(57)【要約】式（Ｉ）の置換ピラゾールを使用する、アトピー性アレルギー状態を含むアレルギー状態を処置する方法。【化１】2004508329.tif 000067
2004508329.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）：
【化１】
2004508329.tif 000065
｛式中、
Ｒ１は、水素、アジド、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｒ７Ｒ８Ｎ、Ｃ２−８アシル、Ｒ９ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ＝ＯまたはＲ１０Ｒ１１ＮＳＯ２であるか、或はＲ１は以下に記述するようにＷと一緒になっており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ１−５ハロアルキル、シアノまたはＲ４８Ｒ４９Ｎであるか、
別法として、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよい５から７員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素またはＣ１−５アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキルチオ、ハロゲンまたは４−７員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであるか、
別法として、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、場合により置換されていてもよい５員から７員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、そして場合によりハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｒ４０、Ｒ４０Ｏ−、Ｒ４０Ｓ−、Ｒ４０Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−、Ｒ４０Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ４０（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ４０（Ｃ＝Ｓ）−、Ｒ４０（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４０Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ４０ＳＯ２、ＮＨＲ６２（Ｃ＝ＮＨ）−、ＮＨＲ６２ＳＯ２−およびＮＨＲ６２（Ｃ＝Ｏ）−から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４０は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−５アルキレン、アミノ、またはモノもしくはジ（Ｃ１−５アルキル）アミノまたはＲ５８ＯＲ５９−［ここで、Ｒ５８は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンであり、そしてＲ５９は、Ｃ１−５アルキレン、フェニレンまたは二価のＣ１−５ヘテロシクリルである］であり、そして
Ｒ６２は、Ｒ４０の値に加えてＨであってもよく、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ナフチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ２７ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２８Ｒ２９ＮＣ＝Ｏ、Ｒ２７ＳＯ、Ｒ２７ＳＯ２、またはＲ２８Ｒ２９ＮＳＯ２であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、別法として、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ９は、Ｃ１−５アルキル、フェニル、ナフチルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであり、
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ナフチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ３０ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３１Ｒ３２ＮＣ＝Ｏ、Ｒ３０ＳＯ、Ｒ３０ＳＯ２またはＲ３１Ｒ３２ＮＳＯ２であり、
Ｒ２２は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、
別法として、Ｒ２１およびＲ２２は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３０、Ｒ３３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ５０は、各々、Ｃ１−５アルキル、フェニル、ナフチルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであり、
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ナフチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ３３ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３４Ｒ３５ＮＣ＝Ｏ、Ｒ３３ＳＯ、Ｒ３３ＳＯ２、またはＲ３４Ｒ３５ＮＳＯ２であり、
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、別法として、Ｒ２４およびＲ２５は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、フェニルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、
別法として、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５１およびＲ５２は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、
別法として、Ｒ２８とＲ２９、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３４とＲ３５、Ｒ４６とＲ４７、またはＲ５１とＲ５２は、独立して、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
ｎは、１または２であり、
Ｇは、Ｃ３−６アルケンジイルまたはＣ３−６アルカンジイルを表し、これは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、ＣＯ２Ｒ６０、Ｒ６０Ｒ６１ＮＣＯ２、（Ｌ）−Ｃ１−４アルキレン−、（Ｌ）−Ｃ１−５アルコキシ、Ｎ３または［（Ｌ）−Ｃ１−５アルキレン］アミノで置換されていてもよく、
Ｒ６０およびＲ６１は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、別法として、Ｒ６０およびＲ６１は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｌは、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−５アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここで、有効な環窒素は場合によりＣ１−５アルキル、ベンジル、Ｃ２−５アシル、Ｃ１−５アルキルスルホニルまたはＣ１−５アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよく、
Ｘは、窒素またはＲ１２Ｃであり、
Ｙは、窒素またはＲ１３Ｃであり、
Ｚは、窒素またはＲ１４Ｃであり、
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｒ２１Ｒ２２Ｎ、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−５アルキレン、Ｒ２３ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２３Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ２３ＳＯ、Ｒ２２ＮＨＣＯ−、Ｒ２２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ２３（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨＣＯ−、Ｒ２３ＳＯ２またはＲ２３ＳＯ２ＮＨ−であり、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｒ４２Ｒ４３Ｎ、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−５アルキレン、Ｒ４４ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４４Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ４４ＳＯ、Ｒ４３ＮＨＣＯ−、Ｒ４３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ４４（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨＣＯ−、Ｒ４４ＳＯ２またはＲ４４ＳＯ２ＮＨ−であり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｒ２４Ｒ２５Ｎ、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−５アルキレン、Ｒ２６ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ２６ＳＯ、Ｒ２５ＮＨＣＯ−、Ｒ２５ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ２６（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨＣＯ−、Ｒ２６ＳＯ２またはＲ２６ＳＯ２ＮＨ−であるか、
別法として、Ｒ１２とＲ１３またはＲ１２とＲ２またはＲ１３とＲ１４が一緒になって場合により置換されていてもよい５から６員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、
Ａｒは、場合によりハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ、Ｒ１７ＳＯ２、Ｒ１７Ｓ、Ｒ１７ＳＯ、Ｒ１７ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＣ＝Ｏ、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−５ハロアルコキシ、Ｃ１−５ハロアルキルチオおよびＣ１−５アルキルチオから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状のアリールもしくはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ５３ＯＣ＝Ｏ、Ｒ５４Ｒ５５ＮＣ＝Ｏ、Ｒ５３Ｓ、Ｒ５３ＳＯ、Ｒ５３ＳＯ２、またはＲ５４Ｒ５５ＮＳＯ２であり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、別法として、Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ１７およびＲ５３は、各々、Ｃ１−５アルキル、フェニル、またはＣ１−５ヘテロシクリルであり、
Ｒ５４およびＲ５６は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、
別法として、Ｒ５４およびＲ５５は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｗは、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＲ２０または共有結合を表すか、或はＷとＲ１が一緒になってこれらの両方が結合している６員環と一緒になって下記の２式：
【化２】
2004508329.tif 000066
（式中、ＸａはＯ、ＳまたはＮであり、そしてＸｂはＯ、ＳまたはＳＯ２である）
の中の１つを形成しており、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであり、
Ｒ４２は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ナフチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ４５ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４６Ｒ４７ＮＣ＝Ｏ、Ｒ４５ＳＯ、Ｒ４５ＳＯ２またはＲ４６Ｒ４７ＮＳＯ２であり、
Ｒ４３は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、
別法として、Ｒ４２およびＲ４３は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ４４は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、フェニル、ナフチルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであり、
Ｒ４８は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ナフチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ５０ＯＣ＝Ｏ、Ｒ５１Ｒ５２ＮＣ＝Ｏ、Ｒ５０ＳＯ、Ｒ５０ＳＯ２、またはＲ５１Ｒ５２ＮＳＯ２であり、
Ｒ４９は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、別法として、Ｒ４８およびＲ４９は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、そして
特に明記しない限り、そして示した如何なる置換基に加えて、この上に示したヒドロカルビルまたはヘテロカルビル基の各々は独立して場合により、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ２−６アシル、［ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ２−５アルキレン、［ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ２−５アルキル−ＮＨ−ＣＯ−およびＣ１−５ハロアルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい｝
の化合物またはこれの医薬として許容できる塩、エステルもしくはアミドを含んで成る治療有効量の医薬組成物を被験体に投与することを含んで成る、アレルギー状態を有する被験体の処置法。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４が各々水素であり、Ａｒが場合によっては、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい６員単環を表わし、Ｒ１２が水素、Ｒ２３ＳＯまたはＲ２３ＳＯ２であり、Ｒ１３が水素、Ｒ４４ＳＯまたはＲ４４ＳＯ２であり、Ｒ１４が水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロまたはＲ２４Ｒ２５Ｎであり、そしてＧが場合によってはヒドロキシ、（Ｌ）−Ｃ１−５アルキルオキシ−または（Ｌ）−Ｃ１−５アルルアミノで置換されていてもよいＣ３アルカンジイルである、請求項１の方法。
【請求項３】
Ａｒがフェニルである、請求項２の方法。
【請求項４】
前記化合物が、
１−［４−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール、
１−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル尿素、
１−［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル尿素、
３−アミノ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル、
３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン、
１−［２−（４−｛３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−フェニル］−３−メチル尿素および
１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド、
から選択される請求項１の方法。
【請求項５】
前記化合物が、
［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル、
１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル、
１−［４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール、
２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−ヨード−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−（４−｛３−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
１−（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−｛３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、
２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
Ｎ−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド、
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミドおよび
３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド、
から選択される請求項１の方法。
【請求項６】
前記化合物が、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−メトキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン、
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール、
１−［１−［２−（２−ピペラジン−１−イル−エチルアミノ）−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド、
カルバミン酸１−［５−カルバモイル−３−（４−ヨード−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチルエステル、
１−｛３−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン、
（Ｒ）−１−（３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−｛４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン、
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−フルオロ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル、
５−メタンスルホニル−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、
１−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−尿素、
１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−スルホン酸アミド、
Ｎ−［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド、
１−［４−（２，６−ジニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール、
２−（４−［２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル、
１−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、
１−［１−｛３−［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、および
１−［１−｛３−［４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン、
から選択される請求項１の方法。
【請求項７】
前記化合物が、
Ｎ−［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド、
１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド、および
１−［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル尿素、
から選択される請求項１の方法。
【請求項８】
前記医薬組成物がアレルギー状態の処置に適した投与量に調製される、請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、アレルギー状態の処置のための置換ピラゾールの使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
アトピー性アレルギーは先進国の人口の少なくとも２０％を悩ませ、枯草熱、喘息、アトピー性皮膚炎および食物アレルギーのような広範囲のＩｇＥ−介在疾患を含んで成る。アレルギー性の被験体が関連アレルゲンにさらされると、マスト細胞に結合したアレルゲン特異的ＩｇＥを架橋させ、ヒスタミンおよびエイコサノイドのような前炎症仲介物の脱顆粒および放出を誘起し、それらが皮膚試験においてウィールアンドフレア（ｗｅａｌ　ａｎｄ　ｆｌａｒｅ）反応を誘起する。この早期反応には特徴的に、炎症性細胞、特に好酸球および活性化ＴＨ−２ＣＤ４　Ｔ細胞がアレルゲン曝露部位に補充される長期の遅延反応が続く。双方ともＴＨ−２細胞により産生されるＩＬ−４およびＩＬ−５のような炎症性サイトカインはそれぞれ、Ｂ細胞によるＩｇＥ−産生および好酸球増加に重要である。ＣＤ４　Ｔ細胞を標的にする免疫治療はＩｇＥの産生、前炎症性細胞の活性化および炎症媒介物の放出を減少させるために有効であることが示された。
【０００３】
ＣＤ４　Ｔ細胞を標的とする最近のアレルギー治療は様々な成功に遭遇した。アレルゲン抽出物またはワクチンによる脱感作は、生命にかかわるアレルギー反応を惹起することができる、膜翅類（Ｈｙｍｅｎｏｐｔｅｒａ）の虫刺されのような多数のアレルゲンに有効である。その機序はＴ細胞耐性の誘導またはＴＨ−２のＴＨ−１への変換のいずれかであることができる。しかし、このような処置は長期間の処置計画、頻回の医師の訪問および他の投薬による前以ての安定化を必要とし、特定の罹病率および稀には死亡を伴なう。あるいはまた、進行中のアレルギー反応を有効に安定化する、ステロイドのような免疫抑制剤はしばしば、重篤な副作用を伴なう。
【０００４】
ＣＤ４　Ｔ細胞の活性化がアレルギー反応の開始および維持における主要因子でる。アレルゲンは樹状細胞およびＢ細胞のような特定の抗原提示細胞（ＡＴＣ）により取込まれる。蛋白質アレルゲンはエンドソームまたはリソソーム系を通過し、そこで、異なるプロテアーゼにより分解される。これらのペプチドフラグメントは、細胞表面において、第３の成分、１１〜２０個のアミノ酸のペプチドに対する結合の足場を形成する、２個の膜貫通糖蛋白鎖（αおよびβ）から成るヘテロトリマー複合体である、ＭＨＣクラスＩＩ分子により結合される。抗原−ＭＨＣクラスＩＩ分子複合体はＣＤ４　Ｔ細胞により認識されて、Ｔ細胞の活性化をもたらす。活性化されたＴ細胞は順次、病原体に対する身体の応答に極めて重要であるがまた、アレルギーの症状をももたらす、Ｂ細胞およびマクロファージのような免疫系のいくつかのその他の成分を活性化する。
【０００５】
他の膜貫通蛋白質のように、クラスＩＩ分子は合成後、小胞体（ＥＲ）中に転移され、そこでそれらは第３の蛋白質、不変鎖（ｉｎｖａｒｉａｎｔ　ｃｈａｉｎ）（Ｉｉ）と結合する。不変鎖分子は、ＥＲからのクラスＩＩ−Ｉｉ複合体の排出を促進し、クラスＩＩ分子がＥＲおよび分泌経路中のペプチドおよび非フォールド蛋白質に結合することを妨げて、クラスＩＩ−特異的シャペロンとして働く、クラスＩＩの膜貫通蛋白質である。Ｉｉの細胞質テイル中の標的モチーフはクラスＩＩ−Ｉｉ複合体を分泌経路からエンドソーム系に誘導する。
【０００６】
ＭＨＣクラスＩＩ分子が抗原を提供することができる前に、Ｉｉを分解する一連のプロテアーゼによりＩｉを除去されなければならない。生成されたＩｉペプチドフラグメントはクラスＩＩ−結合不変鎖ペプチド（ＣＬＩＰ）と呼ばれるが、クラスＩＩ分子のペプチド結合溝を占居し、大部分の場合、自然には放出されない。ＣＬＩＰはクラスＩＩ結合ポケットが細胞間輸送中そして、エンドソーム系中でのＩｉ分解後の双方において、崩壊することを防御する。飽食された蛋白質から生成される抗原性ペプチドの結合には、空の、しかし開放された結合部位を必要とする。従って、開放結合部位が他のペプチドの結合を許すように安定化されている間にＣＬＩＰを放出しなければならない。ヒト白血球抗原−ＤＭ（’ＨＬＡ−ＤＭ’）はこれら双方の機能に介在し、従って、抗原のペプチドの結合を促進する。ペプチド獲得後、クラスＩＩ分子は大部分未知である経路により細胞表面に運搬される。
【０００７】
以上を考慮して、不変鎖の蛋白分解の抑制がクラスＩＩ結合ポケットからのＩｉの除去を妨げ、それが順次ＭＨＣのクラスＩＩ分子への抗原の結合を特異的に阻害するであろう。
【０００８】
カテプシンＳ（ＣａｔＳ）はリンパ組織中に発現されるシステインプロテアーゼである。ＣａｔＳはＭＨＣクラスＩＩ分子のペプチド負荷の前提条件である、不変鎖の蛋白分解に介在する（Ｒｉｅｓｅ　ｅｔ　ａｌ．（１９９６）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　４：３５７）。ＣａｔＳはカテプシンＬおよびＫと５０〜６０％の相同性を有するが、アルカリ性のｐＨに延伸する広範なｐＨ好適範囲を有する点でそれらと異なる。ＣａｔＳは動物モデルにおいて抗原提示を調節し、阻害剤は喘息のモデルに有効である（Ｒｉｅｓｅ　ｅｔ　ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０１：２３５１）。カテプシンＳ欠乏マウスは専門の（ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ）抗原提示細胞により外因性蛋白質を提供する能力を損なわれる（Ｎａｋａｇａｗａ　ｅｔ　ａｌ．（１９９９）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　１０：２０７；Ｓｈｉ　ｅｔ　ａｌ．（１９９９）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　１０：１９７）。
【０００９】
ヒトカテプシンＳの蛋白分解活性を抑制する化合物は慢性的自己免疫病（これには、これらに限定するものでないが、狼瘡およびリュウマチ様関節炎が含まれる）の処置で使用できるはずであり、かつ組織移植に対する免疫反応を調節する時に用いることができる可能性がある。カテプシンＳ活性、例えば、Ｉｉ鎖の蛋白分解を調節する物質で自己免疫を調節する方法、並びに自己免疫障害を有する被験体を処置する方法、免疫反応を調節するためのその能力に対する処置の評価法は国際公開第９９／５８１５３号パンフレットに記載されている。
【００１０】
本発明の化合物にいくらか類似した化合物が下記の文献に記述されている。
【００１１】
Ｗｉｎｔｅｒｓ他［Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｇ．；Ｓａｌａ，Ａ．；Ｂａｒｏｎｅ，Ｄ．；Ｂａｌｄｏｌｉ，Ｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２８，９３４−９４０；Ｓｉｎｇｈ，Ｐ；Ｓｈａｒｍａ，Ｒ．Ｃ．Ｑｕａｎｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．−Ａｃｔ．Ｒｅｌａｔ，１９９０，９，２９−３２；Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｇ．；Ｓａｌａ，Ａ．；Ｂａｒｏｎｅ，Ｄ．の米国特許第４５００５２５（１９８５）］は、以下に示す種類の二環状ピラゾール
【００１２】
【化３】
2004508329.tif 000003
【００１３】
を記述している。Ｒは決して複素環式環を含まず、このような分子がプロテアーゼ阻害活性を示すと考えられておらず、それらはα１−アドレナリン作動性受容体調節剤であると記述されている。
【００１４】
Ｓｈｕｔｓｋｅ他は下記の二環状ピラゾール
【００１５】
【化４】
2004508329.tif 000004
【００１６】
を請求している。この系に存在するピリジン環は芳香環である［Ｓｈｕｔｓｋｅ，Ｇ．Ｍ．；Ｋａｐｐｌｅｓ，Ｋ．Ｊ．；Ｔｏｍｅｒ，Ｊ．Ｄ．米国特許第５２６４５７６（１９９３）］。Ｒは複素環に連結していてもよいと述べられてはいるが、請求項に明記されているＲはＲ＝水素のみである。このような化合物はセロトニン再吸収抑制剤（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　ｒｅｕｐｔａｋｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）であると述べられている。
【００１７】
化合物２−［４−［４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブチル］−１−ピペラジニル］−ピリミジンは欧州特許第３８２６３７号明細書から公知であり、それには抗不安特性を有するピリミジンが記述されている。このような化合物および類似物は更に欧州特許第５０２７８６号明細書にも心臓血管および中枢神経系作用剤として記述されている。このような化合物が用いられている医薬調製物がそれを胃腺分泌の処置で用いる目的および抗潰瘍剤として用いる目的で欧州特許第６５５２４８号明細書に開示されている。国際公開第９７２１４３９号パンフレットには、そのような化合物が用いられている薬剤が強迫衝動障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、睡眠時無呼吸、性機能障害、嘔吐および乗り物酔いの処置の目的で記述されている。
【００１８】
