(57)【要約】電気的粉末からなる予め計量された調製済みの電気的投与薬を利用するための静電式投与型乾燥粉末吸入器（ＥＤＰＩ）を最適化するための方法及びプロセスが開示される。ＤＰＩから行われる予め計量された電気的投与薬の全身性送給または局所的な肺への送給に影響を及ぼすパラメーターを測定するための編成が設定され、そのパラメーターの測定は、圧力、時間、及び流量と共に、投与薬の再分散、粒径分布、並びに、投与量−投与量間変動の分析を含む。乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、ＤＰＩが、全身性送給設定では１分当たり２０リットルから６０リットルの吸入空気流量を得られるように、そして、局所的な肺への送給設定では１分当たり２０リットルから８０リットルの吸入空気流量が得られるように、作動圧力及び閉成圧力に関して、全身性送給設定または局所的な肺への送給設定用に調節される。更に、その再分散力は、マウスピース及び／又は装置メンバー並びにそれらの相互の関係を変えることによって圧力降下及び吸入流量を最適化することにより、このＤＰＩで使用されるべく、０．１ワットから６ワットの範囲に調節される。更に、上述のＤＰＩ作動圧力は、吸入開始時における低パワーを排除すべく、０．５ｋＰａから４ｋＰａまでの間の値に調節される。その後、本方法及びプロセスは、このＤＰＩが、ＤＰＩ作動時間内におけるタイミングと共に、粉末の再分散及び開放圧力並びに閉成圧力に関して設定された仕様を満たしているかどうかを確認する。更に、式、１００［１−再分散（Ｑ１ｋＰａ）／再分散（Ｑ）］を用いて百分率で表される再分散差分が５０％より多くないかどうかが確認される。最後に、もし、このＤＰＩがＥＤＰＩとして不合格の場合には、この試験されたＤＰＩ及び／又は電気的投与薬が更に調節され、そして、そのＤＰＩがＥＤＰＩに関する仕様を満たすことができるかどうかがチェックされる。
2004508899.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
電気的粉末からなる調製済みの予め計量された電気的投与薬を利用するための静電式投与型乾燥粉末吸入器（ＥＤＰＩ）を最適化するための方法であって、当該方法が：
圧力、時間、及び流量と共に、投与薬の再分散、粒径分布、並びに投与量の一様性について分析することを含む、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）から行われる予め計量された電気的投与薬の全身性送給または局所的な肺への送給に影響を及ぼすパラメーターを測定するための測定機構を編成するステップ；
全身性送給設定では１分当たり２０リットルから６０リットルの吸入空気流量を有するＤＰＩが得られるように、そして、局所的な肺への送給設定では１分当たり２０リットルから８０リットルの空気流量を有するＤＰＩが得られるように、全身性送給設定または局所的な肺への送給設定用に該ＤＰＩを調節するステップ；
圧力降下及び吸入流量を最適化することにより、該ＤＰＩ内で使用される望ましい再分散力を０．１ワットから６ワットまでの間に調節するステップ；
吸入の開始時における低パワーを排除するため、該ＤＰＩの作動圧力を０．５ｋＰａから４ｋＰａまでの間に調節するステップ；
該ＤＰＩが、ＤＰＩの作動時間内におけるタイミングと共に、再分散力及び開放圧力に関して設定された仕様を満たしていることを確認するステップ；
投与量の一様性が規制要件を満たしていることを確認するステップ；
ＥＤＰＩの仕様を満たすべく該ＤＰＩ及び／又は電気的投与薬を調節することにより、不合格となったＤＰＩを確認及び最適化するステップ；
を含むことを特徴とする、静電式投与型乾燥粉末吸入器の最適化方法。
【請求項２】
上記測定機構において物理的な粒径を測定するための装置を用いる更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式、１００［１−再分散（Ｑ１ｋＰａ）／再分散（Ｑ）］（式中、Ｑ１ｋＰａは、１ｋＰａまで低減されるこの吸入装置にわたる圧力降下を表しており、そして、Ｑは、ＵＳＰによる圧力降下を表している）を用いて百分率で表される再分散差分が５０％を越えていないことを確認する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
投与薬の全身性肺送給の場合、電気的粉末の粒径のうち該投与薬の微細粒子フラクションが３μｍかそれ未満になるように予め定める更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
投与薬の局所的な肺への送給の場合、電気的粉末の粒径の空気力学的質量メジアン直径が５μｍかそれ未満になるように予め定める更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
上記再分散差分が２５％未満になるように最適化する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
上記再分散差分が１０％未満になるように最適化する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記投与量の一様性が９０％から１１０％までの範囲に収まるように最適化する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記投与量の一様性が９５％から１０５％までの範囲に収まるように最適化する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
深部の肺へ送給する場合、投与薬の再分散ＤＤ３μｍが２５％を越えるように最適化する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
局所的な肺へ送給する場合、投与薬の再分散ＤＤ５μｍが２５％を越えるように最適化する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
該吸入器にわたる全圧力降下との比較におけるマウスピース及び装置メンバーにわたる圧力降下が５０％より大きくなるように最適化する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
電位差による電場を排除すべく、ユーザーと該ＤＰＩとの間の散逸性接続を最適化する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
吸入の終了時における低パワーを排除すべく、ＤＰＩの閉成圧力を０．５ｋＰａから４ｋＰａまでの間にアレンジする更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ユーザーの完全な吸入に対するタイム・スパンとの関係において、電気的粉末からなる調製済みの予め計量された電気的投与薬の乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）による投与薬送給を制御するための方法であって、当該方法が：
投与薬送給サイクルを開始させるために必要ではあるが必ずしも排他的ではない条件をアレンジするステップであって、該条件が、設定されてはいるが調節可能な、該ＤＰＩを通じるユーザーの吸入によりもたらされる該ＤＰＩにわたる最小圧力降下であるアレンジステップ；
該サイクルの開始から、ユーザーの吸入に由来して該ＤＰＩの内部で創出される空気の流れにより該投与薬が吸入空気中に分散され始めるまでの時間遅れを調節することにより、投与薬を送給するための該送給サイクル内の適切な開始時点を選択するステップ；
ユーザーの吸入に由来して該ＤＰＩの内部で創出される空気の流れにより該投与薬がその間に吸入空気中に分散される時間を調節することにより、該送給サイクル内における投与薬送給のためのタイム・スパンを調節するステップ；
を含むことを特徴とする、投与薬送給の制御方法。
【請求項１６】
すべての投与薬を分散させるために濃密な空気の流れが覆わなければならない投与薬領域を調節することにより、該投与薬送給のタイム・スパンを調節する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
濃密な空気の流れが投与薬領域に対して相対的に動く速度を変えることにより、該投与薬送給のタイム・スパンを調節する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
該投与薬で覆われている単位面積当たりの粉末の量を制御することにより、該投与薬送給サイクル中のあらゆる時点で吸入される粉末の量を制御する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
濃密な空気の流れが該投与薬領域に対して相対的に動く速度を変えることにより、該投与薬送給サイクル中のあらゆる時点で吸入される粉末の濃度を制御する更なるステップを含むことを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）により、電気的粉末からなる調製済みの予め計量された電気的投与薬を送給するためのプロセスであって、当該プロセスが：
