(57)【要約】本発明は、一般式Ｉ【化１】2004534805.tif 000011［式中、糖１は、１−ＯＨ−位で官能化されたモノサッカリドであり、Ｒは、ベンジル基を表し、ｎは、２、３または４を表し、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＯ−または−ＮＨ−を表し、かつＬは、場合により基により中断または置換されていてよい、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ３０−炭素鎖を表す］のペルベンジル化１−Ｏ−グリコシドまたはその塩を製造する方法に関する。本発明による方法は、安価な出発材料から出発し、良好な収率を提供し、１−Ｏ−官能化側鎖を有するペルベンジル化サッカリドを大量生産により製造することを可能にする。
2004534805.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2004534805.tif 000007
［式中、糖１は１−ＯＨ−位で官能化されたモノサッカリドであり、
Ｒはベンジル基を表し、
ｎは２、３または４を表し、
Ｘは−ＣＯＯ−または−ＮＨ−を表し、かつ
Ｌは直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ３０−炭素鎖を表し、これは場合により酸素原子１〜１０個、硫黄原子１〜３個、フェニレン基１〜２個、フェニレンオキシ基１〜２個、フェニレンジオキシ基１〜２個、チオフェン基、ピリミジン基またはピリジン基により中断されているか、および／または場合によりフェニル基１〜３個、カルボキシル基１〜３個、ヒドロキシ基１〜５個、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル基１〜５個、アミノ基１〜３個、ＣＦ３−基１〜３個またはフッ素原子１〜１０個により置換されている］のペルベンジル化１−Ｏ−グリコシドまたはその塩を製造する方法において、一般式ＩＩ
【化２】
2004534805.tif 000008
［式中、糖１、Ｒおよびｎは前記のものを表す］のペルベンジル化１−ＯＨ−糖を、一般式（ＩＩＩ）
Ｎｕ−Ｌ−Ｘ−Ｓｇ              （ＩＩＩ）
［式中、Ｎｕは脱離基を表し、ＬおよびＸは前記のものを表し、Ｓｇは保護基を表す］のアルキル化剤と、有機溶剤ジエトキシメタン中で、塩基および場合により相間移動触媒の存在において、温度０〜５０℃で反応させ、引き続き保護基を脱離し、得られた反応生成物を場合により塩に変換することを特徴とする、ペルベンジル化１−Ｏ−グリコシドまたはその塩の製法。
【請求項２】
一般式ＩＩのペルベンジル化１−ＯＨ−糖として、炭素原子５〜６個を有するペルベンジル化モノサッカリドまたはそのデスオキシ−化合物を使用する、請求項１記載の製法。
【請求項３】
一般式ＩＩのペルベンジル化１−ＯＨ−糖として、ペルベンジル化グルコース、マンノース、ガラクトース、リボース、アラビノース、キシロース、フコースまたはラムノースを使用する、請求項１または２記載の製法。
【請求項４】
一般式ＩＩＩのアルキル化剤として、脱離基が基−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｃ４Ｆ９または−ＯＳＯ２Ｃ８Ｆ１７を表すものを使用する、請求項１から３までのいずれか１項記載の製法。
【請求項５】
一般式ＩＩＩのアルキル化剤として、基Ｌが
【化３】
2004534805.tif 000009
【化４】
2004534805.tif 000010
［式中、γは糖への結合位を表し、δは基Ｘに対する結合位である］を表すものを使用する、請求項１から４までのいずれか１項記載の製法。
【請求項６】
相間移動触媒として四級アンモニウム塩またはホスホニウム塩またはクラウンエーテルを使用し、有利には四級アンモニウム塩を使用する、請求項１から５までのいずれか１項記載の製法。
【請求項７】
塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン、１,５−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、カリウム−ｔ−ブトキシド、およびナトリウム−ｔ−ブトキシドを使用する、請求項１から６までのいずれか１項記載の製法。
【請求項８】
塩基を固体または液体の形で、または１０〜７０％の溶液として使用する、請求項１から７までのいずれか１項記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求項に詳細に記載されている、一般式Ｉのペルベンジル化１−Ｏ−グリコシドの新規製法に関する。本発明による方法は、安価な出発材料から出発し、良好な収率を提供し、１−Ｏ−官能化側鎖を有するペルベンジル化サッカリドを大量生産により製造することを可能にする。
【０００２】
ペルベンジル化サッカリド誘導体は合成化学における、重要な中間生成物である。特に、多くの高い性能の、および選択的な薬品は糖基を有しているために、医薬品化学はこの種の構成成分を非常にしばしば使用する。こうして、例えばJournal of Drug Targeting １９９５、第３巻、第１１１〜１２７頁にはいわゆる“グリコターゲッティング”の使用が記載されている。いわゆる“マルチアンテナリー・シュガー・チェインズ（multi-antennary sugar chains）”はChemistry Letters １９９８、第８２３頁に記載されている。糖単位のクラスター化により、細胞−細胞相互作用において炭水化物−レセプター−相互作用は著しく改善される。アシアログリコプロテイン・レセプターへの高い親和性を有するガラクトシドの合成は、J. Med. Chem. １９９５、３８、第１５３８頁に開示されている（Int. J. Peptide Protein Res. 43、 1994、 p 477）。ここでは、官能化側鎖を有する誘導体化ガラクトースが製造されていて、これは最後に種々の異なる分子に結合させることができる。グリコバイオロジーをベースとする、サッカリドの使用に関する良好な概要はAcc. Chem. Res. 1995, 321に記載されている。ルイス×偽薬（LewisX Mimetika）の合成のためにも（Tet. Lett. Vol. 31, 5503）、官能化モノサッカリドが前駆物質として使用されている（JACS 1996、 118、 6826も参照）。
【０００３】
性能の優れた医薬品のための中間体としての誘導体化モノサッカリドの使用はCurrent Medicinal Chemistry, 1995, 1, 392に良好に記載されている。ペルベンジル化−１−ＯＨ−糖−誘導体（ガラクトース、グルコース）は心臓活性グリコシド（ジギトキシン−複合体）の合成にも使用される。１−Ｏ−グリコシド化はここではトリクロロアセトイミデートおよびＢＦ３−触媒を介して行われる（J. Med. Chem. 1986、 29、 p1945）。不動態化糖リガンドの製造（例えば、ＨＳＡへの結合）のためには官能化し、保護したモノサッカリドを使用する（Chemical Society Reviews 1995, p 413）。
【０００４】
１−Ｏ−グリコシド化反応を介して付加的に官能性を糖分子に導入することは、合成のグループにとっての目的である。ここでは、特に末端位ＣＯＯＨ基、アミノ基またはＯＨ基は、後続の工程において更に変換することができるために、重要である。
【０００５】
１−Ｏ−グリコシドの製造は、多くの場合従来の方法、例えばKoenigs-Knorr、 Helferich による方法、またはR.R. Schmidtにより記載されたトリクロロアセトイミデート法で行われる［W. Koenigs und E. Knorr、 Ber. dtsch. chem. Ges. 34 (1901) 957; B. Helferich und J. Goendeler、 Ber. dtsch. chem. Ges. 73、 (1940) 532; B. Helferich、 W. Piel und F.Eckstein、 Chem. Ber. 94 (1961)、 491、 B. Helferich und W.M. Mueller、 Chem. Ber. 1970、 103, 3350; G. Wulff.、 G. Roehle und W. Krueger、 Ang. Chem. Internat. Edn.、 1970、 9、 455; J.M. Berry und G.G.S. Duthon、 Canad. J. Chem. 1972、 50、 1424; R.R. Schmidt、 Angew. Chem. 1986, 98. 213］。