化合物５−メチル−３−フェニル−１−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチル］−１Ｈ−インダゾールおよび５−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチル］−１Ｈ−インダゾール、特にこれらの塩酸塩は国際公開第９８５３９４０号パンフレットおよびカナダ特許第１２２：３１４５２８号から公知であり、これらおよび同様な化合物が前者の文献にはキナーゼ阻害剤として記述されておりそして後者の文献にはベンゾジアゼピン受容体に親和性を有すると記述されている。
【００１９】
（発明の要約）
本発明は、それに限定はされないがアトピー性アレルギーを含むアレルギー状態を処置するためのカテプシンＳ阻害剤の使用を特徴とする。アレルギー状態の例には枯草熱、喘息、アトピー性皮膚炎および食品アレルギーが含まれる。アレルゲンには埃、花粉、かびおよび家畜のあかもしくは家畜の毛が含まれる。
【００２０】
一つのアスペクトにおいて、本発明は、治療有効量の、カテプシンＳ阻害剤を含んで成る医薬組成物を前記被験体に投与することを含んで成る、アレルギー状態、とりわけアトピー性アレルギー状態を罹患する被験体を処置する方法を提供する。
【００２１】
もう一つのアスペクトにおいて、本発明は、治療有効量の、カテプシンＳ阻害剤を含んで成る医薬組成物を前記被験体に投与することを含んで成る、ＩｇＥ−介在アレルギー状態、とりわけアトピー性アレルギー状態を罹患する被験体を処置する方法を提供する。
【００２２】
本発明の第３のアスペクトは、アレルギー状態を処置するための、より具体的にはＩｇＥ−介在アレルギー状態を処置する、更により具体的には、枯草熱、喘息、アトピー性皮膚炎および食品アレルギーを処置するためのカテプシンＳ阻害剤の使用または医薬の製造のための使用を提供する。本発明はまた、有効成分として有効量のカテプシンＳ阻害剤および医薬として許容できる担体を含んで成る抗アレルギー性医薬組成物を特徴とする。有効成分は、エアゾール、経口および局所調製物並びに徐放調製物を含む、具体的なアレルギー状態に適した、あらゆる方法で調製することができる。
【００２３】
本発明は式（Ｉ）：
【００２４】
【化５】
2004508329.tif 000005
【００２５】
｛式中、
Ｒ１は、水素、アジド、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｒ７Ｒ８Ｎ、Ｃ２−８アシル、Ｒ９ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ＝ＯまたはＲ１０Ｒ１１ＮＳＯ２であるか、あるいはＲ１は以下に記述するようにＷと一緒になっており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ１−５ハロアルキル、シアノまたはＲ４８Ｒ４９Ｎであるか、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、場合により置換されていてもよい５から７員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素またはＣ１−５アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキルチオ、ハロゲンまたは４−７員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであるか、
あるいはまた、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、場合により置換されていてもよい５員から７員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、そして場合によりハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｒ４０、Ｒ４０Ｏ−、Ｒ４０Ｓ−、Ｒ４０Ｏ（Ｃ１−５アルキレン）−、Ｒ４０Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ４０（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ４０（Ｃ＝Ｓ）−、Ｒ４０（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４０Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ４０ＳＯ２、ＮＨＲ６２（Ｃ＝ＮＨ）−、ＮＨＲ６２ＳＯ２−およびＮＨＲ６２（Ｃ＝Ｏ）−から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４０は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−５アルキレン、アミノ、またはモノもしくはジ（Ｃ１−５アルキル）アミノまたはＲ５８ＯＲ５９−［ここで、Ｒ５８は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンであり、そしてＲ５９は、Ｃ１−５アルキレン、フェニレンまたは二価のＣ１−５ヘテロシクリルである］であり、そして
Ｒ６２は、Ｒ４０の値に加えてＨであってもよく、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ナフチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ２７ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２８Ｒ２９ＮＣ＝Ｏ、Ｒ２７ＳＯ、Ｒ２７ＳＯ２、またはＲ２８Ｒ２９ＮＳＯ２であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、あるいはまた、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ９は、Ｃ１−５アルキル、フェニル、ナフチルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであり、
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ナフチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ３０ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３１Ｒ３２ＮＣ＝Ｏ、Ｒ３０ＳＯ、Ｒ３０ＳＯ２、またはＲ３１Ｒ３２ＮＳＯ２であり、
Ｒ２２は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、
あるいはまた、Ｒ２１およびＲ２２は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３０、Ｒ３３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ５０は、各々、Ｃ１−５アルキル、フェニル、ナフチルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであり、
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ナフチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ３３ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３４Ｒ３５ＮＣ＝Ｏ、Ｒ３３ＳＯ、Ｒ３３ＳＯ２、またはＲ３４Ｒ３５ＮＳＯ２であり、
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、あるいはまた、Ｒ２４およびＲ２５は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、フェニルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、
あるいはまた、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５１およびＲ５２は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、
あるいはまた、Ｒ２８とＲ２９、Ｒ３１とＲ３２、Ｒ３４とＲ３５、Ｒ４６とＲ４７、またはＲ５１とＲ５２は、独立して、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
ｎは、１または２であり、
Ｇは、Ｃ３−６アルケンジイルまたはＣ３−６アルカンジイルを表し、これは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、ＣＯ２Ｒ６０、Ｒ６０Ｒ６１ＮＣＯ２、（Ｌ）−Ｃ１−４アルキレン−、（Ｌ）−Ｃ１−５アルコキシ、Ｎ３または［（Ｌ）−Ｃ１−５アルキレン］アミノで置換されていてもよく、
Ｒ６０およびＲ６１は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、あるいはまた、Ｒ６０およびＲ６１は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｌは、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−５アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここで、有効な環窒素は場合によりＣ１−５アルキル、ベンジル、Ｃ２−５アシル、Ｃ１−５アルキルスルホニルまたはＣ１−５アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよく、
Ｘは、窒素またはＲ１２Ｃであり、
Ｙは、窒素またはＲ１３Ｃであり、
Ｚは、窒素またはＲ１４Ｃであり、
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｒ２１Ｒ２２Ｎ、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−５アルキレン、Ｒ２３ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２３Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ２３ＳＯ、Ｒ２２ＮＨＣＯ−、Ｒ２２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ２３（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨＣＯ−、Ｒ２３ＳＯ２またはＲ２３ＳＯ２ＮＨ−であり、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｒ４２Ｒ４３Ｎ、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−５アルキレン、Ｒ４４ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４４Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ４４ＳＯ、Ｒ４３ＮＨＣＯ−、Ｒ４３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ４４（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨＣＯ−、Ｒ４４ＳＯ２またはＲ４４ＳＯ２ＮＨ−であり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、ニトロ、Ｒ２４Ｒ２５Ｎ、Ｃ２−８アシル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−５アルキレン、Ｒ２６ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ２６ＳＯ、Ｒ２５ＮＨＣＯ−、Ｒ２５ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ２６（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨＣＯ−、Ｒ２６ＳＯ２またはＲ２６ＳＯ２ＮＨ−であるか、
あるいはまた、Ｒ１２とＲ１３またはＲ１２とＲ２またはＲ１３とＲ１４が一緒になって、場合により置換されていてもよい５から６員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、
Ａｒは、場合によりハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ、Ｒ１７ＳＯ２、Ｒ１７Ｓ、Ｒ１７ＳＯ、Ｒ１７ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＣ＝Ｏ、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−５ハロアルコキシ、Ｃ１−５ハロアルキルチオおよびＣ１−５アルキルチオから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状のアリールもしくはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ５３ＯＣ＝Ｏ、Ｒ５４Ｒ５５ＮＣ＝Ｏ、Ｒ５３Ｓ、Ｒ５３ＳＯ、Ｒ５３ＳＯ２、またはＲ５４Ｒ５５ＮＳＯ２であり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、あるいはまた、Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ１７およびＲ５３は、各々、Ｃ１−５アルキル、フェニル、またはＣ１−５ヘテロシクリルであり、
Ｒ５４およびＲ５６は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、
あるいはまた、Ｒ５４およびＲ５５は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｗは、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＲ２０または共有結合を表すか、或はＷとＲ１が一緒になってこれらの両方が結合している６員環と一緒になって下記の２式：
【００２６】
【化６】
2004508329.tif 000006
【００２７】
（式中、ＸａはＯ、ＳまたはＮであり、そしてＸｂはＯ、ＳまたはＳＯ２である）
の中の１つを形成しており、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであり、
Ｒ４２は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ナフチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ４５ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４６Ｒ４７ＮＣ＝Ｏ、Ｒ４５ＳＯ、Ｒ４５ＳＯ２、またはＲ４６Ｒ４７ＮＳＯ２であり、
Ｒ４３は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、
あるいはまた、Ｒ４２およびＲ４３は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４員から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ４４は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、フェニル、ナフチルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであり、
Ｒ４８は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ナフチル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ５０ＯＣ＝Ｏ、Ｒ５１Ｒ５２ＮＣ＝Ｏ、Ｒ５０ＳＯ、Ｒ５０ＳＯ２、またはＲ５１Ｒ５２ＮＳＯ２であり、
Ｒ４９は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニルまたはＣ１−５ヘテロシクリルであるか、あるいはまた、Ｒ４８およびＲ４９は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、そして特に明記しない限り、そして示した如何なる置換基に加えて、この上に示したヒドロカルビルまたはヘテロカルビル基の各々は独立して場合により、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ２−６アシル、［ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ２−５アルキレン、［ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ２−５アルキル−ＮＨ−ＣＯ−およびＣ１−５ハロアルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい｝
により表され得る１種もしくは複数の化合物またはこれの医薬として許容できる塩、エステルまたはアミド（これの立体異性体形態を包含）を使用する、アレルギー状態の処置に関する。
【００２８】
この開示した化合物はヒトカテプシンＳが示す蛋白分解活性の高親和性抑制剤である。前記式（Ｉ）で表される化合物を薬剤で用いる時にはそれの薬学的に受け入れられる塩を調製する方が望ましい可能性がある。
【００２９】
本発明の特定の化合物はステレオジェニック（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）原子を１つ有する可能性があることで２種類の鏡像異性体として存在する可能性がある。本発明の特定の化合物はステレオジェニック原子を２つ以上有する可能性もあり、それらは更にジアステレオマーとして存在する可能性もある。当業者はそのような立体異性体および如何なる比率のそれらの混合物も全部本発明の範囲内に包含されることを理解するであろう。
【００３０】
本発明の別のアスペクトでは式（Ｉ）で表される化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る抗アレルギー組成物を提供する。本発明のさらなる態様は抗アレルギー薬剤組成物を製造する方法であり、この方法は、この上に記述した如く開示した化合物と薬学的に受け入れられる適切な担体を混合することを含んで成る。
【００３１】
本発明はまた式（Ｉ）で表される２種以上の化合物を含んで成る薬剤組成物および式（Ｉ）で表される化合物と別の薬学的活性剤を含んで成る組成物も包含する。
【００３２】
本発明は、カテプシンＳ酵素が介在するアレルギー障害もしくは状態の処置を必要としている被験体におけるそのような障害または状態を処置する方法を特徴とし、この方法は、被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを治療有効量で投与することを含んで成る。活性剤を２種以上投与する場合の治療有効量は共同有効量（ｊｏｉｎｔｌｙ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ａｍｏｕｎｔ）であり得る。本明細書に記述する化合物はヒトカテプシンＳ、すなわち免疫応答に関与する酵素のプロテアーゼ活性を抑制する。好適な態様におけるカテプシンＳ阻害は選択的である。このように、この開示する化合物および組成物はアレルギー症状、特にアトピー性アレルギー症状の予防、抑制または処置に有用である。
【００３３】
以下の詳細な記述および実施例並びに添付請求の範囲から、本発明の追加的特徴および利点が明らかになるであろう。
【００３４】
（発明の詳細な記述）
本発明の目的は、ヒトの系中への特定の抗原の提供がカテプシンＳの抑制により影響を受けるかどうかを決定することであった。本発明に従うと、今や、カテプシンＳ阻害剤がヒトのエックスビボアッセイにおいて幾つかの粗アレルゲン抽出物の提供を阻害し、それにより、このようなアレルギー状態の処置のためのカテプシンＳ阻害剤の使用を支持することが見いだされた。
【００３５】
Ｉｉ分解を阻止すると、ＣＤ４　Ｔ細胞への抗原提示を減少させ、正常な免疫反応を破壊するにちがいない。カテプシンＳ阻害剤はＣＤ４　Ｔ細胞の活性化に特異的に影響を与え、従って付随する免疫抑制（すなわちコルチコステロイの望ましくない副作用）の程度を制約するにちがいない。
【００３６】
本発明の方法に従うカテプシンＳ阻害剤を使用することにより、アレルギー反応の免疫学的成分を、より選択的で、より少ないもしくはより程度の軽い副作用を伴なう、またはその両方の最近の治療を越える利点を伴なって、様々な程度に抑制することができる。本発明は一部は、カテプシンＳ阻害剤がヒトのエックスビボアッセイにおいて粗アレルゲン抽出物の提供を抑制することができるという所見に基づいている。このエックスビボ系は、抗原が血流に侵入し、抗原提示細胞により提供され、それが順次ＣＤ４　Ｔ細胞を活性化する、全身で起こる過程を厳格に模倣している。被験体を処置する場合、その阻害剤またはその代謝物もまた、エックスビボアッセイにおけるように血流中に存在すると考えられる。
【００３７】
本発明は式（Ｉ）のピラゾール化合物を使用するアレルギー状態の処置を特徴とする。
Ａ．　用語
下記の用語を以下に定義しそして本開示の全体に渡って用いる。
【００３８】
「アルキル」には、基が生じるように水素が少なくとも１個取り除かれている、場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素が含まれる。アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。アルキルにはシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなども含まれる。
【００３９】
「アルケニル」には、炭素−炭素二重結合（ｓｐ２）を少なくとも１つ有するこの上に示した如き場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルケニルにはエテニル（またはビニル）、プロペ−１−エニル、プロペ−２−エニル（またはアリル）、イソプロペニル（または１−メチルビニル）、ブテ−１−エニル、ブテ−２−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−２，４−ジエニルなどが含まれる。二重結合と三重結合の混合を有する炭化水素基、例えば２−ペンテン−４−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。アルケニルにはシクロアルケニルも含まれる。シスおよびトランスまたは（Ｅ）および（Ｚ）形態も本発明の範囲内に含まれる。
【００４０】
「アルキニル」には、炭素−炭素三重結合（ｓｐ）を少なくとも１つ有するこの上に示した如き、場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルキニルにはエチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルが含まれる。二重結合と三重結合の混合を有する炭化水素基、例えば２−ペンテン−４−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。アルキニルはシクロアルキニルを包含しない。
【００４１】
「アルコキシ」には、アルキル基を分子の残りにつなげている末端酸素を有する、場合により置換されていてもよい直鎖または分枝アルキル基が含まれる。アルコキシにはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが含まれる。「アミノアルキル」、「チオアルキル」および「スルホニルアルキル」はアルコキシに類似しているが、アルコキシの末端酸素原子がそれぞれＮＨ（またはＮＲ）、ＳおよびＳＯ２に置き換わっている。ヘテロアルキルにはアルコキシ、アミノアルキル、チオアルキルなどが含まれる。
【００４２】
「アリール」にはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチルなどが含まれ、これらはいずれも場合により置換されていてもよい。アリールにはまたアリールアルキル基、例えばベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルなども含まれる。アリールには、場合により置換されていてもよい６員の芳香炭素環状環を含有する二環状、橋渡しおよび／または縮合系であってもよい環系も含まれる。そのような系には芳香または部分もしくは完全飽和環が含まれ得る。そのような環系の例にはインデニル、ペンタレニル、１−４−ジヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、イソキノリニルなどが含まれる。
【００４３】
「ヘテロシクリル」には、炭素原子を有しかつヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）またはヘテロ原子部分（ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＯ）を環中に少なくとも１つ有する、場合により置換されていてもよい芳香および非芳香族環が含まれる。特に明記しない限り、複素環式基が有する１原子価は、炭素原子を通してそれを分子の残りにつなげている原子価である（例えば３−フリルまたは２−イミダゾリルの如く）か、或はヘテロ原子を通してそれを分子の残りにつなげている原子価であり得る（例えばＮ−ピペリジルまたは１−ピラゾリルの如く）。一環状ヘテロシクリルの環原子数は好適には４から７の範囲であるか或は環原子数は５から６の範囲であり、この環の中に存在するヘテロ原子またはヘテロ原子部分の数は１から５の範囲、好適には１から３の範囲であり得る。ヘテロシクリルは飽和、不飽和、芳香（例えばヘテロアリール）、非芳香、または縮合であり得る。
【００４４】
ヘテロシクリルにはまた縮合環、例えば二環状環、例えば場合により置換されていてもよい５員または６員の芳香炭素環もしくは複素環式環と一緒に場合により縮合していてもよい環なども含まれる。例えば、「ヘテロアリール」には、場合により置換されていてもよい５員または６員の芳香炭素環もしくは複素環式環と一緒に縮合していて窒素原子を１、２または３個含有する、場合により置換されていてもよい６員の複素芳香環が含まれる。前記５員または６員の芳香環と一緒に縮合している前記５員または６員の複素環式芳香環が６員環の場合には窒素原子を１、２または３個含有し得るか、或はそれが５員環の場合には酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１、２または３個含有し得る。
【００４５】
ヘテロシクリルの例にはチアゾリル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニルおよびモルホリニルが含まれる。好適なヘテロシクリルまたは複素環式基には、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、シクロヘキシルイミノ、シクロヘプチルイミノ、より好適にはピペリジルが含まれる。
【００４６】
ヘテロアリールの典型的な例はチエニル、フラニル、ピロリル、インダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルである。
【００４７】
「アシル」は、水素原子に結合しているカルボニル部分（即ちホルミル基）を指すか或は場合により置換されていてもよいアルキルもしくはアルケニル鎖またはヘテロシクリルに結合しているカルボニル部分を指す。
【００４８】
「ハロ」または「ハロゲン」には、置換基としてのフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好適にはクロロまたはブロモが含まれる。
【００４９】
「アルカンジイル」または「アルキレン」は、場合により置換されていてもよい二価の直鎖もしくは分枝鎖アルカン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンなどを表す。
【００５０】
「アルケンジイル」は、この上に記述したのと同様に、場合により置換されていてもよい二価の直鎖もしくは分枝鎖アルケン基、例えばプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンまたはヘキセニレンなどを表す。このような基の場合、窒素に結合している炭素原子は好適には不飽和であるべきでない。
【００５１】
「アロイル」は、場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基に結合しているカルボニル部分を指し、ここで、アリールおよびヘテロアリールはこの上に示した定義を有する。特にベンゾイルはフェニルカルボニルである。
【００５２】
本明細書の上で定義したように、２つの基は、これらに結合している原子１個または２個以上と一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員、５から７員または５から６員環の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよい。前記環はこの上に本発明の要約章で定義した通りであり得る。そのような環の個々の例は次の章に示す如くである。
【００５３】
「薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミド」には、有益さ／危険の比率が妥当な範囲内であり、薬学的に有効でありかつ患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適するカルボン酸塩（例えばＣ１−８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または非芳香複素環）、アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドが含まれる。代表的な塩には臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、グルコヘプトネート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、ラクチオビオネート（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）およびラウリルスルホン酸塩が含まれる。それらはアルカリ金属およびアルカリ土類カチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどばかりでなく、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオン、例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチルアミンなどを含み得る。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１−１９（これは引用することによって本明細書に組み入れられている）参照。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるアミドには、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから生じるアミドが含まれる。第二級アミンには、窒素原子を少なくとも１個含有しかつ場合により追加的ヘテロ原子を１から２個の範囲で含有していてもよい５員もしくは６員の複素環もしくは複素芳香環部分も含まれる。好適なアミドはアンモニア、第一級Ｃ１−３アルキルアミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから生じるアミドである。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるエステルにはＣ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−６）アルキルエステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。
