(57)【要約】本発明は、生体液中に浸漬されるように形成されたミクロ筋に関し、ミクロ筋は変形可能なチャンバを有し、チャンバの少なくとも一部が半透膜からなり、チャンバが浸透圧的に活性化可能な溶液を収容している。この溶液は、生体液中に注入される物質により活性化されることが好ましい。
2004534611.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体媒質中に浸漬するためのミクロ筋であって、少なくとも一部が半透膜によって形成された変形可能なチャンバを有し、該チャンバは、浸透圧的に活性化し易い溶質を収容するとともに、浸透圧作用による膨張後に所定形状をなすように形成されていることを特徴とするミクロ筋。
【請求項２】
前記溶質は、生体媒質中に注入可能な物質により活性化可能であることを特徴とする請求項１に記載のミクロ筋。
【請求項３】
前記溶質は、結合母体に結合されるとともに、他の体との競争の結果として前記結合母体から離脱可能であることを特徴とする請求項２に記載のミクロ筋。
【請求項４】
前記溶質は、アビジン又はストレプトアビジン誘導体の蛋白質によって結合母体に結合されたＨＡＢＡ分子に結合されており、該結合は、ビオチンとの競争によって破壊可能であることを特徴とする請求項３に記載のミクロ筋。
【請求項５】
前記溶質は、ＨＡＢＡ粒子によって結合母体に結合されたアビジン分子に結合されており、該結合は、ビオチンとの競争によって破壊可能であることを特徴とする請求項３に記載のミクロ筋。
【請求項６】
前記ビオチンの分子は、モノマー又はダイマーであることを特徴とする請求項５に記載のミクロ筋。
【請求項７】
前記溶質は、物理的反応又は化学的反応によって破壊される少なくとも１つの外皮内に封入されていることを特徴とする請求項１に記載のミクロ筋。
【請求項８】
前記溶質は、物理的作用又は化学的作用によって破壊され易い高分子によって形成されていることを特徴とする請求項１に記載のミクロ筋。
【請求項９】
前記チャンバは、所定形状の弾性材料からなる第１の部分を有し、該第１の部分は、繊維の形態をなす半透膜を形成する第２の部分と連通していることを特徴とする請求項１に記載のミクロ筋。
【請求項１０】
前記チャンバ又は弾性材料からなる前記第１の部分が円環状をなしていることを特徴とする請求項１に記載のミクロ筋。
【請求項１１】
前記チャンバ又は弾性材料からなる前記第１の部分は、長手方向に変形可能であることを特徴とする請求項１に記載のミクロ筋。
【請求項１２】
前記チャンバ又は弾性材料からなる前記第１の部分は、略球形の変形可能な体積部であることを特徴とする請求項１に記載のミクロ筋。
【請求項１３】
前記チャンバは、膨張後に硬化する繊維によって形成されていることを特徴とする請求項１に記載のミクロ筋。
【請求項１４】
前記チャンバは、その弾性材料からなる前記第１の部分の下側が、２つの半円筒体からなり、該半円筒体は、一方が他方の内部でスライドすることを特徴とする請求項１に記載のミクロ筋。
【請求項１５】
前記チャンバ又は弾性材料からなる前記第１の部分は、前記チャンバの最終的な形状を決定するシース又はネットにより取り囲まれていることを特徴とする請求項１に記載のミクロ筋。
【請求項１６】
前記溶質はアルブミンであることを特徴とする請求項１に記載のミクロ筋。
【請求項１７】
ミクロ筋の半透膜（Ｍ）は、柔軟な材料からなる第２のチャンバ（Ｅ２）と連通しており、該第２のチャンバは、第１のチャンバ（Ｅ１）内に収容された溶質と共に溶液を形成するようになっている液体を収容していることを特徴とする請求項１に記載のミクロ筋。
【請求項１８】
前記第２のチャンバは、物理的作用又は化学的作用によって解放されるようになっている溶質を収容していることを特徴とする請求項１７に記載のミクロ筋。
【請求項１９】
生体液で満たされた血管壁中にニードルを挿入するための装置であって、
ガイド（１０）と、
前記ガイドの第１の側でワイヤ（１２）が強固に取り付けられるとともに、前記ガイド上に平らに横たえられるようになっているニードル（１１）と、
前記ガイドの第１の側に設けられ、前記ニードルを直立させるようになっている請求項１に記載の第１の浸透圧ミクロ筋（１４）と、
前記ガイドの反対側に設けられた請求項１に記載の少なくとも１つの第２の浸透圧ミクロ筋（１３）とを備えることを特徴とする装置。
【請求項２０】
切断された血管の端部に挿入可能な請求項１に記載のミクロ筋を有するクリッピングを助けるための装置であって、
円筒体（２０）と、
複数の指状分裂部（２２）とを備えることを特徴とする装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人体又は動物の体等の生体媒質内で一時的若しくは確定的なアクチュエータ又は内部人工装具として使用できるデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、特に、動脈狭窄を補償するために使用できるリング状の内部人工装具若しくはステントとしての用途、又は、血管の縫合、クリッピング、接合を助け、血管を閉塞し、キャビティを満たし、又は、人体若しくは動物の体等の生体媒質の内壁に抗してニードル等の要素を作用させる介入手段としての用途を見出す。
【特許文献１】
米国特許第４１５７０８５号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
後述するように、欠点を全てあらわにする膨張可能なバルーン又は形状記憶デバイスは、従来、そのような処理を行うために使用されている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
より具体的には、本発明は、生体媒質中に浸漬されるようになっているミクロ筋であって、少なくとも一部が半透膜によって形成された変形可能なチャンバを有し、このチャンバは、浸透圧的に活性化し易い溶質を収容するとともに、浸透圧作用による膨張後に所定形状をなすように形成されているミクロ筋を提供する。
【０００５】
本発明の一実施形態において、前記溶質は、生体媒質中に注入可能な物質により活性化可能である。
【０００６】
