(57)【要約】眼圧低減又は遠近調節改善量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、人を含む動物の緑内障の治療又は改善又は予防方法、眼圧の低減方法又は眼の遠近調節の向上又は改善方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼圧低減又は遠近調節改善量の（Ａ）下記式Ｉの化合物
【化１】
2004520329.tif 000023
（式中、
ａ．Ｒ1及びＲ2は、
１．水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アリル、アミノ、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、アゼチジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル、Ａｒ（ここで、芳香族性の規則に合致して、ＡｒはＣ6又はＣ10アリール又は５-又は６-員ヘテロアリール環であり、６-員へテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員へテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、各ヘテロアリール環はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、又は(１，２，３)トリアジンと縮合できる（ここで、環縮合はＡｒの炭素-炭素二重結合の位置である））、Ａｒ-アルキル、Ａｒ-Ｏ、ＡｒＳＯ2-、ＡｒＳＯ-、ＡｒＳ-、ＡｒＳＯ2ＮＨ-、ＡｒＮＨ、(Ｎ-Ａｒ)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、ＡｒＣ(Ｏ)-、ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨ-、ＡｒＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-から独立して選択され、又はＲ1及びＲ2は一緒になってメチレンジオキシを構成し、又は
２．それらの環炭素と一緒になってＣ6-又はＣ10-芳香族縮合環システムを形成し、又は
３．それらの環炭素と一緒になって、オリウム又はオニウム含有環の任意の縮合二重結合を含む最大２個の二重結合を有するＣ5-Ｃ7縮合シクロアルキル環を形成し（ここで、シクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソ置換基からなる群の１つ以上によって置換されていてもよい）、又は
４．それらの環炭素と一緒になって５-又は６-員ヘテロアリール環を形成し（ここで、６-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、各ヘテロアリール環は必要に応じて１つ以上の１-ピロリジニル-、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい）、又は
５．それらの環炭素と一緒になって５〜８員ヘテロ環を形成し（ここで、ヘテロ環は炭素、窒素、及びＳ(Ｏ)n（ｎ＝０、１、又は２）からなる群から選択される環原子からなる）、
ｂ．Ｚは、
１．水素、アルキル、Ａｒ-ＣＨ2、
２．式-ＮＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3及びＲ4は独立して水素、アルキル、Ａｒ、又はＡｒ-アルキル-であってもよい）、
３．式-ＣＨ(ＯＲ11)Ｒ12基（ここで、Ｒ11は水素、メチル、エチル又はＣＨ3Ｃ(Ｏ)-であり、Ｒ12は[Ｃ1-Ｃ6]アルキル、Ａｒ、又はＣＯ2Ｒ13であり、Ｒ13は水素、メチル又はエチルである）、
４．式-Ｃ(ＣＯ2Ｒ13)(ＯＲ11)Ｒ12基、
５．式ＣＨ2ＷＡｒ基（ここで、Ｗは-(Ｃ＝Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)n-（ｎ＝１又は２）である）、又は
６．式-ＣＨ2Ｃ≡Ｃ-Ｒ14基（ここで、Ｒ14は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルである）であり、
ｃ．Ｙは、
１．アミノ、又は
２．式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6基であり（ここで、
（ａ）Ｒ5は水素、アルキル-、シクロアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、アミノアルキル-、ジアルキルアミノアルキル-、(Ｎ-[Ｃ6又はＣ10]アリール)(Ｎ-アルキル)アミノアルキル-、ピペリジン-１-イルアルキル-、１-ピロリジニルアルキル、アゼチジニルアルキル、４-アルキルピペラジン-１-イルアルキル、４-アルキルピペリジン-１-イルアルキル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イルアルキル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イルアルキル、アゼチジン-１-イルアルキル、モルホリン-４-イルアルキル、チオモルホリン-４-イルアルキル、ピペリジン-１-イルアルキル、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又はＲ6とは無関係にＲ6で列記されるものであり、
（ｂ）Ｒ6は、
（１）水素、アルキル（アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）、アルケニル、アルキニル、シアノ-又はＲｓ（ここで、ＲｓはＣ6又はＣ10アリール又は４〜１０個の環原子を含むヘテロ環であり、その環原子の１〜３個は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である）、又は
（２）式-Ｗ-Ｒ7基（ここで、Ｒ7はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はＲｓであり、Ｗは-Ｃ(＝Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)n-（ｎ＝１又は２）である）、
（３）式-Ｗ-ＯＲ8基（ここで、Ｒ8は水素又はアルキルである）、
（４）式-ＣＨ(ＯＨ)Ｒｓ基、又は
（５）式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10基である（ここで、
［ａ］Ｒ9は水素であり、Ｒ10はアルキル又はシクロアルキルであり（必要に応じて、
（ｉ）[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は
（ii）５-又は６-員ヘテロアリール環（ここで、６-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、前記ヘテロアリール環は必要に応じて１つ以上の１-ピロリジニル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、及びモルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換されていてもよく、又は置換フェニル又はピリジン環と縮合してもよく、環縮合はヘテロアリール環の炭素-炭素二重結合の位置である）、又は
（iii）４〜１０個の環原子を含むヘテロ環（その環原子の１〜３個は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である）
で置換されていてもよく）、又は
［ｂ］Ｒ9は水素又は低級アルキルであり、Ｒ10はＡｒであり、又は
［ｃ］Ｒ9は水素又は低級アルキルであり、Ｒ10は４〜１０個の環原子を含むヘテロ環であり（その環原子の１〜３個は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である）、又は
［ｄ］Ｒ9及びＲ10は両方ともアルキル基であり、又は
［ｅ］Ｒ9及びＲ10はＮと一緒になって４〜１０個の環原子を含むヘテロ環（そのヘテロ環は環にＮ、Ｏ又はＳの群から選択される最大１個の追加のヘテロ原子を含むことができる）を形成し（ここで、ヘテロ環は必要に応じて(Ｃ6-又はＣ10)アリール、(Ｃ6-又はＣ10)アリールアルキル、又は５-又は６-員ヘテロアリール環で置換されていてもよく、６-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、そのような各ヘテロアリールは必要に応じて１つ以上の１-ピロリジニル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシで置換されていてもよい）、又は
［ｆ］Ｒ9及びＲ10は両方とも水素である））、又は
ｄ．ＱはＮ、Ｏ又はＳであり、
ｅ．Ｍは、ＱがＯ又はＳである場合には存在せず、
ｆ．Ｍはアルキル、ビニル又はアリルであり、又はＹとは無関係にＹで列記されるものであり、
ｇ．Ｘは薬剤的に許容される陰イオンである）、又は
（Ｂ）該化合物の薬剤的に許容される塩を投与することを含む、ヒトを含む動物の眼圧の低減又は遠近調節の改善方法
（ここで、アリール又はＡｒは、具体的に記載した任意の置換に加えて、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、ＡｒＣ(Ｏ)-、ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨ-、ＡｒＯ-、Ａｒ-、Ａｒ-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、１-ピロリジニル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル-、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロ環は、Ａｒのそれらを除いて、具体的に記載した任意の置換に加えて、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、ＡｒＣ(Ｏ)-、ＡｒＯ-、Ａｒ-、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）。
【請求項２】
Ｙが式-ＣＨ(Ｒ5)Ｒ6である式Ｉの化合物を、眼圧低減又は遠近調節改善量投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｙが式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｗ-Ｒ7である式Ｉの化合物を、眼圧低減又は遠近調節改善量投与することを含む請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｙが式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｗ-Ｒｓである式Ｉの化合物を、眼圧低減又は遠近調節改善量投与することを含む請求項２に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ1及びＲ2がそれらの環炭素と一緒になってＣ6-又はＣ10-芳香族縮合環を形成する式Ｉの化合物であって、該縮合環が１つ以上のハロ、アミノ、アルキル、スルホン酸、アルキルスルホニル、又はω-アルキレンスルホン酸基、又はＱが窒素であり、Ｒ1及びＲ2がＣ6縮合芳香族環を形成しないことを条件としてＣ1-Ｃ3アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい前記化合物を、眼圧低減又は遠近調節改善量投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＱがＳであり、Ｙ及びＺが両方とも-ＮＨ2である式Ｉの化合物を、眼圧低減又は遠近調節改善量投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】
さらに有効量のコリン作用薬を投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】
眼圧低減又は遠近調節改善量の式Ｉの化合物（式中、
ａ．Ｒ1及びＲ2は、
１．水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アリル、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ａｒ（ここで、芳香族性の規則に合致して、ＡｒはＣ6又はＣ10アリール又は５-又は６-員ヘテロアリール環であり、６-員へテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員へテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、各ヘテロアリール環はベンゼン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、又は(１，２，３)トリアジンと縮合できる（ここで、環縮合はＡｒの炭素-炭素二重結合の位置である））、Ａｒ-アルキル、Ａｒ-Ｏ、ＡｒＳＯ2-、ＡｒＳＯ-、ＡｒＳ-、ＡｒＳＯ2ＮＨ-、ＡｒＮＨ、(Ｎ-Ａｒ)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、ＡｒＣ(Ｏ)-、ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨ-、ＡｒＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-から独立して選択され、又は
２．それらの環炭素と一緒になってＣ6-又はＣ10-芳香族縮合環システムを形成し、又は
３．それらの環炭素と一緒になって、オリウム又はオニウム含有環の任意の縮合二重結合を含む最大２個の二重結合を有するＣ5-Ｃ7縮合シクロアルキル環を形成し（ここで、シクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソ置換基からなる群の１つ以上で置換されていてもよい）、又は
４．それらの環炭素と一緒になって５-又は６-員ヘテロアリール環を形成し（ここで、６-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、各ヘテロアリール環は必要に応じて１つ以上のハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい）、又は
５．それらの環炭素と一緒になって５〜８員ヘテロ環を形成し（ここで、ヘテロ環は炭素、窒素、及びＳ(Ｏ)n（ｎ＝０、１、又は２）からなる群から選択される環原子からなる）、
ｂ．Ｚは、
１．水素、アルキル、Ａｒ-ＣＨ2、
２．式-ＮＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3及びＲ4は独立して水素、アルキル、Ａｒ、又はＡｒ-アルキル-であってもよい）、
３．式-ＣＨ(ＯＲ11)Ｒ12基（Ｒ11は水素、メチル、エチル又はＣＨ3Ｃ(Ｏ)-であり、Ｒ12は[Ｃ1-Ｃ6]アルキル、Ａｒ、又はＣＯ2Ｒ13であり、Ｒ13は水素、メチル又はエチルである）、
４．式-Ｃ(ＣＯ2Ｒ13)(ＯＲ11)Ｒ12基、
５．式ＣＨ2ＷＡｒ基（ここで、Ｗは-(Ｃ＝Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)n-（ｎ＝１又は２）である）、又は
６．式-ＣＨ2Ｃ≡Ｃ-Ｒ14基（ここで、Ｒ14は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルである）であり、
ｃ．Ｙは、
１．アミノ、又は
２．式-ＣＨ（Ｒ5）-Ｒ6の基であり（ここで、
（ａ）Ｒ5は水素又はアルキルであり、
（ｂ）Ｒ6は、
（１）水素、アルキル（アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）、アルケニル、アルキニル、シアノ-又はＲｓ（ここで、ＲｓはＣ6又はＣ10アリール又は４〜１０個の環原子を含むヘテロ環であり、その環原子の１〜３個は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である）、又は
（２）式-Ｗ-Ｒ7基（ここで、Ｒ7はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はＲｓであり、Ｗは-Ｃ(＝Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)n-（ｎ＝１又は２）である）、
（３）式-Ｗ-ＯＲ8基（ここで、Ｒ8は水素又はアルキルである）、
（４）式-ＣＨ(ＯＨ)Ｒｓ基、又は
（５）式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10基である（ここで、
［ａ］Ｒ9は水素であり、Ｒ10はアルキル又はシクロアルキルであり、必要に応じて、
（ｉ）[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は
（ii）５-又は６-員ヘテロアリール環（ここで、６-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、前記ヘテロアリール環は必要に応じて１つ以上のハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換されていてもよく、又は置換フェニルと縮合してもよい）、又は
（iii）４〜１０個の環原子を含むヘテロ環（その環原子の１〜３個は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である）
で置換されていてもよく、又は
［ｂ］Ｒ9は水素又は低級アルキルであり、Ｒ10はＡｒであり、又は
［ｃ］Ｒ9は水素又は低級アルキルであり、Ｒ10は４〜１０個の環原子を含むヘテロ環（その環原子の１〜３個は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である）であり、又は
［ｄ］Ｒ9及びＲ10は両方ともアルキル基であり、又は
［ｅ］Ｒ9及びＲ10はＮと一緒になって４〜１０個の環原子を含むヘテロ環（そのヘテロ環は環にＮ、Ｏ又はＳの群から選択される最大１個の追加のヘテロ原子を含むことができる）を形成し（ここで、ヘテロ環は必要に応じて(Ｃ6-又はＣ10)アリール、(Ｃ6-又はＣ10)アリールアルキル、又は５-又は６-員ヘテロアリール環で置換されていてもよく、６-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、そのような各ヘテロアリールは必要に応じて１つ以上のハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシで置換されていてもよい）、又は
［ｆ］Ｒ9及びＲ10は両方とも水素である））、又は
ｄ．ＱはＮ、Ｏ又はＳであり、
ｅ．Ｍは、ＱがＯ又はＳである場合には存在せず、
ｆ．Ｍはアルキル、ビニル又はアリルであり、又はＹとは無関係にＹで列記されたものであり、
ｇ．Ｘは薬剤的に許容される陰イオンである）、又は
（Ｂ）該化合物の薬剤的に許容される塩を投与することを含む、請求項１に記載の方法
（ここで、アリール又はＡｒは、具体的に記載した任意の置換に加えて、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、ＡｒＣ(Ｏ)-、ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨ-、ＡｒＯ-、Ａｒ-、Ａｒ-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロ環は、Ａｒのそれらを除いて、具体的に記載した任意の置換に加えて、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＡｒＣ(Ｏ)-、ＡｒＯ-、Ａｒ-、カルボキシ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）。
【請求項９】
眼圧低減又は遠近調節改善量の式Ｉの化合物（式中、Ｙは式-ＣＨ(Ｒ5)Ｒ6である）を投与することを含む請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
眼圧低減又は遠近調節改善量の式Ｉの化合物（式中、Ｙは式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｗ-Ｒ7である）を投与することを含む請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
眼圧低減又は遠近調節改善量の式Ｉの化合物（式中、Ｙは式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｗ-Ｒｓである）を投与することを含む請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
眼圧低減量の式Ｉの化合物（式中、ＱはＳであり、Ｙ及びＺは両方とも-ＮＨ2である）を投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ヒトを含む動物の眼圧の低減又は眼の遠近調節の改善のための薬剤を製造するための（Ａ）下記式Ｉの化合物
【化２】
2004520329.tif 000024
（式中、
ａ．Ｒ1及びＲ2は、
１．水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アリル、アミノ、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、アゼチジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル、Ａｒ（ここで、芳香族性の規則に合致して、ＡｒはＣ6又はＣ10アリール又は５-又は６-員ヘテロアリール環であり、６-員へテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員へテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、各ヘテロアリール環はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、又は(１，２，３)トリアジンと縮合できる（ここで、環縮合はＡｒの炭素-炭素二重結合の位置である））、Ａｒ-アルキル、Ａｒ-Ｏ、ＡｒＳＯ2-、ＡｒＳＯ-、ＡｒＳ-、ＡｒＳＯ2ＮＨ-、ＡｒＮＨ、(Ｎ-Ａｒ)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、ＡｒＣ(Ｏ)-、ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨ-、ＡｒＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-から独立して選択され、又はＲ1及びＲ2は一緒になってメチレンジオキシを構成し、又は
２．それらの環炭素と一緒になってＣ6-又はＣ10-芳香族縮合環システムを形成し、又は
３．それらの環炭素と一緒になって、オリウム又はオニウム含有環の任意の縮合二重結合を含む最大２個の二重結合を有するＣ5-Ｃ7縮合シクロアルキル環を形成し（ここで、シクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソ置換基からなる群の１つ以上によって置換されていてもよい）、又は
４．それらの環炭素と一緒になって５-又は６-員ヘテロアリール環を形成し（ここで、６-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、各ヘテロアリール環は必要に応じて１つ以上の１-ピロリジニル-、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい）、又は
５．それらの環炭素と一緒になって５〜８員ヘテロ環を形成し（ここで、ヘテロ環は炭素、窒素、及びＳ(Ｏ)n（ｎ＝０、１、又は２）からなる群から選択される環原子からなる）、
ｂ．Ｚは、
１．水素、アルキル、Ａｒ-ＣＨ2、
２．式-ＮＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3及びＲ4は独立して水素、アルキル、Ａｒ、又はＡｒ-アルキル-であってもよい）、
３．式-ＣＨ(ＯＲ11)Ｒ12基（ここで、Ｒ11は水素、メチル、エチル又はＣＨ3Ｃ(Ｏ)-であり、Ｒ12は[Ｃ1-Ｃ6]アルキル、Ａｒ、又はＣＯ2Ｒ13であり、Ｒ13は水素、メチル又はエチルである）、
４．式-Ｃ(ＣＯ2Ｒ13)(ＯＲ11)Ｒ12基、
５．式ＣＨ2ＷＡｒ基（ここで、Ｗは-(Ｃ＝Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)n-（ｎ＝１又は２）である）、又は
６．式-ＣＨ2Ｃ≡Ｃ-Ｒ14基（ここで、Ｒ14は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルである）であり、
ｃ．Ｙは、
１．アミノ、又は
２．式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6基であり（ここで、
（ａ）Ｒ5は水素、アルキル-、シクロアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、アミノアルキル-、ジアルキルアミノアルキル-、(Ｎ-[Ｃ6又はＣ10]アリール)(Ｎ-アルキル)アミノアルキル-、ピペリジン-１-イルアルキル-、１-ピロリジニルアルキル、アゼチジニルアルキル、４-アルキルピペラジン-１-イルアルキル、４-アルキルピペリジン-１-イルアルキル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イルアルキル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イルアルキル、アゼチジン-１-イルアルキル、モルホリン-４-イルアルキル、チオモルホリン-４-イルアルキル、ピペリジン-１-イルアルキル、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又はＲ6とは無関係にＲ6で列記されるものであり、
（ｂ）Ｒ6は、
