(57)【要約】溶解度の低い活性薬剤と、少なくとも１個の重合体表面安定化剤と、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＯＳＳ）とを含む固体用量ナノ粒子組成物が開示される。固体用量組成物は、ヒトもしくは動物のような哺乳動物への投与時、ナノ粒子組成物の優れた再分散性を示す。本発明は、そのような組成物の作成法及び使用法も記載する。
2004513886.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）溶解度の低い活性薬剤と；
（ｂ）活性薬剤の表面上に吸着した少なくとも１個の重合体表面安定化剤と；
（ｃ）約０．１〜２０％（ｗ／ｗ）のスルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＯＳＳ）とを含む固体用量ナノ粒子組成物であって、
溶解度の低い活性薬剤と少なくとも１個の重合体表面安定化剤とを含む固体用量製剤へ取り込まれる前のナノ粒子分散液の有効平均粒子サイズは、約１ミクロン未満であり、ヒト生理学的条件を表す媒質中での再構成時には活性薬剤粒子の９０％が約５ミクロン未満の粒子サイズを有するように再分散する固体用量ナノ粒子組成物。
【請求項２】
活性薬剤が、約９９．８〜０．１％（ｗ／ｗ）の量で存在している、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
活性薬剤が、約８０〜５％（ｗ／ｗ）の量で存在している、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
活性薬剤が、約５０〜１０％（ｗ／ｗ）の量で存在している、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも１個の重合体表面安定化剤が、約０．０１〜９０％（ｗ／ｗ）の量で存在している、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも１個の重合体表面安定化剤が、約１〜７５％（ｗ／ｗ）の量で存在している、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも１個の重合体表面安定化剤が、約１０〜６０％（ｗ／ｗ）の量で存在している、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
ＤＯＳＳが、約１〜１０％（ｗ／ｗ）の量で存在している、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
溶解度の低い活性薬剤と少なくとも１個の重合体表面安定化剤とを含む固体用量製剤へ取り込まれる前のナノ粒子分散液の有効平均粒子サイズが、約８００ｎｍ未満であり、ヒト生理学的条件を表す媒質中での再構成時には活性薬剤粒子の９０％が約４ミクロン未満の粒子サイズを有するように再分散する、請求項１記載の固体用量ナノ粒子組成物。
【請求項１０】
溶解度の低い活性薬剤と少なくとも１個の重合体表面安定化剤とを含む固体用量製剤へ取り込まれる前のナノ粒子分散液の有効平均粒子サイズが、約６００ｎｍ未満であり、ヒト生理学的条件を表す媒質中での再構成時には活性薬剤粒子の９０％が約３ミクロン未満の粒子サイズを有するように再分散する、固体用量ナノ粒子組成物。
【請求項１１】
溶解度の低い活性薬剤と少なくとも１個の重合体表面安定化剤とを含む固体用量製剤へ取り込まれる前のナノ粒子分散液の有効平均粒子サイズが、約４００ｎｍ未満であり、ヒト生理学的条件を表す媒質中での再構成時には活性薬剤粒子の９０％が約２ミクロン未満の粒子サイズを有するように再分散する、固体用量ナノ粒子組成物。
【請求項１２】
溶解度の低い活性薬剤と少なくとも１個の重合体表面安定化剤とを含む固体用量製剤へ取り込まれる前のナノ粒子分散液の有効平均粒子サイズが、約２００ｎｍ未満であり、ヒト生理学的条件を表す媒質中での再構成時には活性薬剤粒子の９０％が約１ミクロン未満の粒子サイズを有するように再分散する、固体用量ナノ粒子組成物。
【請求項１３】
活性薬剤が、結晶相薬物（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｐｈａｇｅ ｄｒｕｇ）、半結晶相薬物（ｓｅｍｉ−ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｐｈａｇｅ ｄｒｕｇ）、及び非晶相薬物（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｐｈａｇｅ ｄｒｕｇ）からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
活性薬剤が、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助剤（ｎｕｔｒｉｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、鎮痛薬、抗真菌薬、腫瘍療法、制吐薬、鎮痛薬、心血管剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗ミコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安鎮静薬、収斂薬、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤及び代用物、心臓変力剤、造影媒質、コルチコステロイド、咳抑制薬、診断剤、診断撮像用剤、利尿薬、ドーパミン作動薬、止血薬、免疫学的薬剤、液体制御剤、筋弛緩剤、副交感神経作動薬、副甲状腺カルシトニン及びビホスフォネート、プロスタグランジン、放射線医薬品、性ホルモン、抗アレルギー剤、刺激物及び食欲低下薬、交感神経作動薬、甲状腺剤、血管拡張薬、及びキサンチン類からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
少なくとも１個の重合体表面安定化剤が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セルロースエーテル、多糖、酢酸ビニル及びビニルピロリドンのランダム共重合体、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルアルコールとの共重合体からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
少なくとも１個の重合体表面安定化剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デキストリン、グァーガム、デンプン、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｓ６３０、及びＫｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）ＶＡ６４からなる群より選択される、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
（ａ）溶解度の低い活性薬剤を液体分散媒質中に分散させる段階；
（ｂ）破砕媒質の存在下で機械的手段を適用し、液体分散媒質中の活性薬剤の有効平均粒子サイズを約１ミクロン未満に減少させる段階であって、粉砕の前、又は後に、少なくとも１個の重合体表面安定化剤とスルホコハク酸ジオクチルナトリウムとが液体分散媒質に添加される段階；
（ｃ）活性薬剤と、少なくとも１個の重合体表面安定化剤と、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムとを含むナノ粒子分散液を乾燥させる段階；
（ｄ）乾燥ナノ粒子分散液を投与用の固体剤形に製剤化する段階：
を含む、哺乳動物への投与時に高い再分散性を有する固体用量ナノ粒子組成物を作成する方法であって、固体用量ナノ粒子組成物は、ヒト生理学的条件を表す媒質中での再構成時には活性薬剤粒子の９０％が約５ミクロン未満の粒子サイズを有するように再分散する、方法。
【請求項１８】
活性薬剤が、約９９．８〜０．１％（ｗ／ｗ）の量で存在している、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも１個の重合体表面安定化剤が、約０．０１〜９０％（ｗ／ｗ）の量で存在している、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
ＤＯＳＳが、約０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の量で存在している、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
ＤＯＳＳが、約１．０〜１０％（ｗ／ｗ）の量で存在している、請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
活性薬剤が、結晶相薬物、半結晶相薬物、及び非晶相薬物からなる群より選択される、請求項１７記載の方法。
【請求項２３】
溶解度の低い活性薬剤と少なくとも１個の重合体表面安定化剤とを含む固体用量製剤へ取り込まれる前のナノ粒子分散液の有効平均粒子サイズが、約８００ｎｍ未満であり、ヒト生理学的条件を表す媒質中での再構成時には活性薬剤粒子の９０％が約４ミクロン未満の粒子サイズを有するように固体用量ナノ粒子組成物が再分散する、請求項１７記載の方法。
【請求項２４】
溶解度の低い活性薬剤と少なくとも１個の重合体表面安定化剤とを含む固体用量製剤へ取り込まれる前のナノ粒子分散液の有効平均粒子サイズが、約６００ｎｍ未満であり、ヒト生理学的条件を表す媒質中での再構成時には活性薬剤粒子の９０％が約３ミクロン未満の粒子サイズを有するように固体用量ナノ粒子組成物が再分散する、請求項１７記載の方法。
【請求項２５】
溶解度の低い活性薬剤と少なくとも１個の重合体表面安定化剤とを含む固体用量製剤へ取り込まれる前のナノ粒子分散液の有効平均粒子サイズが、約４００ｎｍ未満であり、ヒト生理学的条件を表す媒質中での再構成時には活性薬剤粒子の９０％が約２ミクロン未満の粒子サイズを有するように固体用量ナノ粒子組成物が再分散する、請求項１７記載の方法。
【請求項２６】
溶解度の低い活性薬剤と少なくとも１個の重合体表面安定化剤とを含む固体用量製剤へ取り込まれる前のナノ粒子分散液の有効平均粒子サイズが、約２００ｎｍ未満であり、ヒト生理学的条件を表す媒質中での再構成時には活性薬剤粒子の９０％が約１ミクロン未満の粒子サイズを有するように固体用量ナノ粒子組成物が再分散する、請求項１７記載の方法。
【請求項２７】
（ａ）溶解度の低い活性薬剤と；
（ｂ）活性薬剤の表面上に吸着した少なくとも１個の重合体表面安定化剤と；
