(57)【要約】本発明は、立体異性体、プロドラッグおよび医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を包含する式（Ｉ）：【化１】2004533465.tif 000021［式中、Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり、前記の基Ｒはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＲ４、ニトロ、−ＮＲ３Ｒ４、シアノ、または基Ｒ５から選択される１個ないし４個の基により置換されていてもよく；Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；Ｒ２は基ＣＨＲ６Ｒ７に対応し；Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４はＲ３から独立して、同じ意味を有し；Ｒ５は、１個またはそれ以上の二重結合を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；アリールまたは５ないし６員環の複素環であり；ここに前記の基Ｒ５はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；Ｒ６は水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここに前記のＲ６はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびヒドロキシから選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；Ｒ７はＲ６から独立して、同じ意味を有し；Ｘは炭素または窒素である］で示される化合物；それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物ならびにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）により媒介される症状の治療におけるそれらの使用を提供する。
2004533465.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体異性体、プロドラッグおよび医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を包含する式（Ｉ）：
【化１】
2004533465.tif 000017
［式中、
Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり、前記の基Ｒはそれぞれ下記のもの：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＲ４、ニトロ、−ＮＲ３Ｒ４、シアノ、または基Ｒ５
から選択される１個ないし４個の基により置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；
Ｒ２は基ＣＨＲ６Ｒ７に対応し；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＲ３から独立して、同じ意味を有し；
Ｒ５は、１個またはそれ以上の二重結合を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；アリールまたは５ないし６員環の複素環であり；
ここに前記の基Ｒ５はそれぞれ下記のもの：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノ
から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ６は水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここに前記のＲ６はそれぞれ下記のもの：
Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびヒドロキシ
から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ７はＲ６から独立して、同じ意味を有し；
Ｘは炭素または窒素である］で示される化合物。
【請求項２】
一般式（Ｉａ）：
【化２】
2004533465.tif 000018
［式中、Ｒ、Ｒ１、およびＲ２は請求項１の定義と同じ］で示される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉｂ）：
【化３】
2004533465.tif 000019
［式中、Ｒ、Ｒ１、およびＲ２は請求項１の定義と同じ］で示される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキル基またはハロＣ１−Ｃ３アルキル基である請求項１ないし３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチル−４−メトキシフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチル、２，４−ジメトキシフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−クロロフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、２，５−ジメトキシ−４−クロロフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２，４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル、４−メチル−６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、２，６−ビスメトキシ−ピリジン−３−イルおよび３−クロロ−５−トリクロロメチル−ピリジン−２−イルから選択されるアリール基である請求項１ないし４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
下記のもの：
からなる群から選択される請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩ）：
【化４】
2004533465.tif 000020
［式中、Ｌは脱離基である］で示される化合物と、式（ＩＩＩ）：
ＨＯＣＨＲ２ａＲ３ａ
［式中、Ｒ２ａおよびＲ３ａはＲ２およびＲ３に関して請求項１で定義したのと同じ意味を有するか、あるいはそれらに変換可能な基である］で示されるアルコールとの反応を特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項８】
ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）により媒介される症状の治療に使用される医薬の製造における請求項１ないし６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項９】
鬱病および不安症の治療に使用される医薬の製造における請求項８記載の化合物の使用。
【請求項１０】
ＩＢＳ（刺激性腸症候群）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）の治療に使用される医薬の製造における請求項８記載の化合物の使用。
【請求項１１】
ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）により媒介される症状の治療に使用される請求項１ないし６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
鬱病および不安症の治療に使用される請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ＩＢＳ（刺激性腸症候群）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）の治療に使用される請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）により媒介される症状の診断方法に使用される診断用処方の製造における請求項１ないし６のいずれか１項記載の放射性標識された化合物の使用。
【請求項１５】
１種またはそれ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合された請求項１ないし６のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
１種またはそれ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合された請求項１ないし６のいずれか１項記載の放射性標識化合物を含む診断用処方。
【請求項１７】
ヒトを含む哺乳動物の治療方法、詳細には、有効量の請求項１ないし６のいずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とするＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）により媒介される症状の治療方法。
【請求項１８】
有効量の請求項１ないし６いずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする鬱病および不安症の治療における、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
有効量の請求項１ないし６いずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とするＩＢＳ（刺激性腸症候群）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）の治療における、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
有効量の請求項１ないし６いずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする、ヒトを含む動物におけるＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）により媒介される症状の診断方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、二環式誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物ならびに治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
最初のコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）はヒツジ視床下部から単離され、４１個のアミノ酸のペプチドであることが確認された（Vale et al., Science 213: 1394-1397, 1981）。
【０００３】
ＣＲＦは内分泌、神経および免疫系の機能に重大な変化をもたらすことが見出されている。ＣＲＦは、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ベンドルフィンならびに下垂体前葉から分泌される他のプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来のペプチドの基底放出およびストレスによる放出の主要な生理学的調節因子であると考えられている（Vale et al., Science 213: 1394-1397, 1981）。
【０００４】
ＡＣＴＨおよびＰＯＭＣの産生を刺激する役割のほかに、ＣＲＦは重要な中枢神経系神経伝達物質の１つであり、ストレスに対する身体の総体的な応答を統合する役割を果たしていると思われる。
【０００５】
ＣＲＦを脳に直接投与すると、ストレスの多い環境にさらされた動物に関して観察されるのと同じ行動的、生理学的、および内分泌の応答を誘発する。したがって、臨床データは、ＣＲＦ受容体アンタゴニストは、ＣＲＦの分泌亢進を徴候とする神経精神医学的疾患の治療において有用である可能性があり、特に、新規な抗鬱薬および／または不安解消薬である可能性がある。
【０００６】
最初のＣＲＦ受容体アンタゴニストはペプチドであった（例えば、Rivier et al., 米国特許第４６０５６４２号；Rivier et al., Science 224: 889, 1984参照）。これらのペプチドは、ＣＲＦ受容体アンタゴニストがＣＲＦの薬理学的応答を弱めることができることを確認するものであったが、ペプチドＣＲＦ受容体アンタゴニストは、安定性の欠如および経口活性の制限を包含する通常のペプチド治療薬の欠点を有する。より最近になって、小型分子ＣＲＦ受容体アンタゴニストが報告された。
【０００７】
ＷＯ９５／１０５０６には、とりわけ、一般的なＣＲＦアンタゴニスト活性を有する一般式Ａ：
【化１】
2004533465.tif 000003
［式中、ＹはＣＲ２９であり；ＶおよびＺは窒素および炭素であってよく；Ｒ３はエーテル誘導体に対応してもよく、Ｒ４はＲ２９と一緒になって５員環を形成してもよく、Ｒ２９が−ＣＨ（Ｒ３０）である場合にはＲ４はＣＨ（Ｒ２８）である］で示される化合物が記載されている。
上記定義に対応する化合物に関連する開示はない。
【０００８】
ＷＯ９５／３３７５０には、ＣＲＦアンタゴニスト活性を有する一般式Ｂ：
【化２】
2004533465.tif 000004
［式中、ＡおよびＹは窒素および炭素であってよく、Ｂはエーテル誘導体に対応してもよい］で示される化合物も記載されている。
上記定義に対応する化合物に関連する開示はない。
【０００９】
ＣＲＦは生理学的重要性を有するので、有意なＣＲＦ受容体結合活性を有し、ＣＲＦ受容体に拮抗しうる生物活性のある小型分子の開発が目的となっている。かかる受容体アンタゴニストは、一般的なストレス関連疾患を包含する内分泌、精神医学的および神経学的症状または病気の治療において有用であろう。
【００１０】
ＣＲＦ受容体アンタゴニストの投与によってＣＲＦの調節に向けて大きな進歩があったが、有効な小型分子ＣＲＦ受容体アンタゴニストに対する必要性が当該分野においてあり続けている。さらに、かかるＣＲＦ受容体アンタゴニストを含む医薬組成物、ならびに例えば、ストレス関連疾患を治療するためのそれらの使用に関連した方法に対する必要性もある。本発明は、これらの必要性を満たし他の関連した利点を提供するものである。
【００１１】
詳細には、本発明は、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体の強力な特異的アンタゴニストである新規化合物に関する。
【００１２】
