(57)【要約】本発明は、眼内圧を減少させる能力を有する２種類以上の薬剤を組み合わせての使用であって、それらの薬剤を同時に投与するときに検出可能な視覚関連損傷を患うような患者において進行した緑内障を治療するための改善された効力を有する治療における使用に向けられる。この組み合わせ使用には、高度のＩＯＰ減少を必要とする個体、例えば、彼らを視覚損傷に対して影響を受けやすくする危険因子に露出されている者の治療においても利点が見出される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
重症緑内障の患者の治療方法であって、ＩＯＰ減少剤の組合せを眼に同時投与することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記組合せを眼の表面に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組合せがＩＯＰ減少剤の混合物を含有する局所眼用組成物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が視神経頭損傷および視野欠損を患う、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
高ＩＯＰではあるが視神経頭における異常および視野喪失がない患者と比較したとき、重症緑内障患者においてＩＯＰ減少の改善された効力が得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組合せが、有効量の、房水のブドウ膜強膜流出を増加させることができるＩＯＰ減少剤を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記組合せが、有効量のＩＯＰ減少性プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記組合せがＩＯＰ減少量のプロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記プロスタグランジンＦ２α誘導体が、末端位に、任意に置換されるフェニル、シクロアルキルまたは芳香族複素環基のうちから選択される環構造を担持するオメガ鎖を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記プロスタグランジンＦ２αがラタノプロストまたはトラバプロストである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記プロスタグランジンＦ２α誘導体がイソプロピルウノプロストンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記組合せが、有効量の、房水の形成を減少させることができるＩＯＰ減少剤を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組合せが、有効量の、房水のブドウ膜強膜流出を増加させることができるＩＯＰ減少剤をさらに含有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＩＯＰ減少剤がベータ−アドレナリン作動性アゴニストおよび炭酸脱水酵素阻害剤のうちから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記組合せがプロスタグランジンＦ２α誘導体およびベータ−アドレナリン作動性アゴニストを含有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記組合せが、末端位に、任意に置換されるフェニル、シクロアルキルまたは芳香族複素環基のうちから選択される環構造を担持するオメガ鎖を有するプロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記組合せがラタノプロストおよびチモロールを含有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記組合せが局所眼用組成物中のラタノプロストおよびチモロールの混合物である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
高度のＩＯＰ減少を必要とする個体の治療方法であって、ＩＯＰ減少剤の組合せを眼に同時投与することを特徴とする方法。
【請求項２０】
