(57)【要約】本発明は、治療を必要とする宿主の足の損傷又は変性した脂肪体の治療方法に関する。かかる方法は、健康な脂肪体に通常存在する脂肪酸混合物と実質的に類似した、物理化学的及び力学的特性を有する生体適合性溶液を、宿主の脂肪体内に注入するステップからなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
健康な脂肪体に通常存在する脂肪酸混合物と実質的に類似した、生理的温度で５ｍＰａ．ｓより高い固有粘度を有する生体適合性溶液を、宿主の脂肪体内に注入することを特徴とする、治療を必要とする宿主の損傷又は変性した脂肪体の治療方法。
【請求項２】
脂肪体が、足の踵骨下、外側アーチ又は中足骨に位置することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
溶液が、１つ以上の天然飽和脂肪酸若しくは非天然飽和脂肪酸及び／又は１つ以上のモノ不飽和脂肪酸及びポリ不飽和脂肪酸からなることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
飽和脂肪酸が、パルミテート、ステアレート及びミリステート等の基を含むもの及びこれら基と非環式、環式、複素環式、芳香族とのエステル誘導体、並びにこれらの混合物から選ばれ、該エステル誘導体はヒドロキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、スルフヒドリル、スルホナート、スルファート、ホスホナート、ホスファート、ビスホスホナート、トリスホスホナート、ポリホスホナート、ビスホスファート、トリスホスファート、ポリホスファート、ホスファチジル、ヌクレオシド、オリゴ糖、多糖、ポリオール等の置換基を１つ以上有することを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
不飽和脂肪酸が、パルミトレアート、オレアート、バクセナート及びリノレアート等の基を含むもの及びこれら基と非環式、環式、複素環式、芳香族とのエステル誘導体、並びにそれらの混合物から選ばれ、該エステル誘導体はヒドロキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、スルフヒドリル、スルホナート、スルファート、ホスホナート、ホスファート、ビスホスホナート、トリスホスホナート、ポリホスホナート、ビスホスファート、トリスホスファート、ポリホスファート、ホスファチジル、ヌクレオシド、オリゴ糖、多糖、ポリオール等の置換基を１つ以上有することを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項６】
溶液が、自己由来溶液であることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項７】
脂肪酸を、代謝的吸収が可能な液体媒体と混合して、室温で粘性を減少させて注入を可能にすることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項８】
液体媒体が、水、アルコール溶剤、アルキレングリコール及びポリアルコールからなる群より選択されることを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項９】
液体媒体が、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール及びグリセロール、並びにそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項１０】
溶液が、少なくともパルミテート及びオレオアートからなることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項１１】
溶液が、注入後に粘性が高くなる又はゲルに変化することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１２】
溶液が、ポリマー又はバイオポリマーからなることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１３】
ポリマーが、セルロース、セルロースの置換誘導体、ポリ（エチレングリコール）ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）の共重合体、ポリ（プロピレングリコール）の共重合体、ポリ（エチレングリコール）とポリ（ヒドロキシ酸）との共重合体、ポリ（エチレングリコール）とポリ（ビニールアルコール）との重合体若しくはポリ（エチレングリコール）とポリ（ビニールピロリドン）との重合体等、又はそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
バイオポリマーが、多糖及びポリペプチド、又はその誘導体からなる群より選択されることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
バイオポリマーが、熱ゲル化キトサン溶液、コラーゲン、コラーゲンの誘導体、ヒアルロン酸、ポリリジン、ゼラチン、キトサン、アルギナート及びコンドロイチン硫酸からなる群より選択されることを特徴とする請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
溶液が、モノマー及び／又はオリゴマー、又は２つ以上の異なるモノマーの混合物からなり、注入後に脂肪体内で重合又は共重合することを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
溶液が、粘性を減少させて注入を可能にするための、代謝的吸収が可能な液体媒体と混合した粘性を有する成分を含み、注入後、かかる媒体が宿主内に吸収されることにより溶液成分の濃度を増加させ、従って粘性を増加させることを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