本発明の一実施形態において、前記溶質は、結合母体に結合されるとともに、他の体との競争の結果として前記結合母体から離脱可能である。
【０００７】
本発明の一実施形態において、前記溶質は、アビジン又はストレプトアビジン誘導体等の蛋白質によって結合母体に結合されたＨＡＢＡ分子に結合されており、この結合は、ビオチン等との競争によって破壊可能である。
【０００８】
本発明の一実施形態において、前記溶質は、ＨＡＢＡ粒子によって結合母体に結合されたアビジン分子に結合されており、この結合は、ビオチン等との競争によって破壊可能である。
【０００９】
本発明の一実施形態において、ビオチン等の分子は、モノマー又はダイマーになり易い。
【００１０】
本発明の一実施形態において、前記溶質は、物理的反応又は化学的反応によって破壊される少なくとも１つの外皮内に封入されている。
【００１１】
本発明の一実施形態において、前記溶質は、物理的作用又は化学的作用によって破壊され易い高分子によって形成されている。
【００１２】
本発明の一実施形態において、前記チャンバは、所望形状の弾性材料からなる第１の部分を有し、この第１の部分は、例えば繊維の形態をなす半透膜を形成する第２の部分と連通している。
【００１３】
本発明の一実施形態において、前記チャンバ又はその第１の弾性部分が円環状をなしている。
【００１４】
本発明の一実施形態において、前記チャンバ又はその第１の弾性部分は、長手方向に変形可能である。
【００１５】
本発明の一実施形態において、前記チャンバ又はその第１の弾性部分は、略球形の変形可能な体積部である。
【００１６】
本発明の一実施形態において、前記チャンバは、その第１の弾性部分の下側が、２つの半円筒体からなり、これらの半円筒体は、一方が他方の内部でスライドする。
【００１７】
本発明の一実施形態において、前記チャンバ又はその第１の弾性部分は、その最終的な形状を決定するシース又はネットにより取り囲まれている。
【００１８】
本発明の一実施形態においては、前記溶質がアルブミンである。
【００１９】
本発明の一実施形態において、ミクロ筋の半透膜は、柔軟な材料からなる第２のチャンバと連通しており、この第２のチャンバは、第１のチャンバ内に収容された溶質と共に溶液を形成するようになっている液体を収容している。
【００２０】
本発明の一実施形態において、前記第２のチャンバは、物理的作用又は化学的作用によって解放されるようになっている溶質を収容している。
【００２１】
また、本発明は、生体媒質で満たされた血管壁中にニードルを挿入するための装置であって、ガイドと、該ガイドの第１の側でワイヤが強固に取り付けられるとともに、前記ガイド上に平らに横たえられるようになっているニードルと、前記ガイドの第１の側に設けられ、前記ニードルを直立させるようになっている第１の浸透圧ミクロ筋と、前記ガイドの反対側に設けられた少なくとも１つの第２の浸透圧ミクロ筋とを備えている装置を提供する。
【００２２】
また、本発明は、切断された血管の端部に挿入可能なミクロ筋を有するクリッピングを助けるための装置であって、円筒体と、複数の離散端部とを備えている装置を提供する。
【００２３】
また、本発明は、前述したミクロ筋の用途を提供する。この用途において、ミクロ筋は、円環状をなしているとともに、２つの管路同士、例えば円筒状の血管内人工装具と血管との間の接続部における結合部として使用されるようになっている。
【００２４】
また、本発明は、前述したミクロ筋の更なる用途を提供する。この用途において、ミクロ筋は、円環状をなしているとともに、外側に拡張可能であり、管路を閉塞するか、又は、この管路内に配置された円筒状の血管内人工装具を閉塞するようになっている。
【００２５】
また、本発明は、前述したミクロ筋の他の用途を提供する。この用途において、ミクロ筋は、外側に拡張可能な袋又は円筒体からなるとともに、管路を閉塞するようになっている。
【００２６】
本発明の前述した目的、特徴、利点については、添付図面を参照しながら、以下の特定の実施形態に関する非制限的な説明において詳細に述べる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明は、生体媒質中で機能することができるミクロ筋又はミクロエンジンを提供する。このミクロ筋は、浸透作用によって溶液を移動させることができる半透膜により少なくとも一部が形成されたチャンバを有しており、このチャンバは、生体媒質中に含まれる流体中に溶解するようになっている溶質を収容している。溶質は、前記半透膜を横切ることができないように選択される。その存在は、チャンバへの液体移動を引き起こすようになっている浸透圧を生じさせる。そのため、溶質は、“浸透圧的に活性である”と言われる。
【００２８】
チャンバは、カテーテル又は内視鏡により、生体媒質の所定の領域内に、例えば動脈の所定のレベルに、圧縮された形態又は折り畳まれた形態で配置されても良い。ミクロ筋が一旦配置されると、ミクロ筋が配置されている溶液からの分子は、半透膜を通るようになり、ミクロ筋は、チャンバ内への水等の生体液の透過の作用下で、所望の形状をなす。
【００２９】
ミクロ筋の形状及び構造が図１〜図６に示されている。
【００３０】
図１Ａは、円環状のミクロ筋の拡張状態の斜視図である。このミクロ筋は、通常の状態では、図１Ｂに示されるように平坦形状若しくは折り畳み形状をなすか、又は、図１Ｃに示されるように圧縮形状若しくは縮小形状をなす。
【００３１】
図２Ａは、拡張状態にある円筒形状のミクロ筋の側面図である。このミクロ筋は、通常の状態では、図２Ｂに示されるように平坦形状若しくは折り畳み形状をなすか、又は、図２Ｃに示されるように圧縮された若しくは体積が減少した円筒形状をなす。
【００３２】
例えば図１Ａ及び図２Ａに示されるように、チャンバは、半透膜の形態をなしていても良く、又は、多孔性若しくは有孔性の支持材料上に堆積された薄い半透過性の層の形態をなしていても良い。この膜は、弾力性があってもなくても良い。例えば、図１Ｂ又は図２Ｂに示される形状から図１Ａ又は図２Ａに示される形状へと拡張させるために、チャンバ材料は弾力性がある必要はない。しかしながら、図１Ｃ及び図２Ｃの場合には、チャンバ材料は、図１Ａ又は図２Ａに示される形状へと拡張できるように弾力性がある材料である。
