(57)【要約】本発明は、カゼイネート蛋白質と乳清または植物性のいずれかである安定化蛋白質との混合物を含有する新規な種類の経腸製剤に関する。これらの新規経腸製剤は、カゼイネートが唯一の蛋白質源であった先行技術の経腸製剤と比較すると、クリーム化を著しく減少させること示す。本発明はまた、経腸製剤におけるクリーム化を減少させる方法を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）
ｉ）栄養製剤の総蛋白質含量を基準にして約４０ｗ／ｗ％から約９５ｗ／ｗ％の量で存在するカゼイネート蛋白質源と、
ｉｉ）栄養製剤の総蛋白質含量を基準にして約５ｗ／ｗ％から約６０ｗ／ｗ％の量で存在する、植物性蛋白質と乳清蛋白質質からなる群から選択される安定化蛋白質と
を含有する、液体栄養製剤の全カロリーの少なくとも１６％を提供する蛋白質システムと、
ｂ）前記栄養製剤の総カロリーの少なくとも２５％を提供する脂肪源と、
ｃ）前記栄養製剤の総カロリーの少なくとも３０％を提供する炭水化物源と、
ｄ）１リットル当たり少なくとも８グラムの繊維源と、
を含む液体栄養製剤。
【請求項２】
前記カゼイネート蛋白質が、カゼイン酸ナトリウム、カゼイン酸カルシウムおよび加水分解されたカゼイネートからなる群から選択される請求項１に記載の液体栄養製剤。
【請求項３】
前記植物性蛋白質が、ダイズである請求項１に記載の液体栄養製剤。
【請求項４】
前記安定化蛋白質が、乳清である請求項１に記載の液体栄養製剤。
【請求項５】
前記蛋白質が、前記栄養製剤の総カロリーの１６％から約２８％を提供する請求項１に記載の液体栄養製剤。
【請求項６】
前記カゼイネートが、前記栄養製剤の総蛋白質含量を基準にして約６０ｗ／ｗ％から８５ｗ／ｗ％の量で存在する請求項１に記載の液体栄養製剤。
【請求項７】
前記安定化蛋白質が、前記栄養製剤の総蛋白質含量を基準にして約１５ｗ／ｗ％から約４０ｗ／ｗ％の量で存在する請求項１に記載の液体栄養製剤。
【請求項８】
前記脂肪源が、総カロリーの約２５％から約５０％を提供する請求項１に記載の液体栄養製剤。
【請求項９】
前記炭水化物が、総カロリーの約３０％から約６０％を提供する請求項１に記載の液体栄養製剤。
【請求項１０】
前記繊維が、可溶性繊維および不溶性繊維からなる群から選択される繊維源を提供する請求項１に記載の液体栄養製剤。
【請求項１１】
前記繊維源が、アラビアゴム、カルボキメチルセルロース、グアーゴム、コンニャク粉、キサンタンガム、アルギン酸塩、ゲランガム、アカシアゴム、シトラスペクチン、低および高メトキシペクチン、修飾セルロース、エンバクおよびオオムギグルカン類、カラゲーナン、オオバコ、ダイズ多糖、エンバク殻繊維、エンドウ殻繊維、ダイズ殻繊維、ダイズ子葉繊維、テンサイ糖繊維、セルロース、トウモロコシぬかおよび上記繊維の加水分解体からなる群から選択される請求項１に記載の液体栄養製剤。
【請求項１２】
前記栄養製剤が、少なくとも１ｋｃａｌ／ｍｌから約２ｋｃａｌ／ｍｌのカロリー濃度を有する請求項１に記載の液体栄養製剤。
【請求項１３】
前記脂肪源が、ダイズ油、オリーブ油、マリン油、ヒマワリ油、高オレイン酸含有ヒマワリ油、ベニバナ油、高オレイン酸ベニバナ油、分画ヤシ油、メンミ油、トウモロコシ油、カノーラ（油、パーム油、パーム核油およびこれらの混合油からなる群から選択される請求項１に記載の液体栄養製剤。
【請求項１４】
少なくとも１．２ｋｃａｌ／ｍｌのカロリー濃度を有する請求項１に記載の液体栄養製剤。
【請求項１５】
ａ）栄養的に完全な液体製剤に、
ｉ）１つの蛋白質は、前記栄養製剤の総蛋白質含量を基準にして約４５ｗ／ｗ％から約８５ｗ／ｗ％の量で存在するカゼイネート蛋白質であり、
ｉｉ）第２の蛋白質は、前記安定化蛋白質が前記栄養製剤の総蛋白質含量を基準にして約１５ｗ／ｗ％から約５５ｗ／ｗ％の量で存在するダイズ蛋白質および乳清蛋白質からなる群から選択される安定化蛋白質である、
少なくとも２種の異なった蛋白質を含む蛋白質源を組み入れることを含む、栄養的に完全な液体製剤におけるクリーム化を減少させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定化蛋白質およびカゼイネートを含有する蛋白質システムを有する新規な種類の経腸製剤に関する。これらの製剤は、クリーム化速度の減少、および有効期間の延長を示す。
【背景技術】
【０００２】
経腸製剤は、救急病院および長期医療施設（すなわち、ナーシングホーム）の双方における患者介護の重要な構成要素である。典型的には、これらの製剤は、長期にわたって唯一の栄養源として役立つ。したがって、前記製剤は、栄養不良を予防するための主要目的に合致させようとするならば、蛋白質、脂肪、ミネラル類、電解質など、かなりの量を含んでいなければならない。一般に患者が固形食品を摂取できないことから、これらの製剤は、典型的には、液体として患者に投与される。一部の患者は、この製剤を飲用することができるが、大部分の患者は、経鼻胃管（ＮＧ管または経管栄養）を経由してこれらの栄養製剤を服用する。
【０００３】
経腸製剤は、２種の形態の１つにおいて販売できる。第１は、看護士または栄養士によって投与直前に再構成される粉末としてである。第２は、投与時にＮＧ管に簡単に取付けられる即時供給液体（ＲＴＦ）である。米国においては、健康管理施設では、地域社会の多くで熟練した医療従事者の不足を鑑みて即時供給製剤が圧倒的に好まれている。さらに、健康管理施設では、これらのＲＴＦ製剤が少なくとも１２ヵ月の有効期間を有する期待されている。この長期安定性への期待により、多くの安定品が創製されているが、その一部が部分的解決されただけである。
