(57)【要約】式（Ｉ）2004500314.tif 000024本発明は、５−クロロ−４−｛３−［Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−プロピルアミノ｝−３（２Ｈ）−ピリダジノン及びその製薬上許容される酸付加塩の新規な製法に関する。本発明の重要は特徴は、３，４，５−トリクロロピリダジンを、合成のための出発物質として用いることである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ１）一般式（ＩＩ）
2004500314.tif 000015
（但し、Ｘは、遊離基である）の化合物を、式（ＶＩ）
2004500314.tif 000016
のＮ−メチル−ホモヴエラトリル　アミンと反応せしめること、或いは
ａ２）一般式（ＩＩＩ）
2004500314.tif 000017
（但し、Ｒは、低級アルカノイル、アロイル或いはアリール−（低級アルカノイル）である）の化合物を、式Ｘの遊離基を含有する薬剤と反応せし、そして、得られた一般式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応せしめること、或いは
ａ３）一般式（ＩＶ）
2004500314.tif 000018
の４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３，５−ジクロロ−ピリダジンを、式Ｒの基を導入するために適する薬剤と反応せしめ、このように得られた、一般式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応せしめること、或いは
ａ４）一般式（Ｖ）
2004500314.tif 000019
の３，４，５−トリクロロピリダジンを、３−アミノ−１−プロパノールと、反応せしめ、このように得られた、一般式（ＩＶ）の化合物を、式Ｘの遊離基を含有する薬剤と反応せしめ、そして、このように得られた、一般式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応せしめること、或いは
ｂ１）一般式（ＩＸ）
2004500314.tif 000020
（但し、Ｒは、上記の通りである）の化合物から、式Ｒ（Ｒは上記の通りである）の基を除去すること、或いは、
ｂ２）一般式（ＶＩＩＩ）
2004500314.tif 000021
の化合物を、式Ｒ基を導入するために適する薬剤と反応せしめ、そして、このように得られた、一般式（ＩＸ）の化合物から、式Ｒの基を除去すること、或いはｂ３）一般式（ＶＩＩ）
2004500314.tif 000022
（但し、Ｘは、上記の通りである）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応せしめ、そして、このように得られた、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式Ｒの基を導 入するに適する薬剤と反応せしめ、そして、このように得られた、一般式（ＩＸ）の化合物から、式Ｒの遊を除去すること；或いは
ｂ４）一般式（ＩＶ）の化合物を、式Ｘの遊離基を含有する薬剤と反応せしめ、そして、このように得られた、一般式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応せしめ、そして、このように得られた、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式Ｒ基を導入するに適する薬剤と反応せしめ、そして、このように得られた、一般式（ＩＸ）の化合物から、式Ｒの基を除去せしめること、
そして、所望により、式（Ｉ）の得られた化合物を、その酸付加塩に変換することを特徴とする式（Ｉ）
2004500314.tif 000023
の５−クロロ−４−｛３−［Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−プロピルアミノ｝−３（２Ｈ）−ピリダジノン及びその製薬上許容される酸付加塩の製法。
【請求項２】
式（ＩＶ）の化合物を、アシル基の導入に適する薬剤と反応せしめることを特徴とする請求項１に記載の変法ａ３）或いはａ４）による製法。
【請求項３】
酢酸と酢酸ナトリウムの混合物の反応を行わせることを特徴とする請求項２に記載の製法。
【請求項４】
該反応を、８０℃〜１１０℃の温度範囲で行わせることを特徴とする請求項３に記載の製法。
【請求項５】
一般式（ＩＩＩ）の化合物を、ハロゲン原子、アルキルするフォニロキシ或いはアリールするフォニロキシ基を含有し、好適には、塩素或いは臭素原子或いはメタンスルフォニロキシ、ベンジルスルフォニロキシ、ｐ−トルエンスルフォニロキシ或いはｐ−ブロモフェニルスルフォニロキシ基を含有する薬剤と反応せしめることを特徴とする、変法ａ２）〜ａ４）のいずれかによる製法。
【請求項６】
一般式（ＩＩＩ）の化合物と臭化水素とを反応せしめることを特徴とする請求項５に記載の製法。
【請求項７】
８０℃〜１１０℃の温度で、反応を行わせることを特徴とする請求項６に記載の製法。
【請求項８】
式（ＩＶ）の化合物を、精製工程なしで、式Ｒ基の導入に適する薬剤と反応せしめることを特徴とする、変法ａ３）或いはａ４）のいずれかによる製法。
【請求項９】
一般式（ＩＩ）と（ＶＩ）の化合物と反応を、双極子非プロトン性溶媒中で、酸結合剤の存在下で行うことを特徴とする、変法ａ１）〜ａ４）のいずれかによる製法。
【請求項１０】
溶媒として、アセトン、アセトニトリル或いはジメチルフォルムアミドを、そして、酸結合剤として、アルカリ炭酸塩、アルカリ水素炭酸塩或いはアミンを、好適には、トリエチルアミンを、或いは、式（ＶＩ）の試薬を過剰に用いることを特徴とする請求項９に記載の製法。
