(57)【要約】本発明は、狭い範囲の粒径分布と一定の球形を有し、部分的または完全に架橋されたポリマー物質からなるミクロスフェアに関する。また本発明は、前記ミクロスフェアの製造方法とそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種または２種以上のモノマー、架橋剤、添加剤、および過酸化物を含む内部球核と、化学的に硬化された保護コロイドからなる外部ビーズ殻とを有するミクロビーズ。
【請求項２】
内部核がスチレン、スチレン誘導体、ブタジエン、ペンタジエン、ビニル化合物、およびメタクリル化合物またはアクリル化合物のような不飽和オレフィン、オキシラン、ラクトンまたはラクタムのような環状エーテル、環状エステル、環状アミド、不飽和環状炭化水素、環状イソシアナート、酸性環状アミノ酸化合物、環状ヒドロキシル化合物または環状カルボキシル化合物を、重合可能なモノマーとして単独であるいは混合物として含むことを特徴とする、請求項１に記載のミクロビーズ。
【請求項３】
ポリマーまたは共重合体から、５０μｍ〜２０００μｍの狭い範囲の粒径分布と一定のビーズの形を有するミクロビーズを製造するための方法であって、
ａ．液状から粘性の流動粘稠性を有するノズルから出てくる、１種または２種以上の重合可能なモノマーを含む反応混合物の液滴、
ｂ．前記液滴が、同軸に位置した外部のノズルから出る分離保護液で包まれ、
ｃ．滴下中に形成されたビーズ形が保持される適切な条件下で、硬化液に滴下されること、
ｄ．外部の保護膜が硬化剤により、硬化されること、
ｅ．１種または２種以上のモノマーを含む前記反応混合物が、温度を上げるとビーズが凝集またはともに粘着することなく、重合し球状に硬化されること、
ｆ．前記保護膜が化学反応によって、重合および硬化の後に除去されること、および
ｇ．形成されたミクロビーズが溶液から分離されること、
を特徴とする前記方法。
【請求項４】
１種または２種以上のモノマーを含む反応混合物が、架橋分子、重合触媒および添加剤を任意に含むことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
単独であるいは混合物として使用する重合可能なモノマーが、スチレン、スチレン誘導体、ブタジエン、ペンタジエン、ビニル化合物、およびメタクリル化合物、アクリル化合物のような不飽和オレフィン、オキシラン、ラクトン、ラクタムのような環状エーテル、環状エステル、環状アミド、不飽和環状炭化水素、環状イソシアナート、酸性環状アミノ酸化合物、環状ヒドロキシル化合物または環状カルボキシル化合物であることを特徴とする、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
反応混合物がジビニルベンゼン、ジエチレングリコールビス（アリル炭酸エステル）、フタル酸ジアリル、メチルスチレン、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、１，４−ブタンジオールジメタクリル酸エステル、トリメタクリル酸トリメチロールプロパンおよび他のジビニル化合物、トリビニル化合物ならびにジアクリル酸エステル、トリアクリル酸エステル、テトラアクリル酸エステル、またはジメタクリル酸エステル、トリメタクリル酸エステル、テトラメタクリル酸エステル、そしてこれらの混合物からなる群から選択された架橋分子と、触媒として、過酸化ジベンゾイル、過酸化ジラウロイル、過オクタン酸−ｔ−ブチル、過安息香酸−ｔ−ブチル、過酸化ジクミル、過酸化ジ−ｔ−ブチル、クメンヒドロペルオキシド、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ペルオキシネオデカン酸−ｔ−ブチル、他の過酸化エステルおよびこれらの混合物からなる群から選択されたラジカル開始剤を含むことを特徴とする、請求項３または４に記載の方法。
【請求項７】
反応混合物がＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルｏ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、オクタン酸コバルトそしてオクタン酸銅からなる群から選択された促進剤を含むことを特徴とする、請求項３または４に記載の方法。
