(57)【要約】本発明は、振動数を調整する手段を備えた振動ミルの使用に特徴があり、医薬担体と薬剤の高エネルギー同時粉砕の手段によって薬剤を活性化するための方法をも含む。振動数を変更し、その振幅を一定に保つことによって実行されるこの方法により、薬剤活性化度が適用される振動数に応じて増大する。これにより一定の粒径を有する薬剤／担体合成物が製造される。本発明は、以上のごとく記載された方法を実行するために適切に改造された振動ミルをも含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を医薬担体と同時粉砕することによって該薬剤を活性化するための方法であって、
−該同時粉砕が振動数を調整するように設計された手段を備えた振動ミルで実行され；
−所望度の活性化が振動数を変化させると同時に、振幅を一定に保つことによって得られる、
ことを特徴とする前記方法。
【請求項２】
該振動数が２００〜４５００ｒｐｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該振動数が５００〜４０００ｒｐｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
該振動数が７００〜３５００ｒｐｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
振動数を調整するように設計された前記手段が、操作者によって適切に調整することができるミルのモーターに接続された電位差計である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
該薬剤および担体が用いられ、重量で１２：１〜０．５：１の比で必要に応じて予備混合される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
振動数を調整するように設計された手段を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法を実行するために改造された振動ミル。
【請求項８】
振動数を調整するように設計された前記手段が、操作者によって適切に調整することができるミルのモーターに接続された電位差計である、請求項７に記載の振動ミル。
【請求項９】
２００〜４５００ｒｐｍの振動数で操作可能な、請求項７〜８のいずれかに記載の振動ミル。
【請求項１０】
５００〜３５００ｒｐｍの振動数で操作可能な、請求項７〜８のいずれかに記載の振動ミル。
【請求項１１】
薬剤を活性化するための、請求項７〜１０のいずれかに記載の振動ミルの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高エネルギー同時粉砕（ｃｏ−ｇｒｉｎｄｉｎｇ）による薬剤活性化の分野に関する。それは制御された活性化および粒径を有する薬剤合成物を生成する方法を含む。それはこの方法の実行に特に改造された振動ミルをも含む。
【背景技術】
【０００２】
わずかに可溶性または不溶性である薬剤の処方および投与は、製薬研究において生じる主な問題の１つである。わずかに可溶性または不溶性の薬剤はしばしば消化管における不十分な吸収を示し、必然的に低レベルの生体利用度を示す。結果として、治療効果を有する血漿濃度を維持するために、製剤は大量のかかる薬剤を含有しなければならず、１日の間に繰り返し投与する必要がある。
【０００３】
水中の分子の溶解性および溶解速度に影響する因子は、結晶性形状、粒径、表面積、および水和性などそれらの化学物理特性と関係がある。これらのパラメータが適切に変更される場合は、化学物理特性を変更して水中の分子の溶解性を補助することができる。
【０００４】
不活性物質（担体）との結晶性薬剤の高エネルギー同時粉砕による機械的／化学的活性化は、薬剤の化学物理特性の変更を可能にし、必然的にそれらの水中の溶解性を改善する方法である。
【０００５】
特に、高エネルギー同時粉砕は、
−結晶の破壊によって薬剤を熱力学的に活性化し、担体内の非晶質相および／またはナノ結晶構造の形成を可能にし（非特許文献１；非特許文献２）、この工程は簡潔のために薬剤の「活性化」と定義され；
−活性成分を含有する担体の粒径を削減し、薬剤の溶解速度の増大に寄与する。
【０００６】
