(57)【要約】本発明は、一般式［Ｉ］［式中、ＭはＳｎ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＶ）、Ａｌ（ＩＩＩ）及びＭｇ（ＩＩ）から選択され、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ別個にヒドロカルビルを示し、Ｒ３はＨ又はヒドロカルビルを示し、Ｘはリンカー基を示す。］で表される錯体に関し、さらに本発明は、該錯体の、特にラクチドの重合における、重合開始剤としての使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004513175.tif 000017
［式中、ＭはＳｎ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＶ）、Ａｌ（ＩＩＩ）及びＭｇ（ＩＩ）から選択され、Ｒ１及びＲ２は独立してヒドロカルビルを示し、Ｒ３は水素原子又はヒドロカルビルを示し、Ｘはリンカー基を示す。］で表される錯体。
【請求項２】
リンカー基Ｘが、Ｃ１−４炭素骨格、又はヘテロ原子を含むＣ１−４炭素骨格を含むことを特徴とする請求項１記載の錯体。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、独立してアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ハロアリール又はヘテロアリールから選択され、Ｒ３が、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール又はハロアリールであることを特徴とする請求項１又は２記載の錯体。
【請求項４】
Ｘが、ビニレン又はアリーレン基を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載の錯体。
【請求項５】
一般式（ＩＩ）
【化２】
2004513175.tif 000018
［式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ハロアリール及びヘテロアリールから選択され、Ｒ１−３及びＭは請求項１におけるものと同義である。］で表される請求項１〜４のいずれか記載の錯体。
【請求項６】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、独立して水素原子、メチル、ｔ−ブチル、フェニル及びトリフルオロメチルから選択されたことを特徴とする請求項５記載の錯体。
【請求項７】
Ｍが、Ｓｎ（ＩＩ）であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか記載の錯体。
【請求項８】
一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2004513175.tif 000019
［式中、Ａｒはｏ−ジイソプロピルフェニルを示す。］で表される請求項１〜７のいずれか記載の錯体。
【請求項９】
Ｍが、Ｍｇ（ＩＩ）であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか記載の錯体。
【請求項１０】
一般式（ＩＶ）
【化４】
2004513175.tif 000020
［式中、Ａｒはｏ−ジイソプロピルフェニルを示す。］で表される請求項９記載の錯体。
【請求項１１】
一般式（Ｖ）
【化５】
2004513175.tif 000021
［式中、Ｒ１−３及びＭは請求項１におけるものと同義であり、Ｒ７及びＲ８は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ハロアリール及びヘテロアリールから選択される。］で表される請求項１〜８のいずれか記載の錯体。
【請求項１２】
Ｒ７が水素原子であり、Ｒ８がメチルであることを特徴とする請求項１１記載の錯体。
【請求項１３】
一般式（ＶＩ）
【化６】
2004513175.tif 000022
［式中、Ａｒはｏ−ジイソプロピルフェニルを示す。］で表される請求項１１又は１２記載の錯体。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか記載の錯体の二量体を含む錯体。
【請求項１５】
一般式（ＶＩＩ）
【化７】
2004513175.tif 000023
で表される請求項１４記載の二量体。
【請求項１６】
一般式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2004513175.tif 000024
［式中、Ａｒはｏ−ジイソプロピルフェニルを示す。］で表される請求項１４又は１５記載の二量体。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか記載の錯体を重合開始剤として使用する方法。
【請求項１８】
ラクチドの重合に使用することを特徴とする請求項１７記載の使用方法。
【請求項１９】
ラクチドが、ｒａｃ−ラクチドであることを特徴とする請求項１８記載の使用方法。
【請求項２０】
溶剤の存在下で、重合開始量の請求項１〜１６のいずれか記載の錯体とラクチドモノマーとを接触させることを含むラクチドの重合方法。
【請求項２１】
ラクチドモノマーと錯体との比率が１００：１から２００００：１であることを特徴とする請求項２０記載のラクチドの重合方法。
【請求項２２】
請求項２０又は２１記載のラクチドの重合方法により調製された調製品。
【請求項２３】
医療製品であることを特徴とする請求項２２記載の調製品。
【請求項２４】
ラクチドモノマーと、請求項１〜１６のいずれか記載の錯体を含む組成物。
【請求項２５】
ポリラクチドと、請求項１〜１６のいずれか記載の錯体を含む組成物。
【請求項２６】
ポリラクチドと請求項１〜１６のいずれか記載の錯体を含む組成物であって、前記錯体が、例えば、メタノールを加えたことにより非活性化されたことを特徴とする組成物。
【請求項２７】
Ｘ及びＲ１−３が請求項１におけるものと同義であり、以下の工程を含む一般式（Ｉ）の錯体の製造方法。
【化９】
2004513175.tif 000025
（ｉ）一般式（ＩＸ）［式中、Ｚ’及びＺ’’は独立して水素原子（−ＮＲ１及び／又は−ＮＲ２がアミノ基である場合）、又は置換基が存在しない（−ＮＲ１及び／又は−ＮＲ２がイミノ基である場合）ことを示す。］で表される化合物と、ｎＢｕＬｉとを反応させ、一般式（Ｘ）で表される化合物を生成する工程。