（ｃ）約０．１〜２０％（ｗ／ｗ）のスルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＯＳＳ）とを含む固体用量ナノ粒子組成物であって、
溶解度の低い活性薬剤と少なくとも１個の重合体表面安定化剤とを含む固体用量製剤へ取り込まれる前のナノ粒子分散液の有効平均粒子サイズが、約１ミクロン未満であり、ヒト生理学的条件を表す媒質中での再構成時、活性薬剤粒子の９０％が約５ミクロン未満の粒子サイズを有するように再分散する固体用量ナノ粒子組成物を、治療に有効な量、その必要のある患者へ投与する段階を含む、哺乳動物への投与時に高い再分散性を有する固体用量ナノ粒子組成物を用いてその必要のある患者を治療する方法。
【請求項２８】
活性薬剤が、約９９．８〜０．１％（ｗ／ｗ）の量で存在している、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも１個の重合体表面安定化剤が、約０．０１〜９０％（ｗ／ｗ）の量で存在している、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
ＤＯＳＳが、約１．０〜１０％（ｗ／ｗ）の量で存在している、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
溶解度の低い活性薬剤と少なくとも１個の重合体表面安定化剤とを含む固体用量製剤へ取り込まれる前のナノ粒子分散液の有効平均粒子サイズが、約８００ｎｍ未満であり、ヒト生理学的条件を表す媒質中での再構成時には活性薬剤粒子の９０％が約４ミクロン未満の粒子サイズを有するように固体用量ナノ粒子組成物が再分散する、請求項２７記載の方法。
【請求項３２】
溶解度の低い活性薬剤と少なくとも１個の重合体表面安定化剤とを含む固体用量製剤へ取り込まれる前のナノ粒子分散液の有効平均粒子サイズが、約６００ｎｍ未満であり、ヒト生理学的条件を表す媒質中での再構成時には活性薬剤粒子の９０％が約３ミクロン未満の粒子サイズを有するように固体用量ナノ粒子組成物が再分散する、請求項２７記載の方法。
【請求項３３】
溶解度の低い活性薬剤と少なくとも１個の重合体表面安定化剤とを含む固体用量製剤へ取り込まれる前のナノ粒子分散液の有効平均粒子サイズが、約４００ｎｍ未満であり、ヒト生理学的条件を表す媒質中での再構成時には活性薬剤粒子の９０％が約２ミクロン未満の粒子サイズを有するように固体用量ナノ粒子組成物が再分散する、請求項２７記載の方法。
【請求項３４】
溶解度の低い活性薬剤と少なくとも１個の重合体表面安定化剤とを含む固体用量製剤へ取り込まれる前のナノ粒子分散液の有効平均粒子サイズが、約２００ｎｍ未満であり、ヒト生理学的条件を表す媒質中での再構成時には活性薬剤粒子の９０％が約１ミクロン未満の粒子サイズを有するように固体用量ナノ粒子組成物が再分散する、請求項２７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、少なくとも１個の重合体表面安定化剤とスルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＯＳＳ）との相乗的な組み合わせを有する固体用量ナノ粒子組成物に関する。その固体用量組成物は、ヒトもしくは動物のような哺乳動物への投与時、又は水性電解質溶液中での再構成時のいずれかの際に、ナノ粒子組成物の優れた再分散を示す。
【０００２】
発明の背景
Ａ． ナノ粒子組成物に関する背景
最初に米国特許第５，１４５，６８４号 （「‘６８４号特許」）に記載されたナノ粒子組成物は、非架橋表面安定化剤が表面に吸着している可溶性の低い治療剤又は診断剤からなる粒子である。‘６８４号は固体用量組成物における重合体表面安定化剤とＤＯＳＳとの相乗的な組み合わせの使用を記載していないため、本発明は、開示された‘６８４号特許の改良である。
【０００３】
先行米国特許は、ナノ粒子組成物のための第一又は第二の表面安定化剤としてのＤＯＳＳの使用を開示している。例えば、米国特許第５，１４５，６８４号「表面修飾薬物ナノ粒子（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｄｒｕｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」；米国特許第５，３０２，４０１号「凍結乾燥中の粒子サイズ成長を減少させる方法（Ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｕｒｉｎｇ Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）」；米国特許第５，３１８，７６７号「医療用撮像において有用なＸ線造影組成物（Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｕｓｅｆｕｌ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ）」；米国特許第５，３３６，５０７号「ナノ粒子凝集を減少させるための電荷を有するリン脂質の使用（Ｕｓｅ ｏｆ Ｃｈａｒｇｅｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）」；米国特許第５，３４６，７０２号「滅菌中のナノ粒子凝集を最小限に抑えるための非イオン性曇点修飾剤の使用（Ｕｓｅ ｏｆ Ｎｏｎ−Ｉｏｎｉｃ Ｃｌｏｕｄ Ｐｏｉｎｔ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｔｏ Ｍｉｎｉｍｉｚｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｄｕｒｉｎｇ Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ）」；米国特許第５，３９９，３６３号「表面修飾抗癌ナノ粒子（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」；米国特許第５，４０１，４９２号「磁気共鳴増強剤としての非水溶性非磁性マンガン粒子（Ｗａｔｅｒ−Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ Ｎｏｎ−Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｍａｎｇａｎｅｓｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｓ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ Ａｇｅｎｔｓ）」；米国特許第５，４２９，８２４号「ナノ粒子安定化剤としてのチロキサポルの使用（Ｕｓｅ ｏｆ Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ ａｓ ａ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）」；米国特許第５，４５１，３９３号「医療用撮像において有用なＸ線造影組成物（Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｕｓｅｆｕｌ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ）」；米国特許第５，４６６，４４０号「薬学的に許容される粘土と組み合わされた経口胃腸診断Ｘ線造影剤の製剤（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｃｌａｙｓ）」；米国特許第５，４７０，５８３号「凝集を減少させるための電荷を有するリン脂質を含有するナノ粒子を調製する方法（Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｃｈａｒｇｅｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）」；米国特許第５，４９４，６８３号「表面修飾抗癌ナノ粒子（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」；米国特許第５，５０３，７２３号「超微小粒子の単離（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｕｌｔｒａ Ｓｍａｌｌ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」；米国特許第５，５１０，１１８号「ナノ粒子含有治療用組成物の調製法（Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」；米国特許第５，５４３，１３３号「ナノ粒子含有Ｘ線造影組成物の調製法（Ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」；米国特許第５，５５２，１６０号「表面修飾ＮＳＡＩＤ ナノ粒子（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＮＳＡＩＤ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」；米国特許第５，５６０，９３１号「食用油又は脂肪酸中のナノ粒子分散剤としての化合物の製剤化（Ｆｏｒｍｕｌａｆｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｄｉｇｅｓｔｉｂｌｅ Ｏｉｌｓ ｏｒ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ）」；米国特許第５，５６０，９３２号「ナノ粒子薬剤の微小沈殿（Ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌａｔｅ Ｐａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｇｅｎｔｓ）」；米国特許第５，５７１，５３６号「食用油又は脂肪酸中のナノ粒子分散剤としての化合物の製剤化（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｄｉｇｅｓｔｉｂｌｅ Ｏｉｌｓ ｏｒ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ）」；米国特許第５，５８０，５７９号「高分子量直鎖ポリ（エチレンオキシド）重合体により安定化されたナノ粒子を使用したＧＩ管内の部位特異的接着（Ｓｉｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ＧＩ Ｔｒａｃｔ Ｕｓｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｂｙ Ｈｉｇｈ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈｔ， Ｌｉｎｅａｒ Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｏｘｉｄｅ） Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）」；米国特許第５，５８７，１４３号「ナノ粒子 組成物のための安定化剤コーティングとしてのブチレンオキシド−エチレンオキシドブロック共重合体（Ｂｕｔｙｌｅｎｅ Ｏｘｉｄｅ−Ｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｏｘｉｄｅ Ｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ａｓ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）」；米国特許第５，５９３，６５７号「非イオン性安定化剤及び陰イオン性安定化剤により安定化された新規なバリウム塩製剤（Ｎｏｖｅｌ Ｂａｒｉｕｍ Ｓａｌｔ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｂｙ Ｎｏｎ−Ｉｏｎｉｃ ａｎｄ Ａｎｉｏｎｉｃ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ）」；米国特許第５，６２８，９８１号「経口胃腸診断Ｘ線造影剤及び経口胃腸治療剤の改良された製剤（Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｒａｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ）」；米国特許第５，６６５，３３１号「ナノ粒子薬剤の結晶成長修飾剤との共微小沈殿（Ｃｏ−Ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａｎｏｐａｒｔｉ���ｕｌａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｇｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）」； 米国特許第５，７１６，６４２号「類似薬剤由来の表面活性材料を使用したナノ粒子薬剤の微小沈殿（Ｍｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｕｓｉｎｇ Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｃｔｉｖｅ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ Ｓｉｍｉｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｇｅｎｔｓ）」；米国特許第５，７１８，９１９号「イブプロフェンのＲ（−）エナンチオマーを含有しているナノ粒子（Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｒ（−） Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｏｆ Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）」； 米国特許第５，７４７，００１号「ベクロメタゾンナノ粒子分散剤を含有しているエアロゾル（Ａｅｒｏｓｏｌｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ）」：米国特許第５，８３４，０２５号「静脈内投与されたナノ粒子製剤により誘導される有害な生理学的反応の減少（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）」；米国特許第６，０４５，８２９号「セルロース表面安定化剤を使用したヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤（Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ （ＨＩＶ） Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｕｓｉｎｇ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ）」；及び国特許第６，０６８，８５８号「セルロース表面安定化剤を使用したヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤の作成法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｋｉｎｇ Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ （ＨＩＶ） Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｕｓｉｎｇ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ）」を参照のこと。さらに、いくつかの公開された国際出願は、ナノ粒子組成物のための第一又は第二の表面安定化剤としてのＤＯＳＳの有用性を開示している。例えば、ＷＯ ９８／３５６６６「ナノ粒子ナプロキセン錠の製剤化（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｎａｐｒｏｘｅｎ Ｔａｂｌｅｔｓ）」； ＷＯ ００／１８３７４「徐放性ナノ粒子組成物（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）」； ＷＯ ９６／２５９１８「ナノ粒子分散剤を含有しているエアロゾル（Ａｅｒｏｓｏｌｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ）」；及びＷＯ ００／２７３６３「ナノ粒子薬物を含むエアロゾル（Ａｅｒｏｓｏｌｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｄｒｕｇｓ）」を参照のこと。
【０００４】
先行技術特許は、ナノ粒子表面安定化剤のための雲点修飾剤としてのＤＯＳＳの使用も開示している。例えば、米国特許第５，２９８，２６２号「滅菌中の粒子凝集を防止するイオン性雲点修飾剤の使用（Ｕｓｅ ｏｆ Ｉｏｎｉｃ Ｃｌｏｕｄ Ｐｏｉｎｔ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｔｏ Ｐｒｅｖｅｎｔ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｄｕｒｉｎｇ Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ）」；米国特許第５，３２６，５５２号「高分子量非イオン性界面活性剤を使用したナノ粒子Ｘ線血液プール造影剤のための新規な製剤化（Ｎｏｖｅｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｘ−Ｒａｙ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ Ｕｓｉｎｇ Ｈｉｇｈ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈ Ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ）」；米国特許第５，３４６，７０２号「滅菌中のナノ粒子凝集を最小限に抑える非イオン雲点修飾剤の使用（Ｕｓｅ ｏｆ Ｎｏｎ−Ｉｏｎｉｃ Ｃｌｏｕｄ Ｐｏｉｎｔ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｔｏ Ｍｉｎｉｍｉｚｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｄｕｒｉｎｇ Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ）」；米国特許第５，３５２，４５９号「滅菌中の粒子凝集を防止するための精製された表面修飾剤の使用（Ｕｓｅ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｅｄ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｔｏ Ｐｒｅｖｅｎｔ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｄｕｒｉｎｇ Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ）」； 米国特許第５，４４７，７１０号「高分子量非イオン性界面活性剤を使用したナノ粒子Ｘ線血液プール造影剤の作成法（Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍａｋｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｘ−Ｒａｙ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ Ｕｓｉｎｇ Ｈｉｇｈ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈｔ Ｎｏｎ−Ｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ）」；米国特許第５，５６５，１８８号「ナノ粒子表面の修飾剤としてのポリアルキレンブロック共重合体（Ｐｏｌｙａｌｋｙｌｅｎｅ Ｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｓ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｆｏｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」；米国特許第５，６６５，３３０号「クマリンと連結されたトリヨウ素化ベンゾイル基を有する二重目的診断／治療剤（Ｄｕａｌ Ｐｕｒｐｏｓｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ／Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔ Ｈａｖｉｎｇ ａ Ｔｒｉ−Ｉｏｄｉｎａｔｅｄ Ｂｅｎｚｏｙｌ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ａ Ｃｏｕｍａｒｉｎ）」を参照のこと。
【０００５】
