(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の化合物（ここで：Ａは式（ａ）または（ｂ）の基である）、それらの塩または溶媒和物、それらを含む医薬組成物、それらの製造方法および該方法で用いられる中間体に関する。式（Ｉ）の化合物は、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）のような腸管の炎症性疾患のような胃腸疾患の治療用、腸運動性の調節剤として、肥満に対する脂肪分解薬、抗糖尿病薬、向精神薬、抗緑内障薬、治癒薬、抗うつ剤として、子宮収縮の阻害剤として、早期出産の予防または遅延用の早産防止薬として、月経困難の治療および／または予防用に処方され得る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、例えば鬱病のような中枢神経系のある種の疾患、および尿失禁のような泌尿器系のある種の障害の治療において用いられ得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004514708.tif 000011
［式中、
Ａは、式（ａ）または（ｂ）
【化２】
2004514708.tif 000012
［ここで、
Ｒは水素もしくはハロゲン原子、−Ｓ（Ｏ）ｚ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＮＨＳＯ２フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または−ＮＨＳＯ２フェニル基を表し、該フェニルはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ１は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または−ＣＯ−フェニル基を表し、該フェニルはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素原子、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＳＯ２フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または−ＳＯ２フェニル基であり；
Ｘは５〜８原子の環を完結し、、該環は飽和または不飽和であり、１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、１つまたは２つのカルボニル基を有していてもよく；
ｎ、ｍおよびｚは独立して０、１または２であり；
Ｒ３は水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＮＨＳＯ２フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＯＨまたは４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イルまたは４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素原子、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基またはフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に、全部で５〜７原子の環を形成してもよい］
の基である］
の化合物、およびその塩または溶媒和物。
【請求項２】
ｎおよびｍがそれぞれ０である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＮＨＳＯ２フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または−ＮＨＳＯ２フェニル基から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｚが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエートおよびその塩または溶媒和物。
【請求項８】
エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエートおよびその塩または溶媒和物。
【請求項９】
（ａ）　式（ＩＩ）：
【化３】
2004514708.tif 000013
［式中、Ａは請求項１で示したとおりである］
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004514708.tif 000014
［式中、ｎ、ｍおよびＲ３は請求項１で定義したとおりである］
のアミンと反応させ、このようにして得られる式（Ｉ）の化合物を、任意にその塩または溶媒和物に変換することを特徴とする、請求項１の化合物の製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜８に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１１】
脂肪分解、抗肥満、抗糖尿病、瘢痕形成および早産防止薬、ならびに過敏性腸疾患（ＩＢＤ）に有効な医薬を製造するための、請求項１〜８に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の少なくとも一つを有効成分として含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なシクロヘキシル（アルキル）プロパノールアミン、それらを含む医薬組成物、それらの製造方法および該方法における合成中間体に関する。
【０００２】
ＷＯ ９９／６５８９５は、アミンが置換されたピペリジンを有するフェノキシプロパノールアミン類を記載しており、これらの化合物はβ−３アドレナリン性レセプターに関してアゴニスト活性を示す。
β−３アドレナリン性レセプターは、このレセプターに関してアゴニストである化合物を合成することを目的とする多くの研究の主題であり、これらの化合物は、例えばＷｅｙｅｒ、Ｃらにより、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．， １９９９， ２５（１）：１１−２１に記載されているように、かなりの抗肥満および抗糖尿病効果をヒトに及ぼす。
【０００３】
今回、アミンにシクロヘキシル（アルキル）基を有する、ある種のプロパノールアミンが、β−３アドレナリン性レセプターに関して強力なアゴニスト活性を有することが見出された。
したがって、本発明はその観点の一つによれば、式（Ｉ）：
【化５】
2004514708.tif 000002
［式中、
Ａは、式（ａ）または（ｂ）
【０００４】
【化６】
2004514708.tif 000003
［ここで、
Ｒは水素またはハロゲン原子、−Ｓ（Ｏ）ｚ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＮＨＳＯ２フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または−ＮＨＳＯ２フェニル基を表し、該フェニルはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されていてもよく；
【０００５】
Ｒ１は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または−ＣＯ−フェニル基を表し、該フェニルはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素原子、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＳＯ２フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または−ＳＯ２フェニル基であり；
Ｘは５〜８原子の環を完結し、、該環は飽和または不飽和であり、１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよく、１つまたは２つのカルボニル基を有していてもよく；
ｎ、ｍおよびｚは独立して０、１または２であり；
【０００６】
Ｒ３は水素またはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＮＨＳＯ２フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＯＨ、または４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イルもしくは４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基を表し；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素原子、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基またはフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に、全部で５〜７原子の環を形成してもよい］
の基である］
のシクロヘキシル（アルキル）プロパノールアミン、およびその塩または溶媒和物に関する。
【０００７】
本発明において、用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」および「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、それぞれ飽和の直鎖または分枝鎖を含む、Ｃ１−Ｃ４およびＣ１−Ｃ６ 炭化水素から形成される一価の基を表す。
本発明において、用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素から選択される原子を表す。
好ましい化合物は、ｎおよびｍがそれぞれ０であるものである。
他の好ましい化合物は、Ｒ１が水素原子であるものである。
他の好ましい化合物は、Ｒが−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、−ＮＨＳＯ２フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または−ＮＨＳＯ２フェニル基から選択されるものである。
【０００８】
他の好ましい化合物は、Ｒ３が−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはＣＯＮＲ４Ｒ５であるものである。
他の好ましい化合物は、Ｒ４がベンゼンの４位にあるものである。
他の好ましい化合物は、ｚが２であるものである。
他の好ましい化合物は、Ｘがメチレン、エチレンまたはプロピレンであるものである。
他の好ましい化合物は、Ｘがカルボニル、−ＣＯ−ＣＯ−基、−ＣＯ−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２−ＣＯ−基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−ＣＯＣＨ２−基でモノ置換したもしくはジ置換したメチレンであるものである。
好ましい−ＮＨＳＯ２フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−ＳＯ２フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、それぞれベンジルスルホニルアミノおよびベンジルスルホニルである。
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と共に５〜７原子の環を形成しているとき、好ましい環はピペリジンおよびピロリジンである。
【０００９】
