(57)【要約】一つの態様において、酸感受性薬物および中性分散ポリマーの分散物を含む医薬組成物が、開示される。酸感受性薬物は、薬物および酸性ポリマーの分散物と比較して改善された化学的安定性を有する。別の態様において、低溶解度薬物および両親媒性のヒドロキシ官能性ビニルコポリマーの医薬組成物が、開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸感受性薬物および中性の分散ポリマーの固形非晶質分散物を含む医薬組成物であって、前記組成物が、等量の前記薬物および酸性ポリマーから成る対照の酸性分散物と比較して改善された化学的安定性を提供することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
低溶解度の薬物、中性の分散ポリマー、ならびに塩基およびバッファーから成る群から選ばれる医薬添加剤を含む固形非晶質分散物を含む医薬組成物であって、前記組成物が、対照の組成物と比較して改善された化学的安定性を提供し、および当該対照組成物が、等量の当該薬物および当該中性分散ポリマーの分散物は含むが当該塩基および当該バッファーは含まないことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】
前記薬物が、対照の酸性分散物に存在し且つ４０℃および７５％相対湿度で６ヶ月間貯蔵された場合、少なくとも０．０１％の分解の度合いを有することを特徴とする請求項１から２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４】
前記薬物が、スルホニル尿素類、ヒドロキサム酸類、ヒドロキシアミド類、カルバマート類、アセタール類、オキシ尿素類、エステル類、およびアミド類から成る群から選ばれる一つ以上の官能基を有することを特徴とする請求項１から２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記薬物が、キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−３−フルオロベンジル−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］アミド、キノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−４−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシカルバモイル−ブチル］−アミド、キノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−４−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシカルバモイル−ブチル］−アミド、（＋）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−オキシ尿素、オメプラゾール、エトポシド、ファモチジン、エリスロマイシン、キナプリル、ランソプラゾール、およびプロガビドから成る群から選ばれることを特徴とする請求項１から２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記分散ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセタート、およびヒドロキシエチルエチルセルロースから成る群から選ばれることを特徴とする請求項１から２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記分散ポリマーが、ヒドロキシルを有する反復単位、アルキルアシルオキシを有する反復単位、または環式アミドを有する反復単位から成る群から選ばれる一つ以上の置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー、加水分解されていない形態でそれらの反復単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール類、ポリビニルアルコールポリビニルアセタートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーから成る群から選ばれることを特徴とする請求項１から２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記分散ポリマーが濃度上昇性であり、当該薬物が、約１から約８のいずれのｐＨでも当該分散ポリマー非存在下の水溶液中で１ｍｇ／ｍＬ未満の最小の溶解度を有する、請求項１から２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記分散物が、
（ａ）前記使用環境における前記薬物の最大濃度であって、等量の前記薬物を含み且つ前記分散ポリマーを含まない第二対照組成物により提供されるものの少なくとも１．２５倍である前記薬物の最大濃度、
（ｂ）前記使用環境への導入時と前記使用環境への導入後約２７０分との間の少なくとも９０分のいずれかの期間に対する濃度対時間の曲線下の面積であって、等量の前記薬物を含み且つ前記分散ポリマーを含まない前記第二対照組成物により提供されるものの少なくとも１．２５倍である面積、
（ｃ）相対的生物学的利用能であって、等量の当該薬物を含み且つ当該分散ポリマーを含まない当該第二対照組成物と比較して少なくとも１．２５である生物学的利用能
の内少なくとも一つを使用環境に提供するように前記分散ポリマーが十分な量で存在することを特徴とする請求項１から２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
低溶解度の薬物および中性分散ポリマーの固形非晶質分散物を含む医薬組成物であって、前記中性分散ポリマーが、親水性のヒドロキシル含有反復単位および疎水性の反復単位を有するビニルコポリマーを含む医薬組成物。
【請求項１１】
前記分散物が約６から約１０のｐＨを有する請求項１から２および１０のいずれか１項の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が更に第二ポリマーを含み、前記分散物が当該第二ポリマーの少なくとも一部を含まず、および前記第二ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシナート、ヒドロキシエチルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセタートフタラート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセタートフタラート、メチルセルロースアセタートフタラート、エチルセルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートフタラートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナートフタラート、セルロースプロピオナートフタラート、ヒドロキシプロピルセルロースブチラートフタラート、セルロースアセタートトリメリタート、メチルセルロースアセタートトリメリタート、エチルセルロースアセタートトリメリタート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートトリメリタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートトリメリタート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートトリメリタートスクシナート、セルロースプロピオナートトリメリタート、セルロースブチラートトリメリタート、セルロースアセタートテレフタラート、セルロースアセタートイソフタラート、セルロースアセタートピリジンジカルボキシラート、サリチル酸セルロースアセタート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセタート、エチル安息香酸セルロースアセタート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセタート、エチルフタル酸セルロースアセタート、エチルニコチン酸セルロースアセタート、エチルピコリン酸セルロースアセタート、カルボン酸官能化ポリメタクリレート類、カルボン酸官能化ポリアクリレート類、アミン官能化ポリアクリレート類、アミン官能化ポリメタクリレート類、蛋白質類、およびカルボン酸官能化デンプン類から成る群から選ばれる、請求項１−２および１０のいずれか１項の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、更に第二ポリマーを含み、前記分散物が、当該第二ポリマーの少なくとも一部を含まず、および前記第二ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセタート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ならびにヒドロキシルを有する反復単位、アルキルアシルオキシを有する反復単位、または環式アミドを有する反復単位から成る群から選ばれる一つ以上の置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー、加水分解されていない形態でそれらの反復単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール類、ポリビニルアルコールポリビニルアセタートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーから成る群から選ばれる請求項１から２および１０のいずれか１項の組成物。
【請求項１４】
前記組成物中の前記薬物が、少なくとも１．２５の化学的安定性における改善の相対的度合いを有する、請求項１、２および１０から１３のいずれか１項の組成物。
【請求項１５】
薬物が、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；または［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを含む請求項１、２および１０から１３のいずれかの組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願物は、参照により全ての目的のためそっくりそのまま本明細書に含めるものとする２００１年６月２２日に出願された仮特許出願番号６０／３００，２５５の優先権の恩恵を主張する。
【０００２】
本発明は、改善された化学的安定性、濃度の上昇、または改善された化学的安定性と濃度の上昇との両方、のいずれかを提供する薬物および中性ポリマーの非晶質分散物から成る医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
薬物およびポリマーの固形非晶質分散物を形成することが、時として望ましい。分散物を形成する一つの理由は、難溶性薬物の水性濃度が、薬物およびポリマーの非晶質分散物を形成することにより改善されるかもしれないということである。例えば、クラトロ(Curatolo)等のＥＰ  ０  ９０１  ７８６  Ａ２は、難溶性薬物およびポリマー  ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートの噴霧乾燥した医薬分散物形成を開示している。クラトロ等の開示した噴霧乾燥した分散物は、他の方法で形成された分散物および結晶薬物のみと比較して卓越した水性濃度を提供する。
【０００４】
同様に、他の人々は、ポリマー中に薬物を分散させることにより得られる水性濃度の上昇を認めている。ナカミチ等の米国特許第５，４５６，９２３号は、低溶解度薬物および種々のポリマーの二軸押し出しにより形成された固形分散剤を開示している。
【０００５】
非晶質分散物を形成する別の理由は、純粋な結晶薬物よりもむしろ、全体として又は一部で非晶質薬物の形成に帰する噴霧コーティングまたは湿式造粒法のような医薬組成物を形成する特定の方法を用いることが望ましいかもしれないということである。従って、非晶質分散剤は、低溶解度薬物ではない薬物から形成することができる。
【０００６】
【特許文献１】
ヨーロッパ特許出願０  ９０１  ７８６  Ａ２号
【０００７】
【特許文献２】
米国特許第５，４５６，９２３号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、薬物が難溶性であるかどうかに関わらず、本発明者等は、ある薬物およびポリマー分散物について、薬物が分散物中で化学的に安定ではないことを把握している。特に、本発明者等は、特定の薬物およびポリマーを含有する分散物について、時間の経過とともに薬物が分散物中で分解して組成物の効力の喪失に帰することを観察した。本発明者等は、この問題が特に酸感受性薬物に発生することを見い出した。
【０００９】
分散物により提供される薬物の水性濃度の上昇は、薬物純度の減少により相殺されることから、分散物中の薬物分解は、低溶解度の酸感受性薬物にとって特有の問題である。一般に、最高濃度への上昇は、しばしば、酸性分散ポリマー、特に酸性のセルロース性腸溶ポリマーの使用を通じて観察される。しかしながら、分散物中でのこのような酸性ポリマーの使用は、薬物の酸感受性の性質により妨げられる。
【００１０】
よって、時間経過中に化学的に安定である、酸感受性薬物を含有する分散物の医薬組成物に対する要求が尚も存する。同様に、低溶解度薬物の濃度上昇を提供する継続する要求も存する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、第一の態様において、酸感受性薬物および中性分散ポリマーの固形非晶質分散物を含む医薬組成物であって、この組成物が、等量のこの薬物および酸性ポリマーを含む対照の酸性分散物と比較して改善された化学的安定性を提供する前記医薬組成物に関する。
【００１２】
好ましい態様において、酸感受性薬物は、スルホニル尿素類、ヒドロキサム酸類、ヒドロキシアミド類、カルバマート類、アセタール類、オキシ尿素類、エステル類、およびアミド類から成る群から選ばれる一つ以上の官能基を有する。
【００１３】
別の好ましい態様において、酸感受性薬物は、対照の酸性分散物に存在し且つ４０℃および７５％相対湿度で６ヶ月間貯蔵された場合、少なくとも０．０１％、好ましくは少なくとも０．１％の分解の度合いを有する。
【００１４】
別の好ましい態様において、薬物は、キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−３−フルオロベンジル−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］アミド；キノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−４−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシカルバモイル−ブチル］−アミド；キノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−４−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシカルバモイル−ブチル］−アミド；（＋）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−オキシ尿素；オメプラゾール；エトポシド；ファモチジン；エリスロマイシン；キナプリル；ランソプラゾール；またはプロガビドである。
【００１５】
別の好ましい態様において、この組成物中の薬物は、少なくとも１．２５、好ましくは少なくとも３、更に好ましくは少なくとも１０の化学的安定性における改善の相対的度合いを有する。好ましくは、この組成物中の薬物は、４０℃および７５％相対湿度で６ヶ月間貯蔵された場合、少なくとも１．２５の化学安定性における改善の相対的度合いを有する。
【００１６】
別の好ましい態様において、分散ポリマーは、イオン化可能、イオン化不可能、セルロース性、または非セルロース性である。好ましいセルロース性分散ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセタート、およびヒドロキシエチルエチルセルロースが挙げられる。好ましい非セルロース性分散ポリマーとしては、ヒドロキシルを有する反復単位、アルキルアシルオキシを有する反復単位、または環式アミドを有する反復単位を含む一つ以上の置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー；加水分解されていない形態でそれらの反復単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール類；ポリビニルアルコールポリビニルアセタートコポリマー；ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン；ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーが挙げられる。好ましくは、（１）ヒドロキシルを有する反復単位；および（２）疎水性反復単位を有するビニルコポリマーを含む非セルロース性分散ポリマー。
【００１７】
別の好ましい態様において、酸感受性薬物は、やはり低溶解度薬物であり、この分散ポリマーが、濃度を高めている。好ましくは、薬物は、約１から約８のいずれのｐＨでもこの分散ポリマーの非存在下で水溶液中で１ｍｇ／ｍＬ未満の最小の溶解度を有する、更に好ましくは、最小の水性溶解度は、０．０１ｍｇ／ｍＬ未満である。
【００１８】
別の好ましい態様において、薬物は、少なくとも１０ｍＬの用量対水性溶解度比率を有する。
【００１９】
更に別の好ましい態様において、分散ポリマーは、等量のこの酸感受性薬物を含み且つこの分散ポリマーを含まない第二対照組成物により提供されるものの、少なくとも１．２５倍、好ましくは少なくとも２倍である、使用環境におけるこの酸感受性薬物の最大濃度を提供するのに十分な量で存在する。
【００２０】
別の好ましい態様において、等量のこの酸感受性薬物を含み且つこの分散ポリマーを含まない第二対照組成物により提供されるものの、少なくとも１．２５倍、好ましくは少なくとも２倍である、使用環境への導入時および使用環境への導入後約２７０分の間で少なくとも９０分のいずれかの期間に対する濃度対時間の曲線下の面積を使用環境でこの分散物が提供するように、分散ポリマーは、十分な量で存在する。
【００２１】
別の好ましい態様において、等量のこの酸感受性薬物を含み且つこのポリマーを含まない第二対照組成物と比較して少なくとも１．２５、好ましくは少なくとも２である相対的生物学的利用能をこの分散物が提供するように、分散ポリマーは十分な量で存在する。
【００２２】
更に別の好ましい態様において、薬物は塩基感受性であり、この分散ポリマーはイオン化不可能である。
【００２３】
別の好ましい態様において、分散物は、バッファーを含む。好ましいバッファーには、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、燐酸水素二ナトリウムおよび燐酸三ナトリウムが含まれる。好ましくは、バッファーは、少なくとも１０重量％のこの分散物を含む。
【００２４】
別の好ましい態様において、分散物は、約６から約１０のｐＨを有する。好ましくは、塩基および分散物を含む組成物は、約６から約１０のｐＨを有する。
【００２５】
更に別の好ましい態様において、酸感受性薬物は低溶解度薬物であり、組成物は第二ポリマーを含み、この分散物はこの第二ポリマーの少なくとも一部を含まず、そしてこの第二ポリマーは濃度上昇性である。好ましくは、第二ポリマーは、少なくとも一つの疎水部分および少なくとも一つの親水部分を有する。更に好ましくは、第二ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシナート、ヒドロキシエチルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセタートフタラート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセタートフタラート、メチルセルロースアセタートフタラート、エチルセルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートフタラートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナートフタラート、セルロースプロピオナートフタラート、ヒドロキシプロピルセルロースブチラートフタラート、セルロースアセタートトリメリタート、メチルセルロースアセタートトリメリタート、エチルセルロースアセタートトリメリタート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートトリメリタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートトリメリタート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートトリメリタートスクシナート、セルロースプロピオナートトリメリタート、セルロースブチラートトリメリタート、セルロースアセタートテレフタラート、セルロースアセタートイソフタラート、セルロースアセタートピリジンジカルボキシラート、サリチル酸セルロースアセタート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセタート、エチル安息香酸セルロースアセタート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセタート、エチルフタル酸セルロースアセタート、エチルニコチン酸セルロースアセタート、およびエチルピコリン酸セルロースアセタートを含む、セルロース性のイオン化可能なポリマーである。別の更に好ましい第二ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセタート、およびヒドロキシエチルエチルセルロースを含む、イオン化不可能なセルロース性ポリマーである。尚も別の更に好ましい第二ポリマーは、カルボン酸官能化ポリメタクリレート類、カルボン酸官能化ポリアクリレート類、アミン官能化ポリアクリレート類、アミン官能化ポリメタクリレート類、蛋白質類、およびカルボン酸官能化デンプン類を含む、イオン化可能な非セルロース性ポリマーである。
【００２６】
尚も別の更に好ましい第二ポリマーは、ヒドロキシルを有する反復単位、アルキルアシルオキシを有する反復単位、または環式アミドを有する反復単位のような一つ以上の置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー；加水分解されていない形態でそれらの反復単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール類；ポリビニルアルコールポリビニルアセタートコポリマー；ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドンポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーを含む、イオン化不可能な非セルロース性ポリマーである。これらのビニルコポリマーの中で、好ましくは、第二ポリマーは、（１）ヒドロキシルを有する反復単位；および（２）疎水性反復単位を有する
【００２７】
別の好ましい態様において、この組成物中の薬物は、少なくとも１．２５、好ましくは少なくとも３の化学的安定における改善の相対的度合いを有する。
【００２８】
別の好ましい態様において、分散物は、この第二ポリマーと混合される。別の好ましい態様において、分散物およびこの第二ポリマーは、この組成物の別々の部位を占める。
【００２９】
更に別の好ましい態様において、第二ポリマーは、等量のこの分散物を含み且つこの第二ポリマーを含まない対照組成物の前記酸感受性薬物の最大濃度の少なくとも１．２５倍、好ましくは少なくとも２倍である、使用環境における前記酸感受性薬物の最大濃度を提供するのに十分な量で存在する。
【００３０】
別の好ましい態様において、等量のこの分散物を含み且つこの第二ポリマーを含まない対照組成物のそれの少なくとも１．２５倍、好ましくは少なくとも２倍である、使用環境への導入時および使用環境への導入後約２７０分の間で少なくとも９０分のいずれかの期間に対する濃度対時間の曲線下の面積を使用環境においてこの組成物が提供するように、第二ポリマーは、十分な量で存在する。
【００３１】
別の好ましい態様において、等量のこの分散物を含み且つこの第二ポリマーを含まない対照組成物と比較して少なくとも１．２５、好ましくは少なくとも２である相対的生物学的利用能をこの組成物が提供するように、第二ポリマーは十分な量で存在する。
【００３２】
本発明の第二の態様は、そのような治療を必要とする動物に治療量の上述の組成物を投与することにより成る動物の症状を治療する方法に関する。
【００３３】
本発明の第三の態様は、患者に（ａ）酸感受性薬物および中性ポリマーを含む固形非晶質分散物；ならびに（ｂ）第二ポリマー｛ここで、この分散物は、この第二ポリマーを実質的に含まず、そしてこの第二ポリマーは濃度上昇性である｝を共投与することを含む、医薬組成物を投与する方法に関する。
【００３４】
一つの好ましい態様において、第二ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、セルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、メチルセルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートトリメリタート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートテレフタラートおよびセルロースアセタートイソフタラートのようなセルロース性である。
【００３５】
別の好ましい態様において、分散物は、この第二ポリマーとは別々に投与される。好ましくは、分散物及びこの第二ポリマーは、ほとんど同時に投与される。
【００３６】
本発明の第四の態様は、その中性分散ポリマーが親水性のヒドロキシル含有反復単位および疎水性の反復単位を有するビニルコポリマーを含む、低溶解度薬物および中性分散ポリマーの固形非晶質分散物を含む医薬組成物に関する。
【００３７】
一つの好ましい態様において、疎水性反復単位としては、エステル結合アルキラートまたはアリーラート置換基が挙げられる。更に好ましくは、疎水性反復単位は、アセタート、プロピオナート、およびブチラートのようなアルキラートである。更に好ましくは、疎水性反復単位は、ヒドロキシルを有する反復単位のアセチル化形態を含む。好ましくは、ヒドロキシルを有する反復単位のアセチル化形態は、ポリマーの反復単位の０．５から３０％を含む。
【００３８】
別の好ましい態様において、ヒドロキシルを有する反復単位は、ビニルアルコールである。
【００３９】
別の好ましい態様において、分散ポリマーは、ビニルアルコール／ビニルアセタートコポリマーである。好ましくは、このポリマーの反復単位の約０．５％から約３０％が、ビニルアセタートである。
【００４０】
本発明の第五の態様は、低溶解度薬物、中性分散ポリマー、および塩基もしくはバッファーのような医薬添加剤を含む固形非晶質分散物を含む医薬組成物に関する。
【００４１】
好ましい態様において、中性分散ポリマーは、濃度上昇性である。好ましい中性分散ポリマーは、等量のこの低溶解度薬物を含み且つ濃度上昇性ポリマーを含まない第二対照組成物により提供される、少なくとも１．２５倍、好ましくは少なくとも２倍である、使用環境におけるこの低溶解度薬物の最大濃度を提供するのに十分な量で存在する。
【００４２】
別の好ましい態様において、使用環境に導入した場合、等量のこの低溶解度薬物を含み且つ濃度上昇性ポリマーを含まない第二対照組成物のそれの少なくとも１．２５倍、好ましくは少なくとも２倍である、使用環境への導入時および使用環境への導入後約２７０分の間で少なくとも９０分のいずれかの期間に対する濃度対時間の曲線下の面積をこの組成物が提供するように、中性分散ポリマーは、十分な量で存在する。
【００４３】
別の好ましい態様において、等量のこの低溶解度薬物を含み且つ濃度上昇性ポリマーを含まない第二対照組成物と比較して少なくとも１．２５、好ましくは少なくとも２である相対的生物学的利用能をこの組成物が提供するように、中性分散ポリマーは十分な量で存在する。
【００４４】
別の好ましい態様において、この組成物中の薬物は、少なくとも１．２５の化学的安定における改善の相対的度合いを有する。
【００４５】
更に別の好ましい態様において、組成物は、対照組成物と比較して改善された化学的安定性を提供するが、ここで、この対照は、等量のこの薬物およびこの中性分散ポリマーの分散物は含むがこの塩基およびこのバッファーは含まない。
【００４６】
下記で更に十分説明するが、用語゛使用環境゛は、動物、特にヒトの胃腸（ＧＩ）管のインビボ環境、または燐酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）もしくは断食した十二指腸モデル（ＭＦＤ）溶液のような試験溶液のインビトロ環境を指すことができる。
【００４７】
組成物は、即座放出および制御放出剤形の両方を含む、後者が遅延および徐放形態の両方を含む種々の剤形で服用することができる。組成物は、複数のポリマーの混合物を含むことができる。
【００４８】
本発明の種々の態様は、一つ以上の以下の有利性を提供する。酸感受性薬物を含む態様では、酸感受性薬物の分散物形成に伴う問題は、ある分散物では、薬物が時間の経過と共に分散物中で化学的に安定なままではないということであることを、本発明者等は認めている。本発明者等は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（カルボン酸官能基を有する）のような酸性ポリマー中に分散した酸感受性薬物が、時間の経過と共に化学的に分解する傾向があることを見い出した。酸性ポリマー上の酸性イオン基の存在は、薬物の分解を触媒するか又は薬物と直接反応するかのいずれかであるかもしれないと考えられる。いずれにしろ、特定の分解のメカニズムに関わらず、本発明者等は、中性ポリマー、即ち、酸性官能基を含まないポリマーを用いて分散物を形成することにより、薬物分解の問題を排除していないとしても実質的に減少させた。従って、本発明は、分散物中の酸感受性薬物の化学的安定性を改善することにより、酸感受性薬物の分散物を形成する有利性を如実に示すことができる。
【００４９】
更に、ある態様における本発明は、酸性分散ポリマーのような酸性物質が存在する場合の薬物の反応または分解に起因する効力の減少および組成物中の不純物の発生を最小限にすると同時に、低溶解度薬物について高められた水性濃度および生物学的利用能を更に提供する。
【００５０】
ヒドロキシルを有する反復単位および疎水性反復単位を有する本発明の中性ビニルコポリマーを含む態様では、本組成物は、驚くほどに効果的な濃度上昇を提供する。ポリマーをいずれの低溶解度薬物とも用いて使用環境における薬物の濃度を改善することができる。
【００５１】
本発明の前述および他の目的、特徴、および有利性は、以下の本発明の詳細な説明の考察により更に容易に理解されるであろう。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、薬物および中性分散ポリマーの固形非晶質分散物を含む。本発明は、酸感受性薬物の化学的安定性を改善すること又は低溶解度薬物の濃度もしくは生物学的利用能もしくは両方を改善することのいずれかが望まれる場合常に有用性を見い出す。本発明の一つの態様において、本発明の分散物は、酸感受性薬物の化学的安定性を改善する。従って、分散物は、組成物中に存在する分散ポリマー、酸性分散物質、または他の酸性医薬添加剤との相互作用による薬物の分解を防止するために用いることができる。別の態様において、分散物は、低溶解度薬物の濃度または生物学的利用能を改善する。適切な酸感受性薬物、低溶解度薬物、中性ポリマーおよび分散物の製法を、下記で更に詳細に考察する。
【００５３】
酸感受性薬物
用語゛薬物゛は、動物、特にヒトに投与した場合、有益な予防的および／または治療的特性を有する化合物を慣用的に意味している。本発明の一つの態様において、薬物が酸感受性薬物であるということは、薬物が酸性物質の存在下で化学的に反応するか又はさもなければ分解するかのいずれかであることを意味する。酸感受性薬物は、しばしば、酸性条件下で反応性である官能基、例えば、スルホニル尿素類、ヒドロキサム酸類、ヒドロキシアミド類、カルバマート類、アセタール類、オキシ尿素類、エステル類、およびアミド類を含む。このような官能基を含む薬物は、酸性物質の存在下で加水分解、ラクトン化、またはエステル交換反応のような反応をする傾向があり得る。
【００５４】
酸感受性薬物は、酸性ポリマー中に分散した場合に薬物が化学的に反応または分解するかどうかを測定することにより実験的に同定することができる。特に、本明細書で用いる場合、用語゛酸感受性薬物゛は、゛対照酸性分散物゛中に分散している場合、大気貯蔵条件で長い貯蔵時間または高い温度および相対湿度条件下で短い貯蔵時間のいずれかの制御された老化条件下で貯蔵した場合に分解する薬物を指す。
【００５５】
薬物が酸感受性であるかどうかを測定するのに用いる゛対照酸性分散物゛は、薬物および薬学的に許容することのできる酸性ポリマーの分散物である。酸性分散ポリマーとしての用途に好都合な薬学的に許容することのできる酸性ポリマーは、酸性であるＨＦグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）またはカルボン酸官能基および約５のｐＫａを有するいわゆる腸溶ポリマーである。対照酸性分散物中のＨＰＭＣＡＳは、少なくとも４重量％のスクシナート基（Ｏ（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ２（ＣＯ）ＯＨ）（またはポリマー１モル当たり少なくとも約１００ミリ当量のカルボン酸官能基）の最小置換値を有するはずである。あるいは、少なくともＨＦグレードのＨＰＭＣＡＳと同じくらい酸性である他の酸性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートフタラート（ＨＰＭＣＰ）またはセルロースアセタートフタラート（ＣＡＰ）を用いることができる。ＨＰＭＣＡＳを用いる場合、このようなポリマーは、ポリマー１モル当たり少なくとも約１００ミリ当量のカルボン酸官能基を有するはずである。対照酸性分散物中に存在する酸性ポリマーの量は、変えることができるが、対照酸性分散物の少なくとも５０重量％以上を含むべきである。２５重量％の薬物および７５重量％の分散ポリマーＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰまたはＣＡＰから成る少なくとも一つの対照酸性分散物における下記で説明する薬物分解基準を満たすならば、薬物は酸感受性薬物である。
【００５６】
一般に、薬物分解は、医薬組成物中の薬物の純度または効力を測定するいずれの従来法を用いても測定することができる。例えば、分散物中に存在する活性薬物の量は、初めに高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または当業界で周知のいずれの他の分析技法を用いても測定することができる。あるいは、初めに存在する薬物の量は、分散物処方物中に存在する薬物の量から算定することができる。分散物の効力は、次いで、制御された温度および湿度条件で適切な期間貯蔵後に測定することができる。効力の減少は、分散物中に存在する活性薬物の量の減少をもたらす化学反応が起きたことを示しており、乏しい化学的安定性の証拠である。
【００５７】
化学的安定性を評価するのに用いる別の方法は、分解物を形成する薬物反応を示す分散物中の薬物分解物の量の増加速度を分析することである。ＨＰＬＣまたは他の分析技法を用いて分散物中の薬物分解物の濃度を測定することができる。分解物の量は、制御された老化条件下で貯蔵前および後に測定される。薬物分解物の増加量を用いて゛薬物純度パーセント゛の増加量を決定することができる。゛薬物純度パーセント゛は、存在する薬物の総量を初めに存在する薬物の総量で割って１００倍したものと定義される。従って、所定時における薬物純度パーセントは、式
2004534812.tif 000002
により算定することができる。
【００５８】
薬物純度を不純物の総量から算定する場合、重量％で与えられた゛初めに存在する薬物の総量゛が１００重量％マイナス初めの総不純物重量％に等しく、゛存在する薬物の総量゛が１００重量％マイナス貯蔵後、即ちいくらか後の時点での総不純物重量％に等しいと推定することにより算定することができる。この方法は、式
2004534812.tif 000003
により゛薬物純度パーセント゛を算定するのに等しい。
【００５９】
薬物分解が起こる速度は、通常、貯蔵条件に依存する。薬物は、本発明の組成物として処方された場合、大気温度および湿度条件（例えば、２０％から６０％の相対湿度）で数ヶ月または数年のような長期間安定であるはずである。しかしながら、試験をはかどらせるために、貯蔵条件は、大気条件で長い貯蔵時間をまねるために高い温度および／または湿度を用いることができる。貯蔵時間は、薬物の反応性および貯蔵条件に依存して数日から数週間または数ヶ月まで変えることができる。
【００６０】
貯蔵後の薬物の゛分解の度合い゛は、初めの薬物純度パーセントから最終薬物純度パーセント（存在する薬物の減少または存在する薬物分解物の量の増加のいずれかを測定することにより決定される）を差し引くことにより決定することができる。例えば、初めに１００ｍｇの薬物を含有し測定可能な不純物がない分散物では、初めの薬物純度パーセントは、１００重量％である。貯蔵後、分散物中の薬物の量が９５ｍｇに減少するなら、最終薬物純度パーセントは、９５重量％であり、゛分解の度合い゛は、５重量％（１００重量％−９５重量％）である。あるいは、１００ｍｇの薬物の中身に初めから１ｍｇの不純物が存在することが分かっていたならば、初めに９９重量％の゛薬物純度パーセント゛を有することになる。貯蔵後、存在する総不純物が６重量％に増加したならば、最終薬物純度パーセントは、９４重量％であり、゛分解の度合い゛は、５重量％（９９重量％−９４重量％）であるということになる。
【００６１】
あるいは、゛分解の度合い゛は、初めに存在する１種以上の特定の分解物の量を貯蔵後に存在するその特定の薬物分解物の量から差し引くことにより決定することができる。このような測定は、いくつかの薬物分解物が存在し、その中の１種（又は数種）のみが重要である場合に有用である。分解の度合いは、全ての分解物よりもむしろ重要である分解物のみに基づいて算定することができる。例えば、薬物が、初めに特定の分解物を１重量％の濃度で含有し、貯蔵後その分解物の濃度が６重量％であったならば、分解の度合いは５重量％（６重量％−１重量％）であるということになる。
【００６２】
さて酸感受性薬物の限定に戻ると、本明細書で用いる場合、゛酸感受性゛薬物は、対照酸性分散物（上記で明確にしたような）中の薬物の分解の度合いが、４０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）で６ヶ月間で少なくとも０．０１重量％である、あるいは分解の度合いが、３０℃で６０％ＲＨで１年間で少なくとも０．０１重量％である、または酸性水溶液中の薬物の分解に関して下記で明確にされるようなものである。これらの貯蔵条件は、ありふれており当業界で周知であり、大気温度および湿度で２年間貯蔵後の薬物の安定性を評価するのに用いられる貯蔵条件としてＩＣＨ推奨である。改善の相対的度合いは、３日から５日のような短期間のうちに明白になることができ、より短い貯蔵期間は、非常に酸感受性の薬物に対して用いることができる。
【００６３】
薬物の酸性物質との反応性または薬物の酸性物質に対する感受性が増す場合、本発明の必要性は一般により高くなる。本発明の分散物は、酸性分散ポリマーの存在下にある場合に最小水準より大きい分解の度合いを有する酸感受性薬物にとって好ましい。従って、本発明の分散物は、゛非常に酸感受性薬物゛にとって好ましい。非常に酸感受性薬物は、対照の酸性分散物中に分散した場合、４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間貯蔵した場合に少なくとも０．１重量％の分解の度合いを有するものである。本分散物は、４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間貯蔵した場合に少なくとも１重量％の分解の度合いを有する薬物にとってなお更好ましく、そして少なくとも５．０重量％の分解の度合いを有する薬物にとって最も好ましい。
【００６４】
加えて、酸感受性薬物は、対照の酸性分散物中に存在する場合、非晶質形態、または非晶質形態が物理的に不安定であれば結晶形態の純粋な薬物が分解する速度より速い速度で分解する。純粋な形態の薬物に対する対照酸性分散物中の薬物の分解の相対的度合いは、同じ貯蔵期間で同じ貯蔵条件下、対照酸性分散物中の薬物の分解の度合いと純粋な形態の薬物の分解の度合いの比率をとることにより決定することができる。例えば、対照酸性分散物中の薬物の分解の度合いが５重量％であり、そして純粋な非晶質形態の薬物の分解の度合いが０．１重量％である場合、純粋な形態の薬物に対する対照酸性分散物中の薬物の分解の相対的度合いは、５０（５重量％／０．１重量％）である。酸感受性薬物は、純粋な形態の薬物に対する対照組成物中の薬物の分解の相対的度合いが少なくとも２であるものである。分解の相対的度合いがこの最小水準を超えて増すにつれて、本発明は増大する有用性を得る。従って、本発明は、約３以上の分解の相対的度合いを有する薬物にとって好ましく、約５以上の分解の相対的度合いを有する薬物にとって更に好ましい。
【００６５】
あるいは、薬物が本明細書で用いるような酸感受性薬物であるかどうかを測定する別の試験は、酸性水溶液に薬物を投与し薬物濃度対時間をプロットすることである。酸性溶液は、１−４のｐＨを有するべきである。酸感受性である薬物は、薬物濃度が酸性溶液への薬物の投与の２４時間以内に少なくとも１％減少するものである。薬物濃度が６−２４時間の間に１％変化する場合、それならばその薬物は、゛僅かに酸感受性゛である。薬物濃度が１−６時間の間に１％変化する場合、それならばその薬物は、゛中くらいの酸感受性゛である。薬物濃度が１時間未満で１％変化する場合、それならばその薬物は、゛非常に酸感受性゛である。本発明は、僅かに酸感受性、中くらいの酸感受性および非常に酸感受性である薬物にとって増大する有用性を見い出す。
【００６６】
本発明により送達可能な酸感受性薬物の特定の例を、具体例としてのためだけに下記に示す。それぞれに命名されている薬物は、中性形態薬物、薬学的に許容することのできる塩、およびプロドラッグを含むことを理解してもらいたい。酸感受性薬物の例としては、キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−３−フルオロベンジル−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］アミド；キノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−４−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシカルバモイル−ブチル］−アミド；キノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−４−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシカルバモイル−ブチル］−アミド；（＋）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−オキシ尿素；オメプラゾール、エトポシド、ファモチジン；エリスロマイシン；キナプリル；ランソプラゾール；およびプロガビドが挙げられる。
【００６７】
低溶解度薬物
本発明の別の態様において、薬物が゛低溶解度薬物゛であるということは、薬物が０．０１ｍｇ／ｍＬ未満の生理学的に妥当なｐＨ（例えばｐＨ１−８）で最小水性溶解度を有することを意味する、薬物が゛実質的に水に不溶性゛、約１から２ｍｇ／ｍＬまでの水性溶解度を有する゛僅かに水溶性゛、または約１ｍｇ／ｍＬから約２０ないし４０ｍｇ／ｍＬほどの高さの水性溶解度を有する、まさに低いから中くらいの水性溶解度のいずれかであってもよいことを意味する。一般に、薬物溶解度（ｍｇ／ｍＬ）が、胃および腸のバッファーを模したＵＳＰを含む生理学的に妥当な水溶液（例えば、１から８の間のｐＨ値を有するもの）において観察される最小値であり、そして用量がｍｇである場合、薬物は、１０ｍＬ超、そして更に代表的には１００ｍＬ超の用量対水性溶解度比率を有するということができる。用量対水性溶解度比率は、単純に用量（ｍｇ）を水性溶解度（ｍｇ／ｍＬ）で割ることにより決定することができる。
【００６８】
好ましい薬物の系としては、抗高血圧薬、抗不安薬、抗凝固薬、抗けいれん薬、血中グルコース低下薬、充血除去薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗新生物薬、ベータ遮断薬、抗炎症薬、抗精神病薬、認識強化薬、抗アテローム動脈硬化症薬、コレステロール低下薬、抗肥満薬、自己免疫疾患薬、抗不能薬、抗細菌および抗真菌薬、催眠薬、抗パーキンソン症薬、抗アルツハイマー病薬、抗生物質、抗うつ薬、および抗ウィルス薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ならびにコレステロールエステル輸送蛋白質阻害薬が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００６９】
それぞれに命名されている薬物は、中性形態薬物、薬学的に許容することのできる塩、およびプロドラッグを含むと理解すべきである。抗高血圧薬の特定の例としては、プラゾシン、ニフェジピン、ベシル酸アムロジピン、トリマゾシンおよびドキサゾシンが挙げられ；血中グルコース低下薬の特定の例は、グリピジドおよびクロルプロパミドであり；抗不能薬の特定の例は、シルデナフィルおよびクエン酸シルデナフィルであり；抗新生物薬の特定の例としては、クロラムブシル、ロムスチンおよびエチノマイシンが挙げられ；イミダゾール型抗新生物薬の特定の例は、ツブラゾールであり；抗高コレステロール血症薬の特定の例は、アトルバスタチンカルシウムであり；抗不安薬の特定の例としては、塩酸ヒドロキシジンおよび塩酸ドキセピンが挙げられ；抗炎症薬の特定の例としては、ベタメタゾン、プレドニゾロン、アスピリン、ピロキシカム、バルデコキシブ、カルプロフェン、セレコキシブ、フルルビプロフェンおよび（＋）−Ｎ−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−オキシ尿素が挙げられ；バルビツール酸塩の特定の例は、フェノバルビタールであり；抗ウィルス薬の特定の例としては、アシクロビル、ネルフィナビルおよびビラゾールが挙げられ；ビタミン類／栄養剤の特定の例としては、レチノールおよびビタミンＥが挙げられ；ベータ遮断薬の特定の例としては、チモロールおよびナドロールが挙げられ；催吐薬の特定の例は、アポモルヒネであり；利尿薬の特定の例としては、クロルタリドンおよびスピロノラクトンが挙げられ；抗凝固薬の特定の例は、ジクマロールであり；強心薬の特定の例としては、ジゴキシンおよびジギトキシンが挙げられ；アンドロゲンの特定の例としては、１７−メチルテストステロンおよびテストステロンが挙げられ；ミネラルコルチコイドの特定の例は、デオキシコルチコステロンであり；ステロイド系催眠薬／麻酔薬の特定の例は、アルファキサロンであり；蛋白質同化作用薬の特定の例としては、フルオキシメステロンおよびメタンステノロンが挙げられ；抗うつ薬の特定の例としては、スルピリド、［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチルプロピル）−アミン、３，５−ジメチル−４−（３´−ペントキシ）−２−（２´，４´，６´−トリメチルフェノキシ）ピリジン、ピロキシジン、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシンおよびセルトラリンが挙げられ；抗生物質の特定の例としては、カルベニシリンインダニルナトリウム、塩酸バカンピシリン、トロレアンドマイシン、ドキシサイクリンヒクラート(hyclate)、アンピシリンおよびペニシリンＧが挙げられ；抗感染薬の特定の例としては、塩化ベンザルコニウムおよびクロルヘキシジンが挙げられ；冠状血管拡張薬の特定の例としては、ニトログリセリンおよびミオフラジンが挙げられ；催眠薬の特定の例は、エトミダートであり；カルボニックアンヒドラーゼ阻害薬の特定の例としては、アセタゾラミドおよびクロルゾラミドが挙げられ；抗真菌薬の特定の例としては、エコナゾール、テルコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、およびグリセオフルビンが挙げら���；抗原虫症薬の特定の例は、メトロニダゾールであり；駆虫薬の特定の例としては、チアベンダゾールおよびオクスフェンダゾールおよびモランテルが挙げられ；抗ヒスタミン薬の特定の例としては、アステミゾール、レボカバスチン、セチリジン、デカルボエトキシロラタジンおよびシンナリジンが挙げられ；抗精神病薬の特定の例としては、ジプラシドン(ziprasidone)、オランゼピン(olanzepine)、塩酸チオチキセン、フルスピリレン、リスペリドンおよびペンフルリドールが挙げられ；胃腸薬の特定の例としては、ロペラミドおよびシサプリドが挙げられ；セロトニンアンタゴニストの特定の例としては、ケタンセリンおよびミアンセリンが挙げられ；麻酔薬の特定の例は、リドカインであり；血糖降下薬の特定の例は、アセトヘキサミドであり；抗嘔吐薬の特定の例は、ジメンヒドリナートであり；抗細菌薬の特定の例は、コトリモキサゾールであり；ドーパミン作動薬の特定の例は、Ｌ−ＤＯＰＡであり；抗アルツハイマー病薬の特定の例は、ＴＨＡおよびドネペジル（donepezil）であり；抗潰瘍薬／Ｈ２アンタゴニストの特定の例は、ファモチジンであり；鎮静薬／催眠薬の特定の例としては、クロルジアゼポキシドおよびトリアゾラムが挙げられ；血管拡張薬の特定の例は、アルプロスタジルであり；血小板（凝集）阻害薬の特定の例は、プロスタサイクリンであり；ＡＣＥ阻害薬／抗高血圧薬の特定の例としては、エナラプリル酸およびリジノプリルが挙げられ；テトラサイクリン抗生物質の特定の例としては、オキシテトラサイクリンおよびミノサイクリンが挙げられ；マクロライド抗生物質の特定の例としては、エリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびスピラマイシンが挙げられ；アザリド(azalide)抗生物質の特定の例は、アジスロマイシンであり；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬の特定の例としては、［Ｒ−（Ｒ゛Ｓ゛）］−５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−｛メトキシメチルアミノ｝−３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよび５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−）−３−オキシプロピル］アミドが挙げられ；そしてコレステロールエステル輸送蛋白質（ＣＥＴＰ）阻害薬の特定の例としては、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルが挙げられる。