【請求項８】
反応混合物がヒドロキノン、ｐ−ベンゾキノン、ピロカテコール、ｔ−ブチルヒドロキノン、４−ｔ−ブチルピロカテコール、３，５−ジ−ｔ−ブチルピロカテコール、２，５−ジ−ｔ−ブチルヒドロキノンおよびヒドロキノンモノメチルエーテルからなる群から選択された禁止剤を含むことを特徴とする、請求項３または４に記載の方法。
【請求項９】
反応混合物がプレポリマー化され、その結果液滴を形成し得る流動粘稠性液体の混合物が得られることを特徴とする、請求項３〜８に記載の方法。
【請求項１０】
水浴またはファン利用オーブン内で、３０〜６００℃に１〜８時間加熱してプレポリマー化が実行されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
反応混合物が親油性基または親水性基を含有する添加剤を含むことを特徴とする、請求項３〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
分離保護液が親油性基または親水性基を含有する添加剤を含むことを特徴とする、請求項３〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
分離保護液が、硬化剤溶液中で難溶性金属アルギネートへ変換されるアルギネートを水溶液中に含み、非イオン性界面活性剤および／またはエタノール、プロパノールおよびブタノールからなる群のアルコールを任意に含むことを特徴とする、請求項３〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
分離保護液が、硬化剤溶液中アルギニン酸へ変換されるアルギネートを水溶液中に含み、難溶性保護カプセルを形成させるためにクエン酸、酒石酸からなる群からの有機酸を用いて、ｐＨ４〜５に調節されていることを特徴とする、請求項３〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
エチレンジアミン酢酸、ニトリロ三酢酸およびこれらのアルカリ金属塩からなる群から選択された錯化剤、および／またはこれらの錯化剤の混合物を含む溶液により、または難溶性アルギネートをそれらの可溶性アルカリ金属塩あるいはアンモニウム塩へ変換することにより、難溶性保護カプセルが内部球状ビーズの重合と硬化の後に、除去されることを特徴とする、請求項３〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
アルカリ金属の水酸化物からなる群からの強塩基性溶液を含む溶液により、可溶性のアルカリ金属塩を形成することによって、難溶性保護カプセルが内部球状ビーズの重合と硬化の後に、除去されることを特徴とする、請求項３〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
請求項３〜１６のいずれかに従って製造されたミクロビーズのイオン交換体のための支持材、ポリマー支持性液相合成のための支持材としての使用。
【請求項１８】
請求項３〜１６のいずれかに従って製造されたミクロビーズの、反応部位のための支持材、オリゴヌクレオチド合成のための支持材としての使用。
【請求項１９】
請求項３〜１６のいずれかに従って製造されたミクロビーズの、コンビナトリアル合成における使用。
【請求項２０】
請求項３〜１６のいずれかに従って製造されたミクロビーズの、固相合成における使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、粒径分布が狭く、一定のビーズの形を有し、部分的あるいは完全に架橋されたポリマー物質からなるミクロビーズ（ｍｉｃｒｏｂｅａｄｓ）に関する。同じように本発明は、それらのミクロビーズの製造方法と使用に関する。
【０００２】
