(57)【要約】本発明は一つ以上の医薬活性化合物の送達に有用な新規医薬組成物を提供する。より具体的には、本発明は（＋）トラマドール・エナンチオマーおよび（−）トラマドール・エナンチオマーの送達に有用な新規医薬組成物を提供する。
2004513091.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む経口投与送達のための医薬組成物であって、上記医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩が、（＋）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、および（−）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含み、即時放出（ＩＲ）製剤または放出制御（ＣＲ）製剤のいずれかとして、別々に製剤化された各々のキラル化合物エナンチオマーが、ＵＳＰ溶出試験第ＩＩ法による測定により、ＣＲ製剤およびＩＲ製剤のインビトロ溶出速度が：
時間（時）　　　　ＣＲ放出％　　　　　ＩＲ放出％
０　　　　　　　０ ％　　　　　　　 ０ ％
０．３ 　　　　　０−６０ ％ 　　　　２０−１００ ％
０．５ 　　　　　０−６５ ％ 　　　　２０−１００ ％
１．０ 　　　　　５−７０ ％ 　　　　２５−１００ ％
２．０ 　　　　　５−７５ ％ 　　　　２５−１００ ％
４．０ 　　　　　１０−８０ ％ 　　　３０−１００ ％
６．０ 　　　　　１０−１００ ％ 　　３０−１００ ％
８．０ 　　　　　２０−１００ ％ 　　４０−１００ ％
１０．０ 　　　　２５−１００ ％ 　　４５−１００ ％
１２．０ 　　　　２５−１００ ％ 　　４５−１００ ％
１８．０ 　　　　３５−１００ ％ 　　５０−１００ ％
２４．０ 　　　　３５−１００ ％ 　　５０−１００ ％
であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
上記組成物が２層錠である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
上記組成物が、製剤化されて、一方または他方のエナンチオマーによる望ましくない公知の副作用なしに患者に適当に投与される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
上記ＣＲ製剤がさらに、ＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｎおよびキラル化合物エナンチオマー１種を含み、ガム／薬物の比がそれぞれ、約１：３〜３：１の範囲に設定されている、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
上記ＣＲ製剤がさらに、ＴＩＭＥＲｘＴＭ−Оおよびキラル化合物エナンチオマー１種を含み、ガム／薬物の比がそれぞれ約１：３〜３：１の範囲に設定されている、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
上記（＋）キラル化合物エナンチオマーおよび上記（−）キラル化合物エナンチオマーが組成物中に異なる量で存在する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
上記（＋）キラル化合物エナンチオマーおよび上記（−）キラル化合物エナンチオマーが上記組成物中に、下記の表から選ばれる％割合で存在する、請求項１記載の医薬組成物。
（＋）エナンチオマー　　　（−）エナンチオマー
２　　　　　　　　　　　　１
３　　　　　　　　　　　　１
４　　　　　　　　　　　　１
５　　　　　　　　　　　　１
１０　　　　　　　　　　　１
１　　　　　　　　　　　　２
１　　　　　　　　　　　　３
１　　　　　　　　　　　　４
１　　　　　　　　　　　　３
１　　　　　　　　　　　　４
１　　　　　　　　　　　　５
１　　　　　　　　　　　　１０
【請求項８】
上記（＋）キラル化合物エナンチオマーの約９０％および上記（−）キラル化合物エナンチオマーの約９０％が、投与後約１２時間以内に放出される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む経口投与送達のための医薬組成物であって、上記医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩が、（＋）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、および（−）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含み、即時放出（ＩＲ）製剤または放出制御（ＣＲ）製剤のいずれかとして、別々に製剤化された各々のキラル化合物エナンチオマーが、患者に投与されたとき、上記医薬組成物が（＋）および（−）キラル化合物エナンチオマーの最大血漿濃度が下記のパーセントを示すことを特徴とする医薬組成物。
時間（時）　　（＋）エナンチオマー　　（−）エナンチオマー
０　　　　　　　０ ％　　　　　　　　　０ ％
０．３ 　　　　　０−６０ ％　　　　　　０−１００ ％
０．５ 　　　　　０−６５ ％　　　　　　０−１００ ％
１．０ 　　　　　５−７０ ％　　　　　　２５−１００ ％
２．０ 　　　　　５−７５ ％　　　　　　２５−１００ ％
４．０ 　　　　　１０−８０ ％　　　　　３０−１００ ％
６．０ 　　　　　２０−１００ ％　　　　３０−１００ ％
８．０ 　　　　　２０−１００ ％　　　　２０−１００ ％
１０．０ 　　　　２０−１００ ％　　　　２０−１００ ％
１２．０ 　　　　１０−１００ ％　　　　０−９０ ％
１８．０ 　　　　０−８０ ％　　　　　　０−８０ ％
２４．０ 　　　　０−８０ ％　　　　　　０−８０ ％
【請求項１０】
医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む経口投与送達のための医薬組成物であって、上記医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩が、（＋）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、および（−）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含み、即時放出（ＩＲ）製剤または放出制御（ＣＲ）製剤のいずれかとして、別々に製剤化された各々のキラル化合物エナンチオマーが、患者に投与されたとき、上記医薬組成物が（＋）および（−）キラル薬物エナンチオマーの最大血漿濃度が下記のパーセントを示すことを特徴とする医薬組成物。
時間（時）　　（＋）エナンチオマー 　　（−）エナンチオマー
０ 　　　　　　 ０ ％　　　　　　　　　０ ％
０．３ 　　　　　０−４０ ％　　　　　　０−１００ ％
０．５ 　　　　　０−４５ ％　　　　　　０−１００ ％
１．０ 　　　　　５−５０ ％　　　　　　２５−１００ ％
２．０ 　　　　　５−５５ ％　　　　　　２５−１００ ％
４．０ 　　　　　１０−８０ ％　　　　　３０−１００ ％
６．０ 　　　　　２０−１００ ％　　　　３０−１００ ％
８．０ 　　　　　２０−１００ ％　　　　２０−１００ ％
１０．０ 　　　　１０−１００ ％　　　　２０−１００ ％
１２．０ 　　　　０−８０ ％　　　　　　１０−９０ ％
１８．０ 　　　　０−８０ ％　　　　　　０−８０ ％
２４．０ 　　　　０−８０ ％　　　　　　０−８０ ％
【請求項１１】
トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物であって、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩が、経口投与送達のための放出制御（ＣＲ）製剤中の（＋）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩および即時放出（ＩＲ）製剤中の（−）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含む２つの（＋）および（−）トラマドール・エナンチオマーの組合せであり、ＵＳＰ溶出試験第ＩＩ法によって測定したとき、ＣＲ製剤およびＩＲ製剤のインビトロ溶出速度が下記であることを特徴とする医薬組成物。
2004513091.tif 000024
【請求項１２】
上記組成物が、経口送達のための２層錠である、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
上記組成物が、製剤化されて、望ましくない公知の副作用なしに疼痛の処置のために患者に適当に投与される、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
上記ＣＲ製剤がさらに、ＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｎおよびキラル化合物エナンチオマー１種を含み、ガム／薬物の比がそれぞれ約１：３〜３：１の範囲に設定されている、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
上記ＣＲ製剤がさらに、ＴＩＭＥＲｘＴＭ−Оおよびキラル化合物エナンチオマー１種を含み、ガム／薬物の比がそれぞれ約１：３〜３：１の範囲に設定されている、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
（＋）トラマドール・エナンチオマーの約９０％および（−）トラマドール・エナンチオマーの約９０％が、投与後約１２時間以内に放出される、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１７】
（＋）トラマドール・エナンチオマーおよび（−）トラマドール・エナンチオマーが、組成物中に、それぞれ、パーセント割合３：１で存在する、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１８】