本発明は式（Ｉ）：
【化３】
2004533465.tif 000005
［式中、
Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり、前記の基Ｒはそれぞれ下記のもの：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＲ４、ニトロ、−ＮＲ３Ｒ４、シアノ、または基Ｒ５
から選択される１個ないし４個の基により置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；
Ｒ２は基ＣＨＲ６Ｒ７に対応し；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＲ３から独立して、同じ意味を有し；
Ｒ５は、１個またはそれ以上の二重結合を有していてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；アリールまたは５ないし６員環の複素環であり；
ここに前記の基Ｒ５はそれぞれ下記のもの：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノ
から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ６は水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここに前記のＲ６はそれぞれ下記のもの：
Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびヒドロキシ
から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ７はＲ６から独立して、同じ意味を有し；
Ｘは炭素または窒素である］
で示される化合物を提供し、式（Ｉ）の化合物は、その立体異性体、プロドラッグおよび医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
【００１３】
本発明の遊離塩基アミノ化合物の酸付加塩を当該分野でよく知られた方法により得てもよく、有機酸および無機酸から得ることができる。適当な有機酸はマレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデリン酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸を包含する。適当な無機酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸を包含する。よって、構造式（Ｉ）の「医薬上許容される塩」なる用語はいずれかおよびすべての許容される塩の形態をいう。
【００１４】
溶媒和物は、例えば、水和物である。
【００１５】
以下において、本発明の化合物という場合には、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの医薬上許容される酸付加塩および医薬上許容される溶媒和物を包含するものとする。
【００１６】
さらに、プロドラッグも本発明に包含される。プロドラッグは、患者に投与された場合に、構造式（Ｉ）で示される化合物を放出する共有結合担体である。一般的には、プロドラッグは、常套的な処理によりあるいはインビボにおいて修飾箇所が開裂され、親化合物を生じるように官能基を修飾することにより製造される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合されており、患者に投与された場合に開裂して、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成する本発明の化合物を包含する。よって、プロドラッグの代表例は、構造式（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を包含するが、これらに限らない。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いてもよい。
【００１７】
立体異性体に関しては、構造式（Ｉ）の化合物はキラル中心を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ体混合物として、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してもよい。
【００１８】
すべてのかかる異性体は混合物に包含され、それらの混合物も包含される。さらにそのうえ、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは多型体として存在してもよく、それは本発明に包含される。
【００１９】
本明細書の用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、基または基の一部として、１ないし６個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル基をいう。かかる基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを包含する。
【００２０】
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」基は、３ないし７個の炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、不飽和シクロアルキルはシクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等を包含する。
【００２１】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【００２２】
用語「ハロＣ１−Ｃ６アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されている、１個またはそれ以上の炭素原子を有するアルキル基をいい、例えばトリフルオロメチル等である。
【００２３】
用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、１個またはそれ以上の二重結合を含み、２ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基をいい、例えば、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルまたは３−ヘキセニル等がある。
【００２４】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、直鎖または分枝鎖アルコキシ基であってよく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたはメチルプロプ−２−オキシ等である。
【００２５】
用語「ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基」は上で定義されたＣ１−Ｃ６アルコキシ基であってよく、少なくとも１個のハロゲン、好ましくはフッ素で置換されているものであり、例えば、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。
【００２６】
用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、１個またはそれ以上の三重結合を含み、２ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基をいい、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル等を包含する。
【００２７】
用語「アリール」はフェニル、ビフェニルまたはナフチルのごとき芳香族炭素環式の基をいう。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の異種原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含む５ないし１０員の芳香族複素環を意味し、単環式および二環式の両システムを包含する。
【００２９】
代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チオアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチオアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シノリニル、フタラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびキナゾリニルを包含するが、これらに限らない。
【００３０】
用語「５ないし６員の複素環」は、上記定義に従い、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１ないし４個の異種原子を含む単環式の複素環を意味し、ここに窒素およびイオウ異種原子は酸化されていてもよく、窒素異種原子は第４級であってもよい、複素環はいずれかの異種原子または炭素原子を介して結合されていてもよい。よって、該用語は、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等を包含するが、これらに限らない。
【００３１】
よって、本発明の代表的な化合物は、上記の式（Ｉ）の化合物の定義によるＸの意味により、以下の構造式（Ｉａ）および（Ｉｂ）：
【化４】
2004533465.tif 000006
［Ｒ、Ｒ１およびＲ２は上記定義に同じ］で示されるものを包含する。
【００３２】
式（Ｉａ）の化合物が特に好ましい。
【００３３】
本発明のさらに好ましい具体例は、
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルまたはハロＣ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒが２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチル−４−メトキシフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチル、２，４−ジメトキシフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−クロロフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、２，５−ジメトキシ−４−クロロフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２，４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル、４−メチル−６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、４−ジメチルアミノ−６−メチルピリジン−３−イル、６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルおよび４−ジメチルアミノピリジン−３−イルから選択されるアリール基
である式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（Ｉｂ）の化合物（これらに限らない）を包含する。
【００３４】
本発明の好ましい化合物は：
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１）；
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−（１−イソプロピル−２−メチル−プロポキシ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−２）；
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−（１−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−３）；
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エトキシ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１−４）；
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−（２−エチル−ブトキシ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−５）；
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−（２−エトキシ−１−エトキシメチル−エトキシ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−６）；
７−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−７）；
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−（１−エチル−２−メチル−アリルオキシ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−８）；
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−（１−メトキシメチル−プロポキシ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−９）；
２−［７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ブタン−１−オール（１−１０）；
７−（２，４−ビス−トリフルオロメチルーフェニル）−４−（１−メトキシメチル−プロポキシ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１２）；
４−［４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１−１３）；
４−（１−エチル−プロポキシ）−７−［２−（１−エチル−プロポキシ）−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１４）；
２−［４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１−１５）。
【００３５】
