(57)【要約】本発明は、患者に（i）三環系抗うつ薬（例えばアモキサピン）；および（ii）コルチコステロイド（例えばプレドニゾロン）を同時にまたは相互に14日以内に、炎症を緩和または抑制するのに十分な量において投与することによる、炎症疾患を有する患者を治療するための方法を特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症疾患を有する患者または炎症疾患を発症する危険性のある患者を治療するための方法であって、該患者に（i）三環系抗うつ薬；および（ii）コルチコステロイドを投与する段階を含み、その薬物（i）および（ii）が、同時にまたは相互に14日以内に、該患者の炎症を緩和または抑制するのに十分な量において投与される方法。
【請求項２】
三環系抗うつ薬がアモキサピン、8-ヒドロキシアモキサピン、7-ヒドロキシアモキサピン、ロキサピン、コハク酸ロキサピン、塩酸ロキサピン、8-ヒドロキシロキサピン、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、またはプロトリプチリンである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
三環系抗うつ薬がアモキサピンである、請求項2記載の方法。
【請求項４】
コルチコステロイドがデキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンヘキサセトニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸塩、ジプロピオン酸ベクロメタゾン一水和物、ピバル酸フルメタゾン、酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、プロピオン酸クロベタゾール、デソキシメタゾン、フルオキシメステロン、フルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ブチル酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、シピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンプロブテート、吉草酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、酢酸パラメタゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンテブテート、ピバル酸クロコルトロン、フルシノロン、デキサメタゾン21-酢酸、ベタメタゾン17-吉草酸、イソフルプレドン、9-フルオロコルチゾン、6-ヒドロキシデキサメタゾン、ジクロリゾン、メクロリゾン、フルプレジデン、ドキシベタゾール、ハロプレドン、ハロメタゾン、クロベタゾン、ジフルコルトロン、酢酸イソフルプレドン、フルオロヒドロキシアンドロステンジオン、ベクロメタゾン、フルメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノロン、クロベタゾール、コルチゾン、パラメタゾン、クロコルトロン、プレドニゾロン21-ヘミスクシネート遊離酸、メタスルホ安息香酸プレドニゾロン、プレドニゾロンテルブテート、またはトリアムシノロンアセトニド21-パルミチン酸である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
コルチコステロイドがプレドニゾロンである、請求項4記載の方法。
【請求項６】
三環系抗うつ薬を1〜600ミリグラムのアモキサピンと等価な用量で投与する、請求項1記載の方法。
【請求項７】
三環系抗うつ薬を100〜300ミリグラムのアモキサピンと等価な用量で投与する、請求項6記載の方法。
【請求項８】
コルチコステロイドを0.05〜200ミリグラムのプレドニゾロンと等価な用量で投与する、請求項1記載の方法。
【請求項９】
コルチコステロイドを0.05〜5ミリグラムのプレドニゾロンと等価な用量で投与する、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
コルチコステロイドを0.1〜3ミリグラムのプレドニゾロンと等価な用量で投与する、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
三環系抗うつ薬およびコルチコステロイドを相互に10日以内に投与する、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
三環系抗うつ薬およびコルチコステロイドを相互に5日以内に投与する、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
三環系抗うつ薬およびコルチコステロイドを相互に24時間以内に投与する、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
三環系抗うつ薬およびコルチコステロイドを同時に投与する、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
炎症疾患が免疫炎症疾患である、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
免疫炎症疾患が慢性関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、または脳卒中誘発性脳細胞死である、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
免疫炎症疾患が慢性関節リウマチである、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
炎症疾患が自己免疫疾患である、請求項1記載の方法。