振動ミルは、高エネルギー同時粉砕に最もよく使用される装置の種類の１つである。ミルは通常、不活性材料を被覆した円筒チャンバーまたは反応装置で構成され、その内部に高密度の粉砕手段が設置されている。粉砕手段は、所定の形状、重量、容積、および表面積を有する筐体であり、反応装置の内部に存在し、数は異なるが反応装置には付着されておらず；必然的に振動メカニズムによって反応装置の外部に与えられる機械的応力に反応して自由に動く。粉砕手段は通常、高密度の耐震性材料、一般的には、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、または鋼などの金属または金属酸化物で製造された平面または曲面（ドーム状）の基部を有する円筒型の筐体である。
【０００７】
粉砕を実行するには、ミルは予め設定された量の粉砕手段および粉砕粉体が装填され、振動される。粉砕は、自由な回転／振動運動を受ける種々の粉砕手段の表面間の粉体を圧縮することによって行われる。
【０００８】
振動メカニズムは、それらが調整できるように２つの偏心平衡錘が取付けられた反応装置に取付けた電機モーターによって生じ；反応装置に与えられた応力は粉砕手段の回転／振動運動をひき起こす。したがって、モーターから粉砕チャンバーへのエネルギーの移動は、チャンバーの振幅および振動を決定する、モーターの出力および２つの平衡錘の重量と相互位置に依存する。ミルは、平衡錘（ガイドアングルとも呼ばれる）の重量および相互位置を変更し、したがって振動の振幅を変更するために構成され；モーターの出力は固定され、一定である（ＤＭ２８Ｌ食品用振動エネルギーミル（Ｆｏｏｄ  Ｇｒａｄｅ  Ｖｉｂｒｏ−Ｅｎｅｒｇｙ  Ｍｉｌｌ）、スウェコ・マニュアル（Ｓｗｅｃｏ  Ｍａｎｕａｌ））。
【０００９】
粉砕工程は、ナノ結晶または非晶質状態（最大の溶解性および生体利用度を有する状態）で薬剤を担体に組込むその能力の結果として薬剤を活性化し、同時に薬剤／担体合成物の粒径を削減する相当の能力を示す。しかし、従来の同時粉砕工程は同時に薬剤／担体合成物の粒径の削減をもたらし、同時に薬剤の活性化レベルの増大をもたらす。その結果、一般にこのような工程により、高レベルの活性化およびきわめて微細な粒径を有する薬剤／担体合成物が得られるが、例えば、中間または粗い粒径の高活性化合成物が得られることはない。
【００１０】
それでもやはり、場合によっては、薬剤−担体合成物の最終粒径の大規模な削減を回避しながら高活性化薬剤を得ることが望ましく；これは過度に微細な造粒は、製剤が調製される場合に物質を加工するのが困難となりうるためである。別の場合では、最大の熱力学的活性化（活性化安定期）が達成されている場合、薬剤の完全性を損なうことなく（ミルの温度および薬剤および／または担体の劣化を増大させることなく）合成物の粒径をさらに削減することが望ましいとみられる。これらの効果および薬剤は、上記の分析された工程特性の点から見て従来の同時粉砕工程によって得ることはできない。したがって、制御された粒径および薬剤の活性化度を有する製剤を生成し、特にこれら２つのパラメータを独立して制御することが可能なより選択的な同時粉砕工程に対する未だ対処されていないニーズがある。
【非特許文献１】
ナカイ（Ｎａｋａｉ）ら著、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｍ．Ｂｕｌｌ．、２５（１９７７年）、３３４０頁
【非特許文献２】
カワノ（Ｋａｗａｎｏ）ら著、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｙｎ．、５（１９８２年）、Ｓ４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、同時粉砕工程において、ミルに課した振動数（適時の振動の数）が振動の振幅（振動の延長）を変化させることなく変更される場合は、薬剤の活性化度は課した振動数に応じて増大するが、同時粉砕の最終生成物（薬剤／担体合成物）の粒径は実質的に無変化のままであるという所見にもとづく。
【００１２】
異なる振動数を同じ振幅でかけることにより、薬剤の粒径は、最終同時粉砕合成物の粒径を削減することなく、削減されることが可能であり；したがって現在、従来の同時粉砕で可能であったものよりもはるかに広範囲の合成物の活性化度および粒径の組合せを得ることが可能である。
【００１３】