【００３３】
最終形状及び／又はチャンバの拡張を制御するために、様々な手段を講じることができる。例えば、チャンバの拡張（チャンバ内へ生体媒質からなる液体を流す）後における最終形状を制御するために、チャンバに繊維を設けるか、又は、チャンバをネットで取り囲む。
【００３４】
図３Ａに示されるように、チャンバの表面の一部は、殆ど変形しない又は変形できない半透過性の拡張不能膜からなっていても良く、チャンバの表面の残りの部分は、半透膜に接続された変形可能な材料、できれば弾性材料からなる。例えば、その内部が血液透析処置で現在使用されている繊維等の繊維２の内部と連通する弾性材料からなる円環状のチャンバ１を使用しても良い。繊維２中を浸透する液体は、チャンバ１内を満たし、浸透圧の作用下でチャンバ１を拡張させる。例えばシラスティックという商標名で販売されている製品によって形成される弾性膜からなる第１の部分と、できれば繊維の形態をなす、好ましくは柔軟な半透膜からなる第２の部分とを有しているこのような複合的な実施形態は、当業者であれば分かるように、本発明の殆どの実施形態に適合可能である。
【００３５】
また、ミクロ筋は、最初に折り畳まれた状態をなし且つ浸透圧の作用下で真っ直ぐになって硬化するようになる半透壁で閉じられた繊維からなっていても良い。
【００３６】
図３Ｂにおいて、繊維２は、変形可能な円環状のチャンバ内に設けられている。
【００３７】
図３Ｃにおいて、繊維２は、拡張力を加えたい円筒要素、例えば血管内に直接設けられる。いずれの場合も、それ自体膜を通ることができない生物学的流体の分子の濃度よりも高い濃度で膜を通ることができる分子を最初に含んでいる繊維は、膨張して真っ直ぐになり易く、したがって、一旦、生物学的流体中に置かれると、繊維を取り囲む面を遠心的に押圧する。硬化することで図３Ｃに示される螺旋形状をなす繊維の場合、この繊維は、膨張前に、図示しない柔軟なシース又は血管壁に摺動自在に付着する場合がある。
【００３８】
第１のバージョンにおいては、平行な浸透圧繊維からなるアセンブリが、壁を形成する組織に対して縫い付けられる。これらの繊維のうちのいずれか１つの経路は、螺旋形状をなしている。繊維内で圧力が高まると、繊維は、その体積が最大となり、したがって、その曲率半径が減少するようになる。浸透圧繊維の両端は、壁の特定の部位に対して強固に固定される。しかしながら、壁に対する浸透圧繊維の縫い付けは、壁に対して繊維が摺動できる程度に十分緩い。したがって、螺旋の内径が大きくなる場合もあり、壁は拡張し易い。アセンブリがなす形状は、浸透圧繊維によって及ぼされる遠心力の釣り合いと、壁によって及ぼされる拡張に抗する抵抗とに起因する。
【００３９】
このバージョンには様々な変形が考えられる。例えば、壁によって形成される円筒体の形成物に平行な非伸縮性ワイヤが、様々な形態（縫い付け、接着・・・）で壁に取り付けられても良い。このような取り付けは、繊維が通過できる一定の隙間を非伸縮性ワイヤと壁との間に形成するために行なわれる。これらの非伸縮性ワイヤは、半硬質ロッドであっても良い。
【００４０】
第２のバージョンにおいては、浸透圧繊維が組織に対して直接に組み入れられて組織の構造の一部となる。一連の平行なワイヤを形成するために、例えばダクロンからなる繊維のアセンブリが配置される。このとき、浸透圧繊維は、この一連の平行なワイヤと交差される。ダクロン繊維と浸透圧繊維との交差により、様々なパターンの形状を形成することができる（例えば、浸透圧繊維は、螺旋形状、矢印形状・・・をなしていても良い）。一変形例においては、組織が浸透圧繊維だけによって形成される。
【００４１】
なお、そのようなデバイスは、血管内人工装具の分野外で用途を見出すことができる。実際に、そのような組織からなる袋は、ポンプとして振舞うことができ、その動きは、袋内の液状媒体及び浸透圧的に活性な物質中の繊維の内部媒体の相対濃度によって調整される。
【００４２】
図４Ａ及び図４Ｂは、本発明の第４の実施形態であり、ミクロ筋が例えば設置のために収縮された状態、及び、ミクロ筋が設置され且つチャンバ内の浸透圧が設定された後にミクロ筋が拡張された状態をそれぞれ示している。２つの半円筒体４，５は、一方が他方の内部でスライドする。各半円筒体４，５は、他方の半円筒体と反対側の端部が閉じられている。内側の半円筒体４内には、半透壁６を有する１又は複数のチャンバが設けられている。チャンバ内には、膜を通ることができない図示しない分子がある。２つの半円筒体の対向する端部同士は、それらの延びを制限するため、ワイヤ７によって接続されている。一例として、収縮状態の系は、直径が１００μｍ程度であり、長さが１〜３ｍｍ程度である。この長さは、伸長状態のほぼ２倍である。図４Ａ及び図４Ｂのデバイスは、ミクロエンジンとも呼ばれ、その一方の端部にニードル等の活性要素を結合可能である。
【００４３】
図５Ａは本発明の他の実施形態を示している。この実施形態においては、例えばダクロンからなるネット又は柔軟なワイヤ９によって、本発明に係る幾つかの円環状の浸透圧ミクロ筋８が互いに接続されている。円環は、図示のように互いに離間していても良く、又は、隣接していても良い。
【００４４】
図５Ｂは、複合ミクロ筋の他の例を示している。基本となる円環状ミクロ筋が参照符号８で示されており、接続ワイヤ又はネットが参照符号９で示されている。
【００４５】
なお、当業者であれば分かるように、本発明に係るミクロ筋は、多くの他の実施形態を有し得るものであり、特に、多くの他の形状をなし得るものである。例えば袋を拡張させることにより、袋が配置されるキャビティの内壁の形状に袋を沿わせ、これにより、例えば脳血管等の動脈瘤等のキャビティを満たしても良い。
【００４６】
漏出の場合には、生体にとって無害な様々な溶質を使用することができる。周知の溶質は、血液透析膜を通過しない例えばアルブミンである。
【００４７】
