(57)【要約】本発明は、任意の組み合わせの全-E-リコペン及びそのZ異性体の混合物の熱異性化方法に関し、全-E含量を増加させる。該方法は異性化をリコペンが難溶性の極性溶媒中で行うことを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
全-E-リコペンの比率を増加させるための、全-E-リコペ
ンと任意の組成のそのZ異性体との混合物の熱異性化方法であって、該異性化を極性溶媒中で行う前記方法。
【請求項２】
該異性化を60〜180℃の間で行う請求項１記載の方法。
【請求項３】
室温での極性溶媒中の全-E-リコペンの溶解性が0.1％以下である請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
溶媒としてC1-C8-アルコール、ジオール、ポリオール、アミド、カーボネート、スルホキシド又は水が使用される請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
溶媒としてメタノール、エタノール、イソプロパノール又はブタノールが使用される請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
全-E-リコペンの70％以上が選択した異性化温度において結晶である請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全-E-リコペン(all-E-lycopene)と任意の組成のそのZ異性体との混合物の熱異性化方法に関する。リコペンは天然に、とりわけトマトにみられるカロテノイドである：
【化１】
2004521931.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
これまで、リコペンのZ異性体の混合物又は個々のZ異性体を効率的に全-E体に変換できる方法はなかった。これを光化学的又は熱的に行う試みでは、常に様々なリコペンの異性体の混合物がもたらされた。
【０００３】
リコペンを光化学的又は熱的にその全-E体に変換する以前の試みにおけるZ異性体の形成増加は、リコペン分子が高度にS型にねじれているという事実によるものである。したがって、平面立体配座を有するカロテノイドにおいては、全-E異性体としてのリコペンはほんの僅かの熱力学的エネルギーの優位性しか達成できず、これはその対応するZ異性体についてのものよりもかなり大きい。そして、これらはしばしば全-E体(例えば、アスタキサンチン)へと熱的に異性化することができる。全-E体のこのエネルギー的な優位性を有しないリコペンは、それゆえに異性化平衡を形成し、そこでは全-E-リコペンは、多くの可能なZ異性体がそうであるように実質的に均等にエネルギー的に有利な異性体形態となり、結果として全-E濃度は異性化の試みで大きく落ち込む(平衡に達するまで減少する)。
【０００４】
リコペンの合成では50％にまで及ぶZ異性体の結果となり、これは使用するC15ホスホニウム塩（これはC10ジアルデヒドに2回結合される）が4:1のE/Z比を有し、そして同様に使用されるC10ジアルデヒドが96:4〜97:3のE/Z比を有するという事実によるものである。
【０００５】
以下、E/Z-リコペンは任意の含量のZ異性体を伴う全-E-リコペンを意味する。
【０００６】
この理由のため、全ての開示された全-E-リコペンの合成 (例えば、EP 895 997, EP 382 067)は、合成中でさえもZ異性体の形成を防止することを目的とする。これは精巧な合成によってのみ可能であり、またそれらのいくつかの場合では高価な純粋なE異性体ビルディングブロックを導入する必要もある。
【０００７】
EP 382 067は、低級アルカン酸のC15ホスホニウム塩を中間体として合成する方法を開示している（その強酸の塩は一般に悪いE/Z選択性及び低収量のリコペンを与えるからである。）。該アルカン酸の塩は、最終的なウィッティヒオレフィン化（Wittig olefination）の前に、陰イオン交換を用いる精巧な方法によりその塩化物に逆変換しなければならない。リコペンの高いE/Z比を達成するために、結晶化により該ホスホニウム塩の(Z)含量を除去することがさらに必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、従来技術に記載された不利な点を有さず、より低コストのE/Zシントン(synthons)を利用することを可能にする、該Z体を該全-E体に異性化する効率的な方法を開発することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、この目的が、全-E-リコペンとそのZ異性体(任意の組成の)との混合物を熱異性化して全-Eの比率を高める方法であって、該異性化をリコペンがほんの僅かしか溶解しない極性溶媒中で行う前記方法により達成できることを見出した。
【００１０】
したがって、本発明は全-E-リコペンと任意の組成のそのZ異性体とを熱異性化して全-Eの比率を高める方法であって、該異性化を極性溶媒中で行う前記方法に関する。
【００１１】
これまでのリコペンを異性化させる試みは、いつも溶液中で行われてきた。しかしながらこの場合では、リコペンの全-E異性体の熱力学的安定性は、非常にねじれた立体配座のために、エネルギー的な優位性が無いか又は非常に僅かしかないため、常に多くのZ異性体の混合物が生成していた。
【００１２】
