(57)【要約】炎症性および免疫性の症状および疾病の治療に有用な化合物、組成物、および方法をここに提供する。特に、本発明はケモカイン受容体の発現および／または機能を調節する化合物を提供する。当方法は炎症および免疫調節障害および疾患、例えば多発性硬化症、慢性関節リウマチ、およびＩ型糖尿病の治療に有用である。
2004536796.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)を有する化合物。
【化１】
2004536796.tif 000342
［式中、
Xは、結合、-C(O)-、-C(R5)(R6)-、-C(R5)=、-S(O)-、-S(O)2-及び-N=からなる群から選択されるメンバーであり、
Zは、結合、-N=、-O-、-S-、-N(R17)-及び-C(R7)=からなる群から選択されるメンバーであるが、X及びZが共に結合であることはなく、
Lは、結合、C(O)-(C1-C8)アルキレン、(C1-C8)アルキレン及び(C2-C8)ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり、
Qは、結合、(C1-C8)アルキレン、(C2-C8)ヘテロアルキレン、-C(O)-、-OC(O)-、-N(R8)C(O)-、-CH2CO-、-CH2SO-及び-CH2SO2-からなる群から選択されるメンバーであり、
場合によってL及びQは共に結合して１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環基を形成し、
R1及びR2は独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであるか、あるいは場合によって組み合わさって環上に０〜２個のヘテロ原子を有する３員から８員の環を形成し、
場合によってR2及びLは共に結合して１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環基を形成し、
R3は、ヒドロキシ、(C1-C8)アルコキシ、アミノ、(C1-C8)アルキルアミノ、ジ(C1-C8)アルキルアミノ、(C2-C8)ヘテロアルキル、(C3-C9)ヘテロシクリル、(C1-C8)アシルアミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、ヘテロアリール、-CONR9R10及び-CO2R11からなる群から選択されるメンバーであり、
R4は、(C1-C20)アルキル、(C2-C20)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C6)ヘテロアルキル、アリール(C1-C6)アルキル及びアリール(C2-C6)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
R5及びR6はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択されるメンバーであるか、あるいは場合によってR5及びR6は組み合わさって３員から７員の環を形成し、
R7及びR8はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択されるメンバーであり、
R9、R10及びR11はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル及びアリール(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
Y1及びY2はそれぞれ独立して-C(R12)=、-N=、-O-、-S-及び-N(R13)-からなる群から選択されるメンバーであり、
Y3はN及びCからなる群から選択されるメンバーであり、ここでこの炭素原子はZまたはY4のいずれかと二重結合をしており、そして
Y4は-N(R14)-、-C(R14)=、-N=及び-N(R14)-C(R15)(R16)-からなる群から選択されるメンバーであり、
R12はそれぞれが独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択されるメンバーであるか、あるいは場合によって、Y1及びY2が共に-C(R12)=である時に、２個のR12基が組み合わさって置換または非置換の５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することがあり、またはY1が-C(R12)=でありXが-C(R5)=または-C(R5)(R6)-である時に、R12及びR5が組み合わさって置換または非置換の５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することがあり、
R13はH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル及びアリール(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
R14は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル、アリール(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール(C1-C8)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択されるメンバーであり、
R15及びR16はそれぞれ独立してH、（C1-C8)アルキル及び(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
R17はH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル及びアリール(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであるか、あるいは場合によってY2が-C(R12)=または-N(R13)-である時に、R17がR12またはR13と組み合わさって置換または非置換の５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することがあり、
Y3を含む環系がキナゾリノンまたはキノリノン環系であり、R4-Q-が置換または非置換の(C5-C15)アルキルである場合には、R3-L-は-NR'R''に結合した置換若しくは非置換の(C2-C8)アルキレンまたは置換若しくは非置換の(C2-C8)ヘテロアルキレン以外のものであり、ここでR'及びR''は独立して水素及び(C1-C8)アルキルからなる群から選択されるものであり、あるいは場合によってそれぞれが結合している窒素原子と組み合わさって５員、６員または７員の環を形成するものである。］
【請求項２】
Y4が-N(R14)-であり、R14がアリール及びヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Xが-C(O)-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Zが-N=である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Y1及びY2がそれぞれ-C(R12)=であり、２個のR12基が合わせて融合した６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Xが-C(O)-であり、Zが-N=であり、Y3がCであり、Y1及びY2がそれぞれ-C(R12)=である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
２個のR12基が合わせて融合した６員の置換または非置換のアリール環若しくはヘテロアリール環を形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Y4が-N(R14)-である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Y4が-C(R14)=である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Y4が-N(R14)-である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Y4が-C(R14)=である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Lが(C1-C8)アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Qが-C(O)-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
R4が(C5-C15)アルキル、置換または非置換のフェニル及びビフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
R3が(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルキルアミノ、ジ(C1-C8)アルキルアミノ、(C2-C8)ヘテロアルキル、(C3-C9)ヘテロシクリル、(C1-C8)アシルアミノ、シアノ、ヘテロアリール、-CONR9R10及び-CO2R11からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
R1及びR2が独立してH及び(C1-C4)アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Y3がCであり、この炭素原子がZと二重結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Xが-C(R5)(R6)-であり、Y4が-N(R14)-であり、R14が置換または非置換のアリール若しくはヘテロアリールであり、Y3がCであり、Zが-N=であり、そしてY1及びY2がそれぞれ-C(R12)=である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Xが-CH2-であり、R12基が合わせて置換または非置換のアリール環若しくはヘテロアリール環を形成する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Xが-C(R5)=であり、Y4が-C(R14)=であり、R14が置換または非置換のアリール若しくはヘテロアリールであり、Y3がCであり、Zが-N=であり、そしてY1及びY2がそれぞれ-C(R12)=である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
R1がHである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Xが結合であり、Y4が-N(R14)-であり、R14が置換または非置換のアリール若しくはヘテロアリールであり、Y3がCであり、Zが-N=であり、そしてY1及びY2がそれぞれ-C(R12)=である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
R12基が合わせて置換または非置換のアリール若しくはヘテロアリール環を形成する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
R1がHである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Xが-C(R5)=であり、Y4が-C(R14)=であり、R14が置換または非置換のアリール若しくはヘテロアリールであり、Y3がCであり、Zが-C(R7)=であり、そしてY1及びY2がそれぞれ-C(R12)=である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
R5及びR12が合わせて５員または６員の置換または非置換アリール環若しくはヘテロアリール環を形成する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
R1がHである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Xが結合であり、Zが-N=または-N(R17)-であり、Y4が-C(R14)=であり、R14が置換または非置換のアリール若しくはヘテロアリールであり、Y1が-O-、-S-及び-N(R13)-からなる群から選択され、そしてY2が-C(R12)=である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Y1が-O-であり、Zが-N=である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Y1が-S-であり、Zが-N=である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Y1が-N(R13)-であり、Zが-N=である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Xが-SO2-であり、Y4が-N(R14)-であり、R14が置換または非置換のアリール若しくはヘテロアリールであり、Y3がCであり、Zが-N=または-C(R7)=であり、そしてY1及びY2がそれぞれ-C(R12)=である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
R1がHである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Xが結合であり、Zが-O-、-S-または-N(R17)-であり、Y1が-N=または-N(R13)-であり、Y2が-C(R12)=であり、Y4が-C(R14)=であり、R14が置換または非置換のアリール若しくはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Y1が-N=であり、Zが-O-である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Y1が-N=であり、Zが-S-である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Zが-N(R17)-である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
R1がHである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
Xが結合であり、Y1が-N(R13)-または=N-であり、Y2が-C(R12)=であり、Y3がCであり、Y4が-C(R14)=であり、R14は置換または非置換のアリール若しくはヘテロアリールであり、Zは-N(R17)-または=N-であるが、Y1及びZが共に=N-であることはない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Xが結合であり、Y1及びY2がそれぞれ独立して-C(R12)=であり、Y3がCであり、Y4が-C(R14)=であり、R14が置換または非置換のアリール若しくはヘテロアリールであり、Zが-N(R17)-、-O-または-S-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
２個のR12基が合わせて融合した５員または６員の置換または非置換のアリール環若しくはヘテロアリール環を形成する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Xが-C(O)-であり、Y1が-N(R13)-であり、Y2が-N=であり、Y3がCであり、Y4が-N(R14)-であり、R14が置換または非置換のアリール若しくはヘテロアリールであり、そしてZが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
R1がHである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Xが-C(O)-であり、Zが-N(R17)-であり、R17が置換または非置換のアリール若しくはヘテロアリールであり、Y1及びY2がそれぞれ独立して-C(R12)=であり、Y3がCであり、そしてY4が-N=である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
R1がHである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
X及びZが-N=であり、Y1及びY2がそれぞれ独立して-C(R12)=であり、Y3がCであり、Y4が-C(R14)=であり、R14が置換または非置換のアリール若しくはヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
R1がHである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Xが-C(O)-であり、Y4が-N(R14)-C(R5)(R6)-であり、R14が置換または非置換のアリール若しくはヘテロアリールであり、Y1及びY2がそれぞれ独立して-C(R12)=であり、Y3がCであり、そしてZが-N=である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
R1がHである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Y3を含む環系が、キノリン、キナゾリン、ナフタレン、キノリノン、キナゾリノン、トリアゾリノン、ピリミジン-4-オン、ベンゾイミダゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン及びベンゾジアゼピンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
式(III)を有する請求項１記載の化合物。
【化２】
2004536796.tif 000343
［式中、
A4はCまたはNであり、
Xは-CO-、-CH2-または結合であり、
R1及びR2はそれぞれ独立してH及び(C1-C4)アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
R14はフェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル及びピリミジニルからなる群から選択される、置換されているか若しくは置換されていないメンバーであり、
Qは-CO-であり、
Lは(C1-C8)アルキレンであり、
nは０〜４の整数であり、そして
Raはそれぞれ独立してハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-N3、-CH(Ph)2、パーフルオロ(C1-C4)アルコキシ、及びパーフルオロ(C1-C4)アルキルからなる群から選択され、ここでR'、R''及びR'''はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、(置換されていないアリール)-(C1-C4)アルキル、及び(置換されていないアリール)オキシ-(C1-C4)アルキルからなる群から選択される。］
【請求項５２】
Xが-C(O)-である、請求項５１記載の化合物。
【請求項５３】
Xが-CH2-である、請求項５１記載の化合物。
【請求項５４】
Xが結合である、請求項５１記載の化合物。
【請求項５５】
R4が置換された若しくは置換されていないベンジルであり、置換基がハロゲン、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C4)アルコキシ、シアノ、ニトロ、及びフェニルからなる群から選択される、請求項５１記載の化合物。
【請求項５６】
R14が置換されたフェニル、置換されたピリジル、置換されたチアゾリル及び置換されたチエニルからなる群から選択され、置換基がシアノ、ハロゲン、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、CONH2、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５７】
R14が置換されたフェニルであり、置換基がシアノ、ハロゲン、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、CONH2、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５８】
R4が置換された若しくは置換されていないベンジルであり、その置換基がハロゲン、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C4)アルコキシ、シアノ、ニトロ及びフェニルからなる群から選択され、R14が置換されたフェニルであり、その置換基がシアノ、ハロゲン、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、CONH2、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５９】
R1がメチル、エチル及びプロピルからなる群から選択され、R2が水素である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６０】
R1及びR2がそれぞれメチルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６１】
R3が(C1-C8)アルコキシ、アミノ、(C1-C8)アルキルアミノ、ジ(C1-C8)アルキルアミノ、(C2-C8)ヘテロアルキル、(C3-C9)ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６２】
R3が置換された若しくは置換されていないピリジル及び置換された若しくは置換されていないイミダゾリルからなる群から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６３】
Lが(C1-C4)アルキレンである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６４】
Xが-CO-であり、R1及びR2がそれぞれ独立してH、メチル及びエチルからなる群から選択され、R14がフェニルであり、Lがメチレン、エチレンまたはプロピレンであり、R3が置換された若しくは置換されていないピリジル及び置換された若しくは置換されていないイミダゾリルからなる群から選択され、R4が置換された若しくは置換されていないベンジルであり、その置換基はハロゲン、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C4)アルコキシ、シアノ、ニトロ、及びフェニルからなる群から選択され、Raはそれぞれハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、パーフルオロ(C1-C4)アルコキシ、及びパーフルオロ(C1-C4)アルキルからなる群から選択され、R'、R''及びR'''はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、(置換されていないアリール)-(C1-C4)アルキル、及び(置換されていないアリール)オキシ-(C1-C4)アルキルからなる群から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６５】
上記化合物が以下の化合物からなる群から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【化３】
2004536796.tif 000344
【請求項６６】
製薬上許容される担体または賦形剤と式(I)を有する化合物を含有する医薬組成物。
【化４】
2004536796.tif 000345
［式中、
Xは、結合、-C(O)-、-C(R5)(R6)-、-C(R5)=、-S(O)-、-S(O)2-及び-N=からなる群から選択されるメンバーであり、
Zは、結合、-N=、-O-、-S-、-N(R17)-及び-C(R7)=からなる群から選択されるメンバーであるが、X及びZが共に結合であることはなく、
Lは、結合、C(O)-(C1-C8)アルキレン、(C1-C8)アルキレン及び(C2-C8)ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり、
Qは、結合、(C1-C8)アルキレン、(C2-C8)ヘテロアルキレン、-C(O)-、-OC(O)-、-N(R8)C(O)-、-CH2CO-、-CH2SO-及び-CH2SO2-からなる群から選択されるメンバーであり、
場合によってL及びQは共に結合して１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環基を形成し、
R1及びR2は独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであるか、あるいは場合によって組み合わさって環上に０〜２個のヘテロ原子を有する３員から８員の環を形成し、
場合によってR2及びLは共に結合して１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環基を形成し、
R3は、ヒドロキシ、(C1-C8)アルコキシ、アミノ、(C1-C8)アルキルアミノ、ジ(C1-C8)アルキルアミノ、(C2-C8)ヘテロアルキル、(C3-C9)ヘテロシクリル、(C1-C8)アシルアミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、ヘテロアリール、-CONR9R10及び-CO2R11からなる群から選択されるメンバーであり、
R4は、(C1-C20)アルキル、(C2-C20)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C6)ヘテロアルキル、アリール(C1-C6)アルキル及びアリール(C2-C6)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
R5及びR6はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択されるメンバーであるか、あるいは場合によってR5及びR6は組み合わさって３員から７員の環を形成し、
R7及びR8はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択されるメンバーであり、
R9、R10及びR11はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル及びアリール(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
Y1及びY2はそれぞれ独立して-C(R12)=、-N=、-O-、-S-及び-N(R13)-からなる群から選択されるメンバーであり、
Y3はN及びCからなる群から選択されるメンバーであり、ここでこの炭素原子はZまたはY4のいずれかと二重結合をしており、そして
Y4は-N(R14)-、-C(R14)=、-N=及び-N(R14)-C(R15)(R16)-からなる群から選択されるメンバーであり、
R12はそれぞれが独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択されるメンバーであるか、あるいは場合によって、Y1及びY2が共に-C(R12)=である時に、２個のR12基が組み合わさって置換または非置換の５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することがあり、またはY1が-C(R12)=でありXが-C(R5)=または-C(R5)(R6)-である時に、R12及びR5が組み合わさって置換または非置換の５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することがあり、
R13はH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル及びアリール(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
R14は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル、アリール(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール(C1-C8)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択されるメンバーであり、
R15及びR16はそれぞれ独立してH、（C1-C8)アルキル及び(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
R17はH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル及びアリール(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであるか、あるいは場合によってY2が-C(R12)=または-N(R13)-である時に、R17がR12またはR13と組み合わさって置換または非置換の５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することがあり、
Y3を含む環系がキナゾリノンまたはキノリノン環系であり、R4-Q-が置換または非置換の(C5-C15)アルキルである場合には、R3-L-は-NR'R''に結合した置換若しくは非置換の(C2-C8)アルキレンまたは置換若しくは非置換の(C2-C8)ヘテロアルキレン以外のものであり、ここでR'及びR''は独立して水素及び(C1-C8)アルキルからなる群から選択されるものであり、あるいは場合によってそれぞれが結合している窒素原子と組み合わさって５員、６員または７員の環を形成するものである。］
【請求項６７】
Y4が-N(R14)-であり、R14がアリール及びヘテロアリールからなる群から選択される、請求項６６に記載の組成物。
【請求項６８】
Xが-C(O)-である、請求項６６に記載の組成物。
【請求項６９】
Zが-N=である、請求項６６に記載の組成物。
【請求項７０】
Y1及びY2がそれぞれ-C(R12)=であり、２個のR12基が組み合わさって融合した６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成する、請求項６６に記載の組成物。
【請求項７１】
Xが-C(O)-であり、Zが-N=であり、Y3がCであり、Y1及びY2がそれぞれ-C(R12)=であり、２個のR12基が組み合わさって融合した６員の置換された若しくは置換されていないアリール環またはヘテロアリール環を形成する、請求項６６に記載の組成物。
【請求項７２】
Lが(C1-C8)アルキレンである、請求項６６に記載の組成物。
【請求項７３】
Qが-C(O)-である、請求項６６に記載の組成物。
【請求項７４】
R4が(C5-C15)アルキル、置換された若しくは置換されていないフェニル及びビフェニルからなる群から選択される、請求項６６に記載の組成物。
【請求項７５】
R3が(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルキルアミノ、ジ(C1-C8)アルキルアミノ、(C2-C8)ヘテロアルキル、(C3-C9)ヘテロシクリル、(C1-C8)アシルアミノ、シアノ、ヘテロアリール、-CONR9R10及び-CO2R11からなる群から選択される、請求項６６に記載の組成物。
【請求項７６】
R1及びR2が独立してH及び(C1-C4)アルキルからなる群から選択される、請求項６６に記載の組成物。
【請求項７７】
Y3がCであり、この炭素原子がZと二重結合している、請求項６６に記載の組成物。
【請求項７８】
Y3を含む環系が、キノリン、キナゾリン、ナフタレン、キノリノン、キナゾリノン、トリアゾリノン、ピリミジン-4-オン、ベンゾイミダゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン及びベンゾジアゼピンからなる群から選択される、請求項６６に記載の組成物。
【請求項７９】
化合物が式(III)を有するものである、請求項６６記載の組成物。
【化５】
2004536796.tif 000346
［式中、
A4はCまたはNであり、
Xは-CO-、-CH2-または結合であり、
R1及びR2はそれぞれ独立してH及び(C1-C4)アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
R14はフェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル及びピリミジニルからなる群から選択される、置換されているか若しくは置換されていないメンバーであり、
Qは-CO-であり、
Lは(C1-C8)アルキレンであり、
nは０〜４の整数であり、そして
Raはそれぞれ独立してハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-N3、-CH(Ph)2、パーフルオロ(C1-C4)アルコキシ、及びパーフルオロ(C1-C4)アルキルからなる群から選択され、ここでR'、R''及びR'''はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、(置換されていないアリール)-(C1-C4)アルキル、及び(置換されていないアリール)オキシ-(C1-C4)アルキルからなる群から選択される。］
【請求項８０】
Xが-C(O)-である、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８１】
Xが-CH2-である、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８２】
Xが結合である、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８３】
R4が置換された若しくは置換されていないベンジルであり、その置換基がハロゲン、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C4)アルコキシ、シアノ、ニトロ、及びフェニルからなる群から選択される、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８４】
R14が置換されたフェニル、置換されたピリジル、置換されたチアゾリル及び置換されたチエニルからなる群から選択され、置換基がシアノ、ハロゲン、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、CONH2、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８５】
R1がメチル、エチル及びプロピルからなる群から選択され、R2が  である、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８６】
R1及びR2がそれぞれメチルである、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８７】
R3が置換された若しくは置換されていないピリジル及び置換された若しくは置換されていないイミダゾリルからなる群から選択される、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８８】
Lが(C1-C4)アルキレンである、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８９】
Xが-CO-であり、R1及びR2がそれぞれ独立してメチル及びエチルからなる群から選択され、R14が置換された若しくは置換されていないフェニルからなる群から選択され、Lがメチレン、エチレンまたはプロピレンであり、R3が置換された若しくは置換されていないピリジル及び置換された若しくは置換されていないイミダゾリルからなる群から選択され、R4が置換された若しくは置換されていないベンジルであり、置換基はハロゲン、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C4)アルコキシ、シアノ、ニトロ、及びフェニルからなる群から選択され、Raはそれぞれハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、パーフルオロ(C1-C4)アルコキシ、及びパーフルオロ(C1-C4)アルキルからなる群から選択され、ここでR'、R''及びR'''はそれぞれ独立して(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、(置換されていないアリール)-(C1-C4)アルキル、及び(置換されていないアリール)オキシ-(C1-C4)アルキルからなる群から選択される、請求項７９記載の組成物。
【請求項９０】
上記化合物が以下の化合物のいずれかである、請求項７９に記載の組成物。
【化６】
2004536796.tif 000347
【請求項９１】
被験体における炎症性若しくは免疫性の状態または疾患の治療方法であって、該治療を必要とする被験体に治療的有効量の式(I)を有する化合物を投与することを含む、上記方法。
【化７】
2004536796.tif 000348
［式中、
Xは、結合、-C(O)-、-C(R5)(R6)-、-C(R5)=、-S(O)-、-S(O)2-及び-N=からなる群から選択されるメンバーであり、
Zは、結合、-N=、-O-、-S-、-N(R17)-及び-C(R7)=からなる群から選択されるメンバーであるが、X及びZが共に結合であることはなく、
Lは、結合、C(O)-(C1-C8)アルキレン、(C1-C8)アルキレン及び(C2-C8)ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり、
Qは、結合、(C1-C8)アルキレン、(C2-C8)ヘテロアルキレン、-C(O)-、-OC(O)-、-N(R8)C(O)-、-CH2CO-、-CH2SO-及び-CH2SO2-からなる群から選択されるメンバーであり、
場合によってL及びQは共に結合して１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環基を形成し、
R1及びR2は独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであるか、あるいは場合によって組み合わさって環上に０〜２個のヘテロ原子を有する３員から８員の環を形成し、
場合によってR2及びLは共に結合して１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環基を形成し、
R3は、ヒドロキシ、(C1-C8)アルコキシ、アミノ、(C1-C8)アルキルアミノ、ジ(C1-C8)アルキルアミノ、(C2-C8)ヘテロアルキル、(C3-C9)ヘテロシクリル、(C1-C8)アシルアミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、ヘテロアリール、-CONR9R10及び-CO2R11からなる群から選択されるメンバーであり、
R4は、(C1-C20)アルキル、(C2-C20)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C6)ヘテロアルキル、アリール(C1-C6)アルキル及びアリール(C2-C6)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
R5及びR6はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択されるメンバーであるか、あるいは場合によってR5及びR6は組み合わさって３員から７員の環を形成し、
R7及びR8はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択されるメンバーであり、
R9、R10及びR11はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル及びアリール(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
Y1及びY2はそれぞれ独立して-C(R12)=、-N=、-O-、-S-及び-N(R13)-からなる群から選択されるメンバーであり、
Y3はN及びCからなる群から選択されるメンバーであり、ここでこの炭素原子はZまたはY4のいずれかと二重結合をしており、そして
Y4は-N(R14)-、-C(R14)=、-N=及び-N(R14)-C(R15)(R16)-からなる群から選択されるメンバーであり、
R12はそれぞれが独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択されるメンバーであるか、あるいは場合によって、Y1及びY2が共に-C(R12)=である時に、２個のR12基が組み合わさって置換または非置換の５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することがあり、またはY1が-C(R12)=でありXが-C(R5)=または-C(R5)(R6)-である時に、R12及びR5が組み合わさって置換または非置換の５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することがあり、
R13はH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル及びアリール(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
R14は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル、アリール(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール(C1-C8)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択されるメンバーであり、
R15及びR16はそれぞれ独立してH、（C1-C8)アルキル及び(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
R17はH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル及びアリール(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであるか、あるいは場合によってY2が-C(R12)=または-N(R13)-である時に、R17がR12またはR13と組み合わさって置換または非置換の５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することがあり、
Y3を含む環系がキナゾリノンまたはキノリノン環系であり、R4-Q-が置換または非置換の(C5-C15)アルキルである場合には、R3-L-は-NR'R''に結合した置換若しくは非置換の(C2-C8)アルキレンまたは置換若しくは非置換の(C2-C8)ヘテロアルキレン以外のものであり、ここでR'及びR''は独立して水素及び(C1-C8)アルキルからなる群から選択されるものであり、あるいは場合によってそれぞれが結合している窒素原子と組み合わさって５員、６員または７員の環を形成するものである。］
【請求項９２】
上記化合物を経口的、非経口的、または局所的に投与する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
上記化合物がCXCR3をモジュレートする、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
上記化合物がCXCR3アンタゴニストである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９５】
上記炎症性若しくは免疫性の状態または疾患が、神経変性性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹（uticaria）、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、癌、ウイルス感染、細菌感染、臓器移植状態及び皮膚移植状態からなる群から選択される、請求項９１記載の方法。
【請求項９６】
上記化合物が第２の治療剤と組み合わせて投与される請求項９１記載の方法であって、該第２の治療剤が、神経変性性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹（uticaria）、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、癌、ウイルス感染、細菌感染、臓器移植状態または皮膚移植状態を治療または予防するために有効なものである、上記方法。
【請求項９７】
被験体におけるCXCR3-介在性の症状または疾患の治療方法であって、該治療を必要とする被験体に治療的有効量の式(I)を有する化合物を投与することを含む、該方法。
【化８】
2004536796.tif 000349
［式中、
Xは、結合、-C(O)-、-C(R5)(R6)-、-C(R5)=、-S(O)-、-S(O)2-及び-N=からなる群から選択されるメンバーであり、
