(57)【要約】本発明は、式Ｉにより表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の一つの類；式Ｉで表される化合物を含む医薬組成物；および、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害または拮抗させる方法に係る。環Ａ−Ｂは、いずれの位置で置換されていてもよくまたはＸおよびＺ１に結合していてもよい全ての式ＩＩからなる群より選択される。
2004521079.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004521079.tif 000190
〔式中、Ａ１は、少なくとも１個の窒素原子と０〜５個のヘテロ原子；または、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＯから選択される基を含有し；飽和であってもよくまたは不飽和であってもよく；ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、チオアルキル、ハロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、アシルアミノ、スルホンアミドおよび−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアミノである。）からなる群より選択される１つ以上のＲｋによって置換されていてもよい式
【化２】
2004521079.tif 000191
で表される５−９員単環式または７−１２員多環式ヘテロ環であるか；
または、Ａ１は、
【化３】
2004521079.tif 000192
［式中、Ｙ１は、Ｎ−Ｒ２、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；アルケニル；アルキニル；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニルからなる群より選択されるか；
Ｒ２は、Ｒ７と合さって、低級アルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシルまたはカルボキルシエステルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい４−１２員二窒素含有ヘテロ環；および、縮合フェニルを形成するか；
または、Ｒ２は、Ｒ７と合さって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し、不飽和であってもよい４−１２員ヘテロ環を形成するか；
あるいは、Ｒ２は、Ｒ７と合さって、アリールまたはヘテロアリール環と縮合した５員ヘテロ芳香族環を形成し；
Ｒ７（Ｒ２と合さらない時）とＲ８とは、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アラルキル；アミノ；アルキルアミノ；ヒドロキシ；アルコキシ；アリールアミノ；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシ；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベンゾイルからなる群より独立に選択されるか；
または、ＮＲ７とＲ８とは、合さって、低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒドロキシで置換されていてもよい４〜１２員一窒素単環式環または二環式環を形成し、かつ、前記環が、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される０〜１個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ５は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択される。］
であるか；
または、Ａは、
【化４】
2004521079.tif 000193
［式中、Ｙ２は、アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；単環式ヘテロ環からなる群より選択される。］
であり；
Ｚ１は、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＣＨ（ＯＨ）およびＳＯ２からなる群より選択され；
Ｚ２は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含有してもよい１−５炭素リンカーであるか；あるいは、Ｚ１−Ｚ２は、さらに、カルボキサミド、スルホン、スルホンアミド、アルケニル、アルキニルまたはアシル基を含有してもよく；Ｚ１−Ｚ２の炭素および窒素原子は、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホン、アリール、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、カルボキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはアシルアミノにより置換されていてもよく；
は、整数０、１または２であり；
Ｒｃは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アシル、アシルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、アルキニルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノおよび−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ（ここで、ｎは、０〜２であり、Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアミノから選択される。）からなる群より選択され；
Ｘは、−Ｏ−、ＣＯ、ＳＯ２、ＮＲｍおよび（ＣＨＲｐ）ｎからなる群より選択され；ＲｐおよびＲｍは、Ｈまたはアルキルであり、ｎは、０〜２であり；
Ｒｂは、Ｘ３−Ｒｈであり、Ｘ３は、Ｏ、ＳおよびＮＲｊからなる群より選択され；ＲｈおよびＲｊは、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、アラルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より独立に選択され；および、
環Ａ−Ｂ
【化５】
2004521079.tif 000194
は、
【化６】
2004521079.tif 000195
からなる群より選択され、全て、いずれかの位置で置換されていてもよくＸおよびＺ１に結合されていてもよい。〕
で表される化合物；および、その薬学的に許容可能な塩、異性体、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ化合物および多形体。
【請求項２】
環：
【化７】
2004521079.tif 000196
が、
【化８】
2004521079.tif 000197
からなる群より選択され；Ｚａが、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アシル、ハロアルキルまたはアルコキシカルボニルである、請求項１に記載の化合物；および、その薬学的に許容可能な塩、異性体、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ化合物および多形体。
【請求項３】
環：
【化９】
2004521079.tif 000198
が、
【化１０】
2004521079.tif 000199
からなる群より選択され；Ｘ４およびＸ５が、Ｈ、アルキル、分岐されたアルキル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルキル、チオアルキル、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ、アシルアミノメチル、メトキシ、アミン、メチルアミン、トリフルオロメチル、ジメチルアミン、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロおよびシアノからなる群より選択され；Ｘ６が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびハロアルキルであり；ピリジル環が、飽和であってもよくまたは不飽和であってもよい４−８員環と縮合されていてもよい、請求項１に記載の化合物；および、その薬学的に許容可能な塩、異性体、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ化合物および多形体。
【請求項４】
Ｚ１が、ＣＯまたはＳＯ２であり、結合Ａ１−Ｚ２が、ピリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンズイミダゾールおよびイミダゾピリジンからなる群より選択されるヘテロ環誘導環系である時の、請求項１に記載の化合物；および、その薬学的に許容可能な塩、異性体、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ化合物および多形体。
【請求項５】
Ａ１−Ｚ２に対するヘテロ環誘導環系が、
【化１１】
2004521079.tif 000200
からなる群より選択される、請求項４に記載の化合物；および、その薬学的に許容可能な塩、異性体、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ化合物および多形体。
【請求項６】
環Ａ−Ｂ
【化１２】
2004521079.tif 000201
が、テトラヒドロナフタレン
【化１３】
2004521079.tif 000202
であり、Ｚ１が、Ｓである、請求項１に記載の化合物；および、その薬学的に許容可能な塩、異性体、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ化合物および多形体。
【請求項７】
環Ａ−Ｂ
【化１４】
2004521079.tif 000203
が、テトラヒドロナフタレン
【化１５】
2004521079.tif 000204
であり；
Ｚ１が、ＣＨ２であり；
Ａ１が、
【化１６】
2004521079.tif 000205
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物；および、その薬学的に許容可能な塩、異性体、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ化合物および多形体。
【請求項８】
環Ａ−Ｂ
【化１７】
2004521079.tif 000206
が、
【化１８】
2004521079.tif 000207
であり；
Ａ１が、
【化１９】
2004521079.tif 000208
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物；および、その薬学的に許容可能な塩、異性体、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ化合物および多形体。
【請求項９】
〔２，２−ジメチル−３−オキソ−８−〔３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサアゼピン−４（５Ｈ）−イル〕酢酸；
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−〔３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ−２−イソキノリン−プロパン酸；
［５−〔３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ〕−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸；
２，３−ジヒドロ−５−〔３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ〕−１Ｈ−インデン−２−酢酸；
２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−８−〔３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ〕−１，４−ベンズオキサアゼピン−４−酢酸；
２，３，４，５−テトラヒドロ−８−〔３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ〕１，４−ベンゾアゼピン−４−酢酸；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−６−〔３−（２−テトラヒドロピリミジニル）アミノ〕−プロポキシ〕−２−イソキノリン酢酸；
３，４−ジヒドロ−７−〔３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ〕−２−Ｈ−１−ベンゾピラン−３−酢酸；
（６−［〔３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル〕チオ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸；
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジル）−アミノ−エチルオキシ〕２−ナフタレン酢酸；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物；および、その薬学的に許容可能な塩、異性体、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ化合物および多形体。
【請求項１０】
請求項１〜請求項９に記載の化合物の治療学的に有効な量と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
そのような治療の必要のある哺乳動物におけるαｖβ３インテグリンによって媒介される状態を治療するための方法であって、請求項１〜請求項９に記載の化合物の有効なαｖβ３阻害量を投与することを含む方法。
【請求項１２】
治療される状態が、腫瘍転移、腫瘍成育、固体腫瘍成育、脈管形成、骨粗しょう症、悪性の体液性過カルシウム血症、平滑筋細胞転移、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性、網膜症および関節炎からなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
そのような治療の必要のある哺乳動物におけるαｖβ５によって媒介される状態を治療するための方法であって、請求項１〜請求項９に記載の化合物の有効なαｖβ５阻害量を投与することを含む方法。
【請求項１４】
治療される状態が、腫瘍転移、腫瘍成育、固体腫瘍成育、脈管形成、骨粗しょう症、悪性の体液性過カルシウム血症、平滑筋細胞転移、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性、網膜症および関節炎からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
その必要のある患者における新生物を治療する方法であって、請求項１〜請求項９に記載の化合物を化学療法剤と組合せて投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、２０００年８月２９日に出願された米国特許予備出願シリアルＮｏ．６０／２２８，６９３の３５章合衆国コード§１１９の下の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンアンタゴニストであり；このようなものとして、医薬組成物において、および、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンによって媒介される状態を治療するための方法において有用である医薬製剤に関する。
【０００３】
発明の背景
インテグリンは、細胞接着を媒介し、したがって、種々の生物学的プロセスの間に生ずる細胞接着相互作用の有用なメディエイタである１群の細胞表面グリコ蛋白質である。インテグリンは、非共有結合したαおよびβポリペプチドサブユニットによって構成されるヘテロダイマーである。現在のところ、１１の異なるαサブユニットが同定されており、６つの異なるβサブユニットが同定されている。種々のαサブユニットは、種々のβサブユニットと組合わさって、性質の異なるインテグリンを形成することができる。
【０００４】
αｖβ３と同定されたインテグリン（ビトロネクチンレセプターとしても公知）は、種々の状態または病状、例えば、腫瘍転移；固体腫瘍成育（新生物）；骨粗しょう症（Ｒｏｓｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，２６２，７７０３）；パジェット病；悪性の体液性過カルシウム血症（Ｃａｒｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９８，５８，１９３０）；オステオペニア（Ｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．２００１，１６，３１９）；子宮内膜症（Ｈｅａｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｕｐｄａｔｅ，１９９８，４，７３６）；脈管形成、例えば、腫瘍脈管形成（Ｃｈｅｒｅｓｈ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．，１９９１，１０，３−１０およびＢｒｏｏｋｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９４，７９，１１５７）；網膜症、例えば、黄斑変性（Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９６，９３，９７６４）；関節炎、例えば、慢性関節リウマチ（Ｂａｄｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ，２００１，４４，１２８）；歯周病；乾癬；および、平滑筋細胞転移（例えば、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症（Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓ．，１９９４，２８，１８１５）において役割を演ずるインテグリンと同定されている。本発明の化合物は、αｖβ３アンタゴニストであり、上記のような種々の状態または病状の治療または転調において、単独またはその他の治療剤との組合せで使用することができる。さらに、このような薬剤は、抗ウイルス剤、抗真菌剤および抗菌剤として有用であろうことが見出されている。かくして、αｖβ３を選択的に拮抗させる化合物は、このような状態を治療するのに有益であろう。
【０００５】
インテグリンαｖβ５は、新血管形成において役割を演ずる。αｖβ５インテグリンのアンタゴニストは、新血管形成を阻害し、脈管形成転移、腫瘍成育、黄斑変性および糖尿病性網膜症を治療および予防するのに有用であろう。Ｍ．Ｃ．Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７０，１５００−１５０２（１９９５）は、αｖβ５に対するモノクロナール抗体がウサギの角膜およびニワトリのひなの漿尿膜モデルにおいてＶＥＦＧ誘発脈管形成（ａｎｇｏｇｅｎｅｓｉｓ）を阻害することを開示している。したがって、αｖβ５およびαｖβ３レセプターの両者を拮抗させることは、有用であろう。このような“混合αｖβ５／αｖβ３アンタゴニスト”または“デユアルαｖβ３／αｖβ５アンタゴニスト”は、脈管形成、腫瘍転移、腫瘍成育、糖尿病性網膜症、黄斑変性、アテローム性動脈硬化症および骨粗しょう症を治療または予防するのに有用であろう。
【０００６】
αｖβ３インテグリンおよびその他のαｖ含有インテグリンは、多数のＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）含有マトリックス巨大分子に結合することが知られている。ＲＧＤ配列を含有する化合物は、細胞外マトリックスリガンドを模倣し、細胞表面レセプターに結合する。しかし、ＲＧＤペプチドは、概して、ＲＧＤ依存性インテグリンに対して非選択的であることもまた公知である。例えば、αｖβ３に結合する大部分のＲＧＤペプチドは、また、αｖβ５、αｖβ１およびαＩＩｂβ３にも結合する。血小板αＩＩｂβ３（フィブリノーゲンレセプターとしても公知）の拮抗は、ヒトにおける血小板凝集をブロックすることが公知である。インテグリンαｖβ３に付随する状態または病状を治療する時の出血副作用を回避するためには、αＩＩｂβ３に反してαｖβ３の選択的なアンタゴニストである化合物を開発することが有益であろう。
【０００７】
腫瘍細胞の侵入は、３工程のプロセスにより生ずる：１）細胞外マトリックスへの腫瘍細胞の結合；２）マトリックスの蛋白質分解解離；および、３）解離したバリヤーを介しての細胞の移動。このプロセスは、繰返し生ずることができ、本来の腫瘍から遠い部位での転移を生じうる。
【０００８】
Ｓｅｆｔｏｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．８９（１９９２）１５５７−１５６１）は、αｖβ３インテグリンが黒色腫細胞侵入において生物学的機能を有することを示している。Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９１（１９９４）８８５６−６０）は、ヒト黒色腫細胞に発現されたインテグリンαｖβ３が生存シグナルを発し、細胞をアポプトシスから保護することを立証している。αｖβ３インテグリン細胞接着レセプターによる干渉により腫瘍細胞転移経路を介在させて腫瘍転移を遅らせることは有益であろう。
【０００９】
Ｂｒｏｏｋｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．７９（１９９４）１１５７−１１６４）は、αｖβ３アンタゴニストの全身投与が種々の組織学的に異なるヒト腫瘍の劇的な後退を生ずるので、αｖβ３のアンタゴニストが新生物治療（固体腫瘍成育の阻害）のための治療学的アプローチを提供することを立証している。
【００１０】
接着レセプターインテグリンαｖβ３は、ニワトリのひなおよびヒトにおける脈管形成血管の標識と同定されており、したがって、このようなレセプターは、脈管形成または新血管形成において重要な役割を演ずる。脈管形成は、平滑筋および内皮細胞の侵入、転移および増殖を特徴とする。αｖβ３のアンタゴニストは、新血管形成における細胞のアポプトシスを選択的に促進することによってこのプロセスを阻害する。新たな血管の成育または脈管形成は、また、糖尿病性網膜症、例えば、黄斑変性（Ａｄａｍｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌ．，Ｖｏｌ．１１８，（１９９４）４４５−４５０）；および、慢性関節リウマチ（Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｖｏｌ．１７５，（１９９２），１１３５−１１３８）のような病理状態の原因となる。したがって、αｖβ３アンタゴニストは、新生物形成に付随するこのような状態を治療するための有用な治療剤となるであろう（Ｂｒｏｏｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２６４，（１９９４），５６９−５７１）。
【００１１】
細胞表面レセプターαｖβ３は、骨への結合に起因する破骨細胞に及ぼす重要なインテグリンであることが報告されている。破骨細胞は、骨吸収を生じ、このような骨吸収活性が骨形成活性を上回る時、骨粗しょう症（骨の喪失）を生じ、これは、骨破損数の増大、無能力化および死亡率の増大をもたらす。αｖβ３のアンタゴニストは、インビトロ〔Ｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．１１１（１９９０）１７１３−１７２３〕およびインビボ〔Ｆｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３２（１９９３）１４１１−１４１３〕の両方で破骨活性の潜在的な阻害剤であることが示されている。αｖβ３の拮抗は、骨吸収の減少をもたらし、したがって、骨形成および吸収活性の正常な均衡を復活させる。かくして、骨吸収の有効な阻害剤である破骨細胞αｖβ３のアンタゴニストを提供することは有益であろうし、したがって、骨粗しょう症の治療または予防において有用である。
