(57)【要約】本発明は薬物が誘発する胃潰瘍の治療及び／又は予防におけるある種の医薬的活性化合物の新規使用に関する。より詳しく説明すると本発明はＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症剤）が誘発する胃潰瘍の治療及び／又は予防のための前記化合物、及び医薬的に許容できるそれらの塩の使用並びにＮＳＡＩＤ及び６−カルボキソアミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物からなる、哺乳動物におけるＮＳＡＩＤが誘発する胃潰瘍の予防のための単位投薬形体である医薬組成物に関する。本発明で使用されるその他の医薬的活性化合物はＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ−ＮＳＡＩＤ及びビスホスホナートを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物が誘発する胃潰瘍の予防における式Ｉ
【化１】
2004520422.tif 000007
の化合物又はその医薬的に許容できる塩の使用。
上記式中、
Ｒ1は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＣＨ3、又は
（ｃ）ＣＨ2ＯＨ
であり、
Ｒ2は
（ａ）ＣＨ3、又は
（ｂ）ＣＨ2ＣＨ3
であり、
Ｒ3は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル、又は
（ｄ）ハロゲン
であり、
Ｒ4は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル、又は
（ｄ）ハロゲン
であり、
Ｒ5は
（ａ）Ｈ、又は
（ｂ）ハロゲン
であり、
Ｒ6及びＲ7はＣ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｐ及びハロゲン原子を含み、式Ｉの化合物を分子量≦６００にする独立して選ばれる置換基であり、
Ｘは
（ａ）ＮＨ、又は
（ｂ）Ｏ
である。
【請求項２】
Ｒ1はＣＨ3又はＣＨ2ＯＨであり、Ｒ2はＣＨ3であり、Ｒ3はＣＨ3又はＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ4はＣＨ3又はＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ5はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＦであり、Ｒ6及びＲ7は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｄ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｅ）ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｆ）アリール、ここでアリールはハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2−Ｎ−、又はＣＮから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により場合により置換されたフェニル、ピリジル、イミダゾリル、インドリル、又はナフチルを表す、
（ｇ）Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されたアリール、ここでアリールはハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＦ3、又はＯＨから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により場合により置換されたフェニル、ピリジル、イミダゾリル、インドリル、又はナ
フチルを表す、
（ｈ）Ｒ8−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−、ここでＲ8はＮＨ2Ｃ＝Ｏ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨＣ＝Ｏ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2ＮＣ＝Ｏ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＯＯＣ−、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＯＯＣＮＨ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−、Ｃ7−Ｃ12アルキル−Ｏ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＳＯ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｓ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ＝Ｏ−、ＡｒＣＯＮＨ−、Ａｒ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＣＯＮＨ、ＡｒＣ＝Ｏ−、ＮＨ2ＣＯＮＨ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2−ＮＣＯＮＨ−、ＡｒＮＨＣＯＮＨ−、ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−又はモルホリニルであり、ここでＡｒはハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により場合により置換されたフェニル、ピリジル、イミダゾリル、インドリル、又はナフチルを表す、
（ｉ）Ｃ7−Ｃ12アルキル、
（ｊ）ＯＨ、
