(57)【要約】本発明は、ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンド並びにモノアミンレセプター及び輸送体のモジュレーターであると見出されている新規３−置換されたキヌクリジン誘導体に関する。上記薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連するような多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療に有効であることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2004514722.tif 000007
｛式中、
……は任意の二重結合を示し、
Ｒ’はベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル、ベ
ンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及び２−フロ
［３，２−ｂ］ピリジニル以外の二環状炭素環状残基又は二環状ヘテロ環状
残基を示し、
この炭素環状残基又はヘテロ環状残基は場合によりアルキル、アルコキシ、ア
ルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシシクロ
アルキル、シクロアルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヒドロ
キシアルコキシ、アルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、アルコ
キシアルキニル、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アルキルチオ、アルケ
ニルチオ、アルキニルチオ、アルキルセレノ、アルケニルセレノ、アルキニ
ルセレノ、メチレンジオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ハロ
ゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３ 、−ＯＣＦ３ 、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、オキシム
、アルキルオキシム、アシルオキシム、及び（又は）式−（ＣＯ）Ｒ３ ，−
ＣＯＯＲ３ ，−Ｏ（ＣＯ）Ｒ３ ，−ＣＯＮＲ２ Ｒ３ ，−ＮＨ−ＣＯ２ Ｒ２ ，
−ＮＨ−ＣＯＲ２ 又は−ＯＣＯ−ＮＲ２ Ｒ３ （式中、Ｒ２ 及びＲ３ は相互に
独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１回以上置換
されていてよい。｝
によって表わされる３−置換されたキヌクリジン誘導体、そのあらゆる対掌体、その対掌体のあらゆる混合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
二環状炭素環状残基がインデニル又はナフチルである、請求項１記載のキヌクリジン誘導体。
【請求項３】
３−（２−ナフチル）−キヌクリジン−３−エン又は（±）−３−（２−ナフチル）−キヌクリジン、そのあらゆる対掌体、その対掌体のあらゆる混合物又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項２記載のキヌクリジン誘導体。
【請求項４】
二環状ヘテロ環状残基が５−及び（又は）６−員環のみを有する、請求項１記載のキヌクリジン誘導体。
【請求項５】
二環状ヘテロ環状残基が
ベンズイミダゾリル、特に２，５又は６−ベンズイミダゾリル；
シンノリニル、特に６又は７−シンノリニル；
１Ｈ−インダゾリル、特に１Ｈ−インダゾリル−２，５又は６−イル；
インドリル、特に２，５又は６−インドリル；
イソインドリル、特に２，５又は６−イソインドリル；
３Ｈ−インドリル、特に３Ｈ−インドリル−２，５又は６−イル；
インドリニル、特に２，５又は６−インドリニル；
インドリジニル、特に２，５又は６−インドリジニル；
１，５−ナフチリジニル、特に１，５−ナフチリジン−２，３，６又は７−イル；
１，８−ナフチリジニル、特に１，８−ナフチリジン−２，３，６又は７−イル；
フタラジニル、特に６又は７−フタラジニル；
プリニル、特に２又は８−プリニル；
プテリジニル、特に２，６又は７−プテリジニル；
キノリニル、特に２，３，６又は７−キノリニル；
イソキノリニル、特に３，６又は７−イソキノリニル；
キナゾリニル、特に２，６又は７−キナゾリニル；
４Ｈ−キノリジニル、特に４Ｈ−キノリジン−２，３，７又は８−イル；又は
キノキサリニル、特に２又は６−キノキサリニルである、請求項４記載のキヌクリジン誘導体。
【請求項６】
３−（２−キノリニル）−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−（２−キノリニル）−キヌクリジン、
３−（３−キノリニル）−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−（３−キノリニル）−キヌクリジン、
３−（３−イソキノリニル）−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−（３−イソキノリニル）−キヌクリジン、
（±）−３−（２−ベンゾチアゾリル）−キヌクリジン、
（±）−３−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−キヌクリジン、
３−（２−インドリジニル）−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−（２−インドリジニル）−キヌクリジン、
３−（１−メチル−２−インドリル）−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−（１−メチル−２−インドリル）−キヌクリジン、
３−（２−キノキサリニル）−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−（２−キノキサリニル）−キヌクリジン、
３−（２−キナゾリニル）−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−（２−キナゾリニル）−キヌクリジン、
３−［２−（１，８−ナフチリジニル）］−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−［２−（１，８−ナフチリジニル）］−キヌクリジン
３−［２−（１，５−ナフチリジニル）］−キヌクリジン−３−エン又は
（±）−３−［２−（１，５−ナフチリジニル）］−キヌクリジン又は
そのあらゆる対掌体、その対掌体のあらゆる混合物又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項５記載のキヌクリジン誘導体。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１つに記載の３−置換されたキヌクリジン誘導体、そのあらゆる対掌体、その対掌体のあらゆる混合物又はその薬学的に容認された付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物。
【請求項８】
ニコチン性アセチルコリンレセプターモジュレーターに応答する疾患、障害又は状態の治療、予防又は緩和のために、請求項１〜６のいずれか１つに記載の３−置換されたキヌクリジン誘導体を使用する方法。
【請求項９】
疾患、障害又は状態が中枢神経系に関する疾患又は障害、平滑筋収縮に起因する又はこれに関連する疾患又は障害、内分泌腺障害、神経変性に起因する又はこれに関連する疾患又は障害、炎症に起因する又はこれに関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する又はこれに関連する禁断症状である、請求項８記載の使用する方法。
【請求項１０】
中枢神経系の疾患又は障害が不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食症及び肥満、睡眠発作、侵害受容、痴呆症、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、パーフェリック （ｐｅｒｉｆｅｒｉｃ）ニューロパシー， 自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケである、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
平滑筋収縮に起因する又はこれに関連する疾患又は障害が痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害である、請求項８記載の使用する方法。
【請求項１２】
内分泌腺障害が甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈にである、請求項８記載の方法。
【請求項１３】
神経変性疾患が一次的無酸素症及び誘発された神経変性である、請求項８記載の方法。