そして、いくつかの先行技術参照は、表面安定化剤、及び第一表面安定化剤のための曇点修飾剤として、ナノ粒子組成物中のＤＯＳＳの使用を開示している。例えば、米国特許第５，４６６，４３３号「ポリヨード化アロイルオキシエステル（Ｐｏｌｙｉｏｄｉｎａｔｅｄ Ａｒｏｙｌｏｘｙ Ｅｓｔｅｒｓ）」；米国特許第５，４７２，６８３号「血液プール及びリンパ系の撮像のためのＸ線造影剤としてのナノ粒子混合カルバミン酸無水物（Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｍｉｘｅｄ Ｃａｒｂａｍｉｃ Ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ ａｓ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍａｇｉｎｇ）」；米国特許第５，５００，２０４号「血液プール及びリンパ系の撮像のためのＸ線造影剤としてのナノ粒子診断用二量体（Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｄｉｍｅｒｓ ａｓ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍａｇｉｎｇ）」；米国特許第５，５２１，２１８号「Ｘ線造影剤として使用するためのナノ粒子ヨードジパミド誘導体（Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｉｏｄｏｄｉｐａｍｉｄｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ａｓ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ）」；米国特許第５，５２５，３２８号「血液プール及びリンパ系の撮像のためのナノ粒子診断用ジアトリゾキシエステルＸ線造影剤（Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｄｉａｔｒｉｚｏｘｙ Ｅｓｔｅｒ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｍａｇｉｎｇ）」；米国特許第５，５３４，２７０号「ナノ粒子を含有しているＸ線造影組成物の調製法（Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎａｔｉｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」；米国特許第５，５７３，７４９号「血液プール及びリンパ系の撮像のためのＸ線造影剤としてのナノ粒子診断用混合カルボン酸無水物（Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｉｘｅｄ Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ ａｓ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍａｇｉｎｇ）」；米国特許第５７３，７５０，５号「診断撮像用Ｘ線造影剤（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ）」；米国特許第５，６０３，９１６号「３，５−ビス−［アルカノイルアミノ］−２，４，６−トリヨードベンジルエステル（３，５−Ｂｉｓ−［Ａｌｋａｎｏｙｌ Ａｍｉｎｏ］−２，４，６−Ｔｒｉｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌ Ｅｓｔｅｒｓ）」；米国特許第５，６４３，５５２号「血液プール及びリンパ系の撮像のためのＸ線造影剤としてのナノ粒子診断用混合炭酸無水物（Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｉｘｅｄ Ｃａｒｂｏｎｉｃ Ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ ａｓ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍａｇｉｎｇ）」；米国特許第５，６６８，１９６号「Ｘ線造影剤としての３−アミド−トリヨードフェニルエステル（３−Ａｍｉｄｏ−Ｔｒｉｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ Ｅｓｔｅｒｓ ａｓ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ）」；及び米国特許第５，６７０，１３６号「医療用診断撮像のためのＸ線造影剤として有用な２，４，６−トリヨード−５−置換−アミノ−イソフタレートエステル（２，４，６−Ｔｒｉｉｏｄｏ−５−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−Ａｍｉｎｏ−Ｉｓｏｐｈｔｈａｌａｔｅ Ｅｓｔｅｒｓ Ｕｓｅｆｕｌ ａｓ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ）」を参照のこと。
【０００６】
米国特許第５，５８５，１０８号「薬学的に許容されるクレイと組み合わされた経口胃腸治療剤（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｃｌａｙｓ）」は、非水溶性粒状薬物、ヒドロキシプロピル・メチルセルロースのような重合体安定化剤でありうる界面活性剤、薬学的に許容されるクレイ、及びＤＯＳＳ又はラウリル硫酸ナトリウムのような第２の安定化剤を含むナノ粒子分散液を特許請求の範囲に記載している。この特許のｃｏｌ．７を参照のこと。この参照は、固体用量ナノ粒子製剤ではなくナノ粒子分散液に関するものである点で、本発明と異なっている。
【０００７】
米国特許第５，２９８，２６２号「滅菌中に粒子凝集を防止するためのイオン性曇点修飾剤の使用（Ｕｓｅ ｏｆ Ｉｏｎｉｃ Ｃｌｏｕｄ Ｐｏｉｎｔ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｔｏ Ｐｒｅｖｅｎｔ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｄｕｒｉｎｇ Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ）」は、表面安定化剤の曇点を上昇させるために有用な陰イオン性界面活性剤としてのナノ粒子組成物中のＤＯＳＳの使用を記載している。‘２６２号特許によると、ナノ粒子組成物の表面安定化剤の曇点を上昇させることによって、組成物は、高温への曝露による粒子凝集を起こすことなく熱滅菌されうる。粉末ではなく液体の組成物が、熱滅菌される。これは、無菌生成物は、コスト、複雑さ等のために経口投与用には製造されないためである。従って、この特許は、ヒトもしくは動物のような哺乳動物への投与時、又は水性電解質溶液での再構成時のナノ粒子組成物の再分散を増加させるための固体用量製剤中のＤＯＳＳの使用は開示又は示唆していない。
【０００８】
最後に、米国特許第５，５１８，７３８号「ナノ粒子ＮＳＡＩＤ組成物（Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ＮＳＡＩＤ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）」には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、吸湿性糖、及びラウリル硫酸ナトリウムのフィルムが、薬物表面上に吸着しているＮＳＡＩＤのナノ粒子固体用量が記載されている。この特許の実施例においては、ＤＯＳＳを含む、様々な再分散剤を含むナノ粒子組成物の固体フィルムが調製されている。本発明とは対照的に、‘７３８号特許では、ナノ粒子薬物、ＤＯＳＳ、及びＰＶＰの固体フィルムが極めて不十分な再分散性を示すことが開示されている。従って、この参照の開示は、本発明と大きく異なっている。
【０００９】
前掲の先行技術特許の多くは、さらにヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンのようなナノ粒子組成物のための重合体表面安定化剤の有用性も開示している。
【００１０】
しかしながら、先行技術では、ナノ粒子活性剤の固体用量組成物中の重合体表面安定化剤とＤＯＳＳとの相乗的な組み合わせの使用は開示又は示唆されていない。また、先行技術は、そのような相乗的組成物が、ヒト又は動物のような哺乳動物への投与時、又は水性電解質溶液での再構成時にナノ粒子組成物の優れた再分散をもたらしうることを開示又は示唆していない。
【００１１】
Ｂ． ＤＯＳＳに関する背景
ＤＯＳＳとは、Ｃｈｅｍａｘ Ｉｎｃ． （Ｇｒｅｅｎｖｉｌｌｅ， ＳＣ）、Ｆｉｎｅｔｅｘ Ｉｎｃ． （Ｅｌｍｗｏｏｄ Ｐａｒｋ， ＮＪ）、Ｒ． Ｗ．Ｇｒｅｅｆｆ ＆ Ｃｏ．（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，ＣＴ）、ＭｃＩｎｔｙｒｅ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．（Ｃｈｉｃａｇｏ， ＩＬ）、Ｐｅｎｔａ Ｍｆｇ． Ｃｏ．（Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ， ＮＪ）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｉｎｃ． Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｄｉｖ．（Ｃｒａｎｂｕｒｙ， ＮＪ）、ＲＴＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ． （Ｈａｃｋｅｔｔｏｗｎ， ＮＪ）、Ｓｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． （Ｃｌｉｆｔｏｎ， ＮＪ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ． （Ｇａｒｄｅｎａ， ＣＡ）、Ｔｈｏｒｎｌｅｙ Ｃｏ． Ｉｎｃ． （Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＤＥ）、及びＶａｎ Ｗａｔｅｒｓ ＆ Ｒｏｇｅｒｓ （Ｋｉｒｋｌａｎｄ， ＷＡ）を含む多様な供給元から市販されている陰イオン性界面活性剤である。それは、Ｃ２０Ｈ３７Ｏ７ＳＮａという化学式、及び以下の構造を有している。
【化１】
2004513886.tif 000003
【００１２】
ＤＯＳＳは、広範に使用されている湿潤剤及び分散剤である。ＤＯＳＳは、粉末ゼラチン、飲料混合物、及びココアをより迅速かつ完全に液体に溶解させるために添加する、白く、蝋状の、可塑性の固体である。ＤＯＳＳは、また、医薬品、チューインガム、及び缶詰めミルクにおいて安定化剤として使用され、シャンプー、浴用製品、及び皮膚洗浄剤に添加されている。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、食品及び薬物の製品中に使用可能なＤＯＳＳの量を制限しているが、それでもその化合物を一般的に安全である（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ ａｓ ｓａｆｅ， ＧＲＡＳ）と評価している。２１ Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１７２．８１０。
