(57)【要約】本発明は、ＬＤＬ−ｒアップレギュレーションにより改善される疾患の治療用薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体の使用、ならびに式（Ｉ）の範囲内である新規化合物および医薬組成物に関する。
2004520347.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＬＤＬ−ｒアップレギュレーションにより改善される
疾患の治療用薬物の製造における、式（Ｉ）：
【化１】
2004520347.tif 000049
［式中、
Ａｒ1は、
（iii）フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニル、
（iv）単環の基および縮合多環の基からなる群から選択されるヘテロサイクリル（ここで、該基は合計５〜１４個の環原子を含有しており、該基は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環ヘテロ原子を含有しており、該基の個々の環は、独立して、飽和環、部分不飽和環、または芳香環であってよい（ただし、少なくとも１個の環は芳香環である））
を表し（ここで、Ａｒ1は、Ｒ1によって独立して表される１〜４個の基を有していてもよい）；
Ｒ1は、ハロゲン、−Ｓ(Ｃ1-4アルキル)、−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2または−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2から選択され（ここで、各アルキレン基は、鎖中に酸素を付加的に組込んでいてもよい）（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｒ2は、
（ｖ）水素、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、
（vi）ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびジＣ1-4アルキルアミノから独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよい、フェニル、Ｃ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニル、ナフチル、または５員もしくは６員芳香族複素環基、
（vii）Ｃ3-8シクロアルキル、または合計３〜７個の環原子を含有する単環式ヘテロサイクリル基（ここで、該単環式ヘテロサイクリル基は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環ヘテロ原子を含有しており、該単環式ヘテロサイクリル基は、独立して、飽和環、部分不飽和環または芳香環であってよく、該Ｃ3-8シクロアルキルまたは該単環式ヘテロサイクリル基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびジＣ1-4アルキルアミノから独立して選択される１または２個の基を有していてもよい）、または
（viii）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジＣ1-4アルキルアミノ
を表し（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｚは、直接結合、オキソ、−Ｏ−、Ｃ(Ｈ)Ｒ3、−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ6)−または−ＳＯ2−であり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはフェニルであり（ここで、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＯＨから独立して選択される１または２個の基を有していてもよい）；
Ａは、Ｃ−Ｒ4またはＮであり；
ｎは、１〜３から選択される整数であり；
ｏは、１〜２から選択される整数であり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシまたはフェニルであるか（ここで、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはヒドロキシから独立して選択される１または２個の基を有していてもよい）、またはＲ3は、Ａと隣接する環炭素原子との間に二重結合を形成し；
Ｒ5は、Ｃ1-4アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ6は、Ｃ1-4アルキルまたはフェニルであり；
Ｅは、１もしくは２個の二重結合または１個の三重結合を含有していてもよく、鎖中にＯ、ＳまたはＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)基を組込んでいてもよい、Ｃ1-6アルキレン基であり；
Ｘは、直接結合、−Ｏ−、オキソ、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＳＯ2−または−ＳＯ2Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−であり；
Ａｒ2は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アシルオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびジＣ1-4アルキルアミノ基から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよい、フェニル、５〜６員芳香族複素環基または二環式芳香族複素環基であり；
Ｇは、水素または−Ｙ−Ａｒ3であり；
Ｙは、直接結合、オキソ、−Ｏ−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＳＯ2−または−ＳＯ2Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−、−Ｃ1-2アルキレン−、−Ｏ−Ｃ1-2アルキレン−または−Ｃ2-3アルケニレン−であり；
Ａｒ3は、
（vii）フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニル、
（viii）単環の基および縮合多環の基からなる群から選択されるヘテロサイクリル（ここで、該基は合計５〜１４個の環原子を含有しており、該基は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環ヘテロ原子を含有しており、該基の個々の環は、独立して、飽和環、部分不飽和環、または芳香環であってよい（ただし、少なくとも１個の環は芳香環である））
を表す（ここで、Ａｒ3は、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルケニルオキシ、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アシルアミノまたは電子求引性基から独立して選択される１〜４個の基を有していてもよい）］
で示される化合物、またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体の使用。
【請求項２】
Ａｒ1が、Ｒ1により置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたは二環式芳香族複素環基を表す請求項１記載の使用。
【請求項３】
Ａｒ1上での置換が、メチレンジオキシ、またはＣ1-4アルキルヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、−Ｏ−Ｃ0-4アルキレン−Ｒ2（ここで、Ｒ2は、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、５〜６員芳香族複素環基、例えば、ピリジル、またはＣ3-8シクロアルキルである）から独立して選択される１、２もしくは３個の基によって表される請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
Ａが−Ｃ(Ｈ)−である請求項１〜３いずれか１項記載の使用。
【請求項５】
Ｚが直接結合、−ＮＨ−、−ＮＳＯ2Ｐｈ−または−Ｏ−である請求項１〜４いずれか１項記載の使用。
【請求項６】
整数ｏおよびｎが、各々、１および２である請求項１〜５いずれか１項記載の使用。
【請求項７】
Ｅがｎ−ブチレン基である請求項１〜６いずれか１項記載の使用。
【請求項８】
ＧがＹ−Ａｒ3である請求項１〜７いずれか１項記載の使用。
【請求項９】
Ｙが−Ｎ(Ｈ)ＣＯ−基または直接結合である請求項８記載の使用。
【請求項１０】
Ａｒ2が、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい、ベンゾフラニルまたはインドリルから選択される二環式芳香族複素環基である請求項１〜９いずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
Ａｒ3が、ハロゲン、ニトリルまたはＣ1-4ペルフルオロアルキルによって置換されている、フェニルまたはピリジル基である請求項１〜１０いずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
ＬＤＬ−ｒアップレギュレートにより改善される疾患の治療用薬物の製造における、式（Ｉａ）：
【化２】
2004520347.tif 000050
［式中、
Ａｒ1は、
（ｖ）フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニル、
（vi）単環の基および縮合多環の基からなる群から選択されるヘテロサイクリル（ここで、該基は合計５〜１４個の環原子を含有しており、該基は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環ヘテロ原子を含有しており、該基の個々の環は、独立して、飽和環、部分不飽和環、または芳香環であってよい（ただし、少なくとも１個の環は芳香環である））
を表し（ここで、Ａｒ1は、Ｒ1によって独立して表される１〜４個の基を有していてもよい）；
Ｒ1は、ハロゲン、−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2または−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2から選択され（ここで、各アルキレン基は、鎖中に酸素を付加的に組込んでいてもよい）（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｒ2は、
（ｉ）水素、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、
（ii）ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびジＣ1-4アルキルアミノから独立して選択される１または２個の基により置換されていてもよい、フェニル、Ｃ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニル、ナフチル、または５員もしくは６員芳香族複素環基、
（iii）Ｃ3-8シクロアルキル、または合計３〜７個の環原子を含有する単環式ヘテロサイクリル基（ここで、該単環式ヘテロサイクリル基は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環ヘテロ原子を含有しており、該単環式ヘテロサイクリル基は、独立して、飽和環、部分不飽和環または芳香環であってよく、該Ｃ3-8シクロアルキルまたは該単環式ヘテロサイクリル基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびジＣ1-4アルキルアミノから独立して選択される１または２個の基を有していてもよい）、または
（iv）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジＣ1-4アルキルアミノ
を表し（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｚは、直接結合、オキソ、−Ｃ(Ｈ)Ｒ3−または−ＳＯ2−であり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはフェニルであり（ここで、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＯＨから独立して選択される１または２個の基を有していてもよい）；
Ａは、Ｃ−Ｒ4またはＮであり；
ｎは、１〜３から選択される整数であり；
ｏは、１〜２から選択される整数であり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシまたはフェニルであるか（ここで、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはヒドロキシから独立して選択される１または２個の基を有していてもよい）、またはＲ4は、Ａと隣接する環炭素原子との間に二重結合を形成し；
Ｅは、１もしくは２個の二重結合または１個の三重結合を含有していてもよいＣ1-6アルキレン基であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、オキソ、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＳＯ2−または−ＳＯ2Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−であり；
Ａｒ2は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アシルオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびジＣ1-4アルキルアミノ基から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよい、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基であり；
Ｇは、−Ｙ−Ａｒ3であり；
Ｙは、結合、オキソ、−Ｏ−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＳＯ2−または−ＳＯ2Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−、Ｃ1-2アルキレンまたはＣ2-3アルケニレンであり；
Ａｒ3は、
（ｉ）フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニル、
（ii）単環の基および縮合多環の基からなる群から選択されるヘテロサイクリル（ここで、該基は合計５〜１４個の環原子を含有しており、該基は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環ヘテロ原子を含有しており、該基の個々の環は、独立して、飽和環、部分不飽和環、または芳香環であってよい（ただし、少なくとも１個の環は芳香環である））
を表す（ここで、Ａｒ3は、ハロゲン、ニトリル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルケニルオキシ、ヒドロキシ、アジド、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アシルオキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル；ジＣ1-4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アシルアミノ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基から独立して選択される１〜４個の基を有していてもよい）］
で示される化合物、またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体の使用。
【請求項１３】
ＬＤＬ−ｒアップレギュレーションにより改善される疾患の治療用薬物の製造における、以下の化合物から選択される化合物の使用：
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(４−エチル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−イソプロピル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸(４−{４−[２,５−ジメチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル}−ブチル)−アミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−[４−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−[４−(４−ナフタレン−２−イル−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−[４−(４−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−トリフルオロエトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−メチルスルファニル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸[４−(４−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−ピペリジン−１−イル)−ブチル]−アミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−[１,４]ジアゾカン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸(４−{４−[ベンゼンスルホニル−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−ブチル)−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(ナフタレン−１−イルオキシ)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−メトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
５−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ペンタン酸(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−アミド；
４'−{５−[４−(１−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ペンチルオキシ}−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４'−{４−[４−(１−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブトキシ}−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボン酸{４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
２−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾフラン−５−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
２−(４−クロロ−フェニル)−ベンゾフラン−５−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
２−(３,４−ジクロロ−フェニル)−ベンゾフラン−５−カルボン酸{４−[４−(１−シクロプロピルメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
２−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−ベンゾフラン−５−カルボン酸{４−[４−(１−シクロプロピルメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−４−[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−ベンズアミド；
Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−４−(４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンズアミド；
４−[２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エテニル]−Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−[２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−ベンゾイル)−Ｎ−{４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２,４−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(５−メチル−２−ピペリジン−４−イル−フェノール)]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(５−エチル−２−ピペリジン−４−イル−フェノール)]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体。
【請求項１３】
式（Ｉｃ）：
【化３】
2004520347.tif 000051
［式中、
Ａｒ1は、
（ｉ）フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニル、
（ii）単環の基および縮合多環の基からなる群から選択されるヘテロサイクリル（ここで、該基は合計５〜１４個の環原子を含有しており、該基は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環ヘテロ原子を含有しており、該基の個々の環は、独立して、飽和環、部分不飽和環、または芳香環であってよい（ただし、少なくとも１個の環は芳香環である））
を表し（ここで、Ａｒ1は、Ｒ1によって独立して表される１〜４個の基を有していてもよい）；
Ｒ1は、ハロゲン、−Ｓ(Ｃ1-4アルキル)、−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2または−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2から選択され（ここで、各アルキレン基は、鎖中に酸素を付加的に組込んでいてもよい）（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｒ2は、
（ｉ）水素、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、
（ii）ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびジＣ1-4アルキルアミノから独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよい、フェニル、Ｃ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニル、ナフチル、または５員もしくは６員芳香族複素環基、
（iii）Ｃ3-8シクロアルキル、または合計３〜７個の環原子を含有する単環式ヘテロサイクリル基（ここで、該単環式ヘテロサイクリル基は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環ヘテロ原子を含有しており、該単環式ヘテロサイクリル基は、独立して、飽和環、部分不飽和環または芳香環であってよく、該Ｃ3-8シクロアルキルまたは該単環式ヘテロサイクリル基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびジＣ1-4アルキルアミノから独立して選択される１または２個の基を有していてもよい）、または
（iv）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジＣ1-4アルキルアミノ
を表し（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｚは、直接結合、オキソ、−Ｏ−、Ｃ(Ｈ)Ｒ3、−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ6)−または−ＳＯ2−であり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはフェニルであり（ここで、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＯＨから独立して選択される１または２個の基を有していてもよい）；
Ａは、Ｃ−Ｒ4またはＮであり；
Ｅは、Ｃ4-5アルキレン基を表し；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシまたはフェニルであるか（ここで、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはヒドロキシから独立して選択される１または２個の基を有していてもよい）、またはＲ3は、Ａと隣接する環炭素原子との間に二重結合を形成し；
Ｒ5は、Ｃ1-4アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ6は、Ｃ1-4アルキルまたはフェニルであり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、オキソ、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＳＯ2−または−ＳＯ2Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−であり；
Ａｒ2は、フェニル、５〜６員芳香族複素環基または縮合二環式芳香環基であり（ここで、該縮合二環式芳香環基は、合計８〜１２個の環原子を含有しており、該縮合二環式芳香環基は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環ヘテロ原子を含有しており、各基は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アシルオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびジＣ1-4アルキルアミノ基から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよい）；
Ｙは、結合、オキソ、−Ｏ−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＳＯ2−または−ＳＯ2Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−、−Ｃ1-2アルキレン−、−Ｏ−Ｃ1-2アルキレン−または−Ｃ2-3アルケニレン−であり；
Ａｒ3は、
（ｉ）フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニル、
（ii）単環の基および縮合多環の基からなる群から選択されるヘテロサイクリル（ここで、該基は合計５〜１４個の環原子を含有しており、該基は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環ヘテロ原子を含有しており、該基の個々の環は、独立して、飽和環、部分不飽和環、または芳香環であってよい（ただし、少なくとも１個の環は芳香環である））
を表す（ここで、Ａｒ3は、ハロゲン、ニトリル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルケニルオキシ、ヒドロキシ、アジド、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、ニトロ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-4ジアルキルアミノスルホニル、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アシルオキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アシルアミノ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基から独立して選択される１〜４個の基を有していてもよい）］
で示される化合物、またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体［ただし、式（Ａ）：
【化４】
2004520347.tif 000052
（式中、Ｘは、ＣＯＭｅ、ＳＯ2ＭｅおよびＮＨ2である）
で示される化合物を除く］。
【請求項１４】
ヒト医学における請求項１３記載の化合物の使用。
【請求項１５】
上昇したＬＤＬ−コレステロール循環レベルにより生じる症状の治療用薬物の製造における請求項１３記載の化合物またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体の使用。
【請求項１６】
上昇したＬＤＬ−コレステロール循環レベルにより生じる症状を有する哺乳類（ヒトを含む）の治療方法であって、有効量の請求項１３記載の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
少なくとも１つの請求項１３記載の化合物またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体および１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を含んでおり、１種類またはそれ以上のさらなる生理学上活性な薬剤を含んでいてもよい医薬組成物。
【請求項１８】
式（Ｉｂ）で示される化合物の製造方法であって、
（Ａ）式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応：
【化５】
2004520347.tif 000053
［式中、ＸａおよびＸｂは、基Ｘを形成するのに適当な反応体である］；
（Ｂ）標準的な還元アミノ化条件下での式（ＩＶ）で示される化合物と式（ＸＩＩＩ）で示される化合物との反応：
【化６】
2004520347.tif 000054
［式中、Ｅ−Ｃ1（「ＥマイナスＣ1」）は、基Ｅの鎖長が、得られる化合物（Ｉ）における鎖長よりも炭素１個少ないことを意味する］；または
（Ｃ）式（Ｉ）で示される別の化合物の反応
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＬＤＬ受容体（ＬＤＬ−ｒ）発現をアップレギュレートする新規化合物、ならびにそれらの製造方法、それらを含む医薬組成物およびそれらの医薬用途に関する。さらに詳しくは、本発明は、新規芳香族ピペリジンおよびピペラジンならびに治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
疫学的研究による立証により、血漿ＬＤＬコレステロールの減少と死亡を含む心臓血管における諸現象に対する利点との間の相互関係が明らかになった。ＬＤＬコレステロールは、肝臓によって発現されるＬＤＬ−ｒに特異的に結合することにより血漿から排除される。ＬＤＬ−ｒ発現の調節は肝臓にて生じ、主に、細胞内コレステロール濃度に依存している。遊離コレステロール濃度の増加は、転写因子が関与するメカニズムを介してＬＤＬ−ｒ発現を減少させる。このプロセスを妨害すると肝臓におけるＬＤＬ−ｒ発現がアップレギュレートされ、かつ、ＬＤＬコレステロールのクリアランスが増大すると考えられる。
【０００３】
国際特許出願番号PCT/EP00/06668 は、スクリーニング方法におけるＳＲＥＢＰ切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）の新規使用に関しており、本発明の一部を形成するものではない２つの化合物、すなわち、４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミドおよび４−(４−ベンゾイル)−Ｎ−{４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド・塩酸塩が開示されている。
【０００４】
もう１つの刊行物、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters Vol. 5, 3, 219-222, 1995 には、一般式（Ａ）：
【化１】
2004520347.tif 000003
［式中、ＸはＣＯＭｅ、ＳＯ2ＭｅおよびＮＨ2であり得る］
で示される化合物がドーパミンＤ3受容体に対して高親和性を有することが開示されており、ＣＮＳ障害、特に、精神病におけるそれらの使用が主張されている。ＸがＣＯＭｅである式Ａで示される化合物はまた、J. Pharmacol. Exp. Ther. 287; 1 1998 187-197 および Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters Vol. 7, 15, 1995-1998, 1997 にもＣＮＳ障害の治療に有用であることが開示されている。本発明の例が、開示された有用性において式（Ａ）で示される化合物とは異なることが注目されるであろう。
【０００５】
Journal Of Medicinal Chemistry, Vol. 40, 6, 952-960, 1997 には、式（Ｂ）：
【化２】
2004520347.tif 000004
［式中、ｍは０、１または２であり；ｎは２または３であり；Ｒ1およびＲ3はＨまたはＯＭｅであり、Ｒ2はＰｈであり得る］
で示される化合物がＣＮＳ活性を有する選択的５−ＨＴ1A受容体リガンドであることが開示されている。本発明の例が、開示されている有用性において式（Ｂ）で示される化合物のものとは異なることが注目されるであろう。
【０００６】
国際特許出願公開番号WO99/45925には、式（Ｃ）：
【化３】
2004520347.tif 000005
［式中、Ｒ１は水素であってよく、Ｒ２は水素であってよく、Ｒ３は式：
【化４】
2004520347.tif 000006
（式中、Ｘはアリール基であってよく、ｎは１であってよい）
で示される基であってよい］
で示される化合物が開示されている。具体的には、基ＣＯＲ３が２−および４−ビフェニルカルボン酸から形成されており、Ｒ１およびＲ２が、各々、メチルまたは水素である化合物が開示されている。該化合物は、麻酔薬として有用であり得るオピオイド受容体結合剤として有用である。ピペリジン環の３位および４位における置換の点でこの公報に開示されている化合物は本発明の範囲外である。さらにまた、開示された有用性は異なるものである。
【０００７】
国際特許出願公開番号WO98/37893には、式（Ｄ）：
【化５】
2004520347.tif 000007
［式中、Ａｒは、置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを表していてよく、ＧはＮまたはＣＨ２（sic）であってよく、Ｗは置換されていてもよいアルキレンであってよく、Ｙは水素であってよく、Ｚは基Ｒ4ＣＯＮＲ5を表していてよい（ここで、Ｒ4は置換されていてもよいフェニルであってよく、Ｒ5は水素であってよい）］
で示される化合物が開示されている。これらの化合物は、パーキンソン病のようなＣＮＳ障害の治療に有用なＤ２受容体アンタゴニストであることが記載されている。具体的に開示されている化合物には本発明の範囲内となるものはなく、開示されている有用性は異なるものである。
【０００８】
国際特許出願公開番号WO94/02473には、式（Ｅ）：
【化６】
2004520347.tif 000008
［式中、ＡはＮＨＣＯまたはＣＯＮＨであってよく；Ｒ1〜Ｒ5は水素またはベンゼン環であってよく、ｍは１〜３であってよく、ｎは１〜３であってよい］
で示される化合物が開示されている。以下の化合物が具体的に開示されている：
【表１】
2004520347.tif 000009
該化合物はＣＮＳ活性を有する５ＨＴ−１Ａアゴニストであることが開示されており、抗うつ薬、抗高血圧薬、鎮痛薬などとして使用され得る。本発明の例が、開示されている有用性において式（Ｅ）で示される化合物とは異なることが注目されるであろう。
【０００９】
国際特許出願公開番号WO99/45925には、式（Ｆ）：
【化７】
2004520347.tif 000010
［式中、Ａは置換フェニル基を表してもよく、Ｗは炭素原子２〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキレン基を表し；Ｙは基ＮＨＣＯまたはＣＯＮＨを表してもよく；Ｒは置換フェニル基であってよい］
で示される化合物が開示されている。特に、式Ｇ：
【化８】
2004520347.tif 000011
で示される化合物が開示されている。これらの化合物は、血圧に影響を及ぼすことがなく、前立腺、尿道および下尿路の収縮の治療に有用なα１Ａ−アドレナリン作動性受容体であることが開示されている。本発明の例が、開示されている有用性において式（Ｇ）で示される化合物とは異なることが注目されるであろう。
