(57)【要約】本発明はコスト効率が良く商業的に利用可能な、化学式Ｉの結晶Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン水和物（イミペネム水和物）の製造法に関する。化学式１2004525084.tif 000013
2004525084.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの結晶Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン水和物（イミペネム）の製造法であって、
【化１】
2004525084.tif 000008
化学式１
（ａ） 化学式ＩＩのケト型エステル化合物を活性化させるステップを含んでおり、
【化２】
2004525084.tif 000009
化学式２
ｐは水素または保護基であり、活性化ステップは適切な第二級アミンの存在下で、オプションとして不活性有機溶媒との併用で用いられる溶媒としての適切なＮ−置換ラクタムまたはＮ、Ｎ−２基置換アミド内で実行され、化学式ＩＩＩの活性化ケト型エステルが製造され、
【化３】
2004525084.tif 000010
化学式３
ＸはＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２或いはＯＳ（Ｏ）２Ｒであり、ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカリル基、アリールまたはペルフルオルＣ１−６アルキルであり、このアルキルは直鎖または分岐鎖であり、十分なサイズの場合は環状であり、好適な直鎖または分岐鎖アルキル基はメチル基、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔ−ブチルを含み、好適には、シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロプロピルメチルを含み、このアリールはフェニル、置換フェニル及びナフチルを含む芳香環であり、アリール基は、ハロゲン、アルキル及びハロゲン化低アルキル基から独立的に選択された１〜３の置換基と置換され、このアルキルは前述の通りであり、
本製造法はさらに、
（ｂ）Ｎ−置換ラクタム又はＮ、Ｎ−２基置換アミド中の溶媒としての第二級アミンの存在下で、化学式ＩＩＩの活性化ケト型エステルをその場で−４０℃〜−８０℃にて２−アミノエタンチオール（システアミン）或いはその塩と反応させ、化学式ＩＶのチエナマイシンエステルを製造するステップを含んでおり、
【化４】
2004525084.tif 000011
化学式４
このｐ、Ｎ−置換ラクタム、Ｎ、Ｎ−２基置換アミンは前述の通りで、
本製造法はさらに、
（ｃ）Ｎ−置換ラクタム又はＮ、Ｎ−２基置換アミド中の第二級アミンの存在下で、化学式ＩＶのチエナマイシンエステルをその場で塩酸ベンジルホルムイミデート（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＯＣＨ＝ＮＨ２＋Ｃｌ−）と反応させ、化学式Ｖのアミジンカルボン酸エステル（ブロック化Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン）を製造するステップを含んでおり、
【化５】
2004525084.tif 000012
化学式５
このｐ、Ｎ−置換ラクタム、Ｎ、Ｎ−２基置換アミンは前述の通りで、
本製造法はさらに、
（ｄ）化学式Ｖのブロック化Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシンの水素化によって溶液中のＮ−ホルムイミドイルチエナマイシン（イミペネム）を製造し、その反応混合物を含んだ溶液をジアニオンクロマトグラフィーで分析し、次に適切なアルコール又はケトンを共溶媒として用いて結晶化を行い、化学式Ｉの高度に純粋な結晶Ｎ−ホルムイミドイル水和物（イミペネム水和物）を製造するステップを含んでいることを特徴とする製造法。
【請求項２】
保護基ｐがベンジル、ｐ−ニトロベンジル及びメトキシメチルで構成される群から選択されることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項３】
適切な第二級アミンがジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、２，２，６，６−テトラメチルエチレンピペリジン（ＴＭＰ）及び１，１，３，３−テトラメチルグアニド（ＴＭＧ）で構成される群から選択されることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項４】
適切なＮ−置換ラクタムおよび適切なＮ、Ｎ−２基置換アミドが独立してあるいは不活性溶媒と併用で溶媒として用いられることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項５】
適切なＮ−置換ラクタムがＮ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチル−ピロリドン（ＮＥＰ）及びＮ−メチルピペリジノンおよび１，３−ジメチル３，４，５，６−テトラヒドロ−２（Ｈ）ピリミジドノン（ＤＭＰＨ）で構成される群から選択されることを特徴とする請求項４記載の製造法。