【請求項１１】
一般式（Ｖ）の化合物と、３−アミノ−１−プロパノールとの反応を、低級アルコール或いは、双極子非プロトン性溶媒中で、酸結合剤の存在下で行うことを特徴とする、請求項１に記載の変法ａ４）による製法。
【請求項１２】
溶媒として、エタノール、アセトニトリル或いはジメチルフォルムアミドを、そして、酸結合剤として、アルカリ炭酸塩、アルカリ水素炭酸塩、有機アミンを、好適には、トリエチルアミンを、或いは、３−アミノ−１−プロパノールを過剰に用いることを特徴とする請求項１１に記載の製法。
【請求項１３】
５０℃〜１００℃の温度で反応を行わせることを特徴とする請求項１２に記載の製法。
【請求項１４】
式（ＩＶ）の化合物。
【請求項１５】
一般式（ＩＩＩ）（但し、Ｒは、低級アルカノイル、アロイル或いはアリール−（低級アルカノイル）基である）の化合物。
【請求項１６】
Ｘは、遊離基であることを特徴とする、請求項１５に記載の、一般式（ＩＩ１）に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘは、遊離基であることを特徴とする、一般式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１８】
Ｘは臭素であることを特徴とする、請求項１７の記載による一般式（ＩＩ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、式（Ｉ）
2004500314.tif 000002
の５−クロロ−４−｛３−［Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノ］−プロピルアミノ｝−３（２Ｈ）−ピリダジノンの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
英国特許明細書第２　２６２　５２６号は、価値ある抗−不整脈特性を有し、且つ、心室の及び心房の痙攣を防止する、新規な３（２Ｈ）−ピリダジノン−４−置換のアミノ−５−ハロ　誘導体を提供する。式（Ｉ）の、５−クロロ−４−｛３−［Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−アミノ］−プロピルアミノ｝−３（２Ｈ）−ピリダジノンは、上記の英国特許明細書に記載されている。
【０００３】
英国特許明細書第２　２６２　５２６号によると、式（Ｉ）の化合物が、
式（ＸＩ）
2004500314.tif 000003
の４，５−ジクロロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンを、式（Ｘ）
2004500314.tif 000004
のアミンと反応せしめることにより製造される。
【０００４】
処理方法の欠点は、主成分は、副産物としてのみ、数％の量存在している、式（Ｉ）の所望の化合物と式（ＩＡ）
2004500314.tif 000005
の領域異性体（レジオアイソマー）の混合物が得られる事実にある。高価で、面倒なカラムクロマトグラフィでのみ、式（Ｉ）の化合物が分離され、そして、このようにして得られた混合物から純粋な形状で単離される。この方法の更なる欠点は、多重工程反応で得られた、式（Ｘ）の高価なアミノ成分を相当にモル過剰に（２．５〜３倍）が適用され、それにより、その方法が、非経済的になることである。
【０００５】
本発明は、従来知られる処理法の欠点がない、式（Ｉ）の、５−クロロ−４−｛３−［Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−Ｎ−メチルアミノ］−プロピル−アミノ｝−３（２Ｈ）−ピリダジノンの、より領域選択性のある製造方法を提供することを目的である。
【０００６】
上記の目的は、以下により達成することができることが見いだされた。即ち、式（Ｉ）の５−クロロ−４−｛３−［Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−プロピルアミノ｝−３（２Ｈ）ピリダジノン及び、本発明の方法による、その製薬上容認される酸付加塩を製造することが達成される。
【０００７】
即ち、それは、
ａ１）一般式（ＩＩ）
2004500314.tif 000006
（但し、Ｘは、離れる基である）の化合物を、式（ＶＩ）
2004500314.tif 000007
のＮ−メチル−ホモヴエラトリル　アミンと反応せしめること、或いは
【０００８】
ａ２）一般式（ＩＩＩ）
2004500314.tif 000008
（但し、Ｒは、低級アルカノイル、アロイル或いはアリール−（低級アルカノイル）である）の化合物を、式Ｘの遊離基を含有する薬剤と反応せし、そして、得られた一般式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応せしめること、或いは
【０００９】
ａ３）式（ＩＶ）
2004500314.tif 000009
の４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３，５−ジクロロ−ピリダジンを、式Ｒの基を導入するために適する薬剤と反応せしめ、このように得られた、一般式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応せしめること、或いは
【００１０】
ａ４）一般式（Ｖ）
2004500314.tif 000010