【０００４】
栄養不良を避けるために脂質が必要とされることから、これらのＲＴＦ製剤には相当な量の脂質が含まれている。したがって、これらのＲＴＦ製剤は、典型的に水中油型乳剤として製造される。乳剤は、乳化剤と称される物質によって懸濁液に保持される２種またはそれ以上の混和しない脂質の安定混合物である。乳化剤として働く界面活性剤が、通例、経腸製剤中に組み込まれる。蛋白質と炭水化物ポリマー類は、乳化剤としても働くことができ、さらに製剤を安定化させるために役立つが、これらの複数乳化剤は、ＲＴＦ製剤に伴う安定性問題の全てを解決しているわけではない。
【０００５】
このような問題の１つは、クリーム化である。クリーム化は、相分離に関する記述用語である。懸濁液において混和しない２層を有する代わりに、脂質層は水層から分離して容器の上部に浮かぶ。クリーム化は、多くの問題を引き起こす。
【０００６】
１つの問題は、栄養製剤の不均一または不完全な送達である。脂肪が容器の上部にあるので、投与期間（２４時間までのことがあり得る）の最終時に塊として脂質カロリーを与えられることになる。分離脂質層は、容器ならびに投与セットの側面に付着することが多く、脂質のかなりの部分が送達されないこととなる。経腸供給の合い間の長時間ＮＧ管中に脂質が残留すると、脂質が硬化してＮＧ管を塞ぐ恐れがある。
【０００７】
栄養製剤の送達問題に加えて、経腸製剤の物理的外観が、相分離によって悪い影響を受ける。このクリーム化がひどすぎれば、実際、腐敗ミルクに似た製剤となり得る。この問題を解決する試みはなされているが、現在までに開発された溶液は、特にカロリー濃度の高い製品によっては適切なものではなかった。クリーム化は、１ｋｃａｌ／ｍｌ以上のカロリー濃度を有する製剤において悪化する。患者の栄養必要量を約１リットルの容量に合致させる必要があることから、この範囲のカロリー濃度を使用することが多い。
【０００８】
Ｍｕｌｃｈａｎｄａｎｉらに対する米国特許明細書第５，７００，５１３号は、経腸製剤の物理的安定性を高めることに関しており、イオタカラゲーナンおよびセルロース誘導体がクリーム化問題を軽減することを教示している。Ｍｏｒｒｉｓらに対する米国特許明細書第５，８６９，１１８号もまた、経腸製剤の安定性を改良することに関しており、ゲランガムがクリーム化の発生を減少させることを教示している。Ｈｗａｎｇらに対する米国特許明細書第５，４１６，０７７号は、イオタカラゲーナンおよびカッパカラゲーナンもまたクリーム化を軽減させることを教示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
これらの特許は当業界に対してかなりの貢献があるが、それらの溶液は、特にカロリー濃度の高い栄養製剤においては全く適切ではなかった。多くの研究者は、クリーム化の発生を減少させるために添加物または安定化剤に焦点を合わせていたが、これらの文献では、蛋白質源およびそれらのクリーム化に及ぼす影響を評価する試みは記載されていない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明によれば、経腸製剤におけるクリーム化の発生は、特定の蛋白質システムの利用によって減少させられることが発見された。この蛋白システムは、製剤の総蛋白含量を基準にして約４０ｗ／ｗ％から約９５ｗ／ｗ％のカゼイネートと約５ｗ／ｗ％から約６０ｗ／ｗ％の安定化蛋白質を含有する。前記安定化蛋白質は、植物性蛋白質および乳清蛋白質からなる群から選択される。好ましい安定化蛋白質ははダイズである。
【００１１】
この蛋白質システムを利用する経腸製剤は、カゼイネートを唯一の蛋白質源として利用する経腸製剤と比較すると、クリーム化がないか、またはその著しい減少を示す。このクリーム化がない、または減少した状態は、少なくとも１２ヵ月間維持される。この知見は全く予想されなかった。カゼイネートは、乳化蛋白質として酪農産業において利用されてきた長い歴史がある。カゼイネートは、望ましい官能検査、望ましいアミノ酸プロファイルを有し、乳剤の安定性を著しく高めると考えられていたので、水中油型乳剤に慣例的に用いられている。カゼイネートが実際、相分離を促進することにより経腸製剤を不安定化させるという本発明者の知見は、全く予想されなかった。
【００１２】
カゼイネートの不安定化効果にもかかわらず、本蛋白質システムは、少なくとも４０％のカゼイネート含有する必要がある。本発明者らは、安定化蛋白質の含量が６０％以上に増すと、この製剤は不安定になることを発見した。特に加熱処理後に蛋白質が乳剤から沈殿する。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、本蛋白システムを利用する新規な種類の経腸製剤に関する。これらの栄養製剤は、ａ）
ｉ）栄養製剤の総蛋白質含量を基準にして約４０ｗ／ｗ％から約９５ｗ／ｗ％の量で存在するカゼイネート蛋白質源と、
ｉｉ）栄養製剤の総蛋白質含量を基準にして約５ｗ／ｗ％から約６０ｗ／ｗ％の量で存在する、植物性蛋白質と乳清蛋白質からなる群から選択される安定化蛋白質とを含有する、栄養製剤の全カロリーの少なくとも１６％を提供する蛋白質システムと、
ｂ）前記栄養製剤の総カロリーの少なくとも２５％を提供する脂肪源と、
ｃ）前記栄養製剤の総カロリーの少なくとも３０％を提供する炭水化物源と、
ｄ）前記栄養製剤の１リットル当たり少なくとも８グラムの繊維源と、
を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本出願に用いられる場合：
ａ）用語の「経腸製剤」、「栄養製剤製剤」、および「製品」は交換可能に用いられる。
