(57)【要約】本発明は、フェニル環上に新規な置換基パターンを含むｍ−アルキル−フェニルイミノ−イミダゾリジン誘導体、及び前記誘導体の、特に尿失禁治療用医薬品製造のための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉの化合物
【化１】
2004517963.tif 000011
（式中、
Ｒ１又はＲ５は、相互独立的に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｍｅ又はＯＭｅを表し、
Ｒ２、Ｒ４は、相互独立的に、Ｈ、分岐Ｃ３−６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３又はＭｅを表し、同時に基Ｒ２又はＲ４の少なくとも１つは分岐Ｃ３−６−アルキルであり、かつ
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３又はＭｅである）、
その製薬的に許容性の塩、
下記式ＩＩで表される、上記化合物の対応する互変異性形、
【化２】
2004517963.tif 000012
又はその製薬的に許容性の塩。
【請求項２】
式中、
Ｒ１又はＲ５が、相互独立的に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｍｅ又はＯＭｅを表し、
Ｒ２、Ｒ４が、相互独立的に、Ｈ、ｉＰｒ、ｔｅｒｔ．Ｂｕ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３又はＭｅを表し、
同時に基Ｒ２又はＲ４の少なくとも１つが、ｉＰｒ又はｔｅｒｔ．Ｂｕであり、かつＲ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３又はＭｅであることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその製薬的に許容性の塩。
【請求項３】
式中、
Ｒ１又はＲ５が、相互独立的に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｍｅ又はＯＭｅを表し、
Ｒ２、Ｒ４が、相互独立的に、Ｈ、ｉＰｒ、ｔｅｒｔ．Ｂｕ又はＭｅを表し、
同時に基Ｒ２又はＲ４の少なくとも１つが、ｉＰｒ又はｔｅｒｔ．Ｂｕであり、かつＲ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＭｅであることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬的に許容性の塩。
【請求項４】
式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＭｅであり、
Ｒ２が、ｉＰｒ又はｔｅｒｔ．Ｂｕであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｂｒ又はＣｌであり、
Ｒ４が、Ｈであり、かつ
Ｒ５が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＭｅであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬的に許容性の塩。
【請求項５】
式中、
Ｒ１が、Ｈ又はＭｅであり、
Ｒ２が、ｉＰｒ又はｔｅｒｔ．Ｂｕであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｒ４が、Ｈであり、かつ
Ｒ５が、Ｈ又はＯＭｅであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬的に許容性の塩。
【請求項６】
式中、
Ｒ２が、ｉＰｒ又はｔｅｒｔ．Ｂｕであり、
Ｒ４が、Ｈであり、かつ
Ｒ１が、ＯＭｅと異なることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬的に許容性の塩。
【請求項７】
以下の群：
３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン１、
３−ｔｅｒｔ．ブチル−６−メトキシ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン２、
６−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン３、
４−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン４、
６−ブロモ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン５、
６−ブロモ−３−ｔｅｒｔ．ブチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン６、
４−ブロモ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン７から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬的に許容性の塩又はその互変異性体。
【請求項８】
該化合物が、５−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン２７であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬的に許容性の塩又はその互変異性体。
【請求項９】
式Ｉの化合物がイミノ−イミダゾリジンとして存在することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬的に許容性の塩。
【請求項１０】
式ＩＩの化合物がアミノ−イミダゾリンとして存在することを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬的に許容性の塩。
【請求項１１】
特に膀胱疾患の治療用の医薬組成物としての、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬的に許容性の塩。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物及び／又はその製薬的に許容性の塩を含有する医薬品。