【請求項１９】
自己免疫疾患が喘息、多発性硬化症、I型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、全身性硬化症、またはシェーグレン症候群である、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
三環系抗うつ薬およびコルチコステロイドが、経口、直腸、静脈内、筋肉内、皮下、吸入、局所、経膣、または経眼投与によって患者に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２１】
炎症疾患を有する患者または炎症疾患を発症する危険性のある患者を治療するための方法であって、該患者に薬物、（i）クロチアピン、ペルラピン、フルペルラピン、またはジベンズ(b,f)(1,4)オキサゼピン,2-クロロ-11(4-メチル-1-ピペラジニル)-,モノヒドロクロライド；および（ii）コルチコステロイド、を投与する段階を含み、その薬物（i）および（ii）が、同時にまたは相互に14日以内に、該患者の炎症を緩和または抑制するのに十分な量において投与される方法。
【請求項２２】
炎症疾患を有する患者または炎症疾患を発症する危険性のある患者を治療するための方法であって、薬学的に許容される担体および薬物、（i）アモキサピンおよび（ii）プレドニゾロン、を含む薬学的組成物を、該患者の炎症を共同して緩和または抑制する用量において、該患者に投与する段階を含む方法。
【請求項２３】
薬物（i）が組成物中に量として1〜600ミリグラム存在する、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
薬物（i）が組成物中に量として100〜300ミリグラム存在する、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
薬物（ii）が組成物中に量として0.05〜200ミリグラム存在する、請求項22記載の方法。
【請求項２６】
薬物（ii）が組成物中に量として0.05〜5ミリグラム存在する、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
薬物（ii）が組成物中に量として0.1〜3ミリグラム存在する、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
組成物が、経口、直腸、静脈内、筋肉内、皮下、吸入、局所、経膣、または経眼投与によって患者に投与される、請求項22記載の方法。
【請求項２９】
薬学的に許容される担体および薬物、（i）アモキサピンおよび（ii）プレドニゾロン、を含む薬学的組成物であって、薬物（i）および（ii）が、炎症疾患を有する患者に一緒に投与された場合に、各々は炎症を緩和または抑制する量で存在する、薬学的組成物。
【請求項３０】
薬物（i）が組成物中に量として1〜600ミリグラム存在する、請求項29記載の組成物。
【請求項３１】
薬物（i）が組成物中に量として100〜300ミリグラム存在する、請求項30記載の組成物。
【請求項３２】
薬物（ii）が組成物中に量として0.05〜200ミリグラム存在する、請求項29記載の組成物。
【請求項３３】
薬物（ii）が組成物中に量として0.05〜5ミリグラム存在する、請求項32記載の組成物。
【請求項３４】
薬物（ii）が組成物中に量として0.1〜3ミリグラム存在する、請求項33記載の組成物。
【請求項３５】
組成物が、経口、直腸、静脈内、筋肉内、皮下、吸入、局所、経膣、または経眼投与用に処方される、請求項29記載の組成物。
【請求項３６】
薬物（i）アモキサピンおよび（ii）プレドニゾロン、を含む薬包。
【請求項３７】
薬物（i）および（ii）が別々に個々の用量において処方される、請求項36記載の薬包。
【請求項３８】
薬物（i）および（ii）が一緒に個々の用量において処方される、請求項36記載の薬包。
【請求項３９】
炎症疾患を有する患者を治療するのに有用な化合物の組み合わせを特定するための方法であって、
（a）インビトロで細胞を（i）三環系抗うつ薬またはコルチコステロイドおよび（ii）候補化合物と接触させる段階、ならびに
（b）該三環系抗うつ薬またはコルチコステロイドおよび該候補化合物の組み合わせが、末梢血単核球のサイトカインレベルを、該三環系抗うつ薬またはコルチコステロイドには接触させたが該候補化合物には接触させていない細胞、または該候補化合物には接触させたが該三環系抗うつ薬またはコルチコステロイドには接触させていない細胞と比べて減少させるかどうかを判定し、該サイトカインレベルの減少により該組み合わせが炎症疾患を有する患者を治療するのに有用な組み合わせであると同定する段階からなる段階を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は炎症疾患の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、ウイルス、バクテリア、外傷、化学物質、熱、低温、またはその他のあらゆる有害な刺激によって、組織が損傷を与えられたときに生じる。ブラジキニン、ヒスタミン、セロトニンおよびその他を含む化学物質が放出され、組織マクロファージおよび白血球を誘引して領域中に局在させ異物を呑食し破壊させる。この過程の間、TNFαのような化学伝達物質が放出され、炎症を誘発する。炎症疾患とは、炎症が持続性または慢性のものである。炎症疾患の一例は変形性関節症である。
【０００３】
免疫炎症疾患（例えば、慢性関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、脳卒中誘発性脳細胞死、強直性脊椎炎、線維筋痛、ならびに喘息、多発性硬化症、I型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、全身性硬化症およびシェーグレン症候群のような自己免疫疾患）は、免疫機構の調節不全および自己の健康な組織に対する身体の防御の不適切な動員によって特徴づけられる炎症疾患である。