【００１２】
平滑筋細胞転移におけるαｖβ３インテグリンの役割は、また、血管処置後の再狭窄の導因である新内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ）過形成を予防または阻害するための治療標的とする（Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．Ｖｏｌ．１９（１）（１９９４）１２５−３４）。医薬製剤により新内膜過形成を予防または阻害して、再狭窄を予防または阻害することは、有益であろう。
【００１３】
Ｗｈｉｔｅ（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３（９），（１９９３）５９６−５９９）は、宿主細胞に進入させるために、アデノウイルスは、αｖβ３を使用することを報告している。インテグリンは、ウイルス粒子のエンドサイトーシスを必要とするようであり、ウイルスゲノムの宿主細胞細胞質への貫入を必要とするのがよい。かくして、αｖβ３を阻害する化合物は、抗ウイルス剤として有用性を見出すであろう。
【００１４】
発明の概要
本発明の化合物は、１）αｖβ３インテグリンアンタゴニスト；もしくは、２）αｖβ５インテグリンアンタゴニスト；または、３）混合またはデユアルαｖβ３／αｖβ５アンタゴニストである。本発明は、典型的なインテグリンを阻害する化合物を包含し、また、このような化合物を含む医薬組成物を含む。本発明は、さらに、そのような治療の必要のある哺乳動物におけるαｖβ３および／またはαｖβ５レセプターにより媒介される状態を治療または予防するための方法であって、本発明の化合物および本発明の医薬組成物の治療学的に有効な量を投与することを含む方法を提供する。本発明のこのような化合物および組成物の投与は、脈管形成；腫瘍転移；腫瘍成育；骨粗しょう症；パジェット病；悪性の体液性過カルシウム血症；網膜症；黄斑変性；関節炎；歯周病；平滑筋細胞転移、例えば、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症；および、ウイルス病を阻害する。
【００１５】
本発明は、式Ｉ：
【００１６】
【化２０】
2004521079.tif 000003
【００１７】
〔式中、Ａ１は、少なくとも１個の窒素原子とＯ、ＮまたはＳからなる群より選択される１〜３個であってもよいヘテロ原子含有し；飽和であってもよくまたは不飽和であってもよく；ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、アシルアミノ、スルホンアミドおよび−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアミノである。）からなる群より選択される１つ以上のＲｋによって置換されていてもよい式
【００１８】
【化２１】
2004521079.tif 000004
【００１９】
で表される５−９員単環式または７−１２員二環式ヘテロ環であるか；
または、Ａ１は、
【００２０】
【化２２】
2004521079.tif 000005
【００２１】
［式中、Ｙ１は、Ｎ−Ｒ２、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ；アルキル；シクロアルキル、アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；アルケニル；アルキニル；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニルからなる群より選択されるか；
Ｒ２は、Ｒ７と合さって、低級アルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシルまたはカルボキルシエステルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい４−１２員二窒素含有ヘテロ環；および、縮合フェニルを形成するか；
または、Ｒ２は、Ｒ７と合さって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し、不飽和であってもよい４−１２員ヘテロ環を形成するか；
あるいは、Ｒ２は、Ｒ７と合さって、アリールまたはヘテロアリール環と縮合した５員ヘテロ芳香族環を形成し；
Ｒ７（Ｒ２と合さらない時）とＲ８とは、Ｈ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アラルキル；アミノ；アルキルアミノ；ヒドロキシ；アルコキシ；アリールアミノ；アミド；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシ；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベンゾイルからなる群より独立に選択されるか；
または、ＮＲ７とＲ８とは、合さって、低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒドロキシで置換されていてもよい４−１２員一窒素含有単環式または二環式環を形成し、前記環が、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１個のヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ５は、Ｈ、シクロアルキルおよびアルキルからなる群より選択される。］
であるか；
または、Ａ１は、
【００２２】
【化２３】
2004521079.tif 000006
【００２３】
［式中、Ｙ２は、アルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；単環式ヘテロ環からなる群より選択される。］
であり；
Ｚ１は、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＮＲｋ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＣＨ（ＯＨ）およびＳＯ２からなる群より選択され；Ｒｋは、Ｈまたは低級アルキルから選択され；
Ｚ２は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含有してもよい１−５炭素リンカーであるか；あるいは、Ｚ１−Ｚ２は、さらに、カルボキサミド、スルホン、スルホンアミド、アルケニル、アルキニルまたはアシル基を含有してもよく；Ｚ１−Ｚ２の炭素および窒素原子は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホン、アリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、カルボキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはアシルアミノによって置換されていてもよく；
ｎは、整数０、１または２であり；
Ｒｃは、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アシル、アシルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、アルキニルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノおよび−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ（ここで、ｎは、０〜２であり、Ｒは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアミノから選択される。）からなる群より選択され；
Ｘは、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ２、ＮＲｍおよび（ＣＨＲｐ）ｎからなる群より選択され；ＲｐおよびＲｍは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒｂは、Ｘ３−Ｒｈであり、Ｘ３は、Ｏ、ＳおよびＮＲｊでからなる群より選択され；ＲｈおよびＲｊは、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、アラルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より独立に選択され；および、〕
により表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の類に係る。
【００２４】
本発明のもう１つの目的は、式Ｉで表される化合物を含む医薬組成物を提供することである。このような化合物および組成物は、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害または拮抗するのに有用であり、したがって、もう１つの実施態様において、本発明は、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害または拮抗する方法に係る。本発明は、さらに、そのような治療の必要のある哺乳動物におけるそれに付随する病理状態、例えば、骨粗しょう症；悪性の体液性過カルシウム血症；パジェット病；腫瘍転移；固体腫瘍成育（新生物）；脈管形成、例えば、腫瘍脈管形成；網膜症、例えば、黄斑変性および糖尿病性網膜症；関節炎、例えば、慢性関節リウマチ；歯周病；乾癬；平滑筋転移、例えば、再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を治療または阻害することを含む。また、このような医薬製剤は、抗ウイルス剤、抗真菌剤および抗菌剤として有用である。本発明の化合物は、単独またはその他の医薬製剤との組合せにおいて使用することができる。
【００２５】
詳細な説明
本発明は、上記した式Ｉによって表される化合物の１つの類に係る。
本発明の実施態様において、
【００２６】
【化２４】
2004521079.tif 000007
【００２７】
は、
【００２８】
【化２５】
2004521079.tif 000008
【００２９】
からなる群より選択され、全て、いずれかの位置で置換されていてもよくＸおよびＺ１に結合されていてもよい。
Ａ１は、少なくとも１個の窒素原子を含有する以下のヘテロ環式環系：
【００３０】
【化２６】
2004521079.tif 000009
【００３１】
〔式中、Ｚａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アシル、ハロアルキルまたはアルコキシカルボニルである。〕を含む式：
【００３２】
【化２７】
2004521079.tif 000010
【００３３】
で表される５−９員単環式または７−１２員二環式ヘテロ環である。さらに詳しくは、幾つかの例として、ピリジルアミノ、イミダゾリルアミノ、モルホリノピリジン、テトラヒドロナフチリジン、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、ピリミジニルアミノ、キノリン、テトラヒドロキノリン、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾール、ピリドンまたはキノロンが挙げられる。
【００３４】
以下のヘテロアリール類は、上記した環系を含む。
【００３５】
【化２８】
2004521079.tif 000011
【００３６】
ピリジル誘導されたヘテロ環については、置換基Ｘ４およびＸ５は、Ｈ、アルキル、分岐したアルキル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルキル、チオアルキル、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノまたはアシルアミノ基からなる群より選択される。
【００３７】
本発明のもう１つの実施態様において、置換基Ｘ４およびＸ５は、メチル、メトキシ、アミン、メチルアミン、トリフルオロメチル、ジメチルアミン、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロおよびシアノであってもよい。Ｘ６は、好ましくは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシおよびハロアルキルであるのがよい。あるいは、ピリジル環は、飽和であってもよくまたは不飽和であってもよい４−８員環と縮合していてもよい。これら環系の若干の例としては、テトラヒドロナフチリジン、キノリン、テトラヒドロキノリン、アザキノリン、モルホリノピリジン、イミダゾピリジン等が挙げられる。単環式環系、例えば、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール等は、環内のいずれの位置にアミノまたはアルキルアミノ置換基を含有してもよい。
【００３８】
本発明のもう１つの実施態様において、式ＩのＺ１がＣＯまたはＳＯ２である時、式Ｉの結合Ａ１−Ｚ２としては、ヘテロ環誘導環系、例えば、ピリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン等が挙げられる。
【００３９】
本発明のＡ１−Ｚ２についてのその他のヘテロ環としては、
【００４０】
【化２９】
2004521079.tif 000012
【００４１】
〔式中、Ｘ４は、上記定義した通りである。〕
が挙げられる。
本発明のもう１つの実施態様において、式Ｉにおける基：
【００４２】
【化３０】
2004521079.tif 000013
【００４３】
が、テトラヒドロナフタレン
【００４４】
【化３１】
2004521079.tif 000014
【００４５】
である時、Ｚ１は、好ましくは、Ｓであるのがよく、Ａ１、Ｚ２、ＸおよびＲｂは、上記定義した通りである。テトラヒドロナフタレンにおけるＺ１がＣＨ２である時、環Ａ１は、
【００４６】
【化３２】
2004521079.tif 000015
【００４７】
からなる群より選択するのがよい。
本発明のもう１つの実施態様において、式Ｉにおける
【００４８】
【化３３】
2004521079.tif 000016
【００４９】
が、
【００５０】
【化３４】
2004521079.tif 000017
【００５１】
である時、Ｚ１、Ｚ２、ＸおよびＲｂは、上記定義した通りであるのがよい。環Ａ１は、
【００５２】
【化３５】
2004521079.tif 000018
【００５３】
からなる群より選択するのがよい。
本発明は、式Ｉで表される化合物の治療学的に有効な量を含有する医薬組成物に係る。
【００５４】
本発明は、また、αｖβ３インテグリンおよび／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害または拮抗する方法にも係り、さらに詳しくは、そのような阻害を達成するために式Ｉで表される化合物の治療学的に有効な量を薬学的に許容可能な担体とともに投与することによって、骨吸収；歯周病；骨粗しょう症；悪性の体液性過カルシウム血症；パジェット病；腫瘍転移；固体腫瘍成育（新生物）；脈管形成、例えば、腫瘍脈管形成；網膜症、例えば、黄斑変性および糖尿病性網膜症；関節炎、例えば、慢性関節リウマチ；平滑筋細胞転移、例えば、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を阻害する方法に係る。
【００５５】
以下は、本明細書で使用する種々の用語の定義リストである：
本明細書で使用する用語“アルキル”または“低級アルキル”は、約１〜約１０個の炭素原子、さらに好ましくは、１〜約６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を称する。このようなアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等である。
【００５６】
本明細書で使用する用語“アルケニル”または“低級アルケニル”は、少なくとも１個の二重結合と２〜約６個の炭素原子とを含有する不飽和非環式炭化水素基を称し、その炭素−炭素二重結合は、二重結合炭素上を置換した基に関して、アルケニル部分内にｃｉｓまたはｔｒａｎｓジオメトリーを有するのがよい。このような基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等である。
【００５７】
本明細書で使用する用語“アルキニル”または“低級アルキニル”は、１個以上の三重結合と２〜約６個の炭素原子とを含有する非環式炭化水素基を称す。このような基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等である。
【００５８】
本明細書で使用する用語“シクロアルキル”は、３〜約８個の炭素原子、さらに好ましくは、４〜約６個の炭素原子を含有する飽和または一部不飽和の環式炭素基を意味する。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセン−１−イル等である。
【００５９】
本明細書で使用する用語“アリール”は、１つ以上の芳香族環によって構成される芳香族環系を表す。好ましいアリール基は、１つ、２つまたは３つの芳香族環からなるものである。この用語は、芳香族基、例えば、フェニル、ピリジル、ナフチル、チオフェン、フラン、ビフェニル等を包含する。
【００６０】
本明細書で使用する用語“シアノ”は、式１：
【００６１】
【化３６】
2004521079.tif 000019
【００６２】
で表される基によって表される。
本明細書で使用する用語“ヒドロキシ”および“ヒドロキシル”は、同義語であり、式２：
【００６３】
【化３７】
2004521079.tif 000020
【００６４】
で表される基によって表される。
本明細書で使用する用語“アルコキシ”は、式−ＯＲ２０（ここで、Ｒ２０は、上記定義した通りのアルキル基である。）で表される基を含有する直鎖または分岐鎖オキシを称す。包含されるアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００６５】
本明細書で使用する用語“アリールアルキル”または“アラルキル”は、式３：
【００６６】
【化３８】
2004521079.tif 000021
【００６７】
（式中、Ｒ２１は、上記定義した通りアリールであり、Ｒ２２は、上記定義した通りアルキレンである。）
で表される基を称す。アラルキル基の例としては、ベンジル、ピリジルメチル、ナフチルプロピル、フェネチル等が挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用する用語“ニトロ”は、式４：
【００６９】
【化３９】
2004521079.tif 000022
【００７０】
で表される基によって表される。
本明細書で使用する用語“ハロ”または“ハロゲン”は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを称す。
【００７１】
本明細書で使用する用語“ハロアルキル”は、１個以上の炭素原子で１個以上の同一または異なるハロ基で置換されている上記定義した通りのアルキル基を称す。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジクロロエチル、フルオロプロピル等が挙げられる。
【００７２】
本明細書で使用する用語“カルボキシル”または“カルボキシ”は、式−ＣＯＯＨで表される基を称す。
本明細書で使用する用語“カルボキシルエステル”は、式−ＣＯＯＲ２３（ここで、Ｒ２３は、上記定義した通り、Ｈ、アルキル、アラルキルまたはアリールからなる群より選択される。）で表される基を称す。
【００７３】
本明細書で使用する用語“カルボキシル誘導体”は、式５：
【００７４】
【化４０】
2004521079.tif 000023
【００７５】
〔式中、Ｙ６およびＹ７は、Ｏ、ＮまたはＳからなる群より独立に選択され、Ｒ２３は、上記定義した通り、Ｈ、アルキル、アラルキルまたはアリールからなる群より選択される。〕
で表される基を称す。
【００７６】
本明細書で使用する用語“アミノ”は、式−ＮＨ２で表される基によって表される。
本明細書で使用する用語“アルキルスルホニル”または“アルキルスルホン”は、式６：
【００７７】
【化４１】
2004521079.tif 000024
【００７８】
〔式中、Ｒ２４は、上記定義した通りアルキルである。〕
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“アルキルチオ”は、式−ＳＲ２４（ここで、Ｒ２４は、上記定義した通りアルキルである。）で表される基を称す。
【００７９】
本明細書で使用する用語“スルホン酸”は、式７：
【００８０】
【化４２】
2004521079.tif 000025
【００８１】
〔式中、Ｒ２５は、上記定義した通りアルキルである。〕
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）”または“スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）”は、式８：
【００８２】
【化４３】
2004521079.tif 000026
【００８３】
〔式中、Ｒ７およびＲ８は、上記定義した通りである。〕
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“縮合したアリール”は、１つ以上のフェニル環に縮合した上記定義したアリール基のような芳香族環を称す。基ナフチル等が用語”縮合したアリール”によって包含される。
【００８４】
本明細書で使用する用語“単環式ヘテロ環”または“単環式ヘテロ環の”は、４〜約１２個の原子、さらに好ましくは、５〜約１０個の原子を含有する単環式環を称し、ここで、１〜３個の原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子であり、２つ以上の異なるヘテロ原子が存在する場合、ヘテロ原子の少なくとも１つは窒素である必要があると理解するべきである。このような単環式ヘテロ環の典型例は、イミダゾール、フラン、ピリジン、オキサゾール、ピラン、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾール等である。
【００８５】
本明細書で使用する用語“縮合した単環式ヘテロ環”は、それに縮合したベンゼンを有する上記定義した通りの単環式ヘテロ環を称す。このような縮合した単環式ヘテロ環の例としては、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール等が挙げられる。
【００８６】
本明細書で使用する用語“メチレンジオキシ”は、
【００８７】
【化４４】
2004521079.tif 000027
【００８８】
基を称し、用語“エチレンジオキシ”は、
【００８９】
【化４５】
2004521079.tif 000028
【００９０】
を称す。
本明細書で使用する用語“４−１２員二窒素含有ヘテロ環”は、式９：
【００９１】
【化４６】
2004521079.tif 000029
【００９２】
〔式中、ｍは、整数１〜７であり、Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルである。〕
で表される基を称し、さらに好ましくは、４−９員環を称し、例えば、イミダゾリンのような環が挙げられる。
【００９３】
本明細書で使用する用語“置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族環”としては、例えば、式：
【００９４】
【化４７】
2004521079.tif 000030
【００９５】
で表される基が挙げられ、“フェニルと縮合した５員ヘテロ芳香族環”は、それに縮合したフェニルを有するこのような“５員ヘテロ芳香族環”を称す。フェニルと縮合したこのような５員ヘテロ芳香族環の典型例は、ベンズイミダゾールである。
【００９６】
本明細書で使用する用語“ビシクロアルキル”は、飽和または一部不飽和の６〜約１２個の炭素原子を含有する二環式炭化水素基を称す。
本明細書で使用する用語“アシル”は、式１０：
【００９７】
【化４８】
2004521079.tif 000031
【００９８】
〔式中、Ｒ２６は、上記定義した通りその上を置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルである。〕
で表される基を称す。基アセチル、ベンゾイル等がこのような基に包含される。
【００９９】
本明細書で使用する用語“チオ”は、式１１：