一般的には、構造式（Ｉ）で示される化合物を、当該分野においてよく知られた有機合成法ならびに実施例に示された代表的な方法に従って製造してもよい。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物を、本明細書に概説する一般的方法により製造してもよい。以下の説明において、基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｎは、特記しないかぎり、式（Ｉ）の化合物に関してすでにした定義と同じである。
【００３７】
式（ＩＩ）：
【化５】
2004533465.tif 000007
［式中、Ｌは脱離基、好ましくはハロゲン基（例えば、塩素）である］で示される化合物とアルコール化合物（ＩＩＩ）：
ＨＯＣＨＲ２ａＲ３ａ      （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ２ａおよびＲ３ａは上で定義したＲ２およびＲ３と同じ意味を有するか、あるいはそれらに変換可能な基である］との反応により式（Ｉ）の化合物を製造してもよい。
【００３８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムのごとき強塩基の存在下、加熱して反応を行ってもよい。Ｒ３および／またはＲ２がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を製造するために、都合よくは、Ｒ３ａおよび／またはＲ２ａが保護されたヒドロキシル基である式（ＩＩ）の中間体を用いて反応を行う。
【００３９】
基Ｒ３ａおよび／またはＲ２ａが保護されたヒドロキシル基である場合、都合よくは、これはエーテルまたはアシルオキシ基である。適当なエーテルの例は、トリチルエーテル、トリアルキルシリルのごときヒドロカルビルシリル基、例えばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルを包含する。保護されたヒドロキシル基がアシルオキシ基である場合、適当な基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、ピバロイル；アルケノイル、例えばアリルカルボニル；アロイル、例えばｐ−ニトロベンゾイル；アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニルを包含する。
【００４０】
Ｘが窒素である式（ＩＩ）の化合物と等価である式（ＩＩａ）の化合物を、式（ＩＶ）：
【化６】
2004533465.tif 000008
で示される化合物の環化により得てもよい。
環化反応は、テトラヒドロフランのごとき非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンのごとき第３級アミンおよび塩化メシルの存在下において起こる。
【００４１】
式（Ｖ）：
【化７】
2004533465.tif 000009
［式中、Ｒａは適当な窒素保護基である］で示される化合物を対応アルデヒドまで酸化させ、ついで、アルコールまで還元し、窒素保護基を除去することにより式（ＩＶ）の化合物を得てもよい。
低温、例えば−７８℃でにおいて、ジクロロメタンのごとき溶媒中でオゾンを用いて酸化を行う。
例えば、アルコールのごとき溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元を行う。
適当な窒素保護基の例は、アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルおよびアリールスルホニル、例えば、フェニルスルホニルを包含する。
【００４２】
式（ＶＩ）：
【化８】
2004533465.tif 000010
［式中、Ｌは上記定義と同じ］で示される化合物とアミン（ＶＩＩ）との反応により式（Ｖ）の化合物を得てもよい。
【００４３】
好ましくは、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムのごとき強塩基の存在下、加熱して反応を行う。
式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物はいずれも既知化合物であるか、あるいは既知化合物に関して記載された方法と類似の方法により製造してもよい。
【００４４】
Ｘが炭素原子である式（ＩＩ）の化合物と等価な式（ＩＩｂ）の示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換することにより得てもよい。
【化９】
2004533465.tif 000011
【００４５】
例えば、当該分野において知られた慣用的方法を用いてハロゲン化反応を行ってもよい。よって、例えば、Ｈａｌが好ましくは塩素であるＰＯ（Ｈａｌ）３で処理することにより反応を行ってもよい。
【００４６】
アセトアミジン（ＩＸ）の塩（例えば、塩酸塩）を用いて式（Ｘ）の化合物を環化させることにより式（ＶＩＩＩ）の化合物を得てもよい。
メチルアルコールのごとき溶媒中、塩基性有機塩基Ｃ１−Ｃ４（例えば、ナトリウムメトキシド）の存在下において反応を行う。
Ｒ８が直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル基でありｐが上記定義のものである式（ＸＩ）の化合物の環化により式（Ｘ）の化合物を得てもよい。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはトルエンのごとき非プロトン性溶媒中、有機アルカリ性Ｃ１−Ｃ４アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）の存在下、２０℃ないし１００℃の範囲の温度において環化を行ってもよい。
【００４７】
式（ＸＩＩ）の化合物と、Ｌが好ましくは臭素またはヨウ素原子である式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応により式（ＸＩ）の化合物を得てもよい。
エーテル、例えばテトラヒドロフランのごとき非プロトン性溶媒中、低温、例えば−７８℃において、およびリチウムジイソプロピルアミドのごとき強塩基の存在下において反応を行う。
【００４８】
別法として、下記のスキームに従って、２−クロロ−シクロペンタノンから、基Ｒの適当なグリニヤール誘導体との反応、ついで、上記のようなカルボキシメチル化により、式（Ｘ）の化合物を得てもよい。
【化１０】
2004533465.tif 000012
【００４９】
上記反応のいずれかにおいて、窒素保護基およびヒドロキシル保護基を、かかる基の除去に関して知られた慣用的方法（Protective Groups in Organic Chemistry, pages 46-119, Edited by J F W McOmie (Plenum Press, 1973)に記載の方法のごとき）により除去してもよい。
よって、Ｒａがアルコキシカルボニルである場合、多と、トリフルオロ酢酸を用いる酸加水分解によりその基を除去してもよい。
例えば、ヒドロキシル保護基がトリチルエーテルである場合、例えば、トリフルオロ酢酸を用いる酸加水分解によりその基を除去してもよい。
【００５０】
慣用的方法を用いて、式（Ｉ）の化合物の他の医薬上許容される塩を包含する他の塩から医薬上許容される塩を得てもよい。
【００５１】
結晶化させ、あるいは適当な溶媒を蒸発させて対応する溶媒和物を得ることにより、式（Ｉ）の化合物を溶媒分子とともに容易に単離することがでいる。
【００５２】
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合には、例えば、慣用的方法を用いて式（Ｉ）の化合物の対応エナンチオマー混合物を分割することにより、これを得てもよい。よって、キラルＨＰＬＣ法を用いることにより式（Ｉ）のラセミ化合物から必要なエナンチオマーを得てもよい。
【００５３】
本明細書にて説明する本発明は同位体で標識された化合物も包含し、それらは、１個またはそれ以上の原子が、天然において通常見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置換されているという事実を除いては、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの範囲内である。本発明の化合物に含まれうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体であり、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は本発明の範囲内である。同位体で標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃのごとき放射性同位体が含まれている化合物は薬剤および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体は調製が容易であり、検出可能であるので特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（ポジトロン放出トモグラフィー）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピューター化トモグラフィー）において特に有用であり、すべて、脳のイメージングにおいて有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈのごときより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性から生じるある種の治療上の利点、例えば、延長されたインビボでの半減期または必要用量の減少がもたらされ、それゆえ、ある状況下においては好ましいものとなりうる。一般的には、同位体で標識された本発明の化合物は、同位体で標識されていない試薬を同位体で標識された試薬と置き換えることによりスキームおよび下記実施例に開示した方法を行うことによって得ることができる。
【００５４】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ２が−ＣＨＲ６Ｒ７であり、Ｒ６またはＲ７が上記定義と同じものであり、同位体で標識されたＣ１−Ｃ６アルコキシ基、好ましくは同位体で標識されたメトキシ基で置換されたものである式（Ｉ）の化合物は、上で示した範囲で非常に有用である。
【００５５】
詳細には、製造について実施例１で報告する化合物（１−９）および（１−１２）は良好な活性を示し、上記のごとく放射性標識形態を容易に調製できる。これらの放射性標識化合物は、ヒドロキシ前駆体から出発して、下記方法に従って容易に調製することができる。
【化１１】
2004533465.tif 000013
【００５６】
この方法によれば、実施例１に記載した放射性標識された化合物（１−９ａ）および（１−１２ａ）、化合物（１−１０）および（１−１６）が実施例４および５に記載の方法に従って１１ＣＨ３Ｉでメチル化される。
【００５７】
本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、ＣＲＦ１およびＣＲＦ２受容体を包含するＣＲＦ受容体部位において活性を示し、ＣＲＦまたはＣＲＦ受容体により媒介される症状の治療において使用されうる。
【００５８】
ＣＲＦ受容体アンタゴニストとしての化合物の有効性を種々の方法により決定することができる。本発明の適当なＣＲＦアンタゴニストは、ＣＲＦのその受容体への特異的結合を阻害し、ＣＲＦに関連した活性に拮抗しうるものである。構造式（Ｉ）の化合物のＣＲＦアンタゴニストとしての活性を、DeSouza et al. (J. Neuroscience 7: 88, 1987)およびBattaglia et al. (Synapse 1: 572, 1987)のアッセイ（これらに限らない）を包含するこの目的のための一般的に受け入れられている１またはそれ以上のアッセイにより評価してもよい。
【００５９】
シンチレーション近接（ＳＰＡ）の均一法を用いることによりＣＲＦ受容体結合アッセイを行った。リガンドはＣＲＦ受容体を発現している組み換え膜調合物に結合し、ついで、該受容体はＳＰＡビーズで被覆された小麦胚芽アグルチニンに結合する。
実験の部分において、その実験の詳細を開示する。
【００６０】
ＣＲＦ受容体結合アフィニティーを参考にすれば、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは１０μＭ未満のＫｉ値を有する。
本発明の好ましい具体例において、ＣＲＦ受容体アンタゴニストは１μＭ未満のＫｉ値を有する。
より好ましい具体例において、Ｋｉ値は０．１μＭ未満であり、より好ましくは０．０１μＭ未満である。後でより詳細に示すように、本発明の代表的な化合物のＫｉ値は実施例２に示す方法によりアッセイされた。
１μＭ未満のＫｉ値を有する好ましい化合物は化合物番号１−５、１−６および１−１４である。
０．１μＭ未満のＫｉ値を有するより好ましい化合物は化合物番号１−２、１−４、１−８、１−１０，１−１３および１−１５である。
０．１μＭ未満のＫｉ値を有するさらに好ましい化合物は化合物番号１−１、１−３、１−７、１−９および１−１２である。
【００６１】
本発明の化合物は、ＣＲＦが関与する中枢神経系の疾患の治療において有用である。詳細には、双極性の鬱、単極性の鬱、精神病的特徴、緊張性の特徴、憂鬱な特徴、非定型の特徴または産後の発症を伴うまたは伴わない単発性または再発性の主要な鬱エピソード、不安症の治療およびパニック性疾患の治療を包含する主要な鬱病の治療または予防において有用である。主要な鬱病の用語に含まれる他の気分障害は、早発性または遅発性の、そして非定型の特徴を伴うまたは伴わない気分変調、神経性の鬱、外傷後のストレス性疾患および対人恐怖症；早発性または遅発性の、憂鬱な気分を伴うアルツハイマー型の痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、ハルシノゲン、吸入薬、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、不安解消薬および他の物質により誘導される気分障害；鬱タイプの精神分裂病；ならびに憂鬱な気分を伴う適応障害を包含する。主要な鬱病は、心筋梗塞、糖尿病、流産等のごとき一般的な医学的症状からも生じうる。
【００６２】
本発明の化合物は鎮痛薬として有用である。特に、それらは、術後の痛みのごとき外傷性の痛み；腕神経叢のごとき外傷性剥離の痛み；骨関節炎、リューマチ性または乾癬性の関節炎のごとき関節炎のような慢性の痛み；ヘルペス後、神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛、線維筋肉痛、カウザルギー、末梢ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、化学療法により誘発されるニューロパチー、エイズ関連ニューロパチー、後頭部神経痛、膝の神経痛、舌咽の神経痛、交感神経反射性ジストロフィー、四肢の痛みのごときニューロパチー性の痛み；偏頭痛、急性または慢性の緊張性頭痛、側頭下顎の痛み、上顎洞の痛み、群発性頭痛のごとき種々の形態の頭痛；歯痛；癌の痛み；内臓に起因する痛み；胃腸の痛み；神経エントラップメント痛；スポーツのケガの痛み；背中下部の痛み、例えば脊髄狭窄；円板下垂；坐骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎炎；痛風；熱傷；瘢痕の痛み；かゆみ；ならびに卒中後の視床の痛みのごとき視床の痛みの治療に有用である。
