(57)【要約】本発明はＡ、Ｂ、Ｒ1、Ｚ、ｎおよびＲ2が請求項１に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。これらの化合物は血中脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の治療に有用である。
2004536883.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2004536883.tif 000050
（式中、
Ａはカルボキシル、アリール基が任意選択で置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシカルボニル、アルキル基が任意選択で置換される（Ｃ1〜Ｃ14）アルコキシカルボニル、−ＣＯ−ＮＨＯＨ、−テトラゾリルを表し、
Ｂは任意選択で置換されるエチレン基−ＣＨ2−ＣＨ2−を表し、
Ｒ1は水素原子、任意選択で置換される（Ｃ1〜Ｃ14）アルキル、任意選択で置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリール、任意選択で置換されるヘテロアリール、アリールおよび／またはアルキル基のそれぞれが任意選択で置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ14）アルキル、およびヘテロアリールおよび／またはアルキル基のそれぞれが任意選択で置換されるヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ14）アルキルを表し、
ＺはＳまたはＳｅを表し、
ｎは０、１または２の整数であり、
Ｒ2は任意選択で置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリール、任意選択で置換されるヘテロアリール、または任意選択で置換される、芳香族部分を含むヘテロ環を表し、Ｒ1が任意選択で置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリールを表す場合、Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ14）アルキルも表してよく、Ｒ1がナフチルまたは４−メトキシフェニルを表し、Ａがカルボキシルまたはメトキシカルボニルを表し、Ｂがエチレンを表し、ｎが０を表し、かつＰがＳまたはＳｅを表す場合、Ｒ2はフェニルを表さないものとする）、
その立体異性体または酸もしくは塩基とのその付加塩。
【請求項２】
Ａが−ＣＯＯＨを表す請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｂがエチレンを表す請求項１および２のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ1が任意選択でフェニル核上を置換されるベンジル、任意選択で置換されるフェニルまたは任意選択で置換されるピリジルを表し、フェニル核上およびピリジル核上の置換基が、好ましくはハロゲン原子およびシアノ基、トリフルオロメチル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、あるいはそれ自体がハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ＣＦ3もしくはＣＮによって任意選択で置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基から選択される請求項１から３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるベンゾピリジン、任意選択で置換されるベンゾチアゾール、任意選択で置換されるキノリル、任意選択で置換されるナフチル、任意選択で置換されるトリアゾール、および次式の基
【化２】
2004536883.tif 000051
（上式の基は任意選択で置換されており、前記基上の置換基が、好ましくはハロゲン原子および−ＣＮ、−ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、あるいはハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ＣＦ3もしくは−ＣＮによって任意選択で置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基から選択される）から選択される基を表す請求項１から４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
ＺがＳを表すことを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ａが−ＣＯＯＨを表し、ＺがＳを表し、ｎ＝０である請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、式ＩＩの化合物
【化３】
2004536883.tif 000052
（式中、ＢおよびＲ1は請求項１の定義と同様である）
を塩基の存在下で式ＩＩＩ
Ｒ2−ＳＨ                ＩＩＩ
（式中、Ｒ2は請求項１の定義と同様である）のチオールと反応させることを特徴とする前記方法。
【請求項８】
式Ｉｂ
【化４】
2004536883.tif 000053
（式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ1、ｎおよびＲ2は請求項１の定義と同様であり、＊は不斉炭素を示す）の鏡像異性体を調製するための請求項７に記載の方法であって、
式ＩＩの化合物が式
【化５】
2004536883.tif 000054
（式中、ＢおよびＲ1は式Ｉｂの定義と同様であり、＊は式Ｉｂの対応する炭素と同じ立体配置の不斉炭素を示す）の鏡像異性体であることを特徴とする前記方法。
【請求項９】
Ａが−ＣＯＯＨを表し、ＺがＳｅを表し、ｎ＝０である請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、式ＩＶのセレン化合物
Ｒ2−Ｓｅ−Ｓｅ−Ｒ2                ＩＶ
（式中、Ｒ2は請求項１の定義と同様である）を有機塩基または無機塩基と反応させ、次いで得られる化合物を式ＩＩの化合物
【化６】
2004536883.tif 000055
（式中、ＢおよびＲ1は請求項１の式Ｉについての定義と同様である）と反応させることを特徴とする前記方法。
【請求項１０】
Ａが−ＣＯＯＨを表し、ｎは０でない請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、式Ｉ（式中ｎ＝０である）の化合物
【化７】
2004536883.tif 000056
（式中、Ｒ1、Ｂ、ＺおよびＲ2は請求項１の定義と同様であり、Ａは−ＣＯＯＨを表す）をｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤と反応させることを特徴とする前記方法。
【請求項１１】
薬剤として許容される少なくとも１種のベヒクルと共に、請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、およびＲ1がナフチルまたは４−メトキシフェニルを表し、Ａがカルボキシルまたはメトキシカルボニルを表し、Ｂがエチレンを表し、ｎが０を表し、ＺがＳまたはＳｅを表しかつＲ2がフェニルを表す式Ｉの化合物から選択される少なくとも１種の化合物を有効量含む薬剤組成物。
【請求項１２】
血中脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の予防および治療を目的とする医薬品の調製のための請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血中脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の治療に使用できる４−（アリールチオ）−または（４−ヘテロアリールチオ）酪酸誘導体、それを含む薬剤組成物およびその化合物を調製する方法に関する。
【０００２】
本発明は、血中脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病を治療することを目的とした医薬品の製造のためにこれらの化合物を使用することにも関する。
【背景技術】
【０００３】
ほとんどの国で、心血管疾患は依然として主要疾患の１つであり死亡の主な原因である。男性の約１／３は６０才前に主要な心血管疾患が現れ、女性の場合は、より低いリスク（１対１０の比率）を示している。加齢とともに（６５才以後、女性も男性同様心血管疾患に罹りやすくなる）、この疾患はより大規模に拡大する。冠動脈疾患、脳卒中、再狭窄および末梢血管疾患などの血管の疾患は、依然として世界中で死亡および障害の主要原因である。
【０００４】
食事やライフスタイルが心血管疾患の発生を加速する可能性がある一方で、血中脂質異常症を招く遺伝子的疾病素質は心血管のアクシデントおよび死亡における重要な因子である。
【０００５】
アテローム性動脈硬化症の発生は主として、血漿中のリポ蛋白が異常なレベルであることを意味する血中脂質異常症と関連しているようである。この機能障害は特に冠動脈疾患、糖尿病および肥満症において明らかである。
【０００６】
アテローム性動脈硬化症の発生を説明しようとする考え方では、主にコレステロールの代謝および中性脂肪の代謝に焦点が当てられてきた。
【０００７】
しかし、Ｒａｎｄｌｅら（Ｌａｎｃｅｔ、１９６３年、７８５〜７８９頁）の研究以来新しい考え方が提案されてきた。グルコース−脂肪酸サイクルすなわちＲａｎｄｌｅサイクルであって、中性脂肪およびコレステロールに関する脂質の代謝と、グルコースの酸素化との間の平衡の調節を説明するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
この考え方によって発明者らは新規のプログラムを開発した。その目的は脂質代謝とグルコース代謝に同時に作用する新規の化合物を見出すことである。
【０００９】
フィブラート系（Ｆｉｂｒａｔｅｓ）薬剤は「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体」による作用機序を有するよく知られた治療剤である。これらの受容体は肝臓中の脂質代謝の主要な制御因子である（ＰＰＡＲαアイソフォーム）。過去１０年間、チアゾリジンジオンがヒトおよび動物での強力な血糖降下剤であるとされてきた。チアゾリジンジオンは、ＰＰＡＲの他のアイソフォームであるＰＰＡＲγの強力で選択性のある活性化剤であると報告されている（Ｌｅｈｍａｎｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、第２７０巻、１２９５３〜１２９５６頁）。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明者らはＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアイソフォームの強力な活性化剤である新規の部類の化合物を発見した。この活性によって、これらの化合物は血中脂質低下および血糖降下への多大の効果を有する。
