(57)【要約】本発明は、ダブルエマルション全重量に対して５０〜９５重量％の単分散逆相エマルションＥｉを連続水相中に分散させてなる水中油中水型の、分別適性の多分散安定ダブルエマルションに関連するが、該連続水相は連続水相の全重量に対して１〜１０重量％の多糖増粘剤、エチレンオキシドとプロピレンオキシドからなる界面活性剤としての水溶性序列コポリマー、及び浸透圧平衡剤を含み； 該エマルションＥｉは連続水相の粘度以下の粘度を備え、かつＥｉ全重量に対して５０〜９５重量％の内水相の液滴を油相中に分散させてなり； 該内水相は１以上の親水性活性物質を含み； 該油相は界面活性剤としてポリリシノール酸ポリグリセロールを含む。本発明はさらに、同じ配合の対応する単分散安定ダブルエマルション、及び特許請求の範囲に記載されている多分散ダブルエマルションを出発原料とする前記単分散安定ダブルエマルションの調製法に関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダブルエマルション全重量に対して５０〜９５重量％の単分散逆相エマルションＥｉの液滴を連続水相中に分散させてなる分別適性の多分散安定ダブルエマルションであって、
−該連続水相は連続水相全重量に対して１〜１０重量％の多糖増粘剤、エチレンオキシドとプロピレンオキシドからなる界面活性剤としての水溶性序列コポリマー、及び浸透圧平衡剤を含み、
−該エマルションＥｉは連続水相の粘度以下の粘度を備え、かつＥｉ全重量に対して５０〜９５重量％の内水相液滴を油相中に分散させてなり、
−該内水相は１以上の親水性活性物質を含み、
−該油相は界面活性剤としてポリリシノール酸ポリグリセロールを含む
ことを特徴とする、多分散ダブルエマルション。
【請求項２】
ダブルエマルション全重量に対して６０重量％以上のエマルションＥｉ液滴を含むことを特徴とする、請求項１に記載のダブルエマルション。
【請求項３】
浸透圧平衡剤がグルコースであることを特徴とする、請求項１又は２に記載のダブルエマルション。
【請求項４】
多糖増粘剤がアルギン酸塩、好ましくはモル質量３０００〜６０００ ｇ／ｍｏｌのアルギン酸塩であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のダブルエマルション。
【請求項５】
序列コポリマーが一般式
Ｈ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ａ−（Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）ｂ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ａ−ＯＨ　 （Ｉ）
（式中、
ａは５０〜１２０の整数であり、また
ｂは２０〜１００の整数である。）
で示されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載のダブルエマルション。
【請求項６】
連続水相が連続水相の全重量に対して１〜５重量％のアルギン酸塩、好ましくはモル質量３０００〜６０００ ｇ／ｍｏｌのアルギン酸塩を増粘剤として、また連続水相の全重量に対して３〜１０重量％の、請求項５で定義した式（Ｉ）で示される序列コポリマーを界面活性剤として、それぞれ含むことを特徴とする、請求項５に記載のダブルエマルション。
【請求項７】
連続水相が浸透圧平衡剤としてグルコースを含み、連続水相中のグルコース濃度の内水相中の活性物質濃度に対する比が１．５〜２．５であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載のダブルエマルション。
【請求項８】
油相が６０〜９０重量％のポリリシノール酸ポリグリセロール及び１〜４０重量％のドデカンを含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載のダブルエマルション。
【請求項９】
Ｅｉが６０重量％以上の内水相液滴を含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載のダブルエマルション。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の多分散ダブルエマルションを制御せん断にかけて、エマルション全体に同じ最大せん断レベルが適用されるようにすることを特徴とする、水中油中水型の単分散安定ダブルエマルションの調製法。
【請求項１１】
制御せん断が、多分散ダブルエマルションを可動固体表面と接触させることによって行われ、エマルションの流れを特徴付ける速度勾配が該可動固体表面に対して垂直方向において一定であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
せん断レベルの最大値が１〜１．１０５ ｓ−１、好ましくは１００〜５０００ ｓ−１であることを特徴とする請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
せん断が相対回転運動する２個の同軸円筒からなるセルを使用して行われることを特徴とする、請求項１０〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
せん断が相対振動運動する２個の可動平行板からなるセルを使用して行われることを特徴とする、請求項１０〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