本発明による式（Ｉ）の化合物の塩は、ハイドロクロレート、ハイドロブロメート、サルフェート、ハイドロジェンサルフェート、ジハイドロジェンホスフェート、シトレート、マレエート、タートレート、フマレート、グルコネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネートなどのような、医薬的に許容される無機または有機酸との付加塩、およびピクレートまたはオキサレートのような式（Ｉ）の化合物の分離または結晶化を好適にさせる付加塩との両方からなるか、あるいは光学的に活性な酸、例えばカンファースルホン酸およびマンデル酸または置換したマンデル酸との付加塩からなる。
式（Ｉ）の化合物が遊離のカルボキシ基を有するときは、塩は無機塩基、好ましくはナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属との塩、または有機塩基との塩も含む。
【００１０】
光学的に純粋なステレオ異性体、および非対称の炭素による式（Ｉ）の化合物の異性体のいかなる割合の混合物も、本発明の一部である。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、ＯＨ基を有するプロパノールアミンの炭素の立体配置が（Ｓ）である化合物である。
式（Ｉ）の化合物は、（星印で印された）シクロヘキシル環の１および４位における置換基の相対位置によって、「シス」または「トランス」幾何異性体の形態にあってもよい。これらの純粋な異性体、およびいかなる割合のそれらの混合物も、本発明の一部である。
上記の光学および幾何ステレオ異性体の混合物は、いかなる割合でも本発明の一部である。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化７】
2004514708.tif 000004
［式中、Ａは上記で定義したとおりである］
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2004514708.tif 000005
［式中、ｎ、ｍおよびＲ３は上記で定義したとおりである］
のアミンで処理することにより製造してもよく、このようにして得られる式（Ｉ）の化合物を、任意にそれらの塩または溶媒和物に変換する。
【００１２】
より具体的には、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の間の反応は、低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノール；ジメチルスルホキサイド；直鎖状または環状エーテル；ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドのようなアミドまたはこれらの溶媒の混合物のような有機溶媒中で、好ましくは少なくとも等モルの反応剤を用いて行われる。
反応温度は、室温と選択した溶媒の還流温度の間である。
Ｒ１が水素を表すときは、反応の収率を増加させるために、官能基を保護基で保護することが好ましい。保護基としては、周知技術に従って、例えばメトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、任意に置換したベンジルまたはベンゾイルのような、フェノール基にとって常用の保護基の使用が挙げられる。
【００１３】
任意に存在するその他の官能基（例えばアミノ基）は、それ自体が周知の従来技術に従って好適な保護基により保護されていてもよい。
式（ＩＩ）の化合物は、文献で公知である化合物であるか、あるいはそれらは記載された方法と類似の方法を用いて製造されてもよい。
式（ＩＩＩ）の化合物は、次のスキーム１に従って得られる式（ＩＸ）の中間体を用いて製造してもよい。
スキーム １
【００１４】
【化９】
2004514708.tif 000006
【００１５】
スキーム１の式において、ｍは上記で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素を表し、Ｒ’３は４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基である。
【００１６】
これらは当業者にとって周知の反応である；例えば、縮合工程は、ＭｅｙｅｒｓらによりＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９７４、３９：２７８７に記載されているのに類似の方法で行なわれてもよい。中間体アルコール（ＶＩ）は、例えばＡ．Ｍ． Ｇｏｎｚａｌｅｓ−Ｃａｍｅｎｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９４、５０：１０９７１に記載されている方法に従って誘導体（ＶＩＩ）に変換されるか、またはＯｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃｅｄ． Ｉｎｔ．、１９９５、２７：１２２に記載されているようにＰＯＣｌ３で変換し、次いで従来の還元反応によって、飽和の誘導体（ＶＩＩＩ）に変換される。アセタール基の加水分解は、Ｃ． ＳｚａｎｔａｙらによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９６、５２（３３）：１１０５３に記載されている反応と類似の方法で行なわれてもよい。
【００１７】
式（ＩＸ）の中間体は、周知の反応に従って、例えばシクロヘキサンのカルボニル基を、対応するオキシムの還元によりアミノ基に変換することにより、またはシアニドもしくはニトロメタンでの反応により、あるいは所望のホスホネートを用いるウィッティッヒ反応によりアミノアルキル基に変換することにより、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するために用いられ得る。
Ｒ’３が４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イルまたは４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル基であるときは、式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ３は−ＣＯＯＨである）は加水分解により容易に得られる。
例えば、Ｒ３が−ＣＮ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、スルホンアミド基、ハロゲン原子または−ＮＯ２であるような、式（ＩＩＩ）の化合物のほとんどは、当業者に周知の反応に従って、例えばＢＯＣ基および／またはベンジルのような保護基でＮＨ２基の保護の後に、次いで式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ３は−ＣＯＯＨである）の変換により、得ることができる。
【００１８】
代わりに出発物質として、式（Ｖ）の化合物（ここで、Ｒ’３は−ＣＮで、ｍ ＝ ０、１である）の使用が挙げられる；この場合、工程（ａ）の縮合は、例えばＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９９２、３５：３２０に記載されているように行われ、上記の製法の最後で得られる物質（ＩＩＩ）は、例えばＢＯＣ （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基および／またはベンジルのような保護基でのＮＨ２基の保護の後に、誘導体（ここで、Ｒ３は−ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−ＣＯＮＲ４Ｒ５である）に容易に変換される。
「シス」および「トランス」異性体は、従来の方法に従って、例えばクロマトグラフィーによりまたは選択的結晶化による混合物の分離により得ることができる。
【００１９】
本発明の化合物の活性は、Ｔ． Ｃｒｏｃｉ ら、（Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９７、１２２：１３９Ｐ）、Ｌ． Ｍａｎａｒら、（Ｇｕｔ、２０００、４７：３３７−３４２）によりおよびＥＰ−Ｂ−４３６４３５に記載されている方法に従って、ヒト結腸に対するインビトロ試験を用いて、β−３活性に関して実証された。
より具体的には、式（Ｉ）の化合物が、心房および気管に対するよりも分離された結腸に対して、はるかに活性であることが注目された。
これらの驚くべき式（Ｉ）の化合物の特性は、β−３アゴニスト作用を有する医薬としてのそれらの用途を想定することを可能にする。
【００２０】
さらに、式（Ｉ）の化合物は比較的に無毒性である；とりわけそれらの急性毒性は、β−３レセプターに対して親和性を有する化合物、とりわけβ−３アゴニストが使用される疾患の治療用医薬としてのそれらの用途に適合する。そのような疾患は文献に記載されている。したがって、式（Ｉ）の化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩も、例えば腸管の炎症性疾患、例えば過敏性腸疾患（ＩＢＤ）のような、腸運動性の調節のような胃腸疾患の治療において、脂肪分解薬、抗肥満薬、抗糖尿病薬、向精神薬、抗緑内障薬、瘢痕形成薬および抗うつ剤として、子宮収縮の阻害剤として、早期出産の予防または遅延用の早産防止薬として、および月経困難症の治療および／または予防用に示され得る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、例えば鬱病のような中枢神経系のある種の疾患、および尿失禁のような泌尿器系のある種の障害の治療に用いられ得る。
【００２１】
上記の医薬製造用の、上記の式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物の使用は、本発明の次の観点を構成する。
そのような使用のためには、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物の有効量が、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与される。
【００２２】
上記の式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物は、治療されるべき哺乳動物の体重キロ当たり０．０１〜２０ ｍｇの１日投与量で、好ましくは０．１〜１０ ｍｇ／ｋｇの１日投与量で用いられ得る。ヒトにおいて投与量は、治療されるべきそれぞれの年齢、治療のタイプ、予防か治療か、および障害の深刻さによって、好ましくは１日あたり０．５ ｍｇ〜１５００ ｍｇ、とりわけ２．５〜５００ ｍｇを変化し得る。一般に、式（Ｉ）の化合物は、活性成分の０．１〜５００ ｍｇ、好ましくは０．５〜１００ ｍｇの単位投与量として、１日１〜５回投与投与される。
この単位投与量は、好ましくは有効成分を医薬賦形剤と混合した医薬組成物に製剤化される。
したがって、本名発明のもう一つの観点によれば、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物に関する。
【００２３】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、経皮内または直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物の活性成分は、従来の医薬支持体と混合した単位投与形態で、上記の障害を治療するために動物およびヒトに投与され得る。好適な単位投与形態は、錠剤、ゲルカプセル、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液のような経口形態、舌下およびバッカル投与形態、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、局所投与形態および直腸内投与形態を含む。
【００２４】
固体成分が錠剤の形態に調製されるとき、主要な活性成分はゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどのような賦形薬と混合される。錠剤はショ糖またはその他の適当な物質で被覆されてもよく、もしくはそれが持続性または遅延性活性を有し、それが予め決定した有効成分の量を、持続的手法で放出するように処理されてもよい。
ゲルカプセルの調製は、活性成分を希釈剤と混合し、得られる混合物を軟または硬ゲルカプセル中に注ぎ込むことにより得られる。
【００２５】