（１）水素、アルキル（アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）、アルケニル、アルキニル、シアノ-又はＲｓ（ここで、ＲｓはＣ6又はＣ10アリール又は４〜１０個の環原子を含むヘテロ環であり、その環原子の１〜３個は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である）、又は
（２）式-Ｗ-Ｒ7基（ここで、Ｒ7はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はＲｓであり、Ｗは-Ｃ(＝Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)n-（ｎ＝１又は２）である）、
（３）式-Ｗ-ＯＲ8基（ここで、Ｒ8は水素又はアルキルである）、
（４）式-ＣＨ(ＯＨ)Ｒｓ基、又は
（５）式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10基である（ここで、
［ａ］Ｒ9は水素であり、Ｒ10はアルキル又はシクロアルキルであり（必要に応じて、
（ｉ）[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は
（ii）５-又は６-員ヘテロアリール環（ここで、６-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、前記ヘテロアリール環は必要に応じて１つ以上の１-ピロリジニル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、及びモルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換されていてもよく、又は置換フェニル又はピリジン環と縮合してもよく、環縮合はヘテロアリール環の炭素-炭素二重結合の位置である）、又は
（iii）４〜１０個の環原子を含むヘテロ環（その環原子の１〜３個は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である）
で置換されていてもよく）、又は
［ｂ］Ｒ9は水素又は低級アルキルであり、Ｒ10はＡｒであり、又は
［ｃ］Ｒ9は水素又は低級アルキルであり、Ｒ10は４〜１０個の環原子を含むヘテロ環であり（その環原子の１〜３個は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である）、又は
［ｄ］Ｒ9及びＲ10は両方ともアルキル基であり、又は
［ｅ］Ｒ9及びＲ10はＮと一緒になって４〜１０個の環原子を含むヘテロ環（そのヘテロ環は環にＮ、Ｏ又はＳの群から選択される最大１個の追加のヘテロ原子を含むことができる）を形成し（ここで、ヘテロ環は必要に応じて(Ｃ6-又はＣ10)アリール、(Ｃ6-又はＣ10)アリールアルキル、又は５-又は６-員ヘテロアリール環で置換されていてもよく、６-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、そのような各ヘテロアリールは必要に応じて１つ以上の１-ピロリジニル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシで置換されていてもよい）、又は
［ｆ］Ｒ9及びＲ10は両方とも水素である））、又は
ｄ．ＱはＮ、Ｏ又はＳであり、
ｅ．Ｍは、ＱがＯ又はＳである場合には存在せず、
ｆ．Ｍはアルキル、ビニル又はアリルであり、又はＹとは無関係にＹで列記されるものであり、
ｇ．Ｘは薬剤的に許容される陰イオンである）、又は
（Ｂ）該化合物の薬剤的に許容される塩の使用
（ここで、アリール又はＡｒは、具体的に記載した任意の置換に加えて、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、ＡｒＣ(Ｏ)-、ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨ-、ＡｒＯ-、Ａｒ-、Ａｒ-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、１-ピロリジニル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル-、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロ環は、Ａｒのそれらを除いて、具体的に記載した任意の置換に加えて、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、ＡｒＣ(Ｏ)-、ＡｒＯ-、Ａｒ-、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）。
【請求項１４】
ヒトを含む動物の眼圧の低減又は眼の遠近調節の改善のための薬剤を製造するための（Ａ）下記式Ｉの化合物
【化３】
2004520329.tif 000025
（式中、
ａ．Ｒ1及びＲ2は、
１．水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アリル、アミノ、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、アゼチジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル、Ａｒ（ここで、芳香族性の規則に合致して、ＡｒはＣ6又はＣ10アリール又は５-又は６-員ヘテロアリール環であり、６-員へテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員へテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、各ヘテロアリール環はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、又は(１，２，３)トリアジンと縮合できる（ここで、環縮合はＡｒの炭素-炭素二重結合の位置である））、Ａｒ-アルキル、Ａｒ-Ｏ、ＡｒＳＯ2-、ＡｒＳＯ-、ＡｒＳ-、ＡｒＳＯ2ＮＨ-、ＡｒＮＨ、(Ｎ-Ａｒ)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、ＡｒＣ(Ｏ)-、ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨ-、ＡｒＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-から独立して選択され、又はＲ1及びＲ2は一緒になってメチレンジオキシを構成し、又は
２．それらの環炭素と一緒になってＣ6-又はＣ10-芳香族縮合環システムを形成し、又は
３．それらの環炭素と一緒になって、オリウム又はオニウム含有環の任意の縮合二重結合を含む最大２個の二重結合を有するＣ5-Ｃ7縮合シクロアルキル環を形成し（ここで、シクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソ置換基からなる群の１つ以上で置換されていてもよい）、又は
４．それらの環炭素と一緒になって５-又は６-員ヘテロアリール環を形成し（ここで、６-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、各ヘテロアリール環は必要に応じて１つ以上の１-ピロリジニル-、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい）、又は
５．それらの環炭素と一緒になって５〜８員ヘテロ環を形成し（ここで、ヘテロ環は炭素、窒素、及びＳ(Ｏ)n（ｎ＝０、１、又は２）からなる群から選択される環原子からなる）、
ｂ．Ｚは、
１．水素、アルキル、Ａｒ-ＣＨ2、
２．式-ＮＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3及びＲ4は独立して水素、アルキル、Ａｒ、又はＡｒ-アルキル-であってもよい）、
３．式-ＣＨ(ＯＲ11)Ｒ12基（ここで、Ｒ11は水素、メチル、エチル又はＣＨ3Ｃ(Ｏ)-であり、Ｒ12は[Ｃ1-Ｃ6]アルキル、Ａｒ、又はＣＯ2Ｒ13であり、Ｒ13は水素、メチル又はエチルである）、
４．式-Ｃ(ＣＯ2Ｒ13)(ＯＲ11)Ｒ12基、
５．式ＣＨ2ＷＡｒ基（ここで、Ｗは-(Ｃ＝Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)n-（ｎ＝１又は２）である）、又は
６．式-ＣＨ2Ｃ≡Ｃ-Ｒ14基（ここで、Ｒ14は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルである）であり、
ｃ．Ｙは、
１．アミノ、又は
２．式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6基であり（ここで、
（ａ）Ｒ5は水素、アルキル-、シクロアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、アミノアルキル-、ジアルキルアミノアルキル-、(Ｎ-[Ｃ6又はＣ10]アリール)(Ｎ-アルキル)アミノアルキル-、ピペリジン-１-イルアルキル-、１-ピロリジニルアルキル、アゼチジニルアルキル、４-アルキルピペラジン-１-イルアルキル、４-アルキルピペリジン-１-イルアルキル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イルアルキル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イルアルキル、アゼチジン-１-イルアルキル、モルホリン-４-イルアルキル、チオモルホリン-４-イルアルキル、ピペリジン-１-イルアルキル、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又はＲ6とは無関係にＲ6で列記されるものであり、
（ｂ）Ｒ6は、
（１）水素、アルキル（アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）、アルケニル、アルキニル、シアノ-又はＲｓ（ここで、ＲｓはＣ6又はＣ10アリール又は４〜１０個の環原子を含むヘテロ環であり、その環原子の１〜３個は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である）、又は
（２）式-Ｗ-Ｒ7基（ここで、Ｒ7はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はＲｓであり、Ｗは-Ｃ(＝Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)n-（ｎ＝１又は２）である）、
（３）式-Ｗ-ＯＲ8基（ここで、Ｒ8は水素又はアルキルである）、
（４）式-ＣＨ(ＯＨ)Ｒｓ基、又は
（５）式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10基である（ここで、
［ａ］Ｒ9は水素であり、Ｒ10はアルキル又はシクロアルキルであり（必要に応じて、
（ｉ）[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は
（ii）５-又は６-員ヘテロアリール環（ここで、６-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、前記ヘテロアリール環は必要に応じて１つ以上の１-ピロリジニル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、及びモルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換されていてもよく、又は置換フェニル又はピリジン環と縮合してもよく、環縮合はヘテロアリール環の炭素-炭素二重結合の位置である）、又は
（iii）４〜１０個の環原子を含むヘテロ環（その環原子の１〜３個は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である）
で置換されていてもよく）、又は
［ｂ］Ｒ9は水素又は低級アルキルであり、Ｒ10はＡｒであり、又は
［ｃ］Ｒ9は水素又は低級アルキルであり、Ｒ10は４〜１０個の環原子を含むヘテロ環であり（その環原子の１〜３個は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である）、又は
［ｄ］Ｒ9及びＲ10は両方ともアルキル基であり、又は
［ｅ］Ｒ9及びＲ10はＮと一緒になって４〜１０個の環原子を含むヘテロ環（そのヘテロ環は環にＮ、Ｏ又はＳの群から選択される最大１個の追加のヘテロ原子を含むことができる）を形成し（ここで、ヘテロ環は必要に応じて(Ｃ6-又はＣ10)アリール、(Ｃ6-又はＣ10)アリールアルキル、又は５-又は６-員ヘテロアリール環で置換されていてもよく、６-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、そのような各ヘテロアリールは必要に応じて１つ以上の１-ピロリジニル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシで置換されていてもよい）、又は
［ｆ］Ｒ9及びＲ10は両方とも水素である））、又は
ｄ．ＱはＮ、Ｏ又はＳであり、
ｅ．Ｍは、ＱがＯ又はＳである場合には存在せず、
ｆ．Ｍはアルキル、ビニル又はアリルであり、又はＹとは無関係にＹで列記されるものであり、
ｇ．Ｘは薬剤的に許容される陰イオンである）、又は
（Ｂ）該化合物の薬剤的に許容される塩の使用
（ここで、アリール又はＡｒは、具体的に記載した任意の置換に加えて、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、ＡｒＣ(Ｏ)-、ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨ-、ＡｒＯ-、Ａｒ-、Ａｒ-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、１-ピロリジニル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル-、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロ環は、Ａｒのそれらを除いて、具体的に記載した任意の置換に加えて、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、ＡｒＣ(Ｏ)-、ＡｒＯ-、Ａｒ-、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、２００１年７月２４日に出願した米国特許出願第６０／３０７，４１８号、２００１年６月６日に出願した第６０／２９６，２５７号及び２０００年１２月２９日に出願した第６０／２５９，４２６号の優先権を主張する。
本発明は、緑内障の治療又は遠近調節の改善方法（すなわち、眼が異なる距離の光景にあわせて調節する方法）、及びそのような治療で使用する化合物及び組成物に関する。一の局面において、本発明は緑内障によって生じる眼圧を減少させる方法に関する。
糖尿病は、栄養失調又は感染症に関係した原因により妨げられない世界各地で視覚障害及び失明の発生の主要な決定要因である。網膜症は、糖尿病患者の失明の主な原因であり、進行性変性疾患である。糖尿病性網膜症に関係すると考えられる多くの危険因子である血漿中のグルコース濃度は広く研究されている。網膜症の低い発生率は減少した血漿グルコース濃度に関係することが広く受け入れられている。
糖尿病の願科疾患としては、不透明化及び緑内障が挙げられる。例えば、これらの徴候の発生は疾患の持続性高血糖症と相関する。緑内障の発生率は糖尿病患者人口において重要であるが、同様に緑内障は一般的な高齢者人口の実質的な部分に作用する。
原発開放隅角緑内障は一般的な人口の１．８％に比較して糖尿病患者の約４％で発生する。この障害で見られる眼圧の増加の理由は完全には理解されていない。緑内障の特徴を示す眼圧の増加は、線維柱帯切除術が少なくとも一時期正常な眼圧に回復してから小柱網で眼からの流体のドレナージの障害によっておそらく生じる。流体移動のこの障害の原因は今のところ分かっていないが、物理的障害又は小柱網におけるふるいシステムを構成するタンパク質の移動の制限に関係するかもしれない。小柱網は、眼からの眼内流体の制限された流動を維持するふるいシステムとして機能する。この流動の過剰な制限の結果は、増加した眼圧を生じる逆圧である。
【０００２】
小柱網の交換（線維柱帯切除術）は、相変わらず眼内流体のフィルタリングを改善する確立された外科的処置及び眼圧の全体的な減少のための確立された外科的処置である。この治療は浸潤性であり、圧力の上昇がしばしば処置後に繰り返されるため有効性が限られている。
現在の長期医薬治療は、すでに医学的に易感染性の患者人口に対して測定のリスクを課す。局所Ｂ-ブロッカーの使用は内在する心疾患に影響を及ぼし、炭酸脱水酵素阻害薬（例えばダイヤモックス（登録商標））は代謝性アシドーシスを生じるかもしれない。圧力低下剤の使用は易感染性高齢者及び糖尿病患者において腎臓病の状態の影響を受けるであろう。現在の医薬的な治療に関する欠点は、現在の治療とは作用機構において異なる長期医薬的処置に必要なまだ検討されていない薬剤を強調する。
新しい作用機構に基づく緑内障の治療における医薬的処置の新しい戦略が必要である。さらに、緑内障と関連する眼圧を減少させる医薬品が必要である。また、本発明によって提供される遠近調節の改善方法により、高価で厄介な光学的解決手段、例えば別個の老眼鏡又は二焦点レンズの眼鏡の使用を回避することができる。
【０００３】
発明の概要
一の実施態様において、本発明は、ヒトを含む動物の緑内障の治療又は改善又は予防、眼圧の低下又は眼の遠近調節の改善（improving or amemliorting）方法であって、眼圧低減又は遠近調節改善量の下記式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法に関する。
【０００４】
【化１】
2004520329.tif 000002
（式中、置換基は以下で定義される）
【０００５】
発明の詳細な説明
本発明に従って、緑内障及び弱まった遠近調節を含む眼科疾患を有する動物、好ましくは哺乳動物、好ましくはヒトの治療方法が提供される。簡単に、本発明の方法は、糖尿病のような年齢又はある年齢に関連した病的状態によって生じ得る緑内障又は弱まった遠近調節を有する哺乳動物の治療方法を提供する。本発明の方法は、進行性糖化の阻害薬のクラスの投与を提供する。本発明は、さらに化合物の投与の過程中に眼の状態の改善を観察する方法を提供する。
ヒトを含む動物における本発明の適応症を治療又は改善する方法が提供され、該方法は有効量の（Ａ）下記式Ｉの化合物
【０００６】
【化２】
2004520329.tif 000003
【０００７】
（式中、
ａ．Ｒ1及びＲ2は、
１．水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アリル、アミノ、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、アゼチジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル、Ａｒ（ここで、芳香族性の規則に合致して、ＡｒはＣ6又はＣ10アリール又は５-又は６-員ヘテロアリール環であり、６-員へテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員へテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、各ヘテロアリール環はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、又は(１，２，３)トリアジンと縮合できる（ここで、環縮合はＡｒの炭素-炭素二重結合の位置である））、Ａｒ-アルキル、Ａｒ-Ｏ、ＡｒＳＯ2-、ＡｒＳＯ-、ＡｒＳ-、ＡｒＳＯ2ＮＨ-、ＡｒＮＨ、(Ｎ-Ａｒ)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、ＡｒＣ(Ｏ)-、ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨ-、ＡｒＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-から独立して選択され、又はＲ1及びＲ2は一緒になってメチレンジオキシを構成し（一の実施態様において、水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アリル、ω-アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ａｒ（ここで、芳香族性の規則に合致して、ＡｒはＣ6又はＣ10アリール又は５-又は６-員ヘテロアリール環であり、６-員へテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員へテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、各ヘテロアリール環はベンゼン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、又は(１，２，３)トリアジンと縮合できる（ここで、環縮合はＡｒの炭素-炭素二重結合の位置である））、Ａｒ-アルキル、Ａｒ-Ｏ、ＡｒＳＯ2-、ＡｒＳＯ-、ＡｒＳ-、ＡｒＳＯ2ＮＨ-、ＡｒＮＨ、(Ｎ-Ａｒ)(Ｎ-アルキル)Ｎ-、ＡｒＣ(Ｏ)-、ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨ-、ＡｒＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、及び(Ｎ-Ａｒ)(Ｎ-アルキル)Ｎ-Ｃ(Ｏ)-から独立して選択される）、又は
２．それらの環炭素と一緒になってＣ6-又はＣ10-芳香族縮合環システムを形成し、又は
３．それらの環炭素と一緒になって、オリウム又はオニウム含有環の任意の縮合二重結合を含む最大２個の二重結合を有するＣ5-Ｃ7縮合シクロアルキル環を形成し（ここで、シクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソ置換基からなる群の１つ以上によって置換されていてもよい）（一の実施態様において、それらの環炭素と一緒になって、オリウム又はオニウム含有環の縮合二重結合を含む最大２個の二重結合を有するＣ5-Ｃ7縮合シクロアルキル環を形成する（ここで、シクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、又はオキソ置換基からなる群の１つ以上によって置換されていてもよい））、又は
４．それらの環炭素と一緒になって５-又は６-員ヘテロアリール環を形成し（ここで、６-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、各ヘテロアリール環は必要に応じて１つ以上の１-ピロリジニル-、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい）（一の実施態様において、それらの環炭素と一緒になって５-又は６-員ヘテロアリール環を形成する（ここで、６-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、各ヘテロアリール環は必要に応じて１つ以上のハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい））、又は
５．それらの環炭素と一緒になって５〜８員ヘテロ環を形成し（ここで、ヘテロ環は炭素、窒素、及びＳ(Ｏ)n（ｎ＝０、１、又は２）からなる群から選択される環原子からなる）、
ｂ．Ｚは、
１．水素、アルキル、Ａｒ-ＣＨ2、
２．式-ＮＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3及びＲ4は独立して水素、アルキル、Ａｒ、又はＡｒ-アルキル-であってもよい）、
３．式-ＣＨ(ＯＲ11)Ｒ12基（Ｒ11は水素、メチル、エチル又はＣＨ3Ｃ(Ｏ)-であり、Ｒ12は[Ｃ1-Ｃ6]アルキル、Ａｒ、又はＣＯ2Ｒ13であり、Ｒ13は水素、メチル又はエチルである）、
４．式-Ｃ(ＣＯ2Ｒ13)(ＯＲ11)Ｒ12基、
５．式ＣＨ2ＷＡｒ基（ここで、Ｗは-(Ｃ＝Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)n-（ｎ＝１又は２）である）、又は
６．式-ＣＨ2Ｃ≡Ｃ-Ｒ14基（ここで、Ｒ14は(Ｃ1-Ｃ6)アルキルである）であり、
ｃ．Ｙは、
１．アミノ、又は
２．式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6基であり（ここで、
（ａ）Ｒ5は水素、アルキル-、シクロアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、アミノアルキル-、ジアルキルアミノアルキル-、(Ｎ-[Ｃ6又はＣ10]アリール)(Ｎ-アルキル)アミノアルキル-、ピペリジン-１-イルアルキル-、１-ピロリジニルアルキル、アゼチジニルアルキル、４-アルキルピペラジン-１-イルアルキル、４-アルキルピペリジン-１-イルアルキル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イルアルキル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イルアルキル、アゼチジン-１-イルアルキル、モルホリン-４-イルアルキル、チオモルホリン-４-イルアルキル、ピペリジン-１-イルアルキル、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又はＲ6とは無関係にＲ6で列記されるものであり（一の実施態様において、水素又はアルキル）、
（ｂ）Ｒ6は、
（１）水素、アルキル（アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）、アルケニル、アルキニル、シアノ-又はＲｓ（ここで、ＲｓはＣ6又はＣ10アリール又は４〜１０個の環原子を含むヘテロ環であり、その環原子の１〜３個は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である）、又は
（２）式-Ｗ-Ｒ7基（ここで、Ｒ7はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はＲｓであり、Ｗは-Ｃ(＝Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)n-（ｎ＝１又は２）である）、
（３）式-Ｗ-ＯＲ8基（ここで、Ｒ8は水素又はアルキルである）、