【０００６】
これらの全ての方法は、１−ヒドロキシル基を最終的に脱離基として働く反応性の形に変換する、ということが共通している。ルイス酸触媒（一部では化学量論量）の存在で、アルコールとの本来の反応を行い１−Ｏ−グリコシドになる。この種の反応に関しては、多くの例が、文献中に存在する。
【０００７】
免疫刺激剤のＫＲＮ−７０００（Kirin Brewery）の製造の際には、テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−ブロミドと、ヒドロキシル基がジヒドロキシ−アミド−Ｃ−鎖の末端にある第一アルコールとの縮合が（ＤＭＦ／トルエン中、ルイス酸触媒下）中心工程である（Drug of the Future 1997、 22(2)）。日本の特許ＪＰ９５−５１７６４は、トリメチルシリルブロミド／亜鉛トリフレート−触媒の存在下での１−Ｏ−アセチル−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−フコピラノースとポリオキシエチレン−３０−フィトステロール（BPS-30m NIKKO Chem.、 Japan）との反応を記載している。Bull. Chem. Soc. 1982、 55(4)、 p 1092-6には、ジクロロメタン中での四塩化チタン−触媒下でのペルベンジル−糖の１−Ｏ−グリコシド化が記載されている。
【０００８】
Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem.; EN; 9; 1995; 1673-1680は３,４,５−トリスベンジルオキシ−２−ベンジルオキシメチル−６−（２−ヘキサデシルオキシエトキシ）−テトラヒドロピランの製造を記載している。２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノースから出発して、１−Ｏ−グリコシド化を、Ｂｕ４ＮＢｒ、ＣｏＢｒ２、Ｍｅ３ＳｉＢｒおよびモレキュラーシーブの使用下に、塩化メチレン中で６０時間かけて実施する。
【０００９】
メチルエステルとして保護された末端位カルボキシル基を含有する、テトラベンジル誘導体はCarbohydr. Res.; EN; 230; 1; 1992; 117に記載されている。その後、カルボキシル基を遊離し、更に反応させる。グリコシド化のためにはジクロロメタン中の炭酸銀を使用する。高価な炭酸銀の使用は、配合量を制限し、経済的な規模の拡大はほとんど不可能である。同じ問題はTetrahedron Lett. 30、 44、 1989、 p 6019中にも記載されている、以降の化合物にも当てはまる。ここでは、ニトロメタン中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−マンノシル−ブロミドを２−ベンジルオキシエタノールと、シアン化水銀を用いて、１−Ｏ−グリコシドに変換する。シアン化水銀のパイロットプラント装置中での使用は問題があり、環境政策的観点からも回避すべきである。
【００１０】
最近になって記載されている高装入量のスクリーニング（Hochdurchsatz-Screening）のための物質ライブラリー（Substanzbibliotheken）は非常にしばしばサッカリドを使用する（Angew. Chemie 1995、 107、 2912）。ここでは、例えば自動合成において変換されうる官能基、例えば−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ２を有する糖構成成分が、保護された形で存在しなければならないということが目的である。このために使用される構成成分は、Lockhoff, Angew. Chem. 1998、 110(24)、 P 3634に記載されている。特にペルベンジル−グルコースの１−Ｏ−酢酸はここでは重要である。この製造は２工程で、トリクロロアセトイミデートを介して、ＴＨＦ中ＢＦ３−触媒の存在でのヒドロキシ酢酸エチルエステルとの反応、および引き続くＭｅＯＨ／ＴＨＦ中でのＮａＯＨでの鹸化により行われる。しかしながら、２時間にわたっての全収率は僅かに５９％である。
【００１１】
同じ刊行物中には、ペルベンジル化グルコースの１−Ｏ−（アミノエチル）−グルコシドの製造も記載されている。この変換は、同様にトリクロロアセトイミデートから出発し、ＴＨＦ中でＢＦ３−触媒の存在でのＮ−ホルミルアミノエタノールとの反応および引き続きＭｅＯＨ／ＴＨＦ中での鹸化により行われる。全収率はここでも比較的低く、僅かに４５％である。
【００１２】
ペルベンジルキシロースの１−Ｏ−（アミノエチル）−誘導体は、Carbohydrate Research 1997、298、p 173中に中間生成物として記載されている。しかしながら、この合成は、キシロースの１−ブロム−ペルアセテートから出発するので非常に長時間かかる。本来の１−Ｏ−グリコシド化は１−フェニルチオエーテルを介して行われ、これは２−アジドエタノールとＤＭＴＳＴ−触媒（＝ジメチル（メチルチオ）−スルホニウム−トリフレート）の存在下にジクロロメタン中で変換される（全工程数：７）。総収率が４０％を下回るので産業上の適用には好適でない。
【００１３】
R.R. Schmidt （Angew. Chem. 1986、98、p 213-236）による概要的な文献は１−ＯＨ−ペルベンジル−グルコースおよび−リボースと２−ハロゲンエステルおよびトリフレートとの直接的な反応を記載している。塩基としてはＴＨＦまたはベンゼン中の水素化ナトリウムを使用しており（Chem. Ber. 1982, 115）、収率は４０〜５５％の間である。ジオキサン中の水素化ナトリウムまたはＴＨＦ中のカリウム−ｔ−ブチラートの使用も（両方とも室温）トリフレートでの１−Ｏ−アルキル化のために記載されている（Angew. Chem. 1986、98、p 218）。厳密に維持しなければならない無水の反応条件はこの種のアルキル化の規模の拡大の際に、大きな障害を形成する。
【００１４】
従来公知の全ての方法は、この方法の規模の拡大を容易にすることができないという大きな欠点を有する。１−Ｏ−グリコシド化におけるルイス酸の使用並びに１−Ｏ−アルキル化における水素化ナトリウムの使用は常に無水の反応条件を必要とし、このことは大量での配合の際には常に困難を伴う。反応助剤（Ｈｇ／シアニド／等）の後処理および廃棄物処理も多くの場合問題である。
【００１５】
従って、本発明の課題は、１−Ｏ−官能化側鎖を有するペルベンジル化サッカリドを大量に、安価にかつ環境を汚染せずに製造することのできる方法を提供することである。
【００１６】
本発明の課題は、一般式Ｉ
【００１７】
【化１】
2004534805.tif 000003
のペルベンジル化１−Ｏ−グリコシドを製造することのできる、請求項に記載された方法により解決する。本発明の定義によれば、一般式Ｉ中の糖１は１−ＯＨ−位で官能化されたモノサッカリドであり、この際１つまたはそれ以上のＯＨ基の代わりにＨ−原子を有する、デスオキシ糖でもある。本発明の有利な実施形においては、一般式Ｉ中の糖は炭素原子５〜６個を有するモノサッカリド、例えばグルコース、マンノース、ガラクトース、リボース、アラビノースまたはキシロースまたはこれらのデスオキシ糖、例えば６−デスオキシガラクトース（フコース）または６−デスオキシ−マンノース（ラムノース）を表す。
【００１８】
基Ｒは、ベンジル基を表し、これは使用するモノサッカリドまたはそのデスオキシ型から独立して少なくとも２個存在し、ジ−、トリ−またはポリサッカリドの使用の際には相応して複数存在する。
【００１９】
基Ｘは、−ＣＯＯ−または−ＮＨ−を表す。本発明方法の結果において、一般式Ｉのアルコール、カルボン酸またはアミンが得られる。
【００２０】
基Ｌは、直鎖、分枝鎖、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ３０−炭素鎖を表し、これは場合により酸素原子１〜１０個、硫黄原子１〜３個、フェニレン基１〜２個、フェニレンオキシ基１〜２個、フェニレンジオキシ基１〜２個、チオフェン基、ピリミジン基またはピリジン基により中断されているか、および／または場合によりフェニル基１〜３個、カルボキシル基１〜３個、ヒドロキシ基１〜５個、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル基１〜５個、アミノ基１〜３個、ＣＦ３−基１〜３個またはフッ素原子１〜１０個により置換されている。本発明の意味において、有利な基Ｌは、
