(57)【要約】式（Ｉ）の複素環式アミド誘導体：ここにおいて−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−Ｓ−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｓ−、−Ｏ−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＲ４−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ４＝Ｎ−、−ＮＲ６−ＣＲ４＝ＣＲ５−及び−ＣＲ４＝ＣＲ５−ＮＲ６−から選択される；或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル；（条件を伴なう）；は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を保有し、そして従って増加したグリコーゲンホスホリラーゼ活性に伴なう疾病状態の治療において価値を有する。前記の複素環式アミド誘導体の製造のための方法及びこれらを含有する医薬組成物が記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2004508376.tif 000124
［式中：
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−Ｓ−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｓ−、−Ｏ−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＲ４−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ４＝Ｎ−、−ＮＲ６−ＣＲ４＝ＣＲ５−及び−ＣＲ４＝ＣＲ５−ＮＲ６−から選択され；
ここにおいてＲ４及びＲ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立に選択され、；
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環基及び（複素環基）Ｃ１−６アルキルから選択され；ここにおいてＲ１は、炭素において、Ｐから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができ、そしてここにおいて前記複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素はＲから選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、スルファモイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ及び−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ基から選択され；
ここにおいてＥ及びＧは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＳＯ２ＮＲａ−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＣ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２−から独立に選択され；ここにおいてＲａ及びＲｂは、水素、又はＶ基によって所望により置換されているＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｆは、一つ又はそれより多いＱによって所望により置換されているＣ１−６アルキレンであるか或いは直接結合であり；
Ｈは、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル及び複素環基から選択され；ここにおいてＨは、炭素において、Ｓから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができ、そしてここにおいて前記複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素はＴから選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０〜４から選択され；ここにおいてＲ１の意義は、同一であるか又は異なっていることができ；そしてここにおいてＲ３の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
Ｐ、Ｓ及びＱは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及び複素環基から独立に選択され；ここにおいてＰ、Ｓ及びＱは、炭素において、Ｖから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により、そして独立に置換されていることができ、そしてここにおいて前記複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素はＵから選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｖは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、及び４−ヒドロキシピペリジノカルボニルから選択され；
Ｒ、Ｔ及びＵは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択され、ここにおいてＲ、Ｔ及びＵは、炭素において、Ｖから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により、そして独立に置換されていることができ；
但し：
ｉ）−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、Ｒ２−（ＣＲ１Ｒ３）ｎ−は、アミノ、１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）ジオン−３−イル、１−メチル−５−フェニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（Ｅ）（１，４）ジアゼピン−３−イル、２−（４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル、３−（４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−１−イル）プロピル、２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−モルホリノエチル又は２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルであることはできず；
ｉｉ）−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−である場合、Ｒ２−（ＣＲ１Ｒ３）ｎ−は、アミノ又は１−メチル−５−フェニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（Ｅ）（１，４）ジアゼピン−３−イルであることはできず；
ｉｉｉ）−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−ＣＨ＝Ｃ（ＳＯ２ＮＨ２）−Ｓ−である場合、Ｒ２−（ＣＲ１Ｒ３）ｎ−は、メチル又はイソブチルであることはできず；そして
ｉｖ）−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、最初に定義したものであり、ｎが１であり、Ｒ１がアリールメチル、置換されたアリールメチル、（複素環基）メチル、及び置換された（複素環基）メチルであり、そしてＲ３が水素である場合、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ基又は−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ基ではないことを条件とし；ここにおいてＡは、ＮＲｄＲｄ、−ＮＲａＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、又は以下の式：
【化２】
2004508376.tif 000125
であり；
それぞれのＲａ及びＲｂは、独立に水素又は−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；
それぞれのＲｄは、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールであり；
それぞれのＲｃは、独立に水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、又は−ＮＲａＲａであり；そしてそれぞれのｎは独立に１〜３であり、そして
Ｘ１は、ＮＲａ、−ＣＨ２−、Ｏ又はＳである；］
の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なそのエステル。
【請求項２】
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｓ−ＣＲ４＝ＣＲ５−又は−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｓ−から選択され；
ここにおいてＲ４及びＲ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立に選択され；
ｎは、０であり；
Ｒ２は、−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ基であり；
ここにおいてＥ、Ｆ及びＧは、それぞれ直接結合であり；
Ｈは、所望によりベンゾ環に縮合したＣ３−１２シクロアルキルであり、ここにおいてＨは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及び複素環基から独立に選択される一つ又はそれより多いＳ基によって、炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいてＳは、炭素において、Ｖから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができ；
Ｖは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、及び４−ヒドロキシピペリジノカルボニルから選択される；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｓ−ＣＲ４＝ＣＲ５−又は−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｓ−から選択され；
ここにおいてＲ４及びＲ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立に選択され；
ｎは、０であり；
Ｒ２は、−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ基であり；
ここにおいてＥ、Ｆ及びＧは、それぞれ直接結合であり；そして
Ｈは、以下の式：
【化３】
2004508376.tif 000126
の環式アミドであり、式中、ｋ及びｌの合計が２又は３であるように、ｋは、０、１、２又は３であり、そしてｌは、０、１、２又は３であり、そしてここにおいてｋ又はｌによって決定される炭素原子の一つは、硫黄によって置き換えられていることができ、そしてここにおいてＨは、炭素において、Ｓから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換され、そして窒素において、Ｔから選択される基によって独立に所望により置換されていることができ；
Ｓは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及び複素環基から選択され；ここにおいてＳは、炭素において、Ｖから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により、そして独立に置換されていることができ、そしてここにおいて前記複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素はＵから選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｔ及びＵは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択され、ここにおいてＲ、Ｔ及びＵは、炭素において、Ｖから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により、そして独立に置換されていることができ；
Ｖは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、Ｎ−ベンジルカルバモイル及び４−ヒドロキシピペリジノカルボニルから選択される；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
【請求項４】
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｓ−ＣＲ４＝ＣＲ５−又は−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｓ−から選択され；
ここにおいてＲ４およびＲ５は、水素、ハロ又はＣ１−６アルキルから独立に選択され；
ｎは、１であり；
Ｒ１は、水素又はアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ基から選択され；
ここにおいてＥ、Ｆ及びＧは、それぞれ直接結合であり；
Ｈは、少なくとも一つの窒素原子並びに酸素及び硫黄から選択される一つ又は二つの環の原子を含有する不飽和の５員の複素環基であり、そしてここにおいてＨは、炭素において、一つ又はそれより多い、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル及びアリール基から独立に選択されるＳ基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルである；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｓ−ＣＲ４＝ＣＲ５−又は−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｓ−から選択され；
ここにおいてＲ４およびＲ５は、水素、ハロ又はＣ１−６アルキルから独立に選択され；
ｎは、０であり；
Ｒ２は、−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ基であり；
ここにおいてＥは、直接結合であり；
Ｆは、メチレンであり；
ここにおいてＧは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−であり、ここにおいてＲａは、水素又はＶ基によって所望により置換されているＣ１−６アルキルから選択され；
Ｈは、炭素において、Ｓから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができるアリールであり；
Ｓは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及び複素環基から選択され；ここにおいてＳは、炭素において、Ｖから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により、そして独立に置換されていることができ；
Ｖは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、及び４−ヒドロキシピペリジノカルボニルから選択される；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−フェノキシエチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−フェニル−１−シクロプロピル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）−１−（チアゾール−２−イル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（チオモルホリノ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−［Ｎ−（ベンゾイルメチル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−［Ｎ−（Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（チオモルホリノ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）−１−（チアゾール−２−イル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−［Ｎ−（ベンゾイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−［Ｎ−（２−フェニル−１−シクロプロピル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−［Ｎ−（２−フェノキシエチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（１−フェニルメタンスルホンアミド）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−［Ｎ−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５］チアゼピン−３−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−［Ｎ−（ベンゾイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−［Ｎ−（２−フェニル−１−シクロプロピル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−［Ｎ−（Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−（Ｎ−｛２−［（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−［Ｎ−（２−フェノキシエチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）−１−（チアゾール−２−イル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（チオモルホリノ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２，３−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（４−スルファモイルフェニルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェネチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−（２−［（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）アミノ］エチル）カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［３−（５−テトラゾリル）プロピル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−｛Ｎ−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−［Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（フェニルアミノ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（β−（Ｒ）−ヒドロキシ−α−メチルフェネチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（β−ヒドロキシフェネチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（メトキシカルボニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−２−イル）カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−｛Ｎ−［（ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバモイル｝−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（６−トリフルオロメチルピリド−３−イル）メチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−ピリダジニル）メチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（ピリダジン−３−イルオキシ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−（Ｎ−｛２−［（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）アミノ］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（４−スルファモイルフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−（２−［１−ヒドロキシメチル−２−（４−イミダゾリル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−（２−［（３−キノリル）メチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−｛Ｎ−［３−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバモイル｝−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［３−（Ｎ−メチルスルホニルカルバモイル）プロピル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−｛［２−（グアニジノ）チアゾール−４−イル］メチルチオ｝エチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−｛Ｎ−［２−ベンジルチオ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバモイル｝−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（６−メトキシピリド−３−イル）メチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（２−オキソ−３−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロオキサゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［３−（カルバモイルメチル）フェノキシ］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−（Ｎ−｛［６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝カルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−フェネチルカルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（３−フェニルプロピル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（α，α−ジメチルフェネチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（１−フェニルシクロブチル）メチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（β−メチルフェネチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−［Ｎ−（Ｎ−ベンジルカルバモイルメチル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−［Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（３−クロロフェニル）Ｎ−メチルカルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛Ｎ−［ビス（ヒドロキシメチル）メチル］カルバモイルメチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（５−イソキノリル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（３−ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］カルバモイルメチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）カルボニルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチルカルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジノ）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（チオモルホリノカルボニルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（モルホリノカルボニルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（１，１−ジオキソチオモルホリノ）カルボニルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（１−オキソチオモルホリノ）カルボニルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−［Ｎ−（２−インダニル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
５−［Ｎ−（ベンゾ［１，２］オキサゾール−３−イルメチル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（４−フェニルイソオキサゾール−３−イルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−（Ｎ−｛２−［２−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−（Ｎ−｛２−［２−（カルバモイルメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（Ｎ−メチルカルバモイルメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（モルホリノカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−（Ｎ−｛２−［２−（Ｎ−ベンジルカルバモイルメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシピペリジノカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
（Ｓ）−２−クロロ−５−｛Ｎ−［α−（５−エトキシカルボニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェネチル］カルバモイル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
（Ｓ）−２−クロロ−５−｛Ｎ−［α−（４−メトキシカルボニルオキサゾール−５−イル）フェネチル］カルバモイル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−｛Ｎ−［α−（３−ピリジル）フェネチル］カルバモイル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［α−（３−ピリジル）フェネチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
（Ｓ）−２−クロロ−５−｛Ｎ−［α−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェネチル］カルバモイル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（１−ヒドロキシインダン−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシインダン−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシインダン−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−［Ｎ−（１−ヒドロキシインダン−２−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（６−フルオロ−１−ヒドロキシインダン−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（７−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−インダニル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）メチル］カルバモイルメチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−［Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−［Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−［Ｎ−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［２］アゼピン−４−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（１−メトキシインダン−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛１−［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ］インダン−２−イル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−［Ｎ−（１−アミノインダン−２−イル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−［Ｎ−（１−アセトアミドインダン−２−イル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［１−（メタンスルホンアミド）インダン−２−イル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［１−（メチルアミノ）インダン−２−イル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；及び
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［１−（Ｎ−メチルアセトアミド）インダン−２−イル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
又は医薬的に受容可能なこれらの塩；
から選択される化合物。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、或いは本明細書中で定義される通りのその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの、製剤としての使用。
【請求項９】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式の化合物、或いは本明細書中で定義されるその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの、ヒトのような温血動物におけるグリコーゲンホスホリラーゼ阻害効果の発現において使用するための製剤の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、複素環式アミド誘導体、その医薬的に受容可能な塩及びｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルに関する。これらの複素環式アミドは、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を保有し、そして従って増加したグリコーゲンホスホリラーゼ活性に伴なう疾病状態の治療において価値を有し、そして従ってヒトのような温血動物の治療に対する方法において潜在的に有用である。本発明は、更に前記の複素環式アミド誘導体の製造のための方法、これらを含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物のグリコーゲンホスホリラーゼ活性を阻害するための製剤の製造におけるこれらの使用に関する。
【０００２】
肝臓は、吸収後の状態における血糖を制御する主要な器官である。更に、血漿グルコースの外因性の原因に対する肝臓の反応は、食後の血液のグルコース水準に対する寄与において、より小さい役割を有するが、正常血糖を維持する能力に対する鍵となる。増加した肝臓のグルコース産出（ＨＧＯ）は、２型糖尿病において見られる上昇した空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）水準を維持すること；特にＦＰＧ＞１４０ｍｇ／ｄｌ（７．８ｍＭ）を伴なうものにおいて重要な役割を演じると考えられる。（Ｗｅｙｅｒ　ｅｔ　ａｌ，（１９９９），Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ　１０４：７８７−７９４；Ｃｌｏｒｅ　＆　Ｂｌａｃｋｇａｒｄ（１９９４），Ｄｉａｂｅｔｅｓ　４３：２５６−２６２；Ｄｅ　Ｆｒｏｎｚｏ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ　ａｌ，（１９９２）Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ　１５；３１８−３５５；Ｒｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．（１９９５）Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ　３８；３−１３）。
【０００３】
現時点の経口的な抗糖尿病療法は、ＦＰＧの水準を、正常な非糖尿病的範囲内に持っていくことに失敗しており、そして上昇したＦＰＧ（及びｇｌｙｃＨｂＡ１ｃ）の水準は、大血管（Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｍ．Ａ．ｅｔ　ａｌ（１９９６）Ｌａｎｃｅｔ　３４８，１６５７−１６５８；Ｃｏｕｔｉｎｈｏ，Ｍ．ｅｔ　ａｌ（１９９９）Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ　２２；２３３−２４０；Ｓｈａｗ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ　ａｌ（２０００）Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ　２３，３４−３９）及び小血管疾病（ＤＣＣＴ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｇｒｏｕｐ（１９９３）Ｎｅｗ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２９；９７７−９８６）の両方に対する危険因子であるため；上昇したＦＰＧ水準の減少及び正常化は、２型糖尿病の治療の目標として残っている。
【０００４】
一晩の絶食後、ＨＧＯの７４％がグリコーゲン分解から誘導され、残りが糖質新生前駆体から誘導されることが予測されている（Ｈｅｌｌｅｒｓｔｅｉｎ　ｅｔ　ａｌ（１９９７）Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２７２：Ｅ１６３）。グリコーゲンホスホリラーゼは、グルコース−１−リン酸のグリコーゲン分解によるグルコース産出において、そして従って肝臓中の、そして更に筋肉及び神経組織のような他の組織中のグルコースの鍵となる酵素である。
【０００５】
肝臓のグリコーゲンホスホリラーゼ活性は、ｄｂ／ｄｂマウス及びｆａ／ｆａラットを含む糖尿病の動物モデルにおいて上昇する（Ａｉｓｔｏｎ　Ｓ　ｅｔ　ａｌ（２０００）．Ｄｉａｂｅｔａｌｏｇｉａ　４３，５８９−５９７）。
【０００６】
肝臓のグリコーゲンホスホリラーゼのクロロインドール阻害剤（ＣＰ９１１４９及びＣＰ３２０６２６）による阻害は、グルコガン刺激のグリコーゲン分解及び肝細胞のグルコース産出の両方を減少することを示している（Ｈｏｏｖｅｒ　ｅｔ　ａｌ（１９９８）Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ　４１，２９３４−８；Ｍａｒｔｉｎ　ｅｔ　ａｌ（１９９８）ＰＮＡＳ　９５，１７７６−８１，ＷＯ９６／３９３８４　ａｎｄ　ＷＯ９６／３９３８５）。更に、血漿グルコース濃度は、ｄｂ／ｄｂ及びｏｂ／ｏｂマウスにおけるこれらの化合物による治療に続いて、投与量に関係した様式で減少する。
【０００７】
グルコガン攻撃を伴なう、もう一つのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、Ｂａｙ　Ｋ　３４０１存在しない場合及び存在する場合の、知覚のあるイヌにおける研究は、更にこのような薬剤の潜在的有用性を示し、１型及び２型糖尿病の両方におけるように上昇したグルカゴンの循環水準が存在する。Ｂａｙ　Ｋ　３４０１の存在中の、グルカゴン攻撃に続く肝臓のグルコース産出及び動脈の血漿グルコース水準は有意に減少した（Ｓｈｉｏｔａ　ｅｔ　ａｌ，（１９９７），Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２７３：Ｅ８６８）。
【０００８】
スペイン特許第ＥＳ２，０８１，７４７号は、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール及び４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールのある種のアミド誘導体がＣＣＫアンタゴニストであり、そして胃の分泌疾患の治療及び食欲の制御において有用であることを開示している。この文書において開示されている化合物は、本発明の化合物の特許請求の範囲から権利放棄される。
【０００９】
米国特許第ＵＳ３，７０６，８１０号は、チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキシアミドのある種のＮ−（アミノアルキル）誘導体が、鎮痛剤及び抗鬱剤として有用であることを開示している。この文書において開示されている化合物は、本発明の化合物の特許請求の範囲から権利放棄される。
【００１０】
米国特許第ＵＳ４，７５１，２３１号は、ある種のチエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−スルホンアミドが、上昇した眼内圧及び緑内障の治療において有用であることを開示している。ある種のアミドが、中間体として開示されている。この文書において開示されている化合物は、本発明の化合物の特許請求の範囲から権利放棄される。
【００１１】
米国特許第ＵＳ４，７９４，１２０号は、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ヒドラジド及び６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ヒドラジドを、抗細菌剤、殺真菌剤及び殺原虫剤である対応する（５−ニトロ−２−フラニル）メチレンヒドラジドの調製における中間体として開示している。この文書において開示されている化合物は、本発明の化合物の特許請求の範囲から権利放棄される。
【００１２】
同時係属中の出願ＥＰ　１０８８８２４は、以下の式Ａ：
【００１３】
【化４】
2004508376.tif 000002
【００１４】
［式中
Ｑは、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールであり；
それぞれのｚ及びＸは、独立に（Ｃ、ＣＨ又はＣＨ２）、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｘ１は、ＮＲａ、−ＣＨ２−、Ｏ又はＳであり；
それぞれの−−−−は、独立に結合であるか又は存在せず、但し両方の−−−−が同時に結合であることはないことを条件とし；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−ＳＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２−、−ＮＨＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、又は−Ｃ２〜Ｃ８アルキニルであり；
それぞれのＲａ及びＲｂは、独立に水素又は−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｙは、以下の式：
【００１５】
【化５】
2004508376.tif 000003
【００１６】
であるか又は存在せず；
Ｒ２及びＲ３は、独立に水素、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＯＣ１〜Ｃ８アルキル、−ＳＣ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、又は−Ｃ２〜Ｃ８アルキニルであるか、或いはＲ２及びＲ３は、これらが接続している環の原子といっしょに０ないし３個の異種原子及び０ないし２個の二重結合を含有する５又は６員の環を形成し；
Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａであり；
Ａは、−ＮＲｄＲｄ、−ＮＲａＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、以下の式：
【００１７】
【化６】
2004508376.tif 000004
【００１８】
であり；
それぞれのＲｄは、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールであり；
それぞれのＲｃは、独立に水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、又は−ＮＲａＲａであり；そしてそれぞれのｎは、独立に１〜３である；］
の化合物、立体異性体、医薬的に受容可能な塩又はそのプロドラッグ、或いは医薬的に受容可能なプロドラッグの塩が、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖血症、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂質血症、アテローマ性動脈硬化症、又は組織虚血症の治療において有用であることを開示している。これらの化合物は、本発明の適用から権利放棄される。
【００１９】
本発明の複素環式アミドは、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を保有し、そして従って２型糖尿病、インスリン抵抗性、症候群Ｘ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血及び肥満、特に２型糖尿病の治療における使用が予測される。
【００２０】
本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００２１】
【化７】
2004508376.tif 000005
【００２２】
［式中：