【請求項６】
適切なＮ、Ｎ−２基置換アミドがジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）で構成される群から選択されることを特徴とする請求項４記載の製造法。
【請求項７】
不活性溶媒がテトラヒドロフランであることを特徴とする請求項４記載の製造法。
【請求項８】
１，３−ジメチル３，４，５，６−テトラヒドロ−２（Ｈ）ピリミジドノン（ＤＭＰＨ）とテトラヒドロフランの混合物が溶媒として用いられることを特徴とする請求項４に基づく製造法。
【請求項９】
アルコールがエタノールおよびイソプロピルアルコールから構成される群より選択されることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項１０】
ケトンがアセトンおよびメチルイソブチルケトンによって構成される群より選択されることを特徴とする請求項１記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はコスト効率が良く商業的に利用可能な、化学式Ｉの結晶Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン水和物（イミペネム水和物）の製造法に関する。
【化６】
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（化学式Ｉ）
【０００２】
【従来の技術】
イミペネム水和物は、化学式ＩのチエナマイシンのＮ−ホルムイミドイル誘
導物の結晶水和物であり、カルバペネム環系を有するベータラクタム系抗生物質の新種の中で最初に臨床的に利用可能になった。イミペネムはグラム陽性及びグラム陰性の好気性及び嫌気性種に対して非常に幅広い活性を示すが、それは部分的にベータラクタマーゼの存在下での高い安定性による。
【０００３】
イミペネムは当初米国特許第４，１９４，０４７号にて開示された凍結乾燥技術により入手されていた。１９９６年の薬学学会誌（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）８５巻，１７４〜１７５頁には、また別の凍結結晶化や凍結乾燥の方法がＭ．Ｃｏｎｎｏｌｌｙらによって報告されている。しかしながら、その技術によって得られた凍結乾燥物はしばしばその大部分が熱力学的に不安定な非晶質であった。米国特許第４，２６０，５４３号ではイミペネムの結晶水和物の形態が開示されている。このイミペネムの結晶水和物はイミペネムの凍結乾燥サンプルの結晶化によって得られ、固形物は凍結乾燥形態（非晶質形態）に比べて予想外の安定性を持つことが発見された。しかしながら、凍結乾燥状態における変化は最終生成物の結晶化度を変え得ることが報告されている。結晶イミペネムは非晶質あるいは無秩序イミペネムと比較すると熱力学的に安定しているため、乾燥凍結イミペネム研究で注目されている。従来技術の結晶イミペネム製造方法は、商業的には不向きである凍結乾燥機などの特殊装置を必要とし、また製造される生成物の結晶化度が安定しなかった。
【０００４】
【発明が解決する課題】
本発明の１目的は、何れの製造過程にも凍結乾燥を含まず、結晶化度が一定で、高度に純粋であり、熱学的に安定した結晶イミペネム水和物を反応混合物から得られる水溶液から直接的に生成する、コスト効率が良く商業的に利用可能な製造法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決する手段】
特に、本発明は化学式Ｉの結晶Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン水和物（イミペネム水和物）の製造法に関する。この製造法は、（ａ） 化学式ＩＩのケト型エステル化合物の活性ステップを含んでいる。
【化７】
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化学式ＩＩ
ｐは水素または保護基である。このステップは適切な第二級アミンの存在下で、オプションとして不活性有機溶媒との組み合わせで用いる溶媒として適切なＮ−置換ラクタムまたはＮ、Ｎ−２基置換アミド内で実行され、化学式ＩＩＩの活性化ケト型エステルを製造するものである。
【化８】
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化学式ＩＩＩ
ＸはＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２或いはＯＳ（Ｏ）２Ｒであり、ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカリル基、アリールまたはペルフルオルＣ１−６アルキルである。このアルキルは直鎖または分岐鎖であり、十分なサイズの場合は環状である。好適な直鎖または分岐鎖アルキル基はメチル基、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔ−ブチルを含み、好適なシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロプロピルメチルを含む。このアリールはフェニル、置換フェニル及びナフチルを含む芳香環であり、アリール基は、ハロゲン、アルキル及びハロゲン化低アルキル基から独立的に選択された１〜３の置換基と置換できる。このアルキルは前述の通りである。
