(57)【要約】本発明は、テトラヒドロキノキサリン類及びそれらの製造方法、疾病の治療及び／又は予防のための使用、特に痛み状態の治療及び／又は予防に関する。
2004536858.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)又は(Ia)
【化１】
2004536858.tif 000114
[式中、
Aは(C1-C6)-アルカンジイル、
Eは結合又は(C1-C6)-アルカンジイル、
YはCO又はSO2、
R1、R2、R3及びR4は同一又は異なって、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、(C1-C6)-アルキルチオ、モノ−又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アシル、(C1-C6)-アシルオキシ、(C1-C6)-アシルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、カルバモイル又はカルボキシル、
R5は(C6-C10)-アリール又は5〜10員ヘテロアリールであって、アリール及びヘテロアリールは、任意に同一又は異なって、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、フェノキシ、(C1-C6)-アルキルチオ、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アシル、(C1-C6)-アシルオキシ、(C1-C6)-アシルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、カルバモイル、カルボキシル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、1,3-ジオキサプロパン-1,3-ジイル又は1,4-ジオキサブタン-1,4-ジイルから選択された基によって置換されていてもよく、更にフェノキシ、フェニル及び5〜6員ヘテロアリールは任意に同一又は異なって、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ又はハロゲンによって置換されていてもよい、
R6及びR7は、同一又は異なって、水素、(C6-C10)-アリール、5〜1０員ヘテロアリール、3〜12員炭素環、4〜1２員ヘテロ環又は任意に同一又は異なってハロゲン又は(C1-C6)-アルコキシ、(C6-C10)-アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員炭素環及び4〜12員ヘテロ環から選択された基によって置換されていることもある(C1-C１０)-アルキルであって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環及び炭素環は、任意に同一又は異なって、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、5〜7員ヘテロ環、(C1-C6)-アルコキシ、フェノキシ、(C1-C6)-アルキルチオ、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アシル、(C1-C6)-アシルオキシ、(C1-C6)-アシルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、カルバモイル、カルボキシル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、1,3-ジオキサプロパン-1,3-ジイル又は1,4-ジオキサブタン-1,4-ジイルから選択された基によって置換されていてもよく、
又は
R6及びR7は、窒素原子と共に4〜12員ヘテロ環を形成し、当該へテロ環は、窒素原子を介して結合しており、かつ任意に同一又は異なって、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アシルオキシ、(C1-C6)-アシル、(C1-C6)-アシルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、カルバモイル、カルボキシル、(C3-C8)-シクロアルキル及びフェニルから選択された基によって置換されていてもよく、更にアルキル、シクロアルキル及びフェニルは、任意に同一又は異なってハロゲン、フェニル、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ及び(C1-C6)-アルキルチオ（ただし、フェニルは、更に任意に同一又は異なってハロゲン又はメチルから選択された基によって置換されていてもよい）から選択された１〜３個の基によって置換されていてもよい、
R8は、水素又は(C1-C3)-アルキル（ただし、任意にフッ素で置換されていてもよい）、
R9は、水素又は(C1-C6)-アルキルである。]
で示される化合物及びその塩、水和物及び/又は溶媒和物（ただし、2-[3-オキソ-1-(フェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]-N-フェニルアセトアミドを除く）。
【請求項２】
Aが(C1-C6)-アルカンジイル、
Eが結合又は(C1-C6)-アルカンジイル、
YがCO、
R1、R2、R3及びR4が同一又は異なって、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、(C1-C6)-アルキルチオ、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アシル、(C1-C6)-アシルオキシ、(C1-C6)-アシルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、カルバモイル又はカルボキシル、
R5が(C6-C10)-アリール又は5〜10員ヘテロアリールであって、アリール及びヘテロアリールは、任意に同一又は異なって、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、フェノキシ、(C1-C6)-アルキルチオ、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アシル、(C1-C6)-アシルオキシ、(C1-C6)-アシルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、カルバモイル、カルボキシル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、1,3-ジオキソプロパン-1,3-ジイル又は1,4-ジオキサブタン-1,4-ジイルから選択された基によって置換されていてもよく、更にフェノキシ、フェニル及び5〜6員ヘテロアリールは。任意に同一又は異なって、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ又はハロゲンによって置換されていてもよい、
R6及びR7は、同一又は異なって、水素、(C6-C10)-アリール、5〜1０員ヘテロアリール、3〜12員炭素環、4〜1２員ヘテロ環又は任意に同一又は異なってハロゲン又は(C1-C6)-アルコキシ、(C6-C10)-アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員炭素環及び4〜12員ヘテロ環から選択された基によって置換されていることもある(C1-C１０)-アルキルであって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環及び炭素環は、任意に同一又は異なって、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、5〜7員ヘテロ環、(C1-C6)-アルコキシ、フェノキシ、(C1-C6)-アルキルチオ、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アシル、(C1-C6)-アシルオキシ、(C1-C6)-アシルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、カルバモイル、カルボキシル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、1,3-ジオキサプロパン-1,3-ジイル又は1,4-ジオキサブタン-1,4-ジイルから選択された基によって置換されていてもよく、
又は
R6及びR7は、窒素原子と共に4〜12員ヘテロ環を形成し、当該へテロ環は、窒素原子を介して結合しており、かつ任意に同一又は異なって、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アシルオキシ、(C1-C6)-アシル、(C1-C6)-アシルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、カルバモイル、カルボキシル、(C3-C8)-シクロアルキル及びフェニルから選択された基によって置換されていてもよく、更にアルキル、シクロアルキル及びフェニルは、任意に同一又は異なってハロゲン、フェニル、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ及び(C1-C6)-アルキルチオ（ただし、フェニルは、更に任意に同一又は異なってハロゲン又はメチルから選択された基によって置換されていてもよい）から選択された１〜３個の基によって置換されていてもよい、
R8は、水素又は(C1-C3)-アルキル（ただし、任意にフッ素で置換されていてもよい）、
R9は、水素又は(C1-C6)-アルキルである、
請求項１記載の化合物及びその塩、水和物及び/又は溶媒和物（ただし、2-[3-オキソ-1-(フェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]-N-フェニルアセトアミドを除く）。
【請求項３】
Ａがメチレン、
Eが結合、
YがCO、
R1、R2、R3及びR4が同一又は異なって水素又はハロゲン、
R5が任意に同一又は異なってメチル、イソプロピル、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択された１〜３個の基によって置換されていることもあるフェニル、
R6及びR7が同一又は異なって水素、(C1-C6)-アルキル、フェニル又は5〜8員炭素環（ただし、R6とR7がともに水素であることはない）であって、炭素環及びフェニルが任意に同一又は異なってハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル及びメトキシから選択された基によって置換されていてもよい、
R8が水素、
R9が水素である、
請求項1記載の化合物及びその塩、水和物及び／又は溶媒和物（ただし、2-[3-oxo-1-(フェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]-N-フェニルアセトアミドを除く）。
【請求項４】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
[A]一般式(II) または (IIa)
【化２】
2004536858.tif 000115
[式中、A、E、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R8及びR9は前記と同意義であり、X1はハロゲン（好ましくは臭素又は塩素）又はヒドロキシルである。]、
で示される化合物と、一般式(III)
【化３】
2004536858.tif 000116
[式中、R6 及びR7は請求項１と同意義。]
の化合物又はその塩を、不活性溶媒中、要すれば塩基の存在下、要すれば縮合剤の存在下に反応させるか、
又は
[C]一般式（V）
【化４】
2004536858.tif 000117
[式中、A、Y、R1、R2、R3、R4、R6、R7及びR8は請求項1と同意義。]
で示される化合物と、一般式(VI)
【化５】
2004536858.tif 000118
［E及びR5は請求項１と同意義であり、X3はハロゲン（好ましくは臭素又は塩素）である。］
を、不活性溶媒中、要すれば塩基の存在下、反応させることを特徴とする、方法。
【請求項５】
請求項4記載の一般式(V)の化合物。
【請求項６】
痛み処置及び／又は予防のための請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
少なくとも1種の医薬に適した、本質的に非毒性の担体または希釈剤と混合した、少なくとも1種の請求項６記載の化合物を含む、医薬。
【請求項８】
痛み状態の処置及び／又は予防のための医薬を調製するための、請求項6記載の化合物の使用。
【請求項９】
痛み状態の処置及び／又は予防のための請求項７記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規テトラヒドロキノキサリン類及びそれらの製造方法、疾病の治療及び／又は予防のための使用、特に痛み状態の治療及び／又は予防に関する。
【０００２】
キニン類は、傷害、炎症、喘息により血漿中（ブラジキニン）および末梢組織中（カリジン）で並びにアナフィラキシー性及び内毒素性ショックで産生されるペプチドである。心臓血管恒常状態や平滑筋収縮緩和中に演じられる重要な役割に加え(Bhoola al., Pharmacol. Rev., 1992, 44, 1-80)、キニン類は、特に痛み、炎症及び痛覚過敏を惹き起こす。それらは、順にプロスタグランジン類、タキキニン類及びインターロイキン類のような他の痛み媒介物質の産生を促進するので、痛み応答を更に強めることになる。
【０００３】
キニン類は、二つのGq/11蛋白質結合7トランスメンブランレセプター・サブタイプを経て作用する；ブラジキニン２レセプター（B2-R）は、ブラジキニンとカリジンによって活性化されるのに対し、その主要なフラグメントであるデス-アルグ９-ブラジキニン（des-Arg9-bradykinin）とデス-アルグ１０-カリジン（des-Arg10-kallidin)は、ブラジキニン１レセプター(B1−R)に対する好ましいアゴニストである。レセプター活性化は、まずホスホリパーゼＣの刺激、従って細胞内カルシウムイオンの放出を導き、次いでホスホリパーゼ A2を活性化させて、蛋白質キナーゼＣによるイオンチャンネルを開き、従って細胞の脱分極と興奮を起こさせる(Textbook of Pain, 4th edition; Wall and Melzack, Editors; Edinburgh, 1999, pages 61-62).