（４）式-ＣＨ(ＯＨ)Ｒｓ基、又は
（５）式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10基である（ここで、
［ａ］Ｒ9は水素であり、Ｒ10はアルキル又はシクロアルキルであり、必要に応じて、
（ｉ）[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は
（ii）５-又は６-員ヘテロアリール環（ここで、６-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、前記ヘテロアリール環は必要に応じて１つ以上の１-ピロリジニル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、及びモルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換されていてもよく、又は置換フェニル又はピリジン環と縮合してもよく、環縮合はヘテロアリール環の炭素-炭素二重結合の位置である）（一の実施態様において、５-又は６-員ヘテロアリール環（ここで、６-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、前記ヘテロアリール環は必要に応じて１つ以上のハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換されていてもよく、又は置換フェニルと縮合してもよい））、又は
（iii）４〜１０個の環原子を含むヘテロ環（その環原子の１〜３個は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である）
で置換されていてもよく、又は
［ｂ］Ｒ9は水素又は低級アルキルであり、Ｒ10はＡｒであり、又は
［ｃ］Ｒ9は水素又は低級アルキルであり、Ｒ10は４〜１０個の環原子を含むヘテロ環（その環原子の１〜３個は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子であり、又は
［ｄ］Ｒ9及びＲ10は両方ともアルキル基であり、又は
［ｅ］Ｒ9及びＲ10はＮと一緒になって４〜１０個の環原子を含むヘテロ環（そのヘテロ環は環にＮ、Ｏ又はＳの群から選択される最大１個の追加のヘテロ原子を含むことができる）を形成し（ここで、ヘテロ環は必要に応じて(Ｃ6-又はＣ10)アリール、(Ｃ6-又はＣ10)アリールアルキル、又は５-又は６-員ヘテロアリール環で置換されていてもよく、６-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、そのような各ヘテロアリールは必要に応じて１つ以上の１-ピロリジニル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシで置換されていてもよい）（一の実施態様において、Ｒ9及びＲ10はＮと一緒になって４〜１０個の環原子を含むヘテロ環（そのヘテロ環は環にＮ、Ｏ又はＳの群から選択される最大１個の追加のヘテロ原子を含むことができる）を形成する（ここで、ヘテロ環は必要に応じて(Ｃ6-又はＣ10)アリール、(Ｃ6-又はＣ10)アリールアルキル、又は５-又は６-員ヘテロアリール環で置換されていてもよく、６-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、そのような各ヘテロアリールは必要に応じて１つ以上のハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシで置換されていてもよい））、又は
［ｆ］Ｒ9及びＲ10は両方とも水素である））、
ｄ．ＱはＮ、Ｏ又はＳであり、
ｅ．Ｍは、ＱがＯ又はＳである場合には存在せず、
ｆ．Ｍはアルキル、ビニル又はアリルであり、又はＹとは無関係にＹで列記されるものであり、
ｇ．Ｘは薬剤的に許容される陰イオンである）、又は
（Ｂ）該化合物の薬剤的に許容される塩を投与することを含む
（ここで、アリール又はＡｒは、具体的に記載した任意の置換に加えて、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、ＡｒＣ(Ｏ)-、ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨ-、ＡｒＯ-、Ａｒ-、Ａｒ-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、１-ピロリジニル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル-、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく（一の実施態様において、アリール又はＡｒは、具体的に記載した任意の置換に加えて、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω-アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、ＡｒＣ(Ｏ)-、ＡｒＣ(Ｏ)ＮＨ-、ＡｒＯ-、Ａｒ-、Ａｒ-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ2-Ｃ6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
ヘテロ環は、Ａｒのそれらを除いて、具体的に記載した任意の置換に加えて、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、ＡｒＣ(Ｏ)-、ＡｒＯ-、Ａｒ-、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい（一の実施態様において、ヘテロ環は、Ａｒのそれらを除いて、具体的に記載した任意の置換に加えて、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＡｒＣ(Ｏ)-、ＡｒＯ-、Ａｒ-、カルボキシ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい））。
【０００８】
一の実施態様において、式Ｉの化合物は、Ｙが式-ＣＨ(Ｒ5)Ｒ6である化合物である。別の実施態様において、式Ｉの化合物は、Ｙが式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｗ-Ｒ7である式Ｉの化合物である。別の実施態様において、式Ｉの化合物は、Ｙが式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｗ-Ｒｓである式Ｉの化合物である。別の実施態様において、式Ｉの化合物は、Ｒ1及びＲ2がそれらの環炭素と一緒になって、１つ以上のハロ、アミノ、アルキル、スルホン酸、アルキルスルホニル又はω-アルキレンスルホン酸基で、又はＣ1-Ｃ3アルキレンジオキシ基（但し、Ｑが窒素であり、Ｒ1及びＲ2がＣ6縮合芳香族環を形成しないことを条件とする）で置換されていてもよいＣ6-又はＣ10-芳香族縮合環を形成する式Ｉの化合物である。別の実施態様において、式Ｉの化合物は、ＱがＳであり、Ｙ及びＺが両方とも-ＮＨ2である式Ｉの化合物である。
さらに、下記式IIの化合物、又は
【０００９】
【化３】
2004520329.tif 000004
【００１０】
（式中、
ａ．Ｒ1及びＲ2は上で記載したものと同じであり、
ｂ．Ｙ*は式-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6基であり（ここで、
（ａ）Ｒ5は水素、アルキル-、シクロアルキル-、アルケニル-、アルキニル-、アミノアルキル-、ジアルキルアミノアルキル-、(Ｎ-[Ｃ6又はＣ10]アリール)(Ｎ-アルキル)アミノアルキル-、ピペリジン-１-イルアルキル-、１-ピロリジニルアルキル、アゼチジニルアルキル、４-アルキルピペラジン-１-イルアルキル、４-アルキルピペリジン-１-イルアルキル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イルアルキル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イルアルキル、アゼチジン-１-イルアルキル、モルホリン-４-イルアルキル、チオモルホリン-４-イルアルキル、ピペリジン-１-イルアルキル、[Ｃ6又はＣ10]アリール、又はＲ6とは無関係にＲ6で列記されるものであり（一の実施態様において、Ｒ5は水素又はアルキルである）、
（ｂ）Ｒ6は、
（１）シアノ-又はＲT（ここで、ＲTはＣ6又はＣ10アリールである）（一の実施態様において、シアノ）、
（２）式-Ｗ-Ｒｓ基（ここで、Ｗは-(Ｃ＝Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)n-（ｎ＝１又は２）であり、ＲｓはＣ6又はＣ10アリール又は４〜１０個の環原子を含むヘテロ環である（この環原子の１〜３個は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である））、
（３）式-Ｗ-Ｎ(Ｒ9)Ｒ10基である（ここで、
［ａ］Ｒ9は水素であり、Ｒ10はアルキル又はシクロアルキルであり、必要に応じて、
（ｉ）[Ｃ6又はＣ10]アリール、又は
（ii）５-又は６-員ヘテロアリール環（ここで、６-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、前記ヘテロアリール環は必要に応じて１つ以上の１-ピロリジニル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、及びモルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基で置換されていてもよく、又はフェニル又はピリジン環と縮合してもよく、環縮合はヘテロアリール環の炭素-炭素二重結合の位置である）（一の実施態様において、必要に応じて置換される置換基は１つ以上のハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシ基であり、又はフェニルと縮合してもよく、フェニルは一般的な置換により置換されていてもよい）、又は
（iii）４〜１０個の環原子を含むヘテロ環（その環原子の１〜３個は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である）
で置換されていてもよく、又は
［ｂ］Ｒ9は水素又は低級アルキルであり、Ｒ10はＡｒであり、又は
［ｃ］Ｒ9は水素又は低級アルキルであり、Ｒ10は４〜１０個の環原子を含むヘテロ環であり（その環原子の１〜３個は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である）、又は
［ｄ］Ｒ9及びＲ10は両方ともアルキル基であり、又は
［ｅ］Ｒ9及びＲ10はＮと一緒になって４〜１０個の環原子を含むヘテロ環（そのヘテロ環は環にＮ、Ｏ又はＳの群から選択される最大１個の追加のヘテロ原子を含むことができる）を形成し（ここで、ヘテロ環は必要に応じて(Ｃ6-又はＣ10)アリール、(Ｃ6-又はＣ10)アリールアルキル、又は５-又は６-員ヘテロアリール環で置換されていてもよく、６-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子を含み、５-員ヘテロアリール環は１〜３個のＮ原子又は１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含み、そのような各ヘテロアリールは必要に応じて１つ以上の１-ピロリジニル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペラジン-１-イル、４-[Ｃ6又はＣ10]アリールピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、モルホリン-４-イル、チオモルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシで置換されていてもよい）（一の実施態様において、必要に応じて置換される置換基は、１つ以上のハロ又は(Ｃ1-Ｃ3)アルキレンジオキシである）、又は
［ｆ］Ｒ9及びＲ10は両方とも水素である）、
ｇ．Ｘは薬剤的に許容される陰イオンである）
（Ｂ）該化合物の薬剤的に許容される塩が提供される
（ここで、アリール又はＡｒは、具体的に記載した任意の置換に加えて、１つ以上の一般的アリール置換基（Aryl General Substitutions）又は好ましい一般的アリール置換基（Aryl Preferred General Substitutions）で置換されていてもよく、
ヘテロ環は、Ａｒのそれらを除いて、具体的に記載した任意の置換に加えて、一般的ヘテロ環置換基（Heterocycle General Substitutions）又は好ましい選択一般的ヘテロ環置換基（Heterocycle Preferred General Substitutions）で置換されていてもよく、
式IIの化合物は、３-[２-(３，５-ジメトキシフェニル)-２-オキソエチル]-オキサゾリウムの塩とは、メトキシ置換基の１つ以上の欠失又は１つの置換、又は１つ以上の追加の置換の存在によって異なり（好ましくは、合計で２つ以上の置換の相違）、
式IIの化合物は、５-フェニル-３-フェニルメチル-オキサゾリウムの塩とは、１つ以上の５-フェニル置換の欠失又は置換、又は１つ以上の追加の置換の存在によって異なる（好ましくは合計で２つ以上の置換の相違））。また、式IIの化合物の医薬製剤及び薬剤的に許容される賦形剤が提供される。式IIの化合物は本発明の方法に有用である。
【００１１】
５-フェニル-３-フェニルメチル-オキサゾリウムクロリドは、TakamizawaらのChem. Pharm. Bull. 22(7): 1526-41, 1974に、１，４-オキサジン-３-オン及びアゼチジン-２-オン誘導体を合成するための中間体として記載されている。３-[２-(３，５-ジメトキシフェニル)-２-オキソエチル]-オキサゾリウムは、J. Med. Chem. 32: 2301-6, 1989に、特に特定のイミダゾリウム化合物のグルコース低減効果を調べようとする一連の化合物の不活性成分として記載されている。
本明細書に記載される本発明の方法、化合物、及びその組成物に加えて、本発明は、本発明の治療における方法又は使用、又はそのような治療上の使用のための薬剤の製造における方法又は使用を提供する。
原発開放隅角緑内障は眼圧の増加によって特徴付けられる。開放隅角緑内障の状態は、眼圧と呼ばれるヒトの眼の中の圧力の増加によって特徴付けられる。正常な圧力は約１５ｍｍＨｇである。２０〜３０ｍｍＨｇの高い圧力は視神経へのダメージ及び失明の強い危険を生じる。
グルコースは、非酵素的グリコシル化と呼ばれる非酵素的翻訳後修飾プロセスによってタンパク質と反応する。得られた糖誘導付加物、進行性グリコシル化最終産物（ＡＧＥ）は、反応性である分子種へと熟成し、隣接したタンパク質のアミノ基と容易に結合でき、結果としてタンパク質間のＡＧＥ架橋を形成する。
現在、そのような糖誘導付加物の形成を阻害し、又は場合によっては、そのような付加物を不活性化し、又は結果として得られた架橋を壊すと考えられるある特定の化合物は眼圧を減少させ、又は高い圧力への傾向を改善するということが見出されている。
糖尿病患者及び高齢者の組織から単離される構造的マトリックスタンパク質は、非糖尿病患者又は若い人々からのものよりも高く架橋しており、インビトロでの酵素及び化学加水分解の両方により高い耐性を有する。それは、組織の剛性をもたらすと考えられるタンパク質のこの架橋状態である。タンパク質間のＡＧＥ架橋の切断は、正常な組織機能の回復のメカニズムに基づく治療を提供できる。タンパク質間のＡＧＥ架橋を切断し、又はその形成を阻害する薬剤は、より正常なふるい機能及び小柱網への移動を回復できる。
【００１２】
本発明に基づいて、ある特定の化合物を含む医薬組成物を投与する方法は、緑内障に関連した眼圧を減少させるために開発された。これらの薬剤は、上記の発明の概要のセクションに示されるように、置換チアゾリウム、オキサゾリウム、又はイミダゾリウムの薬剤である。
本発明の医薬組成物は眼圧低減量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
下記のアルキル、及びアルケニル基は、特に断りのない限り、ともにＣ１-Ｃ６直鎖状及び分枝のアルキル及びアルケニル基を含む。アルコキシ基は、特に断りのない限り、直鎖状及び分枝のＣ１-Ｃ６アルコキシ基を含む。
“Ａｒ”（芳香族性を支配する規則に合致する）はＣ6又はＣ10アリール、又は５又は６員ヘテロアリール環を意味する。ヘテロアリール環は、６員ヘテロアリール環について、少なくとも１個かつ最大３個のＮ原子を含む。５員ヘテロアリール環は、（１）１〜３個のＮ原子、又は（２）１個のＯ又はＳ原子及び０〜２個のＮ原子を含む。アリール又はヘテロアリールは必要に応じて以下に記載されるように置換されていてもよい。ヘテロアリール基の非限定的例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、及びピリダジニルが挙げられる。
“Ａｒ”は、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、又は(１，２，３)トリアジン環のいずれかと縮合してもよい。
“Ｒｓ”は、Ｃ6又はＣ10アリール基（必要に応じて以下に記載されるように置換されていてもよい）又は４〜１０個の環員を含み、１〜３個のヘテロ原子が酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ環（前記へテロ環は必要に応じて以下に記載されるように置換されていてもよい）を意味する。Ｒｓは環員として硫黄原子を含む非芳香族へテロ環であり、硫黄原子は、Ｓ(Ｏ)n（ｎは０、１、又は２である）のように種々の酸化状態で存在できる。
本明細書で使用されるＣ6又はＣ10アリール基及び４〜１０個の環員を含むヘテロ環は単環式又は二環式である。二環式へテロ環の環縮合は炭素-炭素結合の位置である。
【００１３】
本発明のある特定の実施態様では、本発明のチアゾリウム、イミダゾリウム、及びオキサゾリウムは、それらの環炭素（チアゾリウム、イミダゾリウム、及びオキサゾリウムのＣ４-Ｃ５炭素）と一緒になって縮合二重結合（チアゾリウム、イミダゾリウム、及びオキサゾリウムのＣ４-Ｃ５二重結合）を含む二重結合を最大２個有する縮合Ｃ５-Ｃ７シクロアルキル環を形成するＲ1及びＲ2置換基を含む。シクロアルキル環は、アルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、及びオキソ置換基からなる群の１つ以上で置換されていてもよい。当業者は、シクロアルキル基がどこに二重結合を含み、ｓｐ2混成炭素原子が１個の置換基（アミノ-又はオキソ-であることはできない）のみを含むことができることを認識するであろう。シクロアルキル環のｓｐ3混成炭素原子は、（１）２つのアミノ基及び（２）１つのアミノ基及び１つのフルオロ基が同じｓｐ3混成炭素原子で置換されることができないことを除いて、１つの原子に 1 対の基が結合して置換されてもよい。
本発明のある特定の実施態様では、本発明のチアゾリウム、イミダゾリウム、及びオキサゾリウムは、それらの環炭素（チアゾリウム、イミダゾリウム、及びオキサゾリウムのＣ４-Ｃ５炭素）と一緒になって５〜８員ヘテロ環を形成するＲ1及びＲ2置換基を含む（すなわち、二環式ヘテロ環が形成される）。この実施態様では、ヘテロ環は芳香族性でないのが好ましい。これらの実施態様の特定の化合物は、チアゾリウム、イミダゾリウム、及びオキサゾリウムと縮合した環に硫黄原子を含む。これらの特定の化合物のこれらの硫黄原子は、Ｓ(Ｏ)n（ｎは０、１、又は２である）のように種々の酸化状態で存在できる。
本発明のある特定の実施態様では、本発明のチアゾリウム、イミダゾリウム、及びオキサゾリウムは、それらの環炭素（チアゾリウム、イミダゾリウム、及びオキサゾリウムのＣ４-Ｃ５炭素）と一緒になって５又は６員ヘテロアリール環を形成するＲ1及びＲ2置換基を含む（すなわち、二環式芳香族ヘテロ環が形成される）。本発明の好ましい二環式芳香族ヘテロ環はプリン類似体である（ＱはＮであり、Ｒ1及びＲ2はそれらの環炭素（イミダゾリウム環のＣ４及びＣ５）と一緒になってピリミジン環を形成する）。
ある特定の実施態様では、本発明のチアゾリウム、イミダゾリウム、及びオキサゾリウムは、-ＣＨ(Ｒ5)-Ｒ6であってもよいＹ基を含む。Ｒ5がアルケニルである実施態様では、好ましいアルケニルは-Ｃ＝Ｃ-ＲEであり、ＲEはアルキル、Ｈ、又はヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルである。Ｒ5がアルキニルである実施態様では、好ましいアルキニルは-Ｃ≡Ｃ-ＲFであり、ＲFはアルキル、水素、又はヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルである。
【００１４】
アリール又はＡｒは、具体的に記載した任意の置換に加えて、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(Ｃ１-Ｃ３)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル（アルキルＳ(Ｏ)2-）、アルキルスルフィニル（アルキルＳ(Ｏ)-）、ω-アルキレンスルホン酸（-アルキルＳＯ3Ｈ、ここでｎ＝１〜６）、アルキルチオ、アリル、アミノ、ＡｒＣ(Ｏ)-、ＡｒＯ-、Ａｒ-、Ａｒ-アルキル-、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(Ｃ２-Ｃ６)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸（-ＳＯ3Ｈ）、１-ピロリジニル、４-[Ｃ６又はＣ１０]アリールピペラジン-１-イル-、４-[Ｃ６又はＣ１０]アリールピペリジン-１-イル、アゼチジン-１-イル、モルホリン-４-イル、及びピペリジン-１-イルからなる群から選択される１つ以上の置換基で一般に置換されていてもよい。
ヘテロ環は、Ａｒのそれらを除いて、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル（アルキルＳ(Ｏ)2-）、アルキルスルフィニル（アルキルＳ(Ｏ)-）、アルキルチオ、アミノ、ＡｒＣ(Ｏ)-、ＡｒＯ-、Ａｒ-、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、スルファモイル、又はトリフルオロメチルで一般に置換されていてもよい。好ましい複数の置換基はヘテロ環の異なる原子に配置されるが、但し、アルキル、アルキルカルボニル、及びフルオロ置換基はヘテロ環の同じ炭素原子で置換されていてもよい。ヘテロ環は１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
ハロ原子はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであってよい。クロロ及びフルオロがアリール置換基として好ましい。
【００１５】
本発明の目的上、式（Ｉ）の化合物は生物学的又は薬剤的に許容される塩として形成される。有用な塩の形態としては、ハロゲン化物（特に臭化物及び塩化物）、トシル化物、メタンスルホン化物、ブロシレート（brosylates）、フマレート、マレアート、スクシネート、アセテート、メシチレンスルホネート等が挙げられる。その他の関連のある塩は、同様に毒性のない生物学的又は薬剤的に許容される陰イオンを用いて形成できる。本発明の化合物の代表的な非限定的例としては、
３-[２-(３-フェニル-５-イソキサゾリル)-２-オキソエチル]チアゾリウムブロミド、
３-[２-(３-フェニル-５-イソキサゾリル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(３-フェニル-５-イソキサゾリル)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-[２-[４-(２-エトキシ-２-オキソエチル)-２-チアゾリル]アミノ-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(３-フェニル-５-イソキサゾリル)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(６-ヒドロキシヘキシル)チアゾリウムブロミド、
３-[２-(２，６-ジメチル-４-モルホリニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(１-ピペリジニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(２-フラニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(２-フラニル)-２-オキソエチル)-４-(２-ヒドロキシペンチル)チアゾリウムブロミド、
