(57)【要約】新規な医薬化合物５−［４−［２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］チアゾリジン−２，４−ジオンフマル酸塩またはその溶媒和物、かかる化合物の調製法、かかる化合物を含んでなる医薬組成物および医学におけるかかる化合物の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン，フマル酸塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
（ｉ）実質的に図１と一致する赤外線スペクトル；および
（ｉｉ）実質的に図２と一致するラマンスペクトル；および
（ｉｉｉ）実質的に表１または図３と一致するＸ線粉末回析パターン（ＸＲＰＤ）；および
（ｉｖ）実質的に図４と一致する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル
を提供することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
（ｉ）実質的に図１と一致する赤外線スペクトル；および
（ｉｉ）実質的に図２と一致するラマンスペクトル；および
（ｉｉｉ）実質的に表１または図３と一致するＸ線粉末回析パターン（ＸＲＰＤ）；および
（ｉｖ）実質的に図４と一致する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトル；および
（ｖ）１５４〜１５９℃の融点
のうち２またはそれ以上を提供することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
精製形態の請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
固体投与形態の請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
粉砕可能な医薬上許容される形態または粉砕された形態の請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
医薬上許容される形態であって良好な流動特性を有する請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
好ましくは適当な溶媒中に分散または溶解した、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（Ｉ））またはその塩をフマル酸塩イオンの供給源と反応させ、その後、必要ならば、得られた硝酸塩の溶媒和物を調製し；次いで、該硝酸塩またはその溶媒和物を回収することを特徴とする、フマル酸塩またはその溶媒和物の調製法。
【請求項９】
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンフマル酸塩またはその溶媒和物、およびその医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
活性な治療物質として有用な化合物５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンフマル酸塩またはその溶媒和物。
【請求項１１】
真性糖尿病、真性糖尿病に付随する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防用の医薬の製造のための５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンフマル酸塩またはその溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な医薬、該医薬の調製法および医学における該医薬の使用に関する。
【０００２】
欧州特許出願公開第０，３０６，２２８号は、血糖降下および血中脂質降下活性を有するとして開示されたある種のチアゾリジンジオン誘導体に関する。ＥＰ０，３０６，２２８の実施例３０の化合物は、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以後、化合物（Ｉ）ともいう）である。
国際特許出願公開第ＷＯ９４／０５６５９号は、ＥＰ０，３０６，２２８の化合物のある種の塩を開示する。ＷＯ９４／０５６５９の好ましい塩はマレイン酸塩である。
【０００３】
今回、化合物（Ｉ）が、特に安定であり、したがって、大量生産および処理に適する新規なフマル酸塩（以後、フマル酸塩ともいう）を形成することが見出された。該フマル酸塩は、また、高融点を有し、良好な大きな流動特性を有する。したがって、該フマル酸塩は、大規模な医薬加工処理が驚くほど容易であり、特に、大規模な粉砕が容易である。
該新規な塩は、効果的、経済的、かつ再現可能な、特に大規模生産に適した方法によって調製することができる。
該新規なフマル酸塩はまた、有用な医薬特性を有し、特に、真性糖尿病、真性糖尿病に付随する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防に有用であることが示される。
【０００４】
したがって、本発明は、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンフマル酸塩またはその溶媒和物を提供する。
