(57)【要約】【目的】本発明は一般式Ｉの置換アルキルアミノ誘導体である新規な化合物に関するものである。本発明は、また、当該化合物の製法、一般式Ｉで表される化合物を一つ、または一つ以上含む医薬組成物、および特に熱帯熱マラリア原虫（ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）プロテアーゼ類であるプラスメプシン ＩＩまたは関連アスパラギン酸プロテアーゼ類の阻害剤としての使用等を含む関連内容に関するものである。本発明は、また、アスパルギン酸プロテアーゼ類の阻害を必要とする患者、およびプラスメプシンＩＩの働きと共同してプラスメプシンＩＩの選択的阻害を必要とする疾患、並びにマラリアの治療または予防のための医薬組成物に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ’の化合物の一つまたは一つ以上を含有するアスパルギン酸プロテアーゼ類の阻害を必要とする疾患の治療のための医薬組成物。
【化１】
2004513161.tif 000097
式中、
Ｑ’は、−ＳＯ２−Ｒ５’；−ＣＯ−Ｒ５’； −ＣＯ−ＮＨ−Ｒ５’； −ＣＯ−Ｎ（Ｒ５’）（Ｒ６’）； −ＣＯ−ＯＲ５’；
−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ５’； −（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（Ｒ５’）（Ｒ６’）を表し；
Ｒ１’及びＲ２’は、プロピル；ブチル；ペンチル；ヘキシル；ω−ヒドロキシ−プロピル；ω−ヒドロキシ−ブチル；ω−ヒドロキシ−ペンチル；ω−ヒドロキシ−ヘキシル；低級アルコキシ−プロピル；低級アルコキシ−ブチル；低級アルコキシ−ペンチル；低級アルコキシ−ヘキシル；アリール−低級アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル−低級アルキル；ヘテロシクリルを表し；及びＲ１’及びＲ２’は同一又は異なっていてもよく；又はＲ１’及びＲ２’は窒素原子と一緒になってアゼチジン（ａｚｅｔｉｄｉｎ）；アゼパン（ａｚｅｐａｎ）のような環を表すことができる；
Ｒ３’は、低級アルキル；低級アルケニル；アリール；ヘテロアリール；シクロアルキル；ヘテロシクリル；アリール−低級アルキル；ヘテロアリール−低級アルキル；シクロアルキル−低級アルキル；ヘテロシクリル−低級アルキル；アリール−低級アルケニル；ヘテロアリール−低級アルケニル；シクロアルキル−低級アルケニル；ヘテロシクリル−低級アルケニルを表し；
Ｒ４’は、水素；−ＣＨ２−ＯＲ７’；−ＣＯ−ＯＲ７’；低級アルキルを表し；
Ｒ５’及びＲ６’は、低級アルキル；低級アルケニル；アリール；ヘテロアリール；シクロアルキル；ヘテロシクリル；アリール−低級アルキル；ヘテロアリール−低級アルキル；シクロアルキル−低級アルキル；ヘテロシクリル−低級アルキル；アリール−低級アルケニル；ヘテロアリール−低級アルケニル；シクロアルキル−低級アルケニル；ヘテロシクリル−低級アルケニルを表し；
Ｒ７’は、水素；低級アルキル；シクロアルキル；アリール；シクロアルキル−低級アルキル；アリール−低級アルキルを表し；
ｔ’は、Ｏ（ゼロ）又は１の整数を表し、ｔが整数０（ゼロ）の場合はＲ４’はない；
ｐ’は、０（ゼロ），１又は２の整数を表し；
Ａ’は、−（ＣＨ２）ｎ−を表し；
ｎ’は、２，３，４又は５の整数を表し；
及び純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩。
【請求項２】
アスパルギン酸プロテアーゼ類の阻害を必要とする疾患の治療のための請求項１記載の一般式 Ｉ’の化合物の少なくとも１つの使用。
【請求項３】
一般式Ｉの化合物
【化２】
2004513161.tif 000098
式中、
Ｑ， Ｒ１， Ｒ２， Ｒ３， Ｒ４， ｔおよびＡは、請求項１の一般式Ｉ’に定義したＱ’， Ｒ１’， Ｒ２’， Ｒ３’， Ｒ４’． ｔ’および Ａ’と同一の意味を有するが、但し、
Ｑが−ＳＯ２−Ｒ５の場合には、Ｒ１およびＲ２は、プロピル；ブチル；ペンチル；ヘキシルまたはアリール−低級アルキルを表し、またはＲ１とＲ２と窒素原子とが一緒になって環を表し； Ｒ３は低級アルキルまたはベンジルを表し；そして、ｔは０（ゼロ）の整数を表し；そのときＲ５はイソキノリニルと異なる；
及び純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩。
【請求項４】
式ＩＩの化合物
【化３】
2004513161.tif 000099
式中、
Ｑ，ｔ，Ｒ３及びＲ４は、上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ｒ１及びＲ２は、低級アルキルを表し、ｎは２又は３の整数を表す、
及び純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩。
【請求項５】
式ＩＩＩの化合物
【化４】
2004513161.tif 000100
式中
Ｑ，ｔ，Ｒ３及びＲ４は、上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、ｎは、２又は３の整数を表し、
及び純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩。
【請求項６】
式ＩＶの化合物
【化５】
2004513161.tif 000101
式中
Ｑ及びＲ３は、上記一般式Ｉで定義したものと同一である、
及び純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩。
【請求項７】
Ｑが、−ＣＯ−Ｒ５； −ＣＯ−ＮＨ−Ｒ５； −ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）； −ＣＯ−ＯＲ５； −（ＣＨ２）ｐ−Ｒ５； −（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（Ｒ５）（Ｒ６）を表す、請求項３乃至６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、−ＣＯ−Ｒ５； −ＣＯ−ＮＨ−Ｒ５； −（ＣＨ２）ｐ−Ｒ５を表す、請求項３乃至６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
式Ｖの化合物
【化６】
2004513161.tif 000102
式中、Ｒ３及びＲ５は上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、
及び純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩。
【請求項１０】
式ＶＩの化合物
【化７】
2004513161.tif 000103
式中、Ｒ３及びＲ５は、上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、
及び純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩。
【請求項１１】
請求項３乃至１０のいずれか一つに記載された化合物。
Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−（２−ジブチルアミノ−エチル）−４−ペンチルベンズアミド；
Ｎ−ビフェニル−４−イルメチル−Ｎ−（２−ジブチルアミノ−エチル）−４−ペンチルベンズアミド；
Ｎ−（２−ジブチルアミノエチル）−Ｎ−［４’−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ビフェニル−４−イルメチル］−４−ペンチルベンズアミド；
Ｎ−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ベンジル）−Ｎ−（２−ジブチル−アミノエチル）−４−ペンチルベンズアミド。
【請求項１２】
請求項３乃至１１のいずれか一つに記載された一つ又は一つ以上の化合物と不活性賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
アスパルギン酸プロテアーゼ類の阻害を必要とする疾患の治療のための請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
プラスメプシンＩＩの働きと共同し、かつプラスメプシンＩＩの選択的阻害を必要とする疾患を治療するための請求項１および１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
マラリアの治療または予防のための請求項１および１３記載の医薬組成物。
【請求項１６】
一つ又は一つ以上の一般式Ｉの化合物のほかに、既知のプラスメシンＩＩ、既知のＨＩＶプロテアーゼ又は既知のカテプシンＤ又はＥの阻害剤を含む請求項１および１３記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１の一般式Ｉ’の一つもしくは一つ以上または請求項３乃至１２のいずれかに記載の一つもしくは一つ以上の活性成分と不活性賦形剤とを、それ自体既知の方法で混合することを特徴とする請求項１および１３乃至１６のいずれか一つに記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１８】
疾患の治療又は予防のために一般式Ｉの化合物の少なくとも一つの使用。
【請求項１９】
