(57)【要約】固形の組成物であって、（ａ）水溶性塩基性ポリマーと組み合せたアニオン性界面活性剤、または（ｂ）水溶性酸性ポリマーと組み合せたカチオン性界面活性剤、および（ｃ）少なくとも１種類の低水溶性医薬活性成分を含んでなることを特徴とする組成物、および該組成物を含んでなる固形または液状の剤形、とりわけ、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤または坐剤、または水溶液剤を提供すること。当該界面活性剤／ポリマー系が水溶性であり、該活性成分を可溶化し、その結果、治療有効量での良好な生物学的利用能が達成される。水溶液剤は経鼻、非経口、または眼科治療に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形の組成物であって、（ａ）水溶性塩基性ポリマーと組み合せたアニオン性界面活性剤、または（ｂ）水溶性酸性ポリマーと組み合せたカチオン性界面活性剤、および（ｃ）少なくとも１種類の低水溶性医薬活性成分を含んでなる、組成物。
【請求項２】
アニオン性界面活性剤が有機酸およびその生理学的に許容される塩から選択される請求項１に記載の組成物であって、疎水性置換基を有し、そして該カチオン性界面活性剤が長鎖炭化水素基を有する生理学的に許容されるオニウム塩から選択される、組成物。
【請求項３】
水溶性塩基性ポリマーが繰り返し単位中にアミド基またはアミン基を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ポリマーが、ポリリジン、ポリビニルピロリドン、所望により部分的にまたは全体としてメチル化またはＣ１〜Ｃ６アシル化されていてもよいポリビニルアミン、ポリアクリルアミド、ポリメタアクリルアミド、ポリ−Ｎ−メチル−もしくはポリ−Ｎ−ジメチルアクリル−もしくはメタアクリルアミド、およびポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）からなる群より選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
水溶性塩基性ポリマーがポリビニルピロリドンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
アニオン性界面活性剤が硫酸Ｃ６〜Ｃ１８−モノアルキルまたはそのＮａ＋もしくはＫ＋塩であり、そして水溶性塩基性ポリマーがポリビニルピロリドンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
低水溶性医薬活性成分がスタウロスポリンである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
低水溶性医薬活性成分が、式：
【化１】
2004534739.tif 000013
で示されるスタウロスポリンである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
水溶性ポリマーとアニオン性またはカチオン性界面活性剤との比が１０：１ないし１：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
低水溶性活性成分の量が、アニオン性またはカチオン性界面活性剤および水溶性ポリマーに基づき、０.０１ないし３０重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
粉末、微細拡散顆粒、またはフィルムの形状で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の固形組成物の製造方法であって、
ａ）各成分、（ａ）アニオン性界面活性剤と水溶性塩基性ポリマー、または（ｂ）アニオン性界面活性剤と水溶性酸性ポリマー、および（ｃ）少なくとも１種類の低水溶性活性成分を水中で混合、溶解させる工程；
ｂ）固形組成物が得られるまで水分を除去する工程；または
ｃ）各成分、（ａ）アニオン性界面活性剤と水溶性塩基性ポリマー、または（ｂ）アニオン性界面活性剤と水溶性酸性ポリマー、および（ｃ）少なくとも１種類の低水溶性活性成分を有機溶媒中に混合、溶解させ、次いで、固形組成物が得られるまで溶媒を除去する工程；
を含んでなる、製造方法。
【請求項１３】
（ａ）水溶性塩基性ポリマーと組み合せたアニオン性界面活性剤、または（ｂ）水溶性酸性ポリマーと組み合せたカチオン性界面活性剤、および（ｃ）少なくとも１種類の低水溶性医薬活性成分を水中または有機溶媒中に含んでなる、溶液。
【請求項１４】
眼投与、経鼻投与または非経口投与用である、請求項１３に記載の水溶液。
【請求項１５】
医薬担体に基づく固形剤形であって、（ａ）水溶性塩基性ポリマーと組み合せたアニオン性界面活性剤、または（ｂ）水溶性酸性ポリマーと組み合せたカチオン性界面活性剤、および治療有効量の低水溶性医薬活性成分からなる固形混合物を含有する固形剤形。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は医薬担体に基づく、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤または坐剤などの固形剤形であって、水溶性塩基性ポリマーとアニオン性界面活性剤、または水溶性酸性ポリマーとカチオン性界面活性剤、および低水溶性医薬活性成分とからなる固形混合物を含んでなる固形剤形；水溶性塩基性ポリマーとアニオン性界面活性剤、または水溶性酸性ポリマーとカチオン性界面活性剤、および低水溶性医薬活性成分とからなる固形混合物；水、有機溶媒または水と有機溶媒の混合物に溶解した水溶性塩基性ポリマーとアニオン性界面活性剤、または水溶性酸性ポリマーとカチオン性界面活性剤、および低水溶性医薬活性成分の溶液；ならびに当該固形混合物の製造方法に関する。本発明はまた局所、経鼻、非経口または眼科投与用水溶液に関する。
【０００２】
水溶性が低く、溶解速度の遅い医薬活性成分は、薬剤師にとって多くの場合それ自体深刻な問題であるが、その理由はこの種の活性成分を固形の経口、経鼻および経腸、または液状の経鼻、非経口または眼科用剤形として、十分な生物学的利用能を有するように製剤化し、所望の治療効果を達成することが非常に難しいからである。第一に、活性成分は溶解した形状においてのみ吸収され得る。もし活性成分が胃腸管を通過する際に溶解していないとするなら、活性成分のほんの断片のみが吸収されて、従ってその作用は非常に僅かであるか、または全く示されないこととなる。もしかかる低水溶性活性成分を所望の投与量で投与し得る剤形に変換し得ず、また胃腸管通過の際に活性成分を溶液とすることができないならば、有用な活性物質も治療目的に使用し得ないこととなる。
【０００３】
ハンバーストーンら（A.J. Humberstone et al., Adv. Drug Del. Rev. 25, pages 103-128 (1997)）は、界面活性剤、脂質、界面活性助剤および活性成分を含んでなるマイクロエマルション系について記載しているが、そこでは個々の低水溶性活性成分を軟ゼラチンカプセルに充填して、個々に製剤化した投与形態に処理加工している。ＷＯ００／４８５７１は、Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリンの濃縮物について記載しているが、該濃縮物は自然発生的に水中にコロイドとして分散し、かつ親水性成分と界面活性剤とを含有している。それらは軟ゼラチンカプセルに充填して、経口投与可能な剤形に処理加工することができる。その欠点は、液状系のカプセル化が標準的な技術ではないことである。さらに、これらの系は標準的な装置を使用しての硬ゼラチンカプセルまたは錠剤に処理加工し得ない。
【０００４】
アンマー（H.O. Ammar, Pharmazie 31, volume 11, pages 784-786 (1976)）は、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）／ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）／水からなる系に対する安息香酸ｐ−ヒドロキシアルキル類の可溶化についての実験に関し記載している。２例では、ＳＤＳの単独使用よりもＰＶＰを添加することにより溶解性が増大することを見出している。これらの結果は、ＳＤＳとＰＶＰを共に使用することにより、水性媒体における当該物質の溶解度を増大させ得ることを示している。しかし、系の固化または水溶液の用法については何らの言及もない。
【０００５】
ＥＰ−Ｂ−０２９６１１０は、スタウロスポリンにつき、そのＮ−メチルアミノ基に置換基を有し、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の選択的阻害剤として有用な医薬活性成分を代表するものを記載している。
【０００６】
今回、驚くべきことに、アニオン性界面活性剤／水溶性塩基性ポリマーまたはカチオン性界面活性剤／水溶性酸性ポリマーおよび水からなる系には、低水溶性活性成分が十分量可溶化し得ることが見出された。これらの水系は水を除去することで固形物質に変換し得る。これらの固形物質を水に加えることにより、光学的に透明な安定溶液または乳白光分子分散液が、過飽和の傾向なしに、再び迅速に入手できる。特に、これらの溶液または分散液は胃腸管のｐＨ域でも安定であり、結果として未解決であった生物学的利用能が達成される。従って、該固形物質は固形および液状剤形の製造にとってとりわけ適しており、その剤形は医薬的活性量の低水溶性医薬活性成分を含有し、その改善された溶解度が満足すべき生物学的利用能を保証する。さらに、これらの固形物質は、該成分を有機溶媒に溶解し、その溶媒を除去することにより、同一のまたは同様の特徴をもつ簡単な方法で調製することが可能である。
【０００７】
第一の観点において、本発明は固形の組成物であって、（ａ）水溶性塩基性ポリマーと組み合せたアニオン性界面活性剤、または（ｂ）水溶性酸性ポリマーと組み合せたカチオン性界面活性剤、および（ｃ）少なくとも１種類の低水溶性医薬活性成分を含んでなることを特徴とする組成物を提供する。
【０００８】
本発明において、低水溶性医薬活性成分とは、該活性成分が２０℃の１リットルの水に対して、１００ｍｇ未満、好ましくは５０ｍｇ未満、より好ましくは１０ｍｇ未満、最も好ましくは１ｍｇの割合で可溶であることを意味する。
【０００９】
多くの型のアニオン性界面活性剤が既知である。本発明による組成物では、生理学的に許容される界面活性剤を選択する。好適な界面活性剤とは、さらに水溶性ポリマーを介してポリマーと界面活性剤の複合体を形成するものであり、それによって当該系の溶解性を改善する。この型の界面活性剤は既知である。それらは主として有機酸およびその生理学的に許容される塩であり、例えば、アルカリ金属塩（ＮａまたはＫ）またはアルカリ土類金属塩（ＭｇまたはＣａ）などであって、疎水性の置換基を有する。適切な酸は、例えば、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、ホスホン酸、亜ホスホン酸、硫酸モノエステル、亜硫酸モノエステル、リン酸モノ−もしくはジエステル、および亜リン酸モノ−もしくはジエステルである。好適な酸はスルホン酸、ホスホン酸、硫酸モノエステルおよびリン酸モノ−もしくはジエステルである。硫酸モノエステルおよびリン酸モノ−もしくはジエステルが特に好適である。
【００１０】
