(57)【要約】新規な医薬化合物５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩、かかる化合物の調製法、かかる化合物を含んでなる医薬組成物および医学におけるかかる化合物の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）実質的に図１と一致する赤外線スペクトル；および／または
（ｉｉ）実質的に図２と一致するラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）実質的に図３と一致するＸ線粉末回析パターン（ＸＲＰＤ）；および
（ｉｖ）実質的に図４と一致する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル
を提供することを特徴とする化合物５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン，塩酸塩。
【請求項２】
（ｉ）実質的に図１と一致する赤外線スペクトル；
（ｉｉ）実質的に図２と一致するラマンスペクトル；
（ｉｉｉ）実質的に図３と一致するＸ線粉末回析パターン（ＸＲＰＤ）；
（ｉｖ）実質的に図４と一致する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル；および
（ｖ）１６０〜１６８℃の融点
のうち２またはそれ以上を提供することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
精製形態の請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
固体投与形態の請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
粉砕可能な医薬上許容される形態または粉砕された形態の請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
医薬上許容される形態であって良好な流動特性を有する請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
好ましくは適当な溶媒中に分散または溶解した、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ｉ）またはその塩を塩化物イオンの供給源と反応させ、その後、該塩酸塩を回収することを特徴とする、請求項１記載の塩酸塩の調製法。
【請求項８】
請求項１記載の塩酸塩およびその医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
活性な治療物質として有用な請求項１記載の塩酸塩。
【請求項１０】
真性糖尿病、真性糖尿病に付随する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防用の医薬の製造のための請求項１記載の塩酸塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な医薬、該医薬の調製法および医学における該医薬の使用に関する。
【０００２】
欧州特許出願公開第０，３０６，２２８号は、血糖降下および血中脂質降下活性を有するとして開示されたある種のチアゾリジンジオン誘導体に関する。ＥＰ０，３０６，２２８の実施例３０の化合物は、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以後、化合物Ｉともいう）である。
国際特許出願公開第ＷＯ９４／０５６５９号は、ＥＰ０，３０６，２２８の化合物のある種の塩、特にマレイン酸塩を開示する。
【０００３】
今回、化合物Ｉが、特に安定であり、したがって、大量生産および処理に適する新規な塩酸塩（以後、塩酸塩ともいう）を形成することが見出された。該塩酸塩は、また、高融点を有し、特に良好な水溶性を示し、かつ、良好な大きな流動特性を有する。したがって、該塩酸塩は、大規模な医薬加工処理が驚くほど容易であり、特に、大規模な粉砕が容易である。
該新規な形態は、効果的、経済的、かつ再現可能な、特に大規模生産に適した方法によって調製することができる。
該新規な塩酸塩はまた、有用な医薬特性を有し、特に、真性糖尿病、真性糖尿病に付随する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防に有用であることが示される。
【０００４】
したがって、本発明は、（ｉ）実質的に図１と一致する赤外線スペクトル；および／または
（ｉｉ）実質的に図２と一致するラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）実質的に図３と一致するＸ線粉末回析パターン（ＸＲＰＤ）；および
（ｉｖ）実質的に図４と一致する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを提供することを特徴とする５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を提供する。
【０００５】
１の好ましい態様において、塩酸塩は、実質的に図１と一致する赤外線スペクトルを提供する。
さらなる態様において、塩酸塩は、実質的に図２と一致するラマンスペクトルを提供する。
１の好ましい態様において、塩酸塩は、実質的に図３と一致するＸ線粉末回析パターン（ＸＲＰＤ）を提供する。
１の好ましい態様において、塩酸塩は、実質的に図４と一致する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを提供する。
【０００６】
塩酸塩は、また、１６０〜１６８℃の範囲、例えば１６３〜１６７℃の範囲、例えば１６７℃の融点を提供する。