溶液が、天然、人工又は合成ポリマーと代謝的吸収が可能な液体媒体からなることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１９】
溶液が、水性液体からなることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２０】
溶液が、非水性液体からなることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２１】
溶液が、自己ゲル化ポリマー溶液であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２２】
溶液が、熱ゲル化溶液であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２３】
溶液が、熱ゲル化キトサン溶液であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２４】
溶液が、ヒアルロン酸又はその誘導体、及び代謝的吸収が可能な液体媒体からなることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２５】
溶液が、コラーゲン又はその誘導体、及び代謝的吸収が可能な液体媒体からなることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２６】
溶液が、脂肪酸、熱ゲル化キトサン溶液、コラーゲン又はその誘導体、ヒアルロン酸又はその誘導体、ポリ（エチレングリコール）及び代謝的吸収が可能な液体媒体からなる群より選択される成分からなることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２７】
溶液が、固体成分からなることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２８】
固体成分が、微粒子又はナノ粒子であることを特徴とする請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
溶液が、２０℃以下の温度では液体であるが、３０℃より高い温度ではゲルを形成することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３０】
溶液が、２０℃以下の温度では液体であるが、３０℃より高い温度ではゲルを形成することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３１】
溶液を、生理的温度より低い温度ではゲル又は固体の形態で保管し、かかる溶液を注入可能にするために生理的温度まで加熱することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３２】
溶液を、液体にして注入可能にするために２０〜４５℃の間の温度で事前に加熱することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３３】
溶液が、注入時にはゲルであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３４】
溶液を、シリンジ及び皮下針を用いて脂肪体内に注入することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３５】
方法を、定期的に繰り返すことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３６】
溶液が、薬剤を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３７】
治療を必要とする宿主の損傷又は変性した脂肪体を治療するための、健康な脂肪体に通常存在する脂肪酸混合物と実質的に類似した、生理的温度で５ｍＰａ．ｓより高い固有粘度を有する生体適合性溶液の使用。
【請求項３８】
脂肪体が、足の踵骨下、外側アーチ又は中足骨に位置することを特徴とする請求項３７記載の使用。
【請求項３９】
溶液が、１つ以上の天然飽和脂肪酸若しくは非天然飽和脂肪酸及び／又は１つ以上のモノ不飽和脂肪酸及びポリ不飽和脂肪酸からなることを特徴とする請求項３７記載の使用。
【請求項４０】
飽和脂肪酸が、パルミテート、ステアレート及びミリステート等の基を含むもの及びこれら基と非環式、環式、複素環式、芳香族とのエステル誘導体、並びにこれらの混合物から選ばれ、該エステル誘導体はヒドロキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、スルフヒドリル、スルホナート、スルファート、ホスホナート、ホスファート、ビスホスホナート、トリスホスホナート、ポリホスホナート、ビスホスファート、トリスホスファート、ポリホスファート、ホスファチジル、ヌクレオシド、オリゴ糖、多糖、ポリオール等の置換基を１つ以上有することを特徴とする請求項３９記載の使用。
【請求項４１】
不飽和脂肪酸が、パルミトレアート、オレアート、バクセナート及びリノレアート等の基を含むもの及びこれら基と非環式、環式、複素環式、芳香族とのエステル誘導体、並びにこれらの混合物から選ばれ、該エステル誘導体はヒドロキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、スルフヒドリル、スルホナート、スルファート、ホスホナート、ホスファート、ビスホスホナート、トリスホスホナート、ポリホスホナート、ビスホスファート、トリスホスファート、ポリホスファート、ホスファチジル、ヌクレオシド、オリゴ糖、多糖、ポリオール等の置換基を１つ以上有することを特徴とする請求項３９記載の使用。
【請求項４２】
溶液が、自己由来溶液であることを特徴とする請求項３７〜４１のいずれか記載の使用。
【請求項４３】
脂肪酸を、代謝的吸収が可能な液体媒体と混合して、室温で粘性を減少させて注入を可能にすることを特徴とする請求項３７〜４１のいずれか記載の使用。
【請求項４４】
液体媒体が、水、アルコール溶剤、アルキレングリコール及びポリアルコールからなる群より選択されることを特徴とする請求項４３記載の使用。
【請求項４５】