【０１００】
【化４９】
2004521079.tif 000032
【０１０１】
で表される基を称す。
本明細書で使用される用語“スルホニル”は、式１２：
【０１０２】
【化５０】
2004521079.tif 000033
【０１０３】
〔式中、Ｒ２７は、上記定義した通り、アルキル、アリールまたはアラルキルである。〕
で表される基を称す。
【０１０４】
本明細書で使用する用語“ハロアルキルチオ”は、式−Ｓ−Ｒ２８（式中、Ｒ２８は、上記定義した通り、ハロアルキルである。）
で表される基を称す。
【０１０５】
本明細書で使用する用語“アリールオキシ”は、式１３：
【０１０６】
【化５１】
2004521079.tif 000034
【０１０７】
〔式中、Ｒ２９は、上記定義した通り、アリールである。〕
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“アシルアミノ”は、式：
【０１０８】
【化５２】
2004521079.tif 000035
【０１０９】
〔式中、Ｒ３０は、上記定義した通り、アルキル、アラルキルまたはアリールである。〕
で表される基を称す。
【０１１０】
本明細書で使用する用語“アミド”は、式１４：
【０１１１】
【化５３】
2004521079.tif 000036
【０１１２】
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“アルキルアミノ”は、式−ＮＨＲ３２（ここで、Ｒ３２は、上記定義した通り、アルキルである。）で表される基を称す。
【０１１３】
本明細書で使用する用語“ジアルキルアミノ”は、式−ＮＲ３３Ｒ３４（ここで、Ｒ３３およびＲ３４は、上記定義した通り、同一または異なるアルキル基である。）で表される基を称す。
【０１１４】
本明細書で使用する用語“トリフルオロメチル”は、式：
【０１１５】
【化５４】
2004521079.tif 000037
【０１１６】
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“トリフルオロアルコキシ”は、式１６：
【０１１７】
【化５５】
2004521079.tif 000038
【０１１８】
〔式中、Ｒ３５は、上記定義した通り、結合またはアルキレンである。〕
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“アルキルアミノスルホニル”または“アルキルスルホンアミド”は、式１７：
【０１１９】
【化５６】
2004521079.tif 000039
【０１２０】
〔式中、Ｒ３６は、上記定義した通り、アルキルである。〕
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“アルキルスルホニルアミノ”は、式１８：
【０１２１】
【化５７】
2004521079.tif 000040
【０１２２】
〔式中、Ｒ３６は、上記定義した通り、アルキルである。〕
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“トリフルオロメチルチオ”は、式１９：
【０１２３】
【化５８】
2004521079.tif 000041
【０１２４】
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“トリフルオロメチルスルホニル”は、式２０：
【０１２５】
【化５９】
2004521079.tif 000042
【０１２６】
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“４−１２員一窒素含有単環式または二環式環”は、４〜１２個の原子を有する飽和または一部不飽和な単環式または二環式環；および、さらに好ましくは、１個の原子が窒素である４〜９個の原子を有する環を称す。このような環は、窒素、酸素または硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい。モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、ピロリジン、プロリン、アザシクロヘプテン等がこの群内に含まれる。
【０１２７】
本明細書で使用する用語“ベンジル”は、式２１：
【０１２８】
【化６０】
2004521079.tif 000043
【０１２９】
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“フェネチル”は、式２２：
【０１３０】
【化６１】
2004521079.tif 000044
【０１３１】
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“４−１２員一窒素含有一硫黄または一酸素含有ヘテロ環式環”は、少なくとも１個の原子が窒素であり、少なくとも１個の原子が酸素または硫黄である、４〜１２個の原子、さらに好ましくは、４〜９個の原子からなる環を称す。例えば、チアゾリン等の環がこの定義内に包含される。
【０１３２】
本明細書で使用する用語“アルキルカルボニル”は、式２３：
【０１３３】
【化６２】
2004521079.tif 000045
【０１３４】
〔式中、Ｒ５０は、上記定義した通り、アルキルである。〕
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“アリールカルボニル”は、式２４：
【０１３５】
【化６３】
2004521079.tif 000046
【０１３６】
〔式中、Ｒ５１は、上記定義した通り、アリールである。〕
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“アルコキシカルボニル”は、式２５：
【０１３７】
【化６４】
2004521079.tif 000047
【０１３８】
〔式中、Ｒ５２は、上記定義した通り、アルコキシである。〕
で表され基を称す。
本明細書で使用する用語“アリールオキシカルボニル”は、式２６：
【０１３９】
【化６５】
2004521079.tif 000048
【０１４０】
〔式中、Ｒ５１は、上記定義した通り、アリールである。〕
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“ハロアルキルカルボニル”は、式２７：
【０１４１】
【化６６】
2004521079.tif 000049
【０１４２】
〔式中、Ｒ５３は、上記定義した通り、ハロアルキルである。〕
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“ハロアルコキシカルボニル”は、式２８：
【０１４３】
【化６７】
2004521079.tif 000050
【０１４４】
〔式中、Ｒ５３は、上記定義した通り、ハロアルキルである。〕
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“アルキルチオカルボニル”は、式２９：
【０１４５】
【化６８】
2004521079.tif 000051
【０１４６】
〔式中、Ｒ５０は、上記定義した通り、アルキルである。〕
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“アリールチオカルボニル”は、式３０：
【０１４７】
【化６９】
2004521079.tif 000052
【０１４８】
〔式中、Ｒ５１は、上記定義した通り、アリールである。〕
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“アシルオキシメトキシカルボニル”は、式３１：
【０１４９】
【化７０】
2004521079.tif 000053
【０１５０】
〔式中、Ｒ５４は、上記定義した通り、アシルである。〕
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“アリールアミノ”は、式Ｒ５１−ＮＨ−（ここで、Ｒ５１は、上記定義した通り、アリールである。）で表される基を称す。
【０１５１】
本明細書で使用する用語“アルキルアミド”は、式３２：
【０１５２】
【化７１】
2004521079.tif 000054
【０１５３】
〔式中、Ｒ５０は、上記定義した通り、アルキルである。〕
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド”は、式３３：
【０１５４】
【化７２】
2004521079.tif 000055
【０１５５】
〔式中、Ｒ５０は、上記定義した通り、同一または異なるアルキル基である。〕で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“アシルオキシ”は、式Ｒ５５−Ｏ−（ここで、Ｒ５５は、上記定義した通り、アシルである。）で表される基を称す。
【０１５６】
本明細書で使用する用語“アルケニレン”は、少なくとも１個の二重結合を含有する１〜約８個の炭素原子を有する直鎖炭化水素基を称す。
本明細書で使用する用語“アルコキシアルキル”は、式：
【０１５７】
【化７３】
2004521079.tif 000056
【０１５８】
〔式中、Ｒ５６は、上記定義した通り、アルコキシであり、Ｒ５７は、上記定義した通り、アルキレンである。〕
で表される基を称す。
【０１５９】
本明細書で使用する用語“アルキニルアルキル”は、式Ｒ５９−Ｒ６０−（ここで、Ｒ５９は、上記定義した通り、アルキニルであり、Ｒ６０は、上記定義した通り、アルキレンである。）で表される基を称す。
【０１６０】
本明細書で使用する用語“アルキニレン”は、１〜約６個の炭素原子を有する２価のアルキニル基を称す。
本明細書で使用する用語“アリル”は、式−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２で表される基を称す。
【０１６１】
本明細書で使用する用語“アミノアルキル”は、式Ｈ２Ｎ−Ｒ６１（ここで、Ｒ６１は、上記定義した通り、アルキレンである。）で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“ベンゾイル”は、アリール基Ｃ６Ｈ５−ＣＯ−を称す。
【０１６２】
本明細書で使用する用語“カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）”または“カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）”は、式−ＣＯ−ＮＨ２で表される基を称す。
【０１６３】
本明細書で使用する用語“カルボキシアルキル”は、基ＨＯＯＣ−Ｒ６２−（ここで、Ｒ６２は、上記定義した通り、アルキレンである。）を称す。
本明細書で使用する用語“カルボン酸”は、基−ＣＯＯＨを称す。
【０１６４】
本明細書で使用する用語“エーテル”は、式Ｒ６３−Ｏ−（ここで、Ｒ６３は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される。）で表される基を称す。
【０１６５】
本明細書で使用する用語“ハロアルキルスルホニル”は、式：
【０１６６】
【化７４】
2004521079.tif 000057
【０１６７】
〔式中、Ｒ６４は、上記定義した通り、ハロアルキルである。〕
で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“ヘテロアリール”は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有するアリール基を称す。
【０１６８】
本明細書で使用する用語“ヒドロキシアルキル”は、式ＨＯ−Ｒ６５−（ここで、Ｒ６５は、上記定義した通り、アルキレンである。）で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“ケト”は、２つの炭素原子に結合されたカルボニル基を称す。
【０１６９】
本明細書で使用する用語“ラクトン”は、ヒドロキシ酸の水が脱離する分子内縮合によって生成するアンヒドロ環式エステルを称す。
本明細書で使用する用語“オレフィン”は、ＣｎＨ２ｎタイプの不飽和炭化水素基を称す。
【０１７０】
本明細書で使用する用語“スルホン”は、式Ｒ６６−ＳＯ２−で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“チオアルキル”は、式Ｒ７７−Ｓ−（ここで、Ｒ７７は、上記定義した通り、アルキルである。）で表される基を称す。
【０１７１】
本明細書で使用する用語“チオエーテル”は、式Ｒ７８−Ｓ−（ここで、Ｒ７８は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。）で表される基を称す。
本明細書で使用する用語“トリフルオロアルキル”は、上記定義した通り、３個のハロ基で置換された上記定義した通りのアルキル基を称す。
【０１７２】
本明細書で使用する用語“組成物”は、２つ以上の要素または成分を混合するかまたは合せることにより生ずる生成物を意味する。
本明細書で使用する用語“薬学的に許容可能な担体”は、薬剤の収容または輸送に携わる薬学的に許容可能な物質、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤または封入剤を意味する。
【０１７３】
用語“治療学的に有効な量”は、研究者または臨床師によって探求されつつある組織、系または動物の生物学的または医学的応答を誘発するであろう薬剤または医薬製剤の量を意味するであろう。
【０１７４】
以下は、本明細書で互換的に使用される略号およびその対応する意味のリストである。
１Ｈ−ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴
ＡｃＯＨ＝酢酸
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル
Ｃａｔ．＝触媒量
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル
ＣＨＮ分析＝炭素／水素／窒素元素分析
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩ水＝脱イオン水
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ＝エチル
Ｅｔｌ＝ヨウ化エチル
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＢＴＵ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｉ−Ｐｒｏｐ＝イソプロピル
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
Ｌ＝リットル
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＩ＝ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ｍｉｎ＝分
ｍｌ＝ミリリットル
ｍＬ＝ミリリットル
ＭＳ＝質量分光分析
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル
Ｎ２＝窒素
ＮａＨ＝ナトリウムヒドリド
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド
Ｎａ２ＰＯ４＝リン酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮＨ４ＨＣＯ３＝炭酸水素アンモニウム
ＮＨ４＋ＨＣＯ２−＝アンモニウムホルメート
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン
Ｐｄ＝パラジウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム担持炭素
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｔ＝白金
Ｐｔ／Ｃ＝白金担持炭素
ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高性能液体クロマトグラフィー
ＲＴ＝室温
ｔ−ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Δ＝反応混合物を加熱する
上記示した化合物は、種々の異性体形で存在することができ、このような異性体形は、全て、含まれることを意味する。互変異性体形もまた含まれ、このような異性体の薬学的に許容可能な塩類および互変異性体形も同様に含まれる。
【０１７５】
本明細書の構造式および式において、環結合を横切って引かれた結合は、環上のいずれの利用可能な原子に結合していてもよい。
用語“薬学的に許容可能な塩”は、式Ｉで表される化合物をそのアニオンが、概して、ヒトの消費に適していると考えられる酸と接触させることによって製造される塩を称す。薬学的に許容可能な塩の例としては、塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩等が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適当な薬学的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；または、アルカリ土類金属塩を挙げることができる。薬学的に許容可能な塩は、全て、慣用的な手段によって製造することができる。（薬学的に許容可能な塩のさらなる例については、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６（１），１−１９（１９７７）参照）。
【０１７６】
本発明は、その範囲内に、式Ｉで表される化合物のプロドラッグを含む。これらプロドラッグは、典型的には、インビボ暴露で活性化合物へと転化可能な式Ｉで表される化合物の誘導体である。これら化合物は、カルボン酸の誘導体（例えば、エステル、アミド、オルトエステル、尿素等）であってもよい。同様に、アミン、ヒドロキシまたはその他の官能基の誘導体もプロドラッグ形成のための手がかりとして使用することができる。かくして、本発明において、種々の状態を治療するために化合物を投与することは、詳細に開示した化合物または詳細に開示していないがインビボ投与について式１で表される詳細に開示した化合物へと転化されるであろう化合物が含まれるであろう。文献記載の方法（例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１０，Ｒ．Ｖ．Ｈｅｉｎｚｅｌｍａｎ，ｅｄ．：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，３０６−３２６，１９７５）もプロドラッグの製造用に使用することができる。
【０１７７】
本発明の化合物は、キラルまたはアキラルであってもよい。これら化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオマーまたは純粋なエナンチオマーとして存在してもよい。本発明のキラルな化合物については、別個のエナンチオマーまたはジアステレオマー全ての混合物も含まれる。
【０１７８】
αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンの選択的な阻害または拮抗については、本発明の化合物は、経口、非経口投与、または、吸入噴霧により、あるいは、慣用的な薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する単位投与配合物での局所投与により投与することができる。本明細書で使用する用語非経口投与としては、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経皮注入技術または腹腔内投与が挙げられる。
【０１７９】
本発明の化合物は、いずれかの適当なルートにより、そのようなルートに適合した医薬組成物の形で、および、意図する治療に有効な用量投与される。進行を予防または阻止するため、または、医学的状態を治療するために必要とされる化合物の治療学的に有効な用量は、当業者であれば、医学分野でよく知られた臨床前および臨床アプローチを使用して容易に確認されるであろう。
【０１８０】
したがって、本発明は、αｖβ３および／またはαｖβ５細胞表面レセプターを選択的に阻害または拮抗させることによって媒介される状態を治療する方法であって、該方法が、上記式で表される化合物の類から選択される化合物の治療学的に有効な量を投与することを含み、１つ以上の化合物が、１つ以上の非毒性の薬学的に許容可能な担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書で集合的に“担体”物質と称す）、および、所望される場合には、その他の活性成分とともに投与される方法を提供する。さらに詳しくは、本発明は、αｖβ３および／またはαｖβ５細胞表面レセプターを阻害するための方法を提供する。最も好ましくは、本発明は、骨吸収を抑制し、骨粗しょう症を治療し、悪性の体液性過カルシウム血症を抑制し、パジェット病を治療し、腫瘍転移を抑制し、新生物（固体腫瘍成育）を抑制し、腫瘍脈管形成を含め脈管形成を抑制し、黄斑変性および糖尿病性網膜症を含め網膜症を治療し、関節炎、乾癬および歯周病を抑制し、再狭窄を含め平滑筋細胞転移を抑制するための方法を提供する。
【０１８１】
当業者周知および理解の標準実験室実験技術および処理法；および、公知有用性を有する化合物との比較に基き、式Ｉで表される化合物は、上記病理状態に苦しむ患者の治療に使用することができる。当業者であれば、本発明の最も適当な化合物の選択は、当業者の能力の範囲内であり、標準検定および動物モデルで得られる結果のアセスメントを含め種々の因子に依存することを認識できるであろう。
【０１８２】
上記病理状態の１つに苦しむ患者の治療は、そのような患者に、その状態を制御するかまたはそのような治療の不在で予想されるよりも上回る患者の生存を遅延させるのに治療学的に有効な式Ｉで表される化合物の量を投与することを含む。本明細書で使用する用語状態の“抑制”は、状態を遅らせる、中断させる、阻止するまたは停止することを称し、必ずしも、状態の全体的な消失を示すものではない。患者の生存を遅延させることは、それ自体著しい有益な効果である以上に、また、状態がある程度有益に制御されることを示すと考えられる。
【０１８３】
前述したように、本発明の化合物は、種々の生物学的、予防的または治療学的分野で使用することができる。これらの化合物は、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンが役割を演ずるいずれかの病状または状態の予防または治療において有用であると考えられる。
【０１８４】
本化合物および／または本化合物を含有する組成物についての投与処方は、種々の因子、例えば、患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重度；投与ルート；および、使用する個々の化合物の活性に基く。かくして、投与処方は、広範に変動してもよい。１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与レベルが、上記した状態の治療に有用である。
【０１８５】
本発明の経口投与は、示された効果に対して使用する時、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。経口投与については、組成物は、好ましくは、治療される患者に対する投与量の症状の調節のために、０．０１，０．０５，０．１，０．５，１．０，２．５，５．０，１０．０，１５．０，２５．０，５０．０，１００，２００および５００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形で提供される。薬剤は、典型的には、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、好ましくは、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈注射では、最も好ましい用量は、定常速度注入の間、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であろう。有益なことには、本発明の化合物は、１日１回投与で投与してもよいか、または、合計日用量は、１日当たり、２回、３回または４回に分割した用量投与するのがよい。さらに、本発明についての好ましい化合物は、適当な鼻腔ビヒクルの局所使用を介して、または、当業者周知の経皮スキンパッチの形を使用して経皮ルートを介して鼻腔形で投与することもできる。経皮供給システムの形で投与するためには、投薬投与は、当然のことながら、投薬処方の間を通して、間欠的よりもむしろ連続的であるのがよいであろう。