本発明は、制御された活性化および粒径を有する製剤を得ることが可能な方法、およびこの方法の実行に適した振動ミルに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の主題は、薬剤を医薬担体と同時粉砕することによって該薬剤を活性化するための方法であって、
−該同時粉砕が振動数を調整するように設計された手段を備えた振動ミルで実行され；
−所望度の活性化が振動数を変化させると同時に、振幅を一定に保つことによって得られる、
ことを特徴とする。
【発明の効果】
【００１５】
上記の方法により、一定の粒径および異なる薬剤活性化度を有する種々の薬剤／担体合成物を製造することができる。これは、例えば、粒径がその後の段階で加工の問題を回避するために微細すぎてはならないが、高レベルの薬剤活性化が望まれる場合に、明らかに有利である。可変振動数の方法により、同時粉砕工程に有害な影響（例えば、温度の上昇）を及ぼし、および／またはその後の加工段階に有害な影響（例えば、過剰に微細な粒径および粉体流の問題）を及ぼしうる、望ましい粒径削減動態を変更することなく、非晶質、ナノ結晶、または結晶相で調製される薬剤の望ましい比率が可能となる。さらに、電位差計による粉砕の調整は、装置のいかなる閉塞も要することがなく、必然的に工程中に連続的に実行できるという利点を有する。これは、改造（平衡錘の移動）が振動の中断および工程の停止を要し、不規則な粉砕のリスクを伴う従来のミルでは不可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
この方法において、薬剤の同時粉砕によって達成される活性化度は課した振動数に応じて増大するが、得られる担体−薬剤合成物の粒径は一定のままである。したがって、振動数を調整し、振幅を一定に保つことによって、現在、同時粉砕の最終生成物の粒径に影響することなく、薬剤の活性化度を確実に制御することが可能である。
【００１７】
本発明において、「薬剤活性化」は、そのナノ結晶および／または非晶質画分を増大させることによって結晶形状に存在する薬剤の量を削減または除去する能力を意味する。
【００１８】
振動振幅の実際的な値は、好ましくは３ｍｍから１５ｍｍの移動であり、最も好ましくは５ｍｍ〜１２ｍｍであり、これは地面に垂直な軸で測定される。振動振幅の小さな変化（すなわち、＋／−１０％）は、本発明の結果獲得に干渉することはない。
【００１９】
振幅値が設定されると、振動数を増大させることによって活性化度が増大する種々の薬剤／担体合成物を得ることができ、これら振動数の増大により薬剤活性化の増大が生じるが、最終薬剤／担体合成物の粒径は一定のままである。振動数は、ミルのモーターの回転数または速度によって生じ、またこれに等しい。一例として、使用振動数は一般に２００〜４５００ｒｐｍであり、好ましくは５００〜４０００ｒｐｍであり、最も好ましくは７００〜３５００ｒｐｍであるが、これらに限定されず；特定の実際的な値の選択は、必要とされる活性化度に依存し；振動数が高いほど、活性化度は大きくなる。
【００２０】
振動振幅は、例えば、粉砕チャンバーの振動振幅を決定するようなやり方で位置づけられた適切な平衡錘を有する周知のシステムで設定することができる。使用振動数は、モーターの回転速度を調整することによって設定される。
【００２１】
本発明が関わる方法において、操作者は先行技術による周知の方法とは対照的なやり方で行動する。従来のミルでは、望ましい活性化条件は、モーターの出力によって決定される固定振動数で平衡錘の位置を調整することによって求められる（望ましい振動振幅の追求）が、本発明による方法では、この追求は、モーターの振動数（回転速度）を変化させることによって、一定の振幅で実行される（望ましい振動数の追求）。
【００２２】
この方法は、必要に応じて予混合された適切な量の薬剤および担体をミルに充填することによって実行され；薬剤および担体は２つの個別の粉体としてミルに導入されることが好ましい。一例として、重量で１２：１〜０．５：１、好ましくは５：１〜１：１の比の薬剤と担体を用いることができる。粉砕時間は通常、１〜８時間であり；各薬剤／担体混合物についてピーク時（安定期）が存在し、その後に粉砕は完了し、活性化はその後に増大することはない。
【００２３】