上記に記載された実質的に同一の新規な化合物、このような化合物の製造及び方法、並びに使用。
【発明の詳細な説明】
（技術分野）
本発明は一般式Ｉの置換アルキルジアミノ誘導体である新規な化合物に関するものである。本発明は、また、当該化合物の製法、一般式Ｉで表される化合物を一つまたは一つ以上含む医薬組成物、および特に熱帯熱マラリア原虫（ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）プロテアーゼ類であるプラスメプシン ＩＩまたは関連アスパラギン酸プロテアーゼ類の阻害剤としての使用、並びに一般式Ｉに相当する化合物、但し、式中、Ｑが−ＳＯ２−Ｒ５を表し、Ｒ１とＲ２がプロピル；ブチル；ペンチル；ヘキシルまたはアリール−低級アルキルを表し、またはＲ１とＲ２と窒素原子とが一緒で環を表し；Ｒ３が低級アルキルまたはベンジルを表し；ｔが０（ゼロ）の整数を表し；そのときＲ５がイソキノリニルを表す（これらの化合物はすべて一般式Ｉ’の化合物と同様に定義される）、の熱帯熱マラリア原虫（ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）プロテアーゼ類であるプラスメプシン ＩＩまたは関連アスパラギン酸プロテアーゼ類の阻害剤としての使用等を含む関連内容に関するものである。
【０００１】
（背景技術）
マラリアは２１世紀において人類を襲う最も深刻で複雑な健康問題の一つである。世界で約３０，０００万人がこの疾患にかかっており、毎年１００万人から１５０万人が死亡している。マラリアは原生寄生虫である４種のプラスモディウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）によって起こる感染症であり、熱帯熱マラリア原虫は上記４種のうちでも最も恐ろしい。熱帯熱マラリア原虫のワクチンを作るすべての試みはこれまで失敗した。このため、マラリアに対する治療及び予防法は薬剤に限定されている。しかしながら、現在入手できる抗マラリア剤の多くは耐性が急速に広がりつつあり、新しい薬剤が必要である。
【０００２】
熱帯熱マラリア原虫は雌ハマダラカが刺すことによって人体に侵入する。プラスモディウム属寄生虫は、最初は肝臓に住み着き、感染サイクルのその後の段階には赤血球で繁殖する。この段階で寄生虫はヘモグロビンを分解し、その分解産物を増殖のための養分として使用する［１］。ヘモグロビンの分解はセリンプロテアーゼとアスパラギン酸プロテアーゼによって媒介される。アスパラギン酸プロテアーゼは寄生虫の増殖に欠かせないことが証明されている。アスパラギン酸プロテアーゼの非選択的阻害剤、ペプスタチンはｉｎ ｖｉｔｒｏで赤血球中の熱帯熱マラリヤ原虫の増殖を阻害する。同じ結果は、ペプスタチン同族体でも得られた［２］、［３］。これらの結果は寄生虫のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が熱帯熱マラリア原虫の生活環を妨害することを示すものである。したがって、アスパラギン酸プロテアーゼは抗マラリア剤の開発のための標的（ｔａｒｇｅｔｓ）である。
【０００３】
本発明は熱帯熱マラリア原虫のプロテアーゼ、プラスメプシンＩＩまたはその他の関連アスパラギン酸プロテアーゼ類を阻害する新規な低分子量の非ペプチド性阻害剤が、マラリアの治療および／または予防するとを確認することに一面において関係する。
【０００４】
一般式Ｉの化合物はプラスメプシンＩＩ、ＨＩＶ−プロテアーゼ、ヒト　カテプシンＤ、ヒト　カテプシンＥおよびヒト　レニンに対して試験し、それらの生物学的活性と選択的プロフィールを測定する。
【０００５】
ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ：
ＨＩＶ、プラスメプシンＩＩ、ヒト　カテプシンＤ、ヒト　カテプシンＥの蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）アッセイ
【０００６】
上記アッセイの諸条件は文献報告［４−７］によって選択した。ＦＲＥＴアッセイは白色ポリソープ・プレート（Ｆｌｕｏｒｏｎｕｎｃ、カタログ番号４３７８４２ Ａ）で行なった。アッセイ緩衝液は５０ ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ ５、１２．５％のグリセロール、０．１％ ＢＳＡ＋３９２ ｍＭ ＮａＣｌ（ＨＩＶ−プロテアーゼの場合）からなっていた。
ウエル中のインキュベートは下記のものからなる：
−１６０μｌ緩衝液
−１０μｌ阻害剤（ＤＭＳＯ中）
−対応する基質のＤＭＳＯ溶液（表Ａを参照）１０μｌ；最終濃度が１μＭになるようにする
−酵素２０μｌ；最終量が×ｎｇ／アッセイ管になるようにする（プラスメプシンＩＩでは×＝１０ｎｇ／アッセイ管、ＨＩＶ−プロテアーゼでは×＝１００ｎｇ／アッセイ管、ヒトカテプシンＥでは×＝１０ｎｇ／アッセイ管、ヒトカテプシンＤでは×＝２０ｎｇ／アッセイ管）
【０００７】
反応は酵素の添加によって開始した。上記アッセイを３７℃で３０分間（ヒトカテプシンＥの場合）、４０分間（プラスメプシンＩＩおよびＨＩＶ−プロテアーゼの場合）、または１２０分間（ヒトカテプシンＤの場合）インキュベートした。反応を１０％（ｖ／ｖ）の１Ｍのトリス塩基溶液を添加して停止した。生成物の蓄積を４６０ｎｍの蛍光を測定することによってモニターした。
【０００８】
すべての試験物質の自己蛍光を基質と酵素が含まないアッセイ緩衝液中で測定し、この測定値を最終的なシグナルから差し引いた。
【０００９】
【表１】
2004513161.tif 000002
【００１０】
レニンの酵素的ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
酵素的ｉｎ ｖｉｔｒｏ アッセイをプロピレン・プレート（Ｎｕｎｃ，カタログ番号４−４２５８７Ａ）で行なった。アッセイ緩衝液は０．１％ＢＳＡを含む１００ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４からなっていた。インキュベート類は１ウエル当り酵素ミックス１９０μＬとＤＭＳＯ中レニン・阻害剤１０μＬからなっていた。酵素ミックスは４℃で予備混合し、下記のように構成された：
・ヒト組換えレニン（０．１６ｎｇ／ｍＬ）
・合成ヒトテトラデカペプチド　レニン基質（０．５μＭ）
・ヒドロキシキノリン硫酸塩（０．１ｍＭ）
混合物をその後３７℃で３時間インキュベートした。
酵素活性とその阻害を確認するために、蓄積したアンギオテンシンＩを酵素免疫測定法［（ｅｎｚｙｍｅ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ （ＥＩＡ）］によって検出した。培養物または標準１０μＬをアンギオテンシンＩとウシ血清アルブミンとの共有結合物（Ａｎｇ Ｉ−ＢＳＡ）を予め塗布した免疫プレートに移した。アンギオテンシンＩ−抗体１９０μＬを加え、ついで主要インキュベーションを４℃で一晩行なった。プレートを３回洗い、ついでビオチニル化抗ウサギ抗体と共に室温で１時間インキュベートした。その後プレートを洗い、室温でストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ　コンプレックスと共に３０分間インキュベートした。プレートを洗浄後、ペルオキシダーゼ基質 ＡＢＴＳ（２，２’−アジノ−ジ−（３−エチル−ベンズチアゾリンスルホネート）を加え、プレートを室温で１０−３０分間インキュベートした。０．１Ｍクエン酸ｐＨ４．３で反応を止めた後プレートをマイクロプレートリーダー中４０５ｎｍで評価する。
【００１１】
【表２】
2004513161.tif 000003
【００１２】
【表３】
2004513161.tif 000004
【００１３】
【表４】
2004513161.tif 000005
【００１４】
（発明の開示）
本発明は一般式Ｉの置換ジアルキルアミン類である新規な低分子量の有機化合物に一面において関係する。
【化８】
2004513161.tif 000006
【００１５】
式中、
Ｑは、−ＳＯ２−Ｒ５；−ＣＯ−Ｒ５；−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ５；−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；−ＣＯ−ＯＲ５；−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ５；−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（Ｒ５）（Ｒ６）を表し；
Ｒ１及びＲ２は、プロピル；ブチル；ペンチル；ヘキシル；ω−ヒドロキシ−プロピル；ω−ヒドロキシ−ブチル；ω−ヒドロキシ−ペンチル；ω−ヒドロキシ−ヘキシル；低級アルコキシ−プロピル；低級アルコキシ−ブチル；低級アルコキシ−ペンチル；低級アルコキシ−ヘキシル；アリール−低級アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル−低級アルキル；ヘテロシクリルを表し；Ｒ１及びＲ２は同一又は異なることができ；又Ｒ１とＲ２は窒素原子と一緒にアゼチジン（ａｚｅｔｉｄｉｎ）；アゼパン（ａｚｅｐａｎ）のような環を表すことができる；
Ｒ３は、低級アルキル；低級アルケニル；アリール；ヘテロアリール；シクロアルキル；ヘテロシクリル；アリール−低級アルキル；ヘテロアリール−低級アルキル；シクロアルキル−低級アルキル；ヘテロシクリル−低級アルキル；アリール−低級アルケニル；ヘテロアリール−低級アルケニル；シクロアルキル−低級アルケニル；ヘテロシクリル−低級アルケニルを表し；
