(57)【要約】フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリルまたはピリミジニル基のいずれかを含むインドリルマレイミド誘導体は、例えばＴ細胞介在性急性または慢性炎症疾患または障害、自己免疫疾患、移植片拒絶反応または癌の処置および／または予防において、興味深い医薬的特性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004513168.tif 000072
｛式中、
ＲａはＨ；Ｃ１−４アルキルであるか；ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルもしくはＮ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２により置換されたＣ１−４アルキルであり；
ＲｂはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）
【化２】
2004513168.tif 000073
〔式中、
各Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４は、ＯＨ；ＳＨ；ヘテロシクリル残基；ＮＲ１６Ｒ１７（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立してＨもしくはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロシクリル残基を形成する。）であるか；または式α
【化３】
2004513168.tif 000074
［式中、
Ｘは直接結合、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１８（式中、Ｒ１８はＨまたはＣ１−４アルキルである。）であり、
ＲｃはＣ１−４アルキレンであるか、または１つのＣＨ２がＣＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙの一方はＨでありそして他方はＣＨ３であるか、もしくは各ＲｘおよびＲｙはＣＨ３であるか、もしくは各ＲｘおよびＲｙは一体となって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する。）により置換されたＣ１−４アルキレンであり、そして
Ｙは末端炭素原子に結合し、そしてＯＨ、ヘテロシクリル残基および−ＮＲ１９Ｒ２０（式中、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立してＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、もしくは所望により末端炭素原子がＯＨにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１９およびＲ２０はそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロシクリル残基を形成する。）から選択される。］
の基であり、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ’１５は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２またはＣＮであり；
Ｅが−Ｎ＝でありかつＧは−ＣＨ＝であるか、またはＥが−ＣＨ＝でありかつＧは−Ｎ＝であり；そして
環Ａは所望により置換されている。〕｝
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４もしくはＹとしての、またはそれぞれＮＲ１６Ｒ１７もしくはＮＲ１９Ｒ２０により形成された、ヘテロシクリル残基が、１もしくは２個のヘテロ原子を含みかつ所望により１以上の環内炭素原子および／または存在する場合には環内窒素原子上で置換されている、３〜８員の、飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４もしくはＹとしての、またはそれぞれＮＲ１６Ｒ１７もしくはＮＲ１９Ｒ２０により形成された、ヘテロシクリル残基が、式（γ）
【化４】
2004513168.tif 000075
｛式中、
環Ｄは、５、６または７員の、飽和、不飽和または芳香族環であり；
Ｘｂは−Ｎ−、−Ｃ＝または−ＣＨ−であり；
Ｘｃは−Ｎ＝、−ＮＲｆ−、−ＣＲｆ’＝または−ＣＨＲｆ’−
〔式中、Ｒｆは環内窒素原子の置換基であり、そしてＣ１−６アルキル；アシル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル；ヘテロシクリル残基；および式β
【化５】
2004513168.tif 000076
（式中、Ｒ２１はＣ１−４アルキレンであるか、またはＯにより割り込まれたＣ２−４アルキレンであり、そしてＹ’はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）もしくはＮ（Ｃ１−４アルキル）２である。）
の残基から選択され、そしてＲｆ’は環内炭素原子の置換基であり、かつＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（所望によりさらにＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）；
【化６】
2004513168.tif 000077
（式中、ｐは１、２または３である。）；
ＣＦ３；ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；−ＣＨ２−ＮＨ２；−ＣＨ２−ＯＨ；ピペリジン−１−イル；およびピロリジニルから選択される。〕
であり、
Ｃ１とＣ２の間の結合は、飽和または不飽和のいずれかであり、
Ｃ１およびＣ２は、それぞれ独立して、所望により上記の環内炭素原子で示したものから選択される１または２つの置換基で置換されていてもよい炭素原子であり；そして
Ｃ３とＸｂの間の線およびＣ１とＸｂの間の線は、それぞれ、５、６または７員の環Ｄを得るために必要とされる炭素原子の数を表す。｝
の残基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄが、所望により請求項３において特定されたようにＣ−および／またはＮ−置換されていてもよいピペラジニル環である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが式（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）の基である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
３−（１，Ｈ−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、
３−（１，Ｈ−１−メチル−インドール−３−イル）−４−［２−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクト−７−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、
３−（１，Ｈ−インドール−３−イル）−４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、
３−（１，Ｈ−１−メチル−インドール−３−イル）−４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、
３−（１，Ｈ−７−メチル−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、
３−（１，Ｈ−１−メチル−インドール−３−イル）−４−［２−（３（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン、
３−（１，Ｈ−１−メチル−インドール−３−イル）−４−［２−（３（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンおよび
３−（１，Ｈ−インドール−３−イル）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−１−イル］−ピロール−２，５−ジオン
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化７】
2004513168.tif 000078
〔式中、Ｒａ、Ｒｂおよび環Ａは請求項１において定義した通りである。〕
の化合物を式ＩＩＩ
【化８】
2004513168.tif 000079
〔式中、Ｒは請求項１において定義した通りである。〕
の化合物と反応させること、
ｂ）式ＩＶ
【化９】
2004513168.tif 000080
〔式中、Ｒａ、Ｒｂおよび環Ａは請求項１において定義した通りである。〕
の化合物を式Ｖ
【化１０】
2004513168.tif 000081
〔式中、Ｒは請求項１において定義した通りである。〕
の化合物と反応させること、または
ｃ）式Ｉの化合物における置換基Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１４を、別の置換基Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１４に変換すること、
ならびに、必要であれば、遊離の形態で得られた式Ｉの化合物を塩の形態に変換すること、または適当であればその逆に変換すること
を含む方法。
【請求項８】
医薬として使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の請求項１に記載の式Ｉの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
ａ）ＰＫＣのインヒビターならびにＴ細胞の活性化および増殖のインヒビター、ならびにｂ）免疫抑制薬、免疫調節薬、抗炎症薬、抗増殖薬または抗糖尿病薬から選択される、少なくとも１つの第２の剤を含む、組合せ剤。
【請求項１１】
処置を必要とする対象におけるＴリンパ球および／またはＰＫＣにより介在される障害または疾患の予防または処置方法であって、有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を当該対象に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はインドリルマレイミド誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、本発明は式Ｉ
【化１１】
2004513168.tif 000002
｛式中、
ＲａはＨ；Ｃ１−４アルキルであるか；ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルもしくはＮ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２により置換されたＣ１−４アルキルであり；
ＲｂはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）
【化１２】
2004513168.tif 000003
〔式中、
各Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４はＯＨ；ＳＨ；ヘテロシクリル残基；ＮＲ１６Ｒ１７（式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−４アルキルであるか、もしくはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロシクリル残基を形成する。）であるか；または式α
【化１３】
2004513168.tif 000004
［式中、
Ｘは直接結合、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１８（式中、Ｒ１８はＨまたはＣ１−４アルキルである。）であり、
ＲｃはＣ１−４アルキレンであるか、または１つのＣＨ２がＣＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙの一方はＨでありそして他方はＣＨ３であるか、もしくは各ＲｘおよびＲｙはＣＨ３であるか、もしくは各ＲｘおよびＲｙは一体となって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する。）により置換されたＣ１−４アルキレンであり、そして
Ｙは末端炭素原子に結合し、そしてＯＨ、ヘテロシクリル残基および−ＮＲ１９Ｒ２０（式中、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立してＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキルまたは所望により末端炭素原子がＯＨにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１９およびＲ２０はそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロシクリル残基を形成する。）から選択される。］
の基であり、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ’１５は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２またはＣＮであり；
Ｅが−Ｎ＝でありかつＧは−ＣＨ＝であるか、またはＥが−ＣＨ＝でありかつＧは−Ｎ＝であり；そして
環Ａは所望により置換されている。〕｝
の化合物を提供する。
【０００３】
任意のアルキル、または例えばアルコキシ中のアルキル部分は直鎖または分枝鎖であり得る。ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり得、好ましくはＦ、Ｃｌであり得る。任意のアリールはフェニルまたはナフチルであり得、好ましくはフェニルである。
【０００４】
「Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４もしくはＹとしての、またはそれぞれＮＲ１６Ｒ１７もしくはＮＲ１９Ｒ２０により形成された、ヘテロシクリル残基」なる語は、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む３〜８員、好ましくは５〜８員の、飽和、不飽和または芳香族の、所望により置換されていてもよいへテロ環を意味する。適当な例には、例えばピリジル、例えば３−または４−ピリジル、ピペリジル、例えばピペリジン−１−イル、３−または４−ピペリジル、ホモピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリン−４−イル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピロリルまたはピロリジニルであり、これらは所望により置換、例えばモノ置換またはポリ置換されていてもよい。該ヘテロシクリル残基が置換されている場合、これは１以上の環内炭素原子上にあり得、環内窒素原子が存在する場合には環内窒素原子上にあり得る。
【０００５】
環内炭素原子上の置換基の例には、例えばＣ１−４アルキル、例えばＣＨ３；所望によりさらにＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、例えばシクロプロピル；
【化１４】
2004513168.tif 000005
（式中、ｐは１、２または３、好ましくは１である。）