【００５４】
「患者」または「被験体」には、関係した病気または状態に関連して観察、実験、治療または予防を受けさせる必要がある哺乳動物、例えば人および動物（犬、猫、馬、ラット、ウサギ、マウス、人以外の霊長類）が含まれる。この患者または被験体は好適には人である。
【００５５】
「組成物」には、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も含まれる。
【００５６】
「治療有効量」または「有効量」は、活性化合物もしくは薬剤が研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する組織系、動物または人において生物学的もしくは薬応答（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００５７】
本開示および請求の範囲に示すいろいろな基に関して一般的所見を３つ述べる。１番目の所見は原子価に関する。あらゆる炭化水素基に関して、これらが飽和、不飽和または芳香であるか否かに拘らずかつこれらが環状、直鎖または分枝であるか否かに拘らず、そして更にすべての複素環式基と同様に、各基には本請求の範囲の文脈で示す如き種類の置換されている基並びに一価、二価および多価の基が含まれる。この文脈は、当該置換基がアルキレン、即ち水素原子が少なくとも２個取り除かれた炭化水素基（二価）または水素原子がより多い数で取り除かれた炭化水素基（多価）であることを示そうとするものである。分子の２つの部分をつなげている二価基の例は、式（Ｉ）中の２つの環をつなげているＧである。
【００５８】
２番目は、本明細書に定義する如き基または構造部分は置換されている基または構造部分を包含すると理解する。ヒドロカルビルには炭素と水素を含む一価の基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル（芳香または不飽和である否かに拘らず）ばかりでなく相当する二価の基、例えばアルキレン、アルケニレン、フェニレンなども含まれる。ヘテロカルビルには炭素と水素と少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価および二価の基が含まれる。一価のヘテロカルビルの例にはアシル、アシルオキシ、アルコキシアシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アロイル、ベンゾイル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルなどが含まれる。「アルキル」を例として用いると、「アルキル」は置換基を１個以上、例えば置換基を１から５、１から３、または２から４個有する置換アルキル基を包含すると理解されるべきである。このような置換基は同じ（ジヒドロキシ、ジメチル）、類似（クロロフルオロ）または異なっていてもよい（クロロベンジル−もしくはアミノメチル置換）。置換されているアルキルの例にはハロアルキル（例えばフルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、パークロロメチル、２−ブロモエチル、パーフルオロメチルおよび３−ヨードシクロペンチル）、ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル）、アミノアルキル（例えばアミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルおよび２−アミノプロピル）、ニトロアルキル、アルキルアルキルなどが含まれる。ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基には、例えば、メチルプロピルアミノおよびイソプロピルメチルアミノを生じるように独立して選択されたアルキル基を含有するジアルキルアミノ基に加えて、同じアルキル基を２つ有するジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなどが含まれる。
【００５９】
３番目は、単に安定な化合物を意図する。例えば、ＮＲ’Ｒ”基が存在しそしてＲがアルケニル基であり得る場合の二重結合は、エナミンが生じないように窒素から少なくとも炭素１個分離れて位置する。同様に、破線が任意のｓｐ２結合である時、それが存在しない場合、水素原子を適切な数で含める。
【００６０】
Ａｒに好適な置換基には、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、パーフルオロメチル（トリフルオロメチル）、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、エトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモ、特にメチル、ブロモ、クロロ、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、メトキシおよびフルオロが含まれる。ＡｒまたはＡｒ１に好適な置換様式は４−置換または３，４−二置換フェニルである。
【００６１】
次の章に本発明の化合物を更に記述する。
Ｂ．　化合物
本発明はアレルギー状態の処置のための、要約章に記述した如き式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。
【００６２】
好適な化合物には下記が含まれる：
（ａ）Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ７Ｒ８Ｎ、Ｃ２−８アシルまたはＲ１０Ｒ１１ＮＳＯ２である化合物；
（ｂ）Ｒ１がハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ７Ｒ８ＮまたはＲ１０Ｒ１１ＮＳＯ２である化合物；
（ｃ）Ｒ２が水素である化合物；
（ｄ）Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素またはＣ１−３アルキルである化合物；
（ｅ）Ｒ３およびＲ４の中の一方が水素である化合物；
（ｆ）Ｒ３およびＲ４が各々水素である化合物；
（ｇ）Ｒ５およびＲ６の中の一方が水素でありそしてもう一方が場合により置換されていてもよい５−７員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルである化合物；
（ｈ）Ｒ５とＲ６が一緒になって６員のヘテロシクリルを形成している化合物；
（ｉ）Ｒ５とＲ６が一緒になって場合によりＮがＲ４０Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ４０ＳＯ２、Ｒ４０ＮＨＣＯ２、Ｒ４０（Ｃ＝Ｏ）−またはＲ４０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−で置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニルもしくはピペラジニルを形成している化合物；
（ｊ）Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２５が各々独立して水素またはＣ１−５アルキルであるか或はＲ７とＲ８、Ｒ２１とＲ２２およびＲ２４とＲ２５が各々独立して一緒になって場合により置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香環であってもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよい化合物；
（ｋ）Ｒ７とＲ８、Ｒ２１とＲ２２およびＲ２４とＲ２５の中の少なくとも１対が一緒になってモルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルである化合物；
（ｌ）Ｒ９、Ｒ２３、Ｒ２６およびＲ２７が各々独立して水素またはＣ１−５アルキルである化合物；
（ｍ）Ｇが場合によりヒドロキシ、（Ｌ）−Ｃ１−５アルキルオキシ−または［（Ｌ）−Ｃ１−５アルキレン］アミノ−で置換されていてもよいＣ３−４アルカンジイルである化合物；
（ｎ）Ｇが場合によりヒドロキシ、（Ｌ）−Ｃ１−５アルキルオキシ−または［（Ｌ）−Ｃ１−５アルキレン］アミノ−で置換されていてもよいＣ３アルカンジイルである化合物；
（ｏ）Ｘが窒素である化合物；
（ｐ）ＹがＣＲ１３である化合物；
（ｑ）ＺがＣＲ１４である化合物；
（ｒ）ＸがＣＨである化合物；
（ｓ）Ｒ１２が水素、Ｒ２２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ２２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ２２ＳＯ２ＮＨ、Ｒ２３ＳＯまたはＲ２３ＳＯ２でありそしてＲ１３が水素、Ｒ４３Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ４３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ４３ＳＯ２ＮＨ、Ｒ４４ＳＯまたはＲ４４ＳＯ２である化合物；
（ｔ）Ｒ１４が水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ２５Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ２５ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ２５ＳＯ２ＮＨまたはＲ２４Ｒ２５Ｎである化合物；
（ｕ）Ｒ１４がハロゲン、Ｒ２５Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ２５ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ２５ＳＯ２ＮＨまたはＲ２４Ｒ２５Ｎであり、Ａｒが場合によりハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい一環状環を表す化合物；
（ｖ）Ａｒがハロ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から選択される１から２個の置換基で置換されていて、前記置換基１つまたは２つ以上が４位またはそれぞれ３位と４位に位置する６員環である化合物；
（ｗ）ＷがＳＯ２、Ｃ＝ＯまたはＣＨＲ２０である化合物；
（ｘ）Ｗが共有結合である化合物；
（ｙ）ＷとＲ１が一緒になって式（Ｉ）（ａ）である化合物；
（ｚ）ＷとＲ１が一緒になって式（Ｉ）（ｂ）である化合物；
（ａａ）Ｒ３およびＲ４の中の一方が水素であり、Ａｒが場合によりハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい一環状環を表し、Ｒ１２が水素、Ｒ２３ＳＯまたはＲ２３ＳＯ２であり、Ｒ１３が水素、Ｒ４４ＳＯまたはＲ４４ＳＯ２であり、Ｒ１４が水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロまたはＲ２４Ｒ２５ＮでありそしてＧが場合によりヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、（Ｌ）−Ｃ１−５アルコキシ−または［（Ｌ）−Ｃ１−５アルキレン］アミノ−で置換されていてもよいＣ３−４アルカンジイルである化合物；
（ｂｂ）Ｒ３およびＲ４の各々が水素であり、Ａｒが場合によりハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい６員環を表し、Ｒ１２が水素、Ｒ２３ＳＯまたはＲ２３ＳＯ２であり、Ｒ１３が水素、Ｒ４４ＳＯまたはＲ４４ＳＯ２であり、Ｒ１４が水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロまたはＲ２４Ｒ２５ＮでありそしてＧが場合によりヒドロキシ、（Ｌ）−Ｃ１−５アルコキシ−または（Ｌ）−Ｃ１−５アルキルアミノで置換されていてもよいＣ３アルカンジイルである化合物；
（ｃｃ）Ａｒがフェニルである化合物；および
（ｄｄ）前記の組み合わせである化合物。
【００６３】
好適な具体的化合物には本明細書に示す実施例、例えば１−［４−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；１−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル尿素；１−［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル尿素；３−アミノ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル；３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン；１−［２−（４−｛３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−フェニル］−３−メチル尿素；１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド；［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル；１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド；２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル；１−［４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル；３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド；２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−ヨード−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル；２−（４−｛３−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル；１−（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン；１−｛３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル；Ｎ−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド；および３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミドが含まれる。
【００６４】
更に、好適な化合物にはＡｒが４−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニルおよび３，４−ジクロロフェニルから選択される化合物が含まれる。
【００６５】
より好適な化合物には実施例１９、２７および３３に示した化合物が含まれる。
【００６６】
関連化合物
本発明は、開示する化合物およびこの開示する化合物に密に関係した薬学的に受け入れられる形態、例えばそれの塩、エステル、アミド、酸、水化物または溶媒和形態、マスクまたは保護された形態、およびラセミ混合物、またはエナンチオマー的または光学的に高純度の形態を提供する。関連化合物には、また、検出可能なように修飾を受けさせた本発明の化合物、例えばポジトロンエミッショントモグラフィ（ＰＥＴ）または単一光子放出計算トモグラフィ（ｓｉｎｇｌｅ−ｐｈｏｔｏｎ　ｅｍｉｓｓｉｏｎ　ｃｏｍｐｕｔｅｄ　ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＳＰＥＣＴ）でプローブとして用いるに適するように１８Ｆの同位体標識を付けておいた化合物なども含まれる。
【００６７】
本発明は、また、保護基でマスクされている（ｍａｓｋｅｄ）官能基（例えばヒドロキシル、アミノまたはカルボキシル）を１つ以上有する開示した化合物も包含する。例えばＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、（１９９９）Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、ＮＹを参照のこと。このようなマスクまたは保護されている化合物のいくつかは薬学的に受け入れられ、他の化合物は中間体として用いるに有用であろう。本明細書に開示する合成中間体および方法並びにこれらに若干の修飾を受けさせた中間体および方法もまた本発明の範囲内である。
【００６８】
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護にはメチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルが含まれる。
【００６９】
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例にはメチルオキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキサイド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イルが含まれる。
【００７０】
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例には１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニルおよびベンジルが含まれる。
【００７１】
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例にはｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキサイド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イルおよびベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキサイドが含まれる。
【００７２】
シリルエーテル
シリルエーテルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔ−ブチルメトキシフェニルシリルが含まれる。
【００７３】
エステル
エーテルに加えて、ヒドロキシル基をエステルとして保護することも可能である。エステルの例には蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−Ｐ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバロエート（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシトエート）が含まれる。
【００７４】
カーボネート
カーボネート保護基の例にはメチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルおよびメチルジチオカーボネートが含まれる。
【００７５】
補助開裂（Ａｓｓｉｓｔｅｄ　Ｃｌｅａｖａｇｅ）
補助開裂の例には２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレートおよび２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエートが含まれる。
【００７６】
雑多なエステル
雑多なエステルの例には２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノスクシノエート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、ｐ−Ｐ−安息香酸エステル、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイルおよび２，４−ジニトロフェニルスルフェネートが含まれる。
【００７７】
スルホネート
スルホネートの例にはスルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレートが含まれる。
【００７８】
アミノ保護基
アミノ基の保護にはカルバメート、アミドおよび特殊な−ＮＨ保護基が含まれる。
【００７９】
カルバメートの例にはメチルおよびエチルカルバメート、置換エチルカルバメート、補助開裂カルバメート、光分解開裂カルバメート、尿素型誘導体および雑多なカルバメートが含まれる。
【００８０】
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例にはメチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルおよび４−メトキシフェナシルが含まれる。
【００８１】
置換エチル
置換エチルカルバメートの例には２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチルおよびジフェニルメチルが含まれる。
【００８２】
補助開裂
補助開裂の例には２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソオキサゾリルメチルおよび２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルが含まれる。
【００８３】
光分解開裂
光分解開裂の例にはｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルおよびフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルが含まれる。
【００８４】
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例にはフェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびＮ’−フェニルアミノチオカルボニルが含まれる。
【００８５】
雑多なカルバメート
雑多なカルバメートの例にはｔ−アミル、Ｓ−ベンジル、チオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルおよび２，４，６−トリメチルベンジルが含まれる。
【００８６】
アミドの例には下記が含まれる：
アミド
Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル。
【００８７】
補助開裂
Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルおよび４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン。
【００８８】
環状イミド誘導体
Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オンおよび１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル。
【００８９】
特殊なＮＨ保護基
特殊なＮＨ保護基の例には下記が含まれる：
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン
Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチルおよびＮ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド。
【００９０】
イミン誘導体
Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンおよびＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）。
【００９１】
カルボニル基の保護
非環状アセタールおよびケタール
非環状アセタールおよびケタールの例にはジメチル、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）、ジベンジル、ビス（２−ニトロベンジル）およびジアセチルが含まれる。
【００９２】
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例には１，３−ジオキサン、５−メチレン−１，３−ジオキサン、５，５−ジブロモ−１，３−ジオキサン、５−（２−ピリジル）−１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、４−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン、４−（３−ブテニル）−１，３−ジオキソラン、４−フェニル−１，３−ジオキソラン、４−（２−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメトキシメチル−１，３−ジオキソラン、Ｏ，Ｏ’−フェニレンジオキシおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジオキセピンが含まれる。
【００９３】
非環状ジチオアセタールおよびケタール
非環状ジチオアセタールおよびケタールの例にはＳ，Ｓ’−ジメチル、Ｓ，Ｓ’−ジエチル、Ｓ，Ｓ’−ジプロピル、Ｓ，Ｓ’−ジブチル、Ｓ，Ｓ’−ジペンチル、Ｓ，Ｓ’−ジフェニル、Ｓ，Ｓ’−ジベンジルおよびＳ，Ｓ’−ジアセチルが含まれる。
【００９４】
環状ジチオアセタールおよびケタール
環状ジチオアセタールおよびケタールの例には１，３−ジチアン、１，３−ジチオランおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジチエピンが含まれる。
【００９５】
非環状モノチオアセタールおよびケタール
非環状モノチオアセタールおよびケタールの例にはＯ−トリメチルシリル−Ｓ−アルキル、Ｏ−メチル−Ｓ−アルキルもしくは−Ｓ−フェニルおよびＯ−メチル−Ｓ−２−（メチルチオ）エチルが含まれる。
【００９６】
環状モノチオアセタールおよびケタール
環状モノチオアセタールおよびケタールの例には１，３−オキサチオランが含まれる。
【００９７】
雑多な誘導体
Ｏ−置換シアノヒドリン
Ｏ−置換シアノヒドリンの例にはＯ−アセチル、Ｏ−トリメチルシリル、Ｏ−１−エトキシエチルおよびＯ−テトラヒドロピラニルが含まれる。
【００９８】
置換ヒドラゾン
置換ヒドラゾンの例にはＮ，Ｎ−ジメチルおよび２，４−ジニトロフェニルが含まれる。
【００９９】
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例にはＯ−メチル、Ｏ−ベンジルおよびＯ−フェニルチオメチルが含まれる。
【０１００】
イミン
置換メチレン誘導体、環状誘導体
置換メチレンおよび環状誘導体の例にはオキサゾリジン、１−メチル−２−（１’−ヒドロキシアルキル）イミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加体およびメチルアルミニウムとビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド）（ＭＡＤ）の錯体が含まれる。
【０１０１】
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例には９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびＮ−フタルイミドメチルが含まれる。
【０１０２】
２−置換エチルエステル
２−置換エチルエステルの例には２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）フェニルおよびベンジルが含まれる。
【０１０３】
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例にはトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル、４−ピコリルおよびｐ−Ｐ−ベンジルが含まれる。
【０１０４】
シリルエステル
シリルエステルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−ｔ−ブチルメチルシリルが含まれる。
【０１０５】
活性エステル
活性エステルの例にはチオールが含まれる。
【０１０６】
雑多な誘導体
雑多な誘導体の例にはオキサゾール、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト（ＩＩＩ）錯体が含まれる。
【０１０７】
スタニルエステル
スタニルエステルの例にはトリエチルスタニルおよびトリ−ｎ−ブチルスタニルが含まれる。
【０１０８】
アミドおよびヒドラジド
アミド
アミドの例にはＮ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５，６−ジヒドロフェナントリジニル、ｏ−ニトロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリルおよびｐ−Ｐ−ベンゼンスルホンアミドが含まれる。
【０１０９】
ヒドラジド
ヒドラジドの例にはＮ−フェニルおよびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルヒドラジドが含まれる。
Ｃ．　合成
本発明の化合物は通常の合成有機化学により、そして下記のスキーム１〜１１および代表的な詳細な実施例１〜２４に従うマトリックスまたは組み合わせた方法により調製することができる。当業者は本明細書に提供された指針を修正し、適応させて開示化合物を製造することができるであろう。
【０１１０】
【化７】
2004508329.tif 000007
【０１１１】
【化８】
2004508329.tif 000008
【０１１２】
【化９】
2004508329.tif 000009
【０１１３】
【化１０】
2004508329.tif 000010
【０１１４】
【化１１】
2004508329.tif 000011
【０１１５】
【化１２】
2004508329.tif 000012
【０１１６】
【化１３】
2004508329.tif 000013
【０１１７】
【化１４】
2004508329.tif 000014
【０１１８】
【化１５】
2004508329.tif 000015
【０１１９】
【化１６】
2004508329.tif 000016
【０１２０】
【化１７】
2004508329.tif 000017
【０１２１】
Ｄ．　調剤および投与
本発明の化合物はヒトのカテプシンＳの蛋白分解活性を阻害し、従って、特にアレルギー障害または、カテプシンＳ活性の阻害により調節もしくは調節される障害または状態を罹患している患者の処置法における医薬として有用である。
【０１２２】
本発明は、治療有効量の、本発明の化合物を含んで成る医薬組成物を被験体に投与することを含んで成る、カテプシンＳが介在するアレルギー状態を有する被験体の処置法を特徴とする。本発明はまた、治療有効量の、本発明の化合物を含んで成る医薬組成物を被験体に投与することを含んで成る、被験体のカテプシンＳ活性を抑制する方法を提供する。
【０１２３】
ヒトカテプシンＳの蛋白分解活性に対するそれらの阻害効果を考慮すると、本発明の化合物は投与目的に対する様々な医薬形態に調製することができる。これらの医薬組成物を調製するために、活性成分として、塩基もしくは酸付加塩形態の、有効量の具体的な化合物を、医薬として許容できる担体と均一に混合する。
