(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１１はハロゲンであり、Ｘ−Ｙ−Ｚは２つの構造式ＣＨ＝Ｃ−ＣまたはＣＨ２−Ｃ＝Ｃのうちの１つを有する基を表し、そして他方の基は特許請求の範囲で示される意味を有する）を有する１１β−ハロゲンステロイドに、そして製剤作用物質の生成のためのこれらの化合物の製造および使用、ならびに１１β−ハロゲンステロイドを含有する医薬製剤にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2004517153.tif 000024
〔式中、
Ｘ−Ｙ−Ｚは、２つの構造式ＣＨ＝Ｃ−ＣまたはＣＨ２−Ｃ＝Ｃのうちの１つを有する基を表し；
Ｒ１は、α−またはβ−位置にあり、そして水素、ＲまたはＰ−Ｑ−Ｒを表し、これはＰを介して基本環構造に結合され、ここで、ＰおよびＱは直鎖または分枝鎖の、任意に部分的または完全フッ素化されていてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキレン、−アルケニレン、−アルキニレン基を表し、そして同一であっても異なっていてもよく、そしてＲは、ＣＨ３基またはＣＦ３基を表すが、但し、Ｘ−Ｙ−Ｚが基ＣＨ２−Ｃ＝Ｃを表す場合には、置換基Ｒ１はＺに存在せず；
Ｒ６は、水素原子であるか、またはＲ７で示される意味を有することができ、
Ｒ７は、Ｒを表すか、またはＰを介して基本環構造に結合されるＰ−Ｑ−Ｒを表し、これらの基は前記の意味を有し；
Ｒ１１はハロゲンを表し；
Ｒ１３は、メチルまたはエチルであり；そして
Ｒ１７は水素であるかまたはＣ（Ｏ）−Ｒ１８を表し、ここで、Ｒ１８は、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ１８のアルキル、−アルケニル、−アルキニル基またはアリール基であるか、あるいはＴを介してＣ（Ｏ）基に結合されるＴ−Ｕ−Ｖを表し、ここでＴおよびＵは直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ１８のアルキレン、−アルケニレン、−アルキニレン基、脂環式Ｃ３〜Ｃ１２基またはアリール基を表し、そして同一であるかまたは異なり、そしてＶは直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ１８のアルキル、−アルケニルまたは−アルキニル基あるいはアリール基であり；あるいは、
Ｒ１８は、前記の意味のうちの１つを有し、さらに、１または複数の基ＮＲ１９Ｒ２０あるいは１または複数の基ＳＯｘＲ２１（ここで、ｘ＝０、１または２であり、そして各々の場合、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は水素、またはＴを介してＮに結合されるＴ−Ｕ−Ｖであり、Ｓは前記の意味を有する）で置換される〕
を有する１１β−ハロゲンステロイド、ならびに無機および有機酸との生理学的適合性付加塩。
【請求項２】
Ｒ１１がフッ素であることを特徴とする請求項１記載の１１β−ハロゲンステロイド。
【請求項３】
Ｒ６が水素、メチル、エチルまたはフルオロメチルである、請求項１および２のいずれか１項に記載の１１β−ハロゲンステロイド。
【請求項４】
Ｒ７がメチル、エチルまたはフルオロメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の１１β−ハロゲンステロイド。
【請求項５】
Ｒ１が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の１１β−ハロゲンステロイド。
【請求項６】
Ｒ１３がメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の１１β−ハロゲンステロイド。
【請求項７】
Ｒ１７が水素またはＣ（Ｏ）−Ｒ１８（ここで、Ｒ１８は直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ１８のアルキル基である）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の１１β−ハロゲンステロイド。
【請求項８】
一般式Ｉの１１β−ハロゲンステロイド、即ち、
１１β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン、
１１β−クロロ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン、
１１β−ブロモ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１１β−ヨード−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン、
７α−エチル−１１β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−エストル−４−エン−３−オン、
１１β−フルオロ−７α−（フルオロメチル）−１７β−ヒドロキシ−エストル−４−エン−３−オン、
１１β−フルオロ−１７β−ハプタノイルオキシ−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン、
１１β−フルオロ−７α−メチル−１７β−ウンデカノイルオキシ−エストル−４−エン−３−オン、
１１β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−エストル−５（１０）−エン−３−オン。
【請求項９】
アンドロゲン性作用を有する化合物の一構成成分としての一般式Ｉ：
【化２】
2004517153.tif 000025
（式中、
Ｘ−Ｙ−Ｚは、２つの構造式ＣＨ＝Ｃ−ＣまたはＣＨ２−Ｃ＝Ｃのうちの１つを有する基を表し、他方の結合は環Ａで飽和され、Ｒ７およびＲ１３は水素でなく、そしてＲ１１はハロゲンである）
の構造部分の使用。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式Ｉの１１β−ハロゲンステロイドの製造方法であって、一般式Ｂ，Ｄ：
【化３】
2004517153.tif 000026
（式中、Ｒ１１はヒドロキシル基、ハロゲンまたは求核性脱離基を意味し、そしてＲ１３は前記の意味を有する）
を有する化合物から出発して、一般式Ｒ７−ＭＸまたはＲ７−Ｍ（ここでＭはアルカリ金属であり、Ｍ’はアルカリ土類金属であり、Ｘはハロゲン原子であり、そしてＲ７は前記の意味を有する）を有する金属化アルキルの１，６−付加により、一般式Ｂ’，Ｅ：
【化４】
2004517153.tif 000027
を有する化合物が先ず生成され、次にこの化合物が、選択的に一般式Ｉを有する化合物に還元されるか、あるいはＲ１１がハロゲンでない場合には、ハロゲン化剤により１１−位置で求核的に置換され、そして次に一般式Ｉ：
【化５】
2004517153.tif 000028
を有する化合物に選択的に還元されることを特徴とする方法。
【請求項１１】
製剤作用物質の製造のための請求項１〜８のいずれかに記載の１１β−ハロゲンステロイドの使用。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれかに記載の少なくとも１つの１１β−ハロゲンステロイドならびに少なくとも１つの製薬的適合性ビヒクルを含有する医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１１β−ハロゲンステロイド、それらの製造、医薬製剤の製造のためのそれらの使用、１１β−ハロゲンステロイドを含有する医薬製剤ならびにアンドロゲン性作用を有する化合物の一構成成分としてのある種の１１β−ハロゲンステロイド誘導体の使用に関する。
男性更年期の治療のために、そして男性性器官の発達のために、ならびに男性避妊のために、アンドロゲン、特にテストステロンが用いられる。これらのホルモンは、とりわけ筋肉成長を促す部分的同化活性構成成分も有する。