【００６３】
本発明の化合物は、食欲および食物摂取の機能不全の治療に、ならびに食欲不振、神経性食欲不振および大食のごとき状況においても有用である。
【００６４】
本発明の化合物は、嗅覚不全、不眠症、睡眠時無呼吸、睡眠発作および日周期リズム障害を包含する睡眠障害の治療においても有用である。
【００６５】
本発明の化合物は認識障害の治療または予防においても有用である。特記しない限り、認識障害は痴呆、健忘症およびその他の認識障害を包含する。
【００６６】
さらにそのうえ、本発明は、認識および／または記憶の欠陥を有しない健常人における記憶および／または認識の促進剤としても有用である。
【００６７】
本発明の化合物は、多くの物質に対する耐性および依存症の治療においても有用である。例えば、それらは、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）への依存症の治療、またはアヘン誘導体（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）またはベンゾに対する耐性および依存症；あるいはコカイン、鎮静剤イプノティック、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬剤（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）への耽溺、あるいはそれらの合併症の治療においても有用である。
【００６８】
本発明の化合物は抗炎症薬としても有用である。特に、それらは、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎およびリューマチ性関節炎の治療；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のごとき胃腸消化管の炎症性疾患および非ステロイド性抗炎症薬により誘発されるダメージ、ヘルペスおよび湿疹のごとき皮膚の炎症性疾患、膀胱炎および逼迫性尿失禁のごとき膀胱の炎症性疾患、ならびに目および歯の炎症の治療において有用である。
【００６９】
本発明の化合物はアレルギー性疾患、特に、じんましんのごとき皮膚のアレルギー性疾患、および鼻炎のごとき気道のアレルギー性疾患の治療においても有用である。
【００７０】
本発明の化合物は嘔吐、すなわち悪心、むかつき、吐き気の治療においても有用である。嘔吐は急性嘔吐、遅発性嘔吐および先行性嘔吐を包含する。しかしながら本発明の化合物は誘導性の嘔吐の治療にも有用である。例えば、嘔吐はアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシルのごとき癌の化学療法剤；細胞毒性抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；抗−代謝剤、例えば、シタラビン、メトトレキサートおよび−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレアのごとき他の物質；ならびにそれらの組み合わせのごとき薬剤により誘発されるものであってもよく；放射線照射による不快感；放射線治療、例えば、癌の治療におけるような胸または腹への照射；代謝性疾患または感染、例えば、胃炎または細菌もしくはウイルスの胃腸への感染中に放出されるようなトキシン；妊娠；動揺病、めまい、もうろう状態およびメニエル氏病のごとき前庭の疾患；術後の不快感；胃腸閉鎖；胃腸の運動性低下；内臓の痛み、例えば、心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭骸内圧上昇；頭骸内圧低下（例えば、高山病）；モルヒネのごときオピオイド性鎮痛薬；ならびに胃−食道反射性疾患、胃酸過多、暴飲暴食、酸性の胃、胸焼け／吐き戻し、エピソード性胸焼け、夜間の胸焼けおよび食事により誘発される胸焼けのごとき胸焼け、ならびに消化不良により誘発されるものであってもよい。
【００７１】
本発明の化合物は、刺激性腸症候群（ＩＢＳ）のごとき胃腸疾患；乾癬、掻痒および日焼けのごとき皮膚疾患；アンギナ、血管性頭痛およびReynaud病のごとき血管痙攣性疾患；くも膜下出血後の脳の血管痙攣のごとき脳の虚血；強皮症および好酸球性肝蛭症のごとき線維形成および膠原病；全身性エリトマトーデスおよび線維症のようなリューマチ性疾患のごとき免疫促進または抑制に関連した疾患；ならびに咳の治療においても有用である。
【００７２】
本発明の化合物は、脳卒中、血栓塞栓発作、出血性卒中、脳虚血、脳の血管痙攣、低血糖症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死、心停止の後の神経毒性傷害の治療に有用である。
【００７３】
それゆえ、本発明は、治療、特にヒトの治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００７４】
本発明のさらなる態様として、ＣＲＦにより媒介される症状の治療に使用される医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。
【００７５】
別のあるいはさらなる態様において、ヒトを包含する哺乳動物の治療方法が提供され、詳細には、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、ＣＲＦにより媒介される症状の治療方法が提供される。
【００７６】
治療という場合には、確立された徴候の緩和ならびに予防を含むことが理解されよう。式（Ｉ）の化合物をそのままの化学物質として投与してもよいが、好ましくは、該有効成分は医薬組成物として提供される。
【００７７】
したがって、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含み、いずれかの都合のよい経路により投与されるように処方された医薬組成物も提供する。好ましくは、かかる組成物は治療、特にヒトの治療に使用されるように適合された形態であり、都合よくは、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いて慣用的な方法で処方されうるものである。
【００７８】
よって、式（Ｉ）の化合物を経口、頬側、非経口、局所（目および鼻を包含）、デポー剤または直腸投与用に処方してもよく、あるいは吸入またはガス注入（口または鼻を介して）により投与に適した形態としてもよい。
【００７９】
経口投与には、医薬組成物は、例えば、結合剤（例、前もって糊化されたトウモロコシデプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例、乳糖、微細結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例、ラウリル硫酸ナトリウム）のごとき医薬上許容される賦形剤を用いて慣用的手段により製造される錠剤またはカプセルの形態であってよい。錠剤は当該分野においてよく知られた方法によりコーティングしてもよい。経口投与用の液体調合物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよく、あるいはそれらは使用前に水または適当な担体で復元される乾燥製品として提供してもよい。懸濁剤（例、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加された食用油）；乳化剤（例、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性担体（例、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および保存料（例、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）のごとき医薬上許容される添加剤を用いて慣用的手段によりかかる液体調合物を製造してもよい。調合物はバッファー塩、香料、着色料および甘味料を適宜含んでいてもよい。
【００８０】
適当には、活性化合物の制御された放出が得られるように経口投与用調合物を処方してもよい。
【００８１】
頬側投与には、組成物は錠剤の形態であってもよく、あるいは慣用的方法にて処方してもよい。
【００８２】
本発明の化合物を、ボーラス注射または連続輸液による非経口投与用に処方してもよい。注射用処方は単位用量形態で提供してもよく、例えば、保存料とともに、アンプル中または多数回投与用の容器に入れて提供してもよい。組成物は、油性または水性担体中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのごとき形態であってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のごとき製剤用の剤を含んでいてもよい。あるいはまた、有効成分は使用前に適当な担体、例えば、滅菌済みパイロジェン不含の水で復元される粉末形態であってもよい。
【００８３】
本発明の化合物を、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまたは滴剤（例えば、目、耳または鼻の滴剤）の形態として局所投与用に処方してもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基材とともに処方してもよい。目に投与するための軟膏を、滅菌済み成分を用いて無菌的方法にて製造してもよい。
【００８４】
水性または油性基材を用いてローションを処方してもよく、一般的には１種またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色料を含むであろう。１種またはそれ以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁剤をさらに含む水性または非水性基材を用いて滴剤を処方してもよい。それらは保存料を含んでいてもよい。
【００８５】
本発明の化合物を、例えば、カカオ脂または他のグリセリドのごとき慣用的な坐薬基材を含む坐薬または停留浣腸のごとき直腸用組成物として処方してもよい。
【００８６】
本発明の化合物をデポー調合物として処方してもよい。かかる長時間作用性処方を移植（例えば、皮下または筋肉内）によりあるいは筋肉内注射により投与してもよい。かくして、例えば、本発明の化合物を適当なポリマー性または疎水性材料とともに（例えば、許容される油脂中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに処方してもよく、あるいはあまり溶解しない誘導体、例えば、あまり溶解しない塩として処方してもよい。
【００８７】
鼻腔内投与には、本発明の化合物を、適当な計量または単位用量デバイスを経て投与されるように、あるいは適当なデリバリーデバイスを用いて投与するための適当な担体とともに粉末混合物として処方してもよい。
【００８８】
本発明の化合物の提案される用量は１日あたり１ないし約１０００ｍｇである。患者の年齢および症状に応じてルーチンに用量を変化させる必要がありうること、そして担当医または獣医師が最終的に用量うを決定するものであることが理解されよう。用量は投与経路および選択した個々の化合物にもよるであろう。
よって、非経口投与の場合には、典型的には、１日の用量は１ないし約１００ｍｇの範囲、好ましくは１ないし８０ｍｇであろう。経口投与の場合には、典型的には、１日の用量は１ないし３００ｍｇの範囲、例えば、１ないし１００ｍｇであろう。
【００８９】
実施例
特記しない限り、中間体および実施例において：
Gallenkamp 融点測定装置により融点（ｍ．ｐ．）を決定したが、修正していない。すべての温度は℃である。赤外スペクトルをＦＴ−ＩＲ装置により測定した。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルを４００ＭＨｚにおいて記録し、内部標準として用いたＭｅ４Ｓｉから低磁場への化学シフトをｐｐｍ（ｄ）で示す。シグナルを、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）またはマルチプレット（ｍ）として帰属した。シリカゲル（Merck AG Darmstaadt, Germany）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。本文中において以下の略号を用いる：ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｃＨｅｘ＝シクロヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＤＩＥＰＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＭｅＯＨ＝メタノール、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン、ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラザン；Tlc はシリカプレート上の薄層クロマトグラフィーをいう。乾燥とは、室温において無水硫酸ナトリウムで溶液を乾燥させることをいう。ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温をいう。
【００９０】
中間体１
5-アリル-4,6-ジヒドロキシ-2-メチル-ピリミジン
Ｎ２雰囲気下、０℃においてナトリウム（２ｇ）を無水ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に少しずつ添加した。金属ナトリウムの消費後、塩酸アセトアミジン（８．４ｇ）を添加した。撹拌してから１０分後、沈殿したＮａＣｌを濾別した。ジエチル−アリル−マロネート（６ｍｌ）を遊離アセトアミド溶液に添加し、混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ついで、濃塩酸で中和し、濾過して標記化合物を白色固体として得た（４．２５ｇ）。
NMR (1H, DMSO-d6): δ11.61 (bs, 2H), 5.75 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 2.94 (d, 2H), 2.19 (s, 3H).