（ｉｉ）一般式（Ｘ）で表される化合物と、ＭＣｌｎとを反応させ、一般式（ＸＩ）［式中、ＭはＳｎ（ＩＩ）、Ｍｇ（ＩＩ）、Ａｌ（ＩＩＩ）及びＳｎ（ＩＶ）から選択され、ｎは２、３又は４のいずれか整数を表す。］で表される化合物を生成する工程。
（ｉｉｉ）一般式（ＸＩ）で表される化合物と、ＬｉＯＲ３とを反応させ、一般式（Ｉ）で表される錯体を生成する工程。
【請求項２８】
Ｘ及びＲ１−３が請求項１におけるものと同義であり、以下の工程を含む一般式（ＸＩＩＩ）の錯体の製造方法。
【化１０】
2004513175.tif 000026
（ｉ）一般式（ＩＸ）［式中、Ｚ’ 及びＺ’’は独立して水素原子（−ＮＲ１及び／又は−ＮＲ２がアミノ基である場合）、又は置換基が存在しない（−ＮＲ１及び／又は−ＮＲ２がイミノ基である場合）ことを示す。］で表される化合物と、ＭｇＭｅ２と反応させ、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を生成する工程。
（ｉｉ）一般式（ＸＩＩ）で表される化合物と、Ｒ３ＯＨとを反応させ、一般式（ＸＩＩＩ）で表される錯体を生成する工程。
【請求項２９】
Ｘ及びＲ１−３が請求項１におけるものと同義であり、以下の工程を含む一般式（ＸＩＩＩ）の錯体の製造方法。
【化１１】
2004513175.tif 000027
（ｉ）一般式（ＩＸ）［式中、Ｚ’ 及び Ｚ’’は独立して水素原子（−ＮＲ１及び／又は−ＮＲ２がアミノ基である場合）、又は置換基が存在しない（−ＮＲ１及び／又は−ＮＲ２がイミノ基である場合）ことを示す。］の化合物と、（ａ）ｎＢｕＬｉ及び（ｂ）Ｒ３ＭｇＣｌとを反応させ、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を生成する工程。
（ｉｉ）一般式（ＸＩＶ）で表される化合物と、Ｏ２とを反応させ、一般式（ＸＩＩＩ）で表される錯体を生成する工程。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一連の配位錯体に関する。より詳しくは、本発明は、ラクチドの重合に有効である重合開始剤として有効な錯体、この使用方法、これを用いたラクチドの重合方法やその調製品若しくは組成物や、この製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、縫合糸、人工組織や、薬物送達（ドラッグデリバリー）物質など生体内適用のためのポリマーの設計に対する関心が高まってきている。生体内に適用されるポリマーにおいては、毒性がなく、生体適合性に優れ、吸収性に富むことが望ましい。この分野において最も優れているポリマーはポリラクチドである（例えば、非特許文献１参照。）。
【０００３】
ラクチド重合のための開始剤は、一般的にＡｌ、Ｍｇ、Ｓｎ、Ｚｎ及び希土類のアルコキシド又はアルカノエート等の金属錯体を主としている。Ｓｎ（エチルヘキサネート）２などのスズ（ＩＩ）触媒は、他の金属イオンと比較して、Ｓｎ（ＩＩ）の毒性が低いため、一般的に、医薬品の適用のために、ポリラクチドを大量生成するのに好適である（例えば、特許文献１、２、非特許文献２〜４参照等。）。実際、Ｓｎ（エチルヘキサンネート）２は多くの国で認可されている食品添加剤である。
【０００４】
現在まで、環状エーテル及び環状エステルの開環重合においては、正確なメカニズムと構造に関しては明かにされていない、いわゆる「配位触媒」が通常、使用されている。ラクチドの重合においても、上述のようにスズ・カルボン酸塩、Ｍ（Ｏ２ＣＲ）２の正確な構造と詳細な反応の形態は完全には解明されていない。実際、複数の文献によれば、ラクチド重合においてスズ・オクタン酸が有効に作用するのは、副次成分の加水分解物であることが示唆されている。
【０００５】
ラクチドの活性な開環重合を開始する種々のシステムが開示されている。例えば、アルミニウムを主としたシステム（例えば、非特許文献５〜７参照。）、最近では、マグネシウム（例えば、非特許文献８参照。）や、亜鉛（例えば、非特許文献９参照。）を主としたシステムが全て開示されている。
【０００６】
一方、ポリマー合成における重要な進展として、プロキラルモノマー又は不斉中心を有するモノマーから生成されるポリマーの立体規則性に対する制御が可能となったことである。ａｎｓａ−メタロセン触媒を使用して得られ、新規で著しく異なる特性を有する異性体を誘導するプロピレン族をもっとも好適な具体例として例示することができる。
【０００７】
これと比較して、乳酸の環状ジエステルであるｒａｃ−ラクチドやｍｅｓｏ−ラクチドの重合により生成されるポリラクチドに関する研究は殆どなされていなかった。かかるポリラクチドは医学的、薬学的、農業的に利用できることと同時に、環境的に優しい包装材料として使用できることから、注目度が増している。
【０００８】
【化１２】
2004513175.tif 000002
【０００９】
当然のことであるが、ポリラクチドの物理的特性は、その立体規則性にも強く依存している。例えば、アイソタクチック・ポリ（Ｒ，Ｒ−ラクチド）は高強度で高粘性を有する半晶質熱可塑性プラスチックであり（Ｔｇ〜５７℃、Ｔｍ〜１７４℃）、シンジオタクチック・ポリ（Ｒ、Ｓ−ラクチド）は低い軟化温度を有し（Ｔｇ〜４５℃、Ｔｍ〜１５２℃）、薬物放出制御に適用できることが明かにされている。アタクチック・ポリラクチドは通常ｒａｃ−（Ｒ，Ｒ／Ｓ，Ｓ）−ラクチドの重合で得られ、室温近傍のガラス転移温度を有する非晶質高分子である。
【００１０】
近年、シングルサイト触媒を利用したラクチドモノマーの立体選択的重合に関する研究が数多く行われた。スパッキー（Ｓｐａｓｓｋｙ）らは、分解された４座配位のシッフ塩基アルミニウム錯体を使用し、ｒａｃ−ラクチドのエナンチオマーの一つを選択的に重合させ（特に運動的な分離）アイソタクチック・ポリラクチドを得ることを教示している［スパッキーその他］。ベーカーとスミスは類似の複合体のラセミ混合物が、ｒａｃ−ラクチドの両エナンチオマーを重合させ、ホモキラルなポリマーより融点が約５０℃高い利点を有するアイソタクチックなポリマーとするのに利用できることを教示している（例えば、非特許文献１０参照。）。更に、ｍｅｓｏ−ラクチドに関する研究により、シンジオタクチック・ポリラクチドも得られることが明らかになった［チェン（Ｃｈｅｎｇ）その他］。しかし、アルミニウム触媒系は、主鎖の成長が低速であり、工業的生産にはより高い活性を有する触媒が必要とされている。近年、鎖の末端を制御することによりｒａｃ−ラクチドを重合させヘテロタクチック・ポリラクチドとする有効な触媒作用を奏する、β―ジケチミナート配位子を有する亜鉛触媒が導入されたことは、著しい進展であった。［チェンその他］。
【００１１】
【特許文献１】
ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ３２９７０３３， １９６７
【特許文献２】
ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ３４６３１５８， １９６９
【非特許文献１】
Ｊ．Ｃ．Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，Ａ．Ｊ．Ｔｉｐｔｏｎ著「Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ」２１， Ｐ２３３５， （２０００）
【非特許文献２】
Ｅ．Ｅ．Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｒ．Ａ．Ｒｏｈｉｓｔｉｎａ著「Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｒ．」６６， Ｐ３８６５ｕ， （１９６９）
【非特許文献３】
Ｅ．Ｅ． Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｒ． Ａ． Ｒｏｈｉｓｉｎａ著「Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｒ．」７１， Ｐ９２３８２ｔ， （１９６９）
【非特許文献４】
Ｈ．Ｒ．Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ，Ｉ．Ｋｒｅｉｓｅｒ−Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｃ．Ｂｏｅｔｔｃｈｅｒ著「Ｐｏｌｙｍｅｒ」３６， Ｐ１２５３， （１９９５）
【非特許文献５】
Ｐ．Ｄｕｂｏｉｓ，Ｃ．Ｊａｃｏｂｓ，Ｒ．Ｊｅｒｏｍｅ，Ｐ．Ｔｅｙｓｓｉｅ著「Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」２４， Ｐ２２６６， （１９９１）
【非特許文献６】
Ｐ．Ａ．Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｄ．Ｊｈｕｒｒｙ，Ｖ．Ｖ．Ｇｉｂｓｏｎ，Ａ．Ｊ．Ｐ．Ｗｈｉｔｅ，Ｄ．Ｊ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｓ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ著「Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｍｅ．Ｐｈｙｓ．」２０， Ｐ６１６， （１９９６）
【非特許文献７】
Ｎ．Ｓｐａｓｓｋｙ，Ｍ．Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ，Ｃ．Ｐｌｕｔａ．，Ａ．ＬｅＢｏｒｇｎｅ著「Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｍｅ．Ｐｈｙｓ．」１９７， Ｐ２６２７， （１９９６）
【非特許文献８】
Ｍ．Ｈ．Ｃｈｉｓｈｏｌｍ，Ｎ．Ｗ．Ｅｉｌｅｒｔｓ著「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．」Ｐ８５３， （１９９６）
【非特許文献９】
Ｍ．Ｃｈｅｎｇ，Ａ．Ｂ．Ａｔｔｙｇａｌｌｅ，Ｅ．Ｂ．Ｌｏｂｋｏｖｓｋｔ，Ｇ．Ｗ．Ｃｏａｔｅｓ著「Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．」１２１， Ｐ１１５８３， （１９９９）
【非特許文献１０】
Ｃ．Ｐ．Ｒａｄｏｎｏ，Ｇ．Ｌ．Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｒ．Ｓｍｉｔｈ ＩＩＩ著「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１２２， Ｐ１５５２， （２０００）
【００１２】
本発明は重合開始剤としての使用に適した、明確なシングルサイト金属錯体を提供することを追求した。より詳しくは、本発明はラクチドの重合開始に好適な、明確な錯体を提供することを目的とする。
【００１３】
幅広い態様において、本発明は、一連の明確な金属錯体を提供するものである。
【００１４】
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１５】
【化１３】
2004513175.tif 000003
【００１６】
［式中、ＭはＳｎ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＶ）、Ａｌ（ＩＩＩ）及びＭｇ（ＩＩ）から選択され、Ｒ１及びＲ２は独立してヒドロカルビルを示し、Ｒ３は水素原子又はヒドロカルビルを示し、Ｘはリンカー基を示す。］で表される錯体を提供するものである。
【００１７】
好ましくは、各Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立してヒドロカルビルである。
【００１８】
ここで使用される「ヒドロカルビル」は、少なくともＣとＨを含み、１つ又は１以上の適切な置換基を有していてもよい基を示す。かかる置換基としては、ハロ−、アルコキシ−、ニトロ−、アルキル基又は環状基が含まれる。置換基が環状基である可能性に加え、置換基が結合して環状基を形成してもよい。ヒドロカルビル基が１つより多くのＣを含む場合、それらの炭素は互いに結合している必要はない。例えば、炭素のうち少なくとも２つが、適切な原子又は基を介して連結されていてもよい。従って、ヒドロカルビルはヘテロ原子を含んでいてもよい。適切なヘテロ原子としては、例えば、硫黄、窒素、酸素、リン及び珪素等当該業者にとって明らかなものを挙げることができる。
【００１９】
本発明の好ましい態様においては、リンカー基ＸはＣ１−４炭素骨格、又はヘテロ原子を含むＣ１−４炭素骨格を含む。好ましくは、リンカー基ＸはＣ２又はＣ３炭素骨格である。
【００２０】
本発明の更に好ましい態様においては、Ｒ１及びＲ２は独立してアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ハロアリール又はヘテロアリールから選択され、Ｒ３は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール又はハロアリールから選択される。
【００２１】
ここに記載される「アルキル」は、飽和された炭素を含む鎖を意味し、それは直鎖状又は分枝状であってもよく、単量体又は重合体の置換基を有していても又は未置換であってもよい。かかる置換基には、重合開始剤としての錯体の活性に、著しい逆効果を及ぼさないものも含まれる。