Ｒ４は、水素；−ＣＨ２−ＯＲ７；−ＣＯ−ＯＲ７；低級アルキルを表し；
Ｒ５及びＲ６は、低級アルキル；低級アルケニル；アリール；ヘテロアリール；シクロアルキル；ヘテロシクリル；アリール−低級アルキル；ヘテロアリール−低級アルキル；シクロアルキル−低級アルキル；ヘテロシクリル−低級アルキル；アリール−低級アルケニル；ヘテロアリール−低級アルケニル；シクロアルキル−低級アルケニル；ヘテロシクリル−低級アルケニルを表し；
Ｒ７は、水素；低級アルキル；シクロアルキル；アリール；シクロアルキル−低級アルキル；アリール−低級アルキルを表し；
ｔは、Ｏ（ゼロ）または１の整数を表し、ｔが整数０（ゼロ）の場合はＲ４はない；
ｐは、０（ゼロ），１または２の整数を表し；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−を表し；
ｎは、２，３，４または５の整数を表し；
但し、Ｑは−ＳＯ２−Ｒ５を表し；Ｒ１およびＲ２はプロピル；ブチル；ペンチル；ヘキシルまたはアリール−低級アルキルを表し；またＲ１とＲ２と窒素原子とで一緒に環を表し；Ｒ３は低級アルキルまたはベンジルを表し；さらに、ｔは０（ゼロ）の整数を表し；そのときは、Ｒ５はイソキノリニルとは異なる；
および純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物および医薬品として許容可能なこれらの塩。
【００１６】
一般式Ｉの定義において、もし別に言及されていなければ、用語「低級」とは、１乃至７の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の基を意味し、好ましくは１乃至４の炭素原子である。低級アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルである。低級アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシおよびｔｅｒｔ．−ブトキシ等である。芳香族環の２個の隣接炭素原子の置換基としての低級アルキレン−ジオキシ基としては好ましくはメチレン−ジオキシ及びエチレン−ジオキシである。芳香族環の２個の隣接炭素原子の置換基としての低級アルキレン−オキシ基としては好ましくはエチレン−オキシ基及びプロピレン−オキシ基である。低級アルカノイル基の例としてはアセチル、プロパノイル及びブタノイルである。低級アルケニレンは例えばビニレン、プロペニレン及びブテニレンを意味する。
【００１７】
用語「シクロアルキル」とは、単独又は結合して、３乃至６個の炭素原子を有する飽和環状炭素環系を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルがあり、これらは低級アルキル基で置換されたものも含まれる。
【００１８】
用語「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」とは、単独又は結合して、１又は２個の窒素、酸素又は硫黄原子を含む飽和又は不飽和（芳香族ではない）の５，６又は７員環を言い、前記窒素、酸素又は硫黄原子は同一又は異なっていてもよく、また、前記環は低級アルキル、低級アルケニル、アリールで置換されていてもよく；このような環の例としてはモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリジニル等及び前記で概説した置換基をもつこのような環の置換誘導体がある。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」とは、単独或いは結合して、１乃至４個の窒素原子を有する６員環の芳香族環；１乃至３個の窒素原子を有するベンゼン環縮合６員環の芳香族環；１個の酸素原子、１個の窒素原子又は１個の硫黄原子を有する５員環の芳香族環；１個の酸素原子、１個の窒素原子又は１個の硫黄原子を有するベンゼン環縮合５員環の芳香族環；１個の酸素原子と１個の窒素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体；硫黄原子及び窒素原子又は酸素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体；３個の窒素原子を有する５員環の芳香族環及びこれらのベンゼン環縮合誘導体又はテトラゾリル環；このような環の例としてはフラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、ピリダジニル、オキサゾリル等である。また、これらはアリール；アリールオキシ、アリール−低級アルコキシ、低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキル−カルボニル；アミノ；低級アルキル−アミノ；ビス−（低級アルキル）−アミノ；低級アルカノイル−アミノ；低級アルキル−スルホンアミド；アリール−スルホンアミド；ヘテロアリール−スルホンアミド；低級アルキル−スルホノ；アリール−スルホノ；ω−アミノ−低級アルキル；ハロゲン；ヒドロキシ；カルボキシル；低級アルコキシ；ビニルオキシ；アリルオキシ；ω−ヒドロキシ−低級アルキル；ニトロ；シアノ；アミジノ；トリフルオロメチル；低級アルキル−スルホニル等のモノー、ジー又はトリー置換体であってもよい。
【００２０】
用語「アリール」とは、単独又は結合して、６員環の芳香族環及びナフチル又はインデニル等の縮合系を言い、このような環系はアリール、アリールオキシ、アリール−低級アルキルオキシ、低級アルキル、低級アルケニレン、低級アルキル−カルボニル、アリール−カルボニル、アミノ、低級アルキル−アミノ、アリール−アミノ、ビス−（低級アルキル）−アミノ、低級アルカノイル−アミノ、低級アルキル−スルホンアミド、アリール−スルホンアミド、ヘテロアリール−スルホンアミド、低級アルキル−スルホノ、アリール−スルホノ、ω−アミノ−低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、低級アルコキシ、ビニロキシ、アリルオキシ、ω−ヒドロキシ−低級アルキル、ω−ヒドロキシ−低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミジノ、トリフルオロメチル、低級アルキル−スルホニル等でモノ−、ジ−又はトリ−置換されたものでもよい。アリール単位の置換基が別のアリール単位である場合、この第２のアリール単位が上記に例示した置換基でさらにモノ−、ジ−、またはトリ−置換されたものでもよい。
【００２１】
用語「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」及び「アリール」に関して概説した置換基は、一般式Ｉ乃至ＶＩ及び請求項１乃至請求項６の定義では、理由は明瞭のために省略されているが、一般式Ｉ乃至ＶＩ及び請求項１乃至請求項６におけるこれらの定義には、あたかもこれらが含まれるが如く解釈されるべきである。
【００２２】
用語の「医薬品として許容可能な塩」には、塩酸又は臭化水素酸；硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルオールスルホン酸等のような無機酸又は有機酸との塩を含み、又は式１の化合物の場合には、事実上例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のような無機塩基との酸である。
【００２３】
一般式Ｉの化合物は一種又は一種以上の不斉炭素原子を含むことができ、さらに光学的に純粋なエナンチオマー類、エナンチオマー類の混合物、純粋なジアステレオマー類、ジアステレオマー類の混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物の形で調製してもよい。本発明はこれらすべての形を含む。混合物はカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、結晶化等の既知の方法で分離可能である。
【００２４】
一般式Ｉの化合物及びこれらの医薬的に許容可能な塩を治療剤として、例えば医薬組成物の形で利用できる。これら並びに一般式Ｉに該当する化合物で、式中、Ｑが−ＳＯ２−Ｒ５を表し；Ｒ１とＲ２がプロピル；ブチル；ペンチル；ヘキシル；またはアリール−低級アルキルを表し；またはＲ１とＲ２と窒素原子とで一緒に環を表し；Ｒ３が低級アルキルまたはベンジルを表し；およびｔが０（ゼロ）の整数を表し、Ｒ５がイソキノリニルを表すもの、および、これらの塩、すわわち、一般式Ｉ’の化合物は、特にマラリアの予防または治療に使用できる。これらの組成物は経腸または経口的に、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル類、乳濁液、溶液または縣濁液として投与でき、スプレーのような点鼻薬として、または坐剤の形で直腸内に投与できる。これらの化合物は、また、例えば注射液の形で筋肉内、非経口的または静脈内に投与してもよい。
【００２５】
【化９】
2004513161.tif 000007
式中
Ｑ’は−ＳＯ２−Ｒ５’；−ＣＯ−Ｒ５’；−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ５’；−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５’）（Ｒ６’）；−ＣＯ−ＯＲ５’；−（ＣＨ２）Ｐ−Ｒ５’；−（ＣＨ２）Ｐ−ＣＨ（Ｒ５’）（Ｒ６’）を表し；