【請求項１３】
特に膀胱疾患の治療用の医薬組成物を調製するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物及び／又はその製薬的に許容性の塩の使用。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物及び／又はその製薬的に許容性の塩を用いる、膀胱疾患、特に尿失禁の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、フェニル環に新規パターンの置換基を有するｍ−アルキル−フェニルイミノイミダゾリジン誘導体、及びその特に尿失禁治療用の医薬組成物調製における使用に関する。
【０００２】
先行技術
本発明の範囲内で述べられる化合物は、ｍ−アルキル−フェニルイミノイミダゾリジンの部類に属する。先行技術から同様の化合物が知られている。
ここにその全体で参照されている、ＷＯ ９６／３２９３９は、フェニルイミノイミダゾールを開示している。この化合物には、フェニル環が、とりわけアミノ、アミド、イミド、ハロ、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキル置換基を含む化合物が包含される。そこで述べられている化合物は、α−１Ｌ−アゴニストとみなされ、尿失禁治療のためのこの能力で有利に利用することができる。
【０００３】
失禁は、尿の不随意の放出、すなわち、膀胱の弱さを意味する。尿失禁の種々の症状としては、切迫尿失禁、反射尿失禁、横溢性尿失禁及びストレス尿失禁が挙げられる。尿失禁の最も一般的な形態は、ストレス尿失禁である。特に、女性は、おおよそ難産の後に発症する。この理由は、妊娠及び分娩が骨盤底を弱める原因となることである。失禁の他の原因は、例えば、骨盤底の神経に対する障害、先天的に短い尿道又は括約筋の障害にあり得る。
α−１Ｌ−アゴニストは、心臓循環系に有意な影響を及ぼすことなく、膀胱のアドレナリン作動性レセプターに選択的に作用し、ひいては尿道の緊張度に重大な効果を持つので、尿失禁の治療にα−１Ｌ−アゴニストを使用することは有益である。
【０００４】
先般来、イミダゾール誘導体を用いて失禁を治療する可能性が先行技術で議論されている。驚くべきことに、見解は、多くのイミダゾール誘導体が膀胱の弱さを中和できることを示しているが、他の著者らは、明らかに逆効果、すなわちこれら物質が膀胱の閉塞の解放を与え得ることを観察している。にもかかわらず、他の著者らは、これらの同一物質は膀胱の機能に全く影響を及ぼさないと報告している。
【０００５】
従って、クロニジンのようなα２アゴニストは、夜間の失禁に正の効果を有するだろうと報告されている（Ｕｒｏｌｏｇｙ，４３（３）（１９９４）３２４−３２７）。他方、クロニジンに関して、この物質は失禁を促進さえし得るという反対の観察が為されている（Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．７８（１９８１）１０１−１０３）。Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５８（４）（１９９２）３３９−３４６で同様の観察が示されている。この著者らは、クロニジンは膀胱機能に明かな効果を持たないが、フェニレフリン、ミドドリン又はＳＴ １０５９のような、アドレナリンに似た、すべてα１アゴニストであるフェニル−エタノール−アミンは効果を有することを見出した。ＥＰＡ−０ ４１６ ８４１も膀胱機能に及ぼすαアゴニストの効果に関連している。この文献は、α１アドレナリン作動性レセプター遮断物質を用いて膀胱の閉塞を治療できると述べている。ＵＳ−Ａ−４ ２２６ ７７３による観察も、この方向で指摘している。この明細書によれば、ピラゾリル−イミノ−イミダゾール誘導体を用いて尿の放出を促し得る。チオフェン−ピロールのような他のα１アドレナリン作動性イミダゾールは、例えば、尿失禁の治療に使用できる（ＥＰ−Ａ−０ ５９９ ６９７）。
先行技術と異なるこれらの観察から、膀胱機能に及ぼすイミダゾール誘導体の効果を予測することは、これまではできなかったという結論が導かれる。
【０００６】
発明の説明
尿失禁の治療に使用できる化合物は、十分に有効でなければならないのみならず、できるだけ副作用が少ないべきである。他言すれば、それらは可能な限り選択的に膀胱のみに作用すべきである。望ましくない副作用としては、とりわけ心臓循環系に対する負の効果が挙げられる。物質のバイオアベイラビリティー及びその代謝は、尿失禁の特に有効な治療に特に重要である。バイオアベイラビリティーは可能な限り高いべきであり、他方、該物質があまりに速く分解することなく、その反面毒性又はこの文脈で望ましくない薬学的特性を有する他の化合物が形成されないように代謝されるべきである。
【０００７】
従って、本発明の目的の１つは、フェニルイミノ−イミダゾリジンの部類から、実質的に心臓循環系に影響を及ぼすことなく膀胱に選択的に作用し、かつバイオアベイラビリティー又は代謝に関して好ましい特性を有する新規なα１Ｌ−アゴニストを見出すことである。
驚くべきことに、本発明のｍ−アルキル−フェニルイミノイミダゾリジンは、本発明の目的を達成し、それゆえに尿失禁の治療に好適であることが分かった。
先行技術から原則として分岐アルキル基を有するアルキル−フェニルイミノイミダゾリジンが知られている。
従って、例えば、ＷＯ ９２／２１３４９は、眼科用途の多数のフェニルイミノ−イミダゾリジン誘導体を開示している。ＤＥ １９２９９５０は、とりわけ、２−ブロモ−５−クロロ−４−ｔｅｒｔ．ブチル−フェニルイミノ−２−イミダゾリジンを開示し、ＤＥ ０１１６７６８は、２，６−ジクロロ−４−ｔｅｒｔ．ブチル−フェニルイミノ−イミダゾリジンについて述べている。
ＥＰ ００３５３９３も、ヒトの医薬用ではないが、ニワトリの卵の生産用アルキルフェニルイミノ−イミダゾリジンに関連している。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明のアルキル−フェニルイミノ−２−イミダゾリジン誘導体は、イミノ基に対して２つの可能なメタ位の少なくとも１つに、例えば、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．ブチル、イソペンチル又はネオペンチルのような分岐Ｃ３−Ｃ６−アルキル基があることを特徴とする。好ましくは、イソプロピル及び／又はｔｅｒｔ．ブチル基がある。本発明の好ましい化合物は、下記一般式Ｉ：
