(57)【要約】【課題】本発明は、溶解することができる材料のミクロ粒子およびナノ粒子を製造する装置および方法を提供する。本発明の装置および方法は、凍結時間を早くすることができ、粒径分布をより一様にし、粒子をより微細にし、気孔率をより増大させ、粒子成分をより均質に混合することができる。本発明の装置および方法はまた、従来の方法よりも大きな表面積の粒子を製造する。本発明の一形態は粒子の製造方法を提供する。【解決手段】有効成分を水、１種以上の溶媒またはそれらの組み合わせと混合し、生じた混合物を低温流体の液面にまたはその液面より下に配置した断熱ノズルを通して噴霧する。その噴霧により凍結粒子が生成する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分を含有する溶液供給源、低温液体を保持するための容器、および終端と先端を有する断熱ノズルからなる粒子製造装置であって、断熱ノズルの終端は溶液供給源に連結され、先端は低温液体の液面にまたはその液面より下に配置されている粒子製造装置。
【請求項２】
有効成分が医薬品である請求項１に記載の装置。
【請求項３】
有効成分が、タンパク質、ペプチド、アルブテロール硫酸塩、硫酸テルブタリン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ロラチジン、塩酸フェキソフェナジン、フェニルブタゾン、ニフェジピン、カルバマゼピン、ナプロキセン、サイクロスポリン、ベタメトソン、ダナゾール、デクサメタゾーン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、１７β−エストラジオール、ケトコナゾール、メフェナム酸、ベクロメタゾン、アルプラゾラム、ミダゾラム、ミコナゾール、イブプロフェン、ケトプロフェン、プレドニゾロン、メチル・プレドニゾン、フェニトイン、テストステロン、フルニソリド、ジフルニサル、ブデソニド、フルチカソン；インシュリン、グルカゴン状ペプチド、Ｃ−ペプチド、エリトロポイエチン、カルシトニン、ヒト成長ホルモン、ロイテニジングホルモン（ｌｅｕｔｅｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン、ロイプロリド、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ−１ａ、サルグラモスチム、アルデスロイキン、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−ｎ３、α１−プロテイナーゼ阻害剤；エチドロネート、ナファレリン、絨毛性性腺刺激ホルモン、プロスタグランジンＥ２、エポプロステノール、アカルボース、メトホルミンまたはデスモプレシン、シクロデキストリン、抗生物質；およびそれらの薬理学的に許容される有機および無機の塩または金属錯体からなる群から選ばれる請求項２に記載の装置。
【請求項４】
溶液供給源がさらに水、少なくとも１つの有機溶媒またはそれらの組み合わせを含む請求項１に記載の装置。
【請求項５】
有機溶媒が水と混和できる溶媒および水と混和できない溶媒からなる群から選ばれる請求項４に記載の装置。
【請求項６】
有機溶媒が、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ペンタンおよびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる請求項５に記載の装置。
【請求項７】
溶液供給源がさらに賦形剤、補助剤、吸収促進剤、放出速度制御重合体、安定性向上剤またはそれらの組み合わせを含む請求項１に記載の装置。
【請求項８】
低温液体が、二酸化炭素、窒素、エタン、プロパン、ヘリウム、アルゴン、ハロゲン化炭素またはイソペンタンからなる群から選ばれる請求項１に記載の装置。
【請求項９】
断熱ノズルの先端が１μｍ〜１ｃｍの直径を有する請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
有効成分を溶液薬剤と混合する工程、および低温液体の液面にまたはその液面より下に配置した断熱ノズルを通して有効成分と溶液薬剤の混合物を噴霧し凍結粒子を生成する工程からなる噴霧凍結方法。
【請求項１１】
溶液薬剤が水、少なくとも１つの有機溶媒またはそれらの組み合わせから選ばれる請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
さらに凍結粒子を捕集する工程を含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
有効成分が水溶性の医薬品または水に溶け難い医薬品である請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
さらに、実質的に水を除去するために、凍結粒子を乾燥させる工程を含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
凍結粒子の融点以下に冷却した気体を用いて流動床中で凍結粒子を乾燥する請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１０に記載の方法によって製造された粒子。
【請求項１７】
大きさが１０ｎｍから１００μｍの範囲にある粒子からなる、液体中に噴霧凍結することによって製造された粒子。
【請求項１８】
気孔率が０〜８０％である請求項１７に記載の粒子。
【請求項１９】
密度が０．１〜５ｇ／ｍＬである請求項１７に記載の粒子。
【請求項２０】
０．０５μｍと０．１ｍｍの間の空気力学的寸法分布を有している請求項１７に記載の粒子。
【請求項２１】
表面積が０．５〜５００ｍ２／ｇである請求項１７に記載の粒子。
【請求項２２】
水に対する接触角が０〜１２０°、好ましくは０〜５０°である請求項１７に記載された粒子。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
微細粒子技術は活性医薬品成分（ＡＰＩ）を標的ドラッグデリバリー（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）のための製剤に組み入れることを可能にする。粉末微粉化は水に溶け難い医薬品の溶解速度を増加させるためにも使用することができる。微粉化処理により粒子の径、気孔率および密度を改変することができ、医薬投与の所望の標的へのデリバリー（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）を最大化するために微細粒子技術を用いてＡＰＩを医薬品添加剤と混合してもよい。
【０００２】
粒子形成技術は、機械的微粉化方法または溶液相分離方法（ｓｏｌｕｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ ｐｈａｓｅ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）のいずれかに分類できる。機械的微粉化方法としては、米国特許第５，１４５，６８４号に引用されているような粉砕技術が挙げられる。しかしながら、これらの粉砕工程において生じる摩擦は、ＡＰＩの熱的または機械的変質をもたらすかもしれない。医薬物質を微粉化するために使用される別の一般的な方法である噴霧乾燥は、薬剤から溶媒を取り除いて微粒化するために、１５０℃程度の非常に高い温度を必要とする。高い温度は、活性成分の変質を加速するかもしれない。
【０００３】