全質量及び三次元における物理的な分布に関する予め定められた適切な特性を呈する電気的投与薬を、装置メンバーの予め定められた標的領域上に投与薬領域として形成するステップ；
該投与薬送給サイクルを起動させるための、必要ではあるが必ずしも排他的ではない条件として、該ＤＰＩにわたる最小圧力降下を０．５ｋＰａから４ｋＰａまでの間に定めるステップ；
吸入の全作動時間（ｔからＴまで）内において、該電気的投与薬を送給するための予め定められたタイミングを設定するステップ；
を含むことを特徴とする、調製済みの予め計量された電気的投与薬の送給プロセス。
【請求項２１】
すべての投与薬を分散させるために濃密な空気の流れが覆わなければならない投与薬領域を調節することにより、該投与薬送給のタイム・スパンが調節されることを特徴とする、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
該投与薬送給サイクル中のあらゆる時点で吸入される粉末の量が、該投与薬で覆われる単位面積当たりの粉末の量で定められることを特徴とする、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２３】
濃密な空気の流れが該投与薬領域に対して相対的に動く速度を設定することにより、該投与薬送給サイクル中のあらゆる時点で吸入される粉末の濃度が定められることを特徴とする、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２４】
電気的粉末からなる調製済みの予め計量された電気的投与薬を利用するための静電式投与型乾燥粉末吸入器（ＥＤＰＩ）を最適化するためのプロセスであって、当該プロセスが：
圧力、時間、及び流量と共に、投与薬の再分散、粒径分布、並びに投与量−投与量間変動について分析することを含む、ＤＰＩから行われる予め計量された電気的投与薬の全身性送給または局所的な肺への送給に影響を及ぼすパラメーターを測定するための測定機構を編成する工程；
全身性送給設定では１分当たり２０リットルから６０リットルの吸入空気流量を有するＤＰＩが得られるように、そして、局所的な肺への送給設定では１分当たり２０リットルから８０リットルの空気流量を有するＤＰＩが得られるように、全身性送給設定または局所的な肺への送給設定用に該ＤＰＩを調節する工程；
圧力降下及び吸入流量を最適化することにより、該ＤＰＩ内で使用される望ましい再分散力を０．１ワットから６ワットまでの間に調節する工程；
吸入の開始時における低パワーを排除するため、該ＤＰＩの作動圧力を０．５ｋＰａから４ｋＰａまでの間に調節する工程；
該ＤＰＩが、ＤＰＩの作動時間内におけるタイミングと共に、再分散力及び開放圧力に関して設定された仕様を満たしていることを確認する工程；
投与量の一様性が規制要件を満たしていることを確認する工程；
ＥＤＰＩの仕様を満たすべく該ＤＰＩ及び／又は電気的投与薬を調節することにより、不合格となったＤＰＩを確認及び最適化する工程；
を含むことを特徴とする、静電式投与型乾燥粉末吸入器の最適化プロセス。
【請求項２５】
上記測定機構において物理的な粒径を測定するための装置を利用する工程を含むことを特徴とする、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
式、１００［１−再分散（Ｑ１ｋＰａ）／再分散（Ｑ）］（式中、Ｑ１ｋＰａは、１ｋＰａまで低減されるこの吸入装置にわたる圧力降下を表しており、そして、Ｑは、ＵＳＰによる圧力降下を表している）を用いて百分率で表される再分散差分が５０％を越えていないことを確認する工程を含むことを特徴とする、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２７】
投与薬の全身性送給の場合、電気的粉末の粒径の空気力学的質量メジアン直径が３μｍかそれ未満になるように予め定める工程を含むことを特徴とする、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２８】
投与薬の局所的な送給の場合、電気的粉末の粒径の空気力学的質量メジアン直径が５μｍかそれ未満になるように予め定める工程を含むことを特徴とする、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２９】
上記再分散差分が２５％未満になるように最適化する工程を含むことを特徴とする、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項３０】
上記再分散差分が１０％未満になるように最適化する工程を含むことを特徴とする、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記投与量の一様性が９０％から１１０％までの範囲に収まるように最適化する工程を含むことを特徴とする、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記投与量の一様性が９５％から１０５％までの範囲に収まるように最適化する工程を含むことを特徴とする、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項３３】
深部の肺へ送給する場合、投与薬の再分散ＤＤ３μｍが２５％を越えるように最適化する工程を含むことを特徴とする、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項３４】
局所的な肺へ送給する場合、投与薬の再分散ＤＤ５μｍが２５％を越えるように最適化する工程を含むことを特徴とする、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項３５】
該ＤＰＩにわたる全圧力降下との比較におけるマウスピース及び装置メンバーにわたる圧力降下が５０％より大きくなるように最適化する工程を含むことを特徴とする、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項３６】
電位差による電場を排除すべく、ユーザーと該ＤＰＩとの間の散逸性接続を最適化する工程を含むことを特徴とする、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項３７】
使用される投与メンバー上の粉末ストリップの長さを調節することにより、ユーザーの完全な吸入に対する時間との関係における拡張された投与薬送給時間を調節する工程を含むことを特徴とする、請求項２４に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、吸入されるべく静電的に投与される粉末を放出することによる、気道内への薬剤粉末の投与に関するものであり、より詳細には、予め計量された用量の電気的粉末との関係において、静電式投与型乾燥粉末吸入器（ＥＤＰＩ）の機能を最適化させるための方法に関するものである。
【０００２】
（背景）
薬剤の投与は、今日、医療サービスにおいて、数多くの異なる方法で実施されている。また、保健医療の分野においては、医療用薬剤の効果的で、迅速、且つ、ユーザーに優しい投与手段を得るため、吸入器によりユーザーの気道及び肺へ直接的に医療用薬剤を粉末として投与する技術の可能性に対する関心がますます高まっている。しかし、現在のところ、そのような投与方法の質は、広範囲の薬剤に対して充分に使用できるほどには良好でない。これは、特に、多くのタイプの薬剤、即ち、インスリン、痛み管理薬等を注射針で投与する方法と競合可能に為す重要な医療区分を代表する乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を通じての吸入による全身性送給の場合に当てはまる。
【０００３】
今日の乾燥粉末吸入器は、経口的な吸入により、深部または上部の肺気道内へ粉末を投与すべく意図された装置を代表するものである。深部の肺という用語は、そこで活性物質の血液への直接的な輸送が起こり得る末梢の肺及び肺胞を指すものと理解すべきである。そのような粉末の粒径は、深部の肺へ到達するためには０．５−３μｍの範囲になければならず、そして、局所的な肺への送給に対しては３−５μｍの範囲になければならない。それより大きな粒径は、口腔や咽喉に付着しやすく、そして、それより小さな粒径は、呼気と共に再度体外に排出されるであろう。
【０００４】
薬剤粉末を吸入により深部の肺へ到達させて全身性送給を成功させるためには、満たさなければならない幾つかの判定基準が存在する。最も重要な判定基準は、その薬剤粉末の再分散の程度が非常に高くなければならないことであるが、投与量が正確であることも非常に重要である。これは、例えばいわゆるスペーサー等の特殊な装置を伴わない場合には、今日の乾燥粉末吸入器では難しい。スペーサーを用いる場合、このスペーサーにより小さな粒子が容器内に均等に分配され、その容器から吸入を行うことができる。このスペーサーを通じて吸入すると、微細な粉末は、そのエアー中で自由に浮遊し、肺胞に効果的に到達するであろう。この方法は、原理上、２つの欠点を有している。第一の欠点は、制御不能な量の粉末がこのスペーサーの壁部に付着してしまうため、肺へ放出される薬剤の量を制御するのが難しいことである。第二の欠点は、この種の装置は比較的大きなスペースを必要とするため、取り扱いが困難なことである。