当該酸は少なくとも６個の炭素原子、好ましくは少なくとも８個の炭素原子、そして３０個まで、好ましくは２０個までの炭素原子を有する炭化水素基を含有する。該炭化水素基は、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、−Ｃ(ＣＯ)−および／または−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−が中断してもよく、および／または−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキルおよび／または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキルが置換していても置換していなくてもよい。該炭化水素基は鎖状または分岐アルキル；Ｃ１〜Ｃ２０−アルキルが置換したＣ５〜Ｃ１２−シクロアルキル、好ましくはＣ５〜Ｃ８−シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ２０−アルキルが置換したＣ６〜Ｃ１０−アリール；およびＣ５〜Ｃ１２−シクロアルキルまたはＣ８〜Ｃ３０−ポリシクロアルキルが置換したＣ１〜Ｃ２０−アルキルからなる群より選択される。該ポリシクロアルキルとは、好ましくはステロイドまたは胆汁酸として天然に見出される縮合環系のものである。
【００１１】
とりわけ好適なアニオン性界面活性剤は、式（Ｉ）および式（Ｉａ）：
Ｒ−Ｘ                                          （Ｉ）
Ｒ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１−ＳＯ３Ｈ                （Ｉａ）
（ただし、式中Ｒは６〜３０炭素原子の炭化水素であって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−および／または−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−が中断してもよく、および／または−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキルおよび／または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキルが置換していても置換していなくてもよい；Ｒ１はＣ２〜Ｃ４−アルキレンを意味する；また、Ｘは−ＳＯ３Ｈまたは−ＯＳＯ３Ｈである）
ならびにそのナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩に相当するものである。式（Ｉ）で示される界面活性剤の例は、硫酸Ｃ６〜Ｃ２０−モノアルキル、例えば、硫酸オクチル、硫酸デシル、硫酸ドデシル、硫酸テトラデシル、硫酸ヘキサデシルおよび硫酸オクタデシルなどである。式（Ｉａ）で示される界面活性剤の例は、１−アシルアミノ−エタン−２−スルホン酸、例えば、１−オクタノイルアミノ−エタン−２−スルホン酸、１−デカノイルアミノ−エタン−２−スルホン酸、１−ドデカノイルアミノ−エタン−２−スルホン酸、１−テトラデカノイルアミノ−エタン−２−スルホン酸、１−ヘキサデカノイルアミノ−エタン−２−スルホン酸、１−オクタデカノイルアミノ−エタン−２−スルホン酸、タウロコール酸およびタウロデスオキシコール酸などである。胆汁酸の例はコール酸およびデスオキシコール酸である。
【００１２】
カチオン性界面活性剤も同様に広く知られており、市販品として入手可能である。それらは本質的に長鎖炭化水素基を有する生理学的に許容されるオニウム塩である。アンモニウム塩が好適である。アンモニウム塩のアニオンは無機酸または有機酸から誘導し得る。アニオンの例は塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩およびメチルスルホン酸塩などである。アンモニウム塩は、好ましくは、一級、二級および三級アミンのアンモニウム塩、または少なくとも８個、好ましくは少なくとも１０個の炭素原子、そして３０個まで、好ましくは２０個までの炭素原子を含む四級アンモニウム塩である。該炭化水素基は、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−および／または−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−が中断してもよく、および／または−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキルおよび／または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ２０−アルキルが置換していてもよい。該炭化水素基は、鎖状または分岐アルキル；Ｃ１〜Ｃ２０−アルキルが置換したＣ５〜Ｃ１２−シクロアルキル、好ましくはＣ５〜Ｃ８−シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ２０−アルキルが置換したＣ６〜Ｃ１０−アリール；およびＣ５〜Ｃ１２−シクロアルキルまたはＣ８〜Ｃ３０−ポリシクロアルキルが置換したＣ１〜Ｃ２０−アルキルからなる群より選択される。該ポリシクロアルキルは、好ましくは縮合環系でもよい。
【００１３】
本発明にて使用する適切なカチオン性界面活性剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルジメチルベンジルアンモニウム、塩化セチルアンモニウム、塩化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ドデシルピリジニウム、塩化ラウリルピリジニウム、および塩化ミリスチルピリジニウムなどである。
【００１４】
多くの場合、溶解力はアニオン性およびカチオン性界面活性剤を共に使用することにより最適化することが可能である。同様に、中性の界面活性剤（アルキル化オリゴマーポリアルキレンジオール、アルキル化ポリオール）を添加することが可能である。
【００１５】
