(57)【要約】本発明は、血液凝固の分野、より具体的には一般式(Ｉ)で示される新規化合物、該化合物の製造方法、ならびに、疾患の予防および／または治療のための薬剤における活性成分としての該化合物の使用に関する。
2004521905.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2004521905.tif 000018
{式中、
Ｒ1は、(Ｃ6-Ｃ14)-アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロサイクリルを表し、ここで、これらの環は、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、オキソ、カルボキシルまたはシアノによって、互いに独立してモノ〜トリ置換されていてもよく、
Ｒ2は、基：-Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ11、または
【化２】
2004521905.tif 000019
を表し、ここで、
Ｒ8は、水素、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されていてもよい]、(Ｃ6-Ｃ14)-アリール[これは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、カルボキシルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表し、そして
Ｒ9は、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されていてもよい]、(Ｃ6-Ｃ14)-アリール[これは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、カルボキシルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表すか、または
Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、ここで、この環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、また、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって、互いに独立してさらにモノ〜トリ置換されていてもよく、
Ｒ10およびＲ11は、互いに独立して、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されていてもよい]、(Ｃ6-Ｃ14)-アリール[これは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、カルボキシルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表すか、または
Ｒ10およびＲ11は、それらが結合しているＮ-Ｃ(Ｏ)基と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、ここで、この環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、また、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって、互いに独立してさらにモノ〜トリ置換されていてもよく、
ｘは０または１を表し、
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環を形成し、ここで、この環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、また、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシ、カルボキシアミド、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルカルボニルまたは(Ｃ3-Ｃ5)-シクロアルキルカルボニルによって、互いに独立してジ置換までされていてもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイルアミノ、トリフルオロメチル、カルバモイル、ニトロまたはシアノを表し、
Ｒ7は、水素または(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルを表す}
で示される化合物、ならびに、その塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物[ただし、Ｒ1基が所望により置換されたチオフェン基である一般式(Ｉ)で示される化合物を除く]。
【請求項２】
式(Ｉ)において、
Ｒ1が、(Ｃ6-Ｃ14)-アリール、ヘテロ原子として１個の窒素または酸素原子および所望によりＮ、ＯおよびＳからなる群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロサイクリルを表し、ここで、これらの環は、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、オキソ、カルボキシルまたはシアノによって、互いに独立してモノ〜トリ置換されていてもよく、
Ｒ2が、基：-Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ11、または
【化３】
2004521905.tif 000020
を表し、ここで、
Ｒ8が、水素、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチ
ルまたはシアノによって置換されていてもよい]、(Ｃ6-Ｃ14)-アリール[これは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、カルボキシルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表し、そして
Ｒ9が、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されていてもよい]、(Ｃ6-Ｃ14)-アリール[これは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、カルボキシルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表すか、または
Ｒ8およびＲ9が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、ここで、この環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、また、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって、互いに独立してさらにモノ〜トリ置換されていてもよく、
Ｒ10およびＲ11が、互いに独立して、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されていてもよい]、(Ｃ6-Ｃ14)-アリール[これは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、カルボキシルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表すか、または
Ｒ10およびＲ11が、それらが結合しているＮ-Ｃ(Ｏ)基と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、ここで、この環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、また、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって、互いに独立してさらにモノ〜トリ置換されていてもよく、
ｘが０または１を表し、
Ｒ12およびＲ13が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環を形成し、ここで、この環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、また、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシ、カルボキシアミド、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルカルボニルまたは(Ｃ3-Ｃ5)-シクロアルキルカルボニルによって、互いに独立してジ置換までされていてもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、互いに独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイルアミノ、トリフルオロメチル、カルバモイル、ニトロまたはシアノを表し、
Ｒ7が、水素または(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルを表す、
請求項１に記載の化合物、ならびに、その塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項３】
式(Ｉ)において、
Ｒ1が、フェニル、ナフチル、ヘテロ原子として１個の窒素または酸素原子および所望によりＮ、ＯおよびＳからなる群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含む５〜８員のヘテロアリール、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を含む５〜８員のヘテロサイクリルを表し、ここで、これらの環は、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオによって、互いに独立してモノ〜トリ置換されていてもよく、
Ｒ2が、基：-Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ11、または
【化４】
2004521905.tif 000021
を表し、ここで、
Ｒ8が、水素、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表し、そして
Ｒ9が、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表すか、または
Ｒ8およびＲ9が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、ここで、この環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、また、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって、互いに独立してさらにモノ〜トリ置換されていてもよく、
Ｒ10およびＲ11が、互いに独立して、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表すか、または