（ｋ）Ｒ11−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−、ここでＲ11はＨＯＯＣ−、又はＣ1−Ｃ6アルキル−ＯＯＣ−である、
を表す請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ1は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＣＨ3、又は
（ｃ）ＣＨ2ＯＨ
であり、
Ｒ2は
（ａ）ＣＨ3、
（ｂ）ＣＨ2ＣＨ3
であり、
Ｒ3は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｄ）ハロゲン
であり、
Ｒ4は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル、又は
（ｄ）ハロゲン
であり、
Ｒ5は
（ａ）Ｈ、又は
（ｂ）ハロゲン
であり、
Ｒ6及びＲ7は同じか又は異なる
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｄ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アルキル
であり、
Ｘは
（ａ）ＮＨ、又は
（ｂ）Ｏ
である請求項１に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2はＣＨ3であり、Ｒ3及びＲ4は同じか又は異なるＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ5は水素であり、Ｒ6及びＲ7は同じか又は異なるＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、そしてＸはＮＨ、又はＯである請求項１に記載の使用。
【請求項５】
薬物が誘発する胃潰瘍の予防における式II
【化２】
2004520422.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は独立して水素又はＣ1−Ｃ3アルキルから選ばれ、そしてＢはＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシエチル、置換された又は置換されていないフェニルエチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、４−フルオロフェニル、１−ナフチルメチル、４−メチルチアゾール−２−イル又は４−フェニルチアゾール−２−イルである）
の化合物又はその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項６】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はすべてメチルでありそしてＢは４−フルオロフェニルである請求項５に記載の使用。
【請求項７】
薬物が誘発する胃潰瘍の予防における式III
【化３】
2004520422.tif 000009
（式中、Ｒ1はヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ3及びＲ4は独立して水素、ヒドロキシ、又はＣ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルオキシ、又はカルボニルから選ばれる）
の化合物の使用。
【請求項８】
Ｒ1はヒドロキシメチルであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3及びＲ4は独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はＣ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシから選ばれる請求項７に記載の使用。
【請求項９】
薬物が誘発する胃潰瘍の予防における式IV
【化４】
2004520422.tif 000010
（式中、Ｒ1は１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、３−フェニル−２−プロペニル、シクロ−プロピルメチル、又は２−メチルシクロプロピルメチルであり、
Ｒ5は場合によりハロゲンで置換されたフェニル基であり、
Ａはメチレンであり、そして
Ｘは酸素である）
の化合物の使用。
【請求項１０】
Ｒ1は２−メチルシクロプロピルメチルであり、そしてＲ5はｐ−フルオロフェニルであり、Ａはメチレンであり、そしてＸは酸素である請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
治療において同時、連続又は別々に使用するための請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物及びＮＳＡＩＤからなる組合せ。
【請求項１２】
治療において同時、連続又は別々に使用するための請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物及びＣＯＸ−２阻害剤からなる組合せ。
【請求項１３】
治療において同時、連続又は別々に使用するための請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物及びＮＯ−ＮＳＡＩＤからなる組合せ。
【請求項１４】
治療において同時、連続又は別々に使用するための請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物及びビスホスホナートからなる組合せ。
【請求項１５】
