(57)【要約】６モルパーセント未満のパラジウム触媒を用い、かつホスフィンを用いない改変Ｈｅｃｋ反応を含む、エリスロマイシン誘導体の合成において用いるための効率的なアリール化技術が開示される。この改変Ｈｅｃｋ反応を用いて、通常Ｈｅｃｋ反応条件の下でよりもかなり短い反応時間でＯ−アルケニルアリールマクロライドを得ることができる。この改変Ｈｅｃｋ反応は、Ｏ−アリルエリスロマイシン誘導体のホスフィン・フリー・アリール化方法、Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体の調製方法、または２’，４’’−ヒドロキシル保護６−Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体の調製方法において用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｏ−アリルエリスロマイシン誘導体のホスフィン・フリー・アリール化方法であって：
Ｏ−アリルエリスロマイシン誘導体のアリル基をアリール化剤と、無機塩基、相転移触媒および６モルパーセント未満のパラジウム触媒の存在下、有機溶媒中で、ホスフィンの添加なしに、約９０℃から約１２０℃の温度で反応させてＯ−アルケニルアリールエリスロマイシン誘導体を形成する工程；並びに、次いで
場合によっては、該Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシン誘導体を単離する工程、
を含む方法。
【請求項２】
前記アリール化剤がアリールハライドである、請求項１の方法。
【請求項３】
前記アリールハライドがブロモベンゼン、４−ブロモクロロベンゼン、４−ブロモピリジン、８−ブロモキノリン、４−ブロモアニソール、１−ブロモ−４−フルオロベンゼンおよび３−ブロモキノリンからなる群より選択される、請求項２の方法。
【請求項４】
前記相転移触媒が塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウムおよびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１の方法。
【請求項５】
前記パラジウム触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、パラジウムジベンジリデンアセトン、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロジアミンパラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトネート、臭化パラジウム（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム、硝酸パラジウム（ＩＩ）水和物、硫酸パラジウム（ＩＩ）二水和物、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラアミンパラジウム（ＩＩ）テトラクロロパラダート、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボラートおよびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１の方法。
【請求項６】
前記有機溶媒がジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、テトラヒドロフラン、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１の方法。
【請求項７】
前記無機塩基がＫ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、ＮａＯＡｃ、Ｌｉ２ＣＯ３、ＬｉＨＣＯ３、Ａｇ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３およびＮａＨＣＯ３からなる群より選択される、請求項１の方法。
【請求項８】
前記Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシン誘導体が６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−１１，１２−環状カルバメート２’，４’’−ジベンゾアート、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−２’，４’’−ジベンゾアート、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−オキシム−２’，４’’−ジベンゾアート、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−オキシムベンゾアート２’，４’’−ジベンゾアート、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（イソプロポキシルシクロヘキシルケタール）オキシム−２’，４’’−ジベンゾアート、６−Ｏ−（３−（３−キノリル−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（イソプロポキシルシクロヘキシルケタール）オキシム−２’，４’’−ビス（トリメチル）シリルエーテル、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（ジフェニルホスホンイミジル）オキシム２’，４’’−ジベンゾアート、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−フェニルチオイミン２’，４’’−ジベンゾアート、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（ピバロイル）オキシム２’，４’’−ジベンゾアートおよび６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（イソプロポキシルシクロヘキシルケタール）オキシムからなる群より選択される、請求項１の方法。
【請求項９】
Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体の調製方法であって：
ヒドロキシル含有エリスロマイシンＡ誘導体のヒドロキシルをアリル化剤と反応させてアリルエリスロマイシンＡ誘導体を形成する工程；
該アリルエリスロマイシンＡ誘導体のアリル基をアリール化剤と、無機塩基、相転移触媒および６モルパーセント未満のパラジウム触媒の存在下、有機溶媒中で、ホスフィンの添加なしに、約９０℃から約１２０℃の温度で反応させてＯ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体を形成する工程；並びに、次いで、
場合によっては、該Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体を単離する工程、
を含む方法。
【請求項１０】
前記アリル化剤がパラジウム触媒を伴うアリルｔ−ブチルカーボネートである、請求項９の方法。
【請求項１１】
前記アリール化剤がアリールハライドである、請求項９の方法。
【請求項１２】
前記アリールハライドがブロモベンゼン、４−ブロモクロロベンゼン、４−ブロモピリジン、８−ブロモキノリン、４−ブロモアニソール、１−ブロモ−４−フルオロベンゼンおよび３−ブロモキノリンからなる群より選択される、請求項１１の方法。
【請求項１３】
前記パラジウム触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、パラジウムジベンジリデンアセトン、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロジアミンパラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトネート、臭化パラジウム（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム、硝酸パラジウム（ＩＩ）水和物、硫酸パラジウム（ＩＩ）二水和物、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラアミンパラジウム（ＩＩ）テトラクロロパラダート、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボラートおよびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項９の方法。
【請求項１４】
前記有機溶媒がジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、テトラヒドロフラン、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項９の方法。
【請求項１５】
前記無機塩基がＫ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、ＮａＯＡｃ、Ｌｉ２ＣＯ３、ＬｉＨＣＯ３、Ａｇ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３およびＮａＨＣＯ３からなる群より選択される、請求項９の方法。
【請求項１６】
前記相転移触媒が塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウムおよびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項９の方法。
【請求項１７】
前記Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体が６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−オキシムベンゾアート２’，４’’−ジベンゾアート、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（イソプロポキシルシクロヘキシルケタール）オキシム−２’，４’’−ジベンゾアート、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（イソプロポキシルシクロヘキシルケタール）オキシム−２’，４’’−ビス（トリメチル）シリルエーテル、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（ピバロイル）オキシム２’，４’’−ジベンゾアートおよび６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−フェニルチオイミン２’，４’’−ジベンゾアートからなる群より選択される、請求項９の方法。
【請求項１８】
２’，４’’−ヒドロキシル保護６−Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体の調製方法であって：
６−ヒドロキシル、２’−ヒドロキシル、４’’−ヒドロキシルエリスロマイシンＡ誘導体の２’−ヒドロキシルおよび４’’−ヒドロキシル基を少なくとも１種類のヒドロキシル−保護剤で保護して６−ヒドロキシル、２’，４’’−ヒドロキシル保護エリスロマイシンＡ誘導体を形成する工程；
該６−ヒドロキシル、２’，４’’−ヒドロキシル保護エリスロマイシンＡ誘導体のＣ−６−ヒドロキシルをアリル化剤でアリル化して６−Ｏ−アリル、２’，４’’−ヒドロキシル保護エリスロマイシンＡ誘導体を形成する工程；