【０００５】
また、微細な粉末がその上に分配される比較的大きな粒径を有する担体、即ちラクトースを使用する方法もよく用いられる。吸息の際、その大きな粒径の粒子は、口腔内に付着し、一方、５μｍより小さな粉末である微細な粒子フラクションは、自由になり、肺へ進行する。例えば米国特許第５，６４２，７２７号は、予め定められた用量の薬剤粉末を静電的に保持するための容器部分を有する摩擦−吸入器を開示している。この容器部分は、約５０ミクロンから２００ミクロンの直径を有する多数の高分子ビーズを含んでいる。これらの各高分子ビーズは、その表面に静電的に付着された固有量の乾燥粉末薬剤を有している。
【０００６】
米国特許第５，８７１，０１０号は、乾燥粉末の放出を高めるべく、修飾された表面を有する吸入装置に関するものである。そこで開示されている吸入装置は、乾燥粉末の沈着を最小化させるべく薬剤とその吸入器の表面との間の接触を最小化するため、低い表面エネルギーを有する内部表面を含んでいる。
【０００７】
吸入器用の粉末は、凝集する傾向、別な言葉で言えば、塊になる傾向、または、小さな塊や大きな塊を形成する傾向を有しており、この集塊は、その後、凝集体の分割が行われなければならない。再分散は、電気的、機械的、または空気力学的なエネルギーを導入することにより、その集塊形成粉末を分割することとして定義される。通常、再分散は、ステージ１として投与中に実施され、そして、最終ステージ２としてＤＰＩを通じるユーザーの吸息中に実施される。
【０００８】
通常、吸入装置は、肺内へ活性物質をできるだけ多く運ぶべく努力して吸入したときに投与される薬剤物質の凝集体を分解するのに、ユーザーの通常の吸息努力によりもたらされる力を多かれ少なかれ利用する。これは、ユーザーの肺の能力を試験することにより得られる高い圧力降下を利用する吸入器設計を導くことが多い。
【０００９】
凝集体を分割するテクノロジーは、今日、先進の機械的及び空気力学的なシステムや、例えば米国特許第５，８２６，６３３号に見られるような電気的及び機械的な充填システム間の組み合わせを含む。更に、例えば米国特許第５，７７５，３２０号、米国特許第５，７８５，０４９号、及び米国特許第５，７４０，７９４号等、薬剤のエアロゾル化された用量を分散させるためのシステムも開示されている。その他、我々の国際公開公報ＷＯ　００／０６３６号、及びＷＯ　００／６２３５号には、再分散及び分類用の原理が開示されている。
【００１０】
これらのうちの幾つかの要件を満たすため、例えばカセット等の技術的な手段にそのような粉末の静電的な投与を為すことができる。装置メンバーまたはカセットへの静電的な投与は、我々のスウェーデン特許第９８０２６４８−７号（ＳＥ５１２　４３３）に記載されており、そして、その質は、我々のスウェーデン特許第９８０２６４９−５号（ＳＥ５１２　３８６）に記載されているように、５μｍより大きな粒径の粗い粒子を除外すべく分類し、微細な粒子（５μｍ未満）のみをその装置メンバーまたはカセットに投与する能力を利用することにより改善することができる。
【００１１】
「静電的な投与」という用語は、この明細書全体を通じ、粉末粒子を電気的に帯電させることにより微細に分割された乾燥粉末の投与薬を形成し、そして、その帯電した粒子を、全質量及び空間的な幾何学的形状等の関連する投与パラメーターを充分に制御した状態で、基体の選定された標的領域に輸送、分配、及び沈着させるべく、静電的な技法または管理された電場技法あるいはこれらの技法の組み合わせを適用する方法を表す一般用語として使用される。この投与薬の形成後、その投与薬の電荷は、どのようなタイプの投与システムを用いることが想定されているかに従って、そのまま残ったり、時間の経過と共に自然に減衰したり、あるいは、何らかの手段により積極的に中和され得る。
【００１２】
電気的粉末という用語は、吸入装置における静電的な投与に適した被制御静電特性を呈する微粉化薬剤粉末を指している。そのような電気的粉末は、優れた吸入投与性能を呈する、我々の米国特許第６，０８９，２２７号並びに我々のスウェーデン特許第９８０２６４８−７号及び第９８０２６４９−５号に開示されているもの等の静電的に作動する機器からより良好な投与を行える可能性を提供する。
【００１３】
このタイプの技術を用いることに関わる一つの大きな問題は、製造においてインライン対照を用いることができないため、投与量間で低い相対標準偏差（ＲＳＤ）が得られ難く、そのため、規制要件を満たすのが難しいことである。計量された用量の薬剤物質に対しては、投与量間の相対標準偏差（ＲＳＤ）は、好適には、＜５％を越えるべきではない。先行技術のＤＰＩｓの場合、ユーザー依存性と共に、微細粒子フラクションと投与量の一様性が大きな欠点であり、この件については、以下の文献から理解することができる：「サルブタモルを送給する以下の４種類の代替的吸入装置の投与薬送給特性の臨界的比較：加圧式計量済み投与薬吸入器、Ｄｉｓｋｕｓ吸入器、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ吸入器、及びＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ吸入器（Ａ　Ｃｒｉｔｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｄｏｓｅ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　ｏｆ　Ｆｏｕｒ　Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ　Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ　Ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ：Ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ　Ｍｅｔｅｒｅｄ　Ｄｏｓｅ　Ｉｎｈａｌｅｒ，Ｄｉｓｋｕｓ　Ｉｎｈａｌｅｒ，Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ　Ｉｎｈａｌｅｒ，ａｎｄ　Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ　Ｉｎｈａｌｅｒ）」（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｅｒｏｓｏｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１２巻、第２号、１９９９年、Ｍａｒｙ　Ａｎｎ　Ｌｉｅｂｅｒｔ，Ｉｎｃ．、ｐｐ７５−８４）。
【００１４】
多くの場合、先行技術のテクノロジーを用いる装置は、充分に程度の高い再分散を達することができず、正確な用量がうまく展開されず、そして、多くのことを積み残しており、そのような装置が、用量要件を満たし、且つ、薬剤物質の肺への沈着に関する有効性を満足させるようになることが望まれている。
【００１５】
これは、重要な機能が最適化されていて、非常に高い再分散（これは、局所的な肺への送給に対しては５μｍ以下の粒径を有する粒子フラクションの割合が高く、深部の肺への送給に対しては３μｍ以下の粒径を有する粒子フラクションの割合が高いことを意味する）を与え、且つ、ユーザーの吸入における小さな変動に依存せずに一様な投与量をもたらす乾燥粉末吸入器に対する要求が尚も存在することを意味している。
【００１６】
（発明の要約）
電気的粉末からなる予め計量された調製済みの電気的投与薬を利用するための静電式投与型乾燥粉末吸入器（ＥＤＰＩ）を最適化するための方法及びプロセスが開示される。ＤＰＩから行われる予め計量された電気的投与薬の全身性送給または局所的な肺への送給に影響を及ぼすパラメーターを測定するための編成が設定され、そのパラメーターの測定は、圧力、時間及び流量と共に、投与薬の再分散、粒径分布、並びに、投与量−投与量間変動の分析を含む。乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、ＤＰＩが、全身性送給設定では１分当たり２０リットルから６０リットルの吸入空気流量を得られるように、そして、局所的な肺への送給設定では１分当たり４０リットルから８０リットルの吸入空気流量が得られるように、作動圧力及び閉成圧力に関して、全身性送給設定または局所的な肺への送給設定用に調節される。更に、その再分散力は、例えばマウスピース及び／又は装置メンバー並びにそれらの相互の関係を変えることによって圧力降下及び吸入流量を最適化することにより、このＤＰＩで使用されるべく、０．１ワットから６ワットの範囲に調節される。更に、吸入開始時及び吸入終了時における低パワーを排除すべく、上述のＤＰＩ作動圧力は０．５ｋＰａから４ｋＰａまでの間の値に調節され、そして、場合によっては、上述の閉成圧力が０．５ｋＰａから４ｋＰａまでの間の値に調節される。その後、本方法及びプロセスは、このＤＰＩが、ＤＰＩの作動時間内におけるタイミングと共に、再分散力及び開放圧力並びに閉成圧力に関して設定された仕様を満たしているかどうかを確認し、且つ、その再分散が、ＵＳＰに従って測定したときに重量で少なくとも５０％の（粒径５μｍ以下のフラクションとして定義される）微細粒子フラクションを発生させているかどうかを確認する。更に、式、１００［１−再分散（Ｑ１ｋＰａ）／再分散（Ｑ）］を用いて百分率で表される再分散差分が５０％を越えていないかどうかが確認される。最後に、もし、このＤＰＩがＥＤＰＩとして不合格の場合には、この試験されたＤＰＩ及び／又は電気的投与薬が更に調節され、そして、そのＤＰＩがＥＤＰＩに関する仕様を満たすことができるかどうかがチェックされる。
