(57)【要約】本発明は、ドーパミンシステムの障害の治療において有用な、薬理学的に活性な２，７−置換オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体の調製のために重要な中間体である、トランス−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンのラセミ混合物又は光学活性混合物を光学分割する方法を提供する。本発明の方法は、Ｄ−（−）又はＬ−（＋）ナプロキセンを分割試薬として用いる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式で示される第一のエナンチオマー
【化１】
2004521876.tif 000006
と、次式で示される第二のエナンチオマー
【化２】
2004521876.tif 000007
との、ラセミ混合物又は光学活性混合物を分離する方法であって、
該ラセミ混合物又は該光学活性混合物を、（＋）−ナプロキセン又は（−）−ナプロキセンと反応させて、各々、各エナンチオマーの（＋）−又は（−）−ナプロキセン塩のジアステレオマー混合物を形成する反応工程、及び、
ジアステレオマーである、各（＋）−又は（−）−ナプロキセン塩を分離する分離工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記分離工程の後、該（＋）−又は（−）−ナプロキセン塩の内、少なくとも一方を、各分離されたエナンチオマーの遊離塩基に変換する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ラセミ混合物又は前記光学活性混合物を、（＋）−ナプロキセンと反応させることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記分離工程が、溶解性の（＋）−ナプロキセン塩から不溶性の（＋）−ナプロキセン塩を分離することを含むことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記不溶性の（＋）−ナプロキセン塩が、前記第一のエナンチオマーの塩であることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ラセミ混合物又は前記光学活性混合物を、（−）−ナプロキセンと反応させることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記分離工程が、溶解性の（−）−ナプロキセン塩から不溶性の（−）−ナプロキセン塩を分離することを含むことを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記不溶性の（−）−ナプロキセン塩が、前記第二のエナンチオマーの塩であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、
前記反応工程は、前記ラセミ混合物又は前記光学活性混合物を、（＋）−ナプロキセンと接触させて、溶液中に沈殿を形成する工程を含み、ここで、該沈殿は第一のエナンチオマーの（＋）−ナプロキセン塩であり、
前記分離工程は、該溶液から該沈殿を分離する工程を含み、
さらに、第一のエナンチオマーの（＋）−ナプロキセン塩をその遊離塩基に変換する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、
前記反応工程は、ラセミ混合物を、（−）−ナプロキセンと接触させて、溶液中に沈殿を形成する工程を含み、ここで、該溶液は、該溶液中に溶解した第一のエナンチオマーの（−）−ナプロキセン塩を含み、
前記分離工程は、該溶液から該沈殿を分離し、該溶液を蒸発させることにより、第一のエナンチオマーの塩を得る工程を含み、
さらに、第一のエナンチオマーの（−）−ナプロキセン塩をその遊離塩基に変換する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
次式で示される化合物
【化３】
2004521876.tif 000008
と、
（＋）−ナプロキセン及び（−）−ナプロキセンからなる群から選ばれる化合物との塩。
【請求項１２】
次式で示される化合物
【化４】
2004521876.tif 000009
と、
（＋）−ナプロキセン及び（−）−ナプロキセンからなる群から選ばれる化合物との塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、米国特許第５，８５２，０３１号に開示された、（７Ｓ，トランス）−２−（２−ピリミジニル）−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンなどの、薬理学的に活性な２，７−置換オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体の調整のための重要な中間体を光学分割する方法に関する。当該特許の内容は参照として本発明に組み込まれる。これらのピラジン化合物は、動物の体内において、ドーパミンレセプターのサブタイプ、特にドーパミンＤ４レセプター特異的なリガンドであり、従って、ドーパミンシステムの障害の治療に有用である。本発明の方法は、Ｄ−（−）又はＬ−（＋）ナプロキセンを用いたトランス−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンの分割に関する。
【０００２】
