(57)【要約】本発明は、５−ＨＴ６受容体親和性を一般的に有する、式（Ｉ）〔式中、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7のうち一つは、一般式Ｂ（式中、Ｗは、−ＣＨ−基または窒素原子である）で示される基であり、他の置換基は明細書で定義されているとおりである〕で表される化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物に関する。本発明は、さらにそのような化合物を含有する医薬組成物、治療薬としてのそれらの使用、およびその製造方法に関する。
2004533460.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2004533460.tif 000060
［式中、
Ｒ1は、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ａまたは−（ＣＨ2）0-1−Ａ（式中、Ａは、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択された１個以上の基で場合により置換されている、アリールおよびヘテロアリールから選択される）であり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシおよびＣ1-6−アルキルチオから選択され；
Ｒ3は、水素およびＣ1-6−アルキルから選択され；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキルチオ、ハロアルキル、シアノおよびアルキルカルボニルから選択され；
Ｒ5、Ｒ6またはＲ7のうち、
一つは、一般式Ｂ：
【化２】
2004533460.tif 000061
（式中、
Ｗは、−ＣＨ−基または窒素原子であり、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、水素およびＣ1-10−アルキルから各々独立に選択されるか、またはＲ8とＲ9は、一緒に、Ｃ3〜Ｃ4アルキレンを形成していてもよい）
で示される基であり；
その他は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキルチオ、ハロアルキル、シアノおよびアルキルカルボニルから各々独立に選択される］
の化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項２】
Ｒ1が、−ＳＯ2−Ａである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、アリール基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択された１個以上の基で場合により置換されているフェニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、−Ｓ−Ａである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、アリール基である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択される１個以上の基で場合により置換されているフェニルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ7が、Ｗが窒素原子である一般式Ｂで示される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、−ＳＯ2−Ａである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択される１個以上の基で場合により置換されているアリールである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択される１個以上の基で場合により置換されているフェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択される１個以上の基で場合により置換されているヘテロアリールである、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択される１個以上の基で場合により置換されている、ピリジニルまたはベンゾチアゾリルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1が、−Ｓ−Ａである、請求項８記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択される１個以上の基で場合により置換されているアリールである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択される１個以上の基で場合により置換されているフェニルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5が、Ｗが窒素原子である一般式Ｂで示される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1が、−ＳＯ2−Ａである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが、アリールである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択される１個以上の基で場合により置換されているフェニルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1が、−Ｓ−Ａである、請求項１７記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択される１個以上の基で場合により置換されているアリールである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択される１個以上の基で場合により置換されているフェニルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
３−ベンゼンスルホニル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−ベンゼンスルホニル−１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−ベンゼンスルホニル−２−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
７−ピペラジン−１−イル−３−（ピリジン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール；
７−ピペラジン−１−イル−３−（ピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３−（ピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−ベンゼンスルホニル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール；
３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
２−（７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−スルホニル）−ベンゾチアゾール；
３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−ベンゼンスルホニル−７−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール；
７−ピペラジン−１−イル−３−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
７−ピペラジン−１−イル−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３−（ピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−ベンゼンスルホニル−１−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール；
３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール；
３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール；
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール；
３−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール；
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール；
７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−フェニルスルファニル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
である、請求項８記載の化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項２５】
３−ベンゼンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−ベンゼンスルホニル−１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−ピペラジン−１−イル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−フェニルスルファニル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
である、請求項１７記載の化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物の少なくとも一つの治療有効量を、少なくとも一つの薬学的に許容され得る担体との混合物として含む医薬組成物。
【請求項２７】
医薬品として使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
５−ＨＴ６アゴニストによって緩和される疾病状態の治療または予防用の医薬品を製造するための請求項１〜２５のいずれか一項記載の一つ以上の化合物の使用。
【請求項２９】
疾病状態が、ＣＮＳ障害を含む、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
疾病状態が、精神病、精神分裂病、躁うつ病、神経疾患、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病およびハンチントン病を含む、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
疾病状態が、胃腸管の障害を含む、請求項２８記載の使用。
【請求項３２】
疾病状態が、肥満症である、請求項２８記載の使用。
【請求項３３】
一般式Ｉａ：
【化３】
2004533460.tif 000062
（式中、Ｒ8は、水素またはＣ1-10−アルキルであり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9およびＲ10は、請求項１において定義されているとおりである）
の化合物の製造方法であって、
ｉ）一般式４：
【化４】
2004533460.tif 000063
（式中、Ｐは、保護基であり、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ9およびＲ10は、請求項１において定義されているとおりである）
を有する化合物を、一般式（Ａ−Ｓ）2（式中、Ａは、アリールまたはヘテロアリールである）の化合物と反応させること、
ii）インドール基の窒素原子を場合によりアルキル化すること、
iii）脱保護すること、および
iv）ピペラジンまたはピペリジン環の窒素原子を場合によりアルキル化すること
を含む方法。
【請求項３４】
一般式Ｉｂ：
【化５】
2004533460.tif 000064
（式中、Ｒ8は、水素またはＣ1-10−アルキルであり、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9およびＲ10は、請求項１において定義されているとおりである）
の化合物の製造方法であって、
ｉ）一般式４：
【化６】
2004533460.tif 000065
（式中、Ｐは、保護基であり、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ9およびＲ10は、請求項１において定義されているとおりである）
を有する化合物を、一般式（Ａ−Ｓ）2（式中、Ａは、アリールまたはヘテロアリールである）の化合物と反応させること、
ii）一般式（Ａ−Ｓ）2の化合物の硫黄原子を酸化すること、
iii）インドール基の窒素原子を場合によりアルキル化すること、
iv）ピペラジンまたはピペリジン環の窒素原子を脱保護すること、および
iv）ピペラジンまたはピペリジン環の窒素原子を場合によりアルキル化すること
を含む方法。
【請求項３５】
一般式１８ａ：
【化７】
2004533460.tif 000066
（式中、Ｒ8は、Ｃ1-10−アルキルであり、Ａ、Ｒ9およびＲ10は、請求項１において定義されているとおりである）
の化合物の製造方法であって、
ｉ）１−ハロ−２−ニトロベンゼンをハロメタンスルホニルベンゼンと反応させること；
ii）工程ｉ）のもとで得られた生成物を１−アルキルピペラジンでアミノ化すること、
iii）工程ii）のもとで得られた生成物のニトロ基を還元すること、
iv）工程iii）のもとで得られた生成物にオルトギ酸エステルを付加させること、および
ｖ）工程iv）のもとで得られた生成物を環化して、一般式１８ａの化合物を得ること
を含む方法。
【請求項３６】
本明細書記載の本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ６受容体親和性を有する新規インドール誘導体、ならびにその関連医薬組成物、治療薬としてのその使用法およびその製造法に関するものである。
【０００２】
脳における主要な調節性神経伝達物質としての神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７と呼ばれる多数の受容体ファミリーによって媒介される。脳内に高レベルの５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡがあることから、５−ＨＴ６受容体は、中枢神経系障害の病理および治療において役割を果たす可能性があると述べられている。詳細には、５−ＨＴ６選択的リガンドは、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、癲癇、強迫性障害、偏頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の強化）、睡眠障害、食欲不振および食欲異常亢進などの摂食障害、パニック発作、注意欠陥活動亢進障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用の禁断症状、精神分裂病、ならびにまた水頭病などの脊髄損傷および／または頭部損傷に関連した疾患といった一定のＣＮＳ障害の処置に有用である可能性があると認識されている。こうした化合物は、機能性腸疾患などの一定の胃腸（ＧＩ）障害の処置における使用にも期待される（例えば、Ｂ．Ｌ．Ｒｏｔｈら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９４，２６８，ｐａｇｅ  １４０３〜１４１２０；Ｄ．Ｒ．Ｓｉｂｌｅｙら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３，４３，３２０〜３２７；Ａ．Ｊ．Ｓｌｅｉｇｈｔら、Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，１９９５，１１，１〜５；およびＡ．Ｊ．Ｓｌｅｉｇｈｔら、Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ＩＤ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｌｅｒｔ，１９９７，２（３），１１５〜８を参照）。