Ｒ10およびＲ11が、それらが結合しているＮ-Ｃ(Ｏ)基と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、ここで、この環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、また、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって、互いに独立してさらにモノ〜トリ置換されていてもよく、
ｘが０または１を表し、
Ｒ12およびＲ13が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環を形成し、ここで、この環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、また、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシ、カルボキシアミド、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルカルボニルまたは(Ｃ3-Ｃ5)-シクロアルキルカルボニルによって、モノ置換されていてもよく、
Ｒ3およびＲ6が、互いに独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイルアミノ、シアノ、トリフルオロメチルまたはニトロを表し、
Ｒ4およびＲ5が、水素を表し、
Ｒ7が、水素または(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルを表す、
請求項１に記載の化合物、ならびに、その塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項４】
式(Ｉ)において、
Ｒ1が、フェニル、フリル、ジヒドロチエニル、チアゾリル、ピロリルまたはピリジルを表し、ここで、これらの環は、フッ素、塩素、臭素、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオによって、互いに独立してモノ〜トリ置換されていてもよく、
Ｒ2が、基：-Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ11、または
【化５】
2004521905.tif 000022
を表し、ここで、
Ｒ8およびＲ9が、互いに独立して、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表すか、または
Ｒ8およびＲ9が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはピペリジニルを表し、ここで、これらの環は、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルおよび／またはオキソによって、モノまたはジ置換されていてもよく、
Ｒ10およびＲ11が、互いに独立して、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表すか、または
Ｒ10およびＲ11が、それらが結合しているＮ-Ｃ(Ｏ)基と一緒になって、モルホリノニル、ピロリジノニル、チオモルホリノニルまたはピペリジノニルを表し、ここで、これらの環は、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルによって、モノまたはジ置換されていてもよく、
ｘが０または１を表し、
Ｒ12およびＲ13が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和複素環を形成し、ここで、この環は、環内にさらなる酸素原子を含んでいてもよく、また、アミノまたはヒドロキシルによって、モノ置換されていてもよく、
Ｒ3が、水素、フッ素、塩素、臭素、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ3)-アルキルアミノ、シアノまたはニトロを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、水素を表し、
Ｒ7が、水素を表す、
請求項１に記載の化合物、ならびに、その塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
【請求項５】
請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、式(II)：
【化６】
2004521905.tif 000023
[式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、上記定義の通りである]
で示される化合物を、式(III)：
【化７】
2004521905.tif 000024
[式中、Ｒ1は、上記定義の通りである]
で示されるカルボン酸と、または上記定義の式(III)のカルボン酸の対応するハロゲン化カルボニルと、または対応する対称または混合の無水カルボン酸と反応させることを特徴とする方法。
【請求項６】
各種障害の予防および／または治療のための請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】
少なくとも１つの請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物および少なくとも１つのさらなる助剤を含んでなる薬剤。
【請求項８】
血栓塞栓障害、特に心筋梗塞、狭心症(不安定アンギナを含む)、血管形成術もしくは大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、発作、一時的な虚血性発作、末梢閉塞障害、肺塞栓形成または深静脈血栓形成を予防および／または治療するための薬剤を製造するための式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項９】
汎発性血管内凝固症候群(ＤＩＣ)の予防および／または治療のための薬剤を製造するための請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１０】
アテローム硬化症、関節炎、アルツハイマー病または癌などの障害の予防および／または治療のための薬剤を製造するための請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１１】
インビトロで、特に因子Ｘａを含む生物学的試料または預けられた血液において血液凝固を防止する方法であって、請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物を添加することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は血液凝固の分野に関する。特に、本発明は、新規なオキサゾリジノン誘導体、その製造方法、ならびに、薬剤における活性化合物としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、血管壁の欠陥を迅速かつ確実に「封止」するのを助ける生物の防護機構である。即ち、血液の損失を、回避するかまたは最少に維持することができる。血管損傷後の止血は、主に凝固系によって行われ、この系において、血漿タンパク質の複雑な反応の酵素カスケードが開始される。多数の血液凝固因子がこの過程に関与し、これら因子のそれぞれが、活性化されたときに、それぞれ次の不活性前駆体をその活性な形態に変換する。このカスケードの最後に、可溶性フィブリノーゲンから不溶性フィブリンへの変換が起こり、血餅が形成されることになる。血液凝固において、伝統的に内因性および外因性の系(これらは連結反応経路において終わる)は区別されている。ここで、因子Ｘａ(プロ酵素である因子Ｘから形成される)は、それが２つの凝固経路に関係しているので、重要な役割を果たす。この活性化されたセリンプロテアーゼＸａは、プロトロンビンをトロンビンに切断する。次いで、生成したトロンビンが、フィブリノーゲンをフィブリン(線維状／ゼラチン様の凝固物質)に切断する。さらに、トロンビンは、血小板凝集の強力なエフェクターであり、同様に止血に対して大きく寄与する。
【０００３】
出血と血栓形成の間の正常な止血の維持は、複雑な調節機構に支配されている。凝固系の未制御の活性化または活性化過程の欠陥性の阻害は、血管(動脈、静脈、リンパ管)または心臓腔における局所的な血栓形成または塞栓形成を引き起こすことができる。これは、重大な障害、例えば心筋梗塞、狭心症(不安定アンギナを含む)、血管形成術もしくは大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、発作、一時的な虚血性発作、末梢動脈閉塞障害、肺塞栓形成または深静脈血栓形成(以下においては、これらの障害を集合的に血栓塞栓障害と称することもある)を導くことができる。さらに、消耗性の凝固障害の場合には、過凝固性が、全身的に播種性の血管内凝固の結果を与えることもある。
【０００４】
これらの血栓塞栓障害は、最も工業化された国における最も多い罹病および死亡原因である[Pschyrembel、Klinisches Woerterbuch (臨床辞典)、第257版、1994年、Walter de Gruyter Verlag、第199ff頁、見出し語「Blutgerinnung (血液凝固)」；Roempp Lexikon Chemie、第1.5版、1998年、Georg Thieme Verlag Stuttgart、見出し語「Blutgerinnung」；Lubert Stryer、Biochemie (生化学)、Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH Heidelberg、1990年、第259ff頁]。
【０００５】
従来技術から既知である抗凝固薬(即ち、血液凝固を阻害または防止するための物質)は、種々の重大であることが多い欠点を有している。従って、実際的には、血栓塞栓障害の効果的な治療方法または予防は、非常に困難かつ不満足である。
【０００６】
血栓塞栓障害の治療および予防において、ヘパリンが最初に使用され、これが非経口または皮下投与される。より好ましい薬物速度論特性のために、現在では低分子量ヘパリンがなお一層好ましいものとなっている。しかし、低分子量ヘパリンを使用するときであっても、ヘパリン治療に付随する以下に記載する既知の欠点を回避することはできない。即ち、ヘパリンは、経口投与したときに有効ではなく、比較的短い半減期を有する。ヘパリンは、血液凝固カスケードの多数の因子を同時に阻害するので、その作用は非選択的である。さらに、高い出血の危険が存在する。特に、脳出血および胃腸出血が起こることがあり、これが血小板減少、薬物誘導の脱毛または骨粗鬆症につながることがある[Pschyrembel、Klinisches Woerterbuch、第257版、1994年、Walter de Gruyter Verlag、第610頁、見出し語「ヘパリン」；Roempp Lexikon Chemie、第1.5版、1998年、Georg Thieme Verlag Stuttgart、見出し語「ヘパリン」]。