【０００４】
B1−Rは、B2−Rとは対照的に、生理学的条件下にダウン制御され、疾病関連媒介物質、例えばインターロイキン類の刺激を介して細胞内でアップ制御される。従って、それは炎症応答の慢性相と永続的痛覚過敏の維持に特に寄与する。加えて、B1−Rは中枢感作や(Pesquero et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2000, 97, 8140-8145)、 脊髄形成調節 (Wotherspoon, G. and J. Winter, Neurosci. Lett. 2000, 294, 175-178)に含まれている。
【０００５】
それ故、炎症性痛み、神経障害性痛み、（下方）背部痛み、骨関節症関連性痛み及び他の病因関連性痛みを持った患者の処置にB1−Rアンタゴニストを使用することは、意味のあることである。
【０００６】
B1−Rアンタゴニストはまた、喘息、糖尿病性血管障害、鼻炎、敗血症性ショック、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症又はリュウマチ性関節炎の処置にも適している。
【０００７】
2-[3-オキソ-1-(フェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]-N-フェニルアセトアミドは、CAPLUS, 1973, 136227に開示されているが、その技術的効果については触れられていない。
【０００８】
EP-A-0509398及びWO00/00478は、ウイルス性疾病治療のためのHIV逆転写酵素阻止剤として、テトラヒドロキノキサリン類を記載している。
【０００９】
DE-A-4341663は、とりわけ片頭痛の治療のためのエンドセリンレセプターアンタゴニストとして、テトラヒドロキノキサリン類を記載している。
【００１０】
本発明は一般式（Ｉ）及び(Ia)
【化１】
2004536858.tif 000003
[式中、
Aは、(C1−C6)-アルカンジイル、
Eは、結合又は(C1−C6)-アルカンジイル、
Yは、CO又はSO2、
R1、R2、R3及びR4は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、(C1-C6)-アルキルチオ、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アシル、(C1-C6)-アシルオキシ、(C1-C6)-アシルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、カルバモイル又はカルボキシル、
R5は、(C6-C10)-アリール又は5〜10員ヘテロアリールであって、アリールおよびヘテロアリールは、任意に同一又は異なって、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、フェノキシ、(C1-C6)-アルキルチオ、モノ-又はジ(C1-C6)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アシル、(C1-C6)-アシルオキシ、(C1-C6)-アシルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、カルバモイル、カルボキシル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、1,3-ジオキサプロパン-1,3-ジイル又は1,4-ジオキサブタン-1,4-ジイルから選択された基によって置換されていてもよく、更にフェノキシ、フェニル及び5〜6員ヘテロアリールは、任意に同一又は異なって、トリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ又はハロゲンによって置換されていてもよい、
R6及びR7は、同一又は異なって、水素、(C6-C10)-アリール、5〜1０員ヘテロアリール、3〜12員炭素環、4〜1２員ヘテロ環又は任意に同一又は異なってハロゲン又は(C1-C6)-アルコキシ、(C6-C10)-アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員炭素環及び4〜12員ヘテロ環から選択された基によって置換されていることもある(C1-C１０)-アルキルであって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環及び炭素環は、任意に同一又は異なって、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、5〜7員ヘテロ環、(C1-C6)-アルコキシ、フェノキシ、(C1-C6)-アルキルチオ、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アシル、(C1-C6)-アシルオキシ、(C1-C6)-アシルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、カルバモイル、カルボキシル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、1,3-ジオキサプロパン-1,3-ジイル又は1,4-ジオキサブタン-1,4-ジイルから選択された基によって置換されていてもよく、
又は
R6及びR7は、窒素原子と共に4〜12員ヘテロ環を形成し、当該へテロ環は、窒素原子を介して結合しており、かつ任意に同一又は異なって、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アシルオキシ、(C1-C6)-アシル、(C1-C6)-アシルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、カルバモイル、カルボキシル、(C3-C8)-シクロアルキル及びフェニルから選択された基によって置換されていてもよく、更にアルキル、シクロアルキル及びフェニルは、任意に同一又は異なってハロゲン、フェニル、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ及び(C1-C6)-アルキルチオ（ただし、フェニルは、更に任意に同一又は異なってハロゲン又はメチルから選択された基によって置換されていてもよい）から選択された１〜３個の基によって置換されていてもよい、
R8は、水素又は(C1-C3)-アルキル（ただし、任意にフッ素で置換されていてもよい）、
R9は、水素又は(C1-C6)-アルキルである。]
で示される化合物及びその塩、水和物及び/又は溶媒和物に関する（ただし、2-[3-オキソ-1-(フェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]-N-フェニルアセトアミドを除く）。
【００１１】
本発明化合物は、像と鏡像の関係にあるか(エナンチオマー）、像と鏡像の関係に無い(ジアステレオマー)、いずれかの立体異性体の形で存在してもよい。本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマーの両者又はそれぞれの混合物に関する。エナンチオマーとジアステレオマーの混合物は、公知の方法で、立体異性的に純粋な構成分に分離することができる。
【００１２】
本発明の目的のために好ましい塩としては、本発明化合物の生理学的に許容し得る塩である。
【００１３】
本発明化合物の生理学的に許容し得る塩としては、当該化合物の無機酸、カルボン酸又はスルホン酸付加塩であってよい。特に好ましい例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸又は安息香酸との塩である。
【００１４】
しかしながら、常套の塩基との塩、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩又はカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩又はマクネシウム塩)又はアンモニアや有機アミン（例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、1−エフェナミン又はメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩もまた、言及されてよい。
【００１５】
本発明化合物の水和物は、当該化合物又はその塩と水との化学量論的組成物である。
【００１６】
本発明化合物の溶媒和物は、当該化合物又はその塩と溶媒との化学量論的組成物である。
【００１７】
(C1−C6)-アシルは、本発明の目的のために、1〜6の炭素原子、好ましくは1〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アシル基を表す。好ましい例としては、次のものが挙げられる：アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ペンチルカルボニル及びヘキシルカルボニル。アセチル及びエチルカルボニルが特に好ましい。
【００１８】
(C1-C6)-アシルオキシは、本発明の目的のために、1〜６の炭素原子、好ましくは1〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アシル基であって、酸素原子を介して結合しているものを表す。好ましい例としては、次のものが挙げられる：アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ及びヘキシルカルボニルオキシ。アセチルオキシ及びエチルカルボニルオキシが特に好ましい。
【００１９】
(C1-C6)-アシルアミノは、本発明の目的のために、1〜6の炭素原子、好ましくは1〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アシル基であって、窒素原子を介して結合しているものを表す。好ましい例としては、次のものが挙げられる：アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ及びヘキシルカルボニルアミノ。アセチルアミノ及びエチルカルボニルアミノが特に好ましい。
【００２０】
(C1-C6)-アルカンジイルは、本発明の目的のために、1〜6の炭素原子、好ましくは1〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルカンジイル基を表す。好ましい例としては、メチレン、エチレン、エタン-1,1-ジイル、プロピレン、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイルが挙げられる。メチレンが好ましい。
【００２１】
(C1-C6)-アルコキシは、1〜6の炭素原子、好ましくは1〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルコキシ基を表す。好ましい例としては、次のものが挙げられる：メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ及びn-ヘキソキシ。
【００２２】
(C1-C6)-アルコキシカルボニルは、1〜6の炭素原子、好ましくは1〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルコキシカルボニル基を表す。好ましい例としては、次のものが挙げられる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル及び tert-ブトキシカルボニル。
【００２３】
(C1-C10)-、(C1-C6)-及び(C1-C3)-アルキルは、それぞれ1〜１０の炭素原子、１〜６の炭素原子及び１〜３の炭素原子を持つ直鎖又は分枝状アルキル基を表す。好ましいものは、(C1-C10)-アルキルの場合には1〜6の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキル基、(C1-C6)-アルキルの場合には1〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキル基、(C1-C3)-アルキルの場合にはメチルである。好ましい例としては、次のものが挙げられる：メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n−ペンチル及びn-ヘキシル。1〜３の炭素原子を持った直鎖又は分枝状アルキル基が特に好ましい。
【００２４】
(C1-C6)-アルキルチオは、本発明の目的のために、1〜6の炭素原子、好ましくは1〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキルチオ基を表す。好ましい例としては、次のものが挙げられる：メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオ及びn-ヘキシルチオ。1〜３の炭素原子を持つ直鎖又は分枝状アルキルチオ基が特に好ましい。
【００２５】
モノ-(C1-C6)-アルキルアミノは、本発明の目的のために、1〜6の炭素原子、好ましくは1〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキル置換基を持ったアミノ基を表す。好ましい例としては、次のものが挙げられる：メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、t-ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、シクロペンチルアミノ及びn-ヘキシルアミノ。
