(57)【要約】本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物：式（Ｉ）；式中、フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸで置換され；ならびに、Ｒ１およびＲ２は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニルで場合によっては置換される（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、双極性障害の予防もしくは治療方法に向けられる。
2004533415.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量の式（Ｉ）：
【化１】
2004533415.tif 000013
［式中
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸで置換され；ならびに
Ｒ１およびＲ２は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニルで場合によっては置換される（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）］
の化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、双極性障害の予防もしくは治療方法。
【請求項２】
Ｘが塩素である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｘがフェニル環のオルト位で置換される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が水素から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
治療上有効な量の式（Ｉ）の１種の鏡像異性体、もしくは式（Ｉ）の一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物：
【化２】
2004533415.tif 000014
［式中
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸで置換され；ならびに
Ｒ１およびＲ２は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニルで場合によっては置換される（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される］
を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、双極性障害の予防もしくは治療方法。
【請求項６】
Ｘが塩素である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｘがフェニル環のオルト位で置換される、請求項５記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が水素から選択される、請求項５記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の一方の鏡像異性体が約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項５記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の一方の鏡像異性体が約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項５記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の鏡像異性体が、式（Ｉａ）：
【化３】
2004533415.tif 000015
［式中
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸで置換され；ならびに
Ｒ１およびＲ２は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニルで場合によっては置換される（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）］
の鏡像異性体である、請求項５記載の方法。
【請求項１２】
Ｘが塩素である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｘがフェニル環のオルト位で置換される、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が水素から選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉａ）の一方の鏡像異性体が約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉａ）の一方の鏡像異性体が約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の鏡像異性体が、式（Ｉｂ）：
【化４】
2004533415.tif 000016
の鏡像異性体である、請求項５記載の方法。
【請求項１８】
式（Ｉｂ）の一方の鏡像異性体が約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉｂ）の一方の鏡像異性体が約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
双極性障害が、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、循環病、急速交代型、超概日性交代型、双極性うつ病、急性躁病、躁病、混合型躁病、軽躁病、および双極性障害に関連するエピソードよりなる群から選択される、請求項１もしくは５記載の方法。
【請求項２１】
治療上有効な量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／用量である、請求項１もしくは５記載の方法。
【請求項２２】
方法が、治療上有効な量の式（Ｉ）の１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉ）の一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、双極性障害の進行を遅らせるもしくは遅延させる方法である、請求項１もしくは５記載の方法。
【請求項２３】
治療上有効な量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約１００ｍｇ／ｋｇ／用量までである、請求項２２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願への交差引用】