【００７０】
本発明は、ＣＥＴＰ阻害薬のいずれの特定の構造または基によっても制限されることはない。そのクラスは低溶解度を有する化合物から成る傾向があるが、本発明は、むしろ、クラスとしてのＣＥＴＰ阻害薬に普遍的適用能力を有する。本発明の対象になり得る化合物は、それらの全てを参照により全ての目的のためそっくりそのまま本明細書に含めるものとするＤＥ  １９７４１４００Ａ１；ＤＥ  １９７４１３９９Ａ１；ＷＯ  ９９１４２１５Ａ１；ＷＯ  ９９１４１７４；ＤＥ  １９７０９１２５Ａ１；ＤＥ  １９７０４２４４Ａ１；ＤＥ  １９７０４２４３Ａ１；ＥＰ  ８１８４４８Ａ１；ＷＯ  ９８０４５２８Ａ２；ＤＥ  １９６２７４３１Ａ１；ＤＥ  １９６２７４３０Ａ１；ＤＥ  １９６２７４１９Ａ１；ＥＰ  ７９６８４６Ａ１；ＤＥ  １９８３２１５９；ＤＥ  ８１８１９７；ＤＥ  １９７４１０５１；ＷＯ  ９９４１２３７Ａ１；ＷＯ  ９９１４２０４Ａ１；ＷＯ  ９８３５９３７Ａ１；ＪＰ  １１０４９７４３；ＷＯ  ２０００１８７２１；ＷＯ  ２０００１８７２３；ＷＯ  ２０００１８７２４；ＷＯ  ２００１７１６４；ＷＯ  ２０００１７１６５；ＷＯ  ２０００１７１６６；ＥＰ  ９９２４９６；およびＥＰ  ９８７２５１を含む多数の特許および公開された出願物に見い出すことができる。
【００７１】
本発明は、水性の使用環境で濃度を増大させることが望ましいほど十分低い水性溶解度、低い生物学的利用能または遅い吸収速度を有するＣＥＴＰ阻害薬にとって有用である。従って、使用環境におけるＣＥＴＰ阻害薬の水性濃度を上げることが望ましいと考えられるいかなる場合にも、本発明は有用性を見い出す。ＣＥＴＰ阻害薬は、ＣＥＴＰ阻害薬が生理学的に妥当なｐＨ（例えばｐＨ１−８）および約２２℃で約０．０１ｍｇ／ｍＬ（即ち１０μｇ／ｍｌ）未満の最小水性溶解度を有することを意味する゛実質的に水に不溶性゛である。（特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲における水性溶解度については、約２２℃で測定している。）本発明の組成物は、ＣＥＴＰ阻害薬の溶解度が減少するにつれてより高い有用性を見い出し、従って、約２μｇ／ｍＬ未満の溶解度を有するＣＥＴＰ阻害薬にとって好ましく、約０．５μｇ／ｍＬ未満の溶解度を有するＣＥＴＰ阻害薬にとって尚更好ましい。多くのＣＥＴＰ阻害薬は、いっそう低い溶解度（０．１μｇ／ｍＬより幾分更に小さい）を有し、実施しやすい用量で効果的な血漿濃度に達するためには経口投与により十分に生物学的に利用することのできる劇的な濃度上昇を必要とする。
【００７２】
一般に、溶解度（ｍｇ／ｍＬ）が、胃および腸のバッファーを模したＵＳＰを含む生理学的に妥当な水溶液（例えば、１から８の間のｐＨ値を有するもの）において観察される最小値であり、そして用量がｍｇである場合、ＣＥＴＰ阻害薬は、約１００ｍＬ超の用量対水性溶解度比率を有するということができる。上述したように、本発明の組成物は、ＣＥＴＰ阻害薬の溶解度が減少し用量が増大するにつれて、より高い有用性を見い出す。従って、本組成物は、用量対溶解度比率が増大するほど好ましく、従って、１０００ｍＬ超の用量対溶解度比率にとって好ましく、そして約５０００ｍｌ超の用量対溶解度比率にとってさらに好ましい。用量対溶解度比率は、用量（ｍｇ）を水性溶解度（ｍｇ／ｍｌ）で割ることにより決定することができる。
【００７３】
多くのＣＥＴＰ阻害薬の経口送達は、それらの水性溶解度が、通常きわめて低く、代表的には２μｇ／ｍｌ未満であり、しばしば０．１μｇ／ｍｌ未満であることから特に困難である。このような低い溶解度は、ＣＥＴＰに結合する、従ってＣＥＴＰ阻害薬として作用する物質の特定の構造的特徴の直接的な結果である。この低い溶解度は、主としてＣＥＴＰ阻害薬の疎水性による。水中の薬物溶解度に対するオクタノール中の薬物溶解度の比率である、１０を底とする対数として定義されるＣｌｏｇ  Ｐは、疎水性を表す広く受け入れられた尺度である。一般に、ＣＥＴＰ阻害薬のＣｌｏｇ  Ｐ値は、４より大きく、しばしば５ないし７より大きい。従って、クラスとしてのＣＥＴＰ阻害薬の疎水性および不溶性は、経口送達にとって特別な課題を提起する。薬物の実施しやすい量の経口投与により血中の治療的薬物水準を達成するには、通常、胃腸液中の薬物濃度の大いなる上昇、その結果として生じる生物学的利用能の大いなる増大を必要とする。胃腸液中の薬物濃度のこのような上昇は、典型的には、所望の血中水準を達成するのに少なくとも約１０倍、しばしば少なくとも約５０倍または少なくとも約２００倍でさえあることを必要とする。驚くべきことには、本発明の分散物は、薬物濃度および生物学的利用能における要求された大いなる上昇を有することを証明した。
【００７４】
従来の知識と対照的に、ＣＥＴＰ阻害薬については水性濃度および生物学的利用能における上昇の相対的度合いは、溶解度が減少し疎水性が増大するほど一般的に改善する。事実、本発明者等は、実質的に水に不溶性で非常に疎水性であり、そして１組の物理的性質により特徴付けられているサブクラスのこれらのＣＥＴＰ阻害薬を認めている。このサブクラスは、本発明の組成物を用いて処方した場合、水性濃度および生物学的利用能における劇的上昇を示す。
【００７５】
実質的に不溶性の疎水性ＣＥＴＰ阻害薬であるこのサブクラスの第一の性質は、きわめて低い水性溶解度である。きわめて低い水性溶解度とは、生理学的に妥当なｐＨ（１から８のｐＨ）における最小水性溶解度が約１０μｇ／ｍｌ未満、好ましくは約１μｇ／ｍｌ未満であるということを意味する。
【００７６】
第二の性質は、非常に高い、用量対溶解度比率である。きわめて低い溶解度は、薬物を従来法で経口的に服用する場合、しばしば胃腸管の液による薬物の乏しい又は遅い吸収をもたらす。きわめて低い溶解度の薬物にとって、乏しい吸収は、通常、用量（経口的に与えられる薬物の量）が増えるほど累進的に更に困難になる。従って、実質的に不溶性の疎水性ＣＥＴＰ阻害薬であるこのサブクラスの第二の性質は、非常に高い、用量（ｍｇで）対溶解度（ｍｇ／ｍｌで）比率（ｍｌ）である。゛非常に高い、用量対溶解度比率゛とは、用量対溶解度比率が、少なくとも１０００ｍｌ、好ましくは少なくとも５，０００ｍｌ、そして更に好ましくは少なくとも１０，０００ｍｌの値を有するということを意味する。
【００７７】
実質的に不溶性の疎水性ＣＥＴＰ阻害薬であるこのサブクラスの第三の性質は、きわめて疎水性であるということである。きわめて疎水性とは、薬物のＣｌｏｇ  Ｐが、少なくとも４．０の値、好ましくは少なくとも５．０の値、そして更に好ましくは少なくとも５．５の値を有するということを意味する。
【００７８】
実質的に不溶性のＣＥＴＰ阻害薬であるこのサブクラスの第四の性質は、それらが低い融点を有するということである。一般に、このサブクラスの薬物は、約１５０℃以下、好ましくは約１４０℃以下の融点を有する。
【００７９】
もともと、このサブクラスのＣＥＴＰ阻害薬は、典型的に、これら４つの性質のいくつか又は全ての結果として非常に低い絶対的生物学的利用能を有する。詳しくは、このサブクラスの薬物の絶対的生物学的利用能は、分散していない状態で経口的に服用する場合、約１０％未満、更にたびたび約５％未満である。
【００８０】
そこで特定のＣＥＴＰ阻害薬の化学的構造に注意を向けると、本発明により有用性を得るＣＥＴＰ阻害薬の一クラスは、一般式Ｉを有するオキシ置換した４−カルボキシアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン類およびこれらの化合物の薬学的に許容することのできる塩、鏡像異性体または立体異性体から成る
【化１】
2004534812.tif 000004
一般式Ｉ
［ここで、ＲＩ−１は、水素、ＹＩ、ＷＩ−ＸＩ、ＷＩ−ＹＩであり；
ＷＩは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
ＸＩは、−Ｏ−ＹＩ、−Ｓ−ＹＩ、−Ｎ（Ｈ）−ＹＩまたは−Ｎ−（ＹＩ）２であり；
ここで、各例のＹＩは、独立に、ＺＩまたは、完全に飽和した、部分的に未飽和もしくは完全に未飽和の１から１０員の直鎖もしくは分枝の炭素鎖であり、ここで、結合している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個または２個のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、そしてこの炭素は、独立にハロで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この炭素は、任意にヒドロキシでモノ−置換されてもよく、この炭素は、任意にオキソでモノ−置換されてもよく、この硫黄は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、この窒素は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、そしてこの炭素鎖は、任意にＺＩでモノ−置換されてもよく；
ここで、ＺＩは、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から８員環または、独立に、窒素、硫黄および酸素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、２個の縮合した、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から６員環から成る二環式環であり；
ここで、このＺＩ置換基は、独立に、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、やはり、１個から９個のフッ素で任意に置換されてもよく；
ＲＩ−３は、水素またはＱＩであり；
ここで、ＱＩは、完全に飽和した、部分的に未飽和または完全に未飽和の１から６員の直鎖もしくは分枝の炭素鎖であり、ここで、結合している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１個のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、そしてこの炭素は、独立にハロで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この炭素は、任意にヒドロキシでモノ−置換されてもよく、この炭素は、任意にオキソでモノ−置換されてもよく、この硫黄は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、この窒素は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、そしてこの炭素鎖は、任意にＶＩでモノ−置換されてもよく；
ここで、ＶＩは、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から８員環または、独立に、窒素、硫黄および酸素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、２個の縮合した、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から６員環から成る二環式環であり；
ここで、このＶＩ置換基は、独立に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−、トリ−、またはテトラ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は、やはり、１個から９個のフッ素で任意に置換されてもよく；
ＲＩ−４は、ＱＩ−１またはＶＩ−１であり；
ここで、ＱＩ−１は、完全に飽和した、部分的に未飽和または完全に未飽和の１から６員の直鎖もしくは分枝の炭素鎖であり、ここで、結合している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１個のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、そしてこの炭素は、独立にハロで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この炭素は、任意にヒドロキシでモノ−置換されてもよく、この炭素は、任意にオキソでモノ−置換されてもよく、この硫黄は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、この窒素は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、そしてこの炭素鎖は、任意にＶＩ−１でモノ−置換されてもよく；
ここで、ＶＩ−１は、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から２個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から６員環であり；
ここで、このＶＩ−１置換基は、独立に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−、トリ−、またはテトラ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、オキソで任意にモノ−置換されてもよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、やはり、１個から９個のフッ素で任意に置換されてもよく；
ここで、ＲＩ−３がＶＩを有さねばならないか又はＲＩ−４がＶＩ−１を有さねばならないかのいずれかであり；そしてＲＩ−５、ＲＩ−６、ＲＩ−７およびＲＩ−８は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシまたはオキシであり、ここで、このオキシは、ＴＩまたは、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の１から１２員の直鎖または分枝の炭素鎖で置換され、ここで、結合している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個または２個のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、そしてこの炭素は、独立にハロで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この炭素は、任意にヒドロキシでモノ−置換されてもよく、この炭素は、任意にオキソでモノ−置換されてもよく、この硫黄は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、この窒素は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、そしてこの炭素鎖は、任意にＴＩでモノ−置換されてもよく；
ここで、ＴＩは、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から８員環または、独立に、窒素、硫黄および酸素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、２個の縮合した、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から６員環から成る二環式環であり；
ここで、このＴＩ置換基は、独立に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、やはり、１個から９個のフッ素で任意に置換されてもよい］。
【００８１】
一般式Ｉの化合物及びそれらの製造法は、それらの全てを参照により全ての目的のためそっくりそのまま本明細書に含めるものとする普通に譲渡された米国特許第６，１４０，３４２号、米国特許第６，３６２，１９８号およびヨーロッパ特許出願９８７２５１に開示されている。
【００８２】
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害薬は、一般式Ｉの以下の化合物の一つから選ばれる：
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ジニトロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−ブチリル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−ブチル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル；および
［２Ｒ，４Ｓ］（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１−（２−エチル−ブチル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル，塩酸塩。
【００８３】
本発明により有用性を得るＣＥＴＰ阻害薬の別のクラスは、一般式ＩＩを有する４−カルボキシアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン類およびこれらの化合物の薬学的に許容することのできる塩、鏡像異性体または立体異性体から成る
【化２】
2004534812.tif 000005
一般式ＩＩ
［ここで、ＲＩＩ−１は、水素、ＹＩＩ、ＷＩＩ−ＸＩＩ、ＷＩＩ−ＹＩＩであり；
ＷＩＩは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
ＸＩＩは、−Ｏ−ＹＩＩ、−Ｓ−ＹＩＩ、−Ｎ（Ｈ）−ＹＩＩまたは−Ｎ−（ＹＩＩ）２であり；
ここで、各例のＹＩＩは、独立に、ＺＩＩまたは、完全に飽和した、部分的に未飽和もしくは完全に未飽和の１から１０員の直鎖もしくは分枝の炭素鎖であり、ここで、結合している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個または２個のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、そしてこの炭素は、独立にハロで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この炭素は、任意にヒドロキシでモノ−置換されてもよく、この炭素は、任意にオキソでモノ−置換されてもよく、この硫黄は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、この窒素は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、そしてこの炭素鎖は、任意にＺＩＩでモノ−置換されてもよく；
ＺＩＩは、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から１２員環または、独立に、窒素、硫黄および酸素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、２個の縮合した、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から６員環から成る二環式環であり；
ここで、このＺＩＩ置換基は、独立に、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、やはり、１個から９個のフッ素で任意に置換されてもよく；
ＲＩＩ−３は、水素またはＱＩＩであり；
ここで、ＱＩＩは、完全に飽和した、部分的に未飽和または完全に未飽和の１から６員の直鎖もしくは分枝の炭素鎖であり、ここで、結合している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１個のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、そしてこの炭素は、独立にハロで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この炭素は、任意にヒドロキシでモノ−置換されてもよく、この炭素は、任意にオキソでモノ−置換されてもよく、この硫黄は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、この窒素は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、そしてこの炭素鎖は、任意にＶＩＩでモノ−置換されてもよく；
ここで、ＶＩＩは、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から１２員環または、独立に、窒素、硫黄および酸素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、２個の縮合した、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から６員環から成る二環式環であり；
ここで、このＶＩＩ置換基は、独立に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−、トリ−、またはテトラ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、又はこの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は、１個から９個のフッ素で任意に置換されてもよく；
ＲＩＩ−４は、ＱＩＩ−１またはＶＩＩ−１であり；
ここで、ＱＩＩ−１は、完全に飽和した、部分的に未飽和または完全に未飽和の１から６員の直鎖もしくは分枝の炭素鎖であり、ここで、結合している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１個のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、そしてこの炭素は、独立にハロで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この炭素は、任意にヒドロキシでモノ−置換されてもよく、この炭素は、任意にオキソでモノ−置換されてもよく、この硫黄は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、この窒素は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、そしてこの炭素鎖は、任意にＶＩＩ−１でモノ−置換されてもよく；
ここで、ＶＩＩ−１は、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から２個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から６員環であり；
ここで、このＶＩＩ−１置換基は、独立に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−、トリ−、またはテトラ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、オキソで任意にモノ−置換されてもよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、１個から９個のフッ素で任意に置換されてもよく；
ここで、ＲＩＩ−３がＶＩＩを有さねばならないか又はＲＩＩ−４がＶＩＩ−１を有さねばならないかのいずれかであり；そしてＲＩＩ−５、ＲＩＩ−６、ＲＩＩ−７およびＲＩＩ−８は、それぞれ独立に、水素、単結合、ニトロまたはハロであり、ここで、この結合は、ＴＩＩまたは、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の（Ｃ１−Ｃ１２）の直鎖または分枝の炭素鎖で置換され、ここで、炭素は、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個または２個のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、ここで、この炭素原子は、独立にハロで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この炭素は、任意にヒドロキシでモノ−置換されてもよく、この炭素は、任意にオキソでモノ−置換されてもよく、この硫黄は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、この窒素は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、そしてこの炭素鎖は、任意にＴＩＩでモノ−置換されてもよく；
ここで、ＴＩＩは、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から１２員環または、独立に、窒素、硫黄および酸素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、２個の縮合した、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から６員環から成る二環式環であり；
ここで、このＴＩＩ置換基は、独立に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、やはり、１個から９個のフッ素で任意に置換されてもよい；
但し、置換基ＲＩＩ−５、ＲＩＩ−６、ＲＩＩ−７およびＲＩＩ−８の内少なくとも一つは、水素ではなく、オキシを通じてキノリン部分に結合していない］。
【００８４】
一般式ＩＩの化合物及びそれらの製造法は、それらの全てを参照により全ての目的のためそっくりそのまま本明細書に含めるものとする普通に譲渡された米国特許第６，１４７，０９０号、２０００年９月２７日に出願された米国特許出願番号０９／６７１，４００およびＰＣＴ公開番号ＷＯ００／１７１６６に開示されている。
【００８５】
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害薬は、一般式ＩＩの以下の化合物の一つから選ばれる：
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２，６，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジエチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−エチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；および
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【００８６】
本発明により有用性を得るＣＥＴＰ阻害薬の別のクラスは、一般式ＩＩＩを有する環付加した４−カルボキシアミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン類およびこれらの化合物の薬学的に許容することのできる塩、鏡像異性体または立体異性体から成る
【化３】
2004534812.tif 000006
一般式ＩＩＩ
［ここで、ＲＩＩＩ−１は、水素、ＹＩＩＩ、ＷＩＩＩ−ＸＩＩＩ、ＷＩＩＩ−ＹＩＩＩであり；
ここで、ＷＩＩＩは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
ＸＩＩＩは、−Ｏ−ＹＩＩＩ、−Ｓ−ＹＩＩＩ、−Ｎ（Ｈ）−ＹＩＩＩまたは−Ｎ−（ＹＩＩＩ）２であり；
各例のＹＩＩＩは、独立に、ＺＩＩＩまたは、完全に飽和した、部分的に未飽和もしくは完全に未飽和の１から１０員の直鎖もしくは分枝の炭素鎖であり、ここで、結合している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個または２個のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、そしてこの炭素は、独立にハロで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この炭素は、任意にヒドロキシでモノ−置換されてもよく、この炭素は、任意にオキソでモノ−置換されてもよく、この硫黄は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、この窒素は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、そしてこの炭素鎖は、任意にＺＩＩＩでモノ−置換されてもよく；
ここで、ＺＩＩＩは、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から１２員環または、独立に、窒素、硫黄および酸素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、２個の縮合した、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から６員環から成る二環式環であり；
ここで、このＺＩＩＩ置換基は、独立に、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、１個から９個のフッ素で任意に置換されてもよく；
ＲＩＩＩ−３は、水素またはＱＩＩＩであり；
ここで、ＱＩＩＩは、完全に飽和した、部分的に未飽和または完全に未飽和の１から６員の直鎖もしくは分枝の炭素鎖であり、ここで、結合している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１個のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、そしてこの炭素は、独立にハロで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この炭素は、任意にヒドロキシでモノ−置換されてもよく、この炭素は、任意にオキソでモノ−置換されてもよく、この硫黄は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、この窒素は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、そしてこの炭素鎖は、任意にＶＩＩＩでモノ−置換されてもよく；
ここで、ＶＩＩＩは、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から１２員環または、独立に、窒素、硫黄および酸素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、２個の縮合した、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から６員環から成る二環式環であり；
ここで、このＶＩＩＩ置換基は、独立に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−、トリ−、またはテトラ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、又はこの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、１個から９個のフッ素で任意に置換されてもよく；
ＲＩＩＩ−４は、ＱＩＩＩ−１またはＶＩＩＩ−１であり；
ここで、ＱＩＩＩ−１は、完全に飽和した、部分的に未飽和または完全に未飽和の１から６員の直鎖もしくは分枝の炭素鎖であり、ここで、結合している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１個のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、そしてこの炭素は、独立にハロで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この炭素は、任意にヒドロキシでモノ−置換されてもよく、この炭素は、任意にオキソでモノ−置換されてもよく、この硫黄は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、この窒素は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、そしてこの炭素鎖は、任意にＶＩＩＩ−１でモノ−置換されてもよく；
ここで、ＶＩＩＩ−１は、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から２個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から６員環であり；
ここで、このＶＩＩＩ−１置換基は、独立に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−、トリ−、またはテトラ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、オキソで任意にモノ−置換されてもよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、１個から９個のフッ素を任意に有してもよく；
ここで、ＲＩＩＩ−３がＶＩＩＩを有さねばならないか又はＲＩＩＩ−４がＶＩＩＩ−１を有さねばならないかのいずれかであり；そしてＲＩＩＩ−５およびＲＩＩＩ−６、またはＲＩＩＩ−６およびＲＩＩＩ−７、および／またはＲＩＩＩ−７およびＲＩＩＩ−８は、共に結合し、そして窒素、硫黄および酸素から独立に選ばれる１個から３個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した又は完全に未飽和である４から８員環を少なくとも一つ形成し；
ここで、ＲＩＩＩ−５およびＲＩＩＩ−６、またはＲＩＩＩ−６およびＲＩＩＩ−７、および／またはＲＩＩＩ−７およびＲＩＩＩ−８により形成されたこの単数もしくは複数の環は、独立に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、１個から９個のフッ素を任意に有してもよい；
但し、場合しだいで、少なくとも１つの環を形成しない、ＲＩＩＩ−５、ＲＩＩＩ−６、ＲＩＩＩ−７および／またはＲＩＩＩ−８は、それぞれ独立に、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、１個から９個のフッ素を任意に有しても良い］。
【００８７】
一般式ＩＩＩの化合物及びそれらの製造法は、それらの全てを参照により全ての目的のためそっくりそのまま本明細書に含めるものとする普通に譲渡された米国特許第６，１４７，０８９号、米国特許第６，３１０，０７５号および１９９９年９月１４日に出願されたヨーロッパ特許出願番号９９３０７２４０．４に開示されている。
【００８８】
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害薬は、一般式ＩＩＩの以下の化合物の一つから選ばれる：
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［６Ｒ，８Ｓ］８−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−２−チア−５−アザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−カルボン酸エチルエステル；
［６Ｒ，８Ｓ］８−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｇ］キノリン−５−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−３，４，６，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［７Ｒ，９Ｓ］９−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メチル−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸エチルエステル；および
［６Ｓ，８Ｒ］６−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−８−メチル−１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロ−９−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−カルボン酸エチルエステル。
【００８９】
本発明により有用性を得るＣＥＴＰ阻害薬の別のクラスは、一般式ＩＶを有する４−カルボキシアミノ−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン類およびこれらの化合物の薬学的に許容することのできる塩、鏡像異性体または立体異性体から成る
【化４】
2004534812.tif 000007
一般式ＩＶ
［ここで、ＲＩＶ−１は、水素、ＹＩＶ、ＷＩＶ−ＸＩＶ、ＷＩＶ−ＹＩＶであり；
ここで、ＷＩＶは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
ＸＩＶは、−Ｏ−ＹＩＶ、−Ｓ−ＹＩＶ、−Ｎ（Ｈ）−ＹＩＶまたは−Ｎ−（ＹＩＶ）２であり；
ここで、各例のＹＩＶは、独立に、ＺＩＶまたは、完全に飽和した、部分的に未飽和もしくは完全に未飽和の１から１０員の直鎖もしくは分枝の炭素鎖であり、ここで、結合している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個または２個のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、そしてこの炭素は、独立にハロで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この炭素は、任意にヒドロキシでモノ−置換されてもよく、この炭素は、任意にオキソでモノ−置換されてもよく、この硫黄は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、この窒素は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、そしてこの炭素鎖は、任意にＺＩＶでモノ−置換されてもよく；
ここで、ＺＩＶは、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から８員環または、独立に、窒素、硫黄および酸素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、２個の縮合した、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から６員環から成る二環式環であり；
ここで、このＺＩＶ置換基は、独立に、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、１個から９個のフッ素で任意に置換されてもよく；
ＲＩＶ−２は、部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽和の１から６員の直鎖もしくは分枝の炭素鎖であり、ここで、結合している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個または２個のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、ここで、この炭素原子は、独立にハロで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この炭素は、任意にオキソでモノ−置換されてもよく、この炭素は、任意にヒドロキシでモノ−置換されてもよく、この硫黄は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、この窒素は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく；またはＲＩＶ−２は、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から２個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から７員環であり、ここで、このＲＩＶ−２環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを通じて任意に結合してもよく；
ここで、このＲＩＶ−２環は、独立に、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、オキソまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニルで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよいが；
但し、ＲＩＶ−２は、メチルではなく；
ＲＩＶ−３は、水素またはＱＩＶであり；
ここで、ＱＩＶは、完全に飽和した、部分的に未飽和または完全に未飽和の１から６員の直鎖もしくは分枝の炭素鎖であり、ここで、結合している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１個のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、そしてこの炭素は、独立にハロで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この炭素は、任意にヒドロキシでモノ−置換されてもよく、この炭素は、任意にオキソでモノ−置換されてもよく、この硫黄は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、この窒素は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、そしてこの炭素鎖は、任意にＶＩＶでモノ−置換されてもよく；
ここで、ＶＩＶは、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から８員環または、独立に、窒素、硫黄および酸素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、２個の縮合した、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から６員環から成る二環式環であり；
ここで、このＶＩＶ置換基は、独立に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−、トリ−、またはテトラ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は、やはり１個から９個のフッ素で任意に置換されてもよく；
ＲＩＶ−４は、ＱＩＶ−１またはＶＩＶ−１であり；
ここで、ＱＩＶ−１は、完全に飽和した、部分的に未飽和または完全に未飽和の１から６員の直鎖もしくは分枝の炭素鎖であり、ここで、結合している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１個のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、そしてこの炭素は、独立にハロで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この炭素は、任意にヒドロキシでモノ−置換されてもよく、この炭素は、任意にオキソでモノ−置換されてもよく、この硫黄は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、この窒素は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、そしてこの炭素鎖は、任意にＶＩＶ−１でモノ−置換されてもよく；
ここで、ＶＩＶ−１は、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から２個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から６員環であり；
ここで、このＶＩＶ−１置換基は、独立に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−、トリ−、またはテトラ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、オキソで任意にモノ−置換されてもよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、やはり１個から９個のフッ素を任意に有してもよく；
ここで、ＲＩＶ−３がＶＩＶを有さねばならないか又はＲＩＶ−４がＶＩＶ−１を有さねばならないかのいずれかであり；
ＲＩＶ−５、ＲＩＶ−６、ＲＩＶ−７およびＲＩＶ−８は、それぞれ独立に、水素、単結合、ニトロまたはハロであり、ここで、この結合は、ＴＩＶまたは、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の（Ｃ１−Ｃ１２）の直鎖または分枝の炭素鎖で置換され、ここで、炭素は、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個または２個のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、この炭素原子は、独立にハロで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この炭素は、任意にヒドロキシでモノ−置換されてもよく、この炭素は、任意にオキソでモノ−置換されてもよく、この硫黄は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、この窒素は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、そしてこの炭素鎖は、任意にＴＩＶでモノ−置換されてもよく；
ここで、ＴＩＶは、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から８員環または、独立に、窒素、硫黄および酸素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、２個の縮合した、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から６員環から成る二環式環であり；