該６−Ｏ−アリル、２’，４’’−ヒドロキシル保護エリスロマイシンＡ誘導体をアリール化剤と、無機塩基、相転移触媒および６モルパーセント未満のパラジウム触媒の存在下、有機溶媒中で、ホスフィンの添加なしに、約９０℃から約１２０℃の温度でアリール化して２’，４’’−ヒドロキシル保護６−Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体を形成する工程；並びに、次いで、
場合によっては、該２’，４’’−ヒドロキシル保護６−Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体を単離する工程、
を含む方法。
【請求項１９】
前記２’，４’’−ヒドロキシル保護６−Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体の２’−および４’’−ヒドロキシル保護位置を脱保護することをさらに含む、請求項１８の方法。
【請求項２０】
前記２’，４’’−ヒドロキシル保護６−Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体が６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡオキシム２’，４’’，９−トリベンゾアート、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−２’，４’’−Ｏ−ジベンゾイルエリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシシクロヘキシルケタール）オキシム、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−２’，４’’−Ｏ−ビス−トリメチルシリルエリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシシクロヘキシルケタール）オキシム、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシシクロヘキシルケタール）オキシムおよび６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（ピバロイル）オキシム２’，４’’−ジベンゾアートからなる群より選択される、請求項１８の方法。
【請求項２１】
前記少なくとも１種類のヒドロキシル−保護剤が無水安息香酸、無水プロピオン酸、無水酢酸および塩化トリメチルシリルからなる群より選択される、請求項１８の方法。
【請求項２２】
アリール化剤がアリールハライドである、請求項１８の方法。
【請求項２３】
前記パラジウム触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、パラジウムジベンジリデンアセトン、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロジアミンパラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトネート、臭化パラジウム（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム、硝酸パラジウム（ＩＩ）水和物、硫酸パラジウム（ＩＩ）二水和物、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラアミンパラジウム（ＩＩ）テトラクロロパラダート、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボラートおよびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１８の方法。
【請求項２４】
前記有機溶媒がジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、テトラヒドロフラン、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１８の方法。
【請求項２５】
前記無機塩基がＫ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、ＮａＯＡｃ、Ｌｉ２ＣＯ３、ＬｉＨＣＯ３、Ａｇ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３およびＮａＨＣＯ３からなる群より選択される、請求項１８の方法。
【請求項２６】
前記アリールハライドがブロモベンゼン、４−ブロモクロロベンゼン、４−ブロモピリジン、８−ブロモキノリン、４−ブロモアニソール、１−ブロモ−４−フルオロベンゼンおよび３−ブロモキノリンからなる群より選択される、請求項２２の方法。
【請求項２７】
前記アリル化剤がパラジウム触媒を伴うアリルｔ−ブチルカーボネートである、請求項１８の方法。
【請求項２８】
前記相転移触媒が塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウムおよびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１８の方法。
【請求項２９】
６−Ｏ−プロペニルエリスロマイシンＡのホスフィン・フリー・アリール化のための方法であって：
６−Ｏ−プロペニルエリスロマイシンＡのアリル基を３−ブロモキノリンと、重炭酸ナトリウム、塩化テトラブチルアンモニウムおよび６モルパーセント未満のＰｄ（ＯＡｃ）２の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、ホスフィンの添加なしに、約９０℃から約１２０℃の温度で反応させて６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡを形成する工程；および、次いで、
場合によっては、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡを単離する工程
を含む方法。
【請求項３０】
エリスロマイシンＡのシングルポット・アリル化およびアリール化のための方法であって：
エリスロマイシンＡの６−ヒドロキシルをアリルｔ−ブチルカーボネートおよびパラジウム触媒と反応させて６−Ｏ−プロペニルエリスロマイシンＡを形成する工程；
６−Ｏ−プロペニルエリスロマイシンＡのアリル基を３−ブロモキノリンと、重炭酸ナトリウム、塩化テトラブチルアンモニウムおよび６モルパーセント未満のＰｄ（ＯＡｃ）２触媒の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、ホスフィンの添加なしに、約９０℃から約１２０℃の温度で反応させて６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡを形成する工程；および、次いで、
場合によっては、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡを単離する工程、
を含む方法。
【請求項３１】
６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−２’，４’’−ジベンゾアートの調製方法であって：
エリスロマイシンＡの２’−ヒドロキシルおよび４’’−ヒドロキシル基を無水安息香酸で保護してエリスロマイシンＡ２’，４’’−ジベンゾアートを形成する工程；
エリスロマイシンＡ２’，４’’−ジベンゾアートのＣ−６ヒドロキシルをアリルｔ−ブチルカーボネートおよびパラジウム触媒でアリル化して６−Ｏ−プロペニルエリスロマイシンＡ２’，４’’−ジベンゾアートを形成する工程；
６−Ｏ−プロペニルエリスロマイシンＡ２’，４’’−ジベンゾアートを３−ブロモキノリンで、重炭酸ナトリウム、塩化テトラブチルアンモニウムおよび６モルパーセント未満のＰｄ（ＯＡｃ）２触媒の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、ホスフィンの添加なしに、約９０℃から約１２０℃の温度でアリール化して６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−２’，４’’−ジベンゾアートを形成する工程；および、次いで、
場合によっては、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−２’，４’’−ジベンゾアートを単離する工程、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６モルパーセント未満のパラジウム触媒を用い、かつホスフィンを用いない改変Ｈｅｃｋ反応を含む、エリスロマイシン誘導体の合成において用いるための効率的なアリール化技術に向けられる。この改変Ｈｅｃｋ反応を用いると、通常Ｈｅｃｋ反応条件の下でよりもかなり短い反応時間でＯ−アルケニルアリールマクロライドを得ることができる。この改変Ｈｅｃｋ反応は、Ｏ−アリルエリスロマイシン誘導体のホスフィン・フリー・アリール化方法、Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体の調製方法、または２’，４’’−ヒドロキシル保護６−Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体の調製方法において用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
下記式Ｉおよび表１によって表されるエリスロマイシンＡからＤは公知であり、かつ細菌感染の治療および予防に広範に用いられる強力な抗菌剤である。
【０００３】
【化１】
2004536075.tif 000002
【０００４】
【表１】
2004536075.tif 000003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、他の抗菌剤と同様に、エリスロマイシンに対する耐性または不十分な感受性を有する細菌株が同定されている。その上、エリスロマイシンＡは、グラム陰性菌に対しては弱い活性しか有していない。したがって、抗菌活性が改善され、耐性を生じる可能性が低く、所望のグラム陰性菌活性を有し、または標的微生物に対する予期せぬ選択性を有する新規エリスロマイシン誘導化合物の同定および合成に対する継続的な必要性が存在する。
【０００６】
一般には、エリスロマイシンの６−Ｏ−置換誘導体が抗菌剤として公知である。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシンＡ、米国特許第４，３３１，８０３号に開示される）および６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＢ（クラリスロマイシンＢ、米国特許第４，４９６，７１７号に開示される）が強力なマクロライド抗生物質である。
【０００７】
より最近では、改善された抗菌活性を有するエリスロマイシンの６−Ｏ−置換誘導体は、とりわけ、米国特許第５，８６６，５４９号；第５，８７２，２２９号；第５，９１９，９１６号；第５，９３２，７１０号；第６，０４０４４０号；第６，０７５，０１１号および第６，１２４，２６９号に開示されている。
【０００８】
６−Ｏ−アリルエリスロマイシン誘導体を誘導体化するための方法のうちには、米国特許第５，８６６，５４９号および第６，０７５，０１１号、並びにＷＯ００／７８７７３に開示されるような、Ｐｄ（ＩＩ）またはＰｄ（０）触媒、ホスフィンおよび無機塩基を用いるＨｅｃｋ反応がある。しかしながら、上述の従来の技術には特定の不都合がある。例えば、パラジウム触媒、ホスフィンおよびアリール化剤を用いるアリルエリスロマイシン誘導体の典型的なアリール化においては、収率が３０％から６０％である。さらに、上に引用される参考文献においては、反応に１０モルパーセント以上のパラジウム触媒を必要とし、添加されたホスフィンリガンドの存在下において行われた。必要とされる触媒の量は、追加される触媒材料のコスト、より多くの処分する廃棄物および最終生成物から除去すべき汚染物質の増加の可能性の観点から製造のコストを増加させる。さらに、より短い反応時間が利点となる。