【００１１】
本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）、
【００１２】
【化１】
2004536883.tif 000003
（式中、
Ａはカルボキシル、アリール基が任意選択で置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシカルボニル、アルキル基が任意選択で置換される（Ｃ1〜Ｃ14）アルコキシカルボニル、−ＣＯ−ＮＨＯＨ、−テトラゾリルを表し、
Ｂは任意選択で置換されるエチレン基−ＣＨ2−ＣＨ2−を表し、
Ｒ1は水素原子、任意選択で置換される（Ｃ1〜Ｃ14）アルキル、任意選択で置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリール、任意選択で置換されるヘテロアリール、アリールおよび／またはアルキル基のそれぞれが任意選択で置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ14）アルキル、およびヘテロアリールおよび／またはアルキル基のそれぞれが任意選択で置換されるヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ14）アルキルを表し、
ＺはＳまたはＳｅを表し、
ｎは０、１または２の整数であり、
Ｒ2は任意選択で置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリール、任意選択で置換されるヘテロアリール、または任意選択で置換される、芳香族部分を含むヘテロ環を表し、Ｒ1が任意選択で置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリールを表す場合、Ｒ2は（Ｃ1〜Ｃ14）アルキルも表してよく、
Ｒ1がナフチルまたは４−メトキシフェニルを表し、Ａがカルボキシルまたはメトキシカルボニルを表し、Ｂがエチレンを表し、ｎが０を表し、ＺがＳまたはＳｅを表す場合、Ｒ2はフェニルを表さないものとする）
その立体異性体、または酸もしくは塩基とのその付加塩に相当する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の文脈では、「アルキル」という用語は、１〜１４個の炭素原子、好ましくは１〜１０個、より好ましくは１〜６個の炭素原子、たとえば１〜４個の炭素原子を含む線状または分枝の炭化水素をベースとした鎖を意味する。
【００１４】
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、１−メチルノニル、３，７−ジメチルオクチルおよび７，７−ジメチルオクチル基である。
【００１５】
「アリール基」という用語は、６〜１８個の炭素原子を含む単環式または多環式炭素環芳香族基を意味する。
【００１６】
挙げることができるアリール基にはフェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルが含まれる。
【００１７】
ヘテロアリール基は一般にＯ、ＳおよびＮから選択され、任意選択で酸化された形態（ＳおよびＮの場合）であるヘテロ原子を含む単環式または多環式ヘテロ環芳香族基である。
【００１８】
好ましくは、ヘテロ環を構成する単環の少なくとも１つは、１〜４個の環内ヘテロ原子を含み、より好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む。
【００１９】
好ましくは、ヘテロ環は５〜７員である１個または複数の単環からなる。
【００２０】
５〜７員の単環式ヘテロアリールの例は、特にピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾールおよびチアジアゾールである。
【００２１】
各単環が５〜７員である二環式ヘテロアリールの例は、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ−１，３，４−トリアジンなど）、ピラゾール−ピリミジンおよびプテリジンから選択される。
【００２２】
好ましいヘテロアリールとして挙げることができるものには、キノリル、ピリジル、ベンゾチアゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。
【００２３】
各単環が５〜７員である三環式ヘテロアリールは、たとえばアクリジン、フェナジンおよびカルバゾールから選択される。
【００２４】
本発明によれば、「芳香族部分を含むヘテロ環」という表現は、単環の少なくとも１個が芳香族であり単環の少なくとも１個がヘテロ環であり単環が対でオルト−またはペリ−縮合している、好ましくは５〜７員である１個または複数の単環からなるヘテロ環を意味する。非芳香族単環は飽和または不飽和でよく、芳香族単環はヘテロ環または非ヘテロ環であることを理解されたい。ヘテロ環の単環は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される任意選択で酸化される形態（ＳまたはＮの場合）の１個または複数の環内ヘテロ原子（好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個）を含む。
【００２５】
芳香族部分を含むヘテロ環の炭素環芳香族単環は好ましくはフェニル核である。
【００２６】
アリール部分を含むヘテロ環のうちのヘテロ環芳香族単環は、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾールまたはチアジアゾール核であることが好ましい。
【００２７】
アリール部分を含むヘテロ環のうちのヘテロ環飽和単環は、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキソラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピペラジン、トリチアン、オキセピンまたはアゼピン核である。アリール部分を含むヘテロ環は、上記の芳香族またはヘテロ環の単環から誘導される１種または複数の不飽和単環を含むことができる。
【００２８】
アリール部分を含むヘテロ環は単環式または多環式、好ましくは二環式または三環式である。
【００２９】
アリール部分を含むヘテロ環中のそれぞれの飽和および／または不飽和単環はオキソで置換されていてよいことを理解されたい。
【００３０】
アリール部分を含むヘテロ環の例は、特に以下の式
【００３１】
【化２】
2004536883.tif 000004
（式中、ＭおよびＴは独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＮおよびＣから選択され、核Ｂ１〜Ｂ１２のそれぞれは任意選択で酸化される形の少なくとも１種のヘテロ原子を含むものとし、ＲはＯ、ＳおよびＮから選択される）の核である。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態によれば、ＴはＯ、ＳまたはＳＯ2を表し、ＭはＮまたはＣを表す。Ｂ１ではＴはＯを表し、Ｂ２ではＴはＯまたはＳを表し、Ｂ３ではＴはＳＯ2またはＯ、ＭはＣまたはＮを表し、Ｂ４ではＲはＳを表し、Ｂ５ではＴはＯを表し、Ｂ６ではＴはＯを表し、Ｂ７ではＴはＯを表し、Ｂ８ではＴはＯを表し、Ｂ９ではＲはＳを表し、Ｂ１０ではＴはＯを表し、Ｂ１１ではＴはＯを表し、Ｂ１２ではＲはＮを表すことが好ましい。
【００３３】
Ｍ、ＴまたはＲがＮを表す場合、この窒素は水素原子、アルキルまたはアルキルカルボニルで置換されることが好ましい。
【００３４】
アリール部分を含むヘテロ環は式
【００３５】
【化３】
2004536883.tif 000005
を有することが好ましい。
【００３６】
アリール基、芳香族部分含有ヘテロアリール基およびヘテロアリール基上の置換基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、任意選択でハロゲン化される（Ｃ1〜Ｃ14）アルコキシ（好ましくはトリフルオロメトキシ）、任意選択でハロゲン化される（Ｃ1〜Ｃ14）チオアルコキシ、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ1O）チオアルコキシ、任意選択でハロゲン化、好ましくは過ハロゲン化される（Ｃ1〜Ｃ14）アルキル（特にメチルまたはトリフルオロメチル）、アルキル部分が任意選択でハロゲン化される（Ｃ1〜Ｃ14）アルキルカルボニル、アリール部分がハロゲン、任意選択でハロゲン化される（Ｃ1〜Ｃ14）アルキルおよび任意選択でハロゲン化される（Ｃ1〜Ｃ14）アルコキシによって任意選択で１回または複数回置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル、アルキル部分が任意選択でハロゲン化される（Ｃ1〜Ｃ14）アルキルカルボニルアミノ、アリール部分がハロゲン、任意選択でハロゲン化される（Ｃ1〜Ｃ14）アルキルおよび任意選択でハロゲン化される（Ｃ1〜Ｃ14）アルコキシによって任意選択で１回または複数回置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニルアミノ、ならびにハロゲン、トリフルオロメチルなどの任意選択でハロゲン化される（Ｃ1〜Ｃ14）アルキル、およびトリフルオロメトキシなどの任意選択でハロゲン化される（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシによって任意選択で１回または複数回置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリールから選択される。
【００３７】
「ハロゲン」という用語は特に塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を意味する。
【００３８】
芳香族部分を含むアシル基、ヘテロアリール基およびヘテロ環基は、上記に一覧して示した置換基によって１回または複数回、好ましくは１〜３回、たとえば１〜２回置換されていてよい。
【００３９】
アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基のアルキル基およびＢを表すエチレン基も、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ14）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ14）チオアルコキシ、シアノおよびニトロから独立に選択される１個または複数の基、好ましくはこのタイプの１〜３個の基よって置換されていてよい。