従来は、所望の光学分割されたピラジン化合物は、欧州特許第５６９３８７号に開示されているように、製造工程の後半に、Ｄ−（−）又はＬ−（＋）酒石酸を用いた分離工程を行うことにより得られていた。本発明の方法は、複数工程の合成手順の後に分割を行うことによって生じる物質の損失を最小にするという利点を有し、（７Ｓ，トランス）−２−（２−ピリミジニル）−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンを、より効率的により高い収率で調製する方法となる。
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、次式で示される第一のエナンチオマー
【化５】
2004521876.tif 000002
及び、次式で示される第二のエナンチオマー
【化６】
2004521876.tif 000003
を含むトランス−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンの、ラセミ混合物又は光学活性混合物を分離する方法に関し、当該方法は、ラセミ混合物又は光学活性混合物を、（＋）−ナプロキセン又は（−）−ナプロキセンと反応させて、各々、各エナンチオマーの（＋）−又は（−）−ナプロキセン塩のジアステレオマー混合物を形成する反応工程、各ジアステレオマーである、各（＋）−又は（−）−ナプロキセン塩を分離する分離工程、必要であれば、各エナンチオマーの各々のナプロキセン塩を各エナンチオマーの遊離塩基に変換する工程を含む。
【０００４】
本発明は、さらに、（＋）−ナプロキセン及び（−）−ナプロキセンからなる群から選択された化合物と、次式で示される化合物との塩を提供する。
【化７】
2004521876.tif 000004
【０００５】
本発明は、また、さらに、（＋）−ナプロキセン及び（−）−ナプロキセンからなる群から選択された化合物と、次式で示される化合物との塩を提供する。
【化８】
2004521876.tif 000005
【０００６】
（図面の簡単な説明）
図１は、生物学的に活性な２，７−置換オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体の製造における重要な中間体を調製するための合成経路を示す。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
添付図面に示されるように、本発明は、ピラジン化合物のラセミ混合物又は光学活性混合物を分割する方法を提供するものであり、当該方法は、ピラジン化合物（１）の（＋）−又は（−）−ナプロキセン塩（２）を形成する工程、その後、分離工程において、各（＋）−又は（−）−ナプロキセン塩をそのエナンチオマーの遊離塩基（３）に変換する工程を含む。好ましくは、本発明の方法の一実施化として、ラセミ混合物又は光学活性混合物を、（＋）−ナプロキセンと反応させる。反応において加えられる（＋）−ナプロキセンの量は、約０．５等量から約１．０等量であり、好ましくは、約０．５等量である。この方法において、分離工程は、溶解性の（＋）−ナプロキセン塩から不溶性の（＋）−ナプロキセン塩を分離する工程を含み、当該不溶性（＋）−ナプロキセン塩は第一のエナンチオマーの塩である。
【０００８】
また、本発明の方法は、ピラジン化合物のラセミ混合物又は光学活性混合物を（−）−ナプロキセンと反応させるように、行うことができる。この場合において、分離工程は、溶解性の（−）−ナプロキセン塩から不溶性の（−）−ナプロキセン塩を分離する工程を含み、当該不溶性（−）−ナプロキセン塩は第二のエナンチオマーの塩である。
【０００９】
一実施態様において、本発明の方法は、前記反応工程は、前記ラセミ混合物又は前記光学活性混合物を、（＋）−ナプロキセンと接触させて、溶液中に沈殿を形成する工程を含み、ここで、当該沈殿は第一のエナンチオマーの（＋）−ナプロキセン塩であり、前記分離工程は、当該溶液から当該沈殿を分離する工程を含み、さらに、第一のエナンチオマーの（＋）−ナプロキセン塩をその遊離塩基に変換する工程を含む。
【００１０】
反応工程は、所望により、前記ラセミ混合物又は前記光学活性混合物を、（−）−ナプロキセンと接触させて、溶液中に沈殿を形成する工程を含み、ここで、当該溶液は、当該溶液中に溶解した第一のエナンチオマーの（−）−ナプロキセン塩を含み、前記分離工程は、当該溶液から当該沈殿を分離し、当該該溶液を蒸発させることにより、第一のエナンチオマーの塩を得る工程を含み、さらに、第一のエナンチオマーの（−）−ナプロキセン塩をその遊離塩基に変換する工程を含む。
【００１１】
こうして、本発明の方法において、トランス−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンは、（＋）−ナプロキセン又は（−）−ナプロキセンを用いて分割される。当該ピラジン化合物は、不活性な極性溶媒中で（＋）−ナプロキセン又は（−）−ナプロキセンのいずれかと反応させられる。反応に適する溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合物が含まれる。エタノールが好ましい溶媒である。反応温度は、決定的ではない。一般的に、反応混合物は、出発物質を溶解させるのに十分な温度（すなわち、約３０℃から約５０℃、好ましくは約４０℃）に加熱され、その後冷まされるであろう。冷まされる際、（＋）−ナプロキセン又は（−）−ナプロキセン塩のジアステレオマーのうちの一方が沈殿する。（＋）−ナプロキセン塩が形成される場合、７Ｒエナンチオマーは溶液中に残り、７Ｓエナンチオマーが沈殿する。（−）−ナプロキセン塩が形成される場合には、７Ｓエナンチオマーは溶液中に残り、７Ｒエナンチオマーが沈殿する。所望のエナンチオマーが溶液中に残る場合には、溶液を蒸発させることによりそれを回収する。
