(57)【要約】本出願で提供される化合物は、式(I)及び(II)の新規な置換ピラジノン、ピリジン及びピリミジンである。該化合物は、CRF受容体リガンドとして役立つので、情動障害、不安及びうつ病のような種々の神経関連障害の治療に特に有用である。
2004533447.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)若しくは(II)：
【化１】
2004533447.tif 000127
又はその製薬的に許容性の塩形態の化合物。
（式中：
Xは、N又はCR1であり；
但し、XがNの場合、R1は、-NR9RlO又は-NR9COR9ではありえず；
Wは、=O、=S、-H又は(-H,-H)であり；
Yは、-C(=O)-、-C(RY)2-、-C(RY)2CH2-、-OCH2-、-SOnCH2-、-N=、-NRY、-O-、又は-CH=であり；
RYは、各存在で独立的に、H、メチル、エチル、及びC1-C2ハロアルキルから選択され；
Bは、R3、NHR3、NR3R1、OR3、又はSOnR3であり；
R1は、各存在で独立的に、H、ハロゲン、-CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR1O、SH、-S(O)nR12、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、及びC4-C8シクロアルキルアルキルから選択され；ここで、各Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルは、それぞれ任意に、ハロゲン、CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR10、SH又は-S(O)nR12で置換されていてもよく；
R2は、H、ハロゲン、CN、C1-C4ハロアルキル、-NR9R1O、NR9COR9、-COR1O、-OR10、SH、-S(O)nR12、Cl-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルであり；
ここで、各Cl-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルは、任意に、ハロゲン、-CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR10、SH又は-S(O)nR12で置換されていてもよく；
R2aは、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Cl-C3アルコキシ、シクロプロピルオキシ-、-OCF3、-CF3、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-CH20H、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(H)CH3、-C(O)N(H)CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(CH3)CH2CH3、
-C(O)N(CH2CH3)2、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2N(CH3)CH2CH3、-S(O)2N(CH2CH3)2、-S(O)2CH3、
-S(O)2CH2CH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(H)CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2、又は-N(H)CF3であり；
R3は、Cl-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルであり；ここで、いずれのシクロアルキル環内の1個の炭素は、O、S又はNR9で置換されていてもよく；かつ各Cl-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C1Oアルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R3は、-OR3a、-NR3aR3b、-NHR3a、-SOnR3a、-SO2NHR3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CONHR3a、又は-CONR3aR3bであり；
R3a及びR3bは、独立的に、Cl-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、及びC6-C10シクロアルケニルアルキルから選択され；ここで、いずれのシクロアルキル内の1個の炭素は、O、S又はNR9で置換されていてもよく；かつ各Cl-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、及びC6-C10シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C1Oアルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR7、-SH、-S(O)nR11、-COR6、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CONR6R7、-CO2H、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、各存在で独立的に、-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、-S(O)2NR9R10、-NO2、ハロゲン、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；ここで、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニルは、任意に、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nRl2、又はハロゲンで置換されていてもよく;
Alは、CR5又はNであり；
A2は、CR5又はNであり；
R5は、各存在で独立的に、-H、Cl-C10アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8、S(O)2NR9R10、及び-S(O)nRl1から選択され；ここで、Cl-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル及びC4-C12シクロアルキルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、及び-S(O)nRl1から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、隣接原子上の2個のR5基は、部分的に飽和又は不飽和の、任意に1〜2個の-O-若しくは-SOn-又は1〜3個のNヘテロ原子を含有してもよい5〜7員縮合環を形成することができ、但し、該環は、S-S、O-O、S-O又はN-S結合をどれも含まず；前記5〜7員縮合環は、任意に、Cl-C4アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、又は-S(O)nRl1で置換されていてもよく；
R6及びR7は、各存在で独立的に、H、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C2-C8アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C5-C12ビス(アルコキシ)アルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(Cl-C4アルキル)であり；
あるいは、NR6R7は、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルフォリン又はチオモルフォリンであり；
R8は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(Cl-C4アルキル)であり；
R9及びR10は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され；
R11は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Cl-C4アルキル)、又は-NR6R7であり；
R12は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
アリールは、フェニル又はナフチルであり、それぞれ任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、又はインダゾリルであり、それぞれ任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロサイクリルは、飽和又は部分的に飽和したヘテロアリールであり、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R28は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニル(Cl-C4アルキル)-であり；
R29及びR30は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され；
R32は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；かつ
nは、0、1、又は2である。）
【請求項２】
下記式(I)：
【化２】
2004533447.tif 000128
又はその製薬的に許容性の塩形態の請求項１の化合物。
（式中：
Wは、(-H,-H)であり；
Yは、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、又はOCH2-であり；
R1は、H、ハロゲン、-CN、Cl-C4ハロアルキル、-OR1O、Cl-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C4シクロアルキル、及びC4-C6シクロアルキルアルキルであり；ここで、各Cl-C4アルキル、C2-C4アルケニル、又はC2-C4アルケニルは、それぞれ任意に、F、Cl、Br、CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3、又は-OCF3で置換されていてもよく；
R2aは、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3、又は-OCF3であり；
R3は、Cl-C8アルキル、C3-C8アルケニル、C3-C8アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C10シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C6シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルであり；ここで、各Cl-C8アルキル、C3-C8アルケニル、C3-C8アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C10シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、F、Cl、Br、-CF3、シアノ、-OR7、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、及び-CO2Hから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R3は、-S(O)R3a、-S(O)2R3a、-COR3a、-CONHR3a、又は-CONR3aR3bであり；
R3a及びR3bは、独立的に、Cl-C8アルキル、C3-C8アルケニル、C3-C8アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C10シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C6シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルから選択され；ここで、各Cl-C8アルキル、C3-C8アルケニル、C3-C8アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C10シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C6シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチル-S-、エチル-S-、シクロプロピル、シクロブチル、F、Cl、-CF3、及び-OCF3から選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、-S(O)2NR9R10、-NO2、ハロゲン、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C2-C4アルケニル、又はC2-C4アルキニルであり；ここで、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C4アルケニル、又はC2-C4アルキニルは、任意に、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nRl2、又はハロゲンで置換されていてもよく;
Alは、CR5であり；
A2は、CR5であり；
R5は、各存在で独立的に、-H、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C10シクロアルキルアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8、S(O)2NR9R10、及び-S(O)nRl1から選択され；ここで、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル及びC4-C12シクロアルキルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、及び-S(O)nRl1から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R6及びR7は、各存在で独立的に、H、メチル、エチル、プロピル、又はブチルであり；
R8は、各存在で独立的に、メチル、エチル、プロピル、又はブチルであり；
R9及びR10は、各存在で独立的に、H、メチル、エチル、プロピル、又はブチルから選択され；
R11は、各存在で独立的に、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又は-NR6R7であり；
R12は、各存在で独立的に、メチル、エチル、プロピル、又は-ブチルであり；かつ
nは、0、1、又は2である。）
【請求項３】
下記式(I-b)：
【化３】
2004533447.tif 000129
又はその製薬的に許容性の塩形態の請求項２の化合物。
（式中：
R1は、H、ハロゲン、-CN、C1-C2ハロアルキル、-OR1O、又はCl-C3アルキルであり；
R3は、Cl-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、C5-C6シクロアルケニル、又はC6-C7シクロアルケニルアルキルであり；ここで、各Cl-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、C5-C6シクロアルケニル、又はC6-C7シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチル-S-、エチル-S-、シクロプロピル、シクロブチル、F、Cl、-CF3及び-OCF3から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、-H、-OR10、-CN、-NR9RlO、-S(O)2NR9RlO、-NO2、ハロゲン、Cl-C4アルキル、Cl-C4ハロアルキル、Cl-C4ハロアルコキシ、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、-SR12、-S(O)R12、又は-S(O)2R12であり；
R5は、各存在で独立的に、-H、Cl-C4アルキル、Cl-C4ハロアルキル、Cl-C4ハロアルコキシ、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C4シクロアルキル、C4-C5シクロアルキルアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-S(O)2NR9R10、-CO2R8、-SCH3、-SCH2CH3、-S(O)R11、又は-S(O)2R11であり；
R6及びR7は、各存在で独立的に、H、メチル、又はエチルであり；
R8は、各存在で独立的に、メチル又はエチルであり；
R9及びR1Oは、各存在で独立的に、H、メチル、又はエチルから選択され；
R11は、各存在で独立的に、メチル、エチル、又は-NR6R7であり；かつ
R12は、各存在で独立的に、メチル又はエチルである。）
【請求項４】
下記式(I-c)：
【化４】
2004533447.tif 000130
又はその製薬的に許容性の塩形態の請求項３の化合物。
（式中：
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、メチル、エチル、メトキシ、又はCl-C2ハロアルキルであり；
R3は、C1-C6アルキルであり、任意に、各存在で独立的に、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチル-S-、エチル-S-、シクロプロピル、シクロブチル、及び-CF3から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、-H、F、Cl、Br、-CN、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Cl-C2ハロアルキル、又はCl-C2ハロアルコキシであり；かつ
R5は、各存在で独立的に、-H、F、Cl、Br、-CN、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Cl-C2ハロアルキル、又は Cl-C2ハロアルコキシである。）
【請求項５】
下記式(I-c)：
【化５】
2004533447.tif 000131
又はその製薬的に許容性の塩形態の請求項４の化合物。
（式中：
R1は、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、-CN、又は及び-CF3であり；
R3は、ブチル-、ペンチル-、ヘキシル-、ヘプチル-、メトキシ-エチル-、メトキシ-プロピル-、メトキシ-ブチル-、メトキシ-ペンチル-、メトキシ-ヘキシル-、メチルチオ-エチル-、メチルチオ-プロピル-、メチルチオ-ブチル-、メチルチオ-ペンチル-、メチルチオ-ヘキシル-、1-シクロプロピル-プロピル-、1-シクロプロピル-ブチル-、1-シクロプロピル-ペンチル-、1-シクロブチル-プロピル-、1-シクロブチル-ブチル-、1-シクロブチル-ペンチル、1-シクロプロピル-1-(CF3)-メチル-、1-シクロプロピル-2-(CF3)-エチル-、1-シクロプロピル-3-(CF3)-プロピル-、1-シクロブチル-1-(CF3)-メチル-、1-シクロブチル-2-(CF3)-エチル-、又は1-シクロブチル-3-(CF3)-プロピル-であり；
R4は、H、メチル-、エチル-、メトキシ-、エトキシ-、イソプロポキシ-、n-プロポキシ-、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-CNであり；かつ
R5は、各存在で独立的に、-H、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、Br、又は-CF3である。）
【請求項６】
以下の化合物：
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチル-3-メトキシプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-1-(1-エチルプロピル)-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン；
3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-5-メチル-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-5-メチル-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-メチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
-3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-(l-メチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(l-メチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-メチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
5-ブロモ-3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
5-ブロモ-1-(1-エチルプロピル)-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン；
5-ブロモ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-3-(5,7-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-6-フルオロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-3-(5,7-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-6-フルオロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5,7-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-6-フルオロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-ブロモ-3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-ブロモ-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-ブロモ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-ブロモ-3-(7-クロロ-6-フルオロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-ブロモ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[2-メチル-1-(1-メチルエチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[2-(メチルチオ)エチル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[2-(メチルチオ)エチル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[2-(メチルチオ)エチル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-6-メチル-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-シクロブチルプロピル)-6-メチル-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-メチルプロピル-2(1H)-ピラジノン；
3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-エチル-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
6-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-4-(1-エチルプロピル)-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-2-ピラジンカルボニトリル；
3-(5-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
1-[6-クロロ-4-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-3-オキソピラジニル]-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-カルボニトリル；
5-ブロモ-3-(5-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；及び
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-シクロブチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン
から選択される請求項２の化合物。
【請求項７】
下記式(I-d)：
【化６】
2004533447.tif 000132
又はその製薬的に許容性の塩形態の請求項２の化合物。
（式中：
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、メチル、エチル、メトキシ、又はC1-C2ハロアルキルであり；
R3は、Cl-C6アルキルであり、任意に、各存在で独立的に、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチル-S-、エチル-S-、シクロプロピル、シクロブチル、及び-CF3から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、-H、F、Cl、Br、-CN、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、C1-C2ハロアルキル、又はC1-C2ハロアルコキシであり；かつ
R5は、各存在で独立的に、-H、F、Cl、Br、-CN、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、C1-C2ハロアルキル、又はC1-C2ハロアルコキシである。）
【請求項８】
下記式(I-d)：
【化７】
2004533447.tif 000133
又はその製薬的に許容性の塩形態の請求項７の化合物。
（式中：
R1は、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、-CN、又は-CF3であり；
R3は、ブチル-、ペンチル-、ヘキシル-、ヘプチル-、メトキシ-エチル-、メトキシ-プロピル-、メトキシ-ブチル-、メトキシ-ペンチル-、メトキシ-ヘキシル-、メチルチオ-エチル-、メチルチオ-プロピル-、メチルチオ-ブチル-、メチルチオ-ペンチル-、メチルチオ-ヘキシル-、1-シクロプロピル-プロピル-、1-シクロプロピル-ブチル-、1-シクロプロピル-ペンチル-、1-シクロブチル-プロピル-、1-シクロブチル-ブチル-、1-シクロブチル-ペンチル、1-シクロプロピル-1-(CF3)-メチル-、1-シクロプロピル-2-(CF3)-エチル-、1-シクロプロピル-3-(CF3)-プロピル-、1-シクロブチル-1-(CF3)-メチル-、1-シクロブチル-2-(CF3)-エチル-、又は1-シクロブチル-3-(CF3)-プロピル-であり；
R4は、H、メチル-、エチル-、メトキシ-、エトキシ-、イソプロポキシ-、n-プロポキシ-、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-CNであり；かつ
R5は、各存在で独立的に、-H、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、Br、又は-CF3である。）
【請求項９】
以下の化合物：
3-(8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン)-5-クロロ-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
3-(8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン)-5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン)-5-クロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン)-5-クロロ-1-[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-2(1H)-ピラジノン；
5-ブロモ-3-(8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；及び
3-(8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン)-5-クロロ-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
から選択される請求項７の化合物。
【請求項１０】
下記式(I-e)：
【化８】
2004533447.tif 000134
又はその製薬的に許容性の塩形態の請求項２の化合物。
（式中：
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、メチル、エチル、メトキシ、又はCl-C2ハロアルキルであり；
R3は、Cl-C6アルキルであり、任意に、各存在で独立的に、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチル-S-、エチル-S-、シクロプロピル、シクロブチル、及び-CF3から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、-H、F、Cl、Br、-CN、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、C1-C2ハロアルキル、又はC1-C2ハロアルコキシであり；かつ
R5は、各存在で独立的に、-H、F、Cl、Br、-CN、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、C1-C2ハロアルキル、又はC1-C2ハロアルコキシである。）
【請求項１１】
下記式(I-e)：
【化９】
2004533447.tif 000135
又はその製薬的に許容性の塩形態の請求項１０の化合物。
（式中：
R1は、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、-CN、又は-CF3であり；
R3は、ブチル-、ペンチル-、ヘキシル-、ヘプチル-、メトキシ-エチル-、メトキシ-プロピル-、メトキシ-ブチル-、メトキシ-ペンチル-、メトキシ-ヘキシル-、メチルチオ-エチル-、メチルチオ-プロピル-、メチルチオ-ブチル-、メチルチオ-ペンチル-、メチルチオ-ヘキシル-、1-シクロプロピル-プロピル-、1-シクロプロピル-ブチル-、1-シクロプロピル-ペンチル-、1-シクロブチル-プロピル-、1-シクロブチル-ブチル-、1-シクロブチル-ペンチル、1-シクロプロピル-1-(CF3)-メチル-、1-シクロプロピル-2-(CF3)-エチル-、1-シクロプロピル-3-(CF3)-プロピル-、1-シクロブチル-1-(CF3)-メチル-、1-シクロブチル-2-(CF3)-エチル-、又は1-シクロブチル-3-(CF3)-プロピル-であり；
R4は、H、メチル-、エチル-、メトキシ-、エトキシ-、イソプロポキシ-、n-プロポキシ-、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-CNであり；かつ
R5は、各存在で独立的に、-H、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、Br、又は-CF3である。）
【請求項１２】
下記化合物：
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-(1-シクロブチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-(l-シクロブチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-[(1R)-(1-メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-[(1S)-(1-メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-1-(l-シクロブチルプロピル)-3-(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-3-(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-2(1H)-ピラジノン；及び
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
から選択される請求項１０の化合物。
【請求項１３】
下記式(I-a)若しくは(II)：
【化１０】
2004533447.tif 000136
又はその製薬的に許容性の塩形態の請求項１の化合物。
（式中：
Xは、N又はCR1であり；
但し、XがNの場合、R1は、-NR9RlO又は-NR9COR9ではありえず；
Wは、O、S、H又は(-H,-H)であり；
Yは、CO、CH2、CH2CH2、OCH2、SOnCH2-、N、NH、NCH3、O、又はCHであり；
Bは、R3、NHR3、NR3R1、OR3、又はSOnR3であり；
R1は、各存在で独立的に、H、ハロゲン、-CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR1O、SH、-S(O)nR12、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、及びC4-C8シクロアルキルアルキルから選択され；ここで、各Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルは、それぞれ任意に、ハロゲン、CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR10、-SH又は-S(O)nR12で置換されていてもよく；
R2は、H、ハロゲン、CN、C1-C4ハロアルキル、-NR9R1O、NR9COR9、-COR1O、-OR10、SH、-S(O)nR12、Cl-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルであり；
ここで、各Cl-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルは、任意に、ハロゲン、-CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR10、SH又は-S(O)nR12で置換されていてもよく；
R3は、Cl-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルであり；ここで、いずれのシクロアルキル環内の1個の炭素は、O、S又はNR9で置換されていてもよく；かつ各Cl-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C1Oアルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R3は、-OR3a、-NR3aR3b、-NHR3a、-SOnR3a、-SO2NHR3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CONHR3a、又は-CONR3aR3bであり；
R3a及びR3bは、独立的に、Cl-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、及びC6-C10シクロアルケニルアルキルから選択され；ここで、いずれのシクロアルキル内の1個の炭素は、O、S又はNR9で置換されていてもよく；かつ各Cl-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、及びC6-C10シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C1Oアルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR7、-SH、-S(O)nR11、-COR6、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CONR6R7、-CO2H、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、各存在で独立的に、-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、ハロゲン、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；ここで、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニルは、任意に、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nRl2、又はハロゲンで置換されていてもよく;
Alは、CR5又はNであり；
A2は、CR5又はNであり；
R5は、各存在で独立的に、-H、Cl-C10アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、
-CO(NOR9)R11、-CO2R8、又は-S(O)nRl1から選択され；ここで、Cl-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル及びC4-C12シクロアルキルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、又は-S(O)nRl1から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、隣接原子上の2個のR5基は、部分的に飽和又は不飽和の、任意に1〜2個の-O-若しくは-SOn-又は1〜3個のNヘテロ原子を含有してもよい5〜7員縮合環を形成することができ、但し、該環は、S-S、O-O、S-O又はN-S結合をどれも含まず；前記5〜7員縮合環は、任意に、Cl-C4アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、又は-S(O)nRl1で置換されていてもよく；
R6及びR7は、各存在で独立的に、H、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C2-C8アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C5-C12ビス(アルコキシ)アルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(Cl-C4アルキル)であり；
あるいは、NR6R7は、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルフォリン又はチオモルフォリンであり；
R8は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(Cl-C4アルキル)であり；
R9及びR10は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され；
R11は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Cl-C4アルキル)、又は-NR6R7であり；
R12は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
アリールは、フェニル又はナフチルであり、それぞれ任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、又はインダゾリルであり、それぞれ任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロサイクリルは、飽和又は部分的に飽和したヘテロアリールであり、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R28は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニル(Cl-C4アルキル)-であり；
R29及びR30は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され；
R32は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；かつ
nは、0、1、又は2である。）
【請求項１４】
下記式(I-a)：
【化１１】
2004533447.tif 000137
の請求項１３の化合物。
（式中：
Wは、(-H,-H)であり；
Yは、CH2であり；
