(57)【要約】本発明は、抗ウイルス化合物、その製造法およびその組成物、並びにそのウイルス感染の処置使用に関する。さらに詳しくは、本発明は、ＲＳウイルス感染の処置用の複素環式置換２−メチルベンズイミダゾール誘導体を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004520387.tif 000367
［式中、Ｒ1は−(ＣＲaＲb)ｎ−Ｘ；
Ｒa，Ｒbはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキルからなる群から選ばれ、上記Ｃ1-6アルキルは必要に応じて１〜６個の同じまたは異なるハロゲンで置換されてよく；
ＸはＨまたはＣ1-6アルキルで、該Ｃ1-6アルキルは必要に応じて、（１）１〜６個の同じまたは異なるハロゲンまたはヒドロキシ、（２）ヘテロアリール、（３）非芳香族複素環式環および（４）下記Ａ基から選ばれる一員からなる群から選ばれる一員で置換されてよく；
ｎは１〜６；
Ａ基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲx、Ｎ+ＲcＲdＲe[Ｔ-]、ＮＲcＲd、ＣＯＲc、ＣＯ2Ｒx、ＣＯＮＲxＲyおよびＳ(Ｏ)ｍＲcからなる群から選ばれる一員；
ＲxおよびＲyはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル；
Ｒc，ＲdおよびＲeはそれぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル；
ｍは０〜２；
Ｔ-はハロゲン、ＣＦ3ＳＯ3-またはＣＨ3ＳＯ3-；
Ｒ2およびＲ5はそれぞれ独立して、ハロゲンまたはＨ；
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣ1-6アルキルからなる群から選ばれ、上記Ｃ1-6アルキルは必要に応じて、１〜６個の同じまたは異なるハロゲンで置換されてよく；
Ｑは
【化２】
2004520387.tif 000368
【化３】
2004520387.tif 000369
からなる群から選ばれる一員；
Ｆ1はＣＨまたはＮ；
Ｒ6はＨ、ハロゲン、ＮＲfＲg、ＳＲnおよびＯ、ＳおよびＮからなる群から選ばれる１〜２個の同じまたは異なるヘテロ原子を含有する５員へテロアリールからなる群から選ばれ；
ＲfおよびＲgはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルで、該Ｃ1-6アルキルは必要に応じて、ＯＲhまたはＣＯ2Ｒhで置換されてよく；
ＲhおよびＲiはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル；
Ｒnは、必要に応じてＣＯ2Ｒhで置換されてよいＣ1-6アルキル；
Ｒ7はＨまたはＣＯ2Ｒh；
Ｒ8はＨ、ＣＯＲh、ＣＯ2ＲhまたはＣ1-6アルキルで、該Ｃ1-6アルキルは必要に応じて、ＯＲhで置換されてよく；
Ｒ9はＨ、ハロゲン、ヘテロアリール、フェニル、ハロゲン基で置換されたフェニル、メタンスルホニル基で置換されたフェニル、ＣＯＲh、ＣＯ2Ｒh、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、またはＣ2-4アルキニルで、該Ｃ2-4アルキニルは必要に応じて、Ｃ1-6シクロアルキルで置換されてよく；
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立して、Ｈ、ＮＯ2またはＮＲhＲi；
Ｒ12はＨ、ＣＯ2ＲhまたはＣ1-2アルキルで、該Ｃ1-2アルキルは必要に応じて、フェニルで置換されてよく；
Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＲh、ＣＯＮＲjＲk、ＮＲlＲmおよびピロリジンからなる群から選ばれ、該ピロリジンは窒素原子で結合し；
ＲjおよびＲkはそれぞれ独立して、Ｈまたは必要に応じてフェニルで置換されてよいＣ1-6アルキル；
ＲlおよびＲmはそれぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル；
Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＲh、フェニル、ピリジルおよびＣ1-6アルキルからなる群から選ばれ、該Ｃ1-6アルキルは必要に応じて、ＣＯ2Ｒhで置換されてよく；
Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＮＲlＲm、ＳＲhおよびモルホリンからなる群から選ばれ、該モルホリンは窒素原子で結合し；
Ｒ19はＨ、フェニル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ1-6アルキルからなる群から選ばれ、該Ｃ1-6アルキルは必要に応じて、１〜６個の同じまたは異なるハロゲン、ＣＯ2Ｒh、ＣＯＮＲhＲi、ピリジルおよび１〜３個のフェニル基で置換されてよく、１個のフェニル基で置換されたＣ1-6アルキルの場合、そのフェニル基は必要に応じて、ハロゲン、ＰＯ(ＯＲh)2、ＣＯ2Ｒh、ＳＯ2ＲnおよびＣＯＮＲhＲiからなる群から選ばれる一員で置換されてよく；
ＲnはＣ1-6アルキル；
Ｒ20およびＲ21はそれぞれ独立して、Ｈまたはハロゲン；
Ｒ22はＣ1-6アルキル；
Ｒ23およびＲ24はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル；
Ｒ25はＣ1-6シクロアルキルまたはＣ1-6アルキルで、該Ｃ1-6アルキルは必要に応じて、ＣＯ2Ｒh、ＰｈＣＯ2Ｒhおよび１〜６個の同じまたは異なるハロゲンからなる群から選ばれる一員で置換されてよく；
Ｒ26はＨ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ＯＲhおよびＣＯＲhからなる群から選ばれ、該Ｃ2-6アルケニルは必要に応じて、ＯＲhで置換されてよく；
Ｒ27はＨ、ＯＲhまたはＣＯ2Ｒh；
Ｒ28はＣＯ2Ｒh；
Ｒ29はＨまたはハロゲン；
上記ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる少なくとも１個で４個以下の非炭素原子を含有する５または６員の芳香族環；
上記非芳香族複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる少なくとも１個で４個以下の非炭素原子を含有する３〜７員の非芳香族環；および
ｐは０〜２
である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
ヘテロアリールが、ピリジル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−オンおよびテトラゾールからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
非芳香族複素環式環が、ピロリジンおよびピペリジンからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＲaおよびＲbが水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が−(ＣＨ2)ｎ−Ｘおよびｎが２〜４である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立して、Ｈ、フッ素およびＣ1-2アルキルからなる群から選ばれ、該Ｃ1-2アルキルが必要に応じて、１〜３個のフッ素原子で置換されてよい請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が３−メチル−２−ブチルまたは−(ＣＨ2)ｎ−Ｘで、該ｎが２〜４；
Ｘが−Ｆ、−ＣＮ、−ＳＲc、−ＳＯ2Ｒc、−ＯＲx、−ＣＯＲc、−ＣＯ2Ｒx、−ＣＯＮＲxＲy、［ＮＲcＲdＲe］[Ｔ-]、
【化４】
2004520387.tif 000370
からなる群から選ばれる一員；
Ｒc，ＲdおよびＲeがそれぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル；および
ＲxおよびＲyがそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル
である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2およびＲ5が、それぞれ独立してＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＳＶで感染し、その処置を必要とする哺乳類を処置する方法であって、該哺乳類に対し、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物の１種以上の治療上有効量を投与することから成る処置法。
【請求項１０】
治療上有効量の、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物の１種以上；および医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス化合物、その製造法および組成物、並びにウイルス感染の処置使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
呼吸シンシチウム（ＲＳ）ウイルス（ＲＳＶ）は、幼児、子供、年配者および免疫無防備状態の人において、重大な気道感染の主な原因である。厳しいウイルス感染は、細気管支炎または肺炎をもたらすことがあり、これは入院を要したりあるいは死を招くかもしれない（ＪＡＭＡ，２７７、１２、１９９７年）。目下、このウイルス感染の処置に関しては、リバビリンのみが許可されているにすぎない。リバビリンは、エアゾールで鼻腔内に投与されるヌクレオシド類縁体である。
【０００３】
この作用薬は、かなりの毒性を有し、かつその効きめは議論のままであった。レスピガム（ＲespiＧam）、これは危険の高い小児科患者の予防に関して認可されたもので、該ウイルスを有効に中和する静注用免疫グロブリンである。最近、筋肉内注射で投与されるモノクロナール抗体の、シナギス（Ｓynagis）も、危険の高い小児科患者用として認可されている。しかしながら、両薬物とも非常に高価である。従って、ＲＳウイルスに対する安価で、安全かつ有効な抗ウイルス剤が、患者にとって利益をもたらすだろう。
【０００４】
ＲＳウイルスを阻害する多くの作用薬が知られている［Ｄe  Ｃlercq の「Ｉnt．Ｊ．Ａntiviral  Ａgents」（７、１９３、１９９６年）］。Ｙ．Ｔao らのＥＰ００５８ １４６Ａ１（１９９８年）に、公知の抗ヒスタミン薬であるセタリジン（Ｃeterizine）は、抗ＲＳＶ活性を示すことが開示されている。Ｔidwellらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（２６、２９４、１９８３年）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４,３２４,７９４、１９８２年）、およびＤuboviらの「Ａntimicrobial  Ａgents  and  Ｃhemotherapy」（１９、６４９、１９８１年）に、ＲＳＶのインヒビターとして、下記式で示される一連のアミジノ化合物が報告されている。
【化５】
2004520387.tif 000002
【０００５】
またＨsuらのＵ.Ｓ.特許Ｎo．５,２５６,６６８（１９９３年）にも、ＲＳＶに対し抗ウイルス活性を有する、式：
【化６】
2004520387.tif 000003
の一連の６−アミノピリミドン化合物が開示されている。
【０００６】
Ｙ．ＧluzmanらのＡＵ特許（Ａu−Ａ−１４,７０４、１９９７年）およびＰ.Ｒ．Ｗydeらの「Ａntiviral  Ｒes．」（３８、３１、１９９８年）に、ＲＳＶ感染の治療および／または予防に有用な、式：
【化７】
2004520387.tif 000004
の一連のトリアジン含有化合物が開示されている。
【０００７】
加えて、Ｔ．ＮitzらのＷＯ特許（ＷＯ００／３８５０８、１９９９年）に、ＲＳＶ感染および関連肺炎ウイルス性感染の治療および／または予防に有用な、式：
【化８】
2004520387.tif 000005
の一連のトリアリール含有化合物が開示されている。
【０００８】
さらにまた、ＹuらのＷＯ ０２００４９００にも、ＲＳＶ感染の治療や予防に有用な、式：
【化９】
2004520387.tif 000006
の一連の置換ベンズイミダゾール化合物が開示されている。
【０００９】
関連する一連の化合物は先ず、Ｆ．ＰaganiおよびＦ．Ｓparatoreの「Ｂoll．Ｃhem．Ｆarm．」（１０４、４２７、１９６５年）やＧ．Ｐagliettiらの「Ｉl  Ｆarmaco．Ｅd．Ｓci．」（３０、５０５、１９７５年）に開示があり、鎮痛および抗不整脈活性を有することが知られている。これらの化合物の構造式は、下記式ＩaおよびＩbで示される。
【化１０】
2004520387.tif 000007
【００１０】
式ＩaおよびＩbにおいて、Ａは−(ＣＨ2)n−Ｎ(Ｒ)2、ｎ＝２または３、Ｒ＝ＭeまたはＥt、またはＡは
【化１１】
2004520387.tif 000008
、Ｂ＝Ｈ、Ｃl、ＣＦ3、ＣＨ3ＣＯ、ＮＯ2である。
【００１１】
他の一連の密に関連する化合物は、Ｓparatoreが開示したもので、「Ｉl  Ｆarmaco．Ｅd．Ｓci．」（２３、３４４、１９６７年）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．３,３９４,１４１、１９６８年）に記載されている。これら化合物の幾つかは、鎮痛、抗炎症または解熱活性を有する旨報告されている。これら化合物の構造は、下記式Ｉcで示され、該式Ｉc中、Ｃ＝Ｈ、ＣＦ3またはＮＯ2、Ｄは−(ＣＨ2)n−ＮＲ2、ｎ＝２または３、Ｒ＝ＭeまたはＥt、またはＤ＝
【化１２】
2004520387.tif 000009
、ＥはＨ、ＣlまたはＯＥtである。
【化１３】
2004520387.tif 000010
【００１２】
本発明と構造上関連する他の一連の化合物は、Ｓ．Ｓhigetaらの「Ａntiviral  Ｃhem．＆  Ｃhemother．」（３、１７１、１９９２年）で開示した、ピリド［１,２−ａ］ベンゾアゾールおよびピリミジオ［１,２−ａ］ベンズイミダゾール化合物である。これらの化合物は、ＨeＬa細胞においてオルトミクソウイルスやパラミクソウイルス自己複製の抑制を証明している。これら化合物の構造は、下記式ＩdおよびＩeで示され、該式ＩdおよびＩe中、Ｆ＝ＮＨ、ＳまたはＯ、Ｑ＝−ＮＨＣＯＰh、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＥtまたはＣＮ、Ｔ＝ＣＯＭe、ＣＮまたはＣＯＯＥt、Ｇ＝ＯまたはＮＨである。
【化１４】
2004520387.tif 000011
【００１３】
また以下に示すエチレンジオール結合基（linker）を持つビス−ベンズイミダゾールも、ライノウイルスの効力あるインヒビターとして報告されている［Ｒoderickらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（１５、６５５、１９７２年）］。
【００１４】
一連の新しい刊行物において、一連の２−アミノベンズイミダゾール化合物が、ＲＳＶのインヒビターとしてＥ．Ｊanssensらによって報告され、下記式Ｉf〜Ｉhで示される代表的具体例がＰＣＴ  ＷＯ０１／００６１１Ａ１、ＰＣＴ  ＷＯ０１／００６１２およびＰＣＴ  ＷＯ０１／００６１５（これらは全て２００１年１月４日に公開）より示される。
【化１５】
2004520387.tif 000012
【００１５】
一連のトリアゾール含有化合物がＲＳＶのインヒビターとして、ＪanssenのＰＣＴ  ＷＯ０１／３６３９５（２００１年５月２５日）に報告されており、代表的具体例が式：
【化１６】
2004520387.tif 000013
で示される。
【００１６】
他の構造上関連する化合物は、下記式の抗真菌活性を有するビス−ベンズイミダゾール化合物である［Ｂ．Ｃakirらの「Ｅczacilik  Ｆak．Ｄerg．」（５、７１、１９８８年）］。
【化１７】
2004520387.tif 000014
【化１８】
2004520387.tif 000015
【００１７】
またＨ.Ｒ．Ｈowardらは、下記式のアルドラーゼ・レダクターゼ抑制活性を有する一連のベンズイミダゾロン−１−酢酸化合物を報告した［「Ｅur．Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（２７、７７９−７８９、１９９２年）］。
【化１９】
2004520387.tif 000016
【００１８】
本発明の化学構造に関係する他の従来技術は、以下の通りである。
（１）Ｆ．Ｓparatoreらの「Ｉl  Ｆarmaco  Ｅd．Ｓci．」（３３、９０１、１９７８年），“Ｄerivati  Ｂenzotriazolici  Ａttivi  Ｓull'accrescimento  Ｄelle  Ｐiante”
（２）Ｋatritzky  Ａ.Ｒ．らの「Ｊ．Ｈeterocyclic  Ｃhem．」（３３、１１０７、１９９６年），“置換ベンザゾリルおよびテトラゾリル（ベンゾトリアゾール−１−イル）メタンの合成および転位”
（３）Ｔerri  Ａ．Ｆairleyらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（３６、１７４６、１９９３年），“アルキルおよびアリール−結合ビス（アミジノベンズイミダゾール）およびビス（アミジノインドール）の構造、ＤＮＡマイナー・グルーブ（Ｍinor  Ｇroove）結合、およびベース・ペア（Ｂase  Ｐair）特異性”
【００１９】
（４）Ｒ.Ｋ．Ｕpadhyayらの「Ｉndian  Ｊ．Ｈeterocyclic  Ｃhem．」（４、１２１、１９９４年）“新しい合成と生物学的評価”
（５）Ａ.Ｒ．Ｋatritzkyらの「Ｔetrahedron」（４９、２８２９、１９９３年），“Ｎ−置換複素環への新しいルート”
（６）Ｋ.ＹuらのＰＣＴ  ＷＯ ００／０４９００（“置換ベンズイミダゾール抗ウイルス剤”、２０００年２月３日公開）
【００２０】
（発明の概要）
本発明は、ＲＳＶに対し抗ウイルス活性を有する新規複素環式置換２−メチルベンズイミダゾール化合物に関する。これら化合物の構造式は、下記式Ｉで示され、その医薬的に許容しうる塩が包含される。
【化２０】
2004520387.tif 000017
【００２１】
式Ｉ中、Ｒ1は−(ＣＲaＲb)n−Ｘ；
Ｒa，Ｒbはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキルからなる群から選ばれ、上記Ｃ1-6アルキルは必要に応じて１〜６個の同じまたは異なるハロゲンで置換されてよく；
【００２２】
ＸはＨまたはＣ1-6アルキルで、該Ｃ1-6アルキルは必要に応じて、（１）１〜６個の同じまたは異なるハロゲンまたはヒドロキシ、（２）ヘテロアリール、（３）非芳香族複素環式環および（４）下記Ａ基から選ばれる一員からなる群から選ばれる一員で置換されてよく；
ｎは１〜６；
【００２３】
Ａ基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲx、Ｎ+ＲcＲdＲe［Ｔ-］、ＮＲcＲd、ＣＯＲc、ＣＯ2Ｒx、ＣＯＮＲxＲyおよびＳ(Ｏ)mＲcからなる群から選ばれる一員；
ＲxおよびＲyはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル；
Ｒc、ＲdおよびＲeはそれぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル；
ｍは０〜２；
Ｔ-はハロゲン、ＣＦ3ＳＯ3-またはＣＨ3ＳＯ3-；
【００２４】
Ｒ2およびＲ5はそれぞれ独立して、ハロゲンまたはＨ；
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣ1-6アルキルからなる群から選ばれ、上記Ｃ1-6アルキルは必要に応じて、１〜６個の同じまたは異なるハロゲンで置換されてよく；
【００２５】
Ｑは
【化２１】
2004520387.tif 000018
【化２２】
2004520387.tif 000019
からなる群から選ばれる一員；
【００２６】
Ｆ1はＣＨまたはＮ；
Ｒ6はＨ、ハロゲン、ＮＲfＲg、ＳＲnおよびＯ、ＳおよびＮからなる群から選ばれる１〜２個の同じまたは異なるヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールからなる群から選ばれ；
ＲfおよびＲgはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルで、該Ｃ1-6アルキルは必要に応じて、ＯＲhまたはＣＯ2Ｒhで置換されてよく；
ＲhおよびＲiはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル；
【００２７】
Ｒnは、必要に応じてＣＯ2Ｒhで置換されてよいＣ1-6アルキル；
Ｒ7はＨまたはＣＯ2Ｒh；
Ｒ8はＨ、ＣＯＲh、ＣＯ2ＲhまたはＣ1-6アルキルで、該Ｃ1-6アルキルは必要に応じて、ＯＲhで置換されてよく；
Ｒ9はＨ、ハロゲン、ヘテロアリール、フェニル、ハロゲン基で置換されたフェニル、メタンスルホニル基で置換されたフェニル、ＣＯＲh、ＣＯ2ＲhまたはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、またはＣ2-4アルキニルで、該Ｃ2-4アルキニルは必要に応じて、Ｃ1-6シクロアルキルで置換されてよく；
【００２８】
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立して、Ｈ、ＮＯ2またはＮＲhＲi；
Ｒ12はＨ、ＣＯ2ＲhまたはＣ1-2アルキルで、該Ｃ1-2アルキルは必要に応じて、フェニルで置換されてよく；
Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＲh、ＣＯＮＲjＲk、ＮＲlＲmおよびピロリジンからなる群から選ばれ、該ピロリジンは窒素原子で結合し；
ＲjおよびＲkはそれぞれ独立して、Ｈまたは必要に応じてフェニルで置換されてよいＣ1-6アルキル；
ＲlおよびＲmはそれぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル；
【００２９】
Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＲh、フェニル、ピリジルおよびＣ1-6アルキルからなる群から選ばれ、該Ｃ1-6アルキルは必要に応じて、ＣＯ2Ｒhで置換されてよく；
Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＮＲlＲm、ＳＲhおよびモルホリンからなる群から選ばれ、該モルホリンは窒素原子で結合し；
Ｒ19はＨ、フェニル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ1-6アルキルからなる群から選ばれ、該Ｃ1-6アルキルは必要に応じて、１〜６個の同じまたは異なるハロゲン、ＣＯ2Ｒh、ＣＯＮＲhＲi、ピリジルおよび１〜３個のフェニル基で置換されてよく、１個のフェニル基で置換されたＣ1-6アルキルの場合、そのフェニル基は必要に応じて、ハロゲン、ＰＯ(ＯＲh)2、ＣＯ2Ｒh、ＳＯ2ＲnおよびＣＯＮＲhＲiからなる群から選ばれる一員で置換されてよく；
【００３０】
ＲnはＣ1-6アルキル；
Ｒ20およびＲ21はそれぞれ独立して、Ｈまたはハロゲン；
Ｒ22はＣ1-6アルキル；
Ｒ23およびＲ24はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル；
【００３１】
Ｒ25はＣ1-6シクロアルキルまたはＣ1-6アルキルで、該Ｃ1-6アルキルは必要に応じて、ＣＯ2Ｒh、ＰhＣＯ2Ｒhおよび１〜６個の同じまたは異なるハロゲンからなる群から選ばれる一員で置換されてよく；
Ｒ26はＨ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ＯＲhおよびＣＯＲhからなる群から選ばれ、該Ｃ2-6アルケニルは必要に応じて、ＯＲhで置換されてよく；
Ｒ27はＨ、ＯＲhまたはＣＯ2Ｒh；
【００３２】
Ｒ28はＣＯ2Ｒh；
Ｒ29はＨまたはハロゲン；
上記ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる少なくとも１個で４個以下の非炭素原子を含有する５または６員の芳香族環；
【００３３】
上記非芳香族複素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる少なくとも１個で４個以下の非炭素原子を含有する３〜７員の非芳香族環；および
ｐは０〜２
である。
【００３４】
好ましい具体例において、ヘテロアリールは、ピリジル、チアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾール−５−オンおよびテトラゾールからなる群から選ばれる。
他の好ましい具体例において、非芳香族複素環式環は、ピロリジンおよびピペリジンからなる群から選ばれる。
ＲaおよびＲbが水素である。
【００３５】
他の好ましい具体例において、Ｒ1は−(ＣＨ2)n−Ｘおよびｎが２〜４である。
他の好ましい具体例において、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、Ｈ、フッ素およびＣ1-2アルキルからなる群から選ばれ、該Ｃ1-2アルキルは必要に応じて、１〜３個のフッ素原子で置換されてよい。
【００３６】
他の好ましい具体例において、Ｒ1は３−メチル−２−ブチルまたは−(ＣＨ2)n−Ｘで、該ｎは２〜４；
Ｘは−Ｆ、−ＣＮ、−ＳＲc、−ＳＯ2Ｒc、−ＯＲx、−ＣＯＲc、−ＣＯ2Ｒx、−ＣＯＮＲxＲy、［ＮＲcＲdＲe］［Ｔ-］、
【化２３】
2004520387.tif 000020
からなる群から選ばれる一員；
Ｒc，ＲdおよびＲeはそれぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル；および
ＲxおよびＲyはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【００３７】
他の好ましい具体例において、Ｒ2およびＲ5は、それぞれ独立してＨである。
他の好ましい具体例は、治療上有効量の上記式Ｉの化合物（その医薬的に許容しうる塩も含む）の１種以上、および医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物を包含する。
【００３８】
また他の好ましい具体例は、ＲＳＶで感染し、その処置を必要とする哺乳類を処置する方法であって、該哺乳類に対し、式Ｉの化合物（その医薬的に許容しうる塩も含む）の治療上有効量を投与することから成る処置法を包含する。
【００３９】
語句“医薬的に許容しうる塩”としては、溶媒化合物、水和物、酸付加塩および第４級塩が包含される。酸付加塩は、式Ｉの化合物と、医薬的に許容しうる無機酸（これらに限定されるものでないが、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸を包含）、メタンスルホン酸、酢酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、スルファミン酸、または酒石酸から形成される。第４級塩としては、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、シトレート、アセテート、マロネート、フマレート、スルファメートおよびタートレートの塩が挙げられる。
ハロゲンとは、臭素、塩素、ヨウ素およびフッ素を意味する。
【００４０】
（発明の詳細）
式Ｉの化合物は、下記反応式Ｉ〜Ｘで概説される手順を用いて製造しうる。
式Ｉの化合物は、反応式Ｉで示されるようにして製造することができる。
反応式Ｉ：
【化２４】
2004520387.tif 000021
【００４１】
置換または非置換２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾールＩaを塩化チオニルで処理して、２−クロロメチルベンズイミダゾールＩbを得る。クロリドＩbを塩基、好ましくは炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはホスファゼン（phosphazene）塩基、たとえばＢＴＰＰの存在下、複素環とカップリング反応させて、式Ｉの化合物を得る。
【００４２】
式Ｉaの化合物の合成は、下記反応式ＩaおよびＩbに記載される。
【化２５】
2004520387.tif 000022
【００４３】
置換または非置換２−フルオロ−ニトロベンゼン（ＩＩＩ）を適当なアミンとカップリング反応させた後、接触水素添加条件下で還元して、式ＩＶのジアミン化合物を得る。ジアミンＩＶを４〜６Ｎ−ＨＣl中、グリコール酸で環化して、式Ｉaの化合物を得る（反応式Ｉa）。別法として、式Ｖのジアミンを４〜６Ｎ−ＨＣl中、グリコール酸で環化して２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾールＶＩを得、次いでこれを塩基、好ましくは炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムで処理した後、適当なハライドを加えて、化合物Ｉaを得ることができる（反応式Ｉb）。
【００４４】
また式Ｉの化合物は、反応式ＩＩで示されるようにしても製造することができる。
反応式ＩＩ：
【化２６】
2004520387.tif 000023
【００４５】
メシレートＶＩＩと適当な複素環を、水素化ナトリウムあるいはＢＴＰＰなどの塩基の存在下でカップリング反応させた後、該メシレートをフッ化テトラブチルアンモニウムまたはヒドラジンで開裂して、中間体ＶＩＩＩを得る。化合物ＶＩＩＩを塩基、たとえば水素化ナトリウム、ＢＴＰＰまたは炭酸セシウムの存在下、適当なハライドでアルキル化して、式Ｉの化合物を得る。別法として、化合物ＶＩＩＩとアクリロニトリル、メチルビニルケトン、またはメチルビニルスルホンのマイケル付加によって、式Ｉの化合物を得ることができる。
【００４６】
化合物ＶＩＩは、反応式ＩＩaで示される反応工程で製造することができる。
反応式ＩＩa
【化２７】
2004520387.tif 000024
【００４７】
反応式ＩＩaにおいて、２−クロロメチルベンズイミダゾールをメタンスルホニルクロリド（ＭsＣl）およびトリエチルアミンと反応させて、式ＶＩＩaの化合物を得る。このクロリドをＰＣＴ  ＷＯ ００／０４９００に記載の如く、ヨウ化カリウム／アセトンと共に還流して、式ＶＩＩの化合物を生成することができる。
【００４８】
別法として、下記反応式ＩＩＩで示されるように、化合物Ｉaと適当な複素環のミツノブ・カップリング反応を、トリブチルホスフィンおよび１,１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）の存在下で行なうことにより、式Ｉの化合物を得ることができる。
反応式ＩＩＩ：
【化２８】
2004520387.tif 000025
【００４９】
別のアプローチにおいて、式Ｉの化合物を下記反応式ＩＶに示される合成ルートに従って製造した。
反応式ＩＶ：
【化２９】
2004520387.tif 000026
【００５０】
ジアミンＩＶを先ず、アミドカップリング試薬、たとえばＥＤＡＣおよびＨＯＢＴまたは２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウジドを介して酸ＩＸaと、または塩基の存在下酸クロリドＩＸbとカップリング反応させる。粗中間体を還流酢酸中、直ちにベンズイミダゾールに環化して、式Ｉの化合物を得る。
【００５１】
下記反応式ＩＶaは、式ＩＸaおよびＩＸbの化合物の合成を記載する。
反応式ＩＶa
【化３０】
2004520387.tif 000027
【００５２】
適当な複素環をブロモ酢酸ｔ−ブチルまたはブロモ酢酸エチルでアルキル化した後、トリフルオロ酢酸または水酸化ナトリウムでエステルの加水分解を行って、酸ＩＸaを得る。該酸を塩化チオニルまたは塩化オキサリルで酸クロリドに変換して、式ＩＸbの化合物を得る。
【００５３】
式Ｉの化合物の幾つかを、さらに誘導化することができ、特別な具体例はイサチン（isatin）およびオキシム系列である。式ＸＩＩの誘導体は、下記反応式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩに概要される手順で製造することができる。
【００５４】
反応式Ｖ：
【化３１】
2004520387.tif 000028
【００５５】
反応式Ｖにおいて、クロリドＩbを塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはＢＴＰＰの存在下、イサチンと反応させて、式Ｘの化合物を得る。イサチン誘導体Ｘと適当なヒドロキシルアミンを、酸触媒と共に還流して、式ＸＩＩのオキシム化合物を得る。またクロリドＩbを直接、式ＸＩのオキシムと反応させても、式ＸＩＩの化合物を得ることができる。
【００５６】
反応式ＶＩ：
【化３２】
2004520387.tif 000029
別法として、式ＩＶのフェニレンジアミンを式ＸＩＩＩaまたはＸＩＩＩbのイサチンまたはオキシムアセチルクロリドとカップリング反応させた後、還流酢酸中で閉環を行って、式ＸまたはＸＩＩの化合物を得る（反応式ＶＩ）。
【００５７】
対応するイサチンまたはオキシムアセチルクロリド中間体ＸＩＩＩaまたはＸＩＩＩbは、下記反応式ＶＩaで示されるように、一般的手順を用いて合成される。
反応式ＶＩa：
【化３３】
2004520387.tif 000030
【００５８】
下記反応式ＶＩＩで示される別のアプローチにおいて、イサチンをＯ−トリチルヒドロキシルアミンと共に還流する。
反応式ＶＩＩ：
【化３４】
2004520387.tif 000031
【００５９】
得られるオキシムＸＩＶをクロリドＩbとカップリング反応させ、次いで加水分解して、式ＸＶのオキシム誘導体を得る。該オキシムをＢＥＭＰ／ポリスチレンの存在下、適当なハライドでアルキル化して、式ＸＩＩの化合物を得る。
【００６０】
オキシム誘導体のほかに、イサチン化合物Ｘは、下記反応式ＶＩＩＩで示されるように、ヴィッティッヒ反応、有機リチウム試薬との反応、またはアルドール縮合によって、誘導体ＸＶＩ、ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩに変換することができる。
【００６１】
反応式ＶＩＩＩ：
【化３５】
2004520387.tif 000032
【００６２】
さらに式Ｘの化合物を、下記反応式で示されるように、２−キノロン誘導体に変換することができる。すなわち、イサチンＸをジアゾ酢酸エチルと反応させて、誘導体ＸＩＸを得る。
【化３６】
2004520387.tif 000033
【００６３】
反応式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶに従って製造される、式ＸＸＩＩの化合物は、下記反応式ＩＸで示されるように、Ｓtilleカップリングによってさらに誘導化することができる。
反応式ＩＸ：
【化３７】
2004520387.tif 000034
【００６４】
式ＸＸＩＶの誘導体は、下記反応式Ｘに記載の複素環式環の形成によって製造される。
反応式Ｘ：
【化３８】
2004520387.tif 000035
【００６５】
反応式Ｉに従って製造される、複素環としてフタルイミドを持つ化合物ＸＸＩＩＩを、ヒドラジンで処理してアミンＸＸＩＶを得、これを２−フルオロ−ニトロベンゼンにカップリング反応させる。接触水素添加条件下で還元した後、１,１'−チオカルボニルジイミダゾールで環化して式ＸＸＶＩの化合物を得、これをさらに適当なハライドによるアルキル化で誘導化して、化合物ＸＸＶＩＩを得ることができる。
【００６６】
反応式Ｉ〜Ｘおよび後記実験セクションで用いる略語は、以下の通りである。
ＡcＯＨ：氷酢酸
ＢＥＭＰ：２−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチル−パーヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリン
ＢＴＰＰ：ｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン
ＤＩＥＡ：Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＥＤＡＣ：１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥtＯＨ：エチルアルコール
ＥtＯＡc：酢酸エチル
Ｅt2Ｏ：ジエチルエーテル
【００６７】
ＨＯＢＴ：１−ヒドキロシベンゾトリアゾール水和物
ＭeＯＨ：メチルアルコール
Ｐh：フェニル
Ｐrep  ＨＰＬＣ：分取高性能液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔr：トリチルまたはトリフェニルメチル
ＴＢＤＭＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
本明細書において処置との言及は、予防並びに定着した感染または症状の治療に及ぶことが、当業者によって理解されるだろう。
【００６８】
さらに理解される点は、処置に必要な本発明化合物の使用量が、選択される個々の化合物のみならず、投与ルート、処置される状態の性質、および患者の年令および状態に応じて変化し、かつ究極的には付添いの医者または獣医師の裁量で決まることである。しかしながら、一般に適当な用量は、１日当り約０．０１〜７５０mg／体重（kg）の範囲、好ましくは０．１〜１００mg／kg／日、最も好ましくは０．５〜２５mg／kg／日の範囲内であろう。
【００６９】
処置は、好ましくは感染の前またはそのときに始め、気道にウイルスがもはや存在しなくなるまで続ける。しかしながら、感染後の所定時に、たとえば定着した症状が現れてから処置を始めることもできる。
適当な処置として、使用する個々の化合物に応じて、１日１〜４回で投与し、かつ感染後３〜７日間、たとえば５日間続ける。
【００７０】
所望の用量は、１日当り１回用量で、または適当な間隔、たとえば２、３、４回もしくはそれ以上で投与する分割用量で示される。
化合物の投与は便宜上、たとえば１個当り１０〜１５００mg、好ましくは２０〜１０００mg、最も好ましくは５０〜７００mgの活性成分を含有する単位投与剤形で行なう。
療法での使用に際し、本発明化合物を未加工の化学物質で投与することは可能であるが、活性成分を医薬配合物で供することが好ましい。
【００７１】
すなわち、本発明はさらに、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその誘導体を、その医薬的に許容しうる担体と合して成る医薬配合物（組成物）を提供する。
担体は、配合物の他の成分と相溶し、かつ配合物の受容者に有害でないという意味で、“許容しうる”ものでなければならない。
医薬配合物は、意図される投与方法用の、通常の製剤の形状であってよい。
【００７２】
本発明の方法による鼻腔内投与の場合、鼻腔内投与用の当該分野で用いられる方法および製剤のいずれかで、本発明化合物を投与されてよい。
すなわち、一般に溶液もしくは懸濁液の形状でまたは乾燥粉末で、化合物を投与されてよい。
【００７３】
溶液および懸濁液は概して、たとえば水単独（たとえば無菌のもしくはパイロジェンの無い水）から、または水と生理的に許容しうる補助溶剤（たとえばエタノール、プロピレングリコール、およびＰＥＧ  ４００などのポリエチレングリコール）から調製した水性である。
【００７４】
かかる溶液または懸濁液はさらに、他の賦形剤、たとえば保存剤（塩化ベンザルコニウムなど）、ポリソルベートなどの可溶化剤／界面活性剤（Ｔween８０、Ｓpan８０、塩化ベンザルコニウムなど）、緩衝剤、等浸透圧調整剤（塩化ナトリウムなど）、吸収増強剤および増粘剤を含有してもよい。懸濁液はさらに、沈殿防止剤（たとえば微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム）を含有してもよい。
【００７５】
溶液または懸濁液は直接鼻腔へ、慣用手段、たとえば点滴注入器、ピペットまたはスプレーで適用される。配合物は、１回または多用量形で供されてよい。後者の場合、用量測定手段を設けることが望ましい。点滴注入器またはピペットの場合、患者が予め決めた適当容量の溶液または懸濁液を投与することによって適用される。スプレーの場合は、たとえば液体計量霧状スプレーポンプの手段で適用しうる。
【００７６】
また鼻腔内投与は、エアゾール配合物によって行なうことができ、ここで、化合物は、適当な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタンなどのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、二酸化炭素または他の適当なガスと共に、加圧パック内に供される。またエアゾールは、レシチンなどの界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量弁の設置によって調節しうる。
【００７７】
（実験セクション）
Ｂruker  Ａvance５００、ＡＣ−３００、Ｂruker  ＤＰＸ−３００またはＶarian  Ｇemini３００分光計にて、プロトン核磁気共鳴（1Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルを記録する。全てのスペクトルは、ＣＤＣｌ3、ＣＤ3ＯＤ、ｄ−アセトンまたはＤＭＳＯ−ｄ6中で測定し、化学シフトをテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対してδユニットで報告する。スプリット・パターン（splitting  pattern）の意味は、以下の通りである。ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｍ：多重項、ｂ：ブロードピーク、ｄｄ：ダブルの二重項、ｄｔ：ダブルの三重項。
【００７８】
質量分光分析は、正および負エレクトロスプレー電離（ＥＳＩ）の両モードにおいてＦinnigan  ＳＳＱ７０００四極子質量分光計で、または正エレクトロスプレー電離において、微小質量プラットホーム式ＬＣシングル四極子質量分光計を持つシマズ（Ｓhimadzu）ＬＣ−１０ＡＳを用いＬＣ−ＭＳで行なう。Ｆinnigan  ＭＡＴ９００を用い、高分解能質量分光分析を記録する。赤外（ＩＲ）スペクトルを、パーキン（Ｐerkin）−エルマー（Ｅlmer）システム２０００ＦＴ−ＩＲで記録する。
【００７９】
元素分析は、Ｐerkin−ＥlmerシリーズＩＩ，モデル２４００ＣＨＮ／Ｏ／Ｓ分析器で行なう。カラムクロマトグラフィーは、ＶＷＲサイエンティフィックからのシリカゲルにて行なう。分取ＨＰＬＣは、Ｃ１８カラムにてＳhimadzuＬＣ−８Ａを用いて行ない、ＭｅＯＨ／水と０．１％トリフルオロ酢酸の混合物で溶離する。
【００８０】
塩化メチレン（０．５Ｌ）中の２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（８０ｇ、０．４８モル）およびメタンスルホニルクロリド（５８．３ｍＬ、０．７５モル）の溶液に、窒素下トリエチルアミン（１３６ｍＬ、０．９７モル）を滴下する。得られる混合物を、室温で６時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を蒸発する。残渣をメタノール中でトリチュレートし、濾過して、７４．９ｇの式：
【化３９】
2004520387.tif 000036
の化合物１ａを褐色固体で得る。
【００８１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．４４（ｓ，３Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、７．４０−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．７６−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．８５−７．９１（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３０２７、２９２０、１３７１、１３４９、１１７７、１１４４、１０５９
ＭＳ  ｍ／ｅ２４５（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ9Ｈ9ＣｌＮ2Ｏ2Ｓとして）
計算値：Ｃ４４．１８、Ｈ３．７１、Ｎ１１．４５
実測値：Ｃ４４．０９、Ｈ３．５７、Ｎ１１．４９
【００８２】
アセトン（１Ｌ）中のヨウ化カリウム（２０６ｇ、１．２４モル）および化合物１ａ（７４．８ｇ、０．４１４モル）の溶液を、窒素下で４時間還流撹拌する。固体を濾過し、濾液を蒸発する。粗生成物をＭｅＯＨ中でトリチュレートし、濾過して８３ｇの下記化合物１ｂを固体で得る。
【化４０】
2004520387.tif 000037
【００８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．４８（ｓ，３Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３０２２、２９１６、１３６６、１１７３、１０５５、９６６、７６３、７４５
ＭＳ  ｍ／ｅ３３６（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ9Ｈ9ＩＮ2Ｏ2Ｓとして）
計算値：Ｃ３２．１６、Ｈ２．７０、Ｎ８．３３
実測値：Ｃ３２．０５、Ｈ２．６３、Ｎ８．２２
【００８４】
ＤＭＦ（７ｍＬ）中のインダゾール（５９１ｍｇ、５．００ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、２００ｍｇ、５．００ミリモル）を加える。３０分間撹拌後、化合物１ｂ（１．５１ｇ、４．５０ミリモル）を加え、得られる溶液を室温で一夜撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出する。コンバインした抽出物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。
【００８５】
フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４〜２：１）で精製して中間体を得、次いでこれをヒドラジン（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、６５℃で２時間撹拌する。溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１〜ＥｔＯＡｃストレート〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製する。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンより再結晶して、３５９ｍｇ（収率２９％）の下記化合物１ｃを得る。
【化４１】
2004520387.tif 000038
【００８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ５．８８（ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｂｓオーバーｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２４９（ＭＨ+）
【００８７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物１ｃ（２４８ｍｇ、１．００ミリモル）およびＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、９６ｍｇ、２．４０ミリモル）の混合物に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（１５８ｍｇ、１．１０ミリモル）を加え、混合物を６５℃で４時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で反応を抑え、Ｅｔ2Ｏで抽出する。コンバインした抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１〜ＥｔＯＡｃストレート〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、２７ｍｇ（収率１４％）の下記化合物１を明黄色ゴム状物で得る。
【化４２】
2004520387.tif 000039
【００８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．２４（ｂｓ，８Ｈ）、４．２９（ｂｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．９０（ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２９４４、２７７２、１６１６、１４６４、１４１８、１３３３、１１６４、７４３
ＭＳ  ｍ／ｅ３２０（ＭＨ+）
【００８９】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２’−ブロモアセトフェノン（２．００ｇ、１０．０５ミリモル）およびヒドラジン（３２２ｍｇ、１０．０５ミリモル）の混合物を、４８時間還流する。溶媒を蒸発する。残渣／ＴＨＦ（７５ｍＬ）に、１Ｎ−ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加える。得られるエマルジョンを加温し、１０分間撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で中和する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）に付して、３６３ｍｇ（収率２７％）の下記化合物２ａを得、単離して直ちに使用する。
【化４３】
2004520387.tif 000040
【００９０】
【化４４】
2004520387.tif 000041
化合物２は、出発物質として化合物２ａを用い、化合物１の場合と同じ手順で製造する。
【００９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．２４（ｂｓ，８Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）、７．０９（ｄｔ，Ｊ＝０．８、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．８１（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３４０６、２８２４、１６１５、１５０８、１４５６、１３５１、１３３２、７４４
ＭＳ  ｍ／ｅ３３４（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ20Ｈ23Ｎ5・０．２５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７１．０８、Ｈ７．０１、Ｎ２０．７２
実測値：Ｃ７１．０５、Ｈ７．０６、Ｎ２０．７０
【００９２】
【化４５】
2004520387.tif 000042
化合物３ａは、３−クロロインダゾールを用い化合物１ｃの場合と同じ手順で、収率４４％にて製造する。
【００９３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ５．７９（ｓ，２Ｈ）、７．１７−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２８６４、２７５１、１６１５、１４６４、１４４５、１３３６、１２７９、１１７６、９８９、７４９
ＭＳ  ｍ／ｅ２８３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ15Ｈ11ＣｌＮ4として）
計算値：Ｃ６３．７２、Ｈ３．９２、Ｎ１９．８２
実測値：Ｃ６３．４７、Ｈ３．９８、Ｎ１９．８３
【００９４】
【化４６】
2004520387.tif 000043
化合物３は、化合物１の場合と同じ手順で、収率６３％にて製造する。
【００９５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ２．２８（ｓ，６Ｈ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝７０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．６２−７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．７６−７．８０（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２９４５、２８２５、２７７３、１６１６、１４９６、１４６６、１３３６、１２５３、１１７２、１００６、９９２、７４６