【００１０】
国際特許出願公開番号WO98/35957には、式（Ｈ）：
【化９】
2004520347.tif 000012
［式中、Ｒ１〜Ｒ５は、各々、個々に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、置換ヘテロサイクル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、ニトロおよびシアノを包含する置換基の群から選択される］
で示される化合物が開示されている。具体的に記載されている化合物は、置換ピペリジンまたは置換ピペラジンの式（Ｊ）：
【化１０】
2004520347.tif 000013
［式中、Ｘは離脱基である］
で示される基でのＮ−アルキル化により形成されるものである。具体的に記載された化合物には本発明の範囲内となるものはなく、本発明は如何なる場合も該開示内容により示唆されるものではない。該化合物は、肥満症、病的飢餓および関連障害、ならびに記憶障害、癲癇、異脂肪血症およびうつ病のようなＮＰＹ Ｙ５受容体阻害関連障害の治療においてＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニストとして有用なものであるといわれている。本発明の優先日の後に公開された米国特許第6,048,900号には、同様の情報が開示されている。
【００１１】
Journal Of Medicinal Chemistry, Vol. 31, 1968-1971, 1988 には、本発明の範囲外となるある種のアリールピペラジン化合物が、ＣＮＳ剤として可能性のある５ＨＴ−１ａセロトニンリガンドであることが開示されている。具体的には式（Ｋ）：
【化１１】
2004520347.tif 000014
［式中、ＡｒはＰｈであり、かつ、ＲはＰｈであるか、Ａｒは２−ＯＭｅＰｈであり、かつ、ＲはＰｈであるか、Ａｒは２−ピリミジルであり、かつ、ＲはＰｈである］
で示される化合物が開示されている。
【００１２】
Journal Of Medicinal Chemistry, Vol. 34, 2633-2638, 1991 には、低下したα１アドレナリン作動性アフィニティーを有するアリールピペラジンが開示されている。具体的には、本発明の範囲外となる、式（Ｌ）：
【化１２】
2004520347.tif 000015
［式中、Ｒは４−(ＢｎＯ)−フェニルである］
で示される化合物が開示されている。
【００１３】
かくして、第１の態様として、本発明は、ＬＤＬ−ｒアップレギュレーションにより改善される疾患の治療用薬物の製造における、式（Ｉ）：
【化１３】
2004520347.tif 000016
［式中、
Ａｒ1は、
（ｉ）フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニル、
（ii）単環の基および縮合多環の基からなる群から選択されるヘテロサイクリル（ここで、該基は合計５〜１４個の環原子を含有しており、該基は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環ヘテロ原子を含有しており、該基の個々の環は、独立して、飽和環、部分不飽和環、または芳香環であってよい（ただし、少なくとも１個の環は芳香環である））
を表し（ここで、Ａｒ1は、Ｒ1によって独立して表される１〜４個の基を有していてもよい）；
Ｒ1は、ハロゲン、−Ｓ(Ｃ1-4アルキル)、−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2または−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2から選択され（ここで、各アルキレン基は、鎖中に酸素を付加的に組込んでいてもよい）（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｒ2は、
（ｉ）水素、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、
（ii）ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびジＣ1-4アルキルアミノから独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよい、フェニル、Ｃ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニル、ナフチル、または５員もしくは６員芳香族複素環基、
（iii）Ｃ3-8シクロアルキル、または合計３〜７個の環原子を含有する単環式ヘテロサイクリル基（ここで、該単環式ヘテロサイクリル基は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環ヘテロ原子を含有しており、該単環式ヘテロサイクリル基は、独立して、飽和環、部分不飽和環または芳香環であってよく、該Ｃ3-8シクロアルキルまたは該単環式ヘテロサイクリル基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびジＣ1-4アルキルアミノから独立して選択される１または２個の基を有していてもよい）、または
（iv）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジＣ1-4アルキルアミノ
を表し（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｚは、直接結合、オキソ、−Ｏ−、Ｃ(Ｈ)Ｒ3、−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ6)−または−ＳＯ2−であり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはフェニルであり（ここで、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＯＨから独立して選択される１または２個の基を有していてもよい）；
Ａは、Ｃ−Ｒ4またはＮであり；
ｎは、１〜３から選択される整数であり；
ｏは、１〜２から選択される整数であり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシまたはフェニルであるか（ここで、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはヒドロキシから独立して選択される１または２個の基を有していてもよい）、またはＲ3は、Ａと隣接する環炭素原子との間に二重結合を形成し；
Ｒ5は、Ｃ1-4アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ6は、Ｃ1-4アルキルまたはフェニルであり；
Ｅは、１もしくは２個の二重結合または１個の三重結合を含有していてもよく、鎖中にＯ、ＳまたはＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)基を組込んでいてもよい、Ｃ1-6アルキレン基であり；
Ｘは、直接結合、−Ｏ−、オキソ、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＳＯ2−または−ＳＯ2Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−であり；
Ａｒ2は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アシルオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびジＣ1-4アルキルアミノ基から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよい、フェニル、５〜６員芳香族複素環基または二環式芳香族複素環基であり；
Ｇは、水素または−Ｙ−Ａｒ3であり；
Ｙは、直接結合、オキソ、−Ｏ−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＳＯ2−または−ＳＯ2Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−、−Ｃ1-2アルキレン−、−Ｏ−Ｃ1-2アルキレン−または−Ｃ2-3アルケニレン−であり；
Ａｒ3は、
（ｉ）フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニル、
（ii）単環の基および縮合多環の基からなる群から選択されるヘテロサイクリル（ここで、該基は合計５〜１４個の環原子を含有しており、該基は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環ヘテロ原子を含有しており、該基の個々の環は、独立して、飽和環、部分不飽和環、または芳香環であってよい（ただし、少なくとも１個の環は芳香環である））
を表す（ここで、Ａｒ3は、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルケニルオキシ、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アシルアミノまたは電子求引性基から独立して選択される１〜４個の基を有していてもよい）］
で示される化合物、またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体の使用を提供する。
【００１４】
別の態様として、本発明は、ＬＤＬ−ｒアップレギュレーションにより改善される疾患の哺乳類の治療方法であつて、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
さらなる、または別の態様として、本発明は、ＬＤＬ−ｒアップレギュレーションにより改善される疾患の治療用薬物の製造における、上記式（Ｉ）で示される化合物（ただし、４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミドおよび４−(４−ベンゾイル)−Ｎ−{４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミドを包含しない）の使用を提供する。
【００１６】
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な生理学上許容される塩としては、医薬上許容される無機酸で形成された酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩もしくは硫酸塩、または医薬上許容される有機酸で形成された酸付加塩、例えば、メシラート、乳酸塩および酢酸塩が挙げられる。より適当には、一般式（Ｉ）で示される化合物の生理学上許容される塩はメシラート塩である。
【００１７】
溶媒和物は、例えば、水和物であってよい。
【００１８】
本明細書において、以下、本発明の化合物についての言及は式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの生理学上許容される塩および生理学上許容される溶媒和物を包含する。
【００１９】
本明細書で使用される用語「生理学上許容される誘導体」とは、ヒトのような哺乳類に投与すると本発明の化合物またはその活性代謝産物を（直接または間接的に）提供することができる、本発明の化合物のいずれもの生理学上許容される誘導体、例えば、エステルを表す。かかる誘導体は、過度の実験を行わずに、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles And Practice（出典明示により本明細書の記載とする）の教示を参照して当業者に明らかである。適当なエステル基としては、基−Ｏ−Ｒ7が挙げられ、ここで、Ｒ7は、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アシルオキシメチレン、置換されていてもよいベンゾイル（ここで、任意の置換は、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシによって行われてよい）、−ＰＯ(ＯＲ8)2（ここで、Ｒ8は、水素、Ｃ1-4アルキル、フェニルまたはフェニルメチルを表す）、カルボキシエチルカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4ジアルキルアミノカルボニルまたは容易に入手可能なアミノ酸で形成したエステル、例えば、ジメチルアミノメチルカルボニルを表す。Ｒ7は、より適当には、Ｃ1-4アシル、例えば、アセチル、またはた、−ＰＯ(ＯＲ8)2（ここで、Ｒ8は、水素、Ｃ1-4アルキル、フェニルまたはフェニルメチルを表す）、例えば、ホスフェートである。
【００２０】
一般式（Ｉ）に関して、アルキル、アルキレンおよびアルコキシとしては、直鎖状および分枝鎖状の両方の飽和炭化水素基が包含される。アルキル基の例としては、メチルおよびエチル基が挙げられ、アルキレン基の例としては、メチレンおよびエチレン基が挙げられ、アルコキシ基の例としては、メトキシおよびエトキシ基が挙げられる。
【００２１】
一般式（Ｉ）に関して、アシルは、アセチルのような、カルボニル基に結合している脂肪族または環状炭化水素を表し、該置換基は該カルボニル基を介して結合している。
【００２２】
一般式（Ｉ）に関して、Ｃ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニルとしては、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルのような二環式環が挙げられ、不確かさを回避するために、これは芳香環を介して当該分子の残部に結合している。
【００２３】
一般式（Ｉ）に関して、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子が挙げられる。
【００２４】
一般式（Ｉ）に関して、Ｃ1-3ペルフルオロアルキルおよびＣ1-3ペルフルオロアルコキシとしては、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシまたはトリフルオロエチルのような、水素が部分的にまたは完全にフッ素原子と置き換わった化合物が挙げられる。
【００２５】
一般式（Ｉ）に関して、Ｃ3-8シクロアルキル基に対する言及は、完全にまたは部分的に飽和した単一の炭素環系を意味する。適当な例としては、シクロプロピルおよびシクロヘキシル基が挙げられる。
【００２６】
一般式（Ｉ）に関して、ヘテロサイクリル基に対する言及は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する単環または縮合環系を意味する。かくして、１個またはそれ以上の炭素環式縮合飽和環、炭素環式縮合部分不飽和環または炭素環式縮合芳香環（通常、ベンゾ環）を含有する多環式縮合環系は、該系が上記ヘテロ原子のうち少なくとも１個を含有する少なくとも１個の縮合環を含有してさえいればヘテロサイクリルの定義内である。置換基として、かかるヘテロサイクリルは、炭素環（例えば、ベンゾ環）または複素環のいずれかから該分子の残部に結合し得る。
【００２７】
一般式（Ｉ）に関して、５〜６員芳香族複素環基としては、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する単環式芳香環系が挙げられる。適当な例としては、ピリジルおよびチアゾリルが挙げられる。
【００２８】
一般式（Ｉ）に関して、二環式芳香族複素環基としては、フェニルまたは別の芳香族複素環基に縮合した５〜６員芳香族複素環基が挙げられ、ここで、各芳香族複素環基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する。適当な例としては、ベンゾチオフェン、インドールおよびベンゾフラン基が挙げられる。
【００２９】
一般式（Ｉ）に関して、１個またはそれ以上の環を含有している基についての言及は、単環または縮合環の基（複数も可）を意味するものである。該環は、詳述した炭素環式または複素環式の飽和または部分不飽和の芳香環または非芳香環であってもよい。
【００３０】
多環式環系または基についての言及は、該系における全ての環が縮合されていることを意味する。
【００３１】
適当には、Ａｒ1は、Ｒ1によって置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたは二環式芳香族複素環基、例えば、インドリルもしくはベンゾチオフェニルを表す。より適当には、Ａｒ1は、置換フェニルまたはナフチルを表す。好ましくは、Ａｒ1は、置換フェニルを表す。同等に好ましくは、Ａｒ1は、置換ナフチルを表す。同等に好ましくは、Ａｒ1は、置換１,２,３,４−テトラヒドロナフチルを表す。
【００３２】
Ａｒ1上の置換は、適当には、メチレンジオキシ、またはＣ1-4アルキル、例えば、メチル、エチルもしくはイソプロピル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、例えば、メトキシもしくはエトキシ、−Ｏ−Ｃ0-4アルキレン−Ｒ2、例えば、−Ｏ−メチレン−Ｒ2（ここで、Ｒ2は、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、５〜６員芳香族複素環基、例えば、ピリジル、好ましくは、２−ピリジル、またはＣ3-8シクロアルキル、例えば、シクロプロピルを表す）から独立して選択される１、２または３個の基によるものである。
【００３３】
好ましくは、Ａｒ1は、メチレンジオキシ、好ましくは、３,４−メチレンジオキシ、またはメチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシおよび２−ピリジルメトキシから独立して選択される２もしくは３個の基によって置換されているフェニル基である。好ましくは、置換は、フェニル環の２位、４位または５位のうちの２または３箇所において行われる。最も好ましくは、Ａｒ1は、２−エトキシおよび４−メチルにより置換されているフェニル基である。
【００３４】
Ａは、適当には、−Ｃ(Ｈ)−または−Ｎ−、好ましくは、−Ｃ(Ｈ)−である。
【００３５】
Ｚは、適当には、直接結合、−ＮＨ−、−ＮＳＯ2Ｐｈ−または−Ｏ−である。Ｚは、好ましくは、直接結合である。
【００３６】
整数ｏおよびｎは、好ましくは、各々、１および２である。
【００３７】
Ｅは、適当には、ｎ−ブチレンまたはｎ−ペンチレン基である。Ｅは、好ましくは、ｎ−ブチレン基である。
【００３８】
Ｘは、適当には、−Ｎ(Ｈ)ＣＯ−基、−ＣＯＮ(Ｈ)−または−Ｏ−基である。Ｘは、好ましくは、−Ｎ(Ｈ)ＣＯ−基である。
【００３９】
Ｇは、適当には、Ｙ−Ａｒ3である。Ｙは、適当には、−Ｎ(Ｈ)ＣＯ−基、オキソ、Ｃ1-2アルキレン、例えば、エチレン、Ｃ2-3アルケニレン、例えば、エチレン、−Ｏ−ＣＨ2−または直接結合である。好ましくは、Ｙは、−Ｎ(Ｈ)ＣＯ−基である。同等に好ましくは、Ｙは、直接結合である。
【００４０】
Ａｒ2が５〜６員芳香族複素環基である場合、これは、適当には、Ｃ1-4アルキル、例えば、メチルによって置換されていてもよいチアゾリル基である。Ａｒ2が二環式芳香族複素環基である場合、これは、適当には、Ｃ1-4アルキル、例えば、メチルによって置換されていてもよいベンゾフラニルまたはインドリル基である。Ａｒ2は、好ましくは、フェニルであり、適当には、パラ置換されている。
【００４１】
Ａｒ3上の適当な電子求引性基としては、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、Ｃ1-4、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルアミノスルホニルおよびジＣ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホニルおよびＣ1-4アルキスルホキシが挙げられる。
【００４２】
Ａｒ3は、好ましくは、ハロゲン、例えば、クロロ、ニトリル、またはＣ1-4ペルフルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチルによって置換されている、フェニルまたはピリジル基、適当には、２−ピリジルである。最も好ましくは、Ａｒ3は、クロロ、ニトリルまたはトリフルオロメチルによって置換されているフェニルである。
【００４３】
Ａｒ3がフェニルである場合、パラ置換が好ましい。
【００４４】
本発明のさらなる態様は、ＬＤＬ−ｒアップレギュレーションにより改善される疾患の治療用薬物の製造における、式（Ｉａ）：
【化１４】
2004520347.tif 000017
［式中、
Ａｒ1は、
（ｉ）フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニル、
（ii）単環の基および縮合多環の基からなる群から選択されるヘテロサイクリル（ここで、該基は合計５〜１４個の環原子を含有しており、該基は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環ヘテロ原子を含有しており、該基の個々の環は、独立して、飽和環、部分不飽和環、または芳香環であってよい（ただし、少なくとも１個の環は芳香環である））
を表し（ここで、Ａｒ1は、Ｒ1によって独立して表される１〜４個の基を有していてもよい）；
Ｒ1は、ハロゲン、−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2または−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2から選択され（ここで、各アルキレン基は、鎖中に酸素を付加的に組込んでいてもよい）（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｒ2は、
（ｉ）水素、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、
（ii）ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびジＣ1-4アルキルアミノから独立して選択される１または２個の基により置換されていてもよい、フェニル、Ｃ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニル、ナフチル、または５員もしくは６員芳香族複素環基、
（iii）Ｃ3-8シクロアルキル、または合計３〜７個の環原子を含有する単環式ヘテロサイクリル基（ここで、該単環式ヘテロサイクリル基は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環ヘテロ原子を含有しており、該単環式ヘテロサイクリル基は、独立して、飽和環、部分不飽和環または芳香環であってよく、該Ｃ3-8シクロアルキルまたは該単環式ヘテロサイクリル基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびジＣ1-4アルキルアミノから独立して選択される１または２個の基を有していてもよい）、または
（iv）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジＣ1-4アルキルアミノ
を表し（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｚは、直接結合、オキソ、−Ｃ(Ｈ)Ｒ3−または−ＳＯ2−であり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはフェニルであり（ここで、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＯＨから独立して選択される１または２個の基を有していてもよい）；
Ａは、Ｃ−Ｒ4またはＮであり；
ｎは、１〜３から選択される整数であり；
ｏは、１〜２から選択される整数であり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシまたはフェニルであるか（ここで、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはヒドロキシから独立して選択される１または２個の基を有していてもよい）、またはＲ4は、Ａと隣接する環炭素原子との間に二重結合を形成し；
Ｅは、１もしくは２個の二重結合または１個の三重結合を含有していてもよいＣ1-6アルキレン基であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、オキソ、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＳＯ2−または−ＳＯ2Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−であり；
Ａｒ2は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アシルオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびジＣ1-4アルキルアミノ基から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよい、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基であり；
Ｇは、−Ｙ−Ａｒ3であり；
Ｙは、結合、オキソ、−Ｏ−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＳＯ2−または−ＳＯ2Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−、Ｃ1-2アルキレンまたはＣ2-3アルケニレンであり；
Ａｒ3は、
（iii）フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニル、
（iv）単環の基および縮合多環の基からなる群から選択されるヘテロサイクリル（ここで、該基は合計５〜１４個の環原子を含有しており、該基は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環ヘテロ原子を含有しており、該基の個々の環は、独立して、飽和環、部分不飽和環、または芳香環であってよい（ただし、少なくとも１個の環は芳香環である））
を表す（ここで、Ａｒ3は、ハロゲン、ニトリル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルケニルオキシ、ヒドロキシ、アジド、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アシルオキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル；ジＣ1-4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アシルアミノ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基から独立して選択される１〜４個の基を有していてもよい）］
で示される化合物またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体の使用を提供する。
【００４５】
本発明のさらなる態様は、ＬＤＬ−ｒアップレギュレーションにより改善される疾患の治療用薬物の製造における、式（Ｉｂ）：
【化１５】
2004520347.tif 000018
［式中、
Ａｒ1は、フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルによって縮合されているフェニルを表し（ここで、各基は、メチレンジオキシ、またはＲ1によって独立して表される１〜４個の基によって置換されていてもよい）；
Ａｒ2は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから独立して選択される１〜４個の基によって置換されていてもよい、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し；
Ａｒ3は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルケニルオキシ、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル；ジＣ1-4アルキルアミノカルボニルおよびＣ1-4アシルアミノから独立して選択される１〜４個の基によって置換されていてもよい、フェニルまたは５〜６員芳香族複素環基を表し；
Ａは、−Ｃ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−または−Ｎ−を表し；
Ｅは、−Ｃ1-6アルキレン−を表し；
Ｘは、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−または−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−を表し；
Ｙは、直接結合、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−または−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−を表し；
Ｒ1は、ハロゲン、−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2または−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2を表し（ここで、各アルキレン基は、鎖中に酸素を付加的に組込んでいてもよい）（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｒ2は、
（ｉ）水素、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、
（ii）１または２個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ基によって置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員芳香族複素環基、または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、
（iii）Ｃ3-8シクロアルキル、または合計３〜７個の環原子を含有している単環式ヘテロサイクリル基（ここで、該単環式ヘテロサイクリル基は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環ヘテロ原子を含有しており、該単環式ヘテロサイクリル基は、独立して、飽和または部分不飽和されていてもよい）、
（iv）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジＣ1-4アルキルアミノ（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）
を表す］
で示される化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００４６】
本発明は、また、上記した新規化合物を提供する。本発明のさらなるかまたは別の態様によると、式（Ｉｃ）：
【化１６】
2004520347.tif 000019
［式中、
Ａｒ1は、
（iii）フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニル、
（iv）単環の基および縮合多環の基からなる群から選択されるヘテロサイクリル（ここで、該基は合計５〜１４個の環原子を含有しており、該基は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環ヘテロ原子を含有しており、該基の個々の環は、独立して、飽和環、部分不飽和環、または芳香環であってよい（ただし、少なくとも１個の環は芳香環である））
を表し（ここで、Ａｒ1は、Ｒ1によって独立して表される１〜４個の基を有していてもよい）；
Ｒ1は、ハロゲン、−Ｓ(Ｃ1-4アルキル)、−Ｏ−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2または−(Ｃ0-4アルキレン)−Ｒ2から選択され（ここで、各アルキレン基は、鎖中に酸素を付加的に組込んでいてもよい）（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｒ2は、
（ｉ）水素、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、
（ii）ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびジＣ1-4アルキルアミノから独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよい、フェニル、Ｃ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニル、ナフチル、または５員もしくは６員芳香族複素環基、
（iii）Ｃ3-8シクロアルキル、または合計３〜７個の環原子を含有する単環式ヘテロサイクリル基（ここで、該単環式ヘテロサイクリル基は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環ヘテロ原子を含有しており、該単環式ヘテロサイクリル基は、独立して、飽和環、部分不飽和環または芳香環であってよく、該Ｃ3-8シクロアルキルまたは該単環式ヘテロサイクリル基は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびジＣ1-4アルキルアミノから独立して選択される１または２個の基を有していてもよい）、または
（iv）アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジＣ1-4アルキルアミノ
を表し（ただし、いずれもの鎖中ヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子がある）；
Ｚは、直接結合、オキソ、−Ｏ−、Ｃ(Ｈ)Ｒ3、−Ｎ(Ｒ5)−、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ6)−または−ＳＯ2−であり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはフェニルであり（ここで、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＯＨから独立して選択される１または２個の基を有していてもよい）；
Ａは、Ｃ−Ｒ4またはＮであり；
Ｅは、Ｃ4-5アルキレン基を表し；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシまたはフェニルであるか（ここで、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはヒドロキシから独立して選択される１または２個の基を有していてもよい）、またはＲ3は、Ａと隣接する環炭素原子との間に二重結合を形成し；
Ｒ5は、Ｃ1-4アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ6は、Ｃ1-4アルキルまたはフェニルであり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、オキソ、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＳＯ2−または−ＳＯ2Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−であり；
Ａｒ2は、フェニル、５〜６員芳香族複素環基または縮合二環式芳香環基であり（ここで、該縮合二環式芳香環基は、合計８〜１２個の環原子を含有しており、該縮合二環式芳香環基は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環ヘテロ原子を含有しており、各基は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アシルオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびジＣ1-4アルキルアミノ基から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよい）；
Ｙは、結合、オキソ、−Ｏ−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＣＯ−、−ＣＯＮ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−、−Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)ＳＯ2−または−ＳＯ2Ｎ(ＨもしくはＣ1-4アルキル)−、−Ｃ1-2アルキレン−、−Ｏ−Ｃ1-2アルキレン−または−Ｃ2-3アルケニレン−であり；
Ａｒ3は、
（ｖ）フェニル、ナフチル、またはＣ3-8シクロアルキルにより縮合されているフェニル、
（vi）単環の基および縮合多環の基からなる群から選択されるヘテロサイクリル（ここで、該基は合計５〜１４個の環原子を含有しており、該基は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される合計１〜４個の環ヘテロ原子を含有しており、該基の個々の環は、独立して、飽和環、部分不飽和環、または芳香環であってよい（ただし、少なくとも１個の環は芳香環である））
