(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、−Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２または環状第三級アミン（これは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一つのさらなるヘテロ原子を含有してよく、かつここでこの基は、リンカーである−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−を介してピリミジン環に結合してよい）であり；Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；Ｒ４は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級アルコキシであり；Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；Ｒは、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−であり；Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または−Ｎ（Ｒ）−であり；ｎは、１、２、３または４であり；ｍは、０、１または２である〕で示される化合物、および薬学的に許容されうるその酸付加塩に関する。これらは、ＮＫ−１受容体に対する良好な親和性を有し、そのため、これらは、この受容体に関する疾患の処置に適切である。
2004514673.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2004514673.tif 000036
〔式中、Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、−Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、または基：
【化２】
2004514673.tif 000037
で示される環状第三級アミン（これは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一個のさらなるヘテロ原子を含有してよく、かつここでこの基は、リンカーである−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−を介してピリミジン環に結合してよい）であり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ３／Ｒ３′は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ４は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
Ｒは、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または−Ｎ（Ｒ）−であり；
ｎは、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１または２である〕
で示される化合物、および薬学的に許容されうるその酸付加塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｙが−Ｏ−である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が環状第三級アミンである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、または
４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
である、請求項３記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−環状第三級アミンである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドである、請求項５記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ１が基−Ｏ−（ＣＨ２）−ＮＲ２である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙが−Ｏ−である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が−Ｓ−低級アルキルである、請求項９記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
である請求項９記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が環状第三級アミンである、請求項９記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
である、請求項１２記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が−Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｎＮＲ２である、請求項９記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
である、請求項１４記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−環状第三級アミンである、請求項９記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
である、請求項１６記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ２である、請求項９記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
である、請求項１８記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載された一つ以上の化合物と、薬学的に許容されうる賦形剤とを含有する医薬。
【請求項２１】
ＮＫ−１受容体拮抗物質に関連する疾患を処置するための請求項２０記載の医薬。
【請求項２２】
請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＩＩ：
【化３】
2004514673.tif 000038
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化４】
2004514673.tif 000039
で示される化合物と反応させて、式Ｉａ：
【化５】
2004514673.tif 000040
で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
（ｂ）式ＩＶ：
【化６】
2004514673.tif 000041
で示される化合物を、式Ｖ：
【化７】
2004514673.tif 000042
で示される化合物と反応させて、式Ｉｂ：
【化８】
2004514673.tif 000043
で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
（ｃ）式ＶＩ：
【化９】
2004514673.tif 000044
で示される化合物を、式ＶＩＩ：
【化１０】
2004514673.tif 000045
で示される化合物と反応させて、式Ｉｂ：
【化１１】
2004514673.tif 000046
で示される化合物を得ること〔式中、ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
（ｄ）式ＶＩＩＩ：
【化１２】
2004514673.tif 000047
で示される化合物を、式Ｖ：
【化１３】
2004514673.tif 000048
で示される化合物と反応させて、式Ｉｂ：
【化１４】
2004514673.tif 000049
で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
（ｅ）式Ｉｂ１またはＩａ１：
【化１５】
2004514673.tif 000050
で示される化合物をアルキル化して、式ＩｂまたはＩａ：
【化１６】
2004514673.tif 000051
で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
（ｆ）式Ｉ−１：
【化１７】
2004514673.tif 000052
で示される化合物を変換して、式Ｉ−２：
【化１８】
2004514673.tif 000053
で示される化合物を得ること〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
（ｇ）式Ｉ−２：
【化１９】
2004514673.tif 000054
で示される化合物を、対応する環状もしくは非環状アミンと反応させて、式Ｉ−３：
【化２０】
2004514673.tif 000055
で示される化合物を得るか、または対応するアルコールと反応させて、式Ｉ−４：
【化２１】
2004514673.tif 000056
で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４およびｍは、上記に示されている意味を有し、Ａは、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２または式：
【化２２】
2004514673.tif 000057
で示される環状第三級アミンであり、Ｂは、低級アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２または式：
【化２３】
2004514673.tif 000058
であり、Ｒ５は、上記に示されているとおりである〕、あるいは
（ｈ）一個以上の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４またはＲを上記に示されている定義内で改変すること、および
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩へと転換することを含む方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載された方法、または等価な方法によって製造される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
疾患の処置のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
ＮＫ−１受容体拮抗物質に関連する疾患を処置するための、式Ｉの化合物を一つ以上含有する医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
上記に記載された限りでの発明。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化２４】
2004514673.tif 000003
【０００３】
〔式中、Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、−Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、または基：
【０００４】
【化２５】
2004514673.tif 000004
【０００５】
で示される環状第三級アミン（これは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される一個のさらなるヘテロ原子を含有してよく、かつここでこの基は、リンカーである−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−を介してピリミジン環に結合してよい）であり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ３／Ｒ３′は、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ４は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
Ｒは、互いに独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または−Ｎ（Ｒ）−であり；
ｎは、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１または２である〕
で示される化合物、および薬学的に許容されうるその酸付加塩に関する。
【０００６】
式Ｉの化合物、およびそれらの塩は、有用な治療特性を特徴とする。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗物質であることが意外にも見出された。サブスタンスＰは、タキキニンファミリーのペプチドに属する、天然に産するウンデカペプチドであって、このファミリーは、血管外平滑筋組織に対する迅速な収縮作用のために、そのように名付けられた。サブスタンスＰに対する受容体は、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーの一員である。
【０００７】
サブスタンスＰ（ＮＫ−１）に対する神経ペプチド受容体は、哺乳動物の神経系（特に脳および脊髄神経節）、循環系および末梢組織（特に十二指腸および空腸）の至る所に広く分布しており、数多くの多様な生物学的過程の調節に関与する。哺乳動物のタキキニンであるサブスタンスＰの中枢および末梢作用は、偏頭痛、慢性関節リウマチ、喘息および炎症性腸炎を含む多数の炎症状態、ならびに催吐反射の仲介、およびパーキンソン病〔Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｒｅｓ．， １９９６， ７， １８７−２１４〕、不安〔Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈｙｓ．． １９９７， ７５， ６１２−６２１〕および抑うつ症〔Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９８， ２８１， １６４０−１６４５〕のような中枢神経系（ＣＮＳ）障害の調節に関連する。