【００２６】
ジ-(C1-C6)-アルキルアミノは、本発明の目的のために、それぞれ1〜6の炭素原子、好ましくは1〜４の炭素原子を有する２つの同一又は異なった直鎖又は分枝状アルキル置換基を持ったアミノ基を表す。好ましい例としては、次のものが挙げられる：N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-n-プロピルアミノ、N-メチル-N-シクロプロピルアミノ、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノ、N-t-ブチル-N-メチルアミノ、N-エチル-N-n-ペンチルアミノ及びN-n-ヘキシル-N-メチルアミノ。
【００２７】
モノ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニルは、本発明の目的のために、1〜6の炭素原子、好ましくは1〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキル置換基を持ったアミノ基であって、カルボニル基を介して結合しているものを表わす。好ましい例としては、次のものが挙げられる：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、t−ブチルアミノカルボニル、n-ペンチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル及びn-ヘキシルアミノカルボニル。
【００２８】
ジ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニルは、本発明の目的のために、それぞれ1〜6の炭素原子、好ましくは1〜４の炭素原子を有する２つの同一又は異なった直鎖又は分枝状アルキル置換基を持ったアミノ基であって、カルボニル基を介して結合しているものを表わす。好ましい例としては、次のものが挙げられる：N,N-ジメチルアミノカルボニル、N,N-ジエチルアミノカルボニル、N-エチル-N-メチルアミノカルボニル、N-メチル-N-n-プロピルアミノカルボニル、N-メチル-N-シクロプロピルアミノカルボニル、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノカルボニル、N-t-ブチル-N-メチルアミノカルボニル、N-エチル-N-n-ペンチルアミノカルボニル及びN-n-ヘキシル-N-メチルアミノカルボニル。
【００２９】
(C3-C8)-シクロアルキルは、本発明の目的のために、３〜８の炭素原子、好ましくは５〜７の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。好ましい例としては、次のものが挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル。
【００３０】
(C6-C10)-アリールは、本発明の目的のために、６〜１０の炭素原子を有する芳香族基をあらわす。好ましいアリール基はフェニル及びナフチルである。
【００３１】
ハロゲンは、本発明の目的のために、一般にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。フッ素、塩素及び臭素が好ましい。フッ素及び塩素が特に好ましい。
【００３２】
3〜12員炭素環は、本発明の目的のために、一般に3〜12環原子を有する単環又は多環状炭素環基を表す。3〜10員、特に3〜8員炭素環が好ましい。単環又は二環状炭素環が好ましく、単環状炭素環が特に好ましい。炭素環基は飽和又は部分的不飽和であってよく、飽和炭素環基が好ましい。同様に好ましいものとして(C3-C10)-シクロアルキルがあり、非常に特に好ましいものとして(C4-C7)-シクロアルキルがある。好ましい例としては、次のものを挙げることができる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルン-1-イル、ノルボルン-2-イル、ノルボルン-7-イル、ノルボルン-2-エン-7-イル、シクロオクチル、キュビル、シクロノニル、シクロデシル、デカリニル、アダマント-1-イル、アダマント-2-イル。
【００３３】
5〜10員ヘテロアリールは、本発明の目的のために、一般に5〜10環原子を有し、かつＳ、Ｏ及び／又はＮから選択された５個までのヘテロ原子を有する芳香族単環又は二環状基を表わす。4個までのヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールが望ましい。ヘテロアリール基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合することができる。好ましい例としては、次のものが挙げられる：チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル。
【００３４】
4〜12員及び5〜7員ヘテロ環は、本発明の目的のために、一般に、それぞれ4〜12及び5〜7環原子を有し、かつＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択された３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子又はヘテロ基を有する単環又は多環状ヘテロ環基である。5〜7員ヘテロ環が好ましい。単環又は二環状ヘテロ環が好ましい。単環状ヘテロ環は特に好ましい。Ｏ、Ｎ及びＳはヘテロ原子として好ましい。ヘテロ環基は、飽和又は部分的不飽和であってよい。飽和ヘテロ環基が好ましい。ヘテロ環基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合することができる。Ｏ、Ｎ及びＳから選択された２個までのヘテロ原子を持つ5〜7員単環状飽和ヘテロ環基が特に好ましい。好ましい例としては、次のものが挙げられる：テトラヒドロフラン-2-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、パーヒドロアゼピニル。
【００３５】
本発明化合物における基が任意に置換されている場合、特記しない限り、当該基は、1回又はそれ以上、同一又は異なって置換されていてもよい。
【００３６】
一般式(I)及び(Ia)の化合物で好ましいものは、式中、A、E、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9が前記と同意義であり、R6及びR7がともに水素ではない化合物及びその塩、水和物及び／又は溶媒和物である。ただし、2-[3-オキソ-1-(フェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]-N-フェニルアセトアミドを除く。
【００３７】
特に好ましいものは、一般式(I)及び(Ia)であって、式中、Aがメチレンであり、E、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9が前記と同意義である化合物及びそのその塩、水和物及び／又は溶媒和物である。ただし、2-[3-オキソ-1-(フェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]-N-フェニルアセトアミドを除く。
【００３８】
同様に特に好ましいものは、一般式(I)及び(Ia)であって、式中、YがCOであり、E、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9が前記と同意義である化合物及びその塩、水和物及び／又は溶媒和物である。ただし、2-[3-オキソ-1-(フェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]-N-フェニルアセトアミドを除く。
【００３９】
同様に特に好ましいものは、一般式(I)及び(Ia)であって、式中、R5が任意に同一又は異なってメチル、塩素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択された１〜３個の基により置換されていることもあるフェニルであり、Ｅが結合であり、A、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9が前記と同意義である化合物及びその塩、水和物及び/又は溶媒和物である。ただし、2-[3-オキソ-1-(フェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]-N-フェニルアセトアミドを除く。
【００４０】
同様に特に好ましいものは、一般式(I)及び(Ia)であって、式中、
Aが(C1-C6)-アルカンジイルであり、
Eが結合又は(C1-C6)-アルカンジイルであり、
YがCOであり、
R1、R2、R3及びR4 が同一又は異なって水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、(C1-C6)-アルキルチオ、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アシル、(C1-C6)-アシルオキシ、(C1-C6)-アシルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、カルバモイル又はカルボキシルであり、
Ｒ5が(C6-C10)-アリール又は5〜10員ヘテロアリールであって、アリール及びヘテロアリールが任意に同一又は異なってハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、フェノキシ、(C1-C6)-アルキルチオ、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アシル、(C1-C6)-アシルオキシ、(C1-C6)-アシルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、カルバモイル、カルボキシル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、1,3-ジオキサプロパン-1,3-ジイル又は1,4-ジオキサブタン-1,4-ジイルから選択された基によって置換されていることもあり、更にフェノキシ、フェニル及び5〜6員ヘテロアリールは任意に同一又は異なってトリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ又はハロゲンで置換されていてもよいものであり、
R6及びR7が同一又は異なって水素、(C6-C10)-アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員炭素環、4〜12員ヘテロ環又は任意に同一又は異なってハロゲン又は(C1-C6)-アルコキシ、(C6-C10)-アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員炭素環及び4〜12員ヘテロ環から選択された基によって置換されていることもある(C1-C１０)-アルキルであって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環及び炭素環が任意に同一又は異なってハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、5〜7員ヘテロ環、(C1-C6)-アルコキシ、フェノキシ、(C1-C6)-アルキルチオ、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アシル、(C1-C6)-アシルオキシ、(C1-C6)-アシルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、カルバモイル、カルボキシル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、1,3-ジオキサプロパン-1,3-ジイル又は1,4-ジオキサブタン-1,4-ジイルから選択された基によって置換されていてもよく、
又は
R6及びR7が窒素原子と共に4〜12員ヘテロ環を形成し、当該へテロ環は窒素原子を介して結合しており、かつ任意に同一又は異なって、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノ、(C1-C6)-アシルオキシ、(C1-C6)-アシル、(C1-C6)-アシルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、モノ-又はジ-(C1-C6)-アルキルアミノカルボニル、カルバモイル、カルボキシル、(C3-C8)-シクロアルキル及びフェニルから選択された基によって置換されていてもよく、更にアルキル、シクロアルキル及びフェニルは任意に同一又は異なってハロゲン、フェニル、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ及び(C1-C6)-アルキルチオ（ただし、フェニルは更に任意に同一又は異なってハロゲン又はメチルから選択された基によって置換されていてもよい）から選択された１〜３個の基によって置換されていてもよい、
