(57)【要約】本発明は、有効成分として（ｉ）　ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはその医薬上許容される塩、（ｉｉ）　（ａ）インスリン分泌促進剤もしくはその医薬上許容される塩、または（ｂ）インスリン増感剤もしくはその医薬上許容される塩、および医薬組成物の場合には医薬上許容される担体を含む組合せ、特に医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として
（ｉ）　ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはその医薬上許容される塩、
（ｉｉ）　（ａ）インスリン分泌促進剤もしくはその医薬上許容される塩、または
（ｂ）インスリン増感剤もしくはその医薬上許容される塩、および
（ｉｉｉ）　医薬上許容される担体
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
ＡＴ１レセプターアンタゴニストがバルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、およびテルミサルタン、ならびに各場合においてその医薬上許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＡＴ１レセプターアンタゴニストがバルサルタンまたはその医薬上許容される塩である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
インスリン分泌促進剤がトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド、グリベンクラミド、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリル尿素、カルブタミド、グリボヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トリルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、グリメピリド、および各場合においてその医薬上許容される塩から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
インスリン分泌促進剤がナテグリニドまたはその医薬上許容される塩である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
インスリン増感剤がメトホルミンまたはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
高血圧症、鬱血性心不全、糖尿病、特に２型糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経疾患、Ｘ症候群、月経前症候群、冠動脈性心疾患、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）の症状、空腹時血糖異常の症状、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経疾患、勃起障害、皮膚・結合組織疾患、足部潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮障害および血管コンプライアンス障害からなる群から選択される疾病および疾患の予防、進行の遅延または処置のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
高血圧症、特にＩＳＨ、鬱血性心不全、内皮障害、血管コンプライアンス障害、ＩＧＴおよびＩＩ型糖尿病からなる群から選択される疾病および疾患の予防、進行の遅延または処置のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
ＡＴ１レセプターの阻害および／またはインスリン分泌の増強によって阻害され得る疾病または疾患の予防、進行の遅延または処置方法であって、それを必要とするヒトを含む温血動物に、治療上有効量の
（ｉ）　ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはその医薬上許容される塩、
（ｉｉ）　（ａ）インスリン分泌促進剤もしくはその医薬上許容される塩、または
（ｂ）インスリン増感剤もしくはその医薬上許容される塩
をともに投与することを含む方法。
【請求項１０】
ＡＴ１レセプターの阻害およびインスリン分泌の増強によって阻害され得る疾病または疾患の予防、進行の遅延または処置に用いる薬剤の製造のための、有効成分として
（ｉ）　ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはその医薬上許容される塩、
（ｉｉ）　（ａ）インスリン分泌促進剤もしくはその医薬上許容される塩、または
（ｂ）インスリン増感剤もしくはその医薬上許容される塩、
を含む組合せの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は有効成分として
（ｉ）　ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはその医薬上許容される塩、