R1は、各存在で独立的に、H、ハロゲン、-CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR1O、SH、-S(O)nR12、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、及びC4-C8シクロアルキルアルキルから選択され；ここで、各Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルは、それぞれ任意に、ハロゲン、CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR10、SH又は-S(O)nR12で置換されていてもよく；
R2は、H、ハロゲン、CN、C1-C4ハロアルキル、-NR9R1O、NR9COR9、-COR1O、-OR10、SH、-S(O)nR12、Cl-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルであり；
ここで、各Cl-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルは、任意に、ハロゲン、-CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR10、SH又は-S(O)nR12で置換されていてもよく；
R3は、Cl-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルであり；ここで、いずれのシクロアルキル環内の1個の炭素は、O、S又はNR9で置換されていてもよく；かつ各Cl-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C1Oアルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R3は、-OR3a、-NR3aR3b、-NHR3a、-SOnR3a、-SO2NHR3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CONHR3a、又は-CONR3aR3bであり；
R3a及びR3bは、独立的に、Cl-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、及びC6-C10シクロアルケニルアルキルから選択され；ここで、いずれのシクロアルキル内の1個の炭素は、O、S又はNR9で置換されていてもよく；かつ各Cl-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、及びC6-C10シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C1Oアルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR7、-SH、-S(O)nR11、-COR6、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CONR6R7、-CO2H、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、各存在で独立的に、-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、ハロゲン、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；ここで、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニルは、任意に、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nRl2、又はハロゲンで置換されていてもよく;
Alは、CHであり；
A2は、CHであり；
R5は、各存在で独立的に、-H、Cl-C10アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8、又は-S(O)nRl1から選択され；ここで、Cl-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル及びC4-C12シクロアルキルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、又は-S(O)nRl1から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、隣接原子上の2個のR5基は、部分的に飽和又は不飽和の、任意に1〜2個の-O-若しくは-SOn-又は1〜3個のNヘテロ原子を含有してもよい5〜7員縮合環を形成することができ、但し、該環は、S-S、O-O、S-O又はN-S結合をどれも含まず；前記5〜7員縮合環は、任意に、Cl-C4アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、又は-S(O)nRl1で置換されていてもよく；
R6及びR7は、各存在で独立的に、H、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C2-C8アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C5-C12ビス(アルコキシ)アルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(Cl-C4アルキル)であり；
あるいは、NR6R7は、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルフォリン又はチオモルフォリンであり；
R8は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(Cl-C4アルキル)であり；
R9及びR10は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され；
R11は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Cl-C4アルキル)、又は-NR6R7であり；
R12は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
アリールは、フェニル又はナフチルであり、それぞれ任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、又はインダゾリルであり、それぞれ任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロサイクリルは、飽和又は部分的に飽和したヘテロアリールであり、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R28は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニル(Cl-C4アルキル)-であり；
R29及びR30は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され；
R32は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；かつ
nは、0、1、又は2である。）
【請求項１５】
式(I-a)の請求項１４の化合物。
（式中：
Wは、(-H,-H)であり；
Yは、CH2であり；
R1は、ハロゲンであり；
R3は、Cl-C10アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、又はC2-C10アルコキシアルキルであり；ここで、いずれのシクロアルキル環内の1個の炭素は、O、S又はNR9で置換されていてもよく；
R4及びR5は、各存在で独立的に、-OR10、ハロゲン、Cl-C6アルキル、及びC1-C6ハロアルコキシから選択され；
Alは、CHであり；
A2は、CHであり；
R9及びR10は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択される。）
【請求項１６】
式(I-a)の請求項１５の化合物。
（式中：
Wは、(-H,-H)であり；
Yは、CH2であり；
R1は、ハロゲンであり；
R3は、Cl-C10アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、又はC2-C10アルコキシアルキルであり；
R4及びR5は、各存在で独立的に、-OR10、ハロゲン、Cl-C6アルキル、及びC1-C6ハロアルコキシから選択され；
Alは、CHであり；
A2は、CHであり；かつ
R10は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキルから選択される。）
【請求項１７】
以下の化合物：
5-クロロ-1-(1-シクロプロピルプロピル)-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチル-3-メトキシプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；及び
5-クロロ-3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1イル)-1-(1-エチル-3-メトキシプロピル)-2(1H)-ピラジノン
から選択される請求項１６の化合物。
【請求項１８】
下記式(II)：
【化１２】
2004533447.tif 000138
の請求項１３の化合物。
（式中、
Xは、Nであり；
Wは、(-H,-H)であり；
Yは、CH2であり；
Bは、NHR3であり；
R1は、各存在で独立的に、H、ハロゲン、-CN、C1-C4ハロアルキル、-NR9R1O、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、及びC4-C8シクロアルキルアルキルから選択され；ここで、各C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルは、それぞれ任意に、ハロゲン、CN、C1-C4ハロアルキル、-NR9R1O、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12で置換されていてもよく；
R2は、H、ハロゲン、CN、C1-C4ハロアルキル、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；ここで、各C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルは、任意に、ハロゲン、-CN、C1-C4ハロアルキル、-NR9R1O、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH又は-S(O)nR12で置換されていてもよく；
R3は、C1-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルであり；ここで、いずれのシクロアルキル環内の1個の炭素は、O、S又はNR9で置換されていてもよく；かつ各C1-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、シアノ、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、各存在で独立的に、-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nRl2、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；ここで、C1-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニルは、任意に、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nRl2又はハロゲンで置換されていてもよく；
Alは、CHであり；
A2は、CHであり；
R5は、各存在で独立的に、-H、C1-C10アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR7CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8、又は-S(O)nR11であり；ここで、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル及びC4-C12シクロアルキルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、又は-S(O)nR11から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、隣接原子上の2個のR5基は、部分的に飽和又は不飽和の、任意に1〜2個の-O-若しくは-SOn-又は1〜3個のNヘテロ原子を含有してもよい5〜7員縮合環を形成することができ、但し、該環は、S-S、O-O、S-O又はN-S結合をどれも含まず；前記5〜7員縮合環は、任意に、Cl-C4アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、又は-S(O)nRl1で置換されていてもよく；
R6及びR7は、各存在で独立的に、H、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C2-C8アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C5-C12ビス(アルコキシ)アルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(Cl-C4アルキル)であり；
あるいは、NR6R7は、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルフォリン又はチオモルフォリンであり；
R8は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(Cl-C4アルキル)であり；
R9及びR10は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され；
R11は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Cl-C4アルキル)、又は-NR6R7であり；
R12は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
アリールは、フェニル又はナフチルであり、それぞれ任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、又はインダゾリルであり、それぞれ任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロサイクリルは、飽和又は部分的に飽和したヘテロアリールであり、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R28は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニル(Cl-C4アルキル)-であり；
R29及びR30は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され；
R32は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；かつ
nは、0、1、又は2である。）
【請求項１９】
請求項１８の化合物。
（式中：
Xは、Nであり；
Wは、(-H,-H)であり；
Yは、CH2であり；
Bは、NHR3であり；
R1は、C1-C6アルキルであり；
R2は、H、ハロゲン、CN、又は-COR1Oであり；
R4及びR5は、各存在で独立的に、-OR10、ハロゲン、又はCl-C6ハロアルコキシから選択され；
Al及びA2は、CHであり；かつ
R1Oは、Hである。）
【請求項２０】
以下の化合物：
4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン；
5-クロロ-4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(l-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン；
5-ブロモ-4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン；
4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-5-ヨード-2-メチルピリミジン；
5-シアノ-4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン；
4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-5-ホルミル-2-メチルピリミジン；
4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-5-ヒドロキシメチル-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-シアノ-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-5-ホルミル-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-[1-(1-エチル-3-メトキシ)プロピルアミノ]-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-[1-(1-エチル-3-メトキシ)プロピルアミノ]-5-ヨード-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-シアノ-6-[1-(1-エチル-3-メトキシ)プロピルアミノ]-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-[1-(1-メトキシメチル)プロピルアミノ]-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-ヨード-6-[1-(1-メトキシメチル)プロピルアミノ]-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-シアノ-6-[1-(1-メトキシメチル)プロピルアミノ]-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-ホルミル-6-[1-(1-メトキシメチル)プロピルアミノ]-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-メチルブチルアミノ)-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-メチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン；及び
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-[1-(1-シクロブチル)エチルアミノ)-2-メチルピリミジン
から選択される請求項１９の化合物。
【請求項２１】
請求項１３の化合物。
（式中：
Xは、CR1であり；
Wは、(-H,-H)であり；
Yは、CH2であり；
Bは、NHR3であり；
R1は、各存在で独立的に、H、ハロゲン、-CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR1O、SH、-S(O)nR12、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、及びC4-C8シクロアルキルアルキルから選択され；ここで、各Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルは、それぞれ任意に、ハロゲン、CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR10、SH又は-S(O)nR12で置換されていてもよく；
R2は、H、ハロゲン、CN、C1-C4ハロアルキル、-COR1O、-OR10、SH、-S(O)nR12、Cl-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルであり；ここで、各Cl-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルは、任意に、ハロゲン、-CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR10、SH又は-S(O)nR12で置換されていてもよく；
R3は、Cl-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルであり；ここで、いずれのシクロアルキル環内の1個の炭素は、O、S又はNR9で置換されていてもよく；かつ各Cl-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C1Oアルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、各存在で独立的に、-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、ハロゲン、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；ここで、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニルは、任意に、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nRl2、又はハロゲンで置換されていてもよく;
Alは、CHであり；
A2は、CHであり；
R5は、各存在で独立的に、-H、Cl-C10アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8、又は-S(O)nRl1から選択され；ここで、Cl-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル及びC4-C12シクロアルキルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、又は-S(O)nRl1から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、隣接原子上の2個のR5基は、部分的に飽和又は不飽和の、任意に1〜2個の-O-若しくは-SOn-又は1〜3個のNヘテロ原子を含有してもよい5〜7員縮合環を形成することができ、但し、該環は、S-S、O-O、S-O又はN-S結合をどれも含まず；前記5〜7員縮合環は、任意に、Cl-C4アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、又は-S(O)nRl1で置換されていてもよく；
R6及びR7は、各存在で独立的に、H、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C2-C8アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C5-C12ビス(アルコキシ)アルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(Cl-C4アルキル)であり；
あるいは、NR6R7は、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルフォリン又はチオモルフォリンであり；
R8は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(Cl-C4アルキル)であり；
R9及びR10は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され；
R11は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Cl-C4アルキル)、又は-NR6R7であり；
R12は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
アリールは、フェニル又はナフチルであり、それぞれ任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、又はインダゾリルであり、それぞれ任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロサイクリルは、飽和又は部分的に飽和したヘテロアリールであり、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R28は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニル(Cl-C4アルキル)-であり；
R29及びR30は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され；
R32は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；かつ
nは、0、1、又は2である。）
【請求項２２】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１に記載の化合物と、製薬的に許容性のキャリヤーとを含む医薬組成物。
【請求項２３】
情動障害、不安、うつ病、頭痛、過敏性大腸症候群、外傷後ストレス症、核上麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸病、神経性無食欲症若しくは他の摂食障害、薬物中毒、薬物若しくはアルコール禁断症状、炎症性疾患、循環器若しくは心臓関連疾患、受精能問題、ヒト免疫不全症ウイルス感染、出血性ストレス、肥満症、不妊症、頭及び脊髄外傷、てんかん、脳卒中、潰瘍、筋萎縮性側索硬化症又は低血糖で苦しむ哺乳類の治療方法であって、前記哺乳類に、服用量の請求項２２の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項２４】
前記哺乳類が、情動障害、不安又はうつ病で苦しむ、請求項２３の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、新規な置換ピラジノン、ピリジン及びピリミジン；それらの医薬組成物、及び該化合物の、種々のCRF関連障害の治療におけるCRF受容体リガンドとしての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（本明細書ではCRFという）、41アミノ酸ペプチドは、脳下垂体前葉由来のプロオピオメラノコルチン(POMC)誘導ペプチド分泌の主要な生理調節因子である[J. Rivierら, Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80:4851 (1983); W. Valeら, Science 213:1394'(1981)]。その脳下垂体における内分泌の役割に加え、CRFの免疫組織化学的局在化は、該ホルモンが中枢神経系内で広い視床下部外の分布を有し、かつ脳内の神経伝達物質又は神経調節物質の役割と一致した自律神経性の電気生理学的かつ行動性効果をもたらすことを実証した[W. Valeら, Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G.F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souzaら, J. Neurosci. 5:3189 (1985)]。CRFが免疫系の応答を生理学的、心理学的、及び免疫学的侵襲要因に統合するのに重要な役割を果たすという証拠もある[J.E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J.E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)]。
臨床データは、CRFが、うつ病、不安関連障害及び感情障害を含む精神障害及び神経病に役割を有するという証拠を提供する。CRFの役割は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、核上麻痺及び筋萎縮性側索硬化症は、中枢神経系内にCRF線形細胞の機能不全に関連するので、これらの病因でも推論されている[レビューのため、E.B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)参照]。
【０００３】
情動障害、又は主要なうつ病では、CRFの濃度は、薬物のない個体の脳脊髄液(CSF)内で有意に増加する[C.B. Nemeroffら, Science 226:1342 (1984); C.M. Bankiら, Am. LT. Psychiatry 144:873 (1987); R.D. Franceら, Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Aratoら, Biol Psychiatry 25:355 (1989)]。さらに、自殺犠牲者の前頭皮質内では、CRF受容体の密度が有意に減少し、CRFの過分泌と一致する[C.B. Nemeroffら, Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]。さらに、うつ病患者では、CRF（静脈内投与した）に対して鈍化した副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)受容体が観察される[P.W. Goldら, Am J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboerら, Psychoneux-oendocrinology 9:147 (1984); P.W. Goldら, New Eng. J. Med. 314-:1129 (1986)]。ラット及び非ヒト霊長類における前臨床試験は、CRFの過分泌がヒトのうつ病で見られる症状に関与しうるという仮説のさらなる支持を与える[R.M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]。三環式抗うつ薬がCRFレベルを変え、ひいては脳内におけるCRF受容体の数を調節できるという予備的な証拠がある[Grigoriadisら, Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)]。
【０００４】
CRFが不安関連障害の病因で役割を有するとも推論されている。CRFは、動物内で血管形成効果を生じさせ、ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン抗不安薬とCRFとの間の相互作用が種々の行動不安モデルで実証されている[D.R. Brittonら, Life Sci. 31:363 (1982); C.W. Berridge及びA.J. Dunn Regul. Peptides 16:83 (1986)]。種々の行動パラダイムでCRF受容体アンタゴニストと推定されるα-らせんヒツジCRF(9-41)を用いた予備研究は、このアンタゴニストが、定性的にベンゾジアゼピンと同様であるという“抗不安薬様”効果を生じさせることを示している[C.W. Berridge及びA.J. Dunn Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)]。
【０００５】
神経化学的な内分泌腺及び受容体結合研究は、すべてCRFとベンゾジアゼピン抗不安薬との間の相互作用を実証し、さらにこれら障害におけるCRFの関与の証拠を与えている。クロルジアゼポキシドは、ラットでの葛藤試験[K.T. Brittonら, Psychopharmacology 86:170 (1985) ; K.T. Brittonら, Psychopharmacology 94:306 (1988)]と聴覚試験[N.R. Swerdlowら, Psvchopharmacology 88:147 (1986)]の両者でCRFの“抗不安薬”効果を弱める。オペラント葛藤試験で単独では行動活性がないベンゾジアゼピン受容体アンタゴニスト(Ro15-1788)は、用量依存様式でCRFの効果を逆転させたが、ベンゾジアゼピン逆性アゴニスト(FG7142)は、CRFの作用を高めた[K.T. Brittonら, Psychopharmacology 94:306 (1988)]。
【０００６】
標準的な抗不安薬及び抗うつ薬がその治療効果をもたらす作用のメカニズム及び部位は、依然として解明すべき状態のままである。しかし、これら障害で観察されるCRFの過分泌の抑制に関係すると仮定されている。特に興味深いことは、種々の行動性パラダイムにおけるCRF受容体アンタゴニスト（α-らせんCRF9-41）の効果を調べる予備研究が、CRFアンタゴニストが定性的にベンゾジアゼピンと同様の“抗不安薬様”効果を生じさせることを示したことである[レビューのため、G.F. Koob及びK.T. Britton, In: Corticotropin  Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E.B. De Souza and C.B. Nemeroff eds., CRC Press p221 (1990)参照]。
【０００７】
さらに、CRFは、循環器又は心臓関連疾患並びに高血圧、頻脈及びうっ血性心不全、脳卒中、過敏性大腸症候群、術後腸閉塞及び精神病理学的障害やストレスに付随する結腸過敏症のようなストレスから生じる胃腸障害に役割を有していると推論されている[レビューのため、E.D. DeSouza, C.B. Nemeroff, Editors; Corticotropin Releasing Factor: BaSiC and Clinical Studies of a Neuropeptide, E.B. De Souza and C.B. Nemeroff eds., CRC Press p221 (1990)及びC. Maillot, M. Million, J.Y. Wei, A. Gauthier, Y. Tache, Gastroenterology, 119, 1569-1579 (2000)参照]。
【０００８】
CRFの過剰発現又は不十分な発現が、いくつかの医学的障害に内在する原因として提唱されている。このような治療可能な障害としては、例えば、限定するものではないが、情動障害、不安、うつ病、頭痛、過敏性大腸症候群、外傷後ストレス症、核上麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸病、神経性無食欲症又は他の摂食障害、薬物中毒、薬物又はアルコール禁断症状、炎症性疾患、循環器又は心臓関連疾患、受精能問題、ヒト免疫不全症ウイルス感染、出血性ストレス、肥満症、不妊症、頭及び脊髄外傷、てんかん、脳卒中、潰瘍、筋萎縮性側索硬化症、低血糖、高血圧、頻脈及びうっ血性心不全、脳卒中、骨粗しょう症、早産、精神社会学的萎縮症、ストレス誘発性発熱、潰瘍、下痢、術後腸閉塞及び精神病理学的障害やストレスに付随する結腸過敏症が挙げられる[レビューのため、J.R. McCarthy, S.C. Heinrichs及びD.E. Grigoriadis, Cuur. Pharm. Res., 5, 289-315 (1999); P.J. Gilligan, D.W. Robertson及びR. Zaczek, J. Medicinal Chem., 43, 1641-1660 (2000), G. P. Chrousos, Int. J. Obesity, 24, Suppl. 2, S50-S55 (2000); E. Webster, D.J. Torpy, I.J. Elenkov, G.P. Chrousos, Ann. N.Y. Acad. Sci., 840, 21-32 (1998); D.J. Newport及びC.B. Nemeroff, Curr. Opin. Neurobiology, 10, 211-218 (2000); G. Mastorakos及びI. Ilias, Ann. N.Y. Acad. Sci., 900, 95-106 (2000); M.J. Owens及びC.B. Nemeroff, Expert Opin. Invest. Drugs, 8, 1849-1858 (1999);  G. F. Koob, Ann. N.Y. Acad. Sci., 909, 170-185 (2000)参照]。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
最後に、CRF-1アンタゴニストが毛髪成長刺激因子として有用でありうることが研究により実証された。PCT公開WO2002/19975号は、KBR-2細胞生産の刺激にCRFアンタゴニストを使用するための細胞培養アッセイについて開示している。従って、CRFアンタゴニストは、脱毛症の治療に有用だろう。
以下の公報はそれぞれCRFアンタゴニスト化合物について述べているが、いずれも本明細書で提供する化合物については開示していない：WO95/10506；WO99/51608；WO97/35539；WO99/01439；WO97/44308；WO97/35846；WO98/03510; WO99/11643; PCT/US99/18707；WO99/01454；及びWO00/06175。CRFアンタゴニスト化合物の現在の開発努力をもってしても、種々のCRF関連障害の治療におけるさらなるCRF受容体リガンドを開発することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
この発明は、CRF受容体リガンドであり、かつ下記式(I)及び(II)：
【化１】
2004533447.tif 000003
又はその製薬的に許容性の塩形態で示すことができる種類の新規な化合物であり、
式中：
Xは、N又はCR1であり；
但し、XがNの場合、R1は、-NR9RlO又は-NR9COR9ではありえず；
Wは、=O、=S、-H又は(-H,-H)であり；
Yは、-C(=O)-、-C(RY)2-、-C(RY)2CH2-、-OCH2-、-SOnCH2-、-N=、-NRY、-O-、又は-CH=であり；
RYは、各存在で独立的に、H、メチル、エチル、及びC1-C2ハロアルキルから選択され；
Bは、R3、NHR3、 NR3R1、OR3、又はSOnR3であり；
R1は、各存在で独立的に、H、ハロゲン、-CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR1O、SH、-S(O)nR12、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、及びC4-C8シクロアルキルアルキルから選択され；ここで、各Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルは、それぞれ任意に、ハロゲン、CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR10、SH又は-S(O)nR12で置換されていてもよく；
R2は、H、ハロゲン、CN、C1-C4ハロアルキル、-NR9R1O、NR9COR9、-COR1O、-OR10、SH、-S(O)nR12、Cl-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルであり；
ここで、各Cl-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルは、任意に、ハロゲン、-CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR10、SH又は-S(O)nR12で置換されていてもよく；
R2aは、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Cl-C3アルコキシ、シクロプロピルオキシ-、-OCF3、-CF3、-CO2CH3、 -CO2CH2CH3、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、 -CH20H、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(H)CH3、-C(O)N(H)CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(CH3)CH2CH3、
-C(O)N(CH2CH3)2、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2N(CH3)CH2CH3、-S(O)2N(CH2CH3)2、-S(O)2CH3、
-S(O)2CH2CH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(H)CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2、又は-N(H)CF3であり；
R3は、Cl-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルであり；ここで、いずれのシクロアルキル環内の1個の炭素は、O、S又はNR9で置換されていてもよく；かつ各Cl-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C1Oアルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R3は、-OR3a、-NR3aR3b、-NHR3a、-SOnR3a、-SO2NHR3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CONHR3a、又は-CONR3aR3bであり；
