(57)【要約】構造：【化１】2004536070.tif 000214［式中、ＱはＣまたはＮであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｘ１〜Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ａ、Ｙ、ｍ、およびｎは本明細書で定義される］を有し、抗糖尿病剤、脂質低下剤、および高肥満症剤として有用な化合物を提供する。本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類におけるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−α（ＰＰＡＲα）の同時阻害による、肥満症および異脂肪血症の治療方法を提供する。
2004536070.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2004536070.tif 000207
［式中、
ｍは０、１または２であり；ｎ＝０、１または２であり；
ＱはＣまたはＮであり；
Ａは（ＣＨ2）x（ｘは１〜５である）であるか；またはＡは（ＣＨ2）x1（ｘ1は２〜５である）で、アルケニル結合またはアルキニル結合が該鎖に結合しているか；またはＡは−（ＣＨ2）x2−Ｏ−（ＣＨ2）x3−（ｘ2は０〜５で、ｘ3は０〜５である、但し少なくともｘ2およびｘ3の１つは０でない）であり；
Ｘ1はＣＨまたはＮであり；
Ｘ2はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ3はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ4はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、但しＸ2、Ｘ3およびＸ4のうち少なくとも１つはＮであり；
Ｘ5はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ6はＣまたはＮであり；
Ｘ7はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、但しＸ5、Ｘ6またはＸ7のうち少なくとも１つはＮであり；およびＸ1〜Ｘ7の各々が上記のように定義される場合において、ＣはＣＨを含み得；
Ｒ1はＨまたはアルキルであり；
Ｒ2はＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換されたアミノであり；
Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは同一または異なって、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換されたアミノから選択され；
Ｒ3およびＲ3aは同一または異なって、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アルキル（ハロ）アリールオキシカルボニル、アルキルオキシ（ハロ）アリールオキシカルボニル、シクロアルキルアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール−ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換されたアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロヘテロアルキルヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、アルキニルオキシカルボニル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールチオカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アルコキシアリールカルボニル、アリールオキシヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアリールアルキル、アリールアリールアルキル、アリールアルケニルアリールアルキル、アリールアルコキシアリールアルキル、アリールカルボニルアリールアルキル、アルキルアリールオキシアリールアルキル、アリールアルコキシカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、アリールカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールアルケニルヘテロアリールアルキル、アリールアミノアリールアルキルまたはアミノカルボニルアリールアリールアルキルから独立して選択され；
ＹはＣＯ2Ｒ4（Ｒ4はＨ若しくはアルキル、またはプロドラッグエステルである）であるか、またはＹはＣ−連結した１−テトラゾール、構造Ｐ（Ｏ）（ＯＲ4a）Ｒ5（Ｒ4aはＨまたはプロドラッグエステルであり、Ｒ5はアルキルまたはアリールである）のホスフィン酸または構造Ｐ（Ｏ）（ＯＲ4a）2のホスホン酸であり；
（ＣＨ2）x、（ＣＨ2）x1、（ＣＨ2）x2、（ＣＨ2）x3、（ＣＨ2）m、および（ＣＨ2）nは適宜、１、２または３個の置換基で置換され得る］
を有し、そのすべての立体異性体、そのプロドラッグエステル、およびその医薬的に許容される塩を含む化合物。
【請求項２】
構造：
【化２】
2004536070.tif 000208
［式中、
ｍは０、１または２であり；ｎ＝０、１または２であり；
ＱはＣまたはＮであり；
ｘ2は０〜５で、ｘ3は０〜５であるが、但し少なくともｘ2およびｘ3の１つは０でなく；
Ｘ2はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ3はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ4はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、但しＸ2、Ｘ3およびＸ4のうち少なくとも１つはＮであり；およびＸ2〜Ｘ4の各々が上記のように定義される場合において、ＣはＣＨを含み得；
Ｒ1はＨまたはアルキルであり；
Ｒ2はＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換されたアミノであり；
Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは同一または異なって、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換されたアミノから選択され；
Ｒ3およびＲ3aは同一または異なって、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アルキル（ハロ）アリールオキシカルボニル、アルキルオキシ（ハロ）アリールオキシカルボニル、シクロアルキルアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール−ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換されたアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロヘテロアルキルヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、アルキニルオキシカルボニル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールチオカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アルコキシアリールカルボニル、アリールオキシヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアリールアルキル、アリールアリールアルキル、アリールアルケニルアリールアルキル、アリールアルコキシアリールアルキル、アリールカルボニルアリールアルキル、アルキルアリールオキシアリールアルキル、アリールアルコキシカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、アリールカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールアルケニルヘテロアリールアルキル、アリールアミノアリールアルキルまたはアミノカルボニルアリールアリールアルキルから独立して選択され；
（ＣＨ2）x2、（ＣＨ2）x3、（ＣＨ2）m、および（ＣＨ2）nは適宜、１、２または３個の置換基で置換され得る］
を有し、そのすべての立体異性体、そのプロドラッグエステル、およびその医薬的に許容される塩を含む化合物。
【請求項３】
構造：
【化３】
2004536070.tif 000209
を有する請求項１の化合物。
【請求項４】
構造：
【化４】
2004536070.tif 000210
を有する請求項１の化合物。
【請求項５】
（ＣＨ2）x、（ＣＨ2）x1、（ＣＨ2）x2、（ＣＨ2）x3が、アルキレン、アルケニレン、アレニル、またはアルキニレンである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｘ1がＣＨである請求項１の化合物。
【請求項７】
ＸがＮである請求項１の化合物。
【請求項８】
構造：
【化５】
2004536070.tif 000211
［式中、Ｒ1はアルキルであり、ｘ2は１、２または３であり、ｍは０または１であり、または（ＣＨ2）mはＣＨＯＨまたはＣＨ−アルキルであり、ｎは１であり、（ＣＨ2）nは結合またはＣＨ2であり、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は全部で１、２または３個の窒素を表し、Ｒ3はアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり、およびＲ３aはＨまたはアルキルである］を有する、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ1がＣＨ3、およびＲ3がフェニル、またはアルキル、ポリハロアルキル、ハロまたはアルコキシで置換されるフェニルである、請求項８の化合物。
【請求項１０】
構造：
【化６】
2004536070.tif 000212
【化７】
2004536070.tif 000213
を有する請求項１の化合物。
【請求項１１】
請求項１の化合物およびそのための医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することからなる、血中ブドウ糖レベルの低下方法または糖尿病の治療方法。
【請求項１３】
請求項１の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することからなる、前悪性疾患、初期悪性疾患、悪性疾患、または形成異常疾患の治療方法。
【請求項１４】
請求項１の化合物と、脂質低下剤、脂質調節剤、抗糖尿病剤、抗肥満剤、降圧剤、血小板凝集阻害剤、および／または抗骨多孔剤（該抗糖尿病剤は、１、２、３またはそれ以上のビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ両アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤、ａＰ２阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリンおよび／またはメグリチナイドであり；該抗肥満剤は、β３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ａＰ２ 阻害剤および／または摂食障害剤であり；該脂質低下剤は、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上方制御剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはＡＣＡＴ阻害剤であり；該降圧剤は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカーおよび／またはβ−アドレナリン作動性遮断薬である）とからなる組み合わせ医薬。
【請求項１５】
該抗糖尿病剤が、１、２、３またはそれ以上のメトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、ＬＹ３１５９０２、Ｐ３２／９８および／またはＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａであり、
該抗肥満剤が、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、アキソキン、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、および／またはマジンドールであり、
該脂質低下剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシミベ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、コレスタゲル、ナイアシンおよび／またはＬＹ２９５４２７であり、
該降圧剤が、ＡＣＥ阻害剤（カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルまたはモエキシプリル）；ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤（オマパトリラット、［Ｓ［（Ｒ*，Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（ゲモパトリラット）またはＣＧＳ ３０４４０）；アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタン）；アムロジピン ベスィレート、プラゾシンＨＣｌ、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、プロプラノロール、カルベジロール、またはクロニジンＨＣｌであり、
該血小板凝集阻害剤が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモールまたはイフェトロバンである、請求項１２の組み合わせ。
【請求項１６】
請求項１４の組み合わせ医薬の治療上の有効量を治療が必要な哺乳類に投与することからなる、インスリン耐性、高血糖、高インスリン血症、または遊離脂肪酸またはグリセロールの血中レベルの上昇、高脂血症、肥満症、シンドロームＸ、代謝異常症侯群、炎症、糖尿病性合併症、障害性ブドウ糖ホメオスタシス、障害性ブドウ糖耐性、高トリグリセリド血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
【請求項１７】
該疾患が、脂肪肉腫または上皮性腫瘍である、請求項１３の方法。
【請求項１８】
該上皮性腫瘍が、乳房、前立腺、大腸、卵巣、胃または肺の腫瘍である、請求項１７の方法。
【請求項１９】
請求項１の化合物の治療上の有効量を治療が必要な哺乳類に投与することからなる、過敏性大腸症候群、クローン病、胃潰瘍または骨粗鬆症、または乾癬の治療方法、または肥満症、インスリン耐性、異脂肪血症、循環器疾患および肝臓異常の治療方法。
【請求項２０】
両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニストの投与によって、ＨＭＧｉｃ、グリセロール−ＰＯ4デヒドロゲナーゼ、脂肪酸輸送タンパク質、Ｇタンパク質共役受容体２６、アジポフィリン、ケラチノサイト 脂肪酸結合タンパク質、アンジオテンシノーゲン、ＰＡＩ−１、およびレニンから選択される遺伝子発現の変動に基づく、肥満症および循環器疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、米国仮出願第60/294,380号（2001年5月30日出願）の優先権を主張するもので、これらは本明細書に引用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、血中ブドウ糖レベル、トリグリセリドレベル、インスリンレベルおよび非エステル型脂肪酸（ＮＥＦＡ）レベルを調節して、糖尿病および肥満症の治療に特に有効となる新規な置換されたアゾール酸誘導体に関するものであり、且つ、かかる置換された酸誘導体単独または他の抗糖尿病剤および／または抗高脂血症剤および／または他の治療剤と組み合わせて用いて、糖尿病（特に２型糖尿病）、並びに高血糖、高インスリン血症、高脂血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症および関連する疾患を治療する方法に関するものである。本発明はまた、ヒトを含む哺乳類におけるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（ＰＰＡＲγ）の同時阻害およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−α（ＰＰＡＲα）の刺激による、肥満症および異脂肪血症の治療方法に関するものである。本発明はさらに、抗肥満症、インスリン感受性および循環器疾患のためになるＰＰＡＲγアンタゴニスト活性により、遺伝子発現が脂肪組織において変動する標的遺伝子のリストを提供する。
【０００３】
（背景技術）
ヒトを含む哺乳類において、脂肪細胞は、栄養過剰の数倍で、トリグリセリドの形状でエネルギーを蓄える（参照：Lowell, Cell, 99: 239-242, 1999）。飢餓の間、蓄えられたトリグリセリドは、栄養およびエネルギーの要求を補充するため、脂肪細胞において脂肪酸に分解される。この条件において、過剰の脂肪組織の蓄積［脂肪細胞（分化）となるように前駆細胞（前脂肪細胞）を補充するか、および／または先に存在する脂肪細胞（肥厚および肥大）の増大によるかのいずれかにより行われる］は、肥満症およびインスリン耐性になる（参照：Lowell, Cell, 99: 239-242, 1999）。その理由は、肥大化した脂肪細胞（これらは比較的低い代謝活性であると考えられる）が過剰量の脂肪酸およびサイトカインを産生し、代わるがわるインスリン情報伝達並びに骨格筋および脂肪細胞（これらは２つの主要なブドウ糖利用組織である）へのブドウ糖取り込みを減少するように作用するためである（参照：Hotamisligil, et al., Science, 259: 87-90, 1993; Lowell, Cell, 99: 239-242, 1999）。肥満の個体は、不適切なエネルギー消費、「骨格筋、肝臓および血漿における高脂質含量」、インスリン耐性、高血圧症、アテローム性動脈硬化症および循環器疾患をしばしば被っている（参照：Rosenbaum et al., New. Eng. J. Med. 337: 396-407, 1997, 参照：Friedman, Nature, 404: 632-634, 2000）。重厚な脂肪貯蔵の枯渇を伴った脂肪異栄養症候群の患者に見られるような症状は、体重の減少、並びに血漿、肝臓および骨格筋における脂質含量の増加をもたらし、代わるがわる該患者にインスリン耐性および２型糖尿病を罹らせることとなる（参照：Arioglu et. al., Annals of Int. Med, 2000, 133: 263-274）。これらの異常の第一の原因は、脂質の安全な貯蔵に有効な比較的少量の脂肪組織のためと思われる。
【０００４】
肥満症は、先進国共通の臨床上の問題であり、また急速に先進国における主要な健康の関心事となってきている。体重過剰の個体は、例えば異脂肪血症、インスリン耐性および２型糖尿病のようないくつかの代謝障害をしばしば被っている。これらの個体はまた、高血圧症、アテローム性動脈硬化症および循環器疾患のリスクの増加もしばしば被っている（参照：Friedman, Nature, 404: 632-634, 2000）。
【０００５】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、転写因子を調節するリガンドの核ホルモン受容体ファミリーのメンバーである（参照：Willson, et al., J. Med. Chem., 43 : 527-550, 2000, Kersten et al., Nature, 405: 421424, 2000）。３つのＰＰＡＲイソ型、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲα、およびＰＰＡＲδは、ヒトを含む様々な哺乳類から単離されている。これらの受容体は、分類として、その結合相手のＲＸＲαと偏性のヘテロダイマーを形成し、食餌由来の長鎖脂肪酸、脂肪酸代謝物によって、および合成剤によって活性化される（参照：Willson, et al., J. Med. Chem., 43: 527-550, 2000）。ブドウ糖および脂質の代謝経路における遺伝子の調節により、ＰＰＡＲがヒトを含む哺乳類においてブドウ糖および脂質の恒常性を維持する主要な役割をするということが、現在よく報告されている。
【０００６】
ＰＰＡＲγは、前脂肪細胞補充並びに成熟した脂肪細胞への分化および成熟した脂肪細胞中の脂質の貯蔵の主要な制御因子である（参照：Tontonoz et al., Current Biology, 571-576, 1995）。ＰＰＡＲγの活性化剤は、前脂肪細胞分化、成熟した脂肪細胞中の脂質貯蔵を促進し、インスリン感受性抗糖尿剤として作用する（参照：Tontonoz et al., Current Biology, 571-576, 1995; Lehmann et al., J. Biol. Chem., 270: 12953-12956, 1995; Nolan et al. New. Eng. J. Med., 331: 1188-1193 ; Inzucchi et al., New Eng. J. Med., 338: 867-872, 1998, Willson, et al., J. Med. Chem.: 43: 527-550, 2000, Kersten et al., Nature, 405: 421424, 2000）。しかしながら、ＰＰＡＲγ誘導型抗糖尿病活性は、しばしば動物モデルおよびヒトにおいていくらかの体重増大を伴う。ＰＰＡＲγ発現は、肥満個体の脂肪組織において十分に高められ（参照：Vidal-Puig et al., J. Clinical Investigation, 99: 2416-2422, 1997）、構造的に活性なＰＰＡＲγを産生する突然変異は重厚な肥満症につながる（参照：Ristow et al., New England J. Med., 339: 953-959, 1998）。ＰＰＡＲγ発現の部分的な消失は、ヘテロ接合性ＰＰＡＲγノックアウトマウス（参照：Kubota et al. Mol. Cell; 4: 597-609, 1999）における食餌誘導型肥満症への耐性となり、アミノ酸の１２位でプロリンのアラニンへの変化を伴ったヒトにおけるより低い肥満度指数となる（参照：Deeb et al Nature Genetics, 20: 284-287, 1998）。ドミナントネガティブ突然変異によるヒトＰＰＡＲγ活性の比較的より厳しい消失は、受容体に結合するリガンドを破壊し、高脂血症、脂肪肝およびのインスリン耐性となる（参照：Barroso et al. Nature, 402, 860-861, 1999）。該異常の主な原因は、脂質の安全な貯蔵に有用な脂肪組織が比較的少量であるためと思われる。これらのマウスおよびヒトでの知見で、従って、肥満症の該誘導および／または進展におけるＰＰＡＲγの役割を示し、ＰＰＡＲγの阻害が体脂肪蓄積および肥満症における低下になると示唆される。これらの知見でまた、より高い血漿遊離脂肪酸および高脂血症および脂肪肝の進行およびインスリン耐性にもなるようであると示唆される。
【０００７】
ＰＰＡＲαイソ型は、脂肪酸合成、脂肪酸酸化および脂質代謝経路における遺伝子を調節する（参照：Isseman and Green, Nature, 347: 645-649, 1990; Torra et al., Current Opinion in Lipidology, 10 : 151-159, 1999; Kersten et al., Nature, 405: 421424, 2000）。ＰＰＡＲαアゴニスト（例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル）の処置は、肝臓および筋肉における脂肪酸酸化を高め、肝臓における脂肪酸およびトリグリセリド合成 を減少させ、血漿トリグリセリドレベルを下げる（参照：Kersten et al., Nature, 405: 421424, 2000）。高トリグリセリドおよび低ＨＤＬ−コレステロールである患者に、ＰＰＡＲαアゴニストで処置することで、血漿のＨＤＬ−コレステロールの増加、血漿のトリグリセリドの減少および第一次および第二次心臓事象(primary and secondary cardiac events)の両方の減少となる（参照：Balfour et al., Drugs. 40: 260-290, 1990; Rubins et al., New Eng. J. Med., 341: 410-418, 1999）。
【０００８】
従って、ＰＰＡＲγアンタゴニスト活性およびＰＰＡＲαアゴニスト活性を、単一の両作用化合物にまたは１つの製剤に組み合わせることで、ＰＰＡＲγを阻害し、高脂血症、脂肪肝およびインスリン耐性を引き起こさずに肥満症を治療することが可能である。本発明は、２つの異なる活性、すなわちＰＰＡＲγアンタゴニスト活性およびＰＰＡＲαアゴニスト活性を組み合わせて、高脂血症およびインスリン耐性を引き起こすことなく、体脂肪蓄積および体重を減らす肥満症の新規な治療方法を示す。本発明は、肥満の、高脂血症のおよびインスリン耐性２型糖尿病の患者が、両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニスト、またはＰＰＡＲγアンタゴニストおよびＰＰＡＲαアゴニストを脂質低下剤および抗糖尿病剤と組み合わせて、治療され得ることを提案する。本発明はまた、その発現が抗肥満症、インスリン感受性および循環器疾患のためになるＰＰＡＲγアンタゴニスト活性により脂肪組織において変動するような、標的遺伝子のリストを提供する。
【０００９】
本発明に従い、構造Ｉ：
【化１】
2004536070.tif 000003
［式中、
ｍは０、１または２であり；ｎ＝０、１または２であり；
ＱはＣまたはＮであり；
Ａは（ＣＨ2）x（ｘは１〜５である）であるか；またはＡは（ＣＨ2）x1（ｘ1は２〜５である）で、アルケニル結合またはアルキニル結合が該鎖のいずれかに結合しているか；またはＡは−（ＣＨ2）x2−Ｏ−（ＣＨ2）x3−（ｘ2は０〜５で、ｘ3は０〜５である、但し少なくともｘ2およびｘ3の１つは０でない）であり；
Ｘ1はＣＨまたはＮであり；
Ｘ2はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ3はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ4はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、但しＸ2、Ｘ3およびＸ4のうち少なくとも１つはＮであり；
Ｘ5はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ6はＣまたはＮであり；
Ｘ7はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、但しＸ5、Ｘ6またはＸ7のうち少なくとも１つはＮであり；
Ｘ1〜Ｘ7の各々が上記のように定義される場合において、ＣはＣＨを含み得；
Ｒ1はＨまたはアルキルであり；
Ｒ2はＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換されたアミノであり；
Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは同一または異なって、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換されたアミノから選択され；
Ｒ3およびＲ3aは同一または異なって、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール−ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換されたアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロヘテロアルキル−ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールチオカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アルコキシアリールカルボニル、アリールオキシヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアリールアルキル、アリールアリールアルキル、アリールアルケニルアリールアルキル、アリールアルコキシアリールアルキル、アリールカルボニルアリールアルキル、アルキルアリールオキシアリールアルキル、アリールアルコキシカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、アリールカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールアルケニルヘテロアリールアルキル、アリールアミノアリールアルキルまたはアミノカルボニルアリールアリールアルキルから独立して選択され；
ＹはＣＯ2Ｒ4（Ｒ4はＨ若しくはアルキル、またはプロドラッグエステルである）であるか、またはＹはＣ−連結した１−テトラゾール、構造Ｐ（Ｏ）（ＯＲ4a）Ｒ5（Ｒ4aはＨまたはプロドラッグエステルであり、Ｒ5はアルキルまたはアリールである）のホスフィン酸または構造Ｐ（Ｏ）（ＯＲ4a）2のホスホン酸であり；
（ＣＨ2）x、（ＣＨ2）x1、（ＣＨ2）x2、（ＣＨ2）x3、（ＣＨ2）m、および（ＣＨ2）nは適宜、１、２または３個の置換基で置換され得る］
を有し、そのすべての立体異性体、そのプロドラッグエステル、およびその医薬的に許容される塩を含む置換された酸誘導体が提供される。
【００１０】
好ましくは、構造ＩＡ：
【化２】
2004536070.tif 000004
を有する本発明の式Ｉの化合物である。
【００１１】
より好ましくは、構造ＩＢ：
【化３】
2004536070.tif 000005
を有する本発明の式Ｉの化合物である。
上記化合物で、最も好ましいのは、
Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cが各々Ｈであり；
Ｒ1がアルキル（好ましくはＣＨ3）であり；
ｘ2が１〜３で、ｘ3が０であり；
Ｒ2がＨであり；
ｍが０であるか、（ＣＨ2）mがＣＨ2またはＣＨＯＨまたはＣＨ−アルキルであり；
Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4が、総計１、２または３個の窒素を表し；
（ＣＨ3）nが結合またはＣＨ2であり；
Ｒ3がアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール（例えば、チオフェンまたはチアゾール、最も好ましくはフェニルまたは以下で置換されたフェニル；該置換基はアルキル、ポリハロアルキル、ハロ、アルコキシ、好ましくはＣＦ3およびＣＨ3である）であり；
Ｒ3aが好ましくはＨまたはアルキルである。
【００１２】
本発明の好ましい化合物には、以下が含まれる。
【化４】
2004536070.tif 000006
【化５】
2004536070.tif 000007
【００１３】
本発明は、ある単一の分子中に両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニスト活性を有するという発見について記述する。本発明は、重厚な糖尿病の、高脂血症のおよび肥満のｄｂ／ｄｂマウスへの両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニストの投与が、ブドウ糖レベルを変化させることなく、血漿のトリグリセリドおよび遊離脂肪酸レベルを減少させるということを示す。本発明は、食餌で誘発された肥満のマウスへの両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニストの投与が、高脂血症および／またはインスリン耐性を引き起こすことなく、体脂肪含量を減らし、肝臓の脂肪を減らすということを示す。本発明は、抗肥満症、インスリン感受性および循環器疾患のためになるＰＰＡＲγアンタゴニスト活性により、遺伝子発現が脂肪組織において変動する標的遺伝子のリストを提供する。
【００１４】
従って、本発明の１つの目的は、ヒトを含む哺乳類における肥満症の新規な治療方法で、ＰＰＡＲγの阻害およびＰＰＡＲαの活性化を同時にする単一の化合物または化合物の組み合わせの治療上の有効量を、かかる治療が必要な哺乳類に投与することからなる新規な治療方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の目的は、ヒトを含む哺乳類での代謝症候群（肥満症、インスリン耐性および異脂肪血症）の治療方法で、以下の化合物、すなわち：ＰＰＡＲγを拮抗し、ＰＰＡＲα活性を活性化する化合物または化合物の組み合わせ；抗糖尿病性化合物（例えば、これらに限らないが、インスリン、メトホルミン、インスリン増感剤、スルホニル尿素、ａＰ２阻害剤、ＳＧＬＴ−２阻害剤）；脂質低下剤（例えば、これらに限らないが、スタチン類、フィブラート類、ナイアシンＡＣＡＴ阻害剤、ＬＣＡＴ活性化剤、胆汁酸隔離剤）および体重減少剤（例えば、これらに限らないが、オルリスタット、シブトラミン、ａＰ２阻害剤、アディポネクチン）のうち２個以上からなるいずれかの組み合わせの治療上の有効量を、かかる治療が必要な哺乳類に投与することからなる治療方法を提供する。