MS (m/z): 166 [M]+.
【００９１】
中間体２
5-アリル-4,6-ジクロロ-2-メチル-ピリミジン
中間体１（６．０ｇ）をＰＯＣｌ３（７０ｍｌ）と混合し、加熱して３時間還流させた。得られた溶液を室温まで冷却し、激しく撹拌しながら氷水（６００ｍｌ）中にゆっくりと注いだ。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ １００％）により精製した。標記化合物をうす黄色油状物質（４．７８ｇ）として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ5.85 (m, 1H), 5.15 (dq, 1H), 5.11 (dq, 1H), 3.61 (dt, 2H), 2.67 (s, 3H).
MS (m/z):  202 [M]+.2Cl; 167 [MH-Cl]+,1Cl.
【００９２】
中間体３
(5-アリル-6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イル)-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アミン
Ｎ２雰囲気下、０℃においてで無水ＴＨＦ（２２ｍｌ）中の２，４−ジクロロアニリン（７９８ｍｇ）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中９５％，３９３ｍｇ）で１５分処理し、ついで、中間体２（１ｇ）を添加した。混合物を加熱し３時間還流させ、ついで、水（２０ｍｌ）で不活性化させた。生成物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ ４／９６）により精製して標記化合物を白色固体（７２５ｍｇ）として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ8.52 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.21 (bs, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.26 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.57 (s, 3H).
MS (m/z):  327 [M]+, 3Cl.
【００９３】
中間体４
(5-アリル-6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イル)-(2,4-ジクロロ-フェニル)カルバミン酸tert-ブチルエステル
Ｎ２雰囲気下において無水ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｌ）中の中間体３（１４６ｍｇ）の溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１９４ｍｇ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９５：５）にかけて標記化合物を無色油状物質（１６４ｍｇ）として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ7.47 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.75 (tq, 1H), 5.05(dd, 1H), 4.97 (dd, 1H), 3.52 (d, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
IR (nujol, cm-1):  1729.
MS (m/z):  428 [MH]+, 3Cl; 372 [MH-tBu+H]+, 328 [MH-Boc+H]+
【００９４】
中間体５
[6-クロロ-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-メチル-ピリミジン-4-イル]-(2,4-ジクロロ-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍｌ）およびＣＨ３ＯＨ（１ｍｌ）中の中間体４（１６０ｍｇ）の溶液を、−７８℃で１０分間オゾン化（５ｇ・ｈ−１）させた。すべてのアリルピリミジンが消失した時点（ｔｌｃにより確認）で、反応混合物に、先ず酸素、ついで、窒素を２０分吹き込んだ。冷却された反応混合物にＮａＢＨ４（５６ｍｇ）を添加し、温度を室温まで上昇させた。溶液を室温３時間撹拌した。ついで、それを水（１０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ８５：１５）により精製して標記化合物を白色固体（１２０ｍｇ）として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ7.49 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 3.93 (q, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.89 (bs, 1H), 1.45 (s, 9H).
IR (nujol, cm-1):  3430, 1717.
MS (m/z):  432 [MH]+, 3Cl; 454 [MH+Na]+, 332 [MH-Boc+H]+
【００９５】
中間体６
メタンスルホン酸2-{4-tert-ブトキシカルボニル-(2,4-ジクロロ-フェニル)アミノ]-6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-5-イル}-エチルエステル
Ｎ２雰囲気下、室温において、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の中間体５（３３７ｍｇ）の溶液にＥｔ３Ｎ（５４５μｌ）およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（１２０μｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。水（１５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を添加し、相分離させ、水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ７５：２５）により精製して標記化合物を白色泡状物質（３２７ｍｇ）として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ7.49 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
MS (m/z):  510 [MH]+, 3Cl; 532 [MH+Na]+, 454 [MH-tBu+H]+, 410 [MH-Boc+H]+
【００９６】
中間体７
メタンスルホン酸2-[4-クロロ-6-(2,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-2-メチル-ピリミジン-5-イル]-エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中２０％ ＴＦＡ中の中間体６（３２７ｍｇ）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０ｍｌ）間に分配させ、層分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮乾固させて標記化合物を白色固体（２２４ｍｇ）として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ8.39 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
MS (m/z):  410 [MH]+, 3Cl.
【００９７】
中間体８
4-クロロ-7-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Ｎ２雰囲気下、室温において、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体７（２２４ｍｇ）の溶液にＮａＨ（鉱油中９５％，２０ｍｇ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶液を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ７５：２５）により精製して標記化合物を白色固体（１５８ｍｇ）として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ7.51 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.44 (s, 3H).
MS (m/z):  313[MH]+, 3Cl
【００９８】
中間体９
(5-アリル-6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イル)-(2,4-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
Ｎ２雰囲気下において、無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中の２，４−ビス−トリフルオロメチル−アニリン（５６３ｍｇ）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中８０％，１１１ｍｇ）で１５分間０℃で処理した。ついで、中間体２（５００ｍｇ）を添加した。混合物を加熱して３時間還流させ、水（１０ｍｌ）で反応を不活性化させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ ４：９６）により精製して標記化合物を褐色油状物質（２６０ｍｇ）として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ8.55 (d, 1H), 7.88 (bs, 1H), 7.83 (bd, 1H), 7.19 (bs, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.58 (s, 3H).
MS (m/z): 396 [MH]+.
【００９９】
中間体１０
(5-アリル-6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イル)-(2,4-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Ｎ２雰囲気下、室温において、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の中間体９（４３５ｍｇ）の溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（３３６ｍｇ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を添加した。反応物を室温で４０分撹拌した。溶液を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾別し、溶媒を減圧蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９６：４）にかけて標記化合物を黄色油状物質（４６０ｍｇ）として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ7.96 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.18 (dd, 1H), 5.13 (d, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
IR (nujol, cm-1):  1726.
MS (m/z):  496 [MH]+; 440 [MH-tBu+H]+; 396 [MH-BOC+H]+.