を表す（ここで、Ａｒ3は、ハロゲン、ニトリル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルケニルオキシ、ヒドロキシ、アジド、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルコキシ、ニトロ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-4ジアルキルアミノスルホニル、Ｃ1-4アシル、Ｃ1-4アシルオキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アシルアミノ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基から独立して選択される１〜４個の基を有していてもよい）］
で示される化合物またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体［ただし、式（Ａ）：
【化１７】
2004520347.tif 000020
（式中、Ｘは、ＣＯＭｅ、ＳＯ2ＭｅおよびＮＨ2である）
で示される化合物を除く］が提供される。さらなる態様として、本発明は、さらに、４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミドおよび４−(４−ベンゾイル)−Ｎ−{４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミドを除く、式（Ｉｃ）で示される化合物を提供する。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物についての本明細書における言及は、適宜、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）で示される化合物と同等に適用されることが理解されるであろう。
【００４８】
本発明の特に好ましい化合物としては、式（Ｉ）における各可変記号が各可変記号についての好ましい群から選択される化合物が挙げられる。本発明のさらに好ましい化合物としては、式（Ｉ）における各可変記号が各可変記号についてのさらに好ましいまたは最も好ましい群から選択される化合物が挙げられる。
【００４９】
本発明の適当な化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(４−エチル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−イソプロピル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸(４−{４−[２,５−ジメチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル}−ブチル)−アミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−[４−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−[４−(４−ナフタレン−２−イル−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
【００５０】
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−[４−(４−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−トリフルオロエトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−メチルスルファニル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸[４−(４−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−ピペリジン−１−イル)−ブチル]−アミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−[１,４]ジアゾカン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸(４−{４−[ベンゼンスルホニル−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−ブチル)−アミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(ナフタレン−１−イルオキシ)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−メトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
５−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ペンタン酸(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−アミド；
４'−{５−[４−(１−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ペンチルオキシ}−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４'−{４−[４−(１−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブトキシ}−ビフェニル−４−カルボニトリル；
【００５１】
４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボン酸{４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
２−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾフラン−５−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
２−(４−クロロ−フェニル)−ベンゾフラン−５−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
２−(３,４−ジクロロ−フェニル)−ベンゾフラン−５−カルボン酸{４−[４−(１−シクロプロピルメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
２−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−ベンゾフラン−５−カルボン酸{４−[４−(１−シクロプロピルメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−４−[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−ベンズアミド；
Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−４−(４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンズアミド；
４−[２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エテニル]−Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−[２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−ベンゾイル)−Ｎ−{４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２,４−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(５−メチル−２−ピペリジン−４−イル−フェノール)]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(５−エチル−２−ピペリジン−４−イル−フェノール)]−ブチル}−ベンズアミド；
【００５２】
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体。
【００５３】
本発明の化合物は、ＬＤＬ−Ｒ発現のインデューサーであり、かくして、ＬＤＬ−Ｒ発現のアップレギュレーションにより改善される症状の治療において有用なものである。
【００５４】
本発明の化合物の、インビトロでのヒト肝細胞によるＬＤＬ−ｒ発現を誘発する能力は、モデル系としてヒト肝臓癌細胞系Ｈｅｐ Ｇ２を使用して測定される。レポーター遺伝子ルシフェラーゼの前にあるＬＤＬ−Ｒプロモーターを使用するレポーター遺伝子アッセイを一次スクリーンとして使用する。
【００５５】
当該化合物のインビボプロフィールは、脂肪で育てたハムスターに本発明の化合物を経口投与することにより評価される。処置後のＶＬＤＬ／ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドの測定により、該活性を測定することができる。
【００５６】
本発明の化合物は、強力かつ特異的なＬＤＬ−Ｒ発現インデューサーであり、さらにまた、良好な経口生物学的利用能および作用期間を示す。
【００５７】
本発明の化合物は、脂質不均衡が顕著である疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、膵炎、インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、冠状心臓疾患および肥満症の治療に有用なものである。
【００５８】
本発明の化合物は、また、血清脂質レベル、コレステロールおよび／またはトリグリセリドの低下に有用であり、高脂血症、高脂質血症、高リポタンパク血症、高コレステロール血症および／または高トリグリセリド血症の治療に有用なものである。
【００５９】
したがって、本発明は、治療において、特に、ヒト医学における治療において使用するための式（Ｉｃ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
【００６０】
別のまたはさらなる態様において、特に、ＬＤＬ−Ｒアップレギュレーションにより改善される疾患の治療における、ヒトを包含する哺乳類の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を投与することを含む方法が提供される。
【００６１】
本発明のさらなる態様として、ＬＤＬ−Ｒアップレギュレーションによって改善される疾患の治療用薬物の製造における式（Ｉｃ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体の使用が提供される。
【００６２】
治療についての言及は、予防および確立された症状の軽減を包含するものであることが理解されるであろう。式（Ｉ）で示される化合物は、未処理の化学物質として投与され得るが、該活性成分は、好ましくは、医薬処方物として提供される。
【００６３】
したがって、本発明は、また、少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を含む、いずれもの好都合な経路により投与するために処方された医薬組成物を提供する。かかる組成物は、好ましくは、医学、特に、ヒト医学における使用に適した形態のものであり、好都合には、１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を使用して慣用手段で処方され得る。
【００６４】
かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、経口投与、頬側投与、非経口投与、経皮投与、局所投与（眼投与および鼻投与を包含する）、デポー投与もしくは直腸投与用に、または（口または鼻のいずれかを介する）吸入もしくは吹送による投与に適した剤形で処方される。
【００６５】
経口投与については、当該医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬上許容される賦形剤を用いて慣用手段により調製された錠剤またはカプセル剤のような剤形をとり得る。錠剤は、当該技術分野においてよく知られている方法によりコーティングされてもよい。経口投与用液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の剤形をとってよく、または、それらは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供され得る。かかる液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは分留植物油）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）のような医薬上許容される添加剤を用いて慣用手段により調製され得る。該製剤は、また、適宜、バッファー塩、フレーバー、着色料および甘味料を含有してもよい。
【００６６】
経口投与用製剤は、活性化合物を放出制御するのに適当に処方され得る。
【００６７】
頬側投与については、当該組成物は、慣用手段で処方される錠剤またはロゼンジ剤の剤形をとり得る。
【００６８】
経皮投与については、本発明の化合物は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤もしくはローション剤として、または、経皮用パッチ剤として処方され得る。かかる組成物は、例えば、適当な増粘剤、ゲル化剤、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、および／または着色料を添加した水性または油性基剤を用いて処方され得る。
【００６９】
本発明の化合物は、ボーラス注射または連続輸液による非経口投与用に処方され得る。注射用処方物は、保存剤を添加した、１回投与型剤形で、例えば、アンプル中にて、または反復投与用容器中にて提供され得る。当該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のような剤形をとり得、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。別法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェン不含水で復元するための粉末形態であってもよい。
【００７０】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、膣坐剤、エアゾール剤または滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の剤形で局所投与用に処方され得る。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて処方され得る。眼投与用軟膏剤は、滅菌した成分を使用して無菌手段にて製造され得る。
【００７１】
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて処方され得、一般に、１種類またはそれ以上の、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色料を含有してもよい。滴剤は、１種類またはそれ以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤をも含む水性または非水性基剤を用いて処方され得る。それらは、保存剤を含有してもよい。
【００７２】
本発明の化合物は、また、例えば、カカオ脂または他のグリセリドのような慣用的な坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸のような直腸組成物に処方され得る。
【００７３】
本発明の化合物は、また、デポー製剤として処方され得る。かかる長時間作用性製剤は、植込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与され得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当な高分子物質もしくは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、またはあまり可溶性ではない誘導体として、例えば、あまり可溶性ではない塩として、処方され得る。
【００７４】
鼻内投与用には、本発明の化合物は、適当な定量型装置または１回投与型装置を介する投与のための液剤として、または別法としては、適当な送達装置を使用する投与のための適当な担体との粉末混合物として処方され得る。
【００７５】
当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.１％以上、例えば、０.１〜９９％含有し得る。本発明の化合物の提案される投与量は、１日あたり体重１ｋｇにつき０.２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、例えば、１日あたり２０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。患者の年齢および状態に依存して投与量を慣用的に変える必要があり、正確な投与量は、最終的には、主治医または獣医の裁量であることが理解されるであろう。該投与量は、投与経路および選択された特定化合物にも左右されるであろう。
【００７６】
式（Ｉ）で示される化合物は、所望により、１種類またはそれ以上の治療薬と一緒に投与され得、慣用手段でいずれもの好都合な経路による投与のために処方され得る。適当な投与量は、当業者により容易に理解されるであろう。例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、ＨＤＬを上昇させる薬剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸輸送の阻害剤、またはフィブラートと併用して投与され得る。
【００７７】
式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物またはその生理学上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体は、以下に概略記載する一般的な方法により製造され得る。以下の記載において、基Ａｒ1、Ｚ、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ａｒ2、Ｇ、ｎおよびｏは、他に特記しない限り、式（Ｉａ）で示される化合物について上記にて定義したとおりである。
【００７８】
第１の一般的な方法（Ａ）によると、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応：
【化１８】
2004520347.tif 000021
［式中、ＸａおよびＸｂは基Ｘを形成するのに適当な反応体である］。例えば、ＸがＮ(ＨまたはＣ1-4アルキル)ＣＯである場合、ＸａはＮＨ2またはＮＨ(Ｃ1-4アルキル)であり、ＸｂはＣＯＬである（ここで、Ｌは、ＯＨ、またはハライドのような適当な離脱基である）。かかる反応は、本明細書に記載される条件を包含する標準的なアミド結合形成条件下にて行われ得る。
【００７９】
ＸａがＮＨ2またはＮＨ(Ｃ1-4アルキル)である式（ＩＩ）で示される化合物は、本明細書に記載される条件を包含する標準的なアルキル化条件下にて式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物と反応させ：
【化１９】
2004520347.tif 000022
［式中、Ｒ5は、ＨまたはＣ1-4アルキルを表し、Ｌ'は、ハライドのような適当な基であり、Ｐはいずれもの適当なＮ保護基である］、次いで、標準的な条件下にて該保護基を除去することにより製造され得る。
【００８０】
ＸａがＮＨ2またはＮＨ(Ｃ1-4アルキル)である式（ＩＩ）で示される化合物は、本明細書に記載される条件を包含する標準的な還元アミノ化条件下にて式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖａ）：
【化２０】
2004520347.tif 000023
［式中、Ｒ5は、ＨまたはＣ1-4アルキルを表し、Ｅ−Ｃ1（「ＥマイナスＣ1」）は、その鎖の炭素が１個少ない基Ｅを表し、Ｐは、いずれもの適当なＮ保護基である］
で示される化合物と反応させ、次いで、標準的な条件下にて該保護基を除去することにより製造され得る。
【００８１】
ＡがＣＨである式（ＩＶ）で示される化合物は、Ａｒ1−sal（ここで、salは、Ａｒ1のリチウムイオンまたはマグネシウムイオンを表す）で示される化合物の式（ＶＩ）：
【化２１】
2004520347.tif 000024
［式中、Ｐ'は、アセチル、ベンジルまたはベンジル−４−オキソ−１−カルボキシレートのような適当なＮ保護基を表す］
で示される化合物との反応、次いで、脱水、得られた二重結合の還元、最後に、保護基Ｐ'の除去の工程により製造され得る。かかる化学は、例えば、欧州特許出願公開番号0630887に開示されている。
【００８２】
別法として、ＡがＣＨであり、Ａｒ1が反応中心に対する活性化されたオルトまたはパラ活性化基、Ａｃｔ、例えば、メトキシまたはヒドロキシにより置換されている式（ＩＶ）で示される化合物は、トリフルオロボランまたは酢酸および塩酸水溶液のような適当な反応条件下にて、式：Ａｒ1−Ａｃｔで示される化合物を式（ＶＩ）で示される化合物と反応させてテトラヒドロピリジル環を形成し、次いで、得られた二重結合を、例えば、水素化条件下にて、還元し、最後に、標準的な条件下にてＮ保護基Ｐ'を脱保護することにより製造され得る。
【００８３】
別法として、ＡがＣＨであり、Ａｒ1が反応中心に対する活性化されたオルトまたはパラ活性化基、Ａｃｔ、例えば、メトキシまたはヒドロキシにより置換されている式（ＩＶ）で示される化合物は、酢酸および塩酸水溶液のような適当な反応条件下にて式：Ａｒ1−Ａｃｔで示される化合物を式（ＶＩＩ）：
【化２２】
2004520347.tif 000025
で示される化合物と反応させてテトラヒドロピリジル環を形成し、次いで、適当にＮ保護し、次いで、得られた二重結合を、例えば、水素化条件下にて、還元し、最後に、Ｎ保護基を脱保護することにより製造され得る。
【００８４】
別法として、ＡがＮであり、Ｚが直接結合である式（ＩＶ）で示される化合物は、ｎ−ブタノールのような溶媒中の炭酸ナトリウムのような塩基を用いるような適当なアルキル化条件下での式（ＶＩＩ）で示される化合物と式（ＩＸ）で示される化合物との反応により製造され得る：
【化２３】
2004520347.tif 000026
［式中、基Ｌ'は、ハライド（例えば、クロリド）のような適当な離脱基である］。
【００８５】
ＸｂがＣＯ2Ｈである式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（Ｘ）：
【化２４】
2004520347.tif 000027
［式中、Ｒは、メチルのような適当なカルボン酸保護基である］
で示される化合物の脱保護を包含する標準的な方法によって製造され得る。
【００８６】
ＲがＨまたは適当な保護基であり、ＧがＡｒ3である式（Ｘ）で示される化合物は、ボロン酸カップリングに適当な条件下での、例えば、パラジウム(０)および炭酸ナトリウムを使用する、式（ＸＩ）で示される化合物の式（ＸＩＩ）で示される化合物との反応により製造され得る：
【化２５】
2004520347.tif 000028
［式中、bor1は、ボロン酸基またはハライド、例えば、ブロミドまたはヨージドを表し、bor2は、カップリングに適当なボロン酸基またはハライド、例えば、ブロミドまたはヨージドを表す］。
【００８７】
第２の一般的な方法（Ｂ）によると、式（Ｉ）で示される化合物は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸のような標準的な還元アミノ化条件下での式（ＩＶ）で示される化合物の式（ＸＩＩＩ）で示される化合物との反応により製造され得る：
【化２６】
2004520347.tif 000029
［式中、Ｅ−Ｃ1（「ＥマイナスＣ1」）は、基Ｅの鎖長が、得られる式（Ｉ）で示される化合物における鎖長よりも炭素１個少ないことを意味する］。
【００８８】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＶ）で示される化合物を式（ＸＶ）で示される化合物と反応させ：
【化２７】
2004520347.tif 000030
［式中、Ｒ15は、メチルのような酸素に対する適当なアルキル保護基であり、ＸａおよびＸｂは、上記にて定義した基Ｘを形成するのに適当な反応体である］、次いで、酸性条件下にて保護基を除去することにより製造され得る。
【００８９】
第３の一般的な方法（Ｃ）によると、式（Ｉ）で示される化合物は、周知の方法により、式（Ｉ）で示される別の化合物を反応させることにより製造され得る。例えば、Ａｒ1がＣ1-4アルコキシにより置換されている式（Ｉ）で示される化合物は、標準的なＯ−アルキル化法により、該置換基がヒドロキシである式（Ｉ）で示される対応する化合物から製造され得る。
【００９０】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶ）で示される化合物は知られているか、または、例えば、実質的に本明細書に記載されているような標準的な方法により製造され得る。
【００９１】
式（Ｉ）で示される化合物の製造に使用される保護基は慣用手段にて使用され得る。例えば、‘Protective Groups in Organic Chemistry' Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973) または‘Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and P M G Wuts (John Wiley and Sons 1991) を参照。
【００９２】
慣用的なアミノ保護基としては、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル基のようなアラルキル基；およびＮ−ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルのようなアシル基が挙げられる。
【００９３】
慣用的なカルボン酸保護基としては、メチルおよびエチル基が挙げられる。
【００９４】
以下の非限定的な実施例を引用して本発明をさらに記載する。
【００９５】
略語：
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン、ＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ − 三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート、ＤＣＭ − ジクロロメタン、ＴＥＡ − トリエチルアミン、ＥｔＯＨ − エタノール
、ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル、ＩＰｒ2Ｏ − ジ−イソプロピルエーテル、ＴＦＡ − ト
リフルオロ酢酸、Ｐｄ／Ｃ − パラジウム−炭素、Ｅｔ2Ｏ − ジエチルエーテル、ＩＰ
ｒＯＨ − イソプロパノール、ＩｐｒＮＨ2 − イソプロピルアミン、Ｃｈｅｘ − シクロヘキサン、ＭｅＯＨ − メタノール、ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ − １−(３−ジメチルアミノプロピル)−,エチルカルボジイミド・塩酸塩、ＨＯＢｔ − １−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＭｅＣＮ − アセトニトリル、ｒｔ − 室温、ＣＤＩ − カルボニルジイミダゾール、ｎＢｕＯＨ − ｎブタノール、ＡｃＯＨ − 酢酸、ＣＨ3ＳＯ3Ｈ − メタンスルホン酸、ＭｇＳＯ4 − 硫酸マグネシウム、Ｎａ2ＳＯ4 − 硫酸ナトリウム、ＨＡＴＵ − Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
【００９６】
中間体１
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸エチルエステル
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（１２４.０ｇ、０.７５ｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＣＭ（５００ｍＬ／１０００ｍＬ）中溶液をＴＥＡ（１２０ｍＬ、１.１５当量）および４−ジメチルアミノピリジン（１.３ｇ、触媒量）で処理した。−７℃で、４−クロロ−ベンゾイルクロリド（１５２ｇ、１.１５当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を４８時間機械撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（３０／７０）に溶解した。濃ＮａＯＨ溶液をｐＨ１２になるまで添加した。白色固体が沈殿し、それを回収した（１５６.８ｇ、０.５２ｍｏｌ）。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、ｉＰｒ2Ｏから結晶化して、標記化合物の第２バッチ（６３.２ｇ、０.２１ｍｏｌ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ８.１（ｓ，１Ｈ）、７.９（ｄ，２Ｈ）、７.７（ｄ，２Ｈ）、７.６（ｄ，２Ｈ）、７.３（ｄ，２Ｈ）、４.３（ｑ，２Ｈ）、１.３（ｔ，３Ｈ）。
【００９７】
中間体２
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸
中間体１（２２０ｇ、０.７２ｍｏｌ）のＥｔＯＨ ２０００ｍＬ中懸濁液を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１０００ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を還流下にて一夜加熱した。白色固体が沈殿した。還流下にて、濃ＨＣｌ溶液をｐＨ１になるまで添加した。強い機械撹拌下にて、得られた懸濁液を冷却させた。白色固体を回収し、減圧下にて乾燥させて標記化合物を定量的収率で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6，２５０ＭＨｚ）δ １０.５（ｓ，１Ｈ）、７.９（ｄ，２Ｈ）、７.８（ｓ，４Ｈ）、７.５（ｄ，２Ｈ）。
参考文献：J. Pharm. Sci. (1979), 68(3), 332-5
【００９８】
中間体３
４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１−ブロモ−２,４−ジメトキシ−ベンゼン（１６.０ｇ、０.０７４ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２.０Ｍ、３７.０ｍＬ、１当量）で処理した。得られた混合物を−１０℃で１時間撹拌した。−７８℃で、ベンジル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（１７.３ｇ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ｒｔに２時間加温した。水（４０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて蒸発させて残留物を得、溶離液としてｉＰｒＯＨ／ｃｈｅｘ（１０／９０）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付した。黄色油状物として標記化合物（２１.４８ｇ、５８.０ｍｍｏｌ）を収率７８％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.４（ｍ，５Ｈ）、７.１５（ｄ，１Ｈ）、６.６（ｄ，１Ｈ）、６.５（ｄｄ，１Ｈ）、５.２（ｓ，２Ｈ）、４.２（ｓ，１Ｈ）、３.９（ｓ，３Ｈ）、３.８（ｓ，３Ｈ）、３.５（ｂｔ，２Ｈ）、２.５（ｔ，２Ｈ）、２.０（ｍ，４Ｈ）。
【００９９】
中間体４
４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
中間体３（１.５ｇ、４.０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液を室温にてＴＦＡ(３ｍＬ、１０当量）およびトリエチルシラン（１３ｍＬ、２０当量）で処理した。得られた溶液をｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカ支持床にて濾過してガム状のベージュ色の固体として標記化合物（１.４ｇ、４.０ｍｍｏｌ）を収率１００％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.３（ｍ，５Ｈ）、６.９（ｄ，１Ｈ）、６.４（ｍ，２Ｈ）、５.１（ｓ，２Ｈ）、４.２（ｍ，２Ｈ）、３.７（ｓ，６Ｈ）、２.７（ｍ，２Ｈ）、１.５−１.７（ｍ，４Ｈ）。
【０１００】
中間体５
４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン
中間体４（１.４ｇ、４.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を大気圧の水素下にて１０％Ｐｄ／Ｃ（２０％）で処理した。得られた溶液を４０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて標記化合物（０.９ｇ、４.０ｍｍｏｌ）を定量的収率で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ13Ｈ19ＮＯ2 ２２１
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.０（ｄ，１Ｈ）、６.４（ｍ，２Ｈ）、３.７（ｓ，６Ｈ）、３.５（ｓ，１Ｈ）、３.２（ｄ，２Ｈ）、３.０（ｍ，１Ｈ）、２.７（ｍ，２Ｈ）、１.５−１.７（ｍ，４Ｈ）。
【０１０１】
中間体６
２−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体５（０.９ｇ、４.１ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液をＣｓ2ＣＯ3（１.４７ｇ、１.１当量）およびＮ−(４−ブロモブチル)−フタルイミド（１.２７ｇ、１.１当量）で処理した。得られた混合物を還流下にて１６時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、反応混合物を濾過した。ケークをアセトンで洗浄した。濾液を蒸発させて黄色油状物として標記化合物（１.２６ｇ、２.９８ｍｍｏｌ）を収率７３％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.９（ｍ，２Ｈ）、７.８（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，１Ｈ）、６.５（ｍ，２Ｈ）、３.８（ｄ，６Ｈ）、３.７（ｍ，４Ｈ）、３.２（ｂｄ，２Ｈ）、２.９（ｍ，１Ｈ）、２.６（ｔ，２Ｈ）、２.２（ｍ，２Ｈ）、２.０−１.６（ｍ，６Ｈ）。
【０１０２】
中間体７
４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体６（１.２６ｇ、２.９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液をヒドラジン（０.６ｍＬ）で処理した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、１Ｎ ＨＣｌ溶液をｐＨ４になるまで添加した。減圧下にて蒸発させた後、残留物を水に溶解した。濾過して黄色溶液を得、それをＫ2ＣＯ3の水溶液で処理した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して黄色油状物として標記化合物（０.４３ｇ、１.４７ｍｍｏｌ）を収率４９％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ28Ｎ2Ｏ2 ２９２
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.１５（ｄ，１Ｈ）、６.４（ｍ，２Ｈ）、３.７（ｄ，６Ｈ）、３.０（ｂｄ，２Ｈ）、２.８（ｍ，１Ｈ）、２.６（ｔ，２Ｈ）、２.４（ｔ，２Ｈ）、２.０（ｔｄ，２Ｈ）、１.７−１.４（ｍ，８Ｈ）。
【０１０３】
中間体８
１−[４−(２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−エタノン
ｍ−クレゾール（５０.０ｇ、０.４６ｍｏｌ）および１−アセチル−４−ピペリドン（６５.４ｇ、１.０当量）の溶液にＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ（１７６ｍＬ、３.０当量）を滴下した。該混合物を１００℃で２時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、該混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（８００ｍＬ）で処理した。得られた溶液をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて油状物を得、ＭｅＣＮ中にて結晶化させて白色粉末として標記化合物（６０.０ｇ、０.２６ｍｏｌ）を収率５７％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ14Ｈ17ＮＯ2 ２３１
【０１０４】
中間体９