男性更年期は、内因性アンドロゲン産生の加齢関連低減により特性化され、したがってホルモン置換（ＨＲＴ：ホルモン置換療法）がその治療のために実施される。
【０００２】
精子形成の低減のほかに、男性避妊のためのＬＨ−ＲＨ投与もＬＨの放出を、ならびにテストステロンレベルおよび性欲の低減を生じ、これらはテストステロン製剤作用物質の投与により補償される（Ｄ．Ｅ． Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｒｏｓｔａｔｅ−Ｓｐａｒｉｎｇ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｏｔｅｎｔ Ａｎｄｒｏｇｅｎ ７α−Ｍｅｔｈｙｌ−１９−Ｎｏｒｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ： Ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｔｏ Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｆｏｒ Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｍａｌｅ Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ， ” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， Ｖｏｌ． ８３， Ｎｏ． １２， ｐａｇｅｓ ４２１２−４２１９ （１９９８））。
【０００３】
アンドロゲンおよびプロゲステロンを含む組合せを用いて、男性授精能を制御し得る（例えばＷＯ ０１／６０３７６およびそこに引用された参考文献を比較）。
【０００４】
テストステロンによる治療の場合、副作用が、特に支質の細胞および腺の数の増大のための前立腺の膨大（ＢＰＨ：良性前立腺肥大）が起こる、ということが示されている。５α−レダクターゼにより媒介されるテストステロンの代謝において、とりわけＢＰＨの発生を生じ得るジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）が産生される（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．， 同書； ＷＯ ９９／１３８８３ Ａ１）。したがって５α−レダクターゼの阻害は、臨床業務においてＢＰＨを治療するために用いられる（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅｓ）。
【０００５】
ヒト身体におけるアンドロゲン性ステロイドテストステロンの迅速代謝はさらに、望ましくないＤＨＴの生成を引き起こすだけでなく、高用量の経口投与がテストステロンの望ましいレベルに達するために必要であることも生じる。したがって、投与のための代替的形態、例えばｉ．ｍ．注射または大型パッチが必要である。
【０００６】
前記の適応域においてテストステロンを置換するために、７α−メチル−１９−ノルテストステロン（ＭｅＮＴ）が提唱されたが、これは、一方で、アンドロゲン受容体とのより高い結合親和性のために、テストステロンとしてのより高い生物学的有効性を有する。他方、７α−メチル基による立体阻害のため、それはおそらくは５α−レダクターゼによる代謝化に影響されない（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．， 同書； ＷＯ ９９／１３８８３ Ａ１， ＷＯ ９９／１３８１２ Ａ１， ＵＳ−Ａ−５，３４２，８３４）。
【０００７】
テストステロンの代謝中、この化合物の小部分はステロイド系の環Ａの芳香族化により反応して、特に脳、肝臓および脂肪組織においてエストラジオールも生成する。テストステロンおよびその代謝中間体の全体的作用に関して、エストラジオールは実質的に性特異的行動およびゴナドトロピン調節に関与する。したがって、成人男性に関するテストステロンの作用と同様のその作用は、有益であるとみなされる（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．， 同書）。
【０００８】
しかしながら、テストステロンの薬物動態は満足のいくものであるというわけではないことが観察された。特に経口投与の場合、テストステロンは迅速に排泄され、したがってこのように生成された製剤作用物質の作用の有効性および持続時間は不十分である。その他のテストステロン誘導体もしたがって合成された。
【０００９】
このような誘導体、特に１９−ノルテストステロンの７α−、１１β−ジメチル誘導体、即ち７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヘプタノイルオキシエストル−４−エン−３−オン、７α，１１β−ジメチル−１７β−［［（２−シクロペンチルエチル）−カルボニル］−オキシ］−エストル−４−エン−３−オン、７α，１１β−ジメチル−１７β−（フェニルアセチルオキシ）−エストル−４−エン−３−オンおよび７α，１１β−ジメチル−１７β−［［（トランス−４−［ｎ−ブチル］シクロヘキシル）−カルボニル］−オキシ］−エストル−４−エン−３−オンは、とりわけ米国特許出願第５，９５２，３１９号に記載されている。
【００１０】
前記の７α，１１β−ジメチル−誘導体は、改良型薬物動態を含めたＭｅＮＴのような前記の利点を有し、即ち、その作用の有効性および持続時間は、テストステロンと比較して改良される。しかしながらこれらの誘導体は、高価な合成方法によってのみ生成され得る。
本発明が基礎とする問題は、したがって、５α−レダクターゼによる還元に関して感受性でない、７α−メチル−１９−ノルテストステロンと比較して改良された薬物動態も有し、そして同時に７α，１１β−ジメチル誘導体より容易に産生され得るテストステロンの誘導体を見つけ出すことである。
【００１１】
本発明が基礎とする問題は、請求項１記載の１１β−ハロゲンステロイドにより、請求項９記載のアンドロゲン性作用を有する化合物の一構成成分としての１１−β−ハロゲンステロイドの使用により、請求項１０記載のこれらの化合物の製造方法にもより、請求項１１記載の製剤作用物質の生成のためのこれらのステロイドの使用により、ならびに請求項１２記載の医薬製剤により解決される。本発明の好ましい実施態様は、サブクレームにより示される。
【００１２】
アンドロゲン性作用を有する化合物の一構成成分として、本発明の１１β−ハロゲンステロイドは、以下の基本構造を有する：
【００１３】
【化６】
2004517153.tif 000002
（式中、Ｘ−Ｙ−Ｚは、２つの構造式ＣＨ＝Ｃ−ＣまたはＣＨ２−Ｃ＝Ｃのうちの１つを有する基を表し、他の結合は環Ａにおいて飽和され、Ｒ７およびＲ１３は水素でなく、そしてＲ１１は水素である）。環骨格上の他の位置では、水素を含む任意のその他の置換基が、その結果、存在し得る。
【００１４】
したがって本発明は基本的に、以下の２つの基本構造、即ち１１β−ハロゲン−エストル−５（１０）−エン−３−オン：
【化７】
2004517153.tif 000003
【００１５】
ならびに１１β−ハロゲン−エストル−４−エン−３−オン：
【化８】
2004517153.tif 000004
に関する。
【００１６】
特に本発明のアンドロゲン性ステロイドは、以下の一般式Ｉ：
【化９】
2004517153.tif 000005
【００１７】
（式中、
Ｘ−Ｙ−Ｚは、２つの構造式ＣＨ＝Ｃ−ＣまたはＣＨ２−Ｃ＝Ｃのうちの１つを有する基を表し、
Ｒ１は、α−またはβ−位置にあり、そして水素、ＲまたはＰ−Ｑ−Ｒを表し、これはＰを介して基本環構造に結合され、ここで、ＰおよびＱは直鎖または分枝鎖の、任意に部分的または完全フッ素化されたＣ１〜Ｃ８のアルキレン、−アルケニレン、−アルキニレン基を表し、ならびに同一であるかまたは異なり得るし、そしてＲは、ＣＨ３基またはＣＦ３基を表すが、但し、Ｘ−Ｙ−Ｚが基ＣＨ２−Ｃ＝Ｃを表す場合には、置換基Ｒ１はＺに存在せず、
