(57)【要約】３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ナトリウムの固体組成物は、３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ナトリウムの溶液を与えるために水酸化ナトリウム水溶液による４，４−ジメチル−２−オキセタノンの加水分解により製造し、そのようにして得られた溶液を合成ケイ酸上に吸収させる。前記組成物はわずかに吸湿性であり、容易に取り扱うことができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2004536065.tif 000003
の３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ナトリウムの固体組成物を製造するための方法であって、
第1の工程で、３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ナトリウムの溶液を生成させるために４，４−ジメチルオキセタン−２−オンを水酸化ナトリウム水溶液と反応させ、適切であれば濃縮後に、この溶液を更なるプロセス工程で合成シリカに適用し、適切であれば得られる生成物を乾燥させることを特徴とする方法。
【請求項２】
３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ナトリウムの溶液を少なくとも５０重量％の濃度まで減圧下で濃縮することを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項３】
合成シリカへの適用をドラムミキサー、プローシェアミキサーもしくはコーンミキサー、または強力ミキサー中で行うことを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
合成シリカへの適用を、まず合成シリカを導入し、ついで３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ナトリウムの溶液を添加することにより行うことを特徴とする請求項１ないし３のいずれか1項記載の方法。
【請求項５】
流動性を向上させるために、疎水性シリカをさらに加えることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか1項記載の方法。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項記載の方法により得られる３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸と合成シリカを含む固体組成物。
【請求項７】
乾燥分に基づいて、３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ナトリウムの含有量が少なくとも２５重量％、好ましくは２５ないし５０重量％であることを特徴とする請求項６記載の固体組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式
【化２】
2004536065.tif 000002
【０００２】
の３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸（β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸、ＨＭＢ）のナトリウム塩の固体組成物を製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸は、例えば、血中のコレステロールを少なくするための（特許文献１）または特に病人および／または老人の場合に窒素排出を減少させるための（特許文献２）、ヒト及び動物のための医薬および食品添加物として用いられる活性化合物である。通例、そのために用いられるのは遊離酸ではなく、例えばカルシウム塩のような生理学的に許容可能な塩である。経済的理由のために、特に動物の栄養または獣医学における用途のために、ナトリウム塩を用いることが可能であることもまた望ましいであろう。このことは文献中で反復して言及されてきたが、固体状でのその製造のための工業的プロセスは記載されておらず、それは貯蔵安定性に欠け、吸湿性であり、それゆえ加工処理することが困難であることがわかっていた。
【特許文献１】
ＷＯ−Ａ−９４／０６４１７
【特許文献２】
ＷＯ−Ａ−９４／１４４２９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
それゆえ、本発明の目的は、貯蔵安定性を有する固体の（粉末状の）低吸湿性の形態の３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ナトリウムを製造するための単純で経済的な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目的は、請求項１記載の方法により、本発明により達成される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
合成シリカへの適用と、適切であればその後の乾燥により、４，４−ジメチルオキセタン−２−オンを水酸化ナトリウム水溶液により加水分解することにより入手し得る３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ナトリウムの溶液を、適切であれば濃縮後、吸湿性が低く、自由に流動し、容易に操作できる形態にもたらし得ることが見出された。
【０００７】
適切な合成シリカは、特に、例えば、名称サイパーナット（Ｓｉｐｅｒｎａｔ）（登録商標）の下でデグッサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）から商業的に入手可能である市販の通常の沈降シリカである。
【０００８】
好ましくは、３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ナトリウムの溶液は、減圧下で水分を留去することにより少なくとも５０重量％、特に好ましくは７０ないし８０重量％の濃度にもたらされる。最後に言及された濃度では、溶液は、結晶化を防止するために６０〜６５℃の温度で適切に維持される。濃縮は、例えば通常の蒸留装置内のような実験室規模で、または例えば薄膜エバポレーター内のような工業的規模で行うことができる。しかしながら、例えば２０ないし３０重量％の含有量を有する、合成で得られる溶液を直接用いることもできる。
【０００９】
３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ナトリウムの溶液の適用は、通常の混合装置の中で行うことができるものであり、好ましくは、そのためには、例えばドラムミキサー、プローシェアミキサー（ｐｌｏｗｓｈａｒｅ  ｍｉｘｅｒ）もしくはコーンミキサー（ｃｏｎｅ  ｍｉｘｅｒ）、スプレーミキサーまたは（低速）強力ミキサーのような穏やかなミキサータイプが用いられる。驚くべきことに、混合プロセスがあまりに激しいと、塊の形成に至ることがある。
【００１０】
好ましくは、上記適用は、合成シリカがまず導入され、３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ナトリウムの溶液が加えられるような様式で行われる。
【００１１】
最終製品中の水分含有量を減少させるために、最終製品は、それ自体公知の方式で乾燥させることができる。しかしながら、乾燥をしなくても、３０重量％までの水分含有量でさえ、なお自由流動性で、外部が乾燥している生成物が得られる。
【００１２】
流動性の更なる改善のために、適切であれば、疎水性シリカ（例えばサイパーナット（登録商標）Ｄ１７）または別の流動性向上剤が本発明により調製された生成物に加えることができる。この場合には、例えば、乾燥分に基づいて０．２から０．４重量％の量の疎水性シリカを混合プロセスの最後に加え、短時間（例えば３０分）混合することができる。
【００１３】
本発明の方法により得られる固体組成物、すなわち３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ナトリウムおよび合成シリカを含む組成物も、同様に本発明の主題である。
【００１４】
好ましくは、本発明の組成物は、乾燥分に基づいて少なくとも２５重量％、特に好ましくは２５から５０重量％の３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ナトリウムを含む。
【実施例】
【００１５】
以下の例は、限定なしに本発明の手順を例示する。
【００１６】
例1
３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ナトリウム溶液の調製
水（１．５ｌ）中の水酸化ナトリウム（１２７．３ｇ；３．１５ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。次いで、粗４，４−ジメチルオキセタン−２−オン（＝β−イソバレロラクトン；３３６．７ｇ；３ｍｏｌ；ケテンとアセトンを反応させることにより得た）を強い攪拌とともにほぼ２と１／４時間かけて滴下し、その際温度を１．５から２℃に維持した。反応混合物を０℃でさらに１５分間攪拌し、次いで、２２℃でさらに４０分間加熱した。次いで、４１５ｇの水をほぼ３時間かけて３００ミリバールで留去した。こうして、ほぼ２７．５重量％の３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ナトリウムを含む１５３３ｇの溶液を得た。
【００１７】
例２
固体組成物の調製
例1の溶液を５０ミリバールかつ５６℃で５７．５重量％まで濃縮した。５０ｇの合成シリカ（サイパーナット（登録商標）５０、デグッサＡＧ）をアイリッヒ強力ミキサー（タイプＲ０２）中に装填した。ディスクの回転をステージ２にセットし（回転ブレードヘッドは操作の対象外であった）、１００ｇの溶液をチューブを介して１時間かけて加えた。次いで、混合操作をさらに半時間続けた。均一で塊のない自由流動性で外側が乾燥した生成物が得られた。
【国際公開パンフレット】
2004536065.tif 000004
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2004536065.tif 000006
2004536065.tif 000007
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2004536065.tif 000009
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【国際調査報告】
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2004536065.tif 000012
2004536065.tif 000013
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