【００２１】
【化２】
2004534805.tif 000004
【００２２】
【化３】
2004534805.tif 000005
［式中、γは糖への結合位を表し、δは基Ｘに対する結合位である］である。リンカーＬが−ＣＨ2−基であるのが特に有利である。
【００２３】
一般式Ｉのペルベンジル化１−Ｏ−グリコシドを製造するためには、一般式ＩＩ
【００２４】
【化４】
2004534805.tif 000006
［式中、糖１、Ｒおよびｎは前記のものを表す］のペルベンジル化１−ＯＨ−糖を有機溶剤ジエトキシメタン中にとかし、一般式ＩＩＩ
Ｎｕ−Ｌ−Ｘ−Ｓｇ              （ＩＩＩ）
［式中、Ｎｕは脱離基を表し、ＬおよびＸは前記のものを表し、Ｓｇは保護基を表す］のアルキル化剤と、塩基および場合により相間移動触媒の存在において反応させる。脱離基としては一般式ＩＩＩのアルキル化剤中に例えば基、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｃ４Ｆ９または−ＯＳＯ２Ｃ８Ｆ１７を含有していてよい。
【００２５】
保護基Ｓｇとは、それぞれＸが基−ＣＯＯ−または−ＮＨ−を表すかにより、通常の酸保護基またはアミン保護基である。これらの保護基は当業者には十分に熟知されている（Protective Groups in Organic Syntheses、Second Edition、T. W. Greene and P.G.M. Wuts、John Wiley & Sons Inc.、 New York 1991）。
【００２６】
本発明による反応を、温度０〜５０℃、有利に０℃〜室温で実施することができる。反応時間は１０分間〜２４時間、有利に２０分間〜１２時間である。
【００２７】
塩基は固体の形で、有利には微細に粉砕し、または液体で、または１０〜７０％、有利に３０〜５０％濃度の水溶液として添加する。有利な塩基としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、炭酸セシウム、炭酸カリウム、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＢＮ）、カリウム−ｔ−ブトキシドおよびナトリウム−ｔ−ブトキシドを使用する。
【００２８】
本発明による溶剤としては、ジエトキシメタンを使用する。本発明方法において相間移動触媒としては、この目的のために公知の四級アンモニウム塩またはホスホニウム塩またはクラウンエーテル、例えば［１５］−クラウン−５または［１８］−クラウン−６を使用する。カチオンに４つの同じまたは異なる炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルから選択された炭化水素基、を有する四級アンモニウム塩が有利である。有機溶剤中にアルキル化試薬の良好な溶解性を達成するために、カチオン上の炭化水素基は十分に大きくなくてはならない。Ｎ（ブチル）４＋−Ｃｌ−、Ｎ（ブチル）４＋−ＨＳＯ４−が特に有利であるが、Ｎ（メチル）４＋−Ｃｌ−も有利に使用される。
【００２９】
変換の終了後、反応混合物の後処理はなお保護されている最終生成物の単離、および引き続き一般式Ｉの最終生成物への保護基の脱離により実施することができる。しかしながら、なお保護されている最終生成物を単離することなく溶剤を除去し、残分を新たに保護基の脱離に好適な溶剤中に取り込み、ここで脱離を実施するのが有利である。保護基の脱離および酸−、アミノ−、ヒドロキシ−またはチオール基の再生のための方法は、当業者には十分に公知である。
【００３０】
例えば、保護基Ｓｇはカルボキシル基の酸プロトンをブロックする酸保護基、すなわちメチル、エチル、ベンジルまたはｔ−ブチルであり、こうして酸は通常アルカリ性加水分解により再生される。本発明の方法においては、この場合、アルキル化試薬から溶剤を除去した後、この残分を新たな溶剤、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、ブタノールまたはジオキサン中に取り込む。次いで塩基の水溶液を添加し、０〜１００℃の温度でアルカリ性加水分解を実施する。
【００３１】
（Ｌ中の）ヒドロキシ保護基としては、例えばベンジル−、４−メトキシベンジル−、４−ニトロベンジル、トリチル−、ジフェニルメチル−、トリメチルシリル−、ジメチル−ｔ−ブチルシリルまたはジフェニル−ｔ−ブチルシリル基を挙げることができる。
【００３２】
ヒドロキシ基は、例えばＴＨＰ−エーテル、α−アルコキシエチルエーテル、ＭＥＭ−エーテルとして、または芳香族または脂肪族カルボン酸、例えば酢酸または安息香酸とのエステルとして、存在していてもよい。ポリオールの場合、ヒドロキシ基は、例えばアセトン、アセトアルデヒド、シクロヘキサノンまたはベンズアルデヒドとのケタールの形で保護されていてもよい。ヒドロキシ保護基は当業者に公知の文献法により、例えば水素添加分解、エーテルおよびケタールの酸処理、エステルのアルカリ処理またはシリル保護基のフッ化物での処理により遊離することができる（参照、例えば,Protective Groups in Organic Syntheses、second Edition、T. W. Greene and P.G.M. Wuts、John Wiley & Sons Inc.、New York 1991）。
【００３３】
ＮＨ２−基は種々の方法で保護され、かつ再び遊離される。Ｎ−トリフルオロアセチル誘導体は水中で炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムにより［H. Newman、J. Org. Chem.、30:287 (1965)、M. A. Schwartz et al.、J. Am. Chem. Soc.、95 G12(1973) ］または単にアンモニア溶液により［M. Imazawa und F. Eckstein, J. Org. Chem., 44:2039 (1979)］切断される。同様にｔ−ブチルオキシカルボニル誘導体も緩和な切断である：これはトリフルオロ酢酸との攪拌で十分である［B. F. Lundt et al.、J. Org. Chem.、43:2285 (1978)］。水添分解または還元により切断すべきＮＨ2−保護基の群は非常に大きい：Ｎ−ベンジル基は水素／Ｐｄ−Ｃを用いて容易に切断することができ［W. H. Hartung und R. Simonoff Org. Reactions VII、 263 (1953)］、このことはトリチル基［L. Zervas et al.、 J. Am. Chem. Soc.、 78:1359 (1956)］にも、かつベンジルオキシカルボニル基［M. Bergmann und. L. Zervas Ber. 65:1192 (1932)］にも当てはまる。シリル誘導体のうちでもフッ素イオンで脱離することのできる、容易に脱離可能なｔ−ブチルジフェニルシリル化合物［L. E. Overman et al., Tetrahedron Lett.、27:4391 (1986)］、例えば２−（トリメチルシリル）−エチルカルバメート［L. Grehn et al., Angew. Chem.、 Int. Ed. Engl.、23:296 (1983)］および２−トリメチルシリルエタンスルホンアミド［R.S. Garigipati and S.M. Weinreb、J. Org. Chem.、53:4134 (1988)］を使用する。特に容易に切断可能な基は９−フルオレニルメチル−カルバメートである：切断はアミン、例えばピペリジン、モルホリン、４−ジメチルアミノピリジンで実施することができるが、テトラブチルアンモニウムフルオリドでも実施することができる［L. A. Carpino et al.、J. Org. Chem.、55:1673 (1990); M. Ueki and M. Amemiya、 Tetrahedron Lett.、28:6617 (1987)］。
【００３４】
得られた一般式Ｉの最終生成物（アミンまたはカルボン酸）の単離は、同様に常法で、当業者に十分に公知の方法で実施する。