せん断が相対回転運動する２個の同軸円板からなるセルを使用して行われることを特徴とする、請求項１０〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
ダブルエマルション全重量に対して５０〜９５重量％の単分散逆相エマルションＥｉの液滴を連続水相中に分散させてなる水中油中水型の単分散安定ダブルエマルションであって、
−該連続水相は連続水相の全重量に対して１〜１０重量％の多糖増粘剤、エチレンオキシドとプロピレンオキシドからなる界面活性剤としての水溶性序列コポリマー、及び浸透圧平衡剤を含み、
−該エマルションＥｉは連続水相の粘度以下の粘度を備え、かつＥｉ全重量に対して５０〜９５重量％の内水相液滴を油相中に分散させてなり、
−該内水相は１以上の親水性活性物質を含み、
−該油相は界面活性剤としてポリリシノール酸ポリグリセロールを含む
ことを特徴とする、単分散ダブルエマルション。
【請求項１７】
エマルションＥｉの液滴の平均粒径が１〜１０ μｍであることを特徴とする、請求項１６に記載のエマルション。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は水中油中水型の単分散安定ダブルエマルション、その調製法、及び該調製法で出発原料のエマルションとして使用される多分散安定ダブルエマルションに関連する。
【０００２】
ダブルエマルションの利点は医薬品、化粧品、病害虫防除、食品及び／又はペイント・タイプ塗料などのような多様な分野で広く認識されている。
【０００３】
水中油中水型のダブルエマルションは、特に多様な活性物質の内水相への封入を可能にする。うまく決定された条件の下では封入活性物質の塩析を起こさせる一方でその放出反応速度を制御することも実際に可能である。
【０００４】
内水相に活性物質を含む水中油中水型安定ダブルエマルションの調製は厄介である。そうしたエマルションの開発は一般に、異なる相に存在する成分に応じて経験則に基づく試行錯誤によって実現される。当技術分野では、単分散ダブルエマルションはその均質性ゆえに、特に活性物質の一定の塩析を可能にするがゆえに、特に追及されている。
【０００５】
単分散エマルションを調製する方法は種々知られているが、第１の方法はＥＰ ４４２ ８３１及びＥＰ ５１７ ９８７に記載されている方法である。
【０００６】
この方法は出発原料の多分散一次エマルションの逐次クリーミングによる分別を伴うが、時間がかかり冗漫であり、工業規模での応用には向かない。第２の方法はＦＲ ９７ ００ ６９０に記載されており、出発原料の粘弾性一次エマルションを制御せん断にかけて、エマルション全体が同じ最大せん断を受けるようにする。この方法は種々の利点があり、特に得られる単分散エマルションの液滴粒径の制御を可能にする。
【０００７】
これらの方法のどれかをダブルエマルションに適用するときは、たとえばエマルションを形成する液滴の融合又は有効成分の早期漏出を引き起こすことによってダブルエマルションの破壊を招くといったことがないようにするのが肝心である。
【０００８】
こうした中で、安定性と分別適性の両方を備えた水中油中水型ダブルエマルションの開発がきわめて手の込んだものになることは言うまでもない。本発明との関連では分別適性エマルションは、前述の方法に従って調製することができる、同じ性質（水中油中水型）を備え、同じ配合（異種相からなる同じ組成物） であり、かつ安定性と単分散性を兼ね備えたエマルションを意味するものとする。
【０００９】
本発明との関連では、水中油中水型ダブルエマルションは単分散逆相エマルションＥｉの液滴を連続水相（すなわち外水相）中に分散させてなり、エマルションＥｉ自体は内水相の液滴を油相中に分散させてなる。
【００１０】
本発明によれば、単分散は分散相液滴の粒度分布がきわめて狭いエマルションの特性をいう。
【００１１】
粒度分布が狭いとみなされるのは、多分散度が３０％以下、好ましくは約５〜２５％、たとえば１０〜２０％の場合である。
【００１２】
本発明との関連では、多分散度は分散液が占める容積の変化を液滴粒径の関数として表わすガウス曲線の標準偏差の、平均液滴粒径に対する比率として定義される。
【００１３】
したがって、用語「単分散逆相エマルションＥｉ」は水滴を油中に分散させてなる、水滴の粒度分布がごく狭い（多分散度が３０％未満の） 油中水型エマルションを表わす。
【００１４】
本発明は第１の態様によれば、安定性と分別適性を兼ね備えた水中油中水型の多分散ダブルエマルションを提供する。このダブルエマルションでは、連続水相中に分散したエマルションＥｉ液滴の粒径分布は広いが、エマルションＥｉの油相中に分散した内水相液滴の粒径分布は狭い。
【００１５】
もっと厳密に言えば、本発明の分別適性ダブルエマルションはダブルエマルション全重量に対して５０〜９５重量％の単分散逆相エマルションＥｉの液滴を連続水相中に分散させてなり、
【００１６】
−該連続水相は連続水相の全重量に対して１〜１０重量％の多糖増粘剤、エチレンオキシドとプロピレンオキシドからなる界面活性剤としての水溶性序列コポリマー、及び浸透圧平衡剤を含み、
【００１７】
−該エマルションＥｉは連続水相の粘度以下の粘度を備え、かつＥｉ全重量に対して５０〜９５重量％の内水相の液滴を油相中に分散させてなり、
【００１８】
−該内水相は１以上の親水性活性物質を含み、