【０１２４】
担体は投与に所望される調製形態に応じて、広範な形態を採ることができる。これらの医薬組成物は望ましくは、好ましくは、経口投与または非経口注射に適した単位投与量形態にある。例えば、経口投与形態の組成物を調製する場合は、あらゆる通常の医薬媒質を使用することができる。これらには、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体調製物の場合には、水、グリコール、油、アルコール等が含まれ、末剤、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固形担体が含まれる。それらの投与の容易性を考慮すると、その場合は一般に、固形医薬担体が使用される、錠剤およびカプセルがもっとも有利な経口投与単位形態を表わす。非経口組成物に対する担体は通常、少なくとも大部分は滅菌水を含んで成るであろうが、但し、例えば、溶解度を助長するために他の成分を含むことはできる。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る注射液を調製することができる。適当な液体担体、懸濁剤等を使用することができるような注射懸濁液もまた調製することができる。皮下投与に適した組成物中では、担体は場合によっては、場合により、皮膚に著しい有害効果は誘起しない、少量の、あらゆる性状の、適当な添加剤と併せて、透過促進剤および／または適当な湿潤剤を含んで成る。これらの添加剤は皮膚への投与を容易にし、そして／または所望の組成物調製の補助になるかもしれない。これらの組成物は様々な方法で、例えば、経皮的パッチとして、スポットオンとして、軟膏として、投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、対応する塩基形態に比したそれらの増大した水溶性のために、組成物水の調製に更に適する。
【０１２５】
投与の容易性および投与量の均一性のために、前記の医薬組成物を投与量単位形態に調製することは特に有利である。本明細書に使用されるような投与単位形態は、各単位が、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果をもたらすように計算された、前以て決定された量の有効成分を含む、単位投与量として適当な、物理的に分割された単位を表わす。このような投与単位形態の例には、錠剤（刻み付きまたは糖衣錠が含まれる）、カプセル、ピル、粉末分包、ウエファー、注射溶液もしくは懸濁液、小匙、大匙等、および分離されたそれらの複数体が含まれる。
【０１２６】
医薬として許容できる酸付加塩には、開示化合物が形成することができる、治療的に有効な無毒の酸付加塩形態が含む。後者は好都合には、塩基形態を適当な酸で処理することにより得ることが含まれる。適当な酸は例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸もしくは臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸等の酸、のような無機酸、または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パルモイン酸等の酸のような有機酸を含んで成る。付加塩の用語はまた、塩自体のみならず、開示化合物が形成することができる溶媒和を含んで成る。これらの溶媒和は例えば、水和物、アルコラート等である。反対に、塩形態はアルカリとの処理により遊離塩基形態に転化させることができる。
【０１２７】
立体異性体形態は式（Ｉ）の化合物が所有することができるすべての可能な異性体形態と定義する。特に言及もしくは記述されない限り、化合物の化学名は、基礎分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む、すべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を意味する。より具体的には、ステレオジェン中心は（Ｒ）−または（Ｓ）−配置をもつことができ、すなわち２価の環式飽和基上の置換基はシス−またはトランス−形態のいずれかをもつことができる。本発明はあらゆる割合の開示化合物におけるそれらの混合物のみならず、またジアステレオ異性体を含む立体化学異性体形態を包含する。開示化合物はまた、それらの互変異性体形態で存在することもできる。これらの形態は以上および以下の式中に明白には記載されていないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０１２８】
カテプシンＳ酵素が介在する障害または状態の処置における当業者は以後に提示される試験結果およびその他の情報から、１日有効量を容易に決定することができると考えられる。概括的に、治療有効投与量は０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。治療有効量を１日のうちで適当な間隔における２、３、４またはそれ以上の分服で投与することが適当かもしれない。前記の分服量は例えば、単位投与形態当たり０．０５ｍｇ〜２５０ｍｇ、そして特に０．５〜５０ｍｇの有効成分を含有する単位投与形態として調剤することができる。その例には２ｍｇ、４ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇおよび３５ｍｇの投与形態が含まれる。本発明の化合物はまた、徐放性または皮下用もしくは経皮パッチ調製物に調製することができる。開示化合物はまた、スプレイまたは他の局所用もしくは吸入性調製物として調製することができる。
【０１２９】
正確な投与量および投与回数は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置される具体的な症状、処置される症状の重篤度、具体的な患者の年齢、体重および全身の身体状況並びに患者が投与されているかもしれない他の投薬に応じて決められる。更に、前記の有効１日量は処置患者の反応に応じ、そして／または本発明の化合物を処方している医師の評価に応じて減量もしくは増量させることができる。従って、本明細書に述べられた有効１日量の範囲は単に指針である。
【０１３０】
以下の節は開示化合物の調製、特徴付けおよび使用に関する詳細な情報を含む。
【０１３１】
【実施例】
実施例１
【０１３２】
【化１８】
2004508329.tif 000018
【０１３３】
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン
Ａ．１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ｎ−アセチル−４−ピペリドン５０ｇ（０．３５モル）およびモルホリン３１ｇ（０．３５モル）の撹拌溶液（３５０ｍＬのベンゼン中）に触媒量（〜０．２５ｇ）のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。混合物をディーン−スタークトラップで１０時間還流加熱した。溶媒を減圧下除去すると、褐色油を与えた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ３Ｎ５０．０ｍＬ（０．３５モル）を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩化４−クロロベンゾイル４５．０ｍＬ（０．３５モル）の溶液（５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を１時間にわたり滴下漏斗により緩徐に添加した。混合物を放置して室温に暖め、１晩撹拌した。次に反応物を１ＮＨＣｌ（１５０ｍＬ）で希釈し、３時間激しく撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。粗油をＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。この撹拌溶液にヒドラジン３３．０ｍＬ（１．０６モル）を緩徐に添加し、混合物を放置して室温に暖め、１晩撹拌し、その間に白色沈殿物が形成された。反応物の容量が〜１５０ｍＬに減少し、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）を混合物に添加した。県濁物を２時間激しく撹拌し、濾過し、次にＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥すると、淡黄色の固体４１．４ｇ（３段階で４２％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ　Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７６．０８，実測値２７６．０．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の混合物）：７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ．Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
Ｂ．１−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−クロロ−プロピル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ｃｓ２ＣＯ３（２．６６ｇ、８．２ミリモル）を１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（１．０ｇ、５．４ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に添加し、１５分間撹拌した。１−ブロモ−３−クロロプロパン（１．２８ｇ、８．２ミリモル）を添加し、Ｎ２下で室温で３６時間撹拌した。反応物に水（５０ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した。生成物が沈殿した。水性画分をデカントし、残留物に水を添加し、再度デカントした。半固体をＣＨ２Ｃｌ２中に取り込み、ＳｉＯ２の短いプラグ（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）をとおすと、淡黄色の半固体１．０６ｇ（８３％）を得た。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ１７Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏの正確な計算質量３５１．０９；ｍ／ｚ　実測値、３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，１：１回転異性体の混合物）：７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ．Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（六重項，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１．５Ｈ），２．１６（ｓ，１．５Ｈ）．
Ｃ．１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−（３−クロロ−プロピル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（０．０５３ｇ、０．１５ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（０．０５３ｇ、０．３０ミリモル）の溶液（０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）、次にＫ２ＣＯ３（０．０３１ｇ、０．２２ミリモル）およびＢｕ４ＮＩ（０．０１８ｇ、０．０５ミリモル）を添加した。混合物を室温で７日間撹拌した。分取ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にりより主題化合物３０ｍｇ（４１％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏの正確な計算質量４９５．２２；ｍ／ｚ　実測値、４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，１：１回転異性体の混合物）：７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９０（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ．Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ　ｓ，４Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｂｒ　ｓ，４Ｈ），２．４１−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，１．５Ｈ），２．１３（ｓ，１．５Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，２Ｈ）．
実施例２
【０１３４】
【化１９】
2004508329.tif 000019
【０１３５】
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン
Ａ．１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン１．００ｇ（３．６３ミリモル）およびエピクロロヒドリン２．８５ｍＬ（３６．３ミリモル）の撹拌溶液に固体Ｃｓ２ＣＯ３１．３０ｇ（３．９９ミリモル）を添加した。反応物を４８時間撹拌し、溶媒を減圧下除去した。次に残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）および生理食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０〜１５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製するとにより白色固体０．７２ｇ（６０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．５．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ　Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３２．１１，実測値３３２．０．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の混合物）：７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８０と４．７３（ＡＢ四重項のＡとＢ，Ｊａｂ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝５．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．６，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
Ｂ．１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン
１−（３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（０．８ｇ、２．４２ミリモル）の溶液（１２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート（０．１５ｇ、０．２４ミリモル）および１−（Ｏ−トリル）−ピペラジン（０．５１ｇ、２．９０ミリモル）で２５℃で処理した。反応混合物を２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により目標化合物の白色粉末１．０８ｇ（８８％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３８．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ　５０８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ２の計算値５０７．２）．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：７．６０と７．３７（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４と７．４０（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．８５と４．７３（ＡＢパターン，Ｊａｂ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，６Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１．５Ｈ），２．１７（ｓ，１．５Ｈ）．
実施例３
【０１３６】
【化２０】
2004508329.tif 000020
【０１３７】
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−メトキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン
１−｛３−（４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン（２５ｍｇ、０．０５ミリモル）の撹拌溶液（０．２ｍＬのＴＨＦ中）をＮａＨ（１．４２ｍｇ、０．０６ミリモル）で２５℃で処理した。２０分後、ヨウ化メチル（３．７μＬ、０．０６ミリモル）を添加し、反応混合物を更に２時間撹拌した。分取ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により無色のフィルム１４．６ｍｇ（５６％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３８．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ　５２２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ２９Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ２の計算値５２１．３）．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：７．６２と７．３７（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５と７．４０（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．８２と４．７５（ＡＢパターン，Ｊａｂ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，１．５Ｈ），３．２７（ｓ，１．５Ｈ），２．９３−２．５５（ｍ，１２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１．５Ｈ），２．１６（ｓ，１．５Ｈ）．
実施例４
【０１３８】
【化２１】
2004508329.tif 000021
【０１３９】
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル」−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ａ．１−［３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
ディーン−スタークトラップを備えたフラスコにＮ−アセチル−４−ピペリドン（２７．２９ｇ、１３７ミリモル）、ピペリジン（１６．５ｍＬ、１２９ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ）およびベンゼン（１５０ｍＬ）を充填した。混合物を１２５℃に加熱した。８時間後、混合物を放置冷却し、真空濃縮すると対応するエナミン（３５ｇ）を与えた。塩化ｐ−ヨードベンゾイル（９．２８ｇ、３２．８ミリモル）の溶液（４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をエナミン（１１．０ｇ、計算値４１ミリモル）の０℃溶液（８０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に２時間にわたり滴下した。次に混合物を放置して室温に暖め、更に１７時間撹拌した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）で処理し、５時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２（１６．０ｍＬ、５１ミリモル）で処理した。混合物を１７時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加した。形成された沈殿物を濾過回収し、空気乾燥すると、更に精製せずに使用に適した１−［３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン８．８２ｇ（５９％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ　Ｃ１４Ｈ１５ＩＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６８．０３，実測値３６８．０．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アミド回転異性体の混合物）：７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２，７２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
Ｂ． １−［３−（４−ヨード−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ｃｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、４．０１ミリモル）を１−（３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（１．３４ｇ、３．６５ミリモル）およびエピクロロヒドリン（２．８５ｍＬ、３６．４ミリモル）の溶液（１０．０ｍＬのＤＭＦ中）に添加した。混合物を１７時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）間に分配した。ＮａＨＣＯ３層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）、生理食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜２５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、主題化合物８９０ｍｇ（５８％）を与えた。ＨＰＬＣ，ｔＲ＝５．５３分。（逆相条件：ＨＰ　１１００ＬＣＭＳ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　ｌｕｎａ　２．１×１５０ｍｍカラム、６０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．５％ＡｃＯＨ）から９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．５％ＡｃＯＨ）、最初の条件で２分間維持し、次に５分間にわたり、最終条件に傾斜させた）ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ　Ｃ１７Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値４４５．０４；実測値、４４５．９５．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アミド回転異性体の混合物）：７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８０と４．７３（ＡＢ四重項のＡとＢ，Ｊａｂ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ．２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７２（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．
Ｃ．１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１−［３−（４−ヨード−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（６２ｍｇ、０．１５ミリモル）および４−（２−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン（３４ｍｇ、０．１９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ中）で合わせ、溶液をＹｂ（ＯＴｆ）３・Ｈ２Ｏ（４４ｍｇ、０．０７１ミリモル）で処理した。混合物を７２時間震盪し、次にＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で希釈した。分取ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製がオフホワイトの粉末４５ｍｇ（５１％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ　Ｃ２７Ｈ３３ＩＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６０２．１５，実測値６０２．２．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アミド回転異性体の混合物）：７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８３と４．７２（ＡＢ四重項のＡとＢ，Ｊａｂ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ．２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，３Ｈ），３．００−２．４９（ｍ，１１Ｈ），２．２０（ｓ，１．５Ｈ），２．１５（ｓ，１．５Ｈ）．
実施例５
【０１４０】
【化２２】
2004508329.tif 000022
【０１４１】
１−［１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ａ．１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ｎ−アセチル−４−ピペリドン（２．８２ｇ、２０ミリモル）、モルホリン（１．９３ｍＬ、２２ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）の溶液（８．５ｍＬのベンゼン中）をディーン−スターク装置中で８時間還流した。溶媒を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（３．１ｍＬ）を添加し、塩化ｐ−トリフルオロメチルベンゾイル（３．２７ｍＬ、２２ミリモル）（４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を０℃で溶液に滴下した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（５％、２５ｍＬ）で希釈した。更に３０分間撹拌後、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（９５％、１８ｍＬ）に溶解し、０℃でヒドラジン（２．９ｍＬ、６０ミリモル）で処理した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を添加した。大部分の揮発物を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は白色粉末５．１ｇ（８３％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３０．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ　３３２．０（［Ｍ＋Ｎａ］＋，Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ計算値３０９．１）．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体混合物）：７．７３−７．６７（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｓ，１．２Ｈ），４．６８（ｓ，０．８Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．８Ｈ），３．７８（ｔ．Ｊ＝４．５Ｈｚ，１．２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１．２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．８Ｈ），２．２３（ｓ，１．８Ｈ），２．１８（ｓ，１．２Ｈ）．
Ｂ．１−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（２．４ｇ、７．７７ミリモル）の溶液（１５ｍＬのＤＭＦ中）を炭酸セシウム（５．０５ｇ、１５．５ミリモル）およびエピクロロヒドリン（６．１ｍＬ、７．７７ミリモル）で２５℃で処理し、２４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により白色粉末２．３０ｇ（８１％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３５．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ　３８８．０（［Ｍ＋Ｎａ］＋，Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２計算値３６５．１）．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：７．７７と７．６３（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１と７．６７（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８２と４．７６（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝１５．５Ｈｚ，１．２Ｈ），４．５８（ｓ，０．８Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ．１Ｈ），２．８０−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１．３Ｈ），２．０８（ｓ，１．７Ｈ）．