【００２２】
好ましくは、アルキル基はＣ１−２０のアルキル基であり、より好ましくはＣ１−１０のアルキル基である。
【００２３】
従って、「ハロアルキル」は少なくとも１つのハロゲン、例えば、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素によって置換されているアルキル基を示す。
【００２４】
ここに記載される「アリール」は、単量体又は重合体の置換基を有する、又は未置換の芳香族を示す。かかる置換基には、重合開始剤としての錯体の活性に、著しい逆効果を及ぼさないものも含まれる。
【００２５】
従って、「ハロアリール」は、ハロゲン、例えば、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素によって置換されているアリール基を示す。
【００２６】
ここに記載される、「シクロアルキル」は環状アルキル基を意味する。
【００２７】
ここに記載される、「ヘテロアリール」は、１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環を示す。好ましいヘテロアリール基としては、ピロール、ピリミジン、ピラジン、ピリジン、キノリン及びフラン等を挙げることができる。
【００２８】
より好ましい態様においては、リンカー基Ｘは共役系を挙げることができる。
【００２９】
本発明の好ましい態様の１つにおいては、リンカー基Ｘはビニレン又はアリーレン基を含む。
【００３０】
本発明の好ましい態様においては、本発明の錯体は一般式［ＩＩ］
【００３１】
【化１４】
2004513175.tif 000004
【００３２】
［式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ハロアリール及びヘテロアリールから選択され、Ｒ１−３及びＭは請求項１におけるものと同義である。］で表される。
【００３３】
本発明のより好ましい態様においては、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して水素原子、メチル、ｔ−ブチル、フェニル及びトリフルオロメチルから選択される。より好ましくは、Ｒ５は水素原子であり、Ｒ４及びＲ６はアリキル、より好ましくはメチルである。
【００３４】
金属がＡｌ（ＩＩＩ）であるとき、錯体が１＋の電荷を有し、金属がＳｎ（ＩＶ）のときには、配位子が２つの陰イオンを有し錯体が１＋の電荷を有することは明らかである。従って、金属がＳｎ（ＩＩ）又はＭｇ（ＩＩ）であるとき、錯体は電荷的に中性である。
【００３５】
一般式（ＩＩ）の特に好ましい態様においては、ＭがＳｎ（ＩＩ）である。
【００３６】
一般式（ＩＩ）の他の特に好ましい態様においては、ＭがＭｇ（ＩＩ）である。
【００３７】
また、本発明の特に好ましい態様においては、本発明の錯体は一般式（ＩＩＩ）
【００３８】
【化１５】
2004513175.tif 000005
【００３９】
［式中、Ａｒはｏ−ジイソプロピルフェニルを示す。］で表される。
【００４０】
先行技術における、曖昧なスズ「配位触媒」と対照的に、本発明のスズ錯体は重合開始剤としての使用に適切な、明確な構造を有するものである。
【００４１】
一般式（ＩＩＩ）の錯体は、図１に示すように、調製される。ジエチルエーテル中で、［ＨＣ［Ｃ（Ｍｅ）ＮＡｒ］２］ＬｉとＳｎＣｌ２とを処理した後、ペンタンから結晶化を行い、黄色い結晶性の固体の［ＨＣ［Ｃ（Ｍｅ）ＮＡｒ］２］ＳｎＣｌ（ＩＩＩａ）を得る。これを、ＬｉＯＰｒｉで処理し、ペンタンから再結晶させ、（ＩＩＩ）へ変化させる。Ｘ線解析に適切なペンタンから成長させた（ＩＩＩ）の結晶構造を図２に示す。Ｘ線構造の詳細は、実施例に示す。
【００４２】
一般式（ＩＩＩ）の錯体は、非結晶性のＣｓ対称性であり、結合相互の内角が８３．６（２）−９４．１（２）の範囲内である、三脚型構造を有する三配位のスズ原子を有し、このうち最も鋭い角は、Ｎ−Ｓｎ−Ｎ’のなす角である。Ｓｎ−ＮとＳｎ−Ｏの距離は通常の距離であり、β−ジケチミナート配位子内では予想されるとおり非局在化されている。６員のキレート環は舟形を有し、Ｃ（２）及びＳｎはＮ（１）、Ｃ（１）、Ｃ（３）、Ｎ（３）面より０．１２及び０．８７Å「上位」に位置し、イソプロポキシド酸素原子はこの面より０．７４Å「下位」に位置する。折り込まれたキレート環構造及び、２窒素中心におけるほぼ三角形の平面構造の保持の結果、Ｃ（１２）及びＣ（２７）におけるイソプロピル基は同じように引き寄せられ、Ｃ（１５）及びＣ（２４）におけるイソプロピル基は、スズ原子の立体化学的に活性な孤立電子対を含む非配位「面」に会合され、スズ中心への分子内における最短距離はＣ（１３）−Ｈから３．８４Åである。
【００４３】
本発明のさらなる態様においては、上記記載の錯体の重合開始剤としての使用方法に関する。
【００４４】
ここで使用される「重合開始剤」は、モノマーの重合を開始するために使用される物質を示す。
【００４５】
好ましい態様においては、本発明は、ラクチドの重合における開始剤としてここに記載されている錯体の使用方法に関する。ここで「ラクチド」には、ｒａｃ−ラクチド、ｍｅｓｏ−ラクチド及び分離されたＬ−ラクチド及びＤ−ラクチドも含まれる。
【００４６】
特に、本発明の錯体は、ラクチドの「リビング重合」において重合開始剤として使用することができる。ここで「リビング重合」は、停止段階を含まない重合、例えば、開始剤錯体が成長するポリマー鎖の末端に結合し、放出されないような重合を示す。
【００４７】
本発明の重合開始剤としては、ラクチドがｒａｃ−ラクチドであることが好ましい。ここで、「ｒａｃ−ラクチド」は、Ｌ（Ｓ、Ｓ）−ラクチド及びＤ（Ｒ、Ｒ）−ラクチドのラセミ混合物を意味する。
【００４８】
具体的には、ｒａｃ−ラクチドの重合は、当初、大気温度においてＣＨ２Ｃｌ２中で錯体（ＩＩＩ）を使用して調査されてきた。これらの条件下では、モノマー１００当量が完全に変換する（１Ｈ　ＮＭＲにより＞９９％）のに９６時間を要することが明らかになった。その結果生じたポリマーの分子量は、モノマーと開始剤の比率から計算されたものに近い値を有し（観測されたＭｎ＝１７，１００；計算上のＭｎ＝１４，４００）、リビング重合工程における特徴である、狭い分子量分布を示している（Ｍｗ／Ｍｎ＝１．１１）。更に、重合はトルエン中で６０℃で行ったところ、重合開始４時間後に８５％が変換し、同様に分子量分布の幅が狭いポリマーを得た（Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０５）。ズズ触媒の活性は、関連する亜鉛系（チャンら）で観察された活性より低い。スズ触媒の低活性はスズ中心の求電子性の低さが原因の一つであるか、また、モノマーの結合を妨げている活性孤立電子対の立体化学性も一因であるかもしれない。リビング重合は、分子量分布幅の狭い生成物を与える変換と共に、図３に示すように、Ｍｎの直線的増加が確認される。