【００１３】
ヒトもしくは動物のような哺乳動物への投与時、又は水性電解質溶液での再構成時のナノ粒子組成物の優れた再分散を示す固体用量ナノ粒子組成物が、当分野においては必要とされている。本発明は、この必要を満たす。
【００１４】
発明の概要
本発明は、少なくとも１個の重合体表面安定化剤とＤＯＳＳとを含む固体用量ナノ粒子組成物が、ヒトもしくは動物のような哺乳動物への投与時、又は水性電解質溶液での再構成時のナノ粒子組成物の優れた再分散を示すという驚くべき、予想外の発見に関する。固体用量ナノ粒子組成物は、少なくとも１個の溶解度の低い活性薬剤と、活性薬剤の表面上に吸着した少なくとも１個の重合体表面安定化剤と、ＤＯＳＳとを含む。
【００１５】
本発明のもう一つの局面は、本発明の固体用量ナノ粒子組成物を含む薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、少なくとも１個の溶解度の低い活性薬剤と、薬物の表面上に吸着した少なくとも１個の重合体表面安定化剤と、ＤＯＳＳと、薬学的に許容される担体と、任意の所望の賦形剤とを含む。
【００１６】
本発明は、さらに、活性薬剤の表面上に吸着した少なくとも１個の重合体表面安定化剤とＤＯＳＳとを含むナノ粒子組成物を作成する方法を開示する。そのような方法は、溶解度の低い活性薬剤を、ナノ粒子活性薬剤／表面安定化剤／ＤＯＳＳ組成物を提供するために十分な時間、十分な条件の下で、少なくとも１個の重合体表面安定化剤及びＤＯＳＳと接触させる段階を含む。重合体表面安定化剤及びＤＯＳＳの一部又は全部を、活性薬剤のサイズ減少の前、途中、又は後に活性薬剤と接触させることができる。
【００１７】
本発明は、さらに、本発明に係るナノ粒子組成物を治療に有効な量、必要のある哺乳動物へ投与することを含む治療法に関する。
【００１８】
前記の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、いずれも、例示的、説明的なものであり、特許請求の範囲に記載された発明のさらなる説明を提供するためのものである。その他の目的、利点、及び新規な特徴は、以下の発明の詳細な説明より当業者には容易に明らかとなろう。
【００１９】
発明の詳細な記載
本発明は、少なくとも１個の重合体表面安定化剤とＤＯＳＳとを含む固体用量ナノ粒子組成物が、ヒトもしくは動物のような哺乳動物へ投与される時、又はナノ粒子組成物から調製された乾燥粉末の水性電解質溶液中で再構成される時のナノ粒子組成物の劇的に優れた再分散を示すという驚くべき、予想外の発見に関する。電解質濃度は、ヒト生体中に見出される生理学的条件を表すべきである。代表的な電解質溶液は、これらに限定はされないが、０．１Ｎ、０．０１Ｎ、もしくは０．００１Ｎ ＨＣＬ、及び／又は０．１Ｍ、０．０１Ｍもしくは０．００１Ｍ ＮａＣｌ、並びにそれらの組み合わせでありうる。これらの電解質溶液のうち、０．０１Ｎ ＨＣｌ、０．０１Ｍ ＮａＣｌ、及びそれらの組み合わせが、ヒト生理学的条件を最もよく表している。
【００２０】
本発明より以前、ナノ粒子組成物の液体分散物及び固体剤形は既知であった。先行技術固体用量ナノ粒子組成物の頻繁な一つの問題は、ヒト又は動物のような哺乳動物への投与の際、ナノ粒子組成物が再分散せず、従って、固体用量組成物は、組成物をナノ粒子形態へと製剤することにより与えられる利益を失うであろうという点であった。これは、ナノ粒子組成物が、活性薬剤の小さな粒子サイズから利益を得ているのであり；活性薬剤が投与時に小さな粒子サイズへと再分散しない場合には、「凝集塊」又は凝集した薬物粒子が形成されるためである。そのような凝集した粒子の形成によって、組成物のバイオアベイラビリティは、薬物の液体分散形態で観察されるより低く、劇的に低下する。
【００２１】
大部分の薬は、錠剤、カプセル剤等の固体剤形で販売される。これは、そのような剤形が、保存及び輸送が容易であるためである。さらに、そのような剤形は容易に販売される。患者のコンプライアンスは、注射可能な形態の薬物と比較して高い。従って、組成物の液体分散形態で観察されるのと同じ利益を示すナノ粒子組成物の固体剤形を開発することは重要である。
【００２２】
少なくとも１個の重合体表面安定化剤とＤＯＳＳとを有する固体用量ナノ粒子組成物は、ヒトもしくは動物のような哺乳動物への投与時、又は水性電解質溶液中での再構成時にナノ粒子組成物の劇的な再分散を示すことが発見された。ＤＯＳＳ又は重合体安定化剤は、単独では、高度の再分散性を有する固体用量ナノ粒子組成物を生成させることができない。しかしながら、組み合わされた場合、２つの化合物は、活性薬剤を安定化させ、ヒトもしくは動物のような哺乳動物への投与時、又は水性電解質溶液中での再構成時に固体用量ナノ粒子組成物の劇的な再分散をもたらす相乗効果を示す。
【００２３】
本発明のもう一つの利益は、ヒト生体が低い寛容性を有しているＳＬＳのような他の分散剤とは対照的に、ＤＯＳＳがヒト生体によって高度に寛容される点である。ＦＤＡが、成人の場合最大５００ｍｇ／日、６ヶ月超の子供の場合には最大７５ｍｇ／日の用量での便軟化剤としてのＤＯＳＳの使用を承認しているように、ＤＯＳＳは慢性的に大用量がヒトに与えられてもよい。「薬学的賦形剤の手引き書（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）」第３版、１８９頁 （Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， ２０００）を参照のこと。本発明において利用されるＤＯＳＳの投薬量は、緩下作用を与えるしきい量未満である。
【００２４】
ＤＯＳＳと重合体表面安定化剤との組み合わせは、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤、鎮痛薬、及び血管形成阻害剤を含む極めて多様な薬物に対して試験された。従って、高い再分散性の現象は、特定の薬物又は薬物クラスに限定されない。しかしながら、現象は、少なくとも１個の重合体表面安定化剤とＤＯＳＳとを含むナノ粒子組成物に限定されています。疎水性末端及び親水性末端を有する両親媒性安定化剤のような他の型の表面安定化剤を、ＤＯＳＳと共に製剤化したものは、比較可能な再分散特性を有する固体用量組成物を生成させることは見出されていない。
【００２５】
Ａ． ナノ粒子組成物
本発明のナノ粒子組成物は、少なくとも１個の重合体表面安定化剤が表面に吸着しているナノ粒子状の薬物のような活性薬剤と、ＤＯＳＳとを含む。ナノ粒子活性薬剤と、少なくとも１個の重合体界面活性剤とを含むナノ粒子活性薬剤組成物は、固体用量形式への取り込み前、約１ミクロン未満、約８００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、４００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを有している。
【００２６】
ヒトもしくは動物のような哺乳動物への投与時、又は電解質溶液中での再構成時には、活性薬剤粒子の９０％が（１）固体用量形式への取り込み前、約１ミクロン未満の有効平均粒子サイズを有する場合に約５ミクロン未満；（２）固体用量形式への取り込み前、約８００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを有する場合に約４ミクロン未満；（３）固体用量形式への取り込み前、約６００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを有する場合に約３ミクロン未満；（４）固体用量形式への取り込み前、約４００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを有する場合に約２ミクロン未満；（５）固体用量形式への取り込み前、約２００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを有する場合に約１ミクロン未満の粒子サイズを有するように、固体用量ナノ粒子組成物は再分散する。
【００２７】
１． 薬物粒子
本発明はナノ粒子は、少なくとも一つの媒質への溶解度が低い、集合的に「薬物」と呼ばれる治療剤又は予防剤を含む。「溶解度が低い」とは、薬物が約１０ｍｇ／ｍＬ未満、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ未満の液体分散媒への溶解度を有していることを意味する。治療剤は、タンパク質、ペプチド、及びヌクレオチドのような生物学的物質を含む医薬品であってもよいし、又はＸ線造影剤を含む造影剤のような診断剤であってもよい。薬物は、好ましくは、本質的に純粋な形態で存在し、少なくとも１個の液体媒質に分散可能であり、個別の結晶相として、又は非晶相として存在する。結晶相は、ＥＰ特許第２７５，７９６号に記載されたもののような沈殿技術によって生じる非結晶又は非晶相とは異なる。
【００２８】
薬物は、例えば、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助剤、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、鎮痛薬、抗真菌薬、腫瘍療法、制吐薬、鎮痛薬、心血管剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗ミコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安鎮静薬（催眠薬及び神経弛緩薬）、収斂薬、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤及び代用物、心臓変力剤、造影媒質、コルチコステロイド、咳抑制薬（去痰剤及び粘液溶解薬）、診断剤、診断撮像用剤、利尿薬、ドーパミン作動薬（抗パーキンソン薬）、止血薬、免疫学的薬剤、液体制御剤、筋弛緩剤、副交感神経作動薬、副甲状腺カルシトニン及びビホスフォネート、プロスタグランジン、放射線医薬品、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー剤、刺激物及び食欲低下薬、交感神経作動薬、甲状腺剤、血管拡張薬、及びキサンチン類を含む多様な既知の薬物の種類より選択されうる。
【００２９】
薬物は、市販されており、かつ／又は当技術分野において既知の技術によって調製されうる。
【００３０】
２． 表面安定化剤
