(57)【要約】薬理学的に活性な物質と、水に可溶な修飾多糖類を含む、放出修飾医薬製剤であって、水に可溶な修飾多糖類が、ａ）水に可溶な多糖類の溶液を、該多糖類が溶解しにくい または溶解しない溶媒と接触させることによって、該多糖類の沈殿を形成する；またはｂ）水に可溶な多糖類を粉砕する；ことによって得られる放出修飾医薬製剤。水に可溶な修飾多糖類が、放出修飾製剤に錠剤の硬度を提供する。また、放出修飾製剤を製造する方法、および医薬製剤中の、賦形剤としての 水に可溶な修飾多糖類の使用を請求している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水に可溶な修飾多糖類が、
ａ）水に可溶な多糖類の溶液を、該多糖類が溶解しにくい もしくは溶解しない溶媒と、接触させることによって、水に可溶な多糖類の沈殿を形成する；または
ｂ）水に可溶な多糖類を粉砕する；
ことによって得られる、水に可溶な修飾多糖類と薬理学的に活性な物質を含む、放出修飾製剤。
【請求項２】
水に可溶な多糖類が、ヒドロキシエチルセルロース、イナゴマメゴム、トラガカントゴム、およびグアールゴム、またはそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の放出修飾製剤。
【請求項３】
水に可溶な多糖類が、ヒドロキシエチルセルロース、およびイナゴマメゴム、またはそれらの混合物から選択される、請求項１および２の何れか１つに記載の放出修飾製剤。
【請求項４】
水に可溶な修飾多糖類が、錠剤硬度６ｋＰ以上を有する、請求項１から３の何れか１つに記載の放出修飾製剤。
【請求項５】
水に可溶な修飾多糖類が、水に可溶な多糖類の溶液を該多糖類が溶解しにくい もしくは溶解しない溶媒と接触させることによって、水に可溶な多糖類の沈殿を形成することによって得られる水に可溶な修飾多糖類であって、第１の溶媒が水、蟻酸、ジメチルスルホキシド、およびメチルホルムアミド、またはそれらの混合物を含む群から選択される、請求項１から４の何れか１つに記載の放出修飾製剤。
【請求項６】
水に可溶な多糖類が溶解しにくい もしくは溶解しない溶媒が、ケトン、アルコール、エステル、有機酸、エーテル、ニトリル、芳香族炭化水素、および脂肪族炭化水素、またはそれらの混合物から選択される、請求項５に記載の放出修飾製剤。
【請求項７】
該有機溶媒が、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、乳酸エチル、サリチル酸メチル、酢酸、トルエン、およびヘキサン、またはそれらの混合物を含む群から選択される、請求項６に記載の放出修飾製剤。
【請求項８】
第１の溶媒が、水に可溶な多糖類が溶解しにくい もしくは溶解しない溶媒と如何なる比率においても混和し得る、請求項５に記載の放出修飾製剤。
【請求項９】
水に可溶な修飾多糖類が、ボール・ミル、ナイフ・ミル、エア−ジェット・ミル、およびハンマー・ミルを含む群から選択される粉砕装置中で、水に可溶な多糖類を粉砕することによって得られる、請求項１から４の何れか１つに記載の放出修飾製剤。
【請求項１０】
水に可溶な修飾多糖類が、ナイフ・ミル中で、水に可溶な多糖類を粉砕することによって得られ、該ミルが１から３００００ｒｐｍで回転する 少なくとも１つのナイフ・ブレードを含む、請求項１から４の何れか１つに記載の放出修飾製剤。
【請求項１１】
少なくとも１つのナイフ・ブレードが、約２００００ｒｐｍで回転している、請求項１０に記載の放出修飾製剤。
【請求項１２】
水に可溶な多糖類が０．２５から６００分間粉砕される、請求項９に記載の放出修飾製剤。
【請求項１３】
水に可溶な多糖類が、水に可溶な多糖類のガラス転移温度より低い温度で粉砕される、請求項９に記載の放出修飾製剤。
【請求項１４】
薬理学的に活性な物質が、フルバスタチンもしくはその薬学的に許容される塩である、請求項１から１３の何れか１つに記載の放出修飾製剤。
【請求項１５】
薬理学的に活性な物質が、グリシン、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−［２−［［［［４−［（ヒドロキシイミノ）アミノメチル］−フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−１−アゼチジニル］−２−オキソエチル］−， エチルエステル， ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−である、請求項１から１４の何れか１つに記載の放出修飾製剤。
【請求項１６】
薬理学的に活性な物質が、メトプロロール、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から１３の何れか１つに記載の放出修飾製剤。
【請求項１７】
薬理学的に活性な物質がフェロジピンである、請求項１から１３の何れか１つに記載の放出修飾製剤。
【請求項１８】
放出修飾製剤が、水に可溶な修飾多糖類と薬理学的に活性な物質を含む顆粒の形態である、請求項１から１７に記載の何れか１つに記載の放出修飾製剤。
【請求項１９】
放出修飾製剤が、経口投与に適した圧縮された錠剤を含む、請求項１から１８に記載の放出修飾製剤。
【請求項２０】
水に可溶な修飾多糖類を、放出修飾製剤の少なくとも２５重量％含む、請求項１から１９に記載の何れか１つに記載の放出修飾製剤。
【請求項２１】
水に可溶な修飾多糖類が製剤中に存在する唯一のポリマー賦形剤である、請求項１から２０に記載の放出修飾製剤。
【請求項２２】
修飾ヒドロキシエチルセルロースまたは修飾イナゴマメゴムから選択された水に可溶な修飾多糖類と、薬理学的に活性な物質を含む、経口投与に適合させた放出修飾錠剤圧縮であって、当該水に可溶な修飾多糖類が
ａ）ヒドロキシエチルセルロースおよびイナゴマメゴムから選択される水に可溶な多糖類の溶液を、該多糖類が溶解しにくい／溶解しない溶媒と接触させることによって、該多糖類の沈殿を形成する；または
ｂ）ヒドロキシエチルセルロースおよびイナゴマメゴムから選択される水に可溶な多糖類を、１００００から３００００ｒｐｍで回転する少なくとも１つのナイフ・ブレードを含むナイフ・ミルで、少なくとも５分間粉砕する；
ことによって得られる、製剤。
【請求項２３】
錠剤が６ｋＰ以上の硬度を有することを特徴とする、修飾ヒドロキシエチルセルロースおよびイナゴマメゴムから選択される水に可溶な多糖類と、薬理学的に活性な物質を含む、放出修飾錠剤。
【請求項２４】
水に可溶な修飾多糖類と薬理学的に活性な物質の混合物を製造し、そしてその混合物を圧縮することを含む、請求項１に記載の放出修飾製剤の製造方法。
【請求項２５】
治療に使用するための、請求項１から２３の何れか１つに記載の放出修飾医薬製剤。
【請求項２６】
水に可溶な修飾多糖類が、
ａ）水に可溶な多糖類の溶液を、該多糖類が溶解しにくい／溶解しない溶媒と接触させることによって、該多糖類の沈殿を形成する；または
ｂ）水に可溶な多糖類を粉砕する；
ことによって得られる、医薬製剤における、賦形剤としての水に可溶な修飾多糖類の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術的分野
本発明は、水に可溶な修飾多糖類を含む、特に改善された圧縮特性を有する水に可溶な修飾多糖類を含む、より特別には水に可溶な修飾多糖類を製剤中で単独の賦形剤としてもしくは主要な賦形剤として含む、放出修飾医薬製剤に関する。
【０００２】
背景分野
多くの薬学的な適応において、錠剤が、薬剤のための望ましい投薬形である。錠剤の製剤は、一般的に安全性、簡易性、および患者コンプライアンスの要請を満たしている。錠剤の製剤における重要なパラメーターは、製剤の物質の圧縮性である：Ｓｈｅｔｈ ｅｔ ａｌ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ． Ｖｏｌｕｍｅ １ （Ｅｄｓ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ； Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， ＮＹ １９８０； ｐ１０９）。良好な圧縮特性（例えば錠剤の硬度によって示される）は、結合剤と充填剤の使用によって得られる。しかし、充填剤および／または結合剤の量が多すぎれば、錠剤が大きくなりすぎるため、このような組み合わせ得る薬剤の量には制限がある。また、錠剤の機能、例えば放出プロフィール、または溶解性は、錠剤中に存在する物質のタイプに影響される。
【０００３】