【００１９】
−該油相は界面活性剤としてポリリシノール酸ポリグリセロールを含む。
【００２０】
本発明のダブルエマルションはダブルエマルション全重量に対し５０〜９５重量％の、好ましくは６０重量％以上たとえば６５〜８５重量％のエマルションＥｉの液滴を含む。
【００２１】
本発明に基づいて使用することができる多糖増粘剤の例はアイルランドコケ、トラガカント、でんぷんとその誘導体、セルロースとその誘導体（特にヒドロキシエチルプロピルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース）、キサンタンガム、グアールガム、カラゲナン及びアルギン酸塩などである。
【００２２】
好ましい増粘剤はアルギン酸塩であるが、これはβ−（１→４）−Ｄ−マンノシルウロン酸及びα−（１→４）−Ｌ−グロシルウロン酸単位を含む線状のポリマー塩である。
【００２３】
中でも特に好ましいのは平均モル質量１０００〜１０，０００ ｇ／ｍｏｌの、さらに好ましくは３０００〜６０００ ｇ／ｍｏｌのアルギン酸塩である。
【００２４】
増粘剤の含有量は、本発明では、連続水相の全重量に対し１０重量％以下に制限される。好ましくは増粘剤の含有量は連続水相の全重量に対し１〜５重量％、さらに好ましくは１〜３重量％、とりわけ好ましくは約１．５重量％である。
【００２５】
エチレンオキシド及びプロピレンオキシド型の序列コポリマー界面活性剤は当技術分野で広く使用されている。
【００２６】
本発明では、該コポリマーは水溶性であることが何よりも重要である。好ましいのは、ＨＬＢが１５超、さらに好ましくは２０超たとえば少なくとも２５以上のコポリマーである。ＨＬＢ（親水性親油性比）は界面活性剤分子の極性基の親水性の、親油基の疎水性に対する比をいう。ＨＬＢ値は特に種々の基本マニュアルたとえば“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ” （Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ １９９４）などに記載されている。
【００２７】
本発明の好ましい実施態様によれば、次の式（Ｉ）で示されるコポリマーが好ましい序列コポリマーとして使用される。
Ｈ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ａ−（Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）ｂ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ａ−ＯＨ　 （Ｉ）
（式中、
ａは５０〜１２０、好ましくは７０〜１１０の整数であり、また
ｂは２０〜１００、好ましくは３０〜７０の整数である。）
【００２８】
この種のポリマーはＩＣＩ社からＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ ＰＥ（登録商標）の商品名で販売されている。
【００２９】
中でも、モル質量が２０００〜１５，０００ ｇ／ｍｏｌの、好ましくは５０００〜１４，０００ ｇ／ｍｏｌの、さらに好ましくは８０００〜１２，０００ ｇ／ｍｏｌのものを選ぶと有利であろう。
【００３０】
Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ ＰＥ（登録商標）型のポリマーの動粘度は好ましくは１００℃で１５０〜１２００ ｍｍ２・ｓ−１、さらに好ましくは５００〜１１００ ｍｍ２・ｓ−１である。
【００３１】
式（Ｉ）（式中ａ＝７５、ｂ＝３０）で示されるＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８はさらに特に好ましい。
【００３２】
界面活性剤コポリマーの適正使用量は当業者には、その専門知識を用いて、該コポリマーの性質や各種含有成分の性質に基づいて容易に求められる。
【００３３】
界面活性剤コポリマーが前記の式（Ｉ）に従うとき、増粘剤としてのアルギン酸塩が連続水相中に存在する中でのコポリマー含有量は、連続水相の全重量に対して３〜１０重量％たとえば３〜８重量％とするのが特に適切である。
【００３４】
連続水相の浸透圧を平衡させる物質の存在は本発明に不可欠の特徴である。本発明によれば、この浸透圧平衡剤は界面活性をもたない親水性物質である。
【００３５】
本発明に基づいて使用することができる平衡剤は、技術上周知の任意の平衡剤でよい。
【００３６】
そうした平衡剤の特に好ましい例はソルビトール、グリセリン、及びアンモニウム塩やアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩などのような無機塩類などである。
【００３７】
本発明の好ましい実施態様によれば、単糖類の糖質たとえばフルクトース、リキソース、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、アルトロース、マンノース、イドース、ガラクトース、エリトロース、トレオース、ソルボース、フコース又はラムノースなどが使用されるが、明らかに好ましいのはグルコースである。
【００３８】
浸透圧平衡剤の濃度は当業者により、内水相中に存在する活性物質の濃度に応じて容易に決定されよう。
【００３９】