１−[４−(２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体８（６０.０ｇ、０.２６ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）を添加し、該反応をｒｔで大気圧の水素下にて４８時間撹拌した。該反応混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて白色粉末として標記化合物（５５.０ｇ、０.２４ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ14Ｈ19ＮＯ2 ２３３
【０１０５】
中間体１０
１−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体９（５５.０ｇ、０.２４ｍｏｌ）の乾燥アセトン（８００ｍＬ）中溶液に無水Ｃｓ2ＣＯ3（９３.０ｇ、１.２当量）およびヨウ化エチル（２３ｍＬ、１.２当量）を添加した。該反応を還流下にて１８時間撹拌した。冷却後、該反応を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を減圧下にて蒸発させて油状物として標記化合物（５３.０ｇ、０.２０ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ16Ｈ23ＮＯ2 ２６１
【０１０６】
中間体１１
４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン
中間体１０（５３.０ｇ、０.２０ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（２６０ｍＬ）のＨ2Ｏ（２６０ｍＬ）中溶液を添加した。該反応を還流下にて４８時間撹拌した。冷却後、該反応を減圧濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて黄色油状物として標記化合物（４０.０ｇ、０.１８ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ14Ｈ21ＮＯ ２１９
【０１０７】
中間体１２
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−[４−(４,４−ジエトキシ−ブチル)]−ベンズアミド
中間体２（１０.０ｇ、３６.３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール（６.４４ｇ、１.１当量）、ＨＯＢｔ（７.３５ｇ、１.５当量）、ＣＤＩ（８.８ｇ、１.５当量）およびＴＥＡ（７.５ｍＬ、１.５当量）を添加した。該反応をｒｔで２４時間撹拌した。沈殿物が形成された。水（５０ｍＬ）を添加し、該反応を濾過した。該沈殿物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させて白色固体として標記化合物（１１.０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）δ １０.６（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｔ，１Ｈ）、８.１（ｄ，２Ｈ）、７.９（ｓ，４Ｈ）、７.７（ｄ，２Ｈ）、４.５５（ｍ，１Ｈ）、３.７−３.３（ｍ，６Ｈ）、１.７（ｍ，４Ｈ）、１.１５（ｔ，６Ｈ）。
【０１０８】
中間体１３
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−[４−(４−オキソ−ブチル)]−ベンズアミド
中間体１２（１１.０ｇ、２６ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中懸濁液に１Ｎ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を添加した。該反応を還流下にて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水性相をＮａＨＣＯ3飽和溶液でｐＨ９〜１１になるまで処理した。沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させて白色粉末として標記化合物（８.３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を得た。
融点：２２０℃
【０１０９】
中間体１４
５−エチル−２−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−フェノール
３−エチル−フェノール（１２２.２ｇ、１ｍｏｌ）および４−ピペリドン・水和物・塩酸塩（１８４.２ｇ、１.２当量）の酢酸（５００ｍＬ）中溶液をＨＣｌガスで１０分間処理した。該混合物を９５℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、該混合物を再度ＨＣｌガスで５分間処理した。得られた溶液を室温で４日間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させて無色の油状物（２００ｇ）を得た。該生成物をそれ以上には精製せずに使用した。
【０１１０】
中間体１５
酢酸２−(１−アセチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−５−エチル−フェニルエステル
中間体１４（３３ｇ、０.１６２ｍｏｌ）のピリジン（３００ｍＬ）中溶液に無水酢酸（１００ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させた。油状物をＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて黄色油状物として標記化合物（２８ｇ、０.０９７ｍｏｌ）を収率６０％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７（ｍ，２Ｈ）、６.７（ｍ，１Ｈ）、５.６５（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｍ，２Ｈ）、３.５５（ｄｔ，２Ｈ）、２.６（ｑ，２Ｈ）、２.３（ｍ，２Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、２.０５（ｄ，３Ｈ）、１.１（ｔ，３Ｈ）。
【０１１１】
中間体１６
１−[４−(４−エチル−２−ヒドロキシ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−エタノン
中間体１５（２８ｇ、０.０９８ｍｏｌ）のメタノール（７００ｍＬ）中溶液にＫ2ＣＯ3（４０ｇ、３当量）を添加し、該混合物を還流下にて４時間撹拌した。該溶液を濾過し、メタノールを蒸発させた。油状物をＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて橙色の油状物として標記化合物（２０ｇ、０.０８２ｍｏｌ）を収率８４％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ６.７（ｍ，２Ｈ）、６.６（ｍ，１Ｈ）、５.８（ｍ，１Ｈ）、４.１（ｍ，２Ｈ）、３.６５（ｍ，２Ｈ）、２.７（ｍ，５Ｈ）、２.４（ｑ，２Ｈ）、１.２（ｔ，３Ｈ）。
【０１１２】
中間体１７
１−[４−(４−エチル−２−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体１６（２０ｇ、０.０８２ｍｏｌ）のメタノール（６００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１.２ｇ）を添加し、該反応を大気圧の水素下にて２４時間撹拌した。該反応混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて、油状物として標記化合物（１５ｇ、０.０６ｍｏｌ）を収率７５％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ６.８５（ｄ，１Ｈ）、６.６（ｍ，２Ｈ）、４.６５（ｍ，１Ｈ）、３.８（ｍ，１Ｈ）、３.２−２.９（ｍ，２Ｈ）、２.６（ｍ，１Ｈ）、２.４５（ｑ，２Ｈ）、２.０５（ｓ，３Ｈ）、１.７（ｍ，２Ｈ）、１.５（ｍ，２Ｈ）、１.１（ｔ，３Ｈ）。
【０１１３】
中間体１８
１−[４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体１７（７.４１ｇ、０.０３ｍｏｌ）の乾燥アセトン（１５０ｍＬ）中溶液に無水Ｃｓ2ＣＯ3（１４.７ｇ、１.５当量）およびヨウ化エチル（４.８ｍＬ、２当量）を添加した。該反応を還流下にて５時間撹拌した。冷却後、該反応を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を減圧下にて蒸発させて油状物として標記化合物（８.２ｇ、０.０３ｍｏｌ）を定量的収率で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ６.９（ｄ，１Ｈ）、６.６（ｍ，２Ｈ）、４.７（ｍ，１Ｈ）、４.０（ｑ，２Ｈ）、３.８（ｍ，１Ｈ）、３.１（ｍ，２Ｈ）、２.５（ｍ，３Ｈ）、２.０５（ｓ，３Ｈ）、１.７（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｔ，３Ｈ）、１.１（ｔ，３Ｈ）。
【０１１４】
中間体１９
４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン
中間体１８（８.１７ｇ、０.０３ｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（３７ｍＬ）のＨ2Ｏ（３７ｍＬ）中溶液を添加した。該反応を還流下にて１６時間撹拌した。冷却後、該反応を減圧濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて黄色油状物として標記化合物（６.６ｇ、０.０２８ｍｏｌ）を収率９４％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.１（ｄ，１Ｈ）、６.７（ｄ，１Ｈ）、４.７（ｄ，１Ｈ）、４.０５（ｑ，２Ｈ）、３.１（ｍ，２Ｈ）、３.０５（ｍ，１Ｈ）、２.７（ｔｄ，２Ｈ）、２.５５（ｑ，２Ｈ）、１.７５（ｍ，３Ｈ）、１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｔ，３Ｈ）、１.１（ｔ，３Ｈ）。
【０１１５】
中間体２０
２−{４−[４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体１９から出発する以外は中間体６の製造におけると同様の方法を用いて、黄色油状物として標記化合物を収率９７％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.８（ｍ，２Ｈ）、７.６（ｍ，２Ｈ）、７.０（ｄ，１Ｈ）、６.６５（ｄｄ，１Ｈ）、６.５５（ｓｄ，１Ｈ）、３.９５（ｑ，２Ｈ）、３.６５（ｍ，３Ｈ）、２.９５（ｍ，２Ｈ）、２.８（ｍ，１Ｈ）、２.５（ｑ，２Ｈ）、２.４（ｍ，２Ｈ）、２（ｔｄ，２Ｈ）、１.８−１.４（ｍ，８Ｈ）、１.３（ｔ，３Ｈ）、１.１５（ｔ，３Ｈ）。
【０１１６】
中間体２１
４−[４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体２０から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて、黄色油状物として標記化合物を収率８１.５％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.１（ｄ，１Ｈ）、６.７（ｄｄ，１Ｈ）、６.６（ｓ，１Ｈ）、４.０（ｑ，２Ｈ）、３.０（ｂｄ，２Ｈ）、２.９（ｍ，１Ｈ）、２.７（ｔ，２Ｈ）、２.５５（ｑ，２Ｈ）、２.３（ｍ，２Ｈ）、２.０（ｔｄ，２Ｈ）、１.７−１.２（ｍ，１０Ｈ）、１.４（ｔ，３Ｈ）、１.１（ｔ，３Ｈ）。
【０１１７】
中間体２２
１−[４−(４−エチル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
アルキル化剤としてヨウ化メチル（６当量）を用いて中間体１７から出発して、中間体１８の製造におけると同様の方法を用いて、油状物として標記化合物を収率９４％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ16Ｈ23ＮＯ2 ２６１
【０１１８】
中間体２３
４−(４−エチル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン
中間体２２から出発する以外は中間体１９の製造におけると同様の方法を用いて標記化合物を油状物として収率９２％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ14Ｈ21ＮＯ ２１９
参考文献：Ger. Offen., 66 pp. DE2801195
【０１１９】
中間体２４
２−{４−[４−(４−エチル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体２３から出発する以外は中間体６の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率７１％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.８（ｍ，２Ｈ）、７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，１Ｈ）、６.７（ｂｄ，１Ｈ）、６.６５（ｂｓ，１Ｈ）、３.７（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｔ，２Ｈ）、３.０（ｍ，２Ｈ）、２.９（ｍ，１Ｈ）、２.６（ｑ，２Ｈ）、２.４（ｍ，２Ｈ）、２（ｍ，２Ｈ）、１.８−１.５（ｍ，８Ｈ）、１.２（ｔ，３Ｈ）。
【０１２０】
中間体２５
４−[４−(４−エチル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体２４から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物を収率９０％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.１（ｄ，１Ｈ）、６.７（ｍ，１Ｈ）、６.６（ｓ，１Ｈ）、３.８（ｔ，３Ｈ）、３.０（ｂｄ，２Ｈ）、２.９（ｍ，１Ｈ）、２.７（ｔ，２Ｈ）、２.６（ｑ，２Ｈ）、２.３５（ｍ，２Ｈ）、２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.８−１.４（ｍ，１０Ｈ）、１.２５（ｔ，３Ｈ）。
【０１２１】
中間体２６
１５−イソプロピル−２−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−フェノール
３−イソプロピル−フェノール（６８.１ｇ、０.５ｍｏｌ）および４−ピペリドン・水和物・塩酸塩（９２.１ｇ、１.２当量）の酢酸（３００ｍＬ）中溶液をＨＣｌガスで１０分間処理した。該混合物を９５℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、該混合物を再度ＨＣｌガスで５分間処理した。得られた溶液を室温で４日間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させて無色の油状物（１１０ｇ）を得た。該生成物をそれ以上は精製せずに使用した。
【０１２２】
中間体２７
酢酸２−(１−アセチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−５−イソプロピル−フェニルエステル
中間体２６（１１０ｇ、０.５ｍｏｌ）のピリジン（１０００ｍＬ）中溶液に無水酢酸（３００ｍＬ）を添加した。該混合物を室温にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させた。油状物をＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて黄色油状物として標記化合物（１５０ｇ、０.５ｍｏｌ）を定量的収率で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ18Ｈ23ＮＯ3 ３０１
【０１２３】
中間体２８
１−[４−(２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−エタノン
中間体２７（１５０ｇ、０.０９８ｍｏｌ）のメタノール（７００ｍＬ）中溶液にＫ2ＣＯ3（４０ｇ、３当量）を添加し、該混合物を還流下にて４時間撹拌した。該溶液を濾過し、メタノールを蒸発させた。油状物をジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて橙色の油状物として標記化合物（７６ｇ、０.２９ｍｏｌ）を収率５９％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ16Ｈ21ＮＯ2 ２５９
【０１２４】
中間体２９
１−[４−(２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体２８（５６ｇ、０.２２ｍｏｌ）のエタノール（１４００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５.６ｇ）を添加し、該反応を大気圧の水素下にて２４時間撹拌した。該反応混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて油状物として標記化合物（５４.５ｇ、０.２１ｍｏｌ）を定量的収率で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ16Ｈ23ＮＯ2 ２６１
【０１２５】
中間体３０
１−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体２９（５４.５ｇ、０.２１ｍｏｌ）の乾燥アセトン（１０００ｍＬ）中溶液に無水Ｋ2ＣＯ3（４３ｇ、１.５当量）およびヨウ化メチル（１３０ｍＬ、１０当量）を添加した。該反応を６０℃で５時間撹拌した。冷却後、該反応を濾過し、減圧下にて蒸発させた。油状物をジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて黄色油状物として標記化合物（５５.７ｇ、０.２０３ｍｏｌ）を収率９６％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ25ＮＯ2 ２７５
【０１２６】
中間体３１
４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン
中間体３０（５５.７ｇ、０.２００ｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（２７０ｍＬ）のＨ2Ｏ（２７０ｍＬ）中溶液を添加した。該反応を還流下にて１６時間撹拌した。冷却後、該反応を減圧濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて黄色油状物として標記化合物（４８.８ｇ、０.２０ｍｏｌ）を定量的収率で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ15Ｈ23ＮＯ ２３３
【０１２７】
中間体３２
２−{４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体３１から出発する以外は中間体６の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を定量的収率で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.８（ｍ，２Ｈ）、７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，１Ｈ）、６.７（ｄｄ，１Ｈ）、６.６（ｓ，１Ｈ）、３.７（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｍ，３Ｈ）、２.９（ｍ，１Ｈ）、３.０（ｂｄ，２Ｈ）、２.８（ｍ，２Ｈ）、２.３（ｍ，２Ｈ）、２.０（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.５（ｍ，６Ｈ）、１.２（ｄ，６Ｈ）。
【０１２８】
中間体３３
４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体３２から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物を収率９３％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.０５（ｍ，１Ｈ）、６.７（ｄｄ，１Ｈ）、６.６（ｄ，１Ｈ）、３.８（ｓ，３Ｈ）、３.１（ｂｄ，２Ｈ）、２.８（ｍ，２Ｈ）、２.７（ｔ，２Ｈ）、２.３（ｍ，２Ｈ）、２.０−１.３（ｍ，１２Ｈ）、１.１５（ｄ，６Ｈ）。
【０１２９】
中間体３４
１−[４−(２−エトキシ−４−イソプロピル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体２９（４.８５ｇ、０.０１９ｍｏｌ）の乾燥アセトン（１００ｍＬ）中溶液に無水Ｃｓ2ＣＯ3（１２ｇ、２当量）およびヨウ化エチル（３ｍＬ、２当量）を添加した。該反応を還流下にて１２時間撹拌した。冷却後、該反応を濾過し、減圧下にて蒸発させて黄色油状物として標記化合物（５.４ｇ、０.０１９ｍｏｌ）を定量的収率で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ18Ｈ27ＮＯ2 ２８９
【０１３０】
中間体３５
４−(２−エトキシ−４−イソプロピル−フェニル)−ピペリジン
中間体３４（５.４ｇ、０.０１９ｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（２５ｍＬ）のＨ2Ｏ（２５ｍＬ）中溶液を添加した。該反応を還流下にて１６時間撹拌した。冷却後、該反応を減圧濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて黄色油状物として標記化合物（２.６ｇ、０.０１１ｍｏｌ）を収率５６％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ15Ｈ25ＮＯ ２４７
【０１３１】
中間体３６
２−{４−[４−(２−エトキシ−４−イソプロピル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体３５から出発する以外は中間体６の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を定量的収率で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ3 ４４８
【０１３２】
中間体３７
４−[４−(２−エトキシ−４−イソプロピル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体３６から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物を収率６４％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.０５（ｄ，１Ｈ）、６.７（ｄｄ，１Ｈ）、６.６（ｂｓ，１Ｈ）、３.９５（ｑ，２Ｈ）、３.１（ｂｄ，２Ｈ）、２.８（ｍ，２Ｈ）、２.７（ｍ，２Ｈ）、２.３（ｍ，２Ｈ）、２.０（ｍ，２Ｈ）、１.８−１.４（ｍ，１０Ｈ）、１.３（ｔ，３Ｈ）、１.１５（ｄ，６Ｈ）。
【０１３３】
中間体３８
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸
４−ブロモ−安息香酸（２８.５ｇ、０.１４ｍｏｌ）のトルエン（３５０ｍＬ）中溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（４.９３ｇ、０.０３当量）、Ｎａ2ＣＯ3の２Ｍ溶液（７１ｍＬ）、塩化リチウム（１８.３ｇ、３当量）を添加した。次いで、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（３０.０ｇ、０.１５８ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中溶液を添加し、得られた混合物を還流下にて１６時間撹拌した。減圧下にて蒸発させた後、残留物を水に溶解し、沈殿物を濾過した。固体を１Ｎ ＨＣｌ溶液で処理し、濾過し、乾燥させ、ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）およびＴＨＦ（４００ｍＬ）の溶液に溶解した。シリカ支持床にて濾過し、蒸発させて白色固体として標記化合物（２５.０ｇ、０.０９４ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ14Ｈ9Ｆ3Ｏ2 ２６６
【０１３４】
中間体３９
２,５−ジメチル−４−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−フェノール
２,５−ジメチル−フェノール（１２.２ｇ、０.１ｍｏｌ）および４−ピペリドン・水和物・塩酸塩（１７.０ｇ、０.１０ｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液をＨＣｌガスで１５分間処理した。該混合物を９５℃で１５分間撹拌した。ｒｔに冷却後、該混合物をＨＣｌガスで５分間処理した。得られた溶液をｒｔで４日間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させて無色の油状物として標記化合物（１８.０ｇ、０.０７６ｍｏｌ）を収率７６％で得た。ｉＰｒＯＨから白色結晶を得た。
融点：２１０℃
【０１３５】
中間体４０
酢酸４−(１−アセチル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−２,５−ジメチル−フェニルエステル
中間体３９（１８.０ｇ、０.０７６ｍｏｌ）のピリジン（３００ｍＬ）中溶液に無水酢酸（１４０ｍＬ）を添加した。該混合物をｒｔで１２時間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させた。油状物をＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて黄色油状物として標記化合物を得、それ以上は精製せずに使用した。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ21ＮＯ3 ２８７
【０１３６】
中間体４１
１−[４−(４−ヒドロキシ−２,５−ジメチル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−エタノン
中間体４０のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中溶液にＫ2ＣＯ3（３０.０ｇ）のＨ2Ｏ（２００ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物をｒｔにて１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、沈殿物を濾過し、水洗し、乾燥させて標記化合物（１７.０ｇ、０.０７８ｍｏｌ）を収率８８％で得た。
融点：２２０℃
【０１３７】
中間体４２
１−[４−(４−ヒドロキシ−２,５−ジメチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体４１（１９.０ｇ、０.０７８ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２００ｍＬ）およびＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１.９ｇ）を添加し、該反応を大気圧の水素下にて４８時間撹拌した。反応混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて結晶として標記化合物（１８.５ｇ、０.０７５ｍｏｌ）を収率９６％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）δ ８.７（ｓ，１Ｈ）、６.７（ｓ，１Ｈ）、６.４（ｓ，１Ｈ）、４.４（ｍ，１Ｈ）、３.８（ｍ，１Ｈ）、３.０（ｍ，１Ｈ）、２.７（ｍ，１Ｈ）、２.４（ｍ，１Ｈ）、２.１（ｓ，３Ｈ）、１.９（２ｓ，６Ｈ）、１.６−１.１（ｍ，４Ｈ）。
【０１３８】
中間体４３
１−{４−[２,５−ジメチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体４２（４.０ｇ、１６.２ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン中溶液に無水Ｃｓ2ＣＯ3（１３.０ｇ、２.４当量）および２−クロロメチル−ピリジン・塩酸塩（２.９２ｇ、１.１当量）を添加した。該反応を還流下にて１２時間加熱した。冷却後、固体を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を減圧下にて蒸発させ、ＤＣＭで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて橙色の油状物として標記化合物（５.４５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ８.５（ｍ，１Ｈ）、７.７（ｍ，１Ｈ）、７.４（ｍ，１Ｈ）、７.１（ｍ，１Ｈ）、６.８（ｓ，１Ｈ）、６.６（ｓ，１Ｈ）、５.１（ｓ，２Ｈ）、４.７（ｍ，１Ｈ）、３.９（ｍ，１Ｈ）、３.１（ｍ，１Ｈ）、２.８（ｍ，１Ｈ）、２.６（ｍ，１Ｈ）、２.３（ｂｓ，６Ｈ）、２.１（ｓ，３Ｈ）、１.７−１.４（ｍ，４Ｈ）。
【０１３９】
中間体４４
２−(２,５−ジメチル−４−ピペリジン−４−イル−フェノキシメチル)−ピリジン
中間体４３（３.８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（７５／１５ｍＬ）中溶液に濃ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）を添加し、該混合物を還流下にて１６時間撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、残留物をＤＣＭで希釈し、水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて橙色の油状物として標記化合物（２.７ｇ、９ｍｍｏｌ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ８.６（ｍ，１Ｈ）、７.７（ｍ，１Ｈ）、７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.２（ｍ，１Ｈ）、７（ｓ，１Ｈ）、６.６５（ｓ，１Ｈ）、５.２（ｓ，２Ｈ）、３.２（ｍ，２Ｈ）、２.８（ｍ，３Ｈ）、２.２５（ｍ，６Ｈ）、１.８−１.５（ｍ，５Ｈ）。
【０１４０】
中間体４５
２−(４−{４−[２,５−ジメチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル}−ブチル)−イソインドール−１,３−ジオン
中間体４４から出発する以外は中間体６の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物を得、収率９８％でＥｔＯＨから結晶化した。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）δ ８.４（ｍ，１Ｈ）、７.７（ｍ，５Ｈ）、７.３（ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｍ，１Ｈ）、６.７（ｓ，１Ｈ）、６.６（ｓ，１Ｈ）、５.０（ｂｓ，２Ｈ）、３.５（ｍ，２Ｈ）、２.７（ｍ，２Ｈ）、２.１（ｂｔ，２Ｈ）、２.０（２ｓ，６Ｈ）、１.５−１.２（ｍ，１１Ｈ）。
【０１４１】
中間体４６
４−{４−[２,５−ジメチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル}−ブチルアミン
中間体４５から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いてガム状固体として標記化合物を収率９５％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ８.５（ｍ，１Ｈ）、７.６（ｍ，１Ｈ）、７.４（ｍ，１Ｈ）、７.０（ｍ，１Ｈ）、６.９（ｓ，１Ｈ）、６.５（ｓ，１Ｈ）、５.０（ｓ，２Ｈ）、２.９（ｍ，２Ｈ）、２.６（ｔ，２Ｈ）、２.４５（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｍ，２Ｈ）、２.２（２ｓ，６Ｈ）、１.９（ｍ，２Ｈ）、１.７−１.３（ｍ，１０Ｈ）。
【０１４２】
中間体４７
４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−１−ベンジル−ピペリジン−４−オール
参考文献：WO97/09311
４−ブロモ−１,２−(メチレンジオキシ)−ベンゼン（３６.６ｇ、０.１８２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（シクロヘキサン中２.０Ｍ、１００ｍＬ、１.２当量）で処理した。得られた混合物を−５５℃で２時間撹拌した。−７８℃で、１−ベンジル−４−ピペリドン（３４.４ｇ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を−４０℃で２時間撹拌し、ｒｔに加温した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて蒸発させて油状物として標記化合物を得、Ｅｔ2Ｏから結晶化させた（３８.０ｇ、０.１２２ｍｏｌ）。
融点：１４０℃
【０１４３】
中間体４８
４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−１−ベンジル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン
中間体４７（３２.０ｇ、０.１０９ｍｏｌ）のトルエン（１０００ｍＬ）中溶液をｐＴｓＯＨ（２２.５ｇ、１.２当量）で処理し、還流下にて４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3飽和溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて蒸発させて油状物として標記化合物（３１.０ｇ、０.１０５ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ19Ｈ19ＮＯ2 ２９３
【０１４４】
中間体４９
４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−ピペリジン
中間体４８（３１.０ｇ、０.１０５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中溶液を大気圧の水素下にて１０％Ｐｄ／Ｃ（２.５ｇ）で処理した。得られた溶液を５０℃で２４時間撹拌した。該反応混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて油状物として標記化合物（１５.０ｇ、０.０７５ｍｏｌ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ６.６（ｍ，３Ｈ）、５.８（ｓ，２Ｈ）、４.９（ｍ，１Ｈ）、３.２（ｍ，２Ｈ）、２.７（ｍ，２Ｈ）、１.５−１.８（ｍ，４Ｈ）。
参考文献：Bioorg. Med. Chem. Lett. (1992), 2(2), 165-70
【０１４５】
中間体５０
２−[４−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−ピペリジン−１−イル)−ブチル]−イソインドール−１,３−ジオン
中間体４９（２.０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液をＫ2ＣＯ3（１.７ｇ、１.２当量）およびＮ−(４−ブロモブチル)−フタルイミド（３.１１ｇ、１.１当量）で処理した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、該反応混合物を濾過した。濾液を蒸発させた。橙色の粉末として標記化合物（２.０ｇ、４.６５ｍｍｏｌ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.８（ｍ，２Ｈ）、７.６（ｍ，２Ｈ）、６.６（ｍ，３Ｈ）、５.９（ｓ，２Ｈ）、３.７（ｍ，２Ｈ）、２.９（ｍ，２Ｈ）、２.３（ｍ，３Ｈ）、２（ｍ，２Ｈ）、１.７−１.４（ｍ，８Ｈ）。
【０１４６】
中間体５１
４−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−ピペリジン−１−イル)−ブチルアミン
中間体５０から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率９１％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ６.６（ｍ，３Ｈ）、５.８（ｓ，２Ｈ）、２.９（ｍ，２Ｈ）、２.６（ｍ，２Ｈ）、２.３（ｍ，３Ｈ）、１.９（ｍ，２Ｈ）、１.７−１.３（ｍ，８Ｈ）。
【０１４７】
中間体５２
１−ベンジル−４−ナフタレン−２−イル−ピペリジン−４−オール
参考文献：WO97/48698 A1