【化３】
2004517963.tif 000002
（式中、
Ｒ１又はＲ５は、相互独立的に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｍｅ又はＯＭｅを表し、
Ｒ２、Ｒ４は、相互独立的に、Ｈ、ｉＰｒ、ｔｅｒｔ．Ｂｕ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３又はＭｅを表し、
同時にＲ２又はＲ４の少なくとも１つは、ｉＰｒ又はｔｅｒｔ．Ｂｕであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３又はＭｅである）
で示される。
【０００９】
Ｍｅはメチルを表し、ＣＨ２Ｆはフルオロメチルを表し、ＣＨＦ２はジフルオロメチルを表し、ＣＦ３はトリフルオロメチルを表し、ｉＰｒはイソプロピルを表し、Ｈは水素を表し、Ｆはフッ素を表し、Ｃｌは塩素を表し、Ｂｒは臭素を表し、ｔｅｒｔ．Ｂｕは三級ブチルを表す。
Ｒ５がＯＭｅの場合、Ｒ２がｔｅｒｔ．Ｂｕの化合物が好ましい。
特定した化合物のうち、好ましい化合物は、
Ｒ１又はＲ５が、相互独立的に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｍｅ又はＯＭｅを表し、
Ｒ２、Ｒ４が、相互独立的に、Ｈ、ｉＰｒ、ｔｅｒｔ．Ｂｕ及び／又は又はＭｅを表し、
同時にＲ２又はＲ４の少なくとも１つは、ｉＰｒ又はｔｅｒｔ．Ｂｕであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＭｅである化合物である。
【００１０】
この中で、特に好ましい化合物は、
Ｒ１がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＭｅであり、
Ｒ２がｉＰｒ又はｔｅｒｔ．Ｂｕであり、
Ｒ３がＨ、Ｂｒ又はＣｌであり、
Ｒ４がＨであり、かつ
Ｒ５がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＭｅである化合物である。
最も好ましい化合物は、
Ｒ１がＨ又はＭｅであり、
Ｒ２がｉＰｒ又はｔｅｒｔ．Ｂｕであり、
Ｒ３がＨ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｒ４がＨであり、かつ
Ｒ５がＨ、Ｃｌ又はＯＭｅである化合物である。
どの場合も、Ｒ２は、好ましくはｉＰｒ又はｔｅｒｔ．Ｂｕであり、同時にＲ４は、好ましくはＨである。さらにどの場合も、Ｒ１は、好ましくはＯＭｅと異なる。
【００１１】
式Ｉで示される化合物は、下記式ＩＩのアルキル−アニリノ−２−イミダゾリン誘導体と互変異性平衡状態にあり得る。
【化４】
2004517963.tif 000003
式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の定義は、列挙したすべての優先度も含め、上記式Ｉの化合物と同一である。
従って、本発明は、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が式Ｉについて与えられた定義の範囲内にある、一般式ＩＩの部類に属す化合物にも関する。式Ｉについて言及した好ましい範囲が正確に同一である。
式Ｉ及びＩＩの定義の範囲の部類に属す化合物は、等しく好ましいが、相互に独立的である。
【００１２】
本発明で用いる命名法については、用語“フェン−１’−イル−２−イミダゾリジン”は、下記構造要素を有する化合物を表す。
【化５】
2004517963.tif 000004
これは、イミダゾール環の原子に１、２、３等の番号をつけ、一方の窒素原子に番号１を割り当て、他方の窒素原子に番号３を割る当てることを意味する。従って、イミノ基は、番号２に割り当てられた炭素原子に結合している。フェニル環の原子には１’、２’、３’等の番号をつけ、イミノ基に結合しているフェニル環の炭素原子は、全体を通して１’と示され、そのメタ位の分岐アルキル置換基を保有する原子は３’と示される。
【００１３】
対応する一般式ＩＩの互変異性体も本発明に包含され、それゆえに式Ｉの構造を示す化学名は、対応する式ＩＩのアルキル−アリニノ−２−イミダゾリジン誘導体をも包含し、逆もそうであることを明白に指摘しておくべきである。
以下に、式Ｉ又は式ＩＩの部類に属す全化合物の代表例として、いくつかのアルキル−フェン−１’−イル−２−イミダゾリジンを列挙する。
好ましくは遊離塩基の形態の３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン１、
好ましくは遊離塩基の形態の３−ｔｅｒｔ．ブチル−６−メトキシ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン２、
好ましくは遊離塩基の形態の６−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン３、
好ましくは遊離塩基の形態の４−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン４、
６−ブロモ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン５、
６−ブロモ−３−ｔｅｒｔ．ブチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン６、
４−ブロモ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン７、
５，６−ジブロモ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン８、
５，６−ジクロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン９、
２，６−ジクロロ−３−イソプロピル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン１０、
４，６−ジブロモ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン１１、