Ｃ．１−［１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（１．１６ｇ、３．２０ミリモル）の溶液（１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート（０．４０ｇ、０．６４ミリモル）および１−（Ｏ−トリル）−ピペラジン（０．８４ｇ、４．７７ミリモル）で２５℃で処理し、４８時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により白色粉末１．５４ｇ（８９％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３５．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ　５４２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ２９Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ２計算値５４１．３）．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：７．８２と．６５（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２と７．６８（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−６．９７（ｍ，４Ｈ），４．８８と４．７６（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝１６Ｈｚ，０．９Ｈ），４．６５（ｓ，１．１Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．８５（ｍ，６Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１．８Ｈ），２．１７（ｓ，１．２Ｈ）．
実施例６
【０１４２】
【化２３】
2004508329.tif 000023
【０１４３】
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
１−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（０．８４ｇ、２．３０ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート（０．２９ｇ、０．４９ミリモル）および１−（２−シアノフェニル）−ピペラジン（０．７５ｇ、３．５ミリモル）で２５℃で処理し、４８時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により淡黄色の結晶１．１５ｇ（９０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３０．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ　５５３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ２９Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ２計算値５５２．３）．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：７．８２と７．６８（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６と７．７２（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），４．９０と４．７８（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．３０−３．７１（ｍ，６Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，１．５Ｈ），２．１８（ｓ，１．５Ｈ）．
実施例７
【０１４４】
【化２４】
2004508329.tif 000024
【０１４５】
１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール
Ａ．３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１Ｈ−ピラゾール
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）ピラゾール（３００ｍｇ、１．４ミリモル）の撹拌溶液（５ｍＬのＤＭＦ中）を炭酸セシウム（５５０ｍｇ、１．６９ミリモル）およびエピクロロヒドリン（１．１ｍＬ、１４．０ミリモル）で室温で１８時間処理した。次に粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（３５ｍＬ）間に分配した。水相を更に抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮すると、粗生成物を与えた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により主題化合物３０８ｍｇ（８２％）を与えた。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝３，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６，１５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２，４７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｂ．１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１Ｈ−ピラゾール（３０ｍｇ、０．１１ミリモル）および１−（２−メチルフェニル）−ピペラジン（２２ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液（１ｍＬのＥｔＯＨ中）を８０℃で１晩加熱した。溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により主題化合物３５ｍｇ（７０％）を与えた。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，４Ｈ），２，６０（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．
実施例８
【０１４６】
【化２５】
2004508329.tif 000025
【０１４７】
１−［１−［２−（２−ピペラジン−１−イル−エチルアミノ）−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ａ．１−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オン
ＤＭＳＯ（３．５５ｍＬ、５０ミリモル）の溶液（７ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を塩化オキサリル（２．９０ｍＬ、３３ミリモル）で−７８℃で処理し、３０分間撹拌した。次に１−［１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（１．８ｇ、３．３ミリモル）の溶液（７ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を緩徐に添加し、反応混合物を更に３０分間撹拌し、次にトリエチルアミン（１８．４ｍＬ、１３２ミリモル）の添加によりクエンチした。反応混合物を緩徐に２５℃に暖め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により淡黄色の粉末１．５０ｇ（８３％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３５．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ　５４０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ２９Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ２計算値５３９．３）．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：７．７８と７．６２（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０と７．６４（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−６．９５（ｍ，４Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，１．５Ｈ），２．１７（ｓ，１．５Ｈ）．
Ｂ．１−［１−［２−（２−ピペラジン−１−イル−エチルアミノ）−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オン（５４ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液（０．５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）を１−（２−アミノエチル）ピペラジン（２６μＬ、０．２ミリモル）および氷酢酸（３４μＬ、０．６ミリモル）で２５℃で処理し、３０分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６３．６ｍｇ、０．３ミリモル）を添加し、反応混合物を更に４時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）が淡黄色のフィルム２２ｍｇ（３５％）を与えた。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ　６５３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ３５Ｈ４７Ｆ３Ｎ８Ｏ計算値６５２．４）．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：７．７８−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．１８−６．８２（ｍ，４Ｈ），４．８８−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２３−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２２−２．８５（ｍ，１０Ｈ），２．８５−２．３０（ｍ，１５Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１．５Ｈ）．２．１７（ｓ，１．５Ｈ）．
実施例９
【０１４８】
【化２６】
2004508329.tif 000026
【０１４９】
１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ａ．３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｐ−トルエンスルホン酸（０．０５５ｇ、０．２９ミリモル）およびモルホリン（４．７６ｍＬ、５４ミリモル）をｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸（１０．３ｇ、５２ミリモル）の溶液（２２ｍＬのベンゼン中）に添加した。反応混合物を、コンデンサーおよびディーン−スタークトラップを備えたフラスコ中で２０時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、真空濃縮すると、エナミンを与え、それを更に精製せずに使用した。エナミンをＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（８．６７ｍＬ、６２ミリモル）を添加し、次に塩化４−ヨードベンゾイル（１３．８ｇ、５２ミリモル）（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解）を滴下した。反応混合物を放置して室温に暖め、７２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）上に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成された油をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中に取り込み、ヒドラジン（４．８８ｍＬ、１５５ミリモル）で０℃で処理した。反応混合物を室温に放置して暖め、１７時間撹拌した。混合物を濃縮し、生成された物質をＥｔＯＡｃで摩砕すると、白色固体９．５２ｇ（４３％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１８．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ　４２６．０（Ｃ１７Ｈ２０ＩＮ３Ｏ２の計算値４２６．１，［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７４（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），７．３１（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
Ｂ．３−（４−ヨード−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
炭酸セシウム（１．８４ｇ、５．６５ミリモル）をエピクロロヒドリン（３．６８ｍＬ、４７．０５ミリモル）および３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、４．７１ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に添加した。反応混合物を２４時間撹拌させ、次にＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃ間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水および生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により白色発泡体２．２６ｇ（６９％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．４４．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ　４８２．０（Ｃ２０Ｈ２４ＩＮ３Ｏ３の計算値４８２．１，［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６０（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），７．２８（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），４．３２（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
Ｃ．１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）水和物（０．１９３ｇ、０．３１１ミリモル）および１−（２−シアノフェニル）−ピペラジン（０．２９２ｇ、１．５６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、３−（４−ヨード−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に添加した。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０〜１５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により白色発泡体３９２ｍｇ（５６％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．４１．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ　６６９．２（Ｃ３１Ｈ３７ＩＮ６Ｏ３の計算値６６９．２，［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７３（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），４．０６−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ），２．８４−２．３８（ｍ，７Ｈ），１．５６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
実施例１０
【０１５０】
【化２７】
2004508329.tif 000027
【０１５１】
１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド
Ａ．２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０２ｇ、０．６０１ミリモル）の溶液（３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液および生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、黄色がかった発泡体としてアミン（０．３４２ｇ、１００％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１４．ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ　５６９．２（Ｃ２６Ｈ２９ＩＮ６Ｏの計算値５６９．１，［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ（６：１））：７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２４（ｍ，８Ｈ），３．１８−３．０６（ｍ，３Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，３Ｈ）．
Ｂ．１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド
ジイソプロピルエチルアミン（０．５３１ｍＬ、３．０５ミリモル）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）およびイソシアン酸トリメチルシリル（０．４１３ｍＬ、３．０５ミリモル）を２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルの溶液（３ｍＬのピペリジンおよび６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層を生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成された生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、２１重量％のナトリウムエトキシド（０．５ｍＬのＥｔＯＨ中）で３時間処理した。反応混合物を生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、主題化合物２９０ｍｇ（７８％）を与えた。ＨＰＬＣ（逆相条件）、ｔＲ＝４．２１分。ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ　６１２．２，（Ｃ２７Ｈ３０ＩＮ７Ｏ２の計算値６１２．５　Ｍ＋＋Ｈ）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），４．５７（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．６８（ｂｒ　ｓ，２Ｈ）．
実施例１１
【０１５２】
【化２８】
2004508329.tif 000028
【０１５３】
カルバミン酸１−［５−カルバモイル−３−（４−ヨード−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチルエステル
主題化合物（１３ｍｇ、３％）は実施例１０に記載のように１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−ヨード−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸とともに得た。ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ　６５５．２（６５５．２，Ｃ２８Ｈ３１ＩＮ８Ｏ３に対して計算、［Ｍ＋Ｈ］＋）．ＨＰＬＣ（逆相条件）：ｔＲ＝６．２９分。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ　ｓ，２Ｈ）．
実施例１２
【０１５４】
【化２９】
2004508329.tif 000029
【０１５５】
１−｛３−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン
Ａ．１−［３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
ディーン−スタークトラップの付いたフラスコにＮ−アセチル−４−ピペリドン（２７．２９ｇ、１３７ミリモル）、ピペリジン（１６．５ｍＬ、１２９ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ）およびベンゼン（１５０ｍＬ）を充填した。混合物を１２５℃に加熱した。８時間後、混合物を放置冷却し、真空濃縮すると、対応するエナミン（３５ｇ）を与えた。エナミン（３．８７ｇ、２０．０ミリモル）の溶液（２４ｍＬのジクロロメタン中）をトリエチルアミン（３．０７ｍＬ、２２．０ミリモル）および塩化４−クロロ−３−ニトロベンゾイル（４．８４ｇ、２２．０ミリモル）で処理した。反応混合物を０℃で１時間、次に室温にで１６時間撹拌した。ヒドラジン（１．８８ｍＬ、６０ミリモル）を反応混合物に添加した。この溶液を室温で更に１６時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を残留物に添加すると県濁物を形成した。この県濁物を濾過し、乾燥すると黄色固体６．４ｇ（１００％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ　３２１．０（３２１．０，Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ３に対して計算、［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：８．１０−８．００（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｓ，０．８Ｈ），４．８５（ｓ，１．２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．
Ｂ．１−［３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１−［３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（６．４ｇ，２０．０ミリモル）の溶液（６０ｍＬのＤＭＦ中）を炭酸セシウム（１３．０ｇ、４０ミリモル）およびエピクロロヒドリン（１５．６ｍＬ、２００．０ミリモル）とともに室温で処理した。反応混合物を室温で更に２４時間撹拌し、次に酢酸エチル（３５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、淡黄色粉末７．５ｇ（８３％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ　３７７．０（３７７．０，Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ４に対して計算、［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：８．１５−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６５（ｍ，１．２Ｈ），４．６０（ｓ，０．８Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１．７Ｈ），２．１０（ｓ，１．３Ｈ）．
Ｃ．１−｛３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン
１−［３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（０．７５４ｇ、２．０ミリモル）の溶液（１０ｍＬのジクロロメタン中）をイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート（０．２５ｇ、０．４０ミリモル）および１−（２−メチルフェニル）−ピペラジン（０．７０５ｇ、４．０ミリモル）と室温で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、淡黄色固体として所望の生成物０．９８ｇ（９０％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ　５５３．２（５５３．２，Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ４に対して計算、［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：８．２５−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．９０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．００−２．４０（ｍ，１２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，１．５Ｈ），２．１０（ｓ，１．５Ｈ）．
Ｄ．１−｛３−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン
ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１．２８ｇ、７．３ミリモル）の溶液（３０ｍＬの水中）に１−［３−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−１−［２−ヒドロキシ−３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝−エタノン（８１０ｍｇ、１．５ミリモル）（１５ｍＬのＴＨＦ中）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。溶液の色彩が淡黄色から無色に変化した。塩酸溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。この溶液を室温で３０分間撹拌し、溶液のｐＨが７〜８の間になるまで飽和重炭酸ナトリウムで処理した。生成物をジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮して、残留物を生成した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、主題化合物６４４ｍｇ（８４．１％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ　５２３．３（５２３．３，Ｃ２８Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ２に対して計算、［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：７．３０−６．７０（ｍ，７Ｈ），４．８０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．３０（ｍ，９Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，１．５Ｈ），２．１０（ｓ，１．５Ｈ）．
実施例１３
【０１５６】
【化３０】
2004508329.tif 000030
【０１５７】
（Ｒ）−１−（３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン
Ａ．（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルグリシドール
ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（９．４１ｇ、６２．４ミリモル）、次にＥｔ３Ｎ（１３．５ｍＬ、９６．８ミリモル）をＲ−（＋）−グリシドール（３．８８ｇ、５２．４ミリモル）の０℃溶液（１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に添加した。溶液を１７時間にわたり撹拌しながら２３℃に暖めた。生成されたピンクの溶液をＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、更に３０分間撹拌した。溶液をＥｔ２Ｏ（８００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）間で分配した。Ｅｔ２Ｏ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×２００ｍＬ）、生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５〜１０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）による残留物の精製により主題化合物８．２１ｇ（８４％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．５．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ）．
Ｂ．１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
ディーン−スタークトラップの付いたフラスコにＮ−アセチル−４−ピペリドン（１００．１ｇ、７０９ミリモル）、ピペリジン（６８ｍＬ、７７９ミリモル）、ｐＴｓＯＨ（３．７ｇ）およびベンゼン（５００ｍＬ）を充填した。混合物を１２５℃に加熱した。１７時間後、混合物を放置冷却し、２画分に分割した。塩化ｐ−ブロモベンゾイル（７０．０ｇ、３１９ミリモル）の溶液（４００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をエナミン（計算値３５５ミリモル）の０℃溶液（３２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に１５時間にわたり滴下した。次に混合物を２３℃に放置して暖め、更に５時間撹拌した。溶液を１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）で処理し、１．５時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）、生理食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２（５０．０ｍＬ、１．５９モル）で処理した。混合物を１７時間撹拌し、次に形成された沈殿物を濾取し、空気乾燥すると、更に精製せずに使用に適する主題化合物５２ｇ（５０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３．ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ　Ｃ１４Ｈ１５７９ＢｒＮ３Ｏに対して計算、［Ｍ＋Ｈ］＋３２０．０４，実測値３２０．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ、アミド回転異性体の混合物）：７．５３と７．３５（ＡＡ’ＢＢ’のＡとＢ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１と７．３９（ＡＡ’ＢＢ’のＡとＢ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．