【００１６】
本発明の別の目的は、標的遺伝子（例えば、ＨＭＧｉｃ、グリセロール−３−ＰＯ4−デヒドロゲナーゼ、Ｇタンパク質共役受容体２６、脂肪酸輸送タンパク質、アジポフィリンおよびケラチノサイト脂肪酸結合タンパク質）のリストを提供することであり、該標的遺伝子の発現は、ＰＰＡＲγアンタゴニストおよび両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニストの投与により、または他の方法により、抗肥満症の効果を得るよう変えられ得る。
【００１７】
本発明の別の目的は、標的遺伝子（例えば、ＰＡＩ−１、レニン、アンジオテンシノーゲン前駆体）のリストを提供することであり、該標的遺伝子の発現は、ＰＰＡＲγアンタゴニストおよび両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニストの投与により、または他の方法により、循環器疾患に対する有益な効果を得るよう変えられ得る。
【００１８】
本発明の別の目的は、医薬的に許容される担体と、ＰＰＡＲγの阻害およびＰＰＡＲαの活性化を同時にする化合物または化合物の組み合わせの治療上の有効量とからなる、肥満症を治療する医薬組成物を提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、肥満症、インスリン耐性および／または異脂肪血症の治療用で、医薬的に許容される担体、並びにＰＰＡＲγの阻害およびＰＰＡＲαの活性化を同時にする化合物または化合物の組み合わせの治療上の有効量、並びに抗糖尿病性化合物、脂質低下剤および体重減少剤からなる医薬組成物を提供することである。
【００２０】
さらに、本発明によって、糖尿病、特に２型糖尿病、および関連する疾患（例えば、インスリン耐性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中レベルの上昇、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、炎症、シンドロームＸ、糖尿病性合併症、代謝異常症侯群、アテローム性動脈硬化症、および関連する疾患）を治療するための方法で、構造Ｉの化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与する方法を提供する。
【００２１】
さらに、本発明によって、初期悪性病変（例えば、乳房のインシトゥーの管の癌および乳房のインシトゥーの小葉癌）、前悪性病変（例えば、乳房の線維腺腫および前立腺上皮内異常増殖（ＰＩＮ）、脂肪肉腫および様々な他の上皮性腫瘍（乳房、前立腺、大腸、卵巣、胃および肺を含む））、過敏性大腸症候群、クローン病、胃潰瘍、および骨多孔症および増殖性疾患（例えば乾癬）を治療するための方法で、構造Ｉの化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与する方法を提供する。
【００２２】
さらに、本発明によって、糖尿病および上記または以下で規定される関連疾患を治療する方法で、構造Ｉの化合物と別のタイプの抗糖尿病剤および／または抗高脂血症剤、および／または脂質調節剤および／または他のタイプの治療剤との組み合わせの治療上の有効量を治療が必要なヒトの患者に投与する方法を提供する。
【００２３】
本発明の上記方法において、構造Ｉの化合物は、抗糖尿病剤（処置の方法に依存する）に対する重量比が、約０.０１：１〜約１００：１、好ましくは約０.５：１〜約１０：１の範囲内で用いられる。
【００２４】
「シンドロームＸ」または代謝異常症侯群（Johanson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 727-734および他の公知文献に詳述される）に関して集合的に言及される症状、疾病、および疾患には、高血糖および／または前糖尿病性インスリン耐性症候群を含み、高インスリン血症、異脂肪血症、および障害性ブドウ糖耐性（２型糖尿病に進行し得る）を生じる初期のインスリン耐性状態の特徴があり、高血糖（糖尿病性合併症に進行し得る）の特徴がある。
【００２５】
用語「糖尿病および関連疾患」とは、２型糖尿病、１型糖尿病、障害性ブドウ糖耐性、肥満症、高血糖、シンドロームＸ、代謝異常症侯群、糖尿病性合併症および高インスリン血症をいう。
【００２６】
「糖尿病性合併症」に関して集合的に言及される症状、疾病、および疾患には、網膜症、神経障害および腎障害、および他の公知の糖尿病の合併症が含まれる。
【００２７】
本明細書で用いられる用語「他のタイプの治療剤」とは、１個以上の抗糖尿病剤（式Ｉの化合物以外）、１個以上の抗肥満症剤、および／または１個以上の脂質低下剤、１個以上の脂質調節剤（抗アテローム性動脈硬化症剤を含む）、および／または１個以上の抗血小板剤、１個以上の高血圧症治療剤、１個以上の抗癌薬、１個以上の関節炎治療剤、１個以上の抗骨多孔症剤、１個以上の抗肥満剤、１個以上の免疫調節性疾患の治療剤、および／または１個以上の拒食症治療剤をいう。
【００２８】
本明細書で用いられる用語「脂質調節」剤とは、ＬＤＬを低下し、および／またはＨＤＬを上昇させ、および／またはトリグリセリドを低下させ、および／または総コレステロールを低下させる薬剤、および／または脂質障害の治療的な処置の他の公知の機構をいう。
【００２９】
（発明の詳細な説明）
ＰＰＡＲγは、前脂肪細胞の補充および成熟した脂肪細胞への分化の主要な調節剤である（参照：Tontonoz et al., Current Biology, 571-576, 1995）。ＰＰＡＲγの活性化剤は、前脂肪細胞の分化、成熟した脂肪細胞中の脂質貯蔵を促進し、インスリンとして作用し、抗糖尿病剤を感作する（参照：Tontonoz et al., Current Biology, 571-576, 1995 ; Lehmann et al., J. Biol. Chem., 270: 12953-12956, 1995; Nolan et al. New. Eng. J. Med., 331: 1188-1193 ; Inzucchi et al., New Eng. J. Med., 338: 867-872, 1998, Willson, et al., J. Med. Chem. : 43: 527-550, 2000, Kersten et al., Nature, 405: 421424, 2000）。しかしながら、ＰＰＡＲγで誘発される抗糖尿病活性は、動物モデルおよびヒトにおいていくらかの体重増大をしばしば伴う。最近の発見で、ＰＰＡＲγの阻害が体脂肪蓄積および肥満症における減少になると示唆されている（参照：Vidal-Puig et al., J. Clinical Investigation, 99: 2416-2422, 1997 ; Deeb et al Nature Genetics, 20: 284-287, 1998 ; Kubota et al. Mol. Cell; 4: 597-609, 1999 ; Barroso et al. Nature; 402, 860-861, 1999）。しかしながら、かかる減少で、より高い血漿遊離脂肪酸および高脂血症および発達脂肪肝およびインスリン耐性になるようである。ＰＰＡＲαのイソ型は、脂肪酸合成、脂肪酸酸化および脂質代謝経路における遺伝子を調節する（参照：Issenman and Green, Nature, 347: 645-649, 1990 ; Torra et al., Current Opinion in Lipidology, 10: 151-159, 1999; Kersten et al., Nature, 405: 421424, 2000）。ＰＰＡＲαアゴニスト（例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル）処理は、肝臓および筋肉における脂肪酸酸化を高め、肝臓における脂肪酸およびトリグリセリド合成を減少させ、血漿トリグリセリドを減少させる（参照：Kersten et al., Nature, 405: 421424, 2000）。高トリグリセリドおよび低ＨＤＬ−コレステロールの患者への、ＰＰＡＲαアゴニストでの処置は、血漿ＨＤＬ−コレステロールの増加、血漿トリグリセリドの減少および１°および２°両方の心臓病事故の縮小につながる（参照：Balfour et al., Drugs. 40: 260-290, 1990 ; Frick et al., New Eng. J. Med., 317 : 1237-1245 ; Rubins et al., New Eng. J. Med., 341: 410-418, 1999）。従って、ＰＰＡＲγアンタゴニストおよびＰＰＡＲαアゴニストの単一の両活性化合物または組み合わせにおける、ＰＰＡＲγアンタゴニスト活性およびＰＰＡＲαアゴニスト活性を合わせることによって、高脂血症、脂肪肝およびインスリン耐性を引き起こすことなく、安全なＰＰＡＲγ阻害および肥満症の治療が可能である。
【００３０】
化合物Ｙは本明細書の実施例１に概説された反応式で合成された化合物である。図１−Ａ、１−Ｂに図示されているように、化合物Ｙは高い親和性（ＩＣ50＝６９ ｎＭ）でヒトＰＰＡＲγリガンド結合ドメインと強く結合した。同様に化合物Ｙは精製ヒトＰＰＡＲαリガンド結合ドメインとも強く結合した（ＩＣ50＝６９ ｎＭ）。関連するＰＰＡＲγリガンド結合の研究において、ロシグリタゾン（真正のＰＰＡＲγアゴニスト）でＩＣ50＝２５０ ｎＭ、ＧＷ００７２（真正のＰＰＡＲγアンタゴニスト）でＩＣ50＝２８０ ｎＭを得た。ＰＰＡＲαリガンド結合の研究において、ＧＷ−２３３１（ＰＰＡＲα選択的アゴニスト）でＩＣ50＝４１０ ｎＭを得た。このような精製リガンド結合ドメインでのインビトロリガンド結合の研究より、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲαの両方に強く結合する化合物Ｙの能力が示される。しかしながら、強く結合する化合物（すなわちリガンド）が、アゴニスト（活性化リガンド）およびアンタゴニスト（受容体を不活性化するリガンド）として作用し得ることは、転写因子の核ホルモン受容体ファミリーとしてよく知られている（ＰＰＡＲはこのファミリーのメンバーである）。
【００３１】
図２に図示するように、化合物Ｙはマウス前脂肪細胞３Ｔ３Ｌ−１に加えられる場合、（該細胞からのグリセロール放出によって測定されながら）成熟した脂質を負荷した脂肪細胞への分化を誘発するロシグリタゾン（ＰＰＡＲγアゴニスト）との競合的阻害を示す。マウス３Ｔ３−Ｌ−前脂肪細胞は、ホルモンシグナル（例えばインスリン、デキサメタゾン ）およびＰＰＡＲγアゴニスト（例えばロシグリタゾン）に応答し、成熟した脂肪細胞へ分化し、および脂質を蓄積することが知られている。ＰＰＡＲγは脂肪細胞の分化過程の主要なトリガーであると考えられている（参照：Tontonoz et al., Current Biology, 571-576, 1995）。化合物ＹはＰＰＡＲγの強力なリガンドであるが、ロシグリタゾンで誘発される分化の競合的阻害を示すので、従ってＰＰＡＲγのアンタゴニストであると示唆される。分化の阻害のＥＤ50＝９.９μＭということは、化合物Ｙが前脂肪細胞分化の適当な阻害剤であることを示している。対照的に、ＥＤ50＝０.５８５μＭは、ＰＰＡＲγアンタゴニストであるＧＷ００７２として得られた（参照：Oberfield et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 96: 6102-6106, 1999）。
【００３２】
図３に図示したように、化合物ＹのＰＰＡＲγアンタゴニスト活性は、第二の細胞系で確認された。内在性のＰＰＡＲγの発現を示す確立されたＣＶ−１細胞（霊長類の腎臓起源）は、ＰＰＡＲ応答型内在性アルカリフォスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子と安定にトランスフェクトされた。先の研究でのように、化合物Ｙはロシグリタゾン（ＰＰＡＲγアゴニスト）依存活性によって、すなわちＣＶ−１細胞におけるＳＥＡＰレポーター遺伝子発現の誘導によって競合的に阻害された。ＳＥＡＰ遺伝子のロシグリタゾン誘発性トランス活性化の特異的な阻害であるＥＤ50＝１.５μＭは、化合物ＹがＰＰＡＲγのアンタゴニストであることを再び示す。ＰＰＡＲγアンタゴニストであるＧＷ００７２の研究（参照：Oberfield et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 96: 6102-6106, 1999）において、またＣＶ−１細胞におけるロシグリタゾンで媒介されるＳＥＡＰ遺伝子の誘発（阻害のＥＤ50＝０.３７μＭ）を用量依存的に阻害し、データの信頼性を立証した。
【００３３】
図４に図示するように、化合物Ｙはヒト肝臓細胞ＨｅｐＧ２中のＳＥＡＰレポーター遺伝子のＰＰＡＲα依存トランス活性化を用量依存的に刺激したことから、それはＰＰＡＲαのアゴニストであることが示された。内在のＰＰＡＲα遺伝子を発現するＨｅｐＧ２細胞（ヒト肝臓起源）は、ＰＰＡＲ応答性ＳＥＡＰレポーター遺伝子で安定にトランスフェクトされた。処置の際の化合物Ｙは、ＰＰＡＲαトランス活性化のＥＣ50＝０.５８７μＭのＨｅｐＧ２細胞において、ＳＥＡＰ遺伝子発現を用量依存的に刺激した。本研究において、ＢＭＳ−２５０７７３（ＰＰＡＲα選択的薬剤）は、ＥＣ50＝０.０６３μＭでＳＥＡＰレポーター遺伝子のＰＰＡＲα依存性トランス活性化を用量依存的に刺激し、ロシグリタゾン（ＰＰＡＲγアゴニスト）はほとんど活性化を示さなかった。
【００３４】
このように、図１、２、３、４に図示するインビトロ ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲαリガンド結合の研究、並びにＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲα依存細胞に基づくトランス活性化の研究は、化合物ＹがＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲαの両方の強力なリガンドであることを示すが、しかしながら、ＰＰＡＲγへのアンタゴニスト活性およびＰＰＡＲαへのアゴニスト活性を示すものである。これらの知見は、化合物Ｙが単一分子中に両方の（両）ＰＰＡＲγアンタゴニスト活性およびＰＰＡＲαアゴニスト活性を有する分子の新規な分類に属することを示唆する。
【００３５】
【表１】
2004536070.tif 000008
表１に示すように、化合物Ｙはインビボのいくつかの遺伝子の発現のレベルで、ＰＰＡＲγアンタゴニストおよびＰＰＡＲαアゴニストの両方の効果を示す。化合物ＹのインビボのＰＰＡＲγアンタゴニストおよびＰＰＡＲαアゴニスト効果を示すために、肥満の糖尿病性ｄｂ／ｄｂマウスは、化合物Ｙ、ロシグリタゾン（真正のＰＰＡＲγアゴニスト）およびＢＭＳ−化合物Ｃで処置した。（この化合物はＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの両方へのアゴニスト活性を有する。研究の終結において、白色脂肪組織（ＷＡＴ）は収集され、全ＲＮＡは調製され、標的遺伝子の発現の効果について分析された。これらの分析で、多くの遺伝子の発現が化合物Ｙの処置によって特異的に変わることが示され、化合物ＹのインビボのＰＰＡＲγアンタゴニスト活性が確認された。例えば、（１）脂肪細胞分化を防止するＨＭＧｉｃの発現は化合物Ｙで誘発されるが、ロシグリタゾンまたはＢＭＳ−化合物Ｃでは誘発されない、（２）脂肪細胞分化を促進するグリセロール３−ＰＯ4デヒドロゲナーゼの発現は、化合物Ｙで阻害されるが、ロシグリタゾンおよびＢＭＳ−化合物Ｃでは阻害されない、（３）脂肪酸の細胞への運搬を促進する脂肪酸輸送タンパク質の発現は、化合物Ｙでは影響を受けないが、ロシグリタゾンおよびＢＭＳ−化合物Ｃで誘発された、また（４）ボンベシン受容体に関連するオーファンＧＰＣＲ２６の発現は化合物Ｙで影響を受けないが、ロシグリタゾンおよびＢＭＳ−化合物Ｃで誘発された。これらの分析でまた、多くの他の遺伝子の発現が化合物ＹおよびＢＭＳ−化合物Ｃによってだけ誘発され、ロシグリタゾンでは誘発されず、インビボの化合物ＹのＰＰＡＲαアゴニスト活性が確認された。かかる遺伝子の例には、アジポフィリンおよびケラチノサイト脂肪酸結合タンパク質が含まれ、これらの遺伝子の遺伝子産物は細胞内脂肪酸輸送に含まれる。）
【００３６】
このように、遺伝子発現プロフィール研究で、両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニスト化合物Ｙの、インビボのＰＰＡＲγアンタゴニストおよびＰＰＡＲαアゴニスト活性が確認される。さらに、これらの研究でまた、ＰＰＡＲγアンタゴニストおよび／または両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニストの投与によって、脂肪の（脂肪）組織中、脂肪細胞分化に影響を与える遺伝子（例えば、ＨＭＧｉｃ、グリセロール３−ＰＯ4デヒドロゲナーゼ、脂肪酸輸送タンパク質および新規なオーファンＧタンパク質共役受容体２６レベル）を変化させて、肥満症を治療する方法も示される。これらの研究ではまた、ＰＰＡＲαアゴニストおよび／または両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニストの投与によって、脂肪の（脂肪）組織中、アジポフィリンおよびケラチノサイト脂肪酸結合タンパク質レベルを変化させて、肥満症を治療する方法も示される。
【００３７】
【表２】
2004536070.tif 000009
表２に示すように、両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニスト化合物Ｙで処置した肥満の糖尿病性ｄｂ／ｄｂマウスの白色脂肪組織（ＷＡＴ）の発現プロフィール分析で、循環器疾患の開発で役割を担うことで知られるいくつかの遺伝子の発現に実質的有益な変化が示される。脂肪の（脂肪）組織は、ＰＡＩ−１合成の主要な場所、血栓症の危険因子、アンジオテンシノーゲン前駆体、高血圧症およびレニンの危険因子、高血圧症の危険因子である（参照：Ahima and Flier, TEM, 11: 327-332, 2000）。ＰＡＩ−１およびアンジオテンシノーゲン前駆体遺伝子発現の阻害、およびレニン遺伝子の発現の変化の欠如により、選択的に化合物Ｙによって、ＰＰＡＲγアンタゴニスト活性が再度確認され、両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニスト（例えば、化合物Ｙ）で、ヒトを含む肥満の哺乳類を処置する血管性の有益な効果が示される。
【００３８】
【表３】
2004536070.tif 000010
表３に示すように、両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニスト化合物Ｙによる肥満の糖尿病性ｄｂ／ｄｂマウスの処置は、血漿ブドウ糖の大きな変化はなく、血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸レベルにおいて大きな減少の結果となる。先に述べたように、脂質の変化および糖血症の症状は、ＰＰＡＲγ活性を減らす２つの重要な潜在的な関心事である。本明細書で記載した研究に基づき、肥満の哺乳類が両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニストで安全に処置され得ると結論される。血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の減少は、化合物ＹのＰＰＡＲγアゴニスト活性のためであると考えられる。
【００３９】
【表４】
2004536070.tif 000011
表４に示すように、食餌によって誘発した肥満のマウスを１日１回、ｌ０ｍｇ／ｋｇ／日で３週間、両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニスト化合物Ｙで処置して、体脂肪量の十分な１５％の減少、および化合物Ｙの有益な効果に示される除脂肪体重の対応する１４％増加の結果となった。両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニスト化合物Ｙでの処置による体脂肪量の減少は、脂肪細胞の増大を減少させ、体脂肪量の蓄積を減少させるＰＰＡＲγ活性の阻害の結果のためであると最も考えられる。体重の大きな減少は本研究では観察されないが、減少した体脂肪量および除脂肪体重の補償する増加は（かかる補償は、脂肪組織蓄積がないヒト脂肪異栄養患者では観察されない）、両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニスト化合物Ｙでの重要で有益な治療効果を表している。ＰＰＡＲαアゴニスト活性が除脂肪体重発達の増進に貢献することは可能であり、おそらく脂肪酸代謝経路遺伝子の誘発によってまたは未知のメカニズムで筋肉タンパク質合成の誘発によって起こる。
【００４０】
【表５】
2004536070.tif 000012
表５に示すように、食餌によって誘発した肥満のマウスを両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニスト化合物Ｙで処置しても、血漿脂質（遊離脂肪酸、トリグリセリドおよびコレステロール）および糖血症のパラメーター（ブドウ糖およびインスリン）にはほとんど変化が生じなかった。先に述べたように、脂質の変化および糖血症の症状は、ＰＰＡＲγ活性を減らす２つの潜在的な関心事である。本明細書で記載した研究に基づき、肥満の糖尿病哺乳類（ヒトを含む）における体脂肪量の安全な減少は、両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニストの投与によって可能であると結論される。この特徴は、脂肪異栄養患者およびＰＰＡＲγ遺伝子における重篤な突然変異を有する患者において観察される高脂血症および高血糖と対照をなす。
【００４１】
【表６】
2004536070.tif 000013
表６に示すように、食餌によって誘発した肥満のマウスを両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニスト化合物Ｙで処置すると、肝臓フェノタイプに改善が生じる。肥満のマウスにおいて、肥満のヒトのように、肝脂質レベルが上昇する。しばしば、このことは血漿肝臓酵素ＡＬＴレベルの増加を伴い、肝臓の損傷を示唆する。両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニスト化合物Ｙによる処置で、肝臓トリグリセリド含量の実質的な減少があり、統計的な有意性には及ばなかったが、血漿肝臓酵素ＡＬＴレベルにおける有意な減少を伴った。これらの両変化は、ＰＰＡＲαで媒介される脂肪酸酸化を刺激し、脂質合成を減少させて脂質含量を減らすように刺激するという結果として、肝臓機能における改善を示す（参照：Torra et al., Current Opinion in Lipidology, 10: 151-159, 1999; Kersten et al., Nature, 405: 421424, 2000）。
【００４２】
従って、本発明は新規な両活性のＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニスト剤の発見を示すものである。本発明は、両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニストの投与のより肥満症を治療する原理の医薬的な証明を提供する。本発明によれば、単一分子中のＰＰＡＲγアンタゴニスト活性およびＰＰＡＲαアゴニスト活性の組み合わせ、または薬剤中のＰＰＡＲγアンタゴニスト活性およびＰＰＡＲαアゴニスト活性の組み合わせは、肥満の個体における脂質および／または血糖のコントロールのさらなる悪化を伴うことなく、肥満症の治療を提供する。
【００４３】
本発明は、ＰＰＡＲγアンタゴニスト、または両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニストまたはＰＰＡＲαアゴニストによる治療により得られる、抗肥満症を達成するようにその発現が修飾される遺伝子（例えば、ＨＭＧｉｃ、グリセロール−ＰＯ4デヒドロゲナーゼ、脂肪酸輸送タンパク質、Ｇタンパク質共役受容体２６、アジポフィリン、ケラチノサイト脂肪酸結合タンパク質）および心臓血管を達成するようにその発現が修飾される遺伝子（例えば、アンジオテンシノーゲン、ＰＡＩ−１、レニン）のリストの同定を提供する。
【００４４】
本発明はまた、両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニストまたはＰＰＡＲαアゴニストの投与により、肝臓障害を治療する方法を提供する。
【００４５】
本発明はまた、単一の薬剤を含む薬理的組成物または２つの薬剤の組み合わせの投与により、ヒトを含む哺乳類の肥満症を治療する方法：すなわち同時に、
（１）ＰＰＡＲγタンパク質の活性、または（２）ＰＰＡＲγ遺伝子の発現、（３）活性化補助因子の結合または（４）ＰＰＡＲγ調節される標的遺伝子の発現（または上記のいずれかの組み合わせ）を減少し、並びに
（１）ＰＰＡＲαタンパク質の活性、または（２）ＰＰＡＲα遺伝子の発現、または（３）活性化補助因子の結合または（４）ＰＰＡＲα調節される標的遺伝子の発現（または上記のいずれかの組み合わせ）を増加する方法も提供する。これらの変化の生じた生成物には、これらに限らないが、（１）体重増加の抑制、（２）体重減少、（３）体脂肪量の特異的減少、（４）除脂肪体重の増加、（５）体脂肪量／除脂肪量比の変化、（７）肝臓の脂質の減少および肝臓機能の改善のいずれかの組み合わせを含み得る。
【００４６】
本発明はまた、肥満の患者における体重、インスリン耐性、２型糖尿病、高脂血症および循環器疾患をコントロールするために、両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニストと、以下の薬剤との組み合わせの使用を含む治療方法を提供する：抗糖尿病剤（例えば、これに限らないが、メトホルミン、スルホニル尿素、インスリン、インスリン増感剤、ａＰ２阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤）、肝臓ブドウ糖排出に影響を与える薬剤、ＰＰＡＲαアゴニスト（例えば、これに限らないが、フェノフィブラートおよびゲムフィブロジル）のような脂質低下剤およびＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（例えば、これに限らないが、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチンおよびアトルバスタチン）、ナイアシン、ＡＣＴ阻害剤、ＬＣＡＴ活性化剤、胆汁酸隔離剤および他の抗肥満剤（例えば、これに限らないが、オルリスタット、シブトラミン、Ｐ２阻害剤、アディポネクチン）。
【００４７】
本発明の式Ｉの化合物は、以下の一般的合成反応式、並びに当業者に用いられる関連する公開された文献の方法に従って調製し得る。これらの反応の具体的な試薬および方法は、以下の記述および実施例に示されている。以下の反応式にある保護および脱保護は、当該技術分野で一般的に知られている方法で実施し得る（参照：例えば、Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley]）。
【００４８】
本発明の化合物の合成に要求される鍵中間体の合成は、反応式１に記載されている。アルコール体１（Ｒ5（ＣＨ2）x2ＯＨ）（最も好ましいものの１つは、２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−エタノール）は、標準的なミツノブ反応の条件（例えば、Mitsunobu, 0., Synthesis, 1981, 1）下、ヒドロキシアリール−またはヘテロアリール−アルデヒド体２とカップリングして、鍵中間体のアルデヒド３が得られる。あるいは、アルコール体１は標準的な条件下そのメタンスルホン酸エステルに変換され得 ；メシレート体４は次いで、ヒドロキシアリール−またはヘテロアリール−アルデヒド体２をアルキル化して、アルデヒド体３を供給するのに用いられ得る。
【００４９】
反応式２に、２−アリール（ヘテロアリール）−４−カルボキシ−トリアゾール化合物Ｉの一般的合成を記載する。適当に保護されたオキシ安息香酸クロリド体またはオキシフェニル酢酸クロリド体５のメルドラム酸との塩基存在下での処理で、対応するクルードなメルドラム酸付加体６が得られ、アニリンとすぐに反応してβ−ケトアニリド体７が得られる（Synthesis, 1992, 1213-1214）。β−ケトアミド体７は、亜硝酸（塩基／亜硝酸ナトリウムからインシトゥーで産生する）との反応、続く酸処理により、対応するα−オキシム−β−ケトアミド体８を得る（引用文献： Hamanaka， E. S., et al, WO9943663）。β−ケト−アミド体８は次いで、適当に置換されたヒドラジン体９と縮合し、対応するβ−ヒドラゾン−アミド体１０を得る。中間体１０の酸による処理で、目的の２−置換された−４−カルボキサミド−トリアゾール体１１を得る（引用文献： Hamanaka, E. S., et al, WO9943663）。トリアゾール−アニリド体１１のフェノール性保護基の脱保護で、対応するフェノール体１２を得る。フェノール−トリアゾール体１２は次いで、適当なアルコール体１と標準的なミツノブ反応条件下（例えば、Mitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1）カップリングして、目的のアルキル化したトリアゾール−アミド体１３を得る。あるいは、該フェノール体は塩基性条件下メタンスルホン酸エステル４とカップリングして、アルキル化したトリアゾール−アミド体１３を得ることができる（引用文献：Cheng, P. T. W., et. al., WO0121602）。このアニリド体の続く塩基性による脱保護で、本発明の目的の２−置換された４−カルボキシトリアゾール体ＩＩを得る。
【００５０】
反応式３には、２−アリール−４−カルボキシトリアゾール体Ｉの製造のための、反応式２に示すものの補足的なアプローチを示す。適当に保護されたヒドロキシアリールまたはヒドロキシヘテロアリールカルボン酸１４は、１）塩基の存在下メシレート体４と、または２）標準的なミツノブ条件下アルコール体１とのいずれかで処理して、カルボン酸への脱保護後、鍵となるアルキル化した酸中間体１５を得る。酸化合物１５の対応する酸クロリド体１６への変換は、シュウ酸クロリドを用いて行う。酸クロリド体１６のメルドラム酸との処理で、対応する付加体１７を得て、次いですぐにアニリンと反応してβ−ケトアニリド体１８を得る。次いでβ−ケトアニリド体１８の亜硝酸（塩基／ＮａＮＯ2からインシトゥーで産生する）による処理で、対応するβ−ケト−α−オキシミノ−アニリド体１９を得て、次いで適当に置換されたヒドラジン体９と反応して、中間体β−ヒドラゾン−アミド体２０を得る。次いでオキシム−ヒドラゾン体２０の酸による環化で、アリールトリアゾールアニリド体２１を得る。最終的に、塩基によるアニリド体の加水分解で、本発明の目的の２−置換された−４−カルボキシトリアゾール体ＩＩＡを得る。
【００５１】
反応式４に、１−置換された４−カルボキシトリアゾール体ＩＩの合成を示す。β−ケトアニリド体１８のｐ−トルエンスルホニルアジド（Padwa, A., et al, J. Org. Chem., 1997, 62, 6842）との処理で、対応するβ−ケト−α−ジアゾ−アニリド体２１を得る。β−ケト−α−ジアゾ−アニリド体２１の適当に置換されたアミン体２２とのルイス酸で介される反応で、対応する１−置換された−４−アミド トリアゾール体２３を得る（Ohno, M., et al, Synthesis, 1993, 793）。トリアゾール−アニリド体２３のフェノール官能基の脱保護で、フェノール体２３を得る。次いでフェノール−トリアゾール体２３のアルキル化を、標準的なミツノブ反応条件下（例えば、Mitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1）アルコール体１により実施し、対応するアルキル化したトリアゾール−アミド体を得る。あるいはフェノール−トリアゾール体２３は、塩基性条件下メタンスルホン酸エステル４とカップリングして、同じアルキル化したトリアゾール−アミド体を得ることができる。その後塩基性によるカルボン酸への脱保護で、本発明の目的の１−置換された−４−カルボキシトリアゾール体ＩＩＩを得る。
【００５２】
反応式５に、位置異性体の１−置換された−５−カルボキシトリアゾール体ＩＩＩおよび１−置換された−４−カルボキシトリアゾール体ＩＶの合成を記載する。アルデヒド体３は、塩基性／アニオン性条件下適当に保護されたプロパルギル酸(propargylic acid)と反応して（J. Org. Chem., 1980, 45, 28）、対応するアセチレンアルコール付加体２５が得られる。アセチレンアルコール体２５は次いで、標準的な文献の条件下（Czernecki, S., et al, J. Org. Chem., 1989, 54, 610）脱酸素して、アセチレンエステル体２６を得る。熱条件下（Can. J. Chem., 1980, 58, 2550）のアセチレンエステル体２６の適当に置換されたアリールアジド体２７との双極環化付加、その後のカルボン酸官能基への脱保護により、本発明の目的のアリールトリアゾール酸化合物ＩＶおよびＶが得られる。