ｂ）用語の「総カロリー」とは、完成栄養製剤製品の一定容量の総カロリー含量（すなわち、１リットルあたりのカロリー数）を言う。
ｃ）本出願中、多くの範囲における全数値範囲の言及は、その範囲内に具体的に含まれる全ての数字、およびその範囲内に含まれる全数値の部分集合の開示を表すものとして解釈すべきである。さらに、この範囲は、その範囲におけるすべての数字、または数値の部分集合に関するクレームの支持を提供するものとして解釈すべきである。例えば、１〜１０の開示は、２〜８、３〜７、５、６、１〜９、３．６〜４．６、３．５〜９．９、１．１〜９．９などの範囲を支持するものとして解釈すべきである。
ｄ）用語の「製剤の総蛋白質含量」は、キエルダール窒素から非蛋白質窒素を引いたものに基く。
ｅ）用語の「ＲＤＩ」とは、必須ビタミン類およびミネラル類に関する「推奨された食物許容量」（ＲＤＡ）に基く一連の食事摂取基準を言う。名称の「ＲＤＩ」は、用語の「米国ＲＤＡ」（推奨された１日の栄養所要量）に取って代わる。推奨される栄養所要量（ＲＤＡ）は、米国ＲＤＡを設定するための基準として使用されるＮａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅにより確立された一連の推定栄養所要量である。これは、現在の科学的知識を反映するために定期的に最新化される。
【００１５】
本発明の要点は、上記の独特な蛋白質システムである。この蛋白質システムは、これらの水中油型乳剤における相分離を著しく減少させるか、または除去し、したがって、上記のクリーム化問題を著しく最少化する。この蛋白システムは、先行技術で経腸製剤用に発明した蛋白質システムに単に置き換えることにより、今日発売されている先行技術の経腸製剤のいずれにおいても実質的に使用できる。この蛋白システムは、一般集団用、または特定の疾患または傷害を受けている集団用にデザインされた経腸製剤においても使用できる。
【００１６】
例えば、従来の経腸製剤を与えられた場合、糖尿病では血糖値の急激な上昇を経験する。したがって、これらの患者のために特別な製剤が開発された。これらの製剤は、患者の血糖応答を鈍らせるために、比較的大量の脂質を含有することが多い。これらの製剤は、著しいクリーム化問題を有するので、本発明の蛋白質システムの適用により利益を得ることができる。このような糖尿病用製剤の例としては、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにより発売されているＧｌｕｃｅｒｎａ（登録商標）、およびＮｅｓｔｌｅにより発売されているＧｌｙｔｒｏｌ（登録商標）が挙げられる。
【００１７】
運動が限定されているため、患者が圧迫潰瘍を発症する危険性の高い長期医療施設用に特定の製剤がデザインされている。これらの製剤には、治癒を促進させるために増量されたカゼイネートを含有することが多く、著しいクリーム化問題をこうむる。このような製剤の例としては、Ｊｅｖｉｔｙ（登録商標）、Ｊｅｖｉｔｙ  Ｐｌｕｓ（登録商標）、Ｔｗｏｃａｌ（登録商標）、Ｐｅｒｉａｔｉｖｅ（登録商標）およびＮｕｔｒｉＦｏｃｕｓ（登録商標）が挙げられ、これら全ては、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｒｉｅｓにより発売されている。他の例としては、Ｎｅｓｔｌｅにより発売されているＰｒｏｂａｌａｎｃｅ（登録商標）およびＭｅａｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎにより発売されているＵｌｔｒａｃａｌ（登録商標）が挙げられる。
【００１８】
上記の特定の経腸製剤は、本発明が適用できる多くの可能性な適用を例証する意図としてのみ挙げられている。当業者は、本発明の蛋白質システムにより安定性が改善できる他の種類の製剤を容易に認識するであろう。
【００１９】
当業者によく知られているように、経管供給製剤は、典型的には唯一の栄養源として役立つ。したがって、それには、蛋白質、炭水化物、脂質類、ビタミン類、およびミネラル類を含有する必要がある。これらの栄養製剤は、容易に摂取できるか、または２４時間投与できる容量で、人の栄養不良を防止するために十分な量で存在しなければならない。典型的には、これは、１日当たり１０００カロリーから３０００カロリーのカロリー要件を伴う。これらのカロリーは、１リットルから２リットルの範囲の体積で供給する必要がある。
【００２０】
本発明の製剤の一構成要素は蛋白質システムである。前記蛋白質システムは、前記栄養製剤の総カロリーの少なくとも１６％を供給する必要がある。それは、総カロリーの約３５％まで供給できる。さらなる実施形態において、それは、前記栄養製剤の総カロリーの約１６．５％から約２５％まで、より典型的には総カロリーの約１８〜２５％を供給できる。
【００２１】
本発明に利用される蛋白質システムは、少なくとも２種の異なるタイプの蛋白質を含有する必要がある。存在しなければならない第１の蛋白質はカゼイネートである。カゼイネートは、上記の安定性問題のために製剤に存在する必要がある。驚くべきことに、安定化蛋白質の濃度が６０％を超えると、異なった安定性問題に遭遇することを発見した。これらの濃度では、蛋白質は乳剤から沈殿する。食品グレードの滅菌を達成するために製剤を熱的に処理した際に、この沈殿は増加する。
【００２２】