本発明は、純粋な形態で単離された、または他の物質と混合された塩酸塩を包含する。したがって、１の態様は、単離形態の塩酸塩を提供する。
さらなる態様において、精製形態の塩酸塩が提供される。
またさらなる態様において、結晶形態の塩酸塩が提供される。
【０００７】
また、本発明は、特に経口投与に適応させた場合、固形状の医薬上許容される形態、例えば、の固体投与形態の塩酸塩を提供する。
さらに、本発明は、医薬上許容される形態、特にバルク形態の塩酸塩も提供し、かかる形態は特に粉砕可能なものである。したがって、本発明はまた、粉砕された形態の塩酸塩を提供する。
さらに、本発明は、医薬上許容される形態、特にバルク形態の塩酸塩を提供し、かかる形態は良好な流動特性、特に良好な大きな流動特性を有するものである。
【０００８】
本発明は、また、好ましくは適当な溶媒中に分散または溶解した、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ｉ）またはその塩を塩化物イオンの供給源と反応させ、その後、該塩酸塩を回収することを特徴とする塩酸塩の調製法を提供する。
適当には、化合物（Ｉ）は、特にプロトン化形態において反応に用いられる。
適当には、化合物（Ｉ）の塩を反応に用いる。
化合物（Ｉ）は、好ましくは、プロトン化形態で存在する。
【０００９】
適当な溶媒は、アルカノール、例えば、プロパン−２−オール、またはトルエンなどの炭化水素、アセトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステル、テトラヒドロフランなどのエーテル、アセトニトリルなどのニトリル、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、酢酸などの有機酸、または水、またはその混合物である。
【００１０】
好都合には、塩化物イオンの供給源は、適当な溶媒、通常は反応溶媒、例えば、プロパン−２−オール中における塩化水素の溶液である。別法では、塩化物イオンの供給源は、塩化水素の水溶液、例えば、濃塩酸であってもよい。
化合物（Ｉ）の塩のための塩化物イオンの別の供給源は、塩酸の塩基性塩、例えば、塩化アンモニウム、またはアミンの塩酸塩、例えば、エチルアミンまたはジエチルアミンによって提供される。
【００１１】
化合物（Ｉ）の濃度は、好ましくは、３〜２５％重量／体積、より好ましくは５〜２０％の範囲である。塩酸溶液の濃度は、好ましくは、３〜５０％重量／体積の範囲である。
反応は、通常、周囲の温度または高温で行われるが、所望の生成物を提供するいずれの好都合な温度を用いてもよい。好ましい温度は、２０〜１２０℃、例えば４０〜９０℃、例えば７０℃である。
【００１２】
所望の化合物の回収は一般に、適当な溶媒、好都合には反応溶媒から、通常、０〜４０℃、例えば２０℃に冷却することによって、結晶化することを含む。例えば、塩酸塩は、プロパン−２−オールなどのアルコール、アセトニトリルなどのニトリルまたはテトラヒドロフランなどのエーテルから結晶化されうる。
１の好ましい形態において、回収は、高温、例えば、５０〜９０℃、好ましくは６５〜７５℃での最初の結晶化、およびその後、第２の温度、適当には０〜４０℃に冷却して結晶化を完了することを含む。
結晶化はまた、必須ではないが、塩酸塩の結晶を種晶として入れることによって開始できる。
【００１３】
化合物（Ｉ）は、ＥＰ０，３０６，２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示されるような既知の手法によって調製される。ＥＰ０，３０６，２２８およびＷＯ９４／０５６５９の該開示は出典明示により本明細書の一部とされる。
【００１４】
本明細書において使用される場合、「Ｔｏｎｓｅｔ」なる用語は一般に示差走査熱量測定法によって決定され、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， ＦｏｒｄおよびＴｉｍｍｉｎｓ， １９８９において表現されるように、「遷移前のベースラインと遷移の推定される立ちあがり縁との交差点に対応する温度」など、当該分野で一般に理解される意味を有する。
【００１５】
本明細書において使用される場合、ある種の化合物に関し、「良好な流動特性」なる用語は適当には、１．５以下、特に１．２５以下のハウスナー（Ｈａｕｓｎｅｒ）比を有する化合物によって特徴付けられる。
「ハウスナー比」とは、当該分野で許容される用語である。本明細書で使用される場合、「真性糖尿病に付随する病態の予防」なる用語は、インスリン耐性、耐糖能低下、高インスリン血症および妊娠糖尿病のような病態の治療を包含する。
【００１６】
真性糖尿病は、好ましくは、ＩＩ型真性糖尿病を意味する。
糖尿病に付随する病態は、高血糖症およびインスリン耐性および肥満を包含する。さらに糖尿病に付随する病態は、高血圧、心臓血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症、ある種の摂食障害、特に、神経性無食欲症などの拒食に関連する障害ならびに肥満および食欲不振大食症（ａｎｏｒｅｘｉａ ｂｕｌｉｍｉａ）などの過食に関連する障害を患った患者における食欲および摂食の調節を包含する。糖尿病に付随する付加的な病態は、多嚢胞性卵巣症候群およびステロイド誘発性インスリン耐性を包含する。
本明細書において包含される真性糖尿病に付随する病態の合併症は、腎臓病、特に、糖尿病性ニューロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧腎硬化症および末期腎臓病を包含するＩＩ型糖尿病の発症に付随する腎臓病を包含する。
【００１７】
上記のように、本発明の化合物は、有用な治療特性を有する。したがって、本発明は活性治療物質として有用な塩酸塩を提供する。