ＭＳ  ｍ／ｅ３５３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ19Ｈ20ＣｌＮ5として）
計算値：Ｃ６４．４９、Ｈ５．７０、Ｎ１９．７９
実測値：Ｃ６４．５４、Ｈ５．７２、Ｎ１９．８０
【００９６】
【化４７】
2004520387.tif 000044
３−ブロモインダゾール４ａは、Ｂoulton  Ｂ．Ｅ．およびＣoller  Ａ．Ｗ．の「Ａust．Ｊ．Ｃhem．」（２７、２３４３−２３４６、１９７４年）に記載の手順で製造する。
【００９７】
インダゾール（１ｇ、８．５０ミリモル）／２Ｎ−ＮａＯＨ（２５ｍＬ）の懸濁液に、臭素（０．９９ｇ、６．１９ミリモル）／１０％ＮａＯＨの溶液をゆっくり加える。反応混合物は、どろどろの白色スラリーとなる。２時間の撹拌後、少量の重亜硫酸ナトリウムを加え、溶液を１Ｎ−ＨＣｌで中和する。白色固体を濾別し、水洗する。水より再結晶して、０．７６ｇ（収率４５％）の下記３−ブロモインダゾール４ａを得る。
【化４７】
2004520387.tif 000045
【００９８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３１５４、２９４４、２９１５、１６２４、１４７９、１３３１、１２４２、１０２６、９０１、７７０、７３５、６３９
ＭＳ  ｍ／ｅ１９５（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ7Ｈ5ＢｒＮ2として）
計算値：Ｃ４２．６７、Ｈ２．５６、Ｎ１４．２２
実測値：Ｃ４２．３７、Ｈ２．５５、Ｎ１４．０６
【００９９】
ＤＭＦ／ＴＨＦ（１：１、２００ｍＬ）混合物中の２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール（２７．１ｇ、１８２．９ミリモル）の溶液に、室温でＮａＨ（鉱油中６０％、８．０５ｇ、２０１．２ミリモル）を加える。１．５時間の撹拌後、１−ブロモ−３−メチルブタン（２９ｇ、１９２ミリモル）を加え、混合物を７５℃で一夜撹拌する。濃ＨＣｌで混合物を中性ｐＨに調整し、溶媒を蒸発する。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水洗し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。
【０１００】
残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンより晶出させて、２９ｇの下記化合物４ｂを白色固体で得る。
【化４８】
2004520387.tif 000046
母液をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１〜２：１、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：０〜１０：１）で精製して、別途５．２４ｇの化合物４ｂを得る（全収率８６％）。
【０１０１】
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の化合物４ｂ（３４．２４ｇ、１５６．９ミリモル）の溶液に、氷浴冷却下ＳＯＣｌ2（２８ｇ、２３５．４ミリモル）をゆっくり加える。得られる溶液を室温で１時間撹拌し、蒸発する。残渣を減圧乾燥し、次いでＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏ混合物と共にトリチュレートして、４１．２５ｇ（収率９６％）の下記化合物４ｃを白色固体で得る。
【化４９】
2004520387.tif 000047
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．７２−１．７９（ｍ，３Ｈ）、４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、７．５２−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．８２−７．９２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２３７（ＭＨ+）
【０１０２】
ＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中の３−ブロモインダゾール（４ａ、３０３ｍｇ、１．５４ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、６８ｍｇ、１．６９ミリモル）を加える。室温で３０分撹拌後、化合物４ｃを加え、反応液を室温で２２時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で反応を抑え、Ｅｔ2Ｏで抽出する。コンバインした有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１．５：１）で精製した後、ヘキサンと共にトリチュレートして、１９１ｍｇ（収率３１％）の下記化合物４を得る。
【化５０】
2004520387.tif 000048
【０１０３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．１１−１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．７２（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．２６（ｍ，２Ｈ）、５．９０（ｓ，２Ｈ）、７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄｔ，Ｊ＝１．０、８．２、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．７７−７．８２（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２９５１、１６１５、１４７２、１４６０、１３２５、１２４７、１１６８、９７３、７６６、７３８
ＭＳ  ｍ／ｅ３９９（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ20Ｈ21ＢｒＮ4として）
計算値：Ｃ６０．４６、Ｈ５．３３、Ｎ１４．１０
実測値：Ｃ６０．３０、Ｈ５．４６、Ｎ１４．０５
【０１０４】
【化５１】
2004520387.tif 000049
３−ヨードインダゾール（５ａ）は、ヨウ素を用い化合物４ａの場合と同じ手順で、収率８９％にて製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．６０（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３１５３、２９３３、２９０３、１６２０、１４７２、１３４４、１３２１、１２３９、１０１３、８９９、７６９、７４７、７３８
ＭＳ  ｍ／ｅ２４３（ＭＨ-）
元素分析（Ｃ7Ｈ5ＩＮ2として）
計算値：Ｃ３４．４５、Ｈ２．０７、Ｎ１１．４５
実測値：Ｃ３４．６２、Ｈ１．９７、Ｎ１１．３８
【０１０５】
【化５２】
2004520387.tif 000050
化合物５は、３−ヨードインダゾール（５ａ）を用い化合物４の場合と同じ手順で、収率５４％にてオフホワイト固体で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．０７−１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．６６（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．２４（ｍ，２Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．８１（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２９５１、１６１４、１５０５、１４６２、１１６７、９６７、７４０
ＭＳ  ｍ／ｅ４４５（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ20Ｈ21ＩＮ4として）
計算値：Ｃ５４．０６、Ｈ４．７６、Ｎ１２．６１
実測値：Ｃ５３．９０、Ｈ４．８２、Ｎ１２．３５
【０１０６】
【化５３】
2004520387.tif 000051
化合物６ａは、３−ヨードインダゾール（５ａ）を用い化合物１ｃの場合と同じ手順で、収率３４％にて製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ５．９２（ｓ，２Ｈ）、７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２８３０、２６２５、１６１３、１５３８、１４９０、１４５７、１４４５、１２７６、７４９
ＭＳ  ｍ／ｅ３７５（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ15Ｈ11Ｉ・０．２５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ４７．５７、Ｈ３．０６、Ｎ１４．７９
実測値：Ｃ４７．４７、Ｈ２．９３、Ｎ１４．５２
【０１０７】
【化５４】
2004520387.tif 000052
化合物６は、化合物６ａと２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩を用い、化合物１の場合と同じ手順で、収率５１％にて黄色固体で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．２７（ｓ，６Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、７．１８−７．４６（ｍ，６Ｈ）、７．６７（ｂｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．８０（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３４３５、１６１３、１４６０、１４２３、１２４８、１１６５、７４０
ＭＳ  ｍ／ｅ４４６（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ19Ｈ20ＩＮ5として）
計算値：Ｃ５１．２５、Ｈ４．５３、Ｎ１５．７３
実測値：Ｃ５１．２５、Ｈ４．５１、Ｎ１５．３８
【０１０８】
アミン６および過剰の４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサンを、ＭｅＯＨ中で撹拌する。溶媒を蒸発し、残渣を減圧乾燥して、化合物６のＨＣｌ塩を得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ３．１３（ｓ，６Ｈ）、３．７６−３．８２（ｍ，２Ｈ）、５．１７−５．２３（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，２Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．７６（ｍ，５Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３４００、２６７５、１６１３、１４８９、１４６０、１３１６、１１７２、９７０、７５５
ＭＳ  ｍ／ｅ４４６（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ19Ｈ20ＩＮ5・２ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ４３．２８、Ｈ４．４０、Ｎ１３．２８
実測値：Ｃ４３．２２、Ｈ４．５３、Ｎ１３．１７
【０１０９】
アセトン（１ｍＬ）中の化合物６（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）およびヨウ化メチル（１６ｍｇ、０．１１ミリモル）の混合物を、室温で１７時間撹拌する。固体を濾取して、５０ｍｇ（収率７７％）の下記化合物７を淡黄色固体で得る。
【化５５】
2004520387.tif 000053
【０１１０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ３．３２（ｓ，９Ｈ）、３．７０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、５．０１−５．０７（ｍ，２Ｈ）、６．０７（ｓ，２Ｈ）、７．２７−７．５９（ｍ，５Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３４３５、３０１１、１６１５、１４８９、１４７５、１４５９、１４１４、１２４８、１１６８、９６５、７５５
ＭＳ  ｍ／ｓ４５９（Ｍ+）
元素分析（Ｃ20Ｈ23Ｉ2Ｎ5として）
計算値：Ｃ４０．９１、Ｈ３．９５、Ｎ１１．９３
実測値：Ｃ４０．８７、Ｈ３．９６、Ｎ１１．６５
【０１１１】
【化５６】
2004520387.tif 000054
化合物８は、化合物６ａと２−クロロエチルメチルスルフィドを用い、化合物１の場合と同じ手順で、収率７０％にて製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．１４（ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４７（ｍ，５Ｈ）、７．８４−７．８９（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１６１３、１４６０、１４２６、１３３１、１１６３、７５５、７４３
ＭＳ  ｍ／ｅ４４９（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ18Ｈ17ＩＮ4Ｓ・０．２５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ４７．７４、Ｈ３．９０、Ｎ１２．３７
実測値：Ｃ４７．６４、Ｈ３．７７、Ｎ１２．２３
【０１１２】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物８（７５ｍｇ、０．１７ミリモル）およびモノパーオキシフタル酸マグネシウム６水和物（ＭＭＰＰ、１６５ｍｇ、０．３３ミリモル）の混合物を、室温で１７時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水洗する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１）で、下記化合物９を得る。
【化５７】
2004520387.tif 000055
【０１１３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．９７（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｂｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８（ｂｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、６．９２−７．５１（ｍ，６Ｈ）、７．７４−７．８２（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１４５８、１３１８、１２９４、１１６７、１１３３、９６６、７６６、７４２
ＭＳ  ｍ／ｅ４８１（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ18Ｈ17ＩＮ4Ｏ2Ｓ・０．２５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ４５．０１、Ｈ３．５７、Ｎ１１．６６
実測値：Ｃ４４．８３、Ｈ３．５８、Ｎ１１．３８
【０１１４】
２−フルオロニトロベンゼン（３５．４ｇ、２５０．９ミリモル）、３−（メチルチオ）プロピルアミン（２４．０ｇ、２２８．１ミリモル）および炭酸カリウム（４７．３ｇ、３４２ミリモル）を、ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）中室温で１８時間撹拌する。さらに還流下で１時間撹拌後、混合物を室温まで冷却し、濾過する。濾液を蒸発する。残渣／ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に、氷水冷却下モノパーオキシフタル酸マグネシウム６水和物（１６８ｇ、３４０ミリモル）を数回にわけて加える。混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を蒸発する。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨ、水、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。残渣を温ＥｔＯＡｃ中でトリチュレートして、下記化合物１０ａ（４８．７ｇ、収率７５％）をオレンジ色固体で得る。
【化５８】
2004520387.tif 000056
【０１１５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８−６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．５、８．７Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２５９（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｓとして）
計算値：Ｃ４６．５０、Ｈ５．４６、Ｎ１０．８４
実測値：Ｃ４６．５３、Ｈ５．５４、Ｎ１０．９０
【０１１６】
ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１：３、１５０ｍＬ）混合物中の化合物１０ａ（４８．５ｇ、１８７．８ミリモル）の懸濁液に、窒素下１０％パラジウム／炭素（６ｇ）を加える。パール（Ｐarr）振とう器にて、水素圧を４０〜６０ｐｓｉに維持しながら、還元を２５分間行なう。触媒を濾去し、濾液を蒸発して、下記粗化合物１０ｂを得る。
【化５９】
2004520387.tif 000057
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ２．１１−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．２８−３．３６（ｍ，４Ｈ）、６．７５（ｄｔ，Ｊ＝０．９、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２２９（ＭＨ+）
【０１１７】
ジアミン１０ｂを、グリコール酸（１５．７ｇ、２０７ミリモル）／６Ｎ−ＨＣｌ（１５０ｍＬ）と共に、１８時間撹拌還流する。溶液を氷浴で冷却し、濃ＮＨ4ＯＨ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。残渣をクロマトグラフィー（勾配，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１、ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、生成物を得、これをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨより晶出させて、２５．７ｇ（２工程にわたる収率５１％）の下記化合物１０ｃを得る。
【化６０】
2004520387.tif 000058
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ２．３８−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝１．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｔ，Ｊ＝１．１、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２６９（ＭＨ+）
【０１１８】
【化６１】
2004520387.tif 000059
化合物１０ｄは、アルコール１０ｃを用い化合物４ｃの場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ２．４６−２．５２（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、７．６８−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．８、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．７、６．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２８７（ＭＨ+）
【０１１９】
【化６２】
2004520387.tif 000060
化合物１０は、化合物５ａと化合物１０ｄを用い、化合物４の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．８８−２．００（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．０５−３．１０（ｍ，２Ｈ）、４．７６−４．８１（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｓ，２Ｈ）、７．０８−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．８０（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４９５（ＭＨ+）
【０１２０】
【化６３】
2004520387.tif 000061
化合物１１は、化合物６ａとブロモアセトニトリルを用い化合物１の場合と同じ手順で、収率４２％にて製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ５．４２（ｓ，２Ｈ）、５．９３（ｓ，２Ｈ）、７．１９−７．４７（６Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３４３５、１６１５、１４６４、１４１２、１１９８、７５２、７４１
【０１２１】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物１１（３１０ｍｇ、０．７５ミリモル）、ナトリウムアジド（１４６ｍｇ、２．２５ミリモル）および塩化アンモニウム（１２０ｍｇ、２．２５ミリモル）の混合物を、１１０℃で１６時間撹拌する。固体を濾過し、濾液を減圧蒸発する。残渣を１Ｎ−ＮａＯＨに溶解し、水溶液をＥｔＯＡｃで洗う。水溶液をｐＨ７に調整し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発して２６０ｍｇの粗生成物を得、これに１Ｎ−ＮａＯＨ（０．５４ｍＬ、０．５４ミリモル）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えて、ナトリウム塩に変換する。溶媒を蒸発し、残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィーで精製して、４０ｍｇの下記化合物１２をナトリウム塩で得る。
【化６４】
2004520387.tif 000062
【０１２２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，２Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．４７−７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３３６８、１６１５、１４６２、１３２１、１２４７、１１６８、７４１
ＭＳ  ｍ／ｅ４５７（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ17Ｈ13ＩＮ8Ｎａ・１．７５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ４０．０６、Ｈ３．０６、Ｎ２１．９８
実測値：Ｃ４０．３０、Ｈ３．３３、Ｎ２１．６６
【０１２３】
【化６５】
2004520387.tif 000063
化合物１３は、化合物６ａと４−ブロモブチロニトリルを用い、化合物１の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５９−１．６９（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、７．２０−７．４８（ｍ，６Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．８４（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３４２４、２９４３、１６１４、１４５９、１４１８、１１６６、７４２
ＭＳ  ｍ／ｅ４４２（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ19Ｈ16ＩＮ5として）
計算値：Ｃ５１．７２、Ｈ３．６５、Ｎ１５．８７
実測値：Ｃ５１．６３、Ｈ３．８７、Ｎ１５．６１
【０１２４】
【化６６】
2004520387.tif 000064
化合物１４は、化合物１３を用い化合物１２の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．９４−２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、７．２３−７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．３９−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．６０−７．６９（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３３９５、１６１５、１４５９、１３２７、１１６７、７４３
ＭＳ  ｍ／ｅ４８５（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ19Ｈ16ＩＮ8Ｎａ・３．００Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ４１．０５Ｈ４．０８Ｎ１９．５４
実測値：Ｃ４１．０３Ｈ３．８７Ｎ１９．２４
【０１２５】
化合物６ａ（８００ｍｇ、２．１４ミリモル）およびメチルビニルケトン（６００ｍｇ、８．５５ミリモル）を、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中で１８時間還流する。溶媒を蒸発して、黄褐色固体を得る。この固体をＥｔ2Ｏと共にトリチュレートして、８２５ｍｇ（収率８７％）の下記化合物１５を得る。
【化６７】
2004520387.tif 000065
【０１２６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．０３（ｓ，２Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．８１（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３３９６、１７０２、１６１４、１４２０、１４６１、１３６８、１３２３、１２４７、１１６６、１１５１、７４２
ＭＳ  ｍ／ｅ４４５（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ19Ｈ17ＩＮ4Ｏとして）
計算値：Ｃ５１．３７、Ｈ３．８６、Ｎ１２．６１
実測値：Ｃ５１．４８、Ｈ３．９１、Ｎ１２．５０
【０１２７】
ケトン１５（３００ｍｇ、０．６８ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁し、氷浴で０℃に冷却する。ホウ水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．６８ミリモル）を加え、反応混合物を撹拌せしめ、その間室温まで加温する。溶媒を蒸発する。残渣を水で希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。Ｅｔ2Ｏと共にトリチュレートした後、濾過して２１０ｍｇ（収率７０％）の下記化合物１６を得る。
【化６８】
2004520387.tif 000066
【０１２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５２−１．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．５３（ｍ，２Ｈ）、５．９９（ｑ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．８１（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３３９２、２９６０、２９２５、１６１４、１４６１、１４２１、１３２３、１２４８、１１６５、７４２
ＭＳ  ｍ／ｅ４４７（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ19Ｈ19ＩＮ4Ｏとして）
計算値：Ｃ５１．１３、Ｈ４．２９、Ｎ１２．５５
実測値：Ｃ５０．９３、Ｈ４．２２、Ｎ１２．２７
【０１２９】
【化６９】
2004520387.tif 000067
化合物１７は、７−ニトロインダゾールを用い化合物４の場合と同じ手順で、収率２０％にて製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．２５−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．６８（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．３２（ｍ，２Ｈ）、６．００（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．６９−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝０．８、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝０．９、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２９５７、１７２８、１５１６、１４５５、１４０７、１３３５、１３０１、１１３８、７３７
ＭＳ  ｍ／ｅ３６４（ＭＨ+）
【０１３０】
【化７０】
2004520387.tif 000068
化合物１８は、３−クロロ−５−ニトロインダゾールを用い化合物４の場合と同じ手順で、収率３３％にて製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．１８−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．７１（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．２５（ｍ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，２Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．６９−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．１、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２９５６、１５８６、１６１６、１５２４、１４５９、１３３９、７９４、７４９
ＭＳ  ｍ／ｅ３９８（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ20Ｈ20Ｎ5Ｏ2Ｃｌとして）
計算値：Ｃ６０．３８、Ｈ５．０７、Ｎ１７．６０
実測値：Ｃ６０．６７、Ｈ５．４２、Ｎ１７．０３
【０１３１】
【化７１】
2004520387.tif 000069
化合物１９ａは、３−ブロモ−５−ニトロインダゾールを用い、化合物１ｃの場合と同じ手順で製造し、これを精製せずに使用する。
【０１３２】
【化７２】
2004520387.tif 000070
化合物１９は、化合物１９ａと２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩を用い、化合物１の場合と同じ手順で、収率２５％にて製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．３２（ｓ，６Ｈ）、２．４９（ｂｔ，２Ｈ）、４．４２（ｂｔ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．７５−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．１、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２９４３、２７７２、１６１６、１５１７、１４５６、１３４０、１２７７、７３７
ＭＳ  ｍ／ｅ４４３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ19Ｈ21ＢｒＮ6Ｏ2として）
計算値：Ｃ５１．２５、Ｈ４．７５、Ｎ１８．８７
実測値：Ｃ５１．３８、Ｈ４．４５、Ｎ１８．８８
【０１３３】
化合物１９（４０ｍｇ、０．０９ミリモル）をパール装置にて、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3（５：１）混合物（２．４ｍＬ）中の１０％パラジウム／炭素（４０ｍｇ）の存在下、３５ｐｓｉのＨ2下で２時間還元する。触媒をセライト（celite）パッドで濾去し、濾液を蒸発して、下記化合物２０を得る。
【化７３】
2004520387.tif 000071
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．１２（ｓ，６Ｈ）、３．５７−３．６５（ｍ，２Ｈ）、５．００−５．０６（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，２Ｈ）、７．３５−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３３５（ＭＨ+）
【０１３４】
トルエン（２ｍＬ）中の化合物４（４０ｍｇ、０．１０ミリモル）、フェニルトリメチル錫（２９ｍｇ、０．１２ミリモル）およびパラジウム・テトラキストリフェニルホスフィン（１２ｍｇ、０．０１ミリモル）の混合物を、３時間加熱還流する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残渣をprep−ＨＰＬＣ（勾配，１０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、３４ｍｇ（収率８６％）の下記化合物２１を淡黄色固体で得る。
【化７４】
2004520387.tif 000072
【０１３５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ０．７７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．３０−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．５６（ｍ，１Ｈ）、４．４５−４．５０（ｍ，２Ｈ）、６．２６（ｓ，２Ｈ）、７．３２−７．５８（ｍ，８Ｈ）、７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２９６０、１６８３、１４９２、１１８８、１１３６、７４９
ＭＳ  ｍ／ｅ３９５（ＭＨ+）
【０１３６】
【化７５】
2004520387.tif 000073
化合物２２は、Ｗursthorn  Ｋ.Ｒ．およびＫuivila  Ｈ.Ｇ．の「Ｊ．Ｏrganomet．Ｃhem.」（１４０（１）、２９−３９、１９７７年）に記載の手順に従って製造した４−トリメチル錫−安息香酸メチルエステルを用い、化合物２１の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ０.８２（ｄ、Ｊ＝６.６Ｈz、６Ｈ）、１.１８−１.２５（m、２Ｈ）、１.７１−１.７９（m、１Ｈ）、３.９７（s、３Ｈ）、４.２１−４.３８（m、２Ｈ）、６.００（s、２Ｈ）、７.２５−７.４２（m、６Ｈ）、７.７１−７.８４（m、２Ｈ）、８.０２−８.２１（m、４Ｈ）
ＭＳ  m／e４５３（ＭＨ+）
【０１３７】
濃硫酸（０.１mL）を有するＭeＯＨ（５０mL）中のインダゾール−３−カルボン酸（Ｆluka、３.０g、１８.５ミリモル）の溶液を、１２時間加熱還流し、冷却し、濃縮する。残渣をＥtＯＡcに溶解し、飽和ＮaＨＣＯ3で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮して２.３２g（収率７０％）のメチルエステルを暗色固体で得る。該エステルをＣＨ3ＣＮ（５０mL）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（０.８３g、６.０ミリモル）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（０.８４mL、５.７ミリモル）で処理し、室温で１２時間撹拌する。溶液を濾過し、濃縮する。
【０１３８】
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配，ヘキサン／ＥtＯＡc＝２０：１〜５：１）で精製して，１.４４g（収率８７％）の下記化合物２３ａを得る。
【化７６】
2004520387.tif 000074
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１.４１（s、９Ｈ）、３.９３（s、３Ｈ）、５.４４（s、２Ｈ）、７.３６（t、Ｊ＝７.１Ｈz、１Ｈ）、７.５１（Ｊ＝７.２Ｈz、１Ｈ）、７.７８（d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ）、８.０８（d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ）、
ＩＲ（ＫＢr、cm-1）：２９８６、１７４６、１７２０、１２３０
ＭＳ  m／e２９０（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ4として）
計算値：Ｃ６２.０６、Ｈ６.２５、Ｎ９.６５
実測値：Ｃ６２.２３、Ｈ６.２７、Ｎ９.６３
【０１３９】
化合物２３ａ（１.２g、４.１３ミリモル）をＴＦＡ（５mL）に溶解し，１２時間撹拌する。溶液を濃縮して，０.９６g（収率９９％）の下記化合物２３ｂを得る。
【化７７】
2004520387.tif 000075
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３.９３（s、３Ｈ）、５.４４（s、２Ｈ）、７.３６（t、Ｊ＝７.１Ｈz、１Ｈ）、７.５０（t、Ｊ＝７.１Ｈz、１Ｈ）、７.８０（d、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ）、８.０９（d、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢr、cm-1）：１７１６、１３２３、１１４９、７４７
ＭＳ  m／e２３４（ＭＨ+）
【０１４０】
２−フルオロニトロベンゼン（３０mL、２.８４ミリモル）／ＣＨ3ＣＮ（３０mL）の溶液を、エチレンジアミン（７６mL、１.１４ミリモル）／ＣＨ3ＣＮ（５０mL）の溶液に加える。混合物を室温で１２時間撹拌し，次いで濃縮して５１g（収率９９％）の下記生成物２３ｃをオレンジ色油状物で得る。
【化７８】
2004520387.tif 000076
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２.８２（t、Ｊ＝６.０Ｈz、２Ｈ）、３.３０（t、Ｊ＝６.０Ｈz、２Ｈ）、６.６６（t、Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、７.０５（d、Ｊ＝８.７Ｈz、１Ｈ）、７.５３（d、Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）、８.３０−８.３４（m、１Ｈ）
ＩＲ（フィルム、cm-1）：１６２１、１５１４、１３４７、７４０
ＭＳ  m／e１８２（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ8Ｈ11Ｎ3Ｏ2・０.２０Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５１.９９、Ｈ６.２２、Ｎ２２.７４
実測値：Ｃ５１.９９、Ｈ６.２９、Ｎ２２.４６
【０１４１】
アミン２３ｃ（２.０g、１１ミリモル）／ＣＨ2Ｃl2（５０mL）の混合物に、トリエチルアミン（１.５３mL、１１ミリモル）を加え、混合物を０℃に冷却する。メタンスルホニルクロリド（０.８５mL、１１ミリモル）をゆっくり加える。添加が終了すれば，反応混合物を室温まで加温し、１２時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、水性層を分離し、ＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。残渣をクロマトグラフィー（３％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付し、２.５５g（収率８９％）の下記化合物２３ｄをオレンジ色油状物で得る。
【化７９】
2004520387.tif 000077
【０１４２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２.９１（s、３Ｈ）、３.１８（dd、Ｊ＝６.１、１１.６Ｈz、２Ｈ）、３.３９−３.４２（m、２Ｈ）、６.７０（t、Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ）、７.０８（d、Ｊ＝８.５Ｈz、１Ｈ）、７.２８（t、Ｊ＝６.１Ｈz、Ｄ2Ｏと交換、１Ｈ）、７.５５（td、Ｊ＝１.０、６.０Ｈz、１Ｈ）、８.０７（dd、Ｊ＝１.０、８.７Ｈz、１Ｈ）、８.２３（bs、Ｄ2Ｏと交換、１Ｈ）
ＩＲ（フィルム、cm-1）：１５１１、１３５４、１３１７、１１５１
ＭＳ  m／e２６０（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ9Ｈ13Ｎ3Ｏ4Ｓ・０.５Ｈ2Ｏ・０.０８ＥtＯＡcとして）
計算値：Ｃ４０.６６、Ｈ５.３６、Ｎ１５.２６
実測値：Ｃ４０.５８、Ｈ５.２９、Ｎ１４.８８
【０１４３】
ＥtＯＨ（５０mL）中の化合物２３ｄ（１.０g、３.９ミリモル）および１０％パラジウム／炭素（１００mg）の混合物を、５０psiで１２時間水素添加する。混合物を濾過し、濾液を蒸発してオレンジ色油状物を得る。残渣をクロマトグラフィー（１％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付して、０.５５g（収率６２％）の下記化合物２３ｅを暗色油状物で得る。
【化８０】
2004520387.tif 000078
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２.９１（s、３Ｈ）、３.１７（bs、２Ｈ）、４.４５（bs、３Ｈ、Ｄ2Ｏと交換、１Ｈ）、６.４０−６.５６（m、４Ｈ）、７.１１（bs、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）
ＩＲ（フィルム、cm-1）：３３２６、１６２５、１５１０、１３１５、１１４８、７３８
ＭＳ  m／e２３０（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ9Ｈ15Ｎ3Ｏ2Ｓとして）
計算値：Ｃ４６.７８、Ｈ６.６３、Ｎ１８.１８
実測値：Ｃ４６.８１、Ｈ６.７９、Ｎ１７.８１
【０１４４】
化合物２３ｂ（０.４g、１.７ミリモル）および塩化チオニル（５mL）を、還流下３０分間撹拌する。過剰の塩化チオニルを減圧蒸発して、対応する酸クロリドを得る。ジアミン２３ｅをＣＨ2Ｃl2（１０mL）に溶解し、Ｅt3Ｎ（０.２１g、２.０ミリモル）で処理し、−７８℃に冷却する。酸クロリド／ＣＨ2Ｃl2（１０mL）の溶液を、滴下する。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温し、１２時間撹拌する。沈殿物を濾過して、０.３３g（収率４４％）の下記化合物２３ｆを得る。
【化８１】
2004520387.tif 000079
【０１４５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２.９１（s、３Ｈ）、３.１３−３.１７（m、２Ｈ）、３.２１−３.３２（m、２Ｈ）、３.９３（s、３Ｈ）、５.２６（t、Ｊ＝５.６Ｈz、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、５.４９（s、２Ｈ）、６.５７（t、Ｊ＝７.６Ｈz、１Ｈ）、６.６８（d、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、７.０２−７.１８（m、４Ｈ、Ｄ2Ｏと交換、１Ｈ）、７.３６（t、Ｊ＝７.７Ｈz、１Ｈ）、７.５２（t、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.８０（d、Ｊ＝８.５Ｈz、１Ｈ）、８.０９（d、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ）、９.５７（s、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）
ＩＲ（ＫＢr、cm-1）：１７３０、１６８１、１５４１、１３１１、１１６９
ＭＳ  m／e４４５（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏ5Ｓとして）
計算値：Ｃ５３.９２、Ｈ５.２０、Ｎ１５.７２
実測値：Ｃ５３.５７、Ｈ５.２２、Ｎ１５.５８
【０１４６】
化合物２３ｆをＡcＯＨ（２０mL）に溶解し、４時間加熱還流する。混合物を冷却し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配，ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＝３％〜５％）で精製して、２４０mg（収率８５％）の下記化合物２３を白色泡状物で得る。
【化８２】
2004520387.tif 000080
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２.８３（s、３Ｈ）、３.３４−３.３９（m、２Ｈ）、４.４８−４.５２（m、２Ｈ）、６.２１（s、３Ｈ）、７.１６（t、Ｊ＝７.９Ｈz、１Ｈ）、７.２６（t、Ｊ＝７.２Ｈz、１Ｈ）、７.３５−７.４５（m、２Ｈ）、７.４８−７.５３（m、２Ｈ）、７.６１（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、８.１１（d、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ）、１１.９７（s、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）
ＩＲ（ＫＢr、cm-1）：１７１６、１３２３、１１４９、７４７
ＭＳ  m／e４２７（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ20Ｈ21Ｎ5Ｏ4・０.３５Ｈ2Ｏ・０.５３ＡcＯＨとして）
計算値：Ｃ５４.３３、Ｈ５.１６、Ｎ１５.０４
実測値：Ｃ５４.３３、Ｈ５.１６、Ｎ１５.１６
【０１４７】
ＣＨ3ＣＮ（１００mL）およびトリエチルアミン（４.１g、４０ミリモル）中の２−フルオロニトロベンゼン（５.０g、３５.５ミリモル）および１−アミノ−３−プロパノール（２.６５g、３５.５ミリモル）の溶液を、１２時間加熱還流し、次いで冷却し、濃縮する。残渣をＥtＯＡcに溶解し、１Ｎ−ＨＣlで洗う。有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮して６.５g（収率９３％）の下記化合物２４ａを暗オレンジ色固体で得る。
【化８３】
2004520387.tif 000081
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１.９５−２.１０（m、２Ｈ）、３.４８（t、Ｊ＝６.７Ｈz、２Ｈ）、３.８６（t、Ｊ＝６.７Ｈz、２Ｈ）、６.６１−６.６７（m、１Ｈ）、６.９０（ｄ、Ｊ＝９Ｈz、１Ｈ）、７.４１−７.４７（m、１Ｈ）、８.１７（d、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢr、cm-1）：３３７８、１５１２、１３５３、１０６９
ＭＳ  m／e１９６（ＭＨ+）
【０１４８】
ＥtＯＨ（５０mL）中の化合物２４ａ（６.５g、３３.１ミリモル）の溶液を、１０％パラジウム／炭素（１００mg）と共に、４０psiにて、４時間水素添加する。触媒を濾去し、濾液を蒸発して、２.７g（収率３８％）の下記化合物２４ｂを暗色油状物で得る。
【化８４】
2004520387.tif 000082
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１.９０−１.９４（m、２Ｈ）、３.２７（t、Ｊ＝６.４Ｈz、２Ｈ）、３.８３（t、Ｊ＝５.９Ｈz、２Ｈ）、６.６７−６.７３（m、３Ｈ）、６.８１−６.８５（m、１Ｈ）
ＭＳ  m／e１６６（ＭＨ+）
【０１４９】
【化８５】
2004520387.tif 000083
化合物２４は、化合物２３ｂと化合物２４ｂを用い、化合物２３の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１.８６−１.９８（m、２Ｈ）、１.９９（s、３Ｈ）、３.９１（s、３Ｈ）、３.９８（t、Ｊ＝６.２Ｈz、２Ｈ）、４.４２（t、Ｊ＝７.４Ｈz、２Ｈ）、６.１８（s、２Ｈ）、７.１５−７.２８（m、２Ｈ）、７.３８（t、Ｊ＝７.５Ｈz、１Ｈ）、７.５０−７.５８（m、２Ｈ）、７.９０（d、Ｊ＝８.５Ｈz、１Ｈ）、８.１０（d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢr、cm-1）：１７４０、１７２３、７４０
ＭＳ  m／e４０６（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ4として）
計算値：Ｃ６５.０１、Ｈ５.４６、Ｎ１３.７８
実測値：Ｃ６４.８７、Ｈ５.５６、Ｎ１３.６６
【０１５０】
ＤＭＦ／ＴＨＦ（１：１）混合物（１５０mL）中の２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール（２９.６３g、２００ミリモル）の溶液に、室温にて水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８.４g、２１０ミリモル）を数回に分けて加える。１時間撹拌後、４−ブロモブチロニトリル（２９.６g、２００ミリモル）を加え、得られる溶液を８０℃で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発する。残渣をＨ2Ｏで希釈し、ＥtＯＡcで抽出する。コンバインした抽出物をＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：１〜２：１、次いでＥtＯＡc／ＭeＯＨ＝１０：１）で精製して、２２.１１g（収率５１％）の下記化合物２５ａを白色固体で得る。
【化８６】
2004520387.tif 000084
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ２.２７−２.３２（m、２Ｈ）、２.４１（t、Ｊ＝６.０Ｈz、２Ｈ）、４.４１（t、Ｊ＝７.２Ｈz、２Ｈ）、７.２６−７.３８（m、３Ｈ）、７.６７−７.７０（m、１Ｈ）
ＭＳ  m／e２１６（ＭＨ+）
【０１５１】
アルコール２５ａ（２２g、１０２.２ミリモル）をＣＨ2Ｃl2（１００mL）に懸濁し、これに塩化チオニル（１５.８１g、１３２.９ミリモル）をゆっくり加え、その間、氷浴で０℃に冷却する。氷浴を取除き、溶液を室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発する。残渣をＥtＯＡcと共にトリチュレートして、ほぼ定収量の下記化合物２５ｂを明灰色粉末で得る。
【化８７】
2004520387.tif 000085
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ２.３２−２.３８（m、２Ｈ）、２.７０（t、Ｊ＝７.３Ｈz、２Ｈ）、４.６９（t、Ｊ＝７.６Ｈz、２Ｈ）、５.３３（s、２Ｈ）、７.６９−７.７４（m、２Ｈ）、７.８５−７.８７（m、１Ｈ）、８.００−８.０２（m、１Ｈ）