の３，４，５−トリクロロピリダジンを、３−アミノ−１−プロパノールと、反応せしめ、このように得られた、一般式（ＩＶ）の化合物を、式Ｘの遊離基を含有する薬剤と反応せしめ、そして、このように得られた、一般式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応せしめること、或いは
【００１１】
ｂ１）一般式（ＩＸ）
2004500314.tif 000011
（但し、Ｒは、上記の通りである）の化合物から、式Ｒ（Ｒは上記の通りである）の基を除去すること、或いは、
【００１２】
ｂ２）一般式（ＶＩＩＩ）
2004500314.tif 000012
の化合物を、式Ｒ基を導入するために適する薬剤と反応せしめ、そして、このように得られた、一般式（ＩＸ）の化合物から、式Ｒの基を除去すること、或いは
【００１３】
ｂ３）一般式（ＶＩＩ）
2004500314.tif 000013
（但し、Ｘは、上記の通りである）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応せしめ、そして、このように得られた、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式Ｒの基を導 入するに適する薬剤と反応せしめ、そして、このように得られた、一般式（ＩＸ）の化合物から、式Ｒの遊を除去すること；或いは
【００１４】
ｂ４）一般式（ＩＶ）の化合物を、式Ｘの遊離基を含有する薬剤と反応せしめ、そして、このように得られた、一般式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応せしめ、そして、このように得られた、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式Ｒ基を導入するに適する薬剤と反応せしめ、一般式（ＩＸ）の化合物から、式Ｒの基を除去せしめること；そして、所望により、式（Ｉ）の得られた化合物を、その酸付加塩に変換すること、よりなる方法である。
【００１５】
本発明は、反応の領域選択性が、出発物質として、式（Ｖ）の３，４，５−トリクロロピリダジンを用いると、相当に改良できることを見出した点に基づくものである。式（Ｖ）の化合物と３−アミノ−１−プロパノールと反応させたときに、式（ＩＶ）の所望化合物と式（ＩＶＡ）
2004500314.tif 000014
の領域異性体との約１：１の混合物が得られる。
【００１６】
出発物質として式（Ｖ）の化合物を利用する更なる利点は、式（ＩＶ）と）ＩＶＡ）の式の異性体が、結晶化により容易に分離できることにあり、従って、工業的規模では、厄介で、高価なカラムクロマトグラフィを解消できる点にある。本発明の処理方法の更なる利点は、領域異性体が、第１の中間体が形成されたときに、合成の初期段で分離されることであり、そのために、次の処理工程及び最終工程が、１つのみの領域異性体の適用で行われる。
【００１７】
従って、所望の生成物が、反応混合物から、低い損失で、且つ、従来既知の処理法と比較して、より高い純度で、分離できる。式（ＩＶ）と（ＩＶＡ）の領域異性体が、結晶化により、そんなに簡単に分離でき、そのように高い収率で、一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物に変換できることは、予想されなかっったことである。
【００１８】
本発明の変法ａ）による第１工程では、式（Ｖ）の３，４，５−トリクロロピリダジンを、３−アミノ−１−プロパノールと反応せしめる。反応は、有機溶媒中で行われる。反応媒体としては、好適には、低級アルカノール類（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、好適には、エタノールのような）或いは双極子非プロトン性溶媒（アセトニトリル或いはジメチルフォルムアミドのような）が使用される。反応は、酸結合剤の存在下で行われる。この目的のために、無機酸結合剤（例えば、炭酸ナトリウム或いは炭酸カリウムのような、アルカリ炭酸塩、炭酸水素ナトリウム或いは炭酸水素カリウムのような、アルカリ水素炭酸塩）、或いは、有機酸結合剤（例えば、トリエチルアミン或いはジエチルイソプロピルアミンのようなアミン類）が使用できる。
【００１９】
本発明による、好適な具体例によると、反応剤として用いる、３−アミノ−１−プロパノールの過剰量が、溶媒としても機能する。反応は、５０℃〜１００℃の温度で、好適には、反応混合物の沸点で、行うことができる。
【００２０】
反応を行われる場合、反応混合物は、好適には、溶媒を除去し、そして、分留された水で残渣を処理し、或いは、５〜１５％塩化ナトリウム溶液で処理することにより、刺激される。従って、２つの異性体が、式（ＩＶＡ）の望ましくない異性体が豊富な沈殿物として、水溶液から、濾過により、容易に分離でき、そして、水溶液は、式（ＩＶ）の所望の異性体が豊富である。
【００２１】
所望により、両方の異性体は、更なる精製工程にかけることができる。式（ＩＶＡ）の異性体は、アルコールからの再結晶化により精製でき、一方、式（ＩＶ）の化合物は、有機溶媒（例えば、酢酸エチル或いはジクロロエタン或いはクロロフォルムのようなハロゲン化炭化水素）で精製でき、そして、その後、乾燥し、抽出物を蒸発せしめ、そして、ジエチルエーテルからの残渣を再結晶化する。
【００２２】
変法ｂ）の第２反応工程において、式（ＩＶ）の、このようにして得られた化合物は、Ｒが低級アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル或いはブチリル）、アロイル（例えば、ハロゲン、アルコキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択された置換基を任意に有するベンゾイル）、或いはアリール−（低級アルカノイル）（例えば、フェニルアセチル）である、式Ｒの基を導入するために適する薬剤と反応せしられる。Ｒの位置にアセチル基を含有する、一般式（ＩＩＩ）の化合物が、製造でき、そして、合成において、有利に使用できる。
