(57)【要約】一般構造式（Ｉ）の化合物、そして該化合物ならびにその塩および溶媒和物の治療剤としての使用に関する。
2004536816.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式を有する化合物並びにその薬学的に受容可能な塩及び溶媒和物：
【化１】
2004536816.tif 000049
式中、
Ｒ0は独立して、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルキルQ、C（＝O）Ra、OC（＝O）Ra、C（＝O）ORa、C1〜4アルキレンNRaRb、C1〜4アルキレンHet、C1〜4アルキレンC（＝O）ORa、C（＝O）NRaSO2Rc、C（＝O）C1〜4アルキレンHet、C（＝O）NRaRb、C（＝O）NRaRc、C（＝O）NRaC1〜4アルキレンORb、C（＝O）NRaC1〜4アルキレンHet、ORa、OC1〜4アルキレンC（＝O）ORa、OC1〜4アルキレンNRaRb、OC1〜4アルキレンHet、OC1〜4アルキレンORa、OC1〜4アルキレンNRaC（＝O）ORb、NRaRb、NRaC1〜4アルキレンNRaRb、NRaC（＝O）Rb、NRaC（＝O）NRaRb、N(SO2C1〜4アルキル）2、NRa(SO2C1〜4アルキル）、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、SO2NRaRb、SO2Ra、SORa、SRa、及び、OSO2CF3からなる群から選択され；
Ｒ1は、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3〜8シクロアルキル環、任意に置換されたC3〜8ヘテロシクロアルキル環、水素、C1〜6アルキル、アリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール、ハロC1〜6アルキル、C1〜4アルキレンC（＝O）ORa、C1〜4アルキレンC（＝O）NRaRb、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、C1〜4アルキレンHet、C1〜4アルキレンQRa、C2〜6アルキレンQRa、C1〜4アルキレンQC1〜4アルキレンQRa、
【化２】
2004536816.tif 000050
下記化学式を有するスピロ置換体
【化３】
2004536816.tif 000051
、及び、任意に置換された二環式環
【化４】
2004536816.tif 000052
からなる群より選択され、ここで、融合環Ｂ及びＣは融合環構造であり、かつ、環Ｂ又はＣの少なくとも一つは芳香環であり、ここで、融合環Ｂは、飽和であるか、又は、部分的若しくは完全に不飽和である５、６又は７員環であり、かつ、炭素原子、並びに、任意に酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３のヘテロ原子を含み、
融合環Ｃは、飽和であるか、又は、部分的若しくは完全に不飽和である５、６又は７員環であり、かつ、炭素原子、並びに、任意に酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３のヘテロ原子を含み、
ただし、環Ｂはフェニルと異なり、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜3アルキレンアリール、アリールC1〜3アルキル、C（＝O）Ra、アリール、ヘテロアリール、C（＝O）Ra、C（＝O）NRaRb、C（＝O）NRaRc、C（＝S）NRaRb、C（＝S）NRaRc、SO2Ra、SO2NRaRb、S（＝O）Ra、S（＝O）NRaRb、C（＝O）NRaC1〜4アルキレンORa、C（＝O）NRaC1〜4アルキレンHet、C（＝O）C1〜4アルキレンアリール、C（＝O）C1〜4アルキレンヘテロアリール、１つ以上のSO2NRaRb、NRaRb、C（＝O）ORa、NRaSO2CF3、CN、NO2、ORa、C1〜4アルキレンNRaRbで置換されたC1〜4アルキレンアリール、OC1〜4アルキレンNRaRb、C1〜4アルキレンヘテロアリール、C1〜4アルキレンHet、C1〜4アルキレンC（＝O）C1〜4アルキレンアリール、C1〜4アルキレンC（＝O）C1〜4アルキレンヘテロアリール、C1〜4アルキレンC（＝O）Het、C1〜4アルキレンC（＝O)NRaRb、C1〜4アルキレンORa、C1〜4アルキレンNRaC（＝O）Ra、C1〜4アルキレンOC1〜4アルキレンORa、C1〜4アルキレンNRaRb、C1〜4アルキレンC（＝O）ORa、及び、C1〜4アルキレンOC1〜4アルキレンC（＝O）Raからなる群から選択され；
R3は、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜3アルキル、ヘテロアリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール、C1〜3アルキレンHet、C3〜8シクロアルキル、及び、C3〜8ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Aは、アリール又はヘテロアリールであり、かつ、炭素環、又は、酸素、窒素、及び、イオウから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、及び、任意に置換された５又は６員環、任意に置換された融合二環式からなる群から選択され；
R4は、水素、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、NHC（＝O）C1〜3アルキレンN(Rb)2、NO2、C（＝O）Rb、ORb、CF3、OCF3、ORa、CN、OC（＝O）Rb、アリールORb、Het、NRaC（＝O）C1〜3アルキレンC（＝O）ORa、アリールOC1〜3アルキレンNRaRb、アリールOC（＝O）Ra、C1〜4アルキレンC（＝O）ORb、OC1〜4アルキレンC（＝O）ORb、C1〜4アルキレンOC1〜4アルキレンC（＝O）ORb、C（＝O）NRbSO2Rc、C1〜4アルキレンNRbRc、C2〜6アルキレンNRbRc、C（＝O）NRbC1〜4アルキレンORb、C（＝O）NRbC1〜4アルキレンHet、OC2〜4アルキレンNRbRc、OC1〜4アルキレンCH（ORb）CH2NRbRc、OC1〜4アルキレンHet、OC2〜4アルキレンORb、OC2〜4アルキレンNRbC（＝O）ORc、NRbC1〜4アルキレンNRbRc、NRbC（＝O）Rc、NRbC（＝O）NRbRc、N(SO2C1〜4アルキル）2、NRb(SO2C1〜4アルキル）、SO2NRbRc、OSO2CF3、C（＝O）Rb、C1〜3アルキレンアリール、C1〜4アルキレンHet、C1〜6アルキレンORb、C1〜3アルキレンN(Rb)2、NRbRc、C（＝O）NRbRc、NHC（＝O）C1〜3アルキレンアリール、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、アリールOC1〜3アルキレンN(Rb)2、アリールOC（＝O）Rb、NHC（＝O）C1〜3アルキレンC3〜8ヘテロシクロアルキル、NHC（＝O）C1〜3アルキレンHet、OC1〜4アルキレンOC1〜4アルキレンC（＝O）ORb、C（＝O）C1〜4アルキレンHet、及び、NHC（＝O）ハロC1〜6アルキルからなる群から選択され；
R5は、独立して、ハロ、NRaRb、NO2、C1〜6アルキル、及び、ORaからなる群から選択され；
または、R4及びR5は、ともに５又は６員環を有する３又は４からなるアルキレン又はアルケニレン鎖成分を表わし、任意に少なくとも１つのヘテロ原子を含み；
Raは、水素、C1〜6アルキル、シアノ、アリール、アリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1〜3アルキル、及び、C1〜3アルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；
Rbは、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜3アルキレンN(Ra)2、アリール、アリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1〜3アルキル、及び、C1〜3アルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；
Rcは、水素、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜3アルキル、ヘテロアリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンN(Ra)2、C1〜6アルキレンアリール、C1〜6アルキレンHet、ハロC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、Het、C1〜3アルキレンヘテロアリール、C1〜6アルキレンC（＝O）ORa、及び、C1〜3アルキレンC3〜8ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
または、Ra及びRcは、ともに５又は６員環を形成し、任意に少なくとも１つのヘテロ原子を含み；
Qは、O、S又はNRdであり；
Dは、O、S又はNRdであり；
Eは、O、S又はNRaであり；
Fは、CRa又はNであり；
Gは、CRa、C（Ra）2又はNRdであり；
Rdは、非存在であるか、又は、水素、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜3アルキル、ヘテロアリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール、及び、C1〜3アルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；
Hetは、酸素、窒素及びイオウからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、かつ、C1〜4アルキル又はC（=O）ORaで任意に置換された、飽和であるか、又は、部分的若しくは完全に不飽和である5員複素環基又は6員複素環基であり；
pは、０、１、２又は３であり；
qは、０、１、２、３又は４である。
【請求項２】
下記の式：
【化５】
2004536816.tif 000053
によって表される、請求項１に記載の化合物並びにその薬学的に受容可能な塩及び溶媒和物。
【請求項３】
qが、0である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R0が、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、Het、ORa、C（＝O）ORa、C1〜4アルキレンNRaRb、OC（＝O）Ra、C（＝O）Ra、NRaRb、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルQ、C（＝O）NRaRb、及び、C（＝O）NRbRcからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R1が、C1〜4アルキレンQRa、C1〜4アルキレンQC1〜4アルキレンQRa、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C1〜6アルキル、