ＣＦ３；ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；−ＣＨ２−ＮＨ２；−ＣＨ２−ＯＨ；ピペリジン−１−イル；またはピロリジニルが含まれる。環内窒素原子の例は、例えばＣ１−６アルキル；アシル、例えばＲ’ｘ−ＣＯ
（式中、Ｒ’ｘはＨ、Ｃ１−６アルキルであるか、または所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはアミノ、例えばホルミルで置換されていてもよいフェニルである。）；
Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル、例えばベンジル；ヘテロシクリル残基、例えば上に示したような基、例えば１または２個の窒素原子を含む芳香族ヘテロシクリル残基；または式β
【化１５】
2004513168.tif 000006
（式中、Ｒ２１はＣ１−４アルキレンであるか、またはＯにより割り込まれたＣ２−４アルキレンであり、そしてＹ’はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）もしくはＮ（Ｃ１−４アルキル）２である。）
である。
Ｏにより割り込まれたＣ２−４アルキレンは、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−であり得る。
【０００６】
環内窒素上の置換基がヘテロシクリル残基である場合、それは、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む、５または６員の、飽和、不飽和または芳香族のへテロ環であり得る。例として、例えば３−または４−ピリジル、ピペリジル、例えばピペリジン−１−イル、３−または４−ピペリジル、ホモピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピリミジニル、モルホリン−４−イル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピロリルまたはピロリジニルが挙げられる。
【０００７】
Ｒａが置換Ｃ１−４アルキルである場合、該置換基は好ましくは末端炭素原子上にある。
【０００８】
環Ａが置換されている場合、それはモノ−またはポリ置換、好ましくはモノ置換されていてもよく、該置換基（複数を含む）は、例えばハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、例えばＯＣＨ３、Ｃ１−４アルキル、例えばＣＨ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２およびＣＮからなる群から選択される。例えば、環Ａは式
【化１６】
2004513168.tif 000007
（式中、
ＲｄはＨ；Ｃ１−４アルキル；またはハロゲンであり；そして
ＲｅはＯＨ；ＮＯ２；ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルまたはＮ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２である。）
の基であり得る。
好ましくは、Ｒｄは１位にあり得；好ましくは、Ｒｅは３位にあり得る。
【０００９】
Ｒｃが、ＣＲｘＲｙにより置換されたＣＨ２を有する場合、該ＣＨ２は好ましくはＹに結合している。
【００１０】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４もしくはＹとしての、またはそれぞれＮＲ１６Ｒ１７もしくはＮＲ１９Ｒ２０により形成された、ヘテロシクリル残基の例には、例えば、式（γ）
【化１７】
2004513168.tif 000008
〔式中、
環Ｄは５、６または７員の、飽和、不飽和または芳香環であり；
Ｘｂは−Ｎ−、−Ｃ＝または−ＣＨ−であり；
Ｘｃは−Ｎ＝、−ＮＲｆ−、−ＣＲｆ’＝または−ＣＨＲｆ’−
（式中、Ｒｆは環内窒素原子に関して上に示したような置換基であり、そしてＲｆ’は環内炭素原子に関して上に示したような置換基である。）
であり、
Ｃ１とＣ２の間の結合は、飽和または不飽和のいずれかであり；
Ｃ１およびＣ２は、それぞれ独立して、所望により環内炭素原子に関して上で示したものから選択される１または２つの置換基で置換されていてもよい炭素原子であり；そして
Ｃ３とＸｂの間の線およびＣ１とＸｂの間の線は、それぞれ、５、６または７員の環Ｄを得るために必要とされる炭素原子の数を表す。〕
の基が含まれる。
【００１１】
好適な式（γ）の基は、環Ｄが上述のように所望によりＣ−および／またはＮ−置換されていてもよい１，４−ピペラジニル環を形成しているものである。
【００１２】
式（γ）の基の代表例は、例えば３−または４−ピリジル；ピペリジン−１−イル；１−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−または−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル）−３−ピペリジル；モルホリン−４−イル；イミダゾリル；ピロリジニル；１−ピペラジニル；２−Ｃ１−４アルキル−または−Ｃ３−６シクロアルキル−１−ピペラジニル；３−Ｃ１−４アルキル−または−Ｃ３−６シクロアルキル−１−ピペラジニル；２，２−または３，５−または２，５−または２，６−ジ（Ｃ１−４アルキル）−１−ピペラジニル；３，４，５−トリ−（Ｃ１−４アルキル）−１−ピペラジニル；４−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−または−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル）−または−（ω−ジメチルアミノ−Ｃ１−４アルキル）−１−ピペラジニル；４−Ｎ−ピリジン−４−イル−１−ピペラジニル；４−Ｎ−フェニル−または−Ｃ３−６シクロアルキル−１−ピペラジニル；４−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−または−（ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル）−３−Ｃ１−４アルキル−または−３，３−ジ（Ｃ１−４アルキル）−１−ピペラジニル；４−Ｎ−（１−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル）−１−ピペラジニル；４−Ｎ−ホルミル−１−ピペラジニル；４−Ｎ−ピリミジン−２−イル−１−ピペラジニル；あるいは４−Ｎ−Ｃ１−４アルキル−１−ホモピペラジニルである。
【００１３】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１４および／あるいはＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ１５が酸付加塩を形成できる所望により置換されていてもよいアミノ基またはヘテロシクリル残基を含む場合には、式Ｉの化合物は、遊離の形態または塩の形態、例えば有機酸または無機酸（例えば塩酸、酢酸）との酸付加塩の形態で存在し得る。
【００１４】
式Ｉの化合物は光学異性体、ラセミ体またはジアステレオマーの形態で存在し得る。例えば、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４もしくはＹとしての、またはそれぞれＮＲ１６Ｒ１７もしくはＮＲ１９Ｒ２０により形成された、ヘテロシクリル残基中の置換基を有する環内炭素原子は、不斉炭素であり得、そしてＤ−またはＬ−配置を有し得る。
【００１５】
本発明はすべてのエナンチオマーおよびそれらの混合物を包含すると理解されるべきである。同じような考え方を、示した不斉炭素を示す出発物質に関しても適用する。
【００１６】
式Ｉの化合物において、下記の意義が個々にまたは任意のサブコンビネーションで好適である：
１．ＲａはＨまたはＣＨ３であり；
２．ＲｂはＨであり；
３．環Ａは非置換であるか；または７位がメチルで置換されており；
【００１７】
４．ＮＲ１６Ｒ１７により形成される好適なヘテロシクリル残基は、例えばＣ１−４アルキル、ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、ω−ジメチルアミノ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ５−６シクロアルキルで所望によりＮ−置換された、例えばピペラジン−１−イルであるか、または１もしくは２個の窒素原子を含む芳香族ヘテロシクリル残基、例えばピリジルもしくはピリミジン−２−イルであるか、または上で定義したおよび／もしくは所望により例えば２位および／もしくは３位および／もしくは５位および／もしくは６位および／もしくは２，２位もしくは３，３位が例えばメチルで、または例えば２位もしくは３位が
【化１８】
2004513168.tif 000009
で、Ｃ−置換された式βで示される残基であるか；例えば所望により４位がＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２もしくはピペリジン−１−イルで、または３位が例えばＯＨもしくはＮＨ２でＣ−置換されていてもよいピペリジン−１−イルであるか；
あるいは所望により３位がＯＨもしくはＮＨ２でＣ−置換されていてもよいピロリジニルであり；
５．Ｒ１８はＨまたはＣＨ３であり；
【００１８】
６．ＲｃはＣ１−４アルキレンであるか、または末端のＣＨ２がＣＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは一体となって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する。）により置換されているＣ１−４アルキレンであり；
７．ＸはＯであり；
８．式（α）の基は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｙであり；
９．Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、例えばメチルであるか、ＯＨで末端炭素原子が置換されたＣ１−４アルキル、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるか、またはシクロプロピルであり；
１０．ＮＲ１９Ｒ２０により形成される好適なヘテロシクリル残基は、例えば所望によりＣ１−４アルキルもしくは式βの基でＮ−置換されていてもよいピペラジン−１−イル；ピペリジン−１−イル；１−（Ｃ１−４アルキル）−ピペリジン−３−イル；３−もしくは４−ピリジル；イミダゾリル；ピロリジニル；またはモルホリン−４−イルであり；
１１．Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１４は、それぞれ独立して、１−Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル；４−メチル−ピペラジン−１−イル；４−メチル−１−ホモピペラジニル；４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イルであるか；または−Ｘ’−Ｃ１、２もしくは３−アルキレン−ＮＲ１９Ｒ２０（式中、Ｘ’は直接結合、ＯもしくはＮＨである。）であり；
【００１９】
１２．式（ａ）の基において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨであるか、またはＲ２およびＲ３の一方がＨでありかつ他方がＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３もしくはＣＦ３であるかのどちらかであり；
１３．式（ａ）の基において、Ｒ２はＯＨであり；
１４．式（ｂ）の基において、Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨであるか、またはＲ５およびＲ６の一方がＨでありかつ他方がＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３もしくはＣＦ３であるかのどちらかであり；
１５．式（ｂ）の基において、Ｒ４は式（α）またはＮＲ１６Ｒ１７の基であり；
１６．式（ｄ）の基において、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨであるか、またはＲ９およびＲ１０の一方がＨでありかつ他方がＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３もしくはＣＦ３であるかのどちらかであり；好ましくはＲ１０がＨでありかつＲ９は５、６、７もしくは８位、好ましくは６位にあり；
１７．式（ｅ）の基において、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれＨであり；
【００２０】
１８．式（ｅ）の基において、Ｒ１２およびＲ１３の一方はＨであり、かつ、他方はＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３もしくはＣＦ３であり；
Ｅが−Ｎ＝でありかつＧが−ＣＨ＝である場合には、好ましくはＲ１３はＨでありかつＲ１２は６もしくは７位にあり；
Ｅが−ＣＨ＝でありかつＧが−Ｎ＝である場合には、好ましくはＲ１３はＨでありかつＲ１２は７位にあり；
１９．式（ｆ）の基において、Ｒ１５は５位または６位のＨ、ＣＨ３またはＣｌであり；
２０．式（ｆ）の基において、Ｒ’１５は、例えば５位のＨまたはＣＨ３、好ましくはＨであり；
２１．Ｒは式（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）の基である。
【００２１】
本発明は、また、式Ｉの化合物の製造方法も含み、該方法には
ａ）式ＩＩ
【化１９】
2004513168.tif 000010
〔式中、Ｒａ、Ｒｂおよび環Ａは上で定義した通りである。〕
の化合物を式ＩＩＩ
【化２０】
2004513168.tif 000011
〔式中、Ｒは上で定義した通りである。〕
の化合物と反応させること、
ｂ）式ＩＶ
【化２１】
2004513168.tif 000012
〔式中、Ｒａ、Ｒｂおよび環Ａは上で定義した通りである。〕
の化合物を式Ｖ
【化２２】
2004513168.tif 000013
〔式中、Ｒは上で定義した通りである。〕
の化合物と反応させること、または
ｃ）式Ｉの化合物における置換基Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１４を別の置換基Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１４に変換すること、
ならびに、必要であれば、遊離の形態で得られた式Ｉの化合物を塩の形態に変換すること、または適当であればその逆に変換すること
が含まれる。
【００２２】
製造工程（ａ）および（ｂ）は、簡便には強塩基、例えばｔ−ＢｕＯＫの存在下で実施され得る。反応に関与すべきでないＯＨ基を含む式ＩＩＩまたはＶの化合物が使用される場合、そのようなＯＨ基は保護形態で存在する。該ＯＨ保護基は、縮合工程（ａ）または（ｂ）の終了時点で、当分野において既知の方法にしたがって除去され得る。製造工程（ｃ）は、既知の方法にしたがって行われ得る：例えばＲ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１４が最終的なＯＨ基を含む場合、このＯＨ基は所望の−ＮＲ１６Ｒ１７または−ＮＲ１９Ｒ２０により置換され得る。
【００２３】