【０００８】
タキキニン受容体拮抗物質の、疼痛、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の軽減、心血管性変化、浮腫、例えば火傷によって生じる浮腫、慢性炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、喘息／気管支過敏症その他のアレルギー性鼻炎を含む呼吸系疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む腸の炎症性疾患、眼科損傷および眼科炎症性疾患における、有効性の証拠は、”Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ Ｔｃｈｙｃｈｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ”， Ｊ． Ａｕｔｏｎ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １３， ２３−９３， １９９３に概説されている。
【０００９】
さらに、ニューロキニン１受容体拮抗物質は、タキキニン、特にサブスタンスＰの過剰または不均衡に関連する、多数の生理学的障害の処置に向けて開発されている。サブスタンスＰが関係している状態の例は、不安、抑うつ症および精神病のような、中枢神経系の障害を含んでいる〔ＷＯ ９５／１６６７９、ＷＯ ９５／１８１２４およびＷＯ ９５／２３７９８〕。
【００１０】
さらに、ニューロキニン１受容体拮抗物質は、運動疾患の処置、および治療で誘導される嘔吐にも有効である。
【００１１】
加えて、Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｖｏｌ． ３４０， Ｎｏ． ３， １９０−１９５， １９９９には、選択的ニューロキニン１受容体拮抗物質による、シスプラチン誘導催吐の軽減が記載されている。
【００１２】
さらに、ＵＳ ５，９７２，９３８は、タキキニン受容体、例えばＮＫ−１受容体拮抗物質の投与によって、精神免疫学的または精神身体的障害を処置する方法を記載している。
【００１３】
さらに、ニューロキニン１受容体拮抗物質の、特定の形態の尿失禁の治療に対する有効性が、”Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ， ３２（１）， １−４９ （１９９８）”および”Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ３８３（３）， ２９７−３０３ （１９９９）”に記載されている。
【００１４】
Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．， （２０００）， ６７（９）， ９８５−１００１は、星状細胞が、サブスタンスＰを含む無数の神経伝達物質に対する機能性受容体を発現することを記載していて、サブスタンスＰは、ＣＮＳの発生、感染および損傷の際に、反応性星状細胞への重要な刺激となる。脳腫瘍の際は、星状細胞に由来する悪性の神経膠細胞が、ＮＫ−１受容体を介してタキキニンによって誘発されて、可溶性の媒介物質を放出し、その増殖率を高める。したがって、選択的なＮＫ−１受容体拮抗物質は、癌処置の際に悪性神経膠細胞腫を処置するための治療アプローチとして有効であり得る。
【００１５】
Ｎａｔｕｒｅ （Ｌｏｎｄｏｎ）， （２０００）， ４０５（６７８３）， １８０−１８３には、ＮＫ−１受容体が遺伝的に破壊されたマウスが、モルヒネの報酬特性の喪失を示すことが記載されている。その結果、ＮＫ−１受容体拮抗物質は、アヘン薬およびニコチンのような習慣性薬物の禁断症状の処置、ならびにそれらの乱用／渇望の低減に有効であろう。
【００１６】
ＮＫ−１受容体拮抗物質は、外傷性の脳損傷の治療に有益な効果を有することも報告されている〔２０００年１０月１７〜２０日フランス国、Ｌａ Ｇｒａｎｄｅ ＭｏｔｔｅにおけるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅでの”Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ １ （ＮＫ−１） Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ Ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｔｒａｕｍａｔｉｃ Ｂｒａｉｎ Ｉｎｊｕｒｙ”（著者：Ａ．Ｊ． Ｎｉｍｍｏ， Ｃ．Ｊ． Ｂｅｎｎｅｔｔ， Ｘ． Ｈｕ， Ｉ． Ｃｅｒｎａｋ， Ｒ． Ｖｉｎｋ）の表題でのＮｉｍｍｏ教授による口頭発表〕。
【００１７】
さらに、本発明の化合物は、高齢者に一般的である、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の処置に有効である。ＢＰＨは、進行性であり、尿停滞、感染、膀胱結石および腎不全へと導くことがある。この適用は、ＥＰ ０１１０９８５３．０に報告されている。
【００１８】
式Ｉの化合物は、それらのプロドラッグの形態で、例えばそれらのＮ−オキシドの形態で用いることもできる。プロドラッグは、本発明の化合物の価値に、吸着、分布の際の薬物動態、および脳への輸送における利点を加える。
【００１９】
本発明の目的は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されうるその塩、上記化合物の製造、それらを含有する医薬およびそれらの製造、ならびに疾病、特に先に言及された種類の疾病および障害の制御もしくは予防における、または対応する医薬の製造における上記化合物の使用である。
【００２０】
本明細書に用いられる限りで、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する、飽和の直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを意味する。好適な低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【００２２】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記に定義されたとおりであり、酸素原子を介して結合される基を意味する。
【００２３】
用語「環状第三級アミン」は、１個のＮ原子がピリミジン環に常に結合されていて、Ｎ、ＯまたはＳ原子をさらに含有していてもよい、五または六員の複素環、例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン−１，１−ジオキソまたはチオモルホリン−１−オキソを意味する。
【００２４】
用語「薬学的に許容されうる酸付加塩」は、無機および有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を含む。
【００２５】
本発明による最も好適な適用は、中枢神経系の障害を含むもの、例えば、ＮＫ−１受容体拮抗物質の投与による、特定の抑うつ症または催吐の治療または予防である。主要なうつのエピソードは、少なくとも２週間の期間中において、すべてもしくはほぼすべての活動における、消沈した気分または興味もしくは快楽の喪失のいずれかが、一日の大半およびほぼ毎日存在することであるとして定義されている。
【００２６】
好ましいのは、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｙが−Ｏ−である、式Ｉの化合物である。この群の例となる好適な化合物は、Ｒ１が環状第三級アミンであるもの、例えば下記の化合物である：
【００２７】
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、
２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、または
４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド。
【００２８】
上記の群のさらに好適な化合物は、Ｒ１が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−環状第三級アミン、または基−Ｏ−（ＣＨ２）−ＮＲ２であるものである。そのような化合物は、
２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド、または
２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドである。
【００２９】
さらに好ましいのは、Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙが−Ｏ−である、式Ｉの化合物である。この群の例となる好適な化合物は、Ｒ１が−Ｓ−低級アルキルであるもの、例えば下記の化合物である：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド。
【００３０】
上の群のさらに好適な化合物は、Ｒ１が環状第三級アミンであるもの、例えば下記の化合物である：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド。
【００３１】
この群の好適な化合物は、さらに、Ｒ１が−Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｎＮＲ２であるもの、例えば下記の化合物である：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド。
【００３２】
この群のさらに好適な化合物は、Ｒ１が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−環状第三級アミン、または基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ２であるもの、例えば下記の化合物である：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、または
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド。
【００３３】
式Ｉの本発明の化合物、および薬学的に許容されうるそれらの塩は、当技術分野で既知の方法、例えば下記に記載される方法によって製造することができ、その方法は、
（ａ）式ＩＩ：
【００３４】
【化２６】
2004514673.tif 000005
【００３５】
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【００３６】
【化２７】
2004514673.tif 000006
【００３７】
で示される化合物と反応させて、式Ｉａ：
【００３８】
【化２８】
2004514673.tif 000007
【００３９】
で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
（ｂ）式ＩＶ：
【００４０】
【化２９】
2004514673.tif 000008
【００４１】
で示される化合物を、式Ｖ：
【００４２】
【化３０】
2004514673.tif 000009
【００４３】
で示される化合物と反応させて、式Ｉｂ：
【００４４】
【化３１】
2004514673.tif 000010
【００４５】
で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
（ｃ）式ＶＩ：
【００４６】
【化３２】
2004514673.tif 000011
【００４７】
で示される化合物を、式ＶＩＩ：
【００４８】
【化３３】
2004514673.tif 000012
【００４９】
で示される化合物と反応させて、式Ｉｂ：
【００５０】
【化３４】
2004514673.tif 000013
【００５１】
で示される化合物を得ること〔式中、ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
（ｄ）式ＶＩＩＩ：
【００５２】
【化３５】
2004514673.tif 000014
【００５３】
で示される化合物を、式Ｖ：
【００５４】
【化３６】
2004514673.tif 000015
【００５５】
で示される化合物と反応させて、式Ｉｂ：
【００５６】
【化３７】
2004514673.tif 000016
【００５７】
で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
（ｅ）式Ｉｂ１またはＩａ１：
【００５８】
【化３８】
2004514673.tif 000017
【００５９】
で示される化合物をアルキル化して、式ＩｂまたはＩａ：
【００６０】
【化３９】
2004514673.tif 000018
【００６１】
で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
（ｆ）式Ｉ−１：
【００６２】
【化４０】
2004514673.tif 000019
【００６３】
で示される化合物を変換して、式Ｉ−２：
【００６４】
【化４１】
2004514673.tif 000020
【００６５】
で示される化合物を得ること〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｒおよびｍは、上記に示されている意味を有する〕、あるいは
（ｇ）式Ｉ−２：
【００６６】
【化４２】
2004514673.tif 000021
【００６７】
で示される化合物を、対応する環状もしくは非環状アミンと反応させて、式Ｉ−３：
【００６８】
【化４３】
2004514673.tif 000022
【００６９】
で示される化合物を得るか、または対応するアルコールと反応させて、式Ｉ−４：
【００７０】
【化４４】
