
［式中、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（７ｃ）：
【００３２】
【化１４】
2004521908.tif 000016
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡが上で定義したとおりであり、ＹがＯであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物を製造する方法にも関する。
【００３３】
本発明はまた、式（７ｂ）：
【化１５】
2004521908.tif 000017
［式中、Ｗ、Ｘ、およびＲ3は、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物をＴＥＡのような塩基の存在において式（７ｉ）：
【００３４】
【化１６】
2004521908.tif 000018
［式中、Ｒ4、Ｒ8、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（７ｄ）：
【００３５】
【化１７】
2004521908.tif 000019
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡが上で定義したとおりであり、ＹがＯであり、そしてＺが−ＮＲ8である式（Ｉ）の化合物を製造する方法にも関する。
【００３６】
本発明はまた、式（７ｂ）：
【化１８】
2004521908.tif 000020
［式中、Ｗ、Ｘ、およびＲ3は、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物を一般式（７ｊ）：
【００３７】
【化１９】
2004521908.tif 000021
［式中、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（７ｅ）：
【００３８】
【化２０】
2004521908.tif 000022
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡが上で定義したとおりであり、ＹがＯであり、そしてＺがＳである式（Ｉ）の化合物を製造する方法にも関する。
【００３９】
本発明はまた、式（７ｂ）：
【化２１】
2004521908.tif 000023
［式中、Ｗ、Ｘ、およびＲ3は、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物を一般式（７ｋ）：
【００４０】
【化２２】
2004521908.tif 000024
［式中、Ｒａは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、芳香族複素環、非芳香族複素環、およびシクロアルキルから選択される基を表し、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（７ｆ）：
【００４１】
【化２３】
2004521908.tif 000025
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒａ、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡが上で定義したとおりであり、ＹがＯであり、そしてＺが−ＣＨＲａであり、ここでＲａが水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、芳香族複素環、非芳香族複素環、およびシクロアルキルから選択される基を表す式（Ｉ）の化合物を製造する方法にも関する。
【００４２】
本発明はまた、式（７ｃ）、（７ｄ）、（７ｅ）、および（７ｆ）のすべての化合物を表す化合物（８ａ）：
【化２４】
2004521908.tif 000026
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］をロウエッソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ）試薬またはＰ2Ｓ5と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（８ｂ）：
【００４３】
【化２５】
2004521908.tif 000027
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ、Ｚ1およびＡは、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ、Ｚ1およびＡが発明の要約において定義したとおりであり、そしてＹがＳである式（Ｉ）の化合物を製造する方法にも関する。
【００４４】
本発明はまた、化合物（９ａ）：
【化２６】
2004521908.tif 000028
［式中、Ｗ、Ｘ、およびＲ3は、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］を一般式（７ｈ）：
【００４５】
【化２７】
2004521908.tif 000029
［式中、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（９ｂ）：
【００４６】
【化２８】
2004521908.tif 000030
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡが上で定義したとおりであり、ＹがＮＨであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物を製造する方法にも関する。
【００４７】
本発明はまた、化合物（９ａ）：
【化２９】
2004521908.tif 000031
［式中、Ｗ、Ｘ、およびＲ3は、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］を一般式（７ｉ）：
【００４８】
【化３０】
2004521908.tif 000032
［式中、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（９ｃ）：
【００４９】
【化３１】
2004521908.tif 000033
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡが発明の要約において定義したとおりであり、Ｚが−ＮＲ8であり、そしてＹがＮＨである式（Ｉ）の化合物を製造する方法にも関する。
【００５０】
本発明はまた、化合物（９ａ）：
【化３２】
2004521908.tif 000034
［式中、Ｗ、Ｘ、およびＲ3は、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］を一般式（７ｊ）：
【００５１】
【化３３】
2004521908.tif 000035
［式中、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりである］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（９ｄ）：
【００５２】
【化３４】
2004521908.tif 000036
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡが発明の要約において定義したとおりであり、ＺがＳであり、そしてＹがＮＨである式（Ｉ）の化合物を製造する方法にも関する。
【００５３】
本発明はまた、化合物（７ｆ）：
【化３５】
2004521908.tif 000037
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物において定義するとおりであり、そして式中、Ｒａは、本明細書中で後に定義するとおりである］を脱水剤の存在においてＲｂ−ＮＨ2［ここでＲｂは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である一般式（１０ａ）：
【００５４】
【化３６】
2004521908.tif 000038
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1、Ｒａ、ＲｂおよびＡは、本明細書中で前に定義したとおりである）の化合物を得ることを含むことを特徴とする、Ｗ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡが発明の要約において定義したとおりであり、Ｚが−ＣＨＲａであり、ここでＲａが水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、芳香族複素環、非芳香族複素環、およびシクロアルキルから選択される基を表し、そしてＹがＮ−Ｒｂであり、ここでＲｂが（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである式（Ｉ）の化合物を製造する方法にも関する。
【００５５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容できる添加剤を含む医薬組成物にも関する。
【００５６】
本発明はまた、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢随伴黄斑変性（ＡＲＭＤ）および癌のような、マトリックスメタロプロテアーゼ、さらに特定すればＭＭＰ−１３、の阻害による治療を必要とする疾患または病訴を治療することを目的とする医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００５７】
本発明はまた、マトリックスメタロプロテアーゼ、さらに特定すればＭＭＰ−１３、の阻害による治療を必要とする疾患または病訴を治療する方法にも関し、上記方法は、有効濃度の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む。
【００５８】
発明の詳細な説明
出願人は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤である新規化合物、さらに特定すればＭＭＰ−１３阻害剤である新規化合物、を本発明に従って確認した。
【００５９】
本発明の主題は、こうして式（Ｉ）：
【化３７】
2004521908.tif 000039
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｚ1およびＡは、発明の要約において定義したとおりである）の環化キナゾリン類、場合によりラセミ形、その異性体、そのＮ−オキシド、ならびにその薬学的に受容できる塩である。
【００６０】
本発明は、特に、ＷがＣ−Ｒ1であり、そしてＸがＮまたはＣ−Ｒ2であり（ここでＲ1およびＲ2は、同一であるかまたは異なっていて、水素およびメチルから選択される）、
ＹがＯであり、
Ｚが酸素原子または−ＮＨ基を表し、
ｎが０から４までの整数であり、
Ｚ1が基−ＣＲ9Ｒ10［ここでＲ9およびＲ10は、同一であるかまたは異なっていて、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ5Ｒ11、−ＯＲ5、−ＳＲ5および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ5から選択される基を表し、ここでＲ5およびＲ11は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表す］を表し、そして
ｎが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ1は、場合により１個の二重結合を含有してもよく、
そして／または炭化水素鎖Ｚ1中の炭素原子の１個は、酸素原子、場合により１または２個の酸素原子によって置換されていてもよい硫黄原子、または場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換されていてもよい窒素原子、で置き換えられていることができ、
Ｒ3、Ｒ4およびＡが式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６１】
本発明はまた、Ｒ3が式：
【化３８】
2004521908.tif 000040
［式中、ｐは、０から４までの整数であり、
Ｚ2は、−ＣＲ14Ｒ15（ここでＲ14およびＲ15は、同一であるかまたは異なっていて、水素およびメチルから選択される基を表す）を表し、そしてｐが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ2は、場合により１個の二重結合を含有してもよく、
Ｂは、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、およびインドリルから選択される基を表し、
ｑは、０から７までの整数であり；
基Ｒ13は、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ16Ｒ17、−ＯＲ16、−ＳＯ2Ｒ16、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、−Ｏ(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ16、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｏ(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ19−ＮＲ16ＮＲ17および−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、から選択され、ここで、ｋは、０から３までの整数であり、Ｒ16およびＲ17は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、そしてＲ19は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を表す］
の基を表し、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ1、ｎ、ｍ、ＡおよびＲ4が式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである、一般式（Ｉ）の化合物にも関する。
【００６２】
本発明はまた、ｎが０から４までの整数であり、