（＋）トラマドール・エナンチオマーおよび（−）トラマドール・エナンチオマーが、組成物中に、それぞれ、パーセント割合２：１で存在する、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１９】
トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩を含む経口投与送達のための医薬組成物であって、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩が、経口投与送達のための放出制御（ＣＲ）製剤中の（＋）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩および即時放出（ＩＲ）製剤中の（−）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含む２つの（＋）および（−）トラマドール・エナンチオマーの組合せであり、患者に投与されたとき、上記医薬組成物が（＋）および（−）トラマドール・エナンチオマーの最大血漿濃度が下記のパーセントを示すことを特徴とする医薬組成物。
時間（時）　　（＋）エナンチオマー 　　 （−）エナンチオマー
０ 　　　　 ０ ％　　　　　　　　　　０ ％
０．３ 　　　０−６０ ％　　　　　　　０−１００ ％
０．５ 　　　０−６５ ％　　　　　　　０−１００ ％
１．０ 　　　５−７０ ％　　　　　　　２５−１００ ％
２．０ 　　　５−７５ ％　　　　　　　２５−１００ ％
４．０ 　　　１０−８０ ％　　　　　　３０−１００ ％
６．０ 　　　２０−１００ ％　　　　　３０−１００ ％
８．０ 　　　２０−１００ ％　　　　　２０−１００ ％
１０．０ 　　２０−１００ ％　　　　　２０−１００ ％
１２．０ 　　１０−１００ ％　　　　　０−９０ ％
１８．０ 　　０−８０ ％　　　　　　　０−８０ ％
２４．０ 　　０−８０ ％　　　　　　　０−８０ ％
【請求項２０】
トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩を含む経口投与送達のための医薬組成物であって、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩が、経口投与送達のための放出制御（ＣＲ）製剤中の（＋）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩および即時放出（ＩＲ）製剤中の（−）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含む２つの（＋）および（−）トラマドール・エナンチオマーの組合せであり、患者に投与されたとき、上記医薬組成物が（＋）および（−）トラマドール・エナンチオマーの最大血漿濃度が下記のパーセントを示すことを特徴とする医薬組成物。
時間（時）　　　（＋）エナンチオマー 　　　（−）エナンチオマー
０　　　　　　　０ ％　　　　　　　　　　０ ％
０．３ 　　　　　０−４０ ％　　　　　　　０−１００ ％
０．５ 　　　　　０−４５ ％　　　　　　　０−１００ ％
１．０ 　　　　　５−５０ ％　　　　　　　２５−１００ ％
２．０ 　　　　　５−５５ ％　　　　　　　２５−１００ ％
４．０ 　　　　　１０−８０ ％　　　　　　３０−１００ ％
６．０ 　　　　　２０−１００ ％　　　　　３０−１００ ％
８．０ 　　　　　２０−１００ ％　　　　　２０−１００ ％
１０．０ 　　　　１０−１００ ％　　　　　２０−１００ ％
１２．０ 　　　　０−８０ ％　　　　　　　１０−９０ ％
１８．０ 　　　　０−８０ ％　　　　　　　０−８０ ％
２４．０ 　　　　０−８０ ％　　　　　　　０−８０ ％
【請求項２１】
２層錠が、下記：
（ａ）およそ下記：
2004513091.tif 000025
からなる放出制御製剤、および
（ｂ）およそ下記：
2004513091.tif 000026
からなる即時放出製剤からなる、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項２２】
製剤中ＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｎの重量／重量パーセントが、３８％である、請求項１、請求項９、請求項１０、請求項１１、請求項１９または請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２３】
製剤中ＴＩＭＥＲｘＴＭ−Оの重量／重量パーセントが、３８％である、請求項１、請求項９、請求項１０、請求項１１、請求項１９または請求項２０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は薬理学および医薬の分野に関する。より具体的には、本発明は、１以上の医薬活性成分、特にキラル薬物のエナンチオマー、を使用するための医薬的送達系に関する。
【０００２】
関連分野の記載
放出制御物製剤の利点は医薬分野ではよく知られており、同じ効果を得るのに必要な投与回数を減少させて患者の服薬率を上げながら、比較的長期にわたって医薬の所望の血中濃度を維持し得る点が含まれる。これらの利点はきわめて多様な方法によって達成される。例えば、放出制御医薬における使用のための種々のヒドロゲルが開示されており、そのいくつかは合成品であるが、多くは半合成かまたは天然由来のものである。少数のものは合成および非−合成材料の両方を含んでいる。しかし、この系のあるものは、特別な方法および製造装置が必要であり、さらに、この系のあるものは変化する薬物放出に影響され易い。
【０００３】
治療作用、薬物動態学および毒性に関して互いに異なるかもしれない少なくとも２種類の医薬活性剤を１つの治療法に含むのが好ましいとき、信頼できる放出制御医薬系は特に重要である。例えば、キラル薬物の異なるエナンチオマーが、人体によって異なる速度で、吸収、代謝、分配または分泌される場合、投与形態からの放出速度は、理想的には投与期間中最初の比率（それが５０：５０、または非−ラセミ体比であろうとなかろうと）が維持されるように調整される。このようにして、異なるエナンチオマーの投与を操作することによって、目的臓器に対する所望のエナンチオマーの提示が最適化され、それによって、投与期間中の臨床効果を増大させることができる。
【０００４】
両方のエナンチオマーが区別可能で有効な薬理学的価値があり、それらのエナンチオマーの放出を制御することによって臨床的利点が実現されるキラル薬物の例には、ワルファリン、トラマドール、ミアンセリン、カルベジロール、シタロプラム、ドブタミン、アミノグルテチミド、アルフゾシン、セリプロロール、シサプリド、ディソピラミド、フェノルドパム、フレカイニド、ヒドロキシクロロキン、イフォスファミド、ラベトロール、メキシレチン、プロパフェノン、テガフール、テラゾシン、チオクチン酸、チオペンタールおよびザコプリドを挙げることができる。
【０００５】
例として、疼痛の処置のために、一般的な薬物であるトラマドールがオピオイド様作用をもった強力な鎮痛薬として用いるためにラセミ体として製剤化されている。トラマドール、ラセミ体は、等量の（＋）および（−）トラマドール・エナンチオマーからなっている。個々のトラマドール・エナンチオマーが別のトラマドール・ラセミ体とは異なる医薬特性をもっていることが知られている。（＋）エナンチオマーは、アヘン様鎮痛作用が特徴であり、これはトラマドールの作用と比較してかなり増強されているが、（−）エナンチオマーには、ノルアドレナリン再同化作用の顕著な阻害作用が見られる。
【０００６】
トラマドール・ラセミ体および個々のトラマドール・エナンチオマーの鎮痛作用および安全性は、静脈内患者−対照鎮痛を用いて産婦人科患者による無作為二重盲検法によって検討されている（Ｇｒｏｎｄ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｐａｉｎ （１９９５） ６２（３）： ３１３−３２０参照）。しかし、（＋）トラマドールは鎮痛効果ではより強力であるようにみられるが、また、吐き気および嘔吐もより強い。ラセミ体は（−）トラマドール・エナンチオマーより強い作用があり、また（＋）トラマドール・エナンチオマーより副作用ははないから、ラセミ体はより臨床利用性があると結論づけている。別の研究では、個々のトラマドール・エナンチオマー間に相補的かつ相乗的相関作用があると報告している（Ｒａｆｆａ， Ｒ． Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． （１９９３）２６７ （１）： ３３１−３４０参照）。トラマドール・エナンチオマーは、オピオイド受容体において、およびセロトニン再取込みおよびノルアドレナリン再取込みにおいて異なる強度を示す。従って、両方のトラマドールのエナンチオマーは鎮痛作用を示すものとみられる。すなわち、異なる速度の個々のトラマドール・エナンチオマー制御投与は、新たな副作用がなくより有効な鎮痛作用をもたらすことができる。
【０００７】
キラル薬物は既に放出制御薬物送達系を用いて投与されている。しかし、いくつかの例では、制御方式で区別可能なエナンチオマーを送達する必要性または利点は認識されていない。例えば、ミラーらによる米国特許Ｎｏ． ５，５９１，４５２は、トラマドールのための放出制御薬物送達系を開示している。この系は薬理学的作用および生理的特性が異なるトラマドール・エナンチオマーの個別の送達計画ではない。
【０００８】
他の放出制御薬物送達系は、エナンチオマーの薬理学的重要性を認識しているが、２つのエナンチオマーの別々の送達を計画した系を開示していない。エドグレンら（Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏｓ． ５，３３８，５５０および５，２０４，１１６）は、第１層と第２層を含む投与を開示している。第１層は即時療法を提供し、エナンチオマー薬物を含み第２層は遅延療法を提供し、ラセミ体薬物を含む。すなわち、エドグレンらの系では、たった１つのエナンチオマーが分離形式で投与され、従って、この系の放出制御層はラセミ体の送達を目的とするものである。