2004514673.tif 000023
【００７１】
で示される化合物を得ること〔式中、Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４およびｍは、上記に示されている意味を有し、Ａは、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２または式：
【００７２】
【化４５】
2004514673.tif 000024
【００７３】
で示される環状第三級アミンであり、Ｂは、低級アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２または式：
【００７４】
【化４６】
2004514673.tif 000025
【００７５】
であり、Ｒ５は、上記に示されているとおりである〕、あるいは
（ｈ）一個以上の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４またはＲを上記に示されている定義内で改変すること、および
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩へと転換することを含む。
【００７６】
方法の変化形（ａ）によれば、ジクロロメタン中の式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との混合物に、ＤＩＰＥＡ（Ｎ−エチルジイソプロピル−アミン）を加え、混合物を、２５〜４０℃の温度で撹拌する。式Ｉａの所望の化合物は、精製後に優れた収率で単離される。
【００７７】
方法の変化形（ｂ）は、式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物との反応で、式Ｉｂの化合物を得ることを記載している。この反応は、慣用の方法で、例えば、トリエチルアミンの存在下、トルエンのような溶媒中で行う。混合物を、約１時間還流させる。
【００７８】
方法の変化形（ｃ）によれば、式Ｉｂの化合物が製造される。この反応は、ＤＩＰＥＡ（Ｎ−エチルジイソプロピル−アミン）を用いて行うが、これはジクロロメタン中の式ＶＩの化合物および式ＶＩＩの化合物の混合物に加えられる。
【００７９】
式Ｉｂの化合物を製造するさらに一つの方法が、方法の変化形（ｄ）に記載されている。式ＶＩＩＩの化合物を、ＥＤＣＩ〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド〕およびＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）ならびにトリエチルアミンの存在下、慣用の方法で、式Ｖの化合物で処理する。
【００８０】
式ＩａまたはＩｂの化合物は、−ＮＨ−連結基を、方法の変化形（ｅ）に従って、ＤＭＦ中のＮａＨの存在下、慣用の方法で、対応する低級アルキルヨウ素でアルキル化することによって製造してよい。
【００８１】
方法の変化形（ｆ）によれば、式Ｉ−１の化合物を、ジクロロメタン中のｍ−ＣＰＢＡで処理して、式Ｉ−２の化合物を得る。そうしてさらに、方法の変化形（ｇ）に従って、この化合物を、対応する環状アミン、例えばモルホリン、ピペラジンまたはメチル−ピペラジンで処理して、対応する式Ｉ−３の化合物を得るか、あるいは対応するアルコール、例えば２−ジメチルアミノエタノールまたはＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンで処理して、対応する式Ｉ−４の化合物を得る。
【００８２】
塩形成は、それ自体は既知であり、かついかなる当業者にも周知である方法に従って、室温で行う。無機酸との塩ばかりでなく、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが、そのような塩の例である。
【００８３】
下記のスキーム１〜４は、式Ｉの化合物を製造する方法を、より詳しく説明している。出発原料は、既知の化合物であるか、または当技術分野で既知の方法に従って製造し得る。
【００８４】
このスキームでは、下記の略号が用いられている：
ＤＩＰＥＡ：　　Ｎ−エチルジイソプロピル−アミン
ＥＤＣＩ：　　　１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド
ＨＯＢＴ：　　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＤＭＦ：　　　　ジメチルホルムアミド
ｍ−ＣＰＢＡ：　ｍ−クロロ過安息香酸
ＤＰＰＡ：　　　ジフェニルホスホリルアジド
【００８５】
【化４７】
2004514673.tif 000026
【００８６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′およびＲ４は、上記に示されている意味を有し、Ｒは、低級アルキルである。
【００８７】
【化４８】
2004514673.tif 000027
【００８８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４およびＹは、上記に示されている意味を有し、Ｒは、低級アルキルである。
【００８９】
【化４９】
2004514673.tif 000028
【００９０】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｘ、Ｙおよびｍは、上記に示されている意味を有し、Ａは、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２または式：
【００９１】
【化５０】
2004514673.tif 000029
【００９２】
で示される環状第三級アミンであり、Ｂは、低級アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２または式：
【００９３】
【化５１】
2004514673.tif 000030
【００９４】
であり、Ｒ５は、上記に示されているとおりである。
【００９５】
【化５２】
2004514673.tif 000031
【００９６】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３′、Ｒ４、Ｙおよびｍは、上記に示されている意味を有する。
【００９７】
前述したとおり、式Ｉの化合物、および薬学的に用い得るそれらの付加塩は、有用な薬理学的特性を有している。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体の拮抗物質である。
【００９８】
化合物を、下記に示す試験に従って調べた。試験化合物のＮＫ１受容体に対する親和性を、ヒトＮＫ１受容体を（セムリキウイルス発現系を用いて）感染させ、〔３Ｈ〕サブスタンスＰで放射線標識化した（最終濃度：０．６ｎＭ）ＣＨＯ細胞内のヒトＮＫ１受容体で評価した。結合アッセイを、ＢＳＡ（０．０４％）、ロイペプチン（８μｇ／ｍｌ）、ＭｎＣｌ２（３ｍＭ）およびホスホラミドン（２μＭ）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中で行った。結合アッセイは、膜懸濁液（１．２５ｘ１０５細胞／アッセイ管）２５０μｌ、置換剤の緩衝液０．１２５μｌ、および〔３Ｈ〕サブスタンスＰ１２５μｌからなっていた。置換曲線は、化合物の少なくとも７種類の濃度で決定した。アッセイ管を、室温で６０分間インキュベートし、その後、管の内容物を、ＰＥＩ（０．３％）に６０分間予備浸漬したＧＦ／Ｃフィルターで、減圧下急速にろ過し、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）２ｘ２ｍｌで洗浄した。フィルターに保持された放射能を、シンチレーション計数によって測定した。アッセイは、すべて、少なくとも２回の別個の実験で３度繰り返して行った。
【００９９】
ＮＫ−１受容体に対する、ｐＫｉとして示される親和性は、記載された化合物については６．００〜９．３８の範囲内にあった。
【０１００】
そのような化合物についてのｐＫｉの例を、下表に記載した：
【０１０１】
【表１】
2004514673.tif 000032
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に使用できる酸付加塩は、医薬、例えば、医薬製剤の形態として使用することができる。医薬製剤は、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で投与することができる。しかし、投与は、直腸内に、例えば、坐薬の剤形でも、あるいは非経口的に、例えば、注射液の剤形でも行うことができる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に使用できる酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤の製造用に、薬学的に不活性な無機または有機賦形剤を用いて加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤用の賦形剤として使用することができる。
【０１０４】
軟ゼラチンカプセル剤用に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。
【０１０５】
液剤およびシロップ剤の製造用に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
【０１０６】
注射液用に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。
【０１０７】
坐薬用に適切な賦形剤は、例えば、天然または硬化油、ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
【０１０８】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。それらは、更に別の治療上有益な物質を含有することもできる。
【０１０９】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させられる。一般に、経口投与の場合、１日用量は、１人当たり、一般式Ｉの化合物約１０〜１０００ｍｇが適当であるが、この用量の上限は、必要な場合はこれを超えることもできる。
【０１１０】
以下の実施例は本発明を説明するが、それを限定するものではない。すべての温度は、摂氏温度で与えられている。
【０１１１】
実施例１
２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ａ）２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル１５０ｍｌ中の４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル５．４０ｇ（２３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｏ−クレゾール３．２６ｇ（３０．１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３３０．２５ｇ（９２．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。懸濁液を氷水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させ、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル７．０ｇ（９９％）を得て、これを次の工程に直接用いた。
【０１１２】
ｂ）２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸
エタノール５０ｍｌ中の２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル７．０ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水３０ｍｌ中の水酸化ナトリウム１．３７ｇ（３４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶液のｐＨを、２５％ＨＣｌで１に調整した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。得られた固体を、ジイソプロピルエーテル１０ｍｌで２回粉砕し、ろ別し、乾燥させ、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸３．００ｇ（４７％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：２５７．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１１３】
ｃ）２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２６０ｍｌ中の２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸１．０ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン１．０ｍｌ（７．２４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール０．５５４ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩０．６９ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン１．１１ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌで希釈し、０．５Ｎ　ＨＣｌ５０ｍｌおよびＨ２Ｏ５０ｍｌで洗浄した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　４０：１）により精製し、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド１．８０ｇ（９６％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５１５（Ｍ＋）。