【請求項１４】
炎症に起因する又はこれに関連する疾患又は障害が炎症性皮膚障害、たとえばざ瘡、しゅさ性ざ瘡、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び下痢を含む炎症性障害である、請求項８記載の方法。
【請求項１５】
苦痛が急性、慢性又は習慣的特徴のある軽い、穏やかな又は激しい苦痛並びに偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、又は幻想肢痛である、請求項８記載の方法。
【請求項１６】
依存性物質がニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールである、請求項８記載の方法。
【請求項１７】
ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害─────その疾患又は障害はニコチン性アセチルコリンレセプターモジュレーターに応答する──を治療又は緩和する方法であって、該方法が請求項１〜６のいずれか１つに記載の３−置換されたキヌクリジン誘導体の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する工程からなることを特徴とする、上記治療又は緩和する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンド並びにモノアミンレセプター及び輸送体のモジュレーターであると見出されている新規３−置換されたキヌクリジン誘導体に関する。
【０００２】
上記薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連するような多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療に有効であることができる。
【０００３】
従来の技術
内因性コリン作動性神経伝達物質、アセチルコリン、は２種のコリン作動性レセプター、すなわちムスカリン性アセチルコリンレセプター（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）を介してその生物学的効果を発揮する。
【０００４】
ムスカリン性ＡＣｈレセプターは、記憶及び認知に重要であることが十分に証明されているので、記憶に関連する障害の治療用製剤の開発をめざす多くの研究がムスカリン性ＡＣｈレセプターモジュレーターの合成に集まっている。
【０００５】
Ｎｉｌｓｓｏｎ 等［Ｎｅｌｓｓｏｎ ＢＭ， Ｓｕｎｄｑｕｉｓｔ Ｓ， Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ Ｇ， Ｎｏｒｄｖａｌｌ Ｇ， Ｇｌａｓ Ｇ， Ｎｉｌｖｅｂｒａｎｔ Ｌ ＆ Ｈａｃｋｓｅｌｌ Ｕ； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５ ３８ ４７３−４８７］に、３−（２−ベンゾフラニル）キヌクリジン−２−エン、３−（３−ベンゾフラニル）キヌクリジン−２−エン、３−（２−ベンゾチエニル）キヌクリジン−２−エン、３−（３−ベンゾチエニル）キヌクリジン−２−エン、３−（２−ベンズオキサゾリル）キヌクリジン−２−エン、３−（２−ベンズチアゾリル）キヌクリジン−２−エン、３−（２−ベンゾフラニル）キヌクリジン及び３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）キヌクリジンを含む特定の３−ヘテロアリール置換されたキヌクリジン−２−エン誘導体の合成及びムスカリン活性が記載されている。
【０００６】
Ｎｏｒｄｖａｌｌ等［Ｎｏｒｄｖａｌｌ Ｇ， Ｓｕｎｄｑｕｉｓｔ Ｓ， Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ Ｇ， Ｇｌａｓ Ｇ， Ｎｉｌｖｅｂｒａｎｔ Ｌ ＆ Ｈａｃｋｓｅｌｌ Ｕ； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９６ ３９ ３２６９−３２７７］に、３−（２−ベンゾフラニル）−キヌクリジン−２−エン及び３−（２−フロ［３，２−ｂ］ピリジニル）キヌクリジン−２−エンを含む特定のキヌクリジン−２−エン誘導体の合成及びムスカリン活性が記載されている。
【０００７】
Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ 等［Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ Ｇ，　Ｓｕｎｄｑｕｉｓｔ Ｓ，　Ｎｏｒｄｖａｌｌ Ｇ， Ｎｉｌｓｓｏｎ ＢＭ， Ｂｒｉｓａｎｄｅｒ Ｍ， Ｎｉｌｖｅｂｒａｎｔ Ｌ ＆ Ｈａｃｋｓｅｌｌ Ｕ； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７ ４０ ３８０４−３８１９ ］に、ムスカリンアンタゴニストとして有用な特定のキヌクリジン−２−エン誘導体の合成が記載されている。
【０００８】
しかしながら、最近ニコチン性アセチルコリンレセプターモジュレーターの開発への関心が高まっている。いくつかの疾病は、コリン作動系の変性、すなわちアルツハイマータイプの老人性痴呆、血管性痴呆及びアルコール依存症に直接関連する生物体脳損傷疾患による認知障害に関係する。確かにいくつかのＣＮＳ障害は、コリン作動性欠陥、ドパミン作動性欠陥又はセロトニン作動性欠陥に起因すると考えられる。
発明の要旨
本発明は、ニコチン性及び（又は）モノアミンレセプターモジュレーターである新規キヌクリジン誘導体を提供することにあって、このモジュレーターはコリン作動性レセプター及び特にニコチン性アセチルコリンレセプター、モノアミンレセプター５−ＨＴＲ、ＤＡＲ及びＮＥＲ、及びに５−ＨＴ、ＤＡ及びＮＥに対するバイオジェニックアミン輸送体に関連する疾患又は障害の治療に有効である。
【０００９】
その薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連するような多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療に有効である。
【００１０】
本発明の化合物は、また種々の診断法で、特に生体内レセプターイメージング（画像化）（ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ）用診断ツール又は監視剤（ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）として有用であって、そして本発明の化合物は標識された及び標識されていない形で使用することができる。
【００１１】
したがって、第一の観点において、本発明は一般式Ｉ
【００１２】
【化２】
2004514722.tif 000002
【００１３】
｛式中、
……は任意の二重結合を示し、
Ｒ’はベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル、ベ
ンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及び２−フロ
［３，２−ｂ］ピリジニル以外の二環状炭素環状残基又は二環状ヘテロ環状
残基を示し、
この炭素環状残基又はヘテロ環状残基は場合によりアルキル、アルコキシ、ア
ルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシシクロ
アルキル、シクロアルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヒドロ
キシアルコキシ、アルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、アルコ
キシアルキニル、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アルキルチオ、アルケ
ニルチオ、アルキニルチオ、アルキルセレノ、アルケニルセレノ、アルキニ
ルセレノ、メチレンジオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ハロ
ゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３ 、−ＯＣＦ３ 、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、オキシム
、アルキルオキシム、アシルオキシム、及び（又は）式−（ＣＯ）Ｒ３ ，−
ＣＯＯＲ３ ，−Ｏ（ＣＯ）Ｒ３ ，−ＣＯＮＲ２ Ｒ３ ，−ＮＨ−ＣＯ２ Ｒ２ ，
−ＮＨ−ＣＯＲ２ 又は−ＯＣＯ−ＮＲ２ Ｒ３ （式中、Ｒ２ 及びＲ３ は相互に
独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１回以上置換
されていてよい。｝
によって表わされる３−置換されたキヌクリジン誘導体、そのあらゆる対掌体、その対掌体のあらゆる混合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１４】