本発明において有用な重合体表面安定化剤は、ナノ粒子活性薬剤の表面に物理的に付着するが、薬物又はそれ自体と化学的には反応しない。個々に吸着した表面安定化剤の分子は、分子間架橋を本質的に含まない。
【００３１】
重合体表面安定化剤は、約１ミクロン未満の有効平均粒子サイズを維持するのに十分な量を、活性薬剤の表面に吸着させる。本発明の組成物及び方法において２つ以上の表面安定化剤を利用してもよい。
【００３２】
適当な重合体表面安定化剤の代表的な例には、これらに限定はされないが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、これらに限定はされないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロースのようなセルロースエーテル、これらに限定はされないが、デキストリン、グアーゴム、デンプンのような多糖、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｓ６３０（ＩＳＰ）、及びＫｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）ＶＡ６４（ＢＡＳＦ）のような酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダム共重合体、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルアルコールとの共重合体を含む。
【００３３】
Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｓ６３０は、比が６０：４０のビニルピロリドンと酢酸ビニルとのランダム共重合体である。その他のビニルピロリドンと酢酸ビニルとのランダム共重合体も、本発明において使用されてもよく、例えば比が９０：１０、８０：２０、又は５０：５０のビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体を使用することができる。
【００３４】
表面安定化剤は、市販されており、かつ／又は当技術分野における既知の技術によって調製されうる。
【００３５】
３． ナノ粒子薬物／表面安定化剤粒子のサイズ
本明細書において使用されるように、粒子サイズは、当業者に周知の従来の粒子サイズ測定技術によって測定されるような重量平均粒子サイズに基づき決定される。そのような技術には、例えば、遠心力フィールド・フロー・フラクショネーション（ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｉｅｌｄ ｆｌｏｗ ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）、動的光散乱、静的光散乱、及びディスク遠心分離が含まれる。
【００３６】
「約１ミクロン未満の有効平均粒子サイズ」とは、上記の技術によって測定した場合、活性薬剤粒子の少なくとも９０％が約１ミクロン未満の粒子サイズを有していることを意味する。他の態様において、ナノ粒子活性薬剤と、少なくとも１個の重合体界面活性剤とを含むナノ粒子活性薬剤組成物は、固体剤形への取り込み前には、有効平均粒子サイズの約８００ｎｍ未満Ｍ、約６００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満である。
【００３７】
ヒトもしくは動物のような哺乳動物への投与時、又は電解質溶液中での再構成時には、活性薬剤粒子の９０％が（１）固体用量形式への取り込み前、約１ミクロン未満の有効平均粒子サイズを有する場合に約５ミクロン未満；（２）固体用量形式への取り込み前、約８００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを有する場合に約４ミクロン未満；（３）固体用量形式への取り込み前、約６００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを有する場合に約３ミクロン未満；（４）固体用量形式への取り込み前、約４００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを有する場合に約２ミクロン未満；（５）固体用量形式への取り込み前、約２００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを有する場合に約１ミクロン未満の粒子サイズを有するように、固体用量ナノ粒子組成物は再分散する。
【００３８】
４． その他の薬学的賦形剤
本発明に係る薬学的組成物は、結合剤、増量剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味料、香料、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、起沸剤、及びその他の賦形剤を１個以上含んでいてもよい。そのような賦形剤は、当技術分野において既知である。
【００３９】
増量剤の例は、ラクトース一水化物、ラクトース無水物、及び様々なデンプンであり；結合剤の例は、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、微結晶性セルロース及びケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）のような様々なセルロース及び架橋ポリビニルピロリドンである。
【００４０】
圧縮される粉末の流動に関して作用する薬剤を含む適当な潤滑剤は、Ａｅｒｏｓｉｌｅ（登録商標）２００のようなコロイド性二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び、シリカゲルである。
【００４１】
甘味料の例は、ショ糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、チクロ、アスパルテーム、及びアクスルフェームＫ（ａｃｃｓｕｌｆａｍｅ Ｋ）のような任意の天然又は人工の甘味料である。香料の例は、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）（ＭＡＦＣＯの商標）、バブルガム香料、及び果物香料等である。
【００４２】
保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩、ブチルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコール又はベンジルアルコールのようなアルコール、フェノールのようなフェノール化合物、又は塩化ベンジルコニウムのような第四級化合物である。
【００４３】
適当な希釈剤には、微結晶性セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、ショ糖、及び／又はそれらの混合物のような薬学的に許容される不活性な増量剤が含まれる。希釈剤の例には、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２のような微結晶性セルロース；ラクトース一水化物、ラクトース無水物、及びＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）ＤＣＬ２１のようなラクトース；Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）のような二塩基性リン酸カルシウム；マンニトール；デンプン；ソルビトール；ショ糖；並びにグルコースが含まれる。
【００４４】
適当な崩壊剤には、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、及び修飾型デンプン、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、クロスポビドン（ｃｒｏｓｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ナトリウムデンプングリコレート、並びにそれらの混合物が含まれる。
【００４５】
起沸剤の例は、有機酸と、炭酸塩又は重炭酸塩のような起騰対である。適当な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、アルギン酸、並びに無水物及び酸性塩が含まれる。適当な炭酸塩及び重炭酸塩には、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、Ｌ−リジン炭酸塩、及びアルギニン炭酸塩が含まれる。又は、起沸対の酸性成分のみが存在してもよい。
【００４６】
５． 薬物、表面安定化剤、及びＤＯＳＳの濃度
薬物、１つ以上の重合体表面安定化剤、及びＤＯＳＳの相対量は、大きく変動しうる。重合体表面安定化剤の最適量は、例えば、選択された特定の薬物、薬物の当量親水性親油性バランス（ＨＬＢ）、重合体表面安定化剤の融点、曇点、及び水溶性、並びに安定化剤の水溶液の表面張力等に依存しうる。
【００４７】
１つ以上の重合体表面安定化剤の濃度は、薬物物質及び表面安定化剤の合計乾重量（他の賦形剤は含まない）に基づき約０．０１〜９０重量％、約１〜７５重量％、約１０〜６０重量％、約１０〜５５重量％で変動しうる。
【００４８】
薬物の濃度は、薬物物質及び表面安定化剤の合計乾重量（他の賦形剤は含まない）に基づき約９９．８〜０．１重量％、約８０〜５．０重量％、約５０〜１０重量％で変動しうる。
【００４９】
ＤＯＳＳの濃度は、薬物と表面安定化剤とＤＯＳＳとの合計乾重量（他の賦形剤は含まない）に基づき約０．１〜２０重量％、約１〜１０重量％、約５０〜１０重量％で変動しうる。
【００５０】
Ｂ． ナノ粒子製剤の作成法
ナノ粒子薬物組成物は、例えば破砕技術又は沈殿技術を使用して作成されうる。典型的なナノ粒子組成物の作成法は、‘６８４号特許に記載されている。
【００５１】
１． ナノ粒子薬物分散液を得るための破砕
水性薬物分散液を得るための破砕は、溶解度の低い薬物粒子を液体分散媒に分散させ、続いて薬物の粒子サイズを所望の有効平均粒子サイズに減少させるために粉砕媒質の存在下で機械的な手段を適用することを含む。少なくとも１個の重合体表面安定化剤及び／又はＤＯＳＳの存在下で、薬物粒子のサイズを減少させることができる。又は、摩滅の後に、薬物粒子を１つ以上の重合体表面安定化剤及び／又はＤＯＳＳと接触させてもよい。希釈剤のような他の化合物は、サイズ縮小過程中に薬物／表面安定化剤組成物に添加されうる。分散液は、連続的に製造されてもよいし、又はバッチ方式で製造されてもよい。得られたナノ粒子薬物分散液は、徐放性投薬製剤、固体用量速融製剤、エアロゾル製剤、錠剤、カプセル剤等のような固体投薬製剤で利用されうる。
【００５２】
２． ナノ粒子薬物組成物を得るための沈殿