【００５３】
反応式６に、トリアゾール酸化合物ＩＶおよびＶ、並びにヒドロキシトリアゾール酸化合物ＶＩおよびＶＩＩの製造のわずかに修正した工程を示す。アセチレンアルコール付加体２５は熱条件下すぐに適当に置換されたアジド体２７と双極環化付加反応して、対応する位置異性体のヒドロキシトリアゾールエステル体２８および２９が得られ、次いで脱保護されて本発明のヒドロキシトリアゾール酸ＶＩおよびＶＩＩがそれぞれ得られる。あるいはヒドロキシトリアゾールエステル体２８および２９は、脱酸素化および脱保護されて、本発明のトリアゾール酸化合物ＩＶおよびＶが得られる。
【００５４】
反応式７に、１−置換された−４−カルボキシピラゾール化合物ＶＩＩＩの合成を記載する。保護されたフェノール−アルコール体３０は標準的な文献の方法（Tetrahedron Lett., 1986, 42, 2725）で、対応するクロリド体３１に変換される。保護されたシアノ酢酸体３２は次いで、塩基の存在下クロリド体３１でアルキル化されて、シアノ酢酸体３３が得られる。シアノ酢酸体３３の脱保護で、シアノ酢酸体３４が得られる。亜硝酸（亜硝酸ナトリウムおよび酸からインシトゥーで産生する）の存在下、シアノ酢酸体３４の適当に置換されたヒドラジン体９との処理で、対応するシアノ−ヒドラゾン体３５が得られる（Skorcz, J. A., et al, J. Med. Chem., 1966, 9, 656）。塩基存在下、シアノヒドラゾン体３５の適当に保護したアクリレート体３６との反応で、鍵となるアリール−ピラゾールエステル中間体３７が得られる（Kim, Y. H., et al, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 8771）。１）ピラゾール体３７のフェノールの保護基の除去、２）生じたフェノール体の塩基性条件下メシレート体４によるアルキル化、および３）カルボン酸への脱保護を含む３工程で、本発明の１−アリール−３−置換された−４−カルボキシピラゾール体ＶＩＩＩが得られる。
【００５５】
反応式８に、位置異性体の１−置換された−５−置換された−４−カルボキシピラゾール化合物ＩＸの合成を示す。保護されたフェノール−酸クロリド体５は、塩基性条件下メルドラム酸で処理されて、対応する付加体が得られ、適当なアルコール体Ｒ3ＯＨと反応して、β−ケトエステル体３８が得られる。β−ケト−エステル体３８のジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの処理で、α−エナミノ−β−ケト−エステル体３９が得られる（Almansa， C., et al, J. Med. Chem., 1997, 40, 547）。α−エナミノ−β−ケト−エステル体３９の適当に置換されたヒドラジン体９による反応、続く分子内環化反応で、アリール−Ｎ−ピラゾールエステル体４０が得られる。１）化合物４０のフェノールの保護基の除去、２）生じたフェノール体のメシレート体４によるアルキル化、および３）カルボン酸への脱保護を含む３工程で、本発明のＮ−置換されたピラゾール酸ＩＸが得られる。
【００５６】
位置異性体のカルボキシピラゾール化合物Ｘの合成を、反応式９に示す。アルデヒド体３の（適当に置換されたアルキニル金属試薬４１との）処理で、アセチレンアルコール付加体４２が得られる。アルコール体４２は次いで、熱条件下（Kato, T., et al, Chem. Pharm. Bull., 1975, 20, 2203）ケテン二量体で処理して、アセト酢酸エステル体４３が得られる。標準的な条件下（引用文献）のアセト酢酸エステル体４３の塩素化で、α−クロロ−β−ケトエステル体４４が得られる。熱条件下α−クロロ−β−ケトエステル体４４の適当に置換されたジアゾ化合物４５による処理で、クロロヒドラゾン体４６が得られる（Garantic, L., et al, Synthesis, 1975, 666）。クロロヒドラゾン体４６の塩基による熱分子内環化付加反応により、次いでピラゾール−ラクトン体４７が得られる（Garantic, L., et al, Synthesis, 1975, 666）。ピラゾール−ラクトン体４７の付随する環の開環／脱酸素化は、多くの異なる反応条件下（ＴＭＳＣｌ／ＮａＩまたはＺｎ／ＮＨ4ＯＨ ； Sabitha, G., Synth. Commun., 1998, 28, 3065）実施され、ピラゾール酸化合物４８が得られる。１）化合物４８のフェノールの保護基の除去、２）生じたフェノール体のメシレート体４によるアルキル化、および３）カルボン酸への脱保護を含む３工程で、本発明のＮ−置換されたピラゾール酸Ｘが得られる。
【００５７】
Ｎ−置換された−ピロール−３−カルボン酸化合物ＸＩへの一般的な工程を、反応式１０に示す。アルデヒド体３は塩基性条件下適当に保護されたプロピオール酸エステル化合物４９と反応して、アルキン−アルコール体５０が得られる（J. Org. Chem., 1980, 45, 28）。標準的な方法（例えば、Ｅｔ3ＳｉＨ／酸； Tetrahedron Lett., 1987, 28, 4921）を用いたアルキン体５０のアルコール官能基の脱酸素化により、アルキン酸エステル化合物５１が得られる。標準的な方法（「Preparation of Alkenes, A Practical Approach」， J. M. J. Williams, Ed., Chapter 6,「Reduction of Alkynes」, J. Howarth. Oxford University Press, 1996）を用いたアルキン酸エステル化合物５１の還元により、Ｚ−アルケニルエステル化合物５２が得られる。α，β−不飽和エステル化合物５２は次いで、標準的な文献の条件で（Van Leusen, A. M., et al, Tetrahedron Lett., 1972, 5337）トシルメチルイソシアネート（ＴｏｓＭＩＣ）と反応し、対応するピロール−エステル化合物５３が得られる。標準的な文献の条件で（Lam, P. Y. S., et al, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941）ピロール−エステル化合物５３の適当に置換されたアリールまたはヘテロアリールボロン酸５４とのカップリングにより、Ｎ−置換されたピロールエステル体５５が得られる。次いでＮ−置換されたピロールエステル体５５の脱保護で、本発明のＮ−置換されたピロール酸ＸＩが得られる。
【００５８】
反応式１１に、Ｎ−置換されたピロール−３−カルボン酸化合物ＸＩＩへの合成工程が記載されている。アルデヒド体３は、ホスホラニリデンエステル化合物５３とウィッティヒ反応するか（「Preparation of Alkenes, A Practical Approach」, J. M. J. Williams, Ed., Chapter 2,「The Wittig reaction and related methods」, N. J. Lawrence, Oxford University Press, 1996）、またはホスホン酸エステル５６とのホーナー・エモンズ反応を行い（J. M. J. Williams, supra and N. J. Lawrence, supra）、有意にＥ−アルケニルエステル体５７が得られる。Ｅ−アルケニルエステル体５７は次いで、トシルメチルイソシアネート（ＴｏｓＭＩＣ）と反応して、ピロール−エステル化合物５８が得られる。ピロール−エステル化合物５８は次いで、標準的な文献の条件下（Evansの文献）適当なボロン酸化合物５４と反応して、対応するＮ−置換されたピロール−エステル化合物５９が得られる。次いでＮ−置換されたピロール−エステル化合物５９の脱保護により、本発明のＮ−置換されたピロール酸化合物ＸＩＩが得られる。
【００５９】
反応式１２に、必要な中間体２−アリール（または２−ヘテロアリール）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチルクロリドの製造を示す（Malamas, M. S., et al, J. Med. Chem., 1996, 39, 237-245に記載の一般方法に従う）。置換されたアルデヒド体６０は、酸性条件下ブタン−２，３−ジオン モノ−オキシムと縮合して、対応するオキサゾール−Ｎ−オキシド体６１が得られる。付随する塩素化でオキサゾール−Ｎ−オキシド体６１が脱酸素化されて、目的のクロロメチルアリール（またはヘテロアリール）−オキサゾール体６２が得られる。塩基性条件下のクロロメチルオキサゾール体６２の加水分解で、対応するオキサゾール−メタノール体６３が得られる。アルコール体６３の対応するアルデヒド体への酸化に続いて、対応するジブロモアルケン体６４（例えば、Ｐｈ3Ｐ／ＣＢｒ4）に転換される。ジブロミド体６４は、対応するアルキニル−リチウム体（ｎ−ＢｕＬｉのような有機リチウム試薬を用いる）に転換され、これは適当な親電子体（例えばホルムアルデヒド）とインシテューで反応して、対応するアセチレンアルコール体が得られる（引用文献：Corey, E. J., et al., Tetrahedron Lett. 1972, 3769, またはGangakhedkar, K. K., Synth. Commun. 1996, 26, 1887-1896）。このアルコール体は次いで、対応するメシレート体６５に転換され、適当なフェノール化合物６６でアルキル化され、カルボン酸への脱保護後、類似体ＸＩＩＩが得られる。一般に、フェノール体６６は適当な中間体（例えば、１１、２３および３７）のフェノール官能基の脱保護で得られる。本発明のアルキン体ＸＩＩＩの立体選択的な部分的還元（例えば、Ｈ2／リンドラー触媒）で、Ｅ−またはＺ−アルケニル類似体ＸＩＶが得られる。アルケン類似体ＸＩＶの完全な還元（水素化）で、本発明のアルキル類似体ＸＶが得られる。あるいは、本発明のアルキン類似体ＸＩＩＩの完全な還元（例えば、Ｈ2／パラジウム炭素触媒）はまた、本発明のアルキル類似体ＸＶも得られる。
【００６０】
炭素連結の類似体ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、およびＸＶＩＩＩの合成が、反応式１３〜１４に示されている。反応工程は反応式２に示されているものに類似する。塩基の存在下適当に保護されたハロ−アリール（またはヘテロアリール）酸クロリド体６７をメルドラム酸で処理して、対応するクルードメルドラム酸付加体６８が得られ、アニリンと直ちに反応してβ−ケトアニリド体６９が得られる。β−ケトアミド体６９は亜硝酸（塩基／亜硝酸ナトリウムからインシトゥーで産生する）との反応、続く酸処理により、対応するα−オキシム−β−ケトアミド体７０を得る。β−ケト−アミド体７０は次いで、適当に置換されたヒドラジン体９と縮合し、対応するβ−ヒドラゾン−アミド体７１を得る。中間体７１の酸による処理で、目的の２−アリール−４−カルボキサミド−トリアゾール体７２を得る。ソノガシラ反応条件下（例えば、「Organocopper Reagents, a Practical Approach」， R. J. K. Taylor, E.， Chapter, 10, p 217-236, Campbel, I. B., Oxford University Press, 1994）、アルキン体７３のハロ−トリアゾール体７２とのカップリングで、対応するアルキニルトリアゾール化合物７４が得られる。次いでアニリド体７４の加水分解で、本発明のアルキニルトリアゾール酸類似体ＸＶＩが得られる。本発明のアルキニルトリアゾール酸化合物ＸＶＩの選択的還元で（例えば、Ｈ2／リンドラー触媒）、本発明のＥ−またはＺ−アルケニルトリアゾール酸化合物ＸＶＩＩが得られる。次いで本発明のアルケニルトリアゾール酸化合物ＸＶＩＩの完全な還元で、本発明の飽和アルキルトリアゾール酸化合物ＸＶＩＩＩが得られる。
【００６１】
エーテルを含む類似体ＸＩＸおよびＸＸの合成は、反応式１５〜１６に示す。
【００６２】
反応式１５では、適当に保護したハロ−アリールトリアゾール化合物７２を金属化試薬（例えば、イソプロピルマグネシウムブロミド，引用文献：P. Knochel et al., Synthesis, 2002, 565-569）で処理して、対応するアリールマグネシウム試薬を得て、次いでホルムアルデヒドで反応して、ベンジルアルコール体７５が得られる。塩基存在下アルコール体７５をメシレート体ＶＩＩＩで処理して、対応するエーテルアニリド体を得て、次いで脱保護して、本発明のエーテル酸化合物ＸＩＸが得られる。
【００６３】
反応式１６では、スチルカップリング条件下（引用文献：Farina, V., Krishnamurthy, V., and Scott, W. J., Organic Reactions, 1997, 50, 1）適当に保護されたハロ−アリールトリアゾール化合物７２を適当なビニルスズ試薬（例えば、トリブチルビニルスズ）で処理して、対応するビニル中間体を得て、次いでハイドロボレーション（例えば、ボラン−ＴＨＦ）して、アルコール体７６が得られる。塩基存在下アルコール体７６をメシレート体ＶＩＩＩで処理して、対応するエーテルアニリド体を得て、次いで脱保護して本発明のエーテル酸化合物ＸＸが得られる。
【００６４】
２−置換された−トリアゾール−４−酸化合物ＸＸＩの合成を、反応式１７に示す。アセチレンエステル化合物２６のアジ化ナトリウムとの処理で、双極環化付加反応して、トリアゾール−エステル体７７が得られる。標準的な文献の条件（Lam, P. Y. S., et. al., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941）を用いて、トリアゾール−エステル体７７を適当に置換されたアリールまたはヘテロアリールボロン酸化合物５４でカップリングして、優先的にＮ（２）−置換されたトリアゾールエステル化合物７８が得られる。次いでトリアゾール−エステル体７８脱保護で、本発明のＮ（２）−置換されたトリアゾール酸ＸＸＩが得られる。
【００６５】
認められたエーテルを含む類似体ＸＸＩＩ〜ＸＸＩＶの合成は、反応式１８〜１９に示される。
【００６６】
反応式１８では、標準的なソノガシラカップリング条件下（例えば、「Organocopper Reagents, a Practical Approach」, R. J. K. Taylor, E., Chapter, 10, p 217-236, Campbell, I. B., Oxford University Press, 1994）、適当に保護したハロ−アリールトリアゾール化合物７２を適当に保護したアセチレンアルコール体７９（式中、ｘ3＝１〜３が好ましい）で処理して、対応するアルキニルトリアゾール化合物８０が得られる。化合物８０を水素化し、続いてアルコール体へ脱保護して、トリアゾール−アルコール体８１が得られる。塩基存在下アルコール化合物８１をメシレート体ＶＩＩＩで処理し、対応するエーテル−アニリド体を得て、次いで脱保護して、本発明のエーテル−酸化合物ＸＸＩＩが得られる。
【００６７】
反応式１９では、トリアゾール化合物８０を脱保護して、アセチレンアルコール化合物８１を得て、塩基存在下メシレート体ＶＩＩＩと反応して、対応するエーテルアニリド化合物が得られ、次いで脱保護して本発明のエーテル酸化合物ＸＸＩＩＩが得られる。アルキニルトリアゾール酸化合物ＸＸＩＩＩの選択的な還元（例えば、Ｈ2／リンドラー触媒）で、本発明のＥ−またはＺ−アルケニルトリアゾール酸ＸＸＩＶが得られる。
【００６８】
反応式２０〜２１に示したように、トリアゾール−酸類似体の製造のこれらの一般合成スキームは、ピロール酸類似体にも適用される。ピロール酸類似体ＸＸＶ〜ＸＸＩＸの製造の合成スキームは、反応式１０に記載のアプローチに続く。ハロ−アルデヒド化合物８３を塩基性条件下（最も好ましくは１８−クラウン−６の存在下フッ化物アニオンを用いる）、トリメチルシリルプロピオール酸エステル化合物８４と反応させ、アルキン−アルコール化合物８５を得る。標準的な方法を用いて（例えば、Ｅｔ3ＳｉＨ／酸； Tetrahedron Lett., 1987, 28, 4921）、アルキン化合物５０のアルコール官能基の脱酸素化により、アルキン酸エステル化合物８６が得られる。標準的な方法を用いて（「Preparation of Alkenes, A Practical Approach」, J. M. J. Williams, Ed., Chapter 6,「Reduction of Alkynes」, J. Howarth. Oxford University Press, 1996）、アルキン酸エステル化合物８６を還元して、Ｚ−アルケニルエステル化合物８７が得られる。α，β−不飽和エステル化合物８７は次いで、標準的な文献の条件下（Van Leusen, A. M., et al, Tetrahedron Lett., 1972, 5337）トシルメチルイソシアネート（ＴｏｓＭＩＣ）と反応させて、対応するピロール−エステル化合物８８が得られる。標準的な文献の条件下（Lam, P. Y. S., et al, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941）、ピロール−エステル化合物８８を適当に置換されたアリールまたはヘテロアリールボロン酸化合物５４とカップリングさせて、鍵中間体であるハロ−アリール−Ｎ−置換された−ピロールエステル化合物８９が得られ、これはハロ−アリールトリアゾール中間体７２とのピロール等価体である。ハロアリールピロール化合物８９を、トリアゾール化合物７２の代わりに反応式１５、１６、１８および１９に記載の同一の反応経路に用いることで、反応式２１に示されたような本発明のピロール酸化合物ＸＸＶ〜ＸＸＩＸが得られる。
【００６９】
【化６】
2004536070.tif 000014
【００７０】
【化７】
2004536070.tif 000015
【００７１】
【化８】
2004536070.tif 000016
【００７２】
【化９】
2004536070.tif 000017
【００７３】
【化１０】
2004536070.tif 000018
【００７４】
【化１１】
2004536070.tif 000019
【００７５】
【化１２】
2004536070.tif 000020
【００７６】
【化１３】
2004536070.tif 000021
【００７７】
【化１４】
2004536070.tif 000022
【００７８】
【化１５】
2004536070.tif 000023
【００７９】
【化１６】
2004536070.tif 000024
【００８０】
【化１７】
2004536070.tif 000025
【００８１】
【化１８】
2004536070.tif 000026
【００８２】
【化１９】
2004536070.tif 000027
【００８３】
【化２０】
2004536070.tif 000028
【００８４】
【化２１】
2004536070.tif 000029
【００８５】
【化２２】
2004536070.tif 000030
【００８６】
【化２３】
2004536070.tif 000031
【００８７】
【化２４】
2004536070.tif 000032
【００８８】
【化２５】
2004536070.tif 000033
【００８９】
【化２６】
2004536070.tif 000034
【００９０】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる用語「低級アルキル」、「アルキル」または「アルカ(alk)」には、通常の鎖において１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜８個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方の炭化水素が含まれ、通常の鎖において酸素または窒素を適宜含み得、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、その様々な分枝鎖の異性体が含まれ、並びに例えば、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩまたはＣＦ3）、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオおよび／またはＲ3基のいずれかの置換基の１〜４個を含むかかる基も同様に含まれる。
【００９１】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる用語「シクロアルキル」には、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含み、環を形成する全部で３〜２０個の炭素原子、好ましくは環を形成する３〜１０個の炭素原子を含む、１〜３個の環を含む飽和または一部不飽和（１または２個の二重結合を含む）の環状炭化水素基が含まれ、アリールで記載されているような１または２個の芳香環と縮合してもよく、これらにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化２７】
2004536070.tif 000035
、１〜４個の置換基（例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオ）で適宜置換され得る基のいずれかおよび／またはアルキルへの置換基のいずれかが含まれる。
【００９２】
本明細書で単独または他の基の一部として用いる用語「シクロアルケニル」とは、３〜１２個の炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子および１または２個の二重結合を含む環状炭化水素をいう。具体的なシクロアルケニル基には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルが含まれ、シクロアルキルで定義されているように適宜置換されていてもよい。
【００９３】
本明細書で用いる用語「シクロアルキレン」とは、フリーな結合を含み、このように例えば
【化２８】
2004536070.tif 000036
などのような結合基である「シクロアルキル」基をいい、上記「シクロアルキル」で定義されているように適宜置換されていてもよい。
【００９４】
本明細書で単独または他の基の一部として用いる用語「アルカノイル」とは、カルボニル基に結合するアルキルをいう。
【００９５】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる用語「低級アルケニル」または「アルケニル」とは、通常の鎖において１〜６個の二重結合を含む、通常の鎖において２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜８個の炭素原子の直鎖および分枝鎖の基をいい、通常の鎖において酸素または窒素を適宜含み得、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニルなどをいい、これらは置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび／または本明細書で定められるアルキルへの置換基のいずれかの置換基の１〜４個で適宜置換されていてもよい。
【００９６】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる用語「低級アルキニル」または「アルキニル」とは、通常の鎖において１個の三重結合を含む、通常の鎖において２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜８個の炭素原子の直鎖および分枝鎖の基をいい、通常の鎖において酸素または窒素を適宜含み得、例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどをいい、これらは置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／または本明細書で定められるアルキルへの置換基のいずれかの置換基の１〜４個で適宜置換されていてもよい。
【００９７】
単独または他の基の一部として用いる用語「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」とは、アリール置換基を有する上述のようなアルケニルおよびアルキニル基をいう。
【００９８】
上記で定義されるようなアルキル基が２つの異なる炭素原子で他の基をつなぐ単結合を有する場合、それらは「アルキレン」と呼ばれ、「アルキル」として上記で定義されたように適宜置換されていてもよい。
【００９９】
上記で定義されるようなアルケニル基および上記で定義されるようなアルキニル基がそれぞれ、２つの異なる炭素原子で結合するための単結合を有する場合、それらは「アルケニレン基」および「アルキニレン基」とそれぞれ呼ばれ、「アルケニル」および「アルキニル」として上記で定義されたように適宜置換されていてもよい。
【０１００】
（ＣＨ2）x、（ＣＨ2）x1、（ＣＨ2）x2、（ＣＨ2）x3、（ＣＨ2）m、または（ＣＨ2）nには、本明細書で定義されているように、アルキレン、アレニル、アルケニレンまたはアルキニレン基が含まれ、これらのそれぞれは通常の鎖において酸素または窒素を適宜含み得、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルオキシの１、２、または３個の置換基が適宜含まれていてもよく；該アルキル置換基は、（ＣＨ2）x、（ＣＨ2）x1、（ＣＨ2）x2、（ＣＨ2）x3または（ＣＨ2）mまたは（ＣＨ2）n基の１または２個の炭素に結合してそれによるシクロアルキル基を形成し得る１〜４個の炭素原子のアルキレン部分でもよい。
【０１０１】
（ＣＨ2）x、（ＣＨ2）x1、（ＣＨ2）x2、（ＣＨ2）x3、（ＣＨ2）m、（ＣＨ2）n、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの例には、
【化２９】
2004536070.tif 000037
が含まれる。
【０１０２】
本明細書で単独または他の基の一部として用いる用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素、並びにＣＦ3をいい、，好ましくは塩素またはフッ素である。
【０１０３】
用語「金属イオン」とは、ナトリウム、カリウムまたはリチウムのようなアルカリ金属イオンおよびマグネシウムおよびカルシウムのようなアルカリ土類金属イオン、並びに亜鉛およびアルミニウムイオンをいう。
【０１０４】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる用語「アリール」または基：
【化３０】
2004536070.tif 000038
（式中、ＱはＣである）とは、環部分に６〜１０個の炭素を含む単環式および二環式芳香基（例えば、フェニル、または１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチル）をいい、炭素環またはヘテロ環（例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環）に縮合した１〜３個の付加の環を適宜含んでいてもよく、例えば、
【化３１】
2004536070.tif 000039
が例であり、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミノ［該アミノには、１または２個の置換基（置換基は、アルキル、アリールまたは定義で記載されている他のアリール化合物のいずれか）が含まれる］、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニルおよび／または本明細書で定められるアルキルへの置換基のいずれかから選択される１、２、または３個の基を、置換可能な炭素原子に適宜置換してもよい。
【０１０５】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」、または「アラルコキシ」には、酸素原子結合する上記のいずれかのアルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかを含む。
【０１０６】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる用語「置換されたアミノ」とは、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルのような１または２個の置換基（同一または異なってもよい）で置換されたアミノをいう。これらの置換基はさらに、カルボン酸および／または上記で定められたようなアルキルへの置換基のいずれかで置換されてもよい。さらに、該アミノ置換基は結合している窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、または１−アゼピニル（適宜アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換される）を形成していてもよい。
【０１０７】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」には、硫黄原子に連結する上記のアルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかを含む。
【０１０８】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、または「アリールアルキルアミノ」には、窒素原子に連結する上記のアルキル、アリールまたはアリールアルキル基のいずれかを含む。
【０１０９】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる用語「アシル」とは、カルボニル：
【化３２】
2004536070.tif 000040
基に連結する有機基をいい：アシル基の例には、カルボニルに結合するＲ3基のいずれかを含み、例えば、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイルなどがある。
【０１１０】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる用語「シクロヘテロアルキル」とは、窒素、酸素および／または硫黄のようなヘテロ原子１〜２個を含み、炭素原子またはヘテロ原子を介して連結し、可能なら適宜結合鎖（ＣＨ2）p（ｐは１、２または３）で結合する５−、６−または７員の飽和または一部不飽和の環をいい、例えば、
【化３３】
2004536070.tif 000041
などがある。上記の基には、例えばアルキル、ハロ、オキソおよび／または本明細書で定められるアルキルまたはアリールへの置換基のいずれかのような置換基の１〜４個を含んでいてもよい。さらに、シクロヘテロアルキル環のいずれかは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環と縮合し得る。
【０１１１】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として用いる用語「ヘテロアリール」とは、１、２、３または４個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）を含み、
【化３４】
2004536070.tif 000042
（ＱはＮである）を含む５−または６員芳香環をいい、並びにアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環（例えば、ベンゾチオフェニル、インドリル）と縮合したかかる環（可能なＮ−オキシドを含む）をいう。ヘテロアリール基は、上記で定められるアルキルまたはアリールへの置換基のいずれかのような１〜４個の置換基を適宜含んでいてもよい。ヘテロアリール基の例には、以下：
【化３５】
2004536070.tif 000043
などが含まれる。
【０１１２】
基：
【化３６】
2004536070.tif 000044
の例には、これらに限らないが、
【化３７】
2004536070.tif 000045
が含まれる。
【０１１３】
基：
【化３８】
2004536070.tif 000046
の例には、これらに限らないが、
【化３９】
2004536070.tif 000047
が含まれる。
【０１１４】
本明細書で単独または他の基の一部として用いる用語「シクロヘテロアルキルアルキル」とは、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して（ＣＨ2）p鎖に連結する上記で定義されるようなシクロヘテロアルキル基をいう。
【０１１５】
本明細書で単独または他の基の一部として用いる用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」とは、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して（ＣＨ2）p鎖、上記で定義されるようなアルキレンまたはアルケニレンに連結する上記で定義されるようなヘテロアリール基をいう。
【０１１６】
本明細書で用いる用語「ポリハロアルキル」とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基（ハロ置換基は例えばＦまたはＣｌであり、好ましくはＦである）を含む上記で定義されるような「アルキル」基をいい、例えばＣＦ3ＣＨ2、ＣＦ3またはＣＦ3ＣＦ2ＣＨ2がある。
【０１１７】
本明細書で用いる用語「ポリハロアルキルオキシ」とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基（ハロ置換基は例えばＦまたはＣｌであり、好ましくはＦである）を含む、上記で定義したような「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基をいい、例えば、ＣＦ3ＣＨ2Ｏ、ＣＦ3ＯまたはＣＦ3ＣＦ2ＣＨ2Ｏがある。