Zは、結合、-N=、-O-、-S-、-N(R17)-及び-C(R7)=からなる群から選択されるメンバーであるが、X及びZが共に結合であることはなく、
Lは、結合、C(O)-(C1-C8)アルキレン、(C1-C8)アルキレン及び(C2-C8)ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり、
Qは、結合、(C1-C8)アルキレン、(C2-C8)ヘテロアルキレン、-C(O)-、-OC(O)-、-N(R8)C(O)-、-CH2CO-、-CH2SO-及び-CH2SO2-からなる群から選択されるメンバーであり、
場合によってL及びQは共に結合して１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環基を形成し、
R1及びR2は独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであるか、あるいは場合によって組み合わさって環上に０〜２個のヘテロ原子を有する３員から８員の環を形成し、
場合によってR2及びLは共に結合して１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環基を形成し、
R3は、ヒドロキシ、(C1-C8)アルコキシ、アミノ、(C1-C8)アルキルアミノ、ジ(C1-C8)アルキルアミノ、(C2-C8)ヘテロアルキル、(C3-C9)ヘテロシクリル、(C1-C8)アシルアミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、ヘテロアリール、-CONR9R10及び-CO2R11からなる群から選択されるメンバーであり、
R4は、(C1-C20)アルキル、(C2-C20)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C6)ヘテロアルキル、アリール(C1-C6)アルキル及びアリール(C2-C6)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
R5及びR6はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択されるメンバーであるか、あるいは場合によってR5及びR6は組み合わさって３員から７員の環を形成し、
R7及びR8はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択されるメンバーであり、
R9、R10及びR11はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル及びアリール(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
Y1及びY2はそれぞれ独立して-C(R12)=、-N=、-O-、-S-及び-N(R13)-からなる群から選択されるメンバーであり、
Y3はN及びCからなる群から選択されるメンバーであり、ここでこの炭素原子はZまたはY4のいずれかと二重結合をしており、そして
Y4は-N(R14)-、-C(R14)=、-N=及び-N(R14)-C(R15)(R16)-からなる群から選択されるメンバーであり、
R12はそれぞれが独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択されるメンバーであるか、あるいは場合によって、Y1及びY2が共に-C(R12)=である時に、２個のR12基が組み合わさって置換または非置換の５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することがあり、またはY1が-C(R12)=でありXが-C(R5)=または-C(R5)(R6)-である時に、R12及びR5が組み合わさって置換または非置換の５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することがあり、
R13はH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル及びアリール(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
R14は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル、アリール(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール(C1-C8)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択されるメンバーであり、
R15及びR16はそれぞれ独立してH、（C1-C8)アルキル及び(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
R17はH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル及びアリール(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであるか、あるいは場合によってY2が-C(R12)=または-N(R13)-である時に、R17がR12またはR13と組み合わさって置換または非置換の５員または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することがあり、
Y3を含む環系がキナゾリノンまたはキノリノン環系であり、R4-Q-が置換または非置換の(C5-C15)アルキルである場合には、R3-L-は-NR'R''に結合した置換若しくは非置換の(C2-C8)アルキレンまたは置換若しくは非置換の(C2-C8)ヘテロアルキレン以外のものであり、ここでR'及びR''は独立して水素及び(C1-C8)アルキルからなる群から選択されるものであり、あるいは場合によってそれぞれが結合している窒素原子と組み合わさって５員、６員または７員の環を形成するものである。］
【請求項９８】
Y4が-N(R14)-であり、R14がアリール及びヘテロアリールからなる群から選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
Xが-C(O)-である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
Zが-N=である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０１】
Y1及びY2がそれぞれ-C(R12)=であり、２個のR12基が組み合わさって融合した６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成する、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０２】
Xが-C(O)-であり、Zが-N=であり、Y3がCであり、そしてY1及びY2がそれぞれ-C(R12)=であり、２個のR12基が組み合わさって融合した６員の置換された若しくは置換されていないアリール環またはヘテロアリール環を形成する、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０３】
Lが(C1-C8)アルキレンである、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０４】
Qが-C(O)-である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０５】
R4が(C5-C15)アルキル、置換された若しくは置換されていないフェニル及びビフェニルからなる群から選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０６】
R3が(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルキルアミノ、ジ(C1-C8)アルキルアミノ、(C2-C8)ヘテロアルキル、(C3-C9)ヘテロシクリル、(C1-C8)アシルアミノ、シアノ、ヘテロアリール、-CONR9R10及び-CO2R11からなる群から選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０７】
R1及びR2が独立してH及び(C1-C4)アルキルからなる群から選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０８】
Y3がCであり、この炭素原子がZと二重結合している、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０９】
Y3を含む環系が、キノリン、キナゾリン、ナフタレン、キノリノン、キナゾリノン、トリアゾリノン、ピリミジン-4-オン、ベンゾイミダゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン及びベンゾジアゼピンからなる群から選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１１０】
上記化合物が式(III)を有するものである、請求項９７記載の方法。
【化９】
2004536796.tif 000350
［式中、
A4はCまたはNであり、
Xは-CO-、-CH2-または結合であり、
R1及びR2はそれぞれ独立してH及び(C1-C4)アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
R14はフェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル及びピリミジニルからなる群から選択される、置換されているか若しくは置換されていないメンバーであり、
Qは-CO-であり、
Lは(C1-C8)アルキレンであり、
nは０〜４の整数であり、そして
Raはそれぞれ独立してハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-N3、-CH(Ph)2、パーフルオロ(C1-C4)アルコキシ、及びパーフルオロ(C1-C4)アルキルからなる群から選択され、ここでR'、R''及びR'''はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、(置換されていないアリール)-(C1-C4)アルキル、及び(置換されていないアリール)オキシ-(C1-C4)アルキルからなる群から選択される。］
【請求項１１１】
Xが-C(O)-である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
Xが-CH2-である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
Xが結合である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１４】
R4が置換された若しくは置換されていないベンジルであり、その置換基がハロゲン、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C4)アルコキシ、シアノ、ニトロ、及びフェニルからなる群から選択される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１５】
R14が置換されたフェニル、置換されたピリジル、置換されたチアゾリル及び置換されたチエニルからなる群から選択され、置換基がシアノ、ハロゲン、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、CONH2、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１６】
R1がメチル、エチル及びプロピルからなる群から選択され、R2が水素である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１７】
R1及びR2がそれぞれメチルである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１８】
R3が、置換された若しくは置換されていないピリジル及び置換された若しくは置換されていないイミダゾリルからなる群から選択される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１９】
Lが(C1-C4)アルキレンである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１２０】
Xが-CO-であり、R1及びR2がそれぞれ独立してH、メチル及びエチルからなる群から選択され、R14が置換された若しくは置換されていないフェニルからなる群から選択され、Qが-CO-であり、Lがメチレン、エチレンまたはプロピレンであり、R3が置換された若しくは置換されていないピリジル及び置換された若しくは置換されていないイミダゾリルからなる群から選択され、R4が置換された若しくは置換されていないベンジルであり、置換基はハロゲン、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C4)アルコキシ、シアノ、ニトロ、及びフェニルからなる群から選択され、Raはそれぞれハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、パーフルオロ(C1-C4)アルコキシ、及びパーフルオロ(C1-C4)アルキルからなる群から選択され、ここでR'、R''及びR'''はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、(置換されていないアリール)-(C1-C4)アルキル、及び(置換されていないアリール)オキシ-(C1-C4)アルキルからなる群から選択される、請求項１１０記載の方法。
【請求項１２１】
該化合物が以下の化合物からなる群から選択される、請求項１１０に記載の方法。
【化１０】
2004536796.tif 000351
【請求項１２２】
上記CXCR3-介在性の症状が、神経変性性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹（uticaria）、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、癌、ウイルス感染、細菌感染、臓器移植状態及び皮膚移植状態からなる群から選択される、請求項９７記載の方法。
【請求項１２３】
上記化合物がCXCR3をモジュレートする、請求項９７に記載の方法。
【請求項１２４】
上記化合物を第２の治療剤と組み合わせて投与する請求項１１０記載の方法であって、該第２の治療剤が、神経変性性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹（uticaria）、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、癌、ウイルス感染、細菌感染、臓器移植状態または皮膚移植状態を治療するのに有効なものである、上記方法。
【請求項１２５】
上記臓器移植状態が骨髄移植状態または実質臓器（solid organ）移植状態である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
上記実質臓器移植状態が、腎臓移植状態、肝臓移植状態、肺移植状態、心臓移植状態またはすい臓移植状態である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
上記CXCR3-介在性の症状が再狭窄である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１２８】
上記CXCR3-介在性の症状が多発性硬化症、慢性関節リウマチ及び臓器移植状態からなる群から選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１２９】
上記化合物を、レミケード（Remicade、登録商標）、エンブレル（Enbrel、登録商標）、COX-2阻害剤、グルココルチコイド、免疫抑制剤、メトトレキセート、プレジゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、タクロリムス、ミコフェノレート、ヒドロキシクロロキン、サルファサラジン、サイクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、金化合物、抗リンパ球または抗胸腺細胞グロブリン、ベタセロン、アボネックス及びコパキソンからなる群から選択される他の治療剤と組み合わせて使用する、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１３０】
上記CXCR3-介在性の症状が臓器移植状態であり、上記化合物が、単独で、または、シクロスポリンＡ、FK-506、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプレン、シクロホスファミド及び抗リンパ球グロブリンからなる群から選択される第２の治療剤と組み合わせて使用される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１３１】
上記CXCR3-介在性の症状が慢性関節リウマチであり、上記化合物が、単独で、または、メトトレキセート、サルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、サイクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、レミケード（Remicade、登録商標）、エンブレル（Enbrel、登録商標）、アウラノフィン及びアウロチオグルコースからなる群から選択される第２の治療剤と組み合わせて使用される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１３２】
上記CXCR3-介在性の症状が多発性硬化症であり、上記化合物が、単独で、または、ベタセロン、アボネックス、アザチオプレン、カポキソン、プレドニゾロン及びシクロホスファミドからなる群から選択される第２の治療剤と組み合わせて使用される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１３３】
上記被験体がヒトである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１３４】
細胞を請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、細胞におけるCXCR3機能の調節方法。
【請求項１３５】
CXCR3タンパク質を請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、CXCR3機能の調節方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は米国仮出願第60/255,241号（2000年12月11日出願）および第60/296,499号（2001年6月6日出願）の優先権の利益を主張するものであり、それぞれの開示は参照によりここに組み入れられる。
【０００２】
背景技術
ケモカインは走化性サイトカインであり、これは広範な細胞によって放出され、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を炎症部位に引きつける（Schall, Cytokine, 3:165-183  (1991)、Schallら, Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994)、およびMurphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)に総説されている）。走化性の刺激に加え、応答性の細胞においてケモカインによって他の変化が選択的に誘導されうるが、それらには細胞形状の変化、細胞内遊離カルシウムイオン（［Ｃａ２＋］）ｉ濃度の一時的な上昇、顆粒のエキソサイトーシス、インテグリンの亢進的調節、生物学的に活性な脂質（例えばロイコトリエン）の生成、および呼吸バーストで、白血球の活性化に関係するものがある。従って、ケモカインは炎症反応の初期のトリガーであり、炎症メディエイター物質の放出、走化性、および感染または炎症部位への遊出を引き起こす。
【０００３】
４つのクラスのケモカイン、すなわちＣＸＣ（α）、ＣＣ（β）、Ｃ（γ）、およびＣＸ３Ｃ（δ）があり、それらは最初の２つのシステインが１個のアミノ酸で分離されているか（Ｃ-Ｘ-Ｃ）、隣接しているか（Ｃ-Ｃ）、システイン対が喪失されているか（Ｃ）、または３つのアミノ酸で分離されているか（ＣＸＣ３）による。α-ケモカイン、例えばインターロイキン-８（ＩＬ-８）、黒色腫増殖刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）、および間質細胞由来１因子（ＳＤＦ-１）は主に好中球およびリンパ球に関して走化性であり、β-ケモカイン、例えばＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ-１α、ＭＩＰ-１β、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ-１）、ＭＣＰ-２、ＭＣＰ-３、およびエオタキシン（eotaxin）はマクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、および好塩基球に関して走化性である（Dengら, Nature, 381:661-666 (1996)）。Ｃケモカインlymphotactinはリンパ球に特異性を示し（Kelnerら, Science, 266:1395-1399 (1994)）、ＣＸ３Ｃケモカインfractalkineはリンパ球および単球に特異性を示す（Bazanら, Nature, 385:640-644 (1997)）。
【０００４】
ケモカインはＧタンパク質共役型７回膜貫通ドメインタンパク質のファミリーに属する細胞表面受容体（「ケモカイン受容体」と呼ばれる）に特異的に結合する（Horuk, Trends Pharm. Sci., 15:159-165 (1994)）。その同族のリガンドが結合すると、ケモカイン受容体は関連するヘテロ３量体Ｇタンパク質によって細胞内シグナルを変換し、細胞内カルシウム濃度を迅速に上昇させる。以下の特徴的なパターンでβ-ケモカインに結合または応答するヒト・ケモカイン受容体が少なくとも１２存在する：ＣＣＲ１（または「ＣＫＲ-１」もしくは「ＣＣ-ＣＫＲ-１」）ＭＩＰ-１α、ＭＩＰ-１β、ＭＣＰ-３、ＲＡＮＴＥＳ（Ben-Barruchら, J. Biol. Chem., 270:22123-22128 (1995)；Neoteら, Cell, 72:415-425 (1993)）；ＣＣＲ２ＡおよびＣＣＲ２Ｂ（または「ＣＫＲ-２Ａ」／「ＣＫＲ-２Ａ」もしくは「ＣＣ-ＣＫＲ-２Ａ」／「ＣＣ-ＣＫＲ２Ａ」）ＭＣＰ-１、ＭＣＰ-３、ＭＣＰ-４；ＣＣＲ３（または「ＣＫＲ-３」もしくは「ＣＣ-ＣＫＲ-３」）エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ（Ponathら, J. Exp. Med., 183:2437-2448 (1996)）；ＣＣＲ４（または「ＣＫＲ-４」もしくは「ＣＣ-ＣＫＲ-４」）ＴＡＲＣ、ＭＤＣ（Imaiら, J. Biol. Chem., 273:1764-1768 (1998)）；ＣＣＲ５（または「ＣＫＲ-５」もしくは「ＣＣ-ＣＫＲ-５」）ＭＩＰ-１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ-１β（Sansonら, Biochemistry, 35:3362-3367 (1996)）；ＣＣＲ６  ＭＩＰ-３α（Greavesら, J. Exp. Med., 186:837-844 (1997)）；ＣＣＲ７  ＭＩＰ-３βおよび６Ｃｋｉｎｅ（Campbellら, J. Cell. Biol., 141:1053-1059 (1998)）；ＣＣＲ８  Ｉ-３０９、ＨＨＶ８  ｖＭＩＰ-Ｉ、ＨＨＶ-８  ｖＭＩＰ-II、ＭＣＶ  ｃＭＣＣ-Ｉ（Dairaghiら, J. Biol. Chem., 274:21569-21574 (1999)）；ＣＣＲ９  ＴＥＣＫ（Zaballosら, J. Immunol., 162:5671-5675 (1999)）、Ｄ６  ＭＩＰ-１β、ＲＡＮＴＥＳ、およびＭＣＰ-３（Nibbsら, J. Biol. Chem. 272:32078-32083 (1997)）、およびダッフィ式血液型抗原ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ-１（Chaudhunら, J. Biol. Chem., 269:7835-7838 (1994)）。
【０００５】
ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸ３ＣＲ１、およびＸＣＲ１は炎症および免疫調節障害および疾患（喘息およびアレルギー性疾患を含む）、並びに自己免疫病理学（例えば慢性関節リウマチおよびアテローム性硬化症）の重要な媒介物質であることが関連づけられている。
【０００６】
ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体は主にＴリンパ球で発現し、その機能活性は細胞質ゾルのカルシウム上昇または走化性によって測定できる。受容体は以前、ＧＰＲ９またはＣＫＲ-Ｌ２と呼ばれていた。その染色体位置はケモカイン受容体の中では珍しく、Ｘｑ１３に局在している。選択的で高親和性を有することが確認されているリガンドはＣＸＣケモカイン、ＩＰ１０、ＭＩＧ、およびＩＴＡＣである。
【０００７】
ＣＸＣＲ３の高度選択的発現によって、これは不適切なＴ細胞往来を阻害するための介入に理想的な標的となる。それらの介入の適応症はＴ細胞介在型自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、慢性関節リウマチ、およびＩ型糖尿病におけるものである。乾癬および他の病原性皮膚炎症状態は真の自己免疫障害ではないかもしれないが、不適切なＴ細胞浸潤はそれらの疾病においても起こる。これに関して、ケラチノサイトにおけるＩＰ-１０発現の亢進的調節は皮膚の免疫病理における共通の特徴である。ＣＸＣＲ３の阻害は臓器移植における拒絶反応の低減に有用であり得る。ある種の腫瘍、特にＢ細胞悪性腫瘍のサブセットにおけるＣＸＣＲ３の異所発現は、ＣＸＣＲ３の選択的阻害剤が腫瘍の免疫療法、特に転移の減衰に有用であることを示唆している。
【０００８】
ＣＸＣＲ３の臨床的重要性の観点では、ＣＸＣＲ３機能を調節する化合物の同定は新規の治療物質の開発への魅力的な手段を示す。それらの化合物をここに提供する。
【発明の開示】
【０００９】
本発明はある種の炎症および免疫調節障害および疾患（喘息およびアレルギー性疾患を含む）、並びに自己免疫病理学（例えば慢性関節リウマチおよびアテローム性硬化症）の治療または予防に有用な化合物を提供する。ここに提供する化合物は一般式（Ｉ）を有する：
【化１１】
2004536796.tif 000003
［式中、Ｘは結合、-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）-、-Ｃ（Ｒ５）＝、-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２、-または-Ｎ＝を表し；Ｚは結合、-Ｎ＝、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｎ（Ｒ１７）-、または-Ｃ（Ｒ７）＝を表し（ただしＸおよびＺが共に結合であることはない）；Ｌは結合、Ｃ（Ｏ）-（Ｃ１-Ｃ８）アルキレン、（Ｃ１-Ｃ８）アルキレン、または（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキレンを表し；Ｑは結合、（Ｃ１-Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキレン、-Ｃ（Ｏ）-、-ＯＣ（Ｏ）-、-Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）-、-ＣＨ２ＣＯ-、-ＣＨ２ＳＯ-、または-ＣＨ２ＳＯ２-を表し、そして場合によりＬおよびＱは共に結合して１から３個のヘテロ原子を有する５または６員複素環基を形成することができる。記号Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを表すか、または場合により合わさって環の頂点として０から２個のヘテロ原子を有する３から８員環を形成し、そして場合によりＲ２およびＬは共に結合して１から４個のヘテロ原子を有する５または６員複素環基を形成することができる。記号Ｒ３はヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ８）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１-Ｃ８）アルキルアミノ、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３-Ｃ９）ヘテロシクリル、（Ｃ１-Ｃ８）アシルアミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、ヘテロアリール、-ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または-ＣＯ２Ｒ１１を表す。記号Ｒ４は（Ｃ１-Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２-Ｃ６）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、またはアリール（Ｃ２-Ｃ６）ヘテロアルキルを表す。記号Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、もしくはアリールを表すか、または場合によりＲ５およびＲ６は合わさって３から７員環を形成する。記号Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールを表す。記号Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキルを表す。
【００１０】
環の頂点、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４に転じ、記号Ｙ１およびＹ２は独立して-Ｃ（Ｒ１２）＝、-Ｎ＝、-Ｏ-、-Ｓ-、または-Ｎ（Ｒ１３）-を表す。記号Ｙ３はＮまたはＣを表し、ここで炭素原子はＺまたはＹ４と二重結合を共有し；そしてＹ４は-Ｎ（Ｒ１４）-、-Ｃ（Ｒ１４）＝、-Ｎ＝、または-Ｎ（Ｒ１４）-Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）-を表す。上記の基で記号Ｒ１２はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールを表すか、または場合により、Ｙ１およびＹ２が共に-Ｃ（Ｒ１２）＝である場合、２つのＲ１２基は合わさって、置換された、もしくは置換されていない５から６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成することができ；または場合により、Ｙ１が-Ｃ（Ｒ１２）＝でありＸが-Ｃ（Ｒ５）＝もしくは-Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）-である場合、Ｒ１２およびＲ５は合わさって、置換された、もしくは置換されていない５から６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成することができる。更に、記号Ｒ１３はＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキルを表す。記号Ｒ１４は（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールを表し；Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、および（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキルから選択され；そしてＲ１７はＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、およびアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキルから選択されるか、または場合により、Ｙ２が-Ｃ（Ｒ１２）＝または-Ｎ（Ｒ１３）-である場合、Ｒ１７はＲ１２またはＲ１３と合わさって、置換された、もしくは置換されていない５から６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成することができ；ただしＹ３を含有する環系がキナゾリノンまたはキノリノン環系であり、Ｒ４-Ｑ-が置換された、または置換されていない（Ｃ５-Ｃ１５）アルキルである場合、Ｒ３-Ｌ-は-ＮＲ'Ｒ''に結合する置換された、もしくは置換されていない（Ｃ２-Ｃ８）アルキレンまたは置換された、もしくは置換されていない（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキレン以外のものであり、式中Ｒ'およびＲ''は独立して水素および（Ｃ１-Ｃ８）アルキルから成る群から選択されるか、または場合により、それぞれが結合する窒素原子と合わさって５、６、または７員環を形成する。］
特に記載しない限り、上記の式で提供する化合物は製薬上許容されるその塩およびプロドラッグを含むことを意図する。
【００１１】
本発明はまた、式Ｉの化合物および製薬上許容される添加剤またはキャリアーを含有する医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明は更に、炎症または免疫症状または障害の治療または予防のための方法を提供し、方法はそれらの治療または予防を必要とする被験体に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００１３】
本発明はまた、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体が介在する症状または障害の治療または予防のための方法を提供し、方法はそれらの治療または予防を必要とする被験体に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００１４】
また本発明はＣＸＣＲ３の調節のための方法を提供し、方法は細胞を式Ｉの化合物に接触させることを含む。
【００１５】
更に本発明はＣＸＣＲ３の調節のための方法を提供し、方法はＣＸＣＲ３タンパク質を式Ｉの化合物と接触させることを含む。
【００１６】
定義
「アルキル」という用語はそれ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載しない限り、直鎖、分枝鎖、もしくは環状炭化水素ラジカル、またはそれらを組み合わせたものを意味し、それらは完全に飽和しているか、モノまたは多不飽和であってもよく、また、２価および多価ラジカルを含んでもよく、表示する数の炭素原子を有する（すなわちＣ１-Ｃ１０は１から１０個の炭素を意味する）。飽和炭化水素ラジカルの例には以下のような基がある：メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、（例えばｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチルの）同族体および異性体など。不飽和アルキル基は１つ以上の二重結合または３重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には以下がある：ビニル、２-プロペニル、クロチル、２-イソペンテニル、２-（ブタジエニル）、２，４-ペンタジエニル、３-（１，４-ペンタジエニル）、エチニル、１-および３-プロピニル、３-ブチニル、およびより高次の同族体および異性体。
【００１７】
「アルキレン」という用語はそれ自体で、または別の置換基の一部として、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-で例示されるアルカンから誘導された２価ラジカルを意味し、更に以下に「ヘテロアルキレン」として記載する基を含む。一般に、アルキル（またはアルキレン）基は１から２４個の炭素原子を有し、本発明においてはそれらの基は１０個以下の炭素原子を有するのが好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」はより短い鎖のアルキルまたはアルキレン基であり、一般に８個以下の炭素原子またはそれ以上を有するものである。
【００１８】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語はその慣例的な意味で使用され、分子の残部にそれぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して結合するアルキル基をいう。同様に、ジアルキルアミノという用語は２つの結合したアルキル基を有するアミノ基をいい、それらのアルキル基は同一であっても異なってもよい。
【００１９】
「へテロアルキル」という用語はそれ自体で、または別の用語と組み合わせて、特に記載しない限り、安定な直鎖、分枝鎖、もしくは環状炭化水素ラジカル、またはそれらを組み合わせたものを意味し、記載される数の炭素原子、およびＯ、Ｎ、Ｓｉ、およびＳから成る群から選択される１から３個のヘテロ原子から成り、ここで窒素および硫黄原子は必要によって酸化されてもよく、また窒素ヘテロ原子は必要によって４級であってもよい。ヘテロ原子（単数または複数）Ｏ、Ｎ、およびＳはヘテロアルキル基の内部のいずれの位置に配してもよい。ヘテロ原子Ｓｉはヘテロアルキル基のいずれの位置（アルキル基が分子の残部に結合する位置を含む）に配してもよい。例として以下がある：-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３、-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ（Ｏ）２-ＣＨ３、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｏ-ＣＨ３、-Ｓｉ（ＣＨ３）３、-ＣＨ２-ＣＨ＝Ｎ-ＯＣＨ３、および-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３。２個までのヘテロ原子は、例えば-ＣＨ２-ＮＨ-ＯＣＨ３および-ＣＨ２-Ｏ-Ｓｉ（ＣＨ３）３ＣＨ２のように連続してもよい。ヘテロアルキル基を表すために（Ｃ２-Ｃ８）にような接頭辞を使用する場合、炭素の数（この例では２-８）はヘテロ原子も同様に含むことを意図する。例えばＣ２ヘテロアルキル基は、例えば-ＣＨ２ＯＨ（１個の炭素原子および炭素原子を置換する１個のヘテロ原子）および-ＣＨ２ＳＨを含むことを意図する。「へテロアルキレン」という用語はそれ自体で、または別の置換基の一部として-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ２-およびＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ２-で例証されるヘテロアルキルから誘導される２価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は鎖末端の一方または両方を占めてもよい（例えばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。更に、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基では、結合基の配向は含まない。
【００２０】
「シクロアルキル」および「へテロシクロアルキル」という用語はそれ自体で、または他の用語と組み合わせて、特に記載しない限り、それぞれ「アルキル」および「へテロアルキル」の環状のものを表す。更に、ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子はヘテロ環が分子の残部に結合する位置を占めてもよい。シクロアルキルの例にはシクロペンチル、シクロヘキシル、１-シクロヘキセニル、３-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどがある。ヘテロシクロアルキルの例には１-（１，２，５，６-テトラヒドロピリジル）、１-ピペリジニル、２-ピペリジニル、３-ピペリジニル、４-モルホリニル、３-モルホリニル、テトラヒドロフラン-２-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-２-イル、テトラヒドロチエン-３-イル、１-ピペラジニル、２-ピペラジニルなどがある。
【００２１】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語はそれ自体で、または別の置換基の一部として、特に記載しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。更に、「ハロアルキル」のような用語はモノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意図する。例えば、「ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル」という用語はトリフルオロメチル、２，２，２-トリフルオロエチル、４-クロロブチル、３-ブロモプロピルなどを含むことを意図する。
【００２２】
「アリール」という用語は、特に記載しない限り、多不飽和の、一般には芳香族の、炭化水素置換基を意味し、これは単環であるか、または多環（３環まで）が互いに縮合もしくは共有結合したものであってもよい。「へテロアリール」という用語はＮ、Ｏ、およびＳから選択される０から４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）をいい、窒素および硫黄原子は必要によって酸化され、窒素原子（単数または複数）は必要によって４級となる。ヘテロアリール基はヘテロ原子を介して分子の残部に結合してもよい。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例には以下がある：フェニル、１-ナフチル、２-ナフチル、４-ビフェニル、１-ピロリル、２-ピロリル、３-ピロリル、３-ピラゾリル、２-イミダゾリル、４-イミダゾリル、ピラジニル、２-オキサゾリル、４-オキサゾリル、２-フェニル-４-オキサゾリル、５-オキサゾリル、３-イソキサゾリル、４-イソキサゾリル、５-イソキサゾリル、２-トリアゾリル、４-チアゾリル、５-チアゾリル、２-フリル、３-フリル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-ピリミジル、４-ピリミジル、５-ベンゾチアゾリル、プリニル、２-ベンズイミダゾリル、５-インドリル、１-イソキノリル、５-イソキノリル、２-キノキサリニル、５-キノキサリニル、３-キノリル、および６-キノリル。上記のアリールおよびへテロアリール環系のそれぞれの置換基は下記の許容される置換基の群から選択される。
【００２３】
簡潔に言えば、「アリール」という用語は他の用語と組み合わせて使用する場合（例えばアリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上に定義するアリールおよびへテロアリール環の両方を含む。従って、「アリールアルキル」という用語はアリール基がアルキル基に結合しているラジカル（例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意図し、これは炭素原子（例えばメチレン基）が例えば酸素原子で置換されたアルキル基（例えばフェノキシメチル、２-ピリジルオキシメチル、３-（１-ナフチルオキシ）プロピルなど）を含む。
【００２４】
上記の用語（例えば「アルキル」、「へテロアルキル」、「アリール」、および「へテロアリール」）はそれぞれ、それが示すラジカルの置換型および未置換型の両方を含むことを意図する。各タイプのラジカルに好ましい置換基を以下に記載する。
【００２５】