R3a及びR3bは、独立的に、Cl-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、及びC6-C10シクロアルケニルアルキルから選択され；ここで、いずれのシクロアルキル内の1個の炭素は、O、S又はNR9で置換されていてもよく；かつ各Cl-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、及びC6-C10シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C1Oアルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR7、-SH、-S(O)nR11、-COR6、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CONR6R7、-CO2H、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、各存在で独立的に、-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、-S(O)2NR9R10、-NO2、ハロゲン、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；ここで、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニルは、任意に、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nRl2、又はハロゲンで置換されていてもよく;
Alは、CR5又はNであり；
A2は、CR5又はNであり；
R5は、各存在で独立的に、-H、Cl-C10アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8、S(O)2NR9R10、及び-S(O)nRl1から選択され；ここで、Cl-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル及びC4-C12シクロアルキルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、及び-S(O)nRl1から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、隣接原子上の2個のR5基は、部分的に飽和又は不飽和の、任意に1〜2個の-O-若しくは-SOn-又は1〜3個のNヘテロ原子を含有してもよい5〜7員縮合環を形成することができ、但し、該環は、S-S、O-O、S-O又はN-S結合をどれも含まず；前記5〜7員縮合環は、任意に、Cl-C4アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、又は-S(O)nRl1で置換されていてもよく；
R6及びR7は、各存在で独立的に、H、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C2-C8アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C5-C12ビス(アルコキシ)アルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(Cl-C4アルキル)であり；
あるいは、NR6R7は、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルフォリン又はチオモルフォリンであり；
R8は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(Cl-C4アルキル)であり；
R9及びR10は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され；
R11は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Cl-C4アルキル)、又は-NR6R7であり；
R12は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
アリールは、フェニル又はナフチルであり、それぞれ任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、又はインダゾリルであり、それぞれ任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロサイクリルは、飽和又は部分的に飽和したヘテロアリールであり、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R28は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニル(Cl-C4アルキル)-であり；
R29及びR30は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され；
R32は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；かつ
nは、0、1、又は2である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
この発明は、CRF受容体リガンドであり、かつ下記式(I-a)及び(II)：
【化２】
2004533447.tif 000004
又はその製薬的に許容性の塩形態で示すことができる種類の新規な化合物であり、
式中：
Xは、N又はCR1であり；
但し、XがNの場合、R1は、-NR9RlO又は-NR9COR9ではありえず；
Wは、O、S、H又は(-H,-H)であり；
Yは、CO、CH2、CH2CH2、OCH2、SOnCH2-、N、NH、NCH3、O、又はCHであり；
Bは、R3、NHR3、NR3R1、OR3、又はSOnR3であり；
R1は、各存在で独立的に、H、ハロゲン、-CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR1O、SH、-S(O)nR12、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、及びC4-C8シクロアルキルアルキルから選択され；ここで、各Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルは、それぞれ任意に、ハロゲン、CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR10、SH又は-S(O)nR12で置換されていてもよく；
R2は、H、ハロゲン、CN、C1-C4ハロアルキル、-NR9R1O、NR9COR9、-COR1O、-OR10、SH、-S(O)nR12、Cl-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルであり；
ここで、各Cl-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルは、任意に、ハロゲン、-CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR10、SH又は-S(O)nR12で置換されていてもよく；
R3は、Cl-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルであり；ここで、いずれのシクロアルキル環内の1個の炭素は、O、S又はNR9で置換されていてもよく；かつ各Cl-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C1Oアルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R3は、-OR3a、-NR3aR3b、-NHR3a、-SOnR3a、-SO2NHR3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CONHR3a、又は-CONR3aR3bであり；
R3a及びR3bは、独立的に、Cl-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、及びC6-C10シクロアルケニルアルキルから選択され；ここで、いずれのシクロアルキル内の1個の炭素は、O、S又はNR9で置換されていてもよく；かつ各Cl-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、及びC6-C10シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C1Oアルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR7、-SH、-S(O)nR11、-COR6、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CONR6R7、-CO2H、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、各存在で独立的に、-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、ハロゲン、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；ここで、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニルは、任意に、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nRl2、又はハロゲンで置換されていてもよく;
Alは、CR5又はNであり；
A2は、CR5又はNであり；
R5は、各存在で独立的に、-H、Cl-C10アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、
-CO(NOR9)R11、-CO2R8、又は-S(O)nRl1から選択され；ここで、Cl-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル及びC4-C12シクロアルキルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、又は-S(O)nRl1から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、隣接原子上の2個のR5基は、部分的に飽和又は不飽和の、任意に1〜2個の-O-若しくは-SOn-又は1〜3個のNヘテロ原子を含有してもよい5〜7員縮合環を形成することができ、但し、該環は、S-S、O-O、S-O又はN-S結合をどれも含まず；前記5〜7員縮合環は、任意に、Cl-C4アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、又は-S(O)nRl1で置換されていてもよく；
R6及びR7は、各存在で独立的に、H、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C2-C8アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C5-C12ビス(アルコキシ)アルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(Cl-C4アルキル)であり；
あるいは、NR6R7は、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルフォリン又はチオモルフォリンであり；
R8は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(Cl-C4アルキル)であり；
R9及びR10は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され；
R11は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Cl-C4アルキル)、又は-NR6R7であり；
R12は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
アリールは、フェニル又はナフチルであり、それぞれ任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、又はインダゾリルであり、それぞれ任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロサイクリルは、飽和又は部分的に飽和したヘテロアリールであり、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R28は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニル(Cl-C4アルキル)-であり；
R29及びR30は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され；
R32は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；かつ
nは、0、1、又は2である。
【００１２】
この発明の好ましい化合物は、式(I-a)及びその製薬的に許容性の塩及びプロドラッグ形態の化合物であり、式中：
Wは、(-H,-H)であり；
Yは、CH2であり；
R1は、各存在で独立的に、H、ハロゲン、-CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR1O、SH、-S(O)nR12、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、及びC4-C8シクロアルキルアルキルから選択され；ここで、各Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルは、それぞれ任意に、ハロゲン、CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR10、SH又は-S(O)nR12で置換されていてもよく；
R2は、H、ハロゲン、CN、C1-C4ハロアルキル、-NR9R1O、NR9COR9、-COR1O、-OR10、SH、-S(O)nR12、Cl-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルであり；
ここで、各Cl-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルは、任意に、ハロゲン、-CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR10、SH又は-S(O)nR12で置換されていてもよく；
R3は、Cl-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルであり；ここで、いずれのシクロアルキル環内の1個の炭素は、O、S又はNR9で置換されていてもよく；かつ各Cl-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C1Oアルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R3は、-OR3a、-NR3aR3b、-NHR3a、-SOnR3a、-SO2NHR3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CONHR3a、又は-CONR3aR3bであり；
R3a及びR3bは、独立的に、Cl-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、及びC6-C10シクロアルケニルアルキルから選択され；ここで、いずれのシクロアルキル内の1個の炭素は、O、S又はNR9で置換されていてもよく；かつ各Cl-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、及びC6-C10シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C1Oアルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CONR6R7、-CO2H、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、各存在で独立的に、-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、ハロゲン、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；ここで、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニルは、任意に、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nRl2、又はハロゲンで置換されていてもよく;
Alは、CHであり；
A2は、CHであり；
R5は、各存在で独立的に、-H、Cl-C10アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8、又は-S(O)nRl1から選択され；ここで、Cl-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル及びC4-C12シクロアルキルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、又は-S(O)nRl1から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、隣接原子上の2個のR5基は、部分的に飽和又は不飽和の、任意に1〜2個の-O-若しくは-SOn-又は1〜3個のNヘテロ原子を含有してもよい5〜7員縮合環を形成することができ、但し、該環は、S-S、O-O、S-O又はN-S結合をどれも含まず；前記5〜7員縮合環は、任意に、Cl-C4アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、又は-S(O)nRl1で置換されていてもよく；
R6及びR7は、各存在で独立的に、H、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C2-C8アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C5-C12ビス(アルコキシ)アルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(Cl-C4アルキル)であり；
あるいは、NR6R7は、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルフォリン又はチオモルフォリンであり；
R8は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(Cl-C4アルキル)であり；
R9及びR10は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され；
R11は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Cl-C4アルキル)、又は-NR6R7であり；
R12は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
アリールは、フェニル又はナフチルであり、それぞれ任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、又はインダゾリルであり、それぞれ任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロサイクリルは、飽和又は部分的に飽和したヘテロアリールであり、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R28は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニル(Cl-C4アルキル)-であり；
R29及びR30は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され；
R32は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；かつ
nは、0、1、又は2である。
【００１３】
この発明のさらに好ましい化合物は、式(I-a)及びその製薬的に許容性の塩及びプロドラッグ形態の化合物であり、式中：
Wは、(-H,-H)であり；
Yは、CH2であり；
R1は、ハロゲンであり；
R3は、Cl-C10アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、又はC2-C10アルコキシアルキルであり；ここで、いずれのシクロアルキル環内の1個の炭素は、O、S又はNR9で置換されていてもよく；
R4及びR5は、各存在で独立的に、-OR10、ハロゲン、Cl-C6アルキル、及びC1-C6ハロアルコキシから選択され；
Alは、CHであり；
A2は、CHであり；
R9及びR10は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択される。
【００１４】
この発明のなおさらに好ましい化合物は、式(I-a)及びその製薬的に許容性の塩及びプロドラッグ形態の化合物であり、式中：
Wは、(-H,-H)であり；
Yは、CH2であり；
R1は、ハロゲンであり；
R3は、Cl-C10アルキル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、又はC2-C10アルコキシアルキルであり；
R4及びR5は、各存在で独立的に、-OR10、ハロゲン、Cl-C6アルキル、及びC1-C6ハロアルコキシから選択され；
Alは、CHであり；
A2は、CHであり；かつ
R10は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキルから選択される。
【００１５】
この発明の特に好ましい化合物は、式(I-a)及びその製薬的に許容性の塩及びプロドラッグ形態の化合物であり、以下の化合物である：
5-クロロ-1-(1-シクロプロピルプロピル)-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチル-3-メトキシプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；及び
5-クロロ-3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1イル)-1-(1-エチル-3-メトキシプロピル)-2(1H)-ピラジノン。
【００１６】
本発明の好ましい化合物の他の実施形態では、下記式(I)：
【化３】
2004533447.tif 000005
又はその製薬的に許容性の塩形態の化合物であり、
式中：
Wは、(-H,-H)であり；
Yは、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、又はOCH2-であり；
R1は、H、ハロゲン、-CN、Cl-C4ハロアルキル、-OR1O、Cl-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C4シクロアルキル、及びC4-C6シクロアルキルアルキルであり；ここで、各Cl-C4アルキル、C2-C4アルケニル、又はC2-C4アルケニルは、それぞれ任意に、F、Cl、Br、CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3、又は-OCF3で置換されていてもよく；
R2aは、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3、又は-OCF3であり；
R3は、Cl-C8アルキル、C3-C8アルケニル、C3-C8アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C10シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C6シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルであり；ここで、各Cl-C8アルキル、C3-C8アルケニル、C3-C8アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C10シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、F、Cl、Br、-CF3、シアノ、-OR7、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、及び-CO2Hから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、R3は、-S(O)R3a、-S(O)2R3a、-COR3a、-CONHR3a、又は-CONR3aR3bであり；
R3a及びR3bは、独立的に、Cl-C8アルキル、C3-C8アルケニル、C3-C8アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C10シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C6シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルから選択され；ここで、各Cl-C8アルキル、C3-C8アルケニル、C3-C8アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C10シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C6シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチル-S-、エチル-S-、シクロプロピル、シクロブチル、F、Cl、-CF3、及び-OCF3から選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、-S(O)2NR9R10、-NO2、ハロゲン、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C2-C4アルケニル、又はC2-C4アルキニルであり；ここで、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C4アルケニル、又はC2-C4アルキニルは、任意に、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nRl2、又はハロゲンで置換されていてもよく;
Alは、CR5であり；
A2は、CR5であり；
R5は、各存在で独立的に、-H、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C10シクロアルキルアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8、S(O)2NR9R10、及び-S(O)nRl1から選択され；ここで、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル及びC4-C12シクロアルキルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、及び-S(O)nRl1から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R6及びR7は、各存在で独立的に、H、メチル、エチル、プロピル、又はブチルであり；
R8は、各存在で独立的に、メチル、エチル、プロピル、又はブチルであり；
R9及びR10は、各存在で独立的に、H、メチル、エチル、プロピル、又はブチルから選択され；
R11は、各存在で独立的に、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又は-NR6R7であり；
R12は、各存在で独立的に、メチル、エチル、プロピル、又は-ブチルであり；かつ
nは、0、1、又は2である。
【００１７】
この発明の好ましい化合物は、下記式(I-b)：
【化４】
2004533447.tif 000006
又はその製薬的に許容性の塩形態の化合物であり、
式中：
R1は、H、ハロゲン、-CN、C1-C2ハロアルキル、-OR1O、又はCl-C3アルキルであり；
R3は、Cl-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、C5-C6シクロアルケニル、又はC6-C7シクロアルケニルアルキルであり；ここで、各Cl-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、C5-C6シクロアルケニル、又はC6-C7シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチル-S-、エチル-S-、シクロプロピル、シクロブチル、F、Cl、-CF3及び-OCF3から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、-H、-OR10、-CN、-NR9RlO、-S(O)2NR9RlO、-NO2、ハロゲン、Cl-C4アルキル、Cl-C4ハロアルキル、Cl-C4ハロアルコキシ、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、-SR12、-S(O)R12、又は-S(O)2R12であり；
R5は、各存在で独立的に、-H、Cl-C4アルキル、Cl-C4ハロアルキル、Cl-C4ハロアルコキシ、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C4シクロアルキル、C4-C5シクロアルキルアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-S(O)2NR9R10、-CO2R8、-SCH3、-SCH2CH3、-S(O)R11、又は-S(O)2R11であり；
R6及びR7は、各存在で独立的に、H、メチル、又はエチルであり；
R8は、各存在で独立的に、メチル又はエチルであり；
R9及びR1Oは、各存在で独立的に、H、メチル、又はエチルから選択され；
R11は、各存在で独立的に、メチル、エチル、又は-NR6R7であり；かつ
R12は、各存在で独立的に、メチル又はエチルである。
【００１８】
この発明のさらに好ましい化合物は、下記式(I-c)：
【化５】
2004533447.tif 000007
又はその製薬的に許容性の塩形態の化合物であり、
式中：
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、メチル、エチル、メトキシ、又はCl-C2ハロアルキルであり；
R3は、C1-C6アルキルであり、任意に、各存在で独立的に、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチル-S-、エチル-S-、シクロプロピル、シクロブチル、及び-CF3から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、-H、F、Cl、Br、-CN、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Cl-C2ハロアルキル、又はCl-C2ハロアルコキシであり；かつ
R5は、各存在で独立的に、-H、F、Cl、Br、-CN、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Cl-C2ハロアルキル、又は Cl-C2ハロアルコキシである。
【００１９】
この発明のなおさらに好ましい化合物は、下記式(I-c)：
【化６】
2004533447.tif 000008
又はその製薬的に許容性の塩形態の化合物であり、
式中：
R1は、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、-CN、又は及び-CF3であり；
R3は、ブチル-、ペンチル-、ヘキシル-、ヘプチル-、メトキシ-エチル-、メトキシ-プロピル-、メトキシ-ブチル-、メトキシ-ペンチル-、メトキシ-ヘキシル-、メチルチオ-エチル-、メチルチオ-プロピル-、メチルチオ-ブチル-、メチルチオ-ペンチル-、メチルチオ-ヘキシル-、1-シクロプロピル-プロピル-、1-シクロプロピル-ブチル-、1-シクロプロピル-ペンチル-、1-シクロブチル-プロピル-、1-シクロブチル-ブチル-、1-シクロブチル-ペンチル、1-シクロプロピル-1-(CF3)-メチル-、1-シクロプロピル-2-(CF3)-エチル-、1-シクロプロピル-3-(CF3)-プロピル-、1-シクロブチル-1-(CF3)-メチル-、1-シクロブチル-2-(CF3)-エチル-、又は1-シクロブチル-3-(CF3)-プロピル-であり；
R4は、H、メチル-、エチル-、メトキシ-、エトキシ-、イソプロポキシ-、n-プロポキシ-、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-CNであり；かつ
R5は、各存在で独立的に、-H、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、Br、又は-CF3である。
【００２０】
この発明の特に好ましい化合物は、式(I)及びその製薬的に許容性の塩の化合物であり、以下の化合物である：
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチル-3-メトキシプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-1-(1-エチルプロピル)-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン；
3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-5-メチル-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-5-メチル-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-メチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
-3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-(l-メチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(l-メチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-メチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
5-ブロモ-3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
5-ブロモ-1-(1-エチルプロピル)-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン；
5-ブロモ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-3-(5,7-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-6-フルオロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-3-(5,7-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-6-フルオロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5,7-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-6-フルオロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-ブロモ-3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-ブロモ-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-ブロモ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-ブロモ-3-(7-クロロ-6-フルオロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-ブロモ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[2-メチル-1-(1-メチルエチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[2-(メチルチオ)エチル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[2-(メチルチオ)エチル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[2-(メチルチオ)エチル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-6-メチル-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-シクロブチルプロピル)-6-メチル-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-メチルプロピル-2(1H)-ピラジノン；
3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-エチル-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
6-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-4-(1-エチルプロピル)-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-2-ピラジンカルボニトリル；
3-(5-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
1-[6-クロロ-4-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-3-オキソピラジニル]-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-カルボニトリル；
5-ブロモ-3-(5-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；及び
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-シクロブチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン。
【００２１】
この発明のさらに好ましい化合物は、下記式(I-d)：
【化７】
2004533447.tif 000009
又はその製薬的に許容性の塩形態の化合物であり、
式中：
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、メチル、エチル、メトキシ、又はC1-C2ハロアルキルであり；
R3は、Cl-C6アルキルであり、任意に、各存在で独立的に、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチル-S-、エチル-S-、シクロプロピル、シクロブチル、及び-CF3から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、-H、F、Cl、Br、-CN、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、C1-C2ハロアルキル、又はC1-C2ハロアルコキシであり；かつ
R5は、各存在で独立的に、-H、F、Cl、Br、-CN、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、C1-C2ハロアルキル、又はC1-C2ハロアルコキシである。
【００２２】
この発明のなおさらに好ましい化合物は、下記式(I-d)：
【化８】
2004533447.tif 000010
又はその製薬的に許容性の塩形態の化合物であり、
式中：
R1は、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、-CN、又は-CF3であり；
R3は、ブチル-、ペンチル-、ヘキシル-、ヘプチル-、メトキシ-エチル-、メトキシ-プロピル-、メトキシ-ブチル-、メトキシ-ペンチル-、メトキシ-ヘキシル-、メチルチオ-エチル-、メチルチオ-プロピル-、メチルチオ-ブチル-、メチルチオ-ペンチル-、メチルチオ-ヘキシル-、1-シクロプロピル-プロピル-、1-シクロプロピル-ブチル-、1-シクロプロピル-ペンチル-、1-シクロブチル-プロピル-、1-シクロブチル-ブチル-、1-シクロブチル-ペンチル、1-シクロプロピル-1-(CF3)-メチル-、1-シクロプロピル-2-(CF3)-エチル-、1-シクロプロピル-3-(CF3)-プロピル-、1-シクロブチル-1-(CF3)-メチル-、1-シクロブチル-2-(CF3)-エチル-、又は1-シクロブチル-3-(CF3)-プロピル-であり；
R4は、H、メチル-、エチル-、メトキシ-、エトキシ-、イソプロポキシ-、n-プロポキシ-、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-CNであり；かつ
R5は、各存在で独立的に、-H、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、Br、又は-CF3である。
【００２３】
この発明の特に好ましい化合物は、式(I)及びその製薬的に許容性の塩の化合物であり、以下の化合物である：
3-(8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン)-5-クロロ-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