（ｉｉ）　（ａ）インスリン分泌促進剤もしくはその医薬上許容される塩、または
（ｂ）インスリン増感剤もしくはその医薬上許容される塩、および
医薬組成物の場合には、医薬上許容される担体
を含む組合せ、特に医薬組成物に関する。
【０００２】
ＡＴ１レセプターアンタゴニスト（アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストまたはブロッカーとも呼ぶ）は、ＡＴ１レセプターサブタイプのアンギオテンシンＩＩレセプターと結合するが、そのレセプターの活性化をもたらさない有効成分であると理解される。ＡＴ１レセプターが遮断された結果、これらのアンタゴニストは例えば抗高血圧薬として、あるいは鬱血性心不全の処置に使用することができる。
【０００３】
ＡＴ１レセプターアンタゴニスト種は構造特徴の異なる化合物を含み、非ペプチド系のものが基本的に好ましい。例えば、バルサルタン（ＥＰ ４４３９８３参照）、ロサルタン（ＥＰ ２５３３１０参照）、カンデサルタン（ＥＰ ４５９１３６参照）、エプロサルタン（ＥＰ ４０３１５９参照）、イルベサルタン（ＥＰ ４５４５１１参照）、オルメサルタン（ＵＳ ５６１６５９９参照）、タソサルタン（ＥＰ ５３９０８６参照）およびテルミサルタン（ＥＰ ５０２３１４参照）、または各場合においてその医薬上許容される塩からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【０００４】
好ましいＡＴ１レセプターアンタゴニストとしてはすでに市販されている薬剤があり、最も好ましいのはバルサルタンまたはその医薬上許容される塩である。
【０００５】
インスリン分泌促進剤は膵β細胞からのインスリンの分泌を促す特性を持った有効成分である。インスリン分泌促進剤の例としてはスルホニル尿素（ＳＵ）（特に、細胞膜のＳＵレセプターを介してインスリン分泌のシグナルを伝達することで膵β細胞からのインスリンの分泌を促すもの）があり、限定されるものではないが、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、４−クロロ−Ｎ−［（１−ピロリジニルアミノ）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（グリコピラミド）、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリル尿素、カルブタミド、グリボヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、およびトリルシクラミド、またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
【０００６】
インスリン分泌促進剤としてはさらに、式：
【化１】
2004514654.tif 000002
の新規なフェニルアラニン誘導体ナテグリニド［Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキシル−カルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン］（ＥＰ １９６２２２およびＥＰ ５２６１７１参照）、レパグリニド［（Ｓ）−２−エトキシ−４−｛２−［［３−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］ブチル］アミノ］−２−オキソエチル｝安息香酸−ＥＰ ５８９８７４参照］、（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ｃｉｓ−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）−プロピオン酸カルシウム二水和物（ミチグリニド−ＥＰ ５０７５３４参照）などの速効型インスリン分泌促進剤、さらにグリメピリド（ＥＰ ３１０５８参照）などの新世代のＳＵを代表するもの、遊離形態または医薬上許容される塩の形態が含まれる。
【０００７】
同様にインスリン分泌促進剤には持続型インスリン分泌促進剤ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＧＬＰ１およびＧＬＰ１アゴニストがある。
【０００８】
ＤＰＰ−ＩＶはＧＬＰ−１を不活性化する働きをする。より詳しくは、ＤＰＰ−ＩＶはＧＬＰ−１レセプターアンタゴニストを作り出し、それによりＧＬＰ−１に対する生理応答を短縮する。ＧＬＰ−１は膵臓のインスリン分泌の主要な刺激剤であり、グルコース処理に対して直接的な有効作用を持つ。
【０００９】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はペプチド系のものであり得るが、非ペプチド系のものが好ましい。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はそれぞれ例えば、ＷＯ ９８／１９９９８、ＤＥ １９６１６４８６Ａ１、ＷＯ ００／３４２４１およびＷＯ ９５／１５３０９に、各場合において特に化合物クレームおよび実施例の最終生成物で包括的かつ具体的に開示されており、最終生成物、医薬製剤およびクレームの内容は出典明示により本願の一部とする。それぞれＷＯ ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ ００／３４２４１の実施例１に明示されている化合物が好ましい。
