(57)【要約】４−ハロアルキルニコチンニトリル（Ｉ）は、農薬の製造で使用する中間生成物として有用であり、（ａ）３−アミノ−１−ハロアルキル−２−プロペン−１−オン、ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ２（ＩＩ）を次の式（ＩＩＩ）から（ＶＩＩ）の化合物と縮合反応させ：（Ｒ１Ｚ）ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ         （ＩＩＩ）（Ｒ１Ｚ）２ＣＨ−ＣＨ２−ＣＮ         （ＩＶ）Ｈａｌ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ          （Ｖ）（Ｈａｌ）２ＣＨ−ＣＨ２ＣＮ          （ＶＩ）ＨＣ＝Ｃ−ＣＮ                    （ＶＩＩ）（上記式中、ＲＦは（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルキル、Ｒ１はアルキル、ＨａｌはＣｌまたはＢｒを意味し、ＺはＯ、Ｓ、ＮＲ１またはＯＣＯを意味し、式（ＩＶ）の場合、２つのラジカルＺはそれぞれ別個に前述の意味をもつことができる）、次の式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および／または（Ｘ）を生成させ：ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ            （ＶＩＩＩ）ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（ＺＲ）−ＣＨ２−ＣＮ    （ＩＸ）ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（Ｈａｌ）−ＣＨ２−ＣＮ  （Ｘ）（式中、Ｒ、ＺおよびＨａｌは上記で示した意味を有する）、さらにｂ）上記反応生成物を閉環反応に付す方法によって得ることができる。【化１】2004525091.tif 000021
2004525091.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）
【化１】
2004525091.tif 000017
（式中、ＲＦは（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルキルである）
の４−ハロアルキルニコチノニトリルの製造方法であって、
ａ）３−アミノ−１−ハロアルキル−２−プロペン−１−オン、
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ２      （ＩＩ）
を次の式（ＩＩＩ）から（ＶＩＩ）の化合物と縮合反応で反応させ、
（Ｒ１Ｚ）ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ           （ＩＩＩ）
（Ｒ１Ｚ）２ＣＨ−ＣＨ２−ＣＮ          （ＩＶ）
Ｈａｌ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ            （Ｖ）
Ｈａｌ２ＣＨ−ＣＨ２ＣＮ              （ＶＩ）
ＨＣ≡Ｃ−ＣＮ                      （ＶＩＩ）
（式中、Ｒはアルキルであり、ＨａｌはＣｌまたはＢｒであり、さらにＺはＯ、Ｓ、ＮＲ１またはＯＣＯであり、式（ＩＶ）の場合は２つのラジカルＺはそれぞれ別個に上記の意味を有することができる）
次の式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および／または（Ｘ）の化合物を生成させ、
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ            （ＶＩＩＩ）
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（ＺＲ）−ＣＨ２−ＣＮ    （ＩＸ）
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（Ｈａｌ）−ＣＨ２−ＣＮ  （Ｘ）
（式中、Ｒ、ＺおよびＨａｌは上記で示した意味を有する）
そして、この反応生成物を、
ｂ）閉環反応に付す、
上記４−ハロアルキルニコチノニトリルの製造方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物を減圧下で式（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）の化合物と反応させる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
次の式（ＸＩ）
【化２】
2004525091.tif 000018
の４−ハロアルキルニコチンアミドの製造方法であって、請求項１に記載の方法にしたがって得られた次の式（Ｉ）
【化３】
2004525091.tif 000019
の４−ハロアルキルニコチノニトリルを加水分解する、上記４−ハロアルキルニコチンアミドの製造方法。
【請求項４】
次の式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物。
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ            （ＶＩＩＩ）
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（ＺＲ）−ＣＨ２−ＣＮ    （ＩＸ）
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（Ｈａｌ）−ＣＨ２−ＣＮ  （Ｘ）
（式中、ＲＦは（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルキルであり、Ｒ１はアルキル基であり、ＺはＯ、ＳまたはＯＣＯ（アルキル）であり、ＨａｌはＣｌまたはＢｒである）
【請求項５】
農薬の製造における式（Ｉ）の４−ハロアルキルニコチノニトリルの中間体としての使用。
【請求項６】
請求項３に記載の式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および／または（Ｘ）の化合物の農薬製造のための使用。
【請求項７】
次の式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）の中間体化合物。
【化４】
2004525091.tif 000020