【０１１８】
本明細書で用いる用語「プロドラッグエステル」には、カルボン酸およびホスホン酸エステル（例えば、メチル、エチル、ベンジルなど）について当該技術分野で公知のプロドラッグエステルが含まれる。Ｒ4の他のプロドラッグエステルの例には、以下の基：すなわち
【化４０】
2004536070.tif 000048
［式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであるが；ＲaＯはＨＯではあり得ない］のような（１−アルカノイルオキシ）アルキルを含む。かかるプロドラッグエステルＲ4の例には、
【化４１】
2004536070.tif 000049
が含まれる。適当なプロドラッグエステルＲ4の他の例には、
【化４２】
2004536070.tif 000050
［式中、Ｒaは、Ｈ、アルキル（例えば、メチルまたはｔ−ブチル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）またはアリール（例えば、フェニル）であり得；Ｒdは、Ｈ、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり、Ｒeは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシルであり、ｎ1は、０、１または２である］が含まれる。
【０１１９】
構造Ｉの化合物が酸型である場合、医薬的に許容される塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）、並びに亜鉛またはアルミニウム、および他のカチオン［例えばアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リジン（ＤまたはＬ）、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、t−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、Ｎ−メチルグルコサミン（ＮＭＧ）、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミン］の塩を形成し得る。
【０１２０】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物または純粋なまたは十分に純粋な形態のいずれかであることと考慮される。本発明の化合物は、それ自身のいずれかまたはＲ置換基に含まれる炭素原子のいずれかに不斉中心を有し得る。従って、式Ｉの化合物はエナンチオマー型またはジアステレオマー型またはその混合物で存在し得る。製造の工程には、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用できる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を製造する場合、例えばクロマトグラフィまたは分別結晶のようなありふれた方法で分離できる。
【０１２１】
所望なら、構造Ｉの化合物は、１つ以上の抗高脂血症剤または脂質低下剤または脂質調節剤と、および／または抗糖尿病剤、抗肥満剤、降圧剤、血小板凝集阻害剤および／または抗骨多孔症剤を含む治療剤の１以上の他のタイプと組み合わせて用いてもよく、同一の製剤で経口投与されてもよく、別の経口製剤で投与されてもよく、または注射で投与されてもよい。
【０１２２】
適宜本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて用い得る抗高脂血症剤または脂質低下剤または脂質調節剤は、１、２、３またはそれ以上のＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ+／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上方制御剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、および／またはニコチン酸およびその誘導体を含み得る。
【０１２３】
本明細書に用いられるＭＴＰ阻害剤には、米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号および米国特許出願第09/175,180号（1998年10月20日出願）、米国特許第5,962,440号に開示されているＭＴＰ阻害剤が含まれる。好ましいのは、上記特許および出願のそれぞれに開示されている好ましいＭＴＰ阻害剤である。
【０１２４】
上記の米国特許および出願のすべては、本明細書に引用される。
【０１２５】
本発明に従って用いられる最も好ましいＭＴＰ阻害剤には、米国特許第5,739,135号および第5,712,279号、および米国特許第5,760,246号で述べられるような好ましいＭＴＰ阻害剤が含まれる。
【０１２６】
最も好ましいＭＴＰ阻害剤は、９−［４−［４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド：
【化４３】
2004536070.tif 000051
である。
【０１２７】
抗高脂血症剤は、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり得、これらに限らないが、米国特許第3,983,140号に開示されるようなメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示されるようなロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、米国特許第4,346,227号に開示されるようなプラバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4,448,784号および第4,450,171号に開示されるようなシンバスタチンおよび関連化合物が含まれる。本明細書で用いられ得る他のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤には、これらに限らないが、フルバスタチン（米国特許第5,354,772号に開示）、セリバスタチン（米国特許第5,006,530号および第5,177,080号に開示）、アトルバスタチン（米国特許第4,681,893号、第5,273,995号、第5,385,929号および第5,686,104号に開示）、イタバスタチン（米国特許第5,011,930号に開示されたニッサン／三共のニスバスタチン（ＮＫ−１０４））、塩野義−アストラ／ゼネカのビサスタチン（ＺＤ−４５２２）（米国特許第5,260,440号に開示）、および関連するスタチン化合物（米国特許第5,753,675号に開示）、メバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体（米国特許第4,613,610号に開示）、メバロノラクトン誘導体のインデン類似体（PCT出願WO 86/03488に開示）、６−［２−（置換された−ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オン化合物およびその誘導体（米国特許第4,647,576号に開示）、シアール社のＳＣ−４５３５５（３−置換されたペンタンジオン酸誘導体）ジクロロアセテート、メバロノラクトンのイミダゾール類似体（PCT出願WO 86/07054に開示）、３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパンホスホン酸誘導体（フランス特許第2,596,393号に開示）、２，３−二置換されたピロール、フランおよびチオフェン誘導体（欧州特許出願第0221025号に開示）、メバロノラクトンのナフチル類似体（米国特許第4,686,237号に開示）、オクタヒドロナフタレン化合物（米国特許第4,499,289号に開示）、メビノリン（ロバスタチン）のケト類似体（欧州特許出願第0,142,146 A2号に開示）、およびキノリンおよびピリジン誘導体（米国特許第5,506,219号および第5,691,322号に開示）が含まれる。
【０１２８】
さらに、本明細書で用いるのに適したＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害に有用なホスフィン酸化合物は、GB 2205837に開示されている。
【０１２９】
本明細書で用いるのに適したスクアレン合成酵素阻害剤には、これらに限らないが、イソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホン酸化合物を含むα−ホスホノスルホネート化合物（米国特許第5,712,396号およびBiller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871に開示）、並びに他の公知のスクアレン合成酵素阻害剤（例えば、米国特許第4,871,721号および第4,924,024号およびBiller, S. A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M., and Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)に開示）が含まれる。
【０１３０】
さらに、本明細書で用いるのに適した他のスクアレン合成酵素阻害剤には、テルペノイドピロホスフェート化合物（P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249に開示）、ファルネシルジホスフェート類似体Ａおよびプレスクアレンピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類似体（Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293に開示）、ホスフィニルホスホネート化合物（McClard, R. W. et al, J. A. C. S., 1987, 109, 5544に報告）、およびシクロプロパン化合物（Capson, T. L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summaryに報告）が含まれる。
【０１３１】
本明細書で用いるのに適した他の抗高脂血症剤には、これらに限らないが、フィブリン酸誘導体（例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど）、プロブコールおよび関連化合物（米国特許第3,674,836号に開示）（好ましくはプロブコールおよびゲムフィブロジル）、胆汁酸金属イオン封鎖剤［例えば、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（セコレックス(登録商標)、ポリセキシド(登録商標)）］およびコレスタゲル（三共／ゲルテックス）、並びに、リポスタビル（ローヌ・プーラン社）、エーザイＥ−５０５０（Ｎ−置換されたエタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（ＳＰＣ、ロッシュ社）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素ＡＪ−８１４ （アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、サンド社５８−０３５、アメリカンシアナミド社ＣＬ−２７７，０８２およびＣＬ−２８３，５４６（二置換された尿素誘導体）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体（米国特許第4,759,923号に開示）、四級アミン ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）およびイオネン（米国特許第4,027,009号に開示）、および他の公知の血清コレステロール低下剤が含まれる。
【０１３２】
抗高脂血症剤は、以下のように開示されるようなＡＣＡＴ阻害剤であり得る：
Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe)；
「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」, Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137 (1), 77-85；
「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein」, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16 (1), 16-30；
「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor」, Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (1), 47-50；
「ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals」, Krause et al, Editor (s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation : Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.；
「ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents」, Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1 (3), 204-25；
「Inhibitors of acyl-CoA : cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1- phenylcyclopentyl) methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」, Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8 (6), 359-62, またはTS-962 (大正製薬)。
【０１３３】
抗高脂血症剤は、ＭＤ−７００（大正製薬）およびＬＹ２９５４２７（イーライリリィ）のような、ＬＤ２受容体活性の上方制御剤であり得る。
【０１３４】
抗高脂血症剤は、コレステロール吸収阻害剤であり得、好ましくはシェーリングプラウのＳＣＨ４８４６１、並びにAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)に開示された阻害剤である。
【０１３５】
抗高脂血症剤は、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)に開示されているような回腸Ｎａ+／胆汁酸共輸送体阻害剤であり得る。
【０１３６】
脂質調節剤は、ファイザーのＣＰ ５２９，４１４（WO/0038722およびEP 818448）およびファルマシアのＳＣ−７４４およびＳＣ−７９５のような、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤であり得る。
【０１３７】
本発明の組み合わせて用いられ得るＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤は、例えば米国特許第5,447,954号に開示の阻害剤が含まれ得る。
【０１３８】
好ましい抗高脂血症剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチンおよびビサスタチンおよびＺＤ−４５２２である。
【０１３９】
上述の米国特許は本明細書に引用される。用いる量および用量は、フィジシャンズ デスク レファレンス(Physician's Desk Reference)および／または上記で述べた特許に示される。
【０１４０】
本発明の式Ｉの化合物は、（存在するなら）抗高脂血症剤に対して重量比が約５００：１〜約１：５００、好ましくは約１００：１〜約１：１００の範囲内で用いられる。
【０１４１】
投与量は年齢、体重、患者の症状、並びに投与経路、投与形態および投与計画および目的の成果に従い、注意深く調整しなければならない。
【０１４２】
抗高脂血症剤の投与量および処方は、上述の様々な特許および出願に開示されている。
【０１４３】
適用できるように用いられる他の抗高脂血症剤の投与量および処方は、フィジシャンズ デスク レファレンス(Physician's Desk Reference)の最新版に記載されている。
【０１４４】
経口投与では、ＭＴＰ阻害剤を１日１〜４回で、約０.０１ ｍｇ〜約５００ ｍｇ、好ましくは約０.１ ｍｇ〜約１００ ｍｇの範囲内の量で用いると、満足な結果が得られ得る。
【０１４５】
好ましい経口製剤、例えば錠剤またはカプセル剤には、１日１〜４回で、約１〜約５００ ｍｇ、好ましくは約２〜約４００ ｍｇ、より好ましくは約５〜約２５０ ｍｇの量でＭＴＰ阻害剤が含まれる。
【０１４６】
経口投与では、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンを、フィジシャンズ デスク レファレンス(Physician's Desk Reference)で示される投与量、例えば約１〜２０００ ｍｇ、好ましくは約４〜約２００ ｍｇの範囲内の量で用いると、満足な結果が得られ得る。
【０１４７】
スクアレン合成酵素阻害剤は、約１０ ｍｇ〜約２０００ ｍｇ、好ましくは約２５ ｍｇ〜約２００ ｍｇの範囲内の量の投与量で用いられ得る。
【０１４８】
好ましい経口製剤、例えば錠剤またはカプセル剤には、約０.１〜約１００ ｍｇ、好ましくは約０.５〜約８０ ｍｇ、より好ましくは約１〜約４０ ｍｇの量でＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤が含まれる。
【０１４９】
好ましい経口製剤、例えば錠剤またはカプセル剤には、約１０〜約５００ ｍｇ、好ましくは約２５〜約２００ ｍｇの量でスクアレン合成酵素阻害剤が含まれる。
【０１５０】
抗高脂血症剤はまた、リポキシゲナーゼ阻害剤であり得、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害剤（例えばベンゾイミダゾール誘導体、WO 97/12615に開示）、１５−ＬＯ阻害剤（WO 97/12613に開示）、イソチアゾロン化合物（WO 96/38144に開示）、および１５−ＬＯ阻害剤（Sendobry et al「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties」, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, およびCornicelli et al,「15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease」, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に開示）が含まれる。
【０１５１】
式Ｉの化合物および抗高脂血症剤は、同一経口製剤で、または別の経口製剤を同時に服用することで、一緒に用い得る。
【０１５２】
上述の組成物は、上述の製剤形で、１回でまたは１日１〜４回に分割した用量で投与され得る。患者には低用量の組み合わせから開始し、徐々に高用量の組み合わせに上げていくことが望ましい。
【０１５３】
好ましい抗高脂血症剤は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチン、並びにナイアシンおよび／またはコレスタゲルである。
【０１５４】
式Ｉの化合物と組み合わせて適宜用い得る他の抗糖尿病剤は、１、２、３またはそれ以上の抗糖尿病剤、またはインスリン分泌促進物質またはインスリン増感剤を含む抗高血糖症剤、または好ましくは本発明の式Ｉの化合物と異なるメカニズムを有する他の抗糖尿病剤であり得、それらには、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えばチアゾリジンジオン化合物）、ａＰ２阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、および／またはメグリチナイド化合物、並びにインスリン、および／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）が含まれ得る。
【０１５５】
他の抗糖尿病剤は、経口抗高血糖症剤、好ましくはビグアナイド類（例えばメトホルミンまたはフェンホルミンまたはその塩、好ましくはメトホルミンＨＣｌ）であり得る。
【０１５６】
抗糖尿病剤がビグアナイドの場合、構造Ｉの化合物は、ビグアナイドに対する重量比が約０.００１：１〜約１０：１、好ましくは約０.０１：１〜約５：１の範囲内で用いられる。
【０１５７】
他の抗糖尿病剤はまた好ましくは、スルホニル尿素［例えば、グリブリド（グリベンクラミドとしても知られる）、グリメピリド（米国特許第4,379,785号に開示）、グリピジド、グリクラジドまたはクロロプロパミド］、他の公知のスルホニル尿素またはβ細胞のＡＴＰ感受性チャンネルに作用する他の抗高血糖症剤であり、グリブリドおよびグリピジドが好ましく、同一または別の経口製剤で投与され得る。
【０１５８】
構造Ｉの化合物は、スルホニル尿素に対する重量比が約０.０１：１〜約１００：１、好ましくは約０.０２：１〜約５：１の範囲で用いられる。
【０１５９】
経口抗糖尿病剤はまた、グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース（米国特許第4,904,769号に開示）またはミグリトール（米国特許第4,639,436号に開示）であり得、同一または別の経口製剤で投与され得る。
【０１６０】
構造Ｉの化合物は、グルコシダーゼ阻害剤に対する重量比が約０.０１：１〜約１００：１、好ましくは約０.０５：１〜約１０：１の範囲内で用いる。
【０１６１】
式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン経口抗糖尿病剤または他のインスリン増感剤（ＮＩＤＤＭ患者におけるインスリン感受性効果を有する）のようなＰＰＡＲγアゴニストと組み合わせて用いられ得、例えば、トログリタゾン（ワーナーランバード社のレズリン(登録商標)、米国特許第4,572,912号に開示）、ロシグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（米国特許第5,594,016号に開示）、グラクソウェルカム社のＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２， ファイザー）またはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５， ファイザー）、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（メルク）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（レディ博士／ＮＮ）、またはＹＭ−４４０（山之内）、好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンがある。
【０１６２】
構造Ｉの化合物は、チアゾリジンジオンに対する重量比が約０.０１：１〜約１００：１、好ましくは約０.０５〜約１０：１の範囲内の量で用いられる。
【０１６３】
経口抗糖尿病剤が約１５０ ｍｇ未満の量において、スルホニル尿素およびチアゾリジンジオンは、構造Ｉの化合物と単一の錠剤に組み込まれ得る。
【０１６４】
構造Ｉの化合物はまた、抗高血糖症剤（例えば、インスリン）と、またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）［例えば、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（米国特許第5,614,492号に開示、ハベナーによる、この開示は本明細書に引用する）、並びにＡＣ２９９３（アミリン社）およびＬＹ−３１５９０２（リリィ社）］と組み合わせても用いられ、注射、鼻腔内、吸入を通じて、または経皮またはバッカル装置により投与し得る。
【０１６５】
存在する場合は、メトホルミン、スルホニル尿素化合物（例えば、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロパミドおよびグリクラジド）およびグルコシダーゼ阻害剤アカルボースまたはミグリトールまたはインスリン（注射、肺、バッカル、または経口）は、上述のような製剤形で、フィジシャンズ デスク レファレンス(Physician's Desk Reference、ＰＤＲ)に示されるような量および投薬で用いられ得る。
【０１６６】
存在する場合は、メトホルミンまたはその塩は、１日当たり約５００〜約２０００ ｍｇの範囲内の量で用いられ、１回でまたは１日１〜４回に用量を分割して投与され得る。
【０１６７】
存在する場合は、チアゾリジンジオン 抗糖尿病剤は、約０.０１〜約２０００ ｍｇ／日の範囲内の量で用いられ、１回でまたは１日１〜４回に用量を分割して用いられ得る。
【０１６８】
存在する場合は、インスリンは、フィジシャンズ デスク レファレンス(Physician's Desk Reference)に示される製剤形、量、投薬で用いられ得る。
【０１６９】
存在する場合は、ＧＬＰ−１ペプチドは、経口バッカル製剤で、鼻腔内または非経口（米国特許第5,346,701号(テラテック)、第5,614,492号および第5,631,224号に開示；これらは本明細書に引用される）で投与され得る。
【０１７０】
他の抗糖尿病剤はまた、ＰＰＡＲα／γ両アゴニスト［例えば、ＡＲ−ＨＯ３９２４２（アストラ／ゼネカ）、ＧＷ−４０９５４４（グラクソ−ウェルカム）、ＫＲＰ２９７（キョーリン メルク）］、並びにムラカミらの文献［Murakami et al,「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」, Diabetes 47,1841-1847 (1998)］に開示されるものでもあり得る。
【０１７１】
抗糖尿病剤は、例えば米国特許出願第09/679,027号（2000年10月4日出願，代理人ファイル番号LA49 NP、ここに述べられた投与量を用いる）に開示されるようなＳＧＬＴ２阻害剤であり得る。好ましくは上記の出願で好ましいとされる化合物である。
【０１７２】
抗糖尿病剤は、例えば米国特許出願第09/391,053号（1999年9月7日出願）および米国特許出願第09/519,079号（2000年3月6日出願）（代理人ファイル番号LA27 NP、ここに述べられた投与量を用いる）に開示されるようなａＰ２阻害剤であり得る。好ましくは上記の出願で好ましいとされる化合物である。
【０１７３】
抗糖尿病剤は、米国特許出願第09/788,173号（2001年2月16日出願）（代理人ファイル番号LA50）、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279 (プロバイオドラッグ)、WO99/67278 (プロバイオドラッグ)、WO99/61431 (プロバイオドラッグ)、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（ノバルティス）（好適化合物）（Hughes et al, Biochemistry, 38 (36), 11597-11603, 1999に開示）、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540に開示）、２−シアノピロリジド化合物および４−シアノピロリジド化合物（Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166および2745-2748 (1996)に開示）（上記引用文献に述べられた投与量を用いる）に開示されるようなＤＰ４阻害剤であり得る。
【０１７４】
本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて適宜用いられ得るメグリチナイドは、レパグリニド、ナテグリニド（ノバルティス）またはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／キッセイ）であり得、レパグリニドが好ましい。
【０１７５】
式Ｉの化合物は、メグリチナイド、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ両アゴニスト、ａＰ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤またはＳＧＬＴ２阻害剤との重量比が、約０.０１：１〜約１００：１、好ましくは約０.０５〜約１０：１の範囲内で用いられる。
【０１７６】
式Ｉの化合物とともに適宜用いられ得る他のタイプの治療剤は、β3アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害剤、ａＰ２阻害剤、甲状腺受容体アゴニストおよび／または摂食障害剤を含む、１、２、３またはそれ以上の抗肥満剤であり得る。
【０１７７】
式Ｉの化合物と組み合わせて適宜用いられ得るβ3アドレナリン作動性アゴニストは、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）、またはＣＰ３３１６４８（ファイザー）または他の公知のβ3アゴニスト（米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号および第5,488,064号に開示）であり得、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０，３５５およびＣＰ３３１６４８が好ましい。
【０１７８】
式Ｉの化合物と組み合わせて適宜用いられ得るリパーゼ阻害剤は、オルリスタットまたはＡＴＬ−９６２（アリザイム）であり得、オルリスタットが好ましい。
【０１７９】
式Ｉの化合物と組み合わせて適宜用いられ得るセロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害剤は、シブトラミン、トピラメート（ジョンソンアンドジョンソン）またはアキソキン（リジェネロン）であり得、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。
【０１８０】
式Ｉの化合物と組み合わせて適宜用いられ得る甲状腺受容体アゴニストは、W097/21993 (U. Cal SF)、W099/00353（カロバイオ）、GB98/284425（カロバイオ）および米国仮出願第60/183,223号（2000年2月17日出願）に開示される、甲状腺受容体リガンドであり得、カロバイオの出願および上記米国仮出願の化合物が好ましい。
【０１８１】
式Ｉの化合物と組み合わせて適宜用いられ得る摂食障害剤は、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドールであり得、デキサアンフェタミンが好ましい。
【０１８２】
上述される様々な抗肥満剤は、式Ｉの化合物と同一の投与形態でまたは異なる投与形態で、当該技術分野またはＰＤＲにおいて一般的に公知であるような投与量および投与計画で用いられ得る。
【０１８３】
本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得る降圧剤には、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、並びにカルシウムチャンネルブロッカー、β−アドレナリン作動性遮断薬、および利尿剤を含む他のタイプの降圧剤が含まれる。
【０１８４】
本明細書で用いられ得るアンジオテンシン変換酵素阻害剤には、上述のOndetti et alの米国特許第4,046,889号に開示される誘導体のいずれかのような、置換されたプロリン誘導体のようなメルカプト（−Ｓ−）部位を含む誘導体が含まれ、カプトプリル、すなわち、１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリンが好ましく、ゾフェノプリルで米国特許第4,316,906号に開示の誘導体のいずれかのような置換されたプロリンのメルカプトアシル誘導体が好ましい。
【０１８５】
本明細書で用いられ得るメルカプトを含むＡＣＥ阻害剤の他の例には、レンチアプリル（フェンチアプリル、参天）（Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10: 131 (1983)に開示）；並びにピボプリルおよびＹＳ９８０が含まれる。
【０１８６】
本明細書で用いられ得るアンジオテンシン変換酵素阻害剤の他の例には、上述の米国特許第4,374,829号に開示されるいずれかが含まれ、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、すなわち、エナラプリルが好ましく、（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ−（４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンまたは（セロナプリル）で米国特許第4,452,790号に開示されるホスホン酸で置換されたアミノまたはイミノ酸またはその塩のいずれかが好ましく、フォシノプリルで上述された米国特許第4,168,267号に開示されるホスフィニルアルカノイルプロリン化合物が好ましく、米国特許第4,337,201号に開示されるホスフィニルアルカノイルで置換されたプロリン化合物のいずれか、および上記で述べられている米国特許第4,432,971号に開示されるホスホンアミデート化合物が含まれる。