近年、いわゆる放出修飾（ＭＲ）製剤の開発と使用が、非常に増えている。該製剤は、薬剤をそのまま投与する、または非修飾製剤を介して投与するのに比べて、薬剤投与後、薬剤をよりゆっくりと、またはより速く放出するようデザインされている。ＭＲ製剤は、改善された治療効果を与え得、反作用の現れを抑え得、そして投薬レジメを単純にし得る。一般的なＭＲ錠剤は、その中に含まれる薬剤を、数時間に渡って、典型的には３時間以上に渡って放出する。一般的に、薬剤は、ＭＲ製剤から、３０時間までに放出される。幾つかの異なるタイプの放出修飾製剤が既知であり、たとえば Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ （Ｅｄｓ） ”Ｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ”， ｖｏｌｓ Ｉ ａｎｄ ＩＩ， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， １９８４； Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｌｅｅ （Ｅｄｓ） ”Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ − ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， ＮＹ， １９８７； Ｂｏｇｅｎｔｏｆｔ ａｎｄ Ｓｊｏｅｇｒｅｎ， ｉｎ ”Ｔｏｗａｒｄｓ ｂｅｔｔｅｒ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ” （Ｅｄ： Ｂｒａｉｍｅｒ）， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８０； Ｓａｎｄｂｅｒｇ ”Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ”， Ｔｈｅｓｉｓ， Ｕｐｐｓａｌａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， １９９４ がある。これらの既知の放出修飾製剤は、製剤からの活性な物質の放出を制御するための、様々なメカニズムを用いている。特定のメカニズムは、製剤の治療目的に大きく依存して選択される。放出修飾製剤中で活用されているメカニズムの例は、錠剤の溶解、拡散、膨張、浸透圧、コンプレックス形成、イオン交換、または浸食の制御を含む。
【０００４】
ポリマーは、活性な物質を分散させたマトリックスを形成するのに用いられ得る。ポリマーの性質は、活性な物質が製剤から放出される速度を制御するのに用いられ得る。該ポリマーは、ポリサッカロイド、特にセルロース誘導体であるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。 ”Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ” （Ｅｄ： Ａ Ｗａｄｅ ａｎｄ Ｐ Ｊ Ｗｅｌｌｅｒ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ １９９４）参照。水中、特に生理学的な環境に置いた場合に、ポリマーの性質は、ＭＲ製剤からの活性な成分の放出速度を制御するのに用いられ得る。例えば、ＨＰＭＣのようなポリマーは、しばしば、溶解もしくは浸食することによって水の侵入速度を制御しているゲル様外層を生じる。該ＭＲ製剤からの活性な物質の放出は、活性な物質の性質、活性な物質もしくはその溶解後は当該溶液の拡散性、ポリマーマトリックスへの水の浸透速度、ポリマーマトリックスの膨張、およびポリマーゲルの外層の溶解速度を含む、幾つかの要素の組み合わせによって制御されていると信じられている。
【０００５】
しかし、ＭＲ製剤中で用いられる多くのポリマーは、外的要因に感受性であり、その結果市販のＭＲ製剤に用いられるには、十分に丈夫ではない。特に重要なことは、塩および界面活性剤、例えば胆汁酸塩や脂質に対して、ポリマーが感受性であることである。例えば、一旦製剤が例えば胃腸の内容物と接触したなら、ポリマーの膨張と水和を減少させるイオン性相互作用のために、イオン性のポリマーは本来的に不安定である。非イオン性ポリマー、例えばＨＰＭＣおよびＨＰＣはまた、イオン性物質および界面活性剤とかなりの相互作用を示す。例えば Ｇ Ｋａｒｌｓｔｒｏｅｍ ｅｔ ａｌ （例えば Ｊ Ｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ ８９， ４９６２ （１９８５）； ｉｂｉｄ ９４， ５００５ （１９９０）； Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｚｅｄ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ （Ｅｄ Ｓ Ｆｒｉｂｅｒｇ ａｎｄ Ｂ Ｌｉｎｄｍａｎ） Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， ＮＹ １９９２， ｐ ４９）， Ｊ Ｅ Ｌｏｅｆｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ （Ｐｒｏｇｒ Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｐｏｌｙｍ Ｓｃｉ ８４， ７３ （１９９１）； ｉｂｉｄ ８４， ７８ （１９９１））参照。 イオン性の物質の存在および／または界面活性剤の存在は、これらのポリマーの曇り点を低下させ、マトリックスの崩壊を引き起こし得る。さらに、該相互作用は、製剤中に存在するポリマーと、例えば充填剤、結合剤などの賦形剤の間でも起こり得る。従って、このような外的要因への感受性がより低い医薬製剤、特に放出修飾製剤に使用するための、他のポリマー物質の要請がある。
【０００６】
セルロース誘導体であるヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）は、水に可溶であり、非イオン性ポリマーであり、医薬製剤に使用するために認可されている。”Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ” （Ｅｄ： Ａ Ｗａｄｅ ａｎｄ Ｐ Ｊ Ｗｅｌｌｅｒ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ １９９４）参照。ＨＥＣは、塩、界面活性剤、温度などの外的要因に幾らかの感受性を示すが、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、メチルセルロースなどの他の非イオン性セルロース誘導体またはイオン性ポリマー程ではない。例えば Ｃ Ｄ Ｍｅｌｉａ， Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｔｈｅｒ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ ８， ３９５ （１９９１）； Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｌｔｄ ｏｎ Ａｑｕａｌｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔｓ： Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）； および Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ： Ｃｅｌｌｏｓｉｚｅ（登録商標） Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ 参照。また、ＨＥＣは、多くの異なる分子量のものを利用し得、そのことがＨＥＣの放出性を妨げ得る 他の物質を実質的な量必要とせずに、異なる浸食性および放出性を有するポリマーマトリックスを含む、ＭＲ製剤の製造を容易にする。
【０００７】
ＨＥＣの望ましい性質、例えばその膨張性、溶解性、多くの異なる環境での安定性、異なる分子量のものが利用できることなどの利点を完全に利用するためには、製剤が、典型的には、３０−４０％（ｗ／ｗ）以上の速度制御ポリマーを含むことが望ましい。しかし、ＨＥＣは、圧縮特性が悪く、ＨＰＭＣのような他のポリマーから形成された錠剤と比べて、柔らかく、脆い製剤（錠剤または顆粒などの）を与える。ＨＥＣの圧縮特性が悪いことから考えると、ＨＥＣは、主に、製剤のより少ない成分、例えば錠剤の結合剤またはフィルム・コーティング剤としてのみ用いられてきた。このような製剤では、錠剤からの薬剤の放出速度が、一般的にＨＥＣの性質にあまり影響されない。
【０００８】
しかし、ポリマーの混合は、溶解の際に相分離を起こす傾向がある：Ｐｉｃｕｌｅｌｌ ａｎｄ Ｌｉｎｄｍａｎ， Ａｄｖ Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉ ４１， １４９ （１９９２）。従って、他の速度制御賦形剤と薬剤以外の成分を避けることが望ましく、これによって、これらの影響を最小限にし、薬剤の放出の再現性があって安全な速度が提供される。また、このような製剤は、１個以上の速度制御賦形剤を要する製剤に比べて、製造コストが低くなり得る。
【０００９】
イオン性の強度のような、外的なパラメーターにあまり感受性が高くない他のポリマーは、ある種の天然物で、水に可溶なポリマーであり、例えばイナゴマメゴム（ＬＢＧ）、トラガカントゴム、またはペクチンである。これらのポリマーは、多分実質的な量の他の物質と組み合わせて用いない限り、ポリマーを圧縮するのに不適切である本来の性質のために、ＭＲ製剤中でそれ自身を速度制御ポリマーとして用いられてこなかった。従って活性な物質の放出の制御において、このようなポリマーが提供し得る可能性を、最良の方法で利用しない製剤を与えた。