４，６−ジクロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン１２、
２，５−ジクロロ−３−イソプロピル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン１３、
２，６−ジブロモ−３−イソプロピル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン１４、
６−ブロモ−５−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン１５、
６−ブロモ−４−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン１６、
６−ブロモ−２−クロロ−３−イソプロピル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン １７、
５−トリフルオロメチル−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン１８、
４，５−ジクロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン１９、
４−ブロモ−２−クロロ−３−イソプロピル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ２０、
４−ブロモ−６−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン２１、
４−ブロモ−５−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン２２、
４，５−ジブロモ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン２３、
２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン２４、
５−ブロモ−２−メチル−３−イソプロピル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ２５、
５−ブロモ−４−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン２６、
５−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ２７、
５−クロロ−４−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン２８、
６−トリフルオロメチル−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン２９、
２，５，６−トリブロモ−３−ｔｅｒｔ．ブチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン３０、
５，６−ジブロモ−３−ｔｅｒｔ．ブチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン３１、
５，６−ジブロモ−３−ｔｅｒｔ．ブチル ２−クロロ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン３２、
２，５−ジブロモ−３−ｔｅｒｔ．ブチル ６−メトキシ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン３３、
２，５−ジクロロ−３−ｔｅｒｔ．ブチル−６−メトキシ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン３４、
２，６−ジブロモ−３−ｔｅｒｔ．ブチル ５−クロロ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン３５、
２，６−ジブロモ−３−ｔｅｒｔ．ブチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン３６、
６−ブロモ−３−ｔｅｒｔ．ブチル−２，５−ジクロロ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン３７、
６−ブロモ−３−ｔｅｒｔ．ブチル−５−クロロ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン３８、
２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ．ブチル−５−クロロ−６−メトキシ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン３９、
２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ．ブチル−６−クロロ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン４０、
２−ブロモ−３−ｔｅｒｔ．ブチル−６−メトキシ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン４１、
２−クロロ−３−ｔｅｒｔ．ブチル−６−メトキシ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン４２、
５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ．ブチル−６−メトキシ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン４３、
５−クロロ−３−ｔｅｒｔ．ブチル−６−メトキシ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン４４、
５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ．ブチル−２−クロロ−６−メトキシ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン４５。
【００１４】
これら化合物は、下記構造に対応する。
【化６】