ＭＳ  m／e２３４（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ12Ｈ12Ｎ3・ＨＣl・０.２５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５２.４８、Ｈ４.９５、Ｎ１５.３０
実測値：Ｃ５２.５２、Ｈ４.８８、Ｎ１５.２６
【０１５２】
【化８８】
2004520387.tif 000086
１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン２５ｃは、Ｄ．Ｃhapmanらの「Ｊournal  of  the  Ｃhemical  Ｓociety，Ｐerkin  Ｔransactions  Ｉ」（２３９８、１９８０年）に記載の手順に従って製造する。
【０１５３】
ＤＭＦ（４mL）中の１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン２５ｃ（２４mg、０.２０ミリモル）およびＣs2ＣＯ3（１９６mg、０.６０ミリモル）の懸濁液を、予め２時間混合してから、混合物に化合物２５ｂ（５４mg、０.２０ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物をＥtＯＡc（１０mL）で希釈し、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（勾配，１０％ＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）で精製して、３５mg（収率５５％）の下記化合物２５を粘稠油状物で得る。
【化８９】
2004520387.tif 000087
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ２.２０−２.２６（m、２Ｈ）、２.６４（t、Ｊ＝７.２Ｈz、２Ｈ）、４.６８（t、Ｊ＝７.６Ｈz、２Ｈ）、６.４４（s、２Ｈ）、７.３９−７.４２（m、１Ｈ）、７.４６−７.４９（m、１Ｈ）、７.６５（d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ）、７.７５（d、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ）、８.３８（d、Ｊ＝６.２Ｈz、１Ｈ）、８.４７（d、Ｊ＝６.２Ｈz、１Ｈ）、８.６４（s、１Ｈ）、９.７７（s、１Ｈ）
ＭＳ  m／e３１７（ＭＨ+）
【０１５４】
【化９０】
2004520387.tif 000088
３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン２６ａは、Ｄ．Ｃhapmanらの「Ｊournal  of  the  Ｃhemical  Ｓociety，Ｐerkin  Ｔransactions  Ｉ」（２３９８、１９８０年）に記載の手順に従って製造する。
【０１５５】
【化９１】
2004520387.tif 000089
化合物２６は、化合物２５ｂと化合物２６ａを用い、化合物２５の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１.８３−１.８９（m、２Ｈ）、２.４２（t、Ｊ＝７.０Ｈz、２Ｈ）、４.４７（t、Ｊ＝７.６Ｈz、２Ｈ）、５.９７（s、２Ｈ）、７.２８−７.３７（m、３Ｈ）、７.４８−７.４９（m、１Ｈ）、７.７８−７.７９（m、１Ｈ）、８.３９（d、Ｊ＝５.６Ｈz、１Ｈ）、９.２９（d、Ｊ＝０.４Ｈz、１Ｈ）
ＭＳ  m／e３９４、３９６（ＭＨ+）
【０１５６】
【化９２】
2004520387.tif 000090
この化合物２７は、出発物質として化合物２６とトリブチルビニル錫を用い、化合物２１の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１.７３−１.７９（m、２Ｈ）、２.３３（t、Ｊ＝７.０Ｈz、２Ｈ）、４.４５（t、Ｊ＝７.６Ｈz、２Ｈ）、５.６３（d、Ｊ＝１１.４Ｈz、１Ｈ）、５.９９（s、２Ｈ）、６.１４（d、Ｊ＝１８Ｈz、１Ｈ）、６.９９−７.０４（m、１Ｈ）、７.２９−７.３４（m、３Ｈ）、７.７５（d、Ｊ＝５.６Ｈz、１Ｈ）、７.８０−７.８２（m、１Ｈ）、８.３７（d、Ｊ＝５.６Ｈz、１Ｈ）、９.２７（s、１Ｈ）
ＭＳ  m／e３４３（ＭＨ+）
【０１５７】
【化９３】
2004520387.tif 000091
この化合物２８は、出発物質として化合物２６とトリブチル（１−エトキシビニル）錫を用い、化合物２１の場合と同じ手順で製造する。形成した粗生成物を２５％ＨＣl／ＭeＯＨ中で２ｈ撹拌し、分取ＨＰＬＣ（勾配，１０％ＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）で精製して、所望生成物を得る（７８％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ２.３１−２.３８（m、２Ｈ）、２.６９−２.７３（m、５Ｈ）、４.７６（t、Ｊ＝７.５Ｈz、２Ｈ）、６.５９（s、２Ｈ）、７.４４−７.４８（m、１Ｈ）、７.５２−７.５５（m、１Ｈ）、７.６６−７.６９（m、１Ｈ）、７.８３−７.８５（m、１Ｈ）、８.６１−８.６５（m、２Ｈ）、９.８０（s、１Ｈ）
ＭＳ  m／e３５９（ＭＨ+）
【０１５８】
【化９４】
2004520387.tif 000092
−２８℃のＴＨＦ（２０mL）中の５−クロロペンチン（２.０５g、２０.０ミリモル）の溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、１６.４mL、４１.０ミリモル）を滴下する。形成した溶液を０℃で１ｈ保持してから、塩化トリブチル錫（６.４４g、１９.８ミリモル）を加える。最終溶液を２ｈ加熱還流し、周囲温度まで冷却し、ＥtＯＡc（２００mL）で希釈する。有機層を水性ＮaＨＣＯ3、飽和ＮaＣl水溶液で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、それ以上精製せず、粗製のまま使用する。
【０１５９】
【化９５】
2004520387.tif 000093
この化合物２９は、出発物質として化合物２６とトリブチル−シクロプロピルエチニル−スタンナン２９ａを用い、化合物２１の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ０.８８−０.９０（m、２Ｈ）、０.９８−１.０２（m、２Ｈ）、１.６０−１.６５（m、１Ｈ）、２.１９−２.２５（m、２Ｈ）、２.６６（t、Ｊ＝７.２Ｈz、２Ｈ）、４.６８（t、Ｊ＝７.５Ｈz、２Ｈ）、６.３８（s、２Ｈ）、７.４２−７.４５（m、１Ｈ）、７.４８−７.５１（m、１Ｈ）、７.６６（d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ）、７.７８（d、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ）、８.１８−８.１９（m、１Ｈ）、８.４７（d、Ｊ＝６.０Ｈz、１Ｈ）、９.６６（s、１Ｈ）
ＭＳ  m／e３８２（ＭＨ+）
【０１６０】
ＤＭＦ（１mL）中の化合物２６（４０mg、０.１ミリモル）、４−フルオロフェニルボロン酸（１５mg、０.１１ミリモル）、Ｃs2ＣＯ3（４９mg、０.１５ミリモル）およびＰdＣl2(ＰＰh3)2（７mg、０.０１ミリモル）の混合物を、１００℃に４ｈ加熱する。ＥtＯＡc（２０mL）で希釈し、ＮaＨＣＯ3、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残渣をprep−ＨＰＬＣ（勾配，１０％ＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）で精製して、下記化合物３０を得る（１６mg、３９％）。
【化９６】
2004520387.tif 000094
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ２.２４−２.３０（m、２Ｈ）、２.６４（t、Ｊ＝７.１Ｈz、２Ｈ）、４.７２（t、Ｊ＝７.６Ｈz、２Ｈ）、６.４５（s、２Ｈ）、７.３０−７.３４（m、２Ｈ）、７.３９−７.４２（m、１Ｈ）、７.４６−７.４９（m、１Ｈ）、７.６４（d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ）、７.７６（d、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ）、８.０７−８.１０（m、１Ｈ）、８.５１（d、Ｊ＝６.２Ｈz、１Ｈ）、８.５５（d、Ｊ＝６.２Ｈz、１Ｈ）、９.７２（s、１Ｈ）
ＭＳ  m／e４１１（ＭＨ+）
【０１６１】
【化９７】
2004520387.tif 000095
化合物３１は、出発物質として化合物２６とトリブチル（２−ピリジオ）錫を用い、化合物２１の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ２.３０−２.３６（m、２Ｈ）、２.７１（t、Ｊ＝７.１Ｈz、２Ｈ）、４.７７（t、Ｊ＝７.６Ｈz、２Ｈ）、６.５７（s、２Ｈ）、７.４４−７.４９（m、２Ｈ）、７.５０−７.５４（m、１Ｈ）、７.６７（d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ）、７.８３（d、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ）、７.９４−７.９８（m、１Ｈ）、８.２８（d、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、８.５７−８.５９（m、１Ｈ）、８.７９（d、Ｊ＝４.３Ｈz、１Ｈ）、９. １７−９.１８（m、１Ｈ）、９.８３（s、１Ｈ）
ＭＳ  m／e３９４（ＭＨ+）
【０１６２】
【化９８】
2004520387.tif 000096
化合物３２は、出発物質として化合物２６と４−メチルスルホニルフェニルボロン酸を用い、化合物２１の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ２.２７−２.３３（m、２Ｈ）、２.６７（t、Ｊ＝７.１Ｈz、２Ｈ）、４.７５（t、Ｊ＝７.６Ｈz、２Ｈ）、６.５３（s、２Ｈ）、７.４２−７.４５（m、１Ｈ）、７.４９−７.５２（m、１Ｈ）、７.６６（d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ）、７.７９（d、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ）、８.１０−８.１３（m、２Ｈ）、８.２９−８.３２（m、２Ｈ）、８.５７−８.６０（m、２Ｈ）、９.７７（s、１Ｈ）
ＭＳ  m／e４７１（ＭＨ+）
【０１６３】
【化９９】
2004520387.tif 000097
化合物３３は、出発物質として化合物１ｂとベンズイミダゾールを用い、化合物１ｃの場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ５.６５（s、２Ｈ）、６.９０−７.１８（m、６Ｈ）、７.４４（s、１Ｈ）、７.６５（bs、２Ｈ）
ＭＳ  m／e２４９（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ15Ｈ12Ｎ4・０.３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７１.０２、Ｈ５.０１、Ｎ２２.０８
実測値：Ｃ７０.９６、Ｈ４.８６、Ｎ２１.９３
【０１６４】
【化１００】
2004520387.tif 000098
化合物３４は、化合物３３と２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩を用い、化合物１の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ３.１４（s、６Ｈ）、３.９４（t、Ｊ＝７.６Ｈz、２Ｈ）、５.１４（t、Ｊ＝７.６Ｈz、２Ｈ）、６.７９（s、２Ｈ）、７.５２−７.８０（m、６Ｈ）、７.８０−８.１２（m、２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢr、cm-1）：３４００、２６８０、１６１７、１５５１、１４６４、１３６８、７５６
ＭＳ  m／e３２０（ＭＨ+）
【０１６５】
ＤＭＦ（２mL）中の２−クロロベンズイミダゾール（７１mg、０.４６ミリモル）およびＮaＨ（鉱油６０％懸濁液、１９mg、０.４６ミリモル）の溶液に、化合物４ｃを加え、反応液を室温で５日間撹拌する。溶媒を減圧蒸発し、残渣をＥtＯＡcで希釈し、水および塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc＝３：１）で精製して、４３mg（収率２９％）の下記化合物３５を白色固体で得る。
【化１０１】
2004520387.tif 000099
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ０.８３（d、Ｊ＝６.７Ｈz、６Ｈ）、１.０６−１.１４（m、２Ｈ）、１.４７−１.５６（m、１Ｈ）、４.０５−４.１１（m、２Ｈ）、５.９９（s、２Ｈ）、７.２１−７.３０（m、２Ｈ）、７.３４−７.４５（m、３Ｈ）、７.５４（d、Ｊ＝７.１Ｈz、１Ｈ）、７.６９−７.７２（m、１Ｈ）、７.８９−７.９２（m、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢr、cm-1）：３４３５、２９５４、１４７０、１４５８、１３８１、７４４
ＭＳ  m／e３５７（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ20Ｈ21ＣlＮ4として）
計算値：Ｃ６８.０８、Ｈ６.００、Ｎ１５.８８
実測値：Ｃ６７.８２、Ｈ５.８４、Ｎ１５.５８
【０１６６】
化合物３５（１５０mg、０.４３ミリモル）とメチルアミン（１６５mg、２.１３ミリモル）を、密封チューブにてＥtＯＨ（２mL）中で混合する。反応混合物を１２５℃で１８時間撹拌する。ＥtＯＨを蒸発して、明褐色固体を得、これを水と共にトリチュレートして、１９７mg（収率１００％）の下記化合物３６を得る。
【化１０２】
2004520387.tif 000100
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０.９０（d、Ｊ＝６.６Ｈz、６Ｈ）、１.３２−１.４０（m、２Ｈ）、１.５７−１.６４（m、１Ｈ）、２.９４（d、Ｊ＝４.４Ｈz、３Ｈ）、４.２１−４.２７（m、２Ｈ）、５.５７（s、２Ｈ）、６.８４（t、Ｊ＝７.２Ｈz、１Ｈ）、６.９６（t、Ｊ＝７.２Ｈz、１Ｈ）、７.１０−７.２６（m、４Ｈ）、７.５０（d、Ｊ＝７.７Ｈz、１Ｈ）、７.５６（d、Ｊ＝７.６Ｈz、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢr、cm-1）：３３７５、２９５５、１６６８、１６２２、１５７７、１４６２、１３３１、７３９
ＭＳ  m／e３４８（ＭＨ+）
【０１６７】
水／ＥtＯＨ（２：１）混合物（３mL）中のグリシン・ナトリウム塩水和物（２８５mg、２.９４ミリモル）および化合物３５（２０７mg、０.５９ミリモル）の混合物を、密封チューブにて１２０℃で９日間撹拌する。溶媒を蒸発する。得られる固体を水に溶解し、pＨを７に調整する。水溶液をＥtＯＡcで抽出し、コンバインした抽出物をＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。残渣／ＭeＯＨに、１当量の１Ｎ−ＮaＯＨを加える。溶媒を蒸発して、下記化合物３７を褐色固体で得る。
【化１０３】
2004520387.tif 000101
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０.８２（d、Ｊ＝６.６Ｈz、６Ｈ）、１.２０−１.３１（m、２Ｈ）、１.４８−１.５４（m、１Ｈ）、３.５２（d、Ｊ＝３.８Ｈz、２Ｈ）、４.１８−４.２４（m、２Ｈ）、５.５７（s、２Ｈ）、６.２２（t、Ｊ＝４.０Ｈz、１Ｈ）、６.７８−６.８２（m、１Ｈ）、６.８９−６.９４（m、１Ｈ）、７.０６−７.２８（m、４Ｈ）、７.４７（d、Ｊ＝７.５Ｈz、１Ｈ）、７.５８（d、Ｊ＝８.４Ｈz、１Ｈ）
ＭＳ  m／e３９２（ＭＨ+）
【０１６８】
【化１０４】
2004520387.tif 000102
化合物３８は、２−ベンズイミダゾール・メタノールを用い、化合物４の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ０.８７（d、Ｊ＝６.５Ｈz、６Ｈ）、１.３２−１.４０（m、２Ｈ）、１.４８−１.５５（m、１Ｈ）、４.１４−４.１９（m、２Ｈ）、４.８７（s、２Ｈ）、５.７２（s、２Ｈ）、７.２８−７.４０（m、６Ｈ）、７.７２−７.７９（m、２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢr、cm-1）：２９４８、１４７３、１４５８、１４３８、１４００、１０３５、７４０
ＭＳ  m／e３４９（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ・０.２５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７１.４６、Ｈ７.００、Ｎ１５.８７
実測値：Ｃ７１.２３、Ｈ６.９９、Ｎ１５.９０
【０１６９】
【化１０５】
2004520387.tif 000103
化合物３９は、フタルイミドを用い化合物４の場合と同じ手順で、収率２６％にて製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１.００（d、Ｊ＝６.２Ｈz、６Ｈ）、１.６７−１.８１（m、３Ｈ）、４.３０（t、Ｊ＝７.９Ｈz、２Ｈ）、５.１１（s、１Ｈ）、７.１７−７.３２（m、４Ｈ）、７.６８−７.７６（m、２Ｈ）、７.８５−７.９１（m、２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢr、cm-1）：２９５３、１７７４、１７１８、１４６９、１４２４、１３９４、１３２３、１１１５、９５０、７４９、７２３
ＭＳ  m／e３４８（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ2・０.５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７０.７７、Ｈ６.２２、Ｎ１１.７９
実測値：Ｃ７０.７６、Ｈ６.３９、Ｎ１１.６２
【０１７０】
化合物３９（２.０g、６.００ミリモル）をＥtＯＨ中、過剰のヒドラジン水和物（６１７mg、１７.６１ミリモル）と共に、２時間還流下で撹拌する。反応混合物をＥtＯＨで希釈し、沈殿物を濾別し、ＥtＯＨで洗う。濾液を濃縮し、ＥtＯＡcで希釈し、水および塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮して９６７mg（収率７４％）の下記化合物４０ａを褐色油状物で得、これを精製せずに使用する。
【化１０６】
2004520387.tif 000104
【０１７１】
ＣＨ3ＣＮ中のアミン４０ａ（９６０mg、４.４２ミリモル）、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（８１１mg、５.７５ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（７３２mg、５.０３ミリモル）の混合物を、還流下１８時間撹拌する。反応混合物を濾過し、ＥtＯＡcで洗う。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配，ヘキサン／ＥtＯＡc＝３：１〜２：１）に付し、次いでＥt2Ｏ／ヘキサンより再結晶して、４８６mg（収率３２％）の下記化合物４０ｂをオレンジ色固体で得る。
【化１０７】
2004520387.tif 000105
【０１７２】
化合物４０ｂ（１.０g、２.９６ミリモル）をパール装置にて、ＥtＯＡc／ＭeＯＨ（１０：１）混合物（２２mL）中の１０％パラジウム／炭素（１５０mg）の存在下、６０psiのＨ2下で４５分間還元する。触媒をセライトパッドで濾去し、濾液を濃縮する。次いでこのジアミンをＴＨＦ中、１,１'−チオカルボニルジイミダゾール（６８６mg、３.８５ミリモル）で処理し、還流下で５時間撹拌する。溶媒を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc＝２：１）に付して、８３５mg（収率８１％）の下記化合物４０を得る。
【化１０８】
2004520387.tif 000106
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ０.９１（d、Ｊ＝６.６Ｈz、６Ｈ）、１.３４−１.４２（m、２Ｈ）、１.６４−１.７３（m、２Ｈ）、４.３９（bt、Ｊ＝８.０Ｈz、２Ｈ）、５.８３（s、２Ｈ）、７.１０−７.２７（m、５Ｈ）、７.３７（d、Ｊ＝７.４Ｈz、１Ｈ）、７.５０（d、Ｊ＝７.７Ｈz、１Ｈ）、７.５７（d、Ｊ＝７.５Ｈz、１Ｈ）、１３.０３（s、１Ｈ）
ＭＳ  m／e３５１（ＭＨ+）
【０１７３】
ＣＨ3ＣＮ（２mL）中の化合物４０（１５０mg、０.４３ミリモル）、ブロモ酢酸（６５mg、０.４７ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（６５mg、０.４７ミリモル）の混合物を、室温で３日間撹拌する。さらにブロモ酢酸（６０mg、０.４３ミリモル）／ＣＨ3ＣＮ（２mL）を加え、反応混合物を４時間還流する。溶媒を蒸発する。残渣を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で希釈し、ＥtＯＡcで抽出する。次いで水性層をpＨ７に中和し、ＥtＯＡcで抽出する。抽出物をＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発して７７mg（収率４４％）の下記化合物４１を淡褐色固体で得る。
【化１０９】
2004520387.tif 000107
【０１７４】
ＭeＯＨ（３mL）中の酸４１（１２５mg、０.３１ミリモル）および１Ｎ−ＮaＯＨ（０.３１mL、０.３１ミリモル）の混合物を、室温で撹拌し、蒸発して明緑色生成物を得る。この物質を水に溶解し、活性炭で処理し、濾過する。濾液を濃縮して、１０７mg（収率８０％）の化合物４１のナトリウム塩を得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０.８５（d、Ｊ＝６.６Ｈz、６Ｈ）、１.２３−１.３３（m、２Ｈ）、１.５１−１.６０（m、２Ｈ）、３.８２（s、２Ｈ）、４.２２−４.２８（m、２Ｈ）、５.７２（s、２Ｈ）、７.０３−７.２６（m、４Ｈ）、７.３６（d、Ｊ＝７.０Ｈz、１Ｈ）、７.４８−７.５７（m、３Ｈ）
ＭＳ  m／e４０９（ＭＨ+）
【０１７５】
ＣＨ3ＣＮ（５００mL）中の２,５−ジフルオロニトロベンゼン（４５g、２８２.８６ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（７８g、５６５.７２ミリモル）およびイソアミルアミン（２５g、２８２.８６ミリモル）を加える。反応混合物を室温で、機械式撹拌機を用いて１８時間攪拌する。炭酸カリウムを濾去し、濾液を蒸発して、オレンジ色油状物を得る。油状物をＥtＯＡcで希釈し、水および塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc＝２０：１）で精製して、５３g（収率８３％）の下記化合物４２aを得る。
【化１１０】
2004520387.tif 000108
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ０.９８（d、Ｊ＝６.５Ｈz、６Ｈ）、１.６１−１.６５（m、２Ｈ）、１.７４−１.７８（m、１Ｈ）、３.３０（t、Ｊ＝７.３Ｈz、２Ｈ）、６.８３（dd、Ｊ＝４.６、９.５Ｈz、１Ｈ）、７.２３−７.２７（m、１Ｈ）、７.８５（dd、Ｊ＝３.１、９.２Ｈz、１Ｈ）
ＭＳ  m／e２２６（ＭＨ+）
【０１７６】
ＭeＯＨ（２００mL）中の化合物４２ａ（５３g、２３５.１４ミリモル）および濃ＨＣl（１５mL）の溶液に、１０％パラジウム／炭素（５g）を加え、混合物を５５psiのＨ2下で１.５時間還元する。触媒をセライトパッドで濾去し、濾液を濃縮して４７g（収率８７％）の下記ジアミン４２ｂをＨＣl塩で得る。
【化１１１】
2004520387.tif 000109
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ０.９７（d、Ｊ＝６.２Ｈz、６Ｈ）、１.６５−１.７７（m、３Ｈ）、３.３６（t、Ｊ＝８.０Ｈz、２Ｈ）、６.５０−６.５７（m、１Ｈ）、６.７１（dd、Ｊ＝２.７、１０.５Ｈz、１Ｈ）、７.２８（dd、Ｊ＝５.５、８.８Ｈz、１Ｈ）
ＭＳ  m／e１９７（ＭＨ+）
【０１７７】
４Ｎ−ＨＣl（５００mL）中のジアミン４２ｂ（４７g、２００.６６ミリモル）およびグリコール酸（１６g、２１０.７０ミリモル）の混合物を、還流下で１８時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムを加えてpＨ８に調整する。生成物をＥtＯＡcで抽出し、ＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。粗生成物をＥtＯＡc／ヘキサンで再結晶して、２７g（収率３７％）の下記化合物４２ｃを褐色結晶で得る。
【化１１２】
2004520387.tif 000110
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１.０２（d、Ｊ＝６.０Ｈz、６Ｈ）、１.６８−１.７５（m、３Ｈ）、３.１９（bs、１Ｈ）、４.２２（t、Ｊ＝７.７Ｈz、２Ｈ）、４.９３（s、２Ｈ）、７.０６（dt、Ｊ＝２.２、９.１Ｈz、１Ｈ）、７.２６−７.２８（m、１Ｈ）、７.３７（dd、Ｊ＝２.１、８.９Ｈz、１Ｈ）
ＭＳ  m／e２３７（ＭＨ+）
【０１７８】
ＣＨ2Ｃl2（１００mL）中のアルコール４２ｃ（２７g、１１２.９９ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（２７g、２２５.９９ミリモル）をゆっくり加え、反応混合物を６５℃で２.５時間撹拌する。溶媒および過剰の塩化チオニルを蒸発して、灰色固体を得る。固体をＥt2Ｏに懸濁し、数回蒸発して、溶媒および試薬の除去を確実にする。次いで固体を最小量のＣＨ2Ｃl2に溶解し、ヘキサンを加えて沈殿させる。固体を濾取し、Ｅt2Ｏと共にトリチュレートして、３２g（収率９６％）の下記化合物４２ｄを灰色固体で得る。
【化１１３】
2004520387.tif 000111
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１.０８（d、Ｊ＝６.４Ｈz、６Ｈ）、１.７９−１.９０（m、３Ｈ）、４.４４（bt、Ｊ＝８.２Ｈz、２Ｈ）、５.３２（s、２Ｈ）、７.３６（dt、Ｊ＝２.２、８.９Ｈz、１Ｈ）、７.５４−７.５９（m、２Ｈ）
ＭＳ  m／e２５５（ＭＨ+）
【０１７９】
【化１１４】
2004520387.tif 000112
化合物４２は、化合物４２ｄと２−（メチルメルカプト）ベンズイミダゾールを用い、化合物４の場合と同じ手順で、収率９５％にて製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ０.９９（d、Ｊ＝６.５Ｈz、６Ｈ）、１.６１−１.６６（m、２Ｈ）、１.６６−１.７１（m、１Ｈ）、２.９１（s、３Ｈ）、４.４０−４.４３（m、２Ｈ）、６.０５（s、２Ｈ）、７.２１（td、Ｊ＝２.４、９.２Ｈz、１Ｈ）、７.２７（dd、Ｊ＝２.４、８.９Ｈz、１Ｈ）、７.４３−７.５１（m、２Ｈ）、７.６３−７.６５（m、２Ｈ）、７.７６（d、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）
ＭＳ  m／e３８４（ＭＨ+）
【０１８０】
【化１１５】
2004520387.tif 000113
化合物４３は、化合物４２ｄとチアベナゾールを用い、化合物４の場合と同じ手順で、収率６７％にて製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１.０２（d、Ｊ＝６.２Ｈz、６Ｈ）、１.７２−１.７４（m、３Ｈ）、４.４５−４.４８（m、２Ｈ）、６.５６（s、２Ｈ）、７.１７−７.２１（m、２Ｈ）、７.４６−７.５３（m、２Ｈ）、７.６２−７.６４（m、１Ｈ）、７.７２（d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ）、７.８４（d、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、８.６１（s、１Ｈ）、９.０９（s、１Ｈ）
ＭＳ  m／e４２０（ＭＨ+）
【０１８１】
【化１１６】
2004520387.tif 000114
化合物４４は、出発物質としてインドールを用い、化合物１の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ２.０１（bs、８Ｈ）、４.０２（t、Ｊ＝７.３Ｈz、２Ｈ）、５.６４（s、２Ｈ）、６.５５（dd、Ｊ＝０.８、３.２Ｈz、１Ｈ）、７.０８−７.２９（m、６Ｈ）、７.４８（d、Ｊ＝８.６Ｈz、１Ｈ）、７.６２（d、Ｊ＝７.５Ｈz、１Ｈ）、７.８０−７.８４（m、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢr、cm-1）：２９４３、２８２４、１６１３、１４６３、１４２０、１３２３、７４１
ＭＳ  m／e３１９（ＭＨ+）
【０１８２】
【化１１７】
2004520387.tif 000115
化合物４５は、出発物質としてインドールと２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチルエチルアミン塩酸塩を用い、化合物１の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１.３１（t、Ｊ＝７.３Ｈz、６Ｈ）、３.１０（t、Ｊ＝８.１Ｈz、２Ｈ）、３.６０−３.７５（m、４Ｈ）、４.９４（s、２Ｈ）、４.９９−５.０４（m、２Ｈ）、６.７５（d、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、６.８１（t、Ｊ＝７.５Ｈz、１Ｈ）、７.１０（t、Ｊ＝７.４Ｈz、１Ｈ）、７.１９（d、Ｊ＝７.２Ｈz、１Ｈ）、７.６２−７.７２（m、４Ｈ）、７.８２（d、Ｊ＝７.２Ｈz、）、８.０６（d、Ｊ＝７.４Ｈz、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢr、cm-1）:３３９６、２９２５、１７２８、１６０６、１５２３、１４６４、１２５３、１１３６、７５３
ＭＳ  m／e３４９（ＭＨ+）
【０１８３】
ＣＨ3ＣＮ中のインドール−３−カルボキシアルデヒド（１２９mg、０.８９ミリモル）の懸濁液に、ＮaＨ（鉱油中６０％懸濁液、３９mg、０.９８ミリモル）を加える。１５分の撹拌後、中性形状の化合物４ｃ（２３２mg、０.９８ミリモル）を加える。反応混合物を室温で２.５時間撹拌し、次いで１.５時間７０℃に加熱する。溶媒の蒸発後、得られる残渣を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で希釈し、ＥtＯＡcで抽出する。有機抽出物をＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。カラムクロマトグラフィー（勾配，ヘキサン／ＥtＯＡc＝１：１〜ＥtＯＡc／ヘキサン＝２：１）により、１９９mg（収率６５％）の下記化合物４６を得る。
【化１１８】
2004520387.tif 000116
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ０.６８（d、Ｊ＝６.６Ｈz、６Ｈ）、１.０５−１.１３（m、２Ｈ）、１.２３−１.３６（m、１Ｈ）、３.８７−３.９３（m、２Ｈ）、５.６０（s、２Ｈ）、７.２２−７.３３（m、４Ｈ）、７.４７−７.５４（m、１Ｈ）、７.７０（s、１Ｈ）、７.７５−７.８０（m、１Ｈ）、８.２３−８.２７（m、１Ｈ）、９.９０（s、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢr、cm-1）:３４３２、２９６１、１６６２、１６５１、１５２６、１４６３、１３８６、１１８９、１１７１、１０３８、７７８、７３９
ＭＳ  m／e３４６（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ・０.２５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７５.５１、Ｈ６.７７、Ｎ１２.０１
実測値：Ｃ７５.６０、Ｈ６.５９、Ｎ１１.８３
【０１８４】
ＭeＯＨ（５mL）中のアルデヒド４６（７０mg、０.２０ミリモル）の溶液に０℃にて、ホウ水素化ナトリウム（１０mg、０.２６ミリモル）を加える。薄層クロマトグラフィーで反応を監視し、反応終了時に溶媒を蒸発する。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ストレートＥtＯＡc）に付して、５０mg（収率７０％）の下記化合物４７を白色固体で得る。
【化１１９】
2004520387.tif 000117
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ０.７１（d、Ｊ＝６.６Ｈz、６Ｈ）、１.０４−１.１２（m、２Ｈ）、１.２２−１.３３（m、１Ｈ）、３.８７−３.９２（m、２Ｈ）、４.８２（s、２Ｈ）、５.５６（s、２Ｈ）、７.１２（s、１Ｈ）、７.１４−７.３１（m、５Ｈ）、７.４７（d、Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ）、７.７１−７.７４（m、１Ｈ）、７.８０−７.８３（m、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢr、cm-1）:３２４７、２９５０、２８６７、１６１２、１４６５、１３０９、１０３８、７４３
ＭＳ  m／e３４８（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ・０.２５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７５.０８、Ｈ７.３０、Ｎ１１.９４
実測値：Ｃ７４.８６、Ｈ７.１７、Ｎ１１.８２
【０１８５】
【化１２０】
2004520387.tif 000118
化合物４８は、出発物質としてメチル・インドール−４−カルボキシレートを用い、化合物１の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ２.００（s、６Ｈ）、２.１３（t、Ｊ＝６.９Ｈz、２Ｈ）、３.８１（s、３Ｈ）、４.００（t、Ｊ＝６.９Ｈz、２Ｈ）、５.６３（s、２Ｈ）、７.２１−７.２６（m、５Ｈ）、７.５０（dd、Ｊ＝２.４、５.９Ｈz、１Ｈ）、７.７６（dd、Ｊ＝４.５、７.５Ｈz、１Ｈ）、７.７９（s、１Ｈ）、８.１３（dd、Ｊ＝０.３、６.２Ｈz、１Ｈ）
ＭＳ  m／e３７７（ＭＨ+）
【０１８６】
ＭeＯＨ（１５mL）中のメチルエステル４８（４５mg、０.１２ミリモル）および水酸化ナトリウム（４８０mg、１２.００ミリモル）の混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで４日間加熱還流する。溶液を１Ｎ−ＨＣlで中和し、溶媒を蒸発する。生成物を冷ＭeＯＨに溶解し、固体からデカントする。溶媒を蒸発して、下記化合物４９を得る。
【化１２１】
2004520387.tif 000119
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ２.９３（s、６Ｈ）、３.３０−３.３４（m、２Ｈ）、４.８７−４.９２（m、２Ｈ）、６.１６（s、２Ｈ）、７.２７−７.３０（m、２Ｈ）、７.４２−７.５４（m、２Ｈ）、４.６３（dd、Ｊ＝３.０、６.８Ｈz、１Ｈ）、７.６７（d、Ｊ＝７.５Ｈz、１Ｈ）、７.８９（d、Ｊ＝６.４Ｈz、１Ｈ）、８.１７−８.２０（m、１Ｈ）、８.２３（s、１Ｈ）
ＭＳ  m／e３６１（ＭＨ+）
【０１８７】
ＣＨ3ＣＮ中の３−メチルインドール（３９０mg、２.９７ミリモル）の溶液に、ＮaＨ（鉱油中６０％懸濁液、７２mg、２.９７ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。化合物１ｂを加え、混合物を室温で１７時間撹拌する。溶媒を蒸発し、残渣をＣＨ2Ｃl2で希釈し、水洗し、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc＝４：１）で精製して、メシル保護中間体を得る。
【０１８８】
メシル保護中間体（２５mg、０.０７ミリモル）を過剰のヒドラジン水和物（２mL）／ＭeＯＨ（５mL）と共に還流下で撹拌することにより、メシル保護基を脱離する。溶媒を蒸発し、残渣をＣＨ2Ｃl2で希釈し、水洗し、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。下記中間体５０を、精製せずに用いる。
【化１２２】
2004520387.tif 000120
【０１８９】
ＴＨＦ（１mL）中の中間体５０（１０mg、０.０４ミリモル）およびＮaＨ（鉱油中６０％懸濁液、４mg、０.１ミリモル）の混合物に、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（６mg、０.０４ミリモル）を加え、混合物を還流下２４時間撹拌する。溶媒を蒸発し、残渣をＣＨ2Ｃl2で希釈し、水洗し、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ストレートＥtＯＡc）で精製して、６mg（収率４６％）の下記化合物５１を得る。
【化１２３】
2004520387.tif 000121
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ２.００（sオーバーt、Ｊ＝７.５Ｈz、８Ｈ）、２.２７（s、３Ｈ）、４.０１−４.０６（t、Ｊ＝７.５Ｈz、２Ｈ）、５.５７（s、２Ｈ）、６.８９（s、１Ｈ）、６.８９−７.３２（m、５Ｈ）、７.４４（d、Ｊ＝８.９Ｈz、１Ｈ）、７.５６（d、Ｊ＝８.７Ｈz、１Ｈ）、７.８０−７.８３（m、１Ｈ）
ＭＳ  m／e３３３（ＭＨ+）
【０１９０】
【化１２４】
2004520387.tif 000122
化合物５２は、化合物４ｃとエチル・インドール−２−カルボキシレートを用い、化合物４の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ０.８０（d、Ｊ＝６.６Ｈz、６Ｈ）、１.０２−１.０９（m、３Ｈ）、１.４１（t、Ｊ＝７.１Ｈz、３Ｈ）、４.０２−４.０７（m、２Ｈ）、４.３９（q、Ｊ＝７.１Ｈz、２Ｈ）、６.３０（s、２Ｈ）、７.１１（t、Ｊ＝７.１Ｈz、１Ｈ）、７.１９−７.２５（m、４Ｈ）、７.４４（s、１Ｈ）、７.６０−７.６６（m、２Ｈ）、７.７６−７.８０（m、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢr、cm-1）：２９５６、２８７１、１６９９、１５１９、１４５８、１３２５、１２５７、１１９４、１１３９、１０９６、７４３
ＭＳ  m／e３９０（ＭＨ+）
【０１９１】
【化１２５】
2004520387.tif 000123
化合物５３は、化合物４ｃと７−アザインドールを用い、化合物４の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．５７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．８６−０．９７（ｍ、２Ｈ）、１．０４−１．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９９−４．０５（ｍ、２Ｈ）、５．７７（ｓ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝４．７、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．３３−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝１．４、４．７Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３１９（ＭＨ+）
【０１９２】
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のイサチン（７．３５ｇ、５０．０ミリモル）の溶液に０℃にて、ＮａＨ（５．０ｇ、６０％分散液、１２５ミリモル）を加える。得られる混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いでクロリド４ｃ（１３．０ｇ、５５．０ミリモル）を加える。さらに２時間攪拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌおよび水（２５０ｍＬ×２）、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：２）で精製して、１１．６ｇ（収率６７％）の下記化合物５４をオレンジ色固体で得る。
【化１２６】
2004520387.tif 000124
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ０．９６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．５４−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７５（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．２６（ｍ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、７．１０−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．７６−７．７８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３４８（ＭＨ+）
【０１９３】
イサチン化合物５４（４１６ｍｇ、１．２０ミリモル）およびベンジル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセテート（５４０ｍｇ、１．３２ミリモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2中で１時間攪拌する。溶媒を蒸発し、カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、３５０ｍｇ（収率６０％）の下記化合物５５を得る。
【化１２７】
2004520387.tif 000125
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．３９−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．７３（ｍ、２Ｈ）、４．１９−４．２４（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、６．９９−７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ、６Ｈ）、７．２７−７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４８０（ＭＨ+）
【０１９４】
化合物５５（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）を、ヒドラジン（１３ｍｇ、０．４２ミリモル）／エタノール（５ｍＬ）で処理し、６０℃で１６時間加熱する。溶媒を蒸発し、カラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、下記化合物５６を白色固体で得る。
【化１２８】
2004520387.tif 000126
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．４５−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、４．２３−４．２９（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．８０（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３３４（ＭＨ+）
【０１９５】
ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）中の化合物５５（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）の溶液に、１０％パラジウム／炭素（２５ｍｇ）を加える。溶液を５０ｐｓｉのＨ2下、３時間攪拌する。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、触媒をセライトパッドで濾去する。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで洗って、６０ｍｇ（収率７３％）の下記化合物５７を明緑色固体で得る。
【化１２９】
2004520387.tif 000127
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．４６−１．７０（ｍ、３Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．３０（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５−７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１２．４１（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３９２（ＭＨ+）
【０１９６】
酸５７（１２０ｍｇ、０．３１ミリモル）、ジメチルアミン塩酸塩（２５ｍｇ、０．３１ミリモル）、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３４ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（８５ｍｇ、０．８４ミリモル）およびＥＤＡＣ（６５ｍｇ、０．３４ミリモル）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中室温にて１６時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。不溶の白色固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ中でトリチュレートして、下記化合物５８を得る。
【化１３０】
2004520387.tif 000128
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１−１．７６（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５−７．００（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．７８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４１９（ＭＨ+）
【０１９７】
【化１３１】
2004520387.tif 000129
化合物５９は、ベンジルアミンを用い、化合物５８の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２−１．７５（ｍ、３Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．９４−７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．３３（ｍ、１０Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４８１（ＭＨ+）
【０１９８】
【化１３２】
2004520387.tif 000130
化合物６０は、フェネチルアミンを用い化合物５８の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．４０−１．９３（ｍ、３Ｈ）、２．５１（ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８−２．９６（ｍ、３Ｈ）、３．５０−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．３２（ｍ、１０Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．７７（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４９５（ＭＨ+）
【０１９９】
【化１３３】
2004520387.tif 000131
化合物６１は、アミノジフェニルメタンを用い化合物５８の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９４（ｄ、６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９−１．７１（ｍ、３Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．３６（ｍ、１４Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．７７（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ５５７（ＭＨ+）
【０２００】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−２Ｈ−インドール−２−オン（１００ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液に、ＢＴＰＰ（０．６１ｇ、１．９８ミリモル）を加える。溶液を１５分間攪拌し、次いで化合物２５ｂ（１６８ｍｇ、０．６１ミリモル）を加え、混合物を室温で３日間攪拌する。溶媒を除去し、残渣を水（２０ｍＬ×１０）で洗って、１１０ｍｇ（収率５０％）の下記化合物６２を透明ガラス状物で得る。
【化１３４】
2004520387.tif 000132
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．４１（ｓ、６Ｈ）、２．０５−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５−４．５６（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝４．４７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３５７（ＭＨ+）
【０２０１】
ＣＨ2Ｃｌ2中のベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド（１２９ｍｇ、０．３３ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（１６ｍｇ、０．３９ミリモル）を加え、混合物を３０分間攪拌する。この溶液を、イサチン化合物５４／ＣＨ2Ｃｌ2溶液に滴下する。反応混合物を１時間攪拌せしめ、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗う。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、下記化合物６３をレジオアイソマー（regioisomers）の２：１混合物で得る。
【化１３５】
2004520387.tif 000133