【０１１４】
実施例２
２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２７０ｍｌ中の２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド１．７０ｇ（３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（７０％）２．０３ｇ（８．２４ｍｍｏｌ）を５℃で加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液１５０ｍｌの添加後、層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル　９：１）により精製し、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド１．５０ｇ（８３％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
実施例３
２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ジオキサン１０ｍｌ中の２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン０．０８ｍｌ（０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌとＨ２Ｏ５０ｍｌとの間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　４０：１）により精製し、２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．１８ｇ（８８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
実施例４
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ジオキサン１０ｍｌ中の２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２５ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−ピペラジン０．１２ｍｌ（１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌとＨ２Ｏ５０ｍｌとの間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　１４０：１０：１）により精製し、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２ｇ（７７％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
実施例５
２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ジオキサン１０ｍｌ中の２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．３２ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン０．１２５ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌとＨ２Ｏ５０ｍｌとの間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　１１０：１０：１）により精製し、２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２５ｇ（７７％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
実施例６
２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ジオキサン１０ｍｌ中の２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２５ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ジメチルアミノエチルアミン０．１２５ｍｌ（１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌとＨ２Ｏ５０ｍｌとの間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　１４０：１０：１）により精製し、２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．１５ｇ（５９％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
実施例７
２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
アセトニトリル１０ｍｌ中の２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン０．０６６ｍｌ（０．５５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３０．５９５ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌとＨ２Ｏ５０ｍｌとの間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　１４０：１０：１）により精製し、２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．１２ｇ（５４％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
実施例８
２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
アセトニトリル１０ｍｌ中の２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．２５ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ジメチルアミノエタノール０．０６９ｍｌ（０．６８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３０．７４３ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌとＨ２Ｏ５０ｍｌとの間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　１４０：１０：１）により精製し、２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．１５ｇ（５９％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
実施例９
２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１ｃ）に記載されているものと同様の方法で、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸および（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミンから、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４３９．１（Ｍ＋）。
【０１２２】
実施例１０
２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２に記載されているものと同様の方法で、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミドおよび３−クロロ過安息香酸から、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
実施例１１
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド
実施例４に記載されているものと同様の方法で、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミドおよび１−メチル−ピペラジンから、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
実施例１２
２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミド
実施例８に記載されているものと同様の方法で、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミドおよび２−ジメチルアミノエタノールから、２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
実施例１３
２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１ｃに記載されているものと同様の方法で、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸および（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミンから、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
実施例１４
２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２に記載されているものと同様の方法で、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび３−クロロ過安息香酸から、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
実施例１５
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例４に記載されているものと同様の方法で、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび１−メチル−ピペラジンから、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
実施例１６
２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例８に記載されているものと同様の方法で、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび２−ジメチルアミノエタノールから、２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
実施例１７
２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド
実施例１ｃ）に記載されているものと同様の方法で、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸および３，５−ジクロロベンジルアミンから、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミドを明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４３３（Ｍ＋）。
【０１３０】
実施例１８
２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド
実施例２に記載されているものと同様の方法で、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミドおよび３−クロロ過安息香酸から、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
実施例１９
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド
実施例４に記載されているものと同様の方法で、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミドおよび１−メチル−ピペラジンから、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
実施例２０
２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中の２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド０．６ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）０．０９６ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。０℃でヨウ化メチル０．１８ｍｌ（２．９ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ５０ｍｌと、ブライン５０ｍｌとＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌとの間で分配した。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル　１９：１）により精製し、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミド０．５ｇ（６１％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４４７．１（Ｍ＋）。
【０１３３】
実施例２１
２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロベンジル）−メチル−アミド