水溶性ポリマーは広く知られており、市販品として入手可能である。それらは天然の未修飾もしくは修飾ポリマーまたは合成ポリマーである。該ポリマーは界面活性剤と相互作用し、分子複合体を形成する方法により選択する。天然ポリマーの例はセルロース、それを部分的にアルキル化、ヒドロキシアルキル化またはアシル化したもの、アシル化またはヒドロキシアルキル化されていてもよいデンプン、およびペプチドである。合成ポリマーの例は、ポリカルボキサミド、例えば、ポリリジンまたはポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、Ｃ２〜Ｃ４−アルキレンジオールのホモ−およびコポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、およびエチレン性不飽和モノマーと十分な割合の親水性エチレン性不飽和モノマーとのホモ−またはコポリマーなどである。親水性モノマーは、例えば、ビニルアルコール、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、所望によりＮ−アルキル化されていてもよいアシルアミドまたはメタクリルアミド、所望によりＮ−アルキル化またはアシル化されていてもよいビニルアミン、例えば、ビニルピロリドンなどである。
【００１６】
水溶性コポリマー用の可能な疎水性エチレン性不飽和モノマーは、例えば、オレフィン、スチレン、アクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステル、およびビニルエーテルである。本発明の範囲内で、酸性基、例えば、カルボキシル基を有するポリマーは酸性ポリマーとしてよく知られ、塩基性基、例えば、アミンまたはアミド基を有するポリマーは塩基性ポリマーとしてよく知られている。ＯＨ基を有する水溶性ポリマー、例えば、ポリアルキレンジオール、ポリビニルアルコール、セルロース、デンプン、または主として疎水性の弱酸性基を有するポリマー（例えば、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸アルキルエステルまたは（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルとのコポリマー）は、カチオン性界面活性剤とより強力に相互作用することが可能であり、本発明の範囲内で酸性ポリマーの部類に属する。主として疎水性の弱塩基性基を有するポリマー（例えば、（メタ）アクリル酸アミドと（メタ）アクリル酸アルキルエステルまたは（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルとのコポリマー）は、アニオン性界面活性剤とより強力に相互作用することが可能であり、本発明の範囲内で塩基性ポリマーの部類に属し、この場合、カチオン性界面活性剤を同時に使用することもまた適切である。水溶性ポリマーは酸性基および塩基性基を含んでもよく、例えば、（メタ）アクリル酸と所望によりＮ−アルキル化されていてもよい（メタ）アクリル酸アミドとのコポリマーであり、その結果アニオン性および／またはカチオン性界面活性剤を使用することができる。
【００１７】
水溶性塩基性ポリマーの好適な１群は、繰り返し単位中にアミドまたはアミン基を含んでなる群であるが、その理由はこれらのポリマーがアニオン性界面活性剤ととりわけ強力に相互作用するからである。かかるポリマーの例は、ポリリジン、ポリビニルピロリドン、例えば、ＰＶＰ Ｋ９０、ＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰ Ｋ２５、ＰＶＰ Ｋ１７またはＰＶＰ Ｋ１２、所望により部分的にまたは全体としてメチル化もしくはＣ１〜Ｃ６アシル化されていてもよいポリビニルアミン、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリ−Ｎ−メチル−またはポリ−Ｎ−ジメチルアクリル−またはメタクリルアミド、およびポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）などである。ポリビニルピロリドンが特に好ましい。
【００１８】
水溶性ポリマーの平均分子量は、例えば、２,０００ないし２,０００,０００、好ましくは５,０００ないし１,０００,０００ダルトンである。
【００１９】
本発明においてとりわけ好ましいアニオン性界面活性剤と水溶性ポリマーの組み合わせはＣ６〜Ｃ１８−モノアルキル硫酸とそのＮａ＋またはＫ＋塩、およびポリビニルピロリドンを選択することを特徴とする。好適なモノアルキル硫酸はドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、デシル硫酸ナトリウム、、およびオクチル硫酸ナトリウムである。
【００２０】
別の好適なアニオン性界面活性剤と水溶性ポリマーの組み合わせは、胆汁酸とそのＮａまたはＫ塩、およびポリビニルピロリドンを選択することを特徴とする。好適な胆汁酸は、コール酸、タウロコール酸、タウロデスオキシコール酸およびグリココール酸である。
【００２１】
低水溶性医薬活性成分はそれ自体公知である。活性成分は、好ましくは室温で固体である。例示し得る一例はスタウロスポリンとその誘導体である。スタウロスポリンの生物学的有効性についてはファブロら（D.Fabbro et al., Anti-Cancer Drug Design (2000), 15, pages 17-28）の「抗増殖作用と抗腫瘍作用とを有するプロテインキナーゼ阻害剤(Protein kinase inhibitors with anti-proliferative and antitumour efficacy)」に記載がある。スタウロスポリンの好適な一例は下記式に相当する。
【化１】
2004534739.tif 000002
本品の水溶性は＜０.１ｍｇ／ｌである。以下、本品をＰＫＣ４１２という。
【００２２】
水溶性ポリマー対アニオン性またはカチオン性界面活性剤の重量比は、例えば、１０：１ないし１：１、好ましくは５：１ないし１：１、最も好ましくは３：１ないし１：１である。両成分ａ）およびｂ）を組合せることにより、界面活性剤としての全使用量を生理学的に許容される範囲に維持することができる。