Ｒ６は、水素原子であるか、またはＲ７で示される意味を有し得るし、
Ｒ７は、Ｒを、またはＰを介して基本環構造に結合されるＰ−Ｑ−Ｒ（これらの基は前記の意味を有する）を表し、
【００１８】
Ｒ１１はハロゲンを表し、
Ｒ１３は、メチルまたはエチル基であり、そして
Ｒ１７は水素であるかまたはＣ（Ｏ）−Ｒ１８を表し、ここで、Ｒ１８は、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ１８のアルキル、−アルケニル、−アルキニル基またはアリール基であるか、あるいはＴを介してＣ（Ｏ）基に結合されるＴ−Ｕ−Ｖを表し、ここでＴおよびＵは直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ１８のアルキレン、−アルケニレン、−アルキニレン基、脂環式Ｃ３〜Ｃ１２基またはアリール基を表し、そして同一であるかまたは異なり、そしてＶは直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ１８のアルキル、−アルケニルまたは−アルキニル基あるいはアリール基であり、あるいは、
【００１９】
Ｒ１８は、前記の意味のうちの１つを有し、さらに、１または複数の基ＮＲ１９Ｒ２０あるいは１または複数の基ＳＯｘＲ２１（ここで、ｘ＝０、１または２であり、そして各々の場合、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１派水素またはＴを介してＮに結合されるＴ−Ｕ−Ｖであり、Ｓは前記の意味を有する）で置換される）
を有する１１β−ハロゲンステロイド、ならびに無機および有機酸との生理学的適合性付加塩が含まれる。Ｒ１１は、好ましくはフッ素である。しかしながら代替物として、この場合、それは塩素、臭素またはヨウ素でもあり得る。
特にＲ６基は、水素、メチル、エチルまたはフルオロメチルであり得る。Ｒ６は、好ましくは水素を表す。
【００２０】
特にＲ７基は、メチル、エチルまたはフルオロメチルであり得る。Ｒ７は、好ましくはメチルである。
Ｒ１が水素である場合、これが１９−ノルテストステロン誘導体であるのが特に有益である。しかしながら基本的には、Ｒ１はメチル、エチル、プロピルまたはブチルあるいはこれらの基のフッ素化、特に過フッ素化誘導体でもあり得る。
Ｒ１３は、メチルまたはエチルであり得る。特にＲ１３はメチルである。
Ｒ１７は、好ましくは水素またはＣ（Ｏ）−Ｒ１８（ここでＲ１８は直鎖または分枝鎖のアルキル基である）である。
【００２１】
Ｒ１７に関する基Ｃ（Ｏ）−Ｒ１８中の置換基Ｒ１８がアルキルである場合、これと関連して、これは特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルおよびオクタデシルであり、この場合、非分枝鎖および分枝鎖の両誘導体であって、したがって特にイソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびネオペンチルが適している。前記のアルキル残基の中で、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが特に好ましい。
【００２２】
Ｒ１８がアルケニルである場合、これは特にエテニル、ならびに１−または２−プロペニルであり得る。Ｒ１８がアルキニルである場合、これは特にエチニル、ならびに１−または２−プロピニルであり得る。
Ｒ１８が基Ｔ−Ｕ−Ｖにより表される場合、この場合はこれは主としてメチレン基を介してＣＯ基に結合されるメチレンシクロヘキシル、あるいは１−または２−位置でエチレン基を介してＣＯ基に結合されるエチレンシクロヘキシルであり得る。
Ｐ−Ｑ−ＲおよびＴ−Ｕ−Ｖの直鎖中の炭素の上限は２２である。
【００２３】
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１８置換基中のアリール基としては、特にフェニルおよび１−ナフチルまたは２−ナフチルが適している。同様に、アラルキル基Ｔ−Ｕ−Ｖは特に、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルおよびナフチルエチルであり得る。
Ｃ（Ｏ）−Ｒ１８置換基中のアリールは、同様に、ヘテロアリールを意味し得る。ヘテロアリール基の例は、特に２−、３−および４−ピリジニル、２−および３−フリル、２−および３−チエニル、２−および３−ピロリル、２−、４−および５−イミダゾリル、ピリダジニル、２−、４−および５−ピリミジニルならびに２−および４−ピリダジニルである。
【００２４】
Ｒ１８がさらに基ＮＲ１９Ｒ２０で置換される場合、これと関連して、これはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ベンジルアミノまたはジベンジルアミノ基であり得る。この場合、無機および有機酸との対応する生理学的適合性付加塩も含まれる。無機酸との生理学的適合性付加塩、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩およびメタンスルホン酸塩が適している。
【００２５】
特に以下の１１β−ハロゲンステロイドが好ましい：
１１β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン、
１１β−クロロ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン、
１１β−ブロモ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン、
１７β−ヒドロキシ−１１β−ヨード−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン、
【００２６】
７α−エチル−１１β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−エストル−４−エン−３−オン、
１１β−フルオロ−７α−（フルオロメチル）−１７β−ヒドロキシ−エストル−４−エン−３−オン、
１１β−フルオロ−１７β−ハプタノイルオキシ−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン、
１１β−フルオロ−７α−メチル−１７β−ウンデカノイルオキシ−エストル−４−エン−３−オン、
１１β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−エストル−５（１０）−エン−３−オン。
【００２７】
一般式Ｉを有する前記の１１β−ハロゲンステロイドは、製剤作用物質の製造に特に適している。
さらに本発明は、少なくとも１つの製薬的適合性ビヒクルを少なくとも１つの前記の１１β−ハロゲンステロイドのほかに含有する医薬製剤に関する。
【００２８】
本発明の一般式Ｉの１１β−ハロゲンステロイドは、例えば前立腺の刺激（特に非良性前立腺過形成）のような前記の副作用を伴わずに強いアンドロゲン性作用を有する化合物である。それらは容易に合成され得る。１１β−ハロゲンステロイドは、男性ＨＲＴのために用いられるだけでなく、十分にＬＨの、身体中で産生されるテストステロンの、ならびにＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）の血中レベルを低下させるのに十分な投与量が作られる場合に、有効な男性避妊剤としての付加的活性成分の付加的投与を伴うことなく適している、ということが示されている。
【００２９】
これは、ＬＨおよびＦＳＨの放出を阻害する本発明の１１β−ハロゲンステロイドによっている。ＬＨはライディッヒ細胞を刺激し、したがってテストステロンが分泌される。ＬＨの血中レベルが低く維持される場合、内因性テストステロン放出も低下する。テストステロンは精子形成に必要とされるが、一方、ＦＳＨは生殖細胞を刺激する。したがって十分に高いＦＳＨおよびＬＨ血中レベルは、有効な精子形成に必要であり、この場合、十分に高いＬＨ血中レベルは精子形成に必要であるテストステロン放出を生じる。