第二の観点で、本発明は本発明の３−置換されたキヌクリジン誘導体又はその
薬学的に容認された付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物を提供する。
【００１５】
別の観点において、本発明は本発明の３−置換されたキヌクリジン誘導体をニコチン性アセチルコチンレセプターモジュレーターの作用に応答する疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和に使用する方法に関する。
【００１６】
また別の観点において、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害───その疾患又は障害はニコチン性アセチルコチンレセプターモジュレーターの作用に応答する──を治療又は緩和する方法であって、該方法が本発明の３−置換されたキヌクリジン誘導体の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する工程からなることを特徴とする、上記治療又は緩和する方法に関する。
【００１７】
本発明のその他の他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から当業者に明らかであろう。
【００１８】
発明の詳細な説明
３−置換されたキヌクリジン誘導体
その第一の観点で、本発明は一般式Ｉ
【００１９】
【化３】
2004514722.tif 000003
【００２０】
｛式中、
……は任意の二重結合を示し、
Ｒ’はベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル、ベ
ンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及び２−フロ
［３，２−ｂ］ピリジニル以外の二環状炭素環状残基又は二環状ヘテロ環状
残基を示し、
この炭素環状残基又はヘテロ環状残基は場合によりアルキル、アルコキシ、ア
ルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシシクロ
アルキル、シクロアルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヒドロ
キシアルコキシ、アルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、アルコ
キシアルキニル、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アルキルチオ、アルケ
ニルチオ、アルキニルチオ、アルキルセレノ、アルケニルセレノ、アルキニ
ルセレノ、メチレンジオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ハロ
ゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３ 、−ＯＣＦ３ 、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、オキシム
、アルキルオキシム、アシルオキシム、及び（又は）式−（ＣＯ）Ｒ３ ，−
ＣＯＯＲ３ ，−Ｏ（ＣＯ）Ｒ３ ，−ＣＯＮＲ２ Ｒ３ ，−ＮＨ−ＣＯ２ Ｒ２ ，
−ＮＨ−ＣＯＲ２ 又は−ＯＣＯ−ＮＲ２ Ｒ３ （式中、Ｒ２ 及びＲ３ は相互に
独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１回以上置換
されていてよい。｝によって表わされる新規の３−置換されたキヌクリジン誘導体、そのあらゆる対掌体、その対掌体のあらゆる混合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２１】
好ましい実施態様において、本発明の３−置換されたキヌクリジン誘導体は一般式ＩＩ
【００２２】
【化４】
2004514722.tif 000004
【００２３】
｛式中、
Ｒ’はベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル及び２−フロ［３，２−ｂ］ピリジニル以外の二環状炭素
環状残基又は二環状ヘテロ環状残基を示し、
この炭素環状残基又はヘテロ環状残基は場合によりアルキル、アルコキシ、ア
ルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシシクロ
アルキル、シクロアルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヒドロ
キシアルコキシ、アルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、アルコ
キシアルキニル、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アルキルチオ、アルケ
ニルチオ、アルキニルチオ、アルキルセレノ、アルケニルセレノ、アルキニ
ルセレノ、メチレンジオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ハロ
ゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３ 、−ＯＣＦ３ 、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、オキシム
、アルキルオキシム、アシルオキシム、及び（又は）式−（ＣＯ）Ｒ３ ，−
ＣＯＯＲ３ ，−Ｏ（ＣＯ）Ｒ３ ，−ＣＯＮＲ２ Ｒ３ ，−ＮＨ−ＣＯ２ Ｒ２ ，
−ＮＨ−ＣＯＲ２ 又は−ＯＣＯ−ＮＲ２ Ｒ３ （式中、Ｒ２ 及びＲ３ は相互に
独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１回以上置換
されていてよい。｝
によって表わされる。
【００２４】
もう一つの好ましい実施態様において、本発明の３−置換されたキヌクリジン誘導体は一般式ＩＩＩ
【００２５】
【化５】
2004514722.tif 000005
【００２６】
｛式中、
Ｒ’はベンゾ［ｂ］フラニル及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル以
外の二環状炭素環状残基又は二環状ヘテロ環状残基を示し、
この炭素環状残基又はヘテロ環状残基は場合によりアルキル、アルコキシ、ア
ルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシシクロ
アルキル、シクロアルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヒドロ
キシアルコキシ、アルケニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、アルコ
キシアルキニル、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アルキルチオ、アルケ
ニルチオ、アルキニルチオ、アルキルセレノ、アルケニルセレノ、アルキニ
ルセレノ、メチレンジオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ハロ
ゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３ 、−ＯＣＦ３ 、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、オキシム
、アルキルオキシム、アシルオキシム、及び（又は）式−（ＣＯ）Ｒ３ ，−
ＣＯＯＲ３ ，−Ｏ（ＣＯ）Ｒ３ ，−ＣＯＮＲ２ Ｒ３ ，−ＮＨ−ＣＯ２ Ｒ２ ，
−ＮＨ−ＣＯＲ２ 又は−ＯＣＯ−ＮＲ２ Ｒ３ （式中、Ｒ２ 及びＲ３ は相互に
独立して水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１回以上置換
されていてよい。｝
で表わされる。
【００２７】
本発明の二環状炭素環状残基は、芳香族又は部分的に飽和された炭化水素残基、すなわち二環状アリール残基であるのが好ましい。本発明の好ましい二環状アリール残基の例はインデニル、ナフチル及びアズレニルである。
【００２８】
最も好ましい実施態様におて、二環状炭素環状基はインデニル又はナフチルである。
【００２９】
本発明の二環状ヘテロ環状残基はその環構造中に１個以上のヘテロ原子を有する。好ましいヘテロ原子は窒素（Ｎ）、酸素（Ｓ）及びイオウ（Ｓ）を含む。
【００３０】
本発明の好ましい二環状ヘテロ環状残基は５−及び（又は）６−員環を含む。環構造は特に芳香族であるか又は部分的に飽和されていてよい（すなわちヘテロアリール）。
【００３１】