【００１０】
先行技術
ＨＥＣは、薬剤製剤に用いられているが、一般的に圧縮可能な混合物を提供する他の物質と組み合わせてのみ用いられている。一般的には、本製剤は、少量のＨＥＣを含む。例えば、米国特許第 ３，９６５，２５６ 号に記載の製剤において、脂肪族アルコールとＨＥＣを共に用いている。２０重量％未満のＨＥＣを結合剤として含む薬剤送達製剤は、米国特許第 ４，８５１，２３３ 号に記載されている。ＨＥＣと他のポリマーの混合は、Ｊ Ｋｏｒ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ １７， ４７ （１９８７）， 米国特許第 ５，００４，６１３ 号， Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０， ２６４５ （１９９４）， および米国特許第 ５，４５１，４０９ 号で報告している。
【００１１】
大量の、または単独の賦形剤としてのＨＥＣに基づく製剤は、Ｇｕｌｄｅ ａｎｄ Ｖｏｉｇｔ （Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ３８， ５４２ （１９８３）； Ａｑｕａｌｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ （Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ ２８８， ２３３ （１９８８）， および Ｍａｔｓｕｏ ｅｔ ａｌ ［Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ ４３， ３１１ （１９９５）； Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ １３８， ２２５ （１９９６）］に記載されている。
【００１２】
Ｇｕｌｄｅ ａｎｄ Ｖｏｉｇｔ は、成分（薬剤、ＨＥＣ、タルク、澱粉）を混合し圧縮した製剤を開示している。錠剤の主要な重量は、澱粉であり、約５６％（ｗ／ｗ）の量である。
【００１３】
上記の Ａｑｕａｌｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ の参考文献で開示されている製剤は、錠剤の内容量の３５％（ｗ／ｗ）のＨＥＣ、および他の成分を有する。従って、例えばリン酸二カルシウムの内容量が、３２−４０％（ｗ／ｗ）であった。
【００１４】
２つの Ｍａｔｓｕｏ の参考文献で開示されている製剤（多層錠剤）は、始めに薬剤の核を圧縮し、次にＨＥＣディスクを錠剤に必要なＨＥＣの半分の量で圧縮するという、複雑な工程によって製造された。次に、薬剤の核と、ＨＥＣで満たした金型をこのディスクの上に置き、系を圧縮して、核−殻錠剤を得た。
【００１５】
しかし、錠剤の硬度という点における製品の品質は、これらの参考文献の何れにおいても保証されなかった。例えば１．４ｋＰ程度の（Ｇｕｌｄｅ ａｎｄ Ｖｏｉｇｔ によって報告されているのは１３．４Ｎ）錠剤被破壊力は、錠剤の大量生産および取り扱いにとって受け入れがたい。市販されているＨＥＣを圧縮によって錠剤を製造するのに用いた場合、錠剤は、結合剤や充填剤などの他の賦形剤が実質的な量で用いられていない限り、許容されないほど低い被破壊力を示す。これらの既知の製剤において、ＨＥＣポリマーの、有利な放出速度を制御する性質を完全に利用することはできない。我々は、ＬＢＧのような他の多糖類にも同じ問題が存在することを見出している。ＬＢＧは、錠剤の賦形剤として、単独でもしくは主に用いた場合に、十分に圧縮されない。ポリマーマトリックス（例えばゲル化マトリックスなど）が、圧縮するのに不適切な結合性もしくは他の界面特性を有する、ＨＥＣまたは別の多糖類である、丈夫なＭＲ製剤を得る試みは、現在まで成功していない。マトリックスとして該多糖類を含むＭＲ製剤は、該製剤が許容される圧縮可能な性質を有していないので、破壊される もしくは崩れることなく、通常の市販の条件下で扱えない。
【００１６】
我々は、驚くべきことに、従来圧縮するのに不適切であると考えられていた多糖類を修飾することによって、多糖類（ＨＥＣなど）を用いて、良好な圧縮特性および高い錠剤硬度を有する放出修飾製剤を提供することが可能であることを見出した。修飾多糖類の多くは、界面活性剤（例えば胆汁酸塩、脂質など）、または、製剤の一部として もしくは外の溶解溶媒（例えば胃腸の内容物）中に塩などが存在するための、イオン強度の増大に対して感受性ではない。
【００１７】
発明の開示
本発明の第１の態様に従って、薬理学的に活性な物質と、水に可溶な修飾多糖類を含む、放出修飾医薬製剤を提供する。水に可溶な修飾多糖類は、
（ａ）水に可溶な多糖類の溶液と、該多糖類が溶解しにくい もしくは溶解しない溶媒を接触させることによって、水に可溶な多糖類の沈殿を形成する；または
（ｂ）水に可溶な多糖類を粉砕する；
ことによって得られる。
【００１８】
多糖類
上記の（ａ）または（ｂ）に記載の工程によって修飾するための、適切な水に可溶な多糖類は、典型的に、多糖類を、例えば Ｋｉｌｌｉａｎ 偏心カラム圧縮機、または Ｄｉａｆ 圧縮機によるなどの通常の圧縮に使用するのに不適切にする性質を有するものである。通常の圧縮に使用するのに不適切な多糖類は、圧縮して錠剤を形成した場合に、錠剤の硬度が６ｋＰまたは６ｋＰ未満であり、好ましくは５．５ｋＰまたは５．５ｋＰ未満、より好ましくは５ｋＰ未満、例えば０．１から４ｋＰ未満の範囲であるものである。錠剤の硬度は、多糖類の圧縮された錠剤を、２つの平行な板もしくは挟みの間で破壊するのに要する力で表される。錠剤の硬度は、錠剤圧縮機（例えば Ｋｉｌｌｉａｎ 偏心カラム圧縮機、Ｄｉａｆ 錠剤圧縮機）で、約２０ｋＮの圧縮力を用いて、８ｍｍのサイコロ型金型と標準の凸型パンチで、２００ｍｇの多糖類を圧縮して錠剤を製造することによって測定し得る。得られた錠剤の硬度は、次に Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ−４Ｍ Ｔａｂｌｅｔ Ｈａｒｄｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｅｒ を用いて、錠剤を破壊するのに要する力を測定することによって評価し得る。
【００１９】
好ましくは、水に可溶な多糖類は、２５℃、ｐＨ ７で、水に対して、少なくとも０．０１重量％の溶解性を有し、より好ましくは少なくとも０．１重量％の溶解性を有する。
【００２０】
修飾するのに適切な水に可溶な多糖類は、例えばＨＥＣ（ヒドロキシエチルセルロース）、ＬＢＧ（イナゴマメゴム）、トラガカントゴム、ペクチン、グアールゴム、アラビアゴム、タマリンドゴム、タラ・ゴム、カラギーナン、水に可溶なアルギン酸、プルラン、またはその混合物である。より好ましくは、水に可溶な多糖類は、ＨＥＣ、ＬＢＧ、トラガカントゴム、グアールゴム、およびその混合物から選択される。特に好ましいのは、水に可溶な多糖類が、ＨＥＣ、およびＬＢＧ、またはその混合物から選択され、さらにより好ましいのはＨＥＣである。
【００２１】
水に可溶な多糖類は、市販されているか、または既知の方法を用いて製造され得る。例えば、ＨＥＣは、セルロースのヒドロキシエチルエーテルであり、セルロース中の１もしくはそれ以上の反応性のヒドロキシル基を、エチレンオキシドでエーテル化することによって製造される。典型的なエーテル化は、セルロースを、水酸化ナトリウムのような塩基で処理し、次にエチレンオキシドと反応させることによって行われる。反応条件に依存して、エーテル化は、ヒドロキシエトキシ基の導入を起こすか、または短いヒドロキシ［エトキシ］ｎポリマー側鎖｛式中、ｎは典型的に２から６である｝の導入を起こす。
【００２２】
一般的には、セルロース分子のそれぞれのグルコース無水物・ユニットには、エーテル化に利用できる３個のヒドロキシル基がある。それぞれの無水グルコース・ユニットにおける、エーテル化されたヒドロキシルの数（置換度）は、得られたＨＥＣの物理学的な性質に影響される。一般的に、ＨＥＣは、０．５から３の置換度を有し、好ましくは１から２．５の置換度を有する。
【００２３】
ＨＥＣは、分子量の広い範囲で利用できる。一般的には、ＨＥＣは、重量平均分子量が８０ｋＤａから１５００ｋＤａの範囲であり、例えばサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を用いて測定し、適切な計算標準値に対して２５０ｋＤａから１２００ｋＤａである。
ＨＥＣは、市販されており、例えば Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｌｔｄ から Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）として市販されている。
【００２４】
沈殿による修飾