ここで、このＴＩＶ置換基は、独立に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、やはり、１個から９個のフッ素で任意に置換されてもよく；そして
ここで、ＲＩＶ−５およびＲＩＶ−６、またはＲＩＶ−６およびＲＩＶ−７、および／またはＲＩＶ−７およびＲＩＶ−８は、共に結合することもでき、そして窒素、硫黄および酸素から独立に選ばれる１個から３個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した又は完全に未飽和である４から８員環を少なくとも一つ形成することができ；
ここで、ＲＩＶ−５およびＲＩＶ−６、またはＲＩＶ−６およびＲＩＶ−７、および／またはＲＩＶ−７およびＲＩＶ−８により形成されたこの単数もしくは複数の環は、独立に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、やはり１個から９個のフッ素で任意に置換されてもよい；
但し、ＲＩＶ−２がカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボキシルである場合、ＲＩＶ−１は水素ではない］。
【００９０】
一般式ＩＶの化合物及びそれらの製造法は、それらの全てを参照により全ての目的のためそっくりそのまま本明細書に含めるものとする普通に譲渡された米国特許第６，１９７，７８６号、１０／１０／００に出願された米国特許出願番号０９／６８５，３０００号およびＰＣＴ公開番号ＷＯ００／１７１６４に開示されている。
【００９１】
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害薬は、一般式ＩＶの以下の化合物の一つから選ばれる：
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］２−シクロプロピル−４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２Ｒ，４Ｒ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；および
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル。
【００９２】
本発明により有用性を得るＣＥＴＰ阻害薬の別のクラスは、一般式Ｖを有する４−アミノ置換−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン類およびこれらの化合物の薬学的に許容することのできる塩、鏡像異性体または立体異性体から成る
【化５】
2004534812.tif 000008
一般式Ｖ
［ここで、ＲＶ−１は、ＹＶ、ＷＶ−ＸＶ、ＷＶ−ＹＶであり；
ここで、ＷＶは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
ＸＶは、−Ｏ−ＹＶ、−Ｓ−ＹＶ、−Ｎ（Ｈ）−ＹＶまたは−Ｎ−（ＹＶ）２であり；
各例のＹＶは、独立に、ＺＩＶまたは、完全に飽和した、部分的に未飽和もしくは完全に未飽和の１から１０員の直鎖もしくは分枝の炭素鎖であり、ここで、結合している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個または２個のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、そしてこの炭素は、独立にハロで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この炭素は、任意にヒドロキシでモノ−置換されてもよく、この炭素は、任意にオキソでモノ−置換されてもよく、この硫黄は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、この窒素は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、そしてこの炭素鎖は、任意にＺＶでモノ−置換されてもよく；
ここで、ＺＶは、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から８員環または、独立に、窒素、硫黄および酸素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、２個の縮合した、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から６員環から成る二環式環であり；
ここで、このＺＶ置換基は、独立に、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、やはり１個から９個のフッ素で任意に置換されてもよく；
ＲＶ−２は、部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽和の１から６員の直鎖もしくは分枝の炭素鎖であり、ここで、結合している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個または２個のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、ここで、この炭素原子は、独立にハロで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この炭素は、任意にオキソでモノ−置換されてもよく、この炭素は、任意にヒドロキシでモノ−置換されてもよく、この硫黄は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、この窒素は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく；又はこのＲＶ−２は、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から２個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から７員環であり、ここで、このＲＶ−２環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを通じて任意に結合してもよく；
ここで、このＲＶ−２環は、独立に、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、オキソまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニルで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく；
ＲＶ−３は、水素またはＱＶであり；
ここで、ＱＶは、完全に飽和した、部分的に未飽和または完全に未飽和の１から６員の直鎖もしくは分枝の炭素鎖であり、ここで、結合している炭素以外の炭素は、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１個のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、そしてこの炭素は、独立にハロで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この炭素は、任意にヒドロキシでモノ−置換されてもよく、この炭素は、任意にオキソでモノ−置換されてもよく、この硫黄は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、この窒素は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、そしてこの炭素鎖は、任意にＶＶでモノ−置換されてもよく；
ここで、ＶＶは、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から８員環または、独立に、窒素、硫黄および酸素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、２個の縮合した、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から６員環から成る二環式環であり；
ここで、このＶＶ置換基は、独立に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−、トリ−、またはテトラ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル置換基は、やはり１個から９個のフッ素で任意に置換されてもよく；
ＲＶ−４は、シアノ、ホルミル、ＷＶ−１ＱＶ−１、ＷＶ−１ＶＶ−１、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンＶＶ−１またはＶＶ−２であり；
ここで、ＷＶ−１は、カルボニル、チオカルボニル、ＳＯまたはＳＯ２であり；
ここで、ＱＶ−１は、完全に飽和した、部分的に未飽和または完全に未飽和の１から６員の直鎖もしくは分枝の炭素鎖であり、ここで、炭素は、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１個のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、そしてこの炭素は、独立にハロで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この炭素は、任意にヒドロキシでモノ−置換されてもよく、この炭素は、任意にオキソでモノ−置換されてもよく、この硫黄は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、この窒素は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、そしてこの炭素鎖は、任意にＶＶ−１でモノ−置換されてもよく；
ここで、ＶＶ−１は、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から２個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から６員環または、独立に、窒素、硫黄および酸素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、２個の縮合した、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から６員環から成る二環式環であり；
ここで、このＶＶ−１置換基は、独立に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−、トリ−、またはテトラ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、オキソで任意にモノ−置換されてもよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、やはり１個から９個のフッ素で任意に置換されてもよく；
ここで、ＶＶ−２は、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽和の５から７員環であり；
ここで、このＶＶ−２置換基は、独立に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ２）アルキルは、１個から５個のフッ素を任意に有してもよく；そして
ここでＲＶ−４は、Ｃ４窒素に直接結合したオキシカルボニルを含まず；
ここで、ＲＶ−３がＶＶを有さねばならないか又はＲＶ−４がＶＶ−１を有さねばならないかのいずれかであり；
ＲＶ−５、ＲＶ−６、ＲＶ−７およびＲＶ−８は、独立に、水素、単結合、ニトロまたはハロであり、ここで、この結合は、ＴＶまたは、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の（Ｃ１−Ｃ１２）の直鎖または分枝の炭素鎖で置換され、ここで、炭素は、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個または２個のヘテロ原子で任意に置換されてもよく、ここで、この炭素原子は、独立にハロで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この炭素は、任意にヒドロキシでモノ−置換されてもよく、この炭素は、任意にオキソでモノ−置換されてもよく、この硫黄は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、この窒素は、任意にオキソでモノ−またはジ−置換されてもよく、そしてこの炭素鎖は、任意にＴＶでモノ−置換されてもよく；
ここで、ＴＶは、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から１２員環または、独立に、窒素、硫黄および酸素から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、２個の縮合した、部分的に飽和した、完全に飽和した若しくは完全に未飽和の３から６員環から成る二環式環であり；
ここで、このＴＶ置換基は、独立に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、やはり、１個から９個のフッ素を任意に有してもよく；
ここで、ＲＶ−５およびＲＶ−６、またはＲＶ−６およびＲＶ−７、および／またはＲＶ−７およびＲＶ−８は、共に結合することもでき、そして窒素、硫黄および酸素から独立に選ばれる１個から３個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した又は完全に未飽和の４から８員環である少なくとも一つの環を形成することができ；
ここで、ＲＶ−５およびＲＶ−６、またはＲＶ−６およびＲＶ−７、および／またはＲＶ−７およびＲＶ−８により形成されたこれらの環は、独立に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、ここで、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで任意にモノ−、ジ−またはトリ−置換されてもよく、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は、やはり１個から９個のフッ素を任意に有してもよい］。
【００９３】
一般式Ｖの化合物及びそれらの製造法は、それらの全てを参照により全ての目的のためそっくりそのまま本明細書に含めるものとする普通に譲渡された米国特許第６，１４０，３４３号、２０００年９月２７日に出願された米国特許出願番号０９／６７１，２２１およびＰＣＴ公開番号ＷＯ００／１７１６５に開示されている。
【００９４】
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害薬は、一般式Ｖの以下の化合物の一つから選ばれる：
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および
［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【００９５】
本発明により有用性を得るＣＥＴＰ阻害薬の別のクラスは、一般式ＶＩを有するシクロアルカノ−ピリジン類およびこれらの化合物の薬学的に許容することのできる塩、鏡像異性体または立体異性体ならびにその塩類およびＮオキシド類から成るが、但し、５（６Ｈ）−キノロン類，３−ベンゾイル−７，８−ジヒドロ−２，７，７−トリメチル−４−フェニルを除く
【化６】
2004534812.tif 000009
一般式ＶＩ
［ここで、ＡＶＩは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はそれぞれ７個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシの形態、または一般式−ＢＮＲＶＩ−３ＲＶＩ−４による基の形態の５個までの同じ又は異なる置換基で任意に置換されてもよい６から１０個の炭素原子を有するアリールを表し、ここで、
ＲＶＩ−３およびＲＶＩ−４は、同じであるか又は異なっており、そして水素、フェニルまたは６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルを表し、
ＤＶＩは、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ、または一般式ＲＶＩ−５−ＬＶＩ−、
【化７】
2004534812.tif 000010
もしくはＲＶＩ−９−ＴＶＩ−ＶＶＩ−ＸＶＩによる基で任意に置換されてもよい６から１０個の炭素原子を有するアリールを表し、ここで、
ＲＶＩ−５、ＲＶＩ−６およびＲＶＩ−９は、互いに独立に、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル、または６から１０個の炭素原子を有するアリール、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからのヘテロ原子４個までを有する５−から７−員の任意にベンゾ縮合していてもよい、飽和した若しくは未飽和の単、二もしくは三環式複素環を表し、ここで、これらの環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、それぞれ６から１０個の炭素原子を有するアリールもしくはトリフルオロメチル−置換アリール、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからのヘテロ原子３個までを有する任意にベンゾ縮合していてもよい芳香族の５−から７−員の複素環の形態、および／または一般式ＢＯＲＶＩ−１０、−ＳＲＶＩ−１１、−ＳＯ２ＲＶＩ−１２もしくはＢＮＲＶＩ−１３ＲＶＩ−１４による基の形態の５個までの同じ又は異なる置換基で、窒素を有する環の場合Ｎ機能を通じても、任意に置換されてもよく、ここで、
ＲＶＩ−１０、ＲＶＩ−１１およびＲＶＩ−１２は、互いに独立に、フェニル、ハロゲンまたは６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルの形態の２個までの同じ又は異なる置換基で順次置換される６から１０個の炭素原子を有するアリールを表し、
ＲＶＩ−１３およびＲＶＩ−１４は、同じであるか又は異なっており、そして上記で示したＲＶＩ−３およびＲＶＩ−４の意味を有するか、または
ＲＶＩ−５および／またはＲＶＩ−６は、一般式
【化８】
2004534812.tif 000011
または
【化９】
2004534812.tif 000012
による基を表し、
ＲＶＩ−７は、水素またはハロゲンを表し、そして
ＲＶＩ−８は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシもしくはアルキル、または一般式
−ＮＲＶＩ−１５ＲＶＩ−１６
による基を表し、ここで、
ＲＶＩ−１５およびＲＶＩ−１６は、同じであるか又は異なっており、そして上記で示したＲＶＩ−３およびＲＶＩ−４の意味を有するか、または
ＲＶＩ−７およびＲＶＩ−８は、一般式＝Ｏまたは＝ＮＲＶＩ−１７による基を共に形成し、ここで、
ＲＶＩ−１７は、水素またはそれぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、アルコキシまたはアシルを表し、
ＬＶＩは、２個までのヒドロキシル基で任意に置換されてもよい、それぞれ８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンまたはアルケニレン鎖を表し、
ＴＶＩおよびＸＶＩは、同じであるか又は異なっており、そして８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン鎖を表すか、または
ＴＶＩまたはＸＶＩは、単結合を表し、
ＶＶＩは、酸素もしくは硫黄原子またはＢＮＲＶＩ−１８基を表し、ここで、
ＲＶＩ−１８は、水素または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルまたはフェニルを表し、
ＥＶＩは、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３から８個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはヒドロキシルで任意に置換されてもよい８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、またはハロゲンもしくはトリフルオロメチルで任意に置換されてもよいフェニルを表し、
ＲＶＩ−１およびＲＶＩ−２は、カルボニル基および／または一般式
【化１０】
2004534812.tif 000013
または
【化１１】
2004534812.tif 000014
による基で置換されねばならない、７個までの炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン鎖を共に形成し、ここで、
ａおよびｂは、同じであるか又は異なっており、そして１、２または３と等しい数を表し、
ＲＶＩ−１９は、水素原子、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル、８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のシリルアルキル、または８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルを表し、これは、ヒドロキシル、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシまたはフェニルで任意に置換されてもよく、これは、順次、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはフェニルもしくはテトラゾール置換フェニル、および一般式ＢＯＲＶＩ−２２による基で任意に置換されてもよいアルキルで置換されてもよく、ここで、
ＲＶＩ−２２は、４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアシルまたはベンジルを表し、または
ＲＶＩ−１９は、２０個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアシルまたは、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロもしくはトリフルオロメトキシで任意に置換されてもよいベンゾイル、または８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のフルオロアシルを表し、
ＲＶＩ−２０およびＲＶＩ−２１は、同じであるか又は異なっており、そして水素、フェニルまたは６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルを表すか、または
ＲＶＩ−２０およびＲＶＩ−２１は、共に３−から６−員の炭素環式環を形成し、そして形成された炭素環式環は、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ３から７個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルオキシ、それぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシカルボニル、アルコキシもしくはアルキルチオ、または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルの形態の６個までの同じ又は異なる置換基で任意に、やはり任意にジェミナルに置換されてもよく、これは、順次、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシ、オキシアシルもしくはカルボキシルおよび／またはフェニルの形態の２個までの同じ又は異なる置換基で置換され、これは、順次、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されてもよく、および／または形成された炭素環式環は、順次、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはニトロで任意に置換されてもよい、フェニル、ベンゾイル、チオフェニルまたはスルホニルベンジルの形態、および／または任意に一般式
【化１２】
2004534812.tif 000015
−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ５、−（ＣＯ）ｄＮＲＶＩ−２３ＲＶＩ−２４または＝Ｏ
による基の形態の５個までの同じ又は異なる置換基で任意に、やはり任意にジェミナルに置換されてもよく、ここで、
ｃは、１、２、３または４に等しい数であり、
ｄは、０または１に等しい数であり、
ＲＶＩ−２３およびＲＶＩ−２４は、同じであるか又は異なっており、そして水素、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、ベンジルまたはフェニルを表し、これは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニルまたはニトロの形態の２個までの同じ又は異なる置換基で任意に置換されてもよく、および／または形成された炭素環式環は、一般式
【化１３】
2004534812.tif 000016
または
【化１４】
2004534812.tif 000017
によるスピロ結合基で任意に置換されてもよく、ここで、
ＷＶＩは、酸素原子または硫黄原子のいずれかを表し、
ＹＶＩおよびＹ＝ＶＩは、共に２−から６−員の直鎖または分枝のアルキレン鎖を形成し、
ｅは、１、２、３、４、５、６または７に等しい数であり、
ｆは、１または２に等しい数であり、
ＲＶＩ−２５、ＲＶＩ−２６、ＲＶＩ−２７、ＲＶＩ−２８、ＲＶＩ−２９、ＲＶＩ−３０およびＲＶＩ−３１は、同じであるか又は異なっており、そして水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン又はそれぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルもしくはアルコキシを表すか、または
それぞれＲＶＩ−２５およびＲＶＩ−２６またはＲＶＩ−２７およびＲＶＩ−２８は、共に６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル鎖を表すか、または
それぞれＲＶＩ−２５およびＲＶＩ−２６またはＲＶＩ−２７およびＲＶＩ−２８は、共に一般式
【化１５】
2004534812.tif 000018
による基を形成し、ここで、
ＷＶＩは、上記で示した意味を有し、
ｇは、１、２、３、４、５、６または７に等しい数であり、
ＲＶＩ−３２およびＲＶＩ−３３は、酸素もしくは硫黄原子または一般式ＳＯ、ＳＯ２もしくはＢＮＲＶＩ−３４による基を有する３−から７−員の複素環を共に形成し、ここで、
ＲＶＩ−３４は、水素原子、フェニル、ベンジルまたは４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルを表す］。
【００９６】
一般式ＶＩの化合物及びそれらの製造法は、それらの全てを参照により全ての目的のためそっくりそのまま本明細書に含めるものとするヨーロッパ特許出願番号ＥＰ８１８４４８Ａ１、米国特許第６，２０７，６７１号および米国特許第６，０６９，１４８号に開示されている。
【００９７】
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害薬は、一般式ＶＩの以下の化合物の一つから選ばれる：
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン；
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン；
［２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン；
［５−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン；
［５−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノール；
５−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン；および
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール。
【００９８】
本発明により有用性を得るＣＥＴＰ阻害薬の別のクラスは、一般式ＶＩＩを有する置換−ピリジン類又はその薬学的に許容することのできる塩もしくは互変異性体から成る
【化１６】
2004534812.tif 000019
一般式ＶＩＩ
［ここで、
ＲＶＩＩ−２およびＲＶＩＩ−６は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フッ素化アルキル、フッ素化アラルキル、クロロフッ素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシカルボニルから成る群から独立に選ばれるが；但し、ＲＶＩＩ−２およびＲＶＩＩ−６の内少なくとも一方は、フッ素化アルキル、クロロフッ素化アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
ＲＶＩＩ−３は、ヒドロキシ、アミド、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシメチル
−ＣＨＯ、
−ＣＯ２ＲＶＩＩ−７から成る群から選ばれ、ここで、ＲＶＩＩ−７は、水素、アルキルおよびシアノアルキル、ならびに
【化１７】
2004534812.tif 000020
から成る群から選ばれ、ここで、
ＲＶＩＩ−１５ａは、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシから成る群から選ばれ、そして
ＲＶＩＩ−１６ａは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、アリールアルコキシ、トリアルキルシリルオキシから成る群から選ばれ；
ＲＶＩＩ−４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アリールオイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ヘテロシクリルオイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケンオキシカルボニル、アルキンオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アリールジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノ、トリアルキルシリル、トリアルケニルシリル、トリアリールシリル、−ＣＯ（Ｏ）Ｎ（ＲＶＩＩ−８ａＲＶＩＩ−８ｂ）｛ここで、ＲＶＩＩ−８ａおよびＲＶＩＩ−８ｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から独立に選ばれる｝、−ＳＯ２ＲＶＩＩ−９｛ここで、ＲＶＩＩ−９は、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選ばれる｝、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＶＩＩ−１０ａ）（ＯＲＶＩＩ−１０ｂ）｛ここで、ＲＶＩＩ−１０ａおよびＲＶＩＩ−１０ｂは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から独立に選ばれる｝、および−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲＶＩＩ−１１ａ）（ＯＲＶＩＩ−１１ｂ）｛ここで、ＲＶＩＩ−１１ａおよびＲＶＩＩ−１１ｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から独立に選ばれる｝から成る群から選ばれ；
ＲＶＩＩ−５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、アルキニルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アルコキシアルキル、アルケンオキシアルキル、アルキンオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルケンオキシアルケニル、アルキンオキシアルケニル、アリールオキシアルケニル、ヘテロアリールオキシアルケニル、ヘテロシクリルオキシアルケニル、シアノ、ヒドロキシメチル、−ＣＯ２ＲＶＩＩ−１４｛ここで、ＲＶＩＩ−１４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選ばれる｝；
【化１８】
2004534812.tif 000021
｛ここで、ＲＶＩＩ−１５ｂは、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシ、およびアルキルスルホニルオキシから成る群から選ばれ、そして
ＲＶＩＩ−１６ｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルコキシ、およびトリアルキルシリルオキシから成る群から選ばれる｝；
【化１９】
2004534812.tif 000022
｛ここで、ＲＶＩＩ−１７およびＲＶＩＩ−１８は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から独立に選ばれる｝；
【化２０】
2004534812.tif 000023
｛ここで、ＲＶＩＩ−１９は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＳＲＶＩＩ−２０、−ＯＲＶＩＩ−２１、およびＢＲＶＩＩ−２２ＣＯ２ＲＶＩＩ−２３から成る群から選ばれる（ここで、
ＲＶＩＩ−２０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、アミノヘテロシクリル、アルキルヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノから成る群から選ばれ、
ＲＶＩＩ−２１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選ばれ、
ＲＶＩＩ−２２は、アルキレンまたはアリーレンから成る群から選ばれ、そして
ＲＶＩＩ−２３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選ばれる）｝；
【化２１】
2004534812.tif 000024
｛ここで、ＲＶＩＩ−２４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニルから成る群から選ばれる｝；
【化２２】
2004534812.tif 000025
｛ここで、ＲＶＩＩ−２５は、ヘテロシクリリデニルである｝；
【化２３】
2004534812.tif 000026
｛ここで、ＲＶＩＩ−２６およびＲＶＩＩ−２７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から独立に選ばれる｝；
【化２４】
2004534812.tif 000027
｛ここで、ＲＶＩＩ−２８およびＲＶＩＩ−２９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から独立に選ばれる｝；
【化２５】
2004534812.tif 000028
｛ここで、ＲＶＩＩ−３０およびＲＶＩＩ−３１は、独立に、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシである｝；
【化２６】
2004534812.tif 000029
｛ここで、ＲＶＩＩ−３２およびＲＶＩＩ−３３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から独立に選ばれる｝；
【化２７】
2004534812.tif 000030
｛ここで、ＲＶＩＩ−３６は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選ばれる｝；
【化２８】
2004534812.tif 000031
｛ここで、ＲＶＩＩ−３７およびＲＶＩＩ−３８は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から独立に選ばれる｝；
【化２９】
2004534812.tif 000032
｛ここで、ＲＶＩＩ−３９は、水素、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオおよびヘテロシクリルチオから成る群から選ばれ、そして
ＲＶＩＩ−４０は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルケンオキシ、ヘテロシクリルアルキンオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオおよびヘテロシクリルチオから成る群から選ばれる｝；
−Ｎ＝ＲＶＩＩ−４１
｛ここで、ＲＶＩＩ−４１は、ヘテロシクリリデニルである｝；
【化３０】
2004534812.tif 000033
｛ここで、ＲＶＩＩ−４２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選ばれ、そして
ＲＶＩＩ−４３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリールおよびハロヘテロシクリルから成る群から選ばれる｝；
【化３１】
2004534812.tif 000034
｛ここで、ＲＶＩＩ−４４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選ばれる｝；
−Ｎ＝Ｓ＝Ｏ；
−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ；
−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
−Ｎ３；
−ＳＲＶＩＩ−４５
｛ここで、ＲＶＩＩ−４５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキニル、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルヘテロアリール、およびアミノカルボニルヘテロシクリルから成る群から選ばれる｝；
−ＳＲＶＩＩ−４６および−ＣＨ２ＲＶＩＩ−４７
｛ここで、ＲＶＩＩ−４６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選ばれ、そして
ＲＶＩＩ−４７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選ばれる｝；
【化３２】
2004534812.tif 000035
｛ここで、ＲＶＩＩ−４８は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選ばれ、そして
ＲＶＩＩ−４９は、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリールおよびハロヘテロシクリルから成る群から選ばれる｝；
【化３３】
2004534812.tif 000036
｛ここで、ＲＶＩＩ−５０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシから成る群から選ばれる｝；
【化３４】
2004534812.tif 000037
｛ここで、ＲＶＩＩ−５１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリールおよびハロヘテロシクリルから成る群から選ばれる｝；および
【化３５】
2004534812.tif 000038
｛ここで、ＲＶＩＩ−５３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選ばれる｝から成る群から選ばれ；
但し、ＲＶＩＩ−５が、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルケニルから成る群から選ばれる場合、相当するヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルケニルのヘテロシクリル基は、δ−ラクトン以外であり；
但し、ＲＶＩＩ−４が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そしてＲＶＩＩ−２およびＲＶＩＩ−６の一方が、トリフルオロメチルである場合、ＲＶＩＩ−２およびＲＶＩＩ−６の他方は、ジフルオロメチルである］。
【００９９】
一般式ＶＩＩの化合物及びそれらの製造法は、参照により全ての目的のためそっくりそのまま本明細書に含めるものとするＰＣＴ特許出願ＷＯ９９４１２３７−Ａ１に開示されている。
【０１００】
好ましい態様において、一般式ＶＩＩのＣＥＴＰ阻害薬は、ジメチル５，５−ジチオビス［２−ジフルオロメチル−４−（２−メチルプロピル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジン−カルボキシラート］である。
【０１０１】
本発明により有用性を得るＣＥＴＰ阻害薬の別のクラスは、一般式ＶＩＩＩを有する置換−ビフェニル類又はその薬学的に許容することのできる塩、鏡像異性体もしくは立体異性体から成る
【化３６】
2004534812.tif 000039
一般式ＶＩＩＩ
［ここで、
ＡＶＩＩＩは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はそれぞれ７個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、アシルもしくはアルコキシ、または一般式
−ＮＲＶＩＩＩ−１ＲＶＩＩＩ−２
｛ここで、ＲＶＩＩＩ−１およびＲＶＩＩＩ−２は、同じであるか又は異なっており、そして水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルを表す｝の基により同じ様式で又は異なって３回まで任意に置換されてもよい６から１０個の炭素原子を有するアリールを表し、
ＤＶＩＩＩは、ヒドロキシにより置換される、８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを表し、
ＥＶＩＩＩおよびＬＶＩＩＩは、同じか又は異なっているかのいずれかであり、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキルにより任意に置換されてもよい８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを表すか、または３から８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか、または
ＥＶＩＩＩは、上述の意味を有し、そして
この場合のＬＶＩＩＩは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はそれぞれ７個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、アシルもしくはアルコキシ、または一般式
−ＮＲＶＩＩＩ−３ＲＶＩＩＩ−４
｛ここで、ＲＶＩＩＩ−３およびＲＶＩＩＩ−４は、同じであるか又は異なっており、そしてＲＶＩＩＩ−１およびＲＶＩＩＩ−２のために上記で与えた意味を有する｝の基により同じ様式で又は異なって３回まで任意に置換されてもよい６から１０個の炭素原子を有するアリールを表すか、または
ＥＶＩＩＩは、８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを表すか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はそれぞれ７個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、アシルもしくはアルコキシ、または一般式
−ＮＲＶＩＩＩ−５ＲＶＩＩＩ−６
｛ここで、ＲＶＩＩＩ−５およびＲＶＩＩＩ−６は、同じであるか又は異なっており、そしてＲＶＩＩＩ−１およびＲＶＩＩＩ−２のために上記で与えた意味を有する｝の基により同じ様式で又は異なって３回まで任意に置換されてもよい６から１０個の炭素原子を有するアリールを表し、そして
この場合のＬＶＩＩＩは、８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシまたは３から８個までの炭素原子を有するシクロアルキルオキシを表し、
ＴＶＩＩＩは、一般式
ＲＶＩＩＩ−７−ＸＶＩＩＩ−      または
【化３７】
2004534812.tif 000040
の基を表し、ここで、
ＲＶＩＩＩ−７およびＲＶＩＩＩ−８は、同じであるか又は異なっており、そして３から８個の炭素原子を有するシクロアルキル、もしくは６から１０個の炭素原子を有するアリールを表すか、またはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、それぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、またはフェニル、フェノキシもしくはチオフェニルにより同じ様式で又は異なって３回まで任意に置換されてもよい、Ｓ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからのヘテロ原子３個までを有する５−から７−員の芳香族の任意にベンゾ縮合していてもよい複素環式化合物を表し、これは、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシにより順次置換されてもよく、および／または環は、一般式
−ＮＲＶＩＩＩ−１１ＲＶＩＩＩ−１２
｛ここで、ＲＶＩＩＩ−１１およびＲＶＩＩＩ−１２は、同じであるか又は異なっており、そしてＲＶＩＩＩ−１およびＲＶＩＩＩ−２のために上記で与えた意味を有する｝の基により置換され、
ＸＶＩＩＩは、ヒドロキシにより２回まで任意に置換されても良い、それぞれ２から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖またはアルケニル鎖を表し、
ＲＶＩＩＩ−９は、水素を表し、そして
ＲＶＩＩＩ−１０は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメトキシ、５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシ、または一般式
−ＮＲＶＩＩＩ−１３ＲＶＩＩＩ−１４
（ここで、ＲＶＩＩＩ−１３およびＲＶＩＩＩ−１４は、同じであるか又は異なっており、そしてＲＶＩＩＩ−１およびＲＶＩＩＩ−２のために上記で与えた意味を有する）の基を表すか、または
ＲＶＩＩＩ−９およびＲＶＩＩＩ−１０は、炭素原子を有するカルボニル基を共に形成する］。
【０１０２】
一般式ＶＩＩＩの化合物は、参照により全ての目的のためそっくりそのまま本明細書に含めるものとするＰＣＴ公開番号ＷＯ９８０４５２８に開示されている。
【０１０３】
本発明により有用性を得るＣＥＴＰ阻害薬の別のクラスは、一般式ＩＸを有する置換した１，２，４−トリアゾール類又はその薬学的に許容することのできる塩もしくは互変異性体から成る
【化３８】
2004534812.tif 000041
一般式ＩＸ
［ここで、ＲＩＸ−１は、高級アルキル、高級アルケニル、高級アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選ばれ；
ここで、ＲＩＸ−２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルから選ばれ、
ここで、ＲＩＸ−２は、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシ、ハロ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリール、アラルキル、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから独立に選ばれる１個以上の基で置換可能な位置で任意に置換されてもよく；そして
ここで、ＲＩＸ−３は、ヒドリド、−ＳＨおよびハロから選ばれるが；
但し、ＲＩＸ−１が高級アルキルであり、そしてＲＩＸ−３がＢＳＨである場合、ＲＩＸ−２は、フェニルまたは４−メチルフェニルではあり得ない］。
【０１０４】
一般式ＩＸの化合物及びそれらの製造法は、参照により全ての目的のためそっくりそのまま本明細書に含めるものとするＰＣＴ公開番号ＷＯ９９１４２０４に開示されている。
【０１０５】
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害薬は、一般式ＩＸの以下の化合物から選ばれる：