【化６】
2004536816.tif 000054
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R1が、任意に置換された二環式環
【化７】
2004536816.tif 000055
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂ環が、
【化８】
2004536816.tif 000056
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
R1が、
【化９】
2004536816.tif 000057
【化１０】
2004536816.tif 000058
【化１１】
2004536816.tif 000059
【化１２】
2004536816.tif 000060
【化１３】
2004536816.tif 000061
【化１４】
2004536816.tif 000062
【化１５】
2004536816.tif 000063
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、ORa、NRaRb、NRaRc、C1〜4アルキレンHet、C1〜4アルキレンヘテロアリール、C1〜4アルキレンアリール、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリールC1〜3アルキル、ヘテロアリールC1〜3アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C（＝O）Ra、及び、SO2NRaRbからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R2は、水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
R3は、水素、C1〜6アルキル、アリール、及び、ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R3は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａが、フェニル、フラニル、チエニル、2H−ピローリル、ピローリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−チアジゾリル、3H−ピローリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,3,4−オキサトリアゾリル、1,2,3,5−オキサトリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾチエニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、インデニル、及び、ナフチルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
R4は、水素、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、C（＝O）ORb、NHC（＝O）C1〜3アルキレンN(Rb)2、NO2、C（＝O）ORb、ORb、CF3、ORa、CN、OC（＝O）Rb、アリールORb、Het、NRaC（＝O）C1〜3アルキレンC（＝O）ORa、アリールOC1〜3アルキレンNRaRb、アリールOC（＝O）Ra、C1〜4アルキレンC（＝O）ORb、OC1〜4アルキレンC（＝O）ORb、C1〜4アルキレンC（＝O）ORb、OC1〜4アルキレンC（＝O）ORb、C（＝O）NRbSO2Rc、C1〜4アルキレンNRbRc、C2〜6アルキレンNRbRc、C（＝O）NRbC1〜4アルキレンORb、NRbC1〜4アルキレンNRbRc、NRbC（＝O）Rc、NRbC（＝O）NRbRc、OSO2CF3、C（＝O）Rb、C1〜3アルキレンアリール、C1〜4アルキレンHet、C1〜6アルキレンORb、C1〜3アルキレンN(Rb)2、NRbRc、C（＝O）NRbRc、NHC（＝O）C1〜3アルキレンアリール、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、NHC（＝O）C1〜3アルキレンHet、及び、NHC（＝O）ハロC1〜6アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｐは、０であるか、又は、R0は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、及び、トリフルオロメトキシからからなる群から選択され；
R5は、ハロ、ORa、及び、C1〜6アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが、フェニル、フラニル、チエニル、2H−ピローリル、ピローリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−チアジゾリル、3H−ピローリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,3,4−オキサトリアゾリル、1,2,3,5−オキサトリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾチエニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、インデニル、及び、ナフチルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
下記の式：
【化１６】
2004536816.tif 000064
によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載される化合物を薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含む薬学的組成物。
【請求項１９】
cGMPに特異的なPDEの阻害が治療的に有益である状態について雄性動物または雌性動物を処置する方法であって、請求項１に記載される化合物を薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含む薬学的組成物の効果的な量を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項２０】
状態が男性の勃起機能不全である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
処置が経口処置である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
状態が女性の性的興奮障害である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
処置が経口処置である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
状態が、安定型狭心症、不安定型狭心症、異型狭心症、高血圧、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧症、クロム親和性細胞腫、急性呼吸窮迫症候群、鬱血性心不全、急性腎不全、慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管能力が低下した状態、末梢血管疾患、血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、消化性潰瘍、消化管運動障害、経皮経管冠動脈形成術後、頸動脈血管形成術、バイパス手術後グラフト狭窄症、骨粗鬆症、早産、良性前立腺肥大および過敏性腸症候群からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
ヒトまたは非ヒト動物の身体において、cGMPに特異的なPDEの阻害が治療的に有益である状態を処置する方法であって、請求項１に記載される化合物の治療効果的な量を前記身体に投与することを含む方法。
【請求項２６】
雄の勃起機能不全または雌の性的興奮障害を治療的または予防的に処置する方法であって、請求項１に記載される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物の効果的な量を動物に投与することを含む方法。
【請求項２７】
cGMPに特異的なPDEの阻害が治療的に有益である状態を治療的または予防的に処置する医薬品を製造するための、請求項１に記載される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の化合物、そのような化合物の調製方法、そのような化合物を含有する薬学的組成物、および治療剤としてのその使用に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
詳細には、本発明は、環状グアノシン3’，5’一リン酸に特異的なホスホジエステラーゼ（cGMP特異的PDE）（特にPDE5）の強力な選択的阻害剤である化合物で、心臓血管障害および勃起機能不全の処置を含む、そのような阻害が有益と考えられる様々な治療領域において有用である化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物に関する：
【０００４】
【化１７】
2004536816.tif 000003
式中、
Ｒ0は独立して、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルキルQ、C（＝O）Ra、OC（＝O）Ra、C（＝O）ORa、C1〜4アルキレンNRaRb、C1〜4アルキレンHet、C1〜4アルキレンC（＝O）ORa、C（＝O）NRaSO2Rc、C（＝O）C1〜4アルキレンHet、C（＝O）NRaRb、C（＝O）NRaRc、C（＝O）NRaC1〜4アルキレンORb、C（＝O）NRaC1〜4アルキレンHet、ORa、OC1〜4アルキレンC（＝O）ORa、OC1〜4アルキレンNRaRb、OC1〜4アルキレンHet、OC1〜4アルキレンORa、OC1〜4アルキレンNRaC（＝O）ORb、NRaRb、NRaC1〜4アルキレンNRaRb、NRaC（＝O）Rb、NRaC（＝O）NRaRb、N(SO2C1〜4アルキル）2、NRa(SO2C1〜4アルキル）、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、SO2NRaRb、SO2Ra、SORa、SRa、及び、OSO2CF3からなる群から選択され；
Ｒ1は、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3〜8シクロアルキル環、任意に置換されたC3〜8ヘテロシクロアルキル環、水素、C1〜6アルキル、アリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール、ハロC1〜6アルキル、C1〜4アルキレンC（＝O）ORa、C1〜4アルキレンC（＝O）NRaRb、C3〜8シクロアルケニル、C3〜8ヘテロシクロアルケニル、C1〜4アルキレンHet、C1〜4アルキレンQRa、C2〜6アルキレンQRa、C1〜4アルキレンQC1〜4アルキレンQRa、