水に可溶な多糖類は、沈殿によって修飾される（上記の（ａ））：多糖類の溶液を多糖類が溶解しにくいもしくは溶解しない溶媒と接触させる（例えば混合することによって）。従って、該溶媒は、多糖類の貧溶媒であり、その結果多糖類の沈殿の形成を起こす。“貧溶媒”（ｐｏｏｒ ｓｏｌｖｎｅｔ）によって、本明細書中では、θ温度の概念と、第二次ビリアル係数に基づいて、受け入れられている貧溶媒の定義を意味する（Ｅ Ｇ　Ｒｉｃｈａｒｄｓ Ａｎ ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｌａｒｇｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ， ＩＵＰＡＢ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｓｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ １９８０）。従って、θ温度より低い温度では、溶媒は貧溶媒になる。θ温度は、混合のエネルギーのχ相互作用パラメーターによって定義されている。
【００２５】
多糖類の溶液は、第１の溶媒中に多糖類を溶解することによって製造される。第１の溶媒は、水に可溶な多糖類が２５℃で少なくとも０．０１重量％、好ましくは少なくとも０．１重量％の溶解性を有する溶媒である。多糖類の溶液中での濃度の上限は、一般的に溶液の粘度によって制限され、粘度は多糖類の濃度が増大するにつれて増大する。好ましくは、溶液は、水に可溶な多糖類を少なくとも１％（ｗ／ｗ）含む。
【００２６】
理解されるように、第１の溶媒の選択は、多糖類の性質に依存する。適切な第１の溶媒は、水、蟻酸（好ましくは７０％水溶液）、ジメチルスルホキシド、メチルホルムアミド、またはその混合物、例えば多糖類が可溶な水／エタノール混合物（例えば水を７０重量％でエタノールを３０重量％含む混合液）を含み、これらに制限されない。水に可溶な多糖類がＨＥＣである場合、第１の溶媒は、好ましくは水、またはエタノールを４０重量％未満含む水とエタノールの混合液であり、より好ましくはエタノールを３０重量％未満含む混合液であり、特にエタノールを２０重量％未満含む混合液である。
【００２７】
水に可溶な修飾多糖類は、その溶液を多糖類の貧溶媒と接触させることによって、その溶液から沈殿させる。貧溶媒は、多糖類を含む溶液に加え得る。あるいは、多糖類を含む溶液を貧溶媒に加え得る。
【００２８】
適切には、貧溶媒は、多糖類が２５℃で０．１重量％未満の溶解性であり、好ましくは０．０１重量％未満の溶解性である。
【００２９】
理解されるように、貧溶媒の選択は、多糖類の性質に依存する。貧溶媒は、第１の溶媒が多糖類が十分な溶解性を有し、その溶液から沈殿し得るよう選択されるべきである。貧溶媒は、好ましくは多糖類が溶解しにくい有機溶媒である。適切な有機溶媒は、ケトン（例えばアセトン、またはメチルエチルケトン）、アルコール（例えばエタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、またはイソプロピルアルコール）、エステル（例えば酢酸エチル、乳酸エチル、またはサリチル酸メチル）、有機酸（例えば氷酢酸）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、芳香族炭化水素（例えばトルエン）、または脂肪族炭化水素（例えばヘキサン）、またはその混合物を含み、これらに制限されない。
【００３０】
好ましい具体的態様において、第１の溶媒は、貧溶媒と如何なる比率でも混和し得る。このことは、多糖類の溶液からの沈殿を速める。この具体的態様において、貧溶媒は、多糖類が溶解しにくい または溶解しない、水に混和可能な有機溶媒である。適切な水に混和可能な有機溶媒は：
水に混和可能なアルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、またはイソプロピルアルコール；
水に混和可能なエーテル、例えばテトラヒドロフラン；
水に混和可能なニトリル、例えばアセトニトリル；
水に混和可能なケトン、例えばアセトン、またはメチルエチルケトン；
を含む。
【００３１】
貧溶媒が水に混和可能な有機溶媒である場合、有機溶媒は、少量の水、好ましくは３０重量％未満、より好ましくは２０重量％未満の水を含む溶液として用い得る。例えば、水を２０重量部、水に混和可能な有機溶媒（例えばアセトン、またはエタノール）を８０重量部含む溶液を用い得る。これは、沈殿速度および／または沈殿した修飾多糖類の物理的形態における、さらなる制御を提供する。
【００３２】
多糖類の溶液への貧溶媒の添加（またはその逆）は、好ましくは攪拌しながら行い、速やかな混合と、溶液からの修飾多糖類の効率的な沈殿を確実にする。攪拌は、当業者に周知の慣用の方法を用いて、例えばかき混ぜる、または振盪することによって行う。
【００３３】
沈殿後、水に可溶な修飾多糖類を、ろ過、遠心分離、または凍結乾燥のような慣用の技術を用いて単離し得る。
好ましくは、単離された修飾多糖類を、さらなる貧溶媒で洗浄し得る。必要ならば、修飾多糖類を、例えば空気乾燥、オーブン乾燥、真空乾燥、または凍結乾燥によって乾燥し得る。
【００３４】
粉砕による修飾
水に可溶な修飾多糖類が粉砕によって修飾される（上記の（ｂ））場合、水に可溶な多糖類は、決められた時間で、好ましくは制御された温度条件下（例えば冷却しながら）で、ボール、ナイフ、または他の方法を利用した粉砕装置で粉砕される。適切な粉砕装置は、ボール・ミル、ナイフ・ミル、エア・ジェット・ミル、またはハンマー・ミルを含む。
【００３５】
ナイフ・ミルを用いる場合、多糖類を修飾するのに適切な、典型的な粉砕条件は、１−３００００ｒｐｍで、好ましくは１００００−３００００ｒｐｍで、より好ましくは約２００００ｒｐｍで回転する、少なくとも１つのナイフ・ブレードを含む。ボール・ミルを用いる場合、適切な条件は、粉砕ボール（好ましくは直径が２ｃｍ）を用いることを含む。
【００３６】
水に可溶な修飾多糖類を得るのに要する粉砕時間は、ある程度多糖類と粉砕条件に依存する。ＨＥＣまたはＬＢＧのような水に可溶な多糖類の場合は、粉砕時間は、ナイフ・ミルもしくはボール・ミルにおいて、０．２５から６００分間、より好ましくは１から３０分間、いっそうより好ましくは３から２０分間、特に５から１５分間が、十分な時間である。粉砕は、連続的行い得るか、またはより好ましくは間隔を置いて行い得る。例えば、全粉砕時間が１５分間であるならば、多糖類は連続的に１５分間粉砕され得る。あるいは、多糖類は５分間隔に区切って３回で粉砕され得る。粉砕の間で多糖類が局所的に加熱されることを最小限とし、それによって多糖類が分解する可能性を減らすために、間隔を置く粉砕が、例えば３０秒間から１０分間間隔（好ましくは２分間隔から５分間隔）の粉砕が望ましい。好ましくは、粉砕は、制御された温度条件下、例えば多糖類の加熱を最小限とするために冷却しながら行われる。冷却は、例えば粉砕機の本体中の導管を通じて水を注入する、水循環系によって行い得る。
【００３７】
多糖類の粉砕は、求められる修飾の程度に達するまで続けられる。修飾の程度は、水に可溶な修飾多糖類が増大した圧縮性を有する、従って修飾しない多糖類を用いて製造した錠剤と比較して増大した錠剤の硬度を有するのに要する程度である。
【００３８】
粉砕または沈殿（上記で定義した工程（ａ））によって、生産された多糖類の修飾の程度は、水に可溶な修飾多糖類の錠剤の硬度を測定することによって決定され得る。多糖類の錠剤は、２００ｍｇの水に可溶な修飾多糖類を、錠剤圧縮機（例えば Ｋｉｌｌｉａｎ 偏心カラム圧縮機 ＳＰ２００、または Ｄｉａｆ 錠剤圧縮機）で、約２０ｋＮの圧縮力と、８ｍｍのサイコロ型金型と、標準的な凸型パンチを用いて、圧縮することによって製造される。得られた錠剤の硬度は、次に錠剤を破壊するのに要する力を、例えば Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ−４Ｍ Ｔａｂｌｅｔ Ｈａｒｄｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｅｒ を用いて、測定することによって決定される。好ましくは、修飾多糖類の錠剤の硬度は、６ｋＰ以上であり、好ましくは少なくとも７ｋＰであり、例えば６．５ｋＰから４０ｋＰであり、より好ましくは７から３５ｋＰであり、特に８から３５ｋＰである。
【００３９】
あるいは、当業者は、水に可溶な多糖類が、粉砕または沈殿で十分に修飾されたかどうかを、ＦＴ−ラマン分光分析や粉末Ｘ線回折や多糖類のガラス転移温度（Ｔｇ）の変化を含む、適切な分析方法を利用することによって確かめ得る。該方法は、多糖類の性質を粉砕の前後で比較し、それによってこれらの多糖類の性質と望ましい圧縮特性および錠剤の硬度を相関させるのに用いられ得る。多糖類の修飾の程度を決定するのに用い得るさらなるパラメーターは、例えば表面修飾、粒子サイズ、および形態変化を含む。該変化は、例えばＳＥＭ、粉末Ｘ線回折、ＦＴ−ラマン分光分析、動力学的熱分析（ＤＭＴＡ）、または熱量計などの、様々な技術を用いて検出され得る。
【００４０】
水に可溶な修飾多糖類は、他の方法では許容される硬度に圧縮することができない物質と共に、放出修飾製剤を製造するのに利用し得る。該製剤は、改善された薬剤投与を実現するのに有用である。
【００４１】
薬理学的に活性な物質