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８２、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．７７（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．３１（ｍ、２Ｈ）、６．８５、７．０３（ｔｄ、Ｊ＝１．０、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．４３−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｂｓ、１Ｈ）、７．６０、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６６、８．２９−８．３３（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４２２（ＭＨ+）
【０２０２】
【化１３６】
2004520387.tif 000134
化合物６４は、トリフェニル（２−ピリジルメチル）−ホスホニウムクロリド塩酸塩を用い、化合物６３の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．３９−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７３（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．３１（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．４１（ｍ、６Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、３Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４２３（ＭＨ+）
【０２０３】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物５４（１０２ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶液に、１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）を加え、混合物をパール装置にて、５０ｐｓｉのＨ2下で１８時間攪拌する。触媒をセライトパッドで濾去し、濾液を蒸発する。残渣をＥｔ2Ｏ／ヘキサン混合物中でトリチュレートし、次いで濾過して７０ｍｇ（収率６９％）の下記化合物６５を得る。
【化１３７】
2004520387.tif 000135
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．４８−１．７６（ｍ、３Ｈ）、３．２８（ｂｓ、１Ｈ）、４．１９−４．２５（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．７７（ｍ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３４２３、２９５６、１７２０、１６１５、１４６８、１３６９、１１７２、７４３
ＭＳ  ｍ／ｅ３７８（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ21Ｈ24Ｎ3Ｏ2として）
計算値：Ｃ７１．９８、Ｈ６．９０、Ｎ１１．９９
実測値：Ｃ７１．６７、Ｈ６．５７、Ｎ１１．６６
【０２０４】
メチルリチウム／エーテル（１．４Ｍ、１．１８ｍＬ、１．６５ミリモル）を装填した丸底フラスコに、−７８℃にてＺｎＣｌ2／エーテル（１．０Ｍ、１．２７ｍＬ、１．２７ミリモル）を加える。混合物を１時間攪拌せしめる。化合物５４（４４２ｍｇ、１．２７ミリモル）を加え、混合物を−７８℃で１時間攪拌する。温度を２１℃に上げる。カラムクロマトグラフィー（勾配，１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、下記化合物６６を黄色固体で得る。
【化１３８】
2004520387.tif 000136
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．０５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．６９−１．８２（ｍ、３Ｈ）、４．１９−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．１８−７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３６４（ＭＨ+）
【０２０５】
アセトン中の化合物５４（２００ｍｇ、０．５８ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（１．５ｇ、１０．８５ミリモル）の混合物を、還流下で３０分間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かす。カラムクロマトグラフィー（勾配，３０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、下記化合物６７を黄色固体で得る。
【化１３９】
2004520387.tif 000137
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．５３−１．７７（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｔ、Ｊ＝１．４、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．６７−７．７１（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４０６（ＭＨ+）
【０２０６】
リチウム（鉱油中３０％分散液、０．５％ナトリウム、２７ｍｇ、１．１７ミリモル）およびＺｎＣｌ2（１Ｍ、０．５８ｍＬ、０．５８ミリモル）の混合物を、０℃で１５分間攪拌する。この溶液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（７６ｍｇ、０．３９ミリモル）を加え、得られる混合物を１５分間攪拌した後、化合物５４（１３５ｍｇ、０．３９ミリモル）／ＴＨＦを加える。混合物をさらに１５分間攪拌する。１Ｎ−ＨＣｌで反応を抑え、ＥｔＯＡｃで抽出する。カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、下記化合物６８を褐色固体で得る。
【化１４０】
2004520387.tif 000138
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−４．３０（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔｄ、Ｊ＝０．８、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．３９（ｍ、６Ｈ）、７．７４−７．７８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４６４（ＭＨ+）
【０２０７】
【化１４１】
2004520387.tif 000139
化合物６９ａは、Ｐopov  Ｉ．Ｉ．の「Ｋhim  Ｇeterotskl．Ｓoedin．」（（６）、７８１−７９２、１９９６年）に記載のミカエル付加条件で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．０８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．７３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２０２（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ11Ｈ11Ｎ3Ｏとして）
計算値：Ｃ６５．６６、Ｈ５．５１、Ｎ２０．８８
実測値：Ｃ６５．９４、Ｈ５．５７、Ｎ２１．０８
【０２０８】
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中のアルコール６９ａ（２０ｇ、９９．４ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（１５．４ｇ、１２９．２ミリモル）をゆっくり加える。溶液を室温で３時間攪拌する。溶媒を蒸発する。残渣を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。コンバインした抽出物を水洗し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。残渣をＥｔ2Ｏおよびヘキサンと共にトリチュレートして、１９．７８ｇ（収率９１％）の下記化合物６９ｂを白色固体で得る。
【化１４２】
2004520387.tif 000140
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．０２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．７９−７．８２（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２２０（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ11Ｈ10ＣｌＮ3として）
計算値：Ｃ６０．０９、Ｈ４．６５、Ｎ１９．１３
実測値：Ｃ６０．０９、Ｈ４．６５、Ｎ１９．１１
【０２０９】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のイサチン（２．９４ｇ、２０．００ミリモル）の溶液に、０℃にてフェニルリチウム（ヘキサン中１．８Ｍ、３３ｍＬ、６０．００ミリモル）をゆっくり加える。得られる溶液を室温で１時間攪拌する。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で反応を抑え、ＥｔＯＡｃで抽出する。コンバインした抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１〜ストレートＥｔＯＡｃ）で精製して、３．５５ｇ（収率７９％）の下記化合物６９Ｃを得る。
【化１４３】
2004520387.tif 000141
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．９６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３８（ｍ、６Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２２６（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ14Ｈ11ＮＯ2として）
計算値：Ｃ７４．６５、Ｈ４．９２、Ｎ６．２２
実測値：Ｃ７４．２５、Ｈ４．９９、Ｎ５．８５
【０２１０】
化合物６９ｃ（３７１ｍｇ、１．６５ミリモル）、ＢＴＰＰ（６０９ｍｇ、１．９５ミリモル）およびクロリド６９ｂ（３３０ｍｇ、１．５０ミリモル）の混合物を、室温にてＴＨＦ（１０ｍＬ）中で１時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。コンバインした有機抽出物を水洗し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、５４０ｍｇ（収率８８％）の下記化合物６９を白色固体で得る。
【化１４４】
2004520387.tif 000142
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．６２−２．９０（ｍ、２Ｈ）、４．５０−４．８０（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｂｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．８０（ｍ、１３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３４０９、２２５２、１７２０、１６１３、１４６７、１３６１、１１７０、７４６
ＭＳ  ｍ／ｅ４０９（ＭＨ+）
【０２１１】
化合物６９（４５０ｍｇ、１．１０ミリモル）、ナトリウムアジド（２１５ｍｇ、３．５０ミリモル）および塩化アンモニウム（１７６ｍｇ、３．３０ミリモル）の混合物を、１１５℃にてＤＭＦ（１５ｍＬ）中で４０時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を１Ｎ−ＮａＯＨで希釈し、Ｅｔ2Ｏで洗う。次いで水性層を濃ＨＣｌで酸性化し、固体を濾取する。固体をＥｔ2Ｏ／ＴＨＦ混合物に溶解し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。得られる残渣をＥｔ2Ｏ中でトリチュレートし、濾過する。次いで固体を、１当量の１Ｎ−ＮａＯＨ／ＭｅＯＨで処理する。溶媒を蒸発し、残渣をＥｔ2Ｏ中でトリチュレートして、２５８ｍｇ（収率５０％）の下記化合物７０をナトリウム塩で得る。
【化１４５】
2004520387.tif 000143
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．８３−２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．１５（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．５６（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ、６Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３２０２、１７１６、１６１３、１４８７、１４６７、１４２４、１３６５、１１７１、７４５
ＭＳ  ｍ／ｅ４５２（ＭＨ+）
【０２１２】
ＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）中のベンズ［ｃ，ｄ］インドール−２（１Ｈ）−オン（２．００ｇ、１１．８２ミリモル）およびＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、５６７ｍｇ、１４．１９ミリモル）の混合物を、室温で３０分間攪拌する。化合物１ｂ（４．７７ｇ、１４．１９ミリモル）を加え、反応液を６０℃で７２時間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で反応を抑え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発して５．００ｇの粗メシル保護生成物を得る。粗物質をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2混合物中、過剰のヒドラジン水和物（２０．４２ｇ、０．６４モル）で処理し、混合物を還流下で１８時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配，ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ＝４：１〜１：４）で精製して、２ｇ（収率５７％）の下記化合物７１ａを得る。
【化１４６】
2004520387.tif 000144
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ５．３９（ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．４２−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．９５−８．００（ｍ、２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３２２７、１６８６、１６２５、１４９２、１３１８、７７６、７３７
ＭＳ  ｍ／ｅ３００（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ19Ｈ13Ｎ3Ｏ・０．２Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７５．３３、Ｈ４．４６、Ｎ１３．８７
実測値：Ｃ７５．５７、Ｈ４．２６、Ｎ１３．８１
【０２１３】
トルエン／ＤＭＦ（３：１）混合物（３０ｍＬ）中の化合物７１ａ（６００ｍｇ、２．００ミリモル）およびＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、２４０ｍｇ、６．００ミリモル）を、室温で３０分間攪拌する。２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（３１７ｍｇ、２．２０ミリモル）を加え、反応混合物を５５℃で１８時間攪拌する。反応液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／アセトン＝３．５：１）で精製して、２４８ｍｇ（収率３３％）の下記化合物７１を得る。
【化１４７】
2004520387.tif 000145
この遊離アミン／ＭｅＯＨを過剰の４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサンで処理した後、溶媒を蒸発して、化合物７１のＨＣｌ塩を得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ３．１４（ｓ、６Ｈ）、３．８４−３．８９（ｍ、２Ｈ）、５．１６−５．２２（ｍ、２Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．８８−７．９３（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３３９１、１７０６、１６３３、１４７０、１３０５、９６４、８２８、７５６
ＭＳ  ｍ／ｅ３７１（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５５．５４、Ｈ６．０８、Ｎ１１．２６
実測値：Ｃ５５．７３、Ｈ６．１４、Ｎ１１．０３
【０２１４】
【化１４８】
2004520387.tif 000146
化合物７２は、２−（ジエチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩を用い、化合物７１の場合と同じ手順で、収率６３％にて製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．４５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、３．４６−３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．７８（ｍ、５Ｈ）、７．８６−７．９２（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３４４５、２９４７、１７１７、１６３３、１４７３、１３９４、１３０３、９６６、８３０，７８１、７４９
ＭＳ  ｍ／ｅ３９９（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５７．１４、Ｈ６．５２、Ｎ１０．６６
実測値：Ｃ５６．９６、Ｈ６．４８、Ｎ１０．４０
【０２１５】
アセトン（１．５ｍＬ）中のアミン７１（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液に、ヨウ化メチル（１９ｍｇ、０．１４ミリモル）を加える。反応混合物をＮ2雰囲気下周囲温度にて、１６時間攪拌する。沈殿物を濾別し、エーテルで洗い、乾燥して１７ｍｇ（収率２４％）の下記化合物７３を得る。
【化１４９】
2004520387.tif 000147
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ３．４３（ｓ、９Ｈ）、３．８５−３．９０（ｍ、２Ｈ）、５．００−５．０５（ｍ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、７．３３−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．８１−７．８６（ｍ、１Ｈ）、８．１４−８．２０（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３８５（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ25ＩＮ4Ｏ・０．５０Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５５．２９、Ｈ５．０３、Ｎ１０．７５
実測値：Ｃ５５．１０、Ｈ５．０１、Ｎ１０．５９
【０２１６】
【化１５０】
2004520387.tif 000148
化合物７４は、化合物７２とヨウ化メチルを用い、化合物７３の場合と同じ手順で、収率４９％にて製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．７５−３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．９７−５．０３（ｍ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．８１−７．８６（ｍ、１Ｈ）、８．１４−８．２０（ｍ、２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３０１１、１６９３、１６３４、１４９３、１４６０、１４２７、１０９２、７７４、７４７
ＭＳ  ｍ／ｅ４１３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ26Ｈ29ＩＮ4Ｏとして）
計算値：Ｃ５７．７９、Ｈ５．４１、Ｎ１０．３７
実測値：Ｃ５７．６７、Ｈ５．３８、Ｎ１０．３７
【０２１７】
トルエン（７ｍＬ）中の化合物７１（７４ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶液に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌawesson試薬、５１ｍｇ、０．１３ミリモル）を加える。反応混合物を還流下で４時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配，ストレートＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／アセトン＝２：１）に付す。生成物をエーテルと共にトリチュレートし、次いで減圧乾燥して６５ｍｇ（収率７７％）の下記化合物７５を得る。
【化１５１】
2004520387.tif 000149
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．２０（ｓ、６Ｈ）、２．５８−２．６４（ｍ、２Ｈ）、４．４８−４．５２（ｍ、２Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３４３６、１４９３、１４７１、１３７３、１３１３、１２８０、１２３１、９７０、８１８、７６７、７４５
ＭＳ  ｍ／ｅ３８７（ＭＨ+）
【０２１８】
【化１５２】
2004520387.tif 000150
化合物７６は、１−ブロモ−３−メチルブタンを用い、化合物７１の場合と同じ手順で、収率３５％にて製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ０．９２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．６５−１．６９（ｍ、３Ｈ）、４．５６−４．６２（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３４４９、２４５３、１７０９、１４９３、１４７０、１２９３、８３１、７８１、７５０
ＭＳ  ｍ／ｅ３７０（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｏ・ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６６．５８、Ｈ６．２９、Ｎ９．７１
実測値：Ｃ６６．６８、Ｈ６．２０、Ｎ９．５３
【０２１９】
【化１５３】
2004520387.tif 000151
化合物７７は、化合物７６を用い、化合物７５の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ０．７１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．１４−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．５７（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．２８（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．８６（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３４４１、２９５９、１６１０、１４９３、１４７１、１３７２、１２８１、１２３１、１２０８、９６９、８１９、７４４
ＭＳ  ｍ／ｅ３８６（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｓ・０．４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７３．４０、Ｈ６．１１、Ｎ１０．７０
実測値：Ｃ７３．６０、Ｈ５．８３、Ｎ１０．５３
【０２２０】
【化１５４】
2004520387.tif 000152
化合物７８は、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩を用い、化合物７１の場合と同じ手順で、収率４６％にて製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．２６（ｂｓ、４Ｈ）、３．１５−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．９０（ｍ、４Ｈ）、５．３９（ｂｓ、２Ｈ）、６．０１（ｓ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．６９−７．７９（ｍ、２Ｈ）、８．０３−８．１２（ｍ、３Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３４４５、２６４９、１７１９、１６３５、１４９５、１４７５、１３０７，９６９、７８３、７４７
ＭＳ  ｍ／ｅ３９７（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ25Ｈ24Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６０．４８、Ｈ５．８９、Ｎ１１．２８
実測値：Ｃ６０．３７、Ｈ５．９８、Ｎ１１．１９
【０２２１】
【化１５５】
2004520387.tif 000153
化合物７９は、１−（２−クロロエチル）ピペリジン・モノ塩酸塩を用い、化合物７１の場合と同じ手順で、収率６０％にて製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．０７−１．３７（ｍ、６Ｈ）、２．２０（ｂｓ、４Ｈ）、２．３１（ｂｓ、２Ｈ）、４．２６（ｂｓ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、７．０９−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝１．２，７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２９２０、１７０７、１４７６、１３９７、１３０９、１０９３、７８２、７４８
ＭＳ  ｍ／ｅ４１１（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ26Ｈ26Ｎ4Ｏ・０．３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７５．０８、Ｈ６．４５、Ｎ１３．４７
実測値：Ｃ７５．０９、Ｈ６．４５、Ｎ１３．４５
【化１５６】
2004520387.tif 000154
の（Ｓ）−２−（クロロメチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩は、Ｓ．Ｄ．Ｋimballらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（３５、７８０−７９３、１９９２年）に記載の手順に従って製造する。
【０２２２】
【化１５７】
2004520387.tif 000155
化合物８０は、化合物８０ａを用い、化合物７１の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ２．１０−２．４０（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．５７−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．３６（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．８７−７．９２（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３９７（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ25Ｈ24Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５９．４１、Ｈ５．９８、Ｎ１１．０８
実測値：Ｃ５９．５６、Ｈ５．７５、Ｎ１０．９０
【０２２３】
ＣＨ3ＣＮ（３５ｍＬ）中の化合物７１ａ（１．００ｇ、３．３４ミリモル）、アクリロニトリル（５３３ｍｇ、１０．０６ミリモル）および１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（ＭＴＢＤ、２９ｍｇ、０．１９ミリモル）の混合物を、還流下で１８時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機物質をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。得られる残渣をＥｔ2Ｏと共にトリチュレートし、濾過して１．０ｇ（収率８５％）の下記化合物８１を黄色固体で得る。
【化１５８】
2004520387.tif 000156
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．７２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．８５（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３３６３、２２４７、１６８６、１６３３、１４６６、１
３９５、１３６３、１０９５、７７２、７４３
ＭＳ  ｍ／ｅ３５２（ＭＨ+）
【０２２４】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物８１（９８０ｍｇ、２．７８ミリモル）、ナトリウムアジド（５４２ｍｇ、８．３４ミリモル）および塩化アンモニウム（４４６ｍｇ、８．３４ミリモル）の混合物を、９５℃で７２時間攪拌する。溶媒を減圧蒸発する。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗う。水性層のｐＨを７に調整し、黄色沈殿物を集め、１．２ｇ（定量収率）の下記化合物８２を得る。
【化１５９】
2004520387.tif 000157
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．４１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．８３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３３４３、１６９３、１５７７、１４７２、１３９７、７７５、７４２
ＭＳ  ｍ／ｅ３９６（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ16Ｎ7Ｏ・２．７Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５６．７０、Ｈ４．６３、Ｎ２１．０４
実測値：Ｃ５６．７６、Ｈ４．５３、Ｎ２０．８８
【０２２５】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のイサチン５４（１００ｍｇ、０．２９ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２００ｍｇ、２．８７ミリモル）の混合物を、還流下で１．５時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に懸濁する。濾液を蒸発する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１．２〜１：１）で精製し、該精製物質をＥｔ2Ｏ／ヘキサンと共にトリチュレートして、１３ｍｇ（収率１２％）の下記化合物８３を得る。
【化１６０】
2004520387.tif 000158
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ０．９４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．４２−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７４（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．３４（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、７．０７−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２９６６、１７２６、１６０８、１４６１、１３４７、１１８０、１０８４、１０１５、７３８
ＭＳ  ｍ／ｅ３６３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ2として）
計算値：Ｃ６９．５９、Ｈ６．１２、Ｎ１５．４６
実測値：Ｃ６９．２２、Ｈ６．２９、Ｎ１５．２０
【０２２６】
【化１６１】
2004520387.tif 000159
化合物８４は、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、化合物８３の場合と同じ手順で、収率８８％にて製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ０．９６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．４５−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｔオーバーｂｓ、５Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３４３１、２９５２、１７２４、１６０８、１４６８、１３５３、１０１０、７５２
ＭＳ  ｍ／ｅ３７７（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2として）
計算値：Ｃ７０．１９、Ｈ６．４３、Ｎ１４．８８
実測値：Ｃ６９．８９、Ｈ６．３４、Ｎ１４．８０
【０２２７】
【化１６２】
2004520387.tif 000160
化合物８５は、カルボキシメトキシルアミン・ヘミ塩酸塩を用い、化合物８３の場合と同じ手順で製造する。該酸に１当量の１Ｎ−ＮａＯＨを加え、溶媒を蒸発することによって、ナトリウム塩を得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、１．３１−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．６３（ｍ、１Ｈ）、３．９５−４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７４−６．８６（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｂｓ、２Ｈ）、７．６３−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．８４−７．８９（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４２１（ＭＨ+）
【０２２８】
【化１６３】
2004520387.tif 000161
化合物８６は、Ｏ−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、化合物８３の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ０．９１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．４４−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、５Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、７．０７−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．４１（ｍ、６Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３４４３、２９５１、１７３１、１６０７、１４６７、１３７２、１３３２、９７９、７４４
ＭＳ  ｍ／ｅ４５３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2として）
計算値：Ｃ７４．３１、Ｈ６．２４、Ｎ１２．３８
実測値：Ｃ７４．０２、Ｈ６．１４、Ｎ１２．３６
【０２２９】
【化１６４】
2004520387.tif 000162
化合物８７は、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、化合物８３の場合と同じ手順で、収率７８％にて製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ０．９１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．４４−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、５Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、７．０７−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．４１（ｍ、６Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３４４３、２９５１、１７３１、１６０７、１４６７、１３７２、１３３２、９７９、７４４
ＭＳ  ｍ／ｅ４５３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2として）
計算値：Ｃ７４．３１、Ｈ６．２４、Ｎ１２．３８
実測値：Ｃ７４．０２、Ｈ６．１４、Ｎ１２．３６
【０２３０】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４−ブロモベンジルアルコール（５６．８ｇ、０．３０４モル）およびイミダゾール（３１．０ｇ、０．４５６モル）の溶液に０℃にて、ＴＢＤＭＳクロリド（５０．３ｇ、０．３３４モル）を一度に加える。室温で１時間攪拌後、懸濁液を濾過する。濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残渣を減圧蒸留して、８４．６ｇ（収率９２％）の下記化合物８８ａを無色油状物で得る。
【化１６５】
2004520387.tif 000163
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９５（ｓ、９Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２８２（ＭＨ+）
【０２３１】
−７８℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）中のブロミド８８ａ（７３．０ｇ、０．２４２モル）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（ヘプタン中１．７Ｍ、３１４ｍＬ、０．５３３モル）を滴下する。混合物を−７８℃で３０分間攪拌してから、ジエチルクロロホスフェート（４３．９ｇ、０．２５４モル）を加える。反応混合物を２時間攪拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌで反応を抑える。有機層を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。下記粗生成物８８ｂを、精製せずに次反応に使用する。
【化１６６】
2004520387.tif 000164
【０２３２】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物８８ｂ（３１．１ｇ、８６．８ミリモル）の溶液に０℃にて、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０４ｍＬ、１０４ミリモル）を加える。反応混合物を２時間攪拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌで反応を抑える。有機層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。下記粗アルコール生成物８８ｃを、精製せずに次反応に使用する。
【化１６７】
2004520387.tif 000165
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、４．００−４．１１（ｍ、４Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝３．６、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１２．９Ｈｚ、２Ｈ）
【０２３３】
【化１６８】
2004520387.tif 000166
クロリド８８ｄは、化合物８８ｃと塩化チオニルを用い、化合物４ｃの場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、４．０５−４．１６（ｍ、４Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝３．９、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１３．２Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２６２（ＭＨ+）
【０２３４】
ＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシフタルイミド（０．９０ｇ、５．５ミリモル）、化合物８８ｄ（１．３２ｇ、５．０ミリモル）およびＤＩＥＡ（１．２６ｇ、１０ミリモル）の混合物を、還流下で４時間攪拌する。得られる溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗う。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配，ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝４０：１〜３０：１）で精製して、１．３９ｇ（収率６５％）の下記化合物８８ｅを粘稠油状物で得る。
【化１６９】
2004520387.tif 000167
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．２８−１．３３（ｍ、６Ｈ）、４．０８−４．１３（ｍ、４Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．８２（ｍ、８Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３９０（ＭＨ+）
【０２３５】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物８８ｅ（１．５０ｇ、３．８５ミリモル）およびヒドラジン（０．３３ｇ、９．６ミリモル）の溶液を、還流下で１２時間攪拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣を温ＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）と共にトリチュレートした後、濾過し、濾液を濃縮して０．９０ｇ（収率９０％）の下記化合物８８ｆを粘稠油状物で得、これを精製せずに用いる。
【化１７０】
2004520387.tif 000168
【０２３６】
ＭｅＯＨ（２６ｍＬ）中の化合物５４（９０２ｍｇ、２．６０ミリモル）、化合物８８ｆ（８０８ｍｇ、３．１２ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（９９ｍｇ、０．５２ミリモル）の混合物を、還流下で１時間攪拌する。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配，ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝４０：１〜２０：１）で精製して、１．２９ｇ（収率８４％）の下記化合物８８を黄色泡状物で得る。
【化１７１】
2004520387.tif 000169
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ０．９１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．４６−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７１（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．３０（ｍ、４Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、７．０９−７．１６（ｍ、２Ｈ）、
７．２６−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．７９−７．８４（ｍ、２Ｈ）、８．０４−８．０７（ｍ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３４３６、２９５７、１７２７、１６０７、１４６８、１０２３
ＭＳ  ｍ／ｅ５８８（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ32Ｈ37Ｎ4Ｏ5Ｐ・Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６３．３６、Ｈ６．４８、Ｎ９．２４
実測値：Ｃ６３．３４、Ｈ６．４８、Ｎ９．１５
【０２３７】
ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）の混合物（２０ｍＬ）中の化合物８８（２９４ｍｇ、０．５０ミリモル）および１Ｎ−ＮａＯＨ（１．５０ｍＬ、１．５０ミリモル）を、１２時間加熱還流する。混合物を１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、濃縮する。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（勾配，１０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、３６０ｍｇ（収率５６％）の下記化合物８９を黄色ゲルで得る。
【化１７２】
2004520387.tif 000170
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ０．９４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．８７（ｍ、２Ｈ）、８．００−８．０３（ｍ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３４３６、２９５９、１６８４、１２１０、１１３５
ＭＳ  ｍ／ｅ５６１（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ30Ｈ33Ｎ4Ｏ5Ｐ・４Ｈ2Ｏ・０．５ＴＦＡとして）
計算値：Ｃ５２．３２、Ｈ５．７４、Ｎ７．８７
実測値：Ｃ５２．６６、Ｈ５．６６、Ｎ７．９４
【０２３８】
ＣＨ3ＣＮ（２５ｍＬ）中の化合物８８（７２０ｍｇ、１．２２ミリモル）の溶液に０℃にて、ＴＭＳブロミド（１．８６ｇ、１２．２ミリモル）を加え、室温で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（勾配，１０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、４７４ｍｇ（収率７３％）の黄色粉末を得る。この黄色固体（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）の混合物に、１Ｎ−ＮａＯＨ（０．２２５ｍＬ、０．２２ミリモル）を加える。溶液を濃縮し、残渣を温ＥｔＯＡｃと共にトリチュレートして、５９ｍｇ（９０％）の下記化合物９０を黄色固体で得る。
【化１７３】
2004520387.tif 000171
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ０．９８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．４８−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７７（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、７．０４−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４２−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．６３−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．９６（ｍ、３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３３９２、２９５３、１７２１、１６１１、１４６９、９７０
ＭＳ  ｍ／ｅ５３３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ28Ｈ27Ｎ4Ｎａ2Ｏ5Ｐ・４Ｈ2Ｏ・０．５ＴＦＡとして）
計算値：Ｃ４９．３７、Ｈ５．０７、Ｎ７．９４
実測値：Ｃ４９．５０、Ｈ５．４７、Ｎ７．９８
【０２３９】
【化１７４】
2004520387.tif 000172
化合物９１ａは、出発物質として４−ブロモベンジルブロミドを用い、化合物８８ｆの場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ６．０９（ｓ、２Ｈ）、７．２７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５５（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２０３、２０５（ＭＨ+）
【０２４０】
【化１７５】
2004520387.tif 000173
化合物９２は、化合物９１ａを用い、化合物８８の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．９２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．５５−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、７．１３−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：３４４５、２９５６、１７２７、１６０７、１４６８、９７６
ＭＳ  ｍ／ｅ５３１、５３３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ28Ｈ27ＢｒＮ4Ｏ2として）
計算値：Ｃ６３．２８、Ｈ５．１２、Ｎ１０．５４
実測値：Ｃ６３．０３、Ｈ５．１４、Ｎ１０．４８
【０２４１】
【化１７６】
2004520387.tif 000174
化合物９３ａは、出発物質としてメチル・４−（ブロモメチル）−ベンゾエートを用い、化合物８８ｅの場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．９４（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５−７．８５（ｍ、４Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３１２（ＭＨ+）