【００４０】
特に好ましい形は、Ｒ1がフェニル核上を任意選択で置換されるベンジル、任意選択で置換されるフェニル、または任意選択で置換されるピリジルを表し、フェニル核上およびピリジル核上の置換基が、ハロゲン原子およびシアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基またはそれ自体がハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ＣＦ3もしくはＣＮによって任意選択で置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基（フェニルなど）から選択されることが好ましい。
【００４１】
Ｒ2は任意選択で置換されるフェニル、任意選択で置換されるベンゾピリジン、任意選択で置換されるベンゾチアゾール、任意選択で置換されるナフチル、任意選択で置換されるキノリル、任意選択で置換されるトリアゾール、または任意選択で置換される次式の基
【００４２】
【化４】
2004536883.tif 000006
を表すことが有利である。
【００４３】
Ｒ2を表すこれらの基の好ましい置換基は、ハロゲン原子またはＣＮ、ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシもしくはフェニルなどのそれ自体がハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ＣＦ3またはＣＮによって任意選択で置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基である。
【００４４】
挙げることのできるＡで好ましいものは−ＣＯＯＨである。
【００４５】
本発明で特に好ましい化合物はＢがエチレンを表すものである。
【００４６】
好ましい化合物の他のグループは、ＺがＳを表しｎが０、１または２を表す化合物からなる。
【００４７】
以下の化合物が最も好ましい。すなわち、２−（ジベンゾフラン−２−イルオキシ）−４−ｍ−トリルスルファニル酪酸、２−（ジベンゾフラン−２−イルオキシ）−４−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）酪酸、４−ｍ−トリルスルファニル−２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）酪酸、２−（４−クロロフェノキシ）−４−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）酪酸、２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−（２，５−ジメチルフェニルスルファニル）酪酸、４−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−２−（４−メトキシフェノキシ）酪酸、４−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）酪酸、４−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）酪酸、４−（２，５−ジメチルフェニルスルファニル）−２−（４−メトキシフェノキシ）酪酸、２−（４−シアノフェノキシ）−４−（２，５−ジメチルフェニルスルファニル）酪酸、２−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−４−（２，５−ジメチルフェニルスルファニル）酪酸、２−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−４−（２，５−ジメチルフェニルスルファニル）酪酸、２−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−４−（ナフタレン−１−イルスルファニル）酪酸、２−（４−クロロフェノキシ）−４−（２−エチルフェニルスルファニル）酪酸、４−（２−エチルフェニルスルファニル）−２−（４−メトキシフェノキシ）酪酸、２−（４−フルオロフェノキシ）−４−ｏ−トリルスルファニル酪酸、４−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）酪酸、４−（２，５−ジメチルフェニルスルファニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）酪酸、４−ｍ−トリルスルファニル−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）酪酸、４−（３−クロロフェニルスルファニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）酪酸、４−ｏ−トリルスルファニル−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）酪酸、（Ｒ）−４−ｏ−トリルスルファニル−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）酪酸、（Ｓ）−４−ｏ−トリルスルファニル−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）酪酸、４−フェニルスルファニル−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）酪酸である。
【００４８】
次式の化合物
【００４９】
【化５】
2004536883.tif 000007
（式中、ＸはＳまたはＳｅを表し、Ｒaはハロゲン原子およびメチル基から選択され、Ｒbはメチルを表す）は本発明の主題から除外されることを理解されたい。その理由は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．第３２巻、１２号。４７７９〜４７８５頁（１９８４年）および／またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３年、第４８巻、２６３０〜２６３２頁に中間化合物としてすでに記載されているからである。
【００５０】
式Ｉの化合物が例えばカルボン酸などの酸官能基を含む場合、この化合物は無機塩基または有機塩基と塩を形成することができる。
【００５１】
有機塩基または無機塩基との塩の例としては金属、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウムなど）と、あるいはアンモニアまたは第二もしくは第三アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンなど）などの塩基と、または塩基性アミノ酸と、またはオサミン（メグルミンなど）と、またはアミノアルコール（３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノールなど）と形成される塩を挙げることができる。
【００５２】
式Ｉの化合物が塩基性官能基と例えば窒素原子を含む場合、この化合物は有機酸または無機酸と塩を形成することができる。
【００５３】
有機酸または無機酸との塩は、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩およびパラ−トルエンスルホン酸塩である。
【００５４】
本発明は、キラルアミンとから得られる塩などの、式Ｉの化合物を適切に分離または結晶化することを可能にする塩も包含する。
【００５５】
本発明はまた、式Ｉの化合物の立体異性体、および立体異性体の混合物もあらゆる割合で包含する。
【００５６】
式Ｉの化合物は以下のどの方法で実施しても容易に調製することができる。
【００５７】
Ａ）ＡがＣＯＯＨを表し、Ｚがｎ＝０でＳを表す、式Ｉの化合物の調製
Ａ＝ＣＯＯＨであり、Ｚ＝Ｓおよびｎ＝０である式Ｉの化合物は特に、式ＩＩの化合物
【００５８】
【化６】
2004536883.tif 000008
（式中、ＢおよびＲ1は請求項１での定義と同様である）を、式ＩＩＩ
Ｒ2−ＳＨ                ＩＩＩ
（式中、Ｒ2は上記式Ｉでの定義と同様である）のチオールと、塩基の存在下で反応させることによって得ることができる。
【００５９】
これらの塩基は、たとえば水酸化物（アンモニウムまたはアルカリ金属水酸化物など）、炭酸塩（アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩など）、アルカリ金属アルコキシド、有機水素化物（アルカリ金属水素化物など）、アルカリ金属アミド、アルカリ金属フッ化物、フッ化アンモニウム、アンモニア、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジンまたはＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基または無機塩基を使用することができる。
【００６０】
挙げることができる好ましい塩基には、炭酸ナトリウム、ナトリウム水素化物、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれる。
【００６１】
反応は、ニトリル（たとえばアセトニトリルまたはイソブチロニトリル）、アミド（ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンまたはヘキシルメチルホスホリルアミドなど）、ハロゲン化炭化水素（フッ化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなど）、またはこれらの溶媒の任意の割合の混合物などの極性非プロトン溶媒中で実施することが好ましい。反応はジメチルホルムアミド中で行うのが有利である。
【００６２】
反応温度は使用する塩基、選択される溶媒および存在する化合物の反応性に応じて当分野の技術者によって設定されることになる。
【００６３】
使用する溶媒がジメチルホルムアミドで、塩基がアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属水素化物のような水素化物またはアルカリ金属フッ化物である場合、温度は８０〜１５０℃、より好ましくは９０〜１３０℃に保持するのが有利である。
【００６４】
反応時間は通常３０分〜５時間、好ましくは１〜３時間で十分である。
【００６５】
Ｂ）Ａが−ＣＯＯＨを表し、ｎ＝０でＺがＳｅを表す式Ｉの化合物の調製
Ａ＝ＣＯＯＨ、Ｚ＝Ｓｅおよびｎ＝０である式Ｉの化合物は、式ＩＶのセレン化合物
Ｒ2−Ｓｅ−Ｓｅ−Ｒ2                ＩＶ