今日までポリマー化合物とりわけポリスチレンでできたミクロビーズは、広い産業分野での応用に必要とされており、大部分はエマルション重合法によって製造されている。同法においては、ポリスチレンと架橋剤、例えばジビニルベンゼンの混合物を撹拌容器中、重合触媒を含む水溶液に加える。この混合物は規定の速度で撹拌され、有機スチレン／ジビニルベンゼンビーズからなるエマルション（ｏ／ｗ）を水溶液中に形成する。最初に水溶液中に加えられる重合触媒は、多くの場合ペルオキソ二硫酸カリウムである。その方法の変法においては、重合触媒をスチレン／ジビニルベンゼン混合物にすでに加えることもある。その場合、ジベンゾイル過酸化物がフリーラジカル開始剤として極めて頻繁に用いられる。
【０００３】
今まで知られている方法で製造されるポリスチレンミクロビーズは、粒径分布が極めて広く、多くの場合全く不均一の形である。ビーズの一定の形成および再形成が、粒径分布が狭く、形が一定のビーズを撹拌されているエマルションの中で形成することを阻害している。産業上望まれる応用に、より適した性質を達成するための組成物とプレポリマー化の変更には、エマルション重合法において困難を伴う。重合過程における外部保護コロイドあるいは保護膜を形成させることも同様に、塩化マグネシウム、リン酸塩、ベントナイトなどの無機化合物を水溶液に加える系においてのみ可能である。このことは凝集を制限するが、ビーズの形成と重合を光学的に測定すること、および制御することはもはや可能ではない。
【０００４】
従って、本発明の目的は、架橋剤、触媒、添加剤を変化させて単一分散系のポリマーミクロビーズを製造する方法を提供することである。また本発明の目的は、このタイプのミクロビーズを重合中に凝集させることなしに、制御された重合を可能とする製造方法を提供することである。本発明はさらに、様々の化学的および物理的性質を有し、目的とする応用に適したポリマーミクロビーズを製造することを可能とし、また重合を化学的および／または物理的影響によって制御および測定することができる、モノマーの重合のデザインを可能とするはずである。
さらに本発明の目的は、粒径分布が極めて狭く、その分布は重合反応が起こって、継続あるいはビーズが形成され始めたばかりのときでも不変のポリマーミクロビーズを提供することである。
【０００５】
本発明の目的は、内部球核が１種または２種以上のモノマー、架橋剤、添加剤および過酸化物を含み、外部ビーズ殻が化学的に硬化された保護コロイドからなるミクロビーズ、およびポリマー物質から、粒径分布が５０μｍ〜２０００μｍの狭い範囲で、一定のビーズの形を有するミクロビーズを製造する方法によって達成される、該方法においては、
ａ．液状から粘性の内部のノズルから出てくる、１種または２種以上の重合可能なモノマーを含む反応混合物の液滴が、
ｂ．同軸に位置した外部のノズルから出る分離保護液に包まれ、そして
ｃ．滴下中に形成されたビーズ形が保持される適切な条件下で、硬化液（ｃｕｒｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に滴下され、
ｄ．外部の保護膜は硬化剤により硬化され、
ｅ．１種または２種以上のモノマーを含む前記反応混合物が温度を上げると、ビーズが凝集またはともに粘着することなく重合し、球状に硬化され、そして
ｆ．前記保護膜が化学反応または洗浄によって、重合および硬化の後に除去され、さらに
ｇ．形成されたミクロビーズが分離される。
【０００６】
本発明は、本発明による方法の特別の態様によっても達成され、それは請求項４〜１６の主題である。さらに本発明は、例えばイオン交換体または反応部位またはコンビナトリアル合成の支持材などの、請求項１７〜２０記載のミクロビーズの使用に関する。
【０００７】
粒径が５０μｍから２０００μｍの範囲で、部分的あるいは完全に架橋されたポリマー物質からなる、本発明によるミクロビーズの製造は、少なくとも１つのノズルから反応混合液体を滴下することでも実行できる。反応液を加えるノズルは、同軸に位置する外部の分離保護液（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｌｉｑｕｉｄ）が流れるノズル、いわゆるリングギャップノズルに包まれる。この分離保護液は、液滴が硬化剤に加えられる間、１種または２種以上のモノマーを含む反応液滴を包む。硬化溶液は保護膜を硬化し、モノマーを含む反応液によって形成された液滴の凝集を防ぐ。保護膜に包まれている球状のモノマー／架橋剤／触媒の混合物は、次に完全に硬化せしめるが、形成されたミクロビーズは完全に硬化される間に、近傍のビーズと凝集または粘着しない。
