(57)【要約】本発明は、患者の全身循環に投与される場合に薬物動態プロフィルに従うことが可能な薬物を含んで成る方法および薬物製剤を提供する。該薬物動態プロフィルは、効果の至適の開始、効果の至適の持続期間および効果の至適の速度を有する薬動力学プロフィルを提供する。該薬物製剤は、至適の薬物動態プロフィルおよび至適の薬動力学プロフィルを維持するための吸収速度の使用者制御を提供する、薬物の投与のための担体を有する。
2004536031.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）鎮痛薬を初期吸収速度で患者の全身循環中に非侵襲的に送達させる段階であって、前記初期吸収速度が臨床上有益な増大する鎮痛薬血清濃度（ＡＳＣ）を生じさせ、前記初期吸収速度がＡＳＣの過度に急速な増大に関連する不必要な有害な副作用に対する潜在性を低下させ、そして前記臨床上有益な増大するＡＳＣが突出痛のエピソードの間の意義のある治療的寛解の開始を促進する段階；
ｉｉ）安全なＡＳＣを達成する段階であって、前記安全なＡＳＣが患者の突出痛を処理することが可能である段階；および
ｉｉｉ）該鎮痛薬を後吸収速度で患者の全身循環に提供する段階であって、前記後吸収速度が臨床上有益な減少するＡＳＣを提供し、前記後吸収速度が長引く上昇されたＡＳＣに関連する不必要な有害な副作用に対する潜在性を低下させ、かつ、前記後吸収速度が患者のＡＳＣの過度に急速な減少に関連する不必要な有害な副作用に対する潜在性を低下させる段階、
を含んで成る、患者が突出痛について治療されている場合の患者のＡＳＣに関連する不必要な有害な副作用の低下方法。
【請求項２】
患者の全身循環中に鎮痛薬を非侵襲的に送達させる段階が、経粘膜で鎮痛薬を送達させることを含んで成る、請求項１記載の方法。
【請求項３】
患者の全身循環中に鎮痛薬を非侵襲的に送達させる段階が、経皮的に鎮痛薬を送達させることを含んで成る、請求項１記載の方法。
【請求項４】
患者の全身循環中に鎮痛薬を非侵襲的に送達させる段階が、鼻粘膜を通して鎮痛薬を送達させることを含んで成る、請求項１記載の方法。
【請求項５】
患者の全身循環中に鎮痛薬を非侵襲的に送達させる段階が、口腔スプレーで鎮痛薬を送達させることを含んで成る、請求項１記載の方法。
【請求項６】
患者の全身循環中に鎮痛薬を非侵襲的に送達させる段階が、鼻スプレーで鎮痛薬を送達させることを含んで成る、請求項１記載の方法。
【請求項７】
患者の全身循環中に鎮痛薬を非侵襲的に送達させる段階が、トローチ剤で鎮痛薬を送達させることを含んで成る、請求項１記載の方法。
【請求項８】
患者の全身循環中に鎮痛薬を非侵襲的に送達させる段階が、ハンドルに取り付けられたトローチ剤で鎮痛薬を送達させることを含んで成る、請求項１記載の方法。
【請求項９】
患者の全身循環中に鎮痛薬を非侵襲的に送達させる段階が、口腔粘膜貼付剤で鎮痛薬を送達させることを含んで成る、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
ＡＳＣの過度に急速な増大に関連する前記不必要な有害な副作用が筋強直を含んで成る、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
付加的な有害な副作用を低下させる段階をさらに含んで成り、前記付加的な有害な副作用が鎮静を含んで成る、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
付加的な有害な副作用を低下させることをさらに含んで成り、前記付加的な有害な副作用が眩暈を含んで成る、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
付加的な有害な副作用を低下させることをさらに含んで成り、前記付加的な有害な副作用が悪心を含んで成る、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
付加的な有害な副作用を低下させることをさらに含んで成り、前記付加的な有害な副作用が便秘を含んで成る、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
付加的な有害な副作用を低下させることをさらに含んで成り、前記付加的な有害な副作用が呼吸抑制を含んで成る、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
付加的な有害な副作用を低下させることをさらに含んで成り、前記付加的な有害な副作用が嘔吐を含んで成る、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
付加的な有害な副作用を低下させることをさらに含んで成り、前記付加的な有害な副作用が傾眠を含んで成る、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
前記鎮痛薬が：モルヒネ、ヒドロモルホン、レボルファノール、ヘロイン、フェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、アルフェンタニル、フェンタニル誘導体、メサドン、ブプレノルフィンおよびオキシコドンよりなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
患者の全身循環に投与される場合に薬物動態プロフィルに従うことが可能であり、かつ、前記薬物動態プロフィルは薬動力学プロフィルを提供し、前記薬動力学プロフィルは効果の至適の開始、効果の至適の持続期間および効果の至適の相殺速度を有する薬物；ならびに
前記薬物を投与するための担体であって、前記担体は前記至適の薬物動態プロフィルおよび前記至適の薬動力学プロフィルを維持するための吸収速度の使用者制御を提供する、
を含んで成る薬物製剤。
【請求項２０】
薬物が：モルヒネ、ヒドロモルホン、レボルファノール、ヘロイン、フェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、アルフェンタニル、フェンタニル誘導体、メサドン、ブプレノルフィンおよびオキシコドンを含んで成る群から選択される、請求項１９記載の薬物製剤。
【請求項２１】
薬物が口腔経粘膜で送達される、請求項１９記載の製剤。
【請求項２２】
薬物が経皮で送達される、請求項１９記載の製剤。
【請求項２３】
薬物が鼻粘膜を通って送達される、請求項１９記載の製剤。
【請求項２４】
担体が製薬学的成分の組合せを含んで成る、請求項１９記載の製剤。
【請求項２５】
担体が薬物投薬形態をさらに含んで成る、請求項２４記載の製剤。
【請求項２６】
薬物投薬形態が口腔スプレーである、請求項２５記載の製剤。
【請求項２７】
薬物投薬形態が鼻スプレーである、請求項２５記載の製剤。
【請求項２８】
薬物投薬形態がトローチ剤である、請求項２５記載の製剤。
【請求項２９】
薬物投薬形態がハンドルに取り付けられたトローチ剤である、請求項２５記載の製剤。
【請求項３０】
薬物投薬形態が口腔粘膜貼付剤である、請求項２５記載の製剤。
【請求項３１】
担体が、二次的吸収経路を通る吸収を低下させることにより吸収速度の使用者制御を提供する、請求項２５記載の製剤。
【請求項３２】
担体が、一次的吸収経路を通る全身循環中への吸収を低下させることにより吸収速度の使用者制御を提供する、請求項１９記載の製剤。
【請求項３３】
効果の至適の持続期間が、突出痛が開始した直後から突出痛が終了した直後までの時間の期間である、請求項１９記載の製剤。
【請求項３４】
鎮痛薬を投与することを含んで成り、ここで、前記鎮痛薬が、突出痛のエピソードの開始時に鎮痛薬を投与することの結果としてＡＳＣの初期増大が起こりＡＳＣの増大速度は増大する疼痛の患者の知覚に調節され；
かつ、疼痛が完全に消失される前に送達される鎮痛薬の量を低下させることの結果としてＡＳＣ吸収速度の低下が起こり；