【０００１】
本出願は、２００１年２月２７日出願の仮出願番号第６０／２７１，６８１号明細書（これにより引用することにより組み込まれる）の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、双極性障害の予防もしくは治療におけるカルバメート化合物の使用方法に向けられる。より具体的には、本発明は、双極性障害を予防もしくは治療するためのハロゲン化２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメート化合物の使用方法に向けられる。
【背景技術】
【０００３】
双極性障害は進行性の精神障害である（非特許文献１）。双極性障害は気分の変化の反復性エピソードを特徴とする。エピソード（ｅｐｉｓｏｄｅｓ）は、躁病、軽躁病（より少なく重症の形態の躁病）、うつ病、もしくは躁病およびうつ病の組合せの症状を表すかもしれない（非特許文献２）。双極Ｉ型障害はより躁的なもしくは混合型の気分症状を特徴とする一方、双極ＩＩ型障害は主としてうつのエピソード、しかしまた自発性軽躁病によっても区別される（非特許文献３；非特許文献２；非特許文献４）。急性躁病は高揚されたもしくは刺激反応性の気分、ならびに古典的な躁病の兆候および症状（例えば異常に高揚されたもしくは刺激反応性の気分、誇大もしくは誇張した自尊心、減少された睡眠、競争心（ｒａｃｉｎｇ  ｔｈｏｕｇｈｔ）、散漫性）の最低３ないし４個を伴う（非特許文献３）。軽躁病は、軽度の気分高揚、鋭敏にされた建設的思考、ならびに増大されたエネルギーおよび活動レベルの期間を伴うが、しかし躁病のエピソードに関連する障害を伴わない（非特許文献３）。急速交代型はうつ病および躁病／興奮の交代と定義される（非特許文献４）。循環病は、頻繁な短い周期の亜症候性うつ病および軽躁病のエピソードを特徴とする減弱された双極性障害である（非特許文献３）。
【０００４】
双極性障害の疾病の再発は、電気生理学的／神経生理学的興奮（ｋｉｎｄｌｉｎｇ）により引き起こされると仮説が立てられている（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。
【０００５】
気分安定剤が双極性障害の治療に使用されている（非特許文献８）。確立した気分安定剤は抗興奮効果を表す（非特許文献７）。抗興奮効果を示す抗痙攣薬および抗癲癇薬は、急速交代型双極性障害（非特許文献１０）でを包含する双極性疾病の治療（非特許文献１１；非特許文献１２）、ならびに、急性躁病の治療および予防（非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６）における重要な代替物かつ付属物である。
【０００６】
式：
【０００７】
【化１】
2004533415.tif 000003
【０００８】
式中、Ｒ１はカルバメートもしくはアルキル基中に１から３個までの炭素原子を含有するアルキルカルバメートのいずれかであり；Ｒ２は水素、ヒドロキシ、１から２個までの炭素を含有するアルキルもしくはヒドロキシアルキルのいずれかであり；Ｒ３は水素もしくは１から２個までの炭素を含有するアルキルのいずれかであり；およびＸはハロゲン、メチル、メトキシ、フェニル、ニトロもしくはアミノであることができる、
の、鎮静（ｔｒａｎｑｕｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、鎮静（ｓｅｄａｔｉｏｎ）および筋弛緩特性を有する置換フェニルアルキルカルバメート化合物が、中枢神経系の治療において有用として、特許文献１（これにより引用することにより組み込まれる）に記述されている。
【０００９】
式：
【００１０】
【化２】
2004533415.tif 000004
【００１１】
式中、Ｗは４個未満の炭素原子を含有する脂肪族基を表し、式中、Ｒ１は芳香族基を表し、Ｒ２は水素もしくは４個未満の炭素原子を含有するアルキル基を表し、ならびに、Ｘは水素もしくはヒドロキシ、または４個未満の炭素原子を含有するアルコキシおよびアルキル基、あるいは基：
【００１２】
【化３】
2004533415.tif 000005
【００１３】
を表し、
式中、Ｂは、複素環、ウレイドおよびヒドラジノ基、ならびに基−Ｎ（Ｒ３）２よりなる群から選択される有機アミン基を表し、式中Ｒ３は水素もしくは４個未満の炭素原子を含有するアルキル基を表す、
の化合物を投与することによる、カルバメートでの鎮静（ｃａｌｍｉｎｇ）および筋弛緩の誘導方法が、特許文献２（これにより引用することにより組み込まれる）に記述されている。
【００１４】
式：
【００１５】
【化４】
2004533415.tif 000006
【００１６】
ここで一方の鏡像異性体が優勢を占め、かつ、式中、フェニル環はフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸで置換され、ならびに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、水素、ならびに、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から選択される置換基をもつフェニル基で場合によっては置換される１ないし４個の炭素をもつ直鎖もしくは分枝状アルキル基から選択される、
の、光学的に純粋な形態のハロゲン置換２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメートおよびジカルバメートもまた、痙攣、癲癇、卒中および筋攣縮を包含する中枢神経系障害を治療および予防するのに有効として；ならびに、とりわけ抗痙攣薬、抗癲癇薬、神経保護薬および中枢に作用する筋弛緩薬として中枢神経系疾患の治療で有用として、特許文献３（これにより引用することにより組み込まれる）に記述されている。純粋な鏡像異性体、ならびに、鏡像異性体の一方が上の式により表される化合物の混合物中で優勢を占める鏡像異性体の混合物が記述され；好ましくは鏡像異性体の一方が約９０％もしくはそれ以上；および最も好ましくは約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【００１７】
式（Ｉ）のハロゲン置換２−フェニル−１，２−エタンジオールモノカルバメート化合物は、双極性障害を予防もしくは治療するために有用として以前に記述されていない。最近の前臨床試験は、式（Ｉ）の化合物が双極性障害の予防もしくは治療において有用であることを示唆する、以前に認識されていない薬理学的特性を示した。従って、双極性障害の予防もしくは治療における式（Ｉ）の化合物の使用方法を教示することが、本発明の一目的である。
【特許文献１】
米国特許第３，２６５，７２８号明細書（Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒら）
【特許文献２】