図６Ａ及び図６Ｂは、本発明の第７の実施形態を示している。この実施形態は、特に、高い湿度を有し得るが液体ではない生体媒質に本発明に係るミクロ筋を挿入しなければならない場合に、使用することができる。この場合、生体から水を“圧送する”ことはもはやできないかもしれない。そのため、浸透膜Ｍを介して連通する２つのチャンバ又は区画室Ｅ１，Ｅ２を有するデバイスが設けられる。最初の状態において、区画室Ｅ２は流体を含んでおり、区画室Ｅ１は、区画室Ｅ２の流体中に溶解し易い溶質を含んでいる。したがって、図６Ｂに示されるように、区画室Ｅ１には、区画室Ｅ２内に含まれた流体が膜Ｍを通じて浸透し、区画室Ｅ１内に含まれる溶質がこの流体中に溶けることにより、“膨張する”ようになる。これらの各区画室は、変形可能で堅い生体適合性の外皮を有している。図６Ａ及び図６Ｂに示される実施形態の例において、チャンバＥ２には、管路を塞ぐことができない又は管路の壁に力を及ぼすことができない毛髪若しくは触毛に類似した多数の堅い繊維が強固に取り付けられている。しかしながら、区画室Ｅ１は、それが図６Ａに示される“収縮”状態で配置される管路の壁に影響を及ぼさないが、図６Ｂに示される“膨張”状態で閉塞作用又は圧力作用をなす。区画室Ｅ１は、任意の所望の形状、例えば図示の膨張可能な袋形状若しくは円環形状、円筒形状、又は、他の形状を有していても良い。
【００４８】
図６Ａ及び図６Ｂのミクロ筋は、人体内、例えば閉塞することが望ましい管路若しくは血管、又は、その壁に作用を及ぼすことが望ましい管路若しくは血管に挿入される場合、最初に、圧縮状態でカテーテル内に収容される。すなわち、区画室Ｅ１の体積が減少され、区画室Ｅ１内に収容されている流体が圧力により区画室Ｅ２へと押し出される。デバイスが所定の位置に置かれると、区画室Ｅ１は自由に拡張することができ、区画室Ｅ２内に収容されている流体がこの区画室Ｅ１内を満たすことにより、デバイスが置かれている媒体中に所望の作用を及ぼす。
【００４９】
この実施形態は、様々に変形することができる。例えば、後述するように、区画室Ｅ１は、保護外皮中に捕捉される分子を含んでいても良く、又は、望ましい場合にだけ他の分子と化学的に反応して活性化するようになっている分子を含んでいても良い。同様に、区画室Ｅ２は、物理的又は化学的な作用だけによって解放されるようになっている自由がない溶質分子を含んでいても良い。この２番目のケースでは、区画室Ｅ１を挿入して膨張させた後に“収縮させる”ことができる。
【００５０】
浸透圧ミクロ筋の拡張制御
本発明の一態様においては、本発明に係るミクロ筋の拡張を制御する方法が提供される。この制御は、化学的又は物理的であっても良い。
【００５１】
化学的制御
本発明のこの態様の一実施形態において、ミクロ筋は、体Ｂと反応して体Ｂと共に溶質Ｃを形成するようになっている溶質Ａを含んでいても良い。この場合、形成される溶質Ｃの分子の数は、ＡとＢとの反応時に費やされる溶質Ａの分子の数よりも多い。体Ｂは半透膜を通過するることができ、溶質Ａ，Ｃは半透膜を通過することができない。そのため、体Ｂは、例えば注射針により、生体媒質中に注入される。なお、連続的な注入を行なうことにより、ミクロ筋を連続的に“膨張”させることができる。したがって、例えば動脈を拡張させることが望ましい場合には、少し膨張を行ない、その後、膨張度合いを大きくしても良い。２つの注入間の間隔は、長くても良く、また、ミクロ筋に対する生体の反応に応じて選択される。
【００５２】
この実施形態の実現は、化学的な体同士の間の“競争”の概念に基づいている。この原理は、例えば非共有形態で、体Ａを２つの体Ｂ，Ｃと組み合わせることができるということである。Ａ及びＣが１つの溶媒中に一緒にまとめられる場合には、これにより、複合体Ａ−Ｃが形成される。ここで、溶液中にＢが導入され、ＣとＡとの“親和力”よりもＢとＡとの“親和力”の方が大きい場合、ＢはＣを“移動させる”。すなわち、Ｃ分子が解放され、複合体Ａ−Ｂが形成される。
【００５３】
この競争原理は、例えば以下のように、浸透圧を高めるために使用されても良い。“結合母体”（支持体として使用される任意の固形物）と共有結合されたアビジン又はストレプトアビジン等の特定の蛋白質の誘導体が使用される。これらの蛋白質は、体Ｂと体Ｃとの間で競争を生じさせる体Ａの機能を果たす。蛋白質Ａは、非共有形態で、分子量が小さい分子であるＨＡＢＡ（４−ヒドロキシアゾベンゼン−２−カルボン酸）と結合することができる特異性を有している。体Ｃは、半透膜を通らない十分大きな分子量を持つ分子とＨＡＢＡとを“グラフト重合する”ことにより得られる。したがって、チャンバは、生体内に導入される際、蛋白質Ａを介して非共有形態で体Ｃが結合する結合母体を含んでいる。したがって、母体に結合するＣは、溶液中にはなく、浸透圧作用を有していない。そのため、体Ｂの役割を果たす“ビオチン”誘導体が生体内に導入される。ビオチンは、生体内に元々存在する分子量が小さいビタミンである。ビオチンは、アビジン及びストレプトアビジンとの親和力が非常に大きく且つその親和力がこれらの蛋白質とＨＡＢＡとの親和力よりも十分に大きいという特異性を有している。したがって、体Ｃの分子は、結合母体から離れるとともに、チャンバ内の溶液の圧力を高めるようになっている溶質を形成する。
【００５４】
Ａ及びＢは、ＡとＢとの選択的な親和力を得るために選択される。すなわち、これらの分子は、非常に強い相互親和力を有している。一方、天然のビオチンは、Ａとの親和力が弱い。Ｂは、分子量が小さいため、簡単に半透膜を通ることができる。ＡとＢとの親和力により、Ｂは、Ａに関してＣと競争することができる。したがって、母体から、ＨＡＢＡ、よって体Ｃを解放することができ、これにより、その浸透圧作用を及ぼすことができる。
【００５５】
なお、アビジン又はストレプトアビジンの誘導体を有する“大きな”分子の融合の結果をＣと見なすため、アビジン又はストレプトアビジンの誘導体の代わりに、ＨＡＢＡの誘導体を母体に結合することができる。前述したケースと同様に、ビオチン類縁物質の注入は、ＨＡＢＡとの競争により、Ｃを“解放する”。
【００５６】