【０００９】
Ｈｅｃｋ反応のホスフィンおよびホスフィン・フリー条件は化学文献において公知であるが、ホスフィン・フリー条件はエリスロマイシン誘導体のようなマクロライドには用いられていない。
【００１０】
したがって、より効率的なアリール化方法は６−Ｏ−置換側鎖の構築に有利であり、これは６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体の合成の全体的な収率を増加させ得る。さらに、これは、多工程エリスロマイシン誘導体合成におけるアルケンの形成、次いで合成全体のより後の段階でのアリール化に有利である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、Ｏ−アリルエリスロマイシン誘導体のホスフィン・フリー・アリール化方法であって：Ｏ−アリルエリスロマイシン誘導体のアリル基をアリール化剤と、無機塩基、相転移触媒および６モルパーセント未満のパラジウム触媒の存在下、有機溶媒中で、ホスフィンの添加なしに、約９０℃から約１２０℃の温度で反応させてＯ−アルケニルアリールエリスロマイシン誘導体を形成する工程；並びに、次いで場合によっては、該Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシン誘導体を単離する工程、を含む方法を教示する。この方法によって作製される化合物には、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−１１，１２−環状カルバメート２’，４’’−ジベンゾアート、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−２’，４’’−ジベンゾアート、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−オキシム−２’，４’’−ジベンゾアート、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−オキシムベンゾアート２’，４’’−ジベンゾアート、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（イソプロポキシルシクロヘキシルケタール）オキシム−２’，４’’−ジベンゾアート、６−Ｏ−（３−（３−キノリル−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（イソプロポキシルシクロヘキシルケタール）オキシム−２’，４’’−ビス（トリメチル）シリルエーテル、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（ジフェニルホスホンイミジル）オキシム２’，４’’−ジベンゾアート、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−フェニルチオイミン２’，４’’−ジベンゾアート、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（ピバロイル）オキシム２’，４’’−ジベンゾアートおよび６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（イソプロポキシルシクロヘキシルケタール）オキシムが含まれる。
【００１２】
本発明は、Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体の調製方法であって：
ヒドロキシル含有エリスロマイシンＡ誘導体のヒドロキシルをアリル化剤と反応させてアリルエリスロマイシンＡ誘導体を形成する工程；
該アリルエリスロマイシンＡ誘導体のアリル基をアリール化剤と、無機塩基、相転移触媒および６モルパーセント未満のパラジウム触媒の存在下、有機溶媒中で、ホスフィンの添加なしに、約９０℃から約１２０℃の温度で反応させてＯ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体を形成する工程；並びに、次いで、
場合によっては、該Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体を単離する工程、
を含む方法をも教示する。
【００１３】
この方法においては、アリル化剤はパラジウム触媒を伴うアリルｔ−ブチルカーボネートであり得る。この方法によって作製される化合物には、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−オキシムベンゾアート２’，４’’−ジベンゾアート、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（イソプロポキシルシクロヘキシルケタール）オキシム−２’，４’’−ジベンゾアート、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（イソプロポキシルシクロヘキシルケタール）オキシム−２’，４’’−ビス（トリメチル）シリルエーテル、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（ピバロイル）オキシム２’，４’’−ジベンゾアートおよび６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−フェニルチオイミン２’，４’’−ジベンゾアートが含まれる。
【００１４】
本発明は、２’，４’’−ヒドロキシル保護６−Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体の調製方法であって：
６−ヒドロキシル、２’−ヒドロキシル、４’’−ヒドロキシルエリスロマイシンＡ誘導体の２’−ヒドロキシルおよび４’’−ヒドロキシル基を少なくとも１つのヒドロキシル−保護剤で保護して６−ヒドロキシル、２’，４’’−ヒドロキシル保護エリスロマイシンＡ誘導体を形成する工程；
該６−ヒドロキシル、２’，４’’−ヒドロキシル保護エリスロマイシンＡ誘導体のＣ−６−ヒドロキシルをアリル化剤でアリル化して６−Ｏ−アリル、２’，４’’−ヒドロキシル保護エリスロマイシンＡ誘導体を形成する工程；
該６−Ｏ−アリル、２’，４’’−ヒドロキシル保護エリスロマイシンＡ誘導体をアリール化剤と、無機塩基、相転移触媒および６モルパーセント未満のパラジウム触媒の存在下、有機溶媒中で、ホスフィンの添加なしに、約９０℃から約１２０℃の温度でアリール化して２’，４’’−ヒドロキシル保護６−Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体を形成する工程；並びに、次いで、
場合によっては、該２’，４’’−ヒドロキシル保護６−Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体を単離する工程、
を含む方法をも教示する。
【００１５】
上記方法の実施に続いて、該２’，４’’−ヒドロキシル保護６−Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体の２’−および４’’−ヒドロキシル保護位置を脱保護することができる。この方法によって調製される化合物には、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡオキシム２’，４’’，９−トリベンゾアート、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−２’，４’’−Ｏ−ジベンゾイルエリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシシクロヘキシルケタール）オキシム、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−２’，４’’−Ｏ−ビス−トリメチルシリルエリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシシクロヘキシルケタール）オキシム、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシシクロヘキシルケタール）オキシムおよび６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（ピバロイル）オキシム２’，４’’−ジベンゾアートが含まれる。この方法において、ヒドロキシル−保護剤は無水安息香酸、無水プロピオン酸、無水酢酸または塩化トリメチルシリルであり得、ここで、２’および４’’位置は同じ保護基で保護することも異なる保護基で保護することもできる。アリル化剤はパラジウム触媒を伴うアリルｔ−ブチルカーボネートであり得る。
【００１６】
上述の方法のいずれについても、アリール化剤はアリールハライドであり得、ここで、アリールハライドはブロモベンゼン、４−ブロモクロロベンゼン、４−ブロモピリジン、８−ブロモキノリン、４−ブロモアニソール、１−ブロモ−４−フルオロベンゼンまたは３−ブロモキノリンであり得；相転移触媒は塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウムまたはそれらの組合せであり得；パラジウム触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、パラジウムジベンジリデンアセトン、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロジアミンパラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトネート、臭化パラジウム（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム、硝酸パラジウム（ＩＩ）水和物、硫酸パラジウム（ＩＩ）二水和物、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラアミンパラジウム（ＩＩ）テトラクロロパラダート、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボラートまたはそれらの組合せであり得；有機溶媒はジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、テトラヒドロフランまたはそれらの組合せであり得；並びに、無機塩基はＫ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、ＮａＯＡｃ、Ｌｉ２ＣＯ３、ＬｉＨＣＯ３、Ａｇ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３であり得る。
【００１７】
本発明は、６−Ｏ−プロペニルエリスロマイシンＡのホスフィン・フリー・アリール化のための方法であって：
６−Ｏ−プロペニルエリスロマイシンＡのアリル基を３−ブロモキノリンと、重炭酸ナトリウム、塩化テトラブチルアンモニウムおよび６モルパーセント未満のＰｄ（ＯＡｃ）２の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、ホスフィンの添加なしに、約９０℃から約１２０℃の温度で反応させて６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡを形成する工程；および、次いで、
場合によっては、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡを単離する工程
を含む方法をも教示する。
【００１８】