【０００７】
第２群の抗凝固薬は、ビタミンＫアンタゴニストである。これらには、例えば、１,３-インダンジオン、ならびに特に、ワルファリン、フェンプロクーモン、ジクマロール、および肝臓におけるある種のビタミンＫ依存性の凝固因子の種々産物の合成を非選択的に阻害する他のクマリン誘導体などの化合物が含まれる。しかし、作用機構のゆえに、作用の開始は非常に遅い(作用開始までの潜伏時間は３６〜４８時間である)。これらの化合物を経口投与することができるが、高い出血の危険および狭い治療インデックスのゆえに、患者に対して時間のかかる個々の調整およびモニタリングが必要になる。さらに、他の悪い影響、例えば胃腸障害、毛髪損失および皮膚壊死が記載されている[Pschyrembel、Klinisches Woerterbuch、第257版、1994年、Walter de Gruyter Verlag、第292ff頁、見出し語「クマリン誘導体」；Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry、第5版、VCH Verlagsgesellschaft、Weinheim、1985-1996、見出し語「ビタミンＫ」]。
【０００８】
最近になって、血栓塞栓障害の治療および予防のための新規な治療アプローチが記載されている。この新規な治療アプローチは、因子Ｘａの阻害に照準を合わせるものである[ＷＯ-Ａ-９９／３７３０４；ＷＯ-Ａ-９９／０６３７１；J.Hauptmann, J.Stuerzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203；F.Al-Obeidi, J.A.Ostrem,「古典および組合せ化学による因子Ｘａ阻害物質(Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistry)」, DDT 1998, 3, 223；F.Al-Obeidi, J.A.Ostrem,「因子Ｘａ阻害物質(Factor Xa inhibitors)」, Exp.Opin.Ther.Patents 1999, 9, 931；B.Kaiser,「トロンビンおよび因子Ｘａ阻害物質(Thrombin and factor Xa inhibitors)」, Drugs of the Future 1998, 23, 423；A.Uzan,「抗血栓形成剤(Antithrombotic agents)」, Emerging Drugs 1998, 3, 189；B.-Y.Zhu, R.M.Scarborough, Curr.Opin.Card.Pulm.Ren.Inv.Drugs 1999, 1(1), 63を参照]。動物モデルにおいて、種々のペプチド性および非ペプチド性化合物の両方が因子Ｘａ阻害物質として有効であることが示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明の目的は、広い治療スペクトルを有する障害制御のための新規な物質を提供することである。
特に、この物質は、上記した従来技術の欠点を少なくともある程度は回避しつつ、血栓塞栓障害のより有効な予防および／または治療に適するものであるべきである。ここで、本発明における「血栓塞栓障害」なる用語は、特に、重大な障害、例えば心筋梗塞、狭心症(不安定アンギナを含む)、血管形成術もしくは大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、発作、一時的な虚血性発作、末梢動脈閉塞障害、肺塞栓形成または深静脈血栓形成を意味するものと理解すべきである。
本発明の別の目的は、従来技術から既知の血栓塞栓障害のための治療方法の問題を少なくともある程度は回避しつつ、選択性の増加を伴って血液凝固因子Ｘａを阻害する新規な抗凝固薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2004521905.tif 000003
{式中、
Ｒ1は、(Ｃ6-Ｃ14)-アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロサイクリルを表し、ここで、これらの環は、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、オキソ、カルボキシルまたはシアノによって、互いに独立してモノ〜トリ置換されていてもよく、
Ｒ2は、基：-Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ11、または
【化２】
2004521905.tif 000004
を表し、ここで、
Ｒ8は、水素、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されていてもよい]、(Ｃ6-Ｃ14)-アリール[これは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、カルボキシルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表し、そして
Ｒ9は、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されていてもよい]、(Ｃ6-Ｃ14)-アリール[これは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、カルボキシルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表すか、または
Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、ここで、この環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、また、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって、互いに独立してさらにモノ〜トリ置換されていてもよく、
Ｒ10およびＲ11は、互いに独立して、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されていてもよい]、(Ｃ6-Ｃ14)-アリール[これは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、カルボキシルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表すか、または
Ｒ10およびＲ11は、それらが結合しているＮ-Ｃ(Ｏ)基と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、ここで、この環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、また、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって、互いに独立してさらにモノ〜トリ置換されていてもよく、
ｘは０または１を表し、
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環を形成し、ここで、この環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、また、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシ、カルボキシアミド、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルカルボニルまたは(Ｃ3-Ｃ5)-シクロアルキルカルボニルによって、互いに独立してジ置換までされていてもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイルアミノ、トリフルオロメチル、カルバモイル、ニトロまたはシアノを表し、
Ｒ7は、水素または(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルを表す}
で示される化合物、ならびに、その塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を提供するものである[ただし、Ｒ1基が所望により置換されたチオフェン基である一般式(Ｉ)で示される化合物を除く]。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
現在まで、オキサゾリジノンは、実質的には抗生物質としてのみ記載されており、また個々の場合にＭＡＯ阻害物質およびフィブリノーゲンアンタゴニストとしても記載されている[概説：Riedl,B., Endermann,R., Exp.Opin.Ther.Patents 1999, 9(5), 625]。ここで、小さな５-(アシルアミノメチル)基[好ましくは、５-(アセチルアミノメチル)]が、抗細菌活性に必須であるようである。
【００１２】
モノもしくはポリ置換されたフェニル基がオキサゾリジノン環のＮ原子に結合していてもよく、かつ、オキサゾリジノン環の５位に未置換のＮ-メチル-２-チオフェンカルボキシアミド基を有していてもよい、置換されたアリールおよびヘテロアリールフェニルオキサゾリジノンならびにその抗細菌物質としての使用が、米国特許ＵＳ-Ａ-５９２９２４８、ＵＳ-Ａ-５８０１２４６、ＵＳ-Ａ-５７５６７３２、ＵＳ-Ａ-５６５４４３５、ＵＳ-Ａ-５６５４４２８およびＵＳ-Ａ-５５６５５７１から既知である。
【００１３】
さらに、ベンズアミジン含有のオキサゾリジノンが、因子Ｘａ阻害物質および／またはフィブリノーゲンアンタゴニストの合成における合成中間体として既知である(ＷＯ-Ａ-９９／３１０９２、ＥＰ-Ａ-６２３６１５)。
【００１４】
置換パターンに依存して、本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、立体異性形態で存在することができる。これら異性形態は、像と鏡像のようであるか(エナンチオマー)、または像と鏡像のようではない(ジアステレオマー)。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびこれらそれぞれの混合物の両方に関する。ジアステレオマーと同様にラセミ形態を、既知の方法で立体異性的に均一な成分に分離することができる。
【００１５】
さらに、一般式(Ｉ)のある種の化合物は、互変異形態で存在することができる。これは当業者には既知であり、このような化合物も同じように本発明の範囲内にある。
【００１６】
本発明の化合物の塩は、本発明の化合物と無機または有機酸との生理学的に許容しうる塩である。無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸との塩、または有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸との塩が好ましい。
【００１７】