【０００８】
部分的に架橋された対応するミクロビーズは、例えばイオン交換体またはコンビナトリアル合成などのための支持材として様々の目的に使用され、ここでポリマー材料は、更なる化学反応のための反応部位を得る誘導体化により化学的に修飾される。
モノマーの反応液に、適切な架橋化合物、わずかにあるいは大きく温度が上昇したとき重合に必要なラジカルを提供する重合触媒、および重合架橋されたポリマーのコンビナトリアル合成における使用のために必要な化学的性質を生み出す添加剤を混合する本発明によって前記問題は解決される。
【０００９】
適切な添加剤、触媒存在下で用いられるモノマーはスチレン、スチレン誘導体、ブタジエン、ペンタジエン、ビニル化合物およびメタクリル化合物、アクリル化合物のような不飽和オレフィン、オキシラン、ラクトン、ラクタムのような環状エーテル、環状エステル、環状アミド、不飽和環状炭化水素、環状イソシアナート、酸性環状アミノ酸化合物、環状ヒドロキシル化合物または環状カルボキシル化合物である。これらのモノマーは本発明による方法において単独でまたは混合物の形態で用いられる。本発明のより詳細な形式を、スチレンを例に以下に示したが、当業者が他の適切なモノマーの使用に際し、この方法を修正または適合させることは容易に可能である。
【００１０】
例えば、スチレン、４−ブロモスチレンなどのスチレン誘導体、また適当なアクリル酸誘導体などのモノマーの混合物、架橋剤化合物、（例えばジビニルベンゼン、ジエチレングリコールビス（アリル炭酸エステル）、フタル酸ジアリル、メチルスチレン、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、１，４−ブタンジオールジメタクリル酸エステル、トリメタクリル酸トリメチロールプロパン、および他のジビニル化合物、トリビニル化合物、ならびにジアクリル酸エステル、トリアクリル酸エステル、テトラアクリル酸エステル、またはジメタクリル酸エステル、トリメタクリル酸エステル、テトラメタクリル酸エステル）、一般的に有機過酸化物であるフリーラジカル開始剤、（例えば過酸化ジベンゾイル、過酸化ジラウロイル、過オクタン酸−ｔ−ブチル、過安息香酸−ｔ−ブチル、過酸化ジクミル、過酸化ジ−ｔ−ブチル、クメンヒドロペルオキシド、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ペルオキシネオデカン酸−ｔ−ブチル、他の過酸化エステルおよび有機過酸化物の混合物）からなる出発溶液は、低圧で内部のノズルを通過せしめられて層状のストリームを形成し、それは弾力要素（ｆｌｅｘｉｂｌｅ ｅｌｅｍｅｎｔ）によるノズルの振動、または溶液中への振動が適用されてそれぞれの液滴に分裂する。これらの液滴は表面張力により一定のビーズを形成する。保護コロイド溶液が流れているリングギャップノズル型の外部のノズルは内部のノズルの周りに位置している。２０Ｈｚから１０，０００Ｈｚの振動数で振動するため、球核にはスチレン、架橋剤、酸化物を含み、外部ビーズ殻は保護コロイド溶液からなるミクロビーズが形成される。
【００１１】
核と殻からなるこれらのミクロビーズは少し落下して、反応溶液中に移り、そこで外部の殻が化学的に架橋される。スチレン、架橋剤そして過酸化物を含むこれらのカプセルは、スチレンの重合反応と架橋反応を開始または加速させるための温度上昇にさらされる。
ビーズ内の重合が完全に終了した後、保護層は化学反応または穏やかに撹拌しながらの洗浄で取り除かれる。
【００１２】
重合時間は適した促進剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｏ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、オクタン酸コバルトそしてオクタン酸銅あるいは他の促進化合物）により短縮でき、またより低温でも反応が行えるようになる。
【００１３】
