(57)【要約】サンプル容器内で溶液を急速に混合するための方法であり、サンプル容器にきわめて接近して位置した回転磁界に応答して、ほぼ円形パターンに溶液内で容器の軸線まわりに小さい磁気混合部材を急速に回転させる、あるいは、軌道を描かせる方法である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
容器内に収容した溶液を混合する方法であって、容器内に球状強磁性混合部材を設置し、混合部材に作用する磁力でこの混合部材を回転させるように、容器にきわめて接近して円形パターンで磁界を回転させ、それによって溶液内に混合運動を生じさせることを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１の溶液を混合する方法において、磁界の回転が、サンプル容器にきわめて接近した永久磁石または半永久磁石の回転からなるものであることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項２のサンプル溶液を混合する方法において、永久磁石または半永久磁石の回転が、磁石を取り付けたモータ軸の回転からなることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項２のサンプル溶液を混合する方法において、永久磁石または半永久磁石の回転が、液体容器まわりにＵ字形、Ｌ字形またはカップ形のブラケットを回転させることからなり、ブラケットが上方アーム部分を有し、そこに前記磁石が取り付けてあることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１の方法において、混合部材が鉄合金で作られ、２〜６ｍｍ範囲の直径を有することを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１の方法において、混合部材が汚染を防ぐための約２５ミクロン厚の保護被覆を有することを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項６の方法において、保護被覆が、パリレン、ＳｕｒｌｙｎＴＭおよびテフロンＴＭプラスチックからなる群から選択した材料を含むことを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１の液体容器に収容した溶液を混合する方法において、液体容器がラック内に支持されており、このラックが回転磁界近くに位置していることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項８の液体容器に収容した溶液を混合する方法において、複数の液体容器がラック内に支持されており、ラックを回転磁界近くへ移動させることを特徴とする方法。
【請求項１０】
液体容器に収容した溶液を混合する装置であって、容器内の球状強磁性混合部材と、磁界源と、液体容器にきわめて接近して円形パターンで磁界を回転させる手段とを包含して、磁性混合部材に作用する磁力がこの混合部材を回転させ、溶液内に混合運動を生じさせることを特徴とする装置。
【請求項１１】
請求項１０の溶液を混合する装置において、磁界を回転させる手段が、サンプル容器にきわめて接近して永久磁石または半永久磁石を回転させることを特徴とする装置。
【請求項１２】
請求項１０のサンプル溶液を混合する装置において、永久磁石または半永久磁石の回転が、前記磁石を取り付けたモータ軸を回転させることからなることを特徴とする装置。
【請求項１３】
請求項１１のサンプル溶液を混合する装置において、永久磁石または半永久磁石の回転が、液体容器まわりでＵ字形、Ｌ字形またはカップ形のブラケットを回転させることからなり、このブラケットが、上方アーム部分を有し、そこに前記磁石が取り付けてあることを特徴とする装置。
【請求項１４】
請求項１０の装置において、混合部材が鉄合金で作られ、２〜６ｍｍ範囲の直径を有することを特徴とする装置。
【請求項１５】
請求項１０の装置において、混合部材が汚染を防ぐための約２５ミクロン厚の保護被覆を有することを特徴とする装置。
【請求項１６】