また、塩は、通常の塩基との生理学的に許容しうる塩であってもよい。これらは、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムまたはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩)、またはアンモニウム塩(アンモニアまたは有機アミン、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミンまたはメチルピペリジンから導かれる塩)である。
【００１８】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをも包含する。本発明によれば、プロドラッグとは、それ自体は生物学的に活性または不活性であってもよいが、生理学的条件下で(例えば、代謝によってまたは加溶媒分解によって)対応する生物学的に活性な形態に変換することができる式(Ｉ)の化合物の形態である。
【００１９】
本発明によれば、「水和物」または「溶媒和物」とは、水による水和または溶媒分子による配位によって固体または液体状態において分子化合物または複合体を形成する一般式(Ｉ)の化合物の形態である。水和物の例は、セスキ水和物、モノ水和物、ジ水和物またはトリ水和物である。本発明の化合物の塩の水和物または溶媒和物も同じように適する。
【００２０】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。塩素、臭素またはフッ素が好ましい。
【００２１】
「(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル基を表す。挙げることができる例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ｎ-ペンチルおよびｎ-ヘキシルである。より少ない炭素原子を含む対応するアルキル基、例えば(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルは、この定義から同様に導かれる。通常は、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルが好ましい。
他のより複雑な置換基、例えばモノもしくはジアルキルアミノまたはモノもしくはジアルキルアミノカルボニルにおける対応する成分の意味は、この定義から同様に導かれる。
【００２２】
「(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む環式アルキル基を表す。挙げることができる例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
【００２３】
「(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を表す。挙げることができる例は、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ｎ-ペントキシおよびｎ-ヘキソキシである。より少ない炭素原子を含む対応するアルコキシ基、例えば(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシは、この定義から同様に導かれる。通常は、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシが好ましい。
【００２４】
「(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイル」は、１位に二重結合酸素原子を持ち、１位で結合した１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル基を表す。挙げることができる例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ-ブチリル、ｉ-ブチリル、ピバロイル、ｎ-ヘキサノイルである。より少ない炭素原子を含む対応するアルカノイル基、例えば(Ｃ1-Ｃ5)-アルカノイル、(Ｃ1-Ｃ4)-アルカノイルおよび(Ｃ1-Ｃ3)-アルカノイルは、この定義から同様に導かれる。通常は、(Ｃ1-Ｃ3)-アルカノイルが好ましい。
他のより複雑な置換基、例えばアルカノイルアミノの対応する成分の意味は、この定義から同様に導かれる。
【００２５】
「(Ｃ6-Ｃ14)-アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含む芳香族基である。挙げることができる例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニルおよびアントラセニルである。より少ない炭素原子を含む対応するアリール基、例えば(Ｃ6-Ｃ10)-アリールは、この定義から同様に導かれる。通常は、(Ｃ6-Ｃ10)-アリールが好ましい。
【００２６】
「Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール」は、ヘテロ芳香族の炭素環原子または窒素環原子を介して結合した、単環式または二環式の所望によりベンゾ縮合したヘテロ芳香族を表す。挙げることができる例は、ピリジル、ピリジル-Ｎ-オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリニル、インドリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、ベンゾ[ｂ]フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニルである。より小さい環サイズを有する対応するヘテロ芳香族、例えば５〜８員のヘテロアリールは、この定義から同様に導かれる。通常は、５または６員の芳香族複素環、例えばピリジル、ピリジル-Ｎ-オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、フリルおよびチエニルが好ましい。
【００２７】
「Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロサイクリル」は、炭素環原子または窒素環原子を介して結合した、飽和または部分的不飽和の単環式または二環式の所望によりベンゾ縮合した複素環(ヘテロサイクル)を表す。挙げることができる例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１,２-ジヒドロピリジニル、１,４-ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニル-Ｎ-オキシド、チオモルホリニル、アゼピニルおよび１,４-ジアゼピニルである。ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピロリジニルが好ましい。
より小さい環サイズを有する対応する複素環、例えば４〜８員の複素環は、この定義から同様に導かれる。
【００２８】
式(Ｉ)において、
Ｒ1が、(Ｃ6-Ｃ14)-アリール、ヘテロ原子として１個の窒素または酸素原子および所望によりＮ、ＯおよびＳからなる群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロサイクリルを表し、ここで、これらの環は、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、オキソ、カルボキシルまたはシアノによって、互いに独立してモノ〜トリ置換されていてもよく、
Ｒ2が、基：-Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ11、または
【化３】
2004521905.tif 000005
を表し、ここで、
Ｒ8が、水素、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されていてもよい]、(Ｃ6-Ｃ14)-アリール[これは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、カルボキシルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表し、そして
Ｒ9が、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されていてもよい]、(Ｃ6-Ｃ14)-アリール[これは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、カルボキシルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表すか、または
Ｒ8およびＲ9が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、ここで、この環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、また、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって、互いに独立してさらにモノ〜トリ置換されていてもよく、
Ｒ10およびＲ11が、互いに独立して、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されていてもよい]、(Ｃ6-Ｃ14)-アリール[これは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシカルボニル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、カルボキシルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表すか、または
Ｒ10およびＲ11が、それらが結合しているＮ-Ｃ(Ｏ)基と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、ここで、この環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、また、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって、互いに独立してさらにモノ〜トリ置換されていてもよく、
ｘが０または１を表し、
Ｒ12およびＲ13が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環を形成し、ここで、この環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、また、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシ、カルボキシアミド、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルカルボニルまたは(Ｃ3-Ｃ5)-シクロアルキルカルボニルによって、互いに独立してジ置換までされていてもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、互いに独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイルアミノ、トリフルオロメチル、カルバモイル、ニトロまたはシアノを表し、