【０００５】
【化１８】
2004536816.tif 000004
【０００６】
【化１９】
2004536816.tif 000005
下記化学式を有するスピロ置換体
【０００７】
【化２０】
2004536816.tif 000006
、及び、任意に置換された二環式環
【０００８】
【化２１】
2004536816.tif 000007
からなる群より選択され、ここで、融合環Ｂ及びＣは融合環構造であり、かつ、環Ｂ又はＣの少なくとも一つは芳香環であり、ここで、融合環Ｂは、飽和であるか、又は、部分的若しくは完全に不飽和である５、６又は７員環であり、かつ、炭素原子、並びに、任意に酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３のヘテロ原子を含み、
融合環Ｃは、飽和であるか、又は、部分的若しくは完全に不飽和である５、６又は７員環であり、かつ、炭素原子、並びに、任意に酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３のヘテロ原子を含み、
ただし、環Ｂはフェニルと異なり、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜3アルキレンアリール、アリールC1〜3アルキル、C（＝O）Ra、アリール、ヘテロアリール、C（＝O）Ra、C（＝O）NRaRb、C（＝O）NRaRc、C（＝S）NRaRb、C（＝S）NRaRc、SO2Ra、SO2NRaRb、S（＝O）Ra、S（＝O）NRaRb、C（＝O）NRaC1〜4アルキレンORa、C（＝O）NRaC1〜4アルキレンHet、C（＝O）C1〜4アルキレンアリール、C（＝O）C1〜4アルキレンヘテロアリール、１つ以上のSO2NRaRb、NRaRb、C（＝O）ORa、NRaSO2CF3、CN、NO2、ORa、C1〜4アルキレンNRaRbで置換されたC1〜4アルキレンアリール、OC1〜4アルキレンNRaRb、C1〜4アルキレンヘテロアリール、C1〜4アルキレンHet、C1〜4アルキレンC（＝O）C1〜4アルキレンアリール、C1〜4アルキレンC（＝O）C1〜4アルキレンヘテロアリール、C1〜4アルキレンC（＝O）Het、C1〜4アルキレンC（＝O)NRaRb、C1〜4アルキレンORa、C1〜4アルキレンNRaC（＝O）Ra、C1〜4アルキレンOC1〜4アルキレンORa、C1〜4アルキレンNRaRb、C1〜4アルキレンC（＝O）ORa、及び、C1〜4アルキレンOC1〜4アルキレンC（＝O）Raからなる群から選択され；
R3は、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜3アルキル、ヘテロアリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール、C1〜3アルキレンHet、C3〜8シクロアルキル、及び、C3〜8ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Aは、アリール又はヘテロアリールであり、かつ、炭素環、又は、酸素、窒素、及び、イオウから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、及び、任意に置換された５又は６員環、任意に置換された融合二環式からなる群から選択され；
R4は、水素、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、NHC（＝O）C1〜3アルキレンN(Rb)2、NO2、C（＝O）Rb、ORb、CF3、OCF3、ORa、CN、OC（＝O）Rb、アリールORb、Het、NRaC（＝O）C1〜3アルキレンC（＝O）ORa、アリールOC1〜3アルキレンNRaRb、アリールOC（＝O）Ra、C1〜4アルキレンC（＝O）ORb、OC1〜4アルキレンC（＝O）ORb、C1〜4アルキレンOC1〜4アルキレンC（＝O）ORb、C（＝O）NRbSO2Rc、C1〜4アルキレンNRbRc、C2〜6アルキレンNRbRc、C（＝O）NRbC1〜4アルキレンORb、C（＝O）NRbC1〜4アルキレンHet、OC2〜4アルキレンNRbRc、OC1〜4アルキレンCH（ORb）CH2NRbRc、OC1〜4アルキレンHet、OC2〜4アルキレンORb、OC2〜4アルキレンNRbC（＝O）ORc、NRbC1〜4アルキレンNRbRc、NRbC（＝O）Rc、NRbC（＝O）NRbRc、N(SO2C1〜4アルキル）2、NRb(SO2C1〜4アルキル）、SO2NRbRc、OSO2CF3、C（＝O）Rb、C1〜3アルキレンアリール、C1〜4アルキレンHet、C1〜6アルキレンORb、C1〜3アルキレンN(Rb)2、NRbRc、C（＝O）NRbRc、NHC（＝O）C1〜3アルキレンアリール、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、アリールOC1〜3アルキレンN(Rb)2、アリールOC（＝O）Rb、NHC（＝O）C1〜3アルキレンC3〜8ヘテロシクロアルキル、NHC（＝O）C1〜3アルキレンHet、OC1〜4アルキレンOC1〜4アルキレンC（＝O）ORb、C（＝O）C1〜4アルキレンHet、及び、NHC（＝O）ハロC1〜6アルキルからなる群から選択され；
R5は、独立して、ハロ、NRaRb、NO2、C1〜6アルキル、及び、ORaからなる群から選択され；
または、R4及びR5は、ともに５又は６員環を有する３又は４からなるアルキレン又はアルケニレン鎖成分を表わし、任意に少なくとも１つのヘテロ原子を含み；
Raは、水素、C1〜6アルキル、シアノ、アリール、アリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1〜3アルキル、及び、C1〜3アルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；
Rbは、水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜3アルキレンN(Ra)2、アリール、アリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1〜3アルキル、及び、C1〜3アルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；
Rcは、水素、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜3アルキル、ヘテロアリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンN(Ra)2、C1〜6アルキレンアリール、C1〜6アルキレンHet、ハロC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、Het、C1〜3アルキレンヘテロアリール、C1〜6アルキレンC（＝O）ORa、及び、C1〜3アルキレンC3〜8ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
または、Ra及びRcは、ともに５又は６員環を形成し、任意に少なくとも１つのヘテロ原子を含み；
Qは、O、S又はNRdであり；
Dは、O、S又はNRdであり；
Eは、O、S又はNRaであり；
Fは、CRa又はNであり；
Gは、CRa、C（Ra）2又はNRdであり；
Rdは、非存在であるか、又は、水素、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜3アルキル、ヘテロアリールC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンアリール、及び、C1〜3アルキレンヘテロアリールからなる群から選択され；
Hetは、酸素、窒素及びイオウからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、かつ、C1〜4アルキル又はC（=O）ORaで任意に置換された、飽和であるか、又は、部分的若しくは完全に不飽和である5員複素環基又は6員複素環基であり；
pは、０、１、２又は３であり；
ｑは、０、１、２、３又は４であり；
によって表される、化合物並びにその薬学的に受容可能な塩及び溶媒和物（例えば、水和物）である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本明細書中で使用される用語「アルキル」には、先に示された数の炭素原子を含有する直鎖状および分枝状の炭化水素基が含まれ、典型的には、メチル基、エチル基、ならびに直鎖および分枝状のプロピル基およびブチル基が含まれる。炭化水素基は16個までの炭素原子を含有することができる。用語「アルキル」には、「架橋アルキル」、すなわち、C6〜C16のビシクロ炭化水素基または多環式炭化水素基が含まれ、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ［2．2．2］オクチル、ビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ビシクロ［3．2．1］オクチルまたはデカヒドロナフチルが含まれる。用語「シクロアルキル」は、環状のC3〜C8の炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル及びシクロペンチルとして定義される。
【００１０】
用語「アルケニル」は、炭素−炭素の二重結合又を有することを除いて、「アルキル」と同様に定義される。「シクロアルケニル」は、炭素−炭素の二重結合が環に存在することを除いて、シクロアルキルと同様に定義される。
【００１１】
用語「アルキレン」は、置換基を有するアルキル基を示す。例えば、用語「C1〜3アルキレンアリール」は、1個〜3個の炭素原子を含有し、かつ1個のアリール基で置換されたアルキル基を示す。本明細書中で使用される用語「アルケニレン」は同様に定義され、示された数の炭素原子と1つの炭素−炭素の二重結合とを含有し、そしてエチエニレンのような直鎖状および分枝状のアルケニレン基を含む。
【００１２】
用語「ハロ」または用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含むことが本明細書中では定義される。
【００１３】
用語「ハロアルキル」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又は、それらの組合せである1つ以上のハロ置換基で置換されたアルキル基として本明細書中では定義される。同様に、「ハロシクロアルキル」は、1つ以上のハロ置換基を有するシクロアルキル基として定義される。
【００１４】
