(57)【要約】化学式（Ｉ）［式中のＲ、Ａｒ、Ａ、ｎ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書中で定義される］の化合物、及び、それらの医薬適合性の塩が開示される。これらの化合物は、ＧＡＢＡＡ脳受容体に対する非常に選択的なアゴニスト、アンタゴニスト、または逆アゴニストであり、あるいは、ＧＡＢＡＡ脳受容体に対するアゴニスト、アンタゴニスト、または逆アゴニストのプロドラッグであり、それ故、これらの化合物は、不安症、鬱病、ダウン症候群、睡眠障害、発作性障害、ベンゾジアゼピン系薬剤の過剰投与の診断及び治療に有用であり、そして、記憶機能を増強させるのに有用である。また、包装された薬剤組成物を含め、薬剤組成物についても開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の化学式：
【化１】
2004508352.tif 000036
［式中：
Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロカルビル、または−Ｏ−ヒドロカルビルであって、ここで、各ヒドロカルビルは、場合によっては、オキソ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ニトロ、アジド、アルカノイル、カルボキサミド、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルで置換されており、あるいは、
Ｒは、−Ｏ−アリール、アリール、−Ｏ−へテロアリール、またはヘテロアリールであって、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、アルカノイル、カルボキサミド、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルスルフィニル、ヒドロカルビルスルホニル、アミノ、モノまたはジヒドロカルビルアミノ、アリール、アリールヒドロカルビル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルで置換されており；
ここで、各ヒドロカルビルは、場合によっては、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２個のＲＡで置換されたアルキル、０−２個のＲＡで置換されたアルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、０−３個のＲＡで置換されたフェニル、−ＸＲＢ、及びＲＣからなるグループから独立的に選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で置換されており；ここで、
ＲＡは、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（アルキル）［式中のｍは、０、１、または２である］、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯ（アルキル）、−ＣＯＮＨ（アルキル）、−ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され；
Ｘは、各出現毎に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＣ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｇ−、−ＮＨ−、−ＮＲＣ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）ｇＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｇＮＲＣ−、ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＣＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｇ−、及び−ＮＲＣＳ（Ｏ）ｇ−からなるグループから独立的に選択され；ここで、式中のｇは、０、１、または２であり；
ＲＢ及びＲＣは、独立的に、ヒドロカルビルであって、それらのヒドロカルビルは、更に、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（アルキル）（アルキル）から独立的に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてよく；ここで、式中の各ｍは、０、１、または２であり；
Ｙは、各出現毎に、５個から８個の環員からなる炭素環またはヘテロ環から独立的に選択され、それらの環は、飽和、部分的に不飽和、または芳香族の環であって、そして、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるゼロ個、１個、または２個のヘテロ原子を含んでおり、また、それらの環は、更に、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及び−ＳＯａ（アルキル）からなるグループから独立的に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてよく；ここで、式中のａは、０、１、または２であり；
Ｒ１及びＲ２は、各出現毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノまたはジヒドロカルビルアミノから独立的に選択され；
ｎは、０、１、または２であり；
Ａは、ＮまたはＣＲ３［式中のＲ３は、水素またはヒドロカルビルである］であり；そして、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであって、場合によっては、それらのそれぞれが、オキソ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、アルカノイル、カルボキサミド、０−２個のＲＡで置換されたヒドロカルビル、０−２個のＲＡで置換された−Ｏ−ヒドロカルビル、アリールオキシ、アルキルチオ、ヒドロカルビルスルフィニル、ヒドロカルビルスルホニル、アミノ、−ＮＨ（ヒドロカルビル）［ここで、このヒドロカルビルは、０−２個のＲＡで置換されている］、−Ｎ（ヒドロカルビル）（ヒドロカルビル）［ここで、各ヒドロカルビルは、０−２個のＲＡで置換されている］、アリール、アリールヒドロカルビル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルからなるグループから独立的に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されている］
の化合物、または、それの医薬適合性の塩。
【請求項２】
前記式中：
Ｒが、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルオキシであって、場合によっては、それらのそれぞれが、オキソ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ニトロ、アジド、アルカノイル、カルボキサミド、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルで置換されており、あるいは、
Ｒが、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジジニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２個のＲＡで置換されたアルキル、０−２個のＲＡで置換されたアルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、０−３個のＲＡで置換されたフェニル、−ＸＲＢ、及びＲＣから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；
Ａｒが、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２個のＲＡで置換されたアルキル、０−２個のＲＡで置換されたアルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、−ＸＲＢ、及びＲＣから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；
ＲＡが、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（アルキル）［式中のｍは、０、１、または２である］、ハロアルキル、ハロアルコキシオキシ、−ＣＯ（アルキル）、ＣＯＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択される；
ことを特徴とする、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項３】
前記式中：
Ｒが、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはシクロアルキルオキシであって、場合によっては、それらのそれぞれが、オキソ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、アジド、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルで置換されており、もしくは、
Ｒが、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジジニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、０−３個のＲＡで置換されたフェニル、−ＸＲＢ、及びＲＣから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；
Ｒ１及びＲ２が、各出現毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立的に選択され；
Ａｒが、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、−ＸＲＢ、及びＲＣから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；
ＲＡが、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（アルキル）［ここで、ｍは、０、１、または２である］、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され；そして、
ＲＢ及びＲＣが、独立的に、Ｃ１−Ｃ６ヒドロカルビルであって、更に、それらのヒドロカルビルは、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立的に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各ｍが、０、１、または２である；
ことを特徴とする、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項４】
前記式中のＡが窒素であることを特徴とする、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項５】
前記式中のｎが１であることを特徴とする、請求項４記載の化合物または塩。
【請求項６】
前記式中：
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、またはピリジジニルであって、それらのそれぞれは、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、及び０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、−ＸＲＢ、またはＲＣから選択される３個までの基で置換されており；
ＲＡが、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され；
Ｘが、各出現毎に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＣ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲＣ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなるグループから独立的に選択され；
ＲＢ及びＲＣは、独立的に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立的に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、ｍは、０、１、または２であり；そして、
Ｙが、モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルである；
ことを特徴とする、請求項５記載の化合物または塩。
【請求項７】
前記式中：
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、またはピリジジニルであって、それらのそれぞれは、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、及び０−２個のＲＡで置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、−ＸＲＢ、またはＲＣから選択される３個までの基で置換されており；
ＲＡが、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され；
Ｘが、各出現毎に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＣ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲＣ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなるグループから独立的に選択され；
ＲＢ及びＲＣは、独立的に、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立的に選択される１個または２個の置換基で置換されており；そして、
Ｙが、モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルである；
ことを特徴とする、請求項６記載の化合物または塩。
【請求項８】
前記式中のＡｒが、フェニル、ピリジル、またはピリジジニルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；
モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニルで置換されたアルキル；及び
モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；
から独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されている；
ことを特徴とする、請求項５記載の化合物または塩。
【請求項９】
前記式中のＡｒが、フェニル、ピリジル、またはピリジンジルであって、それらのそれぞれが：
ｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；あるいは、
ｉｉ）モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；
のうちの一つで置換されており；そして、
場合によっては、更に：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；
から独立的に選択される１個または２個の置換基で置換されている；
ことを特徴とする、請求項５記載の化合物または塩。
【請求項１０】
前記式中の各Ｒ１及び各Ｒ２が、独立的に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、アミノ、またはアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであることを特徴とする、請求項９記載の化合物または塩。
【請求項１１】
前記式中の各Ｒ１及び各Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、シアノ、アミノ、及びハロゲンから独立的に選択されることを特徴とする、請求項１０記載の化合物または塩。
【請求項１２】
前記Ｒ１及びＲ２のうちの３個を越えない基が水素以外であることを特徴とする、請求項１１記載の化合物または塩。
【請求項１３】
前記Ｒ１及びＲ２のうちの１個、２個、または３個の基が、水素、ハロゲン、メチル、及びエチルから独立的に選択され、そして、残りのＲ１及びＲ２置換基が水素であることを特徴とする、請求項１２記載の化合物または塩。
【請求項１４】
前記式中：
Ｒが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、またはピリジルであって、ここで、各フェニルまたはピリジルが、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、０−３個のＲＡで置換されたフェニル、−ＸＲＢ、及びＲＣで一置換、二置換、または三置換されている；
ことを特徴とする、請求項１３記載の化合物または塩。
【請求項１５】
前記式中：
Ｒが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであるか、あるいは、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、またはピリジルであって、ここで、それぞれの芳香族部分が、置換されていないか、もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルで一置換、二置換、または三置換されている；
ことを特徴とする、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
前記式中：
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、またはピリジジニルであって、それらのそれぞれは、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、及び０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、−ＸＲＢ、またはＲＣから選択される３個までの基で置換されており；
ＲＡが、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され；
Ｘが、各出現毎に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＣ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｇ−、−ＮＨ−、−ＮＲＣ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）ｇＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｇＮＲＣ−、ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＣＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｇ−、及び−ＮＲＣＳ（Ｏ）ｇ−からなるグループから独立的に選択され；ここで、ｇは、０、１、または２であり；
ＲＢ及びＲＣは、独立的に、アルキル基であって、それらのアルキル基は、更に、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてよく；ここで、ｍは、０、１、または２であり；そして、
Ｙが、モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルであって、それらのそれぞれが、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立的に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されている；
ことを特徴とする、請求項５記載の化合物。
【請求項１７】
前記式中：
Ｒが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはフェニルであって、ここで、このフェニルが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立的に選択される置換基で一置換または二置換されている；
ことを特徴とする、請求項６記載の化合物または塩。
【請求項１８】
前記式中のＡがＣＲ３であることを特徴とする、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項１９】
前記式中のｎが１であることを特徴とする、請求項１８記載の化合物または塩。
【請求項２０】
前記式中：
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、またはピリジジニルであって、それらのそれぞれは、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、及び０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、−ＸＲＢ、及びＲＣから独立的に選択される３個までの基で置換されており；
ＲＡが、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され；
Ｘが、各出現毎に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＣ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲＣ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなるグループから独立的に選択され；
ＲＢ及びＲＣは、独立的に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立的に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、ｍは、０、１、または２であり；そして、
Ｙが、モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルである；
ことを特徴とする、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
前記式中：
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、またはピリジジニルであって、それらのそれぞれは、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、及び０−２個のＲＡで置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、−ＸＲＢ、またはＲＣから選択される３個までの基で置換されており；
ＲＡが、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され；
Ｘが、各出現毎に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＣ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲＣ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなるグループから独立的に選択され；
ＲＢ及びＲＣは、独立的に、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立的に選択される１個または２個の置換基で置換されており；そして、
Ｙが、モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルである；
ことを特徴とする、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
前記式中のＡｒが、フェニル、ピリジル、またはピリジジニルであって、場合によっては、それらのそれぞれが：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；
モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルで置換されたアルキル；及び、
モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；
から独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されている；
ことを特徴とする、請求項１８記載の化合物または塩。
【請求項２３】
前記式中のＡｒが、フェニル、ピリジル、またはピリジンジルであって、それらのそれぞれが：
ｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；あるいは、
ｉｉ）モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；