もっと厳密に言えば、平衡剤濃度は内水相と連続水相の間の浸透圧平衡が確保されるように決定されよう。それは、（内水相中に存在する）単数又は複数の親水性活性物質の浸透圧重量モル濃度並びに連続水相中の該平衡剤の浸透圧重量モル濃度に依存する。
【００４０】
エマルションＥｉは、Ｅｉ全重量に対して５０〜９５重量％の、好ましくは少なくとも６０重量％たとえば６０〜８０重量％の液滴すなわち内水相を含む。この液滴濃度はエマルションＥｉに十分な粘度を付与するうえで不可欠である。
【００４１】
得られるダブルエマルションの分別適性及びダブルエマルション調製の可能性は実際には、エマルションＥｉ粘度が連続水相粘度以下であることを前提とする。ちなみに、連続水相の粘度は１０〜１０，０００ ｃｐ（０．０１〜１０Ｐａ・ｓ）の範囲である。
【００４２】
エマルションＥｉの油相の性質は、前記の粘度特性が確保され、かつ界面活性剤としてポリリシノール酸ポリグリセロールが含まれている限りで、本発明では決定的ではない。
【００４３】
ポリリシノール酸ポリグリセロールは次式で示される：
Ｒ１Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ２）−ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ３　　　　　　　　　　 （ＩＩ）
［式中
ｎは２〜１２であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にＨ又は式（ＩＩＩ ）で示されるリシノール酸から誘導される基を表わし、少なくとも１つはこの誘導体を表わす：
Ｈ−［Ｏ−ＣＨ（（ＣＨ２）５ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）７−ＣＯ］ｍ−　　　（ＩＩＩ ）
式中ｍは２〜１０である。］
【００４４】
好ましくはｎ＝２〜１０、ｍ＝２〜１０、さらに好ましくはｎ＝２〜５、ｍ＝４〜１０である。
【００４５】
市販のポリリシノール酸ポリグリセロールの例は、Ａｄｍｕｌ Ｗｏｌ １４０３ （Ｑｕｅｓｔ）、Ｒａｄｉａｍｕｌｓ Ｐｏｌｙ ２２５３ （Ｆｉｎａ）及びＧｒｉｎｄｓｔｅｄ ＰＧＰＲ ９０ （Ｄａｎｉｓｃｏ）などである。
【００４６】
本発明に基づいて使用されるポリリシノール酸ポリグリセロールは好ましくはｎが２〜５ （たとえば３）で、ｍが５〜１０ （たとえば７）である。
【００４７】
本発明の好ましい変形によれば、油相は６０〜９９重量％のポリリシノール酸ポリグリセロールを含む。
【００４８】
油相は一般に１以上の油を含むが、その性質は決定的ではない。
【００４９】
「油」は本発明では、界面活性剤としてのポリリシノール酸ポリグリセロールの存在下で水性エマルション中に分散させることができる、水に不溶性又は難溶性である任意の疎水性液体物質をいう。
【００５０】
そうした疎水性、不溶性の物質はたとえばポリオルガノシロキサンなどのような有機ポリマー、ヘキサデカンなどのような鉱油、大豆又は落花生油などのような植物油又は （リオトロピック又はサーモトロピック）液晶などとしうる。
【００５１】
好ましくは、油相は脂肪族、環式及び／又は芳香族Ｃ８−Ｃ３０炭化水素を含む。一例として、油相はドデカンを含む。
【００５２】
一例として、油相は６０〜９９重量％のポリリシノール酸ポリグリセル及び１〜４０重量％のドデカンを含む。
【００５３】
内水相は少なくとも１種類の水溶性活性物質を含む。
【００５４】
かかる活性物質は好ましくは水溶性ポリマー又は塩の形をとる。
【００５５】
それにもかかわらずかかる活性物質は、医薬品、化粧品、病害虫防除、食品及び／又はペイントの分野のうち１以上の分野で一般に使用される任意の種類である場合もあろう。
【００５６】
したがって、かかる活性物質はビタミン（Ｅ、Ｃ）、酵素、インスリン、鎮痛薬、細胞分裂抑制薬、抗炎症又は抗緑内障薬、ワクチン、抗がん剤、臭味矯正又は隠蔽剤、水溶性塩、酸、塩基、ビネガー、グルコース、着色料、保存料又はそれらの混合物から選択される。
【００５７】
活性物質が有機又は無機塩類又は水溶性ポリマーの形をとらないときには、該内水相にアルカリ金属塩化物（ＮａＣｌ又はＫＣｌ）などのような塩、又はアルギン酸塩、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリ（アクリル）酸などのような水溶性ポリマーを添加するのが有利である。
【００５８】
活性物質の濃度は活性物質の性質や見込まれる用途に依存する。
【００５９】
本発明のダブルエマルションは次のステップからなる方法によって調製することができる：
【００６０】
ａ − 少なくとも１つの親水性活性物質を含む水溶液Ａ１を、界面活性剤としてポリリシノール酸ポリグリセロールを含む油相中に通常の方法で分散させて、水中油型の安定した逆相エマルションが得られるようにするステップ、その場合、水相Ａ１の量は逆相エマルションに５０〜９５重量％の内水相の液滴が含まれる結果となるように選択すること；
【００６１】
ｂ − 前段のステップで得られたエマルションを制御せん断にかけて、同じ最大せん断レベルがエマルション全体に適用され、もって対応する単分散逆相エマルションが得られるようにするステップ；
【００６２】
ｃ − 得られた単分散エマルションを、１〜１０重量％の多糖増粘剤； エチレンオキシドとプロピレンオキシドからなる界面活性剤としての序列コポリマー； 及び浸透圧平衡剤を含んでなる、絶えず撹拌を受けている水相Ａ２に一滴ずつ加えるステップ、その場合、該水相は単分散エマルションの粘度と少なくとも等しい粘度とする。