【０００４】
全世界の1パーセントの人々は、激しい腫れ、痛み、および関節の最終的な変形および破壊を生ずる苛烈で進行性の疾患である慢性関節リウマチに苦しんでいる。米国関節炎財団によると、慢性関節リウマチは現在二百万人を超えるアメリカ人に発症し、そのうち女性がかかる可能性は3倍を超える。慢性関節リウマチは、関節および／またはその他の内臓の内壁の炎症、ならびに増加したリンパ球数および高レベルの炎症誘発性サイトカインの存在によって特徴づけられる。
【０００５】
慢性関節リウマチの治療には、(i)非ステロイド系の抗炎症剤（NSAIDs；例えば、デトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、サリチル酸コリン、サルサレート、ならびにサリチル酸ナトリウムおよびサリチル酸マグネシウム）；(ii)ステロイド（例えば、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン）；(iii)DMARD、すなわち疾患修飾抗リウマチ薬（例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキセート、レフルノミド、シクロホスファミド、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、D-ペニシラミン、ミノサイクリン、および金）；または(iv)組換えタンパク質（例えば、ENBREL(登録商標)（エタネルセプト、可溶性TNF受容体）およびREMICADE(登録商標)（インフリキシマブ）単クローン性抗TNFキメラ抗体）の投与が通常含まれる。
【０００６】
慢性関節リウマチ、およびその他の炎症疾患の治療のための新しい処方法を開発する必要がある。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明者らは、アモキサピン（2-クロロ-11(1-ピペラジニル)ジベンズ[b,f][1,4]オキサピン）およびプレドニゾロン（1-デヒドロコルチゾル；1-デヒドロヒドロコルチゾン；1,4-プレグナジエン-11β,17α,21-トリオール-3,20-ジオン；および11β,17α,21-トリヒドロキシ-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオンとしても知られる）の組み合わせが、末梢血単核球（PBMC）において誘導されるTNFαレベルの実質的な抑制をもたらすことを発見した。
【０００８】
アモキサピンは、三環系抗うつ薬（TCA）である。プレドニゾロンと共同してTNFαレベルを抑制するアモキサピンの機能に基づき、その他のTCAも本発明に用いることが可能であることは当業者に認められるはずである。三環系抗うつ薬ではないアモキサピンの構造的類縁物質も用いることができる。代表的な構造の類縁物質には、例えば、クロチアピン、ペルラピン、フルペルラピン（fluperlapine）、およびジベンズ(b,f)(1,4)オキサゼピン,2-クロロ-11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-,モノヒドロクロライドが含まれる。
【０００９】
プレドニゾロンはコルチコステロイドである。コルチコステロイド群の間で共有の構造的特徴および外見上の作用機序に基づき、その他のコルチコステロイドを、炎症疾患を治療するために、アモキサピンまたはその他のTCAと共同して用いることができると当業者に認められよう。
【００１０】
従って、本発明は、（i）TCA（例えばアモキサピン）；および（ii）コルチコステロイド（例えばプレドニゾロン）を、同時にまたは相互に14日以内に、TNFαレベルを十分抑制し患者に治療上の利益をもたらす十分な量を投与することによる、炎症疾患を有する患者を治療するための方法を特徴とする。一態様では、その2つの化合物はアモキサピンおよびプレドニゾロンである。
【００１１】
本発明は、（i）クロチアピン、ペルラピン、フルペルラピン、またはジベンズ(b,f)(1,4)オキサゼピン,2-クロロ-11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-,モノヒドロクロライド；および（ii）コルチコステロイド（例えばプレドニゾロン）を、同時にまたは相互に14日以内に、TNFαレベルを十分に抑制し患者に治療上の利益をもたらす十分な量を投与することによる、炎症疾患を有する患者を治療するための方法もまた特徴としている。
【００１２】
好ましくは、本発明の2つの化合物は、相互に10日以内に、さらに好ましくは相互に5日以内に、および最も好ましくは相互に24時間以内に、または同時に投与する。本発明に基づき治療される疾患は、例えば、慢性関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、脳卒中誘発性脳細胞死、強直性脊椎炎、線維筋痛、喘息、多発性硬化症、I型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、全身性硬化症、またはシェーグレン症候群である可能性がある。
【００１３】
上記の治療方法においては、両化合物は薬学的に許容される担体をも含む薬学的組成物の中に共に提供されることが好ましい。
【００１４】
本発明は、（i）TCA（例えばアモキサピン）；および（ii）コルチコステロイド（例えばプレドニゾロン）を、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む薬学的組成物をもまた特徴としている。
【００１５】