用語「アリール」は単独または組合せで、本明細書中では、単環または多環の芳香族基（好ましくは単環または二環の芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチル）として定義される。もし他で表されるならば、「アリール」基は、非置換であり得るか、または例えば、1つ以上（特に1つ〜3つ）の水素、シアノ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルで置換され得る。例示的なアリール基には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−ニトロフェニルなどが含まれる。用語「アリールC1〜3アルキル」および用語「ヘテロアリールC1〜3アルキル」は、C1〜3アルキル置換基を有するアリール基またはヘテロアリール基として定義される。
【００１５】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中では、1つまたは2つの芳香族環を含有し、かつ少なくとも1個の窒素原子または酸素原子またはイオウ原子を芳香族環に含有する単環系または二環系で、非置換であり得るか、あるいは例えば、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルのような置換基の1つ以上（特に1つ〜3つ）により置換され得る単環系または二環系として定義される。ヘテロアリール基の例には、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが含まれる。
【００１６】
用語「Het」は、酸素、窒素、及び、イオウからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいる単環式環、二環式環及び三環式環として定義される。「Het」基は、さらに、環に結合されたオキソ基（＝O）を含むことができる。「Het」基は、特に限定されず、1,3−ジオキソラニル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピローリジニル、ピペラジニル、ピローリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、モルフォリニル、チオフォリニル、ピペリジニル、1,4−ジチアニル、及び、1,4−ジオキサニルである。
【００１７】
用語「ヒドロキシ」は−OHとして定義される。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、Rがアルキルである−ORとして定義される。
【００１９】
用語「アルコキシアルキル」は、1つの水素がアルコキシ基によって置換されているアルキル基として定義される。用語「（アルキルチオ）アルキル」は、酸素原子ではなくイオウ原子が存在することを除いて、アルコキシアルキルと同様に定義される。
【００２０】
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基がアルキル基に付属しているとして定義される。
【００２１】
用語「アミノ」は−NH2として定義され、用語「アルキルアミノ」は、少なくとも1つのRがアルキルであり、もう1つのRがアルキルまたは水素である−NR2として定義される。
【００２２】
用語「アシルアミノ」は、RがアルキルまたはアリールであるRC（＝O）Nとして定義される。
【００２３】
用語「アルキルチオ」は、Rがアルキルである−SRとして定義される。
【００２４】
用語「アルキルスルフィニル」は、ＲがアルキルであるR−SO2として定義される。
【００２５】
用語「アルキルスルホニル」は、RがアルキルであるR−SO3として定義される。
【００２６】
用語「ニトロ」は−NO2として定義される。
【００２７】
用語「トリフルオロメチル」は−CF3として定義される。
【００２８】
用語「トリフルオロメトキシ」は−OCF3として定義される。
【００２９】
本明細書中で使用される用語「スピロ」は、R1が結合する炭素原子に2つの炭素原子が直接結合している基をいう。
【００３０】
用語「シアノ」は−CNとして定義される。
【００３１】
好ましい実施形態において、qは、0である。他の好ましい実施形態において、R0が、ハロ、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、Het、ORa、C（＝O）ORa、C1〜4アルキレンNRaRb、OC（＝O）Ra、C（＝O）Ra、NRaRb、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルQ、C（＝O）NRaRb、及び、C（＝O）NRaRcからなる群から選択される。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物のより好ましい群において、R1は、
【００３３】
【化２２】
2004536816.tif 000008
によって表される。
【００３４】
ここで、融合環Ｂ及びＣは融合環構造であり、かつ、環Ｂ又はＣの少なくとも一つは芳香環であり、ここで、融合環Ｂは、飽和であるか、又は、部分的若しくは完全に不飽和である５、６又は７員環であり、かつ、炭素原子、並びに、任意に酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３のヘテロ原子を含み、
融合環Ｃは、飽和であるか、又は、部分的若しくは完全に不飽和である５、６又は７員環であり、かつ、炭素原子、並びに、任意に酸素、イオウ及び窒素から選択される１〜３のヘテロ原子を含み、
ただし、環Ｂはフェニルと異なる。
【００３５】
好ましい群において、Ｂ環が、
【００３６】
【化２３】
2004536816.tif 000009
及び
【００３７】
【化２４】
2004536816.tif 000010
からなる群から選択される。
【００３８】
任意に置換されたＢ−Ｃ環としては、特に限定されず、
【００３９】
【化２５】
2004536816.tif 000011
【００４０】
【化２６】
2004536816.tif 000012
【００４１】
【化２７】
2004536816.tif 000013
【００４２】
【化２８】
2004536816.tif 000014
【００４３】
【化２９】
2004536816.tif 000015
【００４４】
【化３０】
2004536816.tif 000016
が挙げられる。
【００４５】
ここで、この特定の化合物群において、Ｂ−Ｃ環への置換基には、特に限定されず、ハロゲン（例えば、塩素）、C1〜3アルキル（例えば、メチル、エチル、又は、i−プロピル）、ORa（例えば、メトキシ、エトキシ、又は、ヒドロキシ）、CO2Ra、ハロメチル、又は、ハロメトキシ（例えば、トリフルオロメチル、又は、トリフルオロメトキシ）、シアノ、ニトロ、及び、NRaRbが含まれる。
【００４６】
好ましい実施形態において、R1は、任意に置換され、そしてC1〜4アルキレンQRa、C1〜4アルキレンQC1〜4アルキレンQRa、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C1〜6アルキル、
【００４７】
【化３１】
2004536816.tif 000017
からなる群から選択される。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物のより好ましい群において、R1は、
【００４９】
【化３２】
2004536816.tif 000018
C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレンQRa、およびC1〜4アルキレンQC1〜4アルキレンQRaによって表される。好ましいQは酸素である。
【００５０】
いくつかの好ましいR1置換基には、
【００５１】
【化３３】
2004536816.tif 000019
【００５２】
【化３４】
2004536816.tif 000020
【００５３】
【化３５】
2004536816.tif 000021
【００５４】
【化３６】
2004536816.tif 000022
【００５５】
【化３７】
2004536816.tif 000023
である。ここで、化合物の特定の基において、好ましくはRa置換基は、水素、C1〜6アルキル、及び、ベンジルを含んでいる。
【００５６】
好ましい態様において、R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、ORa、NRaRb、NRaRc、C1〜4アルキレンHet、C1〜4アルキレンヘテロアリール、C1〜4アルキレンアリール、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、アリールC1〜3アルキル、ヘテロアリールC1〜3アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C（＝O）Ra、及び、SO2aNRaRb、からなる群から選択される。
【００５７】
好ましい態様において、R3は、水素、C1〜6アルキル、アリール、又は、ヘテロアリールである。
【００５８】
好ましい態様において、Aは、
【００５９】
【化３８】
2004536816.tif 000024
【００６０】
【化３９】
2004536816.tif 000025
【００６１】
【化４０】
2004536816.tif 000026
【００６２】
【化４１】
2004536816.tif 000027
【００６３】
【化４２】
2004536816.tif 000028
【００６４】
【化４３】
2004536816.tif 000029
【００６５】
【化４４】
2004536816.tif 000030
【００６６】
【化４５】
2004536816.tif 000031
【００６７】
【化４６】
2004536816.tif 000032
からなる群から選択される。
【００６８】
好ましい態様において、R4は、水素、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、C（＝O）ORb、NHC（＝O）C1〜3アルキレンN(Rb)2、NO2、C（＝O）ORb、ORb、CF3、ORa、CN、OC（＝O）Rb、アリールORb、Het、NRaC（＝O）C1〜3アルキレンC（＝O）ORa、アリールOC1〜3アルキレンNRaRb、アリールOC（＝O）Ra、C1〜4アルキレンC（＝O）ORb、OC1〜4アルキレンC（＝O）ORb、C1〜4アルキレンC（＝O）ORa、OC1〜4アルキレンC（＝O）ORb、C（＝O）NRbSO2Rc、C1〜4アルキレンNRbRc、C2〜6アルキレンNRbRc、C（＝O）NRbC1〜4アルキレンORb、NRbC1〜4アルキレンNRbRc、NRbC（＝O）Rc、NRbC（＝O）NRbRc、OSO2CF3、C（＝O）Rb、C1〜3アルキレンアリール、C1〜4アルキレンHet、C1〜6アルキレンORb、C1〜3アルキレンN(Rb)2、NRbRc、C（＝O）NRbRc、NHC（＝O）C1〜3アルキレンアリール、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、NHC（＝O）C1〜3アルキレンHet、及び、NHC（＝O）ハロC1〜6アルキルからなる群から選択される。
【００６９】
好ましい態様において、pは、０であるか、又は、R0は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、及び、トリフルオロメトキシからからなる群から選択され、かつ、R5は、ハロ、ORa、及び、C1〜6アルキルからからなる群から選択される。
