(57)【要約】ＨＬＢ値９〜１６の乳化剤、ユビキノンＱ10およびトリグリセリドを含有する軽油を含む、水溶性の本質的に無水のユビキノン濃縮物が開示されている。該濃縮物の製造方法もまた開示されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＬＢ値９〜１６の乳化剤、ユビキノンＱ１０、およびトリグリセリドを含有する軽油を含む、水溶性で実質的に無水のユビキノン濃縮物。
【請求項２】
乳化剤としてポリソルベート８０を含む請求項１記載の濃縮物。
【請求項３】
Ｑ１０含有量が約３重量％である請求項１または２記載の濃縮物。
【請求項４】
植物油として紅花油および／または亜麻仁油および／または大豆油および／またはヒマワリ油を含む請求項１〜３いずれか１項記載の濃縮物。
【請求項５】
紅花油を約８重量％〜約２０重量％、好ましくは、約１２重量％〜約１５重量％含む請求項４記載の濃縮物。
【請求項６】
１種類または数種類の、グリセリンのような無水充填剤を含む請求項１〜５いずれか１項記載の濃縮物。
【請求項７】
充填剤を約３５重量％まで含む請求項６記載の濃縮物。
【請求項８】
乳化剤を約５０重量％〜約８５重量％含む請求項１〜７いずれか１項記載の濃縮物。
【請求項９】
ゼラチンおよび／またはペクチンおよび／または寒天および／またはアラビアガムのような増粘剤をさらに含む請求項１〜８いずれか１項記載の濃縮物。
【請求項１０】
請求項１〜９いずれか１項記載の濃縮物を含む、特に非ゼラチンシェルによる経口投与用カプセル。
【請求項１１】
請求項１〜９いずれか１項記載の濃縮物を添加したスキンケア製品。
【請求項１２】
請求項１〜９いずれか１項記載の濃縮物を添加したデンタルケア製品。
【請求項１３】
請求項１〜９いずれか１項記載の濃縮物の製造方法であって、約６０℃以上の高温に加熱したＨＬＢ値９〜１６の乳化剤に純粋な補酵素Ｑ10を添加し、該混合物を、均質かつ透明になるまで該高温で撹拌し、次いで、該高温に加熱したトリグリセリドを含有する軽油を該混合物に添加し、この第２の混合物を、均質かつ透明になるまで該高温で撹拌し、次いで、該第２の混合物を室温に冷却することを特徴とする方法。
【請求項１４】
高温として約８５℃の温度が選択される請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
植物油として紅花油および／または亜麻仁油および／または大豆油および／またはヒマワリ油を使用する請求項１３または１４記載の方法。
【請求項１６】
乳化剤としてポリソルベート８０を使用する請求項１３〜１５いずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
該高温に加熱した１種類またはそれ以上の無水充填剤を第２の混合物に添加する請求項１３〜１６いずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
充填剤としてグリセリンが選択される請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
第２の混合物が乳化剤約５０重量％〜約８５重量％、ユビキノン約３重量％、および植物油約８重量％〜約２０重量％、好ましくは、約１２重量％〜約１５重量％を含有するような量で、乳化剤、ユビキノンおよび植物油を使用することを特徴とする請求項１３〜１８いずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
充填剤を約３５重量％まで添加する請求項１７〜１９いずれか１項記載の記載の方法。
【請求項２１】
ほぼゼラチンおよび／またはペクチンおよび／または寒天および／またはアラビアガムの形態である増粘剤を第２の混合物に添加することを特徴とする、請求項１３〜２０いずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
補酵素Ｑ10、トコフェロール、イソフラボン、ビタミンＡなどのような物質は親油性であり、アスコルビン酸のような水溶性物質とは対照的に、それらは、わずかな部分が生物学的利用能を有するだけであり、また、古典的な食品分野では技術的な理由から大きな制限付きで使用できるだけである。以下にこれらのことを説明する。
【０００２】
水溶性補酵素Ｑ10の利益を生じるためには、脂質消化および脂質消化において全く利益をもたらさないエマルション（脂質−水混合物）のメカニズムをさらに研究すべきである。
【０００３】
１．１  脂質消化