【０００５】
適当には、フマル酸塩は、モル比が１：１の化合物（Ｉ）およびフマル酸から形成されたモノ−フマル酸塩である。
モノフマル酸塩はまた、「混合塩」を提供するために、アルカリ金属またはアンモニウムカチオンのような別の１価の塩形成イオンを含んでいてもよい。
【０００６】
１の好ましい態様において、フマル酸塩は、実質的に図１と一致する赤外線スペクトルを提供する。
１の好ましい態様において、フマル酸塩は、実質的に図２と一致するラマンスペクトルを提供する。
１の好ましい態様において、フマル酸塩は、実質的に表１または図３と一致するＸ線粉末回析パターン（ＸＲＰＤ）を提供する。
１の好ましい態様において、フマル酸塩は、実質的に図４と一致する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを提供する。
【０００７】
さらなる好ましい態様において、フマル酸塩は、１５４〜１５９℃の範囲、例えば１５５〜１５８℃の範囲、例えば１５７．４℃の融点を提供する。好ましい態様において、本発明は、（ｉ）実質的に図１と一致する赤外線スペクトル；および
（ｉｉ）実質的に図２と一致するラマンスペクトル；および
（ｉｉｉ）実質的に表１または図３と一致するＸ線粉末回析パターン（ＸＲＰＤ）；および
（ｉｖ）実質的に図４と一致する固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを提供することを特徴とする５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンフマル酸塩を提供する。
【０００８】
本発明は、純粋な形態で単離された、または他の物質と混合されたフマル酸塩またはその溶媒和物を包含する。
したがって、１の態様において、単離形態のフマル酸塩またはその溶媒和物が提供される。
さらなる態様において、精製形態のフマル酸塩またはその溶媒和物が提供される。
またさらなる態様において、結晶形態のフマル酸塩またはその溶媒和物が提供される。
【０００９】
また、本発明は、特に経口投与に適応させた場合、固形状の医薬上許容される形態、例えば、固体投与形態のフマル酸塩またはその溶媒和物を提供する。
さらに、本発明は、医薬上許容される形態、特にバルク形態のフマル酸塩またはその溶媒和物も提供し、かかる形態は特に粉砕可能なものである。したがって、本発明はまた、粉砕された形態のフマル酸塩またはその溶媒和物を提供する。
さらに、本発明は、医薬上許容される形態、特にバルク形態のフマル酸塩またはその溶媒和物も提供し、かかる形態は良好な流動特性、特に良好な大きな流動特性を有するものである。
適当な溶媒和物は水和物である。
【００１０】
本発明は、また、好ましくは適当な溶媒中に分散または溶解した、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（Ｉ））またはその塩をフマル酸塩イオンの供給源と反応させ、その後、必要ならば、得られたフマル酸塩の溶媒和物を調製し；次いで、該フマル酸塩またはその溶媒和物を回収することを特徴とするフマル酸塩またはその溶媒和物の調製法を提供する。
適当には、化合物（Ｉ）は、特にプロトン化形態において反応に用いられる。適当には、化合物（Ｉ）の塩を反応に用いる。
化合物（Ｉ）は、好ましくは、プロトン化形態で存在する。
【００１１】
適当な反応溶媒は、ニトリル、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどのエーテル、メタノールなどのアルカノール、またはトルエンなどの炭化水素、アセトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステル、またはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、または水、または酢酸などの有機酸；またはその混合物である。
【００１２】
都合のよいことには、フマル酸塩イオンの供給源はフマル酸である。該フマル酸は、好ましくは、固体としてではなく溶液中において加えられる。該フマル酸の適当な溶媒は、水、アセトニトリルなどのニトリル、テトラヒドロフラン、またはメタノールもしくはエタノールなどの低級アルコール、または混合溶媒を包含する。別法では、化合物（Ｉ）の塩のためのフマル酸塩イオンの供給源は、フマル酸の塩基性塩、例えば、フマル酸アンモニウム、またはアミンのフマル酸塩、例えば、エチルアミンまたはジエチルアミンによって提供される。
【００１３】
化合物（Ｉ）の濃度は、好ましくは、２〜２５％重量／体積、より好ましくは５〜２０％の範囲である。フマル酸溶液の濃度は、好ましくは、３〜２０％重量／体積の範囲である。
反応は、通常、周囲の温度または高温、例えば、溶媒の還流温度で行われるが、所望の生成物を提供するいずれの好都合な温度を用いてもよい。
フマル酸塩の溶媒和物、例えば、水和物は常法にしたがって調製される。
【００１４】
所望の化合物の回収は一般に、適当な溶媒、好都合には反応溶媒から、通常、冷却によって補助して結晶化することを含む。例えば、フマル酸塩は水またはアセトニトリルなどのニトリルまたはテトラヒドロフランまたはその混合液から結晶化されうる。該塩の改善された収率は、いくらかまたは全ての溶媒の蒸発によって、または高温、次いで、所望によりゆっくりした、制御された冷却での結晶化によって得ることができる。沈殿温度の注意深い制御および種晶を入れることにより、生成物形成の再現性が改善されうる。
