(57)【要約】本発明は、２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、ならびに５箇所にアラ（アルキル）基を有し、かつ２箇所に水素原子もしくはアラ（アルキル）基を有する該化合物の互変異体、該化合物の製造方法、ならびに該化合物の、殊に種々の形のてんかんの治療のための医薬品としての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１
【化１】
2004507547.tif 000009
［式中、
Ｒ＝ＣＨ２−フェニル（但し、フェニルは
ハロゲン、
場合によりハロゲンで１回または複数回置換されている直鎖Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたは場合によりハロゲンで１回または複数回置換されている分枝鎖Ｃ１−Ｃ３−アルキル、
直鎖Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシまたは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシ、
フェニル、
ＮＯ２、
ＣＮで１回または複数回置換されていてよい；）、
ＣＨ２−ピリジニル
Ｒ１＝Ｈ；Ｃ１−Ｃ４−アルキル；フェニル；ＣＨ２−フェニル（但し、フェニルは場合によりハロゲンで置換されていてよい）；ＣＨ２−ピリジニル；テトラヒドロフラニルメチル
Ｒ２＝Ｈ、メチル］の新規の化合物のうち、ＲがＣＨ２−フェニルを表し、かつＲ１が水素を表す化合物を除く、一般式１の新規の化合物または該化合物の互変異体。
【請求項２】
一般式１の化合物：
５−（２−クロロベンジル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−クロロベンジル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，４−ジクロロベンジル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−メチルベンジル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−メトキシベンジル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−トリフルオロメチルベンジル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，４，６−トリメチルベンジル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−ピリジニルメチル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（３−ピリジニルメチル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−ピリジニルメチル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−ベンジル−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−メチルベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（３−メチルベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−メチルベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−メトキシベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−クロロベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（３−クロロベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−トリフルオロメチルベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−トリフルオロメチルベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−フェニルベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−ニトロベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，４−ジクロロベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−ヨードベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−シアノベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，４，６−トリメチルベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−ピリジニルメチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−ピリジニルメチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−エチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−メチルベンジル）−２−エチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−エチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−ピリジニルメチル）−２−エチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−プロピル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−メチルベンジル）−２−プロピル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−プロピル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−ピリジニルメチル）−２−プロピル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−イソプロピル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−メチルベンジル）−２−イソプロピル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イソプロピル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−ピリジニルメチル）−２−イソプロピル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−ブチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−メチルベンジル）−２−ブチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−ブチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−メチルベンジル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−ピリジニルメチル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−ベンジル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−メチルベンジル）−２−ベンジル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−ベンジル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−ピリジニルメチル）−２−ベンジル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