担体は、架橋ポリマーおよび非架橋ポリマーなど任意の固形医薬賦形剤であることができ；これらの薬剤の例は、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＣＬ）、架橋カルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、ポラクリリンカリウム、でんぷん、およびグリコール酸でんぷんナトリウム（ＳＳＧ）などその誘導体、シクロデキトリン（特に、β−シクロデキシトリン）、セルロースおよびその誘導体であり；シリカおよびアルミナなどの非ポリマー担体も用いることができる。高レベルの活性化を確実にするには、架橋ポリマー類が用いられることが好ましい。
【００２４】
本方法は、任意の固形薬剤で実行することができる。本発明の方法は、水中でわずかに可溶性または不溶性である薬剤に特に有利であるが、それは活性化の現象がこれらの薬剤において最大限確認されるためである。特に可溶性が低い薬剤は、「ＦＤＡ／ＣＤＥＲ工業指針。生物薬剤学分類体系にもとづく即効型固形経口投与形態のインビボ生体利用度および生物学的等価試験の免除。２０００年８月」による「クラスＩＩ」および「クラスＩＶ」として定義される。一例として、これらの薬剤としては、ｃｏｘ−２阻害剤、ニメスリド、ピロキシカム、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、およびジアセルハイネ（ｄｉａｃｅｒｈｅｉｎｅ）などの抗炎症薬、グリセオフルビン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、およびケトナゾールなどの抗真菌薬、ザフリルカスト、サルブタモール、べクロメタゾン、フルニソリド、クレンブテロール、サルメテロール、およびブデソニドなどの気管支拡張／喘息薬、エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロンなどのステロイド薬、ネフェジピン、ニセルゴリン、ニカルジピン、リシノプリル、エナラプリル、ニコランジル、セリプロロール、およびベラパミルなどの抗高血圧薬／抗血栓／血管拡張薬、テマゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、フルイジアゼパム、メダゼパム、およびオキサゾラムなどのベンゾジアゼピン誘導体、ゾルミトリプタンおよびスマトリプタンなどの抗偏頭痛薬、フェノフィブラート、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、およびシムバスタチンなどの抗リポタンパク質薬、トスフロキサシン、シプロフロキサシン、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、アシクロビル、およびインジナビルなどの抗ウイルス薬／抗菌薬、タクロリムス、ラパマイシン、およびジダニシンなどの免疫抑制薬、ロラタジンなどの抗ヒスタミン薬、エトポシド、ビカルタミド、タモキシフェン、ドクリタクセル、およびパクリタクセルなどの抗腫瘍薬、リスペリドンなどの抗精神病薬、ラロキシフェンなどの抗骨粗鬆症薬、カルバマゼピンおよびフェニトインなどの抗痙攣薬、オキシコドン、ヒドロコドン、モルヒネ、およびブトルパノールなどの鎮痛薬／麻酔薬、チナザジンなどの筋肉弛緩剤、ファモチジンなどの抗潰瘍薬が挙げられるが、これらに限定されない。本発明において、「薬剤」なる用語は、ヒトおよび／または動物に対する生物学的作用を有する活性成分を包含し；この用語は２つ以上の薬剤の混合物も包含する。
【００２５】
本方法の実行のために、出願人は、振動数を調整するように設計された装置を含む新しいミルを開発し、使用した。この改造されたミルは、本発明の一部を構成する。振動数を調整するこの装置は、一般にミルのモーターに接続され、操作者によって適切に調整可能な電位差計（またはインバータ）によって構成され；モーターの回転速度の調整によって、電位差計はチャンバーに課した振動数を決定し、したがって、粉砕手段の振動エネルギーを決定する。同時に、ミルの振動能力は最初に設定された振幅範囲内に固定されたままである。
【００２６】
当該のミルの電圧および電流の強さに適合するという条件で、実質的にすべての一般的に入手可能な電位差計を振動ミルにおいて用いることができる。一般に、電位差計（インバータ）は、ミルのモーターを２００〜４５００ｒｐｍ、好ましくは５００〜４０００ｒｐｍ、最も好ましくは７００〜３５００ｒｐｍの速度（振動数）で回転させるのに有用である。