【００３０】
滅菌のための付加的活性成分を伴わずに１１β−ハロゲンステロイドだけによる治療は有効な男性避妊を提供し得るため、この目的に適した製剤作用物質の投与は有意に簡便化され、治療コストはかなり低減される。
本発明の１１β−ハロゲンステロイドは、男性授精能を制御するためにプロゲステロンと組合せても用いられ得る。
【００３１】
さらに本発明の１１β−ハロゲンステロイドは５α−レダクターゼおよびステロイド−１１−ヒドロキシラーゼを有効に阻害し（ＣＹＰ１１Ｂ （Ｐ４５０ｃ１１）， Ｇ． Ｚｈａｎｇ， Ｗ．Ｌ． Ｍｉｌｌｅｒ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， Ｖｏｌ． ８１， ｐａｇｅｓ ３２５４−３２５６ （１９９６））、したがって例えば前立腺の刺激が選択的方法で回避され、そしてこれらの化合物は薬物動態改善を示す。１１−ヒドロキシラーゼの阻害は、アンドロゲン性化合物の奪活低減を、そしてヒト身体からのそれらの排出低減を生じる。その結果、既知の化合物と比較した場合のこれらの化合物の作用の有効性および持続時間は、特に経口投与後に改善される。
【００３２】
前記の理由のために、これらの化合物は、男性避妊に用いるために、ならびにアンドロゲン置換療法のために特に適していて、５α−還元傾向を低減し、エストロゲン性ステロイドを生成するための芳香族化可能性と血清脂質および中枢神経系に及ぼす有益な影響とが同時に得られる。
アンドロゲン性作用および前記の副作用は起きないという観察は、ラットにおいて「ｉｎ ｖｉｖｏ」で確定された。
【００３３】
若年雄ラットにおける同化およびアンドロゲン活性
Ｈｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒ等（１９５３）による検定は、アンドロゲン特性を検出するためのスクリーニング検定法として用いられる：
原理：補助生殖細胞（精嚢、前立腺）の、そして筋肉（例えば肛門挙筋）の機能およびサイズは、アンドロゲン依存性である。去勢はこれらの器官の萎縮をもたらし、アンドロゲン性化合物による置換は用量依存的方法で成長および機能を刺激する。
【００３４】
検定の説明：若年雄ラットにおいて、アンドロゲンの薬理学的活性アゴニストは、前立腺、精嚢（アンドロゲン特性）および肛門挙筋（同化特性）の成長を刺激する。それぞれ化合物Ａ：１１β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチルエストル−４−エン−３−オン（異なる用量）、化合物Ｂ：７α−メチル−１９−ノルテストステロン（異なる用量）、テストステロンプロピオネート（参照）およびベンジルベンゾエート／ヒマシ油（溶媒および対照）の毎日投与による若年去勢雄ラットの７日間治療を用いて、ｅＦ−ＭＥＮＴのアンドロゲンおよび同化能力を確定した。分析：前立腺、精嚢および肛門挙筋の相対重量（Ｈｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒ， ＬＧ， Ｓｈｉｐｌｅｙ， ＥＧ， Ｍｅｙｅｒ， ＲＫ （１９５３）． Ｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ １９−ｎｏｒｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｓｔｅｒｏｉｄｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｌｅｖａｔｏｒ ａｎｉ ｍｕｓｃｌｅ ｍｅｔｈｏｄ． Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ． ８３： １７５−１８０）。
【００３５】
化合物Ａ：１１β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチルエストル−４−エン−３−オンおよび化合物Ｂ：７α−メチル−１９−ノルテストステロンの比較
前立腺：
【表１】
2004517153.tif 000006
動物：ＯＲＸ、若年ラット、治療期間：７日。
【００３６】
精嚢：
【表２】
2004517153.tif 000007
動物：ＯＲＸ、若年ラット、治療期間：７日。
【００３７】
肛門挙筋：
【表３】
2004517153.tif 000008
動物：ＯＲＸ、若年ラット、治療期間：７日。
【００３８】
これらの試験において、本発明の化合物の一代表としての化合物Ａは、従来技術の化合物Ｂに匹敵する活性プロフィールを示し、このことは、本発明の化合物が既知の化合物と同様に用いられ得ることを実証する。
【００３９】
肝臓ミクロソームにおける安定性
化合物の代謝安定性は、種々の種の肝臓ミクロソーム（市販）で試験されている。ヒト試験物質を用いることにより、ヒトにおけるフェーズＩ代謝にしたがって予測することができる。試験物質の急速分解は、試験される物質の低経口生物利用能でのヒントを示す。
【００４０】
種々の種からの単離ミクロソームは、匹敵する代謝活性（シトクロムＰ４５０酵素）で２つの異なる時間、少なくとも２つの濃度の試験化合物の存在下でインキュベートされる。時間の点は、参照化合物の分解が実証され得る時点に対応する。残存化合物量は、０分後に残存する量と比較することにより定量される。
対応する態様において、フェーズＩの代謝物及び関与するＣＹＰアイソエンザイムに言及することができる。肝臓、ミクロソームに添加物が補充される場合、フェーズＩの反応のみならずグルクロニド化（フェーズＩＩ反応）を観察することができる。
【００４１】
【表４】
2004517153.tif 000009
本発明の化合物を代表する化合物Ａの代謝安定性は、従来技術の化合物よりも高いことを立証した。
【００４２】
本発明の化合物またはこれらの化合物を含有する本発明の医薬製剤は、非不妊性男性患者を、ならびに基本的には雄哺乳類をも治療するのに非常によく適している。避妊のための治療は、治療される男性患者が単に一時的に不妊になることを引き起こす。本発明の活性成分または医薬製剤による治療が完了した後、元の状態が再び生じて、したがって以前治療された男性患者はもはや不妊ではなく、精子形成が再び元の程度に起こる。
【００４３】
一過性不妊の状態を所望期間に亘って一定に保持するために、活性成分または製剤の投与が継続的に実施されるが、この場合、投与は投与形態によって、毎日、短期間またはさもなくば長期間定期的に反復される。活性成分または製剤の１回または反復投与後、男性患者の非不妊状態は、任意に、直ちに復旧されるわけではなく、むしろ徐々に回復されるに過ぎず、この場合、この目的のために必要な時間の長さは、種々の因子、例えば投与量、処置される患者の体質、ならびにその他の製剤作用物質の平行投与によっている。
【００４４】
治療の目的が避妊にある場合、１１β−ハロゲンステロイドの投与量は、各場合におけるＬＨおよびＦＳＨの血中レベルが多くて２．５ Ｉ．Ｅ．／ｍｌ（Ｉ．Ｅ．：国際単位）、特に多くて１．０ Ｉ．Ｅ．／ｍｌであり、そしてテストステロンの血中レベルが多くて１０ ｎｍｏｌ／ｌ、特に多くて３ ｎｍｏｌ／ｌであるよう、高く設定されねばならない。
本発明の化合物がＨＲＴのために用いられて避妊達成を伴わない場合、投与量は低く設定される。この場合に関しては、ＬＨおよびＦＳＨに関してはそれぞれ２．５ Ｉ．Ｅ．／ｍｌ、そしてテストステロンに関しては１０ ｎｍｏｌ／ｌより高い血中レベルを可能にする作用レベルを達成するための試みがなされる。
【００４５】
ＬＨ、ＦＳＨおよびテストステロンの血中レベルを設定するために必要な本発明の１１β−ハロゲンステロイドの投与量は多数の因子によっており、したがって用途特異的方法で確定されねばならない。第一に、投与量は当然、治療の種類によっている。男性避妊用の化合物が用いられる場合、ＨＲＴのための使用の場合より有意に高い用量が投与されねばならない。投与量は、１１β−ハロゲンステロイドの種類およびその生物学的利用能にもよっている。使用の種類も、投与される量に関して不可欠である。最後に、投与量は、処置される患者の体質およびその他の因子、例えば他の製剤作用物質が平行して提供されるか否かという状況にもよっている。