栄養とは、ビタミン、ミネラル、微量元素のような生物に必須の栄養素が体に吸収され使用されるという意味および目的をもっている。これらの物質の吸収は小腸の粘膜細胞によって行われる。
【０００４】
小腸の該細胞は、例えば、顕微鏡的に微細な水膜で覆われているので、該細胞はこの水膜に溶けるような物質だけしか直接吸収することができない。したがって、糖、塩、およびある種のビタミン（例えば、ビタミンＣ）のような水溶性物質の生物学的利用能は最適である。
【０００５】
しかしながら、市販の補酵素Ｑ10ならびにビタミンＥおよびＡのような脂溶性物質は、該水膜に浸透することができず、代わりに、小腸にて前処理されるはずである。これは胆汁酸塩の助けによるミセル形成によって起こる。このミセル形成工程が、脂質物質の吸収が水溶性物質ほど容易には起こり得ない理由である。この欠点は、以下のことから明らかである。
【０００６】
１．小腸におけるミセル形成は、遅延的に起こるか、または胆汁分泌物（胆汁液）および膵臓の酵素の放出後に起こる。
２．脂質消化の必要条件として考慮されるミセル形成は、食物から得られる脂質物質の一部を吸収するだけである。
３．小腸におけるミセルの比較的に持続性の形成および「食」の間、残りの消化過程（輸送など）は間断なく続くので、脂質粒子を含有している形成されたミセルは大部分が消化されずに排出される。
【０００７】
上記のことは、脂溶性物質の非常に低い生物学的利用能を説明しており、これは約２５％である。消費者にとって、このことは、消費者が食物または脂溶性補酵素Ｑ10カプセルのような栄養補助食品から吸収される脂溶性物質の大部分を利用せずに排出することを意味している。さらにまた、ある種の代謝性疾患のために、水溶性形態で存在しない限り脂溶性物質を吸収できない人もいる（添付したBiesalski教授による専門的な陳述書を参照）。
【０００８】
１．２  エマルション
エマルションは、脂質消化について全く利益をもたらさない濁り脂質−水混合物である。それらは、脂質および油、または脂溶性物質（例えば、補酵素Ｑ10）の特徴を有する。これらの化合物は、たいてい水よりも軽く、したがって、水性液体および胃液の液面に浮く。同時に、それらは、それらの疎水的相互作用により並んで整列し、このアグロメレーションまたはコアギュレーションにより大きな形成物を形成する。
【０００９】
エマルションの大規模製造においては、ビタミンＥおよびＡのような脂溶性化合物をイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ、Ｅ４４４）または根の樹脂からのグリセリンエステル（Ｅ４４５）で処理して脂溶性化合物の比重量を増加させる。これにより、脂質または油の粒子は水性媒体の液面に確実に上昇しなくなる。次いで、安定剤であるアラビアガム（アラビアガム、Ｅ４１４）または化工デンプン（Ｅ１４５０）を添加する。これは脂質または油の粒子が一緒になって大きい形成物（液滴）になることを回避する。次工程において、脂質および油の粒子をホモジナイゼーションにより約１μｍの大きさに破砕する。
【００１０】
記載した方法により、パッケージングにおいて最初は安定であるエマルション、すなわち、濁り油−水混合物が得られる。しかしながら、その消費に伴い、胃の中で「破壊」されるので、すなわち、相分離が生じるので、乳化された脂質または油の消化について全く利益をもたらさない。これらのことは、以下の試験において明らかになる：
【００１１】
（濁り）エマルションを体温に加熱し、胃液（塩酸）を加えると、すぐに水性相および脂質相への目に見える分離が生じる。最終的な結果として、エマルションは脂質の水溶性に関わっていない。
【００１２】
１．３  脂溶性物質の水溶性変種への変換による脂溶性物質の生物学的利用能の革命的な最適化
脂質の吸収および利用（消化）は、脂質が水溶性物質と同様に細胞に浸透することができるように腸におけるミセルの形成を必要とする。ミセルが約５０ｎｍの大きさで製品中に既に存在しており、加えて、熱的にも胃酸中でも安定であるならば、内因性のミセル形成プロセスは余計である。この場合、補酵素Ｑ10のような脂質は水溶性物質と全く同様にこれらのミセルから体に完全に吸収される。
【００１３】
水溶性補酵素Ｑ10は、特に、この原理に従って開発された。エマルションとは対照的に、水溶性補酵素Ｑ10の可溶化物は水溶性物質と正に同一の特徴を示す。補酵素Ｑ10可溶化物は完全に透明であり、１００℃およびｐＨ１であっても、熱的にも酸中でも完全に安定なままである。４倍高くかつ迅速な生物学的利用能はこれらのことに起因するとされる。