【０００６】
保護基ｐは容易に取り除くことが可能なカルボキシル保護基でよい。好適には、ｐはベンジル、ｐ−ニトロベンジル及びメトキシメチルで構成される群から選択される。
【０００７】
適切な第二級アミンはジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、２，２，６，６−テトラメチルエチレンピペリジン（ＴＭＰ）及び１，１，３，３−テトラメチルグアニド（ＴＭＧ）で構成される群から選択される。
【０００８】
適切なＮ−置換ラクタムは、Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチル−ピロリドン（ＮＥＰ）及びＮ−メチルピペリジノンおよび１，３−ジメチル３，４，５，６−テトラヒドロ−２（Ｈ）ピリミジドノン（ＤＭＰＨ）で構成される群から選択される。適切なＮ、Ｎ−２基置換アミドは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）で構成される群から選択され、オプションの不活性有機溶媒は好適にはテトラヒドロフランであり、反応は温度−２０℃〜−７０℃の間で実施される。化学式ＩＩの化合物は公知技術の方法を用いて製造できる。
【０００９】
本発明の製造法は、
（ｂ）Ｎ−置換ラクタム又はＮ、Ｎ−２基置換アミド中の第二級アミンの存在下で、化学式ＩＩＩの活性化ケト型エステルをその場で−８０℃〜−４０℃にて２−アミノエタンチオール（システアミン）或いはその塩と反応させ化学式ＩＶのチエナマイシンエステルを製造するステップも含んでいる。
このｐ、Ｎ−置換ラクタム、Ｎ、Ｎ−２基置換アミンは前述の通りである。
【化９】
2004525084.tif 000006
化学式ＩＶ
【００１０】
本発明の製造法はさらに、
（ｃ）Ｎ−置換ラクタム又はＮ、Ｎ−２基置換アミド中の第二級アミンの存在下で、化学式ＩＶのチエナマイシンエステルをその場で塩酸ベンジルホルムイミデート（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＯＣＨ＝ＮＨ２＋Ｃｌ−）と反応させ、化学式Ｖのアミジンカルボン酸エステル（ブロック化Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン）を製造するステップも含んでいる。
このｐ、Ｎ−置換ラクタムおよびＮ、Ｎ−２基置換アミンは前述の通りである。
【化１０】
2004525084.tif 000007
化学式Ｖ
【００１１】
本発明の製造法はまた、
（ｄ）化学式Ｖのブロック化Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシンの水素化によってイミペネムを製造し、反応混合物を含んだ溶液をジアニオンクロマトグラフィーで分析し、その後に適切なアルコール又はケトンを共溶媒として用いて結晶化を行い、Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン水和物（イミペネム水和物）を製造するステップも含んでいる。適切なアルコール及びケトンはエタノール、イソプロパノール、アセトン及びメチルイソブチルケトンから選択される。
【００１２】
【発明の実施の態様】
以下では本発明の製造方法を説明する１好適実施例を例示する。ただし本発明の範囲はこの限りではない。
【００１３】
例１
結晶イミペネム水和物の製造
ステップＩ−（５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル−３−（ジフェニルホスホノ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］−ヘプト−２−ｅｎｅ−７−ｏｎｅ−２−カルボキシレートの製造
【００１４】
テトラヒドロフランと１、３−ジメチル−３，４，５，６−テトロヒドロ（２Ｈ）ピリミジノン（１６０ｍｌ；  １：１  ｖ／ｖ）の混合物中のｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル−６［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ［３，２，０］−ヘプタン−３．７−ジオン−２−カルボキシレートの水溶液（２０．０ｇ， ５７ｍｍｏｌ）に、−２５℃〜−３０℃の温度でジイソプロピルアミン（７．０ｇ、６９ｍｍｏｌ）を加え、続いてジフェニルクロロホスフェート（１７．０ｇ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−１０℃〜−１５℃の温度で４０〜４５分間かき混ぜ、エノールホスフェート中間物を分離することなく次のステップに用いた。
【００１５】
ステップＩＩ―（５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル−３−［（２−アミノエチル）チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−ｅｎｅ−７−ｏｎｅ−２−カルボキシレートの製造