前記個体が緑内障の遺伝的傾向を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記個体が視神経頭の領域において虚血状態を誘発し得る合併症を患う、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記個体が視神経頭の検出される損傷または視野の喪失なしに眼の高圧を患う、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記組合せを眼の表面に投与する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記組合せがＩＯＰ減少剤の混合物を含有する局所眼用組成物である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記組合せが、有効量の、房水のブドウ膜強膜流出を増加させることができるＩＯＰ減少剤を含有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記組合せが、有効量のＩＯＰ減少性プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記組合せがＩＯＰ減少量のプロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記プロスタグランジンＦ２α誘導体が、末端位に、任意に置換されるフェニル、シクロアルキルまたは芳香族複素環基のうちから選択される環構造を担持するオメガ鎖を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記プロスタグランジンＦ２αがラタノプロストまたはトラバプロストである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記プロスタグランジンＦ２α誘導体がイソプロピルウノプロストンである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記組合せが、有効量の、房水の形成を減少させることができるＩＯＰ減少剤を含有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項３２】
前記組合せが、有効量の、房水のブドウ膜強膜流出を増加させることができるＩＯＰ減少剤をさらに含有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＩＯＰ減少剤がベータ−アドレナリン作動性アゴニストおよび炭酸脱水酵素阻害剤のうちから選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記組合せがプロスタグランジンＦ２α誘導体およびベータ−アドレナリン作動性アゴニストを含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記組合せが、末端位に、任意に置換されるフェニル、シクロアルキルまたは芳香族複素環基のうちから選択される環構造を担持するオメガ鎖を有するプロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記組合せがラタノプロストおよびチモロールを含有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記組合せが局所眼用組成物中のラタノプロストおよびチモロールの混合物である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
重症緑内障患者における改善された効力を有する組成物の調製へのＩＯＰ減少剤の組合せの使用。
【請求項３９】
ＩＯＰ減少剤を眼に同時投与するための組成物を調製するための、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
眼の表面に投与するための組成物を調製するための、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記組成物がＩＯＰ減少剤の混合物を含有する、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記緑内障患者が視神経頭損傷および視野欠損を患う、請求項３８から４１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
前記組成物が、高ＩＯＰではあるが視神経頭における異常および視野喪失がない患者と比較したとき、重症緑内障患者におけるＩＯＰ減少の効力を改善する、請求項３８から４２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４４】
前記組合せが、有効量の、房水のブドウ膜強膜流出を増加させることができるＩＯＰ減少剤を含有する、請求項３８から４３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４５】
前記組合せが、有効量のＩＯＰ減少性プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含有する、請求項３８から４４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４６】
前記組合せがＩＯＰ減少量のプロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