【０００３】
更に、ラットにおいて食餌摂取量を低下させる５−ＨＴ６アンタゴニストおよび５−ＨＴ６アンチセンスアリゴヌクレオチドの作用が報告されている（Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃ．１９９９  Ｓｕｐｐｌ  １２６，ｐａｇｅ  ６６およびＪ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｕｐｐｌ  Ａ６４  １９９７，ｐａｇｅ２５５）。
【０００４】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００５】
【化８】
2004533460.tif 000003
【０００６】
［式中、
Ｒ1は、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ａまたは−（ＣＨ2）0-1−Ａ（式中、Ａは、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノから選択された１個以上の基で場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールである）であり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシおよびＣ1-6−アルキルチオから選択され；
Ｒ3は、水素およびＣ1-6−アルキルから選択され；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキルチオ、ハロアルキル、シアノおよびアルキルカルボニルから選択され；ならびに
Ｒ5、Ｒ6またはＲ7のうち、
一つは、一般式Ｂ：
【０００７】
【化９】
2004533460.tif 000004
【０００８】
（式中、
Ｗは、−ＣＨ−基または窒素原子であり、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、水素、Ｃ1-10−アルキルおよびベンジルから各々独立に選択されるか、またはＲ8とＲ9は、一緒に、Ｃ3〜Ｃ4アルキレンを形成していてもよい）
の基であり；
その他は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキルチオ、ハロアルキル、シアノおよびアルキルカルボニルから各々独立に選択される］
の化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物に関する。
【０００９】
別の側面において、本発明は、式Ｉの少なくとも一つの化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物の治療有効量を、少なくとも一つの適切な担体との混合物として含有する医薬組成物に関する。
【００１０】
別の側面において、本発明は、医薬品として使用するための、式Ｉの化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物に関する。
【００１１】
更に別の側面において、本発明は、５−ＨＴ６アゴニストによって緩和される疾病状態の治療または予防用の医薬品、詳細には、アルツハイマー病、中枢神経障害、例えば、精神病、精神分裂病、躁うつ病、神経疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症およびハンチントン病などを含む疾病状態用の医薬品を製造するための式Ｉの化合物の使用に関する。５−ＨＴ６アゴニスト、したがって式Ｉの化合物によって緩和される他の疾病状態は、過敏性腸症候群（ＩＢＲ）を含む胃腸疾患および肥満症である。
【００１２】
別の側面において、本発明は、
ｉ）一般式４：
【００１３】
【化１０】
2004533460.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｐは、保護基であり、そしてＲ2、Ｒ4、Ｒ9およびＲ10は、上で定義したとおりである）
を有する化合物を、一般式（Ａ−Ｓ）2（式中、Ａは、アリールまたはヘテロアリールである）の化合物と反応させること、
ii）一般式（Ａ−Ｓ）2の化合物の硫黄原子を酸化すること、
iii）インドール基の窒素原子を場合によりアルキル化すること、
iv）ピペラジンまたはピペリジン環の窒素を脱保護して、一般式Ｉ：
【００１５】
【化１１】
2004533460.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｒ8は、水素であり、ならびにＡ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9およびＲ10は、上で定義したとおりである）
の化合物を得ること、および
ｖ）ピペラジンまたはピペリジン環の窒素原子を場合によりアルキル化して、Ｒ8が、Ｃ1-10−アルキルであり、そしてＡ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9およびＲ10が、上で定義したとおりである、一般式Ｉの化合物を得ること
を含む方法に関する。
【００１７】
別の実施態様において、本発明は、更に、
ｉ）一般式４：
【００１８】
【化１２】
2004533460.tif 000007
【００１９】
（式中、Ｐは、保護基であり、ならびにＲ2、Ｒ4、Ｒ9およびＲ10は、上で定義したとおりである）
を有する化合物を、一般式（Ａ−Ｓ）2（式中、Ａは、アリールまたはヘテロアリールである）の化合物と反応させること、
ii）インドール基の窒素を場合によりアルキル化すること、
iii）脱保護して、一般式Ｉ：
【００２０】
【化１３】
2004533460.tif 000008
【００２１】
（式中、Ｒ8は、水素であり、ならびにＡ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9およびＲ10は、上で定義したとおりである）
の化合物を得ること、および
ｉｖ）ピペラジンまたはピペリジン環の窒素原子を場合によりアルキル化して、Ｒ8が、Ｃ1-10−アルキルであり、ならびにＡ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9およびＲ10が、本発明の要旨において定義されているとおりである、一般式Ｉの化合物を得ること
を含む方法に関する。
【００２２】
別の実施態様において、更に、本発明は、
ｉ）１−ハロ−２−ニトロベンゼンをハロメタンスルホニルベンゼンと反応させること、
ii）工程ｉ）のもとで得られた生成物を１−アルキルピペラジンでアミノ化すること、
iii）工程ii）のもとで得られた生成物の窒素基を還元すること、
iv）工程iii）のもとで得られた生成物にオルトギ酸エステルを付加させること、および
ｖ）工程iv）のもとで得られた生成物を環化して、一般式１８ａ：
【００２３】
【化１４】
2004533460.tif 000009
【００２４】
（式中、Ｒ8は、Ｃ1-10−アルキルであり、ならびにＡ、Ｒ9およびＲ10は、上で定義したとおりである）
の化合物を得ること
を含む方法に関する。
【００２５】
別様に述べられていない限り、明細書および特許請求の範囲を包含する本出願において用いられている以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書および添付の本特許請求の範囲において用いられている場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が明らかに別様に指示していない限り、指示物の複数形を包含することに留意すべきである。
【００２６】
「アルキル」は、別様に指示されていない限り、炭素原子および水素原子のみから成る、１〜１２個までの炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチルおよびドデシルなどが挙げられるが、それらに限定されない。「アルキル」は、別様に指示されていない限り、炭素および水素原子のみから成る、１〜１２個までの炭素原子を有する、環状飽和炭化水素基、または直鎖飽和炭化水素基もしくは分枝鎖飽和炭化水素基と環状飽和炭化水素基との組み合わせも意味する。こうしたアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、シクロプロピルエチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２７】
「低級アルキル」は、別様に指示されていない限り、炭素および水素原子のみから成る、１〜６個までの炭素原子を有する、一価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２８】
「アルキレン」は、別様に指示されていない限り、炭素および水素原子のみから成る、１〜６個までの炭素原子を有する、二価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、ブチレン、２−エチルブチレンなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２９】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されているような低級アルキル基である）を意味する。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３０】
「アルキルチオ」または「アルキルスルファニル」は、基−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されているような低級アルキル基である）を意味する。アルキルチオ基の例には、メチルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３１】
「アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ2Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されているような低級アルキル基である）を意味する。アルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３２】
「アリール」は、別様に指示されていない限り、少なくとも１個の環が本来芳香族性である１個以上の縮合環から成る一価の環状芳香族炭化水素基を意味するが、これは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、および／またはトリフルオロメチルで置換されることができる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリルなどが挙げられるが、それらに限定されない。置換アリール基の例には、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３３】
「ヘテロアリール」は、別様に指示されていない限り、環内に１、２または３個のへテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選択される）を組み込んでいる、１個以上の環を有する一価の芳香族炭素環基を意味するが、これは、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノおよび／またはトリフルオロメチルで場合により置換されることができる。ヘテロアリール基の例には、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３４】
「脱離基」は、合成有機化学においてそれに通常付随する意味を有する基、すなわち、アルキル化条件下において置換可能な原子または基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン、アルキル−またはアリールスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシおよびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３５】
「アミノ保護基」は、合成手順の間、望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とする有機基を指す保護基を意味し、ベンジル（Ｂｎｚ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフルオロアセチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。ＢｏｃまたはＣｂｚをアミノ保護基として用いることが好ましい。Ｂｏｃの場合は、酸、例えば、トリフルオロ酢酸もしくは酢酸エチル中の塩酸によって、またはＣｂｚの場合は、触媒水素化によって比較的容易に除去することができるためである。
【００３６】
「場合による」または「場合により」は、その後ろに記載されている事象または状況が、必ずしも起こる必要がないこと、ならびにその記載に、その事象または状況が発生する事例および発生しない事例が含まれていることを意味する。例えば、「場合による結合」は、その結合が存在してもよいし、しなくともよいこと、およびこの記載が、単結合、二重結合または三重結合を包含することを意味する。
【００３７】
「保護用の基」または「保護基」は、合成化学においてそれに通常付随する意味で、多官能化合物における一つの反応部位を、別の保護されていない反応部位で選択的に化学反応を行うことができるように、選択的にブロックする基を意味する。本発明の一定の方法は、保護用の基に頼り、反応物中に存在する反応性酸素原子をブロックする。成功裏に、かつ、選択的に除去することができるアルコール性またはフェノール性のヒドロキシル基に許容され得る保護用の基には、アセテート、ハロアルキルカーボネート、ベンジルエーテル、アルキルシリルエーテル、ヘテロシクリルエーテル、およびメチルまたはアルキルエーテルなどとして保護される基が挙げられる。カルボキシル基のための保護用の基またはブロック基は、ヒドロキシル基について記載したものと同様であり、好ましくは、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステルまたはメチルエステルである。
【００３８】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、その溶媒がそれに関連して記載されている反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。相反する指定がない限り、本発明の反応に用いられる溶媒は、不活性溶媒である。
【００３９】
「薬学的に許容され得る」は、一般に、安全であり、非毒性であり、生物学的にも別様にも有害ではない医薬組成物の製造に有用であり、かつ、獣医学用ならびにヒト用の薬学的使用に許容され得ることを意味する。
【００４０】
化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書中で定義されているように薬学的に許容され、かつ、その親化合物の望ましい生理活性を有する塩を意味する。そうした塩には、下記のものが挙げられる：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とで形成される酸付加塩；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グリコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸とで形成される酸付加塩；または