更に好ましい実施態様において、二環状ヘテロ環状残基はベンズイミダゾリル、特に２，５又は６−ベンズイミダゾリル；シンノリニル、特に６又は７−シンノリニル；１Ｈ−インダゾリル、特に１Ｈ−インダゾリル−２，５又は６−イル；インドリル、特に２，５又は６−インドリル；イソインドリル、特に２，５又は６−イソインドリル；３Ｈ−インドリル、特に３Ｈ−インドリル−２，５又は６−イル；インドリニル、特に２，５又は６−インドリニル；インドリジニル、特に２，５又は６−インドリジニル；１，５−ナフチリジニル、特に１，５−ナフチリジン−２，３，６又は７−イル；１，８−ナフチリジニル、特に１，８−ナフチリジン−２，３，６又は７−イル；フタラジニル、特に６又は７−フタラジニル；プリニル、特に２又は８−プリニル；プテリジニル、特に２，６又は７−プテリジニル；キノリニル、特に２，３，６又は７−キノリニル；イソキノリニル、特に３，６又は７−イソキノリニル；キナゾリニル、特に２，６又は７−キナゾリニル；４Ｈ−キノリジニル、特に４Ｈ−キノリジン−２，３，７又は８−イル；又はキノキサリニル、特に２又は６−キノキサリニルである。
【００３２】
最も好ましい実施態様において、本発明のキヌクリジン誘導体は、
３−（２−キノリニル）−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−（２−キノリニル）−キヌクリジン、
３−（３−キノリニル）−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−（３−キノリニル）−キヌクリジン、
３−（３−イソキノリニル）−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−（３−イソキノリニル）−キヌクリジン、
（±）−３−（２−ベンゾチアゾリル）−キヌクリジン、
（±）−３−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−キヌクリジン、
３−（２−インドリジニル）−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−（２−インドリジニル）−キヌクリジン、
３−（１−メチル−２−インドリル）−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−（１−メチル−２−インドリル）−キヌクリジン、
３−（２−キノキサリニル）−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−（２−キノキサリニル）−キヌクリジン、
３−（２−キナゾリニル）−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−（２−キナゾリニル）−キヌクリジン、
３−［２−（１，８−ナフチリジニル）］−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−［２−（１，８−ナフチリジニル）］−キヌクリジン
３−［２−（１，５−ナフチリジニル）］−キヌクリジン−３−エン又は
（±）−３−［２−（１，５−ナフチリジニル）］−キヌクリジン又は
そのあらゆる対掌体、その対掌体のあらゆる混合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００３３】
置換基の定義
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素− 、塩素− 、臭素− 又はヨウ素原子を示す。
【００３４】
本発明の範囲において、アルキル基は一価の飽和、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は好ましくは炭素原子１〜１８個を有し（Ｃ１−１８アルキル）、更に好ましくは炭素原子１〜６個を有し（Ｃ１−６ アルキル：低級アルキル）、これはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを包む。好ましい具体例において、アルキルはＣ１−４ アルキル基を示し、これはブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。本発明の好ましい具体例において、アルキルはＣ１−３ アルキル基を示し、これは特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。
【００３５】
本発明の範囲において、アルケニル基は二重結合１個以上を有する炭素鎖を示し、これはジエン、トリエン及びポリエンを含む。好ましい具体例において、本発明のアルケニル基は少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子２〜８個（Ｃ２−８ アルケニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個（Ｃ２−６ アルケニル）を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルケニル基はエテニル；１−又は２−プロペニル；１−、２−又は３−ブテニル，又は１，３−ブテニル；１−、２−、３−、４−又は５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキセニル、又は１，３，５−ヘキセニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−オクテニル、又は１，３−オクテニル、又は１，３，５−オクテニル、又は１，３，５，７−オクテニルである。
【００３６】
本発明の範囲において、アルキニル基は三重結合１個以上を有する炭素鎖を示し、これはジイン、トリイン及びポリインを含む。好ましい具体例において、本発明のアルキニル基は少なくとも１個の三重結合を含む炭素原子２〜８個（Ｃ２−８ アルキニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個（Ｃ２−６ アルキニル）を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルキニル基はエチニル、１−又は２−プロピニル；１−、２−、３−又は４−ブチニル又は１，３−ブチニル；１−、２−、３−，４−ペンチニル、又は１，３−ペンチニル；１−、２−、３−，４−又は５−ヘキシニル、又は１，３−ヘキシニル、又は１，３，５−ヘキシニル；１−、２−、３−，４−，５−又は６−ヘプチニル、又は１，３−ヘプチニル、又は１，３，５−ヘプチニル；１−、２−、３−，４−，５−、６−又は７−オクチニル、又は１，３−オクチニル、又は１，３，５−オクチニル、又は１，３，５，７−オクチニルである。
【００３７】
本発明の範囲において、シクロアルキル基は環状アルキル基、好ましくは炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基であって（Ｃ３−７ シクロアルキル）、これはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００３８】
本発明の範囲において、シクロアルキル−アルキル基は、上記シクロアルキル基を示し、このシクロアルキル基は上記アルキル基で置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例はシクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルを含む。
【００３９】
本発明の範囲において、アルコキシ基は“アルキル− Ｏ− ”基であり、この際アルキルは上記に定義された通りであり、アルケンオキシ基は“アルケニル− Ｏ− ”基であり、この際アルケニルは上記に定義された通りであり、アルキンオキシ基は“アルキニル− Ｏ− ”基であり、この際アルキニルは上記に定義された通りであり、アルコキシアルキル基は“アルキル− Ｏ− アルキル−”基であり、この際アルキルは上記に定義された通りであり、アルコキシアルケニル基は“アルキル− Ｏ− アルケニル−”基であり、この際アルキル及びアルケニルは上記に定義された通りであり、アルコキシアルキニル基は“アルキル− Ｏ− アルキニル−”基であり、この際アルキル及びアルキニルは上記に定義された通りであり、シクロアルコキシ基は“シクロアルキル− Ｏ− ”基であり、この際シクロアルキルは上記に定義された通りであり、アルコキシシクロアルコキシ基は“アルキル−Ｏ−シクロアルキル−”基であり、この際アルキル及びシクロアルキルは上記に定義された通りであり、そしてシクロアルコキシアルコキシ基は“シクロアルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−”基であり、この際アルキル及びシクロアルキルは上記に定義された通りである。
【００４０】
本発明の範囲において、アルキルチオは、“アルキル−Ｓ−”基（チオアルコキシ）を示し、この際アルキルは上記に定義された通りであり、アルケニルチオ基は“アルケニル−Ｓ−”基を示し、この際アルケニルは上記に定義された通りであり、アルキニルチオ基は“アルキニル−Ｓ−”基を示し、この際アルキニルは上記に定義された通りである。
【００４１】
本発明の範囲において、アルキルセレノ基は“アルキル− Ｓｅ− ”基を示し、この際アルキルは上記に定義された通りであり、アルケニルセレノ基は“アルケニル− Ｓｅ− ”基を示し、この際アルケニルは上記に定義された通りであり、アルキニルセレノ基は“アルキニル− Ｓｅ− ”基を示し、この際アルキニルは上記に定義された通りである。
【００４２】