溶液を用いる手法（ｓｏｌｕｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）は、従来の粉砕技術よりも、粒子を取り扱う必要が少なく、多くの場合スケールアップが容易である。粒子の取り扱いが減ると、より高い収率が得られ、洗浄と滅菌の処置が簡単になる。更に、溶液を用いる方法は、典型的には回分操作である粉砕と異なり、連続操作または半連続操作が可能である。
【０００４】
溶液を用いる粒子形成手法は、超急速凍結のための溶媒、逆溶媒または低温媒体のいずれかとして機能する従来の液体または圧縮気体、近臨界液体または超臨界流体を使用することを含む。これらの手法は、蒸発、急速膨張、溶媒組成の変更または凍結による凝固のいずれかによって溶媒とＡＰＩを相分離することを含む。これらの方法の多くにおける噴霧形状が大きな表面積を持つ霧状液滴を生成する。したがって、相分離と急速核形成により、小さな一次粒子または非常に多孔質なミクロ粒子が生じる。
【０００５】
圧縮流体を利用した溶液相分離手法がいくつか開発されている。そのような微粉化手法は、典型的には溶媒または逆溶媒として液体または超臨界流体二酸化炭素を使用し、二酸化炭素の上の蒸気域から二酸化炭素の中へ溶液を噴霧する工程を含む。活性成分は、溶液または二酸化炭素自体のいずれかに含まれている。活性成分が沈殿し、非晶質または結晶質粉末を生じる。そのような沈殿手法は、一般に、例えば、圧縮逆溶媒を用いた沈殿（ＰＣＡ）、超臨界溶液の急速膨張による沈殿（ＲＥＳＳ）、超臨界状態から水溶液への急速膨張（ＲＥＳＡＳ）と呼ばれており、Ｓ． Ｐａｌａｋｏｄａｔｙ ａｎｄ Ｐ． Ｙｏｒｋ， 超臨界流体を使用した粒子形成過程に対する相挙動の影響（Ｐｈａｓｅ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｕｓｉｎｇ ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｌｕｉｄｓ）、Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ．， Ｖ． １６，９７６−９８５ （１９９９）；Ｄ．Ｊ． Ｄｉｘｏｎ， Ｋ．Ｐ． Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ａｎｄ Ｒ．Ａ． Ｂｏｄｍｅｉｅｒ， 圧縮流体逆溶媒を用いて沈殿により形成した高分子材料（Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｆｏｒｍｅｄ ｂｙ ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａ ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ ｆｌｕｉｄ ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ），ＡＩＣｈＥ Ｊ．， Ｖ． ３９，１２７−１３９ （１９９３）；Ｒ． Ｂｏｄｍｅｉｅｒ， Ｊ． Ｗａｎｇ， Ｄ．Ｊ． Ｄｉｘｏｎ， Ｓ． Ｍａｗｓｏｎ ａｎｄ Ｋ．Ｐ． Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，圧縮二酸化炭素の中に噴霧することにより調製した高分子小球体（Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｓｐｒａｙｉｎｇ ｉｎｔｏ ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ ｃａｒｂｏｎ ｄｉｏｘｉｄｅ），Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ．， Ｖ． １２，１２１１−１２１７ （１９９５）；Ｂ． Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｍ， Ｒ．Ａ． Ｒａｊｅｗｓｋｉ ａｎｄ Ｋ． Ｓｎａｖｅｌｙ，超臨界二酸化炭素を用いた医薬品加工（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｗｉｔｈ ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ｃａｒｂｏｎ ｄｉｏｘｉｄｅ），Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， Ｖ． ８６，８８５８９０ （１９９７）；およびＴ．Ｊ． Ｙｏｕｎｇ， Ｓ． Ｍａｗｓｏｎ， Ｋ．Ｐ． Ｊｏｈｎｓｔｏｎ， Ｉ．Ｂ． Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ， Ｇ．Ｗ． Ｐａｃｅ ａｎｄ Ａ．Ｋ． Ｍｉｓｈｒａ，水に不溶の医薬品のミクロン以下の懸濁液を製造するための超臨界から水溶液への急速膨張（Ｒａｐｉｄ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｆｒｏｍ ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ｔｏ ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｏ ｐｒｏｄｕｃｅ ｓｕｂｍｉｃｒｏｎ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ ｏｆ ｗａｔｅｒ−ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ）、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｐｒｏｇ．， Ｖ． １６，４０２−４０７ （２０００）に記述されている。
【０００６】
上記の方法がうまくいくか否かは、二酸化炭素への溶液の噴霧の効率に強く依存する。タンパク質およびペプチドとともに使用する時にそのような手法が不利な点は、ＡＰＩを溶解するために使用される多くの有機溶媒もまたタンパク質およびペプチドを変性することである。したがって、そのような手法では生物学的に活性な微粉化タンパク質粉末が得られないかもしれない。タンパク質またはペプチドの水溶液を利用した改良方法でさえ、ＣＯ２への水の溶解度が低いこと、大量の有機溶媒が必要であること、複数の流れの混合の最適化、および酸性のＣＯ２（ｐＨ３）にタンパク質が接触することにより生じ得るタンパク質の変性という問題を解決しなければならない。
【０００７】
上記の手法に関するもう一つの問題は、その手法が均一な沈殿物を作るために多くの場合高温にすることを必要とし、その高温が熱に不安定な医薬品の変質を促進するかもしれないということである。もう一つの不利な点は超臨界ＣＯ２への大抵の有機固体の溶解度が低いことであり、超臨界ＣＯ２への薬剤充填量が低いために、粉末の生産速度が小さいという結果をもたらす。
【０００８】