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンによって置換されているか、あるいは有機塩基または無機塩基と配位結合している時、形成される塩。許容され得る有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容され得る無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００４１】
好ましい薬学的に許容され得る塩は、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛およびマグネシウムから形成される塩である。
【００４２】
薬学的に許容され得る塩についての言及すべてが、同一の酸付加塩の、本明細書中で定義されているような溶媒付加形態（溶媒和化合物）または結晶形態（多形）を包含するものと、理解すべきである。
【００４３】
「溶媒和化合物」は、理論量の溶媒または非理論量の溶媒のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、固定モル比の溶媒分子を結晶質固体状態に捕捉する傾向を有し、それ故、溶媒和化合物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和化合物は水和物であり、溶媒がアルコールである時、形成される溶媒和化合物はアルコラートである。水和物は、水がＨ2Ｏとしてのその分子状態を保持する、１個以上の水分子と物質の一つとの組合せによって形成され、その組合せは一つ以上の水和物を形成することができる。
【００４４】
「プロドラッグ」または「プロ−ドラッグ」は、所望の薬理活性を生じさせるため、投与後に被験者によって、インビボで、例えば、生体液または酵素により、その化合物の薬理活性形に代謝されなければならない、薬理学的に不活性な形態の化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物中に存在する１個以上の官能基を、インビボで分解して親化合物を放出することができるように修飾することによって製造される。プロドラッグには、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基が、インビボで分解されて遊離ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基をそれぞれ再び生じることができるいずれかの基に結合している、式Ｉの化合物が挙げられる。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物中の、ヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）およびカルバミン酸エステル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニル）；カルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）；アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン；ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４５】
プロドラッグは、吸収前、吸収中、吸収後に、または特異的部位で、代謝されうる。多数の化合物について、代謝は、主として肝臓で行われるが、他のほぼすべての組織および器官、特に肺が、様々な度合いで代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態を用いて、例えば、バイオアベイラビリティを向上させること、苦味または胃腸被刺激性のような不快な特性の隠蔽または低減などにより被験者の受容性を改善すること、静脈内使用などのために溶解度を変えること、長期もしくは持続放出性または長期もしくは持続送達性を与えること、調合の容易性を改善すること、あるいは化合物の部位特異的送達性を与えることができる。本明細書中での化合物への言及は、化合物のプロドラッグ形態を包含する。プロドラッグは、Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９２，Ｃｈａｐｔｅｒ８：「プロドラッグおよび薬物送達系（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」ｐｐ．３５２〜４０１；Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５；Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，Ｅｄ．ｂｙ  Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｉｎｇｔｏｎ，１９９７；およびＤｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ｅｄ．ｂｙ  Ｒ．Ｌ．Ｊｕｌｉａｎｏ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８０に記載されている。
【００４６】
「被験者」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジーおよび他の類人猿ならびにサル種などのヒト以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタなどの家畜；ウサギ、イヌおよびネコなどのペット；ラット、マウスおよびモルモットなどの齧歯動物を含む実験動物；ならびにこれらに類するものを含むが、それらに限定されない哺乳類のあらゆるメンバーを意味する。非哺乳動物の例には、鳥類などが挙げられるが、それらに限定されない。本用語「被験者」は、特定の年齢または性別を表さない。
【００４７】
「治療有効量」は、疾病状態を治療するために被験者に投与される時、該疾病状態に対してそうした治療を行うために充分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されるべき疾病状態、処置される疾病の重篤度、被験者の年齢および相対的な健康状態、投与の経路および形態、かかっている医師または獣医師の判断ならびに他の要因に依存して変化するだろう。
【００４８】
「疾病状態」は、あらゆる疾病、状態、症状または徴候を意味する。
【００４９】
本出願をとおして、下記の略語は、下記の意味を有して使用される：
Ａｌｋ            アルキル基
Ｂｏｃ            Ｎ−tert−ブトキシカルボニル
ｍ−ＣＰＢＡ      ｍ−クロロ過安息香酸
ＤＴＢ            ジ−tert−ブチルジカルボネート
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
Ｌ                脱離基
Oxone（登録商標） ペルオキシ一硫酸塩カリウム
Ｐ                保護基
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
【００５０】
一般に、本出願に用いられている命名は、ＩＵＰＡＣの体系的な命名を作り出すためのBeilstein Instituteコンピュータシステム、ＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づく。しかし、これらの推奨に厳格に忠実であると、一つの置換基を変えただけでも実質的に名前が変わってしまうので、化合物は、その分子の基本構造について命名の一貫性が保たれるように命名した。
【００５１】
例えば、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、水素であり、Ｒ1が、フェニルスルホニルであり、そしてＲ7が、ピペラジニルである式Ｉの化合物は、３−ベンゼンスルホニル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールと命名される。
【００５２】
本発明の最も広い定義を上には記載しているが、Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ａ（式中、Ａは、アリールまたはヘテロアリールである）である式Ｉの一定の化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物が、好ましい。他の好ましい化合物は、Ｒ1が、好ましくは、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ａ（式中、Ａは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、ハロゲンおよびハロアルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されているフェニルである）であるものである。他の好ましい化合物は、Ｒ1が、好ましくは、−Ｓ（Ｏ）2−Ａ（式中、Ａは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、ハロゲンおよびハロアルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されているフェニルである）であるものである。他の好ましい化合物は、Ｒ1が、好ましくは−Ｓ−Ａ（式中、Ａは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、ハロゲンおよびハロアルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されているフェニルである）であるものである。
【００５３】
別の実施形態において、Ｒ1は、好ましくは、−Ｓ（Ｏ）0-2−Ａ（式中、Ａは、ヘテロアリールである）であり、更に好ましくは、Ｒ1は、−Ｓ（Ｏ）2−Ａ（式中、Ａは、ピリジニルまたはベンゾチアゾリルである）である。
【００５４】
Ｒ2およびＲ3は、好ましくは、水素またはＣ1-6−アルキルである。
【００５５】
Ｒ4は、好ましくは、水素である。
【００５６】
Ｒ8は、好ましくは、水素またはＣ1-10−アルキルであり、そしてＲ9およびＲ10は、好ましくは、水素である。
【００５７】
好ましい実施態様において、Ｒ7は、一般式Ｂ（式中、Ｗは、窒素原子である）で示されるピペラジニル基であり、そしてＲ5およびＲ6は、水素である。
【００５８】
別の好ましい実施形態において、Ｒ5は、一般式Ｂ（式中、Ｗは、窒素原子である）で示されるピペラジニル基であり、そしてＲ5およびＲ6は、水素である。
【００５９】
具体例としての特に好ましい化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物には、以下のものが含まれる：
３−ベンゼンスルホニル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−ベンゼンスルホニル−１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−ベンゼンスルホニル−２−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−ベンゼンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
７−ピペラジン−１−イル−３−（ピリジン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール；
７−ピペラジン−１−イル−３−（ピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３−（ピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−ベンゼンスルホニル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール；
３−ベンゼンスルホニル−１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
２−（７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−スルホニル）−ベンゾチアゾール；
３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−ベンゼンスルホニル−７−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール；
７−ピペラジン−１−イル−３−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
７−ピペラジン−１−イル−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３−（ピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−ベンゼンスルホニル−１−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール；
３−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−ピペラジン−１−イル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−フェニルスルファニル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール：
３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール；
３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール；
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール；
３−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール；
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール；
７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；および
３−フェニルスルファニル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール。
【００６０】
式Ｉの化合物は、５−ＨＴ６受容体に対して良好な親和性を有することが示された。好ましい化合物は、ｐＫｉ＞８．０を示す。
【００６１】
【表１】
2004533460.tif 000010
【００６２】
本発明の化合物は、下に示され、説明される実例となる合成反応スキームに描かれている方法によって製造することができる。
【００６３】
これらの化合物を製造する際に用いられる出発原料および試薬は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの市場の供給業者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜１５；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ；およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜４０などの参考文献に記載されている手順に従い、当業者に既知の方法によって製造される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法の単なる実例であり、これらの合成反応スキームに対する様々な変更は実施可能であり、本出願に含まれている開示を参照した当業者に示唆されることとなろう。