請求項１５の装置において、保護被覆が、パリレン、ＳｕｒＩｙｎＴＭおよびテフロンＴＭプラスチックからなる群から選択した材料を含むことを特徴とする装置。
【請求項１７】
請求項１０の液体容器に収容した溶液を混合する装置において、液体容器がラック内に支持されており、このラックが回転磁界近くに位置していることを特徴とする装置。
【請求項１８】
請求項１７の液体容器に収容した溶液を混合する装置において、複数の液体容器がラック内で支持されており、このラックを回転磁界近くへ移動させることを特徴とする装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、サンプル液、試薬その他の溶液を一様に混合する方法および装置に関する。特に、本発明は、磁気混合を使用して渦作用混合作用を生じさせることによって液体を急速かつ一様に混合する方法を提供する。
【０００２】
【発明の背景】
自動微生物学、臨床化学アナライザは、体液、たとえば、尿、血清、血漿、髄液、喀痰など内の微生物および検体の存在を識別する。自動微生物学、臨床化学アナライザは、生産性を改善し、臨床検査室を高試験ボリュームから生じる作業負荷に合致させることができる。自動システムは、診断結果ならびに感染あるいは疾病と診断された患者を効果的に治療することができる抗生物質または薬剤の種類に関する価値ある情報を臨床医により迅速にかつより正確に与える。完全自動化アナライザにおいては、微生物または検体を識別すると共に有効な種類の抗生物質または薬剤を識別するのに多くの異なったプロセスが必要である。これらのプロセスを通じて、しばしば、患者のサンプル液およびサンプルを、種々の液体試薬および抗生物質と組み合わせて、高度な均質度で混ぜ合わせる必要があり、これが、占有スペース量が最小である高速、低コストのミキサについての需要を生み出している。微生物を識別することに加えて、たいていの自動微生物学システムは、特に、微生物の増殖を妨げるのに必要な抗生物質の種類ならびにこれらの抗生物質の最小抑制濃度レベル（ＭＩＣ）を決定することもできる。
【０００３】
上記のアナライザと同様のアナライザは、微生物学的な液体サンプルに様々な分析プロセスを実施し、そして、たいていのアナライザにおいては、特に液体状態にあるときに、患者の生物学的サンプルを分析用試薬または希釈液その他の液体と均質に混合し、あるいは、再水和組成物とさえ均質に混合し、一様に混合された状態で分析モジュールに与えることが重要である。生化学アナライザにおいては、ブイヨンのような他の液体を使用前に一様に攪拌する必要もあるかも知れない。撹拌、混合、ボールミル粉砕その他を含めて、均質なサンプル溶液混合物を得るために、種々の方法が考えられてきた。普及している方法の１つでは、液体容器内で溶液の一部を交互に吸引、放出させるのにピペットを使用している。渦混合作用を液体サンプルと液体あるいは非溶解試薬の溶液（以後、サンプル溶液と呼ぶ）に導入する磁気混合もまた、臨床、検査室装置では特に有用であった。
【０００４】
米国特許第５，５８６，８２３号は、基部を有するボトルと、ボトル内底面に位置する比較的低いパワー磁化の撹拌バーと、ボトル基部下方でそれにきわめて接近して設置した比較的高いパワーの永久磁石手段と、ボトルに対してほぼ直角の軸線まわりに外部永久磁石手段を連続的に回転させ、容器内の液体内でボトル基部に平行でかつそれより上方にある平面において攪拌バーを回転する強い磁界によって連続回転させる駆動手段とによって構成されたボトル・ユニットを包含する磁気攪拌機を記載している。
【０００５】
米国特許第５，５４７，２８０号は、駆動部を収容する下方部分を有する２部分式ハウジング磁気攪拌機を開示しており、そこにおいては、上方部分は、混合用磁石を保持している混合容器のための取り付け表面を形成すると共に、作動位置にあるときに上下の部分の分離面がほぼ水平に延在する。上方部分は、ガラスで作ってあり、作動位置において上方部分の表面が下方部分の対向面に緊密に押しつけられる。縁には拡大部があって、これら下方部分の対応するアンダカット内に係合する。これにより、磁気攪拌機が緊密にシールされ、活動的な蒸気に対して不透過性となる。
【０００６】