【００２３】
合成の第２工程のために適用された式（ＩＶ）の出発物質が、精製でき、或いは精製されできない。驚くべきことに、式（ＩＶ）の化合物を精製しない場合、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の精製された化合物から出発した場合よりも、少なくとも、高い純度と高い収率で、得られることが見出された。Ｒの位置にアセチルを含有する一般式（ＩＩＩ）の化合物を製造する場合、式（ＩＶ）の化合物が、過剰の酢酸ナトリウムの存在下に、酢酸と反応される。反応媒体としては、好適には、氷酢酸を用い、そして、酢酸ナトリウムを、２．５〜３倍のモル過剰で適用する。反応は、８０℃〜１２０℃の温度で行うことができ、より好適には、約１００℃の温度で行うことができる。反応混合物は、有機溶媒（好適には、ジクロロメタン）により行われた抽出により発展でき、そして、その後に、乾燥され、そして、有機相を蒸発せしめる。生成物は、アルカノール（好適には、メタノール）からの再結晶化により生成される。
【００２４】
変法ａ）の第３反応工程で得られた式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｘが好適には、ハロゲン原子（例えば、塩素或いは臭素）或いはアルキルスルフォニロキシ（ベンゼンスルフォニロキシ、ｐ−トリルスルフォニロキシ或いはｐ−ブロモフェニルスルフォニロキシのような）基である、式Ｘの遊離基を含有する薬剤により、反応される。
【００２５】
反応室を、一般式（ＩＩ）（但し、Ｘは臭素である）の中間体を介して行うことが好適である。この場合、一般式（ＩＩＩ）の化合物を、臭化水素水溶液で反応せしめる。４８％臭化水素水溶液を使用することが好適である。従って、式Ｒの基は、単一反応工程で高い収率で、アミノ基及びヒドロキシ基から除去でき、そして、式（ＩＩ）の４−（３−ブロモプロピルアミノ）−５−クロロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンが得られる。反応は、８０℃〜１１０℃の間の温度で、好適には、約９８℃で行われる。反応混合物は、容易に発展できる。分離された生成物は、濾過或いは遠心分離法により単離され、そして、任意に、アルコールから結晶化される。Ｘの位置に臭素原子を含有する、一般式（ＩＩ）の化合物は、非常に好適な中間体である。それは、臭素原子が、容易にスプリットオフ（離れる）遊離機であるからである。
【００２６】
変法ａ）の次の反応工程において、一般式（ＩＩ）の化合物が、Ｎ＝メチル−Ｎ−［２−（３，４−ジメチルフェニル）−エチル］−アミン（Ｎ−メチル−ホモヴエラトリルアミン）と反応せしめられる。反応は、溶媒中で、酸結合剤の存在下に行われる。反応媒体として、好適には、双極子非プロトン性溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル或いはジメチルフォルムアミドのような）を使用できる。酸結合剤として、無機化合物（例えば、炭酸ナトリウム或いは炭酸カリウムのような、アルカリ炭酸塩、炭酸水素ナトリウム或いは炭酸水素カリウムのようなアルカリ炭酸水素塩）或いは有機化合物（例えば、トリエチルアミン或いはジプロピルエチルアミンのような）が使用できる。反応は、４０℃と反応混合物の沸点の間の温度で行われる。酸結合剤として、機能する、式（ＶＩ）の過剰アミンを適用することにより、行われる。
【００２７】
反応混合物は、既知の方法で発展され、例えば、蒸発せしめ、そして、残渣を　中の注入し、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン或いは酢酸エチルのような）で抽出し、有機抽出物は、濾過され、乾燥され、そして、結晶化により精製される。
【００２８】
本発明の処理法の変法ｂ）の第１工程において、式（ＩＶ）の化合物が、式Ｘの遊離基を含有する薬剤と反応せしめられる。Ｘの位置に臭素或いは塩素を含有する、一般式（ＶＩＩ）の化合物を製造する場合、式（ＩＶ）の化合物が、臭化チオニル、オキシ臭化燐或いは塩化チオニル或いはオキシ塩化燐と各々反応せしめられる。反応は、−１０℃〜１００℃の温度で、不活性有機溶媒中で行われる。溶媒として、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエチレン、クロロベンゼン或いは４塩化炭素のような）、双極子非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリルのような）或いは、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン或いはトルエンのような）を用いることができる。一般式（ＶＩＩ）（但し、式中Ｘは臭素である）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、水性臭化水素と、有機酸（例えば、酢酸或いはギ酸）の中で、２０℃〜１５０℃の温度で、製造できる。
【００２９】