【００７０】
特に好ましい態様において、qは、０であり、又は、
R1は、
【００７１】
【化４７】
2004536816.tif 000033
【００７２】
【化４８】
2004536816.tif 000034
からなる群から選択される。
【００７３】
R2は、水素、C1〜6アルキル、C（＝O）NRaRc、C（＝O）Ra、及び、C1〜4アルキレンHetからなる群から選択され；
R3は、水素、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、アリール、及び、ヘテロアリールからなる群から選択され；
Aは、フェニル、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピローリル、ピリダジニル、ピリニジニル、ピラジニル、インダニル、ナフチル、及び、インドリルからなる群から選択され；
R4は、水素、C1〜6アルキル、CF3、OCF3、ORa、OC2〜4アルキレンNRbRc、OC2〜4アルキレンHet、OC2〜4アルキレンORb、C（＝O）ORb、OC（＝O）Rb、C（＝O）Ra、NRbRc、及び、ハロからなる群から選択され；
R5は、ハロ、及び、 C1〜6アルキルからなる群から選択されるか、又は、ｐは、０であり；
または、R4及びR5は、ともにメチレンジオキシ鎖、エチレンジオキシ鎖、エチレンオキシ鎖、エテニレンオキシ鎖、プロピレン鎖、ブチレン鎖、又は、−NRaエチレンO−を形成している。
【００７４】
好ましい態様において、R2及びR3は水素であり、ｑは０であり、かつ、下記の式（ＩＩ）：
【００７５】
【化４９】
2004536816.tif 000035
によって表される。
【００７６】
式（Ｉ）の一般的な範囲に含まれる化合物の特に好ましいサブクラスが、下記の式（ＩＩＩ）：
【００７７】
【化５０】
2004536816.tif 000036
によって表される、化合物並びにその薬学的に受容可能な塩及び溶媒和物（例えば、水和物）である。
【００７８】
好ましくは、Aは、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリミジニル、ピリジル、又は、イミダゾリル基である。特に好ましくは、Aは、フェニル又はピリジル基で表される。
【００７９】
Aはフェニルで表されるとき、R4は、好ましくは、水素、ニトロ、CF3、ORa、C（＝O）Ra、NRbRc、C1〜4アルキレンNRbRc、C1〜4アルキレンHet、C（＝O）ORa、及び、OC1〜4アルキレンNRbRcからなる群から選択され；
Aはチオフェニル基で表されるとき、R4は、好ましくは、水素、NO2、C1〜4アルキレンNRbRc、例えばCH2Me2、及び、C1〜4アルキレンHetからなる群から選択され、ここで、Hetは任意にC1〜4アルキル、例えばピローリジニルメチル又はN−メチルピペラジニルメチル基によって置換されている。Meはメチル、例えばCH3の省略形である。
【００８０】
Aはフリル基で表されるとき、R4は、好ましくは、水素、又は、C1〜4アルキレンNRaRb、例えばCH2NMe2である。
【００８１】
Aはピリミジン基で表されるとき、R4は、好ましくは、水素、又は、NH2である。
【００８２】
Aはピリジル基で表されるとき、R4は、好ましくは、水素、並びに、C1〜4アルキル（例えばN-メチルイミダゾール、N−メチルピペラジン又はピローリジン）、C（＝O）ORa（例えばCO2H又はCO2Me）、C1〜4アルキレンHetで任意に置換される酸素、イオウ及び窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでいる５、又は６員のヘテロ環からなる群から選択され、ここで、Hetは任意にC1〜4アルキル（例えばピローリジニルメチル又はピペラジニルメチル基）、C2〜4アルキレンNRaRb（例えばO(CH2)2NMe2、）又はNRaRb（例えばNH2、NHMe及びNMe2）によって置換されている。特に好ましくは、Aはピリジル基で表されるとき、R4は、O(CH2)2NMe2で表される。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は1つ以上の非対称中心を含むことができ、従って立体異性体として存在し得る。本発明には、式（Ｉ）の化合物の両方の混合物および別々の個々の立体異性体が含まれる。式（Ｉ）の化合物にはまた互変異性形態が存在し得るので、本発明には、その両方の混合物および別々の個々の互変異性体が含まれる。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩には、薬学的に受容可能な酸と形成される酸付加塩を挙げることができる。好適な塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物はまた、塩基との薬学的に受容可能な金属塩（具体的には、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩）をもたらし得る。例には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩が含まれる。
【００８５】
本発明の化合物は、cGMPに特異的なPDE5の強力な選択的阻害剤である。従って、式（Ｉ）の化合物は、治療における使用が注目され、具体的には、PDE5の選択的な阻害が有益であると考えられる様々な状態を処置するための使用が注目される。
【００８６】
ホスホジエステラーゼ（PDE）は、環状アデノシン一リン酸（cAMP）および環状グアノシン一リン酸（cGMP）などの環状ヌクレオチドの加水分解を触媒する。PDEは、少なくとも7つのイソ酵素ファミリーに分類されており、多くの組織に存在している（J.A.Beavo、Physiol.Rev.、75、725頁（1995））。
【００８７】
PDE5の阻害は、特に注目される標的である。PDE5の強力な選択的阻害剤は、血管拡張効果、弛緩効果および利尿効果をもたらし、これらはすべて、様々な疾患状態の処置において有益である。この領域での研究により、cGMPの基本構造に基づく数種類の阻害剤がもたらされている（E.Sybertz他、Expert.Opin.Ther.Pat.、7、631頁（1997））。
【００８８】
従って、PDE5阻害剤の生化学的効果、生理学的効果および臨床的効果により、その有用性が、平滑筋機能、腎臓機能、止血機能、炎症機能および／または内分泌機能の調節が望ましい様々な疾患状態において示唆されている。従って、式（Ｉ）の化合物は、安定型および不安定型および異型（プリンズメタル型）の狭心症、高血圧、肺高血圧症、鬱血性心不全、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧症、クロム親和細胞腫、急性呼吸窮迫症候群、急性腎不全および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管能力が低下した状態（例えば、経皮経管冠動脈形成術後もしくは頸動脈血管形成術またはバイパス手術後グラフト狭窄症）、末梢血管疾患、血管障害（レイノ病など）、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞（症）、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、良性前立腺肥大、消化性潰瘍、男性の勃起機能不全、女性の性的興奮障害、ならびに消化管運動障害を特徴とする疾患（例えば、過敏性腸症候群）を含む多数の障害を処置することにおいて有用である。
【００８９】
特に重要な使用には、インポテンスの1つの形態で、一般的な医学的問題である男性の勃起機能不全の処置がある。インポテンスは、男性において性交力がないとして定義することができ、陰茎勃起または射精またはその両方を達成できないことを伴い得る。勃起機能不全の発生率は年齢とともに増大し、40歳を越える男性の約50％がある程度の勃起機能不全に罹っている。
【００９０】
さらに、さらなる重要な使用には、女性の性的興奮障害の処置がある。女性の性的興奮障害は、性的興奮の十分な潤滑／膨張応答を達成すること、または性行為が完了するまでそのような応答を維持することが頻発してできないこととして定義される。性的興奮応答は、骨盤の血管充血、膣潤滑、ならびに外性器の拡張および膨張からなる。
【００９１】
従って、式（Ｉ）の化合物は、男性の勃起機能不全および女性の性的興奮障害を処置することにおいて有用であることが考えられる。従って、本発明は、雄性動物（ヒトを含む）における勃起機能不全および雌性動物（ヒトを含む）における性的興奮障害を治療的または予防的に処置する医薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはそれらのいずれかを含有する薬学的組成物の使用に関する。
【００９２】
用語「処置」には、処置されている状態または症状の進行または重篤度を防止するか、低下させるか、停止させるか、または逆転させることが含まれる。そのため、用語「処置」には、適する場合には医学的な治療的投与および／または予防的投与の両方が含まれる。
【００９３】
「式（Ｉ）の化合物」またはその生理学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物は、正味の化合物として、またはそれらのいずれかを含有する薬学的組成物として投与され得ることもまた理解される。
【００９４】
本発明の化合物は、男性の勃起機能不全および女性の性的刺激障害などのヒトにおける性的機能不全を処置するためであることが主に考えられるが、本発明の化合物はまた、他の様々な疾患状態を処置するためにも使用することができる。
【００９５】
従って、本発明のさらなる局面は、安定型および不安定型および異型（プリンズメタル型）の狭心症、高血圧、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、鬱血性心不全、急性呼吸窮迫症候群、急性腎不全および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管能力が低下した状態（例えば、PTCA後またはバイパス手術後グラフト狭窄症）、末梢血管疾患、血管障害（レイノ病など）、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞の予防、発作の予防、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、良性前立腺肥大、男性および女性の勃起機能不全、あるいは消化管運動障害を特徴とする疾患（例えば、IBS）を処置する際に使用される式（Ｉ）の化合物を提供することである。
【００９６】
本発明の別の局面により、上記に記された状態および障害を処置する医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００９７】
さらなる局面において、本発明は、ヒトまたは非ヒト動物の身体における上記に記された状態および障害を処置する方法を提供する。この方法は、治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物を前記身体に投与することを含む。