【０１８６】
このような治療を必要とする哺乳動物への投与については、治療学的に有効な量の化合物が、上記した投与ルートに適した１つ以上のアジュバントと通常組合される。本化合物は、ラクトース、シュクロース、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、マグネシウムステアレート、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合され、投与に便利なように錠剤化または封入されているのがよい。あるいは、本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々の緩衝液に溶解されているのがよい。その他のアジュバントおよび投与モードは、周知であり、薬学分野で広く知られている。
【０１８７】
本発明にて有用な医薬組成物は、慣用的な医薬操作、例えば、滅菌に賦すことができ、および／または、慣用的な医薬アジュバント、例えば、保存剤、滅菌剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液等を含有してもよい。
【０１８８】
もう１つの実施態様において、本発明は、本発明の１つ以上のαｖβ３インテグリンアンタゴニストを１つ以上の化学療法剤と組合せることによって哺乳動物における新生物病の治療または予防を提供する。αｖβ３アンタゴニスト化合物と組合せて使用することのできる化学療法剤としては、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、タキソールおよびドキソルビシンが好ましいとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の組合せおよび範囲内で有用なその他の化学療法剤としては、ブセレリン；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、トポテカンおよびイリノテカン；ミトキサントロン；ＢＣＮＵ；ＣＰＴ−１１；クロロトラニセン；リン酸クロム；ゲムシタビン；デキサメタゾン；エステラジオール；エステラジオールバレレート；共役およびエステル化されたエストロゲン；エストロン；エチニルエストラジオール；フロクスウリジン；ゴセレリン；ヒドロキシ尿素；カルボプラチン；メルファラン；メトトレキセート；マイトマイシンおよびプレドニゾン挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１８９】
方法および方法を使用する組合せは、上記した１つ以上のαｖβ３インテグリンアンタゴニストを上記した１つ以上の化学療法剤とともに使用し、哺乳動物における新生物病の治療または予防を提供する。本方法は、化学療法剤との組合せにてαｖβ３インテグリンアンタゴニストの治療学的に有効な量で哺乳動物を治療することを含む。
【０１９０】
癌の治療に現在使用されている化学療法剤には、５つの重要な類が存在する：天然産物およびそれらの誘導体；アントラサイクリン；アルキル化剤；抗代謝物質；および、ホルモン剤。化学療法剤は、抗新生物剤と称されることも多い。アルキル化剤は、グアニン、および、恐らくは、その他の塩基をアルキル化および架橋することによって作用すると考えられる。
【０１９１】
ＤＮＡにおいては、細胞分裂を阻止する。典型的なアルキル化剤としては、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、硫酸アルキル、シスラチンおよび種々のニトロソ尿素が挙げられる。これら化合物の欠点は、それらが悪性の細胞を攻撃するのみならず、天然に分割されるその他の細胞；例えば、骨髄、皮膚、胃腸管粘膜および胎児組織の細胞をも攻撃することである。
【０１９２】
抗代謝物質（ａｎｔｉｍｅｔａｌｏｔｉｅｓ）は、典型的には、可逆または不可逆酵素阻害剤；または、核酸の複製、翻訳または転写を妨害する化合物である。数種の合成ヌクレオシドが抗癌活性を示すと同定されている。強力な抗癌活性を有する周知のヌクレオシドは５−フルオロウラシルである。５−フルオロウラシルは、例えば、カルシノマ、サルコーマ、皮膚癌、消化器官の癌および胸部癌を含め悪性腫瘍の治療において臨床的に使用されている。しかし、５−フルオロウラシルは、重大な副反応、例えば、悪心、脱毛症、口内炎、白血球血小板減少症、食欲不振、色素沈着および水腫を生ずる。
【０１９３】
シトシンアラビノシド（シタラビン、アラＣおよびシトサルとも称す）は、１９５０年に初めて合成され、１９６３年に臨床医学に導入されたデオキシシチジンのヌクレオシド類縁体である。それは、現在、急性骨髄性白血病の治療において重要な薬剤である。それは、また、急性リンパ性白血病に対して活性であり、程度は低いが、慢性骨髄性白血病および非ホジキンリンパ腫において有用である。
【０１９４】
以下の表（表１）は、αｖβ３インテグリンアンタゴニスト剤との組合せで使用することのできる選択された制癌剤についての医学的投与の例を示す。以下の化学療法剤についての個々の投与処方は、新生物のタイプ；新生物の状態；患者の年齢、体重、性別および医学的状態；投与ルート；患者の腎臓および肝臓機能；および、使用する個々の組合せを含め、種々の因子に基く用量考察によるであろうことに注意する必要がる。
【０１９５】
【表１】
2004521079.tif 000058
【０１９６】
【表２】
2004521079.tif 000059
【０１９７】
本発明で有用な化合物を製造するための一般的な合成順序をスキーム１−５に概説する。本発明の種々の態様についての説明および実際の処理は、適当な場合に記載する。以下のスキームおよび実施例は、本発明を単に例示するものであり、範囲または精神のいずれかにおいて、本発明を何ら限定することを意図するものではない。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために、スキームおよび実施例に記載した条件およびプロセスの公知の変形例を使用することができることを容易に理解されるであろう。
【０１９８】
特に断わらない限り、使用する全ての出発物質および装置は、市販入手可能であった。
【０１９９】
【化７５】
2004521079.tif 000060
【０２００】
スキーム  １
式Ａ１７で表される化合物は、概して、式Ａ１６で表される中間体を式Ａ１５で表される化合物と反応させることによって製造される。例えば、Ｚ３がＯＨ、ＳＨまたはＮＨＲである時、Ａ１７は、塩基、例えば、ナトリウムヒドリドまたはカリウムヒドリドを使用し、好ましくは、溶剤、例えば、ジメチルスルホキシドまたはＤＭＦ中で、Ａ１５（Ｚ４＝ＢｒまたはＯＭｓ）でアルキル化することができる。これらの反応は、好ましくは、０℃〜ほぼ４０℃で行うことができる。あるいは、Ｚ３およびＺ４がともにＯＨである時、生成物Ａ１７へのエーテル形成は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を使用することによって達成することができる。この反応は、好ましくは、溶剤、例えば、ＤＭＦ，塩化メチレン、ＴＨＦ等中、トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）およびアゾジカルボキシレート（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、ジ−ｉｓｏ−プロピルアゾジカルボキシレート）を使用して行うのがよい。Ｚ３がカルボン酸またはスルホン酸を有し、Ｚ４がアミンである時、標準的なカップリング条件を使用して、カルボキサミド（ＣＯＮＨ）またはスルホンアミド（ＳＯ２ＮＨ）含有標的Ａ１７を合成することができる。
【０２０１】
あるいは、式Ａ１７で表される化合物は、一般式Ａ１８で表される化合物で出発することにより製造することができる。例えば、Ａ１８におけるＺ５がＮＨ２である時、式Ａ１７で表される環式または非環式グアニジノ含有化合物は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許５，８５２，２１０、Ｕ．Ｓ．特許５，７７３，６４６に考察されている方法を採用することによって合成することができる。同様に、式Ａ１８（Ｚ５＝ＮＨ２）で表される化合物は、適当に置換されたヘテロ芳香族系（例えば、２−ハロピリジンＮ−オキシド）で処理して、標的化合物Ａ１７を与えることができる。この反応は、好ましくは、中間体Ａ１８および２−ハロピリジン（例えば、２−フルオロピリジン、２−クロロピリジンＮ−オキシド）を溶剤、例えば、ｔ−ブチルアルコール、ｔ−アミルアルコール中、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム）の存在で還流することによって行うことができる。
【０２０２】
式Ａ１７で表される化合物がＮ−オキシド（例えば、ピリジンＮ−オキシド）を含有する時、脱酸素は、好ましくは、移動水素化条件（例えば、シクロヘキセン／Ｐｄ担持炭素またはアンモニウムホルメートおよびＰｄ担持炭素）を使用して行われる。ＲｂがＯＲである時、生ずるエステルの加水分解は、塩基水溶液、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムを使用し、補助溶剤、例えば、メタノール、エタノールまたはＴＨＦを使用して行うことができる。
【０２０３】
一般式Ａ１５、Ａ１６、Ａ１８で表される化合物は、以下のスキームで考察する方法によって製造することができる。
【０２０４】
【化７６】
2004521079.tif 000061
【０２０５】
スキーム  ２
式Ａ２−Ａ４で表される化合物は、式Ａ１で表される置換された１−テトラロンで出発することによって製造することができる。Ａ１からの塩基触媒カルバニオンの生成、続く、エチルブロモアセテートでの処理は、中間体Ａ２を与える。この反応に適した塩基は、リチウムヘキサメチルシラジド、カリウムヘキサメチルシラジド、リチウムビス（トリメチル）シリルアミド、カリウム（トリメチルシリル）アミド、カリウムヒドリド、カリウムｔ−ブトキシド等である。Ａ２のナトリウムボロヒドリドによる還元、続く、酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）を使用する脱水は、中間体Ａ４を与える。同様に、Ａ２の水素化は、中間体Ａ３を与える。この反応は、好ましくは、Ｐｄ／ＣまたはＰｔ／Ｃを触媒として使用し、好ましくは、小量の酸（例えば、リン酸、酢酸、塩化水素酸）の存在で行うのがよい。Ｘ＝ＳＯ２を有する式Ａ２−Ａ４で表される中間体は、例えば、オキソン、ｍ−クロロ過安息香酸等による酸化によって対応するメルカプト中間体（Ｘ＝Ｓ）から製造することができる。
【０２０６】
中間体Ａ２−Ａ４は、スキーム１で概説した合成変換により式Ｉで表される標的化合物へと変換される。
【０２０７】
【化７７】
2004521079.tif 000062
【０２０８】
スキーム  ３
あるいは、式Ａ３で表される中間体は、２−テトラロン誘導化合物Ａ５から製造することができる。ＷｉｔｔｉｇまたはＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を使用し、化合物Ａ５は、オレフィン含有中間体Ａ６へと変換される。この反応は、トリアルキルホスホノアセテート（例えば、トリエチルホスホノアセテート、トリメチルホスホノアセテート）および塩基（例えば、ナトリウムヒドリド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）を使用して行われる。この反応は、概して、低温（０〜３０℃）で、溶剤、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦを溶剤として使用して行われる。オレフィン含有化合物の異性体混合物は、触媒として、例えば、Ｐｄ担持炭素またはＰｔ担持炭素を使用して水素化される。この還元は、（好ましくは、５〜６０ｐｓｉの）水素加圧下で行われ、所望される中間体Ａ３を与える。中間体Ａ３は、スキーム１に概説した合成変換により式Ｉで表される標的化合物へと変換される。
【０２０９】
【化７８】
2004521079.tif 000063
【０２１０】
スキーム  ４
Ａが置換されたピリジルである式Ｉで表される化合物は、一般的な合成スキーム４を採用することにより製造することができる。例えば、置換された２−ハロピリジンＮ−オキシド（例えば、Ａ８ａ−Ａ８ｄ）の、例えば、３−アミノプロパノールとの反応は、中間体Ａ９ａ−Ａ９ｄを与える。この反応は、好ましくは、中間体２−ハロピリジンＮ−オキシド（例えば、２−クロロピリジンＮ−オキシド）を溶剤、例えば、ｔ−ブチルアルコール、ｔ−アミルアルコール中、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム）の存在で還流することによって行われる。ＷＯ９９／１５５０８（ＰＣＴ  ＵＳ  ９８／１９４６６）に記載された分取条件をこの変換のために使用することができる。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を使用する中間体Ａ９ａ−Ａ９ｄのＡ３とのカップリングは、エーテル結合を含有する化合物を与える。この反応は、好ましくは、トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）およびアゾジカルボキシレート（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、ジーｉｓｏ−プロピルアゾジカルボキシレート）を使用し、溶剤、例えば、ＤＭＦ、塩化メチレンまたはＴＨＦ中で行うのがよい。生ずる中間体のＮ−脱酸素、続く、エステルの加水分解は、標的化合物（Ａ１０ａ−Ａ１０ｄ）を与える。Ｎ−オキシド結合の還元は、例えば、移動水素化（シクロヘキセンおよびＰｄ担持炭素）またはアンモニウムホルメートおよびＰｄ担持炭素を使用して達成することができる。１０ｄのニトロ基は、Ｐｄ担持炭素またはＰｔ担持炭素を触媒として使用して水素化して、中間体Ａ１０ｅを与えることができる。この変換は、溶剤、例えば、メタノール、エタノールまたはＴＨＦを使用して行うのがよい。エステル基の加水分解は、塩基水溶液（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウム）を溶剤、例えば、メタノール、エタノールおよびＴＨＦ中で使用して行うことができる。
【０２１１】
ピリジル以外のヘテロ環を含有する式Ｉで表される化合物もまた上記考察したスキームを使用して製造することができる。例えば、２−ブロモピリミジンまたは１−クロロイソキノリンＮ−オキシドを３−アミノプロパノールと反応させると、工程１で得られるのと類似した中間体を与える。生ずる中間体は、スキーム４におけると同様に詳述することができ、同様に、ピリミジン、キノリンおよびイソキノリン含有標的化合物を与える。
【０２１２】
【化７９】
2004521079.tif 000064
【０２１３】
スキーム  ５
６−アミノ置換基を含有する式Ｉで表される化合物は、スキーム５に示したようにして製造することができる。中間体Ａ１２ｂは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ４３，２２，２０００に記載されたようにして製造することができる。Ｂｏｃ−保護された−２−アミノ−６−ピコリン（Ａ１１ａ）またはそのエチル化された誘導体（Ａ１１ｃ）は、上記刊行物のＡ１１ｂの場合に示されているように、Ａ１２ａおよびＡ１２ｃに対して詳述される。エチル化された中間体Ａ１１ｃは、例えば、ＥｔＩおよび塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムを使用してアルキル化することによりＡ１１ａから製造することができる。この反応は、好ましくは、極性溶剤、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド中で行うのがよい。Ａ１２ａ−Ａ１２ｃのＡ３とのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、フェノールエーテルを含有する化合物を与える。この反応は、スキーム４で考察した条件を使用して行うことができる。溶剤、例えば、ジクロロメタン中、例えば、トリフルオロ酢酸を使用するＢｏｃ基の除去、続く、上記スキーム４で考察したエステル基の加水分解は、標的化合物（Ａ１３ａ−Ａ１３ｃ）を与える。
【０２１４】
実施例  １
【０２１５】
【化８０】
2004521079.tif 000065
【０２１６】
工程  １
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１）（１０．０ｇ，０．０４３ｍｏｌ）、２−ブロモイソブチリルベンゾエート（１６．５ｇ，０．０６４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．７ｇ，０．０４８ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）混合物をアルゴン下９０℃に１６時間加熱した。生ずる暗色の着色溶液を冷却し、冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。生ずる残渣は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離液として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用すると、２−〔２−ホルミル−５−（フェニルメトキシ）フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸フェニルメチルエステル（１２．５ｇ）を淡黄色の液体として与えた。
【０２１７】
【化８１】
2004521079.tif 000066
【０２１８】
工程  ２
ｔ−ブチルグリシネート塩酸塩（１．９ｇ，０．０１１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）１０℃溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（０．７ｇ，０．０１１ｍｏｌ）を加え、続いて、工程１からの生成物（３．７ｇ，０．００９１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物は、無水条件下、１０℃で３０分間、室温で２時間攪拌した。ついで、氷酢酸（２ｍＬ）を加えることによってクエンチし、減圧下、濃縮乾固させた。生ずる残渣を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配させた。有機相を水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、減圧下で濃縮乾固すると、黄色の粘稠な液体を与えた。この物質は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用すると、２−〔２−〔〔〔２−（１，１−ジメチルエトキシ〕−２−オキシエチル〕−アミノ〕メチル−５−ヒドロキシフェノキシ〕−２−メチルプロパン酸フェニルメチルエステル（３．８ｇ）を無色の粘稠な液体として与えた。
【０２１９】
【化８２】
2004521079.tif 000067
【０２２０】
工程  ３
工程２からの生成物（３．７ｇ，０．０７１ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）溶液を５０ｐｓｉでＰｄ／Ｃ（１０％，２．７ｇ）の存在で室温で１６時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固すると、２−〔２−〔〔〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル〕アミノ〕メチル〕−５−ヒドロキシフェノキシ〕−２−メチルプロパン酸（１．５ｇ）を白色の非晶質粉末として与えた。
【０２２１】
【化８３】
2004521079.tif 000068
【０２２２】
工程  ４
工程３からの生成物（０．９ｇ，０．０２６５ｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）冷（５℃）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、続いて、２−（Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ１．１ｇ，０．００２９ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で攪拌した。１時間後、さらなるジイソプロピルエチルアミン（９０．５ｍＬ）を加え、攪拌をもう１６時間継続した。ＤＭＦは、減圧で蒸留し、残渣は、逆相ＨＰＬＣにより精製し、１０−９０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配（３０分）を流速７０ｍｌ／分で使用した。適当な画分をプールし、凍結乾燥すると、２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−１，４−ベンズオキサアゼピン−４−酢酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．３８ｇ）を与えた：
【０２２３】
【化８４】
2004521079.tif 000069
【０２２４】
工程  ５
【０２２５】
【化８５】
2004521079.tif 000070
【０２２６】
〔２，２−ジメチル−３−オキソ−８−〔３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサアゼピン−４（５Ｈ）−イル〕酢酸
工程４からの生成物（０．６ｇ，０．００１９ｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）冷（５℃）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．８ｇ，０．００２９ｍｏｌ）を加え、続いて、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．５ｍＬ）を加えた。５分後、３−〔１−オキシド−２−ピリジニル）アミノ〕−１−プロパノール（０．５２ｇ，０．００３１ｍｏｌ）を加え、生ずる混合物を室温で１６時間攪拌した。ＤＭＦを減圧で蒸留し、残渣を１０−９０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配（３０分）を使用し、流速７０ｍＬ／分で逆相ＨＰＬＣにより精製した。適当な画分をプールし、凍結乾燥すると、所望される生成物を与えた：ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚＣ２５Ｈ３４Ｎ３Ｏ６（ＭＨ＋）計算値４７２．２４４８，測定値４７２．２４４２。この物質をＥｔＯＨ（１０．０ｍｌ）、シクロヘキセン（０．３ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％，０．２５ｇ）を加え、混合物を２時間加熱還流させた。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ついで、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）と１時間攪拌し、濃縮乾固し、生成物は、逆相ＨＰＬＣにより精製し、流速７０ｍＬ／分で１０−９０％のＣＨ３ＣＮ／水の勾配（３０分）を使用した。適当な画分をプールし、凍結乾燥すると、〔２，２−ジメチル−３−オキソ−８−〔３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサアゼピン−４（５Ｈ）−イル〕酢酸一（トリフルオロアセテート）（０．１１ｇ）を与えた：
【０２２７】
【化８６】
2004521079.tif 000071
【０２２８】
実施例  ２
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−〔３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ〕−２−ナフタレン酢酸
【０２２９】
【化８７】
2004521079.tif 000072
【０２３０】
工程  １
【０２３１】
【化８８】
2004521079.tif 000073
【０２３２】