【００６３】
ステップａ）では通常の方法による乳化が実施される。水相Ａ１を油相中に分散させるときは、油相が技術上慣用の任意の装置で絶えず撹拌を受けるようにする。
【００６４】
既知の装置の中で好ましいのは、その幾何形状によってある種のせん断均一性を実現することにより、極端に小さい（特に粒径１μｍ未満の）液滴の形成を防ぐようにしたメカニカル・シャーリング・アジテーターである。
【００６５】
ステップｂ）では、ステップａ）で得られた多分散逆相エマルションを単分散逆相エマルションへと転換する。この転換に使用される技法は国際出願ＷＯ ９７／３８７８７に記載されている。それについては以下で改めて述べる。
【００６６】
本発明によれば、ステップｃ）では、ステップｂ）で得られた単分散逆相エマルションの各一滴が連続相（水相Ａ２）に組み込まれてから次の一滴が加えられるようにすることが肝心である。これにより、連続相Ａ２中に分散した多重エマルション液滴の形成が防止されるが、多重エマルション液滴は３以上のエマルション液滴の重なりをいう。
【００６７】
この要件を満たすためには、当業者は使用アジテーターのタイプ及び撹拌効果に応じて滴下速度を調節することになろう。
【００６８】
連続相Ａ２はコロイドミルの作用で絶えず撹拌状態にしておくのが有利である。ちなみに、回転翼の回転速度は毎秒１回転未満であり、また滴下速度は毎秒１滴未満に保たれる。
【００６９】
しかし、本発明では粒径１μｍ未満の液滴が形成されるのを防ぐ意味で、連続水相Ａ２をあまり激しく撹拌してはならない。
【００７０】
この方法によって得られるエマルションは多分散であり、逆相エマルションＥｉ液滴の粒径分布は広く、多分散度は３０％超である。
【００７１】
得られるエマルションはまた粘弾性でもある。
【００７２】
粘弾性（の）という用語は技術上慣用の意味をもつ。一般に、材料が、せん断作用の下で、エネルギーを貯蔵しうるという純弾性材料の特徴とエネルギーを散逸させうるという純粘性材料の特徴の両方を併せ持つとき、粘弾性であると言う。
【００７３】
本発明によれば粘弾性領域は、貯蔵弾性率（Ｇ’）と損失弾性率（Ｇ’’）の変化を示す次式（１）及び（２）によって限定される。
（１） １．１０−２ ｄｙｎｅ／ｃｍ２ （１．１０−３ Ｎ／ｍ２） ≦ （Ｇ’２ ＋ Ｇ’’２）＋１／２ ≦１．１０８ ｄｙｎｅ／ｃｍ２ （１．１０７ Ｎ／ｍ２）
（２）　Ｇ’／Ｇ’’≧０．０１
この場合、Ｇ’とＧ’’は一次エマルションに適用する予定の最大せん断レベルで測定する。
【００７４】
好ましくは、弾性率Ｇ’及びＧ’’は次の式（３）及び（４）を満足する。
（３） １ ｄｙｎｅ／ｃｍ２ （１．１０−１Ｎ／ｍ２） ≦（Ｇ’２ ＋ Ｇ’’２）＋１／２ ≦１．１０４ ｄｙｎｅ／ｃｍ２ （１．１０３ Ｎ／ｍ２）
（４） ０．１≦ Ｇ’／Ｇ’’≦１０
【００７５】
本発明は第２の態様によれば、本発明の対応する多分散ダブルエマルションを出発原料とする安定した単分散の水中油中水型ダブルエマルションの調製法に関連する。
【００７６】
この方法は、前段のステップｃ）の最後に得られた多分散エマルションを制御せん断にかけて、エマルション全体が同じ最大せん断を受けるようにする必須のステップｄ）を含む。これを行うために用いる技法は前記ステップｂ）のものと同じ、すなわち国際出願ＷＯ ９７／３８７８７に記載されているものである。この技法については次に詳しく説明する。
【００７７】
たとえばエマルション全体に一定のせん断レベルを適用するよう企図することは可能である。
【００７８】
しかし、本発明はこうした特定の実施態様だけに限定されるものではない。
【００７９】
実際、ある特定時点でのせん断レベルはエマルションの箇所によって異なりうる。
【００８０】
エマルションに適用されるせん断レベルは、せん断力を発生させるために使用する装置の幾何形状を変えることにより、時間的、空間的に調節することが可能である。
【００８１】
せん断を受けるときにエマルションが流れているものとすれば、エマルションの各部分には時間的に変化するせん断レベルを適用することができる。せん断が制御されていると言われるのは、せん断レベルが、その時間的な変化がどうであれ、ある特定時点でエマルションのすべての部分に対して同じである（ただし、エマルションの箇所によっては異なる）最大値となる場合である。
【００８２】
好ましい態様では、せん断を制御するために多分散ダブルエマルションを適切な装置へと導入する。
【００８３】
適切な装置は出願ＦＲ ９７ ００６９０または国際出願ＷＯ ９７／３８７８７で開示されている。
【００８４】
端的に言えば、適切な装置は内部におけるせん断が一定であるＣｏｕｅｔｔｅセルであり、該Ｃｏｕｅｔｔｅセルは相対回転運動する２個の同軸円筒からなる。
【００８５】
第２の装置は相対振動運動する２個の可動平行板からなるセルであり、その間に多分散ダブルエマルションが送り込まれる。
【００８６】
もう１つの装置は相対回転運動する２個の同軸円板からなるセルであり、その間を多分散ダブルエマルションが循環する。
【００８７】
これらのセルは商業用途に、特に液体の粘弾性特性を測定するためのフローメーター（たとえばＣａｒｒｉｍｅｄまたはＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ）に普通に使用されている。
【００８８】