Ｃ．（Ｓ）−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
ＫＨＭＤＳのトルエン溶液（０．５Ｍ、３．７ｍＬ、１．８５ミリモル）を１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（４９２ｍｇ、１．５４ミリモル）の０℃溶液（４．０ｍＬのＤＭＦ中）に添加した。混合物を１時間撹拌し、次に（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルグリシドール（８７０ｍｇ、４．６２ミリモル）をシリンジにより生のまま添加した。混合物を更に４８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、ＣＳＡ（９７ｍｇ）で処理した。混合物を１７時間撹拌し、濃縮乾燥した。残留物をＭｅＣ（ＯＭｅ）３（５０ｍＬ）に県濁させ、更に１７時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗オルソエステルをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＡｃＢｒ（０．１８ｍＬ、２．４ミリモル）で処理した。混合物を４時間にわたり撹拌しながら暖め、次に前記のように処理した。得られた粗臭化アセチルをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５０ミリモル）で処理し、４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜４０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、主題化合物１５８ｍｇ（２７％）を与えた。キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ　ＯＤ，０．５％Ｅｔ２ＮＨ／ＭｅＯＨ）分析が＞９５％光学的純度を示した。ＨＰＬＣ（逆相条件）：ｔＲ＝４．９０分。：ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ　Ｃ１７Ｈ１９７９ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋＋Ｈ］の計算値３７６．０７；実測値、３７６．０．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，アミド回転異性体の混合物）：７．４７（微細な分割（一部は不明瞭）を伴なうｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３８（微細な分割を伴なうｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７１と４．６４（ＡＢ四重項のＡとＢ，Ｊａｂ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ　ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）．
Ｄ．（Ｒ）−１−（３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン
（Ｓ）−１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（３７ｍｇ、０．９８ミリモル）および４−（２−メチル−５−クロロフェニル）ピペラジン（３６ｍｇ、０．１７ミリモル）をＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）中で合わせ、７０℃に加熱した。１８時間後、混合物を放置冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、分取ＴＬＣ（シリカ、８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、主題化合物３５ｍｇ（６１％）を与えた。ＨＰＬＣ（逆相条件）：ｔＲ＝４．４１分。：ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ　Ｃ２８Ｈ３４３５Ｃｌ７９ＢｒＮ５Ｏ２［Ｍ＋＋Ｈ］の計算値５８６．１６；実測値、５８６．２．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，アミド回転異性体の混合物）：７．５６（ｄ（一部は不明瞭），Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），４．８５と４．７３（ＡＢ四重項のＡとＢ，Ｊａｂ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．５３（ｍ，１１Ｈ），２．２１（ｓ，１．５Ｈ），２．１６（ｓ，１．５Ｈ）．
実施例１４
【０１５８】
【化３１】
2004508329.tif 000031
【０１５９】
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−フルオロ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２７ミリモル）の溶液（１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をＤＡＳＴ（Ｅｔ２ＮＳＦ３、７μＬ、０．６０ミリモル）で−７８℃で処理した。反応混合物を２５℃で１時間緩徐に暖め、次に更に２時間６０℃に暖めた。分取ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により淡黄色粉末として主題化合物７５ｍｇ（５０％）を与えた。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２８．ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ　５５５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ２９Ｈ３０Ｆ４Ｎ６Ｏ計算値５５４．２）．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，２種の回転異性体の混合物）：７．７１と７．５９（ＡＢパターン，Ｊａｂ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６と７．６２（ＡＢパターン、Ｊａｂ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｄｐ，Ｊ＝４９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７と４．７３（ＡＢパターン，Ｊａｂ＝１５．７Ｈｚ，１．１Ｈ），４．５９（ｓ，０．９Ｈ），４．４１−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．６５（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｓ，１．６Ｈ），２．１０（ｓ，１．４Ｈ）．
実施例１５
【０１６０】
【化３２】
2004508329.tif 000032
【０１６１】
（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル
Ａ．塩化４−クロロ−３−メチル−ベンゾイル
２．５Ｎの水酸化ナトリウム中を出口噴霧され、Ｎ２下で０℃でのＤＭＦ（１ｍＬ）との４−クロロ−３−メチル−安息香酸５２．５５ｇ（０．３１モル）の県濁物（１．２ＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、塩化オキサリル２９．５６ｍＬ（０．３３９モル）を添加した。混合物を３時間にわたり、室温に放置して暖めた。反応混合物を濃縮し、粗製物を与えた。
【０１６２】
Ｂ．３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５５．８ｇ（０．２８モル）およびモルホリン２５．７ｇ（０．２９モル）の撹拌溶液（１２５ｍＬのベンゼン中）に、触媒量（〜０．２５ｇ）のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。混合物をディーン−スタークトラップ下で１０時間還流加熱した。溶媒を減圧下除去すると褐色の油を与えた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ３Ｎ４６．８３ｍＬ（０．３４モル）を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩化４−クロロ−３−メチル−ベンゾイル（０．３５モル）の溶液（２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を２時間にわたり、滴下漏斗により緩徐に添加した。反応混合物を水（４００ｍＬ）上に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成された油をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に取り込み、ヒドラジン３５ｍＬで０℃で処理した。反応混合物を放置して室温に暖め、１７時間撹拌し、その間に白色沈殿物が形成した。反応混合物の容量を〜１５０ｍＬに減少させて、Ｅｔ２Ｏ（７５０ｍＬ）を添加した。県濁物を２時間激しく撹拌し、濾過し、次にＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、真空下乾燥すると、淡橙色の固体として３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５０．７４ｇ（３段階で５２％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２の正確な計算質量３４７．１；ｍ／ｚ実測値、３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２６−７．４３（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
Ｃ．３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．２６ｇ、５３ミリモル）およびエピクロロヒドリン（４１．１２ｍＬ、５２６ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＤＭＦ中）に炭酸セシウム（２０．５６ｇ、６３ミリモル）を添加した。反応混合物を７２時間撹拌させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および生理食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．０ｇ、５７％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．６８．ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ　４９１．２（４９１．２，Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏに対して計算，［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
Ｄ．３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−オキシラニルメチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３３ｇ、１３．２ミリモル）および１−（２−シアノフェニル）−ピペラジン（２．９７ｇ，１５．８６ミリモル）を一部分、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を８０℃に１８時間加熱した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、黄色の固体として３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５１ｇ、８３％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３５．ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ　５９１．３（５９１．３，Ｃ３２Ｈ３９ＣｌＮ６Ｏ３に対して計算，［Ｍ＋Ｈ］＋）．
Ｅ．２−（４−｛３−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２６ｇ、２．１３ミリモル）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り込み、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、黄色発泡体として２−（４−｛３−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（１．０５ｇ、９９％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２７．ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ　４９１．２（４９１．２，Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏに対して計算，［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ．１Ｈ），４．５６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），４．１２−４．３２（ｍ，４Ｈ），２．９８−３．５１（ｍ，１３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
Ｆ．（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル
２−（４−｛３−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル（５８ｍｇ、０．１１８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５９ｍＬ）に溶解し、クロロオキソ酢酸メチル（１６ｍｇ、０．１２９ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により白色固体として（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（５４ｍｇ、７９％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ　５７７．３（５７７．２，Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ４に対して計算，［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ．１Ｈ），４．５９−４．８０（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．１５−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．８３−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６
【０１６３】
【化３３】
2004508329.tif 000033
【０１６４】
５−メタンスルホニル−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
Ａ．１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オン
炭酸カリウム（３２４ｇ、２３４０ミリモル）を４−ピペリドン一水和物塩酸塩（９０ｇ、５８６ミリモル）の溶液（３００ｍＬのクロロホルムおよび３００ｍＬの水中）に添加した。スラリーを０℃に冷却し、塩化メチルスルホニル（１３６ｍＬ、１７６０ミリモル）で１時間にわたる滴下により処理した（ガス発生を認めた）。反応混合物を７２時間震盪させ、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）間に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を１％ＫＨＳＯ４（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると白色固体９０．５ｇ（８７％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ６Ｈ１１ＮＯ３Ｓの正確な計算質量値，１７７．１；ｍ／ｚ　実測値１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ（逆相条件）：ｔＲ＝２．１９分。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）．
Ｂ．５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
ｐ−トルエンスルホン酸（１．３４ｇ、７．０ミリモル）およびモルホリン（２５．８３ｍＬ、２９６ミリモル）を１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オン（５０．０ｇ、２８２ミリモル）の溶液（２８２ｍＬのベンゼン中）に添加した。反応混合物をコンデンサーおよびディーン−スタークトラップの付いたフラスコ中で１５時間還流下で加熱した。反応混合物を冷却し、真空下濃縮すると、更に精製されずに使用されたエナミンを与えた。エナミンをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これにトリエチルアミン（４７．２ｍＬ、３３９ミリモル）を添加し、次に塩化４−トリフルオロメチルベンゾイル（４２．３ｍＬ、２８５ミリモル）（８２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解）を滴下した。反応混合物を室温に放置して暖め、２０時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成された油をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に取り、ヒドラジン（４４．３ｍＬ、１．４１モル）で０℃で処理した。反応混合物を放置して室温に暖め、２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、生成された固体をＥｔＯＨ洗浄水で濾過し、真空下乾燥すると、５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン７０ｇ（７２％）を白色固体として与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓの正確な質量計算値，３４５．０；ｍ／ｚ　実測値３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ（逆相条件）：ｔＲ＝６．３３分。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７２（ｓ，４Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）．
Ｃ．３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−１−オール
Ｃｓ２ＣＯ３（３３．７４ｇ、１０３．５ミリモル）を５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２９．８ｇ、８６．３ミリモル）の溶液（７０ｍＬの無水ＤＭＦ中）に添加し、２５分間撹拌した。３−ブロモ−１−プロパノール（８．６ｍＬ、１３．２ｇ、９４．９ミリモル）を添加し、Ｎ２下で室温で１８時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を反応物に添加し、５分間撹拌した。沈殿物質を濾取し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥システム（Ｆｒｅｅｚｅ　Ｄｒｙｉｎｇ　Ｓｙｓｔｅｍ）中で乾燥した。粗物質（３１．０ｇ）を無水ＤＭＦ（６５ｍＬ）中に取り込み、Ｃｓ２ＣＯ３（３３．７４ｇ、１０３．５ミリモル）を添加し、１０分間撹拌した。３−ブロモ−１−プロパノール（８．６ｍＬ、１３．２ｇ、９４．９ミリモル）およびＭｅＯＨ（６．０ｍＬ、４．７５ｇ、１４８ミリモル）を添加し、室温でＮ２下で１５時間撹拌を継続した。水（５００ｍＬ）を反応物に添加し、１０分間撹拌した。沈殿物質を濾取し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。固体をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で摩砕し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥すると、所望の化合物１６．０ｇを与えた。母液をクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％アセトン／ＥｔＯＡｃ）にかけると、主題化合物を更に３．０ｇを得た。合わせた収率は５４．６％であった。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ計算値，４０３．１２；ｍ／ｚ　実測値４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋，４２６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｄ．３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド
デス−マーチンペリオジナン（３．４５ｇ、８．２ミリモル）を３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−１−オール（３．０ｇ、７．４ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に０℃でＮ２下で添加した。１５分後、反応物を放置して室温に暖め、更に１．５時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、２０％ＮａＨＣＯ３水溶液（３５ｍＬ）を緩徐に添加した。次にＮａ２Ｓ２Ｏ３を添加し、室温で３０分間撹拌した。層を分離し、水性画分をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＭＰＬＣ（１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により８５％の収率で所望のアルデヒド２．５３ｇを与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値，４０１．１１；ｍ／ｚ　実測値４０２．１［Ｍ＋Ｈ］，４３４．１［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．８２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．
Ｅ．５−メタンスルホニル−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（０．０６０ｇ、０．１５ミリモル）および１−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（０．０３２ｇ、０．１５７ミリモル）の撹拌溶液（０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、氷ＡｃＯＨ（８．５μＬ、０．１５ミリモル）を添加し、室温で１５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０４１ｇ、０．１９ミリモル）を添加し、窒素下で１晩撹拌した。次に飽和ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）で抽出した。ＭＰＬＣ精製（シリカ、２〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により白色固体（０．０６３ｇ、７１％）として所望の生成物を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．６７．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓに対する正確な計算質量，５９２．２１；ｍ／ｚ　実測値５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｂｒ　ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｂｒ　ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１７
【０１６５】
【化３４】
2004508329.tif 000034
【０１６６】
１−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル尿素
Ａ．４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，２−ジクロロ−３−ニトロベンゼン（０．９６ｇ、５．０ミリモル）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９３ｇ、５．０ミリモル）の撹拌溶液（５ｍＬのアセトニトリル中）にＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ミリモル）を添加した。混合物を４８時間還流下加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗物質をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）間で分配した。有機層をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、７０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．４５．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４に対する正確な計算質量，３４１．１；ｍ／ｚ　実測値３６４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
Ｂ．１−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８７ｇ、５．４７ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１００％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると１−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（１．２６ｇ、９５％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２に対する正確な計算質量，２４１．１；ｍ／ｚ　実測値２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ　ｓ，４Ｈ），２．９９（ｂｒ　ｓ，４Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，１Ｈ）．
Ｃ．１−｛３−［４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（０．５ｇ、１．２５ミリモル）および１−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−ピペラジン（０．３０１ｇ、１．２５ミリモル）の撹拌溶液（６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に硫酸ナトリウム（０．３５４ｇ、２．５０ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３９６ｇ、１．８７ミリモル）を添加した。混合物を室温で１晩撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると１−｛３−［４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．３８０ｇ、４９％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４Ｓに対する正確な計算質量，６２６．２；ｍ／ｚ　実測値６２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｄ．３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン
１−｛３−［４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．１５３ｇ、０．２４４ミリモル）の撹拌溶液（２．４４ｍＬのＥｔＯＨ中）に、亜鉛ダスト（０．８０ｍｇ、１．２２ミリモル）を添加し、酢酸（０．７０ｍＬ）を緩徐に添加した。１５分後に、黄色溶液が無色になり、過剰の亜鉛ダストをシーライトのプラグをとおして濾去した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（０．１４６ｇ、１００％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２Ｓに対する正確な計算質量，５９６．２；ｍ／ｚ　実測値５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，４Ｈ）．
Ｅ．１−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル尿素
３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（０．０６２ｇ、０．１０４ミリモル）の撹拌溶液（０．５２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にイソシアン酸トリメチルシリル（０．０１７ｍＬ、０．１２５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応が完結しなかったので、更にイソシアン酸トリメチルシリル０．０１７ｍＬ（０．１２５ミリモル）を添加し、反応物を４５℃で１０時間加熱した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、３〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により１−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル尿素（０．０１５ｇ、２２％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ３Ｓに対する正確な計算質量，６３９．２；ｍ／ｚ　実測値６４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．７３（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−２．２２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１８