一般式（ＶＩＩ）（但し、式中、Ｘはアルキルスルフォニロキシ或いはアリールスルフォニロキシである）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物を、不活性溶媒中で、酸結合剤の存在下で、−２０℃〜６０℃の温度で、適当な塩化スルフォニックと反応させることにより、製造される。反応媒体としては、ハロゲン化炭化水素（例えば、トリクロロメタン、ジクロロエタン、クロロフォルム、トリクロロエチレン、クロロベンゼン、４塩化炭素のような）、或いは芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン或いはトルエンのような）を適用できる。酸結合剤としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン或いはピリジンのような）が使用できる。
【００３０】
変法ｂ）の次の工程において、このように得られた式（ＶＩＩ）の化合物が、式（ＶＩ）のアミンと反応せしめられる。反応は、好適には、酸結合剤の存在下に、双極子非プロトン性溶媒（アセトン、アセトニトリル、ジメチルフォルムアミドのような）中で、行われる。酸結合剤としては、無機化合物（炭酸カリウム或いは炭酸水素カリウムのような）或いは有機化合物（トリエチルアミンのような）を用いることができる。式（ＶＩ）のアミン類の過剰量は、酸結合剤としても機能できる。反応は、１０℃〜反応混合物の沸点の間の温度で行われる。反応混合物は、既知の方法により仕上げられ、例えば、溶媒を除去すること、残渣を水中に注入すること、有機溶媒（ジクロロメタン或いは酢酸ジエチルのような）で抽出すること、そして、抽出物は濾過され、そして、乾燥される。
【００３１】
一般式（ＶＩＩＩ）の、このようにして得られた化合物を、式Ｒの基を導入するに適する薬剤と反応させる。反応は、上記のように、式（ＩＶ）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）に変換することに関連して、行われる。好適には、Ｒの位置にアセチル基を含有する、一般式（ＩＸ）の化合物が製造される。この目的のために、氷酢酸中で、１〜５倍モル過剰で適用された無水酢酸ナトリウムの存在下で、４０℃〜１４０℃の温度で、好適には、８０℃〜１２０℃の温度で、式（ＶＩＩＩ）の化合物の反応を行うことが好適である。
【００３２】
変法ｂ）の最後の反応工程において、式Ｒの基は、一般式（ＩＸ）の化合物から除去される。反応は、臭化水素で、好適には、４８％水性臭化水素で行われる。
【００３３】
一般式（Ｉ）のこのようにして得られた化合物は、任意に製薬上許容される酸付加塩に変換される。塩形成は、自体で既知の方法により、一般的に製薬学工業で用いられている酸で行われる。無機塩（塩化水素酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸など）及び有機酸（マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、乳酸、コハク酸など）の両方とも適用できる。式（Ｉ）の化合物と塩化水素酸やフマール酸と形成された酸付加塩を製造することが好適である。
【００３４】
式（Ｖ）の化合物は、４，５−ジクロロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンとオキシ塩化燐との反応により製造できる［Ｔ．Ｋｕｒａｉｓｈｉ：Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｔｏｋｙｏ）４，４９７（１９５６）。
従来の既知の処理法と比較しての、本発明による処理法の利点は、次のようなものである。
【００３５】
−反応が、既知の製法よりも著しく領域選択性が高いこと、
−所望の異性体は、得られた領域異性体から、単一結晶化により分離でき、従って、工業的規模での、複雑なカラムクロマトグラフィの面倒な点は解消できること、
−領域異性体は、合成の初期段階で分離され、従って、１つのみの領域異性体が、更なる処理工程に使用されこと、
−反応工程は、高い収率で行うことができること（例えば、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物の製造）．
式（Ｉ）の最終製品は、高い収率と高い純度で得られる。
【００３６】
本発明の化合物及びその製造方法が、以下の実施例に例示されるが、制限する実施例ではない。
【００３７】
【実施例１】
４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３，５−ジクロロピリダジン（ＩＶ） 及び５−（３−ヒドロキシプロピルアミノ−３，４−ジクロロピリダジン（Ｉ　ＶＡ）
４７．８３ｇ（０．２６１モル）の３，４，５−トリクロロピリダジンを、エタノール中に溶解し、そして、４９．７ｍｌ（ｒ＝０．９８２ｇ／ｃｍ３，０．６ ５モル）の３−アミノ−１−プロパノールを撹拌しながら添加する。溶液を沸点まで加熱し、３０分間沸騰させて、そして、試料を、ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル；アセトン；トリエチルアミンの１０：１０：５の混合物，Ｒｆ値：（ＸＩ） ＝０．９０，（ＩＶ）＝０．４８，（ＩＶＡ）＝０．３２，未知構造の汚染＝０．７５）のために、採取する。反応を、一般的に３０分〜１時間行うと、全量の出発物質が消費される。反応混合物を次に蒸発せしめ、１３ｇの塩化ナトリウムを蒸留水に溶解し、そして、得られた溶液を撹拌しながら蒸発された混合物に添加する。反応混合物を冷蔵庫中に５℃に一昼夜放置する。分離された結晶を、１０〜１２ｍｌの冷蒸留水で洗浄し、そして、沈殿物を乾燥する。次に、２７．７ｇ（４７．７％）の粗生成物が得られ、融点：１５０〜１５３℃。メタノールから再結晶化した後に、融点は、１５７〜１５８℃に上昇する。物理的特性は、以下のようである。
【００３８】
水性母液を、５回、各２００ｃｍ３の酢酸エチルで抽出し、熱硫酸マグネシウム上で乾燥し、活性炭素上で濾過し、蒸発乾固する。得られた粗生成物のバルクは、式（ＩＶ）の化合物である。