Ｒ7が、水素または(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルを表す
化合物、ならびに、その塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が好ましい。
【００２９】
式(Ｉ)において、
Ｒ1が、フェニル、ナフチル、ヘテロ原子として１個の窒素または酸素原子および所望によりＮ、ＯおよびＳからなる群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含む５〜８員のヘテロアリール、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの３個までのヘテロ原子を含む５〜８員のヘテロサイクリルを表し、ここで、これらの環は、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオによって、互いに独立してモノ〜トリ置換されていてもよく、
Ｒ2が、基：-Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ11、または
【化４】
2004521905.tif 000006
を表し、ここで、
Ｒ8が、水素、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表し、そして
Ｒ9が、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表すか、または
Ｒ8およびＲ9が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、ここで、この環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、また、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって、互いに独立してさらにモノ〜トリ置換されていてもよく、
Ｒ10およびＲ11が、互いに独立して、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表すか、または
Ｒ10およびＲ11が、それらが結合しているＮ-Ｃ(Ｏ)基と一緒になって、４〜７員の複素環を形成し、ここで、この環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、また、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって、互いに独立してさらにモノ〜トリ置換されていてもよく、
ｘが０または１を表し、
Ｒ12およびＲ13が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環を形成し、ここで、この環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、また、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルアミノ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシ、カルボキシアミド、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルカルボニルまたは(Ｃ3-Ｃ5)-シクロアルキルカルボニルによって、モノ置換されていてもよく、
Ｒ3およびＲ6が、互いに独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカノイルアミノ、シアノ、トリフルオロメチルまたはニトロを表し、
Ｒ4およびＲ5が、水素を表し、
Ｒ7が、水素または(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルを表す
化合物、ならびに、その塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が特に好ましい。
【００３０】
式(Ｉ)において、
Ｒ1が、フェニル、フリル、ジヒドロチエニル、チアゾリル、ピロリルまたはピリジルを表し、ここで、これらの環は、フッ素、塩素、臭素、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオによって、互いに独立してモノ〜トリ置換されていてもよく、
Ｒ2が、基：-Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、-Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ11、または
【化５】
2004521905.tif 000007
を表し、ここで、
Ｒ8およびＲ9が、互いに独立して、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表すか、または
Ｒ8およびＲ9が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはピペリジニルを表し、ここで、これらの環は、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルおよび／またはオキソによって、モノまたはジ置換されていてもよく、
Ｒ10およびＲ11が、互いに独立して、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル[これは、ハロゲン、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されていてもよい]、または(Ｃ3-Ｃ7)-シクロアルキルを表すか、または
Ｒ10およびＲ11が、それらが結合しているＮ-Ｃ(Ｏ)基と一緒になって、モルホリノニル、ピロリジノニル、チオモルホリノニルまたはピペリジノニルを表し、ここで、これらの環は、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルによって、モノまたはジ置換されていてもよく、
ｘが０または１を表し、
Ｒ12およびＲ13が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和複素環を形成し、ここで、この環は、環内にさらなる酸素原子を含んでいてもよく、また、アミノまたはヒドロキシルによって、モノ置換されていてもよく、
Ｒ3が、水素、フッ素、塩素、臭素、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-(Ｃ1-Ｃ3)-アルキルアミノ、シアノまたはニトロを表し、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、水素を表し、
Ｒ7が、水素を表す
化合物、ならびに、その塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物がさらに好ましい。
【００３１】
また、本発明は、本発明の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、式(II)：
【化６】
2004521905.tif 000008
[式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、上記定義の通りである]
で示される化合物を、式(III)：
【化７】
2004521905.tif 000009
[式中、Ｒ1は、上記定義の通りである]
で示されるカルボン酸と、または上記定義の式(III)のカルボン酸の対応するハロゲン化カルボニル(好ましくは塩化カルボニル)と、または対応する対称または混合の無水カルボン酸と、不活性溶媒中、適切であれば助剤および／または塩基の存在下に反応させて、式(Ｉ)の化合物を得ることを含んでなる方法を提供する。
【００３２】
上記の方法に適する溶媒は、反応条件下で不活性な有機溶媒である。これら溶媒には、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１,２-ジクロロエタン、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、または、他の溶媒、例えば酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ-メチルピロリドン(ＮＭＰ)もしくはジメチルアセトアミドが含まれる。
これら溶媒の混合物を使用することもできる。
【００３３】
アミド形成のための助剤として使用するのに適するのは、通常の縮合剤および／または活性化剤、例えばカルボジイミド、例えばＮ'-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ-エチルカルボジイミド・ＨＣｌ(ＥＤＣ)、Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)であり、適切であれば１-ヒドロキシ-１Ｈ-ベンゾトリアゾール・Ｈ2Ｏ(ＨＯＢｔ)、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリスピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰＲ)、２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)、２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)、２-(２-オキソ-１-(２Ｈ)-ピリジル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)またはＯ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の存在下であり、あるいはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾールである。
【００３４】
塩基として使用するのに適するのは、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン(ＮＭＭ)、Ｎ-メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン(Huenig塩基)または４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)またはピリジンである。
【００３５】
通常、反応を、０℃〜還流温度の温度範囲で、好ましくは０℃〜室温の範囲で行う。
反応を、大気圧、高圧または減圧下に行うことができる(例えば、０.５〜５バールの範囲)。通常、反応を大気圧下で行う。
【００３６】
一般式(II)および(III)の化合物は、当業者には自体既知であるか、または常法によって調製することができる。必要なオキサゾリジノン、特に５-(アミノメチル)-２-オキソオキサゾリジンについては、ＷＯ-Ａ-９８／０１４４６；ＷＯ-Ａ-９３／２３３８４；ＷＯ-Ａ-９７-０７２；J.A.Tuckerら, J.Med.Chem. 1998, 41, 3727；S.J.Bricknerら, J.Med.Chem. 1996, 39, 673；W.A.Grecoryら, J.Med.Chem. 1989, 32, 1673を参照。