【００３５】
例えば、酸保護基の場合、溶剤を加水分解反応から蒸発させ、残分を非プロトン溶剤中に取り込む。酸水溶液で酸性にすることにより、ｐＨ値を約２〜４に調節し、その後有機相を分離する。結晶化またはクロマトグラフィーにより、ペルベンジル化１−Ｏ−グリコシドは獲得することができる。
【００３６】
所望の場合、一般式Ｉの化合物は常法でその塩に変換することができる。
【００３７】
本発明の方法で達成することのできる、一般式Ｉの化合物の収率は良好である。公知技術と比較可能な公知化合物に関して、その収率は公知技術の収率を上回る。こうして例えばペルベンジル化グルコースの１−Ｏ−酢酸に関する例は、Angew. Chem. 1998、110(24)、P 3634中に記載されている方法で総収率５９％であり、一方本発明においては２工程にわたるこの化合物の収率は８２％である（本願実施例７を参照）。本願の実施例１２に記載の化合物の製造も、公知文献中に記載されている。２工程にわたるこの化合物の収率は７８％であり、公知文献に記載の方法では僅かに４５％が達せられた。
【００３８】
高い収率の他にも、本発明による方法は、安価な出発物質からはじめ、方法の規模の拡大も可能にし、かつ最終生成物の容易な単離を可能にした。
【００３９】
出発物質は市販の製品であるかまたは市販の前工程物質から容易に獲得することができる。こうして、Fulka AG社、Buchs、スイス在からテトラ−２,３,４,６−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノースを得ることができる。Fulkaにおいてはメチル−Ｄ−マンノ−ピラノシドおよびメチル−Ｄ−ガラクトピラノシドはカタログに挙げられた製品である。ベンジル化およびグリコシドの切断により、２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−マンノースもしくは−ガラクトースを獲得することができる。配列−メチルグルコシド−ペルベンジル−メチルグリコシド−ペルベンジル−１−ＯＨ−サッカリドを介して、ペントース（リボース、アラビノース）、ヘキソースおよびデスオキシヘキソース（ラムノース、フコース）のペルベンジル−１−ＯＨ−誘導体が得られる。
【００４０】
本発明により製造した化合物は合成化学において価値の高い中間生成物である。こうして、この化合物は例えば炭水化物デンドリマーの製造のために、ＮＭＲ−造影剤の合成のために、および医薬品中に糖基を導入するために使用することができる。
【００４１】
本発明による方法を、以下に実施例につき詳細に説明する。
【００４２】
例１
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−カルボキシメチル−マンノピラノース
ジエトキシメタン３５０ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース５４.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム１.７０ｇ（５ｍｍｏｌ）および微粉末水酸化カリウム３３.７ｇ（６００ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル２９.３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で１０分間かけて滴加する。０℃で１時間攪拌する。ＭＴＢ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）２５０ｍｌを添加し、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をエタノール５００ｍｌ中に取り込む。５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌを添加し、還流下に０.５時間煮沸する。０℃に冷却し、１０％濃度の塩酸水溶液でｐＨ８に調節し、引き続き溶剤を留去する（真空下）。残分を水３００ｍｌ、酢酸エチルエステル５００ｍｌ中に取り込み、撹拌下に水相のｐＨ値をｐＨ２にする（１０％濃度の塩酸水溶液）。有機相を分離し、水相をもう一回酢酸エチルエステル２００ｍｌで後抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で留去し、残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００４３】
収率：無色粘性油状物質５０.９ｇ（理論値の８５％、２工程にわたって）。
【００４４】
元素分析：
計算値：Ｃ  ７２.２２    Ｈ  ６.４０
実測値：Ｃ  ７２.３８    Ｈ  ６.５５。
【００４５】
例２
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−カルボキシメチル−マンノピラノース
１,２−ジメトキシエタン３５０ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース５４.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム１.７ｇ（５ｍｍｏｌ）および微粉末水酸化ナトリウム２４ｇ（６００ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。ブロモ酢酸エチルエステル２９.３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で１０分間かけて滴加する。０℃で１時間攪拌する。（ジエトキシメタン）２５０ｍｌを添加し、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をエタノール５００ｍｌ／水５０ｍｌ中に取り込む。５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌを添加し、還流下に４時間煮沸する。０℃に冷却し、１０％濃度の塩酸水溶液でｐＨ８に調節し、引き続き溶剤を留去する（真空下）。残分を水３００ｍｌ、酢酸エチルエステル５００ｍｌ中に取り込み、撹拌下に水相のｐＨ値をｐＨ２にする（１０％濃度の塩酸水溶液）。有機相を分離し、水相をもう一回酢酸エチルエステル２００ｍｌで後抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で留去し、残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００４６】
収率：無色粘性油状物質４８.５ｇ（理論値の８１％、２工程にわたって）。
【００４７】
元素分析：
計算値：Ｃ  ７２.２２    Ｈ  ６.４０
実測値：Ｃ  ７２.４１    Ｈ  ６.６１。
【００４８】
例３
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−カルボキシメチル−マンノピラノース
ジエトキシメタン３５０ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース５４.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムクロリド０.５５ｇ（５ｍｍｏｌ）および微粉末水酸化カリウム３３.７ｇ（６００ｍｍｏｌ）からなる混合物を１０℃に冷却する。６−ブロモヘキサン酸エチルエステル３５.７ｇ（１６０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に１０℃で１０分間かけて滴加する。１０℃で２時間攪拌する。ＭＴＢ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）２５０ｍｌを添加し、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をエタノール５００ｍｌ／水５０ｍｌ中に取り込む。５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌを添加し、還流下に４時間煮沸する。０℃に冷却し、１０％濃度の塩酸水溶液でｐＨ８に調節し、引き続き溶剤を留去する（真空下）。残分を水３００ｍｌ、酢酸エチルエステル５００ｍｌ中に取り込み、撹拌下に水相のｐＨ値をｐＨ２にする（１０％濃度の塩酸水溶液）。有機相を分離し、水相をもう一回酢酸エチルエステル２００ｍｌで後抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で留去し、残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００４９】