かつ、ＡＳＣが安全なＡＳＣで最高点に達し；
かつ、部分的に、突出痛のエピソードが完全に静まる前に鎮痛薬の投与を終了させることの結果として低下するＡＳＣが起こり；
かつ、突出痛が静まる時間の期間の間のＡＳＣの低下速度が該鎮痛薬の二次的吸収により有意に影響を及ぼされない、
ＰＫプロフィルを有する、
突出痛のエピソードの突出痛の治療方法。
【請求項３５】
前記二次的吸収が患者のＧＩ管からの鎮痛薬の遅延された吸収である、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
ＡＳＣの低下速度がデポー部位からの鎮痛薬の遅延された吸収により影響を及ぼされない、請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
患者の全身循環中に鎮痛薬を投与することが、口腔経粘膜で鎮痛薬を送達させることを含んで成る、請求項３４記載の方法。
【請求項３８】
患者の全身循環中に鎮痛薬を投与することが、経皮的に鎮痛薬を送達させることを含んで成る、請求項２７記載の方法。
【請求項３９】
患者の全身循環中に鎮痛薬を投与することが、鼻粘膜を通って鎮痛薬を送達させることを含んで成る、請求項３４記載の方法。
【請求項４０】
患者の全身循環中に鎮痛薬を投与することが、口腔スプレーで鎮痛薬を送達させることを含んで成る、請求項３４記載の方法。
【請求項４１】
患者の全身循環中に鎮痛薬を投与することが、鼻スプレーで鎮痛薬を送達させることを含んで成る、請求項３４記載の方法。
【請求項４２】
患者の全身循環中に鎮痛薬を投与することが、トローチ剤で鎮痛薬を送達させることを含んで成る、請求項３４記載の方法。
【請求項４３】
患者の全身循環中に鎮痛薬を投与することが、ハンドルに取り付けられたトローチ剤で鎮痛薬を送達させることを含んで成る、請求項３４記載の方法。
【請求項４４】
患者の全身循環中に鎮痛薬を投与することが、口腔粘膜貼付剤で鎮痛薬を送達させることを含んで成る、請求項３４記載の方法。
【請求項４５】
前記鎮痛薬が：モルヒネ、ヒドロモルホン、レボルファノール、ヘロイン、フェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、アルフェンタニル、フェンタニル誘導体、メサドン、ブプレノルフィンおよびオキシコドンよりなる群から選択される、請求項３４記載の方法。
【請求項４６】
薬物および担体を含んで成り、前記担体は患者の特定の疼痛レベルに対する最小有効用量に対応する血清濃度レベルでの患者の全身循環への薬物の送達を助長する、突出痛を治療するための薬物製剤。
【請求項４７】
患者の全身循環への薬物の送達を助長する前記担体が：トローチ剤、ハンドルに取り付けられたトローチ剤、鼻スプレー、口腔スプレーおよび口腔粘膜貼付剤もしくは錠剤の群から選択される投薬形態である、請求項４６記載の薬物製剤。
【請求項４８】
前記担体が、患者の疼痛を意義あるように低下させるのに十分な鎮痛薬の濃度を提供することにより患者の全身循環への薬物の送達を助長する、請求項４６記載の薬物製剤。
【請求項４９】
前記担体が、薬物をある時間の期間にわたって小量の部分で送達させることにより患者の全身循環への薬物の送達を助長する、請求項４６記載の薬物製剤。
【請求項５０】
前記担体が、連続的な制御可能な速度で薬物を送達させることにより患者の全身循環への薬物の送達を助長する、請求項４６記載の薬物製剤。
【請求項５１】
前記担体が、使用者が患者に対する鎮痛薬の漸進的効果を評価することを可能にする技術により患者の全身循環への薬物の送達を助長する、請求項４６記載の薬物製剤。
【請求項５２】
前記担体が、使用者が生理学的効果（１種もしくは複数）に応答して吸収速度を調節することを可能にする技術により患者の全身循環への薬物の送達を助長する、請求項４６記載の薬物製剤。
【請求項５３】
前記担体が、使用者が患者の鎮痛を評価しかつ過剰投与を回避するために投与を終了することを可能にする技術により患者の全身循環への薬物の送達を助長する、請求項４６記載の薬物製剤。
【請求項５４】
前記担体が、患者の標的組織への比較的早い吸収速度および比較的早い送達を提供する投与部位で鎮痛薬を投与することにより患者の全身循環への薬物の送達を助長する、請求項４６記載の薬物製剤。
【請求項５５】
前記担体が、二次的吸収経路からの吸収を低下させることにより患者の全身循環への薬物の送達を助長する、請求項４６記載の薬物製剤。
【請求項５６】
前記担体が、投与部位近くの組織中への薬物の吸収を高めることにより患者の全身循環への薬物の送達を助長する、請求項４６記載の薬物製剤。
【請求項５７】
前記担体が、突出痛のエピソードの終了前に投与を終了することにより患者の全身循環への薬物の送達を助長する、請求項４６記載の薬物製剤。
【請求項５８】
薬物が：モルヒネ、ヒドロモルホン、レボルファノール、ヘロイン、フェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、アルフェンタニル、フェンタニル誘導体、メサドン、ブプレノルフィンおよびオキシコドンの群から選択される、請求項４６記載の薬物製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、患者の突出痛（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ  ｐａｉｎ）を治療するための方法および製剤に関する。より具体的には、本発明は、患者の突出痛プロフィルに酷似もしくはそれを模倣する、薬動力学的応答（ＰＤ）すなわち疼痛寛解をもたらす鎮痛薬血清濃度の薬物動態（ＰＫ）曲線もしくは薬物動態プロフィルに関する。
【０００２】
（発明の背景）
疼痛は一般に、実際のもしくは潜在的組織損傷に関連する不快な知覚および情動経験と定義してよい。疼痛の情動的および生理学的局面は緊密に絡み合っている。疼痛は不快な刺激として身体により知覚されるために、疼痛は通常、情動応答を惹起することができる。疼痛は急性であり、数日ないし数日持続し、しばしば特定の傷害に応答し、また、しばしば組織が治癒する際に静まるかもしれない。疼痛はまた、慢性であり、数ヶ月ないし数年持続するかも知れず、そして当初の組織損傷および治癒後も長く持続するかもしれない。慢性疼痛は持続性疼痛および突出痛の２成分を有する。持続性疼痛は毎日毎日大部分の時間存在する疼痛である。突出痛は、それ以外は制御されている持続性疼痛の上に、典型的には１日あたり数回起こる、数分ないし数時間持続する疼痛の突然の再燃である。
【０００３】
鎮痛薬は、慢性および急性双方の疼痛を治療するのに頻繁に使用される。鎮痛薬は脳および脊髄（中枢神経系もしくはＣＮＳ）中の受容体に結合し、そして疼痛を知覚する脳の領域への有痛刺激の伝達を予防する。鎮痛薬の疼痛寛解効果はまた、とりわけより高用量で、副作用によっても付随されるかもしれない。
【０００４】
慢性疼痛の持続性成分は、典型的に、定期的に計画された基準で鎮痛薬を投与すること（いわゆる２４時間体制（ＡＴＣ）投与）により管理される。例えば、より長時間作用型の鎮痛薬は、可能な限り大きな持続性疼痛を予防するために２４時間体制で８時間ごとに投与してよい。鎮痛薬は一般に、所望の鎮痛薬血清濃度もしくはＡＳＣをもたらす用量で患者の血流に供給する。効果的であるためには、このＡＳＣは、患者が耐えられない副作用を経験するほど多量の薬物を供給することなく一定の疼痛寛解を提供するのに必要な量の鎮痛薬を脳および脊髄中の標的組織に継続的に供給することが可能であるべきである。疼痛寛解と副作用との間の正しい均衡を見出すことは鎮痛薬投与の重要な最終目標であり、そしてしばしば達成するのが困難である。
【０００５】