５０％ＮａＨ（１．１ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中トリエチルホスホノアセテート（４．４８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中６−メトキシ−２−テトラロン（３．５２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下周囲温度で２時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、上記化合物（２．８９ｇ）をオイル状のガムとして与えた。１Ｈ  ＮＭＲは、提案されている構造に一致した。
【０２３３】
工程  ２
【０２３４】
【化８９】
2004521079.tif 000074
【０２３５】
工程１からの生成物（２．０５ｇ，８．７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を５％Ｐｄ担持炭素を入れたＰａｒｒ水素化装置中６０ｐｓｉの水素圧下周囲温度で２時間振盪した。混合物を濾過し、減圧で濃縮すると、粘着性の液体として生成物（１．９５ｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲは、提案されている構造に一致した。
【０２３６】
工程  ３
【０２３７】
【化９０】
2004521079.tif 000075
【０２３８】
工程２からの生成物（１．９５ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）の−１０℃攪拌溶液に、ボロントリブロマイド（１５ｍｌ，塩化メチレン中１Ｍ溶液）を加えた。混合物を窒素雰囲気下０℃で２０分間攪拌した。反応混合物をエタノール（４ｍｌ）でクエンチし、減圧で濃縮すると、後にオイル状の残渣が残り、これを酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、オイル状の残渣を与えた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル７／３）にかけると、所望される生成物（１．４１ｇ）をオイル状のガムとして生成した。１Ｈ  ＮＭＲは、提案されている構造に一致した。
【０２３９】
工程  ４
【０２４０】
【化９１】
2004521079.tif 000076
【０２４１】
工程３の生成物（１．４ｇ）および２−〔３−ヒドロキシ−１−プロピル）−アミノ〕ピリジン−Ｎ−オキシド（１．０９ｇ）ならびにトリフェニルホスフィン（１．７ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）の０℃攪拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２５ｍｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、オイル状の残渣を与えた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム９４／５／１）にかけると、透明粘稠なオイルとして所望される生成物（６８１ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲは、提案されている構造に一致した。
【０２４２】
工程  ５
【０２４３】
【化９２】
2004521079.tif 000077
【０２４４】
工程４の生成物（４００ｍｇ）、１０％Ｐｄ担持炭素（３００ｍｇ）およびシクロヘキセン（３ｍｌ）のイソプロパノール（１２ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下２．５時間還流した。混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮すると、所望される生成物（２８８ｍｇ）を透明粘稠なオイルとして与えた。１Ｈ  ＮＭＲは、提案されている構造に一致した。
【０２４５】
工程  ６
【０２４６】
【化９３】
2004521079.tif 000078
【０２４７】
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−〔３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ〕−２−ナフタレン酢酸
工程５の生成物（２５０ｍｇ）のメタノール（２．５ｍｌ）およびＴＨＦ（２．５ｍｌ）ならびに１Ｎ  ＮａＯＨ（２．５ｍｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＴＦＡ（２ｍｌ）でクエンチし、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣのクロマトグラフィーにかけ、アセトニトリル／水（０．５％ＴＦＡ）勾配を使用すると、所望される生成物（１３０ｍｇ）を粘稠なオイルとして与えた。１Ｈ  ＮＭＲは、提案されている構造に一致した。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３．１．１ＴＦＡについての分析計算値：Ｃ５７．２４；Ｈ，５．４３；Ｎ，６．０１；測定値：Ｃ，５７，４６；Ｈ，５．５０；Ｎ，６．２１。
【０２４８】
実施例  ３
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−〔３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ〕−２−イソキノリン酢酸
【０２４９】
【化９４】
2004521079.tif 000079
【０２５０】
工程  １
【０２５１】
【化９５】
2004521079.tif 000080
【０２５２】
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１６．３ｇ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６ｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下室温で１０分間攪拌した。ｔ−ブチルブロモアセテート（１４．７６ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下周囲温度で１８時間攪拌した。混合物を水（３５０ｍｌ）に注ぎ、３×１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、所望される生成物（１８．９ｇ）をオイル状のガムとして与えた。１Ｈ  ＮＭＲは、提案されている構造に一致した。
【０２５３】
工程  ２
【０２５４】
【化９６】
2004521079.tif 000081
【０２５５】
工程１からの生成物（１８．５ｇ）の４８％ＨＢｒ（６０ｍｌ）および氷酢酸（６０ｍｌ）溶液を５時間加熱還流し、減圧で濃縮すると、オイル状の残渣を生成した。残渣をジエチルエーテルで数回洗浄すると、褐色の固体を与えた。固体をトルエンと混合し、減圧で濃縮すると、褐色の固体残渣を与えた。残渣をエタノール中４Ｎ  ＨＣｌに溶解させ、周囲温度で１８時間攪拌した。混合物を濃縮すると、オイル状の残渣を与え、これを酢酸エチルで抽出し、水および５％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、生成物（７．１ｇ）を透明粘稠なオイルとして生成した。１Ｈ  ＮＭＲは、提案されている構造に一致した。
【０２５６】
工程  ３
【０２５７】
【化９７】
2004521079.tif 000082
【０２５８】
この化合物は、実施例２、工程３の生成物を実施例３、工程２の生成物に代え、実施例２、工程４に記載したと同様にして製造した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、提案されている構造に一致した。
【０２５９】
工程  ４
【０２６０】
【化９８】
2004521079.tif 000083
【０２６１】
この化合物は、実施例２、工程４の生成物を実施例３、工程３の生成物に代え、実施例２、工程５に記載した処理に従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、提案されている構造に一致した。
【０２６２】
工程  ５
【０２６３】
【化９９】
2004521079.tif 000084
【０２６４】
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−〔３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ〕−２−イソキノリン酢酸ビス（トリフルオロアセテート）
この化合物は、実施例２、工程５の生成物を実施例３、工程４の生成物に代え、実施例２、工程６に記載した処理に従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、提案されている構造に一致した。Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ４．２．５ＴＦＡ，１Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，４３．６４；Ｈ，４．２０；Ｎ，６．３６；測定値：Ｃ，４３．３０；Ｈ，４．０６；Ｎ，６．２４。
【０２６５】
実施例  ４
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−〔３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ−２−イソキノリンプロパン酸
【０２６６】
【化１００】
2004521079.tif 000085
【０２６７】
工程  １
【０２６８】
【化１０１】
2004521079.tif 000086
【０２６９】
この化合物は、ｔ−ブチルブロモアセテートをエチルブロモプロピオネートに代え、実施例３、工程１に記載した処理に従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、提案されている構造に一致した。
【０２７０】
工程  ２
【０２７１】
【化１０２】
2004521079.tif 000087
【０２７２】
この化合物は、実施例３、工程１の生成物を実施例４、工程１の生成物に代え、実施例３、工程２に記載した処理に従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、提案されている構造に一致した。
【０２７３】
工程  ３
【０２７４】
【化１０３】
2004521079.tif 000088
【０２７５】
この化合物は、実施例２、工程３の生成物を実施例４、工程２の生成物に代え、実施例２、工程４に記載した処理に従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、提案されている構造に一致した。
【０２７６】
工程  ４
【０２７７】
【化１０４】
2004521079.tif 000089
【０２７８】
この化合物は、実施例２、工程４の生成物を実施例４、工程３の生成物に代え、実施例２、工程５に記載した処理に従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、提案されている構造に一致した。
【０２７９】
工程  ５
【０２８０】
【化１０５】
2004521079.tif 000090
【０２８１】
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−〔３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ−２−イソキノリンプロパン酸
この化合物は、実施例２、工程５の生成物を実施例４、工程４の生成物に代え、実施例２、工程６に記載した処理に従い製造した。
【０２８２】
【化１０６】
2004521079.tif 000091
【０２８３】
実施例  ５
［５−〔３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ〕−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸
【０２８４】
【化１０７】
2004521079.tif 000092
【０２８５】
工程  １
【０２８６】
【化１０８】
2004521079.tif 000093
【０２８７】
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中６０％ＮａＨ（９００ｍｇ）攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、５−ベンジルオキシインドール（４．４６ｇ）を小分けして１０分かけて加えた。混合物を室温で２０分間攪拌した。エチルブロモアセテート（３．３６ｇ）をシリンジにより加えた。混合物を窒素雰囲気下周囲温度で１時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル３×５０ｍｌで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、透明粘稠なオイル（５．２５ｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、提案されている構造に一致した。
【０２８８】
工程  ２
【０２８９】
【化１０９】
2004521079.tif 000094
【０２９０】
工程１の生成物（５．２５ｇ）のエタノール溶液を、水素圧６０ｐｓｉ下４％のＰｄ担持炭素を入れたＰａｒｒ水素化装置中周囲温度で１６時間振盪した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、生成物（４．８ｇ）を粘着な液体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲは、提案されている構造に一致した。
【０２９１】
工程  ３
【０２９２】
【化１１０】
2004521079.tif 000095
【０２９３】
この化合物は、実施例２、工程３の生成物を実施例５、工程２の生成物に代え、実施例２、工程４に記載した処理に従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、提案されている構造に一致した。
【０２９４】
工程  ４
【０２９５】
【化１１１】
2004521079.tif 000096
【０２９６】
この化合物は、実施例２、工程４の生成物を実施例５、工程３の生成物に代え、実施例２、工程５に記載した処理に従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、提案されている構造に一致した。
【０２９７】
工程  ５
【０２９８】
【化１１２】
2004521079.tif 000097
【０２９９】
この化合物は、実施例２、工程５の生成物を実施例５、工程４の生成物に代え、実施例２、工程６に記載した処理に従い製造した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、提案されている構造に一致した。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ３．１．２５ＴＦＡ，０．５Ｈ２Ｏについての分析計算値：Ｃ，５１．６３；Ｈ，４．４９；Ｎ，８．８１：測定値：Ｃ，５１．７３；Ｈ，４．２６；Ｎ，８．９４。
【０３００】
実施例  ６
２，３−ジヒドロ−５−〔３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ〕−１Ｈ−インデン−２−酢酸
【０３０１】
【化１１３】
2004521079.tif 000098
【０３０２】
工程  １
【０３０３】
【化１１４】
2004521079.tif 000099
【０３０４】
窒素下フレーム乾燥させたフラスコ中に、５−メトキシ−１−インダノン（３．５ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を入れ、０℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（１２．５ｍＬ）の溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ）を滴下し、攪拌を３０分間継続した。エチルブロモアセテート（５．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を迅速に加え、反応物を室温まで暖めた。ついで、反応混合物を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配し、層を分離した。水溶液部分を酢酸エチルで抽出し、合せた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製した残渣を３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、金色のオイル（１．８ｇ）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲは、提案されている構造に一致した。
【０３０５】
工程  ２
【０３０６】
【化１１５】
2004521079.tif 000100
【０３０７】
３滴のリン酸を含有する工程１からの生成物（１．８ｇ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を６０ｐｓｉ水素圧下２０％Ｐｄ（ＯＨ）２担持炭素を入れたＰａｒｒ水素化装置中室温で１６時間振盪した。ついで、反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、無色の液体（９７５ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲは、提案されている構造に一致した。
【０３０８】
工程  ３
【０３０９】
【化１１６】
2004521079.tif 000101
【０３１０】
塩化メチレン（２０ｍＬ）中工程２からの生成物（９７０ｍｇ）の溶液に、ボロントリブロマイド（１０ｍＬ）（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ溶液）を室温で１０分かけて加えた。１時間攪拌後、反応をエタノール（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を１０％ＮａＨＣＯ３溶液と酢酸エチルの間で分配した。水溶液部分をさらなる溶剤で抽出し、合せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製した残渣を２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、オイル（７２０ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、提案されている構造に一致した。
【０３１１】
工程  ４
【０３１２】
【化１１７】
2004521079.tif 000102
【０３１３】
窒素下ＴＨＦ（１５ｍＬ）中工程３からの生成物（７０４ｍｇ）の溶液に、２−〔２−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ〕ピリジンＮ−オキシド（５８９ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（９１８ｍｇ）を加えた。溶液を室温で数分攪拌し、ついで、ジエチルアゾジカルボキシレート（６１０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を１８時間攪拌し、溶剤を減圧で除去した。残渣をシリカゲルカラム上で精製し、９６．５％ＣＨ２Ｃｌ２−３．０％ＣＨ３ＯＨ−０．５％ＮＨ４ＯＨで溶離すると、金色のオイル（７２０ｍｇ）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲは、提案されている構造に一致した。
【０３１４】
工程  ５
【０３１５】
【化１１８】
2004521079.tif 000103
【０３１６】
工程４からの生成物（７００ｍｇ）、１０％Ｐｄ担持炭素（４００ｍｇ）、シクロヘキセン（３．５ｍＬ）およびイソプロパノール（１０ｍＬ）の混合物を窒素下８時間還流した。反応物を冷却し、セライトのパッドを介して濾過し、過剰のイソプロパノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、９６．５％ＣＨ２Ｃｌ２−３．０％ＣＨ３ＯＨ−０．５％ＮＨ４ＯＨで溶離すると、粘稠なオイル（３２０ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲは、提案されている構造に一致した。
【０３１７】
工程  ６
【０３１８】
【化１１９】
2004521079.tif 000104
【０３１９】
２，３−ジヒドロ−５−〔３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ〕−１Ｈ−インデン−２−酢酸
メタノール（７．５ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（７ｍＬ）中工程５からの生成物（３１０ｍｇ）の溶液を室温で１８時間攪拌した。反応をＴＦＡ（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。アセトニトリル／水（０．５％ＴＦＡ）勾配を使用して逆相ＨＰＬＣ上で残渣を精製すると、白色の固体（２５３ｍｇ）を与えた。
【０３２０】
【化１２０】
2004521079.tif 000105
【０３２１】
実施例  ７
２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−８−〔３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ〕−１，４−ベンズオキサアゼピン−４−酢酸
【０３２２】
【化１２１】
2004521079.tif 000106
【０３２３】
工程  １
【０３２４】
【化１２２】
2004521079.tif 000107
【０３２５】
メチル−４−メトキシサリチレート（８．８４ｇ；４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、トリフェニルホスフィン（１２．６ｇ；４８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４．６８ｇ；２９ｍｍｏｌ）を加えた。ジエチルジアゾジカルボキシレート（８．４ｇ；４８ｍｍｏｌ）を滴下し、ついで、２５℃で攪拌した。４日後、溶剤を除去し、粗製の残渣をエーテルに再溶解させ、ついで、減圧下蒸発させた。粗製のオイルをヘキサンで２回すり潰し、ついで、エーテルに再懸濁させ、白色の沈殿を形成させた。沈殿を濾過すると、粗製のオイル（２６．５ｇ）を与えた。粗製物質を中圧クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５０／５０酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、明るい黄色のオイル（８．５ｇ）を与え、これは、大部分、所望される化合物を含有した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、所望される生成物の構造に一致した。
【０３２６】
工程  ２
【０３２７】
【化１２３】
2004521079.tif 000108
【０３２８】
工程１で生成した化合物（６．０６ｇ；１８．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ；２６ｍｍｏｌ；２９．６９ｇ）を加え、ついで、反応物を４０−５０℃まで２〜３時間加熱した。反応物を冷却し、ついで、減圧下溶剤を除去した。生ずるオイルを塩化メチレンに再溶解させ、ついで、蒸発させ、ヘキサンおよびエーテルに再懸濁させ、蒸発させ、ついで、最後に、エーテルに懸濁させた。所望される生成物が白色の固体として溶液から沈殿し、所望される生成物（５．０ｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲは、所望される生成物の構造に一致した。
【０３２９】
工程  ３
【０３３０】
【化１２４】
2004521079.tif 000109
【０３３１】