【００２３】
本発明による固形組成物中の低水溶性活性成分の量は、アニオン性および／またはカチオン性界面活性剤と水溶性ポリマーに基づき、０.０１ないし３０重量％、好ましくは０.０１ないし２０重量％、最も好ましくは０.１ないし１５重量％である。
本発明による固形組成物は、粉末、微細分散顆粒またはフィルムの形状で存在し得る。
【００２４】
別の観点において、本発明は本発明による固形組成物の製造方法であって、
ａ）各成分、（ａ）アニオン性界面活性剤と水溶性塩基性ポリマー、または（ｂ）アニオン性界面活性剤と水溶性酸性ポリマー、および（ｃ）少なくとも１種類の低水溶性医薬活性成分を水中で混合、溶解させる工程；
ｂ）固形組成物が得られるまで水分を除去する工程；または
ｃ）各成分、（ａ）アニオン性界面活性剤と水溶性塩基性ポリマー、または（ｂ）アニオン性界面活性剤と水溶性酸性ポリマー、および（ｃ）少なくとも１種類の低水溶性医薬活性成分を有機溶媒中に混合溶解させ、次いで、固形組成物が得られるまで溶媒を除去する工程；
からなることを特徴とする製造方法を提供する。
【００２５】
一般に、そのｐＨは４.５と８.０の間、例えば６と７の間、具体的には６.８とする。
混合溶解のためには、該成分を個々に、２種類一組で、または一括して加えることができる。水に混合溶解するに先立ち、酸、アルカリ液またはバッファーを添加して特定のｐＨ値に合わせておくのが得策である。適切なバッファーは、例えば、リン酸バッファーおよびリン酸／クエン酸バッファーである。飽和溶液の形成を促進するために、過剰の成分を使用し、その後に不溶部分を濾去してもよい。溶解は加熱によっても促進し得る。溶液は、有利には、略室温ないし約４０℃で形成する。
【００２６】
工程ｃ）における適切な不活性溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式、および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族ハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、ジ−およびテトラクロロエタン）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル）、ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン）、カルボン酸エステルおよびラクトン（酢酸エチルまたはメチル、バレロラクトン）、Ｎ−置換ラクタム（Ｎ−メチルピロリドン）、カルボキサミド（ジメチルアミド、ジメチルホルムアミド）、非環状尿素（ジメチルイミダゾール）およびスルホキシドとスルホン（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホキシド、テトラメチレンスルホン）、およびアルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル）および水である。溶媒は単独または少なくとも２種の溶媒の混合物として使用し得る。混合溶媒は水と少なくとも１種の有機溶媒であり、例えば、エーテルまたはアルコールとの混合溶媒である。
【００２７】
水または有機溶媒の除去は既知の方法で実施し得る。適切な方法は、所望により加熱による蒸発、所望により加熱下での減圧蒸発、凍結乾燥（リオフィリゼーション）、噴霧乾燥、または流動床担体上への噴霧などである。
【００２８】
工程ｃ）において容器中有機溶媒を除去することにより、固形組成物はフィルムまたは粉末の形状で得られるが、これは短時間で再度水または水性緩衝溶液中に完全に溶解し、数日間安定な僅かに乳白色の系を形成する。この溶液の検査は、活性成分が部分的にまたは完全に溶解するか、または部分的に溶解して、残部または場合によっては活性成分の全量がサブマイクロ範囲（ナノメーターないしマイクロメーター）の径をもつ微粒子の形状で存在し得る。この場合、これらは高度に分散した系であり（分子状またはコロイド状分散液）、その微粒子径は２０ｎｍないし５μｍの範囲、好ましくは３０ｎｍないし２μｍ、最も好ましくは４０ｎｍないし１μｍである。投与後の活性成分の吸収は高度分散系の場合であっても保証され、治療の有効性は完全に満足し得るものである。
【００２９】
さらなる観点において、本発明は、水溶液であって、（ａ）本明細書記載の水溶性塩基性ポリマーと組み合せた上記のアニオン性界面活性剤、または（ｂ）本明細書記載の水溶性酸性ポリマーと組み合せた上記のカチオン性界面活性剤、および（ｃ）少なくとも１種類の低水溶性医薬活性成分を水中または有機溶媒中に含んでなることを特徴とする溶液を提供する。
【００３０】
成分である界面活性剤とポリマーの組合せは、成分ａ）およびｂ）のそれぞれを単独で用いるよりも、相当に大量の活性成分を水および任意のバッファー、例えば、リン酸バッファーに可溶化する。その溶液は光学的に澄明であり、長時間安定で保存可能である。水中での界面活性剤、ポリマーおよび活性成分の量は、水溶液に基づき、重量で１〜３０％、好ましくは５〜２０％である。有機溶媒中での界面活性剤、ポリマーおよび活性成分の量は、選定した溶媒の溶解能にもよるが、相当に高く、重量で１〜８０％、好ましくは５〜５０％である。
【００３１】
本発明による固形組成物は、所望によりバッファーの存在下で、水に再溶解し得るか、および／または分子状分散液に分散することができる。これらの溶液または高度分散系も同様に安定であり、胃腸管のｐＨ範囲においても安定である。従って、該組成物は明らかに固形剤形の調製に適しており、その剤形は治療有効量の低水溶性医薬活性成分を含有し、胃腸管にて溶解し、その結果、必要な生物学的利用能を保証する。
【００３２】