所望のナノ粒子組成物を形成させるもう一つの方法は、微小沈殿（ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）によるものである。これは、１つ以上の重合体表面安定化剤、及び毒性溶媒又は可溶化された重金属不純物を全く含まない、１つ以上のコロイド安定性増強界面活性剤の存在下で、溶解度の低い薬物の安定な分散液を調製する方法である。そのような方法は、例えば、（１） 水溶性の低い薬物を適当な溶媒に溶解させる段階；（２）工程（１）からの製剤を、少なくとも１個の重合体表面安定化剤及びＤＯＳＳを含む溶液へと添加し、溶液を形成させる段階；並びに（３）適当な非溶媒を使用して、工程（２）からの製剤を沈殿させる段階を含む。この方法において、形成された塩が存在する場合には、透析又は透析濾過（ｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）、及び従来の手段による分散液の濃縮が続く。得られたナノ粒子薬物分散液は、乾燥し、固体用量組成物において使用してもよい。
【００５３】
３． ナノ粒子分散液の乾燥法
破砕又は沈殿により形成されたナノ粒子液体分散液は、組成物を投与用の固体剤形へと製剤化する前に乾燥させることができる。
【００５４】
ナノ粒子薬物を含む粉末は、ナノ粒子薬物、重合体表面安定化剤、及びＤＯＳＳの水性分散物を噴霧乾燥させ、凝集した薬物／重合体表面安定化剤／ＤＯＳＳナノ粒子からなる乾燥粉末を形成させることにより作成されうる。又は、薬物、重合体表面安定化剤、及びＤＯＳＳの水性分散物は、噴霧乾燥した場合、各々、重合体表面安定化剤及びＤＯＳＳと組み合わせた埋め込まれた薬物ナノ粒子を少なくとも１つ含有している希釈粒子を形成するよう、ラクトース又はマンニトールのような溶解させた希釈剤を含有していてもよい。
【００５５】
ナノ粒子薬物分散物は、固体用量形態への製剤化に適した粉末を得るために凍結乾燥させてもよい。そのような粉末は、重合体表面安定化剤及びＤＯＳＳを有する凝集したナノ粒子薬物粒子を含む。凍結乾燥した粉末は、ラクトース又はマンニトールのような溶解した希釈剤をさらに含有している、薬物と重合体表面安定化剤とＤＯＳＳとの水性分散物とを凍結乾燥させることによっても入手しうる。これらの例において、凍結乾燥した粉末は、各々、重合体表面安定化剤及びＤＯＳＳと組み合わされた埋め込まれた薬物ナノ粒子を少なくとも１つ含有している希釈粒子からなる。
【００５６】
本発明において使用されうる、他の既知の液体分散物の加工法には、これらに限定はされないが、高剪断造粒、層流造粒、回転造粒、及び融解造粒を含む造粒が含まれる。噴霧コーティング及び押し出し球体化のようなさらなる方法も使用されうる。液体分散物を乾燥させるか、または加工するためのその他の従来の方法も、本発明において使用されうる。
【００５７】
Ｃ． １つ以上の重合体表面安定化剤及びＤＯＳＳを含むナノ粒子薬物製剤の使用法
本発明の固体用量ナノ粒子組成物は、経口、直腸、肺、膣内、局所（粉末、軟膏、又はドロップ）、又はバッカルもしくは鼻スプレーのような任意の薬学的に許容される様式で、ヒト及び動物へ投与されうる。経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、小丸剤、及び顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形において、ナノ粒子薬物は、下記の少なくとも１つと混合される（ａ）クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような１つ以上の不活性な賦形剤（又は担体）；（ｂ）デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸のような増量剤又はエキステンダー；（ｃ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアラビアゴムのような結合剤；（ｄ）グリセロールのような湿潤剤；（ｅ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（ｆ）パラフィンのような溶液遅延剤；（ｇ）第四アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（ｈ） セチルアルコール及びグリセリンモノステアリン酸のような湿潤剤；（ｉ）カオリン及びベントナイトのような吸着剤；並びに（Ｊ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物のような潤滑剤。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含みうる。
【００５８】
本発明のナノ粒子組成物中の薬物の実際の投薬レベルは、特定の組成物及び投与法によって、所望の治療応答を得るのに有効な活性要素の量を得るために変動しうる。従って、選択される投薬レベルは、所望の治療効果、投与経路、薬物の効力、所望の治療期間、及びその他の要因に依存する。
【００５９】
本発明を例示するために、以下に実施例を与える。しかしながら、本発明は、これらの実施例に記載される特定の条件又は詳細に制限されないことを理解されたい。明細書全体で、米国特許を含む公に入手可能な書類の全ての参照が、参照として特別に組み込まれる。
【００６０】
実施例１
この実施例の目的は、（破砕過程中ではなく）破砕及び噴霧乾燥の後にＤＯＳＳが添加される様々な固体用量ナノ粒子ケトプロフェン組成物の再分散特性を比較することであった。ｍ−ベンゾイルヒドラトピン酸としても知られるケトプロフェンは、非ステロイド性抗炎症鎮痛薬である。
【００６１】
１５％ケトプロフェン、１．５％ＰＶＰ Ｋ２９／３２、及び０．０７５％ＳＬＳを有するケトプロフェンナノ粒子分散物を調製した。分散物は、Ｐｏｌｙｍｉｌｌ５００（登録商標）型の５００μｍミリング媒質を使用して、１５０ｃｃバッチチャンバーを装備したＤｙｎｏ（登録商標）−Ｍｉｌｌ（型：ＫＤＬ；Ｍｆｇ．：Ｗｉｌｌｙ Ａ Ｂａｃｈｏｆｅｎ ＡＧ， Ｂａｓｅｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、１０℃で２時間、調製した。
【００６２】
次いで、ケトプロフェンナノ粒子分散物（ケトプロフェンＮＣＤ）を、Ｂｕｃｈｉ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ Ｂ−１９１ （Ｂｕｃｈｉ Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、表１に示されるような、様々な賦形剤を用いて噴霧乾燥させた。噴霧乾燥に続いて、各噴霧乾燥ケトプロフェン粉末の再分散特性を、超音波処理を行うことなく、及び１分間の超音波処理に続き、飽和ケトプロフェン溶液での再分散及び稀釈に続き、ケトプロフェン粒子サイズを測定することにより試験した。粒子サイズは、Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ９１０粒子サイズ測定器を使用して測定した。再分散試験の結果も、以下の表１に示される。
【００６３】
【表１】ナノ粒子ケトプロフェン噴霧乾燥粉末の再分散比較
2004513886.tif 000004
＊粒子の９０％がこのサイズ未満である。
＊＊マルトデキストリン
【００６４】
結果は、噴霧乾燥ナノ粒子ケトプロフェン組成物の再分散性に対するＤＯＳＳの効果を劇的に示している。再分散後、添加剤を全く含まない組成物Ａ（即ち、単なる噴霧乾燥ケトプロフェンＮＣＤ）のケトプロフェン粒子の１３％未満が、１ミクロン未満の粒子サイズを有していた。同様に、添加剤としてマンニトールのみを含有している組成物Ｂのケトプロフェン粒子の５２．２％未満（超音波処理後）が、再分散後、１ミクロン未満の粒子サイズを有していた。対照的に、添加剤としてマンニトールとＤＯＳＳとを含有している組成物Ｃのケトプロフェン粒子の９０．１％（超音波処理後）が、再分散後、１ミクロン未満の粒子サイズを有していた。従って、ＤＯＳＳは、再分散後の１ミクロン未満の粒子サイズを有している粒子の量を７５％増加させた。薬物粒子が小さいほど、薬物のバイオアベイラビリティが増加するため、これは重要である。
【００６５】
ＤＯＳＳの他の賦形剤に対する相対量も、固体用量ナノ粒子薬物組成物の再分散特性に影響する。従って、ＤＯＳＳ及び他の賦形剤の量を変動させることによって、固体用量ナノ粒子組成物の再分散は最適化されうる。例えば、薬物：マンニトール：ＤＯＳＳを１：１．２：０．０８比で有する組成物Ｃは、再分散後の１ミクロン未満の粒子サイズを有している９０．１％のケトプロフェン粒子（超音波処理後）を示した。しかしながら、薬物：マンニトール：ＤＯＳＳを１：０．６：０．０８の比で有する組成物Ｅは、再分散後の１ミクロン未満の粒子サイズを有している７５．０％のケトプロフェン粒子（超音波処理後）を示し、薬物：マンニトール：ＤＯＳＳを１：１：０．０８の比で有する組成物Ｈ及びＪは、再分散後の１ミクロン未満の粒子サイズを有している８０．０％、７７．５％のケトプロフェン粒子（超音波処理後）をそれぞれ示した。
【００６６】
同様の結果が、マンニトール以外の噴霧乾燥賦形剤を用いても得られた。例えば、薬物：キシリトールを１：１の比で有する組成物Ｆは、再分散後に１ミクロン未満の粒子サイズを有している６７．８％のケトプロフェン粒子（超音波処理後）を示した。対照的に、薬物：キシリトール：ＤＯＳＳを１：１：０．０８、及び１：０．７５：０．０８の比で有する組成物Ｇ及びＫは、再分散後に１ミクロン未満の粒子サイズを有している９５．６％、９８．２％のケトプロフェン粒子（超音波処理後）をそれぞれ示した。これは、ＤＯＳＳを含まない組成物Ｆで得られた結果を４１％（組成物Ｇ）及び４５％超える増加である。
【００６７】
この実施例は、ＤＯＳＳを破砕後、ナノ粒子分散物の噴霧乾燥前に添加した場合、ＤＯＳＳの添加が、高度に再分散可能な固体用量ナノ粒子組成物の形成にとって有効であることを証明している。他の実施例は、破砕中のナノ粒子分散物へのＤＯＳＳの添加を例証する。従って、薬学的組成物の調製中のＤＯＳＳの添加のタイミングは、高度に再分散可能な組成物を得るという目標にとって重大ではない。
【００６８】
実施例２
この実施例の目的は、ＤＯＳＳと重合体安定化剤とを含む固体用量ナノ粒子ケトプロフェン組成物の電解質溶液への再分散特性を評価することであった。この実施例は、破砕中に直接ナノ粒子分散物（ＮＣＤ）にＤＯＳＳが添加され、続いて固体用量組成物が調製された点が、実施例１と異なっている。
【００６９】
５％ケトプロフェン、１．％ＰＶＰ Ｋ２９／３２、及び０．２％ＤＯＳＳという組成を有するケトプロフェンナノ粒子分散物を調製した。分散物は、Ｐｏｌｙｍｉｌｌ５００（登録商標）型の５００μｍミリング媒質を使用して、１５０ｃｃバッチチャンバーを装備したＤｙｎｏ（登録商標）−Ｍｉｌｌ（型：ＫＤＬ；Ｍｆｇ．：Ｗｉｌｌｙ Ａ Ｂａｃｈｏｆｅｎ ＡＧ， Ｂａｓｅｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、１０℃で２時間、調製した。