【００９８】
本発明の化合物は任意の好適な経路によって投与することができ、例えば、経口投与、口内投与、吸入投与、舌下投与、直腸投与、膣内投与、経尿道投与、鼻腔投与、局所投与、皮膚を介した（すなわち、経皮的）投与、または非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与および冠状動脈内投与を含む）によって投与することができる。非経口投与は、ニードルおよびシリンジを使用して、またはPOWDERJECT（商標）のような高圧技術を使用して達成することができる。
【００９９】
本発明の化合物の経口投与は好ましい経路である。経口投与は最も便利な投与であり、これにより、他の投与経路に付随する様々な不都合が避けられる。嚥下障害の患者または経口投与後の薬物吸収が損なわれている患者については、薬物を非経口的に投与することができ、例えば、舌下投与または口内投与することができる。
【０１００】
本発明における使用に好適な化合物および薬学的組成物には、有効成分が、その意図された目的を達成するために効果的な量で投与されるそのようなものが含まれる。より詳細には、「治療効果的な量」は、処置されている患者の発症を防止するために効果的な量、または処置されている患者の既に存在する症状を緩和するために効果的な量を意味する。効果的な量の決定は、特に、本明細書中に示される詳細な開示を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１０１】
「治療効果的な用量」は、所望する効果の達成をもたらす化合物のそのような量を示す。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、LD50（集団の50％致死量）およびED50（集団の50％において治療効果的な用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法によって決定することができる。毒性効果と治療効果との用量比は、LD50とED50との比として表される治療指数である。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。そのようなデータから得られるデータは、ヒトにおいて使用される投薬量範囲を明確化するときに使用することができる。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、毒性を多少なりとも伴わない、ED50を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる投薬形態および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化させることができる。
【０１０２】
正確な配合、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して、個々の医師によって選ぶことができる。投薬量および投薬間隔は、治療効果を維持するために十分である活性成分の血漿中レベルをもたらすために、個々に調節することができる。
【０１０３】
組成物の投与量は、処置されている患者、患者の体重、苦痛の重篤度、投与様式および処方医師の判断に依存する。
【０１０４】
詳細には、上記に示された状態および障害の治療的または予防的な処置においてヒトに投与される場合、式（Ｉ）の化合物の経口投薬量は、一般に、平均的な成人患者（70kg）については1日に約0.5mg〜約1000mgである。従って、典型的な成人患者の場合、個々の錠剤またはカプセルは、1日あたり1回または数回、単回用量物または多回用量物で投与するために、0.2mg〜500mgの活性な化合物を好適な薬学的に受容可能なビヒクルまたはキャリアに含有する。静脈内投与または口内投与または舌下投与に対する投薬量は、典型的には、必要に応じて、単回用量あたり0.1mg〜500mgである。実際には、医師により、個々の患者に対して最も好適な実際の投薬法が決定されるが、投薬量は、特定の患者の年齢、体重および応答によって変化する。上記の投薬量は平均的な場合の例示であるが、個々の場合には、それよりも大きい投薬量またはそれよりも少ない投薬量が効果を有する場合があり、そのようなことは本発明の範囲内である。
【０１０５】
ヒトに使用される場合、式（Ｉ）の化合物は単独で投与することができるが、一般には、意図された投与経路および標準的な製薬操作に関して選択された薬学的キャリアと混合されて投与される。本発明に従って使用される薬学的組成物は、従って、薬学的に使用され得る調製物に式（Ｉ）の化合物を加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む1つ以上の生理学的に受容可能なキャリアを使用して従来の様式で配合することができる。
【０１０６】
これらの薬学的組成物は、従来の様式で、例えば、従来的な混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠作製プロセス、研和化プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、包括化プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適正な配合は、選ばれた投与経路に依存している。治療効果的な量の本発明の化合物が経口投与される場合、組成物は、典型的には、錠剤、カプセル、粉末剤、溶液剤またはエリキシル剤の形態である。錠剤形態で投与される場合、組成物は、ゼラチンまたはアジュバントなどの固体のキャリアをさらに含有することができる。錠剤、カプセルおよび粉末剤は、約5％〜約95％の本発明の化合物を含有し、好ましくは約25％〜約90％の本発明の化合物を含有する。液体形態で投与される場合、水、鉱油、または動物起源もしくは植物起源のオイルなどの液体のキャリアを加えることができる。組成物の液体形態はさらに、生理学的な生理的食塩水溶液、デキストロースもしくは他の糖の溶液、またはグリコールを含有することができる。液体形態で投与される場合、組成物は約0.5重量％〜約90重量％の本発明の化合物を含有し、好ましくは約1重量％〜約50重量％の本発明の化合物を含有する。
【０１０７】
治療効果的な量の本発明の化合物が、静脈内注射、経皮注射または皮下注射によって投与される場合、組成物は、パイロジェンを含まない非経口的に受容可能な水溶液の形態である。そのような非経口的に受容可能な溶液剤の調製は、pH、等張性、安定性などを適正に考慮して、当業者の範囲内である。静脈内注射、経皮注射または皮下注射のための好ましい組成物は、典型的には、本発明の化合物に加えて、等張性のビヒクルを含有する。
【０１０８】
経口投与される場合、化合物は、式（Ｉ）の化合物をこの分野で十分に知られている薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせることによって容易に配合することができる。そのようなキャリアは、処置される患者によって経口摂取される錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして本発明の化合物が配合されることを可能にする。経口使用される薬学的調製物は、式（Ｉ）の化合物を固体の賦形剤とともに加え、必要な場合には得られた混合物を粉砕し、そして錠剤または糖衣錠コアを得るために、所望する場合には好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤には、例えば、充填剤およびセルロース調製物が含まれる。所望する場合には、崩壊剤を加えることができる。
【０１０９】
吸入により投与される場合、本発明の化合物は、好適な噴射剤の使用によって、加圧パックまたはネブライザーから得られるエアロゾルスプレー物の形態で都合よく送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器または吹き入れ器において使用される、化合物と好適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）との粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン）を配合することができる。
【０１１０】
化合物は、注射による非経口投与のために、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために配合することができる。注射用配合物は、保存剤が添加された、例えば、アンプルまたは多回用量容器におけるユニット投薬形態物で提供され得る。組成物は、懸濁物、溶液、または油性もしくは水性のビヒクルにおけるエマルションのような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの配合剤を含有することができる。
【０１１１】
非経口投与される薬学的配合物は、活性な化合物の水溶性形態にある水溶液を含む。さらに、活性な化合物の懸濁物を、適する油性の注射用懸濁物として調製することができる。好適な親油性の溶媒またはビヒクルには、脂肪オイルまた合成脂肪酸エステルが含まれる。水性の注射用懸濁物は、懸濁物の粘度を増大させる物質を含有することができる。場合により、懸濁剤はまた、好適な安定化剤、または化合物の安定性を増大させ、かつ高濃度の溶液剤の調製を可能にする薬剤を含有することができる。あるいは、本発明の組成物は、使用前に、好適なビヒクルで、例えば、滅菌されたパイロジェン非含有水で構成される粉末形態にすることができる。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤を含有する、坐薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物で配合することができる。前に記載された配合物に加えて、化合物はまた、デポ剤調製物として配合することができる。長く作用するそのような配合物は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、化合物は、好適なポリマー物質もしくは疎水性物質（例えば、受容可能なオイルにおけるエマルションとして）またはイオン交換樹脂と一緒に配合することができ、あるいはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として配合することができる。
【０１１３】
本発明の化合物の多くは、薬学的に適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。そのような薬学的に受容可能な塩基付加塩は、遊離酸の生物学的な有効性および性質を保持し、好適な無機塩基または有機塩基との反応によって得られるそのような塩である。
【０１１４】
特に、式（Ｉ）の化合物は、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独もしくは賦形剤との混合物のいずれかでのカプセルもしくは卵型剤型で、あるいは矯味矯臭剤または着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形態で、経口投与、口内投与または舌下投与することができる。そのような液体の調製物は、懸濁剤などの薬学的に受容可能な添加剤を用いて調製することができる。化合物はまた非経口的に注射することができ、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与または冠状動脈内投与することができる。非経口投与される場合、化合物は、溶液を血液と等張性にするために他の物質（例えば、塩または単糖（マンニトールまたはグルコースなど））を含有し得る滅菌された水溶液の形態で最もよく使用される。