【０００９】
ギルバートらの米国特許Ｎｏ． ６，０５６，９６８は（＋）トラマドール・エナンチオマーおよび（−）トラマドール・エナンチオマーの送達のための放出制御製剤を開示している。しかし、薬物送達の他の方式および速度を提供する他の放出制御製剤の開発の必要性がなおこの分野には存在する。
【００１０】
本発明は１つ以上の医薬作用剤の投与に有用な新規な放出制御系を提供する。より具体的には、本発明はトラマドール・エナンチオマーの送達に有用な新規な医薬組成物を提供する。
【００１１】
発明の要約
このたび、ＴＩＭＥＲｘＴＭの新規な製剤が、１つ以上の医薬作用剤の経口投与、具体的には医薬品として有用なキラル化合物のエナンチオマーの投与を目的とする薬物送達系で有用であることが判明した。
【００１２】
これらの知見によって、本発明が提供され、医薬組成物、より具体的にはトラマドールの（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーを含む医薬組成物を含む。
【００１３】
第１の態様として、本発明は、ＴＩＭＥＲｘＴＭ−ＮまたはＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｏのパーセントが最終生成物において約１５％−６０％である医薬組成物を提供する。
【００１４】
第２の態様として、本発明は、経口投与送達のための医薬組成物であって、医薬的に有効なキラル（鏡像異性）化合物またはその医薬的に許容され得る塩が、（＋）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、（−）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含み、各キラル化合物エナンチオマーが即時放出（ＩＲ）製剤または放出制御（ＣＲ）製剤のいずれかとして別々に製剤化されていることを特徴とする医薬組成物を提供する。Ｔａｂｌｅ １に示すように、ＵＳＰ溶出試験第ＩＩ法で測定したとき、ＣＲ製剤およびＩＲ製剤に含まれたキラル化合物エナンチオマーのインビトロ溶出速度は下記である：
【００１５】
Ｔａｂｌｅ １：インビトロＣＲおよびＩＲ溶出速度
時間（時）　　　　ＣＲ放出％　　　　　ＩＲ放出％
０　　　　　　　０ ％　　　　　　　 ０ ％
０．３ 　　　　　０−６０ ％ 　　　　２０−１００ ％
０．５ 　　　　　０−６５ ％ 　　　　２０−１００ ％
１．０ 　　　　　５−７０ ％ 　　　　２５−１００ ％
２．０ 　　　　　５−７５ ％ 　　　　２５−１００ ％
４．０ 　　　　　１０−８０ ％ 　　　３０−１００ ％
６．０ 　　　　　１０−１００ ％ 　　３０−１００ ％
８．０ 　　　　　２０−１００ ％ 　　４０−１００ ％
１０．０ 　　　　２５−１００ ％ 　　４５−１００ ％
１２．０ 　　　　２５−１００ ％ 　　４５−１００ ％
１８．０ 　　　　３５−１００ ％ 　　５０−１００ ％
２４．０ 　　　　３５−１００ ％ 　　５０−１００ ％
【００１６】
第３の態様として、本発明は、医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む経口投与送達のための医薬組成物であって、上記医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩が、（＋）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、および（−）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含み、各キラル化合物エナンチオマーが、 即時放出（ＩＲ）製剤または放出制御（ＣＲ）製剤のいずれかとして別々に製剤化されていることを特徴とする医薬組成物を提供する。Ｔａｂｌｅ ２に示すように、ＵＳＰ溶出試験第ＩＩ法で測定したとき、ＣＲ製剤およびＩＲ製剤インビトロ溶出速度は下記である：
【００１７】
Ｔａｂｌｅ ２：インビトロＣＲおよびＩＲ溶出速度
時間（時）　　　　ＣＲ放出％　　　　　　ＩＲ放出％
０　　　　　　　０ ％　　　　　　　　０ ％
０．３ 　　　　　０−３０ ％ 　　　　 ０−６０ ％
０．５ 　　　　　０−３０ ％　　　　　０−６０ ％
１．０ 　　　　　５−７０ ％　　　　　２５−７０ ％
２．０ 　　　　　５−７５ ％　　　　　２５−７０ ％
４．０ 　　　　　１０−８０ ％　　　　３０−８０ ％
６．０ 　　　　　１０−１００ ％　　　３０−８０ ％
８．０ 　　　　　２０−１００ ％　　　４０−１００ ％
１０．０ 　　　　２５−１００ ％　　　４５−１００ ％
１２．０ 　　　　２５−１００ ％　　　４５−１００ ％
１８．０ 　　　　３５−１００ ％　　　５０−１００ ％
２４．０ 　　　　３５−１００ ％　　　５０−１００ ％
【００１８】
第４の態様として、本発明は、医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む、経口投与送達のための医薬組成物であって、上記医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩が、（＋）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩および（−）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含み、各キラル化合物エナンチオマーが、即時放出（ＩＲ）製剤または放出制御（ＣＲ）製剤のいずれかとして、別々に製剤化されていることを特徴とする医薬組成物を提供する。Ｔａｂｌｅ ３に示すように、患者に投与されたとき、上記医薬組成物は下記の（＋）および（−）キラル化合物エナンチオマーの最大血漿濃度を示す：
【００１９】
Ｔａｂｌｅ ３： 化合物の最大血漿濃度％
時間（時）　　（＋）エナンチオマー　　（−）エナンチオマー
０　　　　　　　０ ％　　　　　　　　　０ ％
０．３ 　　　　　０−６０ ％　　　　　　０−１００ ％
０．５ 　　　　　０−６５ ％　　　　　　０−１００ ％
１．０ 　　　　　５−７０ ％　　　　　　２５−１００ ％
２．０ 　　　　　５−７５ ％　　　　　　２５−１００ ％
４．０ 　　　　　１０−８０ ％　　　　　３０−１００ ％
６．０ 　　　　　２０−１００ ％　　　　３０−１００ ％
８．０ 　　　　　２０−１００ ％　　　　２０−１００ ％
１０．０ 　　　　２０−１００ ％　　　　２０−１００ ％
１２．０ 　　　　１０−１００ ％　　　　０−９０ ％
１８．０ 　　　　０−８０ ％　　　　　　０−８０ ％
２４．０ 　　　　０−８０ ％　　　　　　０−８０ ％
【００２０】
第５の態様として、本発明は、医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む経口投与送達のための医薬組成物であって、上記医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩が、（＋）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、および（−）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含み、各キラル化合物エナンチオマーが即時放出（ＩＲ）製剤または放出制御（ＣＲ）製剤のいずれかとして別々に製剤化されていることを特徴とする医薬組成物を提供する。Ｔａｂｌｅ ４に示すように、患者に投与されたとき、上記医薬組成物は下記の（＋）および（−）キラル化合物エナンチオマーの最大血漿濃度を示す：
【００２１】
Ｔａｂｌｅ ４： 化合物の最大血漿濃度％
2004513091.tif 000003
【００２２】
第６の態様として、本発明は、医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む経口投与送達のための医薬組成物であって、上記医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩が（＋）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、および（−）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含み、各キラル化合物エナンチオマーが、即時放出（ＩＲ）製剤または放出制御（ＣＲ）製剤のいずれかとして別々に製剤化されていることを特徴とする医薬組成物を提供する。
【００２３】
第７の態様として、本発明は、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物であって、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩が、経口投与送達のための放出制御（ＣＲ）製剤中の（＋）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、および即時放出（ＩＲ）製剤中の（−）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩の２つの（＋）および（−）トラマドール・エナンチオマーの組合せであることを特徴とする医薬組成物を提供する。Ｔａｂｌｅ ５に示すように、ＵＳＰ溶出試験第ＩＩ法により測定した場合、ＣＲ製剤およびＩＲ製剤のインビトロ溶出速度は下記である：
【００２４】
Ｔａｂｌｅ ５：インビトロ トラマドールエナンチオマー溶出速度＃１
2004513091.tif 000004
【００２５】