のうちの一つで置換されており、そして、
場合によっては、更に：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；
から独立的に選択される１個または２個の置換基で置換されている；
ことを特徴とする、請求項１８記載の化合物または塩。
【請求項２４】
前記式中の各Ｒ１及び各Ｒ２が、独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、アミノ、またはアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであることを特徴とする、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
前記式中の各Ｒ１及び各Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、シアノ、アミノ、及びハロゲンから独立的に選択されることを特徴とする、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
前記Ｒ１及びＲ２のうちの３個を越えない基が水素以外であることを特徴とする、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
前記Ｒ１及びＲ２のうちの１個、２個、または３個の基が、水素、ハロゲン、メチル、及びエチルから独立的に選択され、そして、残りのＲ１及びＲ２置換基が水素であることを特徴とする、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
前記式中：
Ｒが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであるか、もしくは、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、またはピリジルであって、ここで、各フェニルまたはピリジルが、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、０−３個のＲＡで置換されたフェニル、−ＸＲＢ、またはＲＣで一置換、二置換、または三置換されている；
ことを特徴とする、請求項２７記載の化合物または塩。
【請求項２９】
前記式中：
Ｒが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシであるか、あるいは、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、またはピリジルであって、ここで、各フェニルまたはピリジルが、置換されていないか、もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−６アルキルから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されている；
ことを特徴とする、請求項２８記載の化合物または塩。
【請求項３０】
前記式中：
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、またはピリジジニルであって、それらのそれぞれは、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、及び０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、−ＸＲＢ、及びＲＣから独立的に選択される３個までの基で置換されており；
ＲＡが、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され；
Ｘが、各出現毎に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＣ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｇ−、−ＮＨ−、−ＮＲＣ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）ｇＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｇＮＲＣ−、ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＣＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、及び−ＮＲＣＳ（Ｏ）ｎ−からなるグループから独立的に選択され；ここで、ｇは、０、１、または２であり；ｐ
ＲＢ及びＲＣは、独立的に、アルキル基であって、それらのアルキル基は、更に、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてよく；ここで、ｍは、０、１、または２であり；そして、
Ｙが、モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルであって、それらのそれぞれが、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立的に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されている；
ことを特徴とする、請求項１９記載の化合物または塩。
【請求項３１】
前記式中：
Ｒが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはフェニルであって、ここで、このフェニルが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立的に選択される置換基で一置換または二置換されている；
ことを特徴とする、請求項３０記載の化合物または塩。
【請求項３２】
次の化学式：
【化２】
2004508352.tif 000037
［式中：
各Ｒ１及びＲ２は、独立的に、水素、メチル、またはエチルであり；そして
Ｒは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、あるいは、
Ｒは、フェニルまたはピリジルであって、それらのそれぞれは、置換されていないか、もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、及び０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、０−３個のＲＡで置換されたフェニル、−ＸＲＢ、またはＲＣで独立的に一置換、二置換、または三置換されている］
で表されることを特徴とする、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項３３】
前記式中のｎが２であることを特徴とする、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項３４】
前記式中のＡがＣＲ３であることを特徴とする、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
前記式中：
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、またはピリジジニルであって、それらのそれぞれは、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、−ＸＲＢ、及びＲＣから独立的に選択される３個までの基で置換されており；
ＲＡが、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され；
Ｘが、各出現毎に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＣ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲＣ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなるグループから独立的に選択され；
ＲＢ及びＲＣは、独立的に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立的に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており；そして、
Ｙが、モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルである；
ことを特徴とする、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
前記式中：
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、またはピリジジニルであって、それらのそれぞれは、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、及び０−２個のＲＡで置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、−ＸＲＢ、及びＲＣから独立的に選択される３個までの基で置換されており；
ＲＡが、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され；
Ｘが、各出現毎に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＣ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲＣ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなるグループから独立的に選択され；
ＲＢ及びＲＣは、独立的に、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立的に選択される１個または２個の置換基で置換されており；そして、
Ｙが、モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルである；
ことを特徴とする、請求項３５記載の化合物または塩。
【請求項３７】
前記式中のＡｒが、フェニル、ピリジル、またはピリジジニルであって、場合によっては、それらのそれぞれが：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；
モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルで置換されたアルキル；及び、
モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；
から独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されている；
ことを特徴とする、請求項３４記載の化合物または塩。
【請求項３８】
前記式中のＡｒが、フェニル、ピリジル、またはピリジンジルであって、それらのそれぞれが：
ｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；あるいは、
ｉｉ）モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；
のうちの一つで置換されており、そして、
場合によっては、更に：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；
から独立的に選択される１個または２個の置換基で置換されている；
ことを特徴とする、請求項３４記載の化合物または塩。
【請求項３９】
前記式中の各Ｒ１及び各Ｒ２が、独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、アミノ、またはアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであることを特徴とする、請求項３８記載の化合物または塩。
【請求項４０】
前記式中の各Ｒ１及び各Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、シアノ、アミノ、及びハロゲンから独立的に選択されることを特徴とする、請求項３９記載の化合物または塩。
【請求項４１】
前記Ｒ１及びＲ２のうちの３個を越えない基が水素以外であることを特徴とする、請求項４０記載の化合物または塩。
【請求項４２】
前記Ｒ１及びＲ２のうちの１個、２個、または３個の基が、水素、ハロゲン、メチル、及びエチルから独立的に選択され、そして、残りのＲ１及びＲ２置換基が水素であることを特徴とする、請求項４１記載の化合物または塩。
【請求項４３】
前記式中：
Ｒが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、またはピリジルであって、ここで、各フェニルまたはピリジルが、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、０−３個のＲＡで置換されたフェニル、−ＸＲＢ、またはＲＣで独立的に一置換、二置換、または三置換されている；
ことを特徴とする、請求項４２記載の化合物または塩。
【請求項４４】
前記式中：
Ｒが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシであるか、あるいは、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、またはピリジルであって、ここで、それぞれの芳香族部分が、置換されていないか、もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−６アルキルから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されている；ことを特徴とする、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
前記式中：
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、またはピリジジニルであって、それらのそれぞれは、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、及び０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、−ＸＲＢ、及びＲＣから独立的に選択される３個までの基で置換されており；
ＲＡが、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され；
Ｘが、各出現毎に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＣ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｇ−、−ＮＨ−、−ＮＲＣ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）ｇＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＣ−、ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＣＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｇ−、及び−ＮＲＣＳ（Ｏ）ｇ−からなるグループから独立的に選択され；ここで、ｇは、０、１、または２であり；
ＲＢ及びＲＣは、独立的に、アルキル基であって、それらのアルキル基は、更に、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてよく；ここで、ｍは、０、１、または２であり；そして、
Ｙが、モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルであって、それらのそれぞれが、置換されていないか、あるいは、更に、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立的に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されている；
ことを特徴とする、請求項３４記載の化合物。
【請求項４６】
前記式中：
Ｒが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはフェニルであって、ここで、このフェニルが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立的に選択される置換基で一置換または二置換されている；
ことを特徴とする、請求項４５記載の化合物または塩。
【請求項４７】
前記式中のｎが２であることを特徴とする、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項４８】
前記式中のＡが窒素であることを特徴とする、請求項４７記載の化合物または塩。
【請求項４９】
前記式中：
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、またはピリジジニルであって、それらのそれぞれは、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、−ＸＲＢ、またはＲＣから独立的に選択される３個までの基で置換されており；
ＲＡが、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され；
Ｘが、各出現毎に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＣ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲＣ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなるグループから独立的に選択され；
ＲＢ及びＲＣは、独立的に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立的に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており；そして、
Ｙが、モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルである；
ことを特徴とする、請求項４８記載の化合物または塩。
【請求項５０】
前記式中：
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、またはピリジジニルであって、それらのそれぞれは、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、−ＸＲＢ、及びＲＣから独立的に選択される３個までの基で置換されており；
ＲＡが、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され；
Ｘが、各出現毎に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＣ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲＣ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなるグループから独立的に選択され；
ＲＢ及びＲＣは、独立的に、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、並びにモノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立的に選択される１個または２個の置換基で置換されており；そして、
Ｙが、モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルである；
ことを特徴とする、請求項４９記載の化合物または塩。
【請求項５１】
前記式中のＡｒが、フェニル、ピリジル、またはピリジジニルであって、場合によっては、それらのそれぞれが：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；
モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルで置換されたアルキル；及び、
モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；
から独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されている；
ことを特徴とする、請求項４８記載の化合物または塩。
【請求項５２】
前記式中のＡｒが、フェニル、ピリジル、またはピリジンジルであって、それらのそれぞれが：
ｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；あるいは、
ｉｉ）モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；
のうちの一つで置換されており、あるいは、
場合によっては、更に：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；
から独立的に選択される１個または２個の置換基で置換されている；
ことを特徴とする、請求項４８記載の化合物または塩。
【請求項５３】
前記式中の各Ｒ１及び各Ｒ２が、独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、アミノ、またはアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであることを特徴とする、請求項５２記載の化合物または塩。
【請求項５４】
前記式中の各Ｒ１及び各Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、シアノ、アミノ、及びハロゲンから独立的に選択されることを特徴とする、請求項５３記載の化合物または塩。
【請求項５５】
前記Ｒ１及びＲ２のうちの３個を越えない基が水素以外であることを特徴とする、請求項５４記載の化合物または塩。
【請求項５６】
前記Ｒ１及びＲ２のうちの１個、２個、または３個の基が、独立的に、水素、ハロゲン、メチル、またはエチルであり、そして、残りのＲ１及びＲ２置換基が水素であることを特徴とする、請求項５５記載の化合物または塩。
【請求項５７】
前記式中：
Ｒが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、あるいは、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、またはピリジルであって、ここで、各フェニルまたはピリジルが、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、０−３個のＲＡで置換されたフェニル、−ＸＲＢ、またはＲＣで一置換、二置換、または三置換されている；
ことを特徴とする、請求項５６記載の化合物または塩。
【請求項５８】
前記式中：
Ｒが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシであるか、あるいは、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、またはピリジルであって、ここで、それぞれの芳香族部分が、置換されていないか、もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルで一置換、二置換、または三置換されている；
ことを特徴とする、請求項５７記載の化合物または塩。
【請求項５９】
前記式中：
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、またはピリジジニルであって、それらのそれぞれは、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、−ＸＲＢ、及びＲＣから選択される３個までの基で置換されており；
ＲＡが、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され；
Ｘが、各出現毎に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＣ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｇ−、−ＮＨ−、−ＮＲＣ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）ｇＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｇＮＲＣ−、ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＣＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｇ−、及び−ＮＲＣＳ（Ｏ）ｇ−からなるグループから独立的に選択され；ここで、ｇは、０、１、または２であり；
ＲＢ及びＲＣは、独立的に、アルキル基であって、それらのアルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてよく；ここで、ｍは、０、１、または２であり；そして、