（式中、Ｒ2は上記式Ｉの定義と同様である）を、水素化ホウ素または水素化アルミニウムなどの水素化物と反応させ、続いて、得られた化合物を式ＩＩの化合物
【００６６】
【化７】
2004536883.tif 000009
（式中、ＢおよびＲ1は上記式Ｉでの定義と同様である）と反応させることによって調製することができる。
【００６７】
第１のステップでは、使用できる塩基は特に上記に定義したものである。使用される好ましい水素化物は水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素アルカリ金属である。
【００６８】
特に使用できる溶媒には、式ＩＩのラクトンと式ＩＩＩのチオールとの反応のために先に推奨した任意の極性非プロトン溶媒が含まれる。ジメチルホルムアミドはこのステップで特に好ましい溶媒である。
【００６９】
当分野の技術者は、このステップでの温度を、選択された塩基および溶媒に応じて８０〜１５０℃、好ましくは９０〜１３０℃に有利に設定するであろう。
【００７０】
通常、反応時間は３０分〜６時間、たとえば１時間〜３時間である。
【００７１】
式ＩＩのラクトンと前のステップで得られた化合物との反応を含む第２のステップは、上記に定義したものなどのハロゲン化炭化水素、アミドまたはニトリルから好ましくは選択される極性非プロトン溶媒中で実施するのが有利である。より具体的には、この反応はジメチルホルムアミド中で実施することになる。
【００７２】
この場合も、反応温度は８０〜１５０℃が特に適している。また、反応時間を３０分〜５時間かけると求める式Ｉの生成物の十分な量の分離が可能になる。
【００７３】
Ｃ）ＺがＳｅまたはＳを表しｎが０以外である式Ｉの化合物の調製
ｎが０でない式Ｉの化合物は酸化剤と、ｎ＝０である対応する式Ｉの化合物
【００７４】
【化８】
2004536883.tif 000010
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2およびＢは上記式Ｉの定義と同様であり、ＺはＳまたはＳｅを表す）とを、適切な酸化剤で反応させることによって得られる。
【００７５】
使用できる酸化剤の中では、メタ−クロロ過安息香酸、酢酸／ＣｒＯ3混合物、二酸化マグネシウム、硫酸と組み合わせた二クロム酸ナトリウム、二酸化セレン、次亜臭素酸ナトリウムまたは酸化銀を特に選択することができる。使用される好ましい酸化剤はｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）である。
【００７６】
酸化反応は、ハロゲン化炭化水素（メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなど）、Ｃ1〜Ｃ4アルカノールから選択される低級アルコール、より具体的にはメタノールまたはエタノール、またはこれらの溶媒の混合物から選択される溶媒中で行うことが好ましい。
【００７７】
選択された酸化剤がＭ−ＣＰＢＡである場合、この方法はエタノールおよびジクロロメタンの混合物中で実施することが好ましい。
【００７８】
使用する酸化剤の当量数を変えることによって、最終化合物の酸化の程度を制御することができる。
【００７９】
ｎ＝１である式Ｉの化合物を調製するためには、式Ｉａの化合物を約１当量以下のｍ−ＣＰＢＡ（好ましくは０．９〜１．１当量）と接触させることになる。
【００８０】
ｎ＝２である式Ｉの化合物を調製するためには、少なくとも約２当量のｍ−ＣＰＢＡを使用することになる。
【００８１】
酸化剤がｍ−ＣＰＢＡである場合、反応は１５〜４０℃、たとえば室温の穏やかな温度で行うことが有利である。
【００８２】
Ｄ）Ａがアルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルを表す式Ｉの化合物の調製
Ａが−ＣＯＯＨを表す式Ｉの化合物をそれぞれ対応するアルキルアルコールまたはアリールアルコールと反応させることによって、Ａがアルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルを表す式Ｉの化合物に容易に転換することができる。
【００８３】
本発明の好ましい実施形態によれば、アルキルアルコールまたはアリールアルコールとそれぞれ反応させたものは、Ａ＝ＣＯＯＨである式Ｉのカルボン酸の活性誘導体である。
【００８４】
活性化されたカルボン酸誘導体は、Ａ＝−ＣＯ−Ｋ（式中Ｋはカルボン酸官能基の活性化基）である相当する式Ｉの化合物である。
【００８５】
挙げることができる好ましい活性化基には、塩素、臭素、アジド、イミダゾリド、ｐ−ニトロフェノキシ、１−ベンゾトリアゾール、Ｎ−Ｏ−スクシニド、アシルオキシ、より具体的にはピバロイルオキシ、Ｃ2Ｈ5Ｏ−ＣＯ−Ｏ−などの（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニルオキシおよびジアルキル−もしくはジシクロアルキル−Ｏ−ウレイドが含まれる。
【００８６】
Ｋ＝ＯＨである場合、Ａ＝−ＣＯＯＨである式Ｉの化合物とアルキルアルコールまたはアリールアルコールそれぞれとの反応を、カルボジイミドなどのカップリング剤の存在下、任意選択でヒドロキシベンゾトリアゾールまたはヒドロキシスクシンイミドなどの活性化剤の存在下で、ジアルキル−またはジシクロアルキル−Ｏ−ウレイドの中間生成をともなって行うことが好ましい。代表的なカップリング剤は、ジシクロヘキシル−およびジイソプロピル−カルボジイミド、水性媒体に溶解するカルボジイミド、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニルクロリドである。
【００８７】
Ｋがハロゲン原子である場合、無機塩基または有機塩基、たとえば水酸化物（アンモニウムまたはアルカリ金属水酸化物など）、炭酸塩（アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩など）、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属アミド、アンモニア、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジンまたはＮ−メチルモルホリンなどの存在下でこの方法を実施することが望ましい。
【００８８】
使用できる他の適切な塩基は樹脂上に保持された塩基である。この種の樹脂は市販されている。挙げることができる例には、Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチル−ポリスチレンおよびモルホリノメチルポリスチレン樹脂が含まれる。
【００８９】
反応は溶媒中で行うことが好ましい。塩基が溶媒として働く場合もある。このケースはたとえばピリジンである。
【００９０】
これと異なるものとしては、極性非プロトン溶媒を選択することが有利であり、たとえば、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素が特に好ましい。
【００９１】
Ｅ）Ａが−ＣＯＮＨ−ＯＨを表す式Ｉの化合物の調製
ＡがＣＯＮＨ−ＯＨを表す式Ｉの化合物は、ヒドロキシルアミンを作用さることによって、Ａが−ＣＯＯＨを表す対応する式Ｉの化合物から得ることができる。この反応は有機化学の技術を用いてそれ自体知られている方法で実施できる。
【００９２】
本発明の特に好ましい１つの実施形態によれば、この反応は２つのステップで実施する。
【００９３】
第１のステップでは、官能基Ａ＝ＣＯＯＨを活性化させる。これを行うために、上記のステップＤで述べた、どの活性化カルボン酸誘導体を調製してもよい（Ａ＝−ＣＯＫである式Ｉ）。活性化誘導体は酸クロリド、カルボジイミドまたは混合した水素化物が好ましい。
【００９４】
第２のステップでは、塩基たとえば上記ステップＤで定義した塩基の１つの存在下で、前記活性化誘導体をヒドロキシルアミンと反応させる。塩基はトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンが有利である。このステップは、ハロゲン化炭化水素（特にジクロロメタン）、エーテル（特にテトラヒドロフラン）またはアミド（特にジメチルホルムアミド）などの極性非プロトン溶媒中で行うことが好ましい。
【００９５】
Ｆ）Ａがテトラゾイルを表す式Ｉの化合物の調製
Ａがテトラゾイルを表す式Ｉの化合物は、２つのステップのプロセスを実施することによって、Ａが−ＣＯＯＨを表す対応する式Ｉの化合物から容易に調製することができる。
【００９６】
第１のステップでは、対応する式ＩＸのアミド
【００９７】
【化９】
2004536883.tif 000011
を以下の式Ｉｂのカルボン酸
【００９８】
【化１０】
2004536883.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｂ、Ｚ、ｎおよびＲ2は式Ｉの定義と同様である）から調製する。
【００９９】
化合物Ｉｂのアミドへの転換は任意の方法で、たとえば
ａ）Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ×８樹脂の存在下のメタノール中のアンモニア、
ｂ）エチルクロロホーメートおよびアンモニア、
ｃ）ピリジン中のＳＯ2（ＮＨ2）2、または
ｄ）１，４−ジオキサン中の塩化チオニルおよび水酸化アンモニウム
などの作用によって行うことができる。
【０１００】
第２のステップでは、式ＩＸのアミドを、テトラクロロシランの存在下でアルカリ金属アジド（ナトリウムアジドなど）と反応させる。このステップはたとえばアセトニトリルまたはイソブチロニトリル、好ましくはアセトニトリルなどの溶媒としてのニトリル中で実施する。
【０１０１】
操作条件を確立するために、当分野の技術者はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９７年、第３８巻、７号、１２５７頁に公表されているＥｌ−Ａｈｌ、Ａ．Ａ．Ｓ；Ｅｌｍｏｒｓｙ  Ｓ．Ｓ．らの研究を参照することができる。
【０１０２】
式ＩＩのラクトン
【０１０３】
【化１１】
2004536883.tif 000013
（式中、ＢおよびＲ1は式Ｉの定義と同様である）は、
対応する式Ｖ
【０１０４】
【化１２】
2004536883.tif 000014
（式中、Ｈａｌは好ましくは塩素、臭素およびヨウ素（臭素がより具体的に好ましい）から選択されるハロゲン原子を表す）のα−ハロラクトンを、適切な式ＶＩのアルコール
Ｒ1−ＯＨ                ＶＩ
と有機塩基または無機塩基の存在下で反応させることによって得られる。
【０１０５】
変形形態としては、対応する式ＶＩＩ
【０１０６】
【化１３】
2004536883.tif 000015
のα−ヒドロキシラクトンを式ＶＩＩＩ
Ｒ1−Ｈａｌ                ＶＩＩＩ