収率：無色固体物質５１.７ｇ（理論値の７９％、２工程にわたって）。
【００５０】
元素分析：
計算値：Ｃ  ７３.３７    Ｈ  ７.０８
実測値：Ｃ  ７３.５０    Ｈ  ７.２７。
【００５１】
例４
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（１−フェニル−カルボキシ−エチ−２−イル）−マンノピラノース
ジエトキシメタン４００ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース５４.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）および微粉末炭酸セシウム３５.８ｇ（１１０ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。ジエトキシメタン３０ｍｌ中に溶かした２−フェニル−３−ブロモプロピオン酸エチルエステル３８.６ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で１０分間かけて滴加する。０℃で１時間攪拌する。ＭＴＢ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）２５０ｍｌを添加し、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をエタノール５００ｍｌ／水５０ｍｌ中に取り込む。５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌを添加し、還流下に４時間煮沸する。０℃に冷却し、１０％濃度の塩酸水溶液でｐＨ８に調節し、引き続き溶剤を留去する（真空下）。残分を水３００ｍｌ、酢酸エチルエステル５００ｍｌ中に取り込み、撹拌下に水相のｐＨ値をｐＨ２にする（１０％濃度の塩酸水溶液）。有機相を分離し、水相をもう一回酢酸エチルエステル２００ｍｌで後抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で留去し、残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００５２】
収率：無色固体物質５４.４ｇ（理論値の７９％、２工程にわたって）。
【００５３】
元素分析：
計算値：Ｃ  ７４.９８    Ｈ  ６.４４
実測値：Ｃ  ７５.１１    Ｈ  ６.５８。
【００５４】
例５
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−カルボキシメチル−マンノピラノース
ジエトキシメタン５００ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース５４.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１５.２ｇ（１１０ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。クロロ酢酸−ｔ−ブチルエステル３０.１２ｇ（２００ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で２０分間かけて滴加する。１０℃で１時間攪拌する。メチル−ｔ−ブチルエーテル２５０ｍｌを添加し、有機相を分離し、水相を２回水２５０ｍｌで抽出する。合した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾別し、真空中で留去する。残分をエタノール５００ｍｌ中に取り込む。５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌを添加し、還流下に０.５時間煮沸する。０℃に冷却し、１０％濃度の塩酸水溶液でｐＨ８に調節し、引き続き溶剤を留去する（真空下）。残分を水３００ｍｌ、酢酸エチルエステル５００ｍｌ中に取り込み、撹拌下に水相のｐＨ値をｐＨ２にする（１０％濃度の塩酸水溶液）。有機相を分離し、水相をもう一回酢酸エチルエステル２００ｍｌで後抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で留去し、残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００５５】
収率：無色粘性油状物質４１.１ｇ（理論値の８２％、２工程にわたって）。
【００５６】
元素分析：
計算値：Ｃ  ７２.２２    Ｈ  ６.４０
実測値：Ｃ  ７２.０１    Ｈ  ６.６３。
【００５７】
例６
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−カルボキシメチル−グルコピラノース
ジエトキシメタン３００ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−グルコピラノース５４.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ１５.２２ｇ（１００ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。テトラヒドロフラン４０ｍｌ中に溶かした５−トシルオキシ−ペンタカルボン酸−ｔ−ブチルエステル７８ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で３０分間かけて滴加する。０℃で３時間攪拌する。ＭＴＢ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）３００ｍｌを添加し、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をメタノール５００ｍｌ中に取り込む。５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを添加し、還流下に１時間煮沸する。０℃に冷却し、１０％濃度の塩酸水溶液でｐＨ８に調節し、引き続き溶剤を留去する（真空下）。残分を水３００ｍｌ、酢酸エチルエステル５００ｍｌ中に取り込み、撹拌下に水相のｐＨ値をｐＨ２にする（１０％濃度の塩酸水溶液）。有機相を分離し、水相をもう一回ジクロロメタン２００ｍｌで後抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で留去し、残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００５８】
収率：無色固体物質５０ｇ（理論値の７８％、２工程にわたって）。
【００５９】
元素分析：
計算値：Ｃ  ７３.１０    Ｈ  ６.９２
実測値：Ｃ  ７３.２１    Ｈ  ７.０９。
【００６０】
例７
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−カルボキシメチル−グルコピラノース
ジエトキシメタン５００ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−グルコピラノース５４.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）およびカリウム−ｔ−ブトキシド１１.２２ｇ（１００ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル２９.３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で２０分間かけて滴加する。０℃で０.５時間攪拌する。トルエン２５０を添加し、有機相を分離し、水相をトルエン１５０ｍｌで２回抽出する。合した有機相の溶剤を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤から濾別し、真空中で蒸留する。残分をメタノール４００ｍｌ中に取り込む。５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを添加し、還流下に０.５時間煮沸する。０℃に冷却し、１０％濃度の塩酸水溶液でｐＨ８に調節し、引き続き溶剤を留去する（真空下）。残分を水３００ｍｌ、ジクロロメタン５００ｍｌ中に取り込み、撹拌下に水相のｐＨ値をｐＨ２にする（１０％濃度の塩酸水溶液）。有機相を分離し、水相をもう一回ジクロロメタン２００ｍｌで後抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で留去し、残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００６１】