Ｒ１’およびＲ２’は、プロピル；ブチル；ペンチル；ヘキシル；ω−ヒドロキシ−プロピル；ω−ヒドロキシ−ブチル；ω−ヒドロキシ−ペンチル；ω−ヒドロキシ−ヘキシル；低級アルコキシ−プロピル；低級アルコキシ−ブチル；低級アルコキシ−ペンチル；低級アルコキシ−ヘキシル；アリール−低級アルキル；シクロアルキル；シクロアルキル−低級アルキル；ヘテロシクリルを表し；及びＲ１’及びＲ２’は同一又は異なることができ；又はＲ１’及びＲ２’は窒素原子と一緒になってアゼチジン（ａｚｅｔｉｄｉｎ）；アゼパン（ａｚｅｐａｎ）のような環を表すことができる；
Ｒ３’は、低級アルキル；低級アルケニル；アリール；ヘテロアリール；シクロアルキル；ヘテロシクリル；アリール−低級アルキル；ヘテロアリール−低級アルキル；シクロアルキル−低級アルキル；ヘテロシクリル−低級アルキル；アリール−低級アルケニル；ヘテロアリール−低級アルケニル；シクロアルキル−低級アルケニル；ヘテロシクリル−低級アルケニルを表し；
Ｒ４’は、水素；−ＣＨ２−ＯＲ７’；−ＣＯ−ＯＲ７’；低級アルキルを表し；
Ｒ５’及びＲ６’は、低級アルキル；低級アルケニル；アリール；ヘテロアリール；シクロアルキル；ヘテロシクリル；アリール−低級アルキル；ヘテロアリール−低級アルキル；シクロアルキル−低級アルキル；ヘテロシクリル−低級アルキル；アリール−低級アルケニル；ヘテロアリール−低級アルケニル；シクロアルキル−低級アルケニル；ヘテロシクリル−低級アルケニルを表し；
Ｒ７’は、水素；低級アルキル；シクロアルキル；アリール；シクロアルキル−低級アルキル；アリール−低級アルキルを表し；
ｔ’は、Ｏ（ゼロ）又は１の整数を表し、ｔが整数０（ゼロ）の場合はＲ４’はない；
ｐ’は、０（ゼロ），１又は２の整数を表し；
Ａ’は、−（ＣＨ２）ｎ−を表し；
ｎ’は、２，３，４又は５の整数を表し；
及び純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩。
【００２６】
これらの医薬組成物は式Ｉ’の化合物およびこれらの薬学的に許容できる塩を製薬工業において通常用いている無機および／または有機賦形剤、例えばラクト−ス、メイズまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはこれらの物質の塩類と共に含むことができる。
【００２７】
ゼラチンカプセルには植物油、ワックス類、脂肪類、液体または半液体ポリオール類等が用いられる。溶液やシロップの製品には、例えば水、ポリオール類、サッカロース、グルコースおよび関連物質等が用いられる。注射剤は、例えば水、ポリオール類、アルコール類、グリセリン、植物油、レシチン、リポソーム類等を用いて調製される。坐剤は天然または水素化油、ワックス類、脂肪酸類（脂肪類）、液体または半液体ポリオール類等を用いて調製される。
【００２８】
上記組成物にはさらに保存剤、安定性改善剤、粘度改良または調整剤、溶解性改良剤、甘味料、色素、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、抗酸化剤等を含むことができる。
【００２９】
式Ｉ’の化合物は、また一種または一種以上の治療的に有用な物質、例えばキノリン類のような他の抗マラリア剤（キニーネ、クロロキン、アモジアキン、メフロキン、プリマキン、タフェノキン）、ペルオキシ抗マラリア剤（アルテミシニン誘導体）、ピリメタミン−サルファドキシン抗マラリア剤（例えば、ファンシダール）、ヒドロキシナフトキノン類（例えばアトヴァクオン）、アクロリン型抗マラリア剤（例えばピロナリジン）等と組み合わせて用いてもよい。
【００３０】
投薬量は広範囲に変更できるが、特定の状況に合わせるべきである。一般には、経口型での投与量は、体重７０ｋｇの成人では、毎日約３ｍｇと約３ｇの間、好ましくは約１０ｍｇと約１ｇの間、特に好ましくは５ｍｇと３００ｍｇの間で投与すべきである。投与量は１日につき１乃至３回に分けて投与すべきである。いつもの通り、小児は体重や年齢に合わせてより少ない量を投与すべきである。
【００３１】
一般式Ｉの化合物の特定のグループは、Ｑが−ＣＯ−Ｒ５； −ＣＯ−ＮＨ−Ｒ５； −ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；　−ＣＯ−ＯＲ５； −（ＣＨ２）Ｐ−Ｒ５； （ＣＨ２）Ｐ−ＣＨ（Ｒ５）（Ｒ６）を表すグループである。
【００３２】
一般式Ｉのさらに特定の化合物は、Ｑが−ＣＯ−Ｒ５； −ＣＯ−ＮＨ−Ｒ５；−（ＣＨ２）Ｐ−Ｒ５のものである。
【００３３】
好ましい化合物は、式ＩＩの化合物；
【化１０】
2004513161.tif 000008
【００３４】
式中
Ｑ，ｔ，Ｒ３及びＲ４は、上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ｒ１及びＲ２は低級アルキルを表し、ｎは２又は３の整数を表し、
及び純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩である。
【００３５】
また好ましい化合物は、式ＩＩＩの化合物
【化１１】
2004513161.tif 000009
【００３６】
式中
Ｑ，ｔ，Ｒ３及びＲ４は上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、ｎは２又は３の整数であり、
及び純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩である。
【００３７】
また特に好ましいものは、式ＩＶの化合物
【化１２】
2004513161.tif 000010
【００３８】
式中
Ｑ及びＲ３は上記一般式Ｉで定義したものと同じであり、
及び純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩である。
【００３９】
また、特に好ましいものは式Ｖの化合物
【化１３】
2004513161.tif 000011
【００４０】
式中、Ｒ３及びＲ５は上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、
及び純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩である。
【００４１】
特に好ましいものは式ＶＩの化合物
【化１４】
2004513161.tif 000012
【００４２】
式中、Ｒ３及びＲ５は上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、
及び純粋エナンチオマー、エナンチオマー混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセメイト、ジアステレオマーラセメイト混合物及び医薬品として許容可能なこれらの塩である。
【００４３】
好ましい化合物は、下記のものである。
Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−（２−ジブチルアミノ−エチル）−４−ペンチルベンズアミド；
Ｎ−ビフェニル−４−イルメチル−Ｎ−（２−ジブチルアミノ−エチル）−４−ペンチルベンズアミド；
Ｎ−（２−ジブチルアミノエチル）−Ｎ−［４’−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ビフェニル−４−イルメチル］−４−ペンチルベンズアミド；
Ｎ−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ベンジル）−Ｎ−（２−ジブチル−アミノエチル）−４−ペンチルベンズアミド。
【００４４】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明の一般式Ｉの化合物は以下に概説する一般的反応経路に従って合成できる。ここで、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｑ，Ａ，ｔ，ｎ及びｐは上記一般式Ｉで定義したものと同じである（但し、理由は単純で明快なために式Ｉ〜ＶＩの化合物を導く合成可能部分のみを記載した）。正確なステップの一般的な方法は以下に記載するスキームの説明を参照のこと。
【００４５】
スキーム１：置換Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルエチレンジアミン類の製造：
【化１５】
2004513161.tif 000013
【００４６】
第１の還元アミノ化の代表的な手順（化合物２の合成）
アミン（１）とアルデヒド｛Ｒ３−ＣＨＯ｝（１．５ ｅｑ．）を無水アルコール中で混合し、６時間撹拌する。混合液を次いで水酸化ホウ素ナトリウム（１．５ ｅｑ．）で処理し、２時間撹拌する。精製アンバーリスト１５または別の適当なスカベンジャーを加え、その縣濁液を１２時間振とうする。樹脂をろ過して分離し、メタノールで洗浄する。２Ｍのメタノール性アンモニア溶液を添加して樹脂から第２アミン２を分離する。振とう３０分後に樹脂をろ過し、メタノールで洗浄する。濾液を蒸発して純粋な第２アミン２を得る。
【００４７】
もし市場で入手できないときはアリール−又はヘテロアリール置換ベンズアルデヒドは次のように調製する：
アルデヒド｛Ｒ３−ＣＨＯ−｝を市販で入手可能なホルミルベンゼンボロン酸から得て、文献や以下の代表的手順Ｄ）に記載されていると同様の鈴木カップリングを経てブロモアリール又はブロモへテロアリールに置換する。
【００４８】
代表的アシル化法（化合物３の合成）