Ｙが、モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルであって、それらのそれぞれが、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立的に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されている；
ことを特徴とする、請求項４８記載の化合物。
【請求項６０】
前記式中：
Ｒが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはフェニルであって、ここで、このフェニルが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにモノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立的に選択される置換基で一置換または二置換されている；
ことを特徴とする、請求項５９記載の化合物または塩。
【請求項６１】
前記式中：
Ａｒが、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、またはピリジンジルであって、それらのそれぞれが、Ａｒの付着ポイントに対するパラ位において：
ｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；あるいは、
ｉｉ）モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；
のうちの一つで置換されており；そして、
場合によっては、更に：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；
から独立的に選択される１個または２個の置換基で置換されており；
ＲがＣ１−Ｃ４アルコキシであり；そして、
Ｒ１及びＲ２のうちの１個、２個、または３個が、独立的に、水素、ハロゲン、メチル、またはエチルであって、そして、残りのＲ１及びＲ２置換基が水素である；
ことを特徴とする、請求項９記載の化合物または塩。
【請求項６２】
前記式中：
Ａｒが、フェニルまたは２−ピリジルであって、それらのそれぞれが、Ａｒの付着ポイントに対するメタ位において：
ｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；あるいは、
ｉｉ）モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；
のうちの一つで置換されており；そして、
場合によっては、更に：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；
から独立的に選択される１個または２個の置換基で置換されており；
ＲがＣ１−Ｃ４アルコキシであり；そして、
Ｒ１及びＲ２のうちの１個、２個、または３個が、独立的に、水素、ハロゲン、メチル、またはエチルであって、そして、残りのＲ１及びＲ２置換基が水素である；
ことを特徴とする、請求項９記載の化合物または塩。
【請求項６３】
当該化合物または塩が：
４−（４−プロピル−フェニルイミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−プロピル−フェニル）−アミド；
４−イソプロピルイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド；
４−メトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
４−エトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
４−（２−プロポキシ）イミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
４−メトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド；
４−メトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド；
４−エトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド；
４−メトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［４−（２−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド；
４−メトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド、または、それの医薬適合性の塩；
であることを特徴とする、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項６４】
当該化合物または塩が：
４−エトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド；
４−メトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド；
４−エトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド；
４−メトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド、または、それの医薬適合性の塩；
４−エトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
４−メトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
４−エトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
４−エトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド；
４−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド；
４−メトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、または、それの医薬適合性の塩；
であることを特徴とする、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項６５】
当該化合物または塩が：
４−エトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド；
４−メトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（２−エトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド；
４−エトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（２−エトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド；
４−メトキシルイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−プロピルアミノ−ピリダジン−３−イル）−アミド；
４−エトキシルイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−プロピルアミノ−ピリダジン−３−イル）−アミド、または、それの医薬適合性の塩；
であることを特徴とする、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項６６】
当該化合物または塩が：
４−エトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−アミド；
４−エトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−２−イル］−アミド；
４−メトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド；
４−エトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド；
４−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド；
４−メトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（３−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−アミド；
４−メトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−２−イル］−アミド、または、それの医薬適合性の塩；
であることを特徴とする、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項６７】
ＧＡＢＡＡ受容体の病因性のアゴニズム、逆アゴニズム、またはアンタゴニズムとの関連性を有する疾患または障害の治療を目的とした処置において使用するための請求項１記載の化合物または塩。
【請求項６８】
少なくとも１種類の医薬適合性の担体または賦形剤と組み合わせて請求項１記載の化合物または塩を含む薬剤組成物。
【請求項６９】
ＧＡＢＡＡ受容体の病因性のアゴニズム、逆アゴニズム、またはアンタゴニズムとの関連性を有する疾患または障害を治療するための方法であって、当該方法が、そのような治療または予防を必要としている患者に、有効量の請求項１記載の化合物または塩を投与するステップを含んでいることを特徴とする治療方法。
【請求項７０】
ＧＡＢＡＡ受容体の病因性のアゴニズム、逆アゴニズム、またはアンタゴニズムとの関連性を有する該疾患または障害が、不安症、鬱病、睡眠障害、または認知障害であることを特徴とする、請求項６６記載の方法。
【請求項７１】
ＧＡＢＡＡ受容体の病因性のアゴニズム、逆アゴニズム、またはアンタゴニズムとの関連性を有する疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１記載の化合物または塩の使用。
【請求項７２】
不安症、鬱病、睡眠障害、または認知障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１記載の化合物または塩の使用。
【請求項７３】
組織サンプルにおけるＧＡＢＡＡ受容体の位置を決定するための方法であって、当該方法が、ＧＡＢＡＡ受容体に請求項１の化合物または塩が結合できるような条件下において、該サンプルと検出可能に標識された請求項１の化合物または塩とを接触させるステップ、該サンプルを洗浄して、結合していない化合物を除去するステップ、及び、結合している化合物を検出するステップを含むことを特徴とする、ＧＡＢＡＡ受容体の位置決定方法。
【請求項７４】
ベンゾジアゼピン化合物がＧＡＢＡＡ受容体に結合するのを阻害する方法であって、当該方法が、該ベンゾジアゼピンの存在下において、そのような受容体を発現する細胞と請求項１の化合物または塩とを接触させるステップを含んでおり、ここで、該化合物が、生体外系においてＧＡＢＡＡ受容体にベンゾジアゼピン化合物が結合するのを阻害するのに充分な濃度で存在していることを特徴とする、ベンゾジアゼピン化合物の結合阻害方法。
【請求項７５】
ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変質させるための方法であって、当該方法が、そのような受容体を発現する細胞を、生体外系においてＲＯ１５−１７８８がクローン・ヒトＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞に結合するのを阻害するのに充分な濃度で、請求項１記載の化合物または塩に晒すステップを含んでいることを特徴とする、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性変質方法。
【請求項７６】
容器に入った請求項６５の薬剤組成物と、ＧＡＢＡＡ受容体のアゴニズム、逆アゴニズム、またはアンタゴニズムに応答性の障害を患っている患者を治療するための該組成物の使用説明書とを含む、パッケージ薬剤組成物。
【請求項７７】
前記患者が不安症、鬱病、睡眠障害、または認知障害を患っている患者であることを特徴とする、請求項７３記載のパッケージ薬剤組成物。
【請求項７８】
ＧＡＢＡＡ受容体結合アッセイにおいて、当該化合物が１マイクロモルかそれ未満のＫｉ値を示すことを特徴とする、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項７９】
ＧＡＢＡＡ受容体結合アッセイにおいて、当該化合物が１００ナノモルかそれ未満のＫｉ値を示すことを特徴とする、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項８０】
ＧＡＢＡＡ受容体結合アッセイにおいて、当該化合物が１０ナノモルかそれ未満のＫｉ値を示すことを特徴とする、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項８１】
請求項１記載の化合物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本出願は、２０００年９月６日に出願された米国仮出願第６０／２３０，４９８号（これをもって、その全体が参照により本明細書に組み入れられる）による優先権を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、新規な縮合ピロールオキシム、及び縮合ピラゾールオキシム、並びに、他のそのような化合物に関するものであり、より詳細には、高い選択性及び高い親和性をもってＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位へ結合する好ましい縮合ピロールオキシム及び縮合ピラゾールオキシムに関するものである。また、本発明は、そのような化合物を含む薬剤組成物、及び、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療におけるそのような化合物の使用にも関係する。
【０００３】
（関連技術の説明）
ＧＡＢＡＡ受容体スーパーファミリーは、主要な阻害性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸、即ちＧＡＢＡがそれを通じて作用する種々のクラスの受容体のうちの一つである。程度こそ等しくないものの、哺乳類の脳に広く分布するＧＡＢＡは、その作用の多くを、塩化物コンダクタンス及び膜分極における変質の原因となるＧＡＢＡＡ受容体と呼ばれるタンパク質の複合体を通じて達成する。
【０００４】
ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットに対する数多くのｃＤＮＡｓの特性が明らかにされている。今日までのところ、少なくとも６α、３β、３γ、１ε、１δ、及び２ρサブユニットが同定されている。一般的に、天然のＧＡＢＡＡ受容体は、典型的には、２α、２β、及び１γサブユニットからなることが認められている（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔ　＆　Ｓｅｅｂｕｒｇ、Ｓｃｉｅｎｃｅ　１９８９年；２４５：１３８９−１３９２、及び、Ｋｎｉｇｈｔら、Ｒｅｃｅｐｔ．Ｃｈａｎｎｅｌｓ、１９９８年；６：１−１８）。メッセージ分布、ゲノム位置決定、及び生化学的な試験の結果等の証拠は、自然に生じる主要な受容体の組み合わせがα１β２γ２、α２β３γ２、α３β３γ２、及びα５β３γ２であることを示唆している（Ｍｏｈｌｅｒら、Ｎｅｕｒｏｃｈ．Ｒｅｓ．１９９５年；２０（５）：６３１−６３６）。
【０００５】
ベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡＡ受容体と連合したベンゾジアゼピン結合部位との相互作用により、それらの薬理学的作用を発揮する。ベンゾジアゼピン部位に加え、ＧＡＢＡＡ受容体は、幾つかの他のクラスの薬剤に対する相互作用部位も含んでいる。これらは、ステロイド結合部位、ピクロトキシン部位、及びバルビツール酸誘導体部位を含む。ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位は、この複合受容体上に存在する一つの別個な部位であり、ＧＡＢＡに対する相互作用部位や、この受容体に結合する他のクラスの薬剤に対する相互作用部位とは重複しない（Ｃｏｏｐｅｒら、「神経薬理学の生化学的な基礎（Ｔｈｅ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｂａｓｉｓ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、第６版、１９９１年、ｐｐ．１４５−１４８、Ｏｘｆｏｒｄ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）。初期の電気生理学的研究は、ベンゾジアゼピンの主要な作用が、ＧＡＢＡ作動性阻害の増強であることを示した。ベンゾジアゼピン部位へ選択的に結合して、ＧＡＢＡがＧＡＢＡＡ受容体チャンネルを開く能力を増強する化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体のアゴニストである。同一の部位と相互作用するが、ＧＡＢＡの作用をマイナス方向に活性調節する他の化合物は、逆アゴニストと呼ばれている。第三のクラスに属する化合物は、ベンゾジアゼピン部位へ選択的に結合するが、ＧＡＢＡ活性に対する影響を殆ど持っていないか、あるいは全く持っておらず、但し、この部位で作用するＧＡＢＡＡ受容体アゴニストまたは逆アゴニストの作用を遮断することができる。これらの化合物は、アンタゴニストと呼ばれている。
【０００６】
ベンゾジアゼピン部位で作用する薬剤の重要なアロステリック活性調節効果は早期に認められており、そして、異なる受容体サブタイプにおける活性の分布は、薬理学的な発見が集中的に為されている研究領域である。ベンゾジアゼピン部位で作用するアゴニストは、不安解消効果、鎮静効果、及び催眠効果を示し、一方、この部位で逆アゴニストとして作用する化合物は、不安誘発効果、認識機能増強効果、及び前痙攣効果を引き出すことが知られている。ベンゾジアゼピンは、不安寛解剤としての薬剤学的使用の長い歴史を有しているが、これらの化合物は、しばしば、数多くの望ましくない副作用を示す。これらは、認知障害、鎮静、運動失調、エタノール効果の増強作用、及び、耐性及び薬物依存性に対する傾向を含み得る。
【０００７】
また、ＧＡＢＡＡ選択性リガンドは、他のＣＮＳ活性化合物の効果を増強する作用も示し得る。例えば、選択的セロトニン再摂取阻害物質（ＳＳＲＩｓ）は、単独で使用したときよりも、ＧＡＢＡＡ選択性リガンドと組み合わせて使用した場合の方が高い抗鬱活性を示し得るという証拠がある。
【０００８】
（発明の要約）
本発明は、好ましくは高い親和性と高い選択性の両者をもって、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位へ結合する、縮合ピロールオキシム及びピラゾールオキシムを提供する。
【０００９】
従って、本発明は、化学式Ｉの化合物、及び、化学式Ｉの化合物を含む薬剤組成物を提供する。
【００１０】
更に、本発明は、有効量の本発明の化合物を用いて、ＣＮＳ疾患を患っている患者を治療する方法を含む。患者は、ヒトまたは他の哺乳動物であってよい。また、有効量の本発明の化合物を用いて行われる、ＣＮＳ疾患を患っているヒト、コンパニオン・アニマル（ペット）、または家畜動物の治療も本発明に包含される。
【００１１】
別の態様では、本発明は、他のＣＮＳ活性化合物の作用を増強する方法を提供する。この方法は、別のＣＮＳ活性化合物と共に、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。
【００１２】
その他、本発明は、組織切片におけるＧＡＢＡＡ受容体の位置決定用プローブとしての本発明の化合物の使用にも関係する。
【００１３】
従って、本発明の広い態様は、次の化学式Ｉ：
【化３】
2004508352.tif 000002
の化合物、及び、それらの医薬適合性の塩に向けられており、ここで、式中：
Ｒは、ヒドロキシ、ヒドロカルビル、または−Ｏ−ヒドロカルビルであって、ここで、各ヒドロカルビルは、場合によっては、オキソ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ニトロ、アジド、アルカノイル、カルボキサミド、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルで置換されており、あるいは、
Ｒは、−Ｏ−アリール、アリール、−Ｏ−へテロアリール、またはヘテロアリールであって、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、アルカノイル、カルボキサミド、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルスルフィニル、ヒドロカルビルスルホニル、アミノ、モノまたはジヒドロカルビルアミノ、アリール、アリールヒドロカルビル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルで置換されており；
ここで、各ヒドロカルビルは、場合によっては、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２個のＲＡで置換されたアルキル、０−２個のＲＡで置換されたアルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、０−３個のＲＡで置換されたフェニル、−ＸＲＢ、及びＲＣからなるグループから独立的に選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で置換されており；ここで、
ＲＡは、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（アルキル）［式中のｍは、０、１、または２である］、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯ（アルキル）、−ＣＯＮＨ（アルキル）、−ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され；
Ｘは、各出現毎に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＣ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｇ−、−ＮＨ−、−ＮＲＣ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）ｇＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｇＮＲＣ−、ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＣＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｇ−、及び−ＮＲＣＳ（Ｏ）ｇ−からなるグループから独立的に選択され；ここで、式中のｇは、０、１、または２であり；
ＲＢ及びＲＣは、独立的に、ヒドロカルビルであって、それらのヒドロカルビルは、更に、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（アルキル）（アルキル）から独立的に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてよく；ここで、式中の各ｍは、０、１、または２であり；
Ｙは、各出現毎に、５個から８個の環員からなる炭素環またはヘテロ環から独立的に選択され、それらの環は、飽和、部分的に不飽和、または芳香族の環であって、そして、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるゼロ個、１個、または２個のヘテロ原子を含んでおり、また、それらの環は、更に、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及び−ＳＯａ（アルキル）からなるグループから独立的に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてよく；ここで、式中のａは、０、１、または２であり；
Ｒ１及びＲ２は、各出現毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロカルビル、−Ｏ−ヒドロカルビル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノまたはジヒドロカルビルアミノから独立的に選択され；
ｎは、０、１、または２であり；
Ａは、ＮまたはＣＲ３［式中のＲ３は、水素またはヒドロカルビルである］であり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであって、場合によっては、それらのそれぞれが、オキソ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、アルカノイル、カルボキサミド、０−２個のＲＡで置換されたヒドロカルビル、０−２個のＲＡで置換された−Ｏ−ヒドロカルビル、アリールオキシ、アルキルチオ、ヒドロカルビルスルフィニル、ヒドロカルビルスルホニル、アミノ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（ヒドロカルビル）、−Ｎ（ヒドロカルビル）（ヒドロカルビル）［ここで、各ヒドロカルビルは、０−２個のＲＡで置換されている］、アリール、アリールヒドロカルビル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルからなるグループから独立的に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されており；そして、