【００１０】
ＧＬＰ−１は、Ｗ．Ｅ． ＳｃｈｍｉｄｔらがＤｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ２８， １９８５， ７０４−７０７およびＵＳ ５，７０５，４８３で述べている、インスリン親和性タンパク質である。
【００１１】
本明細書で用いられる「ＧＬＰ−１アゴニスト」とは、特にＵＳ ５，１２０，７１２、ＵＳ ５，１１８６６６、ＵＳ ５，５１２，５４９、ＷＯ ９１／１１４５７およびＣ． ＯｒｓｋｏｖらによるＪ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４ （１９８９） １２８２６で開示されているＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２の変異体および類似体を意味する。「ＧＬＰ−１アゴニスト」は、特にＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２分子の３７位においてＡｒｇ３６のカルボキシ末端アミド官能基がＧｌｙで置換されているＧＬＰ−１（７−３７）のような化合物、ならびにＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１（７−３７）、および特にＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＭＥＴ８−ＧＬＰ−１（７−３７）および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１をはじめとするその変異体および類似体を含む。また、特に好ましいものとして、ＧｒｅｉｇらによりＤｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ １９９９， ４２， ４５−５０に記載されているＧＬＰアゴニスト類似体エキセンジン−４が挙げられる。
【００１２】
好ましいインスリン分泌促進剤としてはレパグリニドがあり、ナテグリニドが最も好ましい。
【００１３】
同様にナテグリニドとは、それぞれＥＰ ０５２６１７１ Ｂ１またはＵＳ ５，４８８，５１０に開示されているものなどの結晶変形を含み、両者の内容は、特に結晶変形の同定、製造および特性決定、特に請求項８〜１０の内容（Ｈ型結晶変形についてのもの）ならびにＢ型結晶変形に関する該当する記載に関しては出典明示により本願の一部とする。
【００１４】
一般名または商標で確認される有効剤の構造は標準的な概論「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）の最新版で参照することができる。その該当する内容は出典明示により本願の一部とする。当業者ならばこれらを参照することで有効剤を確認することが十分でき、また、製造したり、医学的適応やｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの双方の標準的な試験モデルにおける特性を試験したりすることができる。
【００１５】
「速効型インスリン分泌促進剤」には、薬剤投与後１時間以内、好ましくは３０分以内、最も好ましくは２０分以内にインスリンの最大分泌が得られ、生体半減期Ｔ１／２が好ましくは２時間未満、好ましくは１．５時間未満である該当薬が含まれる。「持続型インスリン分泌促進剤」には、薬剤投与後１時間以上経ってからインスリンの最大分泌が得られる該当薬が含まれる。
【００１６】
好ましいインスリン増感剤としてはメトホルミン、または一塩酸塩のようなその医薬上許容される塩がある。
【００１７】
特に好ましいものとしては、バルサルタンまたはその医薬上許容される塩、およびナテグリニドまたはその医薬上許容される塩の組み合わせがある。
【００１８】
また、当該有効成分またはその医薬上許容される塩は水和物、または結晶化に用いた他の溶媒を含むものなど、溶媒和物の形態で用いてもよい。
【００１９】
組み合わせる化合物は医薬上許容される塩として存在してもよい。これらの化合物が例えば少なくとも一つの塩基中心を有している場合には、これらは酸付加塩を形成していてもよい。また、所望により付加的な塩基中心を有する当該酸付加塩を形成することもできる。酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する化合物は、また、塩基と塩を形成することができる。
【００２０】
代表的なＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはインスリン分泌促進剤それぞれの投与、あるいは本発明に従って用いられる有効剤の組合せの投与によって作用した医薬活性は、例えば当技術分野で公知の対応する薬理モデルを用いることで証明することができる。当業者ならば上記および下記で示される治療適応および有益な作用を明らかにするために適切な動物試験モデルを選択することが十分に可能である。
【００２１】