Ｚ1が基−ＣＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は、各々水素原子を表す）を表し、そして
ｎが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ1は、場合により１個の二重結合を含有してもよく、
そして／または炭化水素鎖Ｚ1中の炭素原子の１個は、酸素原子、場合により１または２個の酸素原子によって置換されていてもよい硫黄原子、または場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換されていてもよい窒素原子、で置き換えられていることができ、
Ａがフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、およびインドリルから選択される基を表し、
ｍが０から７までの整数であり、
基Ｒ4が、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ5Ｒ11、−ＯＲ5、および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ5、から選択され、ここでＲ5およびＲ11は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ3が式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである、一般式（Ｉ）の化合物にも関する。
【００６３】
本発明は、さらに特定的には、ＷがＣ−Ｒ1であり、そしてＸがＮまたはＣ−Ｒ2であり（ここでＲ1およびＲ2は、同一であるかまたは異なっていて、水素およびメチルから選択される）、
ＹがＯであり、
Ｚが酸素原子または−ＮＨ基を表し、
ｎが０から４までの整数であり、
Ｚ1が基−ＣＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は、同一であるかまたは異なっていて、水素およびメチルから選択される基を表す）を表し、そして
ｎが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ1は、場合により１個以上の多重結合を含有してもよく、
そして／または炭化水素鎖Ｚ1中の炭素原子の１個は、酸素原子、場合により１または２個の酸素原子によって置換されていてもよい硫黄原子、または場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていることができ、
Ａがフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、およびインドリルから選択される基を表し、
ｍが０から７までの整数であり、
基Ｒ4が、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ5Ｒ11、−ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ5Ｒ11、−Ｘ1(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ5、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ5、−Ｘ1(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ11、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ11、および−Ｘ2−Ｒ12、から選択され、ここで：
Ｘ1は、酸素、硫黄および−ＮＨから選択される基を表し、
ｋは、０から３までの整数であり、
Ｒ5およびＲ11は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ2は、単結合、−ＣＨ2−、酸素原子、および場合により１または２個の酸素原子によって置換されていてもよい硫黄原子から選択される基を表し、
Ｒ12は、場合により、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびアミノから選択される１個以上の基によって置換されていてもよい、芳香族または非芳香族、複素環または非複素環式、５−または６−員環を表し、そしてこの環が複素環であるとき、それは、窒素、酸素および硫黄から選択さ
れる１ないし４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ3が式：
【００６４】
【化３９】
2004521908.tif 000041
［式中、ｐは、０から６までの整数であり、
Ｚ2は、−ＣＲ14Ｒ15（ここでＲ14およびＲ15は、同一であるかまたは異なっていて、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、アミノ、ＯＲ5、ＳＲ5および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ5から選択される基を表し、ここでＲ5は、式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである）を表し、そして
ｐが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ2は、場合により１個以上の多重結合を含有してもよく、
そして／または炭化水素鎖Ｚ2中の炭素原子の１個は、酸素原子、場合により１または２個の酸素原子によって置換されていてもよい硫黄原子、または場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換されていてもよい窒素原子で置き換えられていることができ、
Ｂは：
窒素、酸素および硫黄から選択される０ないし４個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族５−または６−員単環、および
同一であるかまたは異なっていることができて、窒素、酸素および硫黄から選択される０ないし４個のヘテロ原子を含む２個の芳香族または非芳香族５−または６−員環より成る二環、
から選択される基を表し、
ｑは、０から７までの整数であり；
基Ｒ13は、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ16Ｒ17、−ＯＲ16、−ＳＯ2Ｒ16、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、−Ｘ3(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ16、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｘ3(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ19−ＮＲ16ＮＲ17および−Ｘ4−Ｒ18、から選択され、ここで：
Ｘ3は、酸素原子、硫黄原子および−ＮＨ基から選択される基を表し、
ｋは、０から３までの整数であり、
Ｒ16およびＲ17は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ4は、単結合、−ＣＨ2−、酸素原子、および場合により１または２個の酸素原子によって置換されていてもよい硫黄原子、から選択される基を表し、
Ｒ18は、場合により、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびアミノから選択される１個以上の基によって置換されていてもよい、芳香族または非芳香族、複素環または非複素環式、５−または６−員環を表し、そしてこの環が複素環であるとき、それは、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ19は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を表す］
の基を表す、一般式（Ｉ）の環化キナゾリンに関する。
【００６５】
本発明はまた、ＷがＣ−Ｒ1であり、そしてＸがＮまたはＣ−Ｒ2であり（ここでＲ1およびＲ2は、同一であるかまたは異なっていて、水素およびメチルから選択される）、
ＹがＯであり、
Ｚが酸素原子または−ＮＨ基を表し、
ｎが０から４までの整数であり、
Ｚ1が基−ＣＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は、同一であるかまたは異なっていて、水素およびメチルから選択される基を表す）を表し、そして
ｎが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ1は、場合により１個の二重結合を含有してもよく、
そして／または炭化水素鎖Ｚ1中の炭素原子の１個は、酸素原子、場合により１または２個の酸素原子によって置換されていてもよい硫黄原子、または場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換されていてもよい窒素原子、で置き換えられていることができ、
Ａがフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、およびインドリルから選択される基を表し、
ｍが０から７までの整数であり、
基Ｒ4が、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ5Ｒ11、−ＯＲ5、および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ5、から選択され、ここでＲ5およびＲ11は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
【００６６】
Ｒ3が式：
【化４０】
2004521908.tif 000042
［式中、ｐは、０から４までの整数であり、
Ｚ2は、−ＣＲ14Ｒ15（ここでＲ14およびＲ15は、同一であるかまたは異なっていて、水素およびメチルから選択される基を表す）を表し、そして
ｐが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ2は、場合により１個の二重結合を含有してもよく、
そして／または炭化水素鎖Ｚ2中の炭素原子の１個は、酸素原子、場合により１または２個の酸素原子によって置換されていてもよい硫黄原子、または場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換されていてもよい窒素原子、で置き換えられていることができ、
Ｂは、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、およびインドリルから選択される基を表し、
ｑは、０から７までの整数であり；
基Ｒ13は、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ16Ｒ17、−ＯＲ16、−ＳＯ2Ｒ16、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、−Ｘ3(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ16、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｘ3(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ19−ＮＲ16ＮＲ17および−Ｘ4−Ｒ18、から選択され、ここで：
Ｘ3は、酸素原子、硫黄原子および−ＮＨ基から選択される基を表し、
ｋは、０から３までの整数であり、
Ｒ16およびＲ17は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｘ4は、単結合、−ＣＨ2−、酸素原子、および場合により１または２個の酸素原子によって置換されていてもよい硫黄原子、から選択される基を表し、
Ｒ18は、場合により、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびアミノから選択される１個以上の基によって置換されていてもよい、芳香族または非芳香族、複素環または非複素環式、５−または６−員環を表し、そしてこの環が複素環であるとき、それは、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み、
Ｒ19は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を表す］
の基を表す、一般式（Ｉ）の化合物にも関する。
【００６７】
本発明はまた、ＷがＣ−Ｒ1であり、そしてＸがＮまたはＣ−Ｒ2であり（ここでＲ1およびＲ2は、同一であるかまたは異なっていて、水素およびメチルから選択される）、
ＹがＯであり、
Ｚが酸素原子または−ＮＨ基を表し、
ｎが０から４までの整数であり、
Ｚ1がメチレン基を表し、そして
ｎが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ1は、場合により１個の二重結合を含有してもよく、
そして／または炭化水素鎖Ｚ1中の炭素原子の１個は、酸素原子、場合により１または２個の酸素原子によって置換されていてもよい硫黄原子、または場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換されていてもよい窒素原子、で置き換えられていることができ、
Ａがフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、およびインドリルから選択される基を表し、
ｍが０から７までの整数であり、
基Ｒ4が、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ5Ｒ11、−ＯＲ5、および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ5、から選択され、ここでＲ5およびＲ11は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
【００６８】
Ｒ3が式：
【化４１】
2004521908.tif 000043
［式中、ｐは、０から４までの整数であり、
Ｚ2は、−ＣＲ14Ｒ15（ここでＲ14およびＲ15は、相互に独立して、水素およびメチルから選択される基を表す）を表し、そしてｐが２より大きいかまたは２に等しいとき、炭化水素鎖Ｚ2は、場合により１個の二重結合を含有してもよく、