第８の態様において、本発明は、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物であって、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩が、経口投与送達のための放出制御（ＣＲ）製剤中の（＋）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、および即時放出（ＩＲ）製剤中の（−）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含む、２つの（＋）および（−）トラマドール・エナンチオマーの組合せであることを特徴とする医薬組成物を提供する。Ｔａｂｌｅ ６に示すように、ＵＳＰ溶出試験第ＩＩ法により測定した場合、ＣＲ製剤およびＩＲ製剤のインビトロ溶出速度は下記である：
【００２６】
Ｔａｂｌｅ ６：インビトロ トラマドールエナンチオマー溶出速度＃２
2004513091.tif 000005
【００２７】
第９の態様として、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩を含む経口投与送達のための医薬組成物であって、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩が、経口投与送達のための放出制御（ＣＲ）製剤中の（＋）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、および 即時放出（ＩＲ）製剤中の（−）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含む、２つの（＋）および（−）トラマドール・エナンチオマーの組合せであることを特徴とする医薬組成物を提供する。Ｔａｂｌｅ ７に示すように、患者に投与されたとき、上記医薬組成物は（＋）および（−）トラマドール・エナンチオマーにつき、下記の最大血漿濃度％を示す：
【００２８】
Ｔａｂｌｅ ７：トラマドールエナンチオマー最大血漿濃度％
時間（時）　　（＋）エナンチオマー 　　 （−）エナンチオマー
０ 　　　　 ０ ％　　　　　　　　　　０ ％
０．３ 　　　０−６０ ％　　　　　　　０−１００ ％
０．５ 　　　０−６５ ％　　　　　　　０−１００ ％
１．０ 　　　５−７０ ％　　　　　　　２５−１００ ％
２．０ 　　　５−７５ ％　　　　　　　２５−１００ ％
４．０ 　　　１０−８０ ％　　　　　　３０−１００ ％
６．０ 　　　２０−１００ ％　　　　　３０−１００ ％
８．０ 　　　２０−１００ ％　　　　　２０−１００ ％
１０．０ 　　２０−１００ ％　　　　　２０−１００ ％
１２．０ 　　１０−１００ ％　　　　　０−９０ ％
１８．０ 　　０−８０ ％　　　　　　　０−８０ ％
２４．０ 　　０−８０ ％　　　　　　　０−８０ ％
【００２９】
第１０の態様として、本発明は、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩を含む経口投与送達のための医薬組成物であって、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩が、経口投与送達のための放出制御（ＣＲ）製剤中の（＋）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、および即時放出（ＩＲ）製剤中の（−）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含む、２つの（＋）および（−）トラマドール・エナンチオマーの組合せであることを特徴とする医薬組成物を提供する。Ｔａｂｌｅ ８に示すように、患者に投与したとき、上記医薬組成物は、（＋）および（−）トラマドール・エナンチオマーにつき、下記の最大血漿濃度％を示す：
【００３０】
Ｔａｂｌｅ ８： 化合物の最大血漿濃度％
時間（時）　　　（＋）エナンチオマー 　　　（−）エナンチオマー
０　　　　　　　０ ％　　　　　　　　　　０ ％
０．３ 　　　　　０−４０ ％　　　　　　　０−１００ ％
０．５ 　　　　　０−４５ ％　　　　　　　０−１００ ％
１．０ 　　　　　５−５０ ％　　　　　　　２５−１００ ％
２．０ 　　　　　５−５５ ％　　　　　　　２５−１００ ％
４．０ 　　　　　１０−８０ ％　　　　　　３０−１００ ％
６．０ 　　　　　２０−１００ ％　　　　　３０−１００ ％
８．０ 　　　　　２０−１００ ％　　　　　２０−１００ ％
１０．０ 　　　　１０−１００ ％　　　　　２０−１００ ％
１２．０ 　　　　０−８０ ％　　　　　　　１０−９０ ％
１８．０ 　　　　０−８０ ％　　　　　　　０−８０ ％
２４．０ 　　　　０−８０ ％　　　　　　　０−８０ ％
【００３１】
第１１の態様として、本発明は、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物であって、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩， が、経口投与送達のための放出制御（ＣＲ）製剤中の（＋）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、および即時放出（ＩＲ）製剤の（−）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含む２つの（＋）および（−）トラマドール・エナンチオマーの組合せであることを特徴とする医薬組成物を提供する。特により好ましい具体例において、経口投与のための医薬組成物は、２層錠の形態である。
【００３２】
第１２の態様として、本発明のトラマドール含有製剤は２層錠を含む。Ｔａｂｌｅ ９に示すように、錠剤は、下記の成分からなる放出制御製剤：
【００３３】
Ｔａｂｌｅ ９：放出制御製剤
2004513091.tif 000006
および
【００３４】
下記の成分からなる即時放出製剤：
Ｔａｂｌｅ １０：即時放出製剤
2004513091.tif 000007
からなる。
【００３５】
本発明の前記および他の目的、種々の特徴、および本発明自体は添付の図面を見ながら、下記の記載からより十分に理解し得るであろう。
【００３６】
好ましい具体例の詳細な記載
この明細書に引用されている特許および科学文献は当業者が入手し得る知識として確立されている。この明細書で引用された発行された米国特許、特許査定された出願、公開された外国出願、および参考文献はここに引用して明細書の記載とする。
【００３７】
本発明は、ＴＩＭＥＲｘＴＭ−ＮおよびＴＩＭＥＲｘＴＭ−Оと称される、ＴＩＭＥＲｘＴＭの新規な製剤を、新規な医薬組成物の製造に用いる。ＴＩＭＥＲｘＴＭは、既に、例えば、米国特許第６，０４８，５４８号；第５，９６２，００９号；第５，９５８，４５６号；および第５，８４６，５６３号に記載されている。
【００３８】
本発明によって提供される医薬製剤は、ミリリットル当り１０−６グラムより小（比較的不溶性）〜ミリリットル当り１００グラムより大（きわめて可溶性）の範囲の水溶性の化合物の投与に有用である。本発明の医薬製剤は特に水に可溶な化合物の投与に適している。
【００３９】
第１の態様としては、本発明は、最終製剤中のＴＩＭＥＲｘＴＭ−ＮまたはＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｏのパーセントが約１５％−６０％の間にある医薬組成物を提供する。好ましい具体例において、最終製剤中のＴＩＭＥＲｘＴＭ−ＮまたはＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｏのパーセントは約２５−５０％の間である。より好ましい具体例において、最終産物中のＴＩＭＥＲｘＴＭ−ＮまたはＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｏのパーセントは約３５％−４５％の間である。最も好ましい具体例において、最終産物中のＴＩＭＥＲｘＴＭ−ＮまたはＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｏのパーセントは３８％である。
【００４０】
用語「薬物のキラリティ」は、この明細書では、薬物が用語「立体異性体」または「エナンチオマー」と称される二者択一の分子形態で存在することをいう。エナンチオマーは、ある意味では、偏光面を回転させる能力によって区別される。エナンチオマーの１つは偏光面を右に回転させる（右旋性または＋という）が、他方のエナンチオマーは偏光面を左に回転させる（左旋性または−という）。ラセミ混合物は同数の（＋）および（−）立体異性体分子を含む。ラセミ混合物は本質的に光学活性はない。
【００４１】
「実質的に単一のエナンチオマー」とは、一般的には、１つのエナンチオマーが他のエナンチオマーに対して少なくとも７０重量％より多い、より好ましくは少なくとも８０ ％、さらに好ましくは９０ ％またそれ以上であることをいう。さらに、「エナンチオマーの非−ラセミ比」とは、一般的には、両方のエナンチオマーが存在するが、（−）エナンチオマーが量的に（＋）エナンチオマーより多いか、その逆のいずれかをいう。
【００４２】
「放出制御」とは、本発明の目的から、治療上活性な医薬が、医薬の治療上有益な血中濃度（毒性濃度より低い）を長期間にわたって維持するような制御速度で製剤から放出されることをいい、例えば、約１〜約２４時間またはそれ以上の期間インビボで医薬の有効濃度をもたらす剤形を提供する。
【００４３】
キラル薬物の異なるエナンチオマーの多数の放出像が、本発明の剤形によって実現される。例えば、エナンチオマーの１つは即時放出が可能であり、他方のエナンチオマーは放出遅延、または放出制御を可能にするよう投与形態を設計することができる。この場合、「即時放出」とは、一般的には当該エナンチオマーの放出が、実質的に剤形の投与後、直ぐにまたは少しだけ遅れて、通常５〜１０分後以内に起こり、通常１〜２時間以上の期間継続することをいう。「遅延放出」または「放出制御」とは、一般的には、当該エナンチオマーの放出が、剤形の投与後、通常少なくとも１時間か、多くの場合それより長く、例えば、 ２時間またはそれ以上遅れることをいう。遅延放出または放出制御は治療期間中、一定であっても変化してもよい。
【００４４】