【００１２】
結果として分離された塩をその遊離塩基に変換するために、当該技術分野で公知のいかなる適当な方法をも適用しうる。好ましくは、当該塩を水中に溶解させ、塩基を用いてｐＨを約１０から約１４、好ましくはｐＨを約１２に上昇させる。当該塩基の例としては、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、水酸化アンモニウムなどがある。当該ピラジン化合物の遊離塩基は、不活性な非極性溶媒を用いて水層から抽出される。当該不活性な極性溶媒の例としては、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、１，１，１−トリクロロエタン、又は、塩化メチレンがあり、好ましくは後者である。
【００１３】
薬理学的に有用なピラジン化合物は、ここで示された光学分割された中間体を用いて調製されうる。その用途の一つとしては、人間の患者における不安や他の精神医学的状態の徴候の改善である。薬理学的標的のための光学分割されたピラジン化合物のさらなる合成方法は、米国特許第５，８５２，０３１号に開示されている。こうして調製されたピラジン化合物は、当該技術分野で公知の方法に従い、約２から約２００ｍｇ／ｄａｙの有効量を１日に１回又は複数回に分けて投与される。特別な場合には、上記範囲外の投与量でも担当医の裁量により処方される。好ましい投与経路は、一般的に経口であるが、例えば、病気により経口吸収が低下している場合、又は、患者が嚥下できない場合のように、特殊な場合には、非経口投与経路（例えば、筋肉内、静脈内、皮内）が好まれるであろう。これらの化合物は薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物として一般的には投与される。これらは、所望の投与形態に適した固体又は液体の担体又は希釈剤を用いて、常法により製剤化される。経口投与製剤としては、錠剤、ハード又はソフトゼラチンカプセル、懸濁剤、顆粒、粉末などがあり、非経口投与製剤としては、注射用の溶液、又は、懸濁剤などがある。
【００１４】
本発明は、以下の実施例により説明されるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
実施例１
トランス−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンのジアステレオマーの塩２
トランス−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンのラセミ体（ｒａｃ−１）５ｇ（２９．２ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのエタノールに溶解させた。（＋）−ナプロキセン（３．２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌中に、固体が沈殿し始めた。室温で４８時間攪拌したのち、反応物を濾過し、固体を乾燥した。こうして、トランス−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンのジアステレオマーの塩（２；３．１ｇ）を得た。（一方のエナンチオマーに対する収率５６％）。［α］Ｄ＝−１３．４°（ｃ＝１．１１、メタノール）。
【００１６】
実施例２
（７Ｓ，トランス）−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（７Ｓ−３）
トランス−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（７．４９ｍｍｏｌ）のジアステレオマーの塩（２）３．０ｇをイソプロパノールに溶解した溶液を、加熱し還流した。４．０ｇの炭酸ナトリウム（３７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１７時間還流した。反応物を室温まで冷まし、濾過した。固体をイソプロパノールで洗い、濾液を濃縮乾固した。こうして得られた固体を熱トルエン処理し、不溶性の塩を除去するために濾過した。濾液を冷まし、濾過し、０．９ｇの白色の固体を得た（７Ｓ−３；７０％）。［α］Ｄ＝−２４．８°（ｃ＝０．８９５、メタノール）。（７Ｓ，トランス）−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンの標準試料は、［α］Ｄ＝−２７．０°（ｃ＝０．８９５、メタノール）を示したことから、ここで得られた化合物のエナンチオマー過剰率は約９２％であることが示された。
【図１】
2004521876.tif 000010
【国際公開パンフレット】
2004521876.tif 000011
2004521876.tif 000012
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2004521876.tif 000014
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2004521876.tif 000016
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2004521876.tif 000018
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004521876.tif 000019
【国際調査報告】
2004521876.tif 000020
2004521876.tif 000021