米国特許第５，０７８，９６９号は、反応容器上に設置され、ジャー内の顕微鏡スライド上にある生物学的標本を染色するのに使われる撹拌機を開示している。ジャーの底壁は孔があけてあり、ガラスで作ってあり、磁束が通過して撹拌ロッドを磁気駆動アームに連結するようになっている。ジャーはプラットフォーム上に着座しており、磁気攪拌機駆動部がプラットフォーム下方に装着してあり、作動するようになっている。磁気駆動部は、永久磁石のような磁気駆動アームを有するモータと、磁気アームの角速度を制御する無段変速制御装置とを有する。
【０００７】
米国特許第４，７２８，５００号は、少なくとも１つの磁気ビーズを収容する透磁性容器と、互いに平行に配置した多数の長手方向位置磁気バーを備えたスペーサを有する磁気装置とからなる生化学反応用の撹拌機を開示している。バーは長手方向に移動して振動磁界を発生し、ビーズに楕円運動を行わせることができる。
【０００８】
米国特許第４，５３４，６５６号は、撹拌機に浮力があり、それにより、攪拌しようとしている液体表面に浮遊する磁気攪拌装置を開示している。この撹拌機は、ほぼフラスコの垂直軸上で回転させられ、フラスコ内の液面が変化するにつれてフラスコの底面に対してその高さを変えることができる。浮遊する攪拌機は、案内ロッドによって回転運動をしないようになっていると共に、液面が変わるにつれて垂直方向運動をしないようになっている。また、磁気装置が設けてあり、攪拌機の回転運動を生じさせ、それによって、部分的に粘性抵抗により、フラスコ内の全液体の混合作用を生じさせる。案内ロッドは、好ましくは、フラスコの上方開口部に設けた閉鎖体の下面からつり下げられた非円形の駆動案内ロッドである。そして、磁気駆動装置によって、駆動案内ロッドの回転が生じる。この装置は、フラスコ内で駆動案内ロッド上に設けた磁石と、フラスコの閉鎖体すなわちカバーの外面に担持されたモータ駆動磁石とからなる。
【０００９】
米国特許第４，１６２，８５５号は、固有の高い潤滑性を持つ材料で覆った表面を有する中央ハブを有し、このハブ上に、半径方向の延びる磁気インペラが装着してある磁気ロータを開示している。この磁気ロータは、ケージの中央カラー部分に装着してあり、このケージが、カラーから延びる多数のフレーム部材を有し、回転するインペラが容器の壁面と係合するのを防ぐようになっている。外部部材がケージを容器内の所定位置に保持するので、磁気ロータは、ケージに対して「浮く」ことができ、容器に対して自由に（きわめて低い摩擦力をもって）回転し、容器内の物質を攪拌することができる。
【００１０】
したがって、高い滅菌レベルを維持すると共に磁気ミキサの物理的サイズを最小限にすることチャレンジして、小ボリューム・サンプルの磁気混合で遭遇する問題に対して従来技術で採用された異なったアプローチからの研究の結果、簡略化した、スペース効率の良い磁気渦式ミキサの設計に対して改良方法が必要であることがわかった。特に、サンプル・チューブ・ラック内に保持されたチューブ内に収容された液体サンプルの均質な混合を、ラックからサンプル・チューブを取り出すことなく行うことができ、それによって、チューブを混合するために別の場所に移動させる高価で大型の機構の必要性を排除できるミキサの必要性がある。さらに、サンプル溶液分析に必要な時間に悪影響を与えることなく、多数の混合プロセスを達成できるような高速磁気混合方法の必要性もある。またさらに、サンプル溶液容器内に容易に置くことができる混合部材で磁気混合を行う方法の必要性もある。またまたさらに、サンプル溶液分析のコストに悪影響を与えることなく、使用後に廃棄できるような低製造コストの混合部材で磁気混合を行う方法の必要性もある。
【００１１】
【発明の概要】