シロップまたはエリキシルの形態の調製は、活性成分を、甘味剤、好ましくはカロリーフリー甘味剤、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびに矯味剤および着色剤と一緒に含んでもよい。
水分散性散剤または顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、またはポリビニルピロリドンのような懸濁剤、および甘味料または香味修正剤と混合した活性成分を含んでもよい。
局所投与用としては、有効成分は、クリームまたは軟膏調製用の賦形剤中に混入されるか、あるいは眼内投与用、例えば洗眼薬の形態に溶剤に溶解される。
直腸内投与用としては、直腸温度で溶解する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールと共に調製された坐薬の使用が挙げられる。
【００２６】
非経口投与としては、医薬的に相容される分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含む水性懸濁液、食塩水または無菌注射溶液が用いられる。
有効成分は、任意に一以上の支持体または添加剤と共にマイクロカプセルの形態に製剤化してもよい。
もう一つの見地によれば、本発明は、β−３アゴニスト作用により改善される症状の治療法に関しており、それは式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与からなる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物、とりわけ放射性同位元素で標識化された化合物（Ｉ）は、生化学的アッセイにおける実験室の道具としても用ることができる。
式（Ｉ）の化合物はβ−３アドレナリン性レセプターに結合する。したがって、これらの化合物は従来のバインディングアッセイで用いることができ、そこではこのレセプターが特に豊富な器官組織が用いられ、特にこのレセプターのバインディングサイトに関する該化合物の親和性を評価するために、試験化合物により置換された化合物（Ｉ）の量が測定される。
したがって、本発明のもう一つの主題は生化学アッセイにおいて用いられ得る試剤であり、それは式（Ｉ）の好適に標識された化合物を少なくとも一つを含む。
【００２８】
次の実施例は、本発明をより明確に説明する。これらの実施例において、次の略語が用いられ得る：
Ｐｈ ＝ フェニル； Ｂｎ ＝ ベンジル； Ｍｅ ＝ メチル； Ｅｔ ＝ エチル； Ｂｕ ＝ ブチル； Ｏｘ ＝ ４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル。
【００２９】
製造例 １
エチル ４−（４−オキソシクロヘキシル）ベンゾエート
（ｉ）　８−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オール
２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール８ ｇ （３１．５ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ （１５ ｍｌ）溶液を、還流温度で混合物を維持するようにＭｇ ９５６ ｍｇ （３９．３ ｍｍｏｌ）に滴下し、混合物を２．５時間還流する。混合物を室温に冷却し、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール５．４１ ｇ （３４．６５ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ （２０ ｍｌ）溶液をそれに滴下する。混合物を室温で１．５時間、次いで還流温度で１時間撹拌する。混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液５００ ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、ろ過後に、溶媒を減圧下に留去する。残渣を酢酸エチル中で結晶化させる。白色固体の形態にある標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １４６−１４８℃。
【００３０】
（ｉｉ）　２−［４−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デセ−７−エン−８−イル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
ピリジン７３．５を、前記の工程の物質３４ ｇ （１０２．６ ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（２５０ ｍｌ）溶液に加える； 混合物を０℃に冷却し、それに塩化チオニル１５ ｍｌ （２０５ ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたり滴下する。１時間後に、冷却浴を取り除き、１時間後に、混合物を１時間還流する。溶媒を留去し、水４００ ｍｌおよび酢酸エチル２５０ ｍｌを加える。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。水相を酢酸エチルで抽出し、溜めた有機相を乾燥し、ろ過後に、溶媒を減圧下に留去する。酢酸エチル／ヘキサン混液中で結晶化させた白色固体の形態にある標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １０９−１１１℃。
【００３１】
（ｉｉｉ）　２−［４−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デシ−８−イル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
前記の工程の物質３３．１ ｇ （１０５．６ ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３５０ ｍｌ）溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ ４．０ ｇの存在下、１大気圧の圧力下で、３０℃で５時間水素添加する。触媒をろ別し、溶媒を留去する。残渣をヘキサン中に採取し、白色固体をろ取する。標記の化合物をこのようにして得らる。
Ｍ．ｐ． １２８−１４０℃。
【００３２】
（ｉｖ）　エチル ４−（４−オキソシクロヘキシル）ベンゾエート
工程（ｉｉｉ）の生成物３ ｇ （９．５１ ｍｍｏｌ）をエタノール６０ ｍｌに溶解し、９６％硫酸４．０ ｍｌを加え、混合物２２時間還流する。溶媒を部分的に留去し、残留混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液３００ ｍｌおよび酢酸エチル１５０ ｍｌの混液で採取する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過後に、溶媒を減圧下に留去する。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル混液（８／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物を固体の形態で得る。
Ｍ．ｐ． ６０−６２℃。
【００３３】
製造例 ２
４−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］シクロヘキサノン
製造例 １の工程（ｉｉｉ）の生成物２ ｇ （６．３４ ｍｍｏｌ）をアセトン７０ ｍｌに溶解し、これに６Ｎ塩酸４ ｍｌを加える。混合物を室温で２０時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣を５％炭酸水素ナトリウム溶液２５０ ｍｌおよび酢酸エチル２００ ｍｌの混液で採取する。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過後に、溶媒を減圧下に留去する。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル混液（６／４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。白色固体の形態にある標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １１８−１２０℃。
【００３４】
製造例 ３
エチル ４−（４−アミノシクロヘキシル）ベンゾエート（シスおよびトランス）およびトランス異性体の塩酸塩
（ｉ）　エチル ４−［４−（メトキシイミノ）シクロヘキシル］ベンゾエート
製造例 １の生成物２．８８ ｇ （１１．７ ｍｍｏｌ）をエタノール２５ ｍｌに溶解し、これにＯ−メチル−ヒドロキシルアミン１．１７ ｇ （１４ ｍｍｏｌ）およびピリジン５ ｍｌを加える。混合物を５０℃で４時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣を水５０ ｍｌおよび酢酸エチル５０ ｍｌの混液で採取する。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過後に、溶媒を減圧下に留去する。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル混液（９０／１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。白色固体の形態にある標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． ７４−７６℃。
【００３５】
（ｉｉ）　エチル ４−（４−アミノシクロヘキシル）ベンゾエート（シスおよびトランス）およびトランス異性体の塩酸塩
前記の工程の物質１．４２ ｇ （５．１６ ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気中０℃でＴＨＦ ５ ｍｌに溶解し、ボロンハイドライドの１Ｍ ＴＨＦ溶液１１．３ ｍｌ （１１．３ ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり加える。混合物を室温で５時間、次いで還流温度で１時間撹拌する。エタノール３０ ｍｌを混合物に加え、還流温度で１時間撹拌し、次いでこれに塩酸で飽和したエタノール３ ｍｌを加え、その後７０℃で２時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液４０ ｍｌおよび酢酸エチル４０ ｍｌの混液で採取する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過後に、溶媒を減圧下に留去する。粗生成物を、メチレンクロライド／メタノール／ＮＨ４ＯＨ混液（９４／６／０．６）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。白色固体の形態にある標記の「トランス」化合物を得る。
Ｍ．ｐ． ９８−１０３℃。
【００３６】
この化合物の塩酸塩を塩酸のエタノール溶液で処理することにより得る。
Ｍ．ｐ． ３０５−３０８℃。
標記の「シス」化合物を固体の形態で得る。
Ｍ．ｐ． ４６−４８℃。
【００３７】
製造例 ４
４−ベンジルオキシ−１−（（２Ｓ）２，３−エポキシプロポキシ）−３−（Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ベンゼン
（ｉ）　４−ベンジルオキシ−３−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル アセテート
メチレンクロライド１５０ ｍｌ中の４−ベンジルオキシ−３−アミノフェニル アセテート５．０ ｇ （０．０１９４ ｍｏｌ）、トリエチルアミン３．３ ｍｌ （０．０２３６ ｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロライド３．０ ｍｌ （０．０２３６ ｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を水洗し、有機相を乾燥し、その後シクロヘキサン／酢酸エチル混液（７／３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １０９−１１１℃。