【００４９】
重合開始剤が実際には、イソプロポキシド錯体（ＩＩＩ）であることを確認するために、１Ｈ　ＮＭＲ検出が行われ、ＣＤＣｌ３中、錯体（ＩＩＩ）にラクチドの量を増加して添加した。成長する鎖の末端のイソプロポキシド・メチンｓｅｐｔｅｔ 共鳴は、消費していない重合開始剤（δ４．０１）と比較して、僅かに高い周波数となった（０．００５ｐｐｍ）。β―ジケチミナート配位子の置換基の新たな共鳴は成長種にも観察される。モノマー当量の数が増加するため、成長種の増加に起因するシグナルの強度は、消費していない錯体（ＩＩＩ）と比較して、増加する。共鳴の重複する性質により、完全なインテグレーションは可能ではないが、モノマーを５当量追加することにより、重合開始剤の混合物：成長種の割合がほぼ１：１に導かれる。これは、分子量分布の幅を狭くさせるために望ましい、好ましいｋｐ／ｋｉ比率（成長率定数と重合開始剤率定数の割合）を示している。
【００５０】
錯体（ＩＩＩ）から誘導されたポリラクチドの１Ｈ　ＮＭＲスペクトルは、図４に示すように、予測されたよりもかなり強度なｒｍｒとｍｒｍの四分子で、完全にランダムなポリラクチドのベルノイリアン（Ｂｅｒｎｏｕｉｌｌｉａｎ）分析から予測されたスペクトルとは異なっている。ｒｍｒのミクロ構造は２つの連続したＤ−Ｌ又はＬ−Ｄ交換からしか生じないため、これらの観察は、ヘテロタクチックバイアス（ｈｅｔｅｒｏｔａｃｔｉｃ ｂｉａｓｅｄ）生成物と矛盾せず、各ｒｍｒ四分子は、ＮＭＲインテグレーションと一致して、２つのｍｒｍ四分子に付随している。これは、スズ触媒を使用しｒａｃ−ラクチドの重合により得られた立体規則性の傾向を有する最初の例であることを示すものである。
【００５１】
ここで「ヘテロタクチック」は、隣接するモノマーユニットが交互に［−Ｌ−Ｄ−Ｌ−Ｄ−Ｌ−Ｄ…］の形であるポリマーを表し、真のヘテロタクチックポリマーは、完全にこの様式でモノマーユニットが交互に並んでいるものである。従って、「ヘテロタクチックバイアス」を示すポリマーは、鎖に沿ってモノマーユニットが規則正しく配列されていない、「アタクチック」なポリマーと比較して、ヘテロタクチックな傾向を有するポリマーを意味する。
【００５２】
本発明の他の特に好ましい態様においては、本発明の錯体は、一般式（ＩＶ）
【００５３】
【化１６】
2004513175.tif 000006
【００５４】
［式中、Ａｒはｏ−ジイソプロピルフェニルを示す。］で表される。
【００５５】
本発明の他の好ましい態様においては、本発明の錯体は一般式（Ｖ）
【００５６】
【化１７】
2004513175.tif 000007
【００５７】
［式中、Ｒ１−３及びＭは請求項１におけるものと同義であり、Ｒ７及びＲ８は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ハロアリール及びヘテロアリールから選択される。］で表される。
【００５８】
好ましくは、Ｒ７及びＲ８は独立して水素原子及びアルキルから選択され、より好ましくは、水素原子及びメチルから選択される。
【００５９】
特に好ましい態様においては、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ８がメチルである。
【００６０】
さらに好ましくは、本発明の錯体が、一般式（ＶＩ）
【００６１】
【化１８】
2004513175.tif 000008
【００６２】
［式中、Ａｒはｏ−ジイソプロピルフェニルを示す。］で表される。
【００６３】
さらに好ましい態様においては、本発明の錯体は、請求項１〜１３のいずれか記載の二量体を含む。
【００６４】
かかる二量体は、好ましくは、一般式（ＶＩＩ）で表される。
【００６５】
【化１９】
2004513175.tif 000009
【００６６】
本発明の特に好ましい態様においては、かかる二量体の錯体として、一般式（ＶＩＩＩ）
【００６７】
【化２０】
2004513175.tif 000010
【００６８】
で表される。
【００６９】
一般式（ＶＩＩＩ）の錯体は、図５で概略を示した２つの手順のいずれかに従って調製することができる。ジメチルマグネシウムと２−（２，６−ジイソプロピルフェニルアミノ）−４−（２，６−ジイソプロピルフェニルイミノ）―２−ペンテンとのトルエン中での反応は、架橋メチルニ量体である（ＶＩＩＩａ）を生じる。ｉＰｒＯＨ２当量をトルエンに添加すると、アルコール分解が順調に行われ、架橋アルコキシド種（ＶＩＩＩ）を生じる。あるいは、一般式（ＶＩＩＩ）は［ＨＣ（ＣＭｅＮＡｒ）２］ＭｇｉＰｒ（ＶＩＩＩｂ）のトルエン溶液を酸素ガス雰囲気下で攪拌して、調製することができる。
【００７０】
錯体（ＶＩＩＩ）の結晶構造を図６に示す。両方のマグネシウム中心は、歪んだ四面体の構造をしている。（Ｎ−Ｍｇ−Ｎ＝９２°、Ｏ−Ｍｇ−Ｏ＝８１°）
【００７１】
出願人の近年の研究により、β−ジケチミネート配位子を有する、各種のマグネシウムアルキル錯体の合成を調査した。［Ｖ．Ｃ． Ｇｉｂｓｏｎ， Ｊ．Ａ． Ｓｅｇａｌ， Ａ．Ｊ．Ｐ． Ｗｈｉｔｅ， Ｄ．Ｊ． Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２０００， １２２， ７１２０］。本発明はこれらのマグネシウム錯体のアルコキシド誘導体が、ここに記載されているように、実際はラクチドのリビング重合に非常に効果的な触媒であることを明らかにしている。
【００７２】
また、本発明は、ラクチドの重合方法に関する。本発明のラクチドの重合方法は、適切な溶剤の存在下で、重合開始量の本発明の錯体とラクチドモノマーとを接触させることを含む。
【００７３】
ここで「重合開始量」は、重合の化学反応を開始するために必要な重合開始剤の量を表す。
【００７４】
好ましい態様においては、ラクチドモノマーと本発明の錯体との比率が１００：１から２００００：１である。
【００７５】
本発明のラクチドの重合方法に使用する適切な溶剤としては、ジクロロメタンとトルエンを挙げることができる。本発明のラクチドの重合方法に使用する適切な他の溶剤は、当業者によく知られているものを適用することができる。
【００７６】
更に、本発明は、前記記載のラクチドの重合方法により調製された調製品に関する。