本発明の方法は、リコペンがほんの僅かしか溶解しない極性溶媒中でのリコペンの懸濁液を利用する。
【００１３】
使用する極性溶媒は、C1-C8-アルコール、ジオール、ポリオール等のアルコール、アミド、カーボネート、スルホキシド又は水である。
【００１４】
C1-C8-アルコールは、例えば、メタノール、エタノール、エチレングリコール、グリセロール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert-ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール又はオクタノールであり、そしてメタノール、エタノール又はブタノールが好ましく使用される。使用可能なジオールの例はエチレングリコールである。ポリオールは、例えば、ポリエチレングリコールを意味する。アミドの例はホルムアミド、アセトアミド、メチルホルムアミド、メチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はγ-ブチロラクトンである。カーボネートは、例えば、炭酸エチレン又は炭酸プロピレンを意味する。使用可能なスルホキシドの例はジメチルスルホキシドである。
【００１５】
本発明の方法は、リコペンが実質的に溶解しない溶媒中で、全-E-リコペンがそのZ異性体よりもはるかに良好に結晶化するという効果を利用する。この目的のために、該溶媒は、Z異性体が溶液中にほとんど残ることができないが、表面親和性のために全-E結晶のまわりに非晶質の又は油状の層を形成するほど極性でなければならない。結晶中に結合した全-E異性体はかなり高い異性化活性化エネルギーを有しているので、この場合、温度が十分に高いと、それをこの層においてZ異性体の選択的異性化とすることも可能である。全-E結晶へ局所的に接近することにより、この連続的な動的異性化方法において偶然に繰り返し生じる全-E異性体は直ちにその結晶に合体し、それゆえにZ-体への逆-異性化を回避する。それゆえに、全体としてこの異性化平衡は全-E異性体の方向へと移動する。
【００１６】
リコペンの溶解性は、好ましくは室温において0.1％以下であるべきである。その異性化温度は40〜180℃の間、好ましくは60〜120℃の間である。その異性化は常圧下及び加圧下の両方で、好ましくは1〜6バール(bar)の圧力下で行うことができる。
【００１７】
リコペンがほんの僅かに溶解する極性溶媒のリコペンの懸濁液は、ウィッティヒ(Wittig)反応後に蒸留溶媒交換(distillative solvent exchange)によりこの溶媒に換えることにより、又はウィッティヒ反応を行って直接的にこの極性溶媒中にリコペンを得ることによりすぐに製造される。
【００１８】
次いで、極性溶媒に関して様々な量の比率で（好ましくは5〜20％濃度のリコペンの極性溶媒中の懸濁液）、加熱によりリコペンを異性化させることができる。
【００１９】
次いで、この後に3つの異なる方法が続く：第一に、該懸濁液を加熱により直接的に異性化することができる。もう1つの方法では、留去されるジクロロメタンの容量をアルコール（例えば、メタノール）で置き換え、続いて加熱により異性化させる。第三の方法では、溶媒を、例えばn-ブタノールに代えて、次いで異性化を行う。
【００２０】
実験は該懸濁液を冷却後に結晶を濾取し、洗浄し、乾燥し、重量を測定し、そしてUV測定器により含量を測定することにより評価される。
【００２１】
もし溶媒を、例えばリコペンを合成する溶媒（例えばジクロロメタン）からメタノールに代えて全-E-リコペンとZ異性体との任意の混合物を含む懸濁液を生成させ、後者を還流下で又は温度を上げるために加圧下で加熱すると、非結晶のリコペン異性体のみが持続的に異性化を受けるが、一方で結晶(全-E)に組み込まれたリコペンは受けない。遊離のZ異性体が全-E異性体に変換される時はいつでも、それは結晶に組みこまれ、したがってもはや逆-異性化に利用されることはない。
【００２２】
この方法により、混合物中の全-E含量を50％のZ異性体を伴う50％の全-E-リコペンから75％に増加させることができた。完全な異性化は達成することができず、なぜなら全-E-リコペンと同様に5Z異性体が結晶化し、5Zに対する全-Eの比率は影響されることがないからである。すべての他の異性体はこれら2つに変換される。それゆえにろ過後のリコペン結晶の収率を27から35％に増加させることができた。
【００２３】
リコペンはほとんどの溶媒に対して僅かしか溶解性がないので、本方法は原則的にはほとんど任意の溶媒中で行うことができる。唯一の条件は、70％以上の、より良くは90％以上の全-E-リコペンが選択した異性化温度で結晶形態で存在しなければならないことである。
【００２４】
異性化中のより大きな結晶の成長により結晶純度がかなり高くなった。その結果、最初の結晶化後でさえも、＜100 ppmのリン濃度を達成することができた。結晶化は2等量のトリフェニルホスファンを含む溶液から行っていたので、これは非常に驚くべきことである。通常のタイプのリコペン(異性化していない)は約1000ppmのリンを含有している。
【００２５】
したがって、本発明の熱的リコペン異性化方法により全体で達成される有利な点は以下のとおりである：
-リコペン結晶の顕著な高収率
-より費用対効果に優れた出発物質をリコペン合成に使用することができる（なぜなら、それらはもはや純粋なE異性体である必要はないので）
-全-E比率の増加
-含量の増加
【実施例】
【００２６】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明することを意図するものであるが、それをそれらに限定するものではない。
【００２７】
実施例１
全-E含量53％のリコペン (44.0 g)を含むジクロロメタン(317 g)溶液にメタノール (330 ml)を40℃で添加し、次いでジクロロメタンを留去し(MeOHとの共沸混合物(94:6)として)、連続的に、留去されるジクロロメタン容量をメタノールで置き換え、反応容器に供給した。生じたリコペンのメタノール懸濁液を、次いで40時間加熱還流して、16時間後及び40時間後にHPLC分析を行った。: 全-Eの比率は16時間後に67％、40時間後に68％であった。5Zの比率は終始18％で一定であった。ついで、該懸濁液を0℃に冷却し、ろ過し、メタノール（4 × 100 ml)で洗浄した。窒素ガス流中で乾燥後、42.3 gのリコペン結晶（含有量86％及び全-E比率76.3％であった）を単離できた。これは36.4 gのリコペンに相当する。
【００２８】
実施例２
全-E含量53％のリコペン (44.0 g)を含むジクロロメタン(317 g)溶液にメタノール (330 ml)を40℃で添加し、次いでジクロロメタンを留去した(MeOHとの共沸混合物(94:6)として)。生じたリコペンのメタノール懸濁液を、次いで40時間加熱還流して、16、23及び40時間後にHPLC分析を行った: 全-E比率は16時間後で64％、23時間後で66％そして40時間後で71％であった。次いで、該懸濁液を0℃に冷却し、ろ過し、メタノール (4 × 100 ml)で洗浄した。窒素ガス流中で乾燥後、42.3 gのリコペン結晶（含有量92％及び全-E比率73.4％であった）を単離できた。これは38.9 gのリコペンに相当する。
【００２９】
実施例３
全-E含量53％のリコペン (44.0 g)を含むジクロロメタン(317 g)溶液にメタノール (330 ml)を40℃で添加し、次いでジクロロメタンを留去して(MeOHとの共沸混合物(94:6)として)、連続的に、留去されるジクロロメタン容量をメタノールで置き換え、反応容器に供給した。生じたリコペンのメタノール懸濁液を、次いで自己圧（autogenous pressure）下(約3 bar)で95℃で12時間加熱した。該懸濁液を0℃に冷却し、ろ過し、メタノール (4 × 100 ml)で洗浄した。窒素ガス流中で乾燥後、39.4 gのリコペン結晶（含有量97％及び全-E比率81.2％であった）を単離できた。これは38.2 gのリコペンに相当する。
【００３０】
実施例４
全-E含量53％のリコペン (44.0 g)を含むジクロロメタン(317 g)溶液にメタノール (330 ml)を40℃で添加し、次いでジクロロメタンを留去した(MeOHとの共沸混合物(94:6)として)。生じたリコペンのメタノール懸濁液を、次いで自己圧下(約3 bar)で95℃で12時間加熱した。該懸濁液を0℃に冷却し、ろ過し、メタノール (4 × 100 ml)で洗浄した。窒素ガス流中で乾燥後、44.0 gのリコペン結晶（含有量99％及び全-E比率79.6％であった）を単離できた。これは43.6 gのリコペンに相当する。
【００３１】
実施例５
全-E含量53％のリコペン (44.0 g)を含むジクロロメタン(317 g)溶液にメタノール (330 ml)を40℃で添加し、次いでジクロロメタンを留去して(MeOHとの共沸混合物(94:6)として)、連続的に、留去されるジクロロメタン容量をメタノールで置き換え、反応容器に供給した。生じたリコペンのメタノール懸濁液を、次いで自己圧下(約5 bar)で120℃で6時間加熱した。該懸濁液を0℃に冷却し、ろ過し、メタノール (4 × 100 ml)で洗浄した。窒素ガス流中で乾燥後、40.3 gのリコペン結晶（含有量85％及び全-E比率87.5％であった）を単離できた。これは35.3 gのリコペンに相当する。
【００３２】
実施例６
全-E含量53％のリコペン (44.0 g)を含むジクロロメタン(317 g)溶液に1-ブタノール (330 ml)を40℃で添加し、次いでジクロロメタンを留去し、連続的に、留去されるジクロロメタン容量を1-ブタノールで置き換え、反応容器に供給した。生じたリコペンの1-ブタノール懸濁液を、次いで95℃で15時間加熱した。該懸濁液を0℃に冷却し、ろ過し、メタノール (4 × 100 ml)で洗浄した。窒素ガス流中で乾燥後、32.9 gのリコペン結晶（含有量100％及び全-E比率87.8％であった）を単離できた。これは32.9 gのリコペンに相当する。
【００３３】
実施例７
比較例: 異性化工程なしで、結晶リコペンをたったの30.0 g（含有量95％及び全-E比率75.6％であった）得ることができた。これは28.5 gのリコペン相当する。
【国際公開パンフレット】
2004521931.tif 000003
2004521931.tif 000004
2004521931.tif 000005
2004521931.tif 000006
2004521931.tif 000007
2004521931.tif 000008
2004521931.tif 000009
2004521931.tif 000010
2004521931.tif 000011
【国際調査報告】
2004521931.tif 000012
2004521931.tif 000013
2004521931.tif 000014
2004521931.tif 000015