本発明は、炎症疾患を有する患者を治療するのに有用な化合物を同定するための方法もまた特徴としている。本方法は、インビトロで免疫細胞を（i）TCAまたはコルチコステロイド；および（ii）候補化合物と接触させる段階、ならびに（a）TCAまたはコルチコステロイドと接触したが候補化合物と接触しなかった免疫細胞、および（b）候補化合物と接触したがTCAまたはコルチコステロイドと接触しなかった免疫細胞と比べて、免疫応答が調節されるか否かを判定する段階からなる段階を含む。TCAまたはコルチコステロイドと組み合わせた場合に、対照よりも多く免疫応答を調節する候補化合物が、炎症疾患を有する患者を治療するのに有用な可能性を有する化合物である。
【００１６】
本発明に有用な化合物には、本明細書に記載されたものであって、それらのジアステレオマーおよび光学異性体等の異性体、塩、溶媒化合物、および多形体、並びに本明細書に記載された化合物のラセミ混合物を含む、それらの薬学的に許容される形状のうちあらゆる状態のものが含まれる。
【００１７】
「三環系抗うつ薬」または「TCA」とは、式（I）、（II）、または（III）の一つを有する化合物を意味する。
2004534841.tif 000002
2004534841.tif 000003
2004534841.tif 000004
式中、各々のXは、独立に、H、Cl、F、Br、I、CH3、CF3、OH、OCH3、CH2CH3、またはOCH2CH3；YはCH2、O、NH、S(O)0-2、(CH2)3、(CH)2、CH2O、CH2NH、CHN、またはCH2S；ZはCまたはS;Aは、3個から6個までの炭素を有する分枝または非分枝の、飽和または単不飽和の炭化水素鎖；各々のBは、独立に、H、Cl、F、Br、I、CX3、CH2CH3、OCX3、またはOCX2CX3；そしてDはCH2、O、NH、S(O)0-2である。
【００１８】
好ましい態様では、各々のXは、独立に、H、Cl、またはF；Yは(CH2)2；ZはC；Aは(CH2)3；そして各々のBは、独立に、H、Cl、またはFである。
【００１９】
典型的な三環系抗うつ薬には、例えば、アモキサピン、8-ヒドロキシアモキサピン（hydroxyamoxapine）、7-ヒドロキシアモキサピン、ロキサピン、コハク酸ロキサピン、塩酸ロキサピン、8-ヒドロキシロキサピン（hydroxyloxapine）、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、およびプロトリプチリンが含まれる。
【００２０】
「コルチコステロイド」とは、いかなる天然のステロイドホルモンまたはコレステロールから誘導できる合成ステロイドホルモンを意味し、脱水素したシクロペンタノペルヒドロフェナントレン環系によって特徴づけられる。天然に存在するコルチコステロイドは通常副腎皮質で産生される。合成コルチコステロイドはハロゲン化されている可能性がある。活性に必要な官能基には、Δ4における二重結合、C3ケトン、およびC20ケトンが含まれる。コルチコステロイドは糖質コルチコイドおよび／または鉱質コルチコイド活性を有する可能性がある。
【００２１】
代表的なコルチコステロイドには、例えばデキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、酢酸トリアムシノロン（triamcinolone diacetate）、トリアムシノロンヘキサセトニド（hexacetonide）、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸塩、ジプロピオン酸ベクロメタゾン一水和物、ピバル酸フルメタゾン、酢酸ジフロラゾン（diflorasone diacetate）、フルオシノロンアセトニド、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、プロピオン酸クロベタゾール、デソキシメタゾン（desoximethasone）、フルオキシメステロン、フルプレドニゾロン（fluprednisolone）、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ブチル酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、シピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンプロブテート（hydrocortisone probutate）、吉草酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、酢酸パラメタゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンテブテート（prednisolone tebutate）、ピバル酸クロコルトロン（clocortolone pivalate）、フルシノロン（flucinolone）、デキサメタゾン21-酢酸、ベタメタゾン17-吉草酸、イソフルプレドン（isoflupredone）、9-フルオロコルチゾン、6-ヒドロキシデキサメタゾン、ジクロリゾン（dichlorisone）、メクロリゾン（meclorisone）、フルプレジデン（flupredidene）、ドキシベタゾール（doxibetasol）、ハロプレドン、ハロメタゾン（halometasone）、クロベタゾン、ジフルコルトロン、酢酸イソフルプレドン、フルオロヒドロキシアンドロステンジオン（fluorohydroxyandrostenedione）、ベクロメタゾン、フルメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノロン、クロベタゾール、コルチゾン、パラメタゾン、クロコルトロン（clocortolone）、プレドニゾロン21-ヘミスクシネート遊離酸、メタスルホ安息香酸プレドニゾロン、プレドニゾロンテルブテート（prednisolone terbutate）、およびトリアムシノロンアセトニド21-パルミチン酸が含まれる。