3-(8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン)-5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン)-5-クロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン)-5-クロロ-1-[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-2(1H)-ピラジノン；
5-ブロモ-3-(8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；及び
3-(8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン)-5-クロロ-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン。
【００２４】
この発明のさらに好ましい化合物は、下記式(I-e)：
【化９】
2004533447.tif 000011
又はその製薬的に許容性の塩形態の化合物であり、
式中：
R1は、H、F、Cl、Br、-CN、メチル、エチル、メトキシ、又はCl-C2ハロアルキルであり；
R3は、Cl-C6アルキルであり、任意に、各存在で独立的に、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチル-S-、エチル-S-、シクロプロピル、シクロブチル、及び-CF3から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、-H、F、Cl、Br、-CN、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、C1-C2ハロアルキル、又はC1-C2ハロアルコキシであり；かつ
R5は、各存在で独立的に、-H、F、Cl、Br、-CN、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、C1-C2ハロアルキル、又はC1-C2ハロアルコキシである。
【００２５】
この発明のなおさらに好ましい化合物は、下記式(I-e)：
【化１０】
2004533447.tif 000012
又はその製薬的に許容性の塩形態の化合物であり、
式中：
R1は、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、-CN、又は-CF3であり；
R3は、ブチル-、ペンチル-、ヘキシル-、ヘプチル-、メトキシ-エチル-、メトキシ-プロピル-、メトキシ-ブチル-、メトキシ-ペンチル-、メトキシ-ヘキシル-、メチルチオ-エチル-、メチルチオ-プロピル-、メチルチオ-ブチル-、メチルチオ-ペンチル-、メチルチオ-ヘキシル-、1-シクロプロピル-プロピル-、1-シクロプロピル-ブチル-、1-シクロプロピル-ペンチル-、1-シクロブチル-プロピル-、1-シクロブチル-ブチル-、1-シクロブチル-ペンチル、1-シクロプロピル-1-(CF3)-メチル-、1-シクロプロピル-2-(CF3)-エチル-、1-シクロプロピル-3-(CF3)-プロピル-、1-シクロブチル-1-(CF3)-メチル-、1-シクロブチル-2-(CF3)-エチル-、又は1-シクロブチル-3-(CF3)-プロピル-であり；
R4は、H、メチル-、エチル-、メトキシ-、エトキシ-、イソプロポキシ-、n-プロポキシ-、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-CNであり；かつ
R5は、各存在で独立的に、-H、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、Br、又は-CF3である。
【００２６】
この発明の特に好ましい化合物は、式(I)及びその製薬的に許容性の塩の化合物であり、以下の化合物である：
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-(1-シクロブチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-(l-シクロブチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-[(1R)-(1-メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-[(1S)-(1-メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン；
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-1-(l-シクロブチルプロピル)-3-(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-2(1H)-ピラジノン；
5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-3-(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-2(1H)-ピラジノン；及び
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン。
【００２７】
この発明の第２実施形態の好ましい化合物は、下記式(II)：
【化１１】
2004533447.tif 000013
又はその製薬的に許容性の塩若しくはプロドラッグ形態の化合物であり、
式中：
Xは、Nであり；
Wは、(-H,-H)であり；
Yは、CH2であり；
Bは、NHR3であり；
R1は、各存在で独立的に、H、ハロゲン、-CN、C1-C4ハロアルキル、-NR9R1O、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、及びC4-C8シクロアルキルアルキルから選択され；ここで、各C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルは、それぞれ任意に、ハロゲン、CN、C1-C4ハロアルキル、-NR9R1O、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12で置換されていてもよく；
R2は、H、ハロゲン、CN、C1-C4ハロアルキル、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；ここで、各C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルは、任意に、ハロゲン、-CN、C1-C4ハロアルキル、-NR9R1O、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH又は-S(O)nR12で置換されていてもよく；
R3は、C1-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルであり；ここで、いずれのシクロアルキル環内の1個の炭素は、O、S又はNR9で置換されていてもよく；かつ各C1-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、シアノ、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、各存在で独立的に、-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nRl2、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；ここで、C1-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニルは、任意に、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nRl2又はハロゲンで置換されていてもよく；
Alは、CHであり；
A2は、CHであり；
R5は、各存在で独立的に、-H、C1-C10アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR7CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8、又は-S(O)nR11であり；ここで、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル及びC4-C12シクロアルキルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、又は-S(O)nR11から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、隣接原子上の2個のR5基は、部分的に飽和又は不飽和の、任意に1〜2個の-O-若しくは-SOn-又は1〜3個のNヘテロ原子を含有してもよい5〜7員縮合環を形成することができ、但し、該環は、S-S、O-O、S-O又はN-S結合をどれも含まず；前記5〜7員縮合環は、任意に、Cl-C4アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、又は-S(O)nRl1で置換されていてもよく；
R6及びR7は、各存在で独立的に、H、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C2-C8アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C5-C12ビス(アルコキシ)アルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(Cl-C4アルキル)であり；
あるいは、NR6R7は、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルフォリン又はチオモルフォリンであり；
R8は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(Cl-C4アルキル)であり；
R9及びR10は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され；
R11は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Cl-C4アルキル)、又は-NR6R7であり；
R12は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
アリールは、フェニル又はナフチルであり、それぞれ任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、又はインダゾリルであり、それぞれ任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロサイクリルは、飽和又は部分的に飽和したヘテロアリールであり、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R28は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニル(Cl-C4アルキル)-であり；
R29及びR30は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され；
R32は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；かつ
nは、0、1、又は2である。
【００２８】
この発明の第２実施形態のさらに好ましい化合物は、式(II)及びその製薬的に許容性の塩及びプロドラッグ形態の化合物であり、式中：
Xは、Nであり；
Wは、(-H,-H)であり；
Yは、CH2であり；
Bは、NHR3であり；
R1は、C1-C6アルキルであり；
R2は、H、ハロゲン、CN、又は-COR1Oであり；
R4及びR5は、各存在で独立的に、-OR10、ハロゲン、又はCl-C6ハロアルコキシから選択され；
Al及びA2は、CHであり；かつ
R1Oは、Hである。
【００２９】
この発明の第２実施形態の特に好ましい化合物は、式(II)、その製薬的に許容性の塩及びプロドラッグの化合物であり、以下の化合物である：
4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン；
5-クロロ-4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(l-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン；
5-ブロモ-4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン；
4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-5-ヨード-2-メチルピリミジン；
5-シアノ-4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン；
4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-5-ホルミル-2-メチルピリミジン；
4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-5-ヒドロキシメチル-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-シアノ-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-5-ホルミル-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-[1-(1-エチル-3-メトキシ)プロピルアミノ]-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-[1-(1-エチル-3-メトキシ)プロピルアミノ]-5-ヨード-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-シアノ-6-[1-(1-エチル-3-メトキシ)プロピルアミノ]-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-[1-(1-メトキシメチル)プロピルアミノ]-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-ヨード-6-[1-(1-メトキシメチル)プロピルアミノ]-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-シアノ-6-[1-(1-メトキシメチル)プロピルアミノ]-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-ホルミル-6-[1-(1-メトキシメチル)プロピルアミノ]-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-メチルブチルアミノ)-2-メチルピリミジン；
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-メチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン；及び
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-[1-(1-シクロブチル)エチルアミノ)-2-メチルピリミジン。
【００３０】
この発明の第３実施形態の好ましい化合物は、式(II)及びその製薬的に許容性の塩及びプロドラッグ形態の化合物であり、式中：
Xは、CR1であり；
Wは、(-H,-H)であり；
Yは、CH2であり；
Bは、NHR3であり；
R1は、各存在で独立的に、H、ハロゲン、-CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR1O、SH、-S(O)nR12、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、及びC4-C8シクロアルキルアルキルから選択され；ここで、各Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルは、それぞれ任意に、ハロゲン、CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR10、SH又は-S(O)nR12で置換されていてもよく；
R2は、H、ハロゲン、CN、C1-C4ハロアルキル、-COR1O、-OR10、SH、-S(O)nR12、Cl-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C8シクロアルキルアルキルであり；ここで、各Cl-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルは、任意に、ハロゲン、-CN、Cl-C4ハロアルキル、-NR9RlO、-NR9COR9、-COR1O、-OR10、SH又は-S(O)nR12で置換されていてもよく；
R3は、Cl-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C10アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルであり；ここで、いずれのシクロアルキル環内の1個の炭素は、O、S又はNR9で置換されていてもよく；かつ各Cl-C10アルキル、C3-C10アルケニル、C3-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C2-C10アルコキシアルキル、C5-C10シクロアルケニル、又はC6-C10シクロアルケニルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C1Oアルキニル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく；
R4は、各存在で独立的に、-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、ハロゲン、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリール及びヘテロアリールから選択され；ここで、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニルは、任意に、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nRl2、又はハロゲンで置換されていてもよく;
Alは、CHであり；
A2は、CHであり；
R5は、各存在で独立的に、-H、Cl-C10アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8、又は-S(O)nRl1から選択され；ここで、Cl-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C6シクロアルキル及びC4-C12シクロアルキルアルキルは、任意に、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、又は-S(O)nRl1から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、隣接原子上の2個のR5基は、部分的に飽和又は不飽和の、任意に1〜2個の-O-若しくは-SOn-又は1〜3個のNヘテロ原子を含有してもよい5〜7員縮合環を形成することができ、但し、該環は、S-S、O-O、S-O又はN-S結合をどれも含まず；前記5〜7員縮合環は、任意に、Cl-C4アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C8シクロアルキルアルキル、C1-C4ハロアルキル、-NO2、ハロゲン、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6 -OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7、又は-S(O)nRl1で置換されていてもよく；
R6及びR7は、各存在で独立的に、H、Cl-C6アルキル、C1-C4ハロアルキル、C2-C8アルコキシアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、C5-C12ビス(アルコキシ)アルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(Cl-C4アルキル)であり；
あるいは、NR6R7は、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、モルフォリン又はチオモルフォリンであり；
R8は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール又はヘテロアリール(Cl-C4アルキル)であり；
R9及びR10は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され；
R11は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、アリール、アリール(Cl-C4アルキル)-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Cl-C4アルキル)、又は-NR6R7であり；
R12は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；
アリールは、フェニル又はナフチルであり、それぞれ任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、又はインダゾリルであり、それぞれ任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロサイクリルは、飽和又は部分的に飽和したヘテロアリールであり、任意に、各存在で独立的に、Cl-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、Cl-C4ハロアルキル、シアノ、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30、及び-CONR29R30から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
R28は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C12シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニル(Cl-C4アルキル)-であり；
R29及びR30は、各存在で独立的に、H、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルコキシアルキル、及びC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され；
R32は、各存在で独立的に、Cl-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり；かつ
nは、0、1、又は2である。
【００３１】
第４実施形態では、本発明は、式(I)、(I-a)、(I-b)、又は(I-c)の化合物と、製薬的に許容性のキャリヤーとを含む医薬組成物を提供する。
本明細書では、式(II)の化合物と、製薬的に許容性のキャリヤーとを含む医薬組成物も提供される。
【００３２】
第５実施形態では、本発明は、情動障害、不安、うつ病、頭痛、過敏性大腸症候群、外傷後ストレス症、核上麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸病、神経性無食欲症若しくは他の摂食障害、薬物中毒、薬物若しくはアルコール禁断症状、炎症性疾患、循環器若しくは心臓関連疾患、受精能問題、ヒト免疫不全症ウイルス感染、出血性ストレス、肥満症、不妊症、頭及び脊髄外傷、てんかん、脳卒中、潰瘍、筋萎縮性側索硬化症又は低血糖で苦しむ哺乳類の治療方法を提供し、この方法は、哺乳類に、治療的に有効量の、本明細書で提供される医薬組成物を投与する工程を含む。
【００３３】
好ましい実施形態では、本発明は、不安又はうつ病で苦しむ哺乳類の治療方法を提供する。
より好ましい実施形態では、本発明は、不安で苦しむ哺乳類の治療方法を提供する。
より好ましい実施形態では、本発明は、うつ病で苦しむ哺乳類の治療方法を提供する。
第５実施形態では、本発明は、治療用の式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)又は(II)の化合物を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、不安又はうつ病の治療用の式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)又は(II)の化合物を提供する。
第６実施形態では、本発明は、不安又はうつ病治療用薬物の製造のための、式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)又は(II)の化合物の使用を提供する。
【００３４】
定義
この発明の多くの化合物は、１つ以上の不斉中心又は面を有する。特に指定しない限り、本発明では、すべてのキラル（エナンチオマーとジアステレオマー）及びラセミ形態が包含される。化合物にはオレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体も存在しうるが、本発明では、このような安定な異性体のすべてを考慮する。化合物は、光学活性又ラセミ形態で単離することができる。ラセミ形態の分割又は光学活性な出発原料からの合成のような光学活性形態の調製方法は、本技術の当業者には周知である。特定の立体化学又は異性形態について特に指定しない限り、すべてのキラル、（エナンチオマーとジアステレオマー）及びラセミ形態及びすべての幾何異性形態又は構造を意図している。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語“置換される”は、その指定された原子上のいずれかの1個以上の水素が、示された群から選択されたものと交換されることを意味し、但し、その指定原子の標準的な原子価を超えず、かつその置換の結果安定な化合物になることを条件とする。置換基がケト（すなわち、=O）の場合、該原子上の2個の水素が交換される。置換されない原子は、その原子価によって決定されるすべての水素原子を保持する。置換基及び／又は変量の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合だけ許容され；“安定な化合物”又は“安定な構造”は、反応混合物から役立つ程度の純度への単離、及び有効な治療薬への調合で存在し続けるのに十分に頑強な化合物を意味する。
【００３６】
いずれの変量（例えば、R5）も、任意に1個以上（例えば、1〜3個）の置換基で置換できる場合、置換基の選択は、各存在で、他のどの存在とも独立である。従って、例えば、変量R5が任意に1〜3個の定義済み置換基で置換される場合、前記変量R5は、0、1、2又は3個の定義済み置換基で置換されていてもよく、かつ当該定義済み置換基は、利用できる置換基の定義済みマーカッシュ群から独立的に選択される。また、置換基及び／又は変量の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合だけ許容される。
【００３７】
同様に、１群の置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル）が、任意に、1個以上（例えば、1〜3個）の置換基で置換されうるとき、この群の各置換基は、指定どおり、任意に、定義どおりに置換されていてもよい。従って、例えば、本明細書で使用する場合、Cl-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、及び／又はC4-C7シクロアルキルアルキルが任意に1〜3個の定義済み置換基で置換されていてもよいとは、Cl-C6アルキルが任意に定義どおりに置換されていてもよく、C2-C6アルケニルが任意に定義どおりに置換されていてもよく、C2-C6アルキニルが任意に定義どおりに置換されていてもよい等を意味することを意図している。置換基及び／又は変量の組合せは、該組合せが安定な化合物をもたらす場合だけ許容される。
【００３８】
置換基への結合が、環内の２つの原子を連結する結合と交差すると分かる場合、このような置換基は、その環上のいずれの原子にも結合しうる。置換基が、ある式の化合物の残基に結合するための原子を示さずに列挙されている場合、該置換基は、該置換基中のどの原子によっても結合することができる。置換基及び／又は変量の組合せは、該組合せが安定な化合物をもたらす場合だけ許容される。
【００３９】
本明細書で使用する場合、“アルキル”は、指定数の炭素原子を有する分岐及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図しており；例えば、“C1-C6アルキル”は、1、2、3、4、5、又は6個の炭素原子を有するアルキルを表す。アルキルの例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-ブチル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。好ましい“アルキル”基は、特に指定しない限り、“C1-C4アルキル”である。さらに、特に指定しない限り、“プロピル”はn-プロピル又はi-プロピル；“ブチル”はn-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、又はt-ブチルを表す。
本明細書で使用する場合、“アルケニル”は、直鎖又は分岐配置の炭化水素鎖と、該鎖に沿っていずれの安定点にも存在しうる１つ以上の不飽和な炭素−炭素結合とを含むことを意図する。“C2-C6アルケニル”の例としては、限定するものではないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語“アルキニル”は、直鎖又は分岐配置の炭化水素鎖と、該鎖に沿っていずれの安定点にも存在しうる１つ以上の炭素−炭素三重結合とを含むことを意図し、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチ等が挙げられる。
“アルコキシ”又は“アルキルオキシ”は、酸素架橋によって結合している指定数の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキル基を表す。アルコキシの例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、及びs-ペントキシが挙げられる。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシである。“アルコキシアルキル”は、指定数の炭素原子を有する、上で定義したアルキル基によって結合している、ここで定義したとおりのアルコキシ基を意味する。例えば、“C2-C6アルコキシアルキル”としては、(C1-C5アルコキシ)メチル、(C1-C4アルコキシ)エチル、(C1-C3アルコキシ)プロピル、(C1-C2アルコキシ)ブチル、及び(C1アルコキシ)ペンチルが挙げられる。例えば、“C2-C6アルコキシアルキル”としては、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキブチル、プロポキシメチル、プロポキシエチル等が挙げられる。
【００４１】
本明細書で使用する場合、“ハロ”又は“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを表す。特に指定しない限り、好ましいハロは、フルオロ、クロロ、及びブロモである。
“ハロアルキル”は、1つ以上のハロゲンで置換され、指定数の炭素原子を有する、分岐及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基（例えば、-CVFW、式中v=1〜3かつw=1〜(2v+1)）を含むことを意図する。ハロアルキルの例としては、限定するものではないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、及びヘプタクロロプロピルが挙げられる。“ハロアルコキシ”は、酸素架橋によって結合している指定数の炭素原子を有する、上記定義どおりのハロアルキルを意味することを意図しており；例えば、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ等が挙げられる。
【００４２】
“シクロアルキル”は、指定数の炭素原子を有する飽和環基を含むことを意図している。例えば、“C3-C6シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを表す。“シクロアルキルアルキル”は、指定数の炭素原子を有する、上記定義どおりのアルキル基によって結合している、ここで定義したとおりのシクロアルキル基を表す。例えば、“C4-C8シクロアルキルアルキル”としては、限定するものではないが、(C3-C6シクロアルキル)メチル、(C3-C6シクロアルキル)エチル、(C3-C6シクロアルキル)プロピル、及び(C3-C4シクロアルキル)ブチルが挙げられる。例えば、“C4-C8シクロアルキルアルキル”としては、限定するものではないが、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロプロピルペンチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
【００４３】
“シクロアルケニル”は、指定数の炭素原子を有する部分的に不飽和の環基を含むことを意図している。例えば、“C5-ClOシクロアルケニル”としては、限定するものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ-1,3-ジエニル、シクロヘプテニル等が挙げられる。“シクロアルケニルアルキル”は、指定数の炭素原子を有する、上記定義どおりのアルキル基によって結合している、ここで定義したとおりのシクロアルケニル基を表す。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語“アリール”又は“C6-C10アリール”は、6-炭素ベンゼン環又は指定数の炭素原子を含有する他の芳香族誘導体の縮合6-炭素環のどちらかを意味するものである（例えば、Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13 ed.),R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997)参照)。アリール基としては、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、インダニル及びインデニルが挙げられる。好ましい“アリール”はフェニルである。特に指定しない限り、“アリール”は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アミノ、ヒドロキシ、Cl、F、Br、I、CF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、-N(CH3)2、N(CH3)H、CN、N02、OCF3、C(=O)CH3、CO2H、又はCO2CH3から選択される0〜3個の基で置換されておらず、或いは置換されていてもよい。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語“ヘテロ環”又は“ヘテロサイクリル”は、飽和又は部分的に飽和し（部分的に不飽和）、かつ炭素原子と、N、O及びSから成る群から独立的に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子とから成る、安定な5-〜7-員単環式環又は7-〜14-員二環式環系を意味するものである。二環式ヘテロ環は、ベンゼン環に接合した飽和又は部分的に飽和した単環式ヘテロサイクリル環を含むことを意図している。窒素及びイオウヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい。ヘテロ環式環は、そのペンダント基に、結果として安定な構造をもたらすいずれのヘテロ原子又は炭素原子のところでも結合しうる。本明細書で述べるヘテロ環式環は、その結果の化合物が安定であるならば、炭素上又は窒素上で置換されていてもよい。特記した場合、ヘテロ環内の窒素は、任意に四級化されていてもよい。ヘテロ環内のS及びO原子の総数が１より大きい場合、これらS及びOヘテロ原子は相互に隣接しない；すなわち、ヘテロ環内にはS-S、S-O、又はO-O結合はない。ヘテロ環内のS及びO原子の総数が１より大きくないことが好ましい。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語“ヘテロアリール”は、請求項で特に指定していない限り、完全に不飽和であり（芳香族性）、かつ炭素原子と、N、O及びSから成る群より独立的に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子とから成る、安定な5-〜6-員単環式環又は9-〜10-員二環式環系を意味するものである。窒素及びイオウヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい。ヘテロアリールは、そのペンダント基に、結果として安定な構造となるいずれのヘテロ原子又は炭素原子のところでも結合しうる。本明細書で述べるヘテロアリール環は、その結果の化合物が安定であるならば、炭素上又は窒素上で置換されていてもよい。特記した場合、ヘテロアリール内の窒素は、任意に四級化されていてもよい。ヘテロアリール内のS及びO原子の総数が１より大きい場合、これらS及びOヘテロ原子は相互に隣接しない；すなわち、ヘテロアリール内にはS-S、S-O、又はO-O結合はない。ヘテロアリール内のS及びO原子の総数が１より大きくないことが好ましい。
【００４７】
ヘテロ環(ヘテロサイクリル)及びヘテロアリールの例としては、限定するものではないが、1H-インダゾール、2-ピロリドニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、2H-ピロリル、3H-インドリル、4-ピペリドニル、4aH-カルバゾール、4H-キノリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、b-カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、 インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルフォリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、 1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、及びキサンテニルが挙げられる。
【００４８】
好ましいヘテロアリールとしては、限定するものではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、及びインダゾリルが挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用する場合、式(I-a)、(I)又は(II)の化合物は、下記式の二環式基を含み：
【化１２】
2004533447.tif 000014
式中、Wは、請求項で定義されるように、=O、=S、-H又は(H,H)であり；かつYは、請求項で定義されるように、-C(=O)-、CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-SOnCH2-、-N=、-NRY-、-O-、又は-CH=でありうる。本技術の当業者には、二環式基内の破線は、二重結合を形成しえないことが分かる。例えば、Wが=O又は=Sである(二環式環とC=O又はC=S結合を形成する)場合、Yは-N=又は-CH=ではない。Wが-Hである(二環式環とC-H結合を形成する)場合、Yは-N=又は-CH=である。最後に、Wが(H,H)である場合、Wは二環式基と2個のC-H結合、すなわち-CH2-成分を形成し、かつYは-N=又は-CH=ではない。置換基及び／又は変量の組合せは、該組合せが安定な化合物をもたらす場合だけ許容されることを意図している。
【００５０】
Wが(H,H)である例としては、限定するものではないが、以下の化合物が挙げられ：
【化１３】
2004533447.tif 000015
それぞれRY、R4及びR5で置換されている。
【００５１】
Wが(H,H)であり、かつA1及び／又はA2がNである例としては、限定するものではないが、以下の化合物が挙げられ：
【化１４】
2004533447.tif 000016
それぞれRY、R4及びR5で置換されている。
【００５２】
WがC=Oである例としては、限定するものではないが、以下の化合物が挙げられ：
【化１５】
2004533447.tif 000017
それぞれRY、R4及びR5で置換されている。
【００５３】
WがC=Sである例としては、限定するものではないが、以下の化合物が挙げられ：
【化１６】
2004533447.tif 000018
それぞれRY、R4及びR5で置換されている。
【００５４】
Wが-Hである例としては、限定するものではないが、以下の化合物が挙げられ：
【化１７】
2004533447.tif 000019
それぞれRY、R4及びR5で置換されている。
【００５５】