カゼイネートは、哺乳類のミルクから得られた蛋白質の酸不溶性画分である。前記カゼイネートは、ウシから得られるが、通常、人に摂取されるいずれの哺乳類ミルクからも得ることができる。カゼイネートの好適な種類としては、カゼイン酸ナトリウム、カゼイン酸カルシウム、カゼイン酸カリウム、カゼイン酸マグネシウム、カゼイン酸リチウムなどが挙げられる。カゼイネートはもとのままであることが好ましい。しかしながら、これは、わずかに加水分解され得る。加水分解されたカゼイネート源が使用されると、１０％以下の加水分解度（ＤＨ）を有するはずである。加水分解度とは、切断されるペプチド結合のパーセントを言う。このことは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７／６（１９７９）１２５６〜１２６２頁において、Ａｄｌｅｒ−ＮｉｓｓｅｎによるＤＨを決定する方法を含めて、より詳細に記載されている。
【００２３】
カゼイネートは、多数の商品源から入手できる。例えば、カゼイネート類および加水分解カゼイネート類は、ペンシルバニア州ハリスバーグのＮｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｍｉｌｋ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手できる。
【００２４】
前記蛋白質システム内に含まれたカゼイネート量は種々あり得るが、前記製剤の総蛋白質含量を基準にして少なくとも４０ｗ／ｗ％のカゼイネートを含有する必要がある。カゼイネート含量は、総蛋白質含量を基準にして９５ｗ／ｗ％の含量まで上げられる。より典型的には、カゼイネートは、総蛋白質含量を基準にして約６０ｗ／ｗ％から約８５ｗ／ｗ％、より典型的には、約６０ｗ／ｗ％から約８０ｗ／ｗ％までの範囲の量で存在する。
【００２５】
本蛋白システムの他の成分は、安定化蛋白質である。前記安定化蛋白質は、植物性蛋白質または乳清蛋白質である。植物性蛋白質は、任意の植物源（すなわち、非動物）に由来する。好適な植物性蛋白質の例としては、ダイズ、トウモロコシ、ジャガイモ、コメ、およびエンドウが挙げられる。植物性蛋白質は、元のままであることが好ましいが、僅かに加水分解されていてもよい。それは、約１０％以上のＤＨを有してはならない。最も好ましい植物性蛋白質はダイズである。ダイズは、ダイズ蛋白濃縮液またはダイズ蛋白単離体として存在できる。
【００２６】
安定化蛋白質は乳清蛋白質であってもよい。乳清蛋白質は、哺乳類ミルクから得られた蛋白質の酸溶解性画分である。前記乳清は、ウシから得られるのが好ましいが、人により日常的に摂取される任意の哺乳類ミルクから得てもよい。乳清は元のままであることが好ましいが、１０％以下のＤＨを有してもよい。
【００２７】
これらの安定化蛋白質は、多くの商品源から入手できる。例えば、元のままの乳清および加水分解乳清は、ペンシルバニア州ハリスバーグのＮｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｍｉｌｋ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手できる。ダイズ蛋白質および加水分解ダイズ蛋白質は、ミズーリ州セントルイスのＰｒｏｔｅｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから入手できる。エンドウ蛋白質は、オハイオ州ロージのＦｅｉｎｋｏｓｔ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手できる。コメ蛋白質は、カリフォルニア州ラスロップのＣａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手できる。トウモロコシ蛋白質は、アイオワ州ケオククのＥｎｅｒＧｅｎｅｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．から入手できる。
【００２８】
前記安定化蛋白質は、乳清蛋白質または植物性蛋白質のいずれかであればよい。それはまた、乳清と１種以上の植物性蛋白質との混合物、または異なる植物性蛋白質の混合物であってもよい。安定化蛋白質量は、広範囲で変えることができるが、典型的には、総蛋白質含量の約５ｗ／ｗ％から、総蛋白質含量の約６０ｗ／ｗ％までの範囲である。さらなる実施形態において、前記安定化蛋白質は、総蛋白質含量の約１５ｗ／ｗ％から約４０ｗ／ｗ％、より典型的には、約２０ｗ／ｗ％から約３５ｗ／ｗ％までの量で存在する。
【００２９】
当業者によく知られているように、ミルク蛋白質の単離体および濃縮液を、商品として入手でき（以後「単離体」）、経腸製剤中に組み込むことができる。これらのミルク蛋白質単離体は、種々の量の乳清、およびカゼイネートの両方を含有する。これらの単離体は、必要なカゼイネートおよび安定化蛋白質の両方を提供するために本発明の製剤に利用できる。これらの単離体は、クレームの限定に合致しているかどうかを決定する際に、単離体内に含有された乳清およびカゼイネートが別々に組み込まれるように処理する必要がある。例えば、７０％カゼイネートおよび３０％乳清を含有する１０グラムのミルク蛋白単離体は、７グラムのカゼイネートおよび３グラムの乳清を栄養製剤に添加するように処理する必要がある。
【００３０】
カゼイネートおよび安定化蛋白質に加えて、患者が以下のような添加物から利益を得る場合は、製剤に遊離アミノ酸または小型ペプチドを、場合によっては含有してもよい。例えば、アルギニンは、圧迫潰瘍の治癒を促進し、皮膚の完全性維持を補助する。外傷性傷害を患っている患者は、グルタミンの存在またはグルタミン含有ペプチド類の存在により利益を受けることができる。存在することによって利益が受けられる他のアミノ酸類またはペプチド類としては、メチオニンが挙げられる。アミノ酸類またはペプチド類が製剤に組み込まれる場合、それらの集合的な量は、前記総蛋白含量の２０ｗ／ｗ％を超えてはならず、より好ましくは約１０ｗ／ｗ％である。