修飾された放出プロフィールが望ましい、何れのタイプの活性な薬剤も、当業者に既知の方法によって、製剤の一部として利用し、組み込み得る。薬理学的に活性な物質は、水に可溶であるか、または水に不溶であり得る。適切な薬理学的に活性な物質の例は、ブチルパラベン、フルバスタチン、および薬学的に許容されるその塩、特にそのナトリウム塩、グリシン、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−［２−［［［［４−［（ヒドロキシイミノ）アミノメチル］−フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−１−アゼチジニル］−２−オキソエチル］−，エチルエステル，［Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−） （ＷＯ ９７／２３４９９ の実施例１７に記載）、メトプロロールもしくはその薬学的に許容される塩、特にコハク酸塩および酒石酸塩、またはフェロジピンを含み、これらに制限されない。
【００４２】
放出修飾製剤
本発明の放出修飾製剤は、水に可溶な多糖類を、薬理学的に活性な物質と混合し、得られた混合物を圧縮することによって製造され得る。
本発明の放出修飾製剤を製造するのに適切な方法は、下記の方法、およびさらに実施例において記載の方法を含む。
【００４３】
放出修飾製剤を製造するのに適切な方法は、水に可溶な修飾多糖類と薬理学的に活性な物質を含む混合物を圧縮する、直接圧縮に基づく。圧縮は、何れかの適切な方法、慣用の錠剤圧縮機によって行い得る。
【００４４】
放出修飾製剤を製造する別の方法は、修飾多糖類の顆粒を提供するための、水に可溶な修飾多糖類の乾式造粒または湿式造粒を含む。次に、顆粒を薬理学的に活性な物質と混合し、得られた混合物を圧縮し、本発明の放出修飾製剤を得る。
【００４５】
別の具体的態様において、水に可溶な修飾多糖類を、薬理学的に活性な物質と共に、湿式造粒または乾式造粒し、修飾された多糖類と薬理学的活性な物質を含む放出修飾製剤を得る。次に、例えば上記の錠剤圧縮機を用いて、得られた顆粒を錠剤に圧縮し得る。あるいは、顆粒をカプセルまたはサシェに充填し得、薬理学的に活性な物質を望ましい用量で提供するのに必要な、実質的な量の顆粒を含む、単位用量を提供し得る。
【００４６】
湿式造粒および乾式造粒のための装置および方法は、当業界で周知であり、例えばに Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ ７， Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｂｏｙｌａｎ， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ． ｐｐ １２０−１６０ 記載されている。
【００４７】
乾式造粒は、周知の手順によって、例えば多糖類を非常に穏やかに圧縮し、乳棒ですりつぶし、顆粒を形成することによって行い得る。次に得られた顆粒をふるいにかけ、望ましい粒子サイズの顆粒を得て、次に薬理学的に活性な物質と混合し、錠剤に圧縮する。あるいは、放出修飾顆粒を、水に可溶な修飾多糖類と薬理学的に活性な物質の混合物を乾式造粒することによって、直接得る。
【００４８】
湿式造粒は、修飾多糖類を結合して顆粒にするよう作用する造粒液を用いて、修飾多糖類を造粒することによって行い得る。適切な造粒液は、有機溶媒（特にアセトンのような揮発性の有機溶媒、またはメタノールまたはエタノールのような揮発性のアルコール）、ポリマー溶液｛例えばＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、またはＨＥＣ（ヒドロキシエチルセルロース）｝、例えばソルビトール またはマンニトールの溶液のような糖の溶液を含む。造粒液がポリマー溶液または糖の溶液を含む場合、造粒液は、例えば水やエタノールやアセトンなどの、用いた造粒液に存在する物質に適切な溶媒をベースとする。好ましくは、使用する前に、真空乾燥またはオーブン乾燥によって、顆粒を乾燥する。好ましくは、乾燥は、水に可溶な修飾多糖類のガラス転移温度より低い温度で行われる。望ましくは、顆粒は、錠剤圧縮機を用いて、錠剤に圧縮するまえに、ふるいにかけられ得る。
【００４９】
本発明の別の具体的態様において、水に可溶な修飾多糖類を、薬理学的に活性な物質と共に、上記の湿式造粒を行い、それによって水に可溶な修飾多糖類と薬理学的に活性な物質を含む顆粒の形態で、放出修飾製剤を提供する。この具体的態様において、薬理学的に活性な物質は、水に可溶な修飾多糖類と混合し、次に造粒液を用いて造粒され得る。あるいは、薬理学的に活性な物質を、水に可溶な修飾多糖類を造粒するのに用いられる造粒液に溶解し得るかまたは懸濁し得る。
【００５０】
我々は、驚くべきことに、水に可溶な修飾多糖類が修飾ＨＥＣである場合、湿式造粒工程を用い、未修飾ＨＥＣの使用と比較して、改善された物理学的な形態を有する顆粒を得ることを見出した。我々は、湿式造粒では、未修飾ＨＥＣが、制御できない凝集を起こす傾向があり、その結果しばしば造粒できない物質の１つの塊の形成が起こることを見出している。
【００５１】
好ましくは、本発明の放出修飾製剤は、経口投与に適した製剤であり、例えば錠剤、カプセル、またはサシェである。特に好ましくは、放出修飾製剤は、経口投与に適した圧縮された錠剤である。該投与形は、当業者に周知の方法を用いて製造され得る。
【００５２】
放出修飾製剤が、圧縮された錠剤の製剤である場合に、水に可溶な修飾多糖類を製造したすぐ後（修飾された多糖類を製造した後、好ましくは１カ月未満、より好ましくは１週間未満、特に二日未満）に、水に可溶な修飾多糖類と、薬理学的に活性な物質を圧縮することが望ましい。我々は、驚くべきことに、このことが、錠剤の硬度を長い時間 維持した錠剤を提供することを見出した。
【００５３】
好ましくは、水に可溶な修飾多糖類は、放出修飾製剤の少なくとも２５重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％、いっそうより好ましくは少なくとも４０重量％、特に少なくとも５０重量％含まれる。製剤中の水に可溶な修飾多糖類の含有量の上限は、薬理学的に活性な物質などの製剤中の他の成分によって決定される。従って、ＭＲ製剤は、薬剤の付加が高い場合に、製剤は、より少ない量の水に可溶な修飾多糖類を含む。しかし、好ましくは、水に可溶な修飾多糖類は、製剤中の主な賦形剤である。主な賦形剤によって、薬理学的に活性な物質を除いた、水に可溶な修飾多糖類は、製剤の残りの重量に対して、少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、特に少なくとも７０％を為すことを意味する。一般的には、放出修飾製剤は、修飾された多糖類を、２５から６５重量％、より好ましくは３０から５０重量％含む。
【００５４】
好ましい具体的態様において、水に可溶な修飾多糖類は、放出修飾製剤中に存在する単一のポリマー賦形剤である。なぜなら、このことは他のポリマーの賦形剤と望ましくない相互作用を起こす可能性を減少させる一方、修飾された多糖類の望ましい、硬い、放出する性質を最大にするからである。
【００５５】
上記の好ましい選択に鑑みて、本発明の望ましい放出修飾製剤は、薬理学的に活性な物質と、修飾されたＨＥＣおよび修飾されたＬＢＧから選択される、水に可溶な修飾多糖類を含む、経口投与に適した、圧縮された放出修飾錠剤である。ここで、水に可溶な修飾多糖類は：
ａ）ＨＥＣおよびＬＢＧから選択される水に可溶な多糖類の水溶液を、該多糖類が溶解しにくい／溶解しない、水に混和可能な有機溶媒と接触させることによって、該多糖類の沈殿を形成する；または
ｂ）ＨＥＣおよびＬＢＧから選択される水に可溶な多糖類を、１０００から３００００ｒｐｍで回転する、少なくとも１つのナイフ・ブレードを含むナイフ・ミル中で、少なくとも５分間粉砕する；
ことによって、得られる。
【００５６】
本発明のこの具体的態様において、工程（ａ）は、修飾されたＨＥＣまたはＬＢＧを得るために用いられる場合に、水に混和化可能な溶媒が、アセトンおよびエタノールから選択されることが望ましい。任意に、水に混和可能な溶媒は少量の水を含み得、水の存在が修飾されたＨＥＣまたはＬＢＧの沈殿を妨げない。例えば、水に混和可能な溶媒は、３０％（ｗ／ｗ）までの水を含み、例えば５から２０％（ｗ／ｗ）の水を含む。
【００５７】
本発明の別の具体的態様に従って、薬理学的に活性な物質と、ＬＢＧおよびＨＥＣから選択される（好ましくはＨＥＣ）、水に可溶な修飾多糖類を含む、放出修飾錠剤製剤（好ましくは圧縮された錠剤製剤）であり、錠剤は、錠剤の硬度が６ｋＰ以上であり、好ましくは少なくとも７ｋＰであり、例えば６．５から４０ｋＰであり、好ましくは７から３５ｋＰである。ここで、錠剤の硬度は、水に可溶な修飾多糖類と薬理学的に活性な物質を含む錠剤を破壊するのに要する力で述べる。錠剤の硬度は、水に可溶な修飾多糖類に関するところで上で述べた、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ−４Ｍ Ｔａｂｌｅｔ Ｈａｒｄｎｅｓｓ ｔｅｓｔｅｒ のような標準の錠剤硬度測定機を用いて測定し得る。
【００５８】