【０１８７】
本明細書で用いられ得るＡＣＥ阻害剤の他の例には、ビーチャムのＢＲＬ ３６，３７８（欧州特許出願第80822号および第60668号に開示）；中外のＭＣ−８３８（C. A. 102:72588vおよびJap. J. Pharmacol. 40:373 (1986)に開示）；チバ−ガイギィのＣＧＳ １４８２４（３−（［１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル］アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）−ベンゾアゼピン−１−酢酸 ＨＣｌ）（英国特許第2103614号に開示）およびＣＧＳ １６，６１７（３（Ｓ）−［［（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−エタン酸）（米国特許第4,473,575号で開示）；セタプリル（アラセプリル、大日本）（Eur. Therap. Res. 39: 671(1986)；40: 543 (1986)に開示）；ラミプリル（ヘキスト）（欧州特許第79-022号およびCurr. Ther. Res. 40: 74 (1986)に開示）；Ｒｕ ４４５７０（ヘキスト）（Arzneimittelforschung 34: 1254 (1985)に開示）、シラザプリル（ホフマン−ラロッシュ）（J. Cardiovasc. Pharmacol. 9: 39 (1987)に開示）；Ｒ ３１−２２０１（ホフマン−ラロッシュ）（FEBS Lett. 165: 201 (1984)に開示）；リシノプリル（メルク）、インダラプリル（デラプリル）（米国特許第4,385,051号に開示）；インドラプリル（シェーリング）（J. Cardiovasc. Pharmacol. 5: 643, 655 (1983) に開示）、スピラプリル（シェーリング）（Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5): 173 (1986)に開示）；ペルインドプリル（セルビエ）（Eur. J. clin. Pharmacol. 31: 519 (1987)に開示）；キナプリル（ワーナーランバード）（米国特許第4,344,949号に開示）およびＣＩ９２５（ワーナーランバード）（［３Ｓ−［２−［Ｒ（＊）Ｒ（＊）］］３Ｒ（＊）］−２−［２−［［１−（エトキシ−カルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸 ＨＣｌ）（Pharmacologist 26 : 243, 266 (1984)に開示）、ＷＹ４４２２１（ワイエス）（J. Med. Chem. 26: 394 (1983)に開示）が含まれる。
【０１８８】
好ましいＡＣＥ阻害剤は、カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルおよびモエキシプリルである。
【０１８９】
ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤はまた、それらが中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤活性およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤活性を有するので、本明細書で用いられる。本明細書の使用に適したＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤の例は、米国特許第5,362,727号、第5,366,973号、第5,225,401号、第4,722,810号、第5,223,516号、第4,749,688号、米国特許第5,552,397号、米国特許第5,504,080号、米国特許第5,612,359号、米国特許第5,525,723号、欧州特許出願第0599,444号、第0481,522号、第0599,444号、第0595,610号、欧州特許出願第0534363A2号、第534,396号および第534,492号、および欧州特許出願第0629627A2号に開示されている例が含まれる。
【０１９０】
好ましくは、上記特許／特許出願で好適として示されるＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤およびその投与量であり（該米国特許は本明細書に引用される）；最も好ましくは、オマパトリラット、ＢＭＳ１８９，９２１（［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（ゲモパトリラット））およびＣＧＳ３０４４０である。
【０１９１】
本明細書の使用に適したアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（これらもまたアンジオテンシンＩＩアンタゴニストまたはＡＩＩアンタゴニストとして本明細書に引用される）には、これらに限らないが、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、タソサルタンまたはエプロサルタンが含まれ、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタンが好ましい。
【０１９２】
錠剤またはカプセル剤のような好ましい経口製剤には、約０.１〜約５００ ｍｇ、好ましくは約５〜約２００ ｍｇ、より好ましくは約１０〜約１５０ ｍｇの範囲内の量で、ＡＣＥ阻害剤またはＡＩＩアンタゴニストが含まれる。
【０１９３】
非経口投与として、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニストまたはＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤は、約０.００５ ｍｇ／ｋｇ〜約１０ ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１ ｍｇ／ｋｇ〜約１ ｍｇ／ｋｇの範囲内の量で用いられる。
【０１９４】
薬剤が静脈内投与される場合、例えば蒸留水、生理食塩水、リンゲル液または他の従前のキャリアのような従前のビークル中製剤化される。
【０１９５】
ＡＣＥ阻害剤およびＡＩＩアンタゴニスト、並びに本明細書で開示される他の降圧剤の投与量は、フィジシャンズ デスク レファレンス(Physician's Desk Reference，ＰＤＲ）の最新版に示されるような量であることが望ましい。
【０１９６】
本明細書の使用に適した好ましい降圧剤の他の例には、オマパトリラット（バンレブ(Vanlev、登録商標)）、アムロジピン ベスィレート（ノルバスク(登録商標)）、プラゾシン ＨＣｌ（ミニプレス(登録商標)）、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニカルジピン、アテノロール、カルベジロール、ソタロール、テラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロール、およびクロニジン ＨＣｌ（カタプレス(登録商標)）が含まれる。
【０１９７】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得る利尿剤には、ヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトン、およびインダパミドが含まれる。
【０１９８】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得る抗血小板剤には、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、アブシキシマブ、チロフィバン、エプチフィバチド、アナグレリド、およびイフェトロバンが含まれ、クロピドグレルおよびアスピリンが好ましい。
【０１９９】
抗血小板薬は、ＰＤＲに示された量を用い得る。イフェトロバンは、米国特許第5,100,889号に示される量で用いられ得る。
【０２００】
本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて本明細書での使用に適した抗骨多孔剤には、ＭＫ−２１７（アレンドロネート）（フォサマックス(登録商標)）のような副甲状腺ホルモンまたはビスホスホネートが含まれる。用いる投与量は、フィジシャンズ デスク レファレンス(Physician's Desk Reference）に記載されるような量である。
【０２０１】
本発明の方法を実施する場合、医薬組成物は、構造Ｉの化合物を含み、他の治療剤を含んだり含まなかったり、医薬のビークルまたは希釈剤と共に用いられる。医薬組成物は、従前の固体または液体のビークルまたは希釈剤、および目的の投与方法に適したタイプの医薬添加剤を用いて製剤化される。本化合物は、ヒト、サル、イヌなどを含む哺乳類に、経口経路（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤）で投与されるか、または注射製剤の形態で非経口経路で投与される。成人への用量は、好ましくは１日５０〜２，０００ ｍｇの間で、単一用量で、または１日１〜４回の個々の用量の形態で投与され得る。
【０２０２】
経口投与用の典型的なカプセル剤には、構造Ｉの化合物（２５０ ｍｇ）、乳糖（７５ ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５ ｍｇ）が含まれる。該混合物は６０メッシュのふるいを通り、１号ゼラチンカプセルに詰められる。
【０２０３】
典型的な注射製剤は、バイアルに構造Ｉの化合物（２５０ ｍｇ）を無菌充填し、無菌凍結乾燥し、封かんして製造される。使用に際しては、バイアルの内容物は生理食塩水（２ ｍＬ）と混合し、注射製剤を製造する。
【０２０４】
以下の実施例は本発明の好ましい態様を示す。
【０２０５】
以下の略号は実施例に用いられる：
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝三級ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＭＳＮ3＝トリメチルシリルアジド
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル
ｈｅｘ＝ヘキサン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＣＥ＝１，２ ジクロロエタン
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ＝トリフルオロ無水酢酸
ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＮａＢＨ4＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3＝三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＬｉＡｌＨ4＝水素化アルミニウムリチウム
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ＰｔＯ2＝酸化白金
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム
ＮａＨＣＯ3＝炭酸水素ナトリウム
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデセ−７−エン
ＥＤＣ（またはＥＤＣ・ＨＣｌ）またはＥＤＣＩ（またはＥＤＣＩ・ＨＣｌ）またはＥＤＡＣ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩（または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＮａＮ（ＴＭＳ）2＝ヘキサメチルジシラジドナトリウムまたはビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム
Ｐｈ3Ｐ＝トリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ＯＡｃ）2＝酢酸パラジウム
（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ0＝テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
Ｃｂｚ−Ｃｌ＝ベンジルクロロホルメート
ＣＡＮ＝硝酸セリウムアンモニウム
ＳＡＸ＝強力陰イオン交換体
ＳＣＸ＝強力陽イオン交換体
Ａｒ＝アルゴン
Ｎ2＝窒素
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ等量
ＲＴ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ａｑ．＝水の
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィ／マススペクトル
ＭＳまたはＭａｓｓ Ｓｐｅｃ＝マススペクトル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮＭＲスペクトルデータ：ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｍ＝マルチプレット；ｂｒ＝ブロード；ｔ＝トリプレット
ｍｐ＝融点
【０２０６】
実施例１
【化４４】
2004536070.tif 000052
Ａ．
【化４５】
2004536070.tif 000053
メルドラム酸（９.４ ｇ； ６５ ｍｍｏｌ）およびピリジン（８.０ ｇ； １００ ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ2Ｃｌ2溶液に、２時間かけて３−メトキシフェニルアセチルクロリド（１０.０ ｇ； ５４ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで２Ｎ ＨＣｌ水およびＣＨ2Ｃｌ2で分液処理した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、油状物としてクルードなパートＡの化合物を得た。この物質をさらに精製することなく、次工程に用いた。
【０２０７】
Ｂ．
【化４６】
2004536070.tif 000054
クルードなパートＡの化合物およびアニリン（５.０ ｇ； ５４ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。反応液を次いで１Ｍ ＨＣｌ水で洗浄し、次いで少量になるまで減圧濃縮し、目的の生成物のパートＢの化合物を黄色の固形物として沈殿させた（９.０ ｇ； ５９％）。
【０２０８】
Ｃ．
【化４７】
2004536070.tif 000055
０℃のＨ2ＳＯ4水（１.８４Ｍ 溶液の５ ｍＬ）に、パートＢの化合物（６.０ ｇ； １４ ｍｍｏｌ）、ＮａＮＯ2（１.３８ ｇ； ２０ ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ水（１４ ｍＬ）の溶液を、２０分かけて滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、生じた沈殿物を濾別し、Ｈ2Ｏで洗浄して、黄色の固形物を得た。この物質をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃを５：１から３：１に段階的に濃度勾配する）、黄色の結晶としてパートＣの化合物（３.０ ｍｇ； ６８％）を得た。
【０２０９】
Ｄ．
【化４８】
2004536070.tif 000056
パートＣの化合物（０.１００ ｇ； ０.３２ ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラジン（０.０６０ ｇ； ０.５５ ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ4（２００ ｍｇ）の溶液を、ＥｔＯＨ（１０ ｍＬ）中２時間還流し、その時点で出発物質は分析用ＨＰＬＣで消費されていた。揮発物を減圧留去し、残渣をヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）から再結晶して、黄色の結晶としてパートＤの化合物を得た（９０ ｍｇ； ７０％）。
【０２１０】
Ｅ．
【化４９】
2004536070.tif 000057
パートＤの化合物（９０ ｍｇ； ０.２２ ｍｍｏｌ）、ＴＦＡＡ（１ ｍＬ）およびＴＦＡ（１ ｍＬ）の混合物を、シールしたチューブ中４５℃で１０時間加熱した。この時点で出発物質は分析用ＨＰＬＣで消費されていた。揮発物を減圧留去し、該残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ3水で分液処理した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、黄色の固形物としてパートＥの化合物を得た（３０ ｍｇ； ３５％）。
【０２１１】
Ｆ．
【化５０】
2004536070.tif 000058
パートＥの化合物（３０ ｍｇ； ０.０７８ ｍｍｏｌ）の−７０℃のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２.０ ｍＬ）に、ＢＢｒ3（１Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液の１.０ ｍＬ）を滴下して加えた。該混合物を０℃まで加温して、０℃で３時間攪拌した。反応液を−２０℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。この混合物を室温まで加温し、３０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ水および水で連続して洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、油状物としてクルードなパートＦの化合物（３０ ｍｇ； ９９％）を得て、さらに精製することなく、次工程に用いた。
【０２１２】
Ｇ．
【化５１】
2004536070.tif 000059
パートＦの化合物（３０ ｍｇ； ０.０８１ ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−フェニル オキサゾール−４−エタノール メシレート（３０ ｍｇ； ０.１１ ｍｍｏｌ；実施例１１に記載のように調製）およびＫ2ＣＯ3（５００ ｍｇ； ３.６１ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（３ ｍＬ）を、８０℃で１２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳで、出発物質が完全に消費されたのが示唆された。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、油状物を得て、これをクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、淡褐色の固形物としてパートＧの化合物を得た（１２ ｍｇ； ３６％）。
【０２１３】
Ｈ．
【化５２】
2004536070.tif 000060
パートＧの化合物（３８ ｍｇ； ０.０５４ ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２００ ｍｇ； ３.６ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ ｍＬ）溶液を、シールしたチューブ中９０℃で２４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ ＨＣｌ水で分液処理した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。生じた油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相カラム；Ｂ：Ａ＝３０：７０からＢ＝１００％に連続的に濃度勾配）で精製して、固形物として標題化合物を得た（８ ｍｇ； ３１％）。
[M+H]+ = 481.1
1H NMR (CDCl3 ; 400 MHz)δ : 2.43 (s, 3H), 3.05 (t, 2H; J=Hz), 4.26 (t, 2H; J=Hz), 4.35 (s, 2H), 6.73 (dd, 1H; J=Hz), 6.93 (d, 1H ; J=Hz), 7.14 (dd, 2H; J=Hz), 7.41 (t, 1H ; J=Hz), 7.47-7.54 (m, 5H), 8.05 (dd, 2H; J=Hz), 8.10 (dd, 2H; J=Hz), 11.32 (br s, 1H)
13C NMR (CDCl3 ; 100 MHz)δ: 10.2, 24.5, 31.7, 65.6, 113.6, 114.7, 119.4, 121.6, 124.5, 126.7, 128.4, 129.2, 129.3, 129.5, 130.1, 131.9, 137.5, 139.1, 139.6, 146.8, 151.4, 157.9, 160.2, 163.5
【０２１４】
実施例１（別の合成方法）
【化５３】
2004536070.tif 000061
Ａ．
【化５４】
2004536070.tif 000062
３−ヒドロキシフェニル酢酸（３.８９ ｇ；２５ ｍｍｏｌ）および濃Ｈ2ＳＯ4（４滴）のＭｅＯＨ溶液（３０ ｍＬ）を、終夜加熱還流し、次いで室温まで冷却し、減圧濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水（２０ ｍＬ）で分液処理した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、油状物としてパートＡの化合物を得た（３.８０ ｇ； ９２％）。
【０２１５】
Ｂ．
【化５５】
2004536070.tif 000063
パートＡの化合物（５.５０ ｇ； ３３ ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−エタノール メシレート（５.４３ ｇ； １９ ｍｍｏｌ；実施例１１で記載したように調製）およびＫ2ＣＯ3（５.５０ ｇ； ４０ ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ ｍＬ）混合液を、終夜加熱還流し、次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ水（１５ ｍＬ）で分液処理した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ水（１５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；ヘキサンからヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：３への１０分かけた連続的な濃度勾配；次いで１５分間ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝７：３、次いでｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝７：３から２：３への５分間の連続的な濃度勾配、次いで１５分間ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：３）、粘性の油状物としてパートＢの化合物を得た（４.３０ ｇ； ６４％）。
【０２１６】
Ｃ．
【化５６】
2004536070.tif 000064
パートＢの化合物（４.３０ ｇ；１２ ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１.０２ ｇ；２４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ2Ｏ＝１：１（６０ ｍＬ）の混合溶液を、室温で終夜攪拌し、その後ＨＣｌ水（１Ｎ 溶液の１５ ｍＬ）を加えた。有機溶媒を減圧留去し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１２０ ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。該残渣をトルエン（５０ ｍＬ）からストリッピングし、パートＣの化合物（４.１２ ｇ； １００％）を得て、さらに精製することなく、次工程に用いた。
【０２１７】
Ｄ．
【化５７】
2004536070.tif 000065
パートＣの化合物（４.１２ ｇ；１２ ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2溶液に、シュウ酸クロリドのＣＨ2Ｃｌ2溶液（２Ｍ溶液の１５.３ ｍＬ； １５ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。該残渣をトルエン（５０ ｍＬ）からストリッピングし、黄色の固形物としてパートＤの化合物を得て、さらに精製することなく、次工程に用いた。
【０２１８】
Ｅ．
【化５８】
2004536070.tif 000066
メルドラム酸（２.１６ ｇ；１５ ｍｍｏｌ）の０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（４４ ｍＬ）溶液に、１５分間かけてピリジン（３.６３ ｍＬ； ４５ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。パートＤの化合物の無水ＣＨ2Ｃｌ2（４４ ｍＬ）溶液を、次いで２時間かけてシリンジポンプで滴下して加えた。該反応液を室温まで加温し、終夜室温で攪拌し、その後ＥｔＯＡｃ（３００ ｍＬ）およびＨＣｌ水（１Ｎ溶液の３０ ｍＬ）で分液処理した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、パートＥの化合物を得た。
【０２１９】
Ｆ．
【化５９】
2004536070.tif 000067
クルードなパートＥの化合物およびアニリン（１.１ ｍＬ；１２ ｍｍｏｌ）のトルエン（２２ ｍＬ）溶液を、２時間加熱還流した。該反応液をＥｔＯＡｃ（１５０ ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ水（２０ ｍＬ）で分液処理し；有機相を減圧濃縮した。該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；１００％ヘキサンからｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：３、ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：５に段階的に濃度勾配する）、黄色の固形物として沈殿したパートＦの化合物 を得た（４.２７ ｇ；３工程の全収率７７％）。
【０２２０】
Ｇ．
【化６０】
2004536070.tif 000068
パートＦの化合物（４.２７ ｇ； ９.４０ ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルアジド（２.５０ ｍｇ； １２.７ ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１.８３ ｍＬ； １３.１ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ ｍＬ）溶液を、室温で２.５時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2 ；ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１からＥｔＯＡｃ＝１００％、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１へと段階的に濃度勾配）、黄色の固形物としてパートＧの化合物を得た（３.５０ ｇ； ７７％）。
【０２２１】
Ｈ．
【化６１】
2004536070.tif 000069
パートＧの化合物（３.５０ ｍｇ； ７.２４ ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１.１３ ｍＬ； １１.１ ｍｍｏｌ）およびＴｉＣｌ4（１Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液の７.２４ ｍＬ；７.２４ ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ ｍＬ）混合溶液を、シールしたチューブ中２時間８８℃に加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５０ ｍＬ）で分液処理した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。該残渣をクロマトグラフィで精製し（ＳｉＯ2 ； ヘキサン＝１００％からｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１に段階的に濃度勾配する）、淡褐色固形泡状物としてパートＨの化合物を得た（２.３０ ｇ； ５５％）。
【０２２２】
Ｉ．
【化６２】
2004536070.tif 000070
パートＨの化合物（２.０ ｇ； ３.５１ ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４.３５ ｇ； ７７ ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（７５ ｍＬ）中１１８℃で３時間加熱した。この時点で、ＨＰＬＣ／ＭＳにより反応終結を確認した。該反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２０ ｍＬ）および過剰の濃ＨＣｌ（６ ｍＬ）で分液処理した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、褐色固形物としてクルードな酸化合物を得た。この物質をＨＣｌのＭｅＯＨ飽和溶液（３０ ｍＬ）に溶かし、該反応液を室温で４日間攪拌し、次いで減圧濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水（２０ ｍＬ）で分液処理した。有機相を減圧濃縮し、該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；２０分かけてヘキサン＝１００％からｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１に連続的に濃度勾配し、次いで２０分間ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１にする）、固形物としてパートＩの化合物を得た（１.３５ ｇ； ７６％）。
【０２２３】
Ｊ．
【化６３】
2004536070.tif 000071
パートＩの化合物（１.３５ ｇ； ２.６５ ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（１.３５ ｇ）のＭｅＯＨ（６０ ｍＬ）混合液および飽和ＨＣｌのＭｅＯＨ（１ ｍＬ）溶液を、常圧下Ｈ2中（バルーンで）７０時間攪拌した。バルーンを除き、ＭｅＯＨ（６０ ｍＬ）を加えて、該混合物を加熱還流し、熱濾過した。濾液を減圧濃縮して、白色固形物としてパートＪの化合物を得た（１.１０ ｇ； ９１％）。
【０２２４】
Ｋ．
【化６４】
2004536070.tif 000072
パートＪの化合物（２５ ｍｇ； ０.５５ ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２２ ｍｇ；１.８０ ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）2（１６ ｍｇ； ０.８８ ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（５０μＬ）およびＥｔ3Ｎ（５０μＬ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏ（それぞれ１０ ｍＬ）で分液処理した。有機相を減圧濃縮し、該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；ヘキサン：ＥｔＯＡｃを５：１から３：１へ段階的に濃度勾配）、油状物としてパートＫの化合物を得た（３ ｍｇ；１０％）。
【０２２５】
Ｌ．
【化６５】
2004536070.tif 000073
パートＫの化合物（３ ｍｇ；０.００６ ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２ ｍｇ； ０.４８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ2Ｏ＝１：１（０.６０ ｍＬ）混合溶液を、室温で４時間攪拌し、次いでＴＨＦを減圧留去した。ｐＨが〜３になるまで１Ｎ ＨＣｌ水を加え、該混合物をＥｔＯＡｃ（５ ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧濃縮し、該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ逆相ＯＤＳ ２０×１００ ｍｍカラム；流速＝２０ ｍＬ／分；Ｂ：Ａ＝２５：７５からＢ＝１００％の１０分間の濃度勾配 ＋ Ｂ＝１００％での５分間のホールド時間，溶媒Ａ；Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ＝９０：１０：０.１および溶媒Ｂ；ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ＝９０：１０：０.１）で精製し、無色の油状物として標題化合物を得た（１.２ ｍｇ； ４１％）。