【００３１】
蛋白質に加えて、該製剤は脂質または脂肪を含有しなければならない。脂質は、エネルギーおよび必須脂肪酸を提供し、脂溶性ビタミン類の吸収を高める。本発明の製剤に利用される脂質量は、広範囲に変わり得る。しかし、クリーム化は、典型的には、脂肪含量が総カロリーの約２５％以下である製剤では問題とはならない。
【００３２】
しかし、一般的なガイドラインとして、脂質は製剤の総カロリーの少なくとも約２５％を供給する必要があり、総カロリーの約６０％まで供給できる。さらなる実施形態において、脂質は、総カロリーの約３０％から約５０％までを供給する。脂質源は本発明にとって重要ではない。全ての必須脂肪酸を提供し、人の摂取に好適な任意の脂質または脂質類の組合わせが利用できる。
【００３３】
本発明の製剤への使用に好適な食品グレードの脂質の例としては、ダイズ油、オリーブ油、マリン油、ヒマワリ油、高オレイン酸ヒマワリ油、ベニバナ油、高オレイン酸ベニバナ油、分画ヤシ油、メンミ油、トウモロコシ油、カノーラ（ｃａｎｏｌａ）油、パーム油、パーム核油およびこれらの混合油が挙げられる。これらの脂肪類の多数の商品源は容易に入手でき、現在活動している当業者に知られている。例えば、ダイズ油とカノーラ油は、イリノイ州デカターのＡｒｃｈｅｒ  Ｄａｎｉｅｌｓ  Ｍｉｄｌａｎｄから入手でき、トウモロコシ油、ヤシ油、パーム油およびパーム核油は、オレゴン州ポートランドのＰｒｅｍｉｅｒ  Ｅｄｉｂｌｅ  Ｏｉｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できる。分画ヤシ油は、イリノイ州ラグランジのＨｅｎｋｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できる。高オレイン酸ヒマワリ油および高オレイン酸ベニバナ油は、オハイオ州イーストレークのＳＶＯ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手できる。マリン油は、日本国東京のＭｏｃｈｉｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから入手できる。オリーブ油は、英国ノースハンバーサイドのＡｎｇｌｉａ  Ｏｉｌｓから入手できる。ヒマワリ油およびメンミ油は、ミネソタ州ミネアポリスのＣａｒｇｉｌから入手できる。ベニバナ油は、カリフォルニア州リッチモンドのＣａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｏｉｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できる。
【００３４】
これらの食品グレードの油に加えて、望まれる場合は、組織状脂質を栄養製剤に加えてもよい。組織状脂質は、当業界に知られている。組織状脂質の簡潔な記載は、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  ｌｉｐｉｄｓ  ａｌｌｏｗ  ｆａｔ  ｔａｉｌｏｒｉｎｇ」という標題で、ＩＮＦＯＲＭ、８巻、１０号、１００４頁（１９９７）に見ることができる。また、参照により本明細書に組み込まれている米国特許明細書番号第４，８７１，７６８号を参照されたい。組織状脂質は、媒体と、同じグリセロール核状の中鎖および長鎖脂肪酸との混合物を含有する主としてトリアシルグリセロール類である。経腸製剤における組織脂質類およびそれらの使用もまた、米国特許明細書第６，１９４，３７号および米国特許明細書第６，１６０，００７号に記載されており、その内容は参照により本明細書中に組み込まれいる。
【００３５】
本発明の栄養製剤はまた、炭水化物源を含有する。炭水化物類は、容易に吸収され、利用されるので患者の重要なエネルギー源である。それらは、脳および赤血球にとって好ましい栄養物である。利用できる炭水化物量は、広範囲に変えることができる。典型的には、総カロリーの少なくとも２５％を供給するのに十分な炭水化物類が利用される。炭水化物類は、総カロリーの約６０％までを供給することができる。典型的には、炭水化物類は総カロリーの約２５％から約５５％までを供給する。
【００３６】
これらの製剤に使用できる炭水化物類を幅広く変えることができる。典型的に産業に使用される炭水化物はいずれも使用できる。利用できる好適な炭水化物類の例としては、加水分解トウモロコシデンプン、マルトデキストリン、グルコースポリマー、ショ糖、トウモロコシシロップ固体、グルコース、フルクトース、高フルクトーストウモロコシシロップおよびフルクトオリゴ糖が挙げられる。
【００３７】
特殊な炭水化物混合物が、中等度の血糖レベルを補助するために糖尿病用にデザインされている。このような炭水化物混合物の例としては、Ｃａｓｈｍｅｒｅらに対する米国特許明細書第４，９２１，８７７号、Ｗｉｂｅｒｔらに対する米国特許明細書第５，７７６，８８７号、Ａｕｄｒｙらに対する米国特許明細書第５，２９２，７２３号、Ｌａｕｇｈｌｉｎらに対する米国特許明細書第５，４７０，８３９号に記載されており、その内容は全て参照により組み込まれいる。これらの炭水化物混合物のいずれも、本発明の栄養製剤に利用できる。
【００３８】
炭水化物源と共に、本発明の製剤はまた、繊維源も含有する。クリーム化に対する繊維の正確な影響は不明だが、本発明より認められた最も重要なクリーム化問題は、かなりの量の繊維を含有する製剤に生じた。本明細書中およびクレームに用いられる食物繊維は、人の消化管中の酵素によって血流に吸収される小分子に分解されない全ての食物成分であると解される。これらの食物成分は、主としてセルロース類、ヘミセルロース類、ペクチン、ガム類、粘質物類、およびリグニン類である。繊維類は、化学組成や物理的構造がかなり異なり、したがって、生理的機能も異なる。