本発明のさらなる目的は、医薬担体に基づく固形剤形、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤または坐剤であって、（ａ）本明細書記載の水溶性塩基性ポリマーと組み合せた本明細書記載のアニオン性界面活性剤、または（ｂ）本明細書記載の水溶性酸性ポリマーと組み合せた本明細書記載のカチオン性界面活性剤、および治療有効量の低水溶性医薬活性成分からなる固形混合物を含有する固形剤形にある。
【００３３】
投与量は活性成分の生理学的有効性、ならびに企図した投与の時間間隔により変わる。一般に、活性成分量は０.１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇである。本発明による固形投与形態はまた微細分散粉末も包含し、噴霧器により経口または経鼻的に投与可能であり、またそのままカプセルに充填することもでき、水またはドリンク剤に溶かして経口投与することも可能である。
【００３４】
経口または経腸投与用医薬製剤は、既知方法により、本発明による固形組成物を所望により固形担体と組合わせ、その混合物を任意に顆粒化し、任意に適当な添加剤を加え、そしてこの混合物を錠剤、錠剤コア、カプセル剤、坐剤または粉末剤に処理加工することにより得ることができる。
【００３５】
適切な担体は、特に賦形剤、例えば、糖（乳糖、サッカロース、マンニトール、ソルビトール）、セルロースおよびセルロース誘導体、および／またはリン酸カルシウム（リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）、デンプン糊などの結合剤（例えば、コーン、コムギ、コメ、またはバレイショデンプン）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンなど；さらに崩壊剤、例えば、デンプン類、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩である。添加剤は主として流動調節剤および潤滑剤であり、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウムまたはカルシウム塩、およびポリエチレングリコールである。錠剤コアは、所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または酸化チタンを含んでなる特に濃厚な糖溶液、または適切な有機溶媒中のコーティング溶液、または腸溶コーティングを生じさせるための、フタル酸エチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース調製品を用いて、適切な任意の腸溶コーティングを備えるものである。カプセル剤はハードゼラチンの硬カプセルまたは軟ゼラチンと可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールの封入カプセルであってもよい。硬カプセルは本発明による組成物を粉末または顆粒の形状で含有するものでよく、その場合、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および／または安定化剤を同時に任意に使用してもよい。軟カプセルの場合、活性成分は有利には適切な油状添加剤、例えば、パラフィン油または液状ポリエチレングリコールに溶解または懸濁するが、その際には安定化剤および／または抗菌剤を同様に加えてもよい。錠剤、錠剤コーティングおよびカプセル殻には、染料および／または色素を添加して同定確認を改善することもできる。坐剤を製造する際には、潤滑性を上げるために、多くの場合、塊状物を最終形状に圧縮成型する前に、油脂または他の潤滑剤を担体に加える。
【００３６】
本発明による水性分子状分散溶液ないしコロイド状分散溶液は、所望により噴霧器を使用するが、経鼻または眼科での使用に、局所塗布に、または非経口投与、例えば、筋肉内または静脈内投与に適している。等張溶液が好適である。溶液は一般にアンプルまたはバイアルに充填する。担体物質、例えば、マンニトールを溶液に加えてもよい。該溶液は無菌化し、かつ添加剤、例えば、浸透圧調整用電解質塩、保存剤、安定化剤および湿潤剤、生理学的に許容される有機溶媒、粘稠性増強物質（カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、およびゼラチンなど）、およびバッファーを含有してもよい。本発明による粉末剤、とりわけ凍結乾燥剤はそれ自体を容器に充填し、経鼻または眼科投与、局所塗布、または非経口投与、例えば、筋肉内または静脈内投与に際し、水性溶液および場合によりコロイド状溶液として使用する直前に調製できるようにする。
【００３７】
以下に、本発明の組成物についてのみ実施例を記載する。
Ａ）水溶液および有機溶媒溶液の調製
【００３８】
実施例Ａ１
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ３０、ＢＡＳＦ）１０ｍｇ／ｍｌ、ドデシル硫酸ナトリウム１０ｍｇ／ｍｌ、および過剰のＰＫＣ４１２を２５℃で水またはリン酸バッファー（ｐＨ６.８；１３.９６ｇのＮａ２ＨＰＯ４×２Ｈ２Ｏおよび１０.２３ｇのＮａＨ２ＰＯ４×２Ｈ２Ｏを１Ｌの水に溶解）に添加する。この混合物を２４時間撹拌し、ポリマーと界面活性剤を完全に溶解させ、その混合物を濾過する（シリンジ・フィルター、０.２μｍ）。ＰＫＣ４１２を４.１ｍｇ／ｍｌ含有する澄明な溶液を得る。この溶液は１年間の保存後にも不変である。
【００３９】
実施例Ａ２〜Ａ１０
実施例Ａ１の手法に従う。ポリマー、界面活性剤およびその量（ｍｇ／ｍｌ）を表１に示す。安定で保存可能な澄明溶液を得る。
【００４０】
【表１】
2004534739.tif 000003
【００４１】
略号：ＰＶＰはＢＡＳＦから入手のポリビニルピロリドンである。Ｋ３０、Ｋ１２などの記載は平均分子量をいう；Ｋ３０は３０,０００ダルトンを意味し、Ｋ１２は１２,０００ダルトンを意味する。
【００４２】
実施例Ａ１１