２，４−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２−フルオロフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（３−クロロフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（３−メチルフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−シクロヘキシル−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（３−ピリジル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２−エトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２，６−ジメチルフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（４−フェノキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−（２−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−４−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２−メチルチオフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−（４−ベンジルオキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２−ナフチル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（１−ナフチル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（３−メチルチオフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（４−メチルチオフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２，４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−５−ドデシル−４−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−５−テトラデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；
２，４−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−５−ウンデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン；および
２，４−ジヒドロ−（４−メトキシフェニル）−５−ペンタデシル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン。
【０１０６】
本発明により有用性を得るＣＥＴＰ阻害薬の別のクラスは、一般式Ｘを有するヘテロ−テトラヒドロキノリン類又はこれらの化合物の薬学的に許容することのできる塩、鏡像異性体もしくは立体異性体もしくはＮ−オキシドから成る
【化３９】
2004534812.tif 000042
一般式Ｘ
［ここで、
ＡＸは、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはＳ、Ｎおよび／またはＯを含むシリーズからのヘテロ原子３個までを有する５−から７−員の飽和した、部分的に飽和した若しくは未飽和の任意にベンゾ縮合していてもよい複素環式環を表し、飽和した複素環式環が窒素機能に結合している場合、任意にその上に架橋してもよく、そして上述の芳香族系は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの形態、又はそれぞれ７個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシ、または一般式ＢＮＲＸ−３ＲＸ−４の基により、同じまたは異なる置換基で５回まで任意に置換されてもよく
ここで、ＲＸ−３およびＲＸ−４は、同じであるか又は異なっており、そして水素、フェニルまたは６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを表し、
または
ＡＸは、一般式
【化４０】
2004534812.tif 000043
の基を表し、
ＤＸは、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより任意に置換されてもよい６から１０個の炭素原子を有するアリールを表すか、又はそれは、一般式
【化４１】
2004534812.tif 000044
もしくは
【化４２】
2004534812.tif 000045
の基を表し、ここで、
ＲＸ−５、ＲＸ−６およびＲＸ−９は、互いに独立に、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル、または６から１０個の炭素原子を有するアリール、または５−から７−員の芳香族の任意にベンゾ縮合していてもよい、飽和した若しくは未飽和の単、二もしくは三環式のＳ、Ｎおよび／またはＯから成るシリーズからの複素環式環を表し、ここで、これらの環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボニル、トリフルオロメトキシ、それぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルの形態の５個までの同じ又は異なる置換基で、それぞれ６から１０個の炭素原子を有するアリールもしくはトリフルオロメチル−置換アリールにより、またはＳ、Ｎおよび／またはＯから成るシリーズからのヘテロ原子３個までを有する任意にベンゾ縮合していてもよい芳香族の５−から７−員の複素環式環により、任意に窒素を有する芳香族環の場合Ｎ機能を通じて置換されてもよく、および／または一般式ＢＯＲＸ−１０、−ＳＲＸ−１１、−ＳＯ２ＲＸ−１２もしくはＢＮＲＸ−１３ＲＸ−１４の基により置換され、ここで、
ＲＸ−１０、ＲＸ−１１およびＲＸ−１２は、互いに独立に、フェニル、ハロゲンまたは６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルの形態の２個までの同じ又は異なる置換基で順次置換される６から１０個の炭素原子を有するアリールを表し、
ＲＸ−１３およびＲＸ−１４は、同じであるか又は異なっており、そして上記で示したＲＸ−３およびＲＸ−４の意味を有し、
または
ＲＸ−５および／またはＲＸ−６は、一般式
【化４３】
2004534812.tif 000046
または
【化４４】
2004534812.tif 000047
の基を表し、
ＲＸ−７は、水素またはハロゲンを表し、そして
ＲＸ−８は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシもしくはアルキル、または一般式
ＢＮＲＸ−１５ＲＸ−１６
の基を表し、ここで、
ＲＸ−１５およびＲＸ−１６は、同じであるか又は異なっており、そして上記で示したＲＸ−３およびＲＸ−４の意味を有するか、または
ＲＸ−７およびＲＸ−８は、一般式＝Ｏまたは＝ＮＲＸ−１７の基を共に形成し、ここで、
ＲＸ−１７は、水素または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、アルコキシもしくはアシルを表し、
ＬＸは、２個までのヒドロキシ基で任意に置換されてもよい、８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンまたはアルケニレン鎖を表し、
ＴＸおよびＸＸは、同じであるか又は異なっており、そして８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン鎖を表すか、または
ＴＸまたはＸＸは、単結合を表し、
ＶＸは、酸素もしくは硫黄原子またはＢＮＲＸ−１８基を表し、ここで、
ＲＸ−１８は、水素または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルまたはフェニルを表し、
ＥＸは、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３から８個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはヒドロキシにより任意に置換されてもよい８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルを表すか、またはハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより任意に置換されてもよいフェニルを表し、
ＲＸ−１およびＲＸ−２は、カルボニル基および／または一般式
【化４５】
2004534812.tif 000048
または
【化４６】
2004534812.tif 000049
を有する基により置換されねばならない、７個までの炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン鎖を共に形成し、ここで、
ａおよびｂは、同じであるか又は異なっており、そして１、２または３と等しい数を表し、
ＲＸ−１９は、水素、３から７個までの炭素原子を有するシクロアルキル、８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のシリルアルキル、または８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルを表し、これは、ヒドロキシル、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシまたはフェニルにより任意に置換されてもよく、これは、順次、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはフェニルもしくはテトラゾール置換フェニル、および一般式ＢＯＲＸ−２２を有する基により任意に置換されてもよいアルキルにより置換されてもよく、ここで、
ＲＸ−２２は、４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアシルまたはベンジルを表し、または
ＲＸ−１９は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロもしくはトリフルオロメトキシにより任意に置換されてもよい、２０個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアシルまたはベンゾイルを表し、または、それは、８個までの炭素原子および９個までのフッ素原子を有する直鎖もしくは分枝のフルオロアシルを表し、
ＲＸ−２０およびＲＸ−２１は、同じであるか又は異なっており、そして水素、フェニルまたは６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルを表すか、または
ＲＸ−２０およびＲＸ−２１は、共に３−から６−員の炭素環式環を形成し、そして形成された炭素環式環は、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ３から７個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルオキシ、それぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシカルボニル、アルコキシもしくはアルキルチオ、または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルの形態の６個までの同じ又は異なる置換基で任意に、やはり任意にジェミナルに置換されてもよく、これは、順次、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシ、オキシアシルもしくはカルボニルおよび／またはフェニルにより２回まで同じく又は異なって置換され、これは、順次、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されてもよく、および／または形成された炭素環式環は、順次、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはニトロにより任意に置換されてもよい、フェニル、ベンゾイル、チオフェニルまたはスルホニルベンジルの形態の５個までの同じ又は異なる置換基で任意に、やはりジェミナルに置換されてもよく、および／または一般式
【化４７】
2004534812.tif 000050
−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ５、−（ＣＯ）ｄＮＲＸ−２３ＲＸ−２４または＝Ｏ
を有する基により任意に置換されてもよく、ここで、
ｃは、１、２、３または４に等しい数を表し、
ｄは、０または１に等しい数を表し、
ＲＸ−２３およびＲＸ−２４は、同じであるか又は異なっており、そして水素、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、ベンジルまたはフェニルを表し、これは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニルまたはニトロにより２回まで同じく又は異なって任意に置換されてもよく、および／または形成された炭素環式環は、一般式
【化４８】
2004534812.tif 000051
または
【化４９】
2004534812.tif 000052
を有するスピロ結合基により任意に置換されてもよく、ここで、
ＷＸは、酸素または硫黄原子のいずれかを表し、
ＹＸおよびＹ´Ｘは、共に２から６員の直鎖または分枝のアルキレン鎖を形成し、
ｅは、１、２、３、４、５、６または７に等しい数を表し、
ｆは、１または２に等しい数を表し、
ＲＸ−２５、ＲＸ−２６、ＲＸ−２７、ＲＸ−２８、ＲＸ−２９、ＲＸ−３０およびＲＸ−３１は、同じであるか又は異なっており、そして水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン又はそれぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルもしくはアルコキシを表すか、または
それぞれＲＸ−２５およびＲＸ−２６またはＲＸ−２７およびＲＸ−２８は、共に６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル鎖を形成するか、または
それぞれＲＸ−２５およびＲＸ−２６またはＲＸ−２７およびＲＸ−２８は、共に一般式
【化５０】
2004534812.tif 000053
を有する基を形成し、ここで、
ＷＸは、上記で示した意味を有し、
ｇは、１、２、３、４、５、６または７に等しい数を表し、
ＲＸ−３２およびＲＸ−３３は、酸素もしくは硫黄原子または一般式ＳＯ、ＳＯ２もしくは−ＮＲＸ−３４を有する基を有する３−から７−員の複素環を共に形成し、ここで、
ＲＸ−３４は、水素、フェニル、ベンジルまたは４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルを表す］。
【０１０７】
一般式Ｘの化合物及びそれらの製造法は、参照により全ての目的のためそっくりそのまま本明細書に含めるものとするＰＣＴ公開番号ＷＯ９９１４２１５に開示されている。
【０１０８】
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害薬は、一般式Ｘの以下の化合物から選ばれる：
２−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−４−（３−チエニル）−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン；
２−シクロペンチル−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−４−（３−チエニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン；および
２−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−４−（３−チエニル）−３−（トリフルオロメチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン。
【０１０９】
本発明により有用性を得るＣＥＴＰ阻害薬の別のクラスは、一般式ＸＩを有する置換したテトラヒドロナフタリン類および類似の化合物、並びにその立体異性体、立体異性体混合物および塩から成る
【化５１】
2004534812.tif 000054
一般式ＸＩ
［ここで、
ＡＸＩは、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか、または６から１０個の炭素原子を有するアリールを表すか、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからのヘテロ原子４個までを有する５−から７−員の飽和した、部分的に未飽和もしくは未飽和のおそらくベンゾ縮合した複素環を表し、ここで、上述したアリールおよび複素環式環系は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、又はそれぞれ７個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、オキシアルコキシカルボニルもしくはアルコキシにより、または一般式
−ＮＲＸＩ−３ＲＸＩ−４の基により、５回まで同じくまたは異なって置換され、
ここで、ＲＸＩ−３およびＲＸＩ−４は、同じであるか又は異なっており、そして水素、フェニルまたは６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルを表し、
ＤＸＩは、一般式
【化５２】
2004534812.tif 000055
または
【化５３】
2004534812.tif 000056
の基を表し、ここで、
ＲＸＩ−５、ＲＸＩ−６およびＲＸＩ−９は、互いに独立に、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか、または６から１０個の炭素原子を有するアリールを表すか、または５−から７−員のおそらくベンゾ縮合した、飽和した若しくは未飽和の単、二もしくは三環式のＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズの４個までのヘテロ原子を有する複素環を表し、ここで、これらの環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、それぞれ６から１０個の炭素原子を有するアリールもしくはトリフルオロメチル−置換アリールにより、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズの３個までのヘテロ原子を有するおそらくベンゾ縮合した芳香族の５−から７−員の複素環により、５回まで同じく又は異なって、窒素を有する環の場合Ｎ機能を通じてもおそらく置換され、および／または一般式−ＯＲＸＩ−１０、−ＳＲＸＩ−１１、−ＳＯ２ＲＸＩ−１２もしくは−ＮＲＸＩ−１３ＲＸＩ−１４の基により置換され、ここで、
ＲＸＩ−１０、ＲＸＩ−１１およびＲＸＩ−１２は、互いに独立に、６から１０個の炭素原子を有するアリールを表し、これは、それ自体が、フェニル、ハロゲンにより、または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルにより２回まで同じく又は異なって置換され、
ＲＸＩ−１３およびＲＸＩ−１４は、同じであるか又は異なっており、そしてＲＸＩ−３およびＲＸＩ−４のために上記で示した意味を有し、
または
ＲＸＩ−５および／またはＲＸＩ−６は、一般式
【化５４】
2004534812.tif 000057
または
【化５５】
2004534812.tif 000058
の基を表し、
ＲＸＩ−７は、水素、ハロゲンまたはメチルを表し、そして
ＲＸＩ−８は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、それぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシもしくはアルキル、または一般式−ＮＲＸＩ−１５ＲＸＩ−１６の基を表し、ここで、
ＲＸＩ−１５およびＲＸＩ−１６は、同じであるか又は異なっており、そしてＲＸＩ−３およびＲＸＩ−４のために上記で示した意味を有するか、または
ＲＸＩ−７およびＲＸＩ−８は、一般式＝Ｏまたは＝ＮＲＸＩ−１７の基を共に形成し、ここで、
ＲＸＩ−１７は、水素又はそれぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、アルコキシもしくはアシルを表し、
ＬＸＩは、ヒドロキシ基により２回までおそらく置換される、それぞれ８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンまたはアルケニレン鎖を表し、
ＴＸＩおよびＸＸＩは、同じであるか又は異なっており、そして８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン鎖を表すか、または
ＴＸＩおよびＸＸＩは、単結合を表し、
ＶＸＩは、酸素−もしくは硫黄原子または−ＮＲＸＩ−１８基を表し、ここで、
ＲＸＩ−１８は、水素または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルまたはフェニルを表し、
ＥＸＩは、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか、または３から８個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはヒドロキシによりおそらく置換される８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルを表すか、またはハロゲンもしくはトリフルオロメチルによりおそらく置換されるフェニルを表し、
ＲＸＩ−１およびＲＸＩ−２は、カルボニル基および／または一般式
【化５６】
2004534812.tif 000059
または
【化５７】
2004534812.tif 000060
の基により置換されねばならない、７個までの炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン鎖を共に形成し、ここで、
ａおよびｂは、同じであるか又は異なっており、そして１、２または３の数を表し、
ＲＸＩ−１９は、水素、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル、８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のシリルアルキル、または８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルを表し、これは、ヒドロキシ、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシまたはフェニルによりおそらく置換され、これは、それ自体が、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより又はフェニルもしくはテトラゾールにより置換されたフェニルにより置換されてもよく、そしてアルキルは、一般式−ＯＲＸＩ−２２の基によりおそらく置換され、ここで、
ＲＸＩ−２２は、４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアシルまたはベンジルを表し、または
ＲＸＩ−１９は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロもしくはトリフルオロメトキシによりおそらく置換される、２０個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアシルまたはベンゾイルを表し、または、８個までの炭素原子および９個までのフッ素原子を有する直鎖もしくは分枝のフルオロアシルを表し、
ＲＸＩ−２０およびＲＸＩ−２１は、同じであるか又は異なっており、水素、フェニルまたは６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルを表すか、または
ＲＸＩ−２０およびＲＸＩ−２１は、共に３−から６−員の炭素環を形成し、そしてＲＸＩ−１およびＲＸＩ−２によりおそらくやはりジェミナルに形成されたアルキレン鎖は、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ３から７個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルオキシにより、それぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシカルボニル、アルコキシもしくはアルコキシチオにより、または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルにより６回まで同じく又は異なって、おそらく置換され、これは、それ自体が、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシ、オキシアシルもしくはカルボキシルおよび／またはフェニルにより２回まで同じく又は異なって置換され、これは、それ自体が、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されてもよく、および／またはＲＸＩ−１およびＲＸＩ−２により形成されたアルキレン鎖は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはニトロによりおそらく置換される、フェニル、ベンゾイル、チオフェニルまたはスルホベンジルによりおそらく５回まで同じく又は異なって、やはりジェミナルに置換され、および／またはＲＸＩ−１およびＲＸＩ−２により形成されたアルキレン鎖は、一般式
【化５８】
2004534812.tif 000061
−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ５、−（ＣＯ）ｄＮＲＸＩ−２３ＲＸＩ−２４または＝Ｏ
の基によりおそらく置換され、ここで、
ｃは、１、２、３または４の数を表し、
ｄは、０または１の数を表し、
ＲＸＩ−２３およびＲＸＩ−２４は、同じであるか又は異なっており、そして水素、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、ベンジルまたはフェニルを表し、これは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニルまたはニトロにより２回まで同じく又は異なっておそらく置換され、および／またはＲＸＩ−１およびＲＸＩ−２により形成されたアルキレン鎖は、一般式
【化５９】
2004534812.tif 000062
または
【化６０】
2004534812.tif 000063
のスピロ結合基によりおそらく置換され、ここで、
ＷＸＩは、酸素または硫黄原子のいずれかを表し、
ＹＸＩおよびＹ´ＸＩは、共に２−から６−員の直鎖または分枝のアルキレン鎖を形成し、
ｅは、１、２、３、４、５、６または７の数であり、
ｆは、１または２の数を表し、
ＲＸＩ−２５、ＲＸＩ−２６、ＲＸＩ−２７、ＲＸＩ−２８、ＲＸＩ−２９、ＲＸＩ−３０およびＲＸＩ−３１は、同じであるか又は異なっており、そして水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン又はそれぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルもしくはアルコキシを表すか、または
ＲＸＩ−２５およびＲＸＩ−２６またはＲＸＩ−２７およびＲＸＩ−２８は、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル鎖を共に形成するか、または
ＲＸＩ−２５およびＲＸＩ−２６またはＲＸＩ−２７およびＲＸＩ−２８は、共に一般式
【化６１】
2004534812.tif 000064
の基を形成し、ここで、
ＷＸＩは、上記で示した意味を有し、
ｇは、１、２、３、４、５、６または７の数であり、
ＲＸＩ−３２およびＲＸＩ−３３は、酸素もしくは硫黄原子または一般式ＳＯ、ＳＯ２もしくは−ＮＲＸＩ−３４の基を有する３−から７−員の複素環を共に形成し、ここで、
ＲＸＩ−３４は、水素、フェニル、ベンジルまたは４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルを表す］。
【０１１０】
一般式ＸＩの化合物及びそれらの製造法は、参照により全ての目的のためそっくりそのまま本明細書に含めるものとするＰＣＴ公開番号ＷＯ９９１４１７４に開示されている。
【０１１１】
本発明により有用性を得るＣＥＴＰ阻害薬の別のクラスは、一般式（ＸＩＩ）を有する２−アリール−置換ピリジン類又はこれらの化合物の薬学的に許容することのできる塩、鏡像異性体もしくは立体異性体から成る
【化６２】
2004534812.tif 000065
一般式ＸＩＩ
［ここで、
ＡＸＩＩおよびＥＸＩＩは、同じであるか又は異なっており、そしてハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ又はそれぞれ７個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシにより、または一般式−ＮＲＸＩＩ−１ＲＸＩＩ−２の基により５回まで同じく又は異なっておそらく置換される６から１０個の炭素原子を有するアリールを表し、ここで、
ＲＸＩＩ−１およびＲＸＩＩ−２は、同じであるか又は異なっており、そして水素、フェニルまたは６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルであることを意味し、
ＤＸＩＩは、ヒドロキシにより置換される８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルを表し、
ＬＸＩＩは、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキル、または８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルを表し、これは、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはヒドロキシによりおそらく置換され、
ＴＸＩＩは、一般式ＲＸＩＩ−３−ＸＸＩＩ−または
【化６３】
2004534812.tif 000066
の基を表し、ここで、
ＲＸＩＩ−３およびＲＸＩＩ−４は、同じであるか又は異なっており、そして３から８個の炭素原子を有するシクロアルキル、または６から１０個の炭素原子を有するアリール、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからのヘテロ原子３個までを有する５−から７−員の芳香族のおそらくベンゾ縮合した複素環であることを意味し、これらは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロにより、それぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、またはハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより順次置換されても良いフェニル、フェノキシもしくはフェニルチオにより３回まで同じく又は異なっておそらく置換され、および／またはここで、これらの環は、一般式−ＮＲＸＩＩ−７ＲＸＩＩ−８の基によりおそらく置換され、ここで、
ＲＸＩＩ−７およびＲＸＩＩ−８は、同じであるか又は異なっており、そして上記で示したＲＸＩＩ−１およびＲＸＩＩ−２の意味を有し、
ＸＸＩＩは、ヒドロキシまたはハロゲンにより２回までおそらく置換される、それぞれ２から１０個の炭素原子を有する直鎖または分子のアルキルまたはアルケニルであり、
ＲＸＩＩ−５は、水素を表し、そして
ＲＸＩＩ−６は、水素、ハロゲン、メルカプト、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシ、または一般式ＢＮＲＸＩＩ−９ＲＸＩＩ−１０の基であることを意味し、ここで、
ＲＸＩＩ−９およびＲＸＩＩ−１０は、同じであるか又は異なっており、そして上記で示したＲＸＩＩ−１およびＲＸＩＩ−２の意味を有し、
または
ＲＸＩＩ−５およびＲＸＩＩ−６は、炭素原子と共にカルボニル基を形成する］。
【０１１２】
一般式ＸＩＩの化合物及びそれらの製造法は、それらの全てを参照により全ての目的のためそっくりそのまま本明細書に含めるものとするＥＰ７９６８４６−Ａ１、米国特許第６，１２７，３８３号および米国特許第５，９２５，６４５号に開示されている。
【０１１３】
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害薬は、一般式ＸＩＩの以下の化合物から選ばれる：
４，６−ビス−（ｐ−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３−［（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−（フルオロ）−メチル］−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン；
２，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチルフェニル）−フルオロメチル］−３−ヒドロキシメチル）ピリジン；および
２，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−３−ヒドロキシメチル）ピリジン。
【０１１４】
本発明により有用性を得るＣＥＴＰ阻害薬の別のクラスは、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物又はこれらの化合物の薬学的に許容することのできる塩、鏡像異性体、立体異性体、水和物もしくは溶媒和物から成る
【化６４】
2004534812.tif 000067
一般式ＸＩＩＩ
［ここで、
ＲＸＩＩＩは、直鎖もしくは分枝のＣ１−１０アルキル；直鎖もしくは分枝のＣ２−１０アルケニル；ハロゲン化Ｃ１−４低級アルキル；置換されても良いＣ３−１０シクロアルキル；置換されてもよいＣ５−８シクロアルケニル；置換されても良いＣ３−１０シクロアルキルＣ１−１０アルキル；置換されても良いアリール；置換されても良いアラルキル；または置換されても良い１から３個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を有する５−もしくは６−員の複素環式基であり、
ＸＸＩＩＩ−１、ＸＸＩＩＩ−２、ＸＸＩＩＩ−３、ＸＸＩＩＩ−４は、同じであっても又は異なってもよく、そして、それぞれ、水素原子；ハロゲン原子；Ｃ１−４低級アルキル；ハロゲン化Ｃ１−４低級アルキル；Ｃ１−４低級アルコキシ；シアノ基；ニトロ基；アシル；またはアリールであり；
ＹＸＩＩＩは、−ＣＯ−；またはＢＳＯ２−であり；そして
ＺＸＩＩＩは、水素原子；またはメルカプト保護基である］。
【０１１５】
一般式ＸＩＩＩの化合物及びそれらの製造法は、参照により全ての目的のためそっくりそのまま本明細書に含めるものとするＰＣＴ公開番号ＷＯ９８／３５９３７に開示されている。
【０１１６】
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害薬は、一般式ＸＩＩＩの以下の化合物から選ばれる：
Ｎ，Ｎ´−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［２，２−ジメチル−プロパンアミド］；
Ｎ，Ｎ´−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［１−メチル−シクロヘキサンカルボキサミド］；
Ｎ，Ｎ´−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［１−（３−メチルブチル）−シクロペンタンカルボキサミド］；
Ｎ，Ｎ´−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［１−（３−メチルブチル）−シクロヘキサンカルボキサミド］；
Ｎ，Ｎ´−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキサンカルボキサミド］；
Ｎ，Ｎ´−（ジチオジ−２，１−フェニレン）ビス−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド；
プロパンチオ酸，２−メチル−，Ｓ−［２［［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ］フェニル］エステル；
プロパンチオ酸，２，２−ジメチル−，Ｓ−［２［［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ］フェニル］エステル；および
エタンチオ酸，Ｓ−［２［［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ］フェニル］エステル。
【０１１７】
本発明により有用性を得るＣＥＴＰ阻害薬の別のクラスは、一般式ＸＩＶを有する多環式アリールおよびヘテロアリール三級ヘテロアルキルアミン類およびその薬学的に許容することのできる形態類から成る
【化６５】
2004534812.tif 000068
一般式ＸＩＶ
［ここで、
ｎＸＩＶは、０から５までから選ばれる整数であり；
ＲＸＩＶ−１は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、およびハロアルケニルオキシアルキルから成る群から選ばれ；
ＸＸＩＶは、Ｏ、Ｈ、Ｆ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＮＨ、Ｎ（ＯＨ）、Ｎ（アルキル）およびＮ（アルコキシ）から成る群から選ばれ；
ＲＸＩＶ−１６は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノカルボアルコキシ、ジカルボアルコキシアルキル、モノカルボキサミド、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、トリアルキルシリル、ならびに共有単結合ならびに５から１０個の隣接する構成員を有するヘテロシクリル環を形成するＲＸＩＶ−４、ＲＸＩＶ−８、ＲＸＩＶ−９、およびＲＸＩＶ−１３から成る群から選ばれる芳香族置換基の結合点に結合している１から４個の隣接する原子を有する直線のスペーサー部分から成る群から選ばれるスペーサーから成る群から選ばれるが、但し、ＲＸＩＶ−２がアルキルである場合、このスペーサー部分は共有単結合以外であり、そしてＸがＨまたはＦである場合、ＲＸＩＶ−１６は存在せず；
ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−１は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合から成る群から独立に選ばれるが、但し、ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−１の内せいぜい一つが共有結合であり、ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−１の内せいぜい一つがＯであり、ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−１の内せいぜい一つがＳであり、ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−１の内二つがＯおよびＳである場合ＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−１の一つは共有結合でなければならず、そしてＤＸＩＶ−１、ＤＸＩＶ−２、ＪＸＩＶ−１、ＪＸＩＶ−２およびＫＸＩＶ−１の内せいぜい四つがＮであり；
ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４およびＫＸＩＶ−２は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合から成る群から独立に選ばれるが、但し、ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４およびＫＸＩＶ−２の内せいぜい一つが共有結合であり、ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４およびＫＸＩＶ−２の内せいぜい一つがＯであり、ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４およびＫＸＩＶ−２の内せいぜい一つがＳであり、ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４およびＫＸＩＶ−２の内二つがＯおよびＳである場合ＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４およびＫＸＩＶ−２の内一つは共有結合でなければならず、そしてＤＸＩＶ−３、ＤＸＩＶ−４、ＪＸＩＶ−３、ＪＸＩＶ−４およびＫＸＩＶ−２の内せいぜい四つがＮであり；
ＲＸＩＶ−２は、ヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アラルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、およびジアラルコキシホスホノアルキルから成る群から独立に選ばれ；
ＲＸＩＶ−２およびＲＸＩＶ−３は、共に結合して、共有単結合ならびに３から８個の隣接する構成員を有するシクロアルキル、５から８個の隣接する構成員を有するシクロアルケニル、および４から８個の隣接する構成員を有するヘテロシクリルから成る群から選ばれる環を形成する１から６個の隣接する原子を有する部分から成る群から選ばれる直線のスペーサー部分を形成し；
ＲＸＩＶ−３は、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、およびジアラルコキシホスホノアルキルから成る群から選ばれ；
ＹＸＩＶは、共有単結合、（Ｃ（ＲＸＩＶ−１４）２）ｑＸＩＶ｛ここで、ｑＸＩＶは、１および２から選ばれる整数である｝および（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１４））ｇＸＩＶ−ＷＸＩＶ−（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１４）ｐＸＩＶ｛ここで、ｇＸＩＶおよびｐＸＩＶは、０および１から独立に選ばれる｝から成る群から選ばれ；
ＲＸＩＶ−１４は、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキルアルコキシ、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルコキシチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、５から８個の隣接する構成員を有するシクロアルケニル環および５から８個の隣接する構成員を有するヘテロシクリル環から成る群から選ばれる環を形成するＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１３から成る群から選ばれる結合点に結合した３から６個の原子鎖長を有する部分から選ばれるスペーサーならびに５から８個の隣接する構成員を有するヘテロシクリルを形成するＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−８から成る群から選ばれる結合点に結合した２から５個の原子鎖長を有する部分から選ばれるスペーサーから成る群から独立に選ばれるが、但し、ＹＸＩＶが共有結合である場合、ＲＸＩＶ−１４置換基は、ＹＸＩＶに結合しておらず；
ＲＸＩＶ−１４およびＲＸＩＶ−１４は、異なる原子に結合している場合、共に結合して共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、ならびに５から８個の隣接する構成員を有する飽和したシクロアルキル、５から８個の隣接する構成員を有するシクロアルケニル、および５から８個の隣接する構成員を有するヘテロシクリルの群から選ばれる環を形成すべく結合した２から５個の原子鎖長を有する部分から成る群から選ばれるスペーサーから成る群から選ばれる基を形成し；
ＲＸＩＶ−１４およびＲＸＩＶ−１４は、同じ原子に結合している場合、共に結合してオキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン、ならびに４から８個の隣接する構成員を有するシクロアルキル、４から８個の隣接する構成員を有するシクロアルケニル、および４から８個の隣接する構成員を有するヘテロシクリルから成る群から選ばれる環を形成すべく結合した３から７個の原子鎖長を有する部分から成る群から選ばれるスペーサーから成る群から選ばれる基を形成し；
ＷＸＩＶは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＸＩＶ−１４）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＸＩＶ−１４）、（ＲＸＩＶ−１４）ＮＣ（Ｏ）、（ＲＸＩＶ−１４）ＮＣ（Ｓ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＸＩＶ−１４）、（ＲＸＩＶ−１４）ＮＳ（Ｏ）２およびＮ（ＲＸＩＶ−１４）から成る群から選ばれるが、但し、ＲＸＩＶ−１４は、ハロおよびシアノ以外から選ばれ；
ＺＸＩＶは、共有単結合、（Ｃ（ＲＸＩＶ−１５）２）ｑＸＩＶ−２｛ここで、ｑＸＩＶ−２は、１および２から選ばれる整数である｝、（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１５））ｊＸＩＶ−Ｗ−（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１５）ｋＸＩＶ｛ここで、ｊＸＩＶおよびｋＸＩＶは、０および１から独立に選ばれる整数である｝から成る群から独立に選ばれるが、但し、ＺＸＩＶが共有単結合である場合、ＲＸＩＶ−１５置換基はＺＸＩＶに結合しておらず；
ＲＸＩＶ−１５は、ＺＸＩＶが（Ｃ（ＲＸＩＶ−１５）２）ｑＸＩＶ｛ここで、ｑＸＩＶは、１および２から選ばれる整数である｝である場合、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、５から８個の隣接する構成員を有するシクロアルケニル環および５から８個の隣接する構成員を有するヘテロシクリル環から成る群から選ばれる環を形成するＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−８から成る群から選ばれる結合点に結合した３から６個の原子鎖長を有する部分から選ばれるスペーサーならびに５から８個の隣接する構成員を有するヘテロシクリルを形成するＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１３から成る群から選ばれる結合点に結合した２から５個の原子鎖長を有する部分から選ばれるスペーサーから成る群から独立に選ばれ；
ＲＸＩＶ−１５およびＲＸＩＶ−１５は、異なる原子に結合している場合、共に結合して共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、ならびに５から８個の隣接する構成員を有する飽和したシクロアルキル、５から８個の隣接する構成員を有するシクロアルケニル、および５から８個の隣接する構成員を有するヘテロシクリルの群から選ばれる環を形成すべく結合した２から５個の原子鎖長を有する部分から成る群から選ばれるスペーサーから成る群から選ばれる基を形成し；
ＲＸＩＶ−１５およびＲＸＩＶ−１５は、同じ原子に結合している場合、共に結合してオキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン、ならびに４から８個の隣接する構成員を有するシクロアルキル、４から８個の隣接する構成員を有するシクロアルケニル、および４から８個の隣接する構成員を有するヘテロシクリルから成る群から選ばれる環を形成すべく結合した３から７個の原子鎖長を有する部分から成る群から選ばれるスペーサーから成る群から選ばれる基を形成し；