Ｃがアビジン又はストレプトアビジンの誘導体を含むこの変形例は、所望の浸透圧作用の可逆性が部分的に可能になるという利点を有している。ビオチンの作用と類似する作用を有するサイトを１つではなく２つ含む分子を形成することは実際に知られている。そのような分子をＢ′と呼ぶ（アビジン又はストレプトアビジン誘導体のための１つの結合サイトを有する先に使用した“モノマー”ビオチン類似形式に対して、“ダイマー”ビオチン類似形式と呼ばれる）。Ｃが母体から解放された後（モノマービオチン類似形式の注入により）、ダイマービオチン類似形式が注入されると、ダイマー形式がモノマー形式と競争する。ダイマー形式の濃度が十分である場合、ダイマー形式は、Ｃのアビジン又はストレプトアビジン誘導体のサイトからモノマー形式を移動させる。これは、Ｃ−Ｂ′−Ｃ複合体の形成として形を変え、これにより、溶液中の分子の数が減少し、したがって、浸透圧作用が減少する。このプロセスは、ビオチン類似モノマー形式を十分な量で再び注入することにより繰り返されても良い。この場合、実際には、Ｃ−Ｂ複合体を形成して溶液中の分子の数を増やして元に戻すには、競争が有益となる。
【００５７】
ミクロ筋の浸透圧作用を制御するための方法について説明してきたが、この方法は、有効成分の制御された解放にも適用され、したがって、“移植可能シリンジ”型デバイスに代わるデバイスを提供することができる。そのようなデバイスは、存在するとともに、物質を収容する“タンク”からなる。前記生成物は、物理力源の作用下（加圧ガス、浸透圧、超音波作用下でのタンク壁の破損）でタンクから吐き出される。前述した競争原理をこのようなデバイスに適用すると、有効成分が解放される時期を正確に制御できる（ガス作用シリンジ又は浸透圧作用シリンジに対して有利である）という利点が得られるとともに、外力源を形成し且つ外力源を管理することができる任意の装置を使用する必要がなくなる（例えば超音波を使用する方法に対して有利である）という利点が得られる。解放されてその解放を制御することが望ましい有効成分となり且つそれが収容されているチャンバを通ることができるようになる体Ｃにおいては、この特定の目的を達成するだけで十分である。適当な競争相手Ｂが生体内に導入される（例えば、摂取又は注入により舌下に）とすぐに、Ｂは、Ｃを解放することにより、生体内に広がって、その医療効果を呈することができる。
【００５８】
なお、本発明のこの変形例において、母体の使用は、それが浸透圧作用の制御を目的とするものではないため、もはや必須のものではない。この場合、有効成分とＨＡＢＡとの間の組み合わせの結果をＣと呼び、アビジン誘導体と“大きな”分子との間の融合の結果をＡと呼ぶ。Ａ及びＣは、同じ溶液中に存在しており、Ａ−Ｃ複合体を形成する。生体内に挿入されるデバイスは、Ａ−Ｃを透過しないがＣ及びビオチン誘導体Ｂを透過する膜によって制限されるチャンバを有している。Ｂを生体中に導入すると、Ｃが移動され、したがって、Ｃを生体中に広げることができる。
【００５９】
なお、使用されるチャンバは、必ずしも人工的なものである必要はない。実際に、生体内には、非常に特定の分子種だけを透過することができる部位が存在する。したがって、これらの部位の天然の領域は、先に使用した半透膜の機能を果たすことができる。セファロ−ラチジアン液体は、そのような部位の一例であり、簡単に利用できる（例えば、腰椎穿刺により）という利点を有している。したがって、そのような部位は、“タンク”として使用することができるとともに、先の段落で述べたような有効成分Ｃを例えば穿刺によりタンク内に導入することができる。この場合、Ｂが対象となる前記部位に達し易くなるように、対（Ｃ，Ｂ）が選択される。なお、脳脊髄液という特定の場合には、Ｃの解放は、主に、脳内にある脳脊髄液吸収領域中に対して行なわれる。これは、Ｃの優先的活動が脳内で表われる場合には、特に有益である（例えば、パーキンソン病の治療に用いられるドーパミンの先駆物質であるＬ−ＤＯＰＡ）。
【００６０】
また、ビオチン誘導体によって与えられる競争特性を活用する変形例を実施しても良い。タンクとして使用するようになっている大きな内側キャビティを有する蛋白質を考える（例えば、特定のＧｒｏＥＬ又はフェリチン等の“付き添い”蛋白質における場合など）。この蛋白質は、ＨＡＢＡ分子がその“開口”のレベルで配置され且つアビジン又はストレプトアビジン蛋白質の結合がキャビティを閉じる傾向となるように構成することができる。そのような手段により、多量の活性主分子を“封入”することができる。生体内にビオチンを導入すると、アビジン“プラグ”の一部が移動し、これにより、封入された分子の一部が解放される。このシステムは、“タンク−蛋白質”及び“プラグ−蛋白質”複合体がその安定性及び免疫系の保護を確保する媒体中にあることが必要であり、また、この媒体が血液中におけるビオチンの割合の変動に対して敏感であることが必要である。そのような条件は、適当な膜によって生体から分離される人工チャンバにおいて課すことができ、又は、脳脊髄液等の天然のチャンバで得ることができる。
【００６１】
最後に、与えられた実施例は、ビオチン誘導体とアビジン又はストレプトアビジン誘導体との間の競争という特定の場合に基づいているが、他の系の分子間競争を用いても同じ結果を得ることができる。
【００６２】
物理的制御
本発明のこの態様の一実施形態においては、例えば溶質の少なくとも一部を最初は活性を全く有さないように又は殆ど有さないように１又は複数のマイクロカプセル内に収容することにより、制御を物理的に行なうことができる。その後、超音波、磁場、又は、レーザ等の外力源により、マイクロカプセルをできれば選択的に破壊することができる。マイクロカプセルを溶かすようになっている体を注入しても良い。
【００６３】
なお、物理的な力を直接に使用して、分子を小さな分子へと“破壊”し、これにより、このようにして果たされる溶液の浸透圧特性に影響を与えても良い。超音波を加えることにより、ＤＮＡ等の高分子を破壊しても良い（この技術は、分子生物学において、一般に使用されている）。超音波が長く加えられれば加えられるほど、平均的な断片サイズが小さくなる。本発明の一変形例において、サイズが大きいＤＮＡの断片（例えばバクテリアＤＮＡの任意の精製プロトコルにより、又は、処置される個体の遺伝物質からの“ポリメラーゼ連鎖反応”により得られる）は、そのような大きなサイズの断片を通過させないように選択された半透膜の内側に配置される。超音波を加えた後、断片の数が増え、したがって、浸透圧力が大きくなる。膜は、十分小さいサイズのＤＮＡ断片を通過させるように選択されても良い。この場合、十分長い時間にわたって超音波を加えることにより、膜内からＤＮＡの一部を解放することができ、したがって、浸透圧を減らすことができる。しかしながら、この変形例においては、浸透圧をその後に元の大きさまで大きくすることはできない。