上記の溶液法から得られる粒子を乾燥するための手法としては、米国特許第３，７２１，７２５号および米国特許第５，２０８，９９８号ならびにＭ．ＭｕｍｅｎｔｈａｌｅｒおよびＨ．Ｌｅｕｅｎｂｅｒｇｅｒ，大気噴霧凍結乾燥：凍結乾燥技術における適切な代替方法（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｓｐｒａｙ−ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｙｉｎｇ： ａ ｓｕｉｔａｂｌｅ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｉｎ ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ），Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， Ｖ． ７２，９７−１１０ （１９９１）に記述された噴霧凍結乾燥方法がある。上記の噴霧凍結乾燥法の不利な点は、水およびその可溶成分が相分離しそれに続いて氷晶が成長することにより凍結の間にタンパク質が容易に変性し得ることである。改善された噴霧凍結乾燥方法でさえ、高価なハロゲン化炭素（ｈａｌｏｃａｒｂｏｎ）冷媒を利用するか、または不適当に大きな粒子を生じる結果をもたらす。
【０００９】
上記の先行技術に関する問題なしに、微細粒子を形成できるような方法を提供することは、製薬産業のための粒子技術の分野において利点になるであろう。
【００１０】
本発明の１つは、有効成分を含有する溶液供給源、低温液体を保持するための容器、および終端と先端を有する断熱ノズルからなる粒子製造装置であって、断熱ノズルの終端は溶液供給源に連結され、先端は低温液体の液面にまたはその液面より下に配置されている粒子製造装置である。
【００１１】
第２の発明は、有効成分を溶液薬剤と混合する工程、および低温液体の液面にまたはその液面より下に配置された断熱ノズルを通して有効成分と溶液薬剤の混合物を噴霧し凍結粒子を生成する工程からなる噴霧凍結方法である。粒子は、その後、捕集してもよい。固体粒子を得るために、たとえば凍結乾燥法を使用して、溶媒を除去する。
【００１２】
第３の発明は、有効成分を含有し、大きさが１０ｎｍから１０μｍの範囲にあり、ＢＥＴ法により測定した表面積が０．５〜１１５ｍ２／ｇであり、純水に対する接触角が５〜７０°である粒子である。
【００１３】
本発明は、材料のミクロ粒子とナノ粒子の製造装置および製造方法を提供する。本発明は、上記の先行技術に記述された手法に比べ、より迅速に凍結する方法を提供するので、より一様な粒径分布を有し、より微細な、より大きな気孔率を有し、かつ粒子成分がより均質に混合された粒子を製造することができる。本発明の装置と方法はまた従来の方法よりも大きな表面積を有する粒子を生成する。
【００１４】
本発明は、液体中への噴霧凍結（ＳＦＬ）により医薬品のミクロ粒子およびナノ粒子を製造する新しい方法を提供する。ＳＦＬ手法は、賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）とともにまたは賦形剤なしで１つまたはそれ以上の化学薬剤を含む微細粒子を製造するために使用することができる。賦形剤は、たとえば医薬品の製剤原料の流動性の改善や生物学的利用能または制御／遅延放出の増強などの意図した薬剤機能を改質するために選択することができる。このＳＦＬ発明を使用すれば、たとえば難溶性の薬剤は、粒径、結晶化度および賦形剤との混合を制御することにより、もっと水に溶けやすくなる。さらに、ＳＦＬを使用して製造された粒子は、デリバリーと生物学的利用能を増強するために操作することができるより均一な形態を持っている。例えば、ＳＦＬ方法は、ここに開示されたＳＦＬ方法を使用して見つけられた粒子密度、薬剤の生物学的利用能および変質のしにくさの組み合わせにより、肺の奥へのドラッグデリバリー（ｄｅｅｐ ｌｕｎｇ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）に有用なミクロ粒子およびナノ粒子を製造する。
【００１５】
断熱ノズルが低温流体に直接挿入されているので、液滴はそれらが形成されると同時にまたはその直後に凍結し始める。ノズルと低温液体の中を流動することによって発生するせん断から生じる液滴の激しい微粒化が、非常に小さな液滴を生成する。小さな液滴サイズはさらに急速凍結にも寄与する。急速凍結は、溶質の大きな過飽和とその結果として速い核形成速度をもたらす。細かい液滴が凍結した後の速い核形成および制限された成長は、乾燥後１０ｎｍから１０μｍ程度の小さな一次粒子を生成する。それは、薬剤と賦形剤が相分離する時間を極力短くする。その結果、薬剤と賦形剤は均質に混合され、これがドラッグデリバリーにおいて高い溶解速度につながる。粒子は、一滴の寸法がより小さく凍結がより速いために、他の種類の噴霧凍結法により製造されたものよりも小さい。得られた表面積の大きい粒子には、ドラッグデリバリーにおいて多くの長所がある。より急速な凍結は、氷晶の形成を防ぎ、代わりに、ガラス質の固体を生成することができる。ガラス質の固体は、しばしば特にペプチドとタンパク質について、氷晶より少ない薬剤変性と薬剤変質をもたらすことができる。
【００１６】
ここで本発明の様々な実施態様の製造と使用についてミクロ粒子およびナノ粒子を製造する装置と方法の点から説明するが、本発明が種々様々の特定の情況において具体化することができる多くの発明概念を提供するものであると認識されるべきである。ここで説明する特定の実施態様は、発明をしそれを使用する特定の方法の単なる例証となるものであり、決して発明を限定することを意味するものではない。
【００１７】
本願においては、用語「水溶性」とは１部の溶質を溶解するために必要な水が１０００部未満である場合をいう。用語「水に溶け難い」とは１部の溶質を溶解するために必要な水が１０００部以上である場合をいう。本願において使用される用語「溶液」とは、溶液だけでなく懸濁液や乳濁液をも含むものを意味する。
【００１８】
本発明は、低温液体の表面にまたは低温液体の中に溶液または懸濁液を噴霧凍結することにより、非常に小さな粒子、すなわちミクロ粒子やナノ粒子を製造するための装置と方法を提供する。その溶液は、有効成分と溶液薬剤を含有する。そして、その溶液はまた様々な補助剤および／または賦形剤のうちのいずれをも含んでもよい。
【００１９】
有効成分の具体例としては、医薬品、ペプチド、核酸、タンパク質、抗生物質、遺伝子治療剤、触媒、吸着剤、顔料、被覆物、パーソナルケア製品、研磨剤、検出器用粒子、金属、合金、セラミックス、膜材料、栄養素物質、抗癌剤、さらに、肥料、殺虫剤および除草剤のような農業において使用される化学薬品が挙げられるが、それらに限定されない。この一覧表はすべてを網羅したものではなく、例証的目的のためだけのものであることは理解できるであろう。さらに、１つの化合物を２種類以上の有効成分、例えばペプチドと医薬品、の中に含めることができることも理解できるであろう。
【００２０】
医薬品の具体例としては、限定されるものではないが、抗生物質、鎮痛薬、抗痙攣薬；糖尿病薬、抗真菌物質、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病薬（ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ａｇｅｎｔｓ）、リューマチ治療薬、食欲抑制薬、生物学的応答調節物質、心血管作動薬、中枢神経興奮薬、避妊薬、診断用薬、ドーパミン受容体作動薬、勃起機能不全薬、不妊症治療薬（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｇｅｎｔｓ）、胃腸薬、ホルモン、免疫調整剤、高カルシウム血症治療薬、肥満細胞安定化薬、筋弛緩剤、栄養剤、眼薬、骨粗鬆症薬、精神治療薬、副交感神経興奮薬、副交感神経遮断薬、呼吸器疾患薬、催眠鎮静薬、皮膚・粘膜薬、禁煙薬（ｓｍｏｋｉｎｇ ｃｅｓｓａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔｓ）、ステロイド、交感神経遮断薬、尿道薬（ｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ ａｇｅｎｔｓ）、子宮弛緩薬、膣の薬、血管拡張剤、血圧降下薬（ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ）、甲状腺機能亢進薬（ｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｓ）、甲状腺機能抑制薬（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｓ）、抗喘息薬（ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａｔｉｃｓ）およびめまい薬（ｖｅｒｔｉｇｏ ａｇｅｎｔｓ）が挙げられる。