【０２４２】
【化１７７】
2004520387.tif 000175
化合物９３ｂは、化合物９３ａを用い、化合物８８ｆの場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、５．４８（ｂｓ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ１８２（ＭＨ+）
【０２４３】
【化１７８】
2004520387.tif 000176
化合物９３は、化合物９３ｂを用い、化合物８８の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．４０−１．７０（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．２５−４．３０（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、７．１０−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．６２（ｍ、６Ｈ）、７．９７−８．０２（ｍ、３Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ５１１（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ30Ｈ30Ｎ4Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６９．９５、Ｈ５．９７、Ｎ１０．８８
実測値：Ｃ６９．５９、Ｈ５．６８、Ｎ１０．６９
【０２４４】
化合物９３（８１ｍｇ、０．１３ミリモル）および１Ｎ−ＮａＯＨ（０．３９ｍＬ、０．３９ミリモル）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中還流下で撹拌する。溶媒を蒸発し、残渣を水で希釈する。水性物質を１Ｎ−ＨＣｌで中性ｐＨに調整し、ＥｔＯＡｃで抽出する。コンバインした抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。得られる酸を、まさに１当量の１Ｎ−ＮａＯＨ／ＭｅＯＨと共に撹拌し、次いで溶媒を蒸発して、２４ｍｇ（収率３６％）の下記ナトリウム塩９４を得る。
【化１７９】
2004520387.tif 000177
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．４２−１．６６（ｍ、３Ｈ）、４．２６（ｂｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、７．０９−７．５２（ｍ、８Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４９７（ＭＨ+）
【０２４５】
ＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）中のイサチン（１０ｇ、６８ミリモル）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１０ｍＬ、６８ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（１８．８ｇ、１３６ミリモル）の溶液を、３時間加熱還流し、次いで冷却し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製して、８．３８ｇ（収率４７％）の下記化合物９５ａをオレンジ色固体で得る。
【化１８０】
2004520387.tif 000178
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．４１（ｓ、９Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２６１（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ14Ｈ15ＮＯ4として）
計算値：Ｃ６４．３６、Ｈ５．７９、Ｎ５．３６
実測値：Ｃ６４．４１、Ｈ５．９６、Ｎ５．２８
【０２４６】
エステル９５ａ（５．０ｇ、１９．１０ミリモル）とＴＦＡ（２０ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を減圧乾燥して、３．５ｇ（収率７７％）の下記化合物９５ｂをオレンジ色固体で得る。
【化１８１】
2004520387.tif 000179
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ４．５０（ｓ、２Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ、２Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２０５（ＭＨ+）
【０２４７】
ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．０ｇ、３５．５ミリモル）中の２−フルオロニトロベンゼン（５．０ｇ、３５．５０ミリモル）および１−アミノ−４−ブタノール（３．２ｇ、３５．５０ミリモル）の溶液を、１２時間加熱還流し、次いで冷却し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ−ＨＣｌで洗う。混合物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して７．２１ｇ（収率９７％）の下記化合物９５ｃを暗オレンジ色固体で得る。
【化１８２】
2004520387.tif 000180
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．４５−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．６９（２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ、Ｄ2Ｏ中交換できるプロトンにカップリング）、３．４３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０−４．００（ｂｒ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、６．６６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１３５０、１１５４
ＭＳ  ｍ／ｅ２１１（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏ3・０．２８Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５５．８０、Ｈ６．８２、Ｎ１３．０１
実測値：Ｃ５５．８０、Ｈ６．６２、Ｎ１２．９７
【０２４８】
エタノール（５０ｍＬ）中のニトロ化合物９５ｃ（５．０ｇ、２３．８０ミリモル）の溶液を、１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）と共に４０ｐｓｉにて４時間水素添加する。触媒を濾去し、溶媒を蒸発して４．３ｇ（収率９９％）の下記化合物９５ｄを暗色油状物で得る。
【化１８３】
2004520387.tif 000181
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．４７−１．６６（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１−４．５０（ｂｒ、Ｄ2Ｏと交換、４Ｈ）、６．３６−６．４２（ｍ、２Ｈ）、６．５４−６．８２（ｍ、２Ｈ）
ＩＲ（フィルム、ｃｍ-1）：１０５５、７３９
ＭＳ  ｍ／ｅ１８１（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ10Ｈ16Ｎ2Ｏ・０．７１Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６２．２３、Ｈ９．１０、Ｎ１４．５１
実測値：Ｃ６２．２３、Ｈ８．７８、Ｎ１４．４１
【０２４９】
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の化合物９５ｄ（４．９７ｇ、２７．６０ミリモル）およびトリエチルアミン（３．０ｇ、３０ミリモル）の溶液に−７８℃にて、
【化１８４】
2004520387.tif 000182
の化合物９５ｅ（化合物９５ｂ（５．６６ｇ、２７．６０ミリモル）と塩化オキサリル（３．５ｇ、２７．６０ミリモル）から新たに製造）／ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）を加える。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温し、１２時間撹拌する。溶媒を除去する。残渣をＡｃＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、１２時間加熱還流する。溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、２．２ｇ（収率２０％）の下記化合物９５を黄色固体で得る。
【化１８５】
2004520387.tif 000183
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．６３−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．６７（ｍ、４Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３９１（ＭＨ+）
【０２５０】
【化１８６】
2004520387.tif 000184
化合物９６ａは、出発物質としてｐ−メチルスルホニルベンジルクロリドを用い、化合物８８ｆの場合と同じ手順で製造する。
【０２５１】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物９５（０．３９ｇ、０．９９ミリモル）および化合物９６ａ（０．２ｇ、０．９９ミリモル）の混合物を、１２時間加熱還流する。溶液を濃縮し、濾過して１９５ｍｇ（収率３４％）の中間体を黄色固体で得る。固体をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（０．２１ｇ、１．１０ミリモル）で処理し、還流下で１２時間撹拌する。混合物を冷却し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残渣を最小限のＭｅＯＨに溶解し、水で希釈する。１時間静置後、沈澱した生成物を濾過で単離して、０．１２ｇ（収率６６％）の下記化合物９６を黄色固体で得る。
【化１８７】
2004520387.tif 000185
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．４０−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．３１−４．３３（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、７．１１−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０−８．００（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ５３２（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ28Ｈ28Ｎ4Ｏ5・０．６Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６１．８９、Ｈ５．４２、Ｎ１０．３１
実測値：Ｃ６１．９３、Ｈ５．２３、Ｎ１０．３３
【０２５２】
【化１８８】
2004520387.tif 000186
化合物９７は、Ｏ−（ｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、化合物９６の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１５（ｓ、９Ｈ）、１．４５−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．８０（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５−４．９６（ｂｓ、１Ｈ）、６．５５−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．８７（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４２１（ＭＨ+）
【０２５３】
２−フルオロニトロベンゼン（１６．８ｇ、１１９ミリモル）および酢酸ナトリウム（３００ｍｇ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１２．５ｍＬ、１１３ミリモル）を加える。８０℃に１時間加熱後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。コンバインした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、１２．０ｇ（収率５０％）の下記化合物９８ａをオレンジ色油状物で得る。
【化１８９】
2004520387.tif 000187
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．３０（ｓ、６Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３−３．３７（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｂｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２０９（ＭＨ+）
【０２５４】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物９８ａ（１０．０ｇ、４７．７ミリモル）および１０％パラジウム／炭素（５００ｍｇ）の混合物を、５０ｐｓｉで１時間水素添加する。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を蒸発する。残渣をヘキサンより再結晶して、７．５２ｇ（収率８８％）の下記化合物９８ｂを薄片状褐色固体で得る。
【化１９０】
2004520387.tif 000188
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．２６（ｓ、６Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３−３．３７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５−６．７２（ｍ、３Ｈ）、６．８１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ１７９（ＭＨ+）
【０２５５】
−７８℃のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の化合物９８ｂ（２．６ｇ、１４．６ミリモル）の溶液に、化合物９５ｅ（化合物９５ｂ（３．０ｇ、１４．６ミリモル）と塩化チオニル（２０ｍＬ）から新たに製造）／ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）を加える。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温し、１２時間撹拌する。溶媒を除去して、モノおよびジアセチル化生成物の混合物２．８ｇを得る。両化合物は、混合物をＡｃＯＨ（１００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中で１２時間加熱還流することによって、所望生成物に変換できる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配，ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９９：１〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９７：３）で精製して、１．８ｇ（収率６８％）の下記化合物９８を黄色固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．１１（ｓ、６Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、７．１１−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．５４−７．６５（ｍ、４Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３４８（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ2・０．７Ｈ2Ｏ・０．５ＡｃＯＨとして）
計算値：Ｃ６４．５０、Ｈ６．０３、Ｎ１４．３３
実測値：Ｃ６４．６８、Ｈ５．９３、Ｎ１４．３２
【０２５６】
化合物９８（２００ｍｇ、０．５７ミリモル）、化合物９３ｂ（１０４ｍｇ、０．５７ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（１６２ｍｇ、０．８７ミリモル）の混合物を、還流下で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。暗色残渣を分取ＨＰＬＣ（勾配，８０％ＭｅＯＨ／水〜１００％ＭｅＯＨ／水）で精製して、１２８ｍｇ（収率４４％）の下記化合物９９を暗色油状物で得る。
【化１９２】
2004520387.tif 000189
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．９５（ｓ、６Ｈ）、３．５０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．７２−４．７７（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、７．１０−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．６３−７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−８．０３（ｍ、３Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ５１１（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ29Ｈ29Ｎ5Ｏ4・０．４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ４６．２９、Ｈ３．５６、Ｎ７．３８
実測値：Ｃ４６．２９、Ｈ３．７２、Ｎ７．４９
【０２５７】
１Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の化合物９９の溶液を、６時間加熱還流し、次いで冷却し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、勾配，５０〜７０％ＭｅＯＨ／水）で精製して、黄色固体を得る。固体を４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解する。溶媒および過剰ＨＣｌを蒸発して、９５ｍｇ（収率７５％）の下記化合物１００を塩酸塩で得る。
【化１９３】
2004520387.tif 000190
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．９０（ｓ、６Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、５．００−５．０３（ｍ、２Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−８．０３（ｍ、３Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４９７（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ28Ｈ27Ｎ5Ｏ4・２．９Ｈ2Ｏ・１．８ＨＣｌとして）
計算値：Ｃ５４．７４、Ｈ５．６７、Ｎ１１．４０
実測値：Ｃ５４．９８、Ｈ５．２７、Ｎ１１．００
【０２５８】
【化１９４】
2004520387.tif 000191
化合物１０１は、化合物８８ｆを用い、化合物９９の場合と同じ方法で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、６Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．９７−４．０４（ｍ、４Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．４ｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．７２−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ５９０（ＭＨ+）
【０２５９】
【化１９５】
2004520387.tif 000192
化合物１０２は、化合物１０１を用い化合物８９の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．００−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｂｓ、６Ｈ）、３．７１−３．７７（ｍ、２Ｈ）、４．５５−４．７０（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）
【０２６０】
ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）中の２−メトキシプロピルアミン（８．４５ｇ、９４．８３ミリモル）および炭酸カリウム（２６．２１ｇ、１８９．６６ミリモル）の混合物に、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１３．３８ｇ、９４．８３ミリモル）を滴下する。得られる混合物を、６５℃で２０時間撹拌する。炭酸カリウムを濾去する。濾液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発して１９．６ｇ（収率９８％）の下記中間体１０３ａをオレンジ色油状物で得る。
【化１９６】
2004520387.tif 000193
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．９５−２．００（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄｔ、Ｊ＝１．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝１．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｂｓ、１Ｈ）
【０２６１】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物１０３ａ（５．８７ｇ、２７．９２ミリモル）および１０％パラジウム／炭素（１．１７ｇ）の混合物を、５０ｐｓｉで４時間水素添加する。触媒をセライトパッドで濾去する。濾液を蒸発して、４．５９ｇ（収率９１％）の下記ジアミン１０３ｂを得る。
【化１９７】
2004520387.tif 000194
【０２６２】
無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のジアミン１０３ｂ（３．４５ｇ、１９．１４ミリモル）およびＤＩＥＡ（４．９５ｇ、３８．３０ミリモル）の混合物に、化合物９５ｅ（４．２８ｇ、１９．１４ミリモル）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を１５分にわたりゆっくりと加える。得られる混合物を、室温で１０分間撹拌する。溶媒を蒸発して、下記中間体１０３ｃを得、これを精製せずに用いる。
【化１９８】
2004520387.tif 000195
【０２６３】
氷酢酸（１５０ｍＬ）中の化合物１０３ｃ（７．００ｇ、１９．０ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４６ｇ、２１．０ミリモル）の混合物を、１２０℃で３０分間撹拌する。次いで混合物を、減圧濃縮して黄色固体とする。粗固体を冷ＣＨ2Ｃｌ2と共にトリチュレートし、濾過で単離する。固体をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で３回、次いで塩水で洗う。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶液から黄色固体が沈澱するまで、部分的に減圧濃縮する。得られる懸濁液を氷浴で冷却し、濾過して３．８４ｇ（収率５５％）の下記化合物１０４を、明黄色毛羽状粉末で得る。
【化１９９】
2004520387.tif 000196
1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：δ２．８１（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、７．０９−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１２．６５（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３６５（ＭＨ+）
【０２６４】
化合物１０４（２１９ｍｇ、０．６０ミリモル）および２−クロロ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセタミド（１４８ｍｇ、１．２ミリモル）を、無水ＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解する。この溶液に、ＢＥＭＰ／ポリスチレン（Ｆluka、１．０ｇ、１．８ミリモル）を加え、混合物を６０℃で一夜撹拌する。得られる混合物に、ＰＳ−チオフェノールレジン（Ａrgonaut、１．０ｇ、１．２ミリモル）、ＭＰ−カーボネートレジン（Ａrgonaut、４００ｍｇ、１．２ミリモル）およびトリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ミリモル）を加え、混合物を６０℃まで４時間加熱する。混合物を濾過して、全てのレジンを除去し、減圧濃縮して１３６ｍｇ（収率５４％）の下記化合物１０５を黄色粉末で得る。
【化２００】
2004520387.tif 000197
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．００（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）４．８４（ｓ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、７．１１−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．５７（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４２２（ＭＨ+）
【０２６５】
化合物１０４（２１９ｍｇ、０．６０ミリモル）と２，２，２−トリフルオロエチル−ｐ−トシレート（３０５ｍｇ、１．２ミリモル）を、無水ＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）中でコンバインする。該溶液にＢＥＭＰ／ポリスチレン（Ｆluka、１．０ｇ、１．８ミリモル）を加え、混合物を６０℃で一夜撹拌する。得られる混合物に、ＰＳ−チオフェノールレジン（Ａrgonaut、１．０ｇ、１．２ミリモル）、ＭＰ−カーボネートレジン（Ａrgonaut、４００ｍｇ、１．２ミリモル）およびトリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ミリモル）を加え、混合物を６０℃に４時間加熱する。混合物を濾過して、全てのレジンを除去し、減圧濃縮する。粗残渣を最小限のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）およびヘキサン（３０ｍＬ）で希釈する。得られる溶液を減圧濃縮して、容量３５ｍＬとし、このとき溶液から固体が沈澱する。懸濁液を氷浴で冷却し、濾過し、ヘキサンでリンスして、１４０ｍｇ（収率５２％）の下記化合物１０６をカナリア色粉末で得る。
【化２０１】
2004520387.tif 000198
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．９９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４４７（ＭＨ+）
【０２６６】
【化２０２】
2004520387.tif 000199
化合物１０７は、４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩を用い、化合物１０５製造の場合の記載と同じ手順で製造する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝４０：１）で精製して、９４ｍｇ（収率３４％）の化合物１０７を黄色固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．９８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、７．１３−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．４３−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１−８．６２（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４５６（ＭＨ+）
【０２６７】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物９５ａ（３．００ｇ、１１．２３ミリモル）、化合物９３ｂ（２．１４ｇ、１１．７９ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（４２７ｍｇ、２．２５ミリモル）の混合物を、室温で１．５時間撹拌する。混合物を濃縮し、得られる黄色沈澱物を濾別し、乾燥して４．４５ｇ（収率９３％）の下記化合物１０８ａを得る。
【化２０３】
2004520387.tif 000200
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）
【０２６８】
【化２０４】
2004520387.tif 000201
酸１０８ｂは、化合物１０８ａを用い化合物９５ｂの場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、７．１１−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｔ、Ｊ＝１．１、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）
【０２６９】
【化２０５】
2004520387.tif 000202
化合物１０８ｃは、化合物１０８ｂを用い化合物９５ｅの場合と同じ手順で製造し、そのまま単離して用いる。
【０２７０】
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の化合物１０３ｂ（２３３ｍｇ、１．２９ミリモル）およびポリ（４−ビニルピリジン）（ＰＶＰ、２％架橋、４１１ｍｇ）の混合物に、化合物１０８ｃ（５００ｍｇ、１．２９ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。ＰＶＰを濾去し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗う。濾液を最少量の溶媒まで濃縮し、次いでＥｔ2Ｏで希釈する。褐色沈澱物を濾取する。褐色固体（４６３ｍｇ）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１２０℃で１時間撹拌する。溶媒を蒸発する。残渣を最少量のＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ2Ｏで希釈する。黄色固体を濾取して、４３４ｍｇ（２ステップにわたり収率８２％）の下記化合物１０８を得る。
【化２０６】
2004520387.tif 000203
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．９６−１．９９（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝５．８５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、３Ｈ）、５．６２（ｓ、３Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ５３１（ＭＨ+）
【０２７１】
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１０３ｃ（８５０ｍｇ、２．３１ミリモル）の溶液を、１２０℃で１時間、次いで室温で１８時間撹拌する。溶媒を濃縮し、褐色残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。この溶液にＥｔ2Ｏを加え、得られる褐色沈澱物を濾別する。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝５０：１）に付して、５８９ｍｇ（収率７３％）の下記化合物１０９ａを得る。
【化２０７】
2004520387.tif 000204
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．９４−１．９９（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．７９（ｍ、１Ｈ）
【０２７２】
ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中のα−ブロモ−ｐ−トルイル酸（２５ｇ、１１６．２５ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（１７．７１ｇ、１３９．５０ミリモル）をゆっくり加えた後、ＤＭＦ（４５０μＬ）を加える。反応液を溶液が透明になるまで、約１時間撹拌する。溶媒を蒸発し、白色固体を減圧乾燥して、酸クロリドを得る。酸クロリド（７．０ｇ、３０．２４ミリモル）、ポリ（４−ビニルピリジン）（ＰＶＰ、２％架橋、９．６ｇ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１５．９ｍＬ、３１．７５ミリモル）／ＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物を、室温で１５時間撹拌する。ポリ（４−ビニルピリジン）を濾去し、濾液を濃縮して７．３ｇ（収率９９％）の下記化合物１０９ｂを黄色固体で得る。
【化２０８】
2004520387.tif 000205
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、４Ｈ）
【０２７３】
【化２０９】
2004520387.tif 000206
化合物１０９ｃは、出発物質として化合物１０９ｂを用い、化合物８８ｆの場合と同じ手順で製造する。
【０２７４】
【化２１０】
2004520387.tif 000207
化合物１０９は、化合物１０９ａおよび１０９ｃを用い、化合物８８の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．０４−２．０７（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
【０２７５】
イサチン（２．４３ｇ、１６．５０ミリモル）、Ｏ−トリチルヒドロキシルアミン（９５％、４．５４ｇ、１６．５ミリモル）および１Ｎ水性ＨＣｌ（１．７ｍＬ、１．７０ミリモル）を、１００％エタノール（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の混合物中でコンバインし、混合物を室温で１．５時間撹拌する。反応混合物は、深赤色から黄色へ徐々に変色
する。ＮａＨＣＯ3（１５７ｍｇ、１．８７ミリモル）を加えてＨＣｌ塩を中和した後、懸濁液を氷浴で冷却し、濾過して黄色粉末を単離する。粉末を減圧下１１０℃で一夜加熱して、５．６３ｇ（収率８４％）の下記化合物１１０ａをカナリヤ色粉末で得る。
【化２１１】
2004520387.tif 000208
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３８（ｍ、１６Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４２７（Ｍ＋Ｎａ+）
【０２７６】
無水ＣＨ3ＣＮ（７０ｍＬ）中の化合物１１０ａ（３．００ｇ、７．４２ミリモル）、化合物２５ｂ（２．００ｇ、７．４２ミリモル）およびＣｓ2ＣＯ3（７．２５ｇ、２２．３ミリモル）の混合物を、還流下で２時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水洗する。有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して黄色油状物とする。粗生成物を最小限のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１５容量のＭｅＯＨで希釈し、その間渦撹拌する。溶液から固体が沈澱する。懸濁液を氷浴で冷却し、濾過し、氷冷メタノールでリンスし、風乾せしめ、トリチルオキシム付加物を得る。この中間体（２．００ｇ、３．３２ミリモル）／１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）の溶液を、４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（８．３ｍＬ、３３．２ミリモル）で処理し、室温で３時間撹拌する。反応混合物を濾過して、１．１９ｇ（収率８８％）の下記化合物１１０を毛羽状黄色固体で単離する。
【化２１２】
2004520387.tif 000209
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．２０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１３．６５（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３６０（ＭＨ+）
【０２７７】
化合物１１０（３１７ｍｇ、０．８０ミリモル）および２−クロロ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）アセタミド（１９８ｍｇ、１．６ミリモル）を、無水ＣＨ3ＣＮ（３５ｍＬ）に溶解する。該溶液に、ＢＥＭＰ／ポリスチレン（Ｆluka、１．２ｇ、２．４ミリモル）を加え、混合物を６０℃で一夜撹拌する。得られる混合物に、ＰＳ−チオフェノールレジン（Ａrgonaut、１．２ｇ、１．６ミリモル）、ＭＰ−カーボネートレジン（Ａrgonaut、５１３ｇ、１．６ミリモル）およびトリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ミリモル）を加え、混合物を６０℃に６時間加熱する。混合物を濾過して、全てのレジンを除去し、減圧濃縮して２０１ｍｇ（収率６０％）の下記化合物１１１を黄色粉末で得る。
【化２１３】
2004520387.tif 000210
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．１３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、７．１２−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４１７（ＭＨ+）
【０２７８】
化合物１１０（３１７ｍｇ、０．８０ミリモル）と２，２，２−トリフルオロエチル−ｐ−トシレート（４０７ｍｇ、１．６ミリモル）を、無水ＣＨ3ＣＮ（３５ｍＬ）に溶解する。該溶液に、ＢＥＭＰ／ポリスチレン（Ｆluka、１．２ｇ、２．４０ミリモル）を加え、混合物を６０℃で一夜撹拌する。得られる混合物に、ＰＳ−チオフェノールレジン（Ａrgonaut、１．２ｇ、１．６０ミリモル）、ＭＰ−カーボネートレジン（Ａrgonaut、５１３ｍｇ、１．６０ミリモル）およびトリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ミリモル）を加え、混合物を６０℃に６時間加熱する。混合物を濾過して、全てのレジンを除去し、減圧濃縮する。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝１００：１）で精製して、２２４ｍｇ（収率６３％）の下記化合物１１２を黄色固体で得る。
【化２１４】
2004520387.tif 000211
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．１３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４４２（ＭＨ+）
【０２７９】
【化２１５】
2004520387.tif 000212
化合物１１３は、化合物１０８ｃと化合物２３ｅを用い、化合物１０８の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．６６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、７．１２−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）
【０２８０】
ニュー・スペクトルＤＡＴＡ
【化２１６】
2004520387.tif 000213
の１−［１−（４−フルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
１−［１−（４−フルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンは、出発物質としてイサチン（１．５４ｇ、１０．５ミリモル）および化合物１５９ｃ（２．９０ｇ、１０．５ミリモル）を用い、化合物２５の場合の記載に準じ製造する。生成物を得るには、ジエチルエーテルおよび塩化メチレンより沈澱させ、１−［１−（４−フルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３８５ｍｇ、１０％）を黄色固体で得ることによる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｄｔ、Ｊ＝５．６、４７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、４Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３５２（ＭＨ+）
【０２８１】
【化２１７】
2004520387.tif 000214
の１−［１−（４−フルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ヒドラジン水和物（１５ｍＬ）中の１−［１−（４−フルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（６０７ｍｇ、１．７３ミリモル）の懸濁液を、１８分間加熱還流する。溶液を室温まで冷却し、氷と酢酸エチル（４０ｍＬ）で反応を抑える。各層を分離し、水性相を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機相を塩水で洗い、乾燥する（ＭｇＳＯ4）。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：３％メタノール／塩化メチレン）で精製して、化合物１１４ｂ（３２５ｍｇ、５６％）をオフホワイト固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｄｔ、Ｊ＝４．９、４７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３３８（ＭＨ+）
【０２８２】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のオキシンドール１１４ｂ（２６ｍｇ、０．０７８ミリモル）の溶液に、ＤＭＦネオペンチル・アセタール（３２７μＬ、１．１７ミリモル）を加える。溶液を室温で１時間撹拌する。揮発分をストリッピングし、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：３％メタノール／塩化メチレン）で精製する。遅移動生成物は、幾何異性体の２：１混合物の、
【化２１８】
2004520387.tif 000215
のエナミド１１４（１０ｍｇ、３３％）である（ジエチルエーテルからトリチュレート後のオフホワイト固体）。速移動生成物はネオペンチルエノール・エーテルで、これを塩化メチレンに溶解し、室温にて大過剰のピロリジンで処理する。２時間後、揮発分を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：３％メタノール／塩化メチレン）で精製して、７ｍｇの下記エナミド１１５（幾何異性体の３：１混合物）を油状物で得る。
【化２１９】
2004520387.tif 000216
【０２８３】
化合物１１４：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｓ、６Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３９３（ＭＨ+）
化合物１１５：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈマイナ−異性体）、６．９２（ｍ、２Ｈ）、５．３９、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｍ、４Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４１９（ＭＨ+）
【０２８４】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のオキシンドール１１４ｂ（３６ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＤＭＦｔｅｒｔ−Ｂｕアセタール（３２３ｍｇ、１．５９ミリモル）の溶液を、０℃で３時間撹拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：２％、５％メタノール／塩化メチレン）で精製して、１２ｍｇ（速移動生成物、２７％）の、
【化２２０】
2004520387.tif 000217
のエノールエーテル１１６を褐色がかった油状物で得る。なお、遅移動生成物は、幾何異性体の２：１混合物（２７ｍｇ、６５％）のエナミド１１４である。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４２２（ＭＨ+）
【０２８５】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、７．１ｍｇ、０．１８ミリモル）の懸濁液に、窒素下オキシンドール１１４ｂ（４０ｍｇ、０．１２ミリモル）を加える。混合物を還流温度で加熱し、トリフルオロ酢酸エチル（２１μＬ、０．１８ミリモル）を加える。２時間の還流後、混合物を室温まで冷却し、１Ｍ水性ＨＣｌに注ぐ。生成物を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）に抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥する（ＭｇＳＯ4）。ジエチルエーテルより沈澱させて、下記純粋な生成物１１７（２０ｍｇ、３８％）を灰色固体で得る。
【化２２１】
2004520387.tif 000218
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．９８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、３Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝５．７、４７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、４Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４３４（ＭＨ+）
【０２８６】
酢酸（４００ｍＬ）中のアミン２３ｃ（４０ｇ、２２０ミリモル）、トリメチルオルトホルメート（３８．５ｍＬ、３５２ミリモル）およびナトリウムアジド（１５．７ｇ、２４２ミリモル）の混合物を、１２時間加熱還流する。得られる混合物を室温まで冷却し、１Ｎ−ＨＣｌ／氷（３００ｍＬ）に注ぐ。沈澱物を濾別し、ＥｔＯＡｃより再結晶して、１９．２ｇ（収率３７％）の下記化合物１１８ａを鮮黄色針状晶で得る。
【化２２２】
2004520387.tif 000219
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．９０（Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１６２１、１５１４、１３４７、７４０
ＭＳ  ｍ／ｅ２３５（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ9Ｈ10Ｎ6Ｏ2として）
計算値：Ｃ４６．１５、Ｈ４．３０、Ｎ３５．８８
実測値：Ｃ４６．１７、Ｈ４．３５、Ｎ３５．８５
【０２８７】
１０％パラジウム／炭素（２００ｍｇ）含有のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物１１８ａ（３．５ｇ、１４．９５ミリモル）の溶液を、５０ｐｓｉで４時間水素添加する。反応混合物を濾過し、濃縮して２．８ｇ（収率９３％）の下記化合物１１８ｂを黒色固体で得る。
【化２２３】
2004520387.tif 000220
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．５２（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、３Ｈ）、４．６３−４．６９（ｍ、３Ｈ）、６．４５−６．５７（ｍ、４Ｈ）、９．４（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２０５（ＭＨ＋）
【０２８８】
【化２２４】
2004520387.tif 000221
化合物１１８ｃは、出発物質として５−フルオロイサチンを用い、化合物１０８ｂの場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝４．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）
【０２８９】
【化２２５】
2004520387.tif 000222
化合物１１８ｄは、化合物１１８ｃを用い化合物９８ｃの場合と同じ手順で製造し、直ちに単離して用いる。
【０２９０】
【化２２６】
2004520387.tif 000223
化合物１１９は、化合物１１８ｂおよび１１８ｄを用い、化合物１０８の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．８８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、７．１２−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７−７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ５５５（ＭＨ+）
【０２９１】
【化２２７】
2004520387.tif 000224