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−Ｓ−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｓ−、−Ｏ−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＲ４−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ４＝Ｎ−、−ＮＲ６−ＣＲ４＝ＣＲ５−及び−ＣＲ４＝ＣＲ５−ＮＲ６−から選択され；
ここにおいてＲ４及びＲ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立に選択され、；
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環基及び（複素環基）Ｃ１−６アルキルから選択され；ここにおいてＲ１は、炭素において、Ｐから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができ、そしてここにおいて前記複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素はＲから選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、スルファモイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ及び−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ基から選択され；
ここにおいてＥ及びＧは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＳＯ２ＮＲａ−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＣ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２−から独立に選択され；ここにおいてＲａ及びＲｂは、水素、又はＶ基によって所望により置換されているＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｆは、一つ又はそれより多いＱによって所望により置換されているＣ１−６アルキレンであるか或いは直接結合であり；
Ｈは、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル及び複素環基から選択され；ここにおいてＨは、炭素において、Ｓから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができ、そしてここにおいて前記複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素はＴから選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０〜４から選択され；ここにおいてＲ１の意義は、同一であるか又は異なっていることができ；そしてここにおいてＲ３の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
Ｐ、Ｓ及びＱは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及び複素環基から独立に選択され；ここにおいてＰ、Ｓ及びＱは、炭素において、Ｖから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により、そして独立に置換されていることができ、そしてここにおいて前記複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素はＵから選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｖは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、及び４−ヒドロキシピペリジノカルボニルから選択され；
Ｒ、Ｔ及びＵは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択され、ここにおいてＲ、Ｔ及びＵは、炭素において、Ｖから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により、そして独立に置換されていることができる；］
の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供し；
但し：
ｉ）−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、Ｒ２−（ＣＲ１Ｒ３）ｎ−は、アミノ、１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）ジオン−３−イル、１−メチル−５−フェニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（Ｅ）（１，４）ジアゼピン−３−イル、２−（４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル、３−（４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−１−イル）プロピル、２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−モルホリノエチル又は２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルであることはできず；
ｉｉ）−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−である場合、Ｒ２−（ＣＲ１Ｒ３）ｎ−は、アミノ又は１−メチル−５−フェニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（Ｅ）（１，４）ジアゼピン−３−イルであることはできず；
ｉｉｉ）−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−ＣＨ＝Ｃ（ＳＯ２ＮＨ２）−Ｓ−である場合、Ｒ２−（ＣＲ１Ｒ３）ｎ−は、メチル又はイソブチルであることはできず；そして
ｉｖ）−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、最初に定義したように、ｎが１であり、Ｒ１がアリールメチル、置換されたアリールメチル、（複素環基）メチル、及び置換された（複素環基）メチルであり、そしてＲ３が水素である場合、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ基又は−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ基ではないことを条件とし、ここにおいてＡは、ＮＲｄＲｄ、−ＮＲａＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、又は以下の式：
【００２３】
【化８】
2004508376.tif 000006
【００２４】
であり；
それぞれのＲａ及びＲｂは、独立に水素又は−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；
それぞれのＲｄは、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたアリールであり；
それぞれのＲｃは、独立に水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、又は−ＮＲａＲａであり；そしてそれぞれのｎは独立に１〜３であり、そして
Ｘ１は、ＮＲａ、−ＣＨ２−、Ｏ又はＳである。
【００２５】
もう一つの側面において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００２６】
【化９】
2004508376.tif 000007
【００２７】
［式中：
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−Ｓ−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｓ−、−Ｏ−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＲ４−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ４＝Ｎ−、−ＮＲ６−ＣＲ４＝ＣＲ５−及び−ＣＲ４＝ＣＲ５−ＮＲ６−から選択され；
ここにおいてＲ４及びＲ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立に選択され、；
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環基及び（複素環基）Ｃ１−６アルキルから選択され；ここにおいてＲ１は、炭素において、Ｐから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができ、そしてここにおいて前記複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素はＲから選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、スルファモイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ及び−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ基から選択され；
ここにおいてＥ及びＧは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＳＯ２ＮＲａ−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＣ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２−から独立に選択され；ここにおいてＲａ及びＲｂは、水素又はＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｆは、一つ又はそれより多いＱによって所望により置換されているＣ１−６アルケニルであるか或いは直接結合であり；
Ｈは、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル及び複素環基から選択され；ここにおいてＨは、炭素において、Ｓから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができ、そしてここにおいて前記複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素はＴから選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０〜４から選択され；ここにおいてＲ１の意義は、同一であるか又は異なっていることができ；そしてここにおいてＲ３の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
Ｐ、Ｓ及びＱは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及び複素環基から独立に選択され；ここにおいてＰ、Ｓ及びＱは、炭素において、Ｖから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により、そして独立に置換されていることができ、そしてここにおいて前記複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素はＵから選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｖは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；
Ｒ、Ｔ及びＵは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択される；］
の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供し；
但し：ｉ）−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、Ｒ２−（ＣＲ１Ｒ３）ｎ−は、アミノ、１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）ジオン−３−イル、１−メチル−５−フェニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（Ｅ）（１，４）ジアゼピン−３−イル、２−（４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル、３−（４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−１−イル）プロピル、２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−モルホリノエチル又は２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルであることはできず；ｉｉ）−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−である場合、Ｒ２−（ＣＲ１Ｒ３）ｎ−は、アミノ又は１−メチル−５−フェニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（Ｅ）（１，４）ジアゼピン−３−イルであることはできず；ｉｉｉ）−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−ＣＨ＝Ｃ（ＳＯ２ＮＨ２）−Ｓ−である場合、Ｒ２−（ＣＲ１Ｒ３）ｎ−は、メチル又はイソブチルであることはできず；そしてｉｖ）−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、最初に定義したようであり、ｎが１であり、Ｒ１がアリールメチル、置換されたアリールメチル、（複素環基）メチル、及び置換された（複素環基）メチルであり、そしてＲ３が水素である場合、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ基又は−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ基ではないことを条件とし、ここにおいてＡは、ＮＲｄＲｄ、−ＮＲａＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、又は以下の式：
【００２８】
【化１０】
2004508376.tif 000008
【００２９】
であり；
それぞれのＲａ及びＲｂは、独立に水素又は−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；
それぞれのＲｄは、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたアリールであり；
それぞれのＲｃは、独立に水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、又は−ＮＲａＲａであり；そしてそれぞれのｎは独立に１〜３であり、そして
Ｘ１は、ＮＲａ、−ＣＨ２−、Ｏ又はＳである。
【００３０】
本明細書において、“アルキル”の用語は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含むが、しかし“プロピル”のような個々のアルキル基への言及は、直鎖のもののみに対して特異的である。例えば、“Ｃ１−６アルキル”は、Ｃ１−４アルキル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。然しながら、‘プロピル’のような個々のアルキル基への言及は、直鎖のもののみに対して特異的であり、そして‘イソプロピル’のような個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖のものに対して特異的である。同様な慣例は他のラジカルに適用され、例えば“アリールＣ１−６アルキル”は、アリールＣ１−４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル及び２−フェニルエチルを含む。“ハロ”の用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００３１】
所望による置換基が“一つ又はそれより多い”基から精選される場合、この定義が、指定された群の一つから精選される全ての置換基或いは規定された群の二つ又はそれより多くから精選される置換基を含むことは了解されることである。
【００３２】
“複素環基”は、その少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄又は酸素から精選され、他に規定されない限り炭素又は窒素連結であることができる、飽和、部分的に飽和又は不飽和の４〜１２個の原子を含有する単環又は二環式環であり、ここにおいて−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置き換えられることができ、そして環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。用語“複素環基”の例及び適した意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ジオキソラニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、２−オキサゾリジノニル、５−イソオキサゾロニル、ベンゾ−３−アゼピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、３−ピラゾリン−５−オニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンである。好ましくは“複素環基”は、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ジオキソラニル、イソチアゾリジニル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、２−オキサゾリジノニル、５−イソオキサゾロニル、ベンゾ−３−アゼピニル、ヒダントイニル、１，４−ベンゾジオキサニル、チオモルホリノ、３−ピラゾリン−５−オニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、及び２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンである。
【００３３】
“アリール”は、４〜１２個の炭素原子を含有する部分的に飽和の又は不飽和の単環又は二環式環であり、ここにおいて−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置き換えられていることができる。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（テトラリニル）又はインダニルである。更に好ましくはアリールは、フェニル、ナフチル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。最も好ましくはアリールは、フェニル、又はナフチルである。
【００３４】
“Ｃ１−６アルカノイルオキシ”の例は、アセトキシである。“Ｃ１−６アルコキシカルボニル”の例は、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルを含む。“Ｃ１−６アルコキシカルカルボニルアミノ”の例は、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルアミノを含む。“Ｃ１−６アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。“Ｃ１−６アルカノイルアミノ”の例は、ホルムアミド、アセトアミド、及びプロピオニルアミノを含む。“ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ”の例は、Ｃ１−４アルキルスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルを含む。“Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ”の例は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ及びプロピルスルホニルアミノを含む。“Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ”の例は、メチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ、エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ及びプロピルスルホニル−Ｎ−エチルアミノを含む。“Ｃ１−６アルカノイル”の例は、Ｃ１−４アルカノイル、プロピオニル及びアセチルを含む。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ”の例は、メチルアミノ及びエチルアミノを含む。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ”の例は、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを含む。“Ｃ２−６アルケニル”の例は、ビニル、アリル及び１−プロペニルである。“Ｃ２−６アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル”の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル”の例は、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルバモイル及びエチルアミノカルバモイルである。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ジメチルアミノカルバモイル及びメチルエチルアミノカルバモイルである。“Ｃ３−８シクロアルキル環”の例は、シクロプロピル及びシクロヘキシルである。“（複素環基）Ｃ１−６アルキル”の例は、ピリジルメチル、３−モルホリノプロピル及び２−ピリミド−２−イルエチルを含む。“Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６シクロアルキル”の例は、シクロプロピルメチル及び２−シクロヘキシルプロピルを含む。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルアミノ”は、Ｎ−（メチル）スルファモイルアミノ及びＮ−（エチル）スルファモイルアミノである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルアミノ”の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルアミノ及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルアミノである。“Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル”の例は、メチルスルホニルアミノカルボニル、エチルスルホニルアミノカルボニル及びプロピルスルホニルアミノカルボニルを含む。
【００３５】
本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との、例えば酸付加塩である。更に、充分に酸性である本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩又は生理学的に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００３６】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、例えばヒト又は動物の体内で加水分解されて、母体酸又はアルコールを産出する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシに対する適した医薬的に受容可能なエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−オニルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、そして本発明の化合物中のいずれものカルボキシ基において形成することができる。
【００３７】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、リン酸エステルのような無機エステル並びにα−アシルオキシアルキルエーテル及びエステル分解のｉｎ　ｖｉｖｏの加水分解の結果として母体ヒドロキシ基を与える関連する化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを含む。ヒドロキシに対するｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを与える）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルを含む。ベンゾイルの置換基の例は、ベンゾイル環の３−又は４−位に、環の窒素原子からメチレン基を経由して連結されたモルホリノ及びピペラジルを含む。
【００３８】
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性体中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有することができ、そして本発明が、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を保有する、全てのこのような光学、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含することは了解されることである。
【００３９】
本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を保有する、式（Ｉ）の化合物のいずれもの、そして全ての互変異性体の形態に関する。
式（Ｉ）のある種の化合物が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に了解されることである。本発明が、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を保有する、全てのこのような溶媒和された形態を包含することは了解されることである。
【００４０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−及びｎの好ましい意義は以下の通りである。このような意義は、本明細書中で先に又は以下に定義される、定義、請求項又は態様のいずれにおいても、当てはまる場合は使用することができる。
【００４１】
好ましくは−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−Ｓ−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｓ−、−Ｏ−ＣＲ４＝ＣＲ５−、及び−Ｎ＝ＣＲ４−Ｓ−から選択される。
更に好ましくは−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−Ｓ−ＣＲ４＝ＣＲ５−及び−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｓ−から選択される。
【００４２】
本発明の一つの側面において、好ましくは−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−Ｓ−ＣＲ４＝ＣＲ５−から選択される。
本発明のもう一つの側面において、好ましくは−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｓ−から選択される。
【００４３】
好ましくはＲ４及びＲ５は、水素、ハロ又はＣ１−６アルキルから独立に選択される。
更に好ましくはＲ４及びＲ５は、水素、塩素、臭素又はメチルから独立に選択される。
【００４４】
特にＲ４及びＲ５は、水素又は塩素から独立に選択される。
更に特にＲ４及びＲ５は、両方とも塩素である。
好ましくは−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−Ｓ−Ｃ（Ｃｌ）＝Ｃ（Ｃｌ）−、−Ｓ−Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨ−、−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−、−Ｓ−Ｃ（Ｂｒ）＝ＣＨ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｍｅ）−Ｓ−及び−Ｓ−ＣＨ＝ＣＣｌ−から選択される。更に好ましくは−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−Ｓ−Ｃ（Ｃｌ）＝Ｃ（Ｃｌ）−、−Ｓ−Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨ−、−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−、−Ｓ−Ｃ（Ｂｒ）＝ＣＨ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−及び−Ｎ＝Ｃ（Ｍｅ）−Ｓ−から選択される。
【００４５】
最も好ましくは−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−Ｓ−Ｃ（Ｃｌ）＝Ｃ（Ｃｌ）−、−Ｓ−Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨ−及び−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−から選択される。
特に−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−Ｓ−Ｃ（Ｃｌ）＝Ｃ（Ｃｌ）−から選択される。
【００４６】
本発明の一つの側面において、好ましくはＲ６は水素である。
本発明のもう一つの側面において、好ましくはＲ６はＣ１−６アルキルである。
好ましくはＲ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールＣ１−６アルキル及び（複素環基）Ｃ１−６アルキルから選択され；ここにおいてＲ１は、炭素において、Ｐから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができ；そして
Ｐは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される。
【００４７】
更に好ましくは、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシカルボニル、ベンジル及びイミダゾール−４−イルメチルから選択され；ここにおいてＲ１は、炭素において、Ｐから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができ；そして
Ｐは、ヒドロキシ及びメシル−Ｎ−（メチル）アミノから選択される。
【００４８】
特にＲ１は、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシカルボニル、メシル−Ｎ−（メチル）アミノメチル、ベンジル、ヒドロキシメチル及びイミダゾール−４−イルメチルから選択される。
【００４９】
更に特にＲ１は、水素、メシル−Ｎ−（メチル）アミノメチル又はベンジルから選択される。
好ましくはＲ２は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル及び−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ基から選択され；
ここにおいてＥ及びＧは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＳＯ２−及び−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ−から独立に選択され；ここにおいてＲａは、水素であり；
Ｆは、一つ又はそれより多いＱによって所望により置換されているＣ１−６アルキレンであるか或いは直接結合であり；
Ｈは、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル及び複素環基から選択され；ここにおいてＨは、炭素において、Ｓから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができ、そしてここにおいて前記複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素はＴから選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｓは、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ及びアリールから選択され；ここにおいてＳは、炭素において、Ｖから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができ；
Ｑは、ヒドロキシであり；
Ｖは、カルバモイルであり；そして
Ｔは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルから独立に選択される。
【００５０】
更に好ましくはＲ２は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ、メシルアミノカルボニル及び−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ基から選択され；
ここにおいてＥ及びＧは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＳＯ２−及び−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ−から独立に選択され；ここにおいてＲａは、水素であり；
Ｆは、一つ又はそれより多いＱによって所望により置換されているメチレンであるか或いは直接結合であり；
Ｈは、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、チオモルホリノ、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オニル、５−オキソ−３−ピラゾリニル、２−オキサゾリジノニル、５−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オニル、５−オキソ−２−イソオキサゾリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、キノリル、１，３−ジオキソラニル及びチエニルから選択され；ここにおいてＨは、炭素において、Ｓから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができ、そしてここにおいて前記複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素はＴから選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｓは、フッ素、塩素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、スルファモイル、ウレイド、メチル、エチル、メトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、アセトアミド及びフェニルから選択され；ここにおいてＳは、炭素において、Ｖから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができ；
Ｑは、ヒドロキシであり；
Ｖは、カルバモイルであり；そして
Ｔは、メチル又はフェニルから独立に選択される。
【００５１】
特にＲ２は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル−アミノ、メシルアミノカルボニル、２−メトキシフェニル、フェノキシ、２−フェニルシクロプロピル、チエン−２−イル、４−フルオロフェニル、ベンゾイル、チオモルホリノ、アニリノカルボニル、ピリド−２−イルアミノ、チアゾール−２−イル、ベンジルスルホニルアミノ、２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン−３−イル、１−フェニル−２，３−ジメチル−５−オキソ−３−ピラゾリン−４−イル、３−フェニル−２−オキサゾリジノン−５−イル、５−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オニル、３−フェニル−５−オキソ−２−イソオキサゾリン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、２，５−ジオキソイミダゾリジン−３−イル、ナフト−２−イルアミノカルボニル、フェニル、４−スルファモイルフェネチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−スルファモイルフェニル、アニリノ、４−ヒドロキシフェニル、キノリン−３−イル、４−クロロフェニル、２−メトキシピリド−５−イル、３−メチルイソチアゾール−５−イル、３−トリフルオロメチルピリド−２−イル、テトラゾール−５−イル、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ベンゾイミダゾール−２−イル、２−トリフルオロメチルピリド−５−イル、ピリダジン−２−イル、ピリダジン−３−イルオキシ、ピリド−２−イル、イミダゾール−５−イル、４−アセトアミドフェノキシ、２−ウレイドチアゾール−４−イル、ベンジルチオ、２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル、４−カルバモイルメチルフェノキシ、（Ｎ−ベンジルカルバモイルメチル）、フェネチル、３−フェニルプロピル、［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］、−（α，α−ジメチルフェネチル）、（１−フェニルシクロブチル）メチル）、（β−メチルフェネチル）、（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）、ベンジル、（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）、（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）、［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］、［Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバモイルメチル］、［Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバモイルメチル］、［Ｎ−（４−ニトロフェニル）カルバモイルメチル］、［Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）カルバモイルメチル］、［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバモイルメチル］、［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）カルバモイルメチル］、［Ｎ−（３−クロロフェニル）Ｎ−メチルカルバモイル−メチル］、［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］、［Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル］、［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル−メチル］、［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル］、［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイルメチル］、［Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバモイルメチル］、｛Ｎ−［ビス（ヒドロキシメチル）メチル］カルバモイルメチル｝、［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイルメチル］、［Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−カルバモイルメチル］、［Ｎ−（５−イソキノリル）カルバモイルメチル］、［Ｎ−（３−ヒドロキシメチル）フェニル］−カルバモイルメチル］、｛Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］カルバモイル−メチル｝、［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−カルバモイルメチル］、［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）カルボニル−メチル］、［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチルカルバモイルメチル］、［Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジノ）−カルバモイルメチル］、（Ｎ−シクロペンチルカルバモイルメチル）、（Ｎ−イソプロピル−カルバモイルメチル）、（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）、（チオモルホリン−カルボニルメチル）、（モルホリノ−カルボニルメチル）、［（１，１−ジオキソチオモルホリノ）カルボニル−メチル］、［（１−オキソチオモルホリノ）−カルボニルメチル］、（２−インダニル）、（ベンゾ［１，２］オキサゾール−３−イルメチル）、｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝、（４−フェニルイソオキサゾール−３−イルメチル）、｛２−［２−（２−モルホリノ−エトキシ）フェニル］エチル｝、｛２−［２−（メトキシカルボニル−メトキシ）フェニル］エチル｝、｛２−［２−（カルボキシ−メトキシ）フェニル］エチル｝、［２−（３−メトキシフェニル）エチル］、（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）、｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エチル｝、｛２−［２−（カルバモイルメトキシ）フェニル］エチル｝、｛２−［２−（Ｎ−メチルカルバモイルメトキシ）フェニル］エチル｝、｛２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−メトキシ）フェニル］エチル｝、２−［２−（モルホリノカルボニルメトキシ）−フェニル］エチル、２−［２−（Ｎ−ベンジルカルバモイルメトキシ）フェニル］エチル、２−［２−（４−ヒドロキシピペリジノカルボニルメトキシ）フェニル］エチル、［１−（５−エトキシカルボニル−１，３，４−オキサジアゾ−２−イル）−２−フェニルエチル］、［１−（４−メトキシカルボニル−オキサゾ−５−イル）−２−フェニルエチル］、［２−フェニルエチル−１−（ピリド−３−イル）］、［２−フェニルエチル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾ−５−イル）］、（１−ヒドロキシインダン−２−イル）、［（１Ｓ，２Ｓ）−２−インダン−１−オール］、［（１Ｒ，２Ｒ）−２−インダン−１−オール］、（３−インダニル）、（１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）、（６−フルオロ−１−ヒドロキシインダン−２−イル）、（７−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）、−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］、（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル）、−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）メチル］カルバモイルメチル｝、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］、（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル）、｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）メチル］カルバモイルメチル｝、（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）、（１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）、（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）、（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［２］アゼピン−４−イル）、（１−メトキシインダン−２−イル）、｛１−［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ］インダン−２−イル｝、（１−アミノインダン−２−イル）］、（１−アセトアミドインダン−２−イル）、［１−（メタンスルホンアミド）インダン−２−イル］、［１−（メチルアミノ）インダン−２−イル］、又は［１−（Ｎ−メチルアセトアミド）インダン−２−イル］から選択される。