【００２１】
医薬有効成分は、様々な投与形態（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ）で使用できる。たとえば、錠剤、カプセルまたは懸濁液として経口投与（ｏｒａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）してもよいし、肺や鼻から投与（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｎｄ ｎａｓａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）してもよいし、乳剤、軟膏またはクリームとして局所塗布（ｔｏｐｉｃａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）してもよいし、懸濁液、マイクロエマルジョンまたは沈着（ｄｅｐｏｔ）として非経口投与（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）してもよい。
【００２２】
溶液に使用される溶液薬剤は、たとえば水、１つもしくは２つ以上の有機溶媒またはそれらの組み合わせなどの水溶液であってもよい。使用時、有機溶媒は水溶性であってもよいし、水に不溶であってもよい。好ましい有機溶媒としては、限定されるものではないが、たとえばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ペンタンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００２３】
本発明に使用することができる賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）および補助剤（ａｄｊｕｖａｎｔｓ）は、それら自体が潜在的に、例えば酸化防止剤などの、ある種の活性を有していたとしても、本願においては通常、有効成分の効率および／または効能を高める化合物と定義する。形成された粒子が２以上の有効成分を含むように、所与の溶液に２以上の有効成分を含めることも可能である。
【００２４】
すでに述べたように、賦形剤および補助剤は有効成分の効能と効率を高めるために使用してもよい。本発明に従って噴霧凍結される溶液に含めることができる化合物の具体例としては、限定されるものではないが、界面活性剤、増量剤（ｆｉｌｌｅｒｓ）、安定化剤、重合体、蛋白質分解酵素抑制剤、酸化防止剤および吸収促進剤が挙げられる。賦形剤は、流動性もしくは生物学的利用性を改善することにより有効成分の所期の機能を改質するために、または有効成分の放出（ｒｅｌｅａｓｅ）を制御しもしくは遅らせるために選択してもよい。具体例としては、スパン８０、トウィーン８０、ブリジュ（Ｂｒｉｊ）３５、ブリジュ９８、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、スクロエステル（ｓｕｃｒｏｅｓｔｅｒ）７、スクロエステル１１、スクロエステル１５、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸、ラウレト（ｌａｕｒｅｔｈ）−９、ラウレト−８、ラウリン酸、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ゲルシル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）５０／１３、ゲルシル５３／１０、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）、ジパルミトイルホスファジチルコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｄｉｔｙｌ ｃｈｏｌｉｎｅ）、グリコール酸およびその塩、デオキシコール酸およびその塩、フシジン酸ナトリウム、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、ラブラソール（ｌａｂｒａｓｏｌ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンならびにチロキサポールが挙げれるが、それらに限定されない。本発明の方法を使用すると、有効成分の形態を改変することができ、非常に多孔質なミクロ粒子やナノ粒子を生じる。
【００２５】
任意の非反応性低温液体が本発明に使用するのに適している。低温液体（ｃｒｙｏｇｅｎｉｃ ｌｉｑｕｉｄ）とは、水の凝固点以下において液体のままで存在する（有機または無機の）任意の物質をいうものする。非反応性（ｎｏｎ−ｒｅａｃｔｉｖｅ）とは、この出願においては、噴霧凍結される溶液の成分のいずれとも化学反応を起こさないことをいうものとする。具体例としては、二酸化炭素、窒素、エタン、イソペンタン、プロパン、ヘリウム、ハロゲン化炭素、液体アンモニアおよびアルゴンを挙げることができるが、それらに限定されない。低温液体は、容器に静的に保持してもよいし、形成された粒子を捕集するためのろ過器を装備した適当な容器を通して循環してもよい。
【００２６】
図１は、本発明に使用することができる装置の一実施態様を図解したものである。有効成分および任意の賦形剤を溶解し、供給管１０４とバルブ１０６を経由してポンプ１０２に連結された溶液供給源１００の中に入れる。ポンプ１０２は、所望の速度で溶液供給源１００から溶液を送ることができる、例えばＨＰＬＣポンプでも、シリンジポンプでも、他のいかなるポンプ１０２でもよい。供給管１０４は、ステンレス鋼管でもよいし、ＨＰＬＣポンプまたはシリンジポンプと共に使用するのに適した他のいかなる材料でもよい。
【００２７】
ポンプ１０２は供給管１０４を経由して断熱ノズル１０８に連結されている。溶液供給源１００とノズル１０８の間にバルブ１１０を配置してもよい。この出願においては、「断熱ノズル（ｉｎｓｕｌａｔｉｎｇ ｎｏｚｚｌｅ）」とは、低温液体にまたは低温液体内に置かれ、溶液がそこを通過する間に、閉塞しないような任意のノズルであって、作動中の解凍装置を連結していないものをいう。１つの特別の実施態様では、断熱ノズル１０８の先端は実質的に低温液体の界面に配置され、それによって断熱ノズル１０８を通過する溶液が凍結するのを防ぐために断熱するノズル１０８が必要とする断熱特性の量を減少させている。この開示に照らせば当業者には明らかなように、溶液の特性（ｐＨ、塩分、賦形剤、可溶化剤、溶媒）が溶液の凍結性能に影響を及ぼすであろう。溶液の固有の因子または特性に加えて、断熱ノズル１０８の使用の態様、例えば流速や圧力も、凍結に影響を及ぼすであろう。