本発明の組合せの抗高血圧活性を評価するには、例えばＬｏｖｅｎｂｅｒｇ Ｗ： Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ． Ｐｒｏｇ． Ｃｌｉｎ． Ｂｉｏｌ． Ｒｅｓ． １９８７， ２２９， ２２５−２４０に記載の方法を用いればよい。本発明の組合せが鬱血性心不全の処置に用いてよいかどうかを評価するには、例えばＳｍｉｔｈ ＨＪ， Ｎｕｔｔａｌｌ Ａ： Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ １９８５， １９， １８１−１８６により開示されている方法を用いればよい。またトランスジェニック法などの分子的アプローチも例えばＬｕｆｔ ｅｔ ａｌ．： Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｎｄ−ｏｒｇａｎ ｄａｍａｇｅ． ”Ａ ｎｅｗ ｔｒａｎｓｇｅｍｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ａｎ ｏｌｄ ｐｒｏｂｌｅｍ．” Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １９９９， ３３， ２１２−２１８により記載されている。
【００２２】
本発明の組合せのインスリン分泌促進特性は、例えばＴ．Ｉｋｅｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ． ２９（４）， ３５４−３５９ （１９９７）の文献に開示されている方法に従って調べることができる。
【００２３】
これらの４つの参照文献の当該の内容は、出典明示により本明細書の一部とする。
【００２４】
よって、本発明の組合せは例えばＡＴ１レセプターの阻害によって阻害され、インスリン分泌の促進によって阻害され、かつ、インスリン増感作用によって阻害され得る疾病および疾患の予防、進行の遅延または処置に使用できる。特に本発明の組合せは、高血圧症、鬱血性心不全、糖尿病、特に２型糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経疾患、Ｘ症候群、月経前症候群、冠動脈性心疾患、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）症状、空腹時血糖異常症状、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経疾患、勃起障害、月経前症候群、皮膚・結合組織疾患、足部潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮障害および血管コンプライアンス障害からなる群から選択される疾病および疾患の予防、進行の遅延または処置のために使用できる。好ましくは、該組合せは高血圧症、特にＩＳＨ、鬱血性心不全、内皮障害、血管コンプライアンス障害、ＩＧＴおよびＩＩ型糖尿病の処置に用いられる。
【００２５】
本願で定義される「ＡＴ１レセプターの阻害によって阻害され得る疾病または疾患」としては、限定されるものではないが、高血圧症、鬱血性心不全、糖尿病、特に２型糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経疾患、Ｘ症候群、月経前症候群、冠動脈性心疾患、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、内皮障害などが含まれる。
【００２６】
本願で定義される「インスリン分泌の促進によって阻害され得る疾病または疾患」としては、限定されるものではないが、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）症状、空腹時血糖異常症状、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経疾患、勃起機能不全、月経前症候群、冠動脈性心疾患、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、皮膚・結合組織疾患、足部潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮障害および血管コンプライアンス障害が含まれる。
【００２７】
本願で定義される「インスリン増感作用によって阻害され得る疾病または疾患」としては、限定されるものではないが、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）症状、空腹時血糖異常症状、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性神経疾患、勃起機能不全、月経前症候群、冠動脈性心疾患、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、皮膚・結合組織疾患、足部潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮障害および血管コンプライアンス障害が含まれる。
【００２８】
「ＡＴ１レセプターの阻害によって阻害され得る疾病または疾患」、「インスリン分泌の促進によって阻害され得る疾病または疾患」、「インスリン増感作用によって阻害され得る疾病または疾患」に関する高血圧症としては、限定されるものではないが、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １９９９， １７：１５１−１８３の特に１６２頁に記載されているように軽度、中度、および重度高血圧症を含む。とりわけ好ましいものは、「孤立性収縮期高血圧」（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， ＩＳＨ）である。