一次エマルションに適用されるせん断レベルの最大値は前述の装置の平行板、円筒及び円板の回転数、振動数及び／又は振幅に依存する。
【００８９】
一般に、最大せん断レベルの値を高くすると、きわめて小さなエマルションＥｉ液滴からなり粒度分布もごく狭いエマルションが形成される結果となることが判明している。
【００９０】
最大せん断レベルの値を高めるためには、当業者はいくつかのパラメーターすなわち前述の装置の平行板、円筒及び円板の回転数、振動数及び／又は振幅を、また各装置の閉鎖容器の、表面運動によって強いられる流れの方向に対し垂直方向の寸法を、調整することができる。
【００９１】
最大せん断レベルは、振幅及び／又は運動の周期数に比例し、また流れに対し垂直方向の閉鎖容器の寸法に反比例して変化する。
【００９２】
最大せん断レベルは１〜１．１０５ ｓ−１、好ましくは１００〜５０００ ｓ−１たとえば５００〜５０００ ｓ−１とするのが好ましい。
【００９３】
本発明では、出発原料の多分散ダブルエマルションが前述の装置のうちの任意の１装置を通過する際の流れを均一にする（バラバラにならないようにする）ことが重要である。
【００９４】
もっと厳密に言えば、該エマルションを可動固体表面と接触させて制御せん断を行うときの均一な流れは、可動固体表面に対して垂直方向における定速度勾配を特徴とする。
【００９５】
流れを制御する一手段は、表面の運動によって強いられる流れに対し垂直方向の閉鎖容器寸法ｄを調整することからなる。
【００９６】
Ｃｏｕｅｔｔｅ装置の場合には、この寸法ｄは差（Ｒ３−Ｒ２）に規定されるが、ただしＲ２とＲ３はそれぞれ該装置の内筒と外筒の半径である。
【００９７】
相対振動運動する２個の可動平行板からなるセルの場合には、この寸法ｄは２個の平行板に対し垂直方向の、２個の平行板を隔てる距離に規定される。
【００９８】
相対振動運動する２個の同軸円板からなるセルの場合には、この寸法ｄは可動円板の回転軸方向の、２個の円板を隔てる距離に規定される。
【００９９】
一般に、不均一な流れは閉鎖容器を小型化することにより、特に流れの方向に対し垂直方向の寸法を小さくすることにより、均一化することができる。
【０１００】
したがって、前述の３種類の装置の場合には、寸法ｄを２００μｍ以下に、たとえば１００〜２００μｍに抑えるのが好ましい。
【０１０１】
本発明の方法は、エマルションＥｉの液滴粒径が１〜５０μｍの範囲内、特に２〜１０μｍの範囲内にあるダブルエマルションの調製を可能にする。
【０１０２】
エマルションＥｉの液滴粒径は任意の公知技術の方法を用いて測定しうるが、技術上慣用の方法はそのうちの２つである。第１は位相差顕微鏡法、第２はレーザー粒度分析法である。第３の方法は、６５重量％以上の分散相からなるエマルションに対して適切であり、セルにダブルエマルションを満たし入射光線の８０％以上を透過させることからなる。セルにレーザービームを通しセルの後ろの光路上にスクリーンを配置すると拡散輪が認められるが、その位置は次式により平均液滴粒径を直接与えてくれる：
２ａ＝λ．（ｎ．ｓｉｎθ／２） −１
（式中θは輪の位置と初期ビームによって形成される角度であり、
λは光線の波長であり、また
ｎは媒質の屈折率である。）
【０１０３】
このように進むことにより、前記ステップｂ）とステップｄ）で単分散エマルションが得られる。すなわち、その多分散度はいずれの場合にも３０％未満、好ましくは５〜２５％、たとえば１０〜２０％又は少なくとも１５〜２０％である。
【０１０４】
ステップｂ）では、多分散度は内水相Ａ１の液滴の粒径分布を特徴付ける。
【０１０５】
ステップｄ）では、多分散度は逆相エマルションＥｉの液滴の粒径分布を特徴付ける。
【０１０６】
本発明は多数の分野たとえば医薬品と化粧品、洗剤、液晶ディスプレー、病害虫防除、水性ペイントなどの分野に用途がある。本発明のエマルションは表面処理にも有用である。
【０１０７】
図１〜５に言及する以下の実施例は本発明をさらに説明するものである。
【０１０８】
すべての実施例に関して、単分散エマルションを対応する多分散エマルションから調製するために用いた装置は図１に示すＣｏｕｅｔｔｅセルである。これは絶えず相対回転運動する２個の同軸円筒２及び３からなる。図１では、内筒２は固定されており、外筒３は駆動軸１５を軸に一様に回転運動をする。同軸円筒２及び３は環状密閉容器４を仕切る。密閉容器４の上端と下端には２つの密封玉軸受５及び６を設けてある。蓋７は外筒３の直径に対応する寸法にしてあり、装置の上部を閉鎖する。
【０１０９】
同軸円筒２及び３は互いに長さ方向にオフセットに配置にし、内筒の下部８が平板支持体９上に載るようにしてある。
【０１１０】
図１に示すＣｏｕｅｔｔｅセルは、また、支持体９を貫通し密閉容器４の上部１１に接続した多分散エマルション供給管１０も具備する。供給管の他端は多分散エマルションを入れた貯蔵部１２に接続してある。多分散エマルション供給量はピストン１３で制御する。密閉容器４の上部１１に対して正反対に位置するの密閉容器の下部には平板支持体９を貫通する多分散エマルション排出管１４が設けてある。
【０１１１】
図１の装置は、目的とする多分散エマルションの連続調製を可能にする。生産時には、管１０を通じて密閉容器４に多分散エマルションを連続的に供給する。多分散エマルションは外筒３の一様な自転運動によって生成されるせん断力を受けながら密閉容器４内を循環する。
【０１１２】