２−ブロモナフタレンから出発する以外は中間体４７の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物を収率７７％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.９（ｓ，１Ｈ）、７.８（ｍ，３Ｈ）、７.７（ｍ，１Ｈ）、７.５−７.１５（ｍ，７Ｈ）、３.６（ｓ，２Ｈ）、２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.６０（ｍ，２Ｈ）、２.２５（ｍ，２Ｈ）、１.９−１.６（ｍ，３Ｈ）。
【０１４８】
中間体５３
１−ベンジル−４−ナフタレン−２−イル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン
参考文献：WO97/09311 A1
中間体５２から出発する以外は中間体４８の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物を収率９４％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.７５（ｍ，３Ｈ）、７.５（ｄ，１Ｈ）、７.３（ｍ，８Ｈ）、６.２５（ｍ，１Ｈ）、３.６（ｓ，２Ｈ）、３.２（ｍ，２Ｈ）、２.８−２.６（ｍ，４Ｈ）。
【０１４９】
中間体５４
４−ナフタレン−２−イル−ピペリジン
参考文献：WO97/37979 A1
中間体５３から出発する以外は中間体４９の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物を収率８７％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.７（ｍ，３Ｈ）、７.６（ｍ，１Ｈ）、７.３（ｍ，３Ｈ）、３.２（ｍ，２Ｈ）、２.７（ｍ，３Ｈ）、１.９−１.４（ｍ，４Ｈ）。
【０１５０】
中間体５５
２−[４−(４−ナフタレン−２−イル−ピペリジン−１−イル)−ブチル]−イソインドール−１,３−ジオン
中間体５４から出発する以外は中間体６の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物を収率４０％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.８−７.５（ｍ，８Ｈ）、７.３（ｍ，３Ｈ）、３.７（ｔ，２Ｈ）、３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.６（ｍ，１Ｈ）、２.４（ｍ，２Ｈ）、２.１−１.４（ｍ，１０Ｈ）。
【０１５１】
中間体５６
４−(４−ナフタレン−２−イル−ピペリジン−１−イル)−ブチルアミン
中間体５５から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物を収率８４％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.７（ｍ，３Ｈ）、７.６（ｓ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，３Ｈ）、３.０（ｂｄ，２Ｈ）、２.６（ｍ，３Ｈ）、２.４（ｍ，２Ｈ）、２.８−２.２（ｍ，６Ｈ）、１.５（ｍ，６Ｈ）。
【０１５２】
中間体５７
４−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン
中間体５３（３.７ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および濃ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）中溶液を水素圧（１０バール）下にて１０％Ｐｄ／Ｃ（０.５ｇ）で処理した。得られた溶液を５０℃で２４時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させ、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて油状物として標記化合物（２.１ｇ、９.８ｍｍｏｌ）を収率８５％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ15Ｈ21Ｎ ２１５
【０１５３】
中間体５８
２−{４−[４−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体５７から出発する以外は中間体６の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物を収率３５％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ+] Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ2 ４１７
【０１５４】
中間体５９
４−[４−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体５８から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物を収率８４％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ６.８（ｍ，３Ｈ）、３.０（ｂｄ，２Ｈ）、２.７（ｍ，６Ｈ）、２.３（ｍ，３Ｈ）、１.９（ｍ，２Ｈ）、１.７（ｍ，１０Ｈ）、１.５（ｍ，２Ｈ）。
【０１５５】
中間体６０
１−ベンジル−４−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−４−オール
１−ブロモ−ナフタレンから出発する以外は中間体４７の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物を収率８３％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ８.９（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，１Ｈ）、７.５−７.０（ｍ，９Ｈ）、３.６５（ｓ，２Ｈ）、２.８（ｍ，２Ｈ）、２.１５（ｍ，２Ｈ）、２.４−２.１（ｍ，４Ｈ）、１.７（ｂｓ，１Ｈ）。
参考文献：EP 372776 および WO97/48698
【０１５６】
中間体６１
１−ベンジル−４−ナフタレン−１−イル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン
中間体６０（１４.０ｇ、４４.０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液をｒｔにてＴＦＡ(７０ｍＬ、２０当量）およびトリエチルシラン（２８０ｍＬ、４０当量）で処理した。得られた溶液をｒｔにて２４時間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させた。残留物をシリカ支持床にて濾過して油状物として標記化合物（８.３ｇ、２７.７ｍｍｏｌ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ８（ｍ，１Ｈ）、７.８（ｍ，１Ｈ）、７.７（ｂｄ，１Ｈ）、７.３（ｍ，９Ｈ）、５.７５（ｍ，１Ｈ）、３.７（ｓ，２Ｈ）、３.２（ｍ，２Ｈ）、２.７５（ｔ，２Ｈ）、２.５（ｍ，２Ｈ）。
参考文献：WO97/09311 A1
【０１５７】
中間体６２
４−ナフタレン−１−イル−ピペリジン
参考文献：EP 466585 A1 および EP 372776 A2
中間体６１から出発する以外は中間体４９の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物を定量的収率で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.８（ｍ，１Ｈ）、７.６（ｂｄ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，４Ｈ）、３.４（ｍ，１Ｈ）、３.２５（ｂｄ，２Ｈ）、２.７（ｍ，２Ｈ）、１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.７（ｍ，４Ｈ）。
【０１５８】
中間体６３
２−[４−(４−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−ブチル]−イソインドール−１,３−ジオン
中間体６２から出発する以外は中間体６の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物を収率４１％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ８（ｄ，１Ｈ）、７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.６（ｍ，２Ｈ）、７.４（ｍ，６Ｈ）、３.６５（ｔ，２Ｈ）、３.３（ｍ，１Ｈ）、３.１（ｂｄ，２Ｈ）、２.５（ｍ，２Ｈ）、２.２（ｍ，２Ｈ）、１.９０（ｍ，４Ｈ）,１.７５−１.５（ｍ，４Ｈ）。
【０１５９】
中間体６４
４−(４−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−ブチルアミン
中間体６３から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物を収率７１％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.８（ｍ，１Ｈ）、７.６（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，４Ｈ）、３.２５（ｍ，１Ｈ）、３.０５（ｂｄ，２Ｈ）、２.７（ｔ，２Ｈ）、２.４（ｍ，２Ｈ）、２.１（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｍ，４Ｈ）、１.６−１.２（ｍ，６Ｈ）。
【０１６０】
中間体６５
１−[４−(２−トリフルオロエトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体９（４.６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液にＣｓ2ＣＯ3（８.１３ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロエチルトリフラート（５.０ｇ、２１.５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該混合物を５０℃で２４時間撹拌した。冷却後、該混合物を濾過し、ケークをＤＣＭで十分に洗浄した。濾液を真空蒸発させて油状物として標記化合物（５ｇ、１５.８ｍｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ16Ｈ20ＮＯ2Ｆ3 ３１５。
【０１６１】
中間体６６
４−(２−トリフルオロエトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン
中間体６５から出発する以外は中間体１１の製造におけると同様の方法を用いて橙色の油状物として標記化合物を収率９５％で得た。
ＬＣ／ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ+] ２７４ Ｃ14Ｈ18Ｆ3ＮＯ
【０１６２】
中間体６７
４−ヒドロキシ−４−(２−メチルスルファニル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
１−ブロモ−２−メチルスルファニル−ベンゼンおよび１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンから出発する以外は中間体４７の製造におけると同様の方法を用いて無色の油状物として標記化合物を定量的収率で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ25ＮＳＯ3 ３２３
【０１６３】
中間体６８
４−(２−メチルスルファニル−フェニル)−ピペリジン
中間体６７から出発する以外は中間体４の製造におけると同様の方法を用いた。標記化合物と対応する１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジンとの混合物を油状物として収率８９％で得た。粗製化合物を精製せずに次工程にて使用した。
【０１６４】
中間体６９
２−{４−[４−(２−メチルスルファニル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体６８から出発する以外は中間体６の製造におけると同様の方法を用いた。フラッシュクロマトグラフィーにより分取した後、純粋なフラクションを単離して標記化合物を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ24Ｈ28Ｎ2ＳＯ2 ４０８
【０１６５】
中間体７０
４−[４−(２−メチルスルファニル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体６９から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率８５％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ16Ｈ26Ｎ2Ｓ ２７８
【０１６６】
中間体７１
１−[４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
入手可能な１−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン（１.０ｇ、４.２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に６０％ＮａＨ（０.１７０ｇ、１.１当量）およびヨウ化メチル（０.６４ｇ、１.１当量）を添加した。該混合物をｒｔで１８時間撹拌した。冷却後、該混合物を水洗し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた後、Ｅｔ2Ｏ中にて結晶化した後、黄色結晶として標記化合物（１.０ｇ、３.９ｍｍｏｌ）を定量的収率で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ ２５６
【０１６７】
中間体７２
１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール
中間体７１（１.０ｇ、３.９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ／Ｈ2Ｏ（１／１）溶液（７ｍＬ）を添加し、該反応を還流下にて１６時間撹拌した。冷却後、該反応を真空濃縮し、残留物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３になるまで処理し、ＤＣＭで抽出した。次いで、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。
黄色油状物として標記化合物（０.５２ｇ、２.４ｍｍｏｌ）を収率６３％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ７.５（ｄ，１Ｈ）、７.１（ｍ，２Ｈ）、６.９（ｍ，１Ｈ）、６.５（ｓ，１Ｈ）、３.６（ｓ，３Ｈ）、３.０（ｍ，２Ｈ）、２.８（ｍ，１Ｈ）、２.５（ｍ，２Ｈ）、１.８（ｍ，２Ｈ）、１.５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６８】
中間体７３
２−{４−[４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体７２（０.５２ｇ、２.４ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（０.６６ｇ、２.０当量）およびＮ−４−ブロモブチルフタルイミド（０.７６ｇ、１.１当量）を添加した。該反応を還流下にて１６時間撹拌した。冷却後、該反応を濾過し、溶媒を真空除去した。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製した後、黄色油状物として標記化合物（０.８ｇ、１.９ｍｍｏｌ）を収率８０％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ７.９（ｍ，２Ｈ）、７.８（ｍ，２Ｈ）、７.５（ｄ，１Ｈ）、７.１（ｍ，２Ｈ）、６.９（ｍ，１Ｈ）、６.５（ｓ，１Ｈ）、３.６（ｍ，５Ｈ）、３.０（ｍ，２Ｈ）、２.８（ｍ，１Ｈ）、２.５（ｍ，２Ｈ）、２.２（ｍ，２Ｈ）、１.８（ｍ，４Ｈ）、１.５（ｍ，４Ｈ）。
【０１６９】
中間体７４
４−[４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体７３（０.８ｇ、１.９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液にヒドラジン・水和物（０.５ｍＬ、５.０当量）を添加し、該反応を還流下にて１６時間撹拌した。
減圧下にて蒸発させた後、残留物を水に溶解し、濃ＮａＯＨ溶液でｐＨ＞１２になるまで処理した。ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して黄色油状物として標記化合物（０.４ｇ、１.４ｍｍｏｌ）を収率７４％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ７.５（ｄ，１Ｈ）、７.１（ｍ，２Ｈ）、６.９（ｍ，１Ｈ）、６.５（ｓ，１Ｈ）、３.６（ｍ，５Ｈ）、３.０（ｍ，２Ｈ）、２.８（ｍ，１Ｈ）、２.５（ｍ，２Ｈ）、２.２（ｍ，２Ｈ）、１.８（ｍ，４Ｈ）、１.５（ｍ，４Ｈ）。
【０１７０】
中間体７５
２−(４,４−ジエトキシ−ブチル)−イソインドール−１,３−ジオン
イソベンゾフラン−１,３−ジオン（１０.０ｇ、０.０６８ｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液に４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール（１４.５ｇ、１.２当量）およびＴＥＡ（１４.０ｍＬ、１.５当量）を添加した。該反応を還流下にて１６時間撹拌した。トルエンを真空除去し、残留物をＥｔ2Ｏに溶解し、水洗した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮して油状物として標記化合物（２１.０ｇ、１.０当量）を定量的収率で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ16Ｈ21ＮＯ4 ２９１
【０１７１】
中間体７６
４−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ブチルアルデヒド
参考文献：J. Med. Chem. (1992), 35, 3239-46。
中間体７５（２１.０ｇ、０.０６８ｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）中溶液に１Ｎ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を添加し、該反応を還流下にて２時間撹拌した。次いで、該溶媒を蒸発させ、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）を添加した。該生成物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。黄色油状物として標記化合物（８.４ｇ、０.０３９ｍｏｌ）を収率５９％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ９.６（ｓ，１Ｈ）、７.８（ｍ，２Ｈ）、７.４（ｍ，２Ｈ）、３.６（ｔ，２Ｈ）、２.４（ｔ，２Ｈ）、１.８（ｍ，２Ｈ）。
【０１７２】
中間体７７
２−{４−[４−(１−インドール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
入手可能な３−ピペリジン−４−イル−１−Ｈ−インドール（１.０ｇ、５.０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に中間体７６（１.０８ｇ、１.０当量）を添加した。該反応をｒｔで３０分間撹拌し、ＡｃＯＨ（１.５当量）を添加した。次いで、ＴＨＦ（１.２当量）中１Ｍ ＮａＢＨ3ＣＮ溶液を添加し、該反応をｒｔで２４時間撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を添加した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、黄色油状物として標記化合物（０.５ｇ、１.２ｍｍｏｌ）を収率２５％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ3 ４０１
【０１７３】
中間体７８
４−[４−(１−インドール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体７７から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物（０.３７０ｇ、１.４ｍｍｏｌ）を定量的収率で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ８.０（ｓ，１Ｈ）、７.６（ｄ，１Ｈ）、７.３（ｄ，１Ｈ）、７.０（ｍ，２Ｈ）、６.９（ｓ，１Ｈ）、３.１（ｍ，２Ｈ）、２.８（ｍ，１Ｈ）、２.５（ｔ，２Ｈ）、２.２（ｍ，２Ｈ）、２.０（ｍ，４Ｈ）、１.８−１.２（ｍ，６Ｈ）。
【０１７４】
中間体７９
３−ブロモ−ベンゾ[ｂ]チオフェン
参考文献：JACS, 72, 574, (1950)
ベンゾチオフェン（８９.０ｇ、０.６６ｍｏｌ）のクロロホルム（５００ｍＬ）中溶液に酢酸ナトリウム（９３.１ｇ、１.７当量）を添加し、０℃で、臭素（３５.６ｍＬ、１.０当量）のクロロホルム（１００ｍＬ）中溶液を滴下した。次いで、該反応をｒｔで３時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）を添加し、次いで、有機相を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。蒸留により精製した後、黄色油状物として標記化合物を収率８６％で得た。
Ｐｅｂ：１０２℃、Ｐ＝２ミリバール
【０１７５】
中間体８０
４−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−１−ベンジル−ピペリジン−４−オール
−７８℃で、中間体７９（４０.４７ｇ、０.１９ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液にｎＢｕＬｉ（１００ｍＬ、１.０当量、シクロヘキサン中２Ｍ溶液）を１５分間滴下した。次いで、該反応を−７８℃で４時間撹拌し、Ｎ−ベンジル−ピペリドン（２７.９ｇ、１.０当量）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液を添加した。次いで、該反応をｒｔにて一夜撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（４００ｍＬ）を添加し、次いで、有機相をデカントし、水性相をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、標記化合物を得た。
黄色固体として標記化合物（４９.４ｇ、０.１５３ｍｏｌ）を収率８０％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ７.８４（ｄ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，１Ｈ）、７.３８（ｍ，７Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、３.６（ｓ，２Ｈ）、２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｍ，２Ｈ）、２.２７（ｍ，２Ｈ）、２.０３（ｍ，２Ｈ）。
【０１７６】
中間体８１
４−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−１−ベンジル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン
中間体８０（４９.４ｇ、０.１５３ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に濃ＨＣｌ溶液（６０ｍＬ）を添加した。次いで、該反応を還流下にて６時間撹拌し、次いで、ｒｔで４８時間撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、濾過した。合わせた固体をＤＣＭで洗浄し、濃ＮａＯＨ溶液に溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。黄色固体として標記化合物（２２.７ｇ、０.０７４ｍｏｌ）を収率４９％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ７.７７（ｄ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ）、７.４３−７.２８（ｍ，７Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、６.２２（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，２Ｈ）、３.２３（ｍ，２Ｈ）、２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｍ，２Ｈ）。
【０１７７】
中間体８２
４−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−１−ベンジル−ピペリジン
中間体８１（２２.７ｇ、０.０７４ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（８.５ｇ）を添加し、該反応を水素圧（１０バール）下にて６０℃で２４時間撹拌した。
該反応混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて無色固体として標記化合物（１８.９ｇ、０.０６１ｍｏｌ）を収率８３％で得た。
融点：９０℃
【０１７８】
中間体８３
４−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−ピペリジン
参考文献：Eur. Pat. Appl. (1996)、EP 699675
０℃でのクロロギ酸ビニル（５.８８ｍＬ、１.５当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に中間体８２（１４.１６ｇ、０.０４６ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液を添加した。該反応を還流下にて４時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、ＨＣｌガスで１５分間処理し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解し、６０℃で５時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９８／２および９０／１０）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して白色固体として標記化合物（５.４４ｇ、０.０２５ｍｏｌ）を収率５４％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ13Ｈ15ＮＳ ２１７
【０１７９】
中間体８４
２−[４−(４−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−ピペリジン−１−イル)−ブチル]−イソインドール−１,３−ジオン
中間体８３から出発する以外は中間体６の製造におけると同様の方法を用いて白色固体として標記化合物（４.５ｇ、０.０１１ｍｏｌ）を収率４３％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ８.０（ｍ，２Ｈ）、７.９（ｍ，４Ｈ）、７.４（ｍ，２Ｈ）、７.２（ｓ，１Ｈ）、３.９（ｔ，２Ｈ）、３.２（ｍ，２Ｈ）、３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.６（ｍ，２Ｈ）、１.８−１.２（ｍ，９Ｈ）。
【０１８０】
中間体８５
４−(４−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−ピペリジン−１−イル)−ブチルアミン
中間体８４から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて黄色固体として標記化合物（０.３６ｇ、１.２５ｍｍｏｌ）を収率１２％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ７.９（ｄ，１Ｈ）、７.８（ｄ，１Ｈ）、７.４（ｍ，２Ｈ）、７.３（ｓ，１Ｈ）、３.６（ｍ，２Ｈ）、３.１（ｍ，７Ｈ）、２.８（ｍ，２Ｈ）、２.２（ｍ，４Ｈ）、１.８−１.６（ｍ，４Ｈ）。
【０１８１】
中間体８６
２−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
１−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジンから出発する以外は中間体６の製造におけると同様の方法を用いた。該溶液を濾過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付して油状物として標記化合物を定量的収率で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.８５（ｍ，２Ｈ）、７.７（ｍ，２Ｈ）、６.８５（ｄ，１Ｈ）、６.４（ｍ，２Ｈ）、３.８（ｄ，６Ｈ）、３.７（ｍ，４Ｈ）、３.０（ｍ，４Ｈ）、２.６（ｍ，４Ｈ）、２.４５（ｔ，２Ｈ）、１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.６（ｍ，２Ｈ）。
【０１８２】
中間体８７
４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体８６から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を定量的収率で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ６.９（ｄ，１Ｈ）、６.４（ｍ，２Ｈ）、３.８（ｄ，６Ｈ）、３.１（ｍ，４Ｈ）、２.７５（ｔ，２Ｈ）、２.５５（ｍ，４Ｈ）、２.４５（ｔ，２Ｈ）、１.６（ｍ，６Ｈ）。
【０１８３】
中間体８８
１−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−[１,４]ジアゾカン
[１,４]ジアゾカン（４.６ｇ、０.０４６ｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ｎＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中２.０Ｍ、２５.３ｍＬ、１.１当量）を０℃で滴下し、ｒｔで２時間撹拌した。ｒｔにて１−ブロモ−２,４−ジメトキシ−ベンゼン（１０.０ｇ、０.０４６ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を添加し、得られた混合物を還流下にて４時間撹拌した。ｒｔに冷却後、得られた混合物に１Ｎ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を添加した。トルエンで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて蒸発させて残留物を得、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ｉＰｒ2ＮＨ（８０／２０／２）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付した。茶色の油状物として標記化合物（３.０ｇ、１２.７ｍｍｏｌ）を収率２８％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ５.８（ｍ，３Ｈ）、３.８（ｓ，６Ｈ）、３.５（ｍ，４Ｈ）、３.０（ｍ，２Ｈ）、２.７５（ｍ，２Ｈ）、１.８（ｍ，３Ｈ）。
【０１８４】
中間体８９
２−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−[１,４]ジアゾカン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体８８から出発する以外は中間体６の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率７５％で得た。
粗製化合物を精製せずに次工程で使用した。
【０１８５】
中間体９０
４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−[１,４]ジアゾカン−１−イル]−ブチルアミン
中間体８９から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物を収率８４％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ５.８（ｍ，３Ｈ）、３.４（ｓ，６Ｈ）、３.４（ｍ，４Ｈ）、２.３−２.７（ｍ，８Ｈ）、１.８（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｍ，６Ｈ）。
【０１８６】
中間体９１
２−エトキシ−４−メチル−１−ニトロ−ベンゼン
５−メチル−２−ニトロフェノール（５０.０ｇ、０.３３ｍｏｌ）の乾燥アセトン（４００ｍＬ）中溶液にＫ2ＣＯ3（５５.０ｇ、１.２当量）およびヨウ化エチル（５１ｍＬ、２当量）を添加し、該混合物を還流下にて１６時間撹拌した。該溶液を濾過し、蒸発させた。黄色結晶として標記化合物（５０.０ｇ、０.２７６ｍｏｌ）を収率８５％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ9Ｈ11ＮＯ3 １８１
【０１８７】
中間体９２
２−エトキシ−４−メチル−フェニルアミン
中間体９１（５０.０ｇ、０.２７６ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２.５ｇ）を添加し、該混合物をＰａｔｍ Ｈ2下にてｒｔで１６時間撹拌した。次いで、該溶液をセライト支持床にて濾過し、溶媒を蒸発させた。油状物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（２５０ｍＬ）で処理し、未反応の出発物質をＥｔ2Ｏで抽出した。水性相を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和し、化合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて油状物として標記化合物（１１.０ｇ、０.０７３ｍｏｌ）を収率２６％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ9Ｈ13ＮＯ １５１
【０１８８】
中間体９３
１−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体９２（１１.０ｇ、７３.０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液にＮ−アセチルピペリドン（１０.３ｇ、１.０当量）を添加した。該反応をｒｔで３０分間撹拌し、ＡｃＯＨ（１.５当量）を添加した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.２当量）を添加し、該反応を還流下にて２４時間撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させた。茶色の油状物を酸性および塩基性条件下にて処理して無色の油状物として標記化合物（６.８ｇ、０.０２４ｍｏｌ）を収率３３％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ16Ｈ24Ｎ2Ｏ2 ２７６
【０１８９】
中間体９４
(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−４−イル−アミン
中間体９３（１.０ｇ、３.６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に１／１の濃ＮａＯＨ溶液およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下にて１６時間撹拌した。冷却し、減圧下にて蒸発させた後、残留物をＤＣＭに溶解し、水および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて油状物として標記化合物（０.８１ｇ、３.４ｍｍｏｌ）を収率９６％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ６.４（ｍ，３Ｈ）、４.０（ｍ，３Ｈ）、３.２（ｍ，１Ｈ）、３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.７（ｍ，２Ｈ）、２.２（ｓ，３Ｈ）、２.１−１.９（ｍ，５Ｈ）、１.３（ｔ，３Ｈ）。