アミン２の無水酢酸エチル溶液に、真空乾燥したアンバーリスト２１または別の適当なスカベンジャーを加えてから、カルボン酸塩化物｛Ｒ５−（ＣＯ）−Ｃｌ｝（１．５ｅｑ．）を添加する。縣濁液を２時間振とうしてから過剰のカルボン酸塩化物を加水分解するためにアリコート水（ａｌｉｑｕｏｔ ｗａｔｅｒ）を添加し、１時間振とうを続ける。樹脂をろ過して取り出し、酢酸エチルで洗浄し、溶液を蒸発して純粋アミド３を得る。
【００４９】
文献（すなわち、Ｄｅｖｏｓ， Ａ．； Ｒｅｍｉｏｎ， Ｊ．； Ｆｒｉｓｑｕｅ−Ｈｅｓｂａｉｎ， Ａ．−Ｍ．； Ｃｏｌｅｎｓ， Ａ．； Ｇｈｏｓｅｚ， Ｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９７９， １１８０）に記載されていると同じように対応するカルボン酸からその場所でカルボン酸塩化物｛Ｒ５−（ＣＯ）−Ｃｌ｝を得ることができる。
【００５０】
アミン２からのスルホンアミド誘導体５の合成は上記方法に類似した方法で行なわれる。
【００５１】
尿素誘導体６はジクロロメタン中でアミン類２と１当量（ｅｑ．）のイソシアネートとの反応によって得られる。
【００５２】
第２の還元アミノ化法の代表的手順（化合物４の合成）
アミン（１）とケトンまたはアルデヒド｛Ｒ５Ｒ６ＣＯ｝（１．５ ｅｑ．）とを無水ジクロロメタン中に混合し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３　ｅｑ．）を添加する。溶液を４８時間撹拌後、メタノールを加えて反応混合物をアミン２について記載したと同様の方法で処理する。
【００５３】
式ＩＩの化合物（但し、Ｒ１およびＲ２は低級アルキルを表し、ｎは２または３の整数を表す）はスキーム１に記載された方法で合成される。
【００５４】
すべての化学的転換は文献に記載された方法または上記代表的方法のよく知られた標準的な方法に従って行なうことができる。
【００５５】
下記の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明はこの範囲に限定されない。温度はすべて℃で記述する。
【００５６】
略語の説明：
Ｂｏｃ またはｂｏｃ　ｔｅｒｔ．−ブチロキシカルボニル
Ｃｂｚ　　　　　　ベンジルオキシカルボニル
ＤＢＵ　　　　　　１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１，５−５）
ＤＣＭ　　　　　　ジクロロメタン
ＤＭＦ　　　　　　ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　　　　　 ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ　　　　　酢酸エチル
ＴＥＡ　　　　　　トリエチルアミン
ＴＦＡ　　　　　　トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ　　　　　　テトラヒドロフラン
ＴＬＣ　　　　　　薄層クロマトグラフィー
【００５７】
一般的方法及び実施例
前記一般式に含まれる化合物の合成について記載した方法に従って、次の化合物を合成した。化合物はすべて１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）により、場合によっては１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）により（Ｖａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ， ３００ ＭＨｚ； ケミカルシフトを用いた溶媒に対するｐｐｍで示す。多重度：ｓ＝一重腺、ｄ＝二重腺、ｔ＝三重腺、ｍ＝多重腺）、ＬＣ−ＭＳにより（Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ： ＥＳＩプローブおよびアライアンス２７９０ ＨＴ付きＺＭＤ−プラットフォーム；カラム：２×３０ｍｍ， Ｇｒｏｍｓｉｌ ＯＤＳ４， ３μｍ， １２０Ａ； 勾配： ０−１００％ 水中アセトニトリル、６ 分、０．０５％ギ酸含有、流量０．４５ｍｌ／分；ｔｒは分を示す）、ＴＬＣ（メルク社製ＴＬＣ−プレート、シリカゲル６０ Ｆ２５４）により、また場合によっては、融点により、同定・確認した。
【００５８】
ａ）一般的方法
Ａ）第１の還元アミノ化法の代表的方法
アミンとアルデヒド（１．５ ｅｑ．）（これらは出発物質として用いられ、既知化合物であり、またその合成（アルデヒドの場合）は、以下ｃ）の参考例１乃至６に記載されている）を、無水メタノールに混合し、６時間撹拌する。ついで、この混合液を水酸化ホウ素ナトリウム（１．５ ｅｑ．）で処理し、２時間撹拌する。精製アンバーリスト１５または別の適当なスカベンジャーを添加し、その縣濁液を１２時間振とうする。樹脂をろ過して分離し、メタノールで洗浄する。２Ｍのメタノール性アンモニア溶液を加えて樹脂から第二アミンを取り除く。振とう３０分後に樹脂をろ過して取り出しメタノールで洗浄する。濾液を蒸発させて純粋な第二アミンを得る。
【００５９】
Ｂ）アシル化の代表的方法
アミンの無水酢酸エチル溶液に、真空乾燥したアンバーリスト２１または別の適当なスカベンジャーを加えてからカルボン酸クロライド（１．５ ｅｑ．）（これは市場で入手できるか、文献に従い対応カルボン酸からその場で調製される。）を添加する。縣濁液を２時間振とう後に過剰のカルボン酸クロライドを加水分解するためにアリコート水を加えて１時間振とうを行なう。得られた樹脂をろ過して取り除き、酢酸エチルで洗浄し、溶液を蒸発して純粋なアミドを得る。
【００６０】
Ｃ）第２還元アミノ化の代表的方法
アミンとアルデヒドまたはケトン（１．５ ｅｑ．）を無水ジクロロメタンに混合し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ ｅｑ．）を加える。溶液を４８時間撹拌してからメタノールを加え、反応混合物を方法Ａ）に記載したと同じ方法で処理する。
【００６１】
Ｄ）鈴木カップリング（Ｓｕｚｕｋｉ ｃｏｕｐｌｉｎｇ）の代表的方法
臭化物のトルエン溶液に、ボロン酸 （１．１ ｅｑ．）を含むイソプロパノールおよび２Ｍの炭酸カリウム（５ ｅｑ．）水溶液を添加する。この混合液を１０分間窒素でパージしてからテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３ｅｑ．）を添加する。還流下で６時間加熱したのち、水を加えて反応混合液を冷却してから、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を蒸発して粗アルデヒドを得る。このものをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン　グラジエント）により精製する。
【００６２】
（実施例）
ｂ）実施例
実施例１
代表的方法Ｂ）に従って、代表的方法Ａ）によって得られた第二アミンａ）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００６３】
【化１６】
2004513161.tif 000014
【００６４】
実施例２
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンａ）を４−ｎ−プロピル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００６５】
【化１７】
2004513161.tif 000015
【００６６】
実施例３
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｂ）を４−ｎ−プロピル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００６７】
【化１８】
2004513161.tif 000016
【００６８】
実施例４
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｃ）を４−ｎ−プロピル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００６９】
【化１９】
2004513161.tif 000017
【００７０】
実施例５
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｄ）を４−ｎ−プロピル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００７１】
【化２０】
2004513161.tif 000018
【００７２】
実施例６
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｅ）を４−ｎ−プロピル塩化ベンゾイルと反応させて下記化合物を得る。
【００７３】
【化２１】
2004513161.tif 000019
【００７４】
実施例７
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｆ）を４−ｎ−プロピル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００７５】
【化２２】
2004513161.tif 000020
【００７６】
実施例８
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｇ）を４−ｎ−プロピル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００７７】