本発明は、エリスロマイシンＡのシングルポット・アリル化およびアリール化のための方法であって：
エリスロマイシンＡの６−ヒドロキシルをアリルｔ−ブチルカーボネートおよびパラジウム触媒と反応させて６−Ｏ−プロペニルエリスロマイシンＡを形成する工程；
６−Ｏ−プロペニルエリスロマイシンＡのアリル基を３−ブロモキノリンと、重炭酸ナトリウム、塩化テトラブチルアンモニウムおよび６モルパーセント未満のＰｄ（ＯＡｃ）２触媒の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、ホスフィンの添加なしに、約９０℃から約１２０℃の温度で反応させて６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡを形成する工程；および、次いで、
場合によっては、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡを単離する工程、
を含む方法をも教示する。
【００１９】
本発明は、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−２’，４’’−ジベンゾアートの調製方法であって：
エリスロマイシンＡの２’−ヒドロキシルおよび４’’−ヒドロキシル基を無水安息香酸で保護してエリスロマイシンＡ２’，４’’−ジベンゾアートを形成する工程；
エリスロマイシンＡ２’，４’’−ジベンゾアートのＣ−６ヒドロキシルをアリルｔ−ブチルカーボネートおよびパラジウム触媒でアリル化して６−Ｏ−プロペニルエリスロマイシンＡ２’，４’’−ジベンゾアートを形成する工程；
６−Ｏ−プロペニルエリスロマイシンＡ２’，４’’−ジベンゾアートを３−ブロモキノリンで、重炭酸ナトリウム、塩化テトラブチルアンモニウムおよび６モルパーセント未満のＰｄ（ＯＡｃ）２触媒の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、ホスフィンの添加なしに、約９０℃から約１２０℃の温度でアリール化して６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−２’，４’’−ジベンゾアートを形成する工程；および、次いで、
場合によっては、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−２’，４’’−ジベンゾアートを単離する工程、
を含む方法をも教示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
用語の定義
「アルキル」という用語は、ここで用いられる場合、アルキルという用語にＣｘ〜Ｃｙの定義が先行しない限り、単独で、または組み合わせて、飽和炭化水素から１個の水素原子を除去することによって誘導されるＣ１〜Ｃ１２直鎖または分岐鎖、置換または非置換飽和基を指す。アルキル基の代表的な例には、とりわけ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００２１】
「アルケニル」という用語は、ここで用いられる場合、単独で、または組み合わせて、２個から１０個の炭素原子を含む置換もしくは非置換直鎖または置換もしくは非置換分岐鎖アルケニル基を指す。そのような基の例には、これらに限定されるものではないが、エテニル、２−プロペニル、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、デセニル等が含まれる。
【００２２】
「アリル」という用語は、ここで用いられる場合、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２官能基を指す。
【００２３】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、または「アルコキシ」を修飾する「低級」という用語は、その官能性についてのＣ１〜Ｃ６単位を指す。例えば、低級アルキルはＣ１〜Ｃ６アルキルを意味する。
【００２４】
「アリール」または「芳香族」という用語は、ここで用いられる場合、単独で、または組合せで、約６個から１２個の炭素原子を有する置換もしくは非置換炭素環式芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニル；または少なくとも１つの環内Ｎ、ＯもしくはＳ原子を含む芳香族環である複素環式芳香族基、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフトリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキシアジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］トリアジニル等を指す。「アリールアルキル」および「アルキルアリール」は上で定義される「アルキル」および「アリール」という用語を取り込む。「アルケニルアリール」は上に定義される「アルケニル」および「アリール」という用語を取り込む。環は複数置換されていてもよい。
【００２５】
「シクロアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、３個から１０個の炭素原子および１から３の環を有する脂環系を指し、これには、これらに限定されるものではないが、とりわけシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、およびアダマンチルが含まれる。シクロアルキル基は非置換であっても、または低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
「シクロアルキル」はシスまたはトランス形態を含む。さらに、置換基は、架橋二環系においては、環内位置または環外位置のいずれであってもよい。
【００２７】
「ヒドロキシル」という用語は、ここで用いられる場合、−ＯＨを指す。
【００２８】
「ヒドロキシ保護基」は、ここで用いられる場合、合成手順の間にヒドロキシル基を望ましくない反応に対して保護し、次いで選択的に除去することができる、当技術分野において公知の容易に除去可能な基を指す。ヒドロキシ保護基の使用は当技術分野において公知であり、１９９９年にニューヨークのＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓによって発行された、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓによる有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），第３版に詳細に記載されている。ヒドロキシ保護基の例には、これらに限定されるものではないが、とりわけ、メチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ジメチルシリル、アセテート、ベンゾアート、プロピオナート、トリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルが含まれる。
【００２９】
「保護されたヒドロキシ」という用語は、上に定義されるヒドロキシ保護基、例えば、とりわけ、ベンゾイル、アセチル、プロピオニル、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはメトキシメチル基で保護されたヒドロキシ基を指す。
【００３０】
「ハライド」という用語は、ここで用いられる場合、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌまたは−Ｆを指す。
【００３１】
「窒素保護基」は、ここで用いられる場合、合成手順の間に窒素基を望ましくない反応に対して保護し、次いで選択的に除去することができる、当技術分野において公知の容易に除去可能な基を指す。窒素保護基の使用は当技術分野において公知であり、１９９９年にニューヨークのＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓによって発行された、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓによる有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），第３版に詳細に記載されている。窒素保護基の例には、これらに限定されるものではないが、とりわけ、カルバメート、アミド、アリールおよびエナミンが含まれる。
【００３２】
「ホスフィン」という用語は、ここで用いられる場合、構造（Ｒ１）３Ｐ（式中、Ｒ１は上に定義されるアルキルまたはアリール基である）の化合物を指す。
【００３３】
「ホスフィン・フリー」という用語は、ここで用いられる場合、上に定義されるホスフィンの不在下で行われる反応を指す。
【００３４】
上述の用語の使用は置換および非置換部分を包含すべきものである。置換は、１つ以上の基、例えば、アルコール、エーテル、エステル、アミド、スルホン、スルフィド、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミン、ヘテロ原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、オキソ、アリールスルホニルおよびアラルキルアミノカルボニルまたは前の複数の段落に記載した置換基のいずれかによるものであり得るか、またはそれらの置換基のいずれかが直接、もしくは適切なリンカーによって結合する。それらのリンカーは、典型的には、−Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）Ｏ−のあらゆる組合せを含む、１個から３個の原子の短鎖である。環は複数回置換することができる。
【００３５】
「エリスロマイシン誘導体」または「エリスロマイシン誘導体（複数）」という用語は、エリスロマイシンＡ〜Ｄ（式Ｉおよび表Ｉに示される）およびそれらの誘導体を指す。誘導体には、エリスロマイシンＡ〜ＤのＣ−２からＣ−１３水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシル置換基の異なる水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシル置換基での置換が含まれる。有用なエリスロマイシン誘導体の他の例は、米国特許第５，８６６，５４９号；第５，８７２，２２９号；第５，９１９，９１６号；第５，９３２，７１０号；第６，０４０４４０号；第６，０７５，０１１号および第６，１２４，２６９号に開示されており、それらの開示は参照してここに組み込まれる。
【００３６】
略語
以下のスキームおよび例において用いられている略語は：ベンゾイルに代えてＢｚ；メチルに代えてＭｅ；アセチルに代えてＡｃ、フェニルに代えてＰｈ；当量に代えてｅｑｕｉｖ；濃縮に代えてｃｏｎｃ．；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに代えてＤＭＦ；酢酸エチルに代えてＥｔＯＡｃ；塩化テトラブチルアンモニウムに代えてＴＢＡＣｌ；酢酸イソプロピルに代えてＩＰＡｃ；ナトリウムヘキサメチルジシラザンに代えてＮａＨＭＤＳ；３−ブロモキノリンに代えてＢｒＱｕｉｎ；流速に代えてＦＲ；分に代えてｍｉｎ．；ピーク面積パーセントに代えて％ＰＡ；薄層クロマトグラフィーに代えてＴＬＣ；高速液体クロマトグラフィーに代えてＨＰＬＣ；液体クロマトグラフィー・質量分析に代えてＬＣ−ＭＳ；分子量に代えてＭＷ；ジフェニルホスフィノフェロセンに代えてｄｐｐｆ、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンに代えてｄｐｐｂおよびジベンジリデンアセトンに代えてｄｂａである。