米国特許第３，３１３，６９２号明細書（Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒら）
【特許文献３】
米国特許第６，１０３，７５９号明細書（Ｃｈｏｉら）
【非特許文献１】
Ｆ．ＧｏｏｄｗｉｎとＫ．Ｒ．Ｊａｍｉｓｏｎ，Ｍａｎｉｃ−Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｉｌｌｎｅｓｓ，オックスフォード大学出版局（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９９０
【非特許文献２】
Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ，Ｃｏｇｎｏｓ  Ｓｔｕｄｙ  ＃５３，Ｄｅｃｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，２０００年３月
【非特許文献３】
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第４版，米国精神病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ），ワシントンＤＣ，１９９４
【非特許文献４】
Ａｋｉｓｔａｌ  Ｈ．Ｓ．，Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ  Ｍ．Ｌ．，Ａｎｇｓｔ  Ｊ．，Ｐｏｓｔ  Ｒ．，Ｍｏｌｌｅｒ  Ｈ．，  Ｈｉｒｓｃｈｆｅｌｄ  Ｒ．，Ｒｅ−ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｎｄ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒｏａｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｊ．Ａｆｆｅｃｔ．Ｄｉｓｏｒｄ．２０００，５９（Ｓｕｐｐｌ  １），Ｓ５−Ｓ３０
【非特許文献５】
Ｆ．ＧｏｏｄｗｉｎとＫ．Ｒ．Ｊａｍｉｓｏｎ，Ｍａｎｉｃ−Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｉｌｌｎｅｓｓ，オックスフォード大学出版局（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、ｐｐ４０５−４０７，１９９０
【非特許文献６】
Ｇｈａｅｍｉ  Ｓ．Ｎ．，Ｂｏｉｍａｎ  Ｅ．Ｅ．，Ｇｏｏｄｗｉｎ  Ｆ．Ｋ．，Ｋｉｎｄｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｅｃｏｎｄ  ｍｅｓｓｅｎｇｅｒｓ：ａｎ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ  ｉｎ  ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９９，４５（２），１３７−４４
【非特許文献７】
Ｓｔｏｌｌ  Ａ．Ｌ．，Ｓｅｖｅｒｕｓ  Ｗ．Ｅ．，Ｍｏｏｄ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ：ｓｈａｒｅｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ａｔ  ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ  ｓｉｇｎａｌ−ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｋｉｎｄｌｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，Ｈａｒｖ．Ｒｅｖ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９６，４（２），７７−８９
【非特許文献８】
Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  Ｊ．Ｆ．，Ｈａｒｒｏｗ  Ｍ．，Ｋｉｎｄｌｉｎｇ  ｉｎ  ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ａ  ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ｓｔｕｄｙ，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９４，１；３５（１），７０−２
【非特許文献９】
Ｓａｄｏｃｋ  Ｂ．Ｊ．，Ｓａｄｏｃｋ  Ｂ．Ａ．，Ｐｏｓｔ  ＲＭ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０００，ｖｏｌ．１，１３８５−１４３０
【非特許文献１０】
Ｓｈｅｌｔｏｎ  Ｍ．Ｄ．，Ｃａｌａｂｒｅｓｓ  Ｊ．Ｒ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  Ｒａｐｉｄ  Ｃｙｃｌｉｎｇ  Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｐ．，２０００，２（４），３１０−３１５
【非特許文献１１】
Ｐｏｓｔ  Ｒ．Ｍ．，Ｄｅｎｉｃｏｆｆ  Ｋ．Ｄ．，Ｆｒｙｅ  Ｍ．Ａ．，Ｄｕｎｎ  Ｒ．Ｔ．，Ｌｅｖｅｒｉｃｈ  Ｇ．Ｓ．，Ｏｓｕｃｈ  Ｅ．，Ｓｐｅｅｒ  Ａ．，Ａ  ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ａｓ  ｍｏｏｄ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｌａｓｔ  ｔｗｏ  ｄｅｃａｄｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ２０ｔｈ  ｃｅｎｔｕｒｙ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９８，３８（３），１５２−６６
【非特許文献１２】
Ｊａｎｏｗｓｋｙ  Ｄ．Ｓ．，Ｎｅｗ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｐ．，１９９９，１（２），１１１−１１３
【非特許文献１３】
Ｌｅｎｎｋｈ  Ｃ．，Ｓｉｍｈａｎｄｌ  Ｃ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ  ｉｎ  ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ，Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１５（１），１−１１
【非特許文献１４】