【化２３】
2004513161.tif 000021
【００７８】
実施例９
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミン ｈ）を４−ｎ−プロピル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００７９】
【化２４】
2004513161.tif 000022
【００８０】
実施例１０
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミン ａ）を４−ｎ−ブチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００８１】
【化２５】
2004513161.tif 000023
実施例１１
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミン ｂ）を４−ｎ−ブチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００８２】
【化２６】
2004513161.tif 000024
【００８３】
実施例１２
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミ ｃ）を４−ｎ−ブチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００８４】
【化２７】
2004513161.tif 000025
【００８５】
実施例１３
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミン ｄ）を４−ｎ−ブチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００８６】
【化２８】
2004513161.tif 000026
【００８７】
実施例１４
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミン ｅ）を４−ｎ−ブチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００８８】
【化２９】
2004513161.tif 000027
【００８９】
実施例１５
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミンｆ）を４−ｎ−ブチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００９０】
【化３０】
2004513161.tif 000028
【００９１】
実施例１６
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミン ｇ）を４−ｎ−ブチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００９２】
【化３１】
2004513161.tif 000029
【００９３】
実施例１７
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミン ｇ）を４−ｎ−ブチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【００９４】
【化３２】
2004513161.tif 000030
【００９５】
実施例１８
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミン ａ）を４−ｎ−ブチルフェニルイソシアネートと反応させて下記の化合物を得る。
【００９６】
【化３３】
2004513161.tif 000031
【００９７】
実施例１９
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミン ｅ）を４−ｎ−ブチルフェニルイソシアネートと反応させて下記の化合物を得る。
【００９８】
【化３４】
2004513161.tif 000032
【００９９】
実施例２０
代表的方法Ｃ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミン ａ）を４−ｎ−ペンチルベンズアルデヒドと反応させて下記の化合物を得る。
【０１００】
【化３５】
2004513161.tif 000033
【０１０１】
実施例２１
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミン ｂ）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１０２】
【化３６】
2004513161.tif 000034
【０１０３】
実施例２２
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミン ｃ）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１０４】
【化３７】
2004513161.tif 000035
【０１０５】
実施例２３
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミン ｄ）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１０６】
【化３８】
2004513161.tif 000036
【０１０７】
実施例２４
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミン ｅ）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１０８】
【化３９】
2004513161.tif 000037
【０１０９】
実施例２５
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミン ｆ）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１１０】
【化４０】
2004513161.tif 000038
【０１１１】
実施例２６
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミン ｇ）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１１２】
【化４１】
2004513161.tif 000039
【０１１３】
実施例２７
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミン ｈ）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１１４】
【化４２】
2004513161.tif 000040
【０１１５】
実施例２８
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミン ａ）を４−ｎ−ブトキシ塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１１６】
【化４３】
2004513161.tif 000041
【０１１７】
実施例２９
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミン ｂ）を４−ｎ−ブトキシ塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１１８】
【化４４】
2004513161.tif 000042
【０１１９】
実施例３０
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｃ）を４−ｎ−ブトキシ塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１２０】
【化４５】
2004513161.tif 000043
【０１２１】
実施例３１
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミン ｄ）を４−ｎ−ブトキシ塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１２２】
【化４６】
2004513161.tif 000044
【０１２３】
実施例３２
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミン ｅ）を４−ｎ−ブトキシ塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１２４】
【化４７】
2004513161.tif 000045
【０１２５】
実施例３３
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）によって得られた第２アミン ｆ）を４−ｎ−ブトキシ塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１２６】
【化４８】
2004513161.tif 000046
【０１２７】
実施例３４
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａによって得られた第２アミンｇ）を４−ｎ−ブトキシ塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１２８】
【化４９】
2004513161.tif 000047