【００５２】
更に特にＲ２は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ、メシルアミノカルボニル、２−メトキシフェニル、フェノキシ、２−フェニルシクロプロピル、チエン−２−イル、４−フルオロフェニル、ベンゾイル、チオモルホリノ、アニリノカルボニル、ピリド−２−イルアミノ、チアゾール−２−イル、ベンジルスルホニルアミノ、２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン−３−イル、１−フェニル−２，３−ジメチル−５−オキソ−３−ピラゾリン−４−イル、３−フェニル−２−オキサゾリジノン−５−イル、５−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オニル、３−フェニル−５−オキソ−２−イソオキサゾリン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、２，５−ジオキソイミダゾリジン−３−イル、ナフト−２−イルアミノカルボニル、フェニル、４−スルファモイルフェネチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−スルファモイルフェニル、アニリノ、４−ヒドロキシフェニル、キノリン−３−イル、４−クロロフェニル、２−メトキシピリド−５−イル、３−メチルイソチアゾール−５−イル、３−トリフルオロメチルピリド−２−イル、テトラゾール−５−イル、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ベンゾイミダゾール−２−イル、２−トリフルオロメチルピリド−５−イル、ピリダジン−２−イル、ピリダジン−３−イルオキシ、ピリド−２−イル、イミダゾール−５−イル、４−アセトアミドフェノキシ、２−ウレイドチアゾール−４−イル、ベンジルチオ、２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル及び４−カルバモイルメチルフェノキシから選択される。
【００５３】
最も特にＲ２は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、フェノキシ、２−フェニルシクロプロピル、チエン−２−イル、４−フルオロフェニル、ベンゾイル、チオモルホリノ、アニリノカルボニル、ピリド−２−イルアミノ又はチアゾール−２−イルから選択される。
【００５４】
好ましくはＲ３は、水素である。
好ましくはｎは、０〜３から選択され；ここにおいてＲ１の意義は、同一であるか又は異なっていることができ；そしてここにおいてＲ３の意義は同一であるか又は異なっていることができる。
【００５５】
更に好ましくはｎは、０〜２から選択され；ここにおいてＲ１の意義は、同一であるか又は異なっていることができ；そしてここにおいてＲ３の意義は同一であるか又は異なっていることができる。
【００５６】
本発明の一つの側面において、好ましくはｎは２であり；ここにおいてＲ１の意義は、同一であるか又は異なっていることができ；そしてここにおいてＲ３の意義は同一であるか又は異なっていることができる。
【００５７】
本発明の一つの側面において、好ましくはｎは１である。
本発明の一つの側面において、好ましくはｎは０である。
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つ或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルである。
【００５８】
もう一つの側面において、本発明は：
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｓ−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｓ−、−Ｏ−ＣＲ４＝ＣＲ５−及び−Ｎ＝ＣＲ４−Ｓ−から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロ又はＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールＣ１−６アルキル及び（複素環基）Ｃ１−６アルキルから選択され；ここにおいてＲ１は、炭素において、Ｐから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができ；そして
Ｐは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択され；
Ｒ２が、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル及び−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ基から選択され；
ここにおいてＥ及びＧは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＳＯ２−及び−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ−から独立に選択され；ここにおいてＲａは水素であり；
Ｆは、一つ又はそれより多いＱによって所望により置換されているＣ１−６アルケニルであるか或いは直接結合であり；
Ｈは、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル及び複素環基から選択され；ここにおいてＨは、炭素において、Ｓから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができ、そしてここにおいて前記複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素はＴから選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｓは、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ及びアリールから選択され；ここにおいてＳは、炭素において、Ｖから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができ；
Ｑは、ヒドロキシであり；
Ｖは、カルバモイルであり；そして
Ｔは、Ｃ１−４アルキル又はフェニルから独立に選択され；
Ｒ３が、水素であり；
ｎは、０〜３から選択され；ここにおいてＲ１の意義は、同一であるか又は異なっていることができる；
式（Ｉ）の化合物（先に描写した通りの）或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供し；
但し：
ｉ）−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、Ｒ２−（ＣＲ１Ｒ３）ｎ−は、１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）ジオン−３−イル、１−メチル−５−フェニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（Ｅ）（１，４）ジアゼピン−３−イル、２−（４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル、３−（４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−１−イル）プロピル、２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル又は２−モルホリノエチルであることはできず；
ｉｉ）−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−である場合、Ｒ２−（ＣＲ１Ｒ３）ｎ−は、１−メチル−５−フェニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（Ｅ）（１，４）ジアゼピン−３−イルであることはできず；そして
ｉｉｉ）−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、最初に定義したように、ｎが１であり、Ｒ１がアリールメチル、置換されたアリールメチル、（複素環基）メチル、及び置換された（複素環基）メチルであり、そしてＲ３が水素である場合、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ基又は−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ基ではないことを条件とし、
ここにおいてＡは、ＮＲｄＲｄ、−ＮＲａＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、又は以下の式：
【００５９】
【化１１】
2004508376.tif 000009
【００６０】
であり；
それぞれのＲａ及びＲｂは、独立に水素又は−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；
それぞれのＲｄは、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたアリールであり；
それぞれのＲｃは、独立に水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、又は−ＮＲａＲａであり；そしてそれぞれのｎは独立に１〜３であり、そして
Ｘ１は、ＮＲａ、−ＣＨ２−、Ｏ又はＳである。
【００６１】
なおもう一つの側面において、本発明は：
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｓ−Ｃ（Ｃｌ）＝Ｃ（Ｃｌ）−、−Ｓ−Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨ−、−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−、−Ｓ−Ｃ（Ｂｒ）＝ＣＨ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−及び−Ｎ＝Ｃ（Ｍｅ）−Ｓ−から選択され；
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシカルボニル、メシル−Ｎ−（メチル）アミノメチル及びヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ２が、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ、メシルアミノカルボニル、２−メトキシフェニル、フェノキシ、２−フェニルシクロプロピル、チエン−２−イル、４−フルオロフェニル、ベンゾイル、チオモルホリノ、アニリノカルボニル、ピリド−２−イルアミノ、チアゾール−２−イル、ベンジルスルホニルアミノ、２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン−３−イル、１−フェニル−２，３−ジメチル−５−オキソ−３−ピラゾリン−４−イル、３−フェニル−２−オキサゾリジノン−５−イル、５−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オニル、３−フェニル−５−オキソ−２−イソオキサゾリン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、２，５−ジオキソイミダゾリジン−３−イル、ナフト−２−イルアミノカルボニル、フェニル、４−スルファモイルフェネチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−スルファモイルフェニル、アニリノ、４−ヒドロキシフェニル、キノリン−３−イル、４−クロロフェニル、２−メトキシピリド−５−イル、３−メチルイソチアゾール−５−イル、３−トリフルオロメチルピリド−２−イル、テトラゾール−５−イル、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ベンゾイミダゾール−２−イル、２−トリフルオロメチルピリド−５−イル、ピリダジン−２−イル、ピリダジン−３−イルオキシ、ピリド−２−イル、イミダゾール−５−イル、４−アセトアミドフェノキシ、２−ウレイドチアゾール−４−イル、ベンジルチオ、２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル及び４−カルバモイルメチルフェノキシから選択され；
Ｒ３が、水素であり；そして
ｎが、０〜３から選択され；ここにおいてＲ１の意義は、同一であるか又は異なっていることができる；
式（Ｉ）の化合物（先に描写した通りの）或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００６２】
第１の好ましい側面において、本発明は：
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｓ−ＣＲ４＝ＣＲ５−又は−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｓ−から選択され；
ここにおいてＲ４及びＲ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立に選択され；
ｎは、０であり；
Ｒ２が、−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ基であり；
ここにおいてＥ、Ｆ及びＧは、それぞれ直接結合であり；
Ｈは、所望によりベンゾ環に縮合したＣ３−１２シクロアルキルであり、ここにおいてＨは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及び複素環基から独立に選択される一つ又はそれより多いＳ基によって、炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいてＳは、炭素において、Ｖから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができ；
Ｖは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、及び４−ヒドロキシピペリジノカルボニルから選択される；
式（Ｉ）の化合物（先に描写した通りの）或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００６３】
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５の好ましい意義は以下の通りである。このような意義は、本明細書中で先に又は以下に定義される、定義、請求項又は態様のいずれにおいても、当てはまる場合は使用することができる。
【００６４】
この第１の好ましい側面において、好ましくはＲ４及びＲ５は、水素、ハロ又はＣ１−６アルキルから独立に選択される。
この第１の好ましい側面において、好ましくはＨは、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル又はシクロプロピルである。更に好ましくはＨは、インダニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。最も好ましくはＨは、インダニルである。
【００６５】
この第１の好ましい側面において、好ましくはＳは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル及びアリールから独立に選択される。更に好ましくはＳは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルコキシカルボニルアミノから選択される。
【００６６】
第２の好ましい側面において、本発明は：
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｓ−ＣＲ４＝ＣＲ５−又は−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｓ−から選択され；
ここにおいてＲ４及びＲ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立に選択され；
ｎは、０であり；
Ｒ２は、−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ基であり；
ここにおいてＥ、Ｆ及びＧは、それぞれ直接結合であり；そして
Ｈは、以下の式：
【００６７】
【化１２】
2004508376.tif 000010
【００６８】
の環式アミドであり、式中、ｋ及びｌの合計が２又は３であるように、ｋは、０、１、２又は３であり、そしてｌは、０、１、２又は３であり、そしてここにおいてｋ又はｌによって決定される炭素原子の一つは、硫黄によって置き換えられていることができ、そしてここにおいてＨは、炭素において、Ｓから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換され、そして窒素において、Ｔから選択される基によって独立に所望により置換されていることができ；
Ｓは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及び複素環基から選択され；ここにおいてＳは、炭素において、Ｖから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により、そして独立に置換されていることができ、そしてここにおいて前記複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素はＵから選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｔ及びＵは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択され、ここにおいてＴ及びＵは、炭素において、Ｖから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により、そして独立に置換されていることができ；
Ｖは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、Ｎ−ベンジルカルバモイル及び４−ヒドロキシピペリジノカルボニルから選択される；
式（Ｉ）の化合物（先に描写した通りの）或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００６９】
Ｒ４、Ｒ５及びＨの好ましい意義は以下の通りである。このような意義は、本明細書中で先に又は以下に定義される、定義、請求項又は態様のいずれにおいても、当てはまる場合は使用することができる。
【００７０】
この第２の好ましい側面において、好ましくはＲ４及びＲ５は、水素、ハロ又はＣ１−６アルキルから独立に選択される。
この第２の好ましい側面において、好ましくはＨは、炭素において、Ｓから選択される一つ又はそれより多い基によってそれぞれ所望により置換されている、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５］チアゼピン−３−イル、２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピニル又は３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピニルであり、ここにおいてＳは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから選択され、そしてＴから選択される基によって、窒素においてそれぞれ独立に所望により置換され、ここにおいてＴは、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルカノイルから選択される。
【００７１】
更に好ましくはＨは、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５］チアゼピン−３−イル、５−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−イル、２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル又は３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−４−イルである。
【００７２】
第３の好ましい側面において、本発明は：
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｓ−ＣＲ４＝ＣＲ５−又は−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｓ−から選択され；
ここにおいてＲ４およびＲ５は、水素、ハロ又はＣ１−６アルキルから独立に選択され；
ｎは、１であり；
Ｒ１が、水素又はアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ基から選択され；
ここにおいてＥ、Ｆ及びＧは、それぞれ直接結合であり；
Ｈは、少なくとも一つの窒素原子並びに酸素及び硫黄から選択される一つ又は二つの環の原子を含有する不飽和の５員の複素環基であり、そしてここにおいてＨは、炭素において、一つ又はそれより多い、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル及びアリール基から独立に選択されるＳ基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルである；
式（Ｉ）の化合物（先に描写した通りの）又はその医薬的に受容可能な塩を提供する。
【００７３】
Ｒ１、Ｒ３及びＨの好ましい意義は以下の通りである。このような意義は、本明細書中で先に又は以下に定義される、定義、請求項又は態様のいずれにおいても、当てはまる場合は使用することができる。
【００７４】
この第３の好ましい側面において、好ましくはＲ１は、水素又はベンジルから選択され、そして更に好ましくはベンジルである。
この第３の好ましい側面において、好ましくはＲ３は、水素である。
【００７５】
この第３の好ましい側面において、好ましくはＨは、１，３，４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又は１，２，４−オキサジアゾリルである。更に好ましくはＨは、５−エトキシカルボニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、４−フェニルイソオキサゾール−３−イル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、４−メトキシカルボニルオキサゾール−５−イル又は３−メチルイソオキサゾール−５−イルである。
【００７６】
この第３の好ましい側面において、好ましくはＨは、炭素において、一つ又はそれより多い、ハロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル及びアリール基から独立に選択されるＳ基によって所望により置換されていることができる。好ましくはＳは、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル又はフェニルである。
【００７７】
第４の好ましい側面において、本発明は：
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｓ−ＣＲ４＝ＣＲ５−又は−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｓ−から選択され；
ここにおいてＲ４およびＲ５は、水素、ハロ又はＣ１−６アルキルから独立に選択され；
ｎが、０であり；
Ｒ２が、−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ基であり；
ここにおいてＥは、直接結合であり；
Ｆは、メチレンであり；
ここにおいてＧは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−であり、ここにおいてＲａは、水素又はＶ基によって所望により置換されているＣ１−６アルキルから選択され；
Ｈは、炭素において、Ｓから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができるアリールであり；
Ｓは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及び複素環基から選択され；ここにおいてＳは、炭素において、Ｖから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により、そして独立に置換されていることができ；
Ｖは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、及び４−ヒドロキシピペリジノカルボニルから選択される；
式（Ｉ）の化合物（先に描写した通りの）又はその医薬的に受容可能な塩を提供する。
【００７８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−及びｎの好ましい意義は以下の通りである。このような意義は、本明細書中で先に又は以下に定義される、定義、請求項又は態様のいずれにおいても、当てはまる場合は使用することができる。
【００７９】
この第４の好ましい側面において、好ましくはＨは、アリールである。
この第４の好ましい側面において、好ましくはＶは、シアノ又はヒドロキシである。
【００８０】
本発明の特定の化合物は：
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−フェノキシエチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−フェニル−１−シクロプロピル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）−１−（チアゾール−２−イル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（チオモルホリノ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−［Ｎ−（ベンゾイルメチル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−［Ｎ−（Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（チオモルホリノ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）−１−（チアゾール−２−イル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−［Ｎ−（ベンゾイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−［Ｎ−（２−フェニル−１−シクロプロピル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−［Ｎ−（２−フェノキシエチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（１−フェニルメタンスルホンアミド）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
３−クロロ−５−［Ｎ−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５］チアゼピン−３−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−［Ｎ−（ベンゾイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−［Ｎ−（２−フェニル−１−シクロプロピル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−［Ｎ−（Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−（Ｎ−｛２−［（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−［Ｎ−（２−フェノキシエチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）−１−（チアゾール−２−イル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（チオモルホリノ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２，３−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（４−スルファモイルフェニルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェネチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−（２−［（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）アミノ］エチル）カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［３−（５−テトラゾリル）プロピル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−｛Ｎ−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−［Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（フェニルアミノ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（β−（Ｒ）−ヒドロキシ−α−メチルフェネチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（β−ヒドロキシフェネチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（メトキシカルボニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−２−イル）カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−｛Ｎ−［（ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバモイル｝−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（６−トリフルオロメチルピリド−３−イル）メチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−ピリダジニル）メチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（ピリダジン−３−イルオキシ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−（Ｎ−｛２−［（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）アミノ］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（４−スルファモイルフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−（２−［１−ヒドロキシメチル−２−（４−イミダゾリル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−（２−［（３−キノリル）メチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−｛Ｎ−［３−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバモイル｝−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［３−（Ｎ−メチルスルホニルカルバモイル）プロピル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−｛［２−（グアニジノ）チアゾール−４−イル］メチルチオ｝エチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−｛Ｎ−［２−ベンジルチオ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバモイル｝−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（６−メトキシピリド−３−イル）メチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
（Ｓ）−２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（２−オキソ−３−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロオキサゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［３−（カルバモイルメチル）フェノキシ］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−（Ｎ−｛［６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝カルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−フェネチルカルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（３−フェニルプロピル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（α，α−ジメチルフェネチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（１−フェニルシクロブチル）メチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（β−メチルフェネチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−［Ｎ−（Ｎ−ベンジルカルバモイルメチル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−［Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（３−クロロフェニル）Ｎ−メチルカルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛Ｎ−［ビス（ヒドロキシメチル）メチル］カルバモイルメチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（５−イソキノリル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（３−ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］カルバモイルメチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）カルボニルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチルカルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジノ）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（チオモルホリノカルボニルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（モルホリノカルボニルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（１，１−ジオキソチオモルホリノ）カルボニルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（１−オキソチオモルホリノ）カルボニルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−［Ｎ−（２−インダニル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
５−［Ｎ−（ベンゾ［１，２］オキサゾール−３−イルメチル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（４−フェニルイソオキサゾール−３−イルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−（Ｎ−｛２−［２−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−（Ｎ−｛２−［２−（カルバモイルメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（Ｎ−メチルカルバモイルメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（モルホリノカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−（Ｎ−｛２−［２−（Ｎ−ベンジルカルバモイルメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシピペリジノカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
（Ｓ）−２−クロロ−５−｛Ｎ−［α−（５−エトキシカルボニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェネチル］カルバモイル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
（Ｓ）−２−クロロ−５−｛Ｎ−［α−（４−メトキシカルボニルオキサゾール−５−イル）フェネチル］カルバモイル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−｛Ｎ−［α−（３−ピリジル）フェネチル］カルバモイル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［α−（３−ピリジル）フェネチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
（Ｓ）−２−クロロ−５−｛Ｎ−［α−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェネチル］カルバモイル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（１−ヒドロキシインダン−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシインダン−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシインダン−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−［Ｎ−（１−ヒドロキシインダン−２−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（６−フルオロ−１−ヒドロキシインダン−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（７−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−インダニル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）メチル］カルバモイルメチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−［Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−［Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２−クロロ−５−［Ｎ−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［２］アゼピン−４−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（１−メトキシインダン−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛１−［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ］インダン−２−イル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−［Ｎ−（１−アミノインダン−２−イル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
５−［Ｎ−（１−アセトアミドインダン−２−イル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［１−（メタンスルホンアミド）インダン−２−イル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［１−（メチルアミノ）インダン−２−イル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；及び
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［１−（Ｎ−メチルアセトアミド）インダン−２−イル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール；
である。
【００８１】
本発明の好ましい側面は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩に関するものである。
本発明のもう一つの側面は、式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを調製するための方法を提供し、この方法（ここにおいてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−及びｎは、他に規定しない限り式（Ｉ）中で定義した通りである）は：
ａ）以下の式（ＩＩ）：
【００８２】
【化１３】
2004508376.tif 000011
【００８３】
の酸又はその活性化された誘導体を、以下の式（ＩＩＩ）：
【００８４】
【化１４】
2004508376.tif 000012
【００８５】
のアミンと反応させ；そしてその後必要な場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を、もう一つの式（Ｉ）の化合物に転換する；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去する；
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを形成すること；
を含んでなる。
【００８６】
上記の反応に対する特定の反応条件は、以下の通りである。