（式中、式Ｒ1およびＢは式Ｉの定義と同様であり、Ｈａｌは好ましくは塩素、臭素およびヨウ素（臭素がより特に好ましい）から選択されるハロゲン原子である）の適切なハロゲン化物に作用させることによって式ＩＩの中間化合物を合成することが可能である。この反応は有機塩基または無機塩基の存在下で実施する。式ＩＩの化合物の調製に使用する塩基は一般に上記に定義したものである。
【０１０７】
第１の変形形態（ＶのＶＩとの反応）の場合、塩基としてアルカリ金属炭酸塩（炭酸セシウムなど）またはアルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシドなど）を使用することが好ましい。
【０１０８】
第２の変形形態の場合、アルカリ金属水素化物および特にナトリウム水素化物などの塩基が特に適している。
【０１０９】
操作条件、特に反応温度と溶媒は、特に使用する塩基の種類によって決まる。
【０１１０】
第１の変形形態（ＶのＶＩとの反応）では、その方法を、
−炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩の存在下、４０〜１００℃、より好ましくは５０〜７０℃の温度でケトン（アセトンなど）中、または
−対応するアルカリ金属アルコキシドの存在下、４０〜１２０℃、たとえば５０〜１００℃、より具体的には６０〜８０℃の温度で低級アルコール（エタノールなどのタイプのＣ1〜Ｃ4アルカノールなど）中
のどちらかで実行することが好ましい。
【０１１１】
第２の変形形態では、好ましい条件は、−５〜４５℃の温度範囲で、ナトリウム水素化物などのアルカリ金属水素化物を使用すること、溶媒としてのアミド、有利にはジメチルホルムアミドを選択することである。本発明の１つの好ましい実施形態によれば、塩基を低温（−５〜＋１０℃）でα−ヒドロキシラクトンと反応させ、続いてこれを式ＶＩＩＩのハロゲン化物の反応媒体に添加し、一般に１５〜４５℃の温度、たとえば室温で反応に必要な時間をかけ反応させる。
【０１１２】
基Ａに不斉炭素αを含む式Ｉの化合物の鏡像異性体
【０１１３】
【化１４】
2004536883.tif 000016
（式中、＊印は不斉中心の位置を示す）
は、式ＩＩの対応する鏡像異性体ラクトン
【０１１４】
【化１５】
2004536883.tif 000017
（式中、星印をつけた炭素は、上記Ａ）と同じタイプの反応を実施することによって、上記式Ｉｂの対応する炭素と同じ立体配置を有する）から調製することができる。
【０１１５】
光学的に活性な式ＩＩの化合物を調製する１つの方法は以下の通りである。
【０１１６】
式ＶＩのアルコール、Ｒ1ＯＨ、を光学的に活性な式ＶＩＩａのα−ヒドロキシラクトン
【０１１７】
【化１６】
2004536883.tif 000018
（式中、Ｂは上記式Ｉでの定義と同様である）と、ジエチルアゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンの存在下で反応させる。
【０１１８】
理想的には反応はジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのタイプのエーテルなどの極性非プロトン溶媒中で実施する。これらと異なるものとしては、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素を使用することができる。
【０１１９】
この反応は−ＯＨ基を有する環内不斉炭素で立体的配置の反転で起こすので、式ＩＩの対応する炭素の構造に対して反対の構造である、式ＶＩＩａのα−ヒドロキシラクトンが選択されることになる。
【０１２０】
図式的には以下の通りである。
【０１２１】
【化１７】
2004536883.tif 000019
本発明は、薬剤として有効量の上記に定義の式（Ｉ）化合物を、１種または複数の薬剤として許容される賦形剤と組み合わせて含む薬剤組成物にも関する。
【０１２２】
これらの組成物は、錠剤、ゲルカプセル剤または顆粒剤の形態で即放的または徐放的に経口で、注射可能溶液の形態で静脈内に、接着性の経皮薬用品の形態で経皮的に、または溶液剤、クリーム剤またはゲル剤の形態で局所的に投与することができる。
【０１２３】
本発明の薬剤組成物は噴霧器、乾燥粉末吸入器または計量型吸入器の使用による経鼻エアロゾルまたは経鼻吸入によって投与することもできる。そうした組成物は当技術分野でよく知られた薬剤調合物の技術によって調製することができ、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、ハイドロフルオロ炭素および／または他の通常の溶解または分散剤を使用して生理食塩水の溶液として調製することができる。
【０１２４】
経口投与用の固形組成物は、有効成分に、増量剤および、適切な場合結合剤、崩壊剤、滑剤、着色剤または香味増進剤を添加し、その混合物を錠剤、コーティングした錠剤、顆粒剤、粉剤またはカプセル剤の形態にすることによって調製することができる。
【０１２５】
増量剤の例にはラクトース、コーンスターチ、スクロース、グルコース、ソルビトール、結晶性セルロースおよび二酸化ケイ素が含まれ、結合剤の例にはポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、アカシア、トラガカントガム、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、クエン酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンが含まれる。滑剤の例にはステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油が含まれる。着色剤は医薬品の使用に許容されるどんなものでもよい。香味増進剤の例にはココア粉末、ハーブの形のミント、芳香性粉末、オイル状ミント、ボルネオールおよびシナモン粉末が含まれる。錠剤または顆粒剤を砂糖、ゼラチンなどで適切にコーティングできることは当然である。
【０１２６】
本発明の化合物を有効成分として含む注射剤型は、適切な場合、前記化合物をｐＨ制御剤、緩衝剤、懸濁剤、可溶化剤、安定剤、等張剤および／または保存剤と混合し、その混合物を標準的な方法により静脈内、皮下または筋肉内注射用の形態に変えることによって調製することができる。適切な場合、得られた注射剤型を標準的な方法で凍結乾燥させることができる。
【０１２７】
懸濁剤の例には、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アカシア、粉末化トラガントゴム、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびポリエトキシ化されたソルビタンモノラウレートが含まれる。
【０１２８】
可溶化剤の例には、ポリオキシエチレンで固形化したヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシ化されたソルビタンモノラウレートおよびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルが含まれる。
【０１２９】
さらに、安定剤には亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムおよびエーテルが含まれ、保存剤にはメチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、エチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸、フェニル［原文のまま］、クレゾールおよびクロロクレゾールが含まれる。
【０１３０】
本発明は、血中脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の予防または治療を目的とする医薬品の調製のための、先に定義した式（Ｉ）の化合物から選択される有効成分の使用も対象とする。
【０１３１】
好ましい化合物を含む薬剤組成物についての上記の記載において、前記薬剤組成物に関して等価の表現、「投与」、「の投与」、「投与すること」および「１つを投与」を用いた。そのように使用した場合これらの表現は、本明細書に記載の任意の投与経路による、治療を必要とする患者への本発明の薬剤組成物の提供を意味することを意図する。その組成物中の活性成分は、前記患者においてＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアイソフォームの活性の調整に媒介されたまたは関連した疾患、障害または状態を治療するのに有用である、好ましい化合物またはプロドラッグ、誘導体もしくはその代謝生成物である。したがって、患者に投与して、直接的または間接的に好ましい化合物を提供できる任意の他の化合物が本発明の範囲内に含まれる。そのような化合物はプロドラッグとして認識されており、好ましい化合物のそうしたプロドラッグ形態を調製するために多くの確立された手順が利用される。
【０１３２】
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアイソフォームの活性化の調整に媒介されたまたは関連した疾患、障害または状態を治療または予防するのに有効な化合物の投与量および投与速度は、活性化剤の性質、患者のサイズ、治療の目標、治療する病理の性質、用いられる具体的な薬剤組成物および治療する医師の観察および結論などのさまざまな要素によって決まることになる。
【０１３３】
たとえば、剤形が錠剤またはカプセル剤などの経口型のものである場合、式Ｉの化合物の適切な投与量レベルは１日当たり約０．１μｇ／ｋｇ体重〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約５．０μｇ／ｋｇ体重〜約５．０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約１０．０μｇ／ｋｇ体重〜約１．０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約２０．０μｇ／ｋｇ体重〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重の活性成分である。
【０１３４】
剤形が粉末吸入器もしくは噴霧器によって気管支や肺に局所的に投与されるものである場合、化合物の適切な投与量レベルは１日当たり約０．００１μｇ／ｋｇ体重〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５μｇ／ｋｇ体重〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約１．０μｇ／ｋｇ体重〜約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約２．０μｇ／ｋｇ体重〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重の活性成分である。