【００２９】
好ましくは、組合せ治療上有効量の、本発明の組合せの有効剤は同時またはいずれかの順序で逐次に、例えば個別に、または所定の組合せで投与することができる。
【００３０】
ある状況下では、作用機構の異なる薬剤を組み合わせてもよい。しかし、作用機構は異なるが、同じ領域で作用する薬剤の組合せを考慮するだけでは必ずしも有利な作用を有する組合せにつながらない。
【００３１】
なおさら意外であったのは、ＡＴ１レセプターアンタゴニストおよびインスリン分泌促進剤および／またはインスリン増感剤、または各場合においてその医薬上許容される形態の組合せ投与は有効な、特に増強された、または相乗作用的な治療作用をもたらすだけでないという実験結果である。それとは独立に、著しい効力の延長、より広範な治療的処置、および糖尿病に関連した疾病または疾患に対する著しい有効作用、例えば体重増加の減少など、組合せ治療からもたらされるさらなる利点が達成できる。本発明のさらなる好ましい態様は、孤立性収縮期高血圧症および血管の弾性の低下を意味する血管コンプライアンス障害の予防、進行の遅延または処置である。
【００３２】
「増強」とは、それぞれ対応する薬理活性または治療作用が高まることを意味する。本発明に従うその他の成分の同時投与による本発明の組合せのある成分の増強とは、その成分単独で達成されるものよりも高い作用が達成されることを意味する。
【００３３】
「相乗作用的」とは、それらの薬剤を共に服用した際に、各薬剤を単独で服用した際の作用の総和よりも高い総組合せ作用を生じることを意味する。
【００３４】
ＩＳＨは５０歳以上の人に最も多い形態の高血圧である。これは正常な拡張期血圧（最低血圧）（９０ｍｍＨｇ未満）に対して収縮期血圧（最高血圧）が高い（１４０ｍｍＨｇを超える）ことと定義される。収縮期血圧の上昇は心血管疾患の独立したリスク因子であり、例えば心筋肥大や心不全を引き起こす可能性がある。さらにＩＳＨは、収縮期血圧と拡張期血圧の間の違いとして定義される脈圧の上昇を特徴とする。脈圧上昇は最も管理しにくい種類の高血圧と考えられている。高い収縮期血圧の低下とそれに応じた脈圧の低下は心血管関連の死亡における著しいリスク軽減と関連している。驚くべきことに、ＡＴ１レセプターアンタゴニストとインスリン分泌促進剤またはインスリン増感剤との組合せは、２型糖尿病である高血圧患者でも２型糖尿病ではない高血圧患者でもＩＳＨと脈拍の低下をもたらすことが分かった。
【００３５】
さらにまた、インスリン増感剤またはインスリン分泌促進剤の慢性的な同時投与は血管の形態および機能に対する有益な作用を損ない、血管の剛性を低下させ、それに応じて血管のコンプライアンスを維持および向上させることとなる。
【００３６】
よって、ＡＴ１レセプターアンタゴニストの付加に加えてのインスリン増感剤および／またはインスリン分泌促進剤の付加は収縮期血圧に対する作用を増強し、さらに血管の剛性／コンプライアンスを改善することが分かった。これに対し、この明らかとなった収縮期および拡張期血圧に対するＡＴ１レセプターアンタゴニストの抗高血圧作用は、インスリン増感剤および／またはインスリン分泌促進剤の付加によって増強され得る。これらの組合せの有用性は、また、内皮機能に対する付加的な、あるいは増強された作用にまで至り、腎臓、心臓、眼および脳をはじめとする種々の器官／組織の血管機能および構造を改善し得る。グルコースレベルの低下を通じ、抗血栓作用および抗アテローム性動脈硬化作用もまた証明することができる。グルコースの低下は心腎系内の構造タンパク質または機能性タンパク質のグリコシル化を防ぐか、または最小限にする。この作用は、それ単独でも独自の機構によって心血管機能および構造を改善するＡＴ１レセプターアンタゴニストを投与した際に血管の機能／構造に対し付加的あるいは相乗的作用を生じることで極めて有用であることが明らかである。
【００３７】
さらなる有用性としては、本発明に従って組み合わせる個々の薬剤をより低用量にすることで投与形を小さくできることであり、例えば多くの場合で投与形を小さくする必要がなくなるだけでなく、頻度も減らすことができ、あるいはまたこれを使用すれば副作用の発生率を減らすことができる。これは処置される患者の望みや要求に応じたものである。
【００３８】
例えば、本発明の組合せは、高血圧状態に関わらず全ての糖尿病患者に有用な中度高血圧症または孤立性収縮期高血圧症の処置に（例えば、２つの異なる作用様式で心血管の悪化のリスクを小さくする）特に恩恵をもたらすことが分かっている。
【００３９】
ＡＴ１レセプターアンタゴニスト、特にバルサルタンは例えばミクロアルブミン尿症の改善における血圧の低下の他、２型糖尿病の処置にも有用であることが分かっている。高血圧症の処置に関しては、治療用量より少ない量で本発明の組合せを糖尿病、特に２型糖尿病の処置に用いるだけでよい。ＡＴ１レセプターアンタゴニストが低用量であるという点で、この組合せの著しく安全なプロフィールは、第一線の治療に好適なものとなる。
【００４０】