方法ａ）　式（ＩＩ）の酸及び式（ＩＩＩ）のアミンを、適したカップリング剤の存在中でいっしょにカップリングすることができる。適したカップリング剤として、当技術において既知の標準的なペプチドカップリング剤を、或いは例えばカルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ−イミド塩酸塩及びジシクロヘキシル−カルボジイミドを、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在中で、所望により塩基、例えばトリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン若しくは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジ−アルキル−ピリジンの存在中で使用することができる。適した溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドを含む。カップリング反応は、都合よくは−４０ないし４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００８７】
適した活性化された酸の誘導体は、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、及び活性エステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルを含む。これらの型の化合物のアミンとの反応は、当技術において公知であり、例えばこれらは、先に記載したもののような塩基の存在中で、先に記載したもののような適した溶媒中で反応させることができる。反応は、都合よくは−４０ないし４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００８８】
式（ＩＩ）の酸は、以下のスキーム１：
【００８９】
【化１５】
2004508376.tif 000013
【００９０】
によって調製することができる。
式（ＩＩａ）の化合物及び式（ＩＩＩ）のアミンは、商業的に入手可能であるか又はこれらは、既知の化合物であるか、或いはこれらは、当技術において既知の方法によって調製される。
【００９１】
本発明の化合物の環の各種の置換基のあるものは、標準的な芳香族置換反応によって導入するか、或いは上記に述べた方法に先立ち、又はその直後のいずれかの慣用的な官能基の修飾によって産出することができ、そしてこのようなことは、本発明の方法の側面に含まれることは認識されることである。このような反応及び修飾は、例えば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような手順に対する試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特定の例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばアシルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデルクラフツ条件下で使用するアシル基の導入；アルキルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデルクラフツ条件下で使用するアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入を含む。修飾の特定の例は、例えばニッケル触媒による接触的水素化、又は加熱を伴なう塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【００９２】
本明細書中で述べられる反応のいくつかにおいて、化合物中のいかなる敏感な基をも保護することが必要／所望されることができることは更に認識されるものである。保護が必要又は所望される場合、保護のために適した方法は、当業者にとって既知である。慣用的な保護基は、標準的な慣例にによって使用することができる（例示的に、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｍｔｈｅｓｉｓ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，１９９１を参照）。従って、反応物がアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中で述べたいくつかの反応において、これらの基を保護することが好ましいことであることができる。
【００９３】
アミノ又はアルキルアミノ基に対する適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に対する脱保護の条件は、保護基の精選によって必然的に変化する。従って、例えばアルカノイルのようなアシル基又はアルコキシカルボニル或いはアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって、或いはルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基に対する適した別の保護基は、例えばアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンによる処理によって除去することができるフタロイル基である。
【００９４】
ヒドロキシ基に対する適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基に対する脱保護の条件は、保護基の精選によって必然的に変化するものである。従って、例えばアルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
【００９５】
カルボキシ基に対する適した保護基は、例えばエステル化基、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができる例えばメチル又はエチル基、或いは酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができる例えばｔ−ブチル基、或いは例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる例えばベンジル基である。
【００９６】
保護基は、合成中のいかなる好都合な段階ででも、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができる。
本明細書中で先に記載したように、本発明中で定義した化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を保有する。この特性は、例えば以下に記載する手順を使用して評価することができる。
【００９７】
アッセイ
化合物の活性は、欧州特許出願公開ＥＰ　０　８４６　４６４　Ａ２に記載されているように、グルコース−１−リン酸の無機リン酸の放出を伴なうグリコーゲンへの転換であるグリコーゲン合成の方向における化合物の阻害効果を測定することによって決定される。反応は、１００μｌの体積で９６ウェルのマイクロプレート形式であった。無機リン酸の形成による光学濃度の変化を、６２０ｎＭでＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ　ｉＥＭＳ　Ｒｅａｄｅｒ　ＭＦ中で、（Ｎｏｒｄｌｉｅ　Ｒ．Ｃ　ａｎｄ　Ａｒｉｏｎ　Ｗ．Ｊ，Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９６６，６１９−６２５）の一般的方法によって測定した。反応は、０．１ｍｇのＩＩＩ型グリコーゲン、ウサギの筋肉からの０．１５ｕｇのグリコーゲンホスホリラーゼａ（ＧＰａ）及び０．５ｍＭのグルコース−１−リン酸を伴ない、０．５ｍＭのジチオトレイトールを含有する、ｐＨ７．２の、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２．２５ｍＭのエチレングリコール−ビス（ｂ−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、１００ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＤ−（＋）−グルコースのアッセイ緩衝液中である。ＧＰａは、２．５ｍｇ　ｍｌ−１のＩＩＩ型グリコーゲンを伴なうアッセイ緩衝溶液中で３０分間予備インキュベートする。４０μｌの酵素溶液を２５μｌのアッセイ緩衝溶液に加え、そして反応を２５μｌの２ｍＭのグルコース−１−リン酸の添加により開始する。試験される化合物を、アッセイ溶液中の１０μｌの１０％ＤＭＳＯ中で、アッセイ中の１％ＤＭＳＯの最終濃度で調製する。ＧＰａの阻害されない活性を、アッセイ緩衝溶液中の１０μｌの１０％ＤＭＳＯの存在中で測定し、そして最大阻害を３０μＭのＣＰ３２０６２６の存在中で測定する（Ｈｏｏｖｅｒ　ｅｔ　ａｌ（１９９８）Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ　４１，２９３４−８；Ｍａｒｔｉｎ　ｅｔ　ａｌ（１９９８）ＰＮＡＳ　９５，１７７６−８１）。反応を３０分後に、１％のラウリル硫酸ナトリウム及び１０ｕｇ　ｍｌ−１のアスコルビン酸を伴なう、３．４８％のＨ２ＳＯ４中の１２ｕｇ　ｍｌ−１の、５０μｌの酸性モリブデン酸アンモニウム溶液の添加により停止した。室温で３０分後、６２０ｎｍにおける吸光度を測定する。
【００９８】
アッセイを、１０μＭ又は１００μＭの阻害剤の試験濃度で行う。これらの濃度の片方又は両方で有意な阻害を表示する化合物は、更に阻害剤のある範囲の試験濃度を使用して評価して、酵素の反応を５０％阻害することが予測される濃度、ＩＣ５０を決定することができる。
【００９９】
活性は、以下のように計算される：−
％阻害＝（１−（化合物のＯＤ６２０−完全に阻害されたＯＤ６２０）／（阻害されない定格ＯＤ６２０−完全に阻害されたＯＤ６２０））×１００。
【０１００】
ＯＤ６２０＝６２０ｎＭにおける光学濃度。
上記のアッセイで試験した場合の本発明の化合物に対する典型的なＩＣ５０値は、１００μＭないし１ｎＭの範囲である。
【０１０１】
化合物の活性は、別にグリコーゲン分解における化合物の阻害効果を測定することによって決定され、グリコーゲンからのグルコース−１−リン酸の産出を、欧州特許出願公開ＥＰ　０　８４６　４６４　Ａ２、Ｐｅｓｃｅ等（Ｐｅｓｃｅ，Ｍ　Ａ，Ｂｏｄｏｕｒｉａｎ，Ｓ　Ｈ，Ｈａｒｒｉｓ，Ｒ　Ｃ，ａｎｄ　Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ｊ　Ｆ（１９７７）Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２３，１１７１−１７１７）の一般的方法に記載されているような、多酵素カップリングアッセイによってモニターする。反応は、５０μｌの体積の３８４ウェルマイクロプレート形式であった。補因子ＮＡＤのＮＡＤＨへの転換による蛍光の変化を、Ｔｅｃａｎ　Ｕｌｔｒａ　Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ　Ｒｅａｄｅｒで、３４０ｎＭの励起、４６５ｎｍの放射で測定する。反応は、０．５ｍＭのジチオトレイトールを含有する、ｐＨ７．２の、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、３．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのエチレングリコール−ビス（ｂ−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、１００ｍＭのＫＣｌ、８ｍＭのＤ−（＋）−グルコースのアッセイ緩衝溶液中である。２０ｎＭのヒト組換え肝臓グリコーゲンホスホリラーゼａ（ｈｒｌ　ＧＰａ）を、６．２５ｍＭのＮＡＤ、１．２５ｍｇのＩＩＩ型グリコーゲンを試薬緩衝液に１．２５ｍｇ　ｍｌ−１で伴なうアッセイ緩衝溶液中で、３０分間予備インキュベートする。カップリング酵素、ホスホグルコムターゼ及びグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｓｉｇｍａ）を、試薬緩衝液中でウェル当たり０．２５単位の最終濃度で調製する。２０μｌのｈｒｌ　ＧＰａ溶液を、１０μｌの化合物の溶液に加え、そして反応を２０ｕｌのカップリング酵素溶液の添加により開始する。試験される化合物は、アッセイ緩衝溶液中の１０μｌの５％ＤＭＳＯ中で、アッセイ中の１％ＤＭＳＯの最終濃度で調製する。ＧＰａの阻害されない活性を、アッセイ緩衝溶液中の１０μｌの５％ＤＭＳＯの存在中で測定し、そして最大阻害を５ｍｇｓ　ｍｌ−１のＮ−エチルマレイミドの存在中で測定する。３０℃で６時間後、相対蛍光単位（ＲＦＵ）を、３４０ｎＭ励起、４６５ｎｍ放射で測定する。
【０１０２】
アッセイを、１０μＭ又は１００μＭの阻害剤の試験濃度で行う。これらの濃度の片方又は両方で有意な阻害を表示する化合物は、更に阻害剤のある範囲の試験濃度を使用して評価して、酵素の反応を５０％阻害することが予測される濃度、ＩＣ５０を決定する。
【０１０３】
活性は、以下のように計算される：−
％阻害＝（１−（化合物のＲＦＵ−完全に阻害されたＲＦＵ）／（阻害されない定格ＲＦＵ−完全に阻害されたＲＦＵ））×１００。
【０１０４】
上記のアッセイで試験した場合の本発明の化合物に対する典型的なＩＣ５０値は、１００μＭないし１ｎＭの範囲である。
化合物の阻害活性を、更にラットの主肝細胞で試験した。ラットの肝細胞を、Ｓｅｇｌｅｎ（Ｐ．Ｏ．Ｓｅｇｌｅｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９７６）１３　２９−８３）の、コラゲナーゼ潅流技術の一般的方法によって単離した。細胞をＮｕｎｃｌｏｎの６ウェル培養プレートで、１０％の胎児ウシ血清、ＮＥＡＡ、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン（（１００単位／１００ｕｇ）／ｍｌ）を含有する高濃度のグルコースを伴なうＤＭＥＭ中で４ないし６時間培養した。次いで肝細胞を、胎児ウシ血清を含まず、そして１０ｎＭのインスリン及び１０ｎＭのデキサメタゾンを含む、ＤＭＥＭ溶液中で培養した。実験を、１８−２０時間の培養後に細胞を洗浄し、そして２．３ｍＭのＣａＣｌ２及び１％のゼラチンを含有するＫｒｅｂ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ重炭酸緩衝液を加えることによって開始した。試験化合物を加え、そして５分後に細胞を２５ｎＭのグルカゴンで攻撃した。３７℃、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２における６０分間のインキュベーション後、Ｋｒｅｂ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液を除去し、そしてＫｒｅｂ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液のグルコース濃度を測定した。
【０１０５】
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、医薬的に受容可能な希釈剤又は単体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１０６】
組成物は、経口投与のための、例えば錠剤又はカプセルとして、滅菌溶液、懸濁液又は乳液として非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内を含み、又は注入）のために、軟膏又はクリーム剤として局所投与のために、或いは座薬として直腸投与のために適した形態であることができる。
【０１０７】
一般的に上記の組成物は、慣用的な様式で慣用的な賦形剤を使用して調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、通常身体面積の平方メートル当たり５〜５０００ｍｇの範囲で、即ち概略０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの単位投与量で温血動物に投与されるものであり、そしてこれは、通常療法的に有効な投与量を提供する。錠剤又はカプセルのような単位投与剤形は、通常例えば１〜２５０ｍｇの活性成分を含有するものである。好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の毎日の投与量が使用される。然しながら、毎日の投与量は、治療される宿主、投与の特定の経路、及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。従って、最適な投与量は、いずれもの特定の患者を治療する開業医によって決定することができる。
【０１０８】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物の療法による治療の方法において使用するための、本明細書中で先に定義した、式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１０９】
本発明の更なる側面によれば、製剤として使用するための、本明細書中で先に定義した、式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１１０】
本発明のもう一つの側面によれば、本明細書中で先に定義した通りの、以下の式（Ｉ’）：
【０１１１】
【化１６】
2004508376.tif 000014
【０１１２】
［式中：
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−Ｓ−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｓ−、−Ｏ−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＲ４−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ４＝Ｎ−、−ＮＲ６−ＣＲ４＝ＣＲ５−及び−ＣＲ４＝ＣＲ５−ＮＲ６−から選択され；
ここにおいてＲ４及びＲ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立に選択され、；
Ｒ６は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環基及び（複素環基）Ｃ１−６アルキルから選択され；ここにおいてＲ１は、炭素において、Ｐから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができ、そしてここにおいて前記複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素はＲから選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、スルファモイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ及び−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ基から選択され；
ここにおいてＥ及びＧは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＳＯ２ＮＲａ−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａＣ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２−から独立に選択され；ここにおいてＲａ及びＲｂは、水素、又はＶ基によって所望により置換されているＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｆは、一つ又はそれより多いＱによって所望により置換されているＣ１−６アルケニルであるか或いは直接結合であり；
Ｈは、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル及び複素環基から選択され；ここにおいてＨは、炭素において、Ｓから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができ、そしてここにおいて前記複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素はＴから選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０〜４から選択され；ここにおいてＲ１の意義は、同一であるか又は異なっていることができ；そしてここにおいてＲ３の意義は同一であるか又は異なっていることができ；
Ｐ、Ｓ及びＱは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ）カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及び複素環基から独立に選択され；ここにおいてＰ、Ｓ及びＱは、炭素において、Ｖから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により、そして独立に置換されていることができ、そしてここにおいて前記複素環基が−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素はＵから選択される基によって所望により置換されていることができ；
Ｖは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、及び４−ヒドロキシピペリジノカルボニルから選択され；
Ｒ、Ｔ及びＵは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択され；
或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルであり；
但し：
−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、最初に定義したようであり、ｎが１であり、Ｒ１がアリールメチル、置換されたアリールメチル、（複素環基）メチル、及び置換された（複素環基）メチルであり、そしてＲ３が水素である場合、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ基又は−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ基ではないことを条件とし；ここにおいてＡは、ＮＲｄＲｄ、−ＮＲａＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、又は以下の式：
【０１１３】
【化１７】
2004508376.tif 000015
【０１１４】
であり；
それぞれのＲａ及びＲｂは、独立に水素又は−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；
それぞれのＲｄは、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたアリールであり；
それぞれのＲｃは、独立に水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、又は−ＮＲａＲａであり；そしてそれぞれのｎは独立に１〜３であり、そして
Ｘ１は、ＮＲａ、−ＣＨ２−、Ｏ又はＳである；］
の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なそのエステルの、ヒトのような温血動物におけるグリコーゲンホスホリラーゼ阻害効果の発現に使用するための製剤の製造における使用が提供される。
【０１１５】
本発明のもう一つの側面によれば、本明細書中で先に定義した通りの、式（Ｉ’）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なそのエステルの、ヒトのような温血動物の２型糖尿病、インスリン抵抗性、症候群Ｘ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血又は肥満症の治療における使用のための製剤の製造における使用が提供される。
【０１１６】
本発明のこのもう一つの側面によれば、本明細書中で先に定義した通りの、式（Ｉ’）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なそのエステルの、ヒトのような温血動物の２型糖尿病の治療における使用のための製剤の製造における使用が提供される。
【０１１７】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ’）の化合物を投与することを含んでなる、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害効果を発現する方法が提供される。
【０１１８】
本発明のこの側面のこの更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、前記の動物に、有効な量の式（Ｉ’）の化合物を投与することを含んでなる、２型糖尿病、インスリン抵抗性、症候群Ｘ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血又は肥満症を治療するための方法が提供される。
【０１１９】
本発明のこの側面のこの更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の式（Ｉ’）の化合物を、前記の動物に投与することを含んでなる、２型糖尿病を治療するための方法が提供される。
【０１２０】
先に述べたように、特定の細胞増殖疾病の療法的又は予防的治療のために必要な投与量の程度は、治療される宿主、投与の経路、及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。例えば１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位投与量が考えられる。
【０１２１】
療法的薬剤におけるこれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に受容可能な塩は、更に新規な治療剤の探求の一部としての、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物における細胞周期活性の阻害剤の効果の評価に対する、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏ試験系の開発及び標準化における薬理学的手段としても有用である。
【０１２２】
上記において、他の医薬組成物、工程、方法、使用及び製剤製造の特徴、別の方法並びに本明細書中に記載された化合物の好ましい態様も、更に適用される。
【０１２３】
実施例
本発明は、ここに以下の非制約的実施例によって例示されるものであり、これらにおいて、他に記載されない限り：
（ｉ）温度は摂氏度（℃）で与えられ；操作は、室温又は周囲温度、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で、そしてアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行われ；
（ｉｉ）有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥され；溶媒の蒸発は、減圧（６００−４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下で回転蒸発機を使用して、６０℃までの浴温で行われ；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行われ；Ｂｏｎｄ　Ｅｌｕｔカラムが言及された場合、これは、１０ｇ又は２０ｇ或いは５０ｇの４０ミクロンの粒子の大きさのシリカを含有するカラムを意味し、シリカは６０ｍｌの使い捨てシリンジに含有され、そして多孔質ディスクによって支持され、Ｖａｒｉａｎ，Ｈａｒｂｏｒ　Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡから“Ｍｅｇａ　Ｂｏｎｄ　Ｅｌｕｔ　ＳＩ”名称で入手可能であり；“Ｍｅｇａ　Ｂｏｎｄ　Ｅｌｕｔ”は商標名であり；Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジが言及された場合、これは、３２〜６３ｍＭの粒子の大きさのＫＰ−ＳＩＬＴＭシリカ、６０オングストロームを含有するカートリッジを意味し、Ｂｉｏｔａｇｅ，ａ　ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｄｙａｘ　Ｃｏｒｐ．，１５００　Ａｖｏｎ　Ｓｔｒｅｅｔ　Ｅｘｔｅｎｄｅｄ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ　２２９０２，ＵＳＡから供給され；
（ｉｖ）一般的に、反応の進行は、ＴＬＣによって追跡され、そして反応時間は例示のためにのみ与えられ；
（ｖ）収率は例示のためにのみ与えられ、そして必ずしも入念な工程の展開によって得ることができるものではなく；調製は更に多量の物質が必要である場合繰り返され；
（ｖｉ）与えられている場合、ＮＭＲデータは、主要な診断性プロトンに対するデルタ値の形態であり、内部基準としてのトリメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられ、他に示されない限りペルジューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−δ６）を溶媒として使用して３００ＭＨｚで測定され、他の溶媒（本文に示された場合）は、ジューテロ化クロロホルムＣＤＣｌ３を含み；
（ｖｉｉ）化学記号は、それらの通常の意味を有し；ＳＩ単位及び記号が使用され；
（ｖｉｉｉ）減圧はパスカル（Ｐａ）の絶対圧として与えられ；昇圧はバールのゲージ圧として与えられ；
（ｉｘ）溶媒比は、体積：体積（ｖ／ｖ）の用語で与えられ；
（ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、７０電子ボルトの電子エネルギーで、直接暴露プローブを使用して化学イオン化（ＣＩ）方式で行われ；示された場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速量子衝撃（ＦＡＢ）又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって行われ；ｍ／ｚに対する値が与えられ；一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告され、そして他に記載されない限り引用された値は（Ｍ−Ｈ）−であり；
（ｘｉ）以下の略語が使用される：
ＳＭ　　　　出発物質；
ＥｔＯＡｃ　酢酸エチル；
ＭｅＯＨ　　メタノール；
ＤＣＭ　　　ジクロロメタン；
ＨＯＢＴ　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＤＩＡＤ　　アゾジカルボン酸ジイソプロピル；
ＨＡＴＵ　　ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム；
ＴＦＡ　　　トリフルオロ酢酸；
ＤＩＰＥＡ　ジ−イソプロピルエチルアミン；及び
ＥＤＡＣ　　１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ−イミド塩酸塩。
【０１２４】
実施例＃１
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−フェノキシエチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１２５】
【化１８】
2004508376.tif 000016
【０１２６】
５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃９；４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−フェノキシエチルアミン（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物を１分間撹拌してから、ＥＤＡＣ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で概略１８時間撹拌してから水で洗浄した。有機画分を濃縮し、そしてＢｏｎｄ　Ｅｌｕｔカラム（溶出剤１：１のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（３２ｍｇ）として得た。ＮＭＲ：１２．４（１Ｈ，ｂｒ），８．４（１Ｈ，ｔ），７．３（１Ｈ，ｄ），７．１（１Ｈ，ｓ），６．９（２Ｈ，ｍ），３．５（２Ｈ，ｍ），３．０（２Ｈ，ｔ）；ｍ／ｚ　３５３．２。
【０１２７】
実施例＃２−＃９
以下の化合物を、実施例＃１の方法によって、５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃９）及び適当なアミンを使用して製造した：
実施例＃２：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃３：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃４：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−フェニル−１−シクロプロピル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃５：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃６：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃７：　２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃８：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）−１−（チアゾール−２−イル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃９：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（チオモルホリノ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１２８】
【化１９】
2004508376.tif 000017
【０１２９】
１　水を加え、そして表題化合物を黄色の固体として沈殿させ、これを濾過して取り出し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、そして更に精製しなかった。
２　アミン：Ｅｕｒ　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ，１９８７，２２，９１。
３　アミン：方法＃１５。
【０１３０】
実施例＃１０
５−［Ｎ−（ベンゾイルメチル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１３１】
【化２０】
2004508376.tif 000018
【０１３２】
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］カルボニル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃１７；８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１ｍｌ）を含有するアセトン（１５ｍｌ）中に溶解した。混合物を還流下で９０分間加熱した。形成した白色の沈殿物を濾過して取り出し、そしてアセトンで洗浄した。濾液を濃縮し、そして残留物を水で摩砕した。形成した固体を濾過して取り出し、そして減圧下で乾燥して、表題化合物を白色の固体（２０ｍｇ）として得た。ＮＭＲ：１２．４（１Ｈ，ｓ），８．６（１Ｈ，ｔ），７．６−８．０（５Ｈ，ｍ），７．２（１Ｈ，ｓ），４．８（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ　３５１．１。
【０１３３】
実施例＃１１
３−クロロ−５−［Ｎ−（Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１３４】
【化２１】
2004508376.tif 000019
【０１３５】
５−カルボキシ−３−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃７；１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢＴ（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７６ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−グリシルアニリン（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解した。混合物を１分間静置させてから、ＥＤＡＣ（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を概略１８時間静置させてから水で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（１１２ｍｇ、６７％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．７（１Ｈ，ｂｒ），８．６（１Ｈ，ｂｒ），７．０−８．０（８Ｈ，ｍ），４．３（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ　３３２．１。
【０１３６】
実施例＃１２−＃２１
以下の化合物を、実施例＃１１の方法によって、５−カルボキシ−３−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃７）及び適当なアミンを使用して製造した：
実施例＃１２：　３−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（チオモルホリノ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１３：　３−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）−１−（チアゾール−２−イル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１４：　３−クロロ−５−［Ｎ−（ベンゾイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１５：　３−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１６：　３−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１７：　３−クロロ−５−［Ｎ−（２−フェニル−１−シクロプロピル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１８：　３−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１９：　３−クロロ−５−［Ｎ−（２−フェノキシエチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃２０：　３−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（１−フェニルメタンスルホンアミド）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃２１：　３−クロロ−５−［Ｎ−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５］チアゼピン−３−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１３７】
【化２２】
2004508376.tif 000020
【０１３８】
【化２３】
2004508376.tif 000021
【０１３９】
１　アミン：方法＃５
２　アミン：Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ，１９８５，２８，１５１７。
【０１４０】
実施例＃２２
２−クロロ−５−［Ｎ−（ベンゾイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１４１】
【化２４】
2004508376.tif 000022
【０１４２】
５−カルボキシ−２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃８；５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢＴ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４９ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−１−フェニルエタノン（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（７ｍｌ）中に溶解した。混合物を１分間撹拌し、そしてＥＤＡＣ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で概略１８時間撹拌した。水を溶液に加え、そして固体を沈殿させた。この固体を濾過して取り出し、そして水及びＤＣＭで洗浄してから、減圧下で乾燥して、表題化合物を白色の固体（４５ｍｇ、６１％）として得た。ＮＭＲ：１１．９（１Ｈ，ｓ），８．６（１Ｈ，ｔ），７．１−８．１（７Ｈ，ｍ），４．８（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ　３１７．３。
【０１４３】
実施例＃２３−＃２５
以下の化合物を、実施例＃２２の方法によって、５−カルボキシ−２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃８）及び適当なアミンを使用して製造した：
実施例＃２３：　２−クロロ−５−［Ｎ−（２−フェニル−１−シクロプロピル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃２４：　２−クロロ−５−［Ｎ−（Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃２５：　２−クロロ−５−（Ｎ−｛２−［（２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１４４】
【化２５】
2004508376.tif 000023
【０１４５】
１　アミン：Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃｈｅｍ，１９８７，２２，９１。
【０１４６】
実施例＃２６
２−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１４７】
【化２６】
2004508376.tif 000024
【０１４８】
５−カルボキシ−２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃８；５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢＴ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４９ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）及び２−（２−メトキシフェニル）エチルアミン（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（７ｍｌ）中に溶解した。混合物を１分間撹拌し、そしてＥＤＡＣ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で概略１８時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機相を乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体（８４ｍｇ、１００％）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．７（１Ｈ，ｂｒ），６．９−７．２（５Ｈ，ｍ），６．５（１Ｈ，ｓ），６．３（１Ｈ，ｂｒ），３．９（３Ｈ，ｓ），３．７（２Ｈ，ｍ），３．０（２Ｈ，ｔ）；ｍ／ｚ　３３３．４。
【０１４９】
実施例＃２７−＃３１
以下の化合物を、実施例＃２６の方法によって、５−カルボキシ−２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃８）及び適当なアミンを使用して製造した。
【０１５０】
【化２７】
2004508376.tif 000025
【０１５１】
