(57)【要約】【化１】2004514675.tif 000010本発明の目的は、式Ｉ［式中、Ｘは、酸の残基であり、ｎは、１または２である］および式ＩＩ［式中、Ｘは、ｐＫ＜３．５の酸の残基である］で示される新規なデスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）塩である。本発明はまた、それらの合成方法およびこれらの塩を含む抗アレルギー性医薬組成物に関する。
2004514675.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004514675.tif 000007
［式中、Ｘは、酸の残基であり、ｎは、１または２である］
で示される酸付加塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2004514675.tif 000008
［式中、Ｘは、ｐＫ＜３．５の酸の残基である］
で示される酸付加塩。
【請求項３】
式（ＩＩ）で示される酸付加塩の合成方法であって、式ＩＩＩ：
【化３】
2004514675.tif 000009
のロラタジン（化学名：８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン）と、濃鉱酸とを反応させることを特徴とする方法。
【請求項４】
式Ｉ［式中、Ｘは、酸の残基であり、ｎは、１または２である］で示される酸付加塩の合成方法であって、式ＩＩ［式中、Ｘは、ｐＫ＜３．５の酸の残基である］で示される酸付加塩またはその水溶液を、塩基の水溶液で処理し、ｐＨを６．５−７に調節し、生成物を分離させることを特徴とする方法。
【請求項５】
抗アレルギーのための医薬組成物であって、有効成分として、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を０．１−９９．９％および医薬的に許容され得る担体および添加物０．１−９９．９％を含有することを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なデスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）塩、それらの合成方法およびそれらの塩を含む新規抗アレルギー性医薬組成物に関する。
【０００２】
デスロラタジン（化学名：８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン）は、有効な抗アレルギー性薬物質、ロラタジン、の活性な代謝産物であることが知られている。文献によれば、デスロラタジンはロラタジンより経口投与で２．５−４倍活性であり、抗ヒスタミン作用が２４ ｈ継続する（Ａｒｚｎｅｉｍ． Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ． ５０ （Ｉ）， Ｎｒ． ４ （３４５−３５２） ２０００）。
【０００３】
ハンガリー特許第１９４８６４号から、デスロラタジン塩基はロラタジン（化学名：８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン）から２種類の方法によって得られることが知られている。それらの方法は次のようなものである：
【０００４】
ａ）８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（ロラタジン）をエタノール性水酸化ナトリウム水溶液とともに２４ ｈ沸騰させて脱カルボキシル化し、ついで、この溶液を酢酸で中和してデスロラタジン酢酸塩を分離する。この粗生成物をさらに精製する；文献によれば、デスロラタジン酢酸塩はベンゼン−ヘキサン混合物から再結晶し、７０％の収率で得られる。デスロラタジン塩基はデスロラタジン酢酸塩を塩基性処理して製造し、これをヘキサンから再結晶して精製される。
【０００５】
ｂ）８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンを２段階で脱メチル化する：最初に、１−シアノ−誘導体を臭化シアンで合成し、これを２０ ｈ酢酸中濃塩酸で加水分解し、ついで、溶媒を蒸発させ、残渣を水酸化アンモニウム溶液で中和し、デスロラタジンを得る。このものの融点は１４９−１５１℃である。
【０００６】
上記ハンガリー特許によれば、塩はデスロラタジンから医薬的に許容され得る酸：塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、マレイン酸、フマール酸、フマール酸、リン酸から生成させ得ると記載されているが、式、物理的−および物理化学的データおよびそれらの合成方法は上記の酢酸塩以外は記載されていない。
【０００７】
デスロラタジンの上記の合成方法にはいくつかの不利な点がある。方法ａ）の実施において、実質的な分解が起こり、従って、最終生成物中にいくつかの不純物が存在する。必要な純度のデスロラタジン塩基は再結晶によって得られるが、この方法は原物質のかなりのロスによってのみ行われる。有効成分の製剤化において、デスロラタジン塩基が水に不溶であるという技術的な点からかなりの欠点がある。
【０００８】
方法ｂ）は、有毒な臭化シアンおよび２段階反応中に生成する有毒な臭化メチルの使用という理由で、それ自体に欠点がある。一方、後者の方法によって得られるデスロラタジン塩基は、方法ａ）によって得られるものと同じ欠点を有する。