（式中、ＲＦは（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルキルであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ＭはＨまたは一価の陽イオンである）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、４−ハロアルキル−３−ピペリジン−カルボニトリル（４−ハロアルキルニコチノニトリル）および、殺虫活性を有する４−ハロアルキル−ニコチン酸誘導体を生成させる前記の更なる反応に関する。
４−ハロアルキルニコチンアミドは、殺虫剤（例えばＷＯ−Ａ９８／５７９６９、ＥＰ−Ａ０５８０３７４およびＤＥ−Ａ１００１４００６に記載されたもの）の製造に有用な原料である。
前記化合物は４−ハロアルキルニコチン酸（その合成は例えばＥＰ−Ａ０７４４４００に記載されている）から二段階で製造することができる。
驚くべきことには、４−ハロアルキルニコチノニトリル（Ｉ）（前記から加水分解によって４−ハロアルキルニコチン酸を１段階で得ることができる）を生成する簡単な方法が見出された。
【０００２】
本発明は、したがって下記式（Ｉ）の４−ハロアルキルニコチノニトリルの製造方法に関し：
【化５】
2004525091.tif 000003
（式中、ＲＦは（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルキル、好ましくはＣＦ３である）
ａ）３−アミノ−１−ハロアルキル−２−プロペン−１−オン、
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ２    （ＩＩ）
を次の式（ＩＩＩ）から（ＶＩＩ）の化合物と縮合反応で反応させ、
（Ｒ１Ｚ）ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ          （ＩＩＩ）
（Ｒ１Ｚ）２ＣＨ−ＣＨ２−ＣＮ          （ＩＶ）
Ｈａｌ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ           （Ｖ）
Ｈａｌ２ＣＨ−ＣＨ２ＣＮ             （ＶＩ）
ＨＣ≡Ｃ−ＣＮ                     （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１はアルキルであり、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、そしてＺは同一または異なっていて、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１またはＯＣＯである）
次の式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および／または（Ｘ）の化合物を生成させ、
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ            （ＶＩＩＩ）
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（ＺＲ１）−ＣＨ２−ＣＮ   （ＩＸ）
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（Ｈａｌ）−ＣＨ２−ＣＮ  （Ｘ）
（式中、ＲＦ、Ｒ１、ＺおよびＨａｌは上記で指示した意味を有する）、
そして、この反応生成物を、
ｂ）閉環反応に付すことからなる。
【０００３】
好ましくは、式（Ｉ）から（Ｘ）の記号は以下の意味を有する：
ＲＦは、好ましくはＣＨ２Ｆ、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５、特に好ましくはＣＦ３である。
Ｒ１は、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、特に好ましくはメチルまたはエチル、極めて好ましくはメチルである。
Ｚは好ましくはＯまたはＮＲ１である。
Ｈａｌは好ましくはＦまたはＣｌである。
【０００４】
本発明はまた、植物保護剤、特に農薬（例えば殺虫剤）の製造のために中間体として４−ハロアルキルニコチノニトリルを使用することに関する。
【０００５】
本発明はさらに、次の式（ＸＩ）の４−ハロアルキルニコチンアミドの製造方法に関し：
【化６】
2004525091.tif 000004
（式中、ＲＦは上記で指示した意味を有する）、
本方法では、上記の方法にしたがって得られた下記式（Ｉ）
【化７】
2004525091.tif 000005
の４−ハロアルキルニコチノニトリルが加水分解される。
【０００６】
酸から合成する公知の方法と比較して特に経済的な利点として、本発明の方法では、活性化された酸誘導体、例えば酸塩化物のようなものが要求されず、さらにアンモニアとの反応を実施する必要がないという事実がある。
【０００７】
本発明はさらに、次の式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物、並びにそれらの塩に関する：
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ            （ＶＩＩＩ）
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−ＣＨ２−ＣＮ   （ＩＸ）
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（Ｈａｌ）−ＣＨ２−ＣＮ  （Ｘ）
式中、ＲＦ、ＺおよびＨａｌは上記で指示した意味を有し、Ｒ２はアルキル基である。
本事例の式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）には前記化合物の全ての立体異性体が含まれる。前記異性体は、例えば二重結合に対して（Ｚ）および（Ｅ）異性体、例えば化合物（ＶＩＩＩ）の（Ｚ，Ｚ）、（Ｚ，Ｅ）、（Ｅ，Ｚ）および（Ｅ，Ｅ）異性体、並びに各場合における化合物（ＩＸ）および（Ｘ）の（Ｚ）および（Ｅ）異性体である。
Ｒ２は好ましくは直鎖または分枝アルキル基で１から６個の炭素原子を有し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであるが、メチルおよびエチルが好ましく、メチルが特に好ましい。
【０００８】
本発明は同様に、植物保護剤、特に農薬（例えば殺虫剤）の製造を目的とする、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および／または（Ｘ）の化合物の中間体としての使用を提供する。
好ましい出発物質として４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（ＩＩ）は公知であり、例えばＥＰ−Ａ０７４４４００に記載されたように、下記式（ＸＩＩ）の酸ハロゲン化物を
ＣＦ３−ＣＯＸ        （ＸＩＩ）
（式中Ｘはハロゲン原子である）、