液体媒体が、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール及びグリセロール、並びにそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項４３記載の使用。
【請求項４６】
溶液が、少なくともパルミテート及びオレオアートからなることを特徴とする請求項３７〜４５のいずれか記載の使用。
【請求項４７】
溶液が、注入後に粘性が高くなる又はゲルに変化することを特徴とする請求項３７〜４６のいずれか記載の使用。
【請求項４８】
溶液が、ポリマー又はバイオポリマーからなることを特徴とする請求項３７〜４７のいずれか記載の使用。
【請求項４９】
ポリマーが、セルロース、セルロースの置換誘導体、ポリ（エチレングリコール）ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）の共重合体、ポリ（プロピレングリコール）の共重合体、ポリ（エチレングリコール）とポリ（ヒドロキシ酸）との共重合体、ポリ（エチレングリコール）とポリ（ビニールアルコール）との重合体若しくはポリ（エチレングリコール）とポリ（ビニールピロリドン）との重合体等、又はそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項４８記載の使用。
【請求項５０】
バイオポリマーが、多糖及びポリペプチド、又はその誘導体からなる群より選択されることを特徴とする請求項４８記載の使用。
【請求項５１】
バイオポリマーが、熱ゲル化キトサン溶液、コラーゲン、コラーゲンの誘導体、ヒアルロン酸、ポリリジン、ゼラチン、キトサン、アルギナート及びコンドロイチン硫酸からなる群より選択されることを特徴とする請求項５０記載の使用。
【請求項５２】
溶液が、モノマー及び／又はオリゴマー、又は２つ以上の異なるモノマーの混合物からなり、注入後に脂肪体内で重合又は共重合することを特徴とする請求項４７記載の使用。
【請求項５３】
溶液が、粘性を減少させて注入を可能にするための、代謝的吸収が可能な液体媒体と混合した粘性を有する成分を含み、注入後、かかる媒体が宿主内に吸収されることにより溶液成分の濃度を増加させ、従って粘性を増加させることを特徴とする請求項４７記載の使用。
【請求項５４】
溶液が、天然、人工又は合成ポリマーと代謝的吸収が可能な液体媒体からなることを特徴とする請求項３７〜５３のいずれか記載の使用。
【請求項５５】
溶液が、水性液体からなることを特徴とする請求項３７〜５４のいずれか記載の使用。
【請求項５６】
溶液が、非水性液体からなることを特徴とする請求項３７〜５４のいずれか記載の使用。
【請求項５７】
溶液が、自己ゲル化ポリマー溶液であることを特徴とする請求項３７〜５６のいずれか記載の使用。
【請求項５８】
溶液が、熱ゲル化溶液であることを特徴とする請求項３７〜５６のいずれか記載の使用。
【請求項５９】
溶液が、熱ゲル化キトサン溶液であることを特徴とする請求項３７〜５６のいずれか記載の使用。
【請求項６０】
溶液が、ヒアルロン酸又はその誘導体、及び代謝的吸収が可能な液体媒体からなることを特徴とする請求項３７〜５９のいずれか記載の使用。
【請求項６１】
溶液が、コラーゲン又はその誘導体、及び代謝的に吸収可能な液体媒体からなることを特徴とする請求項３７〜５９のいずれか記載の使用。
【請求項６２】
溶液が、脂肪酸、熱ゲル化キトサン溶液、コラーゲン又はその誘導体、ヒアルロン酸又はその誘導体、ポリ（エチレングリコール）及び代謝的吸収が可能な液体媒体からなる群より選択される成分からなることを特徴とする請求項３７〜５９のいずれか記載の使用。
【請求項６３】
溶液が、固体成分からなることを特徴とする請求項３７〜６２のいずれか記載の使用。
【請求項６４】
固体成分が、微粒子又はナノ粒子であることを特徴とする請求項６３記載の使用。
【請求項６５】
溶液が、２０℃以下の温度では液体であるが、３０℃より高い温度ではゲルを形成することを特徴とする請求項３７〜６４のいずれか記載の使用。
【請求項６６】
溶液を、生理的温度より低い温度ではゲル又は固体の形態で保管し、かかる溶液を注入可能にするために生理的温度まで加熱することを特徴とする請求項３７〜６５のいずれか記載の使用。
【請求項６７】
溶液を、液体にして注入可能にするために２０〜４５℃の間の温度で事前に加熱することを特徴とする請求項３７〜６６のいずれか記載の使用。
【請求項６８】
溶液が、注入時にはゲルであることを特徴とする請求項３７〜６６のいずれか記載の使用。
【請求項６９】
溶液を、シリンジ及び皮下針を用いて脂肪体内に注入することを特徴とする請求項３７〜６５のいずれか記載の使用。
【請求項７０】
溶液が、薬剤を含むことを特徴とする請求項３７〜６９のいずれか記載の使用。
【請求項７１】
治療を必要とする宿主の損傷又は変性した脂肪体を治療するための薬物を製造するために、健康な脂肪体に通常存在する脂肪酸混合物と実質的に類似した、生理的温度で５ｍＰａ．ｓより高い固有粘度を有する生体適合性溶液の使用。
【請求項７２】
脂肪体が、足の踵骨下、外側アーチ又は中足骨に位置することを特徴とする請求項７１記載の使用。
【請求項７３】
溶液が、１つ以上の天然飽和脂肪酸若しくは非天然飽和脂肪酸及び／又は１つ以上のモノ不飽和脂肪酸及びポリ不飽和脂肪酸からなることを特徴とする請求項７１記載の使用。
【請求項７４】
飽和脂肪酸が、パルミテート、ステアレート及びミリステート等の基を含むもの及びこれら基と非環式、環式、複素環式、芳香族とのエステル誘導体、並びにこれらの混合物から選ばれ、該エステル誘導体はヒドロキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、スルフヒドリル、スルホナート、スルファート、ホスホナート、ホスファート、ビスホスホナート、トリスホスホナート、ポリホスホナート、ビスホスファート、トリスホスファート、ポリホスファート、ホスファチジル、ヌクレオシド、オリゴ糖、多糖、ポリオール等の置換基を１つ以上有することを特徴とする請求項７３記載の使用。
【請求項７５】