Ｒ４０は、水素、アルキル、アリールアルキル、またはアリールアルカノイルである。
【００１４】
また、本発明は、本発明の化合物を製造する中間体及び方法も提供する。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、一つの特定の態様においては、式中のＡが窒素であり、そして、ｎが０であるような化学式Ｉの化合物を提供する。別の特定の態様では、本発明は、式中のＡがＣＲ３［ここで、Ｒ３は、上で定義されている通りのものである］であり、そして、ｎが０であるような化学式Ｉの化合物を提供する。
【００１６】
別の特定の態様においては、本発明は、式中のＡが窒素であり、そして、ｎが１であるような化学式Ｉの化合物を提供する。更に別の特定の態様では、本発明は、式中のＡがＣＲ３［ここで、Ｒ３は、上で定義されている通りのものである］であり、そして、ｎが１であるような化学式Ｉの化合物を提供する。
【００１７】
尚も更なる特定の態様においては、本発明は、式中のＡが窒素であり、そして、ｎが２であるような化学式Ｉの化合物を提供する。更に別の特定の態様では、本発明は、式中のＡがＣＲ３［ここで、Ｒ３は、上で定義されている通りのものである］であり、そして、ｎが２であるような化学式Ｉの化合物を提供する。
【００１８】
より好ましくは、本発明は、式中：
Ｒが、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはシクロアルキルオキシであって、場合によっては、それらのそれぞれが、オキソ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ニトロ、アジド、アルカノイル、カルボキサミド、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルで置換されており、あるいは、
Ｒが、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジジニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２個のＲＡで置換されたアルキル、０−２個のＲＡで置換されたアルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、０−３個のＲＡで置換されたフェニル、−ＸＲＢ、及びＲＣから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；
Ａｒが、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２個のＲＡで置換されたアルキル、０−２個のＲＡで置換されたアルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、−ＸＲＢ、及びＲＣから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；
ＲＡが、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（アルキル）［式中のｍは、０、１、または２である］、ハロアルキル、ハロアルコキシオキシ、−ＣＯ（アルキル）、ＣＯＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され、ここで、Ｘ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、化学式Ｉとの関係において定義されている通りのものである；
ような化学式Ｉの化合物、及び、それらの医薬適合性の塩に関係する。
【００１９】
そのような化合物を、以後、化学式Ｉａの化合物と呼ぶ。
【００２０】
化学式Ｉａの好ましい化合物は、式中の各アルキルがＣ１−Ｃ６アルキルであり、そして、各アルコキシがＣ１−Ｃ６アルコキシであるような化合物である。そのような化合物を、以後、化学式Ｉｂの化合物と呼ぶ。
【００２１】
化学式Ｉの好ましい化合物は、式中：
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、またはピリジジニルであって、それらのそれぞれは、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、及び０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、−ＸＲＢ、及びＲＣから選択される３個までの基で置換されており；
ＲＡが、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され；
Ｘが、各出現毎に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＣ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲＣ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなるグループから独立的に選択され；
ＲＢ及びＲＣは、独立的に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立的に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、ｍは、０、１、または２であり；そして、
Ｙが、モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルである；
ような化合物を含む。
【００２２】
化学式Ｉの一層好ましい化合物及び医薬適合性の塩は、式中：
Ｒが、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはシクロアルキルオキシであって、場合によっては、それらのそれぞれが、オキソ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、アジド、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルで置換されており、もしくは、
Ｒが、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジジニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、０−３個のＲＡで置換されたフェニル、−ＸＲＢ、及びＲＣから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；
Ｒ１及びＲ２が、各出現毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから独立的に選択され；
Ａｒが、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、−ＸＲＢ、及びＲＣから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されており；
ＲＡが、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（アルキル）［ここで、ｍは、０、１、または２である］、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され；そして、
ＲＢ及びＲＣが、独立的に、Ｃ１−Ｃ６ヒドロカルビルであって、更に、それらのヒドロカルビルは、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立的に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてよく；ここで、各ｍが、０、１、または２である；
ような化合物、及びそれらの医薬適合性の塩を含む。
【００２３】
特に、本発明は、式中のＡが窒素であるような化合物、即ち、次の化学式ＩＩ：
【化４】
2004508352.tif 000003
の化合物、及びそれらの医薬適合性の塩を含み、ここで、式中のｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＡｒは、化学式Ｉに関して定義されている通りのものである。
【００２４】
化学式ＩＩの好ましい化合物は、式中のｎが１であるような化合物である（そのような化合物を、以後、化学式ＩＩａの化合物と呼ぶ）。
【００２５】
化学式ＩＩａの特に好ましい化合物は、式中：
Ｒ１及びＲ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、水素、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；そして、
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、またはピリジジニルであって、それらのそれぞれは、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、及び０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、−ＸＲＢ、及びＲＣから選択される３個までの基で置換されており；
ＲＡが、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され；
Ｘが、各出現毎に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＣ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲＣ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなるグループから独立的に選択され；
ＲＢ及びＲＣは、独立的に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立的に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、ｍは、０、１、または２であり；そして、
Ｙが、モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルである；
ような化合物である。
【００２６】
そのような化合物を、以後、化学式ＩＩｃの化合物と呼ぶ。化学式ＩＩｃの好ましい化合物は、式中のＲ１及びＲ２が化学式ＩＩｃに関して定義されている通りのものであって、そして、Ｒが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル［ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、線状または分枝状であって、二重結合または三重結合を含んでいてよい］であり；あるいは、Ｒが、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７アルキルであり、もしくは、
Ｒが、フェニルまたはピリジルであって、ここで、各フェニルまたはピリジルが、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、０−３個のＲＡで置換されたフェニル、−ＸＲＢ、及びＲＣで一置換、二置換、または三置換されており、ここで、Ｘ、ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣが、化学式Ｉに関して定義されている通りのものである；
ような化合物である。
【００２７】
そのような化合物を、以後、化学式ＩＩｄの化合物と呼ぶ。また、式中のＲ１及びＲ２が、各出現毎に、水素、ハロゲン、メチル、及びエチルから独立的に選択されるような化学式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｃ、及びＩＩｄの化合物も好ましい。
【００２８】
これまでに述べられているように、化学式ＩＩの好ましい化合物は、式中のｎが１であるような化合物を含む。化学式ＩＩの他の好ましい化合物は、式中のｎが０であるか、あるいは、ｎが２であるような化合物である。
【００２９】
化学式Ｉの他の好ましい化合物及び医薬適合性の塩は、式中：
Ａｒが、フェニル、ピリジル、またはピリジジニルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；
モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルで置換されたアルキル；及び
モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、及びイミダゾリジニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；
から独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されている；
ような化合物、及びそれらの医薬適合性の塩である。
【００３０】
また、本発明は、式中のＡｒが、フェニル、ピリジル、またはピリジンジルであって、それらのそれぞれが：
ｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；あるいは、
ｉｉ）モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；
のうちの一つで置換されており；そして、
場合によっては、Ａｒが、更に：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；
から独立的に選択される１個または２個の置換基で置換されている；
ような化学式ＩＩの化合物、及びそれらの医薬適合性の塩を含む。
【００３１】
化学式ＩＩの可変記号Ｒ１及びＲ２に対する特に好ましい定義は、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、シアノ、アミノ、及びハロゲンを含む。また、Ｒ１及びＲ２のうちの３個を越えない置換基が水素以外であることも好ましい。化学式ＩＩの一層好ましい化合物及び塩は、Ｒ１及びＲ２のうちの１個、２個、または３個が、水素、ハロゲン、メチル、及びエチルから独立的に選択され、そして、残りのＲ１及びＲ２置換基が水素であるような化合物、及びそれらの塩である。
【００３２】
更に、本発明は、式中：
Ｒが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、またはピリジルであって、ここで、各フェニルまたはピリジルが、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、０−３個のＲＡで置換されたフェニル、−ＸＲＢ、及びＲＣで一置換、二置換、または三置換されている；
ような化学式ＩＩの化合物、及びそれらの塩に向けたものである。
【００３３】
更には、本発明は、式中：
Ｒが、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであるか、あるいは、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、またはピリジルであって、ここで、それぞれの芳香族部分が、置換されていないか、もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルで一置換、二置換、または三置換されている；
ような化学式ＩＩの化合物、及びそれらの医薬適合性の塩に向けたものである。
【００３４】
また、本発明は、式中：
Ｒが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはフェニルであって、ここで、このフェニルが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立的に選択される置換基で一置換または二置換されている；
ような化学式ＩＩの化合物、及びそれらの医薬適合性の塩に向けたものでもある。
【００３５】
特には、式中：
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、またはピリジジニルであって、それらのそれぞれは、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、及び０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、−ＸＲＢ、及びＲＣから独立的に選択される３個までの基で置換されており；
ＲＡが、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され；
Ｘが、各出現毎に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＣ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｇ−、−ＮＨ−、−ＮＲＣ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）ｇＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｇＮＲＣ−、ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＣＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｇ−、及び−ＮＲＣＳ（Ｏ）ｇ−からなるグループから独立的に選択され；ここで、ｇは、０、１、または２であり；
ＲＢ及びＲＣは、独立的に、アルキル基であって、それらのアルキル基は、更に、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてよく、ここで、ｍは、０、１、または２であり；そして、
Ｙが、モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルであって、それらのそれぞれが、置換されていないか、あるいは、更に、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立的に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されている；ような化学式ＩＩの化合物、及びそれらの医薬適合性の塩が本発明に含まれる。
【００３６】
化学式ＩＩの特に好ましい化合物、及びそれらの医薬適合性の塩は、式中：
Ａｒが、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、またはピリジンジルであって、それらのそれぞれが、Ａｒの付着ポイントに対するパラ位において：
ｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；あるいは、
ｉｉ）モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；
のうちの一つで置換されており；そして、
場合によっては、Ａｒが、更に：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；
から独立的に選択される１個または２個の置換基で置換されており；
ＲがＣ１−Ｃ４アルコキシであり；そして、
Ｒ１及びＲ２のうちの１個、２個、または３個が、独立的に、水素、ハロゲン、メチル、またはエチルであって、そして、残りのＲ１及びＲ２置換基が水素である；
ような化合物、及びそれらの塩である。
【００３７】
化学式ＩＩの他の特に好ましい化合物、及びそれらの医薬適合性の塩は、式中：
Ａｒが、フェニルまたは２−ピリジルであって、それらのそれぞれが、Ａｒの付着ポイントに対するメタ位において：
ｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；あるいは、
ｉｉ）モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；
のうちの一つで置換されており；そして、
場合によっては、Ａｒが、更に：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；
から独立的に選択される１個または２個の置換基で置換されており；
ＲがＣ１−Ｃ４アルコキシであり；そして、
Ｒ１及びＲ２のうちの１個、２個、または３個が、独立的に、水素、ハロゲン、メチル、またはエチルであって、そして、残りのＲ１及びＲ２置換基が水素である；
ような化合物、及びそれらの塩である。
【００３８】
更に、本発明は、式中のＡがＣ−Ｒ３であるような化合物、即ち、次の化学式ＩＩＩ：
【化５】
2004508352.tif 000004
の化合物、及びそれらの医薬適合性の塩を含み、ここで、式中のｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＡｒは、化学式Ｉに関して定義されている通りのものである。
【００３９】
化学式ＩＩＩの好ましい化合物は、式中のｎが１であるような化合物である（そのような化合物を、以後、化学式ＩＩＩａの化合物と呼ぶ）。
【００４０】
本発明は、特には、式中：
Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、またはピリジジニルであって、それらのそれぞれは、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、及び０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、−ＸＲＢ、及びＲＣから独立的に選択される３個までの基で置換されており；
ＲＡが、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され；
Ｘが、各出現毎に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＣ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲＣ−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−からなるグループから独立的に選択され；
ＲＢ及びＲＣは、独立的に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、場合によっては、それらのそれぞれが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立的に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、ｍは、０、１、または２であり；そして、
Ｙが、モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルである；
ような化学式ＩＩＩの化合物、及び、それらの医薬適合性の塩に向けたものである。
【００４１】
より好ましくは、化学式ＩＩＩのＡｒは、フェニル、ピリジル、またはピリジジニルであって、場合によっては、それらのそれぞれが：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；
モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルで置換されたアルキル；あるいは、
モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；
から独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されている。
【００４２】
また、本発明は、式中のＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎが、化学式ＩＩＩに関して定義されている通りのものであり、そして、Ａｒが、フェニル、ピリジル、またはピリジンジルであって、それらのそれぞれが：
ｉ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；あるいは、
ｉｉ）モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；
のうちの一つで置換されており、そして、
場合によっては、Ａｒが、更に：
ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；
から独立的に選択される１個または２個の置換基で置換されている；
ような化学式ＩＩＩの化合物にも向けられている。
【００４３】
そのような化合物を、以後、化学式ＩＩＩｂの化合物と呼ぶ。
【００４４】
化学式ＩＩＩの可変記号Ｒ１及びＲ２に対する特に好ましい定義は、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、シアノ、アミノ、及びハロゲンを含む。また、Ｒ１及びＲ２のうちの３個を越えない置換基が水素以外であることも好ましい。化学式ＩＩＩの一層好ましい化合物及び塩は、Ｒ１及びＲ２のうちの１個、２個、または３個が、水素、ハロゲン、メチル、及びエチルから独立的に選択され、そして、残りのＲ１及びＲ２置換基が水素であるような化合物、及びそれらの塩である。
【００４５】
本発明の他の好ましい化合物、及びそれらの医薬適合性の塩は、式中：