“製薬的に許容性の塩”は、親化合物の酸又は塩基の塩を作ることで親化合物を変更した、本開示化合物の誘導体を意味する。製薬的に許容性の塩の例としては、限定するものではないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸若しくは有機酸塩、又はカルボン酸のような酸性残基のアルカリ若しくは有機塩が挙げられる。製薬的に許容性の塩には、例えば、無毒の無機若しくは有機酸から形成される親化合物の慣習的な無毒塩又は四級アンモニウム塩が含まれる。このような慣習的な無毒塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導されるもの；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ(pamoic)酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から調製される塩が挙げられる。製薬的に許容性の塩は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは混乱もなく、合理的な利益／危険比によく釣り合った、人類及び動物の組織と接触して使用するの適した化合物の形態である。
【００５６】
本明細書で提供される化合物の製薬的に許容性の塩形態は、塩基性又は酸性成分を含有する親化合物から、慣習的な化学的方法で合成される。一般に、このような塩は、例えば、これら化合物の遊離酸又は塩基形態を、水若しくは有機溶媒、又は両者の混合物中（通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製される。好適な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418に掲載されており、この開示は、参照によって本明細書に取り込まれる。
【００５７】
“プロドラッグ”は、該プロドラッグが哺乳類被験者に投与されたとき、生体内で式(I-a)及び(II)の活性な親薬物を放出するいずれの共有結合したキャリヤーをも考慮される。式(I-a)及び(II)の化合物のプロドラッグは、化合物内に存在する官能基を修飾することで調製され、この修飾は、日常的な操作又は生体内で親化合物に分解されるように施される。プロドラッグは、哺乳類被験者に投与される場合、分解してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミン、又はスルフヒドリル基を生成するいずれかの基に、ヒドロキシ、アミン、又はスルフヒドリル基が結合している化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定するものではないが、式(I-a)及び(II)の化合物内のアルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体などが挙げられる。
この発明の化合物についての用語“治療的に有効量”は、宿主内のCRFの異常なレベルを中和し、或いは情動障害、不安又はうつ病の症状を治療するのに有効な量を意味する。
【００５８】
本明細書で提供される化合物は、限定するものではないが、例えば、以下に概要を述べる次の合成スキーム（スキーム１〜３）によって調製することができる。
【化１８】
2004533447.tif 000020
【００５９】
熱的条件下、THF、ジメトキシエタン、エーテル、DMF、若しくはDMSOのような溶媒中で、水素化ナトリウム、ナトリウムカリウム、又はリチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウム若しくはカリウム金属、リチウムジイソプロピルアミド又は関連塩基のような塩基；或いはHCl又はp-トルエンスルホン酸のような酸の作用によって、4,6-ジクロロピリミジン１をヘテロ環式アミン２と結合させて対応する付加物３を得た。一級又は二級アミンを３に付加させてアミノピリミジン４を得た。この5-無置換ピリミジン類似体（R2=H）をCl2、Br2、I2、N-クロロ、N-ブロモ又はN-ヨードスクシンイミドのようなハロゲン化剤の作用により、5-位でハロゲン化して化合物５を得た（R2=ハロゲン）。さらに、CuCN又はCuCN/NaCNの作用で化合物５（R2=I）の5-ヨードピリミジンを対応する5-シアノ誘導体、化合物６(R2=CN)に変換した。このシアノ基を還元して5-ホルミル又は5-アミノメチル誘導体、化合物７(R2=CHO、R4=OMe)を得た。
5-ピリミジン位の化合物４(R2=H、R4=Cl)は、AlCl3、TiCl4、SnCl4などのようなルイス酸の存在下、ジクロロメチルメチルエーテルの作用で直接ホルミル化して化合物５(R2=CHO、R3=Cl)を得た。さらに、NaBH4のような還元剤の作用で5-ホルミルピリミジン、化合物５及び７を対応する5-ヒドロキシメチル誘導体に変換した。
【００６０】
式(II)の化合物は、スキーム２に示すように合成することができる。
塩基、酸又は熱的触媒下、オルト-Br、-I、又は-OSO2CF3基を有する適切に置換されたアニリンを化合物１のピリミジンと結合させて結合生成物、化合物９を得た。非プロトン性溶媒中、トリエチルアミン又はピリジンのようなアミン塩基の存在下、９の中央の窒素をハロゲン化シンナモイルと反応させて10を得た。
この化合物を順次パラジウム触媒閉環を受けさせ（Larock, R.Cら,Tetrahedron Let., 1987, 44, 5291参照)、化合物11を得、加水分解条件にさらすと、式(II)(W=O、Y=CH2)の化合物が得られた。
これとは別に、Tamura,Y.ら,Synthesis, 1981, 534によって記載されているうように、中間体である化合物12から13が得られ、脱硫すると（Tamuraら, Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 1995参照）式(II)の化合物を得ることができる。
【００６１】
【化１９】
2004533447.tif 000021
【化２０】
2004533447.tif 000022
【００６２】
式(II)を有する類似体は、下記スキーム３に示される変換によって得ることができる。
【化２１】
2004533447.tif 000023
【００６３】
適切なパラジウム触媒、限定するものではないが、例えば、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)2Br2、Pd(PPh3)4などを用いて（Heck, R.F.ら, Acc. Chem. Res., 1979, 12, 146参照)、化合物16を適宜置換したアセチレンと反応させると対応するアセチレン性アリールである化合物17が得られる。化合物17は、アセチレン上の元の置換によって、2-アルキルインドール類似体(式(II)、式中W=H、Y=CH)、又はインドリノン(式II、式中W=H、Y=CH)に変換することができる。
【００６４】
この発明のピラジノンは、本明細書で概要を述べる一般的なスキーム４〜10の１つで調製することができる。
【化２２】
2004533447.tif 000024
【００６５】
式(I-a)の化合物（式中、R1=ハロゲン）は、スキーム４に示されるように調製することができる。シアン化物塩をホルムアルデヒド及び適宜置換されたアミンと反応させて、対応するアミンを得、化合物20の塩酸塩として精製した。あるいは、同一化合物20は、有機溶媒中、三級アミンのような塩基又はK2CO3のような無機塩基の存在下、アミンH2NR3のクロロアセトニトリルのようなハロアセトニトリルとの反応によって合成し、かつ無機酸による処理で当該酸の塩として単離することができる。Vekemans, J.； Pollers-Wieers, C.； Hoornaert, G. J. Heterocyclic Chem. 20, 919, (1982)で述べられているように、化合物20のアミン塩を塩化若しくは臭化オキサリルのようなハロゲン化オキサリル、R1COCOR1で処理してジハロ化合物21を得た。化合物21は、非プロトン性有機溶媒中、NaH、KN(SiMe3)2、LiN(SiMe3)2若しくはNaN(SiMe3)2のような強塩基の存在下、又は酸触媒下で化合物22の二級アミンと結合させて式(I-a)の化合物を得ることができる。
【００６６】
【化２３】
2004533447.tif 000025
【００６７】
式(I-a)（式中、R1=アルキル又は置換アルキル）の化合物は、スキーム５に従って調製することができる。NaHのような塩基の存在下、スキーム４の中間体である化合物21（スキーム５では、R1=X''=ハロゲン）をアルキル又はアリールチオール、HSR''と反応させて付加物である化合物23を得、Hirota, K.； Kitade, Y.； Kanbe, Y.； Maki, Y.； LT. Org. Chem. 57, 5268, (1992)で述べられているように、Pd(PPh3)2Cl2のようなパラジウム触媒の存在下、トリアルキルアルミニウムで処理して化合物24が得られる。熱、塩基、又は酸触媒条件下、化合物24を、二級アミン化合物22と縮合させると式(I-a)の化合物が得られる。あるいは、中間体である化合物24をKMnO4のような酸化剤で酸化してから二級アミン化合物22と縮合させて(I-a)を得ることができる。適宜置換されたアルミニウムアルキルの使用、又は当該置換アルキルの単純な変換によって、式中R1が置換アルキルである式(I-a)の化合物に近づけることができる。Ratovelomanana, V.； Linstrumelle, G.； Tet. Letters 52, 6001 (1984)及びその中で引用している参照文献を参照せよ。これとは別に、式中R1=アルキル又は置換アルキルである式(I-a)の化合物は、下記スキーム６に示されるように、式中R1=ハロゲンである式(I-a)の化合物から、スキーム５で示される23から24への変換で述べたのと同様の合成法によって直接合成することができる。
【００６８】
【化２４】
2004533447.tif 000026
【００６９】
スキーム７では、スキーム４で述べたアミノアセトニトリル塩20のハロゲン化オキサリルエステル30との反応が、対応するアミド31を与え、順次対応するイミダート塩32に変換できる。これは、K2CO3又はEt3Nのような塩基による処理下、化合物33のピラジンジオンに環化することができる。これは、POX"3、ハロゲン化オキサリル又はSOX"2のようなハロゲン化剤を用いて対応するハロゲン化物36に変換できる。これとは別に、対応するメシル、トシル、又はトリフリック(triflic)無水物で処理して、33を対応するメシラート、トシラート又はトリフラートに変換することができる。引き続き、スキーム４述べた条件下で、36を二級アミン化合物22と結合させて対応する付加物、化合物37を得ることができる。
【００７０】
【化２５】
2004533447.tif 000027
【００７１】
式中R1=COR10又はCO2R10である式(I-a)の化合物は、式23の化合物から、Pd(PPh3)2Cl2のようなパラジウム触媒の存在下、適切なビニルアルミニウム又はホウ素試薬と結合させ、さらに該ビニル基を本技術の当業者に周知の方法で変換させて合成することができる。
式中R1=置換Nである式(I-a)の化合物は、下記スキーム８に従い、式32の化合物にアミンとの反応によって導入して対応するアミド化物34を形成することができる。次いで、34を環化、ハロゲン化、かつ上記スキーム７で述べたように、適切な二級アミン22で置換することができる。
【００７２】
【化２６】
2004533447.tif 000028
【００７３】
式中R1=ハロゲンである式(I)の化合物は、下記スキーム９に示されるように調製することができる。シアン化物塩を無水物及び適宜置換されたアミンと反応させて対応するアミノアセトニトリルが得、化合物41の塩酸塩として精製することができる。あるいは、有機溶媒中、三級アミンのような塩基又はK2CO3のような無機塩基の存在下、アミンH2NR3と、2-ブロモプロピオニトリルのような適宜置換されたハロアセトニトリルとの反応で同一化合物41を合成し、かつ無機酸で処理して当該酸の塩として単離することができる。Vekemans, J.； Pollers-Wieers, C.； Hoornaert, G. J. Heterocyclic Chem. 20, 919, (1982)で述べられているように、化合物41のアミン塩を塩化若しくは臭化オキサリルのようなハロゲン化オキサリル、R1COCOR1で処理してジハロ化合物42を得た。化合物42は、非プロトン性有機溶媒中、NaH、KN(SiMe3)2、LiN(SiMe3)2若しくはNaN(SiMe3)2のような強塩基の存在下、又は酸触媒下で、二級アミン化合物22と結合させて式(I)の化合物を得ることができる。
【００７４】
【化２７】
2004533447.tif 000029
【００７５】
式中R1、R2又はR3がスキーム４〜９の手順と適合しない官能基である式(I-a)及び(I)の化合物は、R1、R2又はR3の妨害官能性を当業者に周知の方法で保護した前駆体(T.W. Green 及びP.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic 5 Synthesis, Wiley, New York, 1991参照)；又は標準的な方法による所望の官能性への後の変換を受けやすいR1、R2又はR3基を有する前駆体から(J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, New York, 1992参照)調製することができる。
【００７６】
これとは別に、式中R1=ハロゲンである式(I)の化合物は、スキーム10に示されるように調製することができる。スキーム４で述べたアミノアセトニトリル塩20の、ハロゲン化オキサリルエステル30との反応によって、対応するアミド31を得、HClのような酸とアルコール(アルコールのR'は、分子の構造的統一性を破壊しない条件を用いた合成で後に除去できる保護基である)の存在下で対応イミダート塩32に変換できる。使用可能な保護基の例としては、限定するものではないが、メチル、アリル、ベンジル、p-メトキシベンジル及びメトキシメチルが挙げられる。イミダート塩32は、K2CO3又はEt2Nのような塩基による処理で、式33のピラジンジオンに環化することができる。そして、R'は、該保護基の選択に適した当業者に周知の条件で除去することができる(T.W. Greene及びP.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991参照)。Br2/HOAc又はNBSのような条件で中間体34を臭素化して式44の化合物を得ることができる。式44の化合物の臭化物は、置換されていてもよく或いは無置換でもよい。この基を再び官能化することが望ましい場合、NaF、KF、LiF、NaCl、KCl、LiCl、NaI、KI又はLiIのような試薬を用いて他のハロゲン化物で処理することができる。あるいは、この臭化物を-ORa(式中、Ra=C1-C3アルキル)、-NRaRb(式中、Ra及びRbは独立的にH又はC1-C3アルキル)又は-SRa(式中、Ra=C1-C3アルキル)のような他の求核試薬で置換することができる。臭化物が-SRaで置換される場合、その結果のスルフィドは、スルホキシド又はスルホンのどちらかに酸化されうる。さらに、臭化物をH2Sで置換してもよい。その結果のチオールは、引き続き酸化されてスルホン酸を形成し、これは合成有機化学分野の当業者に周知の条件でスルホンアミドに変換することもできる。臭化物は、種々の試薬、限定するものではないが、例えばKCN、NaCN及びZnCN/PdL4で処理してニトリルに変換することもできる。その結果の生成物45は、スキーム７に示されるようにハロゲン化剤、限定するものではないが、例えばPOCl3、POBr3、(COCl)2、(COBr)2、SOCl2又はSOBr2で処理して式42の化合物を生成することができる。引き続き、42は、スキーム４に示される条件下、式22の二級アミンと結合させ、対応する式Ｉの付加物を得ることができる。式ＩのR1は、引き続き、スキーム５又は６に示される条件を用いてアルキル基に変換することができる。但し、R2aは臭化物又はヨウ化物以外の基である。
【００７７】
【化２８】
2004533447.tif 000030
【００７８】
化合物22がインドリン又は置換インドリンである中間体は技術的に周知であり、及び／又は本技術の当業者に周知の方法で合成される。例えば、6/12/2001発行の米国特許第6,245,769号（参照によって本明細書に取り込まれる）は、置換インドリンとその合成の例を開示している。
【００７９】
式中Y=-OCH2-である中間体化合物22は、スキーム11に示されるように調製することができる。4-フルオロ-2-ニトロフェノールのような適切な出発原料を有機溶媒中、求核試薬、限定するものではないが、例えばナトリウム、カリウム若しくはリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、ナトリウム若しくはカリウムシアナミド、アルキルスルフィド、ハロゲン化物塩又は水酸化アルカリ金属で処理して生成物47を得ることができる。47のニトロ基の還元は、選択した反応条件に適した有機溶媒中、限定するものではないが、H2/Pd/C、SnCl2・2H20又は鉄触媒（好ましくはH2/Pd/C）のような試薬で達成し、アミノフェノール48を得ることができる。この生成物48は、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はDMFのような有機溶媒中、限定するものではないが、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属ヘキサメチルジシラジド塩基（好ましくはK2CO3）とジブロモエタンで処理して式49の化合物を生成することができる。この生成物は、限定するものではないが、三臭化ピリジニウム、N-ブロモスクシンイミド、臭素、N-クロロスクシンイミド、ヨウ素、又は一臭化ヨウ素のようなハロゲン化剤で処理して式22の対応ハロゲン化生成物を得ることができる。所望により、R5のハロゲン基は、限定するものではないが、アリールシアナミド又はROHを生成するためにはZnCN/PdL4、またアリールエーテルを生成するためにはPd(OAc)2/L又はNi(COD)2/Lのような試薬で処理して再び官能化することができる。また、Boc基でアニリン窒素を保護し、このBoc保護生成物をn-BuLi又は同様の塩基で処理後ヨウ化メチルのようなアルキル化剤を添加し、かつBoc基を除去することでR5をアルキル基に変換して式22の化合物を生成することもできる。
【００８０】
【化２９】
2004533447.tif 000031
【００８１】
スキーム１〜11を用いて合成した種々の類似体、及び本発明で予想される化合物を下表に列挙する。
【表１】
2004533447.tif 000032
【００８２】
【表２】
2004533447.tif 000033
【００８３】
【表３】
2004533447.tif 000034
【００８４】
【表４】
2004533447.tif 000035
【００８５】
【表５】
2004533447.tif 000036
【００８６】
【表６】
2004533447.tif 000037
【００８７】
【表７】
2004533447.tif 000038
【００８８】
【表８】
2004533447.tif 000039
【００８９】
【表９】
2004533447.tif 000040
【００９０】
【表１０】
2004533447.tif 000041
【００９１】
【表１１】
2004533447.tif 000042
【００９２】
【表１２】
2004533447.tif 000043
【００９３】
【表１３】
2004533447.tif 000044
【００９４】
【表１４】
2004533447.tif 000045
【００９５】
【表１５】
2004533447.tif 000046
【００９６】
【表１６】
2004533447.tif 000047
【００９７】
【表１７】
2004533447.tif 000048
【００９８】
【表１８】
2004533447.tif 000049
【００９９】
【表１９】
2004533447.tif 000050
【０１００】
【表２０】
2004533447.tif 000051
【０１０１】
【表２１】
2004533447.tif 000052
【０１０２】
【表２２】
2004533447.tif 000053
【０１０３】
本明細書では、この発明の化合物と、動物、特に哺乳類に生理活性薬剤を送達するため技術的に一般に認められた媒体である製薬的に許容性のキャリヤーとを含む医薬組成物も提供される。製薬的に許容性のキャリヤーは、決定及び斟酌するため本技術の当業者の十分理解範囲内の多数の因子に応じて処方される。この因子としては、限定するものではないが、処方される活性薬剤のタイプ及び性質；薬剤含有組成物を投与する予定の被験者；該組成物の意図した投与経路；及び目標とする治療指標が挙げられる。製薬的に許容性のキャリヤーには、水性及び非水性の両液状媒体、並びに種々の固体及び半固体剤形が含まれる。このようなキャリヤーは、活性薬剤に加え、当業者に周知の種々の理由、例えば活性薬剤の安定化のため製剤に含まれる添加成分のような多数の異なる成分及び添加剤を含むことができる。適切な製薬的に許容性のキャリヤーの詳細、及びその選択に関わる因子は、種々の容易に入手できる情報源、例えば、Remington's Pha=aceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985に見られ、この内容は参照によって本明細書に取り込まれる。
【０１０４】
従って、この発明は、さらに上述したようなCRFの過剰発現を特徴とする障害で苦しむ被験者の治療方法であって、被験者に本明細書で提供される医薬組成物を投与する工程を含む方法を提供する。このような組成物は、通常、治療的に有効量、すなわちCRFの過剰発現を特徴とする障害を緩和し、軽減し、又は阻害するのに有効な量の本明細書で提供される化合物を含む。このような量は、典型的に、該組成物が投与される被験者の体重１kg当たり約0.1〜約1000mgの化合物を含む。治療的に有効な量は、本技術の当業者にとって満足できるいずれの投与規則によっても投与することができる。
【０１０５】
例えば、投与は種々の非経口手段による。非経口投与に好適な医薬組成物は、水性デキストロース及び生理食塩水のような種々の水性媒体を含み；グリコール溶液は有用なキャリヤーでもあり、かつ好ましくは活性成分の水溶性塩、適切な安定剤、及び必要ならば、緩衝物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独又は適切な安定剤と組み合わせて；クエン酸とその塩、及びEDTAも用いられる。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル-若しくはプロピル-パラベン、及びクロロブタノールのような保存剤を含むことができる。
【０１０６】
代わりに、カプセル剤、錠剤及び粉剤のような固体剤形で、或いはエリキシル剤、シロップ剤、及び／又は懸濁液のような液状形態で組成物を経口的に投与することができる。ゼラチンカプセルを用い、活性成分と、限定するものではないが、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はセルロース誘導体のような適切なキャリヤーとを収容することができる。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を調製することができる。錠剤とカプセル剤は両者とも長時間にわたって薬物を連続放出するために与えられる持効性製品として製造することができる。圧縮錠剤を糖衣又はフィルムコートして、いずれの不快な味覚をもマスクし、又は大気から活性成分を保護し、或いは胃腸管内における錠剤の選択的な崩壊を可能にすることができる。
【０１０７】
以下の実施例で、この発明について詳述する。本技術の当業者は、実施例が特許請求の範囲で定義されるとおりの本発明を何ら制限しないことを容易に理解するだろう。
【実施例１】
【０１０８】
実施例
実施例１
4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン
パートＡ：4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン(5g,30.70mmol)、3-ペンチルアミン(5.5mL,46.90mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(5.5mL,31.60mmol)の溶液を7時間エタノール(40mL)中で加熱還流させた。反応をEtOAc(250mL)と水(30mL)に分配し、EtOAcを水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中揮発分を放散して7gの粗生成物を得、さらに精製せずに次の反応で使用した。
パートＢ：4-クロロ-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン(2.1g,10mmol)及び5,7-ジクロロインドリン(2g,10.6mmol)の溶液をエチレングリコール(16mL)中190℃で4時間加熱した。反応混合物をEtOAc(100mL)と0.5N NaOH(50mL)に分配し、水層をEtOAc(100mL)で抽出し、混合有機抽出液を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中揮発分を放散した。残留物をシリカゲル上(30% EtOAc/ヘキサン、次いで50% EtOAc/ヘキサン溶離剤)クロマトグラフ処理して生成物を得、エーテル/ヘキサンから結晶させた(2.1g,57%収率)。
【実施例２】
【０１０９】
実施例２
5-クロロ-4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン
4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン(140mg,0.38mmol)及びN-クロロスクシンイミド(60mg,0.45mmol)を乾燥アセトニトリル(5mL)中20℃で20時間撹拌した。真空中反応混合物から揮発分を放散し、残留物を、20% EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲル上クロマトグラフ処理して生成物、5-クロロ-4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジンを得た(150mg,99%収率)。
【実施例３】
【０１１０】
実施例３
5-ブロモ-4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン
4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン(1.15g,3.14mmol)と三臭化ピリジニウム(1.16g,3.63mmol)を乾燥ジクロロメタン(20mL)中20℃で16時間撹拌した。反応混合物をNa2S205飽和水溶液(6mL)でクエンチし、EtOAc(200mL)で希釈した。EtOACを水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中揮発分を放散した。残留物を、20% EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲル上クロマトグラフ処理して生成物、5-ブロモ-4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジンを得た(1.30g,93%収率)。
【実施例４】
【０１１１】
実施例４
4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-5-ヨード-2-メチルピリミジン
4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン(365mg,1mmol)を、水(20mL)とCH2Cl2(2mL)との二相混合物中、NaHCO3(110mg,1.3mmol)及びI2(304mg,1.2mmol)と共に20℃で16時間撹拌した。反応を飽和Na2S2O5(5mL)でクエンチし、EtOAc(100mL)で抽出した。EtOAcを食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4上)、真空中揮発分を放散して表題化合物を得た。この粗生成物は、さらに精製せずに次の反応で使用することができる。
【実施例５】
【０１１２】
実施例５
5-シアノ-4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン
4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-5-ヨード-2-メチルピリミジン(450mg,0.92mmol)を5mLのDMF中CuCN(111mg,1.23mmol)及びNaCN(84mg,1.70mmol)と共に6時間140℃で加熱した。反応を20mLの9:1 NH4Cl/NH40Hに注ぎ、20分間撹拌した。生成物をEtOAc(100mL)で抽出し、EtOAcを水(20mL)、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4上)、真空中揮発分を放散した。残留物を、溶離剤として20% EtOAc/ヘキサを用いてシリカゲル上クロマトグラフ処理し、融点163-165℃の表題化合物を80mg得た。
【実施例６】
【０１１３】
実施例６
4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-5-ホルミル-2-メチルピリミジン
CHCl3(5mL)中AlCl3(736mg,5.44mmol)の懸濁液に、CHCl3中4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン(1.46g,4mmol)の溶液を0℃で添加後、Cl2CHOMe(0.4mL,4.4mmol)を添加した。反応を0℃で2時間かつ20℃で16時間撹拌した。追加量のCl2CHOMeを添加し(0.2mL,2.2mmol)、反応を26時間続けた。混合物を氷/水(50mL)に注ぎ、クエンチ後、1N NaOHで塩基性にし、EtOAc(2×各1OOmL)で抽出し、混合有機抽出液を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4上)、真空中揮発分を放散した。残留物を、溶離剤として10% EtOAc/ヘキサンを用い、シリカゲル上クロマトグラ処理して生成物、4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-5-ホルミル-5-メチルピリミジンを得た(470mg,30%収率)。
【実施例７】
【０１１４】
実施例７
4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-5-ヒドロキシメチル-2-メチルピリミジン
4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-5-ホルミル-2-メチルピリミジン(50mg,0.13mmol)をNaBH4(7mg,0.2mmol)と共に乾燥エタノール(2mL)中0℃で2時間撹拌した。反応をEtOAc(100mL)と水(20mL)に分配し、EtOAcを食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中揮発分を放散した。40% EtoAc/ヘキサンを用い、残留物をシリカゲル上クロマトグラフ処理して生成物、4-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-5-ヒドロキシメチル-2-メチルピリミジンを得た(40mg,80%収率)。
【実施例８】
【０１１５】
実施例53
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン
パートＡ：テトラヒドロフラン中(1.0M)ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(39.0mL,39.0mmol)を注射器で添加しながら、7-クロロ-5-メトキシインドリンハイドロクロライド(4.45g,20.2mmol)と無水テトラヒドロフラン(168mL)の混合物を0℃に冷却した。次いで、一部ずつ4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン(3.00g,18.4mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間冷却し続けた。浴を除き、夜の間に室温に戻した。別部分のテトラヒドロフラン中ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(9.2mL,9.2mmol)を添加し、さらに1.5時間撹拌し続けた。もう一部分のテトラヒドロフラン中ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(4.6mL,4.6mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をH20でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。溶離剤として20%酢酸エチル/ヘキサンを用い、粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフ処理して黄色固体を得た(6.82g)。C19H25ClN4O(360.17)のAPCI-MS計算値：(M+H)+=361.4, 100%； 363.5, 32%。
パートＢ：パートＡの生成物(200mg,0.64mmol)と1-エチル-プロピルアミン(0.60mL,5.12mmol)を80℃の油浴内で7日間撹拌した。溶離剤として40-50%酢酸エチル/ヘキサンによる勾配を用い、粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフ処理して表題化合物を得た(137mg)。C19H25ClN40の元素分析計算値：C, 63.24； H, 6.98； N, 15.52。 実測値：C, 63.39； H, 7.06； N, 15.44。
【実施例９】
【０１１６】
実施例59
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-シアノ-6-(1-エチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン
パートＡ：4,6-ジクロロ メチルピリミジン(6.16g,37.8mmol)、1-エチルプロピル-アミン(6.6mL,56.7mmol)、N,N'-ジイソプロピルアミン(6.8mL,38.9mmol)、及びエタノール(50mL)の混合物を還流温度で7時間加熱した。水(80mL)を加え、酢酸エチル(400mL)で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して白色固体を得た(8.24g)。
パートＢ：パートＡの生成物(4.1g,19.2mmol)、5-メトキシ-7-クロロ-インドリン(3.7g,20.2mmol)及びエチレングリコール(20mL)を190℃に11時間加熱した。0.5N NaOH水溶液(100mL)を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。この粗油を、溶離剤として30-50%酢酸エチル/ヘキサンによる勾配を用い、シリカゲル上クロマトグラフ処理して暗緑色の泡を得た。この生成物を、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル/塩化メチレン(5:3:2〜4:5:1)を用い、再びクロマトグラフ処理して暗緑色の泡を得た(3.60g)。C19H25ClN4O(360.17)のAPCI-MS計算値：(M+H)+=361.1, 100%； 363.1, 39%。
【０１１７】
パートＣ：パートＢの生成物(3.60g,9.98mmol)をCH2Cl2(4.0mL)とH20(14.0mL)に溶かした。次にNaHCO3(1.09g,12.97mmol)、次いでヨウ素(2.56g,10.08mmol)を10-15℃で添加した。反応混合物を夜の間に室温に戻した。Na2S2O5飽和溶液(125mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。この粗固体を、溶離剤として10-20%酢酸エチル/ヘキサンによる勾配を用い、シリカゲル上クロマトグラフ処理して白色固体を得た(2.53g)。
パートＤ：パートＣの生成物(2.53g,5.20mmol)、CuCN(0.61g,6.76mmol)、NaCN(0.46g,9.36mmol)、及び無水N,N-ジメチルホルムアミド(25.0mL)を140℃の油浴内で一晩中加熱した。水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、H20、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。この粗固体を、溶離剤として20%酢酸エチル/ヘキサンを用い、シリカゲル上クロマトグラフ処理して表題化合物を得た(1.91g)。融点：192-194℃。C2OH24ClN5Oの元素分析計算値：C, 62.25； H, 6.278； N, 18.15。実測値：C, 61.88； H, 6.18； N, 17.88。
【実施例１０】
【０１１８】
実施例60
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-エチルプロピルアミノ)-5-ホルミル-2-メチルピリミジン
パートＡ：実施例59のパートＤの生成物(100mg,0.26mmol)を無水ジエチルエーテル(3.0mL)に溶かし、-78℃に冷却した。ヘキサン中1.0Mの水素化ジイソブチルアルミニウム(0.52mL,0.52mmol)を注射器でゆっくり反応混合物に添加した。この溶液を1.5時間かけて室温に戻した。水と1.0M HCl溶液(3mL)を添加した。反応混合物を30分間撹拌した。この水溶液を1.0N NaOH溶液で塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。この粗固体を、溶離剤として20%酢酸エチルを用い、シリカゲル上クロマトグラフ処理して黄色固体を得た(70mg)。この固体をエーテル/塩化メチレン/ヘキサンから再結晶させて黄色固体を得た(21mg)。再び、生成物を、溶離剤として30%ジエチルエーテル/ヘキサンを用い、シリカゲル上クロマトグラフ処理して表題化合物を得た(11mg)。融点：178-179℃。C2OH26ClN4O2のESI-HRMS計算値 (M+H)+：389.1745。実測値：389.1759。
【実施例１１】
【０１１９】
実施例70
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-[1-(1-メトキシメチル)プロピルアミノ]-2-メチルピリミジン
表題化合物は、実施例59のパートＡ及びＢで示したのと同様の手順で調製した。
C2OH26ClN4O2(376.17)のAPCI-MS計算値：(M+H)+=377.2, 75%； 379.2, 29%。
【実施例１２】
【０１２０】
実施例74
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-ヨード-6-[1-(1-メトキシメチル)プロピルアミノ]-2-メチルピリミジン
表題化合物は、実施例59のパートＡ、Ｂ及びＣで示したのと同様の手順で調製した。
融点：150-152℃。C19H24ClIN4O2(502.06)のAPCI-MS計算値：(M+H)+=503.0, 100.0%； 505.1, 35%。
【実施例１３】
【０１２１】
実施例75
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-シアノ-6-[1-(1-メトキシメチル)プロピルアミノ]-2-メチルピリミジン
表題化合物は、実施例59の手順と同様の方法で調製した。融点：182-183℃。C20H24ClN5O2の元素分析計算値：C, 59.77；H, 6.029； N, 17.43。実測値：C, 59.40； H, 6.00； N, 17.13。
【実施例１４】
【０１２２】
実施例76
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-ホルミル-6-[1-(1-メトキシメチル)プロピルアミノ]-2-メチルピリミジン
表題化合物は、実施例60の手順と同様の方法で調製した。融点：150-153℃。C2OH25ClN4O3C20H24の元素分析計算値：C, 59.33； H, 6.22； N,13.84。実測値：C, 59.34； H, 6.35； N, 13.59。
【実施例１５】
【０１２３】
実施例86
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-[1-(1-エチル-3-メトキシ)プロピルアミノ]-2-メチルピリミジン
表題化合物は、実施例59のパートＡ及びＢで示したのと同様の手順で調製した。C20H27ClIN4O2(390.18)のAPCI-MS計算値：(M+H)+=391.2, 100%；393.2, 33%。
【実施例１６】
【０１２４】
実施例91
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-[1-(1-エチル-3-メトキシ)プロピルアミノ]-5-ヨード-2-メチルピリミジン
実施例86の生成物(1.97g,5.04mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.55g,6.55mmol)、水(7mL)、及び塩化メチレン(2mL)を撹拌し、10-15℃に冷却した。ゆっくりヨウ素(1.29g,5.09mmol)を一部ずつ添加した。反応混合物をゆっくり室温に戻した。2日間撹拌した。メタ亜硫酸水素ナトリウムと酢酸エチルの溶液を添加した。10分間撹拌した。層を分け、水層を酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。この粗生成物を、溶離剤として10%酢酸エチル/ヘキサンを用い、シリカゲル上クロマトグラフ処理して表題化合物を得た(939mg)。融点：127-128℃。C20H26ClIN4O2の元素分析計算値：C, 46.48； H, 5.07； N, 10.84。実測値：C, 46.56； H, 5.02； N, 10.66。