３-[２-(２-オキソ-１，２，３，４-テトラヒドロ-６-キノリニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(１-ピロリジニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(３-メチル-２-チアナフテニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-フェニル-１-ピペラジニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(２-チエニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(２-チエニル)-２-オキソエチル)-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-(２-(４-チオモルホリニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(ヘキサヒドロ-１-アゼピニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-[２-メトキシフェニル]-１-ピペラジニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-(２-(オクタヒドロ-１-アゾシニル（azocinyl）)-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(２-ピリジニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(２-メチル-１-ピペリジニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(２，６-ジメチル-１-ピペリジニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(４-ベンジル-１-ピペリジニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(４-ベンジル-１-ピペラジニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(３-フェニル-１-イソキサゾリル)-２-オキソエチル]-４-オクチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(４-モルホリニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-[４-(２-エトキシ-２-オキソエチル)-２-チアゾリル]アミノ-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-(２-(４-モルホリニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジオクタデシルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(２，６-ジメチル-４-モルホリニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジペンチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(１-ピペリジニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジドデシルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(２-フラニル)-２-オキソエチル)-５-デシルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(２-オキソ-１，２，３，４-テトラヒドロ-６-キノリニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジオクチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(１-ピロリジニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジエチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(３-メチル-２-チアナフテニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジペンチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-フェニル-１-ピペラジニル)-２-オキソエチル]チアゾリウムブロミド、
３-(２-(２-チエニル)-２-オキソエチル)チアゾリウムブロミド、
３-(２-(２-チエニル)-２-オキソエチル)-４-メチル-５-(６-ヒドロキシヘキシル)チアゾリウムブロミド、
３-(２-(４-チオモルホリニル)-２-オキソエチル)チアゾリウムブロミド、
３-(２-(ヘキサヒドロ-１-アゼピニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジオクチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(オクタヒドロ-１-アゾシニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジデシルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(２-ピリジニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジオクチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(２-メチル-１-ピペリジニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジプロピルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(２，６-ジメチル-１-ピペリジニル)-２-オキソエチル]-４-メチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(４-ベンジル-１-ピペリジニル)-２-オキソエチル]-５-メチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(４-ベンジル-１-ピペラジニル)-２-オキソエチル]-４-オクチルチアゾリウムクロリド、
３-アミノチアゾリウムメシチレンスルホネート、
３-アミノ-４，５-ジメチルアミノチアゾリウムメシチレンスルホネート、
２，３-ジアミノチアゾリニウム（diaminothiazolinium）メシチレンスルホネート、
３-(２-メトキシ-２-オキソエチル)チアゾリウムブロミド、
３-(２-メトキシ-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-メトキシ-２-オキソエチル)-４-メチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-４-メチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-アミノ-４-メチルチアゾリウムメシチレンスルホネート、
３-(２-メトキシ-２-オキソエチル)-５-メチルチアゾリウムブロミド、
３-(３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-５-メチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-ブロモフェニル)-２-オキソエチル]チアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-ブロモフェニル)-２-オキソエチル]-４-メチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-ブロモフェニル)-２-オキソエチル]-５-メチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-ブロモフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-メトキシ-２-オキソエチル)-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-ブロモフェニル)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３，４-ジメチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムアイオダイド、
３-エチル-５-(２-ヒドロキシエチル)-４-メチルチアゾリウムブロミド、
３-ベンジル-５-(２-ヒドロキシエチル)-４-メチルチアゾリウムクロリド、
３-(２-メトキシ-２-オキソエチル)ベンゾチアゾリウムブロミド、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)ベンゾチアゾリウムブロミド、
３-[２-(４’-ブロモフェニル)-２-オキソエチル]ベンゾチアゾリウムブロミド、
３-(カルボキシメチル)ベンゾチアゾリウムブロミド、
２，３-(ジアミノ)ベンゾチアゾリウムメシチレンスルホネート、
３-(２-アミノ-２-オキソエチル)チアゾリウムブロミド、
３-(２-アミノ-２-オキソエチル)-４-メチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-アミノ-２-オキソエチル)-５-メチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-アミノ-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-アミノ-２-オキソエチル)ベンゾチアゾリウムブロミド、
３-(２-アミノ-２-オキソエチル)-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-アミノ-５-(２-ヒドロキシエチル)-４-メチルチアゾリウムメシチレンスルホネート、
３-(２-メチル-２-オキソエチル)チアゾリウムクロリド、
３-アミノ-４-メチル-５-(２-アセトキシエチル)チアゾリウムメシチレンスルホネート、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)チアゾリウムブロミド、
３-(２-メトキシ-２-オキソエチル)-４-メチル-５-(２-アセトキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-(２-アミノ-２-オキソエチル)-４-メチル-５-(２-アセトキシエチル)チアゾリウムブロミド、
２-アミノ-３-(２-メトキシ-２-オキソエチル)チアゾリウムブロミド、
２-アミノ-３-(２-メトキシ-２-オキソエチル)ベンゾチアゾリウムブロミド、
２-アミノ-３-(２-アミノ-２-オキソエチル)チアゾリウムブロミド、
２-アミノ-３-(２-アミノ-２-オキソエチル)ベンゾチアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-メトキシフェニル)-２-オキソエチル]チアゾリウムブロミド、
３-[２-(２，４-ジメトキシフェニル)-２-オキソエチル]チアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-フルオロフェニル)-２-オキソエチル]チアゾリウムブロミド、
３-[２-(２，４-ジフルオロフェニル)-２-オキソエチル]チアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-ジエチルアミノフェニル)-２-オキソエチル]チアゾリウムブロミド、
３-プロパギルチアゾリウムブロミド、
３-プロパギル-４-メチルチアゾリウムブロミド、
３-プロパギル-５-メチルチアゾリウムブロミド、
３-プロパギル-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-プロパギル-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-(２-[３-メトキシフェニル]-２-オキソエチル)チアゾリウムブロミド、
３-(２-[３-メトキシフェニル]-２-オキソエチル)-４メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-(２-[３-メトキシフェニル]-２-オキソエチル)-ベンゾチアゾリウムブロミド、
２，３-ジアミノ-４-クロロベンゾチアゾリウムメシチレンスルホネート、
２，３-ジアミノ-４-メチルチアゾリウムメシチレンスルホネート、
３-アミノ-４-メチル-５-ビニルチアゾリウムメシチレンスルホネート、
２，３-ジアミノ-６-クロロベンゾチアゾリウム、
２，６-ジアミノベンゾチアゾールジヒドロクロリド
２，６-ジアミノ-３-[２-(４-メトキシフェニル)-２-オキソエチル]ベンゾチアゾリウムブロミド、
２，６-ジアミノ-３-[２-(３-メトキシフェニル)-２-オキソエチル]ベンゾチアゾリウムブロミド、
２，６-ジアミノ-３-[２-(４-ジエチルアミノフェニル)-２-オキソエチル]ベンゾチアゾリウムブロミド、
２，６-ジアミノ-３-(２-(４-ブロモフェニル)-２-オキソエチル)ベンゾチアゾリウムブロミド、
２，６-ジアミノ-３-[２-(２-フェニル)-２-オキソエチル]ベンゾチアゾリウムブロミド、
２，６-ジアミノ-３-[２-(４-フルオロフェニル-２-オキソエチル)ベンゾチアゾリウムブロミド、
３-アセトアミド-４-メチル-５-チアゾリルエチルアセテートメシチレンスルホネート、
２，３-ジアミノ-５-メチルチアゾリウムメシチレンスルホネート、
３-[２-(２-ナフチル)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)-チアゾリウムブロミド、
３-[２-(３，５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-[２-(２，６-ジクロロフェネチルアミノ)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-[２-ジブチルアミノ-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-カルボエトキシアニリノ)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-(２-(２，６-ジイソプロピルアニリノ)-２-オキソエチル)-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-アミノ-４-メチル-５-[２-(２，６-ジクロロベンジルオキシ)エチル]チアゾリウムメシチレンスルホネート、
３-[２-(４-カルボメトキシ-３-ヒドロキシアニリノ)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
２，３-ジアミノ-４，５-ジメチルチアゾリウムメシチレンスルホネート、
２，３-ジアミノ-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムメシチレンスルホネート、
２，３-ジアミノ-５-(３，４-トリメチレンジオキシフェニル)-チアゾリウムメシチレンスルホネート、
３-[２-(１，４-ベンゾジオキサン-６-イル)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-[２-(３，４-トリメチレンジオキシフェニル)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-(２-[３，４-ベンゾジオキサン-６-イル]-２-オキソエチル)チアゾリウムブロミド、
３-[２-(３，４-トリメチレンジオキシフェニル)-２-オキソエチル]チアゾリウムブロミド、
３-[２-(３，５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]チアゾリウムブロミド、
３-[２-(３，５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-４-メチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(３，５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-５-メチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(３，５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(３，５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-ベンゾチアゾリウムブロミド、
１-メチル-３-[２-(３，５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]イミダゾリウムブロミド、
３-[２-(４-ｎ-ペンチルフェニル)-２-オキソエチル]チアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-ｎ-ペンチルフェニル)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-ジエチルアミノフェニル)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-４-メチル-５-ビニルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(３，５-tert-ブチル-４-ヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-ビニルチアゾリウムブロミド、
３-(２-tert-ブチル-２-オキソエチル)チアゾリウムブロミド、
３-(２-tert-ブチル-２-オキソエチル)-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-(３’-メトキシベンジル)-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムクロリド、
３-(２，６-ジクロロベンジル)-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムクロリド、
３-(２-ニトロベンジル)-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３[２-(４-クロロフェニル)-２-オキソエチル]チアゾリウムブロミド、
３[２-(４-クロロフェニル)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３[２-(４-メトキシフェニル)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-[２-(３-フェニル-５-イソキサゾリル)-２-オキソエチル]チアゾリウムブロミド、
３-[２-(３-フェニル-５-イソキサゾリル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(３-フェニル-５-イソキサゾリル)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-[２-[４-(２-エトキシ-２-オキソエチル)-２-チアゾリル]アミノ-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(３-フェニル-５-イソキサゾリル)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(６-ヒドロキシヘキシル)チアゾリウムブロミド、
３-[２-(２，６-ジメチル-４-モルホリニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(１-ピペリジニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(２-フラニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(２-フラニル)-２-オキソエチル)-４-(２-ヒドロキシペンチル)チアゾリウムブロミド、
３-[２-(２-オキソ-１，２，３，４-テトラヒドロ-６-キノリニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(１-ピロリジニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(３-メチル-２-チアナフテニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-フェニル-１-ピペラジニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(２-チエニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(２-チエニル)-２-オキソエチル)-４-メチル-５-ヒドロキシエチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(４-チオモルホリニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(ヘキサヒドロ-１-アゼピニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-[２-メトキシフェニル]-１-ピペラジニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-(２-(オクタヒドロ-１-アゾシニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(２-ピリジニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(２-メチル-１-ピペリジニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(２，６-ジメチル-１-ピペリジニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(４-ベンジル-１-ピペリジニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(４-ベンジル-１-ピペラジニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(３-フェニル-５-イソキサゾリル)-２-オキソエチル]-４-オクチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(４-モルホリニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-[４-(２-エトキシ-２-オキソエチル)-２-チアゾリル]アミノ-２-オキソエチル]-４，５-ジプロピルチアゾリウムクロリド、
３-(２-(４-モルホリニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジオクタデシルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(２，６-ジメチル-４-モルホリニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジペンチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(１-ピペリジニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジドデシルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(２-フラニル)-２-オキソエチル)-５-デシルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(２-オキソ-１，２，３，４-テトラヒドロ-６-キノリニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジオクチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(１-ピロリジニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジエチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(３-メチル-２-チアナフテニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジペンチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-フェニル-１-ピペラジニル)-２-オキソエチル]チアゾリウムブロミド、
３-(２-(２-チエニル)-２-オキソエチル)チアゾリウムブロミド、
３-(２-(２-チエニル)-２-オキソエチル)-４-メチル-５-(６-ヒドロキシヘキシル)チアゾリウムブロミド、
３-(２-(４-チオモルホリニル)-２-オキソエチル)チアゾリウムブロミド、
３-(２-(ヘキサヒドロ-１-アゼピニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジオクチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(オクタヒドロ-１-アゾシニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジデシルチアゾリウムブロミド、
３-(２-(２-ピリジニル)-２-オキソエチル)-４，５-ジオクチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(２-メチル-１-ピペリジニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジプロピルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(２，６-ジメチル-１-ピペリジニル)-２-オキソエチル]-４-メチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(４-ベンジル-１-ピペリジニル)-２-オキソエチル]-５-メチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(４-ベンジル-１-ピペラジニル)-２-オキソエチル]-４-オクチルチアゾリウムクロリド、
１-メチル-３-[２-(３-メトキシフェニル)-２-オキソエチル]イミダゾリウムブロミド、
１-メチル-３-[２-(４-メトキシフェニル)-２-オキソエチル]イミダゾリウムブロミド、
１-メチル-３-[２-(２，４-ジメトキシフェニル)-２-オキソエチル]イミダゾリウムブロミド、
１-メチル-３-[２-(４-ジエチルアミノフェニル)-２-オキソエチル]イミダゾリウムブロミド、
１-メチル-３-[２-アミノ-２-オキソエチル]イミダゾリウムブロミド、
１-メチル-２-アミノ-イミダゾリウムメシチレンスルホネート、
１-メチル-３-[２-フェニル-２-オキソエチル]イミダゾリウムブロミド、
３-アミノ-１-(エトキシカルボニルペンチル)イミダゾリウムメシチレンスルホネート、
１-(エトキシカルボニルペンチル)-３-[２-(３-メトキシフェニル)-２-オキソエチル]イミダゾリウムブロミド、
１-メチル-３-[２-(４-ブロモフェニル)-２-オキソエチル]イミダゾリウムブロミド、