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（多くの場合アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびへテロシクロアルケニルと呼ばれる基を含む）の置換基は以下から選択される種々の基であってもよい：-ＯＲ'、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝Ｎ-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-ハロゲン、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＮＲ'-Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、-ＮＨ-Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、-ＮＲ'Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、-ＮＨ-Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ'、-Ｓ（Ｏ）Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、-ＣＮ、およびＮＯ２（その数は０から（２ｍ'＋１）の範囲であり、ｍ'は同ラジカルの炭素原子の総数である）。Ｒ' 、Ｒ''およびＲ'''はそれぞれ独立してＨ、未置換の（Ｃ１-Ｃ８）アルキルおよびへテロアルキル、未置換のアリール、１-３個のハロゲンで置換されたアリール、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリール-（Ｃ１-Ｃ４）アルキル基である。Ｒ'およびＲ''が同一の窒素原子に結合する場合、それらは窒素原子と合わさって５-、６-、または７-員環を形成することができる。例えば-ＮＲ'Ｒ''は１-ピロリジニルおよび４-モルホリニルを含むことを意図する。上記の置換基に関する討議から当業者に理解されるように、広義での「アルキル」という用語はハロアルキル（例えば-ＣＦ３および-ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば-Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、-Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）のような基を含むことを意図する。好ましくは、特に記載しない限り、アルキル基は０-３個の置換基、より好ましくは０、１、または２個の置換基を有する。
【００２６】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は多様であり、以下から選択される：-ハロゲン、-ＯＲ'、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、-ＮＲ'-Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ''' 、-ＮＨ-Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、-ＮＲ'Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、-ＮＨ-Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ'、-Ｓ（Ｏ）Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、-Ｎ３、-ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル（その数は０から芳香環系上のオープンな価の総数までの範囲であり；Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキルおよびへテロアルキル、未置換のアリールおよびへテロアリール、（未置換アリール）-（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、および（未置換アリール）オキシ-（Ｃ１-Ｃ４）アルキルから選択される）。
【００２７】
アリールまたはヘテロアリール環に隣接する原子上の２個の置換基は場合により、式-Ｔ-Ｃ（Ｏ）-（ＣＨ２）ｑ-Ｕ-の置換基で置換されてもよく、式中ＴおよびＵは独立して-ＮＨ-、-Ｏ-、-ＣＨ２-、または１重結合であり、ｑは０から２の整数である。あるいはまた、アリールまたはヘテロアリール環に隣接する原子上の２個の置換基は場合により、式-Ａ-（ＣＨ２）ｒ-Ｂ-の置換基で置換されてもよく、式中ＡおよびＢは独立して-ＣＨ２-、-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｓ-、-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２-、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'-、または１重結合であり、ｒは１から３の整数である。そのようにして形成された新たな環の１重結合の１つは場合により二重結合で置換されてもよい。あるいはまた、アリールまたはヘテロアリール環に隣接する原子上の２個の置換基は場合により、式-（ＣＨ２）ｓ-Ｘ-（ＣＨ２）ｔ-の置換基で置換されてもよく、式中ｓおよびｔは独立して０から３の整数であり、Ｘは-Ｏ-、-ＮＲ'-、-Ｓ-、-Ｓ-（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２-、または-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'-である。-ＮＲ'-および-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'-中の置換基Ｒ'はハロゲンまたは未置換の（Ｃ１-Ｃ６）アルキルから選択される。
【００２８】
ここで使用する「へテロ原子」という用語は酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意図する。
【００２９】
「製薬上許容される塩」という用語は、ここに記載する化合物上に見られる特定の置換基によって、相対的に非毒性の酸または塩基を用いて調製する活性化合物の塩を含むことを意図する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、中性型（neutral form）の同化合物を十分量の所望の塩基と、そのまま、または好適な不活性溶媒中で接触させることによって塩基添加塩を得ることができる。製薬上許容される塩基添加塩の例にはナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩がある。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、中性型の同化合物を十分量の所望の酸と、そのまま、または好適な不活性溶媒中で接触させることによって酸添加塩を得ることができる。製薬上許容される酸添加塩の例には無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸１水素、リン酸、リン酸１水素酸、リン酸２水素、硫酸、硫酸１水素、ヨウ化水素酸、または亜リン酸など）から誘導されるもの、並びに相対的に非毒性の有機酸（酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など）から誘導される塩がある。また、アルギネートなどのようなアミノ酸の塩、そしてグルクロン酸またはガラクツロン酸（galactunoric acid）などのような有機酸の塩もある（例えば、Bergeら, (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19参照）。本発明のある特定の化合物は塩基性および酸性官能基の両方を含み、それによって該化合物を塩基または酸添加塩のいずれにでも変換できる。
【００３０】
（１）ここで使用する「治療する」または「治療」という用語は疾病および／またはそれに伴う症状を緩和または除去する方法を言う。ここで使用する「予防する」または「予防」という用語は被験体が疾病に罹患しないようにする方法を言う。
【００３１】
中性型の化合物は塩を塩基または酸と接触させ、慣例的な方法で親化合物を単離させることによって再度生成させてもよい。親型の化合物はある種の物理的性質（例えば極性溶媒中での溶解度）において種々の塩型と異なるが、その他の点では、塩は本発明に目的に関して親型の化合物と同等である。
【００３２】
塩型に加え、本発明はプロドラッグの形態の化合物を提供する。ここに記載する化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受け、本発明の化合物を提供する化合物である。更に、プロドラッグはex vivo環境で化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換できる。例えば、プロドラッグを好適な酵素または化学物質と共に経皮パッチレザバー（reservoir）に入れると、徐々に本発明の化合物に変換できる。プロドラッグは多くの場合に有用であり、これはある状況下では親薬剤より容易に投与できうるためである。例えば、親薬剤が経口投与で生物学的に利用可能でない場合にも、それらは利用可能でありうる。また、プロドラッグは親薬剤より医薬組成物での溶解度が高い場合がある。種々のプロドラッグ誘導体が当該分野で知られており、例えばプロドラッグの加水分解による開裂または酸化による活性化によるものがある。プロドラッグの非制限的な例は、本発明の化合物で、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後代謝によって加水分解されて活性物質であるカルボン酸になるものである。更なる例には本発明の化合物のペプチジル誘導体がある。
【００３３】
本発明のある種の化合物は非溶媒和型並びに溶媒和型（水和型を含む）として存在できる。一般に、溶媒和型は非溶媒和型と同等であり、本発明の範囲に含まれることを意図する。本発明のある種の化合物は多数の結晶または無定形型で存在しうる。一般に本発明で企図する使用に関しては全ての物理学的形態は同等であり、本発明の範囲内にあることを意図する。
【００３４】
本発明のある種の化合物は不斉炭素原子（光学異性中心（optical centers））または二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体は全て本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００３５】
本発明の化合物は同化合物を構成する１つ以上の原子に天然ではない比率の同位元素を含有してもよい。例えば化合物を放射性同位元素、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素-１２５（１２５Ｉ）、または炭素-１４（１４Ｃ）で標識してもよい。放射能標識した化合物は治療薬（例えば癌治療薬）、研究用試薬（例えば結合アッセイ試薬）、および診断薬（例えばin vivoでのイメージング剤）として有用である。本発明の同位元素による変種は全て、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に含まれると意図される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明はケモカイン受容体活性（特にＣＸＣＲ３）の調節に有用な化合物、組成物、および方法に関する。従って、本発明の化合物は哺乳動物のＣＸＣＲ３タンパク質、例えばヒトＣＸＣＲ３タンパク質の少なくとも１つの機能または特性を阻害するものである。それらの機能を阻害する化合物の能力は結合アッセイ（例えばリガンド結合またはアゴニスト結合）、シグナリングアッセイ（例えば哺乳動物Ｇタンパク質の活性化、細胞質ゾルの遊離カルシウム濃度の急激かつ一時的な上昇の誘導）、および／または細胞応答機能（例えば白血球による走化性、エキソサイトーシス、または炎症メディエイターの放出の刺激）で証明できる。
【００３７】
化合物
本発明はＣＸＣＲ３のアンタゴニストとして有用な化合物を提供し、これは炎症の治療または予防に特に有用である。ここに提供する化合物は以下の一般式（Ｉ）を有する：
【化１２】
2004536796.tif 000004
［式中、Ｘは結合、-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）-、-Ｃ（Ｒ５）＝、-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２-、または-Ｎ＝を表し；Ｚは結合、-Ｎ＝、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｎ（Ｒ１７）-、または-Ｃ（Ｒ７）＝を表し（ただしＸおよびＺが共に結合であることはない）；Ｌは結合、Ｃ（Ｏ）-（Ｃ１-Ｃ８）アルキレン、（Ｃ１-Ｃ８）アルキレン、または（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキレンを表し；Ｑは結合、（Ｃ１-Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキレン、-Ｃ（Ｏ）-、-ＯＣ（Ｏ）-、-Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）-、-ＣＨ２ＣＯ-、-ＣＨ２ＳＯ-、または-ＣＨ２ＳＯ２-を表し；そして場合によりＬおよびＱは共に結合して１から３個のヘテロ原子を有する５または６員複素環基を形成することができる。記号Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを表すか、または場合により合わさって環の頂点として０から２個のヘテロ原子を有する３から８員環を形成し、そして場合によりＲ２はＬと共に結合して１から４個のヘテロ原子を有する５または６員複素環基を形成することができる。記号Ｒ３はヒドロキシ、（Ｃ１-Ｃ８）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１-Ｃ８）アルキルアミノ、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３-Ｃ９）ヘテロシクリル、（Ｃ１-Ｃ８）アシルアミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、ヘテロアリール、-ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または-ＣＯ２Ｒ１１を表す。記号Ｒ４は（Ｃ１-Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２-Ｃ２０）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２-Ｃ６）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、またはアリール（Ｃ２-Ｃ６）ヘテロアルキルを表す。記号Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、もしくはアリールを表すか、または場合によりＲ５およびＲ６は合わさって３から７員環を形成する。記号Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールを表す。記号Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキルを表す。
【００３８】
環の頂点、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４に転じ、記号Ｙ１およびＹ２は独立して-Ｃ（Ｒ１２）＝、-Ｎ＝、-Ｏ-、-Ｓ-、または-Ｎ（Ｒ１３）-を表す。記号Ｙ３はＮまたはＣを表し、ここで炭素原子はＺまたはＹ４と二重結合を共有し；そしてＹ４は-Ｎ（Ｒ１４）-、-Ｃ（Ｒ１４）＝、-Ｎ＝、または-Ｎ（Ｒ１４）-Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）-を表す。上記の基で記号Ｒ１２はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールを表すか、または場合により、Ｙ１およびＹ２が共に-Ｃ（Ｒ１２）＝である場合、２つのＲ１２基は合わさって、置換された、もしくは置換されていない５から６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成することができ；または場合により、Ｙ１が-Ｃ（Ｒ１２）＝でありＸが-Ｃ（Ｒ５）＝もしくは-Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）-である場合、Ｒ１２およびＲ５は合わさって、置換された、もしくは置換されていない５から６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成することができる。更に、記号Ｒ１３はＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキルを表す。記号Ｒ１４は（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールを表し；Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、および（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキルから選択され；そしてＲ１７はＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１-Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、およびアリール（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキルから選択されるか、または場合により、Ｙ２が-Ｃ（Ｒ１２）＝または-Ｎ（Ｒ１３）-である場合、Ｒ１７はＲ１２またはＲ１３と合わさって、置換された、もしくは置換されていない５から６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成することができ；ただしＹ３を含む環系がキナゾリノンまたはキノリノン環系であり、Ｒ４-Ｑ-が置換された、または置換されていない（Ｃ５-Ｃ１５）アルキルである場合、Ｒ３-Ｌ-は-ＮＲ'Ｒ''に結合する置換された、もしくは置換されていない（Ｃ２-Ｃ８）アルキレンまたは置換された、もしくは置換されていない（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキレン以外のものであり、式中Ｒ'およびＲ''は独立して水素および（Ｃ１-Ｃ８）アルキルから成る群から選択されるか、または場合により、それぞれが結合する窒素原子と合わさって５、６、または７員環を形成する。］
上記の式で表される実施形態は頂点Ｘ、Ｚ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４を有する環系を好適な骨格（scaffold）で置換することによって認識でき、ここで結合点はＲ１４基とＲ１およびＲ２基を有する炭素原子との結合を表す：
【化１３】
2004536796.tif 000005
例えば環系または「骨格（scaffold）」は以下（その置換型を含む）を含むことを意図し、「Ａ」環は以下で示される実施形態から選択される：
【化１４】
2004536796.tif 000006
更に別のＡ環骨格は６員環（更なる縮合環を有さない）であり、それらには以下がある：
【化１５】
2004536796.tif 000007
別の実施形態では、Ａ環骨格は５員環（更なる縮合環を有さない）であり、それらには例えば以下がある：
【化１６】
2004536796.tif 000008
一般に環置換基（上記５員環ではＲおよびＲ'で示すが、上記の縮合環または６員環では示していない）は、分子に電子性および／または更なる疎水性もしくは親水性を提供し、全体の物理学的性質を一連の最も好ましい化合物のものと一致するように設計する（実施例参照）。
【００３９】
上記の実施形態の基のそれぞれで、Ｒ１４は好ましくは置換型もしくは未置換型アリール基または置換型もしくは未置換型へテロアリール基である。より好ましくはアリールまたはヘテロアリール基は０から３個の置換基を有する。更に好ましくは１または２個の置換基を有する。アリールおよびへテロアリール基は好ましくはフェニル、置換されたフェニル、ピリジル、置換されたピリジル、チアゾリル、置換されたチアゾリル、ピリミジニル、置換されたピリミジニル、チエニル、および置換されたチエニルから選択される。１個の置換基を有する実施形態では、置換基は好ましくはヘテロ環骨格への結合点に対してパラの位置にある。最も好ましい実施形態では置換基はシアノ、ハロゲン、（Ｃ１-Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ＣＯＮＨ２、メチレンジオキシ、およびエチレンジオキシから選択される。
【００４０】
式Ｉに戻り、ある好ましい実施形態の群ではＸは-Ｃ（Ｏ）-である。別の群では、Ｚは-Ｎ＝である。更に別の好ましい実施形態の群では、Ｙ１およびＹ２はそれぞれ-Ｃ（Ｒ１２）＝であり、式中２つのＲ１２基は合わさって縮合６員アリールまたはヘテロアリール環を形成する。これらの好ましい基のそれぞれを合わせた実施形態は特に好ましい。従って、特に好ましい実施形態の群では、Ｘは-Ｃ（Ｏ）-であり；Ｚは-Ｎ＝であり；Ｙ３はＣであり；そしてＹ１およびＹ２はそれぞれ-Ｃ（Ｒ１２）＝であり、式中２個のＲ１２基は合わさって置換型または未置換型縮合６員アリールまたはヘテロアリール環を形成する。
【００４１】
別の、しかし好ましい実施形態では、Ｌは（Ｃ１-Ｃ８）アルキレンであり；Ｑは-Ｃ（Ｏ）-であり、Ｒ４は（Ｃ５-Ｃ１５）アルキル、置換型または未置換型フェニルまたはビフェニルであり；Ｒ３は（Ｃ１-Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１-Ｃ８）アルキルアミノ、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３-Ｃ９）ヘテロシクリル、（Ｃ１-Ｃ８）アシルアミノ、シアノ、ヘテロアリール、-ＣＯＮＲ９Ｒ１０、または-ＣＯ２Ｒ１１であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨまたは（Ｃ１-Ｃ４）アルキルであり；Ｙ３はＣであり、炭素原子はＺと二重結合を共有し；そしてＹ３を含む環系はキノリン、キナゾリン、ナフタレン、キノリノン、キナゾリノン、トリアゾリノン、ピリミジン-４-オン、ベンズイミダゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、およびベンゾジアゼピンから選択される。
【００４２】
更に別の実施形態はＡ環骨格に従って定義できる。例えば、ある好ましい実施形態の群はＸが-Ｃ（Ｏ）-あり；Ｚが-Ｎ＝であり；Ｙ３がＣであり；そしてＹ１およびＹ２がそれぞれ-Ｃ（Ｒ１２）＝であるものである。より好ましくは、２個のＲ１２基は合わさって置換型または未置換型縮合６員アリールまたはヘテロアリール環を形成する。Ｙ４が-Ｎ（Ｒ１４）-または-Ｃ（Ｒ１４）＝であり、Ｒ１４基が置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールである実施形態は特に好ましい。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは-Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）-であり；Ｙ４は-Ｎ（Ｒ１４）-であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；Ｙ３はＣであり；Ｚは-Ｎ＝であり；そしてＹ１およびＹ２はそれぞれ-Ｃ（Ｒ１２）＝である。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは-Ｃ（Ｒ５）＝であり；Ｙ４は-Ｃ（Ｒ１４）＝であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；Ｙ３はＣであり；Ｚは-Ｎ＝であり；そしてＹ１およびＹ２はそれぞれ-Ｃ（Ｒ１２）＝である。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは結合であり；Ｙ４は-Ｎ（Ｒ１４）-であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；Ｙ３はＣであり；Ｚは-Ｎ＝であり；そしてＹ１およびＹ２はそれぞれ-Ｃ（Ｒ１２）＝である。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは-Ｃ（Ｒ５）＝であり；Ｙ４は-Ｃ（Ｒ１４）-であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；Ｙ３はＣであり；Ｚは-Ｃ（Ｒ７）-であり；そしてＹ１およびＹ２はそれぞれ-Ｃ（Ｒ１２）＝である。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは結合であり；Ｚは-Ｎ＝または-Ｎ（Ｒ１７）-であり；Ｙ４は-Ｃ（Ｒ１４）-であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；Ｙ１は-Ｏ-、-Ｓ-、および-Ｎ（Ｒ１３）-から成る群から選択され；そしてＹ２は-Ｃ（Ｒ１２）＝である。この実施形態の群では、Ｙ１が-Ｏ-であり、Ｚが-Ｎ＝である化合物；Ｙ１が-Ｓ-であり、Ｚが-Ｎ＝である化合物；そしてＹ１が-Ｎ（Ｒ１３）-であり、Ｚが-Ｎ＝である化合物が更に好ましい。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは-ＳＯ２-であり；Ｙ４は-Ｎ（Ｒ１４）＝であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；Ｙ３はＣであり；Ｚは-Ｎ＝または-Ｃ（Ｒ７）＝であり；そしてＹ１およびＹ２はそれぞれ-Ｃ（Ｒ１２）＝である。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは結合であり；Ｚは-Ｏ-、-Ｓ-、または-Ｎ（Ｒ１７）-であり；Ｙ１は-Ｎ＝または-Ｎ（Ｒ１３）-であり；Ｙ２は-Ｃ（Ｒ１２）＝であり；そしてＹ４は-Ｃ（Ｒ１４）＝であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールである。この群で特に好ましい実施形態はＹ１が-Ｎ＝であり、Ｚが-Ｏ-である化合物；Ｙ１が-Ｎ＝であり、Ｚが-Ｓ-である化合物；そしてＺが-Ｎ（Ｒ１７）-である化合物である。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは結合であり；Ｙ１は-Ｎ（Ｒ１３）-または＝Ｎ-であり；Ｙ２は-Ｃ（Ｒ１２）＝であり；Ｙ３はＣであり；Ｙ４は-Ｃ（Ｒ１４）＝であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；そしてＺは-Ｎ（Ｒ１７）-または＝Ｎ-であり、ただしＹ１およびＺが共に＝Ｎ-であることはない。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは結合であり；Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して-Ｃ（Ｒ１２）＝であり；Ｙ３はＣであり；Ｙ４は-Ｃ（Ｒ１４）＝であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；そしてＺは-Ｎ（Ｒ１７）-、ＯまたはＳである。より好ましくは、２個のＲ１２基は合わさって置換型または未置換型の縮合５または６員アリールまたはヘテロアリール環を形成する。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは-Ｃ（Ｏ）-であり；Ｙ１は-Ｎ（Ｒ１３）-であり；Ｙ２は-Ｎ＝であり；Ｙ３はＣであり；Ｙ４は-Ｎ（Ｒ１４）-であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；そしてＺは結合である。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは-Ｃ（Ｏ）-であり；Ｚは-Ｎ（Ｒ１７）-であり、式中Ｒ１７は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して-Ｃ（Ｒ１２）＝であり；Ｙ３はＣであり；そしてＹ４は-Ｎ＝である。別の好ましい実施形態の群では、ＸおよびＺは-Ｎ＝であり；Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して-Ｃ（Ｒ１２）＝であり；Ｙ３はＣであり；そしてＹ４は-Ｃ（Ｒ１４）＝であり、式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールである。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは-Ｃ（Ｏ）-であり；Ｙ４は-Ｎ（Ｒ１４）-Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）-であり；式中Ｒ１４は置換型または未置換型アリールまたはヘテロアリールであり；Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して-Ｃ（Ｒ１２）＝であり；Ｙ３はＣであり；そしてＺは-Ｎ＝である。
【００４３】
上記のそれぞれの好ましい実施形態の群では、Ｒ１は最も好ましくはＨである。
【００４４】
特に好ましい実施形態の群では、Ａ環は表示する窒素頂点を有する縮合６，６または６，５-員環系である（式II参照）。
【化１７】
2004536796.tif 000009
式IIにおいて、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４はそれぞれ独立してＣまたはＮである。好ましくは、Ａ１-Ａ４の２つより多くがＮではない。更に、Ｘは-ＣＯ-、-ＣＨ２-、または結合であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨまたは（Ｃ１-Ｃ４）アルキルであり；Ｒ１４は置換型または未置換型のフェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピリミジニル基であり；Ｑは-ＣＯ-であり；Ｌは（Ｃ１-Ｃ８）アルキレンであり；下付のｎは０から４の整数であり；そしてＲａはそれぞれ独立して以下から選択され：ハロゲン、-ＯＲ'、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、-ＮＲ'-Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＨ-Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、-ＮＲ'Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、-ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ'、-Ｓ（Ｏ）Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、-Ｎ３、-ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル；式中Ｒ' 、Ｒ''およびＲ'''はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）へテロアルキル、未置換型アリール、未置換型へテロアリール、（未置換型アリール）-（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、および（未置換型アリール）オキシ-（Ｃ１-Ｃ４）アルキルから選択される。残りの記号、Ｒ３およびＲ４は上記の意味（および好ましい群（groupings））を有する。
【００４５】
更に好ましくは、化合物は式（III）を有する：
【化１８】
2004536796.tif 000010
［式中、Ａ４はＣまたはＮであり；Ｘは-ＣＯ-、-ＣＨ２-、または結合であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨまたは（Ｃ１-Ｃ４）アルキルであり；Ｒ１４は置換型または未置換型のフェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、またはピリミジニル基であり；Ｑは-ＣＯ-であり；Ｌは（Ｃ１-Ｃ８）アルキレンであり；下付のｎは０から４の整数であり；そしてＲａはそれぞれ独立して以下から成る群から選択され：ハロゲン、-ＯＲ'、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、-ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＨ-Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、-ＮＲ'Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、-ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ'、-Ｓ（Ｏ）Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、-Ｎ３、-ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル；式中Ｒ' 、Ｒ''およびＲ'''はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）へテロアルキル、未置換型アリール、未置換型へテロアリール、（未置換型アリール）-（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、および（未置換型アリール）オキシ-（Ｃ１-Ｃ４）アルキルから選択される。残りの記号、Ｒ３およびＲ４は上記の意味（および好ましい群（groupings））を有する。］
ある好ましい実施形態の群では、Ｘは-ＣＯ-である。別の好ましい実施形態の群では、Ｘは-ＣＨ２-である。更に別の好ましい実施形態の群では、Ｘは結合である。
【００４６】
更に好ましい式IIIの化合物は、Ｒ１がメチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒ２は水素またはメチルであるものである。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルである。更に別の好ましい式IIIの化合物は、Ｒ３が置換型もしくは未置換型ピリジルまたは置換型もしくは未置換型イミダゾリルから選択されるものである。また、Ｒ４が置換型または未置換型ベンジル基であり、その置換基がハロゲン、ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ニトロ、およびフェニルから選択される式IIIの化合物も好ましい。Ｌの好ましい基は（Ｃ１-Ｃ４）アルキレンである。Ｒ１４が置換されたフェニル、置換されたピリジル、置換されたチアゾリル、および置換されたチエニルから選択され、その置換基がシアノ、ハロゲン、（Ｃ１-Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）ヘテロアルキル、ＣＯＮＨ２、メチレンジオキシ、およびエチレンジオキシから選択される式IIIの化合物も好ましい。上記の好ましい基の２つ以上を組み合わせた化合物も更に好ましい。
【００４７】
式IIIの化合物の特に好ましい実施形態では、Ｘは-ＣＯ-であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、メチル、およびエチルから成る群から選択され；Ｒ１４は置換型または未置換型フェニルから成る群から選択され；Ｑは-ＣＯ-であり；Ｌはメチレン、エチレン、またはプロピレンであり；Ｒ３は置換型または未置換型ピリジルおよび置換型または未置換型イミダゾリルから成る群から選択され；Ｒ４は置換型または未置換型ベンジルであり、式中該置換基はハロゲン、ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ニトロ、およびフェニルから選択され；そしてＲａはそれぞれハロゲン、-ＯＲ'、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＮＲ'-Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、ペルフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、式中Ｒ' 、Ｒ''およびＲ'''はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２-Ｃ８）へテロアルキル、未置換型アリール、未置換型へテロアリール、（未置換型アリール）-（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、および（未置換型アリール）オキシ-（Ｃ１-Ｃ４）アルキルから選択される。
【００４８】
この好ましい実施形態の群中の代表的な構造は以下の通りである：
【化１９】
2004536796.tif 000011
化合物の調製
図１-１８に、ここに提供する化合物までの種々の合成経路を提供する。当業者に認識されるように、置換基（例えばＲ' 、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒivなど）をヘテロ環骨格の調製の前に、間に、または後に変更することができ、典型的な条件において（例えば温度、溶媒など）好適な調整を行うことができる。更に、当業者に認識されるようにある種の化合物の調製には保護基が必要でありえ、選択された保護基と相和性のある条件が認識される。
【００４９】
ここに記載する典型的な方法および実施例によって本発明を例証するが、これはその範囲を制限するものとは解釈されない。
【００５０】
組成物
別の態様では、本発明はヒトおよび動物においてケモカイン受容体活性を調節するための医薬組成物を提供する。組成物は本発明の化合物を製薬上許容されるキャリアーまたは希釈剤と共に含有する。
【００５１】
その種々の形態でここで使用するケモカイン受容体活性の「調節」とは、特定のケモカイン受容体、好ましくはＣＸＣＲ３受容体に関係する活性の拮抗（antagonism）、作動（agonism）、部分的拮抗、および／または部分的作動を含むことを意図する。ここで使用する「組成物」という用語は特定の成分（および、表示されている場合は特定の量）を含有する生成物、並びに特定の量の特定の成分を化合したものから直接または間接的に得られる生成物を含むことを意図する。「製薬上許容される」とは、キャリアー、希釈剤、または添加剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、その受容者に有害でないことを意味する。
【００５２】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は便宜にユニット投与形態であってもよく、薬学の分野で周知の方法のいずれによって調製してもよい。全ての方法は、活性成分を１つ以上の補助成分を構成するキャリアーと混合（association）させる段階を含む。一般に医薬組成物の調製を行うには、活性成分を液体キャリアーもしくは微細に粉砕した（divided）固体キャリアー、またはその両方と均質かつ十分に混合し、その後、必要によって生成物を所望の製剤に成形する。医薬組成物において、活性な対象化合物（active object compound）は、疾病の過程または状態に所望の影響を与えるのに十分な量で含有される。
【００５３】
活性成分を含有する医薬組成物は経口での使用に好適な形態、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシルであってもよい。経口での使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造の分野で周知のいずれの方法に準じて調製してもよく、同組成物は甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤から成る群から選択される１つ以上の物質を含有して、医薬的に優れた風味のよい製剤を提供してもよい。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に好適な非毒性の製薬上許容される添加剤と合わせて含有する。これらの添加剤は、例えば不活性な希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えばコーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えばデンプン、ゼラチン、またはアカシア）；および潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）であってもよい。錠剤はコーティングされていなくても、あるいは既知の技術でコーティングされて胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたる持続作用を提供してもよい。例えば、時間遅延物質（例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン）を使用してもよい。それらを米国特許第4,256,108号、4,166,452号、および4,265,874号に記載される技術によってコーティングし、制御放出のための浸透性治療錠剤を生成してもよい。
【００５４】
経口で使用するための製剤は、硬質ゼラチンカプセルであって活性成分を不活性な固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合するか、または軟質ゼラチンカプセルであって活性成分を水または油性媒質（例えば落花生油、液体パラフィン、またはオリーブ油）と混合してもよい。
【００５５】
水性懸濁液は活性物質を水性懸濁液の製造に好適な添加剤と混合して含有する。それらの添加剤は懸濁化剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム）であり；分散剤または湿潤剤は天然に存在するリン脂質（例えばレシチン）、または酸化アルキレンと脂肪酸の縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であってもよい。水性懸濁液は１つ以上の保存剤（例えばｐ-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ-プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、および１つ以上の甘味剤（例えばスクロースまたはサッカリン）を含有してもよい。
【００５６】
油性懸濁液は活性成分を植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油）または鉱油（例えば液体パラフィン）に懸濁させて調製してもよい。油性懸濁液は増粘剤（例えば蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコール）を含有してもよい。上記のような甘味剤および着香剤を添加して風味のよい経口製剤を提供してもよい。これらの組成物に抗酸化剤（例えばアルコルビン酸）を添加して保存性を向上してもよい。
【００５７】
水を添加して水性懸濁液を調製するのに好適な分散性粉末および顆粒は、活性成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１つ以上の保存剤と混合して提供する。好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤は既に上に例証した。更なる添加剤、例えば甘味剤、着香剤、および着色剤を含有してもよい。
【００５８】
本発明の医薬組成物は水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は植物油（例えばオリーブ油または落花生油）もしくは鉱油（例えば液体パラフィン）、またはそれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は天然に存在するガム（例えばアカシアガムまたはトラガカントガム）、天然に存在するリン脂質（例えば大豆、レシチン）、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、そして該部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であってもよい。またエマルションは甘味剤および着香剤を含有してもよい。
【００５９】
シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースを用いて調製してもよい。またそれらの製剤は粘滑剤、保存剤、着香剤、および着色剤を含有してもよい。
【００６０】