【０１３５】
上記の使用できる１日の経口投与量の範囲を示すために、１０ｋｇおよび１００ｋｇの代表的な体重を用いると、式Ｉの化合物の適切な投与量レベルは、１日当たり約１．０〜１０．０μｇおよび５００．０〜５０００．０ｍｇ、好ましくは約５０．０〜５００．０μｇおよび５０．０〜５００．０ｍｇ、より好ましくは約１００．０〜１０００．０μｇおよび１０．０〜１００．０ｍｇ、最も好ましくは約２００．０〜２０００．０μｇおよび約５．０〜５０．０ｍｇの、好ましい化合物を含む活性成分である。これらの用量の範囲は、所定の患者に対する１日当たりの活性成分の全用量を表す。１日当たりの服用回数は、その異化作用およびクリアランスの速度を反映する活性成分の半減期、ならびに治療効果に必要である、患者にもたらされる前記活性成分の最小および最適血漿レベルあるいは他の体液レベルなどの薬理学的および薬物動態学的因子によって決まることになる。
【０１３６】
脂質低下および血糖降下に効果をもたらす本発明の化合物の活性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで以下の試験を実施することによって実証した。
【０１３７】
ＰＰＡＲ活性化の測定はＬｅｈｍａｎｎら（１９９５年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７０巻、１２９５３〜１２９５６頁）が記載している技術によって実施した。
【０１３８】
ＣＶ−１細胞（サルの腎臓の細胞）に、キメラ蛋白ＰＰＡＲα−Ｇａｌ４またはＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４のための発現ベクターと、Ｇａｌ４応答因子を含むプロモーターの制御下に置かれたルシフェラーゼ遺伝子の発現を可能にする「レポーター」プラスミドとで同時形質移入する。
【０１３９】
細胞を９６−ウェルのミクロプレートに接種し、レポータープラスミド（ｐＧ５−ｔｋ−ｐＧＬ３）およびキメラ蛋白（ＰＰＡＲα−Ｇａｌ４またはＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４）用発現ベクターを有する市販の試薬を用いて同時形質移入する。４時間インキュベートした後、培地全体（１０％ウシ胎仔血清を含む）をウェルに加える。２４時間後培地を取出し、その培地を、試験生産物（５０μＭ最終）を含む培地全体で置き換える。生産物を細胞と接触させて１８時間放置する。次いで、細胞を溶解し、発光測定器を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。次いで、ＰＰＡＲ活性化因子を、生産物により誘発されたレポーター遺伝子の発現の活性化によって計算することができる（生産物を全く受け入れていない対照細胞に対して）。
【０１４０】
例を示すと、実施例５の化合物は５０μＭの濃度で、キメラ蛋白ＰＰＡＲα−ＧＡｌ−４を９倍、キメラ蛋白ＰＰＡＲγ−ＧＡｌ４を６倍活性化する。ＰＰＡＲαまたはγ配位子（Ｇａｌ４だけを発現するベクター）の結合領域がない場合、この生産物の存在下で測定されたルシフェラーゼ活性はゼロである。
【０１４１】
化合物の抗糖尿病性および脂質低下活性をｄｂ／ｄｂマウスで経口によって測定した。
１６週齢のｄｂ／ｄｂマウスを実施例５の化合物で１５日間、経口投与する（２０ｍｇ／ｋｇ／日）。試験した各グループには７匹のマウスが含まれる。１５日間の投与後、弱い麻酔をかけ４時間絶食させた後、後方一眼窩（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ）サンプルを採取する。
【０１４２】
以下のパラメータを測定した：
血糖分析（グルコースオキシダーゼ）およびＤ１５（ＣＯＢＡＳ）での血清の脂質パラメータの分析：中性脂肪、総コレステロール（ＣＨＯＬ）、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）および遊離脂肪酸（ＦＦＡ）（ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘおよび和光純薬（Ｗａｃｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）分析キット）。
【０１４３】
得られた結果を以下の表にまとめる。示した測定値は平均値±標準誤差を表す。
【０１４４】
【表１】
2004536883.tif 000020
これらの結果は、中性脂肪および遊離脂肪酸に対する本発明の化合物の抗糖尿病性および脂質低下活性を実証している。これらの同一化合物によって、ＨＤＬコレステロールのレベルが著しく増加していることに注目されたい。
【０１４５】
本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【０１４６】
プロトン核磁気共鳴のデータ（３００ＭＨｚ  ＮＭＲ）では、以下の省略形を用いた。ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｏは八重線およびｍは複合多重線である。化学シフトδをｐｐｍで表す。ｍ．ｐ．は沸点を表す。
【０１４７】
調製例１：３−（４−フルオロフェノキシ）ジヒドロフラン−２−オン
α−ブロモブチロラクトン（１２．４ｇ、０．０７５モル）を、アセトン（１００ｍｌ）中の４−フルオロフェノール（５．６ｇ、０．０５モル）と炭酸セシウム（１７．９ｇ、０．０５５モル）の混合物に加える。反応媒体を２時間還流させる。室温に冷却後、反応物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）床でろ過し、ろ液を蒸発させる。油状の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１／２ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、求める生成物をオイル状で得る（９．８ｇ、８７％）。
【０１４８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：２．４（１Ｈ、ｍ）、２．６５（１Ｈ、ｍ）、４．３（１Ｈ、ｍ）、４．８（１Ｈ、ｍ）、４．８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９５（４Ｈ、ｍ）．
【０１４９】
調製例２：３−（４−ブロモフェノキシ）ジヒドロフラン−２−オン
細かくしたナトリウム（２３ｇ、１モル）を、エタノール（１ｌ）を容れた反応器に加える。反応媒体の温度を７０℃（発熱的）で安定化させ、次いで４−ブロモフェノール（１７３ｇ、１モル）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液に加える。室温に冷却後、α−ブロモ−γ−ブチロラクトン（８３ｍｌ、１モル）を徐々に加える。反応媒体を１０時間攪拌し、次いで１Ｎ塩酸溶液（６００ｍｌ）を加えて処理する。水相を酢酸エチル（２×１ｌ）で抽出し、有機相を一緒にして水（１ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し乾燥する。得られた残留物をイソプロパノール（２．２ｌ）から再結晶させ、求める化合物を白色粉末状で得る（８０．１ｇ、３１％）。
【０１５０】
ｍ．ｐ：９０℃  ＩＲ：１６９０、１７７０、１７９０．
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：２．５（１Ｈ、ｍ）、２．７（１Ｈ、ｍ）、４．４（１Ｈ、ｍ）、４．５（１Ｈ、ｍ）、４．９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９（２Ｈ、ｍ）、７．４（２Ｈ、ｍ）．
【０１５１】
調製例３：３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ジヒドロフラン−２−オン
α−ブロモ−γ−ブチロラクトン（６．７ｇ、０．０４０モル）と４−トリフルオロメチルフェノール（５．０ｇ、０．０３１モル）から出発して、この化合物を調製例１で述べた実験手順によって調製し、求める化合物３．５１ｇを白色粉末状で得る。
【０１５２】
ｍ．ｐ．：８４〜８６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：２．２０〜２．４５（１Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．９０（１Ｈ、ｍ）、４．２０〜４．５３（２Ｈ、ｍ）、５．５１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
【０１５３】
調製例４：３−（ビフェニル−２−イルメトキシ）ジヒドロフラン−２−オン
ナトリウム水素化物（０．４３ｇ、１０．８ミリモル）を小分けしてα−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１ｇ、９．８ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の溶液に窒素雰囲気下で０℃で加える。次いで、２−ブロモメチルビフェニル（２．４２ｇ、９．８ミリモル）を急速に加える。反応媒体を室温で２時間攪拌し、次いで１Ｎ塩酸溶液（１０ｍｌ）を加えて処理する。水相を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、有機相を一緒にして水（４×１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（２／１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製した後、求める化合物を無色のオイル状で得る（１．３２ｇ、５０％）。
【０１５４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：２．００〜２．３５（２Ｈ、ｍ）、３．８５〜４．００（１Ｈ、ｍ）、４．００〜４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．１５〜４．３０（１Ｈ、ｍ）、４．４０〜４．８０（２Ｈ、ｍ）、７．１０〜７．４０（８Ｈ、ｍ）、８．４０〜８．６０（１Ｈ、ｍ）．
【０１５５】
調製例５：（Ｓ）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ジヒドロフラン−２−オン