結晶化はまた、必須ではないが、フマル酸塩またはその溶媒和物の結晶を種晶として入れることによって開始できる。
【００１５】
モノ−フマル酸塩がアルカリ金属またはアンモニウムカチオンのような別の一価の塩形成イオンを含む混合塩である場合、該塩は好都合には、モノ−フマル酸塩を選択された一価の塩形成イオン、例えば、金属またはアンモニウムイオンと反応させることによって形成される。
化合物（Ｉ）は、ＥＰ０，３０６，２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示されるような既知の手法によって調製される。ＥＰ０，３０６，２２８およびＷＯ９４／０５６５９の該開示は出典明示により本明細書の一部とされる。
【００１６】
フマル酸は市販の化合物である。
本明細書において使用される場合、「Ｔｏｎｓｅｔ」なる用語は一般に示差走査熱量測定法によって決定され、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， ＦｏｒｄおよびＴｉｍｍｉｎｓ， １９８９において表現されるように、「遷移前のベースラインと遷移の推定される立ちあがり縁との交差点に対応する温度」など、当該分野で一般に理解される意味を有する。
【００１７】
本明細書において使用される場合、ある種の化合物に関し、「良好な流動特性」なる用語は適当には、１．５以下、特に１．２５以下のハウスナー（Ｈａｕｓｎｅｒ）比を有する化合物によって特徴付けられる。
「ハウスナー比」とは、当該分野で許容される用語である。本明細書で使用される場合、「真性糖尿病に付随する病態の予防」なる用語は、インスリン耐性、耐糖能低下、高インスリン血症および妊娠糖尿病のような病態の治療を包含する。
【００１８】
真性糖尿病は、好ましくは、ＩＩ型真性糖尿病を意味する。
糖尿病に付随する病態は、高血糖症およびインスリン耐性および肥満を包含する。さらに糖尿病に付随する病態は、高血圧、心臓血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症、ある種の摂食障害、特に、神経性無食欲症などの拒食に関連する障害ならびに肥満および食欲不振大食症（ａｎｏｒｅｘｉａ ｂｕｌｉｍｉａ）などの過食に関連する障害を患った患者における食欲および摂食の調節を包含する。糖尿病に付随する付加的な病態は、多嚢胞性卵巣症候群およびステロイド誘発性インスリン耐性を包含する。
本明細書において包含される真性糖尿病に付随する病態の合併症は、腎臓病、特に、糖尿病性ニューロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧腎硬化症および末期腎臓病を包含するＩＩ型糖尿病の発症に付随する腎臓病を包含する。
【００１９】
上記のように、本発明の化合物は、有用な治療特性を有する。したがって、本発明は活性治療物質として有用なフマル酸塩またはその溶媒和物を提供する。
より詳細には、本発明は、真性糖尿病、真性糖尿病に付随する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防において有用なフマル酸塩またはその溶媒和物を提供する。
フマル酸塩またはその溶媒和物は、それ自体を投与してもよく、または好ましくは、医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物として投与してもよい。フマル酸塩またはその溶媒和物を処方するための適当な方法は、一般に、上記の公開公報において化合物（Ｉ）について開示されたとおりである。
【００２０】
したがって、本発明はまた、フマル酸塩またはその溶媒和物およびその医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
フマル酸塩またはその溶媒和物は通常、単位投与形態において投与される。
活性化合物は、いずれの適当な経路によっても投与されうるが、通常、経口または非経口経路によって投与される。かかる用途の場合、化合物は通常、医薬担体、希釈剤および／または賦形剤と共に医薬組成物の形態において用いられるであろうが、該組成物の正確な形態は当然その投与様式に依存するであろう。
【００２１】
組成物は混合によって調製され、適当には、経口、非経口または局所投与に適応され、それ自体、錠剤、カプセル、経口液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、香錠、復元可能な粉末、注射可能および注入可能な溶液または懸濁液、座剤および経皮デバイスの形態であってもよい。一般的な用途により便利なので、経口投与可能な組成物、特に、成形された経口組成物が好ましい。
経口投与用錠剤およびカプセルは通常、単位投与量において提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤成形化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、フレーバーおよび湿潤剤のような慣用的な賦形剤を含有する。錠剤は、当該分野でよく知られた方法にしたがって被覆されていてもよい。