【００１４】
製品中に既に存在する、脂質（例えば、補酵素Ｑ10）を含むミセル形状ユニットは、胃の中における温度および酸の作用に対して安定である。それらは、無傷で小腸に達し、それら自体、粘膜細胞に全表面にわたって付着し、容易に吸収され得、したがって、「通常」の脂質消化の場合よりも４倍速い生物学的利用能をもたらすことができる。
【００１５】
このことは、消費者にとって、一方では経済的利益を意味し、他方では消費者が摂取しているものが有効であることの確実性を意味する。
【００１６】
２．本発明の格別の利益
ミセルの形成は、消化または細胞の脂質吸収について絶対的に重要であり、かつ、欠くことのできない必要条件である。それは小腸において胆汁酸塩および酵素の助けにより生じるか、または、本明細書に記載した本発明によれば、製品内で既に生じている。本発明に従って形成された製品中の活性物質を担持しているミセルは、脂溶性としてではなく、小腸における特別なミセル形成をもはや必要としないような水溶性物質として消化管により処理されるためには以下の条件を満たさなければならない。
【００１７】
１．できる限り小さいサイズ：
生成物中のミセルが小さいほど濁度が低い。
２．胃酸中での安定性
３．生成物内での長期安定性：
生成物内での長期安定性は、補酵素Ｑ10が長い貯蔵期間の後に結晶化せず、かつ、３７℃で透明なままである場合にのみ得られる。
【００１８】
無水の水溶性補酵素Ｑ10濃縮物は、カプセル、特に、非ゼラチンカプセル（ＶｅｇａＧｅｌ）中にて使用される場合、ただ１つの製品において２つの基本的な新規開発という利益を消費者にもたらす。
【００１９】
ａ）高価な補酵素Ｑ10が皮膚細胞から実際に吸収されるスキンケア製品を製造できる可能性を化粧品工業にもたらす。ミセル形成による消化管における脂溶性物質の吸収が如何なる課題を生じるかが示された。この課題は内因性のミセル形成を欠くので脂溶性物質の皮膚からの浸透においてさらに実質的に大きいものであり、例えば補酵素Ｑ10の測定可能な吸収を可能にする。したがって、水溶性補酵素Ｑ10は化粧品部門に比較にならないほど良好な利用可能性をもたらす。
【００２０】
ｂ）水溶性補酵素Ｑ10が大きな魅力および莫大なさらなる使用をもつ透明な飲料の製造に最適に適しているという大きな技術的利益を飲料工業にもたらす（米国特許第6,048,566号）。
しかしながら、開示されている濃度はその高い含水量のためにカプセルまたは他の投与剤形における補充にはあまり適していない。
【００２１】
したがって、本発明は、室温または体温で（さらなる加熱はせずに）透明かつ水溶性であり、したがって、カプセルまたはそれと等価の投与剤形および化粧品などに関して技術的に良好な加工性を有し、かつ、良好な生物学的利用能も有する、非常に濃い、例えば、３％の無水の補酵素Ｑ10濃縮物を開発するという意図および目的に基づいている。
【００２２】
この目的のために、本発明は、ＨＬＢ値９〜１６の乳化剤、ユビキノンＱ１０およびトリグリセリド含有量が高い軽油を含む水溶性の実質的に無水のユビキノン濃縮物を包含する。乳化剤としてはポリソルベート８０が特に有用である。軽油としては、特に、トリグリセリド含有量が高い植物油、例えば、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、リノール酸、オレイン酸が適当である。例えば、紅花油は、リノール酸を８３％まで、オレイン酸を２４％まで含有している。本発明の目的のために用いることができる亜麻仁油は、リノレン酸を７１％まで、リノール酸を３１％まで、オレイン酸を２３％まで含有している。ヒマワリ油、大豆油、およびオリーブ油も同様にこれらの成分を含有しており、これらの油もまた本発明のための軽油として用いることができる。本発明における濃縮物のさらなる好都合な特徴は従属請求項に記載されている。
【００２３】
記載した濃度は、約６０℃の温度に加熱されたＨＬＢ値９〜１６の乳化剤に補酵素Ｑ１０を添加するようにして本発明に従って得ることができる。該混合物を均質かつ透明になるまで該高温で撹拌する。次いで、軽油を該高温に加熱し、該混合物に添加し、この第２の混合物もまた均質かつ透明になるまで該高温で撹拌する。その後、この第２の混合物を室温に冷却することができる。本発明の方法のさらなる好ましい処理工程はさらなる従属請求項に記載されている。
【００２４】