【実施例１７】
【０１２５】
実施例92
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-シアノ-6-[1-(1-エチル-3-メトキシ)プロピルアミノ]-2-メチルピリミジン
実施例91のパートＡの生成物(912mg,1.76mmol)、シアン化銅(I)(205mg,2.29mmol)、シアン化ナトリウム(155mg,3.17mmol)、及び無水ジメチルホルムアミド(11mL)を140℃の油浴内で一晩中撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。この粗生成物を、溶離剤として30%酢酸エチル/ヘキサンを用い、シリカゲル上クロマトグラフ処理して表題化合物を得た(156mg)。融点：137-139℃。C21H26ClN5O2の元素分析計算値：C, 60.64； H, 6.30； N, 16.84。実測値：C, 60.85； H, 6.30； N, 16.71。
実施例92のエナンチオマーは、以下の条件で単離した：COLN: AD @ 27 C ジエチルアミン/イソプロパノール/ヘキサン(1/100/900)を用い、1.5mL/分, 260NM。収集 #1: 39.2 mg, EE = ＞ 99 %, 収集 #2: 36.8 mg, EE = ＞ 99 %、純粋なエナンチオマーを得た： [a]23D -10.8°(c 0.196, CHCl3)； [a] 23D +9.8°(c = 0.190,CHCl3)。
【実施例１８】
【０１２６】
実施例309
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-メチルブチルアミノ)-2-メチルピリミジン
パートＡ：実施例53のパートＡの生成物(200mg,0.64mmol)と2-アミノペンタン(0.45g,5.12mmol)を80℃の油浴内で一晩中撹拌した。この粗生成物を、溶離剤として40-50%酢酸エチル/ヘキサンによる勾配を用い、シリカゲル上クロマトグラフ処理して表題化合物を得た(187mg)。C19H25ClN4Oの元素分析計算値：C, 63.24； H, 6.98； N, 15.52。実測値：C, 62.92； H, 7.03； N, 15.54。
【実施例１９】
【０１２７】
実施例310
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-(1-メチルプロピルアミノ)-2-メチルピリミジン
パートＡ：実施例53のパートＡの生成物(400mg,1.29mmol)、2-ブチルアミン(0.13mL,1.29mmol)とエタノール(3mL)を還流温度で約7時間加熱した。反応混合物を濃縮した。この粗生成物を、溶離剤として40-50%酢酸エチル/ヘキサンによる勾配を用い、シリカゲル上クロマトグラフ処理して表題化合物を得た(309mg)。融点：102-105℃。C18H23ClN4Oの元素分析計算値：C, 62.33； H, 6.68； N, 16.15。実測値：C, 62.50； H, 6.77； N, 16.04。
【実施例２０】
【０１２８】
実施例311
4-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-6-[1-(1-シクロブチル)エチルアミノ)-2-メチルピリミジン
パートＡ：実施例53のパートＡの生成物(200mg,0.64mmol)、2-アミノ(1-メチル)シクロプロパンハイドロクロライド(0.34g,2.56mmol)、N,N'-ジイソプロピルエチルアミン(0.83mL,4.76mmol)、及び無水CH3CN(0.5mL)を80℃の油浴内で7日間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフ処理して表題化合物を得た(0.47mg)。融点：125-128℃。
【実施例２１】
【０１２９】
実施例401
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン
【化３０】
2004533447.tif 000054
出発原料として3,5-ジクロロ-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノンと5,7-ジクロロインドリンを用い、実施例413で述べるのと同様の方法で調製した。融点：168-170℃；1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H) 4.82-4.78 (m, 1 H), 4.35 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.14 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 1.88-1.74 (m, 2 H), 1.70-1.60 (m, 2 H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6 H)；C17H19N3OC13のHRMS (ESI) 計算値：(M+H)+：386.0594； 実測値 m/z 386.0614。
【実施例２２】
【０１３０】
実施例402
5-クロロ-1-(1-シクロプロピルプロピル)-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン
表題化合物は、実施例413の生成物と同様に調製した。1H-NMR(CDCl3) δ: 0.32 (1H, m), 0.51 (2H, m), 0.78 (1H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.05 (1H, m), 1.86 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.06 (1H, m), 4.33 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.00 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.8 Hz). MS (APCI+) m/z 398 (M+H)+。
【実施例２３】
【０１３１】
実施例404
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
表題化合物は、実施例413の生成物と同様に調製した。1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.83 (2H, m), 3.12 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.35 (3H, s), 3.56 (1H, dd), 3.67 (1H, dd), 4.34 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.93 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.8 Hz). MS (APCI+) m/z 402 (M+H)+。
【実施例２４】
【０１３２】
実施例410
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチル-3-メトキシプロピル)-2(1H)-ピラジノン
【化３１】
2004533447.tif 000055
出発原料として3,5-ジクロロ-1-(1-エチル-3-メトキシプロピル)-2(1H)-ピラジノンと5,7-ジクロロインドリンを用い、実施例413で述べるのと同様の方法で調製した。融点：95-97℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.32 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.39-3.27 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.11 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.01-1.93 (m, 2 H), 1.84-1.72 (m, 2 H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)； C18H21N3O2Cl3のHRMS (ESI) 計算値 (M+H)+：416.0699； 実測値 m/z 416.0717。
【実施例２５】
【０１３３】
実施例413
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
無水テトラヒドロフラン(25mL,0℃)中で撹拌している、スキーム４で述べたように調製した3,5-ジクロロ-1-[1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン(1.0g)と、米国特許第6,245,769号の記載どおりに調製した7-クロロ-5-メトキシインドリンハイドロクロライド(0.92g)に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M,11.9mL,一滴ずつ)を添加した。反応混合物を周囲温度に戻し、18時間撹拌した。水を加え、混合物を３部分の酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、かつ濃縮した。この粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(1:4)を用い、シリカゲル上クロマトグラフ処理して表題化合物を得た(329mg)。融点：131-133℃。1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3 H, t, J = 7.3 H z), 1.83(2H, m), 3.09 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.35 (3H, s), 3.56 (1H, dd), 3.67(1H, dd), 3.78(3H, s), 4.34 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.94 (1H, m), 6.74 (2H, s), 6.99 (1H, s)。MS (APCI+) m/z 398 (M+H)+。
【実施例２６】
【０１３４】
実施例420
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチル-3-メトキシプロピル)-2(1H)-ピラジノン
表題化合物は、実施例413の生成物と同様に調製した。1H-NMR (CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.80 (2H, m), 2.00 (2H, m), 3.10 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.28 (3H, s), 3.34 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.35 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.85 (1H, br), 6.74 (3H, s). MS (APCI+) m/z 412 (M+H)+。
【実施例２７】
【０１３５】
実施例431
5-クロロ-1-(1-エチルプロピル)-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン
【化３２】
2004533447.tif 000056
出発原料として3,5-ジクロロ-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノンと5-メトキシ-7-メチルインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：164-165℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.67 (s, 1 H), 6.66 (sf 1 H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.82-4.80 (m, 1 H), 4.39 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.05 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.84-1.73 (m, 2 H) , 1.70-1.59 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 6 H)； C19H25N3O2ClのHRMS (ESI)計算値 (M+H)+：362.1635； 実測値 m/z 362.1648。
【実施例２８】
【０１３６】
実施例433
5-クロロ-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
表題化合物は、実施例413の生成物と同様に調製した。1H-NMR (CDCl3) δ：0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.82 (2H, m), 2.06 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.36 (3H, s), 3.56 (1H, dd), 3.66 (1H, dd), 3.79 (3H, s), 4.38 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.97 (1H, m), 6.59 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.92 (1H, s). MS (APCI+) m/z 378 (M+H)+。
【実施例２９】
【０１３７】
実施例440
5-クロロ-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチル-3-メトキシプロピル)-2(1H)-ピラジノン
表題化合物は、実施例413の生成物と同様に調製した。1H-NMR (CDCl3) δ：0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.80 (2H, m), 1.98 (2H, M), 2.06 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.29 (3H, s), 3.35 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.38 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.89 (1H, br), 6.48 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.63 (1H, s). MS (APCI+) m/z 392 (M+H)+。
【実施例３０】
【０１３８】
実施例441
3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン
【化３３】
2004533447.tif 000057
出発原料として3,5-ジクロロ-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノンと7-ブロモ-5-メトキシインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：130-132℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.92(d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1 H), 4.81 (brs, 1 H), 4.35 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.11 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.87-1.73 (m, 2 H), 1.70-1.60 (m, 2 H), 0.89 (s, 6 H)；C18H22N3O2BrClのHRMS (ESI) 計算値 (M+H)+: 426.0584； 実測値 m/z 426.0606。
【実施例３１】
【０１３９】
実施例443
5-クロロ-3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
表題化合物は、実施例413の生成物と同様に調製した。1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.82 (2H, m), 3.10 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.35 (3H, s), 3.56 (1H, dd), 3.67 (1H, dd), 3.78 (3H, s), 4.35 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.95 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.00 (1H, s). MS (APCI+) m/z 442 (M+H)+。
【実施例３２】
【０１４０】
実施例450
5-クロロ-3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチル-3-メトキシプロピル)-2(1H)-ピラジノン
表題化合物は、実施例413の生成物と同様に調製した。1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3 H , t , J = 7.4 Hz) , 1.80 (2H, m) , 2.00 (2H , m) , 3.11 (2H t, J = 7.7 Hz), 3.28 (3H, s) , 3.34 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.35 (2H, t, J = 7.9 Hz) , 4.85 (1H, br) , 6.75 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.2 Hz) 。MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+。
【実施例３３】
【０１４１】
実施例451
3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-5-メチル-2(1H)-ピラジノン
【化３４】
2004533447.tif 000058
出発原料として5-ブロモ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン(実施例507)を用い、XXXII(実施例481、パートＢ)について述べるのと同様の方法で調製した。融点：137-139℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1H), 4.82 (brs, 1 H), 4.31 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.14 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2 H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6 H)；C18H22N3OCl2のHRMS (ESI) 計算値 (M+H)+：366.1140；実施例 m/z 366.1156。
【実施例３４】
【０１４２】
実施例481
3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-5-メチル-2(1H)-ピラジノン
【化３５】
2004533447.tif 000059
パートＡ．5-ブロモ-1-(1-エチルプロピル)-3-(メチルチオ)-2(1H)-ピラジノン(XXXI)の調製．
参照によって本明細書に取り込まれる米国特許第6159980号に記載の条件(実施例84、パートＡ)で調製した3,5-ジブロモ-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン(XXX)(3.23g,10mmol)と、ナトリウムチオメトキシド(701mg,10mmol)をTHF(50mL)中25℃で72時間撹拌した。反応混合物を水(75mL)と酢酸エチル(75mL)で希釈した。有機相を乾燥させ(MgSO4上)、ろ過し、かつ真空中濃縮して粗残留物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン 1:4)で精製し、白色固体として生成物XXXI(2.30g,82%)を得た。
パートＢ．1-(1-エチルプロピル)-5-メチル-3-(メチルチオ)-2(1H)-ピラジノン(XXXII)の調製．
THF(40mL)中XXXI(2.0g,6.9mmol)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(484mg,0.7mmol)の溶液を、0℃でトリメチルアルミニウム(6.2mL,12.4mmol,2M/トルエン)一滴ずつで処理した。反応を4時間還流させ、0℃に冷却し、水(50mL)でクエンチし、かつ酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ真空中で濃縮して粗残留物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:ヘキサン 1:1)で精製し、淡黄色固体として生成物XXXII(1.14g,73%)を得た。
【０１４３】
パートＣ．1-(1-エチルプロピル)-5-メチル-3-(メチルスルホニル)-2(1H)-ピラジノン(XXXIII)の調製．
THF(25mL)中XXXII(200mg,0.9mmol)の溶液を、25℃でOxoneTM(1.1g,1.8mmol)一部ずつで処理した。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、水(20mL)と酢酸エチル(25mL)で希釈した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ真空中で濃縮し、黄色油として生成物XXXIII(153mg,67%)を得た。
パートＤ．3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-5-メチル-2(1H)-ピラジノン(481)の調製．
実施例481は、出発原料としてXXXIIIと5-メトキシ-7-メチルインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：138-140℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.68 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H) , 4.90-4.79 (brs, 1H) , 4.34 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.05 (t, J = 7.9 Hz, 2 H) , 2.11 (s, 3 H) , 2.00 (s, 3 H) , 1.82-1.71 (m, 2 H) , 1.67-1.60 (m, 2 H) , 0.87 (t, J = 7.4 Hz , 6 H)；C20H28N3O2のHRMS (ESI)計算値 (M+H)+: 342.2182； 実測値 m/z 342.2196。
【実施例３５】
【０１４４】
実施例501
5-クロロ-3-(7-クロロ−５-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-メチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン
【化３６】
2004533447.tif 000060
出発原料として1-sec-ブチル-3,5-ジクロロ-2(1H)-ピラジノンと7-クロロ-5-メトキシインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：143-145℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.89 (s, 1H), 6.77-6.72 (m, 2 H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.34 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.07 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.74-1.64 (m, 2 H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)；C17H20N3O2Cl2のHRMS (ESI)計算値 (M+H)+：368.0933；実測値 m/z 368.0927。
【実施例３６】
【０１４５】
実施例502
3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-(1-メチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン
【化３７】
2004533447.tif 000061
出発原料として1-sec-ブチル-3,5-ジクロロ-2(1H)-ピラジノンと7-ブロモ-5-メトキシインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：155-157℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1 H), 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.99-4.87 (m, 1 H), 4.34 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.08 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.74-1.65 (m, 2 H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)；C20H22N3O2BrClのHRMS (ESI)計算値 (M+H)+:412.0427； 実測値 m/z 412.0448。
【実施例３７】
【０１４６】
実施例503
5-クロロ-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-メチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン
【化３８】
2004533447.tif 000062
出発原料として1-sec-ブチル-3,5-ジクロロ-2(1H)-ピラジノンと5-メトキシ-7-メチルインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：176-178℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.70 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.98-4.91 (m, 1 H), 4.38 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.02 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 1.74-1.64 (m, 2 H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)；C18H23N3O2ClのHRMS (ESI)計算値 (M+H)+: 348.1479；実測値 m/z 348.1490。
【実施例３８】
【０１４７】
実施例504
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-1-(1-メチルプロピル)-ピラジノン
【化３９】
2004533447.tif 000063
出発原料として1-sec-ブチル-3,5-ジクロロ-2(1H)-ピラジノンと5,7-ジクロロインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：177-178℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.98-4.86 (m, 1 H), 4.33 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.11 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 1.75-1.65 (m, 2 H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)；C16H17N3OCl3のHRMS (ESI)計算値 (M+H)+：372.0437；実測値 m/z 372.0428。
【実施例３９】
【０１４８】
実施例505
5-ブロモ-3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン
【化４０】
2004533447.tif 000064
出発原料として3,5-ジブロモ-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノンと7-ブロモ-5-メトキシインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：133-135℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.81-4.78 (m, 1 H), 4.35 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.11 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.87-1.73 (m, 2 H), 1.70-1.60 (m, 2 H) , 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 6 H)；C18H22N3O2Br2のHRMS (ESI) 計算値 (M+H)+: 470.0079；実測値 m/z 470.0084。
【実施例４０】
【０１４９】
実施例506
5-ブロモ-1-(1-エチルプロピル)-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン
【化４１】
2004533447.tif 000065
出発原料として3,5-ジブロモ-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノンと5-メトキシ-7-メチルインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：152-154℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.73 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.38 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H) , 3.05 (t, J = 7.7 Hz, 2 H) , 2.06 (s, 3 H) , 1.87-1.73 (m, 2 H) , 1.70-1.59 (m, 2 H) , 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 6 H)；C19H25N3O2BrのHRMS (ESI)計算値 (M+H)+： 406.1130；実測値ound m/z 406.1125。
【実施例４１】
【０１５０】
実施例507
5-ブロモ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン
【化４２】
2004533447.tif 000066
出発原料として3,5-ジブロモ-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノンと5,7-ジクロロインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：158-160℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.34 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.13 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 1.88-1.74 (m, 2 H), 1.70-1.60 (m, 2 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 6 H)；C17H19N3OBrCl2のHRMS (ESI)計算値 (M+H)+: 430.0089；実測値 m/z 430.0109。
【実施例４２】
【０１５１】
実施例508
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化４３】
2004533447.tif 000067
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノンと7-クロロ-5-メトキシインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：118-120℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.93 (s, 1 H), 6.71 (s, 2 H), 4.34-4.24 (m, 2 H), 4.09-4.01 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.08 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.93-1.74 (m, 2 H), 1.06-0.98 (m, 1H), 0.95-0.81 (m, 3 H), 0.79-0.72 (m, 1H), 0.54-0.44 (m, 2 H), 0.34-0.22 (m, 1 H)；C19H22N3O2Cl2 のHRMS (ESI)計算値 (M+H)+: 394.1089；実測値 m/z 394.1099。
【実施例４３】
【０１５２】
実施例509
3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化４４】
2004533447.tif 000068
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノンと7-ブロモ-5-メトキシインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：138-140℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 6.94 (s, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 2 H), 4.10-4.01 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.09 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 1.91-1.74 (m, 2 H), 1.06-0.98 (m, 1 H), 0.95-0.86 (m, 3 H), 0.79-0.72 (m, 1 H) , 0.53-0.44 (m, 2 H) , 0.35-0.24 (m, 1H)；C19H22N3O2BrClのHRMS (CI)計算値 (M+H)+:438.0584；実測値 m/z 438.0570。
【実施例４４】
【０１５３】
実施例510
5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン
【化４５】
2004533447.tif 000069
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノンと5-メトキシ-7-メチルインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：160-162℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.89 (s, 1H), 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.37 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.29-4.04 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.04 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.95-1.75 (m, 2 H), 1.08-1.00 (m, 1 H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82-0.75 (m, 1 H), 0.57-0.47 (m, 2 H), 0.36-0.29 (m. 1 H)；C20H25N3O2ClのHRMS (ESI)計算値 (M+H)+: 374.1635；実測値 m/z 374.1617。
【実施例４５】
【０１５４】
実施例511
5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン
【化４６】
2004533447.tif 000070
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノンと5,7-ジクロロインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：166-168℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.15 (s, 1H), 7.09 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 4.34-4.24 (m, 2 H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.11 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 1 H), 1.05-1.00 (m, 1H), 0.94-0.86  (m, 3 H), 0.80-0.71 (m, 1 H), 0.53-0.46 (m, 2 H), 0.33-0.21 (M, 1 H)；C18H19N3OCl3のHRMS (ESI)計算値 (M+H)+：398.0594；実測値 m/z 398.0575。
【実施例４６】
【０１５５】
実施例512
5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-3-(5,7-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン
【化４７】
2004533447.tif 000071
パートＡ：ジクロロメタン(160mL)に溶かしたインドリン(2.2g,18.04mmol)を三臭化ピリジニウム(12g,37.6mmol)と共に16時間25℃で撹拌した。反応を飽和NaHSO3(50mL)及び水(50mL)でクエンチした。ジクロロメタンを分離し、乾燥させ(MgSO4)、かつ真空中揮発分を放散した。この残留物を、溶離剤として20%酢酸エチル/ヘキサンを用い、シリカゲル上クロマトグラフ処理して5,7-ジブロモインドリンを得た(4.2g,84%収率)。1H NMR(CDCl3) δ 7.28 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.96 (s br, 1H ), 3.63 (t J = 9 Hz, 1H), 3.13 (t J = 9Hz, 2H)。
パートＢ：出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノンと5,7-ジブロモインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：164-165℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) , 6.96 (s, 1 H) , 4.26 (t, J = 8.1 Hz, 2 H) , 3.99 (app. q, J = 8.3 Hz, 1 H) , 3.08 (t, J = 7.9 Hz, 2 H) , 1.94-1.69 (m, 2 H), 1.02-0.92 (m , 1 H) , 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 0.78-0.68 (m, 1 H), 0.50-0.39 (m, 2 H), 0.29-0.22 (m, 1 H)；C18H19N3OBr2ClのHRMS (ESI)計算値 (M+H)+: 485.9583；実測値 m/z 485.9592。