[M+H]+ = 481
【０２２６】
実施例２
【化６６】
2004536070.tif 000074
フェニルヒドラジンの代わりに４−メチルフェニルヒドラジンを用いた以外は、実施例１に記載の方法を用いて、標題化合物を製造した。
[M+H]+ = 495.0
【０２２７】
実施例３
【化６７】
2004536070.tif 000075
Ａ．
【化６８】
2004536070.tif 000076
メルドラム酸（９.４ ｇ； ６５ ｍｍｏｌ）およびピリジン（８.０ ｇ； １００ ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ2Ｃｌ2溶液に、２時間かけて４−メトキシフェニルアセチルクロリド（１０.０ ｇ； ５４ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで２Ｎ ＨＣｌ水およびＣＨ2Ｃｌ2で分液処理した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、油状物としてクルードなパートＡの化合物を得た。この物質をさらに精製することなく、次工程に用いた。
【０２２８】
Ｂ．
【化６９】
2004536070.tif 000077
クルードなパートＡの化合物およびアニリン（５.０ ｇ； ５４ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液を、３時間加熱還流した。反応液を次いで１Ｍ ＨＣｌ水で洗浄し、次いで少量になるまで減圧濃縮し、黄色の固形物として沈殿した目的の生成物であるパートＢの化合物を得た（７.５ ｇ； ４９％）。
【０２２９】
Ｃ．
【化７０】
2004536070.tif 000078
０℃のＨ2ＳＯ4水（１.８４Ｍ溶液の５ ｍＬ）に、２０分かけてパートＢの化合物（２.０ ｇ； ７.１ ｍｍｏｌ）、ＮａＮＯ2（０.７３ ｇ； １０.６ ｍｍｏｌ）、１Ｍ ＮａＯＨ水（７.０６ ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。該反応混合物を０℃で３０分間攪拌し；生じた沈殿物を濾別し、Ｈ2Ｏで洗浄し、黄色の固形物を得た。この物質をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃを５：１から３：１へ段階的に濃度勾配）、黄色の結晶としてパートＣの化合物を得た（２.００ ｇ； ９１％）。
【０２３０】
Ｄ．
【化７１】
2004536070.tif 000079
パートＣの化合物（０.２５０ ｇ； ０.８０ ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラジン（０.０９７ ｇ； ０.９０ ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ4（２ ｇ）の溶液を、ＥｔＯＨ（１０ ｍＬ）中分析用ＨＰＬＣで出発物質が消費された時点まで２時間還流した。揮発物を減圧留去し、該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃを３：１から１：１へ段階的に濃度勾配）、黄色の固形物としてパートＤの化合物を得た（２００ ｍｇ； ６２％）。
【０２３１】
Ｅ．
【化７２】
2004536070.tif 000080
パートＤの化合物（３０ ｍｇ； ０.０７５ ｍｍｏｌ）、ＴＦＡＡ（１ ｍＬ）およびＴＦＡ（１ ｍＬ）の混合物を、シールしたチューブ中４５℃で１０時間加熱した。この時点で、分析用ＨＰＬＣで出発物質の消費を確認した。揮発物を減圧留去し、該残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ3水で分液処理した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、黄色の固形物としてパートＥの化合物を得た（２５ ｍｇ； ８６％）。
【０２３２】
Ｆ．
【化７３】
2004536070.tif 000081
パートＥの化合物（２５ ｍｇ； ０.０６５ ｍｍｏｌ）の−７０℃のＣＨ2Ｃｌ2（２.０ ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ3（１Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液の１.０ ｍＬ）を滴下して加えた。該混合物を０℃まで加温し、０℃で３時間攪拌した。反応液を−２０℃まで冷却し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。この混合物を室温まで加温し、３０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ水および水で連続して洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、油状物としてクルードなパートＦの化合物を得て（３０ ｍｇ）、さらに精製することなく、次工程に用いた。
【０２３３】
Ｇ．
【化７４】
2004536070.tif 000082
パートＦの化合物（３０ ｍｇ； ０.０８１ ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−エタノール メシレート（３０ ｍｇ； ０.１１ ｍｍｏｌ；実施例１１に記載のように調製）およびＫ2ＣＯ3（５００ ｍｇ； ３.６１ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ ｍＬ）混合溶液を、８０℃で１２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳで、出発物質が完全に消費されたのが示唆された。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、油状物を得て、これをクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、固形物としてパートＧの化合物を得た（１３ ｍｇ； ２工程で２８％）。
【０２３４】
Ｈ．
【化７５】
2004536070.tif 000083
パートＧの化合物（０.０１３ ｇ； ０.０２３ ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２００ ｍｇ； ３.６ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ ｍＬ）溶液を、シールしたチューブ中９０℃で２４時間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ ＨＣｌ水で分液処理した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。生じた油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＢＭＳ−４６０９１３の精製で記載したように；以下参照）で精製し、固形物として標題化合物を得た（９ ｍｇ； ８１％）。
[M+H]+ = 481.1
【０２３５】
実施例４
【化７６】
2004536070.tif 000084
フェニルヒドラジンの代わりに４−メチルフェニルヒドラジンを用いた以外は、実施例３の方法を用いて、標題化合物を製造した。
[M+H]+ = 495.1
【０２３６】
実施例５
【化７７】
2004536070.tif 000085
Ａ．
【化７８】
2004536070.tif 000086
４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２.６６ ｇ； １.６ ｍｍｏｌ）、５−フェニル−２−メチルオキサゾール−３−エタノール（３.２５ ｇ； １.６ ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（５.０ ｇ； １.９ ｍｍｏｌ）の０℃の無水ＴＨＦ（３０ ｍＬ）溶液に、ＤＥＡＤ（３.５ ｇ； ２.０ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで加温し、室温で終夜攪拌した。揮発物を減圧留去し、該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；段階的な濃度勾配；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜５：２）、白色固形物としてパートＡの化合物を得た（３.５ ｇ； ６２％）。
【０２３７】
Ｂ．
【化７９】
2004536070.tif 000087
パートＡの化合物（２.８５ ｇ；０.８１２ ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ水（１Ｍ溶液の２.０ ｍＬ； ２.０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液を、室温で３時間攪拌した。この時点で、ＨＰＬＣ／ＭＳによりすべての出発物質の消費が示された。揮発物を減圧留去し、反応液を１Ｎ ＨＣｌ水で酸性にした。水相をＥｔＯＡｃ（２×２５０ ｍＬ）で抽出し；有機抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、クルードのフェニル酢酸化合物を得た。該クルードの酸の溶液に、シュウ酸クロリド（２Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液の１０ ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、固形物としてパートＢの化合物を得て、さらに精製することなく、次反応に用いた。
【０２３８】
Ｃ．
【化８０】
2004536070.tif 000088
メルドラム酸（９８０ ｍｇ； ６７８ ｍｍｏｌ）およびピリジン（１.０ ｍＬ； １０ ｍｍｏｌ）の０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ ｍＬ）溶液に、パートＢの化合物（２.０ ｇ； ５.６５ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ ｍＬ）溶液を、２時間かけて滴下して加えた。該反応混合物を室温まで加温し、室温で２時間攪拌した。該混合物を次いで過剰の２Ｎ ＨＣｌ水の添加で酸性にし、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２５ ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、クルードのメルドラム酸付加体を得た。このクルードの生成物の溶液およびアニリン（６００μＬ）のトルエン（１０ ｍＬ）溶液を、３時間還流した。該反応液を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水で洗浄した。 揮発物を減圧留去して、黄色の固形物としてパートＣの化合物を得た（２.５０ ｇ； ９７％）。
【０２３９】
Ｄ．
【化８１】
2004536070.tif 000089
０℃のＨ2ＳＯ4水溶液（１.８４Ｍ溶液の０.６０ ｍＬ； １.１０ ｍｍｏｌ）に、２０分かけてパートＣの化合物（３００ ｍｇ， ０.６０ ｍｍｏｌ）、ＮａＮＯ2（６４ ｍｇ； １.０ ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ水（０.７０ ｍＬ； ０.７０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液を滴下して加えた。該反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後沈殿物を濾別し、Ｈ2Ｏで洗浄して、黄色の固形物を得た。この物質をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）、黄色の固形物としてパートＤの化合物を得た（２５０ ｍｇ； ８４％）。
【０２４０】
Ｅ．
【化８２】
2004536070.tif 000090
ベンジルヒドラジン・２ＨＣｌ（４１ ｍｇ； ０.２１ ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（２１％ＥｔＯＨ溶液の２００μＬ； ０.４２ ｍｍｏｌ）のエタノール（５ ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。パートＤの化合物（１００ ｍｇ； ０.２１ ｍｍｏｌ）および無水ＭｇＳＯ4（２００ ｍｇ）を次いで加え、該反応混合物を油浴中８０℃に１６時間加熱した。ＴＬＣで、すべての出発物質が消費されたのが示唆された。揮発物を減圧留去し、該残渣（クルードなトリアゾール−アニリド化合物）を２−エトキシエタノール（１０ ｍＬ）に溶かした。この溶液を、１５０℃のＫＯＨ（１.０ ｇ； ８ ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール（２０ ｍＬ）溶液に加えた。該反応混合物を１５０℃で３０分間加熱した。ＨＰＬＣ／ＭＳで、アニリド化合物のすべてがこの時点で消費していることが示唆された。該反応混合物を室温まで冷却し、過剰の１Ｎ ＨＣｌ水で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相 ＯＤＳ ３０×２５０ ｍｍカラム； 流速＝２５ ｍＬ／分；Ｂ：Ａ＝３０：７０からＢ＝１００％の３０分間の連続的な濃度勾配 ＋ Ｂ＝１００％での１０分間のホールド時間，溶媒Ａ；Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ＝９０：１０：０.１および溶媒Ｂ；ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ＝９０：１０：０.１）で精製し、ＭｅＯＨからストリッピングして、白色固形物として標題化合物を得た（６１ ｍｇ； ５８％）。
[M+H]+ = 495.0
1H NMR (DMSO; 400 MHz) 2.34 (s, 3H), 2.87-2.92 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.14-4.17 (m, 4H), 5.65 (s, 2H), 6.82-6.85 (d, J=8.76 Hz, 2H), 7.09-7.11 (d, J=8.32 Hz, 2H), 7.26-7.40 (m, 5H), 7.42-7.55 (m, 3H), 7.94-7.97 (m, 2H)
【０２４１】
実施例６
【化８３】
2004536070.tif 000091
出発物質として４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルの代わりに３−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを用いた以外は、実施例５の方法を用いて、標題化合物を製造した。固形物として標題化合物を得た（６ ｍｇ）。
[M+H]+ = 495.2
【０２４２】
実施例７
【化８４】
2004536070.tif 000092
Ａ．
【化８５】
2004536070.tif 000093
実施例５パートＣの化合物（１００ ｍｇ； ０.２２ ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルアジド（６０ ｍｇ； ０.３ ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（５０μＬ； ０.３ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ ｍＬ）溶液を、室温で３時間攪拌し、この時点でＴＬＣにより反応が完了していた。揮発物を減圧留去し、該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１からＥｔＯＡｃへ、さらにＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ ：Ｅｔ3Ｎ＝１０：１：１の段階的な濃度勾配）、黄色の固形物としてパートＡの化合物を得た（１００ ｍｇ； ９５％）。
【０２４３】
Ｂ．
【化８６】
2004536070.tif 000094
パートＡの化合物（１００ ｍｇ； ０.２１ ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（３０μＬ； ０.３０ ｍｍｏｌ）およびＴｉＣｌ4（１Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液の３００μＬ； ０.３０ ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ ｍＬ）溶液を、シールしたチューブ中１８時間８８℃で加熱した。この時点でＬＣ／ＭＳにより、目的のトリアゾール化合物の形成を確認した。該反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏ（それぞれ１００ ｍＬ）で分液処理した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、油状物としてクルードなトリアゾール−アニリド化合物を得た。このクルードな物質およびＫＯＨ（３００ ｍｇ）の混合物を、ＥｔＯＨ（３ ｍＬ）中８０℃で３時間加熱した。この時点でＨＰＬＣ／ＭＳにより、反応が完了していた。該反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび過剰の１Ｍ ＨＣｌ水で分液処理した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相 ＯＤＳ ３０×２５０ ｍｍカラム；流速＝２５ ｍＬ／分；Ｂ：Ａ＝３０：７０からＢ＝１００％の１０分間の連続的な濃度勾配 ＋ Ｂ＝１００％での１０分間のホールド時間，溶媒Ａ；Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ＝９０：１０：０.１および溶媒Ｂ；ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ＝９０：１０：０.１）で精製して、固形物として標題化合物を得た（４８ ｍｇ； ４６％）。
[M+H]+ = 495.1
【０２４４】
実施例８
【化８７】
2004536070.tif 000095
標題化合物を製造するのに、実施例７パートＡの１，４−置換された中間体の代わりに対応する１，３−置換された中間体 ジアゾ−β−ケトアミド：
【化８８】
2004536070.tif 000096
を用いた以外は、実施例７に記載の合成方法を用いた。この１，３−置換された中間体は、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルの代わりに３−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを用いた以外は、実施例５パートＣの化合物の合成に記載された方法に従い製造した。
[M+H]+ = 495.2
【０２４５】
実施例９および１０
実施例７および８の調製方法を用いて、以下の類似体を製造した。
【化８９】
2004536070.tif 000097
[M+H]+ = 481.1
【化９０】
2004536070.tif 000098
[M+H]+ = 481.1
【０２４６】
実施例１１
【化９１】
2004536070.tif 000099
Ａ．
【化９２】
2004536070.tif 000100
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１.７０ ｇ， １２.３ ｍｍｏｌ）、５−フェニル−２−メチル−オキサゾール−４−エタノール（メイブリッジ製； ２.５０ ｇ， １４.０ ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（４.２０ g， １６.０ ｍｍｏｌ）の０℃の乾燥ＴＨＦ（３０ ｍＬ）溶液に、ＤＥＡＤ（３.２０ g， １５.０ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該溶液を０℃で０.５時間攪拌し、次いで室温まで加温し、終夜攪拌した。該橙赤色の溶液を減圧濃縮し、該残渣をクロマトグラフィで精製して（ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１から５：２への段階的な濃度勾配）、澄明でわずかに黄色の粘性の油状物としてパートＡの化合物を得た（２.４７ g， ６５％）。
【０２４７】
パートＡのアルデヒドを製造する別法：
（１）
【化９３】
2004536070.tif 000101
５−フェニル−２−メチル−オキサゾール−４−エタノール（２０.００ ｇ， ０.０９８ ｍｏｌ）の−５℃のＣＨ2Ｃｌ2（１００ ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１２.４０ ｇ， ０.１０８ ｍｏｌ）を１回で加えた（発熱反応）。−５℃に再冷却後、Ｅｔ3Ｎ（１１.１ ｇ， ０.１１０ ｍｏｌ）を３０分かけて（内温＜３℃）ゆっくり加えた。該反応液を室温まで加温し、１時間（反応を分析用ＨＰＬＣでモニターして）攪拌し、この時点で出発物質が消費した。反応液をＨＣｌ水（２×３Ｎ溶液５０ ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせて、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ3水および食塩水（それぞれ５０ ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、〜３０ ｍＬの量に濃縮した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１２０ ｍＬ）を加え、該混合物を攪拌し；白色の固形物が形成された。該混合物を完全に結晶化するのに、−２０℃に冷却した。生成物を濾過し、真空乾燥して、白色固形物として生成物のメシレートを得た（２３.３ g， ８５％）。母液を減圧濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘプタンから再結晶して、生成物のメシレートの第二晶を得た（３.３ ｇ， １２％ ；全収率＝９７％）。
【０２４８】
（２）
【化９４】
2004536070.tif 000102
上記メシレート化合物（１３.６ ｇ， ０.０４８ ｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７.０９ ｇ， ０.０５８ ｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（９.９５ ｇ， ０.０７２ ｍｏｌ）のＤＭＦ（１１０ ｍＬ）混合液を、１００℃で２時間加熱した（分析用ＨＰＬＣで反応完了）。該混合物を室温まで冷却し、次いで氷水（４００ ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌した。固体の生成物を濾過し、冷水（３×２５ ｍＬ）で洗浄し、５０〜６０℃で終夜減圧乾燥した。粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘキサンから結晶化して、白色固形物としてパートＡの化合物を得た（１２.２ ｇ， ８２％； ２回）。
【０２４９】
Ｂ．
【化９５】
2004536070.tif 000103
プロピオール酸エチル（２５６ ｍｇ； ２.６ ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ （１２ ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍヘキサン溶液の１.０４ ｍＬ； ２.６ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該溶液を−７８℃で３０分間攪拌し；パートＡのアルデヒド（８００ ｍｇ； ２.６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）溶液を次いで滴下して加えた。該反応液を−７０℃で１時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ水を滴下して加えてクエンチした。該混合物を室温まで加温し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、油状物としてクルードなパートＢの化合物を得て、さらに精製することなく、次工程に用いた。
【０２５０】
Ｃ．
【化９６】
2004536070.tif 000104
上記からのクルードなパートＢの化合物の０℃の乾燥ＭｅＣＮ（５ ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3ＳｉＨ（６２０μＬ； ３.９７ ｍｍｏｌ）およびＢＦ3・ＯＥｔ2（３８４μＬ； ３.１ ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。該反応混合物を室温まで加温し、室温で２時間攪拌し、この時点で分析用ＨＰＬＣのより、すべての出発物質が消費していた。揮発物を減圧留去し、該残渣をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃで分液処理した。有機相をＮａＨＣＯ3水で洗浄し、次いで減圧濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）、白色の結晶としてパートＣの化合物を得た（５１４ ｍｇ； ２工程で５０％）。
【０２５１】
Ｄ．
【化９７】
2004536070.tif 000105
パートＣの化合物（２３３ ｍｇ； ０.６０ ｍｍｏｌ）およびフェニルアジド（２ ｍＬ；Organic Syntheses Collective Volume IV，p. 75-77に従い、アニリンから調製）のトルエン（５０ ｍＬ）混合液を、シールしたチューブ中１３０℃で１８時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。褐色の残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１から２：１への段階的な濃度勾配）、固形物としてパートＥの化合物の異性体生成物（１００ ｍｇ； ３２％）：
【化９８】
2004536070.tif 000106
と同様にパートＤの化合物を得た（５０ ｍｇ； １６％）。
[M+H]+ = 509.0
【０２５２】
Ｆ．
【化９９】
2004536070.tif 000107
パートＤの化合物（５０ ｍｇ； ０.０９８ ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＬｉＯＨ水（１ ｍＬ； １.０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液を、室温で終夜攪拌した。該反応液を１Ｍ ＨＣｌ（２ ｍＬ； ２.０ ｍｍｏｌ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製して、白色固形物として標題化合物を得た（３８ ｍｇ；２工程で１３％）。
[M+H]+ = 481.2
【０２５３】
実施例１２
【化１００】
2004536070.tif 000108
実施例１１パートＥの化合物（５０ ｍｇ； ０.０９８ ｍｍｏｌ）：
【化１０１】
2004536070.tif 000109
および１Ｍ ＬｉＯＨ水（１ ｍＬ； １.０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液を１Ｍ ＨＣｌ（２ ｍＬ； ２.０ ｍｍｏｌ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機抽出物を合わせて、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、白色固形物として標題化合物を得た（８０ ｍｇ；２工程で２６％）。
[M+H]+ = 481.1
【０２５４】
実施例１３
【化１０２】
2004536070.tif 000110
Ａ．
【化１０３】
2004536070.tif 000111
この中間体は、４−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに出発物質として３−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いた以外は、対応する１，４−誘導体の実施例１１のパートＡの方法を用いて製造した。
【０２５５】
Ｂ．
【化１０４】
2004536070.tif 000112
プロピオール酸エチル（２５６ ｍｇ； ２.６ ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（１２ ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍヘキサン溶液の１.０４ ｍＬ； ２.６ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該溶液を−７８℃で３０分間攪拌し；パートＡのアルデヒド化合物（８００ ｍｇ； ２.６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ ｍＬ）を次いで滴下して加えた。反応液を−７０℃で１時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ水を滴下して加えてクエンチした。該混合液を室温まで加温し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、油状物としてクルードなパートＢの化合物を得て、さらに精製することなく、次工程に用いた。
【０２５６】
Ｃ．およびＤ．
【化１０５】
2004536070.tif 000113
パートＡの化合物（２３０ ｍｇ； ０.５７ ｍｍｏｌ）およびフェニルアジド（２ ｍＬ； Organic Syntheses Collective Volume IV， p. 75-77の方法に従いアニリンから製造）のトルエン（５０ ｍＬ）混合液を、シールしたチューブ中１３０℃で１８時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。褐色残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2 ；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１から２：１への段階的な濃度勾配）、パートＤの化合物の異性体生成物（７５ ｍｇ； ２工程で２５％）：
【化１０６】
2004536070.tif 000114
と同様にパートＣの化合物を得た（７０ ｍｇ； ２３％）。
【０２５７】
Ｅ．
【化１０７】
2004536070.tif 000115
パートＣの化合物（４５ ｍｇ； ０.０８５ ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＬｉＯＨ水（１ ｍＬ； １.０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液を、室温で２４時間攪拌した。反応液を１Ｍ ＨＣｌ（２ ｍＬ； ２.０ ｍｍｏｌ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ 逆相 ＯＤＳ ３０×２５０ ｍｍカラム；Ａ：Ｂ＝７０：３０からＢ＝１００％の３０分間の連続的な濃度勾配，溶媒Ａ；Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ＝９０：１０：０.１および溶媒Ｂ；ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ＝９０：１０：０.１；流速＝２５ ｍＬ／分）で精製し、白色固形物として標題化合物を得た（３４ ｍｇ； ８０％）。
[M+H]+ = 497.1
【０２５８】
実施例１４
【化１０８】
2004536070.tif 000116
実施例１３パートＤの化合物（４５ ｍｇ； ０.０８５ ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＬｉＯＨ水（１ ｍＬ； １.０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液を、終夜室温で攪拌した。反応液を１Ｍ ＨＣｌ（２ ｍＬ； ２.０ ｍｍｏｌ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機抽出物を合わせて、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例１３の化合物の精製と同様の条件で）で精製し、白色固形物として標題化合物を得た（３２ ｍｇ； ７５％）。
[M+H]+ = 497.1
【０２５９】
実施例１５
【化１０９】