【００２２】
使用に適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様の物質を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプン誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。
固形経口組成物は、混合、充填、錠剤成形などの慣用的な方法によって調製されうる。大量の充填剤を用いて活性薬剤をその組成物中に分布させるために、反復混合操作を用いてもよい。かかる操作は、もちろん、当該分野で慣用である。
【００２３】
経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供され得る。かかる液体調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含し得る）、例えば、アーモンド油、分別ココナツ油、グリセリンのエステルのような油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望により、慣用的なフレーバー剤または着色料のような慣用的な添加剤を含有していてもよい。
【００２４】
非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位投与形態が調製される。化合物は、ビヒクルおよび濃度により、懸濁または溶解できる。非経口溶液は、通常、活性化合物をビヒクル中に溶解し、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、封をすることによって調製される。有利なことに、局所麻酔薬などの補助剤、保存料および緩衝化剤もまた、ビヒクル中に溶解される。安定性を高めるために、組成物はバイアルに充填後、冷凍し、真空下で水分を除去することができる。
【００２５】
非経口懸濁液は、活性化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁すること、およびエチレンオキシドに曝露することにより滅菌した後、滅菌ビヒクル中に懸濁することを除き、実質的に同じ方法において調製される。有利なことに、活性化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。
【００２６】
一般的な慣例として、組成物には通常、関係する医学的処置において使用するための手書きまたは印刷された説明書が添付されるであろう。
本明細書で使用される場合、「医薬上許容される」なる用語は、ヒトおよび獣医学的用途の両方のための化合物、組成物および材料を包含する。例えば、「医薬上許容される塩」なる用語は、獣医学上許容される塩を包含する。
本発明はさらに、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における真性糖尿病、真性糖尿病に付随する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防法であって、その必要のあるヒトまたは非ヒト哺乳動物に有効で非毒性量のフマル酸塩またはその溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００２７】
組成物は、標準的な参照テキスト、例えば、英国および米国薬局方、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）， Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ （Ｌｏｎｄｏｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）およびＨａｒｒｙ’ｓ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ （Ｌｅｏｎａｒｄ Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋｓ））に開示されるような常法によって処方される。好都合には、活性材料は、上記で定義された医薬組成物として投与されてもよく、これは本発明の特定の態様を形成する。
【００２８】
さらなる態様において、本発明は、真性糖尿病、真性糖尿病に付随する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防のための医薬の製造のためのフマル酸塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
真性糖尿病、真性糖尿病に関連する病態およびある種のその合併症の治療および／または予防において、フマル酸塩またはその溶媒和物は、ＥＰ０，３０６，２２８、ＷＯ９４／０５６５９またはＷＯ９８／５５１２２に開示されるような適当な投与量で化合物（Ｉ）を提供するような量で服用され得る。
上記の本発明の化合物に関する治療において、有害な毒物学的影響は示されない。
【００２９】
下記の実施例は本発明を説明するが、いかなる場合においても本発明を制限するものではない。
実施例
実施例１