Ａｒが、化学式ＩＩＩｂの化合物に関して定義されている通りのものであり；
ｎ及びＲ３が、化学式ＩＩＩに関して定義されている通りのものであり；
Ｒが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、またはピリジルであって、ここで、各フェニルまたはピリジルは、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、０−３個のＲＡで置換されたフェニル、−ＸＲＢ、及びＲＣ（Ｘ、ＲＢ、及びＲＣは、化学式ＩＩＩに関して定義されている通りのものである）で一置換、二置換、または三置換されており；そして、
Ｒ１及びＲ２のうちの１個、２個、または３個が、水素、ハロゲン、メチル、及びエチルから独立的に選択され、そして、残りのＲ１及びＲ２置換基が水素である；
ような化合物、及びそれらの医薬適合性の塩である。
【００４６】
そのような化合物を、以後、化学式ＩＩＩｃの化合物と呼ぶ。
【００４７】
化学式ＩＩＩｃの特に好ましい化合物及び塩は、式中：
Ｒが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、あるいは、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、またはピリジルであって、ここで、各フェニルまたはピリジルが、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−６アルキルから独立的に選択される置換基で一置換、二置換、または三置換されている；
ような化合物、及びそれらの塩である。
【００４８】
化学式ＩＩＩの他の好ましい化合物、及びそれらの医薬適合性の塩は、式中：　Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、またはピリジジニルであって、それらのそれぞれは、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、及び０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２個のＲＡで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２個のＲＡで置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）［ここで、各アルキルは、０−２個のＲＡで独立的に置換されている］、−ＸＲＢ、及びＲＣから独立的に選択される３個までの基で置換されており；
ＲＡが、各出現毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲＢ、及びＹからなるグループから独立的に選択され；
Ｘが、各出現毎に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＣ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｇ−、−ＮＨ−、−ＮＲＣ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）ｇＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｇＮＲＣ−、ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＣＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、及び−ＮＲＣＳ（Ｏ）ｎ−からなるグループから独立的に選択され；ここで、ｇは、０、１、または２であり；
ＲＢ及びＲＣは、独立的に、アルキル基であり、それらのアルキル基は、更に、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてよく；ここで、ｍは、０、１、または２であり；そして、
Ｙが、モルホリニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、またはイミダゾリジニルであって、それらのそれぞれが、置換されていないか、あるいは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立的に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で更に置換されている；
ような化合物、及びそれらの医薬適合性の塩である。
【００４９】
そのような化合物を、以後、化学式ＩＩＩｄの化合物と呼ぶ。
【００５０】
化学式ＩＩＩｄの好ましい化合物、及びそれらの医薬適合性の塩は、式中のＲが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはフェニルであって、ここで、そのフェニルが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立的に選択される置換基で一置換または二置換されているような化合物、及びそれらの医薬適合性の塩である。
【００５１】
本発明は、特に、以下の化学式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、及びＩＸの化合物を包含する。
【００５２】
【化６】
2004508352.tif 000005
化学式ＩＶ−ＩＸのそれぞれにおいて、Ｚ１及びＺ２は、独立的に、ＣＨまたは窒素であり、各Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、独立的に、化学式Ｉに関して割り当てられた定義と同一の定義を担っており、そして、Ｒ２０及びＲ２１は、独立的に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、または（Ｃ５−Ｃ７）へテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。化学式ＩＶ−ＩＸにおける好ましいヘテロシクロアルキル基は、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルである。
【００５３】
好ましくは、Ｒ２０及びＲ２１のうちの一方は、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ２アルコキシであり、そして、もう一方は、モルホリニル−またはピペリジニル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、あるいは、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシである。より好ましくは、Ｒ２０及びＲ２１のうちの一方は、水素またはハロゲンであり、そして、もう一方は、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ、あるいは、モルホリニル−またはピペリジニル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシである。
【００５４】
化学式ＩＶからＩＸにおける好ましいＲ基は、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ３アルコキシを含む。より好ましいＲ基は、メトキシ及びエトキシである。
【００５５】
化学式ＩＶからＩＸまでの特に好ましい化合物は、Ｒ２０及びＲ２１のうちの一方が、アミド窒素に対する６−員芳香環の付着ポイントに関しての２−位置または３−位置における水素またはハロゲンであり、そして、もう一方が、そのアミド窒素に対する付着ポイントに関しての３−位置、より好ましくは４−位置にあるような化合物である。
【００５６】
化学式ＩＶからＩＸにおいては、Ｚ１及びＺ２のうちの一方がＣＨであって、もう一方がＣＨであるか、もしくは、Ｚ１とＺ２の両方がＣＨであることが好ましい。ＩＶからＩＸまでの一層好ましい化合物は、Ｚ１とＺ２が共にＣＨであるような化合物である。
【００５７】
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、各出現毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから独立的に選択される。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、各出現毎に、水素、メチル、及びエチルから独立的に選択される。
【００５８】
化学式ＩＶ−ＩＸにおける好ましいＲ基は、Ｒが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、あるいは、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ピリジル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、またはピリジルであり、ここで、それぞれの芳香族部分が、置換されていないか、もしくは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルで一置換、二置換、または三置換されているようなＲである。
【００５９】
本発明は、縮合ピロールオキシム及びピラゾールオキシム誘導体を提供する。本発明の好ましい例は、高い親和性をもって、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に結合する。特に好ましい化合物は、高い選択性をもって、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に結合するような化合物である。どんな特定の理論にも拘束されることを願うものではないが、化学式Ｉの化合物とベンゾジアゼピン部位との相互作用は、これらの化合物の薬剤学的有用性をもたらすものと確信される。
【００６０】
更に、本発明は、ＣＮＳ障害の症状を改めるのに充分なある量の本発明の化合物を用いて、そのような治療を必要としている患者を治療する方法も含む。α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプにおいてアゴニストとして作用する本発明の化合物は、パニック障害、強迫性障害、及び一般的不安性障害等の不安症；外傷後性ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害を治療するのに有用である。また、α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプにおいてアゴニストとして作用する本発明の化合物は、抑鬱性または双極性障害の治療や睡眠障害の治療にも有用である。α５β３γ２受容体サブタイプ、またはα１β２γ２及びα５β３γ２受容体サブタイプにおいて逆アゴニストとして作用する本発明の化合物は、ダウン症候群、アルツハイマー病及びパーキンソン病等の神経変性疾患、及び発作関連痴呆に由来するものを含む認知障害を治療するのに有用である。α１β２γ２受容体サブタイプにおいてアゴニストとして作用する本発明の化合物は、てんかん等の痙攣性障害を治療するのに有用である。ベンゾジアゼピン部位においてアンタゴニストとして作用する化合物は、ベンゾジアゼピンの過剰投与の影響を逆転するのに有用であり、また、薬剤中毒及びアルコール中毒を治療するのにも有用である。
【００６１】
また、本発明による化合物及び組成物を用いて治療され得る疾患及び／又は障害は、以下のものも含む：
「鬱病」、例えば、鬱病、非定型鬱病、双極性障害、双極性障害の鬱病相。
【００６２】
「不安症」、例えば、一般的不安性障害（ＧＡＤ）、広場恐怖症、パニック障害＋／−広場恐怖症、社会恐怖症、特異的恐怖症、外傷後性ストレス障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、気分変調、気分の混乱及び不安を伴う適応障害、分離不安障害、予期不安急性ストレス障害、適応障害、循環気質。
【００６３】
「睡眠障害」、例えば、一次性不眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠異常ＮＯＳ、悪夢障害及び夜驚症を含む錯眠、鬱病及び／又は不安症あるいは他の精神障害に対する二次的な睡眠障害、物質誘発性睡眠障害を含む睡眠障害。
【００６４】
「認知障害」、例えば、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、発作、外傷性脳損傷、エイズ関連性痴呆、及び、鬱病、不安症、または精神病関連性痴呆。
【００６５】
「注意欠陥障害」、例えば、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、及び注意欠陥多動症（ＡＤＨＤ）。
【００６６】
また、本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体の活性調節による、例えば不安症、鬱病、睡眠障害、または認知障害の治療等、ＧＡＢＡＡ受容体の活性調節に感応性の障害を治療するための、包装された薬剤組成物を含む、本発明の化合物を含有する薬剤組成物も提供する。この包装された薬剤組成物は、治療上有効量の少なくとも１種類のこれまでに説明されているＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターを保持する容器と、その包含されているＧＡＢＡＡ受容体リガンドが患者におけるＧＡＢＡＡ受容体の活性調節に応答性の障害を治療するために使用されるべきものであることを指示する使用説明書（例えば、ラベル表示）とを含む。
【００６７】
別の態様では、本発明は、他のＣＮＳ活性化合物の作用を増強する方法を提供し、その方法は、別のＣＮＳ活性化合物との組み合わせにおいて、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。そのようなＣＮＳ活性化合物は、これらに限定するものではないが、以下のものを含む：不安症に対する、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ１Ａ）アゴニスト及びアンタゴニスト；不安症及び鬱病に対する、ノイロキニン受容体アンタゴニスト、またはコルチコトロピン放出因子受容体（ＣＲＦ１）アンタゴニスト；睡眠障害に対する、メラトニン受容体アゴニスト；及び、アルツハイマー痴呆等の神経変性疾患に対する、ニコチン様アゴニスト、ムスカリン様作用物質、アセチルコリンエステラーゼ阻害物質、及びドパミン受容体アゴニスト。特に、本発明は、ＳＳＲＩとの組み合わせにおいて、有効量の本発明のＧＡＢＡアゴニスト化合物を投与することにより、選択的セロトニン再摂取阻害物質（ＳＳＲＩｓ）の抗鬱活性を増強する方法を提供する。
【００６８】
組み合わせ投与は、Ｄａ−Ｒｏｃｈａらによる、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９７年）１１（３）２１１−２１８；Ｓｍｉｔｈらによる、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９９８年）１５５（１０）１３３９−４５；または、Ｌｅらによる、Ａｌｃｏｈｏｌ　ａｎｄ　Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ（１９９６年）３１　Ｓｕｐｐｌ．１２７−１３２；に開示されているのと類似の仕方で実施することができる。また、それぞれ、ＰＣＴ国際公開公報第ＷＯ　９９／４７１４２号、第ＷＯ　９９／４７１７１号、及び第ＷＯ　９９／４７１３１号における、ニコチン様アゴニスト、ムスカリン様アゴニスト、及びアセチルコリンエステラーゼ阻害物質との組み合わせにおけるＧＡＢＡＡ受容体リガンド３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンの使用についての検討も参照のこと。また、この点に関して、ＰＣＴ国際公開公報第ＷＯ　９９／３７３０３号には、ＳＳＲＩｓとの組み合わせにおいて、あるクラスのＧＡＢＡＡ受容体リガンド、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの使用について検討されているので、この公報も参照のこと。
【００６９】
また、本発明は、Ｒｏ１５−１７８８等のベンゾジアゼピン化合物がＧＡＢＡＡ受容体に結合するのを阻害する方法にも関係し、その方法は、本発明の化合物をＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞と接触させるステップを含み、ここで、本化合物は、生体外においてベンゾジアゼピンがＧＡＢＡＡ受容体に結合するのを阻害するのに充分な濃度で存在する。この方法は、例えば生体外におけるベンゾジアゼピン化合物のＧＡＢＡＡ受容体への結合の阻害にとって充分であると考えられるある量の化学式Ｉの化合物が与えられる患者において、ベンゾジアゼピン化合物がＧＡＢＡＡ受容体へ結合するのを生体内において阻害するステップを含む。一つの実施形態では、そのような方法は、ベンゾジアゼピン薬の過剰投与を治療するのに有用である。ベンゾジアゼピン化合物がＧＡＢＡＡ受容体に結合するのを阻害するのに充分であると考えられる化合物の量は、実施例５で説明されているアッセイ等のＧＡＢＡＡ受容体結合アッセイにより、容易に決定することができよう。生体外における結合能を決定するために使用されるＧＡＢＡＡ受容体は、様々なソースから入手することができ、例えば、ラット皮質の調製物から、あるいは、クローン化ヒトＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞から得ることができる。
【００７０】
また、本発明は、シグナル伝達活性、特にはＧＡＢＡＡ受容体の塩化物イオンコンダクタンスを変質させるための方法にも関係し、その方法は、そのような受容体を発現する細胞を有効量の本発明の化合物に晒すステップを含む。この方法は、例えば生体外におけるＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性の変質にとって充分であると考えられるある量の化学式Ｉの化合物が与えられる患者において、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を生体内において変質させるステップを含む。ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変質させるのに充分であると考えられる化合物の量は、実施例６で説明されているアッセイ等のＧＡＢＡＡ受容体シグナル伝達アッセイにより決定することができる。
【００７１】
本発明により提供されるＧＡＢＡＡ受容体リガンド及びそれの標識誘導体は、潜在的薬剤がＧＡＢＡＡ受容体に結合する能力を決定する際の標準物質及び試薬としても有用である。
【００７２】
また、本発明により提供されるＧＡＢＡＡ受容体リガンドの標識誘導体は、ポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）イメージングのためのラジオトレーサーとして、あるいは、シングルフォトンエミッションコンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のためのラジオトレーサーとしても有用である。
【００７３】
ここで説明されている本化合物は、１つもしくはそれ以上の不斉中心を有していてよい。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、鏡像異性的に高められた形態またはラセミ形態で単離されてよい。当技術分野においては、如何にして光学的に活性な形態を調製するかは、例えば、ラセミ形態（ラセミ化合物）の分割による方法、不斉合成による方法、光学的に活性な開始材料から合成する方法等、広く知られている。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割試薬の存在下における結晶化；鏡像異性的に富化された分割試薬で誘導体化し、結果として生じたジアステレオマーを当技術分野において広く知られた手段により分離し、そして、例えば加水分解または水素化等の通常の化学的手段により、鏡像異性的に富化されたその分割試薬を取り除く方法；あるいは、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィー；等、慣習的な方法により果たすことができる。
【００７４】
オレフィン、炭素−窒素二重結合等の多くの幾何異性体がここで説明されている本化合物に存在し得、すべてのそのような安定した異性体も、本発明で意図されている。本発明の化合物のｃｉｓ及びｔｒａｎｓ幾何異性体、並びに、本発明の化合物のＥ及びＺ異性体が開示されており、それらの異性体は、異性体の混合物として、あるいは、分離された異性体として単離され得る。特定の立体化学または異性体に関する形態が特定的に指示されていない限り、（鏡像異性体及びジアステレオマーの）すべてのキラル、及びラセミ形態、並びにある構造のすべての幾何異性形態が意図されている。
【００７５】
本発明の幾つかの化合物は、互変異性体として存在する。別な具合に特定されていない限り、一つの互変異性体についての説明またはクレイムは、他の互変異性体をも包含すべく意図されている。
【００７６】
本明細書で使用する場合、「置換された」という用語は、その指定された原子の正規の原子価を越えないことを条件として、また、その置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、指定された原子上に存在するいずれか１つもしくはそれ以上の水素が、指示されたグループからの選択物で置き換えられることを意味している。置換基がケト（即ち、＝０）の場合には、その原子上の２個の水素が置き換えられる。別な具合に特定されていない限り、ある基が１個より多くの置換基で置換される場合、それらの置換基は、同一もしくは異なる基であってよいものと理解される。
【００７７】
本発明は、本化合物において出現する原子のあらゆる同位体を含む。同位体は、原子番号は同じであるが、異なる質量数を有するそれらの原子を含む。限定的な意味でなく、一般的な例を挙げれば、水素の同位体は、トリチウム及びジュウテリウムを含む。また、炭素の同位体は、１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む。
【００７８】
何らかの可変記号が、ある化合物に対する何らかの構成成分または化学式において１回より多く出現する場合、各出現時におけるそれの定義は、あらゆる他の出現時におけるそれの定義とは独立している。従って、例えば、ある基が０−２個のＲ＊で置換されるべきことが示されている場合、その基は、２個までのＲ＊基で随意的に置換されてよく、そして、各Ｒ＊は、Ｒ＊の定義から独立的に選択される。また、複数の置換基及び／又は可変記号の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。また、例えば、ジアルキルアミノ基は、２個のアルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基を含んでおり、それらのアルキル基は、同じであってもよいし、異なっていてもよいものと理解される。従って、ジアルキルアミノは、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ等を包含する。
【００７９】
それが単独であろうと、あるいは、「ハロアルキル」及び「アルキルスルホニル」等の他の用語内であろうと、「アルキル」という用語が使用される場合、それは、１個から約１２個の炭素原子を有する線状の遊離基及び分枝状の遊離基を包含する。好ましいアルキル遊離基は、１個から約１０個の炭素原子を有する「低級アルキル」遊離基である。より好ましくは、１個から約６個の炭素原子を有する低級アルキル遊離基である。アルキルの例は、これらに限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓｅｃ−ペンチル等を含む。好ましいアルキル基はＣ１−Ｃ６アルキル基である。特に好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、３−ペンチルである。本明細書で使用する場合、Ｃ１−Ｃ６アルキルという用語は、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基を含む。好ましい例は、メチル及びエチルである。
【００８０】
「アルキルスルホニル」は、スルホニル遊離基に結合されたアルキル基を包含し、ここで、アルキルは上で定義された通りのものであり、従って、化学式−ＳＯａ（アルキル）で表される基を意味している。より好ましいアルキルスルホニル遊離基は、１個から６個の炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」遊離基である。そのような低級アルキルスルホニル遊離基の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、及びプロピルスルホニルを含む。
【００８１】
「アルキルスルフィニル」という用語は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合された、１個から１０個の炭素原子からなる線状または分枝状のアルキル遊離基を含む遊離基を包含する。
【００８２】