2004536070.tif 000117
実施例１３パートＣの化合物（３５ ｍｇ； ０.０６７ ｍｍｏｌ）の０℃の乾燥ＭｅＣＮ（２.５ ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3ＳｉＨ（１２ ｍｇ； ０.１０ ｍｍｏｌ）およびＢＦ3・ＯＥｔ2（１４ ｍｇ； ０.１０ ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物を室温まで加温し、室温で２時間攪拌し、この時点で分析用ＨＰＬＣにより、すべての出発が消費していた。揮発物を減圧留去し、該残渣をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃで分液処理した。有機相をＮａＨＣＯ3水で洗浄し、次いで減圧濃縮した。粗生成物を実施例１３および１４の合成で記載されたように１Ｍ ＬｉＯＨ水／ＴＨＦで加水分解し、黄色の固形物として標題化合物を得た（２６ ｍｇ； ２工程で８０％）。
[M+H]+ = 481.1
【０２６０】
実施例１６
【化１１０】
2004536070.tif 000118
Ａ．
【化１１１】
2004536070.tif 000119
シアノ酢酸メチル（２６ ｇ； ２５６ ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ（０.５Ｍ溶液の１５２ ｍＬ； ７６ ｍｍｏｌ）溶液に、４−メトキシベンジルクロリド（１０.０ ｇ； ６４ ｍｍｏｌ）を室温で１時間かけて加えた。生じた乳濁液を３時間加熱還流し、その後揮発物を減圧留去した。該残渣をＨ2ＯおよびＥｔ2Ｏで分液処理した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ある程度減圧濃縮した。白色の固形の沈殿物を濾別し、濾液を減圧濃縮して、油状物を得た。このクルードな物質をクーゲルロール蒸留（沸点＝１８０℃／０.３ ｍｍ Ｈｇ）で精製し、澄明な油状物としてパートＡの化合物を得て（７.６ｇ； ５４％）、室温で結晶化して白色固形物として得た。
【０２６１】
Ｂ．
【化１１２】
2004536070.tif 000120
パートＡの化合物（７.６ ｇ； ３５ ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４.４ ｇ； １１０ ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（５０ ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌した。該反応混合物をＥｔ2Ｏ（５０ ｍＬ）および濃塩酸（１２ ｍＬ）で分液処理した。有機相を水で洗浄し、減圧濃縮し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、室温で白色の固体になる残渣としてパートＢの化合物を得た（７.１ ｇ； ９６％）。
【０２６２】
Ｃ．
【化１１３】
2004536070.tif 000121
ジアゾ化アニリンのＨＣｌ溶液（Walker， T. K.， J. Chem.Soc.，1924，1622-1625の方法に従い製造）を、ＮａＯＡｃ（３３８ ｍｇ； ４.９ ｍｍｏｌ；フリーなＨＣｌを除去）で処理し、続いてパートＢの化合物（１ ｇ； ４.９ ｍｍｏｌ）を０℃で加えた（ＣＯ2の発生した）。該反応混合物を０℃で２４時間攪拌した。黄色シロップを水相から分離し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶かした。該水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ ｍＬ）で抽出し；有機抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、油状物としてパートＣの化合物を得た（４０ ｍｇ； ７％）。
【０２６３】
Ｄ．
【化１１４】
2004536070.tif 000122
パートＣの化合物（２０ ｍｇ； ０.０６２ ｍｍｏｌ）の−７８℃のＣＨ2Ｃｌ2（２ ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ3（２０ ｍｇ； ０.０７９ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で攪拌し、次いで室温まで加温した。ワークアップ（詳細は欠く）して、クルードな油状物としてパートＤの化合物を得て（２０ ｍｇ）、さらに精製することなく、次反応に用いた。
【０２６４】
Ｅ．
【化１１５】
2004536070.tif 000123
パートＤの化合物（２０ ｍｇ； ０.０６４ ｍｍｏｌ）、該メシレート化合物（３０ ｍｇ； ０.１１ ｍｍｏｌ）：
【化１１６】
2004536070.tif 000124
およびＫ2ＣＯ3（１００ ｍｇ； ０.７２ ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ ｍＬ）混合液を、８０℃に加熱した。ワークアップして、油状物として粗生成物Ｅを得て（２０ ｍｇ）、さらに精製することなく、次工程に用いた。
【０２６５】
Ｆ．
【化１１７】
2004536070.tif 000125
粗生成物ＥおよびＬｉＯＨ水（１Ｍ溶液の１ ｍＬ）のＴＨＦ溶液を、室温で終夜攪拌した。反応液を１Ｍ ＨＣｌ（２ ｍＬ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例１３の化合物の精製で記載のように）で精製し、白色固形物として標題化合物を得た（７ ｍｇ； ２２％）。
[M+H]+ =480.2
【０２６６】
実施例１７
以下の化合物は、４−メトキシベンジルクロリドの代わりにパートＡの３−メトキシベンジルクロリドを用いた以外は、実施例１６の方法を用いて調製した。
【化１１８】
2004536070.tif 000126
[M+H]+ = 480.2
【０２６７】
実施例１８
【化１１９】
2004536070.tif 000127
Ａ．
【化１２０】
2004536070.tif 000128
メルドラム酸（４.３３ ｇ； ３０ ｍｍｏｌ）およびピリジン（７.０ ｍＬ； １００ ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１００ ｍＬ）溶液に、１時間かけて３−メトキシフェニルアセチルクロリド（５.０ ｇ； ２７ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで２Ｎ ＨＣｌ水およびＣＨ2Ｃｌ2で分液処理した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この残渣をＭｅＯＨ（２０ ｍＬ）に溶かし、該溶液を３時間加熱還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を減圧留去して、澄明な油状物としてパートＡの化合物を得た（５.０ ｇ； ８３％）。
【０２６８】
Ｂ．
【化１２１】
2004536070.tif 000129
パートＡの化合物（１.０ ｇ； ４.５ ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（６００ ｍｇ； ５.０ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２.５ ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を直接クロマトグラフィで精製し（ＳｉＯ2 ； ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１からＥｔＯＡｃへの段階的な濃度勾配）、油状物としてパートＢの化合物を得た（４００ ｍｇ； ３２％）。
【０２６９】
Ｃ．
【化１２２】
2004536070.tif 000130
パートＢの化合物（１００ ｍｇ； ０.３６ ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラジン（４０ ｍｇ，０.３８ ｍｍｏｌ）および活性化した４Ａモレキュラシーブズ（５００ ｍｇ）の溶液を、１００℃で１０時間加熱した。この時点で分析用ＬＣ−ＭＳにより、反応完了が示唆された。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。該残渣をクロマトグラフィで精製し（ＳｉＯ2 ； ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）、澄明な油状物としてパートＣの化合物を得た（９０ ｍｇ； ７７％）。
【０２７０】
Ｄ．
【化１２３】
2004536070.tif 000131
パートＣの化合物（８０ ｍｇ； ０.２５ ｍｍｏｌ）の−７８℃のＣＨ2Ｃｌ2（５ ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ3（１２４ ｍｇ； ０.５０ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで加温し、室温で２時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、該残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏ（各５ ｍＬ）で分液処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、油状物を得た（フェノール酸化合物）。この物質を、室温で２時間ＭｅＯＨ（２ ｍＬ）のＨＣｌの飽和溶液中攪拌して、再エステル化した。揮発物を減圧留去し、該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2； ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、澄明な油状物としてパートＤの化合物を得た（５０ ｍｇ； ６２％）。
【０２７１】
Ｅ．
【化１２４】
2004536070.tif 000132
パートＤの化合物（５０ ｍｇ；０.１６ ｍｍｏｌ，実施例１パートＦの化合物に代わり）、メシレート化合物（６８ ｍｇ； ０.２４ ｍｍｏｌ）：
【化１２５】
2004536070.tif 000133
およびＫ2ＣＯ3（２２４ ｍｇ； １.６ ｍｍｏｌ）を用いてＭｅＣＮ（５ ｍＬ）中、実施例１に記載のような同様のアルキル化を行い、粗生成物として生成物Ｅを得て（２０ ｍｇ； ２５％）、さらに精製することなく、次工程に用いた。
【０２７２】
Ｆ．
【化１２６】
2004536070.tif 000134
クルードな生成物ＥのＴＨＦおよびＬｉＯＨ水（１Ｍ溶液の２ ｍＬ）溶液を、室温で終夜攪拌した。反応液を過剰の１Ｍ ＨＣｌ水でｐＨ〜２に酸性にし；水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例１３の化合物の精製で記載のように）で精製して、白色固形物として標題化合物を得た（９ ｍｇ； １２％）。
【０２７３】
実施例１９
【化１２７】
2004536070.tif 000135
パートＡの３−メトキシフェニルアセチルクロリドの代わりに４−メトキシフェニルアセチルクロリドを用いた以外の実施例１８の方法を用いて、実施例１９の位置異性体を合成した。
[M+H]+ = 480.2
【０２７４】
実施例２０
【化１２８】
2004536070.tif 000136
Ａ．
【化１２９】
2004536070.tif 000137
０℃のプロパルギルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（０.５Ｍ 溶液の５０ ｍＬ； ２５ ｍｍｏｌ）に、Ｎ2の常圧下３−アニスアルデヒド（１.３６ ｇ； １０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで終夜室温まで加温し、その後すべての出発物質が消費した（ＴＬＣ）。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水（３０ ｍＬ）および氷（３０ ｍＬ）に注意深く注いでクエンチした。水中の混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５０ ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、Ｈ2Ｏ（３×１５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、油状物としてパートＡの化合物を得た（１.２ ｇ； ７９％）。この物質をさらに精製することなく、次工程に用いた。
【０２７５】
Ｂ．
【化１３０】
2004536070.tif 000138
パートＡの化合物（５００ ｍｇ； ３.０８ ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（数滴）およびＣＨ2Ｃｌ2（４ ｍＬ）の還流した混合液に、ジケテン（ケテン二量体； ３３６ ｍｇ； ４.０ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ ｍＬ）溶液を３０分間かけて加えた。添加完了後、還流下の加熱をもう３時間続け、その後反応混合物を室温まで冷却した。揮発物を減圧留去し、粗生成物を減圧蒸留で精製して、無色の油状物としてパートＢの化合物を得た（４５０ ｍｇ； ５９％）。（沸点＝１１２℃／０.０５ ｍｍ Ｈｇ）
【０２７６】
Ｃ．
【化１３１】
2004536070.tif 000139
パートＢの化合物（４５０ ｍｇ； １.８３ ｍｍｏｌ）の０℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（３
ｍＬ）溶液に、ＳＯ2Ｃｌ2（１６１μＬ ； ２.０ ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１ ｍＬ）溶液を２時間かけて滴下して加えた。この間反応混合物に、連続して窒素を吹き込ん
だ。反応液を室温まで加温し、室温で２時間攪拌した。追加のＣＨ2Ｃｌ2（１０ ｍＬ）
を加えて、反応液を過剰の飽和ＮａＨＣＯ3水を加えてクエンチした。有機相を分液処理
し、Ｈ2Ｏで洗浄し（２回）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。該残渣をクロマト
グラフィで精製して（ＳｉＯ2； ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）、澄明な油状物としてパートＣの化合物を得た（３８０ ｍｇ； ６８％）。
【０２７７】
Ｄ．
【化１３２】
2004536070.tif 000140
パートＣの化合物（１５０ ｍｇ； ０.５３ ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（８２ ｍｇ； １.０ ｍｍｏｌ）の０℃の７０％ ＭｅＯＨ水溶液（１５ ｍＬ）に、ベンゼンジアゾニウムクロリド（アニリン５０μＬおよびＮａＮＯ2６９ ｍｇから生成）の０℃の溶液をゆっくり滴下して加えた。反応液を次いでゆっくり室温まで加温し、室温で終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏ（各５０ ｍＬ）で分液処理した。有機相をＨ2Ｏ（２回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2； ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、澄明な油状物としてパートＤの化合物を得た（１９２ ｍｇ； ９４％）。
【０２７８】
Ｅ．
【化１３３】
2004536070.tif 000141
パートＤの化合物（１９２ ｍｇ； ０.５６ ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１ ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ ｍＬ）溶液を、すべての出発物質が消費するまで（２時間； ＴＬＣ）加熱還流した。室温に冷却後、該混合物を１Ｎ ＨＣｌ水（３０ ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３×２０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。生じた油状物をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2； ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、油状物としてパートＥの化合物を得た（１２０ ｍｇ； ６９％）。
【０２７９】
Ｆ．
【化１３４】
2004536070.tif 000142
ＴＭＳＣｌ（２５ ｍｇ； ０.２３ ｍｍｏｌ）を、パートＥの化合物（２０ ｍｇ； ０.０６ ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３４ ｍｇ； ０.２３ ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５ ｍＬ）混合液に加えた。該反応混合物をＮ2雰囲気下２時間加熱還流した。室温に冷却後、水（２ ｍＬ）を加え、該混合物を室温で１０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ ｍＬ）を加え、有機相を７０％ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水（１０ ｍＬ）および水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例１３の化合物で記載のように）で精製して、白色固形物としてパートＦの化合物を得た（１５ ｍｇ； ８１％）。
【０２８０】
Ｇ．
【化１３５】
2004536070.tif 000143
パートＦの化合物（１５ ｍｇ； ０.０４９ ｍｍｏｌ）の−７８℃のＣＨ2Ｃｌ2（３ ｍＬ）溶液に、ニートのＢＢｒ3（２００μＬ ； ２.１ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、室温で１時間攪拌した。反応液を次いで−６５℃に冷却し、ＭｅＯＨ（０.５ ｍＬ）を注意深く加えた。該溶液を室温まで加温し、室温で３０分間攪拌した。揮発物を減圧留去し、該残渣をＥｔＯＡｃおよび水（各１０ ｍＬ）で分液処理した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、油状物としてパートＧの化合物を得た（１５ ｍｇ； ９９％）。
【０２８１】
Ｈ．
【化１３６】
2004536070.tif 000144
パートＧの化合物（１５ ｍｇ； ０.０５１ ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２８ ｍｇ； ０.２０ ｍｍｏｌ）およびメシレート化合物（３４ ｍｇ； ０.１２ ｍｍｏｌ）：
【化１３７】
2004536070.tif 000145
のＭｅＣＮ（２０ ｍＬ）混合液を、１００℃で１８時間加熱した。この時点でＨＰＬＣ／ＭＳにより、反応は完了していることが示唆された。反応液を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１００ ｍＬ）で分液処理した。有機相をＨ2Ｏ（２×１００ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この物質をクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、油状物としてパートＨの化合物を得た（２０ ｍｇ； ５９％）。
【０２８２】
Ｉ．
【化１３８】
2004536070.tif 000146
パートＧの化合物（２０ ｍｇ； ０.０３ ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨ水（１.０Ｍ溶液の１.０ ｍＬ）およびＴＨＦ（５ ｍＬ）の溶液を、５０℃で４時間攪拌した。この時点でＨＰＬＣ／ＭＳにより、反応完了が示された。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ ｍＬ）およびＨＣｌ水（１Ｎ溶液の１０ ｍＬ）で分液処理した。有機相をＨ2Ｏ（３×２０ ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＢＭＳ−４６０１９３の精製で記載のように）で精製して、固形物として標題化合物を得た（１２ ｍｇ； ８３％）。
[M+H]+ = 480.5
【０２８３】
実施例２１
【化１３９】
2004536070.tif 000147
Ａ．
【化１４０】
2004536070.tif 000148
リンドラー触媒（１０％ Ｐｄ／Ｃ）の存在下の実施例１１パートＣのアセチレンエステル化合物（１００ ｍｇ； ０.２６ ｍｍｏｌ）：
【化１４１】
2004536070.tif 000149
およびキノリン（２μＬ； ０.０１４ ｍｍｏｌ）のトルエン（５ ｍＬ）溶液を、１.５時間Ｈ2の常圧下（バルーン）攪拌した。この時点でのＨＰＬＣ／ＭＳで反応は完了していた。触媒をセライト(登録商標)で濾過して除き、濾液を減圧濃縮して、油状物としてクルードなα，β−不飽和エステル体を得た。この物質をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2 ； ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、油状物としてパートＡの化合物を得た（５０ ｍｇ； ４９％）。
【０２８４】
Ｂ．
【化１４２】
2004536070.tif 000150
パートＡの化合物（４３０ ｍｇ； １.０９ ｍｍｏｌ）およびトシルメチルイソシアニド（２１６ ｍｇ； １.０９ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ ｍＬ）溶液を、０℃のＮａＨ（６０％オイル懸濁の６５ ｍｇ）のＥｔ2Ｏ（２ ｍＬ）懸濁液に滴下して加えた。反応液を次いで室温まで加温し、室温で１５分間攪拌し、この時点で反応は分析用ＨＰＬＣで完了していた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ4Ｃｌ水で分液処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2 ； ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、油状物としてパートＢの化合物を得た（３００ ｍｇ； ６９％）。
【０２８５】
Ｃ．
【化１４３】
2004536070.tif 000151
パートＢの化合物（２０ ｍｇ； ０.０４７ ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７ ｍｇ； ０.０５７ ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（５ ｍｇ； ０.０２８ ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラシーブズ（２００ ｍｇ）のＥｔ3Ｎ：ピリジン：ＣＨ2Ｃｌ2（１：１：２の混合液の２ ｍＬ）混合液を、シールしたチューブ中７０℃で３日間加熱した。分析用ＨＰＬＣにより、反応は６０％完了していた。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｍ ＨＣｌ水で分液処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）；有機抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、油状物としてパートＣの化合物を得て、さらに精製することなく、次工程に用いた。
【０２８６】
Ｄ．
【化１４４】
2004536070.tif 000152
クルードなパートＣの化合物およびＬｉＯＨ水（１Ｍ溶液の２ ｍＬ）のＴＨＦ：Ｈ2Ｏの溶液を、１００℃で２４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、次いで１Ｍ ＨＣｌ水でｐＨ ２まで酸性にした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）；有機抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この物質をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例１３の化合物の精製で記載のように）で精製して、白色固形物として標題化合物を得た（８ ｍｇ； ３５％）。
[M+H]+ = 479.2
【０２８７】
実施例２２
【化１４５】
2004536070.tif 000153
Ａ．
【化１４６】
2004536070.tif 000154
３−ヒドロキシフェニルエタノール（５００ ｍｇ； ３.６１ ｍｍｏｌ）、メシレート体（９９０ ｍｇ； ３.５２ ｍｍｏｌ）：
【化１４７】
2004536070.tif 000155
およびＫ2ＣＯ3（２.０ ｇ； １４ ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ ｍＬ）混合液を、９０℃で５時間攪拌した。この時点でＬＣ／ＭＳにより、反応が完了していた。反応液を室温まで冷却し、固形物を濾別し、濾液をＥｔＯＡｃ（１００ ｍＬ）で希釈した。該溶液を連続して１Ｍ ＨＣｌ水（１０ ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ（１０ ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）、油状物としてパートＡの化合物を得た（１.０ ｇ； ８７％）。
【０２８８】
Ｂ．
【化１４８】
2004536070.tif 000156
パートＡの化合物（１.０ ｇ； ３.１０ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ ｍＬ）溶液に、デス−マーチン過ヨウ素体（３.０ ｇ； ７.１ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で３時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、該残渣をＥｔＯＡｃ（２５ ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２５ ｍＬ）で分液処理した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2； ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、油状物としてパートＢの化合物を得た（２２７ ｍｇ； ２３％）。
【０２８９】
Ｃ．
【化１４９】
2004536070.tif 000157
パートＢの化合物（８６ ｍｇ； ０.２７ ｍｍｏｌ）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１１０ ｍｇ； ０.３３ ｍｍｏｌ）のトルエン（２ ｍＬ）混合液を１００℃で２時間加熱した。分析用ＨＰＬＣにより、反応が完了していた。揮発物を減圧留去し、該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2； ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、油状物としてパートＣの化合物を得た（１１０ ｍｇ； ９８％）。
【０２９０】
Ｄ．
【化１５０】
2004536070.tif 000158
パートＣの化合物（１０１ ｍｇ； ０.２７ ｍｍｏｌ）およびトシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ ； ５３ ｍｇ； ０.２７ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ ｍＬ）溶液を、０℃のＮａＨ（６０％オイル懸濁の１５ ｍｇ）のＥｔ2Ｏ（１ ｍＬ）懸濁液に滴下して加えた。反応液を次いで室温まで加温し、室温で１５分間攪拌し、この時点で反応液は分析用ＨＰＬＣで完了していた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ4Ｃｌ水で分液処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2 ； ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、油状物としてパートＤの化合物を得た（２０ ｍｇ； １８％）。
【０２９１】
Ｅ．
【化１５１】
2004536070.tif 000159
パートＤの化合物（２０ ｍｇ； ０.０４８ ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７ ｍｇ； ０.０５７ ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（５ ｍｇ； ０.０２８ ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラシーブズ（２００ ｍｇ）のＥｔ3Ｎ：ピリジン：ＣＨ2Ｃｌ2（１：１：２の混合液の２ ｍＬ）の混合液を、シールしたチューブ中７０℃で３日間加熱した。分析用ＨＰＬＣにより、反応は６０％完了していた。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｍ ＨＣｌ水で分液処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）；有機抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、油状物としてパートＥの化合物を得て、さらに精製することなく、次工程に用いた。
【０２９２】
Ｆ．
【化１５２】
2004536070.tif 000160
クルードなパートＥの化合物およびＬｉＯＨ水（１Ｍ溶液の２ ｍＬ）のＴＨＦ：Ｈ2Ｏ溶液を、１００℃で２４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、次いで１Ｍ ＨＣｌ水でｐＨ〜２まで酸性にした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）；有機抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、粗生成物を得た。この物質をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例１３の化合物の精製で記載したような条件を用いる）で精製し、白色固形物として標題化合物を得た（７ ｍｇ； ２工程で３０％）。
[M+H]+ = 479.2
【０２９３】
実施例２３〜５０
以下のＮ−アリールピロール酸は、上述の方法の１つを用いて合成した。
【表７】
2004536070.tif 000161
【表８】
2004536070.tif 000162
【表９】
2004536070.tif 000163
【表１０】
2004536070.tif 000164
【０２９４】
実施例５１
【化１５３】
2004536070.tif 000165
実施例１に記載の同一の合成工程で（フェニルヒドラジンに代わり３−メチルフェニルヒドラジンを用いたことを除く）、標題化合物を製造した（１.２ ｍｇ； 最終３工程の全収率２４％）。
[M+H]+ = 495.1
【０２９５】
実施例５２
【化１５４】
2004536070.tif 000166
Ａ．
【化１５５】
2004536070.tif 000167
実施例３パートＥの化合物（５０ ｍｇ； ０.１３ ｍｍｏｌ）の−７４℃の無水ＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（２Ｍのヘプタン／ＴＨＦ溶液の２００μＬ）を加えた。青色の反応液を−７４℃で１時間攪拌し、次いで室温まで加温し、室温で１時間攪拌し、次いで−７８℃に冷却した。ヨードメタン（８５ ｍｇ； ０.６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.５ ｍＬ）溶液を滴下して加え、反応液を−７８℃で２時間攪拌し、次いで室温まで加温した。反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水（０.５ ｍＬ）、Ｈ2ＯおよびＥｔＯＡｃ（各５ ｍＬ）で分液処理した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮し；該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；ｈｅｘ＝１００％からｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：７の連続的な濃度勾配）、白色の結晶としてパートＡの化合物を得た（２０ ｍｇ； ３８％）。
【０２９６】
Ｂ．
【化１５６】
2004536070.tif 000168
パートＡの化合物（２０ ｍｇ； ０.０５ ｍｍｏｌ）の室温のＣＨ2Ｃｌ2（２.０ ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ3（１ＭのＣＨ2Ｃｌ2溶液の０.２ ｍＬ）を滴下して加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで減圧濃縮した。該残渣をＭｅＯＨ（１ ｍＬ）からストリッピングし、クロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、白色の結晶としてパートＢの化合物を得た（１３ ｍｇ； ６８％）。