１-メチル-３-[２-(４-フルオロフェニル)-２-オキソエチル]イミダゾリウムブロミド、
１-メチル-３-[２-(３，４-ジフルオロフェニル)-２-オキソエチル]イミダゾリウムブロミド、
１-(エトキシカルボニルペンチル)-３-[２-(４-メトキシフェニル)-２-オキソエチル]イミダゾリウムブロミド、
１-(４-アセチルフェニル)-３-アミノ-イミダゾリウムメシチレンスルホネート、
１-(エトキシカルボニルペンチル)-３-[２-(４-メトキシフェニル)-２-オキソエチル]イミダゾリウムブロミド、
１-(エトキシカルボニルペンチル)-３-[２-(４-メトキシフェニル)-２-オキソエチル]イミダゾリウムブロミド、
１-アミノ-３-ベンゾイル-イミダゾリウムメシチレンスルホネート、
１-メチル-３-(２-ナフト-２-イル-２-オキソエチル)イミダゾリウムブロミド、
１-メチル-３-[(４-ビフェン（biphen）-１-イル)-２-オキソエチル]イミダゾリウムブロミド、
１-メチル-３-[(３-トリフルオロメチルフェニル)-２-オキソエチル]]イミダゾリウムブロミド、
１-メチル-３-[４-(２，４-ジフルオロフェニル)-２-オキソエチル]イミダゾリウムクロリド、
３-[２-(チエン（thien）-２-イル)-２-オキソエチル]-１-メチル-５-イミダゾリウムブロミド、
１-メチル-３-[２-(２，４，６-トリメチルフェニル)-２-オキソエチル]イミダゾリウムブロミド、
１-メチル-３-[２-(２，４-ジクロロフェニル)-２-オキソエチル]イミダゾリウムクロリド、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-１-フェニルイミダゾリウムクロリド、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-１-エチルイミダゾリウムクロリド、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-１-ブチルイミダゾリウムクロリド、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-１-アリルイミダゾリウムクロリド、
３-(２-トリフルオロメチルフェニル-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-トリフルオロメチルフェニル-２-オキソエチル)-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-(２-トリフルオロメチルフェニル-２-オキソエチル)-１-メチルイミダゾリウムブロミド、
３-(２-トリフルオロメチルフェニル-２-オキソエチル)-１-メチルイミダゾリウムブロミド、
１-ブチル-３-アミノ-イミダゾリウム-メシチレンスルホネート、
３-[２-(チエン-２-イル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(ピロリジン-１-イル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-アミノ-１，２-ジメチルイミダゾリウムメシチレンスルホネート、
３-[２-(ピロリジン-１-イル)-２-オキソエチル]-１-エチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(ピロリジン-１-イル)-２-オキソエチル]-１-フェニルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(ピロリジン-１-イル)-２-オキソエチル]-１-メチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(チエン-２-イル)-２-オキソエチル]-１-エチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(チエン-２-イル)-２-オキソエチル]-１-フェニルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(チエン-２-イル-２-オキソエチル)-１，４，５-トリメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(ピロリジン-２-イル)-２-オキソエチル]-１，４，５-トリメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(４-クロロフェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(４-ブロモフェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(４-フルオロフェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(２，４-ジフルオロフェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(２，４-ジクロロフェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(３，４-ジフルオロフェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(２-メトキシフェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(３-メトキシフェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(４-メトキシフェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(２，４-ジメトキシフェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(２，５-ジメトキシフェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(２，４，６-トリメチルフェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(４-メチルフェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(４-ジエチルアミノフェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-アミノ-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(３，５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(３，４-トリメチレンジオキシフェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(４-ビフェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(３，５-ジクロロアニリノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(４-トリフルオロメチルフェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(２，６-ジクロロフェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(チオモルホリン-４-イル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(モルホリン-４-イル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(ピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-ヘキサメチレンイミノ-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-ヘプタメチレンイミノ-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-ナフチル-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(２-トリフルオロメチルフェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(２-トリフルオロメチルフェニル)-２-オキソエチル]-２，４，５-トリメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-メチル-２-オキソエチル)-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-２-アミノ-１-メチルベンズイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(チオモルホリン-４-イル)-２-オキソエチル]-１-メチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(４-フェニルピペラジン-１-イル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(４-ベンジルピペラジン-１-イル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-{６-(１，２，３，４-テトラヒドロ-１，１，４，４-テトラメチル-ナフタリル)}-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(１，４-ベンゾジオキサン-６-イル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(フェニル)-２-オキソエチル]-５-クロロ-３-メチル-１-エチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(フェニル)-２-オキソエチル]-４-メチル-２-エチルチアゾリウムクロリド、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-１-メチル-２-アミノイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(ピロリジン-２-イル)-２-オキソエチル]-２-アミノ-１-メチルイミダゾリウムクロリド、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-１，２-ジメチル-５-ニトロイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(４-アセチルアニリノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(４-カルボエトキシアニリノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(２，６-ジイソプロピルアニリノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-アニリノ-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[(４-ブロモアニリノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(４-[モルホリン-４-イル]フェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-ジブチルアミノ-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(２，６-ジクロロ-フェネチルアミノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウム、
３-[２-(３-ヒドロキシ-４-メトキシカルボニルアニリノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-シクロペンチルアミノ-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-ネオペンチルアミノ-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(ピリジン-２-イル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-１，４，５-トリメチルイミダゾリウムクロリド、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-１，２，４，５-テトラメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(６-[１，２，３，４-テトラヒドロキノリニル])-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(２，６-ジフルオロフェニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
１-ビニル-３-[２-フェニル-２-オキソエチル]イミダゾリウムクロリド、
１-(４-ヒドロキシフェニル)-３-(２-フェニル-オキソエチル)イミダゾリウムクロリド、
１-(４-アセチルフェニル)-３-(２-フェニル-２-オキソエチル)イミダゾリウムクロリド、
１-メチル-３-(２-フェニル-２-オキソエチル)ベンズイミダゾリウムクロリド、
１，５-ジシクロヘキシル-３-(２-フェニル-２-オキソエチル)イミダゾリウムクロリド、
１-(４-メトキシカルボニルフェニル)-３-(２-フェニル-２-オキソエチル)イミダゾリウムクロリド、
１-ベンジル-３-(２-フェニル-２-オキソエチル)イミダゾリウムクロリド、
１-(４-メトキシフェニル)-３-(２-フェニル-２-オキソエチル)イミダゾリウムクロリド、
３-[２-(tert-ブチルアミノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(２，４-ジフルオロアニリノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(２，４，６-トリメチルアニリノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-(２-シクロヘキシルアミノ-２-オキソエチル)-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(４-カルボキシ-３’-ヒドロキシアニリノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-([２-モルホリン-４-イル]エチルアミノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(３-[２-メチルピペリジン-１-イル]プロピルアミノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-(２-ベラトリルアミノ-２-オキソエチル)-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(チアゾリジン-３-イル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(１-アダマンタンアミノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(２-アダマンタンアミノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(２-インダニルアミノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(２’-[３”-クロロベンゾイル]-５-クロロアニリノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(４-エトキシカルボニルチアゾール-２-イル)アミノ-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-(３-シクロヘキシルアミノ-２-オキソエチル)-２，４，５-トリメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(２-クロロアニリノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムブロミド、
３-[２-(２-クロロアニリノ)-２-オキソエチル]-２，４，５-トリメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(３，４-ジメトキシフェネチルアミノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(２，４-ジクロロアニリノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(２，６-ジクロロアニリノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[(２-ピロリジン-１-イル)-２-オキソエチル]-１，２，４，５-テトラメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(４-[ピロリジン-１-イル]ピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(４-[ピペリジン-１-イル]ピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(２，６-ジフルオロアニリノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-(２-シクロブチルアミノ-２-オキソエチル)-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(３，５-ジフルオロアニリノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(２-フルオロアニリノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ-イソピノカンフェイルアミノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(１，３，３-トリメチル-６-アザビシクロ[３，２，１]オクタニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(６，７-ジメトキシ-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-２-イル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
３-[２-(１，２，３，４-テトラヒドロ-１-ナフチルアミノ)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド、
１-(４-メトキシフェニル)-３-アミノイミダゾリウムメシチレンスルホネート、
１-ベンジル-３-アミノイミダゾリウムメシチレンスルホネート
１-ビニル-３-アミノイミダゾリウムメシチレンスルホネート
１-メチル-３-アミノイミダゾリウムメシチレンスルホネート、
１-(４-メトキシカルボニルフェニル)-３-アミノイミダゾリウムメシチレンスルホネート、
３-(２-フェニル-２-ヒドロキシエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
Ｓ(-)３-(２-フェニル-２-ヒドロキシエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
Ｒ(-)３-(２-フェニル-２-ヒドロキシエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(２-ヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(３-ヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-ヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミドブロミド、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-４-メチル-５-(ヒドロキシメチル)-チアゾリウムクロリド、
３-[２-(２，４-ジヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(３，５-ジヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(２，５-ジヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(３，４-ジヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(２，３-ジヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウム、
チアミンヒドロクロリド、
(１-エチル-ヘキサノエート（hexanoate）)-３-[２-(４-クロロフェニル)-２-オキソエチル]イミダゾリウムブロミド、
３-[２-[６-[１，２，３，４-テトラヒドロ-１，１，４，４-テトラメチル-ナフタリル]]-２-オキソエチル]チアゾリウムブロミド、
３-[２-(３，５-ジクロロアニリノ)-２-オキソエチル]チアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-ビフェニル)-２-オキソエチル]チアゾリウムブロミド、
コカルボキシラーゼ（チアミンＨＣｌのジホスフェートエステル）
チアミンＨＣｌのモノホスフェートエステル
３-[２-(９Ｈ-フルオレン-２-イル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-{６-(１，２，３，４-テトラヒドロ-１，１，４，４-テトラメチル-ナフタリル)}-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-{５-(３-フェニルイソキサゾリル)}-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-ビフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(３，５-ジクロロアニリノ)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-{６-[１，２，３，４-テトラヒドロ-１，１，４，４-テトラメチル-ナフタリル]}-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-[２-(３-フェニルイソキサゾール-５-イル)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-ビフェニル)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２’-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-[２-(３，５-ジクロロアニリノ)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-{[２-(３-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(２-アミノ-５-カルボエトキシメチレン-チアゾリル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(モルホリン-４-イル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(２，６-ジメチルモルホリン-４-イル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(ピペリジン-１-イル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(フラ（fur）-２-イル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-[６-(２-オキソ-１，２，３，４-テトラヒドロキノリニル)]-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(ピロリジン-１-イル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(４カルボキシアニリノ)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(２-{３-メチルベンゾ[ｂ]チエニル})-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-フェニルピペラジン-１-イル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-フルオロフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-メトキシフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(４-トリフルオロメチル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(２，４-ジフルオロフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(２，４，６-トリメチルフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-tert-ブチル-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(２，４-ジクロロフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(４-ジエチルアミノフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-(２-メチル-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(２，６-ジクロロフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-４-フェニルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(２，４-ジクロロフェニル)-２-オキソエチル]-４-フェニルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(２，４，６-トリメチルフェニル)-２-オキソエチル]-４-フェニルチアゾリウムブロミド、