【００３９】
生理的機能に影響を与える繊維（または繊維システム）の性質は、溶解性および発酵性である。溶解性に関しては、繊維は、一定のｐＨにおいて緩衝液中に可溶化される繊維物質の能力に基いて、溶解タイプと不溶性タイプに分けることができる。繊維源によって、それらが含有する溶解性繊維と不溶性繊維の量が異なる。本明細書中およびクレームに用いられる「溶解性」および「不溶性」の食物繊維は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｒｅａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ（ＡＡＣＣ）法３２−０７を用いて測定する。本明細書中およびクレームに用いられる「総食物繊維」または「食物繊維」は、ＡＡＣＣ法３２−０７により測定された溶解性繊維と不溶性繊維の合計であると解され、そこでは重量で少なくとも繊維源の７０％は食物繊維を含む。本明細書中およびクレームに用いられる「溶解性」食物繊維源は、少なくとも６０％の食物繊維がＡＡＣＣ法３２−０７により決定された溶解性繊維である繊維源であり、「不溶性」食物繊維源は、少なくとも６０％の食事用繊維がＡＡＣＣ法３２−０７により決定された溶解性繊維である繊維源である。
【００４０】
代表的な溶解性食物繊維源は、アラビアゴム、カルボキメチルセルロースナトリウム、、グアーゴム、シトラスペクチン、低および高メトキシペクチン、エンバクおよびオオムギグルカン類、カラゲーナンおよびオオバコである。溶解性食物繊維の多数の商品源が入手できる。例えば、アラビアゴム、加水分解カルボキメチルセルロース、グアーゴム、ペクチン、低および高メトキシペクチン類は、メリーランド州ベルキャンプのＴＩＣ  Ｇｕｍｓ  Ｉｎｃ．から入手できる。エンバクおよびオオムギグルカン類は、ネブラスカ州オマハのＭｏｕｎｔａｉｎ  Ｌａｋｅ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．から入手できる。オオバコは、ニュージャジー州ノースバーゲンのＭｅｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手でき、一方、カラゲーナンは、ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できる。
【００４１】
代表的な不溶性食物繊維源は、エンバク殻繊維、エンドウ殻繊維、ダイズ殻繊維、ダイズ子葉繊維、テンサイ糖繊維、セルロースおよびトウモロコシぬかである。多数の不溶性食事用繊維源が入手できる。例えば、トウモロコシぬかは、イリノイ州シカゴのＱｕａｋｅｒ  Ｏａｔｓから入手でき；エンバク殻繊維はミネソタ州ケンブリッジのＣａｎａｄｉａｎ  Ｈａｒｖｅｓｔから；エンドウ殻繊維はカナダ国ウィニペッグのＷｏｏｄｓｔｏｎｅ  Ｆｏｏｄｓから；ダイズ殻繊維とエンバク殻繊維はメリーランド州ラヴェールのＴｈｅ  Ｆｉｂｒａｄ  Ｇｒｏｕｐから；ダイズ子葉繊維はミズーリ州セントルイスのＰｒｏｔｅｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから；テンサイ糖繊維は、ミネソタ州ミネアポリスのＤｅｌｔａ  Ｆｉｂｅｒ  Ｆｏｏｄｓから；およびセルロースは、ニュージャージー州サドルブルックのＪａｍｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｃｏｒｐ．から入手できる。
【００４２】
繊維類とそれらの製剤への組み入れについてのより詳細な考察は、Ｇａｒｌｅｂらに対して発行された米国特許明細書第５，０８５，８８３号に見ることができ、これは参照により本明細書中に組み込まれている。
【００４３】
製剤中に利用される繊維量は変わり得るが、製剤は１リットル当たり少なくとも８グラムの繊維を含有する必要がある。栄養製剤は、典型的に繊維を１リットル当たり約１０グラムから約３５グラム含有する。繊維は、１リットル当たり約１０グラムから約２０グラムの範囲量で存在することが最も好ましい。利用される繊維の具体的な種類は特に重要ではない。人の摂取に好適であり、かつ栄養製剤のマトリックス中で安定である繊維はいずれも利用できる。
【００４４】
繊維物質に加えて、栄養製剤はまた、フルクトオリゴ糖（ＦＯＳ）またはグルコオリゴ糖（ＧＯＳ）などのオリゴ糖を含有できる。オリゴ糖は、大腸に生息する嫌気性微生物によって短鎖脂肪酸へと迅速かつ広範囲で発酵する。これらのオリゴ糖は、大部分のビフィズス菌種の優先的エネルギー源であるが、クロストリジウム・パーフィンゲンス、クロストリジウム・ディフィシレまたはエシュリヒア・コリなど、病原となる可能性がある生物によっては利用されない。
【００４５】
本発明の栄養製剤は、関連するＲＤＩの全てを満たす十分なビタミン類およびミネラル類を含有する。当業者は、製品の有効期間にわたりＲＤＩを満たすことを保証するために、しばしばある一定のビタミン類およびミネラル類で栄養価を高める必要があることを認識している。当業者はまた、ある一定の微量養分が、患者が患っている基礎疾患または疾病に依って、人々に利益を与える可能性があることを認識している。例えば、糖尿病は、クロム、カルニチン、タウリンおよびビタミンＥなどの栄養物から利益を得る。全てのＲＤＩ、ならびに特定の集団のニーズを満たすようにビタミンおよびミネラル含量を加減することは、十分に当業者の技術範囲内にある。