【０００９】
驚くべきことにこのたびの実験によって、式Ｉ：
【化４】
2004514675.tif 000003
［式中、Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは、塩素もしくは臭素、または酸の残基であり、ｎは、１または２である］で示されるデスロラタジン酸付加塩が、式ＩＩＩ：
【化５】
2004514675.tif 000004
で示されるロラタジン塩基のある種の酸による処理／加熱によって得られることが判明した。
【００１０】
かくして得られた酸付加塩は新規であり、とりわけ、デスロラタジン・ヘミ硫酸塩は、１工程で得られ、高純度、高安定性であるから特に有利である。新規な酸付加塩の他の性質もまた好ましい。例えば、それらの優れた水溶性も薬物製剤の点で好都合である。
【００１１】
上記の事実から、本発明は式Ｉ［式中、Ｘは、酸の残基であり、ｎは、１または２である］で示される酸付加塩、および式ＩＩ：
【化６】
2004514675.tif 000005
［式中、Ｘは、ｐＫ＜３．５の酸の残基である］で示される酸付加塩に関する。
【００１２】
本発明はまた、式ＩＩＩのロラタジン（化学名：８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン）と、濃鉱酸とを反応させることによる、式（ＩＩ）で示される酸付加塩の合成に関する。
【００１３】
さらに、本発明の目的は、式ＩＩ［式中、Ｘは、ｐＫ＜３．５の酸の残基である］で示される酸付加塩またはその水溶液を、塩基の水溶液で処理し、ｐＨを６．５−７に調節し、生成物を分離させることによる、式Ｉ［式中、Ｘは、酸の残基であり、ｎは、１または２である］で示される酸付加塩の合成方法である。
【００１４】
最後に、有効成分として、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を０．１−９９．９％および医薬的に許容され得る担体および添加物０．１−９９．９％を含有する抗アレルギーのための医薬組成物に関する。
【００１５】
方法の詳細な記載：
本発明の方法において、ロラタジンは濃鉱酸とともに加熱し、このようにしてウレタンを２、３時間で加水分解し、２モルの酸で形成されたデスロラタジンの塩（式ＩＩ（式中、Ｘは上記と同じである）参照）が高収率で得られる。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様によれば、ロラタジンを６０−８０重量％硫酸溶液と１１０−１２０℃にて加熱する。この方法はウレタンの加水分解に３−６ ｈかかる。デスロラタジン・二硫酸塩は高収率（８０−９５％）で反応混合物から分離される。
【００１７】
本発明の他の好ましい実施態様によれば、ロラタジンを濃塩酸とともに１１５℃にて加熱する。このようにしてウレタンの加水分解は６ ｈかかり、デスロラタジン・二塩酸塩は高収率（９０−９５％）で反応混合物から分離される。
【００１８】
本発明の他のさらなる実施態様によれば、ロラタジンを４８％臭化水素溶液と１１０℃にて加熱する。このようにして、ウレタンを６ ｈで加水分解し、デスロラタジン・二臭化水素塩を高収率（＞９５％）で分離することができる。
【００１９】
デスロラタジン複塩は、高収率ばかりでなく、高純度で分離される。
【００２０】
本発明によれば、デスロラタジン複塩は強塩基によって単塩に変換することができる。
【００２１】
特に好ましくは、デスロラタジン・二硫酸塩からデスロラタジン・ヘミ硫酸塩の生成は、強塩基、例えば、２５％水酸化テトラメチルアンモニウム溶液を添加し、ｐＨ６．８に調節し、デスロラタジン・ヘミ硫酸塩を分離させる。
【００２２】
本発明の新規なデスロラタジン・ヘミ硫酸塩は、新しい非−鎮静薬Ｈ１拮抗製剤である。
【００２３】
本発明の化合物の出発原料はロラタジン（化学名：８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（ｌ−エトキシカルボニル−４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６）シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン）である。ロラタジンの合成は米国特許第４２８２２３３号（この対応特許がハンガリー特許第１８６７７４号である）に記載されている。
【００２４】
本発明を下記の実施例によって具体的に説明するが、実施例に限定するものではない。
実施例１　デスロラタジン・二硫酸塩
ロラタジン１９．５ ｇ（５０ ｍｍｏｌ）および７２ ｗｔ．％硫酸４０ ｇの混合物を１１５℃にて６ ｈ攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール１００ ｍｌを添加し、ついで、混合物を０℃に冷却し、この温度で３ ｈ攪拌した。析出した結晶を濾取し、氷冷メタノールで洗滌した。乾燥後、標題化合物２０．９５ ｇ（８４ ％）を得た。
融点：２４４−２４６℃
ＨＰＬＣ分析による生成物の純度は＞９９．５％である。
【００２５】
滴定分析による測定：