従来技術に対するこれらの欠点の多くは、本発明の装置および／または方法を使用することによって解消する。本発明は、自由に配置した球状混合部材を、液体容器内の溶液内でほぼ円形パターンを描いて急速に振動させることによって、液体容器に収容した溶液を混合する方法を提供する。球状混合部材は、液体容器に近接してほぼ円形パターンを描いて高速で磁界を回転させることによって溶液内で急速に移動させられる。磁気混合部材に作用している磁力は、この混合部材を溶液内で混合運動させる。一実施例においては、磁界源は、それを取り付けたモータ軸を使用して液体容器にきわめて接近して永久磁石または半永久磁石を回転させることによって回転させられる。別の実施例においては、多数の溶液をラック内に支持されたそれぞれの液体容器内で混合し、容器をラック内に留めたまま回転磁界を通してラックを移動させる。典型的な実施例においては、小さい磁気混合部材を球状ボール状に成形する。これは、液体サンプル容器の製造時あるいは機器に搭載した時点で溶液容器内に自動的に容易に分配することができる。さらに、球状混合部材は、非常に低いコストで多量に製造することができるし、高価なプラスチック被覆した永久磁石であって繰り返し使用される従来技術の攪拌部材とは異なり、一回使用毎に廃棄することもできる。プラスチック被覆の永久磁石または他のより高価な混合部材の反復使用は、攪拌毎に望ましくない相互汚染の可能性を招く。
【００１２】
本発明は、本出願の一部をなす添付図面と関連した以下の詳細な説明からより充分に理解して貰えよう。
【００１３】
【発明の詳述】
図１は、磁気混合装置１０の諸要素を示しており、磁界源１２が、液体容器１４に接近して配置してあり、この磁界源１２は、それを回転させることによって生じる、混合部材１６に作用する不均質な磁力が液体容器１４内の溶液１８内に効果的な混合運動を生じさせる充分な磁気強さを有する。磁界源１２を容器１４の下方あるいはそのまわりで回転させたとき、混合部材１６が移動して、混合部材１６を磁界源１２から分離している距離を最小化する。磁界源１２の回転運動は、混合部材１６も液体１８内で同様に回転させ、それによって、液体１８の渦状混合運動を発生させる。さらに、本発明は、混合時に磁界源１２の回転運動方向を逆転させたり、あるいは、交互に反転させたりすることによって実施し、液体１８の剪断攪拌混合運動を発生させてもよい。
【００１４】
混合部材１６は、好ましくは、小さく、そして、球状または類似の形状であり、たとえば、強磁性または半強磁性の材料で作ったボール１６のように形成してもよい（図５参照）。以下で用いる強磁性なる用語は、軌道を描くあるいは回転している磁界によって確実に位置的に影響を受ける充分に高い透磁性を有する物質を意味することを意図している。磁気なる用語も、同様に、独立して磁界を生成できる物質を意味することを意図している。液体容器１４は、非磁性材料で作ってあり、混合スタンド２２（明示する目的のためだけで点線で示してある）の上方部分２０に支持されている。混合スタンド２０は、図示のように磁界源１２を収容するディスク２８を回転させるようになっているモータ２６を収容するように設計した下方部分２４も有する。図２は、磁界源１２を収容するこのようなディスク２８の頂面図である。モータ２６の回転軸３０（図１において最もよくわかる）は、図２において点線で示してある。
【００１５】
回転磁界源１２と小さい球状混合部材１６の上記の組み合わせを使用したとき、磁界源１２、液体容器１４および混合部材１６の相対的なサイズ、位置に関係なく、予想外に、非常に効果的な混合作用あるいは撹拌作用が生じることがわかった。従来技術ミキサにおいては、一般的に、混合部材が磁性であり、ほぼ長方形あるいは矩形であり、磁界によって回転させられて「パドル状」の運動を与え、渦混合作用を発生することが必要であった。しかしながら、このような磁気混合部材は、製作するのが高価であり、複雑である。さらに、一般的に、渦混合作用を与えるために磁気混合部材の回転中心線が回転磁界源の回転中心線と整合している必要があると考えられていた。回転する磁界と一緒に液体容器内で球状強磁性の混合部材１６を使用すると、磁界源および混合されつつある液体を位置決め、作動させる際にかなり大きな融通性を持ち得るということは発見されたことである。
【００１６】
図１は、混合部材の回転直径が液体容器１４の直径と等しい実施例を示している。本発明の別の実施例において、図３は、混合部材の回転直径が液体容器１４の直径よりかなり小さく、ディスク２８の中心軸線２９と磁界源１２の中心軸線１３が互いに整合している混合装置１０を示している。磁界源１２の強さに依存して、図３の配置は、また、均質に混合された溶液１８を製造する際に効果的であることもわかったが、しかしながら、おそらく、図１に示すものと同様の実施例よりはより長い時間を必要とするであろう。