工程２で生成した化合物（３．１ｇ；９．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（１１．８ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、炭酸水素ナトリウム（１．６４ｇ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間攪拌し、ついで、濾過した。粗製の残渣をＴＨＦに再溶解させ、２回蒸発させ、ついで、ジメチルアセトアミド（２００ｍＬ）に再溶解させ、１４０℃まで加熱した。試験が１Ｈ  ＮＭＲにより５０％完了を示した時、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、加熱をもう１２時間継続した。トリエチルアミンのもう一部（０．５ｍＬ）を加えた。塩基の第２の添加後、副生成物形成が有利であることが認められ、かくして、反応物は、冷却され、高減圧下溶剤を除去した。粗製の褐色のオイルを酢酸エチルに溶解させ、ついで、溶液にエーテルを加え、生成物を沈殿させた。溶液を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。短いカラム（ＳｉＯ２，１００％ＥＡ）を介して生ずる残渣を精製すると、不純な化合物（８００ｍｇ）を与え、これは、ついで、エーテルで洗浄すると、所望される化合物（６１３ｍｇ，３２％収率）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲは、所望される生成物の構造に一致した。
【０３３２】
工程  ４
【０３３３】
【化１２５】
2004521079.tif 000110
【０３３４】
工程３で生成した化合物（１．５ｇ；７．８ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（３１ｍＬ）に溶解させた。この溶液にナトリウムヒドリド（３３８．３ｍｇ；８．５ｍｍｏｌ；６０％鉱油分散液）を加え、２５℃で１５分間攪拌した。エチルブロモアセテート（０．９４ｍｌ；１．４１ｇ；８．４ｍｍｏｌ）を一度に全部加えた。反応物を２５℃まで暖め、３時間攪拌した。水を加え、ついで、この溶液を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、蒸発させ、生ずる残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＥＡ／ヘキサンで溶離すると、所望される生成物（１．３６ｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、所望される生成物の構造に一致した。
【０３３５】
工程  ５
【０３３６】
【化１２６】
2004521079.tif 000111
【０３３７】
工程４で生成した化合物（１．３６ｇ；４．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６．１ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。この溶液に、ボロントリブロマイドの塩化メチレン（５．６ｍＬ）１Ｍ溶液を加え、ついで、溶液を素早く０℃まで暖め、ついで、３時間攪拌した。反応を水でクエンチし、生ずる溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、ついで、ストリッピング乾固すると、所望される化合物を白色の結晶質固体（０．５ｇ）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、所望される生成物の構造に一致した。
【０３３８】
工程  ６
【０３３９】
【化１２７】
2004521079.tif 000112
【０３４０】
工程５で生成した化合物（３２４ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．６ｍＬ）に溶解させた。Ｎ１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ピリジンアミンＮ−オキシド（２１５ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、続いて、トリフェニルホスフィン（５０３．５ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ）、ついで、（０．２０ｍＬの）ジエチルジアゾジカルボキシレート（２２２．９ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。高温水浴下に反応物を１５分間保持し、ついで、２５℃で３６時間攪拌させた。減圧下溶剤を除去し、短いカラム（ＳｉＯ２；１００％エタノール）上で粗製の生成物を精製すると、所望される生成物を与え、これは、無色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、所望される生成物の構造に一致した。
【０３４１】
工程  ７
【０３４２】
【化１２８】
2004521079.tif 000113
【０３４３】
工程６で生成した化合物（２４９．９ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５．８ｍＬ）に溶解させ、この溶液に１０％Ｐｄ担持炭素触媒（６０．７ｍｇ）、続いて、シクロヘキセン（４７６．４ｍｇ；５．８ｍｍｏｌ）の０．５８ｍＬを加えた。溶液を２時間加熱還流させた。セライトを介する濾過により、触媒を除去した。混合物を濃縮し、ついで、粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００％酢酸エチル）により精製すると、所望される化合物（１４０ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、所望される生成物の構造に一致した。
【０３４４】
工程  ８
【０３４５】
【化１２９】
2004521079.tif 000114
【０３４６】
２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−８−〔３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ〕−１，４−ベンズオキサアゼピン−４−酢酸トリフルオロアセテート
工程７で生成した化合物をメタノール（１３ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液（１３ｍＬ）を加えた。反応物を２５℃で攪拌した。１２時間後、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を反応媒体に加え、ついで、生ずる溶液を蒸発乾固させた。粗製の試料を逆相ＨＰＬＣ（９０／１０Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／（０．５％ＴＦＡ）勾配）により２回精製すると、所望される化合物を与えた。
【０３４７】
【化１３０】
2004521079.tif 000115
【０３４８】
実施例  ８
２，３，４，５−テトラヒドロ−８−〔３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ〕１，４−ベンズオキサアゼピン−４−酢酸
【０３４９】
【化１３１】
2004521079.tif 000116
【０３５０】
工程  １
【０３５１】
【化１３２】
2004521079.tif 000117
【０３５２】
化合物２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンズオキサアゼピン（１．５４ｇ；９．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３４ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド（９．４ｍＬ）（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を２５℃で攪拌した。１２時間後、ＴＬＣ（ＳｉＯ２２５％ｉ−プロピルアルコール／酢酸エチル）が反応の完了を示すまで、さらなるリチウムアルミニウムヒドリドを加えた。水（０．４６ｍＬ）、ついで、フッ化ナトリウム（１．４４ｇ）を反応物に加え、ついで、２５℃で１時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧下蒸発させると、所望される化合物を黄色のオイル（１．７８ｇ）として与えた。この物質は、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、所望される生成物の構造に一致した。
【０３５３】
工程  ２
【０３５４】
【化１３３】
2004521079.tif 000118
【０３５５】
工程１で生成した化合物（１．２５ｇ，６．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、炭酸カリウム（１．９３１ｇ）を加え、続いて、０℃でエチルブロモアセテート（９４４．２ｍｇ；５．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２５℃まで暖めた。２時間後、溶液を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００％酢酸エチル）により精製すると、所望される化合物（８３６ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、所望される生成物の構造に一致した。
【０３５６】
工程  ３
【０３５７】
【化１３４】
2004521079.tif 000119
【０３５８】
工程２で生成した化合物（６０６ｍｇ；２．２８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５．３ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。この溶液に、ボロントリブロマイドの塩化メチレン１Ｍ溶液（４．８ｍＬ）を加えた。２０分間攪拌後、反応を８ｍｌの絶対エタノールでクエンチし、ついで、濃縮した。粗製の物質をエタノールに取り、バブリングが停止するまで固体の炭酸水素ナトリウムを加えた。溶液を濾過し、ついで、濃縮すると、柔らかい固体を与えた。粗製の物質を逆相クロマトグラフィー（９５／５Ｈ２Ｏ  ＣＨ３ＣＮ／（０．５％ＴＦＡ））勾配により精製すると、無色のオイル（１８３ｍｇ）として所望される化合物を与えた。炭酸水素ナトリウム（５００ｍｇ）を加えることにより遊離のアミンを形成させ、これを、ついで、２５℃で１時間攪拌し、ついで、濾過し、その後、蒸発させた。生ずる物質は、そのまま、次の反応工程で容易に使用できた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、所望される生成物の構造に一致した。
【０３５９】
工程  ４
【０３６０】
【化１３５】
2004521079.tif 000120
【０３６１】
工程３で生成した化合物（２６３ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ）およびＮ１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ピリジンアミン−Ｎ−オキシド（１７６．４ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．９ｍＬ）に溶解させた。別個のフラスコで、不活性雰囲気下、トリフェニルホスフィンおよびジエチルジアゾジカルボキシレートをＴＨＦ（３．８ｍＬ）中０℃で合せ、１０分間攪拌した。この溶液をフェノールおよびＮ−ピリジンＮ−オキシドの溶液に加え、ついで、加熱浴で加熱し、ついで、２５℃まで冷却した。２４時間後、溶液を蒸発乾固させた。９５／５ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／（０．５％ＴＦＡ）勾配溶離を使用し、粗製の物質を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、所望される化合物（２１７ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、所望される生成物の構造に一致した。
【０３６２】
工程  ５
【０３６３】
【化１３６】
2004521079.tif 000121
【０３６４】
工程４で生成した化合物（２９６ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、固体の炭酸水素ナトリウム（１５３ｍｇ）を加えた。溶液を濾過し、濾液をストリッピング乾固すると、褐色のオイル（３５４．９ｍｇ）を与えた。このオイルをイソプロパノール（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、続いて、シクロヘキセン（０．２８ｍＬ）を加えた。溶液を７０−８０℃まで２〜３時間加熱した。もう３０ｍｇの触媒を加え、ついで、反応物をさらに４時間加熱した。セライトを介して反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させると、粗製の化合物を与えた。化合物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、所望される化合物（３５４．９ｍｇ）を与え、これは、トリフルオロ酢酸塩として単離された。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、所望される生成物の構造に一致した。
【０３６５】
工程  ６
２，３，４，５−テトラヒドロ−８−〔３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ〕１，４−ベンズオキサアゼピン−４−酢酸
【０３６６】
【化１３７】
2004521079.tif 000122
【０３６７】
工程５で生成した化合物をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加えた。溶液を２５℃で攪拌した。１２時間後、溶液をトリフルオロ酢酸（０．３８ｍＬ）で中和し、生ずる溶液を蒸発乾固させた。粗製の残渣を逆相クロマトグラフィー（９５／５Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（０．５％ＴＦＡ）勾配溶離）により精製すると、所望される化合物（５１ｍｇ）を与えた。
【０３６８】
【化１３８】
2004521079.tif 000123
【０３６９】
実施例  ９
６−〔２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エトキシ〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレン酢酸
【０３７０】
【化１３９】
2004521079.tif 000124
【０３７１】
工程  １
【０３７２】
【化１４０】
2004521079.tif 000125
【０３７３】
（６−メチル−２−ピリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル  ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．３２ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、２−アミノ−６−ピコリン（１５ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）およびエーテル（２０ｍＬ）の溶液を周囲温度で４日間放置した。揮発性物質を除去した。残渣をクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体として上記生成物を与えた。
【０３７４】
工程  ２
【０３７５】
【化１４１】
2004521079.tif 000126
【０３７６】
〔６−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル〕カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル
工程１の生成物（１１．９ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）−７８℃攪拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（８５ｍＬ，ＴＨＦ中１．５Ｍ溶液，Ａｌｄｒｉｃｈ）を５分間かけて加えた。１．５時間後、冷却浴を取除いた。反応混合物を−７８℃まで冷却し直し、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）を加えた。１５分後、メタノール（５０ｍＬ）を加え、続いて、酢酸（３．５ｍＬ）を加えた。ついで、ナトリウムボロヒドリド（２ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応混合物を周囲温度まで暖めた。混合物を酢酸エチルで抽出した。層を分離させた。有機相を水で洗浄し、減圧で濃縮した。ヘキサン中２０％酢酸エチルを使用し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製して、出発物質を除いた。続いて、カラムを６０％酢酸エチルで溶離すると、白色の固体として上記生成物を与えた。
【０３７７】
工程  ３
【０３７８】
【化１４２】
2004521079.tif 000127
【０３７９】
６−〔２〔６−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−ピリジニル〕エトキシ〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレン酢酸エチルエステル
実施例２、工程３の生成物（０．２５９ｇ）、工程２の生成物（０．３ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．３３ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ中（５ｍＬ）−７８℃攪拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．２６ｍＬ）を３分間かけて加えた。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、２２℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、溶離液としてヘキサン中２０％酢酸エチルを使用し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけた。所望される生成物を含有する画分をプールし、濃縮すると、増粘ガム（０．３２ｇ）として上記生成物を与えた。
【０３８０】
工程  ４
６−〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−ピリジニル〕エトキシ〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレン酢酸
【０３８１】
【化１４３】
2004521079.tif 000128
【０３８２】
メタノール（２ｍＬ）中工程３の生成物（０．３２ｇ）および水（４．５ｍＬ）中ＮａＯＨ（０．７ｇ）溶液の混合物を３０分間加熱還流した。混合物を０℃まで冷却し、ｐＨ＝４まで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、白色の固体として上記生成物を与えた。
【０３８３】
工程  ５
６−〔２−（６−アミノ−２−ピリジニル）エトキシ〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレン酢酸
【０３８４】
【化１４４】
2004521079.tif 000129
【０３８５】
４Ｎ塩化水素中工程４の生成物溶液を２３℃で１６時間攪拌させた。揮発性の物質を減圧で除去し、残渣をメタノールおよびエーテルで洗浄した。残渣を減圧で乾燥させると、標題生成物の塩酸塩を吸湿性の無色の固体として与えた。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏについての微量分析計算値：Ｃ，５９．９２；Ｈ，６．６２；Ｎ，７．３６；測定値：Ｃ，６０．１９；Ｈ，６．３０；Ｎ，７．３５。
【０３８６】
実施例  １０
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−６−〔３−（２−テトラヒドロピリミジニル）アミノ〕プロポキシ〕−２−イソキノリン酢酸
【０３８７】
【化１４５】
2004521079.tif 000130
【０３８８】
工程  １
【０３８９】
【化１４６】
2004521079.tif 000131
【０３９０】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−６−〔３−〔２−Ｎ−Ｂｏｃ−テトラヒドロピリミジニル）３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ〕プロポキシ〕２−イソキノリンアセテート
エチル１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−１−オキソ−２−イソキノリンアセテート（０．３８ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（０．７６ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素下に置き、０℃まで冷却した。（２−Ｎ−Ｂｏｃ−テトラヒドロピリミジニル）−３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノプロパノール（１．０ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．４９８ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を緩やかに加えた。反応混合物を窒素下室温で１８時間攪拌した。溶液を濃縮し、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０３９１】
工程  ２
【０３９２】
【化１４７】
2004521079.tif 000132
【０３９３】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−６−〔３−〔（２−テトラヒドロピリミジニル）−アミノ〕プロポキシ〕２−イソキノリンアセテート
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−６−〔３−〔２−Ｎ−Ｂｏｃ−テトラヒドロピリミジニル）−３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ〕プロピルオキシ〕−２−イソキノリンアセテート（１．５ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）をエタノール／ＨＣｌに溶解させ、窒素下初期０℃で攪拌し、ついで、１８時間継続した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲは、所望される生成物に一致した。収率：０．８ｇ（８０％）。
【０３９４】
工程  ３
【０３９５】
【化１４８】
2004521079.tif 000133
【０３９６】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−６−〔３−（２−テトラヒドロピリミジニル）アミノ〕プロポキシ〕−２−イソキノリン酢酸
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−６−〔３−〔（２−テトラヒドロピリミジニル）アミノ〕プロポキシ〕−２−イソキノリンアセテート（０．８ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を最小量のエタノールおよび水に溶解させた。塩基性となるまで水酸化ナトリウム（２．５Ｎ）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。エタノールを加熱除去することなく、溶液を減圧下濃縮した。溶液を０℃まで冷却し、酸性となるまでＴＦＡを加えた。溶液を濃縮した。ＭＳおよび１ＨＮＭＲは、所望される生成物に一致した。収率：０．５４０ｇ（５５％）。
【０３９７】
実施例  １１