【００６４】
合成反応スキームの出発原料および中間体は、必要な場合、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、それらに限定されない慣用の手法を用いて、分離し精製することができる。そうした原料は、物理定数およびスペクトルデータを含む慣用の手段を用いて特性付けすることができる。
【００６５】
相反する指定がない限り、本明細書中に記載されている反応は、好ましくは、大気圧で、約−７８〜約１５０℃、更に好ましくは約０〜約１２５℃の温度範囲にわたって、最も好ましくそして適便には、ほぼ室温（すなわち周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。
【００６６】
スキームＡ
スキームＡは、ピペラジニルインドールの製造方法を説明するものである。
【００６７】
【化１５】
2004533460.tif 000011
【００６８】
フェニル環において保護ピペラジニル基で置換されているｏ−ニトロトルエンは、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  ７，ｐａｇｅ  ３４およびＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２２，１９５（１９８４）に記載されているようなＬｅｉｍｇｒｕｂｅｒ−Ｂａｔｃｈｏ合成により、２−非置換インドール（４ａ、Ｒ2およびＲ3＝Ｈ、Ｐは、保護基である）に変換させることができる。ｏ−ニトロトルエン（２）を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、場合により、ピロリジンなどの添加アミンの存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチル、ジエチルアセタールまたはｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンなどと縮合させて、ジアルキルアミノニトロスチレン（３）を得る。インドール（４ａ、Ｒ2およびＲ3＝Ｈ）への該ニトロスチレンの還元は、触媒水素化、水素移動還元（ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）などの様々な方法によって、または三塩化チタン、金属鉄もしくは金属亜鉛などの化学的還元剤によって行うことができる。
【００６９】
Ｂａｔｃｈｏ−Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒインドール合成のための１−保護４−ピペラジニルニトロトルエン前駆体は、１−ベンジルピペラジンによる２−トリフルオロメタンスルホニルオキシニトロベンゼンの置換についてＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１４５（１９９０）に記載されているように、一般式ａ（式中、Ｐは、保護基である）で示される適切に１−保護されたピペラジンによりハロまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどの脱離基を有するニトロベンゼンを求核置換することによって、製造することができる。他の適切な保護基には、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）基、カルボエトキシ基、アセチル基、ベンゾイル基およびホルミル基が挙げられる。
【００７０】
あるいは、１−（２−ニトロフェニル）ピペラジンの製造についてＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，４７９４（１９９９）に記載されているような置換にピペラジンを用いることができ、得られたニトロフェニルピペラジンを、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートでの処理などによる慣用の方法によって保護して、Ｂｏｃ誘導体を得ることができる。
【００７１】
【化１６】
2004533460.tif 000012
【００７２】
ピペラジニルインドールまたはピペリジニルインドールは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３０，２１２９（１９８９）に記載されているＢａｒｔｏｌｉインドール合成によって製造することもできる。適切に保護された２−ピペラジニルまたは２−ピペリジニルニトロベンゼンを、ＴＨＦ中、ビニルグリニャール試薬で処理して、一工程でインドール（４ｂ）を得る。Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ−Ｂａｔｃｈｏ合成により入手できない２−アルキル置換インドールは、この経路によって製造することができる。
【００７３】
ピペラジニルインドールは、当技術分野において周知のように、対応するアミノインドールから、アミノ基とビス−クロロエチルアミンまたは適切に保護されたその誘導体との反応によって製造することもできる。例えば、ビス−クロロエチルアミンを用いた７−アミノインドールの処理による７−（１−ピペラジニル）インドールの製造は、国際公開公報第９４／１５９１９号に記載されている。
【００７４】
ピペラジニルインドールは、７−（４−カルベトキシピペラジン−１−イル）インドールの製造について英国特許出願ＧＢ２０９７７９０に記載されているように、ｏ−ニトロフェニルアセトニトリルから製造することもできる。
【００７５】
ピペラジニルインドールは、対応するブロモインドールから、Ｂｏｃ−ピペラジンなどの適切に保護されたピペラジンとのパラジウム触媒カップリング（Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応）によって製造することもできる。
【００７６】
ピペリジニルインドールは、適切に保護されたハロインドールをリチオ誘導体に変換させ、続いて、適切に保護された４−ピペリドンと縮合させ、その後、そのオレフィンを脱水、還元することによって、製造することができる。
【００７７】
スキームＢ
スキームＢは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＡが、発明の要旨において定義したとおりである、式Ｉの化合物の製造方法を説明するものである。
【００７８】
【化１７】
2004533460.tif 000013
【００７９】
一般式（５）（式中、Ｐは、保護基であり、そしてＷは、−ＣＨ−またはＮである）で示される３−アリール−または３−ヘテロアリールスルファニルインドールは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４８０（１９９８）に記載されているように、インドールナトリウム塩と二硫化アリールまたは二硫化ヘテロアリールとの反応によって製造される。二硫化アリールまたは二硫化ヘテロアリールは、市販されているか、または当業者に周知の手段によって対応するチオールアリールまたはチオールヘテロアリールの酸化により容易に製造することができる。
【００８０】
標準条件下で一般式（５）のピペラジンまたはピペリジンから保護基（Ｐ）を除去することによって、式（１２）の化合物を得ることができる。
【００８１】
アリールまたはヘテロアリールスルホニル基へのアリールまたはヘテロアリールスルファニル基の酸化は、ペルオキシモノ硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））、３−クロロペルオキシ安息香酸、過酢酸、過酸化水素、オゾンなどの適切な酸化剤を用いて実現することができる。これらの酸化剤の一部によりピペラジニル窒素の酸化が起きＮ−オキシドを生じることもあることが理解される。これらの場合、水素（触媒水素化）、トリフェニルホスフィンなどの適切な還元剤を用いて、Ｎ−オキシドを還元して一般式（６）で示される親ピペラジンに戻すことができる。
【００８２】
標準条件下で一般式（６）のピペラジンまたはピペリジンからの保護基（Ｐ）の除去を実現して、例えば、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中のトリフルオロ酢酸または水、エタノールもしくは酢酸エチルなどの適切な溶媒中の塩酸などの強酸での処理によりＢｏｃ基の分解を実現して、一般式（７）の化合物を得る。
【００８３】
テトラヒドロフランまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルなどの適切なアルキル化剤で、一般式（６）で示される親インドールのナトリウム塩をアルキル化することによって、一般式（８）（式中、Ａｌｋは、アルキル基である）で示される１−置換誘導体を製造して、一般式（９）の化合物を得る。
【００８４】
還元アミノ化条件下での一般式（７）または（９）の化合物とカルボキシアルデヒドとのカップリングによって、それぞれ、化合物（１０）または（１１）（式中、Ｒ8は、Ｃ1-10−アルキル基である）を得ることができる。
【００８５】
スキームＣ
スキームＣは、Ｒ1が、−ＳＯ2−Ａであり、Ｒ8が、Ｃ1-10−アルキルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6が、水素であり、そしてＡが、発明の要旨において定義されているとおりである式Ｉの化合物の製造の別法を説明するものである。
【００８６】
【化１８】
2004533460.tif 000014
【００８７】
式１４のニトロベンゼンは、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたはナトリウムメトキシドなどの強塩基の存在下、ハロメタンスルホニルベンゼン、ハロメタンスルフィニルベンゼンまたはハロメタンスルファニルベンゼンなどのハロメタン誘導体を用いて、式１３のニトロベンゼンから製造することができる。ハロ基などの脱離基Ｌを有する式１４のニトロベンゼンを１−アルキルピペラジンで求核置換することによって、式１５のニトロベンゼン化合物を得ることができる。そのニトロ基を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、好ましくはＰｅａｒｌｍａｎ触媒（水酸化パラジウム）の存在下で、触媒水素化などの当技術分野において周知の様々な方法により還元することによって、式１６のアミンを得ることができる。ｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下で一般式Ｒ2Ｃ（ＯＲ）3（式中、Ｒは、アルキル基であり、Ｒ2は、水素またはアルキルである）のオルトエステルを付加させ、その後、環化することによって、式１８（式中、Ｒ2は、水素またはアルキルである）のインドールを得ることができる。
【００８８】
本発明の化合物は、選択的５−ＨＴ６受容体親和性を有し、それ故、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、癲癇、強迫性障害、偏頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の強化）、睡眠障害、食欲不振および食欲異常亢進などの摂食障害、パニック発作、注意欠陥活動亢進障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用の禁断症状、精神分裂病、ならびにまた水頭病などの脊髄損傷および／または頭部損傷に関連した疾患のような一定のＣＮＳ疾患の処置に有用であることが期待される。こうした化合物は、機能性腸疾患または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの一定のＧＩ（胃腸）疾患の処置における使用ならびに肥満処置のための使用にも期待される。
【００８９】
本発明の化合物の薬理学は、当技術分野において認知されている手順によって判定された。放射リガンドの結合測定法および機能分析法において５−ＨＴ６受容体での試験化合物の親和性を判定するためのインビトロでの手法を実施例１５に記載する。
【００９０】
本発明は、本発明の少なくとも一つの化合物、あるいはその個々の異性体、その異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物とともに、少なくとも一つの薬学的に許容され得る担体、ならびに場合により他の治療および／または予防成分を含む医薬組成物を包含する。
【００９１】
一般に、本発明の化合物は、類似の使用効果をもたらす薬剤に容認されているあらゆる投与方式により、治療有効量で投与される。適切な投薬量範囲は、処置されるべき疾病の重篤度、被験者の年齢および相対的な健康状態、用いられる化合物の効力、投与の経路および形態、投与を指示する適用、ならびに関与している医師の嗜好および経験などの非常に多くの要因に依存するが、典型的には１日あたり１〜５００mg、好ましくは１日あたり１〜１００mg、最も好ましくは１日あたり１〜３０mgである。こうした疾病を処置する当業者は、必要以上の実験をせずとも、個人の知識および本出願の開示を頼みにして、所定の疾病のための本発明の化合物の治療有効量を把握することができる。
【００９２】
一般に、本発明の化合物は、経口投与（口腔内適用および舌下投与）、直腸内投与、鼻噴投与、局所投与、肺投与、膣内投与もしくは非経口投与（筋肉内投与、動脈内投与、脊髄内投与、皮下投与および静脈内投与）に適切なものを含む薬学的調合薬として、または吸入法もしくは通気法による投与に適切な形態で投与される。一般に、好ましい投与方法は、苦痛の度合いに従って調整することができる適便な一日薬剤投与計画を用いる経口投与である。
【００９３】
本発明の一つまたは複数の化合物は、一つ以上の慣用の補助剤、担体または希釈剤とともに、医薬組成物形態および単位剤形にしてもよい。医薬組成物および単位剤形は、追加の活性化合物または成分を伴うかまたは伴わない慣用の比率の慣用の成分から成ってもよく、そして単位剤形は、用いるべき目的の一日用量範囲に見合ういかなる適切な有効量の有効成分を含有してもよい。医薬組成物は、経口使用のために、固体、例えば錠剤もしくは充填カプセルなど、半固体、粉末、徐放性調合薬、または液体、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは充填カプセル剤などとして用いることができ；あるいは、直腸内または膣内投与のために、坐剤の形態で用いることができ；あるいは、非経口使用のために、無菌注射剤の形態で用いることができる。したがって、約１ミリグラム、またはより広く約０．０１〜約１００ミリグラムの有効成分を錠剤１個あたりに含有する調合薬が、適切な代表的単位剤形である。
【００９４】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形に調合されてもよい。医薬組成物および剤形は、主薬として本発明の一つもしくは複数の化合物またはその（それらの）薬学的に許容され得る塩を含んでもよい。薬学的に許容され得る担体は、固体であってもよいし、または液体であってもよい。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としての機能を果たすこともできる一つ以上の物質であることができる。一般に、散剤における担体は、微粒子状の主薬との混合物である微粒子状の固体である。一般に、錠剤における主薬は、必要な結合能を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは、約１から約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などが挙げられるが、それらに限定されない。用語「製剤」は、担体を伴うかまたは伴わずに、主薬がそれと会合している一つの担体によって包囲されているカプセルを与える、担体としてのカプセル化材料を伴う活性化合物の調合薬を包含するためのものである。同様に、カシュ剤およびトローチ剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシュ剤およびトローチ剤は、経口投与に適した固体形態としてあってもよい。