【００６４】
適用例
ここで、浸透圧の作用で膨張可能な本発明に係るミクロ筋の様々な適用例について説明する。
【００６５】
１．血管内人工装具
動脈瘤、すなわち、血管縁部の平行度の損失を処置する方法は知られている。この方法は、血管と動脈瘤との間の連通を塞ぐように配置される例えば形状記憶材料からなる円筒体を血管内に拡張レベルで挿入することからなる血管部位の拡張として言い換えることができる。しかしながら、血管は、実際には、経時的に拡張するようであり、血管を流れる血液は、再び、動脈瘤と連通し得る。
【００６６】
この問題を解決するために、本発明は、形状記憶円筒体の代わりに、本発明に係る浸透圧ミクロ筋から作られた円筒体を使用することを提案する。本発明の一変形例においては、従来の形状記憶材料からなる血管内人工装具を使用するとともに、この人工装具の両端に、直径が変化し且つ直径を制御可能なシールとして振舞う円環状の浸透圧ミクロ筋を配置することを提案する。実際には、血管の変形を考慮して、前述したように、この円環状のミクロ筋を一定の間隔で徐々に膨張させても良い。
【００６７】
２．漸進的血管拡張
周知の血管拡張法は、基本的に、“ステント”又はリング状スプリングを使用して、これを血管が狭窄した場所で血管内に挿入する。そのようなステントは、従来、記憶形状合金を使用しており、“再狭窄”の問題、すなわち、拡張動作によって拡張された後、血管の直径が二次的に減少することにより、本発明の利益を患者から奪う問題に直面する。
【００６８】
本出願人は、拡張の攻撃的な特性に起因して、この再狭窄が殆どの部分において生じると考えている。実際に、従来の方法を用いると、この拡張は、非常に急速に行なわれ、形状記憶ステントのような特定の場合には数秒内で、また、機械的に膨張されるステントの場合には数分内で行なわれる。血管の直径は、およそ２以上のファクターで大きくなり得る。これにより、ステントを変形させることができる十分な狭窄（収縮）力をステントに及ぼす炎症反応が生じる。
【００６９】
本発明に係る円環状のミクロ筋を使用すると、例えば数日内で漸進的に“膨張する”ようにミクロ筋を調整することができるため、この問題を解決することができる。一方、前述したように、本発明に係るミクロ筋を活性化させるための連続的な方法を行なっても良く、一定の間隔で、例えば１週間、１ヶ月以上の間隔で、ミクロ筋を“再膨張”させて、拡張される血管を非常に漸進的に拡張させても良い。
【００７０】
本発明に係るミクロ筋は、非収縮状態で特に小さな容積をなし、そのため、カテーテル，内視鏡等の従来の手段によって簡単に任意の所望部位に挿入することができる。
【００７１】
３．血管縫合
３．１．端面−側面接合
冠状動脈バイパス術では、通常、狭窄した領域の直ぐ下流側で集結されて吻合される動脈の派生部位（例えば、内側乳腺動脈）を使用する（端面−側面接合）。そのような処理が行なわれる最も細い冠状動脈の直径は、およそ１．５ｍｍ〜２ｍｍ程度である。本発明は、血管（ここでは、冠状動脈）内の圧力に留意しつつ縫合できる扱いが簡単なデバイスを提供する。
【００７２】
３．１．１．乳腺動脈の前処理
乳腺動脈には、冠状動脈との接合を容易にするようになっている様々な手段が“設けられている”。実際に、乳腺動脈の自由端内にカテーテルを導入することができるとともに、このカテーテルの周囲で小さなバルーンを膨張させることができ、これにより、その後に冠状動脈に設けられる手段に適合する手段をこの自由端に取り付けることができる（その後、端部のバルーンの下流側にある数ミリの血管を犠牲にして）。
【００７３】
３．１．２．冠状動脈上における“ボタン穴”の形成
接合において望ましい度合いで、直径が１ｍｍよりも短いカテーテルを冠状動脈内に導入する。この導入は、大腿部を通じて行なうことができる。
【００７４】
カテーテルはガイドを有している。このガイドは、吻合される領域の上流側及び下流側にある２つの点で固定（冠状動脈をつかむ２つのクリップにより）されても良い。
【００７５】
ガイド１０上において、“折り畳み式ハロー”が組み立てられる。図７Ａには、このハローが展開された状態で示されている。ハローは、ニードル１１からなる２つの群によって形成されている。これらのニードルの形状及び直径は、現在使用されている形状及び直径であって、冠状動脈を縫合できる形状及び直径である。一般に、ニードルの基部の直径はおよそ数百μｍ程度であり、ニードルの長さはおよそ数ｍｍ程度である。ニードルの基部は、１つのワイヤ１２に対して強固に取り付けられている。このワイヤは、“右側”ニードル及び“左側”ニードルからなる２つのサブアセンブリを形成する。ワイヤは、最初に、その基部が直線状に位置合わせされる（すなわち、非常に長い半楕円を形成する）“右側”ニードルアセンブリを接続し、その後、“左側”ニードルアセンブリを接続する（図９参照）。
【００７６】
ニードルは、ハローが２つの限られた形態をとることができるように配置されている。図７Ｂに示される“カテーテル”形態において、ニードルは、カテーテルの軸に沿って延ばされる。図７Ａに示される“縫合”形態において、ニードルは、この軸に対して垂直になる。本発明においては、ハローを起伏するために、少なくとも１つの“浸透圧モータ”を使用する。この“浸透圧モータ”は、ハローの下側に設けられた第１の小型バルーン１３と、ハローの上側に設けられ且つニードルを取り囲むように配置された１又は複数の第２の小型バルーン１４とを有している。浸透圧モータ１３，１４の一方若しくは他方は、液圧又は空気圧的なその等価物と置き換えられても良い。
【００７７】
冠状動脈を穿孔できるようにハローが所定位置に置かれると、ハローの下側に設けられたバルーン１３が“膨張”され、一方、ニードルを直立させるようになっている“バルーン”１４は、その初期の圧力を維持する。これにより、図８に示すような姿勢になる。
【００７８】