ＲＸＩＶ−１５は、ＺＸＩＶが（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１５））ｊＸＩＶ−Ｗ−（ＣＨ（ＲＸＩＶ−１５）ｋＸＩＶ｛ここで、ｊＸＩＶおよびｋＸＩＶは、０および１から独立に選ばれる整数である｝である場合、ヒドリド、ハロ、シアノ、アリールオキシ、カルボキシル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、５から８個の隣接する構成員を有するシクロアルケニル環および５から８個の隣接する構成員を有するヘテロシクリル環から成る群から選ばれる環を形成するＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−８から成る群から選ばれる結合点に結合した３から６個の原子鎖長を有する直線部分から選ばれるスペーサーならびに５から８個の隣接する構成員を有するヘテロシクリル環を形成するＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１３から成る群から選ばれる結合点に結合した２から５個の原子鎖長を有する直線部分から選ばれるスペーサーから成る群から独立に選ばれ；
ＲＸＩＶ−４、ＲＸＩＶ−５、ＲＸＩＶ−６、ＲＸＩＶ−７、ＲＸＩＶ−８、ＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−１０、ＲＸＩＶ−１１、ＲＸＩＶ−２およびＲＸＩＶ−１３は、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、アルカノイルアルコキシ、アルカノイルオキシ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ−ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ−シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ−アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和したヘテロシクリル、部分的に飽和したヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノおよびジアラルコキシホスホノアルキルから成る群から独立に選ばれるが、但し、１から５個の非ヒドリド環置換基ＲＸＩＶ−４、ＲＸＩＶ−５、ＲＸＩＶ−６、ＲＸＩＶ−７およびＲＸＩＶ−８が存在し、１から５個の非ヒドリド環置換基ＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−１０、ＲＸＩＶ−１１、ＲＸＩＶ−２およびＲＸＩＶ−１３が存在し、そしてＲＸＩＶ−４、ＲＸＩＶ−５、ＲＸＩＶ−６、ＲＸＩＶ−７、ＲＸＩＶ−８、ＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−１０、ＲＸＩＶ−１１、ＲＸＩＶ−１２およびＲＸＩＶ−１３は、炭素の４価の性質、窒素の３価の性質、硫黄の２価の性質、および酸素の２価の性質を維持するようそれぞれ独立に選ばれ；
ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−５、ＲＸＩＶ−５およびＲＸＩＶ−６、ＲＸＩＶ−６およびＲＸＩＶ−７、ＲＸＩＶ−７およびＲＸＩＶ−８、ＲＸＩＶ−８およびＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１０、ＲＸＩＶ−１０およびＲＸＩＶ−１１、ＲＸＩＶ−１１およびＲＸＩＶ−１２、ならびにＲＸＩＶ−１２およびＲＸＩＶ−１３は、スペーサー対を形成するように独立に選ばれ、ここで、スペーサー対は、共に結合して、５から８個の隣接する構成員を有するシクロアルケニル環、５から８個の隣接する構成員を有する部分的に飽和したヘテロシクリル環、５から６個の隣接する構成員を有するヘテロアリール環、およびアリールから成る群から選ばれる環を形成するこのスペーサー対構成員の結合点に結合している３から６個の隣接する原子を有する直線部分を形成するが、但し、スペーサー対ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−５、ＲＸＩＶ−５およびＲＸＩＶ−６、ＲＸＩＶ−６およびＲＸＩＶ−７、ならびにＲＸＩＶ−７およびＲＸＩＶ−８から成る群の内せいぜい一つが、同時に用いられ、そしてスペーサー対ＲＸＩＶ−９およびＲＸＩＶ−１０、ＲＸＩＶ−１０およびＲＸＩＶ−１１、ＲＸＩＶ−１１およびＲＸＩＶ−１２、ならびにＲＸＩＶ−１２およびＲＸＩＶ−１３から成る群の内せいぜい一つが、同時に用いられ；
ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−１３、ＲＸＩＶ−８およびＲＸＩＶ−９、ならびにＲＸＩＶ−８およびＲＸＩＶ−１３は、スペーサー対を形成するように独立に選ばれ、ここで、このスペーサー対は、共に結合して直線部分を形成し、ここで、この直線部分は、５から８個の隣接する構成員を有する部分的に飽和したヘテロシクリル環および５から６個の隣接する構成員を有するヘテロアリール環から成る群から選ばれる環を形成するが、但し、スペーサー対ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−９、ＲＸＩＶ−４およびＲＸＩＶ−１３、ＲＸＩＶ−８およびＲＸＩＶ−９、ならびにＲＸＩＶ−８およびＲＸＩＶ−１３から成る群の内せいぜい一つが、同時に用いられる］。
【０１１８】
一般式ＸＩＶの化合物及びそれらの製造法は、参照により全ての目的のためそっくりそのまま本明細書に含めるものとするＰＣＴ公開番号ＷＯ００／１８７２１に開示されている。
【０１１９】
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害薬は、一般式ＸＩＶの以下の化合物から選ばれる：
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１，１，２，２，−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１，１，２，２，−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１，１，２，２，−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１，１，２，２，−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；および
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
【０１２０】
本発明により有用性を得るＣＥＴＰ阻害薬の別のクラスは、一般式ＸＶを有する置換Ｎ−脂肪族−Ｎ−芳香族三級−ヘテロアルキルアミン類およびその薬学的に許容することのできる形態類から成る
【化６６】
2004534812.tif 000069
一般式ＸＶ
［ここで、
ｎＸＶは、１から２までから選ばれる整数であり；
【化６７】
2004534812.tif 000070
および
2004534812.tif 000071
ＡＸＶおよびＱＸＶは、−ＣＨ２（ＣＲＸＶ−３７ＲＸＶ−３８）ｖＸＶ−（ＣＲＸＶ−３３ＲＸＶ−３４）ｕＸＶ−ＴＸＶ−（ＣＲＸＶ−３５ＲＸＶ−３６）ｗＸＶ−Ｈから成る群から独立に選ばれるが、但し、ＡＸＶおよびＱＸＶの一方は、ＡＱ−１でなければならず、そしてＡＸＶおよびＱＸＶの一方は、ＡＱ−２および−ＣＨ２（ＣＲＸＶ−３７ＲＸＶ−３８）ｖＸＶ−（ＣＲＸＶ−３３ＲＸＶ−３４）ｕＸＶ−ＴＸＶ−（ＣＲＸＶ−３５ＲＸＶ−３６）ｗＸＶ−Ｈから成る群から選ばれなければならず；
ＴＸＶは、共有単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＲＸＶ−３３）＝Ｃ（ＲＸＶ−３５）および
【化６８】
2004534812.tif 000072
から成る群から選ばれ；
ｖＸＶは、０から１までから選ばれる整数であるが、但し、ＲＸＶ−３３、ＲＸＶ−３４、ＲＸＶ−３５およびＲＸＶ−３６のいずれか一つが、アリールまたはヘテロアリールである場合、ｖＸＶは１であり；
ｕＸＶおよびｗＸＶは、０から６までから独立に選ばれる整数であり；
ＡＸＶ−１は、Ｃ（ＲＸＶ−３０）であり；
ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２およびＫＸＶ−１は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合から成る群から独立に選ばれるが、但し、ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２およびＫＸＶ−１の内せいぜい一つが共有結合であり、ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２およびＫＸＶ−１の内せいぜい一つがＯであり、ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２およびＫＸＶ−１の内せいぜい一つがＳであり、ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２およびＫＸＶ−１の内二つがＯおよびＳである場合ＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２およびＫＸＶ−１の内一つは共有結合でなければならず、そしてＤＸＶ−１、ＤＸＶ−２、ＪＸＶ−１、ＪＸＶ−２およびＫＸＶ−１の内せいぜい四つがＮであり；
ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４およびＫＸＶ−２は、Ｃ、Ｃ（ＲＸＶ−３０）、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合から成る群から独立に選ばれるが、但し、ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４およびＫＸＶ−２の内せいぜい五つが共有結合であり、ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４およびＫＸＶ−２の内せいぜい二つがＯであり、ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４およびＫＸＶ−２の内せいぜい二つがＳであり、ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４およびＫＸＶ−２の内せいぜい二つが同時にＯおよびＳであり、そしてＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４およびＫＸＶ−２の内せいぜい二つがＮであり；
ＢＸＶ−１およびＤＸＶ−３、ＤＸＶ−３およびＪＸＶ−３、ＪＸＶ−３およびＫＸＶ−２、ＫＸＶ−２およびＪＸＶ−４、ＪＸＶ−４およびＤＸＶ−４ならびにＤＸＶ−４およびＢＸＶ−２は、環内スペーサー対を形成するように独立に選ばれ、ここで、
このスペーサー対は、Ｃ（ＲＸＶ−３３）＝Ｃ（ＲＸＶ−３５）およびＮ＝Ｎから成る群から選ばれるが、但し、ＡＱ−２は、少なくとも５個の隣接する構成員の環でなければならず、これらのスペーサー対の群の内せいぜい二つが、同時にＣ（ＲＸＶ−３３）＝Ｃ（ＲＸＶ−３５）であり、そしてその他のスペーサー対が、Ｃ（ＲＸＶ−３３）＝Ｃ（ＲＸＶ−３５）、Ｏ、ＮおよびＳ以外でない場合、これらのスペーサー対の群の内せいぜい一つは、Ｎ＝Ｎであってもよく；
ＲＸＶ−１は、ハロアルキルおよびハロアルコキシメチルから成る群から選ばれ；
ＲＸＶ−２は、ヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキルおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ；
ＲＸＶ−３は、ヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキルおよびハロアルコキシアルキルから成る群から選ばれ；
ＹＸＶは、共有単結合、（ＣＨ２）q｛ここで、qは、１から２までから選ばれる整数である｝および（ＣＨ２）ｊ−Ｏ（ＣＨ２）ｋ｛ここで、ｊおよびｋは、０から１までから独立に選ばれる整数である｝から成る群から選ばれ；
ＺＸＶは、共有単結合、（ＣＨ２）q｛ここで、qは、１から２までから選ばれる整数である｝および（ＣＨ２）ｊ−Ｏ（ＣＨ２）ｋ｛ここで、ｊおよびｋは、０から１までから独立に選ばれる整数である｝から成る群から選ばれ；
ＲＸＶ−４、ＲＸＶ−８、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１３は、ヒドリド、ハロ、ハロアルキルおよびアルキルから成る群から独立に選らばれ；
ＲＸＶ−３０は、ヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシ、およびハロアルコキシアルキルから成る群から選ばれるが、但し、ＲＸＶ−３０は、炭素の４価の性質、窒素の３価の性質、硫黄の２価の性質、および酸素の２価の性質を維持するように選ばれ；
ＲＸＶ−３０は、ＡＸＶ−１に結合する場合、共に結合して、ＲＸＶ−３０の結合点でＡＸＶ−１−炭素をＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２から成る群から選ばれる基の結合点に結び付けている環内直線スペーサーを形成し、ここで、この環内直線スペーサーは、共有単結合ならびに３から１０個の隣接する構成員を有するシクロアルキル、５から１０個の隣接する構成員を有するシクロアルケニル、および５から１０個の隣接する構成員を有するヘテロシクリルから成る群から選ばれる環を形成する１から６個の隣接する原子を有するスペーサー部分から成る群から選ばれ；
ＲＸＶ−３０は、ＡＸＶ−１に結合する場合、共に結合して、ＲＸＶ−３０の結合点でＡＸＶ−１−炭素を置換基対ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−１２、ならびにＲＸＶ−３２およびＲＸＶ−１２から成る群から選ばれるいずれか一つの置換基対のそれぞれの構成員の結合点に結び付けている環内分枝スペーサーを形成し、ここで、この環内分枝スペーサーは、３から１０個の隣接する構成員を有するシクロアルキル、５から１０個の隣接する構成員を有するシクロアルケニル、および５から１０個の隣接する構成員を有するヘテロシクリルから成る群から選ばれる２個の環を形成するように選ばれ；
ＲＸＶ−４、ＲＸＶ−５、ＲＸＶ−６、ＲＸＶ−７、ＲＸＶ−８、ＲＸＶ−９、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−３３、ＲＸＶ−３４、ＲＸＶ−３５、およびＲＸＶ−３６は、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和したヘテロシクリル、部分的に飽和したヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アルキルアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノおよびジアラルコキシホスホノアルキルから成る群から独立に選ばれるが、但し、ＲＸＶ−４、ＲＸＶ−５、ＲＸＶ−６、ＲＸＶ−７、ＲＸＶ−８、ＲＸＶ−９、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−３３、ＲＸＶ−３４、ＲＸＶ−３５、およびＲＸＶ−３６は、それぞれ独立に、炭素の４価の性質、窒素の３価の性質、硫黄の２価の性質、および酸素の２価の性質を維持するように選ばれ、ＲＸＶ−３３およびＲＸＶ−３４の置換基の内せいぜい三つは、ヒドリドおよびハロから成る群以外から同時に選ばれ、そしてＲＸＶ−３５およびＲＸＶ−３６の置換基の内せいぜい三つは、ヒドリドおよびハロから成る群以外から同時に選ばれ；
ＲＸＶ−９、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２は、独立にオキソであるように選ばれるが、但し、ＢＸＶ−１、ＢＸＶ−２、ＤＸＶ−３、ＤＸＶ−４、ＪＸＶ−３、ＪＸＶ−４およびＫＸＶ−２は、ＣおよびＳから成る群から独立に選ばれ、ＲＸＶ−９、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２の内せいぜい二つが、同時にオキソであり、そしてＲＸＶ−９、ＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２は、それぞれ独立に、炭素の４価の性質、窒素の３価の性質、硫黄の２価の性質、および酸素の２価の性質を維持するように選ばれ；
ＲＸＶ−４およびＲＸＶ−５、ＲＸＶ−５およびＲＸＶ−６、ＲＸＶ−６およびＲＸＶ−７、ＲＸＶ−７およびＲＸＶ−８、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−３２およびＲＸＶ−１２、ならびにＲＸＶ−１２およびＲＸＶ−１３は、スペーサー対を形成するように独立に選ばれ、ここで、スペーサー対は、共に結合して、５から８個の隣接する構成員を有するシクロアルケニル環、５から８個の隣接する構成員を有する部分的に飽和したヘテロシクリル環、５から６個の隣接する構成員を有するヘテロアリール環、およびアリールから成る群から選ばれる環を形成するこのスペーサー対構成員の結合点に結合している３から６個の隣接する原子を有する直線部分を形成するが、但し、スペーサー対ＲＸＶ−４およびＲＸＶ−５、ＲＸＶ−５およびＲＸＶ−６、ＲＸＶ−６およびＲＸＶ−７、ＲＸＶ−７およびＲＸＶ−８から成る群の内せいぜい一つが、同時に用いられ、そしてスペーサー対ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１０、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−３１およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−３２およびＲＸＶ−１２、ならびにＲＸＶ−１２およびＲＸＶ−１３から成る群の内せいぜい一つが、同時に用いられ；
ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１１、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−９およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−１０およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−１２、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−１３、ＲＸＶ−１１およびＲＸＶ−３２、ＲＸＶ−１２およびＲＸＶ−３１、ＲＸＶ−１３およびＲＸＶ−３１ならびにＲＸＶ−１３およびＲＸＶ−３２は、スペーサー対を形成するように独立に選ばれ、ここで、このスペーサー対は、共に結合して、共有単結合ならびに３から８個の隣接する構成員を有するシクロアルキル、５から８個の隣接する構成員を有するシクロアルケニル、５から８個の隣接する構成員を有する飽和したヘテロシクリルおよび５から８個の隣接する構成員を有する部分的に飽和したヘテロシクリルから成る群から選ばれる環を形成する１から３個の隣接する原子を有する部分から成る群から選ばれる直線スペーサー部分を形成するが、但し、スペーサー対のこの群の内せいぜい一つが、同時に用いられ；
ＲＸＶ−３７およびＲＸＶ−３８は、ヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシ、およびハロアルコキシアルキルから成る群から独立に選ばれる］。
【０１２１】
一般式ＸＶの化合物及びそれらの製造法は、参照により全ての目的のためそっくりそのまま本明細書に含めるものとするＰＣＴ公開番号ＷＯ００／１８７２３に開示されている。
【０１２２】
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害薬は、一般式ＸＶの以下の化合物から選ばれる：
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２，−テトラフルオロエトキシ）シクロ−ヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］］（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロ−ヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ］フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−シクロヘキシルメチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロ−ヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロ−ヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）シクロ−ヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−シクロヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリジ−６−イル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリジ−６−イル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリジ−６−イル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリジ−６−イル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリジ−６−イル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロ−ヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリジ−６−イル］メチル］［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）シクロ−ヘキシル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリジ−６−イル］メチル］（３−ペンタフルオロエチルシクロヘキシル）−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリジ−６−イル］メチル］（３−トリフルオロメトキシシクロヘキシル）−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）プロピル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）プロピル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）プロピル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２，２−ジ−フルオロプロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２，２−ジ−フルオロプロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２，２−ジ−フルオロプロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２，２−ジ−フルオロプロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］］３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；および
３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（フェノキシ）プロピル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
【０１２３】
本発明により有用性を得るＣＥＴＰ阻害薬の別のクラスは、一般式ＸＶＩを有する（Ｒ）−キラルハロゲン化１−置換アミノ−（ｎ＋ｌ）−アルカノール類およびその薬学的に許容することのできる形態類から成る
【化６９】
2004534812.tif 000073
一般式ＸＶＩ
［ここで、
ｎＸＶＩは、１から４までから選ばれる整数であり；
ＸＸＶＩは、オキシであり；
ＲＸＶＩ−１は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシメチルおよびハロアルケニルオキシメチルから成る群から選ばれるが、但し、ＲＸＶＩ−１は、ＲＸＶＩ−２および（ＣＨＲＸＶＩ−３）ｎ−Ｎ（ＡＸＶＩ）ＱＸＶＩ｛ここで、ＡＸＶＩは、一般式ＸＶＩ−（ＩＩ）であり、そしてＱは、一般式ＸＶＩ−（ＩＩＩ）である｝の両者よりも高いカーン−インゴールド−プレローグ立体化学システムランキングを有し；
【化７０】
2004534812.tif 000074
【化７１】
2004534812.tif 000075
ＲＸＩＶ−１６は、ヒドリド、アルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、トリアルキルシリル、ならびに共有単結合ならびに５から１０個の隣接する構成員を有するヘテロシクリル環を形成するＲＸＶＩ−４、ＲＸＶＩ−８、ＲＸＶＩ−９、およびＲＸＶＩ−１３から成る群から選ばれる芳香族置換基の結合点に結合した１から４個の原子鎖長を有する直線のスペーサー部分から成る群から選ばれるスペーサーから成る群から選ばれ；
ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２およびＫＸＶＩ−１は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合から成る群から独立に選ばれるが、但し、ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２およびＫＸＶＩ−１の内せいぜい一つが共有結合であり、ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２およびＫＸＶＩ−１の内せいぜい一つがＯであり、ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２およびＫＸＶＩ−１の内せいぜい一つがＳであり、ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２およびＫＸＶＩ−１の内二つがＯおよびＳである場合ＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２およびＫＸＶＩ−１の内一つは共有結合でなければならず、そしてＤＸＶＩ−１、ＤＸＶＩ−２、ＪＸＶＩ−１、ＪＸＶＩ−２およびＫＸＶＩ−１の内せいぜい四つがＮであり；
ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４およびＫＸＶＩ−２は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合から成る群から独立に選ばれるが、但し、たった一つは共有結合であり、ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４およびＫＸＶＩ−２の内せいぜい一つがＯであり、ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４およびＫＸＶＩ−２の内せいぜい一つがＳであり、ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４およびＫＸＶＩ−２の内せいぜい二つがＯおよびＳであり、ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４およびＫＸＶＩ−２の内二つがＯおよびＳである場合ＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４およびＫＸＶＩ−２の内一つは共有結合でなければならず、そしてＤＸＶＩ−３、ＤＸＶＩ−４、ＪＸＶＩ−３、ＪＸＶＩ−４およびＫＸＶＩ−２の内せいぜい四つがＮであり；
ＲＸＶＩ−２は、ヒドリド、アリール、アラルキル、アルキル、アルケニル、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ペルハロアリール、ペルハロアラルキル、ペルハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ジシアノアルキル、およびカルボアルコキシシアノアルキルから成る群から選ばれるが、但し、、ＲＸＶＩ−２は、ＲＸＶＩ−１および（ＣＨＲＸＶＩ−３）ｎ−Ｎ（ＡＸＶＩ）ＱＸＶＩの両者よりも低いカーン−インゴールド−プレローグシステムランキングを有し；
ＲＸＶＩ−３は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミド、およびカルボキサミドアルキルから成る群から選ばれるが、但し、（ＣＨＲＸＶＩ−３）ｎ−Ｎ（ＡＸＶＩ）ＱＸＶＩは、ＲＸＶＩ−１より低いカーン−インゴールド−プレローグ立体化学システムランキングおよびＲＸＶＩ−２より高いカーン−インゴールド−プレローグ立体化学システムランキングを有し；
ＹＸＶＩは、共有単結合、（Ｃ（ＲＸＶＩ−１４）２）ｑ｛ここで、ｑは、１および２から選ばれる整数である｝および（ＣＨ（ＲＸＶＩ−１４））ｇ−ＷＸＶＩ−（ＣＨ（ＲＸＶＩ−１４）ｐ｛ここで、ｇおよびｐは、０および１から独立に選ばれる整数である｝から成る群から選ばれ；
ＲＸＶＩ−１４は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、およびカルボキサミドアルキルから成る群から選ばれ；
ＺＸＶＩは、共有単結合、（Ｃ（ＲＸＶＩ−１５）２）ｑ｛ここで、ｑは、１および２から選ばれる整数である｝および（ＣＨ（ＲＸＶＩ−１５））ｊ−ＷＸＶＩ−（ＣＨ（ＲＸＶＩ−１５）ｋ｛ここで、ｊおよびｋは、０および１から独立に選ばれる整数である｝から成る群から選ばれ；
ＷＸＶＩは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＸＶＩ−１４）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＸＶＩ−１４）、（ＲＸＶＩ−１４）ＮＣ（Ｏ）、（ＲＸＶＩ−１４）ＮＣ（Ｓ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＸＶＩ−１４）、（ＲＸＶＩ−１４）ＮＳ（Ｏ）２およびＮ（ＲＸＶＩ−１４）から成る群から選ばれるが、但し、ＲＸＶＩ−１４は、シアノ以外であり；
ＲＸＶＩ−１５は、、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、およびカルボキサミドアルキルから成る群から選ばれ；
ＲＸＶＩ−４、ＲＸＶＩ−５、ＲＸＶＩ−６、ＲＸＶＩ−７、ＲＸＶＩ−８、ＲＸＶＩ−９、ＲＸＶＩ−１０、ＲＸＶＩ−１１、ＲＸＶＩ−１２およびＲＸＶＩ−１３は、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ペルハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキル、アミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和したヘテロシクリル、部分的に飽和したヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノおよびジアラルコキシホスホノアルキルから成る群から独立に選ばれるが、但し、ＲＸＶＩ−４、ＲＸＶＩ−５、ＲＸＶＩ−６、ＲＸＶＩ−７、ＲＸＶＩ−８、ＲＸＶＩ−９、ＲＸＶＩ−１０、ＲＸＶＩ−１１、ＲＸＶＩ−１２およびＲＸＶＩ−１３は、それぞれ独立に、炭素の４価の性質、窒素の３価の性質、硫黄の２価の性質、および酸素の２価の性質を維持するように選ばれ；
ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−５、ＲＸＶＩ−５およびＲＸＶＩ−６、ＲＸＶＩ−６およびＲＸＶＩ−７、ＲＸＶＩ−７およびＲＸＶＩ−８、ＲＸＶＩ−９およびＲＸＶＩ−１０、ＲＸＶＩ−１０およびＲＸＶＩ−１１、ＲＸＶＩ−１１およびＲＸＶＩ−１２、ならびにＲＸＶＩ−１２およびＲＸＶＩ−１３は、スペーサー対を形成するように独立に選ばれ、ここで、スペーサー対は、共に結合して、５から８個の隣接する構成員を有するシクロアルケニル環、５から８個の隣接する構成員を有する部分的に飽和したヘテロシクリル環、５から６個の隣接する構成員を有するヘテロアリール環、およびアリールから成る群から選ばれる環を形成するこのスペーサー対構成員の結合点に結合している３から６個の隣接する原子を有する直線部分を形成するが、但し、スペーサー対ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−５、ＲＸＶＩ−５およびＲＸＶＩ−６、ＲＸＶＩ−６およびＲＸＶＩ−７、ならびにＲＸＶＩ−７およびＲＸＶＩ−８から成る群の内せいぜい一つが、同時に用いられ、そしてスペーサー対ＲＸＶＩ−９およびＲＸＶＩ−１０、ＲＸＶＩ−１０およびＲＸＶＩ−１１、ＲＸＶＩ−１１およびＲＸＶＩ−１２、ならびにＲＸＶＩ−１２およびＲＸＶＩ−１３から成る群の内せいぜい一つが、同時に用いられ；
ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−９、ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−１３、ＲＸＶＩ−８およびＲＸＶＩ−９、ならびにＲＸＶＩ−８およびＲＸＶＩ−１３は、スペーサー対を形成するように独立に選ばれ、ここで、このスペーサー対は、共に結合して直線部分を形成し、ここで、この直線部分は、５から８個の隣接する構成員を有する部分的に飽和したヘテロシクリル環および５から６個の隣接する構成員を有するヘテロアリール環から成る群から選ばれる環を形成するが、但し、スペーサー対ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−９、ＲＸＶＩ−４およびＲＸＶＩ−１３、ＲＸＶＩ−８およびＲＸＶＩ−９、ならびにＲＸＶＩ−８およびＲＸＶＩ−１３から成る群の内せいぜい一つが、同時に用いられる］。
【０１２４】
一般式ＸＶＩの化合物及びそれらの製造法は、参照により全ての目的のためそっくりそのまま本明細書に含めるものとするＰＣＴ公開番号ＷＯ００／１８７２４に開示されている。
【０１２５】
好ましい態様において、ＣＥＴＰ阻害薬は、一般式ＸＶＩの以下の化合物から選ばれる：
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−３−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ，フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−３−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（３Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３，５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；および
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
【０１２６】
本発明により有用性を得るＣＥＴＰ阻害薬の別のクラスは、一般式ＸＶＩＩのキノリン類及びその薬学的に許容することのできる形態類から成る
【化７２】
2004534812.tif 000076
一般式ＸＶＩＩ
［ここで、
ＡＸＶＩＩは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はそれぞれ７個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシの形態、または一般式−ＮＲＸＶＩＩ−４ＲＸＶＩＩ−５による基の形態の５個までの同じまたは異なる置換基で任意に置換されてもよい６から１０個の炭素原子を有するアリールを表し、ここで、
ＲＸＶＩＩ−４およびＲＸＶＩＩ−５は、同じであるか又は異なっており、そして水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルを表し、
ＤＸＶＩＩは、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシまたは一般式
【化７３】
2004534812.tif 000077
もしくは
【化７４】
2004534812.tif 000078
による基で任意に置換されてもよい６から１０個の炭素原子を有するアリールを表し、ここで、ＲＸＶＩＩ−６、ＲＸＶＩＩ−７、ＲＸＶＩＩ−１０は、互いに独立に、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル、または６から１０個の炭素原子を有するアリール、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからのヘテロ原子４個までを有する５−から７−員の任意にベンゾ縮合していてもよい飽和した若しくは未飽和の単−、二−もしくは三環式複素環を表し、ここで、これらの環は、窒素を有する環の場合やはりＮ機能を通じて、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、それぞれ６から１０個の炭素原子を有するアリールもしくはトリフルオロメチル置換アリール、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからのヘテロ原子３個までを有する任意にベンゾ縮合していてもよい芳香族の５−から７−員の複素環の形態、および／または一般式−ＯＲＸＶＩＩ−１１、−ＳＲＸＶＩＩ−１２、−ＳＯ２ＲＸＶＩＩ−１３もしくは−ＮＲＸＶＩＩ−１４ＲＸＶＩＩ−１５による基の形態の５個までの同じ又は異なる置換基で任意に置換されてもよく；
ＲＸＶＩＩ−１１、ＲＸＶＩＩ−１２、ＲＸＶＩＩ−１３は、互いに独立に、フェニル、ハロゲンまたは６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルの形態の２個までの同じまたは異なる置換基で順次置換される６から１０個の炭素原子を有するアリールを表し、
ＲＸＶＩＩ−１４およびＲＸＶＩＩ−１５は、同じであるか又は異なっており、そして上記で示したＲＸＶＩＩ−４およびＲＸＶＩＩ−５の意味を有し、または
ＲＸＶＩＩ−６および／またはＲＸＶＩＩ−７は、一般式
【化７５】
2004534812.tif 000079
もしくは
【化７６】
2004534812.tif 000080
による基を表し、
ＲＸＶＩＩ−８は、水素またはハロゲンを表し、そして
ＲＸＶＩＩ−９は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシもしくはアルキル、または一般式ＮＲＸＶＩＩ−１６ＲＸＶＩＩ−１７による基を表し；
ＲＸＶＩＩ−１６およびＲＸＶＩＩ−１７は、同じであるか又は異なっており、そして上記のＲＸＶＩＩ−４およびＲＸＶＩＩ−５の意味を有し；または
ＲＸＶＩＩ−８およびＲＸＶＩＩ−９は、共に、一般式＝Ｏまたは＝ＮＲＸＶＩＩ−１８による基を形成し；
ＲＸＶＩＩ−１８は、水素又はそれぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、アルコキシもしくはアシルを表し；
ＬＸＶＩＩは、２個までのヒドロキシル基で任意に置換されてもよいそれぞれ８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンまたはアルケニレン鎖を表し；
ＴＸＶＩＩおよびＸＸＶＩＩは、同じであるか又は異なっており、そして８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン鎖を表すか；または
ＴＸＶＩＩおよびＸＸＶＩＩは、単結合を表し；
ＶＸＶＩＩは、酸素もしくは硫黄原子または−ＮＲＸＶＩＩ−１９を表し；
ＲＸＶＩＩ−１９は、水素または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルまたはフェニルを表し；
ＥＸＶＩＩは、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキル、または３から８個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはヒドロキシルで任意に置換されても良い８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、またはハロゲンもしくはトリフルオロメチルで任意に置換されても良いフェニルを表し；
ＲＸＶＩＩ−１およびＲＸＶＩＩ−２は、同じであるか又は異なっており、そして３から８個の炭素原子を有するシクロアルキル、水素、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアシル、アルコキシカルボニルもしくはアルコキシ、またはＮＲＸＶＩＩ−２０ＲＸＶＩＩ−２１を表し；
ＲＸＶＩＩ−２０およびＲＸＶＩＩ−２１は、同じであるか又は異なっており、そして水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルを表し；およびまたは
ＲＸＶＩＩ−１および／またはＲＸＶＩＩ−２は、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、または４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシで任意に置換されてもよい６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、７個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシおよびＮＲＸＶＩＩ−２２ＲＸＶＩＩ−２３から選ばれる５個までの同じ又は異なる置換基で任意に置換されてもよい６−１０個の炭素原子を有するアリールであり；
ＲＸＶＩＩ−２２およびＲＸＶＩＩ−２３は、同じであるか又は異なっており、そして水素、フェニルまたは６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルを表し；および／または
ＲＸＶＩＩ−１およびＲＸＶＩＩ−２は、共に結合して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたは５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシで任意に置換されてもよい６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケンまたはアルカンを形成し；
ＲＸＶＩＩ−３は、水素、２０個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロもしくはトリフルオロメトキシで任意に置換されてもよいベンゾイル、８個までの炭素原子および７個までのフルオロ原子を有する直鎖もしくは分枝のフルオロアシル、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヒドロキシルで任意に置換されてもよい８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで順次置換されても良いフェニルで任意に置換されてもよい６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルコキシ、またはフェニルもしくはテトラゾール置換フェニル、および／または一般式−ＯＲＸＶＩＩ−２４による基で任意に置換されてもよいアルキルを表し；
ＲＸＶＩＩ−２４は、４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアシルまたはベンジルである］。
【０１２７】
一般式ＸＶＩＩの化合物及びそれらの製造法は、参照により全ての目的のためそっくりそのまま本明細書に含めるものとするＰＣＴ公開番号ＷＯ９８／３９２９９に開示されている。
【０１２８】
本発明により有用性を得るＣＥＴＰ阻害薬の別のクラスは、一般式ＸＶＩＩＩの４−フェニルテトラヒドロキノリン類、そのＮオキシド類及びその薬学的に許容することのできる形態類から成る
【化７７】
2004534812.tif 000081
一般式ＸＶＩＩＩ
［ここで、
ＡＸＶＩＩＩは、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは３個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキルもしくはアルコキシの形態の２個までの同じまたは異なる置換基で任意に置換されてもよいフェニルを表し；
ＤＸＶＩＩＩは、一般式
【化７８】
2004534812.tif 000082
またはＲＸＶＩＩＩ−８−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を表し；
ＲＸＶＩＩＩ−５およびＲＸＶＩＩＩ−６は、共に結合して＝Ｏを形成するか；または
ＲＸＶＩＩＩ−５が水素を表し、そしてＲＸＶＩＩＩ−６が、ハロゲンもしくは水素を表すか；または
ＲＸＶＩＩＩ−５およびＲＸＶＩＩＩ−６は、水素を表し；
ＲＸＶＩＩＩ−７およびＲＸＶＩＩＩ−８は、同じであるか又は異なっており、そしてハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、−ＳＯ２−ＣＨ３もしくはＮＲＸＶＩＩＩ−９ＲＸＶＩＩＩ−１０の形態の４個までの同じ若しくは異なる置換基を有するフェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ピリミジルまたはピリジルを表し；
ＲＸＶＩＩＩ−９およびＲＸＶＩＩＩ−１０は、同じであるか又は異なっており、そして水素または３個までの炭素原子の直鎖もしくは分枝のアルキルを表し；
ＥＸＶＩＩＩは、３から６個の炭素原子のシクロアルキルまたは８個までの炭素原子の直鎖もしくは分枝のアルキルを表し；
ＲＸＶＩＩＩ−１は、ヒドロキシを表し；
ＲＸＶＩＩＩ−２は、水素またはメチルを表し；
ＲＸＶＩＩＩ−３およびＲＸＶＩＩＩ−４は、同じであるか又は異なっており、そして３個までの炭素原子の直鎖もしくは分枝のアルキルを表すか；または
ＲＸＶＩＩＩ−３およびＲＸＶＩＩＩ−４は、共に結合して２から４個の炭素原子でできたアルキレンを形成する］。
【０１２９】
一般式ＸＶＩＩＩの化合物及びそれらの製造法は、それらの両方を参照により全ての目的のため全体として本明細書に含めるものとするＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／１５５０４および米国特許第６，２９１，４７７号に開示されている。
【０１３０】
本発明は、酸感受性および低溶解度の両方である薬物のクラスにとって特に有利である。酸感受性で低溶解度の例示的薬物としては、（＋）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−オキシ尿素；オメプラゾール；エトポシド；ファモチジン；エリスロマイシン；キナプリル；ランソプラゾール；プロガビド；ならびにキノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−３−フルオロベンジル−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］アミドおよびキノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−４−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシカルバモイル−ブチル］−アミドのようなＣＣＲ１阻害薬が挙げられる。
【０１３１】
本発明は、以下から選ばれる化合物の固有溶解速度を改善するのに有用である。固有溶解速度は、表面積、かき混ぜ−攪拌速度、溶解媒体のｐＨおよびイオン強度のような条件が一定に保たれている場合の純粋の薬学的有効成分の溶解速度と定義される。固有溶解速度は、更に、５０ｒｐｍの攪拌速度でウッド（Wood）の装置を備えたＵＳＰ  ＩＩ溶解装置を用い３７℃の水中で測定されると定義される（ウッドＪＨ(Wood, JH);シアルトＪＥ(Syarto, JE)およびレターマンＨ(Letterman, H): J. Pharm. Sci. 54 (1965), 1068）。固有溶解速度は、単位表面積に基づく１分当たりに溶解される薬物のｍｇとして定義され、従って、固有溶解速度は、ｍｇ／分ｃｍ２の単位で表される。