【００３７】
本発明の方法の特徴を以下のスキームに示す。スキーム１は、アリール化のための調製におけるエリスロマイシン誘導体上でのアルケンの構築を示す。このようなアルケンの形成はＷＯ００／７８７７３に開示されている。
【００３８】
【化２】
2004536075.tif 000004
【００３９】
スキーム２は、上記スキーム１におけるように形成されるアルケンからの、６−Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシン誘導体の形成において用いられる従来のアリール化（ホスフィンを用いる）を示す。
【００４０】
【化３】
2004536075.tif 000005
【００４１】
以下に示されるスキーム３は、実施例１の手順、アルケン含有エリスロマイシン誘導体のホスフィン・フリー・アリール化を説明する。
【００４２】
【化４】
2004536075.tif 000006
【００４３】
以下に示されるスキーム４は、実施例２の手順、他のアルケン含有エリスロマイシン誘導体のホスフィン・フリー・アリール化を説明する。
【００４４】
【化５】
2004536075.tif 000007
【００４５】
以下に示されるスキーム５は、実施例３の手順、アルケン含有エリスロマイシン誘導体の別のホスフィン・フリー・アリール化を説明する。
【００４６】
【化６】
2004536075.tif 000008
【００４７】
上記スキーム５において説明される反応は、以下に示される化合物Ｃ〜Ｆに対して行うこともできる。
【００４８】
【化７】
2004536075.tif 000009
【００４９】
以下に示されるスキーム６は、実施例４の手順、２のホスフィン・フリー・アリール化におけるマクロライド１からの出発物質マクロライドホスホイミド２の調製を説明する。
【００５０】
【化８】
2004536075.tif 000010
【００５１】
以下に示されるスキーム７は、実施例５の手順、マクロライドホスホイミド２のホスフィン・フリー・アリール化を説明する。
【００５２】
【化９】
2004536075.tif 000011
【００５３】
以下に示されるスキーム８は、実施例６の手順、４のホスフィン・フリー・アリール化の準備におけるマクロライド１からの出発物質マクロライドチオイミン４の調製を説明する。
【００５４】
【化１０】
2004536075.tif 000012
【００５５】
以下に示されるスキーム９は、実施例７の手順、マクロライドチオイミン４のホスフィン・フリー・アリール化を説明する。
【００５６】
【化１１】
2004536075.tif 000013
【００５７】
以下に示されるスキーム１０は、実施例８の手順、シングルポット・ホスフィン・フリー・アリール化を説明する。
【００５８】
【化１２】
2004536075.tif 000014
【００５９】
以下に示されるスキーム１１は、実施例９の手順、別のシングルポット・ホスフィン・フリー・アリール化を説明する。
【００６０】
【化１３】
2004536075.tif 000015
【００６１】
本発明は、エリスロマイシン誘導体の合成において用いるための効率的なアリール化技術に向けられ、これは６モルパーセント未満のパラジウム触媒を用い、かつホスフィンを用いない改変Ｈｅｃｋ反応を含む。この改変Ｈｅｃｋ反応で、通常のＨｅｃｋ反応条件下よりも大幅に短い反応時間でＯ−アルケニルアリールマクロライドを得ることができる。改変Ｈｅｃｋ反応は、Ｏ−アリルエリスロマイシン誘導体のホスフィン・フリー・アリール化方法、Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体の調製方法、または２’、４’’−ヒドロキシル保護６−Ｏ−アルケニルアリールエリスロマイシンＡ誘導体の調製方法において用いることができる。代表的なエリスロマイシン誘導体出発物質、アルケン形成およびアリール化の詳細な記載を含む、これらの方法の具体的な考察を以下に示す。
【００６２】
エリスロマイシン誘導体
改変Ｈｅｃｋ反応の出発物質はエリスロマイシン誘導体である。「エリスロマイシン誘導体」または「エリスロマイシン誘導体（複数）」という用語は、エリスロマイシンＡ〜Ｄ（式Ｉおよび表Ｉに示される）およびそれらの誘導体（下記式ＩＩ−ＶＩによって例示される）を指す。
【００６３】
より具体的には、「エリスロマイシン誘導体」という用語は以下のタイプのエリスロマイシンを指す：９−ケト基を有するもの；９−ケト基が、置換基を持たないか、またはオキシムヒドロキシル水素の代わりに置換基を有するオキシムに変換されているもの；９−ケト基がチオイミンに変換されているもの；および９−ケト基がホスホイミドに変換されているもの。上記のタイプのいずれもが、場合によっては、２’および４’’ヒドロキシル基の水素の代わりに通常の保護基を有することができる。
【００６４】
例えば、誘導体は、エリスロマイシンＡ〜ＤのＣ−２からＣ−１３水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシル置換基の、異なる水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシル置換基での置換を含むことができる。有用なエリスロマイシン誘導体の他の例は、米国特許第５，８６６，５４９号；第５，８７２，２２９号；第５，９１９，９１６号；第５，９３２，７１０号；第６，０４０４４０号；第６，０７５，０１１号および第６，１２４，２６９号に開示されており、それらの開示は参照してここに組み込まれる。
【００６５】
「６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体」という用語は、ここで用いられる場合、エリスロマイシン９−オキシム誘導体、または様々な置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アリールもしくはアルケニルアリール基が６−ヒドロキシル基の水素を置換しているエリスロマイシンを指す。
【００６６】
現時点で好ましいエリスロマイシン誘導体は以下のように説明することができる。
【００６７】
本発明の方法において用いることができるエリスロマイシン誘導体は下記式（ＩＩ）で表すことができる：
【００６８】
【化１４】
2004536075.tif 000016
（式中：
Ｒｐは、各々の場合で独立に、水素またはヒドロキシル−保護基であり；
Ｖは、以下のものからなる群より選択され：
ａ）Ｏ
ｂ）式Ｎ−Ｏ−Ｒ２を有するオキシム；ここで、
Ｒ２は以下のものからなる群より選択され：
水素、
低級アルケニル基、
アリール（低級アルキル）基、および
置換アリール（低級アルキル）基；
ｃ）下記式：
【００６９】
【化１５】
2004536075.tif 000017
を有するオキシム；ここで、
Ｒ３は以下のものからなる群より選択され：
アルキル、
アルキルアリール、
アリール、および
置換アリール；
ｄ）下記式：
【００７０】
【化１６】
2004536075.tif 000018
を有するオキシム；ここで、
Ｒ４は以下のものからなる群より選択され：
低級アルキル基、
シクロアルキル基、
アリール基、および
アリール（低級アルキル）基；
またはＲ４およびＲ５もしくはＲ４およびＲ６並びにそれらが結合する原子は一緒に酸素原子を１個含む５から７員環を形成し；並びに
Ｒ５およびＲ６は、独立に、以下のものからなる群より選択され：
水素原子、
低級アルキル基、
アリール基、
アリール（低級アルキル）基；
または（Ｒ４およびＲ５）、（Ｒ４およびＲ６）もしくは（Ｒ５およびＲ６）から選択されるあらゆる置換基の対並びにそれらが結合する原子は一緒に、場合によっては酸素原子を１個含む、５から７員環を形成し；ただし、置換基（Ｒ４およびＲ５）、（Ｒ４およびＲ６）もしくは（Ｒ５およびＲ６）のうちの一対のみがそれらが結合する原子と共に上に定義される環を形成することができ；
ｅ）下記式：
【００７１】
【化１７】
2004536075.tif 000019
を有するオキシム；ここで、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、各々の場合で独立に、水素、低級アルキル、アリール−置換アルキル、アリール、シクロアルキル、および低級アルケニルから選択され；
ｆ）
【００７２】
【化１８】
2004536075.tif 000020
式中、Ｒ１０およびＲ１１は、各々の場合で独立に、水素、アルキル、もしくは窒素−保護基から選択され、またはＲ１０およびＲ１１は一緒に５から７員シクロアルキル環を形成し；
ｇ）
【００７３】
【化１９】
2004536075.tif 000021
式中、Ｒ１２およびＲ１３は、各々の場合で独立に、水素、アルキルもしくは窒素−保護基から選択され；またはＲ１２およびＲ１３は一緒に５から７員シクロアルキル環を形成し；
ｈ）下記式のチオイミン
【００７４】
【化２０】
2004536075.tif 000022
式中、Ｒ１４は水素、低級アルキル、アリール−置換アルキル、アリール、シクロアルキル、および低級アルケニルからなる群より選択され；並びに
ｉ）下記式のホスホイミド
【００７５】
【化２１】
2004536075.tif 000023
式中、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素、低級アルキル、アリール−置換アルキル、アリール、シクロアルキル、および低級アルケニルからなる群より選択され；
並びにＺは、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシル基である）
別の有用なエリスロマイシン誘導体は、式（ＩＩＩ）によって表される６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体である。
【００７６】
【化２２】
2004536075.tif 000024
（式中、Ｒａは下記式によって表され：
【００７７】
【化２３】
2004536075.tif 000025
並びにＲｐ、ＶおよびＺは上に定義される通りであり；並びに各々の場合でのＲは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロゲン、アリールおよび置換アリールからなる群より選択される）
式（ＩＩＩ）の化合物は、場合によっては、脱保護および脱オキシム化して式（ＩＶ）の化合物、やはり本発明の方法において用いることができるエリスロマイシン誘導体を得ることができる。
【００７８】
【化２４】
2004536075.tif 000026
（式中、Ｒｐ、ＲａおよびＺは上に定義される通りである）
別の有用なエリスロマイシン誘導体は、下記構造Ｖのものである。
【００７９】
【化２５】
2004536075.tif 000027
（式中、Ｒ１７は水素またはアルキルであり；並びにＲｐ、ＲａおよびＶは上に定義される通りである）
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）によって表される、米国特許第５，８６６，５４９号に記載されるマクロライド抗生物質の合成における有用な中間体である。
【００８０】
【化２６】
2004536075.tif 000028
（式中、ＲｐおよびＲａは上に定義される通りである）
アリール化