前記プロスタグランジンＦ２α誘導体が、末端位に、任意に置換されるフェニル、シクロアルキルまたは芳香族複素環基のうちから選択される環構造を担持するオメガ鎖を有する、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記プロスタグランジンＦ２αがラタノプロストまたはトラバプロストである、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
前記プロスタグランジンＦ２α誘導体がイソプロピルウノプロストンである、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
前記組合せが、有効量の、房水の形成を減少させることができるＩＯＰ減少剤を含有する、請求項３８に記載の使用。
【請求項５１】
前記組合せが、有効量の、房水のブドウ膜強膜流出を増加させることができるＩＯＰ減少剤をさらに含有する、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
前記ＩＯＰ減少剤がベータ−アドレナリン作動性アゴニストおよび炭酸脱水酵素阻害剤のうちから選択される、請求項５０に記載の使用。
【請求項５３】
前記組合せがプロスタグランジンＦ２α誘導体およびベータ−アドレナリン作動性アゴニストを含有する、請求項５１に記載の使用。
【請求項５４】
前記組合せが、末端位に、任意に置換されるフェニル、シクロアルキルまたは芳香族複素環基のうちから選択される環構造を担持するオメガ鎖を有するプロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
前記組合せがラタノプロストおよびチモロールを含有する、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
前記組合せが局所眼用組成物中のラタノプロストおよびチモロールの混合物である、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
ＩＯＰ減少剤の組合せの使用であって、該薬剤を用いる高度のＩＯＰ減少を必要とする個体の同時治療のための組成物の調製における使用。
【請求項５８】
前記個体が緑内障の遺伝的傾向を有する、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
前記個体が視神経頭の領域において虚血状態を誘発し得る合併症を患う、請求項５７に記載の使用。
【請求項６０】
前記個体が視神経頭の検出される損傷または視野の喪失なしに眼の高圧を患う、請求項５７に記載の使用。
【請求項６１】
前記組合せを眼の表面に投与する、請求項５７に記載の使用。
【請求項６２】
前記組合せがＩＯＰ減少剤の混合物を含有する局所眼用組成物である、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
前記組合せが、有効量の、房水のブドウ膜強膜流出を増加させることができるＩＯＰ減少剤を含有する、請求項５７に記載の使用。
【請求項６４】
前記組合せが、有効量のＩＯＰ減少性プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含有する、請求項５７に記載の方法。
【請求項６５】
前記組合せがＩＯＰ減少量のプロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記プロスタグランジンＦ２α誘導体が、末端位に、任意に置換されるフェニル、シクロアルキルまたは芳香族複素環基のうちから選択される環構造を担持するオメガ鎖を有する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記プロスタグランジンＦ２αがラタノプロストまたはトラバプロストである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記プロスタグランジンＦ２α誘導体がイソプロピルウノプロストンである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記組合せが、有効量の、房水の形成を減少させることができるＩＯＰ減少剤を含有する、請求項５７に記載の方法。
【請求項７０】
前記組合せが、有効量の、房水のブドウ膜強膜流出を増加させることができるＩＯＰ減少剤をさらに含有する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記ＩＯＰ減少剤がベータ−アドレナリン作動性アゴニストおよび炭酸脱水酵素阻害剤のうちから選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記組合せがプロスタグランジンＦ２α誘導体およびベータ−アドレナリン作動性アゴニストを含有する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記組合せが、末端位に、任意に置換されるフェニル、シクロアルキルまたは芳香族複素環基のうちから選択される環構造を担持するオメガ鎖を有するプロスタグランジンＦ２α誘導体を含有する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記組合せがラタノプロストおよびチモロールを含有する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記組合せが局所眼用組成物中のラタノプロストおよびチモロールの混合物である、請求項７４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