式ＩＩの化合物は、対応するインドール化合物をオキサリル ハロゲニド（ｈａｌｏｇｅｎｉｄｅ）、例えばクロライドと、または塩基性条件下で（例えば実施例２８に開示したように）モノアルキルオキサリルクロライドと、反応させることにより製造され得る。
【００２４】
出発物質として使用される式ＩＩＩまたは式Ｖの化合物は、既知の方法にしたがって、例えば式ＩＩＩ’または式Ｖ’
【化２３】
2004513168.tif 000014
（式中、Ｒ’またはＲ’’は、それぞれ、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）の基であり、それぞれの基は脱離基、例えばハロゲンを含む。）
の化合物において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１４の代わりに所望の置換基Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１４を導入することにより、製造され得る。
【００２５】
代わりに、式ＩＩＩ（式中、Ｒは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の基であり、Ｒ１、Ｒ４またはＲ７は式（α）の基である。）の化合物は、式ＩＩＩ’（式中、Ｒ’はそれぞれ式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の基であり、これらの基のそれぞれはＲ１、Ｒ４またはＲ７の代わりにＯＨを含む。）の化合物を、式Ｘａ−Ｘ−Ｒｃ−Ｙ（式中、Ｘａは脱離基、例えばＣｌであり、そしてＸ、ＲｃおよびＹは上で定義した通りである。）の化合物と反応させることにより、既知の方法にしたがって製造され得る。
【００２６】
Ｒが式（ｅ）（式中、Ｅは−Ｎ＝であり、Ｇは−ＣＨ＝であり、そしてＲ１１は−Ｏ−Ｒｃ−Ｙまたは−Ｓ−Ｒｃ−Ｙである。）の基である式Ｉの化合物は、また、上で定義された式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩ’〔式中、Ｒ’は式（ｅ’）
【化２４】
2004513168.tif 000015
（式中、Ｒ１２およびＲ１３は上で定義された通りであり、そしてＸａは脱離基、例えばハロゲンである。）
の基である。〕の化合物と、そして式ＶＩ
【化２５】
2004513168.tif 000016
（式中、Ｒ’１１は−Ｏ−Ｒｃ−Ｙまたは−Ｓ−Ｒｃ−Ｙである。）
の化合物と、一緒に反応させることにより製造され得る。本反応は、既知の方法にしたがって、例えば下記の実施例２８に開示されたように、行われ得る。
【００２７】
Ｒが式（ｄ）または（ｆ）（式中、Ｒ８またはＲ１４は−Ｏ−Ｒｃ−Ｙまたは−Ｓ−Ｒｃ−Ｙである。）である式Ｉの化合物は、また、上で定義されたような式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩ’〔式中、Ｒ’’は式（ｄ’）または（ｆ’）
【化２６】
2004513168.tif 000017
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５およびＲ１５’は上で定義した通りであり、そしてＸａは脱離基、例えばハロゲンである。）
の基である。〕の化合物と、そして式ＶＩ’
【化２７】
2004513168.tif 000018
（式中、Ａは−Ｏ−Ｒｃ−Ｙまたは−Ｓ−Ｒｃ−Ｙである。）
の化合物と、一緒に反応させることにより製造され得る。本反応は既知の方法にしたがって行われ得る。
【００２８】
出発物質の製造を特に記載しない限り、化合物は既知であるか、または当分野において既知の方法と同様に、または後記のように製造され得る。
【００２９】
下記の実施例は、本発明の例示である。
【表１】
2004513168.tif 000019
【００３０】
実施例１：
３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−ヒドロキシ−フェニル］−ピロール−２，５−ジオン
【化２８】
2004513168.tif 000020
エタノール中３３％ジメチルアミン（５ｍＬ）中の、４００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［３−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−５−トリフェニルメトキシ−フェニル］−ピロール−２，５−ジオンの溶液を、室温で一夜撹拌する。反応混合液を酢酸エチルで希釈する。得られた混合液を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄する。層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルプラグを通して濾過する（７０：３０　酢酸エチル／メタノール）と、３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−トリフェニルメトキシ−フェニル］−ピロール−２，５−ジオンを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用する。
【００３１】
５ｍＬのメタノール中の、３７０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−トリフェニルメトキシ−フェニル］−ピロール−２，５−ジオンに、２５１ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸を加える。室温で２時間撹拌後、混合液を酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄する。水層を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する（７：３　酢酸エチル／メタノール）と、オレンジ色の泡状物質として標題の化合物を得る。
【００３２】
【表２】
2004513168.tif 000021
ＭＳ（ＥＩ、陰イオン化）　ｍ／ｚ　３９０　［Ｍ−Ｈ］−、（ＥＩ、陽イオン化）　ｍ／ｚ　３９２　［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３３】
出発物質として使用される３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［３−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−５−ヒドロキシ−フェニル］−ピロール−２，５−ジオンは、以下のように製造され得る：
ａ）［３−（２−トリイソプロピルシリルオキシ−エトキシ）−５−ヒドロキシ−フェニル］−酢酸 メチルエステル
９．３９ｇ（５１．５ｍｍｏｌ）の（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸 メチルエステル（Ｕ． Ｅｄｅｒ， Ｇ． Ｓａｕｅｒ， Ｇ． Ｈａｆｆｅｒ， Ｇ． Ｎｅｅｆ， Ｒ． Ｗｉｅｃｈｅｒｔ， ＵＳ ４，０６６，６７４にしたがって製造）、１１．３８ｇ（６１．８ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−トリイソプロピルシリルオキシ−エタンおよび１４．５０ｇ（５１．５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を、室温で１時間および６０℃でさらに１時間撹拌する。次いで、反応混合液を飽和水性炭酸ナトリウムで処理し、そして酢酸エチルで抽出する。層を分離し、そして有機層を飽和水性炭酸ナトリウムで３回洗浄する。水層を合わせ、そして酢酸エチルで３回抽出する。次いで、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（８５：１５　ヘキサン／酢酸エチル、次いで７０：３０　ヘキサン／酢酸エチルおよび最後に酢酸エチル単独）と、黄色の油状物質として上記の標題の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＩ、陰イオン化）　ｍ／ｚ　３８１　［Ｍ−Ｈ］−、（ＥＩ、陽イオン化）　ｍ／ｚ　４０５　［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００３４】
ｂ）２−［３−（２−トリイソプロピルシリルオキシ−エトキシ）−５−ヒドロキシ−フェニル］−アセトアミド
３．９ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）のステップａ）の化合物および４０ｍＬの水性濃アンモニアの混合物を室温で２日間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、そしてシリカゲルプラグを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。濾液を最小限の酢酸エチル中に溶解させ、そしてｎ−ヘキサンを加えると、所望の生成物が結晶化し、濾過および乾燥の後に上記の標題の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＩ、陰イオン化）　ｍ／ｚ　３６６　［Ｍ−Ｈ］−、（ＥＩ、陽イオン化）　ｍ／ｚ　３９０　［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００３５】
ｃ）２−［３−（２−トリイソプロピルシリルオキシ−エトキシ）−５−トリフェニルメトキシ−フェニル］−アセトアミド
５０ｍＬのジクロロメタン中の、１．６ｇ（４．３８ｍｍｏｌ）の化合物ｂ）、３．７ｇ（１３．２７ｍｍｏｌ）のトリフェニルクロロメタン、３．７ｍＬ（２６．６９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび５３５ｍｇ（４．３８ｍｍｏｌ）のジメチルアミノピリジンの溶液を、室温で２時間撹拌する。飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、混合液を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウムで２回および飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する（１：２　ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、続いて１００％酢酸エチル）と、白色の泡状物質として標題の化合物ｃ）を得る。
【表３】
2004513168.tif 000022
ＭＳ（ＥＩ、陰イオン化）　ｍ／ｚ　６０８　［Ｍ−Ｈ］−、（ＥＩ、陽イオン化）　ｍ／ｚ　６３２　［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００３６】
ｄ）３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［３−（２−トリイソプロピルシリルオキシ−エトキシ）−５−トリフェニルメトキシ−フェニル］−ピロール−２，５−ジオン
１８ｍＬのＴＨＦ中の、２．５ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）の化合物ｃ）および１．３ｇ（６．４０ｍｍｏｌ）の（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸 メチルエステルの撹拌溶液に、ＴＨＦ中の２０．６ｍＬ（２０．６ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＫの１Ｍ溶液を室温で加える。反応混合液を６０℃で４５分間加熱し、次いで室温まで冷却する。飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、そして得られた混合液を酢酸エチルで希釈する。層を分離する。水層を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムで２回および飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する（２：１　ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、続いて１００％酢酸エチル）と、オレンジ色の泡状物質として標題の化合物ｄ）を得る。
【表４】
2004513168.tif 000023
ＭＳ（ＥＩ、陰イオン化）　ｍ／ｚ　７６１　［Ｍ−Ｈ］−、５１８　［Ｍ−Ｐｈ３Ｃ］−、（ＥＩ、陽イオン化）　ｍ／ｚ　７８５　［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００３７】
ｅ）３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−トリフェニルメトキシ−フェニル］−ピロール−２，５−ジオン
１５ｍＬのＴＨＦ中の、１．８化合物ｄ）の冷却（０℃）した撹拌溶液に、ＴＨＦ中の７．１ｍＬ（７．１ｍｍｏｌ）のＴＢＡＦの１Ｍ溶液を室温で加える。４５分後、飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、そして得られた混合液を酢酸エチルで希釈する。層を分離する。水層を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムで２回および飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する（１：１　ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）と、オレンジ色の泡状物質として標題の化合物ｅ）を得る。
【表５】
2004513168.tif 000024
ＭＳ（ＥＩ、陰イオン化）　ｍ／ｚ　６０５　［Ｍ−Ｈ］−、３６２　［Ｍ−Ｐｈ３Ｃ］−、（ＥＩ、陽イオン化）　ｍ／ｚ　６２９　［Ｍ＋Ｎａ］＋、６４５　［Ｍ＋Ｋ］＋
【００３８】
ｆ）３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［３−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−５−トリフェニルメトキシ−フェニル］−ピロール−２，５−ジオン
２０ｍＬのＴＨＦ中の、化合物ｅ）、１．０ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸無水物および０．７６ｍＬ（９．４２ｍｍｏｌ）のピリジンの混合液を、室温で１時間撹拌する。飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、そして得られた混合液を酢酸エチルで希釈する。層を分離する。水層を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウムで２回および飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する（１：２　ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、続いて１００％酢酸エチル）と、オレンジ色の泡状物質として標題の化合物ｆ）を得る。
【００３９】
式Ｘ１
【化２９】
2004513168.tif 000025
〔式中、Ｒ１およびＲ２は表１において定義されたものである。〕
の化合物は、適当な出発物質を使用すること以外は実施例１の手順にしたがって製造され得る。ＯＨの置換基を含まない出発物質は、実施例１に記載した保護の工程なしに製造される。
【００４０】
【表６】
2004513168.tif 000026
【００４１】
実施例２８：