【００３７】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、予想外に有用な薬理学的活性スペクトルを有しているので、各種障害の予防および／または治療に特に適している。
本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、特に抗凝固薬として作用し、従って、血栓塞栓障害の予防および／または治療のための薬剤において好ましく使用することができる。本発明の目的のために、「血栓塞栓障害」は、特に、重大な障害、例えば心筋梗塞、狭心症(不安定アンギナを含む)、血管形成術もしくは大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、発作、一時的な虚血性発作、末梢動脈閉塞障害、肺塞栓形成または深静脈血栓形成を包含する。
【００３８】
さらに、本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、汎発性血管内凝固症候群(ＤＩＣ)の治療にも適する。
最後に、本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、アテローム硬化症および関節炎の予防および／または治療にも、さらに、アルツハイマー病および癌の予防および／または治療にも適する。
【００３９】
さらに、本発明は、インビトロで、特に因子Ｘａを含む生物学的試料または預けられた血液において血液凝固を防止する方法をも包含する。この方法は、一般式(Ｉ)の化合物を添加することを特徴とする。
【００４０】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、特に血液凝固因子Ｘａの選択的な阻害物質として作用し、他のセリンプロテアーゼなど、例えばトロンビン、プラスミンまたはトリプシンを阻害しないか、または相当に高い濃度において阻害するにすぎない。
【００４１】
本発明においては、因子Ｘａ阻害のＩＣ50値が、他のセリンプロテアーゼ(特に、トロンビン、プラスミンおよびトリプシン)阻害のＩＣ50値よりも、１００倍、好ましくは５００倍、特に１０００倍低い血液凝固因子Ｘａの阻害物質を、「選択的」であると言う。ここで、選択性の試験方法については、下記の実施例Ａ-１)のａ.１)およびａ.２)の試験方法が参考になる。
【００４２】
全ての通常の投与形態が、本発明の化合物の投与に適する。投与を、経口、舌、舌下、口腔、直腸または非経口(即ち腸経路を迂回して、即ち静脈内、動脈内、心臓内、皮内、皮下、経皮、腹腔内または筋肉内)により行うのが好ましい。特に適するのは、経口および静脈内投与である。特に好ましいのは経口投与であり、これは、血栓塞栓障害の従来技術の治療よりもさらに有利である。
【００４３】
一般式(Ｉ)の新規な活性化合物を、既知の方法で、不活性な非毒性の薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、通常の配合物、例えば錠剤、糖被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エーロゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤に変換することができる。ここで、治療活性化合物は、それぞれの場合に、全混合物の約０.１〜９５重量％、好ましくは０.５〜９０重量％、特に１〜８５重量％の濃度で、即ち、示した用量範囲を達成するのに十分な量で存在すべきである。
【００４４】
これにもかかわらず、適切であれば、体重、投与経路の種類、薬剤に対する個々の反応、配合の方法、ならびに、投与を行う時間または間隔に依存して、上記した量を逸脱することが必要になることもある。即ち、ある種の場合には、上記の最低量を下回るようにするのが適切であることもあり、一方、他の場合には、上記の上限を上回らなければならないこともある。比較的多い量を投与する場合には、１日間で数回の個々の投与に分割するのがよいであろう。
【００４５】
配合物は、例えば、活性化合物を溶媒および／または賦形剤で希釈することによって、適切であれば乳化剤および／または分散剤を用いて調製する。例えば使用する希釈剤が水である場合には、所望により助溶媒として有機溶媒を使用することができる。
【００４６】
一般に、経口投与の場合には、効果的な結果を得るために約０.０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、特に約０.５〜８ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与するのが有利であることがわかった。
【００４７】
これにもかかわらず、適切であれば、静脈内または経口投与の場合に、体重、投与経路の種類、薬剤に対する個々の反応、配合の方法、ならびに、投与を行う時間または間隔に依存して、上記した量を逸脱することが必要になることもある。即ち、ある種の場合には、上記の最低量を下回るようにするのが適切であることもあり、一方、他の場合には、上記の上限を上回らなければならないこともある。比較的多い量を投与する場合には、それを１日の期間中で分割すること、即ち数回の個々の用量に分割すること、または連続注入とすることが推奨される。
【００４８】
血栓塞栓障害を治療するための通常の調製物と比較すると、本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、特に、因子Ｘａの選択的阻害によってより大きな治療範囲が得られるということにより区別される。患者にとって、このことはより低い出血の危険を意味し、治療を行う医師にとって、このことは患者の調節を行うのがより容易であることを意味する。さらに、その機構のゆえに、作用の開始がより迅速である。特に、本発明の化合物は、経口投与形態が可能であり、これが、本発明の化合物を使用する治療のさらなる利点である。
【実施例】
【００４９】
本発明を以下の実施例により説明する。
Ａ．生理学的活性の評価
１．一般的試験方法
本発明の化合物の特に有利な生物学的特性を、以下の方法によって測定することができる。
ａ）試験の説明(インビトロ)
ａ.１）因子Ｘａ阻害の測定
ヒト因子Ｘａ(ＦＸａ)の酵素活性を、ＦＸａに特異的な色素生成基質の変換を用いて測定した。因子Ｘａは、色素生成基質からｐ-ニトロアニリンを切断する。微量滴定プレートにおいて次のように測定を行った。
種々の濃度の試験物質をＤＭＳＯに溶解し、ヒトＦＸａ[５０ｍモル／Ｌのトリス緩衝液(Ｃ,Ｃ,Ｃ-トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、１５０ｍモル／ＬのＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ(ウシ血清アルブミン)、ｐＨ＝８.３に溶解した０.５ｎモル／Ｌ]とともに２５℃で１０分間インキュベートした。純粋なＤＭＳＯを対照として使用した。次いで、色素生成基質[１５０μモル／ＬのPefachromeＲ ＦＸａ(Pentapharmから)]を加えた。２５℃で２０分間のインキュベート時間の後、４０５ｎｍでの吸光度を測定した。試験物質を含む試験混合物の吸光度を、試験物質を含まない対照混合物と比較し、ＩＣ50値をこれらのデータから算出した。
【表１】
2004521905.tif 000010
【００５０】
ａ.２）選択性の測定
選択的なＦＸａ阻害を評価するために、試験物質について、他のヒトセリンプロテアーゼ(例えば、トロンビン、トリプシンおよびプラスミン)の阻害を調べた。トロンビン(７５ｍＵ／ｍｌ)、トリプシン(５００ｍＵ／ｍｌ)およびプラスミン(３.２ｎモル／Ｌ)の酵素活性を測定するために、これらの酵素をトリス緩衝液(１００ｍモル／Ｌ、２０ｍモル／Ｌ ＣａＣｌ2、ｐＨ＝８.０)に溶解し、試験物質または溶媒とともに１０分間インキュベートした。次いで、対応する特異的な色素生成基質(Boehringer MannheimからのChromozym ThrombinＲ、Boehringer MannheimからのChromozym TrypsinＲ、Boehringer MannheimからのChromozym PlasminＲ)を加えることによって、酵素反応を開始させ、２０分後に４０５ｎｍでの吸光度を測定した。全ての測定を３７℃で行った。試験物質を含む試験混合物の吸光度を、試験物質を含まない対照混合物と比較し、ＩＣ50値をこれらのデータから算出した。
【００５１】
ａ.３）抗凝固作用の測定
試験物質の抗凝固作用を、ヒト血漿においてインビトロで測定した。このために、ヒト血液を、受容液として０.１１Ｍのクエン酸ナトリウム溶液を用いて、１／９のクエン酸ナトリウム／血液の混合比で処理した。血液を処理した直後に、これを十分に混合し、約２０００ｇで１０分間遠心した。この上清をピペットで取り、プロトロンビン時間(ＰＴ、同義語：トロンボプラスチン時間、迅速試験)を、市販の試験キット(Boehringer MannheimからのNeoplastinＲ)を用いて、種々濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下に測定した。試験化合物を、血漿と３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、トロンボプラスチンの添加によって凝固を開始させ、凝固が起こった時間を測定した。プロトロンビン時間を２倍にする効果を示した試験物質の濃度を測定した。
【００５２】
ｂ）抗血栓活性の測定(インビボ)
ｂ.１）動静脈シャントモデル(ラット)
体重２００〜２５０ｇの絶食させた雄性ラット(株：ＨＳＤ ＣＰＢ：ＷＵ)を、Rompun/Ketavet溶液を用いて麻酔した(１２ｍｇ／ｋｇ／５０ｍｇ／ｋｇ)。血栓形成を、Christopher N.Berryらが記載した方法[Br.J.Pharmacol.(1994), 113, 1209-1214]に従って、動静脈シャントにおいて開始させた。この目的のために、左頸静脈および右頸動脈を露出させた。これら２つの血管を、長さ１０ｃｍのポリエチレン管(ＰＥ６０)を用いる体外シャントによって連結した。中央部において、このポリエチレン管は、長さ３ｃｍの別のポリエチレン管(ＰＥ１６０)に結合されており、これには粗雑化したナイロン糸が含まれており、この糸は、ループを形成して血栓生成表面を形成するように配置されていた。この体外循環を１５分間維持した。次いで、このシャントを取り外し、血栓を有するナイロン糸を直ちに重量測定した。ナイロン糸それ自体の重量は、実験開始前に測定しておいた。体外循環をセットする前に、試験物質を、目覚めている動物に、尾部静脈から静脈内または咽頭管を用いて経口のいずれかにより投与した。
【００５３】
ｂ.２）動脈血栓モデル(ラット)
