(57)【要約】本発明は一般に、トリプシン様セリンプロテアーゼ酵素、具体的にはＸａ因子の阻害剤である式ＡおよびＢの窒素含有ヘテロ二環式化合物、それらを含有する薬剤組成物、および血栓塞栓性障害を治療および予防するための抗凝血剤としてそれらを用いる方法に関する。
2004507439.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＡもしくはＢの化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤として許容されるその塩。
【化１】
2004507439.tif 000088
［式中、
Ｇは、式ＩまたはＩＩの基であり、
【化２】
2004507439.tif 000089
環Ｄは、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＝ＣＨ−、ならびにＮ、Ｏ、およびＳの群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族系から選択され、
環Ｄが存在する場合には０〜２個のＲで置換されており、ただし、環Ｄが非置換のとき、環Ｄは少なくとも１個のヘテロ原子を含み、
Ｅは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択され、０〜１個のＲで置換されており、
Ｒは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
あるいは、環Ｄは存在せず、
環Ｄが存在しない場合には、環Ｅは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択され、環Ｅは、ＲａおよびＲｂで置換され、
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｔＯＲ３、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、および（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ７Ｒ８から選択され、
Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、ＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ７）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｃ１〜３アルキル−Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＯＣＦ３、ならびにＮ、Ｏ、およびＳの群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含みＲｃで置換されている５〜６員ヘテロ芳香族系から選択され、
あるいは、ＲａとＲｂが一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し、
Ｒｃは、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３チオアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｚは、ＮまたはＣＲ１ａであり、
Ｒ１ａは、存在しないか、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１ｃ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１ｃ、ＮＣＨ２Ｒ１ｄ、ＯＣＨ２Ｒ１ｄ、ＳＣＨ２Ｒ１ｄ、ＮＨ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｃ、Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｃ、およびＳ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｃから選択され、
Ｒ１ｂは、存在しないか、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１ｃ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１ｃ、ＮＣＨ２Ｒ１ｄ、ＯＣＨ２Ｒ１ｄ、ＳＣＨ２Ｒ１ｄ、ＮＨ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｃ、Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｃ、およびＳ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｃから選択され、
あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂが共に存在する場合には、それらが結合する原子と一緒になって、０〜２個のＲ４で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜８員の飽和、部分的飽和または不飽和環を形成し、
Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＦ２）ｒＣＯ２Ｒ２ｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２ｂ、ＮＲ２（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ＣＨ（＝ＮＲ２ｃ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２ｂ、０〜２個のＲ４で置換されたＣ３〜６の炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ４で置換された５〜１０員複素環系から選択され、
Ｒ１ｄは、Ｈ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、およびＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａから選択され、
Ｒ２は、それぞれの出現時に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたＣ３〜６の炭素環残基、０〜２個のＲ４ｂで置換されたＣ３〜６の炭素環−ＣＨ２−残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ４ｂで置換された５〜６員複素環系から選択され、
Ｒ２ａは、それぞれの出現時に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたＣ３〜６の炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ４ｂで置換された５〜６員複素環系から選択され、
Ｒ２ｂは、それぞれの出現時に、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたＣ３〜６の炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ４ｂで置換された５〜６員複素環系から選択され、
Ｒ２ｃは、それぞれの出現時に、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたＣ３〜６の炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ４ｂで置換された５〜６員複素環系から選択され、
あるいは、Ｒ２とＲ２ａは、それらが結合する原子と一緒に結合して０〜２個のＲ４ｂで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含む５または６員の飽和、部分的飽和または不飽和環を形成し、
Ｒ３は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびフェニルから選択され、
Ｒ３ａは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびフェニルから選択され、
Ｒ３ｂは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびフェニルから選択され、