医薬組成物は無菌の注射用水性または油脂性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液の調製は既知の技術により、上記の好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して行ってもよい。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の溶液または懸濁液、例えば１，３-ブタンジオール中の溶液であってもよい。許容される媒質および溶媒のうち使用してもよいものは水、リンガー液、および生理食塩水である。更に、無菌の固定油は溶媒または懸濁溶媒として便宜に使用される。この目的では、いずれの無菌固定油（合成モノまたはジグリセリドを含む）を使用してもよい。更に、オレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤に使用できる。
【００６１】
本発明の化合物は薬剤の直腸投与のための座薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は薬剤を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶解して薬剤を放出するような好適な非刺激性の添加剤と混合して調製することができる。それらの物質はココア脂およびポリエチレングリコールである。
【００６２】
局所の使用では、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液などを使用する。ここでの使用では、局所適用は口内洗浄剤（mouth washes）およびうがい剤の使用を含むことを意図する。
【００６３】
本発明の医薬組成物および方法は、ここで留意されるように、上記の病理学的状態の治療または予防に一般的に適用される他の治療活性化合物を更に含有してもよい。
【００６４】
使用法
更に別の態様では、本発明はＣＸＣＲ３-介在性の症状または疾病を治療する方法を提供するが、これは同疾病または症状を有する被験体に治療的有効量の本発明の化合物または組成物を投与することによる。「被験体」は、ここでは動物、例えば哺乳動物（限定されるわけではないが、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む）を含むものと定義する。
【００６５】
ここで使用する「ＣＸＣＲ３-介在性の症状または疾病」というフレーズおよびそれに関連するフレーズおよび用語は、不適当な、例えば正常より低い、または高い、ＣＸＣＲ３活性を特徴とする状態を言う。不適当なＣＸＣＲ３活性は、通常はＣＸＣＲ３を発現しない細胞におけるＣＸＣＲ３の発現、ＣＸＣＲ３発現の増加（例えば炎症および免疫調節障害および疾病を引き起こす）、またはＣＸＣＲ３発現の低下（例えばある種の癌、および脈管形成および血管形成関連障害を引き起こす）の結果として起こりうる。不適当なＣＸＣＲ３機能活性は、通常はＣＸＣＲ３を発現しない細胞におけるＣＸＣＲ３の発現、ＣＸＣＲ３発現の増加（例えば炎症および免疫調節障害および疾病を引き起こす）、またはＣＸＣＲ３発現の低下の結果として起こりうる。また、不適当なＣＸＣＲ３機能活性は、通常はＣＸＣケモカインを分泌しない細胞によるケモカイン分泌、ケモカイン発現の増加（例えば炎症および免疫調節障害および疾病を引き起こす）、またはケモカイン発現の低下の結果としても起こりうる。ＣＸＣＲ３-介在性の症状または疾病には、不適当なＣＸＣＲ３機能活性が完全に、または部分的に介在しうる。しかしながらＣＸＣＲ３-介在性の症状または疾病は、ＣＸＣＲ３の調節が潜在的な症状または疾病に影響を及ぼすものである（例えばＣＸＣＲ３アンタゴニストが少なくとも一部の患者において患者の健康状態を改善する）。
【００６６】
「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床家が探求する組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的もしくは医学的反応を引き出す、または治療すべき疾病の症状の１つ以上の発生を予防する、もしくはある程度まで緩和するのに十分な対象化合物の量を意味する。
【００６７】
炎症、感染、および癌に関連する疾病および症状を本発明の化合物および組成物で治療することができる。ある実施形態の群では、ヒトまたは他の種の疾病または症状（慢性疾患を含む）をＣＸＣＲ３機能阻害剤で治療することができる。これらの疾病または症状には以下がある：（１）炎症性またはアレルギー性疾患（例えば全身性アナフィラキシーまたは超過敏反応、薬剤アレルギー、昆虫刺傷アレルギー、および食物アレルギー；炎症性腸疾患（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、および腸炎）；膣炎；乾癬および炎症性皮膚病（例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、じんま疹）；脈管炎；脊椎関節症；強皮症；喘息およびアレルギー性呼吸器疾患（例えばアレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患）など）、（２）自己免疫疾患（例えば関節炎（リウマチ性および乾癬性）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、腎炎など）、（３）移植片拒絶反応（同種移植片拒絶反応および移植片対宿主疾患を含む）およびそれに関連する症状、そして（４）望ましくない炎症反応を阻害すべき他の疾病（例えばアテローム性動脈硬化症、筋肉炎、神経変性性疾患（例えばアルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、およびベーチェット症候群）。別の実施形態の群では、疾病または症状をＣＸＣＲ３機能のアゴニストで治療する。ＣＸＣＲ３アゴニストで治療される疾病の例には癌、脈管形成または血管新生が役割を果たす疾病（腫瘍性疾患、網膜症、および黄斑変性）、感染性疾患、および免疫抑制疾患がある。
【００６８】
好ましくは、本発明の方法は以下から選択される疾病または症状の治療または予防に関する：神経変性性疾患（例えばアルツハイマー病）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹（uticaria）、I型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、癌、ウィルス感染（例えばＨＩＶ）、細菌感染、および臓器移植状態または皮膚移植状態。「臓器移植状態」という用語は骨髄移植状態および実質器官（例えば腎臓、肝臓、肺、心臓、膵臓、またはそれらの組み合わせ）の移植状態を含むことを意図する。
【００６９】
本発明の化合物および組成物で治療できる疾病または症状には一般に以下に関連する疾病がある：（１）炎症性またはアレルギー性疾患、（２）自己免疫疾患、（３）移植片拒絶、および（４）上記のような、望ましくない炎症反応を阻害すべき他の疾患。例えばバルーン血管形成術のような処置の後の再狭窄は一般にアテローム性動脈硬化症と関連し、本発明の化合物および組成物で治療できる。
【００７０】
治療すべき疾病および被験体の症状によって、本発明の化合物を経口、非経口（例えば筋肉内、腹膜内、静脈内、ＩＣＶ、脳槽内注射もしくは輸液、皮下注射、またはインプラント）、吸入スプレー、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所投与経路によって投与してもよく、また、調剤は単独で、または合わせて、各投与経路に好適な慣例的な非毒性の製薬上許容されるキャリアー、補助剤、および賦形剤を含有する好適な投与ユニット製剤として行ってもよい。
【００７１】
ケモカイン受容体の調節を必要とする症状の治療または予防では、好適な用量レベルは一般に約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを１回または複数回で投与できる。好ましくは用量レベルは約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な用量レベルは約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１から５ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。この範囲内で、投与量は０．００５から０．０５、０．０５から０．５、または０．５から５．０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。経口投与では、組成物は好ましくは、治療すべき患者への投与量を症状に合わせて調整するために、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供する。化合物は１日に１から４回、好ましくは１日に１回または２回の投与計画で投与してもよい。
【００７２】
しかしながら、理解されるように、特定の患者への特定の投与レベルおよび投与頻度は種々であり、以下のような種々の因子に依存する：使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の様式と時間、排出率、複合製剤、特定の症状の重篤度、および治療を受けるホスト。
【００７３】
本発明の化合物を、関連する有用性を有する他の化合物と組み合わせて炎症性および免疫障害および疾患（喘息およびアレルギー性疾患を含む）、並びに自己免疫病理（pathologies）（例えば慢性関節リウマチ、およびアテローム性動脈硬化症、および上記の病理を治療または予防することができる。多くの場合、本発明の化合物および別の、または第２の治療物質を含む組成物は、投与の際、付加的効果または相乗効果を有する。
【００７４】
例えば炎症の治療または予防では、本発明の化合物を抗炎症剤または鎮痛剤、例えばオピエート・アゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５-リポキシゲナーゼの阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばシクロオキシゲナーゼ-２阻害剤、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン-１阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、窒素酸化物の阻害剤もしくは窒素酸化物の合成阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤と共に、または組み合わせて、例えば化合物、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コーディーン（codiene）、フェンタニール、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク（sunlindac）、テニダップなどと共に使用してもよい。同様に、本化合物を以下と共に投与してもよい：鎮痛剤；強化剤（potentiator）、例えばカフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；うっ血除去剤、例えばフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（pseudophedrine）、オキシメタゾリン、エピネフリン（ephinephrine）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはlevo-デソキシエフェドリン；antiitussive、例えばコーディーン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファン；利尿剤；および鎮静または非鎮静抗ヒスタミン剤。同様に本発明の化合物を、本発明の化合物が有用であるような疾病または症状の治療／予防／抑制または改善に使用される他の薬剤と併用してもよい。それら他の薬剤はその一般的な経路および量で、本発明の化合物と同時に、または連続的に投与してもよい。本発明の化合物を１つ以上の他の薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてそれら他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。本発明の化合物と混合してもよい他の成分（別々に投与するか、または同じ医薬組成物で投与するかのいずれか）の例には、それに制限されるわけではないが以下がある：（ａ）ＶＬＡ-４アンタゴニスト、（ｂ）ステロイド（例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾン）；（ｃ）免疫抑制剤（例えばシクロスポリン（シクロスポリンＡ、Sandimmune（登録商標）、Neoral（登録商標））タクロリマス（tacrolimus）（FK-506, Prograf（登録商標））、ラパマイシン（sirolmus、Rapamune（登録商標））、および他のＦＫ-５０６型免疫抑制剤、およびミコフェノレート、例えばミコフェノレート・モフェチル（CellCept（登録商標））；（ｄ）抗ヒスタミン剤（Ｈ１-ヒスタミン・アンタゴニスト）（例えばブロモフェニルアミン、クロルフェニルアミン、デキスクロルフェニルアミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン（descarboethoxyloratadine）など）；（ｅ）非ステロイド系抗喘息薬（例えばベータ２-アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、およびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン・アンタゴニスト（zafirlukast、montelukast、pranlukast、iralukast、pobilukast、ＳＫＢ-１０６、２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（zileuton、ＢＡＹ-１００５）；（ｆ）非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン（benoxaprofen）、bucloxia acid、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク（fenclofenac）、fenclozic acid、フェンチアザク、フロフェナク（furofenac）、イブフェナク、イソキセパック（isoxepac）、オキシピナク（oxipinac）、スリンダク、チオピナク（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）、およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（flufenisal））、オキシカム（イソキシカム（isoxicam）、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）、テノキシカム）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、およびピラゾロン（アパゾン（apazone）、ベズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン（mofebutazone）、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ-２（ＣＯＸ-２）阻害剤（例えばセレコキシブ（Celebrex（登録商標））およびロフェコキシブ（Vioxx（登録商標）））；（ｈ）ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥ-IV）の阻害剤；（ｉ）金化合物（例えばオーラノフィンおよびオーロチオグルコース（aurothioglucose））；（ｊ）ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥ-IV）の阻害剤；（ｋ）他のケモカイン受容体アンタゴニスト、特にＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ８、およびＣＣＲ１０；（ｌ）コレステロール低下剤（例えばＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチン、およびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン）、sequestrant（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、およびベンザフィブラート（benzafibrate））、およびプロブコール）；（ｍ）抗糖尿剤（例えばインスリン、スルフォニル尿素、ビグアニド（メトフォルミン）、α-グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、およびグリタゾン（トログリタゾンおよびピオグリタゾン））；（ｎ）インタ���フェロン・ベータ調製品（インターフェロンβ-１ α、インターフェロンβ-１  β）；（ｏ）エタネルセプト（Enbrel（登録商標））；（ｐ）抗体療法（例えばオルトクロン（orthoclone、ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（daclizumab、Zenapax（登録商標））、インフリキシマブ（Remicade（登録商標））、バシリキシマブ（simulect（登録商標））および抗ＣＤ４０リガンド抗体（例えばＭＲＰ-１））；そして（ｑ）他の化合物、例えば５-アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、ヒドロキシクロロキン、Ｄ-ペニシラミン、代謝拮抗剤（例えばアザチオプリン（azathioprene）および６-メルカプトプリン）、および細胞傷害性腫瘍化学療法薬。本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は種々に変化しうるが、これは各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量を使用する。従って例えば本発明の化合物をＮＳＡＩＤと配合する場合、本発明の化合物とＮＳＡＩＤの重量比は一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分の配合も一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合で、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【００７５】
本発明の範囲内の免疫抑制剤には更に、それに限定されるわけではないが、以下がある：レフルノミド（leflunomide）、ＲＡＤ００１、ＥＲＬ０８０、ＦＴＹ７２０、ＣＴＬＡ-４、抗体療法、例えばオルトクロン（orthoclone、ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（daclizumab、Zenapax（登録商標））、およびバシリキシマブ（simulect（登録商標））、そして抗胸腺細胞グロブリン、例えばチモグロブリン（thymoglobulins）。
【００７６】
特に好ましい実施形態では、本発明の方法は多発性硬化症の治療または予防に関し、方法は本発明の化合物を単独で、またはベタセロン、アボネックス、アザチオプリン（azathioprene、Imurek（登録商標）、Imuran（登録商標））、カポキソン（capoxone）、プレドニゾロン、およびシクロホスファミドから選択される第２の治療薬と合わせて使用する。併用する場合、医師は治療薬を配合して投与するか、または連続的に投与できる。
【００７７】
更に別の特定の好ましい実施形態では、本発明の方法は慢性関節リウマチの治療または予防に関し、この方法では、本発明の化合物を単独で、またはメトトレキセート、スルファサラジン、水酸化クロロキン、シクロスポリンＡ、Ｄ-ペニシラミン、インフリキシマブ（Remicade（登録商標））、エタネルセプト（Enbrel（登録商標））、オーラノフィン、およびオーロチオグルコースから成る群から選択される第２の治療薬と合わせて投与する。
【００７８】
更に別の特定の好ましい実施形態では、本発明は臓器移植状態の治療または予防に関し、ここでは本発明の化合物を単独で、またはシクロスポリンＡ、ＦＫ-５０６、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン（azathioprene）、シクロホスファミド、および抗リンパ球グロブリンから成る群から選択される第２の治療薬と合わせて使用する。
【００７９】
更に別の態様では、本発明はＣＸＣＲ３機能の特異的アゴニストまたはアンタゴニストと推測されるものを評価する方法を含む。従って本発明は、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体の活性を調節する化合物の調製およびスクリーニングアッセイの実施におけるこれらの化合物の使用に関する。例えば、本発明の化合物は受容体変異体の単離に有用であり、これはより効果の高い化合物をスクリーニングするための優れた手段である。更に、本発明の化合物は、例えば競合阻害による、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体への他の化合物の結合部位の確立または確認に有用である。本発明の化合物は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ８、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４に関連して、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体の特異的モジュレーターと推測されるものの評価にも有用である。当業者に認識されるように、上記ケモカイン受容体の特異的アゴニストおよびアンタゴニストの完全な評価は、それらの受容体に高い結合親和性を有する非ペプチド（耐代謝性）化合物が入手できなかったため、行うことができなかった。従ってここに提供する化合物はこのような状況において特に有用である。ＣＸＣＲ３アゴニストまたはアンタゴニストであると推測されるもののコンビナトリアル・ライブラリーを、in vitroまたはin vivoアッセイにおける薬理活性についてスクリーニングすることができる。慣例的に、有用な特性を有する新規の化学物質の生成は、所望の特性または活性（例えばＣＸＣＲ３ケモカイン受容体調節活性）を有する化合物（「リード化合物」と呼ぶ）を同定し、リード化合物の変種を生成し、その変種化合物の特性および活性を評価することによって行う。しかしながら、最近の傾向は薬剤開発の全ての観点で時間を短縮することである。多数を迅速かつ効率的に試験する能力のため、ハイ・スループット・スクリーニング（ＨＴＳ）法が従来のリード化合物同定法に取って代わりつつある。
【００８０】
ある好ましい実施形態では、ハイ・スループット・スクリーニング法は多数の可能性のある治療化合物（候補化合物）を含むライブラリーを提供することを伴う。次いで、それらの「コンビナトリアル化学ライブラリー」を１つ以上のアッセイでスクリーニングし、所望の特徴的な活性を示すライブラリー・メンバー（特定の化学種またはサブクラス）を同定する。従って同定される化合物は従来の「リード化合物」としての役割を果たすか、またはそれら自体を可能性のある、もしくは実際の治療物質として使用できる。
【００８１】
コンビナトリアル化学ライブラリーは試薬（reagents）のような多くの「構築ブロック（building blocks）」を結合させることによる化学合成または生合成によって生成された種々の化合物を収集したものである。例えば一次コンビナトリアル化学ライブラリー（例えばポリペプチド（例えば突然変異タンパク質）ライブラリー）はアミノ酸と呼ばれる一組の化学構築ブロックを、所定の化合物の長さ（すなわちポリペプチド化合物のアミノ酸の数）で考え得る全ての方法で結合させることによって生成する。そのように化学構築ブロックをコンビナトリアルに合わせることによって、何百万という化合物を合成することができる（Gallopら, (1994) J. Med. Chem. 37 (9):1233-1251）。
【００８２】
コンビナトリアル化学ライブラリーの調製およびスクリーニングは当業者に周知である。それらのコンビナトリアル化学ライブラリーには、限定されるわけではないが以下がある：ペプチド・ライブラリー（例えば米国特許第5,010,175号, Furka (1991) Int. J. Pept. Prot. Res. 37:487-493, Houghtonら (1991) Nature 354:84-88）、ペプトイド・ライブラリー（WO91/19735号）、コード（encoded）・ペプチド・ライブラリー（WO93/20242号）、ランダム・バイオオリゴマー・ライブラリー（WO92/00091号）、ベンゾジアゼピン・ライブラリー（米国特許第5,288,514号）、diversomers、例えばヒダントイン、ベンゾジアゼピン、およびジペプチドのライブラリー（Hobbsら (1993) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 90:6909-6913）、ビニログ（vinylogous）ポリペプチド・ライブラリー（Hagiharaら (1992) J. Amer. Chem. Soc. 114:6568）、ベータ-Ｄ-グルコース骨格を有する非ペプチドペプチド様物質のライブラリー（Hirschmannら (1992) J. Amer. Chem. Soc. 114:9217-9218）、小化合物の類似有機合成ライブラリー（analogous organic syntheses of small compound libraries）（Chenら (1994) J. Am. Chem. Soc. 116:2661）、オリゴカルバメート・ライブラリー（Choら (1993) Science 261:1303）、および／またはペプチジルホスホネート・ライブラリー（Campbellら (1994) J. Org. Chem. 59:658）。一般に、以下を参照されたい：Gordonら (1994) J. Med. Chem. 37:1385-1401、核酸ライブラリー（例えばStratagene社参照）、ペプチド核酸ライブラリー（例えば米国特許第5,539,083号参照）、抗体ライブラリー（例えばVaughnら (1996) Nature Biotechnology 14(3):309-314およびPCT/US96/10287参照）、炭化水素ライブラリー（例えばLiangら (1996) Science 274:1520-1522および米国特許第5,593,853号参照）、および小有機分子ライブラリー（例えばベンゾジアゼピン、Baum (1993) C&EN Jan 18, 33ページ；イソプレノイド、米国特許第5,549,974号；ピロリジン、米国特許第5,525,735号および5,519,134号；モルホリノ化合物、米国特許第5,506,337号；ベンゾジアゼピン、米国特許第5,288,514号など参照）。
【００８３】
コンビナトリアル・ライブラリーの調製のための装置は市販されている（例えば357MPS, 390MPS, Advanced Chem Tech, Louisville KY；Symphony, Rainin, Woburn MA；433A Applied Biosystems, Foster City CA；9050 Plus, Millipore, Bedford, MA参照）。
【００８４】
多くの周知のロボットシステムも溶液相化学のために開発されてきた。これらのシステムにはTakeda Chemical Industries社（Osaka, Japan）が開発した自動合成装置のような自動ワークステーション、およびロボットアームを使用する多くのロボットシステム（Zymate II, Zymark社, Hopkinton MA；Orca, Hewlett-Packard, Palo Alto CA）（これらは化学者が行う手動の合成操作を擬態する）がある。上記装置のいずれも本発明での使用に好適である。これらの装置がここで討議するように作動できるためのそれらの修飾の種類および実施（もしあれば）は当業者に明白である。更に、多くのコンビナトリアル・ライブラリーはそれ自体が市販されている（例えばComGenex, Princeton NJ；Asinex, Moscow, Russia；Tripos社, St. Louis MO；ChemStar社, Moscow, Russia；3D Pharmaceuticals, Exton PA；Martek Biosciences, Columbia MD；など参照）。
【００８５】
特定の化合物の存在、不在、定量、または他の特性に関するハイ・スループット・アッセイを使用して多数の可能性のある治療化合物（可能性のあるモジュレーター化合物）を含むコンビナトリアル・ライブラリーを試験してもよい。アッセイは一般に大型の化学ライブラリーをスクリーニングできるように設計するが、これはアッセイ段階を自動化し、便宜な供給源由来の化合物をアッセイに提供することによって行い、それらは一般に並行して実施する（例えばロボットアッセイにおいてマイクロタイタープレート上のマイクロタイターフォーマットで）。好ましいアッセイはＣＸＣＲ受容体機能の亢進または阻害を検出するものである。
【００８６】
ハイ・スループット・スクリーニングシステムは市販されている（例えばZymark社, Hopkinton MA；Air Technical Industries, Mentor OH；Beckman Instruments社, Fullerton CA；Precision Systems社, Natick MA；など参照）。これらのシステムは一般に全ての操作（全てのサンプルおよび試薬のピペッティング、液体分注、一定時間後のインキュベーション、およびアッセイに好適な検出器（単数または複数）でのマイクロプレートの最終測定を含む）が自動化されている。これらの配列可能な（configurable）システムによってハイ・スループットかつ迅速な操作の開始、並びに高度の融通性およびカスタマイズ化が可能となる。それらのシステムの製造者は種々のハイ・スループット・システムに関する詳細なプロトコールを提供している。従って、例えばZymark社は遺伝子転写の調節、リガンド結合などを検出するためのスクリーニングシステムについて記載するテクニカル・ニュースを提供している。
【００８７】
実施例
以下に使用する試薬および溶媒は、例えばAldrich Chemical社（Milwaukee, Wisconsin, USA）のような販売者から入手できる。１Ｈ-ＮＭＲスペクトルはVarian Gemini 400 MHz NMR分光計で測定した。顕著なピークは以下の順に掲載した：プロトンの数、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ  ｓ、ブロードな一重線）、およびヘルツ（Ｈｚ）での結合定数（単数または複数）。電子イオン化（ＥＩ）マススペクトルはHewlett Packard 5989A質量分析計で測定した。質量分析の結果はmass over chargeの比率、次いで各イオンの存在比（丸括弧）として表す。表中、一つのｍ／ｅ値は最も多く見られる原子の同位体を含むＭ＋Ｈ（または留意されるようにＭ-Ｈ）イオンに関する報告である。同位体のパターンは、いずれの場合も予測される式に一致した。電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析をHewlett-Packard 110 0 MSD電子スプレー質量分析計で実施し、サンプルの運搬にはHP1 100 ＨＰＬＣを使用した。標準的に、分析物は０．１ｍｇ／ｍＬでメタノールに溶解し、１マイクロリットルを運搬溶媒を用いて質量分析計に注入し、１００から１５００ダルトンまでスキャンした。全ての化合物はポジティブＥＳＩモードで分析し、１％酢酸を含有する１：１アセトニトリル／水を運搬溶媒として使用した。以下に提供する化合物は運搬溶媒としてアセトニトリル／水に混合した２ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを用いて、ネガティブＥＳＩモードでも分析できた。
【実施例１】
【００８８】
化合物１．０１の合成
市販のアントラニル酸を出発物質とし、６段階から成る化合物１．０１の合成によって、方法１による３Ｈ-キナゾリン-４-オン合成の一例を提供する。スキーム１で合成経路の概要を提供し、それに関する実験の詳細をその後に記載する。
【化２０】
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【化２１】
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２-プロピオニルアミノ-安息香酸（II）。５０．２２ｇのアントラニル酸（Ｉ）（３７０ｍｍｏｌ、１．００当量）を２００ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した室温溶液に３５．０ｍＬのプロピオニルクロリド（４００ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加用漏斗で１．５時間にわたって滴下添加した。添加速度は反応液の内部温度を３８℃未満に保持できるよう、十分遅くした。酸塩化物の添加が完了した時点で、不均質な反応混液を室温で２．５時間撹拌し、その後１６００ｍＬの水に注入した。得られた水／ＤＭＦ混合液（白色沈殿を含有）を室温で１時間激しく撹拌し、その後吸引濾過で固体を回収し、冷水で固体を洗浄した（２×１００ｍＬ）。生成物を五酸化リン上、真空下で一晩乾燥し、４８．０４ｇの白色固体を得た。ｍ．ｐ．１２０．１℃。
【００８９】
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【化２２】
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２-エチル-ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン-４-オン（III）。４６．６６ｇの２-プロピオニルアミノ-安息香酸（II）（２４０ｍｍｏｌ、１．００当量）を１８０ｍＬの無水酢酸に懸濁した混合液を、蒸留管（distillation head）を装着した反応容器内で加熱還流した（外部温度１７０から１８０℃、油浴）。１．５から２時間にわたって酢酸が反応液から蒸留され（ｂ．ｐ．１１６から１１８℃）、その後無水酢酸が蒸留し始めた（ｂ．ｐ．１３６から１３８℃）。反応液を室温に平衡化し、無水酢酸を真空蒸留によって除去した；反応液を濃縮して淡黄色固体を得た。固体をヘキサンで粉砕（triturated）、濾過によって回収し（３×１００ｍＬ容量のヘキサン）、その後五酸化リン上で真空乾燥し、３３．２６ｇの淡黄色固体を得た。ｍ．ｐ．８３．９℃。
【００９０】
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【化２３】
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２-エチル-３-（４-フルオロフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（IV）。８．５０  の２-エチル-ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン-４-オン（III）（４８．５ｍｍｏｌ、１．００当量）および６．２７ｇの４-フルオロアニリン（５０．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を３５ｍＬのクロロホルムに溶解した溶液を１２時間加熱還流した後、ＴＬＣは化合物IIIが残存していないことを示した（Ｒｆ＝０．５１、２０％アセトン／ヘキサン）。真空下でクロロホルムを除去し、得られた固体を１８ｍＬのエチレングリコールに懸濁した。触媒量の水酸化ナトリウム（８６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．０４５当量）を混合液に添加し、１４０から１５０℃に加熱した（外部温度、油浴）。１０時間後、反応液を熱源から除去して室温に平衡化した；冷却に際して沈殿が生成した。冷却した反応生成混合物を２ｍＬの５％塩酸水溶液で酸性化し、２０ｍＬの冷水に懸濁した。吸引濾過で固体を回収し、冷水（２×５０ｍＬ）および冷イソプロピルアルコール（２×５０ｍＬ）で洗浄した。空気乾燥した固体をイソプロピルアルコールから再結晶させ、１０．６２ｇの黄褐色がかった白色の針状固体を得た。ｍ．ｐ．１７８．３℃。
【００９１】
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【化２４】
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２-（１-ブロモエチル）-３-（４-フルオロフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（Ｖ）。７．０８４ｇの２-エチル-３-（４-フルオロフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（IV）（２６．４０ｍｍｏｌ、１．０００当量）および２．６０ｇの酢酸ナトリウム（３１．７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を３０ｍＬの氷酢酸に溶解した溶液に、４０℃（外部温度、油浴）で、１．３６ｍＬの臭素（２６．４ｍｍｏｌ、１．００当量）を５ｍＬの氷酢酸に混合した溶液を添加用漏斗で６０分間にわたって滴下添加した。該臭素溶液の添加が完了した時点で、更に６０分間反応液を撹拌し、その後ＴＬＣはIVが残存していないことを示し（Ｒｆ＝０．４４；４０％酢酸エチル／ヘキサン）、不均質な混合液を４００ｍＬの水に注入した。得られた沈殿を含む酸性混合水溶液を室温で２時間、激しく撹拌した。吸引濾過で沈殿を回収し、温水（約４０℃）（２×５０ｍＬ）および冷イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を五酸化リン上で一晩真空乾燥し、８．８１ｇの白色固体を得た。ｍ．ｐ．１７９．８℃。
【００９２】
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【化２５】
2004536796.tif 000021
３-（４-フルオロフェニル）-２-［１-（２-メトキシ-エチルアミノ）-エチル］-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（VI）。２４２ｍｇの（from）２-（１-ブロモエチル）-３-（４-フルオロフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（Ｖ）（０．６９７ｍｍｏｌ、１．００当量）および１６０μＬの１-アミノ-２-メトキシエタン（１．８１ｍｍｏｌ、２．６０当量）を５ｍＬの無水エタノールに混合した溶液を２６時間加熱還流した後、減圧濃縮してエタノールを除去した。得られた黄色泡状物質をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した（各２５ｍＬ）。分離した水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で再抽出した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、減圧濃縮して黄色泡状物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（外径３．５ｃｍ  ×  高さ１２ｃｍ、５％メタノール／クロロホルムで溶出）で精製した。生成物（Ｒｆ＝０．３１、５％メタノール／クロロホルム）を含有する画分を合一し、減圧濃縮して２２０ｍｇの生成物を淡黄色泡状物質として得た。
【００９３】
2004536796.tif 000022
【化２６】
2004536796.tif 000023
化合物１．０１。１３０ｍｇの３-（４-フルオロフェニル）-２-［１-（２-メトキシ-エチルアミノ）-エチル］-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（VI）（０．３８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、５９μＬのトリエチルアミン（０．４１９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、および２ｍｇのＤＭＡＰ（１６μｍｏｌ、０．０４当量）を３ｍＬの１，４-ジオキサンに溶解した溶液に室温で７９μＬのストレートの（neat）デカノイルクロリド（０．３８１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した；無色沈殿が生成した。反応混液を室温で一晩撹拌した後、減圧濃縮してジオキサンを除去した。得られた濃縮物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した（各２０ｍＬ）。分離した水相をジクロロメタン（１５ｍＬ）で再び抽出し、合一した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、減圧濃縮して黄色ガラス質オイルを得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（外径２．５ｃｍ  ×  高さ１０ｃｍ、酢酸エチル／ヘキサンの２０から２５％グラジエントで溶出）で精製した。生成物（Ｒｆ＝０．８４、５％メタノール／クロロホルム）を含有する画分を合一し、減圧濃縮して１２０ｍｇの無色固体を得た。ｍ．ｐ．７１．４℃。
【００９４】
2004536796.tif 000024
特徴的な１H NMRピーク（CDCl3, T=25℃）（δminor 4.78 （q, 1.0H, J=7.2Hz）およびδmajor5.33（q, 1.2H, J=7.2Hz）ppm）の積分で測定したところ、本化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約１：１）として存在する。MS（ESI+）496.4[MH]+。
【化２７】
2004536796.tif 000025
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．０２を調製した。方法１の合成順序に従ったが、段階ｅで２-（ジメチルアミノ）-１-アミノエタンの代わりに１-（２-アミノエチル）ピロリジンを使用した。化合物１．０２の物質特性データは以下の通りである：無色粘性オイル。１H NMRは化合物１．０１のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約２：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピークはδminor 4.78（q, 1.0H, J=6.8Hz）およびδmajor5.33（q, 1.8H, J=7.6Hz）ppm。MS（ESI+）535.4[MH]+。
【化２８】
2004536796.tif 000026
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．０３を調製した。方法１の合成順序に従ったが、段階ｅで２-（ジメチルアミノ）-１-アミノエタンの代わりに１-（２-アミノエチル）モルホリンを使用した。化合物１．０３の物質特性データは以下の通りである：無色粘性オイル。
【００９５】
2004536796.tif 000027
本化合物は室温でシス／トランス・アミドの混合物（約４：３）で存在する（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピークはδminor 4.77（q, 1.0H, J=6.4Hz）およびδmajor5.33（q, 1.3H, J=6.8Hz）ppm。MS（ESI+）551.5[MH]+。
【化２９】
2004536796.tif 000028
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．０４を調製した。方法１の合成順序に従ったが、段階ｅで２-（ジメチルアミノ）-１-アミノエタンの代わりに５-（２-アミノエチル）イミダゾールを使用した。化合物１．０４の物質特性データは以下の通りである：無色粘性オイル。１H NMRは化合物１．０１のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約３：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピークはδminor 4.81（q, 1.0H, J=6.8Hz）およびδmajor5.05（q, 2.7H, J=7.2Hz）ppm。MS（ESI+）532.3[MH]+。
【化３０】
2004536796.tif 000029