【００２７】
ミルに含まれる粉砕手段の種類は本発明には重要ではなく、この態様に関しては、高エネルギー同時粉砕において一般的に用いられる手段を参照することとする。それらは通常、円筒型または楕円柱状であり、好ましくは平面または凸面の基部を有する筐体である。粉砕手段の寸法は、ミルの容積に比例する。一例として、直径と高さが、互いに独立して、０．４〜３ｃｍであり、好ましくは０．６〜１．３ｃｍである手段が使用しうる。粉砕手段は、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、または鋼などの高密度の耐震性材料（好ましくは３ｇ／ｃｃ以上の密度）で製造される。
【００２８】
粉砕手段は、この種類の装置に通常用いられる量でミルに導入され；一例として、粉砕手段は、粉砕チャンバーの総内部容積の２０％〜９０％を占める。本発明の主題を形成するミルは医薬用であり、すなわち鋼の粉砕チャンバーおよび医薬および／または食品の使用に承認されたプラスチック材料で製造されたライニングを有するミルである。
【００２９】
これから以下の実施例を参照することによって本発明を説明するが、これらは一例として示されており、限定的ではない。
【００３０】
実験の部
方法
非晶質、ナノ結晶、および結晶状態の薬剤の割合は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｉｍｅｒ  ＤＳＣ７熱量計を用いる示差走査熱量測定によって測定された。結晶またはナノ結晶性形状の薬剤の割合は、結晶性形状（温度Ｔｍ）およびナノ結晶性形状（温度Ｔ＜Ｔｍ）に関する溶解エンタルピーを総結晶薬剤（１００％結晶化度）のエンタルピーと比較することによって測定される。
【００３１】
担体に含まれる薬剤の力価は、ＨＰＬＣの分光測光（ＵＶ／可視スペクトル）によって測定される。
【００３２】
活性化担体／薬剤合成物の粒径は、比表面積（ＳＳＡ）で表される。ＳＳＡはヘリウム吸収（ＢＥＴ）によって測定される。
【００３３】
非晶質、ナノ結晶、および結晶相の割合の標準偏差は２％である。ＳＳＡ値の標準偏差は０．５ｍ２／ｇである。
【実施例１】
【００３４】
ニメスリド６００ｇおよびβ−シクロデキシトリン１８００ｇをＳｗｅｃｏ  ＤＭ３振動ミルに８０ｋｇの酸化アルミニウム粉砕手段といっしょに配置する。同時粉砕工程は、垂直軸で測定される１０ｍｍの振動振幅、および１５００ｒｐｍ（モーターの回転数）の振動数で実行される。
【実施例２】
【００３５】
ニメスリド６００ｇおよびβ−シクロデキシトリン１８００ｇをＳｗｅｃｏ  ＤＭ３振動ミルに８０ｋｇの酸化アルミニウム粉砕手段といっしょに配置する。同時粉砕工程は、垂直軸で測定される１０ｍｍの振動振幅、および５００ｒｐｍ（モーターの回転数）の振動数で実行される。
【実施例３】
【００３６】
ニメスリド６００ｇおよびβ−シクロデキシトリン１８００ｇをＳｗｅｃｏ  ＤＭ３振動ミルに８０ｋｇの酸化アルミニウム粉砕手段といっしょに配置する。同時粉砕工程は、垂直軸で測定される１０ｍｍの振動振幅、および３５００ｒｐｍ（モーターの回転数）の振動数で実行される。
【００３７】
実施例１〜３の結果は、表１に記載されている。
【表１】
2004530557.tif 000002
【００３８】
表１に記載されたデータは、異なる振動数での異なる熱力学的活性化の動態を示すと同時に、粒径削減の動態（ＳＳＡの増大）が実質的に無変化であることを示す。
【００３９】
特に、３つの実施例において、薬剤のＳＳＡは、適用される振動数値および同時粉砕時間に関係なく、実質的に一定のままである。反対に、薬剤活性化（非晶質およびナノ結晶相の％）は粉砕頻度に応じて増大する。
【国際公開パンフレット】
2004530557.tif 000003
2004530557.tif 000004
2004530557.tif 000005
2004530557.tif 000006
2004530557.tif 000007
2004530557.tif 000008
2004530557.tif 000009
2004530557.tif 000010
2004530557.tif 000011
2004530557.tif 000012
2004530557.tif 000013
2004530557.tif 000014