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ３０、ＢＡＳＦ）４０ｍｇ／ｍｌ、ドデシル硫酸ナトリウム２０ｍｇ／ｍｌ、および８ｍｇ／ｍｌのＰＫＣ４１２を２５℃で水に加える。この混合物を２４時間撹拌し、それによって澄明な溶液を得て、濾過する（シリンジ・フィルター、０.２μｍ）。この溶液は１年間の保存後にも不変である。
【００４３】
実施例Ａ１２〜Ａ１３
実施例Ａ１１の手法に従う。ポリマー、界面活性剤およびその量（ｍｇ／ｍｌ）を表２に示す。安定で保存可能な澄明溶液を得る。
【００４４】
【表２】
2004534739.tif 000004
【００４５】
実施例Ａ１４
エタノール溶液
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ３０、ＢＡＳＦ）８０ｍｇ／ｍｌ、タウロコール酸ナトリウム４０ｍｇ／ｍｌ、および１６ｍｇ／ｍｌのＰＫＣ４１２を撹拌下４０℃でエタノールに溶解する。澄明で安定な溶液を得る。
【００４６】
実施例Ａ１５〜Ａ１７
実施例Ａ１４の手法に従う。ポリマー、界面活性剤およびその量（ｍｇ／ｍｌ）を表３に示す。安定で保存可能な澄明溶液を得る。
【００４７】
【表３】
2004534739.tif 000005
Ｂ）固形組成物の調製
【００４８】
実施例Ｂ１
粉末剤を製造するための凍結乾燥
実施例Ａ１１〜Ａ１３で得られる溶液を、容器に約８ｍｍの充填レベルまで入れ、凍乾機デルタ１−２４ＫＤ（ゲフリールトロックヌングスアンラーゲン・クリスト、オステローデ・アン・ハルツ、ドイツ（Gefriertrocknungsanlagen Christ, Osterode am Harz, Germany)）により下記凍結乾燥プログラムに従い、凍結乾燥する。
【００４９】
【表４】
2004534739.tif 000006
【００５０】
得られる粉末剤を、水性媒体中で１分未満ゆるやかに振盪することにより完全に再溶解させる。該粉末はさらに処理するために、平均メッシュサイズが２５０μｍのふるいで篩過する。
【００５１】
実施例Ｂ２
粉末剤を製造するための蒸発
実施例Ａ１４〜Ａ１７で得られる溶液の溶媒の大部分は、最初に水ジェットポンプを備えたビュッキー（Buechi）ＲＥ１１１ロータリーエバポレーター（ビュッキー・ラボルゲレート−テクニク、フロウイル（Buechi Laborgeraete-Technik, Flawil）、スイス）により除去する。蒸発残渣は次いで真空乾燥機（サルヴィス、ロットクロイツ（Salvis, Rotkreuz）、スイス）により４０℃、２５〜１０ミリバールで約１２時間予備乾燥し、次いで平均メッシュサイズが５００μｍのふるいで篩過する。最終乾燥は上記の条件下で一定の重量に達するまで再度実施する。
【００５２】
Ｃ）カプセル剤および錠剤の調製
実施例Ｃ１
カプセル剤の調製
実施例Ａ１１に従い製造し、次いで実施例Ｂ１により乾燥した粉末を使用する。２５ｍｇのＰＫＣ４１２を含有する対応量を、無色透明の硬ゼラチンカプセル（カプセルサイズ００）（ボルネンのカプスゲル（Bornem, Capsugel）、ベルギー）に充填する。
【００５３】
実施例Ｃ２
カプセル剤の調製
実施例Ａ１４に従い製造し、次いで実施例Ｂ２により乾燥した粉末を使用する。２５ｍｇのＰＫＣ４１２を含有する対応量を、無色透明の硬ゼラチンカプセル（カプセルサイズ１）（ボルネンのカプスゲル（Bornem, Capsugel）、ベルギー）に充填する。
【００５４】
実施例Ｃ３
粉末剤の予備圧縮
打錠機ＥＫ０（コルシュ（Korsch）、ベルリン）により予備圧縮を実施する。破断力のチェックは錠剤テスター６Ｄ（シュロイニガー、ソロサーン（Schleuniger, Solothurn）、スイス）にて行う。
実施例Ａ１１に従い製造し、次いで実施例Ｂ１により処理した粉末は、破断力約１０〜１５Ｎの中間圧縮ケーキに圧縮し、次いで平均メッシュサイズ１ｍｍのふるい上で破砕する。
【００５５】
実施例Ｃ４〜Ｃ５
錠剤の調製
錠剤の調製は打錠機ＥＫ０（コルシュ（Korsch）、ベルリン）を用いて実施する。破断力のチェックは錠剤テスター６Ｄ（シュロイニガー、ソロサーン（Schleuniger, Solothurn）、スイス）にて行う。
実施例Ｃ３の粉末剤は活性成分含有粉末として使用する。
【００５６】
表４に従い、活性成分含有粉末、微結晶セルロースおよび架橋ポリビニルピロリドンの対応量をチューブラ（Tubula）ミキサーにより５分間５０ｒｐｍで予備混合する。次いで、この混合物をメッシュサイズ１ｍｍのふるいに通す。次いで、表５の量のステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに５分間撹拌を続ける。この混合物を直径９ｍｍの円形錠剤に打錠する。破断力３５〜４０Ｎ、重量３２０ｍｇ。
【００５７】
【表５】
2004534739.tif 000007
【００５８】
実施例Ｃ６
錠剤の調製
単回投与量２５ｍｇのＰＫＣ４１２を含む錠剤は、打錠機ＥＫ０（コルシュ（Korsch）、ベルリン）を用いて調製する。破断力のチェックは錠剤テスター６Ｄ（シュロイニガー、ソロサーン（Schleuniger, Solothurn）、スイス）にて行う。
使用する活性成分含有粉末剤は実施例Ａ１４に従い製造し、次いで実施例Ｂ２により処理した粉末である。
【００５９】
表６に従い、活性成分含有粉末および微結晶セルロースの対応量をチューブラ（Tubula）ミキサーにより５分間５０ｒｐｍで予備混合する。次いで、この混合物をメッシュサイズ０.５ｍｍのふるいに通す。次いで、表６の量のステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに５分間撹拌を続ける。この混合物を直径１２ｍｍの円形錠剤に打錠する。破断力３５〜４０Ｎ、重量５００ｍｇ。
【００６０】
【表６】
2004534739.tif 000008
【００６１】
Ｄ）応用例
実施例Ｄ１