突出痛の再燃は、適切な用量のより長時間作用型の鎮痛薬が持続性疼痛を効果的に管理するよう投与されている場合でさえ、慢性疼痛を伴う大部分の患者で起こる。これらの突出痛のエピソードはしばしば重症もしくは耐え難いほどであり、典型的には突然出現し、そして比較的短い持続期間を有する。基礎のＡＴＣ鎮痛薬に加えて付加的な鎮痛薬がこれらのエピソードを管理するのに必要とされる。疼痛寛解を達成するために、全身循環中の鎮痛薬の濃度は、標的組織すなわち脳および脊髄中の鎮痛薬の濃度が、脳中の疼痛中枢に達する増大された疼痛シグナルを封鎖するのに十分高くなるように上昇されなければならない。突出痛のエピソードは、典型的には突然開始するため、標識組織中の鎮痛薬の濃度もまた突然上昇することが重要である。疼痛寛解と副作用との間の正しい均衡を見出すことは、ちょうど、それが持続性疼痛の成分について重要であると同じくらい、慢性疼痛の突出痛成分を管理するために重要である。持続性疼痛を管理するための最終目標は、可能な限り大きな疼痛を予防することである。一方、突出痛を管理するための最終目標は、再燃が開始した後可能な限りすぐに疼痛の制御を得ることである。突出痛を管理するために使用される鎮痛薬はまた、疼痛の再燃が静まった場合を過ぎて十分持続すべきでもない。
【０００６】
世間一般の鎮痛薬送達方法は、丸剤、カプセル剤もしくは液剤の形態の鎮痛薬の経口摂取である。しかしながら、経口摂取はいくつかの欠点を有し、その第一位のものは、経口送達が突出痛のエピソードを効果的に治療するのにちょうどよい時に鎮痛薬を標的組織に提供することにおいてあまりにも遅いことである。多くの場合に、静脈内もしくは他の侵襲的処置が、鎮痛薬を全身循環に迅速にかつ標的組織に比較的迅速に供給することができる。しかしながら、鎮痛薬を送達させるのに典型的に使用される侵襲的処置は、しばしば、薬物を送達させるのに訓練された医療関係者を必要とする。多くの患者は侵襲的送達技術で快適でなく、そして他の方法を好む。口腔経粘膜送達は、突出痛を経験している患者への鎮痛薬の好ましい非侵襲的送達方法である。
【０００７】
各患者についての鎮痛薬の正しい用量を予測することは容易でない。同一の送達系で同一用量の鎮痛薬を送達された異なる個体で達成される血清濃度（ＰＫプロフィル）はしばしば極めて変動する。吸収、血漿タンパク質結合、分布、代謝および排泄の差異は全部変動性に寄与する。変動性の他の起源は、薬物投与方法、薬物製造における差異および処方の差異を包含する。同一の血清および組織濃度が達成される場合でさえ、疼痛寛解応答（ＰＤプロフィル）は個体間で変動することができる。応答はまた、長期に同一個体においても変動するかもしれない。例えば、意識および情動状態の患者のレベルは、疼痛および疼痛寛解の彼らの知覚に影響する可能性がある。鎮痛薬に対する変動する応答のこれらの多数の起源は、許容できる副作用を伴う十分な疼痛寛解を提供する、各患者についての正しい用量を見出す、鎮痛薬の個別化された投与の重要性を示す。
【０００８】
慢性疼痛を管理する場合、第一段階はしばしば、持続性疼痛を管理するのに使用されるＡＣＴ鎮痛薬の至適用量を決定することである。第二段階は、突出痛を管理するのに使用される追加医薬の用量を至適化することである。突出痛のエピソードは特定の事象に関連するかもしれないか、もしくは無作為に起こりかつ全く予測不可能であるかもしれない。例えば、突出痛は、患者の創傷の包帯の交換の間および後に起こるかもしれないか、または、疼痛は患者の活動の結果として起こるかもしれない。他のエピソードは、患者が静かに椅子に座っている間に起こるかもしれない。突出痛のエピソードは、典型的には、１日１ないし４回起こる。
【０００９】
疼痛寛解と副作用との間の至適の均衡を達成するためには、追加鎮痛薬の疼痛寛解の特徴が突出痛の疼痛強度の特徴に合致すべきである。突出痛のいずれかの所定のエピソードの強度は、比較的短い持続期間をもつ、最高点に達しかつその後静まる、急速に上昇する増大するレベルの疼痛のプロフィルを有すると記述することができる。言い換えれば、突出痛のエピソードの間、脳により受領される疼痛刺激は、最高点に達するまで急速に増大しかつその後刺激は減少する。これは時間の大部分で存在する持続性疼痛と対照的である。
【００１０】
経口医薬は、典型的には、多くの突出痛のエピソードに疼痛寛解を提供するのに十分早くもしくは十分高濃度でＣＮＳ中の標的組織に鎮痛薬を送達することができない。より早い開始およびより高い鎮痛薬血清濃度には、侵襲的送達方法（静脈内注入のような）および口腔経粘膜のような非侵襲的送達方法を使用して達することができる。例えば、口腔経粘膜クエン酸フェンタニル（ＯＴＦＣ）を用いて、鎮痛の開始はわずか数分すなわち５ないし１５分で起こり、これは経口で送達されるフェンタニルよりずっとより早い。
【００１１】
ＣＮＳ中により多量の薬物をより早く到達させることは、迅速な疼痛寛解を患者に提供するかもしれない。しかしながら、突出痛を適正に治療することは、単純に、より多量の薬物をより早い速度で提供するという問題でない。例えば、急速ＩＶボーラス注入により高用量のフェンタニルを投与することは、入院の麻酔環境の外側で許容できない副作用である筋強直をもたらす可能性がある。至適の突出痛の薬物治療は、鎮痛薬を標的組織に迅速に、しかしそれらが許容できない副作用をもたらすほど早くなく送達させるべきである。
【００１２】
有害な副作用は、鎮痛薬を使用している患者、およびとりわけオピオイドのような強力な鎮痛薬で普遍的である。突出痛の治療における強力な鎮痛薬の慢性使用に関連する普遍的な副作用は：鎮静、眩暈、悪心および便秘を包含する。
【００１３】
重症の突出痛を経験する患者は、ときに、所望の疼痛寛解を得るために上に列挙されたもののような軽度の有害な副作用を喜んで被る。例えば、重症疼痛にある患者は、迅速な疼痛寛解を達成するためにある程度の鎮静を容易に寛容するかもしれない。しかしながら、疼痛の再燃が静まれば、患者はずっとより少なく喜んで副作用を寛容する。副作用は患者に大きな不快を引き起こし、そして疼痛寛解より大きな懸念となるかもしれない。また、筋強直のようないくつかの副作用は潜在的に生命を脅かす。本発明の目的上、効果の適切な開始および効果の適切な持続期間に、ある鎮痛薬の実質的に最小有効用量であるものを受領することの結果として、患者が経験する有害な副作用を、「許容できる」有害な副作用と称する。患者が、ある鎮痛薬の最小有効用量以上を受領することの結果として経験する、または効果の不適切な開始もしくは不適切な持続期間に鎮痛薬を受領することの結果として経験する、有害な副作用は、本明細書で「許容できない」有害な副作用もしくは「不必要な」有害な副作用と称する。言い換えれば、許容できないもしくは不必要な有害な副作用は、特定のレベルの疼痛に必要であるより多量の鎮痛薬を投与すること、または、鎮痛薬血清濃度をあまりにも急速に上昇させるかもしくはあまりにも長い間高いまま留まらせる様式で鎮痛薬を投与することの結果である、患者が苦しめられる有害な副作用を包含する。
【００１４】
丸剤、カプセル剤および液剤として投与される典型的な経口鎮痛薬は、大部分の突出痛患者にとってあまりにも遅い効果（疼痛寛解）の開始を有する。より迅速な疼痛寛解を達成するための試みにおいては、これらの経口作用物質の用量が増大されるかもしれない。これは、典型的には、疼痛寛解の開始を実質的に増大させないが、しかしむしろ、疼痛の再燃が静まったずっと後の副作用を包含する鎮痛薬の効果を延長させる。疼痛寛解の開始があまりにも長い場合、患者は、持続性疼痛を管理するために使用される、より長時間作用型ＡＴＣ医薬の用量もまた増大するかもしれない。このアプローチは、副作用の頻度および重症度もまた増大させるかもしれない。
【００１５】