Ｂは、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザニル、およびインドリルから選択される基を表し、
ｑは、０から７までの整数であり、
基Ｒ13は、同一であるかまたは異なっていることができて、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＲ16Ｒ17、−ＯＲ16、−ＳＯ2Ｒ16、−(ＣＨ2)kＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、−Ｏ(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ16、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＯＲ16、−Ｏ(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−(ＣＨ2)kＣ(＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、および−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ19−ＮＲ16ＮＲ17から選択され、ここで：
ｋは、０から３までの整数であり、
Ｒ16およびＲ17は、同一であるかまたは異なっていることができて、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｒ19は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を表す］
の基を表す、一般式（Ｉ）の環化キナゾリンにも関する。
【００６９】
本発明はまた、ｎが１に等しい、一般式（Ｉ）の環化キナゾリンにも関する。
【００７０】
本発明はまた、Ｚ1が基−ＣＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は、各々水素原子を表す）を表す、一般式（Ｉ）の環化キナゾリンにも関する。
【００７１】
本発明はまた、Ａが場合により１個以上の式（Ｉ）の化合物において定義したとおりの基Ｒ4によって置換されていてもよい５−ないし６−員芳香族単環または３,４−メチレンジオキシフェニル基を表す、一般式（Ｉ）の環化キナゾリンにも関する。
【００７２】
本発明はまた、Ａが場合により１個の式（Ｉ）の化合物において定義したとおりの基Ｒ4によって置換されていてもよいフェニル基を表す、一般式（Ｉ）の環化キナゾリンにも関する。
【００７３】
本発明はまた、Ａがフェニル基を表し、ｍが１に等しく、そしてＲ4がメトキシ基また
はフルオロ基を表す、一般式（Ｉ）の環化キナゾリンにも関する。
【００７４】
本発明はまた、Ａが４−ピリジニル基を表し、そしてｍが０に等しい、一般式（Ｉ）の環化キナゾリンにも関する。
【００７５】
本発明はまた、Ｚが−ＮＨ基を表し、そしてＹが酸素原子を表す、一般式（Ｉ）の環化キナゾリン、場合によりそのラセミ形、その異性体、そのＮ−オキシド、およびその薬学的に受容できる塩にも関する。
【００７６】
本発明はまた、Ｗが−ＣＨ基を表し、そしてＸが窒素原子を表す、一般式（Ｉ）の環化キナゾリンにも関する。
【００７７】
本発明はまた、Ｒ3が式：
【化４２】
2004521908.tif 000044
［式中、ｐは、１に等しく、Ｚ2は、メチレン基を表し、Ｂは、フェニル基を表し、ｑは、０から１までを含み、Ｒ13は、−ＣＮ、−(ＣＨ2)k−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ16、−(ＣＨ2)k−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、および−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ19−ＮＲ16ＮＲ17から選択される基を表し、ここでｋ、Ｒ16、Ｒ17およびＲ19は、式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである］の基を表す、一般式（Ｉ）の環化キナゾリンにも関する。
【００７８】
上で定義した基のうちで、下記の置換基が特に好ましい：
ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、好ましくはＦ、ＢｒおよびＣｌ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル：１ないし６個、好ましくは１ないし３個、の炭素原子を含有する直線状または分枝状、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル：１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、好ましくはトリハロゲノメチル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ：１ないし６個、好ましくは１ないし３個、の炭素原子を含有する直線状または分枝状、
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル：２ないし６個、そして好ましくは２ないし４個、の炭素原子を含有し、さらに特定すればアリル、
（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル：２ないし６個、好ましくは２ないし４個、の炭素原子を含有し、さらに特定すればプロパルギル、
アリール：５ないし１０個、好ましくは５ないし６個、の炭素原子を含有する単環または二環、
ヘテロアリール：１ないし４個の炭素原子が窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子によって置き換えられている、本明細書中で前に定義したとおりのアリール。
ヘテロ原子を含有するこのような基の例は、なかんずくフリル、チエニルおよびピリジルである。
【００７９】
複素環：この用語は、上で定義したヘテロアリール、部分的に水素化されたヘテロアリール、および１ないし４個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択される１ないし４個のヘテロ原子によって置き換えられているシクロアルキル、を含む。
【００８０】
アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル：ここでアルキルは、１ないし６個、好ましくは１ないし４個、の炭素原子を含有し、そしてアリールは、５ないし１０個、好ましくは５または６個、の炭素原子を含有する、
シクロアルキル：３ないし１０個、好ましくは３ないし６個、の炭素原子を含有する単環または二環、
シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル：ここでアルキルは、１ないし６個、好ましくは
１ないし３個、の炭素原子を含有し、そしてシクロアルキルは、３ないし１０個の炭素原子を含有する、
多重結合は、２個の炭素原子の間の二重結合または三重結合を表す。
【００８１】
本発明に従う好ましい化合物は、下記の化合物である：
４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボン酸ベンジル、
４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボン酸４−ピリジルメチル、
Ｎ−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド、
Ｎ−（４−ピリジルメチル）−４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド、
Ｎ−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド、
Ｎ−（４−ピリジルメチル）−４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−ベンジル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（４−ピリジルスルファニル）プロピル］−４−ベンジル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ−［４,３−ａ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−４−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド
４−｛７−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸メチル
４−｛７−［（４−メトキシベンジル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸メチル
４−｛７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸メチル
４−［７−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル］安息香酸（２−ジメチルアミノ−エチル）
４−（４−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−４−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド
（４−｛７−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸メチル
（４−｛７−［（４−メトキシ）−ベンジルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸メチル
（４−｛７−［（ピリジン−４−イル）−メチルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸メチル
Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−４−［３−（ピリジン−４−イル）−２−プロペン−１−イル］−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール
−７−イルカルボキサミド
４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド、
４−｛７−［（４−メトキシベンジル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
４−｛７−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
４−｛７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
４−｛７−［（４−フルオロ）−ベンジルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
（４−｛７−［（４−メトキシ）−ベンジルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸
（４−｛７−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸、および
（４−｛７−［（ピリジン−４−イル）−メチルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸。
【００８２】
上記の化合物のうちで、下記の化合物が特に好ましい：
４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボン酸ベンジル、
４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボン酸４−ピリジルメチル、
Ｎ−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−ベンジル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−４−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド
４−｛７−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸メチル
４−｛７−［（４−メトキシベンジル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸メチル
４−（４−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
（４−｛７−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸メチル
（４−｛７−［（４−メトキシ）−ベンジルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸メチル
４−｛７−［（４−メトキシベンジル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
４−｛７−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５
−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
４−｛７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
４−｛７−［（４−フルオロ）−ベンジルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
（４−｛７−［（４−メトキシ）−ベンジルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸
（４−｛７−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸、および
（４−｛７−［（ピリジン−４−イル）−メチルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸。