【００３８】
（ｉｉ）　４−ベンジルオキシ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ）フェニル アセテート
メチレンクロライド１００ ｍｌ中の前記の工程の生成物５．４ ｇ （０．０１３６ ｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボネート３．６ ｇ （０．０１６３ ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０．３３ （０．００２７２ ｍｏｌ）を室温で終夜撹拌する。次いで、溶媒を留去し、このようにして得られる標記の物質を酢酸エチル中で再結晶する。
Ｍ．ｐ． １７２−１７４℃。
【００３９】
（ｉｉｉ）　４−ベンジルオキシ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ）フェノール
メタノール２００ ｍｌおよび１Ｍ ＮａＯＨ溶液９．１ ｍｌ中の前記の工程の物質３．８ ｇ （０．００７６ ｍｏｌ）の混合物を室温で４０分間撹拌する。次いで、ｐＨ ６が得られるまでクエン酸を加え、溶媒を留去する。残渣をメチレンクロライド中に採取し、水洗し、有機相を乾燥し、溶媒を留去して、生成物をイソプロピルエーテル中で処理する。標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ ．１７０−１７２℃。
【００４０】
（ｉｖ）　４−ベンジルオキシ−１−（（２Ｓ）２，３−エポキシプロポキシ）−３−（Ｎ−フェニルスルホニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ベンゼン
アセトン１５０ ｍｌ中の前記の工程の生成物２．９ ｇ （０．００６３ ｍｏｌ）、粉砕した炭酸カリウム２．９ ｇおよび（２Ｓ）（＋）グリシジル ノシレート２．０ ｇ （０．００７８ ｍｏｌ）の混合物を還流温度で終夜撹拌する。混合物をろ過し、溶媒を留去し、残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル混液（８／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物を得、それを酢酸エチル中で再結晶する。
Ｍ．ｐ． １５２−１５４℃。
【００４１】
製造例 ５
４−ベンジルオキシ−３−（Ｎ−ｎ−ブチルスルホニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（（２Ｓ）２，３−エポキシプロポキシ）ベンゼン
ベンゼンスルホニルクロライドの代わりにｎ−ブチルスルホニルクロライドを用いて、製造例 ４に記載したような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． ８８−９０℃。
【００４２】
製造例 ６
４−ベンジルオキシ−３−（Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（（２Ｓ）２，３−エポキシプロポキシ）ベンゼン
ベンゼンスルホニルクロライドの代わりにベンジルスルホニルクロライドを用いて、製造例 ４に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １２３−１２５℃。
【００４３】
製造例 ７
４−ベンジルオキシ−１−（（２Ｓ）２，３−エポキシプロポキシ）−３−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−ベンジルアミノ）ベンゼン
（ｉ）　４−ベンジルオキシ−３−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−ベンジルアミノ）フェニル アセテート
無水アセトン１５０ ｍｌ中の４−ベンジルオキシ−３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）フェニル アセテート７．７ ｇ （０．０２３ ｍｏｌ）、粉砕した炭酸カリウム４．７５ ｇ （０．０３５ ｍｏｌ） およびベンジルブロマイド３．３ ｍｌ （０．０２７６ ｍｏｌ）を還流温度で４時間撹拌する。ろ過および蒸発の後に、標記の化合物を得、それを酢酸エチル中で再結晶する。
Ｍ．ｐ． １４３−１４５℃。
（ｉｉ）　４−ベンジルオキシ−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）フェノール　前記の工程の生成物を用いて、製造例 ４ （ｉｉｉ）に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ ．１５６−１５８℃。
（ｉｉｉ）　４−ベンジルオキシ−１−（（２Ｓ）２，３−エポキシプロポキシ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ベンゼン
前記の工程の生成物を用いて、製造例 ４ （ｉｖ）に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ ．１１２−１１３℃。
【００４４】
製造例 ８
トランス−４−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
（ｉ）　トランス−エチル ４−（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）ベンゾエート
トランス−エチル ４−（４−アミノシクロヘキシル）ベンゾエート２．０ ｇ （０．０００８ ｍｏｌ）、トリエチルアミン１．２５ ｍｌおよびジメチルホルムアミド４０ ｍｌ中の９５％ベンジル クロロホルミエート１．２６ ｍｌ （０．００８４ ｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル混液（８／２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １５８−１６０℃。
【００４５】
（ｉｉ）　トランス−４−（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）安息香酸
前記の工程のエステルを、ＮａＯＨの存在下に、エタノール／テトラヒドロフラン溶液で加水分解する。標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． ２４９−２５１℃。
【００４６】
（ｉｉｉ）　トランス−４−（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
メチレンクロライド３０ ｍｌ中の前記の工程の生成物６５０ ｍｇ （１．８４ ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ ８１４ ｇ （１．８４ ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン０．１９０ ｍｌ （１．８４ ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン０．２５８ ｍｌ （１．８４ ｍｍｏｌ）を４０℃で５時間加熱し、次いで室温で終夜放置する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル中に採取し、炭酸水素ナトリウム溶液次いで酢酸水溶液で洗浄する； 有機相を乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル混液（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １２２−１２５℃。
【００４７】
（ｉｖ）　トランス−４−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
前記の工程の物質６１０ ｍｇのエタノール（２０ ｍｌ）溶液を、水素雰囲気中、１０％ Ｐｄ／Ｃ ７０ ｍｇの存在下に、４０℃の温度で７時間撹拌する。触媒をろ別し、溶媒を減圧下に留去し、生成物をエチルエーテルで処理する。標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １８０−１８２℃。
製造例 ９
トランス−４−（４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−ブチルベンズアミド
ジエチルアミンの代わりにｎ−ブチルアミンを用いて、製造例 ８ （ｉｉｉ）および（ｉｖ）に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １０８−１１０℃。
【００４８】
製造例 １０
トランス−（４−Ｎ−ベンジルアミノシクロヘキシル）ベンゼン
４−フェニルシクロヘキサノン５．０ ｇ （０．０２８ ｍｏｌ）、ベンジルアミン３．３２ ｇ （０．０３１ ｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ ２．１４ ｇ （０．０３４ ｍｏｌ） （０℃で加えた）およびエタノール１００ ｍｌ中の酢酸３．７５ ｇを混合し、室温で終夜撹拌する。次いで、１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌し、エタノールを留去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去する。生成物をエタノールに溶解し、これに３Ｎ ＨＣｌ／エタノール溶液を加え、混合物を３時間撹拌する。それを１Ｎ 炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性のｐＨに至らせ、エタノールを留去し、酢酸エチルで抽出後に、有機相を乾燥して、溶媒を留去する。シスおよびトランス異性体の混合物を得、それをメチレンクロライド／メタノール／ＮＨ４ＯＨ混液（９８／２／０．２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより分離する。標記の化合物を白色固体として得る（シス異性体と比較してより低いＲ．ｆ．）。
【００４９】
製造例 １１
トランス−１−（４−Ｎ−ベンジルアミノシクロヘキシル）ベンゾニトリル
４−フェニルシクロヘキサノンの代わりに４−（４−シアノフェニル）シクロヘキサノンを用い、製造例 １０に記載の方法を実施することによりシスおよびトランス異性体の混合物を得、クロロホルム／メタノール混液（９／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによりその混合物を分離する。標記の化合物を白色固体として得る（シス異性体−半固体と比較してより低いＲ．ｆ．）。
Ｍ．ｐ．１１７−１１９℃。
【００５０】
製造例 １２
トランス−４−（４−Ｎ−ベンジルアミノシクロヘキシル）ベンズアミド
製造例 １１の生成物１．１ ｇ （３．９０ ｍｍｏｌ）、２０％ＮａＯＨ １ ｍｌおよび３０％Ｈ２Ｏ２ １ ｍｌを混合する。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでメタノール５ ｍｌをゆっくり加える。黄色溶液が得られ、それを５時間激しく撹拌する。このようにして得られる白色溶液を水５０ ｍｌで希釈し、混合物をメチレンクロライドで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を留去する。生成物をジエチルエーテル中で処理する。標記の物質を得る。
Ｍ．ｐ． ２０７−２１０℃。
【００５１】
製造例 １３
４−メトキシ−３−［（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（（２Ｓ）２，３−エポキシプロポキシ）ベンゼン
４−ベンジルオキシ−３−（フェニルスルホニルアミノ）フェニル アセテートの代わりに４−メトキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェニル アセテートを用いて、製造例 ４ （ｉｉ）、（ｉｉｉ） および（ｉｖ）に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １３３−１３５℃。