請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の組合せ及び医薬的に許容できる担体又は希釈剤からなる医薬処方物。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物及び医薬的に許容できる担体又は希釈剤からなる第一の医薬処方物、及びＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ビスホスホナート又はＮＯ−ＮＳＡＩＤ及び医薬的に許容できる担体又は希釈剤からなる第二の医薬処方物。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の投薬単位及びＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ−ＮＳＡＩＤ又はビスホスホナートの投薬単位からなる、場合により使用説明書を加えたキット。
【請求項１８】
薬物が誘発する胃潰瘍の予防用医薬の製造のため請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
活性物質として請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物をＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ−ＮＳＡＩＤ又はビスホスホナートと同時に、別々に又は連続して哺乳動物に投与することによる、薬物が誘発する胃潰瘍の予防方法。
【請求項２０】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物と共にＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ−ＮＳＡＩＤ又はビスホスホナートのいずれかを含有する、哺乳動物において薬物が誘発する胃潰瘍の予防のための単位投薬形体である経口用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物が誘発する胃潰瘍の治療及び／又は予防においてある種の医薬的に活性の化合物の新しい用途に関する。より詳しく説明すると本発明はＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症剤）が誘発する胃潰瘍の治療及び／又は予防のため、前記化合物、及びその医薬的に許容できる塩の使用、並びに６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物と共にＮＳＡＩＤからなる、哺乳動物においてＮＳＡＩＤが誘発する胃潰瘍の予防のための単位投薬形体である医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種の薬理学的化合物が胃腸管に対して細胞保護作用を発揮する点で有用であることが知られている。この細胞保護作用はそのような化合物の胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎のような胃腸管の炎症性疾患、及びクローン病及び炎症性腸疾患のような腸の炎症性疾患を治療又は予防する能力として顕現される。
【０００３】
これらの炎症性疾患は胃腸管に存在してその表面を侵し、炎症疾患反応を生ずることが知られている広範囲の種々の作用因により発症することが知られている。そのような作用因は微生物、細菌毒素、ある種の医薬及び化学薬品を含みそして実は胃酸自身が胃の内壁を侵しそして炎症状態を引き起こすことができる。
【０００４】
ＮＳＡＩＤは関節炎によって起こる幾つかの症状、例えば炎症、腫張、硬直及び関節痛を軽減するために使用される化合物の種類である。ＮＳＡＩＤは痛風発作、滑液嚢炎、腱炎、捻挫、挫傷又はその他の損傷のような他の種類の痛みを軽減し又は他の痛みのある状態を治療するためにも使用される。
【０００５】
いずれのＮＳＡＩＤも副作用が、特にそれを長期間又は大用量で使用する場合に生ずることが知られている。そのような副作用の一つの例は誘発胃潰瘍である。
【０００６】
ＮＳＡＩＤの最も新しい種類であるＣＯＸ−２阻害剤は炎症経路に関与するＣＯＸ−２酵素を遮断することにより作用する。ＣＯＸ−１酵素を節約することにより胃腸毒性は減少するが、それでもなお残る。
【０００７】
一酸化窒素（ＮＯ）は多様な外見で広い用途及び重要性を有する分子である。大気中ではそれは有害な化学物質であるが、体内で少量且つ調整された用量の場合、それは特別有益である。それは血管を広げることにより血圧の維持を助け、免疫応答における外部侵入者を殺すことを助け、陰茎勃起の主要な生化学的仲介者であり、そして長期記憶の主要な生化学的構成要素であると提唱されている。一酸化窒素放出性ＮＳＡＩＤ（ＮＯ−ＮＳＡＩＤ）は例えばWO 94/04484に開示されている。
【０００８】
ビスホスホナートは異常骨吸収、例えば骨粗鬆症、パジェット病、補綴周囲骨損失又は骨溶解、転移性骨疾患、悪性疾患の過カルシウム血症、多発性骨髄腫、歯周病及び歯損失と関連する種々の障害におけるその治療利益からよく知られている化合物の種類である。これらの障害の内最もよく起こるのは骨粗鬆症であり、これは閉経後の婦人において最も頻繁に現れる。そのようなビスホスホナート化合物の例はアレンドロナート、リセドロナート、チルドロナート、イバンドロナート、ゾレドロナート及びエチドロナートである。それらの治療利益にもかかわらず、ビスホスホナートは胃腸管からの吸収が不十分である。ビスホスホナートの経口投与が望まれる場合、胃腸管からの低い生物学的利用能を補うため比較的高い用量を投与しなければならない。しかしながら、ビスホスホナートの高用量の経口投与には有害な胃腸への作用、特に食道に関するそれが伴う。例えばパミドロナートの場合食道潰瘍が付随して起こり、E.G.Lufkin et al.,「パミドロナート−胃腸管耐薬性における未認識の問題（Pamidronate; An Unrecognized Problem in Gastrointestinal Tolerability）」, Osteoporosis International, 4: 320-322 (1994)を参照せよ。
【０００９】