より詳細には、本発明は、真性糖尿病、真性糖尿病に付随する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防において有用な塩酸塩を提供する。
塩酸塩は、それ自体を投与してもよく、または好ましくは、医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物として投与してもよい。塩酸塩の処方は、一般に、上記の公開公報において化合物（Ｉ）について開示されたとおりである。
【００１８】
したがって、本発明はまた、塩酸塩およびその医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
塩酸塩は通常、単位投与形態において投与される。
活性化合物は、いずれの適当な経路によっても投与されうるが、通常、経口または非経口経路によって投与される。かかる用途の場合、化合物は通常、医薬担体、希釈剤および／または賦形剤と共に医薬組成物の形態において用いられるであろうが、該組成物の正確な形態は当然その投与様式に依存するであろう。
【００１９】
組成物は混合によって調製され、適当には、経口、非経口または局所投与に適応され、それ自体、錠剤、カプセル、経口液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、香錠、復元可能な粉末、注射可能および注入可能な溶液または懸濁液、座剤および経皮デバイスの形態であってもよい。一般的な用途により便利なので、経口投与可能な組成物、特に、成形された経口組成物が好ましい。
経口投与用錠剤およびカプセルは通常、単位投与量において提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤成形化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、フレーバーおよび湿潤剤のような慣用的な賦形剤を含有する。錠剤は、当該分野でよく知られた方法にしたがって被覆されていてもよい。
【００２０】
使用に適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様の物質を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプン誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。
固形経口組成物は、混合、充填、錠剤成形などの慣用的な方法によって調製されうる。大量の充填剤を用いて活性薬剤をその組成物中に分布させるために、反復混合操作を用いてもよい。かかる操作は、もちろん、当該分野で慣用である。
【００２１】
経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供され得る。かかる液体調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含し得る）、例えば、アーモンド油、分別ココナツ油、グリセリンのエステルのような油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望により、慣用的なフレーバー剤または着色料のような慣用的な添加剤を含有していてもよい。
【００２２】
非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位投与形態が調製される。化合物は、ビヒクルおよび濃度により、懸濁または溶解できる。非経口溶液は、通常、活性化合物をビヒクル中に溶解し、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、封をすることによって調製される。有利なことに、局所麻酔薬などの補助剤、保存料および緩衝化剤もまた、ビヒクル中に溶解される。安定性を高めるために、組成物はバイアルに充填後、冷凍し、真空下で水分を除去することができる。
【００２３】
非経口懸濁液は、活性化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁すること、およびエチレンオキシドに曝露することにより滅菌した後、滅菌ビヒクル中に懸濁することを除き、実質的に同じ方法において調製される。有利なことに、活性化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。
【００２４】
一般的な慣例として、組成物には通常、関係する医学的処置において使用するための手書きまたは印刷された説明書が添付されるであろう。
本明細書で使用される場合、「医薬上許容される」なる用語は、ヒトおよび獣医学的用途の両方のための化合物、組成物および材料を包含する。例えば、「医薬上許容される塩」なる用語は、獣医学上許容される塩を包含する。
本発明はさらに、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における真性糖尿病、真性糖尿病に付随する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防法であって、その必要のあるヒトまたは非ヒト哺乳動物に有効で非毒性量の塩酸塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００２５】
組成物は、標準的な参照テキスト、例えば、英国および米国薬局方、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）， Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ （Ｌｏｎｄｏｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）およびＨａｒｒｙ’ｓ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ （Ｌｅｏｎａｒｄ Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋｓ））に開示されるような常法によって処方される。好都合には、活性材料は、上記で定義された医薬組成物として投与されてもよく、これは本発明の特定の態様を形成する。