「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ、１個のアルキル遊離基で置換されているアミノ基、及び、２個のアルキル遊離基で置換されているアミノ基を指している。より好ましいアルキルアミノ遊離基は、窒素原子に結合された、１個から６個の炭素原子からなる１個または２個のアルキル遊離基を有する「低級アルキルアミノ」遊離基である。適当な「アルキルアミノ」は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等、モノまたはジアルキルアミノであってよい。
【００８３】
「アルキルチオ」という用語は、二価のイオウ原子に結合された、１個から１０個の炭素原子からなる線状または分枝状のアルキル遊離基を含む基を包含する。「アルキルチオ」の一つの例は、メチルチオ、（ＣＨ３−Ｓ−）である。
【００８４】
「シクロアルキル」という用語は、３個から１０個の炭素原子を有する遊離基を包含する。より好ましいシクロアルキル遊離基は、３個から７個の炭素原子を有す売る「低級シクロアルキル」遊離基、即ち、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。それらの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル等の遊離基を含む。
【００８５】
「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアルキル」という用語の場合、このＣ３−７シクロアルキル基は、そのアルキル基を通じて、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基を通じて、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基を通じて、その親分子部分に結合されている。この用語は、これらに限定するものではないが、シクロプロピルメチル、及びシクロヘキシルメチルを包含する。
【００８６】
本明細書で使用する場合、「カルボキサミド」という用語は、化学式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’の基を意味しており、ここで、式中のＲ’及びＲ’’は、同一または異なるものであって、水素またはアルキルを表している。好ましいカルボキサミド基は、Ｒ’とＲ’’の両方が水素であるような基である。
【００８７】
「アルケニル」という用語は、２個から約１０個の炭素原子を有する不飽和の直鎖状及び分枝鎖の遊離基を包含する。そのような遊離基は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んでおり、その二重結合は、この鎖に沿ったいずれの安定したポイントで起こっていてもよい。アルケニル基の例は、これらに限定するものではないが、エテニル及びプロペニル等の基を含む。
【００８８】
「アルキニル」という用語は、２個から約１０個の炭素原子からなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖状及び分枝鎖の遊離基を包含する。その炭素−炭素三重結合は、この鎖に沿ったいずれの安定したポイントで起こっていてもよい。アルキニル基の例は、これらに限定するものではないが、エチニル及びプロピニル等の基を含む。
【００８９】
「アルコキシ」は、酸素架橋を通じて親分子部分に結合された、上で定義されている通りのアルキル基を包含する。アルコキシの例は、これらに限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシを含む。より好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びイソブトキシを含む。
【００９０】
本明細書で使用する場合、「アルカノイル」は、カルボニル架橋を通じて結合された、上で定義されている通りのアルキル基、即ち、−ＣＯ（アルキル）を指している。それらの例は、アセチル、プロピオニル、及びブチリルを含む。
【００９１】
「アリール」という用語は、その環構造に炭素原子のみを含む芳香族の基を指示すべく使用される。従って、「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を含む芳香族炭化水素環系を指している。その芳香環は、場合によっては、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に縮合されているか、あるいは、別な仕方でそのような環に結合されていてよい。アリール基の例は、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インダニル、及びビフェニルである。好ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチル、及びアセナフチルを含む。より好ましいアリール基はフェニル及びナフチルを含む。ここで、それらのアリール基は、置換されていないか、あるいは、特定されている場合、１つもしくはそれ以上の置換可能な位置において、種々の基で置換されている。従って、そのようなアリール基は、場合によっては、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される。
【００９２】
「ハロアルキル」という用語は、１つもしくはそれ以上のハロゲンで置換された、特定数の炭素原子を有する、分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基と直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基との両者を含めるべく意図されている（例えば−ＣｖＦｗ、ここで、ｖ＝１から３までであり、ｗ＝１から（２ｖ＋１）までである）。ハロアルキルの例は、これらに限定するものではないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、及びペンタクロロエチルを含む。好ましいハロアルキル基は、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり；特に好ましくは、トリフルオロメチル、ペルフルオロプロピル、及びジフルオロメチルである。
【００９３】
本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」は、酸素架橋を通じて親基に結合された、上で定義されている通りのハロアルキル基を表すべく意図されている。好ましいハロアルコキシ基は、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基である。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，３−トリフルオロプロポキシ、及びペルフルオロイソプロポキシである。
【００９４】
それが単独であろうと、あるいは、「ヒドロカルビルチオ」及び「ヒドロカルビルスルフィニル」等の他の用語内であろうと、「ヒドロカルビル」という用語が使用される場合、それは、１個から約１２個の炭素原子を有する線状、分枝状、及び環状の炭化水素基を包含する。それらのヒドロカルビル基は、飽和もしくは不飽和であってよく、即ち、それらは、１つもしくはそれ以上の炭素−炭素二重結合または三重結合を含む。ヒドロカルビル基の例は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、ビニル、イソブテニル、２−ペンテニル、３−ウンデセニル、４−ノネニル、アセチレニル、２−メチル−ペンタ−３−イニル、１−メチル−ヘキサ−２−イニル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、及びプロパルギルを含む。本明細書で１個もしくは２個の二重結合または三重結合を含むＣ１−Ｃ６ヒドロカルビルへの参照が為される場合、それは、１個の二重結合または三重結合では、その基に少なくとも２個の炭素が存在し、そして、２個の二重結合または三重結合では、その基に少なくとも４個の炭素が存在しているものと理解される。
【００９５】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を含む安定した単環式、二環式、及び三環式の環系であって、その芳香環が、５−７個の環員と、窒素、酸素、イオウからなるグループから独立的に選択される１個から４個のヘテロ原子を含み；そして、残りの環が、炭素、酸素、窒素、及びイオウから選択される５−７個の環員を含むような環系を意味している。ヘテロ原子を含む上述の芳香環は、「ヘテロ芳香環」と呼ばれている。二環式及び三環式の環系の場合、そのヘテロ芳香環は、ベンゾ等の芳香族であってよい炭素環式の環に縮合されていてよく、あるいは、ピリドまたはピロリジノ等のヘテロ芳香環に縮合されていてもよく、もしくは、ヘテロ芳香族及び１つの炭素環式の環に縮合されていてもよい。従って、「ヘテロアリール」は、それぞれの環が５−７個の環員からなる１個から３個の環を有する環系であって、そのうちの少なくとも１つの環が、芳香族であって、１個から４個のヘテロ原子を含んでいるような環系を含む。これらのヘテロアリール基におけるいずれかの環が、スピロ環系を形成する別の環に更に縮合されていてよい。
【００９６】
場合によっては、これらの窒素及びイオウへテロ原子が酸化されていてよい。そのヘテロ環式の環は、安定した構造をもたらすべく、いずれかのヘテロ原子または炭素原子において、それのペンダント基に付着されていてよい。また、本明細書で記述されているヘテロ環式の環は、安定した化合物をもたらすべく、いずれかの置換可能な炭素または窒素原子において置換されていてよい。適当なヘテロアリール置換基の例は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びモノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００９７】
ヘテロアリール基の例は、これらに限定するものではないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニルを含む。
【００９８】
好ましいヘテロアリール基は、これらに限定するものではないが、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、及びチエニルを含む。
【００９９】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、安定した５−員から７−員の単環式の環系、あるいは、少なくとも１つの非芳香環を含む７−員から１０−員の二環式の環系であって、上述の環が、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳからなるグループから独立的に選択される１個から４個のヘテロ原子とからなるような環系を意味すべく意図されている。そのヘテロシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキルの二環式の環系は、ベンゼン環に縮合されていてよい。このヘテロ環の窒素は、場合によっては、第４級化されていてよい。このヘテロシクロアルキル基のＳ原子とＯ原子との合計数が１を越えているときには、これらのヘテロ原子は相互に隣接していないことが好ましい。また、このヘテロシクロアルキルのＳ原子とＯ原子との合計数が１を超えていないことも好ましい。ヘテロシクロアルキル基の例は、これらに限定するものではないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、アゼチジニル、２Ｈ−ピロリルを含む。
【０１００】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。
【０１０１】
「−Ｏ−」という用語は、酸素リンカーを表している。従って、「−Ｏ−アリール」及び「−Ｏ−へテロアリール」という用語は、酸素原子を通じて親分子基に接続されている、上で定義されている通りのアリール基及びヘテロアリール基を指している。本明細書で使用する場合、「アリールオキシ」という用語と「−Ｏ−アリール」という用語は同等である。加えて、本明細書で使用する場合、「ヘテロアリールオキシ」という用語と「−Ｏ−ヘテロアリール」という用語も同等である。
【０１０２】
無毒の医薬適合性の塩は、これらに限定するものではないが、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、及び硝酸等の無機酸の塩、あるいは、ギ酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸、及びステアリン酸等の有機酸の塩を含む。同様に、医薬適合性のカチオンは、これらに限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、及びアンモニウムを含む。当業者であれば、広範囲の様々な無毒の医薬適合性の付加塩が認識されよう。本発明は、化学式Ｉの化合物のプロドラッグも包含する。
【０１０３】
また、本発明は、化学式Ｉの化合物のアシル化されたプロドラッグも包含する。当業者であれば、無毒の医薬適合性の付加塩、及び、化学式Ｉにより包含される化合物のアシル化されたプロドラッグを調製するために使用され得る様々な合成方法論が認識されよう。
【０１０４】
薬剤の調製
当業者であれば、化学式Ｉにより包含される化合物の無毒な医薬適合性のプロドラッグを調製するために使用され得る様々な合成の方法論が認識されよう。また、当業者であれば、本発明の化合物の溶媒和物を調製するために使用され得る、水、エタノール、鉱油、植物油、及びジメチルスルホキシド等、広範囲の様々な無毒の医薬適合性の溶媒が認識されよう。
【０１０５】
一般式Ｉの本化合物は、通常の無毒な医薬適合性の担体、佐剤、及び賦形剤を含む投与単位調剤の形態において、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入または噴霧により、あるいは経直腸的に投与することができる。丸剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、甘味入り錠剤、トローチ剤等の形態における経口投与が特に好ましい。本明細書で使用する場合、非経口的という用語は、皮下注射、皮内注射、脈管注射（例えば静脈注射）、筋肉注射、脊髄注射、髄腔内注射、あるいは、注射様の技法または注入法を含む。更に、一般式Ｉの化合物と医薬適合性の担体とを含む薬剤調合物が提供される。一般式Ｉの１種類もしくはそれ以上の化合物が、１種類もしくはそれ以上の無毒の医薬適合性の担体及び／又は希釈剤及び／又は佐剤、及び、もし望ましい場合には他の活性成分と共同で存在していてよい。一般式Ｉの化合物を含有する薬剤組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、甘味入り錠剤、水性または油性の懸濁剤、飛散性の粉末剤または顆粒剤、乳液、硬質または軟質のカプセル剤、あるいはシロップ剤またはエリキシル剤として、経口的に使用するのに適した形態であってよい。
【０１０６】
経口的に使用すべく意図された組成物は、薬剤組成物を製造するための当技術分野において既知のどんな方法に従って調製されてもよく、そして、そのような組成物は、薬剤学的に上品で口に合う調合物を得るため、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤からなるグループから選択される１種類もしくはそれ以上の物質を含んでいてよい。錠剤は、錠剤を製造するのに適した無毒の医薬適合性の賦形剤との混合物の形態において活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム等の不活性な希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、またはアカシア；及び、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク；であってよい。これらの錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、あるいは、胃腸管内における崩壊及び吸収を遅らせ、これにより、作用を長期にわたって持続させるための既知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を使用することができる。
【０１０７】
また、経口的に使用するための調合物は、硬質のゼラチンカプセル剤として提供されてもよく、この場合、活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合される。更に、経口的に使用するための調合物を軟質のゼラチンカプセル剤として提供することもでき、この場合、活性成分は、水、または油性の媒質、例えばラッカセイ油、流動パラフィン、あるいはオリーブ油と混合される。
【０１０８】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適した賦形剤との混合物の形態において活性材料を包含する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴム等である；分散剤または湿潤剤は、自然に生じるホスファチド、例えばレシチン、または、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、または、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート等、または、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。また、水性懸濁剤は、１種類もしくはそれ以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１種類もしくはそれ以上の着色剤、１種類もしくはそれ以上の香味剤、及び、１種類もしくはそれ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリン等も含んでいてよい。
【０１０９】
油性懸濁剤は、活性成分を、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油等の植物油中に、あるいは、流動パラフィン等の鉱油中に懸濁させることにより調合することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ロウ、硬質パラフィン、またはセチルアルコールを含み得る。口に合う経口用調製物を得るため、これまでに説明されているもの等の甘味剤、及び香味剤を加えることができる。また、アスコルビン酸等の酸化防止剤を加えることにより、これらの組成物を保存することもできる。
【０１１０】
水を加えることにより水性懸濁剤を調製するのに適した飛散性の粉末剤及び顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、及び１種類もしくはそれ以上の保存剤との混合物の形態において活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤、及び懸濁化剤は、上で既に述べられているもので例証される。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、香味剤、及び着色剤も存在していてよい。
【０１１１】
また、本発明の薬剤組成物は、水中油型乳液の形態であってもよい。その油相は、植物油、例えばオリーブ油またはラッカセイ油、あるいは、鉱油、例えば流動パラフィン、もしくはこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然に生じるゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、あるいは、自然に生じるホスファチド、例えばダイズ、レシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール、無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、並びに、上述の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。また、乳液は、甘味剤及び香味剤も含んでいてよい。
【０１１２】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースと共に調合されてよい。また、そのような調合物は、粘滑薬、保存剤、香味剤、及び着色剤も含んでいてよい。これらの薬剤組成物は、滅菌注射用水性懸濁剤または油脂性懸濁剤の形態であってよい。この懸濁剤は、上で述べられているような適当な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて既知の技術により調合されてよい。また、滅菌注射用調製物は、非経口的に許容可能な無毒の希釈剤または溶媒中における滅菌注射用溶液剤または懸濁剤であってもよく、例えば１，３−ブタンジオール中における溶液剤として調製することができる。使用され得る許容可能な賦形剤及び溶媒の中でもとりわけ好ましいものは、水、リンゲル液、及び等張食塩水である。その他、無菌の不揮発性油も、溶媒または懸濁媒質として通常使用されている。この目的上、合成のモノ−またはジグリセリドを含め、あらゆるブランドの不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸も注射用調製物に使用することができる。
【０１１３】
また、一般式Ｉの化合物は、例えば薬剤を直腸投与するための、坐剤の形態において投与することもできる。これらの組成物は、その薬剤を、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体になり、それ故、直腸内で溶けてその薬剤を放出するような非刺激性の適当な賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０１１４】
一般式Ｉの化合物は、無菌媒質中において、非経口的に投与することもできる。その薬剤は、使用される賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤中に懸濁させることもできるし、あるいは、賦形剤中に溶解することもできる。有利には、局所麻酔薬、保存剤、及び緩衝剤等の佐剤をその賦形剤中に溶解させることができる。
【０１１５】
人間以外の動物に投与する場合、その動物用の食料及び飲料水に本組成物を加えることもできる。動物が、１回の食事で、もしくは、１日の過程全体を通じて適切な量の本化合物を摂取するように、これらの動物用の食料及び飲料水組成物を調合するのが便利であろう。また、食料または飲料水に加えるための事前混合物として本組成物を提供することも便利であろう。
【０１１６】
上で指示されている状態の治療においては、１日につき体重１キログラム当たり約０．１ｍｇから約１４０ｍｇまでのオーダーの用量レベル（１人の患者につき１日当たり約０．５ｍｇから約７ｇ）が実用的である。一回量剤形を作るために担体材料と混合され得る活性成分の量は、治療される宿主、及び、個々の投与様式に応じて変わるであろう。投与単位剤形は、一般的に、約１ｍｇから約５００ｍｇまでの範囲の活性成分を含むであろう。
【０１１７】
また、投与回数も、使用される化合物、及び、治療される個々の疾患に応じて変わり得る。しかし、殆どの障害の治療では、１日４回かそれ未満の投与計画が好ましい。不安症、鬱病、または認知障害の治療では、１日１回または２回の投与計画が特に好ましい。睡眠障害の治療では、急速に効果的な濃度に達する単回投与が望ましい。
【０１１８】
しかし、あらゆる個々の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性度、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、及び排泄速度、薬剤の組み合わせ、並びに、治療を受ける個々の疾患の重症度を含む様々なファクターに依存することが理解されよう。
【０１１９】
本発明の好ましい化合物は、これらに限定するものではないが、経口的バイオアベイラビリティー、低毒性、血清タンパク質に対する低い結合性、及び、生体外並びに生体内における望ましい半減期を含む薬理学的特性を備えているであろう。ＣＮＳ疾患を治療するために使用される化合物の場合には血液脳関門の透過が必要であるが、一方、末梢疾患を治療するために使用される化合物の場合には、しばしば、その化合物の低い脳内濃度レベルが好ましい。
【０１２０】
種々のアッセイを用いてこれらの望ましい薬理学的特性を予測することができる。バイオアベイラビリティーを予測するために使用されるアッセイは、Ｃａｃｏ−２単層細胞を含むヒト腸単層細胞を横切る輸送についてのアッセイを含む。化合物の毒性を予測するためには、培養肝細胞に対する毒性を用いることができる。また、人間におけるある化合物の血液脳関門の透過は、静脈注射により化合物が与えられた実験動物におけるその化合物の脳内濃度レベルから予測することができる。
【０１２１】
血清タンパク質に対する結合性は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。そのようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａらによるレビュー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　Ｂ（１９９６年）、第６７７巻、１−２７頁）で説明されている。
【０１２２】
化合物の半減期は、化合物の投与回数に逆比例する。生体外における種々の化合物の半減期は、Ｋｕｈｎｚ及びＧｉｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、（１９９８年）第２６巻、１１２０−１１２７頁）により説明されているようなミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。