ゲル化時間すなわち重合が始まるまでの時間を変化させる目的、そしてミクロビーズを形成せしめる工程に適するように調節する目的で、適した禁止剤（例えばヒドロキノン、ｐ−ベンゾキノン、ピロカテコール、ｔ−ブチルヒドロキノン、４−ｔ−ブチルピロカテコール、３，５−ジ−ｔ−ブチルピロカテコール、２，５−ジ−ｔ−ヒドロキノン、ヒドロキノンモノメチルエーテル、または他のフリーラジカル捕捉剤）を出発溶液に加えればさらなる重合の制御が可能である。
【００１４】
スチレン、架橋剤、触媒のまだ反応してない混合物を形成された液滴の粘度が超過しない程度まで、部分的にプレポリマー化することによって本発明は洗練される。このことは水浴、またはファン利用オーブン（ｆａｎ−ａｓｓｉｓｔｅｄ ｏｖｅｎ）により３０〜６０℃に１〜２４時間加熱することによって達成される。
さらなる完全な重合と同様に、プレポリマー化は、出発混合物の組成、および架橋剤物質、重合触媒、禁止剤、および他の添加剤物のタイプに依存する。
【００１５】
本発明によるミクロビーズは、特許明細書ＤＥ４１ ２５ １３３ Ｃ２およびＥＰ ０ ７３５ ９４０ Ｂ１に詳細に記載されている方法に対応する方法によって製造できる。これは振動液滴形成法（ｖｉｂｒａｔｉｏｎ ｄｒｏｐｌｅｔ−ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ）といい、部分的にプレポリマー化された、スチレンを含む液体混合物または流動粘粘性混合物がノズルの振動刺激により液滴へと形成される方法である。この液滴形成法は球状粒子が単一分散系として得られるという長所がある。同軸上の２つのノズルすなわち内部のノズルとそれを取り囲むリングギャップノズルを使用することによって、内部のポリスチレンビーズと外部の保護コロイドビーズ殻が自動的に球状に形成される。上述の明細書にすでに示したように、液滴は落下の間に所望のビーズ形になり、その形は硬化液中で保護殻を硬化し、続くポリマー化の間にも保たれている。ビーズが硬化液に衝突した際に、ビーズ形が変化するのを極力避けるため、液滴が硬化液に入るのは、硬化液表面に対して接線方向から、もしくはほぼ接線方向から、または少なくとも鋭角からであるように液滴の落下経路は調整される。ここで落下経路は変更でき、液滴が液体または粘性混合物の表面張力により、自由落下中に球状になるように設定される。
【００１６】
保護膜を硬化した後、分離したミクロビーズを得る目的で、この工程において流動方向が落下方向と一致する層流中の水層に、液滴を入れることは有利である。
これらの条件は対応する装置の様々の設定により達成され、ＥＰ ０ ７３５ ９４０に最も詳細に記載されている。
【００１７】
落下中の液滴の変形をなるべく小さくする同様の方法は、液滴が硬化剤溶液上にある多泡層に落ちるようにすることである。このことは適切な界面活性剤を加えることを必要とするが、それは有意に簡便な方法が用いられることを可能にする。対応する工程は、ＤＥ ４１ ２５ １３３ Ｃ２に記載されている。例えばスチレンなどのモノマー、架橋剤、フリーラジカル開始剤、促進剤、禁止剤を含む出発溶液の組成と重合条件（温度）の他に、溶液に加える添加剤が形成されたポリスチレンビーズの性質に対して決定的な役割を果たす。例えばポリスチレンビーズに親水性末端基を導入するためには、親油性部位と親水性部位とを含有する基質を出発溶液に加える。親油性部位はポリスチレンの高分子構造と化学結合するが、親水性部位のより多くはポリスチレンビーズの表面へ拡散し、それはさらなる化学反応のためのドッキング部位（ｄｏｃｋｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙ）として働く。
【００１８】
本発明のさらなる態様は、グラフトさせる分子を、すでに開始している重合反応中に、ポリマー核の表面のみと化学結合させるために、保護コロイドにグラフトするこれらの分子を加えることである。
【００１９】
アルギネートすなわちナトリウムアルギネートやアンモニウムアルギネートを水溶液として用いたものが外部保護コロイド殻に特に適している。これらは、水溶液中で２価または３価のイオンを含む難溶性金属アルギネートとなる。表面張力を減少させるため、金属イオン溶液は、非イオン性界面活性剤および／またはエタノール、プロパノールまたはブタノールのようなアルコールを含む。