【００８３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容できる塩にも関する。薬学的に受容できる塩の総説（ｒｅｖｉｅｗ）は、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ.、１９７７、第６６巻：１−１９に見出されるであろう。しかしながら、“塩基性官能基を有する式（Ｉ）の化合物の薬理学的に受容できる塩”という表現は、例えば臭化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、イセチオン酸などの塩のような無毒性鉱酸または有機酸から形成される式（Ｉ）の化合物の付加塩を意味する。式（Ｉ）の化合物の種々の第四級アンモニウム塩もまた、本発明の化合物のこの範疇に包含される。さらに、“酸官能基を有する式（Ｉ）の化合物の薬理学的に受容できる塩”という表現は、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属（ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム）の水酸化物、アミン（ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミンなど）または水酸化テトラメチルアンモニウムのような第四級アンモニウム水酸化物のような無毒性無機（ｍｉｎｅｒａｌ）塩基または有機塩基から形成される式（Ｉ）の化合物の通常の塩を意味する。
【００８４】
上記したように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、そして特に酵素ＭＭＰ−１３の阻害剤である。
【００８５】
この点で、それらの使用は、ＭＭＰ−１３の阻害による治療を必要とする疾患または病訴の治療において推奨される。一例として、本発明の化合物の使用は、
細胞外マトリックス組織の破壊が関係するいずれかの病態、特に慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢随伴黄斑変性（ＡＲＭＤ）および癌のような病態、の治療中に推奨されることができる。
【００８６】
酵素ＭＭＰ−１３に対する式（Ｉ）の化合物の選択性
先行技術において記載されたマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の大部分は、非選択的阻害剤であり、いくつかのマトリックスメタロプロテアーゼを同時に阻害することができる。例えば、ＣＧＳ−２７．０２３ＡおよびＡＧ−３３４０［ＭｏｎｔａｎａおよびＢａｘｔｅｒ（２０００）］のような化合物は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１３を同時に阻害する、すなわちこれらの先行技術の化合物は、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびストロメライシン型のＭＭＰを同時に阻害する。
【００８７】
一般式（Ｉ）の化合物が選択的ＭＭＰ−１３阻害剤を構成することが本発明に従って示された。
【００８８】
ＭＭＰ−１３の“選択的阻害剤”という表現は、そのＭＭＰ−１３に対するＩＣ５０値がＭＭＰ−１３以外のマトリックスメタロプロテアーゼに対して測定されたＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い、好ましくはＭＭＰ−１３以外のマトリックスメタロプロテアーゼに対して測定されたＩＣ５０値よりも少なくとも１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍または１０００倍低い、式（Ｉ）の化合物を意味する。
【００８９】
“ＭＭＰ−１３以外のマトリックスメタロプロテアーゼ” という表現は、好ましくは、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１４から選択されるＭＭＰを意味する。
【００９０】
特に、一般式（Ｉ）の化合物、さらに特定すれば本詳細な説明中に実施例として示される化合物のファミリー、は、他のマトリックスメタロプロテアーゼ、特にＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１４、に対するそれらのＩＣ５０の値よりも一般に１０００倍小さい酵素ＭＭＰ−１３に対するＩＣ５０値を有することが、本発明に従って示された。
【００９１】
このことの結果は、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物が、主としてＭＭＰ−１３酵素とそれらの天然の組織阻害剤との間の生理学的平衡異常に関連する病訴を治療するために特に有用であることである。
【００９２】
本発明の化合物の医薬製剤
本発明の主題はまた、上で定義したとおりの一般式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容できる添加剤を含む医薬組成物でもある。
【００９３】
本発明はまた、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害による治療を必要とする疾患または病訴、より特定的には１３型マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ−１３）の阻害による治療を必要とする疾患または病訴、を治療することを目的とする医薬品の製造のための、上で定義したとおりの一般式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００９４】
本発明に従う一般式（Ｉ）のＭＭＰ−１３−阻害剤化合物は、細胞外マトリックス組織の分解によってもたらされるすべての病態を治療するために、より特定的には慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢随伴黄斑変性（ＡＲＭＤ）および癌を治療するために、特に有用である。
【００９５】
完全に好ましい方法では、本発明に従う定義されたとおりの一般式（Ｉ）の化合物は、関節炎、変形性関節症および慢性関節リウマチを治療するために使用されるであろう。
【００９６】
本発明の化合物は、治療すべき病訴の性質および重大さに対して適当である組成物の形で投与される。ヒトにおける日用量は、通常、生成物２ｍｇないし１ｇであり、これは、１回以上の用量摂取で吸収されることができる。本組成物は、当業者には一般的である方法によって製造され、そして一般に重量で０.５％ないし６０％の活性成分（式Ｉの化合物）および重量で４０％ないし９９.５％の薬学的に受容できる賦形剤を含む。
【００９７】
本発明の組成物は、こうして、所望の投与経路と適合性である形で製造される。以下に示すリストは、限定的なものではないけれども、例として下記の製剤形を考えることができる。
【００９８】
１）経口投与用形態：
ドリンク液剤、懸濁液、ドリンク液剤用粉末のサッシェ、ドリンク懸濁液用粉末のサッシェ、胃−耐性ゲルカプセル剤、持続放出形、エマルジョン、ＨＰＭＲカプセル剤またはゲルカプセル剤、または舌下融解性凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｅ）。
【００９９】
２）非経口投与用形態：
静脈内経路：
水溶液、水／補助溶剤溶液、１種以上の可溶化剤を使用する溶液、コロイド状懸濁液、エマルジョン、持続放出形の注射用に使用することができるナノ粒子（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）懸濁液、分散形およびリポソーム。
皮下／筋肉内経路：
静脈内使用することができ、そしてまた皮下および筋肉内経路用にも使用することができる形態に加えて、懸濁液、分散形、持続放出ゲルおよび持続放出インプラントのようなその他の型の形態も使用することができる。
【０１００】
３）局所投与用形態：
最も一般的な局所形態のうちで識別されるのは、クリーム、ゲル（ポリマーを用いてゲル化させた水性相）、パッチ、（これは、直接皮膚上に貼り付けるべき包帯剤であり、そして本活性物質の経皮浸透なしに皮膚疾患を治療するために使用することができる）、スプレー剤、エマルジョンおよび液剤である。
【０１０１】
４）肺投与用形態：
エーロゾル用溶液、吸入器用粉末およびその他の適当な形態のような形態がこの範疇において識別される。
【０１０２】
５）鼻投与用形態：
これは、特に本明細書においては滴剤用溶液に関係する。
【０１０３】
６）直腸内投与用形態：
とりわけ坐剤およびゲルが選択されるであろう。
【０１０４】
眼科用液剤の投与を可能にするかまたは活性成分の膣投与を可能にする形態を使用することを考えることも可能である。
【０１０５】
本発明の文脈において使用することができるもう一つの重要な製剤形の範疇は、本活性成分の溶解性を改善するための形に関する。例として、シクロデキストリンの水溶液、より特定的にはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む形、を使用することが考えられるであろう。この型の製剤形の詳細な総説は、参考文献Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１１４２−１１６９、８５、（１１）、１９９６、として発行され、そして参照によって本特許出願中に組み込まれるものとする記事中に示されている。
【０１０６】
上で推奨した種々の製剤形は、Ａ．Ｌｅｈｉｒによる書物“Ｐｈａｒｍａｃｉｅ  ｇａｌｅｎｉｑｕｅ”［Ｍａｓｓｏｎ発行、１９９２（第６版）］中に詳細に記載されており、そしてこれは、参照によって本特許出願中に組み込まれるものとする。
【０１０７】
式（Ｉ）の環化キナゾリンを製造するために有用である中間化合物を合成する方法
Ａ．第一方法
この方法は、ＷがＣ−Ｒ1であり、ＸがＮであり、そしてＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ、Ｚ、Ｚ1、ｎ、ｍおよびＡが本発明の詳細な説明においてより一般的に定義したとおりである一般
式（Ｉ）の化合物の製造において有用である中間化合物の合成を達成することを可能にする。
【０１０８】
この方法を、下記のスキーム１に具体的に示す：
【化４３】
2004521908.tif 000045
【０１０９】
上記スキーム１において、Ｔ1は、交換可能基、例えば臭素、または例えばＣＯＯＥｔ、のような保護基を表し、そしてＴ2は、アリール、アルキルおよびシクロアルキルから選択される基を表す。
【０１１０】
この方法においては、第一段階において２−ヒドラジノ３,４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１ａ）をアルキルカルボン酸塩化物、シクロアルキルカルボン酸塩化物またはアリールカルボン酸塩化物（または場合によりホスゲン誘導体）とカップリングさせて相当するヒドラジド中間体を得て、このものを第二段階で、適当な溶媒中で加熱することによって環化させて、１−アルキル、シクロアルキルまたはアリール（または場合によりヒドロキシル）トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−５−オン（１ｂ）とする。酸塩化物試薬Ｔ2−ＣＯＣｌをオルトエステルのような酸の反応性誘導体で置き換えることができることは、明らかに理解される。
【０１１１】
中間化合物（１ａ）を合成する方法は、ＷＯ  ００／６６５８４号として公開されたＰＣＴ特許出願中に開示されている。
【０１１２】
Ｂ．方法２
この方法もまた、ＷがＣ−Ｒ1であり、ＸがＮであり、そしてＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ、Ｚ、Ｚ1、ｎ、ｍおよびＡが本発明の詳細な説明においてより一般的に定義したとおりである式（Ｉ）の化合物の製造において有用である中間体を合成する方法を構成する。
【０１１３】
この方法を下記のスキーム２に具体的に示す：
【化４４】
2004521908.tif 000046
【０１１４】
４−アミノイソフタル酸メチル（２ａ）をピリジンまたは酢酸のような溶媒中でベンジルイソチオシアネートで処理して、３−ベンジル−６−（メトキシカルボニル）−２−チオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン（２ｂ）を得る。この化合物をヒドラジン水和物の存在において還流アルコール中で加熱して、相当するヒドラジンを得て、これを今度はカルボン酸誘導体Ｒ１ＣＯＯＨ（酸塩化物またはオルトエステルのような）との反応によって環化させる。得られる４−ベンジル−７−（メトキシカルボニル）−４,５−ジヒドロトリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−５−オン（２ｄ）を、ベンゼン中の塩化アルミニウムを用いてＮ４−脱ベンジル化し、そして次に中間体の第二級ラクタムを、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で炭酸セシウムのような塩基の存在においてハロゲン化物を用いて置換する。得られるＮ−置換類似体（２ｆ）を次に、好ましくは酸性媒質中で、加水分解して、相当する酸（２ｇ）を得て、これにその後ペプチド型のカップリング反応を行わせることができる。
【０１１５】
上記方法における工程の順序は、特定の化合物の合成のために変更することができる。例えば、Ｒ3がパラ−シアノベンジルであるとき、パラ−シアノベンジル基が工程６の条件に耐えないと思われるので、工程５は、最後に実施されるであろう。
【０１１６】
Ｃ．方法３
この方法は、ＷがＣ−Ｒ1であり、ＸがＣ−Ｒ2であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ、Ｚ、Ｚ1、ｎ、ｍおよびＡが本発明の詳細な説明においてより一般的に定義したとおりである式（Ｉ）の化合物を製造するために有用である中間化合物の製造を可能にする。
【０１１７】
この製造方法を、下記のスキーム３に具体的に示す：
【化４５】
2004521908.tif 000047
【０１１８】