Ｔｏｈｅｎ  Ｍ．，Ｇｒｕｎｄｙ  Ｓ．，Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｍａｎｉａ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９９，６０（Ｓｕｐｐｌ  ５）３１−４
【非特許文献１５】
Ｍｕｌｌｅｒ−Ｏｅｒｌｉｎｇｈａｕｓｅｎ  Ｂ．，Ｒｅｔｚｏｗ  Ａ，Ｈｅｎｎ  Ｆ．Ａ．，  Ｇｉｅｄｋｅ  Ｈ．，Ｗａｌｄｅｎ  Ｊ．，Ｖａｌｐｒｏａｔｅ  ａｓ  ａｎ  ａｄｊｕｎｃｔ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ  ｍａｄｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｅｐｉｓｏｄｅｓ  ｏｆ  ｍａｎｉａ：ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｓｔｕｄｙ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｖａｌｐｒｏａｔｅ  Ｍａｎｉａ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，２０（２），１９５−２０３
【非特許文献１６】
Ｓａｃｈｓ  Ｇ．Ｓ．，Ｐｒｉｎｔｚ  Ｄ．Ｊ．，Ｋａｈｎ  Ｄ．Ａ．，Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ  Ｄ．，Ｄｏｃｈｅｒｔｙ  Ｊ．Ｐ．，Ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ２０００，Ｐｏｓｔｇｒａｄ．Ｍｅｄ．，２０００，Ｓｐｅｃ  Ｎｏ：１−１０４
【発明の開示】
【００１８】
本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）：
【００１９】
【化５】
2004533415.tif 000007
【００２０】
［式中
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸで置換され；ならびに
Ｒ１およびＲ２は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニルで場合によっては置換される（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）］
の化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、双極性障害の予防もしくは治療方法に向けられる。
【００２１】
本発明の態様は、治療上有効な量の、製薬学的に許容できる担体および式（Ｉ）の化合物を含んで成る製薬学的組成物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、双極性障害の予防もしくは治療方法を包含する。
【００２２】
本方法の態様は、それの必要な被験体における双極性障害を予防もしくは治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を包含する。
【００２３】
本方法の態様は、式（Ｉ）の１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉ）の一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する。式（Ｉ）の一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉ）の一方の鏡像異性体は約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉ）の一方の鏡像異性体は約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）：
【００２５】
【化６】
2004533415.tif 000008
【００２６】
［式中
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸで置換され；ならびに
Ｒ１およびＲ２は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニルで場合によっては置換される（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される）
の化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、双極性障害の予防もしくは治療方法に向けられる。
【００２７】
本発明の一態様は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、双極性障害の進行を遅らせる（ｓｌｏｗ）もしくは遅延させる（ｄｅｌａｙ）方法を包含する。
【００２８】
本方法は、Ｘが塩素であり；好ましくはＸがフェニル環のオルト位で置換される式（Ｉ）の化合物の使用を包含する。
【００２９】
本方法はまた、Ｒ１およびＲ２が好ましくは水素から選択される式（Ｉ）の化合物の使用も包含する。
【００３０】
本方法の一態様は、Ｘが塩素であり；好ましくはＸがフェニル環のオルト位で置換される式（Ｉ）の１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉ）の一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する。
【００３１】
本方法はまた、Ｒ１およびＲ２が好ましくは水素から選択される式（Ｉ）の１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉ）の一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用も包含する。
【００３２】
式（Ｉ）の一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉ）の１種の鏡像異性体は約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉ）の１種の鏡像異性体は約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【００３３】
本発明の一態様はまた、治療上有効な量の、式（Ｉ）の１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉ）の一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、双極性障害の進行を遅らせるもしくは遅延させる方法も包含する。
【００３４】
本方法の一態様は、式（Ｉａ）の１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉａ）の一種の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含し：