実施例＃２７：　２−クロロ−５−［Ｎ−（２−フェノキシエチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃２８：　２−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃２９：　２−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃３０：　２−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）−１−（チアゾール−２−イル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃３１：　２−クロロ−５−｛Ｎ−［２−（チオモルホリノ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１５２】
【化２８】
2004508376.tif 000026
【０１５３】
１　アミン：方法＃１５。
【０１５４】
実施例＃３２−＃６９
以下の化合物を、実施例＃１の方法によって、５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃９）を、或いは実施例＃２２の方法で、５−カルボキシ−２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃８）及び適当なアミンを使用して製造した：
実施例＃３２：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２，３−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃３３：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（４−スルファモイルフェニルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃３４：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェネチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃３５：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−（２−［（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）アミノ］エチル）カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃３６：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［３−（５−テトラゾリル）プロピル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃３７：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃３８：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃３９：　２−クロロ−５−｛Ｎ−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃４０：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃４１：　５−［Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃４２：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（フェニルアミノ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃４３：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（β−（Ｒ）−ヒドロキシ−α−メチルフェネチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール　実施例＃４４：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（β−ヒドロキシフェネチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃４５：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃４６：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃４７：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（メトキシカルボニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃４８：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−２−イル）カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃４９：　５−｛Ｎ−［（ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］カルバモイル｝−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃５０：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（６−トリフルオロメチルピリド−３−イル）メチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃５１：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−ピリダジニル）メチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃５２：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃５３：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃５４：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（ピリダジン−３−イルオキシ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃５５：　２−クロロ−５−（Ｎ−｛２−［（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）アミノ］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃５６：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（４−スルファモイルフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃５７：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃５８：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−（２−［１−ヒドロキシメチル−２−（４−イミダゾリル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃５９：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−（２−［（３−キノリル）メチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃６０：　５−｛Ｎ−［３−（４−アセトアミドフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバモイル｝−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃６１：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［３−（Ｎ−メチルスルホニルカルバモイル）プロピル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃６２：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−｛［２−（グアニジノ）チアゾール−４−イル］メチルチオ｝エチル）−カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃６３：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃６４：　５−｛Ｎ−［２−ベンジルチオ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバモイル｝−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃６５：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃６６：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（６−メトキシピリド−３−イル）メチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃６７：　（Ｓ）−２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（２−オキソ−３−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロオキサゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃６８：　２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［３−（カルバモイルメチル）フェノキシ］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃６９：　５−（Ｎ−｛［６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝−カルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１５５】
【化２９】
2004508376.tif 000027
【０１５６】
【化３０】
2004508376.tif 000028
【０１５７】
【化３１】
2004508376.tif 000029
【０１５８】
【化３２】
2004508376.tif 000030
【０１５９】
【化３３】
2004508376.tif 000031
【０１６０】
実施例＃７０
５−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１６１】
【化３４】
2004508376.tif 000032
【０１６２】
５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃９、１１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ベンジルアミン（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ＨＯＢＴ（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５８μｌ、２ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物を１分間撹拌してから、ＥＤＡＣ（１２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で概略１６時間撹拌してから水で洗浄した。有機画分を濃縮し、そしてＢｏｎｄ−Ｅｌｕｔシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン−ジクロロメタン／メタノール５％の勾配）を使用して精製して、表題化合物を白色の固体（１２１ｍｇ、７５％）として得た。
ＮＭＲ：１２．４（１Ｈ，ｂｒ），８．８（１Ｈ，ｔ），７．３（５Ｈ，ｍ），　７．１（１Ｈ，ｓ），４．５（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ　３２３．２７。
【０１６３】
以下の化合物を、実施例＃７０の方法によって、５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃９）及び適当なアミンを使用して製造した：
実施例＃７１：　２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−フェネチルカルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃７２：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（３−フェニルプロピル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃７３：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃７４：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（α，α−ジメチルフェネチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃７５：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（１−フェニルシクロブチル）メチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃７６：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（β−メチルフェネチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃７７：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃７８：　５−［Ｎ−（Ｎ−ベンジルカルバモイルメチル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃７９：　５−［Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃８０：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃８１：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１６４】
【化３５】
2004508376.tif 000033
【０１６５】
【化３６】
2004508376.tif 000034
【０１６６】
１　アミン：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；１９７６，４１（１４），２５０２−２５０３
２　アミン：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；１９９３．３６（２２），３３００−３３０７
３　アミン：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；１９６０，８３，２５７７
４　アミン：方法＃６
５　アミン：方法＃３１
６　アミン：方法＃３０
７　アミン：方法＃１４。
【０１６７】
実施例＃８２
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１６８】
【化３７】
2004508376.tif 000035
【０１６９】
５−（Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃１２、１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び４−メトキシアニリン（６９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍｌ）中の溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム（ＤＭＴＭＭ）（１４２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、水（１５ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、そして１Ｎのクエン酸溶液（１５ｍｌ）、重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題生成物を白色の固体として得た。ＮＭＲ：　　１２．４（１Ｈ，ｓ），９．９（１Ｈ，ｓ），８．６（１Ｈ，ｔ），７．５（２Ｈ，ｄ），７．２（１Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ），４．０（２Ｈ，ｄ），３．７　（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ　３９６．３８。
【０１７０】
以下の化合物を、実施例＃８２の方法によって、２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃１２）及び適当な商業的に入手可能なアミンを使用して製造した：
実施例＃８３：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃８４：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃８５：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃８６：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバモイルメチル］−カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃８７：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）カルバモイルメチル］−カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃８８：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（３−クロロフェニル）Ｎ−メチルカルバモイルメチル］−カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃８９：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル］−カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃９０：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル］−カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃９１：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイルメチル］−カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃９２：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃９３：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃９４：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃９５：　２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛Ｎ−［ビス（ヒドロキシメチル）メチル］カルバモイルメチル｝−カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃９６：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１７１】
【化３８】
2004508376.tif 000036
【０１７２】
【化３９】
2004508376.tif 000037
【０１７３】
実施例＃９７
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１７４】
【化４０】
2004508376.tif 000038
【０１７５】
５−（Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃１２）（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及び４−アミノベンジルアルコール（７０．５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６ｍｌ）中の溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム（ＤＭＴＭＭ）（１４２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで水（１５ｍｌ）中に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって単離し、水、エーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥して、表題生成物を白色の固体（１４９ｍｇ、７３％）として得た。
ＮＭＲ：１２．４２（１Ｈ，ｂｒ），９．９（１Ｈ，ｓ），８．６（１Ｈ，ｔ），　７．５（２Ｈ，ｄ），７．２（２Ｈ，ｄ），７．１（１Ｈ，ｓ），５．０（１Ｈ，ｂｒ），４．４（２Ｈ，ｓ），４．０（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ　３９６．２１。
【０１７６】
以下の化合物を、実施例＃９７の方法によって、５−（Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃１２）及び適当な商業的に入手可能なアミンを使用して製造した：
実施例＃９８：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（５−イソキノリル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃９９：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（３−ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイルメチル］−カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１００：　２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］カルバモイルメチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１０１：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−カルバモイルメチル］−カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１０２：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）カルボニルメチル］−カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１０３：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチルカルバモイルメチル］−カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１０４：　２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジノ）カルバモイルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１０５：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１０６：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１０７：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１０８：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（チオモルホリノカルボニルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１０９：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（モルホリノカルボニルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１７７】
【化４１】
2004508376.tif 000039
【０１７８】
【化４２】
2004508376.tif 000040
【０１７９】
実施例＃１１０
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（１，１−ジオキソチオモルホリノ）カルボニルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
及び
実施例＃１１１
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（１−オキソチオモルホリノ）カルボニルメチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１８０】
【化４３】
2004508376.tif 000041
【０１８１】
ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（１４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液を、２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（チオモルホリノカルボニルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（実施例＃１０８）のジクロロメタン中の懸濁液に、滴下により加え、そして反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。５％のメタ重亜硫酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）を加え、そして混合物を数分間撹拌した。水層を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出し、そして混合した有機抽出物を重炭酸ナトリウム溶液（２×１５ｍｌ）で洗浄し、そして濃縮した。二成分の混合物をｂｏｎｄ−ｅｌｕｔシリカのカラムのクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン−ジクロロメタン／メタノール５％の勾配）を使用して分離して、より極性の低い生成物（スルホン）を白色の粉末（５７ｍｇ、３３％）として、そしてより極性の高い生成物（スルホキシド）を白色の固体（６２ｍｇ、３７％）として得た。
ＮＭＲ：（スルホン）１２．４３（１Ｈ，ｂｒ），８．４（１Ｈ，ｔ），７．１　（１Ｈ，ｓ），４．２（２Ｈ，ｄ），３．９（４Ｈ，ｂｒ），３．３（２Ｈ，ｂｒ），３．１（２Ｈ，ｂｒ）；ｍ／ｚ　４０８．３３
ＮＭＲ：（スルホキシド）１２．４２（１Ｈ，ｂｒ），８．４（１Ｈ，ｔ），７．１（１Ｈ，ｓ），４．２（３Ｈ，ｍ），３．９（２Ｈ，ｄ），３．６（１Ｈ，ｍ），　２．９（４Ｈ，ｍ）。
【０１８２】
実施例＃１１２
２−クロロ−５−［Ｎ−（２−インダニル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０１８３】
【化４４】
2004508376.tif 000042
【０１８４】
５−カルボキシ−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（方法＃１０；１０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−アミノインダン（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５５μｌ、２．０ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（６ｍｌ）中に溶解した。混合物を１分間撹拌してから、ＥＤＡＣ（１２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で概略１６時間撹拌してから水で洗浄した。有機画分を濃縮し、そしてｂｏｎ−ｅｌｕｔｅシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン−ジクロロメタン／メタノール２．５％の勾配）を使用して精製して、表題化合物をベージュ色の固体（９６ｍｇ、６１％）として得た。
ＮＭＲ：１１．８０（１Ｈ，ｂｒ），８．３（１Ｈ，ｔ），７．２（５Ｈ，ｍ），　　　７．０（１Ｈ，ｓ），４．６（１Ｈ，ｍ），４．７（１Ｈ，ｄ），３．２（２Ｈ，ｍ），２．９（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ　３１５．４６。
【０１８５】
実施例＃１１３
５−［Ｎ−（ベンゾ［１，２］オキサゾール−３−イルメチル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１８６】
【化４５】
2004508376.tif 000043
【０１８７】
５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃９；１１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢＴ（８３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５２ｕｌ、０．３０ｍｍｏｌ）及び１，２−ベンゾイミダゾール−３−メチルアミン（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ−Ｃｈｉｍｉｃａ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ，Ｊａｎ．−Ｆｅｂ．−１０，Ｎｏ．１　ｐ３２）（８９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解した。混合物を１分間撹拌し、そしてＥＤＡＣ（１０６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で概略１８時間撹拌した。水を溶液に加え、そして固体を沈殿させた。この固体を濾過して取り出し、そして水で洗浄してから、減圧下で乾燥して、表題化合物を白色の固体（１７４ｍｇ）として得た。１Ｈ　ＮＭＲ：４．９（２Ｈ，ｓ），７．１（１Ｈ，ｓ），７．４（１Ｈ，ｔ），７．６（１Ｈ，ｔ），（７．８（１Ｈ，ｄ），８．０（１Ｈ，ｄ），９．２（１Ｈ，ｓ），１２．５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ　３６６（Ｍ＋Ｈ）；
ＨＰＬＣ　Ｈｉｃｈｒｏｍｅ　Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ、７．５分かけて５−９５％、Ｒｔ　４．９分
ｍ／ｚ　３６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
以下の化合物を、実施例＃１１３の方法によって、５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃９）及び適当なアミンを使用して製造した：
実施例＃１１４：　２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１１５：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（４−フェニルイソオキサゾール−３−イルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１１６：　２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１１７：　２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝−カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１８９】
【化４６】
2004508376.tif 000044
【０１９０】
１　アミン：ＥＰ８６−３００８８４
２　アミン：方法＃３３
３　アミン：方法＃３４
４　アミン：方法＃３５。
【０１９１】
実施例＃１１８
５−（Ｎ−｛２−［２−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１９２】
【化４７】
2004508376.tif 000045
【０１９３】
２：１のＴＨＦ：メタノール（２ｍｌ）中に溶解された、２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（実施例＃１１７、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、１Ｎの水酸化リチウム溶液（０．２５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて溶液がちょうどオパール状の光彩となるまで水を加え、そして次いで２時間室温で撹拌した。有機溶媒を減圧下の蒸発によって除去し、溶液を濾過し、次いで２ＮのＨＣｌで酸性化して、濃厚な白色の沈殿物を得て、これを濾過によって単離し、水で洗浄し、そして減圧下で五酸化リンで乾燥して、表題化合物（８３ｍｇ）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ：２．９（２Ｈ，ｑ），３．５（２Ｈ，ｑ），４．７（２Ｈ，ｓ），６．８（２Ｈ，ｍ），７．１（１Ｈ，ｓ），７．２（２Ｈ，ｍ），８．４（１Ｈ，ｍ），１２．４（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ　Ｈｉｃｈｒｏｍｅ　Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ、７．５分かけて５−９５％、Ｒｔ　４．４７分
ｍ／ｚ　４１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
実施例＃１１９
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１９５】
【化４８】
2004508376.tif 000046
【０１９６】
５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃９；１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＤＣＭに懸濁し；ＤＣＭ中の２Ｍの塩化オキサリル溶液（７５０ｕｌ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下により加え、続いて１滴のＤＭＦを加え、そして得られた混合物を一晩室温で撹拌した。懸濁液を濾過し、残留物をＤＣＭで洗浄し、そして濾液を減圧下で乾燥状態まで蒸発し、そして次いでトルエンと共沸して、黄色の固体を得て、これをＤＣＭ（６．９ｍｌ）中に窒素下で溶解した。炭酸カルシウム（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、続いて３−メトキシフェネチルアミン；９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、残留物をＤＣＭ、続いて０．１ＭのＨＣｌ、次いで水で洗浄して、表題化合物を白色の固体（９８ｍｇ）として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．９（２Ｈ，ｔ），３．７（２Ｈ，ｔ），３．９（３Ｈ，ｓ），６．０（１Ｈ，ｍ），６．６（１Ｈ，ｓ），　６．８（３Ｈ，ｍ），７．２（２Ｈ，ｍ），９．９（１Ｈ，ｓ）ｍ／ｚ　３６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
実施例＃１２０
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０１９８】
【化４９】
2004508376.tif 000047
【０１９９】
これを、実施例＃９７に記載された手順によって、３−アミノヒドロカルボスチリル（Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ＆Ｂｉｏｐｈｙｓ．１９６３　１０９　４８）を、４−アミノベンジルアルコールの代わりに使用し、そして５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃９）を、５−（Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロールの代わりに使用することを使用して調製して、表題化合物を得た：１Ｈ　ＮＭＲ：３．０（２Ｈ，ｄ），４．７（１Ｈ，ｑ），６．９（３Ｈ，ｍ），７．２（２Ｈ，ｍ），８．５（１Ｈ，ｄ），１０．３５（１Ｈ，ｓ）ＨＰＬＣ　Ｈｉｃｈｒｏｍｅ　Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ、７．５分かけて５−９５％、Ｒｔ　４．４４分
ｍ／ｚ　３８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
実施例＃１２１
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２０１】
【化５０】
2004508376.tif 000048
【０２０２】
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（実施例７３、１７７．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、メトキシエタノール（３８μｌ、０．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）といっしょに３ｍｌのＴＨＦ中に窒素下で溶解し、得られた撹拌された溶液を０Ｃに冷却し、そしてＤＩＡＤ（９８μｌ、０．５ｍｍｏｌ）で滴下により３０分かけて処理し、次いで室温まで一晩で温まらせた。乾燥状態まで蒸発した後、混合物をＤＣＭで溶出する２０ｇのＢｏｎｄ　Ｅｌｕｔシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を２０ｍｌのジエチルエーテル中に取り込み、２ＮのＮａＯＨ（３×５ｍｌ）、水（５ｍｌ）及び飽和食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発して、表題化合物（４５ｍｇ）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．０（２Ｈ，ｔ），３．５（３Ｈ，ｓ），３．７（２Ｈ，ｍ），３．９（２Ｈ，ｍ），４．２（２Ｈ，ｍ），６．６（１Ｈ，ｍ），６．８（１Ｈ，ｓ），　６．９（２Ｈ，ｍ），７．２（２Ｈ，ｍ），９．９（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ　Ｈｉｃｈｒｏｍｅ　Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ、７．５分かけて５−９５％、Ｒｔ　５．０２分
ｍ／ｚ　４１１（Ｍ−Ｈ）。
【０２０３】
実施例＃１２２
５−（Ｎ−｛２−［２−（カルバモイルメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２０４】
【化５１】
2004508376.tif 000049
【０２０５】
５−（Ｎ−｛２−［２−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（実施例＃１１８、１２４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４０μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）含有するＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解した。混合物を１分間撹拌し、そしてＥＤＡＣ（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で概略１８時間撹拌した。水を溶液に加え、そして固体を沈殿させた。この固体を濾過して取り出し、そして水で洗浄してから、減圧下で乾燥して、表題化合物を白色の固体（１１１ｍｇ）として得た。
ＮＭＲ：２．９（２Ｈ，ｑ），３．５（２Ｈ，ｑ），４．５（２Ｈ，ｓ），６．８（２Ｈ，ｍ），７．０（１Ｈ，ｓ），７．２（２Ｈ，ｍ），７．５（１Ｈ，ｓ），　７．６（１Ｈ，ｓ），８．４（１Ｈ，ｍ），１２．４（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ　Ｈｉｃｈｒｏｍｅ　Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ、７．５分かけて５−９５％、Ｒｔ　４．３７分
ｍ／ｚ　４１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
以下の化合物を、実施例＃１２２の方法によって、５−（Ｎ−｛２−［２−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（実施例＃１１８）及び適当なアミンを使用して製造した：
実施例＃１２３：　２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（Ｎ−メチルカルバモイルメトキシ）フェニル］エチル｝−カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１２４：　２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ）フェニル］−エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１２５：　２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（モルホリノカルボニルメトキシ）フェニル］エチル｝−カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１２６：　５−（Ｎ−｛２−［２−（Ｎ−ベンジルカルバモイルメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１２７：　２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシピペリジノカルボニルメトキシ）フェニル］−エチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２０７】
【化５２】
2004508376.tif 000050
【０２０８】
実施例＃１２８
（Ｓ）−２−クロロ−５−｛Ｎ−［α−（５−エトキシカルボニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェネチル］カルバモイル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０２０９】
【化５３】
2004508376.tif 000051
【０２１０】
５−カルボキシ−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（方法＃１０　１７２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢＴ（１１５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−５−（α−アミノフェネチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸塩（方法＃１６；３２２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解した。ＥＤＡＣ（２０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を希塩酸及び水で洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥及び濃縮後、粗製物質をｂｏｎｄ　ｅｌｕｔｅシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出剤−ＤＣＭ／酢酸エチル、０−２０％の勾配）によって精製して、表題化合物（１０４ｍｇ、２７％）を得た。