【００５２】
製造例 １４
トランス−エチル １−（４−Ｎ−ベンジルアミノシクロヘキシル）ベンゾエート
４−フェニルシクロヘキサノンの代わりに４−（４−エトキシカルボニルフェニル）シクロヘキサノンを用いて、製造例 １０に記載の方法を実施することによりシスおよびトランス異性体の混合物を得、その混合物をシクロヘキサン／酢酸エチル混液（７／３）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより分離する。標記の化合物を白色固体として得る（シス異性体と比較してより低いＲ．ｆ．、それは半固体である）。
Ｍ．ｐ． ７４−７６℃。
【００５３】
製造例 １５
３−（メチルスルホニル）−５−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
（ｉ）　５−メチルカルボニル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
トリエチルアミン７．８ ｍｌおよびトリホスゲン２．７５ ｇ （０．００９３ ｍｏｌ）を、ＴＨＦ １００ ｍｌ中の２−アミノ−４−メチルカルボニルフェノール４．２ ｇ （０．０２７７ ｍｏｌ）の混合物に０℃で加える。混合物を室温で１時間撹拌し、０．５Ｎ ＨＣｌ溶液１００ ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を留去する。標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． ２３１−２３４℃。
【００５４】
（ｉｉ）　３−メチルスルホニル−５−メチルカルボニル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
前記の工程の物質１．７ ｇ （０．００９６ ｍｏｌ）を無水メチレンクロライド６０ ｍｌに溶解し、これにトリエチルアミン１．３５ ｍｌを加え、その後０℃で窒素気流下に、メシルクロライド０．７５ ｍｌ （０．００９６ ｍｏｌ）を加える。混合物を室温で終夜撹拌する。それを水に注ぎ、有機相を乾燥し、溶媒を留去する。生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル混液（６／４）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １４０−１４３℃。
【００５５】
（ｉｉｉ）　３−メチルスルホニル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル アセテート
メチレンクロライド２００ ｍｌ中の前記の工程の物質３．３ ｇ （０．０１３ ｍｏｌ） および３−クロロ安息香酸 （ＭＣＰＢＡ） １６．１ ｇ （０．０６５ ｍｏｌ）を４８時間還流する。混合物を冷却し、次いで２０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液、引き続き飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ヨウ化ナトリウム溶液および水で洗浄する。有機相を乾燥し、溶媒を留去する。生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル混液（７５／２５）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物を白色固体として得る。
Ｍ．ｐ． １５９−１６２℃。
【００５６】
（ｉｖ）　５−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
前記の工程の物質７３５ ｍｇ （２．７１ ｍｍｏｌ）をエタノール５０ ｍｌに溶解し、これにｐ−トルエンスルホン酸２．０６ ｇ （１０．８４ ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３時間撹拌し、次いでメチレンクロライド１００ ｍｌで希釈する。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を乾燥し、溶媒を留去する。標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １２９−１３０℃。
【００５７】
（ｖ）　３−（メチルスルホニル）−５−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
４−ベンジルオキシ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ）フェノールの代わりに前記の工程の物質を用いて、製造例 ４ （ｉｖ）に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １００−１０２℃。
製造例 １６
５−（メチルスルホニル）−７−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
（ｉ）　７−ヒドロキシ−５−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン
ＤＭＦ ２０ ｍｌ中の（対応するベンジルオキシ誘導体の水素添加により得られる）４−ヒドロキシ−３−メチルスルホニルアミノフェニル アセテート０．５６８ ｇ （２．３２ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．６７２ ｇを窒素気流下に混合し、次いでこれに１，３−ジブロモプロパン０．２５９ ｍｌを加える。混合物を室温で終夜撹拌する。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を留去する。紫色の油状物が得られ、それをメタノール８ ｍｌおよび１Ｍ ＮａＯＨ １．８８ ｍｌ中に採取する。次いで、水、引き続き中性のｐＨが得られるまでピクリン酸を加える。メタノールを留去し、残留する混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を留去する。生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル混液（７／３）で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物を得る。
【００５８】
（ｉｉ）　５−（メチルスルホニル）−７−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ１，５−ベンゾオキサゼピン
工程４ （ｉｉｉ）の生成物の代わりに前記の工程の物質を用いて、製造例 ４ （ｉｖ）に記載の方法を実施することにより標記の化合物を白色固体として得る。
【００５９】
製造例 １７
４−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）−３−クロロ−１−（（２Ｓ）２，３−エポキシプロポキシ）フェノール
（ｉ）　３−クロロ−４−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）ベンズアルデヒド
５−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド５ ｇ （３１．９３ ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド３００ ｍｌに溶解し、これにＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン６．７ ｍｌ （３８．３ ｍｍｏｌ）および２−トリメチルシリルエトキシメチルクロライド（ＳＥＭＣｌ） ５．９ ｍｌ （３３．５２ ｍｍｏｌ）を０℃で加える。混合物を室温に戻し、終夜撹拌する。次いで水を加え、混合物をメチレンクロライドで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を留去する。標記の物質を得、それをヘプタン／酢酸エチル混液（９５／５次いで９／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【００６０】
（ｉｉ）　３−クロロ−４−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）フェノール
７０％メタ−クロロ過安息香酸１０．６ ｇを、メチレンクロライド２６０ ｍｌ中の前記の工程の物質７．５ ｇ （２６．１４ ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加える。混合物を室温に戻し、終夜撹拌する。次いで、炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物をメチレンクロライドで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を留去する。標記の化合物を得、それをシクロヘキサン／酢酸エチル混液（９／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【００６１】
（ｉｉｉ）　４−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）−３−クロロ−１−（（２Ｓ）２，３−エポキシプロポキシ）ベンゼン
工程４ （ｉｉｉ）の生成物の代わりに前記の工程の物質を用いて、製造例 ４ （ｉｖ）に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
【００６２】
製造例 １８
トランス−Ｎ−［４−（４−アミノシクロヘキシル）ベンゾイル］ピロリジン
ジエチルアミンの代わりにピロリジンを用いて、製造例 ８ （ｉｉｉ）および（ｉｖ）に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
【００６３】
製造例 １９
シス−およびトランス−４−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］シクロヘキサンアミン
４−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］シクロヘキサノンを用い、塩酸で飽和したエタノール混液を添加せずに製造例 ３に記載の方法を実施することにより、標記の物質のシスおよびトランス混合物を約３／７の比で得る。
【００６４】
これらの異性体を次の条件下にＨＰＬＣにより分離する：
カラム：クロモリス（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ） ＲＰ １８
溶出剤：ＫＨ２ＰＯ４ （０．０５Ｍ）、ｐＨ ３．５／アセトニトリル ＝ ８０／２０
流速：１ ｍｌ／分
λ：２５４ ｎｍ
ＴＲＲ１：１．００ （トランス異性体）
ＴＲＲ２：１．０８ （シス異性体）
【００６５】
製造例 ２０
トランス−１−（４−Ｎ−ベンジルアミノシクロヘキシル）−４−エチルカルボニルベンゼン（Ｉ）　トランス−１−（４−（Ｎ−ベンジルアミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル）ベンゾニトリル
製造例 １１の生成物３８０ ｍｇ （１．３ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ４．５ ｍｌに溶解し、これにジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボネート３４３ ｍｇ （１．５ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２２０ ｍｌを加える。混合物を室温で終夜撹拌し、水４０ ｍｌを加え、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥して、溶媒を留去する。標記の化合物がこのようにして得られる。
【００６６】