【０１２３】
化合物の調製
本発明における化学式Ｉの化合物を調製するための一般的な例証が、以下の図式Ｉに与えられている。
【０１２４】
【化７】
2004508352.tif 000006
式中のＲ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ａ、及びＡｒは、請求項１で定義されている通りのものである。
【０１２５】
本発明のオキシムの調製（図式Ｉ）に関して説明すると、エタノールまたは他の適当な溶媒中におけるピロールまたはピラゾールカルボキサミド開始材料の懸濁液に、適切に置換されたアミン（ＲＮＨ２）が加えられる。その反応混合物を約１６時間加熱し、真空下で溶媒を除去することにより、目的のオキシム生成物（化学式Ｉ）を得る。
【０１２６】
ピロールカルボキサミド（化学式Ａ［式中、Ａ＝ＣＲ３］）の調製は、これをもって参照により本明細書に組み入れられる米国特許第５，８０４，６８６号で説明されている手順により果たすことができる。また、適当な手順は、１９９９年８月３１日出願の米国特許出願第０９／３８７，３１１号、及び、２０００年８月３０日出願の米国特許出願第０９／６５１，２０７号にも記載されており、これらの出願公報の開示内容も、参照により、その全体が本明細書に組み入れられる。そのような化合物の調製方法が、以下の図式ＩＩで一般的に描かれている。また、国際出願公報第ＷＯ　９７／２６２４号、及び第ＷＯ　０１／１６１０３号も参照のこと。
【０１２７】
ピラゾールカルボキサミド（化学式Ａ［式中のＡは窒素である］）の調製は、国際出願公報第ＷＯ　００／４０５６５号で説明されている手順により果たすことができる。
【０１２８】
【化８】
2004508352.tif 000007
代表的なＡｒ−ＮＨ２基の調製方法が、以下の図式ＩＩＩ（１）、（２）、及び（３）に描かれている。
【０１２９】
【化９】
2004508352.tif 000008
図式ＩＩＩ（１）及び（２）において、Ｒ９及びＲ１４は、水素またはアルキルを表しており、好ましくは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表している。図式ＩＩＩ（３）において、Ｒ１８及びＲ１９は、独立的に水素またはアルキルを表しており、好ましくは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、もしくは、ＮＲ１８Ｒ１９が、モルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニル等のヘテロシクロアルキル基を表している。
【０１３０】
図式ＩＩに示されているような化学式Ｉの化合物を調製するためのＡｒ−ＮＨ２基として有用な代表的な置換ピリジルアミンの調製方法が、以下の図式ＩＶに描かれている。図式ＩＶにおいて、Ｒ３０は、水素、あるいは、２個までのＲＡ基で置換されたヒドロカルビルを表しており、好ましくは、水素、または、２個までのＲＡ基で置換されたアルキルを表している。
【０１３１】
【化１０】
2004508352.tif 000009
図式ＩＩに示されているような化学式Ｉの化合物を調製するためのＡｒ−ＮＨ２基として有用な他の代表的な置換アニリンの調製法が、以下の図式Ｖに描かれている。図式Ｖにおいて、Ｒ３５は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表しており、好ましくはエチルを表している。
【０１３２】
【化１１】
2004508352.tif 000010
当業者であれば、上述の幾つかの変形態様を達成するためには、種類の異なる溶媒または試薬の使用が必要になり得ることが認識されよう。別な具合に特定されていない限り、すべての試薬及び溶媒は、標準的な商業的グレードのものであり、それ以上に精製することなく使用される。
【０１３３】
本出願における種々の特許公報を含むすべての論文及び参考文献に関する開示は、参照により、それらの全体が本明細書に組み入れられる。
【０１３４】
以下の実施例により本発明を更に例証するが、それらの実施例は、そこに記載されている特定の手順に本発明の範囲または精神を限定するものとして解釈されるべきものではない。当業者であれば、以下の実施例で実証されているような本発明により包含される化合物を製造するために、開始材料を変えることができ、且つ、付加的なステップを使用し得ることが認識されよう。また、あるケースでは、上述の幾つかの変形態様を達成するためには、反応に関する官能性の保護が必要になる場合もあるであろう。一般的に、そのような保護基の必要性、並びに、そのような基の付着及び除去に必要な条件は、有機合成の技術分野における熟練者にとっては明らかであろう。
【０１３５】
（実施例）
中間体
【化１２】
2004508352.tif 000011
実施例Ａ．４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル
エタノール（１００ｍＬ）中における２−エチルオキサリルシクロヘキサン−１，３−ジオン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７６年、７２２）（９．５０ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（２．２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）、及び酢酸（２．６ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６時間攪拌する。減圧下において溶媒を蒸発させ、結果として生じる残分を酢酸（１００ｍＬ）中に溶解し、１２０℃に加熱して、窒素下において３時間攪拌する。次いで、その反応混合物を略室温にまで冷却し、濃縮する。得られた濃縮物をクロロホルム（２００ｍＬ）中に溶解した後、１０％のＮａＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、１Ｍの炭酸ナトリウムで中和する。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、その溶媒を蒸発させることにより、４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル（７．６５ｇ、純度９０％、収率７３％）が得られる。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　０．９５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．１７（クインテット、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＷ（計算値）２０８．２２０；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋　２０９。
【０１３６】
【化１３】
2004508352.tif 000012
実施例Ｂ．４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
メタノール（２０ｍＬ）中における４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル（純度９０％、１．８４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液を１０ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）で処理し、窒素下において６０℃で９０分間攪拌する。その反応混合物を略室温にまで冷却し、減圧下において溶媒を蒸発させる。結果として生じた残分を水（３０ｍＬ）中に溶解し、ブライン（３０ｍＬ）で処理した後、濃塩酸でｐＨ２に酸性化することにより、多量の沈殿物が生成する。その混合物を０℃に冷却し、濾過し、その固体を水（５ｍＬ）で洗い、そして、真空オーブン内で乾燥させることにより、４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．９９ｇ、６６％）が得られる。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　２．１８（クインテット、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１３７】
実施例Ｃ．４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸４−［２−（プロピルアミノ）エトキシ］フェニルアミド
【化１４】
2004508352.tif 000013
無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中における４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の−５℃溶液に、クロロギ酸エチル（０．２４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を０℃で２時間攪拌する。その後、［２−（４−アミノ−フェノキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。結果として生じた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、５０℃で１時間攪拌する。その後、メタノール（２ｍＬ）と４ＭのＫＯＨ（１ｍＬ）を加え、５０℃における攪拌を更に１時間続ける。次いで、その反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、１ＭのＨＣｌで中和した後、５％の重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出する。その酢酸エチル層を水（５０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残分をクロロホルム（３ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、室温で３時間攪拌する。その反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍの炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗い、無水炭酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。結果として生じた粗生成物を、溶離液としてクロロホルム−メタノール−酢酸（８０：１６：４、ｖ／ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、９５ｍｇ（２６％）の４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸４−［２−（プロピルアミノ）エトキシ］フェニルアミドを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８（クインテット、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｂｓ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、１２．３（ｓ、１Ｈ）。ＭＷ（計算値）３５６．４２９；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋　３５７。
【０１３８】
実施例Ｄ．４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（２−（モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル）−アミド
【化１５】
2004508352.tif 000014
４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）、無水ジクロロメタン（８ｍＬ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及び３−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミン（２８８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において、室温で３日間攪拌する。その反応混合物を１０％のＮａＣｌ（５０ｍＬ）中に注ぎ、クロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出する。それらを合わせたクロロホルム抽出液をＮａ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、そして、その溶媒を減圧下で蒸発させる。結果として生じた残分を、溶離液としてクロロホルム−メタノール−酢酸（７０：２４：６、ｖ／ｖ／ｖ）を用いる分取シリカゲルプレートでのクロマトグラフィーにかけることにより、白色の固体として、１３０ｍｇ（３２％）の純粋な４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（２−（モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］−アミドが得られる。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　δ　２．１９（クインテット、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、６Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ及び２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＷ４０２．４３２（計算値）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋　４０３。
【０１３９】
実施例Ｅ．４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化１６】
2004508352.tif 000015
４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）、無水ジクロロメタン（８ｍＬ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及び［２−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において、室温で３日間攪拌する。次いで、その反応混合物を１０％のＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、クロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出する。それらを合わせたクロロホルム抽出液をＮａ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、濃縮して残分を得る。その残分をクロロホルム（１０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した後、窒素下において、室温で５時間攪拌する。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、結果として生じた残分を、クロロホルム（８０ｍＬ）と１ＭのＮａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）との間で分配する。それらの層を分離し、そのうちのクロロホルム層を無水Ｎａ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その濃縮物を、２０００μｍのシリカゲルプレートと溶離液としてクロロホルム−メタノール−酢酸（７０：２４：６、ｖ／ｖ／ｖ）を用いる分取薄層クロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、１５０ｍｇ（４２％）の４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドが得られた。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０（クインテット、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ及び２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＷ３５７．４１７（計算値）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋　３５８、ｍ．ｐ．１２０℃。
【０１４０】
実施例Ｆ．４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（２−エチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化１７】
2004508352.tif 000016
標記化合物は、実施例４において上で説明されている手順を用いて、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の存在下における４−オキソ−４，５，６，７，４−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と［２−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の反応から得ることができる。白色の固体として、収量：１２０ｍｇ（３５％）の所望の生成物が得られた。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　δ　１．１７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．２４（クインテット、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ及び２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＷ３４３．３９０（計算値）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋　３４４。
【０１４１】
実施例Ｇ．４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボン酸
【化１８】
2004508352.tif 000017
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボン酸は、以下の手順に従って調製される。水酸化カリウム（３４５ｇ、６．１５ｍｏｌ）をメチルアルコール（１．２Ｌ）中に溶解した後、氷水浴中で冷却する。穏やかな加熱を利用して溶解したメチルアルコール（１．２Ｌ）中におけるシクロヘキサンジオン（７１４ｇ、６．１５ｍｏｌ）の溶液を、低温の攪拌ＫＯＨ溶液に２時間にわたって滴下させながら加える。その後、メチルアルコール（１．５Ｌ）中におけるブロモピルビン酸エチル（１２００ｇ、６．１５ｍｏｌ）の溶液を３時間にわたって滴下させながら加える。その反応混合物を環境温度に為し、更に１４．５時間攪拌する。この反応混合物を水浴中において冷却している間に、水（９８４ｍＬ）中における水酸化ナトリウム（４９２ｇ、１２．４ｍｏｌ）の溶液を２．５時間にわたって滴下させながら加える。環境温度で１５．５時間攪拌した後、その反応混合物を氷水浴中において冷却し、５００ｇの氷を加え、次いで、結果として生じた混合物を濃塩酸（約１Ｌ）でｐＨ１に酸性化する。その反応混合物を真空下で濃縮し、１Ｌの氷を加え、その沈殿物を濾過し、氷水（３×２００ｍＬ）で洗浄した後、真空オーブン内において７５℃で乾燥させることにより、４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボン酸（５６０ｇ）が得られる。ｍ．ｐ．１３７−１３８℃。
【０１４２】
実施例Ｈ．４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−３−カルボキシラート
【化１９】
2004508352.tif 000018
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．０Ｌ）中における４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボン酸（６４０ｇ、３．５５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７ｋｇ、１０．６５ｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１００ｇ、０．３２ｍｏｌ）の攪拌混合物に、ヨードエタン（１２５０ｇ、８．０１ｍｏｌ）を加える。その混合物を６０℃で２時間加熱する。環境温度にまで冷却した後、その混合物を濾過し、得られた固形物を酢酸エチルですすぎ、その濾液を真空下で濃縮する。水（２Ｌ）を加えた後、酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出し；それらを合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することにより、エチル４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボン酸（６４２ｇ）を得る。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２０ｍＬ）中におけるこのエステル（６４０ｇ、３．０７ｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（４２６ｇ、５．５３ｍｏｌ）の混合物を１００℃に２時間加熱する。その反応混合物を真空下で濃縮し、氷水（２．５Ｌ）を加え、ジクロロメタン（２×３Ｌ）で抽出し；それらを合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することにより、４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−３−カルボン酸エチル（３５７ｇ）を得る。エチルアルコール（２５０ｍＬ）中におけるこのエステル（１７０ｇ、０．８２ｍｏｌ）と水（１Ｌ）中における水酸化ナトリウム（１６５ｇ、４．１ｍｏｌ）の溶液との混合物を、還流下で１時間加熱した後、氷水浴中において冷却する。濃塩酸（３５０ｍＬ）を滴下させながら加え、その沈殿物を濾過により収集し、氷水（３×）ですすぎ、真空オーブン内において７５℃で乾燥させることにより、４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−３−カルボキシラート（１２５ｇ）が得られる。ｍ．ｐ．２６９−２７０℃。
【０１４３】
実施例Ｉ．４−［Ｎ−トリフルオロアセチル−（メチルアミノメチル）］アニリン
【化２０】
2004508352.tif 000019
アセトニトリル（６０ｍｌ）中における臭化ｐ−ニトロベンジル（５．４０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のアセトニトリル（５０ｍＬ）中における水性メチルアミン（６５ｍＬ、４０ｗｔ．％、０．７５ｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下させながら加える。更に１５分間攪拌した後、その溶液をブライン中に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出する。それらを合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空下で濃縮することにより、４−（メチルアミノメチル）ニトロベンゼン（４．０４ｇ）が得られる。
【０１４４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中における無水トリフルオロ酢酸（４．４６ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のジクロロメタン（２５ｍＬ）中における４−（メチルアミノメチル）ニトロベンゼン（４．０４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）とピリジン（２．１６ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下させながら加える。更に３０分間攪拌した後、その溶液を３．６Ｎの塩酸水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空下で濃縮することにより、４−［Ｎ−トリフルオロアセチル−（メチルアミノメチル）］ニトロベンゼン（６．５５ｇ）が得られる。
【０１４５】
粗４−［Ｎ−トリフルオロアセチル−（メチルアミノメチル）］ニトロベンゼン（６．５５ｇ）をエチルアルコール（７５ｍＬ）中に溶解し、パーボトル（Ｐａｒｒ　ｂｏｔｔｌｅ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（６５５ｍｇ）に加え、水素（５０ＰＳＩ）下において４時間振とうする。その混合物をセライトを通じて濾過し、そして、真空下で濃縮することにより、４−［Ｎ−トリフルオロアセチル−（メチルアミノメチル）］アニリン（５．７５ｇ）が得られる。