３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピロール−２，５−ジオン
【化３０】
2004513168.tif 000027
エタノール中３３％ジメチルアミン溶液（２０ｍＬ）中の、２．１０ｇ（４．４１ｍｍｏｌ）の３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［３−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピロール−２，５−ジオンの懸濁液を、室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。生成物を１：１のアセトニトリル／水で結晶化させ、濾過し、そして１：１のアセトニトリル／水、ジエチルエーテルおよびｎ−ヘキサンで洗浄する。この手順により、赤橙色の結晶性固体として標題の化合物を得る。
【表７】
2004513168.tif 000028
【００４２】
出発物質として使用された３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［３−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピロール−２，５−ジオンは、次のようにして製造され得る：
【００４３】
ａ）１−ブロモ−３−（２−トリイソプロピルシリルオキシ−エトキシ）−ナフタレン
５０ｍＬのジメチルホルムアミド中の、４．３８ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−ナフタレン−３−オール（Ｍ． Ｓ． Ｎｅｗｍａｎ， Ｖ． Ｓａｎｋａｒａｎ， Ｄ．Ｒ． Ｏｌｓｏｎ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９７６， ９８， ３２３７−３２４２にしたがって製造）、５．５２ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−トリイソプロピルシリルオキシ−エタン、１３．５６ｇ（９８．１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１．４５ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のヨウ化テトラブチルアンモニウムの撹拌混合液を、６０℃で４時間加熱する。ついで、さらに０．５５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−トリイソプロピルシリルオキシ−エタンを加え、そして６０℃でさらに１時間撹拌を継続すると、ＴＬＣ分析により１−ブロモ−ナフタレン−３−オールの完全な消費が示される。混合液を室温まで冷却し、そして食塩水を加える。得られた溶液を酢酸エチルで抽出する。有機溶液を食塩水で２回洗浄し、そして合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。油性の褐色の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する（９７．５：２．５　ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル）と、褐色の固体として上記の標題の化合物を得る。
【００４４】
ｂ）オキソ−［３−（２−トリイソプロピルシリルオキシ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−酢酸 メチルエステル
１５ｍＬのＴＨＦ中の、１．５９ｇのステップａ）の化合物の冷却（−７８℃）した撹拌溶液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（２．６ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合液を１時間撹拌し、そして５ｍＬのＴＨＦ中の８８６ｍｇ（７．５０ｍｍｏｌ）のシュウ酸ジメチルの溶液を滴下する。−７８℃で反応混合液を３０分間撹拌した後、０℃まで加温し、その温度で撹拌を３時間継続する。その後、１ｍＬのＴＨＦ中のさらなる１３２ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のシュウ酸ジメチルを加える。０℃で撹拌を１時間継続し、そして飽和水性塩化アンモニウムの添加により反応をクエンチする。酢酸エチルを加え、そして層を分離する。有機層を飽和食塩水で２回洗浄する。水層を合わせ、そして酢酸エチルでもう１回抽出する。合わせた有機溶液を乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する（９５：５　ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル）と、黄色の油状物質として上記の標題の化合物を得る。
【００４５】
ｃ）３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［３−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピロール−２，５−ジオン
１０ｍＬのＴＨＦ中の、１．０７０ｇのステップｂ）の化合物および０．４３６ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）の２−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−アセトアミドの溶液に、室温でＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫの１Ｍ溶液（１２．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加える。添加の終了後、混合液を６０℃で４時間加熱し、そして次いで、室温まで冷却する。飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、そして得られた混合液を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で２回洗浄する。水層を合わせ、そして酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する（６０：４０　ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）と、赤橙色の固体として上記の標題の化合物を得る。
【表８】
2004513168.tif 000029
ＩＲ（ＫＢｒ）３３４６、１７１０ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＩ、陰イオン化）　ｍ／ｚ　５５３　［Ｍ−Ｈ］−、（ＥＩ、陽イオン化）　ｍ／ｚ　５７４　［２Ｍ＋Ｋ＋Ｈ］２＋、５７７　［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００４６】
ｄ）３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピロール−２，５−ジオン
１０ｍＬのＴＨＦ中の、８０７ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）のステップｃ）の化合物の冷却（０℃）した撹拌溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液（４．４ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、そして得られた混合液を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で２回洗浄する。水層を合わせ、そして酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル溶液を乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する（酢酸エチル）と、赤橙色の固体として上記の標題の化合物を得る。
【表９】
2004513168.tif 000030
ＩＲ（ＫＢｒ）　１７０５ｃｍ−１；
ＭＳ（ＥＩ、陰イオン化）　ｍ／ｚ　３９７　［Ｍ−Ｈ］−；（ＥＩ、陽イオン化）　ｍ／ｚ　４１８　［２Ｍ＋Ｋ＋Ｈ］２＋、４２１　［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００４７】
ｅ）３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［３−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ピロール−２，５−ジオン
２５ｍＬのＴＨＦ中の、１．９９ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のステップｄ）の化合物、２．１８ｇ（１２．５０ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸無水物および１．６ｍＬ（１９．８０ｍｍｏｌ）のピリジンの混合液を、６０℃で１時間加熱する。反応混合液を室温まで冷却し、そして濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。次いで、生成物をジエチルエーテルで結晶化し、濾過し、そしてジエチルエーテルで１回、水で２回、そしてジエチルエーテルでもう１回洗浄する。この手順により、赤橙色の結晶として上記の標題の化合物を得る。
【表１０】
2004513168.tif 000031
ＭＳ（ＥＩ、陰イオン化）　ｍ／ｚ　４７５　［Ｍ−Ｈ］−、（ＥＩ、陽イオン化）　ｍ／ｚ　４９９　［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００４８】
式Ｘ２
【化３１】
2004513168.tif 000032
〔式中、Ｒ３は表２において定義されたものである。〕
の化合物は、適当な出発物質を使用すること以外は実施例２８の手順にしたがうことにより製造され得る。
【００４９】
【表１１】
2004513168.tif 000033
【００５０】
ラセミ体である実施例４８および５２の化合物は、また、対応するシスまたはトランスの出発物質を用いて、純粋なシスまたはトランスのエナンチオマーの形態で製造され得る。
【００５１】
同じことが、実施例５０のシス異性体に適用される：それは、また、ラセミ体または純粋なトランス体としても製造され得る。
【００５２】
実施例５３：
３−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−４−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン
【化３２】
2004513168.tif 000034
３−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−４−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンを、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、９５／５）で、室温にて１５分間処理する。反応混合液を氷冷した飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、そして得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出する。移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル（２／１）を用いるシリカゲルで精製すると、純粋な標題の化合物をオレンジ色の粉末として得る。ＭＨ＋：４０３（ＥＳ＋）
【表１２】
2004513168.tif 000035
【００５３】
出発物質として使用された３−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−４−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンは、次のように製造される：
【００５４】
ａ）８−ブロモ−６−アセチルテトラリン
ＡｌＣｌ３（９．９ｇ、７５ｍｍｏｌ）に、メカニカル・スターラーで撹拌しながら、室温で６−アセチルテトラリン（５．２５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴下する。７０℃で２０分後、反応液を室温まで冷却し、そして３０分間かけて、Ｂｒ２（５．７６ｇ［＝１．８６ｍＬ］、３６ｍｍｏｌ）で少量ずつに分けて処理する。その後、混合液を８５℃でさらに６０分間撹拌する。室温まで冷却し、氷水（４５０ｍＬ）を添加した後、化合物を塩化メチレンで抽出し、シクロヘキサン／酢酸エチル２／１から１／１の混合液を用いるシリカゲルで精製すると、淡黄色の固体として生成物を得る。
【００５５】
ｂ）８−ブロモーテトラリンー６−イル アセテート
ステップａ）の化合物（７．２８ｇ、２８．７５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中に溶解させる。２当量のｍ−クロロ過安息香酸（１１．７ｇ、ＦＬＵＫＡ ２５８００、７０％）を室温で加え、硫酸ナトリウム（５ｇ）の添加後、反応混合液をトリフルオロメタンスルホン酸（２５０μｌ、２．８８ｍｍｏｌ）で処理する。反応液を室温で１６時間維持する。薄層クロマトによりモニターし、ｍ−クロロ過安息香酸（２．２５ｇ，１１ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（２ｇ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（５０μｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を、反応液に加える（６時間以内に２回）。有機層を濾過し、そして水性チオ硫酸ナトリウム溶液で３回抽出する。化合物を、シクロヘキサン／酢酸エチル　２／１から１／１の混合液を用いるシリカゲルで精製すると、無色の油状物質として生成物を得る。
【００５６】
ｃ）５，６，７，８−テトラヒドロ−４−ブロモ−２−ナフトール
ステップｂ）の化合物（６．１ｇ、２２．６６ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に加える。メタノール（２２．７ｍＬ）中の１Ｎナトリウムメトキシドを１５分間撹拌する。反応混合液が中性になるまで、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｈ＋型）を混合液に加える。イオン交換剤を濾過により取り除き、溶媒を蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく淡黄色の固体として単離する。
【００５７】
ｄ）２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン
ステップｃ）の化合物（２．８ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１００ｍＬ）に加える。トリフェニルホスフィン（１６．８２ｇ、６４．１３ｍｍｏｌ）および１０分後にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１１．６６ｍＬ，５９．２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合液を１４時間撹拌する。溶媒を除去し、そして残渣を、移動相としてシクロヘキサン（１００％）からシクロヘキサン／塩化メチレン（１／１）の混合液を用いるシリカゲルで精製すると、生成物を淡黄色の固体として得る。