【００１７】
本発明による方法は、独立請求項１及び１５と、従属請求項２から１４、及び、従属請求項１６から１９で説明されている。更に、ＥＤＰＩを得るためのプロセスは、独立請求項２０及び２４で説明されており、そして、そのプロセスの更なる実施態様が、従属請求項２１から２３、及び、従属請求項２５から３７で説明されている。
【００１８】
添付図面を引き合いに出して行われる以下の説明を参照することにより、本発明を、それの更なる目的及び利点と共に、最も良く理解することができよう。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
ＥＤＰＩは、（それぞれ、空気力学的直径が５μｍ未満（ＤＤ５μｍ）及び３μｍ未満（ＤＤ３μｍ）の再分散された電気的投与薬粉末粒子の質量による百分率として定義された）投与薬の再分散ＤＤ５μｍ及びＤＤ３μｍが２５％より多く、且つ、その吸入装置にわたる圧力降下が１ｋＰａへの低減を表すある流量での再分散との比較におけるＵＳＰに従って測定した再分散差分、（１−（再分散（Ｑ１ｋＰａ）／再分散（Ｑ））×１００）が＜５０％、より好適には２５％未満、最も好適には１０％未満であって、更に、このＵＳＰにおける条件として要求される用量の一様性を満たす、１μｇから１０ｍｇまでの電気的粉末からなる計量済みの電気的投与薬の局所的送給または全身性送給に対して最適化されたＤＰＩである。投与薬の質量の一様性は、９０％から１１０％までの間、好適には９５％から１０５％までの間に収まっていることが期待される。ＵＳＰにより、ＵＳＰ　２４−ＮＦ　１９　補足（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）　６０１　エアロゾル／物理的試験（Ａｅｒｏｓｏｌｓ／Ｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｔｅｓｔｓ）（２６７４−２６８８頁）が参照される。本明細書全体を通じ、関連するパラメーターを測定する広く知られた方法を同定するための参照としてＵＳＰが使用されるが、当技術分野における通常の熟練者であれば、添付の特許請求項で定義されている通りの本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、他の方法及び管理基準を用いることもできよう。
【００２０】
このＥＤＰＩは、その操作に電気的な補助を伴う、もしくは、そのような補助を伴わない、単回用または多回用のＥＤＰＩであってよい。ある設定された吸入圧力におけるＤＰＩの作動は、機械的な弁や、あるいは、例えば音響または圧力に対する電気的なセンサーにより確立することができ、そして、操作の閉成は、コンピューター制御式のタイマーや、機械的な終点検出により果たすことができる。
【００２１】
特に重要なことは、粒径分布及び投与量の一様性がユーザーに依存しないことである。これらの２つの特性についての測定が、図１における再分散及び質量に関する測定機構の一つの実施例で示されている。図１では、最適化すべきＤＰＩ１が、マウスピース７を通じて装置メンバー２から吸引される予め計量済みの投与薬から得られる粒径分布と質量を決定するのに使用され、Ａｎｄｅｒｓｅｎ　Ｉｍｐａｃｔｏｒ（Ａｎｄｅｒｓｅｎ衝突式採集器）３を用いて空気力学的な粒径分布が決定される。この再分散機構にわたる全圧力降下は、圧力ゲージ４で測定され、そして、その空気の流量は、流量計５によりリットル／分単位で測定される。上述の吸引は、流量及び圧力を調節するためのコンポーネントを含むポンピング装置６により果たすことができる。
【００２２】
粒径分布のすべての測定は、少なくともその吸入装置にわたる２つの異なる圧力降下において測定される。すべての測定は、ＵＳＰに従って実施され、次いで、その圧力は、ポイント８におけるこの吸入装置１にわたる圧力がそれより低い１ｋＰａで測定するために変更される。
【００２３】
また、大気に対する差圧として圧力ゲージ８により指示されるＤＰＩ１にわたる１ｋＰａにおいても相補的な粒径分布が測定され、そして、その時に得られた流量が書き留められ、Ｑ１ｋＰａと名付けられる。流量Ｑ１ｋＰａで得られた粒径分布は、次いで、ＵＳＰによる他のすべての設定を用いることにより得られた流量を意味する流量Ｑａで得られた粒径分布と比較される。
【００２４】
この吸入装置にわたる２つの異なる圧力における上述の再分散試験の結果は、それらの結果がＥＤＰＩに対する仕様を満たしているかどうかを決定すべく、また、その３μｍ及び５μｍに対する再分散（ＤＤ３μｍ及びＤＤ５μｍ）が、そのＥＤＰＩ及び医薬の意図的用途に対する仕様の範囲内であるかどうかを決定すべく、図１７及び図１８に従って比較される。
【００２５】
これが、電気的粉末の局所的な肺への送給及び深部の肺への送給にとって重要な粒径範囲における再分散の質を反映しているときには、全身性送給に対してはこのＤＤ３μｍを用いてそのＥＤＰＩが最適化され、そして、局所的な肺への送給に対しては、最適化でこのＤＤ５μｍが用いられる。
【００２６】
ここで、計量された電気的投与薬という用語は、投与薬の担体を形成する装置メンバー上へ計量される少なくとも１種類の活性粉末物質または乾燥粉末薬剤調合物を構成する電気的粉末から形成される投与薬として定義され、計量された投与薬は、粒径が０．５−５μｍの範囲の微細粒子フラクション（ＦＰＦ）を、それの質量のうちの５０％かそれ以上のオーダーで有しており、更に、その投与薬は、７５％から９９．９％までの最適化された多孔度を示す。この多孔度は、Ｄｐ電気的投与薬＝１００−１００（密度電気投与薬／密度電気的粉末）として定義される。また、この密度電気的粉末は、その固形物質の密度として定義される。
【００２７】
電気的粉末という用語は、質量で５０％かそれ以上の０．５−５μｍの範囲の粒子からなる微細粒子フラクション（ＦＰＦ）を有する活性粉末物質または乾燥粉末薬剤調合物から形成される、静電的な投与を意図した薬剤粉末であって、室温で測定したときの電気的な仕様に０．１μＣ／ｇから２５μＣ／ｇ（０．１×１０−６−２５×１０−６クーロン／グラムの負電荷または正電荷）のオーダーの絶対比電荷を与え、そして、＞０．１秒の電荷減衰定数Ｑ５０を呈することが期待され［ここで、Ｑ５０は、（例えば、ＤＥＫＡＴＩ　ＬＴＤから入手可能なＥｌｅｃｔｒｉｃａｌ　Ｌｏｗ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＥＬＰＩ）モデル３９３５におけるコロナ帯電後に）その静電的な電荷の５０％が放電されるまでの時間として定義される］、更に、０．８ｇ／ｍｌ未満のタップ密度と０．５未満の水分活性ａＷを有する薬剤粉末として定義される。前述の水分活性ａＷは、無次元量であり、例えば、ＡｑｕａＬａｂモデルシリーズ３　ＴＥを用いて測定することができる。また、前述のタップ密度は、例えば、Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ（版権）Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＤｕａｌ　Ａｕｔｏｔａｐを用いることにより、見掛け体積法に対するイギリス薬局方（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ　ｆｏｒ　Ａｐｐａｒｅｎｔ　Ｖｏｌｕｍｅ　ｍｅｔｈｏｄ）に従って測定される。水分活性とタップ密度は、共に、化学分析の分野における熟練者にとってはよく知られた量である。
【００２８】
活性物質の血液への直接的な輸送が起こり得る場所である末梢の肺及び肺胞として本明細書で定義される深部の肺へ送給されるべく意図された粒子は、０．５−３μｍの範囲の粒径を有していなければならない。一方、例えば喘息の治療において治療が通常行われる場所である肺の上部として定義される局所的な肺の治療に対しては、その粒径は３−５μｍの範囲でなければならない。すべての粒径は、例えば物理的な粒径を分類するためのＭａｌｖｅｒｎ　Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒや空気力学的な粒径を分類するためのＡｎｄｅｒｓｅｎ　Ｉｍｐａｃｔｏｒを例とするレーザー回折装置を用いて測定される粒子のサイズとして定義され、別な具合に述べられていない場合には、いつも、空気力学的な粒径であって、ＵＳＰに従って測定されることを指している。
【００２９】
それが、概して、深部の肺へ輸送されることにより医療上の活性を発揮する０．５μｍから３μｍの範囲の粒子のみであるように、非常に微細な粒子フラクション（ＦＰＦ）を有する粉末を調製しなければならない。一方、吸入による局所的な肺の治療では、その粒径は３−５μｍの範囲でなければならない。
【００３０】