（Ｒ）−（＋）−α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１ｇ、９．８ミリモル）と、４−トリフルオロメチルフェノール（１．５８ｇ、９．８ミリモル）とトリフェニルホスフィン（３．８６ｇ、１４．７ミリモル）の０℃に冷却された無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（２．３１ｍｌ、１４．７ミリモル）を徐々に加える。０℃で５分間撹拌し、室温で一夜間置いた後、溶媒を留去し、次いでエーテルからトリフェニルホスフィンオキシドを沈澱させてろ別する。次いでろ液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（３／１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製後、求める化合物を白色粉末状で得る（１．１４ｇ、４７％）。
【０１５６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：２．２０〜２．４５（１Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．９０（１Ｈ、ｍ）、４．２０〜４．５３（２Ｈ、ｍ）、５．５１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
【０１５７】
調製例６：（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ジヒドロフラン−２−オン
（Ｓ）−（−）−α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（２ｇ、１９．６ミリモル）と４−トリフルオロメチルフェノール（３．１８ｇ、１９．６ミリモル）から出発して、先に述べた実験手順によってこの化合物を調製し、求める化合物１．７ｇ（３５％）を白色粉末状で得る。
【０１５８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：２．２０〜２．４５（１Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．９０（１Ｈ、ｍ）、４．２０〜４．５３（２Ｈ、ｍ）、５．５１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
【０１５９】
実施例１
２−（４−フルオロフェノキシ）−４−フェニルスルファニル酪酸
ＤＭＦ（０．２ｍｌ、０．２ミリモル）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｎ溶液を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のチオフェノール（２５ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に加える。室温で１５分間撹拌後、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の調製例１（３０ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液を加え、混合物を１２０℃で１時間加熱する。室温に冷却後、反応物を１Ｎ塩酸（１ｍｌ）で処理し、生成物を酢酸エチル（３ｍｌ）で抽出する。有機相を水（３×２ｍｌ）で洗浄し、次いで１ｍｌの容積になるまで濃縮する。この溶液をフラッシュクロマトグラフィー（２／１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、求める化合物白色粉末状で得る（２７ｍｇ、５７％）。
【０１６０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：２．３５（２Ｈ、ｍ）、３．０（２Ｈ、ｍ）、４．７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ、ｍ）、６．９５〜６．８（３Ｈ、ｍ）、７．０（２Ｈ、ｍ）；ＭＳＡＰ−（Ｍ−１）＝３０５．
【０１６１】
実施例２
２−（４−ブロモフェノキシ）−４−ｏ−トリルスルファニル酪酸
調製例２（２ｇ、７．８ミリモル）とオルト−チオクレゾール（１．３８ｍｌ、１１．６ミリモル）から出発して、実施例１で述べた実験手順によって化合物を調製し、実施例２の化合物をオイル状で得る（２．３ｇ、７７％）。これは放置すると結晶化する。
【０１６２】
ｍ．ｐ．：９６〜９８℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：２．２（２Ｈ、ｍ）、２．３（３Ｈ、ｓ）、３．１（２Ｈ、ｍ）、４．８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５および９．５）、６．７（２Ｈ、ｍ）、７．１（２Ｈ、ｍ）、７．２（２Ｈ、ｍ）、７．３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）．
【０１６３】
実施例３
４−ｏ−トリルスルファニル−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）酪酸
調製例３の化合物（６．７ｇ、０．０４０モル）とオルト−チオクレゾール（１．３８ｍｌ、１１．６ミリモル）から出発して、実施例１に述べた実験手順によってこの化合物を調製し、求める化合物３．５１ｇを白色粉末状で得る。
【０１６４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：２．２０〜２．５０（３Ｈ、ｓ＋２Ｈ、ｍ）；３．００〜３．２５（２Ｈ、ｍ）；４．９４（１Ｈ、ｍ）；６．８５〜７．００（２Ｈ、ｍ）；７．００〜７．２０（３Ｈ、ｍ）；７．２０〜７．４０（１Ｈ、ｍ）７．５０〜７．６５（２Ｈ、ｍ）、（Ｎ．Ｂ．：酸ＯＨは観測されず）．
【０１６５】
実施例４
２−（ビフェニル−２−イルメトキシ）−４−フェニルスルファニル酪酸
ナトリウム水素化物（６０％分散液）（１２ｍｇ、０．９ミリモル）を室温でＤＭＦ（１ｍｌ）中のチオフェノール（１００ｍｇ、０．９ミリモル）溶液に加える。３０分間撹拌後、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の調製例４の化合物（５２ｍｇ、０．２ミリモル）溶液を加え、反応媒体の温度を１２０℃に３時間保持する。室温に冷却後、反応物を１Ｎ塩酸（２ｍｌ）で処理し、生成物を酢酸エチル（３ｍｌ）で抽出する。有機相を水（３×３ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン）で精製後、求める化合物を無色のオイル状で得る（５０ｍｇ、６９％）。
【０１６６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：１．８０〜２．００（２Ｈ、ｍ）；２．８５〜３．１０（２Ｈ、ｍ）；３．９５（１Ｈ、ｍ）；４．２０〜４．６０（２Ｈ、ｍ）；７．１０〜７．３０（６Ｈ、ｍ）；７．３０〜７．５０（７Ｈ、ｍ）；７．５０〜７．６０（１Ｈ、ｍ）；１２．８３（１Ｈ、交換性、ブロードｓ）．
【０１６７】
実施例５
４−フェニルスルファニル−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）酪酸
調製例３の化合物（６．７ｇ、０．０４０モル）とチオフェノール（１．３８ｍｌ、１１．６ミリモル）から出発して、実施例１で述べた実験手順によって、化合物を調製し、求める化合物３．５１ｇを白色粉末状で得る。
【０１６８】
ｍ．ｐ．：１０８〜１１０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：２．１０〜２．３０（２Ｈ、ｍ）；３．００〜３．２０（２Ｈ、ｍ）；５．００（１Ｈ、ｍ）；７．００〜７．１０（２Ｈ、ｍ）；７．１０〜７．６０（５Ｈ、ｍ）；７．６０〜７．８０（２Ｈ、ｍ）；１３．３５（１Ｈ、交換性、ブロードｓ）；ＭＳＡＰ−（Ｍ−１）＝３５５．
【０１６９】
実施例６
４−フェニルセラニル−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）酪酸
水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．８ミリモル）を、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中のジフェニルジセレニド（１１１ｍｇ、０．３５ミリモル）の溶液に室温で加える。混合物を１００℃で２０分間加熱し、続いてＤＭＦ（１ｍｌ）中の調製例３の化合物（１６０ｍｇ、０．６５ミリモル）の溶液を加える。次いで、反応混合物を１２０℃で２．５時間加熱する。室温に冷却後、反応媒体を１０％塩酸（１ｍｌ）で処理し、生成物を酢酸エチル（４ｍｌ）で抽出する。有機相を水（３×２ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（２／１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製後、求める化合物を白色粉末状で得る（１７６ｍｇ、６７％）。
【０１７０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：２．２０〜２．５５（２Ｈ、ｍ）；２．９０〜３．３０（２Ｈ、ｍ）；４．９２（１Ｈ、ｍ）；６．８０〜７．００（２Ｈ、ｍ）；７．１０〜７．３０（３Ｈ、ｍ）；７．４０〜７．６０（４Ｈ、ｍ）；（Ｎ．Ｂ．：酸ＯＨは観測されず）．
【０１７１】
実施例７
メチル４−（トルエン−２−スルファニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ブチレート
触媒量のＨ2ＳＯ4（２滴）をメタノール（４０ｍｌ）中の実施例３の化合物（５．１４ｇ、１３．９ミリモル）溶液に加える。反応液を１２時間還流させる。次いで、溶媒を真空下で留去させ、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中にとり、有機相を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー（１／５ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製後、実施例７の化合物を黄色のオイル状で得る（５ｇ、９３％）。
【０１７２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．１１〜２．４４（５Ｈ、ｍ）；２．９６〜３．２１（２Ｈ、ｍ）；３．７４（３Ｈ、ｓ）；４．８０〜４．９７（１Ｈ、ｍ）；６．８４〜６．９７（２Ｈ、ｍ）；７．０３〜７．３３（４Ｈ、ｍ）；７．４７〜７．５８（２Ｈ、ｍ）．
【０１７３】
実施例８
４−ｏ−トリルスルファニル−２−（Ｓ）−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）酪酸