【００３９】
粗生成物の収量：２８．０２ｇ（４８．３２％）．ＨＰＬＣ分析によると、それは、７〜８％の（ＩＶＡ）及び１〜２％の未知の汚染物を含有する。粗生成物は、次のような方法により、冷ジエチルエーテルから再結晶化することにより精製する：
３００ｍｌのジエチルエーテルを、５つに分けて、それに添加し、油状生成物を室温で撹拌する。エーテル溶液を各々でデカントし、そして、新鮮なエーテルを用いる。エーテル溶液を合わせて、１００ｍｌの容量に蒸発せしめ、そして、分離した結晶を濾別する。従って、１５．６ｇ（２６％）の式（ＩＶ）の化合物が得られる。融点：６５〜６６℃。
【００４０】
精製後に行ったＨＰＬＣ分析により、（ＩＶＡ）＜３．０％及び（ＩＶ）＞９７％である。ＨＰＬＣ法を精密に行うために、少量の標準物が、カラムクロマトグラフィにより製造された。
ＰＨＬＣ法：
カラム：ウルトラスペェエアＳＩ３ｍｍ．７５ｃｍ×４．６ｍｍ
溶離液：シクロヘキサン：酢酸エチル（１：１）
流量：１．０ｍｌ／分
検出：ＵＶ２５４ｎｍ．
インジェクション容量：２０ｍｌ（０．８％希釈）
停滞時間：化合物（ＩＶ）について５．１３分及び化合物（ＩＶＡ）について１３．４６分である。
【００４１】
４−（３−ヒドロキシプロピル−アミノ）−３，５−ジクロロピリダジン（Ｉ
Ｖ）の生理学−化学的特性
融点：６５〜６６℃．
ＴＬＣ：酢酸エチル：トリエチルアミン＝２０：０．５
Ｒｆ＝０．３６
Ｃ７Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ３（分子量：２２２．０８）の分析値（％）
計算値％：Ｃ３７．８６：Ｈ４．０９；Ｃｌ３１．９３；Ｎ１８．９２
測定値％：Ｃ３７．６２：Ｈ４．１２；Ｃｌ３１．７１；Ｎ１８．６７
【００４２】
ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ−１：３２４９，２９４７，１５９１，１４５４，１３９０，１３５３，１２１２，１１７７，１１２４，１０７５，１０３７，９０８，６８３，５２２．４６０．
１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．７０［ｓ，（１Ｈ）ピリダジンＣ−６］，６．８［ｔ，（１Ｈ）４−ＮＨ］，４．７［ｔ，（１Ｈ）ＯＨ］，３．７４［ｑａ，（２Ｈ）Ｎ−ＣＨ２］，３．５［ｑａ，（２Ｈ）ＣＨ２−Ｏ−］  １．７３［ｍ，（２Ｈ）Ｃ−ＣＨ２−Ｃ］
【００４３】
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ｐｐｍ：１５０．８，１１６．０，１４０．１，１１４．７（ピリダジン炭素原子），（６０  Ｃ−ＯＨ），（４３．６  ＮＨ−Ｃ），（３１．９  Ｃ−ＣＨ２−Ｃ）
【００４４】
５−（３−ヒドロキシプロピル−アミノ）−３，４−ジクロロピリダジン（Ｉ ＶＡ）の生理学的−化学的特性
融点：１５７〜１５８℃．
ＴＬＣ：酢酸エチル：トリエチルアミン＝２０：０．５
Ｒｆ＝０．１６
Ｃ７Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ（分子量：２２２．０８）の分析値（％）
計算値％：Ｃ３７．８６：Ｈ４．０９；Ｃｌ３１．９３；Ｎ１８．９２
測定値％：Ｃ３７．６８：Ｈ４．１１；Ｃｌ３１．７７；Ｎ１８．７３
【００４５】
ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ−１：３２６９，２９３５，１５６８，１３３４，１２８３，１２２４，１１３９，１０７０，１０４３，８６１．８３０，７９５．６６１．５４０，５１４．
１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ：８．７３［ｓ，（１Ｈ）ピリダジンＣ−６］，７．５９［ｔ，（１Ｈ）５−ＮＨ］，４．６６［ｔ，（１Ｈ）ＯＨ］，３．４〜３．６［ｍ，（４Ｈ）ＣＨ２−Ｘ  Ｘ＝ヘテロ原子］，１．７３［ｍ，（２Ｈ）Ｃ −ＣＨ２Ｃ］
【００４６】
５−位のＮＨ−プロトン及び６−位のピリダジン  プロトンの立体的な近隣性が、ＤＮＯＥ実験により証明された。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ｐｐｍ：１５２．１，１４３．７，１３７．２，１１４．４（ピリダジン炭素原子），（５８．４  Ｃ−ＯＨ），（３９．９  Ｃ−ＮＨ），（３１．４  Ｃ−ＣＨ２−Ｃ）
【００４７】
【実施例２】
４−Ｎ−アセチル−４−Ｎ−（３−アセトン−プロピル）−５−クロロ−３（ ２Ｈ）−ピリダジノン（ＩＩＩ）の製造
方法Ａ
３ｇ（１３．５ミリモル）の４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３，５−ジクロロピリダジン（ＩＶ）及び３ｇ（３６．５ミリモル）の無水酢酸ナトリウムの混合物を、３０ｃｍ３の氷酢酸中に懸濁させ、そして、その混合物を３時間 沸騰させる（ＴＬＣ酢酸エチル：アセトン：トリエチルアミン＝１０：１０：０５）。出発物質（Ｒｆ＝０．４８）を使い切る。反応混合物を次に冷却し、１０ ０ｃｍ３の蒸留水を添加し、そして、混合物を３回各５０ｃｍ３のジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、活性化炭素で濾過し、蒸発せしめる。粗油性残渣を、５ｃｍ３の熱メタノール中に溶解する。４−Ｎ−ア セチル−４−Ｎ−（３−アセトキシプロピル）−５−クロロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＩＩＩ）を冷却し、分離する。分離された結晶を濾過し、そして、冷メタノールとエタノールで連続的に洗浄する。収率：２．０ｇ（５１．６％）