【００２２】
「低用量コルチコステロイド」とは、炎症の治療用に患者に典型的に与えるであろう用量より少ない用量を意味する。代表的な低用量のコルチコステロイドは、以下のとおりである。コルチゾル：12mg/日；コルチゾン：15mg/日；プレドニゾン：3mg/日；メチルプレドニゾロン：2.5mg/日；トリアムシノロン：2.5mg/日；ベタメタゾン：250μg/日、デキサメタゾン：450μg/日；ヒドロコルチゾン：9mg/日。
【００２３】
「アモキサピン用量と等価な用量」とは、ある用量のプレドニゾロンとの組み合わせにおいて、その用量のプレドニゾロンと組み合わせたときのアモキサピンの用量と同じ抗炎症効果を患者にもたらすTCAの用量を意味する。
【００２４】
「プレドニゾロン用量と等価な用量」とは、ある用量のアモキサピンとの組み合わせにおいて、その用量のアモキサピンと組み合わせたときのプレドニゾロンの用量と同じ抗炎症効果を患者にもたらすコルチコステロイドの用量を意味する。
【００２５】
本発明のその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から、および特許請求の範囲から明らかにされる。
【００２６】
詳細な説明
本発明者らは、アモキサピンおよびプレドニゾロンの組み合わせが、PBMCに対する実質的なTNFα抑制活性を示すことを発見した。効果的なTNFα抑制活性を示す濃度は、正常細胞に容認できないほど有毒ではなかった。従って、この薬物の組み合わせは炎症疾患の治療に有用である。
【００２７】
アモキサピン
アモキサピンは、ジベンゾキサピン（dibenzoxapine）型の三環系抗うつ薬（TCA）である。それは旧来のTCAと構造的に似ており、フェノチアジンと類似点を共有する。
【００２８】
TCAの正確な作用は完全には解かっていないが、それらの重要な効力の一つは、ニューロンの膜において各種の神経伝達物質の再取り込みを遮断することによるノルエピネフリンおよびセロトニンの作用の増強であると考えられている。アモキサピンは、ドーパミン受容体を遮断し、運動障害を引き起こしうるという点で、抗精神病薬とも一部の類似点を共有する。アモキサピンは、デシプラミンおよびマプロチリンの作用と同じように、ノルエピネフリンの再取り込みをも遮断する。
【００２９】
プレドニゾロンと共同して作用し、TNFαレベルを抑制するアモキサピンの能力に基づいて、アモキサピンの構造的および機能的類縁物質のみならず、その他のTCAも、プレドニゾロン（または他のコルチコステロイド、以下参照）と組み合わせて用いることができると当業者に認められるはずである。アモキサピン類縁物質には、例えば、8-ヒドロキシアモキサピン、7-ヒドロキシアモキサピン、ロキサピン、コハク酸ロキサピン、塩酸ロキサピン、8-ヒドロキシロキサピン、クロチアピン、ペルラピン、フルペルラピン、およびジベンズ(b,f)(1,4)オキサゼピン,2-クロロ-11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-,モノヒドロクロライドが含まれる。
【００３０】
プレドニゾロン
合成副腎コルチコステロイドであるプレドニゾロンは、抗炎症特性を有し、多種多様な炎症条件で用いられる。ステロイドの長期使用は重大な副作用をもたらすため、投与されるプレドニゾロンの量は軽減されることが望ましい。
【００３１】
プレドニゾロンは、ステロイドのうちコルチコステロイド群の一員である。コルチコステロイド群の間で共有の構造的特徴および外見上の作用機序に基づき、その他のコルチコステロイドを、炎症疾患を治療するためにアモキサピンまたはアモキサピン類縁物質と共同して用いることができることが当業者に認められよう。コルチコステロイドには、例えば、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンヘキサセトニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸塩、ジプロピオン酸ベクロメタゾン一水和物、ピバル酸フルメタゾン、酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、プロピオン酸クロベタゾール、デソキシメタゾン、フルオキシメステロン、フルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ブチル酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、シピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンプロブテート、吉草酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、酢酸パラメタゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンテブテート、ピバル酸クロコルトロン、フルシノロン、デキサメタゾン21-酢酸、ベタメタゾン17-吉草酸、イソフルプレドン、9-フルオロコルチゾン、6-ヒドロキシデキサメタゾン、ジクロリゾン、メクロリゾン、フルプレジデン、ドキシベタゾール、ハロプレドン、ハロメタゾン、クロベタゾン、ジフルコルトロン、酢酸イソフルプレドン、フルオロヒドロキシアンドロステンジオン、ベクロメタゾン、フルメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノロン、クロベタゾール、コルチゾン、パラメタゾン、クロコルトロン、プレドニゾロン21-ヘミスクシネート遊離酸、メタスルホ安息香酸プレドニゾロン、プレドニゾロンテルブテート、およびトリアムシノロンアセトニド21-パルミチン酸が含まれる。