絶食させた雄性ラット(株：ＨＳＤ ＣＰＢ：ＷＵ)を、上記のように麻酔した。平均して、ラットは約２００ｇの体重であった。左頸動脈を露出させた(約２ｃｍ)。動脈血栓の形成を、K.Mengらが記載した方法[Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.(1977), 301, 115-119]に従って、血管の機械的損傷によって誘導した。この目的のために、露出させた頸動脈の血流をクランプで締め、金属槽中で２分間、−１２℃に冷却し、血栓の大きさを標準化するためにそれと同時に２００ｇの重量を用いて圧縮した。次いで、血流を、血管の損傷部分から遠位の頸動脈付近に設置したクリップによって、追加で減少させた。近位クランプを取り外し、傷を閉じ、４時間後に再開し、血管の損傷部分を除去した。この血管部分を長さ方向に開き、血栓を、血管の損傷部分から除去した。血栓の湿重量を直ちに測定した。試験物質を、実験の開始時に目覚めている動物に、尾部静脈から静脈内または咽頭管を用いて経口のいずれかにより投与した。
【００５４】
ｂ.３）静脈血栓モデル(ラット)
絶食させた雄性ラット(株：ＨＳＤ ＣＰＢ：ＷＵ)を、上記のように麻酔した。平均して、ラットは約２００ｇの体重であった。左頸静脈を露出させた(約２ｃｍ)。静脈血栓の形成を、K.Mengらが記載した方法[Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.(1977), 301, 115-119]に従って、血管の機械的損傷によって誘導した。この目的のために、頸静脈の血流をクランプで締め、金属槽中で２分間、−１２℃に冷却し、血栓の大きさを標準化するためにそれと同時に２００ｇの重量を用いて圧縮した。血流を再開し、傷を閉じた。４時間後に傷を再開し、血管の損傷部分から血栓を除去した。血栓の湿重量を直ちに測定した。試験物質を、実験の開始時に目覚めている動物に、尾部静脈から静脈内または咽頭管を用いて経口のいずれかにより投与した。
【００５５】
Ｂ．製造例
ＨＰＬＣパラメーター
(１)カラム：Kromasil Ｃ１８ ６０*２、Ｌ-Ｒ温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ／分、移動相：Ａ＝０.０１Ｍ Ｈ3ＰＯ4、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ、勾配：→０.５分 ９０％Ａ→４.５分 １０％Ａ→６.５分 １０％Ａ。
(２)カラム：Kromasil Ｃ１８ ６０*２、Ｌ-Ｒ温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ／分、移動相：Ａ＝０.００５Ｍ ＨＣｌＰＯ4、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ、勾配：→０.５分 ９８％Ａ→４.５分 １０％Ａ→６.５分 １０％Ａ。
(３)カラム：Symmetry Ｃ１８ ２.１×１５０ｍｍ、カラムオーブン：５０℃、流速＝０.６ｍｌ／分、移動相：Ａ＝０.６ｇ ３０％濃度ＨＣｌ／Ｌ水、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ、勾配：０.０分 ９０％Ａ→４.０分 １０％Ａ→９分 １０％Ａ。
(４)ＭＨＺ-２Ｐ、Instrument Micromass Platform ＬＣＺ
カラム：Symmetry Ｃ１８、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ、温度：４０℃、流速＝０.５ｍｌ／分、移動相Ａ＝ＣＨ3ＣＮ＋０.１％ギ酸、移動相Ｂ＝水＋０.１％ギ酸、勾配：０.０分 １０％Ａ→４分 ９０％Ａ→６分 ９０％Ａ。
【００５６】
出発物質
実施例Ｉ：４-(４-モルホリン-３-オニル)アニリン
【化８】
2004521905.tif 000011
Ｉ-ａ：４-(４-モルホリン-３-オニル)ニトロベンゼン
モルホリン-３-オンの製造は、米国特許ＵＳ-５,３４９,０４５に記載されている。
水素化ナトリウム(８８ｇ、２.２モル、パラフィン中６０％)を、２時間かけて、Ｎ-メチルピロリドン(２Ｌ)中のモルホリン-３-オン(２０２ｇ、２モル)の溶液に少しずつ加えた。水素の発生が終了した後、４-フルオロニトロベンゼン(２８２ｇ、２モル)を、冷却しながら１時間かけて滴下し、反応混合物を一晩撹拌した。次いで、１２ｍバールおよび７６℃において、液体(１.７Ｌ)を留去し、残留物を水(２Ｌ)に注ぎ、この混合物を酢酸エチル(各回１Ｌ)で２回抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)によって精製を行い、次いで酢酸エチルから結晶化した。収量：７８ｇ(無色〜淡褐色の固体)、理論の１７.６％。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)：３.８６(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2)、４.０８(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2)、４.４９(ｓ、２Ｈ、ＣＨ2ＣＯ)、７.６１(ｄ、２Ｈ、3Ｊ＝８.９５Ｈｚ、ＣＨＣＨ)、８.２８(ｄ、２Ｈ、3Ｊ＝８.９５Ｈｚ、ＣＨＣＨ)；
ＭＳ(ｒ.Ｉ％)：２２２(７４、Ｍ+)、１９３(１００)、１６４(２８)、１５０(２１)、１３６(６１)、１１７(２２)、１０６(２４)、９０(３７)、７６(３８)、６３(３２)、５０(２５)。
【００５７】
Ｉ-ｂ：４-(４-モルホリン-３-オニル)アニリン
オートクレーブにおいて、４-(４-モルホリン-３-オニル)ニトロベンゼン(６３ｇ、０.２７５モル)をテトラヒドロフラン(２００ｍｌ)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ(３.１ｇ、５％)を加え、この混合物を、７０℃および水素圧５０バールで８時間水素化した。触媒を濾去し、次いで溶媒を減圧下に留去し、生成物を酢酸エチルからの結晶化によって精製した。収量：２０ｇ(無色〜淡青色の固体)、理論の３７.６％。別法によれば、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル混合物)によって精製を行うこともできる。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)：３.６７(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2)、３.９９(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2)、４.２７(ｓ、２Ｈ、ＣＨ2ＣＯ)、６.６８(ｄ、２Ｈ、3Ｊ＝８.７１Ｈｚ、ＣＨＣＨ)、７.０３(ｄ、２Ｈ、3Ｊ＝８.７１Ｈｚ、ＣＨＣＨ)；
ＭＳ(ｒ.Ｉ％)：１９２(１００、Ｍ+)、１６３(４８)、１３３(２６)、１１９(７６)、１０６(４９)、９２(３８)、６７(２７)、６５(４５)、５２(２２)、２８(２２)。
【００５８】
実施例II：４-{４-[(５Ｓ)-５-(アミノメチル)-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル]フェニル}-３-モルホリノン
【化９】
2004521905.tif 000012
II-ａ：２-((２Ｒ)-２-ヒドロキシ-３-{[４-(３-オキソ-４-モルホリニル)フェニル]アミノ}プロピル)-１Ｈ-イソインドール-１,３(２Ｈ)-ジオン
エタノール／水(９：１、１４０ｍｌ)中の２-[(２Ｓ)-２-オキシラニルメチル]-１Ｈ-イソインドール-１,３(２Ｈ)-ジオン[A.Gutcaitら, Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641](５.６８ｇ、２７.９ｍモル)および４-(４-アミノフェニル)-３-モルホリノン(５.３７ｇ、２７.９ｍモル)の懸濁液を、還流下に４時間加熱した(沈殿が溶解し、しばらく後に別の沈殿が生成した)。沈殿物(所望の生成物)を濾過し、ジエチルエーテルで３回洗浄し、乾燥した。合わせた母液を減圧下に濃縮し、２-[(２Ｓ)-２-オキシラニルメチル]-１Ｈ-イソインドール-１,３(２Ｈ)-ジオンの第２部分(２.８４ｇ、１４.０ｍモル)を添加した後、エタノール／水(９：１、７０ｍｌ)に懸濁し、還流下に１３時間加熱した(沈殿が溶解し、しばらく後に別の沈殿が生成した)。沈殿物(所望の生成物)を濾過し、ジエチルエーテルで３回洗浄し、乾燥した。全収量：１０.１４ｇ、理論の９２％。
ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(％)＝４１８([Ｍ＋Ｎａ]+、８４)、３９６([Ｍ＋Ｈ]+、９３)；
ＨＰＬＣ(方法２)：ｒｔ＝３.３４分。
【００５９】
II-ｂ：２-({(５Ｓ)-２-オキソ-３-[４-(３-オキソ-４-モルホリニル)フェニル]-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)-１Ｈ-イソインドール-１,３(２Ｈ)-ジオン
アルゴン下に、Ｎ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール(２.９４ｇ、１８.１ｍモル)およびジメチルアミノピリジン(触媒量)を、テトラヒドロフラン(９０ｍｌ)中のアミノアルコール(３.５８ｇ、９.０５ｍモル)の懸濁液に室温で添加した。この反応懸濁液を、６０℃で１２時間撹拌した(沈殿が溶解し、しばらく後に別の沈殿が生成した)。Ｎ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾールの第２部分(２.９４ｇ、１８.１ｍモル)を添加し、この混合物を６０℃でさらに１２時間撹拌した。沈殿物(所望の生成物)を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、乾燥した。濾液を減圧下に濃縮し、さらなる生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール混合物)によって精製した。全収量：３.３２ｇ、理論の８７％。
ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(％)＝４２２([Ｍ＋Ｈ]+、１００)；
ＨＰＬＣ(方法３)：ｒｔ＝３.３７分。
【００６０】
II-ｃ：４-{４-[(５Ｓ)-５-アミノメチル)-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)]フェニル}-３-モルホリノン
室温で、メチルアミン(水中４０％、１０.２ｍｌ、０.１４２モル)を、エタノール(１０２ｍｌ)中のオキサゾリジノン(４.４５ｇ、１０.６ｍモル)の懸濁液に滴下した。この反応混合物を還流下に１時間加熱し、減圧下に濃縮した。この粗生成物を、さらに精製することなく次の反応に使用した。
ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(％)＝２９２([Ｍ＋Ｈ]+、１００)；
ＨＰＬＣ(方法２)：ｒｔ＝２.６６分。
【００６１】
実施例III：(５Ｓ)-５-(アミノメチル)-３-[４-(２-オキソ-１-ピロリジニル)フェニル]-１,３-オキサゾリジン-２-オン
【化１０】
2004521905.tif 000013
III-ａ：４-(２-オキソ-１-ピロリジニル)フェニルカルバミン酸ベンジル