実施例２に記載されているものと同様の方法で、２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミドおよび３−クロロ過安息香酸から、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
実施例２２
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミド
実施例４に記載されているものと同様の方法で、２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミドおよび１−メチル−ピペラジンから、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
実施例２３
２−メチルスルファニル−４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例ｌａ）に記載されているものと同様の方法で、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびフェノールから、２−メチルスルファニル−４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得て、これを実施例１ｂ）に記載されているようにけん化し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンと反応させ、実施例１ｃ）に記載されているように、２−メチルスルファニル−４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＴＳＰ）：５０１（Ｍ＋）。
【０１３６】
実施例２４
２−メタンスルホニル−４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２に記載されているものと同様の方法で、２−メチルスルファニル−４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび３−クロロ過安息香酸から、２−メタンスルホニル−４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＴＳＰ）：５３３（Ｍ＋）。
【０１３７】
実施例２５
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例４に記載されているものと同様の方法で、２−メタンスルホニル−４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび１−メチル−ピペラジンから、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
実施例２６
４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例ｌａ）に記載されているものと同様の方法で、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルおよび２−クロロフェノールから、４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得て、これを実施例１ｂ）に記載されているようにけん化し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンと反応させ、実施例１ｃ）に記載されているように、４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
実施例２７
４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２に記載されているものと同様の方法で、４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび３−クロロ過安息香酸から、４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例２８
４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例４に記載されているものと同様の方法で、４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび１−メチル−ピペラジンから、４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
実施例２９
４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１ａ）に記載されているものと同様の方法で、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルおよび２−メトキシフェノールから、４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得て、これを実施例１ｂ）に記載されているようにけん化し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンと反応させ、実施例１ｃ）に記載されているように、４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
実施例３０
４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２に記載されているものと同様の方法で、４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび３−クロロ過安息香酸から、４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
実施例３１
４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例４に記載されているものと同様の方法で、４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび１−メチル−ピペラジンから、４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
実施例３２
２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例６に記載されているものと同様の方法で、４−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび２−ジメチルアミノエチルアミンから、２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
実施例３３
４−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例１ａ）に記載されているものと同様の方法で、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルおよび４−フルオロ−フェノールから、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得て、これを実施例１ｂ）に記載されているようにけん化し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンと反応させて、実施例１ｃ）に記載されているように、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
実施例３４
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例２に記載されているものと同様の方法で、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび３−クロロ過安息香酸から、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
実施例３５
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例４に記載されているものと同様の方法で、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび１−メチル−ピペラジンから、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５７１（Ｍ＋）。
【０１４８】
実施例３６
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例５に記載されているものと同様の方法で、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよびピペラジンから、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
実施例３７
２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例６に記載されているものと同様の方法で、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよびジメチルアミノエチルアミンから、２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
実施例３８
２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例８に記載されているものと同様の方法で、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドおよび２−ジメチルアミノエタノールから、２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
実施例３９
２−ピリジン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ａ）４−クロロ−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＰＯＣｌ３２０ｍｌ中の４−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５カルボン酸エチルエステル４．７８ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、氷水１００ｍｌに注入した。溶液のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で８に調整した。水相をＣＨ２Ｃｌ２８０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　４０：１）により精製し、４−クロロ−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル４．３４ｇ（８４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６３．１（Ｍ＋）。
【０１５２】
ｂ）２−ピリジン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル１５ｍｌ中の４−クロロ−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル０．６ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）と、ｏ−クレゾール０．２７ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３２．９７ｇ（９．１０ｍｍｏｌ）との懸濁液を、室温で１７時間撹拌した。懸濁液をＨ２Ｏ１５０ｍｌに注入し、酢酸エチル９０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ　１００：１）により精製し、２−ピリジン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル０．７４ｇ（９７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３３５．１（Ｍ＋）。
【０１５３】
ｃ）２−ピリジン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸
エタノール２０ｍｌ中の２−ピリジン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル０．７０ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水１０ｍｌ中の水酸化ナトリウム０．１２ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨを、２５％ＨＣｌで３に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。得られた固体を、エタノール１０ｍｌで２回粉砕し、ろ過し、乾燥し、２−ピリジン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸０．６０ｇ（９４％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３０７．１（Ｍ＋）。
【０１５４】
ｄ）２−ピリジン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌ中の２−ピリジン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸０．３５ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン０．３２ｍｌ（２．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール０．１５ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミドヒドロクロリド０．２２ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン０．３３ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌで希釈し、Ｈ２Ｏ５０ｍｌで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　１９：１）により精製し、２−ピリジン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．３３ｇ（５３％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例４０