Ｒ３ｃは、それぞれの出現時に、Ｃ１〜４アルキル、およびフェニルから選択され、
Ａは、０〜２個のＲ４で置換されている２〜５員リンカーであり、Ｃ２〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、および（ＣＨ２）ｕＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｕから選択されるが、ただし、ＡはＮ−ＯまたはＮ−Ｓ結合以外を形成し、
Ａ１は、０〜２個のＲ４で置換されている２〜５員リンカーであり、Ｃ２〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、および（ＣＨ２）ｕＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｕから選択されるが、ただし、Ａ１はＮ−ＯまたはＮ−Ｓ結合以外を形成し、
あるいは、ＣＨ２−Ａ１基は、Ｃ＝ＣＨ−ＮＨ、Ｃ＝ＣＨ−Ｏ、およびＣ＝ＣＨ−Ｓから選択される基によって置き換えられ、
Ｂは、
Ｘ−Ｙ、ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ３〜１０の炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ４ａで置換された５〜１０員複素環系から選択され、
Ｘは、Ｃ１〜４アルキレン、−ＣＲ２（ＣＲ２Ｒ２ｂ）（ＣＨ２）ｔ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１ｄ）−、−ＣＲ２（ＮＲ１ｄＲ２）−、−ＣＲ２（ＯＲ２）−、−ＣＲ２（ＳＲ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ（Ｏ）２ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２−、Ｏ、−ＣＲ２Ｒ２ａＯ−、および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され、
Ｙは、
（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ（ただし、Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、またはＳ−Ｎ結合を形成しない）、
０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ３〜１０の炭素環残基、ならびに
Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ４ａで置換された５〜１０員複素環系から選択され、
Ｒ４は、それぞれの出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ（＝ＮＳ（Ｏ）２Ｒ５）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＣＨ２Ｒ１ｄ、ＯＣＨ２Ｒ１ｄ、ＳＣＨ２Ｒ１ｄ、Ｎ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｃ、Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｃ、およびＳ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｃから選択され、
Ｒ４′は、それぞれの出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、および（ＣＦ２）ｒＣＦ３から選択され、
Ｒ４ａは、それぞれの出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、（ＣＨ２）ｒ−Ｆ、（ＣＨ２）ｒ−Ｂｒ、（ＣＨ２）ｒ−Ｃｌ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、および（ＣＦ２）ｒＣＦ３から選択され、
あるいは、１個のＲ４ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ５で置換された５〜６員芳香族複素環であり、
Ｒ４ｂは、それぞれの出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ３、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、および（ＣＦ２）ｒＣＦ３から選択され、
Ｒ５は、それぞれの出現時に、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたフェニル、および０〜２個のＲ６で置換されたベンジルから選択され、
Ｒ６は、それぞれの出現時に、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、およびＮＲ２ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７は、それぞれの出現時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ６〜１０アリールオキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリールメチルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリールカルボニルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルから選択され、
Ｒ８は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよび（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され、
あるいは、Ｒ７とＲ８は、結合してＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含む５または６員飽和環を形成し、
Ｒ９は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよび（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され、
ｎは、それぞれの出現時に、０、１、２、および３から選択され、
ｍは、それぞれの出現時に、０、１、および２から選択され、
ｐは、それぞれの出現時に、０、１、および２から選択され、
ｒは、それぞれの出現時に、０、１、２、および３から選択され、
ｓは、それぞれの出現時に、０、１、および２から選択され、
ｔは、それぞれの出現時に、０、１、２、および３から選択され、
ｕは、それぞれの出現時に、０、１、２、および３から選択される］
【請求項２】
Ｇが以下の基から選択され、
【化３】
2004507439.tif 000090
【化４】
2004507439.tif 000091
Ａが、０〜２個のＲ４で置換されている３〜５員リンカーであり、Ｃ２〜４アルキレン、（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、および（ＣＨ２）ｕＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｕから選択されるが、ただし、ＡがＮ−ＯまたはＮ−Ｓ結合以外を形成し、
Ａ１が、０〜２個のＲ４で置換されている３〜５員リンカーであり、Ｃ２〜４アルキレン、（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、および（ＣＨ２）ｕＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｕから選択されるが、ただし、Ａ１がＮ−ＯまたはＮ−Ｓ結合以外を形成し、
あるいは、ＣＨ２−Ａ１基が、Ｃ＝ＣＨ−ＮＨおよびＣ＝ＣＨ−Ｏから選択される基によって置き換えられ、
Ｂが、Ｈ、Ｙ、Ｘ−Ｙから選択され、
Ｘが、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＣＲ２（ＮＲ２Ｒ２ａ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２−、Ｏ、−ＣＲ２Ｒ２ａＯ−、および−ＯＲ２Ｒ２ａ−から選択され、