本発明の剤形は、処置すべき症状または患者の類型によって、エナンチオマーのいずれかを他方より早く、または他方より先に放出するよう設計することができる。標的の組織において別々のエナンチオマーの一定比率を特定の期間にわたって、例えば、１日少なくとも８時間、好ましくは少なくとも１２時間、最も好ましくは２４時間維持するのが望ましい。維持される割合は５０：５０、または（＋）エナンチオマーの量が（−）エナンチオマーより多いか、またはその逆のいずれかである非−ラセミの割合である。
【００４５】
別の選択肢は、処置期間中を通して、または処置期間の少なくとも一部で２つのエナンチオマーの割合を変えるものである。例えば、いずれかまたは両方のエナンチオマーを、（＋）エナンチオマーまたは（−）エナンチオマーの相対比が時間とともに増加または減少のいずれかで変化するように調整することができる。後者は例えば、それぞれのエナンチオマーについて多数の異なる放出コーティングを用いて実現することができる。
【００４６】
放出制御固形剤形は、治療的に活性な医薬の有効投与量を提供する顆粒の十分量を含む顆粒形態または錠剤を含むゼラチンカプセルで投与される顆粒形態として従来の経口投与剤形で製造できる。錠剤の剤形、錠剤の表面の少なくとも一部が所望により疎水性材料で被覆され、約１〜約２０重量％の重量増加になり得る。さらに、顆粒剤形は所望により、疎水性被覆材料で被覆され、約１〜約２０重量％の重量増加になり得る。疎水性材料は、例えば、セルロースエーテル、セルロースエステルおよびアルキルセルロースから選ぶことができる。疎水性材料は所望により、錠剤の製造工程の前、製造中または製造後に適用することができる。さらに、もし、活性医薬の初期の放出が必要な場合は、所望により、被覆は、早期放出外側層中に活性医薬の総量約１０〜約４０％を含むように製剤化することができる。
【００４７】
第２の態様として、本発明は、経口投与送達のための医薬組成物であって、医薬的に有効なキラル（鏡像異性）化合物またはその医薬的に許容され得る塩が、（＋）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、（−）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含み、各キラル化合物エナンチオマーが即時放出（ＩＲ）製剤または放出制御（ＣＲ）製剤のいずれかとして別々に製剤化されていることを特徴とする医薬組成物を提供する。ＵＳＰ溶出試験第ＩＩ法で測定したとき、ＣＲ製剤およびＩＲ製剤に含まれたキラル化合物エナンチオマーのインビトロ溶出速度は下記である：
【００４８】
Ｔａｂｌｅ １：インビトロＣＲおよびＩＲ溶出速度
時間（時）　　　　ＣＲ放出％　　　　　ＩＲ放出％
０　　　　　　　０ ％　　　　　　　 ０ ％
０．３ 　　　　　０−６０ ％ 　　　　２０−１００ ％
０．５ 　　　　　０−６５ ％ 　　　　２０−１００ ％
１．０ 　　　　　５−７０ ％ 　　　　２５−１００ ％
２．０ 　　　　　５−７５ ％ 　　　　２５−１００ ％
４．０ 　　　　　１０−８０ ％ 　　　３０−１００ ％
６．０ 　　　　　１０−１００ ％ 　　３０−１００ ％
８．０ 　　　　　２０−１００ ％ 　　４０−１００ ％
１０．０ 　　　　２５−１００ ％ 　　４５−１００ ％
１２．０ 　　　　２５−１００ ％ 　　４５−１００ ％
１８．０ 　　　　３５−１００ ％ 　　５０−１００ ％
２４．０ 　　　　３５−１００ ％ 　　５０−１００ ％
【００４９】
第３の態様として、本発明は、医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む経口投与送達のための医薬組成物であって、上記医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩が、（＋）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、および（−）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含み、各キラル化合物エナンチオマーが、 即時放出（ＩＲ）製剤または放出制御（ＣＲ）製剤のいずれかとして別々に製剤化されていることを特徴とする医薬組成物を提供する。ＵＳＰ溶出試験第ＩＩ法で測定したとき、ＣＲ製剤およびＩＲ製剤インビトロ溶出速度は下記である：
【００５０】
Ｔａｂｌｅ ２：インビトロＣＲおよびＩＲ溶出速度
2004513091.tif 000008
【００５１】
特に好ましい具体例において、経口投与のための医薬組成物は２層錠の形態である。とりわけ好ましい具体例では、トラマドール（＋）および（−）エナンチオマーを含む医薬組成物であって、一方または他方のエナンチオマーによる望ましくない副作用なしに患者に適当な投与ができるように設計された製剤を含む。
【００５２】
この明細書で用いられる「約」は、「およそ」または「おおよそ」または「ぐらい」または「ほぼ」を意味する。用語「約」が数値範囲に関連して用いられる場合は、それは記載されている数値の上下に境界を広げるように修正するものである。一般に、用語「約」はこの明細書では、記載の数値の上下に２０ ％変動させるように修正するために用いる。すなわち、医薬活性化合物、例えばエナンチオマーの約２０ ％が投与１時間後に放出されると記載されているならば、化合物のおよそ１８％−２２％が投与１時間後に放出されることを意味する。
【００５３】
この明細書で用いられる用語「パーセント」は、特に断らない場合は、重量／重量値をいう。
【００５４】
他の具体例において、（＋）および（−）キラル化合物エナンチオマーを含む本発明の医薬組成物は、ガム対薬物比が約１：３〜３：１の間にそれぞれ設定されているようなＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｎおよびキラル化合物エナンチオマーの１つを含む放出制御（ＣＲ）製剤を含む。代わりになるべきものとして、本発明の医薬組成物の他の具体例は、ガム対薬物比が約１：３〜３：１の間にそれぞれ設定されているようなＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｏおよびキラル化合物エナンチオマーの１つを含むＣＲ製剤を含む。
【００５５】
本発明の種々の具体例は（＋）キラル化合物エナンチオマーおよび（−）キラル化合物エナンチオマーが組成物中に異なる量で存在する製剤に及ぶ。本発明は、所望の治療に臨床的に有効であることが判明している一方のエナンチオマー対他方のエナンチオマーの比が変化しているいずれかのおよびすべての製剤を含む。好ましい具体例において、製剤中に存在する各エナンチオマーのパーセントは、２：１、または３：１、または４：１、または５：１、または１０：１、または１：２、または１：３、または１：４、または１：５、または１：１０の比から選ばれる（＋）キラル化合物エナンチオマーおよび（−）キラル化合物エナンチオマーの比で互いにそれぞれ変化する。
【００５６】
好ましい具体例において、医薬組成物は（＋）キラル化合物エナンチオマーの約８０ ％、または約９０ ％、または約９５％、または約１００ ％および（−）キラル化合物エナンチオマーの約８０ ％、または約９０ ％、または約９５％、または約１００ ％が、投与後１２時間以内に放出されるように設計されている。
【００５７】
第４の態様として、本発明は、医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む、経口投与送達のための医薬組成物であって、上記医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩が、（＋）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩および（−）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含み、各キラル化合物エナンチオマーが、即時放出（ＩＲ）製剤または放出制御（ＣＲ）製剤のいずれかとして、別々に製剤化されていることを特徴とする医薬組成物を提供する。患者に投与されたとき、上記医薬組成物は下記の（＋）および（−）キラル化合物エナンチオマーの最大血漿濃度を示す：
【００５８】
Ｔａｂｌｅ ３：最大化合物血漿濃度
時間（時）　　（＋）エナンチオマー　　（−）エナンチオマー
０　　　　　　　０ ％　　　　　　　　　０ ％
０．３ 　　　　　０−６０ ％　　　　　　０−１００ ％
０．５ 　　　　　０−６５ ％　　　　　　０−１００ ％
１．０ 　　　　　５−７０ ％　　　　　　２５−１００ ％
２．０ 　　　　　５−７５ ％　　　　　　２５−１００ ％
４．０ 　　　　　１０−８０ ％　　　　　３０−１００ ％
６．０ 　　　　　２０−１００ ％　　　　３０−１００ ％
８．０ 　　　　　２０−１００ ％　　　　２０−１００ ％
１０．０ 　　　　２０−１００ ％　　　　２０−１００ ％
１２．０ 　　　　１０−１００ ％　　　　０−９０ ％
１８．０ 　　　　０−８０ ％　　　　　　０−８０ ％
２４．０ 　　　　０−８０ ％　　　　　　０−８０ ％
【００５９】
第５の態様として、本発明は、医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む経口投与送達のための医薬組成物であって、上記医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩が、（＋）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、および（−）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含み、各キラル化合物エナンチオマーが即時放出（ＩＲ）製剤または放出制御（ＣＲ）製剤のいずれかとして別々に製剤化されていることを特徴とする医薬組成物を提供する。患者に投与されたとき、上記医薬組成物は下記の（＋）および（−）キラル化合物エナンチオマーの最大血漿濃度を示す：
【００６０】
Ｔａｂｌｅ ４： 最大化合物血漿濃度％
2004513091.tif 000009
【００６１】