【０１２９】
実施例３５
代表的方法Ｂ）に従い、代表的手続Ａ経由で得られた第２アミンｈ）を４−ｎ−ブトキシ塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１３０】
【化５０】
2004513161.tif 000048
【０１３１】
実施例３６
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｉ）を４−ｎ−プロピル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１３２】
【化５１】
2004513161.tif 000049
【０１３３】
実施例３７
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｉ）を４−ｎ−ブチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【０１３４】
【化５２】
2004513161.tif 000050
実施例３８
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｉ）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化５３】
2004513161.tif 000051
【０１３５】
実施例３９
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｉ）を４−ｎ−ブトキシ塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化５４】
2004513161.tif 000052
【０１３６】
実施例４０
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｂ）を４−ｎ−ブチルフェニルイソシアネートと反応させて下記の化合物を得る。
【化５５】
2004513161.tif 000053
【０１３７】
実施例４１
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｃ）を４−ｎ−ブチルフェニルイソシアネートと反応させて下記化合物を得る。
【化５６】
2004513161.tif 000054
【０１３８】
実施例４２
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｄ）を４−ｎ−ブチルフェニルイソシアネートと反応させて下記の化合物を得る。
【化５７】
2004513161.tif 000055
【０１３９】
実施例４３
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｉ）を４−ｎ−ブチルフェニルイソシアネートと反応させて下記の化合物を得る。
【化５８】
2004513161.tif 000056
【０１４０】
実施例４４
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｆ）を４−ｎ−ブチルフェニルイソシアネートと反応させて下記の化合物を得る。
【化５９】
2004513161.tif 000057
【０１４１】
実施例４５
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｇ）を４−ｎ−ブチルフェニルイソシアネートと反応させて下記の化合物を得る。
【化６０】
2004513161.tif 000058
【０１４２】
実施例４６
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｈ）を４−ｎ−ブチルフェニルイソシアネートと反応させて下記の化合物を得る。
【化６１】
2004513161.tif 000059
【０１４３】
実施例４７
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｋ）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化６２】
2004513161.tif 000060
【０１４４】
実施例４８
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｌ）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化６３】
2004513161.tif 000061
【０１４５】
実施例４９
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｍ）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化６４】
2004513161.tif 000062
【０１４６】
実施例５０
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｎ）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化６５】
2004513161.tif 000063
【０１４７】
実施例５１
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｏ）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化６６】
2004513161.tif 000064
【０１４８】
実施例５２
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｐ）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化６７】
2004513161.tif 000065
【０１４９】
実施例５３
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｑ）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化６８】
2004513161.tif 000066
【０１５０】
実施例５４
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｑ１）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化６９】
2004513161.tif 000067
【０１５１】
実施例５５
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｑ２）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化７０】
2004513161.tif 000068
【０１５２】
実施例５６
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｑ３）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化７１】
2004513161.tif 000069
【０１５３】
実施例５７
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｑ４）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化７２】
2004513161.tif 000070
【０１５４】
実施例５８
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｑ５）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化７３】
2004513161.tif 000071
【０１５５】
実施例５９
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｑ６）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化７４】
2004513161.tif 000072
【０１５６】
実施例６０
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｑ７）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化７５】
2004513161.tif 000073
【０１５７】
実施例６１
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｑ８）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化７６】
2004513161.tif 000074
【０１５８】
実施例６２
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｑ９）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化７７】
2004513161.tif 000075
【０１５９】
実施例６３
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｑ１０）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化７８】
2004513161.tif 000076