【０１４６】
実施例Ｊ．４−アミノ−（Ｎ−トリフルオロアセチル−２−メチルアミノエトキシ）ベンゼン
【化２１】
2004508352.tif 000020
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中におけるｐ−ニトロフェノール（１．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−クロロエトキシトリメチルシラン（３．２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（１４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で１９．５時間加熱する。環境温度にまで冷却した後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過する。その濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、水で２回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮し、そして、シリカゲル（１：１の酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、４−ニトロ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゼン（１．２５ｇ）が得られる。
【０１４７】
塩化チオニル（１０ｍＬ）中における４−ニトロ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゼン（１．１３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を還流下で３時間加熱した後、真空下で濃縮する。その残分を氷水浴中において冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、その沈殿物を収集し、水ですすぎ、そして、乾燥させることにより、４−ニトロ−（２−クロロエトキシ）ベンゼン（９０９ｍｇ）が得られる。
【０１４８】
イソプロピルアルコール（１５ｍＬ）中における４−ニトロ−（２−クロロエトキシ）ベンゼン（７８１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）と水性メチルアミン（１５ｍＬ、４０ｗｔ．％）の混合物を密封管内において１００°で４時間加熱する。氷水浴中において冷却した後、その混合物をブライン中に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空下で濃縮することにより、４−ニトロ−（２−メチルアミノエトキシ）ベンゼン（６９７ｍｇ）が得られる。
【０１４９】
０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中における４−ニトロ−（２−メチルアミノエトキシ）ベンゼン（７６６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）とピリジン（０．３５ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．７２ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を滴下させながら加える。０℃で３．５時間攪拌した後、その混合物を１．２Ｎの塩酸水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空下で濃縮することにより、４−ニトロ−（Ｎ−トリフルオロアセチル−２−メチルアミノエトキシ）ベンゼン（１．０６ｇ）が与えられる。このニトロ化合物を、水素（５５ＰＳＩ）下において、パーボトル（Ｐａｒｒ　ｂｏｔｔｌｅ）に入ったエチルアルコール（１８ｍＬ）中における炭素上の１０％パラジウムで２．２５時間処理することにより、４−アミノ−（Ｎ−トリフルオロアセチル−２−メチルアミノエトキシ）ベンゼン（７０９ｍｇ）が得られる。
【０１５０】
実施例Ｋ
【化２２】
2004508352.tif 000021
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中における４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）との攪拌溶液に、クロロギ酸エチル（０．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加える。更に１時間攪拌した後、３−（Ｎ−トリフルオロアセチル−（メチルアミノメチル）アニリン（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を４時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。それらを合わせた有機層を、ブライン、２Ｎ塩酸水溶液、次いでブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残分に１５％重炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）とメチルアルコール（３ｍｌ）を加えた後、還流下において３時間加熱する。冷却後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することにより、Ｎ−［３−（メチルアミノメチル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドが得られる。ｍ．ｐ．１３０−１３２℃。
【０１５１】
実施例Ｌ
【化２３】
2004508352.tif 000022
５０％の１，４−ジオキサン水溶液（１０ｍＬ）中における４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｐ−アニシジン（６１６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩［ＥＤＣＩ］（９５９ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を環境温度で１７時間攪拌した。真空下における濃縮後、得られた残分を酢酸エチル中における１０％メタノール中に入れ、１．３Ｍ塩酸で洗い、続いて重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチルからの再結晶化により、Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物１）が得られた；ｍｐ　２１９−２２０℃。
【０１５２】
実施例Ｍ
【化２４】
2004508352.tif 000023
上述の方法を用いて調製されたＮ−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１．３４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、パーボトル（Ｐａｒｒ　ｂｏｔｔｌｅ）内におけるエタノール（３５ｍＬ）中において、炭素（１３４ｍｇ）上の１０％パラジウムでスラリー化し、５時間、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に置いた。メタノール（５ｍｌ）を加え、その混合物を、更に１８時間、上述の水素雰囲気下に戻した。その溶液をセライトを通じて濾過した後、真空下で濃縮し、その残分をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、ベージュ色の固体としてＮ−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
（化合物２）が得られた；ｍｐ　２５９−２６１℃（ｄ）。
【０１５３】
実施例Ｎ
【化２５】
2004508352.tif 000024
５０％ジオキサン水溶液（１０ｍＬ）中における４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、アニリン（０．４６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９５９ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、環境温度で１７．５時間攪拌した後、真空下において濃縮した。得られた残分を氷水浴中で冷却し、３．６Ｎ塩酸水溶液を加え、生じた沈殿物を収集し、３．６Ｎ塩酸水溶液ですすぎ、続いて水で洗い、乾燥させた。エチルアルコールからの再結晶化により、Ｎ−フェニル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物３５）（１６４ｍｇ）が得られた。ｍｐ　２２５−２２６℃。
【０１５４】
実施例Ｏ
【化２６】
2004508352.tif 000025
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中における４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５３８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸エチル（０．５７ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４５分間攪拌した後、２−フルオロアニリン（０．５８ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を更に４５分間攪拌し、次いで、環境温度で１４時間攪拌した。その混合物を１．２Ｎ塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。それらを合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残分に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）とエチルアルコール（２ｍｌ）を加え、その混合物を還流下において４．５時間加熱した。氷水浴中における冷却後、その混合物を塩酸水溶液で酸性化し、生じた沈殿物を収集し、水ですすぎ、乾燥させた。エチルアルコールからの再結晶化により、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物４６）（５３０ｍｇ）が得られた。ｍｐ　２３８−２４０℃。
【０１５５】
（実施例１）
４−メトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミドの調製
【化２７】
2004508352.tif 000026
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド（０．７３ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）、及びメトキシルアミン塩酸塩（２．２ｍｍｏｌ）を、密封管内において混合し、１２０℃で１６時間加熱する。その反応混合物を室温にまで冷却し、真空下で溶媒を除去する。得られた残分を１０ｍｌのＨ２Ｏで５分間処理する。結果として生じた固形物を真空濾過で収集することにより、白色の固体として、１６０ｍｇ（７２％）の４−メトキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミドが得られる。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　１．８０−１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．７３（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、７．１０−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、１Ｈ）、１１．７０（ｓ、１Ｈ）、１１．８１（ｓ、１Ｈ）。
【０１５６】
（実施例２）
（表１に示されている）以下の化合物は、本質的に、図式Ｉ−Ｖで示され、更に、それらの実施例で例証されている手順に従って調製される。
【０１５７】
【表１】
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（実施例３）
本発明の放射性標識プローブ化合物の調製
本発明の化合物は、放射性同位体である少なくとも１種類の原子を含む前駆体を用いてそれらの合成を実施することにより、放射性標識プローブとして調製することができる。この放射性同位体は、好ましくは、炭素（好ましくは、１４Ｃ）、水素（好ましくは、３Ｈ）、イオウ（好ましくは、３５Ｓ）、またはヨウ素（好ましくは、１２５Ｉ）のうちの少なくとも１つから選択される。そのような放射性標識プローブは、放射性標識プローブ化合物の特注合成を専門とする放射性同位体供給業者により都合よく合成される。そのような供給業者は、Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ　Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　Ｉｓｏｔｏｐｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ａｎｄｏｖｅｒ，ＭＡ；ＳＲＩ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｍｅｎｌｏ　Ｐａｒｋ，ＣＡ；Ｗｉｚａｒｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｅｓｔ　Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，ＣＡ；ＣｈｅｍＳｙｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｅｘｅｎａ，ＫＳ；Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｒｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；及びＭｏｒａｖｅｋ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｉｎｃ．，Ｂｒｅａ，ＣＡ；を含む。
【０１５８】
また、トリチウム標識プローブ化合物は、トリチウム化された酢酸中における白金触媒交換反応を介して、トリチウム化されたトリフルオロ酢酸中における酸触媒交換反応を介して、あるいは、トリチウムガスを用いる不均一触媒交換反応を介して、触媒作用を利用することにより都合よく調製することもできる。また、そのような調製は、先行するパラグラフでリストアップされているいずれかの供給業者による特注放射性標識として都合よく実施することもできる。更に、トリチウムガスを用いるトリチウム−ハロゲン交換反応や、不飽和結合の遷移金属触媒トリチウムガス還元反応、あるいは、ケトン、アルデヒド、及びイミンのホウトリチウム化ナトリウム還元反応により、トリチウムを導入することもできる。
【０１５９】
（実施例４）
受容体オートラジオグラフィー
受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）は、先行する実施例で説明されているようにして調製された本発明の放射性標識化合物を用い、Ｋｕｈａｒにより「薬理学における現行のプロトコル（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）（１９９８年）」（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）のセクション８．１．１から８．１．９で説明されているようにして、生体外で実施される。
【０１６０】
（実施例５）
結合アッセイ
このアッセイは、ＧＡＢＡＡ結合親和性に対する標準的なアッセイである。Ｔｈｏｍａｓ及びＴａｌｌｍａｎ（Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．１９８１年；１５６：９８３８−９８４２、及び、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８３年；３：４３３−４４０）が説明している結合アッセイを用い、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に対する本発明の化合物の高い親和性と高い選択性が実証される。
【０１６１】
ラット皮質組織を切除し、２５容量（ｗ／ｖ）のＢｕｆｆｅｒ　Ａ（０．０５ＭのＴｒｉｓ　ＨＣｌバッファー、４℃においてｐＨ７．４）中でホモジナイズする。この組織ホモジネートを、低温（４℃）下において、２０，０００×ｇで２０分間遠心分離する。生じた上澄み液を静かに注ぎ、そのペレットを同じ容量のバッファー中で再度ホモジナイズし、２０，０００×ｇで再び遠心分離する。この遠心分離ステップの上澄み液を静かに注ぎ、そのペレットを−２０℃で夜通し保管する。次いで、このペレットを解凍し、２５容量のＢｕｆｆｅｒ　Ａ（オリジナル重量／容量）中に再懸濁させ、２０，０００×ｇで遠心分離した後、その上澄み液を静かに注ぐ。この洗浄ステップをもう１回繰り返す。最後に、そのペレットを５０容量のＢｕｆｆｅｒ　Ａ中に再懸濁させる。
【０１６２】
１００μｌの組織ホモジネートと、１００μｌの放射性リガンド（０．５ｎＭの３Ｈ−Ｒｏ１５−１７８８［３Ｈ−フルマゼニル］、比放射能：８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、及び試験化合物または対照物質（以下を参照）を含むインキュベーション用調製物を作成し、Ｂｕｆｆｅｒ　Ａで全量を５００μｌにする。４℃で３０分間インキュベーションした後、遊離リガンドと結合リガンドを分離するため、Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦＢフィルターを通じて迅速に濾過する。それらのフィルターを新鮮なＢｕｆｆｅｒ　Ａで２回洗浄し、液体シンチレーションカウンターで計数する。非特異的な結合（対照物質）は、１０μＭのジアゼパム（Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を用いる３Ｈ　Ｒｏ１５−１７８８の置換により決定される。データを三重に収集してそれらを平均し、各化合物での全特異的結合（全特異的結合＝全結合−非特異的結合）の阻害百分率を算出した。
【０１６３】
阻害百分率を決定するため、上述の方法による曲線毎に得られた１０−１２Ｍから１０−５Ｍまでの化合物濃度範囲にわたる１１個までのポイントを伴う競合結合曲線を得る。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆ方程式により算出される。このアッセイを用いて試験した場合、化学式Ｉの好ましい化合物は１μＭ未満のＫｉ値を示し、本発明のより好ましい化合物は５００ｎＭ未満のＫｉ値を持ち、そして、特に好ましい化合物は１００ｎＭ未満のＫｉ値を持つ。化合物１１−３２は、１μＭ未満のＫｉ値を示す。
【０１６４】
（実施例６）
電気生理学
以下のアッセイを用いて、本発明の化合物がＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位においてアゴニストとして作用するか、アンタゴニストとして作用するか、あるいは逆アゴニストとして作用するかが決定される。
【０１６５】
アッセイは、Ｗｈｉｔｅ及びＧｕｒｌｅｙ（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ　６：１３１３−１３１６、１９９５年）、並びに、Ｗｈｉｔｅ、Ｇｕｒｌｅｙ、Ｈａｒｔｎｅｔｔ、Ｓｔｉｒｌｉｎｇ、及びＧｒｅｇｏｒｙ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ａｎｄ　Ｃｈａｎｎｅｌｓ　３：１−５、１９９５年）に記載されているものに変更を加えた方法で実施される。電気生理学的な記録は、−７０ｍＶの膜保持電位における２電極電圧固定技法を用いて実施される。アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ　Ｌａｅｖｉｓ）卵母細胞が酵素的に単離され、それぞれ、α、β、及びγサブユニットに対して４：１：４の比で混合された非ポリアデニル化ｃＲＮＡが注入される。Ｗｈｉｔｅらの発表文献に記載されているα、β、及びγサブユニットの９種類の組み合わせのうち、好ましい組み合わせは、α１β２γ２、α２β３γ２、α３β３γ２、及びα５β３γ２である。好ましくは、各組合わせにおけるサブユニットｃＲＮＡｓのすべてがヒト・クローンであるか、あるいは、すべてがラット・クローンである。一連のこれらの各クローン化サブユニットはＧＥＮＢＡＮＫから入手することができ、例えば、ヒトα１のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＸ１４７６６であり、ヒトα２のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＡ２８１００であり；ヒトα３のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＡ２８１０２であり；ヒトα５のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＡ２８１０４であり；ヒトβ２のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＭ８２９１９であり；ヒトβ３のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＺ２０１３６であり；ヒトβ２のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＸ１５３７６であり；ラットα１のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＬ０８４９０であり、ラットα２のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＬ０８４９１であり；ラットα３のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＬ０８４９２であり；ラットα５のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＬ０８４９４であり；ラットβ２のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＸ１５４６７であり；ラットβ３のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＸ１５４６８であり；そして、ラットγ２のＧＥＮＢＡＮＫ登録番号はＬ０８４９７である。各サブユニットの組み合わせに対し、１μＭのＧＡＢＡが適用されたときに＞１０ｎＡの電流振幅が得られるように、各構成サブユニットに充分なメッセージが注入される。
【０１６６】
誘発可能な最大ＧＡＢＡ電流の＜１０％を誘発するＧＡＢＡ濃度（例えば、１μＭ−９μＭ）に対して種々の化合物を評価する。濃度／効果の関係を評価するため、各卵母細胞を、漸増する種々の濃度の化合物に晒す。化合物の有効性は、電流振幅における変化百分率として算出される；１００＊（（Ｉｃ／Ｉ）−１）、ここで、Ｉｃは、試験化合物の存在下において観測されたＧＡＢＡ誘発電流振幅であり、そして、Ｉは、その試験化合物の不在下において観測されたＧＡＢＡ誘発電流振幅である。
【０１６７】
ベンゾジアゼピン部位に対する化合物の特異性は、濃度／効果曲線の完成後に決定される。先に適用された化合物を取り除くべく充分に卵母細胞を洗浄した後、その卵母細胞を、ＧＡＢＡ＋１μＭのＲＯ１５−１７８８に晒し、続いて、ＧＡＢＡ＋１μＭのＲＯ１５−１７８８＋試験化合物に晒す。化合物を加えたことによる変化百分率を、上で説明されているようにして算出する。１μＭのＲＯ１５−１７８８の不在下において観測された電流振幅における変化百分率から、ＲＯ１５−１７８８の存在下において観測された変化百分率を減算する。平均有効性の計算や標準的な方法によるＥＣ５０値の計算では、これらの正味の値が使用される。平均有効性及びＥＣ５０値を評価するため、この濃度／効果データがそれらの細胞にわたって平均され、論理計算式に当てはめられる。
【０１６８】
今や、本発明、及び、本発明を製造及び使用する仕方並びにプロセスは、本発明が関わる技術分野におけるあらゆる熟練者が同一物を製造及び使用できるように、完全、明快、簡潔、及び正確な用語を用いて記述されている。これまでに行われてきた説明は、本発明の好ましい実施形態について述べたものであり、以下の特許請求項で説明されている通りの本発明の精神または範囲から逸脱することなく、それらに種々の変更が為し得ることを理解すべきである。発明に関わる主題を詳細に指摘し、且つ、明確に主張するため、本明細書を以下の特許請求項で終結させる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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