(57)【要約】本発明は、キノロン系抗生剤ジェミフロキサシン（Ｇｅｍｉｆｌｏｘａｃｉｎ）の中間体またはその酸付加塩を製造する新規な方法に関するものであり、前駆体物質の化合物の結晶化及び濾過段階を省略することによって、中間体化合物の収率を画期的に高めることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１段階では、下記式（２）の化合物を溶媒中で触媒及び塩基の存在下に水素添加及び保護して下記式（３）の化合物を取得し、
第２段階では、得られた式（３）の化合物を溶媒中で触媒の存在下に水素添加して下記式（４）の化合物を得、
第３段階では、得られた式（４）の化合物にメチルオキシム基を導入して下記式（１）の化合物を製造し、
ここで、前記塩基は式（２）の化合物に対して３〜７当量の量で用い、式（３）の化合物は温度２５〜６０℃及び水素圧力１〜１０ｋｇ／ｃｍ２の下で水素添加することを特徴とする下記式（１）の化合物またはその酸付加塩の製造方法。
【化１】
2004507524.tif 000005
【請求項２】
第１段階での保護化反応温度が１０℃以下である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第１段階で触媒が式（２）の化合物に対して５〜１５重量％の量で用いられ、第２段階で触媒が式（３）の化合物に対して５〜２５重量％の量で用いられる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
第１段階での触媒がラネー−ニッケルであり、第２段階での触媒が炭素に担持させてなるパラジウム、アルミナに担持させてなるパラジウム及びラネーニッケルからなる群より選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
溶媒がイソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン及びジメトキシエタンからなる群より選択される有機溶媒と水の１〜１０：１体積比の混合物である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである請求項１に記載の方法。
【請求項７】
第１段階で結晶化及び濾過なしで式（３）の化合物を収得する請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、下記式（２）で示される化合物から下記式（３）で示される化合物を経て、キノロン系抗生剤ジェミフロキサシン（Ｇｅｍｉｆｌｏｘａｃｉｎ）の中間体である下記式（１）で示される化合物又はその酸付加塩を合成する新規な方法に関するものであり、既存の方法に比べて式（３）の化合物の結晶化及び濾過段階を省略することによって、式（１）に示す目的化合物の収率を画期的に増加させることができる。
【０００２】
【化２】
2004507524.tif 000002
【０００３】
【従来の技術】
式（１）の化合物は、新たに開発されたキノロン抗生物質（参照：韓国特許出願番号第９８−８０５０４号）を製造するための核心中間体であり、また、製品の製造コストに直接的な影響を与える。即ち、式（１）の化合物の収率は、商業的生産において製造コストに及ぼす影響が大きいため、収率を向上できるプロセスを設計することが切実に求められている。また、式（１）の化合物は前記抗生物質の核心中間体であることを考えれば、収率向上による品質の低下があってはならない。
【０００４】
式（１）の化合物を製造する方法として、下記反応図式１で示される方法が知られている。具体的にはこの方法では、式（２）の化合物をラネー−ニッケル触媒の存在下で水素添加した後、塩基条件でアミン基を保護し、この保護された化合物を結晶化し濾過することによって式（３）の化合物を得る。式（３）の化合物をパラジウム触媒の存在下で水素添加して式（４）の化合物を得た後、メチルオキシム基を導入し、生成物を再結晶して式（１）に示す目的化合物を得る。
【０００５】
【化３】
2004507524.tif 000003
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、前記方法では式（３）の化合物を製造する工程で結晶化及び濾過を必要とし、この時に収率を大きくロスし、結果的に式（１）化合物の製造コストが上昇することになる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、既存の製造プロセス中で収率のロスが最も大きくなっている式（３）の化合物の製造工程で、収率のロスを減らすために鋭意研究を重ねた。その結果、式（３）の化合物を製造する反応工程において塩基物質の当量を増加させ、式（３）の化合物を水素添加して式（４）の化合物にするときに、温度及び水素圧力を既存の方法より高くすれば、結晶化及び濾過段階を省略することができ、過剰の塩基使用による水素化触媒の活性低下も生じないので、式（１）の化合物を品質低下無く画期的な収率で収得できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
本発明は式（１）の化合物またはその酸付加塩の製造方法に関するものであり、第１段階において式（２）の化合物を溶媒中で触媒存在下及び塩基条件下に水素添加及び保護して式（３）の化合物を取得し、第２段階において得られた式（３）の化合物を溶媒中で触媒の存在下に水素添加して式（４）の化合物を得た後、第３段階において得られた式（４）の化合物にメチルオキシム基を導入して式（１）の化合物を製造する。ここで、塩基は式（２）の化合物に対し３〜７当量の量で用い、式（３）の化合物は温度２５〜６０℃の範囲及び水素圧力１〜１０ｋｇ／ｃｍ２の範囲で水素添加する。
【０００９】
【化４】
2004507524.tif 000004
【００１０】
本発明によって製造された式（１）の化合物はメタンスルホン酸塩や塩酸塩等の酸付加塩の形態で存在し得る。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられる触媒と試薬の量及び種類、そして反応温度を含む反応条件は次の通りである。
【００１２】
第１段階で、触媒としてはラネー−ニッケルが式（２）の化合物に対し５〜１５重量％の量で用いられる。
【００１３】