化合物１２０ａは、出発物質として２，５−ジフルオロニトロベンゼンを用い、化合物１１８ａの場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．８８−３．９２（ｍ、２Ｈ）、４．７０−４．７２（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．８９（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．１５（ｍ、１Ｈ）、９．３９（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２５２（ＭＨ+）
【０２９２】
【化２２８】
2004520387.tif 000225
ジアミン１２０ｂは、化合物１２０ａを用い化合物１１８ｂの場合と同じ手順で製造し、直ちに単離して用いる。
【０２９３】
【化２２９】
2004520387.tif 000226
化合物１２０は、化合物１１８ｄおよび１２０ｂを用い、化合物１０８の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．２３（ｓ、３Ｈ）、４．８５−４．８９（ｍ、２Ｈ）、５．０１−５．０３（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、７．０１−７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０−７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ５７３（ＭＨ+）
【０２９４】
【化２３０】
2004520387.tif 000227
酸１２１ａは、出発物質として５−フルオロイサチンおよび化合物９６ａを用い、化合物１０８ｂの場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．２３（ｓ、３Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝４．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｔ、Ｊ＝２．７、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）
【０２９５】
【化２３１】
2004520387.tif 000228
化合物１２１ｂは、化合物１２１ａを用い化合物１０８ｃの場合と同じ手順で製造し、直ちに単離して用いる。
【０２９６】
【化２３２】
2004520387.tif 000229
化合物１２１は、化合物１２０ｂおよび１２１ｂを用い、化合物１０８の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．２３（ｓ、３Ｈ）、４．８５−４．８９（ｍ、２Ｈ）、５．０１−５．０３（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、６．９６−７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．０１−７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．９５−７．９９（ｍ、３Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ５９３（ＭＨ+）
【０２９７】
【化２３３】
2004520387.tif 000230
化合物１２２は、メチルエステル１２０を用い化合物９４の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ４．４０（ｓ、１Ｈ）、４．７９−４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．８８−４．９１（ｍ、２Ｈ）、５．０１−５．０３（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、６．８９−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ５５９（ＭＨ+）
【０２９８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１２２（４００ｍｇ、０．７２ミリモル）、ジメチルアミン塩酸塩（８７．６ｍｇ、１．０７ミリモル）およびＤＩＥＡ（１８５．１ｍｇ、１．４３ミリモル）の溶液に、ブロモトリピロリジンホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）、Ｆluka、４００．７ｍｇ、０．８６ミリモル）を加える。得られる混合物を、室温で１８時間撹拌する。混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、溶媒を蒸発する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ＫＨＳＯ4、５％ＮａＨＣＯ3および塩水で洗う。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して３００ｍｇ（収率７２％）の下記化合物１２３を黄色固体で得る。
【化２３４】
2004520387.tif 000231
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、４．８８−４．９０（ｍ、２Ｈ）、５．０１−５．０３（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、７．０２−７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６−７．７８（ｍ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ５８６（ＭＨ+）
【０２９９】
【化２３５】
2004520387.tif 000232
化合物１２４ａは、４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリドを用い、化合物９８ａの場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．２２（ｓ、６Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３−３．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝２．２、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２７８（ＭＨ+）
【０３００】
【化２３６】
2004520387.tif 000233
化合物１２４ｂは、化合物１２４ａを用い化合物９８ｂの場合と同じ手順で製造し、直ちに単離して用いる。
【化２３７】
2004520387.tif 000234
化合物１２４は、化合物１１８ｄおよび１２４ｂを用い、化合物１０８の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．５０（ｓ、６Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．７５−４．８５（ｂｓ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、７．１７−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．８０−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．９９−８．０３（ｍ、３Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ５９８（ＭＨ+）
【０３０１】
【化２３８】
2004520387.tif 000235
化合物１２５は、化合物１２１ｂおよび１２４ｂを用い、化合物１０８の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．９０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、６Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、４．８４−４．８６（ｍ、４Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、７．２４−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．９８−８．００（ｍ、４Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ６１８（ＭＨ+）
【０３０２】
【化２３９】
2004520387.tif 000236
化合物１２６ａは、２，４−ジフルオロニトロベンゼンンを用い、化合物９８ａの場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．２１（ｓ、６Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３−３．３７（ｍ、２Ｈ）、６．５１−６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝６．３、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｂｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２２８（ＭＨ+）
【０３０３】
【化２４０】
2004520387.tif 000237
化合物１２６ｂは、化合物１２６ａを用い化合物９８ｂの場合と同じ手順で製造し、直ちに単離して用いる。
【０３０４】
【化２４１】
2004520387.tif 000238
化合物１２６は、化合物１１８ｄおよび１２６ｂを用い、化合物１０８の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．９４（ｓ、６Ｈ）、３．３２（ｂｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．９７（ｂｓ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｔ、Ｊ＝４．３、１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、３Ｈ）７．６９−７．６３（ｍ、３Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）
【０３０５】
【化２４２】
2004520387.tif 000239
化合物１２７ａは、２，５−ジフルオロニトロベンゼンを用い、化合物９８ａの場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．２１（ｓ、６Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５−３．３９（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｂｓ、１Ｈ）
ＭＳｍ／ｅ２２７（ＭＨ+）
【０３０６】
【化２４３】
2004520387.tif 000240
化合物１２７ｂは、化合物１２７ａを用い化合物９８ｂの場合と同じ手順で製造し、直ちに単離して用いる。
【０３０７】
【化２４４】
2004520387.tif 000241
化合物１２８は、化合物１１８ｄおよび１２７ｂを用い、化合物１０８の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．９４（ｓ、６Ｈ）、３．２７−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、５．０１（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｂｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）
【０３０８】
【化２４５】
2004520387.tif 000242
化合物１２９は、化合物１２１ｂおよび１２６ｂを用い、化合物１０８の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．８５（ｓ、６Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｂｓ、２Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄｔ、Ｊ＝２．２、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝４．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｔ、Ｊ＝２．６、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）
【０３０９】
【化２４６】
2004520387.tif 000243
化合物１３０ａは、出発物質として２，４−ジフルオロニトロベンゼンを用い、化合物１０３ａの場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．８９−２．０４（ｍ、２Ｈ）、３．２９、３．２８−３．４４（ｓオーバーｍ、５Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３−６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝６．３、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｂｓ、１Ｈ）
【０３１０】
【化２４７】
2004520387.tif 000244
化合物１３０ｂは、化合物１３０ａを用い化合物１０３ｂの場合と同じ手順で製造し、直ちに単離して用いる。
【０３１１】
【化２４８】
2004520387.tif 000245
化合物１３０は、化合物１１８ｄおよび１３０ｂを用い、化合物１０８の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．９６−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、７．０５−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５−７．７３（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）
【０３１２】
【化２４９】
2004520387.tif 000246
化合物１３１は、化合物１２１ｂおよび１３０ｂを用い、化合物９８の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．９６−１．９８（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｂｓ、２Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝４．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）
【０３１３】
【化２５０】
2004520387.tif 000247
化合物１３２ａは、出発物質として２，５−ジフルオロニトロベンゼンを用い、化合物２３ｅの場合と同じ手順で製造し、直ちに単離して使用する。
【０３１４】
【化２５１】
2004520387.tif 000248
化合物１３２は、化合物１１８ｄおよび１３２ａを用い、化合物１０８の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．８３（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、７．１３−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄｔ、Ｊ＝２．７、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）
【０３１５】
【化２５２】
2004520387.tif 000249
化合物１３３は、化合物１２１ｂおよび１３２ａを用い、化合物１０８の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．８６（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．４３（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄｔ、Ｊ＝２．５、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）
【０３１６】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２，３−ジオン（０．４５ｇ、３．１ミリモル）［Ｒivalleの「Ｊ．Ｈet．Ｃhem．」（３４、４９１、１９９７年）の記載に準じ製造］の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．６ｇ、３．１ミリモル）およびＯ−（４−メタンスルホニルベンジル）−ヒドロキシルアミン（０．６２ｇ、３．１ミリモル）を加える。混合物を還流下で１２ｈ撹拌し、次いで冷却し、濾過する。固体が所望の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２，３−ジオン・３−［Ｏ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−オキシムであり、これを精製せずに使用、すなわち、化合物１０ｄおよび上記化合物と塩基としてＢＴＰＰを用いる、化合物１３４の製造の場合の記載に準じて使用し、
【化２５３】
2004520387.tif 000250
の化合物１３３ａを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ２．２０−２．２３（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．３０（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．４８（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝５．２５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ５８１（Ｍ＋Ｈ+）
【０３１７】
【化２５４】
2004520387.tif 000251
化合物１３３ｂは、化合物２５ｂと塩基としてＢＴＰＰを用い、化合物１３３ａの場合の記載に準じ製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ２．１０−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、４．３５−４．４２（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ５２８（ＭＨ+）
【０３１８】
【化２５５】
2004520387.tif 000252
３，３−ジブロモ・７−アザオキシンドール１３４ａは、Ｍarfatらの「Ｔetrahedron  Ｌett．」（２８、４０２７−４０３１、１９８７年）に記載の手順で、または以下に記載の手順で製造する。
ｔ−ＢｕＯＨ（１２０ｍＬ）中の７−アザインドール（２．０ｇ、０．０１６モル）の溶液に、ＰｙＢｒ3を少量づつ加える。得られる混合物を室温で１５時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を水（２５０ｍＬ）に懸濁する。水性相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、コンバインした有機画分を水（１００ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ）で洗う。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発する。残渣を塩化メチレンにトリチュレートし、濾過して３．７２ｇの化合物１３４ａ（８０％）を白色−褐色固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．４、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２９３（ＭＨ+）
【０３１９】
【化２５６】
2004520387.tif 000253
化合物１３４ｂは、Ｊ．Ｌloydらの「Ｂioorganic  and  Ｍedicinal  Ｃhemistry  Ｌetters」（４、１９５−２００、１９９４年）に記載の手順に従い、上記ジブロミドから製造する。
【０３２０】
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の化合物１３４ｂ（３００ｍｇ、１．０３ミリモル）の溶液を、室内減圧下９５℃で６．５時間加熱する。対応する７−アザイサチン含有の溶液を、室温まで冷却した後、Ｏ−（２−フルオロエチル）−ヒドロキシルアミン塩酸塩（イシカワらの「Ｊ．Ａntibiot．」（５３、１０７１、２０００年）の記載に準じ製造）（１３１ｍｇ、１．１３ミリモル）を加える。室温で１時間撹拌後、混合物に水を加えて反応を抑え、酢酸エチル（２５ｍＬ×６）で抽出する。コンバインした有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥する。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配，２％〜３％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）で精製して、下記化合物１３４ｃ（２００ｍｇ、９３％）をオレンジ色固体で得、これをさらにジエチルエーテル／塩化メチレン（１：１）からトリチュレートして精製する。
【化２５７】
2004520387.tif 000254
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．５（ｓ、１Ｈ）、４．５７−４．８４（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２１０（ＭＨ+）
【０３２１】
化合物１３４ｂ（０．９７２ｇ、６．５６ミリモル）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物中、Ｏ−トリチルヒドロキシルアミン（１．９０ｇ、６．５６ミリモル）とコンバインする。得られる混合物を、熱線銃で簡単に加熱沸とうさせ、次いで室温まで冷却する。懸濁液を氷浴で冷却し、濾過して粗ピンク色固体を単離し、これを冷エタノール／水（４：１）混合物でリンスする。固体を加熱しながらクロロホルムに溶解し、得られる温溶液をシリカゲルのプラグに通し、ピンク色汚染物質を除去する。減圧濃縮して、１．６７ｇ（収率６３％）の下記化合物１３４ｄを黄色粉末で得る。
【化２５８】
2004520387.tif 000255
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ、９Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、１１．４７（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４２８（Ｍ＋Ｎａ+）、８３３（２Ｍ＋Ｎａ+）
【０３２２】
化合物１３４ｄ（０．７５ｇ、１．８５ミリモル）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中炭酸セシウム（１．８１ｇ、５．５５ミリモル）とコンバインし、懸濁液を室温で１０分間撹拌する。化合物２５ｂ（０．５０ｇ、１．８５ミリモル）を加える。オレンジ色混合物を室温で４．３時間撹拌すると、反応混合物はたちまち海松色に変色する。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈する。各相を分離し、有機層を水（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ）で洗う。深海松色混合物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥すると、ゆっくりとオレンジに変色する。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮する。得られる粗固体をＥｔＯＡｃより再結晶して、０．９８ｇ（収率８８％）の下記化合物１３４を黄色粉末で得る。
【化２５９】
2004520387.tif 000256
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．１３−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、７．１３−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ６０３（ＭＨ+）
【０３２３】
化合物１３４（０．５０ｇ、０．８３ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（０．１４１ｇ、０．７５ミリモル）を、密封チューブにて無水ＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）中でコンバインし、混合物を１００℃に１時間加熱する。冷却すると、溶液から生成物が球状結晶で析出する。該結晶を混合物から濾別し、冷ＣＨ3ＣＮでリンスして、０．３９ｇ（収率８６％）の下記化合物１３５をモノ−ｐ−トルエンスルホン酸塩で得る。
【化２６０】
2004520387.tif 000257
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝５．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１３．９９（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３６１（ＭＨ+）
【０３２４】
化合物１３５（６８ｍｇ、０．１２ミリモル）、２，２，２−トリフルオロエチル・ｐ−トルエンスルホネート（０．０３５ｇ、０．１３５ミリモル）およびＢＥＭＰ／ポリスチレン（Ｆluka、０．１７ｇ、０．３７ミリモル）を、無水ＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）中でコンバインし、混合物を７０℃に４８時間加熱する。混合物から固体を濾別し、メタノールでリンスする。濾液を減圧濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（勾配，１０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、２５ｍｇ（収率３６％）の下記化合物１３６のトリフルオロ酢酸塩を黄色ガラス状固体で得る。
【化２６１】
2004520387.tif 000258
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．１８−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２４（ｑ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝５．４、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝１．５、５．３Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４４３（ＭＨ+）
【０３２５】
【化２６２】
2004520387.tif 000259
化合物１３７は、化合物１３６の場合と同じ手順で製造する。ＰＳ−チオフェノールレジン（Ａrgonaut、１００ｍｇ）を加えて、過剰の求電子試薬を掃去し、反応混合物と共に４時間撹拌する。分取ＨＰＬＣ（勾配，１０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、１５ｍｇ（収率２３％）の化合物１３７のトリフルオロ酢酸塩を赤色ガラス状固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．１８−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８−４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｄｔ、Ｊ＝３．７、８１．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝５．３、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４−８．２７（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４０７（ＭＨ+）
【０３２６】
無水ＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）中の化合物１３５（６８ｍｇ、０．１２ミリモル）、炭酸セシウム（０．１２ｇ、０．３７ミリモル）およびヨードメタン（１９ｍｇ、０．１４ミリモル）の混合物を、室温で１８時間撹拌する。反応の過程中に混合物は、深海松色に変色する。ＰＳ−チオフェノールレジン（Ａrgonaut、１００ｍｇ）を加えて、過剰のヨードメタンを掃去し、反応混合物と共に２時間撹拌する。固体を濾別し、ＭｅＯＨでリンスする。濾液を減圧濃縮して、緑色固体とする。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（勾配，１０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、１２ｍｇ（収率２０％）の下記化合物１３８のトリフルオロ酢酸塩を、赤色ガラス状固体で得る。
【化２６３】
2004520387.tif 000260
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．１７−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、３Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．３、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１．５、５．３Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３７５（ＭＨ+）
【０３２７】
【化２６４】
2004520387.tif 000261
化合物１３９ａは、酢酸４−ブロモブチルを用い、化合物２５ｂの場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．８０−１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０６−２．１２（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２８１（ＭＨ+）
【０３２８】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１３４ｂ（０．７５ｇ、１．８５ミリモル）および炭酸セシウム（１．８１ｇ、５．５５ミリモル）の混合物を、室温で１０分間撹拌する。化合物１３９ａ（０．５９ｇ、１．８５ミリモル）の添加後、オレンジ色混合物を室温で２．５時間撹拌すると、反応混合物は海松色に変色する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈する。各相を分離し、有機層を水（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ）で洗う。深海松色有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥すると、ゆっくりとオレンジに変色する。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝５０：１）で精製し、次いでＥｔＯＡｃより再結晶して、０．７３ｇ（収率６１％）の下記化合物１３９を黄色粉末で得る。
【化２６５】
2004520387.tif 000262
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．６３−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．８５（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、７．１１−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、５．７Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ６５０（ＭＨ+）
【０３２９】
【化２６６】
2004520387.tif 000263
化合物１４０は、化合物１３５の場合と同じ手順で製造する。フラッシュクロマトグラフィー（勾配，ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝３０：１〜１０：１）で精製して、０．１５ｇ（収率７０％）の化合物１４０を黄色ガラス状固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．６６−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、７．１２−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、１３．８９（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４０８（ＭＨ+）
【０３３０】
無水ＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）中の化合物１４０（０．０５ｇ、０．１２ミリモル）、２，２，２−トリフルオロエチル・ｐ−トルエンスルホネート（０．０３５ｇ、０．１４ミリモル）およびＢＥＭＰ／ポリスチレン（Ｆluka、０．１７ｇ、０．３７ミリモル）の混合物を、７０℃に１８時間加熱する。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて、アセテート基を脱離し、混合物を７０℃に４時間加熱する。固体を濾別し、メタノールでリンスする。濾液を減圧濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（勾配，１０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、０．０２５ｇ（収率３７％）の下記化合物１４１のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイト粉末で得る。
【化２６７】
2004520387.tif 000264
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．５０−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９１（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２４（ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７−８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．２８−８．３２（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４４８（ＭＨ+）
【０３３１】
【化２６８】
2004520387.tif 000265
化合物１４２は、化合物１４１の場合と同じ手順で製造する。ＰＳ−チオフェノールレジン（Ａrgonaut、１００ｍｇ）を加えて過剰の求電子試薬を掃去し、反応混合物と共に４時間攪拌する。分取ＨＰＬＣ（勾配，１０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、０．０１２ｇ（収率１９％）の化合物１４２のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイト固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．５１−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９１（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４−４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｄｔ、Ｊ＝２．６、８３．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４−８．２７（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４１２（ＭＨ+）
【０３３２】
【化２６９】
2004520387.tif 000266
化合物１４３は、化合物１４１製造の場合の記載と同じ手順で製造する。ＰＳ−チオフェノールレジン（Ａrgonaut、１００ｍｇ）を加えて、過剰の求電子試薬を掃去し、反応混合物と共に４時間攪拌する。分取ＨＰＬＣ（勾配，１０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、化合物１４３と化合物１４３のトリフルオロアセテートエステルの混合物を得る。この混合物をメタノールに溶解し、得られる溶液を室温にて、ＭＰ−カーボネートレジン（Ａrgonaut）で１８時間処理する。濾過してレジンを除去後、濾液を減圧濃縮して、０．０２２ｇ（収率３４％）の化合物１４３を黄色ガラス状固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．４８−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．８４（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．４５（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、５．６８（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．２６−８．２８（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ５３４（ＭＨ+）
【０３３３】
無水ＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）中の化合物１４０（０．０５０ｇ、０．１２ミリモル）、炭酸セシウム（０．１２ｇ、０．３７ミリモル）およびヨードメタン（０．０１９ｇ、０．１４ミリモル）の混合物を、室温で１８時間攪拌する。反応の過程中に、混合物は深海松色になる。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて、アセテート基を脱離し、ＰＳ−チオフェノールレジン（Ａrgonaut、１００ｍｇ）を加えて、過剰のヨードメタンを掃去し、反応混合物と共に２時間攪拌する。固体を濾別し、ＭｅＯＨでリンスし、濾液を減圧濃縮して、緑色固体とする。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（勾配，１０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、
【化２７０】
2004520387.tif 000267
の化合物１４４と化合物１４４のトリフルオロアセテートエステルの混合物を得る。この混合物をＭｅＯＨに溶解し、得られる溶液を室温にて、ＭＰ−カーボネートレジン（Ａrgonaut）で１８時間処理する。レジンを濾去した後、濾液を減圧濃縮して、０．００７ｇ（収率１６％）の化合物１４４を黄色ガラス状固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．４９−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．８４（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４６（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、７．１１−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、５．３Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３８０（ＭＨ+）
【０３３４】
Ｏ−（２−フルオロ−エチル）−ヒドロキシルアミンは、イシカワらの「Ｊ．Ａntibiot．」（５３、１０７１、２０００年）に記載の手順で製造する。
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，３−ジオン・３−［Ｏ−（２−フルオロ−エチル）−オキシム］
【化２７１】
2004520387.tif 000268
【０３３５】
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の化合物１３４ａ（３００ｍｇ、１．０３ミリモル）の溶液を、１５トルにて９５℃で６．５時間加熱する。対応する７−アザイサチン含有の溶液を、室温まで冷却した後、Ｏ−（２−フルオロ−エチル）−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３１ｍｇ、１．１３ミリモル）を加える。室温で１時間攪拌後、混合物に水を加えて反応を抑え、酢酸エチル（２５ｍＬ×６）で抽出する。コンバインした有機相を、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥する。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配，２％〜３％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）で精製して、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，３−ジオン・３−［Ｏ−（２−フルオロ−エチル）−オキシム］（２００ｍｇ、９３％）をオレンジ色固体で得、これをさらに、ジエチルエーテル／塩化メチレン（１：１）よりトリチュレートして精製する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ｄｏ３．４８（ｓ、３Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．８５（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２０９（ＭＨ+）
【０３３６】
【化２７２】
2004520387.tif 000269
化合物１４５は、出発物質として１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，３−ジオン・３−［Ｏ−（２−フルオロ−エチル）−オキシム］（１８．９ｍｇ、０．０９０４ミリモル）および化合物１０ｄ（２９．２ｍｇ、０．０９０４ミリモル）を用い、化合物１３４製造の場合の手順に従って製造する。塩化メチレン／メタノールよりトリチュレートして、精製を行い化合物１４５（１８ｍｇ、収率４３％）を黄色固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．２６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．７２−４．９０（ｍ、４Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４６０（ＭＨ+）
【０３３７】
（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル
【化２７３】
2004520387.tif 000270
（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル１４６は、Ｅstelらの「Ｊ．Ｈeterocycl．Ｃhem．」（２６、１０５、１９８９年）に記載の手順に従って製造する。
−７８℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中のピリジン−３−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（８．５０ｇ、４３．８ミリモル）およびＴＭＥＤＡ（１６．５ｍＬ、１０９ミリモル）の溶液に、窒素下カニューレでｔ−ＢｕＬｉ（６４．１ｍＬ、ペンタン中１．７Ｍ）を３０分にわたって加える。次いで混合物を−１０〜−２０℃で２時間攪拌する。−６０℃に冷却後、ジエチルオキサレート（１７．８ｍＬ、１３１ミリモル）を加え、混合物を０℃に加温せしめる。３時間後、混合物を氷／１Ｍ−ＨＣｌ（１２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を水（１００ｍＬ）、塩水（７５ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配，ヘキサン／酢酸エチル＝５：２、２：１）で精製して、３．０４ｇ（収率２４％）の化合物１４６を黄色油状物で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．８０（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３２７（Ｍ+−ＭｅＯＨ+）
【０３３８】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジオン
【化２７４】
2004520387.tif 000271
化合物１４６（１．６２ｇ、５．５０ミリモル）を、Ｋugelrohrオーブン中１５トルにて、１８０〜１９０℃で７分間加熱する。残った黒色固体１４７（８２３ｍｇ）を、精製せずに用いる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ１８０（Ｍ+−ＭｅＯＨ+）
【０３３９】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジオン・３−［Ｏ−（２−フルオロ−エチル）−オキシム］
【化２７５】
2004520387.tif 000272
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジオン（２０８ｍｇ、１．４０ミリモル）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、Ｏ−（２−フルオロ−エチル）−ヒドロキシルアミン（２４３ｍｇ、２．１１ミリモル）で処理する。室温で１時間の攪拌後、水（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×６）で抽出する。コンバインした有機抽出物を、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残渣をジエチルエーテルからトリチュレートして、１３０ｍｇ（２ステップにわたる収率４４％）の化合物１４８ａを黄色固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９−４．８７（ｍ、４Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２１０（ＭＨ+）
【０３４０】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジオン・３−（Ｏ−ピリジン−２−イルメチル−オキシム）
【化２７６】
2004520387.tif 000273
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジオン（１１０ｍｇ、０．７４３ミリモル）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解し、Ｏ−ピリジン−２−イルメチル−ヒドロキシルアミン（１７６ｍｇ、０．８９２ミリモル）で処理する。室温で１時間の攪拌後、ＤＩＰＥＡ（１２９μＬ、０．７４３ミリモル）を加え、混合物を６０℃に加熱し、同温で２時間攪拌する。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×７）で抽出する。コンバインした有機抽出物を、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６％メタノール／塩化メチレン）で精製して、４５ｍｇ（２ステップにわたる収率２４％）の化合物１４８ｂを黄色固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２５５（ＭＨ+）
【０３４１】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジオン・３−（Ｏ−アリル−オキシム）
【化２７７】
2004520387.tif 000274
化合物１４７（１２１ｍｇ、０．８１７ミリモル）を、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物に溶解し、Ｏ−アリル−ヒドロキシルアミン（９９ｍｇ、０．９０ミリモル）で処理する。室温で７５分の攪拌後、さらに５０ｍｇのＯ−アリル−ヒドロキシルアミンを加える。３０分後、ＭｅＣＮをストリッピングし、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ×７）で抽出する。コンバインした有機抽出物を、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。得られる黄色固体１４８ｃ（８０ｍｇ、２ステップにわたり４８％）は、次工程への使用に十分純粋である。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．０（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）
【０３４２】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジオン・３−（Ｏ−メチル−オキシム）
【化２７８】
2004520387.tif 000275
化合物１４７（１５４ｍｇ、１．０４ミリモル）を、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物に溶解し、Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン（９６ｍｇ、１．１ミリモル）で処理する。室温で７５分の攪拌後、さらに４８ｍｇのＯ−メチル−ヒドロキシルアミンを加える。３０分後、溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配，５、６、７％メタノール／塩化メチレン）で精製して、５２ｍｇ（２ステップにわたる収率２８％）の化合物１４８ｄを黄色固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．０（ｓ、３Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、３Ｈ）
【０３４３】
【化２７９】
2004520387.tif 000276
化合物１４８は、出発物質としてイサチン１４８ａ（１９．９ｍｇ、０．０９５２ミリモル）と化合物１０ｄ（３０．８ｍｇ、０．０９５２ミリモル）を用い、化合物１３４製造の場合の手順に従って製造する。分取ＴＬＣ（溶離剤：５％メタノール／塩化メチレン）で精製を行って、化合物１４８（２５ｍｇ、収率５７％）を黄色固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．２６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．７２−４．９０（ｍ、４Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４６０（ＭＨ+）
【０３４４】
【化２８０】
2004520387.tif 000277
化合物１４９は、出発物質としてイサチン１４８ａ（２８．６ｍｇ、０．１３７ミリモル）と化合物１３９ａ（４３．４ｍｇ、０．１３７ミリモル）を用い、化合物１３４製造の場合の手順に従って製造する。生成物１４９は、そのまま使用する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．７５−４．８５（ｍ、４Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｍ、４Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４５３（ＭＨ+）