【００４６】
化合物は、経口的に、ならびに非経口的に、例えばｉ．ｐ．（腹腔内）、ｉ．ｖ．（静脈内）、ｉ．ｍ．（筋内）、または経皮的に投与され得る。化合物はまた、組織中に移植され得る。投与される化合物の量は、有効量が投与される場合には、広範囲内で変動し得る。治療される状態に基づいて、または達成される作用および投与の種類に基づいて、投与化合物の量は広範囲内で変わり得る。ヒトにおいては、１日用量は０．１〜１００ ｍｇの範囲である。ヒトにおける好ましい１日投与量は、０．１〜１０ ｍｇである。処置持続期間は、達成される目的によっている。
【００４７】
カプセル、ピル、錠剤、被覆錠剤、クリーム、軟膏、ローション、液体、例えばシロップ、ゲル、注射用液、例えばｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．または皮下注射等が使用に適しており、この場合、投与のための個々の形態は、その種類によって、本発明の化合物を徐々にまたは短時間内に全量で身体に放出する。
【００４８】
経口投与に関しては、カプセル、ピル、錠剤、被覆錠剤および液体または投与のためのその他の既知の経口形態が医薬製剤として用いられる。この場合、製剤作用物質は、それらが短時間で活性成分を放出し、そして身体にそれらを送達するか、あるいはそれらはデポー製剤作用を有し、したがって身体への活性成分の長期緩徐供給が達成される。１１β−ハロゲンステロイドのほかに、投与量単位は、１つまたはそれ以上の製薬的適合性ビヒクル、例えば製剤作用物質のレオロジーを調整するための物質、界面活性剤、可溶化剤、マイクロカプセル、微小粒子、粒質物、希釈剤、結合剤、例えばデンプン、糖、ソルビトールおよびゼラチン、ならびに充填剤、例えばケイ酸およびタルク、滑剤、染料、香料およびその他の物質を含有し得る。
【００４９】
特に本発明の１１β−ハロゲンステロイドは、経口投与のために意図される、そして活性１１β−ハロゲンステロイドのほかに、以下の構成成分：製薬的適合性油および／または製薬的適合性親油性界面活性剤および／または製薬的適合性親水性界面活性剤および／または製薬的適合性水混和性溶媒として含有する溶液の形態でも処方され得る。この点で、ＷＯ−Ａ−９７／２１４４０が参照される。
【００５０】
ステロイドのより良好な生物学的利用能を達成するために、化合物はシクロデキストリン包接体としても処方され得る。この目的のために、化合物はα−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはその誘導体と反応される（ＰＣＴ／ＥＰ９５／０２６５６）。
【００５１】
局所的に適用され得るクリーム、軟膏、ローションおよび液体が用いられる場合、後者は、本発明の化合物が十分量で身体に供給されるように構成されねばならない。投与のためのこれらの形態では、アジュバント、例えば製剤作用物質のレオロジーを調整するための物質、界面活性剤、防腐剤、可溶化剤、希釈剤、皮膚を通す本発明のステロイドの浸透性を増大するための物質、染料、香料および皮膚保護剤、例えばコンディショナーおよびモイスチャライザーが含入される。本発明のステロイドと一緒に、その他の活性成分も製剤作用物質中に含入され得る。
【００５２】
非経口投与に関しては、活性成分は生理学的適合性希釈剤中に溶解または懸濁され得る。希釈剤として、非常にしばしば油が、可溶化剤、界面活性剤、沈殿防止剤または乳化剤の付加を伴って、または伴わずに、用いられる。用いられる油の例は、オリーブ油、落花生油、綿実油、ダイズ油、ヒマシ油およびゴマ油である。注射用製剤を処方するために、本発明の化合物が溶解または乳化される任意の液体ビヒクルが用いられ得る。これらの液体は、しばしば、粘度を調節するための物質、界面活性剤、防腐剤、可溶化剤、希釈剤、およびそれにより溶液が等張にされるその他の添加剤も含有する。その他の活性成分も、１１β−ハロゲンステロイドと一緒に投与され得る。
【００５３】
１１β−ハロゲンステロイドは、デポー製剤注射または移植片調製物の形態で、例えば皮下に投与され、これらは、活性成分の遅延放出がなされ得るように処方され得る。この目的のために、既知の技法、例えば溶解するかまたは膜とともに働くデポー製剤が用いられ得る。移植片は、不活性物質、例えば生分解性ポリマーまたは合成シリコーン、例えばシリコーンゴムとして含有し得る。１１β−ハロゲンステロイドは、経皮投与のために、例えばパッチ中にも混入され得る。
本発明の１１β−ハロゲンステロイドの合成のためには種々の方法がある。以下に、これらの方法のうちの２つが例として示される：
【００５４】
一般式Ｂ，Ｄ：
【化１０】
2004517153.tif 000010
【００５５】
（式中、Ｒ１１はヒドロキシル基、ハロゲンまたは求核性脱離基を表し、そしてＲ１３は前記の意味を有する）
を有する化合物から出発して、一般式Ｒ７−ＭＸまたはＲ７−Ｍ’Ｘ（ここでＭはアルカリ金属であり、Ｍ’はアルカリ土類金属であり、Ｘはハロゲン原子であり、そしてＲ７は前記の意味を有する）を有する金属化アルキルの１，６−付加により、一般式Ｂ’，Ｅ：
【００５６】
【化１１】
2004517153.tif 000011
【００５７】
を有する化合物が先ず生成され、次にこの化合物が選択的に一般式Ｉを有する化合物に還元されるか、あるいはＲ１１がハロゲンでない場合には、ハロゲン化剤により１１−位置で求核的に置換され、そして次に一般式Ｉ：
【００５８】
【化１２】
2004517153.tif 000012
を有する化合物に選択的に還元される。
【００５９】
合成のためには、本方法は化合物Ａの第一の実施態様、例えば１１β−ヒドロキシ−１９−ノルアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（Ｊ． ｄｅ Ｆｌｉｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｃｌ． Ｔｒａｖ． Ｃｈｉｍ． Ｐａｙｓ−Ｂａｓ， Ｖｏｌ． ８２， ｐａｇｅｓ １２９ ｆｆ． （１９６３））から出発する：
【００６０】
【化１３】
2004517153.tif 000013
【００６１】
１１α−ヒドロキシ−１９−ノルアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンに関しては、Ｒ１１＝ＯＨおよびＲ１３＝メチルである。
化合物Ａ（Ｒ１１＝ＯＨを有する）は、一次反応において、ハロデヒドロキシル化試薬、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、塩化チオニルまたは臭化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、Ｎ−クロロスクシンイミド、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、ＨＦ／ピリジンまたは三フッ化ジエチルアミノイオウまたは好ましくはフッ化ノナフリル／１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセンと反応して、ハロ−ノルアンドロステネジオンを生成する。１１β−ハロゲン−ノルアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンは、前記の一般式Ａ’（Ｒ１１＝ハロゲン）にしたがって生成される。
【００６２】
次に、例えばまず陽子触媒反応下で３，５−ジエン−３−オール−エーテルＡ”：
【化１４】
2004517153.tif 000014
【００６３】
（式中、Ｈａｌ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）