（ｉｉ）　トランス−１−（４−Ｎ−ベンジルアミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル−４−エチルカルボニルベンゼン
前記の工程の物質１．０６ ｇ （２．７２ ｍｍｏｌ）を無水トルエン４０ ｍｌに溶解し、これにエチルマグネシウムブロマイド（ＥｔＭｇＢｒ） ５．４ ｍｌ （５．４３ ｍｍｏｌ）を０〜５℃の温度で、窒素気流下に加える。混合物を室温で終夜撹拌し、水５０ ｍｌを加え、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を留去する。標記の化合物がこのようにして得られる。
【００６７】
（ｉｉｉ）　トランス−１−（４−Ｎ−ベンジルアミノシクロヘキシル）−４−エチルカルボニルベンゼン
前記の工程の物質１．１７ ｇ （２．７７ ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸の１５％メチレンクロライド溶液３０．７ ｍｌの混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、酢酸エチルを加え、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、溶媒を留去する。標記の化合物がこのようにして得られる。
【００６８】
製造例 ２１
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル １−（４−Ｎ−ベンジルアミノシクロヘキシル）ベンゾエート
標記の物質をＪ．Ｏ．Ｃ．、１９９７、６２：８２４０に記載の方法に従って、製造例 １４の生成物のエステル交換により調製する。
【００６９】
実施例１
トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエート
式（Ｉ）：Ａ＝（ａ）； Ｒ１＝Ｂｎ； Ｒ＝−ＮＨＳＯ２−Ｍｅ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−ＣＯＯＥｔ
無水エタノール１５ ｍｌ中の４−ベンジルオキシ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−１−（（２Ｓ）２，３−エポキシプロポキシ）ベンゼン８１８ ｍｇ （１．８２ ｍｍｏｌ）および製造例 ３により得られ塩基の形態にある「トランス」生成物４５０ ｍｇ （１．８２ ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流する。混合物を冷却し、これに塩酸で飽和したエタノール溶液３ ｍｌを加え、混合物を５０℃で６時間加熱する。溶媒を留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ ｍｌおよび酢酸エチル５０ ｍｌの混液で採取する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過後に、溶媒を減圧下に留去する。粗生成物をメチレンクロライド／メタノール／ＮＨ４ＯＨ混液（９５／５／０．５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。白色固体の形態にある標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １３２−１３４℃。
【００７０】
実施例２
トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエート 塩酸塩式（Ｉ）：Ａ＝（ａ）； Ｒ１＝Ｈ； Ｒ＝−ＮＨＳＯ２−Ｍｅ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−ＣＯＯＥｔ
エタノールおよびＴＨＦの混液２５ ｍｌ中の実施例１の生成物５００ ｍｇ （８３８ ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下、１０％ Ｐｄ／Ｃ ４００ ｍｇの存在下に、室温で７時間撹拌する。触媒をろ別し、溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をメチレンクロライド／メタノール／ＮＨ４ＯＨ混液（９５／５／０．５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。塩基の形態にある標記の化合物を得る。それをエタノール中、塩酸溶液で処理することにより、この塩基の塩酸塩を得る。
Ｍ．ｐ． １８３−１８５℃。
このようにして得られる物質を、引き続きイソプロパノール中での結晶化により精製する。
Ｍ．ｐ． １８８−１９０℃。
【００７１】
実施例３
シス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエート
式（Ｉ）：Ａ＝（ａ）； Ｒ１＝Ｈ； Ｒ＝−ＮＨＳＯ２−Ｍｅ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−ＣＯＯＥｔ
３ａ．　シス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエート　製造例 ３のシス物質を用いて、実施例１に記載のような方法を実施することにより標記の化合物をガラス質の白色固体として得る。
【００７２】
３ｂ．　シス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエートおよびその塩酸塩
実施例１の生成物の代わりに前記の工程の物質を用いて、実施例２に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １３５−１３８℃ （塩酸塩）
【００７３】
実施例４
トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエートおよびその塩酸塩
式（Ｉ）：Ａ＝（ａ）； Ｒ１＝Ｈ； Ｒ＝−ＮＨＳＯ２−Ｐｈ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−ＣＯＯＥｔ
４ａ．　トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシ−３−（フェニルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエート
製造例 ４のエポキサイドを用いて、実施例１に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １１３−１１５℃。
【００７４】
４ｂ．　トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエートおよびその塩酸塩
実施例１の生成物の代わりに実施例４ａの生成物を用いて、実施例２に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １７２−１７４℃ （塩酸塩）。
【００７５】
実施例５
トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエートおよびその塩酸塩
式（Ｉ）：Ａ＝（ａ）； Ｒ１＝Ｈ； Ｒ＝−ＮＨＳＯ２−ｎＢｕ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−ＣＯＯＥｔ
５ａ．　トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシ−３−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエート
製造例 ５のエポキサイドを用いて、実施例１に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １０８−１１０℃。
【００７６】
５ｂ．　トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエートおよびその塩酸塩
実施例１の生成物の代わりに実施例５ａの生成物を用いて、実施例２に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １４９−１５１℃ （塩酸塩）。
【００７７】
実施例６
トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（ベンジルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエートおよびその塩酸塩
式（Ｉ）：Ａ＝（ａ）； Ｒ１＝Ｈ； Ｒ＝−ＮＨＳＯ２−Ｂｎ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−ＣＯＯＥｔ
６ａ．　トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシ−３−（ベンジルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエート
製造例 ６のエポキサイドを用いて、実施例１に記載のような方法を実施することにより標記の化合物をガラス質の白色固体の形態で得る。
【００７８】
６ｂ．　トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（ベンジルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエートおよびその塩酸塩
前記の工程の物質４３０ ｍｇをトリフルオロ酢酸７．５ ｍｌに溶解し、混合物を６０℃で３時間加熱する。溶媒を減圧下に留去し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルの混液中に採取する。炭酸カリウム３００ ｍｇを加え、２相を分離する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３混液（９５／５／０５）で溶出するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物がこのようにして得られる。その塩酸塩を酢酸エチル中で塩酸溶液を用いて調製する。
Ｍ．ｐ． １７０−１７２℃ （塩酸塩）。
【００７９】
実施例７
トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエート
式（Ｉ）：Ａ＝（ａ）； Ｒ１＝Ｈ； Ｒ＝−ＳＯ２−Ｍｅ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−ＣＯＯＥｔ
７ａ．　トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシ−３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエート
４−ベンジルオキシ−３−メチルスルホニル−１−（（２Ｓ）２，３−エポキシプロポキシ）ベンゼン（ＷＯ ９９／６５８９５に記載されている）を用いるが、混合物に塩酸のエタノール溶液を加えずに、実施例１に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １４２−１４４℃。
【００８０】
７ｂ．　トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエート
実施例６ａの生成物の代わりに実施例７ａの生成物を用いて、実施例６ｂに記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １７３−１７５℃。
【００８１】
実施例８
トランス−Ｎ−［５−［［（２Ｓ）−３−（（４−（４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミド
式（Ｉ）：Ａ＝（ａ）； Ｒ１＝Ｈ； Ｒ＝−ＮＨＳＯ２−Ｍｅ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−Ｏｘ
８ａ．　トランス−Ｎ−［５−［［（２Ｓ）−３−（（４−（４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ］−２−ベンジルオキシフェニル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メタンスルホンアミド