下記式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させ
ＣＨ２＝ＣＨＯＲ３      （ＸＩＩＩ）
（式中Ｒ３はアルキル基である）、下記式（ＸＩＶ）の化合物を生成し、
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ（ＯＲ）    （ＸＩＶ）
前記生成物からアンモニアと反応させることによって化合物（ＩＩ）が得られる。
【０００９】
式（ＩＩＩ）から（ＶＩＩ）の化合物は公知である。それらは市販ルートで入手できるが、また当業者に周知の方法、例えば Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ；１９６９， ４０６−４０８； Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ． １９４８， ５９４およびＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ；２９， １９６４， １８００−１８０８に記載された方法によって製造することができる。
【００１０】
Ｒ３は、好ましくは直鎖または分枝アルキル基で１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであるが、メチルおよびエチルが好ましく、メチルが特に好ましい。
【００１１】
本発明にしたがえば、化合物（ＩＩ）を式（ＩＩＩ）から（ＶＩＩ）の１つまたはそれ以上の化合物と縮合反応で反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および／または（Ｘ）が生成される。
化合物（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）から（ＶＩＩ）の１つまたはそれ以上の化合物との縮合反応、およびそれに続く閉環反応は下記の反応工程図に示される：
【化８】
2004525091.tif 000006
【００１２】
（ＩＩ）と（ＩＩＩ）から（ＶＩＩ）との縮合は、好ましくは減圧下（特に好ましくは５から１５０ミリバール、非常に好ましくは１０から１００ミリバールの範囲）で実施される。同時に、好ましくは低沸点成分が反応混合物から蒸留除去され、このプロセスで両出発物質の完全な反応が可能になる。有利には真空が選択され、それによって脱離化合物Ｒ１ＺＨ（例えばＣＨ３ＯＨ、ＥｔＯＨ、ＢｕＯＨ）の沸点は、反応温度より好ましくは５０から１０℃低くなり、溶媒の沸点は反応温度より好ましくは５０から１５０℃高くできる。同時に、副生成物の生成は大いに抑制され反応速度が増す。
【００１３】
（ＩＩ）および（ＩＩＩ）から（ＶＩＩ）の２つの成分の反応中の割合は、用いられる化合物および更なる反応条件にしたがって大きく変動することができる。慣習的には、成分のモル比（ＩＩ）：（ＩＩＩ）から（ＶＩＩ）は１．０から１．２：１、好ましくは１．０２から１．０６：１である。
用いられる化合物にしたがって、反応温度および他の反応条件は広い範囲内で変動させることができる。一般に、反応温度は−２０°から＋１００℃、好ましくは０℃から＋３０℃の範囲であり、反応時間は慣習的には０．５から１２時間、好ましくは１から６時間である。
反応条件はまた、式（ＩＩＩ）から（ＶＩＩ）のどの化合物が用いられるかによって変動する。
【００１４】
式（ＩＩＩ）／（Ｖ）の化合物との反応：
反応温度は好ましくは−１０から＋７５℃である。効率的な変換のために、反応は時宜的に塩基の存在下で実施される。適当な塩基は、例えばアルカリ金属水素化物（例えばＮａＨまたはＫＨ）、アルキルリチウム化合物（例えばｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウム）、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）、アルカリ金属水酸化物（例えばＮａＯＨまたはＫＯＨ）、アルコキシド（例えばＮａメトキシド、Ｎａエトキシド、ＫメトキシドまたはＫｔ−ブトキシド）または塩基性複素環（例えばピリジンまたはキノリン）である。アルカリ金属水素化物が好ましく、ＮａＨおよびＫｔ−ブトキシドが特に好ましい。塩基は個々に用いるか、または混合物として用いることができる。用いられる塩基の量は、式（ＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物として用いられる化合物によって、反応が溶媒内で実施されるか否か、反応がどの溶媒内で実施されるかによって、および更なる反応条件によって広い範囲内で変動可能である。一般には、式（ＩＩ）の化合物の１モルにつき、塩基の重量で１．０から１．２当量、好ましくは１．０５から１．１当量の塩基が用いられる。
【００１５】
前記反応は好ましくは溶媒中で実施される。本プロセスでは、成分（ＩＩ）は溶媒中に導入され、塩基とともに前記溶液を（ＩＩＩ）または（Ｖ）と反応させることができる。
好ましい溶媒は極性非プロトン溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）、ハロゲン化炭化水素（例えばメチレンクロリドまたはクロロホルム）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジメトキシメタンまたはテトラヒドロフラン）、アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）または塩基性複素環（例えばピリジンまたはキノリン）である。極性非プロトン溶媒が好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメトキシエタン（ＤＭＥ）が特に好ましい。上記の溶媒の混合物もまた用いることができる。用いられる溶媒の量は広い範囲内で変動可能で、例えば、塩基が添加されるか否かまたはどの塩基が添加されるかによって左右される。一般に、使用される溶媒の量は、化合物（ＩＩＩ）または（Ｖ）の重量部当たり１から３０、好ましくは４から１５重量部である。
【００１６】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）、（ＶＩ）および／または（ＶＩＩ）との反応による式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造は２段階で実施される。最初に式（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物がアルコールの脱離またはＨ−Ｈａｌの脱離とともに生成され、続いて第二ステージでさらにアルコール分子またはＨ−Ｈａｌ分子が脱離され、それによって式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。
全ての反応において、反応方法に応じて、純粋な化合物の代わりに塩もまた用いることができ、また塩を得ることができる。