2004530557.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成15年9月17日(2003.9.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を医薬担体と同時粉砕することによって該薬剤を活性化するための方法であって、
−該同時粉砕が振動数を調整するように設計された手段を備えた振動ミルで実行され；
−所望度の活性化が振動数を変化させると同時に、振幅を一定に保つことによって得られる、
ことを特徴とする前記方法。
【請求項２】
該振動数が２００〜４５００ｒｐｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該振動数が５００〜４０００ｒｐｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
該振動数が７００〜３５００ｒｐｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
振動数を調整するように設計された前記手段が、操作者によって適切に調整することができるミルのモーターに接続された電位差計である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
該薬剤および担体が用いられ、重量で１２：１〜０．５：１の比で必要に応じて予備混合される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
振動ミルは、高エネルギー同時粉砕に最もよく使用される装置の種類の１つである。
例えば特許文献１には、溶解性に乏しい医薬物質と澱粉グリコール酸ナトリウム塩(sodium starch glycolate)とを、例えば高エネルギー振動ミルで同時粉砕して得られた、機械的に活性化された混合物が開示されている。
ミルは通常、不活性材料を被覆した円筒チャンバーまたは反応装置で構成され、その内部に高密度の粉砕手段が設置されている。粉砕手段は、所定の形状、重量、容積、および表面積を有する筐体であり、反応装置の内部に存在し、数は異なるが反応装置には付着されておらず；必然的に振動メカニズムによって反応装置の外部に与えられる機械的応力に反応して自由に動く。粉砕手段は通常、高密度の耐震性材料、一般的には、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、または鋼などの金属または金属酸化物で製造された平面または曲面（ドーム状）の基部を有する円筒型の筐体である。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
それでもやはり、場合によっては、薬剤−担体合成物の最終粒径の大規模な削減を回避しながら高活性化薬剤を得ることが望ましく；これは過度に微細な造粒は、製剤が調製される場合に物質を加工するのが困難となりうるためである。別の場合では、最大の熱力学的活性化（活性化安定期）が達成されている場合、薬剤の完全性を損なうことなく（ミルの温度および薬剤および／または担体の劣化を増大させることなく）合成物の粒径をさらに削減することが望ましいとみられる。これらの効果および薬剤は、上記の分析された工程特性の点から見て従来の同時粉砕工程によって得ることはできない。したがって、制御された粒径および薬剤の活性化度を有する製剤を生成し、特にこれら２つのパラメータを独立して制御することが可能なより選択的な同時粉砕工程に対する未だ対処されていないニーズがある。
特許文献２には、振動数を調整する変換器からなる振動ミルが記述されている。
【特許文献１】
ＷＯ  ９６３２９３１号パンフレット
【特許文献２】
ＤＥ  ４３４３７４２号明細書
【非特許文献１】
ナカイ（Ｎａｋａｉ）ら著、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｍ．Ｂｕｌｌ．、２５（１９７７年）、３３４０頁
【非特許文献２】
カワノ（Ｋａｗａｎｏ）ら著、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｙｎ．、５（１９８２年）、Ｓ４




【国際調査報告】
2004530557.tif 000016
2004530557.tif 000017