【０１６７】
【化３５】
2004508329.tif 000035
【０１６８】
１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−スルホン酸アミド
Ａ．３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン５００ｇ（２．５１モル）およびモルホリン８７．１ｇ（２．７６モル）の撹拌溶液（１．２５Ｌのベンゼン中）に触媒量（〜０．２５ｇ）のｐ−ＴｓＯＨを添加した。混合物をディーン−スタークトラップにより３６時間還流加熱した。溶媒の１／２を減圧下除去し、生成された溶液を冷却し、濾過した。次に濾液を濃縮すると、橙赤色の油６３０ｇ（９４％）を得た。エナミンを分割し、３２０ｇ（１．１９モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）で希釈し、Ｅｔ３Ｎ１６５．０ｍＬ（１．１９モル）を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩化４−トリフルオロメチルベンゾイル２２５ｇ（１．０８モル）の溶液（０．５ＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を１時間にわたり滴下漏斗により緩徐に添加した。混合物を室温に放置して暖め、１晩撹拌した。次に反応物を１ＮのＨＣｌ（４５０ｍＬ）で希釈し、３時間激しく撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。粗油をＥｔＯＨ（１Ｌ）で希釈し、０℃に冷却した。この撹拌溶液に、ヒドラジン１１５ｇ（３．５７モル）を緩徐に添加し、混合物を室温に放置して暖め、１晩撹拌し、その間に白色沈殿物が形成された。反応物の容量を〜５００ｍＬに減少させ、冷却した。沈殿物を回収すると、白色固体２８５ｇ（エナミンから７２％）を与えた。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６３−７．５５（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），３．６９−３．６２（ｂｒ　ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６８（ｂｒ　ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
Ｂ．１−（２−メトキシカルボニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８５ｇ、５．０４ミリモル）およびアクリル酸メチル（０．５０ｍＬ、５．６ミリモル）をトルエン（３０ｍＬ）中で合わせ、７５℃に加熱した。生成された混合物をｔ−ＢｕＯＮａ（１００ｍｇ）で処理し、加熱を４８時間継続した。混合物を放置冷却させ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により主題化合物３４３ｍｇ（１５％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．４．ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ　Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋＋Ｈ］に対する計算値４５４．２０，　実測値４５４．１．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．７５（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｂｒ　ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
Ｃ．１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＬｉＢＨ４（２６ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液（０．５ｍＬのＴＨＦ中）を１−（２−メトキシカルボニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１７ｍｇ、０．７０ミリモル）の０℃溶液（４．０ｍＬのＴＨＦ中）に添加した。混合物を５分間撹拌し、次に追加のＬｉＢＨ４（１５ｍｇ）を添加し、撹拌を１７時間継続した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により主題化合物２６８ｍｇ（９５％）を与えた。ＨＰＬＣ（逆相条件）：ｔＲ＝６．８２分。ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｚ　Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋＋Ｎａ］の計算値，４４８．１８；実測値４４８．１０．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．７３（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｂｒ　ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
Ｄ．１−（３−オキソ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
デス−マーチンペリオジナン（１．４３ｇ、３．３６ミリモル）を１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ、３．０５ミリモル）の撹拌溶液（１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に０℃でＮ２下で分割して添加した。次に反応物を０℃で１５分間撹拌し、放置して室温に暖めた。室温で、１、５時間撹拌後、反応物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を緩徐に添加した（ガス発生に注意！）。次にＮａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（５．３１ｇ、２１．４ミリモル）を添加し、３０分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＭＰＬＣ（１〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により７９％収率（１．０２ｇ）のアルデヒドを与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．６７．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３に対する計算値４２４．２（［Ｍ＋＋Ｈ］），ｍ／ｚ　実測値４２４．２．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．８２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
Ｅ．４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，２−ジクロロ−３−ニトロベンゼン０．９６ｇ（５．０ミリモル）および１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン０．９３ｇ（５．０ミリモル、１当量）の撹拌溶液（５ｍＬのアセトニトリル中）にＫ２ＣＯ３１．３８ｇ（１０ミリモル、２当量）を添加した。混合物を４８時間還流加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ２０ｍＬ間に分配した。有機層をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇ（７０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．４５．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
Ｆ．１−｛３−［４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４０ｍｇ、２．７５ミリモル）（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をトリフルオロ酢酸５ｍＬで処理し、２５℃で１時間撹拌した。次に揮発物を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）およびＫＯＨ（４Ｎ、２０ｍＬ）に取った。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。黄色の油をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１−（３−オキソ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９９６ｍｇ（２．３５ミリモル）中に添加した。黄色の溶液を氷酢酸（０．８ｍＬ、６当量）で処理し、２５℃で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５ｇ、７．０５ミリモル）を添加し、窒素下で２時間撹拌した。次に飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、層を分離した。有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により１−｛３−［４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として（１．４０ｇ、９２％）与えた。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ３１Ｈ３６ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４に対する正確な質量計算値６４８．２４；ｍ／ｚ　実測値６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ　ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，４Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
Ｇ．１−｛３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−｛３−［４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３６０ｍｇ（０．５６ミリモル）の溶液（４ｍＬのＭｅＯＨ中に）を亜鉛ダスト１８２ｍｇ（５当量）および氷酢酸（１．５７ｍＬ、５０当量）で２５℃で処理した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に反応混合物をシーライトのパッドをとおして濾過し、濃縮すると濃厚な油を与えた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）中に取った。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、１−｛３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ３１Ｈ３８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２に対する正確な質量計算値６１８．２７；ｍ／ｚ　実測値６１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｈ． １−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−｛３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５７ｍｇ、０．４２ミリモル）の溶液（４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を塩化メタンスルホニル３２Ｌ（０．４２ミリモル、１．０当量）およびトリエチルアミン１１６Ｌ（０．８３ミリモル、２当量）で処理し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、粗１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ３２Ｈ４０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４Ｓに対する正確な質量計算値６９６．２５，ｍ／ｚ　実測値６９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｉ．１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−スルホン酸アミド
１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９７ｍｇ（０．１４ミリモル）の溶液（３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をトリフルオロ酢酸１．５ｍＬで処理した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌して、すべての揮発物を除去した。この粗物質（０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にイソシアン酸クロロスルホニル（１８μＬ、０．２０９ミリモル）および２−メチル−２−プロパノール（２０μＬ、０．２０９ミリモル）の前以て混合した溶液（０．１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を滴下した。反応混合物を２５℃で１晩撹拌した。分取ＴＬＣ（シリカ、２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により主題化合物（８４ｍｇ、７８％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ３２Ｈ４１ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ６Ｓ２に対する正確な質量計算値７７５．２２，ｍ／ｚ　実測値７７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｊ．１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−スルホン酸アミド
１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−スルホン酸アミド（８４ｍｇ、０．１１ミリモル）をトリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．７５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。窒素流下での揮発物の除去によりトリフルオロ酢酸塩として定量的収量の１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−スルホン酸アミドを与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ４Ｓ２に対する正確な質量計算値６７５．１７，ｍ／ｚ　実測値６７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７３と７．６３（ＡＢパターン，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．２５（ｍ，７Ｈ），３．００−２．７５（ｍ，４Ｈ）２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９
【０１６９】
【化３６】
2004508329.tif 000036
【０１７０】
Ｎ−［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
Ａ．５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１０．０ｇ、２９．０ミリモル）およびエピクロロヒドリン（２４ｍＬ、３０７ミリモル）をＣｓ２ＣＯ３（１０．４ｇ、３１．９ミリモル）を含有するＤＭＦ（１５０ｍＬ）中で撹拌させた。室温で４日間撹拌後、混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ中に取り込み、水で洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、淡黄色の固体を与えた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により白色固体４．１ｇ（３５％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２８．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓに対する正確な質量計算値４０１．１０，ｍ／ｚ　実測値４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７０−４．６２（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９（ｍ，６Ｈ），２．６５−２．６０（ｓ，１Ｈ）．
Ｂ．４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，２−ジクロロ−３−ニトロベンゼン０．９６ｇ（５．０ミリモル）および１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン０．９３ｇ（５．０ミリモル、１当量）の撹拌溶液（５ｍＬのアセトニトリル中）にＫ２ＣＯ３１．３８ｇ（１０ミリモル、２当量）を添加した。混合物を４８時間、還流加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ２０ｍＬ間に分配した。有機層をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇ（７０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．４５．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
Ｃ．４−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３４２ｍｇ（１ミリモル）の溶液（５．０ｍＬのＭｅＯＨ中）をギ酸アンモニウム６３０ｍｇ（１０ミリモル、１０当量）および触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃ（３４ｍｇ）で処理した。反応混合物を６５℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物をシーライトパッドをとおして濾過し、濃縮すると、黄色の固体を得た。ＴＬＣ（シリカ、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．４０．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２に対する正確な質量計算値３１１．１４，ｍ／ｚ　実測値３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６３ｍｇ、０．５３ミリモル）（ＣＨ２Ｃｌ２中）を塩化メタンスルホニル６２Ｌ（０．８０ミリモル、１．５当量）およびトリエチルアミン１４８Ｌ（１．０６ミリモル、２当量）で処理し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４５ｍｇ（７０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３５．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓに対する正確な質量計算値３８９．１２，ｍ／ｚ　実測値３８８．１（ネガティブ）．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）３．０１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
Ｅ．Ｎ−［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４５ｍｇ、０．３７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１．５ｍＬで処理した。すべての揮発物が除去されるまで、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。固体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＫＯＨ水溶液（４Ｎ、１０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗油（９０ｍｇ）を無水ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン９６ｍｇ（０．２４ミリモル）で処理した。反応混合物を８５℃で３時間還流し、次に溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によりＮ−［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド１３８ｍｇ（４段階で２０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．４５．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ５Ｓ２に対する正確な質量計算値６９０．１７，ｍ／ｚ　実測値６９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６５と７．５９（ＡＢパターン、Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２１−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．２０（ｍ，４Ｈ）．
実施例２０
【０１７１】
【化３７】
2004508329.tif 000037
【０１７２】
１−［４−（２，６−ジニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
Ａ．４−（２，６−ジニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−クロロ−２，６−ジニトロベンゼン１．０１ｇ（５．０ミリモル）および１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン０．９３ｇ（５．０ミリモル）の撹拌溶液（５ｍＬのアセトニトリル中）にＫ２ＣＯ３１．３８ｇ（１０ミリモル）を添加した。混合物を４８時間還流加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ２０ｍＬ間に分配した。有機層をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により４−（２，６−ジニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３１ｇ（８５％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．３５．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
Ｂ．１−［４−（２，６−ジニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
４−（２，６−ジニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ、０．６３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２５．０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸３．０ｍＬで処理した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌して、すべての揮発物が除去された。固体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＫＯＨ水溶液（４Ｎ、１０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗油（６７ｍｇ）を無水ＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）に溶解し、５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン１４１ｍｇ（０．３５ミリモル、１．３当量）で処理した。反応混合物を８５℃で３時間還流し、次に溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカ、１０〜２０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により１−［４−（２，６−ジニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール１５０ｍｇ（８５％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ７Ｓに対する正確な質量計算値６５３．１９，ｍ／ｚ　実測値６５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４と７．５８（ＡＢパターン、Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−２．９５（ｍ，９Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），
２．６７−２．３２（ｍ，４Ｈ）．
実施例２１
【０１７３】
【化３８】
2004508329.tif 000038
【０１７４】
２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル
Ａ．４−（２−メトキシカルボニル−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸エチル７３６ｍｇ（２．８３ミリモル）および１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン５７９ｍｇ（３．１ミリモル、１．１当量）の撹拌溶液（６ｍＬのｎ−ブタノール中）にＮａ２ＣＯ３３３０ｍｇ（３．１ミリモル、１．１当量）を添加した。混合物を４時間還流加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ２０ｍＬ間で分配した。有機層をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により４−（２−メトキシカルボニル−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７４４ｍｇ（７２％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．５．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
Ｂ．２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル
４−（２−メトキシカルボニル−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇ（２．７３ミリモル）の溶液（１８ｍＬのＭｅＯＨ中）を亜鉛ダスト８９３ｍｇ（１３．７ミリモル、５当量）および氷酢酸（８ｍＬ）で処理した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に反応混合物をシーライトパッドをとおして濾過し、濃縮すると、濃厚な油を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）中に取込んだ。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により所望のアミン（８４４ｍｇ、９２％）を与えた。アミン（４２ｍｇ、０．１３ミリモル）（０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を塩化メタンスルホニル９．７μＬ（０．１３ミリモル、１．０当量）およびトリエチルアミン３４．９μＬ（０．２５ミリモル、２当量）で処理し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗油を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬで処理した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌して、すべての揮発物が除去された。粗油を無水ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン４０ｍｇ（０．１ミリモル）およびトリエチルアミン２００μＬで処理した。反応混合物を８５℃で４時間還流し、次に溶媒を除去した。分取ＴＬＣ（シリカ、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により主題化合物３５ｍｇ（３段階で４９％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．３０．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ３０Ｈ３７Ｆ３Ｎ６Ｏ７Ｓ２に対する正確な質量計算値７１４．２１，ｍ／ｚ　実測値７１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２５−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１４−２．７８（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．２０（ｍ，４Ｈ）．
実施例２２
【０１７５】
【化３９】
2004508329.tif 000039
【０１７６】
１−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