３-(２-メチル-２-オキソエチル)-４-メチル-５-(ヒドロキシエチル)チアゾリウムクロリド、
３-[２-(２，４-ジクロロフェニル)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウム、
３-[２-(２，４，６-トリメチルフェニル)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムクロリド、
３-(１-メチル-２-フェニル-２-オキソエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-(フェニルチオメチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(チエン-２-イル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(２-チエン-２-イル)-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-[２-フェニル-２-オキソエチル]-４，５-シクロヘキセニル-チアゾリウムブロミド、
３-[２-(２，４-ジクロロフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-シクロヘキセノ-チアゾリウムクロリド、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-４，５-シクロペンテノ-チアゾリウムブロミド、
３-[２-(２，４-ジクロロフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-シクロペンテノ-チアゾリウムクロリド、
３-[２-(２，４，６-トリメチルフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-シクロペンテノ-チアゾリウムブロミド、
３-[２-(２，４，６-トリメチルフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-シクロペンテノ-チアゾリウムブロミド、
３-(２-シアノメチル)-４，５-シクロヘキセノ-チアゾリウムブロミド、
３-(２-シアノメチル)-４，５-シクロペンテノ-チアゾリウムブロミド、
３-(２-シアノメチル)-４，５-ジメチル-チアゾリウムブロミド、
３-(２-メチル-２-オキソエチル)-４，５-シクロペンテノ-チアゾリウムクロリド、
３-(２-シアノメチル)-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)チアゾリウムブロミド、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-４-メチル-５-(ヒドロキシエチルスクシニル)チアゾリウムクロリド、
３-[２-(チエン-２-イル)-２-オキソエチル]-２，４，５-トリメチルチアゾリウムブロミド、
３-アミノ-４-メチル-５-(２-ヒドロキシエチル)-チアゾリウムブロミド、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-２，４，５-トリメチルチアゾリウムクロリド、
３-アミノ-２，４，５-トリメチルチアゾリウムメシチレンスルホネート、
３-[２-(４-{２-メトキシフェニル}ピペラジン-１-イル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-ヒドロキシ-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-２-アミノチアゾリウムクロリド、
３-[２-(チオモルホリン-４-イル)-２-オキソエチル]-５-ヒドロキシエチル-４-メチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(４-トリフルオロメチルフェニル)-２-オキソエチル]-２，４，５-トリメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-フェニル-２-オキソエチル]-２-イソブチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(チオモルホリン-４-イル)-２-オキソエチル]-２，４，５トリメチルチアゾリウムクロリド、
３-(２-アミノ-２-オキソエチル)-２-メチルベンゾチアゾリウムクロリド、
３-[２-(４-アセトアニリノ)-２-オキソエチル]-２，４，５-トリメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(４-カルボエトキシアニリノ)-２-オキソエチル]-２，４，５-トリメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(２，６-ジイソプロピルアニリノ)-２-オキソエチル]-２，４，５-トリメチルチアゾリウムブロミド、
３-[(４-ブロモアニリノ)-２-オキソエチル]-２，４，５-トリメチルチアゾリウムクロリド、
３-[２-(２-ナフチル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-([３-フェニルイソキサゾール-５-イル])-２-オキソエチル]チアゾリウムブロミド、
３-メチル-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド、
３-エチル-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-(４’-アセトキシフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-[２-フェニル-２-オキソエチル]-４-メチル-５-(エトキシカルボニル)チアゾリウムクロリド、
３-[２-(４-ジエチルアミノフェニル)-２-オキソエチル]チアゾリウムクロリド、
１-メチル-３-(２-シアノメチル)イミダゾリウムブロミド、
３-(２-シアノメチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド、
３-(２-シアノメチル)-４，５-シクロペンテノチアゾリウムブロミド、
３-(２-シアノメチル)-４，５-シクロヘキセノチアゾリウムブロミド、
１-メチル-３-(２-シアノメチル)イミダゾリウムブロミド、
１-ビニル-３-(２-シアノメチル)イミダゾリウムクロリド、
１-アリル-３-(２-シアノメチル)イミダゾリウムクロリド、
１-(４-アセチルフェニル)-３-(２-シアノメチル)イミダゾリウムクロリド、
１-フェニル-３-(２-シアノメチル)イミダゾリウムクロリド、
１-(４-メトキシフェニル)-３-(２-シアノメチル)イミダゾリウムクロリド、
１-(４-メトキシカルボニルフェニル)-３-(２-シアノメチル-イミダゾリウムクロリド、
３-(２-シアノメチル)-１-メチルベンズイミダゾリウムクロリド、
１，５-ジシクロヘキシル-３-(２-シアノメチル)イミダゾリウムブロミド、
同様にその他の生物学的又は薬剤的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
【００１６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、及びＺが上記で定義される一般式Ｉの化合物は、米国特許第５，６５６，２６１号、第５，８５３，７０３号、及び第６，００７，８６５号の方法によって、又は以下に記載するようにして調製することができる。さらに、ある特定の化合物は技術的によく知られた化学合成によって適宜調製される。さらに、ある特定の化合物はよく知られており、化学薬品供給会社（chemical supply houses）から容易に入手でき、又はそれのために特に発表された合成方法によって調製することができる。以下のスキームで示される化学試薬は、技術的によく知られた手段の非限定的実施例を与えて、示される反応工程を実施する。
ＹがＣＨ(Ｒ5)-Ｃ(Ｏ)-Ｒ7である本発明の化合物はスキーム１に示した合成経路に従って調製することができる（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7、Ｍ、Ｑ、及びＺは上述の通りであり、Ｘはハライドである）。適したα遊離基によるアセチル誘導体、例えばα-ハロアセチル誘導体を使用して、適した置換チアゾール、オキサゾール、又はイミダゾールをアルキル化することができる。アルキル化反応は、適した溶媒、例えばアセトニトリル又はエタノール中で、又は溶媒なしで高温で行ってもよい。
【００１７】
【化４】
2004520329.tif 000005
【００１８】
Ｒ6が式-ＣＨ(ＯＨ)Ｒｓ基である本発明の化合物は、スキーム２及び３（以下に示す）に示されるようにして調製してもよい。以下の非限定的な例示合成スキームにおいて、いくつかの生成化合物を特定の光学異性体として示し、その他の化合物をラセミ化合物として示す。当業者は、技術的によく知られている適切な反応条件及び試薬が立体選択的反応度を個別に調整するために使用することができることを理解している。従って、単離された立体異性体は本発明の化合物の範囲内である。例えば、化合物２は、化合物１からのラセミ混合物として、又は使用した反応試薬に従ってＳ（化合物２ａ）又はＲ立体異性体として得ることができる。異なる立体選択性を達成するために相当する試薬を交換することは、スキームで明示的に示していないときでさえ、出願時に技術的によく知られている。さらに、合成方法及び立体選択的精製、例えば立体選択性媒体によるクロマトグラフィーを使用して９０％、９５％、９８％、９９％、又はそれよりもよい異性体純度を達成し、望ましくない異性体を実質的に含まない組成物が調製される。
ＹがＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｒｓである式Ｉの化合物を生成する合成スキームをスキーム２に示す。ヒドロキシルを使用した求核試薬に組み入れて、以下のようにチアゾール化合物を誘導する。
【００１９】
【化５】
2004520329.tif 000006
（式中、Ｌｖはクロロのような遊離基である）
【００２０】
関連する合成において、化合物１は立体選択的還元剤、例えば(-)ＤＩＰ-クロリド[(-)-Ｂ-クロロジイソピノカンフェイルボラン]又は(+)ＤＩＰ-クロリド[(+)-Ｂ-クロロジイソピノカンフェイルボラン]で還元される。例えば、以下の通りである。
【００２１】
【化６】
2004520329.tif 000007
【００２２】
(+)ＤＩＰ-クロリドの置換は、主として化合物３ａの鏡像を生じる。
スキーム４は、Ｙが式-ＣＨ2Ｒ6基（Ｒ6は置換又は未置換のベンゾイル部分である）である式Ｉの化合物を調製する方法を例示する。この特定の調製において、ヒドロキシ基を有するフェニル部分の置換されたアセトフェノンは、アルファメチル基に遊離基を加えるために誘導され、得られた中間体は、以下に例示されるようにチアゾールをアルキル化するために使用される。
【００２３】
【化７】
2004520329.tif 000008
【００２４】
別の合成において、Ｒ2が-ＣＨ2ＯＨである式Ｉの化合物の調製が例示される。ホルムアミドは、最初に五硫化リンとの反応によってチオホルムアミドに変換される。チオホルムアミドは、以下のように乾燥ジオキサン中でエチル２-クロロアセトアセテートと反応する。
【００２５】
【化８】
2004520329.tif 000009
【００２６】
化合物８は、本発明の化合物を生成するための適したアルキル化剤と反応させることができる。
式Ｉにおいて、Ｒ1が-ＣＨ2ＯＨであり、Ｒ2が-ＣＨ3である場合、スキーム６に示した経路を使用することができる。４-ヒドロキシメチル基を含むチアゾール類似体の調製は、例えば以下に示される。
【００２７】
【化９】
2004520329.tif 000010
【００２８】
次いで、化合物１０は適したアルキル化剤でアルキル化されて本発明の化合物を生成できる。
ここで、留意すべきは、種々の反応スキームで示した反応条件は例示であり、溶媒や温度といった条件は通常の技術の範囲内で変更される場合があることである。
Ｙが-ＣＨ(Ｒ5)ＣＮである式Ｉの化合物の調製に有用な合成経路をスキーム７に示す。
【００２９】
【化１０】
2004520329.tif 000011
（式中、Ｍ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｙ及びＺは上記明細書に記載される通りであり、Ｘはハライド、メシチレンスルホネート又はその他の生物学的に許容される陰イオンである）
【００３０】
スキーム７において、式１１の適切に置換されたイミダゾール、オキサゾール、又はチアゾールを式１２の（例えば）ハロ置換アセトニトリルと接触させて、式１３の化合物を生成する。反応は任意の溶媒を追加することなしに行うことができ、又は無水溶媒が溶剤として利用することができる。溶媒を使用する場合、アセトニトリルはこの反応の典型的な溶媒である。反応時間は特定の反応剤及び条件に従って変化するが、通常、数分から４８時間の範囲、２５〜１３０℃の温度である。
Ｙがカルボオキサミド（carboxamido）部分を含む式１７（下記）の化合物は、スキーム８に示される方法に従って合成することができる。適切に置換されたアミンは、カルボニル基に付加遊離基アルファを含む活性アセチル類似体（例えば、酸塩化物又は酸無水物）と縮合することができ、カルボオキサミド１５を生じる。次いで、化合物１５はヘテロ環１６をアルキル化するために使用することができ、本発明の化合物１７を生じる。
【００３１】
【化１１】
2004520329.tif 000012
【００３２】
また、その他のアルキル化条件も使用できる。例えば、チアゾール及びイミダゾールは、アルキル源として対応するアルコールを使用して、適切な固体触媒により気相アルキル化することによって、１位又は２位でアルキル化できる。OnoらのCatalysis by Microporous Materials, Studies in Surface Science and Catalysis, Vol. 94, Beyerら, Eds., 1995, polypeptide.694-704を参照のこと。適切な触媒としては、シリカに坦持したゼオライトＨ-Ｙ、ゼオライトＨ-ＺＳＭ-５及びＨ3ＰＷ12Ｏ40が挙げられる。反応条件としては、典型的には２６０及び３００℃のような高温が挙げられる。
さらに、Ｎ-アリール置換チアゾリウム、オキサゾリウム及びイミダゾリウムも調製できる。例えば、４-フルオロ安息香酸メチルエステルのようなフルオロフェニル化合物はイミダゾールの窒素Ｎ1を置換するために使用でき、メチル-４-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)ベンゾアートを生成する。MorganらのJ. Med. Chem. 33: 1091-1097, 1990を参照のこと。次いで、これらのアリール置換イミダゾリウムは、アルキル化剤、例えばα-ハロアセトフェノン類似体と反応させて、本発明の化合物を調製することができる。また、イミダゾール又はアミン置換チアゾールのアミン官能基は、脱水又は技術的に知られたその他の方法によってアシル化することができる。
３-アミノチアゾリウム、３-アミノオキサゾリウム、及び１-アルキル-３-アミノイミダゾリウムは、塩化メチレン中でＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミンと反応させて調製できる。生成メシチレンスルホネート塩は、強い塩基性陰イオン交換樹脂でイオン交換することによってその塩化物に変換できる。
スキーム１及び７に示したもののようなアルキル化反応に適した中間体である置換オキサゾール中間体は、技術的に知られた方法によって調製できる。例えば、２-未置換オキサゾールは、α-ヒドロキシ又はα-ハロケトン中間体のいずれかとホルムアミドの縮合によって形成できる（H. Bredereck, R. Gommpper, H. G. v. Shuh及びG. TheiligのNewer Methods of Preparative Organic Chemistry, Vol. III, ed. W. Foerst, Academic press, New York, 1964, p. 241）。中間体は酸条件下で環化してオキサゾール環を形成できる（スキーム９）。さらに、２，４-二置換オキサゾールは、同じ方法を用いて高温でα-ハロケトン及びアミドから調製できる。
【００３３】
【化１２】
2004520329.tif 000013
【００３４】
オキサゾールはイソニトリルの環化反応によって調製することができる（van Leusen, A. M. Lect. Heterocycl. Chem. 1980, 5, S111; Walborsky, H. M.; Periasamy, M. P.のThe Chemistry of Functional Groups, suppl. C, Patai, S., Rappoport, Z., Eds, Wiley-Interscience, 1983, p. 835; Hoppe, D. Angew. Chem. Int. Edn. Engl., 1974, 13, 789: Schollkopf, U. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1977, 16, 339）。例えば、下記スキーム１０に示すように、トシルメチルイソシアニドは塩基で脱プロトン化し、適切な求電子試薬（例えばアルデヒド）と反応させることができる。中間体は環化及び芳香族化して所望のオキサゾール中間体を得ることができる。次いで、中間体は上述の方法によってアルキル化され、本発明の化合物を得ることができる。オキサゾール中間体を調製するその他の方法としては、アシル化ニトリルイリドの１，５-双極性環化が挙げられる（Taylor E. C.; Turchi, I. J. Chem. Rev., 1979, 79, 181: Huisgen, R. Angew. Chem. Int. Edn. Engl. 1980, 19, 947）。
【００３５】
【化１３】
2004520329.tif 000014
【００３６】
２位で置換されたベンゾオキサゾール中間体は、２-アミノフェノールから、例えば酸塩化物によるアシル化及び環化によって調製することができる（スキーム１１）。次いで、中間体は上述の方法によってＮ-アルキル化して、本発明の化合物を得ることができる。
【００３７】
【化１４】
2004520329.tif 000015
【００３８】
緑内障又は低下した遠近調節を治療するために、有効量の医薬化合物の投与によるそれらに関連した症状は、臨床医によって認識されるであろう。その量としては、１つ以上の治療しようとする疾患の症状又は回避又は治療しようとする状態を低減、改善又は除去するのに有効な量、又は疾患又は状態の病態の臨床的に認識できる変化を別に生成するのに有効な量が挙げられる。
緑内障の治療において、本発明の薬剤は、１つ以上のα2-選択性アドレナリン作用薬、炭酸脱水酵素阻害薬又はプロスタグランジン類似体と同時に、又は組み合わせた製剤で投与することができる。α2-選択性アドレナリン作用薬の例としては、クロニジン、アプラクロニジン、グアンファシン、グアナベンズ及びメチルドパが挙げられ、それらは技術的に知られている有効量で投与される。炭酸脱水酵素阻害薬の例としては、アセタゾルアミド、ジクロロフェンアミド及びメタゾラミドが挙げられ、それらは技術的に知られている有効量で投与される。プロスタグランジン類似体の例としては、ＰＧＥ2及びＰＧＦ2α類似体が挙げられ、それらは技術的に知られた有効量（眼への局所適用によって投与される有効量を含む）で投与される。従って、本発明は、さらに有効量のα2-選択性アドレナリン作用薬、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン類似体、又はそれらの組み合わせと組み合わせて本発明の薬剤を含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、治療上有効な量の本発明の化合物を与えるように調製されてもよく、この目的で利用される公知の物質から選択される薬剤的に許容されるキャリアを含んでいてもよい。例えば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, 1999を参照のこと。そのような組成物は、例えば舌下、直腸、経鼻、膣、局所（パッチ又はその他の経皮送達手段の使用を含む）、エアロゾルの使用による肺経路、又は例えば筋肉内、皮下、腹腔内、動脈内又はくも膜下腔内を含む非経口の投与方法に応じて、種々の形態で調製されてもよい。
【００３９】
対象化合物に加えて、本発明の組成物は薬剤的に許容されるキャリアを含むことができる。本明細書で使用される用語“薬剤的に許容されるキャリア”は、１つ以上の混和性固体又は液体賦形剤希釈剤又は哺乳類又はヒトを含む動物への投与に適した被包性物質を意味する。本明細書で使用される用語“混和性”は、組成物の成分が対象化合物と、及び互いに混合できることを意味し、通常の使用下で組成物の薬剤効果を実質的に低下させる相互作用が存在しない。好ましくは、液体投与製剤が使用される場合、本発明の化合物は組成物の成分に可溶性である。もちろん、薬剤的に許容されるキャリアは、それらを治療される動物への投与に適したものとするために、十分に高い純度及び十分に低い毒性であるべきである。
薬剤的に許容されるキャリア又はそれらの成分として提供される物質のいくつかの例としては、糖質、例えばラクトース、グルコース及びスクロース、澱粉、例えばコーンスターチ及びポテトスターチ、セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びメチルセルロース、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤、例えばステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物油、例えば落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びカカオ脂、ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール、アルギン酸、乳化剤、例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）ブランド乳化剤、湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、着色剤、香料添加剤、錠剤成形剤（tableting agents）、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱物質を含まない水、等張性塩類溶液、及びリン酸緩衝溶液が挙げられる。対象化合物と共に使用される薬剤的に許容されるキャリアの選択は、化合物が投与される方法によって基本的に決定される。対象化合物が注入される場合、好ましい薬剤的に許容されるキャリアは、血液適合懸濁化剤を有する無菌生理食塩水であり、そのｐＨは約７．４に調整される。
【００４０】
対象化合物を投与する好ましい態様が経口的である場合、好ましい単位投与形態は、従って錠剤、カプセル、トローチ剤、チュアブル錠等である。そのような単位投与形態は、安全かつ有効な量の対象化合物を含み、該化合物は、好ましくは約０．７又は３．５ｍｇ〜約２８０ｍｇ／７０ｋｇであり、より好ましくは約０．５又は１０ｍｇ〜約２１０ｍｇ／７０ｋｇである。経口投与用単位投与形態の製剤に適した薬剤的に許容されるキャリアは技術的によく知られている。錠剤は、典型的には、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロースのような不活性希釈剤、例えば澱粉、ゼラチン及びスクロースのような結合剤、例えば澱粉、アルギン酸及びクロスカルメロース（croscarmelose）のような崩壊剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクのような潤滑剤として従来の薬剤的に混和性であるアジュバントを含む。二酸化ケイ素のような粉末流動促進剤（glidants）は、粉体混合物の流動特性を改善するために使用することができる。ＦＤ＆Ｃ色素のような着色剤は外観のために加えることができる。甘味料及び香料添加剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及びフルーツフレーバは、チュアブル錠に有用なアジュバントである。カプセルは、典型的には１つ以上の上述の固体希釈剤を含む。キャリア成分の選択は、風味、コスト、及び保存安定性（shelf stability）のような二次的事項に依存し、本発明の目的上重要ではなく、当業者によって容易になされる。
また、経口組成物としては、溶液、エマルジョン、懸濁液等が挙げられる。そのような組成物の調製に適した薬剤的に許容されるキャリアは当該技術においてよく知られている。そのような液体経口組成物は、好ましくは約０．０１２％〜約０．９３３％、より好ましくは約０．０３３％〜約０．７％の対象化合物を含む。シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン及び懸濁液用キャリアの典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。懸濁液について、典型的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース（例えば、アビセル（登録商標）、ＲＣ−５９１）、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリエチレンオキシドソルビタン（例えば、ポリソルベート８０）が挙げられる。典型的な防腐剤としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。また、経口液体組成物は、例えば上述の甘味料、香料添加剤及び着色剤のような成分を１つ以上含んでもよい。
【００４１】