口腔経粘膜経路による鎮痛薬フェンタニルの投与は、迅速な疼痛寛解を達成する一非侵襲的様式の一例である。ＯＴＦＣは静脈内モルヒネと同じくらい早く疼痛寛解を提供することが示されている。フェンタニルは血液から脳中に迅速に動くオピオイドの一例である。従って、フェンタニルの疼痛寛解効果は、フェンタニルが血液脳関門を横断するために比較的短い（３〜５分の）遅延を計上することにより、その血清濃度から予測することができる。図２は、ＯＴＦＣの血清ＰＫプロフィル、およびこれゆえに疼痛寛解（ＰＤ）プロフィルを示す。この疼痛寛解プロフィルは、突出痛の典型的なエピソードのプロフィルに合致する。突出痛のためＯＴＦＣを使用する癌患者は、迅速な疼痛寛解（しばしば数分以内）および効果の十分な持続期間を、しかし経口丸剤、カプセル剤および液剤で典型的に経験される長引く副作用を伴わずに報告している。
【００１６】
患者が疼痛の再燃が最初に開始した直後に迅速な疼痛寛解を達成することが可能である場合、彼らは疼痛がその最大の強度を達成することを予防する。彼らは、鎮痛薬が作用するのを重症の疼痛において２０〜３０分待つ必要はもはやない。これは、彼らが突出痛のエピソードの予防により少なく集中されたようになることを可能にする。これは、例えば、彼らのＡＴＣ医薬の用量を低下させるかもしれない。より少ない総鎮痛薬を使用するより良好な疼痛制御は、より少ない鎮痛薬関連の副作用を意味する。
【００１７】
突出痛を効果的に治療するために迅速な疼痛寛解を提供する非侵襲的方法および製剤を使用して鎮痛薬を投与することが有益であるとみられる。許容できない有害な副作用は回避されるべきである。安全性を促進しかつ独特の効力を提供する方法および製剤を用いて突出痛を治療することが有利であるとみられる。患者は、疼痛寛解および副作用の均衡を制御することが可能であるべきである。
【００１８】
（発明の要約）
本発明は、突出痛を治療するための方法および製剤に関する。本発明の方法は、患者が許容できない有害な副作用に苦しむであろうという可能性を低下させる。より具体的には、本発明は、突出痛曲線に対応する、近似する、それを模倣するもしくはそれに酷似する疼痛寛解応答（ＰＤ曲線）をもたらすＰＫ曲線を生じさせるよう設計された方法および製剤を提供する。
【００１９】
本発明の方法は、突出痛に苦しんでいる患者に有利に投与することができる。該方法は、関連する基礎レベルの持続性疼痛を制御するために基礎用量の鎮痛薬を受領しているがしかしまた患者の疼痛寛解をもたらすための付加的な鎮痛薬を必要とする急性の再燃突出痛の周期的エピソードも有する患者に使用する。該方法はまた、それらの性質が突出痛に類似である周期的な有痛性エピソードに苦しむ患者に適用してもよい。本発明は、患者の鎮痛薬血清濃度と関連する可能性がある許容できない有害な副作用を低下させつつ、実質的な疼痛寛解を送達することが可能である所望の鎮痛薬血清濃度を患者に提供する。本発明の方法は、初期吸収速度で鎮痛薬を非侵襲的に送達させること、安全な鎮痛薬血清濃度を達成すること、および後吸収速度で患者に鎮痛薬を提供する段階を含んで成る。初期吸収速度をもたらす薬物送達方法は、使用者が、所定の突出痛のエピソードについて患者間および患者内の変動について補償するように初期吸収速度を変更もしくは適合させることを可能にするべきである。
【００２０】
本方法の第一段階は、非侵襲的送達技術により患者の血流に鎮痛薬を送達することである。非侵襲的送達は、経皮および経粘膜送達、ならびに患者の皮膚の穿刺もしくは切開を必要としないいずれかの他の送達経路を包含する。
【００２１】
鎮痛薬は、初期吸収速度で患者の全身循環に非侵襲的に送達される。「初期吸収速度」は、患者の全身循環中の鎮痛薬血清濃度が上昇もしくは増大している期間の間に、鎮痛薬が全身循環中に吸収される速度である。初期吸収速度は、患者の必要および使用される投与方法に依存して、１人の患者から別の患者で、また、１回の投与から別の投与で異なるかもしれない。初期吸収速度は、鎮痛薬血清濃度の過度に急速な増大に関連する不必要な有害な副作用に対する潜在性を低下させる様式で、鎮痛薬血清濃度を増大させる。
【００２２】
初期吸収速度は、鎮痛薬血清濃度が患者の全身循環中で増大している時間の期間の間に臨床上有益な鎮痛薬血清濃度を生じさせる。臨床上有益なＡＳＣは、突出痛のエピソードの間に意義のある治療的寛解の開始を促進する鎮痛薬レベルを提供する。言い換えれば、鎮痛薬血清濃度は、患者に有意の疼痛寛解を与えるのに十分な速度およびレベルで鎮痛薬がＣＮＳ中の標的組織に達するのに十分高くなければならない。疼痛寛解の開始は迅速に起こるべきである。鎮痛薬があまりにも遅く作用する場合、患者はあまりにも長く疼痛に苦しむかもしれず、かつ／もしくはエピソードは薬物が効果を引き出す前に終わることができる。
【００２３】
本発明における別の段階は安全なＡＳＣを達成することである。患者の血流中のＡＳＣが増大する際に過剰投与（ｏｖｅｒｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）の危険も増大する。過剰投与は、不快、および重大かつ生命を脅かすようになる潜在性を有する不必要な副作用に苦しむことにつながるかもしれない。安全なＡＳＣを確立するために、薬物の投与および関連する吸収速度をモニターしかつ時宜を得た様式で鎮痛薬血清濃度を最高点に達せさせるよう調節すべきである。過剰投与および不必要な有害な副作用に対する潜在性を低下させる安全なＡＳＣはまた、突出痛のエピソードの間に経験される疼痛を低下させかつ実質的に消失させるのに十分な量の薬物を標的組織に供給することにより、患者の突出痛を処理することも可能でなければならない。
【００２４】
初期吸収速度で患者の循環系に鎮痛薬を送達させてＡＳＣを増大させかつ迅速な疼痛寛解を提供すれば、鎮痛薬は後吸収速度で患者に提供してよい。後吸収速度は、疼痛寛解の十分な持続期間を提供することができ、かつ、鎮痛薬が循環から消失される際にＡＳＣを低下させることができる。初期吸収速度と同様に、後吸収速度は臨床上有益なＡＳＣを生じさせる。従って、臨床上有益な低下するＡＳＣは、実質的な治療的疼痛寛解を促進し続ける。
【００２５】
後吸収速度および循環からの鎮痛薬の消失はまた、長引く上昇されたＡＳＣに関連する不必要な有害な副作用に対する潜在性も低下させなければならない。後吸収速度は、ＡＳＣ低下期間の間の過剰投与の見込みを低下させる。さらに、後吸収速度はまた、突出痛のエピソードの強度が静まった時点で上昇されたＡＳＣに関連する不必要な有害な副作用に対する潜在性も低下させるかもしれない。後吸収速度は、疼痛寛解の十分な持続期間を提供するための臨床上有益なＡＳＣの必要性を、疼痛のエピソードが静まれば循環から鎮痛薬を消失させる必要性と釣り合わせる。初期吸収速度および後吸収速度は、デポー部位もしくは不注意で摂取された薬物からのような鎮痛薬の二次的吸収を低下させる送達技術を使用して送達される薬物の結果である。
【００２６】
本発明はまた薬物製剤にも関する。本発明の薬物製剤は、患者の全身循環に非侵襲的に投与される鎮痛薬を含んで成る。鎮痛薬の送達は薬物動態プロフィルに従うことが可能である。薬物動態プロフィルは、長時間の患者の全身循環中での鎮痛薬血清濃度を表す。全身循環中の鎮痛薬は有効量で標的組織（すなわち脳もしくは脊髄）中に吸収される。標的組織に対する薬物の効果は薬動力学プロフィルをもたらす。本発明において、薬動力学プロフィルは、効果の開始の実質的に至適の速度、効果の実質的に至適の持続期間、および効果の実質的に至適の相殺を有する。該ＰＤプロフィルは、患者の突出痛のプロフィルに実質的に酷似、それを模倣もしくは対応する。
【００２７】
効果の実質的に至適の開始を有するＰＤプロフィルをもたらす本発明のＰＫプロフィルは、突出痛のエピソードを経験している患者に対する時宜を得たかつ実質的な治療的寛解を与える量で、鎮痛薬が標的組織に供給されることを可能にする。同時に、該ＰＫプロフィルは、ＡＳＣの急速な増大に関連する不必要な有害な副作用に対する潜在性を低下させる範囲内に鎮痛薬血清濃度を維持する。該ＰＫプロフィルは、突出痛のエピソードの持続期間に実質的に制限されかつエピソードが終了した後長く延長しない時間の期間の間、鎮痛薬が標的組織に提供されることを可能にする。加えて、該ＰＫプロフィルは、突出痛のエピソードの相殺の間に疼痛を管理する量で、鎮痛薬が標的組織に供給されることを可能にする。鎮痛薬の量および速度は、長引く上昇されたＡＳＣに関連する不必要な有害な副作用に対する潜在性もまた低下させる。