不飽和脂肪酸が、パルミトレアート、オレアート、バクセナート及びリノレアート等の基を含むもの及びこれら基と非環式、環式、複素環式、芳香族とのエステル誘導体、並びにこれらの混合物から選ばれ、該エステル誘導体はヒドロキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、スルフヒドリル、スルホナート、スルファート、ホスホナート、ホスファート、ビスホスホナート、トリスホスホナート、ポリホスホナート、ビスホスファート、トリスホスファート、ポリホスファート、ホスファチジル、ヌクレオシド、オリゴ糖、多糖、ポリオール等の置換基を１つ以上有することを特徴とする請求項７３記載の使用。
【請求項７６】
溶液が、自己由来溶液であることを特徴とする請求項７１〜７５のいずれか記載の使用。
【請求項７７】
脂肪酸を、代謝的吸収が可能な液体媒体と混合して、室温で粘性を減少させて注入を可能にすることを特徴とする請求項７１〜７５のいずれか記載の使用。
【請求項７８】
液体媒体が、水、アルコール溶剤、アルキレングリコール及びポリアルコールからなる群より選択されることを特徴とする請求項７７記載の使用。
【請求項７９】
液体媒体が、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール及びグリセロール、並びにそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項７７記載の使用。
【請求項８０】
溶液が、少なくともパルミテート及びオレオアートからなることを特徴とする請求項７１〜７９のいずれか記載の使用。
【請求項８１】
溶液が、注入後に粘性が高くなる又はゲルに変化することを特徴とする請求項７１〜８０のいずれか記載の使用。
【請求項８２】
溶液が、ポリマー又はバイオポリマーからなることを特徴とする請求項７１〜８１のいずれか記載の使用。
【請求項８３】
ポリマーが、セルロース、セルロースの置換誘導体、ポリ（エチレングリコール）ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）の共重合体、ポリ（プロピレングリコール）の共重合体、ポリ（エチレングリコール）とポリ（ヒドロキシ酸）との共重合体、ポリ（エチレングリコール）とポリ（ビニールアルコール）との重合体若しくはポリ（エチレングリコール）とポリ（ビニールピロリドン）との重合体等、又はそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする特徴とする請求項８２記載の使用。
【請求項８４】
バイオポリマーが、多糖及びポリペプチド、又はその誘導体からなる群より選択されることを特徴とする請求項８２記載の使用。
【請求項８５】
バイオポリマーが、熱ゲル化キトサン溶液、コラーゲン、コラーゲンの誘導体、ヒアルロン酸、ポリリジン、ゼラチン、キトサン、アルギナート及びコンドロイチン硫酸からなる群より選択されることを特徴とする請求項８４記載の使用。
【請求項８６】
溶液が、モノマー及び／又はオリゴマー、又は２つ以上の異なるモノマーの混合物からなり、注入後に脂肪体内で重合又は共重合することを特徴とする請求項８１記載の使用。
【請求項８７】
溶液が、粘性を減少させて注入を可能にするための、代謝的吸収が可能な液体媒体と混合した粘性を有する成分を含み、注入後、かかる媒体が宿主内に吸収されることにより溶液成分の濃度を増加させ、従って粘性を増加させることを特徴とする請求項８１記載の使用。
【請求項８８】
溶液が、天然、人工又は合成ポリマーと代謝的吸収が可能な液体媒体からなることを特徴とする請求項７１〜８７のいずれか記載の使用。
【請求項８９】
溶液が、水性液体からなることを特徴とする請求項７１〜８８のいずれか記載の使用。
【請求項９０】
溶液が、非水性液体からなることを特徴とする請求項７１〜８８のいずれか記載の使用。
【請求項９１】
溶液が、自己ゲル化ポリマー溶液であることをを特徴とする請求項７１〜９０のいずれか記載の使用。
【請求項９２】
溶液が、熱ゲル化溶液であることを特徴とする請求項７１〜９０のいずれか記載の使用。
【請求項９３】
溶液が、熱ゲル化キトサン溶液であることを特徴とする請求項７１〜９０のいずれか記載の使用。
【請求項９４】
溶液が、ヒアルロン酸又はその誘導体、及び代謝的吸収が可能な液体媒体からなることを特徴とする請求項７１〜９３のいずれか記載の使用。
【請求項９５】
溶液が、コラーゲン又はその誘導体、及び代謝的に吸収可能な液体媒体からなることを特徴とする請求項７１〜９３のいずれか記載の使用。
【請求項９６】
溶液が、脂肪酸、熱ゲル化キトサン溶液、コラーゲン又はその誘導体、ヒアルロン酸又はその誘導体、ポリ（エチレングリコール）及び代謝的吸収が可能な液体媒体からなる群より選択される成分からなることを特徴とする請求項７１〜９３のいずれか記載の使用。
【請求項９７】
溶液が、固体成分からなることを特徴とする請求項７１〜９３のいずれか記載の使用。
【請求項９８】
固体成分が、微粒子又はナノ粒子であることを特徴とする請求項９７記載の使用。
【請求項９９】
溶液が、２０℃以下の温度では液体であるが、３０℃より高い温度ではゲルを形成することを特徴とする請求項７１〜９８のいずれか記載の使用。
【請求項１００】
溶液を、生理的温度より低い温度でゲル又は固体の形態で保管し、かかる溶液を注入可能にするために生理的温度まで加熱することを特徴とする請求項７１〜９９のいずれか記載の使用。
【請求項１０１】
溶液を、液体にして注入可能にするために２０〜４５℃の間の温度で事前に加熱することを特徴とする請求項７１〜１００のいずれか記載の使用。
【請求項１０２】
溶液が、注入時にはゲルであることを特徴とする請求項７１〜９９のいずれか記載の使用。
【請求項１０３】
溶液が、生理活性剤又は薬剤を含むことを特徴とする請求項７１〜１０２のいずれか記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、損傷又は変性した脂肪体の厚さを修復する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
