(57)【要約】第ＸＩＩＩ 因子によるＢ形血友病の治療。Ｂ型血友病を有する患者が、一般に第ＩＸ因子との組み合わせた第ＸＩＩＩ 因子の投与により治療される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｂ型血友病を有する個体に第ＸＩＩＩ 因子を投与することを含んで成るＢ形血友病の治療方法。
【請求項２】
第ＸＩＩＩ 因子を１％上昇させるために、０．４５単位／ｋｇの投与量で第ＸＩＩＩ 因子を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第ＩＸ因子と組み合わせて第ＸＩＩＩ 因子を投与することを含んで成る、Ｂ形血友病の治療方法。
【請求項４】
第ＸＩＩＩ 因子を１％上昇せしめるために、０．４５単位／ｋｇの投与量で第ＸＩＩＩ 因子を投与する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｂ形血友病治療用医薬の製造にための、第ＸＩＩＩ 因子の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
Ｂ形血友病は、血液凝固メカニズムにおける欠陥による永久的出血傾向により特徴付けられる血液凝固の遺伝的異常である。Ｂ型血友病は第ＩＸ因子の不全により惹き起こされる。第ＩＸ因子単鎖の５５，０００ Ｄａのプロ酵素であり、これは第ＸＩａ因子又は組織因子ＶＩＩ ａ複合体により活性プロテアーゼ（第ＩＸａ因子に転換される。次に第ＩＸａ因子は、活性化された第ＶＩＩＩ因子と共に第Ｘ因子を活性化かする。Ｂ型血友病は３０，０００の男子誕生に１の割合で生ずる。この疾患はＸ−リンク劣性遺伝を示すので、女性が罹患するのは非常に希である。
【０００２】
血友病性の出血は損傷の後数時間又は数日間存在し、どの器官でも起こる可能性があり、そして治療しなければ数日間又は数週間続くであろう。これは、部分的に凝固した血液の大集合を生じさせて隣接する正常組織を圧迫する可能性があり、そして筋肉の壊死、静脈の滞留、又は神経への虚血性損傷を生じさせる可能性がある。
Ｂ型血友病は、組換え第ＶＩＩＩ因子又は血漿由来第ＶＩＩＩ因子を患者に投与することにより治療さる。
しかしながら、第ＩＸ因子により患者を治療する場合、満足すべき結果が得られず、そして出血が続く場合がある。従って、Ａ型血友病を治療するための更なる療法の開発が必要とされる。
【０００３】
発明の記載
本発明は、第ＩＸ因子との組み合わせにおいて第ＸＩＩＩ 因子を、Ｂ型血友病を有する患者に投与することにより、上記の要求を満たすものである。
この明細書に引用される参考文献の全ての教示は引用により本明細書に組み入れる。
Ｂ型血友病は、その臨床的重症度及び分子的病因の両方において多様である。臨床的重症度は、大雑把に言って第ＩＸ因子の活性レベルと相関する。
【０００４】
一旦、出血異常が存在すつことが決定されれば、医者は、その異常の原因が何であるかを決定しなければならない。診断目的のため、止血系は２つの部分、即ち血漿性凝固因子及び血小板に分けられる。第ＸＩＩＩ 因子の不足又は不全を除き、凝固蛋白質の既知の欠陥のそれぞれは、プロトロンビン時間（ＰＴ）、部分的トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）又はこれらの実験室的スクリーニングアッセイの両者を延長する。ＰＴは、クエン酸で凝固防止された血漿への組織因子の粗調製物（一般に、脳の抽出物）の添加、血漿の再カルシウム化、及び凝固時間の測定により行なわれる。
【０００５】
ＰＴＴアッセイは、クエン酸で凝固防止された血漿への界面活性剤、例えばカオリン、シリカ、又はエラグ酸（ｅｌｌａｇｉｃ ａｃｉｄ）、およびリン脂質の添加により行なわれる。凝固因子の最適な活性化をもたらすのに十分な時間に亘るインキュベーションの後、サンプルを再カルシウム化し、そして凝固時間を測定する。ＰＴＴアッセイの名称は、リン脂質試薬が元々完全なトロンボプラスチンの脂質富化抽出物に由来することによる、即ち用語、部分的トロンボプラスチンによる。ＰＴＴアッセイは、固有の経路（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｐａｈｗａｙ）及び共通の経路（ｃｏｍｍｏｎ ｐａｔｈｗａｙ）両方の因子に依存する。
【０００６】
ＰＴＴは、これらの因子の１もしくは複数の欠損又はそれらのの機能に影響を与える阻害物質の存在により延長される。ＰＴＴの延長のためには因子のレベルが正常値の約３０％に低下する必要があると一般に言われているが、実際には、種々の因子に対する市販の種々のＰＴＴ試薬の感受性の多様性が考慮される。事実、レベルは２５％〜４０％で異なる。Ｍｉａｌｅ ＪＢ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ−Ｈｅｍａｔｏｒｏｇｙ，６ｔｈ Ｅｄ．，（ＣＶ Ｍｏｓｂｙ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＳ，１９８２）を参照のこと。