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例３９ｂ）に記載されているものと同様の方法で、４−クロロ−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルおよび４−フルオロフェノールから、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得て、これを実施例３９ｃ）に記載されているようにけん化し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンと反応させ、実施例３９ｄ）に記載されているように、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例４１
２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例３９ｂ）に記載されているものと同様の方法で、４−クロロ−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびｏ−クレゾールから、２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得て、これを実施例３９ｃ）に記載されているようにけん化し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンと反応させ、実施例３９ｄ）に記載されているように、２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４８３（Ｍ＋）。
【０１５７】
実施例４２
２−フェニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
実施例３９ｂ）に記載されているものと同様の方法で、４−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルおよびｏ−クレゾールから、２−フェニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得て、これを実施例３９ｃ）に記載されているようにけん化し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンと反応させ、実施例３９ｄ）に記載されているように、２−フェニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
実施例４３
４−ｏ−トリルオキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ａ）４−ヒドロキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸エチルエステル
エタノール中のナトリウムエトキシドの新しく調製した溶液〔エタノール２０ｍｌ中のＮａ０．４４ｇ（１８．９２ｍｍｏｌ）から調製〕に、ピリミジン−２−カルボキサミジンヒドロクロリド１．５０ｇ（９．４６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ジエチルエトキシメチレンマロナート１．８９ｍｌ（９．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた懸濁液を１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ２０ｍｌの添加後、ｐＨを５に調整し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、ジイソプロピルエーテル５ｍｌで粉砕し、ろ別し、乾燥し、４−ヒドロキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸エチルエステル１．６２ｇ（７０％）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２４６．１（Ｍ＋）。
【０１５９】
ｂ）４−クロロ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸エチルエステル　ＰＯＣｌ３１６ｍｌ中の４−ヒドロキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸エチルエステル１．６２ｇ（６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、氷水１００ｍｌに注入した。溶液のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で８に調整した。水相をＣＨ２Ｃｌ２８０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　９５：５）により精製し、４−クロロ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸エチルエステル１．４３ｇ（８２％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６４．１（Ｍ＋）。
【０１６０】
ｃ）４−ｏ−トリルオキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル３５ｍｌ中の４−クロロ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸エチルエステル１．４３ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｏ−クレゾール０．５ｇ（７．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３７．０ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１４時間撹拌した。懸濁液を氷水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　１９：１）により精製し、４−ｏ−トリルオキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸エチルエステル０．９６ｇ（５３％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
ｄ）４−ｏ−トリルオキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸
エタノール１５ｍｌ中の４−ｏ−トリルオキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸エチルエステル０．３３ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、０．４Ｎ　ＮａＯＨ３．６８ｍｌを加え、得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨを、１Ｎ　ＨＣｌで４に調整した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。得られた固体を、ジエチルエーテルで２回粉砕し、ろ別し、乾燥し、４−ｏ−トリルオキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸０．２６ｇ（８５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：３０７．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６２】
ｅ）４−ｏ−トリルオキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２１５ｍｌ中の４−ｏ−トリルオキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸０．２５ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン０．２３ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール０．１３ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩０．１６ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）メチル−アミン０．２５ｇ（１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌで希釈し、０．５Ｎ　ＨＣｌ５０ｍｌおよびＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　１９：１）により精製し、４−ｏ−トリルオキシ−〔２，２′〕ビピリミジニル−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．３９ｇ（８６％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
実施例４４
２−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ジオキサン４０ｍｌ中の２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．７９ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、チオモルホリン０．３４ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌとＨ２Ｏ５０ｍｌとの間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　４０：１）により精製し、２−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．４８ｇ（５９％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
実施例４５
２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２２５ｍｌ中の２−チオモルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミドの溶液に、３−クロロ過安息香酸（７０％）０．４８ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）を、５℃で加え、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液５０ｍｌの添加後、層を分離し、有機相を、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル　４：１）により精製し、２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド０．４２ｇ（９１％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６０２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
実施例４６
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド
ａ）（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
ＴＨＦ２５ｍｌ中の２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸１．９０ｇ（６．８８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン０．９５ｍｌ（６．８８ｍｍｏｌ）とｔ−ブタノール１．２９ｍｌ（１．３７ｍｍｏｌ）との溶液に、ジフェニルホスホリルアジド１．４７ｍｌ（６．８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、１２時間加熱還流した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２８０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２、酢酸エチル　４０：１）により精製し、（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル１．７０ｇ（７１％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
ｂ）メチル−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中の（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル１．６０ｇ（４．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム０．２５ｇ（６．４ｍｍｏｌ）（鉱油中６０％分散液）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。０℃で、ヨウ化メチル０．４８ｍｌ（７．８３ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を、氷水１００ｍｌに注入し、ＣＨ２Ｃｌ２８０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル　１９：１）により精製し、メチル−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．６０ｇ（９８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３６１（Ｍ＋）