【０２９７】
Ｃ．
【化１５７】
2004536070.tif 000169
パートＢの化合物（１３ ｍｇ； ０.０３２ ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−エタノールメシレート（１５ ｍｇ； ０.０５３ ｍｍｏｌ；実施例１１に記載のように製造する）およびＫ2ＣＯ3（５００ ｍｇ； ３.６ ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ ｍＬ）の混合液を、シールしたチューブ中１８時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し；該残渣をＥｔＯＨ（２ ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（２００ ｍｇ； ３.６ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をシールしたチューブ中８０℃で攪拌し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ水（５ ｍＬ）で分液処理した。有機相をＨ2Ｏ（２×１０ ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ逆相ＯＤＳ ２０×１００ ｍｍカラム；流速＝２０ ｍＬ／分；Ｂ：Ａ＝２５：７５からＢ＝１００％の１０分間の連続した濃度勾配 ＋ Ｂ＝１００％での５分間のホールド時間，溶媒Ａ；Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ＝９０：１０：０.１および溶媒Ｂ；ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＦＡ＝９０：１０：０.１）で精製して、白色固形物として標題化合物を得た（１４.８ ｍｇ； ８８％）。
[M+H]+ = 495.3
【０２９８】
実施例５３
【化１５８】
2004536070.tif 000170
Ａ．
【化１５９】
2004536070.tif 000171
実施例５２パートＡの化合物の合成で記載した方法を用いて（ただし、実施例３パートＥの化合物の代わりに実施例１パートＥの化合物 ［５０ ｍｇ； ０.１３ ｍｍｏｌ］を用いた）、油状物としてパートＡの化合物を製造した（３５ ｍｇ； ６８％）。
【０２９９】
Ｂ．
【化１６０】
2004536070.tif 000172
実施例５２の合成で記載した合成工程を用いて（ただし、実施例５２パートＡの化合物の代わりにパートＡの化合物を用いた）、固形物として標題化合物を製造した（２４ ｍｇ； ３工程の全収率５５％）。
[M+H]+ = 495.3
【０３００】
実施例５４
【化１６１】
2004536070.tif 000173
Ａ．
【化１６２】
2004536070.tif 000174
実施例２２パートＢの化合物（１５０ ｍｇ； ０.４７ ｍｍｏｌ）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ ｍｇ； ０.５３ ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ ｍＬ）溶液を、９０℃で１時間攪拌した。冷却後、揮発物を減圧留去し、該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、油状物としてパートＡの化合物を得た（２００ ｍｇ； ９９％）。
【０３０１】
Ｂ．
【化１６３】
2004536070.tif 000175
パートＡの化合物（２００ ｍｇ； ０.４７７ ｍｍｏｌ）およびトシルメチルイソシアニド（１００ ｍｇ； ０.５１２ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を、Ｅｔ2Ｏ中のＮａＨ（６０％オイル混合物の２６ ｍｇ；０.６５ ｍｍｏｌ）のスラリーに、３０分間かけて室温で滴下して加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、次いでＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃで分液処理した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、油状物としてパートＢの化合物を得た（６０ ｍｇ； ２７％）。
【０３０２】
Ｃ．
【化１６４】
2004536070.tif 000176
パートＢの化合物（２３ ｍｇ； ０.０５ ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２００ ｍｇ； １.４５ ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１０ ｍｇ； ０.０７ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ ｍＬ）混合液を、シールしたチューブ中８０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、Ｈ2ＯおよびＥｔＯＡｃ（各１０ ｍＬ）で分液処理した。有機相をＨ2Ｏ（２×１０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。クルードなＮ−メチルピロールエステルのＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2溶液（１：１溶液の２ ｍＬ）を、室温で３０分間攪拌し、次いで減圧濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例５２の化合物の条件に従う、ただし，連続的な濃度勾配は、Ａ：Ｂ＝７５：２５からＢ＝１００％でなく、Ａ：Ｂ＝７０：３０からＢ＝１００％を用いた）で精製し、白色固形物として標題化合物を得た（７.２ ｍｇ； ３４％）。
[M+H]+ = 417.2
【０３０３】
実施例５５
【化１６５】
2004536070.tif 000177
Ａ．
【化１６６】
2004536070.tif 000178
パートＡの化合物は、メシレート体：
【化１６７】
2004536070.tif 000179
および４−ヒドロキシフェニルエタノール（３−ヒドロキシフェニルエタノールの代わりに用いた）から、実施例２２パートＢの化合物の合成に記載のように製造した。
【０３０４】
Ｂ．
【化１６８】
2004536070.tif 000180
パートＡの化合物（１５０ ｍｇ； ０.４７ ｍｍｏｌ）を用いて、（実施例５４パートＡの化合物の合成に記載のように）油状物としてパートＢの化合物を製造した（２００ ｍｇ； ９９％）。
【０３０５】
Ｃ．
【化１６９】
2004536070.tif 000181
パートＢの化合物（２００ ｍｇ； ０.４７７ ｍｍｏｌ）を用いて、（実施例５４パートＢの化合物の合成に記載のように）油状物としてパートＣの化合物を製造した（１００ ｍｇ； ４６％）。
【０３０６】
Ｄ．
【化１７０】
2004536070.tif 000182
パートＣの化合物（２３ ｍｇ； ０.０５ ｍｍｏｌ）を用いて、（実施例５４の合成に記載のように）白色固形物として標題化合物を製造した（７.７ ｍｇ； ３７％）。
[M+H]+ = 417.2
【０３０７】
実施例５６
【化１７１】
2004536070.tif 000183
Ａ．
【化１７２】
2004536070.tif 000184
実施例５４パートＢの化合物（２０ ｍｇ； ０.０４４ ｍｍｏｌ）、２−ブロモチオフェン（８ ｍｇ； ０.０５ ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０ ｍｇ； ０.１５７ ｍｍｏｌ）、ＺｎＯ（１０ ｍｇ； ０.１２２ ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５０ ｍｇ； ０.３６ ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ； ２ ｍＬ）混合液を、シールしたチューブ中１６６℃で１８時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ水（１Ｍ溶液の１０ ｍＬ）で分液処理した。有機相を食塩水（２×１０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１:１）、固形物としてパートＡの化合物を得た。
【０３０８】
Ｂ．
【化１７３】
2004536070.tif 000185
パートＡの化合物のＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１溶液の１ ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例５４の化合物で記載の条件に従う）で精製して、白色固形物として標題化合物を得た（７ ｍｇ ； ２工程で３２％）。
[M+H]+ = 485.2
【０３０９】
実施例５７
【化１７４】
2004536070.tif 000186
実施例５５パートＣの化合物（２０ ｍｇ； ０.０４４ ｍｍｏｌ ；実施例５６に記載と同じ合成工程を用いる）を用いて、固形物として標題化合物を合成した（５ ｍｇ； ２３％）。
[M+H]+ = 485.2
【０３１０】
実施例５８
【化１７５】
2004536070.tif 000187
Ａ．
【化１７６】
2004536070.tif 000188
実施例５４パートＢの化合物（２０ ｍｇ； ０.０４４ ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（１０ ｍｇ； ０.０６１ ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０ ｍｇ； ０.１５７ ｍｍｏｌ）、ＺｎＯ（１０ ｍｇ； ０.１２２ ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５０ ｍｇ； ０.３６ ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２ ｍＬ）混合液を、シールしたチューブ中１６６℃で１８時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ水（１Ｍ溶液の１０ ｍＬ）で分液処理した。有機相を食塩水（２×１０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2 ； ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、固形物としてパートＡの化合物を得た。
【０３１１】
Ｂ．
【化１７７】
2004536070.tif 000189
パートＡの化合物のＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１溶液の１ ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例５４に記載の条件に従う）で精製し、褐色固形物として標題化合物を得た（９ ｍｇ； ２工程で４２％）。
[M+H]+ = 486.3
【０３１２】
実施例５９
【化１７８】
2004536070.tif 000190
実施例５５パートＣの化合物（２０ ｍｇ； ０.０４４ ｍｍｏｌ；実施例５６に記載と同じ合成工程を用いる）を用いて、褐色固形物として標題化合物を得た（５ ｍｇ； ２３％）。
[M+H]+ = 486.3
【０３１３】
実施例６０
【化１７９】
2004536070.tif 000191
Ａ．
【化１８０】
2004536070.tif 000192
実施例１１パートＣの化合物（１７６ ｍｇ； ０.４５ ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３２ ｍｇ； ０.４９ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ ｍＬ）溶液を、Ｎ2の常圧下室温で１５分間攪拌し、その後Ｈ2Ｏ（１０ ｍＬ）を加えた。固形物を濾取し、減圧乾燥し、次いでクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2 ；ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、黄色の固形物としてパートＡの化合物を得た（１３８ ｍｇ； ７１％）。
【０３１４】
Ｂ．
【化１８１】
2004536070.tif 000193
パートＡの化合物（１３８ ｍｇ； ０.３１９ ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（１１８ ｍｇ； ０.６９ ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２３８ ｍｇ； ２.０５ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ ｍＬ）溶液を、室温で１８時間攪拌した。反応液をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃ（各５ ｍＬ）で分液処理し；有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2 ； ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、油状物としてパートＢの化合物を得た（２５ ｍｇ； １５％）。また、他の２つの位置異性体も得た。
パートＣの化合物（４０ ｍｇ； ２３％）：
【化１８２】
2004536070.tif 000194
およびパートＤの化合物（１２ ｍｇ； ７％）：
【化１８３】
2004536070.tif 000195
【０３１５】
Ｅ．
【化１８４】
2004536070.tif 000196
パートＢの化合物のＴＨＦ（２ ｍＬ）およびＬｉＯＨ水（１Ｍ溶液の１ ｍＬ）の溶液を、室温で１８時間攪拌し、次いでＨＣｌ水（１Ｍ溶液の２ ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ ｍＬ）で分液処理した。有機相をＨ2Ｏ（２×５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、白色固形物として標題化合物を得た（１９ ｍｇ； ８０％）。
[M+H]+ = 495.2
【０３１６】
実施例６１
【化１８５】
2004536070.tif 000197
実施例５４パートＢの化合物を用いて、（実施例５４の合成で記載したように、ただしヨウ化メチルの代わりにベンジルブロミドを用いる）、プレパラティブＨＰＬＣ精製後（実施例５４に関する）、黄色の固形物として標題化合物を製造した（７ ｍｇ）。
[M+H]+ = 493.1
【０３１７】
実施例６２
【化１８６】
2004536070.tif 000198
Ａ．
【化１８７】
2004536070.tif 000199
ベンズアルデヒド（２３.８ ｇ，２３４ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５０ ｍＬ；あらかじめＨＣｌガスを飽和にした）溶液に、２，３−ブタンジオン モノオキシム（２５.０ ｇ， ２３４ ｍｍｏｌ）を１回で加え、生じた溶液を室温で１２時間攪拌した。分析用ＨＰＬＣにより、すべての出発物質が消費していることが示唆された。反応混合液を減圧濃縮して、白色固形物としてパートＡの化合物を得て、さらに精製することなく、次工程に用いた。
【０３１８】
Ｂ．
【化１８８】
2004536070.tif 000200
パートＡの化合物のＣＨＣｌ3（２００ ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ3（３０ ｍＬ， ３２０ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を５０℃で１２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。該褐色の残渣をＥｔＯＡｃ（３００ ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ水で分液処理した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2 ； Ｅｔ2Ｏ）、淡褐色の固形物としてパートＢの化合物を得た（４１.５ g ； ８６％）（分析用ＨＰＬＣおよび1Ｈ−ＮＭＲ分析で純度＞９５％）。
【０３１９】
Ｃ．
【化１８９】
2004536070.tif 000201
実施例１パートＣの化合物（５９２ ｍｇ； １.９ ｍｍｏｌ）および３−メチルフェニルヒドラジン（３３０ ｍｇ； ２.０８ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ ｍＬ）および無水ＭｇＳＯ4（１ ｇ）の混合物を、終夜で加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。該残渣をクロマトグラフィで精製して（ＳｉＯ2；ｈｅｘ＝１００％からＥｔＯＡｃ＝１００％への連続的な濃度勾配）、Ｓ−シスおよびＳ−トランスオキシムの混合物としてパートＣの化合物を得た（４７８ ｍｇ； ７６％）。
【０３２０】
Ｄ．
【化１９０】
2004536070.tif 000202
パートＣの化合物（１０３ ｍｇ； ０.３１ ｍｍｏｌ）の室温のトルエン（５ ｍＬ）溶液に、ＰＣｌ5（７０ ｍｇ； ０.３４ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで分液処理し；有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、クルードなパートＤの化合物を得て、さらに精製することなく、次工程に用いた。
【０３２１】
Ｅ．
【化１９１】
2004536070.tif 000203
クルードなパートＤの化合物の室温の無水ＥｔＯＨ（３ ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水（２Ｍ溶液の０.２５ ｍＬ）を滴下して加えた。該混合物が橙色から暗褐色に変わり、室温で１時間攪拌し、次いで過剰の１Ｎ ＨＣｌ水およびＥｔＯＡｃで分液処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例５で記載のように）で精製して、褐色固形物としてパートＥの化合物を得た（１０.５ ｍｇ；２工程で１１％）。
【０３２２】
Ｆ．
【化１９２】
2004536070.tif 000204
パートＥの化合物（１１ ｍｇ； ０.０３３ ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ＢＢｒ3（０.０２ ｍＬ；０.２１ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで室温まで加温し、室温で５時間攪拌した。０℃まで冷却後、反応液を大過剰の飽和ＮＨ4Ｃｌ水で注意深くクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し；有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、クルードなパートＦの化合物を得て、さらに精製することなく、次工程に用いた。
【０３２３】
Ｇ．
【化１９３】
2004536070.tif 000205
パートＦの化合物（１０ ｍｇ； ０.０３３ ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１５ ｍｇ； ０.１１ ｍｍｏｌ）およびパートＢの化合物（２０ ｍｇ； ０.０９６ ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ ｍＬ）混合液を、９０℃で終夜加熱し、次いで室温まで冷却し、Ｈ2ＯおよびＥｔＯＡｃで分液処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し；有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。該残渣をクロマトグラフィで精製し（ＳｉＯ2 ；ヘキサン＝１００％からＥｔＯＡｃ＝１００％への連続的な濃度勾配）、次いでさらにプレパラティブＨＰＬＣ（実施例５２の精製での条件；ただし、Ａ：Ｂ＝３０：７０からＢ＝１００％への連続的な濃度勾配を用いることを除く）で精製して、無色の油状物として標題化合物を得た（５.２ ｍｇ；２工程で２６％）。
[M+H]+ = 481.1
【０３２４】
上記の実施例および反応式で述べた方法に従い、以下の例示される化合物は製造され得る。
【化１９４】
2004536070.tif 000206
【０３２５】
実施例６３
両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニストのインビトロスクリーニングアッセイ
Ａ．マウス３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞におけるＰＰＡＲγアンタゴニストのスクリーニング
ＰＰＡＲγへの強い結合を示す化合物は、マウス３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞の成熟した脂肪細胞への分化を誘発するロシグリタゾン（真正のＰＰＡＲγアゴニスト）、５０ｎＭを阻害する能力でアッセイした。プレートあたり５×１０5の３Ｔ３−Ｌ１細胞を、９６ウェルプレートに加え、誘発する前に２日間ＤＭＥＭ−高ブドウ糖および１０％ ＦＢＳ培地で培養した。細胞は、同一培地中デキサメタゾン（１μｍ）、インスリン（５μｇ／ｍｌ）、およびイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）（０.６μｍ）で４８時間誘発した。このとき、連続した希釈の試験化合物を、各ウェルの培地を含んだロシグリタゾン（５０ ｎＭ）およびＤＭＳＯ（０.１％）に加えた。培地（インスリン、デキサメタゾンおよびＩＢＭＸを含まない）を含む試験化合物、ロシグリタゾン（ＰＰＡＲγアゴニスト）およびＤＭＳＯの同一の濃度で、細胞をさらに７２時間再フィードした。全部で５日間インキュベートした後、各ウェルから培地（４μｌ）を集め、９６ウェルＥＬＩＳＡプレート中のＨ2Ｏ（４０μｌ）に希釈し、トリグリセリドブランク試薬（バイエル診断薬）（３００μｌ）を各ウェルに加えて、室温で５分間インキュベートした。細胞から遊離グリセロールの放出を誘発するロシグリタゾンへの各化合物の阻害％は、スペクトレマックス(Spectremax) ２５０ＥＬＩＳＡリーダーを用いて波長５００ｎＭで測定した。データはＤＭＳＯだけのコントロールに標準化して、トランス活性化の最大阻害％はロシグリタゾン正コントロール（５０ｎＭ）と比較して計算した。ＥＤ50値は、活性阻害曲線の中点で標準方程式を用いて計算した。
【０３２６】
Ｂ．ＣＶ−１霊長類腎臓細胞におけるＰＰＡＲγアンタゴニストのスクリーニング
ＰＰＡＲγに強い結合を示す化合物は、ＣＶ−１細胞のＳＥＡＰレポーター遺伝子活性のトランス活性化を誘発するロシグリタゾン（真正のＰＰＡＲγアゴニスト）（１μＭ）を阻害する能力としてアッセイした。ＣＶ−１細胞（これらの細胞は内在性ＰＰＡＲγ遺伝子を発現する）は、３×ＰＰＲＥ−ＳＥＡＰレポーター遺伝子ＤＮＡコンストラクトでトランスフェクトされ、安定なコロニーが選択され、拡張され、標準的なプロトコールを用いて化合物への応答として試験した。ＳＥＡＰレポーター遺伝子コンストラクトは、ｐＳＥＡＰ２のＳＶ４０初期最小促進剤（クロンテック）へ素早く５分で、７ヌクレオチドを含むラットの脂肪酸結合タンパク質ＰＰＲＥの３リピートを挿入して構築した。１.２×１０6のＣＶ−１／ＰＰＲＥ−ＳＥＡＰ細胞を、化合物を添加する１日前に９６ウェルのプレートに培養した。試験化合物の連続した希釈は、ＤＭＥＭ １０％ ＦＢＳ、０.５％（最終的に容積比）のＤＭＳＯおよび１μＭのロシグリタゾン（ＰＰＡＲγアゴニスト）中調製した。各濃度の１５０μｌ分割量を、２つの隣接しないウェルに加えた。各プレートには、０.５％ ＤＭＳＯ培地中に１μＭのロシグリタゾン（ＰＰＡＲγアゴニスト）の６ウェルが含まれた。培地をフレッシュな９６ウェルプレートに集め、続く４０時間化合物とともにインキュベートし、ＳＥＡＰ活性としてアッセイした。ＳＥＡＰは熱に耐性があり、集めた培地の内在性のホスファターゼは、圧力感受性の粘性シールフィルム（コーニング）でプレートをシールし、３０分から１時間６５℃に加熱して不活性化した。室温（ＲＴ）にした後、熱で不活性化した培地の２５μｌ分割量をクリアーな底の９６ウェル黒色プレートに加え、蛍光気質のアトフォス試薬（プロメガ）１００μｌをウェルあたり加えた。プレートを暗所で５分間インキュベートし、次いでサイトフルオラ(CytoFluor)シリーズ４０００プレートリーダー（パーセプチブ バイオシステムズ）で蛍光を測定した：励起フィルター，４５０／５０ｎｍ；発光フィルター，５８０／５０ｎｍ；８周期，１分／周期，３読み取り／ウェル／周期。データはＤＭＳＯだけのコントロールに標準化して、トランス活性化の最大阻害％はロシグリタゾン正コントロール（１μＭ）と比較して計算した。ＥＤ50値は、活性阻害曲線の中点で標準方程式を用いて計算した。
【０３２７】
Ｃ．ＨｅｐＧ２ヒト肝臓細胞におけるＰＰＡＲαアゴニストのスクリーニング
ＰＰＡＲαに強い結合を示す化合物は、ＨｅｐＧ２、誘導されたヒト肝臓、内在性ＰＰＡＲα遺伝子を発現する細胞、またはＧａｌ−４ ＤＮＡ結合ドメイン−ＰＰＡＲαリガンド結合ドメインキメラ受容体（後述）を安定に発現するＨｅｐＧ２細胞において、レポーター遺伝子活性のＰＰＡＲα依存の刺激を刺激する能力として試験した。レポーター遺伝子コンストラクトは、素早く５分で７ヌクレオチドを含むラットの脂肪酸結合タンパク質ＰＰＲＥの３リピートを、またはｐＳＥＡＰ２のＳＶ４０初期最小促進剤（クロンテック）の上方のＧａｌ４応答因子の４リピートを挿入して（それぞれ３×ＰＰＲＥ−ＳＥＡＰおよびＧａｌ４−ＳＥＡＰ）、構築した。キメラ受容体は、哺乳類バイシストロン性発現ベクターｐＩＲＥＳｌｎｅｏ（クロンテック）におけるｇａｌ４ ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１−４７）、ｇａｌ４−ＰＰＡＲαへと、フレームおよび３’のヒトＰＰＡＲαのリガンド結合ドメインをコードするｃＤＮＡをクローニングして調製した。安定な細胞系は、リポフェクタミン プラス（ギブコ）を用い、続く製造者の指示で、ｇａｌ４−ＳＥＡＰおよびｇａｌ４−ＰＰＡＲαの両方で、または３ＸＰＰＲＥ−ＳＥＡＰでトランスフェクトして調製した。細胞は９６ウェルプレート上で培養され、終夜付着させた。次の日、０.５％（容積比）ＤＭＳＯを含む増殖培地（ＤＭＥＭ＋１０％ チャコール／デキストランストリップしたＦＢＳ）中の化合物の連続する希釈物を、隣接しないウェルに２倍量加え、２４〜４０時間３７℃で５％ ＣＯ2中インキュベートした。各プレートには、１μＭの標準溶液、正のコントロールとしてのＧＷ−２３３１（真正のＰＰＡＲα選択的アゴニスト）、負のコントロールとしてのロシグリタゾン（真正のＰＰＡＲγアゴニスト）の少なくとも６ウェル、およびコントロールとしてＤＭＳＯのみの培地の３ウェルを有した。インキュベートに続いて、培地を除き、内在性ホスファターゼを上記で示唆されたように不活性化し、加工処理した培地の２５μｌ分割量でのＳＥＡＰ活性を、１００μｌのアトフォス試薬（プロメガ）を加えて、以下の条件でクリアーな底の黒色９６ウェルプレート（ファルコン）中アッセイした：室温暗所で５分間インキュベートし、サイトフルオラ(CytoFluor)シリーズ４０００プレートリーダー（パーセプチブ バイオシステムズ，８周期，１分／周期）で蛍光（励起：４５０ｎｍ；発光：５８０ｎｍ）の増加を測定。蛍光発光の相対速度は、ＤＭＳＯコントロールからの倍増として計算した。内在性の活性は、１μＭ標準溶液の活性の％としての１μＭで試験化合物の活性として定義した。ＥＤ50値は、活性曲線の中点で標準方程式を用いて計算した。
【０３２８】
実施例６４：インビボ肥満動物モデル
Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、脂肪（４０％）およびショ糖（４０％）に富んだ食餌（参照：York {肥満の遺伝的モデル} and Sclafani {肥満の食餌的モデル}, both in Obesity, Bjorntorp and Brodoff eds. JB Lippincott Company, 1992; McIntosh and Pederson; McNeill. eds. CRC press LLC, 337-398, 1999; Farrelly et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 14511-14516, 1999）が与えられた。これらの食餌の条件下、Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、十分に体重が増加し、肥満となる。これらのマウスは、薬理学的に許容されるビークル（例えば、これに限らないが、５％ ＣＭ−セルロース）中、経口で、静脈内、皮下または門脈内注射で、または食物または水と混ぜて、急性的にまたは時間を延長して、両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニスト（用量：０.０１〜１００ ｍｇ／ｋｇ／日）を投与して処置した。実験過程においては、様々なパラメーター、例えば、水と食物の消費、体重の増加、両放射Ｘ線アナライザー（ＤＥＸＡ；この装置は体脂肪量、体除脂肪筋肉量および体骨ミネラル含量を正確に測定する）による身体構成、体温を、標準的な方法で測定した。尾静脈から血液を血液凝固防止のためにヘパリン−ＥＤＴＡコーティングチューブに集めて、血漿を割けて、ＣＯＢＡＳ−ＭＩＲＡ器具のロシュ・ダイアグノスティックス社から入手できる試薬キットを用いて、ブドウ糖、遊離脂肪酸、トリグリセリドおよびコレステロールを分析した。インスリンおよびレプチンは、購入可能なＥＬＩＳＡキットで測定する。体重を減らすことおよび／またはブドウ糖を減少させることに作用する化合物が選択された。処置の時間の終わりに、動物はＣＯ2に短時間曝して安楽死させ、肝臓および白色脂肪組織のような内部器官を別の分析のために収集した。これらの分析には、これらに限らないが、脂質含量、および様々なＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲα標的遺伝子の発現の効果の測定が含まれ得る。
【０３２９】
体脂肪量、除脂肪体重を減少させ、肥満症、インスリン耐性を防止または回復させる試験化合物はまた、抗糖尿病剤（例えば、これらに限らないが、メトホルミンおよびスルホニル尿素）および／またＰＰＡＲαアゴニストのようなは脂質低下剤（例えば、これらに限らないが、フェノフィブラートおよびゲムフィブロジル）および／またはＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、これらに限らないが、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチンおよびアトルバスタチン）と組み合わせて、上述の疾患モデルで試験する。実験過程においては、様々なパラメーター、例えば、水と食物の消費、体重の増加、体温および血漿ブドウ糖、インスリン、遊離脂肪酸、トリグリセリドおよびコレステロールレベルを測定した。体脂肪量および体重を減少（体除脂肪骨格量を増加）させ、および／またはグルコース、および脂質を減少させることに作用する化合物は、さらに特徴付けのために選択された。
【図面の簡単な説明】
【０３３０】
【図１−Ａ】図１−Ａには、標識された真正のＰＰＡＲγリガンド（ＢＭＳ−化合物Ａ）のヒトＰＰＡＲγリガンド結合ドメインへの結合を、競合的に阻害する化合物Ｙの能力が記載される。
【図１−Ｂ】図１−Ｂには、標識された真正のＰＰＡＲαリガンド（ＢＭＳ−化合物Ｂ）のヒトＰＰＡＲα結合ドメインへの結合が記載される。
【図２】図２には、真正のＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ロシグリタゾン）依存性の、マウス３Ｔ３Ｌ−１前脂肪細胞（未成熟の脂肪細胞）の成熟した脂肪細胞に負荷した脂質（成熟した脂肪細胞）への分化を、競合的に阻害する化合物Ｙの能力が記載される。
【図３】図３には、霊長類腎臓細胞ＣＶ−１における内在性アルカリフォスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子発現の、真正のＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ロシグリタゾン）依存性活性を、競合的に阻害する化合物Ｙの能力が記載される。
【図４】図４には、ヒト肝臓細胞系ＨｅｐＧ２（この細胞系は、ＰＰＡＲαの重要な量を示す）中のＰＰＡＲα依存性ＳＥＡＰレポーター遺伝子活性を、安定にまとめられたＰＰＡＲα依存性ＳＥＡＰレポーターにより、用量依存的に刺激する化合物Ｙの能力が記載される。
【図１−Ａ】
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【図１−Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
2004536070.tif 000390
2004536070.tif 000391