R8が水素であり、
R9が水素である
化合物及びその塩、水和物及び／又は溶媒和物である。ただし、2-[3-オキソ-1-(フェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]-N-フェニルアセトアミドを除く。
【００４１】
非常に特に好ましいものは、一般式(I)及び(Ia)であって、式中、
Aがメチレンまたはエチレンであり、
Eが結合、メチレン又はエチレンであり、
YがCOであり、
R1、R2、R3及びR4 が同一又は異なって水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、カルバモイル又はカルボキシルであり、
Ｒ5が(C6-C10)-アリール又は5〜10員ヘテロアリールであって、アリール及びヘテロアリールが任意に同一又は異なってハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール及びブタン-1,4-ジイルから選択された基によって置換されていることもあり、更にフェノキシ、フェニル及び5〜6員ヘテロアリールは任意に同一又は異なってトリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ又はハロゲンで置換されていてもよいものであり、
R6及びR7が同一又は異なって水素、フェニル、3〜12員炭素環又は4〜12員ヘテロ環（ただし、R6とR7がともに水素であることはない）又は任意にハロゲン、(C1-C6)-アルコキシ、(C6-C10)-アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員炭素環及び4〜12員ヘテロ環から選択された基によって置換されていることもある(C1-C１０)-アルキルであって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環及び炭素環が任意に同一又は異なってハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、5〜7員ヘテロ環、(C1-C6)-アルコキシ、フェノキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール及びブタン-1,4-ジイルから選択された基によって置換されていてもよく、
又は
R6及びR7が窒素原子と共に4〜12員ヘテロ環を形成し、当該へテロ環は窒素原子を介して結合しており、かつ任意に同一又は異なってハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシル、(C3-C8)-シクロアルキル及びフェニルから選択された１〜３個の基によって置換されていてもよく、更にアルキル、シクロアルキル及びフェニルは任意に同一又は異なってハロゲン、フェニル、(C1-C6)-アルキル及び(C1-C6)-アルコキシら選択された基によって置換されていてもよい、
R8が水素又は任意にフッ素によって置換されていてもよい(C1-C6)-アルキルであり、
R9が水素又は(C1-C6)-アルキルである
化合物及びその塩、水和物及び／又は溶媒和物である。ただし、2-[3-オキソ-1-(フェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]-N-フェニルアセトアミドを除く。
【００４２】
同様に非常に特に好ましいものは、一般式(I)及び(Ia)であって、式中、
Aがメチレンまたはエチレンであり、
Eが結合、メチレン又はエチレンであり、
YがCOであり、
R1、R2、R3及びR4 が同一又は異なって水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、カルバモイル又はカルボキシルであり、
Ｒ5が(C6-C10)-アリール又は5〜10員ヘテロアリールであって、アリール及びヘテロアリールが任意に同一又は異なってハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール及びブタン-1,4-ジイルから選択された基によって置換されていることもあり、更にフェノキシ、フェニル及び5〜6員ヘテロアリールは任意に同一又は異なってトリフルオロメチル、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ又はハロゲンで置換されていてもよいものであり、
R6及びR7が同一又は異なって水素、フェニル、3〜12員炭素環又は4〜12員ヘテロ環（ただし、R6とR7がともに水素であることはない）又は任意にハロゲン、(C1-C6)-アルコキシ、(C6-C10)-アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜12員炭素環及び4〜12員ヘテロ環から選択された基によって置換されていることもある(C1-C１０)-アルキルであって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環及び炭素環が任意に同一又は異なってハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、5〜7員ヘテロ環、(C1-C6)-アルコキシ、フェノキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール及びブタン-1,4-ジイルから選択された基によって置換されていてもよく、
又は
R6及びR7が窒素原子と共に4〜12員ヘテロ環を形成し、当該へテロ環は窒素原子を介して結合しており、かつ任意に同一又は異なってハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシル、(C3-C8)-シクロアルキル及びフェニルから選択された１〜３個の基によって置換されていてもよく、更にアルキル、シクロアルキル及びフェニルは任意に同一又は異なってハロゲン、フェニル、(C1-C6)-アルキル及び(C1-C6)-アルコキシら選択された基によって置換されていてもよい、
R8が水素であり、
R9が水素である
化合物及びその塩、水和物及び／又は溶媒和物である。ただし、2-[3-オキソ-1-(フェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]-N-フェニルアセトアミドを除く。
【００４３】
同様に非常に特に好ましいものは、一般式（I）及び(Ia)であって、式中、
Aがメチレンであり、
Eが結合であり、
YがCOであり、
R1、R2、R3及びR4 が同一又は異なって水素、メチル又はハロゲンであり、
Ｒ5が任意に同一又は異なってメチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、ｐ-クロロフェノキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択された１〜３個の基によって置換されていることもあるフェニルであり、
R6及びR7が同一又は異なって水素、フェニル又は５〜８員炭素環（ただし、R6とR7がともに水素であることはない）又は任意に(C1-C6)-アルコキシ、フェニル、5〜8員炭素環及び5〜8員ヘテロ環から選択された基によって置換されていることもある(C1-C6)-アルキルであって、フェニル、ヘテロ環及び炭素環が任意に同一又は異なってハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、5〜7員ヘテロ環、(C1-C6)-アルコキシ、フェノキシ、(C1-C6)-アルコキシカルボニル及びブタン-1,4-ジイルから選択された１〜３個の基によって置換されていてもよい、
R8が水素であり、
R9が水素である
化合物及びその塩、水和物及び／又は溶媒和物である。ただし、2-[3-オキソ-1-(フェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]-N-フェニルアセトアミドを除く。
【００４４】
同様に非常に特に好ましいものは、一般式(I)及び(Ia)であって、式中、
Aがメチレンであり、
Eが結合であり、
YがCOであり、
R1、R2、R3及びR4 が同一又は異なって水素又はハロゲンであり、
Ｒ5が任意に同一又は異なってメチル、イソプロピル、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択された１〜３個の基によって置換されていることもあるフェニルであり、
R6及びR7が同一又は異なって水素、フェニル又は５〜８員炭素環（ただし、R6とR7がともに水素であることはない）であって、炭素環及びフェニルが任意に同一又は異なってハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル及びメトキシから選択された基によって置換されていてもよい、
R8が水素であり、
R9が水素である
化合物及びその塩、水和物及び／又は溶媒和物である。ただし、2-[3-オキソ-1-(フェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]-N-フェニルアセトアミドを除く。
【００４５】
本発明は、更に式(I)及び（Ia）の化合物の製造方法に関する。
【００４６】
方法[A]において、一般式（II）又は（IIa）
【化２】
2004536858.tif 000004
[式中、A、E、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は前記と同意義であり、及びX1はハロゲン（好ましくは臭素又は塩素）又はヒドロキシルである。]
の化合物を、一般式（III)
【化３】
2004536858.tif 000005
[式中、R6及びR7は前記と同意義。]
の化合物又はその塩（例えば塩酸塩又は臭化水素酸塩）と反応させる。
【００４７】
X1がハロゲンの場合、反応を、不活性溶媒中、要すれば塩基の存在下、好ましくは大気圧下、０〜５０℃の温度範囲で実施して、一般式（I）又は（Ia）の化合物を得る。
【００４８】
不活性溶媒の例としては、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2ジクロロエタン又はトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコージメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油溜分のような炭化水素、ニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、1,2ジメトキシエタン、2ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン又はヘキサメチルホスホリックトリアミドのような他の溶媒があり、テトラフラン又は塩化メチレンが好ましい。
【００４９】
塩基の例としては、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、リチウムジイソプロピルアミドのようなアミド、DBU、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような他の塩基があり、好ましくはトリエチルアミンである。
【００５０】
X1がヒドロキシルの場合、反応を、不活性溶媒中、常套の縮合剤の存在下、要すれば塩基の存在下、好ましくは大気圧下、室温〜５０℃の温度範囲で実施して、一般式(I)又は(Ia)の化合物を得る。
【００５１】
不活性溶媒の例としては、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタン又はトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコージメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油溜分のような炭化水素、ニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,2−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はピリジンのような他の溶媒があり、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又は塩化メチレンが好ましい。
【００５２】
常套の縮合剤の例としては、N,N'-ジエチル-、N,N,'-ジプロピル-、N,N'-ジイソプロピル、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノイソプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、N-シクロヘキシルカルボジイミド-N'-プロピルオキシメチル-ポリスチレン(PS-カルボジイミド)のようなカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物、2-エチル-5-フェニル-1,2-オキサゾリウム-3-サルフェート又は2-tert-ブチル-5-メチル-イソキサゾリウム過塩素酸塩のような1,2-オキサゾリウム化合物、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリンのようなアシルアミノ化合物、プロパンホスホン酸、イソブチルクロロホルメート、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾリルオキシトリ(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2-(2-オキソ-1-(2H)-ピリジル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TPTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、それらの混合物がある。