【００４６】
本発明の製剤用ビタミンおよびミネラルシステムの一例は典型的に、約１リットルから約２リットルの範囲の容量中、Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、ベータ−カロテン、ビオチン、葉酸、パントテン酸、ナイアシンおよびコリンなどのビタミン類；カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、リン、および塩化物などのミネラル類；鉄、亜鉛、マンガン、銅およびヨウ素などの微量金属；クロム、モリブデン、セレンなどの超微量金属；およびｍ−イノシトール、カルニチンおよびタウリンなどの条件付きで必須の栄養製剤、に関して少なくとも１００％のＲＤＩを含む。
【００４７】
当業者によく知られているように、種々のカロリー濃度の経腸製剤があり得る。製剤のカロリー濃度が増すにつれてクリーム化が問題となる。上記の安定化蛋白質システムは、約１キロカロリー（ｋｃａｌ）／ミリリットルから２．５ｋｃａｌ／ｍｌの範囲のカロリー濃度を有する製剤に特に適用できる。これは、１．２ｋｃａｌ／ｍｌから２．０ｋｃａｌ／ｍｌの間のカロリー濃度を有する製剤に特に適用できる。
【００４８】
人工甘味料もまた、製剤の感覚受容性を高めるために栄養製剤に添加できる。好適な人工甘味料の例としては、サッカリン、アスパルテーム、アセスルフェーム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ）Ｋおよびスクラロース（ｓｕｃｒａｌｏｓｅ）が挙げられる。本発明の栄養製剤製品は、風味付けおよび／または着色を場合によっては含むことができ、外観のアピールおよび経口摂取のために受容できる味を有する栄養製剤製品を提供できる。有用な風味付けの例としては、典型的には、例えば、イチゴ、桃、バターペカン、チョコレート、バナナ、キイチゴ、オレンジ、ブルーベリーおよびバニラが挙げられる。
【００４９】
本発明の栄養製剤製品は、当業者によく知られた技術を用いて製造できる。確かに栄養製剤の製剤技術における製造変法は当業者に十分よく知られているが、２、３の製造法を実施例に詳細に記載する。一般的に言って、油と繊維の混合物を、油、任意の乳化剤、繊維および脂溶性ビタミン類を全て含んで調製する。さらに３種のスラリ（炭水化物および２種の蛋白質）を、別に水中、炭水化物とミネラル類および蛋白質を一緒に混合することにより調製する。次に前記スラリを油混合物と一緒に混合する。生じた混合物を均一化し、加熱処理し、水溶性ビタミン類で標準化し、風味付けし、最後に滅菌する。次いでこの製剤を、消費者または健康管理業者にとって望ましい任意の形態で包装できる。
【００５０】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するために示される。それらは、いかなる様式においても本発明を限定するものとして解釈してはいけない。これらの実施例によって例示された具体的な実施形態により、当業者に対し本発明の安定化蛋白質システムの広範囲にわたる適用性が説明される。
【実施例１】
【００５１】
１６．７％の蛋白質カロリー、２９％の脂肪カロリーおよび５３．３％炭水化物カロリーを有する２種の１．０６Ｋｃａｌ／ｍｌ繊維含有即時供給用経管栄養製品を、蛋白質および繊維成分の複数ロットを用いてパイロットプラント施設において製造した。表１および表２は、コントロール（１００％カゼイネート類）および２０％ＳＰＩ製剤の１０００ｌｂバッチのＢＯＭを示した。
【００５２】
【表１】
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【００５３】
【表２】
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【００５４】
カノーラ油、高オレイン酸ベニバナ油および中鎖トリグリセリド油をタンクに入れて２種の油中蛋白質スラリを、調製し、この油混合物を１４０°Ｆから１５０°Ｆの範囲の温度に加熱する。攪拌下、油溶解性ビタミン類およびパノダン（Ｐａｎｏｄａｎ）の目標量を油混合物に加える。次に、ダイズ蛋白質単離体またはカゼイン酸ナトリウムを油混合物に加える。
【００５５】
目標重量の蛋白質を約４００ｌｂｓの水に分散させることにより水中蛋白質スラリを調製し、攪拌下、１３０°Ｆから１４０°Ｆにスラリを徐々に加熱する。
【００５６】
約１５０ｌｂｓの水を湯沸しに入れて炭水化物／ミネラルスラリを調製し、この水を１３０°Ｆから１５０°Ｆに加熱する。攪拌下、目標量の塩類、繊維類およびマルトデキストリン類を加える。使用するまでスラリを１３０°Ｆから１５０°Ｆで保持する。
【００５７】
ビタミン類、カルニチン、コリンおよびタウリンを約２６ｌｂｓの水に溶解させることによりビタミン溶液を調製し、４５％ＫＯＨを用いて６．５から１０．５に溶液のｐＨを調整する。
【００５８】
攪拌下、水スラリ中の蛋白質に炭水化物スラリを加えて混合液を調製する。次に、油中蛋白質スラリを前記混合液に加え、１Ｎ  ＫＯＨを用いて混合液のｐＨを６．６から６．８に調整する。混合液はＵＨＴであり、均一化する。次に前記ビタミン溶液を均一化した混合液に加え、水を加えて脂肪、蛋白質および全固体濃度を所望の範囲に調整する。次いで、標準化した製品を半透明プラスチック容器に満たし、無菌状態になるまで滅菌する。
【００５９】