かかる装置では、多分散エマルションに対し定せん断レベルが適用されるが、せん断レベルは本発明では外筒３表面との接触点までの線速度の、差（Ｒ３−Ｒ２）（ただし、Ｒ２とＲ３はそれぞれ内筒２と外筒３の半径である）に対する比として定義される。
【０１１３】
エマルションＥｉの液滴粒径はいずれの場合にも位相差顕微鏡法及びレーザー粒度分析法で求めた。
【０１１４】
実施例１
エマルションＥｉの平均液滴粒径が０．３ μｍである単分散ダブルエマルションの調製
【０１１５】
この実施例では、内水相中の活性物質の存在を模擬するために、内水相に塩化カリウムを導入する。
【０１１６】
まず、ポリリシノール酸ポリグリセロールで安定化したドデカン中水の多分散逆相エマルションを調製する。この逆相エマルションは、０．２ Ｍ塩化カリウム水溶液を、絶えず撹拌されていてドデカンとポリリシノール酸ポリグリセロールを１：９の重量比で含む連続相の中に導入することにより調製する。水溶液の添加量は、分散水相が逆相エマルション全質量の８０％を占めるように決める。
【０１１７】
この逆相エマルションを次に、隙間ｄを１００ μｍ、せん断レベルを１０５０ ｓ−１とするＣｏｕｅｔｔｅ装置内でせん断する。得られるエマルションＥｉ０は単分散であり、その内水相液滴の平均粒径は０．３ μｍである。
【０１１８】
水、２重量％のアルギン酸塩ＨＦ１２０Ｌ （平均モル質量５４００ ｇの多糖）、５重量％のＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ ＰＥ／Ｆ ６８ （販売元ＩＣＩ。粘度＝７７℃で１３２５ ｃｐ、モル質量＝８３５０、ＨＬＢ＝２９及び式Ｉ中のａ＝７５、ｂ＝３０）及びグルコースからなる水溶液（グルコースの含有量は該水溶液のグルコース濃度を０．４ Ｍとするに足る量とする）を、コロイドミルに注入する。回転翼の回転速度は毎秒１回転に固定する。次に、絶えず撹拌されている該水溶液に、前段で調製した単分散逆相エマルションＥｉ０を一滴ずつ加える。グルコース、アルギン酸塩及びＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ ＰＥ／Ｆ６８の水溶液に対するエマルションＥｉ０注入量は、エマルションＥｉ０質量のダブルエマルション全質量に対する比φｇ（エマルションＥｉ０の重量分率）が０．７０となるように決める。
【０１１９】
水相へのエマルションＥｉ０の滴下速度は、各一滴が確実に組み込まれてから次の一滴が導入されるように調整する。
【０１２０】
得られるのは多分散安定ダブルエマルションであるが、これを次に、（Ｒ３−Ｒ２）を１００ μｍ、せん断レベルを１０５０ ｓ−１とする図１に示したＣｏｕｅｔｔｅセルに導入する。Ｃｏｕｅｔｔｅ装置の排出部では、多分散度が２０％未満の単分散安定ダブルエマルションが回収されるが、多分散度は分散液が占める容積の変化を液滴粒径の関数として表わすガウス曲線の標準偏差の、平均エマルションＥｉ０液滴粒径に対する比率として定義される。平均エマルションＥｉ０液滴粒径は４ μｍである。
【０１２１】
実施例２
せん断レベル及び内水相重量分率のエマルションＥｉ液滴粒径に対する影響の研究
【０１２２】
内水相重量分率φｉは内水相重量のエマルションＥｉ全重量に対する比として定義される。
【０１２３】
実施例１では、φｉは０．８である。
【０１２４】
実施例１で調製したエマルションＥｉ０をドデカンで希釈するだけで種々の単分散逆相エマルションＥｉが調製される。こうして、φｉの異なる次の３つのエマルションが得られる。
Ｅｉ１： φｉ ＝０．７５
Ｅｉ２： φｉ ＝０．６５
Ｅｉ３： φｉ ＝０．５５
【０１２５】
実施例１の要領で、これらの単分散逆相エマルションから、０．７０に等しい同じ重量分率φｇの３つの多分散ダブルエマルションが得られる。φｇの定義は実施例１の場合と同じ、すなわちエマルションＥｉ１、Ｅｉ２又はＥｉ３の重量の、それぞれダブルエマルション全質量に対する比である。これら３つの多分散ダブルエマルションをＣｏｕｅｔｔｅ装置でせん断する。
【０１２６】
Ｃｏｕｅｔｔｅ装置内の隙間（Ｒ３−Ｒ２）は１００ μｍに固定する。外筒３の回転速度は変化させて、せん断レベルを１５０〜１２，０００ ｓ−１の範囲内で変化させるようにする。
【０１２７】
各せん断レベルについて、エマルションＥｉ液滴の平均粒径を測定する。図２は、３つの異なる重量分率φｇに対応する該せん断レベルでの平均エマルション液滴粒径の変化を示す。
【０１２８】
与えられた重量分率φｇの下では、せん断レベルの上昇に伴う液滴粒径の減少が観察される。
【０１２９】
さらに、与えられたせん断レベルの下では、重量分率φｇの低下に伴う液滴粒径の減少が観察される。したがって、２つのパラメーターすなわち内水相液滴の重量分率とせん断レベルが平均液滴粒径の調節を可能にする。
【０１３０】
実施例３
せん断レベル及び逆相エマルションＥｉ重量分率の影響に関する研究
【０１３１】
使用する水溶液（外部連続相）が水、グルコース（０．４ Ｍ）、１．５重量％のアルギン酸塩及び５重量％のＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ ＰＥ／Ｆ ６８からなる点を除けば実施例１と同じ要領で、実施例２で調製したφｉ＝０．６５の単分散逆相エマルションＥｉ２を出発原料として、φｇの異なる種々の多分散ダブルエマルションを調製する。
【０１３２】
単分散エマルションＥｉ２と水溶液（連続相）それぞれの量は、次のように異なるエマルション重量分率φｇが得られるように計算する。