本発明の範囲において、アルキルオキシム基は“Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル”を示し、この際アルキルは上記に定義された通りであり、そしてアシルオキシム基は“Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯＯＨ”基又は“Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−アルキル”基を示し、この際アルキルは上記に定義された通りである。
【００４３】
本発明の範囲において、アミノ基は第一（−ＮＨ２）アミノ基， 第二（−ＮＨ− アルキル）アミノ基、又は第三（−Ｎ（アルキル）２ ）アミノ基であってよく、すなわちこの基は上記に定義された通りのアルキル基で１回又は２回置換されていてよい。
【００４４】
本発明の範囲において、アリール残基は単環状又は多環状芳香族炭化水素残基である。本発明の好ましいアリール基の例は、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルを含む。
【００４５】
本発明の範囲において、アラルキル基は上記に定義された通りのアリール基をであり、このアリール基は上記に定義された通りのアルキル基に結合する。本発明の好ましいアラルキル基の例はベンジルを含む。
【００４６】
本発明の範囲において、二環状炭素環状基は唯一の環原子として炭素を有する二環状化合物である。環構造は特に芳香族であるか（すなわちアリール残基）、あるいは飽和されているか又は部分的に飽和されていてよい。好ましい本発明の二環状炭素環状残基は５及び６員の二環状炭素環状残基を含む。最も好ましい二環状炭素環状残基は芳香族二環状残基であり、インダニル、ナフタレニル、アズレニルを含む。
【００４７】
本発明の範囲において、二環状ヘテロ環状残基はその環構造中にヘテロ原子１個以上を有する二環状残基である。好ましいヘテロ原子は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及びイオウ（Ｓ）を含む。この環構造は特に芳香族であるか（すなわちヘテロアリール）、あるいは飽和されているか又は部分的に飽和されていてよい。好ましい本発明のヘテロ環状二環状残基は５及び６員の二環状ヘテロ環状残基である。
【００４８】
より好ましい実施態様において、二環状ヘテロ環状残基は、
ベンズイミダゾリル、特に２，５又は６−ベンズイミダゾリル；
シンノリニル、特に６又は７−シンノリニル；
１Ｈ−インダゾリル、特に１Ｈ−インダゾリル−２，５又は６−イル；
インドリル、特に２，５又は６−インドリル；
イソインドリル、特に２，５又は６−イソインドリル；
３Ｈ−インドリル、特に３Ｈ−インドリル−２，５又は６−イル；
インドリニル、特に２，５又は６−インドリニル；
インドリジニル、特に２，５又は６−インドリジニル；
１，５−ナフチリジニル、特に１，５−ナフチリジン−２，３，６又は７−イル；
１，８−ナフチリジニル、特に１，８−ナフチリジン−２，３，６又は７−イル；
フタラジニル、特に６又は７−フタラジニル；
プリニル、特に２又は８−プリニル；
プテリジニル、特に２，６又は７−プテリジニル；
キノリニル、特に２，３，６又は７−キノリニル；
イソキノリニル、特に３，６又は７−イソキノリニル；
キナゾリニル、特に２，６又は７−キナゾリニル；
４Ｈ−キノリジニル、特に４Ｈ−キノリジン−２，３，７又は８−イル；又は
キノキサリニル、特に２又は６−キノキサリニルである。
【００４９】
薬学的に許容し得る塩
本発明の３−置換されたキヌクリジン誘導体を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）許容し得る塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
【００５０】
薬学的に容認された付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒性無機− 及び有機酸付加塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニチン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイヒ酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナンチン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２− スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ− スルホン酸塩等を含む。この様な塩は技術上公知の方法及び開示された方法で製造することができる。
【００５１】
本発明の化合物の金属塩はカルボキシ基を有する本発明の化合物のアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩を含む。
【００５２】
立体異性体
本発明の３−置換されたキヌクリジン誘導体は（＋）−及び（−） 形並びにラセミ形（±）で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある。
【００５３】
ラセミ形は公知の方法及び処理で光学対掌体に分割することができる。そのジアステレオマー塩を分離する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、次いで塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することにある。ラセミ化合物の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ− 又はｌ− 塩 （酒石酸塩、マンデル酸塩、又はカンファースルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。
【００５４】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによって、あるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させてジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。
【００５５】
その他の光学的異性体分割法は技術上周知である。このような方法は、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ． Ｃｏｌｌｅｔ Ａ， 及び Ｗｉｌｅｎ Ｓ， ”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ， ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ 及び Ｓｏｎｓ，ニューヨーク（１９８１）中に記載された方法を含む。
【００５６】
また、光学的活性化合物も光学的活性出発化合物から製造することができる。
【００５７】
製造方法
本発明の３−置換されたキヌクリジン誘導体を化学合成に通常の方法によって、たとえば下記例に記載する方法によって製造することができる。本発明の方法の出発化合物は公知であるか又は市販化合物から常法で容易に製造することができる。
【００５８】
本発明の１つの化合物を、常法で本発明の他の化合物に変えることができる。
【００５９】
ここに記載された反応最終生成物を、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【００６０】
生物学的活性
本発明の３−置換されたキヌクリジン誘導体はニコチン性アセチルコリンレセプターでのコリン作動性リガンド、及びモノアミンレセプターのモジュレーター、特に、バイオジェニックアミン輸送体５−ＨＴ、ＤＡ及びＮＥであることが見出された。また好ましい本発明の化合物は選択的α７活性を示す。
【００６１】
本発明の範囲において、用語“モジュレーター”は当該レセプターのアゴニスト、半アゴニスト、アンタゴニスト及びアロステリックモジュレーターを含む。
【００６２】
脳中のニコチン性アセチルコリンレセプターは骨格筋中にに見出される骨格とは異なるサブユニットからなるペンタメリック構造である。哺乳類の脳中に７つのα−サブユニット（α２−α７ 、α９ ）及び３つのβ−サブユニット（β２ −β４ ）の存在が開示された。ニコチンに対する高い親和性を有する主なサブタイプはα４ 及びβ２ サブユニットからなる。
【００６３】
本発明の化合物は特にα７ サブタイプに対する高い結合活性を有することを特徴とすることができる。
【００６４】
ニコチン性アセチルコリンレセプターに対する本発明の化合物の親和性は標準アッセイ、たとえば
−ニコチンレセプターへの非選択性結合を測定するための標準アッセイであ
る３ Ｈ−エピバチジン結合の試験管内阻害、
−ニコチンレセプターのα４ ／β２ サブタイプへの選択結合を測定するため
の標準アッセイである３ Ｈ−シチジン結合の試験管内阻害、及び（又は）
−ニコチンレセプターのα７ サブタイプへの選択結合を測定するための標準