【０１９０】
中間体９５
２−{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体９４（０.８１ｇ、３.４ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液をＫ2ＣＯ3（０.１ｇ、２.０当量）およびＮ−(４−ブロモブチル)−フタルイミド（２.０ｇ、２.０当量）で処理した。得られた混合物を還流下にて１６時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、該反応混合物を濾過した。ケークをアセトンで洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭで希釈し、水洗した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。油状物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２）およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して油状物として標記化合物（１.３７ｇ、３ｍｍｏｌ）を収率９１％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ８.１（ｍ，２Ｈ）、７.９（ｍ，２Ｈ）、６.８（ｍ，３Ｈ）、４.２（ｑ，２Ｈ）、３.９（ｔ，２Ｈ）、３.４（ｍ，１Ｈ）、３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.６（ｍ，２Ｈ）、２.４（ｓ，３Ｈ）、２.３（ｍ，４Ｈ）、１.９−１.７（ｍ，６Ｈ）、１.４（ｔ，３Ｈ）。
【０１９１】
中間体９６
２−エトキシ−４−メチル−フェニル[１−(４−アミノ−ブチル)−ピペリジン−４−イル]−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−アミン
中間体９５（１.３７ｇ、３.１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液をヒドラジン・水和物（８００μＬ、５.０当量）で処理した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。減圧下にて蒸発させた後、残留物を水に溶解し、濃ＨＣｌでｐＨ３になるまで処理した。白色沈殿物を濾過し、水洗し、濾液を濃ＮａＯＨ溶液でｐＨ１３になるまで処理した。ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して油状物として標記化合物（０.８９ｇ、２.９ｍｍｏｌ）を収率９３％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ６.５（ｍ，３Ｈ）、４.０（ｑ，２Ｈ）、３.２（ｍ，１Ｈ）、２.８（ｍ，２Ｈ）、２.６（ｍ，２Ｈ）、２.３（ｍ，２Ｈ）、２.２（ｓ，３Ｈ）、２.０（ｍ，４Ｈ）、１.４（ｍ，６Ｈ）、１.４（ｔ，３Ｈ）。
【０１９２】
中間体９７
１−ベンジル−４−(ナフタレン−１−イルオキシ)−ピペリジン
ｒｔでのＴＭＡＤ（１.８ｇ、１.０当量）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にトリブチルホスフィン（２.１１ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物が無色になると、１−ナフトール（１.５ｇ、１.０当量）およびＮ−ベンジルピペリドール（２.０ｇ、１.０当量）を添加し、得られた混合物を６０℃で４８時間加熱した。冷却後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水洗し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／０５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して黄色油状物として標記化合物を定量的収率で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ+ Ｃ22Ｈ23ＮＯ ３１７
【０１９３】
中間体９８
４−(ナフタレン−１−イルオキシ)−ピペリジン
中間体９７（３.８ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液を水素下にて１０％Ｐｄ／Ｃ（０.３８ｇ）で処理した。得られた溶液をｒｔで２４時間撹拌した。該反応混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて黄色油状物として標記化合物（０.６ｇ、２.６４ｍｍｏｌ）を収率２２％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ+ Ｃ15Ｈ17ＮＯ ２２７
【０１９４】
中間体９９
２−{４−[４−(ナフタレン−１−イルオキシ)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体９８から出発する以外は中間体６の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物（０.６３ｇ、１.５ｍｍｏｌ）を収率５６％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ+ Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ3 ４２８
【０１９５】
中間体１００
４−[４−(ナフタレン−１−イルオキシ)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体９９から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物（０.２ｇ、０.７ｍｍｏｌ）を収率４７％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ８.２５（ｄ，１Ｈ）、７.８（ｄ，１Ｈ）、７.２５（ｍ，７Ｈ）、６.８（ｄ，１Ｈ）、４.４（ｍ，１Ｈ）、２.７（ｍ，４Ｈ）、２.３（ｍ，４Ｈ）、１.９（ｍ，３Ｈ）、１.３（ｍ，８Ｈ）。
【０１９６】
中間体１０１
２−メトキシ−４−メチル−１−ニトロ−ベンゼン
５−メチル−２−ニトロフェノール（１００.０ｇ、０.６５ｍｏｌ）の乾燥アセトン（２０００ｍＬ）中溶液にＫ2ＣＯ3（１３５.０ｇ、１.５当量）およびヨウ化メチル（４０５ｍＬ、１０当量）を添加し、該混合物を還流下にて４時間撹拌した。該溶液を濾過し、蒸発させた。油状物をＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて黄色油状物として標記化合物（１０８.０ｇ、０.６５ｍｏｌ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｄｄ，１Ｈ）、６.９（ｄ，１Ｈ）、３.９（ｓ，３Ｈ）、２.３（ｓ，３Ｈ）。
参考文献：ex-Aldrich
【０１９７】
中間体１０２
２−メトキシ−４−メチル−フェニルアミン
中間体１０１（１０８.０ｇ、０.６５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０００ｍＬ）中溶液に塩化スズ(II)・二水和物（５８４.０ｇ、４当量）を添加し、該混合物を７０℃で１２時間撹拌した。溶液を蒸発させた。油状物をＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨ溶液（５０％）および水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて固体として標記化合物（７５.０ｇ、０.５５ｍｏｌ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ６.６（ｍ，１Ｈ）、６.４５（ｍ，２Ｈ）、６.９（ｄ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.６（ｂｓ，２Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）。
参考文献：WO 97-DK58 19970210。
【０１９８】
中間体１０３
１−(２−メトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペラジン
中間体１０２（８.６ｇ、６４ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（２５０ｍＬ）中溶液にビス(２−クロロエチル)アミン・塩酸塩（１２.６ｇ、１.１当量）を添加した。得られた混合物を還流下にて２７時間撹拌した。ｒｔに冷却後、Ｎａ2ＣＯ3（６.８ｇ、１当量）を添加し、該混合物を還流下にて１６時間撹拌した。該溶液を濾過し、蒸発させた。得られた沈殿物を水で処理し、濃ＮａＯＨでｐＨ１１になるまで塩基性化した。ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて残留物を得、ＤＣＭ／ＩｐｒＮＨ2（９５／５および８５／１５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付してピンク色の油状物として標記化合物（８.９ｇ、４３ｍｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏ ２０６
【０１９９】
中間体１０４
２−{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体１０３（３９.５ｇ、０.１８ｍｏｌ）のアセトン（６００ｍＬ）中溶液をＣｓ2ＣＯ3（６４.５ｇ、１.１当量）およびＮ−(４−ブロモブチル)−フタルイミド（５０.９ｇ、１.０当量）で処理した。得られた混合物を還流下にて２４時間撹拌した。ｒｔに冷却後、該反応混合物を濾過した。ケークをアセトンで洗浄した。濾液を蒸発させて黄色油状物として標記化合物（６０.０ｇ、０.１４ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ3 ４２０
【０２００】
中間体１０５
４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体１０４（６０.０ｇ、０.１４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中溶液をヒドラジン・水和物（２８ｍＬ）で処理した。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。減圧下にて蒸発させた後、残留物を水に溶解し、濃ＨＣｌ溶液でｐＨ３になるまで処理した。白色沈殿物を濾過し、水洗し、濾液を濃ＮａＯＨ溶液でｐＨ１３になるまで処理した。ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して黄色油状物として標記化合物（３７.０ｇ、０.１３ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ18Ｈ30Ｎ2Ｏ ２９０
【０２０１】
中間体１０６
４−ニトロ−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル
４−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸（１０.０ｇ、５２.７ｍｍｏｌ）のエチレングリコールモノメチルエーテル（３００ｍＬ）中溶液に１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（９.６８ｇ、４７.９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（６.０ｇ）の水（３５ｍＬ）中溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（１.０ｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。得られた混合物を還流下にて１８時間撹拌し、次いで、冷却後、セライト支持床にて濾過した。
該溶液を蒸発させ、残留物を水で処理し、濾過した。次いで、粉末をＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。茶色の粉末として標記化合物（１３.０ｇ、４８.７ｍｍｏｌ）を収率９２％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ13Ｈ8Ｆ3ＮＯ2 ２６７
【０２０２】
中間体１０７
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル−アミン
中間体１０６（１３.０ｇ、４８.７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、１.３ｇ）を添加し、該混合物を水素雰囲気下にてｒｔで１８時間振盪した。
次いで、該混合物をセライト支持床にて濾過し、溶媒を真空蒸発させて白色粉末として標記化合物（１１.２ｇ、４７.２ｍｍｏｌ）を収率９７％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ13Ｈ10Ｆ3Ｎ ２３７
【０２０３】
中間体１０８
５−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ペンタン酸
中間体１１（２.１９ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２.７６ｇ、２.０当量）のアセトン（１５０ｍｌ）中溶液を還流下にて３０分間撹拌し、次いで、ブロモ吉草酸エチル（２.０９ｇ、１.１当量）を添加し、該混合物を還流下にて１８時間撹拌した。冷却後、該反応を濾過し、溶媒を真空蒸発させた。油状物をＤＣＭに溶解し、水洗した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空蒸発させた。次いで、残留物をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、還流下にて１Ｎ ＮａＯＨ溶液（９.５ｍＬ、１.０当量）と一緒に３時間撹拌した。冷却後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を添加し、溶媒を真空蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ中にてトリチュレートし、濾過後、標記化合物（３.０８ｇ、９.６５ｍｍｏｌ）を収率９６％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ19Ｈ29ＮＯ3 ３１９
【０２０４】
中間体１０９
４'−(５−ブロモ−ペントキシ)−ビフェニル−４−カルボニトリル
４'−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボニトリル（１.０ｇ、５.１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に６０％ＮａＨ（０.２３０ｇ、１.２当量）および１,５−ビブロモプロパン（１.１５ｇ、１.０当量）を添加した。得られた混合物をｒｔにて１２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を水洗し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、白色結晶として標記化合物（０.７２ｇ、２.１ｍｍｏｌ）を収率４２％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ７.７（ｍ，４Ｈ）、７.６（ｄ，２Ｈ）、７（ｄ，２Ｈ）、４.１（ｍ，２Ｈ）、１.９（ｍ，４Ｈ）、１.７（ｍ，４Ｈ）。
【０２０５】
中間体１１０
１−[４−(１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−エタノン
１−ナフトールから出発する以外は中間体８の製造におけると同様の方法を用いて白色固体として標記化合物を収率５４％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ17ＮＯ2 ２６７
【０２０６】
中間体１１１
１−[４−(１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体１１０（２９.０ｇ、０.１１２ｍｏｌ）のシクロヘキセン（４５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）の混合液中溶液を５０％Ｐｄ(ＯＨ)2（１４ｇ）で処理した。得られた溶液を還流下にて４日間撹拌した。冷却後、該反応混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を蒸発乾固させ、ＣＨ3ＣＮから再結晶した後、白色固体として標記化合物（２２.０ｇ、０.０８２ｍｏｌ）を収率７３％で得た。
ＬＣ／ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ＋] Ｃ17Ｈ19ＮＯ2 ２７０
【０２０７】
中間体１１２
１−[４−(１−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体１１１（２２.０ｇ、０.０８ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４００ｍＬ）中溶液にＫ2ＣＯ3（２３.０ｇ、２当量）およびヨウ化メチル（２０.４ｍＬ、４当量）を添加した。該反応を８０℃で１６時間撹拌した。冷却後、該反応を濾過し、減圧下にて蒸発させた。油状物をＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて白色固体として標記化合物を定量的収率で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ18Ｈ21ＮＯ2 ２８３
【０２０８】
中間体１１３
４−(１−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン
中間体１１２（２３.０ｇ、８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中溶液に濃ＮａＯＨ溶液とＨ2Ｏとの１／１溶液（１００ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ｒｔに冷却し、減圧下にて蒸発させた後、残留物をＤＣＭに溶解し、水洗した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて油状物として標記化合物（１０.６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ16Ｈ19ＮＯ ２４１
【０２０９】
中間体１１４
４'−(４−クロロ−ブトキシ)−ビフェニル−４−カルボニトリル
１−ブロモ−４−クロロブタンから出発する以外は中間体１０９の製造におけると同様の方法を用いて白色結晶として標記化合物を収率４４％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ７.９（ｍ，４Ｈ）、７.７（ｄ，２Ｈ）、７.２（ｄ，２Ｈ）、４.２５（ｔ，２Ｈ）、３.８（ｔ，２Ｈ）、２.２（ｍ，４Ｈ）。
【０２１０】
中間体１１５
４−アミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステル
参考文献：tet. lett. 1997, 38, 2307
４−アミノ安息香酸メチル（１７.０ｇ、０.１ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液にｒｔにてジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（４０.０ｇ、１.０２当量）を添加した。該溶液を窒素雰囲気下にて２４時間撹拌し、最終的に、濁った混合物を得た。該混合物を濾過した後、濾液をＮａＨＣＯ3飽和溶液および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して無色の粉末として標記化合物（２５.０ｇ、０.０９ｍｏｌ）を収率９０％で得た。
融点：１３５〜１３９℃。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ8Ｈ8ＩＮＯ2 ２７７
【０２１１】
中間体１１６
４−アセチルアミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステル
中間体１１５（２５.０ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液にＤＭＡＰ（０.１１ｇ、０.０１当量）およびＴＥＡ（３８ｍＬ、３当量）を添加した。塩化アセチル（１９.２ｍＬ、３当量）を滴下し、該混合物をｒｔで３時間撹拌し、真空濃縮した。得られた茶色の粉末をＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）とＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）との混合液と一緒にトリチュレートし、濾過後、標記化合物（１９.０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を収率６７％で得た。
融点：１４０〜１４１℃
【０２１２】
中間体１１７
２−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
中間体１１６（３.１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に１−クロロ−４−エチニルベンゼン（１.６４ｇ、１.２当量）を添加した。次いで、テトラメチルグアニジン（２５ｍＬ、２０.０当量）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド（０.７ｇ、０.１当量）およびヨウ化銅（０.１９ｇ、０.１当量）を滴下した。得られた混合物を８０℃で４８時間加熱した。冷却後、該混合物を濾過し、真空濃縮した。残留物をｉＰｒ2Ｏと一緒にトリチュレートし、得られた沈殿物を濾過し、水で３回洗浄して白色粉末として標記化合物（０.６ｇ、２.０ｍｍｏｌ）を収率２０％で得た。
融点：２５４℃以上で分解
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ−Ｈ+] Ｃ16Ｈ12ＣｌＮＯ2 ２８４
【０２１３】
中間体１１８
２−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
中間体１１７（１.４３ｇ、５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液にＮａＨ（０.１４ｇ、１.１５当量）を添加した。ｒｔで４０分間撹拌した後、該混合物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨウ化メチル（０.７８ｇ、１.１当量）を滴下した。該混合物をｒｔで３時間撹拌し、水でクエンチした。ＴＨＦを真空除去し、水性相をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、Ｃｈｅｘ／ ／ＥｔＯＡｃ（９０／１０）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付して白色粉末として標記化合物（１.１ｇ、３.７ｍｍｏｌ）を収率７４％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ＋] Ｃ17Ｈ14ＣｌＮＯ2 ３００
【０２１４】
中間体１１９
２−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
中間体１１８（０.９８ｇ、３.３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）中溶液に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ、１２当量）を添加した。該混合物を７０℃で１８時間加熱し、出発物質が完全に消費された後、該反応を真空濃縮した。該粉末を水と一緒にトリチュレートし、超音波処理した。次いで、沈殿物を濾過し、真空乾燥させて白色粉末として標記化合物（０.８ｇ、２.８ｍｍｏｌ）を収率８５％で得た。
融点＞２６０℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ−Ｈ＋] Ｃ16Ｈ12ＣｌＮＯ2 ２８４
【０２１５】
中間体１２０
２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステル
参考文献：Synthesis, 1992, 3, 293
３−ホルミル−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１.８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンジルブロミド（２.３９ｇ、１当量）および炭酸カリウム（４.１５ｇ、３当量）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中混合物を１６０℃で４時間加熱した。ｒｔに冷却した後、反応混合物を濾過した。ケークをＤＭＦで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨと一緒にトリチュレートした。濾過後、白色粉末として標記化合物（１.３４ｇ、４.２ｍｍｏｌ）を収率４２％で得た。
融点：１８０℃
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ11Ｆ3Ｏ3 ３２０
【０２１６】
中間体１２１
２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾフラン−５−カルボン酸
中間体１２０（１.２５ｇ、３.９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ溶液（３９ｍＬ、１０当量）中混合物を７０℃で１.３０時間加熱した。ｒｔに冷却した後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（７８ｍＬ）を添加し、得られた白色懸濁液を濾過し、水洗して白色粉末として標記化合物（１.１７ｇ、３.８ｍｍｏｌ）を収率９８％で得た。
融点＞２６０℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ−Ｈ＋] ３０５ Ｃ16Ｈ9Ｆ3Ｏ3
【０２１７】
中間体１２２
４−ヒドロキシ−３−ヨード−安息香酸エチルエステル
３−ヨード−４−ヒドロキシ安息香酸（３.０ｇ、１１.４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中溶液中にＨＣｌガスを通した。該混合物をｒｔで９６時間撹拌した。真空濃縮した後、得られた緑色の粗製生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６／４）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付して白色粉末として標記化合物（２.７３ｇ、９.３ｍｍｏｌ）を収率８２％で得た。
融点：１１４℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ−Ｈ＋] ２９１ Ｃ9Ｈ9ＩＯ3
【０２１８】
中間体１２３
２−(４−クロロ−フェニル)−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステル
中間体１２２（１.４６ｇ、５ｍｍｏｌ）および１−クロロ−４−エチニルベンゼン（０.８２ｇ、１.２当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液にテトラメチルグアニジン（６.２６ｍＬ、１０当量）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド（０.３５ｇ、０.１当量）およびヨウ化銅（０.０９５ｇ、０.１当量）を滴下した。得られた混合物をｒｔで２４時間加熱し、次いで、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を、Ｃｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（９２／８）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付して白色結晶として標記化合物（０.４２５ｇ、１.４ｍｍｏｌ）を収率２８％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ ８.４（ｓ，１Ｈ）、８.１（ｄｄ，３Ｈ）、７.９（ｄｄ，１Ｈ）、７.８（ｄｄ，３Ｈ）、４.４（ｑ，２Ｈ）、１.４（ｑ，３Ｈ）。
【０２１９】
中間体１２４
２−(４−クロロ−フェニル)−ベンゾフラン−５−カルボン酸
中間体１２３から出発する以外は中間体１２１の製造におけると同様の方法を用いて白色粉末として標記化合物を収率７２％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ １３.２（ｓ，１Ｈ）、８.４（ｓ，１Ｈ）、８.２（ｄｄ，３Ｈ）、７.９（ｄｄ，１Ｈ）、７.８（ｄｄ，３Ｈ）。
【０２２０】
中間体１２５
２−(３,４−ジクロロ−フェニル)−ベンゾフラン−５−カルボン酸
３−ホルミル−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（２.７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、３,４−ジクロロベンジルブロミド（３.６ｇ、１当量）および炭酸カリウム（６.２２ｇ、３当量）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中混合物を１７０℃で２４時間加熱した。真空濃縮後に得られた粗製生成物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水洗した。有機相および白色懸濁液を混合し、真空濃縮した。次いで、残留物を１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ混合液中にて再結晶した。無色の粉末として標記化合物（１.３８ｇ、４.５ｍｍｏｌ）を収率３０％で得た。
融点＞２６０℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ−Ｈ＋] ３０６ Ｃ15Ｈ8Ｃｌ2Ｏ3
【０２２１】
中間体１２６
１−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−エタノン
５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトールから出発する以外は中間体８の製造におけると同様の方法を用い、ＣＨ3ＣＮ中にて結晶化した後、粉末として標記化合物を収率１００％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ21ＮＯ2 ２７１
【０２２２】
中間体１２７
１−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体１２６（５５.０ｇ、０.２０３ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加し、該反応を大気圧の水素下にて５０℃で２４時間撹拌した。該混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて黄色粉末として標記化合物（５５.０ｇ、０.２０１ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ22ＮＯ2 ２７３
【０２２３】
中間体１２８
１−[４−(１−シクロプロピルメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
中間体１２７（１１.２ｇ、０.０４１ｍｏｌ）の乾燥アセトンおよびＤＭＦ（２００ｍＬ、１／１）中溶液にＣｓ2ＣＯ3（２０.０５ｇ、１.５当量）およびブロモメチルシクロプロパン（６.０９ｇ、１.１当量）を添加した。該反応を５５℃で１３時間撹拌した。冷却後、該反応を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を減圧下にて蒸発させて黄色油状物として標記化合物を定量的収率で得た。該粗製生成物を精製せずに次工程で使用した。
【０２２４】
中間体１２９
４−(１−シクロプロピルメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン
中間体１２８から出発する以外は中間体１１の製造におけると同様の方法を用いて油状物として標記化合物を収率９０％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ６.９５（ｄ，１Ｈ）、６.８（ｄ，１Ｈ）、３.５（ｍ，２Ｈ）、２.９（ｍ，２Ｈ）、２.８（ｍ，４Ｈ）、２.３（ｍ，２Ｈ）、１.９（ｍ，２Ｈ）、１.８（ｍ，４Ｈ）、１.４（ｍ，４Ｈ）、１.１（ｍ，１Ｈ）、０.４５（ｍ，２Ｈ）、０.２５（ｍ，２Ｈ）。
【０２２５】
中間体１３０
２−{４−[４−(１−シクロプロピルメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体１２９から出発する以外は中間体６の製造におけると同様の方法を用い、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５および９０／１０）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付した後、橙色の油状物として標記化合物を収率８０％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ７.８（ｍ，２Ｈ）、７.６（ｍ，２Ｈ）、６.９（ｄ，１Ｈ）、６.７（ｄ，１Ｈ）、３.７（ｍ，２Ｈ）、３.４（ｍ，２Ｈ）、３.０（ｍ，２Ｈ）、２.６（ｍ，４Ｈ）、２.４（ｍ，２Ｈ）、１.９（ｍ，２Ｈ）、１.７（ｍ，１３Ｈ）、１.１（ｍ，１Ｈ）、０.４５（ｍ，２Ｈ）、０.２５（ｍ，２Ｈ）。
【０２２６】
中間体１３１
４−[４−(１−シクロプロピルメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体１３０から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて橙色の油状物として標記化合物を収率９０％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ＋] ３５７ Ｃ23Ｈ36Ｎ2Ｏ
【０２２７】
中間体１３２
２−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステル
３−ホルミル−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（５.０ｇ、０.０３ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（１２.４２ｇ、３.０当量）および５−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ピリジン（６.７ｇ、１.０当量）を添加した。得られた混合物を１６０℃にて１８時間撹拌した。該溶液を蒸発させ、得られた沈殿物を水で処理し、濾過し、熱ＭｅＯＨで洗浄した後、白色結晶として標記化合物（７.４２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を収率７７％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ16Ｈ10Ｆ3ＮＯ3 ３２１
【０２２８】
中間体１３３
２−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−ベンゾフラン−５−カルボン酸
中間体１３２（７.４２ｇ、０.０２３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中溶液を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１１５ｍＬ、５当量）で処理し、得られた混合物を還流下にて４時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（１１５ｍＬ、５当量）を添加し、溶媒を蒸発させた。残留物を水で処理し、濾過し、乾燥させた後、白色結晶として標記化合物（４.４４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を収率６３％で得た。
融点＞２６０℃
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ15Ｈ8Ｆ3ＮＯ3 ３０７
【０２２９】
中間体１３４
４−(ジエトキシ−ホスホイルメチル)−安息香酸メチルエステル
４−(ブロモメチル)安息香酸メチル（２３.０ｇ、０.１ｍｏｌ）にトリエチルホスファイト（３０ｍＬ、１.７当量）を添加した。
得られた混合物を１３５℃で１８時間撹拌した。次いで、粗製溶液を減圧蒸留し（１７０〜１８０℃、１５ｍｍ／Ｈｇ）、無色の油状物として標記化合物（１９.４ｇ、６７.８ｍｍｏｌ）を収率６８％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ13Ｈ19ＰＯ5 ２８６