【０１６７】
ｃ）メチル−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌ中のメチル−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル１．６０ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、反応混合物を、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注入し、溶液のｐＨを、１Ｎ　ＮａＯＨ溶液で１０に調整した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２８０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させ、メチル−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−アミン１．１０ｇ（９５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６１（Ｍ＋）。
【０１６８】
ｄ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍｌ中のメチル−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−アミン１．１０ｇ（４．２１ｍｏｌ）とＮ−エチルジイソプロピルアミン１．４４ｍｌ（８．４２ｍｍｏｌ）との溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌ中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリド１．８７ｇ（５．８９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、０．５Ｎ　ＮａＯＨ溶液５０ｍｌに注入した。相を分離し、水相を、ＣＨ２Ｃｌ２８０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル　２：１）により精製し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド２．１０ｇ（９２％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例４７
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２８０ｍｌ中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド２．００ｇ（３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸２．２６ｇ（９．２０ｍｍｏｌ）（７０％）を５℃で加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液１５０ｍｌの添加後、層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル　１９：１）により精製し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド１．９０ｇ（８３％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５７５（Ｍ＋）。
【０１７０】
実施例４８
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド
ジオキサン１０ｍｌ中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．２ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン０．０７６ｍｌ（０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌと飽和ＮａＨＣＯ３溶液５０ｍｌとの間で分配した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール　５０：１）により精製し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド０．１７ｇ（８４％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
実施例４９
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド
ジオキサン１０ｍｌ中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．２２ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−ピペラジン０．１０６ｍｌ（０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌと飽和ＮａＨＣＯ３溶液５０ｍｌとの間で分配した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　１１０：１０：１）により精製し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド０．１１ｇ（４８％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
実施例５０
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド
ジオキサン１０ｍｌ中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．３０ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン０．１１２ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌと飽和ＮａＨＣＯ３溶液５０ｍｌとの間で分配した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　１４０：１０：１）により精製し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド０．２０ｇ（６６％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例５１
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ジオキサン１０ｍｌ中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．２５ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ジメチルアミノエチルアミン０．１１９ｍｌ（１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌと飽和ＮａＨＣＯ３溶液５０ｍｌとの間で分配した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨ　１４０：１０：１）により精製し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．２０ｇ（７９％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
実施例５２
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド
アセトニトリル２０ｍｌ中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン０．１２６ｍｌ（１．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３１．１３ｇ（３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌとＨ２Ｏ５０ｍｌとの間で分配した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　４０：１）により精製し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−イソブチルアミド０．３０ｇ（６９％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
実施例５３
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
アセトニトリル１０ｍｌ中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．２５ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ジメチルアミノエタノール０．０６６ｍｌ（０．６５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３０．７０ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌとＨ２Ｏ５０ｍｌとの間で分配した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　１１０：１０：１）により精製し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．１８ｇ（７１％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例５４
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
アセトニトリル２０ｍｌ中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．３０ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ジメチルアミノプロパノール０．０６１ｍｌ（０．７８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３０．８５ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌとＨ２Ｏ５０ｍｌとの間で分配した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　１４０：１０：１）により精製し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド０．２０ｇ（６４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
実施例５５
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例４６ａ）に記載されているものと同様の方法で、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸、ジフェニルホスホリルアジドおよびｔ−ブタノールから、〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル）を得て、これを、実施例４３ｂ）ｃ）に従って、ヨウ化メチルでメチル化し、次いでトリフルオロ酢酸で脱保護した。得られた〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕メチル−アミンを、実施例４３ｅ）に記載されているように、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリドで処理し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：５４７（Ｍ＋）。
【０１７８】
実施例５６
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例４７に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよび３−クロロ過安息香酸から、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例５７
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例４８に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよびモルホリンから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例５８
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例４９に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよび１−メチル−ピペラジンから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例５９
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例５０に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよびピペラジンから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例６０