【００３２】
療法
本発明による組み合わせ療法は、単独で、または他の療法と共に行われてもよく、また在宅で、診療所で、医院で、病院の外来で、または病院内で提供されてもよい。医師が治療の効果をしっかり観察し、必要な調整を施すことができるように、通常治療は病院で開始される。組み合わせ療法の継続期間は、治療する炎症疾患の類型、患者の年齢および状態、患者の疾患の病期および類型、並びに患者が治療にどう反応するかに依存する。加えて、炎症疾患を発症する危険性が高い患者（例えば、炎症疾患に遺伝学的に罹りやすいか、または以前罹っていた人）は、炎症反応を抑制するか遅らせるために、予防的治療を受ける可能性がある。
【００３３】
組み合わせの各々の成分を投与する用量、間隔、および様式は、独立に調整できる。例えば、ひとつの成分を1日3回経口投与することができ、一方で二つめの成分を1日1回筋肉投与することができる。組み合わせ療法は、休憩期間を含めた断続的な周期で施してもよい。化合物は、一回の投与で両方の化合物が送達されるように、一緒に処方してもよい。
【００３４】
薬学的組成物の製剤
適当な投与の形態には、経口、直腸、静脈内、筋肉内、皮下、吸入、局所または経皮、経膣、および経眼が含まれる。
【００３５】
本発明の組み合わせは、薬包の成分として提供することができる。2つの薬物は、一緒にまたは別々に、個々の用量において処方できる。
【００３６】
本発明の化合物は、塩として処方した場合も有用である。例えば、他の三環系抗うつ薬であるアミトリプチリンは、塩酸塩として処方されており、アモキサピンも同様に処方できることを示唆する。プレドニゾロン塩には、例えば、プレドニゾロン21-ヘミスクシネートナトリウム塩およびプレドニゾロン21-リン酸ジナトリウム塩が含まれる。
【００３７】
組み合わせの各々の化合物は、もう一方の化合物と組み合わさったときに化合物濃度が抗炎症性になるよう、いかなる適当な方法により投与されてもよい。各々の化合物は適当な担体物質と混合され、通常、組成物の総重量のうち重量で1〜95%量存在する。組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）、直腸、経皮、経鼻、経膣、吸入、または眼球投与に適した投薬形態で提供されうる。従って組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒、懸濁剤、乳濁液、液剤、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト剤、軟膏、乳剤、硬膏、水薬、送達装置、座薬、浣腸剤、注射剤、植込錠、スプレー、またはエアロゾルの形態でありうる。薬学的組成物は、通常の薬学的手法（例えば、Remington：薬剤の化学と実践（The Science and Practice of Pharmacy）（第19版）A.R.Gennaro編、1995、Mack出版社、Easton、ペンシルバニア州；および医薬技術百科事典（Encyclopedia of Pharmaceutical Technology）、J.SwarbrickおよびJ.C.Boylan編、1988-1999、Marcel Dekker、ニューヨーク、を参照のこと）によって処方されうる。
【００３８】
本発明による薬学的組成物は、放出制御製剤を用いて、投与に続いて実質的に直ちに、あるいは投与後の任意の所定の時間に、活性化合物を放出させるよう処方することができる。
【００３９】
放出制御製剤による化合物の投与は、化合物が単独または組み合わせの状態で、（i）狭い治療係数（例えば、有害な副作用または毒性反応をもたらす血清濃度と治療効果をもたらす血清濃度との間の違いが小さい）；通常、治療係数（TI）は半致死量（LD50）と半有効量（ED50）の比と定義される、（ii）消化管における狭い吸収枠、または（iii）短い生物学的半減期を有しているために、血清レベルを治療レベルに維持するため一日の間に頻繁な投与が必要とされる場合に有用である。
【００４０】
治療化合物の放出速度が代謝速度に勝るような放出の制御を達成するために、多くの戦略を追求することができる。例えば放出の制御は、例えば適当な放出制御性組成およびコーティング等を含めた製剤パラメーターおよび成分の適当な選択によって達成できる。例としては、単一もしくは複数単位の錠剤またはカプセル剤組成物、油剤、懸濁剤、乳剤、マイクロカプセル、ミクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、およびリポソームが含まれる。
【００４１】
経口用途のための固形投薬形態
経口用途のための製剤には、無毒の薬学的に許容される賦形剤を混合した活性成分を含む錠剤が含まれる。これらの賦形剤は、例えば、不活性の希釈剤または充填剤（例えばショ糖およびソルビトール）、潤滑剤、流動促進剤、および抗接着剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、または滑石）である可能性がある。
【００４２】
2つの化合物は、錠剤またはその他の媒質の中に一緒に混合されるか、区分化されうる。1つの例では、第1の化合物が錠剤の内部に入っており、第2の化合物が外部にあって、第2の化合物のかなりの部分が第1の化合物の放出に先立って放出されるようになっている。
【００４３】
経口用途の製剤は、咀嚼錠として、または活性成分を不活性な固体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分を水もしくは油溶剤と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【００４４】
用量