２，５−ビス−（２−クロロベンジル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−ピリジン−２−イルメチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−クロロベンジル）−２−テトラヒドロフラン−２−イルメチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−クロロベンジル）−６−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−トリフルオロメチルベンジル）−２，６−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン。
【請求項３】
一般式１の２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造方法において、一般式３
【化２】
2004507547.tif 000010
の化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタールかまたはジメチルアセトアミドジメチルアセタールと反応させ、引き続きＲ−アミン［但し、Ｒは上記の意味を有する］で環化する（方法Ａ）ことを特徴とする、一般式１の２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造方法。
【請求項４】
一般式１の２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造方法において、一般式２
【化３】
2004507547.tif 000011
［式中、Ｅｔはアルキル基を表す］の化合物かまたは一般式３の化合物をホルムアミドかまたはアセトアミドで環化し、引き続きＲ−ハロゲン化物［但し、Ｒは上記の意味を有する］と反応させる（方法Ｂ）ことを特徴とする、一般式１の２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造方法。
【請求項５】
一般式３の化合物を環化するために、オルトギ酸エステルおよび／またはギ酸／無水酢酸混合物、ないしはオルト酢酸エステルおよび／または無水酢酸を使用する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
医薬組成物において、生理的に認容性である１種または多種の助剤および／または生理的に認容性である１種または多種の担持剤および場合により希釈剤に加え、請求項１記載の式１の２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの１種または多種かまたは該化合物の製薬的に使用可能な作用物質としての塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物において、生理的に認容性である１種または多種の助剤および／または生理的に認容性である１種または多種の担持剤および場合により希釈剤に加え、請求項２記載の２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの１種または多種かまたは該化合物の製薬的に使用可能な作用物質としての塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物において、生理的に認容性である１種または多種の助剤および／または生理的に認容性である１種または多種の担持剤および場合により希釈剤に加え、５−ベンジル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンかまたは該化合物の製薬的に使用可能な作用物質としての塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物において、生理的に認容性である１種または多種の助剤および／または生理的に認容性である１種または多種の担持剤および場合により希釈剤に加え、５−ベンジル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンかまたは請求項１もしくは請求項２記載の２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの１種または多種かまたは該化合物の製薬的に使用可能な作用物質としての塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１０】
種々の形のてんかんの発病を治療するための医薬品を製造するための、請求項１記載の２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの使用。
【請求項１１】
種々の形のてんかんの発病を治療するための医薬品を製造するための、５−ベンジル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、ならびに５箇所にアラ（アルキル）基を有し、かつ２箇所に水素原子もしくはアラ（アルキル）基を有する該化合物の互変異体、該化合物の製造方法、ならびに該化合物の、殊に種々の形のてんかんの治療のための医薬品としての使用に関する。ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンはアデニンとの構造的な類似性に基づき、薬理学的に重要な化合物である。
【０００２】
背景技術
従来、５−ベンジル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンおよび５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンのみが記載された［Ｓｏｃｈｎｅｖａ，Ｅ，Ｏ．；Ｓｏｌｏｖ’ｅｖａ，Ｎ．Ｐ．；Ｇｒａｎｉｋ，Ｖ．Ｇ．，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．１９７８（１２），１６７１−６；Ｇｒａｎｉｋ，Ｖ．Ｇ．；Ｓｏｃｈｎｅｖａ，Ｅ．Ｏ．；Ｓｏｌｏｖ’ｅｖａ，Ｎ．Ｐ．；Ｓｈｖａｒｔｓ，Ｇ．Ｙａ．；Ｓｙｕｂａｅｖ，Ｒ．Ｄ．；Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｉｉ，Ｍ．Ｄ．，Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．Ｚｈ．１９８０，１４（６），３６−４０］。上記化合物は抗炎症性の作用に関して実験されたが、抗痙攣性の作用は言及または推考されていない。
【０００３】
ピラゾール環中に他の置換基を有する５−アリールメチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンは公知でない。
【０００４】
公知の抗痙攣剤は、一方では望ましくない副作用、例えば神経毒性および特異体質を生じるという欠点を有し、かつ他方では上記の公知の抗痙攣剤はてんかんの一定の形の際には有効でない。
【０００５】
従って本発明は、抗痙攣性の作用を有し、かつ殊にてんかんの治療のための医薬品として使用可能である、有利な薬理学的性質を有する化合物を提供するという課題に基づく。
【０００６】
発明の開示
本発明に相応して、上記の新規化合物は一般式１
【０００７】
【化４】
2004507547.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ＝ＣＨ２−フェニル（但し、フェニルは
ハロゲン、
場合によりハロゲンで１回または複数回置換されている直鎖Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたは場合によりハロゲンで１回または複数回置換されている分枝鎖Ｃ１−Ｃ３−アルキル、
直鎖Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシまたは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３−アルキルオキシ、
フェニル、
ＮＯ２、
ＣＮで１回または複数回置換されていてよい；）、
ＣＨ２−ピリジニル
Ｒ１＝Ｈ；Ｃ１−Ｃ４−アルキル；フェニル；ＣＨ２−フェニル（但し、フェニルは場合によりハロゲンで置換されていてよい）；ＣＨ２−ピリジニル；テトラヒドロフラニルメチル
Ｒ２＝Ｈ、メチル］の化合物のうち、ＲがＣＨ２−フェニルを表し、かつＲ１が水素を表す化合物を除く、一般式１の２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンまたは該化合物の互変異体である。
【０００９】
一般式１の化合物のための例として、以下の化合物：