また、吸入器からは、投与量−投与量間の相対標準偏差（ＲＳＤ）が低い状態で正確な用量が放出されなければならない。設定された仕様範囲内の静電特性を有する静電的に投与される乾燥粉末の場合、その投与量間の相対標準偏差（ＲＳＤ）は５％より大きくならないであろう。
【００３１】
多くの活性物質が局所的な肺への送給または全身性送給で使用することの興味対象となろう。活性物質は、一般的に、ＤＰＩからの経口的な吸入により深部または上部の肺気道内へ投与されるべく意図された薬剤学的に活性な化学的または生物学的な物質である。
【００３２】
意図されたＤＰＩの最適化は、電気的粉末からなる再分散された電気的投与薬を、全身性送給のために深部の肺内へ、あるいは、局所的な肺の治療のために上部肺気道へ送給すべく意図された装置を定めることにより、図２のステップ１００から始まる。このプロセスは、そのＤＰＩを調製するためのステップ１１０へと進む。次に、ＤＰＩを調製するためのこのステップ１１０は、更に図３で示されているように、ステップ２１０における適切な作動圧力の調節から始まる。この作動圧力ステップ２１０は、ワット単位で測定された異なるパワーレベルにおける％表示の再分散１０の量を示す図６を斟酌した後、図１７及び図１８に従って決定され、ここで、ＤＰＩ内へ負荷される電気的投与薬は、以下の仕様を備えた、静電的に投与される電気的粉末として定義される：Ｄｐ電気的投与薬＝１００−１００（密度電気的投与薬／密度電気的粉末）として定義される多孔度が＞７５％であり、そして、最適化された再分散が＞２５％であって、好適には５０％より高く、最も好適には７５％を越え、そして、ＵＳＰ　２４−ＮＦ　１９　補足（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）　６０１　エアロゾル／物理的試験（Ａｅｒｏｓｏｌｓ／Ｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｔｅｓｔｓ）（２６７４−２６８８頁）による投与量の一様性、及び、産業用計量済み投与薬吸入器（ＭＤＩ）及び乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）医薬品化学、製造、及び管理文書作成に関する指針（Ｇｕｉｄａｎｃｅ　ｆｏｒ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ　Ｍｅｔｅｒｅｄ　Ｄｏｓｅ　Ｉｎｈａｌｅｒ（ＭＤＩ）　ａｎｄ　Ｄｒｙ　Ｐｏｗｄｅｒ　Ｉｎｈａｌｅｒ（ＤＰＩ）　Ｄｒｕｇ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，ａｎｄ　Ｃｏｔｒｏｌｓ　Ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）、及び、ヒト用薬剤及び生物学的製剤を包装するための産業用容器密閉システムに関する指針（Ｇｕｉｄａｎｃｅ　ｆｏｒ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ　Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ　Ｃｌｏｓｕｒｅ　Ｓｙｓｔｅｍ　ｆｏｒ　Ｐａｃｋａｇｉｎｇ　Ｈｕｍａｎ　Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、及び、校正されたクロノグラフを用いて測定された時刻（これらを、以降、ＵＳＰと呼ぶ）を満たし、そして、更に、その吸入装置にわたる圧力降下が１ｋＰａへの低減を表すある流量での再分散との比較におけるＵＳＰに従って測定した再分散差分、１００×（１−（再分散（Ｑ１ｋＰａ）／再分散（Ｑ））が＜５０％、より好適には２５％未満、最も好適には１０％未満という条件も備えていること。
【００３３】
図６において、領域Ｉは、電気的投与薬の制御された再分散をもたらすのに充分なエネルギーレベルを示しており、このときには、広範囲にわたるエネルギーの相違が高度の再分散を与えている。ＤＰＩを作動させるためのエネルギーレベルが領域ＩＩ内にあるように選択される場合には、制御外の再分散がより多く生じることとなり、これがそのＤＰＩの正しい設計であるかどうかを慎重に考慮しなければならない。領域ＩＩＩは、この再分散試験のエネルギーレベルが充分でない場合を示しており、その結果は、非常に予測し難く、吸入パワーの小さな相違から非常に大きな相違がもたらされることを示している。
【００３４】
ステップ２１０における作動圧力は、電気的投与薬とＤＰＩのセッティングの組み合わせに対する安全な設計仕様を得るべく、通常は、図６の領域ＩまたはＩＩ内になるように設定されるべきである。ステップ２１０における作動圧力は、通常１ｋＰａから４ｋＰａまでの間である吸入圧力のうちどの圧力でＤＰＩの作動を開始させるかを決定するため、即ち、ステップ１００における意図的ＤＰＩを、何時、待機状態から、電気的投与薬がマウスピース内への再分散を開始して吸入されるステージへ移行させるかを決定するため、圧力ゲージを用いて測定される。
【００３５】
ステップ２１０における作動圧力が設定されると、ＤＰＩを通じて行われる吸入中に、図６に従って、再分散のための正しいパワーを得るべく、ステップ２２０の吸入圧力と流量とが調節される。ステップ２２０における吸入圧力と流量を設定するときには、吸入中のパワーは、吸入空気流量と圧力降下との関数として達成されることを認識しておかなければならない。
【００３６】
ＤＰＩの圧力降下は、このＤＰＩにわたる合計の圧力降下であり、そして、ＤＰＩ内の主な圧力降下は、ΔＰ再分散／ΔＰｔｏｔａｌ×１００＞５０％の関係にある電気投与薬の再分散によりもたらされる。これは、マウスピースと装置メンバーの空気力学的な構成を最適化し、ＤＰＩ内部の全体的な圧力降下を低減することにより為すことができる。また、マウスピースは、粉末の停留を低減するため、空気力学的に最適化すべきであり、そして、マウスピース内の停留を高めることとなる電場を排除するため、散逸性の材料でユーザーに電気的に接続されるべきである。
【００３７】
ＤＰＩが４０リットル／分から６０リットル／分の間の空気流量になるように設定された場合、圧力降下は、深部の肺へ送給するために吸入空気流量を２０リットル／分から４０リットル／分までの範囲に設定した場合よりも低くなり、そして、それぞれ深部の肺への送給及び局所的な肺への送給での投与薬−送給時間、時間（ｓ）、または時間（ａ）中の電気的投与薬の再分散に関しても同じ効果が得られよう。
【００３８】
ステップ２２０における吸入圧力及び流量の設定後、続いて、ステップ２３０における投与薬送給時間の調節及び設定が行われる。このステップは、局所的な肺へ送給するのか、あるいは深部の肺へ送給するのかを決定する上で非常に重要である。ステップ２３０の投与薬送給時間は、吸入におけるパワー曲線の利点を活用して、最も高いパワーレベルを使用し、そして、それよりずっと低い電気的投与薬の再分散が起こる始めの部分と終わりの部分を切り捨てるように調節されるべきである。図６の領域Ｉ及びＩＩにおける電気的投与薬の再分散は、ＥＤＰＩに対して設定された仕様を満たす最良の可能性を有しているであろう。
【００３９】
深部の肺への送給を達成するためには、吸入空気流量が１分間当たり２０リットルから４０リットルまでの範囲であることが推奨される。上部気道内における嵌入の量が粒子の速度及び粒径の二乗に比例するため、高い流量は避けるべきである。ＤＰＩを深部の肺への送給用に設定する場合の理想的な設計仕様では、流量は１分間当たり２０リットルから４０リットルであって、そして、気道を狭め、これにより、気道内の空気の速度を高めることとなる気道狭窄を回避するため、圧力降下は１ｋＰａから２ｋＰａまでの間である。
【００４０】
図８を見ると、ある作動圧力に対応する吸入流量２０を有するＤＰＩの作動の様子と共に正常な吸入１５が描かれており、そこでは、局所的な肺への送給設定２６との比較における、ＤＰＩの深部の肺への送給設定２４が示されている。深部の肺への送給設定と局所的な肺への送給設定は、共に、同じ閉成圧力２２を有している。このとき、ステップ２３０における投与薬送給時間は、ｔにおける作動圧力設定とＴにおける閉成圧力設定を伴うＤＰＩの深部の肺への送給設定では、ｔｓからＴｓまでとして設定され、そして、局所的な肺への送給設定では、ｔａからＴａまでとして設定されており、ここで、深部の肺への送給設定に対する全投与時間は、ＤＰＩ時間＝Ｔ−ｔで表される全作動時間内の時間（ｓ）＝Ｔｓ−ｔｓであり、そして、局所的な肺への送給設定に対する全投与時間は、時間（ａ）＝Ｔａ−ｔａである。
【００４１】