ＮＭＲ　１．３（３Ｈ，ｔ）；３．３−３．５（２Ｈ，ｍ）；４．４（２Ｈ，ｑ）；５．５−５．６（１Ｈ，ｍ）；７．０５（１Ｈ，ｓ）；７．１５（１Ｈ，ｓ）；７．２−７．３５（５Ｈ，ｍ）；８．９５（１Ｈ，ｄ）；１１．８４（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ　４４４．９。
【０２１１】
実施例＃１２９
（Ｓ）−２−クロロ−５−｛Ｎ−［α−（４−メトキシカルボニルオキサゾール−５−イル）フェネチル］カルバモイル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０２１２】
【化５４】
2004508376.tif 000052
【０２１３】
５−カルボキシ−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（方法＃１０、１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢＴ（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−５−（α−アミノフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（方法＃３２、２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解した。ＥＤＡＣ（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈し、希クエン酸、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗製物質をｂｏｎｄ　ｅｌｕｔｅシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出剤−ＤＣＭ／酢酸エチル勾配０−５０％）によって精製して、表題化合物（１４７ｍｇ、３４％）を得た。
ＮＭＲ　３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ）；３．２−３．２５（１Ｈ，ｍ）；３．８（３Ｈ，ｓ）；５．８５−５．９５（１Ｈ，ｍ）；７．１（１Ｈ，ｓ）；７．１５（１Ｈ，ｓ）；７．１５−７．２５（５Ｈ，ｍ）；７．７５（１Ｈ，ｄ）８．４（１Ｈ，ｓ）；１１．７４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ　４２９。
【０２１４】
実施例＃１３０
２−クロロ−５−｛Ｎ−［α−（３−ピリジル）フェネチル］カルバモイル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０２１５】
【化５５】
2004508376.tif 000053
【０２１６】
５−カルボキシ−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（方法＃１０、１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢＴ（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びα−（３−ピリジル）フェネチルアミン二塩酸塩（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５０，７２，１９８８；１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解した。ＥＤＡＣ（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）を加え、そしてｐＨを希塩酸で７に調節した。有機画分を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗製物質をｂｏｎｄ　ｅｌｕｔｅシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出剤−酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を固体（１２８ｍｇ、６７％）として得た。
ＮＭＲ　３．０−３．２（２Ｈ，ｍ）；５．２−５．３（１Ｈ，ｍ）；７．０５（１Ｈ，ｓ）；７．１−７．２（２Ｈ，ｍ）；７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）；７．８（１Ｈ，ｄ）；８．４（１Ｈ，ｄ）；８．５５−８．６５（２Ｈ，ｍ）；１１．７１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ　３８１。
【０２１７】
実施例＃１３１
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［α−（３−ピリジル）フェネチル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２１８】
【化５６】
2004508376.tif 000054
【０２１９】
５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃９、１１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢＴ（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、α−（３−ピリジル）フェネチル）アミン二塩酸塩（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５０，７２，１９８８；１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解した。ＥＤＡＣ（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）を加え、そしてｐＨを希塩酸で７に調節した。有機画分を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗製物質をｂｏｎｄ　ｅｌｕｔｅシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出剤−酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を固体（７２ｍｇ、３４％）として得た。ＮＭＲ　３．０−３．３（２Ｈ，ｍ）；５．２−５．３（１Ｈ，ｍ）；７．１−７．２（２Ｈ，ｍ）；７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）；７．８５（１Ｈ，ｄｔ）；８．４（１Ｈ，ｄｄ）；８．６（１Ｈ，ｓ）；８．７５（１Ｈ，ｄ）；１２．２８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ　４１７。
【０２２０】
実施例＃１３２
（Ｓ）−２−クロロ−５−｛Ｎ−［α−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェネチル］カルバモイル｝−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０２２１】
【化５７】
2004508376.tif 000055
【０２２２】
５−カルボキシ−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（方法＃１０、２０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢＴ（１４８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−５（α−アミノフェネチル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩（方法＃１８、３７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解した。ＥＤＡＣ（２３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、希塩酸及び水で洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥及び濃縮後、粗製物質をｂｏｎｄ　ｅｌｕｔｅシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出剤−ＤＣＭ／酢酸エチル０−２０％の勾配）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、２６％）を得た；
ＮＭＲ　３．３−３．６（２Ｈ，ｍ）；５．５−５．７（１Ｈ，ｍ）；７．１（１Ｈ，ｓ）；７．１５−７．４（６Ｈ，ｍ）；７．５５−７．６５（３Ｈ，ｍ）；８．０５（２Ｈ，ｄ）；９．０５（１Ｈ，ｄ）；１１．９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ　４４９。
【０２２３】
実施例＃１３３
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（１−ヒドロキシインダン−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２２４】
【化５８】
2004508376.tif 000056
【０２２５】
５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃９、３２９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢＴ（１８９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）及び２−アミノインダン−１−オール（方法＃３６、２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を１分間撹拌し、そしてＥＤＡＣ（３０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で概略１８時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして水層をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体（７０ｍｇ、１４％）として得た。
ＮＭＲ：２．８（１Ｈ，ｄｄ），３．２（１Ｈ，ｄｄ），４．４（１Ｈ，ｑｕｉｎ），５．１（１Ｈ，ｄ），７．１（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（４Ｈ，ｍ），８．７（１Ｈ，ｄ），１２．４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ　３６６（Ｍ−Ｈ）。
【０２２６】
実施例＃１３４
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシインダン−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２２７】
【化５９】
2004508376.tif 000057
【０２２８】
及び
実施例＃１３５
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシインダン−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２２９】
【化６０】
2004508376.tif 000058
【０２３０】
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（１−ヒドロキシインダン−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（実施例＃１３３）を、以下の条件下で分離用ＨＰＬＣにかけて、２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシインダン−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロールを白色の固体（９ｍｇ）として、そして２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシインダン−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロールを白色の固体（１２ｍｇ）として得た。
【０２３１】
【表１】
2004508376.tif 000059
【０２３２】
実施例＃１３６
２−クロロ−５−［Ｎ−（１−ヒドロキシインダン−２−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０２３３】
【化６１】
2004508376.tif 000060
【０２３４】
５−カルボキシ−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（方法＃１０、２８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢＴ（１８９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）及び２−アミノインダン−１−オール（方法＃３６、２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を１分間撹拌し、そしてＥＤＡＣ（３０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で概略１８時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして水層をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体（７８ｍｇ、１７％）として得た。
ＮＭＲ：２．８（１Ｈ，ｄｄ），３．２（１Ｈ，ｄｄ），４．４（１Ｈ，ｑｕｉｎ），５．１（１Ｈ，ｔ），５．６（１Ｈ，ｄ），７．１（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），８．４（１Ｈ，ｄ），１１．８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ　３３１　（Ｍ−Ｈ）。
【０２３５】
実施例＃１３７
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２３６】
【化６２】
2004508376.tif 000061
【０２３７】
５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃９；２１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢＴ（１２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−オール（方法＃３９、１５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を１分間撹拌し、そしてＥＤＡＣ（２０６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で概略１８時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして水層をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機画分を混合し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体（７０ｍｇ、１４％）として得た。ＮＭＲ　１．８（１Ｈ，ｍ），２．０（１Ｈ，ｑｄ），２．９（１Ｈ，ｍ），３．３（１Ｈ，ｑｄ），４．４（１Ｈ，ｑｕｉｎ），４．９（１Ｈ，ｍ），５．２（１Ｈ，ｓ），　５．８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８（１Ｈ，ｓ），７．０（１Ｈ，ｄｄ），７．１（１Ｈ，ｄ），７．２（１Ｈ，ｓ），７．５（１Ｈ，ｄ）　１０．１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ｍ／Ｚ　３８０（Ｍ−Ｈ）。
【０２３８】
実施例＃１３８
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（６−フルオロ−１−ヒドロキシインダン−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２３９】
【化６３】
2004508376.tif 000062
【０２４０】
５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃９；１４１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢＴ（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−フルオロ−１−インダノール（方法＃３８、１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を１分間撹拌し、そしてＥＤＡＣ（１３８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で概略１８時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして水層をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機画分を混合し、そして減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル、１：１）による精製によって表題化合物を白色の固体（７０ｍｇ、１４％）として得た。ＮＭＲ　３．０（１Ｈ，ｄｄ），３．３（１Ｈ，ｍ），４．６（１Ｈ，ｑ），４．９（１Ｈ，ｔ），５．５（１Ｈ，ｄ），４．９（１Ｈ，ｍ），６．９−７．２（４Ｈ，ｍ），８．１（１Ｈ，ｄ），１２．４（１Ｈ，ｂｒｓ）；ｍ／Ｚ　３８３（Ｍ−Ｈ）。
【０２４１】
実施例＃１３９
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（７−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２４２】
【化６４】
2004508376.tif 000063
【０２４３】
５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃９；２１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢＴ（１２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−７−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（（Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄ．Ｓｃｉ．（１９８５），４０（６），４２２−４２８）、２０４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を１分間撹拌し、そしてＥＤＡＣ（２０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で概略１８時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして水層をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機画分を混合し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の固体（１００ｍｇ、２７％）として得た。 ＮＭＲ　３．０（１Ｈ，ｄｄ），３．１（１Ｈ，ｄｄ），３．３（２Ｈ，ｍ），　４．８（１Ｈ，ｑ），５．８（１Ｈ，ｓ），６．９−７．２（４Ｈ，ｍ），８．６（１Ｈ，ｄ），１２．２（１Ｈ，ｂｒｓ）；ｍ／ｚ　４０８（Ｍ−Ｈ）。
【０２４４】
実施例＃１４０
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（２−インダニル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２４５】
【化６５】
2004508376.tif 000064
【０２４６】
５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃９、４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、２−アミノインダン（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物を周囲温度で概略１６時間撹拌した。混合物を水及び酢酸エチル間に分配し、そして水（×５）で洗浄した。水層を乾燥し、濾過し、そして濃縮し、そして残留物を、イソ−ヘキサン中の酢酸エチルの勾配（０−５０％）を溶出剤として使用して、シリカのｂｏｎｄ−ｅｌｕｔクロマトグラフィーによって精製して、ｍ／ｚ　３５１の表題化合物を得た。
【０２４７】
実施例＃１４０の方法と同様な手順に従って、以下の実施例を調製した：
実施例＃１４１：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１４２：　２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
実施例＃１４３：　２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）メチル］カルバモイルメチル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２４８】
【化６６】
2004508376.tif 000065
【０２４９】
１　アミン：方法＃３７。
【０２５０】
実施例＃１４４
２−クロロ−５−［Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０２５１】
【化６７】
2004508376.tif 000066
【０２５２】
５−カルボキシ−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（方法＃１０；１０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン［Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ（１９８６）２９（１２）２４２７−３２］（９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２．５ｍｌ）中に溶解した。混合物を１分間撹拌してから、ＥＤＡＣ（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で概略１８時間撹拌してから、水（５０ｍｌ）中に注ぎ、激しく撹拌し、そして濾過した。回収された固体を水、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物を非晶質の固体として得た。（１６１ｍｇ）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１１．９６（１Ｈ，ｓ），１０．３６（１Ｈ，ｓ），　８．５０（１Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．０９　（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ）；ＭＨ＋　３４６．１４。
【０２５３】
実施例＃１４５
２−クロロ−５−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０２５４】
【化６８】
2004508376.tif 000067
【０２５５】
５−カルボキシ−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（方法＃１０；１５７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ（１９８２）２５（１）６８−７０］（１１５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解した。混合物を１分間撹拌してから、ＥＤＡＣ（１４９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で概略６４時間撹拌してから、水及びＥｔＯＡｃ間に分配した。有機物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、そして乾燥した。有機物を濾過し、濃縮し、そしてＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍシリカ４０−６３μ　６０Ａのクロマトグラフィー（溶出剤、４０：６０、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）にかけて、表題化合物を非晶質の固体（４４ｍｇ）として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１１．９４（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｍ），６．４８（２Ｈ，ｍ），５．８（１Ｈ，ｂｒ），　４．１８（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｔ），２．８５（２Ｈ，ｍ）；ＭＨ＋　３３２．１７。
【０２５６】
実施例＃１４６
２−クロロ−５−［Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−３−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０２５７】
【化６９】
2004508376.tif 000068
【０２５８】
５−カルボキシ−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（方法＃１０；８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−カルボスチリル［ＪＣＳ　１９６５　１０８０−１０８７］（７１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解した。混合物を１分間撹拌してから、ＥＤＡＣ（７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で概略１８時間撹拌してから、水及びＥｔＯＡｃ間に分配した。有機物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、そして乾燥した。有機物を濾過し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃから再結晶して、表題化合物を非晶質の固体（６６ｍｇ）として得た。ＮＭＲ　１１．９６（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），　３．１４（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３６０．１４。
【０２５９】
実施例＃１４７
２−クロロ−５−［Ｎ−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［２］アゼピン−４−イル）カルバモイル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０２６０】
【化７０】
2004508376.tif 000069
【０２６１】
５−カルボキシ−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（方法＃１０；１０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−３−オン塩酸塩［ＣＡＳ　Ｒｅｇ　Ｎｏ　１４８８４２−８５−７］（１０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２．５ｍｌ）中に溶解した。混合物を１分間撹拌してから、ＥＤＡＣ（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで周囲温度で概略１８時間撹拌してから、水及びＥｔＯＡｃ間に分配した。有機物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、そして乾燥し；濾過し、そして蒸発して、表題化合物を非晶質の固体（２６ｍｇ）として得た。ＮＭＲ：１１．９２（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｔ），８．２９（１Ｈ，ｄ），７．２（６Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ），３．２０（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３６０．１９。
【０２６２】
実施例＃１４８
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（１−メトキシインダン−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２６３】
【化７１】
2004508376.tif 000070
【０２６４】
５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃９、１４５ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−アミノ−１−メトキシインダン（方法＃４０、１００ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０５ｍｌ、０．６１３ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（８３ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中で１分間撹拌した。ＥＤＡＣ（１４７ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、そして次いで水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、表題化合物を白色の粉末（１８０ｍｇ、７７％）として得た。
ＮＭＲ　２．８（１Ｈ，ｄｄ），３．３（１Ｈ，ｄｄ），３．３５（３Ｈ，ｓ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），５．３５−５．４５（１Ｈ，ｍ），７．１−７．３（４Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），８．７（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ　３８０．９／３８２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
実施例＃１４９
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛１−［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ］インダン−２−イル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２６６】
【化７２】
2004508376.tif 000071
【０２６７】
５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃９、１．１８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ］インダン（方法＃４３、１．２５ｇ、５．０ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８５５ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（６７５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中で１分間撹拌した。ＥＤＡＣ（１．２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、濾過し、そして乾燥して、表題化合物を淡緑色の粉末（１．９５ｇ、８５％）として得た。
ＮＭＲ　１．４（９Ｈ，ｓ），２．８（１Ｈ，ｄｄ），３．２（１Ｈ，ｄｄ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），５．１−５．２（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．３（５Ｈ，ｍ），７．４（１Ｈ，ｄ），８．６（１Ｈ，ｄ），１２．４（１Ｈ，ｓ）。
【０２６８】
実施例＃１５０
５−［Ｎ−（１−アミノインダン−２−イル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２６９】
【化７３】
2004508376.tif 000072
【０２７０】
２，３−ジクロロ−５−（Ｎ−｛１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ］インダン−２−イル｝カルバモイル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（実施例＃１４９、１．０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を濾過し、そして単離した固体をジクロロメタンで洗浄して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡緑色の粉末（８００ｍｇ、７８％）として得た。ＮＭＲ３．０５（１Ｈ，ｄｄ），３．４（１Ｈ，ｄｄ），４．６−４．８５（２Ｈ，ｍ），７．２（１Ｈ，ｄ），７．３−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ），８．６（３Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ），８．８（１Ｈ，ｄ），１２．５（１Ｈ，ｓ）。
【０２７１】
実施例＃１５１
５−［Ｎ−（１−アセトアミドインダン−２−イル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２７２】
【化７４】
2004508376.tif 000073
【０２７３】
トリエチルアミン（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、５−［Ｎ−（１−アミノインダン−２−イル）カルバモイル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロールトリフルオロ酢酸塩（実施例＃１５０、２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中の懸濁液に加え、続いてジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解された塩化アセチル（４７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で６時間撹拌し、この間に白色の固体が沈殿した。反応物を濾過し、そして粗製物質を、ヘキサン：酢酸エチルによるシリカのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（５０ｍｇ、２５％）として得た。ＮＭＲ １．８７（３Ｈ，ｓ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ），４．４５−４．６２（１Ｈ，ｍ），５．３８−５．５（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．１（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｄ），１２．３６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）；ｍ／ｚ　４０６．１３／４０８．８（Ｍ−Ｈ）。
【０２７４】
実施例＃１５２
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［１−（メタンスルホンアミド）インダン−２−イル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２７５】
【化７５】
2004508376.tif 000074
【０２７６】
５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃９、２３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−メタンスルホンアミドインダン（方法＃４２、２２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中で１分間撹拌した。ＥＤＡＣ（２４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、表題化合物を泡状物（４００ｍｇ、９０％）として得た。ＮＭＲ ２．８４（１Ｈ，ｄｄ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ），４．４４−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．８９−５．０（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｄ），１２．４３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）；ｍ／ｚ　４４２．２／４４４．０（Ｍ−Ｈ）。
【０２７７】
実施例＃１５３
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［１−（メチルアミノ）インダン−２−イル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２７８】
【化７６】
2004508376.tif 000075
【０２７９】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の、２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（１−｛Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノ｝インダン−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃４４、９００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で室温で１時間処理した。蒸発、それに続くクロロホルムとの共蒸発、及び乾燥により、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡褐色の泡状物（８５０ｍｇ、９２％）として得た。ＮＭＲ ２．７５（３Ｈ，ｓ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ），３．５（１Ｈ，ｄｄ），４．７−４．９５（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｄ），９．１（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）；ｍ／ｚ　３８０．４／３８２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８０】
実施例＃１５４
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［１−（Ｎ−メチルアセトアミド）インダン−２−イル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２８１】
【化７７】
2004508376.tif 000076
【０２８２】
５℃のジクロロメタン（５ｍｌ）中の、２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［１−（メチルアミノ）インダン−２−イル］カルバモイル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロールトリフルオロ酢酸塩（実施例＃１５３、３９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ、２．３７ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（６８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理した。５℃で１５分間撹拌した後、反応物を室温まで温まらせ、そして更に２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム及び水で洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥、それに続く蒸発によって、表題化合物を淡褐色の泡状物（２７０ｍｇ、８０％）として得た。ＮＭＲ：表題化合物の概略１：１の比のロータマーを示した；２．０５（１．５Ｈ，ｓ），２．１（１．５Ｈ，ｓ），２．６（１．５Ｈ，ｓ），２．８（１．５Ｈ，ｓ），２．９−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．３（１Ｈ，ｍ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），５．２４（０．５Ｈ，ｄ），６．１４（０．５Ｈ，ｄ），６．９４−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．６（０．５Ｈ，ｄ），８．６８（０．５Ｈ，ｄ），１２．３８（０．５Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ），１２．４６（０．５Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）；ｍ／ｚ　４２１．９／４２３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
出発物質の調製
上記の実施例のための出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は既知の物質から標準的な方法のいずれかによって容易に調製される。例えば、以下に反応が例示されるが、しかし上記の反応に使用される出発物質のあるものの調製を制約するものではない。
【０２８４】
方法＃１
３−クロロ−５−メトキシカルボニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２８５】
【化７８】
2004508376.tif 000077
【０２８６】
メタノール性ナトリウムメトキシド溶液（２８％）（５ｍｌ、２５．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で希釈し、そして窒素下で−２５℃に冷却した。４−クロロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（Ｊ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ，１９７９，１３，３９３；１．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びアジド酢酸メチル（３．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の溶液を、−２５℃の温度を維持しながら滴下により加えた。溶液の添加の完了時に、概略１６時間の時間をかけて５℃まで温まらせた。溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍｌ）に加え、そして混合物をＤＣＭを使用して抽出した。混合した有機層を０℃で濃縮した。残留物をキシレン（３０ｍｌ）中に取り込み、そしてこの溶液を還流下でキシレン（１２０ｍｌ）中に滴下により加えた。溶液を還流下で３０分間加熱してから冷却し、そして濃縮した。表題化合物を結晶化混合物（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）及びイソヘキサン中の５−５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶媒で溶出するＢｏｎｄ　Ｅｌｕｔカラムのクロマトグラフィーによって精製した（６４０ｍｇ、４０％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．１（１Ｈ，ｂｒ），７．１（２Ｈ，ｓ），３．９（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ　２１４．３。