【００２８】
断熱ノズル１０８は、噴霧凍結される物質が断熱ノズル１０８に入る位置として定義される終端（ｅｎｄ）を有している。断熱ノズル１０８はまた、噴霧凍結される物質が断熱ノズル１０８を出る位置として定義される先端（ｔｉｐ）も有している。断熱ノズル１０８は、断熱ノズル先端が容器１１２中の低温液体の液面にまたはその液面より下にくるように配置される。
【００２９】
容器１１２は、例えば、図示したように、二酸化炭素などの大気圧を超える圧力で液化する低温液体にも使える密封した圧力容器でもよいし、例えば窒素のような無機分子またはエタノールのような有機分子などの周囲圧力で液体である低温液体用の上部が開放された容器でもよい。容器１１２は、通常、静的な貯槽として用いるが、低温液体を連続的に流してもよい。
【００３０】
断熱ノズル１０８は、例えば成型された先端からできていてもよい。本発明に使用される成型された先端は、主として例えばＰＥＥＫのようなポリエーテルエーテルケトンで作ってもよい。もう一つの具体例としては、ポリエーテルエーテルケトンで作られた管の上にＰＥＢＡＸのようなポリエーテルブロックアミドまたはペルエタン（ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ）のような熱可塑性ポリウレタン樹脂エラストマーを設けたものからなる成型先端がある。断熱ノズル１０８はまた、任意の非反応性の断熱材料、例えばナイロン、レーヨン、ポリエステル、グラスなどで作られていてもよいし、さらにテフロン（ＴＥＦＬＯＮ）または摩擦係数が実質的に低い別の材料で被覆されていてもよい。それはまた、外側に断熱材を設けたまたは断熱材なしの金属で作られていてもよい。ノズルの内径は１μｍから１ｃｍの範囲であればよい。断熱ノズル１０８の厚みは０．５ｍｍから１０ｃｍまでの範囲である。断熱ノズル１０８は、通常、運転圧に耐えることができる連結部を有する密封された管により溶液供給源１００から来る供給管１０４に取り付けられている。しかしながら、系内の圧力に耐えることができるものであれば、どんな取り付け方法でもよい。
【００３１】
容器１１２には他のいくつかの出入口を設けてもよい。そのような出入口の１つは、低温気体または液体のための注入口１１４として使えるものである。低温液体１１４は、調節器１１８とろ過・乾燥装置１２０に連結する圧縮気体タンク１１６から容器１１２へポンプで送り込むことができる。
【００３２】
低温液体１１４は冷却したエタノール・ドライアイス浴１２４を通り抜ける管１２２の中を通る。容器に連結することができる他の出入口には、放出弁１２６や、表示装置１３０に連結された圧力・温度変換器用出口１２８がある。攪拌装置１３２もまた本発明のこの態様において使用することができる。
【００３３】
操作時は、１つの有効成分または複数の有効成分を溶液薬剤（有機の系、水溶性の有機の系、または水溶性の系）に溶解しまたは懸濁させ、溶液供給源、例えば溶液供給源１００に入れる。成分と溶媒は、粒子形成の前にあらかじめ殺菌しておいてもよい。同様に、密封装置全体を使用に先立って殺菌してもよく、それにより直接使用したりまたは将来の使用のために無菌状態で包装することができる粒子が提供される。溶液供給源１００は、例えば、ステンレス鋼で作ることができ、また１つまたは２つ以上の低圧または高圧の設備を含んでいてもよい。
【００３４】
溶液供給源１００は、溶液供給源の内部の溶液を断熱ノズル１０８の中にまたはその断熱ノズルに向けて送り込むピストンを付け加えることにより、それ自体ポンプの役割をしてもよい。一例として、溶液供給源１００の内部の圧力を加圧気体、例えば二酸化炭素により増加させてもよい。気体の輸送と溶液供給源１００中の圧力は、例えば計数型注射器またはＨＰＬＣポンプによって制御することができる。ポンプの選択は当業者には明白でありかつ容易であろう。
【００３５】
表１は、本発明を用いてミクロ粒子およびナノ粒子を生成のためのＳＦＬ条件の具体例を含む。
【００３６】
【表１】
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【００３７】
ろ過乾燥装置２００を図２に示す。凍結噴霧された粒子は装置２００に送られ、２つの多孔質フィルタエレメント２１０間に入れられる。多孔質フィルタエレメント２１０は、装置２００の内部に粒子を保持できるものであればいかなる材料からなるものでもよい。好ましい多孔質フィルタエレメント２１０の具体例としては、グラス・フリット、吹込ろ布（ｂｌｏｗｎ−ｔｈｒｏｕｇｈ ｆｉｌｔｅｒ ｃｌｏｔｈ）、篩（ｓｃｒｅｅｎ）、多孔質ディスク、またはその他の適当な多孔質フィルタエレメントが挙げられるが、それに加え、この開示に照らして当業者が思いつくかもしれないその他の構成要素でもよい。
【００３８】
凍結した粒子は接近継手（ａｃｃｅｓｓ ｊｏｉｎｔ）２４０を経由して装置２００へ導かれる。装置２００は注入口２２０を介して冷却気体の供給源に取り付けられている。入って来た気体は、大抵の場合、粒子の融点より低い温度に冷却されるので、再融解はほとんど起こらない。必要ならば、適当な冷媒中に浸すことにより、装置２００全体を外部から冷却してもよい。冷却された気体は、装置２００の底から頂部へ通り抜けて、出口２３０を通って装置２００から出て行く。このようにして、溶媒は凍結粒子から除去される。
【００３９】
その方法はまた、図３に示されるような連続流通方式で操作してもよい。溶液供給源１００および／または低温液体を連続的に流すことにより、噴霧凍結される化合物の処理能力は、凍結粒子を除去するためのろ過装置３００を組み込めば、劇的に増加するかもしれない。製薬自動化の当業者には分かるように、装置が独立していて（ｓｅｌｆ−ｃｏｎｔａｉｎｅｄ）、殺菌できるということは有益であろう。このようにして、噴霧凍結が連続式で生じ、ミクロ粒子またはナノ粒子は噴霧凍結位置より下流で捕捉される。捕捉機構は、粒子を捕集しその後の加工のためにまたは溶媒の除去のために貯蔵器にそれらを入れるバケツまたはコンベヤーベルト機構を含んでいてもよい。
【００４０】
回分法を使用しようが連続流通法を使用しようが、粒子の寸法、形、密度、気孔率および流動性は、例えば溶媒を変えることにより、また共溶媒を使用する場合は共溶媒の相対的な割合を変えることにより、改変することができる。また、いくつかの選択枝を挙げるならば、溶液供給源中の溶液の温度、溶質の濃度、ノズルを通る溶液の流量、ノズルの内径および／または形状、ならびに移送ラインとノズル間の圧力低下を変えることにより、粒子の形態を改造することもできる。当業者は、所望の粒径を得るために、最小限の研究で、既知のパラメーターを使用することができることを認識するであろう。
【００４１】
活性化合物を含む粒子は、例えば肺の奥にまたは経口的に、噴射剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）と共にまたは噴射剤なしで投与してもよい。経口投与の場合、粒子は、例えば不活性の希釈剤または吸収可能で食用に適する担体と一緒に与えてもよいし、硬いまたは柔らかいシェルゼラチンカプセルで包み込んでもよいし、錠剤の形に押し固めてもよいし、食事の食品に直接混ぜてもよい。
【００４２】
経口治療投与のためには、活性化合物を含む粒子を賦形剤と混ぜて、摂取できる錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハーの形で使用してもよい。そのような組成物および調合品は、少なくとも０．１％の活性化合物を含む必要がある。組成物および調合品の百分率はもちろん変えてもよいし、都合よく２〜６０重量％の単位（ｕｎｉｔ）にしてもよい。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物を含む粒子の量は、適切な投薬量が得られる程度にする。