３，４−ジヒドロ−７−〔３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ〕−２−Ｈ−ベンゾピラン−３−酢酸
【０３９８】
【化１４９】
2004521079.tif 000134
【０３９９】
工程  １
【０４００】
【化１５０】
2004521079.tif 000135
【０４０１】
４−メトキシサリチルアルデヒド（１．５２ｇ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５２ｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下室温で１０分間攪拌した。メチル４−ブロモクロトネート（１．３ｍｌ）を加え、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、粗製の残渣を与え、これは、酢酸エチルから結晶化すると、白色の固体（０．７１ｇ）として所望される生成物を与えた。１ＨＮＭＲは、提案されている構造に一致した。
【０４０２】
工程  ２
【０４０３】
【化１５１】
2004521079.tif 000136
【０４０４】
工程１からの生成物（０．６２０ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）および３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−チアゾリウムクロライド（９０ｍｇ）溶液を窒素雰囲気下１３０℃まで２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水、続いて、１Ｎ  ＨＣｌおよび水で、続いて、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥させ、減圧で濃縮すると、オイル状の残渣を生成し、これは、エーテルから結晶化すると、白色の固体（０．４２ｇ）として所望される生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲは、提案されている構造に一致した。
【０４０５】
工程  ３
【０４０６】
【化１５２】
2004521079.tif 000137
【０４０７】
２滴のリン酸を含有する工程２からの生成物（０．４５ｇ）のエタノール溶液を２０％Ｐｄ（ＯＨ）２担持炭素を入れたＰａｒｒ水素化装置中６０ｐｓｉ水素圧力下周囲温度で１６時間振盪した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、無色の液体（２２０ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲは、提案されている構造に一致した。
【０４０８】
工程  ４
【０４０９】
【化１５３】
2004521079.tif 000138
【０４１０】
上記化合物は、実施例２、工程３に記載した処理に従い、実施例２、工程２の生成物を実施例１１、工程３の生成物に代え製造した。１Ｈ  ＮＭＲは、提案されている構造に一致した。
【０４１１】
工程  ５
【０４１２】
【化１５４】
2004521079.tif 000139
【０４１３】
上記化合物は、実施例２、工程４に記載した処理に従い、実施例２、工程３の生成物を実施例１１、工程４の生成物に代え製造した。１Ｈ  ＮＭＲは、提案されている構造に一致した。
【０４１４】
工程  ６
【０４１５】
【化１５５】
2004521079.tif 000140
【０４１６】
上記化合物は、実施例２、工程５に記載した処理に従い、実施例２、工程４の生成物を実施例１１、工程５の生成物に代え製造した。１Ｈ  ＮＭＲは、提案されている構造に一致した。
【０４１７】
工程  ７
【０４１８】
【化１５６】
2004521079.tif 000141
【０４１９】
３，４−ジヒドロ−７−〔３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ〕−２−Ｈ−１−ベンゾピラン−３−酢酸
この化合物は、実施例２、工程６に記載した処理に従い、実施例２、工程５の生成物を実施例１１、工程６の生成物に代え製造した。
【０４２０】
【化１５７】
2004521079.tif 000142
【０４２１】
実施例  １２
（６−［〔３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル〕チオ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸
【０４２２】
【化１５８】
2004521079.tif 000143
【０４２３】
工程  １
【０４２４】
【化１５９】
2004521079.tif 000144
【０４２５】
６−ヒドロキシ−１−テトラロン（４．０ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ）およびＤＭＦ（４０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下８０℃まで３０分間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノチオカルバモイルクロライド（３．７５ｇ）を加え、混合物を周囲温度で９０分間攪拌した。混合物を氷水（１００ｍｌ）に加え、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を１０％ＮａＯＨ溶液、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をエーテルから結晶化させると、白色の結晶固体として所望される生成物３．５ｇを与えた。この物質のＮＭＲスペクトルは、提案されている構造に一致した。
【０４２６】
工程  ２
【０４２７】
【化１６０】
2004521079.tif 000145
【０４２８】
工程１の生成物（３．５ｇ）を窒素雰囲気下２３０℃まで１時間加熱し、周囲温度まで冷却した。残渣をエーテルから結晶化させると、白色の固体として所望される生成物２．８ｇを生成した。この物質のＮＭＲは、提案されている構造に一致した。
【０４２９】
工程  ３
【０４３０】
【化１６１】
2004521079.tif 000146
【０４３１】
窒素雰囲気下−５０℃でＴＨＦ（１２ｍｌ）中に１．５Ｍ  ＬＤＡを含有するＴＨＦ（５０ｍｌ）に、工程２の生成物（３．７３ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下−５０℃で１５分間攪拌し、エチルブロモアセテート（２．０ｍｌ）でクエンチした。混合物を室温まで暖め、室温で１．５時間攪拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過し、濾液を濃縮した。アセトニトリル−水勾配１０−９０％を３０分間使用する逆相ＨＰＬＣにより、オイルとして所望される化合物１．４５ｇを生成した。この物質のＮＭＲスペクトルは、提案されている構造に一致した。
【０４３２】
工程  ４
【０４３３】
【化１６２】
2004521079.tif 000147
【０４３４】
工程３の生成物（１．４ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、ＮａＢＨ４（８２ｍｇ）で処理し、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＴＦＡ（４．０ｍｌ）に溶解させ、Ｅｔ３ＳｉＨ（２．０ｍｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。移動相として４０％ＥＡ／ヘキサンを使用し、シリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、オイルとして所望される化合物０．５８ｇを生成した。この物質のＮＭＲスペクトルは、提案されている構造に一致した。
【０４３５】
工程  ５
【０４３６】
【化１６３】
2004521079.tif 000148
【０４３７】
工程４の生成物（５６０ｍｇ）をメタノール（４．０ｍｌ）に溶解させ、ＮａＯＨ（５００ｍｇ）で処理した。混合物を窒素雰囲気下で２時間加熱還流させた。混合物を濃縮した。残渣を濃ＨＣｌで酸性とした。酸性混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を８ＮのエタノールＨＣｌに溶解させた。溶液を室温で１８時間攪拌した。そして、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濃縮した。移動相として４０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、オイルとして所望される化合物０．１８９ｇを生成した。この物質のＮＭＲスペクトルは、提案されている構造に一致した。
【０４３８】
工程  ６
【０４３９】
【化１６４】
2004521079.tif 000149
【０４４０】
工程５の生成物（１８９ｍｇ）をアセトニトリル（５．０ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍｌ）に溶解させ、混合物をアクロレイン（１５０ｍｇ）で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過し、濾液を濃縮すると、オイルとして所望される生成物０．２１ｇを与えた。
【０４４１】
工程  ７
【０４４２】
【化１６５】
2004521079.tif 000150
【０４４３】
工程６の生成物（２１０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃まで冷却し、２−アミノピリジン（８０ｍｇ，０．８５８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、窒素雰囲気下ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取除き、混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍｌ）で希釈した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、オイルとして所望される生成物０．２ｇを与えた。この物質のＮＭＲスペクトルは、提案されている構造に一致した。
【０４４４】
工程  ８
【０４４５】
【化１６６】
2004521079.tif 000151
【０４４６】
工程７の生成物（２００ｍｇ）をメタノール（２．０ｍｌ）およびＴＨＦ（２．０ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２．０ｍｌ）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（２．０ｍｌ）で中和し、濃縮した。アセトニトリル−水勾配５−５０％を３０分使用し、逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製すると、ＴＦＡ塩のようなオイル状のガムとして所望される化合物９６ｍｇを生成した。
【０４４７】
【化１６７】
2004521079.tif 000152
【０４４８】
実施例  １３
６−［（ピリジン−２−イル）−３−アミノ−１−プロピルオキシ］２−キノリニル酢酸
【０４４９】
【化１６８】
2004521079.tif 000153
【０４５０】
工程  １
【０４５１】
【化１６９】
2004521079.tif 000154
【０４５２】
エチル６−メトキシ−２−キノリルアセテート
エチルアセトアセテート（１０．０ｇ）を６−メトキシキノリン−１−オキシド（１０．０ｇ，５７．１４ｍｍｏｌ）の無水酢酸（５ｍＬ）液に加え、反応混合物を４０℃に６時間加熱した。反応混合物を１０％ＨＣｌ（１００ｍＬ）の氷冷溶液に注いだ。１時間後、反応混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物を乾燥させ、濃縮すると、オイルとして所望される生成物４．５ｇ（３２％）を与えた。
【０４５３】
【化１７０】
2004521079.tif 000155
【０４５４】
工程  ２
【０４５５】
【化１７１】
2004521079.tif 000156
【０４５６】
メチル６−［（ピリジン−２−イル）−３−アミノ−１−プロピルオキシ］２−キノリニルアセテート
ボロントリブロマイド（３．０８ｇ）をエチル６−メトキシ−２−キノリルアセテート（１．５０ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）０℃溶液に加え、１８時間攪拌し、ついで、メタノールでクエンチした。反応混合物を濃縮すると、オイルとして所望される生成物０．８１ｇを与えた。ＤＥＡＤ（１．３０ｇ）およびＮ−（２−ピリジル−Ｎ−オキシド）−３−アミノプロパノール（１．２６ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液をメチル６−ヒドロキシキノリニル−２−アセテート（０．８１ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．１５ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に５分間かけて加え、反応混合物を２４時間攪拌した。ＤＭＦを減圧で除去し、残渣をｈｐｌｃ（０．０５％ＴＦＡを含有する逆相、Ｃ１８，１０％−１００％のアセトニトリル／水勾配）により精製すると、オイルとして所望される生成物０．６０ｇ（４４％）を与えた。
【０４５７】
【化１７２】
2004521079.tif 000157
【０４５８】
工程  ３
【０４５９】
【化１７３】
2004521079.tif 000158
【０４６０】
６−［（ピリジン−２−イル）−３−アミノ−１−プロピルオキシ］２−キノリニル酢酸
メチル６−［（１−オキソピリジン−２−イル）アミノ−１−プロピルオキシ］２−キノリニル−アセテート（０．６０ｇ）、パラジウム／Ｃ（０．２０ｇ）、シクロヘキセン（２ｍＬ）のエタノール（３０ｍＬ）混合物を２４時間かけて加熱還流した。反応混合物を濾過し、残渣をさらなる量のエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。合せた濾液を濃縮した。残渣をエタノール（５ｍＬ）および水酸化ナトリウム（５ｍＬ，２．５Ｎ）に加え、８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡを添加することによりそのｐＨを調整した。これをｈｐｌｃ（０．０５％ＴＦＡを含有する逆相Ｃ１８，１０％−１００％のアセトニトリル／水勾配）により精製すると、所望される生成物０．５０ｇ（６８％）がそのＴＦＡ塩として得られた。
【０４６１】
【化１７４】
2004521079.tif 000159
【０４６２】
実施例  １４
６−［（ピリジン−２−イル）−３−アミノ−１−プロピルオキシ］１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−オキソ−２−酢酸
【０４６３】
【化１７５】
2004521079.tif 000160
【０４６４】
工程  １
【０４６５】
【化１７６】
2004521079.tif 000161
【０４６６】
３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１（２Ｈ）−イソキノリン
５−メトキシインダン−１−オン（１．０ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れた。メタンスルホン酸（１０ｍＬ）を加え、窒素下に置き、０℃まで冷却した。溶液を冷却し、攪拌しつつ、ナトリウムアジド（０．４２ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて緩やかに加えた。溶液を２時間攪拌した。溶液を水でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生ずる残渣をエーテルと小量の酢酸エチルですり潰すと、所望される生成物０．３００ｇ（２７％）を与えた。
【０４６７】
【化１７７】
2004521079.tif 000162
【０４６８】
工程  ２
【０４６９】
【化１７８】
2004521079.tif 000163
【０４７０】
エチル１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−オキソ−２−イソキノリンアセテート
ナトリウムヒドリド（３９．６ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）をヘキサンで３回洗浄し、オイルを除いた。３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１（２Ｈ）−イソキノリン（２６７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をナトリウムヒドリド（０．０３９６ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を１時間還流し、ついで、室温まで冷却した。ついで、反応混合物をエチルブロモアセテート（０．２７６ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間攪拌した。反応をクエンチするために、水を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。この物質をヘキサンから再結晶すると、所望される生成物０．０９４ｇ（２４％）を与えた。
【０４７１】
【化１７９】
2004521079.tif 000164
【０４７２】
工程  ３
【０４７３】
【化１８０】
2004521079.tif 000165
【０４７４】
エチル１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−１−オキソ−２−イソキノリンアセテート
エチル１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−オキソ−２−イソキノリンアセテート（０．０９４ｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、窒素下０℃まで冷却した。ボロントリブロマイド（０．０９０ｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間攪拌し、エタノールでクエンチした。溶液を濃縮すると、所望される生成物０．０７ｇ（７８％）を与えた。
【０４７５】
【化１８１】
2004521079.tif 000166
【０４７６】
工程  ４
【０４７７】
【化１８２】
2004521079.tif 000167
【０４７８】
６−［（ピリジン−２−イル）−３−アミノ−１−プロピルオキシ］１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オキソ−２−酢酸
エチル１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−１−オキソ−２−イソキノリンアセテート（１．２ｇ，４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解させ、窒素下に置いた。トリフェニルホスフィン（２．６１ｇ，９．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃まで冷却した。幾分加熱冷却して、Ｎ−オキシド（１．６２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解させた。ＤＥＡＤ（１．７１ｇ，９．８ｍｍｏｌ）をＮ−オキシド溶液に加えた。０℃で、第１の溶液に、Ｎ−オキシド溶液を緩やかに加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ついで、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。得られた生成物（０．８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％，０．４５ｇ）を加え、窒素下に置いた。シクロヘキセン（１．０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下２０時間還流させた。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。生ずる残渣を最小量のエタノールを含む水に溶解させた。塩基性となるまで水酸化ナトリウム２．５Ｎを加え、２時間攪拌した。エタノールを除去するために、減圧下濃縮し、ついで、０℃まで冷却した。酸性となるまで、ＴＦＡを加え、ついで、溶液を濃縮した。粗製の生成物をＨＰＬＣにより精製した。収率：０．２０６ｇ。
【０４７９】
【化１８３】
2004521079.tif 000168
【０４８０】
実施例  １５
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジル）−アミノエチルオキシ〕−２−ナフタレン酢酸
【０４８１】
【化１８４】
2004521079.tif 000169
【０４８２】
工程  １
【０４８３】
【化１８５】
2004521079.tif 000170
【０４８４】
２−（３−メチル−２−ピリジニル）１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオン
生のままの２−アミノ−３−ピコリン（９１ｇ，０．８４ｍｏｌ）に、無水フタル酸（１２５ｇ，０．８４ｍｏｌ）を加え、生ずる固体混合物を１２０℃に加熱し、反応混合物から水を留去した。反応混合物を室温まで冷却し、固体をジクロロメタン（１Ｌ）に溶解させた。有機溶液を水（２×５００ｍＬ）、ブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。着色した溶液を活性炭で処理し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。エーテル（３００ｍＬ）を濃縮した残渣に加え、室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させると、１７６ｇ（８８％）の白色固体を与えた。
【０４８５】
【化１８６】
2004521079.tif 000171
【０４８６】
工程  ２
【０４８７】
【化１８７】
2004521079.tif 000172
【０４８８】
２−〔３−（ジブロモメチル）−２−ピリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２−（３−メチル−２−ピリジニル）１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオン（１４．６ｇ，６１ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２５ｇ，１４０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１６０ｍＬ）懸濁溶液に、ＡＩＢＮ（０．１ｇ）を加え、反応混合物を還流し、太陽光ランプで照射した。出発物質が全て消費されるまでＡＩＢＮ（０．１ｇ）を３０分毎に加えた。混合物を室温まで冷却し、固体を濾過した。固体をジクロロメタン（４００ｍＬ）に取り、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３×１５０ｍＬ）、水（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下溶剤を除去した。濃縮した固体をエーテルに懸濁させた。固体を濾過し、乾燥させると、２０．５ｇ（８４．５％）の黄色の固体を与えた。
【０４８９】
【化１８８】
2004521079.tif 000173
【０４９０】
工程  ３
【０４９１】
【化１８９】
2004521079.tif 000174
【０４９２】
２−アミノ−３−ピリジンカルボキサアルデヒド．［Ａ．Ｅ．Ｍｏｏｒｍａｎ，Ｓ．Ｙｕ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１７，１６９５−１６９９（１９８７）］