３−ベンジル−６−ブロモ−２−チオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン（３ａ）を、出発物質チオールの酸化を開始しそしてそれを状況に依って、より良好な交換可能基に変換するために過酸化物の存在においてメタノールまたはエタノールのようなアルコール性溶媒中で、場合に依って、２−アミノアセタールまたは２−アミノケトンで処理する。得られる中間体アミノケトン（３ｄ）またはアミノアセタール（３ｂ）は、イソプロパノールのようなアルコール性溶媒中で、酸の存在において容易に環化されて、所望の置換度に依って４−ベンジル−６−ブロモ−４,５−ジヒドロイミダゾロ［１,２−ａ］キナゾリン−５−オン（３ｃ）または（３ｅ）となる。その後、７位の臭素原子を続いて可能なカルボン酸官能基と交換することができる（例えばスキーム５参照）。
【０１１９】
Ｄ．方法４
この方法は、ＷがＮであり、ＸがＣ−Ｒ2であり、そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ、Ｚ、Ｚ1、ｎ、ｍおよびＡが本発明の詳細な説明においてより一般的に定義したとおりである式（Ｉ）の化合物を製造するために有用である中間化合物の合成を可能にする。
【０１２０】
この方法を、下記のスキーム４に具体的に示す：
【化４６】
2004521908.tif 000048
【０１２１】
５−ブロモ−２−ヒドラジノ安息香酸（４ａ）を、アルキルＮ−シアノイミデートで処理して、１工程で４−ベンジル−６−ブロモ−４,５−ジヒドロトリアゾロ［２,３−ａ］キナゾリン−５−オン（４ｂ）を得る。この化合物を、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸セシウムのような塩基の存在においてハロゲン化物を用いて置換して、Ｎ４−置換類似体（４ｃ）を得る。その後、７位の臭素原子を続いて可能なカルボン酸官能基と交換することができる（例えばスキーム５参照）。
【０１２２】
Ｅ．方法５
この方法は、本発明に従う式（Ｉ）の化合物を合成するための中間工程の好ましい態様を具体的に示し、これによって、その製法が上記方法１ないし４によるかまたは下記スキーム５によって具体的に示される中間化合物のいくつか中に置換基Ｒ3が導入される。
【０１２３】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物の製造における中間化合物を合成するためのこの方法を、下記のスキーム５に具体的に示す。
【０１２４】
【化４７】
2004521908.tif 000049
上記スキーム５において、Ｔ3は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表す。
【０１２５】
４−ベンジル−７−ブロモ−４,５−ジヒドロトリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−５−オン、トリアゾロ［２,３−ａ］キナゾリン−５−オンまたはイミダゾ［４,３−ａ］キナゾリン−５−オン（５ａ）を、Ｎ−メチルピロリジノンのような溶媒中でシアン化銅を用いる交換反応によって相当する７−シアノ誘導体（５ｂ）に変換する。ニトリル官能基を、例えば硫酸の存在において、酸性媒質中で加水分解し、そして得られるカルボン酸（５ｃ）を次に酸性媒質中でアルコールでエステル化して、（５ｄ）とする。次にこの中間体を、ベンゼンのような溶媒中で塩化アルミニウムでＮ４−脱ベンジル化し、そしてジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノンのような溶媒中で水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在においてハロゲン化物を用いて置換して、化合物（５ｆ）を得る。
【０１２６】
エステル（５ｆ）を、最後に酸性媒質中で加水分解して、相当するカルボン酸（５ｇ）を得る。
【０１２７】
上記スキーム５の最初の２工程はまた、Ｒ3がすでにその中に導入されている上記中間体にも適用される。
【０１２８】
Ｆ．方法６
この方法は、ＷがＮであり、ＸがＮであり、そしてＲ3、Ｒ4、Ｙ、Ｚ、Ｚ1、ｎ、ｍおよびＡが本発明の詳細な説明においてより一般的に定義したとおりである式（Ｉ）の化合物を製造するために有用である中間化合物の合成を可能にする。
【０１２９】
【化４８】
2004521908.tif 000050
【０１３０】
中間化合物（６ａ）を合成する方法は、ＷＯ  ００／６６５８４号として公開されたＰＣＴ特許出願中に開示されている。
基Ｔ4は、ＣＯ2Ｍｅのような保護基またはハロゲンのような交換可能基を表す。キナゾリン−４−オン（６ａ）は、アセトニトリルのような溶媒中での無水トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）およびナトリウムアジドの作用によって、４,５−ジヒドロトリアゾロ［４,５−ａ］キナゾリン−５−オン（６ｂ）に変換することができる。
指示した試薬の代わりに、五塩化リンおよびトリメチルシリルアジドもまた、この環化を実施するために使用することができる。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物を合成する方法
Ａ．方法１
この方法は、Ｙが酸素であり、そしてＷ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ、Ｚ1、ｎ、ｍおよびＡが本発明の詳細な説明においてより一般的に定義したとおりである式（Ｉ）の化合物の合成を可能にする。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物を合成するためのこの第一の方法を、下記のスキーム７に具体的に示す：
【化４９】
2004521908.tif 000051
【０１３３】
上記スキーム７において、ｈａｌは、ハロゲンを表し、Ｒ8は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表し、Ｒａは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、芳香族または非芳香族複素環、またはシクロアルキルを表し、そしてＲは、基
【化５０】
2004521908.tif 000052
（式中、Ａ、Ｒ4、Ｚ1、ｍおよびｎは、一般式（Ｉ）の化合物において定義したとおりである）を表す。
【０１３４】
４位にＲ3置換基を有する４−ベンジル−７−ブロモ−４,５−ジヒドロトリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−５−オン、トリアゾロ［２,３−ａ］キナゾリン−５−オンまたはイミダゾ［４,３−ａ］キナゾリン−５−オン（５ａ）（７ａ）を、直接法Ａ、すなわち、塩基の存在におけるハロゲン化物とのカップリング、またはＤＩＰＥＡの存在において例えばＴＯＴＵで酸官能基を活性化させ、続いてこの活性化官能基をアミンで置換すること、によって相当するエステル（７ｃ）またはアミド（７ｄ）に変換することができ；このエステル（７ｃ）、アミド（７ｄ）、チオ酸（７ｅ）またはケトン（７ｆ）はまた、間接法Ｂ：酸を、塩化チオニルとの反応によって酸塩化物（７ｂ）に変換させ、この化合物を次に、アルコールと反応させてエステル（７ｃ）を得るか、またはアミンと反応させてアミド（７ｄ）を得るか、またはチオールと反応させてチオエステル（７ｅ）を得るか、または有機マグネシウム試薬と反応させてケトン（７ｆ）を得る、によって得ることもできる。
【０１３５】
Ｂ．合成法２
本発明に従う式（Ｉ）の化合物を合成するための第二の好ましい方法は、ＹがＳであり、そしてＷ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ、Ｚ1、ｍ、ｎおよびＡが本発明の詳細な説明においてより一般的に定義したとおりである式（Ｉ）の化合物の製造を可能にする。
【０１３６】
この方法は、本質的に、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物を適当な試薬、例えばＬａｗｅｓｓｏｎ試薬、と反応させることにある。
【０１３７】
上記方法を、下記のスキーム８に具体的に示す：
【化５１】
2004521908.tif 000053
【０１３８】
７位に酸素化官能基を有する４,５−ジヒドロトリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−５−オン、トリアゾロ［２,３−ａ］キナゾリン−５−オンまたはイミダゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−５−オン（８ａ；Ｚ＝Ｃ、Ｏ、Ｎ）を、Ｐ2Ｓ5またはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬のような試薬との反応によって、硫黄含有類似体（８ｂ）に変換することができる。
【０１３９】
Ｃ．合成法３
式（Ｉ）の化合物を合成するこの第三の方法に従えば、ＹがＮＨであり、ＺがＯ、ＮまたはＳであり、そしてＷ、Ｘ、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、ｍ、ｎおよびＡが本発明の詳細な説明においてより一般的に定義したとおりである式（Ｉ）の化合物が製造される。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物を合成するこの第三の方法を、下記のスキーム９および１０に具体的に示す：
【化５２】
2004521908.tif 000054
【０１４１】
上記スキームにおいて、ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ8は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表す。
【０１４２】
７位にニトリル官能基を有する４,５−ジヒドロトリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−５−オン、トリアゾロ［２,３−ａ］キナゾリン−５−オンまたはイミダゾ［４,３−ａ］キナゾリン−５−オン（９ａ）を、ニトリル官能基へのアルコールＲ−ＯＨの付加によって相当するイミデート（９ｂ）に、ニトリル官能基へのアミンＲ−ＮＨ−Ｒ8の付加によって相当するアミジン（９ｃ）に、ニトリル官能基へのチオールＲ−ＳＨの付加によってチオイミデートに、または有機マグネシウム試薬の付加によってイミンに、変換することができる。
【０１４３】
スキーム９に記載した方法後に得られる化合物を、塩基の存在において基Ｒ−Ｘ［ここでＲは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、そしてＸは、ハロゲンのような交換可能基である］と反応させて、一般式（Ｉ）（式中Ｙは、Ｎ−Ｒである）の化合物を得ることができる。
【０１４４】
【化５３】
2004521908.tif 000055
【０１４５】
上記スキームにおいて、Ｒは、低級アルキルを表し、そしてＲａは、水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、芳香族または非芳香族複素環、またはシクロアルキルを表す。
【０１４６】
本発明はまた、以下に示す実施例によって具体的に説明されるが、しかしながらこれらに限定はされない。
【実施例１】
【０１４７】
４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボン酸ベンジル
一般式（５ｂ）の中間体
１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ベンジル−７−シアノ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−５−オン
２６.５ｇ（０.０８モル）の１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ベンジル−７−ブロモ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−５−オン［一般式（５ａ）の中間体］および１２.１５ｇ（０.１４モル）のシアン化銅を、撹拌システムおよび水酸化カリウムガードチューブを備えた冷却器を取り付けた反応器内の２５０ｍｌのＮ−メチルピロリジノン中に入れた。得られた混合物を撹拌し、徐々に２２０℃まで加熱した後、この温度を３時間保持した。部分冷却後に、溶媒を真空下で蒸発させて；得られた残留物を希アンモニア水と塩化メチレンとの間に分配させ、そしてアンモニア水および塩化メチレンで数回洗浄した後、２相中の不溶物を濾過によって除去した。沈降が起こった後、有機相を分離して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後真空下で濃縮した。残留固体を５０ｍｌのエタノール中に取り込み、不溶物をスピン濾過し、真空下で乾燥させて、１５.７５ｇを得たが、このものは、ＴＬＣによって純粋であった。
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、予期された構造と矛盾しなかった。
収率＝６５％
ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２  ９５／ＣＨ３ＯＨ  ５）：Ｒｆ＝０.７５
【０１４８】
一般式（５ｃ）の中間体
１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ベンジル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］５−オキソ−キナゾリン−７−イルカルボン酸
氷浴を用いて外部冷却しながら、攪拌機および冷却器を取り付けた丸底フラスコ内で１５０ｍｌの水中の１５０ｍｌの濃硫酸の溶液を調製した。７.０ｇ（０.０２３モル）の１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ベンジル−７−シアノ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−５−オン［一般式（５ｂ）の中間体］を加えた後、混合物を撹拌しながら２時間３０分間還流させた。冷却後、混合物を濾過し、得られた酸性溶液に５００ｍｌの氷冷水を加えた。沈殿を濾過して、中性ｐＨになるまで水で数回洗浄し、そして真空下で乾燥させて、５.１ｇの固体を得た。
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、予期された構造と矛盾しなかった。
収率＝６９％
【０１４９】
実施例１の合成は、スキーム７に記載した２方法に従って実施した：