【０００７】
ＰＴ及びＰＴＴが異常な場合、ＰＴ試験又はＰＴＴ試験及び基質として凝固不全個体からの血漿を用いて、特定の凝固蛋白質の定量測定が行なわれる。患者の血漿の種々の濃度の修正効果（ｃｏｒｒｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ）が測定されそしてプールされた血漿標準に対するパーセントとして示される。殆どの凝固因子の隔たり範囲（ｉｎｔｅｒｖａｌ ｒａｎｇｅ）は、この平均値の５０〜１５０％であり、そして適切な止血のために必要な殆どの個々の因子の最低レベルは２５％である。
【０００８】
第ＩＸ因子置換療法における投与量
第ＩＸ因子の１ユニットは１００％活性に等しい、プールされた正常ヒト血漿１ｍｌ中に存在する第ＩＸ因子の活性量として定義される。活性の所望のレベルを達成する第ＩＸ因子の投与量は患者の血漿体積の予想及び第ＩＸ因子の薬理動態に知識に基づいて計算することが出来る。
【０００９】
血漿体積は体重の５％又は体重ｋｇ当り５０ｍｌと予想される。従って、７０ｋｇの患者の血漿体積は約３，５００ｍｌ／ｋｇである。定義により、このような患者が１００％第ＩＸ因子活性を有する場合、血漿ｍｌ当り１ユニット又は３５，０００ユニットの第ＩＸ因子がこの血漿体積中に存在しなければならない。しかしながら、血管外空間への迅速な再分配及び血管壁の内皮細胞への吸着のため、注入された第ＩＸ因子の僅か５０％が、短時間後に循環中に残る。
【００１０】
従って、１００％の活性を得るためには最初の投与量は約７，０００ユニットの第ＩＸ因子であるべきである。あらゆる初期第ＩＸ因子レベル及びあらゆる所望の標的レベルについて患者のあらゆるサイズに一般化すれば、体重１ｋｇ当り１ユニットの第ＩＸ因子の注入が第ＩＸ因子のレベルを約１％上昇させるであろう。例えば、５０ｋｇの患者への１，７５０ユニットの投与量は最初の第ＩＸ因子レベル１５％から標的活性５０％に上昇せしめるであろう。
【００１１】
その最初の迅速な再分配の後、第ＩＸ因子は約１８〜２４時間の半減期の第二期を有する。この測定の変化性が有意であるため、個々の患者において適切な投与量を可能にするように最適に決定される。これらのデータに基づいて、１００％活性に上昇した患者の第ＩＸ因子のレベルは、最初の投与量の注入の後、約２４時間で５０％に低下する。最初の量の半分の第二ボルスが、レベルを５０％から１００％に上昇せしめる。組換え第ＩＸ因子，ＢＥＮＥＥＩＸ（商標），Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡについて、第ＩＸ因子国際単位（ＩＵ）の数は第ＩＸ因子の所望の増加％に１．２　ＩＵ／ｋｇ体重を乗じたものである。
【００１２】
第ＩＸ因子は、組換え製剤及び血漿由来製剤の両方の形態で、多くの会社により製造される。特に、ＢＥＮＥＦＩＸ（商標）（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡにより製造される組換え製品）、ＭＯＮＯＮＩＮＥ（商標）濃縮物（Ｃｅｎｔｅｏｎ，Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｕｓｓｉａ，ＰＡ）、ＡＬＰＨＡＮＩＮＥ（商標）ＳＤ（Ａｌｐｈａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｏｒｐ． Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ，ＣＡ）、ＢＥＢＵＬＩＮＥ ＶＨ ＩＭＭＵＮＯ（商標）（Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＭＩ）、ＫＯＮＩＮＥ ８０（商標）（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）、ＰＲＰＰＬＥＸ Ｔ（商標）（Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｇｌｅｎｄａｌｅ，ＣＡ）及びＰＲＯＦＩＬＮＩＮＥ ＳＤ（商標）（Ａｌｐｈａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）が挙げられる。
【００１３】
第ＩＸ因子及び第ＸＩＩＩ 因子によるＢ型血友病の治療
本発明の方法は、第ＩＸ因子との組み合わせにおいて第ＸＩＩＩ 因子を投与することにより、Ｂ形血友病の上記の治療方法を改良するものである。第ＸＩＩＩ 因子は、出血を停止するため又は予防のため、何時でも単独で、又は第ＩＸ因子と同時に投与する事が出来る。