【０１００】
中間体１１
(2,4-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-[6-クロロ-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-メチル-ピリミジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
無水ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍｌ）およびＣＨ３ＯＨ（１ｍｌ）中の中間体１０（４６０ｍｇ）の溶液を、−７８℃で２０分間オゾン化（５ｇ・ｈ−１）させた。すべての出発物質が消失した時点（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ７：３中のｔｌｃにより確認）で、反応混合物に、先ず酸素、ついで、窒素を５分間吹き込んだ。冷却された反応混合物にＮａＢＨ４（１３７ｍｇ）を添加し、温度を室温まで上昇させた。溶液を室温で１．５時間撹拌した。次いで、水（１０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水ＮａＳＯ４で乾燥させ、固体を濾別し、溶媒を減圧蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製して標記化合物を白色固体（３８５ｍｇ）として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ7.96 (bs, 1H), 7.86 (bd, 1H), 7.74 (d, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.07 (td, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.21 (bs, 1H), 1.41 (s, 9H).
IR (nujol, cm-1):  1724, 1602.
MS (m/z):  500 [MH]+; 444 [MH-tBu+H]+; 400 [MH-Boc+H]+
【０１０１】
中間体１２
メタンスルホン酸2-[4-(2,4-ビス-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-5-イル]-エチルエステル
Ｎ２雰囲気下、室温において、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の中間体１１（３８５ｍｇ）の溶液にＥｔ３Ｎ（５４１μｌ）およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（１２０μｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）を添加し、相分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾別し、溶媒を減圧除去した。
２０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中の粗生成物の溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液に再溶解した。相分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾別し、溶媒を減圧蒸発乾固させて標記化合物を黄色固体（３２２ｍｇ）として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ9.09 (bs, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 4.36 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
IR (CDCl3, cm-1): 1346, 1177
MS (m/z): 478[MH]+.
【０１０２】
中間体１３
7-(2,4-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-クロロ-2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Ｎ２雰囲気下、室温において、無水ＴＨＦ（８ｍｌ）中の中間体１２（３２０ｍｇ）の溶液にＮａＨ（鉱油中８０％，３０ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。ついで、水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、固体を濾別し、溶媒を減圧蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９０：１０）により精製して標記化合物を白色固体（１５４ｍｇ）として得た。
別法として、以下のようにして中間体２４から中間体１３を得ることができる：
Ｎ２雰囲気下、０℃において、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の中間体２４（５１４ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７１２μｌ，４当量）および塩化メシル（１９７μｌ，２当量）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を添加し、相分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，８：２ ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して標記化合物を白色固体として得た（４３０ｍｇ，８７％）。
NMR (1H, CDCl3): δ8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.42 (s, 3H).
MS (m/z): 381[MH]+, 1Cl.
【０１０３】
中間体１４
1,3-ジメトキシ-プロパン-2-オール
Ｎ２雰囲気下、０℃において、金属ナトリウム（６２６ｍｇ）を無水ＭｅＯＨ（７ｍｌ）に溶解させた。溶液の準備が整ってから、１，３−ジクロロ−プロパン−２−オール（１ｍＬ）を滴下した。ＮａＣｌが即座に沈殿し、さらにＭｅＯＨ（３ｍｌ）を添加し、反応混合物を加熱して１．５時間還流させた。次いで、それを室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。塩を濾別し、溶媒を蒸発させた。残渣をｂｕｌｂ  ｔｏ  ｂｕｌｂで蒸留して標記化合物を透明油状物質（３０５ｍｇ）として得た。
NMR (1H, ): δ3.96 (m, 1H), 3.5-3.4 (m, 4H), 3.39 (s, 6H), 2.2 (bs, 1H).
【０１０４】
中間体１５
1-トリチルオキシ-ブタン-2-オール
無水ピリジン（１５ｍｌ）中の１，２−ブタンジオール（２ｇ）の溶液に塩化トリフェニルメチル（８ｇ）を添加した。暗色反応混合物を１００℃で８時間加熱し、ついで、室温で１８時間撹拌した。ついで、混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に注ぎ、相分離させ、有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルのパッドで濾過（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ８／２）することにより残存ピリジンを除去した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９５：５）により精製して標記化合物を得た（２．６７ｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ7.42 (m, 6H),7.2 (m, 9H), 3.67 (q, 1H), 3.18 (q, 1H), 3 (q, 1H), 2.6 (d, 1H), 1.42 (q, 2H), 0.85 (t, 3H).
MS (m/z): [MH]+.
【０１０５】
中間体１６
7-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-4-(1-トリチルオキシメチル-プロポキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Ｎ２雰囲気下、室温において、無水Ｎ−メチルピロリドン（１ｍｌ）中の中間体１５（１８０ｍｇ）の溶液に油中８０％ＮａＨ（１７ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で３０分撹拌した。ついで、中間体８（８５ｍｇ）を添加し、反応混合物を１００℃で８時間加熱した（スクリューキャップバイアル中）。次いで、それを室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ中に注いだ。相分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を減圧蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製して標記化合物を透明油状物質（５０ｍｇ）として得た。
NMR (1H, ): δ7.7-7.2 (m, 18H), 5.5 (m, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.3 (q, 1H), 3.15 (q, 1H), 3.05 (t, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 0.8 (t, 3H)  .
MS (m/z): [MH]+  610.
【０１０６】
中間体１７
１−トリチルオキシ−ブタン−２−オール
無水ピリジン（１５ｍＬ）中の１，２−ブタンジオール（２ｇ）の溶液に塩化トリフェニルメチル（８ｇ）を添加した。暗色反応混合物を１００℃で８時間加熱し、ついで、室温で１８時間撹拌した。ついで、混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に注ぎ、相分離させ、有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルのパッドで濾過（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ８：２）することにより残存ピリジンを除去した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９５：５）により精製して標記化合物を黄色油状物質（２．６７ｇ）として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｍ、６Ｈ），７．２（ｍ，９Ｈ），３．６７（ｑ，１Ｈ），３．１８（ｑ，１Ｈ），３（ｑ，１Ｈ），２．６（ｄ，１Ｈ），１．４２（ｑ，２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２［ＭＨ］＋
【０１０７】
中間体１８
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−４−（１−トリチルオキシメチル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
Ｎ２雰囲気下、室温において、無水Ｎ−メチルピロリドン（１ｍｌ）中の中間体１７（１８０ｍｇ）の溶液に油中８０％ＮａＨ（１７ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で３０分撹拌した。ついで、中間体８（８５ｍｇ）を添加し、反応混合物を１００℃で８時間加熱した（スクリューキャップバイアル中）。ついで、それを室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ中に注いだ。相分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を減圧蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製して標記化合物を透明油状物質（５０ｍｇ）として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ ＣＤＣｌ３）：δ７．７−７．２（ｍ，１８Ｈ），５．５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），３．３（ｑ，１Ｈ），３．１５（ｑ，１Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），０．８（ｔ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０［ＭＨ］＋
【０１０８】
中間体１９
２−［７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ブタン−１−オール
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の中間体１８（８ｍｇ）の溶液を室温で４８時間撹拌した。ついで、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、Ｈ２Ｏ（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄して残存する酸を除去した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９：１→８：２）により精製して標記化合物を透明油状物質として得た（５ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８［ＭＨ］＋
ＮＭＲ（１Ｈ ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ）