【０１３２】
本発明の組成物および方法は、好ましくは０．１ｍｇ／分ｃｍ２未満の固有溶解速度を有する、そして更に好ましくは０．０５ｍｇ／分ｃｍ２未満を有する化合物にとって特に有用である。
【０１３３】
そこで特定のＣＣＲ１阻害薬の化学的構造に注意を向けると、本発明により有用性を得るＣＣＲ１阻害薬の一クラスは、一般式ＣＣＲ１−Ｉを有するジヒドロキシヘキサン酸誘導体およびこのような化合物の薬学的に許容することのできる塩から成る
【化７９】
2004534812.tif 000083
［ここで、Ｒ１は、水素、ハロ、シアノ、１、２もしくは３個のフッ素原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールから成る群から独立に選ばれる１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、フェニル−（ＣＨ２）ｍ−、ナフチル−（ＣＨ２）ｍ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍ−、であり、ここで、このフェニル−（ＣＨ２）ｍ−、ナフチル−（ＣＨ２）ｍ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−または（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍ−基のそれぞれのこのフェニル、ナフチル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール部分は、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールから成る群から独立に選ばれる１、２または３個の置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−またはアリール−（ＣＨ２）ｎ−であり；ここで、ｎは、０から６までの整数であり；
ここで、このＲ３（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールから独立に選ばれる１個以上の置換基（好ましくは、１から３個の置換基）で任意に置換されてもよく；ここで、この（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルのいずれの炭素−炭素単結合も、炭素−炭素二重結合により任意に置換されてもよく；
ここで、このＲ３（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−基の（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル部分は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールから成る群から独立に選ばれる１から３個の置換基により任意に置換されてもよく；
ここで、このＲ３（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−基の（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル部分は、窒素、硫黄、酸素、＞Ｓ（＝Ｏ）、＞ＳＯ２または＞ＮＲ６から独立に選ばれる１から３個のヘテロ原子を有してもよく、ここで、この（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−基のこの（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル部分は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールから成る群から独立に選ばれる置換基で（好ましくは、環１個につき１から３個の置換基）更なる結合を形成することのできるいずれの環炭素原子上でも任意に置換されてもよく；
ここで、このＲ３（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−基の（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール部分は、窒素、硫黄または酸素から独立に選ばれる１から３個のヘテロ原子を有してもよく、ここで、この（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−基のこの（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール部分は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で（好ましくは、環１個につき１から３個の置換基）更なる結合を形成することのできるいずれの環炭素原子上でも任意に置換されてもよく；そして
ここで、このＲ３アリール−（ＣＨ２）ｎ−基のこのアリール部分は、任意に置換されても良いフェニルまたはナフチルであり、ここで、このフェニルおよびナフチルは、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールから成る群から独立に選ばれる１から３個の置換基で任意に置換されてもよく；
またはＲ３及びそれが結合している炭素は、５から７員の炭素環式環を形成し、ここで、この５員の炭素環式環のいずれも炭素原子も、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基で任意に置換されてもよく；ここで、この５から７員の炭素環式環の炭素−炭素結合の一つは、任意に置換されてもよいフェニル環に任意に縮合されてもよく、ここで、この置換基は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールから独立に選ばれてもよく；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（ＣＨ２）ｑ−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｑ−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｑ−、フェニル−（ＣＨ２）ｑ−またはナフチル−（ＣＨ２）ｑ−であり；ここで、これらの（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、フェニルおよびナフチル基は、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールから成る群から選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアミノであり；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＨＮ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３ＳＯ３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ３−、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールから成る群から選ばれる１または２個の置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ここで、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（ＣＨ２）ｇ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｇ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（ＳＯ２）−（ＣＨ２）ｇ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ−（ＣＨ２）ｇ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｇ−、または（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（ＳＯ２）−（ＣＨ２）ｇ−であり；
ここで、ｇは、０から４までの整数であり；
ここで、ｍは、０から４までの整数であり；
ここで、ｎは、０から６までの整数であり；
但し、Ｒ４またはＲ５の一方が水素であり、Ｒ４またはＲ５の他方が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２が（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたはイソプロピルであり、そしてＲ３が、（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、フェニル、メチルビニル、ジメチルビニル、ハロビニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである場合、Ｒ１は、インドール−５−イル、６−アザインドール−２−イル、２，３−ジクロロ−ピロール−５−イル、４−ヒドロキシキノリン−３−イル、２−ヒドロキシキノキサリン−３−イル、６−アザインドリン−３−イル、または任意に置換されても良いインドール−２もしくは３−イル以外でなければならない］。
【０１３４】
特に断らない限り、本明細書で言うアルキルおよびアルケニル基、ならびに本明細書で言う他の基のアルキル部分（例えば、アルコキシ）は、直線または分枝でもよく、そして、やはり環状（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル）であっても、または直線もしくは分枝であり且つ環状部分を有しても良い。このようなアルキルおよびアルコキシ基は、１、２または３個のハロゲンおよび／またはヒドロキシ原子、好ましくはフッ素原子で置換されても良い。
【０１３５】
特に断らない限り、゛ハロゲン゛には、フッ素、塩素、臭素および沃素が含まれる。
【０１３６】
゛（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル゛は、本明細書で用いる場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエン、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ノルボルナニル等のような０から２の水準の未飽和を有するシクロアルキル基を指す。
【０１３７】
゛（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル゛は、本明細書で用いる場合、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシ、クロメニル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニル等を指す。当業者は、これらの（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環の結合が、炭素またはｓｐ３混成窒素ヘテロ原子を介していることを理解するであろう。
【０１３８】
゛（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール゛は、本明細書で用いる場合、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニル等を指す。当業者は、これらの（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環の結合が、炭素原子またはｓｐ３混成窒素ヘテロ原子を介していることを理解するであろう。
【０１３９】
゛アリール゛は、本明細書で用いる場合、フェニルまたはナフチルを指す。
【０１４０】
゛保護されたアミン゛および゛保護されたアミノ゛は、水素原子の一つが保護基（Ｐ）で置換されているアミン基を指す。いずれの適切な保護基も、アミン保護の為に用いることができる。適切な保護基としては、カルボベンジルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）または９−フルオレニル−メチレンオキシカルボニルが挙げられる。
【０１４１】
一般式ＣＣＲ１−Ｉの化合物及びそれらの製造法は、それらの全てを参照により全ての目的のためそっくりそのまま本明細書に含めるものとする１９９８年２月５日に出願された普通に譲渡された米国特許出願番号０９／３８０，２６９、１９９９年１月１８日に出願された米国特許出願番号０９／４０３，２１８、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９８／３８１６７およびＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／４００６１に開示されている。
【０１４２】
好ましい態様において、ＣＣＲ１阻害薬は、一般式ＣＣＲ１−Ｉの以下の化合物の一つから選ばれる：
キノキサリン−２−カルボン酸４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（３−クロロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；
７，８−ジフルオロ−キノリン−３−カルボン酸（１Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；
６，７，８−トリフルオロ−キノリン−３−カルボン酸（１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸（１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−４（Ｒ）−ヒドロキシカルバモイル−７−メチル−オクチル）−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（２−クロロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−（２−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−４（Ｒ）−ヒドロキシカルバモイル−７−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（２−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−４（Ｒ）−ヒドロキシカルバモイル−７−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸（４（Ｒ）−カルバモイル−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−１（Ｓ）−ナフタレン−１−イルメチル−オクチル）−アミド；
７，８−ジフルオロ−キノリン−３−カルボン酸１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−４（Ｒ）−メチルカルバモイル−オクチル）−アミド；
８−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−４（Ｒ）−メチルカルバモイル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−７−フルオロ−１−（３（Ｓ）−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１−（２（Ｓ）−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｓ）−カルバモイル−４（Ｓ）−（２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−７−フルオロ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸１（Ｓ）−ベンジル−５−シクロヘキシル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｒ）−メチルカルバモイル−ペンチル）−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸１（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−４（Ｒ）−メチルカルバモイル−オクチル）−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−４−（１−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−ブチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｓ）−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヒドロキシカルバモイル−ブチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｓ）−カルバモイル−４（Ｓ）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチル］−アミド；
キノキサリン−３−カルボン酸（１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｓ）−カルバモイル−４−シクロヘキシル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチル）−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸（４（Ｒ）−カルバモイル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−１（Ｓ）−チオフェン−２−イルメチル−オクチル）−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−７−クロロ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−オクテ−６−エニル）−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニル−ペンチル）−アミド；
Ｎ−１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−７−フルオロ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−５，６−ジクロロ−ニコチンアミド；
キノキサリン−２−カルボン酸（４（Ｒ）−カルバモイル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−１（Ｓ）−チアゾール−４（Ｒ）−イルメチル−オクチル）−アミド；
ベンゾチアゾール−２−カルボン酸１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−７−フルオロ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−アミド；および
ベンゾフラン−２−カルボン酸１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−７−フルオロ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−アミド
【０１４３】
別の好ましい態様において、ＣＣＲ１化合物は、一般式Ｉａ−１を有する：
【化８０】
2004534812.tif 000084
［ここで、置換基は、上記で定義した通りである］。
【０１４４】
化合物Ｉａ−１の好ましい製造法において、反応は、スキーム１で出発する。ここで述べる方法において、置換基は、ＣＣＲ１−Ｉのために定義した通り、および以下の通りである：
Ｒ７は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはフェニルであり｛ここで、フェニル基は、１，２、または３個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、またはハロゲン基で未置換または置換されている｝；
Ｒ８は、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
Ｒ９は、フェニル、ナフチル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールであり｛ここで、これらのフェニル、ナフチル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から独立に選ばれる１、２または３個の置換基で未置換または置換されてもよい｝；
Ｐは、保護基であり；
Ｘは、ヒドロキシまたはハロゲンであり；そして
ｑは、０、１、２、３または４である。
スキーム１
【化８１】
2004534812.tif 000085
【０１４５】
スキーム１の工程１において、一般式（ＶＩ−１）の化合物は、加熱下で還元剤を用いて還元されて一般式（ＶＩｄ−１）の化合物を形成する。一つの態様において、還元剤は、アルミニウムトリイソプロポキシドおよびイソプロパノールである。好ましくは、温度は、室温より高く、更に好ましくは約６０℃と約８２℃の間で維持される。生成物アルコールは、反応混合物を室温に冷まし、更なるイソプロパノールで希釈し、そして結晶物質を集めるか、または反応物を室温に冷まし、１ＮのＨＣＬおよび水を加え、そして結晶物質を集めるかのいずれかにより単離することができる。
【０１４６】
スキーム１の工程２は、塩基の存在下、一般式Ｒ７−ＳＯ２−Ｘと一般式（ＶＩｄ−１）の化合物が反応して一般式（ＶＩｅ−１）の化合物を形成することを含む。ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびジイソプロピルエチルアミンを含むいずれのアミン塩基も適切である。一態様において、Ｒ７−ＳＯ２−Ｒ８は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、またはメタンスルホニルクロリドである。別の態様において、ヒドロキシジオキサン（ＶＩｄ−１）のジオキサンオキサゾリジノン（ＶＩｅ−１）への変換は、テトラヒドロフラン溶液中でヒドロキシジオキサン（ＶＩｄ−１）をメタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンで処理し、そして混合物を加熱してその場で形成したメシラートのオキサゾリジノンへの環化を引き起こすことにより達成することができる。
【０１４７】
スキーム１の工程３において、一般式（ＶＩｆ−１）の化合物は、一般式（ＶＩｅ−１）の化合物を加熱することにより形成することができる。反応は、化合物ＶＩｅ−１をピリジンまたはＮ−メチルイミダゾールのような溶媒に溶解し、混合物を約５０℃から約１００℃の温度、好ましくは約８０℃で数時間加熱することにより進めることができる。メシラート（ＶＩｆ−１）は、酢酸エチルのような有機溶媒中への抽出および水性酸を用いた溶液の抽出によるアミン溶媒の除去により回収することができる。
【０１４８】
スキーム１の工程４は、ヒドロキシルアミン塩酸塩、一般式Ｒ７−ＳＯ２−Ｘの化合物、および一般式（ＶＩｆ−１）の化合物の反応による一般式（ＶＩｇ−１）の化合物の形成を描いている。一態様において、、Ｒ７−ＳＯ２−Ｘは、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、またはメタンスルホニルクロリドである。反応は、メタノールのような溶媒中で起こすことができる。一態様において、反応は、トシン酸(tosic acid)と共にメタノール中で還流で８から２４時間起こす。その結果できたニトリルオキサゾリジノンは、次の工程で所望のラクトンにやはり変換されることから除去していない少量の相当するエチルエステルを含有する。
【０１４９】
スキーム１の工程５は、ａ）塩基の存在下で水溶液で一般式（ＶＩｇ−１）の化合物を加水分解し、ｂ）このように形成した化合物のアミン基を保護し、そしてｃ）このように形成した化合物を加熱および酸触媒で環化することを含む。一態様において、化合物ＶＩｇ−１は、水酸化ナトリウムで加水分解される。ｐＨを約１０に調整し、テトラヒドロフランおよびＢＯＣジカーボネートを加える。これにより保護されたヒドロキシ酸が得られ、１０％酢酸およびトルエン中で加熱して保護されたアミンラクトン（Ｖ−１）を得ることができる。
【０１５０】
一般式（Ｖ−１）の化合物は、スキーム２によっても生成することができる。
スキーム２
【化８２】
2004534812.tif 000086
【０１５１】
スキーム２の工程１において、一般式（ＶＩ−１）の化合物は、オゾンと反応して一般式（ＶＩａ−１）の化合物を形成することができる。化合物ＶＩ−１は、酢酸エチルのような溶媒中に存在してもよく、オゾンは、室温より低い温度、好ましくは約−１５℃で、出発ジオキサンケトンが実質的に反応するまで吹き込むことにより導入することができる。余分のオゾンは、窒素を溶液に吹き込むことにより除去することができる。その結果できた粗製ケトンエステル混合物は、水性重亜硫酸ナトリウムで処理していずれのヒドロペルオキシドも除去した後に単離することができる。
【０１５２】
あるいは、スキーム２の工程１において、一般式（ＶＩａ−１）の化合物は、次亜塩素酸と一般式（ＶＩ−１）の化合物との反応により形成することができる。このような酸化反応は、典型的には、化合物ＶＩａ−１に加え副生成物として化合物ＶＩａ−１の塩素化型を生成する。この酸化反応は、化合物ＶＩ−１を酢酸および／またはアセトンのような溶媒中で混合し、低温、好ましくは約０℃以下に混合物を保ちながら次亜塩素酸ナトリウムを加えることにより進める。
【０１５３】
副生成物化合物ＶＩａ−１の塩素化型を一般式Ｖ−１の化合物に変換する手段として、次亜塩素酸酸化反応から生じた化合物は、触媒の存在下、水素との反応により任意に水素化することができる。水素化は、次亜塩素酸酸化反応から得た生成物をテトラヒドロフランおよび水の溶媒システムに導入し、続いてＰｄ／Ｃ触媒を加えることを含んでもよい。その結果できた混合物を、大気圧および温度より高い水素に供する。一態様において、圧力は、１平方インチ当たり約８０ポンドであり、温度は、反応が実質的に完了するまで約６０℃から約７０℃に維持される。
【０１５４】
スキーム２の工程２において、一般式（ＶＩｂ−１）の化合物は、シリル化剤と一般式（ＶＩａ−１）の化合物の反応、およびこのように形成した化合物と還元剤との反応により形成することができる。一態様において、還元剤は、Ｎ−セレクトライド(N-selectride)である。別の態様において、シリル化剤は、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザンである。還元反応は、約０℃未満、好ましくは約−２０℃未満、更に好ましくは約−５０℃未満の温度で起こすことができる。加えて、還元剤は、僅かに過剰に存在することができる。
【０１５５】
スキーム２の工程３において、一般式（Ｖ−１）の化合物は、酢酸のような酸触媒の存在下で一般式（ＶＩｂ−１）の化合物を加熱することにより形成される。一態様において、環化反応は、溶媒還流温度で８から１６時間トルエンおよび１０％酢酸のような溶媒混合物中に化合物ＶＩｂ−１を導入することにより引き起こす。これにより、仕上げ後、所望のラクトンを結晶固形物として得る。
【０１５６】
一般式（ＶＩ−１）の化合物の一製造法は、一般式（ＶＩＩ−１）の化合物
【化８３】
2004534812.tif 000087
と、マグネシウムおよび一般式（ＶＩＩ−１）の化合物を含む混合物への２−（２−ブロモ−エチル）−［１，３］ジオキサンの添加によりその場で形成したグリニャール試薬との反応による。一態様において、混合物は、溶媒中に塩化メチルマグネシウムおよび／または臭化メチルマグネシウムを更に含む。反応により生じた発熱は、臭化物の添加速度により制御することができる。
【０１５７】
一般式（ＶＩＩ−１）の化合物は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と一般式（ＶＩＩＩ−１）の化合物のカップリングにより形成することができる。
【化８４】
2004534812.tif 000088
このカップリング反応は、混合無水物手法により実施することができる。一つの混合無水物手法において、化合物ＶＩＩＩ−１を塩化メチレンと合せ、Ｎ−メチルモルホリンに続いてクロル蟻酸イソブチルを加える。別の混合では、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩のスラリーをＮ−メチルモルホリンで処理する。二つの反応混合物を合わせ、次いで、水中のクエン酸溶液でクエンチする。この手法は、好ましくは約２０℃未満、更に好ましくは約０℃未満の温度で操作する。
【０１５８】
一般式（Ｖ−１）の化合物を用いてスキーム３に従い一般式（ＩＶａ１−１）の化合物を得ることができる。
スキーム３
【化８５】
2004534812.tif 000089
【０１５９】
スキーム３の工程１において、一般式（ＩＶａ１−１）の化合物は、塩基の存在下で４−ハロ−２−メチル−２−ブテンと一般式（Ｖ−１）の化合物の反応により形成することができる。例示的塩基としては、リチウムＮ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジ−イソプロピルアミドのようなリチウムジアルキルアミド、および水素化カリウムが挙げられる。適切な溶媒としては、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジグリムまたはジオキサン）、ベンゼンまたはトルエンのような非プロトン性極性溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。前述の反応は、約−７８℃から約０℃の温度、好ましくは約−７８℃で行う。一態様において、ラクトン（Ｖ−１）のアルキル化は、約−７８℃から約−５０℃の温度でテトラヒドロフラン中でラクトン（Ｖ−１）とリチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよび臭化ジメチルアリルとの反応により達成する。反応時間は、数時間にわたるか、またはジメチルイミダゾリジノンのような添加物が存在する場合、反応は、数分で完了することができる。
【０１６０】
一般式（ＩＶａ１−１）の化合物を用いてスキーム４に従い一般式（Ｉａ−１）の化合物を得ることができる。
スキーム４
【化８６】
2004534812.tif 000090
【０１６１】
スキーム４の工程１において、一般式（ＩＩＩａ１−１）の化合物は、一般式（ＩＶａ１−１）の化合物と燐酸との反応により形成される。好ましくは、この反応は、非アルコール性溶媒のような適切な溶媒中で起こす。二つの好ましい溶媒としては、テトラヒドロフランおよびジクロロエタンが挙げられる。反応は、適切な温度、好ましくは約−２５℃から約１２０℃、更に好ましくは約１５℃から約４０℃で行うことができる。反応時間は、温度およびバッチサイズ、他の要素の量に依存するが、代表的には、反応時間は、約２時間から約１４時間である。
【０１６２】
スキーム４の工程２は、一般式（ＩＩａ１−１）を有する化合物を形成する、化合物ＩＩＩａ１−１と一般式Ｒ１−ＣＯ−Ｘを有する化合物とのカップリングを描いている。このカップリング反応は、通常、約−３０℃から約８０℃、好ましくは約０℃から約２５℃の温度で行う。カップリング反応は、酸官能性を活性化させるカップリング試薬を用いて起こしても良い。例示的なカップリング試薬としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＢＴ）、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ´−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ／ＨＢＴ）、２−エチオキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、およびシアン化ジエチルホスホリルが挙げられる。カップリングは、不活性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行う。一つの好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。一つの態様において、キノキサリン酸を、無水テトラヒドロフラン中でＣＤＩと合せ、加熱してアシルイミダゾールを得る。化合物ＩＩＩａ１−１を、室温でアシルイミダゾールに加えて化合物ＩＩａ１−１を形成する。
【０１６３】
スキーム４の工程３は、一般式（Ｉａ−１）の化合物を形成する、一般式ＩＩａ１−１の化合物と一般式ＮＨＲ４Ｒ５を有するアミンとの反応を含む。一態様において、アミンは、約−１０℃から約３５℃の温度、好ましくは約３０℃で有機溶媒中の無水物または極性溶媒に加えられた水酸化アンモニウムの水溶液としてのいずれかのアンモニアである。適切な溶媒としては、メタノール、エタノールもしくはブタノール類のようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジグリムもしくはジオキサンのようなエーテル類；または水性混合物を含むそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、溶媒は、メタノールである。一態様において、化合物ＩＩａ１−１を、アンモニアガスで飽和しておいたメタノールに溶解する。別の態様において、メタノール中の化合物ＩＩａ１−１を、室温でテトラヒドロフラン中の水酸化アンモニウムで処理する。
【０１６４】
スキーム５は、一般式ＩＶａ１−１の化合物から一般式Ｉａ−１の化合物を形成する代替法を示す。
スキーム５
【化８７】
2004534812.tif 000091
【０１６５】
スキーム５の工程１において、一般式（ＩＶａ１−１）の化合物は、一般式Ｒ９−ＳＯ２−Ｘの化合物と反応して一般式（ＩＶａ２−１）の化合物を形成する。いずれの適切な酸性脱保護反応も実施することができる。一例では、酢酸エチル中の過剰のｐ−トルエンスルホン酸水和物を、室温で化合物ＩＶａ１−１に導入する。適切な溶媒としては、酢酸エチル、アルコール類、テトラヒドロフラン、及びその混合物が挙げられる。反応は、大気温または高温で進めることができる。代表的には、反応は、２から１２時間以内で実質的に完了する。その結果できた化合物ＩＶａ２−１を結晶化し、反応混合物から分離することができ、そして熱酢酸エチルからの再結晶により更に精製して不純物を取り除くことができる。
【０１６６】
スキーム５の工程２において、化合物ＩＶａ２−１は、一般式Ｒ１−ＣＯ−Ｘを有する化合物とカップリングして一般式（ＩＩＩａ２−１）の化合物を形成することができる。このカップリング反応は、通常、約−３０℃から約８０℃、好ましくは約０℃から約２５℃の温度で行う。カップリング反応は、酸官能性を活性化させるカップリング試薬を用いて起こしても良い。例示的なカップリング試薬としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＢＴ）、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ´−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ／ＨＢＴ）、２−エチオキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）／ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、およびシアン化ジエチルホスホリルが挙げられる。カップリングは、不活性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行う。一つの好ましい溶媒は、塩化メチレンである。一つの態様において、キノキサリン酸を、塩化メチレン、塩化オキサリルおよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと合せて酸塩化物複合体を形成する。化合物ＩＶａ２−１を、約０℃から約２５℃の温度で酸塩化物複合体に加え、続いてトリエチルアミンを加えて化合物ＩＩＩａ２−１を形成する
【０１６７】
スキーム５の工程３は、一般式（ＩＩａ２−１）の化合物を生成するための化合物ＩＩＩａ２−１とトリフルオロ酢酸との反応を含む。一つの態様において、トリフルオロ酢酸との水和は、室温で塩化メチレン溶液中で起こす。水和は、室温で完了するのに数時間を要してもよい。触媒量の硫酸を反応溶液に加えて反応速度を上げることができる。
【０１６８】
スキーム５の工程４は、一般式（Ｉａ−１）の化合物を形成する、一般式ＩＩａ２−１の化合物と一般式ＮＨＲ４Ｒ５を有するアミンとの反応を含む。一態様において、アミンは、約−１０℃から約３５℃の温度、好ましくは約３０℃で有機溶媒中の無水物または極性溶媒に加えられた水酸化アンモニウムの水溶液としてのいずれかのアンモニアである。適切な溶媒としては、メタノール、エタノールもしくはブタノール類のようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジグリムもしくはジオキサンのようなエーテル類；または水性混合物を含むそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、溶媒は、メタノールである。一態様において、化合物ＩＩａ２−１を、アンモニアガスで飽和しておいたメタノールに溶解する。別の態様において、メタノール中の化合物ＩＩａ２−１を、室温でテトラヒドロフラン中の水酸化アンモニウムで処理する。
【０１６９】
中性分散ポリマー
本発明の分散物における使用に好適な中性ポリマーは、薬学的に許容することができ、且つ、組成物中に存在する場合に不利な様式で薬物と化学的に反応しないという意味で不活性であるべきである。ポリマーは、また、１−８のｐＨ範囲の少なくとも一部にわたり少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの水性溶解度を有すべきである。
【０１７０】
ポリマーが゛中性゛であるということは、分散ポリマーが実質的に全く酸性官能基を持たないという意味である。゛実質的に全く酸性官能基がない゛とは、ポリマーに共有結合している酸性基の数が、ポリマー１グラム当たり約０．０５ミリ当量未満であることを意味する。好ましくは、数値は、ポリマー１グラム当たり約０．０２ミリ当量未満である。゛酸性基゛とは、ポリマーに結合した場合、約５以下の湿潤または水性環境におけるｐＫａ値を有する官能基を意味する。好ましくは、中性ポリマー上の官能基のｐＫａ値は、約６より大きい。従って、中性ポリマーは、基が酸性ではない限り、イオン性基を有することができる。
【０１７１】
しかしながら、多くの薬物、特に塩基性条件にやはり感受性であるもの、例えば、゛塩基感受性薬物゛にとって、中性ポリマーが実質的にイオン化不可能であることが好ましい。゛実質的にイオン化不可能゛とは、ポリマーに共有結合している゛イオン化可能な基゛の数が、ポリマー１グラム当たり約０．０５ミリ当量未満、好ましくはポリマー１グラム当たり約０．０２ミリ当量未満であることを意味する。゛イオン化可能な基゛は、生理学的に妥当なｐＨ１から８の範囲の少なくとも一部にわたり少なくとも約１０％イオン化するものであり、従って、このような基は、約０から９のｐＫａ値を有する。
【０１７２】
中性分散ポリマーは、セルロース性であっても又は非セルロース性であってもよい。中性セルロース性分散ポリマーの好ましいクラスは、少なくとも１個のエステル−および／またはエーテル−結合した置換基を有するものであり、ポリマーは、それぞれの置換基に対し少なくとも０．０５の置換の度合いを有する。本明細書で用いるポリマー命名法において、エーテル結合した置換基は、エーテル基に結合した部分として゛セルロース゛の前におく；例えば、゛メチルセルロース゛は、ポリマーにエーテル結合したメチル部分を有するということを特記する。対照的に、エステル結合した置換基は、カルボキシラートとして゛セルロース゛の後におく；例えば、゛セルロースアセタート゛は、ポリマーにエステル結合したアセタート部分を有する。
【０１７３】
゛セルロースアセタートブチラート゛のようなポリマー名は、かなりの部分のセルロースポリマーのヒドロキシル基にエステル結合を介して結合したアセタートおよびブチラート基を有するセルロース性ポリマーのいずれのファミリーも意味することを、やはり特記する。通常、各置換基の置換の度合いは、ポリマーの他の基準を満たす限り、約０．０５から２．９にわたることができる。゛置換の度合い゛は、置換されているセルロース鎖上の糖類反復単位当たり３個のヒドロキシル基の平均数を指す。例えば、セルロース鎖上の全てのヒドロキシルがブチラート置換されている場合、ブチラート置換度は３である。各ポリマーのファミリータイプにやはり含まれるのは、ポリマーの性能を実質的に変えない比較的少量の付加された更なる置換基を有するセルロース性ポリマーである。
【０１７４】
ポリマー置換基は、イオン化不可能またはイオン化可能のいずれであってもよいが、しかしながら、イオン化可能基は、酸性基であってはならない。例示的なエーテル結合イオン化不可能置換基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル等のようなアルキル基；ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等のようなヒドロキシアルキル基；およびフェニルのようなアリール基が挙げられる。例示的なエステル結合イオン化不可能基としては、アセタート、プロピオナート、ブチラート等のようなアルキラート基；およびフェニラートのようなアリーラート基が挙げられる。しかしながら、エステル結合イオン化不可能基が含まれる場合、ポリマーが、１から８のいずれかの生理学的に妥当なｐＨで少なくとも幾分かの水溶解性を有するように、ポリマーは、十分な量の親水性置換基を有する必要があってもよい。中性分散ポリマーの場合、このような親水性置換基は、アミノ官能化基またはフェノラート基のような非酸性のイオン化可能基から成ることができる。イオン化不可能な中性分散ポリマーの場合、このような親水基は、アルコール、エーテルまたはエステル基のようなイオン化不可能な置換基である。
【０１７５】
分散物を形成するために用いることのできる例示的な中性のイオン化不可能なセルロース性ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセタート、およびヒドロキシエチルエチルセルロースが挙げられる。
【０１７６】
中性だがイオン化可能な例示的セルロース性ポリマーとしては、アミノエチルセルロース、アミノエチルセルロースアセタート、ヒドロキシプロピルアミノエチルセルロースおよびヒドロキシベンジルセルロースが挙げられる。
【０１７７】
中性分散ポリマーの別のクラスは、非セルロース性中性ポリマーである。このようなポリマーは、イオン化不可能またはイオン化可能のいずれであってもよい。例示的なイオン化不可能中性ポリマーとしては、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシおよび環式アミドの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマーが挙げられる。例示的非セルロース性中性ポリマーとしては、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルヒドロキシエチルエーテル、ポリエチレングリコール、およびポロキサマー(poloxamer)としても知られるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーが挙げられる。
【０１７８】
例示的なイオン化可能中性ポリマーとしては、それらのいくつかがロームテク社（Rohm Tech Inc）により製造されＥＵＤＲＡＧＩＴＳとしてやはり販売されているアミン官能化ポリアクリレート類およびポリメタクリレート類ならびに中性蛋白質が挙げられる。
【０１７９】
中性ポリマーの好ましいサブセットは、やはり濃度上昇性である。中性でもあり、やはり濃度も高める分散ポリマーは、通常、比較的疎水性である置換基と比較的親水性である置換基を有するという点で両親媒性である。
【０１８０】
両親媒性セルロースは、各糖類反復単位上に存在する３個のヒドロキシル置換基のいくつか又は全ての位置で少なくとも１個の相対的に疎水性の置換基でセルロースを置換することにより調製することができる。疎水性置換基は、事実上、置換の十分高い水準または度合いに置換された場合にセルロースポリマーを事実上水不溶性にすることのできるいずれの置換基であっても良い。ポリマーの親水部位は、未置換のヒドロキシルがそれ自体相対的に親水性であることから相対的に未置換である部分、または親水性置換基で置換されている部位のいずれであってもよい。疎水性置換基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル等のようなエーテル結合アルキル基；またはアセタート、プロピオナート、ブチラート等のようなエステル結合アルキル基；ならびにエーテル−および／またはエステル−結合したアリール基例えばフェニル、ベンゾエートまたはフェニラートが挙げられる。上記で考察したように、親水性置換基は、アミノ官能化基またはフェノラート基のような非酸性のイオン化可能な基から成ることができる。イオン化不可能な中性分散ポリマーの場合、このような親水基は、アルコール、エーテルまたはエステル基のようなイオン化不可能な置換基である。
【０１８１】
例示的両親媒性ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルアセタートのようなイオン化不可能セルロース；アミノエチルセルロースアセタートおよびヒドロキシベンジルセルロースのような非酸性のイオン化可能セルロース；ならびにポリビニルピロリドンエチレン／ビニルアルコールコポリマーおよびポリオキシエチレン−オリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマーとも称される）のようなイオン化不可能な非セルロース；ならびにアミン官能化ポリアクリレート類およびポリメタクリレート類のようなイオン化可能な非セルロースが挙げられる。両親媒性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである場合、２０℃で２重量／容積％の溶液で測定した場合に６０ｍＰａ−ｓ以下、更に好ましくは１０ｍＰａ−ｓ以下、そして最も好ましくは１ｍＰａ−ｓと６ｍＰａ−ｓの間である動的粘度を有するグレードで提供されるのが好ましい。
【０１８２】
中性非セルロースポリマーの好ましいクラスは、親水性のヒドロキシル含有反復単位および疎水性のアルキル−またはアリール−含有反復単位のビニルコポリマーから成る。このような中性ビニルコポリマーは、゛両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマー゛と称される。両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマーは、非イオン性でもあり、しかも尚驚くべきことには、低溶解度薬物用分散ポリマーとして用いた場合、水性使用環境に投与した場合に高水準の薬物濃度上昇を提供する固形非晶質分散物をも得られるという点で例外的である。このようなポリマーは、単に酸感受性薬物というだけではないいずれの低溶解度薬物とも共に用いることができる。
【０１８３】
このようなコポリマーの分散物は、疎水性の低溶解度薬物と相互作用するのに十分な疎水基および良好な溶解に十分な水性溶解度を有する十分な親水基の両方を提供するこれらのコポリマーの両親媒性ゆえに高い濃度上昇を提供すると考えられる。両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマーのコポリマー構造は、また、それらの親水性および疎水性が特定の低溶解度薬物とのパフォーマンスを最大にするよう調整されるのを可能にする。
【０１８４】
好ましいコポリマーは、一般構造：
【化８８】
2004534812.tif 000092
を有する
［ここで、ＡおよびＢは、それぞれ、゛親水性のヒドロキシル含有゛および゛疎水性゛置換基を表し、そしてｎおよびｍは、それぞれ、ポリマー分子当たりの親水性ビニル反復単位の平均数および疎水性ビニル反復単位の平均数を表す］。コポリマーは、ブロックコポリマー、ランダムコポリマーであってもよく、又はこれら両極端の間のどこかの構造を有しても良い。ｎおよびｍの合計は、通常、約５０から約２０，０００であり、従って、ポリマーは、約２，５００から約１，０００，０００ダルトンの分子量を有する。
【０１８５】