アッセイである３ Ｈ−α−ブンガロトキシン結合の試験管内阻害
を用いて検査することができる。
【００６５】
このような標準アッセイはたとえば国際特許出願（ＷＯ）第９９／２１８３４号明細書に記載されている。
その薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連するような多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療に有効であることができる。
【００６６】
更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は中枢神経系に関連する疾患、障害又は状態の治療に有効である。このような疾患又は障害は不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食症及び肥満、睡眠発作、侵害受容、痴呆症、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、パーフェリック （ｐｅｒｉｆｅｒｉｃ）ニューロパシー， 自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケを含む。
【００６７】
他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する疾患、障害又は症状の状態に有効である。
【００６８】
更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は内分泌腺障害、たとえば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈の治療に有効であることができる。
【００６９】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は神経変性疾患、たとえば一次的無酸素症及び誘発された神経変性の治療に有効である。
【００７０】
また別の実施態様において、本発明の化合物は炎症性皮膚障害、たとえばしゅさ性挫瘡、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び下痢を含む炎症性疾患、障害又は症状の治療に有効である。
【００７１】
その他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は苦痛は軽い、穏やかな又は激しい、急性、慢性又は習慣的特徴のある苦痛、偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、又は幻想肢痛の治療に有効である。
【００７２】
最後に、本発明の化合物は依存性物質の使用の終了によって生じる禁断症状の治療に有効である。このような依存性物質は、ニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールを含む。依存性物質からの禁断症状は、一般に不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、落ち着きがない、心拍数の減少及び食欲の増加及び体重増加によって特徴づけられるショキングな体験である。
【００７３】
本発明において、“治療”なる用語は禁断症状の治療、阻止、予防及び緩和並びに依存性物質の自発的に減少した摂取量を生じる処置を含む。
【００７４】
イメージング（画像化）（ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ）
本発明の３−置換されたキヌクリジン誘導体は種々の診断法において及び特に生体内レセプターイメージング（画像化）用診断ツール又は監視剤として有用であることができる。
【００７５】
本発明のもう一つの観点において、理学検出法によって完全な、傷のない動物生体又は人体内でのトレーサ化合物の分布を非侵襲性測定する方法が提供される。この方法によれば、トレーサ化合物は標識された又は標識されていない形での、本発明の化合物又はそのあらゆる対掌体又はそのあらゆる混合物あるいはその薬学的に許容し得る塩である。
【００７６】
好ましい実施態様において、理学検出法はＰＥＴ，ＳＰＥＣＴ，ＭＲＳ、ＭＲＩ、ＣＡＴ又はこれらの組み合わせより成る群から選ばれる。
【００７７】
本発明の化合物は標識された又は標識されていない形で使用することができる。本発明の範囲において、“標識”とは本発明の化合物にこの化合物の容易な定量的検出を可能にするマーカーを結合させることを意味する。
【００７８】
本発明の標識された化合物は、標識として少なくとも１種の放射性核種を含有するのが好ましい。陽電子射出放射性核種はすべて使用することができる。本発明の範囲において、放射性核種は好ましくは１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ，１３Ｎ、１２３ Ｉ、１２５ Ｉ、１３１ Ｉ、３ Ｈ及び ９９ｍＴｃより成る群から選ばれる。
【００７９】
本発明の標識された化合物の製造に使用することができる、市場で入手可能な標識化剤の例は、ヨウ素の種々のアイソトープと共に［１１Ｃ］Ｏ２ ，１８Ｆ及びＮａｌである。
【００８０】
特に［１１Ｃ］Ｏ２ を［１１Ｃ］− メチル化剤、たとえば［１１Ｃ］Ｈ３ Ｉ又は［１１Ｃ］− メチルトリフラートに変換することができる。
【００８１】
Ｎ− ８上の置換基としてたとえば［１２５ Ｉ］標識された１ーヨードプロプー１ーエンー３ーイルを含有する標識された化合物は従来技術に記載されているように製造することができる［Ｅｌｍａｌｅｈ等；Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９９６３７１１９７−１２０２］。
【００８２】
たとえば［１８Ｆ］− アルキル置換されたＮ−８を含有する標識された化合物は従来技術、たとえば国際特許出願公開第ＷＯ９６／３９１９８号明細書に記載されているように製造することができる。
【００８３】
トレーサ化合物は選ばれた検出法にしたがって選択することができる。
【００８４】
一つの好ましい実施態様において、本発明の標識された又は標識されていない化合物を適当な分光法、特にＵＶ分光法及び（又は）蛍光分光法によって検出することができる。
【００８５】
もう一つの実施態様において、本発明の化合物をその分子中にアイソトープを取り入れることによって標識することができる。このアイソトープはジュウテリウム、トリチウム、１３Ｃ、１４Ｃ、１２３ Ｉ、１２５ Ｉ、１３１ Ｉ及び１８Ｆを含む自然に発生する原子のアイソトープ１個であってよいく、アイソトープ取り込みは通常のシンチレーションカウンティング法によって測定することができる。
【００８６】
第三の好ましい実施態様において、本発明の上記トレーサ化合物の理学検出法は陽電子発光断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ））、シングルフォトン画像撮影法（Ｓｉｎｇｌｅ　ＰｈｏｔｏｎＩｍａｇｉｎｇ　Ｃｏｍｐｕｔｅｄ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＳＰＥＣＴ））、磁気共鳴分光法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｈｙ（ＭＲＳ））、磁気共鳴画像法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　Ｉｍａｇｉｎｇ（ＭＲＩ））及び計算機軸Ｘ線断層撮影法（Ｃｏｍｐｕｔｅｄ　Ａｘｉａｌ　Ｘ−ｒａｙ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＣＡＴ））及びその組み合わせから選ばれる。
【００８７】
本発明の方法を行う前に、本発明の標識された又は標識されていない化合物の診断上有効な量をヒトを含めた生体に投与する。
【００８８】
現在、本発明の生体内法を実施する前に投与される本発明の標識された又は標識されていない化合物の診断上有効な量は、体重１ｋｇあたり０．１ｎｇ〜１００ｍｇの範囲内、好ましくは体重１ｋｇあたり１ｎｇ〜１０ｍｇの範囲内であると考えられる。
【００８９】
薬学的調合物
もう一つの観点において、本発明は本発明の３−置換されたキヌクリジン誘導体の治療上有効な量を含有する新規の薬学的調合物を提供する。
【００９０】
本発明の化合物を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与することもできるが、有効成分を場合により生理学的に許容し得る塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。
【００９１】
好ましい具体例において、本発明は、更に本発明の３−置換されたキヌクリジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬剤を提供する。このキャリヤーは、製剤中の他の成分と適合しかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“許容し得”なければならない。
【００９２】