【００５３】
塩基の例としては、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、4-ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン）のような有機塩基がある。
【００５４】
特に好ましいものは、N-(3-ジメチルアミノイソプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の組み合わせ、N-シクロヘキシルカルボジイミド-N'-プロピルオキシメチル-ポリスチリン(PS-カルボジイミド)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)との組み合わせ及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)とジイソプロピルエチルアミンの組み合わせである。
【００５５】
一般式(III)の化合物は、公知であるか、適当な前駆物質から公知の方法によって合成することができる。
【００５６】
一般式(II)及び(IIa)の化合物の製造法は、以下、Y=COについては(II-1)及び(IIa-1)に、Y=SO2については(II-2)及び(IIa-2)に記載されている。
【００５７】
方法[B]において、一般式(Ib)
【化４】
2004536858.tif 000006
[式中、A、E、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は前記と同意義。]
の化合物を、一般式（IV)
【化５】
2004536858.tif 000007
[式中、R10は(C1-C6)-アルキルであり、X2はハロゲン（好ましくは臭素又はヨウ素）である。]
の化合物と反応させる。
【００５８】
反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下、要すればヨウ化カリウムの存在の下に、好ましくは大気圧下、室温ないし溶媒還流の温度範囲で実施して、一般式（I）又は（Ia）の化合物を得る。
【００５９】
不活性溶媒の例としては、塩化メチレン、トリクロロメタン又は1,2ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン又は１，２-ジメトキシエタンのようなエーテル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、2ブタノン又はアセトニトリルのような他の溶媒があり、テトラフラン又は塩化メチレンが好ましい。
【００６０】
塩基の例としては、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメタノレート又はカリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート又はカリウムエタノレート、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、カリウムヘキサジメチルジシラジド、リチウムヘキサジメチルジシラジド又はDBUのような他の塩基があり、好ましくはカリウムヘキサジメチルジシラジド又は水素化ナトリウムである。
【００６１】
一般式(IＶ)の化合物は、公知であるか、適当な前駆物質から公知の方法によって合成することができる。
【００６２】
方法[C]において、一般式(V)
【化６】
2004536858.tif 000008
[式中、A、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は前記と同意義。]
の化合物を、一般式(VI)
【化７】
2004536858.tif 000009
[式中、E及びR5は前記と同意義であり、X3はハロゲン（好ましくは臭素又は塩素）である。]
の化合物と反応させる。
【００６３】
反応は、不活性溶媒中、要すれば塩基の存在下、好ましくは大気圧下、室温ないし溶媒還流の温度範囲で実施して、一般式（Ib）の化合物を得る。
【００６４】
不活性溶媒の例としては、塩化メチレン、トリクロロメタン又は1,2-ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロラン又は1,2-ジメトキシエタンのようなエーテル、ベンゼン、 キシレン又はトルエンのような炭化水素、アセトン、ジメチルホルムアミド、2-ブタノン、アセトニトリル又はピリジンのような他の溶媒を挙げることができ、好ましくはピリジン、アセトニトリル、塩化メチレン又はテトラヒドロフランである。
【００６５】
塩基の例としては、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメタノレート又はカリウムメタノーレート、ナトリウムエタノレート又はカリウムエタノーレート、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、DBU、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンのような他の塩基を挙げることができ、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩若しくはピリジンが好ましい。
【００６６】
一般式(VI)の化合物は、公知であるか、適当な前駆物質から公知の方法によって合成することができる。
【００６７】
一般式(V)の化合物は、適当な前駆物質から、一般式(X)の化合物について後記する合成法と同様にして製造することができる。
【００６８】
一般式(Va)
【化８】
2004536858.tif 000010
[式中、R1、R2、R3、R4、R6及びR8は前記と同意義。]
の化合物は、一般式（VII）
【化９】
2004536858.tif 000011
[式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同意義。]
の化合物と一般式(VIII)
【化１０】
2004536858.tif 000012
[式中、R6及びR8は前記と同意義。]
の化合物を、不活性溶媒中、好ましくは大気圧下、室温ないし溶媒還流の温度範囲で反応させることにより、製造される。
【００６９】
不活性溶媒の例としては、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール又はtert-ブタノール若しくはそれらの混合物のようなアルコール、要すれば水を挙げることができ、好ましいのは、エタノールと水の混合物である。
【００７０】
一般式(VII)と(VIII)の化合物は、公知であるか、適当な前駆物質から公知の方法によって合成することができる(一般式(VIII)の化合物について、J.Romanenko,et al., Chem.Heterocycl.Compd.(Engl. Trans.) 9, 1973, 244参照)。
【００７１】
一般式（II-1)又は(IIa-1)の化合物は、一般式(IX)又は(IXa)
【化１１】
2004536858.tif 000013
[式中、A、E、R1、R2、R3、R4、R5、R8及びR9は前記と同意義であり、R11は(C1-C6)-アルキル（好ましくはメチル及びエチル）である。]
の化合物を、不活性溶媒中、好ましくは大気圧下、室温ないし６０℃の温度範囲で塩基と反応させることにより製造される。
【００７２】
塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物や、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩を挙げることができ、好ましくは水酸化ナリウム又は水酸化リチウムである。
【００７３】
不活性溶媒の例としては、塩化メチレン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2-ジクロロエタン又はトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングルコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール又はtert-ブタノールのようなアルコール又はそれら溶媒の混合物、要すれば水を挙げることができ、好ましくはテトラヒドロフラン及び/又はメタノール又は水とエタノールの混合物若しくは水とジオキサンの混合物を挙げることができる。
【００７４】
一般式(IX)又は(IXa)の化合物（式中、R9 = R10）は、一般式(IXb)
【化１２】
2004536858.tif 000014
[式中、A、E、R1、R2、R3、R4、R5、R8及びR11は前記と同意義。]
の化合物と一般式（IV）の化合物を、方法[B]で記載した反応条件下で反応させることにより製造される。
【００７５】
一般式(IXb)の化合物は、一般式(X)
【化１３】
2004536858.tif 000015
[式中、A、R1、R2、R3、R4、R8及びR11は前記と同意義。]
の化合物と一般式（VI)の化合物を、方法[C]で記載した反応条件下で反応させることにより製造される。
【００７６】
一般式(X)の化合物は、一般式(XI)
【化１４】
2004536858.tif 000016
[式中、A、R1、R2、R3、R4、R8及びR11は前記と同意義であり、R12は(C1-C6)-アルキル（好ましくはメチル及びエチル）である。]
の化合物を、不活性溶媒中、好ましくは３バールまでの大気圧下、室温ないし溶媒還流の温度範囲で還元剤と反応させることにより製造される（R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgesellschaft, 1989, p 411-415参照)。
【００７７】
還元剤の例としては、活性化炭素-パラジウムと水素、二塩化スズ又は三塩化チタンを挙げることができ、好ましくは活性化炭素-パラジウムと水素又は二塩化スズである。
【００７８】
不活性溶媒の例としては、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール又はtert-ブタノールのようなアルコール、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン又は 石油留分のような炭化水素、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、アセトニトリル又はピリジンのような他の溶媒を挙げることができ、メタノール、エタノール、イソプロパノールが好ましく、二塩化スズの場合には、エタノール、メタノール又はジメチルホルムアミドが好ましい。
【００７９】
一般式(XI)の化合物は、一般式(XII)
【化１５】
2004536858.tif 000017
［式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同意義。］
の化合物と、一般式(XIII)
【化１６】
2004536858.tif 000018
［式中、A、R８、R１１及びR１２は前記と同意義。］
の化合物又はその塩（例えば塩酸塩又は臭化水素酸塩）とを、不活性溶媒中、要すれば塩基の存在下、好ましくは大気圧下、室温ないし溶媒還流の温度範囲において、反応させることにより製造される。
【００８０】
不活性溶媒の例としては、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、グルコールジメチルエーテル又はジエチレングルコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン又は石油留分のような炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はピリジンのような他の溶媒が挙げられ、ジメチルスルホキシドが好ましい。
【００８１】
塩基の例としては、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド又はリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド、ブチルリチウム又はフェニルリチウムのような有機金属化合物、水素化ナトリウム、DBU、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような他の塩基を挙げることができ、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが好ましい。
【００８２】