【００７７】
かかる調製品としては、好ましくは、医療製品である。代表的な調製品には、縫合糸、薬物送達手段、例えば、整形外科での固定具などの医療用移植片などが含まれる。
【００７８】
さらに、本発明は、Ｘ及びＲ１−３が請求項１におけるものと同義であり、以下の工程を含む一般式（Ｉ）の製造方法に関する。
【００７９】
【化２１】
2004513175.tif 000011
【００８０】
（ｉ）一般式（ＩＸ）［式中、Ｚ’及びＺ’’は独立して水素原子（−ＮＲ１及び／又は−ＮＲ２がアミノ基である場合）、又は置換基が存在しない（−ＮＲ１及び／又は−ＮＲ２がイミノ基である場合）ことを示す。］で表される化合物と、ｎＢｕＬｉとを反応させ、一般式（Ｘ）で表される化合物を生成する工程。
（ｉｉ）一般式（Ｘ）で表される化合物と、ＭＣｌｎとを反応させ、一般式（ＸＩ）［式中、ＭはＳｎ（ＩＩ）、Ｍｇ（ＩＩ）、Ａｌ（ＩＩＩ）及びＳｎ（ＩＶ）から選択され、ｎは２、３又は４のいずれか整数を表す。］で表される化合物を生成する工程。
（ｉｉｉ）一般式（ＸＩ）で表される化合物と、ＬｉＯＲ３とを反応させ、一般式（Ｉ）で表される錯体を生成する工程。
【００８１】
さらに、本発明は、Ｘ及びＲ１−３が請求項１におけるものと同義であり、以下の工程を含む一般式（Ｉ）の造方法に関する。
【００８２】
【化２２】
2004513175.tif 000012
【００８３】
（ｉ）一般式（ＩＸ）［式中、Ｚ’ 及びＺ’’は独立して水素原子（−ＮＲ１及び／又は−ＮＲ２がアミノ基である場合）、又は置換基が存在しない（−ＮＲ１及び／又は−ＮＲ２がイミノ基である場合）ことを示す。］で表される化合物と、ＭｇＭｅ２と反応させ、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を生成する工程。
（ｉｉ）一般式（ＸＩＩ）で表される化合物と、Ｒ３ＯＨとを反応させ、一般式（ＸＩＩＩ）で表される錯体を生成する工程。
【００８４】
さらに、本発明は、Ｘ及びＲ１−３が請求項１におけるものと同義であり、以下の工程を含む一般式（Ｉ）の製造方法に関する。
【００８５】
【化２３】
2004513175.tif 000013
【００８６】
Ｘ及びＲ１−３が請求項１におけるものと同義であり、以下の工程を含む一般式（ＸＩＩＩ）の錯体の製造方法。
（ｉ）一般式［ＩＸ］［式中、Ｚ’ 及び Ｚ’’は独立して水素原子（−ＮＲ１及び／又は−ＮＲ２がアミノ基である場合）、又は置換基が存在しない（−ＮＲ１及び／又は−ＮＲ２がイミノ基である場合）ことを示す。］の化合物と、（ａ）ｎＢｕＬｉ及び（ｂ）Ｒ３ＭｇＣｌとを反応させ、一般式［ＸＩＶ］で表される化合物を生成する工程。
（ｉｉ）一般式［ＸＩＶ］で表される化合物と、Ｏ２とを反応させ、一般式［ＸＩＩＩ］で表される錯体を生成する工程。
【００８７】
以下、本発明を、下記の図を参照して、実施例により説明する。図では以下のものを示す。
【００８８】
図１は、Ｓｎ（ＩＩ）錯体（ＩＩＩ）の調製の反応図を示す。
【００８９】
図２は、錯体（ＩＩＩ）の分子構造を示している。さらに詳細には、（ＩＩＩ）の分子構造の選択された結合の長さ（Å）及び角度（°）は以下の通りである。Ｓｎ−Ｏ２．０００（５）、Ｓｎ−Ｎ（１）２．２０６（４）、Ｓｎ−Ｎ（３）２．２０８（４）、 Ｃ（１）−Ｎ（１）１．３２３（６）、Ｃ（１）−Ｃ（２）１．４０４（７）、Ｃ（２）−Ｃ（３）１．３８７（７）、Ｃ（３）−Ｎ（３）１．３３１（６）、Ｏ−Ｓｎ−Ｎ（１）９４．１（２）、 Ｏ−Ｓｎ−Ｎ（３）９２．５（２）、Ｎ（１）−Ｓｎ−Ｎ（３）８３．６（２）。
【００９０】
図３は、変換比率に対する、生成されたポリマーのＭｎを示す。特に、図３は、リビング重合を確認し、Ｍｎの変換が直線的に行なわれていることを示し、分子量分布の幅が狭い生成品を生じることを示す。
【００９１】
図４は、錯体（ＩＩＩ）から誘導されたポリラクチドの１Ｈ　ＮＭＲスペクトルを示す。
【００９２】
図５は、マグネシウム（ＩＩ）錯体（ＶＩＩＩ）の調製のための反応図式を示す。
【００９３】
図６は、マグネシウム（ＩＩ）錯体（ＶＩＩＩ）の結晶構造を示す。
【００９４】
実施例
［ＨＣ｛Ｃ（Ｍｅ）ＮＡｒ｝２］ＳｎＣｌ、錯体（ＩＩＩａ）の合成
ＡｒＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ＣＨ＝Ｃ（Ｍｅ）ＮＨＡｒ５．００ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液７５ｃｍ３に、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ７．５ｃｍ３（ヘキサン１．６Ｍ；１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、混合溶液にＳｎＣｌ２２．２６ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ懸濁液４０ｃｍ３を加え、反応液を１８時間攪拌した。吸引で揮発溶媒を除去し黄色―オレンジの固体を得た。その後、冷たいペンタンにより再結晶し薄黄色の固体３．７０ｇ（０．７２ｍｍｏｌ；６０％）を得た。
【００９５】
スペクトロデータ錯体（ＩＩＩａ）
Ｃ２９Ｈ４１ＣｌＮ２Ｓｎ：Ｃ，６０．９１（６０．７７）；Ｈ，７．２２（７．３２）；Ｎ，４．９０（５．０７）
１Ｈ　ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６、２５℃）δ１．０６［ｄ、６Ｈ，３ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ、ＣＨＭｅＭｅ］，１．１８（ｄ、６Ｈ、３ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ、ＣＨＭｅＭｅ）、１．２２（ｄ、６Ｈ、３ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ、ＣＨＭｅ’Ｍｅ’）、１．４５（ｄ、６Ｈ、３ＪＨＨ＝６．６Ｈｚ、ＣＨＭｅ’Ｍｅ’）、１．６１（ｓ、６Ｈ、ＨＣ｛Ｃ（Ｍｅ）ＮＡｒ｝２）、３．１２（ｓｅｐｔ、２Ｈ、３ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨＭｅ２）、３．９５（ｓｅｐｔ、２Ｈ、３ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ，ＣＨＭｅ２）、５．０６（ｓ，１Ｈ，ＨＣ｛Ｃ（Ｍｅ）ＮＡｒ｝２）、７．１５（ｍ、６Ｈ、Ｈａｒｙｌ）、ＭＳ：ｍ／ｚ　５７２　［Ｍ］＋，　Ａｎａｌ．Ｃａｌｃ．