対象化合物の全身送達を達成するのに有用なその他の組成物としては、舌下及び口内剤形が挙げられる。そのような組成物は、典型的には１種以上の可溶性賦形剤物質、例えばスクロース、ソルビトール及びマンニトール、及び結合剤、例えばアカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。また、上記で開示した粉末流動促進剤、潤滑剤、甘味料、着色剤、酸化防止剤及び香料添加剤を含んでもよい。
また、組成物、例えば点眼剤、ゲル及び眼疾患用クリームを使用して、活性が求められる部位に化合物を送達することができる。
本発明の組成物としては、溶液又はエマルジョン、好ましくは局所的鼻腔内投与を目的とした安全かつ有効量の対象化合物を含む水溶液又はエマルジョンが挙げられる。そのような組成物は、好ましくは約０．０１％ｗ／ｖ〜約１０．０％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．１％〜約２．０％の対象化合物を含む。同様の組成物は鼻腔内経路によって対象化合物の全身送達のために好ましい。鼻腔内投与によって化合物を全身送達することを目的とする組成物は、好ましくは経口又は非経口投与によって安全かつ有効であると決定される同様の量の対象化合物を含む。また、鼻腔内投与で使用されるそのような組成物は、典型的には安全かつ有効な量の防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウム及びチメロサール等、キレート剤、例えばエデト酸ナトリウム等、緩衝剤、例えばホスフェート、シトレート及びアセテート、張性剤（tonicity agents）、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール等、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、アセチルシスチン、メタ重亜硫酸ナトリウム（sodium metabisulfote）等、芳香剤（aromatic agents）、粘度調整剤（viscosity adjustors）、例えばセルロース及びその誘導体等のポリマー、及び必要に応じてこれらの水性組成物のｐＨを調整するためのポリビニルアルコール及び酸及び塩基を含む。また、組成物は局部麻酔薬又はその他の活性剤（actives）を含んでもよい。これらの化合物はスプレー、ミスト、ドロップ等として使用することができる。
【００４２】
その他の好ましい本発明の組成物としては、噴霧及び吸入投与を目的とした安全かつ有効な量の対象化合物を含む水溶液、懸濁液、及び乾燥粉末が挙げられる。そのような組成物は、典型的には付属の噴霧装置を有する容器に収容される。また、そのような組成物は、典型的には噴霧剤、例えばクロロフルオロカーボン１２／１１及び１２／１１４、及びより環境に優しいフルオロカーボン、又はその他の無毒性の揮発性物質、溶媒、例えば水、グリセロール及びエタノール、その他に活性剤（active agent）を溶媒和し、又は懸濁するために必要な共溶媒、安定化剤、例えばアスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、防腐剤、例えば塩化セチルピリジニウム及び塩化ベンザルコニウム、張性調整剤（tonicity adjustors）、例えば塩化ナトリウム、緩衝剤、及び香料添加剤、例えばサッカリンナトリウムを含む。そのような組成物は呼吸器疾患、例えば喘息等を治療するのに有用である。
その他の好ましい本発明の組成物としては、局所的眼内投与を目的とする対象化合物を安全かつ有効な量で含む水溶液が挙げられる。そのような組成物は、好ましくは約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．８％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．０５％〜約０．３％の対象化合物を含む。また、そのような組成物は、典型的には１つ以上の防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウム又はチメロサール、賦形剤、例えばポロキサマー、変性セルロース、ポビドン及び純水、張性調整剤、例えば塩化ナトリウム、マンニトール及びグリセリン、緩衝剤、例えばアセテート、シトレート、ホスフェート及びボレート、酸化防止剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン及びアセチルシステイン、必要に応じてこれらの製剤のｐＨを調整するために使用できる酸及び塩基を含む。
経口投与に有用なその他の好ましい本発明の組成物としては、安全かつ有効な量の対象化合物を含む固体、例えば錠剤及びカプセル、及び液体、例えば溶液、懸濁液及びエマルジョン（好ましくはソフトゼラチンカプセル中）が挙げられる。そのような組成物は、従来の方法、典型的にはｐＨ又は時間に依存した被覆剤によって被覆することができ、対象化合物は消化管でいろいろな時に放出され、所望の活性を示す。そのような剤形としては、これに限定されないが、典型的には１つ以上の酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、エチルセルロース、Eudragit（登録商標）被覆剤、ワックス及びセラックが挙げられる。
本発明の化合物は、例えば点眼剤として適した製剤を用いるなどして、眼球、経口、非経口により投与される。眼球投与について、軟膏剤又はドロップ液（droppable liquids）を公知の眼球送達システム、例えばアプリケーター又は点眼剤によって送達してもよい。そのような組成物は、擬似粘液（mucomimetics）、例えばヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコール、防腐剤、例えばソルビン酸、ＥＤＴＡ又はベンジルクロミウムクロリド、及び通常の量の希釈剤及び／又はキャリアを含むことができる。医薬複合剤の情報につてのRemington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980, 同様にそれ以降の版を参照のこと。
多数の追加の投与賦形剤は、徐放性製剤、リポソーム製剤及びポリマーマトリックスに限定されないことを含めて、当業者にとって明らかである。
【００４３】
別の好ましい実施態様において、薬剤的に有効な量は、１日あたり約０．１又は０．５〜４ｍｇ／ｋｇ体重である。より好ましくは、薬剤的に有効な量は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重である。好ましい実施態様において、その量は１日量を１回で投与され、各投与量は約１ｍｇ／ｋｇ体重である。
本発明の化合物は、標準的な方法を用いて哺乳動物の眼圧の改善（減少）をモニターしながら使用することができる。
本発明の方法は、眼科機能を評価する動物モデルにおける重要な利用を示す。例えば、流体房水流出率における重要な改善は、本発明の方法を用いて治療される赤毛猿の研究で見られた。図１は、４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)-チアゾリウムクロリドを１ｍＭの最終濃度で１つの眼の前眼房に、及びバラニー液を隣接する眼に１回の皮質間注入で受けた４匹の１６〜１８歳の赤毛猿における実験の結果を示す。ベースライン及びピロカルピン刺激条件下で、４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)-チアゾリウムクロリドの投与後３、８、１２及び２４週でニードル（needle）房水流出率測定を行った。結果は、２ヶ月で、コントロール眼に対して治療した４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)-チアゾリウムクロリドのベースライン房水流出率において統計上重要な増加を示し、８〜２４週で、ピロカルピン刺激（i.v.）能力の持続した改善を示した。この実験で得られた測定データを表１に示す。
【００４４】
【表１】
2004520329.tif 000016
【００４５】
【表２】
2004520329.tif 000017
【００４６】
【表３】
2004520329.tif 000018
【００４７】
【表４】
2004520329.tif 000019
【００４８】
１回の４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)-チアゾリウムクロリド治療後のピロカルピンによる房水流出率の増加は、図２に示されるようにコリン作用薬の投与経路によって影響される。ベースライのコントロール値（ＯＳ-１）、ピロカルピン（０．２％、１ｍＬ／ｋｇ）によるi.v.刺激（ＯＳ-２）、及びピロカルピン（１００μｇ／１０μＬ）による前房内（intracameral）刺激を示す。また、対応する実験値を示す（ＯＤ-１、ＯＤ-２、ＯＤ-３）。コリン作用薬、ピロカルピンの静脈内（i.v.）投与はベースラインを超えた増加を生じ、前房内経路（i.c.）による眼球流体への直接の投与はこのコリン作用応答を増幅する。これらの結果は、眼球流体フィルタリングメカニズムのコントロールにおいて筋肉神経支配の役割を強調し、小柱網のいくつかの物理的移動が眼球流体の通過を可能にするために必要であることを示しているようである。４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)-チアゾリウムクロリド治療後の流体のこの通過の増加は、小柱網のタンパク質の間に予め形成されるＡＧＥ架橋が流量に対する抵抗を生じる役割を有することを示す。
明らかなように、コリン作用刺激流出量は、非刺激流出のものに比べて非常に増加し、４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)-チアゾリウムクロリドでの治療後、小柱網の神経インプットに対するより大きな感応性が達成されたことを示す。上記実験に記載される結果は眼科機能における改善を示す。
増加する流体房水流出率に加えて、本発明の方法は、動物研究において、ピロカルピン刺激遠近調節の改善（すなわち、レンズの形状による屈折率変化をもたらす方法）を提供する。房水抽出率の調節のように、コリン作用インプットは、レンズの形状を制御するために毛様筋の運動を刺激し、低照度の条件で遠近調節を可能にする。遠近調節は大部分の個人において機能が損なわれ、４０歳頃から個人対して顕著になり始める。面白いことには、遠近調節応答の変化は、人生のはるかに早い頃、１８歳頃に生じ、視力が著しく損なわれるまで進行する。
【００４９】
霊長類（赤毛猿）における遠近調節の生理学的研究は、４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)-チアゾリウムクロリドの眼内注入（１ｍＭの最終濃度）後に行われる。動物は４日間治療された（１日２回（週末は１日１回）、１０μＬの４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)-チアゾリウムクロリドの眼内注入の２時間後２μｇのＰＧＦ２αで、眼に１ｍＭの最終濃度で）。ニードルは注入後３０分間眼に保持された。コントロール眼は注入しなかった。４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)-チアゾリウムクロリドの最後の注入の２４時間後、１日１回からなる治療工程で合計４日間投与し、i.m.ピロカルピン投与に対する遠近調節応答をフェニレフリン屈折（Mydfrin（登録商標）、瞳孔を散大させる）後行った。図４の結果は、２匹の動物につてのコントロール（ＯＳ）及び実験（ＯＤ）であり、研究した動物においてピロカルピン刺激遠近調節の改善を示した。
本発明の化合物は、点眼剤の局所的投与後、眼の前眼房に近づくことができる。例えば、４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)-チアゾリウムクロリドを無処置のウサギの角膜を通して皮質間浸透について標準拡散チャンバー装置でインビトロで試験した（図３）。各膜をチャンバーにインビトロで３７℃で固定して、上皮側をバラニー液の４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)-チアゾリウムクロリドにさらした。４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)-チアゾリウムクロリドを１ｍＭの最終濃度で上皮チャンバーに加えた１時間後、１ｍｌの試料を内皮側から取った。チャンバーの容積をリン酸緩衝生理食塩水で置換した。上記で示したクロマトグラムは、０．５％で計算した浸透について、１時間後の時点からである。Ｍｅｄｉｃｈｅｍ  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ２、１０％アセトニトリルを含む０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ７．４）の４．６×２５０ｍｍの大きさの５ミクロンカラムを備えるＨＰＬＣ勾配システムの２ｍｌのサンプルループに１ｍｌの試料を注入した。勾配は３０分で１０％〜４０％アセトニトリルであった。上部パネルは浸透研究を示し、下部パネルのコントロール溶出と比較できる。０．５％〜１．０％の浸透値が１及び５時間の拡散で観測された。
本発明の化合物の角膜浸透の成功は、さらにカニクイザルにおけるインビボでも示された。浸透研究は、前述の方法と同様の実験手順を用いて老眼のサルの眼で行った。この研究において、１０ｍＭの４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)-チアゾリウムクロリドの溶液をバラニー液中に５時間保持したアイカップで４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)-チアゾリウムクロリドの浸透を評価した。４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)-チアゾリウムクロリドの試料を前眼房から回収し、残りの化合物の量をＨＰＬＣで分析した。結果は、本発明の化合物の局所的投与に５時間さらした後、約２〜４％の４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)-チアゾリウムクロリドが眼の前眼房において回収可能であった。
ＡＧＥ又はＡＧＥ媒介架橋の形成を壊し、無効にし、又は阻害する本発明の化合物の活性は、米国特許第５，８５３，７０３号に記載されるいずれかの方法によって評価できる。
以下の実施例は、さらに本発明を説明するが、もちろん決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００５０】
実施例１．３-(２-フェニル-２-ヒドロキシエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド：２-クロロ-１-フェニルエタノール：
２-クロロアセトフェノン（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃塩酸加えてｐＨ７．０に中和し、蒸発乾固した。残留物をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、濾過し、エタノールで洗浄した。エタノールを蒸発乾固した。残留物を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレン溶液を濾過し、蒸発させて所望の生成物を油として得た（収量４．８４ｇ（５．６％））。
３-(２-フェニル-２-ヒドロキシエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド：
２-クロロ-１-フェニルエタノール（２．３４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及び４，５-ジメチルチアゾール（１．６９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のニート（neat）混合物を１３５℃で２８時間撹拌しながら加熱した。それを室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を反応混合物に撹拌しながら加え、次いでエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。水層を活性炭で処理し、蒸発乾固した。それをアセトニトリル及びエーテルの混合物から結晶化してラセミ生成物をプリズムとして得た（０．３９ｇ（９．７％）、ｍｐ．２０１〜２０３℃）。
【００５１】
実施例２．Ｓ３-(２-フェニル-２-ヒドロキシエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド：
Ｓ(-)２-クロロ-１-フェニルエタノール：
２-クロロアセトフェノン（３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を(-)ＤＩＰ-クロリド（６．７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）で、ドライアイス浴温度で処理し、一晩放置した。温度を室温に上げ、ＴＨＦを減圧して除去した。残留物をエーテル（１００ｍＬ）に溶解した。ジエタノールアミン（４．５８ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。分離した固体を濾過し、濾過したケーキをヘキサン（４０ｍＬ）及びエーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を蒸発乾固して６．３６ｇの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１％エーテル及び石油エーテルを用いて精製し、１．７１ｇ（５６％）の所望の生成物を油として得た。
Ｓ３-(２-フェニル-２-ヒドロキシエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド
Ｓ(-)２-クロロ-１-フェニルエタノール（２．７８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及び４，５-ジメチルチアゾール（２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のニート混合物を１３５℃で２５時間撹拌しながら加熱した。それを室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を反応混合物に撹拌しながら加えた。溶液をエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物を再度水（３０ｍＬ）で抽出した。混合した水層を蒸発乾固し、残留物をアセトニトリル及びメチルtert-ブチルエーテルの混合物で結晶化した。収量：０．６３ｇ（７．７％）、ｍｐ．１８９〜１９０℃、[α]D25  −５１．７６５（水、ｃ＝１．７７３２）。
【００５２】
実施例３．Ｒ(+)３-(２-フェニル-２-ヒドロキシエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド：
Ｒ(+)２-クロロ-１-フェニルエタノール
２-クロロアセトフェノン（６．２５ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を(+)ＤＩＰ-クロリド（１８ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）で、ドライアイス浴温度で処理し、一晩放置した。温度を室温に上げ、ＴＨＦを減圧して除去した。残留物をエーテル（２１０ｍＬ）に溶解した。ジエタノールアミン（９ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。分離した固体を濾過し、濾過したケーキをエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を蒸発乾固して１５．５３ｇの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１％エーテル及び石油エーテルを用いて精製し、４．３２ｇ（６８％）の所望の生成物を油として得た。
Ｒ(+)３-(２-フェニル-２-ヒドロキシエチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド
Ｒ(+)２-クロロ-１-フェニルエタノール（４．３２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）及び４，５-ジメチルチアゾール（３．１２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のニート混合物を１３５℃で２５時間撹拌しながら加熱した。それを室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を反応混合物に撹拌しながら加えた。溶液をエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物を再度水（３０ｍＬ）で抽出した。混合した水層を蒸発乾固し、残留物をアセトニトリル及びメチルtert-ブチルエーテルの混合物で結晶化した。収量：０．４４ｇ（５．４％）、ｍｐ．１８７〜１８９℃、[α]D25  ＋５２．００９（水、ｃ＝１．７８２４）。
【００５３】
実施例４．３-[２-(２’，３’又は４’-モノヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド
２-ブロモ-４’-ヒドロキシアセトフェノン
臭化銅（II）（６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁し、クロロホルム（２０ｍＬ）に溶解した４’-ヒドロキシアセトフェノン（２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を懸濁液に加えた。反応混合物を８時間還流し、高温でセライトパッドを通して濾過した。濾液を蒸発乾固して所望の粗褐色化合物を得た（ｍｐ＝１１５〜１１８℃、収量：３．０３ｇ、９６％）。ＮＭＲスペクトル及びＴＬＣ［シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）］は所望の生成物と一致した。それをさらに精製しないで反応の次工程で使用した。
この方法を用いて以下を調製した。
（i）２’-ヒドロキシアセトフェノン及び臭化銅（II）から２-ブロモ-２’-ヒドロキシアセトフェノン。収量：３．３０ｇ（９５％、油）。
（ii）３’-ヒドロキシアセトフェノン及び臭化銅（II）から２-ブロモ-３’-ヒドロキシアセトフェノン。収量：３．２０ｇ（９２％、油）。
３-[２-(４-ヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド
２-ブロモ-４’-ヒドロキシアセトフェノン（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び４，５-ジメチルチアゾール（１．７１ｇ、１５ｍｍｏｌ）のニート混合物を１１０℃で３時間加熱した。それをアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、室温に冷却した。tert-ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩放置した。結晶化させた生成物を濾過し、アセトニトリル及びtert-ブチルメチルエーテル（１：１、ｖ／ｖ）の混合物でよく洗浄し、乾燥させた。それをアセトニトリル、エチルアルコール及びtert-ブチルメチルエーテルの混合物から再結晶化させた。収量：３．１８ｇ（６４％）、ｍｐ．２４５〜２４７℃（ｄｅｃ．）。
この方法を用いて以下を調製した。
（i）２-ブロモ-２’-ヒドロキシアセトフェノン及び４，５-ジメチルチアゾールから３-[２-(２-ヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド。収量：２．０５ｇ（３８％）、ｍｐ＝２０８〜２０９℃。
（ii）２-ブロモ-３’-ヒドロキシアセトフェノン及び４，５-ジメチルチアゾールから３-[２-(３-ヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド。収量：１．５２ｇ（４７％）、ｍｐ＝２３５〜２３７℃。
【００５４】
実施例５．３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-４-メチル-５-(ヒドロキシメチル)チアゾリウムクロリド
チオホルムアミド
温度を３０〜３５°に維持して無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解したホルムアミド（２０ｇ、４４３ｍｍｏｌ）に五硫化リン（Ｓ2Ｐ5）（２０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、濾過し、ＴＨＦを取り除いた。粗生成物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に懸濁し、−７８℃で一晩冷却し、濾過し、減圧して室温で乾燥してチオホルムアミドを得た（１０．６ｇ、３９％）。Rynbrandt, R.H., Nishizawa, E.E., Balogoyen, D.P., Mezdoza, A.K., Annis, K.A.; J. Med. Chem. 1981, 24, 1507-1510を参照のこと。
４-メチル-５-(エトキシカルボニル)チアゾール
チオホルムアミド（７．５ｇ、１２２．７２ｍｍｏｌ）、エチル２-クロロアセトアセテート（１６．４ｇ、９９．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸マグネシウム（２０ｇ、２３７．２２ｍｍｏＬ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して炭酸マグネシウムを除去した。溶媒を蒸発乾固し、残留物をエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、連続的に０．５ＭのＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ×２）及び飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。それを濾過し、蒸発させて４-メチル-５-(エトキシカルボニル)チアゾールをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２、ｖ／ｖ）を用いて精製して油として得た（３．２８ｇ（１７％））。