第１ダブルエマルションＥ１： φｇ＝０．７０
第２ダブルエマルションＥ２： φｇ＝０．８０
第３ダブルエマルションＥ３： φｇ＝０．９０
【０１３３】
多分散ダブルエマルションＥ１〜Ｅ３を各々Ｃｏｕｅｔｔｅセル（Ｒ３−Ｒ２＝１００ μｍ）中に導入し、特定のせん断レベルを適用する。
【０１３４】
各ダブルエマルションについて、液滴粒径に対するせん断レベルの影響を調べる。
【０１３５】
結果は図３に示すとおりである。
【０１３６】
前の実施例とまったく同様に、せん断レベルの上昇に伴う平均エマルション液滴粒径の減少が観察される。
【０１３７】
３つのエマルションＥ１、Ｅ２及びＥ３の場合、せん断レベルの関数としての平均粒径の変化を表わす曲線はほぼ重なる。平均液滴粒径に対するφｇの影響はほぼ無視しうる。
【０１３８】
実施例４
外部連続水相の粘度の影響に関する研究
【０１３９】
この実施例では、アルギン酸塩ＨＦ １２０Ｌ濃度の異なる２つの多分散ダブルエマルションを調製する。
【０１４０】
実施例１の要領で、次の２つの多分散ダブルエマルションを調製する。
【０１４１】
ダブルエマルションＥ４：
→連続外水相：
連続外水相について計算した重量％又は濃度：
グルコース　　　　　　　　　　　　０．４ Ｍ
Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ ＰＥ／Ｆ６８　　　　　　　　 ５％
アルギン酸塩　　　　　　　　　　　２％
水　　　　　　　　　　　　　　　　充分量
→単分散逆相エマルションＥｉ２： φｇ ＝０．７
【０１４２】
ダブルエマルションＥ５：
→連続外水相：
連続外水相について計算した重量％又は濃度：
グルコース　　　　　　　　　　　　０．４ Ｍ
Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ ＰＥ／Ｆ６８　　　　　　　　 ５％
アルギン酸塩　　　　　　　　　　　３％
水　　　　　　　　　　　　　　　　充分量
→単分散逆相エマルションＥｉ２： φｇ ＝０．７
【０１４３】
単分散逆相エマルションＥｉ２は実施例２で調製されたものである。得られた２つの多分散ダブルエマルションをＣｏｕｅｔｔｅセル（Ｒ３−Ｒ２＝１００ μｍ）中に導入し、特定のせん断レベルを適用する。
【０１４４】
各ダブルエマルションについて、液滴粒径に対するせん断レベルの影響を調べる。結果は図４に示すとおりである。
【０１４５】
与えられたせん断レベルの下では、連続水相の粘度が上昇すれば上昇するほど（アルギン酸塩の量が増せば増すほど）、平均エマルション液滴粒径は小さくなる。
【０１４６】
エマルションＥ４（アルギン酸塩： ２重量％）の場合には、せん断レベルが１６８０ ｓ−１で、ごく狭い粒径分布が得られる。
平均粒径＝５．３ μｍ
多分散度＝１０．５％
【０１４７】
比較実施例
実施例１の要領で、重量分率φｇを０．９とする次のダブルエマルションＥｃを調製する（この場合のφｇは、エマルションＥｉ２重量のダブルエマルション全重量に対する比を表わす）：
→連続外水相：
外水相について計算した重量％又は濃度：
グルコース　　　　　　　　　　　　０．４ Ｍ
Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ ＰＥ／Ｆ６８　　　　　　　　 ２５％
水　　　　　　　　　　　　　　　　充分量
→実施例２の単分散逆相エマルションＥｉ２
【０１４８】
図１のＣｏｕｅｔｔｅ装置（Ｒ３−Ｒ２＝１００ μｍ）を用いて、逆相エマルションの液滴粒径に対するせん断レベルの影響を調べる。
【０１４９】
図５はせん断レベルの関数としての平均液滴粒径の変化を示す。
【０１５０】
ただし、液滴の融合がほぼ瞬時に観察される。
【０１５１】
このように、外水相におけるアルギン酸の欠如又は過剰量のＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ ＰＥ／Ｆ６８の存在は得られるダブルエマルションの不安定性を強める結果となる。
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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2004500232.tif 000007
2004500232.tif 000008
2004500232.tif 000009
2004500232.tif 000010
2004500232.tif 000011
2004500232.tif 000012
2004500232.tif 000013
2004500232.tif 000014
2004500232.tif 000015
2004500232.tif 000016
2004500232.tif 000017
2004500232.tif 000018
2004500232.tif 000019
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2004500232.tif 000031
2004500232.tif 000032
【国際調査報告】
2004500232.tif 000033
2004500232.tif 000034
2004500232.tif 000035
2004500232.tif 000036