【００１７】
図４は、混合部材１６の回転円周が実際に液体容器１４の底より上方に位置している実施例を示している。本発明のこの図示実施例においては、磁界源１２は、液体容器ブラケット３６まわりにあるＵ字形、Ｌ字形またはカップ形のブラケットの上方アーム３４内に位置し、ブラケット３６の底部３８がモータ２６の回転軸３０に取り付けてある。この実施例においては、磁界源１２は、図１の実施例と異なり、チューブ１４の底１５より上方の距離のところで回転する。図１の実施例では、磁界源１２はチューブ１４の底１５より下方の距離のところで回転する。これらの代替案の実施例のすべてが効果的であることがわかっている。必要なのは、磁界源によって発生した磁界が、回転磁界源１２によって発生した磁界における空間的変化に応答して、混合部材１６の運動を発生する際に効果的であるということだけである。
【００１８】
すべての実施例において、混合部材１６は強磁性または半強磁性の材料から形成され、モータ２６による磁石１２の単純な回転で容器１４内の混合部材１６に対応する回転磁界力を発生させる。磁石１２は、たとえば、ネオジミウム・鉄・ホウ素（ＮｄＦｅＢ）または他の類似した材料で形成した永久磁石であってもよい。低粘性の水ベースの溶液の成功した混合は、約１／１６インチの距離のところで４０００ガウスの磁界強さを有する、１／４インチ直径×３／８インチ長の永久磁石１２を備える、Ｍａｘｏｎ Ｍｏｔｏｒ Ｃｏ．， Ｆａｌｌ Ｒｉｖｅｒ， ＭＡから市販されている５０００回転数／分のモータ２６を使用して約１／２秒で達成した。
【００１９】
図５は、鉄合金のようなに強磁性または半強磁性材料からなる内方コア４０を包含するボール状混合部材１６を例示している。これは、場合によって、プラスチック、塗料、エポキシなどのような保護防水材料の薄層４２で被覆してもよい。このようなボール状混合部材１２は、非常に低コストであり、代表的には１セント未満であり、ｔｈｅ Ｅｐｗｏｒｔｈ Ｍｉｌｌ， Ｓｏｕｔｈ Ｈｏｏｖｅｒ， Ｍｌのように供給元からＳＡＥ−５２１００ Ｃｈｒｏｍｅ Ａｌｌｏｙ Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ Ｂａｌｌとして得ることができる。ＳｕｒｌｙｎＴＭ、ポリエチレンまたはパリレンのような種々のプラスチック層４２を、汚染（錆、酸化鉄など）を避ける目的で約２５ミクロン厚に混合部材１６の表面を覆って被覆してもよく、これにより、溶液の完全性を維持することができる。このような被覆サービスは、たとえば、ＰＣＳ、Ｋａｔｙ、ＴＸから入手可能である。使用に際して、このような混合部材１６を多数ストロー状マガジン内に供給し、多数の普通のディスペンサのうちの任意のものを使用して液体容器１４内に自動的に給送してもよい。あるいは、混合部材１６を液体容器１４内に予め給送しておいて、その後に磁気混合装置１０に装填してもよいし、多数の液体容器１４を普通のチューブ・ラック内に支持させ、ラックから液体容器１４を取り出さずに、液体容器１４内の溶液を均質に混合してもよい。
【００２０】
溶液内に小さい球状の磁気混合部材１６を置き、液体容器１４にきわめて接近して高速で円形パターンに磁界を回転させることによって磁気混合装置１０を使用して溶液を混合する本発明の方法の具体例において、水と赤色食品染料の溶液１８を、約０．６インチ直径を有するガラス試験管内に入れた。５２１００クロム合金で形成した、２〜６ｍｍ範囲の直径を有する磁気混合部材１６を溶液に加え、液体容器１４を、図１に示すものと同様の、重合体材料ＤｅｌｒｉｎＴＭで成形したミキサ・ブロック２２内に置いた。サイズ約１／４インチ×３／８インチの円筒形永久磁石をモータ軸に取り付け、磁石が試験管の底下方約１／１６インチのところにあるようにモータをミキサ・ブロック内に支えた。モータは５０００回転数／分で約０．５秒回転させた。溶液内の染料の分布は、全体的に一様であることが観察された。
【００２１】