一般式(XII)及び(XIII)の化合物は、公知であるか、適宜の前駆物質から公知の方法によって合成することができる（一般式(VIII)の化合物について、Drysdale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 133-138.4; Aitken et al.,Synthesis 1997；787-791;  Larsson et  al., Acta Chem.Scand., 1994, 48, 517-525; Trost et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 532参照）。
【００８３】
一般式(II-2)又は(IIa-2)
【化１７】
2004536858.tif 000019
[式中、A、E、R1、R2、R3、R4、R5、R8及びR9は前記と同意義であり、X4はハロゲン（好ましくは、塩素）である。]
の化合物は、一般式(XIV)又は(XIVa)
【化１８】
2004536858.tif 000020
[式中、A、E、R1、R2、R3、R4、R5、R8及びR9は前記と同意義。]
の化合物を、不活性溶媒中、好ましくは大気圧下、室温ないし溶媒還流の温度範囲において、硝酸カリウム及びスルフリルクロリドと反応させることにより製造される。
【００８４】
不活性溶媒の例としては、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2-ジクロロエタン又はトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グルコールジメチルエーテル又はジエチレングルコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール又はtert-ブタノールのようなアルコール、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分のような炭化水素、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はピリジンのような他の溶媒が挙げられ、アセトニトリルが好ましい。
図1:
【化１９】
2004536858.tif 000021
図2:
【化２０】
2004536858.tif 000022
【００８５】
本発明の一般式(I)の化合物は、ヒト及び動物における疾病の処置及び/又は予防の医薬として使用するのに適している。本発明化合物は、予測できなかった貴重な範囲の薬理学的効果を示す。本発明化合物は、B1受容体拮抗効果を持っている。
【００８６】
本発明化合物は、その薬理学的性質により、急性及び/又は慢性の痛みの処置または予防のために、単独でまたは他の医薬と共に使用することができる(分類のために"Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2nd Edition., Meskey及びBegduk編、IASP-Press, Seattle, 1994参照)。特に、例えば癌から起こる痛み及び糖尿病性神経障害、疱瘡神経痛、末梢神経損傷、中枢性疼痛（例えば脳虚血に由来する）及び三叉神経痛のような慢性神経性障害の痛み並びに例えば腰痛、（下部）背痛、炎症又はリウマチ性痛みのような他の慢性の痛みなどの処置に使用できる。更に、これらの物質は、何らかの病因による初期的急性痛の治療及びそれから生ずる痛みの二次的状態の治療並びに先に急性であったものが慢性になった痛みの状態の治療に適している。
【００８７】
ブラジキニン1アンタゴニストは、更に喘息、糖尿病性血管障害、鼻炎、敗血症ショック、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症又は関節リゥマチの処置に適している。
【００８８】
本発明化合物のイン・ビトロ効果は、以下の生物学的検定を使用することにより証明することができる。
【００８９】
１．機能的イン・ビトロ検定
des-Arg9-BK及びdes-Arg10-カリジンのようなアゴニストは、B1受容体を活性化し、ホスホリパーゼCの刺激を経て、細胞内蓄積からカルシウムイオンの放出を導く。アンタゴニストは、アゴニストによる受容体の活性化と、そしてまた、ホスホリパーゼCのアゴニスト依存性刺激及びそれによって誘導される細胞内カルシウム放出を阻止する。
【００９０】
機能的イン・ビトロ検定は、組換え的にヒトB1受容体を発現する安定なセルライン、例えばCHO又はHEK 293により実施することが出来る。これは、それによって誘導される細胞内カルシウム放出を経て、間接的にアゴニストによる受容体の活性化を測定するものである（96, 384及び1536 ウエル/プレートを有するミクロタイタープレートにおいて)。試験物質の効果は、IC50として表わされる。
【００９１】
この検定において、実施例170及び１７７は、それぞれ25 nMと17 nMのIC50値を持っている。
【００９２】
２．CHO BK1膜に対する結合
B1-導入CHO細胞膜からB1受容体へのリガンドの結合は、Levesqueらの方法(Immunopharmacol., 1995, 29, 141-147)により行われる。培養緩衝液(Tris-HCl緩衝液 pH 7.4 + 1 mM フェナンスロリン, 0.14g/l バチトラシン)、標識ラジオリガンド[3H]-desArg10-カリジン(0.5 nM)、DMSO又は試験物質を全て一緒にピペットに取り、次いで蛋白質250 μgを加え、混合物を完全に混ぜて、室温で90分間培養する。培養時間終了後、氷冷Tris-HCl緩衝液を各チューブに加えることにより、反応を停止させる。ウオットマンGF/Bフィルター(0.6% ポリエチレンイミン中)を通したろ液をTris-HCl緩衝液2Ｘ 3 mlで洗浄する。ろ液をミニバイアルに移し、放射能を液体シンチリーションカウンターで測定する。試験物質の効果は、Ki又はIC50として示される。
【００９３】
痛み状態、特に神経障害性痛み状態の処置に対する本発明化合物の適合性は、次の動物モデルで示すことが出来る。
【００９４】
３．ラットにおける急性炎症性痛みモデル（カラゲーニンモデル）
このモデルは、Winterら(Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1962, 111,  544-547)の記述に従う。
ラットの右後足裏にカラゲーニン懸濁液を注射する(生理食塩水0.10 ml中、足裏当り0.35 mg)。2時間後、非炎症化及び炎症化後足に対し、連続的に熱刺激を与える。
【００９５】
熱刺激装置(Ugo Basile, Ref.: 7371)は、上昇させたガラスプレートに置かれた6個のプレキシグラスボックス(17Ｘ11Ｘ13 cm)から成っている。ラットを習慣付けのために30分間ボックスの中に置く。次いで、非炎症化及び炎症化後足の下に、移動可能な赤外線源（セッテイング２０）を当て、足を持ち上げるまでの待ち時間を自動的に記録する。足の持ち上げが反射ビームを遮断し、自動的にカウンターと光源のスイッチを切る。組織の損傷を避けるため、足の持ち上げレスポンスが記録されなくとも、試験は45秒後停止させる。
【００９６】
各グループで少なくとも12匹のラットを調査する：雄のウイスター(Han)ラット、180-220 g。試験はブラインドで行う。
【００９７】
データは、非対スチューデントテスト（unpaired Student's test)により、処置グループを対応するコントロールと比較して解析する。
【００９８】
新規活性成分は、不活性、非毒性、医薬的に許容される適宜の担体又は溶液を使用し、公知の方法により、錠剤、被覆錠剤、ピル、顆粒、エアロゾル、シロップ、乳液、懸濁液及び溶液のような常套の剤形に調製することができる。これらにおいて、治療的に活性な化合物は、各場合に、全混合物の約0.5〜9０重量%の濃度、すなわち規定する用量範囲を達成するに充分な量で存在すべきである。
【００９９】
各製剤は、例えば活性成分を溶媒及び／又は担体と共に、要すれば乳化剤及び／又は分散剤を使用して希釈することにより調製される。例えば、水を希釈剤として使用する場合、要すれば有機溶媒を補助溶媒として使用することも可能である。
【０１００】
投与は、常套の方法、好ましくは経口的、経皮的又は非経口的、特に舌下的または静脈的に行われる。しかしながら、口や鼻を経由する、例えばスプレイを使用する吸入により、又は、皮膚を経て局所的に行うことも出来る。
【０１０１】
一般的に体重kgあたり約0.001〜25 mg、好ましくは約0.1〜10 mgの投与量が有利であることが証明されており、経口投与の場合には体重kgあたり約0.01〜25 mg、好ましくは約0.5〜5 mgが有効な結果を与える。
【０１０２】
しかしながら、必要な場合には、上記の量から逸脱したものであってもよい。特に体重及び投与形態の機能、薬剤に対する個々の応答、剤形及び投与の時間又は間隔の性質に応じて、そのような改変が必要であろう。従って、場合によっては、上記の下限よりも少量でも充分である場合もあり、また、上記の上限を越えなければならない場合もあろう。より多量を投与する場合には、一日あたりの投与量を複数回に分けることが推奨される。
【０１０３】
略語:
【表１】
2004536858.tif 000023
【表２】
2004536858.tif 000024
【表３】
2004536858.tif 000025
【０１０４】
LC-MSデータは以下の方法により得た:
【０１０５】
方法A
HPLC装置  タイプ: HP1100
UV検出器  DAD:208-400 nm
カラム:シンメトリイC18; 50 mm x 2.1 mm; 3.5 μm
イオン化:ESI 陽性／陰性
オーブン温度:40℃
溶媒A:CH3CN + 0.1%ギ酸
溶媒B:H2O + 0.1%ギ酸
勾配:
【表４】
2004536858.tif 000026
【０１０６】
方法B
カラム:シンメトリイC18; 2.1 mm x 150 mm; 5 μm
イオン化:ESI 陽性/陰性
オーブン温度:７０℃
溶媒B：HCl 0.3 g (30%)／水1 １
勾配:A／B 2／98 〜95／5  2.5分内
流速:0.9 ml／分〜1.2 ml／分  2分内
【０１０７】
方法C
機器:HP 1100 DAD検出;
カラム:クロマジル RP-18,60 mm x 2 mm, 3.5μm;
溶出液:A=HClO4 5 ml／l H2O, B=ACN;
勾配:0分 2% B, 0.5分 2% B, 4.5分 90% B, 6.5分 90% B;
流速: 0.75 ml／分;温度:30℃; 検出UV 210 nm
【実施例】
【０１０８】
出発物質
実施例I
N-フェニルメチル-2-(3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル)アセトアミド：
【化２１】
2004536858.tif 000027
1,2-フェニレンジアミン5.00 g (46.2 mmol)とN-(フェニルメチル)マレイミド8.66 g (46.2 mmol)の１：1 エタノール／水500 ml懸濁液を、加熱、沸騰させる。４時間還流後、混合物を冷却し、沈殿物を留去する。ろ過ケーキを1:1 エタノール/水で洗浄し、減圧で乾燥し、目的化合物6.64 g（49%）を黄色固体として得る。ろ液を蒸発させ、残渣をイソプロパノール中でトリチュレートし、さらに淡黄色の固体1.37 g (10%)を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):δ = 2.43 (dd, 1 H), 2.71 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.16-4.42 (m, 2H), 5.90 (s, br, 1H), 6.54-6.85 (m, 4H), 7.17-7.39 (m, 5H), 8.45 (t, 1H), 10.28 (s, br, 1H)。
MS(ESI):m/z = 296 [M+H]+。
【０１０９】
実施例ＩＩ
N-(2-メトキシフェニル)-2-(3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル)アセトアミド：
【化２２】
2004536858.tif 000028
実施例Ｉと同様の方法で、1,2-フェニレンジアミン1.00 g (9.25 mmol)とN-(2-メトキシフェニル)マレイミド1.88 g (9.25 mmol)から、3.5時間還流し、沈殿物をイソプロパノールでトリチュリートして、目的化合物を得る。
収量：淡黄色固体として1.76 g (61%)。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):δ= 2.52-2.98 (ABX システム, AB パート, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.21 (dd, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.55-7.10 (m, 7H), 8.06 (d, 1H), 9.43 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)。
MS(DCI, NH3): m/z = 329 [M+NH4]+, 312 [M+H]+。
【０１１０】
実施例ＩＩＩ
ジメチルN-(2-ニトロフェニル)アスパルテート：
【化２３】
2004536858.tif 000029