方法Ａ
０.６４ｇ（０.００２モル）の１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ベンジル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］５−オキソキナゾリン−７−イルカルボン酸を、冷却器および磁気撹拌機を備えた反応器内の１００ｍｌのＤＭＦ中に入れた。０.２７６ｇ（０.００２モル）のＫ2ＣＯ3を加えて、混合物を室温で３０分間撹拌した。
次に０.３４２ｇ（０.００２モル）の臭化ベンジルを加えて、混合物を１００℃まで加熱した後、この温度で１５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、残留物を水と酢酸エチルとの混合物中に取り込み；２相中の不溶性固体を濾過して取り、水および追加の少量の酢酸エチルで洗浄した後、真空下で乾燥させて、０.４５ｇの粗製化合物を得た（理論量の５５％）。
この生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2  ９９／ＣＨ3ＯＨ  １混合物で溶離するシリカのカラム上のクロマトグラフィーによって精製して：０.２ｇの化合物（これは、ＴＬＣによって純粋であった）を得た。
アセトニトリルからの再結晶によって融点：
融点［装置］＝２２１℃
を有する無色結晶を得た。
TLC (CH2Cl2 98/CH3OH 2): Rf = 0.4
1H NMRδ(ppm) [DMSO]: 5.4 (s, 2H); 5.45 (s, 2H); 7.3-7.55 (m, 10H) ; 8.35 (d, 1H); 8.5 (d, 1H) ; 8.75 (s, 1H) ; 9.6 (s, １H)。
元素分析 (％):
計算値: C70.23; H4.42; N13.65; O11.69
分析値: C69.81; H4.32; N13.58; O11.92
【０１５０】
方法Ｂ
０.２４ｇ（０.０００７５モル）の４−ベンジル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］−５−オンキナゾール−７−イルカルボン酸を、撹拌システム、冷却器および窒素入り口を取り付けた反応器内の１５ｍｌのＣＨＣｌ3中の懸濁液中に入れ、続いて０.３５ｍｌ（０.００４５モル）の塩化チオニルを室温で撹拌しながら滴加した。次に混合物を撹拌しながら３時間、試薬の還流温度に加熱した。真空下で過剰の塩化チオニルを全部蒸発させた後、１５ｍｌのＣＨＣｌ3中の０.１１６ｍｌ（０.００１１モル）のベンジルアルコールおよび０.１７ｍｌ（０.００１１モル）のトリエチルアミンの溶液を加えてから、室温で１時間撹拌を続けた。
有機相を水で洗浄し、沈降によって水性相から分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた後、得られた粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2（９９）／ＣＨ3ＯＨ（１）混合物で溶離するシリカのカラム上のクロマトグラフィーによって精製して０.１ｇの化合物を得たが、このものは、ＴＬＣ（Ｒｆ＝０.４；溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2  ９８／ＣＨ3ＯＨ  ２）によって純粋であった。
収率：３３％
【実施例２】
【０１５１】
４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボン酸４−ピリジルメチル
工程Ａにおいて４−ブロモメチルピリジンを使用して、実施例１に記載した方法に従って実施例２の化合物を製造した。
収率 = 46％
m. p. (装置) = 232 ℃
1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 5.4 (s, 2H); 5. 5 (s, 2H); 7.25-7.4 (m, 3H); 7.45-7.55 (m, 4H); 8.4 (d, 1H); 8.55 (d, 1H) ; 8.65 (d, 2H); 8.8 (s, 1H) ; 9.65 (s, １H)。
【実施例３】
【０１５２】
Ｎ−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド
０.３２ｇ（０.００１モル）の４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボン酸を、水分から保護し、撹拌システムおよび温度計を備えた反応器内で１５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させた。次に０.１２４ｍｌ（０.００１モル）の３,４−メチレンジオキシベンジルアミンおよび０.３２８ｇ（０.００１モル）のＴＯＴＵを加え、混合物を撹拌し、得られた溶液を０−５℃まで冷却した後、０.２５８ｍｇ（０.００２モル）のＤＩＰＥＡを加えた。溶液を冷条件下で数分間撹拌した後、室温で１５時間撹拌した。
【０１５３】
溶媒を真空下で蒸発させた後、残留物を塩化メチレン中に取り込み、不溶物を濾過によって分離し、追加の少量のＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した後、真空下で乾燥させて、０.３５ｇの粗製化合物を得た（理論量の７７％）。
【０１５４】
０.３ｇのこの生成物を、ジオキサンから再結晶させて、０.１５ｇの生成物を得たが、このものは、ＴＬＣ［Ｒｆ＝０.３５；溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2（８０）／ＣＨ3ＯＨ（２０）］によって純粋であった。
m. p. (装置) = 273 ℃ (分解)
1H NMRδ(ppm) [DMSO]: 4.45 (d, 2H); 5.45 (s, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.8-7.0 (m, 3H); 7.25 - 7.4 (m, 3H); 7.5 (m, 2H); 8.3 (d, 1H) ; 8.4 (d, 1H) ; 8.8 (s, 1H) ; 9.35 (t, 1H) ; 9.6 (s, １H)。
【実施例４】
【０１５５】
Ｎ−（４−ピリジルメチル）−４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド
４−ピリジルメチルアミンを使用することを除き、実施例３と同様にして実施例４の化合物を製造した。
収率= 50％
m. p. (装置) = 273 ℃
1H NMR δ(ppm) [DMSO]: 4.5 (d, 2H); 5.4 (d, 2H); 7.3-7.4 (m, 5H) ; 7.5 (m, 2H); 8.35 (d, 1H) ; 8.45 (d, 1H) ; 8.5 (d, 2H); 8.8 (s, 1H) ; 9.5 (t, 1H) ; 9.6 (s, １H)。
【実施例５】
【０１５６】
Ｎ−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド
一般式（３ｄ）の中間体
１,２,３,４−テトラヒドロ−３−ベンジル−６−ブロモ−２−［Ｎ−（２,２−ジメトキシエチル）イミノ］−４Ｈ−キナゾリン−４−オン
６.４ｇ（０.０１８４モル）の１,２,３,４−テトラヒドロ−３−ベンジル−６−ブロモ−２−チオキソ−４Ｈ−キナゾリン−４−オン、１０.１ｍｌ（０.０９２モル）の２−アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールおよび８.３ｍｌ（０.０６４５モル）の水性７０％ｔ−ブチルヒドロペルオキシドを、撹拌機と水酸化カリウムガードチューブを取りつけた冷却器とを備えた丸底フラスコ内の５７５ｍｌの乾燥メタノール中に入れた。懸濁液を室温で２４時間撹拌した。メタ重亜硫酸カリウム水溶液を加えてすべての残留する過剰のペルオキシドを中和した後、混合物を濃縮して小体積にした。沈殿を濾過して取り、水で洗浄した後、メタノールで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。
２.５３ｇの粗製固体を得て、この生成物をそのままの形で次の工程のために使用した。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、予期された構造と矛盾しなかった。
収率＝３３％
【０１５７】
一般式（３ｅ）の中間体
１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ベンジル−７−ブロモ−４Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］キナゾリン−５−オン
２.８７ｇ（０.００６７モル）の１,２,３,４−テトラヒドロ−３−ベンジル−６−ブロモ−２−［Ｎ−（２,２−ジメトキシエチル）イミノ］−４Ｈ−キナゾリン−４−オン［一般式（３ｄ）の中間体］を、攪拌機および冷却器を備えた丸底フラスコ内で２０ｍｌの３Ｎ塩酸溶液と７０ｍｌのイソプロパノールとの混合物中に溶解させた。溶液を撹拌しながら４時間還流させた。イソプロパノールを真空下で蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウム溶液と塩化メチレンとの間に分配させた。沈降が起こった後、有機相を分離して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後濃縮して乾燥させて、２.１ｇの粗製化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、予期された構造と矛盾しなかった。
収率＝８８％
【０１５８】
一般式（５ｂ）の中間体
１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ベンジル−７−シアノ−４Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］キナゾリン−５−オン
２.４ｇ（０.００６８モル）の１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ベンジル−７−ブロモ−４Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］キナゾリン−５−オンを、一般式（５ｂ）の中間体を合成する方法に従って、２５ｍｌのＮ−メチルピロリジノン中の１.１ｇ（０.０１２３モル）のシアン化銅で処理した。得られた粗製残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2  ９８.５／ＣＨ3ＯＨ
１.５混合物で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。１.１５ｇの着色固体を得た。
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、予期された構造と矛盾しなかった。
収率＝５６.５％
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2  ９８／ＣＨ3ＯＨ  ２）：Ｒｆ＝０.５５
【０１５９】
一般式（５ｃ）の中間体
１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ベンジル−５−オキソイミダゾ［１,２−ａ］キナゾリン−７−イルカルボン酸
０.６３ｇ（０.００２１モル）の１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ベンジル−７−シアノ−４Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］キナゾリン−５−オンを、一般式（５ｃ）の中間体を合成する方法に従って、３０ｍｌの濃硫酸と水との５０／５０混合物で処理した。希釈によって得られた沈殿を濾過し、洗浄しそして乾燥させた後、０.６ｇの予期化合物（これは、ＴＬＣによって純粋であった）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、予期された構造と矛盾しなかった。
収率＝８９.５％
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2  ９０／ＣＨ3ＯＨ  １０）：Ｒｆ＝０.２０
【０１６０】
実施例５の合成：  Ｎ−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド
０.３ｇ（０.０００９４モル）の４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］キナゾール−７−イルカルボン酸を、冷却器および磁気攪拌機を備えた反応器内で１５ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解させた。次に０.１１７ｍｌ（０.０００９４モル）の３,４−メチレンジオキシベンジルアミンおよび０.３０８ｇ（０.０００９４モル）のＴＯＴＵを加え、混合物を撹拌し、得られた溶液を０−５℃まで冷却した後、０.３２７ｍｌ（０.００１９モル）のＤＩＰＥＡを加えた。
実施例３の処理と同一の処理を行い、続いて粗生成物に、ＣＨ2Ｃｌ2  ９８／ＣＨ3ＯＨ  ９混合物で溶離するシリカのカラム上のクロマトグラフィーを実施して、０.３２ｇの化合物（このものは、ＴＬＣによって純粋であった）を得た（理論量の７５％）。
エタノールからの再結晶によって、融点：
融点［装置］＝１８９℃
を有する無色結晶を得た。
TLC (CH2Cl2 98/CH3OH 2) : Rf = 0. 5
1H NMR δ(ppm) [DMSO]: 4.45 (d, 2H); 5.45 (s, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.8-6.9 (m, 2H);
6.95 (s, 1H) ; 7.2 (s, 1H) ; 7.25-7.35 (m, 3H); 7.4 (m, 2H); 8.15 (m, 2H); 8.35 (d, 1H); 8.8 (s, 1H) ; 9.3 (t, １H)。
【実施例６】
【０１６１】
Ｎ−（４−ピリジルメチル）−４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド
最終工程で４−ピリジルメチルアミンを使用することを除き、実施例５の方法と同様にして実施例６の化合物を製造した。
収率 = 86％
m. p. (装置) = 251 ℃TLC (CH2Cl2 95/CH3OH 5) : Rf = 0.4
1H NMRδ (ppm) [DMSO]: 4.55 (d, 2H); 5.45 (s, 2H); 7.2 (s, 1H); 7.25-7.4 (m, 5H)
; 7.5 (m, 2H); 8.2 (m, 2H); 8.4 (d, 1H) ; 8.55 (d, 2H); 8.85 (s, 1H); 9.5 (t, １H)。
【実施例７】
【０１６２】
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−ベンジル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−７−カルボキサミド
４−メトキシベンジルアミンを使用することを除き、実施例３と同様にして実施例７の化合物を製造した。
m. p. (装置) = 255 ℃
1H NMRδ (ppm) [DMSO]: 3.75 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.4 (s, 2H); 6.9 (d, 2H); 7.2-7.35 (m, 5H) ; 7.45 (m, 2H); 8.3 (d, 1H) ; 8.4 (d, 1H); 8.8 (s, 1H); 9.35 (t, 1H) ; 9.55 (s, １H)。
【実施例８】
【０１６３】
Ｎ−［３−（４−ピリジルスルファニル）プロピル］−４−ベンジル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−７−カルボキサミド
３−（４−ピリジルスルファニル）プロピルアミンを使用することを除き、実施例３と同様にして実施例８の化合物を製造した。
m. p. (装置) = 130 ℃
1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 1.9-2.0 (m, 2H); 3.1-3.2 (m, 2H); 3.4-3.5 (m, 2H); 5.4 (s, 2H); 7.2-7.35 (m, 5H) ; 7.45 (d, 2H); 8.3 (d, 1H) ; 8.35-8.4 (m, 3H); 8.75 (d, 1H) ; 8.99.0 (t, 1H) ; 9.55 (s, １H)。
【実施例９】
【０１６４】
Ｎ−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−４−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド
２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の懸濁液中の０.７ｇ（１.９ミリモル）のＮ−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］−５−オキソ−キナゾール−７−イルカルボキサミドおよび０.６２ｇ（１.９ミリモル）の炭酸セシウムを、撹拌システムを取り付けた反応器内に入れた。混合物を室温で１５分間撹拌し、そして０.３７２ｇ（１.９ミリモル）の臭化４−シアノベンジルを加えた。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残留物を水とジクロロメタンとの混合物中に取り込んだ。有機相を分離して、ブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。シリカゲル上（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）の残留物のクロマトグラフィーによって、ＴＬＣによって純粋な所望の化合物０.５５ｇ（６０％）を得た。アセトニトリルからの再結晶によって、０.３２の無色ではない結晶を得た。
m. p. (装置) = 215 ℃
1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 4.4 (d, 2H); 5.45 (s, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.8-6.9 (m, 2H);
6.95 (s, 1H) ; 7.6 (m, 2H); 7.8 (m, 2H); 8.3 (m, 2H); 8.4 (m, 1H) ; 8.8 (s, 1H) ; 9.3 (t, 1H) ; 9.6 (s, １H)。
実施例９の化合物について記載したものと同様の方法を用いて下記の化合物を得た：
【実施例１０】
【０１６５】
４−｛７−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２，４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸メチル
【化５４】
2004521908.tif 000056
m. p. (装置) = 248 ℃
1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 3.8 (s, 3H) ; 4.4 (d, 2H) ; 5.5 (s, 2H) ; 6.0 (s, 2H) ; 6.8-6.95 (m, 3H) ; 7.55 (d, 2H) ; 7.95 (d, 2H) ; 8.3 (d, 1H) ; 8.4 (d, 1H) ; 8.8 (s, 1H) ; 9.4 (t, 1H) ; 9.6 (s, １H)。
【実施例１１】
【０１６６】
４−｛７−［（４−メトキシベンジル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸メチル
【化５５】
2004521908.tif 000057
m. p. (装置) = 210 ℃
1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 3.7 (s, 3H); 3.8 (s, 3H); 4.4 (d, 2H); 5.4 (s, 2H); 6.9 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 7.6 (d, 2H); 7.9 (d, 2H) ; 8.3 (d, 1H) ; 8.4 (d, 1H) ; 8.75 (s, 1H) ; 9.35 (t, 1H) ; 9.55 (s, １H)。
【実施例１２】
【０１６７】
４−｛７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸メチル
【化５６】
2004521908.tif 000058
m. p. (装置) = 235 ℃
1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 3.8 (s, 3H); 4.5 (d, 2H); 5.4 (s, 2H); 7.3 (d, 2H); 7.6 (d, 2H); 7.9 (d, 2H); 8.3 (d, 1H); 8.45 (d, 1H) ; 8.5 (d, 2H); 8.8 (s, 1H) ; 9.5 (t, 1H) ; 9.6 (s, １H)。
【実施例１３】
【０１６８】
４−［７−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル］安息香酸（２−ジメチルアミノ−エチル）
【化５７】
2004521908.tif 000059
m. p. (装置) = 175 ℃
1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 2.2 (s, 2H); 2.6 (t, 2H); 4.3 (t, 2H); 4.5 (d, 2H); 5.4 (s, 2H); 7.2 (t, 2H); 7.4 (m, 2H); 7.6 (d, 2H); 7.9 (d, 2H); 8.3 (d, 1 H) ; 8.4 (d, 1 H) ; 8.7 (s, 1H) ; 9.4 (t, 1H) ; 9.6 (s, １H)。
【実施例１４】
【０１６９】
４−（４−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
【化５８】
2004521908.tif 000060
1H NMRδ (ppm) [DMSO]: 2.9 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 3.7 (s, 3H); 4.4 (d, 2H) ; 5.4 (s, 2H); 6.8 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.35 (d, 2H) ; 7.5 (d, 2H); 8.3 (d, 1H) ; 8.4 (d, 1H) ; 8.8 (s, 1H); 9.3 (t, 1H) ; 9.55 (s, 1H)。
【実施例１５】
【０１７０】
Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−４−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド
【化５９】
2004521908.tif 000061
m. p. (装置) = 300 ℃
1H NMR δ(ppm) [DMSO]: 4.5 (d, 2H); 5.5 (s, 2H); 7.35 (m, 2H); 7.8 (m, 2H); 8.35 (m, 1H) ; 8.45 (m, 1H) ; 8.5 (m, 2H); 8.8 (s, 1H) ; 9.5 (t, 1H) ; 9.6 (s, １H)。
【実施例１６】
【０１７１】
（４−｛７−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸メチル
【化６０】
2004521908.tif 000062
m. p. (装置) = 231 ℃
1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 3.6 (s, 3H); 3.65 (s, 2H); 4.2 (d, 2H); 5.4 (s, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.8-6.9 (m, 3H) ; 7.2 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 8.3 (d, 1H) ; 8.4 (d, 1H) ; 8.75 (s, 1H) ; 9.4 (t, 1H) ; 9.6 (s, １H)。
【実施例１７】
【０１７２】
（４−｛７−［（４−メトキシ）−ベンジルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸メチル
【化６１】
2004521908.tif 000063
m. p. (装置) = 204 ℃
1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 3.6 (s, 3H); 3.65 (s, 2H); 3.7 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.4 (s, 2H); 6.9 (d, 2H); 7.2 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 8.3 (d, 1H) ; 8.4 (d, 1H) ; 8.75 (s, 1H) ; 9.4 (t, 1H) ; 9.6 (s, １H)。
【実施例１８】
【０１７３】
（４−｛７−［（ピリジン−４−イル）−メチルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸メチル
【化６２】
2004521908.tif 000064
m. p. (装置) = 192 ℃
1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 3.3 (s, 3H); 3.6 (s, 2H); 4.55 (d, 2H); 5.35 (s, 2H); 7.2 (m, 2H); 7.3-7.4 (m, 4H); 8.3 (m, 1H) ; 8.4 (m, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 9.5 (t, 1H) ; 9.6 (s, １H)。
【実施例１９】
【０１７４】
Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−４−［３−（ピリジン−４−イル）−２−プロペン−１−イル］−５−オキソ−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド
【化６３】
2004521908.tif 000065
m. p. (装置) = 250 ℃
1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 4.5 (d, 2H); 5 (d, 2H); 6.6-6.8 (m, 2H); 7.3 (m, 2H); 8.3 (m, 1H) ; 8.4-8.6 (m, 3H); 8.8 (s, 1H) ; 9.5-9.6 (m, ２H)。
【実施例２０】
【０１７５】
４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
【化６４】
2004521908.tif 000066
m. p. (装置) = 186 ℃
1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 3.7 (s, 3H); 4.4 (t, 2H); 4.45 (d, 2H); 4.6 (t, 2H); 6.9
(m, 4H); 7.3 (m, 4H); 8.2 (d, 1H) ; 8.4 (dd, 1H) ; 8.7 (d, 1H) ; 9.4 (t, 1H) ; 9.5 (s, １H)。
【実施例２１】
【０１７６】
４−｛７−［（４−メトキシベンジル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
【化６５】
2004521908.tif 000067