炭酸セシウムを窒素下で、無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中のオルト−チオクレゾール（６６ｍｇ、０．５３ミリモル）溶液に加える。室温で１５分間撹拌後、無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中の調製例５の化合物（１００ｍｇ、０．４ミリモル）溶液を加え、反応媒体を１２０℃で１時間加熱する。室温に冷却後、反応物を１Ｎ塩酸（１ｍｌ）で処理し、生成物を酢酸エチル（３ｍｌ）で抽出する。有機相を水（３×２ｍｌ）で洗浄し、次いで１ｍｌの容積になるまで濃縮する。この溶液をフラッシュクロマトグラフィー（２／１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、実施例８の化合物を白色粉末状で得る（９３ｍｇ、６２％）。
【０１７４】
［α］D＝−３２．５（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：２．２０〜２．５０（３Ｈ、ｓ＋２Ｈ、ｍ）；３．００〜３．２５（２Ｈ、ｍ）；４．９４（１Ｈ、ｍ）；６．８５〜７．００（２Ｈ、ｍ）；７．００〜７．２０（３Ｈ、ｍ）；７．２０〜７．４０（１Ｈ、ｍ）７．５０〜７．６５（２Ｈ、ｍ）（Ｎ．Ｂ．：酸ＯＨは観測されず）．
【０１７５】
実施例９
４−ｏ−トリルスルファニル−２−（Ｒ）−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）酪酸
調製例６の化合物（１００ｍｇ、０．４ミリモル）とオルト−チオクレゾール（６６ｍｇ、０．５３ミリモル）から出発して実施例８に述べた実験手順によって化合物を調製し、求める化合物９０ｍｇを白色粉末状で得る。
【０１７６】
［α］D＝＋３３．０（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：２．２０〜２．５０（３Ｈ、ｓ＋２Ｈ、ｍ）；３．００〜３．２５（２Ｈ、ｍ）；４．９４（１Ｈ、ｍ）；６．８５〜７．００（２Ｈ、ｍ）；７．００〜７．２０（３Ｈ、ｍ）；７．２０〜７．４０（１Ｈ、ｍ）；７．５０〜７．６５（２Ｈ、ｍ）Ｎ．Ｂ．：酸ＯＨは観測されず．
【０１７７】
実施例１０
メチル４−（トルエン−２−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ブチレート
７０％ＭＣＰＢＡ（１．４９ｇ、３．９ミリモル）を０℃でＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の実施例７の化合物（５００ｍｇ、１．３ミリモル）溶液に加える。反応物を室温で１時間攪拌する。次いで反応物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）で希釈し、亜硫酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍｌ）に注加する。有機相をＮａＨＣＯ3溶液（２×２０ｍｌ）、Ｈ2０（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し濃縮する。実施例１０の化合物を無色のオイル状で得る（５４０ｍｇ、９９％）。
【０１７８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２１〜２．５９（２Ｈ、ｍ）；２．６７（３Ｈ、ｓ）；３．２１〜３．５１（２Ｈ、ｍ）；３．７４（３Ｈ、ｓ）；４．７３〜４．９５（１Ｈ、ｍ）；６．７２〜６．９５（２Ｈ、ｍ）；７．２６〜７．６２（５Ｈ、ｍ）；７．７９〜８．０９（１Ｈ、ｍ）、ＭＳ  ＥＳ＋（Ｍ＋１）＝４１７
【０１７９】
実施例１１
メチル４−（トルエン−２−スルフィニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−ブチレート
１３％次亜塩素酸ナトリウム溶液（０．２４６ｍｌ、０．２５０ミリモル）を、−７８℃でメタノール（４ｍｌ）中の実施例７の化合物（２００ｍｇ、０．５２０ミリモル）溶液に加える。反応物を−７８℃で１時間攪拌する。次いでメタノールを留去し、残留物を酢酸エチル（５ｍｌ）中にとり、有機相を１Ｎ塩酸溶液（３ｍｌ）、水（３ｍｌ）で洗浄し、メンブレンフィルター（目開き５μｍ）でろ過し濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（１／２ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで１／２／２ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製後、実施例１１の化合物を無色の無定形状生成物として得る（６０ｍｇ、２９％）。
【０１８０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９３〜２．７０（５Ｈ、ｍ）；２．７０〜３．２２（２Ｈ、ｍ）；３．７３および３．７５（３Ｈ、２Ｓ）；４．６５〜４．９９（１Ｈ、ｍ）；６．７２〜７．０４（２Ｈ、ｍ）；７．０７〜７．６３（５Ｈ、ｍ）；７．７５〜８．００（１Ｈ、ｍ）、ＭＳ  ＥＳ＋（Ｍ＋１）＝４０１
【０１８１】
実施例１２
４−（トルエン−２−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）酪酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．７ｍｌ、０．７ミリモル）を、０℃でＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例１０の化合物（２２０ｍｇ、０．５３ミリモル）溶液に滴下する。反応物を室温で１時間攪拌する。ＴＨＦを留去し、残留物を酢酸エチル（５ｍｌ）にとり、有機相を１Ｎ塩酸溶液（３ｍｌ）、水（４ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し蒸発させて、実施例１２の化合物（２１０ｍｇ、９９％）を無色の無定形状生成物として得る。
【０１８２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２９〜２．７０（５Ｈ、ｍ）；３．２２〜３．５４（２Ｈ、ｍ）；４．７６〜５．０１（１Ｈ、ｍ）；６．５４（１Ｈ、ブロードｓ）；６．７８〜６．９７（２Ｈ、ｍ）；７．１９〜７．４３（２Ｈ、ｍ）；７．４３〜７．６３（３Ｈ、ｍ）；７．８７〜８．０８（１Ｈ、ｍ）、ＭＳ  ＥＳ−（Ｍ−１）＝４０１
【０１８３】
実施例１３
４−（トルエン−２−スルフィニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）酪酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍｌ、０．２ミリモル）を、０℃でＴＨＦ（２ｍｌ）中の実施例１１の化合物（６０ｍｇ、０．１２ミリモル）溶液に滴下する。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで５０℃でさらに１時間攪拌する。ＴＨＦを留去し、残留物を酢酸エチル（５ｍｌ）にとり、有機相を１Ｎ塩酸溶液（３ｍｌ）、水（４ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し蒸発させて、実施例１２の化合物（２１０ｍｇ、９９％）を無色の無定形状生成物として得る。
【０１８４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．０６〜２．６９（５Ｈ、ｍ）；２．８７〜３．３２（２Ｈ、ｍ）；４．６７〜５．１５（１Ｈ、ｍ）；５．８０（１Ｈ、ブロードｓ）；６．８１〜７．０４（２Ｈ、ｍ）；７．１４〜７．３３（１Ｈ、ｍ）；７．３３〜７．６０（４Ｈ、ｍ）；７．７９〜７．９９（１Ｈ、ｍ）、ＭＳ  ＥＳ−（Ｍ−１）＝３８５
実施例１０〜１３の化合物の合成は以下のスキームに概要を示す。
【０１８５】
【化１８】
2004536883.tif 000021
以下の表１に、Ａが−ＣＯＯＨを表し、Ｂが−ＣＨ2−ＣＨ2を表す式Ｉの化合物での例１０〜６０を示す。
【０１８６】
【表２−１】
2004536883.tif 000022
【０１８７】
【表２−２】
2004536883.tif 000023
【０１８８】
【表２−３】
2004536883.tif 000024
【０１８９】
【表２−４】
2004536883.tif 000025
【０１９０】
【表２−５】
2004536883.tif 000026
【０１９１】
【表２−６】
2004536883.tif 000027
【０１９２】
【表２−７】
2004536883.tif 000028
同様にして以下の化合物を合成した。
例６１
【０１９３】
【化１９】
2004536883.tif 000029
例６２
【０１９４】
【化２０】
2004536883.tif 000030
例６３
【０１９５】
【化２１】
2004536883.tif 000031
例６４
【０１９６】
【化２２】
2004536883.tif 000032
例６５
【０１９７】
【化２３】
2004536883.tif 000033
例６６
【０１９８】
【化２４】
2004536883.tif 000034
例６７
【０１９９】
【化２５】
2004536883.tif 000035
例６８
【０２００】
【化２６】
2004536883.tif 000036
例６９
【０２０１】
【化２７】
2004536883.tif 000037
例７０
【０２０２】
【化２８】
2004536883.tif 000038
例７１
【０２０３】
【化２９】
2004536883.tif 000039
例７２
【０２０４】
【化３０】
2004536883.tif 000040
例７３
【０２０５】
【化３１】
2004536883.tif 000041
例７４
【０２０６】
【化３２】
2004536883.tif 000042
例７５
【０２０７】
【化３３】
2004536883.tif 000043
例７６
【０２０８】
【化３４】
2004536883.tif 000044
例７７
【０２０９】
【化３５】
2004536883.tif 000045
例７８
【０２１０】
【化３６】
2004536883.tif 000046
例７９
【０２１１】
【化３７】
2004536883.tif 000047
例８０
【０２１２】
【化３８】
2004536883.tif 000048
例８１
【０２１３】
【化３９】
2004536883.tif 000049
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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