ステップ２３０において投与薬送給時間を設定するときには、吸入されることとなる電気的粉末の合計量に関して、粉末の濃度が高くなりすぎないように、そして、作動時間にわたり粉末の分配が確実に行われるように考慮しなければならない。吸入の全期間にわたる電気的投与薬の再分散の分配は、これが、吸入における可能な限り多くのエネルギーが電気的投与薬の再分散に利用される結果をもたらすため、非常に有益である。また、ステップ２３０における投与薬送給時間に対する別の一つの観点は、電気的投与薬を肺内へ送給する深さ、及び、深部の肺または局所的な肺へ下るこの輸送のために必要な空気の量についての考察である。局所的な肺への送給の場合には、通常、０．５リットルから２リットルの空気が必要であるが、深部の肺へ送給する場合には、肺の大きさや気道内の空気の体積に応じて、２リットルから３リットルの空気が必要である。投与薬送給時間ステップ２３０に対する理想的な設計仕様は、深部の肺への送給の場合にはｔからｔ＋１．５秒であり、そして、局所的な肺への送給設定ではｔ＋１からｔ＋１．７５秒であるが、最適化された結果を保証する必要がある場合には、そのＤＰＩに対する全作動時間ｔからＴ内で調節することが可能である。空気の合計吸入体積１５を示す図９を見ると、そこには、合計吸入時間がユーザーの合計吸入体積１５の７５％に相当する量を超えるべきでないことが示されている。図９の領域３３は、粉末を吸入器から局所的な肺へ輸送するのに必要な空気の体積の量を示しており、そして、領域３２内の空気の体積は、粉末をＤＰＩから深部の肺へ輸送するのに要する必要な空気の体積を示している。深部の肺へ送給すべく設定されている場合、ＤＰＩの作動は３５で起こり、そして、全投与薬送給時間、時間（ｓ）＝Ｔｓ−ｔｓを与える３７で終わる。ＤＰＩが局所的な肺へ送給すべく設定されている場合には、ＤＰＩは、３６で投与薬を送給すべく作動され、そして、全投与薬送給時間、時間（ａ）＝Ｔａ−ｔａを与える３８で終結する。領域３０は、母集団内の変動を表しており、そして、ＤＰＩ合計時間の設定が常にユーザーの吸入時間、ＤＰＩ時間＝Ｔ−ｔよりも短くなるようにするための安全余裕域として機能し、ここで、ＤＰＩ時間もユーザーの吸入に対する時間よりも短い。
【００４２】
ステップ２３０における投与薬送給時間の設定が完了すると、このＤＰＩに対する次の調節は、ステップ２４０において閉成圧力を設定することである。ステップ２４０における閉成圧力は、ＤＰＩの作動を停止及び閉成するものであり、通常は、ステップ２１０における作動圧力と同じ値かそれ以下の値に設定される。
【００４３】
これでＤＰＩの物理的な調節が設定されて、このＤＰＩはステップ１２０における分析１の準備が整い、ステップ１３０で、その調製されたＤＰＩが合格判定ＤＰＩに対する仕様を満たしているかどうかが決定される。
【００４４】
その調製されたＤＰＩが、設定されている仕様を満たしている場合には、このプロセスは、調製済みＤＰＩに対するステップ１４０へと移る。もし設定された仕様が満たされていない場合には、このプロセスは、ステップ１３５を介して、更なる調節によりそのＤＰＩを調製するためのステップ１１０へと戻る。
【００４５】
ステップ１４０における調製済みのＤＰＩは、ステップ１５０における電気的投与薬と共に更なる試験用に設定され、ステップ１６０において更なる試験を行った後、ステップ１７０において第二の分析２を受け、ステップ１９０で、ステップ１４０におけるその調製済みのＤＰＩが、ステップ１５０における電気的投与薬と共に、ＥＤＰＩとしての合格判定用に設定された仕様を満たしているかどうかが決定される。
【００４６】
ステップ１４０における調製済みのＤＰＩは、ステップ１５０で計量済みの電気的投与薬が負荷され、ステップ１６０でＵＳＰに従って試験される。その調製済みのＤＰＩは、更に、ステップ１７０で第二の分析２にかけられ、そこで、ステップ２３０における投与薬送給時間やステップ４３０における投与薬の再分散と共に、ステップ２２０における吸入圧力及び流量が測定される。
【００４７】
ＤＰＩの特性を最適化するには、電気的粉末及び電気的投与薬の再分散が非常に重要である。電気的投与薬を調製するための電気的粉末の再分散は、再分散＃１として定義され、そして、吸入による電気的投与薬の再分散は、再分散＃２として定義される。
【００４８】
再分散＃２は、２つの異なる空気流量値で測定され、ここで、第一の空気流量ＱはＵＳＰによる空気流量であり、そして、第二の空気流量Ｑ１ｋＰａは、その吸入装置にわたる圧力降下が１ｋＰａのときの空気流量である。これらの２つの異なる空気流量値は、吸入エネルギーの増大が再分散＃２に大きな影響を及ぼすかどうかを決定する。ＥＤＰＩの仕様を満たすためには、再分散＃２、投与特性、及び再分散＃１を調節することにより、この吸入エネルギーの影響を最小化することが重要である。
【００４９】
再分散＃２は、ステップ１４０の調製済みのＤＰＩを用いて測定される。
【００５０】
このとき、その再分散は、入力材料としての電気的粉末の粒径仕様と、出力結果としての、装置メンバーから粉末を標準的に吸い取った後の粒径分布に関する高性能液体クロマトグラフィーＨＰＬＣ分析とを用いて計算される。また、このとき、その電気的投与薬の再分散は、元の電気的粉末中に存在する３μｍ及び５μｍ未満の粉末の量との比較における、再分散された３μｍでの電気的投与薬（ＤＤ３μｍ）及び５μｍでの電気的投与薬（ＤＤ５μｍ）の百分率として算出される。
【００５１】
図１７及び図１８は、それぞれ、最初の分布及び結果的な分布に対する粒径分布曲線下面積を描くグラフ的な表現における、それぞれ、３μｍ及び５μｍでの再分散の計算の様子を表している。最初の電気的粉末の粒径分布を表す曲線は、丸い点でプロットされており、そして、マウスピースからの結果的な粒径分布を表す曲線は、矩形の点でプロットされている。
【００５２】
図１７は、ベースとしてのハッチングされた領域で表される３μｍ以下の最初に入力された電気的粉末を用いて、３μｍでの再分散を如何にして計算するかを描いている。次いで、電気的投与薬からの再分散された粉末の量が、結果的な粉末を示す曲線下の暗色の領域で表される。この第二の領域の算出表面積値を第一の領域の算出表面積値で割り算し、係数１００を掛け算することにより、ＤＤ３μｍと呼ぶ、３μｍ以下の再分散された量が百分率で得られる。
【００５３】
図１８は、ベースとしてのハッチングされた領域で表される５μｍ以下の最初に入力された電気的粉末を用いて、５μｍでの再分散を如何にして計算するかを描いている。結果的な粉末を示す曲線下の暗色の領域は、電気的投与薬からの再分散された電気的粉末の量を表している。この第二の領域の算出表面積値を図１８における第一の領域の算出表面積値で割り算し、係数１００を掛け算することにより、ＤＤ５μｍと呼ぶ、５μｍ以下の再分散された量が百分率で得られる。
【００５４】
ステップ１４０における調製済みのＤＰＩは、ステップ４３０における電気的投与薬の再分散分析で、その吸入装置にわたる圧力降下が１ｋＰａへの低減を表すある流量での再分散との比較におけるＵＳＰに従って測定した再分散差分、（１−（再分散（Ｑ１ｋＰａ）／再分散（Ｑ））×１００）（それぞれ、深部の肺及び局所的な肺用に設定されたＤＰＩの再分散差分の分析に対して、ΔＤＤ３μｍ及びΔＤＤ５μｍと呼ぶ）が＜５０％、より好適には２５％未満、最も好適には１０％未満を示す場合には、ＥＤＰＩに対する仕様を満たすであろう。
【００５５】
また、この相関は、ＤＰＩ　Ａ８５及びＤＰＩ　Ｂ８６に対する５μｍでの再分散（％表示）を示す図１９を見ることにより、最もよく理解することができる。吸入器ＤＰＩ　Ａは、ＤＰＩ　Ｂよりも高い流量を有しており、それ故、電気的投与薬の再分散に対してもＤＰＩ　Ｂよりも大きなパワーを有しているため、図１９のＤＰＩ　Ａは、適切に、ＤＰＩにわたる高い圧力降下域でＤＰＩ　Ｂよりも高い再分散を示している。ＤＰＩ　Ａにおける速度はＤＰＩ　Ｂよりも急速に降下しており、中等度から低度の圧力降下域では、ＤＰＩ　Ａ８５は、ＤＰＩ　Ｂ８６よりも少ない再分散を示している。
【００５６】
投与薬の質量ステップ４４０は、化学分析、例えば、ＵＶ６０００検出器または他の何らかの適当な検出器を伴うＨＰＬＣ　ＳｐｅｃｔｒａＳＹＳＴＥＭにより、ＵＳＰに従って投与量の一様性を決定すべく測定される。最も好適な選択肢でもある第二の選択肢は、ＵＳＰに従って、Ａｎｄｅｒｓｅｎ　Ｉｍｐａｃｔｏｒを用いて粉末の質量を決定し、例えばＨＰＬＣ　ＳｐｅｃｔｒａＳＹＳＴＥＭを用いて空気力学的な粒径分布と全質量との両者を分析することである。
【００５７】
ステップ４５０における投与薬の停留は、吸入が完了した後またはステップ１６０における試験が完了した後に、ステップ１４０の調製済みＤＰＩ内に残存する無用な量の電気的粉末として定義される。図２１は、ＤＰＩにわたる圧力降下が変わるときに、停留量８８（％表示）がどのように変わるかを示している。ステップ１４０において最適に調製されたＤＰＩを得るべくＤＰＩを設定することは、この停留を最小化し、投与量の一様性を改善する上で重要である。低度の圧力降下域Ｉは、吸入時におけるパワーが少ないため、高めの停留量を有することとなり、そして、過度に高度の圧力降下域ＩＩＩは、多めの乱流を示し、これにより、多めの電気的粉末がマウスピースに付着することになろう。
【００５８】
ステップ４６０におけるデータ分析が実施され、図６から９、図１１から１２、及び図１６から２０によるグラフをもたらす。すべてのグラフは、その調製されたＤＰＩがＥＤＰＩに対して設定された仕様を満たしているのか、あるいは、ステップ１８２を介してＤＰＩの調製に戻すことにより最適化プロセスにかけるべきなのか、もしくは、その電気的投与薬が、ステップ１８４を介して電気的投与薬ステップ１５０へ戻すことによる最適化を必要としているのかを決定すべく分析される。
【００５９】
図１０は、ユーザーが異なることによって、吸入圧力対吸入流量の関係がどのように異なるのかを示しており、快適領域４０は、ユーザーがＤＰＩを通じて快適な吸入を行える領域を表している。通常、その圧力降下は４ｋＰａ以下でなければならず、そして、その流量は、２０リットル／分から８０リットル／分の間でなければならない。