製剤からの薬理学的に活性な物質の放出は、他の要素とともに、水に可溶な修飾多糖類が水和し（膨潤し）、溶解する速度と、活性な物質が多糖類を通じて拡散する速度によって決定される。放出速度は、例えば１つの修飾多糖類の異なる分子量のものを混合することによって、例えばＨＥＣの異なる分子量のものを混合することによって、修飾され得る。このことは、異なる多糖類またはポリマーを混合することから起こる相分離のような非適合性の危険を最小にするため有利である。
【００５９】
放出修飾製剤は、任意に他の付加的な成分を含み、さらなる機能的な特徴を製剤に提供する。ただし、該付加的な成分の存在は、例えば錠剤の硬度、活性な物質の放出プロフィール、または上記のような相分離の誘発などの、製剤の性質に不利な効果をもたらさないことを条件とする。付加的な成分は、例えば工程および他の製造パラメーターに影響を与えるのに用い得、薬理学的に活性な成分の溶解性、イオン強度、ｐＨ、放出速度などを増大／減少させる。放出修飾製剤中の任意に付加的な成分は、例えばポリマー、界面活性剤、液体、塩、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、滑剤、着色料、風味剤、保存料、抗酸化剤、および他の医薬製剤に用いられる慣用の賦形剤を含む。一般的に、任意の付加的な成分の量は、修飾された多糖類に不利に相互作用する可能性を最小限にするため、出来る限り少量とする。好ましくは、何れかの付加的な成分が存在する場合、放出修飾製剤の重量に対して１０％未満で表される。
【００６０】
水に可溶な修飾多糖類の驚く程高い圧縮性は、通常の販売条件で、破壊されないで扱い得る放出修飾製剤を提供する。
【００６１】
本発明の別の態様に従って、治療に使用するための、本発明の第１の態様に記載の薬学的な放出修飾製剤を提供する。
本明細書中で、“治療”という用語は、本明細書の記載に反しない限り、“予防”を含む。“治療の”および“治療（的）に”という用語は、それに従って解釈されるべきである。
【００６２】
治療に使用するための本発明の記載の製剤の用量は、当然に薬理学的に活性な物質、および特定の治療に依存する。
【００６３】
本発明のさらなる態様に従って、修飾多糖類が、
ａ）水に可溶な多糖類の溶液を該多糖類が溶解しにくい／溶解しない溶媒と接触させることによって、水に可溶な多糖類の沈殿を形成する；または
ｂ）水に可溶な多糖類を粉砕する；
ことによって得られる、医薬製剤（好ましくは放出修飾製剤）における、賦形剤としての修飾された多糖類の使用を提供する。
【００６４】
望ましい水に可溶な修飾多糖類は、放出修飾製剤に関して上で記載した多糖類である。より好ましくは、修飾多糖類は、修飾ＨＥＣである。特に望ましい水に可溶な修飾多糖類は、錠剤に圧縮された場合に、その錠剤の硬度が６ｋＰ以上、より好ましくは少なくとも７ｋＰ、例えば６．５から４０ｋＰ、より好ましくは７から３５ｋＰである多糖類である。水に可溶な修飾多糖類の錠剤の硬度を決定するのに適切な条件は、先に記載されている。
【００６５】
本発明のこの態様の望ましい具体的態様は、錠剤に圧縮された場合に錠剤の硬度が、６ｋＰ以上（好ましくは少なくとも７ｋＰ）である、医薬製剤（好ましくは放出修飾製剤）における、賦形剤としての修飾されたＨＥＣの使用を提供する。錠剤の硬度を測定する条件は、本発明の第１の態様に関する記載に記載されている。
【００６６】
実施例
実施例１：貧溶媒処理による多糖類の修飾
多糖類である ＨＥＣ Ｇ （Ｎａｔｒｏｓｏｌ Ｇ ｆｒｏｍ Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｌｔｄ）か、ＨＥＣ ＨＨＸ （Ｎａｔｒｏｓｏｌ ＨＨＸ ｆｒｏｍ Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｌｔｄ）か、またはＬＢＧ （イナゴマメゴム， Ｍｅｙｐｒｏｄｙｎ ２００ ｆｒｏｍ Ｍｅｙｈａｌｌ Ｌｔｄ）の１％（ｗ／ｗ）水溶液を、勢いよく攪拌しながら、注意深くアセトンに注いだ。アセトン／水の最終的な体積比は、３／１であった。沈殿した多糖類を集め、それぞれ５００ｍＬのアセトンで２回洗浄した。多糖類を洗浄する際に、水を除去するために、多糖類を手で注意深く搾った。形成された沈殿物を５ｃｍ長の線状にし、真空で、３５℃で、典型的に１５−２０時間乾燥した。使用するまで、生成物を室温でふたをした容器に保存した。下記の実施例に使用する前に、沈殿した多糖類を、穏やかにすりつぶし、微細粉末にした。
【００６７】
実施例２：粉砕による多糖類の修飾
未修飾 ＨＥＣ Ｇ （Ｎａｔｒｏｓｏｌ Ｇ ｆｒｏｍ Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｌｔｄ）、または ＨＥＣ ＨＨＸ （Ｎａｔｒｏｓｏｌ ＨＨＸ ｆｒｏｍ Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｌｔｄ）を、水で冷却しながら ＩＫＡ Ａ１０ 粉砕機（ナイフ・ミル）で２００００ｒｐｍで３０秒間隔で５分間、または ｍｉｃｒｏｖｉｂｒａｔｏｒ Ｒｅｔｃｈ ＭＭ 粉砕機（ボール直径＝２ｃｍ）で２×５分間、粉砕した。使用するまで、生成物をふたをした容器に室温で保存した。
【００６８】
実施例３：造粒
乾式造粒は、未修飾もしくは修飾 ＨＥＣ Ｇ または ＨＥＣ ＨＨＸ を直接圧縮した錠剤を、乳鉢と乳棒で穏やかに破砕することによって行われた。得られた顆粒を、ふるい（０．４−０．７ｍｍ）にかけた後、新たな製剤の調整に用いた。
【００６９】
湿式造粒は、未修飾もしくは修飾 ＨＥＣ Ｇ または ＨＥＣ ＨＨＸ を、
エタノール（９５％または９９％）；
１０％（ｗ／ｗ） ＰＶＰ／９９％ エタノール；および
１０％（ｗ／ｗ） ＨＰＣ／９９％ エタノール；
から選択される造粒液と混合し、粘稠なペーストを得ることによって行われた。ペーストを穏やかにすりつぶし、未修飾 もしくは修飾 ＨＥＣ Ｇ または ＨＥＣ ＨＨＸ の顆粒を得た。次に、顆粒を３５℃で一晩乾燥し、ふるい（０．４−０．７ｍｍ）にかけた。
【００７０】
実施例４：錠剤化およびその硬度
下記の実施例において別記しなければ、錠剤は、典型的には、２００ｍｇの未修飾もしくは修飾多糖類を、Ｋｉｌｌｉａｎ 偏心圧縮機 ＳＰ３００ または Ｄｉａｆ 圧縮機で圧縮することによって得られた。圧縮の間、同じ圧力（約２０ｋＮ）を用いるよう注意した。錠剤の直径は、典型的に８ｍｍであり、標準凸型パンチを機械に用いた。錠剤の硬度は、錠剤を Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ−４Ｍ 装置で破壊するのに要する破壊力として測定した。修飾された放出マトリックスとしての多糖類の使用を例示するために選択された薬剤は、
ブチル パラベン（ｐ−ヒドロキシ安息香酸， ＳＩＧＭＡ Ｈ−９５０３）；
ＨＭＧ−ＣｏＡ リダクターゼ阻害剤であるフルバスタチンのナトリウム塩；
ＷＯ ９７／２３４９９ の実施例１７に記載のトロンビン阻害剤；
グリシン；
Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−［２−［［［［４−［（ヒドロキシイミノ）アミノメチル］−フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−１−アゼチジニル］−２−オキソエチル］−， エチルエステル， ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−）（以後化合物Ａと称す）；および
β−ブロッカーであるメトプロロールのコハク酸塩および酒石酸塩；
であった。これらの薬剤は、非常にわずかな溶解性（ブチル パラベン：溶解度＝０．２ｍｇ／ｍＬ）を有するものから、非常に高い溶解性（フルバスタチン：溶解度＞５０ｍｇ／ｍＬ）を有するものまでの、薬剤の実施例である。薬剤は、下記の実施例において、上記の打錠前に、多糖類と混合した。
【００７１】
実施例５：放出実験
放出実験は、０．１Ｍ リン酸緩衝液 ｐＨ＝７中で、３７℃で、ＵＳＰパドル・システム（Ｊｕｌａｂｏ）中で、５０ｒｐｍで、錠剤で行った。錠剤をパドル上１ｃｍのかご状のバスケット中に置き、錠剤を液流方向に向けた。濃度は、適切な波長のＵＶ吸光度の測定で決定した。
【００７２】
実施例６：表１に示された錠剤は、多糖類の修飾直後に実施例４に記載のように多糖類を圧縮することによって、実施例１に従って得られた未修飾もしくは修飾 （貧溶媒処理による） ＨＥＣ Ｇ 多糖類から製造した。
【００７３】
表１：処理していない ＨＥＣ Ｇ および実施例１に従ってアセトンで沈殿させた ＨＥＣ Ｇ の、錠剤の破壊に要する力をｋＰで測定した錠剤の硬度
錠剤は、４０℃、相対湿度７０％で０、１、または３カ月間保存した。
【表１】
2004508322.tif 000002
Ａ、Ｂ、Ｃ＝処理していない、それぞれ０、１、および３カ月保存したもの
Ｄ、Ｅ、Ｆ＝アセトンで処理した、それぞれ０、１、および３カ月保存したもの　錠剤の硬度の実質的な増加が、多糖類の貧溶媒修飾後に得られることが示された。
【００７４】
実施例７：表２で示した錠剤は、実施例１に従って得られ、多糖類の修飾後異なる時間で実施例４に従って圧縮した、未修飾 もしくは修飾ＨＥＣ Ｇ 多糖類から製造された。