カプセルまたはそれと等価の投与剤形および化粧品などにおける当該新規生成物の直接的な適用の可能性に加えて、当該新規生成物は、水性変種とは対照的に、その粘度特性のために該製品中での反応、したがって分解速度を低下させることができ、長期貯蔵後でさえ沈降物または残留物が全く形成されないという利益をもたらす。上記した油を添加することによって、体温で該濃縮物中にて起こり得る結晶化が効果的に回避される。したがって、本発明は、未希釈の無水の基礎濃縮物が４５℃以上の温度で、すなわち、体温（３７℃）よりもかなり高い温度で水溶性であるに過ぎない米国特許第6,048,566号の実質的な改良である。
【００２５】
本発明をさらに説明するために当該濃縮物のいくつかの製造例を以下に記載する：
【００２６】
製造例１
材料：
１）純粋な補酵素Ｑ10（黄色粉末）  ３０ｇ
２）ＨＬＢ値９〜１６の乳化剤、好ましくは、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレアート（ポリソルベート８０、Ｌａｍｅｓｏｒｂ ＳＭＯ ２０）  ８２０ｇ
３）紅花油またはそれと等価の植物油  １５０ｇ
方法：
ＨＬＢ値９〜１６の乳化剤、好ましくは、ポリソルベート８０ ８２０ｇを約８５℃に加熱する。次いで、純粋な補酵素Ｑ10（黄色粉末）３０ｇを添加し、該混合物（全量８５０ｇ）を均質かつ透明になるまで（約５分間）約８５℃の温度に維持しながら撹拌する。次いで、８５℃に加熱した紅花油またはそれと等価の植物油１５０ｇをこの混合物に添加し、全混合物（１０００ｇ）が均質かつ透明になるまで（約２分間）、約８５℃で撹拌する。室温または体温に冷却した後、透明度および水溶性は損なわれていない。
濁度：
濁度測定は、ダブリュ・ティ・ダブリュ（WTW）なる会社によるＴｕｒｂ ５５０またはＴｕｒｂ ５５０ ＩＲを用いて行われ、ＵＳ ＥＰＡの推奨に従うか、または、ＩＳＯ ７０２７／ＤＩＮ ２７０２７に相当する。１リットルあたり補酵素Ｑ10 １００ｍｇおよび１日の必要量の３倍に相当する、上記混合物の水による０.０１％希釈物の濁度測定により、１〜１０００のスケールで、室温で、３.０±０.２の値を得た。測定した物質は１.０〜１０.０の値で透明であると考えられる。
【００２７】
製造例２：
材料：
１）純粋な補酵素Ｑ１０（黄色粉末）  ５０ｇ
２）乳化剤、ポリソルベート８０  ７９０ｇ
３）紅花油  １６０ｇ
方法：
ポリソルベート８０  ７５０ｇを約８５℃に加熱する。次いで、補酵素Ｑ１０  ５０ｇを添加し、該混合物（８４０ｇ）を均質かつ透明になるまで（約５分間）約８５℃の温度に維持しながら撹拌する。次いで、８５℃に加熱した紅花油１６０ｇをこの混合物に添加し、全混合物（１０００ｇ）が均質かつ透明になるまで（約２分間）、約８５℃の温度に維持する。室温または体温に冷却した後、透明度および水溶性は損なわれないままである。
濁度：
濁度測定は実施例１における記載と同様に行われ、上記混合物の水による０.０１％希釈液を使用した。この結果、１〜１０００のスケールで、室温で、５.０±０.２の値を得た。これは透明であることを示す。
【００２８】
製造例３：
材料：
１）純粋な補酵素Ｑ10（黄色粉末）３０ｇ
２）ＨＬＢ値９〜１６の乳化剤、好ましくは、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレアート（ポリソルベート８０、Ｌａｍｅｓｏｒｂ ＳＭＯ ２０）７３０ｇ
３）紅花油またはそれと等価な植物油１４０ｇ
４）グリセリン１００ｇ
方法：
ＨＬＢ値９〜１６の乳化剤、好ましくは、ポリソルベート８０ ７３０ｇを約８５℃に加熱する。次いで、純粋な補酵素Ｑ10（黄色粉末）３０ｇを添加し、該混合物（全量７６０ｇ）を均質かつ透明になるまで（約５分間）約８５℃に維持しながら撹拌する。次いで、共に約８５℃に加熱した紅花油１４０ｇおよびグリセリン１００ｇをこの混合物に添加する。全混合物（１０００ｇ）を、均質かつ透明になるまで（約２分間）温度を約８５℃に維持しながら撹拌する。
濁度：
濁度測定はダフリュ・ティ・ダブリュという会社によるＴｕｒｂ ５５０またはＴｕｒｂ ５５０ ＩＲを使用して行われ、ＵＳ ＥＰＡの推奨に従うか、またはＩＳＯ ７０２７／ＢＩＮ ２７０２７に相当する。上記混合物を水と混合して得た、１リットルあたり補酵素Ｑ10 １００ｍｇおよび１日の必要量の３倍に相当する０.０１％希釈物は、１〜１０００のスケールで、室温で、４.０±０.２の濁度の値を得た。測定した物質は１.０〜１０.０の値で透明であると考えられる。
【００２９】
製造例３に記載したように低いＱ１０濃度については適当に低い濃度の乳化剤を使用することができる。ここで添加した無水グリセリンは、混合物を１０００ｇにするために使用されている。もちろん、他の無水充填剤を使用することもできる。