【００４３】
本発明は、特に肺器官系へのドラッグデリバリーための低密度で大きな粒子のデリバリーに使えることが分かる。吸入エアゾール剤は、喘息と嚢胞性線維症を含む局所の肺疾患の治療に使用されており、ペプチドとタンパク質の全身系デリバリー（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）に使える可能性がある。本発明の活性化合物を含む粒子は、治療薬の放出を制御するために、局所的および全身的（ｓｙｓｔｅｍｉｃ）な吸入療法で使用することができる。
【００４４】
ここに提供する活性化合物を含む粒子は、最小限の凝集で、局所的または全身的デリバリーのいずれにおいても、短期および長期の両方の治療学的放出（ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のための効果的な乾燥粉末吸入療法を可能にする。理論に拘束されることは望まないけれど、粒径がより揃っているので、医薬品が有効に運ばれるまで、肺の生来の機構による粒子の浄化（ｃｌｅａｒａｎｃｅ）が減少することが期待される。
【００４５】
ここで使用するときは、「薬理学的に許容される担体」とは、あらゆる溶媒、分散媒体、被膜、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤を含む。薬理学的活性物質のためにそのような媒体と薬剤を使用することは、当技術分野においてよく知られている。従来のいかなる媒体または薬剤も有効成分と配合禁忌でない限り、治療用組成物にそれを使用することが考えられる。補足の活性成分もまた組成物に混ぜることができる。
【００４６】
活性化合物を含む粒子は、経皮的器具（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｅｖｉｃｅ）に含まれてもよいし、最も基本的な実施態様においては、蓄積と放出が行われている間、本発明を用いて製造された活性化合物を含む粒子を保持するように適合させた貯蔵器（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を含んでもよい。種々様々の経皮的器具がこれまでに開示されており、それらが本発明で使用するのに適していることは十分に理解されるであろう。
【００４７】
［実施例］
以下の実施例において次の用語を使用する。
【００４８】
「ダナゾール」は、乳癌と子宮内膜症の治療に商業的に使用されている水に溶け難い（水への溶解度＝０．１７〜０．２２μｇ／ｍｌ）グルココルチコイド誘導体である。
【００４９】
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランである。
【００５０】
「ＨＰβＣＤ」はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。
【００５１】
「ＳＦＬ」は、液体中への噴霧凍結を意味し、本発明の方法を指す。
【００５２】
「ＸＲＤ」はＸ線回析を意味する。
【００５３】
「ゆっくり凍結した対照（ｃｏｎｔｒｏｌ）」とは、凍結乾燥器の棚板（ｔｒａｙ）の上に医薬品溶液を置き、その後その試料を凍結するためにゆっくりと棚板を冷やすことにより作られた試料を指す。氷はその後、昇華させる。
【００５４】
「共粉砕物理的混合物」とは、陶器製乳鉢の中で活性化合物を賦形剤と混ぜ、その後、粉末が緊密に接触し微粉化されるように乳棒で混合することにより調製された試料を指す。
【００５５】
「ＡＴＭＦＤ」は大気凍結乾燥（ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）を意味する。
【００５６】
「ＦｅＳＳＩＦ」は、当技術分野において既知の処方により調製された給餌状態模擬腸流体（ｆｅｄ ｓｔａｔｅ ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ）を意味する。この媒体は胃腸の状態を模擬実験するために使用される。ＦｅＳＳＩＦは、溶解した薬剤の量を時間の関数として定量化するために、以下の実施例において製造された粉末を分散するための溶解媒体である。
【００５７】
「ＣＢＺ」はカルバマゼピンを指し、それは癲癇の治療に使用される十分に確立された医薬であって、水に対する溶解度が６１μｇ／ｍＬである。
【００５８】
「ＳＬＳ」はラウリル硫酸ナトリウムを指す。
【００５９】
「ＴＡＡ」は、トリアムシノロンアセトニドを意味し、それは長時間作用型の合成グルコルチコイドであって、水に溶け難いものである（水への溶解度＝２１μｇ／ｍＬ）。
【００６０】
「ＰＶＰ  Ｋ−１５」は、分子量が約８０００のポリビニルピロリドンを意味する。
【００６１】
「ポロキサマー４０７（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７）」は、平均分子量分布が９８４０〜１４６００のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体を意味する。
【００６２】
「ｓＣＴ」は鮭カルシトニン（ｓａｌｍｏｎ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）を意味する。
【００６３】
実施例１
０．１ｇの牛インシュリンの部分標本（ａｌｉｑｕｏｔ）を２０ｍｌのＨＣｌ（ｐＨ＝２）に溶解し、その溶液を０．１ＮのＮａＯＨで滴定し、ｐＨ７．４にした。その後、ＩＳＣＯポンプを使用して、液体窒素中に噴霧凍結することにより、供給溶液を微粉化にした。ノズルには直径６３．５μｍのポリエーテルエーテルケトン管を使用した。流量は４０００ｐｓｉにおいて１４ｍｌ／ｍｉｎとした。凍結粒子を捕集し棚板凍結乾燥器で乾燥した。生成物の特性を種々の手段で測定した。その結果を表２に示す。生じた粒子は非常に多孔質であった。ＳＦＬ法は、Ａ−２１デスアミドインシュリン（Ａ−２１ ｄｅｓａｍｉｄｏ ｉｎｓｕｌｉｎ）の水準が変わらないことから分かるように、インシュリンの化学安定性に影響を及ぼさなかった（表２）。ＳＦＬ法は、共有結合インシュリン二量体の水準を減少させた（表２）。飛行時間型測定法で決定した平均粒子直径は５．０６μｍであった。ＳＥＭ写真は、粒子がインシュリンの小さな領域（ｄｏｍａｉｎｓ）からなる凝集体であることを示している。
【００６４】
【表２】
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【００６５】
実施例２
ＳＦＬインシュリン粉末を、同じ製剤で実施例１において概説した手順に従って調製した。ＳＦＬインシュリン粉末を−４℃で貯蔵した。試料を６週間、１２週間および２４週間で取り出した。ＳＥＭ写真は、粒子が２４週間貯蔵後もまだ多孔質であることを示していた。試料中のＡ−２１デスアミドと共有結合インシュリン二量体の百分率を表３と表４にまとめて示した。
【００６６】
【表３】
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【００６７】
【表４】
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【００６８】
実施例３