表２：処理していない ＨＥＣ Ｇ およびアセトンで沈殿させた ＨＥＣ Ｇ の、錠剤の破壊に要する力をｋＰで測定した錠剤の硬度
錠剤は、４０℃、相対湿度７０％で０、１、または３カ月間保存した。錠剤は、測定する１−４日前に製造した。
【表２】
2004508322.tif 000003
Ａ、Ｂ、Ｃ＝処理していない、それぞれ０、１、および３カ月保存したもの
Ｄ、Ｅ、Ｆ＝アセトンで処理した、それぞれ０、１、および３カ月保存したもの
錠剤の硬度の実質的な増加が、多糖類の貧溶媒修飾後に得られることが示された。
【００７５】
実施例８：表３に示された錠剤は、実施例１に従って得られ、多糖類修飾直後に実施例４に従って多糖類を圧縮した、未修飾もしくは修飾ＬＢＧ 多糖類から製造された。
表３：処理していないイナゴマメゴム および実施例１に従ってアセトンで沈殿させたイナゴマメゴムの、錠剤の破壊に要する力をｋＰで測定した錠剤の硬度
錠剤は、４０℃、相対湿度７０％で０、１、または３カ月間保存した。
【表３】
2004508322.tif 000004
Ａ、Ｂ、Ｃ＝処理していない、それぞれ０、１、および３カ月保存したもの
Ｄ、Ｅ、Ｆ＝アセトンで処理した、それぞれ０、１、および３カ月保存したもの
錠剤の硬度の実質的な増加が、多糖類の貧溶媒修飾後に得られることが示された。
【００７６】
実施例９：表４に示された錠剤は、実施例１に従って得られ、多糖類の修飾の後異なる時間で実施例４に従って圧縮した、未修飾もしくは修飾ＬＢＧ 多糖類から製造された。
表４：処理していないイナゴマメゴム およびアセトンで沈殿させたイナゴマメゴムの、錠剤の破壊に要する力をｋＰで測定した錠剤の硬度
錠剤は、４０℃、相対湿度７０％で０、１、または３カ月間保存した。錠剤は、測定する１−４日前に製造された。
【表４】
2004508322.tif 000005
Ａ、Ｂ、Ｃ＝処理していない、それぞれ０、１、および３カ月保存したもの
Ｄ、Ｅ、Ｆ＝アセトンで処理した、それぞれ０、１、および３カ月保存したもの
錠剤の硬度の実質的な増加が、多糖類の貧溶媒修飾後に得られることが示された。
【００７７】
実施例１０：表５に示された錠剤は、実施例１に従って得られ、多糖類の修飾直後に、実施例４に従って圧縮された、未修飾もしくは修飾ＨＥＣ ＨＨＸ 多糖類から製造された。
表５：処理していない ＨＥＣ ＨＨＸ およびアセトンで沈殿させた ＨＥＣ ＨＨＸ の、錠剤の破壊に要する力をｋＰで測定した錠剤の硬度
錠剤は、４０℃、相対湿度７０％で０、１、または３カ月間保存した。
【表５】
2004508322.tif 000006
Ａ、Ｂ、Ｃ＝処理していない、それぞれ０、１、および３カ月保存したもの
Ｄ、Ｅ、Ｆ＝アセトンで処理した、それぞれ０、１、および３カ月保存したもの
錠剤の硬度の実質的な増加が、多糖類を貧溶媒修飾後に得られることが示された。
【００７８】
実施例１１：表６に示された錠剤は、実施例１に従って得られ、多糖類の修飾後異なる時間で実施例４に従って圧縮した、未修飾もしくは修飾ＨＥＣ ＨＨＸ 多糖類から製造された。
表６：処理していない ＨＥＣ ＨＨＸ およびアセトンで沈殿させた ＨＥＣ ＨＨＸ の、錠剤の破壊に要する力をｋＰで測定した錠剤の硬度
錠剤は、４０℃、相対湿度７０％で０、１、または３カ月間保存した。錠剤は、測定の１−４日前に製造した。
【表６】
2004508322.tif 000007
Ａ、Ｂ、Ｃ＝処理していない、それぞれ０、１、および３カ月保存したもの
Ｄ、Ｅ、Ｆ＝アセトンで処理した、それぞれ０、１、および３カ月保存したもの
錠剤の硬度の実質的な増加が、多糖類の貧溶媒修飾後に得られることが示された。
【００７９】
実施例１２：修飾された ＨＥＣ Ｇ および ＨＥＣ ＨＨＸ の顆粒による影響を、実施例３に従って行った実験によって試験した。しかし、未修飾多糖類の湿式造粒は、多糖類と造粒溶媒が扱いにくい混合物を形成するために、実施できなかった。実施例４に従って錠剤を製造し、錠剤の硬度を測定した。その結果を表７に示す。貧溶媒処理か、または粉砕（欄Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ）の何れかによって多糖類を修飾した場合には、造粒後に、ほぼ同等の硬度が得られたことが示されている。未修飾多糖類を乾式造粒した場合には、変化が検出されなかった（欄Ｃ）。しかし、乾式造粒を貧溶媒で修飾された もしくは粉砕された多糖類で行った場合、実質的な硬度が維持された（欄Ｄ、Ｇ）。また、貧溶媒で修飾された多糖類は、湿式造粒し得た（欄Ｈ）が、湿式造粒しなかった試料と比較して、硬度の減少が起こった。バルク多糖類、および造粒していない、貧溶媒で修飾された多糖類からの結果を、比較に含めた（欄Ａ、Ｂ）。欄Ａ、ＣおよびＩの結果は、市販の未修飾バルク多糖類で得られたことをはっきりしておくべきである。
【００８０】
表７：錠剤の硬度（ｋＰ）
【表７】
2004508322.tif 000008
＊＝造粒できず
Ａ＝バルク多糖類（市販品）；
Ｂ＝貧溶媒処理多糖類；
Ｃ＝乾式造粒した バルク多糖類；
Ｄ＝乾式造粒した 貧溶媒修飾多糖類；
Ｅ＝ＩＫＡ Ａ１０ 粉砕機（ナイフ・ミル）で粉砕した バルク多糖類；
Ｆ＝Ｒｅｔｃｈ ＭＭ 粉砕機（ボール・ミル）で粉砕した バルク多糖類；
Ｇ＝乾式造粒した Ｒｅｔｃｈ ＭＭ 粉砕機で粉砕した バルク多糖類；
Ｈ＝湿式造粒（ＰＶＰ／エタノール）した 貧溶媒修飾多糖類；
Ｉ＝湿式造粒した バルク多糖類；
【００８１】
実施例１３：異なる粉砕時間の、生じた錠剤の硬度への影響を試験した。バルクの多糖類の試料は、表８に示した時間以外は、実施例２に従って、Ｒｅｔｃｈ ＭＭ 粉砕機から得られた。試料を錠剤に成形し、錠剤の硬度を実施例４に記載したように測定した。
表８は、１０分間粉砕後に、ほぼ安定状態の錠剤硬度値が達成されたことを示している。
表８：錠剤の硬度への粉砕時間の影響
硬度の平均値（ｋＰ）は、粉砕を始めた後異なる時間（分）で得られた。
【表８】
2004508322.tif 000009
Ｎｍ＝測定せず；
【００８２】
実施例１４：ＨＥＣ ＨＨＸ 錠剤からのブチルパラベンの放出
錠剤は、ブチルパラベンを含む以外は、実施例１０の錠剤のように得られた。
放出実験は、実施例５に従って行った。
表９：ＨＥＣ ＨＨＸ 錠剤からのブチルパラベンの放出を、時間の関数として、ブチルパラベンの全量に対する放出量のパーセントとして表した（ブチルパラベンの全量は、錠剤が完全に溶解した後に得られた値とした）。それぞれのデータ点は、２つの別個の実験の平均値を表している。
【００８３】
【表９】
2004508322.tif 000010
欄Ａ：各欄Ａの右の実験の時間（分）；
欄Ｂ、Ｄ、Ｆ：それぞれ０、１、および３カ月保存した後の、未修飾 ＨＥＣ ＨＨＸ の錠剤の放出量（％）
欄Ｃ、Ｅ、Ｇ：それぞれ０、１、および３カ月保存した後の、アセトンで処理した ＨＥＣ ＨＨＸ の錠剤の放出量（％）
修飾多糖類に基づいて、遅延放出製剤が、強化錠剤で達成され得たことを示している。
【００８４】
実施例１５：ＨＥＣ ＨＨＸ 錠剤からのブチルパラベンの放出
錠剤は、ブチルパラベンを含むこと以外は、実施例１１の錠剤のように得られた。放出実験は、実施例５に従って行った。
表１０：ＨＥＣ ＨＨＸ 錠剤からのブチルパラベンの放出を、時間の関数として、ブチルパラベンの全量に対する放出量のパーセントとして表した（ブチルパラベンの全量は、錠剤が完全に溶解した後に得られた値とした）。それぞれのデータ点は、２つの別個の実験の平均値を表している。錠剤は、実験の１−４日前に製造した。
【００８５】
【表１０】
2004508322.tif 000011
欄Ａ：各欄Ａの右の実験の時間（分）；
欄Ｂ、Ｄ、Ｆ：未修飾ＨＥＣ ＨＨＸ の粉末をそれぞれ０、１、および３カ月保存した後の錠剤からの放出量（％）；
欄Ｃ、Ｅ、Ｇ：アセトンで処理した ＨＥＣ ＨＨＸ の粉末をそれぞれ０、１、および３カ月保存した後の錠剤からの放出量（％）；
修飾多糖類に基づいて、遅延放出製剤が、強化錠剤で達成され得たことを示している。
【００８６】
実施例１６：ＨＥＣ Ｇ 錠剤からのブチルパラベンの放出
錠剤は、ブチルパラベンを含む以外は実施例６の錠剤である。放出実験は、実施例５に従って行った。
表１１：ＨＥＣ Ｇ 錠剤からのブチルパラベンの放出を、時間の関数として、ブチルパラベンの全量に対する放出量のパーセントとして表した（ブチルパラベンの全量は、完全に溶解した後に得られた値とした）。それぞれのデータ点は、２つの別個の実験の平均値を表している。
【００８７】
【表１１】
2004508322.tif 000012
欄Ａ：各欄Ａの右の実験の時間（分）；
欄Ｂ、Ｄ、およびＦ：それぞれ０、１、および３カ月保存した後の未修飾 ＨＥＣ Ｇ の錠剤の放出量（％）；
欄Ｃ、Ｅ、Ｇ：それぞれ０、１、および３カ月保存した後のアセトンで処理された ＨＥＣ Ｇ の錠剤の放出量（％）；
修飾多糖類に基づいて、遅延放出製剤が、強化錠剤で達成され得たことを示している。
【００８８】
実施例１７：ＨＥＣ Ｇ 錠剤からのブチルパラベンの放出
錠剤は、ブチルパラベンを含む以外は、実施例７の錠剤である。放出実験は、実施例５に従って行った。