に転換され、次に例えば臭素化／デヒドロ臭素化により、特にＮ−ブロモスクシンイミドまたは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを用いて、ならびにピリジン処理または臭化リチウム／炭酸リチウム処理により、一般式Ｂ：
【００６４】
【化１５】
2004517153.tif 000015
を有するΔ４，６−ケトンに転換される３−ケトΔ４系により、Δ６−二重結合が導入される。
【００６５】
金属化アルキル、例えば臭化メチルマグネシウムまたはメチルリチウムの銅触媒化１，６−付加により、Ｂは次に７−位置において化合物Ｂ’：
【化１６】
2004517153.tif 000016
にアルキル化される。
【００６６】
次の段階では、生成された７α−アルキル−１１β−ハロゲン−ノルアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンＢ’は、低温で、例えばＴＨＦまたはジエチルエーテル中で、ホウ水素化ナトリウムで処理されるが、この場合、１７−ケトンが選択的に還元される。この場合、本発明の７α−アルキル−１１β−ハロゲン−１７β−ヒドロキシ−ノルアンドロスト−４−エン−３−オンＩが生成される：
【００６７】
【化１７】
2004517153.tif 000017
【００６８】
次に、ヒドロキシ基は１７−位置で、無水アシルまたは塩化アシルを用いて、例えば塩化アセチル、塩化ブタノイルまたは塩化エナントイルを用いて、適切な塩基、例えばピリジンの存在下で任意にエステル化される。この場合、本発明の対応するエステルＩ’が生成される：
【００６９】
【化１８】
2004517153.tif 000018
【００７０】
代替的１１β−ハロゲンステロイドＩ”、即ち７α−アルキル−１１β−ハロゲン−１７β−ヒドロキシ−ノルアンドロスト−５（１０）−エン−３−オンの生成のために、化合物ＩのΔ４−３−ケトン基がまずケタール化され、それによりΔ５−およびΔ５（１０）二重結合異性体ケタールＣが生成される：
【００７１】
【化１９】
2004517153.tif 000019
【００７２】
これらの混合物は注意深く脱ケタール化され、異性体が分離されて、それにより本発明の７α−アルキル−１１β−ハロゲン−１７β−ヒドロキシ−ノルアンドロスト−５（１０）−エン−３−オンＩ”が単離される：
【００７３】
【化２０】
2004517153.tif 000020
【００７４】
他の合成方法では、式Ｉの化合物は、１１α−アセトキシ−１９−ノルアンドロスタ−４，６−ジエン−３，１７−ジオンＤ（ＣＡＳ： ２２８５７０−２１−６）：
【化２１】
2004517153.tif 000021
（式中、Ｒ１３＝メチル）
から出発して、
【００７５】
金属化アルキル、例えば臭化メチルマグネシウムまたはメチルリチウムの銅触媒化１，６−付加により、低温で、例えばＴＨＦまたはジエチルエーテル中で反応されて、一般式Ｅ：
【００７６】
【化２２】
2004517153.tif 000022
を有する化合物を生成する。
【００７７】
次に化合物Ｅは、例えばメタノール性ＫＯＨ溶液で鹸化され、それにより１１β−ヒドロキシ誘導体Ｆが生成される：
【化２３】
2004517153.tif 000023
【００７８】
後者は次に、ハロデヒドロキシル化試薬、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、塩化チオニルまたは臭化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、Ｎ−クロロスクシンイミド、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、ＨＦ／ピリジンまたは三フッ化ジエチルアミノイオウまたは好ましくは塩化ノナフリル／１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセンと反応して、７α−アルキル−１１β−ハロゲン−１７β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンを生成し、これは次に低温で、例えばＴＨＦまたはジエチルエーテル中で、１７−位置でホウ水素化ナトリウムにより選択的に７α−アルキル−１１β−ハロゲン−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オンＩに還元される。
【００７９】
以下の実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１．１１β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチルエストル−４−エン−３−オン（Ｉ）の生成（ダイアグラムＡ、図１）
ａ）１１β−フルオロ−エストル−４−エン−３，１７−ジオン（Ａ’）：
フッ化ペルフルオロブタン−１−スルホン酸４．６ ｍｌを０℃で、トルエン１００ ｍｌおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン７．３ ｍｌ中の１１β−ヒドロキシ−エストル−４−エン−３，１７−ジオン（Ａ）（Ｊ． ｄｅ Ｆｌｉｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｃｌ． Ｔｒａｖ． Ｃｈｉｍ． Ｐａｙｓ−Ｂａｓ， Ｖｏｌ． ８２， ｐａｇｅｓ １２９ ｆｆ． （１９６３））５．０ ｇに滴下した。３０分後、溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥した。次にそれを真空蒸発により濃縮した。粗製生成物をヘキサン−酢酸エチル勾配を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理後、１７３〜１７４℃の融点を有する１１β−フルオロ−エストル−４−エン−３，１７−ジオン（Ａ’）３．８ ｇを得た。
【００８０】
ｂ）１１β−フルオロ−３−メトキシ−エストラ−３，５−ジエン−１７−オン（Ａ”）：
１１β−フルオロ−エストル−４−エン−３，１７−ジオン（Ａ’）７．８ ｇを、７８０ ｍｇのピリジニウム−トルエン−４−スルホネートを含有する２，２−ジメトキシプロパン４０ ｍｌ中で８０℃で５時間撹拌した。次にトリエチルアミン１．５ ｍｌを付加した。次にそれを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。メタノールから結晶化後、１７３℃の融点を有する１１β−フルオロ−３−メトキシ−エストラ−３，５−ジエン−１７−オン（Ａ”）５．３ ｇを得た。
【００８１】
ｃ）１１β−フルオロ−エストラ−４，６−ジエン−３，１７−ジオン（Ｂ）：
５ ｍｌの１０重量％酢酸ナトリウム溶液および２．５ ｇの１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを一部ずつ、連続して、０℃で、ＤＭＦ５０ ｍｌ中の５．０ ｇの１１β−フルオロ−３−メトキシ−エストラ−３，５−ジエン−１７−オン（Ａ“）に付加した。３０分後、亜硫酸ナトリウム２．３ ｇ、次に臭化リチウム２．５ ｇおよび炭酸リチウム２．０ ｇを付加し、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水中で撹拌した。沈殿生成物を吸引し、酢酸エチル中に溶解して、水で洗浄し、乾燥し、真空蒸発により濃縮した。酢酸エチルからの再結晶化後、１９８℃の融点を有する１１β−フルオロ−エストラ−４，６−ジエン−３，１７−ジオン（Ｂ）３．６ ｇを得た。
【００８２】
ｄ）１１β−フルオロ−７α−メチルエストル−４−エン−３，１７−ジオン（Ｂ’）：
塩化銅（Ｉ）６８．７ ｍｇを室温で、テトラヒドロフラン３６ ｍｌ中の２ ｇの１１β−フルオロ−エストラ−４，６−ジエン−３，１７−ジオン（Ｂ）の溶液に付加した。次に溶液を１０分間撹拌した後、反応混合物を−１５℃に冷却した。次にそれを塩化アルミニウム４２７ ｍｇと混合し、この温度で３０分間撹拌し、臭化メチルマグネシウム溶液４．６３ ｍｌと１滴ずつ混合して、−１０℃でさらに５時間撹拌した。