特許請求の範囲に記載の組み合わせの各化合物の用量は、投与方法、治療する疾患、疾患の重篤さ、疾患を治療するか予防するか、並びに治療する人の年齢、体重、および健康状態を含む、様々な要因に依存する。加えて、特定の患者の薬理ゲノム学（遺伝子型が、治療上の薬物動態学的、薬力学的、または有効性の特性に与える影響）の情報が、使用される用量に影響する可能性がある。
【００４５】
本発明の組み合わせについて継続的な毎日の投薬は必要とされない可能性がある。治療上の投与計画は、薬物が投与されないような周期を必要とする可能性があり、あるいは、急性炎症時には随時を原則として療法が提供される可能性がある。
【００４６】
上述のように、問題とされている化合物は、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、またはシロップの形で経口投与を、または坐剤の形で直腸投与してもよい。化合物の非経口投与は、例えば生理食塩水溶液の形で、または化合物がリポソームに取り込まれた状態で、然るべく行われる。化合物それ自体が十分に溶解性でない場合には、エタノールのような可溶化剤を利用することができる。
【００４７】
以下に、説明的な目的で、アモキサピンおよびプレドニゾロンの用量を記載する。当業者は、他のTCAおよびコルチコステロイドのふさわしい用量を容易に確かめることができるはずである。例えば、TCAは以下に提供されるアモキサピンの用量と同等な用量で与えることができ、コルチコステロイドは以下に提供されるプレドニゾロンの用量と同等な用量で与えることができる。1つの態様では、コルチコステロイドは低用量コルチコステロイドである。
【００４８】
経口投与
全身性使用のための経口投与に適応したアモキサピンに関しては、毎日の投与総量は通常約1〜600mg（0.01〜8.5mg/kg）、好ましくは約25〜400mg（0.35〜5.7mg/kg）、またさらに好ましくは約100〜300mg（1.4〜4.2mg/kg）である。投与は毎日1回から3回が可能であり、1日から1年の間、さらに患者の生涯にわたって投与されうる。多くの症例においては慢性的で長期的な投与が必要とされるであろう。最高で600mgの毎日の用量が必要である可能性がある。
【００４９】
全身性使用のための経口投与に適応したプレドニゾロンに関しては、毎日の投与総量は通常約0.05〜200mg（0.7〜2800mcg/kg）、好ましくは約0.1〜60mg（1〜850mcg/kg）、またさらに好ましくは約0.1〜5mg（4〜70mcg/kg）である。アモキサピンによって示される、プレドニゾロンの抗炎症活性への増強効果から、低用量のプレドニゾロン（例えば、0.2、0.4、0.6、0.8、1、2、または3mg/日）が、TCAと組み合わせた場合、炎症を治療するのに効果的である可能性がある。毎日1回から4回の投与が望ましい。アモキサピンと同様に、プレドニゾロンは1日から1年の間、さらに患者の生涯にわたって投与される可能性がある。最高で毎日200mgの用量が必要である可能性がある。
【００５０】
直腸投与
疾患を防ぐ目的で直腸用法に適合した組成物に関しては、化合物の若干多い量が通常好まれる。従って、アモキサピンの毎日の投与総量は通常約1〜600mg（0.01〜8.5mg/kg）である。アモキサピンの直腸投与は通常毎日1回から3回である。プレドニゾロンの毎日の総用量は通常約0.1〜100mg（1〜1420mcg/kg）である。プレドニゾロンの直腸投与は通常毎日1回から4回である。
【００５１】
静脈内投与
アモキサピンの静脈内投与に関しては、毎日の投与総量は約1〜400mg（0.014〜5.7mg/kg）、好ましくは約10〜200mg（0.14〜2.8mg/kg）、またさらに好ましくは約25〜100mg（0.35〜1.4mg/kg）である。アモキサピンの静脈内投与は通常毎日1回から4回であるが、連続的に輸液することができる。
【００５２】
プレドニゾロンの静脈内投与に関しては、毎日の投与総量は約0.05〜200mg（0.0007〜2.8mg/kg）、好ましくは約0.1〜60mg（0.001〜0.85mg/kg）、またさらに好ましくは約0.1〜5mg（4〜70mcg/kg）である。上記の低用量のプレドニゾロンが最も好ましい。プレドニゾロンの静脈内投与は通常毎日1回から4回であるが、アモキサピンのように、連続的に輸液することができる。
【００５３】
その他の投与経路
アモキサピンの筋肉内、皮下、吸入、局所、経膣、または経眼投与に関しては、毎日の投与総量は約1〜400mg（0.014〜5.7mg/kg）、好ましくは約10〜200mg（0.14〜2.8mg/kg）、またさらに好ましくは約25〜100mg（0.35〜1.4mg/kg）であり、プレドニゾロンの毎日の投与総量は約0.1〜100mg（0.0014〜1.42mg/kg）である。それらの経路による、アモキサピンおよびプレドニゾロンの各々の投与は、独立に、毎日1回から4回である。
【００５４】
以下の実施例は本発明を説明するためのものである。それらは決して本発明を限定することを意味しない。
【００５５】
実施例1：2つ1組の化合物を混合した組み合わせ連続希釈マトリクスの調製
アモキサピン（16mg/ml）（Sigma-Aldrich、St Louis、ミズーリ州；カタログ番号A129）およびプレドニゾロン（1.6mg/ml）（Sigma-Aldrich、カタログ番号P6004）の保存溶液を、ジメチルスルホキシド（DMSO）で作製した。アモキサピンのマスタープレートは、75μlの無水DMSOで予め満たしたポリプロピレン384穴貯蔵プレートの3、9、15段目（CからN列目）に25μlの濃縮保存溶液を加えることにより作製した。TomTec Quadra Plus分注器（liquid handler）を用いて、25μlのアモキサピン保存溶液を、隣接した段（4〜7、10〜13、16〜19段）の中へ4回連続2倍希釈した。第6番めの段（8、14、および20段）には何の化合物も入れず、媒質対照として使用した。プレドニゾロンのマスタープレートは、適切なプレドニゾロンマスターポリプロピレン384穴貯蔵プレートの適切な穴（C列、3〜8段；C列、9〜14段；C列、15〜20段；I列、3〜8段；I列、9〜14段；I列、15〜20段）に25μlの濃縮プレドニゾロン保存溶液を加えることによって作製した。これらのマスタープレートには、75μlの無水DMSOを予め満たしてある。TomTec Quadra Plus分注器を用いて、25μlを、隣接した段（D〜GおよびJ〜M段）の中へ4回連続2倍希釈した。第6番めの段（HおよびN）には何の化合物も入れず、媒質対照として使用した。マスタープレートは密封し、使用する準備が整うまで-20℃で保存した。