【００９６】
［ＨＣ｛Ｃ（Ｍｅ）ＮＡｒ｝２］Ｓｎ（ＯｉＰｒ）、錯体（ＩＩＩ）の合成
リチウムイソプロポキシド０．４３６５ｇ（７．２７ｍｍｏｌ）のトルエン７０ｃｍ３溶液に、［ＨＣ｛Ｃ（Ｍｅ）ＮＡｒ｝２］ＳｎＣｌ２．０８１１ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）のトルエン５０ｃｍ３溶液を加え０℃で、素早く攪拌した。大気温度で１８時間攪拌した後、揮発溶媒を除去し、−３０℃でヘプタンから再結晶し、鮮やかな黄色の固体１．８８５７ｇ（３．１６ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
【００９７】
錯体（ＩＩＩ）のスペクトロデータ
Ｃ３２Ｈ４８Ｎ２ＯＳｎ：Ｃ、６４．５５（６４．２８）；Ｈ、８．１３（８．０８）；Ｎ、４．７０（４．９０）
１Ｈ　ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６、２５℃）　δ０．９０（ｄ、６Ｈ、３ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ、ＯＣＨＭｅ２）、１．１４（ｄ、３Ｈ、３ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ、ＣＨＭｅＭｅ）、１．２４（ｄ、３Ｈ、３ＪＨＨ＝６．９Ｈｚ、ＣＨＭｅＭｅ）、１．２７（ｄ、３Ｈ、ＣＨＭｅ’Ｍｅ’）、１．５４（ｄ、３Ｈ、ＣＨＭｅ’Ｍｅ’），１．５９（ｓ、６Ｈ、ＨＣ｛Ｃ（Ｍｅ）ＮＡｒ｝２）、３．２５（ｓｅｐｔ、２Ｈ、３ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ、ＣＨＭｅ２）、３．８６（ｓｅｐｔ、１Ｈ、３ＪＨＨ＝６．８Ｈｚ、ＣＨＭｅ２）、４．１５（ｓｅｐｔ、１Ｈ、３ＪＨＨ＝６．０Ｈｚ、ＯＣＨＭｅ２）、４．７３（ｓ、１Ｈ、ＨＣ｛Ｃ（Ｍｅ）ＮＡｒ｝２）、７．１６（ｍ、６Ｈ、Ｈａｒｙｌ）．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃ．
【００９８】
錯体（ＩＩＩ）の結晶データ
Ｃ３２Ｈ４８Ｎ２ＯＳｎ、Ｍ＝５９５．４、単斜晶系、空間群（ｓｐａｃｅ　ｇｒｏｕｐ）Ｐ２１／ｎ（ｎｏ．１４）、ａ＝１３．２０５（２）、ｂ＝１６．６８０（２）、ｃ＝１５．５２７（２）Å、β＝１０７．４２（１）°、Ｖ＝３２６３．１（６）Å３、Ｚ＝４、Ｄｃ＝１．２１２ｇｃｍ−３、μ（Ｍｏ−Ｋα）＝８．０７ｃｍ−１、Ｔ＝２９３Ｋ、黄色ブロック；５７４２独立して測定した反射、Ｆ２精製、Ｒ１＝０．０４９、ｗＲ２＝０．１１２、４０３８独立して観察した反射［｜Ｆ０｜＞４σ（｜Ｆ０｜）、２θ≦５０°］、３２６パラメーター。
【００９９】
［ＨＣ〔Ｃ［Ｍｅ］ＮＡｒ〕２］Ｍｇ［ＯｉＰｒ］２、錯体（ＶＩＩＩ）の合成
ルートＡ
プロパン−２−ｏｌ０．１５ｃｍ３（１．９６×１０−３ｍｏｌ）を［｛（ＨＣ（ＣＭｅＮＡｒ）２）ＭｇＭｅ｝２１．００１ｇ（１．０６７×１０−３ｍｍｏｌ）のトルエン５０ｃｍ３溶液に滴下した。反応液を室温で６０分攪拌し、生じた白色沈殿物（０．４１０ｇ、０．４００×１０−３ｍｍｏｌ、３７．５％）を濾過により収集した。Ｘ線回析に適切な結晶はベンゼンから成長させた。
【０１００】
ルートＢ
窒素ガス雰囲気下で、｛ＨＣ（ＣＭｅＮＡｒ）２Ｍｇ｝（ｉＰｒ）０．６０４ｇ（１．２１５×１０−３ｍｍｏｌ）を溶解したトルエン１５ｃｍ３溶液を入れたシュレンク・チューブを吸引し、酸素ガスを導入した。吸引／再注入サイクルを３回繰り返した。その直後、溶液が濁り、反応のタイムスケールの間にさらに沈殿物が生じた。室温で３０分攪拌した後、溶液を濾過し、白色固体を得た。
【０１０１】
分光学データ錯体（ＶＩＩＩ）
Ｃ７０Ｈ１０２Ｎ４Ｍｇ２Ｏ２：Ｃ　７７．８３、Ｈ　９．５２、Ｎ　５．１９％のため、Ｃ７７．１８、Ｈ９．２７、Ｎ　５．７８％
１Ｈ　ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３、２５０ＭＨｚ）：０．１５（ｄ、６Ｈ、３ＪＨＨ＝６．８４Ｈｚ、ＯＣＨＭｅ２），０．９４（ｄ、３Ｈ、３ＪＨＨ＝６．５８Ｈｚ、ＣＨＭｅＭｅ），１．０２（ｄ、３Ｈ、３ＪＨＨ＝６．５８Ｈｚ、ＣＨＭｅＭｅ），１．０３（ｄ、３Ｈ、３ＪＨＨ＝６．５８Ｈｚ、ＣＨＭｅ’Ｍｅ’）、１．２６（ｄ、３Ｈ、３ＪＨＨ＝６．５８Ｈｚ、ＣＨＭｅ’Ｍｅ’）、１．４２（ｓ、６Ｈ，Ｍｅａ）、２．８９（ｓｅｐｔ、３ＪＨＨ＝６．８４Ｈｚ、ＣＨＭｅＭｅ）、３．２８（ｓｅｐｔ、２Ｈ、３ＪＨＨ＝６．８４Ｈｚ、ＣＨＭｅ’Ｍｅ’），３．６３（ｓｅｐｔ、１Ｈ、３ＪＨＨ＝６．８４Ｈｚ、ＯＣＨＭｅ２），４．７７（ｓ、１Ｈ、Ｈβ），７．１１（ｍ、６Ｈ、Ｈａｒｙｌ）　Ａｎａｌ．Ｃａｌｃ．
【０１０２】
錯体（ＶＩＩＩ）の結晶データ
錯体ＶＩＩＩの結晶データは付録Ｉに添付されている。
【０１０３】
（ＮＮ）Ｓｎ（ＯｉＰｒ）、錯体（ＶＩ）の合成
（ＮＮ）Ｓｎ（ＯｉＰｒ）を以下に示す反応式に従って調製した。
【０１０４】
【化２４】
2004513175.tif 000014
【０１０５】
３−（Ｎ−２，６ジイソプロピルフェニル）アミノ）２−｛Ｎ−（２，３−ジイソプロピルフェニル）イミノ｝プロパン、（ＮＮ）Ｈの合成
ＡｒＮＣＨＣＨＡｒ８６．５ｇ（０．２３０ｍｏｌ）を、トルエン（３００ｃｍ３）に溶解した。この溶液に、室温で、３０分以上かけてＭｅ３Ａｌ１２０ｃｍ３（０．２４０ｍｏｌ）のトルエン溶液（２．０Ｍ）を滴下したところ、真紅色に変化した。反応液を８０℃で、１６時間攪拌した後、−７８℃の固体ＣＯ２／アセトン槽内に冷却した。次に、生成物［｛ＡｒＮ＝Ｃ（Ｍｅ）ＣＨ２Ａｒ｝ＡｌＭｅ２］に脱気した蒸留水２００ｃｍ３をゆっくり加え、加水分解した。その結果生じた懸濁液を濾過し、有機質層を窒素下で静かに注いだ。水層は５０ｃｍ３のジエチルエーテルで３回抽出した。エーテル抽出物をトルエン溶液と混ぜ合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。次にこの混合液を濾過し、揮発性物質を吸引除去し、粘性の黄色の油を得た。吸引を継続すると油は固化した。
【０１０６】
結晶データ
（ＮＮ）Ｈ：１Ｈ　ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、２５０ＭＨｚ、２９８Ｋ）：７．２０−７．１１（ｍ、６Ｈ）Ｈｍｅｔａ 及びＨｐａｒａ、５．２４．（ｔ、３ＪＨＨ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）ＮＨ、３．７０（ｄ、３ＪＨＨ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）ＮＣＨ２、３．５９（ｓｅｐｔ、２Ｈ）及び２．８５（ｓｅｐｔ、２Ｈ）ＣＨＭｅ２、１．２９（ｄ，１２Ｈ）、１．１９［ｄ、１２Ｈ］、１．１９（ｄ，６Ｈ）、 総てＣＨＭｅ２、１．２４（ｓ，３Ｈ）、Ｎ＝Ｃ（Ｍｅ）