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．０５を調製した。方法１の合成順序に従ったが、段階ｆでデカノイルクロリドの代わりにビフェニルアセチルクロリドを使用した。化合物１．０５の物質特性データは以下の通りである：黄色粘性オイル。１H NMRは化合物１．０１のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約２：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピークはδminor 4.89（q, 1.0H, J=6.8Hz）およびδmajor5.32（q, 1.8H, J=6.8Hz）ppm。MS（ESI+）549.2[MH]+。
【化３１】
2004536796.tif 000030
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．０６を調製した。方法１の合成順序に従ったが、段階ｆでデカノイルクロリドの代わりにビフェニルカルボニルクロリドを使用した。化合物１．０６の物質特性データは以下の通りである：白色固体。ｍ．ｐ．＝１４７．３℃。１H NMRは化合物１．０１のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約３：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピーク（δminor 5.02（br q, 1.0H）およびδmajor5.43（br q, 3.0H）ppm）の積分で測定.。MS（ESI+）535.2[MH]+。
【化３２】
2004536796.tif 000031
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．０７を調製した。方法１の合成順序に従ったが、段階ｅで２-（ジメチルアミノ）-１-アミノエタンの代わりに３-（３-アミノプロピル）-（３Ｈ）-イミダゾールを使用した。化合物１．０７の物質特性データは以下の通りである：無色粘性オイル。１H NMRは化合物１．０１のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約１：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピーク（δminor 4.77（q, 1.0H, J=6.8Hz）およびδmajor5.28（q, 1.1H, J=7.6Hz）ppm）の積分で測定。MS（ESI+）546.3[MH]+。
【化３３】
2004536796.tif 000032
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．０８を調製した。方法１の合成順序に従ったが、段階ｅで２-（ジメチルアミノ）-１-アミノエタンの代わりに１-（３-アミノプロピル）モルホリンを使用した。化合物１．０８の物質特性データは以下の通りである：薄黄色ガラス質物質。１H NMRは化合物１．０１のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約１：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピーク（δminor 4.77（q, 1.0H, J=6.4Hz）およびδmajor5.38（q, 1.8H, J=7.2Hz）ppm）の積分で測定。MS（ESI+）565.4[MH]+。
【化３４】
2004536796.tif 000033
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．０９を調製した。方法１の合成順序に従ったが、段階ｆでデカノイルクロリドの代わりにビフェニルカルボニルクロリドを使用した。化合物１．０９の物質特性データは以下の通りである：白色固体。ｍ．ｐ．＝１５３．０℃。
【００９６】
2004536796.tif 000034
2004536796.tif 000035
特徴的な共鳴ピーク（δminor 4.84（q, 1.0H, J=6.8Hz）およびδmajor5.30（q, 2.1 H, J=6.8Hz）ppm）の積分で測定したところ、本化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約２：１）として存在する（CDCl3, T=25℃）。MS（ESI+）473.3[MH]+。
【化３５】
2004536796.tif 000036
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．１０を調製した。方法１の合成順序に従ったが、段階ｅで２-（ジメチルアミノ）-１-アミノエタンの代わりに５-（２-アミノエチル）イミダゾールを使用した。化合物１．１０の物質特性データは以下の通りである：黄色粘性オイル。１H NMRは化合物１．０１のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約３：２）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピーク（δminor 4.77（q, 1.0H, J=6.8Hz）およびδmajor5.37（q, 1.6H, J=6.8Hz）ppm）の積分で測定。MS（ESI+）577.4[MH]+。
【化３６】
2004536796.tif 000037
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．１１を調製した。方法１の合成順序に従ったが、段階ｆでデカノイルクロリドの代わりに（４-メチルフェニル）アセチルクロリドを使用した。化合物１．１１の物質特性データは以下の通りである：白色固体。ｍ．ｐ．１８８．３℃。１H NMRは化合物１．０９のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約２：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピーク（δminor 5.02（q, 1.0H, J=6.8Hz）およびδmajor5.47（q, 1.9H, J=7.2Hz）ppm）の積分で測定。MS（ESI+）487.3[MH]+。
【化３７】
2004536796.tif 000038
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．１２を調製した。方法１の合成順序に従ったが、段階ｆでデカノイルクロリドの代わりに（４-ブロモフェニル）アセチルクロリドを使用した。化合物１．１２の物質特性データは以下の通りである：無色ガラス質物質。１H NMRは化合物１．０９のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約２：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピーク（δminor 4.82（q, 1.0H, J=7.2Hz）およびδmajor5.27（q, 2.3H, J=6.8Hz）ppm）の積分で測定。MS（ESI+）551.2[MH]+。
【化３８】
2004536796.tif 000039
１１２ｍｇ  臭化亜鉛（II）（５００μｍｏｌ、１０当量）の溶液に０℃で０．５ｍＬのＴＨＦに混合した１-プロペニルマグネシウムブロマイド溶液（０．５Ｍ；５００μｍｏｌ、１０当量）１．０ｍＬを添加した。得られた白色混濁液を０℃で６０分間撹拌した後、２７ｍｇの１．１２（４９μｍｏｌ、１．０当量）および４ｍｇのビス-ｄｐｐｆパラジウム（II）ジクロリド（５μｍｏｌ、０．１当量）を０．５ｍＬのＴＨＦに溶解した溶液をカニューレ挿入によって一度に添加した。反応混液を室温で１４時間撹拌した後、６０℃に加熱して（外部温度、油浴）反応を完了させた。６０℃で２時間加熱後、冷却した（０℃）反応混液に５ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、減圧濃縮して黄色薄膜を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（外径３．５ｃｍ  ×  高さ１０cm。５％メタノール／クロロホルムで溶出）で精製し、８ｍｇの生成物オレフィンを無色薄膜として得た。生成物をオレフィン異性体の混合物として単離し、これを分離用ＨＰＬＣ（逆相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）で分離した。化合物１．１３はトランス・オレフィン異性体１．１４の先に溶出した。１H NMRは化合物１．０９のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約２：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピーク（δmajor4.85（q, 1.9H, J=6.8Hz）およびδminor5.13（q, 1.0H, J=7.2Hz）ppm）の積分で測定。MS（ESI+）513.2[MH]+。
【化３９】
2004536796.tif 000040
化合物１．１４を化合物１．１２と同時に調製し、２番目の溶出物として分離用ＨＰＬＣで単離した。１H NMRは化合物１．０９のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約２：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピーク（δmajor4.83（q, 1.8H, J=7.2Hz）およびδminor5.12（q, 1.0H, J=7.6Hz）ppm）の積分で測定。MS（ESI+）513.2[MH]+。
【化４０】
2004536796.tif 000041
窒素置換した真空フラスコに室温で２．０ｍＬのメタノールに懸濁した４．８ｍｇの１．１３および１．１４（９．４μｍｏｌ、０．５当量）および５．０ｍｇのパラジウム活性炭（１０重量％  Ｐｄ；４．７μｍｏｌ、０．５当量）を充填し、これにバルーンによって水素ガスを導入した。反応液を室温で１８時間撹拌した後、セライト層を通して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（外径２．０cm  ×  高さ８ｃｍ。５％メタノール／クロロホルムで溶出）で精製した。生成物を含む画分を減圧濃縮し、４．５ｍｇの無色薄膜を得た。１H NMRは化合物１．０９のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約３：２）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピーク（δmajor4.83（q, 1.4H, J=6.8Hz）およびδminor5.20（q, 1.0H, J=7.2Hz）ppm）の積分で測定。MS（ESI+）515.3[MH]+。
【化４１】
2004536796.tif 000042
２７．０ｍｇの１．１２（４９．０μｍｏｌ、１．００当量）、３４．０ｍｇの４-フルオロフェニルボロン酸（２４５μｍｏｌ、５．００当量）、および３．０ｍｇ  テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２．５μｍｏｌ、０．０５当量）を３．０ｍＬのトルエンおよび３．０ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液に混合し、脱気（凍結-真空-解凍×３サイクル）した２相性混合液を１００℃（外部温度、油浴）に加熱した。４時間後、ＭＳは化合物１．１２が残存していないことを示し、分離した水相を５０％酢酸エチル／ヘキサン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、減圧濃縮して黄色オイルを得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（外径３．５ｃｍ  ×  高さ１２ｃｍ。５％メタノール／クロロホルムで溶出）で精製した。生成物を含有する画分を合一し、減圧濃縮して２７．０ｍｇの生成物を無色粘性オイルとして得た。１H NMRは化合物１．０９のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約３：２）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピーク（δmajor4.90（q, 1.3H, J=7.2Hz）およびδminor5.30（q, 1.0H, J=7.2Hz）ppm）の積分で測定。MS（ESI+）567.2[MH]+。
【化４２】
2004536796.tif 000043
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．１７を調製した。方法１の合成順序に従ったが、段階ｅで２-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）-１-アミノエタンの代わりに２-メトキシ-１-アミノエタンを使用し、段階ｆでデカノイルクロリドの代わりにビフェニルアセチルクロリドを使用した。化合物１．１７の物質特性データは以下の通りである：ベージュ色固体、ｍ．ｐ．＝１５３．８℃。１H NMRは化合物１．０９のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約２：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピーク（δminor4.89（q, 1.0H, J=6.4Hz）およびδmajor5.33（q, 1.8H, J=6.8Hz）ppm）の積分で測定。MS（ESI+）536.2[MH]+。
【化４３】
2004536796.tif 000044
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．１８を調製した。方法１の合成順序に従ったが、段階ｅで２-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）-１-アミノエタンの代わりに１-（２-アミノエチル）モルホリンを使用し、段階ｆでデカノイルクロリドの代わりにビフェニルアセチルクロリドを使用した。化合物１．１８の物質特性データは以下の通りである：無色粘性オイル。１H NMRは化合物１．０９のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約２：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピーク（δminor4.88（q, 1.0H, J=6.8Hz）およびδmajor5.32（q, 1.7H, J=7.2Hz）ppm）の積分で測定。MS（ESI+）591.3[MH]+。
【化４４】
2004536796.tif 000045
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．１９を調製した。方法１の合成順序に従ったが、段階ｅで２-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）-１-アミノエタンの代わりに２-エトキシ-１-アミノエタンを使用し、段階ｆでデカノイルクロリドの代わりにビフェニルアセチルクロリドを使用した。化合物１．１９の物質特性データは以下の通りである：淡黄色ガラス質固体。ｍ．ｐ．＝１５０．６℃。
【００９７】
2004536796.tif 000046
2004536796.tif 000047
特徴的な共鳴ピーク（δminor4.87（q, 1.0H, J=6.8Hz）およびδmajor5.33（q, 2.1H, J=7.2Hz）ppm）の積分で測定したところ、本化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約２：１）（CDCl3, T=25℃）として存在した。MS（ESI+）550.2[MH]+。
【化４５】
2004536796.tif 000048
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．２０を調製した。方法１の合成順序に従ったが、段階ｅで２-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）-１-アミノエタンの代わりに３-アミノプロピオニトリルを使用し、段階ｆでデカノイルクロリドの代わりにビフェニルアセチルクロリドを使用した。化合物１．２０の物質特性データは以下の通りである：無色ガラス質物質。１H NMRは化合物１．１９のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約１：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピーク（δＡ4.94（q, 1.0H, J=6.8Hz）およびδＢ5.14（q, 1.0H, J=7.6Hz）ppm）の積分で測定。MS（ESI+）530.2[MH]+。
【化４６】
2004536796.tif 000049
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．２１を調製した。方法１の合成順序に従ったが、段階ｅで２-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）-１-アミノエタンの代わりに２-イソプロポキシ-１-アミノエタンを使用し、段階ｆでデカノイルクロリドの代わりにビフェニルアセチルクロリドを使用した。化合物１．２１の物質特性データは以下の通りである：わずかに黄色がかったガラス質物質。１H NMRは化合物１．１９のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約３：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピーク（δminor4.88（q, 1.0H, J=6.7Hz）およびδmajor5.30（q, 2.9H, J=7.0Hz）ppm）の積分で測定。MS（ESI+）564.2[MH]+。
【化４７】
2004536796.tif 000050
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．２２を調製した。方法１の合成順序に従ったが、段階ｅで２-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）-１-アミノエタンの代わりに２-アミノメチルピリジンを使用し、段階ｆでデカノイルクロリドの代わりにビフェニルアセチルクロリドを使用した。化合物１．２２の物質特性データは以下の通りである：無色ガラス質物質。１H NMRは化合物１．１９のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約１：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピーク（δＡ5.13（q, 1.0H, J=6.4Hz）およびδＢ5.46（q, 1.0H, J=8.0Hz）ppm）の積分で測定。MS（ESI+）569.3[MH]+。
【化４８】
2004536796.tif 000051
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．２３を調製した。方法１の合成順序に従ったが、段階ｅで２-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）-１-アミノエタンの代わりに２-アミノメチルピリジンを使用し、段階ｆでデカノイルクロリドの代わりにビフェニルアセチルクロリドを使用した。化合物１．２３の物質特性データは以下の通りである：無色ガラス質物質。１H NMRは化合物１．１９のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約１：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピーク（δＡ5.13（q, 1.0H, J=6.4Hz）およびδＢ5.46（q, 1.0H, J=8.0Hz）ppm）の積分で測定。MS（ESI+）569.3[MH]+。
【化４９】
2004536796.tif 000052
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．２４を調製した。方法１の合成順序に従ったが、段階ｅで２-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）-１-アミノエタンの代わりに３-（３-アミノプロピル）イミダゾールを使用し、段階ｆでデカノイルクロリドの代わりにビフェニルアセチルクロリドを使用した。化合物１．２４の物質特性データは以下の通りである：無色オイル。１H NMRは化合物１．１９のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約１：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピーク（δＡ4.89（q, 1.0H, J=6.6Hz）およびδＢ5.29（q, 1.1H, J=7.1Hz）ppm）の積分で測定。MS（ESI+）569.3[MH]+。
【化５０】
2004536796.tif 000053
１７５ｍｇの１．１９（３１８μｍｏｌ、１．００当量）および５００ｍｇの亜鉛末（７．６５ｍｍｏｌ、２４．０当量）を３．０ｍＬの氷酢酸に懸濁した混合液に４０℃（外部温度、油浴）で約２００μＬの濃塩酸（ピペットで５滴、１８Ｍ；３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られたベージュ色の混濁反応液は気体を発生したが、これを４０℃で１５分間撹拌した後、懸濁した固体／亜鉛からデカントし、濃水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＞１２まで中和した。アルカリ性水溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、減圧濃縮して無色オイルを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（外径３．５ｃｍ  ×  高さ１０ｃｍ、２％メタノール／クロロホルムで溶出）で精製した。生成物を含有する画分（Ｒｆ＝０．５２、１０％メタノール／クロロホルム）を合一し、減圧濃縮して８３ｍｇの無色オイルを得た。１H NMRは化合物１．１９のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約２：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピーク（δminor4.62（q, 1.0H, J=7.1Hz）およびδmajor5.31（q, 2.1H, J=7.0Hz）ppm）の積分で測定。MS（ESI+）536.3[MH]+。
【化５１】
2004536796.tif 000054
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．２６を調製した。方法１の合成順序に従ったが、段階ｅで２-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）-１-アミノエタンの代わりに２-エトキシ-１-アミノエタンを使用し、段階ｆでデカノイルクロリドの代わりに（４-トリフルオロメチルフェニル）酢酸をＥＤＣおよび触媒ＨＯＢＴと共に使用した。化合物１．２６の物質特性データは以下の通りである：無色オイル。１H NMRは化合物１．１９のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約５：２）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピーク（δminor4.85（q, 1.0H, J=6.8Hz）およびδmajor5.33（q, 2.6H, J=6.8Hz）ppm）の積分で測定。MS（ESI+）542.2[MH]+。
【化５２】
2004536796.tif 000055
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．２７を調製した。方法１の合成順序に従ったが、段階ｅで２-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）-１-アミノエタンの代わりに３-メチルアミノピリジンを使用し、段階ｆでデカノイルクロリドの代わりに（４-トリフルオロメチルフェニル）酢酸をＥＤＣおよび触媒ＨＯＢＴと共に使用した。化合物１．２７の物質特性データは以下の通りである：無色オイル。１H NMRは化合物１．１９のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約６：５）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピーク（δminor4.99（q, 1.0H, J=6.6Hz）およびδmajor5.37（q, 1.2H, J=7.2Hz）ppm）の積分で測定。MS（ESI+）561.2[MH]+。
【化５３】
2004536796.tif 000056
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．２８を調製した。
【００９８】
2004536796.tif 000057
【化５４】
2004536796.tif 000058
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．２９を調製した。無色粘性オイル；シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／１）。以下で測定：１H NMR（CDCl3）4.82（q, 1H, J=7.5Hz）, 5.37（q, 1H, J=7.5Hz）。MS（ESI+）547.2（MH+）。実験式（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ２）  計算値Ｃ72.49  Ｈ8.48  Ｎ10.25。実測値Ｃ72.62  Ｈ8.44  Ｎ10.12。
【化５５】
2004536796.tif 000059
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．３０を調製した。黄色固体；シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／１）。以下で測定：１H NMR（CDCl3）1.40（d, 3H, J=6.8Hz）, 1.46（d, 3H, J=6.8Hz）。MS（ESI+）561.2（MH+）。
【化５６】
2004536796.tif 000060
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．３１を調製した。無色粘性オイル；シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／１）。以下で測定：１H NMR（CDCl3）4.88（q, 1H, J=7.2Hz）, 5.38（q, 1H, J=7.2Hz）。MS（ESI+）575.5（MH+）。実験式（Ｃ35Ｈ50Ｎ４Ｏ3）  計算値Ｃ73.14  Ｈ8.77  Ｎ9.75。実測値Ｃ72.45  Ｈ8.75  Ｎ9.08。
【化５７】
2004536796.tif 000061
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．３２を調製した。無色粘性オイル；シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（２／３）。以下で測定：１H NMR（CDCl3）4.87（q, 1H, J=7.2Hz）, 5.38（q, 1H, J=7.2Hz）。MS（ESI+）522.3（MH+）。実験式（Ｃ３１Ｈ４３Ｎ３Ｏ４）  計算値Ｃ71.37  Ｈ8.31  Ｎ8.05。実測値Ｃ71.13  Ｈ8.42  Ｎ8.02。
【化５８】
2004536796.tif 000062
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．３３を調製した。黄色固体。ｍ．ｐ．９６．９℃。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／１）。以下で測定：１H NMR（CDCl3）4.87（q, 1H, J=7.2Hz）, 5.38（q, 1H, J=7.2Hz）。MS（ESI+）605.3（MH+）。実験式（Ｃ３７Ｈ３７ＦＮ４Ｏ３・Ｃ４Ｈ８Ｏ２）  計算値Ｃ71.08  Ｈ6.55  Ｎ8.09。実測値Ｃ71.96  Ｈ6.19  Ｎ8.47。
【化５９】
2004536796.tif 000063
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．３４を調製した。白色固体。ｍ．ｐ．１１６．３℃。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／１）。以下で測定：１H NMR（CDCl3）4.96（q, 1H, J=7.2Hz）, 5.38（q, 1H, J=7.2Hz）。MS（ESI+）587.3（MH+）。実験式（Ｃ３７Ｈ３８Ｎ４Ｏ３）  計算値Ｃ75.74  Ｈ6.53  Ｎ9.55。実測値Ｃ75.05  Ｈ6.56  Ｎ9.35。
【化６０】
2004536796.tif 000064
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．３５を調製した。黄色固体。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（３／８）。以下で測定：１H NMR（CDCl3）4.89（m, 1H）, 5.38（m, 1H,）。MS（ESI+）575.3（MH+）。実験式（Ｃ３６Ｈ３５ＦＮ４Ｏ２・Ｃ４Ｈ８Ｏ２）  計算値Ｃ72.49  Ｈ6.54  Ｎ8.45。実測値Ｃ72.77  Ｈ6.10  Ｎ8.89。
【化６１】
2004536796.tif 000065
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．３６を調製した。白色固体。ｍ．ｐ．６１．３℃。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／１）。以下で測定：１H NMR（CDCl3）4.92（q, 1H, J=7.2Hz）, 5.32（q, 1H, J=7.2Hz）。MS（ESI+）591.3（MH+）。実験式（Ｃ３６Ｈ３８Ｎ４Ｏ４）  計算値Ｃ73.20  Ｈ6.48  Ｎ9.48。実測値Ｃ72.92  Ｈ6.46  Ｎ9.29。
【化６２】
2004536796.tif 000066
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．３７を調製した。白色固体。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／２）。以下で測定：１H NMR（CDCl3）4.86（q, 1H, J=7.2Hz）, 5.32（q, 1H, J=7.2Hz）。MS（ESI+）515.3（MH+）。実験式（Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ４Ｏ２）  計算値Ｃ72.35  Ｈ6.85  Ｎ10.89。実測値Ｃ72.11  Ｈ6.92  Ｎ10.71。
【化６３】
2004536796.tif 000067
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．３８を調製した。白色固体。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／１．７）。以下で測定：１H NMR（CDCl3）4.85（q, 1H, J=7.2Hz）, 5.30（q, 1H, J=7.2Hz）。MS（ESI+）545.3（MH+）。実験式（Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ４Ｏ３）  計算値Ｃ70.57  Ｈ6.85  Ｎ10.29。実測値Ｃ70.33  Ｈ6.90  Ｎ10.13。
【化６４】
2004536796.tif 000068
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．３９を調製した。白色固体。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／１）。以下で測定：１H NMR（CDCl3）4.95（q, 1H, J=7.2Hz）, 5.32（q, 1H, J=7.2Hz）。MS（ESI+）562.3（MH+）。実験式（Ｃ３５Ｈ３５Ｎ３Ｏ４）  計算値Ｃ74.84  Ｈ6.28  Ｎ7.48。実測値Ｃ74.56  Ｈ6.26  Ｎ7.30。
【化６５】
2004536796.tif 000069
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．４０を調製した。白色固体。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（２／１）。以下で測定：１H NMR（CDCl3）4.70（m, 1H）, 5.38（t, 1H, J=7.0Hz）。MS（ESI+）604.3（MH+）。実験式（Ｃ３８Ｈ４１Ｎ３Ｏ４）  計算値Ｃ75.60  Ｈ6.84  Ｎ6.96。実測値Ｃ74.98  Ｈ6.82  Ｎ6.72。
【化６６】
2004536796.tif 000070
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．４２を調製した。白色固体。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／２）。以下で測定：１H NMR（CDCl3）4.86（q, 1H, J=7.3Hz）, 5.30（q, 1H, J=7.3Hz）。MS（ESI+）644.2（MH+）。実験式（Ｃ３３Ｈ３０ＩＮ３Ｏ３）  計算値Ｃ61.59 Ｈ4.70  Ｎ6.53。実測値Ｃ61.63  Ｈ4.73  Ｎ6.36。
【化６７】
2004536796.tif 000071
１．４２（１ｍｍｏｌ、０．６４３ｇ）およびＣｕＣＮ（３ｍｍｏｌ、０．２７ｇ）を．１０ｍｌのＤＭＦに混合した液を１３０℃で１０時間加熱した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、有機相を水、食塩水で洗浄、ＮａＳＯ４上で乾燥、減圧除去して粘性のオイルを得、これをクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た；シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／２）。以下で測定：１H NMR（CDCl3）4.75（q, 1H, J=7.3Hz）, 5.28（q, 1H, J=7.3Hz）。MS（ESI+）543.2（MH+）。実験式（Ｃ３４Ｈ３０Ｎ４Ｏ３）  計算値Ｃ75.26 Ｈ5.57  Ｎ10.32。実測値Ｃ75.00  Ｈ5.59  Ｎ10.19。
【化６８】
2004536796.tif 000072
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．４４を調製した。白色固体。
【００９９】
2004536796.tif 000073
【化６９】
2004536796.tif 000074
１．４３（０．１ｍｍｏｌ、０．０５４ｇ）および３０％  Ｈ２Ｏ２（０．６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦおよび１ｍｌのジオキサンに混合した液を室温で１時間撹拌した。通常の操作により、白色固体を得た; シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／２）。以下で測定：１H NMR（CDCl3）4.95（q, 1H, J=7.3Hz）, 5.15（q, 1H, J=7.3Hz）。MS（ESI+）561.3（MH+）。実験式（Ｃ３４Ｈ３２Ｎ４Ｏ４・Ｃ４Ｈ８Ｏ）  計算値Ｃ70.35 Ｈ6.21  Ｎ8.64。実測値Ｃ70.98  Ｈ5.99  Ｎ9.14。
【化７０】
2004536796.tif 000075
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．４７を調製した。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／１７）。以下で測定：１H NMR（CDCl3）1.35（d, 3H, J=7.3Hz）, 1.42（d, 3H, J=7.3Hz）。MS（ESI+）534.2（MH+）。実験式（Ｃ３３Ｈ３１Ｎ３Ｏ４）  計算値Ｃ74.28 Ｈ5.86  Ｎ7.87。実測値Ｃ73.83  Ｈ5.93  Ｎ7.73。
【化７１】
2004536796.tif 000076
化合物２１の合成に準じて化合物１．４８を調製した。白色固体。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／５）。以下で測定：１H NMR（CDCl3）4.72（q, 1H, J=7.0Hz）, 5.25（q, 1H, J=7.0Hz）。MS（ESI+）557.3（MH+）。実験式（Ｃ３５Ｈ３２Ｎ４Ｏ３）  計算値Ｃ75.52 Ｈ5.79  Ｎ10.06。実測値Ｃ75.03  Ｈ5.92  Ｎ9.96。
【化７２】
2004536796.tif 000077
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．４９を調製した。白色固体。ｍ．ｐ．９８．１℃。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／１）。以下で測定：１H NMR（CDCl3）4.72（q, 1H, J=7.0Hz）, 5.25（q, 1H, J=7.0Hz）。MS（ESI+）576.3（MH+）。実験式（Ｃ３６Ｈ３７Ｎ３Ｏ４）  計算値Ｃ75.11 Ｈ6.48  Ｎ7.30。実測値Ｃ75.08  Ｈ6.59  Ｎ7.27。
【化７３】
2004536796.tif 000078
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．５０を調製した。白色固体。
【０１００】
2004536796.tif 000079
実験式（Ｃ３２Ｈ２９Ｎ３Ｏ３）  計算値Ｃ76.32 Ｈ5.80  Ｎ8.34。実測値Ｃ75.85  Ｈ5.88  Ｎ8.14。
【化７４】
2004536796.tif 000080
上記の化合物１．０１の合成に準じて化合物１．５１を調製した。白色固体。
【０１０１】
2004536796.tif 000081
2004536796.tif 000082
実験式（Ｃ４１Ｈ３９Ｎ３Ｏ４）  計算値Ｃ77.21 Ｈ6.16  Ｎ6.59。実測値Ｃ77.28  Ｈ6.15  Ｎ6.58。
【化７５】
2004536796.tif 000083
上記の化合物１．０１の合成に用いたのと類似の方法で化合物１．５３を調製した。Ｎ２気流下、ピリジン-４-ボロン酸（０．０５３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１．５２（０．０５０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１０ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）および３Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）に混合した溶液を１１０℃で３時間加熱した。有機相を水で洗浄、ＮａＳＯ４上で乾燥、減圧濃縮してオイルを得、これをクロマトグラフィーで精製して化合物１．５３の白色固体（１５ｍｇ）を得た。MS（ESI+）577.3（MH+）。
【化７６】
2004536796.tif 000084
Ｎ２気流下、３，４-ジフルオロフェニルボロン酸（０．１３１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、化合物１．５２（０．０５０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１６ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３ｍＬ）および３Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）に混合した液を９０℃で３時間加熱した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合一した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して白色固体（７１ｍｇ）を得た。
【０１０２】
2004536796.tif 000085
室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／１）。以下で測定：１H NMR（CDCl3）4.95（q, 1H, J=6.8Hz）, 5.35（q, 1H, J=6.8Hz）。MS（ESI+）612.2（MH+）。実験式（Ｃ３６Ｈ３５Ｆ２Ｎ３Ｏ４）  計算値Ｃ70.69 Ｈ5.77  Ｎ6.87。実測値Ｃ70.22  Ｈ5.71  Ｎ6.81。
【化７７】
2004536796.tif 000086
トリフルオロ酢酸無水物（０．０２４ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を該アミン（０．０３６ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０１４ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２に混合した溶液に室温で滴下添加した。１時間撹拌後、有機相を水、食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥し、減圧除去してオイルを得、これをクロマトグラフィーで精製して化合物１．５５の無色オイルを得た。
【０１０３】
2004536796.tif 000087
【実施例２】
【０１０４】
化合物２．０１の合成
市販の２-アミノ-６-メチル-安息香酸を出発物質とし、５段階から成る２．０１の合成は、方法２による３Ｈ-キナゾリン-４-オン合成の一例である（下記のスキーム２参照）。
【化７８】
2004536796.tif 000088
２-メチル-６-プロピオニルアミノ-安息香酸（VIII）。４．３５ｇの２-アミノ-６-メチル-安息香酸（VII）（２８．８ｍｍｏｌ、１．００当量）を２５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した室温の溶液に２．７５ｍＬのプロピオニルクロリド（３１．７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加用漏斗で３０分間にわたって滴下添加した。酸塩化物の添加が完了した時点で、不均質な反応混液を室温で３時間撹拌した後、２００ｍＬの水に注入した。得られた水／ＤＭＦ混合液（白色沈殿を含有）を室温で１時間激しく撹拌し、その後吸引濾過で固体を回収し、冷水で固体を洗浄した（２×５０ｍＬ）。白色固体を五酸化リン上、真空下で一晩乾燥し、４．６５ｇの白色固体を得た。ｍ．ｐ．１５２．５℃。
【０１０５】
2004536796.tif 000089
【化７９】
2004536796.tif 000090
２-エチル-３-（４-フルオロ-フェニル）-５-メチル-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（IX）。４．２６６ｇの２-メチル-６-プロピオニルアミノ-安息香酸（VIII）（２０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）および２．１４ｍＬ  ４-フルオロアニリン（２２．６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を３５ｍＬのトルエンに懸濁した混合液に、１．０８ｍＬの三塩化リン（１２．３ｍｍｏｌ、０．５９８当量）を１０ｍＬのトルエンに溶解した溶液を添加用漏斗で３０分間にわたって滴下添加した。得られた不均質な混合液を２０時間加熱還流した後、室温に冷却して１００ｍＬのトルエンで希釈した。室温の反応混液に１００ｍＬの１０％炭酸ナトリウム水溶液を添加し、得られた２相（biphase）を、全ての固体が溶解するまで激しく撹拌した。トルエンを真空除去し、沈殿を生成させた。濾過によって固体を回収し、水（２×７５ｍＬ）で洗浄した。空気乾燥した固体をイソプロピルアルコールからの再結晶によって精製し、五酸化リン上で真空乾燥して３．３１ｇの無色薄片を得た。ｍ．ｐ．１７０．０℃。
【０１０６】
2004536796.tif 000091
【化８０】
2004536796.tif 000092