【０１１５】
獣医学的に使用される場合、式（Ｉ）の化合物またはその非毒性の塩は、通常の獣医学的実施に従って好適に許容され得る配合物として投与される。獣医は、特定の動物について最適である投薬法および投与経路を容易に決定することができる。
【０１１６】
従って、本発明は、さらなる局面において、式（Ｉ）の化合物を、それに対する薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含む薬学的組成物を提供する。さらに、本発明により、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を調製する方法が提供される。この方法は、式（Ｉ）の化合物を、それに対する薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に混合することを含む。
【０１１７】
具体的な実施形態において、本発明には、雄性動物（ヒトを含む）における勃起機能不全または雌性動物（ヒトを含む）における性的刺激障害を治療的または予防的に処置するための薬学的組成物が含まれる。この組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含む。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物は、この分野で知られている任意の好適な方法によって、または本発明の一部を形成する下記のプロセスによって調製することができる。下記の方法において、R0、R1、R2、R3、R4及びR5は、A及びB−Cと同様に、上記の構造式（Ｉ）において定義されている通りである。例えば、構造式（Ｉ）は、下記の反応スキーム（構造式（ＩＶ）及び構造式（Ｖ）：
【０１１９】
【化５１】
2004536816.tif 000037
の化合物を反応することを含む）によって調整される。
【０１２０】
反応は、適切な有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（DMF）又はジクロロメタン(CH2Cl2)）で、数時間（例えば、８時間から２日まで）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸化物(EDCl)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)により実行される。
【０１２１】
構造式（ＩＶ）の化合物が、構造式（ＶＩ）のトリプトアミン誘導体と、構造式R1CHOのアルデヒドとのピクテット−スペングラー（Pictet-Spengler）環化によって調整されることができる。
【０１２２】
【化５２】
2004536816.tif 000038
その反応は、ハロゲン化された炭化水素（例えば、ジクロロメタン）又は芳香族の炭化水素（例えば、トルエン）のような適切な溶媒で、トリフルオロ酢酸（TFA）のような酸の存在下で実行される。反応は、１工程で、リフラックスするために、２０℃の温度で実行され、構造式（ＩＶ）の化合物を提供する。その反応も、芳香族の炭化水素（例えば、トルエン）のような溶媒で、リフラックス下で、生成した水をトラップするためにディーン−スターク装置を任意に使用して、実行される。
【０１２３】
その反応は、構造式（ＩＶ）のラセミ体の化合物を提供する。対掌体は、N−アセチルロイシンの分離によって、分別結晶を使用して、溶媒としてEtOAc:MeOH(エチル酢酸塩：メタノール)を用いて、得られる。出発原料としてN−アセチル−（D）−及び−（L）−ロイシンのどちらか一方を使用しながら、(R)及び(S)対掌体は塩として単離される。
【０１２４】
構造式（ＶＩ）及びR1CHOは、商業的に入手できる化合物、又は、標準的な合成技術によって調整される。
【０１２５】
構造式（Ｖ）は、マロン酸を使用するクノイベナゲル（Knoevenagel）反応によって、塩の加水分解によるウィッチグ（Wittig）反応によって、又は、ウィッチグ（Wittig）−オーナー反応によって、構造式（ＶＩＩ）の対応するアルデヒドから調整される。
【０１２６】
【化５３】
2004536816.tif 000039
構造式（ＶＩＩ）は、有機合成化学の当業者に知られている技術を用いて、公知の対応する芳香族のカルボアルデヒド又は芳香族のニトリル誘導体から調整される。
【０１２７】
構造式（Ｉ）の化合物の合成では、保護基は合成有機化学の一般的な原理によって有効であることは理解されている。クロロギ酸ベンジルおよびクロロギ酸トリクロロエチルのような保護基を形成する剤は、例えば、T.W.Greene他、“Protective Groups in Organic Synthesis（第3版）”（John Wiley and Sons, Inc.、NY、NY（1999））により当業者に良く知られている。これらの保護基は、当業者に広く知られている塩基、酸、又は、水素条件下で必要なときに除去される。また、ここに特に例示されない構造式（Ｉ）の化合物は、当業者に調整されることができる。
【０１２８】
さらに、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。従って、例えば、特別なR置換基が相互変換され、式（Ｉ）の別の適切な置換された化合物に調整される。化合物が置換芳香族環を含有するとき、式（Ｉ）の別の好適に置換された化合物を調製することが可能である。適切な相互変換の例には、（例えば、BBr3、または、パラジウム触媒（パラジウム担持カーボンなど）などの好適な薬剤を使用する）好適な手段によってORaをヒドロキシにすること、または標準的なアシル化条件もしくはスルホニル化条件を使用してアミノをアシルアミノ又はスルフォニルアミノなどの置換アミノにすることが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物は、個々の立体異性体として、又は、ラセミ混合物として、調製することができる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、ラセミ混合物をその構成する立体異性体に分離するためにこの分野で知られている方法を使用する分割によって、例えば、キラルなカラム（Hypersilナフチルウレアなど）でのHPLCを使用する分割によって、または立体異性体の塩の分離を使用する分割によってラセミ体から調製することができる。本発明の化合物は、適切な溶媒から結晶化することによって、または適切な溶媒を蒸発させることによって、溶媒分子との会合状態で単離することができる。
【０１３０】
塩基性中心を含む式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩を従来の様式で調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を、好適な酸を直接または好適な溶液のいずれかで用いて処理することができ、そして得られる塩を、ろ過によって、または反応溶媒を減圧下で蒸発させることによって単離することができる。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液を好適な塩基で処理することによって類似する様式で得ることができる。両タイプの塩は、イオン交換樹脂技術を使用して形成または相互変換させることができる。従って、本発明のさらなる局面により、式（Ｉ）の化合物または塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）を調製するための方法が提供され、（ｉ）塩形態又は（ｉｉ）溶媒和物（例えば、水和物）形態によって続けられる。
【実施例】
【０１３１】
本発明の実施例は、構造式（ＶＩＩＩ）の化合物と類似の化合物（例えば、1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン）から調整された。化合物（ＶＩＩＩ）の合成は、米国特許第6117881号、ボンブラウン（これは参考として本明細書中に組み込まれる）に記載されている。化合物は、化合物（ＶＩＩＩ）に類似しているが、異なるR1を有することは、適切な出発原料を利用して化合物（ＶＩＩＩ）と同一又は類似の方法で合成される。
【０１３２】
【化５４】
2004536816.tif 000040
下述するシーケンスは、構造式（Ｉ）の化合物への一般的な経路を図示している。ここで、R1は、
【０１３３】
【化５５】
2004536816.tif 000041
である。
【０１３４】
類似の合成経路は、構造式（Ｉ）の他の化合物を合成することに使用される。
【０１３５】
一般的な合成経路は、米国特許第5859006号及び第6117881号（これは参考として本明細書中に組み込まれる）に記載された経路に類似している。特に、トリプトファンエステル（ＩＸ）は、適切なアルデヒド（例えば、（Ｘ））とのピックテット−スペングラー反応を行われ、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下でβ−カルボリン（ＸＩ）を提供した。アシル化は、構造式（Ｉ）の化合物であるＮ誘導体化合物（ＸＩＩ）を提供する。
【０１３６】
【化５６】
2004536816.tif 000042
【０１３７】
【化５７】
2004536816.tif 000043
下記は、構造式（Ｉ）の特別な化合物の合成を図示する。
【０１３８】
【化５８】
2004536816.tif 000044
【０１３９】
【化５９】
2004536816.tif 000045
構造式（Ｉ）の化合物は、同様に調整される。ここで、例えば、R1は、
【０１４０】
【化６０】
2004536816.tif 000046
【０１４１】
【化６１】
2004536816.tif 000047
【０１４２】
【化６２】
2004536816.tif 000048
−CH2OH、及び、−OCH2OCH3である。
【０１４３】
構造式（Ｉ）の化合物をPDE5の阻害能力について試験した。化合物がPDE5活性を阻害する能力は、化合物のIC50値（すなわち、酵素活性の50％を阻害するために必要とされる阻害剤の濃度）に関連する。構造式（Ｉ）の化合物のIC50値は、組換えヒトPDE5を使用して測定された。
【０１４４】
本発明の化合物は、典型的には、組換えヒトPDE5に対して約50μM未満のIC50値を示し、好ましくは約25μＭ未満のIC50値を示し、より好ましくは約15μM未満のIC50値を示す。本発明の化合物は、典型的には、組換えヒトPDE5に対して約1μM未満のIC50値を示し、多くの場合、約0.05μM未満のIC50値を示す。本発明の完全な利点を達成するために、本発明のPDE5阻害剤は約0.1nM〜約15μMのIC50を有する。
【０１４５】
組換えヒトPDEの産生およびIC50の測定は、この分野で十分に知られている方法によって達成することができる。例示的な方法を下記に記載する。