2004517963.tif 000005
【化７】
2004517963.tif 000006
【化８】
2004517963.tif 000007
【００１５】
これら化合物うち、以下の化合物が好ましい。
３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン１、
３−ｔｅｒｔ．ブチル−６−メトキシ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン２、
６−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン３、
４−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン４、
６−ブロモ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン５、
６−ブロモ−３−ｔｅｒｔ．ブチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン６、
４−ブロモ−３−イソプロピル−２−メチル−１’−フェン−イル−２−イミノイミダゾリジン７。
【００１６】
これら化合物のうち、以下の化合物が特に好ましい。
３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン１、
３−ｔｅｒｔ．ブチル−６−メトキシ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン２、
６−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン３、
４−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン４、
４−ブロモ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン７。
【００１７】
これら化合物のうち、以下の化合物が最も好ましい。
３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン１、
３−ｔｅｒｔ．ブチル−６−メトキシ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン２、
６−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン３、
４−ブロモ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン７。
以下も好ましい化合物である。
４，５−ジクロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン１９、
２−クロロ−３−ｔｅｒｔ．ブチル−６−メトキシ−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン４２、
５−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリジン ２７。
【００１８】
実施例１、３、４、５及び７〜２９は、メタ位にイソプロピル基を有する構造に関し、実施例２、６及び３０〜４５は、メタ位にｔｅｔｒ．−ブチル基を有する構造に関し、これらは、順次好ましい群を形成する。
上記化合物のみならず、それらの製薬的に許容性の酸付加塩も本発明で請求される。この目的に好適な酸は、本来、無機又は有機のどちらかでよい。
【００１９】
好適な酸の例としては、以下：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、アミノ酸、特にグルタミノ酸又はアスパラギン酸、炭水化物酸及び炭水化物由来の酸が挙げられる。これらの塩は、ガレヌス製剤にとっても重要であり、安定性、特に化合物の長期安定性を高め、及び／又はバイオアベイラビリティーの上昇につながる。塩酸塩が好ましく、化合物によって一塩酸塩又は二塩酸塩のどちらである。好ましい化合物は正確に同一である。
【００２０】
これまでに既に指摘したように、本発明の上記化合物は、その有効性のみならず特にバイオアベイラビリティー及び／又は代謝に関する製薬的な特性をも特徴とする。言うまでもなく、最良の化合物は、最小の代謝性分解で高い効率とバイオアベイラビリティーを示す化合物である。尿失禁の治療に特に好適な化合物を選択するための別の重要な特徴は、問題の化合物が、他の体機能、特に心臓循環系に重大な影響を及ぼすことなく、膀胱の機能に作用する選択性である。
【００２１】
上記化合物及びその製薬的に許容性の酸付加塩とは別に、本発明は、薬物及び医薬品調製のためのそれらの使用をも包含する。これら製剤は、医薬用途に好適なすべての製剤形態を包含する。例えば、溶液、懸濁液、エアロゾル、粉末、プレーン及び被覆錠剤、座剤、クリーム等が挙げられる、
本発明の化合物、その製薬的に許容性の酸付加塩及び／又はそれらを含有する医薬品は、病苦、特に膀胱の病苦、特に尿失禁の治療のために医学的に使用することができる。本発明の化合物は、最も好ましくはストレス尿失禁の治療のために使用される。
別の局面では、本発明は、上記化合物、その製薬的に許容性の酸付加塩及び／又は医薬品の調製方法、並びにそれらの他の製薬的に活性な誘導体の調製のための上記化合物の使用に関する。
【００２２】
実施例
１．バイオアベイラビリティー
バイオアベイラビリティーを決定するため、８匹のメス絶食ラット群に試験物質を経口投与した。対照として、同一の第２群の動物に試験物質を静脈内投与した。投与後指定時間（１０分、３０分、１時間、２時間及び４時間、さらに経口群の動物の場合６時間）、両群の動物から１ｍｌの血液試料を採取した。各群の採取血液試料を一緒に混合した（８ｍｌ）。適切な時間、血液中の対応する試験物質の含量は、さらに標準法を用いたＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）による仕上げ後の血漿から決定し、かつ２群の関連性を示した。
【００２３】
結果
2004517963.tif 000008
【００２４】
２．代謝
代謝を決定するため、酵素ＣＹＰ２Ｄ６を試験物質に作用させた。３０分後、加えた試験物質がどのくらい酵素によって分解されたかをチェックした。