本発明は、ＡＴ１レセプターの阻害およびインスリン分泌の増強によって阻害され得る疾病または疾患、例えば高血圧症、特に中度高血圧症、ＩＳＨ、鬱血性心不全、内皮障害、血管コンプライアンス障害、ＩＧＴおよびＩＩ型糖尿病の予防、進行の遅延または処置に用いる薬剤の製造のための、有効成分として
（ｉ）　ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはその医薬上許容される塩、
（ｉｉ）　（ａ）インスリン分泌促進剤もしくはその医薬上許容される塩、または
（ｂ）インスリン増感剤もしくはその医薬上許容される塩、
からなる組合せの使用に関する。
【００４１】
本発明はまた、ＡＴ１レセプターの阻害および／またはインスリン分泌の増強によって阻害され得る疾病または疾患の予防、進行の遅延または処置方法に関し、それを必要とするヒトをはじめとする温血動物に、治療上有効量の
（ｉ）　ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはその医薬上許容される塩、
（ｉｉ）　（ａ）インスリン分泌促進剤もしくはその医薬上許容される塩、または
（ｂ）インスリン増感剤もしくはその医薬上許容される塩
をともに投与することを含む方法からなる。
【００４２】
以上および以下に記載の本発明の医薬組成物は同時使用またはいずれかの順序での逐次使用、個別使用または所定の組合せとして用いることができる。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、該成分を独立して投与できる、あるいは種々の時点で個別量の成分を含む種々の所定の組合せを用いて投与できるという意味で「パーツキット」を含む。そしてこの「パーツキット」のパーツは例えば同時投与、または逐次交互投与、つまり種々の時点で、または「パーツキット」のどのパーツも同じ時間間隔でも異なる時間間隔でもよい投与が可能である。好ましくはこの時間間隔は各パーツの組合せ使用において処置される疾病または症状に対する作用がこれらのいずれかの成分単独で用いる場合に得られる作用よりも大きいように選択する。好ましくは、少なくとも１つの有用な作用、例えば
（ｉ）　ＡＴ１レセプターアンタゴニストまたはその医薬上許容される塩、
（ｉｉ）　（ａ）インスリン分泌促進剤もしくはその医薬上許容される塩、または
（ｂ）インスリン増感剤もしくはその医薬上許容される塩
の作用の相互作用の向上（特に増強または相乗作用）、例えば１以上の付加的作用、さらに有利な作用、副作用の軽減、有効でない一成分または各成分用量での組合せによる治療作用（特に増強または強力な相乗作用）があるようにする。
【００４４】
本発明はさらに、本発明の組合せを同時、個別または逐次使用に関する使用説明書とともに含む市販パッケージに関する。
【００４５】
これらの医薬製剤は恒温動物への、薬理活性化合物を単独または通常の製薬補助物質とともに含む製剤の、経口など腸内投与、また、直腸もしくは非経口投与に向けたものである。例えば、該医薬製剤は約０．１％から９０％、好ましくは約１％から約８０％の有効化合物からなる。腸内または非経口および眼用投与のための医薬製剤は例えばコーティング錠剤、錠剤、カプセル剤または坐剤およびアンプル剤などの単位投与形である。これらは、例えば従来の混合、造粒、コーティング、可溶化または凍結乾燥法を用いるなど、それ自体公知の方法で調製する。従って経口用医薬製剤としては、有効化合物を、固形賦形剤と混合し、所望により得られた混合物を粒状にし、必要に応じて、好適な補助物質を加えた後に錠剤またはコーティング錠剤核へと混合物を加工または造粒することにより得ることができる。
【００４６】
有効化合物の用量は投与様式、恒温動物の種、齢および／または個々の状態など種々の因子によって異なり得る。
【００４７】
本発明の医薬組合せの有効成分の好ましい用量とは、治療上有効な用量、特に商業的に入手可能なものである。
【００４８】
通常、経口投与の場合、例えば体重約７５ｋｇの患者にはおよその一日用量は約１ｍｇから約３６０ｍｇと見積もられる。
【００４９】
本有効化合物の用量は投与様式、恒温動物の種、齢および／または個々の状態など種々の因子によって異なり得る。
【００５０】
ＡＴ１レセプターアンタゴニスト種の代表的なものとしてのバルサルタンは、患者に適用する治療上有効量のバルサルタン（例えば、約２０から約３２０ｍｇ）を含む、例えばカプセル剤または錠剤などの好適な単位投与形の形態で提供される。有効成分の適用は一日に三回まで行ってよく、例えばバルサルタン一日用量２０ｍｇまたは４０ｍｇで始め、一日８０ｍｇを経て、さらに一日１６０ｍｇと、一日３２０ｍｇまで増加させる。好ましくはバルサルタンはそれぞれ８０ｍｇまたは１６０ｍｇ量で一日二回適用する。低用量製剤では、２０ｍｇまたは４０ｍｇ量のバルサルタンを用いる。例えば朝、昼または晩に相当する量を服用すればよい。一日二回投与が好ましい。
【００５１】
インスリン分泌促進剤ナテグリニド（Ｉ）は温血動物に、温血動物が体重約７０ｋｇのヒトである場合、約５から１２００、より好ましくは２５から８００ｍｇ／日の範囲の用量で投与するのが好ましい。好ましい用量は好ましくは食事前投与でナテグリニド３０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇまたは１８０ｍｇを含む。低用量型の組合せでは、ナテグリニドの投与量は好ましくは３０ｍｇ、４０ｍｇまたはさらに６０ｍｇである。食事の回数にもよるが、一日二回（ＢＩＤ）または一日三回（ＴＩＤ）または一日四回（ＱＩＤ）の投与計画がある。