混合物にＨＣｌで飽和したエタノール溶液を加えずに、製造例 ７のエポキサイドおよび製造例 １９の生成物を用いて、実施例１に記載のような方法を実施することにより標記の化合物、遊離のシス異性体をガラス質の固体として得る。
【００８２】
８ｂ．　トランス−Ｎ−［５−［［（２Ｓ）−３−（（４−（４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミド
実施例１の生成物の代わりに実施例８ａの生成物を用いて、実施例２に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． ７５−７８℃。
【００８３】
実施例９
トランス−４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
式（Ｉ）：Ａ＝（ａ）； Ｒ１＝Ｈ； Ｒ＝−ＮＨＳＯ２−Ｍｅ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−ＣＯＮＥｔ２
９ａ．　トランス−４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
製造例 ３の生成物の代わりに製造例 ８の生成物を用いて、実施例１に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． ４８−５０℃
【００８４】
９ｂ．　トランス−４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニル−アミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
実施例１の生成物の代わりに実施例９ａの生成物を用いて、実施例２に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． ６９−７２℃。
【００８５】
実施例１０
トランス−４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）−フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−ｎ−ブチルベンズアミド
式（Ｉ）：Ａ＝（ａ）； Ｒ１＝Ｈ； Ｒ＝−ＮＨＳＯ２−Ｍｅ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−ＣＯＮＨＢｕ
１０ａ．　トランス−４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−ｎ−ブチルベンズアミド
製造例 ３の生成物の代わりに製造例 ９の生成物を用いて、実施例１に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １３８−１４０℃。
【００８６】
１０ｂ．　トランス−４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−ｎ−ブチルベンズアミド
実施例１の生成物の代わりに実施例１０ａの生成物を用いて、実施例２に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １４４−１４６℃。
【００８７】
実施例１１
トランス−４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゼン
式（Ｉ）：Ａ＝（ａ）； Ｒ１＝Ｈ； Ｒ＝−ＮＨＳＯ２−Ｍｅ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝Ｈ
１１ａ．　トランス−４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピル−（Ｎ−ベンジル）アミノ）シクロヘキシル］ベンゼン
製造例 ３の生成物の代わりに製造例 １０の生成物を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル（８／２）で溶出して、実施例１に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
【００８８】
１１ｂ．　トランス−４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゼン
実施例１の生成物の代わりに実施例１１ａの生成物を用いて、実施例２に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １７２−１７５℃。
【００８９】
実施例１２
トランス−４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］安息香酸
式（Ｉ）：Ａ＝（ａ）； Ｒ１＝Ｈ； Ｒ＝−ＮＨＳＯ２−Ｍｅ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−ＣＯＯＨ
メタノール１．６ ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．６ ｍＬの混液中の実施例２（塩基）の生成物０．１１６７ ｇ （０．３３ ｍｍｏｌ）の溶液を４時間撹拌する。次いで、反応媒体を、１Ｎ塩酸溶液１．６ ｍＬを加えることにより酸性化し、次いで混合物をメタノールで希釈する。分取ＨＰＬＣ／ＭＳでの精製および溶媒の蒸発後に、トリフルオロアセテートの形態にある標記の化合物を得る（０．０８ ｇ、収率＝ ５％）。
2004514708.tif 000007
【００９０】
溶出勾配：
【表１】
2004514708.tif 000008
ＴＲ ＝ ８．１７ 分、［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ４７９．３。
精製した物質を次の条件下でＨＰＬＣにより分析した。
2004514708.tif 000009
【００９１】
溶出勾配：
【表２】
2004514708.tif 000010
ＴＲ ＝ ４．７９分、［Ｍ＋Ｈ＋］ ＝ ４７９．３
【００９２】
実施例１３
トランス−４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾニトリル
式（Ｉ）：Ａ＝（ａ）； Ｒ１＝Ｈ； Ｒ＝−ＮＨＳＯ２−Ｍｅ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−ＣＮ
１３ａ．　トランス−４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピル−（Ｎ−ベンジル）アミノ）シクロヘキシル］ベンゾニトリル
製造例 ３の生成物の代わりに製造例 １１の生成物を用い、メチレンクロライド／メタノール（９／１） で溶出して、実施例１に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
【００９３】
１３ｂ．　トランス−４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾニトリル
実施例１の生成物の代わりに実施例１３ａの生成物を用い、Ｐｄ／Ｃの代わりにＰｄＯＨ２／Ｃを用いて、実施例２に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３ ＋ Ｄ２Ｏ； ｐｐｍ）：１．１３−１．６６ （４Ｈ； ｍ）； １．７７−２．００ （２Ｈ； ｍ）； ２．００−２．１９ （２Ｈ； ｍ）； ２．３５−３．０９ （４Ｈ； ｍ）； ２．８９ （３Ｈ； ｓ）； ３．７０−３．９３ （２Ｈ； ｍ）； ３．９６−４．１６ （１Ｈ； ｍ）； ６．４２ （１Ｈ； ｄｄ； ９ Ｈｚ； ２Ｈｚ）； ６．７２ （１Ｈ； ｄ； ８ Ｈｚ）； ６．９２ （１Ｈ； ｄ； ２ Ｈｚ）； ７．０７−７．２２ （２Ｈ； ｍ）； ７．４８−７．６４ （２Ｈ； ｍ）。
ＩＲ （ＫＢｒ； ｃｍ−１）：３４３０；； ２２２７； １３２４； １１５１
【００９４】
実施例１４
トランス−４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニルアミノフェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド
式（Ｉ）：Ａ＝（ａ）； Ｒ１＝Ｈ； Ｒ＝−ＮＨＳＯ２−Ｍｅ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−ＣＯＮＨ２
１４ａ．　トランス−４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピル−（Ｎ−ベンジル）アミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド
製造例 ３の生成物の代わりに製造例 １２の生成物を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶出して、実施例１に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
【００９５】
１４ｂ．　トランス−４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド
実施例１の生成物の代わりに実施例１４ａの生成物を用いて、実施例２に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． ７９−８１℃。
【００９６】
実施例１５
トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエート
式（Ｉ）：Ａ＝（ａ）； Ｒ１＝Ｍｅ； Ｒ＝−ＮＨＳＯ２−Ｍｅ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−ＣＯＯＥｔ
１５ａ．　トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピル−（Ｎ−ベンジル）アミノ）シクロヘキシル］ベンゾエート
製造例 １４の生成物の代わりに製造例 １３の生成物を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル（１／１）で溶出して、実施例１に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を、ガラス質の固体として得る。
【００９７】
１５ｂ．　トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエート
実施例１の生成物の代わりに実施例１５ａの生成物を用いて、実施例２に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １４４−１４６℃。
【００９８】
実施例１６
トランス−エチル ４−［４−（（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］オキシ）プロピル）アミノ）シクロヘキシル］ベンゾエート
式（Ｉ）：Ａ＝（ｂ）； Ｘ＝ＣＯ； Ｒ２＝−ＳＯ２Ｍｅ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−ＣＯＯＥｔ
１６ａ．　トランス−エチル ４−［４−（ベンジル−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］オキシ）プロピル）アミノ）シクロヘキシル］ベンゾエート
製造例 １５のエポキサイドおよび製造例 １４の生成物を用いるが、混合物にＨＣｌで飽和したエタノール溶液を添加せずに、シクロヘキサン／酢酸エチル（１／１）で溶出して、実施例１に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を、ガラス質の固体として得る。
【００９９】
１６ｂ．　トランス−エチル ４−［４−（（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］−オキシ）プロピル）アミノ）シクロヘキシル］ベンゾエート