緑内障は、一般には、進行性の視神経損傷、および視覚機能の喪失を含む眼の状態の一群として説明される。視神経損傷の病因は不明瞭なままであるが、眼内圧（ＩＯＰ）の慢性的な上昇が緑内障損傷発生における重要な因子であるということが広範に受け入れられている。眼の高圧の発生は眼内房水循環の障害に関連し、これは、多くの場合、房水の形成と小柱網および前房内のＳｃｈｌｅｍｍ管を介する障害性の流出機構との不均衡の結果である。慣習的に、高ＩＯＰ、視神経頭損傷および視野喪失の中の３つの基準のうちの２つが患者の同じ眼に見出される場合、緑内障が診断される。それにもかかわらず、診断された緑内障に関連する回復不能の視覚損傷を受ける危険性を最小に止めるため、慢性のＩＯＰ上昇に露出されている個体に治療を処方することが臨床的に確立されている。最も広範に広がるＩＯＰ減少剤はベータ−アドレナリン作動薬チモロールであり、これは房水の産生を減少させることによってその効果を発揮し、それにより眼の房水の損なわれたターンオーバーの緩和に寄与する。緑内障治療の観点での眼科学における近年の臨床的な発達は、プロスタグランジンＦ２α誘導体ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｃｏｒｐ．　によりＸａｌａｔａｎ（登録商標）として市販されている）を副作用がほとんどない強力かつ有用なＦ２α眼内圧減少剤として確立している。ラタノプロストを含むプロスタグランジンＦ２α誘導体のＩＯＰ減少効果は房水のブドウ膜強膜流出を増加させるそれらの能力によるものとされるため、さらなる効果を得るため、それを異なる機構を介してそれらの効果を発揮する他の既知ＩＯＰ減少剤と組合せることが示唆されている。このため、ベータ−アドレナリン作動性アゴニストとの組合せ治療が早期に示唆された。欧州特許第０２８６９０３号並びに米国特許第５，４０５，８４６号および第５，１６６，１７５号を参照。例えば、Ｐ　Ｈｏｙｎｇらは、Ｓｕｒｖｅｙ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．　１９９７，　４１（Ｓｕｐｐｌ．　２），　Ｓ９３において、ラタノプロストおよびチモロールに対してなされた研究を開示し、これは高ＩＯＰを患い、かつチモロール単独に対しては応答が不十分である患者におけるさらなるＩＯＰ減少効果を示す。ベータ−アドレナリン作動性アゴニスト、チモロールおよびラタノプロストの付加治療からのＩＯＰ減少効果の研究に向けられた幾つかの研究が存在し、これらは、この組合せがこの２種類の薬物のいずれか単独から達成することができるものより明白な降圧効果を生じることを示唆する。Ｎ　Ｐｆｉｅｆｆｅｒ　ｉｎ　ＩＯＶＳ　２０００，　４１（４），　Ｓ７５４；Ｂ　Ｓｊｏｑｕｉｓｔ　ｅｔ　ａｌ　ｉｎ　ＩＯＶＳ　２０００，　４１（４），　Ｓ５７２；ＬＩ　Ｌａｒｓｓｏｎ　ｉｎ　ＩＯＶＳ　２０００，　４１（４），　Ｓ２８０；Ｐ　Ｈｙｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ　ｉｎ　Ｄｒｕｇｓ　２０００，　５９（３），　４１１−４３４；ＷＣ　Ｓｔｅｗａｒｔ　ｅｔ　ａｌ　ｉｎ　Ｊ　Ｏｃｕｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｔｈｅｒ，　２０００，　１６（３），　２５１−２５９；Ｋ　Ｉｉｓｈｉ　ｅｔ　ａｌ　ｉｎ　Ｊｐｎ　Ｊ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，　２０００，　４４（３），　２２７−２３４；ＰＴ　Ｈｕｎｇ　ｅｔ　ａｌ　ｉｎ　Ａｍ　Ｊ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，　１９９９，　１２８（６），　６９２−６９６；ＰＧ　Ｗａｔｓｏｎ　ｉｎ　Ｄｒｕｇｓ　Ｔｏｄａｙ，　１９９９，　３５（６），　４４９−４５９；Ｃ　Ｌｉｎｄｅｎ　ｅｔ　ａｌ　ｉｎ　Ｄｒｕｇｓ　Ａｇｉｎｇ，　１９９９，　１４（５），　３８７−３９８；Ｌ　Ｍａｒｔｉｎ　ｉｎ　Ａｃｔａ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ　Ｓｃａｎｄ，　１９９９，　７７（３），　３３６−３３９；ＴＷ　Ｈｅｉｊｋａｌ　ｅｔ　ａｌ　ｉｎ　Ｓｅｍｉｎａｒｓ　ｉｎ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，　１９９８，　１４（３），　１１４−１２３；Ｍ　Ｄｉｅｓｔｅｌｈｏｒｓｔ　ｅｔ　ａｌ　ｉｎ　Ｇｒａｅｆｅ’ｓ　Ａｒｃｈ　Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，　１９９８，　２３６（８），　５７７−５８１　および　Ａ　Ａｌｍ　ｅｔ　ａｌ　ｉｎ　Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，　１９９５，　７９（１），　１２−６　を参照。