【００９５】
経口投与に適切な他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液状製剤、または使用する少し前に液状製剤に変換するためのものである固形製剤が挙げられる。乳剤は、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中で製造してもよく、または例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンもしくはアカシアなどの乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、水に主薬を溶解し、適切な着色剤、着香剤、安定化剤および増粘剤を添加することによって、調製することができる。水性懸濁液は、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁化剤などの粘稠物質を用いて、微粒子状の主薬を水に分散させることによって調製することができる。固形製剤には、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられ、固形製剤は、主薬に加えて、着色剤、着香剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【００９６】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、静脈内ボーラスまたは持続点滴による投与）用に調合されてもよく、アンプル、充填前の注射器、保存薬が添加された少量注入用または複数回使用容器内に単位剤形で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤などの形態をとってもよい。油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの調合用薬剤を含有することができる。あるいは、有効成分は、滅菌固体の無菌分離によって得られる粉末形態、または適切なビヒクル、例えば、滅菌発熱性物質除去蒸留水を用いて使用前に構成するために溶液から凍結乾燥によって得られる粉末形態であってもよい。
【００９７】
本発明の化合物は、外皮に局所投与するために、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤としてまたは経皮パッチ剤として調合されてもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて調合することができる。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて調合してもよく、また、一般に、一つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有するであろう。口内に局所投与するのに適切な調合薬は、着香基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性薬剤を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体中に有効成分を含む口内洗浄剤が挙げられる。
【００９８】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために調合されてもよい。脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物などの低融点ワックスを最初に溶融し、主薬を、例えば攪拌により均質に分散させる。次に、溶融した均質混合物を適便なサイズの型に注入し、冷却して固化させる。
【００９９】
本発明の化合物は、膣内投与用に調合されてもよい。有効成分に加えて、適切であることが当技術分野において知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、フォーム剤またはスプレー剤。
【０１００】
本発明の化合物は、鼻噴投与用に調合されてもよい。液剤または懸濁剤を、慣用の手段により、例えば、滴びん、ピペットまたはスプレーを用いて、鼻腔に直接塗布する。調合薬は、一回分または複数回分の形態で提供することができる。滴びんまたはピペットについて後者の場合、これは、適切な所定の量の溶液または懸濁液を患者が投与することよって実現されてもよい。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧用スプレーポンプによって実現されてもよい。
【０１０１】
本発明の化合物は、エーロゾル投与、特に、鼻腔内投与を含む呼吸器官へのエーロゾル投与用に調合されてもよい。化合物は、一般に、例えば、５マイクロメートル以下のオーダーの小さな粒径を有するだろう。そうした粒径は、当該技術分野において既知の手段、例えば、超微粉砕法によって得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素または他の適切なガスなどの適切な噴射剤と共に、加圧パック内に供給される。エーロゾルは、適便には、レシチンなどの界面活性剤も含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブによって調節してもよい。あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、カプセルまたはカートリッジ内に単位剤形、例えば、吸入器によって粉末を投与することができるゼラチンまたはブリスター包装で存在してもよい。
【０１０２】
所望される時には、有効成分の持続または制御放出投与に適合する腸溶コーティングを伴う調合薬を製造することができる。例えば、薬物経皮または皮下送達装置内の本発明の化合物を調合することができる。これらの送達系システムは、化合物の持続放出が必要な際、および治療方式に対する患者のコンプライアンスが重要である際に有利である。経皮送達システム内の化合物は、多くの場合、皮膚付着用固体支持体に取り付けられている。対象の化合物を、浸透向上剤、例えば、Ａｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と配合することもできる。持続放出送達システムは、手術または注射によって皮下層に皮下挿入される。皮下挿入物は、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム、または生体分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸内に化合物を内包する。
【０１０３】
薬学的製剤は、好ましくは、単位剤形である。こうした剤形の製剤は、適切な量の主薬を含有する単位投与量に再分割される。この単位剤形は、小包装錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル内の散剤などの、製剤の分散量を収容している包装製剤であることができる。また、単位剤形は、それ自体、カプセル、錠剤、カシェ剤またはトローチであることができ、またはそれは、包装形態中で適切な数のこれらのうちのいずれかであることができる。
【０１０４】
他の適切な薬学的担体およびその調合薬は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９９５，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９th  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な薬学的調合薬を実施例８〜１４に記載する。
【実施例】
【０１０５】
当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるように、以下の製造方法および実施例を提供する。これらは、本発明の範囲を制限するものとして見なすべきではなく、単に本発明の実例または代表例となるものと見なすべきである。
【０１０６】
製造１
４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１０７】
【化１９】
2004533460.tif 000015
【０１０８】
工程１：
トリフルオロメタンスルホン酸３−メチル−２−ニトロフェニルエステル
【０１０９】
【化２０】
2004533460.tif 000016
【０１１０】
ジクロロメタン２００mLおよびトリエチルアミン４２mL中の３−メチル−２−ニトロフェノール（１５．３ｇ、１００mmol）の溶液を−３０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２１mL、１２５mmol）をゆっくりと添加した。１５分後、その混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄して、乾燥させ、蒸発させて暗色の油状物にした。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって、トリフルオロメタンスルホン酸３−メチル−２−ニトロフェニルエステル２６．７ｇを無色の油状物として得た。
【０１１１】
工程２：
４−（３−メチル−２−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１１２】
【化２１】
2004533460.tif 000017
【０１１３】
アセトニトリル２５０mL中のトリフルオロメタンスルホン酸３−メチル−２−ニトロフェニルエステル（２６．７ｇ、９３．６mmol）、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（１７ｇ、９１．３mmol）およびトリエチルアミン（１４mL、１００mmol）を２５時間還流させながら加熱した。その混合物を真空下で濃縮し、水で希釈して、エーテルで抽出した。そのエーテルを水酸化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）による精製によって、４−（３−メチル−２−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１１ｇを金色の固体として得た。融点１０１〜１０２℃。
【０１１４】
工程３：
４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１１５】
【化２２】
2004533460.tif 000018
【０１１６】
ＤＭＦ  ４５mL中の４−（３−メチル−２−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０ｇ、３１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１３．２mL、１００mmol）およびピロリジン（４mL、５０mmol）の溶液を２０時間還流させながら加熱した。その混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とで分配した。その酢酸エチルを乾燥させて、蒸発させた。残留物を、１０％Ｐｄ−Ｃ  ２．５ｇを含有するＴＨＦ  ２００mL中、５０ｐｓｉで、６時間、水素化した。その混合物を濾過し、真空下で濃縮して、酢酸エチルとＨＣｌ水溶液とで分配した。その酢酸エチルをブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって、４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１９）２．５ｇを白色の固体として得た。融点１５０〜１５１℃。
【０１１７】
製造２
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１１８】
【化２３】
2004533460.tif 000019
【０１１９】
工程１：
４−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１２０】
【化２４】
2004533460.tif 000020
【０１２１】
ＤＭＳＯ  ７mL中の５−フルオロ−２−ニトロトルエン（２mL、１６．４mmol）と、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（３．３５ｇ、１８mmol）と炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０mmol）との混合物を１００℃で２時間攪拌し加熱した。水（４０mL）およびヘキサン（３０mL）を添加し、明黄色の沈殿を回収して、水およびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル４．９ｇを得た。融点１４５〜１４６℃。
【０１２２】
工程２
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１２３】
【化２５】
2004533460.tif 000021
【０１２４】
ＤＭＦ  １５mL中の４−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．３ｇ、１３．５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．１２mL、１６mmol）およびピロリジン（１．３mL、１６mmol）の溶液を３時間、１１０℃で加熱した。追加のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．７mL、５mmol）およびピロリジン（０．４２mL、５mmol）を添加し、１１０℃での加熱を１５時間継続した。その混合物を真空下で濃縮し、エタノール５０mLに入れて、水２mLと１０％Ｐｄ−Ｃを含有するエタノール５０mLおよびギ酸アンモニウム（４．４ｇ、７０mmol）の熱（沸点直前）溶液にゆっくりと添加した。添加が完了した後、その混合物を１０分間還流させながら加熱した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、エーテルと炭酸ナトリウム水溶液とで分配した。そのエーテルを水およびブラインで洗浄し、乾燥させて（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって、４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２０）３ｇを濃厚な油状物として生じた。
【０１２５】
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２０）の製造のための別経路
【０１２６】
【化２６】
2004533460.tif 000022
【０１２７】
キシレン７５mL中の５−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（９ｇ、２５．５mmol）と、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（５ｇ、２７mmol）と、酢酸パラジウム（０．３ｇ、１．３mmol）と、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（０．２６３ｇ、１．３mmol）と、ナトリウムｔ−ブトキシド（３．６５ｇ、３８mmol）との混合物を、２時間、１１０℃で加熱した。その反応混合物を５０％エチルエーテル／ヘキサン２００mLで希釈し、その混合物をシリカゲルパッドに通して濾過した。充分な量の１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて、４−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１１．７ｇ）を溶離し、これを、その溶離物を減圧下で濃縮することによって、淡褐色の濃厚シロップとして回収した。
【０１２８】