本発明のアリール化は、ホスフィン試薬を省略した改変Ｈｅｃｋ反応である。Ｈｅｃｋ反応は公知であり、幾つかの総説論文、例えば、とりわけ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５７６巻，１６−２２ページ，（１９９９）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，第２７巻，４２７−４３６ページ，（１９９８）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，第５３（２２）巻，７３７１−７３９５ページ，（１９９７）およびＣｏｎｔｅｍｐ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，第３（６）巻，４４７−４７１ページ，（１９９６）並びにそれらに引用される参考文献においてより詳細に考察されている。
【００８１】
驚いたことに、ホスフィン試薬の省略は、下記実施例１０において説明されるように、標準Ｈｅｃｋ条件と比較して非常に短い時間で生成物の高い収率を生じる。このより短い反応時間によってもたらされる利点に加えて、ホスフィン試薬の省略は製造コストを低減させ、かつ望ましくない副生物を減少させる。
【００８２】
この方法を実施するため、幾つかの異なるパラジウム触媒、例えば、とりわけ、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、パラジウムジベンジリデンアセトン、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロジアミンパラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトネート、臭化パラジウム（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム、硝酸パラジウム（ＩＩ）水和物、硫酸パラジウム（ＩＩ）二水和物、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラアミンパラジウム（ＩＩ）テトラクロロパラダートおよびテトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボラートのいずれか１つを用いることができる。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（酢酸パラジウム（ＩＩ））が現時点で好ましい触媒である。６モルパーセント未満の触媒がこの反応を実施するのに必要な全てである。好ましくは、触媒の範囲は１から５モルパーセントであり、現時点で最も好ましい触媒量は２モルパーセントである。
【００８３】
有機溶媒、例えば、ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、テトラヒドロフラン、およびそれらの組合せを改変Ｈｅｃｋ反応に用いることができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが現時点で改変Ｈｅｃｋ反応に好ましい溶媒である。好ましくは、アルケンのグラム当たり約５ｍｌから１０ｍｌの溶媒が用いられる。
【００８４】
アリール化は通常のホスフィン試薬が存在しない状態で行う。このホスフィンの省略は、ＤＭＦ中のホスフィン・フリー・パラジウムが収率の増加と反応時間の短縮をもたらすため、現時点で好ましい。
【００８５】
改変Ｈｅｃｋ反応は約９０℃から約１２０℃の温度；最も好ましくは１１０℃の温度で行うことができる。典型的な反応時間は、通常は３時間以内に完了するが、１２０分から１８時間である。
【００８６】
無機塩基、例えば、とりわけ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、ＮａＯＡｃ、Ｌｉ２ＣＯ３、ＬｉＨＣＯ３、Ａｇ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３およびＮａＨＣＯ３が現時点で好ましい。現時点で最も好ましい塩基は重炭酸ナトリウムである。出発物質の当量当たり約１．５当量から約３当量の塩基が本発明の方法において有用である。
【００８７】
アリール化剤はアリールハライド、例えば、とりわけ、ブロモベンゼン、４−ブロモクロロベンゼン、４−ブロモピリジン、８−ブロモキノリン、４−ブロモアニソールまたは１−ブロモ−４−フルオロベンゼンであり得る。現時点で好ましいアリールハライドは３−ブロモキノリンである。アリール化剤の量の（アリール化しようとする）アルケン出発物質に対する現時点で好ましい比は１．２：１である。
【００８８】
改変Ｈｅｃｋ反応を実施するとき、相転移試薬のような添加物、例えば、とりわけ、塩化テトラブチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムおよび臭化テトラブチルアンモニウムを用いることができる。現時点で好ましい相転移試薬は塩化テトラブチルアンモニウムである。相転移試薬の量のアルケン出発物質に対する現時点で好ましい比は１：１である。
【００８９】
以下の例においては、改変Ｈｅｃｋ反応は６−Ｏ−アリル基を修飾するのに用いられている。しかしながら、エリスロマイシン誘導体の他の位置、例えば、Ｃ−１１またはＣ−１２での誘導体化にもこの反応が等しく有利なはずであることが期待される。
【００９０】
本発明の方法と共に用いることができる様々な工程の考察を以下に示す。
【００９１】
２’−および４’’−ヒドロキシル保護／脱保護
非プロトン性溶媒中で適切なヒドロキシル保護試薬と反応させることにより、エリスロマイシン誘導体の２’−および４’’−ヒドロキシル基を保護することができる。典型的なヒドロキシル−保護基には、これらに限定されるものではないが、とりわけ、アルキル化剤、アセチル化剤、シリル化剤および酸無水物が含まれる。例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸、ベンジルクロロホルメート、または塩化トリアルキルシリルが適切なヒドロキシル保護試薬のうちにある。
【００９２】
非プロトン性溶媒の例は、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトンおよびそれらの組合せである。
【００９３】
エリスロマイシン誘導体の２’−および４’’−ヒドロキシル基の保護は、同じ試薬または２種類の異なる試薬で連続的に、または同時に達成することができる。ヒドロキシル基の保護に特に好ましい基はベンゾアート保護基である。ヒドロキシル基のベンゾイル化は、典型的には、エリスロマイシン誘導体をベンゾイル化剤、例えば、ベンゾイルハライドまたはベンゾイル無水物で処理することによって達成される。
【００９４】
２’−および４’’−ヒドロキシル基の脱保護は、文献に記載される方法に従って、例えば、１９９９年にニューヨークのＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓによって発行された、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓによる、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），第３版に詳細に記載されるように行われる。保護基がエステル、例えば、アセテート、プロピオネートまたはベンゾアートである場合、エタノールまたはメタノールで処理することによってその化合物を脱保護することができる。除去しようとする基がトリアルキルシリル基である場合、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル中においてフッ化物源で処理することによってその化合物を脱保護することができる。
【００９５】
方法、一般
ここで詳細に説明されるように、説明される方法が複数ポットで実施可能であることも理解されるであろうが、本発明の方法の反応はシングルポットで行うことができる。「シングルポット」プロセスは、１つの反応容器内で行うことができるプロセスである。シングルポット・プロセスが複数ポット・プロセスを上回る特定の利点をもたらすことは通常の技術を有する者によって理解されるであろう。例えば、シングルポット・プロセスが必要とする成分の取り扱いおよび／または移動はより少なく、そのため偶発事故または過失の危険性が低下する。また、シングルポット・プロセスは、反応成分の取り扱いおよび移動の減少の結果として、複数ポット・プロセスよりも安価となる傾向にある。
【００９６】
本発明の方法の反応が完了した後、所望の化合物を反応混合物から通常の手段により、例えば、以下の工程のいずれか１つまたはいずれかの適切な組合せによって回収または単離することができる：反応混合物のｐＨの調整；例えば減圧下での溶媒の蒸留除去による、反応混合物の濃縮；例えば濾過による、反応残滓の分離；または、それによって結晶性沈殿が生じない場合、２種類の非混和性溶媒での混合物の抽出および、それに続く、抽出物からの溶媒の蒸発。所望であれば、生じる生成物を通常の技術、例えば、再結晶化または様々なクロマトグラフィー技術、例えば、カラムクロマトグラフィーもしくは分離用薄層クロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
【００９７】
所望であれば、添加される外来性の物質が上述の反応の性質を実質的に変化させることがなく、反応を促進し、副反応を抑制し、または合成の精製工程を改善するように添加される限り、他の成分、例えば、溶媒、触媒、希釈剤、および他の材料が反応混合物中に存在し得ることも考慮される。
【００９８】
本発明の方法によって調製することができる化合物には、免疫抑制、抗微生物、抗真菌、抗ウイルス、抗炎症、および抗増殖活性を有することがあり、かつ化学療法薬剤耐性を無効にする能力を有し得る化合物が含まれる。
【００９９】
本発明の方法によって合成される化合物は、自己免疫疾患、例えば、とりわけ、関節リウマチ、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎の治療において有用性を見出すこともできる。
【０１００】
さらなる用途には、炎症および過剰増殖性皮膚疾患並びに免疫学的に介在される病気の皮膚症状、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、および表皮水疱症の治療および予防が含まれ得る。本発明の化合物が有用であり得るさらなる場合には、様々な眼の疾患（自己免疫およびその他）、例えば、とりわけ、眼の天疱瘡、強膜炎、およびグレーブス眼症が含まれる。
【０１０１】
これらの実施例は本発明の方法の好ましい実施形態および有用性を説明するために提示されるものであり、添付の請求の範囲に他に述べられない限り、本発明を制限しようとするものではない。
【実施例１】
【０１０２】
６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシン２’、４’’−ジベンゾアートを、ホスフィン・フリーＨｅｃｋ反応により、以下の方法で合成した。
【０１０３】
容器に２ｇの６−Ｏ−アリル２’，４’’−ジベンゾアートエリスロマイシンＡ（２ミリモル、ＷＯ００／７８７７３に開示されるようにエリスロマイシン誘導体のアリル化によって得た）、０．５ｇの３−ブロモキノリン（２．５ミリモル）、０．２８ｇの塩化テトラブチルアンモニウム（２ミリモル）、０．２５ｇの重炭酸ナトリウム（３ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２  ３０ｍｇ（０．１ミリモル）、および２０ｍｌのＤＭＦを仕込んだ。Ｎ２で脱気した後、反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。続いて、４０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび４０ｍｌの水を添加した。次に、有機層を分離し、２０ｍｌの水で２回洗浄した。生じたＥｔＯＡｃ溶液を残滓になるまで蒸発させた後、３０ｍｌのアセトニトリルを添加した。５０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過して１０ｍｌのアセトニトリルで洗浄し、真空下、４５℃で乾燥させて、１．２４ｇの生成物６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシン２’，４’’−ジベンゾアート、収率５５％を得た。