５０ｍｇのｓＣＴ、１０ｍｇのチロキサポールおよび２５０ｍｇのラクトーゼの部分標本を４０ｍｌの脱イオン水に溶解し、ＳＦＬ供給溶液を作った。その後、供給溶液をＩＳＣＯシリンジポンプを使用して加圧し、液体窒素中に噴霧凍結することにより微粉化した。ノズルには、内径６３．５μｍのポリエーテルエーテルケトン管を使用した。流量は４０００ｐｓｉにおいて１４ｍｌ／ｍｉｎとした。凍結粒子を捕集し、棚板凍結乾燥器で乾燥した。物理的特性を表５にまとめて示す。
【００６９】
【表５】
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【００７０】
実施例４
０．０８５ｇのダナゾールの部分標本を１４．８５ｇのＴＨＦに溶解し、また０．３６５ｇのＨＰβＣＤを純水に溶解した。２つの溶液を混合し、平衡状態に達するまで待ち、ダナゾールとＨＰβＣＤの水溶性包接含複合体を生成させた。その後、その溶液をＳＦＬで処理し、棚板凍結乾燥器で凍結乾燥した。その溶液を、ＩＳＣＯシリンジポンプで供給された５０００ｐｓｉの定圧で、６３．５μｍオリフィスを有する断熱ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）ノズルを通して、直接液体窒素中に噴霧した。その後、噴霧した凍結粉末を篩ろ過（ｓｉｅｖｅ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）で捕集し、凍結乾燥した。ＸＲＤは、ダナゾールが工学的に作製した粉末（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｐｏｗｄｅｒ）中に実質的に非晶形で存在することを示していた。ＸＲＤパターンにおけるダナゾールの非晶性は、ダナゾールが溶液の平衡状態中にＨＰβＣＤの空洞に包接されたことも実証している。ＳＦＬ粉末のＢＥＴ比表面積（１１３．５０ｍ２／ｇ）は、ゆっくり凍結した対照（０．１７ｍ２／ｇ）や共粉砕物理的混合物（０．４２ｍ２／ｇ）や原末ダナゾール（０．５２ｍ２／ｇ）よりも著しく大きい。微粉化されたＳＦＬ粉末の大きな表面積は、工学的に作製した粉末を構成するミクロ粒子の多孔性に起因すると考えることができる。２分以内に微粉化されたＳＦＬ粉末から溶解したダナゾールの量（１００％）は、ゆっくり凍結した対照（７０％）や共粉砕物理的混合物（２０％）よりも著しく多かった。調べた種々の試料の成形体の接触角の測定は、粉末の湿潤性（ｗｅｔｔａｂｉｌｉｔｙ）の決定を考慮に入れた。表６から、微粉化されたＳＦＬ粉末は水性溶解媒体との接触角が２７．０〜３２．３°であり、それはゆっくり凍結した対照（３２．０°）や共粉砕物理的混合物（５１．５９°）やダナゾール単独（６４．３°）よりも著しく低いことが分かった。接触角がより低いことは、水性溶解媒体中の粉末の湿潤性が高いことと一致した。
【００７１】
【表６】
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【００７２】
実施例５
２．５ｇのダナゾールの部分標本を３７２．５ｇのＴＨＦに溶解した。１．２５ｇのポリビニルアルコール（ＰＶＡ、分子量２２，０００）、１．２５ｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ−１５および１．２５ｇのポロキサマー４０７の部分標本を純水に溶解した。２つの溶液を混合し、一相共溶媒溶液を形成した。その後、その溶液をＳＦＬによって処理し、大気凍結乾燥（ＡＴＭＦＤ）室で凍結乾燥し流動化した。その溶液を、ＨＰＬＣポンプによって供給される５０００ｐｓｉの定圧で、１２７μｍのオリフィスを有する断熱ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）ノズルを通して直接液体窒素中へ噴霧した。その後、噴霧凍結粉末を篩ろ過によって捕集し、低温大気（ＡＴＭＦＤ）流動床装置を使用して凍結乾燥した。ＸＲＤは、ダナゾールがＡＴＭＦＤまたは棚板凍結乾燥法によって乾燥した微粉化されたＳＦＬ粉末中に実質的に非晶形で存在することを示していた。対照的に、共粉砕物理的混合物およびゆっくり凍結した対照の中には結晶質のダナゾールが存在していた。ＡＴＭＦＤ法で微粉化したＳＦＬ粉末の比表面積（５．７２ｍ２／ｇ）は、棚板凍結乾燥した微粉化ＳＦＬ粉末の比表面積（８．９０ｍ２／ｇ）よりも著しく小さかったが、共粉砕物理的混合物の比表面積（１．９２ｍ２／ｇ）や原末ダナゾールの比表面積（０．５２ｍ２／ｇ）より著しく大きかった。ミクロ粒子は多孔質で大きな表面積を有している。棚板凍結乾燥した微粉化ＳＦＬ粉末から溶解したダナゾールの量は２分の後に９３％だったが、ＡＴＭＦＤ法微粉化ＳＦＬ粉末から溶解したダナゾールの量は同一時間後に７９％であった。５分後までには、使用した乾燥法にかかわらず、ダナゾールはいずれの微粉化ＳＦＬ粉末からも完全に溶解した。溶解度測定の最初の２０分間は、微粉化ＳＦＬ粉末から溶解したダナゾールの量は、ゆっくり凍結した対照や共粉砕物理的混合物や原末ダナゾールよりも著しく大きかった。調べた種々の試料の成形体の接触角の測定は、粉末の湿潤性の測定を考慮に入れた。表７から、微粉化ＳＦＬ粉末は、水性溶解媒体との接触角（棚板凍結乾燥品は４８．９°、ＡＴＭＦＤ品は２７．５°）が低く、ゆっくり凍結した対照（５５．０°）や共粉砕物理的混合物（５１．５°）やダナゾール単独（６４．３９°）よりも著しく低いことが分かった。接触角がより低いことは、水性溶解媒体中の粉末の湿潤性がより高いことと一致した。したがって、ＳＦＬ法は、そうでなければ水に溶け難いＡＰＩの水への溶解を最適化する重合体マトリックス内部に分散した非晶質のダナゾールを含む表面積の大きな微粉化された粉末を生産した。ＡＴＭＦＤ法は棚板凍結乾燥法に代わる好ましい方法であり、ＡＴＭＦＤはダナゾールの再結晶を考慮に入れず、棚板凍結乾燥法によって乾燥したものと同様の溶解プロフィールを持った微粉化ＳＦＬ粉末を生産する。
【００７３】
【表７】
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【００７４】
実施例６
１．０ｇのダナゾールの部分標本を３２．３３ｇの酢酸エチルに溶解した。０．５ｇのポリビニルアルコール（ＰＶＡ、分子量２２，０００）、０．５ｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ−１５および０．５ｇのポロキサマー４０７の部分標本を純水に溶解した。上記有機溶液を、軸車／固定子型ホモジナイザーを使用して混合しながら、上記水溶液に一滴ずつ加えた。その後、生じた油／水乳濁液（ｏ／ｗ ｅｍｕｌｓｉｏｎ）をさらに高圧ホモジナイザーを使用して処理した。その後、乳濁液をＳＦＬで処理し、棚板凍結乾燥した。乳濁液は、ＩＳＣＯシリンジポンプで供給された５０００ｐｓｉの定圧で、１２７μｍのオリフィスを有する断熱ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）ノズルを通して、直接液体窒素中に噴霧した。その後、微粉化した凍結粉末を篩ろ過で捕集し、凍結乾燥した。ＸＲＤは、生じたダナゾールが乳濁液および溶液から微粉化されたＳＦＬ粉末中に実質的に非晶形で存在することを示していた。対照的に、共粉砕物理的混合物には結晶質のダナゾールが存在した。乳濁液のＳＦＬ処理は、直径約１０〜２５μｍの球状のミクロ粒子を生産する。乳濁液からの微粉化ＳＦＬ粉末から溶解したダナゾールの量は２分後に９３％であり、それは同じ時間内に溶液からのＳＦＬ粉末から溶解したダナゾールの量（９３％）と同等であった。乳濁液から製造した微粉化ＳＦＬ粉末も、溶液から製造した微粉化ＳＦＬ粉末も、５分後までには、ＳＦＬ粉末中のダナゾールは完全に溶解した。