４-メチル-５-(ヒドロキシメチル)チアゾール
１００ｍＬの滴下漏斗、窒素吸入管、及び還流冷却器を取りつけた２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに水素化アルミニウムリチウム（１ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）及び無水エーテル（５０ｍＬ）を加えた。滴下漏斗に４-メチル-５-(エトキシカルボニル)-チアゾール（３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及び無水エーテル（２５ｍＬ）を加えた。水素化アルミニウムリチウムの懸濁液を窒素雰囲気下でゆっくりと撹拌し、４-メチル-５-(エトキシカルボニル)チアゾールの溶液を緩やかな還流を維持する速度で滴下して加えた。添加が完了したとき、混合物を４時間加熱して還流した。混合物を室温に戻した後、無水エーテル（１００ｍＬ）を加えた。十分な量の湿った（wet）硫酸ナトリウムの少量ずつの添加により灰色の反応混合物を加水分解した。反応混合物を焼結ガラス漏斗に通して濾過した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。それを濾過し、蒸発させて所望の化合物を油として得た。収量：５９０ｍｇ（２６％）。
３-(２-フェニル-２-オキソエチル)-４-メチル-５-(ヒドロキシメチル)チアゾリウムクロリド
４-メチル-５-(ヒドロキシメチル)チアゾール（５９０ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）及び２-クロロアセトフェノン（７１０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のニート反応を１１０℃で加熱した。混合物は１５分以内に凝固した。アセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、混合物をさらに３時間還流した。それを室温に冷却し、tert-ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩室温で放置した。結晶化した生成物を濾過し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）の混合物でよく洗浄し、乾燥した。それをアセトニトリル／エタノール／tert-ブチルメチルエーテルの混合物から再結晶化した（収量１３０ｍｇ（１０％）、ｍｐ．２４０〜２４２℃（ｄｅｃ．））。
【００５５】
実施例６．３-[２-(二置換ジヒドロオキシフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド
２-ブロモ-２’，４’-ジヒドロキシアセトフェノン
臭化銅（II）（６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁し、クロロホルム（２０ｍＬ）に溶解した２’，４’-ジヒドロキシアセトフェノン（２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を懸濁液に加えた。反応混合物を８時間還流し、高温でセライトパッドを通して濾過した。濾液を蒸発乾固して粗油を得た（３．０ｇ、９６％）。ＮＭＲスペクトル及びＴＬＣ［シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）］は所望の生成物と一致した。それをさらに精製することなしに反応の次工程で使用した。
この方法を用いて以下を調製した。
（i）３’，５’-ジヒドロキシアセトフェノン及び臭化銅（II）から２-ブロモ-３’，５’-ジヒドロキシアセトフェノン。
（ii）２’，５’-ジヒドロキシアセトフェノン及び臭化銅（II）から２-ブロモ-２’，５’-ジヒドロキシアセトフェノン。収量：２．９９ｇ、９９％。
３-[２-(２，４-ジヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド
２-ブロモ-２’，４’-ジヒドロキシアセトフェノン（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び４，５-ジメチルチアゾール（１．７１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のニート混合物を１１０℃で３時間加熱した。それをアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、室温に冷却した。Tert-ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に一晩保持した。結晶化した生成物を濾過し、アセトニトリル及びtert-ブチルメチルエーテル（１：１、ｖ／ｖ）の混合物でよく洗浄し、乾燥した。それをメタノール及び数滴の水の混合物から再結晶化した。収量：２．５ｇ（５０％）、ｍｐ．２５７〜２６０℃（ｄｅｃ．）。
この方法を用いて以下を調製した。
（i）２-ブロモ-３’，５’-ジヒドロキシアセトフェノン及び４，５-ジメチルチアゾールから５５％収量の３-[２-(３，５-ジヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド。ｍｐ．２５７〜２５８℃。収量：２．０５ｇ（２１％）。
（ii）２-ブロモ-２，５-ジヒドロキシアセトフェノン及び４，５-ジメチルチアゾールから５７％収量の３-[２-(２，５-ジヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミド。ｍｐ．２３１〜２３２℃。収量：４．０３ｇ（５２％）。
（iii）市販の２-クロロ-３’，４’-ジヒドロキシアセトフェノン及び４，５-ジメチルチアゾールから６０％収量の３-[２-(３，４-ジヒドロキシフェニル)-２-オキソエチル]-４，５-ジメチルチアゾリウムクロリド。ｍｐ．２６０〜２６３℃（ｄｅｃ．）。収量：３．９ｇ（４８％）。
【００５６】
実施例７．１-メチル-３-(シアノメチル)イミダゾリウムブロミドの調製
【００５７】
【化１５】
2004520329.tif 000020
【００５８】
１-メチルイミダゾール（１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（１．４６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物を混合及び撹拌した。発熱反応を生成し、生成物を反応混合物から沈殿させた。冷却後、反応混合物は室温に冷却され、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）（２ｍＬ）が加えられる。粗生成物を濾過して回収し、さらにＣＨ3ＣＮで洗浄する。粗生成物をＨ2Ｏに溶解し、脱色炭で処理し、減圧して蒸発乾固する。生成物をさらにエタノールＥｔＯＨ、ＣＨ3ＣＮ及びジエチルエーテルの混合物から再結晶化して精製し、１-メチル-３-(２-シアノメチレン)-イミダゾリウムブロミドを白色結晶固体として得る（ｍｐ１６５〜１６７℃）
【００５９】
実施例８．３-(シアノメチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミドの調製
【００６０】
【化１６】
2004520329.tif 000021
【００６１】
４，５-ジメチルチアゾール及びブロモアセトニトリルの混合物を９５℃で１時間撹拌しながら加熱した。生成物を３０分以内に混合物から沈殿させた。室温に冷却後、３０％ｖ／ｖのジエチルエーテル：ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）の溶液を撹拌しながら加えた。粗生成物を濾過により回収し、ＥｔＯＨ及びＣＨ3ＣＮの混合物から再結晶化して２．１３６ｇの３-(シアノメチル)-４，５-ジメチルチアゾリウムブロミドを針状で得た（ｍｐ１８４〜１８６℃（ｄｅｃ．））。
【００６２】
実施例９．３-(シアノメチル)-４，５-シクロヘキセノチアゾリウムブロミドの調製
【００６３】
【化１７】
2004520329.tif 000022
【００６４】
チオホルムアミド（０．８ｇ）、２-クロロシクロヘキサン-１-オン（１．７３ｇ）、ＭｇＣＯ3（１．５ｇ）の混合物をジオキサン（１２ｍＬ）で３０時間還流した。反応混合物を減圧して蒸発させ、濃縮物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に注いだ。得られたエーテル溶液を１％ＮａＯＨ溶液で洗浄した（３×１５ｍＬ）。混合したＮａＯＨ溶液を戻してジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を混合し、飽和ＮａＣｌ溶液で中性になるまで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥した。エーテル溶液を減圧して蒸発させて、１．０２ｇの４，５-シクロヘキセノチアゾールを得た。
４，５-シクロヘキセノチアゾール（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（０．８６３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１時間加熱した。冷却後、３０％ジエチルエーテルを含むＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）溶液で反応混合物を処理した。生成物を濾過して回収し、追加の３０％ジエチルエーテルを含むＣＨ3ＣＮで洗浄した。生成物をＥｔＯＨ及びＣＨ3ＣＮの混合物から再結晶化し、０．７５２ｇの３-(シアノメチル)-４，５-シクロヘキセノチアゾリウムブロミドを結晶固体として得た（ｍｐ２１５〜２１７℃（ｄｅｃ．））。
２-クロロシクロペンタン-１-オンからの３-(２-シアノメチル)-４，５-シクロペンテノチアゾリウムブロミドの調製は上述の手順で行われる。
【００６５】
実施例１０．３-[２-(１-ピロリジニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド
Ｎ-(クロロアセチル)ピロリジン
ピロリジン（６３．９ｇ、０．９モル）をＣＨ2Ｃｌ2（６４０ｍＬ）に溶解し、塩-氷水浴で０℃に冷却した。内部温度を１５℃未満に保持して、撹拌した混合物にクロロアセチルクロリドを滴下して加えた。クロロアセチルクロリドを加えた後、混合物を１時間５℃で撹拌した。内部温度が２０℃を超えないように、水酸化ナトリウム溶液（７Ｍ、１９０ｍＬ）を激しく撹拌して加えた。混合物を１５分間撹拌し、水層を分離した。有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）、水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧して除去し、残留物をヘキサンから再結晶化して６４．５ｇ（４８．６％収量）の白色板状結晶を得た（ｍｐ４３℃）。
３-[２-(１-ピロリジニル)-２-オキソエチル]-１，２-ジメチルイミダゾリウムクロリド
Ｎ-(クロロアセチル)ピロリジン（２．０ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）及び１，２-ジメチルイミダゾール（１．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で３時間そのまま加熱した。反応混合物にアセトニトリル（５ｍＬ）を加え、加熱を２０分間継続した。Tert-ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩置いておいた。生成物を濾過して回収し、tert-ブチルメチルエーテル及びアセトニトリルの混合物（７：３ｖ／ｖ、５０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をアセトニトリル及びtert-ブチルメチルエーテルの混合物から再結晶化して１．２３ｇ（４１％）の白色固体を得た（１９１〜１９３℃）。
【００６６】
実施例１１．１-ブチル-３-アミノイミダゾリウムメシチレンスルホネートの調製
無水ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍＬ）中の氷のように冷たい１-ブチルイミダゾール（７．０ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）溶液をＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシアミン（１７．８ｇ、１６．５０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍＬ）溶液で滴下して処理した。氷浴で６時間撹拌した後、エーテル（２１０ｍＬ）を１時間撹拌しながら加えた。得られた混合物を−１６℃で一晩置いておいた。生成物を濾過して回収し、ＣＨ2Ｃｌ2：エーテル（３：１ｖ／ｖ）の混合物で洗浄して、白色のアモルファス粉末を得た（１６．７０ｇ）。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）及びエーテル（８０ｍＬ）の混合物から再結晶化し、１２．４０ｇを得た（ｍｐ７１〜７３℃）。
【００６７】
実施例１２．霊長類の房水流出率に対する４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)チアゾリウムクロリドの影響
４匹の１６〜１８歳の赤毛猿は、１つの眼の前眼房に１ｍＭの最終濃度で４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)-チアゾリウムクロリド、及び隣接した眼にバラニー液の１回の経角膜（transcorneal）注入を受けた。眼圧の前処理測定は、プロスタグランジンＦ２α(ＰＧＦ２α)(２μｇ)の注入により逆軌道流れ（retro-orbital flow）を刺激した後決定した。針房水流出率測定（needle out flow facility measurements）をベースライ及びピロカルピン刺激（i.v.）条件下で、４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)チアゾリウムクロリドの投与後３週間、２ヶ月、３、６、及び９ヶ月で行った。結果を表１及び図１及び２に示す。
【００６８】
実施例１３．ウサギの無処置の角膜による浸透研究
角膜をチャンバーにインビトロで３７℃でバラニー液の４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)チアゾリウムクロリドにさらした上皮側に取りつけた。上皮チャンバーに１ｍＭの最終濃度で４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)チアゾリウムクロリドを添加した後１時間で１ｍｌの試料を内皮側から得た。チャンバーの容積をリン酸緩衝食塩水で置換した。上に示したクロマトグラムは、１時間時点から０．５％の計算された浸透である。１ｍｌ試料を１０％のアセトニトリルを含む０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中にＭｅｄｉｃｈｅｍ  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ２、大きさ４．６×２５０ｍｍの５ミクロンカラムを備えるＨＰＬＣ勾配システムの２ｍｌ試料ループに注入した。勾配は１０から３０分を超える４０％アセトニトリルであった。クロマトグラムを図３に示す。
【００６９】
実施例１４．カニクイサルの無処置の角膜による浸透研究
アイカップを２匹のサルの各１つの眼に定着させ、バラニー液中に４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)チアゾリウムクロリドを含む１０ｍＭ溶液を５時間リザーバー（reservoir）に置いた。実験の終わりで、アイカップを除去し、眼を繰り返しバラニー液に浸水し、眼内流体の１０μｌ試料を、角膜を通して挿入した針で前眼房から取り除いた。１０μｌ試料は１０％のアセトニトリルを含む０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中にMedichem Inertsil ODS2、大きさ４．６×２５０ｍｍの５ミクロンカラムを備えるＨＰＬＣ勾配システムの自動注入システムを用いて注入した。
【００７０】
実施例１５．霊長類における筋肉内ピロカルピン刺激遠近調節応答に対する４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)チアゾリウムクロリドの影響
動物を４日間、１日に２回（週末は１日１回）２μｇのＰＧＦ２αで処置した。５〜８日に、両方の眼を最初に２μｇのＰＧＦ２αで、続いて２時間後眼において１ｍＭの最終濃度で１０μＬの４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)チアゾリウムクロリドの眼内注入で処置した。針を注入後３０分間眼に保持した。コントロール眼に対して注入を行わなかった。４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)チアゾリウムクロリドの最後の注入の２４時間後、合計４日間の１日１回の投与からなる治療経過、i.m.ピロカルピン投与に対する遠近調節応答をフェニレフリン屈折（phenylephrine refraction）の後に行った。結果を図４に示す。
【００７１】
実施例１６．架橋阻害アッセイ
以下の方法をラットの尾部の腱のコラーゲン被覆９６ウエルプレートに用いて、糖化されたウシ血清アルブミン（ＡＧＥ-ＢＳＡ）の架橋を阻害する化合物の能力を評価した。
ＢＳＡを０．４Ｍのリン酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ７．４）中に２００ｍＭのグルコースを含む２００ｍｇ／ｍｌの濃度で、１２週間３７℃でインキュベートすることによってＡＧＥ-ＢＳＡを調製した。次いで、糖化されたＢＳＡをリン酸緩衝剤溶液（ＰＢＳ）に対して４８時間さらに５回緩衝剤を交換して広範囲に透析した。ラットの尾部の腱のコラーゲン被覆プレートを最初に３００マイクロリッターのSuperbloc遮断緩衝剤（ピアスケミカル、ロックフォード、ＩＬ）で１時間遮断した。ＮＵＮＣ-マルチプローブ（Nalge Nunc、ロチェスター、ＮＹ）又はＤｙｎａｔｅｃｈ  ＥＬＩＳＡ-プレート（Dynatech、アレクサンドリア、ＶＡ）洗浄機を用いて、プレートを２回リン酸緩衝剤食塩水（ＰＢＳ）-Ｔｗｅｅｎ  ２０溶液（０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０）で洗浄することによって、遮断溶液をウエルから除去した。ＡＧＥ-ＢＳＡ（ＡＧＥ-ＢＳＡのバッチに応じて１ウエル当たり１〜１０μｇ）とラットの尾部の腱のコラーゲン被覆プレートとの架橋は、ｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝剤に溶解した試験化合物有り及び無しで、１つ以上の所望の濃度で、ＰＢＳ又は試験化合物の溶液で希釈した５０μｌの各ＡＧＥ-ＢＳＡの添加によって、３７℃で４時間行った。試験化合物有り及び無しのＰＢＳ中の非褐色のＢＳＡをブランクとして分離ウエルに加えた。次いで、ウエルを３回ＰＢＳ-Ｔｗｅｅｎ緩衝剤で洗浄することによって、非架橋ＡＧＥ-ＢＳＡを除去した。次いで、ＡＧＥ-ＲＮアーゼに対して産生されるポリクローナル抗体を用いて、尾部の腱のコラーゲン被覆プレートと架橋したＡＧＥ-ＢＳＡの量を定量化した。１時間のインキュベーション後、４回ＰＢＳ-Ｔｗｅｅｎで洗浄することによって、ＡＧＥ抗体を除去した。
次いで、結合したＡＧＥ抗体を西洋わさびペルオキシダーゼ-複合２次抗体−ヤギ抗ウサギ免疫グロブリンの添加及び３０分間のインキュベーションにより検出した。２，２-アジノ-ジ(３-エチルベンゾチアゾリンスルホン酸)の基質（ＡＢＴＳ色素原）（Zymed Laboratories, Inc.、サウスサンフランシスコ、ＣＡ）を加えた。さらに１５分間反応させて、吸光度を４１０ｎｍで、Ｄｙｎａｔｅｃｈプレートリーダーで記録した。
【００７２】
実施例１７．架橋切断アッセイ
本発明の化合物のすでに形成された進行型糖鎖形成最終産物を切断又は逆転させる能力を確認するために、サンドイッチ酵素免疫測定法を適用した。一般に、アッセイは商業的に得られるコラーゲン被覆９６ウエルマイクロタイタープレートを利用する。ＡＧＥ修飾タンパク質（ＡＧＥ-ＢＳＡ）は４時間コラーゲン被覆ウエルでインキュベートされ、ＰＢＳ-Ｔｗｅｅｎでウエルを洗い落とし、試験化合物の溶液を加える。１６時間（３７℃）のインキュベーション後、ＡＧＥ-リボヌクレアーゼに対して産生される抗体を用いて、又はＢＳＡに対する抗体で架橋切断が検出される。
【００７３】
溶液及び緩衝剤の調製
ウシ血清アルブミン（タイプＶ）（ＢＳＡ）（Calbiochemから）溶液を以下のように調製した。４００ｍｇのタイプＶＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を各ｍｌの０．４Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ７．４）に加えた。７．２ｇの右旋糖を１００ｍｌの０．４Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ７．４）に溶解することにより、４００ｍＭグルコース溶液を調製した。ＢＳＡ及びグルコース溶液を１：１で混合し、３７℃で１２週間インキュベートした。インキュベーション混合物のｐＨを毎週モニターし、必要に応じてｐＨ７．４に調整した。１２週間後、ＡＧＥ-ＢＳＡ溶液をＰＢＳに対して４８時間４つの緩衝剤変化（それぞれ透析緩衝剤に対して１：５００の比の溶液）で透析した。タンパク質濃度をマイクロローリー法により決定した。ＡＧＥ-ＢＳＡ保存液を等分し、−２０℃で貯蔵した。
試験化合物をＰＢＳに溶解し、必要に応じて、ｐＨをｐＨ７．４に調整した。ＡＧＥ-ＢＳＡ貯蔵液を、最大架橋を測定するためにＰＢＳに希釈し、化合物の阻害活性を試験するために阻害剤溶液に希釈した。最適感度を達成するために必要なＡＧＥ-ＢＳＡの濃度をＡＧＥ-ＢＳＡの各ロットの初期滴定により決定した。
ＨＲＰ基質緩衝剤（Zymed）を蒸留水に１：１０で希釈し、使用する直前にＡＢＴＳ色素原（Zymed）と１：５０で混合することによって、２次抗体結合の検出のための基質を調製した。
【００７４】
アッセイ手順
バイオコート（biocoat）プレートを３００ｍｌのＳｕｐｅｒｂｌｏｃ（ピアスケミカル）で遮断した。プレートを１時間室温で遮断し、ＰＢＳ-Ｔｗｅｅｎ（０．０５％ｖ／ｖ）で３回、Ｄｙｎａｔｅｃｈプレートウォッシャーで試験試薬の添加前に洗浄した。
バイオコートプレートの最初の３つのウエルを試薬ブランクで使用した。５０ｍｌの溶液ＡＧＥ-ＢＳＡを３通りの試験ウエルに加え、ブランクウエルにＰＢＳのみを加えた。プレートを３７℃で４時間インキュベートし、ＰＢＳ-Ｔｗｅｅｎで３回洗浄した。５０ｍｌのＰＢＳをコントロールウエルに加え、５０ｍｌの試験予定試薬を試験ウエル及びブランクに加えた。プレートを一晩（約１６時間）予定試薬でインキュベートし、続いて１次抗体の添加前にＰＢＳで洗浄した。
（使用前に、段階希釈（１：５００〜１：２０００）を調製し、５０μｌの各希釈液をバイオコートプレートに培養することによって、このアッセイで最適結合能力について、１次抗体の各ロット、抗ＢＳＡ又は抗ＲＮアーゼを試験した。最適１次抗体を飽和動力学から決定した。）適した希釈液の１次抗体５０μｌを加え、１時間室温でインキュベートした。次いで、プレートをＰＢＳ-Ｔｗｅｅｎで洗浄した。
プレートを２次抗体、ＨＲＰ-(ヤギ抗ウサギ)でインキュベートし、それを１：４０００でＰＢＳに希釈し、最終２次抗体として使用した。インキュベーションを室温で３０分間行った。
最大架橋の決定及びＡＧＥ架橋の切断を以下のように行った。ＨＲＰ基質（１００μｌ）をプレートの各ウエルに加え、３７℃で１５分間インキュベートした。記録はＤｙｎａｔｅｃｈ  ＥＬＩＳＡプレートリーダーで行った。
【００７５】
定義
ヘテロ環  ヘテロアリールが同じ置換基で別々に列記される場合を除いて、用語“ヘテロ環”はヘテロアリールを含む。
【００７６】
本明細書に記載されるすべての刊行物及び参考文献（特許及び特許出願に限定されない）は、それぞれの刊行物又は参考文献が、特に、及び個別的に完全に記載されているものとして本明細書に参照として組み込まれることを示しているかのごとく、全体として参照により本明細書に組み込まれる。本出願が優先権を主張する任意の特許出願は、また刊行物及び参考文献についての上述のごとく、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は好ましい実施態様を強調して記載されているが、好ましい装置及び方法における変化が使用されてもよいこと、及び本発明が特に本明細書に記載されるもの以外の別の方法で行ってもよいことを目的とすることは当業者にとって明らかである。従って、本発明は特許請求の範囲によって定義される発明の意図及び範囲内に包含されるすべての修正を含む。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)-チアゾリウムクロリドの眼内注入後の房水流出率に対する影響を示す。
【図２】４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)-チアゾリウムクロリドによる治療後の房水流出率に対するピロカルピン投与経路の影響を示す。
【図３】無処置のウサギの角膜を通る４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)-チアゾリウムクロリドの浸透を示す。
【図４】霊長類における筋肉内ピロカルピン刺激調節応答に対する４，５-ジメチル-３-(２-オキソ-２-フェニルエチル)-チアゾリウムクロリドの影響を示す。
【図１】
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【図２】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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