親水性のヒドロキシル含有反復単位゛Ａ゛は、単純にヒドロキシル（−ＯＨ）であってもよいし、又はそれに結合した１個以上のヒドロキシルを有するいずれの短鎖の１から６個の炭素のアルキルであってもよい。ヒドロキシルで置換されたアルキルは、炭素−炭素またはエーテル結合を介してビニル骨格に結合することができる。従って、例示的゛Ａ゛構造としては、ヒドロキシルそれ自体に加え、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシおよびヒドロキシプロポキシが挙げられる。
【０１８６】
疎水性置換基゛Ｂ゛は、単純に、その場合疎水性反復単位がエチレンである水素（−Ｈ）；メチル、エチルまたはフェニルのような炭素−炭素結合を介して結合した１２個までの炭素を有するアルキルまたはアリール置換基；メトキシ、エトキシまたはフェノキシのようなエーテル結合を介して結合した１２個までの炭素を有するアルキルまたはアリール置換基；アセタート、プロピオナート、ブチラートまたはベンゾエートのようなエステル結合を介して結合した１２個までの炭素を有するアルキルまたはアリール置換基であってもよい。本発明の両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマーは、置換されたビニルコポリマーを調製するのに用いられるいずれの従来法によっても合成することができる。ポリビニルアルコール／ポリビニルアセタートのようないくつかの置換されたビニルコポリマーは、周知であり、商業的に入手することができる。
【０１８７】
合成するのに特に都合の良い両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマーのサブクラスは、疎水性置換基゛Ｂ゛が、アルキラートまたはアリーラート基がＡの１個以上のヒドロキシル基にエステル結合を介して結合している親水性置換基゛Ａ゛を含むものである。このようなコポリマーは、初めに置換基Ｂを有する疎水性ビニル反復単位のホモポリマーを形成し、続いてエステル基の一部を加水分解して、疎水性反復単位の一部を、置換基Ａを有する親水性のヒドロキシル含有反復単位に変換することにより合成することができる。例えば、ホモポリマーのポリビニルブチラートの部分的加水分解により、Ａがヒドロキシル（−ＯＨ）でありＢがブチラート（−ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）であるコポリマー、即ちビニルアルコール／ビニルブチラートコポリマーを得る。
【０１８８】
全ての型のコポリマーにとって、その結果できるコポリマーが少なくとも部分的に水溶性であるように、ｎの値は、ｍの値と比較して十分大きくなければならない。比率ｎ／ｍの値は、ＡおよびＢの主体性に依存して変わるが、それは、通常、少なくとも約１、更に普通には約２以上である。比率ｎ／ｍは、２００もの高さであっても良い。コポリマーが疎水性ホモポリマーの加水分解により形成される場合、ｎおよびｍの相対値は、代表的には、加水分解された又はヒドロキシル形態にあるコポリマーの合計反復単位の割合（パーセントとして表される）である゛加水分解パーセント゛で報告される。加水分解パーセントＨは、Ｈ＝１００×｛ｎ／（ｎ＋ｍ）｝として与えられる。
従って、７５％の加水分解パーセントを有するビニルブチラート／ビニルアルコールコポリマー（ブチラート基の一部の加水分解により形成された）は、３のｎ／ｍ比率を有する
【０１８９】
両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマーの特に好ましいファミリーは、ＡがヒドロキシルでありＢがアセタートであるものである。このようなコポリマーは、ビニルアセタート／ビニルアルコールコポリマーと呼ばれる。いくつかの商業的等級のものは、時々単にポリビニルアルコールとも呼ばれる。しかしながら、ポリビニルアルコールが両親媒性ではない真のホモポリマーは、ほとんど完全に水不溶性であり、本発明の一部ではない。好ましいビニルアセタート／ビニルアルコールコポリマーは、Ｈが約６７％から９９．５％の間にあるか、またはｎ／ｍが約２から２００の間の値を有するものである。好ましい平均分子量は、約２５００から１，０００，０００ダルトンの間であり、更に好ましくは約３０００から約１００，０００ダルトンの間である。
【０１９０】
高水準に濃度および生物学的利用能が高められた分散物を形成するために、ポリマーが、疎水性の低溶解度薬物と強力に相互作用するよう十分疎水性であり、尚且つ著しく水溶性であるように、ＡおよびＢの主体性、ｎ／ｍ値、ならびに平均分子量を選ぶことが重要である。代表的な良好な結果は、３７℃でコポリマーの水性溶解度が約０．０４から１０．０重量％、好ましくは約０．１から２．０重量％である場合に得られる。
【０１９１】
特定のポリマーは、本発明の組成物における用途に好適であると考察されるが、このようなポリマーの混合物もやはり好適であり得る。従って、用語゛ポリマー゛は、単一種のポリマーに加えポリマーの混合物を含むことを意図する。
【０１９２】
濃度上昇
上述したように、中性分散ポリマーが、濃度も高めることがしばしば好ましい。濃度上昇性中性分散ポリマーは、使用環境における低溶解度薬物の濃度を改善し、それにより好ましくは薬物の生物学的利用能を改善する。
【０１９３】
用語゛濃度上昇性゛は、濃度上昇性ポリマーを含まない対照の組成物と比較して使用環境における薬物の濃度を改善するようにポリマーが組成物中に十分な量で存在することを意味する。本明細書で用いる場合、゛使用環境゛は、哺乳類のような動物、特にヒトの胃腸管、皮下、鼻腔内、頬側、くも膜下、眼、耳内、皮下隙、膣道、動脈および静脈血管、肺気道もしくは筋肉内組織のインビボ環境、または燐酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）もしくは断食十二指腸モデル（ＭＦＤ）溶液のような試験溶液のインビトロ環境のいずれであってもよい。濃度上昇は、インビトロ溶解試験またはインビボ試験のいずれかを通じて測定することができる。断食十二指腸モデル（ＭＦＤ）溶液または燐酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）のインビトロ溶解試験における上昇した薬物濃度は、インビボパフィーマンスおよび生物学的利用能の良い指標であることが測定されてきた。適切なＰＢＳ溶液は、ＮａＯＨでｐＨ６．５に調整された、２０ｍＭの燐酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、４７ｍＭの燐酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、８７ｍＭのＮａＣｌ、および０．２ｍＭのＫＣｌを含む水溶液である。適切なＭＦＤ溶液は、更に７．３ｍＭのタウロコール酸ナトリウムおよび１．４ｍＭの１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンが存在する同じＰＢＳ溶液である。特に、濃度上昇性ポリマーを含有する組成物は、それにＭＦＤまたはＰＢＳ溶液を加え、溶解を促進するよう攪拌することにより溶解を試験することができる。
【０１９４】
一態様において、本発明の濃度上昇性ポリマーを含有する組成物は、対照の組成物により提供される最大薬物濃度（ＭＤＣ）の少なくとも１．２４倍であるＭＤＣを提供する。言い換えると、対照組成物により提供されるＭＤＣが１００μｇ／ｍＬであれば、濃度上昇性ポリマーを含有する本発明の組成物は、少なくとも１２５μｇ／ｍＬのＭＤＣを提供する。更に好ましくは、本発明の組成物を用いて達成される薬物のＭＤＣは、対照組成物のそれの少なくとも２倍、なおも更に好ましくは少なくとも３倍、そして最も好ましくは少なくとも１０倍である。
【０１９５】
適切な対照組成物は、分散ポリマーが試験されようとしているかどうか、または分散物および濃度上昇性ポリマーの混合物から成る組成物が試験されようとしているかどうかに依存する。組成物が単に分散物それ自体であり、分散ポリマーを試験してそれが濃度上昇性ポリマーであるかどうかを決定する場合、対照組成物は、普通には、未分散の薬物のみ（例えば、代表的には、その最も熱力学的に安定な結晶形態の結晶薬物のみ、または薬物の結晶形態が知られていない場合、対照は非晶質薬物のみであってもよい）または試験組成物中のポリマーの重量に等しい重量の不活性希釈剤を加えた薬物である。不活性とは、希釈剤が濃度を高めないことを意味する。組成物が、分散物および更なる濃度上昇性ポリマーの混合物から成る場合、対照組成物は、更なる濃度上昇性ポリマーを含まない分散物だけである。
【０１９６】
あるいは、本発明の濃度上昇性ポリマーを含有する組成物は、水性使用環境において、適切な対照組成物のそれの少なくとも１．２５倍である、使用環境への導入時と使用環境への導入後約２７０分との間の少なくとも９０分のいずれかの期間に対する濃度対時間の曲線下の面積（ＡＵＣ）を提供する。更に好ましくは、本発明の組成物を用いて達成されるＡＵＣは、対照組成物のそれの少なくとも２倍、更に好ましくは少なくとも３倍、そして最も好ましくは少なくとも１０倍である。
【０１９７】
あるいは、濃度上昇性ポリマーを含有する本発明の組成物は、ヒトまたは他の動物に経口的に投与される場合、適切な対照組成物が投与される際に観察されるそれの少なくとも１．２５倍である血漿または血清中の薬物濃度のＡＵＣを提供する。好ましくは、血中ＡＵＣは、適切な対照組成物のそれの少なくとも２倍、更に好ましくは少なくとも３倍である。従って、評価される場合にインビトロもしくはインビボ、または両方のいずれかのパフォーマンス基準を満たす組成物は、本発明の一部である。
【０１９８】
高められた薬物濃度を評価する代表的インビトロ試験は、（１）全ての薬物が溶解したならば、薬物の理論濃度が薬物の平衡濃度の少なくとも２倍を超えるような試験媒体中の十分な量の試験組成物（例えば、低溶解度薬物および中性ポリマーの分散物）を攪拌しながら投与し；（２）等量の試験媒体に適切な量の対照組成物を加え；そして（３）試験媒体中の試験組成物の測定されたＭＤＣおよび／またはＡＵＣが、対照組成物により提供されるそれの少なくとも１．２５倍であるかどうかを決定することにより行うことができる。溶解した薬物の濃度は、代表的には、ＭＤＣおよび／またはＡＵＣを確認することができるように、試験媒体を採取し時間に対する試験媒体中の薬物濃度をプロットすることにより時間の関数として測定する。このような溶解試験を行うに当たり、用いる試験組成物または対照組成物の量は、全ての薬物が溶解したならば、薬物濃度が薬物の溶解度の少なくとも２倍から１００倍（即ち、平衡濃度）であるような量である。非常に低い溶解度の薬物および中性ポリマーの分散物では、ＭＤＣを測定するのにいっそう多い量の分散物を投与することが必要かもしれない。
【０１９９】
誤った測定をもたらすであろう薬物微粒子を避けるために、試験溶液は、濾過または遠心分離のいずれかをする。゛溶解薬物゛は、代表的には、０．４５μｍの注射フィルターを通過する物質か、あるいは遠心分離後の上澄に残る物質のいずれかと解釈される。濾過は、商標ＴＩＴＡＮ（登録商標）のもとにサイエンティフィックリソースイズ（Scientific Resources）により販売されている１３ｍｍの０．４５μｍポリビニリジンジフルオライド注射フィルターを用いて行うことができる。遠心分離は、代表的には、ポリプロピレンのマイクロ遠心チューブを用い６０秒間１３，０００Ｇで遠心分離することにより行う。他の類似の濾過または遠心分離法を用いることができ、有用な結果が得られる。例えば、他の型のマイクロフィルターの使用は、上記で明示したフィルターを用いて得られるものより幾分高め又は低め（±１０−４０％）の値を得るかもしれないが、尚も、好ましい分散物の同定を可能にする。゛溶解薬物゛のこの定義は、モノマー溶媒和薬物分子のみならず、薬物アグリゲートのようなサブミクロンの大きさを有するポリマー／薬物集合体、ポリマーと薬物の混合物のアグリゲート、ミセル、ポリマーのミセル、コロイド粒子またはナノ結晶、ポリマー／薬物複合体、および明示した溶解試験における濾液または上澄に存在する他のこのような薬物含有化学種のような広い範囲の化学種も包含することが認められている。
【０２００】
あるいは、濃度上昇性ポリマーは、改善された生物学的利用能をもたらす。本発明の組成物中の薬物の相対的生物学的利用能は、このような測定を行う従来法を用い動物またはヒトによりインビボで試験することができる。交差研究のようなインビボ試験を用いて、組成物が対照と比較して高められた相対的生物学的利用能を提供するかどうかを測定することができる。インビボ交差研究において、薬物および濃度上昇性ポリマーの゛試験組成物゛を、試験対象者の半分の群に投与し、適切な洗い出し期間（例えば、１週間）後、同じ対象者に゛試験組成物゛と等量の薬物を含む゛対照組成物゛を投与する。もう半分の群に初めに対照組成物、続いて試験組成物を投与する。相対的生物学的利用能は、対照組成物により提供される血中ＡＵＣで割った、試験組成物の測定された血中（血清または血漿）濃度対時間の曲線下の面積（ＡＵＣ）として測定される。好ましくは、この試験／対照比率は、各対象者について決定され、次いで、研究の全対象者にわたって比率が平均される。インビボのＡＵＣの決定は、横座標（ｘ−軸）に沿った時間に対する縦座標（ｙ−軸）に沿った血清または血漿薬物濃度をプロットすることにより行うことができる。通常、ＡＵＣの値は、全試験集団にわたって平均された患者試験集団における全対象者からとった多数の値を表す。
【０２０１】
本発明の好ましい態様は、試験組成物の相対的生物学的利用能が、上述したような対照組成物と比較して少なくとも１．２５であるものである。（即ち、試験組成物により提供される血中ＡＵＣが、対照組成物により提供されるＡＵＣの少なくとも１．２５倍である。）本発明の尚も更に好ましい態様は、試験組成物の相対的生物学的利用能が、上述したような、ポリマーが存在しない薬物の対照組成物と比較して少なくとも２．０、更に好ましくは少なくとも３であるものである。ＡＵＣの測定は、周知の手法であり、例えば、ウェリング(Welling), “薬物動態学的方法および数学(Pharmacokinetics Processes andMathematics)”, ACS Monograph 185 (1986)に説明されている。
【０２０２】
薬物：ポリマー比率が約１の値（５０重量％の薬物）から約０．１１の値（１０重量％の薬物）へと減少するにつれて、観察される薬物濃度または相対的生物学的利用能の上昇が、しばしば大きくなる。最適な結果が得られる薬物：ポリマー比率は、薬物により変化し、インビトロ溶解試験および／またはインビボ生物学的利用能試験で最良に決定される。しかしながら、剤形中に用いることのできるポリマーの量は、剤形の合計量の必要条件によりしばしば制限される。例えば、ヒトへの経口投与が所望される場合、低い薬物対ポリマー比率での薬物およびポリマーの合計量は、単一の錠剤またはカプセル剤での所望される用量の供給には許容することができない程大きいかもしれない。従って、使用環境へ容易に供給するのに十分小さい剤形中の十分な薬物用量を提供する特定の剤形中に最適より小さい薬物対ポリマー比率を用いることが、しばしば必要である。
【０２０３】
改善された化学的安定性
本発明の組成物が酸感受性薬物および中性ポリマーの分散物を含む場合、このような組成物は、酸性分散ポリマー中に分散した等量の薬物から成る対照組成物と比較して薬物の改善された化学的安定性を提供する。対照組成物に用いる酸性分散ポリマーは、゛酸性ポリマー゛の定義を満たす、薬物が酸感受性であるかどうかを測定するのに適したいずれのポリマーであってもよい。対照組成物に用いるのに都合の良い酸性分散ポリマーとしては、ＨＰＭＣＡＳ、ＣＡＰおよびＨＰＭＣＰが挙げられる。本発明の組成物は、薬物およびＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰまたはＣＡＰのいずれかの少なくとも一つの対照分散物と比較して、下記で考察する化学的安定要求を満たす。
【０２０４】
試験組成物中の酸感受性薬物の化学的安定性における改善の相対的度合いは、同じ貯蔵条件下で同じ貯蔵期間の対照組成物中の薬物の分解の度合いと試験組成物中の薬物の分解の度合いの比率をとることにより測定することができる。試験組成物は、単純に、本発明の、酸感受性薬物、中性ポリマーおよび任意の更なる医薬添加剤の組成物である。対照組成物は、酸性分散ポリマー（即ち、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰまたはＣＡＰのいずれか）が中性分散ポリマーに置き換わっていることを除いては試験組成物と同じである。例えば、酸感受性薬物および中性ポリマーから成る試験組成物中の薬物の分解の度合いが１重量％であり、そして等量の薬物およびＨＰＭＣＡＳから成る対照組成物の分解の度合いが５重量％である場合、改善の相対的度合いは、５重量％／１重量％で５．０に等しい。本発明の酸感受性薬物および中性ポリマーの分散物では、改善の相対的度合いは、少なくとも１．２５である。好ましくは、改善の相対的度合いは、少なくとも３、更に好ましくは少なくとも５、そして尚も更に好ましくは少なくとも１０である。事実、本発明のいくつかの組成物は、１００より大きい改善の相対的度合いを達成することができる。
【０２０５】
特定の貯蔵条件および貯蔵期間は、薬物の酸感受性の度合い、対照分散物に用いる特定の酸性ポリマー、および分散物中のポリマーに対する薬物の比率に依存して都合よく選ぶことができる。薬物が特に酸感受性である場合、または分散物がポリマーに対する薬物の低い比率を有する場合、より短い貯蔵期間を用いることができる。薬物分解の速度が直線である場合、改善の相対的度合いは、貯蔵期間と無関係である。しかしながら、薬物分解の速度が、制御された貯蔵条件下で直線ではない場合、試験分散物を対照分散物と比較するのに用いる安定性試験は、好ましくは、それを正確に測定することができるほど分解の度合いが十分大きいように選ばれる。代表的には、期間は、少なくとも０．１重量％から０．２重量％の対照組成物の分解の度合いを観察するように選ばれる。しかしながら、期間がそれほど長くないのでポリマーに対する薬物の比率が実質的に変化する。代表的には、期間は、試験組成物で観察される分解の度合いが５０重量％未満、好ましくは２０重量％未満であるほどのものである。対照組成物における薬物分解の速度が比較的緩慢である場合、試験は、好ましくは、試験分散物の対照分散物との意味のある安定性の比較を可能にするために制御貯蔵条件下で十分長い期間にわたり行われる。
【０２０６】
分散物が上述した化学的安定性基準を満たすかどうかを試験するのに用いることのできる安定性試験は、４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月間の試験分散物および対照分散物の貯蔵である。改善の相対的度合いは、３から５日のようなより短い時間内で明白になってもよく、いくつかの非常に酸感受性の薬物には、より短い貯蔵時間を用いてもよい。大気条件、例えば、３０℃および６０％ＲＨに近い貯蔵条件下で分散物を比較する場合、貯蔵期間は、数ヶ月から２年までを要しても良い。
【０２０７】
加えて、酸感受性薬物および中性ポリマーを含む分散物は、４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月間貯蔵された場合に約２重量％未満、更に好ましくは約０．５重量％未満、そして最も好ましくは約０．１重量％未満、または３０℃および６０％ＲＨで１年間貯蔵された場合に２重量％未満、更に好ましくは０．５重量％、そして更に好ましくは０．１重量％の分解度合いを酸感受性薬物が有するような薬物安定性に帰することが好ましい。それでもなお、本発明の組成物は、分散物が上述したような対照組成物と比較して改善の度合いを達成する限り、好ましい値よりはるかに大きい分解の度合いを有してもよい。
【０２０８】
分散物の調製
薬物および中性分散ポリマーの分散物は、非晶質状態にある少なくとも゛大部分゛（少なくとも６０重量％を意味する）の薬物に帰するいずれの公知の方法によっても製造することができる。このような方法としては、機械的、熱および溶媒法が挙げられる。例示的な機械的方法としては、ミリングおよび押し出しが挙げられ；融解法としては、高温溶融、溶媒改変溶融および融解−凝固法が挙げられ；そして溶媒法としては非溶媒沈殿、噴霧コーティングおよび噴霧−乾燥が挙げられる。例えば、それらの開示物を参照により含めるものとする、押し出し法を通じた分散物の形成を説明する米国特許第５，４５６，９２３号および米国特許第５，９３９，０９９号；ミリング法による分散物形成を説明する米国特許第５，３４０，５９１号および米国特許第４，６７３，５６４号；ならびに融解／凝固法を通じた分散物の形成を説明する米国特許第５，７０７，６４６号および米国特許第４，８９４，２３５号を参照。
【０２０９】
その純粋な状態の薬物は、結晶または非晶質であってもよいが、分散物中の少なくとも大部分の薬物は、非晶質である。゛非晶質゛とは、単純に薬物が非結晶状態にあることを意味する。本明細書で用いる場合、薬物の゛大部分゛という用語は、分散物中の薬物の少なくとも６０％が、結晶形態よりむしろ非晶質形態にあることを意味する。通常、その結晶状態と比較してその非晶質状態の薬物は、より反応性であり、それゆえ、非晶質状態の薬物の割合が増えるにつれて、酸感受性薬物の分解を妨げる中性分散ポリマーを用いる必要性が増大する。また、使用環境における薬物の水性濃度は、分散物中に非晶質状態で存在する薬物の割合が増えるにつれて改善する傾向があることが分かっている。よって、分散物中の薬物の゛大部分゛は非晶質であり、好ましくは分散物中の薬物は、実質的に非晶質である。本明細書で用いる場合、゛大部分゛および゛実質的に非晶質゛は、結晶形態の薬物の量が、それぞれ約４０重量％および約２５重量％を超えないことを意味する。更に好ましくは、分散物中の薬物は、結晶形態の薬物の量が１０重量％を超えないことを意味する゛ほとんど完全に非晶質゛である。結晶薬物の量は、粉末Ｘ線回折、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析、示差走査熱量計（ＤＳＣ）またはいずれの他の標準定量測定によっても測定することができる。
【０２１０】
非晶質薬物は、純粋な相として、ポリマー中にくまなく均一に分布した薬物の固形溶液として、又はそれらの中間に位置するさまざまな状態のいずれの組み合わせとしても存在することができる。薬物が低溶解度薬物であり、濃度または生物学的利用能の上昇が望まれる場合、非晶質薬物がポリマー中にくまなくできるだけ均一に分散するように、分散物は、好ましくは゛実質的に均一゛である。実質的に均一な本発明の分散物は、通常、不均一な分散物と比較してより物理的に安定であり、改善された濃度上昇性の性質、および順次改善された生物学的利用能を有する。本明細書で用いる場合、゛実質的に均一゛は、固形分散物の中の比較的純粋な非晶質領域に存在する薬物が、薬物の総量の２０％未満、好ましくは１０％未満のように比較的少ないことを意味する。
【０２１１】
分散物は、薬物が豊富ないくつかの領域があってもよいが、分散物それ自体は、分散物が実質的に均一であることを示す単一のガラス転移温度（Ｔｇ）を有することが好ましい。これは、通常、一つは薬物および一つはポリマーの二つの異なるＴｇを示す、純粋な非晶質薬物粒子と純粋な非晶質ポリマー粒子の単純な物理的混合物と対照を成す。本明細書で用いるＴｇは、ガラス状物質が、緩やかな加熱によりガラス状態からゴム状態へと相対的に速い（例えば、１０から１００秒）物理的変化をする特徴的温度である。ほとんど完全に非晶質の実質的に均一の分散物は、上記で考察したいずれの方法によっても作ることができる。
【０２１２】
特に使用前の長時間の貯蔵後に最大水準の濃度および生物学的利用能上昇を得るために、薬物が、可能な限り、非晶質状態にとどまることが好ましい。本発明者等は、非晶質分散物のガラス転移温度Ｔｇが、実質的に分散物の貯蔵温度を上回る場合にこれが最良に達成されることを見い出した。特に、非晶質分散物のＴｇが、少なくとも４０℃、好ましくは少なくとも６０℃であることが好ましい。Ｔｇは、分散物の水分含量の関数であり、ひいては分散物が露出されるＲＨの関数であることから、これらのＴｇ値は、貯蔵中に見られるものと等しいＲＨと平衡状態にある量の水を含有する分散物のＴｇを意味する。分散物が分散ポリマー中の固形の実質的に非晶質の薬物分散物であり、薬物それ自体が相対的に低いＴｇ（約７０℃以下）を有する本発明の態様では、分散ポリマーが、少なくとも４０℃、好ましくは少なくとも７０℃、そして更に好ましくは１００℃より高いＴｇを有することが好ましい。例示的な高いＴｇポリマーとしては、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。非晶質薬物の結晶状態への変換は、（１）分散物のＴｇ（貯蔵ＲＨでの）および（２）貯蔵温度の相対的値に関係があることから、本発明の固形非晶質分散物は、相対的に低い温度および低い相対湿度で貯蔵された場合、より長期間非晶質状態にとどまる傾向があるかもしれない。加えて、水の吸収を防止するためのこのような分散物の包装または、やはり水の吸収を防止もしくは遅らせる乾燥剤のような水分吸収物質の封入は、貯蔵中により高いＴｇをもたらすことができ、それにより、非晶質状態を保持するのに役立つ。
【０２１３】
そこで特定の方法に注意を向けると、中性ポリマーまたは薬物のいずれかが、相対的に低い融点、代表的には約２００℃未満そして好ましくは約１６０℃未満を有する場合、熱および／または機械的エネルギーを提供する押し出し又は融解−凝固法は、しばしば、ほとんど完全に非晶質の分散物を形成するのに好適である。しばしば、薬物が分散物質中でかなりの溶解度を有する場合、このような方法は、実質的に均一な分散物をも製造することができる。例えば、１０重量％の薬物および９０重量％のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を、水を加えて又は加えずに乾燥混合し、そして混合物を二軸押し出し装置に供給することができる。処理温度は、選んだポリマーの等級および、加えたとしたら、加えた水の量の関数である、薬物およびポリマーの融点に依存して約５０℃から約２００℃まで変えることができる。通常、薬物およびポリマーの融点が高ければ高いほど処理温度も高い。通常、申し分のない分散物（ほとんど完全に非晶質且つ実質的に均一）をもたらす最も低い処理温度が選ばれる。
【０２１４】
しばしば好まれる分散物形成法は、共通の溶媒中の薬物および１種以上の中性ポリマーの溶解から成る゛溶媒法゛である。用語゛溶媒゛は、広く用いられ、溶媒の混合物が含まれる。ここで゛共通゛は、化合物の混合物であってもよい溶媒が、薬物およびポリマーの両方を同時に溶解することを意味する。
【０２１５】
薬物およびポリマーの両方が溶解した後、溶媒は、蒸発または非溶媒との混合により除去される。例示的方法は、噴霧乾燥、噴霧−コーティング（パン−コーティング(pan-coating)、流動化床コーティング等）、真空蒸発、ポリマーおよび薬物溶液とＣＯ２のような非溶媒、ヘキサンまたはヘプタンとの混合による沈殿、ならびに、処理助剤としての溶媒の使用または、そのような方法が、少なくとも大部分の薬物が非晶質であることに帰する限り湿式造粒法でさえ含む押し出し法のような溶媒と熱および機械的エネルギーを合せる方法である。好ましくは、溶媒の除去は、素早く、そして実質的に均一である固形分散物に帰する。実質的に均一の分散物において、薬物は、ポリマー中にくまなく可能な限り均一に分散しており、ポリマーに分散した薬物の固形溶液と考えることができる。その結果できた分散物が、ポリマー中の薬物の固形溶液を構成する場合、分散物は、ポリマー中の薬物の濃度がその平衡値以下であることを意味する熱力学的に安定であることができるか、または分散ポリマー中の薬物濃度がその平衡値を上回る過飽和固形溶液と考えることができる。
【０２１６】
溶媒は、噴霧乾燥の処理を通じて除去することができる。用語噴霧乾燥は、普通に用いられ、広く、小滴からの溶媒の蒸発に対し強力な推進力がある容器（噴霧乾燥装置）内で液体混合物を小滴に分け（噴霧）、混合物から溶媒を迅速に除去することを含む方法を指す。溶媒の蒸発に対する強力な推進力は、通常、乾燥する小滴の温度で溶媒の揮発圧を十分下回るように噴霧乾燥装置内の溶媒の部分的圧力を維持することにより提供される。これは、（１）噴霧乾燥装置内の圧力を部分的真空（例えば、０．０１から０．５０気圧）で維持する；（２）液体小滴と暖かい乾燥気体とを混合する；または（３）両方のいずれかにより達成される。加えて、溶媒の蒸発に要求される熱の少なくとも一部は、噴霧溶液を加熱することにより提供することができる。
【０２１７】
噴霧乾燥に好適な溶媒は、薬物およびポリマーが共通して可溶性であるいずれの有機化合物であっても良い。好ましくは、溶媒は、やはり１５０℃以下の沸点を有し揮発性である。加えて、溶媒は、比較的低い毒性で、国際和合委員会(The International Committee on Harmonization)（ＩＣＨ）指針により許容される水準に分散物から除去されるべきである。この水準への溶媒の除去は、噴霧乾燥または噴霧−コーティング処理に続いてトレー−乾燥または流動化床乾燥のような処理工程を必要とするかもしれない。好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、およびブタノールのようなアルコール類；アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソ−ブチルケトンのようなケトン類；酢酸エチルおよび酢酸プロピルのようなエステル類；ならびにアセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、および１，１，１−トリクロロエタンのような種々の他の溶媒が挙げられる。ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドのようなより低い揮発度の溶媒も、用いることができる。５０％メタノールと５０％アセトンのような溶媒の混合物も用いることができ、噴霧乾燥法を実行可能にするために、ポリマーおよび薬物が十分可溶性である限り、水との混合物を同様に用いることができる。特に、中性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のように比較的親水性または特定の両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマーである場合、薬物およびポリマーの両方が同時に可溶性であることを確実にするために有機溶媒および水の混合物を用いることが、しばしば好ましい。
【０２１８】
通常、乾燥気体の温度および流速は、ポリマー／薬物溶液小滴が実質的に固形である、それらが装置の壁に到達する時点までにそれらが十分乾燥するよう、そして、それらが、細かい粉末を形成し、装置の壁にくっつかないように選ばれる。この水準の乾燥を達成する実際の時間の長さは、小滴の大きさに依存する。小滴の大きさは、通常、直径１μｍから５００μｍにわたり、５から２００μｍがより代表的である。小滴の容積に対する表面積の大きい比率および溶媒の蒸発に対する大きい推進力は、数秒以下、より代表的には０．１秒未満の実際の乾燥時間をもたらす。この素早い乾燥は、粒子が、薬物が豊富な相およびポリマーが豊富な相に分かれる代わりに一様な均一な分散を維持するのにしばしば重要である。上記のように、濃度および生物学的利用能の高上昇を得るために、可能な限り分散物の均一性を得ることが、しばしば必要である。固化時間は、１００秒未満、好ましくは数秒未満、そして更に好ましくは１秒未満であるべきである。通常、薬物／ポリマー溶液のこの迅速な固化を達成するために、噴霧乾燥処理中に形成される小滴の大きさは、直径約５００μｍ未満、好ましくは約３００μｍ未満であることが好ましい。このように形成されたその結果できた固形粒子は、通常、直径約３００μｍ未満である。
【０２１９】
固化後、固形粉末は、代表的には、噴霧乾燥チャンバ内に約５から６０秒間とどまり、固形粉末から溶媒を更に蒸発させる。これが、分散物中の薬物分子の移動度を減少させ、それによりその安定性を改善することから、乾燥機を出て行く時点の固形分散物の最終的溶媒含量は低くすべきである。通常、噴霧乾燥チャンバを出て行く時点の分散物の溶媒含量は、約１０重量％未満、好ましくは約３重量％未満であるべきである。ある場合には、分散物が不利に影響しない限り、溶媒またはポリマーの溶液または他の医薬添加剤を噴霧乾燥チャンバ内に噴霧して顆粒を形成することが好ましいかもしれない。
【０２２０】
噴霧乾燥法および噴霧乾燥装置は、概ね、ペリーのケミカルエンジニアズハンドブック(Chemical Engineer’s Handbook), 第６版（Ｒ．Ｈ．ペリー(R. H. Perry)、Ｄ．Ｗ．グリーン(D.W. Green)、Ｊ．Ｏ．マロニー(J. O. Maloney)編）、マグロー−ヒルブック社(McGraw-Hill Book Co), 1984, ２０−５４から２０−５７ページに説明されている。噴霧乾燥方法および装置に関する更なる詳細は、マーシャル(Marshall)“噴霧化および噴霧乾燥(Atomizationand Spray-Drying)”, 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series２ (1954)により概説されている。
【０２２１】
低溶解度薬物および両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマーから形成される固形非晶質分散物は、好ましくはほとんど完全に非晶質であり、実質的に均一である。このようなほとんど完全に非晶質の実質的に均一の分散物は、通常、より物理的に安定であり（即ち、貯蔵による相分離または結晶化に耐える）、より高水準の濃度上昇を示す。本発明の他の態様の分散物を用いる場合、このような分散物は、原則として、機械的、熱および溶媒法を含むいずれの公知の方法によっても形成することができる。しかしながら、適切に行われる場合、溶媒法は、薬物がほとんど完全に非晶質であり分散物が実質的に均一である分散物をもたらす傾向があることから、両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマーの分散物を形成するのに゛溶媒法゛が好ましい。
【０２２２】
このような好ましい分散を達成するために、コポリマーの型および溶媒は、両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマーおよび低溶解度薬物の両方が可溶性である、好ましくは非常に可溶性である溶液をもたらすように選ぶ必要がある。好ましくは、コポリマーおよび低溶解度薬物の両方が、それぞれ、３７℃で溶媒における少なくとも０．５重量％、好ましくは少なくとも２．０重量％、更に好ましくは少なくとも５．０重量％の溶解度を有する。
【０２２３】
薬物およびコポリマーの両方に溶媒中でこのような高い溶解度を持たせると同時にポリマーが水溶液中でも十分可溶性であるために、ポリマー分子量は、通常、高すぎてはならず、且つポリマーは、正しいｎ／ｍ値を有する必要がある。例えば、ビニルアセタート／ビニルアルコールコポリマーでは、ｎ／ｍ値は、好ましくは約２から１００の間であり、分子量は、好ましくは約５０，０００ダルトン未満であることを見い出している。
【０２２４】
加えて、溶媒は、好ましくは、（１）ポリマー溶解度または（２）薬物製品溶解度のいずれかが小さくなるほど最終分散物中の薬物に対するポリマーの比率が高く、好ましくは最大になるように選ばれる。これを達成するために、２種以上の溶媒の混合物を用いることが、しばしば望ましい。特に、水および有機溶媒の混合物が、しばしば好ましい。例示的な好ましい溶媒は、水とメタノール、エタノール，ｎ−プロパノール、イソ−プロパノールおよびブタノールの異性体のようなアルコールとの混合物である。
【０２２５】
更に、ポリマー−薬物溶液が素早く固化するために溶媒が素早く除去されるように溶媒処理が行われることが好ましい。従って、噴霧−コーティングおよび噴霧乾燥のような溶媒法が好ましい。
【０２２６】
更に、素早い溶媒除去を達成し、分散物中の残存溶媒水準を低く（好ましくは約５重量％未満）保つために、相対的に揮発性溶媒を選ぶ。好ましくは溶媒の沸点は、約１５０℃未満、更に好ましくは約１２５℃未満である。溶媒が溶媒の混合物である場合、溶媒の約４０％までは、低い揮発度の溶媒を含むことができる。分散ポリマーが、前述の好ましい型のビニルアセタート／ビニルアルコールコポリマーである場合、好ましい溶媒としては、メタノールと水の混合物が挙げられる。
【０２２７】
分散物全般に戻ると、本発明の分散物中に存在する薬物の量に相対するポリマーの量は、薬物およびポリマーに依存し、薬物対ポリマー重量比率０．０１から約４（例えば、１重量％薬物から８０重量％薬物）まで広く変えることができる。しかしながら、たいていの場合、薬物対ポリマー比率が、約０．０５（４．８重量％薬物）より大きく、そして約２．５（７１重量％薬物）より小さいことが好ましい。
【０２２８】
薬物およびポリマーに加えて、本発明の分散物は、任意の更なる成分を含有してもよい。一つの任意の更なる成分は、バッファーである。本発明の分散物の用途に好適なバッファーは、好ましくは塩基性である。バッファーは、中性ポリマーおよび高度の酸感受性を有する薬物の分散物にとって特に好ましい。バッファーは、分散物中、組成物のそのほかの場所の酸性化学種、または貯蔵中に形成される酸性もしくは塩基性化学種の存在による薬物分解のリスクを減らすことができる。組成物は、好ましくは、バッファーを含まない分散物と比較して改善された化学的安定性を提供する。
【０２２９】
本発明の分散物に用いることのできる例示的バッファーには、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、燐酸水素二ナトリウムおよび燐酸三ナトリウムが含まれる。分解反応を最小にするために貯蔵中にｐＨを最適値で維持するようにバッファーを選ぶことが一般に好ましい。たいていの酸感受性薬物にとって、好ましいｐＨ値は、約６より大きい。セルロースのような多くの分散ポリマーが、やはり塩基感受性であることから、分散物を約６と１０の間のｐＨに維持するようにバッファーを選ぶことが、一般に好ましい。酸感受性薬物が、やはり塩基感受性薬物でもある場合、分散物を約６と約８の間のｐＨに維持することが、しばしば好ましい。これを達成するために、バッファーが、プロトン化物質のｐＫａが所望の分散物ｐＨに近いプロトン化および脱プロトン物質の混合物であることが、時には望ましい。このようなバッファーは、分散物の０．１から２０重量％含まれても良い。
【０２３０】
あるいは、分散物は、分散物の０．１から２０重量％含まれても良い、モノ−、ジ−もしくはトリ−エタノールアミン、またはグルコサミンのような塩基性医薬添加剤を含有することができる。このような塩基性医薬添加剤を用いて、上述したように分散物のｐＨを制御することができる。
【０２３１】
分散物と濃度上昇性ポリマーとの混合物
本発明の別の態様は、（１）酸感受性の低溶解度薬物および中性分散ポリマーの分散物ならびに（２）濃度上昇性第二のポリマーの併用を含む。分散物は、第二のポリマーの少なくとも一部を含まず、好ましくは第二のポリマーを実質的に含まない。゛実質的に含まない゛とは、第二ポリマーを含有する分散物を形成するのに分子水準で分散物および第二ポリマーが混合されていないことを意味する。少量の第二ポリマーは、処理の結果として分散物中に含まれていても良いが、それでもなお、分散物中の薬物は、組成物中の第二ポリマーの存在にもかかわらず酸感受性薬物および中性ポリマーの分散物のために上記で考察した化学安定性要件を満たす。中性分散ポリマーは、また、任意に濃度を高めてもよい。
【０２３２】
本発明のこの態様の組成物は、通常、分散物および第二ポリマーを含む物理的併用物である。本明細書で用いる゛併用゛は、分散物および第二ポリマーが、互いに物理的に接触しているか又はきわめて近くてもよいが、分子水準で物理的に混合している必要はない（即ち、分散）ことを意味する。分散物および濃度上昇性ポリマーは、組成物の異なる部位にあってもよい。例えば、固形組成物は、一つ以上の層が分散物を含み、そして、一つ以上の異なる層が第二ポリマーを含む、当業界で公知の多層錠剤の形態であっても良い。更に別の例は、分散物または第二ポリマーまたは両方のいずれかが錠剤の芯に存在することができ、そしてコーティング物が第二ポリマーを含むことができるコーティングした錠剤を構成することができる。あるいは、併用物は、分散物および第二ポリマーの両方が粒子形態で混合され、大きさに関わらずそれぞれの粒子が、大量で示す同じ個々の物理的特性を保持する単純な乾燥した物理的混合物の形態であってもよい。分散物および第二ポリマーを別の分子分散物に変えない、物理的混合および乾式または湿式顆粒化のような分散物および第二ポリマーを共に混合するのに用いられるいずれの従来法も、用いることができる。
【０２３３】
あるいは、分散物および第二ポリマーは、分散物を第二ポリマーと同じ大まかな時間枠内ではあるが別々に投与することができることを意味する共投与することができる。従って、分散物は、例えば、別個の剤形である第二ポリマーとほとんど同時に服用されるそれ自体の剤形で投与されてもよい。別々に投与する場合、二者が使用環境で共に存在するように分散物および第二ポリマーの両者をお互いに６０分以内に投与することが、通常、好ましい。ほとんど同時（例えば、相互に１または２分以内）に投与されない場合、第二ポリマーは、好ましくは分散物の前に投与される。
【０２３４】
第二ポリマーは、中性分散ポリマーに関して上述したもののようないずれの濃度上昇ポリマーであってもよい。上述したように、本発明者等は、イオン化可能なセルロース性ポリマー、特に酸性のセルロース性腸溶ポリマーであるものが、他のポリマーに比較して使用環境で薬物の水性濃度における卓越した上昇を提供し、従って、薬物との反応性のない場合に好ましいことを見いだしている。これらのイオン化可能なセルロース性ポリマーの多数が酸性官能基を有し、従って、酸感受性薬物との分散ポリマーとしての用途に不適切である。しかしながら、このようなイオン化可能な濃度上昇性ポリマーにより提供される濃度上昇性の利点は、第二ポリマーのようなポリマーと酸感受性薬物および中性ポリマーの予め形成された分散物とを予め形成された分散物の中性の特性を変えない様式で単純に合せることにより達成することができる。
【０２３５】
第二ポリマーとしての用途に好適な濃度上昇性ポリマーの好ましいクラスは、ポリマーがそれぞれの置換基につき少なくとも０．０５の置換の度合いを有する少なくとも１個のエステル−および／またはエーテル−結合置換基を有するイオン化可能なセルロース性ポリマーを含む。イオン化可能なポリマー製造の用途に特に好ましい親水性置換基は、カルボン酸類、チオカルボン酸類およびスルホナート類のようなエーテル−またはエステル−結合した酸性イオン化可能基、ならびに非酸性であってもよい基、例えば置換したフェノキシ基、アミン類、およびホスフェート類であるものである。例示的なエーテル−結合イオン化可能な置換基としては：酢酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸のようなカルボン酸、エトキシ安息香酸またはプロポキシ安息香酸のようなアルコキシ安息香酸、エトキシフタル酸およびエトキシイソフタル酸のようなアルコキシフタル酸の種々の異性体、エトキシニコチン酸のようなアルコキシニコチン酸の種々の異性体、ならびにエトキシピコリン酸等のようなピコリン酸の種々の異性体；チオ酢酸のようなチオカルボン酸；ヒドロキシフェノキシ等のような置換されたフェノキシ基；アミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、トリメチルアミノエトキシ等のようなアミン類；ホスフェートエトキシのようなホスフェート類；ならびにスルホナートエトキシのようなスルホナート類が挙げられる。例示的なエステル結合イオン化可能置換基としては：スクシナート、サイトレート、フタラート、テレフタラート、イソフタラート、トリメリタート、およびピリジンジカルボン酸の種々の異性体等のようなカルボン酸類；チオスクシナートのようなチオカルボン酸；アミノサリチル酸のような置換されたフェノキシ基；アラニンまたはフェニルアラニンのような中性または合成アミノ酸のようなアミン類；燐酸アセチルのようなホスフェート類；ならびにスルホン酸アセチルのようなスルホナート類が挙げられる。必要条件の水性溶解性も有する芳香族置換ポリマーにとって、少なくともいずれのイオン化可能な基もイオン化するｐＨ値でポリマーを水溶性にするために、十分なヒドロキシプロピルまたはカルボン酸官能基のような親水基がポリマーに結合していることが、やはり望ましい。ある場合には、フタラートまたはトリメリタート置換基のような芳香族基は、それ自体イオン化可能であってもよい。
【０２３６】
生理学的に適切なｐＨで少なくとも部分的にイオン化する例示的なイオン化可能セルロース性濃度上昇ポリマーとしては：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシナート、ヒドロキシエチルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセタートフタラート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセタートフタラート、メチルセルロースアセタートフタラート、エチルセルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートフタラートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナートフタラート、セルロースプロピオナートフタラート、ヒドロキシプロピルセルロースブチラートフタラート、セルロースアセタートトリメリタート、メチルセルロースアセタートトリメリタート、エチルセルロースアセタートトリメリタート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートトリメリタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートトリメリタート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートトリメリタートスクシナート、セルロースプロピオナートトリメリタート、セルロースブチラートトリメリタート、セルロースアセタートテレフタラート、セルロースアセタートイソフタラート、セルロースアセタートピリジンジカルボキシラート、サリチル酸セルロースアセタート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセタート、エチル安息香酸セルロースアセタート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセタート、エチルフタル酸セルロースアセタート、エチルニコチン酸セルロースアセタート、およびエチルピコリン酸セルロースアセタートが挙げられる。
【０２３７】
本発明の用途に好適な濃度上昇性ポリマーの別のクラスは、イオン化可能な非セルロースポリマーを含む。通常、酸性であるこの型の例示的なポリマーとしては、カルボン酸官能化ビニルポリマー、例えばカルボン酸官能化ポリメタクリレート類およびカルボン酸官能化ポリアクリレート類例えばマサチュウセッツ、マルデン(Malden)のロームテク社（Rohm Tech Inc）により製造されるＥＵＤＲＡＧＩＴＳ（登録商標）ならびに酸性蛋白質類が挙げられる。
【０２３８】
濃度上昇性ポリマーの好ましいクラスは、ポリマーが疎水性および親水性部分を有することを意味する、事実上゛両親媒性゛であるポリマーを含む。疎水性部分は、脂肪族または芳香族炭化水素基のような基を含むことができる。親水部分は、ヒドロキシル、カルボン酸、エステル類、アミン類またはアミド類のような水素結合することのできるイオン化可能またはイオン化不可能ないずれかの基を含むことができる。
【０２３９】
両親媒性ポリマーは、薬物と比較的強力な相互作用を有する傾向があってもよく、使用環境で種々の型のポリマー／薬物集合体の形成を促進することができると考えられていることから、このようなポリマーは好ましい。イオン化可能ポリマー、特に著しい水準のカルボン酸官能基を有するもの（例えば、酸性ポリマー）は、代表的には、最も大きい濃度および生物学的利用能上昇を示し、従って、低溶解度薬物を用いる用途にとって好ましい。しかしながら、それらは、薬物が酸感受性である場合、分散物の一部を形成してはならない。従って、特に好ましい組成物は、酸感受性薬物が中性またはイオン化不可能なポリマー中に分散し、そしてイオン化可能または酸性ポリマーが分散物の一部ではないように加えられているものである。
【０２４０】
更に、イオン性で特に酸性のポリマーは、このようなポリマーのイオン化基の同じ電荷の反発のため望ましい濃度上昇性の性質を示すと考えられる。この反発は、ポリマー／薬物集合体の大きさをナノメーターまたはサブミクロン規模に制限するのに役立つかもしれない。例えば、特定の学説により縛られることを願うわけではないが、このようなポリマー／薬物集合体は、ポリマーの疎水性部位が薬物に向かって内側に向き、そしてポリマーの親水性部位が水性環境に向かって外側に向いているポリマーにより囲まれた疎水性薬物集団を含むかもしれない。あるいは、薬物の特定の化学的性質に依存して、ポリマーのイオン化官能基が、例えば、イオン対になること又は水素結合を経て薬物のイオン性または極性基と会合するかもしれない。イオン化可能ポリマーの場合、ポリマーの親水性部位は、イオン化した官能基を含むであろう。溶液中のこのようなポリマー／薬物集合体は、荷電した重合ミセル様構造に良く似ているかもしれない。いずれにしろ、作用のメカニズムと無関係に、本発明者等は、このような両親媒性ポリマー、特にイオン化可能なセルロース性ポリマーが、このようなポリマーを含有しない対照組成物と比較して水溶液における最大薬物濃度（ＭＤＣ）および／または薬物の曲線下の面積（ＡＵＣ）を改善するのを示したのを観察してきた。