ＴＨＦ  １５０mL中の４−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１１．７ｇ、２５mmol）の溶液に、ＴＨＦ中、１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム２６mLを添加した。室温で２時間後、その溶液を減圧下で濃縮し、残留物をエチルエーテル１００mLと飽和重炭酸ナトリウム２０mLとで分配した。有機相を水２０mL、飽和塩化ナトリウム１０mLで洗浄し、乾燥させて（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。残留物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに付すことによって、４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２０）７ｇを得た。
【０１２９】
製造３
４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１３０】
【化２７】
2004533460.tif 000023
【０１３１】
臭化イソプロペニルマグネシウム（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液２３４mL、１１７mmol）を、ＴＨＦ  ２００mL中の４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１２ｇ、３９mmol）の−４０℃の溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を−４０℃で２０分間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって、４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２１）４．８ｇを油状物として生じた。質量分析、Ｍ＋３１５。
【０１３２】
製造４
４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１３３】
【化２８】
2004533460.tif 000024
【０１３４】
工程１：
４−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１３５】
【化２９】
2004533460.tif 000025
【０１３６】
アルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却したＴＨＦ（２０mL）中の７−ブロモインドール（４００mg、２．０４mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３．１mL、２．０Ｍ、６．１mmol）を一滴ずつ添加した。その反応物を−７８℃で１５分間攪拌し、その後、５℃に温めて、３０分間維持した。反応物を冷却して−７８℃に戻し、ＴＨＦ（５mL）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８１３mg、４．０８mmol）を添加した。その反応物を放置して室温にし、１時間攪拌した。水（１５mL）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。併せた酢酸エステル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ヘキサン中２０％のアセトンで溶離するシリカでのクロマトグラフィーに付して、４−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色の泡状物として得た（５２０mg）。
【０１３７】
工程２：
４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１３８】
【化３０】
2004533460.tif 000026
【０１３９】
ピリジン（５mL）中の４−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１１７mg、０．３７mmol）の溶液に、ＰＯＣｌ3（７０μＬ、０．７４mmol）を一度に添加した。その反応物を２４時間攪拌し、水（１０mL）をゆっくりと添加することによって反応を停止さて、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。併せた酢酸エステル層をブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを淡黄色の油状物として生じた（１００mg）。
【０１４０】
工程３：
４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１４１】
【化３１】
2004533460.tif 000027
【０１４２】
ＥｔＯＨ（２０mL）中の４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００mg）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０mg）を添加した。その反応物をＨ2圧５５ｐｓｉで２４時間、Ｐａｒｒ振盪装置にかけた。その反応物をＣｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過し、濃縮して、４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２）を透明な油状物として得た（７８mg）。
【０１４３】
実施例１
３−ベンゼンスルホニル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
【０１４４】
【化３２】
2004533460.tif 000028
【０１４５】
工程１：
４−（３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１４６】
【化３３】
2004533460.tif 000029
【０１４７】
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％の分散体０．４ｇ、１０mmol）を、ＤＭＦ  ２０mL中の、製造１に記載したとおりに製造した４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１９）（２．３ｇ、７．６mmol）の氷冷溶液に添加し、得られた混合物を１０分間攪拌した。二硫化フェニル（１．８５ｇ、８．５mmol）を添加し、その溶液を室温で１６時間攪拌した。水を添加して、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄して、乾燥させ、蒸発させて、４−（３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル２．９ｇを白色の固体として得た。融点１６５〜１６６℃。
【０１４８】
工程２：
４−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１４９】
【化３４】
2004533460.tif 000030
【０１５０】
水４０mL中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（９．２ｇ、１５mmol）を、メタノール５０mLおよびＴＨＦ１０mL中の４−（３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．９ｇ）の攪拌溶液に添加した。その混合物を２時間攪拌し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチルを乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、スルホンＮ−オキシドの固体残留物を得た。これをメタノール５０mLに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ  ０．３ｇを用いて１２時間、大気圧で水素化した。ジクロロメタンを添加し、その混合物を濾過して、蒸発させた。残留物をエーテルで粉砕することによって、４−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル２．２ｇを白色の固体として得た。融点１６８〜１６９℃。
【０１５１】
工程３：
塩酸３−ベンゼンスルホニル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
【０１５２】
【化３５】
2004533460.tif 000031
【０１５３】
４−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．２mmol）をジクロロメタン５mLに溶解し、トリフルオロ酢酸６mLを添加した。１０分後、その混合物を真空下で濃縮し、水に入れて、エーテルで洗浄した。水性相を水酸化アンモニウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出して、その抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、粗製遊離塩基を得た。エタノールからその塩酸塩を晶出させて、塩酸３−ベンゼンスルホニル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１０１）５５０mgを得た。融点２７８〜２８０℃。
【０１５４】
同様に、工程１において二硫化フェニルの代わりに適切な置換二硫化フェニルを用いて、以下の化合物を製造した：
７−ピペラジン−１−イル−３−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール（１０２）、融点２８５〜２８７℃；
３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１０３）、融点２９０℃；
３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１０４）、融点２４７〜２４９℃；
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１０５）、融点２９０℃；
３−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１０６）、融点３００℃；
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１０７）、融点２９５℃；
３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１０８）、融点２８０〜２８２℃；
７−ピペラジン−１−イル−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（１０９）、融点１８６〜１８７℃；
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１１０）、融点１９２〜１９７℃；および
３−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１１１）、融点＞３００℃。
【０１５５】
同様に、工程１において二硫化フェニルの代わりに適切な二硫化ヘテロアリールを用いて、以下の化合物を製造した：
７−ピペラジン−１−イル−３−（ピリジン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール（１１２）、融点２０７〜２０８℃；
７−ピペラジン−１−イル−３−（ピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール（１１３）、融点１９８〜１９９℃；
２−（７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−スルホニル）−ベンゾチアゾール（１１４）、融点２９５℃；および
６−ピペラジン−１−イル−３−（ピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール（１１５）、融点２４６．７〜２４７．２℃。
【０１５６】
実施例２
３−ベンゼンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
【０１５７】
【化３６】
2004533460.tif 000032
【０１５８】
工程１：
４−（３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１５９】
【化３７】
2004533460.tif 000033
【０１６０】
水素化ナトリウム（０．２９ｇ、１２mmol）を、ＤＭＦ３０mL中の、製造２に記載したとおり製造した４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２０）（３ｇ、１０mmol）の氷冷溶液に添加し、得られた混合物を１０分間攪拌した。二硫化フェニル（２．６ｇ、１２mmol）を添加し、その溶液を室温で１６時間攪拌した。水を添加し、その混合物をエチルエーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄して、乾燥させ、蒸発させて、４−（３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル３．８３ｇを黄褐色の結晶質固体として得た。融点１７４℃。
【０１６１】
工程２：
４−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１６２】
【化３８】
2004533460.tif 000034
【０１６３】
ジクロロメタン（５０mL）中の４−（３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．５７ｇ、６．２８mmol）の溶液を氷の中で冷却し、７０％ｍ−クロロ過安息香酸（４．５ｇ）で処理した。冷却浴を取り外し、室温での攪拌を３時間続けた。その後、その混合物を濃縮乾固し、残留物をエチルエーテル（５０mL）で処理して、１０分間充分に攪拌し、濾過して、そのフィルタケーキをエチルエーテルで充分洗浄し、空気乾燥させて、スルホンＮ−オキシドｍ−クロロ安息香酸塩をベージュ色の固体として得た。これをＤＭＦ  ４５mLに溶解し、Ｐｅａｒｌｍａｎｎ触媒０．２４ｇで処理して、大気圧で４時間水素化した。その後、その混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮乾固して、残留物を酢酸エチル−クロロホルム（４：１）４５０mLに取り、１．５Ｍの炭酸ナトリウムで洗浄し、次に水で洗浄して、乾燥させ、濾過し、軽度に濃縮して〜５０mLにした。その混合物をエチルエーテル７５mLで希釈した後、固形物を濾過して、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、４−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル２．４ｇをピンク色がかったベージュ色の固体として得た。融点２３８〜４１℃（分解）。
【０１６４】
工程３：
塩酸３−ベンゼンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
【０１６５】
【化３９】
2004533460.tif 000035
【０１６６】
４−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．１３mmol）をエタノール５mLに溶解し、濃塩酸３mLを添加した。その混合物を加熱して２〜３分間穏やかに沸騰させ、室温に冷却して、水酸化アンモニウムで塩基性化し、水２０mLで希釈した。その混合物を一晩放置した後、固形物を濾過して、水で洗浄し、乾燥させて、３−ベンゼンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（２０１）０．３７ｇを黄褐色の結晶質固体として得た。融点２５４〜２６４℃。