【００１７】
例示として、第二の成分として化合物（ＩＶ）を用いる下記の反応を説明する：
【化９】
2004525091.tif 000007
【００１８】
式（ＩＸ）および／または（Ｘ）の化合物を純粋な形で得るために、縮合反応は好ましくは低温で、好ましくは−１０から０℃で実施する。反応時間は好ましくは０．２から４時間である。さらに反応を続けて式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るためには、反応は前記より高い温度、好ましくは２０から＋２５℃で実施しなければならない。この第二ステージの反応時間は好ましくは３から１０時間である。
ある反応について、当業者は簡単な仕方で適当な反応条件を選択することができ、指示された一般的な範囲および好ましい範囲を所望のように一緒にまとめることができる。
縮合反応がアルカリ金属を含有する塩基の存在下で実施される場合、化合物（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および／または（Ｘ）はアルカリ金属塩を生成し、これはある種の環境下では反応混合物中に存在するであろう。前記のような事例では、中和工程が前記縮合反応に付け加えられ、前記反応生成物は、例えば鉱物酸（例えば塩酸または硫酸）で処理される。
処理は当業者に周知の方法（例えば振盪、洗浄および乾燥）によって実施される。
【００１９】
化合物（ＶＩＩＩ）は下記の互変異性体を有し、特に溶解状態で急速に異性化が進む：
【化１０】
2004525091.tif 000008
【００２０】
したがって、単離された化合物（ＶＩＩＩ）は下記式（ＶＩＩＩ）′の化合物を含むであろう：
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＮ    （ＶＩＩＩ）′
【００２１】
それに対応して、化合物（ＩＸ）は下記の互変異性体を有する：
【化１１】
2004525091.tif 000009
【００２２】
式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）には前記の全ての互変異性体および前記化合物の塩が含まれる。
化合物（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および／または（Ｘ）を閉環して化合物（Ｉ）を生成する反応は、有利には溶媒中で実施される。アルコールが好ましく、特に好ましいものは一級（Ｃ１−Ｃ６）−アルコール（メタノールおよびエタノール）で、特にメタノールが極めて好ましい。上記の溶媒の混合物もまた用いることができる。
この事例では、化合物（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および／または（Ｘ）は前記溶媒中に導入するか、または溶媒は前記反応混合物に添加できる。
閉環反応のために用いられる溶媒の量は、出発化合物および反応条件にしたがって広い範囲内で変動可能である。一般的には、化合物（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）および／または（Ｘ）の重量部当たり１から３０、好ましくは４から１５重量部である。
【００２３】
化合物（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および／または（Ｘ）の閉環反応は、有利には溶媒としてアルコール中で好ましくは弱塩基の存在下で実施され、中間体（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および／または（ＸＶＩＩ）が生成される。前記に続く酸性化で下記のように化合物（Ｉ）が生成される：
【化１２】
2004525091.tif 000010
【００２４】
前記式中、ＲＦは（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルキル、好ましくはＣＦ３であり、Ｒ１は、（好ましくは直鎖の）（Ｃ１−Ｃ６）−、［好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）−、特に（Ｃ１−Ｃ２）−］、アルキルラジカルであり、ＭはＨ＋または一価の陽イオン、例えばＮａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、１／２Ｃａ２＋、１／２Ｍｇ２＋、ＨＮ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）３＋である。
ラジカルＭの性質は使用される塩基およびその強度に左右されることは直ちに理解されよう。
【００２５】
適当な塩基は、例えばアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素塩および酢酸塩（例えば対応するＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩およびＣｓ塩）、アルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩（例えば対応するＭｇ塩およびＣａ塩）、アルカリ金属水素化物（例えばＮａＨおよびＫＨ）、アルキルリチウム化合物（例えばｎ−ブチル−リチウム）、アルカリ金属（例えばＮａおよびＫ）、アルカリ金属水酸化物（例えばＮａＯＨおよびＫＯＨ）、アルカリ金属アルコキシド（例えばＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＫＯＭｅおよびＫＯｔＢｕ）、塩基性複素環（例えばピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよびキノリン）またはアンモニアである。
【００２６】
アルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩および酢酸塩、例えばＬｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３およびＭｇＣＯ３が好ましい。Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３が特に好ましい。Ｌｉ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３が極めて好ましい。最後に述べた２つの塩基を用いて、特に、所望の最終生成物（Ｉ）を誘導する反応の選択性を高めることができる。
塩基は個々に用いても、または混合物として用いてもよい。一般的には、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および／または（Ｘ）の化合物の１モルにつき０．０５から１当量、好ましくは０．１から０．８当量の塩基が用いられる。前記塩基は場合によって反応後にろ過して除き、再度用いることができる。