【００５６】
最終的なアモキサピン／プレドニゾロン組み合わせプレートは、アモキサピンおよびプレドニゾロンのマスタープレートうち各々から1μlを、TomTec Quadra Plus分注器を用いて、100μlの培地（RPMI（Gibco BRL、11875-085番）、10%ウシ胎仔血清（Gibco BRL、25140-097番）、2%ペニシリン／ストレプトマイシン（Gibco BRL、15140-122番））を含む希釈プレートに移すことによって作製した。次にこの希釈プレートを混合し、10μl等分を、TNFα分泌を活性化する適当な刺激薬を含むRPMI培地40μl／穴で予め満たした最終検定プレートに移した（以下を参照のこと）。
【００５７】
実施例2：アモキサピンおよびプレドニゾロンのTNFα抑制活性
TNFαELISA法を用いて化合物希釈マトリクスを検定した。簡潔には、ポリスチレン384穴プレート（NalgeNunc）の各々の穴の中に入った希釈ヒト末梢血単核細胞（PBMC）の100μl懸濁液を、最終濃度10ng/mlのフォルボール12-ミリスチン酸13-酢酸（Sigma）および750ng/μlのイオノマイシン（Sigma）処理によって刺激し、TNFαを分泌させた。刺激時に各々の被検化合物を様々な濃度で加えた。加湿恒温器の中で37℃で16〜18時間保温した後、プレートを遠心し、上清を、抗TNF抗体（PharMingen、18631D番）でコーティングした白く不透明なポリスチレン384穴プレート（NalgeNunc、Maxisorb）に移した。2時間保温した後、プレートを0.1% Tween 20（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート）を含むリン酸緩衝生理食塩水（PBS）で洗浄（Tecan Power Washer 384）し、ビオチン標識した他の抗TNF抗体（PharMingen、18642D）およびストレプトアビジンと結合した西洋わさびペルオキシダーゼ（HRP）（PharMingen、13047E番）とさらに1時間保温した。プレートを0.1% Tween 20／PBSで洗浄した後、HRP基質（ルミノール、過酸化水素、およびパラヨードフェノールのようなエンハンサーを含んだもの）を各々の穴に加え、LJL分析照度計を用いて光強度を測定した。対照穴には最終濃度1μg/mlのシクロスポリンA（Sigma）を入れた。
【００５８】
実施例3：アモキサピンおよびプレドニゾロンの組み合わせによる、フォルボール12-ミリスチン酸13-酢酸およびイオノマイシンで処理した血液からのTNFα分泌の抑制
アモキサピンおよびプレドニゾロンは、共同して、フォルボール12-ミリスチン酸13-酢酸およびイオノマイシンにより誘導した血液におけるTNFα分泌を抑制することができた。表1および表2に示すように、アモキサピンはプレドニゾロンの用量反応を2倍近くまで増強することができた。1.11μMの濃度で、プレドニゾロンは単独でTNFα分泌を28%まで抑制することを可能にする。0.2μMアモキサピンの添加によって1.11μMプレドニゾロンのTNFα抑制が51%に増加した。82%というこの大きな活性の増加は、総薬物種のたった18%という比較的小さな増加によって引き起こされる。
【表１】
2004534841.tif 000005
【表２】
2004534841.tif 000006
【００５９】
プレドニゾロン活性のアモキサピンによる増強は追加の二次的スクリーニングでも観察された。9nMの濃度におけるプレドニゾロンのTNFα抑制は、400nMのアモキサピンの存在で2.9倍増加して40%になった。それらの濃度におけるプレドニゾロンおよびアモキサピン単独でのTNFα抑制活性は、それぞれ14および16%にすぎない。さらに、398nMアモキサピンとの組み合わせた状態で9nMのプレドニゾロンによって達成されるTNFα抑制のレベル（40%）は、1110nMのプレドニゾロン単独によるもの（35%）に劣らない。TNFα抑制におけるこの増加により、プレドニソン単独と比べて組合せでは100倍程度の効力変動になる。
【００６０】
アモキサピンおよびプレドニゾロンが、LPSで刺激された血液からのTNFα分泌を抑制する能力を表3に示す。
【表３】
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【００６１】
その他の態様
上記明細書に記載した全ての出版物および特許は、参照として本明細書に組み入れられる。本発明の記載された方法および装置の様々な改変および変形は、本発明の範囲および精神から逸脱せずに、当業者に明らかであろう。本発明は具体的な好ましい態様に関連して記載されているが、請求の範囲にある本発明がそのような具体的な態様に不当に限定されるべきでないことを理解すべきである。実際に、分子生物学または関連した領域における当業者に明らかな、本発明を実行するために記載された方法の様々な改変は、本発明の範囲の中に意図されている。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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