【００２８】
本発明の薬物送達系は、吸収速度の有効な使用者制御を提供する。有効な使用者制御は、上述されたＰＤプロフィルを生じさせるＰＫプロフィルを提供する様式で、使用者が薬物を投与することを可能にする。従って、該送達系は、至適の薬動力学プロフィルをもたらす至適の薬物動態プロフィルを維持するための吸収速度の使用者制御を提供する。
【００２９】
従来技術の製剤および方法を使用する場合、患者間および患者内の変動性が、個々の患者についての疼痛寛解および副作用を至適に釣り合わせる安全かつ有効な用量を決定することを困難にする。従来技術のＰＫおよびＰＤプロフィルは、患者の特定の突出痛プロフィル曲線に効果的に酷似もしくはそれを模倣しない。本発明は、患者の突出痛曲線に対応する、近似する、それを模倣するもしくはそれに酷似する薬動力学的疼痛寛解応答を提供する。本発明の薬物動態曲線は、下で説明されるところの突出痛プロフィルに酷似もしくは対応することができる薬動力学的応答をもたらす。ＰＫ曲線は、患者の薬物動態および薬動力学プロフィルの変動性を考慮に入れるように投与の間に調節することができる。ＰＫプロフィルは、使用者が薬物の投与を開始する際にＡＳＣの増大を示す。投与は、患者が基礎の持続性疼痛に加えて有意の疼痛を感じ始める場合、すなわち、突出痛が基礎痛についての患者の閾値を越えた場合に開始してよい。鎮痛薬血清濃度の増大速度は、突出痛の強度の増大速度に近似する疼痛寛解応答を提供するように使用者により調節してよい。ＰＫ曲線の正の傾きは、全身循環中の鎮痛薬濃度が標的組織に影響を及ぼしかつそれにより患者の疼痛を低下させるのに十分である場合に、吸収速度を調節する使用者の結果として低下するかもしれない。ＰＫ曲線は、患者の知覚された疼痛が低下し始めた後、しかし患者の疼痛が完全に寛解もしくは消失される前のいつかの点で鎮痛薬の吸収を有意に低下もしくは終了させる使用者の結果として、正の傾きにおける別の減少を表すかもしれない。ＰＫプロフィルは、突出痛のエピソードを処理するのに十分長い疼痛寛解の持続期間を提供するＡＳＣをもたらす。ＰＫ曲線は負の傾きを有し、これは、デポー部位からの遅延型吸収もしくは二次的吸収により有意に複雑にされない様式での薬物の投与、組織中への薬物の分布、薬物の代謝および排泄を終了させることの結果である。従って、本発明のＰＫプロフィルおよび結果として生じるＰＤ疼痛寛解プロフィルは、突出痛のプロフィルを実質的に模倣もしくはそれに酷似する。
【００３０】
広範に上述された本発明によれば、鎮痛薬で突出痛を治療することに関連する許容できない有害な副作用を低下させることが、本発明の少なくとも一態様の一目的である。
【００３１】
ＡＳＣの過度に急速な増大に関連する許容できない有害な副作用を低下させることが、本発明の少なくとも一態様の別の目的である。
【００３２】
過度に上昇されたＡＳＣに関連する許容できない有害な副作用を低下させることが、本発明の少なくとも一態様の別の目的である。
【００３３】
長引く上昇されたＡＳＣに関連する許容できない有害な副作用を低下させることが、本発明の少なくとも一態様の別の目的である。
【００３４】
安全かつ有効なＡＳＣを提供することが、本発明の少なくとも一態様の別の目的である。
【００３５】
突出痛を効果的に管理する速度で患者の全身循環に鎮痛薬を提供することが、本発明の少なくとも一態様の別の目的である。
【００３６】
患者の突出痛に鎮痛薬の実質的に最小有効用量を提供する治療を生じさせるために、鎮痛薬投与の薬動力学的因子の患者の認識および鎮痛薬投与に関与する薬物動態因子の理解の双方を使用することが、本発明の少なくとも一態様の別の目的である。
【００３７】
突出痛に対して鎮痛薬を投与することへのＰＤおよびＰＫに基づくアプローチを提供することが、本発明の少なくとも一態様の別の目的である。
【００３８】
独特の効力を伴う安全性を有するＰＫ曲線を生じる方法および製剤を提供することが、本発明の別の目的である。
【００３９】
鎮痛薬の使用に関連する疼痛寛解および副作用の均衡の患者のより良好な制御を提供することが、本発明の少なくとも一態様の別の目的である。
【００４０】
本発明の付加的な目的および利点は、後に続く記述で示すことができ、そして部分的には記述から明らかであることができるか、もしくは本発明の実施により学べるかもしれない。本発明の目的および利点は、付属として付けられる請求の範囲でとりわけ指摘される機器および組合せ剤によって実現されかつ得られるかもしれない。
【００４１】
（好ましい態様の詳細な記述）
本発明の成分は、本明細書で全般に記述されかつ図に具体的に説明されるとおり、広範な異なる構成で配置かつ設計することができることが容易に理解されるであろう。従って、図１から７に表されるところの本発明の系および方法の態様の以下のより詳細な記述は、特許請求されるところの本発明の範囲を制限することを意図していないが、しかし、単に、本発明の現在好ましい態様を代表するのみである。
【００４２】
本発明の現在好ましい態様は図面への参照により最良に理解されるであろう。
【００４３】
図１は、対応する仮想的最小有効用量を伴う仮想的突出痛プロフィル（仮想的最小有効用量により表されるところの）を示す。患者が突出痛を経験する際に、適切な最小有効用量は、患者が経験している疼痛レベルに対応して上昇および下落する。従って、最小有効用量は、プロットされる場合に突出痛のエピソードに対応もしくはそれを模倣するプロフィルを有する。最小有効用量のプロフィルは、従って、患者により経験されるところの突出痛のエピソードの変動性、ならびに投与される鎮痛薬の効果に対する患者間の変動性により影響を及ぼされる。最小有効用量は、従って、薬動力学的（ＰＤ）および薬物動態的（ＰＫ）双方の変動性により影響を及ぼされる。不幸なことに、突出痛の非侵襲的な従来技術の治療方法は、突出痛のプロフィルに酷似もしくはそれを模倣する薬物動態プロフィルを生じさせるよう設計もしくは投与されていない。言い換えれば、非侵襲的な従来技術は、突出痛のエピソードおよび／もしくは最小有効用量プロフィルを処理するのに必要な薬動力学プロフィルに対応しないかもしくはそれに酷似することに失敗する方法で鎮痛薬を送達する。
【００４４】
図３は、ＡＳＣが突出痛を制御するのに不十分である鎮痛薬の送達に関する仮想的ＰＫ曲線を示す。図３の曲線は、鎮痛薬血清濃度が患者に（意義のある）疼痛寛解を提供するのに必要な最小有効用量レベルに達していないことを示す。従来技術の鎮痛薬投与技術は、それが全身循環に達する前にかなりの量の鎮痛薬が消失（ｅｌｉｍｉｎａｔｅｄ）もしくは消失（ｃｌｅａｒｅｄ）される、図３の曲線に類似の曲線を生じる可能性がある。例えば、経口鎮痛薬の大きなパーセンテージは初回通過効果により消失される。突出痛の治療として有効であるために、鎮痛薬送達方法は、血流にそしてそれにより標的組織（ＣＮＳ）に、疼痛受容体に結合しかつそれにより患者の疼痛を有意に低下させるのに十分な濃度の鎮痛薬を提供しなければならない。
【００４５】
図４は、不必要に高くかつ従って不必要な有害な副作用の患者に対する危険を増大させる、鎮痛薬血清濃度のＰＫプロフィルを具体的に説明する。該ＰＫ曲線は、鎮痛薬血清濃度が患者の疼痛を治療するのに必要なレベルのはるか上であることを示す。患者は疼痛寛解を得るために喜んで多くの有害な副作用に苦しむかもしれず、そして従って、それらの有害な副作用を増大させかつしばしばもたらす高用量の鎮痛薬を喜んで受け入れるかもしれない。しかしながら、患者の突出痛を管理するのに必要であるより有意により高い鎮痛薬血清濃度は、患者を不必要な有害な副作用に曝露し、そして増大された疼痛寛解の相反する利益を提供しない。