【００７０】
次いで、ケトプロフェンナノ粒子分散物（ケトプロフェンＮＣＤ）を、Ｂｕｃｈｉ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ Ｂ−１９１ （Ｂｕｃｈｉ Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、薬物：マンニトールを１：１の比で、マンニトールと共に噴霧乾燥させた。噴霧乾燥ケトプロフェンの水への再分散特性を、以下の表２に示す。
【００７１】
【表２】ＤＯＳＳを含有しているケトプロフェン噴霧乾燥ＮＣＤの水への再分散特性
2004513886.tif 000005
全ての測定値がナノメートル（ｎｍ）単位である。
【００７２】
再分散テストの結果は、ＤＯＳＳを含む噴霧乾燥ナノ粒子ケトプロフェン組成物の優れた再分散を示している。
【００７３】
次いで、同じ噴霧乾燥ケトプロフェン組成物の、ヒト胃腸管に見出される条件を模倣した電解質溶液への再分散特性を試験した。これらの試験の結果を、以下の表３に示す。
【００７４】
【表３】ＤＯＳＳを含んでいるケトプロフェン噴霧乾燥ＮＣＤの電解質溶液への再分散特性
2004513886.tif 000006
全ての粒子サイズがナノメートル（ｎｍ）単位である。
【００７５】
「小」粒子とは、１ミクロン（１０００ｎｍ）未満のものと定義され、「大」粒子とは、１ミクロン超のものである。０．００１ ＨＣｌ、０．０１ ＨＣｌ、及び０．１ ＨＣｌという電解質濃度は、それぞれｐＨ３、ｐＨ２、及びｐＨ１に相当する。胃内のｐＨは、２よりわずかに低い値（典型的には１より高い）〜４又は５で変動する。小腸内のｐＨは、４〜６、大腸内のｐＨは６〜８で変動しうる。従って、０．０１Ｎ ＨＣｌという濃度は、胃内で見出される典型的な酸性条件をシミュレートしている。０．１Ｍ ＮａＣｌは、腸を含め全身に見い出される電解質濃度をシミュレートしている。
【００７６】
結果は、酸性〜中性のｐＨ条件の下で、ナノ粒子ケトプロフェン固体用量組成物が優れた再分散特性を示し、１００％のナノ粒子粒子が１ミクロン未満の再分散粒子サイズを有していたことを示している。さらに、（ヒトの胃のｐＨを典型的には表していない）０．１Ｍ ＨＣ１という最も酸性の条件を除く全ての条件の下で、ナノ粒子ケトプロフェン固体用量組成物は、優れた再分散特性を示し、ナノ粒子粒子のほぼ１００％が、１ミクロン未満の再分散粒子サイズを有していた。
【００７７】
実施例３
この実施例の目的は、ＤＯＳＳと重合体安定化剤とを含む固体用量ナノ粒子ＭＡＰキナーゼ阻害剤組成物の電解質溶液への再分散特性を評価することであった。
【００７８】
化合物Ａの５％（ｗ／ｗ）のＭＡＰキナーゼ阻害剤、１％のＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｓ６３０、及び０．２％のＤＯＳＳを、Ｐｏｌｙｍｉｌｌ５００（登録商標）型の５００μｍミリング媒質を使用して、１５０ｃｃバッチチャンバーを装備したＤｙｎｏ（登録商標）−Ｍｉｌｌ（型：ＫＤＬ；Ｍｆｇ．：Ｗｉｌｌｙ Ａ Ｂａｃｈｏｆｅｎ ＡＧ， Ｂａｓｅｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、１０℃で２時間、破砕した。
【００７９】
次いで、ナノ粒子ＭＡＰキナーゼ阻害剤分散物（ＮＣＤ）を、Ｂｕｃｈｉ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ Ｂ−１９１ （Ｂｕｃｈｉ Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、薬物：マンニトールを１：１の比で噴霧乾燥させた。噴霧乾燥ＭＡＰキナーゼ阻害剤の電解質溶液への再分散特性を、以下の表４及び図１に示す。Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ９１０粒子寸法測定器を、粒子サイズを測定するために使用した。「小」粒子とは、１ミクロン未満のものと定義し、「大」粒子は１ミクロン超のものと定義した。
【００８０】
【表４】ＤＯＳＳと重合体安定化剤とを含むＭＡＰキナーゼ阻害剤噴霧乾燥ＮＣＤの電解質溶液への再分散特性
2004513886.tif 000007
全ての粒子サイズがナノメートル（ｎｍ）単位である。
【００８１】
結果は、ＤＯＳＳと重合体安定化剤とを含む固体用量ナノ粒子ＭＡＰキナーゼ阻害剤組成物が、インビボ条件を表しているすべての試験された電解質媒質への優れた再分散を示したことを示している。０．１Ｎ ＨＣｌという比較的高い酸性の濃度ですら、組成物は、１分間の超音波処理後に小粒子サイズを有している組成物の薬物粒子の５０％超を示した。
【００８２】
実施例４
この実施例の目的は、様々な賦形剤を用いて造粒された、ＤＯＳＳと重合体安定化剤とを含む固体用量ナノ粒子血管形成阻害剤組成物の水及び電解質溶液への再分散特性を評価することであった。
【００８３】
血管形成阻害剤のナノ結晶分散物（ＮＣＤ）（化合物Ｃ）は、各組成物について表７に示されている要素を破砕することにより作成した。試料Ａ及びＢは、ＬＭＺ ２Ｌチャンバーを有するＮｅｔｚｃｈ Ｍｉｌｌ（Ｎｅｔｚｓｃｈ Ｉｎｃ．，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）で１１時間破砕した。５００ミクロンＰｏｌｙＭｉｌｌ媒質を使用した。処理温度は、１１．６〜２７．４℃の範囲であった。試料Ｃ〜Ｅは、やはり５００ミクロンＰｏｌｙＭｉｌｌ媒質を使用して、３時間１０℃の温度で、１５０ｃｃチャンバーを有するＤｙｎｏ（登録商標）ＭＩＬＬにより破砕した。
【００８４】
破砕後、表５に列挙された添加剤を、溶解するまでナノ粒子分散物に添加し、続いてやはり表５に示されている流体化マンニトール賦形剤上に分散物を噴霧し、固体用量組成物を形成させた。この過程には、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１ ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ （Ｇｌａｔｔ Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｒａｍｓｅｙ， ＮＪ）を使用した。
【００８５】
【表５】噴霧造粒ナノ粒子血管形成阻害剤組成物
2004513886.tif 000008
【００８６】
次いで、薬物／賦形剤顆粒を含む各組成物Ａ〜Ｅを、Ｑｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌｌ （Ｍｏｄｅｌ １９３ ； コーンミル（ｃｏｎｅ ｍｉｌｌ）と呼ばれ、固定化静置スクリーン（ｆｉｘｅｄ ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ ｓｃｒｅｅｎｓ）及び回転式インペラ（ｒｏｔａｔｉｎｇ ｉｍｐｅｌｌｅｒ）を含む）で粒子サイズを均一化するために破砕し、組成物Ａ２〜Ｅ２を生成させた。破砕過程には、粉末をミルに通すことが含まれた（１回、約２〜５分）。
【００８７】
次いで、表６に示されるように、水及び様々な電解質溶液への再分散性を、組成物Ａ〜Ｅ（未破砕）及びＡ２〜Ｅ２（破砕後）両方について固体用量ナノ粒子血管形成組成物を測定した。
【００８８】
【表６】噴霧造粒血管形成阻害剤組成物（未破砕組成物及び破砕後組成物）の再分散性
2004513886.tif 000009
【００８９】
試料Ｅのみが、ＤＯＳＳを含む。再分散性結果は、試料Ｅのみが、本質的に改良された電解質媒質へ再分散を示し、再分散性は０．０１Ｎ ＨＣｌで９９．１％、０．０１Ｍ ＮａＣｌで９９％であったことを示した。対照的に、試料Ａ〜Ｄは、０．０１Ｎ ＨＣｌで２２．４％（試料Ｂ２）〜５１．７％（試料Ｄ２）の再分散性を示し、０．０１Ｎ ＨＣｌで４２．１％（試料Ｂ２）〜８０．４％（試料Ｃ）の再分散性を示した。結果は、試料Ｅと、試料Ｃ及びＤとの間の唯一の差異が、ＤＯＳＳの存在（試料Ｅ）又は欠如（試料Ｃ及びＤ）にあることから、劇的である。
【００９０】
結果は、ＤＯＳＳを含む固体用量ナノ粒子製剤の劇的に優れた再分散特性を例証している。
【００９１】
本発明の本旨又は範囲から逸脱することなく、本発明の方法及び組成物において様々な修飾及び改変をなすことができることは当業者に明白であろう。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内である本発明の修飾及び改変を包含するものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】噴霧乾燥ナノ粒子ＭＡＰキナーゼ阻害剤組成物に関する、電解質溶液の濃度の関数としての、電解質溶液への再分散率（％）を示す図である。
【図１】
2004513886.tif 000010
【国際公開パンフレット】
2004513886.tif 000011
2004513886.tif 000012
2004513886.tif 000013
2004513886.tif 000014
2004513886.tif 000015
2004513886.tif 000016
2004513886.tif 000017
2004513886.tif 000018
2004513886.tif 000019
2004513886.tif 000020
2004513886.tif 000021
2004513886.tif 000022
2004513886.tif 000023
2004513886.tif 000024
2004513886.tif 000025
2004513886.tif 000026
2004513886.tif 000027
2004513886.tif 000028
2004513886.tif 000029
2004513886.tif 000030
2004513886.tif 000031
2004513886.tif 000032
2004513886.tif 000033
2004513886.tif 000034
2004513886.tif 000035
2004513886.tif 000036
2004513886.tif 000037
2004513886.tif 000038
2004513886.tif 000039
2004513886.tif 000040
2004513886.tif 000041
2004513886.tif 000042
2004513886.tif 000043
2004513886.tif 000044
2004513886.tif 000045
2004513886.tif 000046
2004513886.tif 000047
【国際調査報告】
2004513886.tif 000048
2004513886.tif 000049