【００３５】
【化７】
2004533415.tif 000009
【００３６】
式中
フェニルは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択される１ないし５個のハロゲン原子でＸで置換され；ならびに
Ｒ１およびＲ２は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立に選択され；ここでＣ１−Ｃ４アルキルはフェニルで場合によっては置換される（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される置換基で場合によっては置換される。
【００３７】
本方法は、Ｘが塩素であり；好ましくはＸがフェニル環のオルト位で置換される、式（Ｉａ）の１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉａ）の一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用を包含する。
【００３８】
本方法はまた、Ｒ１およびＲ２が好ましくは水素から選択される、式（Ｉａ）の１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉａ）の一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物の使用も包含する。
【００３９】
式（Ｉａ）の一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉａ）の１種の鏡像異性体は約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉａ）の１種の鏡像異性体は約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【００４０】
本方法の一態様は、治療上有効な量の、式（Ｉｂ）の１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉｂ）の一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物：
【００４１】
【化８】
2004533415.tif 000010
【００４２】
を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、双極性障害の予防もしくは治療方法を包含する。
【００４３】
式（Ｉｂ）の一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物について、好ましくは、式（Ｉｂ）の１種の鏡像異性体は約９０％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。より好ましくは、式（Ｉｂ）の１種の鏡像異性体は約９８％もしくはそれ以上の程度まで優勢を占める。
【００４４】
本発明の一態様は、治療上有効な量の、式（Ｉｂ）の１種の鏡像異性体もしくは式（Ｉｂ）の一方の鏡像異性体が優勢を占める鏡像異性体の混合物を、それの必要な被験体に投与することを含んで成る、双極性障害の進行を遅らせるもしくは遅延させる方法を包含する。
【００４５】
本発明で使用される化合物の他の結晶形が存在するかもしれず、そしてそれら自体は本発明に包含されることを意図している。
【００４６】
本発明の化合物はラセミ化合物、鏡像異性体およびそれらの鏡像異性体の混合物として存在することが当業者に明らかである。式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）よりなる群から選択されるカルバメートの鏡像異性体は、ベンジル位に１個の非対称キラル炭素原子を含有し、それはフェニル環に隣接する脂肪族炭素である（構造式中で*により表される）。
【００４７】
本発明の化合物は、以前に引用されたＢｏｓｓｉｎｇｅｒの‘７２８特許（引用することにより組み込まれる）、Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒの‘６９２特許（引用することにより組み込まれる）およびＣｈｏｉの‘７５９特許（引用することにより組み込まれる）に記述されるとおりに製造してよい。
【００４８】
分子中の特定の位置のいずれの置換基もしくは変数の定義も、その分子のどこか別の場所のその定義に依存しないことを意図している。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定でありかつ当該技術分野で既知の技術ならびに本明細書に示されるそれらの方法により容易に合成することができる化合物を提供するために、当業者により選択することができることが理解される。
【００４９】
本発明は、それの必要な被験体における双極性障害の予防もしくは治療方法を企図する。双極性障害は、限定されるものでないが、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、循環病、急速交代型、超概日性交代型、双極性うつ病、急性躁病、躁病、混合型躁病、軽躁病、もしくは双極性障害に関連するエピソードを挙げることができる。
【００５０】
本発明の方法の一例は、製薬学的に許容できる担体および式（Ｉ）の化合物を含んで成る製薬学的組成物中の治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与することを含んで成る。本発明の方法はまた、双極性障害を予防もしくは治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用も包含する。
【００５１】
本発明の別の例は、双極性障害の予防もしくは治療において有用な１種もしくはそれ以上の作用物質と組合せの、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的組成物を被験体に投与することを含んで成る。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的組成物は、限定されるものでないが、経口、肺、腹腔内（ｉｐ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、頬側、鼻、舌下、眼、直腸および膣を挙げることができるいずれの慣習的投与経路により投与してもよい。加えて、神経系への直接の投与は、ポンプ装置を伴うもしくは伴わない頭蓋内もしくは脊椎内の針もしくはカテーテルを介する送達による、限定されるものでないが脳内、脳室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、脳室内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、クモ膜下、槽内、脊髄内もしくは周脊髄の投与経路を挙げることができる。