【０３４５】
化合物１４９（０．１３７ミリモル、定量回収を仮定）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、５滴の塩化チオニルを加える。溶液を一夜攪拌し、揮発分を蒸発する。残渣をメタノールに再溶解し、濃縮する。この手順を３回繰返す。分取ＴＬＣ（溶離剤：５％メタノール／塩化メチレン）で精製を行って、下記化合物１５０（２７ｍｇ、２ステップにわたる収率４８％）を黄色固体で得る。
【化２８１】
2004520387.tif 000278
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、４．７６−４．９０（ｍ、４Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４１２（ＭＨ+）
【０３４６】
【化２８２】
2004520387.tif 000279
化合物１５１は、出発物質としてイサチン１４８ｃ（８４ｍｇ、０．４１ミリモル）と化合物１０ｄ（１３４ｍｇ、０．４１ミリモル）を用い、化合物１３４製造の場合の手順に従って製造する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５％メタノール／塩化メチレン）で精製を行って、１１８ｍｇ（収率６３％）の化合物１５１を黄色固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｍ、２Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４５４（ＭＨ+）
【０３４７】
【化２８３】
2004520387.tif 000280
化合物１５２は、出発物質としてイサチン１４８ｄ（１４．３ｍｇ、０．０８０７ミリモル）と化合物１３９ａ（２５．６ｍｇ、０．０８０７ミリモル）を用い、化合物１３４製造の場合の手順に従って製造する。生成物はそのまま使用する。
ＭＳ  ｍ／ｅ４２２（ＭＨ+）
【０３４８】
化合物１５２（０．０８０７ミリモル、定量回収を仮定）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、塩化アセチル（５８μＬ）を加える。溶液を５時間攪拌し、揮発分を蒸発する。残渣をメタノールに再溶解し、濃縮する。この手順を３回繰返す。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：６％メタノール／塩化メチレン）で精製を行って、９ｍｇ（収率２９％）の下記化合物１５３を黄色固体で得、これをメタノールに溶解し、４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（６μＬ）を加えてＨＣｌ塩に変換した後、濃縮する。
【化２８４】
2004520387.tif 000281
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、３Ｈ）、４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３８０（ＭＨ+）
【０３４９】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジオン・３−（Ｏ−トリチル−オキシム）
【化２８５】
2004520387.tif 000282
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，３−ジオン（２９８ｍｇ、２．０１ミリモル）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解し、Ｏ−トリチル−ヒドロキシルアミン（６０９ｍｇ、２．２１ミリモル）で処理する。室温で２０分の攪拌後、温度を７０℃に、そして３０分後１００℃に上げ、攪拌を２時間続ける。室温まで冷却後、水（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５％メタノール／塩化メチレン）で精製を行って、１３０ｍｇ（収率１３％）の化合物１５４ａを黄色油状物で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．５７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１５Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４０６（ＭＨ+）
【０３５０】
【化２８６】
2004520387.tif 000283
化合物１５４は、出発物質として化合物１５４ａ（１２１ｍｇ、０．２９８ミリモル）と化合物１３２ｃ（８３ｍｇ、０．２９８ミリモル）を用い、化合物１３４製造の場合の手順に従って製造する。ワークアップ後の残渣をジエチルエーテルより沈殿させて、化合物１５４（１１４ｍｇ）を黄色固体で得る。残りをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：３％、５％メタノール／塩化メチレン）で精製して、１３ｍｇの化合物１５４を得、コンバイン収量１２７ｍｇ（７０％）となる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１８Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、４．２５−４．２８（ｍ、４Ｈ）、１．６９（ｍ、４Ｈ）
【０３５１】
アセトニトリル（３ｍＬ）および塩化メチレン（１ｍＬ）中の化合物１５４（１２７ｍｇ、０．２０８ミリモル）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（５９ｍｇ、０．３１２ミリモル）を加える。混合物を密封チューブ中、１００℃にて１０分間加熱する。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：３％、５％、８％、１０％、１５％メタノール／塩化メチレン）で精製して、５８ｍｇ（６８％）の、
【化２８７】
2004520387.tif 000284
の化合物１５５を得、これをメタノールに溶解し、過剰の塩化アセチルを加えて、ＨＣｌ塩に変換する。生成物は、ＤＭＳＯ−ｄ6中単一立体配置異性体（Ｚ−異性体）であるが、メタノール中５：１混合物である（ＣＤ3ＯＤ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７（ｄｔ、Ｊ＝５．８、４７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３６８（ＭＨ+）
【０３５２】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のアントラニル酸（１．６６ｇ、１２．１０ミリモル）、ヒドロキシベンズトリアゾール（１．６４ｇ、１２．１０ミリモル）および４−（メチルアミノ）安息香酸メチル（２．０ｇ、１２．１０ミリモル）の溶液を、ＥＤＡＣ（２．３２ｇ、１２．１０ミリモル）で処理し、混合物を室温で１２時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、２．０５ｇ（収率５９％）の下記化合物１５６ａを白色固体で得る。
【化２８８】
2004520387.tif 000285
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４−６．５９（ｍ、３Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８−７．９４（ｍ、２Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．４６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１７０６、１６５４、１５２８
ＭＳ  ｍ／ｅ２８４（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ3として）
計算値：Ｃ６７．５９、Ｈ５．６７、Ｎ９．８５
実測値：Ｃ６７．８７、Ｈ５．６３、Ｎ９．８７
【０３５３】
Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）中の化合物１５６ａ（２．０ｇ、７．０４ミリモル）およびＫＨＣＯ3（１．７４ｇ、１７．３０ミリモル）の混合物に、メチルクロロホルメート（１．０９ｍＬ、１４．００ミリモル）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌する。得られる固体を濾過で単離して、２．４ｇ（収率９９％）の中間体を白色固体で得る。固体をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ、１．０ｍＬ）で処理し、４時間加熱還流する。沈殿した生成物を濾過で単離して、１．５８ｇ（収率７３％）の下記化合物１５６ｂを白色固体で得る。
【化２８９】
2004520387.tif 000286
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．８３（ｓ、３Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．９６（ｍ、４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１７１８、１６５６
ＭＳ  ｍ／ｅ３１０（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ4として）
計算値：Ｃ６５．８０、Ｈ４．５５、Ｎ９．０３
実測値：Ｃ６５．７７、Ｈ４．８１、Ｎ８．８３
【０３５４】
ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物１５６ｂ（３．２ｇ、１０．３ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（２．８４ｇ、２０．３ミリモル）の溶液を、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（２．０ｇ、１０．３ミリモル）で処理し、室温で１２時間攪拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４．３ｇ（収率９９％）の下記化合物１５６ｃを透明油状物で得る。
【化２９０】
2004520387.tif 000287
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．１５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．７８−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１７４６、１７１２、１６６９
ＭＳ  ｍ／ｅ３６２（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ6・１．３３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６１．６１、Ｈ５．９９、Ｎ６．２５
実測値：Ｃ６１．２１、Ｈ５．５９、Ｎ５．９１
【０３５５】
ＴＦＡ（５０ｍＬ）中の化合物１５６ｃ（５．５ｇ、１４．１ミリモル）の溶液を、室温で１２時間攪拌する。混合物を濃縮して、４．３ｇ（収率９９％）の下記化合物１５６ｄを白色固体で得る。
【化２９１】
2004520387.tif 000288
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．８８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１７１２、１６６４
ＭＳ  ｍ／ｅ３６８（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ19Ｈ16Ｎ2Ｏ6・０．９４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５９．２４、Ｈ４．６８、Ｎ７．２７
実測値：Ｃ５９．２４、Ｈ４．４５、Ｎ６．８８
【０３５６】
化合物１５６ｄ（０．５ｇ、１．３６ミリモル）の溶液を塩化チオニル（１０ｍＬ）中、３０分間加熱還流し、次いで冷却し、濃縮して
【化２９２】
2004520387.tif 000289
の酸クロリド１５６ｅを得る。
化合物９８ｂ（０．２４ｇ、１．３６ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、酸クロリド１５６ｅ／ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で処理する。混合物を室温まで加温し、１２時間攪拌する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、０．４２ｇ（収率４９％）の黄色油状物を得る。
【０３５７】
油状物をＡｃＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流し、次いで冷却する。過剰の酢酸を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９７：３）で精製して、０．２８ｇ（収率７０％）の下記化合物１５６を白色固体で得る。
【化２９３】
2004520387.tif 000290
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．９５（ｓ、６Ｈ）、３．４９−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、４．７３−４．８０（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１７１１、１６６７、７５４
ＭＳ  ｍ／ｅ５１１（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ29Ｈ29Ｎ5Ｏ4・０．９７Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５０．１６、Ｈ４．１４、Ｎ８．６０
実測値：Ｃ５０．１６、Ｈ３．７４、Ｎ８．２３
【０３５８】
ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（２８．５ｇ、２８２ミリモル）中の２−フルオロニトロベンゼン（２０ｇ、１４２ミリモル）の溶液を、５日間加熱還流し、次いで冷却し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ−ＨＣｌで洗う。混合物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して２７．５ｇ（収率９３％）の下記化合物１５７ａを暗オレンジ色油状物で得る。
【化２９４】
2004520387.tif 000291
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．６４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５−１．８２（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．３２（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｂｓ  、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２０８（ＭＨ+）
【０３５９】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物１５７ａ（６．１ｇ、２９．３ミリモル）の溶液を、１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）を用い４０ｐｓｉにて４時間の接触水素添加で還流する。触媒濾去し、溶媒を蒸発して、５．０ｇ（収率９９％）の下記化合物１５７ｂを暗色油状物で得る。
【化２９５】
2004520387.tif 000292
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．９１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、１．４７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８−３．５０（ｍ、２Ｈ）、６．３７−６．４６（ｍ、２Ｈ）、６．４７−６．５３（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ１７８（ＭＨ+）
【０３６０】
【化２９６】
2004520387.tif 000293
化合物１５７は、化合物１５７ｂおよび１５６ｅを用い、化合物１５６の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．００（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６３−１．７８（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１７４２、１７０９、１６６９、７４０
ＭＳ  ｍ／ｅ４４８（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ4として）
計算値：Ｃ６６．９５、Ｈ６．２９、Ｎ１２．４９
実測値：Ｃ６６．７６、Ｈ６．１４、Ｎ１２．２８
【０３６１】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物１５７（３９０ｍｇ、０．８７ミリモル）および１Ｎ−ＮａＯＨ（０．８８ｍＬ、０．８８ミリモル）の混合物を、４時間加熱還流して、透明溶液を得る。混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌに溶解し、濾過して３０３ｍｇ（収率８３％）の下記化合物１５８を白色固体で得る。
【化２９７】
2004520387.tif 000294
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．９９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、６Ｈ）、１．６５−１．８２（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、５．８８（ｓ、２Ｈ）、７．３５−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１７１１、１６６９、７５７
ＭＳ  ｍ／ｅ４２０（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ4・Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６０．９７、Ｈ６．１４、Ｎ１２．３７
実測値：Ｃ６０．５９、Ｈ５．７４、Ｎ１２．１８
【０３６２】
【化２９８】
2004520387.tif 000295
化合物１５９ａは、出発物質としてシクロプロピルアミンを用い、化合物１５６ｂの場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７０−０．７４（ｍ、２Ｈ）、０．９８−１．０２（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．６５（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１７２７、１６６６、１１６３、１０８２
ＭＳ  ｍ／ｅ２０２（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ11Ｈ10Ｎ2Ｏ2・０．４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６３．２９、Ｈ５．１８、Ｎ１３．４２
実測値：Ｃ６３．５５、Ｈ５．４４、Ｎ１３．０２
【０３６３】
ＤＭＦ／ＴＨＦ（１：１）の混合物（６０ｍＬ）中の２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール（１．５ｇ、１０．１２ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、４２５ｍｇ、１０．６３ミリモル）を加える。室温で１時間攪拌後、１−ブロモ−４−フルオロブタン（１．５６ｇ、１０．１２ミリモル）を加え、反応液を６５℃で１８時間攪拌する。溶媒を蒸発する。残渣を１Ｎ−ＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出す
る。コンバインした抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発して２．３４ｇ（定量収量）の下記化合物１５９ｂを黄色油状物で得、これを精製せずに用いる。
【化２９９】
2004520387.tif 000296
【０３６４】
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中のアルコール１５９ｂ（２．３０ｇ、１０．３４ミリモル）の溶液に、０℃で塩化チオニル（２．４６ｇ、２０．６８ミリモル）を加える。反応液を２時間攪拌し、次いで溶媒と過剰の塩化チオニルを蒸発して、２．８ｇ（収率９８％）の下記化合物１５９ｃを得る。
【化３００】
2004520387.tif 000297
【０３６５】
【化３０１】
2004520387.tif 000298
化合物１５９は、化合物１５９ａおよび１５９ｃを用い、化合物４の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７３−０．７６（ｍ、２Ｈ）、１．０３−１．０９（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．７９（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｔ、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４０６（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ23ＦＮ4Ｏ2として）
計算値：Ｃ６７．９６、Ｈ５．７０、Ｎ１３．７８
実測値：Ｃ６７．５７、Ｈ５．５１、Ｎ１３．６７
【０３６６】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１５９ａ（１２７ｍｇ、０．６３ミリモル）の溶液に、ＢＴＰＰ（０．６ｍＬ、１．９８ミリモル）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。化合物１３９ａ（２００ｍｇ、０．６３ミリモル）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌する。溶媒を除去する。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈する。３０分の静置後、沈殿した生成物を濾過で単離して、２１４ｍｇ（収率８４％）の下記化合物１６０を白色固体で得る。
【化３０２】
2004520387.tif 000299
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７３−０．７６（ｍ、２Ｈ）、１．０３−１．０９（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７９（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１７０２、１６６４、１６０７、１４８１
ＭＳ  ｍ／ｅ４０４（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ3として）
計算値：Ｃ６８．３０、Ｈ５．９８、Ｎ１３．８５
実測値：Ｃ６７．９９、Ｈ６．０６、Ｎ１３．９２
【０３６７】
【化３０３】
2004520387.tif 000300
化合物１６１は、化合物１５９ａおよび２５ｂを用い、化合物１６０の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７２−０．７５（ｍ、２Ｈ）、１．０２−１．０６（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４−２．７８（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１７０８、１６６７、１６０８
ＭＳ  ｍ／ｅ３９９（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏ2として）
計算値：Ｃ６９．１５、Ｈ５．２９、Ｎ１７．５３
実測値：Ｃ６９．３６、Ｈ５．２０、Ｎ１７．５６
【０３６８】
【化３０４】
2004520387.tif 000301
化合物１６２ａは、出発物質として２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩を用い、化合物１５６ｂの場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ４．７２（ｑ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１７２７、１６６６、１１６３、１０８２
ＭＳ  ｍ／ｅ２４４（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ10Ｈ7Ｆ3Ｎ2Ｏ2として）
計算値：Ｃ４９．１９、Ｈ２．８９、Ｎ１１．４７
実測値：Ｃ４９．０４、Ｈ２．８５、Ｎ１１．４２
【０３６９】
【化３０５】
2004520387.tif 000302
化合物１６２は、化合物１６２ａおよび２５ｂを用い、化合物１６０の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．１６−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１−４．８７（ｍ、２Ｈ）、５．７１（ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４４１（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ2・０．４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５８．９３、Ｈ４．２２、Ｎ１５．６２
実測値：Ｃ５９．２１、Ｈ４．４５、Ｎ１５．４１
【０３７０】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−アミノニコチン酸（５．０ｇ、３６．２ミリモル）、シクロプロピルアミン（２．０ｇ、３６．２ミリモル）、ＨＯＢＴ（４．９ｇ、３６．２ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ（６．９ｇ、３６．２ミリモル）を加え、混合物を２３℃で１２
ｈ攪拌する。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏに溶解する。有機層を飽和ＮａＨ
ＣＯ3で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して３．２ｇ（５０％）の
【化３０６】
2004520387.tif 000303
の生成物を白色固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．５４−０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．６６−０．６９（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．５３−６．５６（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．３６−８．４２（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ１７７（ＭＨ+）
【０３７１】
【化３０７】
2004520387.tif 000304
化合物１６３ｂは、エチルクロロホルメートの代わりにＣＤＩ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いる以外は、化合物１５６ｂの場合の記載に準じ製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７１−０．７７（ｍ、２Ｈ）、０．９９−１．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２４（ｍ、２Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６−８．５８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２０３（ＭＨ+）
【０３７２】
【化３０８】
2004520387.tif 000305
化合物１６３ｃは、エチルクロロホルメートの代わりにＣＤＩ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いる以外は、化合物１６３ｂの場合の記載に準じ製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．２５（ｓ、３Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０−８．６２（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ１７７（ＭＨ+）
【０３７３】
【化３０９】
2004520387.tif 000306
の３−シクロプロピル−１−［１−（４−フルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン１６３は、化合物１６３ｂおよび１５９ｃとＢＴＰＰを用いて製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７５−０．７９（ｍ、２Ｈ）、１．０４−１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．７９（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｄｔ、Ｊ＝９．７、４１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄｔ、Ｊ＝１．７、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８−８．５９（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４０７（ＭＨ+）
【０３７４】
【化３１０】
2004520387.tif 000307
の３−メチル−１−［１−（４−フルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン１６３ｄは、３−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン１６３ｃおよび化合物１５９ｃとＢＴＰＰを用いて製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．７５−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．９７（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．４３−４．４９（ｍ、３Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３８１（ＭＨ+）
【０３７５】
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中のシクロプロピルアミン（１０ｇ、１．７５ミリモル）の−７８℃混合物に、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２２．１ｇ、８５．７ミリモル）の溶液を加え、混合物を１２ｈ撹拌する。混合物を１Ｎ−ＨＣｌで洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで濃縮して、１８．７ｇ（８８％）の
【化３１１】
2004520387.tif 000308
のＮ−シクロプロピル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを黄褐色固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．６６−０．７０（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．７５（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．３７（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．８３−７．８７（ｍ、１Ｈ）、８．１８−８．２２（ｍ、３Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２４２（ＭＨ+）
【０３７６】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ−シクロプロピル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（７．９ｇ、３３．０ミリモル）の溶液を、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｎ、３．０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）で処理し、パール水素添加装置にて５０ｐｓｉで４８ｈ振とうする。触媒を濾去し、溶媒を蒸発して、６．９ｇ（８４％）の
【化３１２】
2004520387.tif 000309
の２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミドを明灰色固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．３５−０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．４２−０．４４（ｍ、２Ｈ）、２．０−２．０８（ｍ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２４２（ＭＨ+）
【０３７７】
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミン（６．９ｇ、３２．５ミリモル）の溶液を、ＣＤＩ（６．５ｇ、４０ミリモル）で処理し、還流下で１２ｈ撹拌する。溶液をＨＣｌ（１Ｎ）で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して６．５ｇ（８４％）の
【化３１３】
2004520387.tif 000310
の２−シクロプロピル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オンを褐色固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７２−０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．９０−１．１（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．７５（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２３８（ＭＨ+）
【０３７８】
【化３１４】
2004520387.tif 000311
の２−シクロプロピル−４−［１−（４−フルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オンは、化合物１５９ｃおよび１６４ｃを用い、化合物２５の場合の記載に準じ製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．９０−０．９６（ｍ、２Ｈ）、１．０６−１．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．９３（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝５．５、４７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．０３（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．９３（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４４３（Ｍ+）
【０３７９】
【化３１５】
2004520387.tif 000312
の２−メチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オンは、閉環反応にＣＤＩの代わりにホスゲンを用いる以外は、化合物１６４ｃの場合の記載に準じ製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．３４（ｓ、３Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ２１２（ＭＨ+）
【０３８０】
【化３１６】
2004520387.tif 000313
の化合物は、化合物１６５ａおよび１５９ｃから、化合物２５の場合の記載に準じ製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．７４−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．９３（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｄｔ、Ｊ＝５．９、４７．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４１６（ＭＨ+）
【０３８１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−メチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン（３００ｍｇ、０．７１ミリモル）およびＣｓ2ＣＯ3（０．６９ｇ、２．１３ミリモル）の混合物を、３０分間撹拌し、次いで化合物１０ｄ（０．２３ｇ、０．７１ミリモル）で処理し、１２ｈ撹拌する。混合物を濾過し、濃縮する。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）で精製して、４８ｍｇ（１５％）の下記生成物１６６を透明ガラス状物で得る。
【化３１７】
2004520387.tif 000314
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．１０−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｓ３Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、３．３１−３．３９（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．５４（ｍ、２Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４６２（ＭＨ+）
【０３８２】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−メチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン（３００ｍｇ、０．７１ミリモル）およびＣｓ2ＣＯ3（０．６９ｇ、２．１３ミリモル）を、３０分間撹拌し、次いで化合物１３９ａ（２２４ｍｇ、０．７１ミリモル）で処理し、１２ｈ撹拌する。混合物を濾過し、濃縮する。残渣を分取ＴＬＣ（溶離剤として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）で精製して、下記化合物１６８（４８ｍｇ、１５％）の酢酸塩および化合物１６７（７０ｍｇ、２４％）のアルコールを得る。
【化３１８】
2004520387.tif 000315
アルコールは、粗反応混合物をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１Ｎ、１０ｍＬ）で処理し、該混合物を２ｈ加熱還流することによって、排他的に得ることができる。この反応液の分取ＴＬＣにより、１４７ｍｇ（５０％）の化合物１６７を得る。
【０３８３】
化合物１６８（Ｒ＝Ａｃ）：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．６６−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４５６（ＭＨ+）
化合物１６７（Ｒ＝Ｈ）：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．５２−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．８９（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．４１−３．５２（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４５６（ＭＨ+）
【０３８４】
【化３１９】
2004520387.tif 000316
化合物１６９は、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび化合物４２ｄを用い、化合物１６０の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．０４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．７６−１．７８（ｍ、３Ｈ）、４．４５−４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、７．０３−７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄｔ、Ｊ＝２．４、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝４．２、９．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３６８（ＭＨ+）
【０３８５】
【化３２０】
2004520387.tif 000317
化合物１７０は、２Ｈ−ピリド［３，２−Ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび化合物４２ｄを用い、化合物１６０の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．０６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．８０−１．８８（ｍ、３Ｈ）、４．５６−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝４．９、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝４．３、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．３、４．９Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３６９（ＭＨ+）
【０３８６】
ベンゼン（５ｍＬ）中のトリブチルホスフィン（０．６１ｇ、３．０ミリモル）含有の、化合物４ｂ（０．５ｇ、２．２９ミリモル）および２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（０．３８ｇ、２．２９ミリモル）の溶液を、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．７６ｇ、３．０ミリモル）で処理する。混合物を室温で１２時間撹拌する。溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、勾配，３０％ＭｅＯＨ／水〜９０％ＭｅＯＨ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、１５０ｍｇ（収率２０％）の下記化合物１７１を白色固体で得る。
【化３２１】
2004520387.tif 000318
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．９７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．６−１．８（ｍ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．４１−４．１３（ｍ、２Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２９５５、１６７３、１４７９、１４４９、１３８４、７４１
ＭＳ  ｍ／ｅ３６５（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ21Ｈ23Ｎ3ＯＳとして）
計算値：Ｃ６９．０１、Ｈ６．３４、Ｎ１１．５０
実測値：Ｃ６８．８４、Ｈ６．３１、Ｎ１１．４５
【０３８７】
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の化合物１７１（３００ｍｇ、０．８ミリモル）および３−クロロ過安息香酸（８０％、３５０ｍｇ、１．６４ミリモル）の溶液を、室温で１２時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ3水溶液および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗い、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：２）で精製して、６０ｍｇ（収率１８％）の下記化合物１７２を白色固体で得る。
【化３２２】
2004520387.tif 000319
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．９８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．６０−１．７３（ｍ、３Ｈ）、４．２６−４．３４（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、７．１３−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２９５４、１６９２、１４８２、１３１９、１１７１、７３８
ＭＳ  ｍ／ｅ３９７（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓとして）
計算値：Ｃ６３．４６、Ｈ５．８３、Ｎ１０．５７
実測値：Ｃ６３．１７、Ｈ５．８６、Ｎ１０．３０
【０３８８】
【化３２３】
2004520387.tif 000320
化合物１７３は、化合物１５９ｃおよび２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンとＢＴＰＰを用い、化合物２５の場合の記載に準じ製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．７７−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．９７（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｔ、Ｊ＝５．８、４７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．３２−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＷ  ｍ／ｅ３６９（ＭＨ+）
【０３８９】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のスルフィド（２００ｍｇ、０．５４ミリモル）の溶液に、ＭＰＰ（５６０ｍｇ、１．１４ミリモル）を加えて処理し、１２ｈ撹拌する。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏに溶解する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3で洗い、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して６０ｍｇ（３０％）の
【化３２４】
2004520387.tif 000321
の４−［１−（４−フルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンを得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．７３−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．９２（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｄｔ、Ｊ＝６．０、４７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４０１（ＭＨ+）
【０３９０】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモプロピオン酸（１．２１ｇ、８．０ミリモル）、２−アミノチオフェノール（１．０ｇ、８．０ミリモル）、ＨＯＢＴ（１．１ｇ、８．０ミリモル）の混合物に、ＥＤＣ（１．５３ｇ、８．０ミリモル）を加え、混合物を１２ｈ撹
拌し、次いで濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏに溶解する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3
で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残渣を静置させて固化せしめ、下記生成物（０．７２ｇ、５０％）を黄褐色固体で得る。
【化３２５】
2004520387.tif 000322
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．３２（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．６５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ１７８（ＭＨ+）
【０３９１】
【化３２６】
2004520387.tif 000323
化合物１７５は、化合物１７５ａおよび１５９ｃとＣｓ2ＣＯ3の代わりにＢＴＰＰを用い、化合物２５の場合の記載に準じ製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．３７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｄｔ、Ｊ＝６．０、４７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３８３（ＭＨ+）
【０３９２】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のスルフィド（１．６４ｇ、０．４３ミリモル）の溶液に、ＭＰＰ（４．４５ｍｇ、０．９０ミリモル）を加えて処理し、１２ｈ撹拌する。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏに溶解する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3で洗い、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。黄色油状物を分取ＴＬＣで精製して、下記化合物１７６（６０ｍｇ、３０％）を黄色油状物で得る。
【化３２７】
2004520387.tif 000324