【００８３】
混練のために、反応混合物を−１０℃で４ Ｎ塩酸と室温で１．５時間混合し、水に付加して、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空蒸発により濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。１０１．４℃の融点を有する純１１β−フルオロ−７α−メチルエストル−４−エン−３，１７−ジオン（Ｂ’）１．０ ｇを得た（［α］Ｄ２０＝＋１３５．８°（ｃ＝クロロホルム中０．５２５％））。後期分画から、８４．８℃の融点を有する異性体１１β−フルオロ−７β−メチルエストル−４−エン−３，１７−ジオン０．１７ ｇを得た（［α］Ｄ２０＝＋９３．７°（ｃ＝クロロホルム中０．５２５％））。
【００８４】
ｅ）１１β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン（Ｉ）：
テトラヒドロフラン１０ ｍｌ、エタノール５．８ ｍｌおよび水１．１５ ｍｌ中の５００ ｍｇの１１β−フルオロ−７α−メチルエストル−４−エン−３，１７−ジオン（Ｂ’）の溶液を、ホウ水素化ナトリウム１７５．６ ｍｇとともに−５５℃で２．５時間撹拌した。さらに３５１．２ ｍｇのホウ水素化ナトリウムを付加後、それを−５５℃でさらに１．５時間撹拌し、次に氷水に付加して、酢酸エチルで３回抽出し、洗浄して中和し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空蒸発により濃縮した。次にそれをヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。１２６．７℃の融点を有する純１１β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチルエストル−４−エン−３−オン（Ｉ）２３０ ｍｇを得た（［α］Ｄ２０＝＋７９．９°（ｃ＝クロロホルム中０．５３％））。
【００８５】
前記の合成は、臭化メチルマグネシウム溶液の代わりに合成過程ｄ）において用いられる対応する臭化アルキルマグネシウム溶液または対応するその誘導体により、７α−メチル基のより高い相同物およびその誘導体をステロイド骨格中に導入するようにも修飾され得る。したがって例えば７α−エチル−１１β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−エストル−４−エン−３−オンおよび１１β−フルオロ−７α−（フルオロメチル）−１７β−ヒドロキシ−エストル−４−エン−３−オンも生成され得る。
【００８６】
実施例２．１１β−フルオロ−１７β−ヘプタノイルオキシ−７α−メチルエストル−４−エン−３−オン（Ｉ’）の生成（ダイアグラムＢ、図２）
テトラヒドロフラン５ ｍｌおよびピリジン１．０９ ｍｌ中の１１β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチルエストル−４−エン−３−オン（Ｉ）２２０ ｍｇの溶液を、０℃で、塩化ヘプタノイル１．０９ ｍｌと１滴ずつ混合し、１時間撹拌した。次にそれを重炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出して、洗浄して中和し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空蒸発により濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。純１１β−フルオロ−１７β−ヘプタノイルオキシ−７α−メチルエストル−４−エン−３−オン（Ｉ’）２１０ ｍｇを発泡体として得た（［α］Ｄ２０＝＋４０．８°（ｃ＝クロロホルム中０．５６％））。
【００８７】
前記の合成は、塩化ヘプタノイルの代わりに用いられる対応する塩化アルカノイルにより、１７β−ヘプタノイル基のより高い相同物を導入するようにも修飾され得る。したがって例えば１１β−フルオロ−７α−メチル−１７β−ウンデカノイルオキシ−エストル−４−エン−３−オンも生成され得る。
【００８８】
実施例３．１１β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチルエストル−５（１０）−エン−３−オン（Ｉ”）の生成（ダイアグラムＣ、図３）
ａ）３−エチレンジオキシ−１１β−フルオロ−７α−メチルエストル−５（１０）−エン−１７β−オール（Ｃ）：
エチレングリコール３．６３ ｍｌ、ならびにトリメチルオルトホルメート１．８２ ｍｌおよびパラ−トルエンスルホン酸水和物２３．６ ｍｌを、ジクロロメタン６．３５ ｍｌ中の５００ ｍｇの１１β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチルエストル−４−エン−３−オン（Ｉ）の溶液に付加した。
【００８９】
反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次にそれを炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで希釈して、洗浄して中和し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発により濃縮して、ヘキサン−酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。二重結合異性体３−エチレンジオキシ−１１β−フルオロ−７α−メチルエストル−５−エン−１７β−オール（Ｃ）の一部を含有する３−エチレンジオキシ−１１β−フルオロ−７α−メチルエストル−５（１０）−エン−１７β−オール（Ｃ）１７０ ｍｇを得た。
【００９０】
ｂ）１１β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−エストル−５（１０）−エン−３−オン（Ｉ”）：
メタノール２２．５ ｍｌ中の３ａ）で得た生成物（Ｃ）の溶液を、シュウ酸３００ ｍｇおよび水３ ｍｌとともに室温で２４時間撹拌した。次にそれを重炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出して、洗浄して中和し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発により濃縮して、ヘキサン−酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。純１１β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−エストル−５（１０）−エン−３−オン（Ｉ”）６２．７ ｍｇを得た。ヘキサンからの結晶化により、１６９．９℃の融点を有する化合物Ｉ”４７．６ ｍｇを得た（［α］Ｄ２０＝＋１３４．４°（ｃ＝クロロホルム中０．５６％））。
【００９１】
実施例４．１１β−クロロ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン（Ｉ）の生成（ダイアグラムＤ、図４）
ａ）１１α−アセトキシ−７α−メチル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン（Ｅ）：
テトラヒドロフラン５００ ｍｌ、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン２０ ｍｌおよびトリメチルクロロシラン２０ ｍｌ中の２０ ｇの１１α−アセトキシ−エストラ−４，６−ジエン−３，１７−ジオン（Ｄ）の溶液を、テトラヒドロフラン２００ ｍｌおよび臭化メチルマグネシウム７０ ｍｌ中の２０ ｇのヨウ化銅（Ｉ）の調製溶液中に、−３０℃で１時間以内に滴下した。それを−２０℃で１時間撹拌した。
【００９２】