【００２７】
前記塩基の活性および選択性は相転移触媒（ＰＴＣ）によって制御することができる。適当なＰＴＣは、典型的にはクラウンエーテル、クリプタンド、第四アンモニウム、ホスホニウムおよびオニウム化合物である。例示すれば、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６、ジシクロヘキシル−１８−クラウン−６、テトラブチルアンモニウムクロリドおよびブロミド、テトラブチルホスホニウムクロリドおよびブロミドである。１８−クラウン−６が好ましい。ＰＴＣは慣習的には、化合物（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および／または（Ｘ）を基準にして１から１０、好ましくは１から５モル％の量で用いられる。
【００２８】
式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）および／または（ＸＶＩＩ）の中間体は、当業者に公知の慣習的な方法にしたがって、例えば溶媒を除去し残留物を洗浄することによって単離できる。
本発明は同様にこれら化合物にも関する。
しかしながら、酸で処理することによって式（ＸＩＩ）、（ＸＶ）および／または（ＸＶＩＩ）の中間体と反応させ、前もって単離することなく化合物（Ｉ）を生成するのが好ましい。
ここでは強酸が好ましい。強酸は、例えば水溶液または気体のＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４およびＣＦ３ＣＯＯＨである。反応混合物のｐＨは一般的には１から２に調節されるが、前記は慣習的には、化合物（Ｉ）の理論的な量を基準にして０．１から１当量の酸を用いて実施される。
【００２９】
酸アミド（ＸＩ）を生成するニトリル（Ｉ）の加水分解は、当業者に周知の方法にしたがって実施できる。前記は例えば以下の文献に記載されている：Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］。
本発明の方法のさらに別の好ましい変形例では、化合物（Ｉ）および（ＸＩ）の合成は、一段階反応（すなわち式（ＶＩＩＩ）から（Ｘ）および／または（ＸＩＩ）の中間体を単離することなく）で実施される。
化合物（Ｉ）および（ＸＩ）は、例えば、植物保護剤、特に農薬（例えば殺虫剤）の製造で中間体として用いられる。
特に、前記は、例えばＷＯ−Ａ９８／５７９６９、ＥＰ−Ａ０５８０３７４およびＤＥ１００１４００６．８に記載された化合物を生成させる更なる反応に適している。特にそれらの対応する式（Ｉ）の化合物および実施例は、これにより本明細書に明瞭に引用される（前記文献は参照により本明細書の部分として含まれる）。
【００３０】
本発明はまた、ＷＯ−Ａ９８／５７９６９、ＥＰ−Ａ０５８０３７４および／またはＤＥ１００１４００６．８に記載された殺虫活性を有する４−トリフルオロメチルニコチン酸誘導体の製造方法を提供する。本方法では、４−トリフルオロメチルニコチノニトリルを上記のように製造し、場合によって加水分解し、さらに前記引用文献に記載された方法で追加される反応を実施し、殺虫活性を有する対応する式（Ｉ）の最終化合物を生成する。
【００３１】
本発明はまた、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の製造方法が提供される。前記方法では、下記のように、本発明にしたがって得られたアミド（ＸＩ）をハロゲン化剤と反応させて（ＸＩＸ）を生成し、塩として必要な場合には、前記をＲ４Ｒ５Ｓ／塩基と反応させ、さらに必要ならば引き続いて酸化させることによって化合物（ＸＶＩＩＩ）が生成される。
【化１３】
2004525091.tif 000011
【００３２】
前記式中、記号および指標は下記に規定するとおりである：
ｎは０または１で；
ｍは０または１で；
Ｒ４、Ｒ５は、同一または異なっていてＲ６、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ７、―Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＮＲ７２）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｗ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ７２、−ＯＣ（＝Ｗ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｗ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｗ）Ｒ７、−Ｎ［Ｃ（＝Ｗ）Ｒ７］２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｗ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ７−ＮＲ７２、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ７−ＮＲ７［Ｃ（＝Ｗ）Ｒ７］、−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ７２、−ＮＲ７−ＮＲ７Ｃ（＝Ｗ）Ｒ７、−ＮＲ７−Ｎ［Ｃ（＝Ｗ）Ｒ７］２、−Ｎ［Ｃ（＝Ｗ）Ｒ７］−ＮＲ７２、−ＮＲ７−ＮＲ７［Ｃ（＝Ｗ）ＷＲ７］、−ＮＲ７［Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ７２］、−ＮＲ７（Ｃ＝ＮＲ７）Ｒ７、−ＮＲ７（Ｃ＝ＮＲ７）ＮＲ７２、−Ｏ−ＮＲ７２、−Ｏ−ＮＲ７（Ｃ＝Ｗ）Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＯＲ７、−ＮＲ７２、−ＳＲ７、−ＳｉＲ７３、−ＰＲ７２、−Ｐ（＝Ｗ）Ｒ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＰＷ２Ｒ７２、−ＰＷ３Ｒ７２であるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している硫黄と一緒になって３から８員の飽和または不飽和、好ましくは炭素環系を形成し、前記は置換されていないか、または好ましくはラジカルＲ８によってモノ−もしくはポリ置換されてあり、さらに前記は１から４のさらに別のヘテロ原子を含むことができ、前記置換基の２つまたはそれ以上は１つまたはそれ以上のさらに別の環系を形成することができ；
ＷはＯまたはＳであり；
Ｒ６は、同一または異なっていて（Ｃ１−Ｃ２０）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ２０）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）−シクロアルケニル、（Ｃ８−Ｃ１０）−シクロアルキニル、アリールまたはヘテロシクリルであり；ここで前記ラジカルは置換されてなくても、または好ましくはラジカルＲ８によってモノ−もしくはポリ置換されてあってもよく；