【００６０】
図１１は、３種類の異なるＤＰＩ設定Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及び、ＡからＨまでのパワーレベルでの試験を示すグラフ内にこの快適領域４０を示したものである。それらのパワーレベルは０．１ワットから６ワットまでの間であり、吸入流量は２０リットル／分から８０リットル／分の範囲であり、そして、そのＤＰＩにわたる圧力降下は０．５ｋＰａから４ｋＰａまでの間である。このグラフから、ユーザーが快適に吸入できるようにするには、ＤＰＩをどのように調製すれば最適であるかが示されよう。
【００６１】
図１２は、電気的投与薬の２つの異なる装置メンバーのレイアウトを示している。電気的投与薬５０は、再分散方向５４を有するｔｓとＴｓとの間の深部の肺への送給設定を表している。電気的投与薬５５は、同じく再分散方向５４を有するｔａとＴａとの間の局所的な肺への送給設定を表しており、ここで、Ｔは、このＤＰＩの全作動時間を表している。装置メンバー５２は、絶縁性ポリマー、散逸性ポリマー、または導電性ポリマーから作製することができ、そして、その装置メンバーで使用される導電性材料が、銀粉末、白金粉末、金粉末、ステンレス鋼粉末、アンチモン−ドープト酸化スズ、アンチモン−ドープトシリカオキシド等の材料から得られるか、あるいは、Ｘ−ドープトシリカ（ここで、Ｘは、アダマンティン（ａｄａｍａｎｔｉｎｅ）半導体、例えばＧｅ、ＺｎＯ、ＧａＳｂ、または、八面体半導体、例えばＳｎＳｅ、ＡｇＳｂＳｅ２、ＩｎＳｂ、あるいは炭素である）、もしくは、ＦＤＡにより認められていてプラスチックに組み込むことが可能な何らかの他の導電性材料であることを特徴とするものである。また、その装置メンバーとＥＤＰＩにおける他の散逸性部分との散逸性または導電性の組み合わせに対するその導電性材料及びプラスチック材料が、１０３−１０１２Ωの表面抵抗及び１０３−１０１２オーム・ｍの体積抵抗を呈する仕様を有していることを特徴とするものである。
【００６２】
図１３は、ディフューザー６２及びノズル６４からなる空気力学的に最適化されたマウスピース６０の機構の例証的な実施例を示している。例えばメッシュ等の何らかの特別な再分散用の補助手段を伴うことなく、このマウスピースを通じてユーザーに最適化された輸送を果たすべく、電気的粉末６５と共に、装置メンバー５２が配置される。この構造は、マウスピース内における停留を最小化するであろう。また、マウスピース内における望ましくない粉末の停留を増加させ得る制御不能な電場の可能性を排除すべくユーザーとＤＰＩとの間に電気的な接触を創出するため、マウスピース６０を電気的に散逸性の材料で作製することもできる。
【００６３】
図１４は、マウスピース６０及びディフューザー６２の例証的な実施例を示しており、ここでは、電気的投与薬６５は、チューブ６６からもたらされる高速度の空気流により、装置メンバー５２から吹き飛ばされる。電気的投与薬６５から吹き飛ばされた粉末は、作動壁６７を通じてもたらされる吸入空気のうちの１０％から７５％を有することにより、作動壁６７から取り払われる。
【００６４】
図１５は、一つの例証的な実施例における、導電性または散逸性のマウスピースを有するＥＤＰＩ７２とユーザー７０との間の接続の様子を示しており、ここでは、ユーザー７０とＥＤＰＩ７２との間の接続は、接触抵抗７８を用いて、唇を通じてもたらされる。ユーザーの電荷はコンデンサー７６で表されており、そして、このユーザー７０の電荷は、抵抗器７４を通じて排除される。ユーザーの唇と接触状態にある散逸性材料を有することにより、ＥＤＰＩとユーザー７０は同じ電位を持つこととなり、電気的粉末を乱すような電場が存在することはなくなるであろう。
【００６５】
これまでに行われた説明は、以下の２つの理論的な実施例を見ることにより一層理解されよう。ここで、実施例１は、粉末を局所的な肺へ沈着させるためのものであり、実施例２は、粉末の全身性送給用である。
【００６６】
（実施例１）
局所的な肺へ送給するための硫酸テルブタリン（ＴＢＳ）１００μｇを用いるステップ１５０の電気的投与薬に適したステップ１００における２つの異なる設定の意図的ＤＰＩが、以下の仕様により調製される。
【００６７】
このＤＰＩに対する仕様は、調製し、続いて、その電気的投与薬を分析することから得られた図６を見て決定されたものである。図６は、ＴＢＳの電気的投与薬の再分散をワット単位におけるパワーの関数として示している。
【００６８】
局所的な肺へ送給するための一般的な設定は、６０リットル／分の吸入流量を持つことであり、これにより、図６から、ＴＢＳのＥＤＰＩに対して設定された仕様範囲内の再分散を与えるＤＰＩにわたる圧力降下を算出することができる。
【００６９】
上述の設定は、ＤＰＩ内部の異なる寸法を調節することにより果たすことができる。図１３は、その開口の真下に置かれた電気的投与薬と共に、マウスピースの一つの例証的な実施例を示している。この設計の場合、例えば、より高い抵抗を導入すべく装置メンバー５２とノズル６４との距離を変えることができ、また、異なる流体力学的特性を得るべく、マウスピース６０のサイズを変更したり、あるいは中間セクション６２を変えることができる。
【００７０】
図１４は、第二の例証的な実施態様を示しており、ここでは、中間セクション６２と共に、ノズル６６や距離またはマウスピース６０を変えることにより、ＤＰＩの異なる設定が可能である。
【００７１】
このＤＰＩに対する設定の目的は、ユーザーの吸入路に対する依存性ができるだけ少なく、図１０及び１１による快適領域４０内のＤＤ５μｍとして測定されるＴＢＳの電気的投与薬の最良の再分散を与える吸入器を得ることである。
【００７２】
【表１】
2004508899.tif 000003
これらのパラメーターは、図６を分析した後にＴＢＳ電気的投与薬に対する最も適したものとして確認され、図６では、ワット単位における最も適切な吸入パワーがステップ１５０におけるこのＴＢＳ電気的投与薬に対して決定される。作動圧力ステップ２１０は図７に関して設定され、そこでは、吸入における最適な効果が領域Ｉにあり、また、吸入パワーも最大の状態にあり、そして、その電気的投与薬の再分散は最適な状態にあるであろう。この作動圧力に到達する時点は、図８によるｔ＝ｔｓで作動流量２０の時である。
【００７３】
ステップ１１０におけるＤＰＩの調製後、それぞれの吸入器はステップ１２０の分析１へ送られ、それらの設定が、意図された仕様に従っているかどうかが決定される。すべての測定はＵＳＰに従って行われ、そして、図１による機構を用いて投与量の一様性及び投与薬の再分散ＤＤ５μｍが測定される。
【００７４】
すべての圧力は、ステップ２５０におけるＤＰＩ作動時間中にタイム・スパンを測定すべくクロノグラフを用いると共に、ＵＳＰに記載されている通りに、ＤＰＩ８にわたる圧力降下の場合と同様にして測定される。
【００７５】
【表２】
2004508899.tif 000004
ステップ１２０における分析１は、結果が合格であることを示しており、ＤＰＩ　ＡとＤＰＩ　Ｂの両者は、更なる試験へ進むことが認められ、ステップ１４０における調製済みＤＰＩに対する要件を満たす。
【００７６】
次に、ＴＢＳを用いるステップ１５０の電気的投与薬が導入され、ステップ１６０における更なる試験のため、ＤＰＩ内へ挿入される。
【００７７】
図１９による異なる圧力での一組の試験が定義され、実行される。そこでは、再分散が測定され、その再分散が、過渡期領域ＩＩ及び領域ＩＩＩにおけるが如く圧力と共に大幅に変化しているポイントが同定される。分析は、図１による機構において、ＵＳＰに従って実施され、ＨＰＬＣを用いて測定される。
【００７８】
図１９から分かるように、領域ＩＩでは、ＤＰＩ　Ｂに比べ、ＤＰＩ　Ａは劣った振る舞いを示す。図１０によるユーザーの快適領域４０及び図１１によるその快適領域内の振る舞いに関して可能な場合には、ＤＰＩ　Ｂの方が安全な設定をもたらすが、領域Ｉ内では、ＤＰＩ　Ａの方が高い性能を有している。
【００７９】
【表３】
2004508899.tif 000005
投与薬の停留８８に関して、図２１は、このＤＰＩを最適化するためには、領域ＩＩ内において使用する必要があることを示している。
【００８０】
分析２の結果を表すべく、ステップ１８０の合否（合格（Ｙ）／不合格（Ｎ））を決定するためのレポートが作成される。
【００８１】
【表４】
2004508899.tif 000006
このＤＰＩがＥＤＰＩの仕様を満たしているかどうかを確認するため、以下の計算を行わなければならない。
【００８２】
【表５】
2004508899.tif 000007
ＤＰＩ　Ｂは、最適化に対するステップ１８０における結果が合格であることを示しており、ＴＢＳの電気的投与薬が負荷されるＥＤＰＩとして、ＴＢＳを局所的な肺へ沈着させるのに適している。ＤＰＩ　Ａは６２％という高いΔＤＤ５μｍを示しており、これは、ＤＰＩ　Ａがユーザーの吸入パターンと無関係でないことを指示しているため、このＤＰＩ　ＡはＴＢＳに対するＥＤＰＩとして不合格である。ＤＰＩ　Ａは、ＤＰＩステップ１８２における更なる最適化、及び／又は、ステップ１８４におけるＴＢＳの電気的投与薬の最適化が検討される。