さらに、ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニストおよび眼の降圧効果を有する佐剤に基づく、緑内障の治療に利用可能な幾つかの非プロスタグランジン含有の固定された組合せが存在する。Ｎｏｒｍｏｇｌａｕｃｏｎ（登録商標）は０．１％のメチプラノロールおよび２％のピロカルピンを含む。ＴＰ−２（登録商標）またはＴｉｍｐｉｌｏ−２（登録商標）は０．５％のチモロールおよび２％のピロカルピンを含む。Ｃｏｓｏｐｔ（登録商標）は０．５％のチモロールおよび２％のドルゾラミドを含む。
【０００２】
緑内障の発症の過程が個体間で大きく変化し、しばしば人目を引かない症状および徴候を伴う病因では予測不可能であることを考えると、特定の患者は、医学的専門技術による検査を受ける前であっても、視神経損傷の結果としての視野喪失を伴う疾患の進んだ段階に到達している可能性がある。このタイプの患者については、根本的なＩＯＰ減少治療を実施することが必要である。しかしながら、従来のＩＯＰ減少剤はしばしば適切な結果に到達するのに不十分であり、流出を改善することによって房水のターンオーバーを回復するのに外科的処置が必要となることがある。個々の薬剤を超える付加的な効果を生成するのに異なる機構によるＩＯＰ減少に影響を及ぼすＩＯＰ減少剤の組合せを用いる治療が示唆されてはいるが、今日まで進行した緑内障の患者に対する特別な効力を有するいかなる組合せ治療も示されていない。したがって、これらの緑内障の進行した段階を患い、生活の質を損なう程度まで視覚をさらに失う深刻な危険性のあるような患者に到達する上で特に効率的である治療処置を提供することが望ましい。
【０００３】
（発明の説明）
本発明の目的は、特定の高リスク緑内障患者をより高い効力で治療することができる治療を提供することである。
【０００４】
本発明の別の目的は、進行した緑内障を患う特に高い危険因子を有する患者をより高い効力で治療することができる治療を提供することである。
【０００５】
本発明の特定の目的は、ＩＯＰ減少剤の組合せを同時投与に用い、それにより重症緑内障患者および高度のＩＯＰ減少の特別な必要性を有する個体において改善されたＩＯＰ減少効力を得ることである。
【０００６】
本発明は、眼内圧を低下させる能力を有する２種類以上の薬剤の治療が、それらの薬剤を同時に投与するとき、検出可能な視覚関連の損傷を患うような患者において進行した緑内障を治療する改善された効力を有するという知見に属する。本発明のコンテクストにおいて、同時投与は、薬剤を実質的に同時に、例えば、実質的に互いの直後に眼に送達するか、またはそれらを混合物として同時投与することを意味する。薬剤の特徴に依存して、それらを既製の溶液中で予備混合するか、または、安定性の理由のため、別々に保存して投与の直前に混合することができる。熟練開業医がイン・サイツでの溶液の調製に利用可能である多くの装置が存在し、それらは本発明の一部ではないためここでは詳細には説明しない。この組合せは、点眼形態で送達されるか、または加圧眼用ディスペンサからの指向流の形態で送達される局所眼用調製品の形態で眼の表面に塗布することができる薬剤の混合物であることが好ましい。
【０００７】
驚くべきことに、そのような患者において組合せ治療から達成されるＩＯＰ減少能力が、ＩＯＰ増加に晒され、それにより視覚損傷を患う危険性があるが未だにそのような疾患の進行した段階にはない患者におけるＩＯＰ減少を有意に上回ることが見出されている。本発明の方法は言及される患者に、および眼の高圧への露出から達成される視覚的合併症を悪化もしくは促進するものと考えることができる特定の危険因子の露出のためＩＯＰの高度の減少を特に必要とする個体にも特に有用である。そのような個体には、緑内障症例の履歴を有する家族に属する者および視神経頭の領域において虚血性合併症を引き起こし得る状態を患う個体が含まれる。熟練開業医は高ＩＯＰから受ける損傷に非常に影響を受けやすく、それにより組合せ治療を受けるように選別される個体を選別することができる。
【０００８】
本発明のコンテクストにおいて、進行した緑内障または重症緑内障は、個体が視神経損傷、すなわち、視神経頭の異常および視野の欠損を患う状態と定義される。これらの損傷の両者は眼科医が利用可能である標準法によって検出することができる。視神経損傷の存在は、例えば、神経繊維厚を測定するレーザー走査断層撮影（ＬＭ　Ｚａｎｇｗｉｌｌ　ｅｔ　ａｌ．　Ｏｐｔｏｍｅｔｒｙ　ａｎｄ　Ｖｉｓｉｏｎ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　１９９９，　７６（８），　ｐｐ．　５２６−３６　を参照）または組織の喪失を客観的に見積もる類似の方法によって客観的に測定することができる。視野の喪失は眼科医によって用いられる通常の方法によって測定することができる。