同様に、酵素ＨＬＭ／６０分の影響下での分解を調べた。
2004517963.tif 000009
【００２５】
３．効力及び選択性
化合物の効力及び選択性は、以下のように決められる。
2004517963.tif 000010
【００２６】
イヌでの最大収縮及びヒト尿道での活性は、ノルアドレナリンと比較した収縮のパーセンテージである。
イヌでの選択性：１０−５Ｍにおけるイヌの大腿動脈の収縮パーセンテージ−１０−５Ｍにおけるイヌの頚動脈の収縮パーセンテージ。
【００２７】
４．調製
調製の例
３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１−イル−２−イミノイミダゾリジン１
工程１
１０ｇの２−メチル−３−ニトロ安息香酸を１００ｍｌの塩化メチレンと１ｍｌのジメチルホルムアミドとの混合物に入れる。８．９ｇの塩化チオニルをゆっくり一滴ずつ添加し、混合物を還流させる。６時間後、減圧下溶媒をエバポレートする。
１１．５ｇの２−メチル−３−ニトロ−安息香酸クロライドが油として得られる。
【００２８】
工程２
１１．７ｇのマロン酸ジエチル、３．５ｇの無水マグネシウムジクロライド及び１４．７ｇのトリエチルアミンを連続的に７０ｍｌの酢酸エチルに添加し、０．５時間周囲温度で撹拌する。１０℃に冷却後、１１．５ｇの２−メチル−３−ニトロ安息香酸クロライドをゆっくり一滴ずつ添加する。混合物を６０℃で撹拌する。３時間後、塩化メチレンを減圧蒸留で除去する。残渣を慎重に５０ｍｌの水と混ぜ合わせ、４Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ１に調整する。反応混合物を３×１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。混合有機相を再び水で１回洗浄し、乾燥させて減圧下エバポレートする。油状残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル（３／１））で精製する。
黄色油として１８．６ｇのジエチル２−（２−メチル−３−ニトロ−ベンゾイル）−マロネートが得られる。
【００２９】
工程３
１８．６ｇのジエチル２−（２−メチル−３−ニトロ−ベンゾイル）−マロネートを１５ｍｌの濃酢酸に入れる。３．５ｍｌの蒸留水と３．５ｍｌの濃Ｈ２ＳＯ４をゆっくり添加する。混合物を還流させる。４時間後、混合物を冷却し、５０ｍｌの水で希釈し、氷で冷却しながら３０％のＮａＯＨ溶液でアルカリ性にし、かつ３×１００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。混合有機相を乾燥させ、減圧下エバポレートする。
明黄色の結晶として８．３ｇの１−（２−メチル−３−ニトロ−フェニル）−エタノンが得られる。
【００３０】
工程４
５ｇの１−（２−メチル−３−ニトロ−フェニル）−エタノンを約５０ｍｌのメタノールに溶かし、触媒としてラネーニッケルを用いて２０℃かつ５バールで水素化する。触媒を分離し、減圧下ろ液をエバポレートする。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル（３／１））で精製する。
明黄色の結晶として３．５ｇの１−（２−メチル−３−アミノ−フェニル）−エタノンが得られる。
【００３１】
工程５
０．９ｇの６０％水素化ナトリウム油分散系を１１．５ｍｌのＤＭＳＯに入れる。この懸濁液を、ガスの発生が見られなくなるまで（約３０分）８０℃で撹拌する。懸濁液を１０℃に冷却し、３．５ｇの１−（２−メチル−３−アミノ−フェニル）−エタノンと１ｍｌのＤＭＳＯの溶液をゆっくり一滴ずつ添加する。反応温度が４５℃に上昇する。１０分後、２３ｍｌのＤＭＳＯ中８．２ｇの臭化メチル−トリフェニルホスホニウムの溶液を約３０℃で一滴ずつゆっくり添加する。外部熱を供給せずに（ＲＴ）混合物をさらに４時間撹拌してから１００ｍｌの塩化メチレン及び１００ｍｌの水と混ぜ合わせる。水相を分離し、７５ｍｌの塩化メチレンで２回以上抽出する。混合有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル（３／１））で精製する
透明な黄色油として３．４ｇの３−イソプロペニル−２−メチル−アニリンが得られる。
【００３２】
工程６
１５．４ｇの３−イソプロペニル−２−メチル−アニリンを約１５０ｍｌのメタノールに溶かし、触媒としてラネーニッケルを用いて６０℃かつ１２バールで水素化する。触媒を分離し、減圧下ろ液をエバポレートする。
透明無色の油として１４．４ｇの３−イソプロピル−１−メチル−アニリンが得られる。
【００３３】
工程７
７．４５ｇの３−イソプロピル−２−メチル−アニリンと８．７ｇのＮ−アセチル−メチルメルカプト−イミダゾリジンを３時間１００ｍｌのイソプロパノール中で還流させる。溶媒を減圧蒸留で除去し、油状残渣を１００ｍｌのメタノール中で還流させる。１２時間後、減圧下溶液を小量に濃縮し、氷で冷却しながら３０％のＮａＯＨ溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで２回抽出する。混合有機相を乾燥させ、減圧下エバポレートする。油状残渣を５５ｍｌのＨＣｌ溶液（１Ｎ）と５５ｍｌの水に溶かす。生成溶液をＮａＯＨ溶液（２Ｎ）でｐＨを高めて分別沈殿させ、所望の物質を含むまでジエチルエーテルで抽出する。それをＮａＯＨ溶液でアルカリ性にした後、固体物質を沈殿させる。それを吸引ろ過し、水で洗浄して乾燥させる。
融点１３３〜１３５℃の白色粉末として６ｇの３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１−イル−２−イミノイミダゾリジンが得られる。
【００３４】
６−ブロモ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１−イル−２−イミノイミダゾリジン５及び
４−ブロモ−３−イソプロピル−２−メチル−１−フェン−イル−２−イミノイミダゾリジン７
工程１