第６の態様として、本発明は、医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む経口投与送達のための医薬組成物であって、上記医薬的に有効なキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩が（＋）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、および（−）キラル化合物エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含み、各キラル化合物エナンチオマーが、即時放出（ＩＲ）製剤または放出制御（ＣＲ）製剤のいずれかとして別々に製剤化されていることを特徴とする医薬組成物を提供する。
【００６２】
両方のエナンチオマーが分離可能であり有効な医薬価値を持っており、臨床的利点がそれらのエナンチオマーの放出速度を調節することによって実現されるキラル薬物の例には、ワルファリン、トラマドール、ミアンセリン、カルベディロール、シタロプラム、ドブタミン、アミノグルテチミド、アルフゾシン、セリプロロール、シサプリド、ディソピラミド、フェノルドパム、フレカイニド、ヒドロキシクロロキン、イフォスファミド、ラベトロール、メキシレチン、プロパフェノン、テガフール、テラゾシン、チオクチン酸、チオペンタールおよびザコプリドが含まれる。
【００６３】
本発明の特に好ましい態様において、この明細書に記載された製剤は、トラマドール、特に、それらの（＋）エナンチオマーおよび（−）エナンチオマーの投与に有用である。トラマドールのエナンチオマーは、当分野で公知の方法を用いて比較的純粋な形態で好適に分離することができ、例えば、米国特許第５，７２３，６６８号に記載されており、トラマドールのラセミ体を分離する方法を開示している。
【００６４】
すなわち、本発明の第７の態様は、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物であって、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩が、経口投与送達のための放出制御（ＣＲ）製剤中の（＋）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、および即時放出（ＩＲ）製剤中の（−）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩の２つの（＋）および（−）トラマドール・エナンチオマーの組合せであることを特徴とする医薬組成物を提供する。ＵＳＰ溶出試験第ＩＩ法により測定した場合、ＣＲ製剤およびＩＲ製剤のインビトロ溶出速度は下記である：
【００６５】
Ｔａｂｌｅ ５：インビトロ トラマドールエナンチオマー溶出速度＃１
2004513091.tif 000010
【００６６】
第８の態様において、本発明は、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物であって、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩が、経口投与送達のための放出制御（ＣＲ）製剤中の（＋）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、および即時放出（ＩＲ）製剤中の（−）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含む、２つの（＋）および（−）トラマドール・エナンチオマーの組合せであることを特徴とする医薬組成物を提供する。ＵＳＰ溶出試験第ＩＩ法により測定した場合、ＣＲ製剤およびＩＲ製剤のインビトロ溶出速度は下記である：
【００６７】
Ｔａｂｌｅ ６：インビトロ トラマドールエナンチオマー溶出速度＃１
2004513091.tif 000011
【００６８】
特に好ましい具体例において、経口投与のための医薬組成物は２層錠の形態である。とりわけ好ましい具体例では、トラマドール （＋）および（−）エナンチオマーを含む医薬組成物であって、一方または他方のエナンチオマーによる望ましくない公知の副作用なしに患者に適当な投与ができるように設計された製剤を含む。
【００６９】
他の具体例において、（＋）および（−）トラマドール・エナンチオマーを含む本発明の医薬組成物は、ガム対薬物比が約１：３〜３：１の間にそれぞれ設定されているようなＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｎおよびトラマドール・エナンチオマーの１つを含む放出制御（ＣＲ）製剤を含む。代わりになるべきものとして、本発明の医薬組成物の他の具体例は、ガム対薬物比が約１：３〜３：１の間にそれぞれ設定されているようなＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｏおよびトラマドール・エナンチオマーの１つを含むＣＲ製剤を含む。
【００７０】
本発明の種々の具体例は（＋）トラマドール・エナンチオマーおよび（−）トラマドール・エナンチオマーが組成物中に異なる量で存在する製剤に及ぶ。本発明は、所望の治療に臨床的に有効であることが判明している一方のエナンチオマー対他方のエナンチオマーの比が変化しているいずれかのおよびすべての製剤を含む。好ましい具体例において、製剤中に存在する各エナンチオマーのパーセントは、２：１、または３：１、または４：１、または５：１、または１０：１、または１：２、または１：３、または１：４、または１：５、または１：１０の比から選ばれる（＋）トラマドール・エナンチオマーおよび（−）トラマドール・エナンチオマーの比で互いにそれぞれ変化する。
【００７１】
好ましい具体例において、医薬組成物は（＋）トラマドール・エナンチオマーの約８０ ％、または約９０ ％、または約９５％、または約１００ ％、および（−）トラマドール・エナンチオマーの約８０ ％、または約９０ ％、または約９５％、または約１００ ％が、投与後１２時間以内に放出されるように設計されている。
【００７２】
第９の態様として、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩を含む経口投与送達のための医薬組成物であって、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩が、経口投与送達のための放出制御（ＣＲ）製剤中の（＋）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、および即時放出（ＩＲ）製剤中の（−）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含む、２つの（＋）および（−）トラマドール・エナンチオマーの組合せであることを特徴とする医薬組成物を提供する。患者に投与されたとき、上記医薬組成物は（＋）および（−）トラマドール・エナンチオマーにつき、下記の最大血漿濃度％を示す：
【００７３】
Ｔａｂｌｅ ７：最大トラマドールエナンチオマー血漿濃度％
時間（時）　 （＋）エナンチオマー 　　 （−）エナンチオマー
０ 　　　　 ０ ％　　　　　　　　　　０ ％
０．３ 　　　０−６０ ％　　　　　　　０−１００ ％
０．５ 　　　０−６５ ％　　　　　　　０−１００ ％
１．０ 　　　５−７０ ％　　　　　　　２５−１００ ％
２．０ 　　　５−７５ ％　　　　　　　２５−１００ ％
４．０ 　　　１０−８０ ％　　　　　　３０−１００ ％
６．０ 　　　２０−１００ ％　　　　　３０−１００ ％
８．０ 　　　２０−１００ ％　　　　　２０−１００ ％
１０．０ 　　２０−１００ ％　　　　　２０−１００ ％
１２．０ 　　１０−１００ ％　　　　　０−９０ ％
１８．０ 　　０−８０ ％　　　　　　　０−８０ ％
２４．０ 　　０−８０ ％　　　　　　　０−８０ ％
【００７４】
第１０の態様として、本発明は、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩を含む経口投与送達のための医薬組成物であって、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩が、経口投与送達のための放出制御（ＣＲ）製剤中の（＋）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、および即時放出（ＩＲ）製剤中の（−）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含む、２つの（＋）および（−）トラマドール・エナンチオマーの組合せであることを特徴とする医薬組成物を提供する。患者に投与したとき、上記医薬組成物は、（＋）および（−）トラマドール・エナンチオマーにつき、下記の最大血漿濃度％を示す：
【００７５】
Ｔａｂｌｅ ８：最大化合物血漿濃度％
時間（時）　　　（＋）エナンチオマー 　　　（−）エナンチオマー
０　　　　　　　０ ％　　　　　　　　　　０ ％
０．３ 　　　　　０−４０ ％　　　　　　　０−１００ ％
０．５ 　　　　　０−４５ ％　　　　　　　０−１００ ％
１．０ 　　　　　５−５０ ％　　　　　　　２５−１００ ％
２．０ 　　　　　５−５５ ％　　　　　　　２５−１００ ％
４．０ 　　　　　１０−８０ ％　　　　　　３０−１００ ％
６．０ 　　　　　２０−１００ ％　　　　　３０−１００ ％
８．０ 　　　　　２０−１００ ％　　　　　２０−１００ ％
１０．０ 　　　　１０−１００ ％　　　　　２０−１００ ％
１２．０ 　　　　０−８０ ％　　　　　　　１０−９０ ％
１８．０ 　　　　０−８０ ％　　　　　　　０−８０ ％
２４．０ 　　　　０−８０ ％　　　　　　　０−８０ ％
【００７６】
第１１の態様として、本発明は、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物であって、トラマドールまたはその医薬的に許容され得る塩， が、経口投与送達のための放出制御（ＣＲ）製剤中の（＋）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、および即時放出（ＩＲ）製剤の（−）トラマドール・エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩を含む２つの（＋）および（−）トラマドール・エナンチオマーの組合せであることを特徴とする医薬組成物を提供する。特により好ましい具体例において、経口投与のための医薬組成物は２層錠の形態である。