潰瘍疾患の治療には、種々の薬物例えば制酸剤、抗コリン作用薬、Ｈｚ−受容体拮抗薬及びプロトンポンプ阻害剤が使用される。オメプラゾールの市場での成功はこの分野での関心を再燃させた。オメプラゾールによるプロトンポンプ阻害は不可逆的でありそして可逆的プロトンポンプ阻害剤が治療利益を有することが示唆され、かくして可逆的プロトンポンプ阻害剤を開発する試みが為された。例えばWO 96/05177は可逆的プロトンポンプ阻害剤としてある１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン化合物を開示している。
【００１０】
更に、三環式イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物がWO 94/14795にそしてピロロピリダジン化合物がEP 742 218に報告されている。
【００１１】
ある６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物、並びに前記化合物の製造方法がWO 99/55706及びWO 99/55705に記述されている。前記化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩は胃酸分泌の抑制に有効であると言われている。
【００１２】
今回驚くべきことに、ある種の医薬的に活性の化合物はＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ−ＮＳＡＩＤ及びビスホスホナートのような薬物が誘発する胃潰瘍の治療及び／又は予防に有用であることを発見した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明はある種の医薬的に活性の化合物を、薬物が誘発する胃潰瘍の治療及び／又は予防に使用することに関する。すなわち本発明はこれらの医薬的に有効な化合物の使用者に影響を与える一般的副作用を予防するために使用することができる。このことは二つの薬物の共投与により最も容易に果たされる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
従って本発明の一つの目的は薬物が誘発する胃潰瘍の予防における一般式Ｉを有する、ある種の６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物
【００１５】
【化１】
2004520422.tif 000002
並びにその医薬的に許容できる塩の使用であり、前記式において
Ｒ1は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＣＨ3、又は
（ｃ）ＣＨ2ＯＨ
であり、
Ｒ2は
（ａ）ＣＨ3、又は
（ｂ）ＣＨ2ＣＨ3
であり、
Ｒ3は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル、又は
（ｄ）ハロゲン
であり、
Ｒ4は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル、又は
（ｄ）ハロゲン
であり、
Ｒ5は
（ａ）Ｈ、又は
（ｂ）ハロゲン
であり、
Ｒ6及びＲ7はＣ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｐ及びハロゲン原子を含み、式Ｉの化合物を分子量≦６００にする独立して選ばれる置換基であり、
Ｘは
（ａ）ＮＨ、又は
（ｂ）Ｏ
である。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様においては、Ｒ1はＣＨ3又はＣＨ2ＯＨであり、Ｒ2はＣＨ3であり、Ｒ3はＣＨ3又はＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ4はＣＨ3又はＣＨ2ＣＨ3であり、Ｒ5はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＦであり、Ｒ6及びＲ7は独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｄ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｅ）ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｆ）アリール、ここでアリールは場合によりハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2−Ｎ−、又はＣＮから選ばれる１つ又はより多くの置換基により置換されたフェニル、ピリジル、イミダゾリル、インドリル、又はナフチルを表す；
（ｇ）Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されたアリール、ここでアリールは場合によりハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＦ3、又はＯＨから選ばれる１つ又はより多くの置換基により置換されたフェニル、ピリジル、イミダゾリル、インドリル、又はナフチルを表す；
（ｈ）Ｒ8−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−、ここでＲ8はＮＨ2Ｃ＝Ｏ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨＣ＝Ｏ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2ＮＣ＝Ｏ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＯＯＣ−、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＯＯＣＮＨ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−、Ｃ7−Ｃ12アルキル−Ｏ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＳＯ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｓ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ＝Ｏ−、ＡｒＣＯＮＨ−、Ａｒ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＣＯＮＨ、ＡｒＣ＝Ｏ−、ＮＨ2ＣＯＮＨ−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2−ＮＣＯＮＨ−、ＡｒＮＨＣＯＮＨ−、ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ−又はモルホリニルであり；この場合Ａｒは場合によりハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮから選ばれる１つ又はより多くの置換基により置換されたフェニル、ピリジル、イミダゾリル、インドリル、又はナフチルを表す；
（ｉ）Ｃ7−Ｃ12アルキル、
（ｊ）ＯＨ、
（ｋ）Ｒ11−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−、ここでＲ11はＨＯＯＣ−、又はＣ1−Ｃ6アルキル−ＯＯＣ
である。
【００１７】
本発明の一層好ましい実施態様においては、
Ｒ1は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＣＨ3、又は
（ｃ）ＣＨ2ＯＨ
であり、
Ｒ2は
（ａ）ＣＨ3、
（ｂ）ＣＨ2ＣＨ3
であり、
Ｒ3は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｄ）ハロゲン
であり、
Ｒ4は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル、又は
（ｄ）ハロゲン
であり、
Ｒ5は
（ａ）Ｈ、又は
（ｂ）ハロゲン
であり、
Ｒ6、Ｒ7は同じか又は異なる
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｄ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アルキル
であり、
Ｘは
（ａ）ＮＨ、又は
（ｂ）Ｏ
である。
【００１８】
本発明の一層好ましい実施態様においては、Ｒ1及びＲ2はＣＨ3であり、Ｒ3及びＲ4は同じか又は異なるＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ5は水素であり、Ｒ6及びＲ7は同じか又は異なるＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル化Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−置換Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、そしてＸはＮＨ、又はＯである。
【００１９】
本明細書で使用する用語「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基を意味する。前記Ｃ1−Ｃ6アルキルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル並びに直鎖及び枝分かれ鎖のペンチル及びヘキシルを含む。
【００２０】
用語「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
【００２１】
用語「薬物が誘発する胃潰瘍」は薬物、例えばＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ−ＮＳＡＩＤ、及びビスホスホナートからなる群より選ばれる薬物の使用に伴って誘発するか又はその使用が関連する胃潰瘍から成る。
【００２２】
用語「予防する」又は「予防」は通常の意味で使用され、従って早期発見による病気又は副作用の重大な結果の回避又は軽減を意味する。
【００２３】
純粋な鏡像異性体、ラセミ混合物及び２つの鏡像異性体の不等混合物は本発明の範囲内である。すべての可能なジアステレオマー形体（純粋な鏡像異性体、ラセミ混合物及び２つの鏡像異性体の不等混合物）は本発明の範囲内であると理解されるべきである。
【００２４】
上に示した式Ｉの６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンはかくしてＮＳＡＩＤと組み合わせて使用しそしてＮＳＡＩＤの医薬的効果を与えそして驚くべきことに胃の内壁に対してＮＳＡＩＤが本来有する有害な作用を回避することができる。本発明の組合せの成分は同時に投与されなければならないとする必要はないことを認識すべきである。成分の連続する又は別々の使用は又望ましい薬効をもたらすことがある。投与が連続的又は別々である場合、第二の成分の投与の遅れが組合せの相乗効果の利益を失わせるようであってはならない。従って式Ｉの６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物は療法において、例えば関節炎の治療又は予防のためＮＳＡＩＤと同時に、連続して又は別々に投与することができる。
【００２５】
ＮＳＡＩＤの最新の種類であるＣＯＸ−２阻害剤は炎症経路に関与するＣＯＸ−２酵素を遮断することにより作用する。ＣＯＸ−１酵素を節約することにより、胃腸毒性は減少する。本発明の更に別の態様は療法における、例えば関節炎の治療又は予防のための式Ｉの６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物のＣＯＸ−２阻害剤との組合せである。成分の連続する又は別々の使用は又望ましい薬効をもたらすことがある。投与が連続的又は別々である場合、第二の成分の投与の遅れが組合せの相乗効果の利益を失わせるようであってはならない。従って式Ｉの６−カルボキサアミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物は例えば関節炎の治療又は予防のためＣＯＸ−２阻害剤と同時に、連続して又は別々に投与することができる。