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンフマル酸塩
フマル酸（０．６５ｇ）、アセトニトリル（２０ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）の混合物を透明溶液が観察されるまで加熱し、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２．０ｇ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）中攪拌溶液に還流下で加えた。次いで、反応混合物を攪拌しながら２１℃に冷却した。ろ過して少量の不溶物質を除去した後、ろ液を２１℃で７２時間維持した。生成物をろ過によって収集し、アセトニトリル（２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンフマル酸塩を結晶固体として得た（０．８３ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンフマル酸塩（１：１塩）と一致する。
【００３０】
実施例２
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンフマル酸塩
フマル酸（７．８ｇ）、アセトニトリル（５０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）の混合物を透明溶液が観察されるまで加熱し、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（１２．０ｇ）のアセトニトリル（２００ｍｌ）中攪拌溶液に還流下で加えた。反応混合物を還流下で２０分間攪拌し、次いで、１時間かけて２１℃に冷却し、２１℃で１６時間攪拌した。ろ過によって固体を収集し、アセトニトリル（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、真空下２１℃で５時間乾燥させて、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンフマル酸塩を白色結晶固体として得た（１２．４ｇ）。
【００３１】
実施例３
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンフマル酸塩
フマル酸（２６．０ｇ）、アセトニトリル（２２０ｍｌ）および水（２００ｍｌ）の混合物を透明溶液が観察されるまで加熱し、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（４０．０ｇ）のアセトニトリル（８００ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。反応混合物を還流下で５分間加熱し、次いで、攪拌しながら２１℃に冷却し、該温度で４８時間維持した。固体をろ過によって収集し、アセトニトリル（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下２１℃で５時間乾燥させて、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンフマル酸塩を白色結晶固体として得た（３４．７ｇ）。
【００３２】
実施例４
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンフマル酸塩
フマル酸（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中熱透明溶液を５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中透明攪拌溶液に還流下で加えた。結晶化が完了するまで反応混合物を攪拌しながら２１℃に冷却した。固体をろ過によって収集し、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで、真空下２１℃で６．５時間乾燥させて、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンフマル酸塩を結晶固体として得た（１．３１ｇ）。
【００３３】
実施例１の生成物について記録された特徴のあるデータ：
生成物のミネラルオイル分散液の赤外吸収スペクトルは、２ｃｍ−１の分解能にてＮｉｃｏｌｅｔ７１０ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて得られた（図１）。データは１ｃｍ−１間隔でデジタル化された。バンドは、２９２５、２８５４、１７４９、１６９９、１６４３、１６１１、１５１３、１４６０、１３７７、１３２８、１３０２、１２５０、１２１６、１１７４、１１６１、１０６７、１０３７、１００２、９７３、９２８、８８５、８２６、７６７、７３５、７１４、６５３、６１７、６０３、５５７、５２７、５０７ｃｍ−１で観察された。
【００３４】