本発明の薬学的調合物を脂肪の治療に適するあらゆる好都合な手段で投与することができる。好ましい投与手段は経口投与、特に錠剤の形で、カプセルの形で、糖衣錠の形で、粉末の形で、又は液体の形での経口投与及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内注射を含む。薬学的調合物は所望の調合物に妥当な標準かつ通常の方法を用いて当業者によって製造することができる。所望の場合には、有効成分の持続した放出を生じるのに適合した調合物を使用することができる。
【００９３】
本発明の薬学的調合物は経口、直腸、鼻腔、局所（バッカル及び舌下を含めて）、膣又は腸管外（皮膚−、皮下−、筋肉内−、腹腔内−、静脈内−、動脈内−、脳内−、眼内注射又は輸液）投与に適するものであるか、あるいは粉末及び液体エアゾール投与を含む吸入又はガス注入による又は徐放システムによる投与に適する形のものであってよい。徐放システムの適当な例は、本発明の化合物を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックス────そのマトリックスは製品の形で、たとえばフィルム又はマイクロカプセルであってよい────を含む。
【００９４】
通常の佐薬、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の化合物を、薬剤及びその単位投薬形とすることができる。このような形態は固体、特に錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョンン、エリキシル又はこれによって充填されたカプセル、経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐剤の形で又は非経口用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及びその単位投薬形は通常の成分を通常の割合で、別の有効物質又は成分の存在下又は不存在下に含有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計画された一日投薬範囲に相応して含有することができる。
【００９５】
本発明の化合物を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することができる。下記の投薬形は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化学物の薬学的に容認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。
【００９６】
本発明の化合物から薬剤を製造することに関して薬学的に容認されたキャリヤーは固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カッシェ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キャリヤーは、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料として作用してもよい物質１種又はそれ以上であることができる。
【００９７】
粉末中に、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効成分との混合物中にある。
【００９８】
錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合され、所望の形態と大きさに圧縮される。
【００９９】
粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。“製造”なる言葉は、キャリヤー含有又は不含で有効物質を有効物質と関連するキャリヤーによって含有するカプセルを供給するキャリヤーとしてカプセル化材料を用いる有効物質の調製を含む。同様にカッシェ及びロゼンジも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カッシェ及びロゼンジを経口投与に適する固形で使用することができる。
【０１００】
液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水− プロピレングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射液剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液として調製することができる。
【０１０１】
本発明の化合物を非経口投与（たとえば注射、たとえばボルス注射液又は連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される保存剤と共に存在する。製剤を油状又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又はエマルジョンとなし、調製剤、たとえば懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有する。あるいは有効成分は、無菌固体の無菌単離によって又は使用前に適する賦形剤、たとえば発熱性物質不含無菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であってよい。
【０１０２】
表皮への局所投与のために、本発明の化合物を軟膏、クリーム又はローションとして又は経皮吸収パッチとして調製する。軟膏及びクリームをたとえば適する増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水性又は油性ベースを用いて調製する。ローションを水性又は油性ベースを用いて調製し、これは一般に１種又はそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有する。
【０１０３】
口中での局所投与に呈する薬剤としては風味ベース、通常ショ糖及びアカシア又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。
【０１０４】
薬学的調合物は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、薬剤を有効成分の適する量を含有する単位投薬形に再分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬剤の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及び小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カッシェ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの適する数であってもよい。
【０１０５】
経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体及び連続注入剤が好ましい製剤である。
【０１０６】
製剤及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版中に見出される。
【０１０７】
実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更にその量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。しかし単位投薬形あたり有効成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。
【０１０８】
有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく結果は、ある場合、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【０１０９】
治療法
本発明の化合物は、重要なニコチン性アセチルコリンレセプターモジュレーターであり、したがってコリン作動性機能障害に係る一連の病気の及びニコチン性アセチルコリンレセプターモジュレーター及びセロトニンレセプターの作用に応答する一連の障害の治療に有用である。
【０１１０】
別の観点において、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は状態（その疾患、障害又は状態はニコチン性アセチルコリンレセプターモジュレーターの作用に応答する）を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明の化合物の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する工程からなることを特徴とする、上記治療、予防又は緩和する方法に関する。
【０１１１】
本発明の範囲において、用語“治療する”とは治療、阻止、予防又は緩和を含み、そして用語“疾患”は当該疾患に関連する病気、疾患、障害及び状態を含む。
【０１１２】