【０１０９】
中間体２０
（４，６−ジクロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）酢酸メチルエステル
Ｎ２雰囲気下、０℃において、ナトリウム（１．７４ｇ，３当量）を無水ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）に少しずつ添加した。金属ナトリウムの消費後、塩酸アセトアミド（７．０６ｇ，３当量）を添加した。撹拌してから２０分後、沈殿したＮａＣｌを濾別した。無水ＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）中の２−エトキシカルボニル−コハク酸ジエチルエステル（６．０４ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）を遊離アセトアミドの溶液に添加し、混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮乾固させ、ついで、生じた黄色泡状物質（８．６９ｇ）をＰＯＣｌ３（６当量）およびＣＨ３ＣＮ（１０倍体積）と混合し、１８時間加熱還流させた。得られた溶液を室温まで冷却し、激しく撹拌しながら氷水および濃ＮＨ４ＯＨ中にゆっくりと注いだ。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗油状物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ８：２）により精製した。標記化合物を黄色固体として得た（２工程で９８％）。
ＮＭＲ（１Ｈ ＣＤＣｌ３）：δ５．８５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｑ，１Ｈ），５．１１（ｄｑ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０２［Ｍ］＋（２Ｃｌ）
【０１１０】
中間体２１
２−（４，６−ジクロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エタノール
Ｎ２雰囲気下、−７８℃において、無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の中間体２０（４．０ｇ，０．０１７ｍｏｌ）の溶液にＤＩＢＡｌ−Ｈ １Ｍ／ＴＨＦ（５２．５ｍｌ，３当量）を滴下した。添加完了後、反応混合物を−３０℃で３時間撹拌した。ついで、０℃においてロッシェル塩溶液を添加し、相分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。標記化合物を透明油状物質として得て（３．１ｇ，８９％）、さらに精製せずに次工程に使用した。
ＮＭＲ（１Ｈ ＣＤＣｌ３）：δ４．９０（ｔ、２Ｈ），３．１５（ｔ、２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｂｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７［ＭＨ］＋
【０１１１】
中間体２２
５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシ）−エチル］−４，６−ジクロロ−２−メチル−ピリミジン
Ｎ２雰囲気下、０℃において、無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の中間体２１（３．１ｇ，０．０１５ｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（１７ｇ，１７当量）、塩化ｔ−ブチルジメチルシルリル（６．３５ｇ，２．８当量）およびＤＭＡＰ（触媒量）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）およｂＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍｌ）を添加し、相分離させた。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製して標記化合物を透明油状物質として得た（４．６ｇ，９５％）。
ＮＭＲ（１Ｈ ＣＤＣｌ３）：δ３．８６（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［ＭＨ］＋
【０１１２】
中間体２３
（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシ）−エチル］−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−アミン
Ｎ２雰囲気下、０℃において、無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２，４−ビス−トリフルオロメチル−アニリン（９８４μｌ，１当量）の溶液に油中８０％ＮａＨ（４００ｍｇ，２．２当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、ついで、Ｎ２雰囲気下、室温において、無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の中間体２２（２ｇ，６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌した。ＮａＣｌ飽和水溶液を用いて過剰のＮａＨを注意深く分解し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。相分離させ、有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９５：５→９０：１０）により精製した。標記化合物を透明油状物質として得た（１．８４ｇ，５６％）。
ＮＭＲ（１Ｈ ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｂｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），０．７３（ｓ，９Ｈ），−０．９０（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４［ＭＨ］＋
【０１１３】
中間体２４
２−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル］−エタノール
Ｎ２雰囲気下、室温において、無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の中間体２３（１．８４ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ・３ＨＦ（２．４ｍｌ，３当量）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ついで、それを冷ＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍｌ）
で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。標記化合物を透明油状物質として得て（１．４ｇ，９８％）、さらに精製せずに次工程に使用した。
ＮＭＲ（１Ｈ ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｂｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００［ＭＨ］＋
【０１１４】
実施例１
構造式（Ｉａ）の代表的な化合物の合成
【化１２】
2004533465.tif 000014
【０１１５】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン（１−１）
Ｎ２雰囲気下、室温において、無水ＤＭＦ（３００μｌ）中のＮａＨ ８０％／油（４ｍｇ）の懸濁液に３−ペンタノール（１５．５μｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１５〜２０分、あるいは透明オレンジ色溶液が得られるまで加熱した。ついで、中間体８（１５ｍｇ）を添加し、反応混合物を１００℃で６０分加熱した（スクリューキャップバイアルに入れて）。ついで、それを室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ中に取り、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９６：４）により精製して標記化合物を黄色油状物質（８ｍｇ）として得た。
【０１１６】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１−イソプロピル−２−メチル−プロポキシ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（１−２）
Ｎ２雰囲気下、室温において、無水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＮａＨ ８０％／油（６ｍｇ）の懸濁液に２，４−ジメチル−３−ペンタノール（２０μｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１５〜２０分、あるいは透明オレンジ色溶液が得られるまで加熱した。ついで、中間体８（１５ｍｇ）を添加し、反応混合物を１００℃で６０分加熱した（スクリューキャップバイアルに入れて）。ついで、それを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ／ＮａＣｌ飽和水溶液中に注いだ。相分離させ、有機層をさらにＮａＣｌ飽和水溶液（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９５：５）により精製して標記化合物を透明油状物質（９ｍｇ）として得た。
【０１１７】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１−イソプロピル−３−メチル−ブトキシ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン（１−３）
Ｎ２雰囲気下、室温において、無水ＤＭＦ（３００μｌ）中のＮａＨ ８０％／油（４ｍｇ）の懸濁液に２，５−ジメチル−３−ヘキサノール（１８．６ｍｇ）を添加し、反応混合物を５０℃で１５〜２０分、あるいは透明溶液が得られるまで加熱した。ついで、中間体８（１５ｍｇ）を添加し、反応混合物を１００℃で６０分加熱した（スクリューキャップバイアルに入れて）。ついで、それを室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ中に取り、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９６：４）により精製して標記化合物を透明油状物質（２ｍｇ）として得た。
【０１１８】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エトキシ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−４）
Ｎ２雰囲気下、室温において、無水ＤＭＦ（３００μｌ）中のＮａＨ ８０％／油（５．５ｍｇ）の懸濁液に中間体１４（２０ｍｇ）を添加し、反応混合物を５０℃で１５〜２０分、あるいは透明溶液が得られるまで加熱した。ついで、中間体８（２０ｍｇ）を添加し、反応混合物を１００℃で６０分加熱した（スクリューキャップバイアルに入れて）。ついで、それを室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ中に取り、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９６：４、ついで、Ｔｏｌ／ＥｔＯＡｃ ８：２）により精製して標記化合物を黄色油状物質（１５．５ｍｇ）として得た。
【０１１９】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−エチル−ブトキシ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン（１−５）
Ｎ２雰囲気下、室温において、２−エチル−１−ブタノール（１００μｌ）中の中間体８（１０ｍｇ）の溶液にＮａＨ ８０％／油（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１０分撹拌し、ついで、６０℃で１５時間加熱した。ついで、それを室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ中に注いだ。相分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を蒸発させて標記化合物を白色泡状物質として得た（１２ｍｇ）。
【０１２０】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−エトキシ−１−エトキシメチル−エトキシ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−６）
Ｎ２雰囲気下、室温において、無水ＤＭＦ（３００μｌ）中のＮａＨ ８０％／油（４．０ｍｇ）の懸濁液に１，３−ジエトキシ−２−プロパノール（２２．０μｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３０分撹拌した。ついで、中間体８（１５ｍｇ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１時間加熱した（スクリューキャップバイアルに入れて）。ついで、それを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ中に注いだ。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９６：４）により精製して標記化合物を無色油状物質（１２．０ｍｇ）として得た。