アミン基を保護する工程で、水素イオン濃度調節に用いられる塩基としては水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられる。これらは式（２）の化合物に対して３〜７当量の量で用いられる。ラネー−ニッケル触媒下の水素化反応は、反応温度が高いほど速く終了する。しかし、化合物の分解による副反応を防止するために４０℃以下に維持することが好ましい。また、保護化反応は１０℃以下、好ましくは５℃以下の温度で実行する。
【００１４】
第２段階では、炭素に担持させてなるパラジウム、アルミナに担持させてなるパラジウム及びラネー−ニッケルからなる群から選択された触媒が式（３）の化合物に対して５〜２５重量％の量で用いられる。
【００１５】
第２段階では、水素圧力は１〜１０ｋｇ／ｃｍ２の範囲内で調節する。このとき、反応温度は２５〜６０℃の範囲内で調節する。反応温度が高いほど反応時間が短くなる。しかし、６０℃以上では反応物が分解するので、温度は６０℃以下にするのが好ましい。
【００１６】
本発明に係る方法で全反応は同じ溶媒の存在下で実施する。用いられる溶媒は、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等が挙げられ、これらは、水を１としたとき、１〜１０の体積比でそれぞれ水と混合して用いる。
【００１７】
反応手順に関して、既存の方法では式（２）の化合物を反応させた後、４０〜６０℃の温度まで加熱して、層を分離して有機層を取得し、さらに溶媒を添加し、冷却して結晶化した後、濾過及び乾燥して式（３）の化合物を粉末形態で得る。これに対して、本発明に係る方法では、層を分離して有機層だけを取得し、触媒を添加した後、結晶化及び濾過なしに式（３）の化合物を得ており、そのまま水素添加している。従って、本発明に係る方法は結晶化及び濾過段階を省略することによって目的の式（１）の化合物を高収率で収得できる。
【００１８】
本発明に係る方法によって製造された式（１）の化合物はキノロン抗生剤を製造する中間体として用いることができる。
【００１９】
本発明は、下記実施例に基づいてさらに詳しく説明する。しかし、これらの実施例は本発明の理解を助けるためにだけであって、これらが本発明の範囲を何ら制限するものではない。
【００２０】
【実施例】
実施例１
段階１：式（２）の化合物から式（３）の化合物への転換
３００ｍＬ高圧反応器に、式（２）の化合物（１０ｇ）、ラネー−ニッケル（１ｇ）、ジメトキシエタン（５７ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を入れた後、温度４０℃及び水素圧力４ｋｇ／ｃｍ２の条件下で攪拌した。反応開始から６時間後、反応混合物を硅藻土を通じて濾過した。生成物にジ−ｔ−ブチルジカーボネート１．２当量を加えて、−１０℃に冷却した。温度が５℃を越えないようにしながら、式（２）の化合物に対して６当量の水酸化カリウムを反応混合物に加えながら、３０分間攪拌した。反応完了後、酢酸６．６当量を加えた。反応混合物を４０℃まで加熱し、有機層を分離した。生成物をＨＰＬＣによって分析し、式（２）の化合物は式（３）の化合物に９９％転換されたことを確認した。
【００２１】
段階２：式（３）の化合物から式（１）の化合物のメタンスルホン酸塩への転換
前記段階１で製造された有機層にジメトキシエタン（９０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（１．３５ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃以下及び１ｋｇ／ｃｍ２の水素圧力下で２４時間攪拌した後、濾過して式（４）の化合物を得た。濾液にメトキシアミン−塩酸塩（４．３ｇ）及びナトリウム酢酸塩（４．２ｇ）を加えた後、常温で４時間攪拌した。ジメトキシエタン溶媒を除去した後、酢酸エチルを用いて層を分離した。有機層で酢酸エチルを真空下に除去した。その後、メタノールとメタンスルホン酸の３当量を残留物に加え、常温で２４時間攪拌して生成物を取得した。この生成物を濾過し、メタノールを用いて再結晶して３−アミノメチル−４−Ｚ−メトキシイミノピロリジンジメチルスルホン酸塩を式（２）の出発化合物を基準にして６０％の収率で得た。
【００２２】
実施例２
式（２）の化合物から式（３）の化合物への転換
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート及び水酸化カリウムの投入量をそれぞれ１．１当量及び４当量用いることを除き、実施例１の段階１と同様にして実験を行った。生成物をＨＰＬＣにより分析し、式（２）の化合物は式（３）の化合物に９５％転換されたことを確認した。
【００２３】
実施例３
式（３）の化合物から式（１）の化合物のメタンスルホン酸塩への転換
実施例２で製造した式（３）の化合物を用いて実施例１の段階２と同様にして実験を行って３−アミノメチル−４−Ｚ−メトキシイミノピロリジンジメチルスルホン酸塩を式（２）の出発化合物を基準にして５６％の収率で得た。
【００２４】
比較例１
実施例２で得られた生成物にイソプロピルアルコール（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を一度に加えた。生成混合物を攪拌しながら水（４０ｍＬ）を２〜３時間かけて加えた。添加後、混合物を常温で１２〜１６時間攪拌し、５℃に冷却し、濾過して乾燥した。この乾燥された化合物を用いて実施例１の段階２と同様にして実験を遂行するが、乾燥された化合物に対して１５体積倍のジメトキシエタンを用い、乾燥された化合物と同じ重量のホウ酸バッファ溶液を加え、常温及び０．１ｋｇ／ｃｍ２の水素圧力下で水素化反応を実施した。その結果、３−アミノメチル−４−Ｚ−メトキシイミノピロリジンジメチルスルホン酸塩を式（２）の出発化合物を基準にして４３％の収率で得た。
【００２５】
【発明の効果】
本発明に係る方法によれば、前駆体物質である式（３）の化合物の結晶化及び濾過段階を省略することができ、画期的に高い収率で式（１）の化合物を取得することが出来る。
【国際公開パンフレット】
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2004507524.tif 000009
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【国際調査報告】
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