収率：無色粘性油状物質４９.１ｇ（理論値の８２％、２工程にわたって）。
【００６２】
元素分析：
計算値：Ｃ  ７２.２２    Ｈ  ６.４０
実測値：Ｃ  ７２.０９    Ｈ  ６.５９。
【００６３】
例８
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−カルボキシメチル−グルコピラノース
ジエトキシメタン３５０ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−グルコピラノース５４.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムクロリド０.５５ｇ（５ｍｍｏｌ）およびＤＢＮ１２.４２ｇ（１００ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。ベンゼン５０ｍｌ中に溶かした１１−ブロモウンデカン酸−エチルエステル４４ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で３０分間かけて滴加する。２０℃で２時間攪拌する。メチル−ｔ−ブチルエーテル２５０ｍｌを添加し、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をエタノール５００ｍｌ／水５０ｍｌ中に取り込む。５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌを添加し、還流下に５時間煮沸する。０℃に冷却し、１０％濃度の塩酸水溶液でｐＨ８に調節し、引き続き溶剤を留去する（真空下）。残分を水３００ｍｌ、ジクロロメタン５００ｍｌ中に取り込み、撹拌下に水相のｐＨ値をｐＨ２にする（１０％濃度の塩酸水溶液）。有機相を分離し、水相をもう一回ジクロロメタン２００ｍｌで後抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で留去し、残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００６４】
収率：無色固体物質５８.４ｇ（理論値の７８％、２工程にわたって）。
【００６５】
元素分析：
計算値：Ｃ  ７５.３７    Ｈ  ７.５４
実測値：Ｃ  ７５.５２    Ｈ  ７.７３。
【００６６】
例９
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−カルボキシメチル−ガラクトピラノース
ジエトキシメタン３５０ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース５４.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）およびナトリウム−ｔ−ブトキシド９.６２ｇ（１００ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。クロロ酢酸−ｔ−ブチルエステル３０.１２ｇ（２００ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で２０分間かけて滴加する。１０℃で１時間攪拌する。メチル−ｔ−ブチルエーテル２５０ｍｌを添加し、有機相を分離し、水相を水２５０ｍｌで２回抽出する。合した有機相の溶剤を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤から濾別し、真空中で留去する。残分をエタノール５００ｍｌ中に取り込む。５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌを添加し、還流下に０.５時間煮沸する。０℃に冷却し、１０％濃度の塩酸水溶液でｐＨ８に調節し、引き続き溶剤を留去する（真空下）。残分を水３００ｍｌ、酢酸エチルエステル５００ｍｌ中に取り込み、撹拌下に水相のｐＨ値をｐＨ２にする（１０％濃度の塩酸水溶液）。有機相を分離し、水相をもう一回酢酸エチルエステル２００ｍｌで後抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で留去し、残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００６７】
収率：無色粘性油状物質４１.１ｇ（理論値の８２％、２工程にわたって）。
【００６８】
元素分析：
計算値：Ｃ  ７２.２２    Ｈ  ６.４０
実測値：Ｃ  ７２.０３    Ｈ  ６.６３。
【００６９】
例１０
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−［１−（４−カルボキシ）−フェニル−プロプ−３−イル−ガラクトピラノース
ジエトキシメタン３００ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ガラクトピラノース５４.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）および微細粉末水酸化ナトリウム２４ｇ（６００ｍｍｏｌ）からなる混合物を１０℃に冷却する。テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶かした４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−安息香酸−エチルエステル４３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を強力な撹拌下に１０℃で３０分間かけて滴加する。１０℃で２時間攪拌する。ＭＴＢ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）３００ｍｌを添加し、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をメタノール５００ｍｌ／水５０ｍｌ中に取り込む。５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌを添加し、還流下に５時間煮沸する。０℃に冷却し、１０％濃度の塩酸水溶液でｐＨ８に調節し、引き続き溶剤を留去する（真空下）。残分を水３００ｍｌ、酢酸エチルエステル５００ｍｌ中に取り込み、撹拌下に水相のｐＨ値をｐＨ２にする（１０％濃度の塩酸水溶液）。有機相を分離し、水相をもう一回酢酸エチルエステル２００ｍｌで後抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で留去し、残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００７０】
収率：無色固体物質５４.１ｇ（理論値の７７％、２工程にわたって）。
【００７１】
元素分析：
計算値：Ｃ  ７５.１９    Ｈ  ６.６０
実測値：Ｃ  ７５.０２    Ｈ  ６.７９。
【００７２】
例１１
２,３,５−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−カルボキシメチル−リボフラノース