実施例１の生成物の代わりに実施例１６ａの生成物を用いて、実施例２に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １４６−１４８℃。
【０１００】
実施例１７
トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（５−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−７−イル）オキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエートおよびその塩酸塩
式（Ｉ）：Ａ＝（ｂ）； Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２； Ｒ２＝−ＳＯ２Ｍｅ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−ＣＯＯＥｔ
１７ａ．　トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（５−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−７−イル）オキシ）プロピル−（Ｎ−ベンジル）アミノ）シクロヘキシル］ベンゾエート
製造例 １６のエポキサイドおよび製造例 １４の生成物を用いるが、混合物にＨＣｌで飽和したエタノール溶液を加えずに、メチレンクロライド／エタノール（９８／２）で溶出して、実施例１に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
【０１０１】
１７ｂ．　トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（５−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−７−イル）オキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエートおよびその塩酸塩
実施例１の生成物の代わりに実施例１７ａの生成物を用いて、実施例２に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １７０−１７３℃ （塩酸塩）。
【０１０２】
実施例１８
トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−クロロフェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエートおよびその塩酸塩
式（Ｉ）：Ａ＝（ａ）； Ｒ１＝Ｈ； Ｒ＝Ｃｌ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−ＣＯＯＥｔ
１８ａ．　トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−（２−トリメチルシリルエトキシメトキシ）−３−クロロフェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエート
製造例 １７のエポキサイドを用いるが、混合物に塩酸溶液を加えずに、実施例１に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
【０１０３】
１８ｂ．　トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−クロロフェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエートおよびその塩酸塩
ＴＨＦ ５ ｍｌ中の前記の工程の生成物０．３４ ｇ （０．５８８ ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオライド ０．４６ ｇ （１．７６ ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルホスホルアミド０．２ ｍｌの混合物を終夜還流する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで採取し、水洗し、有機相を乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ混液（９５／５次いで９０／１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物を得る。それを塩酸のエチルエーテル溶液で処理することにより、その塩基の塩酸塩を得る。
Ｍ．ｐ． ２２３−２２５℃。
【０１０４】
実施例１９
トランス−Ｎ−［４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルホニルアミノフェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾイル］ピロリジン
式（Ｉ）：Ａ＝（ａ）； Ｒ１＝Ｈ； Ｒ＝−ＮＨＳＯ２−Ｍｅ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−ＣＯ−ピロリジノ
１９ａ．　トランス−Ｎ−［４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ベンジルオキシ−３−メチルスルホニルアミノフェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾイル］ピロリジン
製造例 ３の生成物の代わりに製造例 １８の生成物を用いて、実施例１に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
【０１０５】
１９ｂ．　トランス−Ｎ−［４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルホニルアミノフェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾイル］ピロリジン　実施例１の生成物の代わりに前記の工程の生成物を用いて、実施例２に記載のような方法を実施することにより標記の化合物を得る。
［α］Ｄ ＝ −１．６° （ｃ＝０．２６４、ＥｔＯＨ）
【０１０６】
実施例２０
トランス−エチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエート
式（Ｉ）：Ａ＝（ａ）； Ｒ１＝Ｈ； Ｒ＝Ｈ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−ＣＯＯＥｔ
４−ベンジルオキシ−１−（（２Ｓ）２，３−エポキシプロポキシ）ベンゼンを用い、混合物に塩酸溶液を加えずに、実施例１に記載のような方法を実施し、次いで実施例２に従うことにより標記の化合物を得る。
Ｍ．ｐ． １４６℃。
【０１０７】
実施例２１
トランス−４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］−１−エチルカルボニルベンゼン式（Ｉ）：Ａ＝（ａ）； Ｒ１＝Ｈ； Ｒ＝−ＮＨＳＯ２−Ｍｅ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−ＣＯＥｔ
製造例 ３の生成物の代わりに製造例 ２０の生成物を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混液（７／３）で溶出して、実施例１に記載の方法を実施し、次いでＰｄ／Ｃの代わりにＰｄＯＨ２／Ｃを用いて、実施例２に従うことにより標記の化合物を、淡褐色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−Ｄ６ ＋ Ｄ２Ｏ ３１３Ｋ； ｐｐｍ）：１．０８ （３Ｈ； ｔ； ７ Ｈｚ）； １．３７−１．６８ （４Ｈ； ｍ）； １．７３−２．００ （２Ｈ； ｍ）； ２．０５−２．２９ （２Ｈ； ｍ）； ２．４２−２．７０ （２Ｈ； ｍ）； ２．８２−３．２１ （４Ｈ； ｍ）； ２．９４ （３Ｈ； ｓ）； ３．８０−３．９９ （２Ｈ； ｍ）； ４．０３−４．２２ （１Ｈ； ｍ）； ６．５３−６．７４ （１Ｈ； ｍ）； ７．７４−６．９６ （２Ｈ； ｍ）； ７．３０−７．５４ （２Ｈ； ｍ）； ７．７９−８．０２ （２Ｈ； ｍ）。
【０１０８】
実施例２２
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニルアミノ）フェノキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンゾエート
式（Ｉ）：Ａ＝（ａ）； Ｒ１＝Ｈ； Ｒ＝−ＮＨＳＯ２−Ｍｅ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−ＣＯＯ−ｔＢｕ
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール９ ｍｌ中の製造例 ７のエポキサイ７８２．４ ｍｇ （１．７８ ｍｍｏｌ）ドおよび製造例 ２１の生成物６５０ ｍｇ （１．７８ ｍｍｏｌ）を１６時間還流する。溶媒を減圧下に留去し、生成物をメチレンクロライド／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。このようにして調製された物質８８０ ｍｇのＴＨＦ （３０ ｍｌ）溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ ２６４ ｍｇの存在下に、室温で７時間水素添加する。触媒をろ別し、溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をＴＨＦで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標記の化合物を得、それをｎ−ペンタンでの処理により精製する。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−Ｄ６ ＋ Ｄ２Ｏ ３１３Ｋ； ｐｐｍ）：１．１０−１．２８ （２Ｈ； ｍ）； １．３８−１．６５ （２Ｈ；ｍ）； １．５３ （９Ｈ； ｓ）； １．７０−１．９０ （２Ｈ； ｍ）； １．９０−２．０９ （２Ｈ； ｍ）； ２．４１−２．７１ （３Ｈ； ｍ）； ２．７１−２．８３ （１Ｈ； ｍ）； ２．９４ （３Ｈ； ｓ）； ３．７２−３．９５ （３Ｈ； ｍ）； ６．６１ （１Ｈ；ｄｄ； ９ Ｈｚ； ３ Ｈｚ）； ６．７８ （１Ｈ；ｄｄ； ９ Ｈｚ）； ６．８２ （１Ｈ；ｄｄ； ３ Ｈｚ）； ７．２８−７．３７ （２Ｈ； ｍ）； ７．７５−７．８５ （２Ｈ； ｍ）。
【０１０９】
実施例２３
トランス−４−［４−（（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］−オキシ）プロピルアミノ）シクロヘキシル］ベンズアミド
式（Ｉ）：Ａ＝（ｂ）； Ｘ＝ＣＯ； Ｒ２＝−ＳＯ２Ｍｅ； ｎ， ｍ＝０； Ｒ３＝４−ＣＯＮＨ２
製造例 １５のエポキサイドおよび製造例 １２の生成物を用い、混合物にＨＣｌで飽和したエタノール溶液を加えずに、実施例１に記載のような、次いで実施例２に記載のような方法を実施しすることにより標記の化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−Ｄ６； ３１３Ｋ； ｐｐｍ）：１．０３−１．２９ （２Ｈ； ｍ）； １．３８７−１．６３ （２Ｈ； ｍ）； １．７２−１．９０ （２Ｈ； ｍ）； １．９０−２．１１ （２Ｈ； ｍ）； ２．３５−２．４８ （１Ｈ； ｍ）； ２．５２−２．８４ （３Ｈ； ｍ）； ３．３９ （３Ｈ； ｓ）； ３．６８−３．８４ （１Ｈ； ｍ）； ３．８４−４．０２ （２Ｈ； ｍ）； ７．０９ （１Ｈ； ｄｄ； ９ Ｈｚ； ３ Ｈｚ）； ７．２５−７．３３ （２Ｈ； ｍ）； ７．３８ （１Ｈ；ｄ； ３ Ｈｚ）； ７．４１ （１Ｈ； ｄ； ９ Ｈｚ）； ７．７３−７．８２ （２Ｈ； ｍ）。
ＩＲ （ＫＢｒ； ｃｍ−１）：３３８１； ３２０３； １７７０； １６５７。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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