踵の痛みは、一般的な病気であり、毎年、北米人口の約１％が医師の診察を受ける原因となっている。かかる痛みは、ほとんどの場合、足底筋膜炎又は踵骨骨棘によるものである。通常、これらの状態は、事故又は特定の行動によることが突き止められるが、多くの場合、踵骨脂肪体の萎縮によりさらに悪化する。この脂肪体クッションは、衝撃による負担を分配したりエネルギーを吸収したりすることにより、歩行やランニングの際の衝撃を分散する重要な生体力学的役割を果たす。
【０００３】
脂肪体は、脂肪酸が充填された筋膜の伝達ポケットで作られたクッションである。解剖学的には、足底表面の下方にある、地面と接する３箇所、すなわち、踵の下部、中足骨頭及び外側アーチの接触領域において、３つの異なる脂肪体を明確に確認することができる。
【０００４】
Ｂｌｅｃｈｓｃｈｍｉｄｔ（例えば、非特許文献１参照。）は、十分な研究を行い、矢状断面、前額断面及び横断面を用いて、胎児及び成体の発達の初めから終わりまでのこれら脂肪体の解剖学的構造をマッピングした。この研究は、かかる脂肪体の構造について十分に記録したものであり、かかる構造が脂肪体の生理的役割にどのように関与するのかについて最初の手掛かりを与えた。かかる脂肪体は、相互伝達チャンバーの小柱網を形成する中隔から構成される。かかるチャンバーは、渦巻き状に配置され、踵骨自体の彎曲やねじれに従う。この配置は、いくつかの生体力学的最適化の形態を示唆した。
【０００５】
踵脂肪体の生体力学に関する研究の試みのほとんどは、振子試験及び落下試験、又は力台の使用による、インビボ衝撃実験から得られた負荷ひずみ曲線に基づくものであった。その他の研究者らは、インビトロ実験（例えば、非特許文献２，３，４参照。）を行った。結果は全て、脂肪体が、地面から踵への衝撃を受ける際に、骨格筋系に対して効率的にクッションの役割を果たすことを強調し、また、足の生体力学における脂肪体の生理的役割への理解を明らかにした。その結果、踵脂肪体は、負担に耐えるための最適化された構造を持つらしいことが分かった（例えば、非特許文献５参照。）。
【０００６】
踵脂肪体の脂肪酸組成に関する研究を行うことにより、さらなる情報が得られた（例えば、非特許文献６参照。）。その研究者らは、キャピラリーガス液体クロマトグラフィーを用いることにより、正常な個体の脂肪体が、主に、下記の脂肪酸の混合物からなることを見い出した。
【０００７】
【表１】
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【０００８】
脂肪体の生理的力学は、複雑な中隔系内で抑圧された脂肪酸の動きに依存する。かかる中隔系は、機械仕掛けのダッシュポットに類似している。その特徴は、Ｂｌｅｃｈｓｃｈｍｉｄｔが研究を行った（非特許文献１参照）小柱網の空隙率や、脂肪酸の特性（非特許文献６参照）に依存している。不飽和脂肪酸と飽和脂肪酸との割合は、実際に脂肪の粘性に影響を及ぼし、脂肪体の生体力学的特性を修正する（非特許文献５参照）。
【０００９】
通常、脂肪体は年齢と共に萎縮する（例えば、非特許文献５，７参照。）。しかし、その個体が太り過ぎの場合、糖尿病を患っている場合（例えば、非特許文献８参照。）、そして靴底の薄い靴又はハイヒールの靴を履くことが多い場合は、早発性萎縮症の危険率が増大する。また、足底筋膜炎のコルチゾン注射による治療は、脂肪体をさらに萎縮させる（非特許文献７参照）。通常、萎縮性のクッションは、脂肪酸物質の損失、又は筋膜のヘルニア形成により、厚さの減少が見られる（例えば、非特許文献９参照。）。薄い脂肪体は、大きな不快感をもたらすことがあり、苦痛を伴なう症状につながることがある（例えば、非特許文献１０参照。）。２００の踵脂肪体を用いた比較実験を行った結果、最も薄い脂肪体を有する足が、最も衝撃の吸収力が弱いことが明らかとなった。
【００１０】
魚の目やたこ等の、局在性の圧迫に関する足疾患を軽減するために（例えば、非特許文献１１参照。）、そして、糖尿病を患った足の潰瘍形成の危険因子を減少させるために（例えば、非特許文献１２参照。）、シリコン流体の足底注入の方法が用いられてきた。シリコンは、微視的な液滴として体内の組織球細胞に取り込まれて保持され、コラーゲン繊維の局所的な堆積を刺激する。それは、瘢痕様の繊維組織の局所的形成を誘導することにより、注入をした部位の皮膚を厚くする。それは、正常な脂肪酸組成物との適合性はなく、脂肪体の正常な生理的機能の修復には関与しない。
【００１１】
個体群の加齢及び活性セグメントは、特に脂肪体の萎縮による影響を受ける。脂肪体の通常の減少により、早ければ３０歳で中足骨及び踵領域に圧迫領域が発生し始める（特許文献７参照）。現在、この状態に苦しんでいる個体は、装具及びインソールクッションだけに頼っている。従って、脂肪体の厚さ、そして結果的にはそのクッション機能を修復する方法を開発することが、大変望ましい。
【発明の開示】
【００１２】
本発明の１つの目的は、脂肪体の厚さ、そして結果的にはそのクッション機能を修復する新規の方法を提供することである。
【００１３】
本発明によると、脂肪体の厚さは、適切な溶液を注入することにより修復が可能であることが見い出された。かかる溶液は、脂肪体の生体力学的機能に関与させるために、脂肪体に通常存在する脂肪酸混合物と物理化学的及び力学的に類似しなければならない。脂肪体は、足だけではなく、人体のその他の部分にも存在する。従って、本発明は、足の脂肪体だけではなく、人体のその他の部分に存在する脂肪体についても包含する。
【００１４】
かかる溶液は、安全に長時間の効果を提供するために、注入可能、無毒性及び生体適合性である必要もあり、また、脂肪体内における十分な長さの滞留時間が必要である。
【００１５】
本発明によると、健康な脂肪体に通常存在する脂肪酸混合物と実質的に類似した、生理的温度で測定すると５ｍＰａ．ｓより高い固有粘度を有する生体適合性溶液を、宿主の脂肪体に注入することを特徴とする、治療を必要とする宿主の損傷又は変性した脂肪体の治療方法が提供される。
また、本発明によると、治療を必要とする宿主の損傷又は変性した脂肪体を治療するための、健康な脂肪体に通常存在する脂肪酸混合物と実質的に類似した、生理的温度で５ｍＰａ．ｓより高い固有粘度を有する生体適合性溶液の使用が提供される。