【００５８】
ｅ）３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル−オキソ−酢酸 メチルエステル
ステップｄ）の化合物（２．６１ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を室温で乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中に溶解させ、−７０℃に冷却する。ブチルリチウム（５．５ｍＬ，８．７６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を、不活性雰囲気（アルゴン）下で反応混合液に滴下する。５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のシュウ酸ジメチル（１．９ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合液に加え、そして反応液を室温まで加温する。反応混合液をＴｉｔｒｉｓｏｌ緩衝溶液（ｐＨ７）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥し、そして化合物を、移動相としてシクロヘキサン／塩化メチレン　１／２の混合液を用いるシリカゲルで精製すると、生成物を白色の固体として得る。
【００５９】
ｆ）３−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−４−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン
ステップｅ）の化合物（１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびインドール−３−アセトアミド（２７０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に加え、そして加熱還流する。ｔ−ＢｕＯＫ（６ｍＬ，６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をアルゴン下で滴下し、そして反応液の加熱還流を１時間維持する。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で抽出する。有機層を乾燥し、そして溶媒を除去すると、さらなる精製なしに、化合物をオレンジ色の固体として単離する。
【００６０】
実施例５４：
３−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−４−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン
【化３３】
2004513168.tif 000036
実施例５３の化合物（３８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、２２５μｌのピリジン（２．８ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（２０ｍＬ）中に懸濁させる。メタンスルホン酸無水物（３９３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合液を室温で１４時間維持する。反応液を水中の１Ｎ ＨＣｌで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去する。残渣をＴＨＦ中に溶解させ、次いで、ジメチルアミン（２．５ｍＬ）の水溶液で処理する。９６時間後、溶媒を除去し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相としてメタノール／酢酸エチル　１／１）後にオレンジ色の粉末として純粋な標題の化合物を得る。ＭＨ＋：４３０（ＥＳ＋）。
【表１３】
2004513168.tif 000037
【００６１】
実施例５５Ａ：
３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピロール−２，５−ジオン
標題の化合物は、実施例５３（ステップｆ）と同様に、２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アセトアミドを（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸 メチルエステルと縮合することにより製造される。ＭＨ＋：４４１（ＥＳ＋）。
【００６２】
実施例５５Ｂ：
３−（１−メチル−１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピロール−２，５−ジオン
標題の化合物は、実施例５３（ステップｆ）と同様に、２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アセトアミドを（１−メチル−１．Ｈ．−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸 メチルエステルと縮合することにより製造される。ＭＨ＋：４５５（ＥＳ＋）。
【化３４】
2004513168.tif 000038
【００６３】
出発物質として使用された２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アセトアミドは、次のように製造される：
ａ）５−ブロモ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−ブロモ−２−ナフトール（７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ；実施例２９のステップｃ））を乾燥アセトン（１００ｍＬ）中に溶解させ、そしてＫ２ＣＯ３（１５ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびヨウ化メチル（７．２５ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合液を室温で一夜維持する。濾過および溶媒の除去後に、残渣をシリカゲルで精製する（塩化メチレン／シクロヘキサン　１／１）と、白色の固体として化合物を得る。
【００６４】
ｂ）（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸 エチルエステル
ＤＭＦ（１１０ｍＬ）ＺｎＢｒ２（３．４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）中のステップａ）の化合物（２．７５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、α−（トリブチルスタニル）アセテート（５．５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）−パラジウムを加える。反応液をアルゴン下で８０℃に一夜維持する。ＤＭＦを減圧下で除去し、そして粗残渣を酢酸エチル中に溶解させ、そして水性ＮａＨＣＯ３（６％）で抽出する。有機層を乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルで精製する（塩化メチレン／シクロヘキサン　１／１）と、純粋な化合物を得る。
【００６５】
ｃ）（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸 エチルエステル
ＤＬ−メチオニン（１．１１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびステップｂ）の化合物をメタンスルホン酸（９ｍＬ）中に溶解させ、そして室温で一夜維持する。反応液を氷冷した飽和ＮａＣｌ溶液中に注ぎ、そして塩化メチレンで３回抽出する。有機層を乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルで精製する（塩化メチレン／メタノール　９５／５）と、純粋な化合物を得る。
【００６６】
ｄ）（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸 エチルエステル
ピリジン（２ｍＬ）中のステップｃ）の化合物（９４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７２０μｌ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。反応液を室温で一夜維持する。反応液を氷冷した水中に注ぎ、そしてジエチルエーテルで３回抽出する。有機層を乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルで精製する（塩化メチレン）と、化合物を得る。
【００６７】
ｅ）［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−酢酸 エチルエステル
【化３５】
2004513168.tif 000039
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のステップｄ）の化合物（０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（４０５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１８０μｌ、１６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトンアセトン）−ジパラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加える。反応液をアルゴン下８０℃にて２４時間維持する。濾過後、ＤＭＦを減圧下で除去し、そして粗製残渣をシリカゲルで精製する（塩化メチレン／メタノール　９５／５）と、純粋な化合物を得る。
【表１４】
2004513168.tif 000040
【００６８】
ｆ）２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−アセトアミド
メタノール／ＮＨ３（４Ｍ）中の、ステップｅ）の化合物（３９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液をオートクレーブ中に移し、そして１２０℃にて４８時間維持する。冷却後、反応液を濃縮し、そして粗製残渣をシリカゲルで精製する（塩化メチレン／メタノール　９０／１０５）と、純粋な標題の化合物を得る。
【００６９】
実施例５６：
３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン
【化３６】
2004513168.tif 000041
２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アセトアミド（２１３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および３−インドールグリオキシル酸 メチルエステル（１６７ｍｇ、１．１当量）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させる。該懸濁液に、０℃でＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫの１．０Ｍ溶液（２．２５ｍＬ、３．０当量）を滴下する。混合液を室温で一夜撹拌する。第２のグリオキシレート（３０ｍｇ、０．２当量）およびｔ−ＢｕＯＫ（０．５ｍＬ）を加え、そして混合液を室温で２４時間撹拌する。ＡｃＯＥｔを加え、そして有機相を水性１Ｍ ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。残渣をＦＣＣにより精製する（Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ４ＯＨ　９０：１０：１）と、赤橙色の粉末として標題の化合物を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４３７［Ｍ−Ｈ］＋；
【表１５】
2004513168.tif 000042
得られた化合物をエタノール中に溶解させ、そして１．２当量の酢酸を加える。溶媒を減圧下で蒸発させると、酢酸塩を得る。
【００７０】
出発物質として使用された２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アセトアミド
【化３７】
2004513168.tif 000043
は以下のように製造され得る：
【００７１】
ａ）ＰＯＣｌ３（３７．０ｍＬ）中の１Ｈ，３Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（１０．０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（７．８ｍＬ、１．０当量）を滴下する。混合液を１１０℃に加熱し、そして３５時間加熱還流する。溶液を室温まで冷却し、そして氷−水混合液中に注ぐ。沈澱を濾取し、そしてＨ２Ｏで洗浄する。該固体をＡｃＯＥｔに溶かし、そしてＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると、粗２，４−ジクロロ−キナゾリンを得、これをトルエン／ペンタンから再結晶する。ＥＩ−ＭＳ：１９８［Ｍ−Ｈ］＋、１６３［Ｍ−Ｃｌ］＋；
【００７２】
ｂ）ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解したアセト酢酸エチル（５．０８ｍＬ、２．０当量）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１．０４ｇ、１．３当量）の懸濁液に、０℃で滴下する。溶液を０℃にて３０分間撹拌し、そして溶媒を蒸発させる。残渣をトルエン（１２５ｍＬ）中に再溶解させ、そして２，４−ジクロロ−キナゾリン（４．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加える。混合液を撹拌しながら３０分間加熱還流し、そしてトルエンを蒸発させる。油性残渣を水性２５％ＮＨ４ＯＨ（８０ｍＬ）中に再溶解させ、そして室温で一夜撹拌する。すべての蒸発性物質を蒸発させ、そして残渣をＡｃＯＥｔ（８０ｍＬ）中に溶かす。懸濁液を１５分間加熱還流し、０℃に冷却し、そして濾過すると、白色の固体として２−（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−アセトアミドを得る。
【表１６】
2004513168.tif 000044
【００７３】
ｃ）２−（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−アセトアミド（２２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（２．０ｍＬ）中に溶解させ、そしてＮ−メチルピペラジン（５５５μＬ、５．０当量）を加える。混合液を５０℃にて４５分間加熱する。ＡｃＯＥｔを加え、懸濁液を濾過すると、白色の固体として２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アセトアミドを得る。
【表１７】
2004513168.tif 000045
【００７４】
式Ｘ３
【化３８】
2004513168.tif 000046