５−（２−クロロベンジル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−クロロベンジル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，４−ジクロロベンジル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−メチルベンジル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−メトキシベンジル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−トリフルオロメチルベンジル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，４，６−トリメチルベンジル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−ピリジニルメチル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（３−ピリジニルメチル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−ピリジニルメチル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−ベンジル−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−メチルベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（３−メチルベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−メチルベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−メトキシベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−クロロベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（３−クロロベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−トリフルオロメチルベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−トリフルオロメチルベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−フェニルベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−ニトロベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−クロロベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，４−ジクロロベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−ヨードベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−シアノベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，４，６−トリメチルベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−ピリジニルメチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−ピリジニルメチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−エチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−メチルベンジル）−２−エチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−エチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−ピリジニルメチル）−２−エチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−プロピル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−メチルベンジル）−２−プロピル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−プロピル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−ピリジニルメチル）−２−プロピル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−イソプロピル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−メチルベンジル）−２−イソプロピル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−イソプロピル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−ピリジニルメチル）−２−イソプロピル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−ブチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−メチルベンジル）−２−ブチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−ブチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−メチルベンジル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−ピリジニルメチル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−ベンジル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（４−メチルベンジル）−２−ベンジル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−ベンジル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−ピリジニルメチル）−２−ベンジル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
２，５−ビス−（２−クロロベンジル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−ピリジン−２−イルメチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−クロロベンジル）−２−テトラヒドロフラン−２−イルメチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−クロロベンジル）−６−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２−トリフルオロメチルベンジル）−２，６−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
が挙げられる。
【００１０】
式１の化合物および該化合物の互変異体の製造方法は、公知の３−アミノピラゾール−４−カルボン酸エステル（一般式２の化合物）または３−アミノピラゾール−４−カルボン酸アミド（一般式３の化合物）
【００１１】
【化５】
2004507547.tif 000003
【００１２】
［式中、
Ｒ１＝Ｈ；Ｃ１−Ｃ４−アルキル；フェニル；ＣＨ２−フェニル（但し、フェニルは場合によりハロゲンで置換されていてよい）；ＣＨ２−ピリジニル；テトラヒドロフラニルメチル