【０２３０】
中間体１３５
４−[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−安息香酸メチルエステル
アルゴン下の中間体１３４（１１.６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に６０％水素化ナトリウム（１.６ｇ、１.０当量）を添加した。得られた混合物をｒｔで３０分間撹拌した。
次いで、４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド（６.９６ｇ、１.０当量）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物をｒｔで１時間撹拌した。濾過後、溶媒を蒸発させた。得られた白色固体をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）から再結晶させ、結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して標記化合物（３.４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を収率２８％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ13Ｆ3Ｏ2 ３０６
【０２３１】
中間体１３６
４−[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−安息香酸
中間体１３５（３.４ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）を添加した。該混合物を還流下にて１時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）を添加して白色沈殿物を得、濾過し、水洗して標記化合物（３.０５ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）を収率９４％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）δ １３.０（ｂｓ，１Ｈ）、８.０（ｄ，２Ｈ）、７.８５（ｄ，２Ｈ）、７.７５（ｍ，４Ｈ）、７.５（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２３２】
中間体１３７
４−(４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ安息香酸エチル（８.０ｇ、０.０４８ｍｏｌ）のアセトン中溶液にＣｓ2ＣＯ3（１７.２７ｇ、１.１当量）および４−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド（１０.０ｇ、１.０当量）を添加した。得られた混合物を還流下にて３時間撹拌した。粗製溶液を濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させて白色粉末として標記化合物（１３.０ｇ、０.０４ｍｍｏｌ）を収率９６％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ17Ｈ15Ｆ3Ｏ3 ３２４
【０２３３】
中間体１３８
４−(４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−安息香酸
中間体１３７（１３.０ｇ、０.０４ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ溶液（４６ｍＬ）中混合物を還流下にて２時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（４６ｍＬ）を添加し、得られた白色懸濁液を濾過し、水洗して白色粉末として標記化合物（１０.０ｇ、０.０３３ｍｏｌ）を収率８２.５％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ＋] ２９７ Ｃ15Ｈ11Ｆ3Ｏ3
【０２３４】
中間体１３９
４−[２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−安息香酸メチルエステル
中間体１３４（８.１７ｇ、２８.６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液をＮａＨ（油中６０％分散物、１.１当量）でｒｔにて１時間処理した。３,５−ジクロロ−ベンズアルデヒド（５.０ｇ、２８.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を添加し、得られた混合物を４０℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下にて蒸発させ、ＥｔＯＨから再結晶させた後、白色結晶として標記化合物（８.７５ｇ、２８.５ｍｍｏｌ）を収率９９％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ16Ｈ12Ｃｌ2Ｏ2 ３０８
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ８.０（ｄ，２Ｈ）、７.４（ｄ，２Ｈ）、７.３（ｄ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，１Ｈ）、７.０（ｄ，２Ｈ）、３.７（ｓ，３Ｈ）。
【０２３５】
中間体１４０
４−[２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ビニル]−安息香酸
中間体１３９（８.７５ｇ、２８.５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（４３ｍＬ、１.５当量）を添加した。該反応を還流下にて１２時間撹拌した。冷却後、１Ｎ ＨＣｌ溶液（１当量）を添加した。沈殿物が形成された。濾過後、ケークをＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、ＭｅＯＨから再結晶した後、白色固体として標記化合物（５.０ｇ、１７.０ｍｍｏｌ）を収率６０％で得た。
融点：２７３℃
【０２３６】
中間体１４１
５−エトキシ−２−(ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル)−フェノール
３−エトキシ−フェノール（１２.７ｇ、０.０９２ｍｏｌ）および４−ピリジンカルボキシアルデヒド（９.８４ｇ、０.０９２ｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液にＴｉＣｌ4（１１ｍＬ、０.１０１ｍｏｌ、１.１当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を−５０℃で５０分間添加した。該混合物をｒｔで１.５時間撹拌し、次いで、砕いた氷（２００ｇ）中に注いだ。ｐＨを７.５〜８に調整して黄色固体を得、濾過した。固体をＴＨＦで洗浄し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで、蒸発させた。残留物をＥｔ2ＯおよびＭｅＯＨと一緒にトリチュレートして白色固体として標記化合物（７.４ｇ、０.０３ｍｏｌ）を収率３３％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ＋] ２４６ Ｃ14Ｈ16ＮＯ3
【０２３７】
中間体１４２
５−エトキシ−２−ピペリジン−４−イル−メチル−フェノール
中間体１４１（７.４ｇ、０.０３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ／１Ｎ ＨＣｌ（１／１）（２００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０.６ｇ）を添加した。該混合物を水素雰囲気下にて３０℃で２４時間撹拌した。
該混合物をセライトにて濾過し、蒸発させて茶色の固体として標記化合物（４ｇ、０.０１７ｍｏｌ）を収率５６％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ ２３５ Ｃ14Ｈ21ＮＯ2
【０２３８】
中間体１４３
２−{４−[４−(４−エトキシ−２−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体１４２から出発する以外は中間体６の製造におけると同様の方法を用い、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、茶色の固体として標記化合物（１.３ｇ、３ｍｍｏｌ）を収率１８％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ＋] Ｃ26Ｈ33Ｎ2Ｏ4 ４３７
【０２３９】
中間体１４４
２−{４−[４−(２,４−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体１４３（０.６８０ｇ、１.５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ中溶液にＣｓＯＨ・一水和物（０.２６２ｇ、１.５６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をｒｔで１時間撹拌した。ヨウ化エチル（０.３９０ｇ、２.５ｍｍｏｌ、１.６当量）の乾燥ＤＭＦ中溶液を滴下し、次いで、該混合物をｒｔで４８時間撹拌した。該混合物を濾過し、溶媒を真空除去した。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、茶色の油状物として標記化合物（０.３１０ｇ、０.６７ｍｍｏｌ）を収率４３％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ ４６４ Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ4
【０２４０】
中間体１４５
４−[４−(２,４−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミン
中間体１４４から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて黄色油状物として標記化合物（０.２１ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を収率８８％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ20Ｈ34Ｎ2Ｏ2 ３３４
【０２４１】
中間体１４６
１−[４−(２,４−ジメトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン
ｍ−ジメトキシ−ベンゼン（３０.２ｇ、０.２１９ｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ中溶液に純粋なＴｉＣｌ4（６０ｍＬ、０.５４９ｍｏｌ、３当量）の乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液を−７８℃で５０分間添加した。次いで、１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニルクロリド（３４.６ｇ、０.１８３ｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液を−７８℃で添加した。該混合物をｒｔで１８時間撹拌し、次いで、砕いた氷（５００ｇ）中に注いだ。ＮＨ4Ｃｌ（２００ｍｌ）飽和溶液を添加した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液で処理し、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて橙色の固体を得た。これは１Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）の添加後に白色になった。該固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して白色固体として標記化合物（３０ｇ、０.１０３ｍｏｌ）を収率５６％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ ２９１ Ｃ16Ｈ21ＮＯ4
【０２４２】
中間体１４７
(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−４−イル−メタノン
中間体１４６（１８.９ｇ、６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に濃ＮａＯＨ溶液／Ｈ2Ｏ（１／１）溶液（１３０ｍＬ）を添加し、該反応を還流下にて２４時間撹拌した。冷却後、該反応を真空濃縮し、残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を食塩水および水で洗浄し、抽出し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。
黄色油状物として標記化合物（１４.３ｇ、５７.４ｍｍｏｌ）を収率８８％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ ２４９ Ｃ14Ｈ19ＮＯ3
【０２４３】
中間体１４８
２−(１−ベンジル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−５−メチル−フェノール
ｍ−クレゾール（２０.０ｇ、０.１８５ｍｏｌ）および１−ベンジル−４−ピペリドン（３５.０ｇ、１.０当量）の溶液にＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ（７１ｍＬ、３.０当量）を滴下した。該混合物を１００℃で２４時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、該混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（４００ｍＬ）で処理した。得られた溶液をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させて油状物を得、シクロヘキサン中にて結晶化させて黄色粉末として標記化合物（４０.０ｇ、０.１４ｍｏｌ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ19Ｈ21ＮＯ ２７９
【０２４４】
中間体１４９
５−メチル−２−ピペリジン−４−イル−フェノール
中間体１４８（４０.０ｇ、０.１４ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６００ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４.０ｇ）を添加し、該反応を大気圧の水素下にて５０℃にて５６時間撹拌した。該反応混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて白色粉末として標記化合物を定量的収率で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ12Ｈ17ＮＯ １９１
【０２４５】
中間体１５０
２−(１−ベンジル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−５−エチル−フェノール
３−エチル−フェノール（６.１ｇ、０.０５ｍｏｌ）および１−ベンジル−４−ピペリドン（１０.０ｇ、１.０５当量）の酢酸（１００ｍＬ）中溶液をＨＣｌガスで１０分間処理した。該混合物を９５℃で３０分間撹拌した。ｒｔに冷却した後、該混合物を再度ＨＣｌガスで５分間処理した。得られた溶液をｒｔで４日間撹拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、残留物をＨ2Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ溶液、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５／９５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付して黄色油状物として標記化合物（８.０ｇ、０.０２７ｍｏｌ）を収率５４％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ20Ｈ23ＮＯ ２９３
【０２４６】
中間体１５１
５−エチル−２−ピペリジン−４−イル−フェノール
中間体１５０（８.０ｇ、０.０２７ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０.８ｇ）を添加し、該反応を大気圧の水素下にて２４時間撹拌した。該反応混合物をセライト支持床にて濾過した。濾液を減圧下にて蒸発させて黄色油状物として標記化合物（４.９ｇ、０.０２４ｍｏｌ）を収率８８％で得た。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋ Ｃ13Ｈ19ＮＯ ２０５
【０２４７】
中間体１５２
２−ピペリジン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
中間体１２７（２７.０ｇ、０.０９９ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７５０ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（２５０ｍＬ）のＨ2Ｏ（２５０ｍＬ）中溶液を添加した。該反応を還流下にて１６時間撹拌した。冷却後、該反応を減圧濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させ、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（３０／３０／３０）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付した後、ピンク色のガム状油状物として標記化合物（９.７ｇ、０.０４２ｍｏｌ）を収率４２.５％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ７.９（ｂｓ，１Ｈ）、６.８（ｄ，１Ｈ）、６.６（ｄ，１Ｈ）、３.４（ｍ，２Ｈ）、３.１（ｍ，２Ｈ）、２.８（ｍ，４Ｈ）、１.８−１.４（ｍ，１０Ｈ）。
【０２４８】
中間体１５３
２−{４−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体１５２および７６から出発する以外は中間体７７の製造におけると同様の方法を用い、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）および１％アンモニア溶液を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付した後、ガム状油状物として標記化合物を収率４６％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ７.９（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｍ，２Ｈ）、６.９（ｄ，１Ｈ）、６.８（ｄ，１Ｈ）、６.４（ｂｓ，１Ｈ）、３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.５（ｍ，２Ｈ）、３.０（ｍ，１Ｈ）、２.９（ｍ，２Ｈ）、２.８（ｍ，２Ｈ）、２.５（ｍ，４Ｈ）、２.１（ｍ，２Ｈ）、１.８７（ｍ，１０Ｈ）。
【０２４９】
中間体１５４
２−[１−(４−アミノ−ブチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
中間体１５３から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて赤色油状物として標記化合物を収率９０％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ７.０（ｄ，１Ｈ）、６.６（ｄ，１Ｈ）、３.１（ｍ，２Ｈ）、２.９（ｍ，１Ｈ）、２.６５（ｍ，４Ｈ）、２.６（ｍ，２Ｈ）、２.４５（ｍ，２Ｈ）、２.１（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｍ，８Ｈ）、１.５（ｍ，６Ｈ）。
【０２５０】
中間体１５５
２−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−１−オール
中間体１１１から出発する以外は中間体１５２の製造におけると同様の方法を用いて茶色の固体として標記化合物を定量的収率で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ6，３００ＭＨｚ）δ ９.３（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄｄ，１Ｈ）、７.８（ｄｄ，１Ｈ）、７.５（ｍ，３Ｈ）、７.２５（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｍ，３Ｈ）、３.１（ｍ，２Ｈ）、２.９（ｍ，４Ｈ）。
【０２５１】
中間体１５６
２−{４−[４−(１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−イソインドール−１,３−ジオン
中間体１５５から出発する以外は中間体１５３の製造におけると同様の方法を用いてピンク色の固体として標記化合物を収率６１％で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ８.３（ｄｄ，２Ｈ）、７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.８（ｍ，３Ｈ）、７.６−７.２（ｍ，４Ｈ）、３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｍ，２Ｈ）、２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｍ，２Ｈ）、１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.８（ｍ，４Ｈ）。
【０２５２】
中間体１５７
２−[１−(４−アミノ−ブチル)−ピペリジン−４−イル]−ナフタレン−１−オール
中間体１５６から出発する以外は中間体７の製造におけると同様の方法を用いて黄色固体として標記化合物を収率７９％で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ＋ Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ ２９８
【０２５３】
実施例１
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド・塩酸塩
中間体７（３.５８ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を中間体２（３.７ｇ、１.１当量）、ＥＤＣＩ（２.６３ｇ、１.１当量）、ＨＯＢｔ（１.８ｇ、１.１当量）およびＴＥＡ（２ｍＬ、１.１当量）で処理した。得られた混合物をｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０／９０）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付した。ＭｅＯＨから再結晶させて白色結晶として標記化合物を収率２０％で得た。
融点：２３８℃
元素分析：Ｃ31Ｈ36ＣｌＮ3Ｏ4・ＨＣｌ：
理論値：Ｃ，６３.４８；Ｈ，６.３６；Ｎ，.１６。測定値：Ｃ，６３.１４；Ｈ，６.５１；Ｎ，７.０５。
【０２５４】
実施例２
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド
中間体１３（７.０７ｇ、０.０２ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）中溶液に中間体１１（５.０ｇ、０.０２２ｍｏｌ）を添加した。該反応をｒｔで３０分間撹拌し、ＡｃＯＨ（１.５当量）を添加した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１.２当量）を添加し、該反応をｒｔで２４時間撹拌し、次いで、還流下にて７時間撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、Ｈ2Ｏを添加した。沈殿物を濾過し、乾燥させ、熱ＭｅＣＮで洗浄した後、白色固体として標記化合物（８.１ｇ、０.０１４ｍｏｌ）を収率７０％で得た。
融点：２５４℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ＋] Ｃ32Ｈ38Ｎ3Ｏ3Ｃｌ ５４８
【０２５５】
実施例２Ａ
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド・メシラート
実施例２（４.２ｇ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中懸濁液を加熱還流させた。次いで、ＣＨ3ＳＯ3Ｈ（１ｍＬ）を添加した。濾過後、該溶液を冷却し、ｒｔにて３時間放置した。完全に結晶化させた後、結晶を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄した。標記塩の白色結晶（３.４ｇ）を収率６９.４％で得た。
融点：２１０℃
【０２５６】
実施例３
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−エチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド
中間体２１から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、ＤＭＦからの結晶化後、結晶として標記化合物を収率５２％で得た。
融点：２５０℃。
元素分析：Ｃ33Ｈ40ＣｌＮ3Ｏ3（０.３、ＤＭＦ）
理論値：Ｃ，６９.７１；Ｈ，７.２６；Ｎ，７.９１。測定値：Ｃ，６９.５６；Ｈ，７.３７；Ｎ，７.７
【０２５７】
実施例４
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(４−エチル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド
中間体２５から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、ＤＭＦ／ＥｔＯＨからの結晶化後、結晶として標記化合物を収率５３％で得た。
融点：２３５℃。
元素分析：Ｃ32Ｈ38ＣｌＮ3Ｏ3
理論値：Ｃ，７０.１２；Ｈ，６.９９；Ｎ，７.６７。測定値：Ｃ，７０.２４；Ｈ，６.６４；Ｎ，７.６４
【０２５８】
実施例５
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド
中間体３３から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用いて結晶として標記化合物を収率４６％で得た。
融点：２４１℃。
元素分析：Ｃ33Ｈ40ＣｌＮ3Ｏ3（０.５Ｈ2Ｏ）
理論値：Ｃ，６９.４；Ｈ，７.２４；Ｎ，７.３６。測定値：Ｃ，６９.３９；Ｈ，７.５５；Ｎ，７.４３
【０２５９】
実施例６
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−イソプロピル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド
中間体３７から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用いて結晶として標記化合物を収率４３％で得た。
融点：２４２℃。
元素分析：Ｃ34Ｈ42ＣｌＮ3Ｏ3（０.５Ｈ2Ｏ）
理論値：Ｃ，６９.７８；Ｈ，７.４１；Ｎ，７.１８。測定値：Ｃ，６９.９１；Ｈ，７.４５；Ｎ，７.１６
【０２６０】
実施例７
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸(４−{４−[２,５−ジメチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−ピペリジン−１−イル}−ブチル)−アミド
中間体４６および中間体３６から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、ＥｔＯＨからの再結晶後、白色結晶として標記化合物を収率５７％で得た。
融点：２２６℃。
元素分析：Ｃ37Ｈ40Ｆ3Ｎ3Ｏ2・(０.２Ｈ2Ｏ)：
理論値：Ｃ，７１.７５；Ｈ，６.５７；Ｎ，６.７８。測定値：Ｃ，７１.５３；Ｈ，６.２２；Ｎ，６.８８
【０２６１】
実施例８
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−[４−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド；
中間体５１から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ／ＤＭＦからの再結晶後、白色結晶として標記化合物を収率３５％で得た。
融点：２３８〜２４８℃。
元素分析：Ｃ30Ｈ32ＣｌＮ3Ｏ4
理論値：Ｃ,６７.４７；Ｈ,６.０４；Ｎ,７.８７。測定値：Ｃ,６７.０８；Ｈ,６.３１；Ｎ,７.８１.
【０２６２】
実施例９
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−[４−(４−ナフタレン−２−イル−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド
中間体５６から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、ＤＭＦ／ＥｔＯＨからの再結晶後、白色結晶として標記化合物を収率６５％で得た。
融点：２７０℃。
元素分析：Ｃ33Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ2（３Ｈ2Ｏ）
理論値：Ｃ，６６.７１；Ｈ，６.７９；Ｎ，７.０７。測定値：Ｃ，６６.６５；Ｈ，６.４５；Ｎ，７.１８
【０２６３】
実施例１０
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド
中間体５９から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、ＥｔＯＨからの再結晶後、結晶として標記化合物を収率２７％で得た。
融点：２８５℃。
元素分析：Ｃ33Ｈ38ＣｌＮ3Ｏ2（２Ｈ2Ｏ）
理論値：Ｃ，６８.３２；Ｈ，７.３；Ｎ，７.２４。測定値：Ｃ，６８.０２；Ｈ，６.５７；Ｎ，７.３１
【０２６４】
実施例１１
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−[４−(４−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド
中間体６４から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、ＤＭＦ／ＥｔＯＨからの再結晶後、白色結晶として標記化合物を収率５７％で得た。
融点：２６４℃。
元素分析：Ｃ33Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ2（３Ｈ2Ｏ）
理論値：Ｃ，６６.７１；Ｈ，６.７９；Ｎ，７.０７。測定値：Ｃ，６６.８３；Ｈ，６.３４；Ｎ，７.２
【０２６５】
実施例１２
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−トリフルオロエトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド
中間体１３（１.０３ｇ、３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に中間体６６（０.８２ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応をｒｔで３０分間撹拌し、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.０ｇ、２当量）を添加し、該反応をｒｔで２４時間撹拌した。減圧下にて蒸発させた後、残留物をＤＣＭ（３５０ｍＬ）に溶解し、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分取し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５／９５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付して白色粉末として標記化合物を得た。ＣＨ3ＣＮから再結晶して標記化合物（１.１ｇ、１.８ｍｍｏｌ）を得た。
融点：２２６℃
元素分析：Ｃ32Ｈ35ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3
理論値：Ｃ，６３.８４；Ｈ，５.８６；Ｎ，６.９８。測定値：Ｃ，６３.５６；Ｈ，５.６；Ｎ，６.８９
【０２６６】
実施例１３
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−メチルスルファニル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体７０から出発する以外は実施例７の製造におけると同様の方法を用い、ＣＨ3ＣＮからの再結晶後、白色結晶として標記化合物を収率５６％で得た。
融点：１９１〜１９２℃。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ+] ５２７ Ｃ30Ｈ33Ｆ3Ｎ2ＯＳ
【０２６７】
実施例１４
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体７４（０.４ｇ、１.４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を中間体３８（０.３４ｇ、０.９当量）、ＥＤＣＩ（０.５３ｇ、２.０当量）、ＨＯＢｔ（０.３７ｇ、２.０当量）およびＴＥＡ(０.３８ｍＬ、２.０当量）で処理した。得られた混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該反応にＨ2Ｏを添加し、形成した沈殿物を濾過し、水洗し、乾燥させた。ＣＨ3ＣＮから再結晶させて白色結晶として標記化合物を収率３８％で得た。
融点：２０５〜２０６℃。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ＋] ５３４ Ｃ32Ｈ34Ｆ3Ｎ3Ｏ
【０２６８】
実施例１５
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体７８から出発する以外は実施例１４の製造におけると同様の方法を用い、ＣＨ3ＣＮからの再結晶後、白色結晶として標記化合物を収率６６％で得た。
融点：１９４〜１９５℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ＋] ５２０ Ｃ31Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ
【０２６９】
実施例１６
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸[４−(４−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−ピペリジン−１−イル)−ブチル]−アミド
中間体８５から出発する以外は実施例１４の製造におけると同様の方法を用い、ＣＨ3ＣＮからの再結晶後、白色固体として標記化合物を収率８７％で得た。
融点：２６４℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ+] ５３７ Ｃ31Ｈ31Ｆ3Ｎ2ＯＳ
【０２７０】
実施例１７
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド・塩酸塩
中間体８７から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９０／１０／）からの再結晶後、白色結晶として標記化合物を収率６９.５％で得た。熱ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して塩酸塩を形成させた。
融点：２６１℃
元素分析：Ｃ30Ｈ35ＣｌＮ4Ｏ4・２ＨＣｌ
理論値：Ｃ，５７.０８；Ｈ，５.９４；Ｎ，８.８７。測定値：Ｃ，５６.８４；Ｈ，５.９８；Ｎ，９.０２
【０２７１】
実施例１８
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−[１,４]ジアゾカン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド
中間体９０から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、ＥｔＯＡｃからの再結晶後、黄色結晶として標記化合物を収率１６％で得た。
融点：２２９℃。
元素分析：Ｃ31Ｈ37ＣｌＮ4Ｏ4・(０.５Ｈ2Ｏ)：
理論値：Ｃ，６４.８５；Ｈ，６.６７；Ｎ，９.７６。測定値：Ｃ，６４.９４；Ｈ，６.７７；Ｎ，９.７４.