【０２８７】
方法＃２−＃４
以下の化合物を、方法＃１の方法によって、適当な出発物質を使用して製造した。
【０２８８】
【化７９】
2004508376.tif 000078
【０２８９】
１　アルデヒド：ＤＥ２８１４７９８
２　アルデヒド：Ａｌｄｅｈｙｄｅ　ｒｅｆ．Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ　ｅｔ　ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｖｏｌ．３２　１９７６　ｐ．１４０３。
【０２９０】
方法＃５
Ｎ−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド
【０２９１】
【化８０】
2004508376.tif 000079
【０２９２】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（８７５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（３．５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（５３６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（７ｍｌ）中に溶解した。混合物を１分間静置させてから、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）（２．０９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を概略１８時間静置させてから、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）間に分配した。層を分離し、そして有機相を硫酸マグネシウムを使用して乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン−ジクロロメタン／メタノール５％勾配）を使用して精製して、表題化合物を油状物（１．３２ｇ、定量的）として得た。
ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：７．２（５Ｈ，ｍ），６．３（１Ｈ，ｂｒ），５．０（１Ｈ，ｂｒ），４．４（２Ｈ，ｄ），３．８（２Ｈ，ｄ），１．４（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ　２６５．４。
【０２９３】
方法＃６
２−アミノ−Ｎ−ベンジルアセトアミド
【０２９４】
【化８１】
2004508376.tif 000080
【０２９５】
Ｎ−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド（方法＃５、１．１８ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）の０℃の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．４ｍｌ）を滴下により加え、そして得られた溶液を室温まで温めさせながら一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によって中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ　ＳＣＸカラムのクロマトグラフィー（溶出剤：メタノール／ジクロロメタン（１：１）次いでメタノール／ジクロロメタン（１：１）／アンモニア５％）によって精製して、表題化合物を油状物（２１５ｍｇ、２９％）として得た。
ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：７．２（６Ｈ，ｍ），４．４（１．４Ｈ，ｄ），４．３（０．６Ｈ，ｄ），３．４（２Ｈ，ｂｒ）；ｍ／ｚ　１６５．１７。
【０２９６】
方法＃７
５−カルボキシ−３−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２９７】
【化８２】
2004508376.tif 000081
【０２９８】
３−クロロ−５−メトキシカルボニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃１；０．６１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に取り込み、そして還流下で加熱した。水酸化リチウム水溶液（２．０Ｍ、３．０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を４５分かけて滴下により加えた。混合物を還流下で３０分間加熱してから冷却し、そして濃縮した。水（２０ｍｌ）を加え、そして溶液を塩酸水溶液（２．０Ｍ、３．０ｍｌ）を使用して中和した。溶液をＥｔＯＡｃを使用して抽出し、そして混合した有機層を濃縮して、表題化合物を黄色の固体（０．５７ｇ、１００％）として得た。 ＮＭＲ：１２．４（１Ｈ，ｂｒ），　７．４（１Ｈ，ｓ），７．０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ　２００．３。
【０２９９】
方法＃８−＃１０
以下の化合物を、方法＃７の方法によって、適当な出発物質を使用して製造した。
【０３００】
【化８３】
2004508376.tif 000082
【０３０１】
方法＃１１
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０３０２】
【化８４】
2004508376.tif 000083
【０３０３】
５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃９、４．０ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）を、グリシンエチルエステル塩酸塩（２．６０ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡのジクロロメタン（２００ｍｌ）中の溶液に加え、続いてＨＯＢＴ（２．２９ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素下で１５分間撹拌してから、ＥＤＡＣ（３．８９ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で概略１６時間撹拌した。得られた白色の沈殿物を濾過によって単離し、水及びエーテルで洗浄し、そして乾燥した。（４．７９ｇ、８８％）。
ＮＭＲ：１２．４５（１Ｈ，ｂｒ），８．７５（１Ｈ，ｔ），７．１（１Ｈ，ｓ），４．１（２Ｈ，ｑ），４．０（２Ｈ，ｄ），１．２（３Ｈ，ｔ）；ｍ／ｚ　３２１．２。
【０３０４】
方法＃１２
５−（Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル）−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０３０５】
【化８５】
2004508376.tif 000084
【０３０６】
２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１４．３ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）を、２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃１１、４．６０ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）中の懸濁液に加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を‘真空中で’濃縮し、残留物を水（２５０ｍｌ）で希釈し、溶液を２Ｎの塩酸の添加によってｐＨ＝２に調節し、そして次いで酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、そして濃縮して、白色の粉末（３．３４ｇ、８０％）を得た；ＮＭＲ：１２．６（１Ｈ，ｂｒ），１２．４（１Ｈ，　ｂｒ），８．６（１Ｈ，ｔ），７．１（１Ｈ，ｓ），３．９（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ　　２９１．１７。
【０３０７】
方法＃１３
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−フェニル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド
【０３０８】
【化８６】
2004508376.tif 000085
【０３０９】
方法＃５と同様な手順によって、アミノプロピオニトリルを使用して表題化合物を調製して、透明な油状物（５９８ｍｇ、３９％）を得た；ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：７．４（３Ｈ，ｍ），７．２（２Ｈ，ｍ），５．２（１Ｈ，ｂｒ），３．９（２Ｈ，ｔ），３．６（２Ｈ，ｄ），２．６（２Ｈ，ｔ），１．３（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ　３０４．５１。
【０３１０】
方法＃１４
２−アミノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
【０３１１】
【化８７】
2004508376.tif 000086
【０３１２】
方法＃６と同様な手順によって、Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−フェニル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド（方法＃１３）を使用して表題化合物を調製して、透明な油状物（２２２ｍｇ、６０％）を得た；ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：７．４（３Ｈ，ｍ），７．２（１Ｈ，ｄ），７．１（１Ｈ，ｄ），３．９（２Ｈ，ｔ），３．１（１．３３Ｈ，ｓ），３．０（０．６７Ｈ，　ｓ），２．６５（１．３３Ｈ，ｔ），（０．６７Ｈ，ｔ）；ｍ／ｚ　２０４．３１。
【０３１３】
方法＃１５
Ｎ−［（２−アミノ−２−（２−チアゾリル）］エチル−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０３１４】
【化８８】
2004508376.tif 000087
【０３１５】
２−ブロモチアゾール（６．９ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中に溶解し、そして−７０℃のジエチルエーテル（４０ｍｌ）中のブチルリチウム（１．６Ｍ、２９．７ｍｌ、４７．５ｍｍｏｌ）に滴下により加えた。混合物を−７０℃で３０分間撹拌してから、２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）酢酸エチル（Ｇｅｒ　Ｏｆｆｅｎ，１９７６，２７ｐｐ；７．６ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の冷溶液を加えた。溶液を−７０℃で更に３０分間撹拌してから、周囲温度まで温まらせた。塩化アンモニウム水溶液（１０％、２００ｍｌ）を加え、そして溶液をジエチルエーテルを使用して抽出した。水層を酸性化し、そしてジエチルエーテルを使用して再抽出した。混合した有機層を乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物（５．３０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１８ｍｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）含有するエタノール（１００ｍｌ）中に溶解した。混合物を不活性雰囲気中の還流下で２．５時間加熱してから冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物を水中に懸濁し、そして０℃に冷却した。混合物を塩酸水溶液（２．０Ｍ）を使用してｐＨ４に酸性化した。固体が溶液から沈殿し、そして濾過して取り出し、そして水で洗浄した。生成物を五酸化リンの存在中で減圧下で乾燥した。乾燥した固体（４．３４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を酢酸中に溶解し、そして炭素上の５％ロジウム（４０重量／重量％、１．７ｇ）を加えた。溶液を５バールの水素の雰囲気下で４８時間撹拌した。反応容器を不活性ガスを使用して水素がなくなるまで置換し、そして溶液をセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエタノール中に懸濁し、そして０℃に冷却した。塩酸水溶液（５．０Ｍ）及びエタノール（５０ｍｌ、１：１）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。白色の沈殿物を濾過して取り出して、表題化合物（３．１６ｇ）を塩酸塩として得た。
【０３１６】
方法＃１６
（Ｓ）−５−（□−アミノフェネチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチルトリフルオロ酢酸塩
【０３１７】
【化８９】
2004508376.tif 000088
【０３１８】
（Ｓ）−５−［□−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェネチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル、（Ｂｏｒｇ　ｅｔ　ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，３１１２；３５０ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ．）中に溶解し、そして周囲温度で１時間静置させた。反応混合物を濃縮し、そして真空下で乾燥して、ガラス状の固体（３２２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ　１．７５（３Ｈ，ｔ）；３．２−３．４（２Ｈ，ｍ）；４．４（２Ｈ，ｑ）；５．２（１Ｈ，ｔ）；７．１−７．４（５Ｈ，ｍ）；８．８−９．２（３Ｈ，ｂｓ）。
【０３１９】
方法＃１７
２，３−ジクロロ−５−｛Ｎ−［（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］カルバモル｝−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０３２０】
【化９０】
2004508376.tif 000089
【０３２１】
２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチルアミン塩酸塩（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃９；７１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（１７５ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物を１分間撹拌してから、ＥＤＡＣ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で概略１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてイソヘキサン中の２０％−４０％のＥｔＯＡｃで溶出するＢｏｎｄ−Ｅｌｕｔカラムのクロマトグラフィーにかけた。表題化合物を白色の固体（１００ｍｇ）として単離した。ＮＭＲ：１２．４（１Ｈ，ｓ），８．２（１Ｈ，ｓ），７．２（１Ｈ，ｓ），４．０（２Ｈ，ｍ），３．７（２Ｈ，ｍ），３．６（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ　３９５．２。
【０３２２】
方法＃１８
（Ｓ）−５−（□−アミノフェネチル）−３−フェニル−１，２−４−オキサジアゾールトリフルオロ酢酸塩
【０３２３】
【化９１】
2004508376.tif 000090
【０３２４】
ＢＯＣ−フェニルアラニン（６１４ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、氷／水で冷却されたＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、そしてジシクロヘキシルカルボジイミド（２３９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。０−５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮した。フェニルアミドオキシム（１０４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０ｍｌ）を加え、そして混合物を還流まで２時間加熱した。次いで反応混合物を小体積まで蒸発し、酢酸エチル中に溶解し、希クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（４：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって（Ｓ）−５−［□−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェネチル］−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール（２７４ｍｇ）に精製した。
ＮＭＲ　１．２−１．４（９Ｈ，ｓ），３．１−３．３（２Ｈ，ｍ）；５．１−５．２（１Ｈ，ｍ）；７．２−７．３（５Ｈ，ｍ）；７．５−７．６（３Ｈ，ｍ）；７．８（１Ｈ，ｄ）；７．９５−８．０５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ　３６４。
【０３２５】
（Ｓ）−５−［□−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェネチル］−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール（２７４ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中に溶解し、そして周囲温度で２時間撹拌した。蒸発及び真空下の乾燥後、表題化合物を淡黄色の固体（２３２ｍｇ）として得た。ＮＭＲ　３．２−３．５（２Ｈ，ｍ）；５．１５（１Ｈ，ｔ）；７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）；７．４−７．６（３Ｈ，ｍ）；７．９（２Ｈ，ｄ）；９．０（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ　２６６。
【０３２６】
方法＃１９
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピルアミン
【０３２７】
【化９２】
2004508376.tif 000091
【０３２８】
４−｛［（フェニルアセチル）オキシ］アミノ｝ブタンアミド（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，２４６，６６８３）（１６ｇ）を、乾燥ピリジン（１５０ｍｌ）中に溶解し、そして溶液を−１０℃に冷却した。ＰＯＣｌ３（８．１ｍｌ）のＤＣＭ（１６．５ｍｌ）中の溶液を３０分かけて滴下により加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌してから、ｐＨが５に達するまで水で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃを使用して抽出した。混合した有機層を希塩酸水溶液及び水で洗浄してから乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた固体（９．２ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解し、そして溶液を水蒸気浴で２時間加熱した。塩化アンモニウム（２．２２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（２．６８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）と共に熱溶液に加えた。混合物を冷却し、そして４８時間にわたって撹拌させた。溶液を濾過し、そして重炭酸カリウム水溶液を使用してｐＨ８に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃを使用して洗浄してから、希塩酸水溶液を使用して酸性化した。白色の固体を濾過して取り出した。この固体（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍｌ）及び５ｍｌの水中に溶解した。木炭上のパラジウム（５％、４００ｍｇ）を加え、そして溶液を水素の雰囲気下で６．５時間震盪した。懸濁液を濾過し、そして酢酸で洗浄した。濾液を濃縮し、そして乾燥した。残留物をイソ−プロパノールで処理し、そして表題化合物を、白色の固体（１．３７ｇ、９４％）として濾過して取り出した。
【０３２９】
方法＃２０
２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アセトアミド
【０３３０】
【化９３】
2004508376.tif 000092
【０３３１】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン（２．０９ｇ）を、トルエン（４０ｍｌ）及びＤＭＦ（５滴）中に溶解した。塩化オキサリル（１．３ｍｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶液をジエチルエーテル（２５ｍｌ）で希釈し、そして１−アミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール（１．６７ｇ）のジエチルエーテル（２５ｍｌ）中の溶液に滴下により加えた。水酸化ナトリウム（０．４ｇ）を水（１．５ｍｌ）中に溶解し、そして混合物に加えた。溶液を４８時間より長く撹拌してから濾過した。単離された粘着性の固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）に加え、そして１５分間撹拌してから濾過した。固体をＥｔＯＡｃ／ガソリンの混合物から再結晶した。この得られた化合物（６５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、そして木炭上のパラジウム（５％、５０ｍｇ）を酢酸（１ｍｌ）と共に加えた。溶液を水素の雰囲気下で４時間撹拌してから濾過した。濾液を濃縮して、油状の残留物を得た。残留物をＥｔＯＨ／ジエチルエーテルの混合物から再結晶して、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
【０３３２】
方法＃２１
２−アミノ−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アセトアミド
【０３３３】
【化９４】
2004508376.tif 000093
【０３３４】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン（１．９２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中に溶解し、そして溶液を−２５℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（１．１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２分間撹拌してから、クロロギ酸エチル（１．０８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。白色の固体が溶液から沈殿した。５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩（１．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリエチルアミン（１．０１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び乾燥ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に加えた。混合物を周囲温度で１７時間撹拌してから濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物をジエチルエーテルを溶出剤として使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。残留物（２７１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）中に溶解した。エタノール性ＨＣｌ（１ｍｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。表題化合物を白色の固体として沈殿させ、そして濾過によって単離した（２２０ｍｇ、９２％）。
【０３３５】
方法＃２２
２−（ピリダジン−３−イルオキシ）エチルアミン
【０３３６】
【化９５】
2004508376.tif 000094
【０３３７】
エタノールアミン（６．０ｍｌ）を、乾燥キシレン（１００ｍｌ）中に懸濁し、そして混合物を水素化ナトリウム（３ｇ）と共に周囲温度で撹拌した。２０分後、溶液を０℃に冷却した。３，６−ジクロロピリダジン（１５．０ｇ）を加えた。溶液を周囲温度まで温め、そして１５時間撹拌してから、クロロホルムで抽出した。クロロホルムを濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃに取り込んでから濾過した。エタノール性ＨＣｌを加え、そして白色の固体を濾過して取り出した。この化合物（５５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１３０ｍｌ）中に溶解し、そして木炭上のパラジウム（５％、２００ｍｇ）を加えた。懸濁液を水素の雰囲気下で６時間撹拌してから濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物をジエチルエーテルを使用して摩砕した。表題化合物を白色の固体（３４０ｍｇ）として単離した。
【０３３８】
方法＃２３
１−（２−アミノエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
【０３３９】
【化９６】
2004508376.tif 000095
【０３４０】
エチレンジアミン（３０ｍｌ）を、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１３．５ｇ）と共にＤＣＭ（１３０ｍｌ）中に溶解した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌してから、溶媒をデカントして取り出した。残留物を水で洗浄し、そして乾燥した。生成物（６．１ｇ）をエタノール（１．５ｍｌ）中に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、６１ｍｌ）中のクロロ酢酸（５．７７ｇ）の溶液を滴下により加え、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３１ｍｌ）を更に加えた。混合物を１７時間撹拌してから、ジエチルエーテルで洗浄した。クロロギ酸ベンジル（５ｇ）を水層に加え、そして混合物を周囲温度で４時間撹拌した。溶液をジエチルエーテルで洗浄し、そして水層をクエン酸水溶液（３０％）を使用して酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃを使用して抽出した。混合した有機層を食塩水で、次いで水で洗浄してから乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をジエチルエーテル／ガソリンの混合物を使用して摩砕し、そして必要な中間体を白色の固体として単離した。より大きい規模で繰り返された手順に続いて、この固体（２８ｇ）を木炭上のパラジウム（１０％、４．６ｇ）を含有するエタノール（２５０ｍｌ）中に溶解した。懸濁液を水素の雰囲気下で、反応が完結するまで撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物（３ｇ、を、水（３０ｍｌ）中のシアン酸カリウム（１．３ｇ）で処理し、そして混合物を還流下で２時間加熱した。過剰の濃塩酸を加え、そして混合物を短時間加熱してから濃縮した。残留物を水（５０ｍｌ）中に取り込み、そして塩基性のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ樹脂に付加した。樹脂を溶出液が中性であることが見出されるまで水で洗浄した。希塩酸水溶液を使用して、粗製生成物を樹脂から溶出した。酸性の画分を濃縮し、そして残留物をエタノールで摩砕した。表題化合物をオレンジ色の結晶（９５０ｍｇ）として単離した。
【０３４１】
方法＃２４
Ｎ−（４−アミノブチリル）メタンスルホンアミド
【０３４２】
【化９７】
2004508376.tif 000096
【０３４３】
塩化４−フタロイミドブチリル（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８１，１０３，６７５０）（１．２７ｇ）を、メタンスルホンアミド（４８０ｍｇ）と共に１００℃で１５分間アルゴン下で加熱した。混合物を冷却し、そして１７時間放置した。残留物をエタノールで摩砕して、必要な中間体を得た。固体（４ｇ）を水（１００ｍｌ）中の水酸化カリウム（７５ｇ）で、周囲温度で２時間処理した。濃塩酸を溶液のｐＨが９に達するまで加えた。溶液をＥｔＯＡｃを使用して抽出した。混合した有機層を濃縮し、そして残留物をジエチルエーテル／ガソリンの混合物を使用して摩砕し、そして濾過した。残留物（５．７ｇ）を水（１５０ｍｌ）中に取り込み、そして希塩酸（１Ｍ）をｐＨが１に達するまで加えた。混合物を水蒸気浴で１時間加熱してから冷却し、そしてＥｔＯＡｃを使用して抽出した。水層を濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ／エタノールの混合物を使用して摩砕して、表題化合物（１．５ｇ）を得た。
【０３４４】
方法＃２５
２−［３−（２−アミノエトキシ）フェニル］アセトアミド
【０３４５】
【化９８】
2004508376.tif 000097
【０３４６】
３−ヒドロキシフェニル酢酸（３０．４ｍｌ）を、ＭｅＯＨ（１６０ｍｌ）中に溶解した。濃硫酸（１．６ｍｌ）を加え、そして混合物を還流下で６時間加熱した。混合物を低容積まで濃縮してから、トルエン（１２０ｍｌ）を加えた。混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。混合した有機層を体積で半分まで減少してから、アンモニア溶液（１８０ｍｌ）と共に１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして濾過した。固体を水で洗浄し、そして乾燥した。残留物（２４ｇ）を、１，２−ジブロモエタン（２０ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（６ｇ）と共にＭｅＯＨ（４００ｍｌ）中に溶解した。溶液を還流下で３６時間加熱してから濃縮した。残留物を水及びＥｔＯＡｃ間に分配した。有機相を分離し、そして濃縮した。この残留物をＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを溶出剤として使用して、中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。精製された中間体（７．５ｇ）をアンモニア溶液（５００ｍｌ）と共にエタノール（３００ｍｌ）中に溶解した。反応容器を密閉し、そして混合物を周囲温度で６時間撹拌してから、２．５日間静置させた。溶液を濃縮し、そして残留物を、ＤＣＭ中の２５％ＭｅＯＨを溶出剤として使用して、中圧液体クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（４．１ｇ）を得た。
【０３４７】
方法＃２６
（ｔｒａｎｓ）−４−アミノ−５−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン
【０３４８】
【化９９】
2004508376.tif 000098
【０３４９】
無水のトルエン（３３ｍｌ）及びエタノール（２．２ｍｌ）を、カリウム（０．３ｇ）と共に金属が全て溶解するまで加熱した。３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，３７，２０８）（１１．６ｇ）を加え、そして混合物を還流下で２分間加熱してから、周囲温度まで冷却した。亜硝酸ブチル（１．７ｍｌ）を加え、そして混合物を４時間撹拌してから、３日間放置した。溶媒をデカントし、そして残留物をクロロホルム中の５％ＭｅＯＨを溶出剤として使用して、Ｆｌｕｏｒｉｓｉｌ（登録商標）カラムを流下させた。生成物（１ｇ）を水（４０ｍｌ）及び木炭上のパラジウム（５％、５００ｍｇ）を含有するＭｅＯＨ（１４ｍｌ）中に溶解した。混合物を水素の雰囲気下で１時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物をエタノールを使用して再結晶して、表題化合物を得た。
【０３５０】
方法＃２７
（２Ｒ，５Ｓ）−２−アミノメチル−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−メチルモルホリン
【０３５１】
【化１００】
2004508376.tif 000099
【０３５２】
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（メチルアミノ）エタノール（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７９，４２３）（２８．６５ｇ）及びオキシラン−２−カルボキシアミド（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９８９，６２，３２０２）（１４．０ｇ）のエタノール（５００ｍｌ）中の溶液を、還流下で１．５時間加熱した。溶液を濃縮し、そして残留物をジエチルエーテルを使用して摩砕した。白色の粉末を濾過して取り出した。この生成物（３．０ｇ）をトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）中に周囲温度で分割して加えた。溶液を４５分間撹拌してから濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液を使用して塩基性化した。混合物を濾過し、そして濃縮した。残留油状物を、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの勾配を溶出剤として使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、必要な中間体のｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−異性体の両方を得た。ｔｒａｎｓ−異性体（１．６ｇ）を乾燥ジエチルエーテル（１８０ｍｌ）中に溶解した。溶液を水素化アルミニウムリチウム（２．０ｇ）と共にソックスレー装置を使用して還流下で１６時間加熱した。溶液を冷却し、そして水（２ｍｌ）を水酸化ナトリウム溶液（３Ｍ、２ｍｌ）と共に加え、続いて更に水（６ｍｌ）を加えた。金属の残留物を濾過によって除去し、そして濾液をＤＣＭを使用して抽出した。混合した有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をエタノールを使用して摩砕して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０３５３】
方法＃２８
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド
【０３５４】
【化１０１】
2004508376.tif 000100
【０３５５】
方法＃５と同様の手順によって、Ｎ−メチルアニリンを使用して表題化合物を調製して、薄いオレンジ色の油状物（７７１ｍｇ、５８％）として得た； ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：７．４（３Ｈ，ｍ），７．１（２Ｈ，ｍ），５．３（１Ｈ，ｂｒ），３．６（２Ｈ，ｂｒ），３．２（３Ｈ，ｓ），１．４（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ　２６５．４２。
【０３５６】
方法＃２９
Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド
【０３５７】
【化１０２】
2004508376.tif 000101
【０３５８】
方法＃５と同様の手順によって、Ｎ−ベンジルメチルアミンを使用して表題化合物を調製して、黄色の油状物（６７０ｍｇ、４８％）として得た；ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：７．２（５Ｈ，ｍ），５．５（１Ｈ，ｂｒ），４．６（１．３３Ｈ，ｓ），４．４（０．６７Ｈ，ｓ），３．９（２Ｈ，ｂｒ），２．９（１Ｈ，　ｓ），２．８（２Ｈ，ｓ），１．４（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ　２７９．５０。
【０３５９】
方法＃３０
２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
【０３６０】
【化１０３】
2004508376.tif 000102
【０３６１】
方法＃６と同様の手順によって、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド（方法＃２８）を使用して表題化合物を調製して、表題化合物を透明な油状物（２３１ｍｇ、５６％）として得た；ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：７．３（３Ｈ，ｍ），７．１（２Ｈ，ｄ），３．２（３Ｈ，ｓ），（２Ｈ，ｂｒ）；ｍ／ｚ　１６５．１７。
【０３６２】
方法＃３１
２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアセトアミド
【０３６３】
【化１０４】
2004508376.tif 000103
【０３６４】
方法＃６と同様の手順によって、Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド（方法＃２９）を使用して表題化合物を調製して、表題化合物を透明な油状物（２５６ｍｇ、７３％）として得た；ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：７．３（５Ｈ，ｍ），４．６（１．３３Ｈ，ｓ），４．４（０．６７Ｈ，ｓ），３．４（２Ｈ，ｂｒ），２．９５（１．３３Ｈ，ｓ），２．８（２．３４Ｈ，ｓ），（１．３３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ　１７９．２３。
【０３６５】
方法＃３２
（Ｓ）−５−（□−アミノフェネチル）オキサゾール−４−カルボン酸メチルトリフルオロ酢酸塩
【０３６６】
【化１０５】
2004508376.tif 000104
【０３６７】
（Ｓ）−５−［□−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェネチル］オキサゾール−４−カルボン酸メチル（Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８２，２３，２３５；４１７ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）中に溶解し、そして周囲温度で１時間静置し、そして濃縮して、油状物を得た。ジエチルエーテルによる摩砕により、表題化合物を白色の固体として得た。（２８１ｍｇ）；ＮＭＲ　３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ）；３．３−３．４（１Ｈ，ｍ）；３．７（３Ｈ，ｓ）；５．２−５．３（１Ｈ，ｍ）；７．０５（２Ｈ，ｄ）；７．２−７．３（３Ｈ，ｍ）；８．７（１Ｈ，ｓ）；８．７５−８．８５（３Ｈ，ｂｓ）。
【０３６８】
方法＃３３
３−アミノメチル−４−フェニルイソオキサゾール
【０３６９】
【化１０６】
2004508376.tif 000105
【０３７０】
１０ｍｌのＴＨＦ中に窒素下で溶解された、４−フェニルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（ＪＯＣ　５０　１３　２３７２　１９８３；４０４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の２Ｍの水素化ホウ素リチウム（１．８６ｍｌ、３．７２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０Ｃで５時間撹拌し、次いで室温まで一晩温まらせた。１Ｍの酢酸を泡立ちが止まるまで滴下により加え、更に２０ｍｌの水を加え、そして得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）及び飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で乾燥状態まで蒸発して、３−ヒドロキシメチル−４−フェニルイソオキサゾール（２９５ｍｇ）を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．９（２Ｈ，ｄ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ），８．５（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ　１７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７１】
３−ヒドロキシメチル−４−フェニルイソオキサゾール（２９５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、フタルイミド（２９２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と共に５ｍｌのＴＨＦ中に窒素下で溶解し、得られた撹拌された溶液を０Ｃに冷却し、そしてＤＩＡＤ（３３０ｕｌ、１．６８ｍｍｏｌ）で滴下により３０分かけて処理し、次いで室温まで一晩で温まらせた。乾燥状態までの蒸発後、混合物を、１：１のＤＣＭ：ヘキサンで溶出する２０ｇのＢｏｎｄ　Ｅｌｕｔｅシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製して、４−フェニル−３−フタルイミドメチルイソオキサゾール（３１６ｍｇ）を得た：ｍ／ｚ　３０５（Ｍ＋Ｈ）。これを、３ｍｌのメタノール中に溶解し、ヒドラジン水和物（１１４ｕｌ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして３０分間還流した。得られた懸濁液を濾過し、固体をエタノール（２×５ｍｌ）で洗浄し、そして次いで濾液を乾燥状態まで蒸発し、この残留物を２ＮのＨＣｌ中に取り込み、そして不溶性物質を再び濾過によって除去した。濾液を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、そして酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、混合した有機抽出物を水（５ｍｌ）及び飽和食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発して、３−アミノメチル−４−フェニルイソオキサゾール（１３０ｍｇ）を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．１（２Ｈ，ｓ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ），８．４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ　１７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
方法＃３４