表１２：ＨＥＣ Ｇ 錠剤からのブチルパラベンの放出を、時間の関数として、ブチルパラベンの全量に対する放出量のパーセントとして表した（ブチルパラベンの全量は、完全に錠剤が溶解した後に得られた値とした）。それぞれのデータ点は、２つの別個の実験の平均値を表している。錠剤は、実験の１−４日前に製造した。
【００８９】
【表１２】
2004508322.tif 000013
欄Ａ：各欄Ａの右の実験の時間（分）；
欄Ｂ、Ｄ、Ｆ：未修飾 ＨＥＣ Ｇ の粉末をそれぞれ０、１、および３カ月保存した後の錠剤の放出量（％）；
欄Ｃ、Ｅ、Ｇ：アセトンで処理された ＨＥＣ Ｇ の粉末をそれぞれ０、１、および３カ月保存した後の錠剤の放出量（％）；
修飾多糖類に基づいて、遅延放出製剤が、強化錠剤で達成され得たことを示している。
【００９０】
実施例１８：ＨＥＣ Ｇ 錠剤からのフルバスタチンの放出
錠剤は、実施例１で記載したように、アセトンで処理した ＨＥＣ Ｇ から得られた。錠剤は、２０ｍｇのフルバスタチン、１４７ｍｇの ＨＥＣ Ｇ、１．７ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含み、実施例４に記載したように圧縮された。
表１３：ＨＥＣ Ｇ 錠剤からのフルバスタチンの放出を、時間の関数として、フルバスタチンの全量に対する放出量のパーセントとして表した（フルバスタチンの全量は、錠剤が完全に溶解した後に得られた値とした）。それぞれのデータ点は、少なくとも２つの別個の実験の平均値を表している。
【００９１】
【表１３】
2004508322.tif 000014
修飾多糖類に基づいて、遅延放出製剤が、強化錠剤で達成され得たことを示している。
【００９２】
実施例１９：ＨＥＣ ＨＨＸ 錠剤からのフルバスタチンの放出
錠剤は、実施例１に記載したように、アセトンで処理した ＨＥＣ ＨＨＸ から得られた。錠剤は、１０ｍｇのフルバスタチンと、５８ｍｇの ＨＥＣ ＨＨＸ と、０．７ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含み、実施例４に記載したように圧縮された。
表１４：ＨＥＣ ＨＨＸ 錠剤からのフルバスタチンの放出を、時間の関数として、フルバスタチンの全量に対する放出量のパーセントとして表した（フルバスタチンの全量は、完全に溶解した後に得られた値とした）。それぞれのデータ点は、少なくとも２つの別個の実験の平均値として表している。
【００９３】
【表１４】
2004508322.tif 000015
修飾多糖類に基づいて、遅延放出製剤が、強化錠剤で達成され得たことを示している。
【００９４】
実施例２０：ＨＥＣ ＨＨＸ 錠剤からのコハク酸メトプロロールの放出
錠剤は、実施例２に記載したように粉砕した ＨＥＣ ＨＨＸ （ＩＫＡ Ａ１０）から得られた。錠剤は、２５ｍｇのコハク酸メトプロロール、２５３ｍｇの ＨＥＣ ＨＨＸ、および２．５ｍｇのステアリルフタル酸マグネシウムを含み、実施例４に記載したように圧縮した。
表１５：ＨＥＣ ＨＨＸ 錠剤からのコハク酸メトプロロールの放出を、時間の関数として、メトプロロールの全量に対する放出量のパーセントとして表した（メトプロロールの全量は、錠剤が完全に溶解した後に得られた値とした）。それぞれのデータ点は、少なくとも２つの別個の実験の平均値を表している。
【００９５】
【表１５】
2004508322.tif 000016
修飾多糖類に基づいて、遅延放出製剤が、強化錠剤で達成され得たことを示している。
【００９６】
実施例２１：ＨＥＣ ＨＨＸ 錠剤からの酒石酸メトプロロールの放出
錠剤は、実施例２に記載したように粉砕した ＨＥＣ ＨＨＸ（ＩＫＡ Ａ１０） から得られた。錠剤は、２５ｍｇの酒石酸メトプロロール、２５３ｍｇの ＨＥＣ ＨＨＸ、および２．５ｍｇのステアリルフタル酸マグネシウムを含み、実施例４に記載したように圧縮した。
表１６：ＨＥＣ ＨＨＸ 錠剤からの酒石酸メトプロロールの放出は、時間の関数として、メトプロロールの全量に対する放出量のパーセントとして表した（メトプロロールの全量は、錠剤が完全に溶解した後に得られた値とした）。それぞれのデータ点は、少なくとも２つの別個の実験の平均値を表している。
【００９７】
【表１６】
2004508322.tif 000017
修飾多糖類に基づいて、遅延放出製剤が、強化錠剤で達成され得たことを示している。
【００９８】
実施例２２：ＨＥＣ Ｇ 錠剤からの化合物Ａの放出
錠剤は、実施例２に記載したように粉砕した ＨＥＣ Ｇ （ＩＫＡ Ａ１０）から得られた。錠剤は、２５ｍｇの化合物Ａ、２００ｍｇの ＨＥＣ Ｇ、および２．５ｍｇのステアリルフタル酸マグネシウムを含み、実施例４に記載したように圧縮された。
表１７：ＨＥＣ Ｇ 錠剤からの化合物Ａの放出は、時間の関数として、化合物Ａの全量の放出量のパーセントとして表した（化合物Ａの全量は、錠剤が完全に溶解した後に得られた値とした）。それぞれのデータ点は、少なくとも２つの別個の実験の平均値を表している。
【００９９】
【表１７】
2004508322.tif 000018
【０１００】
実施例２３：ＨＥＣ ＨＨＸ 錠剤からの化合物Ａの放出
錠剤は、実施例２に記載したように粉砕した ＨＥＣ ＨＨＸ （ＩＫＡ Ａ１０）から得られた。錠剤は、２５ｍｇの化合物Ａ、２００ｍｇの ＨＥＣ ＨＨＸ、および２．５ｍｇのステアリルフマル酸マグネシウムを含み、実施例４に記載したように圧縮された。
表１８：ＨＥＣ ＨＨＸ 錠剤からの化合物Ａの放出は、時間の関数として、化合物Ａの全量に対する放出量のパーセントとして表した（化合物Ａの全量は、錠剤が完全に溶解した後に得られた値とした）。それぞれのデータ点は、少なくとも２つの別個の実験の平均値として表している。
【０１０１】
【表１８】
2004508322.tif 000019
【０１０２】
実施例２４：バルク多糖類（市販品）と、ＩＫＡ Ａ１０ 粉砕機（ナイフ・ミル）で粉砕した ＨＥＣ Ｇ および ＨＥＣ ＨＨＸ と、Ｒｅｔｃｈ ＭＭ 粉砕機（ボール・ミル）で粉砕した ＨＥＣ Ｇ および ＨＥＣ ＨＨＸ と、貧溶媒で修飾した ＨＥＣ Ｇ および ＨＥＣ ＨＨＸ を、ＳＥＭ図によって特徴付けた。異なる修飾手順後の多糖類の粒子に重要な変化が起こっていることが見出された。例えばバルク多糖類の粒子は引き伸ばされた円筒形であるが、粉砕された多糖類は、より球形の粒子からなり、一方貧溶媒で修飾した多糖類は、剥片のような形態を示した。
【０１０３】
実施例２５：Ｎａｔｒｏｓｏｌ ＨＥＣ ＨＨＸ の３つのバッチは、修飾多糖類と未修飾多糖類との違いを明らかにするために研究された。
Ａ：バルク多糖類（市販品）；
Ｂ：実施例２に従って、ボール・ミルで粉砕された多糖類；
Ｃ：ボール・ミルで粉砕され、実施例４に従って圧縮され、最後に実施例３に従って乾式造粒された多糖類；
粉末は、粉末Ｘ線回折とＦＴ−ラマン分光測定を用いて分析した。
【０１０４】
粉末Ｘ線回折：バッチＡとバッチＣの差は少しのみであったことが検出され得たので、バッチＢはこの研究に用いられなかった。試料Ａと試料Ｃの両方とも、結晶性が低く、２２°（２θ）付近にブロードなバンドを示し、少し他に弱い特徴を示した（８°および４°（２θ）付近）。スペクトルは、試料の結晶性にいくつかの違いを示した。
【０１０５】
ＦＴ−ラマン分光測定：試料Ｂと試料Ｃのラマンスペクトルは、Ａよりも大きい散乱のバックグラウンドを有した。従って、粒子の性質において変化が確かめられた。さらに、１４０５ｃｍ−１付近で、Ａ（ピーク：１４０７ｃｍ−１）、Ｂ（ピーク：１４０４ｃｍ−１）、およびＣ（ピーク：１４０５ｃｍ−１）の間で違いが見られた。また、８７５ｃｍ−１付近のスペクトルにおいて、３つの試料は、Ａ＝８７５ｃｍ−１、Ｂ＝８７４ｃｍ−１、およびＣ＝８７２ｃｍ−１と異なっていた。１４０５ｃｍ−１付近と８７５ｃｍ−１付近で観測された変化は、粉砕の方法に由来する分子構造のわずかな変化を示し得る。これらの３つの波数は、典型的なアルカンの波数であり、１４０５ｃｍ−１が典型的なＣ−Ｈ変角（例えばメチル）、８７５ｃｍ−１が典型的なＣ−Ｈ変角とＣ−Ｃ伸縮である。
【国際公開パンフレット】
2004508322.tif 000020
2004508322.tif 000021
2004508322.tif 000022
2004508322.tif 000023
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2004508322.tif 000027
2004508322.tif 000028
2004508322.tif 000029
2004508322.tif 000030
2004508322.tif 000031
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2004508322.tif 000034
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2004508322.tif 000054
2004508322.tif 000055
2004508322.tif 000056
【国際調査報告】
2004508322.tif 000057
2004508322.tif 000058
2004508322.tif 000059