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．４８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９５（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｄｔ、Ｊ＝５．９、４７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４１５（ＭＨ+）
【０３９３】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（０．６４ｇ、１６ミリモル）のスラリーに、２−アミノチオフェノール（２．０ｇ、１６ミリモル）を加え、ガス発生が止まるまで混合物を撹拌する。２−メチル−２−ブロモプロピオン酸エチルエステル（３．１２ｇ、２．３４ｍＬ、１６ミリモル）を加え、混合物を８ｈ撹拌する。溶媒を除去し、残渣をトルエンに溶解し、１２ｈ加熱還流する。溶媒を除去して、下記化合物１７７ａ（２．８７ｇ、９２％）を黄褐色固体で得る。
【化３２８】
2004520387.tif 000325
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．４９（ｓ、６Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ１９３（ＭＨ+）
【０３９４】
【化３２９】
2004520387.tif 000326
化合物１７７は、化合物１５９ｃおよび１７７ａとＣｓ2ＣＯ3の代わりにＢＴＰＰを用い、化合物２５の場合の記載に準じ製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．３９（ｓ、６Ｈ）、１．７３−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．８８（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｄｔ、Ｊ＝５．７、４７．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３９７（ＭＨ+）
【０３９５】
【化３３０】
2004520387.tif 000327
の４−［１−（４−フルオロ−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−２，２−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンは、化合物１７６の場合の記載に準じ製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．５０（ｓ、６Ｈ）、１．７５−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．９２（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄｔ、Ｊ＝５．９、４７．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４２９（ＭＨ+）
【０３９６】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．４４ｇ、８．５０ミリモル）のスラリーに、エチル・１，４−ジヒドロ−８−フルオロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート［Ｍaybridge］（２．０ｇ、８．５０ミリモル）を加え、ガス発生が止まるまで混合物を撹拌する。ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１．７５ｇ、９．００ミリモル）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌する。溶媒を除去する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水洗する。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、２．３５ｇ（収率７９％）の下記化合物１７９ａを白色固体で得る。
【化３３１】
2004520387.tif 000328
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．２９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１７３９、１７２２、１２４３
ＭＳ  ｍ／ｅ３４９（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ18Ｈ20ＦＮＯ5として）
計算値：Ｃ６１．８８、Ｈ５．７７、Ｎ４．０１
実測値：Ｃ６１．７３、Ｈ５．６９、Ｎ４．０８
【０３９７】
化合物１７９ａ（２．０ｇ、５．７０ミリモル）をＴＦＡ（２０ｍＬ）と共に１２時間撹拌し、次いで濃縮して油状物を得る。油状物を水と共にトリチュレートし、濾過して１．６ｇ（収率９９％）の下記化合物１７９ｂを黄褐色固体で得る。
【化３３２】
2004520387.tif 000329
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１７２８、１６８８
ＭＳ  ｍ／ｅ２９３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ14Ｈ12ＦＮＯ5として）
計算値：Ｃ５６．４３、Ｈ４．２０、Ｎ４．７３
実測値：Ｃ５６．４３、Ｈ４．１５、Ｎ４．７５
【０３９８】
ＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）中の化合物１７９ｂ（１．５ｇ、１．７０ミリモル）および２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（０．５２２ｇ、２．０４ミリモル）の混合物に、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、１．７０ミリモル）、次いで化合物１５７ｂ（０．３ｇ、１．７０ミリモル）を加える。混合物を室温で１２時間撹拌する。反応混合物を濾過して、０．４４ｇ（５７％）の
【化３３３】
2004520387.tif 000330
の中間体１７９ｃを白色固体で得る。
【０３９９】
固体（０．４４ｇ、０．９７ミリモル）をＡｃＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、４時間加熱還流し、次いで冷却し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、２８９ｍｇ（収率６９％）の下記化合物１７９を白色固体で得る。
【化３３４】
2004520387.tif 000331
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．０２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、６Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８−１．７２（ｍ、３Ｈ）、４．２２−４．３１（ｍ、４Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２９５８、１７１８、１６１０、１５６１、１２６０、１１２９
ＭＳ  ｍ／ｅ４３５（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ25Ｈ26ＦＮ3Ｏ3・０．６４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６７．１７、Ｈ６．１５、Ｎ９．４０
実測値：Ｃ６７．１７、Ｈ６．１４、Ｎ９．１２
【０４００】
【化３３５】
2004520387.tif 000332
化合物１８０は、化合物１７９ｂおよび９８ｂを用い、化合物１７９の場合と同じ手順で収率５１％にて製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、２．６６（（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．０９（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．５２（ｍ、４Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１７２５、１６９５
ＭＳ  ｍ／ｅ４３６（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ25ＦＮ4Ｏ3・０．７２Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６４．１６、Ｈ５．９３、Ｎ１２．４７
実測値：Ｃ６４．１５、Ｈ５．８４、Ｎ１２．１１
【０４０１】
【化３３６】
2004520387.tif 000333
化合物１８１は、化合物１５９ｃおよび４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル［Ｇould  Ｒ．Ｇ．、Ｊacobs  Ｗ．Ａ．の「Ｊ．Ａｍ．Ｃhem．Ｓoc．」（６１、２８９０、１９３９年）の記載に準じ製造］とＢＴＰＰを用い、化合物２５の場合の記載に準じ製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．８４（ｍ、４Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−４．４８（ｍ、３Ｈ）、４．５６（ｄｔ、Ｊ＝５．９、４７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．６６（ｍ、３Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４２１（ＭＨ+）
【０４０２】
ＤＭＦ／ＥｔＯＨ（１：１、６ｍＬ）中にイサチン１１４ａ（２１５ｍｇ、０．６１ミリモル）、ジエチルアミン（６３μＬ、０．６１ミリモル）およびジアゾ酢酸エチル（１２８μＬ、１．２２ミリモル）含有の溶液を、室温で１５時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣に１Ｍ−ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加える。３０分の撹拌後、混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）て抽出する。水性相をＮａＨＣＯ3固体で中和し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出する。有機相をコンバインし、塩水（１０ｍＬ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、下記化合物１８２（２９４ｍｇ、１００％）を黄色固体で得る。
【化３３７】
2004520387.tif 000334
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、４Ｈ）、６．０４（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｄｔ、Ｊ＝５．６、４７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４３８（ＭＨ+）
【０４０３】
水（５ｍＬ）、１Ｍ−ＮａＯＨ（３．４ｍＬ）およびジオキサン（４ｍＬ）中のエチルエステル１８２（２９４ｍｇ、０．６７２ミリモル）の混合物を、還流温度で３時間加熱する。１Ｍ−ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、加熱を１時間続ける。混合物を室温まで冷却し、１Ｍ−ＨＣｌでｐＨ３に酸性化する。酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、塩水（１０ｍＬ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、純粋な下記化合物１８３（１５０ｍｇ、５５％）を白色固体で得る。
【化３３８】
2004520387.tif 000335
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４１０（ＭＨ+）
【０４０４】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のキノロン１８２（５２ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（８２ｍｇ、０．２５ミリモル）を加える。５分の撹拌後、ＭｅＩ（９．０μＬ、０．１４ミリモル）を加え、撹拌を４時間続ける。揮発分を減圧除去し、残渣を水に懸濁する。生成物を酢酸エチル（１２ｍＬ×２）に抽出し、コンバインした有機画分を塩水（５ｍＬ）で洗い、乾燥する（ＭｇＳＯ4）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：２％メタノール／塩化メチレン）で精製して、２１ｍｇ（３９％）の下記化合物１８４を白色固体で得る。
【化３３９】
2004520387.tif 000336
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、４Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、４Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ４５２（ＭＨ+）
【０４０５】
【化３４０】
2004520387.tif 000337
化合物１８５は、２−ヒドロキシキノリン（５２ｍｇ、０．３６ミリモル）および化合物１５９ｃから、化合物２５の場合の記載に準じ製造する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：２％メタノール／塩化メチレン）で精製後に、６０ｍｇ（４８％）の化合物１８５を、オフホワイト固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．０２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｅ３５０（ＭＨ+）
【０４０６】
【化３４１】
2004520387.tif 000338
化合物１８６ａは、Ｓabolらの「Ｓynth．Ｃommun．」（３０、４２７−４３２頁、２０００年）に報告された手順に従って製造する。
【０４０７】
【化３４２】
2004520387.tif 000339
化合物１８６は、化合物１８６ａ（５３８mg、２.４０ミリモル）および化合物１５９ｃを用い、化合物２５製造の場合の記載に準じ製造する。水からの沈殿後に、粗生成物１８６を得る。酢酸エチルより再結晶して、４６３mg（４５％）の化合物１８６をオフホワイト固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８.６７（s、１Ｈ）、７.８０（d、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.６２（m、３Ｈ）、７.４５（d、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、７.３２（t、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.２３（t、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、７.１３（t、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、５.８６（s、２Ｈ）、４.５１（m、４Ｈ）、１.８２（m、４Ｈ）
ＭＳ  m／e  ４２８（Ｍ+）
【０４０８】
アセトン（５００mL）中の２,４−ジヒドロキシキノリン（３.００g、１８.６ミリモル）および炭酸カリウム（５.１４g、３７.２ミリモル）の懸濁液に、ジメチルスルフェート（２.１mL、２２ミリモル）を加え、得られる混合物を５時間加熱還流する。溶媒を減圧除去し、残渣を水にトリチュレートする。生成物を濾取し、水洗し、メタノールよりトリチュレートして、
【化３４３】
2004520387.tif 000340
の４−メトキシ・２−キノロン１８７ａ（１.７６g、５４％）を白色固体で得、これは、Ｒeisch らの「Ａrch．Ｐharm．」（３１３、７５１−７５５、１９８０年）で報告された1Ｈ−ＮＭＲデータと一致した。
【０４０９】
【化３４４】
2004520387.tif 000341
化合物１８７は、化合物１８７ａ（５２９mg、３.０２ミリモル）および１５９ｃを用い、化合物２５の場合の記載に準じ製造する。化合物１８７をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：２％メタノール／塩化メチレン）で精製して、２００mg（１７％）の化合物１８７をオフホワイト固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７.９３（d、Ｊ＝７.５Ｈz、１Ｈ）、７.５８（m、３Ｈ）、７.４７（d、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、７.２５（t、Ｊ＝７.３Ｈz、１Ｈ）、７.２２（t、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、７.１３（t、Ｊ＝７.４Ｈz、１Ｈ）、６.１４（s、１Ｈ）、５.７６（s、２Ｈ）、４.４８（m、４Ｈ）、４.００（s、３Ｈ）、１.７８（m、４Ｈ）
ＭＳ  m／e  ３８０（ＭＨ+）
【０４１０】
トルエン（１.２mL）中のブロミド１８６（１０１mg、０.２３６ミリモル）、Ｐd(ＰＰh3)4（２７mg、０.０２４ミリモル）、ビニル・トリ−ｎ−ブチル錫（８３μL、０.２８ミリモル）の混合物を、窒素雰囲気下１.５時間加熱還流する。混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチル（１５mL）を加え、各層を分離する。有機相を水（１０mL×２）、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4で乾燥する。残った黄色固体をヘキサンおよびジエチルエーテルで洗って、１００mgの生成物を得、これをさらに逆相分取ＨＰＬＣで精製して、４０mg（４５％）の下記化合物１８８を得る。
【化３４５】
2004520387.tif 000342
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８.１２（s、１Ｈ）、７.７３（d、Ｊ＝７.９Ｈz、１Ｈ）、７.５０（m、４Ｈ）、７.２７（m、２Ｈ）、７.１８（t、Ｊ＝７.５Ｈz、１Ｈ）、６.９７（dd、Ｊ＝１１.３、１７.７Ｈz、１Ｈ）、６.１４（d、Ｊ＝１７.７Ｈz、１Ｈ）、５.８９（s、２Ｈ）、５.４２（d、Ｊ＝１１.３Ｈz、１Ｈ）、４.４３（m、４Ｈ）、１.８０（m、４Ｈ）
ＭＳ  m／e  ３７６（ＭＨ+）
【０４１１】
ＴＨＦ（１mL）中のアルケン１８８（２１mg、０.０５６ミリモル）およびＰd−Ｃ（１０％、３mg）の混合物を、水素雰囲気下で３時間撹拌する。触媒を濾去し、濾液を濃縮して下記化合物１８９（２１mg、１００％）を褐色がかった固体で得る。
【化３４６】
2004520387.tif 000343
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７.８６（s、１Ｈ）、７.７３（d、Ｊ＝７.７Ｈz、１Ｈ）、７.６０（m、２Ｈ）、７.４８（m、２Ｈ）、７.２３（m、２Ｈ）、７.１３（t、Ｊ＝７.７Ｈz、１Ｈ）、５.８２（s、２Ｈ）、４.４９（m、４Ｈ）、２.５８（q、Ｊ＝７.４Ｈz、２Ｈ）、１.７７（m、４Ｈ）、１.２１（t、Ｊ＝７.４Ｈz、３Ｈ）
ＭＳ  m／e  ３７８（ＭＨ+）
【０４１２】
トルエン（１.２mL）中のブロミド１８６（５１mg、０.１１９ミリモル）、Ｐd(ＰＰh3)4（１４mg、０.０１２ミリモル）、エトキシビニル・トリ−ｎ−ブチル錫（４８μL、０.１４ミリモル）の混合物を、窒素雰囲気下で２.５時間加熱還流する。混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチル（１５mL）を加え、各層を分離する。有機相を水（１０mL×２）、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4で乾燥する。残った黄色固体をジエチルエーテルより一夜トリチュレートして、下記化合物１９０（３４mg、６８％）生成物を得る。
【化３４７】
2004520387.tif 000344
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８.３３（s、１Ｈ）、７.８７（d、Ｊ＝７.９Ｈz、１Ｈ）、７.５９（m、２Ｈ）、７.４５（d、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、７.３０（m、２Ｈ）、７.２２（t、Ｊ＝７.３Ｈz、１Ｈ）、７.１２（t、Ｊ＝７.３Ｈz、１Ｈ）、５.８５（s、２Ｈ）、５.７１（s、１Ｈ）、４.６１（s、１Ｈ）、４.５０（m、４Ｈ）、３.９１（q、Ｊ＝７.０Ｈz、２Ｈ）、１.８０（m、４Ｈ）、１.３９（t、Ｊ＝７.０Ｈz、３Ｈ）
ＭＳ  m／e  ４２０（ＭＨ+）
【０４１３】
１Ｍ−ＨＣl／ＴＨＦ（１：１、２mL）中のビニルエーテル１９０（１２mg、０.０２９ミリモル）の溶液を、室温で１時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルより沈殿させて、８mg（７０％）の下記化合物１９１をオフホワイト固体で得る。
【化３４８】
2004520387.tif 000345
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８.６５（s、１Ｈ）、８.０７（d、Ｊ＝７.７Ｈz、１Ｈ）、７.７４（t、Ｊ＝７.９Ｈz、１Ｈ）、７.６８（d、Ｊ＝８.６Ｈz、１Ｈ）、７.６０（m、２Ｈ）、７.４０（m、２Ｈ）、７.２５（t、Ｊ＝７.３Ｈz、１Ｈ）、６.０２（s、２Ｈ）、５.７１（s、１Ｈ）、４.５４（m、２Ｈ）、２.６１（s、３Ｈ）、１.８９（m、４Ｈ）
ＭＳ  m／e  ３９２（ＭＨ+）
【０４１４】
ＣＨ3ＣＮ（８mL）中のカルバゾール（２２６mg、１.３５ミリモル）の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、５４mg、１.３５ミリモル）を加える。この混合物を室温で３０分間撹拌してから、化合物１ｂ（５００mg、１.４５ミリモル）を加える。３時間後、反応混合物を水で希釈し、オレンジ色固体を濾別する。固体をＣＨ2Ｃl2に溶解し、塩水で洗う。有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc＝３：１）により、５３mg（収率１０％）の下記化合物１９２ａを得る。
【化３４９】
2004520387.tif 000346
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ２.５８（s、３Ｈ）、５.９２（s、２Ｈ）、７.１７−７.２１（m、４Ｈ）、７.３１−７.３８（m、２Ｈ）、７.５１（d、Ｊ＝８.３Ｈz、２Ｈ）、７.７２−７.７９（m、２Ｈ）、８.０２（d、Ｊ＝７.７Ｈz、２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢr、cm-1）：３４３６、２９１８、１４５５、１３７０、１２１０、１１５９、１１４８、７４４、５４５
ＭＳ  m／e  ３７６（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ21Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ・０.２５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６６.３８、Ｈ４.６４、Ｎ１１.０６
実測値：Ｃ６６.４９、Ｈ４.６４、Ｎ１０.８１
【０４１５】
化合物１９２ａ（１６６mg、０.４４ミリモル）をＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2（１：１、２０mL）に溶解する。ヒドラジン（１.５３g、４７.７８ミリモル）を加え、反応混合物を還流下で、４８時間撹拌する。溶媒を蒸発して白色残渣を得、これを水と共にトリチュレートし、次いで濾過して１１７mg（収率８９％）の下記化合物１９２ｂを得る。
【化３５０】
2004520387.tif 000347
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ５.８２（s、２Ｈ）、７.１６−７.２５（m、４Ｈ）、７.４２（td、Ｊ＝１.２、７.１Ｈz、３Ｈ）、７.５２（d、Ｊ＝８.２Ｈz、３Ｈ）、８.１２（d、Ｊ＝７.６Ｈz、２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢr、cm-1）：３０４９、２６４２、１６２５、１４６０、１３２６、１２１０、１０３４、７４８、７２２
ＭＳ  m／e  ２９８（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ20Ｈ15Ｎ3・０.４０Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７８.８７、Ｈ５.２３、Ｎ１３.８０
実測値：Ｃ７８.８８、Ｈ５.２３、Ｎ１３.４４
【０４１６】
ＴＨＦ（５mL）に懸濁した化合物１９２ｂ（５０mg、０.１７ミリモル）に、ＮaＨ（鉱油中６０％懸濁液、２０mg、０.５０ミリモル）を加える。室温で２０分間撹拌後、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（２７mg、０.１９ミリモル）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌する。飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で反応を抑え、Ｅt2Ｏで抽出する。コンバインした有機抽出物をＭgＳＯ4上で乾燥し、蒸発する。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＥtＯＡc＝１：１〜ストレートＥtＯＡc）により、２９mg（収率４７％）の下記化合物１９２を得る。
【化３５１】
2004520387.tif 000348
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１.７７（s、６Ｈ）、１.８０（t、Ｊ＝７.５Ｈz、２Ｈ）、３.９７（t、Ｊ＝７.５Ｈz、２Ｈ）、５.８３（s、２Ｈ）、７.２４−７.３１（m、５Ｈ）、７.４１−７.４６（m、２Ｈ）、７.５８（d、Ｊ＝８.２Ｈz、２Ｈ）、７.８５（d、Ｊ＝６.４Ｈz、１Ｈ）、８.１０（dd、Ｊ＝０.６、７.２Ｈz、２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢr、cm-1）：３４１３、２９３３、１５９７、１４８５、１４６１、１３２３、１２５８、１２０９、７４２、７１８
ＭＳ  m／e  ３６９（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ24Ｎ4・０.７０Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７５.６４、Ｈ６.７２、Ｎ１４.７０
実測値：Ｃ７５.８７、Ｈ６.６４、Ｎ１４.３２
【０４１７】
【化３５２】
2004520387.tif 000349
化合物１９３は、化合物４ｃおよび２−ベンゾキサゾリノンを用い、化合物４の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ０.９８（d、Ｊ＝６.６Ｈz、６Ｈ）、１.４４−１.５２（m、２Ｈ）、１.６８−１.７９（m、１Ｈ）、４.２６−４.３２（m、２Ｈ）、５.３５（s、２Ｈ）、７.０５−７.２２（m、３Ｈ）、７.２９−７.３５（m、３Ｈ）、７.３８−７.４１（m、１Ｈ）、７.７９−７.８２（m、１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢr、cm-1）：２９５８、１７６０、１４８６、１２４１、１０２１、７５５、７４１
ＭＳ  m／e  ３３６（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ2・０.２５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７０.６７、Ｈ６.３８、Ｎ１２.３６
実測値：Ｃ７０.８９、Ｈ６.４１、Ｎ１２.３０
【０４１８】
【化３５３】
2004520387.tif 000350
化合物１９４は、出発物質として化合物２５ｂおよび３−エトキシカルボニル−５−フェニル−イミダゾロンを用い［Ｍeanwell らの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（６０、１５６２−１５８２、１９９５年）］、化合物６９の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ１.３１（t、Ｊ＝７.０Ｈz、３Ｈ）、１.９５−２.００（m、２Ｈ）、２.５１−２.５４（m、２Ｈ）、４.２７−４.３１（m、２Ｈ）、４.３２−４.３６（m、２Ｈ）、５.０９（s、２Ｈ）、７.０３（d、Ｊ＝６.８Ｈz、１Ｈ）、７.１９−７.２６（m、２Ｈ）、７.３９−７.４２（m、３Ｈ）、７.５４−７.６０（m、４Ｈ）
ＭＳ  m／e  ４３０（ＭＨ+）
【０４１９】
ＴＨＦ（１mL）中の化合物１９４（６２mg、０.１４ミリモル）の溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０.５mL、０.５ミリモル）を加え、１ｈ撹拌する。溶液から析出した生成物を濾取して、４６mg（８９％）の下記化合物１９５を白色固体で得る。
【化３５４】
2004520387.tif 000351
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ１.９９−２.０２（m、２Ｈ）、２.５６（t、Ｊ＝７.４Ｈz、２Ｈ）、４.３２（t、Ｊ＝７.４Ｈz、２Ｈ）、５.０７（s、２Ｈ）、６.６５（d、Ｊ＝２.４Ｈz、１Ｈ）、７.１６−７.１９（m、１Ｈ）、７.２２−７.３０（m、２Ｈ）、７.３４（ｔ、Ｊ＝７.４Ｈz、２Ｈ）、７.５０（d、Ｊ＝７.２Ｈz、２Ｈ）、７.５６−７.５８（m、２Ｈ）、１０.３８（s、１Ｈ）
ＭＳ  m／e  ３５８（ＭＨ+）
【０４２０】
【化３５５】
2004520387.tif 000352
化合物１９６は、化合物２５の場合の記載に準じ製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ２.０５−２.１０（m、２Ｈ）、２.３２（t、Ｊ＝７.０Ｈz、２Ｈ）、４.３９（t、Ｊ＝７.２Ｈz、２Ｈ）、４.８６（s、２Ｈ）、５.１４（s、２Ｈ）、６.２４（d、Ｊ＝５.４Ｈz、１Ｈ）、７.２４−７.４７（m、１３Ｈ）、７.７１（d、Ｊ＝７.５Ｈz、１Ｈ）
ＭＳ  m／e  ４４８（ＭＨ+）
【０４２１】
【化３５６】
2004520387.tif 000353
化合物１９７は、出発物質として化合物１０ｄおよび４,５−ジクロロ−３−ヒドロキシピリダジンを用い、化合物２５の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ２.４５−２.４９（m、２Ｈ）、２.９９（s、３Ｈ）、３.１７（t、Ｊ＝６.９Ｈz、２Ｈ）、４.５９（t、Ｊ＝７.１Ｈz、２Ｈ）、５.６６（s、２Ｈ）、７.２５−７.３２（m、２Ｈ）、７.４０（d、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.７４（d、Ｊ＝７.６Ｈz、１Ｈ）、７.９２（s、１Ｈ）
ＭＳ  m／e  ４１５（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ16Ｈ16Ｃl2Ｎ4Ｏ3Ｓとして）
計算値：Ｃ４６.２７、Ｈ３.８８、Ｎ１３.４９
実測値：Ｃ４６.２５、Ｈ３.９０、Ｎ１３.４９
【０４２２】
エタノール（１mL）中の化合物１９７（４１mg、０.１０ミリモル）およびモルホリン（８７mg、１.００ミリモル）の溶液を、１ｈ加熱還流する。冷却後形成した固体を集め、エタノールで洗って、３１mg（７５％）の下記化合物１９８を白色固体で得る。
【化３５７】
2004520387.tif 000354
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ２.３６−２.４０（m、２Ｈ）、２.９８（s、３Ｈ）、３.４２−３.４５（m、４Ｈ）、３.８１−３.８４（m、４Ｈ）、４.６０（t、Ｊ＝７.１Ｈz、２Ｈ）、５.６７（s、２Ｈ）、７.２７−７.３３（m、２Ｈ）、７.４１（d、Ｊ＝７.７Ｈz、１Ｈ）、７.７４（s、１Ｈ）、７.８０（d、Ｊ＝７.７Ｈz、１Ｈ）
ＭＳ  m／e  ４６６（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ20Ｈ24ＣlＮ5Ｏ4Ｓとして）
計算値：Ｃ５１.５５、Ｈ５.１９、Ｎ１３.０３
実測値：Ｃ５１.３５、Ｈ５.０５、Ｎ１４.８６
【０４２３】
エタノール（１mL）中の化合物１９７（４１mg、０.１０ミリモル）およびジメチルアミン（４０％水溶液、０.２mL）の溶液を、密封チューブ中１２０℃に１ｈ加熱する。溶媒を除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（勾配，１０％ＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）で精製して、２９mg（６８％）の下記化合物１９９を得る。
【化３５８】
2004520387.tif 000355
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ２.３３−２.３８（m、２Ｈ）、２.９７（s、３Ｈ）、３.１４−３.１７（m、８Ｈ）、４.５８（t、Ｊ＝７.１Ｈz、２Ｈ）、５.６３（s、２Ｈ）、７.２７−７.３２（m、２Ｈ）、７.３９（d、Ｊ＝７.７Ｈz、１Ｈ）、７.７２（s、１Ｈ）、７.７８（d、Ｊ＝７.７Ｈz、１Ｈ）
ＭＳ  m／e  ４２４（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ18Ｈ22ＣlＮ5Ｏ3Ｓとして）
計算値：Ｃ５０.９９、Ｈ５.２３、Ｎ１６.５２
実測値：Ｃ５０.９１、Ｈ４.９７、Ｎ１６.３７
【０４２４】
エタノール（１mL）中の化合物１９７（４１mg、０.１０ミリモル）、２−プロパンチオール（７６mg、１.００ミリモル）およびＴＥＡ（２０mg、０.２０ミリモル）の溶液を、１ｈ加熱還流する。溶媒を除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（勾配，１０％ＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）で精製して、２６mg（５７％）の下記化合物２００を得る。
【化３５９】
2004520387.tif 000356
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１.４４（d、Ｊ＝６.６Ｈz、６Ｈ）、２.３９−２.４４（m、２Ｈ）、２.９７（s、３Ｈ）、３.１６（t、Ｊ＝７.０Ｈz、２Ｈ）、３.６４−３.６９（m、１Ｈ）、４.５８（t、Ｊ＝７.１Ｈz、２Ｈ）、５.６３（s、２Ｈ）、７.２４−７.３１（m、２Ｈ）、７.３９（d、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.７５（d、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.８１（s、１Ｈ）
ＭＳ  m／e  ４５５（ＭＨ+）
【０４２５】
Ｎ−メチル−１,２−フェニレンジアミン（２.４４g、２０.０ミリモル）およびスルファミド（２.１１g、２２.０ミリモル）／ジグリム（２０mL）の溶液を、１ｈ加熱還流する。溶媒を除去し、残渣をＥtＯＡc（３００mL）に溶かし、１Ｎ−ＨＣl、次いで飽和塩化ナトリウムで洗う。有機層をＭgＳＯ４上で乾燥し、蒸発して３.６８０g（９９％）の下記化合物２０１を赤色粘稠油状物で得る。
【化３６０】
2004520387.tif 000357
この粗生成物は、精製せずに次反応に使用する。
【０４２６】
【化３６１】
2004520387.tif 000358
化合物２０２は、出発物質として化合物１０ｄおよび２０１を用い、化合物２５の場合と同じ手順で製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ２.２３−２.３０（m、２Ｈ）、２.８０（s、３Ｈ）、３.０９（t、Ｊ＝７.５Ｈz、２Ｈ）、３.５０（s、３Ｈ）、４.５２（t、Ｊ＝８.０Ｈz、２Ｈ）、５.１３（s、２Ｈ）、６.７６（d、Ｊ＝７.７Ｈz、１Ｈ）、６.９３（t、Ｊ＝７.７Ｈz、１Ｈ）、７.０２（t、Ｊ＝７.６Ｈz、１Ｈ）、７.２３（d、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、７.３２−７.４４（m、２Ｈ）、７.４４−７.４６（m、１Ｈ）、７.８２−７.８４（m、１Ｈ）
ＭＳ  m／e  ４３５（ＭＨ+）
【０４２７】
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ブチラミジン
【化３６２】
2004520387.tif 000359
エタノール（４００mL）および水（２００mL）中に４−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ブチロニトリル２５ａ（４０.０g、１８６ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４６.５g、０.６８９モル）および炭酸カリウム（５１.４g、０.３７２モル）含有の混合物を、８０℃で加熱し、一夜撹拌する。溶媒を減圧除去し、水を加える。白色沈殿物を濾取し、水洗し、減圧乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ブチラミジン（３５.８g、７８％）を白色固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１.９７−２.０６（m、４Ｈ）、４.２７（t、２Ｈ、Ｊ＝７.４Ｈz）、４.７２（s、２Ｈ）、５.４４（br  s、２Ｈ）、５.６４（br  s、１Ｈ）、７.１８（t、１Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈz）、７.２３（t、１Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈz）、７.５７（d、１Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈz）、７.５９（d、１Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈz）、８.８３（s、１Ｈ）
ＭＳ  m／e  ２４９（ＭＨ+）
【０４２８】
［１−（３−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メタノール
【化３６３】
2004520387.tif 000360
密封チューブ中ＢＦ3・ＯＥt2（５０μL）の存在下、トリメチル・オルトホルメート（５mL）中のＮ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ブチラミジン２０３（５００mg、２.０１ミリモル）の懸濁液を、電子オーブン（Ｓmith  Ｃreator、Ｐersonal  Ｃhemistry）に入れ、撹拌下１００℃で１５分間加熱し、全ての物質を溶解せしめる。
【０４２９】
反応を５回繰返す。６バッチをコンバインし、減圧濃縮する。残渣を１Ｍ−ＨＣl（１５mL）およびＴＨＦ（１５mL）で処理し、一夜放置する。濃縮を行った後、ジクロロメタンよりトリチュレートし、次いでイソプロピルアルコールおよびメタノールから再結晶して、［１−（３−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メタノール（２.２８g、７３％）を白色固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ２.２７（quint、２Ｈ、Ｊ＝７.４Ｈz）、２.９５（t、２Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈz）、４.５２（t、２Ｈ、Ｊ＝７.６Ｈz）、５.０６（s、２Ｈ）、６.６５（br  s、１Ｈ）、７.５７（t、１Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈz）、７.６０（t、１Ｈ、Ｊ＝７.３Ｈz）、７.７９（d、１Ｈ、Ｊ＝７.８Ｈz）、８.０１（d、１Ｈ、Ｊ＝７.６Ｈz）、９.５４（s、１Ｈ）
ＭＳ  m／e  ２５９（ＭＨ+）
【０４３０】
２−クロロメチル−１−（３−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・ＨＣl塩
【化３６４】
2004520387.tif 000361
ジクロロメタン（２０mL）中の［１−（３−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メタノール２０４（８５０mg、３.２９ミリモル）の冷却（０℃）懸濁液に、塩化チオニル（３６０μL、４.９４ミリモル）を加える。溶液を０℃で１５分間、次いで周囲温度で１.５ｈ撹拌する。溶液を減圧濃縮して、２−クロロメチル−１−（３−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・ＨＣl塩を定量収率の白色固体で得、これを精製せずに使用する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ２.２７（quint、２Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈz）、２.９５（t、２Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈz）、４.５５（t、２Ｈ、Ｊ＝７.１Ｈz）、５.２７（s、２Ｈ）、７.４６−７.５３（m、２Ｈ）、７.７８（d、１Ｈ、Ｊ＝７.９Ｈz）、７.８９（d、１Ｈ、Ｊ＝７.９Ｈz）、９.５５（s、１Ｈ）
ＭＳ  m／e  ２７７（ＭＨ+）
【０４３１】
３−シクロプロピル−１−［１−（３−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン
【化３６５】
2004520387.tif 000362
ＤＭＦ（６mL）中の３−シクロプロピル−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン１５９ａ（８３mg、０.４１ミリモル）の溶液に、ＢＴＰＰ（２６９mg、０.８６ミリモル）を加え、溶液を１５分間撹拌する。２−クロロメチル−１−（３−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２０５のＨＣl塩（１２８mg、０.４１ミリモル）を加え、攪拌を１ｈ続ける。溶液を濃縮し、残渣に水を加える。
【０４３２】
白色沈殿物を濾取し、水洗し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤，ジクロロメタン／酢酸エチル＝２：１、１：１）で精製して、３−シクロプロピル−１−［１−（３−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン（２６mg、１４％）を白色固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０.７２−０.７５（m、２Ｈ）、１.０２−１.０６（m、２Ｈ）、２.２６（quint、２Ｈ、Ｊ＝７.４Ｈz）、２.７４−２.７８（m、１Ｈ）、２.９５（t、２Ｈ、Ｊ＝７.４Ｈz）、４.４９（t、２Ｈ、Ｊ＝７.４Ｈz）、５.６４（s、２Ｈ）、７.１４（t、１Ｈ、Ｊ＝７.６Ｈz）、７.２４（t、１Ｈ、Ｊ＝７.６Ｈz）、７.２８（t、１Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈz）、７.４９（t、１Ｈ、Ｊ＝８.０Ｈz）、７.５１（d、１Ｈ、Ｊ＝８.５Ｈz）、７.６２（d、１Ｈ、Ｊ＝８.１Ｈz）、７.６８（t、１Ｈ、Ｊ＝７.９Ｈz）、８.０７（d、１Ｈ、Ｊ＝７.９Ｈz）、９.５５（s、１Ｈ）
ＭＳ  m／e  ４４３（ＭＨ+）
【０４３３】
ＴＨＦ（２mL）中の３−メチル−１Ｈ−シノリン−４−オン（２００mg、１.２５ミリモル）［Ｂ．Ｓinghの「Ｊ．Ｈet．Ｃhem．」（８８１−８８３、１９９１年）の記載に準じ製造］の溶液に、ＢＴＰＰ（１.１５mL、３.７５ミリモル）を加え、混合物を２３℃で１５分間撹拌する。化合物１５９ｃを加え、混合物を１２ｈ撹拌する。溶媒を除去し、残渣を水と共にトリチュレートする。黄褐色固体を濾過で単離する。固体をさらにカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５０％ＥtＯＡc／ヘキサン）で精製して、１７０mg（３７％）の下記化合物２０７を得る。
【化３６６】
2004520387.tif 000363
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１.６８−１.７７（m、４Ｈ）、２.３０（s、３Ｈ）、４.４０−４.４２（m、３Ｈ）、４.５０−４.５２（m、１Ｈ）、６.０４（s、２Ｈ）、７.１６（t、Ｊ＝７.６Ｈz、１Ｈ）、７.２５（t、Ｊ＝７.７Ｈz、１Ｈ）、７.４４（t、Ｊ＝７.２Ｈz、１Ｈ）、７.５５（d、Ｊ＝７.７Ｈz、１Ｈ）、７.６０（d、Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ）、７.７８（t、Ｊ＝７.４Ｈz、１Ｈ）、７.９０（d、Ｊ＝８.９Ｈz，１Ｈ），８.１４（d、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ）
ＭＳ  m／e  ３６４（ＭＨ+）
【０４３４】
【化３６７】
2004520387.tif 000364
化合物２０８は、２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾールおよびエチル・６−ブロモヘキサノエートを用い、化合物２５の場合の記載に準じ製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１.１８−１.２２（m、３Ｈ）、１.４２−１.４５（m、２Ｈ）、１.６６−１.６９（m、２Ｈ）、１.９０−１.９２（m、２Ｈ）、２.３０−２.３３（m、２Ｈ）、４.０６−４.１０（m、２Ｈ）、４.３５−４.３８（m、２Ｈ）、４.８９（s、２Ｈ）、７.２３−７.３２（m、２Ｈ）、７.５１−７.５３（m、１Ｈ）、７.６０−７.６３（m、１Ｈ）
ＭＳ  m／e  ２９１（ＭＨ+）
【０４３５】
【化３６８】
2004520387.tif 000365
化合物２０９は、化合物４ｃの場合の記載に準じ製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１.２１（t、Ｊ＝７.１Ｈz、３Ｈ）、１.４７−１.５４（m、４Ｈ）、１.６５−１.７４（m、２Ｈ）、１.９５−２.０５（m、２Ｈ）、２.３４（t、Ｊ＝７.２Ｈz、２Ｈ）、４.０３−４.１２（m、２Ｈ）、４.５８（t、Ｊ＝７.７Ｈz、２Ｈ）、５.３１（s、２Ｈ）、７.６８−７.７２（m、２Ｈ）、７.８３−７.８５（m、１Ｈ）、７.９７−８.００（m、１Ｈ）
ＭＳ  m／e  ３０９（ＭＨ+）
【０４３６】
【化３６９】
2004520387.tif 000366
化合物２１０は、化合物４ａを用い、化合物２５の場合の記載に準じ製造する。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１.１８−１.３２（m、５Ｈ）、１.４６−１.６１（m、４Ｈ）、２.２１（t、Ｊ＝７.３Ｈz、２Ｈ）、４.０４−４.１１（m、２Ｈ）、４.４９（t、Ｊ＝７.８Ｈz、２Ｈ）、６.２０（s、２Ｈ）、７.３３−７.３７（m、１Ｈ）、７.５４−７.６０（m、３Ｈ）、７.６４−７.６８（m、１Ｈ）、７.７３−７.８３（m、３Ｈ）
ＭＳ  m／e  ４６９、４７１（ＭＨ+）
【０４３７】
生物学的活性：
ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミンおよび１０％胎生ウシ血清を補給したＤＭＥＭ（Ｄulbecco's  Ｍodified  Ｅagles' Ｍedium、ダルベッコの改質イーグル倍地）
にて、９６ウェル（well）・ミクロタイター平板に１.５×１０4細胞／１００μL／ウェルで接種されるＨＥp−２（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ２３）細胞において、ＲＳウイルス（respiratory  syncytial  virus）に対するこれらの化合物の抗ウイルス活性を測定する。細胞を３７℃で一夜培養し、培地を取除き、ＲＳウイルスのＬong菌株で５０００プラク形成ユニット／mLにて、細胞を感染させる（２％胎生ウシ血清を含有する培地において１００μL容量）。感染の１時間後に、細胞に化合物（１００μL、適当に希釈）を加える。３７℃で４日間培養後、平板をＭＴＴ溶液（３−［４,５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２,５−ジフェニルテトラゾリウム・ブロミド）で染色し、３７℃で４時間培養する。
【０４３８】
細胞から培地を吸引し、１００μL／ウェルの酸性化イソプロパノール［１リットル当り、イソプロパノール９００mL、Ｔriton  Ｘ  １００（１００mL）、および濃ＨＣl（４mL）］を加える。平板を振とうさせながら室温で１５分間培養し、５４０ナノメーター（nm）の光学濃度値（ＯＤ５４０）を得る。光学濃度値は、生存可能な細胞の数に比例する。生存可能細胞の数の増加は、化合物の保護、抗ウイルス活性を反映する。化合物を含有する感染していない細胞のＭＴＴ染色を、化合物が存在しない感染していない細胞のそれと比較するアッセイは、細胞毒性を測定する。このアッセイの対照化合物は、２.５μg／mL（１０.２μＭに相当）で１００％細胞保護を示すリバビリンである。
【０４３９】
化合物の抗ウイルス活性（ＥＣ50で表示）は、該アッセイで５０％細胞保護をもたらす濃度で表される。この出願に開示の化合物は、５０μＭ〜０.００１μＭのＥＣ50を持つ抗ウイルス活性を示す。リバビリンはこのアッセイで、３μＭのＥＣ50を有する。
【国際公開パンフレット】
2004520387.tif 000371
2004520387.tif 000372
2004520387.tif 000373
2004520387.tif 000374
2004520387.tif 000375
2004520387.tif 000376
2004520387.tif 000377
2004520387.tif 000378
2004520387.tif 000379
2004520387.tif 000380
2004520387.tif 000381
2004520387.tif 000382
2004520387.tif 000383
2004520387.tif 000384
2004520387.tif 000385
2004520387.tif 000386
2004520387.tif 000387
2004520387.tif 000388
2004520387.tif 000389
2004520387.tif 000390
2004520387.tif 000391
2004520387.tif 000392
2004520387.tif 000393
2004520387.tif 000394
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2004520387.tif 000396
2004520387.tif 000397
2004520387.tif 000398
2004520387.tif 000399
2004520387.tif 000400
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2004520387.tif 000402
2004520387.tif 000403
2004520387.tif 000404
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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