２−［２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］エチルアミン
【０３７３】
【化１０７】
2004508376.tif 000106
【０３７４】
６０ｍｌのＤＣＭ中に溶解された、２−（２−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（１．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム（１．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の水中の溶液で処理し、乳液を氷浴中で激しく撹拌し、そしてクロロギ酸ベンジル（１．７８５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下により加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ相を除去し、そして水相をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。次いで混合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発し、生成物を、ＤＣＭで溶出する２０ｇのシリカｂｏｎｄ　ｅｌｕｔｅのクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（１．４ｇ）を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．８（２Ｈ，ｑ），３．４（２Ｈ，ｑ），５．１（３Ｈ，ｍ），６．４（１Ｈ，ｓ），６．８（２Ｈ，ｍ），７．１（２Ｈ，ｍ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ）。
【０３７５】
５ｍｌのＤＭＦ中に溶解された、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（５４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（３２５メッシュ、３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸２−クロロエチル（４８４ｕｌ、２．６ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を６０Ｃで一晩撹拌した。冷却後、１０ｍｌの水を加え、そして混合物をジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発し、生成物を、ＤＣＭで溶出する２０ｇのシリカのｂｏｎｄ　ｅｌｕｔｅのクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−［２−（２−クロロエトキシ）フェニル］エチルアミン（４５０ｍｇ）を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．９（２Ｈ，ｑ），３．５（２Ｈ，ｍ），３．８（２Ｈ，ｍ），４．２（２Ｈ，ｍ），４．９（１Ｈ，ｂ），５．１（２Ｈ，ｓ），６．８（１Ｈ，ｄ），６．９（１Ｈ，ｔ），７．１（２Ｈ，ｍ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ）、ＨＰＬＣ　Ｈｉｃｈｒｏｍｅ　Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ、７．５分かけて５−９５％、Ｒｔ　４．９８分。
【０３７６】
３ｍｌのＮＭＰ中に溶解された、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−［２−（２−クロロエトキシ）フェニル］エチルアミン（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、モルホリン（１７４ｕｌ、２ｍｍｏｌ）と共に８０Ｃで一晩加熱した。水（５ｍｌ）を加え、そして混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、有機相を水（２×５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発して、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−［２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］エチルアミン（１４３ｍｇ）を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　２．５（４Ｈ，ｑ），２．８（４Ｈ，ｍ），３．４（２Ｈ，ｑ），３．７（４Ｈ，ｑ），４．１（２Ｈ，ｔ），５．０（２Ｈ，ｓ），５．３（１Ｈ，ｂ），６．８（２Ｈ，ｍ），７．１（１Ｈ，ｄ），７．２（１Ｈ，ｔ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ）、ＨＰＬＣ　Ｈｉｃｈｒｏｍｅ　Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ、７．５分かけて５−９５％、Ｒｔ　３．７３分、ｍ／ｚ　３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
メタノール中に溶解された、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−［２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］エチルアミン（１４３ｍｇ）を、炭素上の１０％パラジウムで処理し、そして２時間水素化した。固体を濾過によって除去し、メタノール（２×２ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発し、そしてトルエンと２回共沸して、ｍ／ｚ　２５１（Ｍ＋Ｈ）の表題化合物（８３ｍｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０３７８】
方法＃３５
２−［２−（２−アミノエチル）フェノキシ］酢酸メチル
【０３７９】
【化１０８】
2004508376.tif 000107
【０３８０】
６ｍｌのＤＭＦ中に溶解された、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（方法＃３４参照：７１８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（−３２５メッシュ、３９７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（３６２ｕｌ、３．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を一晩室温で撹拌した。冷却後、１０ｍｌの水を加え、そして混合物をジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発して、２−｛２−［２−（ベンジルオキシカルボニル（アミノ）エチル）］フェノキシ｝酢酸メチル（８４７ｍｇ）を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．８（２Ｈ，ｑ），３．５（２Ｈ，ｍ），３．８（３Ｈ，ｓ），４．６（２Ｈ，ｓ），５．１（３Ｈ，ｍ），６．７（１Ｈ，ｄ），６．９（１Ｈ，ｔ），７．１−７．４（７Ｈ，ｍ）。
【０３８１】
ｐ−トルエンスルホン酸（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）といっしょにメタノール中に溶解された、２−｛２−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］フェノキシ｝酢酸メチル（３４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、炭素上の１０％パラジウムで処理し、そして２時間水素化した。固体を濾過によって除去し、メタノール（２×２ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発し、そしてトルエンと２回共沸して、ｍ／ｚ　２１０（Ｍ＋Ｈ）の、２−［２−（２−アミノエチル）フェノキシ］酢酸メチル（４０３ｍｇ）を得て、これを更に精製せずに使用した。
【０３８２】
方法＃３６
２−アミノインダン−１−オール
【０３８３】
【化１０９】
2004508376.tif 000108
【０３８４】
亜硝酸イソアミル（１５ｍｌ、１０８ｍｍｏｌ）を、インダン−１，２−ジオン（１２ｇ、９０ｍｍｏｌ）のメタノール（３８０ｍｌ）の４５℃の溶液に加え、続いて濃ＨＣｌ（１２ｍｌ）を５分かけて滴下により加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。過剰の亜硝酸イソアミル（１ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を加え、そして懸濁液を更に１５分間撹拌した。室温まで冷却した時点で、白色の沈殿物が形成した。沈殿物を濾過して取り出し、そして冷メタノール（４０ｍｌ）、続いてジエチルエーテル（４０ｍｌ）で洗浄して、インダン−１，２−ジオン−２−オキシムを白色の固体（６．２ｇ、４３％）として得た。
ＮＭＲ：３．８（２Ｈ，ｓ），７．４（１Ｈ，ｔ），７．６（１Ｈ，ｄ），７．７（２Ｈ，ｔ）；ｍ／ｚ　１６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８５】
インダン−１，２−ジオン−２−オキシム（６．２ｇ、３９ｍｍｏｌ）のエタノール（４７０ｍｌ）中の溶液及び４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（３６ｍｌ）を、室温で約２．７バール（４０ｐｓｉ）で水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、エタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して、１０ｇのオフホワイト色の固体を得て、これをエタノールから再結晶して、表題化合物を白色の固体（５ｇ、８６％）として得た。ＮＭＲ：２．８（１Ｈ，ｄｄ），
３．２（１Ｈ，ｄｄ），３．７（１Ｈ，ｑ），５．１（１Ｈ，ｔ），６．０（１Ｈ，ｄ），７．１−７．３（４Ｈ，ｍ），８．６（２Ｈ，ｓ）。
【０３８６】
方法＃３７
２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）メチルアセトアミド
【０３８７】
【化１１０】
2004508376.tif 000109
【０３８８】
エタノール（１００ｍｌ）中の、テトラロン（１当量、１００ｍｍｏｌ、１５ｇ）及びメチルアミン塩酸塩（２．５当量、２５０ｍｍｏｌ、１５ｇ）並びにパラホルムアルデヒド（１当量、１００ｍｍｏｌ、３ｇ）を、還流下で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして濾過して、２−（メチルアミノメチル）−３，４，ジヒドロ−１−（２Ｈ）−ナフタレノンを固体（１４ｇ）として得た。
【０３８９】
２−（メチルアミノメチル）−３，４，ジヒドロ−１−（２Ｈ）−ナフタレノン（１当量、２０ｍｍｏｌ、４．５ｇ）、ＨＯＢＴ（１当量、２０ｍｍｏｌ、２．７ｇ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン（１当量、２０ｍｍｏｌ、４．１８ｇ）、トリエチルアミン（１．２５当量、２５ｍｍｏｌ、３ｍｌ）及びジシクロヘキシルカルボジ−イミド（１当量、２０ｍｍｏｌ、４．１２ｇ）を、ジクロロメタン（１３０ｍｌ）中に溶解し、そして周囲温度で１８時間撹拌してから、０℃に冷却し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物を酢酸エチルに取り込んでから、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を臭化水素の酢酸中の溶液中で３０分間放置した。混合物をジエチルエーテルで摩砕し、そして溶媒をデカントして除去した。残留物をアンモニア溶液で処理し、そしてこれをクロロホルムで抽出した。クロロホルムを濃縮し、そして残留物をエタノールから再結晶して、表題化合物を得た。
【０３９０】
方法＃３８
２−アミノ−６−フルオロ−１−インダノール
【０３９１】
【化１１１】
2004508376.tif 000110
【０３９２】
炭酸ナトリウム（０．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の水（１３ｍｌ）中の溶液に、４−フルオロフェニルアラニン（１．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、続いてＮ−エトキシカルボニルフタルアミド（１．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）中の溶液を加えた。二相の反応混合物を室温で２４時間撹拌した。有機相を分離し、そして廃棄し、そして水相を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。次いで水相を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、そして混合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、３−（４−フルオロフェニル）−２−フタルイミドプロパン酸を白色の固体（２ｇ、８９％）として得た；ＮＭＲ　３．３（１Ｈ，ｄｄ），３．５（１Ｈ，ｄｄ），５．１（１Ｈ，ｄｄ），６．３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０（２Ｈ，ｔ），７．１（２Ｈ，ｄｄ），７．８（４Ｈ，ｓ）。
【０３９３】
３−（４−フルオロフェニル）−２−フタルイミドプロパン酸（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液に、塩化チオニル（０．６ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。塩化アルミニウム（２．６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷及び濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）中に注ぎ、そして１０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、そして混合した有機抽出物を水（２×２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１×２０ｍｌ）及び水（１×２０ｍｌ）で洗浄した。次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、６−フルオロ−２−フタルアミド−インダン−１−オンを白色の固体（１ｇ、５３％）として得た。ＮＭＲ　３．３（１Ｈ，ｄｄ），３．５（１Ｈ，ｄｄ），５．１（１Ｈ，ｄｄ），６．８（１Ｈ，ｔ），７．０（１Ｈ，ｄｄ），７．７−８．０（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ　２９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９４】
水素化ホウ素ナトリウム（５１２ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を、６−フルオロ−２−フタルアミド−インダン−１−オン（８００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール／水（６：１、１０．５ｍｌ）中の溶液に加え、そして溶液を室温で２４時間撹拌した。次いで過剰の酢酸を反応混合物に加え、そして得られた溶液を６０℃で６時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、白色の固体を得て、これをＤｏｗｅｘ　５０ｗｘ２（水：メタノール１：１、３％のアンモニアを含有）を使用して、イオン交換クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（１４１ｍｇ、３１％）として得た；ＮＭＲ　３．３（１Ｈ，ｄｄ），３．５（１Ｈ，ｄｄ），４．８（１Ｈ，ｍ），　４．９（１Ｈ，ｄ），６．８−７．４（３Ｈ，ｍ）；ｍ／Ｚ　１６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９５】
方法＃３９
２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−オール
【０３９６】
【化１１２】
2004508376.tif 000111
【０３９７】
炭酸ナトリウム（０．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の水（１３ｍｌ）中の溶液に、ホモフェニルアラニン（１．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、続いてＮ−エトキシカルボニルフタルアミド（１．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）中の溶液を加えた。二相の反応混合物を２４時間室温で撹拌した。有機相を分離し、そして廃棄し、そして水相を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。次いで水相を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、そして混合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、４−フェニル−２−フタルイミドブタン酸を白色の固体（１．５ｇ、６７％）として得た；ｍ／ｚ　３０８（Ｍ−Ｈ）。
【０３９８】
４−フェニル−２−フタルイミドブタン酸（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液に、塩化チオニル（０．４ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。塩化アルミニウム（２．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を３時間室温で撹拌した。得られた混合物を氷及び濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）中に注ぎ、そして１０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、そして混合した有機抽出物を水（２×２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１×２０ｍｌ）及び水（１×２０ｍｌ）で洗浄した。次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、２−フタルアミド−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフタレン−１−オンを白色の固体（８８０ｍｇ、６２％）として得た。ＮＭＲ　２．３（１Ｈ，ｍ），２．７（１Ｈ，ｍ），３．１（１Ｈ，ｄｔ），３．３（１Ｈ，ｍ），５．２（１Ｈ，ｄｄ），７．３−８．０（８Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ　２９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９９】
２−フタルアミド−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフタレン−１−オン（８８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール／水（６：１、１１．５ｍｌ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５６７ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を室温で２４時間撹拌した。次いで過剰の酢酸を反応混合物に加え、そして得られた溶液を６０℃で６時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、白色の固体を得て、これをＤｏｗｅｘ　５０ｗｘ２（水：メタノール、１：１、３％のアンモニアを含有）を使用したイオン交換クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（１５０ｍｇ、３０％）として得た。ＮＭＲ　２．８（１Ｈ，ｄｄ），３．０（１Ｈ，ｄｄ），３．３（１Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，ｍ），４．５（１Ｈ，ｍ），４．８（１Ｈ，ｄ），　７．１−７．４（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ　１６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
方法＃４０
（±）ｔｒａｎｓ−２−アミノ−１−メトキシインダン
【０４０１】
【化１１３】
2004508376.tif 000112
【０４０２】
（±）ｔｒａｎｓ−２−ブロモ−１−ヒドロキシインダン（２１．０ｇ、０．１ｍｏｌ）及びカリウムフタルイミド（４２．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１２０ｍｌ）中の溶液を、１００℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして油状物まで蒸発し、これを酢酸エチルで摩砕し、そして濾過した。濾液を蒸発し、そして２：１のイソ−ヘキサン：酢酸エチルを溶出剤としたシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、（±）ｔｒａｎｓ−１−ヒドロキシ−２−フタルイミドインダンを淡黄色の非晶質の粉末（１７．７ｇ、６３％）として得た。ＮＭＲ　２．８（１Ｈ，ｄｄ），３．１５（１Ｈｄｄ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），５．４（１Ｈ，ｄ），５．４５（１Ｈ，ｄ），７．０−７．３（４Ｈ，ｍ），７．７５−８．９５（４Ｈ，ｍ）。
【０４０３】
（±）ｔｒａｎｓ−１−ヒドロキシ−２−フタルイミドインダン（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液に、６０％の水素化ナトリウム（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、そして次いでヨウ化メチル（０．６２ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を更に２時間撹拌し、そして次いでテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の５％の水及び酢酸エチル（７５ｍｌ）を加えた。溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、（±）−ｔｒａｎｓ−１−メトキシ−２−フタルイミドインダンを白色の固体（１．２ｇ、８２％）として得た。ＮＭＲ　２．８５（１Ｈ，ｄｄ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．５（１Ｈ，ｄｄ），　４．５−４．６５（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｄ），７．０５−７．３（４Ｈ，ｍ），７．８５（４Ｈ，ｓ）。
【０４０４】
（±）−ｔｒａｎｓ−１−メトキシ−２−フタルイミドインダン（８５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（５ｍｌ）のエタノール中の混合物を、室温で２４時間加熱した。混合物を蒸発し、そしてイオン交換クロマトグラフィー（Ｄｏｗｅｘ　５０Ｗ　Ｘ２　Ｈ＋型）によって精製し、そして表題化合物を３％の水酸化アンモニウムを含有する５０％メタノール水溶液で溶出して、表題化合物を淡黄色の固体（４００ｍｇ、８５％）として得た。ＮＭＲ　２．８（１Ｈ，ｄｄ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ），４．０５−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ　１６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０５】
方法＃４１
（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ］−２ヒドロキシインダン
【０４０６】
【化１１４】
2004508376.tif 000113
【０４０７】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシインダン（１０．０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（１８．７ｍｌ、１３４．２ｍｍｏｌ）中に溶解した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８．３ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで蒸発した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。粗製生成物を、４：１のイソ−ヘキサン：酢酸エチルを溶出剤としたシリカのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（１６．１ｇ、９６％）として得た；ＮＭＲ　１．４２（９Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ），３．０（１Ｈ，ｄｄ），４．３−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．７８−４．９（１Ｈ，ｍ），　４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），６．３（１Ｈ，ｄ），７．０−７．２５（４Ｈ，　ｍ）。
【０４０８】
方法＃４２
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−メタンスルホンアミドインダン
【０４０９】
【化１１５】
2004508376.tif 000114
【０４１０】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシインダン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）及びトリエチルアミン（８．４ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ）中に１０℃で溶解した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解した塩化メタンスルホニル（５．０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を、内部温度が１５℃より低いままであるような速さで添加した。添加に続いて、混合物を室温で２０時間撹拌し、そして次いで蒸発した。残留物に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、そして混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、そして次いで水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−メタンスルホンアミド−２−メチルスルホニルオキシインダンを、淡黄色の固体（５．７ｇ、９３％）として得た。ＮＭＲ：３．０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．１（３Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），５．０５−５．２（１Ｈ，ｍ），５．３−５．４（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（４Ｈ，ｍ），７．８５−８．０（１Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ　３０４．２（Ｍ−Ｈ）。
【０４１１】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メタンスルホンアミド−２−メチルスルホニルオキシインダン（２．０ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中に溶解した。アジ化ナトリウム（１．７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９０℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（６×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。活性炭上の１０％パラジウムを加え、そして混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。セライトを通す濾過、それに続く蒸発により、表題化合物を淡緑色の固体（１．２５ｇ、８３％）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　１．６８（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ），３．２（３Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．３５（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ　２２７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
方法＃４３
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ］インダン
【０４１３】
【化１１６】
2004508376.tif 000115
【０４１４】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ］−２−ヒドロキシインダン（方法＃４１、７．５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）及びトリエチルアミン（６．３ｍｌ、４５．０ｍｍｏｌ）中に溶解した。乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解した塩化メタンスルホニル（３．７８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を蒸発し、そして酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加えた。水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機溶液を蒸発して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ］−２−メタンスルホニルオキシインダンを、白色の固体（９．７ｇ、９８％）として得た。
ＮＭＲ　１．４５（９Ｈ，ｓ），３．０５−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），５．１５−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．２８−５．３８（１Ｈ，ｍ），　７．１５−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ）。
【０４１５】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ］−２−メタンスルホニルオキシインダン（３．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）中に溶解した。アジ化ナトリウム（３．５ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、水（６×５０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。活性炭上の１０％パラジウムを加え、そして混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。セライトを通す濾過、それに続く蒸発により、表題化合物を白色の固体（２．６ｇ、９８％）として得た。ＮＭＲ：　　１．４５（９Ｈ，ｓ），２．５（１Ｈ，ｄｄ），３．０（１Ｈ，ｄｄ），３．２−３．４５（３Ｈ，ｍ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ），７．０−７．２５（５Ｈ，ｍ）。
【０４１６】
方法＃４４
２，３−ジクロロ−５−［Ｎ−（１−｛Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノ｝インダン−２−イル）カルバモイル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０４１７】
【化１１７】
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【０４１８】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ］−２−ヒドロキシインダン（方法＃４１、７．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．７ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）及びトルエン−４−スルホン酸ピリジニウム（１００ｍｇ）を加えた。混合物を４時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ］−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］インダンを、白色の固体（８．９ｇ、９６％）として得た。ＮＭＲ　１．２５−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｄ），２．８５−３．１（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．５（１Ｈ，ｍ），　３．６８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．３５−５．１（３Ｈ，ｍ），６．８（１Ｈ，ｄｄ），７．１−７．３（４Ｈ，ｍ）。
【０４１９】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ］−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］インダン（４．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＡ（２５ｍｌ）中に１０℃で溶解し、そして６０％の水素化ナトリウム（５７５ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、そして次いでヨウ化メチル（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応物を更に３時間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（６×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）］カルボニル−Ｎ−メチル−アミノ｝−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシインダンを、油状物（４．１ｇ、９８％）として得た。ＮＭＲ　１．４−１．９（６Ｈ，ｍ），１．５（９Ｈ，ｄ），２．７（３Ｈ，ｄｄ），２．８５−３．３（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．６（１Ｈ，ｍ），３．７２−４．０（１Ｈ，ｍ），４．７−５．０（２Ｈ，ｍ），５．５−５．８４（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．３５（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ　３４８．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノ｝−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシインダン（４．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中の溶液に、トルエン−４−スルホン酸（１００ｍｇ）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノ｝−２−ヒドロキシインダンを、油状物（３．０ｇ、１００％）として得た。ＮＭＲ　１．４５（９Ｈ，ｓ），２．６（３Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ），４．４−４．５７（１Ｈ，ｍ），５．０−５．１２（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄｄ），７．０３−７．３３（４Ｈ，ｍ）。
【０４２１】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルアミノ｝−２−ヒドロキシインダン（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｍｏｌ）中を与える溶液に、トリエチルアミン（２．４ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１．４４ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、そして次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、淡黄色のシロップ状物を得た。粗製物質を、４：１のイソ−ヘキサン：酢酸エチルを溶出剤とするシリカのクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−２−メタンスルホニルオキシインダンを、透明な無色のシロップ状物（３．１ｇ、８０％）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５４（９Ｈ，ｓ），２．７（３Ｈ，ｄ），３．０（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．４２（２Ｈ，ｍ），５．３５−５．５１（１Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．２−７．３５（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ　３４２．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−２−メタンスルホニルオキシインダン（３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＡ（３０ｍｌ）中に溶解し、そしてアジ化ナトリウム（２．３ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で６時間加熱し、冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。溶液を水（６×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。活性炭上の１０％パラジウムを加え、そして混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発し、そしてジクロロメタン中の１０％のメタノールによるシリカのクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−｛Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）］カルボニル−Ｎ−メチル−アミノ｝インダンを、油状物（１．２ｇ、５５％）として得た。ＮＭＲ　１．３６−１．５６（９Ｈ，ｍ），２．６（３Ｈ，ｓ），２．７−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．２−３．３５（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．５４（１Ｈ，ｍ），５．４−５．７（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．１（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．５（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ　２６３．４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（方法＃９、４７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−｛Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）］カルボニル−Ｎ−メチル−アミノ｝インダン（５２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３４８ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中で、室温で２分間撹拌した。ＥＤＡＣ（４８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２０時間撹拌した。反応物を蒸発し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、そして水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、表題化合物を淡褐色の泡状物（９００ｍｇ、９４％）として得た。ＮＭＲ １．２−１．４５（９Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．９−３．２６（２Ｈ，ｍ），４．７−４．９４（１Ｈ，ｍ），５．５−５．８（１Ｈ，ｍ），６．９−７．３４（５Ｈ，ｍ），８．５５−８．７３（１Ｈ，ｍ），１２．２５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）；ｍ／ｚ　４８０．３／４８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
実施例１５５
以下は、式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル（本明細書中で以下化合物Ｘ）を含有する、ヒトの療法又は予防的使用のための代表的な医薬投与剤形例示する：−
【０４２５】
【表２】
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【０４２６】
【表３】
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【０４２７】
【表４】
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【０４２８】
【表５】
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【０４２９】
【表６】
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【０４３０】
【表７】
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【０４３１】
【表８】
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【０４３２】
注記
上記の製剤は、医薬的技術において公知の慣用的手順によって得ることができる。錠剤（ａ）−（ｃ）は、慣用的手段、例えば酢酸フタル酸セルロースの被覆を与えることによって腸溶性被覆をすることができる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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