【００３０】
以下の理由により、５％の水溶性補酵素Ｑ10濃縮物の製造が推奨される：
１）５％よりも高い補酵素Ｑ10濃縮物は、該濃縮物の水溶性を危うくするかまたは低下させ得る補酵素Ｑ10の結晶化というリスクをもつ。
２）３％よりも低い補酵素Ｑ10濃縮物は、１日に必要なより高い濃度量にするためにかなり多量に用いることが必要となるが、これはカプセルにおける加工には多すぎる。
３％の水溶性補酵素Ｑ10濃縮物１ｇは補酵素Ｑ10 ３０ｍｇを含有する。この量は１日の必要量に相当しており、容量に関する限りではカプセルに加工することができる。
【００３１】
水溶性補酵素Ｑ10濃縮物のかなり良好な生物学的利用能に基づくと、現在推奨されている１日の必要量である補酵素Ｑ10 ３０ｍｇの半分の量、すなわち、水溶性形態（本発明による変形）の補酵素Ｑ10 １５ｍｇが必要であるだけである。この補酵素Ｑ10の量（１５ｍｇ）は水溶性濃縮物５００ｍｇ中に含有される。
【００３２】
補酵素Ｑ10 １５ｍｇを含有する製造例３の水溶性補酵素Ｑ10濃縮物５００ｍｇを含む１個のカプセルは、また、少量の、乳化剤であるポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレアート（ポリソルベート８０、Ｌａｍｅｓｏｒｂ ＳＭＯ ２０）を含有する。製造技術的にみると、乳化剤であるポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレアートの添加量に制限はない。「quantum satis」の規則が当てはまる。
【００３３】
上記製造例１〜３に従って調製された濃縮物は、室温に冷却した後、クリーム状かつ不透明になる。いったん体温に加熱すると、該濃縮物は透明な（粘性）流体となり、僅かに加熱した水（約３７℃）との混合が容易になる。これらの濃縮物と透明な水との混合により完全に透明で安定な耐胃酸性の溶液が得られ、含有される補酵素Ｑ10は、
ａ）胆汁酸塩の関与なしで小腸において水溶性物質よりも４倍速く、かつ、定量的に良好に吸収され、
ｂ）（化粧品の分野では）最初に、本来脂溶性の物質が皮膚のより深い層に大量に浸透することを可能にする
ミセル様ユニットの形態で含まれる。
【００３４】
上記製造例１〜３に従って製造された濃縮物は、カプセルに加えて、チョコレート、チューインガムなどの種々の食品における積層物および／または充填物として軟／硬ゲル化物において加工され得る。希釈されていない形態、または、好ましくは希釈された形態で、上記濃縮物を点滴瓶または飲用アンプルに詰めることができる。さらにまた、該濃縮物は、デンタルケアおよびクリーニング製品（練り歯磨き）に添加することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
（原文に記載なし）
【図１】
2004534853.tif 000003
【図２】
2004534853.tif 000004
【図３】
2004534853.tif 000005
【図４】
2004534853.tif 000006
【国際公開パンフレット】
2004534853.tif 000007
2004534853.tif 000008
2004534853.tif 000009
2004534853.tif 000010
2004534853.tif 000011
2004534853.tif 000012
2004534853.tif 000013
2004534853.tif 000014
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2004534853.tif 000019
2004534853.tif 000020
2004534853.tif 000021
2004534853.tif 000022
2004534853.tif 000023
2004534853.tif 000024
2004534853.tif 000025
2004534853.tif 000026
【国際調査報告】
2004534853.tif 000027
2004534853.tif 000028
2004534853.tif 000029
2004534853.tif 000030
2004534853.tif 000031
2004534853.tif 000032
2004534853.tif 000033
2004534853.tif 000034