【００４６】
過度に高い鎮痛薬濃度を伴うプロフィルの一例は、全身循環に投与される鎮痛薬のボーラス注入の使用でみることができる。患者により経験される各突出痛のエピソードのパターンは変動するため、また、鎮痛薬に対する患者の応答は変動する可能性があるため、該投薬量が所定の疼痛エピソードに対し過剰になるであろうかどうかを投与の時点で知ることが困難である。該用量が過剰である場合、患者は不必要な有害な副作用に苦しむかもしれない。大量のボーラスを注入することよりむしろ、本発明の一態様は、投薬量がある時間の期間にわたって非常に少量の部分でもしくは連続的な制御可能な速度で非侵襲的様式で投与される方法を使用する。この型の投与は、患者が疼痛を治療するのに必要であるより有意により多い用量を受領する機会を低下させる。該用量が少量の部分で投与される場合、使用者は、鎮痛薬の漸進的効果を評価しかつ過剰投与を回避するために適切な時点で投与を終了することができる。
【００４７】
図５は、過度に急速である鎮痛薬血清濃度の増大速度を有するＰＫプロフィルを示す。オピオイド鎮痛薬の過度に急速な増大は、筋強直のような重大な有害な副作用を伴う。この危険な副作用は、鎮痛薬の効果を迅速にさせるがしかし迅速すぎない改良された鎮痛薬送達方法に対する必要性を強調する。より少ない連続的用量よりむしろ鎮痛薬の大量もしくはかなりの用量を患者に投与する技術は、患者が鎮痛薬血清濃度の過度に急速な増大を被りそしてそれにより危険な許容できない有害な副作用に苦しめられるであろう機会を増大させる。こうした急速な増大はまた、患者で多幸感をもたらすかもしれず、これは患者の薬物濫用につながる可能性がある。
【００４８】
図６は、鎮痛薬血清濃度のピークが突出痛のエピソードのピークに関して時宜を得ていないような鎮痛薬血清濃度の比較的遅い増大速度を示す。言い換えれば、鎮痛薬血清濃度のレベルが、突出のエピソードの増大された疼痛強度に遅れをとらずに十分に急速に上昇しない。鎮痛薬血清濃度の遅い上昇は２つの重大な欠点をもたらす。第一に、鎮痛薬は標的組織にちょうどよい時に到着せず、また、突出痛を治療するのに十分な濃度で到着せず、そして従って患者は不必要に痛みに苦しめられる。第二に、血清濃度は、突出痛のエピソードのピーク後に最高点に達しかつ上昇されたまま留まり、患者は高レベルの鎮痛薬と同時に起こる有害な副作用に曝露されるが、しかし、こうした曝露からいかなる利益も受領しない。言い換えれば、患者は突出のエピソードの疼痛に苦しめられ、そしてその後、鎮痛薬血清濃度が上昇する際に、上昇された鎮痛薬血清濃度に関連する有害な副作用にその後曝露される。
【００４９】
従来技術の非侵襲的鎮痛薬投与技術は、該投与技術が投与部位から全身循環中への鎮痛薬の特定の吸収速度により引き起こされる遅延を考慮に入れない場合に、ＡＳＣの許容できない遅い増大を有するＰＫプロフィルをもたらす。全身循環中へのこの遅い吸収は、標的組織への鎮痛薬の送達の遅延をもたらす。効果の遅い開始について補償するために、患者はより高用量の従来技術の鎮痛薬を試すかもしれない。これは通常、効果の開始を増大させないが、しかし、疼痛が鎮まれば上昇された長引くＡＳＣからの不必要な副作用の危険を増大させる。本発明は、鎮痛薬血清濃度の実質的に遅延された増大をもたらさずかつ従って遅延されたピークおよび同時に起こる不快かつ許容できない有害な副作用を予防する鎮痛薬送達技術を使用する。
【００５０】
図７は、不必要に遅い鎮痛薬血清濃度の低下速度を有するＰＫプロフィルを具体的に説明する。こうしたプロフィルにおいて、鎮痛薬血清濃度は、突出痛のエピソードが静まる際に突出痛のエピソードを制御するのに必要であるより高いまま留まり、それは患者を上昇された長引くＡＳＣに曝露する。患者をこれらの上昇された長引く鎮痛薬血清濃度に曝露することは、患者が不必要な有害な副作用に苦しめられるであろう見込みを増大させる。上昇されたレベルはＰＫプロフィル上で「テール（尾）」もしくは「シャドウ（影）」を創製する。テールは、鎮痛薬が投与部位から標的組織に達するのにそれがかかる時間を考慮に入れていないかもしくは二次的吸収を計上していない、鎮痛薬送達技術から生じるかもしれない。
【００５１】
図８は、鎮痛薬血清濃度の過度に早い低下速度を伴うＰＫ曲線を示す。鎮痛薬血清濃度の過度に早い低下速度が一致する状況においては、標的組織中の疼痛受容体に十分な鎮痛薬が存在しないかもしれない。疼痛寛解の持続期間は、突出痛のエピソードを管理するのに十分長くないことができ、そして患者は苦しむであろう。
【００５２】
図９は、血液からＣＮＳ中へおよびそれから迅速に動くフェンタニルのような鎮痛薬についての有利なＰＫプロフィルを示す。疼痛寛解応答は、不必要な有害な副作用を回避しかつなお突出痛のエピソードからの十分な疼痛寛解を患者に提供するように、突出痛のプロフィルに緊密に酷似もしくはそれを模倣する。例えば、該ＰＫプロフィルは、血流中である鎮痛薬血清濃度を生じかつその後突出痛のエピソードからの寛解を患者に提供するのに十分な鎮痛薬を標的組織に送達する鎮痛薬投与方法の結果であるかもしれない。しかしながら、該方法は、全身循環に過度に高用量の鎮痛薬を提供せず、また、許容できない有害な副作用への患者の曝露もまた不必要に増大させない。
【００５３】
図９のＰＫプロフィルはまた、突出痛のエピソードにおける疼痛の強度の上昇を模倣もしくはそれに酷似する速度で鎮痛薬血清濃度を増大させることにより、時宜を得た様式で患者に疼痛寛解を提供する。鎮痛薬の時宜を得た送達は、患者が突出痛のエピソードに不必要に苦しむであろう見込みを低下させ、また、患者が許容できない有害な副作用に曝露されるであろう見込みを低下させる。加えて、図９に示されるもののようなＰＫプロフィルを生じさせる投与技術および／もしくは製剤はまた、鎮痛薬血清濃度の過度に急速な増大の危険も回避することができる。
【００５４】
重要なことに、図９のＰＫプロフィルは、突出痛のエピソードが静まった後に長引かないもしくは上昇したまま留まらない鎮痛薬血清濃度を示す。エピソードが静まる際に突出痛のエピソードを模倣もしくはそれに酷似する鎮痛薬血清濃度は、患者が長引く上昇されたＡＳＣに関連する不必要な有害な副作用に苦しめられるであろう見込みを低下させる。同様に、患者の鎮痛薬血清濃度が、突出痛のエピソードが静まる際に突出痛曲線に酷似する場合は、それは、突出痛のエピソードが終わる前に鎮痛薬が徐々になくなるであろう機会を減少させる。
【００５５】
本発明は、患者の特定の突出痛のプロフィルの上向きの傾きを模倣する上向きの傾きを有するＰＫ曲線を提供する。本発明の方法および製剤は、ＰＫ曲線により表される鎮痛薬血清濃度があまりにも急速に増大するであろう見込みを低下させる。本発明は、鎮痛薬が、許容できない有害な副作用を引き起こす高用量で標的組織に達するであろう見込みを低下させる。例えば、本発明の一態様は、少量の反復用量で鎮痛薬を供給し、それにより、使用者が系に進入する鎮痛薬の量を制御しかつ鎮痛薬の適切なレベルで吸収を終了させることを可能にする。本発明の別の態様は、鎮痛薬が過度に高濃度で標的組織に達することを予防するかもしれない、鎮痛薬の持効性もしくは制御放出処方を有する製剤を使用してよい。
【００５６】
本発明のＰＫ曲線を生じさせる方法および製剤は、鎮痛薬血清濃度があまりにも遅い速度で増大するであろう見込みもまた低下させる。本発明の一態様は、鎮痛薬が標的組織に達するのにより少ない時間がかかりかつ標的組織により直接的に移動するように標的組織に「より近い」投与部位で鎮痛薬を投与することを提供する。本発明の別の態様は、全身循環および／もしくは標的組織中への吸収の速度を増大させる薬物製剤および送達方法を提供するかもしれない。
【００５７】