【００１６】
さらに、本発明によると、治療を必要とする宿主の損傷又は変性した脂肪体を治療するための薬物を製造するために、健康な脂肪体に通常存在する脂肪酸混合物と実質的に類似した、生理的温度で５ｍＰａ．ｓより高い固有粘度を有する生体適合性溶液の使用が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の目的は、適切な溶液を足の脂肪体内に注入して、かかる脂肪体を修復することである。
【００１８】
本発明において、「脂肪体」とは、筋膜ポケットからなり、ヒト及び哺乳類に存在する脂肪酸が充填されたあらゆるクッションを意味する。「萎縮性の脂肪体」とは、体積、厚さ、重量、又は大きさが減少した（例えば、脂肪酸の減少）正常な成熟脂肪体を意味する。
【００１９】
本発明において、「修復」とは、物理化学的機能、物理的機能（厚さ）、力学的機能又は生理的機能（クッション作用）等の、特定の正常な生理的特性を完全又は部分的に元に戻す作用を意味する。
【００２０】
本発明において、「クッション作用」とは、脂肪体の衝撃エネルギーを分散させる能力を意味する。
【００２１】
本発明において、「生体適合性」とは、生体組織に対して適合性を有し、生体組織に対して無毒性であり、生体組織が耐容性を示す溶液の質を意味する。
【００２２】
本発明において、「溶液」とは、有機性又は水性の低い粘性系から高い粘性系のあらゆる液体や、有機性又は水性の低い粘性系から高い粘性系の固体から液体へのあらゆる分散や、ゲル状の有機性又は水性の押し出して成形可能又は注入可能なあらゆる系を意味する。かかる溶液は、微粒子又はナノ粒子等の非可溶性固体の有機性又はミネラル成分と同様に、可溶性の小さい分子、可溶性モノマー、可溶性オリゴマー、可溶性ポリマー及び共重合体等を含んでもよい。
【００２３】
本発明において、「自己由来溶液」とは、治療する患者に対して自己由来のあらゆる液体、又は治療する患者から発生するあらゆる液体を意味する。
【００２４】
本発明において、「媒体」とは、有機性又は水性のあらゆる液体化学薬品を意味する。「代謝的吸収が可能な媒体」とは、例えば、水、イソプロピルアルコール等の通常の代謝経路を介してインビボで直ちに、そして完全に除去又は摂取される、上記に説明したようなあらゆる媒体を意味する。
【００２５】
「ポリマー」は、一般的には巨大分子又はポリマー化学に関連するすべての分子を網羅する。すなわち、ポリマー、共重合体、巨大分子鎖、合成物質、バイオポリマー、人工ポリマー等である。
【００２６】
「自己ゲル化」とは、内部組成及び／又は外部刺激作用等の特定の条件下でゲルに変化する能力を意味する。それは、ｐＨトリガー又はｐＨ調節した、ゲル化、熱ゲル化、イオンゲル化等を含む。
【００２７】
本発明において、足の脂肪体を修復するための溶液は、ヒト脂肪体に通常存在する脂肪酸の混合物からなる。各脂肪酸の相対比は、以下のように決められる。
【００２８】
１）Ｂｕｓｃｈｍａｎｎｅｔａｌ．（上記を参照）が測定したような脂肪体の天然脂肪酸組成物に合わせる、又は
２）脂肪体の天然脂肪酸組成物の力学的性質と類似した性質を達成する。
【００２９】
後者の場合には、簡略化した混合物を用いることができる。本発明によると、１つの飽和脂肪酸及び１つの不飽和脂肪酸の適切な混合、例えば、１７％のパルミチン酸及び８３％のオレイン酸（ｗ／ｗ）により、同様の応力−ひずみ線図を得られることが見い出された（図２）。
【００３０】
かかる脂肪酸の重量を測り、容器の中で混合し、成分を融解するために温め、混合する。溶液は、適切な方法により滅菌することができ、好ましくは、温かい溶液を０．２μｍのフィルターで濾過することにより行うことができる。
【００３１】
脂肪酸混合物の注入により脂肪体の修復が実行可能であることを証明するために、脂肪体の通常の組成に似せた、着色（オイルレッド）した脂肪酸混合物を含むシリンジを用いて、死体に注射した：１．９％のミリステート、１５．９％のパルミテート、１．７％のステアレート、１２．３％のパルミトレアート、４．８％のバクセネート、４６．４％のオレアート、及び１７．０％のリノレアート（ｗ／ｗ）。かかるシリンジの内容物を水道水の下で融解し、標準的な長さの針（２〜３ｃｍ）を用いて各足の３つの脂肪体に注射した。通常、足の主要な３つの圧点の皮膚表面から約１ｃｍ下方に針を挿入することにより、脂肪体に到達することができる（図３）。まず、かかる針は、厚い足底真皮を介して、根底にあるよりやわらかい脂肪体に到達する。従って、かかる針がいつ真皮を通過して脂肪体に到達するかについて、簡単に感知することができる。踵の真下にある脂肪体は、１．６〜２．０ｃｍの厚さを有する。脂肪体と踵骨の間には、小さな（約０．５ｍｍの厚さの）滑液包があり、それを避ける必要がある。この部分を不注意により穿刺した場合は、簡単に臨床的な判断を行うことができる。他の２つの脂肪体部位には、滑液包が見られない。
【００３２】
マッサージに続いて、この注射の過程は、色素がその他の組織に分散することなく、脂肪体全体に広がるという（図４）、一貫した結果を見せた。これは、脂肪体の小柱状構造の相互連結性を明らかにし、外部カプセルによりその制限を示す。
【００３３】
脂肪体が補充されるに従い、臨床家は、シリンジの抵抗力が高まったことを感知することができる。この死体による研究における、溶液の注入可能であった量について、表２に示す。報告された量は、脂肪体を硬くさせ始める、シリンジのピストンをそれ以上押すことができないまで注射したときの概算の量を示す。
【００３４】
【表２】
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【００３５】
本発明の好ましい実施形態によると、足の脂肪体の機能を修復する方法は、以下のステップからなる。溶液を、踵脂肪体とも呼ばれる踵骨下脂肪体、及び／又は外側アーチ脂肪体、及び／又は母指球脂肪体とも呼ばれる中足骨脂肪体に注入する、あるいは、かかる脂肪体に必要な注入の組み合わせを行う。かかる方法は、長期的な治療上の処置において必要となるかも知れない、かかる脂肪体に対する、かかる溶液のさらなる可能な定期的注入にも対応する。