−２０℃において、クロロギ酸ベンジル(４.２７ｇ、２５.０３ｍモル)を、テトラヒドロフラン(１０７ｍｌ)中の１-(４-アミノフェニル)ピロリジン-２-オン(４ｇ、２２.７ｍモル)およびＮ,Ｎ-ジメチルアニリン(３.６ｍｌ、２８.４ｍモル)にゆっくり滴下した。この反応混合物を、−２０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。酢酸エチル(０.５Ｌ)を加えた後、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液(０.５Ｌ)で洗浄した。合わせた有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、吸引濾過した。収量：５.２ｇ、理論の７４％、淡ベージュ色の結晶、融点：１７４℃。
【００６２】
III-ｂ：(５Ｒ)-５-(ヒドロキシメチル)-３-[４-(２-オキソ-１-ピロリジニル)フェニル]-１,３-オキサゾリジン-２-オン
アルゴン下に、ｎ-ブチルリチウム(７.２７ｍｌ、ヘキサン中の２.５Ｍ溶液)を、テトラヒドロフラン(２００ｍｌ)中のイソアミルアルコール(１.４７ｇ、１６.６６ｍモル)に−１０℃で滴下し、添加した指示薬Ｎ-ベンジリデンベンジルアミンがその色を変化させるまで、さらにｎ-ブチルリチウムを添加した。この反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、−７８℃まで冷却し、４-(２-オキソ-１-ピロリジニル)フェニルカルバミン酸ベンジル(４.７ｇ、１５.１４ｍモル)の溶液をゆっくり加えた。次いで、ｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中の２.５Ｍ溶液)を、指示薬の色がピンクに変化するまで、再び加えた。この反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、Ｒ-グリシジルブチレート(２.６２ｇ、１８.１７ｇ)を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を一晩にわたり室温に温め、水(２００ｍｌ)を加えた。テトラヒドロフラン分画を減圧下に除去した。水性の残留物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテル(５００ｍｌ)でトリチュレートし、沈殿した結晶を吸引濾過した。収量：３.７６ｇ、理論の９０％。
融点：１４８℃；
Ｒf(ＳｉＯ2、トルエン：酢酸エチル＝１：１)＝０.０４(出発物質＝０.３)。
【００６３】
III-ｃ：(５Ｓ)-５-(アミノメチル)-３-[４-(２-オキソ-１-ピロリジニル)フェニル]-１,３-オキサゾリジン-２-オン
０℃において、メタンスルホニルクロリド(１.７９ｇ、１５.６４ｍモル)を、ジクロロメタン(１６０ｍｌ)中の(５Ｒ)-５-(ヒドロキシメチル)-３-[４-(２-オキソ-１-ピロリジニル)フェニル]-１,３-オキサゾリジン-２-オン(３.６ｇ、１３.０ｍモル)およびトリエチルアミン(２.９ｇ、２８.７ｍモル)の溶液に加えた。この反応混合物を、０℃で１.５時間および室温で３時間にわたり撹拌し、次いで水で洗浄し、水相をジクロロメタン再抽出した。合わせた有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで、残留物(１.６７ｇ)をアセトニトリル(７０ｍｌ)に溶解し、フタルイミドカリウム(２.６２ｇ、１４.１６ｍモル)を加え、この混合物を、マイクロ波オーブン中の密封容器において、１８０℃で４５分間撹拌した。不溶性の残留物を濾過によって混合物から除去し、濾液を減圧下に蒸発させ、残留物(１.９ｇ)をメタノールに溶解し、ヒドラジン水和物(０.４７ｇ、９.３７ｍモル)を加えた。この反応混合物を、還流下に２時間加熱し、冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、この混合物を塩化メチレン(合計２Ｌ)で６回抽出した。合わせた有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた生成物をさらに精製することなく使用した。
【００６４】
合成例
実施例１：４-クロロ-Ｎ-({(５Ｓ)-２-オキソ-４-[４-(３-オキソ-４-モルホリニル)フェニル]-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)ベンズアミド
【化１１】
2004521905.tif 000014
アルゴン下に、４-クロロベンゾイルクロリド(７２.１ｍｇ、０.４１ｍモル)を、ピリジン(２ｍｌ)中のアミンII(８０.０ｍｇ、０.２７ｍモル)の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いでピリジン(４ｍｌ)で希釈し、アミノメチルポリスチレン樹脂(２.５当量)を加え、この混合物を室温で１.５時間振盪した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン／メタノール(５：１)で繰返し洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール混合物)で精製した。収量：１０５.１ｍｇ、理論の８９％。
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：８.９０(ｔ、１Ｈ)、７.８６(ｄ、２Ｈ)、７.６０−７.５０(ｍ、４Ｈ)、７.４０(ｄ、２Ｈ)、４.９２−４.８２(ｍ、１Ｈ)、４.２４−４.１５(ｍ、１Ｈ)、４.１９(ｓ、２Ｈ)、４.００−３.９３(ｍ、２Ｈ)、３.９３−３.８５(ｄｄ、１Ｈ)、３.７５−３.６８(ｍ、２Ｈ)、３.６８−３.６０(ｍ、２Ｈ)；
ＭＳ(ＤＣＩ、ＮＨ3)：ｍ／ｚ(％)＝４４７([Ｍ＋ＮＨ4]+、１００)；
ＨＰＬＣ(方法２)：ｒｔ＝３.７６分。
【００６５】
以下の化合物を同様にして製造した。
【表２】
2004521905.tif 000015
【００６６】
実施例６：５-ブロモ-Ｎ-({(５Ｓ)-２-オキソ-３-[４-(３-オキソ-４-モルホリニル)フェニル]-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)-２-フラミド
【化１２】
2004521905.tif 000016
アルゴン下に、ジメチルホルムアミド(３.４ｍｌ)中のアミンII(１００.０ｍｇ、０.３４ｍモル)、５-ブロモ-２-フランカルボン酸(７８.７ｍｇ、０.４１ｍモル)および１-ヒドロキシ-１Ｈ-ベンゾトリアゾール(５５.７ｍｇ、０.４１ｍモル)の溶液に、室温でＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド・塩酸塩(７９.０ｍｇ、０.４１ｍモル)を加え、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(１２０μｌ、０.６９ｍモル)を滴下した。この反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、減圧下に濃縮した。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール混合物)で精製した。収量：７９.６ｍｇ、理論の５０％。
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、２００ＭＨｚ)：８.７９(ｔ、１Ｈ)、７.５６(ｄ、２Ｈ)、７.４１(ｍ、４Ｈ)、７.１９(ｄ、１Ｈ)、６.７７(ｄ、１Ｈ)、４.８８−４.７７(ｍ、１Ｈ)、４.１９(ｓ、２Ｈ)、４.１８(ｄｄ、１Ｈ)、４.００−３.９３(ｍ、２Ｈ)、３.９０−３.８２(ｄｄ、１Ｈ)、３.７５−３.６７(ｍ、２Ｈ)、３.６２−３.５３(ｍ、２Ｈ)；
ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(％)＝４６４([Ｍ＋Ｈ]+、１００)；
ＨＰＬＣ(方法１)：ｒｔ＝３.３１分。
【００６７】
以下の化合物を同様にして製造した。
【表３】
2004521905.tif 000017
【国際公開パンフレット】
2004521905.tif 000025
2004521905.tif 000026
2004521905.tif 000027
2004521905.tif 000028
2004521905.tif 000029
2004521905.tif 000030
2004521905.tif 000031
2004521905.tif 000032
2004521905.tif 000033
2004521905.tif 000034
2004521905.tif 000035
2004521905.tif 000036
2004521905.tif 000037
2004521905.tif 000038
2004521905.tif 000039
2004521905.tif 000040
2004521905.tif 000041
2004521905.tif 000042
2004521905.tif 000043
2004521905.tif 000044
2004521905.tif 000045
2004521905.tif 000046
2004521905.tif 000047
2004521905.tif 000048
2004521905.tif 000049
2004521905.tif 000050
2004521905.tif 000051
2004521905.tif 000052
2004521905.tif 000053
2004521905.tif 000054
2004521905.tif 000055
2004521905.tif 000056
2004521905.tif 000057
2004521905.tif 000058
2004521905.tif 000059
2004521905.tif 000060
2004521905.tif 000061
2004521905.tif 000062
2004521905.tif 000063
2004521905.tif 000064
2004521905.tif 000065
2004521905.tif 000066
2004521905.tif 000067
2004521905.tif 000068
2004521905.tif 000069
2004521905.tif 000070
2004521905.tif 000071
2004521905.tif 000072
2004521905.tif 000073
2004521905.tif 000074
2004521905.tif 000075
2004521905.tif 000076
2004521905.tif 000077
2004521905.tif 000078
2004521905.tif 000079
2004521905.tif 000080
【国際調査報告】
2004521905.tif 000081
2004521905.tif 000082
2004521905.tif 000083
2004521905.tif 000084