【００１４】
フィブリン安定化因子としても知られる第ＸＩＩＩ 因子は、血漿中１０〜２０μｇ／ｍｌの濃度で循環する。この蛋白質は結晶中に、２個のＡサブユニットと２個のＢサブユニットとから構成される４量体として存在する。各サブユニットは８３，０００ Ｄａの分子量を有し、そして完全な蛋白質は約３３０，０００ Ｄａの分子量を有する。第ＸＩＩＩ 因子は異なるフィブリン鎖のγ−グルタミル基とε−リジル基との間の架橋を触媒する。第ＸＩＩＩ 因子の触媒活性はＡサブユニットに存在する。組換え第ＸＩＩＩ 因子は欧州特許Ｎｏ．２ ２６８ ７７２ Ｂ１に記載されている方方により製造することが出来る。血漿中の第ＸＩＩＩ 因子のレベルは、ＦＩＢＲＯＧＡＭＭＩＮ（商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｃｏｒｐ．）と呼ばれるヒト胎盤からの第ＸＩＩＩ 因子濃縮物の投与により又は組換え第ＸＩＩＩ 因子の投与により、上昇させることが出来る。
【００１５】
第ＸＩＩＩ 因子を含んで成る医薬組成物は、医薬として通常の組成物を調製するために知られている方法に従って製造することが出来、ここで療法蛋白質は医薬として許容されるキャリヤーとの混合物中で一緒にされる。ある組成物が受容体患者により耐えられる場合、それを医薬として許容されるキャリヤーと称する。第ＸＩＩＩ 因子の適当な医薬組成物は、水中、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ グリシン、２％シュークロースを含む。他の製剤の一つは、２０ｍＭ ヒスチジン、３重量／体積％シュクロース、２ｍＭグリシン、及び０．０１重量／体積％のポリソルベート、ｐＨ８、を含んでなる第ＸＩＩＩ 因子組成物である。第ＸＩＩＩ 因子の組成は、好ましくは１〜Ｘｍｇ／ｍｌであり、更に好ましくは約５ｍｇ／ｍｌである。
【００１６】
他の適当なキャリヤーは当業界においてよく知られている。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．）， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９５）を参照のこと）。
【００１７】
第ＸＩＩＩ 因子の投与
第ＸＩＩＩ 因子は、Ａ型血友病の治療のために、静脈内に、筋肉内に、または皮膚に投与する事が出来る。注射により療法蛋白質を投与する場合、投与は、連続注入により、又は１回のもしくは複数のボルス（ｂｏｌｕｓ）により行なうことが出来る。個体中の第ＸＩＩＩ 因子のレベルは、当業界において周知の方法により、例えばＢＥＲＩＣＨＲＯＭ（商標）Ｆ ＸＩＩＩ 測定（Ｄａｄｅ Ｂｅｈｒｉｎｇ Ｍａｒｂｕｒｇｈ ＧｍｂＨ， Ｍａｒｂｕｒｙ，ドイツ）により決定することが出来る。健常な成人は、体重ｋｇ当り約４５ｍｌの血漿を有する。血液１リットルは１００ユニット（Ｕ）の第ＸＩＩＩ 因子を有する。投与される第ＸＩＩＩ 因子の量は、血漿中の第ＸＩＩＩ 因子の個体レベルを正常血清の１００％又は正常の１〜５％の僅かに上にするのに十分な量である。
【００１８】
０．４５　Ｕ／ｋｇの投与量が、第ＸＩＩＩ 因子のエベルを正常に比べて約１％上昇せしめるであろう。１ユニットの第ＸＩＩＩ 因子は約１０μｇの組換え第ＸＩＩＩ 因子であり、これは２量体化されたＡサブユニットのみを含む。従って、第ＸＩＩＩ 因子のレベルを１％上昇せしめるには、個体の体重１ｋｇ当り約４．５μｇのＡ２サブユニットを投与するであろう。従って、レベルを正常の３０％上昇させるためには、１３．５ Ｕ／ｋｇを投与するであろう。７５ｋｇの個体については、これは約１，０１２．５ Ｕであろう。幾らかの患者は、第ＸＩＩＩ 因子の喪失を含む消耗性凝血異常症（ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｖｅ ｃｏａｇｕｌｏｐａｔｈｙ）を有するであろう。このような場合、第ＸＩＩＩ 因子のより高い投与量（例えば、１〜２Ｕ／ｋｇ−％）又は多回投与（例えば、１〜２Ｕ／ｋｇ−％−日）が要求されるであろう。
【国際公開パンフレット】
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2004513150.tif 000008
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004513150.tif 000009
【国際調査報告】
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2004513150.tif 000011
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2004513150.tif 000013