ステップＩの反応混合物を−７５℃に冷却した。−７５℃〜−５０℃の温度で、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ（２Ｈ）ピリミジノン（７０ｍｌ）とジイソプロピルアミン（７．０ｇ、６９ｍｍｏｌ）中のシステアミン（２−アミノエタンチオール）塩酸塩（７．２ｇ、６３ｍｍｏｌ）溶液を１０分間で加えた。この反応混合物を−４０℃〜−４５℃で約１時間混合し、分離することなく次に用いた。
【００１６】
ステップＩＩＩ―（５Ｒ，６Ｓ）ｐ−ニトロベンジル−３−［２−（イミノメチル）アミノ］エチル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−ｅｎｅ−７−ｏｎｅ−２−カルボキシレートの製造
ステップＩＩの混合物を−４５℃に冷却し、ジイソプロピルアミン（８．７ｇ、８６ｍｍｏｌ）を加え、続いてベンジルホルムイミデイト塩酸塩（１２．８ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をまず−４５℃〜−４０℃で約３０分かき混ぜ、次に−２０℃〜−１５℃で約１時間半混合した。−２０℃〜−１５℃の温度でテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）を加え、この反応混合物からジイソプロピルアミン塩を濾過した。濾液はＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンＰＮＢエステルを含んでいた。
【００１７】
ステップＩＶ―［５Ｒ−［５α、６α（Ｒ＊）］］−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−［［２−［イミノメチル］アミノ］エチル］チオ］−７−オクソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−ｅｎｅ−２−カルボン酸の製造
Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシンＰＮＢエステルを含むステップＩＩＩの濾液を温度０℃〜５℃、ｐＨ約７．０で水（４００ｍｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１８ｇ）及びイソプロピルアルコール（２００ｍｌ）の混合物に注いだ。次にこの反応混合物を５℃〜１０℃にて３〜４キロの水素圧で水素化した。この反応混合物を塩化メチレン（２×３００ｍｌ）を用いて濾過、抽出すると、水層が分離した。圧力を小さくし蒸留することでこの水層を２００ｍｌに濃縮した。濃縮された溶液をジアニオンクロマトグラフィーによって水を溶離剤として精製した。圧力を小さくするか、平膜タイプの逆浸透技術を用い、目的の生成物を含む分留物を５０ｍｌの容積に結合し、濃縮した。濃縮された溶液を０℃〜５℃に冷却し、イソプロピルアルコール（２５ｍｌ）を加え、同じ温度で４０〜４５分混合した。再びイソプロピルアルコール（２５ｍｌ）を加え、０℃〜５℃で約一時間混合した。生成された結晶沈殿物を濾過し、イソプロピルアルコール及びアセトン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させると４．０ｇの結晶Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシンが製造された。
【００１８】
本発明を具体的な実施例に関連して説明してきたが、改良や均等物は当業者にとって明白であり、本発明の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は高速液体クロマトグラフィーによる米国特許第４，２６０，５４３号で製造された純度９９．２３％のイミペネム水和物の結晶体に特徴的なピークを示すＸ線回折像である。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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2004525084.tif 000016
2004525084.tif 000017
2004525084.tif 000018
2004525084.tif 000019
2004525084.tif 000020
2004525084.tif 000021
2004525084.tif 000022
2004525084.tif 000023
2004525084.tif 000024
2004525084.tif 000025
2004525084.tif 000026
2004525084.tif 000027
2004525084.tif 000028
2004525084.tif 000029
2004525084.tif 000030
【国際調査報告】
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2004525084.tif 000032