【００２６】
さらなる態様において、本発明は、真性糖尿病、真性糖尿病に付随する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防のための医薬の製造のための塩酸塩の使用を提供する。
真性糖尿病、真性糖尿病に付随する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防において、塩酸塩は、ＥＰ０，３０６，２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示されるような適当な投与量で化合物Ｉを提供するような量で服用され得る。
上記の本発明の化合物に関する治療において、有害な毒物学的影響は示されない。
【００２７】
下記の実施例は本発明を説明するが、いかなる場合においても本発明を制限するものではない。
実施例１
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（９．０ｇ）およびプロパン−２−オール（１８０ｍｌ）の混合物を攪拌し、７５℃に加熱した。塩化水素のプロパン−２−オール中溶液（７．５ｍｌ、５−６Ｎ）を加え、７５℃で１時間攪拌し、次いで、２１℃に冷却した。ろ過によって生成物を収集し、プロパン−２−オール（２５ｍｌ）で洗浄し、５酸化リンで１６時間、真空乾燥させて標題化合物を白色結晶固体として得た（９．８ｇ）。
塩化物イオン含量：８．７％ｗｔ／ｗｔ
水分量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ）：０．３％ｗｔ／ｗｔ
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：プロパン−２−オール２．１％ｗｔ／ｗｔを含有する５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩と一致する。
【００２８】
実施例２
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（６．０ｇ）およびプロパン−２−オール（１２０ｍｌ）の混合物を５０℃に加熱した後、塩化水素のプロパン−２−オール（５．０ｍｌ、５−６Ｎ）中溶液を加えた。反応温度を７０℃に上げ、該温度で攪拌を２時間続け、その間、結晶化が開始したことを観察した。２１℃に冷却後、生成物をろ過によって収集し、プロパン−２−オール（２０ｍｌ）で洗浄し、五酸化リンで真空乾燥させて、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を白色結晶固体として得た（６．３１ｇ）。
【００２９】
実施例３
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（６．０ｇ）およびアセトニトリル（１２０ｍｌ）の混合物を攪拌し、５０℃に加熱し、塩化水素のプロパン−２−オール（５．０ｍｌ、５−６Ｎ）中溶液を加えた。反応混合物を７０℃に加温し、該温度で攪拌を６０分間続け、その間、結晶化が開始したことを観察した。２１℃に冷却後、生成物をろ過によって収集し、アセトニトリル（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、五酸化リンで真空乾燥させて、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を白色結晶固体として得た（５．７ｇ）。
【００３０】
実施例４
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（６．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）の混合物を攪拌し、６５℃に加熱した。塩化水素のプロパン−２−オール（５．０ｍｌ、５−６Ｎ）中溶液を加え、反応混合物を６５℃で２時間攪拌し、次いで、２１℃に冷却した。生成物をろ過によって収集し、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）で洗浄し、五酸化リンで真空乾燥させて、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を白色結晶固体として得た（６．２５ｇ）。
【００３１】
実施例５
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（３．０ｇ）のプロパン−２−オール（９０ｍｌ）中攪拌溶液に還流下で濃塩酸（０．８５ｍｌ）を加えた。該溶液を還流下で１５分間維持し、次いで、０℃に冷却し、ここに、油状物の沈殿が観察された。次いで、混合物を５５℃に加温して透明溶液を生成した後、５０℃に冷却して結晶化を開始させた。さらに、混合物を２１℃に冷却し、ろ過によって固体を収集して、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を白色結晶固体として得た（２．６１ｇ）。
【００３２】
実施例１の生成物について記録された特徴のあるデータ：