【０１０７】
（ＮＮ）Ｌｉの合成
（ＮＮ）Ｈの油性の性質による取り扱いの困難さは、熱い炭化水素溶剤（例えば、ヘプタンやトルエン）で直ちに再結晶化する薄黄色の粉のリチウム塩に変換することによって克服できる。（ＮＮ）Ｈ４５．４６ｇ（０．１１８ｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ２００ｃｍ３に溶解し、−７８℃の固体ＣＯ２／アセトン槽内で冷却した。この攪拌液に、ｎＢｕＬｉ５０ｃｍ３（ヘキサン２．５Ｍ、０．１２５ｍｏｌ）を２０分以上かけて滴下した。室温で３時間攪拌した後、反応液を濾過し、沈殿物はペンタン５０ｃｍ３で２回洗浄し標記物質４２．９２ｇを得た。収率は９３％であった。
【０１０８】
結晶データ
（ＮＮ）Ｌｉ：１Ｈ　ＮＭＲ（ｄ８−ＴＨＦ、２５０ＭＨｚ、２９８Ｋ）：７．１６−６．１９（ｍ、３Ｈ）、６．７２（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｍ、１Ｈ）、Ｈｍｅｔａ 及びＨｐａｒａ、４．５７（ｓ、２Ｈ）ＮＣＨ２、３．４９（ｓｅｐｔ、２Ｈ）及び３．０４（ｓｅｐｔ、２Ｈ）、ＣＨＭｅ２、１．６５（ｓ、３Ｈ）、Ｎ＝Ｃ（Ｍｅ）、１．１７（ｄ、６Ｈ）、１．１５（ｄ、６Ｈ）、１．１４（ｄ、１２Ｈ）、全てＣＨＭｅ２
【０１０９】
（Ｎｎ）ＳｎＣｌの合成
（ＮＮ）Ｌｉ１．４６８０ｇ（３．６８×１０−３ｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ５０ｃｍ３の溶液とし、ＳｎＣｌ２０．６９８３ｇ（３．６８×１０−３ｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ３０ｃｍ３に懸濁した懸濁液に、−７８℃で加えた。混合液は室温に達し、２時間攪拌し、薄黄色の懸濁液を得た。反応液を濾過し、吸引で濃縮し、薄黄色の固体を得た。Ｅｔ２Ｏからの再結晶化により薄黄色の結晶１．１９２ｇを得た。収率は５９％であった。
【０１１０】
結晶データ
（ＮＮ）ＳｎＣｌ：１Ｈ　ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、２５０ＭＨｚ、２９８Ｋ）：δ７．２２−７．００（ｍ、６Ｈ）Ｈｍｅｔａ 及びＨｐａｒａ、４．６５（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）ＮＣＨ２、３．８９（ｂｒ、２Ｈ）及び３．１９（ｓｅｐｔ、２Ｈ）、ＣＨＭｅ２、１．３５（ｄ、６Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ）、１．１０（ｄ、６Ｈ）全てＣＨＭｅ２、１．２１（ｓ、３Ｈ）Ｎ＝Ｃ（Ｍｅ）．
【０１１１】
（ＮＮ）Ｓｎ（ＯｉＰｒ）、錯体（ＶＩ）の合成
（ＮＮ）ＳｎＣｌ１．１４２７ｇとＬｉ（ＯｉＰｒ）０．２７６５ｇ（それぞれ２．０９４×１０−３ｍｏｌ、４．１８７×１０−３ｍｏｌ；各２．００当量）をシュレンク・チューブに入れ、−７８℃の固体ＣＯ２／アセトン槽内で冷却した。Ｅｔ２Ｏ２０ｃｍ３を加え、攪拌液を室温まで温め、オレンジ−茶色の懸濁液を得た。これをさらに３０分攪拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、粘性のオレンジ色の固体を得た。固体を−７８℃でペンタン５ｃｍ３中で１時間攪拌し、精製し、標記物質０．４１７ｇを得た。収率は３５％であった。
【０１１２】
一般的な重合手順
［｛ＨＣ（ＣＭｅＮＡｒ）２｝Ｍｇ（ＯｉＰｒ）］２（錯体（ＶＩＩＩ））を重合開始剤として使用したポリマーの調製
予めエチルアセテートから再結晶化されたｒａｃ−ラクチド０．１２１ｇ（０．８４０×１０−３ｍｏｌ）２００当量をＣＨ２Ｃｌ２２ｃｍ３に溶解し、この溶液を−３０℃に冷却した。得られた溶液を、［｛ＨＣ（ＣＭｅＮＡｒ）２｝Ｍｇ（ＯｉＰｒ）］２０．０４３ｇ（０．４１９×１０−６ｍｏｌ；［Ｍ］／［Ｉ］＝１００）をＣＨ２Ｃｌ２溶液２ｃｍ３としたものに、−３０℃で添加した。反応混合液を所定の時間攪拌し、重合開始剤を破壊するために大気中に開放した。次に反応混合液を吸引し減容し粘性の白色の油を生成させ、１Ｈ　ＮＭＲで分析した。油をＣＨ２Ｃｌ２２ｃｍ３に溶解し、過剰の冷ＭｅＯＨから再び沈殿させ精製した。
【０１１３】
（ＮＮ）Ｓｎ（ＯｉＰｒ）（錯体（ＶＩ））を重合開始剤として使用したポリマーの調製
（ＮＮ）Ｓｎ（ＯｉＰｒ）０．００５７ｇ（１．００×１０−５ｍｏｌ） とｒａｃ−ラクチド０．２８８５ｇ（２．００×１０−３ｍｏｌ；２００当量）とをアンプルにいれ、トルエン４ｃｍ３を添加した。アンプルを６０℃のオイルバスに入れ、６０分間攪拌した。重合はアンプルを空気に開放し終了させた。揮発性物質を減圧下で除去し、淡黄色の泡状の固体を得た。
【０１１４】
１Ｈ　ＮＭＲスペクロルにより、ラクチドからポリラクチドへの変換は４０％であることを確認した。（例えば、モノマー８０当量は６０分で消費される。）ＧＰＣ（ＣＨＣｌ３）：Ｍｎ＝４．９８０、Ｍｗ＝６１１０、ｐｄｉ＝１．２３。
【０１１５】
本発明の上記記載の方法の様々な改良や変形は、本発明の範囲や思想に基づいた技術分野の当業者にとっては明らかであろう。本発明は、特定の好ましい態様において記載しているが、本発明を実施するにあたり、化学やこれに関連する分野の技術者にとっては記載された方法を修正することは、上記請求項の範囲内であると認める。
【０１１６】
付録１
2004513175.tif 000015
2004513175.tif 000016
【図面の簡単な説明】
【図１】Ｓｎ（ＩＩ）錯体（ＩＩＩ）の調製の反応図を示す図である。
【図２】錯体（ＩＩＩ）の分子構造を示す図である。
【図３】変換比率に対する、生成されたポリマーのＭｎを示す図である。
【図４】錯体（ＩＩＩ）から誘導されたポリラクチドの１Ｈ　ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図５】マグネシウム（ＩＩ）錯体（ＶＩＩＩ）の調製のための反応図式を示す図である。
【図６】マグネシウム（ＩＩ）錯体（ＶＩＩＩ）の結晶構造を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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