1-フルオロ-2-ニトロベンゼン53.6 g (380 mmol)、ジメチル DL-アスパルテート25.0 g (127 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン49.1 g (380 mmol)のＤＭＳＯ150 ml溶液を、アルゴン雰囲気下、６０℃で一夜撹拌する。室温に冷却後、水と酢酸エチル各300 mlを反応混合物に加える。水相を酢酸エチル各３００mlで3回抽出し、合した有機相を水各１００mlで2回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を回転蒸発器で留去する。粗成物をフラッシュカラム（移動相：トルエン）で精製し、目的化合物21.8 g (61%)を得る。
HPLC:クロマジル C18 60 x 2 mm;溶出液:水 + 5% HClO4／アセトニトリル, 温度= 30℃, 流速=0.75 ml／分, Rt =4.3分。
MS(DCI, NH3): m/z = 300 [M+NH4]+, 283 [M+H]+, 582.4 [2M+NH4]+。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ= 2.99 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 6.76 (dt, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.48 (dt, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.52 (d, broad, 1H)。
【０１１１】
実施例IV
メチル(3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル)アセテート：
【化２４】
2004536858.tif 000030
ジメチルN-(2-ニトロフェニル)アスパルテート(実施例III)22.0 g (77.9 mmol)と活性炭(10%)上パラジウムの触媒量のメタノール200 ml溶液を、水素雰囲気下、室温で48時間撹拌する。珪藻土を通して吸引ろ過し、メタノールで洗浄する。溶媒を回転蒸発器で留去し、目的化合物16.0 g (93%)を得る。
HPLC:クロマジル C18 60 x 2 mm; 溶出液:水 + 5% HClO4／アセトニトリル, 温度= 30℃, 流速=0.75 ml／分, Rt = 3.4分。
MS (DCI, NH3): m/z = 238.2 [M+NH4]+, 221.2 [M+H]+。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ= 2.72 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.34 (dt, 1H), 4.73 (s, broad, 1H), 6.79-6.82 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 8.21 (s, broad, 1H)。
【０１１２】
実施例Ｖ
メチル2-[1-(メシチルスルホニル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]アセテート：
【化２５】
2004536858.tif 000031
メチル2-(3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル)アセテート(実施例IV)4.00 g (18.2 mmol)、1,3,5-トリメチルベンゼンスルホニルクロリド19.9 g (90.8 mmol)及び炭酸カリウム12.5 g (90.8 mmol)のアセトニトリル100 ml溶液を、60℃で１６時間撹拌する。溶媒を回転蒸発器で留去し、残渣を水50 mlにとり、酢酸エチル各100 mlで３回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を回転蒸発器で留去する。粗成物をフラッシュカラム（移動相：９:1トルエン／酢酸エチル）で精製して、目的化合物4.55 g (62%)を得る。
HPLC:クロマジル C18 60 x 2 mm; 溶出液:水 + 5% HClO4／アセトニトリル, 温度= 30℃, 流速 = 0.75 ml／分, Rt = 4.4分。
MS (DCI, NH3): m/z = 420.1 [M+NH4]+。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ= 2.28 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.50 (s, 6H), 2.55 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 4.94 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.93 (s, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 8.25 (s, broad, 1H)。
【０１１３】
実施例VI
2-[1-(メシチルスルホニル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]酢酸
【化２６】
2004536858.tif 000032
水酸化リチウム803 mg (33.5 mmol)を、メチル 2-[1-(メシチルスルホニル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]アセテート(実施例V) 4.50 g (11.1 mmol)の水／エタノール(1:1) 160 ml 溶液に加え、混合物を室温で４時間撹拌する。エタノールの大部分を回転蒸発器で留去し、残渣を酢酸エチル100 mlと混合し、１モル水性塩酸でpH２に調節する。水相を酢酸エチル各100 mlで６回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器で溶媒を留去して、目的化合物3.05 g (70%)を得る。
HPLC:クロマジル C18 60 x 2 mm;溶出液:水 + 5% HClO4/アセトニトリル, 温度= 30℃, 流速 = 0.75 ml／分, Rt = 4.0分。
MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):δ= 2.11 (dd, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.41 (m, 1H), 4.68 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.27 (dt, 1H)。
【０１１４】
実施例VII
1-シクロヘプチル-1H-ピロール-2,5-ジオン：
【化２７】
2004536858.tif 000033
無水マレイン酸10 g (102 mmol)を、トリエン600 mlに室温で溶解させ、トルエン100 mlに溶解させたシクロヘプチルアミン11.54 g (102 mmol)を徐々に加える。反応液を室温で１時間撹拌する。更に臭化亜鉛22.97 g (102 mmol)を、８０℃に加熱した反応液に加え、ヘキサメチルジシラザン32.27 ml (153 mmol)(トルエン100 ml中)を３０分間にわたり滴加する。次いで、溶液を１００℃に加熱、一夜撹拌する。反応液を冷却後、0.5N HCl  200 mlに加え、有機相を分離する。水相を酢酸エチル200 mlで３回以上抽出し、合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で溶媒を留去する。粗成物をフラッシュカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製し、白色固体の目的化合物18.78 g (94%)を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):δ= 1.28-1.81 (m, 10H), 1.88-2.01 (m, 2H), 3.84-4.03 (m, 1H), 6.96 (s, 2H)。
LC-MS: Rt = 9.20。
MS(EI): m/z = 193 [M+]。
【０１１５】
実施例VIII
N-シクロヘプチル-2-(オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル)酢酸：
【化２８】
2004536858.tif 000034
1,2-フェニレンジアミン6.72 g (62.1 mmol)と1-シクロヘプチル-1H-ピロール-2,5-ジオン12 g (62.1 mmol)のエタノール／水  1:1  200 ml懸濁液を加熱、沸騰させる。１２時間還流後、反応混合物を冷却し、沈殿物を除去する。ろ過ケーキを、エタノール/水  1:1で洗浄し、減圧下で乾燥する。目的化合物16 g (85 %)を黄色固体として得る。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ= 1.27-1.88 (m, 12H), 2.31 (dd, 1 H), 2.59 (dd, 1H), 3.68-3.82 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 1H), 5.79 (s, br, 1H), 6.55-6.68 (m, 1H), 6.69-6.78 (m. 3H), 7.82 (d, 1H), 10.22 (s, br, 1H)。
MS (ESI):m/z = 302 [M+H]+。
【０１１６】
実施態様
【０１１７】
実施例1
N-シクロヘプチル-2-[1-(メシチルスルホニル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]アセトアミド：
【化２９】
2004536858.tif 000035
2-[1-(メシチルスルホニル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]酢酸(実施例VI) 1.00 g (2.57 mmol)、シクロヘプチルアミン291 mg (2.57 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール383 mg (2.83 mmol)、EDC  567 mg (2.96 mmol)及びトリエチルアミン521 mg (5.15 mmol)のDMF  10 ml溶液を、室温で一夜撹拌する。混合物を酢酸エチル100 mlに取り、水各30 mlで３回洗浄する。有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を回転蒸発器で留去する。粗成物をフラッシュカラム（移動相：100:2 ジクロロメタン／メタノール）で精製し、目的化合物550 mg (44%)を得る。
HPLC:クロマジルC18 60 x 2 mm; 溶出剤:水+ 5% HClO4／アセトニトリル, 温度= 30℃, 流速= 0.75 ml／分, Rt = 4.7分。
MS(DCI, NH3): m/z = 484.2 [M+H]+。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):δ= 1.34-1.69 (m, 10 H), 1.89 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.32 (dd, 1H), 2.41 (s, 6H), 2.50 (dd, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.95 (dd, 1H), 5.92 (d, broad, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.05 (dt, 1H), 7.22 (dt, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.59 (s, broad, 1H)。
【０１１８】
脂肪族アミンと実施例IVの化合物から出発する、2-[1-(メシチルスルホニル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]アセトアミドの一般的製法：
【化３０】
2004536858.tif 000036
脂肪族1級又は2級アミン0.07 mmol、2-[1-(メシチルスルホニル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]酢酸(実施例VI) 40.4 mg (0.10 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール15.8 mg (0.121 mmol)及びPS-カルボジイミド200 mg(0.94 mmol/g負荷；Argonautから)のジクロロメタン3 ml溶液を、室温で一夜振とうする。PS-トリスアミン(3.85 mmol/g負荷；Argonautから)200 mlを加え、混合物を室温で６時間振とうする。シリカゲルカートリッジ(3 g)を通してろ過し、95:5 ジクロロメタン／メタノール混合物で洗浄する。母液を飽和重炭酸ナトリウム溶液0.5 mlと混合し、室温で３０分間振とうする。Extrelut／シリカゲルカートリッジ(各1 g)を通してろ過し、溶媒を減圧下に留去する。得られた生成物を、LC/MS(溶出液：溶液A=アセトニトリル、溶液B=水+水のHCl (30%)/l  0.6 g、勾配：A/B 10:90〜A/B 90:10  4分内；流速0.6 ml/分；温度= 50℃；カラム：クロマジルRP-18, 2.1 x 150 mm)で分析する。