【０１２１】
７−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−７）
Ｎ２雰囲気下、室温において、無水ＤＭＦ（３００μｌ）中のＮａＨ ８０％／油（４．８ｍｇ）の懸濁液にペンタン−３−オール（１７μｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１５分撹拌した。ついで、中間体１３（２０ｍｇ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１時間加熱した（スクリューキャップバイアルに入れて）。ついで、それを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ中に注いだ。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９５：５）により精製して標記化合物をうす黄色固体（１３．２ｍｇ）として得た。
【０１２２】
中間体２３の製造において２，４−ビス−トリフルオロメチル−アニリンのかわりに２−トリフルオロメチル−４−シアノ−アニリン、２−クロロ−３−アミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジンおよび２−シアノ−４−トリフルオロメチル−アニリンをそれぞれ用いること以外は同様にして実施例１−１−１３、１−１−１４および１−１−１５を得た。
【０１２３】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１−エチル−２−メチル−アリルオキシ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−８）
Ｎ２雰囲気下、室温において、無水ＤＭＦ（３００μｌ）中のＮａＨ ８０％／油（４．０ｍｇ）の懸濁液に２−メチル−１−ペンテン−３−オール（１５ｍｇ）を添加した。反応混合物を８０℃で３０分撹拌した。ついで、中間体８（１５ｍｇ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１時間加熱した（スクリューキャップバイアルに入れて）。ついで、それを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ中に注いだ。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９６：４）により精製して標記化合物を無色油状物質（７ｍｇ）として得た。
【０１２４】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１−メトキシメチル−プロポキシ）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−９）
Ｎ２雰囲気下、室温において、無水ＤＭＦ（３００μｌ）中のＮａＨ ８０％／油（４．０ｍｇ）の懸濁液に１−メトキシ−ブタン−２−オール（１５ｍｇ）を添加した。反応混合物を８０℃で３０分撹拌した。ついで、中間体８（１５ｍｇ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１時間加熱した（スクリューキャップバイアルに入れて）。ついで、それを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ中に注いだ。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製して標記化合物を無色油状物質（１１ｍｇ）として得た。
【０１２５】
２−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］ブタン−１−オール（１−１０）
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍｌ）中の中間体１６（８ｍｇ）の溶液を室温で４８時間撹拌した。ついで、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、Ｈ２Ｏ（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄して残存ずる酸を除去した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９：１→８：２）により精製して標記化合物を透明油状物質として得た（５ｍｇ）。
【０１２６】
中間体１８の製造において中間体８のかわりに中間体１３を用いること以外は銅よにして２−［７−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ブタン−１−オール（１−１６）を得た。
【０１２７】
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４−（１−トリフルオロメトキシメチル−プロポキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１−１１）
Ｎ２雰囲気下、室温において、無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中の中間体１９（６ｍｇ）の溶液にＮａＨ ８０％／油（８ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で３０分、あるいはガス発生が停止するまで撹拌した。ついで、ＴＨＦ（３ｍｌ）中のトリフルオロメチルヨード１．０Ｍ溶液を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した（スクリューキャップバイアルに入れて）。ついで、それをＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、相分離させた。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を蒸発させたが標記化合物にはまだ出発物質が混入していた。
【０１２８】
上野実施例に示した方法により本発明のさらなる代表的な化合物を得た。
すべての分析データを下表１に示す。
【０１２９】
【表１】
2004533465.tif 000015
【表１】
2004533465.tif 000016
【０１３０】
実施例２
ＣＲＦ結合活性
ＣＲＦ１およびＣＲＦ２ ＳＰＡを指向して、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜において発現された組み換え型ヒトＣＲＦ受容体から１２５Ｉ−ｏＣＲＦおよび１２５Ｉ−Ｓａｕｖａｇｉｎｅをそれぞれ排除してこれらに置き換わる化合物の能力により、ＣＲＦ結合アフィニティーをインビトロで調べた。膜の調製には、集密Ｔ−フラスコからのＣＨＯ細胞を５０ｍｌの遠心チューブ中のＳＰＡバッファー（ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ ５０ｍＭ，ＥＤＴＡ ２ｍＭ；ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ，ｐＨ７．４）中に集め、ポリトロンでホイモジナイズし、遠心分離した（５００００ｇで５分間，４℃，Ｂｅｃｋｍａｎ遠心機，ＪＡ２０ローター使用）。
ペレットを再懸濁し、ホモジナイズし、上記のごとく遠心分離した。
１ウェルあたり１００μｌの反応混合物を１μｌの化合物希釈物（１００％ ＤＭＳＯ溶液）に添加することにより、ＯｐｔｉｐｌａｔｅにおいてＳＰＡ実験を行った。ＳＰＡバッファー、ＷＧＡ ＳＰＡビーズ（２．５ｍｇ／ｍＬ）、ＢＳＡ（１ｍｇ／ｍｌ）および膜（ＣＲＦ１およびＣＲＦ２に関し、それぞれ蛋白５０および５μｇ／ｍｌ）および５０ｐＭの放射性リガンドを混合することによりアッセイ混合物を調製した。
プレートを室温で一晩（＞１８時間）インキュベーションし、ＷＧＡ−ＳＰＡ１２５Ｉ計数プロトコルに従いＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔを用いて読んだ。
【０１３１】
実施例３
ＣＲＦ機能アッセイ
阻害効果を調べるための機能アッセイにおいて本発明の化合物を特徴づけた。ヒトＣＲＦ−ＣＨＯ細胞をＣＲＦで刺激し、ｃＡＭＰの蓄積を測定することにより受容体活性化を評価した。
集密Ｔ−フラスコからのＣＨＯ細胞をＧ４１８不含培地に再懸濁し、１ウェルあたり１００μｌ、２５０００個として９６ウェルプレートに分注し、一晩インキュベーションした。インキュベーション後、培地を３７℃に温めた１００μｌのｃＡＭＰ ＩＢＭＸバッファー（５ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＮａＨＣＯ３，１５４ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，２．３ｍＭ ＣａＣｌ２，１ｍＭ ＭｇＣｌ２；１ｇ／Ｌ グルコース，ｐＨ７．４、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡおよび１ｍＭ ＩＢＭＸ添加）および１μｌの純ＤＭＳＯ中アンタゴニスト希釈物に置き換えた。ＣＯ２なしで３７℃でさらに１０分間プレートにてインキュベーション後、１μｌの純ＤＭＳＯ中アゴニスト希釈物を添加した。上述のごとくプレートを１０分間インキュベーションし、ついで、Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＡ５３８キットを用いることによりｃＡＭＰ細胞含量を測定した。
【０１３２】
実施例４
式（Ｉ）の化合物を放射性標識するための一般的方法
材料および方法
特記しないかぎり、試薬は市販されている（Aldrich, Fluka, BDH, Phoenix等）分析グレードのものであり、さらに精製せずに使用した。
Ｂｉｏｓｃａｎ Ｆｌｏｗ−Ｃｏｕｎｔに接続されたＧｉｌｓｏｎ高品質液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム（３０５−３０７ポンプ，１１８ＵＶ検出器）により［１１Ｃ］誘導体の品質管理を行うことができる。Ｌａｕｒａ３ソフトウェア（ＬａｂＬｏｇｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）を用いてクロマトグラムのデータ分析を行った。
放射性標識化
［１１Ｃ］ヨウ化メチルの合成
１７ＭｅＶのサイクロトロン（General Electric PET-trace）において０．５％ Ｏ２（９９．９９％）を含む窒素標的（Ｎ２，９９．９９％）に照射することにより１４Ｎ（ｐ，α）１１Ｃ反応による［１１Ｃ］ＣＯ２の生成を行うことができる。触媒（Ｎｉ）により［１１Ｃ］ＣＯ２を［１１Ｃ］ＣＨ４に還元し、ついで、ＰＥＴｔｒａｃｅ ＭｅＩ  ＭｉｃｒｏＬａｂ  ｓｙｓｔｅｍ（General Electric）を用いてＩ２にて気相ヨウ素化を行うことにより［１１Ｃ］ＣＨ３Ｉを調製することができる。
【０１３３】
実施例５
化合物（Ｉ）の［１１Ｃ］メチル化による放射性標識化
室温において、ガラスまたはステンレス製容器中のジメチルホルムアミド（１００μｌ）中の対応デスメチル前駆体（０．７ｍｇ）および有機または無機塩基を含む反応混合物に［１１Ｃ］ヨウ化メチルを２．５時間通すことができる。
トラップした後、反応混合物を８５℃で１０分間加熱し、半−調製用精製カラムに注入することができる。半−調製用および分析用逆相ＨＰＬＣカラムを用いて放射性標識の精製および品質管理を行った。
ＵＶ−検出波長は、半−調製用ＨＰＬＣには２５４ｎｍ、分析用ＨＰＬＣには２５４ｎｍであってよい。［１１Ｃ］（１−９）および［１１Ｃ］（１−１２）をＷａｔｅｒｓ Ｃ１８カラム（μ−Ｂｏｎｄａｐａｋ，１０μ，３００ｘ７．８ｍｍ）でのクロマトグラフィーにかけることができる。
移動相として７０ｍＭリン酸バッファー中５０％アセトニトリルを用い、流速を８ｍｌ／分として、最終化合物を溶出し、分画することができる。
生成物フラクションを集め、蒸発乾固させ、ついで、０．９％ ＮａＣｌ中に再処方することができる。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルター（Ｍｉｌｌｅｘ−ＧＳ，０．２２μｍポアサイズ）を用いて生成物を１１ｍｌの減圧滅菌バイアル（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）中に除菌濾過することにより、ヒトへの使用に適した最終製品を得ることができる。
標識化合物の放射化学的収率は、ヨードメタンに関する分解について修正して４０ないし５０％の間である。
Ｓｐｈｅｒｉｃｏｌｅカラム（ＯＤＳ ２５０ｘ４．６ｍｍ）を用いて品質管理を行ってもよい。移動相として７０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４中５０％エタノールを用い、流速１．５ｍｌ／分として、最終化合物を溶出することができる。
【０１３４】
本明細書で引用された特許および特許出願（これらに限らない）を含むすべての刊行物を参照により本明細書に記載されているものとする。
本発明は、上記の特別なおよび好ましい群のすべての組み合わせを包含するものと理解すべきである。
本明細書および特許請求の範囲の記載は後の出願の優先権主張の基礎となりうる。かかる後の出願の特許請求の範囲は、本明細書記載の特徴のいずれかの特徴またはそれらの組み合わせであってもよい。それらは製品、組成物、方法、あるいは使用のクレームの形態であってもよく、例えば、本願の特許請求の範囲を包含してもよいが、それらに限らない。
【国際公開パンフレット】
2004533465.tif 000022
2004533465.tif 000023
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【国際調査報告】
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