生成物のミネラルオイル分散液の赤外吸収スペクトルは、２ｃｍ−１の分解能にてＮｉｃｏｌｅｔ７１０ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて得られた（図１）。データは１ｃｍ−１間隔でデジタル化された。バンドは、２７４８、１７４２、１６９７、１６４０、１６０４、１５４３、１５１１、１４１３、１３５１、１３２９、１２５１、１２３２、１２０５、１１７９、１１５９、１１０８、１０５７、１０２８、９９６、９７３、９２５、９０２、８１７、７６４、７３７、７１０、６６２、６１７、６０１、５９１、５５７、５２５、５０５ｃｍ−１で観察された。
【００３３】
固体生成物の赤外線スペクトルは、ユニバーサルＡＴＲアクセサリーを備え付けたパーキン−エルマースペクトルワン（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ）ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて記録された。バンドは、２７４８、１７４２、１６８７、１６３９、１６０３、１５４３、１５１０、１４６１、１４１３、１３２８、１３０１、１２５０、１２３１、１２０５、１１７９、１１５６、１０５６、１０２８、９９６、９７３、９２５、９０１、８１７、７６２、７３８、７０９、６６１ｃｍ−１で観察された。
【００３４】
生成物のラマンスペクトル（図２）は、パーキン−エルマー２０００Ｒ ＦＴ−ラマン分光計を用いて、４００ｍＷの出力を用いるＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ｎｍ）由来の励起で４ｃｍ−１分解能にて、ガラスバイアル中の試料を用いて記録された。バンドは、３１００、３０５６、２９３１、１７４４、１６１０、１５８６、１５４４、１４６１、１４４０、１３７７、１３５１、１３１９、１２８９、１２５３、１２３２、１２０８、１１７７、１０９５、１０２８、９９８、９８０、９２５、９００、８４０、８２５、７７２、７４０、７１４、６６４、６３７、６１９、６０６、４６９、４３０、３９７、３４０、３００ｃｍ−１で観察された。
【００３５】
生成物のＸ線粉末回析パターン（図３）は、下記の捕捉条件を用いて記録された。チューブアノード：Ｃｕ、発生器電圧：４０ｋＶ、発生器電流：４０ｍＡ、開始角：２．０°２θ、最終角：３５．０°２θ、ステップサイズ：０．０２°２θ、ステップあたりの時間：２．５秒。特徴的なＸＲＰＤ角および相対強度を表１に記録する。
【００３６】
【表１】
2004508369.tif 000002
2004508369.tif 000003
【００３７】
生成物の固体ＮＭＲスペクトル（図４）は、９０．５５ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ ＡＭＸ３６０機器で記録された。固体をＫｅｌ−Ｆキャップを備え付けた４ｍｍジルコニアＭＡＳローターに入れ、約１０ｋＨｚでローターを回転させた。１３Ｃ ＭＡＳスペクトルは、Ｈａｒｔｍａｎｎ−Ｈａｈｎ整合プロトン由来の交差分極（ＣＰ接触時間３ミリ秒、繰り返し時間１５秒）によって捕捉され、プロトンは２パルス相変調（ｔｗｏ−ｐｕｌｓｅ ｐｈａｓｅ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ；ＴＰＰＭ）混成シークエンスを用いる捕捉の間にデカップリングされた。化学シフトは、ＴＭＳに相対的な１７６．４ｐｐｍのグリシンのカルボキシレートシグナルを外部基準とし、３９．０、５２．５、５４．９、６４．１、６７．３、１１１．６、１１４．４、１３１．０、１３７．０、１４４．２、１５１．３、１５６．４、１５８．５、１７１．６、１７５．５、１７７．９ｐｐｍで観察された。
【００３８】
実施例１の生成物に関して記録された塩酸塩の特性
塩酸塩の固体安定性
約１．０ｇの材料をガラス瓶中、ａ）４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）、開いた状態、１ヶ月間およびｂ）５０℃、閉じた状態、１ヶ月間保管することによって、薬剤物質の固体安定性を決定した。両ケースにおいて最終的な含量および分解産物について、該材料をＨＰＬＣによってアッセイした。
ａ）４０℃／７５％ＲＨ：有意な分解は観察されなかった（ＨＰＬＣアッセイ最初の１００％）。
ｂ）５０℃：有意な分解は観察されなかった（ＨＰＬＣアッセイ最初の１０１％）。
【００３９】
塩酸塩の溶解性
１〜１０００ｍｌのアリコートの水を約１００ｍｇの薬剤物質に、粉末が溶解するまで加えることによって、材料の溶解性を決定した。視覚的な溶解性は、飽和溶液のＨＰＬＣアッセイによって確認された。
溶解性：２５ｍｇ／ｍｌ
【００４０】
塩酸塩の融点
塩酸塩の融点は、Ｂｕｃｈｉ５４５融点器機を用いて、米国薬局方、ＵＳＰ２３，１９９５，＜７４１＞”Ｍｅｌｔｉｎｇ ｒａｎｇｅ ｏｒ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ， Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ Ｃｌａｓｓ Ｉａ”に記載の方法にしたがって決定された。
融点：１６７℃
【００４１】
塩酸塩のＴｏｎｓｅｔ
薬剤物質のＴｏｎｓｅｔは、パーキン−エルマーＤＳＣ装置を用いる示差走査熱量測定によって決定された。
実施例１の生成物：Ｔｏｎｓｅｔ（１０℃／分、開いたパン）：１６５℃
実施例２の生成物：Ｔｏｎｓｅｔ（１０℃／分、開いたパン）：１６３℃
【図面の簡単な説明】
【図１】塩酸塩の赤外線スペクトルを示す。
【図２】塩酸塩のラマンスペクトルを示す。
【図３】塩酸塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図４】塩酸塩の固体１３ＣＮＭＲスペクトルを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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