【００４８】
方法Ｂ
２８ｇ（０．１２モル）の式（ＩＶ）の粗化合物及び２８ｇ（０．３４モル）の酢酸ナトリウム無水塩の混合物を、２８０ｃｍ３の氷酢酸中に懸濁させる。その 混合物を沸点まで沸騰させ、そして、反応混合物を上記のように処理する。次に、混合物を冷却し、酢酸ナトリウムを濾過し、そして、氷酢酸で洗浄する。母液を真空中で蒸発せしめる。酢酸を完全に除去するために、２×５０ｃｍ３のトルエ ンを、混合物中に添加し、そして、再び蒸発せしめる。残渣を、１００ｃｍ３の蒸 留水に添加し、再び蒸留する。残渣を次に１００ｃｍ３の蒸留水中に溶解し、水性 母液を、３回、各、１００ｃｍ３のジクロロエタンで抽出し、硫酸マグネシウム上 で乾燥し、活性炭素上で濾過し、そして、蒸留せしめる。残渣粗生成物（２９〜３０ｇ）を、１５〜２０ｃｍ３の熱メタノール中に溶解し、活性炭素により清浄化し、そして、熱いままに濾過する。冷却した後に、生成物を分離する。濾過し、冷メタノールと冷エーテルで連続的に洗浄する。収率：１６〜２０ｇ（４５〜５０％）
【００４９】
方法Ａ及びＢにより製造された、式（ＩＩＩ）の化合物の物理的及び化学的特性は、同じと確認された。
【００５０】
４−Ｎ−アセチル−４Ｎ−（３−アセトプロピル）−５−クロロ−３（２Ｈ） −ピリダジノン（ＩＩＩ）の物理的及び化学的特性
融点：１０８〜１１０℃．
ＴＬＣ：アセトニトリル：メタノール＝９：１　　Ｒｆ＝０．７５
Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ４の分析値（％）
計算値％：Ｃ４５．９２：Ｈ４．９１；Ｃｌ１２．３２；Ｎ１４．６１
測定値％：Ｃ４５．６３：Ｈ５．０１；Ｃｌ１２．３６；Ｎ１４．４０
ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ−１：３４００〜２８００［ピリダジノン環（ＮＨ−ＣＯ）］，１７２９，１６７６（アミド），１５９３，１４４５，１４０６，１３６２，１３２１，１２５６，１２０５，１１７２，１１２８，１０９９，１０８３，１０３２，９７１，９４５．８８８．８４５，８３１，７７７，７４１，６３７，６１０，５６９，４４８，４２７．
【００５１】
１ＨＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：１２．８［ｓ，（１Ｈ）ピリダジノン−ＮＨ］，７．９７［ｓ，（１Ｈ）ピリダジノンＣ−６Ｈ］，４．１２［ｔ，（２Ｈ）  Ｊ＝６．５Ｈｚ，−ＣＨ２Ｏ］，｛３．８［ｍ，（１Ｈ）及び３ ．７［ｍ，（１Ｈ），−Ｎ−ＣＨ２｝，２．０３［ｓ，（３Ｈ），ＣＨ３］，１．９７［ｓ，（３Ｈ）ＣＨ３］，１．８９［ｍ，（２Ｈ），Ｃ−ＣＨ２−Ｃｌ］．１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：１７１．０７，１６９．６ ８，（アセチル−カルボニル炭素原子），１５９．８７（ＣＯ−ピリダジノン），１３８．２，１３８．４，１３９．９（ピリダジノン環の炭素原子），６２．０  ＣＨ２−Ｏ），４４．２（ＣＨ２−Ｎ），２７．４（ＣＨ２），２１．７及び２０．９（ＣＨ３炭素原子 ）
【００５２】
方法Ｂの利点は、ジエチルエーテルからの再結晶化の間の、物質損失を解消することにある。
【００５３】
【実施例３】
４−（３−ブロモプロピルアミノ）−５−クロロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン （ＩＩ）
３０．５ｇ（０．１０６モル）の４−Ｎ−アセチル−４−Ｎ−（３−アセトキシプロピル）−５−クロロ−３（２Ｈ）ピリダジノン（ＩＩＩ）を、ヂュポン
スクリュウキャップにより閉鎖できる、フラスコ中の、１３６ｃｍ３の４８％臭化水素水溶液中に、懸濁する。その反応混合物を、撹拌しながら、９６〜９８℃の間の温度に、２４時間、保持する［ＴＬＣ：酢酸エチル：アセトン：トリエチルアミン＝１０：１０：０．５（ＩＩＩ）  Ｒｆ＝０．７３］．その時間に、出発 物質は使い切る。次に、反応混合物を冷却し、分離した結晶を濾過し、そして、冷ジクロロメタンで洗浄する。収率：２７．３ｇ（９５％）；粗生成物を、１００〜１１０ｃｍ３のイソプロパノールから再結晶化する。収量：２０．２ｇ（７３ ％）．
【００５４】
４−（３−ブロモ−プロピルアミノ）−５−クロロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ ンの物理的及び化学的特性
融点：１１６〜１１８℃．
ＴＬＣ：酢酸エチル−アセトン−トリエチルアミン＝１０：１０：０．５
Ｒｆ＝０．７３
Ｃ７Ｈ９ＢｒＣｌＮ３Ｏ４（２６６．５３）の分析値（％）：
計算値％：Ｃ３１．５５：Ｈ３．４０；Ｃｌ１３．３０；Ｎ１５．７７
測定値％：Ｃ３１．７４：Ｈ３．４５；Ｃｌ１３．１５；Ｎ１５．７０
【００５５】
ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ−１：３１８３，２８００，２４００，１５４５，１４２３，１３７４，１３２４，１２６９，１２３９，１２１４，１１６３，１１０７，１０３７，９３６，８１９，７５０，５７２．
１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ：  １２．４５［ｓ，（１Ｈ）ＮＨ−ピリダジン］，７．６５［ｓ，（１Ｈ）−ピリダジン］，６．４［ｓ，（１Ｈ）４ＮＨ］，３．７８［ｔ，（２Ｈ），Ｎ−ＣＨ２］，３．５８［ｔ，（２Ｈ），Ｂｒ−ＣＨ２］，２．１３［ｑａ，（２Ｈ），ＣＨ２］．