【実施例４７】
【０１５６】
実施例513
5-クロロ-3-(7-クロロ-6-フルオロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化４８】
2004533447.tif 000072
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノンと7-クロロ-6-フルオロ-5-メトキシインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：128-130℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.96 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 4.08-4.00 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.08 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.94-1.74 (m, 2 H), 1.07-0.97 (m, 1 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.80-0.73 (m, 1 H), 0.55-0.44 (m, 2 H), 0.34-0.27 (m, 1 H)；C19H21N3O2Cl2FのHRMS (ESI)計算値 (M+H)+: 412.0995；実測値 m/z 412.1019。
【実施例４８】
【０１５７】
実施例514
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化４９】
2004533447.tif 000073
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノンと7-クロロ-5-メトキシインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：128-130℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.93 (s, 1 H) , 6.71 (s, 2 H) , 4.34-4.24 (m, 2 H), 4.11-3.99 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.08 (t, J = 7.9 Hz, 2 H) , 1.93-1.73 (m, 2 H) , 1.06-0.99 (m, 1 H) , 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.79-0.72 (m, 1 H), 0.54-0.43 (m, 2 H), 0.34-0.24 (m, 1H)；C19H22N3O2Cl2のHRMS (ESI)計算値 (M+H)+：394.1089；実測値 m/z 394.1088。
【実施例４９】
【０１５８】
実施例515
3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化５０】
2004533447.tif 000074
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノンと7-ブロモ-5-メトキシインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：138-140℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.94 (s, 1H), 6.89 (d, J = 2. 2 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.34-4.24 (m, 2 H), 4.10-4.01 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.09 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 1.94-1.74 (m, 2 H), 1.06-0.98 (m, 1 H), 0.95-0.86 (m, 3 H), 0.79-0.72 (m, 1 H), 0.54-0.44 (m, 2 H), 0.35-0.22 (m, 1 H)；C19H22N3O2BrClのHRMS (ESI)計算値 (M+H)+: 438.0584；実測値 m/z 438.0605。
【実施例５０】
【０１５９】
実施例516
5-クロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン
【化５１】
2004533447.tif 000075
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノンと5-メトキシ-7-メチルインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：156-158℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.87 (s, 1 H), 6.65 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.10-4.02 (m,1H), 3.77 (s, 3 H), 3.02 (t, J = 7.7 Hz, 2 H) , 2.05 (s,3 H), 1.93-1.73 (m, 2 H), 1.06-0.99 (m, 1H), 0.95-0.87 (m,3 H), 0.80-0.73 (m, 1 H), 0.55-0.44 (m, 2,H), 0.34-0.23 (m,1 H)；C20H25N3O2ClのHRMS (ESI)計算値 (M+H)+：374.1635；実測値 m/z 374.1634。
【実施例５１】
【０１６０】
実施例517
5-クロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン
【化５２】
2004533447.tif 000076
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノンと5,7-ジクロロインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：157-159℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.15 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.34-4.24 (m, 2 H), 4.08-3.99 (m, 0.5 H) , 3.11 (t , J = 7.9 Hz , 2 H) , 2.42-2.36 (m, 0.5 H), 2.16-2.00 (m, 1H), 1.94-1.74 (m, 1H), 1.07-0.99 (m, 1H), 0.94-0.86 (m, 3 H), 0.80-0.71 (m, 1 H), 0.53-0.42 (m, 2 H), 0.36-0.20 (m, 1H)； C18H19N3OCl3のHRMS (ESI) 計算値 (M+H)+: 398.0594；実測値 m/z 398.0602。
【実施例５２】
【０１６１】
実施例518
5-クロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-3-(5,7-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-2(1H)-ピラジノン
【化５３】
2004533447.tif 000077
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノンと5,7-ジブロモインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：165℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J = 1.8 Hz , 1 H) , 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.02 (s , 1 H), 4.32 (t, J = 7.9 Hz, 2 H) , 4.06 (app. q, Ｊ = 8.0 Hz , 1H), 3.15 (t, J = 8.1 Hz, 2 H) , 1.99-1.74 (m, 2 H) , 1.11-0.99 (m, 1 H) , 0.94 (t , J = 7.5 Hz , 3 H) , 0.88-0.73 (m, 1 H) , 0.54-0.46 (m, 2 H), 0.39-0.27 (m, 1H)；C18H19N3OBr2ClのHRMS (CI)計算値 (M+H)+: 485.9583；実測値 m/z 485.9604。
【実施例５３】
【０１６２】
実施例519
5-クロロ-3-(7-クロロ-6-フルオロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化５４】
2004533447.tif 000078
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノンと7-クロロ-6-フルオロ-5-メトキシインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：127-129℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.96 (S, 1H) , 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 7.9 Hz, 2 H) , 4.11-4.00 (m, 1 H) , 3.86 (s, 3 H) , 3.08 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.94-1.74 (m, 2 H) ,1.07-0.99 (m, 1H) , 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) , 0.80-0.73 (m, 1 H), 0.55-0.44 (m, 2 H), 0.34-0.25 (m, 1 H)；C19H21N3O2Cl2FのHRMS (EST)計算値 (M+H)+: 412.0995；実測値 m/z 412.1001。
【実施例５４】
【０１６３】
実施例520
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-2(1H)-ピラジノン
【化５５】
2004533447.tif 000079
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-2(1H)-ピラジノンと5,7-ジクロロインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：93-95℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.18 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (s, 1 H), 4.35 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.62-3.56 (m, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.12 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 0.90-0.86 (m, 3 H)；C16H17N3O2Cl3のHRMS (ESI)計算値 (M+H)+: 388.0386；実測値 m/z 388.0358。
【実施例５５】
【０１６４】
実施例521
5-クロロ-3-(5,7-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-2(1H)-ピラジノン
【化５６】
2004533447.tif 000080
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-2(1H)-ピラジノンと5,7-ジブロモインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：119-120℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 5.14-5.09 (m, 1H), 4.32 (t , J = 7.9 Hz, 2 H), 3.62-3.52 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.11 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3 H)；C16H16N3O2Br2ClのHRMS(CI)計算値 (M+H)+: 474.9298；実測値 m/z 474.9285。
【実施例５６】
【０１６５】
実施例522
5-クロロ-3-(7-クロロ-6-フルオロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化５７】
2004533447.tif 000081
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノンと7-クロロ-6-フルオロ-5-メトキシインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：140-142℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.00 (s, 1H) , 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.97-4.85 (m, 1 H), 4.34 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.65 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 1H) , 3.54 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3 H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.90-1.72 (m, 2 H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)；C18H21N3O3Cl2FのHRMS (ESI) 計算値 (M+H)+: 416.0944；実測値 m/z 416.0955。
【実施例５７】
【０１６６】
実施例523
3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化５８】
2004533447.tif 000082
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノンと7-ブロモ-5-メトキシインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：102-104℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.00 (s, 1 H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.35 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.67 (dd, J =  10.6, 5.5 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.10 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 1.92-1.72 (m, 2 H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)；C18H22N3O3BrClのHRMS (CI) 計算値 (M+H)+: 442.0533；実測値 m/z 442.0532。
【実施例５８】
【０１６７】
実施例524
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化５９】
2004533447.tif 000083
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノンと5,7-ジクロロインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：143-146℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1 H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.32 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.65
(dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 1 H), 3.54 (dd, J = 10.7, 3.3 Hz, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.10 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 1.88-1.70 (m, 2 H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)；C17H19N3O2C13のHRMS (ESI)計算値 (M+H)+: 402.0543；実測値 m/z 402.0568。
【実施例５９】
【０１６８】
実施例525
5-ブロモ-3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化６０】
2004533447.tif 000084
出発原料として3,5-ジブロモ-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノンと7-ブロモ-5-メトキシインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：122-123℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.07 (s, 1H) , 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.95-4.80 (m, 1H), 4.34 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.66 (dd, J = 10.7, 5.5 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.3, 3.3 Hz, 1H), 3.35  (s , 3 H) , 3.10 (t, J = 7.7 Hz, 2 H) , 1.87-1.74 (m, 2 H) 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)；C18H22N3O3Br2のHRMS (ESI)計算値 (M+H)+: 486.0028；実測値 m/z 486.0018。
【実施例６０】
【０１６９】
実施例526
5-ブロモ-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化６１】
2004533447.tif 000085
出発原料として3,5-ジブロモ-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノンと5-メトキシ-7-メチルインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：116-118℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.98 (s, 1 H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.97-4.95 (m, 1 H), 4.38 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.66 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.04 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.92-1.72 (m, 2 H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)；C19H25N3O3Brの HRMS (ESI)計算値 (M+H)+：422.1079；実測値 m/z 422.1097。
【実施例６１】
【０１７０】
実施例527
5-ブロモ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化６２】
2004533447.tif 000086
出発原料として3,5-ジブロモ-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノンと5,7-ジクロロインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：150-152℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 7.12 (s , 1 H) , 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.95-4.90 (m, 1 H), 4.34 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.67 (dd , J = 10.6, 5.8 Hz , 1 H) , 3.55 (dd, J = 10.6, 3.5 Hz, 1 H) , 3.35 (s, 3 H) , 3.12 (t, J = 8.1 Hz, 2 H) , 1.92-1.72 (m, 2 H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)；C17H19N3O2BrCl2のHRMS (ESI)計算値 (M+H)+: 446.0038；実測値 m/z 446.0008。
【実施例６２】
【０１７１】
実施例528
5-ブロモ-3-(7-クロロ-6-フルオロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化６３】
2004533447.tif 000087
出発原料として3,5-ジブロモ-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノンと7-クロロ-6-フルオロ-5-メトキシインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：150-152℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.09 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.95-4.90 (m, 1 H), 4.35 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.67 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.6, 3.5 Hz, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.09 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.96-1.77 (m, 2 H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)； C18H21N3O3BrClFのHRMS (ESI)計算値 (M+H)+: 460.0439；実測値 m/z 460.0460。
【実施例６３】
【０１７２】
実施例529
3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化６４】
2004533447.tif 000088
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノンと7-ブロモ-5-メトキシインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：100-102℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.00 (s, 1 H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.35 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.67 (dd, J =  10.6, 5.7 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J = 10.6, 3.5 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.10 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.92-1.72 (m, 2 H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)；C18H22N3O3BrClのHRMS (ESI)計算値 (M+H)+: 442.0533；実測値 m/z 442.0516。
【実施例６４】
【０１７３】
実施例530
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化６５】
2004533447.tif 000089
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノンと5,7-ジクロロインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：143-146℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 4.93-4.88 (m, 1 H), 4.32 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.65 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 1 H), 3.54 (dd, J = 10.6, 3.5 Hz, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.11 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 1.90-1.70 (m, 2 H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)；C17H19N3O2Cl3のHRMS (ESI)計算値 (M+H)+: 402.0543；実測値 m/z 402.0520。
【実施例６５】
【０１７４】
実施例531
5-ブロモ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化６６】
2004533447.tif 000090
出発原料として3,5-ジブロモ-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノンと5,7-ジクロロインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：152-154℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.33 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.67 (dd, J = 10.6, 5.7 Hz, 1 H) , 3.55 (dd, J = 10.6, 3.3 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.12 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 1.92-1.72 (m, 2 H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)；C17H19N3O2BrCl2のHRMS (ESI)計算値 (M+H)+: 446.0038；実測値 m/z 446.0050。
【実施例６６】
【０１７５】
実施例532
5-クロロ-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[2-メチル-1-(1-メチルエチル)プロピル)]-2(1H)-ピラジノン
【化６７】
2004533447.tif 000091
出発原料として3,5-ジクロロ-1-(1-イソプロピル-2-メチルプロピル)-2(1H)-ピラジノンと5-メトキシ-7-メチルインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：94-96℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.70 (S, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.05 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.22-2.14 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 0.90 (d, J = 7.0 Hz, 6 H)；C21H29N3O2ClのHRMS (ESI)計算値 (M+H)+: 390.1948；実測値 m/z 390.1958。
【実施例６７】
【０１７６】
実施例533
3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[2-(メチルチオ)エチル]-2(1H)-ピラジノン
【化６８】
2004533447.tif 000092
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[2-(メチルチオ)エチル]-2(1H)-ピラジノンと7-ブロモ-5-メトキシインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.93 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) , 6.88 (s , 1H) , 6.79 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.36 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.05 (t, J = 7.0 Hz, 2 H) , 3.78 (s, 3 H) , 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 2 H) , 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H)；C16H17N3O2SBrClのHRMS (CI)計算値 (M+): 428.9913；実測値 m/z 428.9899。
【実施例６８】
【０１７７】
実施例534
5-クロロ-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[2-(メチルチオ)エチル]-2(1H)-ピラジノン
【化６９】
2004533447.tif 000093
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[2-(メチルチオ)エチル]-2(1H)-ピラジノンと5-メトキシ-7-メチルインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：111-113℃；1H NMR (300 MHz,  CDCl3): δ 6.80 (s, 1H), 6.68 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.40 (t, J = 7.7 Hz, 2 H) , 4.04 (t , J = 7.1 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.04 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H)；C17H20N3O2SClのHRMS (CI)計算値(M+): 365.0965；実測値 m/z 365.0967。
【実施例６９】
【０１７８】
実施例535
5-クロロ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[2-(メチルチオ)エチル]-2(1H)-ピラジノン
【化７０】
2004533447.tif 000094
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[2-(メチルチオ)エチル]-2(1H)-ピラジノンと5,7-ジクロロインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：127-128℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.93 (s, 1 H) , 4.36 (t , J = 8.1 Hz, 2 H) , 4.06 (t, J = 7.0 Hz, 2 H) , 3.13 (t, J = 7.9 Hz, 2 H) , 2.89 (t, J = 7.0 Hz , 2 H) , 2.16 (s, 3 H)；C15H14N3OSCl3のHRMS (CI)計算値(M+)：388.9923；実測値 m/z 388.9920。
【実施例７０】
【０１７９】
実施例536
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-6-メチル-2(1H)-ピラジノン
【化７１】
2004533447.tif 000095
パートＡ：アセトニトリル(50mL)中1-エチルプロピルアミン(1.97g,22.6mmol)の溶液をK2CO3(9.3g,67.7mmol)、2-ブロモプロピオニトリル(3.0g,22.6mmol)及びKI(4.13g,24.9mmol)で処理した。混合物を55℃で20時間加熱した。混合物を室温に戻し、セライトのパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中2%のMeOH)で精製し、黄色油として2-(1-エチルプロピルアミノ)-プロピオニトリルを得た(1.04g,36%収率)。
パートＢ：パートＡの2-(1-エチルプロピルアミノ)プロピオニトリル(1.0g,7.92mmol)のトルエン(36mL)中の溶液を塩化オキサリルで(4.1mL,47.5mmol)で処理し、反応混合物を50℃で20時間加熱した。反応混合物を室温に戻し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%のEtOAc→ヘキサン中20%のEtOAc)で精製し、黄色の非晶質固体として3,5-ジクロロ-1-(1-エチルプロピル)-6-メチル-2(1H)-ピラジノン(696mg,35%収率)を得た。：1H NMR (CDCl3) δ 4.11-4.01 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.45- 2.35 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H)； LRMS (APCI) m/z 248.9 [(M+H)+, C9H13N2OCl2の計算値 248.1]。
【０１８０】
パートＣ：THF(1.6mL)中、パートＢの3,5-ジクロロ-1-(1-エチルプロピル)-6-メチル-2(1H)-ピラジノン(80mg,0.321mmol)と7-クロロ-5-メトキシインドリン(61.9mg,0.337mmol)の溶液を0℃に冷却し、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(353μL,0.353mmol,THF中1M)で処理した。反応混合物を室温に戻し、一晩中撹拌した。混合物を飽和NaHCO3を含有する分離ロートに移し、水層をEtOAcで抽出した(3×20mL)。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%のEtOAc→ヘキサン中40%のEtOAc)で精製し、褐色油として目標の化合物を得た(22mg,17%収率)：1H NMR (CDCl3) δ 6.72 (s, 2H) , 4.27 (t, J = 7.88 Hz, 2H) , 4.00-3.95 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.95-1.81 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6 H)； HRMS (ESI) m/z 396.1259 [(M+H)+, C19H24N3O2Cl2の計算値396.1246]。
【実施例７１】
【０１８１】
実施例537
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-シクロブチルプロピル)-6-メチル-2(1H)-ピラジノン
【化７２】
2004533447.tif 000096
出発原料として1-(1-シクロブチルプロピル)-3,5-ジクロロ-6-メチル-2(1H)-ピラジノンと5-メトキシ-7-メチルインドリンハイドロクロライドを用い、実施例536で述べたのと同様の方法で調製し、黄色の非晶質固体を得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.73 (s, 2H), 4.28 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.10 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.90-1.50 (m, 5H), 1.58-1.50 (m, 1H) , 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)； HRMS (ESI) m/z
422.1420 [C21H26N3O2Cl2の計算値 (M+H)+, 422.1402]。
【実施例７２】
【０１８２】
実施例538
3-(5-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-メチルプロピル-2(1H)-ピラジノン
【化７３】
2004533447.tif 000097
出発原料として3,5-ジクロロ-1-メチルプロピル-2(1H)-ピラジノンと5-ブロモ-7-クロロインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：150℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1 H) , 6.85 (s, 1H) , 4.97-4.90 (m, 1 H), 4.34 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.13 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 1.77-1.70 (m, 2 H) , 1.36 (d, J = 7.0 Hz , 3 H) , 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)； HRMS (ESI) C16H17N3OBrCl2の計算値 (M+H)+：415.9932；実測値 m/z 415.9943。
【実施例７３】
【０１８３】
実施例539
3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-エチル-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン
【化７４】
2004533447.tif 000098
出発原料として5-ブロモ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン(実施例507)と、トリメチルアンモニウムに代えてトリエチルアルミニウムを用い、XXXIIについて述べたのと同様の方法(実施例481、パートＢ)で調製した。融点：136-137℃；1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1 H), 4.90-4.79 (m, 1H) , 4.30 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.14 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.44 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.84-1.69 (m, 2 H), 1.67-1.61 (m, 2 H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6 H)； HRMS (ESI) C19H24N3OCl2の計算値 (M+H)+: 380.1296；実測値 m/z 380.1280。