【０２７２】
実施例１９
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体９６（０.７ｇ、２.３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に中間体３８（０.６２ｇ、０.９５当量）、ＥＤＣＩ（０.５３ｇ、１.２当量）、ＨＯＢｔ（０.３７ｇ、１.２当量）およびＴＥＡ（０.７ｍＬ、２.０当量）を添加した。得られた混合物をｒｔにて１６時間撹拌した。残留物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。ＣＨ3ＣＮから再結晶させて白色結晶として標記化合物を収率６３％で得た。
融点：１６２℃。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ+] ５５４ Ｃ32Ｈ38Ｆ3Ｎ3Ｏ2
【０２７３】
実施例２０
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸(４−{４−[ベンゼンスルホニル−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−ブチル)−アミド
実施例１９（０.７ｇ、１.４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.６ｍＬ、３.０当量）およびフェニルスルホニルクロリド（０.６５ｍＬ、３.５当量）を添加した。該反応をｒｔにて３日間撹拌し、水で処理した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ溶液、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（０.２３ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を得、収率２３％でＥｔ2Ｏから結晶化した。
融点：１１０℃。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ＋] ６９４ Ｃ38Ｈ42Ｆ3Ｎ3Ｏ4Ｓ
【０２７４】
実施例２１
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(ナフタレン−１−イルオキシ)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体１００から出発する以外は実施例１４の製造におけると同様の方法を用い、ＣＨ3ＣＮから再結晶させた後、白色結晶として標記化合物を収率６２％で得た。
融点：１６６℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ+] ５４７ Ｃ33Ｈ33Ｆ3Ｎ2Ｏ2
【０２７５】
実施例２２
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２−メトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド・塩酸塩
中間体１０３から出発する以外は実施例２の製造におけると同様の方法を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）から沈殿させた後、白色結晶として標記化合物を収率９５％で得た。熱ＤＭＦ中の１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して塩酸塩を形成させた。
融点：２２７℃
元素分析：Ｃ30Ｈ35ＣｌＮ4Ｏ3・３ＨＣｌ：
理論値：Ｃ，５５.９１；Ｈ，５.９４；Ｎ，８.６９。測定値：Ｃ，５６.２８；Ｈ，５.７６；Ｎ，８.５５
【０２７６】
実施例２３
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド・塩酸塩
中間体１０５（０.１３６ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７０μＬ、１.０当量）および入手可能な４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（０.１５ｇ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液をｒｔで２時間撹拌した。該溶液を蒸発させ、水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付すことより精製した後、白色粉末として標記化合物を得た。ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ溶液から塩酸塩（０.１２ｇ、０.２ｍｍｏｌ）を収率４２％で得た。
融点：１８８〜１９０℃。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ+] ５７５ Ｃ31Ｈ37Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ
【０２７７】
実施例２４
５−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ペンタン酸(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−アミド
中間体１０８（２.０ｇ、６.２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４.１ｇ、１９.７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５ｍＬ）および中間体１０７（１.２７ｇ、０.５５当量）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液をｒｔで１８時間撹拌した。該混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、水およびＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製した。粉末をＣＨ3ＣＮから再結晶させて白色結晶として標記化合物（０.２ｇ、０.３７ｍｍｏｌ）を収率７％で得た。
融点：１７８℃。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ+] Ｃ32Ｈ37Ｆ3Ｎ2Ｏ2 ５３９
【０２７８】
実施例２５
４'−{５−[４−(１−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ペンチルオキシ}−ビフェニル−４−カルボニトリル
中間体１０９（０.７２ｇ、２.１ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（０.５８ｇ、２.０当量）および中間体１１３（０.５ｇ、１.０当量）を添加した。該反応を還流下にて２４時間撹拌した。冷却後、該反応を濾過し、溶媒を真空蒸発させた。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製し、ＭｅＯＨから再結晶させた後、白色結晶として標記化合物を収率１５％で得た。
融点：１５３〜１５４℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ８.０（ｄ，１Ｈ）、７.８（ｄ，１Ｈ）、７.８−７.２（ｍ，１０Ｈ）、４.０（ｔ，２Ｈ）、３.８（ｓ，３Ｈ）、３.１（ｍ，３Ｈ）、２.４（ｍ，２Ｈ）、２.１（ｍ，２Ｈ）、１.８（ｍ，５Ｈ）、１.４（ｍ，５Ｈ）。
【０２７９】
実施例２６
４'−{４−[４−(１−メトキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブトキシ}−ビフェニル−４−カルボニトリル
中間体１１４から出発する以外は実施例２５の製造におけると同様の方法を用い、ＭｅＯＨから再結晶させた後、白色結晶として標記化合物を収率１３％で得た。
融点：１４２℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ+] ４９１ Ｃ33Ｈ34Ｎ2Ｏ2
【０２８０】
実施例２７
４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボン酸{４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体３３および入手可能な４−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−カルボン酸から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、ＭｅＣＮから再結晶させた後、白色結晶として標記化合物を収率５４％で得た。
融点：１７０℃。
元素分析：Ｃ31Ｈ38Ｆ3Ｎ3Ｏ2Ｓ・（０.４Ｈ2Ｏ）：
理論値：Ｃ，７１.７５；Ｈ,６.５７；Ｎ，６.７８。測定値：Ｃ,７１.５３；Ｈ,６.２２；Ｎ,６.８８
【０２８１】
実施例２８
２−(４−クロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体１０５（０.２９ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を中間体１１９（０.２８６ｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（０.４２３ｇ、１.１当量）およびＴＥＡ（４２０μＬ、３当量）で処理した。得られた混合物をｒｔにて１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。ＣＨ3ＣＮから再結晶させた後、黄色固体として標記化合物（０.２７ｇ、０.５ｍｍｏｌ）を収率４８％で得た。
融点：１７４〜１７５℃。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ＋] ５５９ Ｃ34Ｈ40ＣｌＮ3Ｏ2
【０２８２】
実施例２９
２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾフラン−５−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体１２１から出発する以外は実施例２８の製造におけると同様の方法を用い、ＣＨ3ＣＮから再結晶させた後、白色の針状結晶として標記化合物を収率５３％で得た。
融点：２００℃。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ＋] ５７９ Ｃ34Ｈ37Ｆ3Ｎ2Ｏ3
【０２８３】
実施例３０
２−(４−クロロ−フェニル)−ベンゾフラン−５−カルボン酸{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体１２４から出発する以外は実施例２８の製造におけると同様の方法を用い、ＣＨ
3ＣＮから再結晶させた後、白色の針状結晶として標記化合物を収率４５％で得た。
融点：１４５〜１５８℃。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ＋] ５４６ Ｃ33Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ3
【０２８４】
実施例３１
２−(３,４−ジクロロ−フェニル)−ベンゾフラン−５−カルボン酸{４−[４−(１−シクロプロピルメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体１３１および中間体１２５から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付した後、白色固体として標記化合物を収率４５％で得た。
融点：１７５〜１７６℃
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ＋] ６４６ Ｃ38Ｈ42Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3
【０２８５】
実施例３２
２−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−ベンゾフラン−５−カルボン酸{４−[４−(１−シクロプロピルメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体１３３から出発する以外は実施例３１の製造におけると同様の方法を用い、ＣＨ3ＣＮから再結晶させた後、ベージュ色の結晶として標記化合物を収率６２％で得た。
融点：１８６
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ＋] ６４６ Ｃ38Ｈ42Ｆ3Ｎ3Ｏ3
【０２８６】
実施例３３
Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−４−[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−ベンズアミド
中間体１３６（０.５８４ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液にＨＯＢＴ（０.５４０ｇ、２.０当量）、中間体１０５（０.５２２ｇ、１.８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０.７６７ｇ、２.０当量）およびＴＥＡ(１０ｍＬ）を添加した。
得られた混合物をｒｔにて１８時間撹拌し、次いで、濾過した。該溶液を蒸発させ、水（１００ｍＬ）で処理して橙色の沈殿物を得た。該生成物を濾過し、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製して白色粉末として標記化合物（０.３ｇ、０.５ｍｍｏｌ）を収率２６％で得た。
融点：２１０℃。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ＋] ５６５ Ｃ34Ｈ39Ｆ3Ｎ2Ｏ2
【０２８７】
実施例３４
Ｎ−{４−[４−(２−エトキシ−４−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−４−(４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンズアミド
中間体１３８から出発する以外は実施例３３の製造におけると同様の方法を用い、ＣＨ3ＣＮから再結晶させた後、白色の針状結晶として標記化合物を収率６２％で得た。
融点：１８０〜１８２℃。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ+] ５６９ Ｃ33Ｈ39Ｆ3Ｎ2Ｏ3
【０２８８】
実施例３５
４−[２−(３,５−ジクロロフェニル)エテニル]−Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]ブチル}−ベンズアミド
中間体８７（９０９ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中溶液にＨＯＢＴ（４６１ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６５４ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.６５ｍＬ、１.５当量）および中間体１４０（１ｇ、３.４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を６０℃に加熱し、次いで、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）；Ｒｆ＝０.５５）に付した。出発物質の全てが消失した後、該反応をｒｔに冷却し、溶媒を真空除去した。残留物を１Ｎ ＮａＯＨで処理し、該生成物をＥｔＯＡｃ（５×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空除去した。ＤＣＭで所望の生成物を沈殿させて白色固体として１.３４ｇ（７６％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ ８.８５（ｔ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，２Ｈ）、７.８（ｄ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，１Ｈ）、６.６５（ｄｄ，１Ｈ）、３.９（ｓ，３Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.８（ｍ，２Ｈ）、３.６−３.４（ｍ，１０Ｈ）、２.０−１.６５（ｍ，４Ｈ）。
【０２８９】
実施例３６
４−[２−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド
実施例３５（５００ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ／５ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（スパラチュラチップ）を添加し、該反応をＮ2で３回、次いで、Ｈ2で３回脱ガスした。次いで、該反応をＨ2（１atm）下で撹拌し、次いで、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）；Ｒｆ＝０.７）に付した。出発物質の全てが消失した後、該反応をセライトにて濾過し、溶媒を真空除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１））に付して白色固体として所望の生成物３８０ｍｇ（７６％）を得た。
融点：１２６〜１２８℃。
元素分析：Ｃ31Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・（０.１Ｃ4Ｈ10Ｏ）：
理論値：Ｃ ６５.２５；Ｈ ６.６３；Ｎ ７.２７；測定値：Ｃ ６５.６９；Ｈ ７.０５；Ｎ ７.３８。
【０２９０】
実施例３７
４−(４−ベンゾイル)−Ｎ−{４−[４−(４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド・塩酸塩
中間体３３（０.２ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ(５ｍＬ）中溶液を４−ベンゾイル安息香酸（０.１５ｇ、１.０当量）、ＥＤＣＩ（１.５当量）、ＨＯＢｔ（１.５当量）およびＴＥＡ(１.５当量）で処理した。得られた混合物をｒｔで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。
残留物を最小量の熱ＤＭＦに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で処理して白色固体として標記化合物を収率３４％で得た。
融点：１３８℃。
元素分析：Ｃ33Ｈ40Ｎ2Ｏ3（２ＨＣｌ）
理論値：Ｃ，６７.６８；Ｈ，７.２３；Ｎ，４.７８。測定値：Ｃ，６７.５９；Ｈ，７.６８；Ｎ，４.９４
【０２９１】
実施例３８
４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(２,４−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}アミド
中間体１４５（０.２１０ｇ、０.６３ｍｍｏｌ、１.０５当量）の乾燥ＤＭＦ中溶液を中間体３８（０.１６ｇ、０.６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０.２３ｇ、０.６ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（０.２５５ｍｌ、１.８ｍｍｏｌ、３当量）で処理した。得られた混合物をｒｔで４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５ｍｌ）を添加し、該混合物をＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで、真空濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製して白色粉末として標記化合物（０.１００ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を収率２９％で得た。
融点：１３６〜１３７℃
ＬＣ／ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ＋] ５８３ Ｃ34Ｈ42Ｆ3Ｎ2Ｏ3
【０２９２】
実施例３９
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド
中間体１４７から出発する以外は実施例２の製造におけると同様の方法を用い、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）を使用してカラムクロマトグラフィーに付して精製し、ＥｔＯＨ中にて結晶化させた後、白色固体として標記化合物（０.７ｇ、１.２ｍｍｏｌ）を収率４０％で得た。
融点：２０９〜２１０℃
ＬＣ／ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ＋] ５７８ Ｃ32Ｈ36ＣｌＮ3Ｏ5
【０２９３】
実施例４０
４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸{４−[４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−アミド
中間体７４および入手可能な４'−シアノ−ビフェニル−４−カルボン酸から出発する以外は実施例１４の製造におけると同様の方法を用い、ＭｅＣＮから再結晶させた後、白色固体として標記化合物を収率３３％で得た。
融点：１８０℃。
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ＋] ４９１ Ｃ32Ｈ34Ｎ4Ｏ
【０２９４】
実施例４１
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(５−メチル−２−ピペリジン−４−イル−フェノール)]−ブチル}−ベンズアミド・塩酸塩
中間体１４９（３.０ｇ、１５.７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に中間体１３（５.４ｇ、１.０当量）を添加した。該反応をｒｔで３０分間撹拌し、ＡｃＯＨ（１.５当量）を添加した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.２当量）を添加し、該反応を８０℃で２４時間撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、Ｈ2Ｏを添加した。沈殿物を濾過し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で処理し、乾燥させて白色粉末として標記化合物を収率７６％で得た。
融点：２５４℃
元素分析：Ｃ30Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ3（１.４ＨＣｌ）
理論値：Ｃ，６３.０９；Ｈ，６.２５；Ｎ，７.３６。測定値：Ｃ，６３.２６；Ｈ，６.４９；Ｎ，７.４７
【０２９５】
実施例４２
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(５−エチル−２−ピペリジン−４−イル−フェノール)]−ブチル}−ベンズアミド・酢酸塩
中間体１５１から出発する以外は実施例４１の製造におけると同様の方法を用い、ＭｅＯＨから再結晶させた後、白色固体として標記化合物を収率６４％で得た。
融点：２１３℃
元素分析：Ｃ31Ｈ36ＣｌＮ3Ｏ3（１ＣＨ3ＣＯ2Ｈ）
理論値：Ｃ，６９.７８；Ｈ，７.４１；Ｎ，７.１８。測定値：Ｃ，６９.９１；Ｈ，７.４５；Ｎ，７.１６
【０２９６】
実施例４３
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(１−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド・塩酸塩
中間体２および１５４から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用い、１Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ熱溶液から塩酸塩を形成させた後、白色結晶として標記化合物を収率５２％で得た。
融点：２６８℃。
ＬＣ／ＭＳ(EＳ)：Ｍ＋ ５５９ Ｃ33Ｈ38ＣｌＮ3Ｏ3
【０２９７】
実施例４４
４−(４−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−{４−[４−(１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−ベンズアミド・塩酸塩
中間体２および１５７から出発する以外は実施例１の製造におけると同様の方法を用いて白色粉末として標記化合物を収率５８％で得た。
融点：２７４℃
ＬＣ／ＭＳ(ＡＰＣＩ）：[Ｍ＋Ｈ+] ５５０ Ｃ33Ｈ34Ｎ3Ｏ3Ｃｌ
【０２９８】
生物学的アッセイ
インビトロアッセイ：
ＬＤＬ−ｒプロモーターおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子を含む構築物を安定にトランスフェクトしたＨｅｐＧ2細胞を９６ウェルプレート中にて５０.０００細胞／ウェルで播いた。１日後、リポタンパク欠乏血清２％を含有するＲＰＭＩ培地中にて２４時間、細胞を化合物と一緒にインキュベートした。化合物を１０-6Ｍ〜１０-9Ｍで試験した。細胞溶解物を調製し、ルシフェラーゼアッセイ系（プロメガ（Promega））によりルシフェラーゼ活性を測定した。対照として未処理細胞を用いてルシフェラーゼ活性の誘発を算出し、各化合物のＥＤ50を測定し、内部標準のＥＤ50と比較した。
【０２９９】
インビボアッセイ：
化合物を、０.５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび５％Ｔｗｅｅｎ ８０と一緒に微粉砕することにより経口投与用に調製した。ハムスターにコレステロール０.２％およびヤシ油１０％を含有する食餌を２週間与えた。次いで、化合物２０〜０.２ｍｇ／ｋｇを１日１回、３日間投与した。Ｂｉｏｍｅｒｉｅｕｘ 酵素キットを使用して超遠心分離（密度１.０６３ｇ／ｍｌ；ＶＬＤＬ／ＬＤＬフラクションおよびＨＤＬフラクションを分取するため）した後に総コレステロール、ＶＬＤＬ／ＬＤＬコレステロール、ＶＬＤＬ／ＬＤＬトリグリセリドおよびＨＤＬ−コレステロールを包含する血漿脂質レベルを測定した。対照として溶媒処置動物を用いてＶＬＤＬ／ＬＤＬコレステロールおよびＴＧ血漿レベルの減少を算出し、各化合物のＥＤ50を測定した。
【０３００】
【表２】
2004520347.tif 000031
【０３０１】
錠剤組成物
成分（ａ）〜（ｃ）および（ａ）〜（ｄ）をポビドンの溶液を用いて湿式造粒し、次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮することにより、以下の組成物ＡおよびＢを調製することができる。
【０３０２】
組成物Ａ
【表３】
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【０３０３】
組成物Ｂ
【表４】
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【０３０４】
組成物Ｃ
【表５】
2004520347.tif 000034
【０３０５】
混合した成分を直接圧縮することにより、以下の組成物ＤおよびＥを調製することができる。組成物Ｅにおいて使用されるラクトースは直接圧縮タイプのものである。
【０３０６】
組成物Ｄ
【表６】
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【０３０７】
組成物Ｅ
【表７】
2004520347.tif 000036
【０３０８】
組成物Ｆ（徐放性組成物）
【表８】
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成分（ａ）〜（ｃ）をポビドンの溶液を用いて湿式造粒し、次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮することにより、該組成物を調製することができる。
【０３０９】
組成物Ｇ（腸溶性錠剤）
酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオンポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ）のような腸溶性ポリマー２５ｍｇ／錠剤で錠剤を被覆することにより、組成物Ｃの腸溶性錠剤を調製することができる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ以外のこれらのポリマーは、また、適用している間または貯蔵中の膜クラッキングを防止するために可塑剤を１０％（使用するポリマーの重量に対する）含むべきである。適当な可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
【０３１０】
組成物Ｈ（腸溶性徐放性錠剤）
酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオンポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ）のような腸溶性ポリマー５０ｍｇ／錠剤で錠剤を被覆することにより、組成物Ｆの腸溶性錠剤を調製することができる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ以外のこれらのポリマーは、また、適用している間または貯蔵中の膜クラッキングを防止するために可塑剤を１０％（使用するポリマーの重量に対する）含むべきである。適当な可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
【０３１１】
（ii）カプセル組成物
組成物Ａ
上記組成物Ｄの成分を混合し、得られた混合物をツーパートハードゼラチンカプセルに充填することによりカプセル剤を調製することができる。同様に組成物Ｂ（下記）を調製することができる。
【０３１２】
組成物Ｂ
【表９】
2004520347.tif 000038
【０３１３】
組成物Ｃ
【表１０】
2004520347.tif 000039
マクロゴール４０００ ＢＰを溶融し、該溶融物中に活性成分を分散させ、それをツーパートハードゼラチンカプセルに充填することによりカプセル剤を調製することができる。
【０３１４】
組成物Ｄ
【表１１】
2004520347.tif 000040
レシチンおよび落花生油中に活性成分を分散させ、該分散物を弾性ソフトゼラチンカプセルに充填することによりカプセル剤を調製することができる。
【０３１５】
組成物Ｅ（徐放性カプセル剤）
【表１２】
2004520347.tif 000041
該徐放性カプセル組成物を以下のようにして調製することができる。混合した成分（ａ）〜（ｃ）を、押出機を用いて押出し、次いで、球形化し、押出物を乾燥させる。該乾燥ペレットを徐放性膜（ｄ）で被覆し、ツーパートハードゼラチンカプセルに充填する。
【０３１６】
組成物Ｆ（腸溶性カプセル剤）
【表１３】
2004520347.tif 000042
該腸溶性カプセル組成物を以下のようにして調製することができる。混合した成分（ａ）〜（ｃ）を、押出機を用いて押出し、次いで、球形化し、押出物を乾燥させる。該乾燥ペレットを可塑剤（ｅ）を含有する腸溶性膜（ｄ）で被覆し、ツーパートハードゼラチンカプセルに充填する。
【０３１７】
組成物Ｇ（腸溶性徐放性カプセル剤）
酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオンポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ）のような腸溶性ポリマー５０ｍｇ／カプセルで徐放性ペレットを被覆することにより、組成物Ｅの腸溶性カプセル剤を調製することができる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ以外のこれらのポリマーは、また、適用している間または貯蔵中の膜クラッキングを防止するために可塑剤を１０％（使用するポリマーの重量に対する）含むべきである。適当な可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。
【０３１８】
（iii）静脈注射組成物
【表１４】
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３５〜４０℃でリン酸緩衝液の大部分に活性成分を溶解し、次いで、容量を調整し、滅菌微孔性フィルターで１０ｍｌの滅菌ガラスバイアル（１型）中に濾過し、滅菌クロージャーおよびオーバーシールで密封する。
【０３１９】
（iv）筋肉注射組成物
【表１５】
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グリコフロールに活性成分を溶解する。次いで、ベンジルアルコールを添加し、溶解し、３ｍｌになるまで水を添加する。次いで、該混合物を滅菌微孔性フィルターで濾過し、３ｍｌの滅菌ガラスバイアル（１型）中に密封する。
【０３２０】
（ｖ）シロップ組成物
【表１６】
2004520347.tif 000045
精製水の一部に安息香酸ナトリウムを溶解し、ソルビトール溶液を添加した。活性成分を添加し、溶解する。得られた溶液をグリセロールと混合し、次いで、精製水で望ましい容量に調整する。
【０３２１】
（vi）坐剤組成物
【表１７】
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５分の１のＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５を最高４５℃の蒸気ジャケットパン中にて溶融する。活性成分を２００ｌｍシーブで篩にかけ、カッティングヘッドを装着したＳｉｌｖｅｒｓｏｎを使用して滑らかな分散物になるまで混合しながら該溶融基剤に添加する。該混合物を４５℃に維持しながら、該懸濁液に残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５を添加し、確実に均一な混合物になるまで撹拌する。次いで、全懸濁液を２５０ｌｍのステンレス鋼スクリーンに通し、撹拌を続けながら、４０℃に冷却する。３８〜４０℃の温度で、該混合物のアリコート２.０２ｇを適当なプラスチック製の型に充填し、該坐剤を室温に冷却する。
【０３２２】
（vii）膣坐剤組成物
【表１８】
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上記成分を直接混合し、得られた混合物を圧縮することにより膣坐剤を調製する。
【０３２３】
（viii）経皮組成物
【表１９】
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活性成分およびアルコールＵＳＰをヒドロキシエチルセルロースと一緒にゲル化し、表面積１０ｃｍ2の経皮装置中に包装する。
【国際公開パンフレット】
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2004520347.tif 000165
2004520347.tif 000166
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004520347.tif 000167
【国際調査報告】
2004520347.tif 000168
2004520347.tif 000169
2004520347.tif 000170