Ｙが、ＮＲ２Ｒ２ａであるが、ただし、Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＮまたはＯ−Ｎ結合を形成せず、
あるいは、Ｙが、０〜２個のＲ４ａで置換されている以下の炭素環または複素環系の１つから選択され、
（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、およびイソインダゾリル）
あるいは、Ｙが、以下の二環式ヘテロアリール環系の１つから選択され、
【化５】
2004507439.tif 000092
Ｋが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮから選択され、
ｓが０であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇが以下の基から選択され、
【化６】
2004507439.tif 000093
【化７】
2004507439.tif 000094
Ａが、０〜２個のＲ４で置換されている３〜５員リンカーであり、Ｃ２〜４アルキレン、（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、および（ＣＨ２）ｕＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｕから選択されるが、ただし、ＡがＮ−ＯまたはＮ−Ｓ結合以外を形成し、
Ａ１が、０〜２個のＲ４で置換されている３〜５員リンカーであり、Ｃ２〜４アルキレン、（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、および（ＣＨ２）ｕＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｕから選択されるが、ただし、Ａ１がＮ−ＯまたはＮ−Ｓ結合以外を形成し、あるいは、ＣＨ２−Ａ１基が、Ｃ＝ＣＨ−ＮＨおよびＣ＝ＣＨ−Ｏから選択される基によって置き換えられていることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇが以下の基から選択され、
【化８】
2004507439.tif 000095
Ａが、０〜２個のＲ４で置換されている３〜５員リンカーであり、Ｃ２〜４アルキレン、（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｕ、および（ＣＨ２）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕから選択されるが、ただし、ＡがＮ−ＯまたはＮ−Ｓ結合以外を形成し、
Ａ１が、０〜２個のＲ４で置換されている３〜５員リンカーであり、Ｃ２〜４アルキレン、（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、および（ＣＨ２）ｕＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｕから選択されるが、ただし、Ａ１がＮ−ＯまたはＮ−Ｓ結合以外を形成し、あるいは、ＣＨ２−Ａ１基が、Ｃ＝ＣＨ−ＮＨおよびＣ＝ＣＨ−Ｏから選択される基によって置き換えられていることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが、Ｘ−Ｙ、フェニル、ピロリジノ、モルホリノ、１，２，３−トリアゾリル、およびイミダゾリルから選択され、０〜１個のＲ４ａで置換され、
Ｒ２が、それぞれの出現時に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルメチル、シクロブチル、およびシクロペンチルから選択され、
Ｒ２ａが、それぞれの出現時に、ＨまたはＣＨ３であり、
あるいは、Ｒ２とＲ２ａが、それらが結合する原子と共に結合して０〜２個のＲ４ｂで置換されたピロリジンを形成し、
Ｒ４が、それぞれの出現時に、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、および（ＣＦ２）ｒＣＦ３から選択され、
Ｒ４ａが、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、および１−ＣＦ３−テトラゾル−２−イルから選択され、
Ｒ４ｂが、それぞれの出現時に、Ｈ、ＣＨ３、およびＯＨから選択され、
Ｒ５が、それぞれの出現時に、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ａが、０〜２個のＲ４で置換されている３〜５員リンカーであり、Ｃ２〜４アルキレン、（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、から選択されるが、ただし、ＡがＮ−ＯまたはＮ−Ｓ結合以外を形成し、
Ａ１が、０〜２個のＲ４で置換されている３〜５員リンカーであり、Ｃ２〜４アルキレン、（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、および（ＣＨ２）ｕＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｕから選択されるが、ただし、Ａ１がＮ−ＯまたはＮ−Ｓ結合以外を形成し、
あるいは、ＣＨ２−Ａ１基が、Ｃ＝ＣＨ−ＮＨおよびＣ＝ＣＨ−Ｏから選択される基によって置き換えられ、
Ｘが、ＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
Ｙが、ピロリジノおよびモルホリノから選択され、
ｒが、それぞれの出現時に、０、１、および２から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、２−（アミノスルホニル）フェニル、２−（メチルアミノスルホニル）フェニル、１−ピロリジノカルボニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−ピロリジニルメチル）フェニル、１−メチル−２−イミダゾリル、２−メチル−１−イミダゾリル、２−（ジメチルアミノメチル）−１−イミダゾリル、２−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（シクロブチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（シクロペンチル）アミノメチル）フェニル、および２−（Ｎ−（３−ヒドロキシピロリジニル）メチル）フェニルの群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、
１−［［１−［３−（アミノメチル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
１−［［１−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
１−［［１−［３−シアノ−４−フルオロフェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドール、
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５−［２−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール、
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５−［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール、
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾル−１−イル］−インドリン、
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−ベンゾアゼピン、
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−６−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−キノリン−４−オン、
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−６−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−キノリン、