“浸透圧”機構が使用される場合、これらの動作は、非常に自然な形態で行なわれる。実際に、小型バルーンは、カテーテルが導入される際には収縮される。カテーテルをキャップによって保護することにより、これらのバルーンが含水媒体と接触することを防止しても良い。このキャップを取り除くと、バルーンが血液媒体と接触し、これにより、浸透圧機構が作動する。例えば、ニードルを対向壁に対して平坦に配置するようになっているバルーン１３内の濃度よりも、これらのニードルを直立させるようになっているバルーン１４内の濃度の方が２倍薄くなるように、浸透圧的に活性な体を導入すると、ニードルは、最初に直立した後、対向壁から戻り、最終的に前記壁を穿孔する。
【００７９】
３．１．３．乳腺動脈と冠状動脈との接合
ハローニードルが冠状動脈壁を穿孔した場合には直ぐに、ハローニードルを使用しなければならない。
【００８０】
乳腺動脈には、ニードルを保持することができる手段が設けられていても良い（例えば３つのカラー、各ニードルは、第１のカラーの前、第２のカラーの後、第３のカラーの前を通過する）。これらのカラーは、その後、引き伸ばされ、これにより、カラーがニードルに対して強固に取り付けられる。
【００８１】
乳腺動脈には、冠状動脈の手段と等価な手段が設けられていても良い。“冠状動脈”ニードルは、その後、“乳腺動脈”ニードルに取り付け固定されなければならない。簡単な様々な手段が考えられる（溶接、接着、他方のニードルの周囲で一方のニードルを“ねじる”）。
【００８２】
また、一連のワイヤ“ブリッジ”を形成し、その２つの端部が乳腺動脈に取り付けられるケーブルをワイヤブリッジの下側に導入するために、“右側”ニードルを全て起伏させることを考えても良い。この場合、穿孔の際の動作は非常に単純である。“右側”ニードルを乳腺動脈に対して強固に取り付ける場合、“左側”ニードルに関しても同じ動作が行なわれる。
【００８３】
３．１．４．乳腺動脈と冠状動脈との間の連通口
この段階に至るまで、冠状動脈内での血液の循環は妨げられなかった。また、乳腺動脈の血液循環は、冠状動脈の血液循環と未だ繋がっていない。しかしながら、ここで、縫合は終了する。冠状動脈壁は、２列のニードル間に位置するその部位上で更に穿孔されなければならない。流圧は、この開口を“１つに集める”。
【００８４】
穿孔は、乳腺動脈内カテーテルにより機械的に行なわれても良い。また、穿孔を電気的に行なうことも考えられる。冠状動脈内カテーテルガイドは、実際に、穿孔される領域に対して平坦に配置される。カテーテルガイドが電流を導通し且つこの領域にわたって露出されている（残りは絶縁されている）場合、電流は、乳腺動脈内カテーテル及び冠状動脈内カテーテルを通じて流れることができ、アセンブリが電気ランセットとして振舞う。
【００８５】
バルーンは最終的に収縮され、その後、冠状動脈内カテーテル及び乳腺動脈内カテーテルを取り除くことができる。
【００８６】
３．２．浸透圧クリッピング
血管手術において、クリッピングは、材料を血管基質に接触させたままにすることなく２つの血管を“突き合わせる”ことができるため、縫合に代わる有益な手段である。機械的なステープラは、Ｔ．Ｒｉｃｈａｒｄによる“ＡＡＡ：腹腔鏡及び／又は血管内修復？”アンジオテクニクス２００１に記載されている。血管の端部は、“アンビル”上に配置される。これにより、自由端を回転させることができ、その後、十分強固に支持してクリップの支持を行なうことができる。
【００８７】
このシステムの欠点は、
−ステープラが比較的複雑であり、
−中間の血管代用物を使用する必要があり（実際に、ステープラは、血管の自由端を通じて“侵入”することができなければならず、したがって、吻合される２つの末端が“準備され”、その後、適当な装置によって連続性が回復される）、
−システムの小型化が困難である。
【００８８】
これらの欠点を解消するため、本発明は、浸透圧クリッピング装置を提供する。
【００８９】
先ず、各血管の自由端が以下のようにして準備される。その表面の少なくとも一部に半透膜が露出する弾性“袋”が血管内に導入される。この袋は、膨張時、それぞれが側面図及び平面図である図１０Ａ及び図１０Ｂに示すような形状をなす。
−袋は、回転対称である。
−袋の一端部２０は円筒状である。
−中間部２１が円錐状である。
−他端部が指状分裂部２２を有している。
【００９０】
図１１Ａ〜図１１Ｃに示されるように、袋は、“収縮された”まま、血管２４内に導入される（図１１Ａ）。指同士の間隔と同じ数の突起２６を有するリング２５が、血管２４上に取り付けられる（図１１Ｂ参照）。最後に、袋が“膨張される”。
【００９１】
血管の２つの部分を組み付けるための様々なステップが図１２Ａ〜図１２Ｃに示されている。図１１Ｃに示されるように準備されたこれら２つの部分は、図１２Ａに示されるように、互いに対向される。
【００９２】
指２２によって空になった空間内にリング２５の突起２６を注意して位置決めする。リングの一方によって支持された突起は、“プレススタッド”の“雄”部であり、リングの他方によって支持された突起は、同じ“プレススタッド”の“雌”部である。
【００９３】
突起は、補完的な形態で、互いに対向して位置決めされる。その後、リングは、“プレスボタン”を固定する（図１２Ｃ）前に、互いに接近される（図１２Ｂ）。最後のプレスボタン部材をブロックする前に、袋が収縮される（例えば、ニードルによって穿孔されることにより）。袋は、その収縮形状において、２つの血管間に残存する開口部を通じて引き出されても良い。
【００９４】
この項３．２においては、血管の開口を拡張し且つ突起を有するリングのアセンブリを形成するようになっている“袋”が浸透圧ミクロ筋のタイプである場合のみである。なお、空気圧膨張するバルーン又は形状記憶デバイスを使用してこの動作を行なっても良い。
【００９５】
４．血管の可逆閉塞
また、本発明に係るミクロ筋は、開閉可能な弁として管路又は血管内で使用されても良い。
【００９６】