Ｒ７は同一または異なっていてＨまたはＲ６である。
【００３３】
本発明はまた次の式（ＸＸ）および（ＸＸＩ）を製造する方法を提供する：
【化１４】
2004525091.tif 000012
式中、オキサジアゾールおよびオキサゾール環は非置換であるかまたは置換されてあり、ＲＦは上記で規定したとおりである。
【００３４】
上記方法は、本発明にしたがって製造した（Ｉ）の加水分解によって得られた下記の（ＸＸＩＩ）
【化１５】
2004525091.tif 000013
を、適当な場合には活性化した誘導体（例えば酸塩化物）の形で、下記の非置換もしくは置換化合物（ＸＸＩＩＩ）または（ＸＸＩＶ）と反応させるが、
【化１６】
2004525091.tif 000014
ここで、化合物（ＸＸＩＶ）の場合は、環化の前にアルコール官能基は酸化される。
【００３５】
本発明はさらに次の式（ＸＸＶ）の化合物の製造方法を提供する：
【化１７】
2004525091.tif 000015
【００３６】
式中、ＲＦは上記で規定したとおりで、さらに
Ｒ６Ｒ７は、水素または非置換もしくは置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル、またはその他に、一緒になって１つもしくはそれ以上のＮ、ＳまたはＯ原子を含むことができる環系を形成する。
【００３７】
前記方法は、本発明にしたがって得られた下記の（ＸＸＩＩ）を、適当な場合には活性化し、
【化１８】
2004525091.tif 000016
続いてＨＮＲ６Ｒ７と反応させることを含む。
【００３８】
本出願が優先権を主張する、および要約を添付したドイツ特許出願１００６１９６７．３、１０１２０８１９．７および１０１４４４１１．７の内容はここに特に引用する（前記文献は参照により本明細書の部分として含まれる）。
本発明を下記実施例によってさらに詳述するが、本発明は本実施例によって限定されない。
【００３９】
【実施例】
実施例１：３−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニル）−２−プロペンニトリルの異性体混合物
３首フラスコで、２５０ｍＬのジメトキシエタン中に６１．６ｇ（０．５５Ｍｏｌ）のカリウムｔ−ブトキシドをＮ２下で導入し、前記溶液を０℃に冷却した。４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン、６９．５ｇ（０．５ｍｏｌ）を前記の温度で３０分かけて１滴ずつ添加し、続いて６０．３ｇ（０．５２５ｍｏｌ）の３，３−ジメトキシプロピオニトリルを１滴ずつ添加した。続いて前記混合物を３０℃で３から４時間攪拌した。前記反応混合物を氷中に添加し、ＨＣｌを用いてｐＨ３から４に酸性化した。沈殿物をろ過し水で洗浄した。
生成物７１ｇ（７５％）、ｍｐ：１２３−１２６℃。
１９ＦＮＭＲδ：−７７．６（４つの一重項）ｐｐｍ。
【００４０】
実施例２：４−トリフルオロメチオル−３−ピリジンカルボニトリル
３首フラスコで、１９ｇ（０．１ｍｏｌ）の３−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニル）−２−プロペンニトリルを２００ｍＬのメタノールに溶解し、１ｇのＬｉ２ＣＯ３を添加した。前記反応混合物を還流下で４から６時間加熱し、３０℃に冷却し、１０ｍＬの塩酸を添加した。前記反応混合物を２時間攪拌し、メタノールを真空中で除去し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。溶媒を除去し、４−トリフルオロニコチノニトリルを真空蒸留で精製した。１４ｇ（８１％）の生成物（ｂｐ８０℃／１８ミリバール）が得られた。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，１Ｈ，３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝５Ｈｚ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＮＭＲ１９Ｆδ：−６４．５（ｓ，ＣＦ３）ｐｐｍ。
【００４１】
実施例３：４−トリフルオロメチル−３−ピリジンカルボニトリル
反応は実施例２で述べたように実施したが、ただしＬｉ２ＣＯ３１ｇの代わりにＫ２ＣＯ３を用いた。収量７５％。
実施例４：４−トリフルオロメチル−３−ピリジンカルボニトリル
反応は実施例２で述べたように実施したが、ただしＬｉ２ＣＯ３１ｇの代わりに酢酸ナトリウムを用いた。収量６４％。
【００４２】
実施例５：４−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
３首フラスコで、１．９ｇ（０．０１ｍｏｌ）の３−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニル）−２−プロペンニトリルを２０ｍＬのメタノールにＮ２下で溶解し、０．２ｇのＮａＯＭｅを添加した。前記反応混合物をＲＴで１０から１４時間攪拌し、続いて大半のメタノールを真空中で除去した。５０ｍＬの乾燥ジエチルエーテルを添加した。生成物を再結晶化によって酢酸エチルから精製した。１．５ｇの生成物（ｍｐ１２１−１２３℃）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（ＡＢＸスピンシステム）１．７２ｄｄ（ＨＡ）、１．９１ｄｄ（ＨＢ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、４．５２ｄｄ（１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
生成物をＲＴでＨＣｌと反応させて４−トリフルオロメチル−３−ピリジンカルボニトリルを得た。収量９５％。
【００４３】
実施例６：３−メトキシ−３−（ＺおよびＥ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニル）プロピオニトリルの異性体混合物
３首フラスコで、６１．６ｇ（０．５５ｍｏｌ）のカリウムｔ−ブトキシドを２５０ｍＬのジメトキシエタンにＮ２下で導入し、前記溶液を０℃に冷却した。４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン、６９．５ｇ（０．５ｍｏｌ）を前記の温度で３０分かけて１滴ずつ添加し、続いて４３．５ｇ（０．５２５ｍｏｌ）の３−メトキシプロピオニトリルを１滴ずつ添加した。続いて前記混合物を５から１０℃で３から４時間攪拌した。前記反応混合物を氷に添加し、ＨＣｌを用いてｐＨ３から４に酸性化した。生成物をジエチルエーテルで抽出して乾燥させ、さらに溶媒を真空中で除去した。