【００７７】
第１２の態様としては、本発明のトラマドール含有製剤は２層錠を含む。錠剤は、下記の成分からなる放出制御製剤：
【００７８】
Ｔａｂｌｅ ９：放出制御製剤
2004513091.tif 000012
【００７９】
および下記の成分からなる即時放出製剤：
Ｔａｂｌｅ １０：即時放出製剤
2004513091.tif 000013
からなる。
【００８０】
下記の実施例は本発明を製造および実施する好ましい方法を具体的に説明するものであるが、本発明の範囲を制限することを意味するものではない。他の方法を用いて同様の結果を得ることができるからである。
【００８１】
【実施例】
実施例１： ２層錠を用いる種々の放出−速度における複数−医薬活性剤のための送達システムの開発
Ａ）放出制御（ＣＲ）製剤中のＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｎの量の変化
放出制御方式で送達される（＋）トラマドール・エナンチオマーのための最適製剤を決定するために、所望の放出制御を得るのに効果的な種々の製剤を試験した。Ｔａｂｌｅ １１に示すように、種々の製剤を予備的研究で試験した。
【００８２】
Ｔａｂｌｅ １１： （＋）トラマドール・ＨＣｌの放出制御製剤試験（層当りｍｇ）
2004513091.tif 000014
【００８３】
下記の即時放出（ＩＲ）層（Ｔａｂｌｅ １２）の製剤を、２層錠中に含まれるポリマーの総量パーセントを計算する目的で予備的研究で用いた。
【００８４】
Ｔａｂｌｅ １２：即時放出層の製剤（錠当りｍｇ）
2004513091.tif 000015
【００８５】
製剤は各試験製剤に含まれるＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｎの量に基づいて変えた。ＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｎは、親水性多糖類、親水コロイドまたはタンパク質材料などの親水性の水和可能な高分子ポリマーのマトリックスに分散させた不溶性または可溶性の希釈剤からなる放出制御ポリマー系である。本研究では、ＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｎは、２５％イナゴマメ樹脂、２５％キサン、３５％ブドウ糖、１０ ％硫酸カルシウムおよび５％エチルセルロースからなる。ＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｎは、湿式顆粒法によって流動可能なポリマー系に調製される。
【００８６】
放出制御層あたりのポリマーのパーセントは、８．３％〜２２．１５％にわたり、ＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｎ中の全組成物中５０％を占める用いられるポリマー（イナゴマメ樹脂およびキサン）の合計パーセントに基づくものである。
【００８７】
ＩＲおよびＣＲ層を含む錠剤あたりのポリマーのパーセントは、３．４５％〜１１．４５％である。これらの結果は、全製剤中のポリマーのパーセントを変えることによって、異なる薬物放出速度を得るのが可能であることを示す。
【００８８】
試験すべき種々の製剤の製造には標準的な装置を用いることができる。装置には、天秤、高速せん断ミキサー、流動床ドライヤー、（空磁気ＳＴＲＥＡ−１）、フィッツ−パトリックミル、パターソンケリーブレンダーおよびロータリープレス、コルシュＰＨ１０６が含まれる。
【００８９】
要約すれば、放出制御製剤製造のために、すべての成分を混合前に正確に重量を測る。Ｔａｂｌｅ １１の成分１−３を高速せん断ミキサーに移し、１分間混合する。その後、混合物を容器内に水を添加して所望の顆粒が形成されるまで顆粒にする。ついで、顆粒を流動床ドライヤー中で乾燥減量（ｌｏｓｓ ｏｎ ｄｒｙｉｎｇ：ＬＯＤ）が５％以下になるまで乾燥させる。
【００９０】
種々の製剤を製造する次の段階で、Ｔａｂｌｅ １１の成分４を製粉機にかけた顆粒と混和した。ついで、混合物を錠剤に打錠した。
【００９１】
試験放出制御製剤をインビトロ溶解試験で評価した。溶解試験は第２法である。要約すれば、インビトロ溶解試験分析条件は、ＵＳＰ溶出試験第ＩＩ法の条件と同じである。分析は、バンケル８０００溶解試料採取装置を用いて、５０ＲＰＭの速度で、容量９００ ｍｌ、３５μｍフローフィルターおよび浴温度３７．０℃±０．５℃にて行った。試料採取装置の条件は次のようなものである：試料量１ ｍｌ、プライムタイム９０秒、パージタイム９０秒、Ｑ．Ｃ．時点１、６および１２時間および放出プロフィルの評価時点１／４、１／２、１、２、４、６、８、１０、１２および１８時間であった。３５μｍのフローフィルターを用いた。
【００９２】
溶解試験の試料を高速液体クロマトグラフィー分析によって分析した。要約すれば、ガードカラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＣ１８、４ ｍｍ Ｌ×３．０ ｍｍ ＩＤ、または同等のものである。分析カラムはＡｓｔｅｃ Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ Ｉ ２０００ β−シクロデキストリン・キラルＨＰＬＣカラム、Ｃａｔ． Ｎｏ．２０７２４、２５０ ｍｍ ｘ ４．６ ｍｍであった。移動相は、０．１％ＴＥＡ，ｐＨ５．０：アセトニトリル：ＴＨＦ（８５：１５：０．１）ｖ／ｖ／ｖで行った。カラム温度は３０℃、注入容量２０ μＬ、流速１．０ ｍｌ／分であった。試料を波長２７５ ｎｍで分析した。総実行時間は２０ ｍｉｎであった。
【００９３】
インビトロ溶解試験結果を図１に示し、Ｔａｂｌｅ １３にまとめた。
Ｔａｂｌｅ １３： インビトロ トラマドール放出％
時間（時）　 　製剤Ａ　　　 製剤Ｂ　　　　製剤Ｃ　　　　製剤Ｄ
０　　　　　０．０　　　　０．０　　　　 ０．０　　　　 ０．０
０５　　　　３５６　　 　４９．２　　　 ２３．７　　　 １７．２
１　　　　　７１．１　　　６７．０　　　 ３２．２　　　 ２５．５
２　　　　　８７．９　　　８１．３　　 　４３．６　　 　３６．６
４　　　　　９６．１　　　９２．１　　　 ５９．６　　　 ５１．７
６　　　　　９８．２　　　９６．０　　　 ７１．７　　　 ６２．６
８　　　　　９８．８　　　９７．５　　　 ７９．５　　　 ７０．４
１０　　　　９９．３　　　９８．４　　　 ８４．９　　　 ７６．４
１２　　　　９９．６　　　９８．６　　　 ８８．６　　　 ８０．８
【００９４】
結論として、即時放出および放出制御層を含む１錠あたりのポリマーのパーセントは３．４５％〜１１．４５％であった。放出制御製剤中のＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｎの量が増加するにつれて、インビトロ放出速度は減少した。これらの結果は製剤中のＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｎの量を変えることによって、所望の放出制御プロフィルが得られたことを示している。
【００９５】
Ｂ）放出制御に対するＴＩＭＥＲｘＴＭ−ＮおよびＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｏの効果
放出制御製剤中のＴＩＭＥＲｘＴＭの等級、例えば、ＴＩＭＥＲｘＴＭ−ＮとＴＩＭＥＲｘＴＭ−Оを変えることによる効果を試験するために、予備試験を行った。被験医薬製剤をＴａｂｌｅ １４に示す。
【００９６】
Ｔａｂｌｅ １４： ＴＩＭＥＲｘＴＭの品質を変えた製剤（層当りｍｇ）
2004513091.tif 000016
【００９７】
この試験において、ＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｎは、２５％イナゴマメ樹脂、２５％キサン、３５％ブドウ糖、１０％硫酸カルシウムおよび５％エチルセルロースからなり、湿式顆粒法によって流動可能なポリマー系に調製された。ＴＩＭＥＲｘＴＭ−Оは、１５％イナゴマメ樹脂、１５％キサン、６０％ブドウ糖、１０％硫酸カルシウムおよび５％エチルセルロースからなり、やはり湿式顆粒法によって流動可能なポリマー系に調製された。
【００９８】
試験すべき種々の製剤の製造には標準的な装置を用いることができる。装置には、天秤、高速せん断ミキサー、流動床ドライヤー、（空磁気ＳＴＲＥＡ−１）、フィッツ−パトリックミル、パターソンケリーブレンダーおよびロータリープレス、コルシュＰＨ１０６が含まれた。
【００９９】
要約すれば、（＋）トラマドール・ＨＣｌ、プロソルブ、ＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｎ（製剤Ａ）またはＴＩＭＥＲｘＴＭ−О（製剤Ｂ）を高速せん断ミキサーに移し、１分間混合した。ついで、試料を容器内に水を添加して所望の顆粒が形成されるまで顆粒にした。顆粒を流動床ドライヤー中で乾燥減量（ｌｏｓｓ ｏｎ ｄｒｙｉｎｇ：ＬＯＤ）が５％以下になるまで乾燥させた。つぎに、ステアリン酸マグネシウムを製粉機にかけた顆粒と混和した。その後、材料を５／１６”型押し機を用いて錠剤に打錠した。
【０１００】
ついで、これらの製剤を既述のインビトロ溶解試験によって評価した。結果を図２にグラフで示し、Ｔａｂｌｅ １５に定量的に示した。
【０１０１】
Ｔａｂｌｅ １５：ＴＩＭＥＲｘＴＭの品質を変えた製剤からの
トラマドールの放出％
時間（ｈｒ）　　　　製剤Ａ　　　　 製剤Ｂ
０ 　　　　　　 ０．０　　　　　０．０
０．５　　　　　 １７．２　　　　２３．８
１　　　　　　　２５．５　　　　３２．９
２　　　　　　　３６．６　　　　４６．７
４　　　　　　　５１．７　　　　６５．３
６　　　　　　　６２．６　　　　７７
８　　　　　　　７０．４　　　　８４．９