【０００９】
本発明のさらなるコンテクストにおいて、ＩＯＰ減少剤の組合せは、それらが同時に投与されるときにそれらにおいて異なる機構に従って作用して減少をもたらす、ＩＯＰ減少能力を有する少なくとも２種類の異なる薬剤と定義される。例えば、ＩＯＰ減少の機構的発生におけるそのような相違には、眼内ではあるが眼の異なる部位に位置する必要はない異なる受容体の刺激（それに対する親和性）が含まれる。したがって、異なるプロスタグランジン受容体プロフィールを有する異なるプロスタグランジン誘導体を用いることができ、例えば、ＦＰ受容体を介してそのＩＯＰ受容体効果を優勢に発揮するプロスタグランジン誘導体を、８種類の主要プロスタグランジン受容体のうちの他のものに対する明白な親和性によって少ない選択性でそのＩＯＰ減少効果を発揮する１種類もしくは数種類のプロスタグランジンと組み合わせることができる。
【００１０】
好ましくは、異なる生理学的作用を有するＩＯＰ減少剤の組合せを本発明において用いる。適切な組合せは、房水の流出を増加させる薬剤および房水の形成を減少させる薬剤である。プロスタグランジン受容体以外の受容体を介してその活性を発揮する少なくとも１種類のＩＯＰ減少剤を伴うＩＯＰ減少有効量のプロスタグランジン誘導体の組合せ。特に有用なものは、別の生理学的作用を有する１種類もしくは数種類のＩＯＰ減少剤との組合せにある、ブドウ膜強膜流出を増加させることによってＩＯＰを減少させることが可能なプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン誘導体である。そのようなプロスタグランジンは、プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）類似体および誘導体、例えば、米国特許第４，５９９，３５３号において論じられるもののうちに見出される。好ましくは、プロスタグランジンＦ２α誘導体は、角膜浸透性を改善するため、アルファ鎖内に低級アルキルエステル、例えば、イソプロピルエステルで置換されているカルボキシル基を有する。その代わりに、前記カルボキシル基はアルコールもしくはエーテルまたはその化合物をより親油性にする類似体で置換されていてもよい。特に有用なそのようなＰＧＦ２α誘導体はプロスタグランジンＦ２α構造のオメガ鎖の末端に環形成置換基を有しており、例えば、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−プロスタグランジンＦ２α−イソプロピルエステル（ラタノプロスト）、１６−（メタ−トリフルオロメチル）−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−プロスタグランジンＦ２α−イソプロピルエステル（トラバプロスト）およびＷＯ　９０／０２５５３において参照される類似体である。環形成置換基は、アリール基、アリールアルキル基、複素環芳香族基または任意に置換されるシクロアルキル基と定義される。同様に有用ではあるが前記化合物よりも抗力に劣るものは、ＰＧＦ２α−代謝類似体イソプロピルウノプロストンである。多くの他のプロスタグランジン誘導体がプロスタグランジン命名法から外れる名称、例えば降圧性脂質および類似物、の下で眼用降圧剤または抗緑内障剤として文献に記載されている。明らかに、そのような化合物も本発明の一部である。
【００１１】
上述のものに従うＩＯＰ−減少性プロスタグランジンは、好ましくは、コリン作動性アゴニスト（例えば、ピロカルピン）、ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト（例えば、チモロール）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、アセエタゾロアミドもしくはドルゾールアミド）またはベータ−アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、ジピベフリン）のうちから選択される少なくとも１種類のＩＯＰ減少剤と組み合わせる。より適切には、前記プロスタグランジンは、房水の形成に影響を及ぼすことができる１種類もしくは数種類のＩＯＰ減少剤、例えば、炭酸脱水酵素阻害剤またはベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト（ベータ−ブロッカー）と組み合わせる。特に好ましいものは、眼への局所投与について眼科的に許容し得る組成物の形態にあるプロスタグランジンおよびベーターアドレナリン作動性アンタゴニストの組合せである。適切には、プロスタグランジンはブドウ膜強膜流出を増加させる能力を有するプロスタグランジンＦ２α誘導体、例えば、ラタノプロスト、トラバプロストまたはイソプロピルウノプロストンである。ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニストは、アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、セリプロロール、エスモロール、ラベタロール、レボブノロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、およびチモロールを含むがこれらに限定されるものではないもののような通常の薬剤のうちから選択される。特に好ましいベータ−アドレナリン作動性アンタゴニストはマレイン酸チモロール、塩酸ベタキソロール、塩酸レボブノロールおよびメチプラノロールである。