【００３６】
本発明によると、注入可能な溶液を用いて、足の萎縮性の損傷又は変性した脂肪体の厚さを修復する方法が提供される。かかる方法は、以下のステップからなる。ａ）溶液を、足の踵骨下（踵）、外側アーチ、又は中足骨（母指球）の脂肪体に注入し、ｂ）まずは天然脂肪体の厚さを修復し、ｃ）数週間から永続的までの十分に長い時間、脂肪体に耐久力のある厚さの増加を提供する。
【００３７】
注入する溶液は、生理的温度に近い温度（３７℃）において、５ｍＰａ．ｓより高い固有粘度、好ましくは５ｍＰａ．ｓ〜１０００ｍＰａ．ｓの間の固有粘度を有する。しかし、かかる溶液の粘性は、温度の上昇又は低下により、かなり変化する可能性がある。
【００３８】
好ましい実施形態の１つによると、かかる溶液は、１つ以上の天然飽和脂肪酸又は非天然飽和脂肪酸、及びモノ不飽和脂肪酸又はポリ不飽和脂肪酸からなり、好ましくは、パルミテート、ステアレート、パルミトレアート、オレアート、バクセナート、リノレアート等の基を含むもの及びこれら基と非環式、環式、複素環式、芳香族とのエステル誘導体、並びにそれらの混合物から選ばれ、該エステル誘導体はヒドロキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、スルフヒドリル、スルホナート、スルファート、ホスホナート、ホスファート、ビスホスホナート、トリスホスホナート、ポリホスホナート、ビスホスファート、トリスホスファート、ポリホスファート、ホスファチジル、ヌクレオシド、オリゴ糖、多糖、ポリオール等の置換基を１つ以上有する。かかる溶液は、更に薬剤を含んでもよい。
【００３９】
実施形態の１つによると、脂肪酸成分を、適切な代謝的吸収が可能な液体媒体と混合して、室温で粘性を減少させて注入を可能にする。
【００４０】
脂肪酸溶液は、水、アルコール溶剤、アルキレングリコール、ポリアルコール等からなる群より選択される、代謝的吸収が可能な液体媒体を含んでもよい。かかる代謝的吸収が可能な液体媒体は、より好ましくは、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、グリセロール等、及びそれらの混合物からなる群より選択される。
【００４１】
好ましい実施形態の１つによると、溶液は、オレオアート及びパルミテートからなる。かかる溶液は、低温から室温、例えば２０℃以下の温度では、ゲル又は固体の形態であってもよいが、より高い温度、例えば３０〜４０℃より高い温度ではいくらか粘性を有する液体であってよい。例えば、かかる溶液を、生理的温度より低い温度ではゲルの形態で保管し、かかる溶液を注入可能にするために使用前に生理的温度まで加熱することができる。
【００４２】
別の好ましい実施形態によると、以下のうちのいずれかの過程により、溶液を脂肪体内に注入すると、かかる溶液は高い粘性を持ち、ゲルに変化する。ａ）ゲル化：溶液を液体の状態で注入すると、脂肪体内でその後、生体内原位置でゲルに変化する、ｂ）生体内原位置で重合：モノマー及び／又はオリゴマー、又は２つ以上の異なるモノマーの混合物を含む溶液を、液体の状態で注入すると、その後、脂肪体内の生体内原位置で重合又は共重合する、ｃ）濃縮：溶液は、粘性を減少させて注入を可能にするための、適切な代謝的吸収が可能な液体媒体と混合した粘性を有する成分を含み、溶剤又は媒体を脂肪体内に注入すると、生体内に吸収され、それによって濃度が増加し、従って粘性を有する成分の粘性も増加する。
【００４３】
別の実施形態によると、溶液は、刺激をトリガーとして自己ゲル化するポリマー溶液等の自己ゲル化溶液であり、好ましくは熱ゲル化溶液である。かかる熱ゲル化溶液は、ＷＯ９９／０７４１６として公開された国際出願に記載の、熱ゲル化キトサン水溶系であってもよい。かかる自己ゲル化溶液は、低温から室温、例えば２０℃以下の温度では、液体の形態であってよいが、より高い温度、例えば３０〜４０℃より高い温度では、固体のゲルを形成してもよい。反対に、かかる自己ゲル化溶液は、高温、例えば４０℃より高い温度では、液体であってよいが、より低い温度、例えば４０℃より低い温度では、ゲルを形成してもよい。典型的な熱ゲル化ポリマー溶液は、ポリ（アクリル酸）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（エチレンオキシド）系のトリブロック共重合体、キトサン等のいずれかにより選択されるポリマーを用いて設計することができる。かかる方法には、例えば、下限臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）、液晶、ポリマー沈殿（固体）、生体内原位置での沈殿、凝固等、その他のあらゆる注入可能な自己形成系も含まれる。
【００４４】
別の実施形態によると、溶液は、人工若しくは合成ポリマー等のポリマー、又はその誘導体の１つと、水等の適切な代謝的吸収が可能な液体媒体からなる。かかるポリマーは、セルロース及びその置換誘導体、ポリ（エチレングリコール）及びその共重合体、ポリ（プロピレングリコール）及びその共重合体、ポリ（エチレングリコール）と、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニールアルコール）、ポリ（ビニールピロリドン）等のその他の合成物質との共重合体、並びにそれらの混合物からなる群より選択してもよい。
【００４５】
同様に、溶液は、多糖若しくはポリペプチド等のバイオポリマー、又はその誘導体の１つと、水等の適切な代謝的吸収が可能な液体媒体を含んでもよい。かかる溶液は、ヒアルロン酸若しくはコラーゲン又はそれらの誘導体の１つ、又はそれらの混合物と、水等の適切な代謝的吸収が可能な液体媒体を含んでもよい。かかる溶液は、脂肪酸、熱ゲル化キトサン溶液、コラーゲン又はその誘導体、ヒアルロン酸、ポリ（エチレングリコール）及び適切な代謝的吸収が可能な液体媒体からなる群より選択される成分を用いて処方してもよい。その他のバイオポリマーとしては、ポリリジン、ゼラチン、キトサン、アルギナート、コンドロイチン硫酸等を含んでもよい。
【００４６】