７．４５ｇの３−イソプロピル−２−メチル−アニリン（実施例、工程６）を７５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かし、５℃に冷却する。８．９ｇのＮ−ブロモ−スクシンイミドと５０ ｍｌのＤＭＦの溶液を４５分以内で慎重に一滴ずつ添加する。混合物を１時間３〜５℃で撹拌する。この溶液を約１リットルの氷水に加え、酢酸エチルで３回抽出する。混合有機相を乾燥させ、減圧下エバポレートする。２種の臭素異性体をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：トルエン／アセトン（９／１））で単離する。
油として１．８７ｇの２−ブロモ−５−イソプロピル−６−メチルアニリンと８ｇの４−ブロモ−３−イソプロピル−２−メチルアニリンが得られる。
【００３５】
工程２
６−ブロモ−３−イソプロピル−２−メチルアニリンと４−ブロモ−３−イソプロピル−２−メチルアニリンの２．２８ｇの混合留分を４５ｍｌのアセトニトリルに溶かす。１．６７ｇの２−Ｎ−アセチルイミダゾリジン−２−オンと４．６ｇのＰＯＣｌ３を交互に添加する。混合物を４時間還流させ、周囲温度で撹拌する。１２時間後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残渣を５０ｍｌの氷水で処理し、酢酸エチルで２回抽出する。水相を冷却しながらＮＨ４ＯＨ溶液でアルカリ性にする。沈殿した０．５ｇの白色固体を分液ろ過し、乾燥させる（Ｆ１）。混合有機相を減圧下エバポレートする。残渣を水で処理する。水相をろ過し、再び冷却しながらＮＨ４ＯＨ溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで２回抽出する。混合有機相を乾燥させ、減圧下エバポレートする（Ｆ２−０．９ｇ）。
Ｆ１とＦ２を一緒に２０ｍｌのメタノール中で還流させる。５時間後、減圧蒸留で溶媒を除去する。２種の臭素異性体をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：塩化メチレン／メタノール／アンモニア （９／１／１％））で分離する。
吸湿性の白色粉末として０．１５ｇの６−ブロモ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１−イル−２−イミノイミダゾリジンが得られる。
融点が１７８〜１８１℃の白色粉末として０．４５ｇの４−ブロモ−３−イソプロピル−２−メチル−１−フェン−イル−２−イミノイミダゾリジンが得られる。
【００３６】
６−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１−イル−２−イミノイミダゾリジン３及び
４−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１−イル−２−イミノイミダゾリジン４
工程１
７．４５ｇの３−イソプロピル−２−メチル−アニリンを７５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かす。５０ｍｌのＤＭＦ中６．７ｇのＮ−クロロ−スクシンイミドの溶液をゆっくり一滴ずつ添加する。反応は、わずかに発熱性である。周囲温度で一晩後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混合有機相を乾燥させ、減圧下エバポレートする。２種の塩素異性体をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル／酢酸エチル（９５／５））で単離する。
油状態で２．１６ｇの６−クロロ−３−イソプロピル−２−メチルアニリンと３．９５ｇの４−クロロ−３−イソプロピル−２−メチルアニリンが得られる。
【００３７】
工程２
６−クロロ−３−イソプロピル−２−メチルアニリン位置異性体の場合、化合物１についての工程７のようにイミノイミダゾリジンを調製する。
３．９５ｇの６−クロロ−３−イソプロピル−２−メチルアニリンから３．０３ｇの６−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１−イル−２−イミノイミダゾリジン（３）が吸湿性の褐色粉末として得られる。
４−クロロ−３−イソプロピル−２−メチルアニリン位置異性体の場合、化合物５及び７についての工程２と同様にイミノイミダゾリジンを調製する。２．１６ｇの４−クロロ−３−イソプロピル−２−メチルアニリンから１．４５ｇの４−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−フェン−１−イル−２−イミノイミダゾリジン４が吸湿性の褐色粉末として得られる。
【００３８】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−フェン−１−イル−２−イミノイミダゾリジン２
工程１
２．０４ｇのイソチオシアン酸カリウムを１０℃で６０ｍｌのアセトンに溶かす。２．３８ｍｌの塩化ベンゾイルを慎重に一滴ずつ添加する。白色懸濁液を１０分間還流させ、１０℃で冷却する。４０ｍｌのアセトンと３．６３ｍｌの５ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシアニリンの溶液を加える。この溶液を還流させる。３時間後１００ｍｌの氷水を加え、混合物を３×８０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。混合有機相を乾燥させ、減圧下エバポレートする。約９ｇの褐色物質が得られ、それを４３ｍｌのエタノール中１１．１ｍｌの５０％ＫＯＨ水溶液と共に還流させる。１時間後溶液を冷却し、４０ｍｌの水と混ぜ合わせる。減圧蒸留でアルコールを除去する。褐色溶液を４０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で緩衝させる。沈殿生成物を分液ろ過して乾燥させる。
褐色粉末として９．５ｇの（３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−フェニル）−チオ尿素が得られる。
【００３９】
工程２