そのような弁の一実施形態が図１３Ａ及び図１３Ｂに示されている。図１３Ａは、管路又は血管４１の内側で弁が開いた状態、図１３Ｂは弁が閉じられた状態を示している。例えば形状記憶合金からなる円筒形状の内部人工装具又はステント４２の中間部は、円筒体と血管との間に設けられたリング状の浸透圧ミクロ筋からなるスリーブ４３によって取り囲まれている。血管壁が弾性を有している場合、ステントの直径は、血管内にステントを固定できるように、血管の直径よりも僅かに大きくなるように選択される。ミクロ筋は、その拡張能力により、血管壁と接触した際、ステント及び血管壁の両方を押圧する径方向の力を及ぼす。ステント及びミクロ筋によって及ぼされる各力は、血管を完全に閉塞するように選択される。前述した手段のうちの１つを使用して、ミクロ筋によって及ぼされる押圧作用を停止させ、血管を“再び開放”しても良い。
【００９７】
このような弁は、例えばファローピオ管の可逆閉塞のために使用されても良い。実際に、ファローピオ管（卵巣を子宮に接続する直径が数ｍｍの天然の管路）の索は、避妊手段として使用される。しかしながら、この技術により、不妊がほぼ確定的となり、これらの管の機能を回復させるための外科的な介入の事故率が高くなる可能性がある。
【００９８】
前述したタイプの弁が２つの各管内に挿入されると、この装置は、避妊手段として機能する。ステントの管内への導入は、膣を通じて、又は、腹腔鏡により行なわれても良い。女性がこの作用を停止したい場合、管の機能は、簡単に回復する。
【００９９】
ファローピオ管の内部媒体は、湿気が高いが、周囲の媒体からの液体を引き付けるようになっている浸透圧ミクロ筋に直接作用し得るほど十分に液状化していない。この場合には、それ自身が液体を蓄えている図６Ａ及び図６Ｂに示される本発明の第７の実施形態に係るミクロ筋を使用することが選択される。この用途においては、可逆ミクロ筋、すなわち、おそらく第２の区画室が物理的作用又は化学的作用を受けて第１の区画室を“収縮”させるミクロ筋を使用することが好ましい。これにより、避妊作用が可逆的になる。
【０１００】
なお、当業者であれば分かるように、本発明の第７の実施形態の“プラグ”として作用する能力を直接に使用することもできる。この場合には、ミクロ筋がファローピオ管内に挿入されて、ファローピオ管が閉塞される。後になって、患者が子供を再び欲する場合には、前述したミクロ筋制御形態のうちの１つを適用して、区画室Ｅ１を収縮することができる。これにより、もはやファローピオ管内でミクロ筋を“ブロックする”ものは何もなく、ミクロ筋は、必然的に子宮腔内に落下し、そこから次の月経時に排出される。この特定の実施形態は、避妊機能を後になって元に戻したい場合に、装置を所定の位置に新たに設定し直さなければならないという点で不便である。しかしながら、この特定の実施形態は、心理的及び生理的な問題をもたらす虞がある生体内への異物の留置を行なわなくて済むという利点を有している（管壁の移動性は、実際に、女性の受精率の重要な要素であり、ステントが永続的に存在すると、受精率に悪影響を及ぼす）。
【０１０１】
当業者であれば、本発明の多くの変形及び変更を考え付くであろうが、前述した浸透圧ミクロ筋の殆どの用途は、これらの用途において浸透圧ミクロ筋の機能と同様の機能を有する装置、例えば空圧装置又は形状記憶装置を使用して実現することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１Ａ】本発明に係るミクロ筋の第１の実施形態を示す図である。
【図１Ｂ】本発明に係るミクロ筋の第１の実施形態を示す図である。
【図１Ｃ】本発明に係るミクロ筋の第１の実施形態を示す図である。
【図２Ａ】本発明に係るミクロ筋の第２の実施形態を示す図である。
【図２Ｂ】本発明に係るミクロ筋の第２の実施形態を示す図である。
【図２Ｃ】本発明に係るミクロ筋の第２の実施形態を示す図である。
【図３Ａ】本発明に係るミクロ筋の第３の実施形態を示す図である。
【図３Ｂ】本発明に係るミクロ筋の第３の実施形態を示す図である。
【図３Ｃ】本発明に係るミクロ筋の第３の実施形態を示す図である。
【図４Ａ】本発明に係るミクロ筋の第４の実施形態を示す図である。
【図４Ｂ】本発明に係るミクロ筋の第４の実施形態を示す図である。
【図５Ａ】本発明に係るミクロ筋の第５の実施形態を示す図である。
【図５Ｂ】本発明に係るミクロ筋の第６の実施形態を示す図である。
【図６Ａ】本発明に係るミクロ筋の第７の実施形態を示す図である。
【図６Ｂ】本発明に係るミクロ筋の第７の実施形態を示す図である。
【図７】端部−側面接合手術に本発明を適用した例を示す図である。
【図８】端部−側面接合手術に本発明を適用した例を示す図である。
【図９】端部−側面接合手術に本発明を適用した例を示す図である。
【図１０】クリッピング処理に本発明を適用した例を示す図である。
【図１１】クリッピング処理に本発明を適用した例を示す図である。
【図１２】クリッピング処理に本発明を適用した例を示す図である。
【図１３Ａ】血管閉塞手術に本発明を適用した例を示す図である。
【図１３Ｂ】血管閉塞手術に本発明を適用した例を示す図である。
【国際公開パンフレット】
2004534611.tif 000003
2004534611.tif 000004
2004534611.tif 000005
2004534611.tif 000006
2004534611.tif 000007
2004534611.tif 000008
2004534611.tif 000009
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2004534611.tif 000012
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2004534611.tif 000014
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2004534611.tif 000017
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2004534611.tif 000033
2004534611.tif 000034
2004534611.tif 000035
【国際調査報告】
2004534611.tif 000036
2004534611.tif 000037
2004534611.tif 000038
2004534611.tif 000039
2004534611.tif 000040
2004534611.tif 000041