９００ｍｌの混合物（水／メタノール：５０／５０）中の懸濁液中の８.８ｇ（１７.７ミリモル）の実施例１１で得た化合物および２.４５ｇ（１７.７ミリモル）の炭酸カリウムを、撹拌システムを取り付けた反応器内に入れた。混合物を４５分間加熱して還流させ、そして２.４５ｇ（１７.７ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。３０分間還流下で撹拌した後、反応混合物を真空下で部分濃縮し、氷酢酸（ｉｃｅ  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）と氷との混合物を加えると沈殿が得られ、この沈殿を濾過し、中性ｐＨまで水で洗浄した後、メタノールで洗浄した。真空下で乾燥させた後に、６.１ｇ（収率＝６１％）の無色ではない所望の生成物を得た。
1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 3.8 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.45 (s, 2H); 6.9 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 8.3 (d, 2H); 8.4 (d, 1H) ; 8.75 (s, 1H) ; 9.4 (t, 1H) ; 9.55 (s, 1H) ; 12.9 (s, １H)。
実施例２１の化合物について記載したものと同様の方法を用いて下記の化合物を得た。
【実施例２２】
【０１７７】
４−｛７−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
【化６６】
2004521908.tif 000068
m. p. (装置) = 235 ℃
1H NMR δ (ppm) [DMSO] : 4.4 (d, 2H) ; 5.4 (s, 2H) ; 6.0 (s, 2H) ; 6.8 (m, 2H) ;
6.9 (d, 2H) ; 7.5 (d, 2H) ; 7.9 (d, 2H) ; 8.3 (d, 2H) ; 8.4 (d, 2H) ; 8.75 (s, 1H) ; 9.4 (t, 1H) ; 9.6 (s, １H)。
【実施例２３】
【０１７８】
４−｛７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
【化６７】
2004521908.tif 000069
m. p. (装置) = 255 ℃
1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 4.55 (d, 2H); 5.5 (s, 2H); 7.3 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.9 (d, 1H) ; 8.3 (d, 1H) ; 8.4 (d, 2H); 8.5 (d, 2H); 8.8 (s, 1H) ; 9.5 (t, 1H) ; 9.6 (s, 1H) ; 13.0 (m, １H)。
【実施例２４】
【０１７９】
４−｛７−［（４−フルオロ）−ベンジルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
【化６８】
2004521908.tif 000070
m. p. (装置) = 303 ℃
1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 4.5 (d, 2H); 5.6 (s, 2H); 7.2 (m, 2H); 7.4 (m, 2H); 7.6 (d, 2H); 7.9 (d, 2H); 8.3 (d, 1H) ; 8.4 (d, 2H); 8.8 (s, 1H) ; 9.4 (t, 1H); 9.6 (s, １H)。
【実施例２５】
【０１８０】
（４−｛７−［（４−メトキシ）−ベンジルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸
【化６９】
2004521908.tif 000071
m. p. (装置) = 268 ℃
1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 3.5 (s, 2H); 3.7 (s, 3H); 4.45 (d, 2H); 5.4 (s, 2H); 6.9
(d, 2H); 7.2 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 8.3 (d, 1H) ; 8.4 (d, 1H) ; 8.8
(s, 1H) ; 9.4 (t, 1 H) ; 9.5 (t, 1H) ; 12.2 (m, １H)。
【実施例２６】
【０１８１】
（４−｛７−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸
【化７０】
2004521908.tif 000072
m. p. (装置) = 232 ℃
1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 3.4 (s, 2H); 4.4 (d, 2H); 5.3 (s, 2H); 6.0 (s, 2H); 6.8-6.9 (m, 3H); 7.2 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 8.3 (d, 1H) ; 8.4 (d, 1H) ; 8.7 (s, 1H) ;
9.3 (t, 1H) ; 9.5 (s, １H)。
【実施例２７】
【０１８２】
（４−｛７−［（ピリジン−４−イル）−メチルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸
【化７１】
2004521908.tif 000073
1H NMR δ (ppm) [DMSO]: 3.5 (s, 3H); 4.5 (d, 2H); 5.4 (s, 2H); 7.2 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 8.3 (d, 1H) ; 8.4 (d, 1H) ; 8.5 (d, 2H); 8.8 (s, 1H) ; 9.5 (t, 1H) ; 9.6 (s, １H)。
【実施例２８】
【０１８３】
本発明に従うＭＭＰ−１３−阻害剤化合物のインビトロ活性の評価
マトリックスメタロプロテアーゼ−１３に関する本発明に従う式（Ｉ）の化合物の阻害活性は、ＭＭＰ−１３酵素によるペプチド基質のタンパク質分解を阻害する本発明の化合物の能力を試験することによって評価した。
この試験において使用したペプチド基質は、下記のペプチド：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔであった。
【０１８４】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物の阻害活性は、ＩＣ５０値として表され、このＩＣ５０値は、考慮中のマトリックスメタロプロテアーゼの活性の５０％の阻害が観察される阻害剤の濃度である。
【０１８５】
この試験を実施するためには、５０ｍＭのヘペス（ＨＥＰＥＳ）緩衝剤、１０ｍＭのＣａＣｌ2および１ｍＭの５,５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）、および１００μＭの基質、を含有し、ｐＨが７.０に調整されている、１００μｌの体積の反応媒質が調製された。
【０１８６】
２.０％のＤＭＳＯ中に存在する増大する濃度の阻害化合物および２.５ｎＭのヒトＭＭＰ−１３の触媒ドメインを試験試料に加えた。
試験試料中に存在する阻害剤の濃度は、１００μＭから０.５ｎＭまでの範囲であった。
【０１８７】
基質ペプチドのタンパク質分解の測定は、実験室温度でマイクロプレートを読むための分光光度計を使用して４０５ｎｍでの吸光度を測定することによって監視し、この測定を継続して１０ないし１５分間実施した。
【０１８８】
ＩＣ５０値は、対照に関する触媒活性のパーセンテージがＸ−軸上に表され、そして阻害剤の濃度がＹ−軸上に表されている曲線から計算した。
【０１８９】
実施例１ないし６の化合物のＭＭＰ−１３に関するＩＣ５０値を下の表１に示す。
【０１９０】
【表１】
2004521908.tif 000074
【０１９１】
ＭＭＰ−１３の阻害に対する上記の試験はまた、マトリックスメタロプロテアーゼＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１４を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力を決定するためにも適合させられ、使用された。
【０１９２】
得られた結果は、本発明に従う環化キナゾリン化合物が一般に、試験された他のマトリックスメタロプロテアーゼに関する同一化合物に対するＩＣ５０値よりも約１００倍低いＭＭＰ−１３に対するＩＣ５０値を有することを示す。
【０１９３】
参考文献
ＭＯＮＴＡＮＡ  Ｊ.およびＢＡＸＴＥＲ  Ａ.、Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉ
ｎ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、３（４）、３５３−３６１（２０００）。
ＣＬＡＲＫ  ＩＭ外、Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ｄｒｕｇｓ、２（１）、１６−２５、（２０００）。
【国際公開パンフレット】
2004521908.tif 000129
2004521908.tif 000130
2004521908.tif 000131
2004521908.tif 000132
2004521908.tif 000133
2004521908.tif 000134
2004521908.tif 000135
2004521908.tif 000136
2004521908.tif 000137
2004521908.tif 000138
2004521908.tif 000139
2004521908.tif 000140
2004521908.tif 000141
2004521908.tif 000142
2004521908.tif 000143
2004521908.tif 000144
2004521908.tif 000145
2004521908.tif 000146
2004521908.tif 000147
2004521908.tif 000148
2004521908.tif 000149
2004521908.tif 000150
2004521908.tif 000151
2004521908.tif 000152
2004521908.tif 000153
2004521908.tif 000154
2004521908.tif 000155
2004521908.tif 000156
2004521908.tif 000157
2004521908.tif 000158
2004521908.tif 000159
2004521908.tif 000160
2004521908.tif 000161
2004521908.tif 000162
2004521908.tif 000163
2004521908.tif 000164
2004521908.tif 000165
2004521908.tif 000166
2004521908.tif 000167
2004521908.tif 000168
2004521908.tif 000169
2004521908.tif 000170
2004521908.tif 000171
2004521908.tif 000172
2004521908.tif 000173
2004521908.tif 000174
2004521908.tif 000175
2004521908.tif 000176
2004521908.tif 000177
2004521908.tif 000178
2004521908.tif 000179
2004521908.tif 000180
2004521908.tif 000181
2004521908.tif 000182
2004521908.tif 000183
2004521908.tif 000184
2004521908.tif 000185
2004521908.tif 000186
2004521908.tif 000187
2004521908.tif 000188
2004521908.tif 000189
2004521908.tif 000190
2004521908.tif 000191
2004521908.tif 000192
2004521908.tif 000193
2004521908.tif 000194
2004521908.tif 000195
2004521908.tif 000196
2004521908.tif 000197
2004521908.tif 000198
2004521908.tif 000199
2004521908.tif 000200
2004521908.tif 000201
2004521908.tif 000202
2004521908.tif 000203
2004521908.tif 000204
2004521908.tif 000205
2004521908.tif 000206
2004521908.tif 000207
2004521908.tif 000208
2004521908.tif 000209
2004521908.tif 000210
2004521908.tif 000211
2004521908.tif 000212
2004521908.tif 000213
2004521908.tif 000214
2004521908.tif 000215
2004521908.tif 000216
2004521908.tif 000217
2004521908.tif 000218
2004521908.tif 000219
2004521908.tif 000220
2004521908.tif 000221
2004521908.tif 000222
2004521908.tif 000223
2004521908.tif 000224
【国際調査報告】
2004521908.tif 000225
2004521908.tif 000226
2004521908.tif 000227