２-（１-ブロモ-エチル）-３-（４-フルオロ-フェニル）-５-メチル-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（Ｘ）。１．９６９ｇの２-エチル-３-（４-フルオロ-フェニル）-５-メチル-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（IX）（６．９７４ｍｍｏｌ、１．０００当量）および０．６８７ｇの酢酸ナトリウム（８．３７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を２８ｍＬの氷酢酸に混同した溶液（外部温度４０℃、油浴）に、０．３７２ｍＬの臭素（７．３２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を５ｍＬの氷酢酸に溶解した溶液を添加用漏斗で３０分間にわたって滴下添加した。２時間後、反応液を２５０ｍＬの水に注入した。得られた混合液を室温で１時間、激しく撹拌し、その後減圧濾過によって沈殿を回収し、温水（約４０℃、３×５０ｍＬ）で洗浄した。固体を五酸化リン上で一晩真空乾燥し、２．１９ｇの白色固体を得た。ｍ．ｐ．加熱の際に分解。
【０１０７】
2004536796.tif 000093
【化８１】
2004536796.tif 000094
３-（４-フルオロ-フェニル）-５-メチル-２-［１-（２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ）-エチル］-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（ＸI）。０．２８３ｇの２-（１-ブロモ-エチル）-３-（４-フルオロ-フェニル）-５-メチル-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（Ｘ）（０．７８４ｍｍｏｌ、１．００当量）および０．１６５ｍＬの１-（２-アミノエチル）モルホリン（１．２５ｍｍｏｌ、１．６０当量）を５ｍＬのエタノールに混合した液を加熱還流した。２０時間後、エタノールを真空除去し、濃縮物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液（各２０ｍＬ）間で分配した。分離した水相をジクロロメタン（１５ｍＬ）で再抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、減圧濃縮して黄色泡状物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（外径３．５ｃｍ  ×  高さ１２ｃｍ。５％メタノール／クロロホルムで溶出）で精製した。生成物を含有する画分を合一し、減圧濃縮して２５７ｍｇの淡黄色固体を得た。ｍ．ｐ．１９２．９℃。
【０１０８】
2004536796.tif 000095
【化８２】
2004536796.tif 000096
化合物２．０１。１２７ｍｇの３-（４-フルオロ-フェニル）-５-メチル-２-［１-（２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ）-エチル］-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（ＸI）（０．３０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、０．０８４ｍＬのトリエチルアミン（０．６１８ｍｍｏｌ、２．００当量）、および２．０ｍｇのＤＭＡＰ（０．０１６ｍｍｏｌ、０．０５２当量）を３ｍＬのジクロロメタンに混合した室温の溶液に１０７ｍｇのビフェニルアセチルクロリド（０．４６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。透明なわずかに黄色がかった反応混液を室温で１２時間撹拌した後、１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入した。分離した水相を第２のジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、減圧濃縮して橙色オイルを得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（外径３．５ｃｍ  ×  高さ１０ｃｍ、２％メタノール／クロロホルムで溶出）で精製した。生成物（Ｒｆ＝０．４８、５％メタノール／クロロホルム）を含有する画分を合一し、減圧濃縮して１１５ｍｇの生成物をわずかに黄色がかった粘性オイルとして得た。
【０１０９】
2004536796.tif 000097
本化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約３：２）として存在した（CDCl3, T=25℃）。１H NMR（δ4.84（q, 1.0H, J=6.8Hz）およびδ5.28（q, 1.4H, J=6.8Hz）ppm）の積分で測定。MS（ESI+）605.3[MH]+。
【化８３】
2004536796.tif 000098
上記の化合物２．０１の合成に準じて化合物２．０２を調製した。方法２の合成順序に従ったが、段階ａで２-アミノ-６-メチル-安息香酸の代わりに２-アミノ-３-メトキシ-安息香酸を使用した。化合物２．０２の物質特性データは以下の通りである：無色粘性オイル。１H NMRは化合物２．０１のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約３：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピークはδminor 4.89（q, 1.0H, J=6.8Hz）およびδmajor5.28（q, 2.8H, J=7.6Hz）ppm。MS（ESI+）579.3[MH]+。
【化８４】
2004536796.tif 000099
上記の化合物２．０１の合成に準じて化合物２．０３を調製した。方法２の合成順序に従ったが、段階ａで２-アミノ-６-メチル-安息香酸の代わりに２-アミノ-３-クロロ-安息香酸を使用した。化合物２．０３の物質特性データは以下の通りである：無色粘性オイル。１H NMRは化合物２．０１のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約３：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピークはδminor 4.89（q, 1.0H, J=6.4Hz）およびδmajor5.23（q, 2.7H, J=6.8Hz）ppm。MS（ESI+）625.3[MH]+。
【化８５】
2004536796.tif 000100
上記の化合物２．０１の合成に準じて化合物２．０４を調製した。方法２の合成順序に従ったが、段階ａで２-アミノ-６-メチル-安息香酸の代わりに２-アミノ-３-メチル-安息香酸を使用した。化合物２．０４の物質特性データは以下の通りである：無色粘性オイル。１H NMRは化合物２．０１のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約３：２）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピークはδminor 4.92（q, 1.0H, J=6.7Hz）およびδmajor5.35（q, 1.7H, J=7.3Hz）ppm。MS（ESI+）605.3[MH]+。
【化８６】
2004536796.tif 000101
上記の化合物２．０１の合成に準じて化合物２．０５を調製した。方法２の合成順序に従ったが、段階ａで２-アミノ-６-メチル-安息香酸の代わりに２-アミノ-６-クロロ-安息香酸を使用した。化合物２．０５の物質特性データは以下の通りである：無色粘性オイル。１H NMRは化合物２．０１のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約２：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピークはδminor 4.84（q, 1.0H, J=6.8Hz）およびδmajor5.21（q, 2.0H, J=6.8Hz）ppm。MS（ESI+）625.3[MH]+。
【化８７】
2004536796.tif 000102
上記の化合物２．０１の合成に準じて化合物２．０６を調製した。方法２の合成順序に従ったが、段階ａで２-アミノ-６-メチル安息香酸の代わりに２-アミノ-６-フルオロ-安息香酸を使用し、段階ｄで１-（２-アミノエチル）モルホリンの代わりに２-エトキシ-１-アミノエタンを使用した。化合物２．０６の物質特性データは以下の通りである：無色粘性オイル。１H NMRは化合物２．０１のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約５：２）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピークはδminor 4.87（q, 1.0H, J=6.7Hz）およびδmajor5.27（q, 2.5H, J=7.0Hz）ppm。MS（ESI+）568.2[MH]+。
【化８８】
2004536796.tif 000103
上記の化合物２．０１の合成に準じて化合物２．０７を調製した。方法２の合成順序に従ったが、段階ｄで１-（２-アミノエチル）モルホリンの代わりに２-エトキシ-１-アミノエタンを使用した。化合物２．０７の物質特性データは以下の通りである：無色粘性オイル。１H NMRは化合物２．０１のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約２：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピークはδminor 4.85（q, 1.0H, J=6.8Hz）およびδmajor5.29（q, 1.8H, J=6.6Hz）ppm。MS（ESI+）564.3[MH]+。
【化８９】
2004536796.tif 000104
上記の化合物２．０１の合成に準じて化合物２．０８を調製した。方法２の合成順序に従ったが、段階ｂで４-フルオロアニリンの代わりに４-エトキシアニリンを使用し、段階ｄで１-（２-アミノエチル）モルホリンの代わりに２-エトキシ-１-アミノエタンを使用した。化合物２．０８の物質特性データは以下の通りである：無色粘性オイル。１H NMRは化合物２．０１のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約１：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピークはδＡ4.95（q, 1.1H, J=6.8Hz）およびδＢ5.35（q, 1.0H, J=6.8Hz）ppm。MS（ESI+）590.3[MH]+。
【化９０】
2004536796.tif 000105
上記の化合物２．０１の合成に準じて化合物２．０９を調製した。方法２の合成順序に従ったが、段階ａでプロピオニルクロリドの代わりにブチリルクロリドを使用し、段階ｂで４-フルオロアニリンの代わりに４-シアノアニリンを使用し、そして段階ｄで１-（２-アミノエチル）モルホリンの代わりに２-エトキシ-１-アミノエタンを使用した。化合物２．０９の物質特性データは以下の通りである：無色粘性オイル。１H NMRは化合物２．０１のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約４：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピークはδminor 4.39（dd, 1.0H, J1=4.4Hz, J2=10.0Hz）およびδmajor5.31（dd, 3.9H, J1=J2=7.2Hz）ppm。MS（ESI+）585.3[MH]+。
【化９１】
2004536796.tif 000106
上記の化合物２．０１の合成に準じて化合物２．１０を調製した。方法２の合成順序に従ったが、段階ａで２-アミノ-６-メチル安息香酸の代わりに２-アミノニコチン酸を使用し、段階ｂで４-フルオロアニリンの代わりに４-エトキシアニリンを使用し、そして段階ｄで１-（２-アミノエチル）モルホリンの代わりに２-エトキシ１-アミノエタンを使用した。化合物２．１０の物質特性データは以下の通りである：淡黄色粘性オイル。１H NMRは化合物２．０１のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約１：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピークはδminor 5.04（q, 1.0H, J=6.4Hz,）およびδmajor5.41（q, 1.0H, J=7.2Hz）ppm。MS（ESI+）577.3[MH]+。
【化９２】
2004536796.tif 000107
上記の化合物２．０１の合成に準じて化合物２．１１を調製した。方法２の合成順序に従ったが、段階ａでプロピオニルクロリドの代わりにブチリルクロリドを使用し、段階ｂで４-フルオロアニリンの代わりに４-エトキシアニリンを使用し、そして段階ｄで１-（２-アミノエチル）モルホリンの代わりに２-エトキシ-１-アミノエタンを使用した。化合物２．１１の物質特性データは以下の通りである：無色粘性オイル。
【０１１０】
2004536796.tif 000108
本化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約５：３）として存在する。１H NMR（CDCl3, T=25℃）δmajor4.65（dd, 1.7H, J1=4.8Hz, J2=10.0Hz）およびδminor5.39（dd, 1.0H, J1=J2=7.2Hz）ppm。MS（ESI+）604.2[MH]+。
【化９３】
2004536796.tif 000109
上記の化合物２．０１の合成に準じて化合物２．１２を調製した。方法２の合成順序に従ったが、段階ａで２-アミノ-６-メチル安息香酸の代わりに２-アミノニコチン酸を使用し、段階ｂで４-フルオロアニリンの代わりに４-エトキシアニリンを使用し、そして段階ｄで１-（２-アミノエチル）モルホリンの代わりに２-エトキシ-１-アミノエタンを使用した。化合物２．１２の物質特性データは以下の通りである：無色粘性オイル。
【０１１１】
2004536796.tif 000110
本化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約３：２）で存在する。１H NMR（CDCl3, T=25℃）。δminor 5.00（q, 1.0H, J=6.0Hz）およびδmajor5.38（q, 1.4H, J=7.2Hz）ppm。MS（ESI+）569.3[MH]+。
【実施例３】
【０１１２】
化合物３．０１の合成
市販の出発物質からの５段階の化合物３．０１の合成によって、エナンチオマー選択的な型での３Ｈ-キナゾリン-４-オン合成の例を提供する。スキーム３で合成経路の概要を提供し、それに関する実験の詳細をその後に記載する。
【化９４】
2004536796.tif 000111
（Ｒ）-２-（１-Ｎ-ＢＯＣ-アミノエチル）-３-（４-エトキシフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（XII）。アントラニル酸（４１１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ-ＢＯＣ-Ｄ-アラニン（５６８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を３．０ｍＬの無水ピリジンに混合した溶液に０．９６ｍＬのトリフェニルホスファイト（１．１４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。得られた黄色溶液を５０℃で２０時間撹拌した。ｐ-フェネチジン（４５３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を注射器によって添加した。反応混液を５０℃で更に２時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧濃縮してほとんどのピリジンを除去した。残渣を１５ｍＬのジエチルエーテルに混合したものを９ｍＬの５％リン酸水溶液で２回、９ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨで２回、５ｍＬのリン酸バッファー（０．５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４および０．５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７）で１回、そして９ｍＬの食塩水で１回、連続的に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して褐色残渣を得、これを３ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１２ｍＬのヘプタンの混合液から再結晶させて０．５１ｇの化合物XIIを白色固体として得た。母液を減圧濃縮して褐色残渣を得、これを１ｍＬのＥｔＯＡｃおよび４ｍＬのヘプタンの混合液から再結晶させて、第２の産物である０．１３ｇのXIIを淡黄色固体として得た。ｍ．ｐ．１４３．７℃。
【０１１３】
2004536796.tif 000112
（Ｒ）-２-（１-アミノエチル）-３-（４-エトキシフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（XIII）。XII（９．３９ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を４５ｍＬの無水アセトニトリルに懸濁させた液に３．４３ｍＬのヨードトリメチルシラン（４．８２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を注射器によって１５分間にわたって滴下添加した。室温で更に４５分間撹拌した後、全ての出発物質XIIが消費された。得られた混合液を５０ｍＬの１Ｍ  ＮＨ４ＯＨおよび９０ｍＬのエーテル間で分配した。水相を３０ｍＬのエーテルで更に２回抽出した。合一したエーテル抽出物を４０ｍＬの食塩水で１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、減圧濃縮して淡灰色固体を得た。この粗生成物を２５ｍＬのジオキサンから再結晶し、４．２ｇのXIIIを白色固体として得た。母液を減圧濃縮して淡灰色固体を得、これを１５ｍＬのエーテル中で粉砕して（triturated）１．８ｇの更なる生成物をオフホワイト色固体として得た。総収量は６．０ｇであった。ｍ．ｐ．１７９．９℃。
【０１１４】
2004536796.tif 000113
（Ｒ）-２-（（Ｎ-３-ピコリル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-エトキシフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．０１）。３-ピコリルクロリド・ハイドロクロリド（４．２７ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．１５当量）、ＫＩ（４．３２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１．１５当量）、および６０ｍＬのＤＭＰＵを２００ｍＬのフラスコ中で混合した。混合液を室温で１時間激しく撹拌した。得られた黄色混合液に化合物XIII（７．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（９．３８ｇ、６７．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合液を室温で１４時間撹拌した。更に３-ピコリルクロリド・ハイドロクロリド（７４０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、混合液を室温で更に８時間撹拌した。
【０１１５】
上記の反応混液に４-トリフルオロメチルフェニル酢酸（５．０８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＢＴ（４．５８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、および２０ｍＬのジクロロメタンを室温で添加した。次いでＥＤＣ（１３．０ｇ、６７．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を一部ずつ１５分間にわたって添加した。最初の気体発生が沈静した後、混合液を室温で更に１４時間激しく撹拌した。反応混液を１８０ｍＬの１０％  クエン酸および１５０ｍＬのエーテルの混合液に注入した。水相を１００ｍＬのエーテルで２回抽出した。合一したエーテル抽出物を６０ｍＬの２％クエン酸で２回、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で２回、そして１００ｍＬの食塩水で１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、減圧濃縮して橙色泡状物質を得、これを２０ｍＬの１：１ヘプタン／ｉ-ＰｒＯＨから再結晶させて６．５０ｇの化合物３．０１を淡黄色固体として得た。ｍ．ｐ．１７６．３℃。
【０１１６】
2004536796.tif 000114
この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約１．８３：１）として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ5.11（q, J=6.8Hz,1H）および5.28（q, J=6.8Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 587.3[MH]+。
【０１１７】
（Ｒ）-２-（（Ｎ-３-ピコリル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-エトキシフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン・ハイドロクロリド（３．０１・ＨＣｌ）。化合物３．０１（３．５５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５ｍＬのエーテルおよび２５ｍＬのジクロロメタンに混合した溶液に１．０Ｍ  ＨＣｌ／エーテル溶液（１２．１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ、２．０当量）、次いで更に５０ｍＬのエーテルを注射器で滴下添加した。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。濾過によって沈殿を回収した。固体を３０ｍＬのエーテルで２回洗浄し、暗所で空気乾燥させ、３．７４ｇの生成物を白色粉末として得た。ｍ．ｐ．１８６．２℃。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約１．７８：１）として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ1.48（d, J=6.4Hz,3H）および1.22（d, J=7.2Hz,3H）ppm。１４０℃で、３．０１・ＨＣｌの１H NMRスペクトルは３．０１のものと同一であった。MS（ESI+）m/z 587.3[M+H]+。キラルＨＰＬＣはこの生成物のエナンチオマー比が９８：２  Ｒ／Ｓであることを示した。
【０１１８】
化合物３．０２の合成
市販の出発物質からの５段階の化合物３．０２の合成によって、ラセミ体型での３Ｈ-キナゾリン-４-オン合成の例を提供する。スキーム４で合成経路の概要を提供し、それに関する実験の詳細をその後に記載する。
【化９５】
2004536796.tif 000115
２-（１-Ｎ-ＢＯＣ-アミノエチル）-３-（４-フルオロフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（XIV）。アントラニル酸（２．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ-ＢＯＣ-Ｄ-アラニン（３．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を２０ｍＬの無水ピリジンに混合した溶液に５．２４ｍＬのトリフェニルホスファイト（６．２１ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加した。得られた黄色溶液を１００℃で４時間撹拌した。４-フルオロアニリン（２．２２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を注射器で添加した。反応混液を１００℃で更に３時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧濃縮して褐色残渣を得た。この残渣を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した。混合液を４０ｍＬの５％リン酸水溶液で２回、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で１回、そして４ｍＬの食塩水で１回、連続的に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して褐色残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２．４０ｇの化合物XIVを淡黄色固体として得た。
【０１１９】
2004536796.tif 000116
2004536796.tif 000117
２-（１-アミノエチル）-３-（４-フルオロフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン・ハイドロクロリド（XV）。化合物XIV（２．３０ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を６．０ｍＬのＥｔＯＡｃに混合した溶液に６．０mLの４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２４ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した後、減圧濃縮して淡灰色固体を得た。この粗生成物を９ｍＬのジクロロメタンに溶解した。この撹拌溶液に総量３６ｍＬのエーテルを添加用漏斗を通して添加した。吸引濾過により沈殿を回収し、１０ｍＬのエーテルで２回洗浄し、空気乾燥して１．１ｇの化合物XVをわずかにオフホワイト色の固体として得た。
【０１２０】
2004536796.tif 000118
２-（（Ｎ-３-ピコリル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-フルオロフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．０２）。３-ピコリルクロリド・ハイドロクロリド（３３３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．１５当量）、ＫＩ（５９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、化合物XV（０．５６ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＫ２ＣＯ３（５１３ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、２．１当量）を２．５ｍＬのＤＭＦに添加した。混合液を室温で１４時間激しく撹拌した。混合液を２０ｍＬの１０％  Ｎａ２ＣＯ３に注入し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで４回抽出した。合一したＥｔＯＡｃ抽出物を２０ｍＬの食塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、減圧濃縮して橙色泡状物質を得、これを更なる精製を行わずに使用した。
【０１２１】
上記の粗生成物に４-トリフルオロメチルフェニル酢酸（５４２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ（５９４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．７５当量）、ＨＯＢＴ（４１９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．７当量）、Ｎ-メチルモルホリン（３０４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．７当量）、および６．０ｍＬのジクロロメタンを室温で添加した。混合液を室温で１４時間撹拌した。反応混液を２０ｍＬの１０％クエン酸に注入し、１５ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合一したＥｔＯＡｃ抽出物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で１回、２０ｍＬの食塩水で１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、減圧濃縮して褐色残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して１６９ｍｇの化合物３．０２を白色固体として得た。ｍ．ｐ．１６７．０℃。
【０１２２】
2004536796.tif 000119
2004536796.tif 000120
この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．９６：１のモル比）として存在する。（DMSO-d６, T=25℃）ｄ5.10（q, J=6.8Hz,1H）および5.31（q, J=6.8Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 561.2[M+H]+。キラルＨＰＬＣはこの生成物のエナンチオマー比が約１：１  Ｒ／Ｓであることを示した。
【０１２３】
２-（（Ｎ-３-ピコリル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-フルオロフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン・ハイドロクロリド（３．０２・ＨＣｌ）。化合物３．０２（５０ｍｇ、８９μｍｏｌ、１．０当量）を２ｍＬのジクロロメタンに混合した溶液に１．０Ｍ  ＨＣｌ／エーテル溶液（１８０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）、次いで更に５ｍＬのエーテルを注射器で滴下添加した。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。濾過により沈殿を回収した。固体を３０ｍＬのエーテルで２回洗浄し、暗所で空気乾燥して４７ｍｇの生成物を白色粉末として得た。ｍｐ  １２２．７℃。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．９３：１）として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）による測定  δ5.05（q, J=6.8Hz,1H）および5.18（q, J=6.8Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 561.2[M+H]+。
【化９６】
2004536796.tif 000121
化合物３．０３の合成は化合物３．０２で記載した方法に準じて行った。合成順序の段階３で、３-ピコリルクロリド・ハイドロクロリドの代わりに２-ピコリルクロリド・ハイドロクロリドを使用した。生成物の物質特性は以下の通りである。
【０１２４】
２-（（Ｎ-（２-ピコリル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-フルオロフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．０３）を化合物XVから白色固体として得た。Ｍｐ  １５９．２℃。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．２３：１）として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ5.05（q, J=6.8Hz,1H）および5.36（q, J=6.8Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 561.2 [M+H]+。
【０１２５】
２-（（Ｎ-２-ピコリル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-フルオロフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン・ハイドロクロリド（３．０３・ＨＣｌ）を化合物３．０３から白色固体として得た。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．６４：１）として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ5.04（q, J=6.8Hz,1H）および5.35（q, J=6.8Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 561.2 [M+H]+。
【化９７】
2004536796.tif 000122
化合物３．０４の合成は化合物３．０２で記載した方法に準じて行った。合成順序の段階１で４-フルオロアニリンの代わりにｐ-フェネチジンを使用した。合成順序の段階３で３-ピコリルクロリド・ハイドロクロリドの代わりに２-ピコリルクロリド・ハイドロクロリドを使用した。生成物の物質特性は以下の通りである。
【０１２６】
２-（（Ｎ-２-ピコリル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-エトキシフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．０４）をラセミ化合物XIIIの塩酸塩から白色固体として得た。Ｍｐ  １６７．５℃。
【０１２７】
2004536796.tif 000123
この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．４２：１のモル比）として存在する。（DMSO-d６, T=25℃）ｄ5.12（q, J=6.8Hz,1H）および5.34（q, J=6.8Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 587.2[M+H]+。
【０１２８】
２-（（Ｎ-２-ピコリル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-エトキシフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン・ハイドロクロリド（３．０４・ＨＣｌ）を化合物３．０４から白色固体として得た。Ｍｐ  １６２．６℃。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約１．４５：１のモル比）として存在する。（DMSO-d６, T=25℃）ｄ1.51（d, J=6.4Hz,1H）および1.24（d, J=7.2Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 587.2[M+H]+。
【０１２９】
化合物３．０５の合成
化合物３．０５の合成は上記の化合物３．０２のものと密に関連する。スキーム５に合成経路の概要を提供する。化合物３．０５は密に関連する一連の化合物の共通の前駆体としての役割を果たす。
【化９８】
2004536796.tif 000124
２-（１-アミノエチル）-３-（４-ヨードフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン・ハイドロクロリド（XVI）。生成物は白色固体であった。
【０１３０】
2004536796.tif 000125
２-（（Ｎ-２-エトキシエチル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-ヨードフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．０５）を化合物XVIから白色固体として得た。Ｍｐ  １８１．８℃。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．６４：１）として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ4.89（q, J=6.0Hz,1H）および5.22（q, J=6.4Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 650.2[M+H]+。
【化９９】
2004536796.tif 000126
２-（（Ｎ-２-エトキシエチル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-シアノフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．０６）。３．０５（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を０．５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。ＣｕＣＮ（３１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合液を１３０℃で１６時間加熱した。混合液を室温まで冷却し、１５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。混合液をシリカゲルのショートカラムで濾過し、これを５０ｍＬのＥｔＯＡｃで更に溶出した。溶出物を減圧濃縮して黄色残渣を得、これを分離用ＴＬＣで精製して９５ｍｇの化合物３．０６を白色固体として得た。Ｍｐ１９７．０℃。
【０１３１】
2004536796.tif 000127
この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．６４：１のモル比（ＤＭＳＯ中））として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ4.84（q, J=6.4Hz,1H）および5.22（q, J=6.4Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 650.2[M+H]+。
【化１００】
2004536796.tif 000128
２-（（Ｎ-２-エトキシエチル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-トリメチルシリルエチニルフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．０７）。化合物３．０５（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を１．０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。トリメチルシリルアセチレン（４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．２０当量）、ＣｕＩ（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、およびトリエチルアミン（９２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、４．０当量）を連続的に添加した。得られた混合液を５０℃で３時間加熱した。混合液を室温まで冷却し、１５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。混合液をシリカゲルのショートカラムを通して濾過し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで更に溶出した。溶出物を減圧濃縮して黄色残渣を得、分離用ＴＬＣで精製して１０５ｍｇの３．０７を白色固体として得た。Ｍｐ  １８５．３℃。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．５４：１のモル比（ＤＭＳＯ中））として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ4.88（q, J=6.8Hz,1H）および5.25（q, J=6.8Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 620.2[M+H]+。
【０１３２】
２-（（Ｎ-２-エトキシエチル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-エチニルフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．０８）。化合物３．０７（５７ｍｇ、９２μｍｏｌ、１．０当量）を１．０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。１．０Ｍ  テトラブチルアンモニウム・フルオライド／ＴＨＦ溶液（１０１μＬ、０．１０１ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で添加した。得られた混合液を室温で１５分間撹拌した。反応混液に１００μＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および１５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。室温で更に１５分間撹拌した後、混合液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルのショートカラムを通して濾過し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで更に溶出した。溶出物を減圧濃縮して黄色残渣を得、これを分離用ＴＬＣで精製して３９ｍｇの化合物３．０８を白色固体として得た。Ｍｐ  １８６．７℃。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．５４：１のモル比（ＤＭＳＯ中））として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ4.87（q, J=6.0Hz,1H）および5.20（q, J=6.8Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 548.2[M+H]+。
【化１０１】
2004536796.tif 000129
化合物３．０９および３．１０を化合物３．０７と同様に合成した（スキーム７参照）。トリメチルシリルアセチレンの代わりに、３，３-ジメチル-１-ブチンおよび２-メチル-３-ブチン-２-オールをそれぞれ使用した。生成物の物質特性は以下の通りである。
【０１３３】
２-（（Ｎ-２-エトキシエチル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-（ｔ-ブチルエチニル）フェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．０９）を化合物３．０５から白色固体として得た。Ｍｐ  １８９．９℃。室温でこの化合物はシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．６９：１のモル比（DMSO中））として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ4.89（q, J=6.4Hz,1H）および5.25（q, J=6.4Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 604.2[M+H]+。
【０１３４】
２-（（Ｎ-２-エトキシエチル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-（３-ヒドロキシ-３-メチル-１-ブチニル）フェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．１０）を化合物３．０５から白色固体として得た。Ｍｐ  １６２．２℃。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．６９：１のモル比（ＤＭＳＯ中））として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ4.89（q, J=6.8Hz,1H）および5.24（q, J=6.4Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 606.3[M+H]+。