本明細書に記述される治療効果を提供するいかなる用量もしくは投与頻度も本発明での使用に適することが、当業者に容易に明らかであろう。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的組成物の治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約１００ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。好ましくは、該治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約２５ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。より好ましくは、該治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約１０ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。最も好ましくは、該治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量から約５ｍｇ／ｋｇ／用量までであってよい。従って、本明細書に記述されるところの投薬量単位（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注入剤、坐剤、小さじ一杯など）あたりに含有される有効成分の治療上有効な量は、例えば７０ｋｇの平均体重を有する被験体について、約１ｍｇ／日から約７０００ｍｇ／日までであってよい。
【００５４】
しかしながら、投薬量は、被験体の要件（被験体の齢、重量および食餌、製剤の濃度、疾患状態の進行ならびに投与の様式および時間を包含する、治療されている特定の被験体に関連する因子を包含する）、ならびに式（Ｉ）の特定の化合物もしくはその製薬学的組成物の使用に依存して変動するかもしれない。
【００５５】
投与されるべき至適投薬量は当業者により容易に決定してよく、そして適切な治療レベルまで用量を調節する必要をもたらすことができる。連日投与もしくは定期後（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ）投与のいずれかの使用を使用してよい。好ましくは、双極性障害を予防もしくは治療するための式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的組成物は、経口でもしくは非経口で投与する。
【００５６】
本発明の方法に従えば、本明細書に記述される式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的組成物は、治療の経過の間の異なる時点で別個に、または分割された組合せでもしくは単一の組合せの形態で同時に投与してよい。有利には、式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的組成物は、単一の１日用量で投与してよいか、または、総１日投薬量は、継続的送達を介してまたは１日２、３もしくは４回の分割された用量で投与してよい。従って、本発明は、同時もしくは交替の治療の全部のこうした方法およびレジメンを包含するとして理解されるべきであり、また、「投与すること」という用語は相応して解釈されるべきである。
【００５７】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、治療、観察もしくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００５８】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、治療されている疾患もしくは障害の症状の緩和を包含する、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床家により探究されている組織系、動物もしくはヒトにおいて生物学的もしくは医学的応答を導き出す有効成分もしくは製薬学的作用物質の量を意味する。
【００５９】
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、明記された量の明記された成分を含んで成る生成物、ならびに、明記された量の明記された成分の組合せから直接もしくは間接的に生じるいかなる生成物も包含することを意図している。
【００６０】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての式（Ｉ）の化合物を、慣習的な製薬学的調合技術に従って製薬学的担体と緊密に混合し、この担体は投与（例えば経口もしくは非経口）に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとってよい。適する製薬学的に許容できる担体は当該技術分野で公知である。これらの製薬学的に許容できる担体のいくつかの記述は、米国薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および英国薬剤師・薬学協会（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ）により刊行されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓで見出されるかもしれない。
【００６１】
製薬学的組成物の処方方法は、マルセル  デッカー  インク（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）により刊行された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，第２改訂増補版、第１−３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらにより編；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，第１−２巻，Ａｖｉｓらにより編；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第１−２巻，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎによりら編のような多数の刊行物に記述されている。
【００６２】