【００２６】
一酸化窒素放出性ＮＳＡＩＤ（ＮＯ−ＮＳＡＩＤ）は例えばWO 94/04484に開示されている。本発明の更に別の態様は例えば痛みの治療又は予防のための式Ｉの６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物のＮＯ−ＮＳＡＩＤとの組合せである。成分の連続する又は別々の使用は又望ましい薬効をもたらすことがある。投与が連続的又は別々である場合、第二の成分の投与の遅れが組合せの相乗効果の利益を失わせるようであってはならない。従って式Ｉの６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物は痛みの治療又は予防のためＮＯ−ＮＳＡＩＤと同時に、連続して又は別々に投与することができる。
【００２７】
本発明の更に別の態様は療法における例えば骨粗鬆症の治療又は予防のための式Ｉの６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物のビスホスホナートとの組合せである。成分の連続する又は別々の使用は又望ましい薬効をもたらすことがある。投与が連続的又は別々である場合、第二の成分の投与の遅れが組合せの相乗効果の利益を失わせるようであってはならない。従って式Ｉの６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物は例えば骨粗鬆症の治療又は予防のためビスホスホナートと同時に、連続して又は別々に投与することができる。
【００２８】
本発明の別の目的は薬物の誘発する胃潰瘍の予防における式IIを有する、ある種の１,２,３,４−テトラ−ヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン化合物
【００２９】
【化２】
2004520422.tif 000003
の使用であり、前記式において
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は独立して水素又はＣ1−Ｃ3アルキルから選ばれ、そしてＢはＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシエチル、置換された又は置換されていないフェニルエチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、４−フルオロフェニル、１−ナフチルメチル、４−メチルチアゾール−２−イル又は４−フェニルチアゾール−２−イルである。
【００３０】
本発明の一層好ましい実施態様においては、式IIのＲ1、Ｒ2及びＲ3はすべてメチルでありそしてＢは４−フルオロフェニルである。
【００３１】
本発明の別の目的は薬物の誘発する胃潰瘍の予防における式IIIを有する、ある種の三環式イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物
【００３２】
【化３】
2004520422.tif 000004
の使用であり、前記式において
Ｒ1はヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ3及びＲ4は独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルオキシ、又はカルボニルである。
【００３３】
本発明の一層好ましい実施態様においては、Ｒ1はヒドロキシメチルであり、Ｒ2はメチルであり、Ｒ3及びＲ4は独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はＣ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシから選ばれる。
【００３４】
本発明の別の目的は薬物の誘発する胃潰瘍の予防における式IVを有する、ある種のピロロピリダジン化合物
【００３５】
【化４】
2004520422.tif 000005
の使用であり、前記式において
Ｒ1は１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、３−フェニル−２−プロペニル、シクロ−プロピルメチル、又は２−メチルシクロプロピルメチルであり、
Ｒ5は場合によりハロゲンで置換されたフェニル基であり、
Ａはメチレンであり、そして
Ｘは酸素である。
【００３６】
本発明の一層好ましい実施態様においては、Ｒ1は２−メチルシクロプロピルメチルであり、そしてＲ5はｐ−フルオロフェニルであり、Ａはメチレンであり、そしてＸは酸素である式IVを有する、ある種のピロロピリダジン化合物の使用である。
【００３７】
本発明の別の目的はＮＳＡＩＤが誘発する胃潰瘍の予防のための薬物の製造のため式Ｉの６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物、並びにそれらの医薬的に許容できる塩の使用である。
【００３８】
本発明の別の目的は薬物が誘発する胃潰瘍の予防のための薬物の製造のため式Ｉの６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物、式IIの１,２,３,４−テトラ−
ヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン化合物、式IIIの三環式イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物、及び式IVのピロロピリダジン化合物からなる群より選ばれる化合物の使用である。
【００３９】
本発明の別の目的はＮＳＡＩＤが誘発する胃潰瘍の予防のためＮＳＡＩＤの、式Ｉの６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物との同時、別々の又は連続する共投与である。
【００４０】