固体生成物の赤外線スペクトルは、ユニバーサルＡＴＲアクセサリーを備え付けたパーキン−エルマースペクトルワン（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ）ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて記録された。バンドは、２９３２、２７６５、１７４９、１６９３、１６４２、１６１１、１５４１、１５１３、１４６８、１４１１、１３８２、１３５７、１３２８、１３０３、１２７０、１２５０、１２３５、１２１６、１１７４、１１６１、１１４６、１０６６、１０３６、１００２、９７２、９２８、９０３、８８４、８２５、７８６、７６６、７３６、７１４ｃｍ−１で観察された。
【００３５】
生成物のラマンスペクトル（図２）は、パーキン−エルマー２０００Ｒ ＦＴ−ラマン分光計を用いて、４００ｍＷの出力を用いるＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ｎｍ）由来の励起で４ｃｍ−１分解能にて、ガラスバイアル中の試料を用いて記録された。バンドは、３０９９、３０５５、２９６５、２９１７、１７４７、１７０７、１６４５、１６１３、１５８５、１５４７、１４３８、１３８２、１３２７、１３０５、１２７８、１２５７、１２１１、１１６９、１０３６、９８５、９３４、９０２、８２６、７７９、７４２、６６４、６３９、６１７、６０４、５０４、４７２、４４１、４２３、４０１、３４６、２８７ｃｍ−１で観察された。
【００３６】
生成物のＸ線粉末回析パターン（図３）は、下記の捕捉条件を用いて記録された。チューブアノード：Ｃｕ、発生器電圧：４０ｋＶ、発生器電流：４０ｍＡ、開始角：２．０°２θ、最終角：３５．０°２θ、ステップサイズ：０．０２°２θ、ステップあたりの時間：２．５秒。特徴的なＸＲＰＤ角および相対強度を表１に記録する。
【００３７】
【表１】
2004508367.tif 000002
2004508367.tif 000003
【００３８】
生成物の固体ＮＭＲスペクトル（図４）は、９０．５５ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ ＡＭＸ３６０機器で記録された。固体をＫｅｌ−Ｆキャップを備え付けた４ｍｍジルコニアＭＡＳローターに入れ、約１０ｋＨｚでローターを回転させた。１３Ｃ ＭＡＳスペクトルは、Ｈａｒｔｍａｎｎ−Ｈａｈｎ整合プロトン由来の交差分極（ＣＰ接触時間３ミリ秒、繰り返し時間１５秒）によって捕捉され、プロトンは２パルス相変調（ｔｗｏ−ｐｕｌｓｅ ｐｈａｓｅ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ；ＴＰＰＭ）混成シークエンスを用いる捕捉の間にデカップリングされた。化学シフトは、ＴＭＳに相対的な１７６．４ｐｐｍのグリシンのカルボキシレートシグナルを外部基準とし、４０．７、５２．９、５５．５、６６．０、１１０．９、１１６．７、１３１．１、１３２．４、１３８．５、１４０．３、１４４．３、１５０．６、１５７．７、１６８．９、１７３．４、１７５．８ｐｐｍで観察された。
【００３９】
実施例３の生成物に関して記録されたフマル酸塩の特性
フマル酸塩の固体安定性
約１．０ｇの材料をガラス瓶中、ａ）４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）、開いた状態、１ヶ月間およびｂ）５０℃、閉じた状態、１ヶ月間保管することによって、薬剤物質の固体安定性を決定した。両ケースにおいて最終的な含量および分解産物について、該材料をＨＰＬＣによってアッセイした。
ａ）４０℃／７５％ＲＨ：有意な分解は観察されなかった（ＨＰＬＣアッセイ最初の１００％）。
ｂ）５０℃：有意な分解は観察されなかった（ＨＰＬＣアッセイ最初の９９％）。
【００４０】
フマル酸塩の流動特性
フマル酸塩のかさ密度およびタップかさ密度の間の比率（ハウスナー比）を、標準的な方法（”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ”， 編者Ｍ． Ａｕｌｔｏｎ， １９８８， Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ発行）を用いて決定した。
ハウスナー比：１．０
【００４１】
フマル酸塩の融点
フマル酸塩の融点は、Ｂｕｃｈｉ５４５融点器機を用いて、米国薬局方、ＵＳＰ２３，１９９５，＜７４１＞”Ｍｅｌｔｉｎｇ ｒａｎｇｅ ｏｒ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ， Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ Ｃｌａｓｓ Ｉａ”に記載の方法にしたがって決定された。
融点：１５７．４℃
【００４２】
フマル酸塩のＴｏｎｓｅｔ
薬剤物質のＴｏｎｓｅｔは、パーキン−エルマーＤＳＣ７装置を用いる示差走査熱量測定によって決定された。
Ｔｏｎｓｅｔ（１０℃／分、閉じたパン）：１５６℃
【図面の簡単な説明】
【図１】フマル酸塩の赤外線スペクトルを示す。
【図２】フマル酸塩のラマンスペクトルを示す。
【図３】フマル酸塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図４】フマル酸塩の固体１３ＣＮＭＲスペクトルを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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