溶液は、水性液体又は非水性液体を含んでよい。一般的には、水性（水ベース）溶液が観察される。水溶性及び非水溶性の溶剤又は液体化学薬品等の、生体適合性を示す液体媒体を使用することができる。例として、乳酸エチル、酢酸エチル、グリセロールホルメート、トリアセチン、Ｎ−メチル−ピロリドン、プロピレンカルボネート、ジメチルスルホキシド、アルキレングリコール（エチレングリコール）、グリセロール、エタノール、イソプロピルアルコール、アルコール溶剤、ポリアルコール等が挙げられる。
【００４７】
本発明の方法によると、溶液は、一般的には、針／シリンジ系から脂肪体に注射することにより投与する。かかる溶液を脂肪体に経皮的に投与することが可能な装置であれば、どのような装置でも適切である。かかる溶液は、注入可能な充填剤を投与するために設計された装置であれば、どのような装置を用いて注入してもよい。
【００４８】
本発明において説明した方法は、ヒト及び哺乳類の体における、その他のあらゆる脂肪体に対しても同様に適用することが可能であることを意図している。かかる脂肪体は、脂肪酸で充填された連絡チャンバーの閉鎖したクッションとして定義づけられ、注入可能な溶液を用いることにより、萎縮性の損傷は変性した脂肪体の身体機能を全体的又は部分的に修復するためのものである。かかる注入可能な溶液を脂肪体内に注入し、最初に天然脂肪体の厚さを十分に長い時間、数週間から永続的に修復することにより可能となる。
【００４９】
下記の実施例を参照することにより本発明への理解が深まるであろうが、下記の実施例は、発明の範囲を限定するためというより、発明を例示するためのものである。
【実施例１】
【００５０】
脂肪体の天然脂肪酸組成物に基づいて、混合物を処方した。具体的には、脂肪酸比率を、Ｂｕｓｃｈｍａｎｎｅｔａｌ．が測定した脂肪酸の組成比（上記を参照）に従って決定し、１００％の合計を報告した。すなわち、１．９％のミリステート、１５．９％のパルミテート、１．７％のステアレート、１２．３％のパルミトレアート、４．８％のバクセナート、４６．４％のオレアート、及び１７．０％のリノレアート（ｗ／ｗ）である。
【００５１】
脂肪酸の重量を測定し、アンバーグラスボトルの中で混合し、水浴にて６５℃まで温め、磁性撹拌プレートを用いて混合した。混合物を０．２μｍのフィルターで濾過することにより滅菌し、５ｍｌの一定分量でアンバーグラスバイアルに無菌状態で分配し、光酸化を防いだ。
【００５２】
室温又はそれ以下の温度で保管した各バイアルを、温かい水道水又は別の適切な温かさのソースを用いて、まずは混合物の融点（３７〜４０℃）より少し高い温度まで温めて使用した。その後、液体化した溶液を、細い針（２６Ｇ）をはめ込んだ５ｍｌのシリンジを用いてバイアルから取り出した。
【００５３】
患者の足の足底表面を石鹸で洗浄し、水で洗い流し、乾燥させた後、７０％のイソプロピルアルコールを調製して滅菌ガーゼで拭いた。注射をする部位は、最初に、３％のメピバカイン等の適切な溶液で麻酔を行ってもよい。
【００５４】
その後、かかる溶液を萎縮性脂肪体内に、皮膚表面から約１ｃｍ下方に注射をした。踵の部位に関しては、踵骨骨棘が通常発達する、踵骨の真上が注射をする部位となる。
【００５５】
脂肪体が補充されるに従い、臨床家は、シリンジの抵抗力が高まったことを感知することができる。
【実施例２】
【００５６】
混合物は、ヒトの足の脂肪体に通常存在するいくつかの脂肪酸を組み合わせた単純なものである。かかる混合物は、脂肪体の天然脂肪酸組成物の力学的特性と同様の特性を達成するために処方された。飽和脂肪酸及び不飽和脂肪酸の適切な混合、例えば、１７％のパルミチン酸及び８３％のオレイン酸（ｗ／ｗ）等により、この目的を達成することができる。
【００５７】
脂肪酸の重量を測定し、アンバーグラスボトルの中で混合し、水浴にて６５℃まで温め、磁性撹拌プレートを用いて混合した。混合物を０．２μｍのフィルターで濾過することにより滅菌し、５ｍｌの一定分量でアンバーグラスバイアルに無菌状態で分配し、光酸化を防いだ。
【００５８】
室温又はそれ以下の温度で保管した各バイアルを、温かい水道水又は別の適切な温かさのソースを用いて、まずは混合物の融点（３７〜４０℃）より少し高い温度まで温めて使用した。その後、液体化した溶液を、細い針（２６Ｇ）をはめ込んだ５ｍｌのシリンジを用いてバイアルから取り出した。
【００５９】
患者の足の足底表面を石鹸で洗浄し、水で洗い流し、乾燥させた後、７０％のイソプロピルアルコールを調製して滅菌ガーゼで拭いた。注射をする部位は、最初に、３％のメピバカイン等の適切な溶液で麻酔を行ってもよい。
【００６０】
その後、かかる溶液を萎縮性脂肪体内に、皮膚表面から約１ｃｍ下方に注射をした。踵の部位に関しては、踵骨骨棘が通常発達する、踵骨の真上が注射をする部位となる。
【００６１】
脂肪体が補充されるに従い、臨床家は、シリンジの抵抗力が高まったことを感知することができる。
【００６２】
ここまで本発明を特定の実施形態と関連させて記載してきたが、さらなる修飾が可能であること、並びにこうした応用が、一般的に本発明の原則に従っている本発明のあらゆるバリエーション、使用、又は改作物をもカバーすること、及び、本件の開示内容を逸脱するものであっても、本発明が属する分野において周知の方式又は習慣的な方式であって、これまで述べてきた基本的特徴及び請求の範囲に応用されるようなものの場合は、それも含むことを意図するものであることは理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】図１は、ヒトの足における脂肪体を示すものである。
【図２】図２は、室温（２２．０±０．５℃）における、天然脂肪体の脂肪酸混合物及び２つの簡略化した脂肪酸剤形の力学的特性について比較したグラフを示すものである。
【図３】図３は、本発明による組成物を、患者の踵に投与する際の最もよく使用される方法を示すものである。
【図４】図４は、本発明の１つの実施形態に基づく、脂肪体に注入した有色の脂肪酸組成物を示すものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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