【実施例７４】
【０１８４】
実施例540
3-(5-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン
【化７５】
2004533447.tif 000099
出発原料として3,5-ジクロロ-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノンと5-ブロモ-7-クロロインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：156-157℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 6.71 (s , 1 H) , 4.75-4.69 (m, 1H) , 4.27 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.07 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 1.78-1.51 (m, 4 H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 6 H)； HRMS (ESI) C17H19N3OBrCl2の計算値 (M+H)+: 430.0089；実測値 m/z 430.0106。
【実施例７５】
【０１８５】
実施例541
6-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-4-(1-エチルプロピル)-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-2-ピラジンカルボニトリル
【化７６】
2004533447.tif 000100
ジメチルホルムアミド(3ml)中5-ブロモ-3-(5,7-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン(実施例507)(100mg,0.23mmol)、シアン化亜鉛(32mg,0.28mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(32mg,25μmol)の溶液を窒素で処理し、マイクロ波内で5分間175℃に加熱した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(5mL×2)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、かつ真空中で濃縮して粗残留物を得た。HPLC(逆相 C18、0.1%のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル中の95%水から0.1%のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル中の5%水、流速18ml/分、保持時間38.4分)で精製し、黄色固体として生成物(18mg,21%)を得た。融点：197-199℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27 (s, 1 H) , 7.19 (d, J = 2.2 Hz , 1H) , 7.14 (d, J = 1.8 Hz. 1 H) , 4.82-4.77 (m, 1 H) , 4.33 (t, J = 7.9 Hz, 2 H) , 3.15 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.92-1.78 (m, 2 H) , 1.75-1.60 (m, 2 H) , 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 6 H)； HRMS (ESI) C18H19N4OCl2の計算値(M+H)+: 377.0936；実測値 m/z 377.0910。
【実施例７６】
【０１８６】
実施例542
3-(5-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化７７】
2004533447.tif 000101
出発原料として1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-3,5-ジクロロ-2(1H)-ピラジノンと5-ブロモ-7-クロロインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：154-156℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 7.01 (s, 1 H) , 4.32 (t, J = 8.1 Hz , 2 H) , 4.05 (app. q, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.14 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 1.96-1.83 (m, 2 H), 1.07-1.00 (m, 1 H) , 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) , 0.81-0.75 (m, 1 H), 0.55-0.48 (m, 2 H), 0.35-0.28 (m, 1 H)；HRMS (ESI) C18H19N3OBrCl2の計算値 (M+H)+:442.0089；実測値 m/z 442.0102。
【実施例７７】
【０１８７】
実施例543
3-(5-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化７８】
2004533447.tif 000102
出発原料として1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-3,5-ジクロロ-2(1H)-ピラジノンと5-ブロモ-7-クロロインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：126-127℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1 H), 4.32 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 4.08-4.02 (m, 1 H), 3.14 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 1.94-1.78 (m, 2 H), 1.05-1.00 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) , 0.81-0.77 (m, 1H) , 0.54-0.48 (m, 2 H), 0.34-0.30 (m, 1 H)； HRMS (ESI) C18H19N3OBrCl2の計算値 (M+H)+: 442.0089；実測値 m/z 442.0093。
【実施例７８】
【０１８８】
実施例544
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化７９】
2004533447.tif 000103
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノンと7-クロロ-5-メトキシインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点126-128℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99 (s, 1H), 6.74 (s, 2 H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.35 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.67 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 1 H), 3.35 (s. 3 H), 3.09(t, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.92-1.72 (m, 2 H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)； HRMS (ESI)C18H22N3O3Cl2の計算値 (M+H)+: 398.1038；実測値 m/z 398.1064。
【実施例７９】
【０１８９】
実施例545
5-クロロ-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化８０】
2004533447.tif 000104
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノンと5-メトキシ-7-メチルインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：62-64℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.92 (s, 1 H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 5.02-4.92 (m, 1H) , 4.38 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.66 (dd, J = 10.3, 5.5 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.04 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.90-1.70 (m, 2 H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) ； HRMS (ESI) C19H25N3O3Clの計算値 (M+H)+：378.1584；実測値 m/z 378.1604。
【実施例８０】
【０１９０】
実施例546
1-[6-クロロ-4-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-3,4-ジヒドロ-3-オキソピラジニル]-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-カルボニトリル
【化８１】
2004533447.tif 000105
出発原料として3-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン(実施例523)を用い、実施例541で述べたのと同様の方法で調製した。融点：141-142℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.11 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 5.00-4.90 (m, 1 H) , 4.41 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.68 (dd, J = 10.7, 5.2 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J = 10.6, 3.3 Hz, 1H) , 3.35 (s , 3 H) , 3. 11 (t , J = 8.1 Hz , 2 H) , 1.95-1.75 (m, 2 H) , 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)；HRMS (CI) C19H21N4O3Clの計算値 (M+H)+: 388.1302；実測値 m/z 388.1298。
【実施例８１】
【０１９１】
実施例547
5-ブロモ-3-(5-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化８２】
2004533447.tif 000106
出発原料として、3,5-ジブロモ-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノンと5-ブロモ-7-クロロインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：118℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.31 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.98-4.90 (m, 1 H), 4.32 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.66 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 10.6, 3.3 Hz, 1H), 3.35 (s, 3 H), 3.13 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 1.85-1.74 (m, 2 H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)； HRMS (ESI) C17H19N3O2Br2Clの計算値 (M+H)+：489.0543；実測値 m/z 489.9534。
【実施例８２】
【０１９２】
実施例548
3-(5-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-5-クロロ-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化８３】
2004533447.tif 000107
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノンと5-ブロモ-7-クロロインドリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点121-122℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.24 (s, 1 H) , 7.18 (S , 1H) , 6. 99 (s , 1H) ,4.90-4.80 (m, 1H) , 4.26 (t, J = 8.1 Hz, 2 H) , 3.60 (dd, J = 10.2, 5.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 10.6, 3.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 1.83-1.65 (m, 2 H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)； HRMS (ESI) C17H19N3O2BrCl2の計算値(M+H)+: 446.0038；実測値 m/z 446.0048。
【実施例８３】
【０１９３】
実施例549
5-ブロモ-3-(5-メトキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化８４】
2004533447.tif 000108
出発原料として3,5-ジブロモ-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノンと5-メトキシ-7-メチルインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：115-117℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.98 (s, 1 H), 6.66 (m, 1 H), 6.58 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.00-4.90 (m, 1 H), 4.38 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.66 (dd, J = 10.2, 5.5 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 3 H), 3.04 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.92-1.70 (m, 2 H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)； HRMS (ESI) C19H25N3O3Brの計算値(M+H)+：422.1079；実測値 m/z 422.1096。
【実施例８４】
【０１９４】
実施例550
3-(8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン)-5-クロロ-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン
【化８５】
2004533447.tif 000109
パートＡ：CH2Cl2(76mL)中6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(6.19g, 37.9mmol)の溶液を三臭化ピリジニウム(25.42g,79.7mmol)で処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応を飽和NaHSO3(50mL)と水(50mL)でクエンチした。ジクロロメタンを分離し、乾燥させ(Na2SO4)、かつ濃縮した。残留物を、溶離剤として20%酢酸エチル/ヘキサンを用い、シリカゲル上クロマトグラフ処理して8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを得た(2.93g, 32%収率):1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.88 (s 1H), 6.55 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.37-3.33 (t, J = 6.6, 2 H), 2.78-2.74 (t, 2 H), 1.97-1.89 (m, 2 H)；(M+H)+のLRMS (AP+) :C10H12NOBrの計算値: 241.1 実測値: 241.0。
パートＢ：出発原料として3,5-ジクロロ-1-(1-エチルプロピル)-2(1H)-ピラジノンと8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：125-126℃；HRMS (ESI) C19H24N3O2BrCl (M+H)+: 440.0740；実測値 m/z 440.0750。
【実施例８５】
【０１９５】
実施例551
3-(8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン)-5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化８６】
2004533447.tif 000110
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン と8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：127-129℃；HRMS (ESI) C20H24N3O2BrClの計算値 (M+H)+：452.0740；実測値 m/z 452.0766。
【実施例８６】
【０１９６】
実施例552
3-(8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン)-5-クロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化８７】
2004533447.tif 000111
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノンと8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：118-119℃； HRMS (ESI) C20H24N3O2BrClの計算値 (M+H)+：452.0740；実測値 m/z 452.0734。
【実施例８７】
【０１９７】
実施例553
3-(8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン)-5-クロロ-1-[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-2(1H)-ピラジノン
【化８８】
2004533447.tif 000112
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-2(1H)-ピラジノンと8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：146℃；HRMS (ESI) C18H22N3O3BrClの計算値 (M+H)+: 442.0533；実測値 m/z 442.0557。
【実施例８８】
【０１９８】
実施例554
5-ブロモ-3-(8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン)-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化８９】
2004533447.tif 000113
出発原料として3,5-ジブロモ-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノンと8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：102-103℃；HRMS (ESI) C19H24N3O3Br2の計算値 (M+H)+：500.0185；実測値 m/z 500.0205。
【実施例８９】
【０１９９】
実施例555
3-(8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン)-5-クロロ-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化９０】
2004533447.tif 000114
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノンと8-ブロモ-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製した。融点：93-94℃；HRMS (ESI) C19H24N3O3BrCl (M+H)+: 456.0690；実測値 m/z 456.0670。
【実施例９０】
【０２００】
実施例556
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化９１】
2004533447.tif 000115
中間体5-ブロモ-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンの合成
【化９２】
2004533447.tif 000116
パートＡ：5-フルオロ-2-ニトロフェノール(5.00g,31.8mmol)とメタノール(120mL)を混ぜ合わせ、混合物をナトリウムメトキシド(4.6mL,190.8mmol, MeOH中25%w/w溶液)で処理した。反応混合物を60℃で40時間加熱した。混合物を、1Nの冷HClを含有する分離ロートに移し、水層をEtOAcで抽出した(3×)。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮し、黄色固体として5-メトキシ-2-ニトロフェノールを得た(5.0g,93%収率)：融点 93.0-94.0℃, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.05 (s, 1H), 8.03 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 6.55-6.51 (m, 2H), 3.89 (s, 3H)。
パートＢ：PartＡの生成物(3.0g,17.7mmol)をメタノール(120mL)に溶かした。反応容器を真空にし、窒素を流し、10% Pd/C(600mg)を加えた。混合物をParrシェーカー上H2雰囲気下に１時間置いた。セライトのパッドによるろ過で触媒を除去し、ろ液を濃縮し、褐色固体として2-アミノ-5-メトキシフェノールを得(2.52g,100%収率)、さらに精製せずに直接次工程で使用した：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 6.35 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H) , 3.73 (s, 3H)。
【０２０１】
パートＣ：乾燥アセトン(355mL)中、パートＢの生成物(12.34g,88.69mmol)の溶液を激しく撹拌し、この溶液にK2CO3(9.00g,68.70mmol)、次いで1,2-ジブロモエタン(2.50mL,28.75mmol)を添加した。K2CO3(9.00g,68.70mmol)と1,2-ジブロモエタン(2.50mL,28.75mmol)をさらに３回30分間隔で添加した。反応混合物を還流温度で一晩中加熱した。反応混合物を室温に戻し、セライトのパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc・40% EtOAc)で精製し、黄色油として7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンを得(4.60g,31%収率)、出発原料を回収した(2.5g,20%回収)：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.42-6.35 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 2H)；LRMS (APCI) m/z 166.0 [(M+H)+, C9H12NO2の計算値 166.2]。
パートＤ：CH2Cl2(280mL)中、パートＣの生成物(4.60g,27.85mmol)と三臭化ピリジニウム(9.80g,30.63mmol)の混合物を室温で6.5時間撹拌した。反応混合物をNa2SO3飽和水溶液でクエンチした。水層をCH2Cl2で抽出した(3×)。混ぜ合わせた有機層をH20、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン中10% EtOAc・30% EtOAc)、淡黄色油として5-ブロモ-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンを得た(1.34g,20%収率)：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.25-4.22 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.46-3.42 (m, 2H)。
【０２０２】
実施例556の合成：
3,5-ジクロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン(67.9 mg,0.275mmol)と5-ブロモ-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン(67mg,0.275mmol)をTHF(1.4mL)中で混ぜ合わせた。混合物を0℃に冷却し、NaHMDS(302μL,0.302mmol,THF中1M)で処理した。冷浴を除去し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3含有分離ロート内に注ぎ、水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc→30% EtOAc)で精製して褐色油を得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 6.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.31-4.00 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.90-0.75 (m, 1H), 0.52-0.49 (m, 2H), 0.35-0.25 (m, 1H)； HRMS (ESI) m/z 453.0459 [M+, C19H21N3O3BrCl 453.0455]。
【実施例９１】
【０２０３】
実施例557
5-クロロ-3-(7-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-1-(1-シクロブチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン
【化９３】
2004533447.tif 000117
出発原料として3,5-ジクロロ-1-(1-シクロブチルプロピル)-2(1H)-ピラジノンと7-クロロ-5-メトキシインドリンハイドロクロライドを用い、実施例413で述べたのと同様の方法で調製し、黄色油を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.74 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.90-4.80 (m, H), 4.34 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.78 (S, 3H), 3.10 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.55-1.43 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H)； HRMS (ESI) m/z 408.1270 [(M+H)+, C20H24N3O2Cl2の計算値 408.1246]。
【実施例９２】
【０２０４】
実施例558
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-(1-シクロブチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン
【化９４】
2004533447.tif 000118
出発原料として3,5-ジクロロ-1-(1-シクロブチルプロピル)-2(1H)ピラジノンと5-ブロモ-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンを用い、実施例556で述べたのと同様の方法で調製し、褐色油を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.72 (S, 1H), 6.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.50-3.88 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H) , 1.85-1.65 (m, 6H) , 1.50-1.40 (m, 1H) , 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H)； HRMS (ESI) m/z 468.0665 [M+, C20H24N3O3BrClの計算値 468.0690]。
【実施例９３】
【０２０５】
実施例559
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-(1-シクロブチルプロピル)-2(1H)-ピラジノン
【化９５】
2004533447.tif 000119
出発原料として3,5-ジクロロ-1-(1-シクロブチルプロピル)-2(1H)ピラジノンと5-クロロ-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンを用い、実施例556で述べたのと同様の方法で調製し、黄色油を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 6.70 (S, 1H) , 6.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.88 (s br, 1H), 4.40-4.00 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H) , 1.96-1.60 (m, 6H), 1.56-1.36 (m, 1H) , 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H)； HRMS (ESI) m/z 424.1199 [(M+H)+, C20H24N3O3Cl2の計算値 424.1195].
【実施例９４】
【０２０６】
実施例560
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化９６】
2004533447.tif 000120
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1S)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノンと5-ブロモ-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンを用い、実施例556で述べたのと同様の方法で調製して油を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.03 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.44-3.89 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 1.96-1.70 (m, 2H), 1.12-1.00 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.84-0.72 (m, 1H), 0.56-0.44 (m, 2H), 0.35-0.25 (M, 1H)； HRMS (ESI) m/z 454.0518 [(M+H)+, C19H22N3O3BrClの計算値 454.0533]。
【実施例９５】
【０２０７】
実施例561
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-[(1R)-(1-メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化９７】
2004533447.tif 000121
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1R)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノンと5-ブロモ-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンを用い、実施例556で述べたのと同様の方法で調製して油を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.05 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.09-4.86 (m, 1H), 4.50-3.84 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.70-3.52 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.92-0.76 (m, 5H)； HRMS (ESI) m/z 457.0410 [M+, C18H21N3O4BrClの計算値 457.0404]。
【実施例９６】
【０２０８】
実施例562
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-[(1S)-(1-メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノン
【化９８】
2004533447.tif 000122
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1S)-1-(メトキシメチル)プロピル]-2(1H)-ピラジノンと5-ブロモ-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンを用い、実施例556で述べたのと同様の方法で調製して油を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.05 (s, 1H) , 6.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.08-4.86 (m, 1H), 4.52- 3.84 (m, 4H), 3.76 (m, 3H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.34 (m, 3H), 2.00-0.80 (m, 5H)； HRMS (ESI) m/z 458.0457 [(M+H)+, C18H22N3O4BrClの計算値 458.0482]。
【実施例９７】
【０２０９】
実施例563
3-(5-ブロモ-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-5-クロロ-1-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-2(1H)-ピラジノン
【化９９】
2004533447.tif 000123
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエチル]-2(1H)-ピラジノンと5-ブロモ-7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンを用い、実施例556で述べたのと同様の方法で調製して油を得た。1H NMR (300 MHz , CDCl3) : δ 7.06 (s , 1H), 6.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.24-5.10 (m, 1H), 4.52-3.86 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.57 (d, J = 3.7 Hz , 2H) , 3.35 (s , 3H) , 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；HRMS (ESI) m/z 444.0339 [(M+H)+, C17H20N3O4BrClの計算値 444.0326]。
【実施例９８】
【０２１０】
実施例564
5-クロロ-1-(1-シクロブチルプロピル)-3-(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-2(1H)-ピラジノン
【化１００】
2004533447.tif 000124
出発原料として3,5-ジクロロ-1-(1-シクロブチルプロピル)-2(1H)-ピラジノンと7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンを用い、実施例aaaで述べたのと同様の方法で調製して油を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 6.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.46-6.41 (m, 2H), 4.92-4.82 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 1H), 1.96-1.40 (m, 7H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H)；HRMS (ESI) m/z 390.1595[(M+H)+, C20H25N3O3Clの計算値 390.1584]。
【実施例９９】
【０２１１】
実施例565
5-クロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-3-(7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-2(1H)-ピラジノン
【化１０１】
2004533447.tif 000125
出発原料として3,5-ジクロロ-1-[(1R)-1-シクロプロピルプロピル]-2(1H)-ピラジノンと7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンを用い、実施例556で述べたのと同様の方法で調製して油を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.98 (s, 1H), 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.44-6.41 (m, 2H), 4.33-4.30 (m, 2H), 4.18-4.08 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.81-0.77 (m, 1H), 0.60-0.48 (m, 2H), 0.38-0.20 (m, 1H)； HRMS (ESI) m/z 376.1452 [(M+H)+, C