【０１４６】
ヒトPDEの発現
Saccharomyces cerevisiae（酵母）における発現
ヒトのPDE1B、PDE2、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE5およびPDE7の組換え産生を、米国特許第5，702，936号（これは参考として本明細書中に組み込まれる）の実施例7に記載される組換え産生と同様に行ったが、本実施例では、用いられた酵母形質転換ベクターは、Price他、Methods In Enzymology、185、308頁〜318頁（1990）に記載される基本的なADH2プラスミドに由来するベクターであり、酵母のADH2プロモーター配列およびターミネーター配列を含み、そしてSaccharomyces cerevisiae宿主がプロテアーゼ欠損BJ2−54株（これは1998年8月31日にAmerican Type Culture Collection（Manassas、Virginia）にアクセション番号ATCC74465で寄託された）であった。形質転換された宿主細胞を、微量金属およびビタミンを含む2XSC−leu培地（pH6.2）において増殖させた。24時間後、YEP培地含有グリセロールを2XYET／3％グリセロールの最終濃度に加えた。約24時間後に細胞を集め、洗浄して、−70℃で保存した。
【０１４７】
ヒトホスホジエステラーゼ調製物
ホスホジエステラーゼ活性の測定
調製物のホスホジエステラーゼ活性は下記のように測定された。活性炭分離技術を利用するPDEアッセイを、本質的には、Loughney他（1996）に記載されるように行った。このアッセイでは、PDE活性により、［32P］cAMPまたは［32P］cGMPが、存在するPDE活性の量に比例して、対応する［32P］5’−AMPまたは［32P］5’−GMPに変換される。［32P］5’−AMPまたは［32P］5’−GMPは、その後、ヘビ毒の5’−ヌクレオチダーゼの作用によって遊離の［32P］リン酸および非標識のアデノシンまたはグアノシンに定量的に変換された。従って、放出された［32P］リン酸の量は酵素活性に比例している。このアッセイは、40mMのTrisHCl（pH8.0）、1μMのＺnSO4、5mMのMgCl2および0.1mg／mLのウシ血清アルブミン（BSA）（いずれも最終濃度）を含有する100μLの反応混合物において30℃で行われた。PDE酵素は、基質の総加水分解が30％未満である量で存在した（直線的なアッセイ条件）。アッセイは、基質（1mMの［32P］cAMPまたはcGMP）の添加によって開始され、混合物を12分間インキュベーションした。その後、75μgのガラガラヘビ（Crotalus atrox）毒液を加え、インキュベーションを3分間続けた（合計で15分間）。反応を、200μLの活性炭（0.1MのNaH2PO4（pH4）における25mg／mLの懸濁物）の添加によって停止させた。遠心分離（750Xg、3分間）により活性炭を沈降させた後、上清のサンプルを採取して、シンチレーションカウンターで放射能測定を行い、PDE活性を計算した。
【０１４８】
S.cerevisiaeからのPDE5の精製
細胞ペレット（29g）を、等容量の溶解緩衝液（25mMのTrisHCl（pH8）、5mMのMgCl2、0.25mMのDTT、1mMのベンズアミジンおよび10μMのZnSO4）とともに氷上で解凍した。細胞を、窒素を20,000psiで使用するMicrofluidizer（登録商標）（Microfluidics Corp.）で溶解した。溶解液を遠心分離して、0.45μmのディスポーザブルフィルターに通してろ過した。ろ液を、Q SEPHAROSE（登録商標）Fast−Flow（Pharmacia）の150mLのカラムに負荷した。カラムを1.5容量の緩衝液Ａ（20mMのビス−トリスプロパン（pH6.8）、1mMのMgCl2、0.25mMのDTT、10μMのZnSO4）で洗浄して、125mMのNaClを含む緩衝液Aのステップグラジエントで溶出し、続いて、緩衝液Aにおける125mM〜1000mMのNaClの直線グラジエントで溶出した。直線グラジエントから得られる活性な画分を、緩衝液Ｂ（20mMのビス−トリスプロパン（pH6.8）、1mMのMgCl2、0.25mMのDTT、10μMのZnSO4および250mMのKCl）における180mLのヒドロキシアパタイトカラムに負荷した。負荷後、カラムを2容量の緩衝液Ｂで洗浄し、そして緩衝液Ｂにおける0mM〜125mMのリン酸カリウムの直線グラジエントで溶出した。活性な画分をまとめて、60％硫酸アンモニウムで沈殿させ、そして緩衝液Ｃ（20mMのビス−トリスプロパン（pH6.8）、125mMのNaCl、0.5mMのDTTおよび10μMのZnSO4）に再懸濁した。まとめたものをSEPHACRYL（登録商標）S−300HRの140mLのカラムに負荷し、緩衝液Ｃで溶出した。活性な画分を50％グリセロールに希釈し、−20℃で保存した。
【０１４９】
得られた調製物はSDS−PAGEにより約80％の純度であった。これらの調製物は約3μmolのcGMP加水分解／分／ミリグラムタンパク質の比活性を有した。
【０１５０】
cGMP−PDEに対する阻害作用
本発明の化合物のｃＧＭＰ−ＰＤＥ活性を、Wells他、Biochim.Biophys.Acta、384、430（1975）から改変した1段階アッセイを使用して測定した。反応媒体には、50mMのTris−HCl（pH7.5）、5mMの酢酸マグネシウム、250μg／mlの5’−ヌクレオチダーゼ、1mMのEGTA、および0.15μMの8−［H3］−cGMPが含まれた。別途示されない限り、使用された酵素はヒト組換えPDE5（ICOS Corp.、Bothell、Washington）であった。
【０１５１】
本発明の化合物は、アッセイにおいて2％で最終的に存在するDMSOに溶解された。インキュベーション時間は30分であり、その間、基質の総変換は30％を越えなかった。
【０１５２】
調べられた化合物に対するIC50値を、10nM〜10μMの範囲の濃度を典型的には使用する濃度−応答曲線から求めた。標準的な方法論を使用する他のPDE酵素に対する試験は、本発明の化合物がcGMPに特異的なPDE酵素に対して選択的であることを示した。
【０１５３】
生物学的データ
本発明による化合物は、典型的には、500nM（例えば、0.5μｍ）未満のIC50値を示すことが見出された。
【０１５４】
自明なことではあるが、本明細書中前記に示される本発明の多くの改変および変化を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。従って、添付された請求項により示されるような限定のみが課せられるだけである。
【国際公開パンフレット】
2004536816.tif 000065
2004536816.tif 000066
2004536816.tif 000067
2004536816.tif 000068
2004536816.tif 000069
2004536816.tif 000070
2004536816.tif 000071
2004536816.tif 000072
2004536816.tif 000073
2004536816.tif 000074
2004536816.tif 000075
2004536816.tif 000076
2004536816.tif 000077
2004536816.tif 000078
2004536816.tif 000079
2004536816.tif 000080
2004536816.tif 000081
2004536816.tif 000082
2004536816.tif 000083
2004536816.tif 000084
2004536816.tif 000085
2004536816.tif 000086
2004536816.tif 000087
2004536816.tif 000088
2004536816.tif 000089
2004536816.tif 000090
2004536816.tif 000091
2004536816.tif 000092
2004536816.tif 000093
2004536816.tif 000094
2004536816.tif 000095
2004536816.tif 000096
2004536816.tif 000097
2004536816.tif 000098
2004536816.tif 000099
2004536816.tif 000100
2004536816.tif 000101
2004536816.tif 000102
2004536816.tif 000103
2004536816.tif 000104
2004536816.tif 000105
2004536816.tif 000106
2004536816.tif 000107
2004536816.tif 000108
2004536816.tif 000109
2004536816.tif 000110
2004536816.tif 000111
2004536816.tif 000112
2004536816.tif 000113
2004536816.tif 000114
2004536816.tif 000115
2004536816.tif 000116
2004536816.tif 000117
2004536816.tif 000118
2004536816.tif 000119
2004536816.tif 000120
2004536816.tif 000121
2004536816.tif 000122
2004536816.tif 000123
2004536816.tif 000124
2004536816.tif 000125
2004536816.tif 000126
2004536816.tif 000127
2004536816.tif 000128
2004536816.tif 000129
2004536816.tif 000130
2004536816.tif 000131
2004536816.tif 000132
2004536816.tif 000133
2004536816.tif 000134
2004536816.tif 000135
2004536816.tif 000136
2004536816.tif 000137
2004536816.tif 000138
2004536816.tif 000139
2004536816.tif 000140
2004536816.tif 000141
2004536816.tif 000142
2004536816.tif 000143
2004536816.tif 000144
2004536816.tif 000145
2004536816.tif 000146
2004536816.tif 000147
2004536816.tif 000148
2004536816.tif 000149
【国際調査報告】
2004536816.tif 000150
2004536816.tif 000151
2004536816.tif 000152
2004536816.tif 000153
2004536816.tif 000154
2004536816.tif 000155