本発明はまた、患者の特定の突出痛曲線のピークに酷似するＰＫ曲線も提供する。本発明の方法および製剤は、鎮痛薬血清濃度が過度に高用量で全身循環に送達されるであろう見込みを低下させる。これは、あまりにも多量の鎮痛薬が標的組織中に吸収されるであろう見込みを低下させることができる。例えば、本発明の一態様はある形態の使用者制御を使用してよい。該送達方法は、鎮痛薬の効果が患者の疼痛に十分である場合、および鎮痛薬の投与を改変もしくは終了すべきである場合を決定するために、使用者が鎮痛薬の効果を漸進的にもしくは継続的に評価することを可能にする。その後、使用者制御は、使用者が投与の必要な改変を行うことを可能にする。
【００５８】
本発明の方法および製剤は、無効に低用量の鎮痛薬が投与されるであろう見込みもまた低下させる。十分な鎮痛薬が標的組織に達することを確実にするために、本発明の一態様は、全身循環中および標的組織への鎮痛薬の吸収を増大させる製剤を提供するかもしれない。同様に、本発明の別の態様は、その投薬形態からの鎮痛薬の放出を増大させて、より多量の鎮痛薬を全身循環中への吸収に利用可能にするかもしれない。
【００５９】
本発明はまた、患者の特定の突出痛曲線の下向きの傾きに酷似するＰＫ曲線も提供する。本発明の方法および製剤は、患者の全身循環および／もしくは標的組織中の鎮痛薬血清濃度の低下があまりにも急速に下落するであろう見込みを低下させる。本発明は、突出痛のエピソードが静まる時間の期間の間の鎮痛薬血清濃度の許容できない急速な低下速度を予防する、全身循環への鎮痛薬の十分な送達を維持する。本発明の一態様は、それにより疼痛が鎮まる際に用量が低下される、使用者が量を制御することを可能にすることにより鎮痛薬の十分な送達の維持方法を提供する。本発明の別の態様は、特定の薬動力学的効果が達成されるまでの鎮痛薬血清濃度の増大方法を提供する。例えば、ＡＳＣは疼痛の増大が静まり始めるまで増大させてよい。本代替の態様は、ＡＳＣがあまりにも早くもしくはあまりにもすぐに下落するであろう見込みを低下させることができる。
【００６０】
本発明の方法および製剤はまた、全身循環および標的組織中の鎮痛薬血清濃度があまりにも遅く低下するであろう見込みも低下させる。遅い低下速度は、上昇された長引く関連する血清濃度からの許容できない有害な副作用を経験する患者をもたらすかもしれない。本発明の一態様は、鎮痛薬のいかなる遅延された吸収も考慮に入れた時点で投与を終了し、そしてそれにより許容できない上昇された長引くＡＳＣの機会を減少させる方法を提供する。本発明の別の態様は、口腔経粘膜で送達されている鎮痛薬が代わりに摂取される場合、もしくはかなりの量の鎮痛薬が二次的組織に吸収されてデポー部位を創製する場合のような、二次的吸収経路により全身循環に吸収される鎮痛薬の見込みを低下させる。本代替の態様もまた、許容できない有害な副作用の見込みを低下させる。
【００６１】
本発明は独特の効力を伴う安全性を提供するＰＫプロフィルを提供する。本発明のＰＫプロフィルは、患者間および患者内の変動性を説明するように投与の間に実質的に適合させることができる。そうすることにおいて、本発明のＰＫプロフィルを生じさせる方法および製剤は、より有効な治療を提供する。本発明のいくつかの態様において、使用者の投与における差異による変動性のような変動性の原因のいくつかを、治療を依頼者の特定の必要性に合致させるよう適合させるもしくは改変するための手段として利用する。患者の特定の必要性に薬物の送達を合わせるために変動性を創製する因子を利用することにより、本発明は、欠点としてしばしば認識されるものを有効な治療における利点に変える。
【００６２】
本発明のＰＫプロフィルは鎮痛薬血清濃度の初期増大を提供する。この初期増大は、突出痛のエピソードの開始時に患者の全身循環中およびそれにより標的組織に付加的な鎮痛薬を投与することの結果として起こる。該ＰＫプロフィルはまた、増大する突出痛の患者の知覚に調節されるもしくは合わせられる鎮痛薬血清濃度の増大速度も提供する。ＡＳＣの上昇の低下速度は、鎮痛薬が効果を引き出し始める際に薬物の投与を遅延させる使用者の結果として、時宜を得た様式で提供される。ＡＳＣのピークは、薬物が患者の全身循環中に吸収される速度が、鎮痛薬が患者の系から消失される速度より遅れ始める際に起こる。
【００６３】
本発明の一態様において、鎮痛薬の投与は、知覚された疼痛が完全に消失される前、あるいは突出痛のピークの前に終了する。本発明のＰＫプロフィルは、二次的吸収経路からの遅延された鎮痛薬吸収により影響を及ぼされない鎮痛薬血清濃度の低下速度を有する。一態様において、該鎮痛薬製剤は、ＧＩ管を通る鎮痛薬の吸収を予防するようとりわけ設計される。同様に、別の態様において、該投与方法は、ＧＩ管からの鎮痛薬の二次的吸収を予防するよう設計される。別の態様において、該方法はデポー部位からの鎮痛薬の時機を失した吸収を予防するよう設計される。
【００６４】
本発明の別の態様において、口腔経粘膜で送達させることができる鎮痛薬を含有するトローチ剤を、突出痛のエピソードを治療するために患者に投与する。該鎮痛薬の患者のＰＫプロフィルは突出痛曲線に酷似もしくはそれを模倣する。疼痛が増大する際に、患者はトローチ剤をより活発に吸い、鎮痛薬血清濃度の増大速度を速める。後に、疼痛の増大が静まり始める速度として、患者はトローチ剤をより少なく活発に吸い、鎮痛薬血清濃度が上昇する速度を低下させる。鎮痛薬は、患者が実質的な疼痛寛解を受領するまで、患者の特定の疼痛レベルに従って投与され続ける。投与はトローチ剤を除去することにより終了させることができる。投与の間、患者は、全身循環から標的組織中への吸収のいずれかの遅延を計上するために、突出痛が完全に消失される前に吸収速度を低下させてよく、そして、突出痛のエピソードが完全に静まる前に投与を終了してよい。患者はまた、摂取およびその後二次的吸収を予防するために、鎮痛薬製剤と混合されたいくらかの過剰の唾液を喀出してもよい。
【００６５】
本発明の代替の一態様は、鎮痛薬および担体を包含する薬物処方を有するトローチ剤を使用する。担体は、投与の間に嚥下されるいずれかの鎮痛薬のＧＩ吸収を低下させるかもしれない。担体はまた、口腔粘膜を通る鎮痛薬の吸収を増大させるかもしれない。
【００６６】
別の例においては、突出痛を治療するための鎮痛薬を含有する鼻スプレーを患者に投与する。鎮痛薬は少ない用量で鼻粘膜を通って送達される。鼻粘膜への送達は、鼻通過による二次的組織中への鎮痛薬の吸収を最小限にする様式で達成される。突出痛が増大する際に、少ない用量の鎮痛薬をよりしばしば適用する。使用者は、突出痛の増大に従って、適用の数および適用における各投与の量を調節する。使用者は、患者の特定の疼痛レベルに従って鎮痛薬を投与することを継続し、そして実質的な疼痛寛解を与えるのに十分な鎮痛薬を提供する。鼻スプレーの適用は、全身循環から標的組織中への鎮痛薬の吸収のいかなる時間遅延も見込むために、突出痛が完全に消失される前に低下させてよく、そして、突出痛が完全に静まる前に終了する。鼻スプレーは、製剤が摂取される機会を減少させるために、微細な霧の、霧状にされた、もしくはエアゾルの形態で投与してよいか、または、生物学的接着剤の形態で使用してよい。同様に、患者に、食道中におよび胃に向かって下に運搬されるいかなる過剰の製剤も吐き出すもしくは喀出するよう指導してよい。
【００６７】
代替の一態様において、鼻スプレーは薬物および担体を含んで成る製剤を有してよい。担体は、鎮痛薬の消化管吸収を低下させるか、もしくは鼻および周囲の粘膜中の鎮痛薬の吸収を増大させるかもしれない。
【００６８】