１０　　　　　　７６．４　　　　８９．３
１２　　　　　　８０．８　　　　９２．６
【０１０２】
この試験において、ＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｎは樹脂５０％および他の成分からなるが、ＴＩＭＥＲｘＴＭ−Оは樹脂３０ ％および他の成分からなる。他の成分は同じ相対的パーセントで維持されているが、これらの２つの異なるＴＩＭＥＲｘＴＭが放出制御製剤に組込まれたとき、この組成の違いが２つの異なる放出速度を生じさせる。
【０１０３】
実施例 ２：薬物送達を試験する臨床的試験
Ａ）２層錠製剤および製造
この明細書に記載された臨床的検討のために、２層錠のＣＲおよびＩＲ層について下記の製剤が用いられた。
【０１０４】
Ｔａｂｌｅ １６はこの試験に用いられたＣＲ層製剤を示す。
Ｔａｂｌｅ １６：ＣＲ製剤（層当りｍｇ）
2004513091.tif 000017
【０１０５】
試験すべき製剤の製造には標準的な装置が用いられた。装置には、天秤、高速せん断ミキサー（Ｎｉｒｏ−Ｆｉｅｌｄｅｒ ＰＭＡ２５）、流動床ドライヤー、（空磁気ＭＰ−１）、フィッツ−パトリックミル、パターソンケリーブレンダーおよびロータリープレス、ナトリ型ＢＢが含まれた。
【０１０６】
すべての成分を混合前に注意深く重量を測った後に、Ｔａｂｌｅ １６の成分１−３を高速せん断ミキサーに移し、３分間混合した。容器内に水を添加して所望の顆粒が形成されるまで顆粒化を行った。顆粒を流動床ドライヤー中で乾燥減量（ｌｏｓｓ ｏｎ ｄｒｙｉｎｇ：ＬＯＤ）が５％以下になるまで乾燥させた。次に、０．００５”のふるいのフィッツ−パトリックミルを通して粉砕した。最後に、混合物をステアリン酸マグネシウムと粉砕した顆粒とともに３分間混和した。
【０１０７】
ＣＲ顆粒を、その後、２層錠に打錠するときに下層として用いた。
【０１０８】
Ｔａｂｌｅ １７はこの試験に用いたＩＲ層製剤を示す。
Ｔａｂｌｅ １７：ＩＲ層製剤（層当りｍｇ）
2004513091.tif 000018
【０１０９】
装置の下記の機器が製剤の製造に用いられた：高速せん断ミキサー（Ｎｉｒｏ−Ｆｉｅｌｄｅｒ ＰＭＡ２５）、流動床ドライヤー、（空磁気ＭＰ−１）、フィッツ−パトリックミル、パターソンケリーブレンダーおよびロータリープレス（ナトリ型ＢＢ）。
【０１１０】
錠剤は下記の方法で製造された。要約すれば、すべての成分を混合前に正確に重量を測った後に、Ｔａｂｌｅ ７の成分１−３を高速せん断ミキサーに移し、３分間混合した。つぎに、試料を容器内に水を添加して所望の顆粒が形成されるまで顆粒化した。顆粒を流動床ドライヤー中で乾燥減量（ｌｏｓｓ ｏｎ ｄｒｙｉｎｇ：ＬＯＤ）が５％以下になるまで乾燥させた。その後、顆粒をフィッツ−パトリックミルを通して粉砕し、粉砕された顆粒をその後、成分４および５と混和した。
【０１１１】
ＩＲ顆粒を材料を２層錠に打錠する際の上層として用いた。
【０１１２】
最終の２層錠は下記の製剤であった。ＣＲ層の製剤をＴａｂｌｅ １８に示す。
Ｔａｂｌｅ １８：ＣＲ層製剤（ｍｇ／％錠当り）
2004513091.tif 000019
【０１１３】
ＩＲ層の製剤を下記のＴａｂｌｅ １９に示す。
Ｔａｂｌｅ １９：ＩＲ層製剤：
2004513091.tif 000020
【０１１４】
この試験のために、ＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｎは、２５％イナゴマメ樹脂、２５％キサン、３５％ブドウ糖、１０ ％硫酸カルシウムおよび５％エチルセルロースから構成された。ＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｎは湿式顆粒法によって流動可能なポリマー系に調製された。
【０１１５】
所望の放出プロフィルを示し、ＩＲおよびＣＲ総の両方を含む錠剤あたりのポリマーのパーセントは１８．９％であった。
【０１１６】
ついで、２層錠製剤を既述のインビトロ溶解試験によって評価した。結果を図３にグラフで示し、下記のＴａｂｌｅ ２０に定量的に示した。
【０１１７】
Ｔａｂｌｅ ２０：２層錠からのトラマドール溶出速度
時間（時）　（−）トラマドールＩＲ層　（＋）トラマドールＣＲ層
０．０　　　　０　　　　　　　　　　　０
０．２５ 　　 ６４　　　　　　　　　　４．７
０．５　　　　８１．６　　　　　　　　 １０
１．０　　　　８７．５　　　　　　　　 １６．９
２．０　　　　９３　　　　　　　　　　２９．１
４．０　　　　９５．５　　　　　　　　 ４７
６．０　　　　９７．４　　　　　　　　 ６１．１
８．０　　　　９８．２　　　　　　　　 ７１．８
１０．０　　　９８．７　　　　　　　　 ８０．３
１２．０　　　９９．４　　　　　　　　 ８５．８
１８．０　　　９９．９　　　　　　　　 ９５．９
【０１１８】
結論として、２層錠設計に基づく送達系は、２つの医薬活性原料の各々につき別個の放出速度をもたらした。（＋）トラマドール・ＨＣｌおよび（−）トラマドール・ＨＣｌがこの試験のモデル薬物として用いられた。（＋）トラマドールは長期の放出制御プロフィルのために製剤化され、（−）トラマドール・エナンチオマーは迅速または即時放出プロフィルのために製剤化された。グラフに示すように、インビトロ放出プロフィルは、（＋）トラマドールおよび（−）トラマドールの各々がその設計されたプロフィルを示し、それらのプロフィルが互いに明確に異なることを示した。
【０１１９】
Ｂ）２層錠設計のインビボ効果
この送達系に基づく２層錠を製造し、８人の患者に経口投与した。
【０１２０】
トラマドール・エナンチオマー送達について平均血漿プロフィルを測定した。血漿中の（＋）および（−）トラマドール・ＨＣｌ エナンチオマーの濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって測定した。
【０１２１】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ条件を要約して下記に示す。流速は２．０ ｍｌ／分であった。流動相および勾配を下記に示す：
2004513091.tif 000021
【０１２２】
自動試料採取器洗滌液は９５：５ ｎ−ヘキサン： エタノール、全体では０．２％ ＤＥＡである。注入量は４０マイクロリットルであり、シーズガス（ｓｈｅａｔｈ ｇａｓ）は１３窒素であった。質量遷移（ｍａｓｓ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ）を下記に示す：
2004513091.tif 000022
コリジョンガス（ｃｏｌｌｉｓｉｏｎ ｇａｓ）は３（窒素）であった。
【０１２３】
この試験の患者のトラマドール・エナンチオマー送達の平均血漿プロフィルを図４およびＴａｂｌｅ ２１に示す。Ｔａｂｌｅ ２２は別の試験の４８時間時点での最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および曲線下領域（ＡＵＣ）を示す。
【０１２４】
Ｔａｂｌｅ ２１： エナンチオマー中トラマドールの血中血漿濃度
時間（時）　　（＋）トラマドールＣＲ層　　　（−）トラマドールＩＲ層
０．００ 　　　０．０ 　　　　　　　　　　　０．０
０．２５ 　　　３３．９ 　　　　　　　　　　５．２
０．５０ 　　　１８１．３ 　　　　　　　　　１０．１
０．７５ 　　　２７６．１ 　　　　　　　　　１６．９
１．００ 　　　２９９．４ 　　　　　　　　　２２．０
１．５０ 　　　３２９．５ 　　　　　　　　　３４．１
２．００ 　　　３２０．４ 　　　　　　　　　４３．５
２．５０ 　　　３５８．３ 　　　　　　　　　６２．０
３．００ 　　　３０７．１ 　　　　　　　　　７２．０
４．００ 　　　３０３．５ 　　　　　　　　　８７．３
５．００ 　　　２５０．８ 　　　　　　　　　８４．４
６．００ 　　　２６４．８ 　　　　　　　　　９４．６
７．００ 　　　２０６．０ 　　　　　　　　　８４．３
８．００ 　　　２００．５ 　　　　　　　　　８３．８
１０．００ 　　１３７．５ 　　　　　　　　　６８．５
１２．００ 　　１１１．３ 　　　　　　　　　６７．０
２４．００ 　　２２．７ 　　　　　　　　　　２０．１
３６．００ 　　７．０ 　　　　　　　　　　　６．５
４８．００ 　　４．２ 　　　　　　　　　　　３．１
【０１２５】
Ｔａｂｌｅ ２２：最大濃度および曲線下領域
2004513091.tif 000023
【０１２６】
これらのデータに基づいて、２層錠設計に基づくここに記載の送達系は２つまたはそれ以上の医薬活性物質を送達することができ、活性医薬の各１つが人において経口投与後異なる速度で放出された。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｎのパーセントを変化させた製剤からの（＋）トラマドール・エナンチオマーの溶出速度を示すグラフである。
【図２】（＋）トラマドール・エナンチオマーの溶出速度に対する異なる等級のＴＩＭＥＲｘＴＭ（ＴＩＭＥＲｘＴＭ−Ｎ対ＴＩＭＥＲｘＴＭ−О）の効果を示すグラフである。
【図３】２層錠の放出制御および即時放出層に含まれる（＋）トラマドール・エナンチオマーおよび（−）トラマドール・エナンチオマーのインビトロ溶出プロフィルをそれぞれ示すグラフである。
【図４】２層錠の放出制御および即時放出製剤に含まれる（＋）トラマドール・エナンチオマーおよび（−）トラマドール・エナンチオマーの平均血漿プロフィルをそれぞれ示すグラフである。
【図１】
2004513091.tif 000027
【図２】
2004513091.tif 000028
【図３】
2004513091.tif 000029
【図４】
2004513091.tif 000030
【国際公開パンフレット】
2004513091.tif 000031
2004513091.tif 000032
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【国際調査報告】
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