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例５１に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよび２−ジメチルアミノエチルアミンから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例６１
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例５２に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例６２
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例５３に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよび２−ジメチルアミノエタノールから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例６３
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例５４に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよび２−ジメチルアミノプロパノールから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
実施例６４
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例４６ａ）に記載されているものと同様の方法で、４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸、ジフェニルホスホリルアジドおよびｔ−ブタノールから、〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを得て、これを、実施例４３ｂ）ｃ）に従って、ヨウ化メチルでメチル化し、次いでトリフルオロ酢酸で脱保護した。得られた〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−メチル−アミンを、実施例４３ｅ）に記載されているように、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリドで処理し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
実施例６５
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例４７に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよび３−クロロ過安息香酸から、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例６６
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例４８に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよびモルホリンから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例６７
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例４９に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよび１−メチル−ピペラジンから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例６８
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例５０に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよびピペラジンから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例６９
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例５２に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例７０
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例５３に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよび２−ジメチルアミノエタノールから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例７１
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
実施例５４に記載されているものと同様の方法で、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドおよび２−ジメチルアミノプロパノールから、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−〔２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル〕−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例７２
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミドａ）（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
ＴＨＦ５０ｍｌ中の２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸２．５０ｇ（１０．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．４３ｍｌ（１０．２４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール１．９ｍｌ（２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド２．２ｍｌ（１０．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、１２時間加熱還流した。溶媒の蒸発後、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２８０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　４０：１）により精製し、（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル１．８３ｇ（５６％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
ｂ）メチル−（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中の（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル１．８３ｇ（５．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム０．３５ｇ（６８．７ｍｍｏｌ）（鉱油中６０％分散液）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。０℃で、ヨウ化メチル０．６５ｍｌ（１０．４ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を、氷水１００ｍｌに注入し、ＣＨ２Ｃｌ２８０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル　４０：１）により精製し、メチル−（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル１．９０ｇ（９９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
ｃ）メチル−（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２２５ｍｌ中のメチル−（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル１．９０ｇ（５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、反応混合物を、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、氷水に注入し、溶液のｐＨを、１Ｎ　ＮａＯＨ溶液で１０に調整した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２８０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させ、メチル−（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−アミン０．９５ｇ（７２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２２９．２（Ｍ＋）。
【０１９７】
ｄ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２１５ｍｌ中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド０．４ｇ（１．７４ｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン０．６ｍｌ（３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌ中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリド０．７８ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、０．５Ｎ　ＮａＯＨ溶液５０ｍｌに注入した。相を分離し、水相を、ＣＨ２Ｃｌ２８０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　４０：１）により精製し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド０．８２ｇ（９４％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例７３
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミド
実施例７２ａ）に記載されているものと同様の方法で、２−フェニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−カルボン酸、ジフェニルホスホリルアジドおよびｔ−ブタノールから、（２−フェニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを得て、これを、実施例７２ｂ）ｃ）に従って、ヨウ化メチルでメチル化し、次いでトリフルオロ酢酸で脱保護した。得られたメチル−（２−フェニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−アミンを、実施例７２ｅ）に記載されているように、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオニルクロリドで処理し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−ｏ−トリルオキシ−ピリミジン−５−イル）−イソブチルアミドを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例Ａ
2004514673.tif 000033
【０２００】
実施例Ｂ
2004514673.tif 000034
【０２０１】
作用物質、乳糖およびトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次いで粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えて十分に混ぜた。混合物を機械で硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０２０２】
実施例Ｃ
2004514673.tif 000035
【０２０３】
坐薬用賦形剤をガラスまたはスチールの容器中で溶かし、十分に混ぜて４５℃に冷却した。そこですぐに、微粉末状の作用物質をそこに加え、完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐薬の型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐薬を型から外して、パラフィン紙または金属箔に個別に包装した。
【国際公開パンフレット】
2004514673.tif 000059
2004514673.tif 000060
2004514673.tif 000061
2004514673.tif 000062
2004514673.tif 000063
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2004514673.tif 000068
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2004514673.tif 000112
2004514673.tif 000113
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004514673.tif 000114
【国際調査報告】
2004514673.tif 000115
2004514673.tif 000116