【実施例２】
【０１０４】
６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシン１１，１２−環状カルバメート、２’，４’’−ジベンゾアートを、ホスフィン・フリーＨｅｃｋ反応により、以下の方法で合成した。
【０１０５】
容器に２ｇの６−Ｏ−プロペニルエリスロマイシン１１，１２−環状カルバメート２’，４’’−ジベンゾアート（２ミリモル、ＷＯ００／７８７７３に開示されるようにエリスロマイシン誘導体のアリル化によって得た）、０．５ｇの３−ブロモキノリン（２．４ミリモル）、０．５６ｇの塩化テトラブチルアンモニウム（２ミリモル）、０．２５ｇの重炭酸ナトリウム（３ミリモル）、１０ｍｇの酢酸パラジウム（２％ミリモル）、および１２ｍｌのＤＭＦを仕込んだ。Ｎ２で脱気した後、反応混合物を１１０℃で２．５時間攪拌した。続いて、２５ｍｌのＩＰＡｃおよび１０ｍｌの蒸留水を添加し、有機層を１２ｍｌの水で２回洗浄した。次に、ＩＰＡｃ溶液を０．５ｇのＦＩＬＴＲＯＬパッドに通し、５ｍｌのＩＰＡｃですすいだ。続いて、合わせたＩＰＡｃ溶液を１０ｍｌに濃縮した後、１０ｍｌのヘプタンを添加し、４℃に１６時間冷却した。固体を濾過し、真空中、４５℃で乾燥させて、１．８９ｇの生成物６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシン１１，１２−環状カルバメート、２’，４’’−ジベンゾアート、収率８４％を得た。
【実施例３】
【０１０６】
６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡオキシム２’，４’’、９−トリベンゾアートを、ホスフィン・フリーＨｅｃｋ反応により、以下の方法で合成した。
【０１０７】
６−Ｏ−アリルエリスロマイシンＡオキシム２’，４’’、９−トリベンゾアート（Ａ、１．１０ｇ、ＭＷ１１０１．３、１．０ミリモル、１．０当量、ＷＯ００／７８７７３に開示される手順に従って合成）、３−ブロモキノリン（０．２５ｇ、ＭＷ２０８．１、１．２ミリモル、１．２当量）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、ＭＷ２２４．５、０．０２ミリモル、０．０２当量）、重炭酸ナトリウム（０．１３ｇ、ＭＷ８４．０、１．５ミリモル、１．５当量）、および塩化テトラブチルアンモニウム（０．２８ｇ、ＭＷ２７７．９、１．０ミリモル、１．０当量）を１５ｍｌ圧力管に仕込み、ＤＭＦ（６ｍｌ）中で攪拌した。その管を密封した後、混合物を攪拌しながら１１０℃に加熱した。加熱により、スラリーが希薄化し、明るいオレンジ色の溶液が褐色に変化した。２時間後、ＨＰＬＣによる分析は出発物質が消費されていることを示した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、１０ｍｌの水および２０ｍｌの酢酸イソプロピルで希釈した。層を分離し、有機層を５ｍｌの酢酸イソプロピルでさらに希釈した後、水で洗浄した（２×２０ｍｌ）。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、泡になるまで溶媒を除去した。単離された固体６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡオキシム２’，４’’、９−トリベンゾアートＢの重量は１．２ｇであった。ＨＰＬＣ分析は３−ブロモキノリン（生成物に対して９．３％）、エノールエーテル（生成物に対して５．４％）、およびレギオ異性体（生成物に対して７．８％）の存在を示した。
【０１０８】
上述の手順を用いて、改変Ｈｅｃｋ反応を：
６−Ｏ−アリル−２’，４’’−Ｏ−ジベンゾイルエリスロマイシンＡオキシム（Ｃ）に対しても行い、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−２’，４’’−Ｏ−ジベンゾイルエリスロマイシンＡオキシムを形成し；
６−Ｏ−アリル−２’，４’’−Ｏ−ジベンゾイル−エリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシシクロヘキシルケタール）オキシム（Ｄ）に対しても行い、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−２’，４’’−Ｏ−ジベンゾイルエリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシシクロヘキシルケタール）オキシムを形成し；
６−Ｏ−アリル−２’，４’’−Ｏ−ビス−トリメチルシリル−エリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシシクロヘキシルケタール）オキシム（Ｅ）に対しても行い、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−２’，４’’−Ｏ−ビス−トリメチルシリルエリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシシクロヘキシルケタール）オキシムを形成し；
および、６−Ｏ−アリルエリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシシクロヘキシルケタール）オキシム（Ｆ）に対しても行い、６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシシクロヘキシルケタール）オキシムを形成し；
並びに、同様の結果を得た。
【０１０９】
ＷＯ００／７８７７３に開示される手順に従い、化合物Ｃ〜Ｆも合成した。
【実施例４】
【０１１０】
６−Ｏ−アリルエリスロマイシンＡ−９−（ジフェニルホスホンイミジル）オキシム２’，４’’−ジベンゾアート２、ホスフィン・フリーＨｅｃｋ反応の出発物質、を以下のように合成した。
【０１１１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のＰｈ２ＰＣｌ（０．８ｍｌ、２．２当量）の溶液を、添加ロートから、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中のイミダゾール（６００ｍｇ、４．４当量）の溶液に４℃でゆっくりと仕込んだ。添加速度は内部温度が５℃を超えないように制御した。続いて添加ロートを少量のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）ですすぎ、そのすすぎ液を濁った白色混合物に添加した。０℃で３０分混合した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の６−Ｏ−アリルエリスロマイシンＡ−９−オキシム２’，４’’−ジベンゾアート、マクロライド１（ＷＯ００／７８７７３に開示される手順に従って合成、１．９９４ｇ、１．０当量）の溶液を、５℃を越えない内部温度を維持しながら、添加ロートを介して仕込んだ。その添加ロートもＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）ですすいだ。生じた混合物を０℃で３０分間攪拌したところ、その時点でＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析による残留出発物質はなかった。
【０１１２】
その粗製反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。その残滓をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）および２０％（ＮＨ４）２ＳＯ４水溶液（２０ｍｌ）中に取った。有機層を２０％（ＮＨ４）２ＳＯ４水溶液（２×２０ｍｌ）でさらに２回洗浄した後、水で洗浄した（２０ｍｌ）。有機分画を濃縮して白色の泡、２．７３ｇを得た。この物質２、６−Ｏ−アリルエリスロマイシンＡ−９−（ジフェニルホスホンイミジル）オキシム２’，４’’−ジベンゾアートをさらに精製することなく次工程において用い、この工程については定量的な収率を仮定した。
【０１１３】
ＨＰＬＣ条件；Ｚｏｒｂａｘ  Ｒｘ−Ｃ８  ４×２５０ｍｍカラム、周囲温度。ＦＲ＝１．０ｍｌ／分。λ＝２０５ｎｍ。溶液Ａ＝８００：２００：１  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／濃Ｈ３ＰＯ４；溶液Ｂ＝２００：８００：１  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／濃Ｈ３ＰＯ４。
【０１１４】
時間（分）      溶液Ａ          溶液Ｂ
０              １００％        ０％
１５            ０％            １００％
３０            ０％            １００％
ＴＬＣ溶離液：  ２：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ＵＶランプまたはｐ−アニスアルデヒド染色によって可視化。
【実施例５】
【０１１５】
６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（ジフェニルホスホンイミジル）オキシム２’，４’’−ジベンゾアート３を、ホスフィン・フリーＨｅｃｋ反応により、以下の方法で合成した。
【０１１６】
マクロライド２（６−Ｏ−アリルエリスロマイシンＡ−９−（ジフェニルホスホンイミジル）オキシム２’，４’’−ジベンゾアート、実施例４の手順に従って得た粗製泡）、ＮａＨＣＯ３（６３ｍｇ、１．５当量）、およびＤＭＦ（１．０ｍｌ）を収容する反応容器にＴＢＡＣｌの溶液（２．０ｍｌのＤＭＦ中に１３９ｍｇ、１．０当量）、次に３−ブロモキノリン（８２μＬ、１．２当量）、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２の溶液（２．０ｍｌのＤＭＦ中に５．６ｍｇ、５モルパーセント）を仕込んだ。その反応混合物を窒素で数回排出およびパージした後、１００℃に加熱した。８．２５時間後、混合物を周囲温度に冷却した。
【０１１７】
次に、その反応混合物をＩＰＡｃ（２０ｍｌ）中に取った。それをＨ２Ｏ（１０ｍｌ）、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で２回（２×１０ｍｌ）、および５％ＮａＣｌでさらに１回（１０ｍｌ）洗浄した。水層を合わせた後、ＩＰＡｃ（２０ｍｌ）でバック抽出した。ＨＰＬＣ分析により両有機層が生成物を含むため、それらを合わせ、濃縮して残滓を得た。その残滓泡をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１から７：３、次いで３：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合液の勾配）によって精製した。シリカゲルに対するホスホイミド官能性の不安定特性のため、僅か９４ｍｇの混合物のみがカラムから収集された。所望の生成物６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（ジフェニルホスホンイミジル）オキシム２’，４’’−ジベンゾアート３は主要成分として、８０％ＰＡ純度で存在していた。所望の分子量（ＭＷ１３０７）をＬＣ−ＭＳによって確認した。
【０１１８】
【化２７】
2004536075.tif 000029