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は下記の表３において定義されたものである。〕
の化合物は、適当な出発物質を使用すること以外は実施例５６の手順にしたがうことにより製造され得る。これらの化合物は、また、適当な場合には、実施例５６の化合物に関して開示されたように酢酸塩へと変換され得る。
【００７５】
【表１８】
2004513168.tif 000047
【００７６】
【表１９】
2004513168.tif 000048
【００７７】
【表２０】
2004513168.tif 000049
【００７８】
ラセミ体である実施例７７の化合物は、また、対応するシスまたはトランスの出発物質を使用して、純粋なシスまたはトランスのエナンチオマーの形態で製造され得る。同じことが、実施例７５および実施例８９〜９２のシス異性体ならびに実施例８１のトランス異性体にも当てはまる：これらは、また、対応する出発物質を用いて、それぞれ、ラセミ体または純粋なトランスもしくはシスの形態で、製造され得る。実施例１１６および１１７の化合物は、また、ラセミ体または対応するＳもしくはＲ異性体の形態で製造され得る。
【００７９】
式Ｘ４
【化３９】
2004513168.tif 000050
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は下記の表４において定義されたものである。〕
の化合物は、適当に置換された（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸 メチルエステルを使用すること以外は実施例５６の手順にしたがうことにより製造され得る。
【００８０】
【表２１】
2004513168.tif 000051
【００８１】
【表２２】
2004513168.tif 000052
【００８２】
実施例１４９Ａおよび１４９Ｂ：
該化合物は、適当に置換された（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸 メチルエステルを使用すること以外は実施例５６の手順にしたがうことにより製造され得る。
【化４０】
2004513168.tif 000053
【００８３】
出発物質として使用された（７−フルオロ−１．Ｈ．−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸 メチルエステルは次のように製造され得る：
７−フルオロインドール（０．１４７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、そして該溶液を０℃に冷却する。ジクロロメタン（０．６５ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）中の２Ｍ塩化オキサリルの溶液を加え、そして混合液を０℃でさらに１０分間、次いで室温で４時間撹拌する。混合液を０℃に冷却し、そしてメタノール（１０ｍＬ）を加える。混合液をさらに室温で１８時間撹拌する。混合液を減圧下で蒸発乾固させ、固体残渣を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）の混合液で洗浄し、そして高度の真空下で乾燥すると、（７−フルオロ−１．Ｈ．−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸 メチルエステルを得る。該生成物は、さらに精製することなく使用される。
【００８４】
実施例１２３〜１４８の製造において出発物質として使用された、対応する置換（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸 メチルエステルは、対応するインドールから同様の方法で製造された。
【００８５】
式Ｘ５
【化４１】
2004513168.tif 000054
〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は下記の表５において定義されたものである。〕
の化合物は、適当に置換された（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸 メチルエステルを使用すること以外は実施例５６の手順にしたがうことにより製造され得る。
【００８６】
【表２３】
2004513168.tif 000055
【００８７】
実施例１６２：
３−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−キノリン−４−イル］−４−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン
【化４２】
2004513168.tif 000056
２−（２−クロロ−キノリン−４−イル）−アセトアミド（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、メチル ３−インドールグリオキシレート（１０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（５０８μＬ、１０当量）を乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に０℃にて溶解させる。１．０Ｍ ｔ−ＢｕＯＫ（２．５ｍＬ、５当量）を加え、そして反応液を８０℃で一夜撹拌する。混合液を室温まで冷却し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（１０ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。残渣をＦＣＣ（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ／２８％ＮＨ４ＯＨ　９０：９：１）により精製すると、赤色の粉末を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏから再結晶すると、純粋な標題の化合物を得る。
【表２４】
2004513168.tif 000057
ＥＳ−ＭＳ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８８】
出発物質として使用された２−（２−クロロ−キノリン−４−イル）−アセトアミド
【化４３】
2004513168.tif 000058
は次のように製造され得る：
ａ）２−（２−クロロ−キノリン−４−イル）−酢酸 メチルエステルは、ＥＰ−Ａ１−０ ３６４ ３２７およびＩｎｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ３３Ｂ， ７４７−７５１．において記載されたように製造され得る。
ｂ）２−（２−クロロ−キノリン−４−イル）−酢酸 メチルエステル（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を２８％ ＮＨ４ＯＨ（２．０ｍＬ）中に懸濁させる。混合液を室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させると、固体として２−（２−クロロ−キノリン−４−イル）−アセトアミドを得る。
【表２５】
2004513168.tif 000059
【００８９】
実施例１６３：
３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオン
【化４４】
2004513168.tif 000060
２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−４−イル］−アセトアミド（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびメチル ３−インドールグリオキシレート（１４３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．０ｍＬ）中に０℃で溶解させる。１．０Ｍ ｔ−ＢｕＯＫ（３．５２ｍＬ、５当量）を加え、そして反応液を８０℃で一夜撹拌する。混合液を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。残渣をＦＣＣ（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ　７：１：１）により精製すると、酢酸塩を得る。酢酸塩をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）中に再溶解させ、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると、赤色の粉末として標題の化合物を得る。
【表２６】
2004513168.tif 000061
ＥＳ−ＭＳ：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
出発物質として使用された２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−４−イル］−アセトアミド
【化４５】
2004513168.tif 000062
は、次のように製造され得る：
２−（２−クロロ−キノリン−４−イル）−アセトアミド（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（３．０ｍＬ）中に溶解させる。Ｎ−メチルピペラジン（１．３ｍＬ、５当量）を加え、そして反応液を８０℃で４８時間撹拌する。ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）を加え、そして沈澱をＦＣＣ（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ／２８％ＮＨ４ＯＨ　８０：１８：１）により精製すると、固体として２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−４−イル］−アセトアミドを得る。
【表２７】
2004513168.tif 000063
ＥＳ−ＭＳ：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９１】
式Ｘ６
【化４６】
2004513168.tif 000064
〔式中、Ｒ８およびＲ９は下記の表６において定義されたものである。〕
の化合物は、適当な出発物質を使用すること以外は実施例１６２または１６３の手順にしたがうことにより製造され得る。
【００９２】
【表２８】
2004513168.tif 000065
【００９３】
実施例１８１：
３−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−１−イル］−ピロール−２，５−ジオン
【化４７】
2004513168.tif 000066
３−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−４−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピペラジン（２．５ｍＬ）中に懸濁させ、そして１３０℃で２４時間維持する。過剰のＮ−メチルピペラジンを高度の真空下で６０℃にて除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして０．５Ｎ水性の水で抽出する。濃いオレンジ色の水相を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９に調節し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして移動相として塩化メチレン／メタノール／５０％酢酸（９／１／０．２５）を用いるシリカゲルで精製する。標題の化合物が入ったフラクションを回収し、水性ＮａＨＣＯ３溶液（６％）で抽出する。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると、オレンジ色の粉末として純粋な標題の化合物を得る。
【表２９】
2004513168.tif 000067
【００９４】
出発物質として使用された３−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−４−（１．Ｈ．−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンは、次のように製造され得る：
【００９５】
ａ）３−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）酢酸 エチルエステルは、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， １５（５）， ７０４ （１９６７）においてＴ． Ｋａｍｅｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．により開示されたように製造され得る。
ｂ）（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）酢酸 エチルエステル（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させる。溶液をオートクレーブ中に移し、そして１２０℃で４８時間維持する。室温まで冷却後、溶媒を除去し、そして得られた粗生成物を、溶出液として塩化メチレン（１００％）→塩化メチレン／メタノール（９５／５）を用いるシリカゲルで精製すると、淡黄色の固体として２−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アセトアミドを得る。
【００９６】
ｃ）２−（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−アセトアミド（４４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびメチル ３−インドールグリオキシレート（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に加え、そして加熱還流する。ｔ−ＢｕＯＫ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をアルゴン下で滴下し、そして反応液を１時間加熱還流する。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ジエチルエーテルで処理し、そして濾過すると、オレンジ色の固体として化合物を単離する。ＭＨ＋：３７５（ＥＳ＋）
【表３０】
2004513168.tif 000068
【００９７】
実施例１８２：
３−（１−メチル−１．Ｈ．−インドール−３−イル）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−１−イル］−ピロール−２，５−ジオン
【化４８】
2004513168.tif 000069
２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド（７１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびメチル （１−メチルインドリル）−３−グリオキシレート（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）を、上記の実施例１８１ｃ）において開示した手順にしたがって、ｔ−ＢｕＯＫの存在下でＴＨＦ中で還流して反応させる。標題の化合物を、実施例１８１ｃ）において開示されたように単離する。ＭＨ＋：４５２（ＥＳ＋）