本発明の別の態様において、突出痛を経験している患者を、頬側貼付剤により送達される鎮痛薬で治療してよい。使用者は、必要とされるように貼付剤を除去および再適用して鎮痛薬の吸収速度を調節してよいか、もしくは、薬物の放出速度は、当該技術分野で既知の方法により制御かつ調節してよい。あるいは、鎮痛薬の吸収速度を制御するために、貼付剤中の鎮痛薬製剤に曝露される口腔粘膜の表面積を制限もしくは拡大するように、貼付剤それ自身を形成してよい。鎮痛薬は、患者の特定の疼痛レベルに従ってこの様式で投与する。投与は、口腔経粘膜送達の結果としての標的組織中への吸収のいかなる遅延も計上するために、突出痛が完全に消失される前に減少させてよく、そして突出のエピソードが完全に静まる前のいつかの時点で終了する。粘膜中のデポー部位に対する潜在性を制限するために、鎮痛薬製剤を接触する口腔粘膜の部分を制限することができる。
【００６９】
あるいは、頬側貼付剤は調節可能な律速膜を有してよい。薬物が膜を横断する速度は、膜上もしくは周囲の圧により影響を及ぼされるかもしれない。
【００７０】
本発明の別の態様は安全かつ独特に有効であるＰＫプロフィルを提供する。患者は、口腔経粘膜送達のために設計されたホルダーに取り付けられたトローチ剤を吸うことにより突出痛について治療される。取り付けられたホルダーを操作することによりトローチ剤を投与することは、突出痛のエピソードの開始時の鎮痛薬血清濃度の初期増大を引き起こす。トローチ剤をよりもしくはより少なく活発に吸うことにより、およびトローチ剤を口から除去することにより、患者は、増大する疼痛の患者の知覚に合致するように鎮痛薬血清濃度の増大速度を調節することが可能である。鎮痛薬が効果を引き出し始める際に、患者は鎮痛薬の吸収速度を低下させることができる。患者制御は、それにより、鎮痛薬の過剰投与もしくは過小投与の見込みを低下させ、そしてピーク鎮痛薬血清濃度が安全かつ有効であることを可能にする。患者には、実際の突出痛のエピソードが完全に静まる前のいつかに鎮痛薬の投与を終了するよう指導する。そうするために、患者は、トローチ剤に取り付けられたハンドルを使用して彼もしくは彼女の口からトローチ剤を除去する。二次的吸収経路による鎮痛薬のいかなる遅延された吸収も予防するために、患者に鎮痛薬製剤の嚥下を最小限にするよう指導する。患者に、必要な場合は製剤を喀出するよう指導してよい。あるいは、ハンドルに取り付けられたトローチ剤は、ＧＩ管を通る鎮痛薬の吸収を低下させる担体を有する鎮痛薬製剤を含んで成る。
【００７１】
本発明のなお別の態様において、突出痛を経験している患者を、経皮貼付剤により送達される鎮痛薬で治療する。患者は、必要とされるように貼付剤を適用、除去および再適用して、突出痛のプロフィルに合致するように鎮痛薬の吸収速度を調節してよい。あるいは、貼付剤は、当該技術分野で既知の方法を使用して、調節可能な速度で鎮痛薬を放出するよう形成してよい。
【００７２】
別の態様において、患者は口腔スプレーにより送達される鎮痛薬で治療する。
【００７３】
図１０は、仮想的な対応する最小有効用量曲線を伴う鎮痛薬血清濃度の仮想的薬物動態曲線を示す。最小有効用量曲線のプロフィルは、患者が経験する特定の突出痛のエピソードに依存する。疼痛について患者に有効な寛解を提供するため、図１０の態様は最小有効用量プロフィルに従う薬物動態曲線を示す。実務において、ＰＫプロフィルは、図１１に示されるとおり、最小有効用量プロフィルおよび突出痛曲線に実質的に対応もしくはそれを模倣すべきであることが理解される。ＰＫプロフィルは、最小有効用量のわずかに上もしくはわずかに下、および／またはわずかに前もしく後であってよいが、しかし、疼痛からの意義のある治療的寛解を患者に提供しなければならない。好ましくは、該ＰＫプロフィルは、正確に最小有効用量もしくは最小有効用量のちょうどわずかに上の鎮痛薬の量を標的組織に提供する鎮痛薬血清濃度を生じる。本発明は、突出痛のエピソードからの寛解を患者に提供するのに必要とされる医薬の変化するレベルを考慮に入れている用量レベルである。
【００７４】
本発明での使用のための潜在的薬物は、限定されるものでないが：モルヒネ、ヒドロモルホン、レボルファノール、ヘロイン、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、フェンタニル誘導体、メサドン、ブプレノルフィンおよびオキシコドンを挙げることができる。
【００７５】
本発明は、その技術思想もしくは必須の特徴から離れることなく他の特定の形態で例示してよい。記述される態様は、全部の点で具体的説明のみ、かつ制限するとしてでなく見なされるべきである。従って、本発明の範囲は、前述の記述によるよりもむしろ付属として付けられる請求の範囲により示される。請求の範囲の同等の意味および範囲内に入る全部の変更は、それらの範囲内に包含されるべきである。
【図面の簡単な説明】
前述ならびに本発明の他の目的および特徴は、付随する図面とともに採用される以下の記述および付属として付けられる請求の範囲からより完全に明らかになるであろう。これらの図面が本発明の典型的な態様のみを描き、かつ、従って、その範囲を制限すると見なされるべきでないことを理解すれば、本発明は、付随する図面の使用により付加的な特別性および詳細を伴い記述かつ説明されるであろう。ここで
【図１】
発明にかかる、対応する最小有効用量プロフィルを伴う突出痛プロフィルを示す。すなわち、該グラフは、疼痛を扱う仮想的最小有効用量および対応する仮想的最小有効用量を示し；
【図２】
発明にかかる、従来技術の方法を使用して送達されるＯＴＦＣ単位のＰＫプロフィルを示す。フェンタニルの鎮痛効果は、適正な許容がＣＮＳ中へおよびそれからの遅延に対しなされる場合（比較的短い３ないし５分の半減期を伴う過程）に、血清濃度に関係し；
【図３】
発明にかかる、治療的疼痛寛解に必要なより低い鎮痛薬用量を表す鎮痛薬血清濃度の仮想的ＰＫ曲線を示す。すなわち、該グラフは、所定の仮想的疼痛強度に不十分なＡＳＣおよび対応する仮想的最小有効用量を示し；
【図４】
発明にかかる、治療的疼痛寛解に必要なより高い鎮痛薬用量を表す鎮痛薬血清濃度の仮想的ＰＫ曲線を示す。すなわち、該グラフは、所定の仮想的疼痛強度について過剰なＡＳＣおよび対応する仮想的最小有効用量を示し；
【図５】
発明にかかる、仮想的突出痛プロフィルに重ね合わせられたＡＳＣの増大の望ましくなく早い速度を伴う鎮痛薬血清濃度の仮想的ＰＫ曲線を示す。すなわち、該グラフは、所定の仮想的疼痛強度についてのＡＳＣの過度に早い増大および対応する仮想的最小有効用量を示し；
【図６】
発明にかかる、仮想的突出痛プロフィルに重ね合わせられる鎮痛薬血清濃度の仮想的ＰＫ曲線を示す。すなわち、該グラフは、鎮痛薬血清濃度の増大の望ましくない遅い速度を示し；
【図７】
発明にかかる、仮想的突出痛プロフィルに重ね合わせられた望ましくなく遅い鎮痛薬血清濃度の低下速度を伴う鎮痛薬血清濃度の仮想的ＰＫ曲線を示す。すなわち、該グラフは、所定の仮想的疼痛強度に対する長引く上昇されたＡＳＣおよび対応する仮想的最小有効用量を示し；
【図８】
発明にかかる、仮想的突出痛プロフィルに重ね合わせられた望ましくなく早い鎮痛薬血清濃度の低下速度を伴う鎮痛薬血清濃度の仮想的ＰＫプロフィルを示す。すなわち、該グラフは、所定の仮想的疼痛強度についてのＡＳＣの過度に急速な低下および対応する仮想的最小有効用量を示し；
【図９】
発明にかかる、重ね合わせられた仮想的突出痛曲線に酷似もしくはそれを模倣する鎮痛薬血清濃度の仮想的ＰＫ曲線を示す。すなわち、該グラフは、仮想的疼痛強度および対応する仮想的ＰＫ曲線を示し；
【図１０】
発明にかかる、患者の突出痛の最小有効用量に酷似する鎮痛薬血清濃度の仮想的ＰＫ曲線を示す。すなわち、該グラフは、仮想的疼痛強度および対応するＰＫ曲線を伴う対応する仮想的最小有効用量を示し；ならびに
【図１１】
発明にかかる、患者の突出痛の最小有効用量に実質的に酷似する鎮痛薬血清濃度の仮想的ＰＫ曲線を示す。すなわち、該グラフは、仮想的疼痛強度および実質的に対応するＰＫ曲線を伴う対応する仮想的最小有効用量を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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