【０２４１】
驚くべきことには、このような両親媒性ポリマーは、使用環境に薬物を投与する際に得られる薬物の最大濃度を大きく高めることができる。加えて、このような両親媒性ポリマーは、薬物と相互作用して、その濃度がその平衡濃度を実質的に上回っているにもかかわらず溶液からの薬物の沈殿または結晶化を防止することができる。
【０２４２】
親水性および疎水性部位を有する両親媒性の定義を満たす例示的なイオン化可能セルロース性ポリマーとしては、１個以上のアセタート置換基を有するセルロース性反復単位が、全くアセタート置換基がないか又は１個以上のイオン化フタラートもしくはトリメリタート置換基を有するものと比較して疎水性である、セルロースアセタートフタラートおよびセルロースアセタートトリメリタートのようなポリマーが挙げられる。
【０２４３】
セルロース性イオン化可能な濃度上昇性ポリマーの特に望ましいサブセットは、カルボン酸官能性芳香族置換基およびアルキラート置換基の両者を有し、従って両親媒性であるものである。例示的ポリマーとしては、セルロースアセタートフタラート、メチルセルロースアセタートフタラート、エチルセルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートフタラートスクシナート、セルロースプロピオナートフタラート、ヒドロキシプロピルセルロースブチラートフタラート、セルロースアセタートトリメリタート、メチルセルロースアセタートトリメリタート、エチルセルロースアセタートトリメリタート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートトリメリタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートトリメリタート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートトリメリタートスクシナート、セルロースプロピオナートトリメリタート、セルロースブチラートトリメリタート、セルロースアセタートテレフタラート、セルロースアセタートイソフタラート、セルロースアセタートピリジンジカカルボキシラート、サリチル酸セルロースアセタート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセタート、エチル安息香酸セルロースアセタート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセタート、エチルフタル酸セルロースアセタート、エチルニコチン酸セルロースアセタート、およびエチルピコリン酸セルロースアセタートが挙げられる。
【０２４４】
セルロース性イオン化可能ポリマーの別の特に望ましいサブセットは、非芳香族カルボキシラート置換基を有するものである。例示的ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート、ヒドロキシプロピルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシナートおよびヒドロキシエチルセルロースアセタートスクシナートが挙げられる。
【０２４５】
両親媒性である非セルロースポリマーは、相対的に親水性および相対的に疎水性モノマーのコポリマーである。例としては、アクリレートおよびメタクリレートコポリマーが挙げられる。このようなコポリマーの例示的な商業的等級としては、メタクリレート類およびアクリレート類のコポリマーであるＥＵＤＲＡＧＩＴＳが挙げられる。両親媒性コポリマーの別の好適なクラスは、前述した両親媒性ヒドロキシル官能化ビニルコポリマーである。
【０２４６】
医薬添加剤および剤形
本発明の組成物中に存在する重要な成分は、単純に、分散物および任意の非分散物の濃度上昇ポリマーであるが、組成物における他の医薬添加剤の包含が、有用であっても良い。これらの医薬添加剤は、組成物を錠剤、カプセル剤、坐剤、懸濁剤、懸濁剤用の散剤、クリーム剤、経皮パッチ剤、デポー剤等に処方するために薬物およびポリマー組成物と共に用いることができる。薬物およびポリマーの組成物は、実質的に薬物を変えないほとんどいずれの方法でも他の剤形成分に加えることができる。医薬添加剤は、物理的に分散物と混合するか及び／又は分散物の中に包含するかのいずれであってもよい。しかしながら、薬物が酸感受性である場合、酸性医薬添加剤は、中性にしない限り分散物に加えるべきではない。
【０２４７】
医薬添加剤の一つの非常に有用なクラスは、表面活性剤である。適切な表面活性剤としては、脂肪酸およびスルホン酸アルキル類；塩化ベンザルコニウム（ＨＹＡＭＩＮＥ（登録商標）１６２２、ロンザ社(Lonza Inc.),フェアローン(Fairlawn),ニュージャージーから入手可能）；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム，ＤＯＣＵＳＡＴＥＳＯＤＩＵＭ（商標）（マリンクロッドスペクケム(MallinckrodtSpec. Chem.),セントルイス，ミズーリから入手可能）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（ＩＣＩアメリカズ社(ICI AmericasInc.),ウィルミントン (Wilmington), デラウェアから入手可能なＴＷＥＥＮ（登録商標）；リポケム社(Lipochem Inc.),ペーターソン(Patterson)ニュージャージーから入手可能なＬＩＰＯＳＯＲＢ（登録商標）Ｐ−２０；アビテック社(Abitec Corp.), ジャネスビル(Janesville),ウィスコンシンから入手可能なＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＰＯＥ−０）のような商業的表面活性剤、ならびにタウロコール酸ナトリウム、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、レシチン、および他のリン脂質のような天然の表面活性剤ならびにモノ−およびジグリセリドが挙げられる。好ましくは、表面活性剤は、酸性ではない。表面活性剤が脂肪酸のように酸性である場合、酸の塩が好ましい。従って、ドデカン酸ナトリウムが、ドデカン酸に比較して好ましい。このような物質は、湿るのを容易にすることにより溶解の速度を上げ、それにより最大溶解濃度を高めるため、そして錯体形成、包接錯体の形成、ミセルの形成または結晶もしくは非晶質の固形薬物の表面への吸着のようなメカニズムにより溶解した薬物と相互作用することによる薬物の結晶化または沈殿を防止するためにも有利に用いることができる。これらの表面活性剤は、組成物の５重量％まで含むことができる。
【０２４８】
酸、塩基またはバッファーのようなｐＨ改変剤の添加は、やはり、組成物の溶解を遅らせる（例えば、濃度上昇性ポリマーがアニオン性である場合クエン酸またはコハク酸のような酸）または、代わりに、組成物の溶解速度を上げる（例えば、ポリマーがアニオン性である場合、酢酸ナトリウムまたはアミン類のような塩基）のに有益であってもよい。当然のことながら、薬物が酸感受性である場合、ｐＨ改変剤は、分散物内にバッファーまたは塩基性医薬添加剤を包含することに関して上記で考察した以外は分散物に加えるべきではない。
【０２４９】
従来のマトリックス材、錯化剤、可溶化剤、賦形剤、崩壊剤(disintegrating agents)（崩壊剤(disintegrants)）、または結合剤も、組成物それ自体の一部として加えるか、または湿式もしくは機械的もしくは他の方法を経る顆粒化により加えることができる。これらの物質は、組成物の９０重量％まで含むことができる。
【０２５０】
マトリックス材、賦形剤、または希釈剤の例としては、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶セルロース、二燐酸カルシウム、燐酸二カルシウムおよびデンプンが挙げられる。
【０２５１】
崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、およびクロスカルメロースナトリウム、ならびに商品名ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ（ＢＡＳＦ社から入手可能）として市販されているもののようなポリビニルピロリドンの架橋した形態が挙げられる。
【０２５２】
結合剤の例としては、メチルセルロース、微結晶セルロース、デンプンならびにグアガムおよびトラガカントのようなガムが挙げられる。
【０２５３】
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸が挙げられる。
【０２５４】
保存剤の例としては、スルファイト類（酸化防止剤）、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。
【０２５５】
懸濁化剤または粘稠化剤の例としては、キサンタンガム、デンプン、グアガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、シリカゲル、珪酸アルミニウム、珪酸マグネシウム、および二酸化チタンが挙げられる。
【０２５６】
固化防止剤または賦形剤の例としては、酸化珪素およびラクトースが挙げられる。
【０２５７】
可溶化剤の例としては、エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２５８】
当業界で周知の医薬添加剤を含む他の普通の医薬添加剤を、本発明の組成物に用いることができる。通常、顔料、滑沢剤、着香剤等のような医薬添加剤を、慣習目的のため、組成物の性質に不利に影響しない代表的量で用いることができる。これらの医薬添加剤は、組成物を錠剤、カプセル剤、懸濁剤、懸濁剤用の散剤、クリーム剤、経皮パッチ剤等に処方するために用いることができる。
【０２５９】
本発明の組成物は、それらに限定される訳ではないが、口、鼻、直腸、膣、皮下、静脈内、および肺を含む種々の経路により供給することができる。通常、口腔経路が好ましい。
【０２６０】
本発明の組成物は、また、薬物の投与のため種々の剤形で用いることができる。例示的な剤形は、乾燥して、又は水もしくは他の液体の添加により再構成されてペースト、スラリー、懸濁液もしくは溶液を形成するかのいずれかで経口的に服用することのできる散剤または顆粒剤；錠剤；カプセル剤；複数微粒子剤；および丸剤である。種々の添加物を、本発明の組成物と共に混合、粉砕、または顆粒化して上記の剤形に適した物質を形成することができる。
【０２６１】
本発明の組成物は、液体賦形剤中の粒子の懸濁液として供給されるような種々の形態に処方することができる。このような懸濁剤は、製造時に液体もしくはペーストとして処方することができるか、または後にではあるが経口投与の前に加えられる液体、代表的には水を添えた乾燥散剤として処方することができる。懸濁液へと構成されるこのような散剤は、しばしば、一包剤(sachets)または構成用経口散剤（ＯＰＣ）処方物と呼ばれる。このような剤形は、いずれの公知の手法を通じても処方し、再構成することができる。最も簡単なアプローチは、剤形を単純に水を加え攪拌することにより再構成される乾燥粉末として処方することである。あるいは、剤形は、混合し攪拌して経口懸濁液を形成する液体および乾燥粉末として処方することができる。更に別の態様において、剤形は、初めに一方の粉末に水を加えて溶液を形成し、それに第二の粉末を攪拌しながら合せて懸濁液を形成することにより再構成される２種の散剤として処方することができる。
【０２６２】
通常、薬物の分散物は、これが薬物の化学的および物理的安定性を促進する乾燥状態で長期貯蔵用に処方することが好ましい。
【０２６３】
このような処方物に対する好ましい添加物は、粘稠剤または懸濁化剤として及び使用環境における薬物の濃度を高めるように作用することのできる、そして溶液からの薬物の沈殿または結晶化を防止する又は遅らせるようにも作用することのできる、更なる濃度上昇性ポリマーである。このような好ましい添加物は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。特に、セルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、およびカルボキシメチルセルロースのようなカルボン酸塩官能性ポリマーの塩類は、この点で有用である。このようなポリマーは、それらの塩形態で加えられても良いし、または塩形態は燐酸三ナトリウムのような塩基及びこのようなポリマーの酸形態を加えることにより再構成中にその場で形成されても良い。
【０２６４】
ある場合には、全体の剤形または剤形を作り上げる粒剤、顆粒剤もしくはビーズ剤は、剤形が胃を去るまで溶解を防止する又は遅らせる腸溶ポリマーで被覆したならば卓越したパフォーマンスを有するかもしれない。例示的な腸溶コーティング物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートトリメリタート、カルボン酸官能化ポリメタクリレート類およびカルボン酸官能化ポリアクリレートが挙げられる。
【０２６５】
本発明の組成物は、制御放出剤形で投与することができる。一つのこのような剤形において、薬物およびポリマーの組成物は、腐食される重合マトリックスの仕掛けの中に組み込まれる。腐食されるマトリックスとは、純粋な水の中で腐食される若しくは膨潤可能もしくは可溶性のいずれかであるか、または腐食もしくは溶解を引き起こすのに十分なほど重合マトリックスをイオン化する酸もしくは塩基の存在を必要とするという意味で水により腐食される又は水により膨潤可能または水溶性であることを意味する。水性使用環境と接触した場合、腐食される重合マトリックスは、水を吸収し、薬物およびポリマーの分散物を捕捉する、水で膨潤したゲルまたは゛マトリックス゛を形成する。水で膨潤したマトリックスは、使用環境で徐々に腐食、膨潤、崩壊または溶解し、それにより使用環境への分散物の放出を制御する。このような剤形の例は、参照により関連の開示物を本明細書に含めるものとする１９９９年２月１０日に出願された仮特許出願番号６０／１１９，４００の優先権の恩典を主張する２０００年１月３１日に出願された普通に譲渡された係属する米国特許出願番号０９／４９５，０５９に更に十分開示されている。
【０２６６】
あるいは、本発明の組成物は、腐食されないマトリックスの仕掛けにより投与されても良いし、又はその中に組み込まれても良い。
【０２６７】
あるいは、本発明の組成物は、被覆された浸透制御放出剤形を用いて供給することができる。この剤形は、２つの構成要素：（ａ）浸透物質ならびに薬物および濃度上昇性ポリマーの分散物を含有する芯；ならびに（ｂ）芯を取り囲む溶解せず腐食しないコーティングを有し、コーティングは、使用環境へのいくらかの又は全ての芯の押し出しによる薬物放出を引き起こすように水性使用環境から芯への水の流入を制御する。この仕掛けの芯に含有される浸透物質は、水により膨潤可能な親水性ポリマー、浸透原、または浸透物質であってもよい。コーティングは、好ましくはポリマー性で水を通し、そして少なくとも一つの供給口を有する。このような剤形の例は、参照により関連の開示物を本明細書に含めるものとする１９９９年２月１０日に出願された仮特許出願番号６０／１１９，４０６の優先権の恩典を主張する２０００年１月３１日に出願された普通に譲渡された係属する米国特許出願番号０９／４９５，０６１に更に十分開示されている。
【０２６８】
あるいは、本組成物は、少なくとも２つの構成要素：（ａ）本発明の分散物およびヒドロゲルを含む芯、ならびに（ｂ）剤形が使用環境に露出される場合に分散物が通り抜けるコーティングを有する被覆されたヒドロゲル制御放出形態を通じて供給されても良い。このような剤形の例は、参照により関連の開示物を本明細書に含めるものとする普通に譲渡されたヨーロッパ特許ＥＰ０３７８４０４に更に十分開示されている。
【０２６９】
あるいは、本発明の薬物混合物は、少なくとも３つの構成要素：（ａ）分散物を含有する組成物、（ｂ）水により膨潤可能な組成物が、薬物含有組成物および水により膨潤可能な組成物により形成された芯内の別々の部位に存在する、水により膨潤可能な組成物、ならびに（ｃ）水を通し、水に不溶性であり、そしてそこを通り抜ける少なくとも一つの供給口を有する、芯の周囲のコーティングを有する被覆されたヒドロゲル制御放出剤形を通じて供給されてもよい。使用にあたり、芯がコーティングを通じて水を吸収し、水により膨潤可能な組成物が膨潤し、芯内の圧力が増大し、分散物含有組成物が流動化する。コーティングがそのまま残ることから、分散物含有組成物は、供給口から使用環境へと押し出される。このような剤形の例は、参照により関連の開示物を本明細書に含めるものとする１９９９年１２月２３日に出願された仮特許出願番号６０／１７１，９６８の優先権の恩典を主張する２０００年１２月２０日に出願された普通に譲渡された係属する米国特許出願番号０９／７４５，０９５に更に十分開示されている。
【０２７０】
あるいは、本組成物は、複数微粒子剤として投与することができる。複数微粒子剤は、通常、大きさが直径約１０μｍから約２ｍｍ、より代表的には約１００μｍから１ｍｍにわたってもよい多数の粒子を含む剤形を指す。このような複数粒子剤は、例えば、ゼラチンカプセルのようなカプセルまたはＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣのような水溶性ポリマーもしくはデンプンから形成されたカプセルに充填してもよいし、または、懸濁液もしくは液体中のスラリーとして投与してもよい。
【０２７１】
このような複数微粒子剤は、湿式−および乾式−造粒法、押し出し／球状化、ローラーによる圧縮固化、融解−凝固法または種芯噴霧コーティングのようないずれの公知の方法によっても製造することができる。例えば、湿式−および乾式−造粒法において、薬物および濃度上昇性ポリマーの組成物は、上述したように調製することができる。この組成物を、次いで、顆粒化して所望の大きさの複数微粒子剤を形成する。結合剤（例えば、微結晶セルロース）のような他の医薬添加剤を、複数微粒子剤の処理および形成を助けるために組成物と混合してもよい。湿式造粒法の場合、微結晶セルロースのような結合剤を、適切な複数微粒子剤の形成を助けるために顆粒化液に含有させてもよい。
【０２７２】
いずれにしろ、その結果できた粒子は、それ自体、複数微粒子剤形を構成してもよいし、または腸溶ポリマーまたは水により膨潤可能な若しくは水溶性のポリマーのような種々のフィルムを形成する物質により被覆されてもよいし、または患者への投与を助ける他の医薬添加剤もしくは賦形剤と合せても良い。
【０２７３】
本発明の組成物は、薬物の投与による治療を条件とするいずれの症状を治療するのにも用いることができる。
【０２７４】
本発明の他の特徴および態様は、その意図する範囲を制限するためというよりむしろ本発明の具体的説明のために示される以下の実施例から明白になる。
【実施例】
【０２７５】
実施例１−２
この実施例は、酸感受性低溶解度薬物および中性ポリマーの固形非晶質分散物を開示する。実施例１では、キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−３−フルオロベンジル−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］アミド（薬物１）および中性ポリマーヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｅ３  Ｐｒｅｍ）の分散物を、メタノール中の０．１２５重量％薬物１および０．３７５重量％ＨＰＭＣを含有する溶液を調製し、下記で説明するような噴霧スプレーノズルを用い乾燥チャンバ内に溶液を噴霧することにより製造した。実施例２では、薬物１と中性ポリマーポリビニルピロリドン（ＩＳＰテクノロジーズ社(ISP Technologies Inc.),ウェイン (Wayne), ＮＪから入手可能なＰＶＰ−Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ−２９／３２）の分散物を、アセトン／メタノール（９／１、重量／重量）中の０．３３重量％薬物１および１．０重量％ＰＶＰを含有する溶液を調製し、下記で説明するように溶液を噴霧乾燥することにより製造した。
【０２７６】
対照Ｃ１には、薬物１とヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートＬＦ−等級（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ）（約１４−１８重量％またはポリマー１モル当たり３５０−４５０ｍ当量のスクシナート基）の分散物を、アセトン中の０．３３重量％薬物１および１．０重量％ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦを含有する溶液を調製し下記で説明するように溶液を噴霧乾燥することにより製造した。
【０２７７】
実施例１および２ならびに対照Ｃ１では、コールパーマー(Cole Parmer)７４９００シリーズの速度制御注入ポンプを経て１．３ｍＬ／分の速度で゛ミニ゛噴霧乾燥装置に溶液をポンプで送ることにより溶液を噴霧乾燥した。薬物／ポリマー溶液を、窒素の加熱気流（１００℃）を用いスプレーイングシステムズ社(SprayingSystems Co.)の２流体ノズルモデルＮｏ．ＳＵ１Ａを通じて噴霧した。噴霧溶液を、直径１１ｃｍのステンレス鋼チャンバ内に噴霧した。その結果できた２５重量（ｗｔ）％薬物１含有固形非晶質分散物を濾紙上に集め、真空下で乾燥し、そしてデシケーター内で貯蔵した。表１は、噴霧乾燥する変形例をまとめている。
【表１】
2004534812.tif 000093
【０２７８】
実施例３
この実施例において、実施例１および２の分散物の化学的安定性を、加速された老化研究における上昇する温度および相対湿度（ＲＨ）への露出前後の薬物の効力を監視することにより評価した。実施例１および２、ならびに対照Ｃ１の分散物を、二つの制御された雰囲気のチャンバ：７０℃で維持された一つのチャンバ（ＲＨの対照は無し）；４０℃および７５％ＲＨで維持された第二のチャンバ内に入れた。貯蔵前後の分散物の効力を、ＨＰＬＣを用いて測定した。４５容量％の０．２容量％Ｈ３ＰＯ４、および５５容量％アセトニトリルの移動相を用い、クロマシル(Kromasil)Ｃ４  ＨＰＬＣカラムを用いた。ＵＶ検出は、２４５ｎｍで測定した。薬物１の効力は、噴霧乾燥前の初めの溶液に存在する薬物の量に基づく貯蔵前の分散物に本来存在する薬物の理論的量に対応する総ＨＰＬＣピーク面積のパーセントであった。結果を下記に表２に示す。
【表２】
2004534812.tif 000094
データが示すように、中性ポリマーと共に形成された実施例１および２の分散物は、ＨＰＭＣＡＳから形成された対照分散物Ｃ１よりもはるかに化学的に安定であった。事実、実施例１および実施例２の両方の分散物は、４０℃／７５％ＲＨでほんの２週間後、９３より大きい対照Ｃ１と比較した場合に改善の相対的度合いを有した。
【０２７９】
実施例４
この実施例において、実施例１および２の分散物は試験されて、分散物が水溶液中で薬物の濃度上昇を提供することを示した。対照Ｃ２には、薬物のみの結晶形態を、更に処理することなく用いた。この試験で、７．２ｍｇの実施例１および２の分散物ならびに３．６ｍｇの対照Ｃ２を、それぞれのミクロ遠心チューブに加えた。チューブを、３７℃に温度を制御された浴に入れ、１．８ｍＬの燐酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ６．５および２９０ｍＯｓｍ／ｋｇをそれぞれに加えた。試料を、約６０秒間渦巻き式攪拌機を用いて素早く混合した。試料を、３７℃で１分間、１３，０００Ｇで遠心分離した。その結果できた上澄溶液を、次いで、試料採取し、メタノールを用い１：６（容量で）で希釈し、次いで、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析した。チューブの内容物を渦巻き式攪拌機により混合し、次の試料を採取するまで３７℃で静置した。試料を、４、１０、２０、４０、９０および１２００分の時点で集めた。結果を表３に示す。
【表３】
2004534812.tif 000095
これらの試料で得られた薬物１の濃度を用いて０と９０分の間の最大薬物濃度（Ｃｍａｘ９０）および０から９０分の曲線下の面積（ＡＵＣ９０）の値を測定した。結果を表４に示す。
【表４】
2004534812.tif 000096
データから分かるように、中性ポリマーＨＰＭＣおよびＰＶＰは、両方とも実施例１および２の分散物において濃度上昇性ポリマーである。実施例１の薬物１およびＨＰＭＣ分散物は、対照Ｃ２のそれの２．７倍であるＣｍａｘ９０および３．０倍であるＡＵＣ９０を提供したが、一方実施例のＰＶＰ薬物１分散物は、対照Ｃ２のそれの２．８倍であるＣｍａｘ９０および３．１倍であるＡＵＣ９０を提供した。
【０２８０】
実施例５
実施例２の分散物を、室温で１．５年間貯蔵し（密封して）、次いで、実施例３で説明した方法を用いＨＰＬＣにより薬物１の効力を分析した。結果を表５に示す。
【表５】
2004534812.tif 000097
【０２８１】
データが示すように、ＰＶＰと共に形成された実施例２の分散物は、大気条件下で長期間化学的に安定である。このデータは、実施例３で示された実施例２の分散物の加速貯蔵安定性試験（７０℃および４０℃／７５％ＲＨで貯蔵した）の結果（表２）と一致する。
【０２８２】
インビトロ溶解試験を、１．５年貯蔵前および後の実施例２の分散物について、以下：７．２ｍｇの実施例２の分散物を初めの溶解試験に用い、そして５．４ｍｇの実施例２を１．５年貯蔵後の溶解試験に用いたことを除いては実施例４で説明した手法を用いて実施した。比較を容易にするため、結果を、溶解した総薬物量のパーセンテージとして報告する。結果を表６に示す。
【表６】
2004534812.tif 000098
データから分かるように、実施例２の分散物の溶解パフォーマンスは、１．５年貯蔵後に維持されており、大気条件で少なくとも１．５年間分散物は物理的に安定であり薬物は化学的に安定であることを示していた。
【０２８３】
実施例６−９
これらの実施例は、分散ポリマーＨＰＭＣ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００（ロームアメリカ社、ピスカタウェイ、ＮＪから入手可能）およびＨＰＭＣ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００混合物と共に調製された薬物１の更なる分散物を開示する。ＥｕｄｒａｇｉｔＥ１００は、塩基性基を有するポリメタクリレートポリマーである。実施例６から９は、実施例１で説明したように薬物１およびポリマーの溶液を噴霧乾燥することにより調製した。実施例６では、溶液は、メタノール／水（９／１、ｗｔ／ｗｔ）中の１．２５ｗｔ％薬物１および３．７５ｗｔ％ＨＰＭＣから成った。実施例７では、溶液は、メタノール／水（９／１、ｗｔ／ｗｔ）中の０．２５ｗｔ％薬物１および４．７５ｗｔ％ＨＰＭＣから成った。実施例８では、溶液は、メタノール／アセトン（１／１、ｗｔ／ｗｔ）中の１．２５ｗｔ％薬物１および３．７５ｗｔ％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００から成った。実施例９では、溶液は、メタノール／水（９／１、ｗｔ／ｗｔ）中の１．２５ｗｔ％薬物１および３．７５ｗｔ％ＨＰＭＣ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（１／１  ｗｔ／ｗｔ）から成った。溶液変形例を、表７にまとめる。
【０２８４】
対照Ｃ３では、溶液は、１．２５ｗｔ％薬物１および３．７５ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ（ＨＦ等級）およびメタノールから成った。
【表７】
2004534812.tif 000099
【０２８５】
実施例１０
この実施例において、実施例６−９の分散物の化学的安定性を評価した。代表的貯蔵環境における更に長い貯蔵間隔を模擬実験するために、物質内で起こる物理的変化の速度を速める高い温度および湿度条件下で分散物を貯蔵した。薬物純度を、実施例３におけるのと同様ＨＰＬＣを用いて測定した。種々の貯蔵条件下で種々の貯蔵間隔後の薬物１の分散物の純度分析の結果を、表８に示す。
【表８】
2004534812.tif 000100
中性ポリマーを含有する実施例６−９の分散物中の酸感受性薬物の化学的安定性は、酸性ポリマーＨＰＭＣＡＳ−ＨＦを有する対照Ｃ３の分散物の安定性に比較して、全て著しく改善されていた。対照Ｃ３と比較される改善の相対的度合いは、実施例６で１４．８、実施例７で１０．８、実施例８で９．１および実施例９で１９．０であった。
【０２８６】
実施例１１−１２
これらの実施例は、バッファーを加えた中性ポリマー中の薬物１の分散物を開示する。実施例１１および１２は、以下：実施例１１では噴霧乾燥される溶液がメタノール／水（９／１）中の１．２５ｗｔ％薬物１、０．５１３ｗｔ％酢酸ナトリウムおよび３．７５ｗｔ％ＨＰＭＣから成り；そして実施例１２では溶液がメタノール／水（９／１）中の１．２５ｗｔ％薬物１、０．３２ｗｔ％重炭酸ナトリウムおよび３．７５ｗｔ％ＨＰＭＣから成ることを除いては、実施例１で説明した通りに、薬物１と共に調製した。溶液変形例を、表９にまとめる。
【表９】
2004534812.tif 000101
【０２８７】
実施例１３
実施例１１および１２、ならびに対照Ｃ３の貯蔵前および後の薬物純度を測定することにより、バッファーを含有する実施例１１および１２の分散物中の酸感受性薬物１の化学的安定性を測定した。代表的貯蔵環境における更に長い貯蔵間隔を模擬実験するために、物質内で起こる変化の速度を速める高い温度および湿度条件下で分散物を貯蔵した。薬物純度を、ＨＰＬＣを用いて測定した。４０℃／７５％ＲＨで５日後の実施例１１および１２の分散物の分析結果を、表１０に示す。
【表１０】
2004534812.tif 000102
【０２８８】
バッファーを含有する中性ポリマーとの分散物の安定性は、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦとの分散物の安定性に比較して著しく改善されていた。対照Ｃ３と比較した５日後の改善の相対的度合いは、実施例１１で１８．２および実施例１２で９．３であった。
【０２８９】
実施例１４
この実施例は、第二の酸感受性薬物キノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−４−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシカルバモイル−ブチル］−アミド（薬物２）の分散物を開示する。実施例１４では、薬物２およびＰＶＰの分散物を、初めにメタノール／アセトン（１／９  ｗｔ／ｗｔ）中の０．０３０ｗｔ％薬物および０．２７ｗｔ％ＰＶＰを含有する溶液を調製し、次いで、実施例１で説明した方法で噴霧スプレーノズルを用い溶液を乾燥チャンバ内に噴霧することにより製造した。
【０２９０】
対照Ｃ４には、アセトン中の０．０３０ｗｔ％薬物２および０．２７ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦを含有する溶液を調製し、上述したように噴霧乾燥することにより、薬物２およびＨＰＭＣＡＳ−ＬＦの分散物を製造した。対照Ｃ５には、アセトン中の０．０３０ｗｔ％薬物および０．２７ｗｔ％ＨＰＭＣＰを含有する溶液を調製し、上述したように噴霧乾燥することにより、薬物２と酸性ポリマーヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＭＰＭＣＰ）の分散物を製造した。表１１は、溶液変形例をまとめている。
【表１１】
2004534812.tif 000103
【０２９１】
実施例１５
この実施例は、実施例１４の分散物の安定性を評価する。実施例１４ならびに対照Ｃ４およびＣ５の分散物を、室温および０％ＲＨで７日間制御された雰囲気チャンバ内で貯蔵した。貯蔵前および後の分散物の効力を、以下を除いては実施例３におけるのと同様にＨＰＬＣを用いて測定した。ＨＰ  ＯＤＳハイパーシル(Hypersil)カラムを、６０容量％０．０２Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ３．０）および４０容量％アセトニトリルの移動相と共に用いた。ＵＶ検出は、２４８ｎｍで測定した。結果を、下記の表１２に示す。
【表１２】
2004534812.tif 000104
【０２９２】
データが示すように、酸感受性薬物および中性ポリマーＰＶＰから成る実施例１４の分散物は、酸性ポリマーＨＰＭＣＡＳ−ＬＦまたはＨＰＭＣＰのいずれかを用いて形成した分散物に相対して改善した化学的安定性を有した。実施例１４は、対照Ｃ４と比較した場合３．４の改善の相対的度合いおよび対照Ｃ５と比較した場合２．９の改善の相対的度合いを有した。
【０２９３】
実施例１６
この実施例は、実施例１４のＰＶＰ分散物の、濃度上昇性の性質を測定する。溶解試験は、以下：ＰＢＳ溶液が７．３ｍＭのタウロコール酸ナトリウムおよび１．４ｍＭの１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（断食十二指腸モデル（ＭＦＤ）溶液）を含有することを除いては実施例４で説明した通りに実施した。１．８ｍｇの分散物を、１．８ｍＬの試験媒体に加えた。対照Ｃ６には、０．１８ｍｇの薬物２の結晶形態のみを、更に処理することなく用い、そして１．８ｍＬのＭＦＤ溶液に加えた。結果を、下記の表１３に示す。
【表１３】
2004534812.tif 000105
【０２９４】
これらの試料で得られた薬物２の濃度を用いてＣｍａｘ９０およびＡＵＣ９０の値を測定した。結果を表１４に示す。データから分かるように、実施例１４の分散物は、Ｃｍａｘ９０において８倍の改善およびＡＵＣ９０において１２倍の改善を提供した。
【表１４】
2004534812.tif 000106
【０２９５】
実施例１７−１８
これらの実施例は、第三の酸感受性薬物キノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−４−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシカルバモイル−ブチル］−アミド（薬物３）の分散物を開示する。実施例１７では、薬物３およびＨＰＭＣの分散物を、メタノール中の０．０５０ｗｔ％薬物３および０．４５ｗｔ％ＨＰＭＣを含有する溶液を調製し、そして、実施例１で説明したように噴霧スプレーノズルを用い溶液を乾燥チャンバ内に噴霧することにより製造した。実施例１８では、薬物３とＰＶＰの分散物を、メタノール／アセトン（１／９  ｗｔ／ｗｔ）中の０．０３０ｗｔ％薬物３および０．２７ｗｔ％ＰＶＰを含有する溶液を調製し、そして上述の通りに噴霧乾燥することにより製造した。
【０２９６】
対照Ｃ７には、アセトン中の０．０３０ｗｔ％薬物および０．２７ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦを含有する溶液を調製し、上述したように噴霧乾燥することにより、薬物３およびＨＰＭＣＡＳ−ＬＦの分散物を製造した。対照Ｃ８には、アセトン中の０．０３０ｗｔ％薬物および０．２７ｗｔ％ＨＰＭＣＰを含有する溶液を調製し、上述したように噴霧乾燥することにより、薬物３およびＭＰＭＣＰの分散物を製造した。表１５は、噴霧乾燥変形例をまとめている。
【表１５】
2004534812.tif 000107
【０２９７】
実施例１９
この実施例は、実施例１７および１８の分散物の相対的化学的安定性を示す。実施例１７および１８、ならびに対照Ｃ７およびＣ８の分散物を、室温および０％ＲＨで６日間（実施例１６のＨＰＭＣ分散物は、４日間貯蔵した）、制御された雰囲気チャンバに入れた。貯蔵前および後の分散物の効力を、上記実施例１５で説明した方法を用いＨＰＬＣを用いて測定した。結果を、下記の表１６に示す。
【表１６】
2004534812.tif 000108
データは、酸感受性薬物および中性ポリマーの分散物が、酸性ポリマーＨＰＭＣＡＳ−ＬＦおよびＨＰＭＣＰと共に形成された分散物よりも安定であったことを示している。実施例１８の分散物は、対照Ｃ７と比較した場合１０．８および対照Ｃ８と比較した場合８．８の改善の相対的度合いを有した。
【０２９８】
実施例２０
この実施例は、実施例１８の分散物により提供される濃度上昇を示す。以下：試料をＭＦＤ溶液で試験し、そして１．８ｍｇの分散物を１．８ｍＬのＭＦＤ溶液に加えたことを除いては実施例４で説明した通りに、溶解試験を実施した。対照Ｃ９は、単純に、１．８ｍＬのＭＦＤ溶液に加えた０．１８ｍｇの結晶薬物３のみであった。結果を、下記の表１７に示す。
【表１７】
2004534812.tif 000109
これらの試料で得られた薬物３の濃度を用いてＣｍａｘ９０およびＡＵＣ９０の値を測定した。結果を表１８に示す。
【表１８】
2004534812.tif 000110
データから分かるように、酸感受性薬物である薬物３および中性ポリマーＰＶＰの分散物は、水性使用環境において濃度上昇を提供した。実施例１８の分散物は、対照Ｃ９のそれの６．８倍であるＣｍａｘ９０および７．９倍であるＡＵＣ９０を提供した。
【０２９９】
実施例２１−２９
これらの実施例は、種々の低溶解度薬物および中性の両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマー、特にビニルアセタート／ビニルアルコールコポリマー（以後、゛ＶＡＶＡＣ゛）から形成された分散物を開示する。実施例２１から２４には、薬物１を用いて分散物を製造した。実施例２５から２７には、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキシプロピル］アミド（゛薬物４゛）を用いて分散物を製造した。実施例２８から２９には、（＋）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−オキシ尿素（゛薬物５゛）を用いて分散物を製造した。
【０３００】
いくつかの異なる等級のＶＡＶＡＣを用いた。実施例２３、２５および２８では、本明細書で゛ＶＡＶＡＣ−２０％゛と呼ばれるＶＡＶＡＣは、８０％加水分解されており（約２０％のビニル反復単位がアセチル化されたことを意味する）、９，０００−１０，０００ダルトンの平均分子量を有した。ＶＡＶＡＣ−２０％は、ロット＃３６，０６２−７でアルドリッヒケミカル社(Aldrich Chemical Company)により供給された。
【０３０１】
実施例２１、２６および２９では、本明細書で゛ＶＡＶＡＣ−１２％゛と呼ばれるＶＡＶＡＣは、およそ８８％加水分解されており（およそ１１−１３％の反復単位がアセチル化されている）、１３，０００−２３，０００ダルトンの平均分子量を有した。ＶＡＶＡＣ−１２％は、ロット＃３６，３１７−０でアルドリッヒケミカル社により供給された。
【０３０２】
実施例２２、２４および２７では、本明細書で゛ＶＡＶＡＣ−２％゛と呼ばれるＶＡＶＡＣは、９８％加水分解されており（およそ２％の反復単位がアセチル化された）、１３，０００−２３，０００ダルトンの平均分子量を有した。ＶＡＶＡＣ−２％は、ロット＃３４，８４０−６でアルドリッヒケミカル社により供給された。
【０３０３】
実施例２１−２９の分散物を形成するために、溶媒中の薬物およびポリマーを含有する溶液を、実施例１で説明したような゛ミニ゛噴霧乾燥装置内に各溶液をポンプで送ることにより噴霧乾燥した。
【０３０４】
表１９は、実施例２１−２９の溶液の変形例をまとめている。
【表１９】
2004534812.tif 000111
＊最終分散物中の薬物濃度
【０３０５】
実施例３０
この実施例において、実施例２３および２４の分散物の化学的安定性を評価した。分散物を４０℃および７５％ＲＨで３週間貯蔵し、次いで、実施例３で説明した方法を用いＨＰＬＣにより薬物１の効力を分析した。結果を表２０に示し、同様に、薬物１および酸性ポリマーＨＰＭＣＡＳ−ＬＦの分散物である対照Ｃ１（実施例１で調製した）の結果を示す。
【表２０】
2004534812.tif 000112
＊値は、２週間後に得られた。
【０３０６】
データが示すように、ＶＡＶＡＣと共に形成された実施例２３および２４の分散物は、対照Ｃ１と比較した場合、改善の相対的度合いが実施例２３では＞３３および実施例２４では＞２５を示し、改善された化学的安定性を有した。
【０３０７】
実施例３１
以下：１４．４ｍｇの実施例２１の分散物、４．８ｍｇの実施例２２の分散物、７．２ｍｇの実施例２３の分散物、および１４．４ｍｇの実施例２４の分散物をそれぞれのチューブに加えたことを除いては実施例４で説明した手法を用い、実施例２１−２４についてインビトロ溶解試験を実施した。全ての薬物が完全に溶解したならばおよそ２０００μｇ／ｍＬの理論的総薬物１濃度を達成するよう１．８ｍＬのＰＢＳを、各チューブに加えた。比較のため、対照Ｃ１０の１．８ｍｇの結晶薬物１を、１．８ｍＬのＰＢＳに加えた。結果を、表２１に示す。
【表２１】
2004534812.tif 000113
【０３０８】
これらの試料で得られた薬物１の濃度を用いてＣｍａｘ９０およびＡＵＣ９０の値を測定した。結果を下記の表２２に示す。
【表２２】
2004534812.tif 000114
データから分かるように、実施例２１−２４の分散物は、対照Ｃ１０（結晶薬物１のみ）のそれに勝る濃度上昇を提供した。実施例２１は、対照Ｃ１０のそれの６．２倍であるＣｍａｘ９０および３．４倍であるＡＵＣ９０を提供し；実施例２２は、対照Ｃ１０のそれの４．３倍であるＣｍａｘ９０および４．１倍であるＡＵＣ９０を提供し；実施例２３は、対照Ｃ１０のそれの５．７倍であるＣｍａｘ９０および２．９倍であるＡＵＣ９０を提供し；そして実施例２４は、対照Ｃ１０のそれの４．５倍であるＣｍａｘ９０および３．９倍であるＡＵＣ９０を提供した。
【０３０９】
実施例３２
この実施例は、濃度上昇性酸性ポリマー即ちＨＰＭＣＡＳ−ＨＦと混合した酸感受性薬物および中性ポリマーの分散物を含む組成物を実証する。実施例３２は、実施例２１の分散物とＨＰＭＣＡＳ−ＨＦを混合することにより調製した。以下：１４．４ｍｇの実施例２１の分散物および１４．４ｍｇのＨＰＭＣＡＳ−ＨＦを、全ての薬物が完全に溶解したならばおよそ２０００μｇ／ｍＬの理論的総薬物１濃度になるよう１．８ｍＬのＰＢＳ溶液に加えたことを除いては実施例４で説明した手法を用い、インビトロ溶解試験を実施した。結果を、表２３に示す。
【表２３】
2004534812.tif 000115
【０３１０】
これらの試料で得られた薬物１の濃度を用いてＣｍａｘ９０およびＡＵＣ９０の値を測定した。結果を下記の表２４に示す。
【表２４】
2004534812.tif 000116
データから分かるように、実施例３２の組成物（即ち、実施例２１およびＨＰＭＣＡＳの分散物）は、実施例２１のみの分散物と比較して改善されたＡＵＣ９０を有した。実施例２１についての溶解試験の結果は前に表２２に示したが、しかしながら、比較のため再度表２４に示す。
【０３１１】
実施例３３
以下：それぞれ１４．４ｍｇの実施例２５−２７の分散物を別々のそれぞれの遠心チューブに加えたことを除いては実施例４で説明した手法を用い、実施例２５−２７についてインビトロ溶解試験を実施した。１．８ｍＬのＰＢＳを、各チューブに加えた。比較のため、１．８ｍＬのＰＢＳに加えた３．６ｍｇの結晶薬物４から成る対照Ｃ１１を調製した。試料中の薬物４濃度を、ＨＰＬＣを用いて測定した。ゾルバックス(Zorbax)ＳＢ  Ｃ１８ＨＰＬＣカラムを、３５容量％水および６５容量％メタノールの移動相と共に用いた。ＵＶ検出は、２９７ｎｍで測定した。結果を、表２５に示す。
【表２５】
2004534812.tif 000117
【０３１２】
これらの試料で得られた薬物４の濃度を用いてＣｍａｘ９０およびＡＵＣ９０の値を測定した。結果を下記の表２６に示す。
【表２６】
2004534812.tif 000118
データから分かるように、実施例２５−２７の分散物は、結晶薬物４のみの対照Ｃ１１のそれに勝る濃度上昇を提供した。実施例２５の分散物は、対照Ｃ１１のそれの１２倍であるＣｍａｘ９０および１３倍であるＡＵＣ９０を提供し；実施例２６は、対照Ｃ１１により提供されるそれの１５倍であるＣｍａｘ９０および１７倍であるＡＵＣ９０を提供し；そして実施例２７は、対照Ｃ１１のそれの６倍であるＣｍａｘ９０および６倍であるＡＵＣ９０を提供した。
【０３１３】
実施例３４
以下：それぞれ９ｍｇの実施例２８−２９の分散物を別々のそれぞれの遠心チューブに加えたことを除いては実施例４で説明した手法を用い、実施例２８−２９についてインビトロ溶解試験を実施した。１．８ｍＬのＭＦＤ溶液を、次いで、各チューブに加えた。比較のため、全ての薬物が溶解したならば２００μｇ／ｍＬの理論的総濃度になるよう１．８ｍＬのＭＦＤに加えた０．３６ｍｇの結晶薬物５から成る対照Ｃ１２を調製した。試料中の薬物５濃度を、ＨＰＬＣを用いて測定した。ウォーターズシンメトリー(Waters  Symmetry)  Ｃ１８ＨＰＬＣカラムを、５０容量％（水中の０．３容量％氷酢酸、０．２容量％ＴＥＡ）および５０容量％アセトニトリルの移動相と共に用いた。ＵＶ検出は、２６０ｎｍで測定した。結果を、表２７に示す。
【表２７】
2004534812.tif 000119
【０３１４】
これらの試料で得られた薬物５の濃度を用いてＣｍａｘ９０およびＡＵＣ９０の値を測定した。結果を下記の表２８に示す。対照Ｃ１２に用いた薬物５の量は、実施例２８および２９の試験組成物中の薬物５の量より少ないが、それでもなお、結晶薬物に相対する実施例２８および２９のパフォーマンスの正確な測定を提供するために、薬物５の溶解度より多い十分な量の薬物５を対照Ｃ１２に用いた。
【表２８】
2004534812.tif 000120
データから分かるように、実施例２８−２９の分散物は、結晶薬物５のみのそれに勝る濃度上昇を提供した。実施例２８は、対照Ｃ１２のそれの６．６倍であるＣｍａｘ９０および６．４倍であるＡＵＣ９０を提供し；そして実施例２９は、対照Ｃ１２により提供されるそれの６．６倍であるＣｍａｘ９０および７．１倍であるＡＵＣ９０を提供した。
【０３１５】
実施例３５−３８
実施例３５および３６は、それぞれ分散ポリマーＰＶＰおよびＨＰＭＣと共に調製した薬物４の分散物であった。実施例３７および３８は、薬物５とポリマーＰＶＰおよびＨＰＭＣのそれぞれの分散物を調製した。実施例３５−３８の分散物を形成するために、溶媒中の薬物およびポリマーを含有する溶液を、実施例１で説明したような゛ミニ゛噴霧乾燥装置内に各溶液をポンプで送ることにより噴霧乾燥した。表２９は、実施例３５−３８を調製するのに用いた溶液の変形例をまとめている。
【表２９】
2004534812.tif 000121
＊最終分散物中の薬物濃度
【０３１６】
実施例３９
以下：それぞれ１４．４ｍｇの実施例３５および３６を別々のそれぞれの試験管に加え、全ての薬物４が完全に溶解するとしたら理論的総薬物４濃度が約２０００μｇ／ｍＬであるように１．８ｍＬのＰＢＳ溶液を加えた；全ての薬物５が完全に溶解するとしたら約２００μｇ／ｍＬの理論的総薬物５濃度を提供するように、それぞれ３．６ｍｇの実施例３７および３８を別々のそれぞれの試験管内の１．８ｍＬのＭＦＤ溶液に加えたことを除いては実施例４で説明した手法を用い、実施例３５−３８についてインビトロ溶解試験を実施した。試料中の薬物４濃度を、実施例３３におけるのと同様に測定した。試料中の薬物５濃度を、実施例３４におけるのと同様に測定した。結果を表３０に示す。
【表３０】
2004534812.tif 000122
【０３１７】
これらの試料で得られた薬物４および薬物５の濃度を用いてＣｍａｘ９０およびＡＵＣ９０の値を測定した。薬物４を含有する分散物についての結果を下記の表３１に、そして薬物５を含有する分散物については表３２に示す。
【表３１】
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【表３２】
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【０３１８】
データから分かるように、実施例３５および３６の分散物は、対照Ｃ１１と比較して卓越した濃度上昇を提供し、そして実施例３７および３８は、対照Ｃ１２と比較して卓越した濃度上昇を提供した。
【０３１９】
前述の明細書の中で用いてきた用語および表現は、制限ではなく説明のための用語としてその中で用いており、このような用語および表現の使用に当たり、示し説明した特徴の同等物またはその一部を排除する意図は全くなく、本発明の範囲は、後に続く特許請求の範囲によってのみ明確にされ制限されることが承認される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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