８１ｇ（７４％）の油が得られた。
１９ＦＮＭＲδ：−７７．５（ｓ）；７７．６（ｓ）ｐｐｍ。
【００４４】
実施例７：３−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミノ）アクリロニトリルの異性体混合物
温度計、ＫＰＧ攪拌装置、計泡器付き滴下用漏斗、冷却（−１０℃）受け器付き下降凝結装置および真空連結器が搭載された１Ｌの４首フラスコで、１１７ｇのカリウムｔ−ブトキシドを７００ｍＬのＤＭＦにＮ２下で導入し、前記溶液を０℃に冷却した。１４２ｇの４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンを前記の温度で３０分かけて１滴ずつ添加し、添加が完了した後、１１７ｇの３，３−ジメトキシプロピオニトリルを１滴ずつ前記の温度で添加した。滴下用ロートを外し、系の圧力をゆっくりと２０から２５ミリバールに低下させた。
続いて、前記混合物を３０から３５℃で３から５時間加温し、２０から２５ミリバールの真空下で攪拌し、同時に低沸点生成物（メタノール、ｔ−ブタノール）を真空中で除去し受け器中で凝結させた。
０から１０℃の４０ｍＬｍのＨＣｌ（ｄ１．１９）とともに前記反応混合物を１０００ｇの氷に添加し、必要な場合にはＨＣｌを用いてｐＨ２から３に調節した。１時間後に沈殿物をろ過し、氷水で洗浄し、生成物を乾燥させた。１７５ｇ（９２％）の３−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニル）アクリロニトリルを４種の立体異性体の混合物として得た。
ｍｐ：１２０−１２６℃、純度９９％
【００４５】
実施例８（比較実施例）：３−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミノ）アクリロニトリルの異性体混合物
反応は実施例１に記載したとおりに実施したが、通常の圧力を用いた。
収量７１％、純度９３％
実施例９：３−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミノ）アクリロニトリル
反応は実施例１に記載したとおりに実施したが、ＮａＯＭｅを塩基として用いた。
収量８６％
実施例１０：３−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミノ）アクリロニトリルの異性体混合物
反応は実施例１に記載したとおりに実施したが、ＮａＯｔＢｕｔを塩基として用いた。
収量８９％
【００４６】
実施例１１：４−トリフルオロメチルニコチノニトリル
３首フラスコで、１９ｇ（０．１ｍｏｌ）の３−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニル）アクリロニトリルを２００ｍＬのメタノールに溶解し、０．５ｇのＬｉ２ＣＯ３を添加した。前記反応混合物を還流下で１０時間加熱した。メタノールを真空中で除去し、３０ｍＬのＨＣｌを添加した。１時間後に生成物を抽出し、溶媒を除去し、４−トリフルオロメチルニコチノニトリルを真空蒸留で精製した。１４．５ｇ（８４％）の生成物（ｂｐ８０℃／１８ミリバール）が得られた。
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３５（ｓ）、８．０（ｄ，１Ｈ，３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝５Ｈｚ）、７．８（ｄ，１Ｈ，＝ＣＨ）、３．８（ｓ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＮＭＲ１９Ｆδ：−６４．５（ｓ，ＣＦ３）ｐｐｍ。
【００４７】
実施例１２：３−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミノ）アクリロニトリルの製造
管状リアクター：内径４ｃｍの６０ｃｍガラス管で、加熱できるジャケット（ガラス球が半分まで充填されている）、冷却受け器、およびコールドトラップ付き真空連結装置が搭載されている。
反応混合物の調製：
Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）（８００ｍＬ）を０℃に冷却し、４，４，４−トリフルオロ−１−アミノブタ−２−エン−３−オン（６９．５ｇ）、メタノール中の３０％ＮａＯＭｅ（９２ｇ）および３，３−ジメトキシプロピオニトリル（６０ｇ）を前記温度でゆっくりと連続して添加した。前記混合物を受け器に移した。
反応手順：
前記管状リアクターをＮＭＰで完全に満たし、ジャケットを８０から８５℃に加熱し、３０から３５ミリバールの真空を適用した。前記反応混合物を受け器から１時間以内に均一に管状リアクターに添加した。反応時間は８０から８５℃で７から８時間であった。メタノールが前記コールドトラップに凝結した。添加が完了した後、さらに１２０ｍＬのＮＭＰを一滴ずつ加え、反応混合物をリアクターから完全に追い出した。前記反応混合物を氷水とＨＣｌに添加し、必要な場合にはＨＣｌを用いてｐＨ２から３に調節した。沈澱した生成物をろ過し、水で洗浄した。
８８ｇ（９０％）の３−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニル）アクリロニトリル（純度９９ｗ．ｗ％）が４種の立体異性体の混合物として得られた。
ｍｐ：１２４−１２６℃
【国際公開パンフレット】
2004525091.tif 000022
2004525091.tif 000023
2004525091.tif 000024
2004525091.tif 000025
2004525091.tif 000026
2004525091.tif 000027
2004525091.tif 000028
2004525091.tif 000029
2004525091.tif 000030
2004525091.tif 000031
2004525091.tif 000032
2004525091.tif 000033
2004525091.tif 000034
2004525091.tif 000035
2004525091.tif 000036
2004525091.tif 000037
2004525091.tif 000038
2004525091.tif 000039
2004525091.tif 000040
2004525091.tif 000041
2004525091.tif 000042
2004525091.tif 000043
2004525091.tif 000044
2004525091.tif 000045
2004525091.tif 000046
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004525091.tif 000047
【手続補正書】
【提出日】平成15年4月14日(2003.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）