【０１６７】
同様に、二硫化フェニルの代わりに適切な置換二硫化フェニルを用いたこと以外は上記手順に従って、以下の化合物を製造した：
３−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（２０２）、融点＞３００℃；
５−ピペラジン−１−イル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（２０３）、融点２７４．９〜２８０．９℃；
３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（２０４）、融点２８２〜２８６．４℃；
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（２０５）、融点＞３００℃；
３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（２０６）、融点＞３００℃；
３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（２０７）、融点２８９〜２９１℃；および
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（２０８）、融点２７２．３〜２７２．９℃。
【０１６８】
実施例３
３−ベンゼンスルホニル−７−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インドール
【０１６９】
【化４０】
2004533460.tif 000036
【０１７０】
工程１：
４−（３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１７１】
【化４１】
2004533460.tif 000037
【０１７２】
ＤＭＦ（１５mL）中の、本明細書中の製造４に記載したとおり製造した４−（１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２）（２２０mg、０．７３mmol）の溶液に、ＮａＨ（９５％、２５mg、０．９５mmol）を一度に添加した。その反応物を室温で３０分間攪拌し、二硫化フェニル（１８５mg、０．８８mmol）を添加した。反応物を室温で２４時間攪拌し、水（５０mL）に注入した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。ヘキサン中２０％のアセトンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、４−（３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを黄褐色の固体として得た（２００mg）。
【０１７３】
工程２：
４−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１７４】
【化４２】
2004533460.tif 000038
【０１７５】
窒素雰囲気下、塩化メチレン（２０mL）中の４−（３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１９０mg、０．４８mmol）の氷冷溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１６６mg、０．９６mmol）を少しずつ添加した。反応は、０℃で２時間後に完了し、塩化メチレン（３０mL）で希釈して、水（１５mL）で洗浄した。有機層を５％ＫＯＨ（１５mL）で洗浄し、濃縮して、４−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５６mg）を得た。
【０１７６】
工程３：
３−ベンゼンスルホニル−７−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール
【０１７７】
【化４３】
2004533460.tif 000039
【０１７８】
窒素雰囲気下、塩化メチレン（２０mL）中の４−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２００mg、０．４５mmol）の溶液に、ＴＦＡ（５mL）を添加した。３０分後、その反応物を真空下で濃縮し、１０％ＫＯＨ水溶液（３０mL）とＥｔＯＡｃ（３０mL）とで分配した。酢酸エステル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、その生成物を淡褐色の油状物として得た。エーテルで粉砕することによって、３−ベンゼンスルホニル−７−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（３０１）を黄褐色の固体として得た（１１３mg）。融点１８６〜１８９．５℃。
【０１７９】
実施例４
３−ベンゼンスルホニル−１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
【０１８０】
【化４４】
2004533460.tif 000040
【０１８１】
工程１：
４−（３−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１８２】
【化４５】
2004533460.tif 000041
【０１８３】
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％の分散体０．１２ｇ、３mmol）を、ＤＭＦ  ２０mL中の４−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．３mmol）の溶液に、氷冷しながら添加した。１５分間室温で攪拌した後、その混合物をヨウ化メチル（０．１７mL、３mmol）で処理した。水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって、４−（３−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．９ｇを泡状物として得た。質量分析  Ｍ＋４５５。
【０１８４】
工程２：
３−ベンゼンスルホニル−１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
【０１８５】
【化４６】
2004533460.tif 000042
【０１８６】
実施例１の工程３に記載したように、４−（３−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを脱保護することによって、塩酸３−ベンゼンスルホニル−１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールの遊離塩基（４０１）を白色の固体として得た。融点２４９〜２５０℃。その塩酸塩は、融点２９３〜２９５℃を有した。
【０１８７】
同様に、工程１において４−（３−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに適切なインドール誘導体を用いたこと以外は上記手順に従って、以下の化合物を製造した：
１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３−（ピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール（４０２）、融点２９７〜２９８℃；
３−ベンゼンスルホニル−１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（４０３）、融点２３９〜２４０℃（分解）；
１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（４０４）、融点２９５℃；
３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（４０５）、融点３００℃；
１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（４０６）、融点２７９〜２８０℃；
３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（４０７）、融点２９５〜２９７℃；
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（４０８）、融点３００℃；
３−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（４０９）、融点１９８〜２０３℃；
１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−３−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（４１０）、融点２３５〜２４０℃；
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（４１１）、融点２８２〜２８４．５℃
１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３−（ピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール（４１２）、融点２９７〜２９８℃；
３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（４１３）、融点１９５〜２０７℃；
３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（４１４）、融点２４９．６〜２５３℃；
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（４１５）、融点１８５．５〜１８８．５℃；および
１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−３−（ピリジン−２−スルホニル）−１Ｈ−インドール（４１６）、融点２５６．８〜２５７．５℃。
【０１８８】
同様に、工程１においてヨウ化メチルの代わりにヨウ化イソプロピルを用いたこと以外は上記手順に従って、以下の化合物を製造した：
３−ベンゼンスルホニル−１−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（４１７）、Ｍ＋Ｈ＝３８４。
【０１８９】
実施例５
３−ベンゼンスルホニル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【０１９０】
【化４７】
2004533460.tif 000043
【０１９１】
エタノール２５mL中の３−ベンゼンスルホニル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（１０１）（５００mg、１．４６mmol）および３７％ホルムアルデヒド水溶液１mLの溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ  ２５０mgの存在下、大気圧で、３０分間、水素化した。その混合物を濾過し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチルを水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、３−ベンゼンスルホニル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドールの粗製遊離塩基を得た。
エタノール−エーテルからその塩酸塩（５０１）を晶出させて、２９０ｇを得た。融点１６０〜１６２℃。
【０１９２】
同様に、３−ベンゼンスルホニル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールの代わりに適切なインドールを用いたこと以外は上記手順に従って、以下の化合物を製造した：
３−ベンゼンスルホニル−１−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（５０２）、融点２６０〜２６２℃；
３−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（５０３）、融点１９６〜２０３℃；
３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（５０４）、融点１６８．５〜１７５．９℃；
３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（５０５）、融点１６３〜１７１℃；
３−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（５０６）、融点１９９〜２０３℃；
３−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（５０７）、融点２３７．１〜２４１．５℃；
７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（５０８）、融点２３７．１〜２４１．５℃；
３−ベンゼンスルホニル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（５０９）、Ｍ＋Ｈ＝３５６；および
３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（５１０）、融点１７８〜１８２℃。
【０１９３】
同様に、ホルムアルデヒドの代わりに適切なアルデヒドを用いたこと以外は上記手順に従って、以下の化合物を製造した：
３−ベンゼンスルホニル−７−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（５１１）、融点２８０〜２８２℃；
３−ベンゼンスルホニル−７−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（５１２）、融点２９０〜２９５℃、および
３−ベンゼンスルホニル−７−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（５１３）、融点２７４〜２７５℃。
【０１９４】
３−ベンゼンスルホニル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（５０１）の別の製造
工程１：
１−ベンゼンスルホニルメチル−３−クロロ−２−ニトロ−ベンゼン
【０１９５】
【化４８】
2004533460.tif 000044
【０１９６】
１−クロロ−２−ニトロ−ベンゼン１００ｇ（０．５２mol）を、クロロメタンスルホニル−ベンゼン８６ｇ（０．５２mol）を含有するＴＨＦ  ４５０mLに溶解した。それを、ＴＨＦ（１．１ｋｇ、２当量）中のカリウムｔ−ブトキシド（ＫｏｔＢｕ）の１２％（１Ｍ）溶液に加え、これを−４８℃に冷却し、機械で攪拌した。添加速度を調節して、ＴＨＦ／ＫＯｔＢｕ溶液の内部温度が、−４０℃を超えないようにした。添加後、その混合物（濃い紫色）を、すべての出発原料が消費されたことをＴＬＣ分析（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）が示すまで、更に３時間、−４５〜−４０℃で攪拌した。その混合物の反応を酢酸２００mLで停止させ、この反応停止から−１５℃に加温した。その後、これを計２．４Ｌの水でゆっくりと反応停止させた。その混合物を更に１８時間攪拌し、濾過して、５００mL分ずつ、計１．５Ｌの水で洗浄した。そのケーキをヘキサンで洗浄し、窒素パージしながら４５〜５０℃の真空オーブンで乾燥させて、１−ベンゼンスルホニルメチル−３−クロロ−２−ニトロ−ベンゼン１３６ｇを得た。融点１４１〜１４２℃。
【０１９７】
工程２：
１−（３−ベンゼンスルホニルメチル−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