９．５ｇの（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−チオ尿素を１３０ｍｌのメタノールに溶かす。１．９ｍｌのヨウ化メチルを添加し、混合物を周囲温度で撹拌する。２時間後、減圧蒸留で溶媒を除去する。油状残渣を１．４８ｍｌのエチレンジアミンと１００ｍｌのアセトニトリルに溶かし、溶液を１０５℃に加熱する。１２時間後、減圧蒸留で溶媒を除去する。残渣を２０ｍｌのＨＣｌ（１Ｍ）と２０ｍｌの水に溶かし、２×４０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を分離する。水相を１２ｍｌのＮａＯＨ（１Ｍ）で中和し、２×４０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を再び分離する。水相を１０ｍｌのＮａＯＨ（１Ｍ）で塩基性にし、２×４０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。すべての３つの有機相を混ぜ合わせ、乾燥させて減圧下エバポレートする。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９／１／１％））で単離する。
融点１７２〜１７４℃の白色粉末として０．８５ｇの３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−フェン−１−イル−２−イミノイミダゾリジンが得られる。
【００４０】
６−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェン−１−イル−２−イミノイミダゾリジン６
工程１
化合物２について述べた同一の合成方法により（工程１及び２）、２．５ｇの３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから白色粉末として０．８５ｇの３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェン−１−イル−２−イミノイミダゾリジンが得られる。
【００４１】
工程２
０．８５ｇの３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェン−１−イル−２−イミノイミダゾリジンを２０ｍｌの塩化メチレンに溶かし、数滴の氷酢酸で酸性にする。氷浴で冷却しながら０．２ｍｌの臭素を慎重に一滴ずつ添加する。溶液が脱色される。１時間０〜５℃で溶液を撹拌する。反応混合物を濃ＮＨ４ＯＨ溶液でアルカリ性にする。有機相を分離し、乾燥させ、減圧下エバポレートする。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９／１／１％））で単離する。
融点が１５２〜１５４℃の白色粉末として０．２８ｇの６−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェン−１−イル−２−イミノイミダゾリジンが得られる。
【００４２】
５’−クロロ−３’−イソプロピル−２’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリン ２７
工程１
１４．９ｇの３−イソプロピル−２−メチル−アニリンを１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶かす。撹拌しながら９．５５ｍｌの無水酢酸を添加する。１時間の還流後、反応混合物を冷却し、そこに石油エーテルを添加する。沈殿固体物質を分液ろ過し、石油エーテルで洗浄して乾燥させる。１７．５ｇの３イソプロピル−２−メチル−アセトアニリドが白色結晶の形態で得られる。
【００４３】
工程２
氷で穏やかに２０〜２５℃に冷却しながら、１７．５ｇの３−イソプロピル−２−メチル−アセトアニリドを９０ｍｌの濃硫酸に溶解させる。撹拌バッチに１０．６４ｇの１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインを加える。反応混合物を２４時間周囲温度で撹拌してから５００ｇの氷／水に加える。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、混合有機相を減圧下エバポレートする。９０ｍｌのメタノール、９０ｍｌのテトラヒドロフラン及び９０ｍｌの濃塩酸に残留油を溶かし、４時間還流させる。冷却後、混合物を濃アンモニア溶液でアルカリ性にする。それを酢酸エチルで２回抽出し、混合有機相を減圧下エバポレートする。
クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル／酢酸エチル９／１）による残留油の精製後、２．３４ｇの５−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−アニリンが油状態で得られる。
【００４４】
工程３−４
１．８ｇの５−クロロ−３−イソプロピル−２−メチル−アニリンを実施例２と同様に対応するチオ尿素によって反応させ、１．４ｇの５’−クロロ−３’−イソプロピル−２’−メチル−フェン−１’−イル−２−イミノイミダゾリンを得る。生成物は、１４１〜１４３℃の融点を有する固体物質である。
列挙した他の化合物は、同様に、及び／又は先行技術に従って調製することができる。
【国際公開パンフレット】
2004517963.tif 000013
2004517963.tif 000014
2004517963.tif 000015
2004517963.tif 000016
2004517963.tif 000017
2004517963.tif 000018
2004517963.tif 000019
2004517963.tif 000020
2004517963.tif 000021
2004517963.tif 000022
2004517963.tif 000023
2004517963.tif 000024
2004517963.tif 000025
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2004517963.tif 000029
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2004517963.tif 000037
2004517963.tif 000038
2004517963.tif 000039
【国際調査報告】
2004517963.tif 000040
2004517963.tif 000041
2004517963.tif 000042
2004517963.tif 000043