【化１０２】
2004536796.tif 000130
化合物３．１１および３．１２を化合物３．０７および３．０８と同様に合成した（スキーム７）。いずれの場合にも、化合物３．０５の代わりに化合物１．４２を出発物質として使用した。生成物の物質特性は以下の通りである。
【０１３５】
２-（（Ｎ-２-メトキシエチル）-Ｎ-（４-フェニルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-トリメチルシリルエチニル）フェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．１１）を化合物１．４２から白色固体として得た。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．６１：１のモル比（ＤＭＳＯ中））として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ4.91（q, J=6.4Hz,1H）および5.21（q, J=6.4Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 614.3[M+H]+。
【０１３６】
２-（（Ｎ-２-メトキシエチル）-Ｎ-（４-フェニルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-エチニルフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．１２）を化合物１．４２から白色固体として得た。Ｍｐ  ７３．３℃。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．６７：１のモル比（ＤＭＳＯ中））として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ4.92（q, J=6.4Hz,1H）および5.17（q, J=6.8Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 542.2[M+H]+。
【０１３７】
化合物３．１３および化合物３．１４の合成  化合物３．１３および３．１４を化合物３．０５から同じ反応で合成した。実験の詳細は以下の通りである。
【化１０３】
2004536796.tif 000131
２-（（Ｎ-２-エトキシエチル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-フェニル-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．１３）および２-（（Ｎ-２-エトキシエチル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-エチルフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．１４）。化合物３．０５（９８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、３０μｍｏｌ、０．２０当量）を１．０ｍＬのＴＨＦに混合した溶液にＥｔ２Ｚｎ（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を注射器で添加した。暗色となった反応混液を５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混液を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、および１０ｍＬの食塩水で連続的に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、減圧濃縮して褐色の残渣を得、これを分離用ＴＬＣで精製して１８ｍｇの化合物３．１３および２７ｍｇの化合物３．１４を得た。いずれも白色固体である。これら２つの生成物の物質特性は以下の通りである。
【０１３８】
化合物３．１３。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．６９：１のモル比（CDCl3中））として存在する。１H NMR（CDCl3, T=25℃）δ0.71（d, J=7.0Hz,3H）および1.15（d, J=7.0Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 524.3[M+H]+。
【０１３９】
化合物３．１４。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約０．６９：１のモル比（CDCl3中））として存在する。１H NMR（CDCl3, T=25℃）δ4.88（q, J=6.8Hz,1H）および5.34（q, J=6.8Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 552.2[M+H]+。
【化１０４】
2004536796.tif 000132
化合物３．１５をＰｄ触媒による水素化を使用して化合物１．４２から合成した。実験の詳細を以下に記載する。
【０１４０】
２-（（Ｎ-２-メトキシエチル）-Ｎ-（４-フェニルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-フェニル-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．１５）。化合物１．４２（２５ｍｇ、３９μｍｏｌ、１．０当量）を１．０ｍＬのＭｅＯＨおよび１．０ｍＬのジクロロメタンに混合した溶液に１０％Ｐｄ活性炭（８３ｍｇ、７８μｍｏｌ、２．０当量）を添加した。過剰の水素をバルーンを使用して導入した。室温で２時間撹拌した後、反応混液を５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、セライト層を通して濾過した。濾液を減圧濃縮して黄色オイルを得、これをシリカゲルのショートカラムに通し、ＥｔＯＡｃで溶出した。溶出物を減圧濃縮し、１７ｍｇの化合物３．１５を無色オイルとして得た。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約１．０６：１のモル比（ＤＭＳＯ中））として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ4.94（q, J=6.4Hz,1H）および5.08（q, J=6.8Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 518.3[M+H]+。
【化１０５】
2004536796.tif 000133
化合物３．１６を化合物XIIのラセミ体から合成したが、実験の詳細を以下に記載する。
【０１４１】
２-（（Ｎ-３-ピコリル）-Ｎ-（ｔ-ブトキシカルボニル）-１-アミノエチル）-３-（４-エトキシフェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．１６）。ラセミ体化合物XII（１２４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０．６０ｍＬのＤＭＦに混合した溶液に３-ピコリルクロリド・ハイドロクロリド（５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ。１．１当量）、ＫＩ（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＮａＨ（鉱油中の６０％懸濁液、２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．０５当量）を添加した。室温で１６時間撹拌後、反応混液を１０ｍＬの５％Ｈ３ＰＯ４に注入した。得られた混合液を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を１０ｍＬのＮａＨＣＯ３および１０ｍＬの食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、減圧濃縮して黄色オイルを得、これを分離用ＴＬＣで精製して３３ｍｇの化合物３．１６を白色固体として得た。Ｍｐ６７．５℃。この化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約１．１１：１のモル比（ＤＭＳＯ中））として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ5.03（m,1H）および5.12（m,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 510.3[M+H]+。
【化１０６】
2004536796.tif 000134
（１-Ｎ-ＢＯＣ-アミノエチル）-３-（４-エトキシフェニル）-２-｛（１Ｒ）-１-［（ピリジン-３-イルメチル）-アミノ］エチル｝-３Ｈ-ピリド［２，３-ｄ］ピリミジン-４-オン（XVII前駆体）。添加用漏斗、自動攪拌機、および温度計（tempreture probe）を取り付けた３Ｌの丸底フラスコに、１．２Ｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に混合した１０２．６０ｇ（５４２．２６ｍｍｏｌ）のＮ-（tert-ブトキシカルボニル）-Ｄ-アラニンを窒素雰囲気下で添加した。溶液を２０℃まで冷却し、１５０．００ｍｌ（１３６４．３１ｍｍｏｌ）のＮ-メチルモルホリンを添加した後、３６０ｍｌのＤＣＭに混合した１４０．１ｍｌ（１０８４ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを含有する溶液を４０分間にわたって添加し、反応温度は-２０℃未満に保持した。添加完了後、４５分間撹拌して反応させ、７５．００ｇ（５４２．９７ｍｍｏｌ）の２-アミノニコチン酸を添加した。室温まで加温し、一晩反応させた。反応液を１．５ＬのＤＣＭで希釈し、１．０Ｎ  塩酸（２×７５０ｍｌ）および食塩水（１×５００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、減圧濃縮して１７５．０ｇの黄橙色オイルを得た。物質は更なる精製を行わずに次の段階で使用した。
【０１４２】
２ＬのＤＣＭに溶解した上記からの粗生成物を含有する溶液を窒素雰囲気下で-２０℃まで冷却し、６９．００ｍｌ（５３５．６８ｍｍｏｌ）のｐ-フェネチジンを５分間にわたって添加した。徐々に０℃まで加温しながら撹拌した後、反応混液を分配漏斗に移し、１．０Ｎ  塩酸（２×５００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１Ｌ）、および食塩水（１×１Ｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、減圧濃縮して１７５．２ｇの粗ビス-アミドを得た。物質は更なる精製を行わずに次の段階で使用した。
【０１４３】
上記で調製した粗ビス-アミドを２．３ＬのＤＣＭおよび５０．０ｍｌ（４５４．７ｍｍｏｌ）のＮ-メチルモルホリンに混合したものを含有する溶液を窒素雰囲気下で-２０℃まで冷却し、５３．０ｍｌ（４０８．６ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを５分間にわたって滴下添加した。クロロギ酸の添加が完了した時点で、ＨＰＬＣ分析はビス-アミドが残存していないことを示した。反応混液を分配漏斗に移し、１．０Ｎ  塩酸（２×１Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１Ｌ）、および食塩水（１×１Ｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、減圧濃縮して２０５ｇの褐色粘性オイルを得た。この生成物を５００ｍｌのメチルtert-ブチルエーテルに溶解し、生成物が溶液から沈殿し始めるまで撹拌した。次いでヘプタンを添加し（１０００ｍｌ）、撹拌を継続した。得られた沈殿を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄、乾燥して７８．９ｇの生成物をオフホワイト色固体として得た。
【０１４４】
2004536796.tif 000135
2004536796.tif 000136
中間体XVII。上記で調製した化合物の７７．００ｇ（１８７．５９ｍｍｏｌ）を２．１ＬのＤＣＭに混合したものを含有する溶液に２９０ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。室温で３，５時間撹拌して反応させた後、減圧濃縮した。濃出物を１．４ＬのＤＣＭに溶解して１．０Ｎ  塩酸（３×５００ｍｌ）で洗浄した。合一した洗浄水溶液に濃水酸化アンモニウムをｐＨ＝１０まで添加してアルカリ性とした。得られた混濁液をＤＣＭ（２×７００ｍｌ）で抽出し、合一した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、減圧濃縮して５８．４０ｇの生成物を黄褐色固体として得た。
【０１４５】
2004536796.tif 000137
中間体XVIII。上記で調製した中間体XVIIの５７．７０ｇ（１８５．９２ｍｍｏｌ）を１．７Ｌのジクロロエタンに溶解したものを含有する溶液に１８．５ｍｌ（１９６．０４ｍｍｏｌ）のピリジンカルボキシアルデヒド、次いで５５．２０ｇ（２６０．４５ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。室温で一晩撹拌して反応させた。反応液を１ＬのＤＣＭで希釈し、１．０Ｍ  水酸化アンモニウム（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、減圧濃縮して７９．２０ｇの生成物を淡黄色固体として得た。
【０１４６】
2004536796.tif 000138
化合物３．１６ａ。１．１ＬのＤＭＦに混合した５４．００ｇ（２４５．２９ｍｍｏｌ）の４-（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸を含有する溶液に６１．３０ｇ（３１９．７７ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、４３．２０ｇ（３１９．６９ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、および４２．００ｍｌ（３８２．０１ｍｍｏｌ）のＮ-メチルモルホリンを添加した。３０分間撹拌した後、７４．６０ｇ（１８５．８２ｍｍｏｌ）の中間体XVIIIを添加した。室温で一晩撹拌して反応させた。反応液を３ＬのＤＣＭで希釈し、水（２×３Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２Ｌ）、および食塩水（１×２Ｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、減圧濃縮して１２１．７ｇの黄色固体を得た。固体を７００ｍｌのメチルtert-ブチルエーテル中で粉砕し（triturated）、濾過により回収し、洗浄、乾燥して８８．４６ｇの生成物をオフホワイト色固体として得た。
【０１４７】
生成物を１０％酢酸エチル／ヘプタンから再結晶させ、無色微結晶（小さな針状）固体を得た。ｍ．ｐ．１６１．２℃。
【０１４８】
2004536796.tif 000139
【化１０７】
2004536796.tif 000140
化合物３．１６ｂを化合物３．１６ａの合成手順に準じて調製し、４-（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸の代わりに３-トリフルオロメチル-４-フルオロフェニル酢酸を使用した。
【化１０８】
2004536796.tif 000141
化合物３．１７を上記の化合物３．０１の合成に準じて調製した。合成順序は実施例３．０２に従い、段階ａで２-アミノ安息香酸の代わりに２-アミノニコチン酸を使用した。化合物３．１７の物質特性は以下の通りである：無色粘性オイル。１H NMRは化合物３．０１のスペクトルと同様であった。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約２：１）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピークはδminor 5.16（q, 1.0H, J=6.8Hz）, δmajor5.40（q, 2.0H, J=7.2Hz）。MS（ESI+）588.2（MH+）。
【化１０９】
2004536796.tif 000142
化合物３．１７ａを化合物３．１７の合成手順に準じて調製し、ｐ-フェネチジンの代わりに４-トリフルオロメチルベンゼンアミンを使用した。
【化１１０】
2004536796.tif 000143
化合物３．１８を上記の化合物３．０１の合成に準じて調製した。合成順序は実施例３．０２に従い、段階ａで２-アミノ安息香酸の代わりに２-アミノニコチン酸を使用し、段階ｃで３-ピコリルクロリドの代わりに２-ブロモエチルエチルエーテルを使用した。化合物３．１８の物質特性は以下の通りである：無色粘性オイル。１H NMRは化合物３．０１のスペクトルと同様であった：シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約３：２）（CDCl3, T=25℃）。特徴的な共鳴ピークはδminor 5.00（q, 1.0H, J=6.4Hz）およびδmajor5.00（q, 1.5H, J=6.8Hz）ppm。MS（ESI+）569.3[MH]+。
【化１１１】
2004536796.tif 000144
化合物３．１９を上記の化合物３．０１の合成に準じて調製した。合成順序は実施例３．０２に従い、段階ａで２-アミノ安息香酸および４-エトキシアニリンの代わりに２-アミノニコチン酸および４-シアノアニリンを使用し、段階ｃでアミンアルキル化を経る３-ピコリルクロリドの代わりに還元的アミノ化を経るイミダゾール-２-カルボキシアルデヒドを使用した。化合物３．１９の物質特性は以下の通りである：無色粘性オイル。１H NMR  単一のアミド回転異性体（CDCl3, T=25℃）。
【０１４９】
2004536796.tif 000145
【化１１２】
2004536796.tif 000146
化合物３．２０を上記の化合物３．０１の合成に準じて調製した。合成順序は実施例３．０２に従い、段階ａで２-アミノ安息香酸および４-エトキシアニリンの代わりに２-アミノニコチン酸および４-シアノアニリンを使用し、段階ｃでアミンアルキル化を経る３-ピコリルクロリドの代わりに還元的アミノ化を経る３-ピリジンカルボキシアルデヒドを使用した。化合物３．２０の物質特性は以下の通りである：無色粘性オイル。１H NMR  単一のアミド回転異性体（CDCl3, T=25℃）。
【０１５０】
2004536796.tif 000147
【化１１３】
2004536796.tif 000148
化合物３．２１を上記の化合物３．０１の合成に準じて調製した。合成順序は実施例３．０２に従い、段階ａで２-アミノ安息香酸および４-エトキシアニリンの代わりに２-アミノニコチン酸および４-シアノアニリンを使用し、段階ｃでアミンアルキル化を経る３-ピコリルクロリドの代わりに還元的アミノ化を経る３-メチル-４-カルボキシアルデヒド-（３Ｈ）イミダゾールを使用した。化合物３．２１の物質特性は以下の通りである：無色粘性オイル。１H NMR  単一のアミド回転異性体（CDCl3, T=25℃）。
【０１５１】
2004536796.tif 000149
【化１１４】
2004536796.tif 000150
化合物３．２２を上記の化合物３．０２の合成に準じて調製した。
【０１５２】
2004536796.tif 000151
【化１１５】
2004536796.tif 000152
化合物３．２２（１１mg、０．０２１ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（０．０８ｍＬ、２５-３０％水溶液）をメタノール（４ｍＬ）およびピリジン（０．１ｍＬ）に混合した溶液を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラム（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して１２ｍｇの３．２３を白色固体として得た。MS（ESI+）555.2[MH]+。
【化１１６】
2004536796.tif 000153
化合物３．２４を上記の化合物３．２３の合成に準じて調製した。MS（ESI+）541.3[MH]+。
【化１１７】
2004536796.tif 000154
化合物３．２５を上記の化合物３．０２の合成に準じて調製した。
【０１５３】
2004536796.tif 000155
2004536796.tif 000156
実験式  Ｃ32Ｈ31F6Ｎ3Ｏ4の計算値：Ｃ60.47  Ｈ4.92  Ｎ6.61。実測値Ｃ60.36  Ｈ4.99  Ｎ6.51。
【化１１８】
2004536796.tif 000157
化合物３．２６を上記の化合物３．０２の合成に準じて調製した。
【０１５４】
2004536796.tif 000158
実験式  Ｃ31Ｈ31F4Ｎ3Ｏ4の計算値：Ｃ63.58  Ｈ5.34  Ｎ7.18。実測値Ｃ63.47  Ｈ5.45  Ｎ7.40。
【化１１９】
2004536796.tif 000159
化合物３．２７を上記の化合物３．０２の合成に準じて調製した。
【０１５５】
2004536796.tif 000160
2004536796.tif 000161
実験式  Ｃ31Ｈ31F4Ｎ3Ｏ4の計算値：Ｃ63.58  Ｈ5.34  Ｎ7.18。実測値Ｃ63.76  Ｈ5.43  Ｎ7.19。
【化１２０】
2004536796.tif 000162
化合物３．２８を上記の化合物３．０２の合成に準じて調製した。
【０１５６】
2004536796.tif 000163
実験式  Ｃ34Ｈ31F3N4Ｏ4・1/2H2Oの計算値：Ｃ65.27  Ｈ5.16  Ｎ8.96。実測値Ｃ65.01  Ｈ5.12  Ｎ8.96。
【化１２１】
2004536796.tif 000164
化合物３．２９を化合物３．０２で使用したのと同様の方法で調製した。淡黄色固体。
【０１５７】
2004536796.tif 000165
2004536796.tif 000166
室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（２／１）。１H NMR  （CDCl3）5.02（q, 1H, J=6.8Hz）、5.51（q, 1H, J=6.8Hz）で測定。。MS（ESI+）535.2（MH）+。
【化１２２】
2004536796.tif 000167
化合物３．３０を化合物３．０２で使用したのと同様の方法で調製した。淡黄色固体。ｍ．ｐ．１５３℃。
【０１５８】
2004536796.tif 000168
室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／１）。１H NMR  （CDCl3）4.92（q, 1H, J=6.9Hz）、5.35（q, 1H, J=6.9Hz）で測定。MS（ESI+）584.3（MH）+。実験式（Ｃ31Ｈ32F3Ｎ3Ｏ5）計算値：Ｃ63.80  Ｈ5.53  Ｎ7.20。実測値Ｃ63.92  Ｈ5.61  Ｎ7.20。
【化１２３】
2004536796.tif 000169
化合物３．３１を化合物３．０２で使用したのと同様の方法で調製した。無色オイル。
【０１５９】
2004536796.tif 000170
【化１２４】
2004536796.tif 000171
化合物３．３２を化合物３．０２で使用したのと同様の方法で調製した。淡黄色固体。ｍ．ｐ．１４６．３℃。
【０１６０】
2004536796.tif 000172
室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／１）。１H NMR  （CDCl3）4.92（q, 1H, J=6.8Hz）、5.38（q, 1H, J=6.8Hz）で測定。MS（ESI+）554.3（MH）+。実験式（Ｃ30Ｈ30F3Ｎ3Ｏ4）計算値：Ｃ65.09  Ｈ5.46  Ｎ7.59。実測値Ｃ64.93  Ｈ5.55  Ｎ7.62。
【化１２５】
2004536796.tif 000173
化合物３．３３を化合物３．０２で使用したのと同様の方法で調製した。淡黄色固体。ｍ．ｐ．７７．７℃。
【０１６１】
2004536796.tif 000174
室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（２／１）。１H NMR  （CDCl3）5.09（m, 1H）、5.40（m, 1H）で測定。MS（ESI+）604.2（MH）+。実験式（Ｃ33Ｈ29F3N4Ｏ4）計算値：Ｃ65.77  Ｈ4.85  Ｎ9.30。実測値Ｃ65.32  Ｈ4.87  Ｎ9.12。
【化１２６】
2004536796.tif 000175
化合物３．３４を化合物３．０２で使用したのと同様の方法で調製した。淡黄色固体。ｍ．ｐ．７５．５℃。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（２／１）。１H NMR  （CD３OD）5.20（m, 1H）、5.45（m, 1H）で測定。MS（ESI+）556.3（MH）+。実験式（Ｃ32Ｈ28F2N4O3）計算値：Ｃ69.30  Ｈ5.09  Ｎ10.10。実測値Ｃ68.83  Ｈ5.15  Ｎ9.99。
【化１２７】
2004536796.tif 000176
化合物３．３５を化合物３．０２で使用したのと同様の方法で調製した。白色固体。
【０１６２】
2004536796.tif 000177
室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（７／１）。１H NMR  （CDCl3）5.11（q, 1H, J=6.4Hz）、5.42（m, 1H）で測定。MS（ESI+）587.3（MH）+。実験式（Ｃ33Ｈ29F3N4O3）計算値：Ｃ67.57  Ｈ4.98  Ｎ9.55。実測値Ｃ67.15  Ｈ5.12  Ｎ9.81。
【化１２８】
2004536796.tif 000178
化合物３．３６を化合物３．０２で使用したのと同様の方法で調製した。淡黄色固体。
【０１６３】
2004536796.tif 000179
室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／２）。１H NMR  （CDCl3）1.25（d, 1H, J=6.4Hz）、1.32（d, 1H, J=6.4Hz）で測定。MS（ESI+）603.2（MH）+。実験式（Ｃ33Ｈ29F3N4Ｏ4）計算値：Ｃ65.77  Ｈ4.85  Ｎ9.30。実測値Ｃ65.48  Ｈ4.98  Ｎ9.39。
【化１２９】
2004536796.tif 000180
化合物３．０２の合成手順に準じて化合物３．３７を調製した。白色固体。
【０１６４】
2004536796.tif 000181
【化１３０】
2004536796.tif 000182
化合物３．０２の合成に準じて化合物３．３８を調製した。薄黄色固体。
【０１６５】
2004536796.tif 000183
【化１３１】
2004536796.tif 000184
化合物３．０２の合成に準じて化合物３．３９を調製した。白色固体。
【０１６６】
2004536796.tif 000185
【化１３２】
2004536796.tif 000186
Ｎ-（４-エトキシ-フェニル）-ベンゼン-１，２-ジアミン（XIX）。Ｋ２ＣＯ３（１３．０ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）の存在下で、１-フルオロ-２-ニトロベンゼン（８．４６ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびフェニルアミン（８．２２ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に混合した溶液を１２５℃で１６時間加熱した後、水に注入し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した後、合一した有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物をＥｔＯＨから再結晶させて褐色固体（４-エトキシ-フェニル）-（２-ニトロ-フェニル）-アミン（(4-ethoxy-phenyl)-(2-nitro-pheny)l-amine）（１０ｇ）を得た。
【０１６７】
１０％  Ｐｄ-Ｃ（２．１ｇ、２ｍｍｏｌ）の存在下、水素雰囲気下で、（４-エトキシ-フェニル）-（２-ニトロ-フェニ）ル-アミン（５．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（３０ｍｌ／３０ｍｌ）に混合した溶液を一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧濃縮して橙色固体Ｎ-（４-エトキシ-フェニル）ベンゼン-１，２-ジアミン（３．６ｇ）（XIX）を得た。１H NMR  （CDCl3）1.39（t, 3H, J=6.93Hz）、3.98（q, 2H, J=6.93Hz）、6.78（m, 6H）、6.94（m, 1H）、7.03（m, 1H）。MS（ESI+）229.2（MH+）。
【０１６８】
｛１-［２-（４-エトキシ-フェニルアミノ）-フェニルカルバモイル］-エチル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステル（XX）。（Ｒ）-Ｂｏｃ-Ａｌａ-ＯＨ（４．９２ｇ、２６ｍｍｏｌ）および上記ジアミン（５．４ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＭＦに混合したものを含有する溶液に、ＥＤＣＩ（９．０８ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．６２ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（３．５９ｇ、３５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水（３回）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去してオイルを得、これをフラッシュカラムにかけた。黄色固体（７．５５ｇ）を得た。
【０１６９】
2004536796.tif 000187
｛１-［１-（４-エトキシ-フェニル）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル］-エチル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステル（XXI）。上記固体（６ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（６０ｍｌ）に混合した溶液を８０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解して飽和ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去し、粗製の残渣をフラッシュカラムにかけて白色固体（４．１ｇ）を得た。
【０１７０】
2004536796.tif 000188
【化１３３】
2004536796.tif 000189
｛１-［１-（４-エトキシ-フェニル）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル］-エチル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステルを出発物質として、化合物３．０２の合成に準じて化合物３．４０を調製した。黄色固体。
【０１７１】
2004536796.tif 000190
【化１３４】
2004536796.tif 000191
化合物３．４０の合成に準じて化合物３．４１を調製した。白色固体。
【０１７２】
2004536796.tif 000192
【化１３５】
2004536796.tif 000193
化合物３．０２の合成に準じて化合物３．４２を調製した。白色固体。
【０１７３】
2004536796.tif 000194
【化１３６】
2004536796.tif 000195
４-｛１-［３-（４-エトキシ-フェニル）-４-オキソ-３，４-ジヒドロ-キナゾリン-２-イル］-エチルアミノ｝-ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステル（I）。ジクロロエタン（１０ｍｌ）に混合したアミン（０．６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に-１０℃で４-オキソ-ピリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステル（０．４６８ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、次いでＮａ（ＯＡＣ）３ＢＨ（０．６０２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１．５時間その温度で保持し、徐々に室温まで加温し、一晩撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧留去して白色固体（１．１ｇ）を得、これを次の段階に使用した。MS（ESI+）493.3（MH+）。
【０１７４】
４-｛｛１-［３-（４-エトキシ-フェニル）-４-オキソ-３，４-ジヒドロ-キナゾリン-２-イル］-エチル｝-［（４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル）-アセチル］-アミノ｝-ピペリジン-１-カルボン酸エステル（II）。Ｉ（０．６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチルクロリド（０．４４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）に混合した溶液にピリジン（０．２８９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で３時間加熱した後、１Ｎ  ＨＣｌに注入した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した後、合一した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗製オイルをフラッシュカラムにかけて黄色固体（５４０ｍｇ）を得た。MS（ESI+）697.3（MH+）。
【０１７５】
｛１-［３-（４-エトキシ-フェニル）-４-オキソ-３，４-ジヒドロ-キナゾリン-２-イル］-エチル｝-２-（４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル）-ピペリジン-４-イル-アセトアミド（３．４３）。II（０．５４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに混合した溶液にトリフルオロ酢酸（１．７７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗製オイルをフラッシュカラムにかけて白色固体（４４０ｍｇ）を得た。
【０１７６】
2004536796.tif 000196
【化１３７】
2004536796.tif 000197
Ｔ０９１３４０９（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に混合した溶液に室温でホルムアルデヒド（３７％／水）（０．０１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、次いでＮａ（ＯＡＣ）３ＢＨ（０．１２７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を一晩撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュカラムで精製し、白色固体（５８ｍｇ）を得た。
【０１７７】
2004536796.tif 000198
【化１３８】
2004536796.tif 000199
３-（４-エトキシフェニル）-２-エチル-キノリン。ｏ-アミノアルデヒド（０．３１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびケトン（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を９５％ＥｔＯＨに混合した液に３３％水酸化カリウム（１．３ｍｌ）を添加した。溶液を２時間加熱還流した後、水に注入した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した後、合一した有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗製オイルをフラッシュカラムにかけて白色固体（１７０ｍｇ）を得た。
【０１７８】
2004536796.tif 000200
【化１３９】
2004536796.tif 000201
３-（４-エトキシ-フェニル）-２-エチル-キノリンを出発物質とし、化合物１．０１（IV-１．０１）の合成に準じて化合物３．４５を調製した。黄色固体。
【０１７９】
2004536796.tif 000202
【化１４０】
2004536796.tif 000203
（Ｒ）-２-（（Ｎ-３-ピコリル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-トリフルオロエチル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．４６）。図４に記載する方法を用いて化合物１を合成したが、ｐ-フェネチジンの代わりに４-トリフルオロメチルアニリンを使用した。
【０１８０】
2004536796.tif 000204
【化１４１】
2004536796.tif 000205
（Ｒ）-２-（（Ｎ-３-ピコリル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-（１-プロピニル））-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．４７）。化合物３．０７の合成で記載した方法を用いて化合物３．４７を合成したが、トリメチルシリルアセチレンの代わりに過剰量のプロピンガスを使用した。
【０１８１】
2004536796.tif 000206
【化１４２】
2004536796.tif 000207
（Ｒ）-２-（（Ｎ-３-ピコリル）-Ｎ-（４-トリフルオロメチルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-カルボエトキシメトキシ）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３．４８）。図４に記載する方法を用いて化合物３．４８を合成したが、ｐ-フェネチジンの代わりに４-（カルボエトキシメトキシ）アニリンを使用した。
【０１８２】
2004536796.tif 000208
【化１４３】
2004536796.tif 000209
４-（２，２，２-トリフルオロエトキシ）アニリン。４-ニトロフェノール（１．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を１０ｍＬの無水ＤＭＦに混合した液に１-ヨード-２，２，２-トリフルオロエタン（２．３１ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合液を油浴中、１００℃で２４時間加熱した。Ｋ２ＣＯ３および１-ヨード-２，２，２-トリフルオロエタンの初期量の半量を添加した。混合液を１００℃で更に２４時間撹拌した。３日目にこれをもう一度繰り返した。この７２時間の反応の最後に、混合液を室温まで冷却し、４０ｍＬの水に注入した。混合液を２０ｍＬのジエチルエーテルで２回抽出した。合一したエーテル相を４０ｍＬの食塩水で１回洗浄、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過して乾燥剤を除去し、減圧濃縮して１．６ｇの粗生成物を淡黄色固体として得た。１H NMR  （DMSO-d6）4.98（q, J=8.8Hz, 2H）、7.30（d, J=9.2Hz, 2H）、8.26（d, J=9.2Hz, 2H）ppm。
【０１８３】
粗４-（２，２，２-トリフルオロエトキシ）ニトロベンゼン（１．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を４０ｍＬのジクロロメタンに混合した溶液に０．４ｇの５％パラジウム活性炭（０．１９ｍｍｏｌ、０．０２６当量）を添加した。混合液を室温で４８時間激しく撹拌しながら水素ガスをバルーンで導入した。全ての出発物質が消費された後、混合液をセライト層を通して濾過し、パラジウム触媒を除去した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を褐色液体として得た。この粗生成物を減圧下で蒸留して精製し、１．３ｇの純粋な４-（２，２，２-トリフルオロエトキシ）アニリンを無色液体として得、これを０℃に冷却して固化させた。０．５torrでのｂ．ｐ．８１-８３℃；１H NMR  （DMSO-d6）δ4.53（q, J=9.1Hz, 2H）、4.76（br s, 2H）、6.52（d, J=7.6Hz, 2H）、6.76（d, J=7.6Hz, 2H）ppm。
【化１４４】
2004536796.tif 000210
（Ｒ）-２-（（Ｎ-３-ピコリル）-Ｎ-（３，４-ジクロロフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-（２，２，２-トリフルオロエトキシ）フェニル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オントリフルオロアセテート（３．４９・ＣＦ３ＣＯＯＨ）。図４に記載する方法を用いて化合物３．４９のトリフルオロ酢酸塩を合成したが、ｐ-フェネチジンの代わりに４-（２，２，２-トリフルオロエトキシ）アニリンを、４-トリフルオロメチルフェニル酢酸の代わりに３，４-ジクロロフェニル酢酸を使用した。
【０１８４】
2004536796.tif 000211
【化１４５】
2004536796.tif 000212
（Ｒ）-２-（（Ｎ-３-ピコリル）-Ｎ-（４-トリフルオロメトキシフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-（２，２，２-トリフルオロエトキシ）フェニル）-３Ｈ-８-アザキナゾリン-４-オン（５）。図１３に記載する方法を用いて化合物３．５０を合成したが、ｐ-フェネチジンの代わりに４-（２，２，２-トリフルオロエトキシ）アニリンを使用した。
【０１８５】
2004536796.tif 000213
【化１４６】
2004536796.tif 000214
（Ｒ）-２-（（Ｎ-３-ピコリル）-Ｎ-（４-トリフルオロメトキシフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（４-（２，２，２-トリフルオロエトキシ）フェニル）-３Ｈ-５，６，７，８-テトラヒドロ-８-アザキナゾリン-４-オン（３．５１）。化合物３．５０（１０ｍｇ、１５μｍｏｌ、１．０当量）を１．０ｍＬのＭｅＯＨに混合した溶液に１０％パラジウム活性炭（２ｍｇ、１．９μｍｏｌ、０．１３当量）を添加した。バルーンによって水素を導入した。混合液を室温で１６時間激しく撹拌した。混合液を５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、濾過して触媒を除去した。濾液を減圧濃縮して粗製の６を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して７．３ｍｇの３．５１を白色固体として得た。
【０１８６】
2004536796.tif 000215
【化１４７】
2004536796.tif 000216
化合物３．５２  白色固体。
【０１８７】
2004536796.tif 000217
【化１４８】
2004536796.tif 000218
化合物３．５３  白色固体。
【０１８８】
2004536796.tif 000219
【化１４９】
2004536796.tif 000220
化合物３．５４  白色固体。
【０１８９】
2004536796.tif 000221
【化１５０】
2004536796.tif 000222
化合物３．５５  白色固体。
【０１９０】
2004536796.tif 000223
【化１５１】
2004536796.tif 000224
化合物３．５６  白色固体。
【０１９１】
2004536796.tif 000225
【化１５２】
2004536796.tif 000226
化合物３．５７  白色固体。
【０１９２】
2004536796.tif 000227
【化１５３】
2004536796.tif 000228