【００２０】
アルギネートのための硬化溶液が２価または３価の金属塩を全く含まず、その代わりにクエン酸や酒石酸のような有機酸を用いて、ｐＨ ４〜５に調節することで、本発明は洗練される。これにより、保護殻中のナトリウムアルギネートやアンモニウムアルギネートがアルギニン酸になるが、それは難溶性であるためスチレン／架橋剤の架橋が問題なく進行できるために十分な高い強度を有する保護カプセルを与える。
【００２１】
アルギネート分子よりもはるかに高い錯形成定数を有する錯化剤によって、２価／３価金属（Ｍｅ２＋／３＋）アルギネート保護膜の分離は達成される。この目的には、エチレンジアミン酢酸、ニトリロ三酢酸またはそれらのアルカリ金属塩および／またはこれらの錯化剤の混合物のような錯化剤が役に立つ。アルカリ性溶液中でポリスチレンミクロビーズの前記２価／３価金属アルギネート保護膜は、２価／３価金属イオンがキレート剤で錯化されることにより溶解し、アルギネートの溶解性アルカリ金属塩が再生する。ポリスチレンミクロビーズは、ろ過／ふるい分け、洗浄および乾燥により溶液からこの形で分離できる。
【００２２】
すでに述べたように、この簡便な方法によって製造できるのはポリスチレンミクロビーズだけではない。変形においては、スチレン誘導体、ブタジエン、ペンタジエン、ビニル化合物およびメタクリル化合物、アクリル化合物のような不飽和オレフィン、またオキシラン、ラクトン、ラクタムのような不飽和環状炭化水素、環状イソシアナート、酸性環状アミノ酸化合物、環状ヒドロキシル化合物、環状カルボキシル化合物などの環状エーテル、環状エステル、環状アミドが単独であるいは混合物の形態で、この方法のよりポリマーミクロビーズに変換できる。これらのミクロビーズはコンビナトリアル合成において、イオン交換体のための支持材としてやポリマー支持性液相合成のための支持材として、一般的には、反応部位やまたはオリゴヌクレオチド合成のための支持材として用いることができる。しかしながら、それらは固相合成においても用いることができる。
【００２３】
例
本発明のより良い理解と例示のため、本発明の保護範囲内で例を下に示すが、これは本発明をこれらの例に限定するものではない。
例  １
内部成形溶液：
５０ｐｐｍの４−ｔ−ブチルピロカテコールで安定化されたスチレンモノマーを１％のジビニルベンゼン、５．６％のペルオキシネオデカン酸−ｔ−ブチル、０．７％のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンに加え、その混合物を３６℃において２時間２０分間プレポリマー化した。
外部成形溶液
１．５％のポリエチレングリコールをナトリウムアルギネート（１．８％）脱イオン水溶液に加えた。
硬化液：
界面活性剤を１％含む２％ＣａＣｌ２溶液
【００２４】
内部成形溶液と外部成形溶液は、内部の直径が１００μｍで外部の直径が６００μｍの同軸上に位置した２本のノズルに、わずかに過剰な圧力で送り込まれ、３０００Ｈｚの振動数での振動により液滴へと成形された。
核／殻ミクロビーズは、ノズルを通過した後、カプセルの殻が硬化される硬化液に入った。１時間硬化した後、ミクロビーズは水で洗浄され６０℃で２４時間熱処理された。
殻を硬化した後に、まだ液体である内部のスチレン混合ビーズは、その後に重合された。ナトリウムアルギネートの外部の保護殻は１０％ニトリロ三酢酸溶液に溶解させた。
得られたポリスチレンミクロビーズは、ニトリロ三酢酸溶液から分離され水で洗浄され、乾燥された。直径１５０±２５μｍの部分的に架橋されたポリスチレンミクロビーズが得られた。
【００２５】
例  ２
工程は例 １と同様であるが、内部溶液も２８０℃で１６時間プレポリマー化し、それから内部のノズル（直径１５０μｍ）と外部のノズル（直径８００μｍ）を用いて、例 １のように成形した。外部の殻を溶解した後、直径２４０±２０μｍのポリスチレンミクロビーズが得られた。
【００２６】
例  ３
例 １での内部溶液を、フリーラジカル開始剤である９．５％濃度のメチルエチルケトン過酸化物を用いて変えた。用いた促進剤は１．０％のＮ，Ｎ−ジエチルアニリンであった。プレポリマー化は、１２時間、４４℃で行った。内部の直径が１２０μｍで外部の直径が１００μｍである、同軸上の２本のノズルにより、振動液滴形成を実行した。