【０１６０】
実施例６４
代表的方法Ｃ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｑ２）を４−ｎ−ペンチルベンズアルデヒドと反応させて下記の化合物を得る。
【化７９】
2004513161.tif 000077
【０１６１】
実施例６５
代表的方法Ｃ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｑ）を４−ｎ−ペンチルベンズアルデヒドと反応させて下記の化合物を得る。
【化８０】
2004513161.tif 000078
【０１６２】
実施例６６
代表的方法Ｃ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｑ８）を４−ｎ−ペンチルベンズアルデヒドと反応させて下記の化合物を得る。
【化８１】
2004513161.tif 000079
【０１６３】
実施例６７
代表的方法Ｃ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｑ１０）を４−ｎ−ペンチルベンズアルデヒドと反応させて下記の化合物を得る。
【化８２】
2004513161.tif 000080
【０１６４】
実施例６８
代表的方法Ｃ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｑ９）を４−ｎ−ペンチルベンズアルデヒドと反応させて下記の化合物を得る。
【化８３】
2004513161.tif 000081
【０１６５】
実施例６９
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｒ）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化８４】
2004513161.tif 000082
【０１６６】
実施例７０
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｓ）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化８５】
2004513161.tif 000083
【０１６７】
実施例７１
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｔ）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化８６】
2004513161.tif 000084
【０１６８】
実施例７２
代表的方法Ｂ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンｕ）を４−ｎ−ペンチル塩化ベンゾイルと反応させて下記の化合物を得る。
【化８７】
2004513161.tif 000085
【０１６９】
実施例７３
代表的方法Ｃ）に従い、代表的方法Ａ）経由で得られた第２アミンａ）をピリジン−２−カルバルデヒドと反応させて下記の化合物を得る。
【化８８】
2004513161.tif 000086
【０１７０】
ｃ）参考例
【０１７１】
参考例１
代表的方法Ｄ）に従い、４−ホルミルベンゼンボロン酸を２−（４−ブロモフェノキシ）エタノールとカップリングさせて下記の化合物を得る。
【化８９】
2004513161.tif 000087
【０１７２】
参考例２
代表的方法Ｄ）に従い、４−ホルミルベンゼンボロン酸を１−ブロモ−２−フルオロベンゼンとカップリングさせて下記の化合物を得る。
【化９０】
2004513161.tif 000088
【０１７３】
参考例３
代表的方法Ｄ）に従って、４−ホルミルベンゼンボロン酸を３−ブロモベンゾトリフルオリドとカップリングさせて下記の化合物を得る。
【０１７４】
【化９１】
2004513161.tif 000089
【０１７５】
参考例４
代表的方法Ｄ）に従って、４−ホルミルベンゼンボロン酸を１−ブロモ−２−クロロベンゼンとカップリングさせて下記の化合物を得る。
【０１７６】
【化９２】
2004513161.tif 000090
【０１７７】
参考例５
代表的方法Ｄ）に従って、４−ホルミルベンゼンボロン酸を５−ブロモピリミジンとカップリングさせて下記の化合物を得る。
【０１７８】
【化９３】
2004513161.tif 000091
【０１７９】
参考例６
代表的方法Ｄ）に従って、４−ホルミルベンゼンボロン酸を１−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンとカップリングさせて下記の化合物を得る。
【０１８０】
【化９４】
2004513161.tif 000092
【０１８１】
参考例７
代表的方法Ｄ）に従って、４−ホルミルベンゼンボロン酸を５−ブロモベンゾ［１，３］ジオキソールとカップリングさせて下記の化合物を得る。
【０１８２】
【化９５】
2004513161.tif 000093
【０１８３】
参考例８
代表的方法Ｄ）に従って、４−ホルミルベンゼンボロン酸を４−ブロモベンゾニトリルとカップリングさせて下記の化合物を得る。
【０１８４】
【化９６】
2004513161.tif 000094
【０１８５】
参考例９
代表的方法Ｄ）に従って、４−ホルミルベンゼンボロン酸を３−ブロモトルエンとカップリングさせて下記の化合物を得る。
【０１８６】
【化９７】
2004513161.tif 000095
【０１８７】
参考例１０
代表的方法Ｄ）に従い、４−ホルミルベンゼンボロン酸を４−ブロモフェニル酢酸メチルエステルとカップリングさせて下記の化合物を得る。
【０１８８】
【化９８】
2004513161.tif 000096
【国際公開パンフレット】
2004513161.tif 000104
2004513161.tif 000105
2004513161.tif 000106
2004513161.tif 000107
2004513161.tif 000108
2004513161.tif 000109
2004513161.tif 000110
2004513161.tif 000111
2004513161.tif 000112
2004513161.tif 000113
2004513161.tif 000114
2004513161.tif 000115
2004513161.tif 000116
2004513161.tif 000117
2004513161.tif 000118
2004513161.tif 000119
2004513161.tif 000120
2004513161.tif 000121
2004513161.tif 000122
2004513161.tif 000123
2004513161.tif 000124
2004513161.tif 000125
2004513161.tif 000126
2004513161.tif 000127
2004513161.tif 000128
2004513161.tif 000129
2004513161.tif 000130
2004513161.tif 000131
2004513161.tif 000132
2004513161.tif 000133
2004513161.tif 000134
2004513161.tif 000135
2004513161.tif 000136
2004513161.tif 000137
2004513161.tif 000138
2004513161.tif 000139
2004513161.tif 000140
2004513161.tif 000141
2004513161.tif 000142
2004513161.tif 000143
2004513161.tif 000144
2004513161.tif 000145
2004513161.tif 000146
2004513161.tif 000147
2004513161.tif 000148
2004513161.tif 000149
2004513161.tif 000150
2004513161.tif 000151
2004513161.tif 000152
2004513161.tif 000153
2004513161.tif 000154
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2004513161.tif 000158
2004513161.tif 000159
2004513161.tif 000160
2004513161.tif 000161
2004513161.tif 000162
2004513161.tif 000163
2004513161.tif 000164
2004513161.tif 000165
2004513161.tif 000166
2004513161.tif 000167
2004513161.tif 000168
2004513161.tif 000169
2004513161.tif 000170
2004513161.tif 000171
2004513161.tif 000172
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004513161.tif 000173
【国際調査報告】
2004513161.tif 000174
2004513161.tif 000175
2004513161.tif 000176
2004513161.tif 000177
2004513161.tif 000178