磁気混合装置１０の別の典型的な実施例においては、多数の液体容器１４を、図６でわかるように、線形アレイの多数のチューブ状溶液容器１４を収容するようになっている多チューブ・ミキサ・ブロック４４内に置くことができる。ブロック４４は、矢印３６によって示す方向に置いて回転磁界源１２を通って上方に動かし、各々混合部材１６を収容する溶液容器１４の底が、回転磁界源１２から約１／４インチ離れた距離のところに位置するようにする。混合スタンド２０（図１）は、有利には、ナイロンまたはＤｅｌｒｉｎＴＭポリマーのような射出成形可能なプラスチック材料で形成してもよいし、ナイロン様の材料から機械加工してもよい。この実施例では、ミキサ・ブロック４４は、磁気混合部材１６上方に移動させ、個々の液体容器１４を近接して位置させたときに液体容器１４内の溶液が順次に混合されるようにしてもよい。このような実施例においては、分析検査室では普通であったように個々の液体容器１４をブロック４４から取り出し、別の位置へ移動させる必要性が排除され、それによって、操作スペースおよび付加的な自動機構の費用を節減することができる。磁気混合装置１０の均等な実施例においては、図７の正面立面図でわかるように、２つ以上の液体容器１４列をブロック４４内に収容した場合、磁界源１２を収容する等しい数のディスク２８を磁界源１２に接近して設置し、その上にブロック４４を移動させて多数の混合プロセスを行ってもよい。ここでも、ブロック４４から液体容器１４を取り出さなくてよい。あるいは、図８でわかるように、磁界源１２を収容する単一の回転ディスク２８を、複列混合ブロック４４における２つの列の各々の下方、ほぼ等しい距離のところに設置し、紙面の平面に対して直角の方向においてブロック４４をディスク２８上方へ移動させ、単一の回転ディスク２８のみで多段混合作業を行ってもよい。さらにより効率的な混合方式においては、ギアトレインを使用してディスク２８のアレイを相互に連結し、多段アレイの液体容器１４で同時に均質な混合を行えるようにしてもよい。
【００２２】
ここに開示した本発明の実施例が本発明の原理を説明するものであり、本発明の範囲内にまだ入っている他の変形例も使用し得ることは了解されたい。たとえば、本発明の明らかな変形例としては、永久磁界の代わりに円形の電磁界源を使用してもよいし、磁界に供給される時間・強度パワー・パターンを変えてもよいし、ミキサ・ブロックを排除してもよいし、非球状混合部材を使用してもよいし、回転磁界をラック内の１つのチューブに設置してもよいし、ブラケットの代わりにカップを使用してもよいし、その他種々の変形がある。したがって、本発明は、本明細書に示し、説明した実施例そのものに限定されるものではなく、特許請求の範囲によってのみ限定されるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明を実施するに際して効果的に使うことができる典型的な磁気混合装置の概略立面図である。
【図２】
図１の発明を実施するに際して役立つ混合ディスクの平面図である。
【図３】
本発明を実施するに際して効果的に使うことができる代替案の第１の磁気混合装置の概略立面図である。
【図４】
本発明を実施するに際して効果的に使うことができる代替案の第２の磁気混合装置の概略立面図である。
【図５】
本発明で有利に使用し得る混合部材の横断面図である。
【図６】
本発明を実施するときに支持ラックから容器を取り出すことのなく多数の溶液を混合するのに使用することができる磁気混合装置の概略立面図である。
【図７】
本発明を実施するときに支持ラックから容器を取り出すことのなく多数の溶液を混合するのに使用できる代替案の磁気混合装置の概略立面図である。
【図８】
本発明を実施するときに単一のミキサを使用して、支持ラックから容器を取り出すことのなく、多数の溶液を混合するのに用いることができる別の代替案による磁気混合装置の概略立面図である。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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2004521739.tif 000048
2004521739.tif 000049
2004521739.tif 000050
【国際調査報告】
2004521739.tif 000051
2004521739.tif 000052
2004521739.tif 000053