混練のために、反応混合物を次に−２０℃で氷酢酸２０ ｍｌと混合し、室温で１時間撹拌して、水に付加し、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空蒸発により濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。１８２．７℃の融点を有する純１１α−アセトキシ−７α−メチルエストル−４−エン−３，１７−ジオン（Ｅ）１２．８ ｇを得た（［α］Ｄ２０＝＋２４．７°（ｃ＝クロロホルム中０．５２５％））。
【００９３】
ｂ）１１α−ヒドロキシ−７α−メチル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン（Ｆ）：
０．２モルメタノール性水酸化カリウム溶液２０ ｍｌ中の１ ｇの１１α−アセトキシ−７α−メチル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン（Ｅ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。次にそれを水に付加し、酢酸エチルで３回抽出し、洗浄して中和し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空蒸発により濃縮し、ジエチルエーテル／アセトンから再結晶化した。２０２．３℃の融点を有する純１１α−ヒドロキシ−７α−メチル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン（Ｆ）８７８ ｍｇを得た（［α］Ｄ２０＝＋４４．８°（ｃ＝クロロホルム中０．５％））。
【００９４】
ｃ）１１β−クロロ−７α−メチル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン（Ｆ’）：
ジクロロメタン８ ｍｌ中の８００ ｍｇの１１α−ヒドロキシ−７α−メチルエストル−４−エン−３，１７−ジオン（Ｆ）の溶液を、０℃でヘキサクロロアセトン１．２１ ｍｌおよびトリフェニルホスフィン７６４ ｍｇと混合し、室温で４時間撹拌した。次にそれをジクロロメタンで希釈し、洗浄して中和し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空蒸発により濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。２１５．１℃の融点を有する純１１β−クロロ−７α−メチル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン（Ｆ’）４３０ ｍｇを得た（［α］Ｄ２０＝＋１８２．７°（ｃ＝クロロホルム中０．５％））。
【００９５】
ｄ）１１β−クロロ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン（Ｉ）：
テトラヒドロフラン７．６ ｍｌ、エタノール４．４ ｍｌおよび水１．１５ ｍｌ中の３８０ ｍｇの１１β−クロロ−７α−メチル−エストル−４−エン−３，１７−ジオン（Ｆ’）の溶液を、ホウ水素化ナトリウム５９６ ｍｇとともに一部ずつ−５５℃で混合し、−５５℃で７時間撹拌した。次に混合物を氷水に付加して、酢酸エチルで３回抽出し、洗浄して中和し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空蒸発により濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。純１１β−クロロ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オン（Ｉ）１３０ ｍｇを得た（［α］Ｄ２０＝＋１３６．９°（クロロホルム中）、ＦＤ＝１８３．２℃）。
【００９６】
前記の合成は、用いられる臭化またはヨウ化剤により、１１β−臭素および１１β−ヨウ素誘導体を生成するようにも修飾され得る。したがって例えば１１β−ブロモ−１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オンおよび１７β−ヒドロキシ−１１β−ヨード−７α−メチル−エストル−４−エン−３−オンも生成され得る。
実施例１と同様にして、臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化エチルマグネシウムを用いて、７α−エチル−１１β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−エストル−４−エン−３−オンを得る；Ｆｐ．１１５．１℃、［α］Ｄ２０＝＋１０７．１°（クロロホルム中）。
【００９７】
記述した従来技術と同様に操作を実施することにより、本発明のさらに別の化合物が利用可能である。
【図１】
2004517153.tif 000029
【図２】
2004517153.tif 000030
【図３】
2004517153.tif 000031
【図４】
2004517153.tif 000032
【国際公開パンフレット】
2004517153.tif 000033
2004517153.tif 000034
2004517153.tif 000035
2004517153.tif 000036
2004517153.tif 000037
2004517153.tif 000038
2004517153.tif 000039
2004517153.tif 000040
2004517153.tif 000041
2004517153.tif 000042
2004517153.tif 000043
2004517153.tif 000044
2004517153.tif 000045
2004517153.tif 000046
2004517153.tif 000047
2004517153.tif 000048
2004517153.tif 000049
2004517153.tif 000050
2004517153.tif 000051
2004517153.tif 000052
2004517153.tif 000053
2004517153.tif 000054
2004517153.tif 000055
2004517153.tif 000056
2004517153.tif 000057
2004517153.tif 000058
2004517153.tif 000059
2004517153.tif 000060
2004517153.tif 000061
2004517153.tif 000062
2004517153.tif 000063
2004517153.tif 000064
2004517153.tif 000065
2004517153.tif 000066
2004517153.tif 000067
2004517153.tif 000068
2004517153.tif 000069
2004517153.tif 000070
2004517153.tif 000071
2004517153.tif 000072
2004517153.tif 000073
2004517153.tif 000074
2004517153.tif 000075
2004517153.tif 000076
2004517153.tif 000077
2004517153.tif 000078
2004517153.tif 000079
2004517153.tif 000080
2004517153.tif 000081
2004517153.tif 000082
2004517153.tif 000083
2004517153.tif 000084
2004517153.tif 000085
2004517153.tif 000086
【国際調査報告】
2004517153.tif 000087
2004517153.tif 000088
2004517153.tif 000089
2004517153.tif 000090
2004517153.tif 000091