【０１１９】
表1及び２に挙げた実施例2-106の化合物は、この方法で得られる。表2の光学活性化合物は、ジメチルL-アスパルテートから出発して製造する：
【０１２０】
表１
【表５】
2004536858.tif 000037
【表６】
2004536858.tif 000038
【表７】
2004536858.tif 000039
【表８】
2004536858.tif 000040
【表９】
2004536858.tif 000041
【表１０】
2004536858.tif 000042
【表１１】
2004536858.tif 000043
【表１２】
2004536858.tif 000044
【表１３】
2004536858.tif 000045
【表１４】
2004536858.tif 000046
【表１５】
2004536858.tif 000047
【表１６】
2004536858.tif 000048
【表１７】
2004536858.tif 000049
【０１２１】
表２
【表１８】
2004536858.tif 000050
【表１９】
2004536858.tif 000051
【表２０】
2004536858.tif 000052
【表２１】
2004536858.tif 000053
【表２２】
2004536858.tif 000054
【表２３】
2004536858.tif 000055
【表２４】
2004536858.tif 000056
【表２５】
2004536858.tif 000057
【表２６】
2004536858.tif 000058
【表２７】
2004536858.tif 000059
【表２８】
2004536858.tif 000060
【表２９】
2004536858.tif 000061
【表３０】
2004536858.tif 000062
【０１２２】
芳香族アミンと実施例IVの化合物から出発する、2-[1-(メシチルスルホニル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]アセトアミドの一般的製法：
【化３１】
2004536858.tif 000063
芳香族1級又は2級アミン0.08 mmol、2-[1-(メシチルスルホニル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]酢酸(実施例VI)25.3 mg (0.07 mmol)、[O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム]ヘキサフルオロホスフェート(HATU) 29.7 mg (0.08 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン16.8 mg (0.13 mmol)のDMF 3 ml溶液を、室温で一夜振とうする。ろ過し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカートリッジを通してろ過し、９０:10ジクロロメタン／メタノール溶媒混合物で洗浄する。乾燥後、粗成物を、プレパラティブRP-HPLC(クロマジル100 C18、5 μm、50 x 20 mm、勾配：アセトニトリル／水15:85〜90:10、室温)により精製する。
【０１２３】
表３に挙げた実施例107-131の化合物は、この方法により得られる。
表３
【表３１】
2004536858.tif 000064
【表３２】
2004536858.tif 000065
【表３３】
2004536858.tif 000066
【表３４】
2004536858.tif 000067
【表３５】
2004536858.tif 000068
【表３６】
2004536858.tif 000069
【０１２４】
N-ベンジル-2-(3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2−キノキサリニル)アセトアミド(実施例I)のスルホニル化の一般的方法:
【化３２】
2004536858.tif 000070
N-ベンジル-2-(3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル)アセトアミド(実施例I)30.7 mg (0.10 mmol)とスルホニルクロリド0.21 mmolのピリジン3 ml溶液を、アルゴン雰囲気下、８０℃で一夜撹拌する。溶媒を減圧下に留去し、残渣を、プレパラティブRP-HPLC(クロマジル100 C18, 5 μm、50 x 20 mm、勾配:アセトニトリル／水15:85〜90:10、室温)により精製する。
【０１２５】
表４に挙げた実施例132-159の化合物は、この方法により得られる。
表４
【表３７】
2004536858.tif 000071
【表３８】
2004536858.tif 000072
【表３９】
2004536858.tif 000073
【表４０】
2004536858.tif 000074
【表４１】
2004536858.tif 000075
【表４２】
2004536858.tif 000076
【表４３】
2004536858.tif 000077
【０１２６】
N-シクロヘプチル-2-(オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル)アセトアミド (実施例VIII)のスルホニル化の一般的方法:
【化３３】
2004536858.tif 000078
N-シクロヘプチル-2-(オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2−キノキサリニル)アセトアミド100 mg (0.33 mmol)とスルホニルクロリド0.4 mmolのピリジン59 μlとアセトニトリル3 mlの溶液を、６０℃でアルゴン雰囲気下、一夜撹拌する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をプレパラティブRP-HPLC(クロマジル100 C18、5 μm、50 x 20 mm、勾配：アセトニトリル／水15:85〜90:10、室温)により精製する。
【０１２７】
表５に挙げた実施例160-180の化合物は、この方法により得られる。
表５
【表４４】
2004536858.tif 000079
【表４５】
2004536858.tif 000080
【表４６】
2004536858.tif 000081
【表４７】
2004536858.tif 000082
【表４８】
2004536858.tif 000083
【表４９】
2004536858.tif 000084
【０１２８】
実施例181
N-フェニルメチル-2-[1-(メシチルスルホニル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]アセトアミド：
【化３４】
2004536858.tif 000085
N-フェニルメチル-2-(3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル)アセトアミド(実施例I)1.02 g (3.44 mmol)をアセトニトリル約10 mlに懸濁し、2,4,6-トリメチルフェニルスルホニルクロリド3.80 g (17.4 mmol)と炭酸カリウム523 mg (3.78 mmol)を加える。混合物をアルゴン雰囲気下、3時間還流、加熱する。混合物を冷却し、フラスコの内容物を水に注ぐ。得られた褐色固体を除き、ジエチルエーテルでトリチュレートする。ベージュ色粗成物を、更にシリカゲルクロマトグラフィ(移動相：1:1 ジクロロメタン／ジエチルエーテル)により精製する。目的化合物770 mg (47%)を淡黄色固体として得る。
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)：δ= 2.07-2.41 (m, 11H), 4.01-4.35 (ABXシステム, ABパート, 2H), 4.81 (dd, 1H), 6.89-7.39 (m, 11H), 8.35 (t, 1H), 10.65 (s, 1H)。
MS(DCI, NH3)：m/z = 495 [M+ NH4]+, 478 [M+H]+。
【０１２９】
実施例182
N-(2-メトキシフェニル)-2-[1-(メシチルスルホニル)-3-オキソ−1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]アセトアミド：
【化３５】
2004536858.tif 000086
実施例８６と同様の方法で、N-(2-メトキシフェニル)-2-(3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル)アセトアミド(実施例II)642 mg (2.06 mmol)と2,4,6-トリメチルフェニルスルホニルクロリド2.25 g (10.3 mmol)から、2時間還流、加熱し、最初に得られた褐赤色固体をアセトンと撹拌して、目的化合物を得る。
収量：無色固体804 mg (79%)。
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)：δ=2.25 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.56 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.82 (t, 1H), 6.70-7.38 (m, 9H), 7.91 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.67 (s, 1H)。
MS(DCI, NH3)：m/z = 511 [M+ NH4]+, 494 [M+H]+。
【０１３０】
実施例183及び184
2S-N-シクロヘプチル-2-[1-(メシチルスルホニル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]アセトアミド及び2R-N-シクロヘプチル-2-[1-(メシチルスルホニル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]アセトアミド
【化３６】
2004536858.tif 000087
N-シクロヘプチル-2RS-[1-(メシチルスルホニル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]アセトアミド(実施例1)4 gを、キラルHPLCによりエナンチオマーに分離する。
【０１３１】
方法の説明：
サンプル調製：酢酸エチル750 mlに4 g溶解
サンプル負荷：36分毎に400 mg
流速：40 ml／分
波長：254 nM
溶媒：酢酸エチル
充填材料：6784 (600*30)；LNW 2951; N-MA-L-leu-2,4-ジメチルペンチルアミド
【０１３２】
下記の化合物が得られる：
S-N-シクロヘプチル-2-[1-(メシチルスルホニル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]アセトアミド：1.95g (Rt = 20.292分)。
比旋光度[α]20D = -88.6°(c = 0.485； MeOH)。
及び
R-N-シクロヘプチル-2-[1-(メシチルスルホニル)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノキサリニル]アセトアミド：1.75g (Rt = 32.925分)。
比旋光度[α]20D = +95.8°(c = 0.514； MeOH)。
【０１３３】
(比旋光度に関連して使用された濃度cは、溶液100 ml当りの物質（g）の量として定義される。経路長：100 mm)
表６
【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
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【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【表６９】
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【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【表７３】
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【表７４】
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【表７５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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