完成製品を室温、直立位置で保存し、複数サンプルを物理試験室に引渡し、有効期間中のクリーム層の厚さを測定する（表３）。用語の「クリーム」とは、製品の上部に浮かんでいる粘性油状液体を言い、保存後にだけ見えるようになる。即時供給製品の粘性クリーム層の存在は、その製品の魅力を低下させる。さらに、このクリーム層は、振った後に、容器の頚部域に付着しがちであり、製品の品質について消費者の懸念を生じさせる。したがって、クリーム化の欠点は、製品の有効期間を制限する重要な要因の１つである。
【００６０】
我々は、蛋白質システムの一部としてＳＰＩの含有により、クリーム化の発生を遅らせることを見出した（表３）。最初の５ヵ月保存において測定できたクリーム化はなかった。
【００６１】
【表３】
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【００６２】
我々は、７ヵ月齢のサンプルを、転倒容器３を用いて３秒間振とうさせた後、肉眼による検査をした。ＳＰＩ含有により、容器へのクリーム付着量が有意に減少することが認められた。
【実施例２】
【００６３】
１８％の蛋白質カロリー、２９％の脂肪カロリーおよび５３％の炭水化物カロリーを有する３種の１．２Ｋｃａｌ／ｍｌ繊維含有即時供給用経管栄養製品を、実施例１に記載された方法とまったく同様の方法を用いてパイロットプラント施設において製造した。表５、６および７は、コントロール（１００％カゼイネート類）および２０％ＳＰＩ製剤の１０００ｌｂバッチのＢＯＭを示した。
【００６４】
【表４】
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【００６５】
【表５】
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【００６６】
【表６】
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【００６７】
完成製品を室温、直立位置で保存し、有効期間試験中、クリーム層の厚さを測定する（表８）。我々は、蛋白質システムの一部としてＳＰＩの含有により、クリーム化の発生を遅らせ、有益な効果がＳＰＩ濃度の働きであることを見出した（表８）。
【００６８】
【表７】
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【実施例３】
【００６９】
２５％の蛋白質カロリー、２３％の脂肪カロリーおよび５２％の脂肪カロリーを含有する２種の繊維含有経管製品を、繊維および蛋白質の種々のロットを用いてパイロットプラントへの２度の訪問を含めて実施例１に記載された方法を用いて製造する。表９および１０に、これら２種の製剤のＢＯＭを示した。
【００７０】
【表８】
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【００７１】
【表９】
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【００７２】
我々は、有効期間中のクリーム層の厚さを測定した（表１１）。たとえ、安定剤を含有しなくても、ＳＰＩ製剤は、６ヵ月貯蔵後のクリーム化が少ないことを認識した（表９および１０）。クリーム安定性の改善は蛋白質システムの一部としてＳＰＩを含有することによるものであると考えられた。
【００７３】
【表１０】
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【実施例４】
【００７４】
我々は、２種の４９％の脂肪カロリー含有製品を、実施例１に記載された方法を用いて製造した。製剤１は、１６．７％蛋白質カロリーを含有し、その蛋白質源として１００％カゼイネートを用い（表１２）、一方、製剤２は、１８％蛋白質カロリーを含有し、その蛋白質システム内に２０％ＳＰＩを含む〔表１３）。
【００７５】
【表１１】
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【００７６】
【表１２】
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【００７７】
我々は、有効期間中のクリーム層の厚さを測定し、ＳＰＩの含有により、クリーム化の発生を遅らせることが判った（表１４）。
【００７８】
【表１３】
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【実施例５】
【００７９】
種々の蛋白質システムによる全部で１８のＪｅｖｉｔｙ  ＦＯＳを、方法１に記載された方法を用いてなされた。無菌４品の肉眼検査をし、０から５のポイントシステムに基きスコア化した。スコア５は、製品が目に見えるクリーム化を示さず、蛋白質凝固の徴候もないことを示す。スコア４は、製品が２ｍｍ未満のクリーム化を示すが、蛋白質凝固の徴候がないことを示す。スコア３は、製品が２ｍｍ以上のクリーム化を有するが、この製品は、まだ蛋白質凝固がないことを示す。スコア２は、製品において蛋白質凝固によると思われる、目に見える粒子が存在することを示す。スコア１は、蛋白質凝集物が、０．１ｃｍ未満であるが、製品が、３日以内に液体上部に乳清化が現れるほど早く沈殿することを示す。スコア０は、蛋白質凝集物が直径０．１ｃｍ以上で、製品が１日以内で乳清化が現れることを示す。スコア１以下の製品は、供給管を詰まらせる恐れがあり、機能的に許容できないと考えられる。スコア３未満の製品は、美感上許容できない。
【００８０】
【表１４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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