ジエトキシメタン３５０ｍｌ中の２,３,５−トリ−Ｏ−リボフラノース４２.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）および５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌからなる混合物を０℃に冷却する。ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル２９.３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を強力な撹拌下に０℃で２０分間かけて滴加する。０℃で１時間攪拌する。メチル−ｔ−ブチルエーテル２５０ｍｌを添加し、有機相を分離し、水相をメチル−ｔ−ブチルエーテル２００ｍｌで２回抽出する。合した有機相の溶剤を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤から濾別し、真空中で留去し、残分をエタノール５００ｍｌ中に取り込む。５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを添加し、還流下に０.５時間煮沸する。０℃に冷却し、１０％濃度の塩酸水溶液でｐＨ８に調節し、引き続き溶剤を留去する（真空下）。残分を水３００ｍｌ、酢酸エチルエステル５００ｍｌ中に取り込み、撹拌下に水相のｐＨ値をｐＨ２にする（１０％濃度の塩酸水溶液）。有機相を分離し、水相をもう一回酢酸エチルエステル２００ｍｌで後抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で留去し、残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル２００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００７３】
収率：無色粘性油状物質３９.２ｇ（理論値の８２％、２工程にわたって）。
【００７４】
元素分析：
計算値：Ｃ  ７０.２８    Ｈ  ６.３２
実測値：Ｃ  ７０.１１    Ｈ  ６.５１。
【００７５】
例１２
２,３,５−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（１−アミノ−エチ−２−イル）−リボフラノース
ジエトキシメタン３５０ｍｌ中の２,３,５−トリ−Ｏ−ベンジル−リボフラノース４２.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム３.４０ｇ（１０ｍｍｏｌ）および微粉末水酸化カリウム３３.７ｇ（６００ｍｍｏｌ）からなる混合物を１０℃に冷却する。ベンゼン１００ｍｌ中に溶かしたＮ−（２−ブロモエチル）−フタルイミド３８.１ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を強力な撹拌下に１０℃で４０分間かけて滴加する。１０℃で３時間攪拌する。ベンゼン３００ｍｌを添加し、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。濾液残分をエタノール５００ｍｌ中にとかし、ヒドラジンヒドレート２５.０３ｇ（５００ｍｍｏｌ）を添加し、還流下に６時間加熱する。０℃に冷却し、析出した沈殿物を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をジクロロメタン４００ｍｌ中に溶かし、この溶液を５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液で２回、次いで水で１回（それぞれ３００ｍｌ）洗浄する。有機相を真空中で蒸発乾固し、残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／トリエチルアミン＝２０：２：０.１）。
【００７６】
収率：無色固体物質３６.２ｇ（理論値の７８％、２工程にわたって）。
【００７７】
元素分析：
計算値：Ｃ  ７２.５５    Ｈ  ７.１７    Ｎ  ３.０２
実測値：Ｃ  ７２.３９    Ｈ  ７.３８    Ｎ  ２.８７。
【００７８】
例１３
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（１−アミノ−プロプ−３−イル）−ガラクトピラノース、
ジエトキシメタン３５０ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ガラクトピラノース４２.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム１.７ｇ（５ｍｍｏｌ）および微細粉末水酸化カリウム３３.７ｇ（６００ｍｍｏｌ）からなる混合物を１０℃に冷却する。１,２−ジメトキシエタン１００ｍｌ中に溶けたＮ−（３−ブロモプロピル）−フタルイミド４０.２ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を強力な撹拌下に１０℃で４０分間かけて滴加する。１０℃で３時間攪拌する。ベンゼン３００ｍｌを添加し、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。濾液残分をエタノール５００ｍｌ中に溶かし、ヒドラジンヒドレート２５.０３ｍｌ（５００ｍｍｏｌ）を添加し、還流下に６時間加熱する。０℃に冷却し、析出した沈殿物を濾別し、かつ濾液を真空下に蒸発乾固する。残分をジクロロメタン４００ｍｌ中に溶かし、この溶液を５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液で２回、引き続き水で１回洗浄する（それぞれ３００ｍｌ）。有機相を真空中で蒸発乾固し、残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／トリエチルアミン＝２０：２：０.１）。
【００７９】
収率：無色固体物質４６ｇ（理論値の７７％、２工程にわたって）。
【００８０】
元素分析：
計算値：Ｃ  ７４.３５    Ｈ  ７.２５    Ｎ  ２.３４
実測値：Ｃ  ７４.２４    Ｈ  ７.４１    Ｎ  ２.２７。
【００８１】
例１４
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（１−アミノ−ヘキシ−６−イル）−マンノピラノース、
ジエトキシメタン５００ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース５４.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム３５.８４ｇ（１１０ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。６−ブロム−ヘキシルアミン−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシ−カルボニル）６０.３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を強力な撹拌下に３０分間かけて滴加する。０℃で１時間攪拌する。ジクロロメタン３００ｍｌを添加し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン２００ｍｌで２回抽出する。合した有機相の溶剤を真空中で留去する。残分をエタノール２５０ｍｌ中に取り込み、ピペリジン１００ｇ（１.１７ｍｏｌ）を添加する。４０℃で５時間攪拌する。この溶液を蒸発乾固し、残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／トリエチルアミン＝２０：２：０.１）。
【００８２】
収率：無色固体物質４１.１ｇ（理論値の７９％、２工程にわたって）。
【００８３】
元素分析：
計算値：Ｃ  ６９.３３    Ｈ  ９.５０    Ｎ  ２.７０
実測値：Ｃ  ６９.４４    Ｈ  ９.６８    Ｎ  ２.５４。
【００８４】
例１５
２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−デスオキシ−１−Ｏ−（１−アミノ−ブチ−４−イル）−フコピラノース、
ジエトキシメタン３５０ｍｌ中の２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−デスオキシ−フコピラノース４３.５ｇ（１００ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム１.７ｇ（５ｍｍｏｌ）および６０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌからなる混合物を０℃に冷却する。ジクロロメタン１００ｍｌ中に溶かした２−（トリメチルシリル）−エチルスルホン酸−Ｎ−（４−ブロムブチル）−アミド４７.４ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を強力な撹拌下に１０℃で３０分間かけて滴加する。１０℃で２時間攪拌する。ジクロロメタン６００ｍｌを添加し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン２００ｍｌで２回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾燥剤を濾過し、溶剤を真空中で蒸留する。残分をアセトニトリル３５０ｍｌ中に取り込み、テトラブチルアンモニウムフルオリド５２.３ｇ（２００ｍｍｏｌ）を１水化物として添加する。５０℃で３時間攪拌する。この溶液を蒸発乾固し、残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／トリエチルアミン＝２０：２：０.１）。