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ：１５６．９３［コ−ピリダジノン−ＮＨ］，１３９．８，１０５．９（ピリダジノン環炭素原子），３４．１６（Ｃ−ＮＨ），４１．８８（Ｃ−Ｂｒ），３１．９５（ＣＨ２）．
【００５６】
【実施例４】
５−クロロ−４−｛３−［Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチ ル］−Ｎ−メチル−アミノ］−プロピルアミノ｝−３（２Ｈ）−ピリダジノン　（Ｉ）
１０．６６ｇ（０．０４モル）の４−（３−ブロモプロピルアミノ）−５−クロロ−３（２Ｈ）ピリダジノン（ＩＩ）及び１０．０ｇ（０．０５モル）のＮ−メチル−ホモヴエラトリルアミン（ＶＩ）及び８ｇの炭酸水素カリウムの混合物を、８０ｃｍ３のアセトン中に懸濁させる。その混合物を８〜１２時間環流させる 。反応は、ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル：アセトン：トリエチルアミン＝１０：１０：０．５（ＩＩ  Ｒｆ＝０．７６），（ＶＩ  Ｒｆ＝０．１４），（Ｉ  Ｒｆ ＝０．４７））により行われる。混合物を、熱いままで、濾過し、アセトンで洗浄し、そして、母液を真空中で蒸発せしめる。残渣に対して、５０ｃｍ３の酢酸エ チルを添加する。分離できる無機物質を再び蒸発せしめる。残渣の粘性の、油状生成物（１４〜１５ｇ）を、５０ｃｍ３の熱い水で２度、トリチュレイト（滴下） して、未反応の、式（ＶＩ）の、出発物質を除去する。暖かい水溶液をデカントする。油状残渣を、メタノール中に溶解し、そして、硫酸マグネシウム上で乾燥する。少量のジイソプロピルエーテルを含有し、そして、混合物を冷却すると、白色の、多孔質の物質が分離する。そして、９ｇ（５９．０％）の粗生成物が得られる。融点：８９〜９０℃．ジイソプロピルエーテルから再結晶化すると、７．０ｇ（４６．０％）の題名化合物が得られる。
【００５７】
５−クロロ−４−｛３−［Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチ ル］−Ｎ−メチルアミノ］−プロピル−アミノ｝−３（２Ｈ）−ピリダジノン　の物理的及び化学的特性
融点：９０〜９２℃．
ＴＬＣ：酢酸エチル−アセトン−トリエチルアミン＝１０：１０：０．５
Ｒｆ＝０．４５
Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３（３８０．８８）の分析値（％）：
計算値％：Ｃ５６．７６：Ｈ６．６２；Ｃｌ９．３１；Ｎ１４．７１
測定値％：Ｃ５６．４６：Ｈ６．６８；Ｃｌ９．２６；Ｎ１４．８５
ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ−１：３２９０，３１１１，２９４０，２８６０，２８３０，２７８０，２７００，１６４０，１６１０，１５７０，１５２０，１４４５，１３５０，１２６０，１２４０，１１４０，１１００，９５０，９００，８００，６００．
【００５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：１．７［ｓ，（１Ｈ）ピリダジノン−ＮＨ］，７．５２［ｓ，（１Ｈ）ピリダジノン−ＣＨ］，６．７５［ｍ，（３Ｈ）Ａｒ−Ｈ］，６．６２［ｔ．（１Ｈ），ＮＨ］，３．８４及び３．８６［ｓ，（６Ｈ），ＣＨ３Ｏ］，３．８５［ｍ，（２Ｈ），プロピル−ＣＨ２］，２．７２及び２．６５［ｍ，（４Ｈ）エチル−ＣＨ２］，２．５６［ｍ，（ ２Ｈ），プロピル−ＣＨ２］，２．３３［ｓ，（３Ｈ），Ｎ−ＣＨ３］．１．８０［ｍ，（２Ｈ），プロピル−ＣＨ２］．
１３ＣＮＭＲ（２００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：１５７．６９［ピリダジノン  Ｃ３］，１４８．４６，１４６．９４，１３２．６４，１２０．２０，１１１．７３，１１０．９３（ＣＨ３Ｏ−フェニル−芳香族炭素原子），１４０．４１ （ピリダジノン  Ｃ６），１３９．８５（ピリダジノン  Ｃ５），１０６．８（ピリダジノン  Ｃ４），５９．４３（Ｃｌ−プロピル），５５．５４及び５５．４９（Ｏ−ＣＨ３）．５４．８３（Ｃ２−エチル），４２．８２（Ｎ−ＣＨ３），４１．６７（Ｃ３−プロピル），３２．８７（ＣＨ２−Ａｒ），２７．６６（Ｃ ２−プロピル）．
【００５９】
【実施例５】
出発物質の製造
２００ｇの市販の、４，５−ジクロロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンを、１５００ｃｍ３のオキシ塩化燐中で、５時間にわたり環流せしめる。次に、過剰のオキシ 塩化燐を真空中で分留する。残渣を氷水中に注ぐ、結晶質生成物を濾過し、そして、乾燥する。収量：２００ｇ（８９％）の３，４，５−トリクロロピリダジン．融点：５８〜６０℃．
【国際公開パンフレット】
2004500314.tif 000025
2004500314.tif 000026
2004500314.tif 000027
2004500314.tif 000028
2004500314.tif 000029
2004500314.tif 000030
2004500314.tif 000031
2004500314.tif 000032
2004500314.tif 000033
2004500314.tif 000034
2004500314.tif 000035
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2004500314.tif 000073
2004500314.tif 000074
【国際調査報告】
2004500314.tif 000075
2004500314.tif 000076