【００８３】
（実施例２）
深部の肺へ送給するためのインスリン（ＩＮＳ）８００μｇを用いるステップ１５０の電気的投与薬に適したステップ１００における２つの異なる設定の意図的ＤＰＩが、以下の仕様により調製される。
【００８４】
このＤＰＩに対する仕様は、調製し、続いて、その電気的投与薬を分析することから得られた図６を見て決定されたものである。図６は、ＩＮＳの電気的投与薬の再分散をワット単位におけるパワーの関数として示している。
【００８５】
深部の肺へ送給するための一般的な設定は、４０リットル／分の吸入流量を持つことであり、これにより、図６から、ＩＮＳのＥＤＰＩに対して設定された仕様範囲内の再分散を与えるＤＰＩにわたる圧力降下を算出することができる。
【００８６】
【表６】
2004508899.tif 000008
このＤＰＩに対する設定の目的は、ユーザーの吸入パターンに対する依存性ができるだけ少なく、図１０及び１１による快適領域４０内のＤＤ３μｍとして測定されるＩＮＳの電気的投与薬の最良の再分散を与える吸入器を得ることである。
【００８７】
これらのパラメーターは、図６を分析した後にＩＮＳ電気的投与薬に対する最も適したものとして確認され、図６では、ワット単位における最も適切な吸入パワーがステップ１５０におけるこのＩＮＳ電気的投与薬に対して決定される。作動圧力ステップ２１０は図７に関して設定され、そこでは、吸入における最適な効果が領域Ｉにあり、また、領域Ｉにおいて吸入パワーも最大の状態にあり、そして、その電気的投与薬の再分散は最適な状態にあるであろう。この作動圧力に到達する時間は、図８によるｔ＝ｔｓで作動流量２０の時である。
【００８８】
ステップ１１０におけるＤＰＩの調製後、それぞれの吸入器はステップ１２０の分析１へ送られ、それらの設定が、意図された仕様に従っているかどうかが決定される。
【００８９】
すべての測定はＵＳＰに従って行われ、そして、図１による機構を用いて投与量の一様性及び投与薬の再分散ＤＤ３μｍが測定される。
【００９０】
【表７】
2004508899.tif 000009
すべての圧力は、ステップ２５０におけるＤＰＩの作動時間中にタイム・インターバルを測定するためのクロノグラフと共に、ＵＳＰに記載されているＤＰＩ８にわたる圧力降下の場合と同様にして測定される。
【００９１】
ステップ１２０における分析１は、結果が合格であることを示しており、ＤＰＩ　ＡとＤＰＩ　Ｂの両者は、更なる試験へ進むことが認められ、ステップ１４０における調製済みＤＰＩに対する要件を満たす。
【００９２】
次に、ＩＮＳのステップ１５０における電気的投与薬が導入され、ステップ１６０における更なる試験のため、その電気的投与薬がそれぞれのＤＰＩ内へ挿入される。
【００９３】
図２０による異なる圧力での一組の試験が定義され、実行される。そこでは、再分散が測定され、その再分散が、過渡期領域ＩＩ及び領域ＩＩＩにおけるが如く圧力と共に大幅に変化しているポイントが同定される。分析は、図１による機構において、ＵＳＰに従って実施され、ＨＰＬＣを用いて測定される。
【００９４】
図２０から分かるように、領域ＩＩでは、ＤＰＩ　Ｂに比べ、ＤＰＩ　Ａは劣った振る舞いを示している。図１０によるユーザーの快適領域４０及び図１１によるその快適領域内の振る舞いに関して可能な場合には、ＤＰＩ　Ｂの方が安全な設定であるが、領域Ｉ内では、ＤＰＩ　Ａの方が高い性能を有している。
【００９５】
投与薬の停留８８に関して、図２１は、このＤＰＩを最適化するためには、領域ＩＩ内において使用する必要があることを示している。
【００９６】
分析２の結果を与えるべく、ステップ１８０の合否（合格（Ｙ）／不合格（Ｎ））を決定するためのレポートが作成される。
【００９７】
【表８】
2004508899.tif 000010
【表９】
2004508899.tif 000011
このＤＰＩがＥＤＰＩの仕様を満たしているかどうかを確認するため、以下の計算を行わなければならない。
【００９８】
【表１０】
2004508899.tif 000012
ＤＰＩ　Ａ及びＤＰＩ　Ｂは、共に、合格判定結果を示しており、ＩＮＳ８００μｇ用のＥＤＰＩ吸入器として、ＩＮＳ８００μｇを全身性送給するのに適している。ＤＰＩ　ＡまたはＤＰＩ　Ｂのいずれかに有利な判定が下されるかどうかを決定するためには、快適領域ステップ４０内にあるどのような吸入圧力及び流量を患者が好むかを決定すると共に、ステップ１２０における分析１とステップ１７０における分析２の両者を利用することにより、更なる試験を実施しなければならない。また、その粉末の再分散が乏しすぎ、ステップ１５０におけるＩＮＳの電気的投与薬の最適化と共に、ＤＰＩ　Ａ及びＤＰＩ　Ｂにおける深部の肺への送給性能の更なる最適化を実施しなければならないケースについても検討され得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、粒径分布及び質量の測定と、更には再分散及び流量の計算で使用される測定機構を示しており；
【図２】
図２は、静電式投与型乾燥粉末吸入器（ＥＤＰＩ）を得るためのＤＰＩの調製方法を例証する概略的フローチャートであり；
【図３】
図３は、ＤＰＩの調製方法を例証する概略的なフローチャートであり；
【図４】
図４は、第一の分析１を例証する概略的なフローチャートであり；
【図５】
図５は、第二の分析２を例証する概略的なフローチャートであり；
【図６】
図６は、ある電気的投与薬での、再分散の程度とワット単位におけるパワーとの関係を示しており；
【図７】
図７は、ワット単位における吸入パワーと秒単位における時間との関係を示しており；
【図８】
図８は、作動時間と、リットル／分単位における吸入流量及び秒単位における時間に関する、深部の肺への送給設定及び局所的な肺への送給設定に対するこのＤＰＩの作動及び閉成を示しており；
【図９】
図９は、このＤＰＩの安全余裕域と共に、深部の肺への送給設定または局所的な肺への送給設定に対する作動及び閉成に関しての全吸入量における吸入体積の割合（％）を示しており；
【図１０】
図１０は、１分当たりのリットル数で表した吸入流量対ｋＰａ単位における圧力降下として測定されたある母集団における平均で表した場合の、ＤＰＩを通じる吸入での快適領域を示しており；
【図１１】
図１１は、図１０による吸入の快適領域と比べたパワーレベルを示しており；
【図１２】
図１２は、秒単位の時間に関する電気的投与薬の全身性送給または局所的送給に対するレイアウトを伴う２つの装置メンバーを示しており；
【図１３】
図１３は、ある装置メンバー上の電気的投与薬と共に、空気力学的に最適化されたマウスピースの第一の実施例を示しており；
【図１４】
図１４は、ある装置メンバー上の電気的投与薬と共に、空気力学的に最適化されたマウスピースの第二の実施例を示しており；
【図１５】
図１５は、散逸性または導電性のマウスピースを通じるユーザーとＤＰＩとの間の接続の様子を示しており；
【図１６】
図１６は、リットル／分単位における吸入空気流量と秒単位における時間とに関するＤＰＩの作動及び閉成と共に、２種類の異なる吸入を表すグラフであり；
【図１７】
図１７は、最初の電気的粉末の粒径から３マイクロメートルまでの粒子に対する再分散の計算を表すグラフであり；
【図１８】
図１８は、最初の電気的粉末の粒径から５マイクロメートルまでの粒子に対する再分散の計算を表すグラフであり；
【図１９】
図１９は、このＤＰＩにわたるｋＰａとして測定した異なる圧力降下での５μｍにおける再分散（ＤＤ５μｍ）の量を示すグラフであり；
【図２０】
図２０は、このＤＰＩにわたるｋＰａとして測定した異なる圧力降下での３μｍにおける再分散（ＤＤ３μｍ）の量を示すグラフであり；そして
【図２１】
図２１は、予め計量された用量のうちの割合（％）として測定したＤＰＩにわたる異なる圧力降下でのＤＰＩにおける停留量を示すグラフである。
【図２】
2004508899.tif 000013
【図３】
2004508899.tif 000014
【図４】
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【図５】
2004508899.tif 000016
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2004508899.tif 000020
【図１０】
2004508899.tif 000021
【図１１】
2004508899.tif 000022
【図１２】
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【図１６】
2004508899.tif 000024
【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
2004508899.tif 000027
【図２０】
2004508899.tif 000028
【図２１】
2004508899.tif 000029
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004508899.tif 000092
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