Ａ．３−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
ＰＯＣｌ３（１０．２ｍＬ、１０９．２ミリモル）をサッカリン（５．０ｇ、２７．３ミリモル）に添加し、１２０℃で２０時間加熱した。過剰な試薬を回転蒸発機中で除去し、水（５０ｍＬ）を残留物に添加すると、沈殿物が形成した。固体を濾取し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。前記の粗製物質の一部（２．０ｇ、９．９５ミリモル）およびピペラジン（４．２８ｇ、４９．７５ミリモル）をジオキサン（１０ｍＬ）中に取り、１００℃で２４時間加熱した。反応物を室温に放置冷却し、氷水（５０ｇ）中に注入し、１０％ＮａＯＨ水溶液の添加により中和した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、５−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によりピペラジニル誘導体（０．０７ｇ、４．２％）を与えた。．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓに対する正確な質量計算値２５１．０７，ｍ／ｚ　実測値２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ９，７．４３（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），２．８５（ｂｒ　ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．０７（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ　ＮＭＲ（１００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６０．８，１４５．３，１３３．３，１３３．０，１２８．５，１２５．９，１２３．２，４９．８，４６．３．
Ｂ．１−｛３−［４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（０．０４０ｇ、０．１３ミリモル）および３−ピペラジン−１−イル−１−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（０．０５０ｇ、０．２１ミリモル）の撹拌溶液（０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に氷ＡｃＯＨ（１２μＬ、０．２１ミリモル）を添加し、室温で１５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０５８ｇ、０．２７ミリモル）を添加し、窒素下で１晩撹拌した。次に飽和ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）で抽出した。ＭＰＬＣ（シリカ、２〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により白色固体（０．０４８ｇ、７６％）として所望の生成物を与えた。ＴＬＣ（シリカ、１２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．５０．ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ２に対する正確な質量計算値６３６．１８，ｍ／ｚ　実測値６３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｂｒ　ｓ，４Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２３
【０１７７】
【化４０】
2004508329.tif 000040
【０１７８】
１−［１−｛３−［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ａ．６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール
２，６−ジクロロベンゾチアゾール１．０７ｇ（５．２４ミリモル）の撹拌溶液（２５ｍＬの無水ＤＭＦ中）に炭酸カリウム２．４ｇ（１５．７ミリモル）およびピペラジン（０．５ｇ、５．８ミリモル）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応が終結した時に、それをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配し、分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）、生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下除去すると、白色固体として所望の生成物１．３３ｇ（１００％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ３Ｓに対する正確な質量計算値２５３．０４，ｍ／ｚ　実測値２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．１−［１−｛３−［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
１−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン１４４ｍｇ（０．３９ミリモル）の撹拌溶液（４ｍＬのＥｔＯＨ中）に６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール１００ｍｇ（０．３９ミリモル）を添加した。溶液を６０℃に１晩加熱した。次に溶媒を回転蒸発により除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、白色固体２２０ｍｇ（９０％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２Ｓに対する正確な質量計算値６１８．１８，ｍ／ｚ　実測値６１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ（逆相条件４０−９０％）：ｔＲ＝８．２７分。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，アミド回転異性体の混合物）：７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０と４．６８（ＡＢ四重項のＡとＢ，Ｊ＝１５．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，１．５Ｈ），２．０８（ｓ，１．５Ｈ）．
実施例２４
【０１７９】
【化４１】
2004508329.tif 000041
【０１８０】
１−［１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
Ａ．４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール１００ｍｇ（０．６５ミリモル）の撹拌溶液（１ｍＬのピリジン中）にピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４５ｍｇ（０．７８ミリモル）およびＤＢＵ０．１８ｍＬ（０．７８ミリモル）を添加した。混合物を１００℃で１晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）間に分配し、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下除去すると粗生成物を与えた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、６０−１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）による精製により、淡黄色の固体として所望の生成物８２ｍｇ（４２％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３に対する正確な質量計算値３０３．１６，ｍ／ｚ　実測値３２６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．６８（ｄｔ，Ｊ＝８．０２，０．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４２，６．４６，１．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
Ｂ．１−［１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン
４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８２ｍｇ（０．２７ミリモル）の溶液（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で室温で１晩処理した。次に溶媒を除去し、粗生成物をＥｔＯＨに溶解し、重炭酸ナトリウム１００ｍｇ上で１時間撹拌し、次に固体を濾去し、濾液を濃縮した。次に粗ピペラジンを４ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、１−［１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン１００ｍｇ（０．２７ミリモル）で処理した。溶液を６０℃で１晩加熱した。次に溶媒を回転蒸発により除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製により白色固体１０５ｍｇ（６８％）を与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ２９Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ３に対する正確な質量計算値５６８．２４，ｍ／ｚ　実測値５６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，アミド回転異性体の混合物）：７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ　ｍ，１Ｈ），４．８７と４．７５（ＡＢ四重項のＡとＢ、Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），４．２７−４．１５（ｍ，２．３Ｈ），４．０９−３．９５（ｍ，１．７Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，０．７Ｈ），３．８１−３．６６（ｍ，１．３Ｈ），３．６２−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．８５（ｍ，１．５Ｈ），２．８５−２．７４（ｍ，２．５Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，１．５Ｈ），２．１５（ｓ，１．５Ｈ）．
実施例２５
【０１８１】
【化４２】
2004508329.tif 000042
【０１８２】
１−［４−（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
実施例２６
【０１８３】
【化４３】
2004508329.tif 000043
【０１８４】
１−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル−尿素
実施例２７
【０１８５】
【化４４】
2004508329.tif 000044
【０１８６】
１−［３−クロロ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−メチル−尿素
実施例２８
【０１８７】
【化４５】
2004508329.tif 000045
【０１８８】
３−アミノ−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル
実施例２９
【０１８９】
【化４６】
2004508329.tif 000046
【０１９０】
３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン
実施例３０
【０１９１】
【化４７】
2004508329.tif 000047
【０１９２】
１−［２−（４−｛３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−フェニル］−３−メチル尿素
実施例３１
【０１９３】
【化４８】
2004508329.tif 000048
【０１９４】
１−｛３−［４−（２−クロロ−６−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド
実施例３２
【０１９５】
【化４９】
2004508329.tif 000049
【０１９６】
［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル
実施例３３
【０１９７】
【化５０】
2004508329.tif 000050
【０１９８】
１−［３−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド
実施例３４
【０１９９】
【化５１】
2004508329.tif 000051
【０２００】
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル
実施例３５
【０２０１】
【化５２】
2004508329.tif 000052
【０２０２】
１−［４−（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
実施例３６
【０２０３】
【化５３】
2004508329.tif 000053
【０２０４】
２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−｛３−（４−ヨード−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例３７
【０２０５】
【化５４】
2004508329.tif 000054
【０２０６】
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド
実施例３８
【０２０７】
【化５５】
2004508329.tif 000055
【０２０８】
２−（４−｛３−［５−アセチル−３−（４−ヨード−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例３９
【０２０９】
【化５６】
2004508329.tif 000056
【０２１０】
２−（４−｛３−［３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例４０
【０２１１】
【化５７】
2004508329.tif 000057
【０２１２】
１−（３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン
実施例４１
【０２１３】
【化５８】
2004508329.tif 000058
【０２１４】
１−｛３−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
実施例４２
【０２１５】
【化５９】
2004508329.tif 000059
【０２１６】
２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例４３
【０２１７】
【化６０】
2004508329.tif 000060
【０２１８】
Ｎ−［３−クロロ−２−（４−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
実施例４４
【０２１９】
【化６１】
2004508329.tif 000061
【０２２０】
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛３−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド
実施例４５
【０２２１】
【化６２】
2004508329.tif 000062
【０２２２】
３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−｛３−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド
実施例４６
カテプシンＳ阻害アッセイ
組み替えヒトカテプシンＳ（ＣａｔＳ）をバキュロウィルス系に発現させ、チオプロピル−セファロースのカラムにより１段階で精製した。１０−Ｌは〜７００ｍｇのＣａｔＳを生成し、Ｎ−末端配列がアイデンティティーを確認した。アッセイを１ｍＭのＤＴＴおよび１００ｍＭのＮａＣｌを含有する１００ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ５．０中で実施した。アッセイのための基質は
（Ａｅｄｅｎｓ）ＥＫＡＲＶＬＡＥＡＡ（Ｄａｂｃｙｌ）Ｋ−アミド
である。基質のＫｍは約５μＭであるが、基質阻害の存在が動力学的分析を困難にさせる。２０μＭの基質によりアッセイ速度は１００μｌの反応において、１〜８ｎｇＣａｔＳの範囲で直線的である。２ｎｇ／ウェルのＣａｔＳを使用すると、生成物の生成は直線的で、２０％のみの基質の喪失を伴なって、２０分後に〜７倍のシグナルを生成する。一次アッセイは、２０分後に０．１％ＳＤＳにより反応物をクエンチし、次に蛍光を測定することにより実施される。他のアッセイに対しては、２０分間、毎分測定される。速度は増加の勾配から計算され、阻害百分率はこれから（下記の表１および２を参照されたい）計算される。
【０２２３】
【表１】
2004508329.tif 000063
【０２２４】
【表２】
2004508329.tif 000064
【０２２５】
実施例４７
カテプシンＳ阻害剤によるアレルギー反応のエックスビボの抑制
以下のアッセイはカテプシンＳ阻害剤が粗アレルゲン抽出物に対するヒトＴ細胞の反応を阻害することを示す。
【０２２６】
材料および方法
試薬、イエチリダニ［デルマトファゴイデス・プテロニシヌス（Ｄｅｒｍａｔａｐｈａｇｏｉｄｅｓ　ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ）、デルマトファゴイデス・ファリネ（Ｄｅｒｕｍａｔａｐｈａｇｏｉｄｅｓ　ｆａｒｉｎａｅ）］のグリセリン浸漬粗アレルゲン抽出物およびブタクサ［アンブロシア・トリフィダ（ジャイアント）（Ａｍｂｒｏｓｉａ　ｔｒｉｆｉｄａ（ｇｉａｎｔ））、アンブロシア・アルテミシイフォリア（ショート）（Ａｍｂｒｏｓｉａ　ａｒｔｅｍｉｓｉｉｆｏｌｉａ（ｓｈｏｒｔ））］をＨｏｌｌｉｓｔｅｒ−Ｓｔｉｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）から購入した。コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）をＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｌａ　Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）から購入した。
【０２２７】
供与体、すべてのアレルギー性供与体はＲＡＳＴ試験を使用してそれらの特異的アレルギーにつき前以てスクリーニングされた。これらの供与体のＨＬＡクラスＩＩのハプロタイプをＰＣＲを使用して決定した。
【０２２８】
細胞培養物、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ勾配を使用してアレルギー供与体の血液から精製し、次いでリン酸バッファー生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。ＰＢＭＣを、公知のカテプシンＳ阻害剤のＬＨＶＳ（モルホリン尿素−ロイシン−ホモ−フェニルアラニン−ビニルスルホンフェニル）の存在下または不在下で、滴定量のアレルゲン抽出物を含む０．５〜１．０×１０６細胞／ウェルで３倍もしくは２倍に培養した（Ｐａｌｍｅｒ　ｅｔ　ａｌ．（１９９５），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｅｈｍ．３８：３１９３およびＲｉｅｓｅ　ｅｔ　ａｌ．（１９９６），Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　４：３５７）。最初にＬＨＶＳの連続希釈ストック溶液を１００％ＤＭＳＯ中で製造し、次いで４０％ヒドロキシプロピニルシクロデキストリン（ＨＰＣＤ）中に１：１５に希釈した。ＨＰＣＤ中ＬＨＶＳ、３ミクロリッターをＰＢＭＣ培養物（２００μＬ／ウェル）中に添加した。培養の６日後、１μＣｉ／ウェルの３Ｈ−チミジン（ＴｄＲ）を添加した。１８時間後に、Ｆｉｌｅｒｍａｔｅ　Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して細胞を収集し、Ｔｏｐｃｏｕｎ（Ｐａｃｋａｒｄ）上で３Ｈ−ＴｄＲ取込みを計測した。
【０２２９】
イエチリダニに対するＴ細胞増殖応答の抑制
大部分の住民の約１０％が、大部分の国々で様々な人口中に存在する二大種である、デルマトファゴイデス・プテロニシヌス（Ｄｅｒｕｍａｔａｐｈａｇｏｉｄｅｓ　ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ）（Ｄｅｒ　ｐ）およびＤ．ｆａｒｉｎａｅ（Ｄｅｒ　ｆ）を含むデルマトファゴイデス属のイエチリダニ（ＨＤＭ）にアレルギーである。主要な臨床症状は喘息および多年性鼻炎である。
【０２３０】
ＨＤＭアレルゲン特異的ＣＤ４　Ｔ細胞の活性化に対するカテプシンＳ抑制の効果をエックスビボのヒトＴ細胞−増殖アッセイにおいて試験した。Ｄｅｒ　ｐもしくはＤｅｒ　ｆのいずれかからの粗抽出物でＰＢＭＣを培養すると、強力な増殖（図１Ａ）をもたらした。この増殖物は主としてアレルゲン特異的ＣＤ４　Ｔ細胞から成った。カテプシンＳ活性を特異的カテプシンＳ阻害剤、ＬＨＶＳ（Ｒｉｅｓｅ　ｅｔ　ａｌ．（１９９６）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　４：３５７を参照されたい）により阻害すると、増殖は強力に抑制された（図１Ｂ）。ＣｏｎＡ、ｐａｎ−Ｔ細胞分裂促進剤により誘発されたＴ細胞の増殖応答は影響を受けなかったので、ＬＨＶＳによる抑制はＨＤＭ抽出物により誘発された応答に特異的であった。更に、この抑制は異なるＨＬＡクラスＩＩハプロタイプ（ＤＲ４；ＤＲ７，１５；ＤＲ１１，１５；およびＤＲ４，１１）に関係なく、試験されたすべての４種のＨＤＭ−アレルギー供与体について認めた。
【０２３１】
この系はインビボの状況に酷似している。アレルギー性の被験体はＴ細胞の増殖およびアレルギー反応に導くと考えられるアレルゲンの粗混合物にさらされると考えられる。カテプシンＳ阻害剤によるＣＤ４　Ｔ細胞の活性化の抑制の観察により、これらの阻害剤がイエチリダニにアレルギー性の大部分の患者の処理に有効であることができることが示される。
【０２３２】
ブタクサに対するＴ細胞増殖応答の抑制
米国の人口の約１０％がブタクサの花粉にアレルギー性であり、臨床疾患の見地からもっとも重要なアレルゲンの一つとさせる。花粉からのアレルゲンはこの人口における鼻炎および喘息の共通ｎｏ沈降物（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｎｔ）である。
【０２３３】
ブタクサのアレルゲン−特異的ＣＤ４　Ｔ細胞の活性化に対するカテプシンＳ抑制の効果はエックスビボのヒトＴ細胞増殖アッセイにおいて試験した。ショートおよびジャイアントブタクサ双方からの粗抽出物によるＰＢＭＣの培養により、強力な増殖（図２Ａ）をもたらした。この増殖物は主としてアレルゲン特異的ＣＤ４　Ｔ細胞から成った。カテプシンＳ活性を特異的カテプシンＳ阻害剤のＬＨＶＳ（Ｒｉｅｓｅ　ｅｔ　ａｌ．（１９９６），Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　４：３５７を参照されたい）により阻害すると、増殖は強力に阻害された（図２Ｂ）。ＣｏｎＡ、ｐａｎ−Ｔ細胞分裂促進剤により誘発されたＴ細胞増殖応答は影響を受けなかったので、ＬＨＶＳによる抑制はブタクサにより誘発された応答に対して特異的であった。更に、この抑制は異なるＨＬＡＩ型Ｉハプロタイプ（ＤＲ７，１５およびＤＲ４，１１）に関係なく、試験された２人のブタクサ−アレルギー性供与体に認められた。
【０２３４】
同様な実験を、２種の更なるＣａｔＳ阻害剤、すなわち前記の実施例１１および実施例３６からの化合物、を使用して実施し、それぞれ図３Ａおよび３Ｂに示した結果を得た。
【０２３５】
この系はインビボの状況と酷似している。アレルギー性の被験体はＴ細胞の増殖およびアレルギー性反応に導くと考えられるアレルゲンの粗混合物にさらされると考えられる。カテプシンＳ阻害剤によるＣＤ４　Ｔ細胞活性化の抑制の観察により、これらの阻害剤がブタクサにアレルギー性の患者の全般的人口の処置に有効であることができることが示される。
【０２３６】
実施例４８
ヒト血中のカテプシンＳ抑制のモニター
臨床試験計画における、カテプシンＳ阻害剤のインビボ投与の効果を、投与された患者の血中の、不変鎖（Ｉｉ）の中間分解生成物、すなわちｐ１０Ｉｉフラグメントの蓄積を測定することによりモニターすることができる。１６〜３０時間、１ｎＭ〜１０μＭの血中濃度をもたらすための、特定期間、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日のカテプシン阻害剤の投与後に、採血して、白血球細胞を例えば、赤血球細胞の溶解またはＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ勾配遠心分離のいずれかにより、精製する。次にＷＢＣの全血溶解産物を製造し、ウエスタンブロットアッセイまたはＥＬＩＳＡアッセイのいずれかにより分析する。ウエスタンブロットアッセイに対しては、細胞溶解産物は最初に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上に溶解する。ニトロセルロース膜に移動後に、ｐ１０Ｉｉを含むＩｉおよびその中間崩壊産物をＩｉ、例えば、Ｐｉｎ１．１に対するマウスｍＡｂ、あるいはｐ１０ＩｉフラグメントのＣ−末端にまたはｐ１０Ｉｉフラグメント全体に対して特異的なウサギポリクローナル抗体を使用して検出することができる。ＥＬＩＳＡアッセイに対しては、Ｐｉｎ１．１を含むＩｉに対する一対の抗体およびｐ１０Ｉｉに特異的なウサギポリクローナル抗体またはマウスモノクローナル抗体を使用することができる。インビボの動物研究、例えば、サル、イヌ、ブタ、ウサギ、モルモットおよび齧歯類における研究においてカテプシンＳ阻害剤の効果をモニターするために同様なアッセイを適用することもできる。
【０２３７】
本実施例において、ヒト血液からのＰＢＭＣをカテプシンＳ阻害剤のＬＨＶＳ（モルホリン尿素−ロイシン−ホモ−フェニルアラニビニルスルホンフェニル、４−モルホリンカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−［［［（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−フェニルエチル）−３−（フェニルスルホニル）−２−プロペニル］アミノ］カルボニル］ブチル］−とも呼ばれる）とともにインキュベートした。この化合物は米国特許第５，９７６，８５８号明細書およびＰａｌｍｅｒ　ｅｔ　ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：３１９３およびＲｉｅｓｅ　ｅｔ　ａｌ．（１９９６），Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　４：３５７に記載された。２４時間のインキュベート後に、標準ＳＤＳ−ＰＡＧＥプロトコールを使用して、試料を処理し、ニトロセルロース膜に移し、ｐ１０Ｉｉフラグメントを含む不変鎖を認識する抗体でプローブした。ＬＨＶＳの存在下で、ｐ１０Ｉｉフラグメントを認め、カテプシンＳの抑制によるＩｉの分解の阻止を示した。
【０２３８】
実施例４９
カテプシンＳ阻害剤によるアレルギー反応のインビボの抑制のモニター
インビボのアレルギー反応抑制に対するカテプシンＳ阻害剤の効果を示すために、アレルギーのボランティアに、不変鎖分解が抑制されるレベルまでカテプシンＳ阻害剤を投与した。アレルゲンを皮下に沈積させ、皮膚反応のサイズを１５分、６時間および２４時間目に測定した。２４時間後に皮膚の生検を実施した。直後のウィールアンドフレア反応はＴ細胞応答により介在されず、カテプシンＳ阻害剤により影響を与えることは期待されないが、他方、遅延相の硬化（６時間後に認識可能、２４時間後にはより著明）はＣＤ４　Ｔ細胞（好酸球のみならず）の活性化および浸透を特徴として示し、カテプシンＳ阻害剤の投与により抑制されるに違いない。硬化物中の細胞組成を決定するために皮膚生検を使用し、カテプシンＳ処置被験体はプラセボ処置被験体よりも活性化ＣＤ４　Ｔが少なく存在すると期待される。
【０２３９】
これらの方法の参考文献はＥｂｅｒｌｅｉｎ−Ｋｏｎｉｇ　ｅｔ　ａｌ．（１９９９）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ　２９：１６４１−１６４７およびＧａｇａ　ｅｔ　ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：８１６−８２２に提供されている。
【０２４０】
実験の対照として、プレドニソンおよびシクロスポリンＡを使用するであろう。プレドニソンは即効および遅効相反応の双方を抑制するであろうが、他方シクロスポリンＡは遅効相反応のみを抑制するであろう。
Ｆ．　その他の態様
本発明の特徴物および利点は当業者に明白である。要約、詳細な説明、背景、実施例および特許請求の範囲を含む、本明細書に基づいて、当業者は様々な条件および用途に修飾および適応を実施することができるであろう。これらの他の態様もまた、本発明の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【図１】
２種のチリダニ、Ｄｅｒ　ｐおよびＤｅｒ　ｆに対するヒトＴ細胞増殖応答の抑制を示す。上のグラフ、図１Ａ：アレルギー供与体からの精製ＰＢＭＣに対する希釈曲線を７日間Ｄｅｒ　ｐおよびＤｅｒ　ｆから調製した滴定量のアレルゲン抽出物で培養した。Ｔ細胞の増殖は培養の終結時に１８時間の３Ｈ−チミジン取込みを測定することにより評価した。下のグラフ、図１Ｂ：チリダニ抽出物に対するＴ細胞の増殖応答に対するＬＨＶＳの滴定量の効果。
【図２】
ＬＨＶＳによる、ブタクサ（しかしＣｏｎＡではない）に対するヒトＴ細胞増殖応答の抑制を示す。上のグラフ、図２Ａ：アレルギー供与体からの精製ＰＢＭＣの希釈曲線を７日間、ブタクサ（ショート）およびブタクサ（ジャイアント）から調製した滴定量のアレルゲン抽出物で培養した。Ｔ細胞の増殖は培養終結時に１８時間の３Ｈ−チミジン取込みを測定することにより評価した。下のグラフ、図２Ｂ：ブタクサ抽出物に対するＴ細胞の増殖応答に対するＬＨＶＳの滴定量の効果。
【図３】
２種のカテプシンＳ阻害剤、実施例１１（図３Ａ）および実施例３６（図３Ｂ）による、Ｄｅｒ　ｆ（しかしＣｏｎＡではない）に対するヒトＴ細胞増殖応答の抑制を示す。アレルギー供与体からの精製ＰＢＭＣを、７日間、滴定量の、示した実施例化合物の存在下でＤｅｒ　ｆから調製されたアレルゲン抽出物とともに培養した。Ｔ細胞の増殖は、培養終結時に１８時間の３Ｈ−チミジン取込みを測定することにより評価した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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