【００９８】
出発物質として使用された２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−１−イル］−アセトアミドは、次のように製造され得る：
【００９９】
ａ）（３−クロロ−イソキノリン−１−イル）−酢酸 エチルエステル（１３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でジオキサン（１５０ｍＬ）中に溶解させる。この溶液に、ＢＩＮＡＰ（１．３ｇ、２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１１ｍＬ、０．１ｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（５．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）を（アルゴン下で）加え、そして反応液を３０分間加熱還流する。冷却後、反応液を塩化メチレン（３００ｍＬ）で希釈し、そして０．５Ｎ水性ＨＣｌ（３００ｍＬ）で抽出する。濾過後、水相を、固体の炭酸水素ナトリウムでｐＨ８．５に調節し、そして塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有機相を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、そして濃縮する。得られた粗生成物を、溶出液として塩化メチレン（１００％）→塩化メチレン／メタノール（９０／１０）を用いるシリカゲルで精製すると、淡黄色の固体として生成物を得る。
【０１００】
ｂ）ＤＭＦ中の［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン−１−イル］−酢酸 エチルエステル（１．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアミド（０．７２ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加える。１００℃まで加熱後、４５分かけてメタノール（１ｍＬ）中の５．４Ｎ ＭｅＯＮａを１０分割して（各０．１ｍＬ）加える。１００℃で６０分後、反応液を室温まで冷却し、そしてイソプロパノール（１００ｍＬ）で希釈する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、そして水性炭酸水素ナトリウム溶液（５％）で抽出する。有機相を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、そして濃縮する。得られた粗生成物を、溶出液として塩化メチレン／メタノール（９０／１０→８０／２０）を用いるシリカゲルで精製すると、白色の固体として生成物を得る。
【０１０１】
式Ｘ７
【化４９】
2004513168.tif 000070
〔式中、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒ８およびＲ９は下記の表７において定義されたものである。〕
の化合物は、適当な出発物質を用いること以外は実施例１８１の手順にしたがうことにより製造され得る。
【０１０２】
【表３１】
2004513168.tif 000071
【０１０３】
遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物は、有用な薬理学的特性、例えばＴ細胞またはサイトカイン（例えば、ＩＬ−２）による産生を阻害することにより、Ｔ細胞のサイトカイン（例えばＩＬ−２）に対する増殖性応答を、インビトロおよびインビボ試験において示されたように、阻害することにより、例えばプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、例えばα、β、δ、ε、ηまたはθのようなＰＫＣ異性体の活性を阻害し、かつＴ細胞の活性化および増殖を阻害する特性を示し、したがって、治療に適用される。
【０１０４】
Ａ．インビトロ
１．プロテインキナーゼＣアッセイ
式Ｉの化合物を、公知の方法（Ｄ． Ｇｅｉｇｅｓ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９７； ５３： ８６５−８７５）にしたがってさまざまなＰＫＣ異性体に対するそれらの活性に関して試験する。該アッセイは、Ｓｉｇｍａｃｏｔｅ（Ｓｉｇｍａ ＳＬ−２）で前もってシリコン化された９６ウェル・ポリプロピレン・マイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ ３７９４）中で行われる。反応混合液（５０μｌ）は、２５μｌの試験化合物、ならびに２００μｇ／ｍｌの硫酸プロタミン、１０ｍＭ Ｍｇ（ＮＯ３）２、１０μＭ ＡＴＰ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ５１９９８７）および２０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．４＋０．１％ＢＳＡ中の３７５０Ｂｑの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ｈａｒｔｍａｎｎ Ａｎａｌｙｔｉｃ ＳＦＣ３０１， １１０ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）を含む１５μｌの混合溶液とともに、１０μｌの関連したＰＫＣアイソザイムを含む。インキュベーションを、マイクロタイタープレート振盪インキュベーター（Ｂｉｏｌａｂｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）中で、３２℃にて１５分間行う。反応を、１０μｌの０．５Ｍ Ｎａ２ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４を添加することにより停止させる。５０μｌの混合液を、ホスホセルロース・ペーパー（ｐｈｏｓｐｈｏｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｐａｐｅｒ， Ｗｈａｔｍａｎｎ ３６９８−９１５）上で、緩やかにピペッティングする。組み込まれていないＡＴＰを、１００μｌの２回蒸留したＨ２Ｏで洗い流す。ペーパーを、０．５％Ｈ３ＰＯ４中で１５分間２回洗浄し、続いてＥｔＯＨ中で５分間洗浄する。その後ペーパーを乾燥し、そしてｏｍｎｉｆｉｌｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ ６００５２１９）中に置き、そして該ペーパーに１０μｌ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ（Ｐａｃｋａｒｄ ６０１３６１１）をかぶせ、その後、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ ｃｏｕｎｔｅｒ （Ｐａｃｋａｒｄ）で計測する。上記の方法にしたがって、ＩＣ５０測定を、１〜１０００μＭの範囲の濃度での連続希釈のインヒビターをインキュベートすることにより、機械的操作で行う。ＩＣ５０値を、シグモイド曲線のあてはめによりグラフから計算する。
【０１０５】
２．プロテインキナーゼＣθアッセイ
ヒト組換えＰＫＣθを、上記のアッセイ条件で使用する。本アッセイにおいて、式Ｉの化合物はＰＫＣθを、ＩＣ５０≦１μＭで阻害する。実施例５６の化合物は本アッセイにおいてＰＫＣθをＩＣ５０＜１０ｎＭで阻害する。
【０１０６】
３．プロテインキナーゼＣαアッセイ
ヒト組換えＰＫＣαをＯｘｆｏｒｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈから入手し、そして上記セクションＡ．１で記載したアッセイ条件で使用する：実施例１００の化合物は本アッセイにおいてＰＫＣαを３９±１５ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
【０１０７】
４．プロテインキナーゼＣβ１アッセイ
ヒト組換えＰＫＣβ１をＯｘｆｏｒｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈから入手し、そして上記セクションＡ．１で記載したアッセイ条件で使用する。実施例１６３の化合物は本アッセイにおいてＰＫＣβ１を８±２ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
【０１０８】
５．プロテインキナーゼＣδアッセイ
ヒト組換えＰＫＣδをＯｘｆｏｒｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈから入手し、そして上記セクションＡ．１で記載したアッセイ条件で使用する。実施例１８１の化合物は本アッセイにおいてＰＫＣδを１８±８ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
【０１０９】
６．プロテインキナーゼＣεアッセイ
ヒト組換えＰＫＣεをＯｘｆｏｒｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈから入手し、そして上記セクションＡ．１で記載したアッセイ条件で使用する。実施例１３９の化合物は本アッセイにおいてＰＫＣεを２０±７ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
【０１１０】
７．プロテインキナーゼＣηアッセイ
ヒト組換えＰＫＣηをＰａｎＶｅｒａから入手し、そして上記セクションＡ．１で記載したアッセイ条件で使用する。実施例８５の化合物は本アッセイにおいてＰＫＣηを５０±９ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
【０１１１】
８．ＣＤ２８共刺激アッセイ
本アッセイを、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ． Ｐｒｏｃ． １９９２； ２４： ４３−８においてＢａｕｍａｎｎ Ｇらにより記載されたヒト・インターロイキン−２プロモーター／レセプター遺伝子構造物をトランスフェクトしたＪｕｒｋａｔ細胞で行い、該βガラクトシダーゼ・レセプター遺伝子は、ルシフェラーゼ遺伝子により置換されている（ｄｅ Ｗｅｔ Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １９８７， ７（２）， ７２５−７３７）。細胞を、固相結合抗体またはホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）およびＣａ＋＋イオノフォアであるイオノマイシンで次のように刺激する。抗体介在性刺激に関して、Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ ＴＭ１ マイクロタイタープレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）を、各ウェルあたり５５μｌ リン酸緩衝性生理食塩水（ＰＢＳ）中の３μｇ／ｍｌヤギ抗マウスＩｇＧ Ｆｃ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ）で、室温にて３時間コートする。
【０１１２】
抗体を除去した後に、室温で２時間の、ＰＢＳ（各ウェルあたり３００μｌ）中の２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）でのインキュベーションにより、プレートをブロックする。各ウェルあたり３００μｌ ＰＢＳで３回洗浄した後、５０μｌの２％ＢＳＡ／ＰＢＳ中の１０ｎｇ／ｍｌ抗Ｔ細胞レセプター抗体（ＷＴ３１， Ｂｅｃｔｏｎ ＆ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）および３００ｎｇ／ｍｌの抗ＣＤ２８抗体（１５Ｅ８）を抗体を刺激するように加え、そして４℃で一夜インキュベートする。最後に、プレートを各ウェルあたり３００μｌ ＰＢＳで３回洗浄する。アッセイ媒体（５０μＭ ２−メルカプトエタノール、１００ユニット／ｍｌ ペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌ ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ １６４０／１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ））中のデュプリケートの試験化合物の７つの３倍連続希釈液を別のプレート中に調製し、トランスフェクトしたＪｕｒｋａｔ細胞（ｃｌｏｎｅ Ｋ２２ ２９０ Ｈ２３）と混合し、そして５％ＣＯ２中で３７℃にて３０分間インキュベートする。
【０１１３】
次いで、１×１０５の細胞を含む１００μｌの本混合液を抗体コート・アッセイ・プレートに移す。並行して、１００μｌを４０ｎｇ／ｍｌ ＰＭＡおよび２μＭイオノマイシンとともにインキュベートする。５％ＣＯ２中で３７℃にて５．５時間インキュベートした後、ルシフェラーゼのレベルをバイオルミネッセンス測定により測定する。プレートを５００ｇで１０分間遠心分離し、そして上清をフリッキング（ｆｌｉｃｋｉｎｇ）により除去する。２５ｍＭトリスリン酸、ｐＨ７．８、２ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ １，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ−テトラ酢酸、１０％（ｖ／ｖ）グリセロールおよび１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む溶解緩衝液を加える（各ウェルあたり２０μｌ）。プレートを、一定の振盪下で室温にて１０分間インキュベートする。
【０１１４】
２０ｍＭ Ｔｒｉｃｉｎｅ、１．０７ｍＭ （ＭｇＣＯ３）４Ｍｇ（ＯＨ）２×５Ｈ２Ｏ、２．６７ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、３３．３ｍＭ ＤＴＴ、２７０μＭ コエンザイムＡ、４７０μＭルシフェリン（Ｃｈｅｍｉｅ Ｂｒｕｎｓｃｈｗｉｇ ＡＧ）、５３０μＭ ＡＴＰ、ｐＨ７．８を含むルシフェラーゼ反応緩衝液を、各ウェルあたり５０μｌずつ自動的に添加した後、ルシフェラーゼ活性をバイオルミネッセンス・リーダー（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ， Ｈｅｌｓｉｎｋｉ， Ｆｉｎｌａｎｄ）で評価する。ラグタイムは０．５秒であり、そして総測定時間は１または２秒である。低コントロール値は、抗Ｔ細胞レセプター−またはＰＭＡ−刺激細胞からの光単位であり、高コントロール値は、試験サンプルのない抗Ｔ細胞レセプター／抗ＣＤ２８−またはＰＭＡ／イオノマイシン−刺激細胞からである。低コントロール値をすべての値から引く。試験化合物の存在下で得られた阻害を、高コントロールの阻害パーセントとして計算する。５０％阻害をもたらす試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を、用量作用曲線から決定する。本アッセイにおいて、式Ｉの化合物は、ＩＣ５０≦１μＭで、抗Ｔ細胞レセプター／抗ＣＤ２８およびＰＭＡ／イオノマイシン刺激Ｊｕｒｋａｔ細胞を阻害する。実施例５６の化合物は、本アッセイにおいて４２±１２ｎＭのＩＣ５０を有する。
【０１１５】
９．同種混合リンパ球反応（ＭＬＲ）