【化１】
2004525091.tif 000048
（式中、ＲＦは（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルキルである）
の４−ハロアルキルニコチノニトリルの製造方法であって、
ａ）３−アミノ−１−ハロアルキル−２−プロペン−１−オン、
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ２    （ＩＩ）
を次の式（ＩＩＩ）から（ＶＩＩ）の化合物と縮合反応で反応させ、
（Ｒ１Ｚ）ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ          （ＩＩＩ）
（Ｒ１Ｚ）２ＣＨ−ＣＨ２−ＣＮ          （ＩＶ）
Ｈａｌ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ            （Ｖ）
Ｈａｌ２ＣＨ−ＣＨ２ＣＮ             （ＶＩ）
ＨＣ≡Ｃ−ＣＮ                      （ＶＩＩ）
（式中、Ｒはアルキルであり、ＨａｌはＣｌまたはＢｒであり、さらにＺはＯ、Ｓ、ＮＲ１またはＯＣＯであり、式（ＩＶ）の場合は２つのラジカルＺはそれぞれ別個に上記の意味を有することができる）
次の式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および／または（Ｘ）の化合物を生成させ、
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ      （ＶＩＩＩ）
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（ＺＲ）−ＣＨ２−ＣＮ  （ＩＸ）
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（Ｈａｌ）−ＣＨ２−ＣＮ  （Ｘ）
（式中、Ｒ、ＺおよびＨａｌは上記で示した意味を有する）
そして、この反応生成物を、
ｂ）閉環反応に付す、
上記４−ハロアルキルニコチノニトリルの製造方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物を減圧下で式（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）の化合物と反応させる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
次の式（ＸＩ）
【化２】
2004525091.tif 000049
（式中、ＲＦは（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルキルである）
の４−ハロアルキルニコチンアミドの製造方法であって、
ａ）３−アミノ−１−ハロアルキル−２−プロペン−１−オン、
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ２    （ＩＩ）
を次の式（ＩＩＩ）から（ＶＩＩ）の化合物と縮合反応で反応させ、
（Ｒ１Ｚ）ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ          （ＩＩＩ）
（Ｒ１Ｚ）２ＣＨ−ＣＨ２−ＣＮ         （ＩＶ）
Ｈａｌ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ            （Ｖ）
Ｈａｌ２ＣＨ−ＣＨ２ＣＮ             （ＶＩ）
ＨＣ≡Ｃ−ＣＮ                      （ＶＩＩ）
（式中、Ｒはアルキルであり、ＨａｌはＣｌまたはＢｒであり、ＺはＯ、Ｓ、ＮＲ１またはＯＣＯであり、式（ＩＶ）の場合は２つのラジカルＺはそれぞれ別個に上記の意味を有することができる）、
次の式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および／または（Ｘ）の化合物を生成し、
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ            （ＶＩＩＩ）
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（ＺＲ）−ＣＨ２−ＣＮ    （ＩＸ）
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（Ｈａｌ）−ＣＨ２−ＣＮ  （Ｘ）
（式中、Ｒ、ＺおよびＨａｌは上述のとおりである）、
そして、この反応生成物を、
ｂ）環化反応に付し、そして
ｃ）得られた次の式（Ｉ）
【化３】
2004525091.tif 000050
の４−ハロアルキルニコチノニトリルを加水分解する、
上記４−ハロアルキルニコチンアミドの製造方法。
【請求項４】
次の式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物。
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ            （ＶＩＩＩ）
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（ＺＲ）−ＣＨ２−ＣＮ    （ＩＸ）
ＲＦ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ（Ｈａｌ）−ＣＨ２−ＣＮ  （Ｘ）
（式中、ＲＦは（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルキルであり、Ｒ１はアルキル基であり、ＺはＯ、ＳまたはＯＣＯ（アルキル）であり、そしてＨａｌはＣｌまたはＢｒである）
【請求項５】
次の式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）の中間体化合物。
【化４】
2004525091.tif 000051
（式中、ＲＦは（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルキルであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ＭはＨまたは一価の陽イオンである）
【国際調査報告】
2004525091.tif 000052
2004525091.tif 000053
2004525091.tif 000054
2004525091.tif 000055
2004525091.tif 000056
2004525091.tif 000057
2004525091.tif 000058
2004525091.tif 000059
2004525091.tif 000060
2004525091.tif 000061