化合物３．５８  白色固体。
【０１９３】
2004536796.tif 000229
【化１５４】
2004536796.tif 000230
化合物３．５９  白色固体。
【０１９４】
2004536796.tif 000231
【化１５５】
2004536796.tif 000232
2004536796.tif 000233
以下のスキーム１１に概説するように化合物３．６０を調製した。白色固体。
【０１９５】
2004536796.tif 000234
【化１５６】
2004536796.tif 000235
【化１５７】
2004536796.tif 000236
トリアゾリノンの合成に用いた一般的な合成スキーム（図９）に準じて化合物３．６１を合成し、無色固体を得た。
【０１９６】
2004536796.tif 000237
【化１５８】
2004536796.tif 000238
８-アザキナゾリノン（図１３）の合成スキームに準じて３．６２を合成し、わずかに黄色がかった固体を得た。
【０１９７】
2004536796.tif 000239
【化１５９】
2004536796.tif 000240
８-アザキナゾリノン（図１３）の合成スキームに準じて３．６３を合成し、無色固体を得た。
【０１９８】
2004536796.tif 000241
【化１６０】
2004536796.tif 000242
８-アザキナゾリノン（図１３）の合成スキームに準じて３．６４を合成し、黄色ガラス質固体を得た。
【０１９９】
2004536796.tif 000243
【化１６１】
2004536796.tif 000244
８-アザキナゾリノン（図１３）の一般的な合成スキームに準じて３．６５を合成し、無色固体を得た。
【０２００】
2004536796.tif 000245
2004536796.tif 000246
【化１６２】
2004536796.tif 000247
８-アザキナゾリノン（図１３）の一般的な合成スキームに準じて３．６６合成し、黄色ガラス質固体を得た。
【０２０１】
2004536796.tif 000248
【化１６３】
2004536796.tif 000249
８-アザキナゾリノン（図１３）の一般的な合成スキームに準じて３．６７を合成し、無色固体を得た。
【０２０２】
2004536796.tif 000250
【化１６４】
2004536796.tif 000251
８-アザキナゾリノン（図１３）の一般的な合成スキームに準じて３．６８を合成し、黄色ガラス質固体を得た。
【０２０３】
2004536796.tif 000252
【化１６５】
2004536796.tif 000253
８-アザキナゾリノン（図１３）の一般的な合成スキームに準じて３．６９を合成し、無色固体を得た。
【０２０４】
2004536796.tif 000254
【化１６６】
2004536796.tif 000255
８-アザキナゾリノン（図１３）の一般的な合成スキームに準じて３．７０を合成し、無色固体を得た。
【０２０５】
2004536796.tif 000256
2004536796.tif 000257
【化１６７】
2004536796.tif 000258
２，５-ジブロモピリジンから調製したピリジル側鎖を用いて、化合物３．１６ａと同様に３．７１を合成し、白色固体を得た。
【０２０６】
2004536796.tif 000259
MS（ESI+）：期待値  648.26（MH+）、実測値  648.3。
【化１６８】
2004536796.tif 000260
白色固体。
【０２０７】
2004536796.tif 000261
MS（ESI+）：期待値  698.34（MH+）、実測値  698.3。
【化１６９】
2004536796.tif 000262
２，６-ジブロモピリジン由来のピリジルフラグメントを用い、通常の方法で化合物３．７３を合成した。白色固体。
【０２０８】
2004536796.tif 000263
MS（ESI+）：期待値  634.25（MH+）、実測値  634.2。
【化１７０】
2004536796.tif 000264
Ｄ-ＡｌａではなくＬ-アラニン誘導体を出発物質とし、図１３に示すように化合物３．７４を合成した。白色固体。
【０２０９】
2004536796.tif 000265
MS（ESI+）：期待値  604.22（MH+）、実測値  604.3。
【実施例４】
【０２１０】
化合物４．０１の合成
市販の出発物質からの４段階の化合物４．０１の合成によって、ラセミ体３Ｈ-キナゾリン-４-オン合成の別の例を提供する。スキーム１２で合成経路の概要を提供し、それに関する実験の詳細をその後に記載する。
【化１７１】
2004536796.tif 000266
（Ｒ）-ｔ-ブチル２-（Ｎ-２-エトキシエチル）アミノプロピオネート（XXII）。Ｄ-アラニンｔ-ブチルエステルヒドロクロリド（３．１５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２-ブロモエチルエチルエーテル（２．７９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を１４ｍＬのＤＭＦに混合した溶液にＫＩ（１．４４ｇ、８．７ｍｍｏｌ、０．５０当量）、次いでＫ２ＣＯ３（２．４０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。５５℃で１６時間撹拌した後、反応混液を７０ｍＬの水および１０ｍＬの１０％  Ｎａ２ＣＯ３の混合液に注入した。得られた混合液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を５０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して黄色オイルを得、これをシリカゲルのショートカラムに通し、ＥｔＯＡｃで溶出した。溶出物を減圧濃縮して３．１３ｇの粗XXIIを褐色オイルとして得、更なる精製を行わずに次の段階に使用した。
【０２１１】
2004536796.tif 000267
（Ｒ）-ｔ-ブチル-２-（Ｎ-２-エトキシエチル）-（Ｎ-４-フェニルフェニルアセチル）アミノプロピオネート（XXIII）。粗XXII（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ、１．０当量）および４-フェニルフェニル酢酸（４．８８ｇ、２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を４０ｍＬのジクロロメタンに混合した溶液にＥＤＣ（５．５１ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．２５当量）、ＨＯＢＴ（３．８９ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．２５当量）、およびＮ-メチルモルホリン（２．７９ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。混合液を室温で４時間撹拌した。反応混液を３０ｍＬの５％  Ｈ３ＰＯ４水溶液に注入し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合一したＥｔＯＡｃ抽出物を２０ｍＬの１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、３０ｍＬの食塩水で１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して褐色オイルを得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して５．０５ｇの化合物XXIIIを淡黄色オイルとして得た。
【０２１２】
2004536796.tif 000268
（Ｒ）-２-（Ｎ-２-エトキシエチル）-（Ｎ-４-フェニルフェニルアセチル）アミノプロピオン酸（XXIV）。化合物XXIII（５．０５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５ｍＬのジクロロメタンに混合した溶液に、トリエチルシラン（３．５７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、２．５当量）およびトリフルオロ酢酸（１８ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１３当量）を室温で添加した。混合液を室温で８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して褐色残渣を得、これを６０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、５０ｍＬの０．５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液、次いで４０ｍＬの食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して褐色オイルを得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して３．６９ｇの化合物XXIVを無色オイルとして得たが、これは室温に放置すると固化してクリーム色固体となった。室温で生成物はシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（ＤＭＳＯ中で約４．４：１のモル比）として存在する。主回転異性体：
2004536796.tif 000269
副回転異性体：１H NMR（DMSO-d６）δ4.77（q, J=6.8Hz,1H）ppm。MS（ESI-）m/z 354.2[M-H]-。
【０２１３】
２-（（Ｎ-２-エトキシエチル）-Ｎ-（４-フェニルフェニルアセチル）-１-アミノエチル）-３-（６-ベンゾチアゾリル）-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（４．０１）。アントラニル酸（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）および化合物XXIV（１７８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を１．０ｍＬの無水ピリジンに混合した溶液に、１２７μＬのトリフェニルホスファイト（１５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加した。得られた黄色溶液を撹拌しながら２時間還流した。６-アミノベンゾチアゾール（７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を注射器で添加した。反応混液を１００℃で更に３時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧濃縮して褐色残渣を得た。この残渣を２０ｍＬのエーテルに溶解した。混合液を５ｍＬの５％リン酸水溶液で２回、５ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨで２回、５ｍＬのリン酸バッファー（ｐＨ７、０．５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４および０．５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４）で１回、１０ｍＬの食塩水で１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して褐色残渣を得、これを分離用ＴＬＣで精製して１９ｍｇの化合物４．０１を淡黄色固体として得た。室温でこの化合物はシス／トランス・アミド回転異性体、およびジアステレオマーの混合物（ＤＭＳＯ中で約０．３３：０．３０：１のモル比）として存在する。１H NMR（DMSO-d６, T=25℃）δ4.92（q, J=6.8Hz,1H）、5.05（q, J=6.8Hz,1H）、および5.27（q, J=6.8Hz,1H）ppm。MS（ESI+）m/z 589.3[M+H]+。
【化１７２】
2004536796.tif 000270
化合物４．０１の合成に準じて化合物４．０３を合成した。黄色固体。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１．５／１）として存在。１H NMR（CDCl3）1.20（t,3H, J=7.0Hz）、1.26（t,3H, J=7.0Hz）により測定。MS（ESI+）577.3[MH]+。
【実施例５】
【０２１４】
化合物５．０１の合成
ビフェニル化合物５．０１の合成は４段階から成る一連の反応を経て行われたが、これはビフェニル単位を生成する１-エチル-２-ヨード-ベンゼンよび４-エトキシフェニルボロン酸のSuzukiカップリングから開始した。残りの変換でアミノアルキルおよびアセチル基を導入する。
【化１７３】
2004536796.tif 000271
４'-エトキシ-２-エチル-ビフェニル。１．００ｍＬの１-エチル-２-ヨード-ベンゼン（６．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、３．４７ｇの４-エトキシフェニルボロン酸（２０．９ｍｍｏｌ、３．００当量）、および４０２ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３４９ｍｍｏｌ、０．０５０１当量）の脱気（凍結-解凍×３サイクル）した混合物を８．０ｍＬのトルエンおよび８．０ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、２相性混合液を１００℃（外部温度、油浴）に加熱した。１６時間後、反応液を室温まで冷却し、有機相を分離した。水相を５０％酢酸エチル／ヘキサン（２×２５ｍＬ）で抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、減圧濃縮して黄色オイルを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（外径３．５ｃｍ  ×  高さ２０ｃｍ、５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製した。生成物を含有する画分（Ｒｆ＝０．６８、１０％酢酸エチル／ヘキサン）を合一し、減圧濃縮して１．５４ｇの生成物（不純物を含有）を無色オイルとして得た；約１．２３ｇの純粋生成物。約２０％の不純物（４，４'-ジエトキシビフェニルのホモカップリング生成物と同定され、積分した１H NMR共鳴シグナルの相対比で定量した）は、生成物と共に次の段階に進行させた。
【０２１５】
2004536796.tif 000272
【化１７４】
2004536796.tif 000273
４'-エトキシ-２-エチル-ビフェニルからの２-（１-ブロモ-エチル）-４'-エトキシ-ビフェニル。６７３ｍｇの４'-エトキシ-２-エチル-ビフェニル（２．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、５５６ｍｇのＮ-ブロモスクシンイミド（３．１３ｍｍｏｌ、１．０５当量）、および４９ｍｇの２，２'-アゾビスイソブチロニトリル（０．３０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を１５ｍＬの四塩化炭素に溶解した混合液を高輝度白熱光下で１．５時間加熱還流した。反応液を０℃まで冷却し、得られた沈殿を濾過により除去した。濃縮した濾液を冷ヘキサン（３×５０ｍＬ）を用いて繰り返して粉砕（triturations）し、８９０ｍｇの生成物を無色オイルとして得た。４，４'ジエトキシビフェニル不純物（積分した１H NMR共鳴シグナルの相対比により定量したところ、約２０％であった）は、生成物と共に次の段階に進行させた。
【０２１６】
2004536796.tif 000274
【化１７５】
2004536796.tif 000275
２-（１-ブロモ-エチル）-４'-エトキシ-ビフェニルからの［１-（４'-エトキシ-ビフェニル-２-イル）-エチル］-（２-エトキシ-エチル）-アミン。１３５ｍｇの２-（１-ブロモ-エチル）-４'-エトキシ-ビフェニル（０．４４２ｍｍｏｌ、１．００当量）および１１５μＬの２-エトキシ-１-アミノエタン（１．１０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を３．０ｍＬのエタノールに溶解した混合液を２０時間加熱還流した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。濃縮した反応生成物をシリカゲルカラム（外径３．５ｃｍ  ×  高さ１２ｃｍ）に直接吸着させ、３％メタノール／クロロホルムで溶出した。生成物を含有する画分（Ｒｆ＝０．３０、１０％メタノール／クロロホルム）を合一し、減圧濃縮して１．３５ｍｇの精製された生成物を黄色オイルとして得た。
【０２１７】
2004536796.tif 000276
【化１７６】
2004536796.tif 000277
１３．５ｍｇの［１-４’-エトキシ-ビフェニル-２-イル］-エチル］-（２-エトキシ-エチル）-アミン（４３．１μｍｏｌ、１．００当量）、１０．５ｍｇの４'-（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（５１．７μｍｏｌ、１．２０当量）、９．９ｍｇのＥＤＣ（５１．７μｍｏｌ、１．２０当量）、および１．０ｍｇのＨＯＢＴ（７．４μｍｏｌ、０．１８当量）を２．０ｍＬのジクロロメタンに溶解した混合液を室温で２時間撹拌した。反応液に５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。水相を水で希釈して１５ｍＬとし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、減圧濃縮し、黄色オイルを得た。粗生成物をシリカゲルカラム（外径３．４ｃｍ  ×  高さ１０ｃｍ）に吸着させ、ヘキサン中１７％から２５％の酢酸エチル勾配を用いて溶出した。生成物を含有する画分を合一し、減圧濃縮して１２．８ｍｇの精製された生成物を無色オイルとして得た。
【０２１８】
2004536796.tif 000278
特徴的な１H NMRシグナル（CDCl3, T=25℃, δminor 5.19 （q, 2.1H, J=7.2Hz）およびδmajor5.89（q, 1.0H, J=7.6Hz）ppm）の積分で測定したところ、本化合物は室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（約２：１）として存在する。MS（ESI、ポジティブモード）500.1[MH]+。
【実施例６】
【０２１９】
【化１７７】
2004536796.tif 000279
化合物３．２２（１３ｍｇ）および酢酸アンモニウム（５００ｍｇ）を酢酸（２ｍＬ）に混合した液を８０℃で１４時間および１００℃で１０時間撹拌した。酢酸（acetic aid）を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。これを重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をカラム（７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して１０ｍｇの化合物６．０１を得た。
【０２２０】
2004536796.tif 000280
【化１７８】
2004536796.tif 000281
該臭化物（０．５５７ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）およびＫ２ＣＯ３（０．８９ｍｍｏｌ、０．１２３ｇ）を３ｍＬのＤＭＦに混合した液に２-ウンデシル-１-Ｈ-イミダゾール（０．５５７ｍｍｏｌ、０．１２４ｇ）を添加した。反応混液を９０℃で１０時間加熱した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、有機相を水、食塩水で洗浄、ＮａＳＯ４上で乾燥、減圧濃縮して粘性オイルを得、これをクロマトグラフィーで精製して黄色固体（０．１６ｇ）を得た。
【０２２１】
2004536796.tif 000282
実験式（Ｃ31Ｈ40Ｎ４Ｏ２）  計算値Ｃ74.22  Ｈ8.05  Ｎ11.19。実測値Ｃ74.22  Ｈ8.14  Ｎ11.03。
【化１７９】
2004536796.tif 000283
化合物６．０３の合成を図１６に示す。
【０２２２】
2004536796.tif 000284
【化１８０】
2004536796.tif 000285
化合物６．０４の合成を図１６に示す。
【０２２３】
2004536796.tif 000286
【化１８１】
2004536796.tif 000287
化合物６．０５の合成を図１６に示す。
【０２２４】
2004536796.tif 000288
【化１８２】
2004536796.tif 000289
化合物６．０６の合成を図１６に示す。
【０２２５】
2004536796.tif 000290
【化１８３】
2004536796.tif 000291
化合物６．０７の合成を図１６に示す。
【０２２６】
2004536796.tif 000292
【化１８４】
2004536796.tif 000293
化合物６．０８の合成を図１６に示す。
【０２２７】
2004536796.tif 000294
【化１８５】
2004536796.tif 000295
化合物６．０９の合成を図１６に示す。
【０２２８】
2004536796.tif 000296
【化１８６】
2004536796.tif 000297
化合物６．１０の合成を図１６に示す。
【０２２９】
2004536796.tif 000298
【化１８７】
2004536796.tif 000299
化合物６．１１の合成を図１６に示す。
【０２３０】
2004536796.tif 000300
【実施例７】
【０２３１】
【化１８８】
2004536796.tif 000301
化合物７．０１。該アミン（１ｍｍｏｌ、０．３７ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｍｏｌ、０．１６ｇ）をアセトニトリル（３ｍＬ）および塩化メチレン（３ｍＬ）に混合した溶液にオクタンスルホニルクロリド（１．２ｍｍｏｌ、０．２６ｇ）を添加した。反応混液を室温で一晩撹拌した。炭酸ナトリウム（１５％）を添加し、水相を塩化メチレンで抽出した。有機相を水、食塩水で洗浄、ＮａＳＯ４上で乾燥、減圧濃縮して黄色オイルを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１０／１．５）で精製して淡黄色ガラス質オイル（０．２２ｇ）を得た。
【０２３２】
2004536796.tif 000302
実験式（Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ４Ｓ）  計算値Ｃ64.18  Ｈ7.80  Ｎ10.32, S5.91。実測値Ｃ64.36  Ｈ7.81  Ｎ10.08, S5.78。
【実施例８】
【０２３３】
【化１８９】
2004536796.tif 000303
化合物８．０１。化合物４．０１の合成と同様の条件を用いて化合物８．０１を調製した。オイル。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／６）。１H NMR（CDCl3）4.18（q, 1H, J=7.0Hz）、4.69（q, 1H, J= 7.0Hz）で測定。MS（ESI+）533.2（MH）+。
【実施例９】
【０２３４】
【化１９０】
2004536796.tif 000304
２-アミノ-Ｎ-（４-エトキシ-フェニル）ベンズアミド（XX）。無水イサト酸（isotoic anhydride）（１６．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびｐ-フェネチジン（１３．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で４時間加熱した。反応混液を冷却後、エーテル中で粉砕した（triturated）。得られた固体を吸引により回収し、化合物XXを得た。
【０２３５】
2004536796.tif 000305
ｏ-ジアミドXXIの合成。化合物XX（７．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮ-（９-フルオレニルメチルオキシカルボニル）-Ｄ-アラニン（１０．２６ｇ、３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に混合した液にＥＤＡＣ（８．６３ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．３８ｇ、９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、得られた固体を濾過、エチルエーテルで洗浄して化合物XXI（１４．５０ｇ）を得た。
【０２３６】
2004536796.tif 000306
４-オキソキナゾリンXXII。ジアミドXXI（７．２７ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に混合した溶液にＰＰｈ３（１７．４０ｇ、６６．３９ｍｍｏｌ）、Ｉ２（１６．５２ｇ、６５．０２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（１７．１２ｇ、１３２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混液を室温で一晩撹拌した。得られた固体を濾過、エチルエーテルで洗浄して化合物XXII（４．８３ｇ）を得た。
【０２３７】
2004536796.tif 000307
化合物XXIII。化合物XXII（２．６８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に混合した溶液にピペリジン（１５ｍｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、混合液を１５０ｍｌの水に注入し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合一した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して白色固体（０．８０ｇ）を得た。
【０２３８】
2004536796.tif 000308
化合物XXIV。化合物XXIII（０．０６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびブロモアセトアミド（０．０３２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に混合した液にＫ２ＣＯ３（０．０７９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．０８６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、有機相を水、食塩水で洗浄、ＮａＳＯ４上で乾燥、減圧濃縮して黄色固体を得、これをクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。
【０２３９】
2004536796.tif 000309
化合物９．０１の合成
化合物３．０２の合成と同様の条件を用いて化合物９．０１を調製した。白色固体。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／５）。１H NMR（CDCl3）4.85（q,1H, J=7.3Hz）、5.35（q,1H, J=7.3Hz）で測定。MS（ESI+）561.2（MH+）。
【化１９１】
2004536796.tif 000310
化合物９．０１の合成に準じて化合物９．０２を調製した。オイル。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／１）。１H NMR（CDCl3）4.95（m,1H）、5.35（m,1H）で測定。MS（ESI+）630.2（MH+）。
【化１９２】
2004536796.tif 000311
化合物９．０１の合成に準じて化合物９．０３を調製した。黄色固体、ｍ．ｐ．１６７．９℃。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／２）。１H NMR（CDCl3）4.85（q,1H, J=7.0Hz）、5.26（q,1H, J=7.0Hz）で測定。MS（ESI+）604.2（MH+）。実験式（Ｃ３４Ｈ２９Ｆ4Ｎ３Ｏ３）  計算値Ｃ67.65  Ｈ4.84  Ｎ6.96。実測値Ｃ67.80  Ｈ4.98  Ｎ6.97。
【化１９３】
2004536796.tif 000312
化合物９．０１の合成に準じて化合物９．０４を調製した。白色固体、ｍ．ｐ．１５６．２℃。
【０２４０】
2004536796.tif 000313
室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／２）。１H NMR（CDCl3）4.88（q,1H, J=6.8Hz）、5.27（q,1H, J=6.8Hz）で測定。MS（ESI+）604.2（MH+）。実験式（Ｃ２９Ｈ２４Ｆ７Ｎ３Ｏ３）  計算値Ｃ58.49  Ｈ4.06  Ｎ7.06。実測値Ｃ58.53  Ｈ4.18  Ｎ7.05。
【化１９４】
2004536796.tif 000314
化合物９．０１の合成に準じて化合物９．０５を調製した。黄色固体。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／１）。１H NMR（CDCl3）4.88（q,1H, J=7.0Hz）、5.35（q,1H, J=7.0Hz）で測定。MS（ESI+）518.3（MH+）。実験式（Ｃ３０Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４）  計算値Ｃ69.62  Ｈ6.23  Ｎ8.12。実測値Ｃ69.40  Ｈ6.26  Ｎ7.98。
【化１９５】
2004536796.tif 000315
化合物９．０１の合成に準じて化合物９．０６を調製した。黄色固体。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／１）。１H NMR（CDCl3）4.90（q,1H, J=7.0Hz）、5.35（q,1H, J=7.0Hz）で測定。MS（ESI+）518.3（MH+）。実験式（Ｃ３０Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４）  計算値Ｃ69.62  Ｈ6.23  Ｎ8.12。実測値Ｃ69.33  Ｈ6.20  Ｎ8.06。
【化１９６】
2004536796.tif 000316
化合物９．０１の合成に準じて化合物９．０７を調製した。黄色固体。シス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／１）。１H NMR（CDCl3）4.88（q,1H, J=7.0Hz）、5.37（q,1H, J=7.0Hz）で測定。MS（ESI+）536.3（MH+）。実験式（Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ４）  計算値Ｃ67.28  Ｈ5.83  Ｎ7.85。実測値Ｃ67.28  Ｈ5.80  Ｎ7.78。
【化１９７】
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化合物９．０１の合成に準じて化合物９．０８を調製した。黄色固体、ｍ．ｐ．１５７．９℃。
【０２４１】
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室温でシス／トランス・アミド回転異性体の混合物（１／１）。１H NMR（CDCl3）4.92（q,1H, J=7.0Hz）、5.38（q,1H, J=7.0Hz）で測定。MS（ESI+）568.3（MH+）。実験式（Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４）  計算値Ｃ65.60  Ｈ5.68  Ｎ7.40。実測値Ｃ65.38  Ｈ5.61  Ｎ7.34。
【化１９８】
2004536796.tif 000319
化合物９．０１の合成に準じて化合物９．０９を調製した。無色オイル。
【０２４２】
2004536796.tif 000320
【実施例１０】
【０２４３】
【化１９９】
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化合物XV（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２-イミダゾールカルボキシアルデヒド（５８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に混合した液を室温で２０分間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で６時間撹拌した。反応混液をＥｔＯＡｃで処理し、重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をカラム（３：７ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ中の５％  メタノールおよび１％  濃ＮＨ４ＯＨ溶液）で精製し、１２０ｍｇの化合物XXVを得た。
【０２４４】
2004536796.tif 000322
ＥＤＣ（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を化合物XXV（１１５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４-トリフルオロメチルフェニル酢酸（６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（０．０７ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に混合した液に添加した。混合液を室温で１４時間撹拌した。反応混液をＥｔＯＡｃで処理し、重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をカラム（３：７ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ中の５％  メタノールおよび１％  濃ＮＨ４ＯＨ溶液）で精製し、１００ｍｇの化合物１０．０１を得た。MS（ESI+）550.2［MH］+。
【化２００】
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炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を化合物１０．０１（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０４４ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に混合した液に添加した。混合液を室温で２日間撹拌した。ＤＭＦを高真空下で減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。これを食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をカラム（３：７ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ中の２％  メタノールおよび０．５％  濃ＮＨ４ＯＨ溶液）で精製し、１５ｍｇの化合物１０．０２を得た。MS（ESI+）564.2［MH］+。
【化２０１】
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上記の化合物１０．０１の合成手順に準じて化合物１０．０３を調製した。MS（ESI+）550.2［MH］+。
【化２０２】
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上記の化合物１０．０２の合成手順に準じて化合物１０．０４を調製した。MS（ESI+）564.2［MH］+。
【化２０３】
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上記の化合物１０．０１の合成手順に準じて化合物１０．０５を調製した。
【０２４５】
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実験式  Ｃ２９Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓ  計算値：Ｃ61.48  Ｈ3.91  Ｎ9.89。実測値：Ｃ61.36  Ｈ4.08  Ｎ9.75。
【実施例１１】
【０２４６】
【化２０４】
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化合物１１．０１の合成を図１４に示す。
【０２４７】
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【化２０５】
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化合物１１．０２の合成を図１７に示す。
【０２４８】
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【化２０６】
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化合物１１．０３の合成を図１８に示す。
【０２４９】
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【化２０７】
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化合物１１．０４の合成を図１８に示す。
【０２５０】
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【化２０８】
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化合物１１．０５の合成を図１１に示す。
【０２５１】
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【化２０９】
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化合物１１．０６の合成を図３に示す。
【０２５２】
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【化２１０】
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化合物１１．０７の合成を図１に示す。
【０２５３】
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【実施例１２】
【０２５４】
本実施例で、本発明の化合物を評価するために使用できるＣＸＣＲ３結合アッセイを例証する。
【０２５５】
特に記載しない限り、使用する全ての試薬は市販されている（例えばSigma）。試験化合物をＤＭＳＯで希釈し、意図する最終アッセイ濃度の４０倍の濃度とする；５μＬを９６ウェル平底ポリプロピレンプレート（例えばGreiner社製）の各ウェルに移す。ChemoCentryxから得たＣＸＣＲ３発現細胞をアッセイに使用し、図１２に提供する表に記載するデータを得た。細胞を５百万細胞／ｍＬでアッセイバッファー（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、８０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２％  ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．１。４℃で保存）に再懸濁した；次いでこの細胞懸濁液１００μＬを、希釈した試験化合物を含有する９６ウェル・プレートの各ウェルに移す。１２５Ｉ-標識したケモカイン（市販品を購入（例えばAmersham、PE Life Science））をアッセイバッファーで希釈し、約６０ｐＭの濃度とする；このケモカイン溶液１００μＬを、該化合物および細胞懸濁液を含有する９６ウェル・プレートの各ウェルに移す。プレートを市販のホイル・プレートシール（foil plate seals）（例えばE&K Scientic社製）で密封し、穏やかに撹拌しながら２-４時間、４℃で保管する。このインキュベーション期間の最後にアッセイプレートの内容物を細胞回収装置（cell harvester）（Packard）を用いて０．３％ポリエチレンイミン（Sigma）を含有する溶液に浸漬してあらかじめコーティングしておいたＧＦ／Ｂフィルタープレート（Packard）に移し、洗浄バッファー（２５mM  Ｈｅｐｅｓ、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．０。室温で保存）で２回洗浄した。フィルタープレートの底をプレートシール（Packard）で密封し、５０μＬのMicroscint-20シンチレーションカクテル（Packard）を各ウェルに加えた後、プレートの上部を透明プラスチック（TopSeal A, Packard）で密封する。プレートをシンチレーションカウンター（例えばPackard TopCount）で計数する。非特異的結合を測定するために、未標識の「非放射性」ケモカインを含有する４つのウェルを各９６ウェルプレートに含めた。最大結合を測定するために５μＬのＤＭＳＯ、１００μＬの細胞懸濁液、および１００μＬの１２５Ｉ-標識したケモカイン溶液を含有する４つのウェルを各９６ウェルプレートに含めた。データを市販のソフトウェア（例えばMicrosoft社製のExcel、GraphPad Software社製のPrism）を用いて分析した。
【０２５６】
他のアッセイを使用してＣＸＣＲ３ケモカイン受容体活性を調節する化合物を同定してもよく、それらには例えば結合アッセイ（例えば、Wengら (1998) J. Biol. Chem. 273:18288-18291、Campbellら (1998) J. Cell Biol. 141:1053-1059, Endresら (1999) J. Exp. Med. 189:1993-1998、およびNgら (1999) J. Med. Chem. 42:4680-4694参照）、カルシウム流動アッセイ（例えばWangら (2000) Mol. Pharm. 57:1190-1198、およびRabinら (1999) J. Immunol. 162:3840-3850参照）、そして走化性アッセイ（例えばAlbanesiら (2000) J. Immunol. 165:1395-1402、およびLoetscherら (1998) Eur. J. Immunol. 28:3696-3705参照）がある。
【０２５７】
本明細書に引用する全ての文献および特許出願書は、それぞれの文献または特許出願書が参照により組み込まれることが明確かつ個別に示されているように、参照によりここに組み込まれる。前述で本発明について理解を明確にすることを目的として例証および実施例によって幾分詳細に記載したが、本発明の教授の観点から通常の技術を有する当業者に容易に明白であるように、ある種の変更および修飾を、添付の請求の意図または範囲から逸脱することなくそれらに施与してもよい。
【図面の簡単な説明】
【０２５８】
【図１】本発明のラセミ置換型キナゾリノンの一般的な合成スキームを示す。
【図２】本発明の置換型キノリンの一般的な合成を示す。
【図３】本発明の置換型ナフタレンの一般的な合成を示す。
【図４】本発明のエナンチオマー選択的置換型キナゾリノンおよび８-アザ-キナゾリノンの一般的な合成を示す。
【図５】本発明の置換型ベンズイミダゾールの一般的な合成スキームを示す。
【図６】本発明の２つの位置異性（regioisomeric）置換型チアゾールの合成を示す。
【図７】本発明の置換型ベンゾチオフェンの一般的な合成を示す。
【図８】本発明の置換型イミダゾールの一般的な合成を示す。
【図９】本発明の置換型トリアゾリノンの一般的な合成を示す。
【図１０】本発明の置換型プリン-６-オンの一般的な合成を示す。
【図１１】本発明の位置異性（regioisomeric）（図１参照）置換型キナゾリノンの一般的な合成を示す。
【図１２】本発明のある種の化合物の代表的な構造を示す。
【図１３】本発明の８-アザキナゾリノンの代表的な合成を示す。
【図１４】本発明の代表的な化合物の合成経路を示す。
【図１５】本発明の代表的な化合物の合成経路を示す。
【図１６】本発明の代表的な化合物の合成経路を示す。
【図１７】本発明の代表的な化合物の合成経路を示す。
【図１８】本発明の代表的な化合物の合成経路を示す。
【図１９】本発明の代表的な化合物に関するＣＸＣＲ３アンタゴニスト活性を示す表を提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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