殻を硬化、除去した後、直径２００±１５μｍのポリスチレンミクロビーズが得られた。
【００２７】
例  ４
４％の過酸化ジベンゾイルを、７０ｐｐｍのヒドロキノン、１．０％のメタクリル酸メチル、０．５％のジビニルベンゼンを含むスチレンモノマーに加え、その混合物を３３℃で３時間プレポリマー化して、この内部溶液を例 １に記載したように成形した。メタクリル酸メチルとジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンを含むミクロビーズが得られた。直径は１６０±２０μｍであった。
【００２８】
例  ５
内部溶液は例 ４での組成物と同じであったが、メタクリル酸メチルの含有量は１．８％で、ジビニルベンゼンの含有量は０％であった。直径が１４５±３０μｍである、ポリスチレン／メタクリル酸メチルのミクロビーズが得られた。
【００２９】
例  ６
２．４％のメタクリル酸ブチルと６％の過酸化ジベンゾイルを架橋剤として、その他は同一の組成物である例 ５の内部溶液に加えた。この内部溶液を４０℃で１９時間、プレポリマー化した後、２本のノズルによる工程により液滴へ成形した。直径が１５５±２０μｍである、ポリスチレン／メタクリル酸ブチルのミクロビーズが得られた。
【００３０】
例  ７
内部溶液は例 １のように調整した。電解質である３．５％のＮａＣｌを外部成形溶液に加えた。２つの溶液を例 １のように成形した。粒径分布がより均一で、やや強度の高いポリスチレンミクロビーズが得られた。硬化後、アルカリエチレンジアミン四酢酸溶液を用いて、ポリスチレンミクロビーズのいくつかを、保護膜から除去された。同様にこの錯化剤によって、塩基性領域でカルシウムアルギネートが可溶性のナトリウムアルギネートに変換された。
【００３１】
例  ８
架橋のために不飽和官能基を３つ有するシアヌル酸トリアクリルを、ジビニルベンゼンの代わりに架橋剤モノマーとして例 １の内部成形溶液に加えた。より強固な物性を有する架橋されたポリスチレンが得られた。
【００３２】
例  ９
架橋剤として例 １の内部成形溶液にジメチロールテトラアクリル酸エステルを加えた。不飽和部位を４つ有する架橋剤によって、得られたポリスチレンミクロビーズははるかにより架橋されていた。
【００３３】
例  １０
例 １の内部成形溶液に２成分系ではなく３成分系、すなわちスチレンにさらなる２つの架橋剤をくわえた系を提供した。フタル酸ジアリルおよびメタクリル酸メチルを用いた。
得られたポリスチレンミクロビーズは、３つの組成物が互いに侵入したネットワークからなっていた。
【００３４】
例  １１
ペンタエリトリトールジアリルエーテルを付加的に例 １の内部成形溶液に加えた。このモノマーの活性な２つの二重結合が重合に関与、つまり架橋した。ペンタエリトリトールジアリルエーテル分子の二重結合はスチレンと架橋されるが、フリーな末端のＯＨ基は、コンビナトリアル合成や他の化学反応のための分子のグラフト化（ｇｒａｆｔｉｎｇ−ｏｎ）に直接に用いることが可能である。
【００３５】
例  １２
内部成形溶液はスチレン、１０％マレイン酸無水物、５％６−アミノヘキサン酸からなるものであった。成形の後に重合され、スチレン／マレイン酸／アミノ酸を包んだアルギネートカプセルの形成が７５℃で４８時間にわたり行われた。カルシウムアルギネートの保護カプセルの除去は、例 １と同様にアルカリ錯化剤を用いて行われた。
得られたポリスチレンーマレイン酸共重合体は、グラフト化されたアミノ酸を含んでいた。
【図面の簡単な説明】
【図１】
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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2004525990.tif 000004
2004525990.tif 000005
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【国際調査報告】
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