【００８５】
収率：無色固体物質３９.４ｇ（理論値の７８％、２工程にわたって）。
【００８６】
元素分析：
計算値：Ｃ  ７３.６４    Ｈ  ７.７７    Ｎ  ２.７７
実測値：Ｃ  ７３.５３    Ｈ  ７.９１    Ｎ  ２.６５。
【００８７】
例１６
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（３,６,９,１２,１５−ペンタオキサ−１−カルボキヘキサデク−１６−イル）−グルコピラノース
ジエトキシメタン３５０ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−グルコピラノース５４.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）および微粉末水酸化ナトリウム２４ｇ（６００ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に溶かした１７−トシロキシ−３,６,９,１２,１５−ペンタオキサヘプタデカン酸エチルエステル６４.３ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で５０分間かけて滴加する。０℃で３時間攪拌する。ジクロロメタン３００ｍｌを添加し、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をエタノール５００ｍｌ／水１００ｍｌ中に取り込む。６０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌを添加し、還流下に５時間煮沸する。０℃に冷却し、１０％濃度の塩酸水溶液でｐＨ８に調節し、引き続き溶剤を留去する（真空下）。残分を水３００ｍｌ、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に取り込み、撹拌下に水相のｐＨ値をｐＨ２にする（１０％濃度の塩酸水溶液）。有機相を分離し、水相をもう一回酢酸エチルエステル２００ｍｌで後抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で留去し、残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：８：５：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００８８】
収率：無色油状物質６４.３ｇ（理論値の７７％、２工程にわたって）。
【００８９】
元素分析：
計算値：Ｃ  ６６.１７    Ｈ  ７.００
実測値：Ｃ  ６６.０３    Ｈ  ７.１９。
【００９０】
例１７
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（１−ヒドロキシ−エチ−２−イル）−マンノピラノース
ジエトキシメタン３５０ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース５４.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム１.７ｇ（５ｍｍｏｌ）および微粉末水酸化カリウム３３.７ｇ（６００ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。２,２−ジメチル−プロピオン酸−２−ブロモエチルエステル３１.４ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で３０分間かけて滴加する。０℃で２時間攪拌する。ベンゼン３００ｍｌを添加し、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をエタノール５００ｍｌ／水１００ｍｌ中に取り込む。５０％濃度の水酸化カリウム水溶液１００ｍｌを添加し、還流下に８時間煮沸する。０℃に冷却し、１０％濃度の塩酸水溶液でｐＨ８に調節し、引き続き溶剤を留去する（真空下）。残分を水３００ｍｌ、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に取り込み、撹拌下に水相のｐＨ値をｐＨ５にする（１０％濃度の塩酸水溶液）。有機相を分離し、水相をもう一回酢酸エチルエステル２００ｍｌで後抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で留去し、残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール＝２０：８：２）。生成物含有フラクションを濃縮する。
【００９１】
収率：無色粘性油状物質４５.６ｇ（理論値の７８％、２工程にわたって）。
【００９２】
元素分析：
計算値：Ｃ  ７３.９５    Ｈ  ６.９０
実測値：Ｃ  ７３.８４    Ｈ  ７.０３。
【００９３】
例１８
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−カルボキシメチル−マンノピラノース
ジエトキシメタン２５００ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−マンノピラノース５００.０ｇ（９２４.２ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム５０.００ｇ（１４７.１ｍｍｏｌ）からなる混合物を温度０℃に冷却する。微粉末水酸化カリウム１２１.７７ｇ（２１７.０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間、後攪拌する。ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル１８０.３９ｇ（１６０８ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃〜５℃で３０分間かけて滴加する。更に、０℃で２時間、後攪拌する。２時間かけて室温にし、無水エタノール（シクロヘキサンで変性）５００ｍｌを添加し、浴温１０５℃で溶剤を十分に留去する。これにエタノール（無水、シクロヘキサンで変性）１０００ｍｌを添加し、新たに浴温１０５℃で溶剤を十分に留去する。新たにエタノール（無水、シクロヘキサンで変性）１０００ｍｌ並びに水酸化カリウム（粉末として）６０.８９ｇ（１０８５ｍｍｏｌ）並びに完全脱塩水１０００ｍｌを添加する。還流下に７時間加熱し、次いで更に攪拌可能な油状物質まで濃縮する。室温に冷却した後に、残分を３回それぞれヘキサン５００ｍｌで抽出する。水相をＭＴＢ５００ｍｌと混合し、強力な撹拌下に３７％塩酸水溶液でｐＨ２に調節する。次いで、水相をＭＴＢそれぞれ１０００ｍｌで２回抽出する。有機相を合し、乾燥し、浴温５０℃で、圧力７０ミリバールで、回転蒸発器を用いて蒸発乾固する。残分をシリカゲル６０（粒度  ４０〜６３μｍ）１０００ｇでクロマトグラフィーにかける。溶離剤としてはｎ−ヘキサン２７００ｍｌ、ジクロロメタン５４００ｍｌ並びにメタノール１５００ｍｌを使用する。生成物含有フラクションを合して、真空中で蒸発乾固する。
【００９４】
収率：無色粘性油状物質２４６.３３ｇ（理論値の５２.６％、２工程にわたって）。
【００９５】
元素分析：
計算値：Ｃ  ７２.２２    Ｈ  ６.４０
実測値：Ｃ  ７２.４０    Ｈ  ６.５４。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004534805.tif 000053
2004534805.tif 000054
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