２−〔３−（ジブロモメチル）−２−ピリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）ジオン（２０ｇ，５０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液に、濃ＮＨ４ＯＨ（２５ｍＬ）を４℃で加えた。反応混合物を４℃で１０分、ついで、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。濃縮した残渣に、濃ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を加え、混合物を３時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。濃縮した残渣に、水（２５ｍＬ）を加え、ついで、飽和Ｋ２ＣＯ３を加えて、溶液を中和した。溶液をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機溶液を水（３×１５０ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過し、濾液を濃縮した。濃縮した残渣をエーテルに懸濁させ、濾過し、エーテルで洗浄すると、４．３ｇ（７０％）の黄色固体を与えた。
【０４９３】
【化１９０】
2004521079.tif 000175
【０４９４】
工程  ４
【０４９５】
【化１９１】
2004521079.tif 000176
【０４９６】
２−メチル−１，８−ナフチリジン（Ｅ．Ｍ．Ｈａｗｅｓ，Ｄ．Ｇ．Ｗｉｂｂｅｒｌｙ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ（Ｃ）．１９６６，３１５）
２−アミノ−３−ピリジンカルボキサアルデヒド（２ｇ，１６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、アセトン（１．９ｇ，３２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．３４ｇ，４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ついで、減圧で濃縮した。エーテルを濃縮した残渣に加えた。固体を濾過し、乾燥させると、１．６２ｇ（６９％）の黄色固体を与えた。
【０４９７】
【化１９２】
2004521079.tif 000177
【０４９８】
工程  ５
【０４９９】
【化１９３】
2004521079.tif 000178
【０５００】
２−メチル−１，８−ナフチリジン（２ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、反応混合物をＨ２（１０ｐｓｉ）下２４時間攪拌した。セライトを介してパラジウムを濾去し、過剰のエタノールで洗浄した。減圧下濾液を濃縮すると、１．７ｇ（８３％）のピンクの固体を与えた。
【０５０１】
【化１９４】
2004521079.tif 000179
【０５０２】
工程  ６
【０５０３】
【化１９５】
2004521079.tif 000180
【０５０４】
２−メチル−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン
２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１ｇ，６．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３ｇ，１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６８ｇ，６．７ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（５０ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。濃縮した残渣をシリカゲル（ジクロロメタン中１％メタノール）上で精製すると、１．１ｇ（６９％）のオレンジ色の固体を与えた。
【０５０５】
【化１９６】
2004521079.tif 000181
【０５０６】
工程  ７
【０５０７】
【化１９７】
2004521079.tif 000182
【０５０８】
エチル〔８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル〕−アセテート
２−メチル−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１．４ｇ，５．６ｍｍｏｌ）およびジエチルカーボネート（２．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（ヘキサン中２Ｍ溶液８ｍＬ）を−７８℃で加え、−７８℃で４０分間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機溶液を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製すると、１．５ｇ（８３％）の黄色オイルを与えた。
【０５０９】
【化１９８】
2004521079.tif 000183
【０５１０】
工程  ８
【０５１１】
【化１９９】
2004521079.tif 000184
【０５１２】
２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−１−エタノール（ＷＯ００３３８３８）
エチル〔８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル〕アセテート（３．８ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ４（ヘキサン中２Ｍ溶液７．６ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を一晩還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、減圧下乾燥させると、２．９ｇのオイルを与えた。オイルをジクロロメタン（１０ｍＬ）に取り、ジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。溶液を室温で４時間攪拌し、ついで、減圧下濃縮した。濃縮した残渣に、１：１／１Ｎ  ＮａＯＨ：ブライン（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合せた有機溶液を濃縮し、シリカゲル上で精製すると、１ｇ（４７％）のオイルを与えた。
【０５１３】
【化２００】
2004521079.tif 000185
【０５１４】
工程  ９
【０５１５】
【化２０１】
2004521079.tif 000186
【０５１６】
エチル１，２，３，４−テトラヒドロ−６−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジル）アミノ−エチルオキシ〕−２−ナフタレンアセテート
２−〔５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジル）−アミノエタノール（０．２８５ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．６４４ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をエチル６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アセテート（０．４０ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．９６９ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に加え、室温で１８時間攪拌した。溶剤を除去し、残渣をｈｐｌｃにより精製すると、所望される生成物０．１０ｇ（１５％）を与えた。
【０５１７】
【化２０２】
2004521079.tif 000187
【０５１８】
工程  １０
【０５１９】
【化２０３】
2004521079.tif 000188
【０５２０】
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジル）−アミノエチルオキシ〕−２−ナフタレン酢酸
エチル１，２，３，４−テトラヒドロ−６−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジル）アミノエチルオキシ〕−２−ナフタレンアセテート（０．１０ｇ）のエタノール溶液に、水酸化ナトリウム（１０％，２．５ｍＬ）を加え、６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をｈｐｌｃにより精製すると、所望される生成物０．８０ｇを与えた。
【０５２１】
【化２０４】
2004521079.tif 000189
【０５２２】
本発明の化合物の活性を以下の検定において試験した。本発明の化合物は、２９３−細胞検定においてＩＣ５００．１ｎＭ〜１００μＭでαｖβ３インテグリンを拮抗させた。同様に、これら化合物は、また、細胞接着検定においてＩＣ５０＜５０μＭでαｖβ５インテグリンを拮抗させた。
【０５２３】
ビトロネクチン接着検定
材料
ヒトビトロネクチンレセプターαｖβ３およびαｖβ５をヒト胎盤から先に記載されているように精製した〔Ｐｙｔｅｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１４４：４７５−４８９（１９８７）〕。ヒトビトロネクチンを新たに解凍した血漿から先に記載されているように精製した〔Ｙａｔｏｈｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，１３：２８１−２９２（１９８８）〕。Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）からのＮＨＳ−ビオチンを先に記載されているように精製したビトロネクチンとカップリングすることにより〔Ｃｈａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６（３）：１４１５−１４２１（１９９１）〕ビオチニル化したヒトビトロネクチンを製造した。検定緩衝液、ＯＰＤ基質錠剤およびＲＩＡ等級のＢＳＡをＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から得た。抗ビオチン抗体をＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から得た。Ｎａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ−Ｉｍｍｕｎｏ微量滴定板をＮａｌｇｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）から得た。
【０５２４】
方法
固相レセプター検定
本検定は、本質的に、先に報告されているのと同様であった〔Ｎｉｉｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，７０：４７５−４８３（１９８７）〕。精製したヒトビトロネクチンレセプターαｖβ３およびαｖβ５を貯蔵溶液から１．０ｍＭ  Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋およびＭｎ＋＋を含有するｐＨ７．４（ＴＢＳ＋＋＋）の１．０μｇ／ｍＬトリス緩衝サリンまで希釈した。希釈したレセプターを直ちに１００μＬ／穴でＮａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ−Ｉｍｍｕｎｏ微量滴定板に移した（１００ｎｇレセプター／穴）。この板をシールし、４℃で一晩インキュベートして、レセプターを穴に結合させた。残る全ての工程は、室温であった。検定板を空にし、１％ＲＩＡ等級のＴＢＳ＋＋＋中ＢＳＡ（ＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ）２００μＬを加えて、暴露されたプラスチック表面をブロックした。２時間のインキュベーションに続き、９６穴板洗浄機を使用して、検定板をＴＢＳ＋＋＋で洗浄した。貯蔵濃度２ｍＭで出発し、希釈剤としてＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ中２ｎＭのビオチニル化したビトロネクチンを使用して、試験化合物の対数連続希釈および対照とした。試験（または対照）リガンドで標識したリガンドを予備混合し、続いて、５０μＬのアリコートを検定板に移すには、ＣＥＴＵＳ  Ｐｒｏｐｅｔｔｅロボットで行い；標識したリガンドの最終濃度は、１ｎＭであり、試験化合物の最高濃度は、１．０×１０−４Ｍであった。２時間競争を行い、その後、全ての穴を先のようにプレート洗浄機で洗浄した。アフィニティ精製したホースラディッシュペルオキシダーゼ標識したヤギ抗ビオチン抗体をＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ中１：２０００に希釈し、１２５μＬを各穴に加えた。４５分後、板を洗浄し、１００ｍＭ／Ｌクエン酸塩緩衝液，ｐＨ５中ＯＰＤ／Ｈ２Ｏ２基質でインキュベートした。４５０ｎｍ波長で微量滴定板読取器により板を読取り、最高結合対照穴が吸光度約１．０に到達した時、分析用に最終Ａ４５０を記録した。ＥＸＣＥＬスプレッドシートプログラムで使用するために書込まれたマクロを使用して、データを解析した。重複濃度について、平均、標準偏差および％ＣＶを決定した。平均Ａ４５０値を正規化して、４つの最高結合対照（競争相手を加えなかった）（Ｂ−ＭＡＸ）の平均とした。正規化した値を４つのパラメータ適合アルゴリズムに賦し〔Ｒｏｄｂａｒｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔ．Ａｔｏｍｉｃ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ａｇｅｎｃｙ，Ｖｉｅｎｎａ，ｐｐ４６９（１９７７）〕、半対数尺度でプロットし、ビオチニル化したビトロネクチンの最高結合の５０％阻害に対応する計算濃度（ＩＣ５０）および対応するＲ２を試験した最高濃度で５０％より大きい阻害を示す化合物について報告するか；あるいは、ＩＣ５０が試験した最高濃度より大きいと報告する。陽性の対照として各板上に、強力なαｖβ３アンタゴニストであるβ−〔〔２−〔〔５−〔（アミノイミノメチル）アミノ〕−１−オキソペンチル〕アミノ〕−１−オキソエチル〕アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸〔ＵＳ５，６０２，１５５実施例１〕を包含させた。
【０５２５】
精製したＩＩｂ／ＩＩＩａレセプター検定
材料
古い血小板からヒトフィブリノーゲンレセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）を精製した。（Ｐｙｔｅｌａ，Ｒ．，Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ，Ｍ．Ｄ．，Ａｒｇｒａｖｅｓ，Ｓ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓ．，ａｎｄ  Ｒｏｕｓｌａｈｔｉ，Ｅ．“Ａｒｇｉｎｉｎｅ−Ｇｌｙｃｉｎｅ−Ａｓｐａｒｔｉｃ  ａｃｉｄ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １４４（１９８７）：４７５−４８９）。Ｙａｔｏｈｇｏ，Ｔ．，Ｉｚｕｍｉ，Ｍ．，Ｋａｓｈｉｗａｇｉ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．，“Ｎｏｖｅｌ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｂｙ  ｈｅｐａｒｉｎ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，”Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  １３（１９８８）：２８１−２９２に記載されているようにして、新たな解凍血漿からヒトビトロネクチンを精製した。先に記載されているようにして、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）からのＮＨＳ−ビオチンを精製したビトロネクチンにカップリングさせることによりビオチニル化されたヒトビトロネクチンを製造した。（Ｃｈａｒｏ，Ｉ．Ｆ．，Ｎａｎｎｉｚｚｉ，Ｌ．，Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｄ．Ｒ．，Ｈｓｕ，Ｍ．Ａ．，Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ，Ｒ．Ｍ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ  ｂｙ  ａ  ＧＰ  ＩＩＩａ  ｐｅｐｔｉｄｅ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（３）（１９９１）：１４１５−１４２１．）。検定緩衝液、ＯＰＤ基質錠剤およびＲＩＡ等級のＢＳＡをＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｉｓ，ＭＯ）から得た。抗ビオチン抗体をＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から得た。Ｎａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ−Ｉｍｍｕｎｏ微量滴定板を（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）から得た。ＡＤＰ試薬をＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から得た。
【０５２６】
方法
固相レセプター検定
本検定は、本質的に、Ｎｉｉｙａ，Ｋ．，Ｈｏｄｓｏｎ，Ｅ．，Ｂａｄｅｒ，Ｒ．，Ｂｙｅｒｓ−Ｗａｒｄ，Ｖ．Ｋｏｚｉｏｌ，Ｊ．Ａ．，Ｐｌｏｗ，Ｅ．Ｆ．ａｎｄ  Ｒｕｇｇｅｒｉ，Ｚ．Ｍ．，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｇｌｉｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ  ａｎｄ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ”，Ｂｌｏｏｄ  ７０（１９８７）：４７５−４８３に報告されているのと同様である。精製したヒトフィブリノーゲンレセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）を貯蔵溶液から１．０ｍＭ  Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋およびＭｎ＋＋を含有するｐＨ７．４（ＴＢＳ＋＋＋）の１．０μｇ／ｍＬトリス緩衝サリンまで希釈した。希釈したレセプターを直ちに１００μＬ／穴でＮａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ−Ｉｍｍｕｎｏ微量滴定板に移した（１００ｎｇレセプター／穴）。この板をシールし、４℃で一晩インキュベートして、レセプターを穴に結合させた。残る全ての工程は、室温であった。検定板を空にし、１％ＲＩＡ等級のＴＢＳ＋＋＋中ＢＳＡ（ＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ）２００μＬを加えて、暴露されたプラスチック表面をブロックした。２時間のインキュベーションに続き、９６穴板洗浄機を使用して、検定板をＴＢＳ＋＋＋で洗浄した。貯蔵濃度２ｍＭで出発し、希釈剤としてＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ中２ｎＭのビオチニル化したビトロネクチンを使用して、試験化合物の対数連続希釈および対照とした。試験（または対照）リガンドで標識したリガンドを予備混合し、続いて、５０μＬのアリコートを検定板に移すには、ＣＥＴＵＳ  Ｐｒｏｐｅｔｔｅロボットで行い；標識したリガンドの最終濃度は、１ｎＭであり、試験化合物の最高濃度は、１．０×１０−４Ｍであった。２時間競争を行い、その後、全ての穴を先のようにプレート洗浄機で洗浄した。アフィニティ精製したホースラディッシュペルオキシダーゼ標識したヤギ抗ビオチン抗体をＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ中１：２０００に希釈し、１２５μＬを各穴に加えた。４５分後、板を洗浄し、１００ｍＭ／Ｌクエン酸塩緩衝液，ｐＨ５．０中ＯＤＤ／Ｈ２Ｏ２基質でインキュベートした。４５０ｎｍ波長で微量滴定板読取器により板を読取り、最高結合対照穴が吸光度約１．０に到達した時、分析用に最終Ａ４５０を記録した。ＥＸＣＥＬＪスプレッドシートプログラムで使用するために書込まれたマクロを使用して、データを解析した。重複濃度について、平均、標準偏差および％ＣＶを決定した。平均Ａ４５０値を正規化して、４つの最高結合対照（競争相手を加えなかった）（Ｂ−ＭＡＸ）の平均とした。正規化した値を４つのパラメータ適合アルゴリズムに賦し〔Ｒｏｄｂａｒｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔ．Ａｔｏｍｉｃ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ａｇｅｎｃｙ，Ｖｉｅｎｎａ，ｐｐ４６９（１９７７）〕、半対数尺度でプロットし、ビオチニル化したビトロネクチンの最高結合の５０％阻害に対応する計算濃度（ＩＣ５０）および対応するＲ２を試験した最高濃度で５０％より大きい阻害を示す化合物について報告するか；あるい��、ＩＣ５０が試験した最高濃度より大きいと報告する。陽性の対照として各板上に、強力なＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（８−１８ｎＭの範囲のＩＣ５０）であるβ−〔〔２−〔〔５−〔アミノイミノメチル）アミノ〕−１−オキソペンチル〕アミノ〕−１−オキソエチル〕アミノ〕−３−ピリジンプロパン酸ビストリフルオロ酢酸塩〔ＵＳ５，６０２，１５５実施例１〕を包含させた。
【０５２７】
ヒト血小板に富む血漿検定
健康でアスピリンを服用していないドナーを１群のボランテアから選択した。血小板に富む血漿の採取および続くＡＤＰ誘発血小板凝集検定をＺｕｃｋｅｒ，Ｍ．Ｂ．，“Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  Ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ”，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １６９（１９８９）：１１７０１３３に記載されているように行った。３．８％のクエン酸トリナトリウム５ｍＬを含有する６０ｍＬシリンジに、蝶形物を使用する標準静脈静脈穿刺技術により全血４５ｍＬを採取した。シリンジ中での完全な混合に続き、抗凝集全血を５０ｍＬのコニカルポリエチレンチューブに移した。血液を室温で１２分間２００×ｇで遠心分離すると、非血小板細胞を体積させた。血小板に富む血漿をポリエチレンチューブから除き、使用するまで、室温で貯蔵した。血小板に富む血漿は、残る血液の２０００×ｇでの１５分間の第２の遠心分離から得た。血小板数は、１マイクロリットル当たり、典型的には、３００，０００〜５００，０００である。血小板に富む血漿（０．４５ｍＬ）をシリコン化したキュベット中に一部採取し、３７℃で（１１００ｒｐｍで）１分間攪拌し、それから、前希釈試験化合物５０ｕＬを加えた。混合１分後、５０ｕＬ〜２００ｕＬのＡＤＰの添加により凝集を開始させた。凝集は、Ｐａｙｔｏｎ  ｄｕａｌ  ｃｈａｎｎｅｌ凝集計中で３分間記録した（Ｐａｙｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂａｆｆａｌｏ，ＮＹ）。一連の試験化合物希釈についての最大応答のパーセント阻害を使用して、投与応答曲線を決定した。全ての化合物は、重複して試験し、最高阻害の半分の濃度（ＩＣ５０）を試験した最高濃度で５０％より大きい阻害を示す化合物の投与応答曲線からグラフにより計算するか；あるいは、ＩＣ５０は、試験した最高濃度より大きいと報告する。
【国際公開パンフレット】
2004521079.tif 000209
2004521079.tif 000210
2004521079.tif 000211
2004521079.tif 000212
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【国際調査報告】
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