本発明の別の目的は薬物が誘発する胃潰瘍の予防のためＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ−ＮＳＡＩＤ又はビスホスホナートからなる群より選ばれる薬物の、式Ｉの６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物、式IIの１,２,３,４−テトラ−ヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン化合物、式IIIの三環式イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物、及び式IVのピロロピリダジン化合物からなる群より選ばれる化合物との同時、別々の又は連続する共投与である。
【００４１】
本発明のなお更に別の目的はＮＳＡＩＤが誘発する胃潰瘍の予防方法であり、この方法では活性物質として式Ｉの６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物、並びにそれらの医薬的に許容できる塩の有効量をＮＳＡＩＤと同時に、別々に又は連続して哺乳動物に投与する。
【００４２】
本発明のなお更に別の目的は薬物が誘発する胃潰瘍の予防方法であり、この方法では活性物質として式Ｉの６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物、式IIの１,２,３,４−テトラ−ヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン化合物、式IIIの三環式イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物、及び式IVのピロロピリダジン化合物からなる群より選ばれる化合物の有効量をＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ−ＮＳＡＩＤ及びビスホスホナートからなる群より選ばれる薬物と同時に、別々に又は連続して哺乳動物に投与する。
【００４３】
本発明は又哺乳動物におけるＮＳＡＩＤが誘発する胃潰瘍を予防するためＮＳＡＩＤ並びに式Ｉの６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物からなる同時投与のための経口用医薬組成物に関する。
【００４４】
本発明は又哺乳動物における薬物が誘発する胃潰瘍を予防するためＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ−ＮＳＡＩＤ又はビスホスホナートからなる群より選ばれる薬物並びに式Ｉの６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物、式IIの１,２,３,４−テトラ−ヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン化合物、式IIIの三環式イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物、及び式IVのピロロピリダジン化合物からなる群より選ばれる化合物からなる同時投与のための経口用医薬組成物に関する。
【００４５】
ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ−ＮＳＡＩＤ又はビスホスホナートからなる群より選ばれる薬物並びに医薬的活性成分としての式Ｉの６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物、式IIの１,２,３,４−テトラ−ヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン化合物、式IIIの三環式イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物、及び式IVのピロロピリダジン化合物からなる群より選ばれる化合物からなる医薬処方物は、その上医薬的に許容できる担体、希釈剤又は佐剤を含んでよい。医薬処方物は好ましくは経口投与する。
【００４６】
薬物が誘発する胃潰瘍を予防するための医薬処方物中の医薬的活性成分の量は治療する哺乳動物、病気の重篤の度合い、含まれる医薬的活性成分、及び選択した投与経路により変動する量である。通常医薬的活性成分の量は非経口用途の場合製剤の重量で０.１−９５％、好ましくは製剤中重量で０.１−２０％でありそして経口投与のためには好ましく
は製剤中重量で０.１及び５０％の間である。
【００４７】
本発明は又療法における、例えば哺乳動物において誘発胃潰瘍を予防するためＣＯＸ−２阻害剤並びに式Ｉの６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物からなる同時投与のための経口用医薬組成物に関する。
【００４８】
ＣＯＸ−２阻害剤並びに医薬的活性成分としての式Ｉの６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物からなる医薬処方物は、更に医薬的に許容できる担体、希釈剤又は佐剤を含んでよい。医薬処方物は好ましくは経口投与する。
【００４９】
本発明は又療法における、例えば哺乳動物において誘発胃潰瘍を予防するためＮＯ−ＮＳＡＩＤ並びに式Ｉの６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物からなる同時投与のための経口用医薬組成物に関する。
【００５０】
ＮＯ−ＮＳＡＩＤ並びに医薬的活性成分としての式Ｉの６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物からなる医薬処方物は更に医薬的に許容できる担体、希釈剤又は佐剤を含んでよい。医薬処方物は好ましくは経口投与する。
【００５１】