好ましくは、製薬学的組成物は、経口、鼻内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣、吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）もしくは吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）手段による投与のため、錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、顆粒剤、散剤、滅菌の非経口溶液もしくは懸濁剤、定量式エアゾルもしくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル、自動注入器装置または坐剤のような単位投与剤形にある。あるいは、組成物は週１回もしくは月１回投与に適する形態で呈示してよいか、または、筋肉内注入のための製剤を提供するように適合させてよい。
【００６３】
錠剤、丸剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、顆粒剤もしくは散剤（それぞれ即時放出、調時型放出および持続性放出製剤を包含する）のような、経口投与のための固体の投薬形態を有する製薬学的組成物の製造において、適する担体および添加物は、限定されるものでないが希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤などを挙げることができる。所望の場合は、錠剤を標準的技術により糖コーティング、ゼラチンコーティング、薄膜コーティングもしくは腸溶コーティングしてよい。
【００６４】
固体の投薬形態を製造するために、主有効成分を製薬学的担体（例えば、希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、固結防止剤および流動促進剤のような慣習的打錠成分）と混合する。甘味料および着香料を、経口の投薬形態の味のよさ（ｐａｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）を向上させるために、噛むことができる固体の投薬形態に添加してよい。加えて、着色料およびコーティングを、薬物の同定の容易さのため、もしくは審美的目的上、固体の投薬形態に添加もしくは塗布してよい。これらの担体は、治療的放出プロフィルをもつ製薬学的有効成分の正確な適切な用量を提供するために、製薬学的有効成分とともに処方する。
【００６５】
経口、局所および非経口投与のための液体の投薬形態を有する製薬学的組成物の製造において、通常の製薬学的媒体もしくは賦形剤のいずれを使用してもよい。従って、懸濁剤（すなわちコロイド剤、乳剤および分散剤）ならびに溶液のような液体の単位投与剤形について、適する担体および添加物は、限定されるものでないが、製薬学的に許容できる湿潤剤、分散助剤、凝集剤、増粘剤、ｐＨ制御剤（すなわち緩衝剤）、浸透圧剤、着色剤、着香料、香料、保存剤（すなわち微生物の成長を制御する、などのため）を挙げることができ、また、液体ベヒクルを使用してよい。上に列挙された成分の全部が、各液体の投薬形態に必要とされることができるわけでない。本発明の新規組成物を経口でもしくは注入による投与のために組み込んでよい液体の形態は、限定されるものでないが、水性溶液、適しては香味を付けられたシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはラッカセイ油のような可食油を含む香味を付けられた乳剤、ならびにエリキシル剤および類似の製薬学的ベヒクルを挙げることができる。
生物学的実験実施例
双極性障害の予防もしくは治療における使用のための式（Ｉ）の化合物の活性を以下の実験実施例で評価し、これは、本発明を具体的に説明する一方法であることを意図しているが、しかし制限する一方法であることを意図していない。
海馬興奮ラットモデル
海馬興奮モデル（Ｌｏｔｈｍａｎ  Ｅ  Ｗら，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．，１９８８，２（６）３６７−７９）では、成体雄性シュプラグ−ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットに二極電極を外科的に埋植した。発作スコアを、以下の段階、すなわち（１）口および顔の動き；（２）上の症状および頭部点頭；（３）上の症状および前肢クローヌス；（４）上の症状および起立（ｒｅａｒｉｎｇ）；ならびに（５）上の症状および転倒、を使用して評価した。
海馬興奮ラットモデルの発作スコア
式（Ｉｂ）の１種の鏡像異性体を腹腔内で投与し、それの結果を表１に示す。
【００６６】
【表１】
2004533415.tif 000011
【００６７】
５から３もしくはそれ未満までの発作スコアの減少についての計算されたＥＤ５０値は、１２．５ないし３７．５ｍｇ／ｋｇの９５％信頼区間を伴い、およそ２２．５ｍｇ／ｋｇであった。
電気的興奮ラットモデル
式（Ｉｂ）の鏡像異性体についての類似の効果が、興奮の一代替モデル、電気的興奮ラットモデル（Ｒａｃｉｎｅ  Ｒ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，１９７２，３２，２８１−２９４）でもまた見出された。角膜電極による電気刺激は、海馬興奮で観察されるものに類似の挙動発作の連続を誘導する。
【００６８】
成体雄性ウィスター（Ｗｉｓｔｅｒ）ラットを、最小でステージ５の発作のために、角膜電極を介し４秒間（８ｍＡ；６０Ｈｚ）電気的に興奮させた。１０回の連続するステージ５の発作を表した動物に、式（Ｉｂ）の鏡像異性体を与えて、該化合物が発作を低減もしくは消失させることができたかどうか決定した。
【００６９】
経口投与１時間後に、発作活動％を、群あたりの動物の総数について各動物の発作活動の合わせられたスコアとして評価し；保護％は１００％から発作活動％を差し引くことにより生じさせる。
【００７０】
表２は、電気的興奮ラットモデルにおけるステージ５の発作の発現に対する経口で投与された式（Ｉｂ）の鏡像異性体の効果を立証するデータを列挙する。
【００７１】
【表２】
2004533415.tif 000012
【００７２】
一緒にすれば、これらの結果は、式（Ｉｂ）の鏡像異性体が、海馬興奮および電気的興奮双方のラットモデルで強力な抗興奮効果を有することを示す。
【００７３】
前述の明細は本発明の原理を教示し、実施例は具体的説明の目的上提供される一方、本発明の実務は、以下の請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるところの通常の変形、翻案および／もしくは改変の全部を包含することが理解されるであろう。
【国際公開パンフレット】
2004533415.tif 000017
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2004533415.tif 000019
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2004533415.tif 000037
2004533415.tif 000038
【国際調査報告】
2004533415.tif 000039
2004533415.tif 000040