2004536075.tif 000030
【０１１９】
ＬＣ−ＭＳ条件：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８  ２．１×５０ｍｍカラム、２５℃。ＦＲ＝０．２ｍｌ／分。λ＝２１２−４００ｎｍ。溶媒Ａ＝ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／０．２％ギ酸。界面温度＝２２０℃。
【０１２０】
時間（分）      溶液Ａ          溶液Ｂ
０              ４０            ６０
８              ８０            ２０
２４            ８０            ２０
ＨＰＬＣ条件：Ｚｏｒｂａｘ  Ｒｘ−Ｃ８  ４×２５０ｍｍカラム、周囲温度。ＦＲ＝１．５ｍｌ／分。λ＝２３５ｎｍ、溶媒＝２３ｍＭ水性ＰＯ４３−中の６０％ＭｅＣＮ（ｐＨ４．４）。アイソクラチック条件、ランタイム２５分。
【実施例６】
【０１２１】
６−Ｏ−アリルエリスロマイシンＡ−９−フェニルチオイミン−２’，４’’−ジベンゾアート４、ホスフィン・フリーＨｅｃｋ反応の出発物質、を以下のように合成した。
【０１２２】
２５ｍｌ三首丸底フラスコに６−Ｏ−アリルエリスロマイシンＡ−９−オキシム２’，４’’−ジベンゾアート、マクロライド１（ＷＯ００／７８７７３に開示される手順に従って合成、９９７ｍｇ、１．０当量）およびＰｈＳＳＰｈ（４３７ｍｇ、２．０当量）を仕込んだ。その反応容器を窒素で排出およびパージした後、固体をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解して淡黄色溶液にを得た。次に、ＰＢｕ３を滴下により反応混合物に添加した。得られた明黄色溶液を周囲温度で一晩攪拌した後、５％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を添加することによって失活させた。生成物をＩＰＡｃ（２０ｍｌ）中に抽出した。有機残滓をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１から３：２、次いで１：１  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合液の勾配）によって精製した。所望の生成物６−Ｏ−アリルエリスロマイシンＡ−９−フェニルチオイミン−２’，４’’−ジベンゾアート４は、収集された物質（８８７ｍｇ）中の主要成分として、８０％ＰＡを超える純度で存在していた。所望の分子量（ＭＷ１０８８）をＬＣ−ＭＳによって確認した。
【０１２３】
【化２８】
2004536075.tif 000031
2004536075.tif 000032
ＨＰＬＣ条件：ホスホイミド２の同定と同じ。
【実施例７】
【０１２４】
６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−フェニルチオイミン２’，４’’−ジベンゾアート５を、ホスフィン・フリーＨｅｃｋ反応により、以下の方法で合成した。
【０１２５】
マクロライド４（６−Ｏ−アリルエリスロマイシンＡ−９−フェニルチオイミン−２’，４’’−ジベンゾアート、実施例６の手順に従って得た、５４５ｍｇ、１．０当量）、ＮａＨＣＯ３（６３ｍｇ、１．５当量）、およびＤＭＦ（１．０ｍｌ）を収容する反応容器に、ＴＢＡＣｌの溶液（２．０ｍｌのＤＭＦ中に１３９ｍｇ、１．０当量）、次いで３−ブロモキノリン（８２μＬ、１．２当量）、次にＰｄ（ＯＡｃ）２の溶液（２．０ｍＬのＤＭＦ中に５．６ｍｇ、５モルパーセント）を仕込んだ。その反応混合物を窒素で数回排出およびパージした後、１００℃に加熱した。８．２５時間後、混合物を周囲温度に冷却した。
【０１２６】
その反応混合物をＩＰＡｃ（２０ｍｌ）中に取った。それをＨ２Ｏ（１０ｍｌ）、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で２回（２×１０ｍｌ）、および５％ＮａＣｌでさらに１回（１０ｍｌ）洗浄した。残滓泡をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１から２：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合液の勾配）によって精製した。所望の生成物６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−フェニルチオイミン２’，４’’−ジベンゾアート５は収集された物質（３６７ｍｇ、７９％ＰＡ）中の主要成分として存在し、それを１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、およびＬＣ−ＭＳによる標準試料に対する比較によって検証した。
【０１２７】
【化２９】
2004536075.tif 000033
【０１２８】
ＬＣ−ＭＳ条件：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８  ２．１×５０ｍｍカラム、３５℃。ＦＲ＝０．２５ｍｌ／分。λ＝２２０−４００ｎｍ。溶媒Ａ＝ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／０．２％ギ酸。界面温度＝２２０℃。
【０１２９】
時間（分）      溶液Ａ          溶液Ｂ
０              ５０            ５０
８              ９０            １０
２８            ９０            １０
【０１３０】
ＨＰＬＣ条件：ホスホイミド２の同定と同じ。
【実施例８】
【０１３１】
６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（ピバロイル）オキシム２’，４’’−ジベンゾアートを、ホスフィン・フリーＨｅｃｋ反応により、以下の方法で合成した。
【０１３２】
容器に１０．４ｇのエリスロマイシンＡ−９−（ピバロイル）オキシム２’，４’’−ジベンゾアート（ＷＯ００／７８７７３に開示される手順に従って合成）および８０ｍｌのＴＨＦを仕込み、それを４０ｍｌまで蒸留した。次に、１．７３ｇのｔ−ブチルアリルカーボネート；２２ｍｇの酢酸パラジウムおよび８５ｍｇのｄｐｐｂを添加し、その混合物を１時間還流した。生じた混合物を等しく２つに分割した。その一方の部分を蒸留して残滓とした後、２２ｍｇの酢酸パラジウム、１．２５ｇの３−ブロモキノリン、１．６１ｇの臭化テトラブチルアンモニウム、０．８ｇの重炭酸ナトリウムおよび２５ｍｌのＤＭＦを、その粗製残滓を収容するフラスコに仕込んだ。窒素で脱気した後、その溶液を１１０℃に５時間加熱した。この時間の後、５０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび３０ｍｌの水を室温で添加し、有機層を３０ｍｌの水で２回洗浄した。６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（ピバロイル）オキシム２’，４’’−ジベンゾアートの収率９０％が算出された。
【実施例９】
【０１３３】
６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（ベンゾイル）オキシム２’，４’’−ジベンゾアートを、ホスフィン・フリーＨｅｃｋ反応により、以下の方法で合成した。
【０１３４】
容器に１０．６ｇのエリスロマイシンＡ−９−（ベンゾイル）オキシム２’，４’’−ジベンゾアート（ＷＯ００／７８７７３に開示される手順に従って合成）および１５０ｍｌのＴＨＦを仕込み、それを５０ｍｌまで蒸留した。次に、１．７４ｇのｔ−ブチルアリルカーボネート；２２ｍｇの酢酸パラジウムおよび８６ｍｇのｄｐｐｂを添加した。生じた混合物を１時間還流した後、蒸留して残滓とした。次に、４４ｍｇの酢酸パラジウム、２．６ｇの３−ブロモキノリン、３．２２ｇの臭化テトラブチルアンモニウム、１．５９ｇの重炭酸ナトリウムおよび５０ｍｌのＤＭＦを、その粗製残滓を収容するフラスコに仕込んだ。窒素で脱気した後、その溶液を１１０℃で２時間加熱した。この時間の後、５０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび３０ｍｌの水を室温で添加し、有機層を３０ｍｌの水で２回洗浄した。６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシンＡ−９−（ベンゾイル）オキシム２’，４’’−ジベンゾアートの収率７１％が算出された。
【実施例１０】
【０１３５】
マクロライドのアリール化についてＨｅｃｋ反応を上回るホスフィン・フリーＨｅｃｋ反応の驚くべき優位性を説明するため、以下の比較実験を行った。出発物質及び生成物をスキーム４にて説明する。
【０１３６】
２つの反応を平行して実施し、ホスフィンおよびホスフィン・フリー条件を比較した。Ｈｅｃｋ反応（ホスフィン試薬を含む）を反応Ａと呼び、本発明のホスフィン・フリー反応を反応Ｂと呼ぶ。
【０１３７】
各々の反応容器に３００ｍｇの６−Ｏ−プロペニルエリスロマイシン１１，１２−環状カルバメート２’−，４’’−ジベンゾアート（０．３０ミリモル、ＷＰ  ００／７８７７３に開示されるようにエリスロマイシン誘導体のアリル化によって得た）、３７．５ｍｇのＮａＨＣＯ３（１．５当量）、ＤＭＦ（反応Ａに対して０．５ｍｌ、反応Ｂに対して１．０ｍｌ）、ＤＭＦ溶液０．５ｍｌ中に３．１２ｍｇのＰＰｈ３（４モルパーセント、反応Ａのみ）、ＤＭＦ溶液１．０ｍｌ中に８２８ｍｇのＴＢＡＣｌ（１．０当量）、４８．５μＬの３−ブロモキノリン（１．２当量）およびＤＭＦ溶液１．０ｍｌ中に１．３４ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（２モルパーセント）を仕込んだ。それらの反応混合物を各々１１０℃に加熱し、ＨＰＬＣによって監視した。Ｈｅｃｋ条件下では、８０．７％ＰＡの６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシン１１，１２−環状カルバメート、２’−，４’’−ジベンゾアートが６時間の反応時間の後に得られた。予期せぬことに、本発明のホスフィン・フリーＨｅｃｋ条件では、８３．２％ＰＡの６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）エリスロマイシン１１，１２−環状カルバメート、２’−，４’’−ジベンゾアートが僅か３時間の反応時間の後に得られた。
【０１３８】
引用される全ての参考文献は参照してここに組み込まれる。
【０１３９】
本発明が前述の説明および例として説明される。前述の説明は、それらに鑑みて多くの変形が当業者に明らかであろうため、非限定的な説明として意図されている。添付の請求範囲の範囲および精神の範囲内にあるそのような変形の全てがそれらによって包含されることが意図されている。
【０１４０】
以下の請求の範囲に定義される本発明の概念および範囲から逸脱することなく、ここで説明される本発明の方法の組成、操作および配置において変更をなすことができる。
【国際公開パンフレット】
2004536075.tif 000034
2004536075.tif 000035
2004536075.tif 000036
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2004536075.tif 000038
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【国際調査報告】
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