【００１２】
本発明の治療は、例えば各々が約３０μｌの容積を有する点眼剤の形態にある、通常用量の組合せで行う。典型的には、そのような用量は、約０．１から１０００μｇ、好ましくは０．１から５０μｇのプロスタグランジン誘導体および約０．０１μｇから１０００μｇ、好ましくは約５μｇから５００μｇの範囲のベータ−アドレナリン作動性薬剤を含む。
【００１３】
特に好ましい組合せは、ＰＧＦ２α誘導体ラタノプロストおよびベータ−ブロッカー・チモロールの局所眼用組成物である。この組成物は、それを局所的な眼への投与に適するものにする通常の添加物、例えば、保存剤および可溶化剤をさらに含む。典型的には、そのような組成物は約０．００１から０．０１％（ｗ／ｖ）のラタノプロストおよび約０．１から２％（ｗ／ｖ）のチモロールを含む。
【００１４】
組合せに含めるのに非常に好ましい組成物は、０．５％の（５ｍｇ／ｍｌ）チモロールおよび０．００５％の（５０μｇ／ｍｌ）ラタノプロストを１種類もしくは数種類の緩衝剤、保存剤もしくは可溶化剤、張性剤および１種類もしくは複数種類のｐＨ調整剤と共に含む。本発明において有用である組成物の具体的な例は以下のものを含有する：
【００１５】
【表１】
2004513148.tif 000002
【００１６】
この組成物を、眼の表面への３０μｌ点眼投与量を投与するのに適する５ｍｌボトル中の無菌点眼剤製品として包装する。
【００１７】
以下の実験セクションには、ラタノプロストおよびチモロールの組合せで例示される組合せ治療が重症緑内障の患者に対する予期せざる効力を有することが示されている。
【００１８】
（説明の例示部）
ドイツ患者（００４）およびＵＳ患者（００５）の２つの異なる研究に登録される総数８５４名の患者の集団における７６名の個体の下位集団を、基線で視神経頭に対するある程度の異常を緑内障性の視野の欠損と共に有するものと同定し、ラタノプロストおよびチモロールの固定された組合せ（ＦＣ）で治療した。両研究は無作為化二重遮蔽平行群設計に基づいていた。両研究においては、ラタノプロストおよびチモロールの固定された組合せ（ＦＣ）を視神経頭の損傷および視野の喪失（すなわち、緑内障性の視野欠損）を伴う患者群並びにそのような検出される損傷はいかなるものもないがＩＯＰの上昇を伴う患者群に投与した。視神経頭損傷および緑内障性視野欠損が有り無しの患者における患者個体統計および基線特性を表２．１に示す。
【００１９】
これらの研究における患者には、２６週の研究持続期間の間、朝にラタノプロスト（５０μｇ／ｍｌ）およびチモロール（５ｍｇ／ｍｌ）の固定された組合せの１滴を投与する。固定された組合せの正確な組成は表１に開示されている。基線で、０８：００、１０：００、および１６：００にＩＯＰ評価を行った。同じ時点の測定を、引き続き第２週、第１３週、および第２６週のスケジュール化された臨床来院の際に行った。加えて、第６週に０８：００での測定も得た。これらの患者には、チモロール流入期間よりもＩＯＰの約５ｍｍＨｇの低下がある。
【００２０】
研究００４に関連する表２．２および２．４の比較および研究００５に関連する表２．３および２．５の比較は、高ＩＯＰではあるが他の点では言及される合併症がない患者と比較するとき、視神経頭および視野欠損の両者の異常を患う患者についてＩＯＰの平均減少（すなわち、基線からの平均変化）が有意に高いことを示す。これらの結果から、ラタノプロストおよびチモロールの固定された組合せ（ＦＣ）が重症の、または進行した緑内障を患う言及される患者群において予期せざる効力を示すことは明かである。
【００２１】
【表２】
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【００２２】
【表３】
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【００２３】
【表４】
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【００２４】
【表５】
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【００２５】
【表６】
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【００２６】
【表７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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