であり、かつＥｔはアルキル基を表す］から出発する［Ｐ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｊ．Ｄｒｕｅｙ；Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ　１９５６，３９，９８６−９９１；Ｋ．Ｅｉｃｈｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｐ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｍ．Ｗｉｌｈｅｌｍ，Ｊ．Ｄｒｕｅｙ；Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ　１９５９，４２，３４９−３５９；Ｊ．Ｋ．Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ，Ｔ．Ｍ．Ｈｏｔｔｅｎ，Ｉ．Ａ．Ｐｕｌｌａｒ，Ｎ．Ｃ．Ｎｉｃｈｏｌａｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２（１２），２５７３−２５８２］。
【００１３】
一般式２もしくは一般式３の上記化合物は、一方でホルムアミド（Ｒ２＝Ｈ）またはアセトアミド（Ｒ２＝メチル）で、より高温で環化され、選択的に一般式３の化合物はオルトギ酸エステルおよび／またはギ酸／無水酢酸混合物（Ｒ２＝Ｈ）、ないしはオルト酢酸エステルおよび／または無水酢酸（Ｒ２＝メチル）で環化され、引き続きＲ−ハロゲン化物［但し、Ｒは上記の意味を有する］と反応されて一般式１の化合物にされる（方法Ｂ）。
【００１４】
他方で、一般式３の化合物はジメチルホルムアミドジメチルアセタール（Ｒ２＝Ｈ）またはジメチルアセトアミドジメチルアセタール（Ｒ２＝メチル）と反応され、そのようにして得られた生成物はＲ−アミン［但し、Ｒは上記の意味を有する］と反応されて一般式１の化合物にされる（方法Ａ）。
【００１５】
本発明による化合物、および上記の化合物である５−ベンジル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンまたは該化合物の製薬的に使用可能な塩は、医薬組成物の製造のために適している。医薬組成物または医薬品は本発明による化合物を１種かまたは多種含有することができる。製薬的な調剤の製造のために、通常の製薬的な担持剤および通常の製薬的な助剤が使用されることができる。医薬品は例えば非経口（例えば静脈内、筋肉内、皮下）投与かまたは経口投与されることができる。
【００１６】
適用形は、製薬的な実地において一般的な、公知の通常の方法により製造されることができる。
【００１７】
本発明による化合物は強力な抗痙攣性の作用を有し、かつ上記の化合物である５−ベンジル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを含有する。
【００１８】
抗痙攣性の作用
本発明による化合物を、インビボでマウスへの腹腔内投与後に、国際的に通常の標準（Ｐｈａｒｍａｃ．Ｗｅｅｋｂｌａｄ，Ｓｃ．Ｅｄ．１４，１３２（１９９２）およびＡｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ　Ｄｒｕｇｓ，Ｔｈｉｒｄ．Ｅｄ．，ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９８９）によって該化合物の抗痙攣性の作用に関して試験を行った（第１表）。
【００１９】
【表１】
2004507547.tif 000004
【００２０】
【表２】
2004507547.tif 000005
【００２１】
第１表のための注釈：
１）第２表中の例に相応する化合物の番号設定
２）オクタノール／水の分配係数
３）マウス腹腔内：ＭＥＳ＝最大電気ショック、ＰＴＺ＝即ち、ペンテトラゾール
４）ｍｇ／ｋｇで
５）絶滅保護動物の％で
経口作用に対しても同様の結果が得られた。
【００２２】
例えば、化合物１（５−（２−クロロベンジル）−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン）に関して、ラットの場合最大の電気ショックで１８ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０（ｐ．ｏ．）、および神経毒性に関してＮＴ５０＞５００ｍｇ／ｋｇを測定した。上記化合物は、痙攣を引き起こす原因としてのビククリンおよびピクロトキシンを含有する痙攣モデル中でも有効である。化合物１４である（５−（２−メチルベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン）は、同様により広い治療範囲（ＥＤ５０（ラットｐ．ｏ．）＝９ｍｇ／ｋｇ、ＮＴ５０＞３００ｍｇ／ｋｇ）で強力な抗痙攣性を有する。類似の薬理学的なプロフィールは、化合物２１（ＥＤ５０（ラットｐ．ｏ．）＝３ｍｇ／ｋｇ、ＮＴ５０＞３００ｍｇ／ｋｇ）を含有している。
【００２３】
実施例
以下の例により、この例に制限されることなく本発明について詳説する。
【００２４】
式１の化合物および該化合物の互変異体の、第２表の記載に従った一般的な製造方法（方法Ａ）
３−アミノ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド５０ｍｍｏｌをジメチルホルムアミドジメチルアセタール（Ｒ２＝Ｈ）またはジメチルアセトアミドジメチルアセタール（Ｒ２＝メチル）とより高温で、有利に９０−１３０℃で、有機溶剤中でかまたは有機溶剤なしに反応させる。１２−４０時間後に過剰の溶剤および過剰の試薬を完全に除去する。残渣にＲ−アミン［但し、Ｒは上記の意味を有する］５０ｍｍｏｌを添加し、場合により不活性有機溶剤、有利にキシロール、クロロベンゾール等を添加する。反応混合物をより高温で、有利に１００−１８０℃で反応させる。１０−３５時間後に溶剤を除去し、式１の化合物を再結晶化により有機溶剤、有利にＤＭＦ、エタノール、メタノールまたはアセトンから、もしくは選択的にクロマトグラフィーにより純粋に得る。
【００２５】
式１の化合物および該化合物の互変異体の、第２表の記載に従った一般的な製造方法（方法Ａ）
第１工程
３−アミノ−ピラゾール−４−カルボン酸エステル／アミド５０ｍｍｏｌをホルムアミド（Ｒ２＝Ｈ）またはアセトアミド（Ｒ２＝メチル）中で、より高温（１００−２００℃）で３−１５時間反応させる。反応の終了後に生成物（ピラゾロピリミジン）を濾過により分離するか、もしくは溶剤を除去した後にクロマトグラフィーにより取得する。
【００２６】
選択的に、３−アミノ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド５０ｍｍｏｌをオルトギ酸エステルおよび／またはギ酸／無水酢酸混合物（Ｒ２＝Ｈ）、もしくはオルト酢酸エステルおよび／または無水酢酸（Ｒ２＝メチル）と、１０−５０時間、より高温で、有利に８０−１２０℃で反応させる。反応の終了後に生成物（ピラゾロピリミジン）を濾過により分離するか、もしくは溶剤を除去した後にクロマトグラフィーにより取得する。
【００２７】
第２工程
ピラゾロピリミジン２０ｍｍｏｌをＤＭＦ中に溶解させ、無機塩基、有利に炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムおよびヨウ化ナトリウム／ヨウ化カリウムと混合し、Ｒ−ハロゲン化物［但し、Ｒは上記の意味を有する］２５−４０ｍｍｏｌとより高温で、有利に５０−１４０℃で反応させる。５−４０時間後に反応混合物を濾過し、一般式１の化合物を濾過により分離するか、もしくは溶剤を除去した後にクロマトグラフィーにより取得する。そのようにして得られた粗製生成物を、有機溶剤、有利にＤＭＦ、エタノール、メタノールまたはアセトンから再結晶化させる。選択的に、精製をクロマトグラフィーによって行うことができる。
【００２８】
【表３】
2004507547.tif 000006
【００２９】
【表４】
2004507547.tif 000007
【００３０】
【表５】
2004507547.tif 000008
【００３１】
１）使用された略語：Ｍｅ＝ＣＨ３、Ｅｔ＝Ｃ２Ｈ５、Ｐｒｏ＝Ｃ３Ｈ７、ｉ−Ｐｒｏ＝ｉ−Ｃ３Ｈ７、Ｂｕ＝Ｃ４Ｈ９、Ｐｈ＝Ｃ６Ｈ５、Ｂｎ＝−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、Ｐｙ＝Ｃ５Ｈ４Ｎ、ＴＨＦ＝Ｃ４Ｈ８Ｏ
【国際公開パンフレット】
2004507547.tif 000012
2004507547.tif 000013
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【国際調査報告】
2004507547.tif 000031
2004507547.tif 000032
2004507547.tif 000033
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