デスロラタジン・二硫酸塩を８０％アセトンに溶解し、電位差測定によって０．１ Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で滴定した。滴定曲線には２つの変曲点がある；２つの二硫酸アニオンおよびピリジンの窒素上のプロトンが第１の変曲点までに滴定され、ピペリジンの窒素上のプロトンが２つの変曲点間で滴定される。２つの領域の比は３／１である。
【００２６】
実施例２　デスロラタジン・二塩酸塩
ロラタジン５．０ ｇ（１３ ｍｍｏｌ）（固体）および濃塩酸５０ ｍｌの混合物を１１５℃にて６ ｈ攪拌した。過剰の塩酸を蒸発させ、残渣をアセトン３０ｍｌから結晶化させた。結晶の懸濁液を０℃にて５ ｈ攪拌し、ろ過し、アセトンで洗滌し、標題化合物４．７ ｇ（９４％）を得た。
融点：２１０−２２０℃
【００２７】
実施例３
デスロラタジン・臭化水素塩
ロラタジン３．８３ ｇ（１０ ｍｍｏｌ）および４８％臭化水素３０ ｍｌの混合物を１１５℃にて６ ｈ攪拌した。過剰の臭化水素を蒸発させ、残渣を熱エタノール２０ ｍｌに溶解させた。冷却後、標題化合物が結晶状で析出した。結晶の懸濁液を０℃にて３ ｈ攪拌し、濾取し、氷冷エタノールで洗滌し、標題化合物４．７ ｇ（９９ ％）を得た。
融点：２４７−２５０℃
【００２８】
実施例４
デスロラタジン・ヘミ硫酸塩
デスロラタジン・二硫酸塩（実施例１で得た）３．０４ ｇ（６ ｍｍｏｌ）を、水５ ｍｌおよびエタノール２ ｍｌの混合物に溶解させ、ついで、０℃に冷却し、２５％水酸化テトラメチルアンモニウム溶液を添加してｐＨを６．８に調節した。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノール５０ ｍｌとともに０℃にて５ ｈ攪拌し、濾取し、氷冷エタノールで洗滌し、標題化合物１．６４ ｇ（７６ ％）を得た。
融点：２７９−２８０℃
【００２９】
滴定分析による測定：
デスロラタジン・ヘミ硫酸塩を８０％アセトンに溶解し、電位差測定によって０．１ Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で滴定した。１つの変曲点のみが観察され、これはピペリジンの窒素上のプロトンに相当するものである。
【００３０】
実施例５
式Ｉで示される塩の一般的な製造方法
デスロラタジン・二硫酸塩５．０７ ｇ（１０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ ｍｌおよび４ Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ ｍｌに懸濁させる。激しく攪拌後、溶液が澄明になる。有機層を分離し、飽和食塩水１０ ｍｌで洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。式ＨＸで示される酸１０ ｍｍｏｌをジクロロメタン溶液に添加する。冷却後、生成物が結晶状で溶液から析出する。
【００３１】
下記の式Ｉの塩を製造した：
【表１】
2004514675.tif 000006
【００３２】
実施例６
医薬組成物の製造
１００ ｍｇの錠剤につき、下記の成分が必要である（１錠あたり）：
デスロラタジン・ヘミ硫酸塩　　　　５．０ ｍｇ
（実施例４により製造）
乳糖　　　　　　　　　　　　　　４７．０ ｍｇ
とうもろこし澱粉　　　　　　　　４７．０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　１．０ ｍｇ
粉末の混合物を均一にした後、直接打錠した。
【００３３】
実施例７
医薬組成物の製造
１００ ｍｇの錠剤につき、下記の成分が必要である（１錠あたり）：
デスロラタジン・ヘミ硫酸塩　　　　５．０ ｍｇ
（実施例４により製造）
乳糖　　　　　　　　　　　　　　２５．０ ｍｇ
とうもろこし澱粉　　　　　　　　６９．０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　１．０ ｍｇ
粉末の混合物を均一にした後、直接打錠した。
【００３４】
実施例８
医薬組成物の製造
１００ ｍｇの錠剤につき、下記の成分が必要である（１錠あたり）：
デスロラタジン・ヘミ硫酸塩　　　　５．０ ｍｇ
（実施例４により製造）
乳糖　　　　　　　　　　　　　　６９．０ ｍｇ
とうもろこし澱粉　　　　　　　　２５．０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　１．０ ｍｇ
粉末の混合物を均一にした後、直接打錠した。
【国際公開パンフレット】
2004514675.tif 000011
2004514675.tif 000012
2004514675.tif 000013
2004514675.tif 000014
2004514675.tif 000015
2004514675.tif 000016
2004514675.tif 000017
2004514675.tif 000018
2004514675.tif 000019
2004514675.tif 000020
2004514675.tif 000021
2004514675.tif 000022
【国際調査報告】
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