【００７５】
実施例７
１００ｍｇのダナゾールの部分標本を１４．９ｇのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。２００ｍｇのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体（プルロニックＦ１２７；ポロキサマー４０７）の部分標本を２９．８ｇの純水に溶解した。その後、それらの水溶液と有機溶液を混合し、ダナゾール／ポロキサマー４０７（１：２）のＳＦＬ供給溶液を得た。ＳＦＬ溶液を溶液セルに保持した。低温液体が容器の中にあるとき低温液体内に位置する断熱ノズルに、溶液セルを連結した。この実験では低温液体として液体窒素を使用した。使用したノズルは直径６３．５μｍのポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）管であった。ＩＳＣＯシリンジポンプからの４０００ｐｓｉの定圧はＳＦＬ供給溶液に噴霧流量（１５ｍｌ／ｍｉｎ）を与えた。その後、ＳＦＬ供給溶液はノズルを通して噴霧され、直接、液体窒素相の中に小さな液滴に微細化された。凍結粒子が瞬間的に生成した。凍結粒子を捕集し、４８時間、棚板凍結乾燥器で凍結乾燥した。非常に細かく多孔質でかつ均一なＳＦＬ粉末が生成した。
【００７６】
ＸＲＤは、結晶性の高い原末ダナゾールと比較して、ダナゾールを含むＳＦＬ粉末が実質的に非晶質であることを示している。
【００７７】
ＢＥＴ分析（表８）は、ＳＦＬ粉末の表面積が１１．０４ｍ２／ｇであることを示した。この結果は、ＳＦＬ粉末が非常に多孔質の構造であることを確認した。接触角測定（表８）は、ＳＦＬダナゾール／ポロキサマー４０７粉末の中間値が、純水に対して３４°、ＦｅＳＳＩＦに対して２５°であることを実証した。
【００７８】
ＳＦＬダナゾール粉末は著しく高い溶解速度を示した。ダナゾールの溶解の研究に使用されるＦｅＳＳＩＦ媒体は、報告によれば、生体内の胃腸液を模擬しており、生体外データと生体内データ間のよりよい相関性を与えるために、低水準の界面活性剤を溶解媒体に含めることが推奨されていた。微粉化された原末ダナゾールの溶解速度は遅く、６０分間でダナゾールの２１％だけが溶解した。ＳＦＬダナゾール／ポロキサマー４０７の溶解は非常に速く、溶解したダナゾールの量はほんの１０分間で９９％に達した。
【００７９】
【表８】
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【００８０】
実施例８
ＣＢＺおよびＳＬＳをＴＨＦ／水の共溶媒系に溶解し、次に、ＳＦＬ技術を用いて処理した。ＳＦＬ供給溶液を溶液セルに入れた。ＩＳＣＯシリンジポンプからの４０００ｐｓｉの定圧はＳＦＬ供給溶液に噴霧流量を与えた。その後、ＳＦＬ供給溶液を直径６３．５μｍのＰＥＥＫノズルを通して噴霧し、直接液体窒素相の中に小さな液滴に微細化した。凍結粒子が瞬間的に生成した。凍結粒子を捕集し、凍結乾燥した。
【００８１】
非常に細かく多孔質で均一なＳＦＬ  ＣＢＺ／ＳＬＳ粉末が生成した。ＳＦＬ粉末中のＣＢＺとＳＬＳの比率は１対１である。ＳＦＬ粉末と原末微粉化ＣＢＺの粒径分布（表９）を飛行時間型測定法に基づくエアロ・ディスパーサー（ＡＥＲＯ−ＤＩＳＰＥＲＳＥＲ）で測定した。ＳＦＬ  ＣＢＺ／ＳＬＳ粉末の平均粒子直径は７．１１μｍであり、ＣＢＺ出発原料の３９．７０μｍと比較して著しく減少していた。所与の粒径分布における多分散性を記述するのに間隔指数（ｓｐａｎ ｉｎｄｅｘ）が使用される。間隔指数は、積算篩下百分率（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｐｅｒｃｅｎｔ ｕｎｄｅｒｓｉｚｅ）が１０％、５０％および９０％のときの粒径をそれぞれＤ１０、Ｄ５０およびＤ９０とすると、（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０で定義される。ＳＦＬ  ＣＢＺ／ＳＬＳの間隔指数は１．３１であり、多分散性を示した。接触角測定（表１０）は、ＳＦＬ  ＣＢＺ／ＳＬＳ粉末の中間値が純水に対して２４°であることを実証した。ＢＥＴ分析（表１０）は、ＳＦＬ  ＣＢＺ／ＳＬＳ粉末の表面積が１２．８１ｍ２／ｇであることを示した。ＳＦＬ  ＣＢＺ／ＳＬＳ粉末から溶解したＣＢＺは、たった５分間で９４％であった。
【００８２】
【表９】
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【００８３】
【表１０】
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【００８４】
実施例９
ＳＦＬ  ＣＢＺ／ＰＶＰ  Ｋ１５／ポロキサマー４０７粉末を次の手順に従って調製した。ＳＦＬ供給溶液は、２００ｍｇのＣＢＺと１００ｍｇのポロキサマー４０７と１００ｍｇのＰＶＰ  Ｋ−１５をアセトニトリル溶媒に溶解することにより調製した。その後、ＳＦＬ供給溶液を溶液セルに入れた。ＩＳＣＯシリンジポンプからの２０００ｐｓｉの定圧はＳＦＬ供給溶液に噴霧流量を与えた。その後、ＳＦＬ供給溶液は直径６３．５μｍのＰＥＥＫノズルを通して噴霧し、直接液体窒素相の中に小さな液滴に微細化した。凍結粒子は瞬間的に生成した。凍結粒子を捕集し、１２時間真空乾燥した。非常に細かく多孔質で均一なＳＦＬ  ＣＢＺ／ＰＶＰ  Ｋ−１５／ポロキサマー４０７粉末が生成した。ＳＦＬ粉末中のＣＢＺと賦形剤の比率は１対１であった。粉末ＸＲＤ分析は、ＣＢＺが実質的に非晶質であることを示した。ＳＦＬ  ＣＢＺ／ＰＶＰ  Ｋ−１５／ポロキサマー４０７粉末には、溶解速度の著しい向上が見られた。ＳＦＬ  ＣＢＺ／ＰＶＰ  Ｋ−１５／ポロキサマー４０７粉末から溶解したＣＢＺの量は、５分以内に９５％であった。
【００８５】
実施例１０
ＳＦＬ  ＴＡＡ／ＰＶＰ  Ｋ−１５／ポロキサマー４０７粉末を調製した。ＳＦＬ粉末中のＴＡＡと賦形剤の比率は１：１である。粉末ＸＲＤ分析は、ＴＡＡが実質的に非晶質であることを示した。ＳＦＬ粉末中のＴＡＡは１０分間で９０％が溶解した。
【００８６】
発明を特定の実施態様に関連して記述したが、特許請求の範囲に記載された発明がそのような特定の実施態様に不当に限定されるべきでないことは理解されなければならない。記述した発明の組成物および方法の改良および変形は、発明の範囲と精神から外れることがなければ当業者にとって明白であろう。実際、記述された発明を実施する組成物および方法を当業者にとって自明な範囲で様々に変更したものは特許請求の範囲内のものであると意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明に係る液体中への噴霧凍結のための装置の模式図を示す。
【図２】
本発明に従って製造した粒子から溶媒を除去するための装置を示す。
【図３】
本発明に従って連続流通操作を行うことができる装置を示す。
【国際公開パンフレット】
2004517699.tif 000013
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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2004517699.tif 000044
【国際調査報告】
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