２方向ＭＬＲを、標準的な手順（Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ， １９７３， ２， ２７９ および Ｍｅｏ Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９７９， ２２７−３９）にしたがって行う。簡単に言うと、ＣＢＡおよびＢＡＬＢ／ｃマウスからの脾臓細胞（平底組織培養マイクロタイタープレート中、各ウェルあたり各系統から１．６×１０５細胞、合計３．２×１０５細胞）を、１０％ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ， Ｂａｓｅｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、５０μＭ ２−メルカプトエタノール（Ｆｌｕｋａ， Ｂｕｃｈｓ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）および連続希釈した化合物を含むＲＰＭＩ培地中でインキュベートする。各試験化合物につき、デュプリケートで、７つの３倍希釈工程を行う。インキュベーションの４日後、１μＣｉ ３Ｈ−チミジンを加える。さらに５時間インキュベーションをした後、細胞を回収し、そして標準的な手順にしたがって組み込まれた３Ｈ−チミジンを測定する。ＭＬＲのバックグラウンド値（低コントロール）は、ＢＡＬＢ／ｃ細胞単独の増殖である。低コントロールをすべての値から引く。サンプルが全く入っていない高コントロールを、１００％増殖として解釈する。サンプルによる阻害パーセントを計算し、そして５０％阻害に必要とされる濃度（ＩＣ５０値）を測定する。本アッセイにおいて、実施例５６の化合物は、１６８±２０ｎＭのＩＣ５０を有する。
【０１１６】
Ｂ．インビボ
ラット心臓移植
系統の組合せ：雄性Ｌｅｗｉｓ（ＲＴ１ハプロタイプ）およびＢＮ（ＲＴ１ハプロタイプ）を使用する。動物を、吸入用イソフルランを用いて麻酔する。大動脈を介する同時全採血で腹部下大動脈を通してドナーラットをヘパリン処理した後に、胸部を切開し、心臓を急速に冷却する。大動脈を結紮し、そして第１の分岐まで遠位に切断し、そして腕頭動脈を最初の分岐点で切断する。左肺動脈を結紮および切断し、そして右側を切断するが、左側は開放する。すべての他の血管を自由に切開し、結紮および切断し、そしてドナーの心臓を氷冷した生理食塩水中に除去する。
【０１１７】
レシピエントを、腎臓下の腹部大動脈および大静脈の切開およびクロスクランプにより作成する。１０／０モノフィラメント縫合糸を用いて、ドナーの腕頭動脈とレシピエントの大動脈、およびドナーの右肺動脈とレシピエントの大静脈の間を、移植組織を端側吻合で移植した。クランプを除去し、移植組織を再び腹部につなぎ、腹部の内容物を温生理食塩水で洗浄し、そして動物を縫合し、そして加温ランプ下で回復させる。移植組織の生存を、腹壁を通して、鼓動しているドナーの心臓の毎日の触診によりモニターする。心臓が停止した時に、拒絶反応が完了したとみなす。移植組織の生存の増加は、１〜３０ｍｇ／ｋｇの１日投与量で経口的に投与される式Ｉの化合物で処置された動物において得られる。したがって、実施例１００の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与された場合、移植組織の生存を有意に増加させる。
【０１１８】
式Ｉの化合物は、したがって、Ｔリンパ球および／またはＰＫＣにより介在される疾患または障害、例えば器官または組織同種移植片または異種移植片の急性または慢性拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、血管形成術、再狭窄、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患のような血管損傷による血管閉塞、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症のようなＣＮＳ疾患、癌、ＡＩＤＳ、敗血症ショックまたは成人呼吸窮迫症候群のような感染症、虚血／再灌流障害、例えば心筋梗塞、卒中、消化管虚血、腎不全または出血性ショック、あるいは外傷性ショック、の処置および／または予防において有用である。
【０１１９】
式Ｉの化合物は、また、Ｔ細胞介在性急性または慢性炎症性疾患または障害または自己免疫疾患、例えばリウマチ様関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、ＩまたはＩＩ型糖尿病、およびそれに関連する障害、喘息または炎症性肺疾患のような呼吸器疾患、炎症性肝疾患、炎症性腎糸球体疾患、免疫介在障害または疾患の皮膚への顕在化、炎症性および過増殖性皮膚疾患（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎およびさらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎）、炎症性眼疾患、例えばシェーグレン症候群、角結膜炎またはブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎の処置および／または予防において有用である。
【０１２０】
上記の使用に関して、必要とされる投与量は、もちろん、投与様式、処置されるべき特定の病状、および望まれる効果に依存して変動する。一般に、満足な結果が、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の１日投与量で全身的に得られることが示される。比較的大きい哺乳動物、例えばヒトにおいて適応される１日投与量は、簡便な投与で、例えば１日４回までまたは徐放製剤の形態で、約０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲である。
【０１２１】
式Ｉの化合物は、任意の通常の経路、特に経腸的、例えば経口的、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経腸的、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で、経皮的に、例えば液剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または点鼻剤または坐剤の形態で、投与され得る。少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤とともに、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤を混合することによる通常の方法により製造され得る。経口投与のための単位投与形態は、例えば、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性物質を含む。
【０１２２】
局所投与は、例えば皮膚に対してなされる。局所投与のさらなる形態では、目に対してなされる。
式Ｉの化合物は、例えば上に示したような、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。このような塩は通常の方法で製造され、そして遊離の化合物と同じオーダーの活性を示し得る。
【０１２３】
前記にしたがって、本発明はさらに：
１．１　Ｔリンパ球および／またはＰＫＣ、例えば上に示したようなものにより介在される障害または疾患の予防または処置方法であって、そのような処置を必要とする対象において、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を該対象に投与することを含む、方法；
１．２　急性または慢性移植拒絶反応またはＴ細胞介在性炎症性もしくは自己免疫疾患、例えば上に示したようなものを予防または処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象において、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を該対象に投与することを含む、方法；
【０１２４】
２．　例えば、上記の１．１および１．２に示された方法のいずれかにおける、医薬として使用するための遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の、式Ｉの化合物、
３．　例えば、薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物を含む上記の１．１および１．２に示された方法のいずれかにおいて使用するための、医薬組成物、
４．　上記の１．１および１．２に示された方法のいずれかにおいて使用するための医薬組成物の製造において使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、
を提供する。
【０１２５】
式Ｉの化合物は、唯一の活性成分として、または免疫調節療法における他の医薬もしくは他の抗炎症薬とともに、例えば同種もしくは異種の急性もしくは慢性拒絶反応または炎症性もしくは自己免疫疾患の処置または予防のために、投与され得る。例えば、それらは、シクロスポリン類もしくはアスコマイシン類またはそれらの免疫抑制アナログもしくは誘導体、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ ９８１；ｍＴＯＲインヒビター、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンなど；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン；メソトレキサート；リンパ球ホーミング促進剤、例えばＦＴＹ ７２０；レフルノミドまたはそのアナログ；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスパガリンまたはそのアナログ；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球レセプターに対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２７、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭ）、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらのリガンド、例えばＣＤ１５４；または他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部分を有する組換え結合分子、またはそれらの変異体、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合した、ＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部分、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えばＡＴＣＣ６８６２９）またはそれらの変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ、または他の接着分子インヒビター、例えばｍＡｂまたはＬＦＡ−１アンタゴニストを含む低分子量インヒビター、セレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニストと組合せて使用され得る。式Ｉの化合物は、また、抗増殖薬、例えば癌処置における例えば化学療法剤と、または糖尿病治療における抗糖尿病薬と組合せて投与され得る。
【０１２６】
前記にしたがって、本発明は、なおさらなる観点において：
５．上に定義されたような方法であって、例えば同時的または連続的に、治療上有効量のＰＫＣのインヒビターならびにＴ細胞の活性化および増殖のインヒビター、例えば遊離の形態のまたは薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物、ならびに例えば上に示したような免疫抑制薬、免疫調節薬、抗炎症薬、抗増殖薬または抗糖尿病薬である、第２の医薬物質の共投与を含む、方法；
６．治療用組合せ剤、例えばａ）ＰＫＣのインヒビターならびにＴ細胞の活性化および増殖のインヒビター、例えば遊離の形態のまたは薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物、ならびにｂ）免疫抑制薬、免疫調節薬、抗炎症薬、抗増殖薬および抗糖尿病薬から選択される、少なくとも１つの第２の医薬物質、を含むキット；
を提供する。成分ａ）および成分ｂ）は、同時的または連続的に使用され得る。該キットは、その投与のための指導書を含み得る。
【０１２７】
ＰＫＣのインヒビターならびにＴ細胞の活性化および増殖のインヒビター、例えば式Ｉの化合物が、例えば前記のような急性または慢性の移植片拒絶反応または炎症性もしくは自己免疫障害を処置または予防するために、他の免疫抑制／免疫調節薬、抗炎症薬、抗増殖薬または抗糖尿病治療薬とともに投与される場合、共投与される免疫抑制、免疫調節、抗炎症、抗増殖または抗糖尿病化合物の投与量は、もちろん、使用される併用薬の種類（例えばそれがステロイドであるかまたはシクロスポリンであるか）、使用される特定の医薬、処置されるべき病状などに依存して変動する。
【０１２８】
本発明にしたがう好適な化合物は、例えば実施例５６の化合物である。
【国際公開パンフレット】
2004513168.tif 000082
2004513168.tif 000083
2004513168.tif 000084
2004513168.tif 000085
2004513168.tif 000086
2004513168.tif 000087
2004513168.tif 000088
2004513168.tif 000089
2004513168.tif 000090
2004513168.tif 000091
2004513168.tif 000092
2004513168.tif 000093
2004513168.tif 000094
2004513168.tif 000095
2004513168.tif 000096
2004513168.tif 000097
2004513168.tif 000098
2004513168.tif 000099
2004513168.tif 000100
2004513168.tif 000101
2004513168.tif 000102
2004513168.tif 000103
2004513168.tif 000104
2004513168.tif 000105
2004513168.tif 000106
2004513168.tif 000107
2004513168.tif 000108
2004513168.tif 000109
2004513168.tif 000110
2004513168.tif 000111
2004513168.tif 000112
2004513168.tif 000113
2004513168.tif 000114
2004513168.tif 000115
2004513168.tif 000116
2004513168.tif 000117
2004513168.tif 000118
2004513168.tif 000119
2004513168.tif 000120
2004513168.tif 000121
2004513168.tif 000122
2004513168.tif 000123
2004513168.tif 000124
2004513168.tif 000125
2004513168.tif 000126
2004513168.tif 000127
2004513168.tif 000128
2004513168.tif 000129
【国際調査報告】
2004513168.tif 000130
2004513168.tif 000131