【００５２】
インスリン分泌促進剤レパグリニドは好ましくは約０．０１ｍｇから約８ｍｇ、より好ましくは約０．５から約６ｍｇの用量範囲で投与する。
【００５３】
インスリン増感剤メトホルミンは好ましくは約１００ｍｇから約１２００ｍｇ／単位投与形、特に５００ｍｇ、８５０ｍｇまたは１０００ｍｇの用量範囲で投与する。低用量型の組合せでは、メトホルミンは好ましくは１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの用量で投与する。
【００５４】
製剤例１：
フィルムコート錠剤：
【表１】
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【００５５】
フィルムコート錠剤は、例えば以下のようにして製造する。
バルサルタン、微晶質セルロース、クロスポビドン、コロイド状無水シリカ／コロイド状二酸化珪素／エアロジル２００の一部、二酸化珪素およびステアリン酸マグネシウムを拡散ミキサーで予め混合した後、選別ミルにかける。得られた混合物を再び拡散ミキサーで予め混合しローラーコンパクターで粉末成形した後、選別ミルにかける。得られた混合物に残りのコロイド状無水シリカ／コロイド状二酸化珪素／エアロジル２００を加え、拡散ミキサーで最終的な混合を行う。全混合物を回転式打錠機にかけ、孔あきパンにてＤｉｏｌａｃｋペールレッドを用いて錠剤をフィルムコーティングする。
【００５６】
製剤例２：
フィルムコート錠剤：
【表２】
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フィルムコート錠剤は、例えば製剤例１に記載のように製造する。
【００５７】
製剤例３：
フィルムコート錠剤：
【表３】
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Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）の組成：
【表４】
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フィルムコート錠剤は例えば製剤例１に記載のようにして製造する。
【００５８】
製剤例４：
カプセル剤：
【表５】
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錠剤は例えば以下のようにして製造する。
造粒／乾燥
バルサルタンおよび微晶質セルロースを、流動槽式造粒機にて、純水に溶かしたポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムからなる造粒液を用いて噴霧造粒する。得られた顆粒を流動槽式乾燥機で乾燥させる。
粉砕／配合
乾燥した顆粒をクロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムとともに粉砕する。次にこの粉砕塊を円錐スクリュー型ミキサーで約１０分間混合する。
カプセル化
混合した顆粒を温度・湿度条件制御下で空のゼラチン硬カプセルに充填する。充填したカプセルはダスト除去し、目視検査を行い、重量を確認し、品質評価部門に送るまで隔離する。
【００５９】
製剤例５：
カプセル剤：
【表６】
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この製剤は例えば製剤例４に記載のようにして製造する。
【００６０】
製剤例６：
ゼラチン硬カプセル剤：
【表７】
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【００６１】
【表８】
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【００６２】
実施例１２：
各１２０ｍｇのナテグリニドを含有する１０８，０００個の錠剤を以下のように調製する。
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＊： 処理中に除去される。
調製法：微晶質セルロース、ポビドン、クロスカーメロースナトリウムの一部、ナテグリニドおよびラクトースを高剪断ミキサーで混合した後、純水を用いて造粒する。あるいはまた、微晶質セルロース、ポビドン、クロスカーメロースナトリウムの一部、ナテグリニドおよびラクトースをコレット・グラル（ｃｏｌｌｅｔｔｅ ｇｒａｌ）造粒機で純水を加えて造粒する。含水顆粒を流動槽式乾燥機で乾燥させ、篩いに通す。コロイド状二酸化珪素および残りのクロスカーメロースナトリウムを混合し、篩いに通し、Ｖブレンダーにて乾燥顆粒と混合する。ステアリン酸マグネシウムを篩いに通し、Ｖブレンダー中の混合物と混合した後、全混合物を打錠する。ｏｐａｄｒｙ ｙｅｌｌｏｗを純水に懸濁し、そのコーティング懸濁液で錠剤をコーティングする。
【００６３】
実施例１３〜１５：
【表９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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