本発明は又式Ｉの６−カルボキサミド−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物、式IIの１,２,３,４−テトラ−ヒドロイソキノリン−２−イル）ピリミジン化合物、式IIIの三環式イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物、及び式IVのピロロピリダジン化合物からなる群より選ばれる化合物の投薬単位及びＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ−ＮＳＡＩＤ又はビスホスホナート投薬単位から成る、場合により使用説明書を加えたキットに関する。
【００５２】
本発明において使用するＮＳＡＩＤの実例は下記薬物
ジクロフェナック（Diclofenac）、      メロキシカム（Meloxicam）、
ジフルニサル（Diflunisal）、          ナブメトン（Nabumetone）、
エトドラク（Etodolac）、              ナプロキセン（Naproxen）、
フェノプロフェン（Fenoprofen）、      オキサプロジン（Oxaprozin）、
フロクタフェニン（Floctafenine）、    フェニルブタゾン（Phenylbutazone）、
フルルビプロフェン（Flurbiprofen）、  ピロキシカム（Piroxicam）、
イブプロフェン（Ibuprofen）、         スリンダク（Sulindac）、
インドメタシン（Indomethacin）、      テノキシカム（Tenoxicam）、
ケトプロフェン（Ketoprofen）、        チアプロフェン酸（Tiaprofenic Acid）、及び
メクロフェナマート（Meclofenamate）、 トルメチン（Tolmetin）
メフェナミン酸（Mefenamic Acid）、
を含むが、しかしこれだけに限定されない。
【００５３】
本発明において使用するＣＯＸ−２阻害剤の実例はセレブレックス（セレコキシブ）［Celebrex（Celecoxib）］、ビオックス（ロフェコキシブ）［Vioxx（Rofecoxib）］を含むが、しかしこれだけに限定されない。
【００５４】
本発明において使用するＮＯ−ＮＳＡＩＤの実例は WO 96/32946、 W0 96/35416、WO 96/38136、WO 96/39409、WO 00/50037、US 6,057,347、WO 94/04484、WO 94/12463、WO 95/09831、WO 95/30641、WO 97/31654、WO 99/44595 及び WO 99/45004 に開示されたそれらを含むが、しかしこれだけに限定されない。
【００５５】
本発明において使用するビスホスホナートの実例はアレンドロナート、リセドロナート
、チルドロナート、イバンドロナート、ゾレドロナート及びエチドロナートを含むが、しかしこれだけに限定されない。
【００５６】
本発明は次の実施例により例証するが、しかし決してこれだけに限定されるものではない。
【実施例】
【００５７】
１０匹の雄ラットにビヒクル、２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（０.３、１、３及び１０μmol／kg）又はラニチジン（ranitidine）（１０μmol／kg）を経口的に与えた。給与後１時間にインドメタシン（Indomethacin）２０mg／kgを経口的に与えた。インドメタシン投与後５時間に胃を取り出しそして肉眼により検査した。
結果：インドメタシンは体にのみ潰瘍を誘発し、ルーメン（rumen）及びアンスラム（ anthrum）は影響を受けなかった。体部の潰瘍はピンヘッド（直径３mm又はそれ以下）又はファロー（furrow）（＞３mm）に分類した。
【００５８】
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドはインドメタシンによって誘発する胃潰瘍に対して保護作用を示した。この保護作用は用量依存的でありそして体におけるピンヘッド潰瘍及び潰瘍ファローの減少を特徴とした。減少は３μmol／kg及び最大の１０μmol／kgの用量の結果から統計的に有意であった。ラニチジンは効果が無かった。
【００５９】
【表１】
2004520422.tif 000006
【国際公開パンフレット】
2004520422.tif 000011
2004520422.tif 000012
2004520422.tif 000013
2004520422.tif 000014
2004520422.tif 000015
2004520422.tif 000016
2004520422.tif 000017
2004520422.tif 000018
2004520422.tif 000019
2004520422.tif 000020
2004520422.tif 000021
2004520422.tif 000022
2004520422.tif 000023
2004520422.tif 000024
2004520422.tif 000025
2004520422.tif 000026
2004520422.tif 000027
2004520422.tif 000028
2004520422.tif 000029
2004520422.tif 000030
2004520422.tif 000031
2004520422.tif 000032
2004520422.tif 000033
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004520422.tif 000034
【国際調査報告】
2004520422.tif 000035
2004520422.tif 000036
2004520422.tif 000037
2004520422.tif 000038
2004520422.tif 000039
2004520422.tif 000040
2004520422.tif 000041
2004520422.tif 000042
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