【０１９８】
【化４９】
2004533460.tif 000045
【０１９９】
１−ベンゼンスルホニルメチル−３−クロロ−２−ニトロ−ベンゼン１０ｇを、窒素下、Ｎ−メチルピペラジン２５mL中でスラリーにし、攪拌した。その混合物を１４時間の間、８０℃（油浴温度）に加熱した。８０℃で水１２５mLを用いてその反応を停止させ、その濃厚スラリーを濾過して、水１００mLおよびヘキサン１００mLで洗浄し、４５℃で４時間、窒素パージしながら真空乾燥させて、１−（３−ベンゼンスルホニルメチル−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン１１．７ｇを得た。融点１８０〜１８２℃。
【０２００】
工程３：
２−ベンゼンスルホニルメチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン
【０２０１】
【化５０】
2004533460.tif 000046
【０２０２】
４５℃に加熱することによって製造したテトラヒドロフラン（５００mL）中の１−（３−ベンゼンスルホニルメチル−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（２５ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２０mL）中のＰｅａｒｌｍａｎ触媒（２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ；０．５ｇ）の水素化前（ｐｒｅ−ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ）懸濁液に添加した。反応が完了するまで（約２９時間）、水素雰囲気下、４５℃で攪拌を継続した。冷却した後、Ｓｏｌｋａｆｌｏｃ（商標）（１０ｇ）を用いて触媒を濾過して除去し、テトラヒドロフラン（５０mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、２−ベンゼンスルホニルメチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン２４．９ｇを泡状物として得た。
【０２０３】
工程４：
３−ベンゼンスルホニル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【０２０４】
【化５１】
2004533460.tif 000047
【０２０５】
オルトギ酸トリメチル２０mL中の２−ベンゼンスルホニルメチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン２．３ｇの溶液にｐ−トルエンスルホン酸（１２０mg）を添加した。その混合物を、窒素雰囲気下で２時間、還流させながら加熱した。混合物を６０℃に冷却し、ＫＯＨのフレークを添加した。その混合物を再び加熱して、１．５時間還流させた。加熱油浴のスイッチを切り、混合物を一晩、窒素下で攪拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和溶液５０mLおよびＥｔＯＡｃ  １００mLで処理した。紫色の有機層を、透明な水溶液から分離して、水（４５mL）で洗浄し、泡状物に蒸発させた。この泡状物を１００％ＥｔＯＨ  ８０mLに溶解した。溶解後、遊離塩基が晶出した。この混合物を還流させながら加熱して、その固形物を再び溶解し、その熱が冷めたら、この混合物にエタノール中のＨＣｌ飽和溶液５mLを添加した。その混合物を攪拌しながら室温に冷却し、すぐに晶出させるため結晶種を入れた。その混合物を約４０mLに濃縮し、濾過した。この回収固形物を約３mLのＥｔＯＨで洗浄し、５０℃の真空オーブンで乾燥させて、３−ベンゼンスルホニル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール（５０１）１．９ｇを得た。融点１６０〜１６２℃。
【０２０６】
実施例６
３−ベンゼンスルホニル−２−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
【０２０７】
【化５２】
2004533460.tif 000048
【０２０８】
工程１：
４−（２−メチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２０９】
【化５３】
2004533460.tif 000049
【０２１０】
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％の分散体０．０８ｇ、１．９mmol）を、ＤＭＦ  ５mL中の、製造３に記載したとおり製造した４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２１）（０．４ｇ、１．３mmol）の氷冷溶液に添加し、得られた混合物を１０分間攪拌した。二硫化フェニル（０．３ｇ、１．４mmol）を添加し、その溶液を室温で４時間攪拌した。水を添加して、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄して、乾燥させ、蒸発させて、４−（２−メチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．５ｇを油状物として得た。Ｍ＋＝４０９。
【０２１１】
工程２：
４−（３−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２１２】
【化５４】
2004533460.tif 000050
【０２１３】
水２０mL中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（１．５ｇ、２．４mmol）を、メタノール２５mL中の４−（２−メチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．２mmol）の攪拌溶液に添加した。その混合物を２時間攪拌し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチルを乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、スルホンＮ−オキシドの固体残留物を得た。これをメタノール５０mLに溶解し、大気圧で１２時間、１０％Ｐｄ−Ｃ  ０．３ｇを用いて水素化した。ジクロロメタンを添加して、その混合物を濾過し、蒸発させた。残留物をエーテルで粉砕することによって、４−（３−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．２５ｇを白色の固体として得た。融点１６８〜１６９℃。
【０２１４】
工程３：
塩酸３−ベンゼンスルホニル−２−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
【０２１５】
【化５５】
2004533460.tif 000051
【０２１６】
４−（３−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ）をジクロロメタン２mLに溶解し、トリフルオロ酢酸２mLを添加した。１０分後、その混合物を真空下で濃縮し、水に入れて、エーテルで洗浄した。水層を水酸化アンモニウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出して、抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、粗製遊離塩基を得、これをジクロロメタン−エーテルから結晶させて、３−ベンゼンスルホニル−２−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（６０１）３５mgを得た。融点１８８〜１９０℃。
【０２１７】
同様に、工程１において二硫化フェニルの代わりに適切な置換二硫化フェニルを用いたこと以外は上記手順に従って、以下の化合物を製造した：
３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（６０２）、融点１１８〜１２０℃；
３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（６０３）、融点２３２〜２３６℃；および
３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（６０４）、融点１８２〜１８４℃。
【０２１８】
実施例７
３−フェニルスルファニル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
【０２１９】
【化５６】
2004533460.tif 000052
【０２２０】
トリフルオロ酢酸（５mL）を、ジクロロメタン４mL中の、実施例１の工程１に記載したとおり製造した４−（３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７００mg、１．７mmol）の溶液に添加した。１５分後、その溶液を水で希釈し、水酸化アンモニウムで塩基性化して、ジクロロメタンで抽出した。そのジクロロメタンをブラインで洗浄し、蒸発させて、３−フェニルスルファニル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（７０１）を固体として得た。その塩酸塩をエタノール−ＨＣｌから晶出させて、白色の固体５００mgを得た。融点３００℃。同様に、４−（３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに本明細書中の他の実施例に記載したとおり製造した適切なスルファニル誘導体を用いて、以下の化合物を製造した：
３−（２，３−ジクロロ−フェニルスルファニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（７０２）、融点２５５．１〜２５５．５℃；
３−フェニルスルファニル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（７０３）、融点２４６−２４７、および
３−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（７０４）、Ｍ＋Ｈ＝３７８。
【０２２１】
実施例８
経口投与用の組成
【０２２２】
【表２】
2004533460.tif 000053
【０２２３】
成分を混合し、各カプセルに約１００mgが収容されるように計量分配した。カプセル１個が、ほぼ全一日量となる。
【０２２４】
実施例９
【０２２５】
【表３】
2004533460.tif 000054
【０２２６】
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を用いて顆粒にした。その後、その調合薬を乾燥させ、適切な錠剤形成機を用いて錠剤（活性化合物約２０ｇを含有する）に成形した。
【０２２７】
実施例１０
経口投与用の組成
【０２２８】
【表４】
2004533460.tif 000055
【０２２９】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を生成した。
【０２３０】
実施例１１
非経口用の調合（ＩＶ）
【０２３１】
【表５】
2004533460.tif 000056
【０２３２】
成分を注射用の水の一部に溶解した。その後、攪拌しながら充分な量の塩化ナトリウムを添加して、等張溶液を製造した。注射用の水の残りで、重量を埋めあわせ、０．２マイクロメートルの膜フィルタに通して濾過し、無菌条件下で包装した。
【０２３３】
実施例１２
坐剤用の調合
【０２３４】
【表６】
2004533460.tif 000057
【０２３５】
蒸気浴を用いて、成分を一緒に溶融、混合し、計２．５ｇの重量が収容されるように型に注入した。
【０２３６】
実施例１３
局所用の調合
【０２３７】
【表７】
2004533460.tif 000058
【０２３８】
水を除くすべての上記成分を併せ、攪拌しながら約６０℃に加熱した。その後、激しく攪拌しながら充分な量の約６０℃の水を添加して、これらの成分を乳化させ、その後、適量の水を添加し、約１００ｇにした。
【０２３９】
実施例１４
鼻噴スプレー用の調合
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有する幾つかの水性懸濁剤を鼻噴スプレー用の調合薬として製造した。この調合薬は、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を場合により含有する。塩酸を添加して、ｐＨを調整してもよい。鼻噴スプレー用の調合薬は、典型的には１回の操作で約５０〜１００マイクロリットルの調合薬を送達する鼻噴スプレー計量ポンプによって送達してもよい。典型的な投薬計画、４〜１２時間に２〜４回の噴霧である。
【０２４０】
実施例１５
放射リガンドの結合の研究
本発明の化合物のインビトロでの結合活性は、次のように測定した。
組換えヒト５−ＨＴ６受容体を安定的に発現しているＨＥＫ２９３細胞から得られた細胞膜における〔３Ｈ〕ＬＳＤの結合に対する競合によるリガンドの親和性の二重測定を行った。
【０２４１】
すべての測定は、５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０mM  ＭｇＳＯ4、０．５mM  ＥＤＴＡ、１mM  アスコルビン酸（３７℃でｐＨ７．４）を含有する、反応量２５０マイクロリットルのアッセイバッファ中で行った。〔３Ｈ〕ＬＳＤ（５ｎＭ）、競合リガンド、および膜を収容したアッセイ用試験管を振盪水浴内で６０分間、３７℃でインキュベートし、Ｐａｃｋａｒｄ  ９６ウエル・セル・ハーベスターを用いてＰａｃｋａｒｄ  ＧＦ−Ｂプレート（０．３％ＰＥＩに事前に浸漬してある）で濾過し、氷冷５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中で３回洗浄した。結合した〔３Ｈ〕ＬＳＤは、Packard TopCountを用い、１分あたりの放射能のカウント数として測定した。
【０２４２】
その結合部位からの〔３Ｈ〕ＬＳＤの置換は、濃度−結合データを４パラメータ論理式にあてはめることによって、定量化した：
【０２４３】
【数１】
2004533460.tif 000059
【０２４４】
上記式中、Hillは、ヒル勾配であり、〔ligand〕は、競合放射リガンドの濃度であり、そしてＩＣ５０は、放射リガンドの最大特異的結合の半分を生じる放射リガンドの濃度である。特異的結合ウインドウは、Ｂｍａｘパラメータとbasalパラメータの差である。
【０２４５】
実施例１５のとおりに進めて式Ｉの化合物が試験され、選択的５−ＨＴ６アンタゴニストであることが判明した。
【０２４６】
特定の実施形態を参照しながら本発明を説明したが、本発明の真の精神および範囲を逸脱することなく、様々な変更を成すことができ、かつ、等価のものを代用できることは、当業者には理解されるであろう。加えて、特定の状況、原料、物質の組成、方法、方法の一つまたは複数の工程に適合するように、本発明の目的の精神および範囲に多くの修正を施すことができる。そうした修正のすべてが、本明細書に添付の特許請求の範囲に入ることを意味する。
【国際公開パンフレット】
2004533460.tif 000067
2004533460.tif 000068
2004533460.tif 000069
2004533460.tif 000070
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2004533460.tif 000074
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2004533460.tif 000078
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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