カプセル剤の溶解挙動
溶解挙動テストに使用した媒体は、米国薬局方（ＵＳＰ）ＸＸＩＶ（ＳＩＦｍｏｄ）の「模擬腸液、ＴＳ」による界面活性剤不含有改変媒体１リットルである。ＫＨ２ＰＯ４はＮａＨ２ＰＯ４に置き換える。パンクレアチンは添加せず（ｐＨ６.８）。
溶解テストはＵＳＰＸＸＩＶの「パドル法」に従い、３７℃にてゾータックスＡＴ６（ゾータックス（Sotax）、バーゼル、スイス）による撹拌速度５０ｒｐｍで実施する。カプセルをテフロン被覆シンカー（ＡＴＮ、プァッフェンハイム（Pfaffenheim）、フランス）に入れ、溶解容器の底部に残るようにする。未処理ＰＫＣ４１２の比較し得る溶解度は２５ｍｇ投与量に基づき、理論含有量の＜０.４％である。
【００６２】
実施例Ｃ１およびＣ２による２５ｍｇＰＫＣ４１２のカプセル３個それぞれから放出される活性成分の平均量を、理論含有量の百分率として表７に示す。
【００６３】
【表７】
2004534739.tif 000009
【００６４】
実施例Ｄ２
錠剤の溶解挙動
溶解挙動テストに使用した媒体は、米国薬局方（ＵＳＰ）ＸＸＩＶ（ＳＩＦmod）の「模擬腸液、ＴＳ」による界面活性剤不含有改変媒体１リットルである。ＫＨ２ＰＯ４はＮａＨ２ＰＯ４に置き換える。パンクレアチンは添加せず（ｐＨ６.８）。
溶解テストはＵＳＰＸＸＩＶの「パドル法」に従い、３７℃にてゾータックスＡＴ６（ゾータックス（Sotax）、バーゼル、スイス）による撹拌速度５０ｒｐｍで実施する。錠剤を加え、放出された活性成分量を分析した。未処理ＰＫＣ４１２の比較し得る溶解度は２５ｍｇ投与量に基づき、理論含有量の＜０.４％である。
【００６５】
実施例Ｃ４〜Ｃ６による２５ｍｇＰＫＣ４１２の錠剤３個それぞれから放出される活性成分の平均量を、理論含有量の百分率として表８に示す。
【００６６】
【表８】
2004534739.tif 000010
【００６７】
実施例Ｅ１
生物学的利用能テスト
相対的生物学的利用能の検討においては、軟ゼラチンカプセル（対照）における液状自然分散性製剤に対して、実施例Ｃ１およびＣ２によるカプセル剤について試験する。この検討は９頭のオス・ビーグル犬（年齢：１〜１１歳；体重：９〜１２ｋｇ）により交差デザインに従って実施する。
各イヌに各製剤のカプセル２個を１回の用量（５０ｍｇのＰＫＣ４１２に相当）として咽頭投与し、脱ミネラル水約２０ｍｌで洗いこむ。血液サンプルを投与前および投与後１５分、３０分、４５分、１時間、１.５時間、２時間、４時間、６時間、１０時間、２４時間、３０時間、および４８時間目に採取し、血漿中ＰＫＣ４１２濃度を定量する。この生物学的利用能の検討結果を表９に示す。
【００６８】
表９：軟ゼラチンカプセル（対照）における自然分散性製剤に対しての、実施例Ｃ１およびＣ２によるカプセル剤の生物学的利用能の検討結果。これらの値は平均値であり、ＣＶ％は括弧内に示す（ｎ＝９）。
【表９】
2004534739.tif 000011
【００６９】
血漿濃度はすべての製剤において１時間ないし２時間後（ｔｍａｘ）に急速に最大値（Ｃｍａｘ）に達する。他の薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ／用量、ＡＵＣ（０〜４８時間／用量）は、実施例２および対照によるカプセル剤でのＰＫＣ４１２の吸収は非常に類似しているが、実施例Ｃ１によるカプセルでは同様に高いが僅かに低いことを示している。さらに、実施例Ｃ１によるカプセルでのＣｍａｘ／用量またはＡＵＣ（０〜４８時間）／用量の変動値は他の２種のカプセル剤でよりも高い。これら３種のカプセル製剤の生物学的利用能の順序は以下の通りである。
【数１】
2004534739.tif 000012
【００７０】
要約すると、低水溶性活性成分ＰＫＣ４１２は種々の工程を用いて、ポリマーと界面活性剤により固形粉末剤に処理加工することができ、水性媒体と接触した場合、これらの粉末剤は活性成分ＰＫＣ４１２を迅速に拡散させ、それを溶解した形状に維持することができる。この粉末剤はさらに処理加工してカプセル剤または錠剤とし得るが、これらはインビトロで急速な活性成分放出性を示し、インビボではイヌにおいて、軟ゼラチンカプセル（対照）における自然分散性製剤に匹敵する生物学的利用能をもち得る。
【国際公開パンフレット】
2004534739.tif 000014
2004534739.tif 000015
2004534739.tif 000016
2004534739.tif 000017
2004534739.tif 000018
2004534739.tif 000019
2004534739.tif 000020
2004534739.tif 000021
2004534739.tif 000022
2004534739.tif 000023
2004534739.tif 000024
2004534739.tif 000025
2004534739.tif 000026
2004534739.tif 000027
2004534739.tif 000028
2004534739.tif 000029
2004534739.tif 000030
2004534739.tif 000031
2004534739.tif 000032
2004534739.tif 000033
2004534739.tif 000034
2004534739.tif 000035
2004534739.tif 000036
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004534739.tif 000037
【国際調査報告】
2004534739.tif 000038
2004534739.tif 000039
2004534739.tif 000040
2004534739.tif 000041
2004534739.tif 000042
2004534739.tif 000043
2004534739.tif 000044