好ましい実施態様において、疾患、障害又は状態は中枢神経系に関する疾患又は障害、平滑筋収縮に起因する又はこれに関連する疾患又は障害、内分泌腺障害、神経変性に起因する又はこれに関連する疾患又は障害、炎症に起因する又はこれに関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する又はこれに関連する禁断症状である。
【０１１３】
好ましい実施態様において、疾患、障害又は状態は不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食症及び肥満、睡眠発作、侵害受容、痴呆症、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、パーフェリック （ｐｅｒｉｆｅｒｉｃ）ニューロパシー， 自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケである。
【０１１４】
別の好ましい実施態様において、平滑筋収縮に起因する又はこれに関連する疾患又は障害は痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害を含む。
【０１１５】
第三の好ましい実施態様において、内分泌腺障害は甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈である。
【０１１６】
第四の好ましい実施態様において、神経変性疾患は一次的無酸素症及び誘発された神経変性である。
【０１１７】
第五の好ましい実施態様において、炎症に起因する又はこれに関連する疾患又は障害は炎症性皮膚障害、たとえばざ瘡、しゅさ性ざ瘡、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び下痢である。
【０１１８】
第六の好ましい実施態様において、苦痛は急性、慢性又は習慣的特徴のある軽い、穏やかな又は激しい苦痛並びに偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、又は幻想肢痛である。
【０１１９】
第七の好ましい実施態様において、依存性物質はニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールである。
【０１２０】
適する投薬量は投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に通常基づいて１日あたり有効物質約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは１日あたり有効物質約１０〜約７０ｍｇであると現在考えられている。
【０１２１】
実施例
次の例によって本発明を詳述するが、これらが請求項に記載される本発明の範囲に何らの限定を与えることを意図するものではない。
【０１２２】
例１
製造例
通則：
空気に敏感な試薬又は中間体を伴うすべての反応を窒素下に、そして無水溶剤中で行う。硫酸マグネシウムを後処理で乾燥剤として使用し、溶剤を減圧下に蒸発させる。
【０１２３】
方法Ａ
（±）３−（２−ナフチル）−キヌクリジン−３−オール（化合物Ａ１）
ブチルリチウム（３１ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）を２−ブロモナフタレン（１４．９ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル（３００ｍｌ）の混合物に−７０℃で添加する。生じた混合物を−７０℃で３０分間攪拌する。３−キヌクリジノン及びジエチルエーテル（１５０ｍｌ）の混合物を−７０℃で添加する。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、ついで室温に至らしめる。水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ、１Ｍ）を添加する。相を分離し、水相をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相をシリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物を生じる。収量２．０３ｇ（１１％）。
【０１２４】
方法Ｂ
３−（２−ナフチル）−キヌクリジン−３−エンフマル酸塩（化合物Ｂ１）３
−（２−ナフチル）−キヌクリジン−３−オール（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及び塩酸（６０ｍｌ、２５％）を一晩還流攪拌する。反応混合物を蒸発させ、水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、４Ｍ）を添加する。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相をシリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物を生じる。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。収量０．８９ｇ（３２％）。融点２２３−２２９℃。
【０１２５】
方法Ｃ
（±）３−（２−ナフチル）−キヌクリジンフマル酸塩（化合物Ｃ１）
３−（２−ナフチル）−キヌクリジン−３−エン（０．４０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、炭上に担持されたパラジウム（２００ｍｇ、１０％）、テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）及び濃塩酸（０．１ｍｌ）を２日間水素下で攪拌する。粗混合物をセライトを通してろ過する。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。収量０．１８ｇ（２７％）。融点１６８．１−１７０．８℃。
【０１２６】
次の化合物を方法Ｃにしたがって製造する：
３−（２−キノリニル）−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−（２−キノリニル）−キヌクリジン、
３−（３−キノリニル）−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−（３−キノリニル）−キヌクリジン、
３−（３−イソキノリニル）−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−（３−イソキノリニル）−キヌクリジン、
（±）−３−（２−ベンゾチアゾリル）−キヌクリジン、
（±）−３−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）−キヌクリジン、
３−（２−インドリジニル）−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−（２−インドリジニル）−キヌクリジン、
３−（１−メチル−２−インドリル）−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−（１−メチル−２−インドリル）−キヌクリジン、
３−（２−キノキサリニル）−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−（２−キノキサリニル）−キヌクリジン、
３−（２−キナゾリニル）−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−（２−キナゾリニル）−キヌクリジン、
３−［２−（１，８−ナフチリジニル）］−キヌクリジン−３−エン、
（±）−３−［２−（１，８−ナフチリジニル）］−キヌクリジン
３−［２−（１，５−ナフチリジニル）］−キヌクリジン−３−エン及び
（±）−３−［２−（１，５−ナフチリジニル）］−キヌクリジン。
【０１２７】
例２
生物学的活性
この例で、ニコチン性アセチルコリンレセプターに対する本発明の化合物の親和性を国際特許出願（ＷＯ）第９９／２１８３４号明細書に記載された標準アッセイを用いて検査する。
【０１２８】
最初に、ニコチンレセプターへの非選択性結合を測定するための標準アッセイである３ Ｈ−エピバチジン結合の試験管内阻害を測定する。
【０１２９】
次に、ニコチンレセプターのα４ ／β２ サブタイプへの選択結合を測定するための標準アッセイである３ Ｈ−シチジン結合の試験管内阻害を測定する。
【０１３０】
最後に、ニコチンレセプターのα７ サブタイプへの選択結合を測定するための標準アッセイである３ Ｈ−α−ブンガロトキシン結合の試験管内阻害を測定する。
【０１３１】
これらの測定の結果を以下の表１に示す。
【０１３２】
表１
2004514722.tif 000006
これらのデータは明らかにニコチンレセプターのα７ −サブタイプに対する本発明の化合物の選択性を示す。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004514722.tif 000034
2004514722.tif 000035
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