４−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−７−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−４−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−インドール、
５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−［［１−（４−メトキシフェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール、
５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−１−［［１−（４−メトキシフェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール、
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−６−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン、
１−［［１−（３−アミノメチル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５−（１−ピロリジニルカルボニル）−１Ｈ−インドール、
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−６−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−７−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン、
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−７−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン、
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−７−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、
５−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−８−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン、
５−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−８−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン、
１−［［１−（３−（アミノイミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］［６−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メタノン、
５−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−８−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン、
１−［［１−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドール、
［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］［６−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］メタノン、
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−７−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン、
１−［［１−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５−［２−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール、
［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］［２，３−ジヒドロ−６−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドル−３−イル］メタノン、
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−７−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン、
１−［［１−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
１−［［１−（１−アミノ−７−イソキノリニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］［６−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−１Ｈ−インドル−３−イル］メタノン、
［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］［６−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メタノン、および
［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］［６−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−３−ベンゾフラニル］メタノンから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩。
【請求項８】
薬剤として許容される担体および治療有効量の請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項９】
血栓塞栓性障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩をそれらを必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
治療に使用するための請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物。
【請求項１１】
血栓塞栓性障害を治療するための薬剤を製造するための請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物の使用法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は一般に、トリプシン様セリンプロテアーゼ酵素、特にＸａ因子の阻害剤である窒素含有ヘテロ二環式化合物、それらを含有する薬剤組成物、および血栓塞栓性障害を治療および予防するための抗凝血剤としてそれらを使用する方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ＷＯ９８／２８２６９は、下式のＸａ因子阻害剤について記載している。
【０００３】
【化９】
2004507439.tif 000003
【０００４】
［式中、環Ｍは、Ｊの他に０〜３個のＮ原子を含み、Ｊは、ＮまたはＮＨであり、Ｄは、Ｅ上のＧに対してメタまたはパラに置換されている］しかしながら、ＷＯ９８／２８２６９は、本発明の化合物のようなヘテロ二環式部分を含む化合物を開示していない。
【０００５】
ＷＯ９８／５７９５１は、下式のＸａ因子阻害剤について記載している。
【０００６】
【化１０】
2004507439.tif 000004
【０００７】
［式中、環Ｄは、−ＣＨ２Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＝ＣＨ−、ならびにＮ、Ｏ、およびＳの群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族系から選択され、環Ｅは、０〜２個のＮ原子を含み、Ｍは、ピラゾールおよびトリアゾールを含む様々な環である］しかしながら、ＷＯ９８／５７９５１は、本発明の化合物のようなヘテロ二環式部分を含む化合物を開示していない。
【０００８】
ＷＯ９８／５７９３７は、下式のＸａ因子阻害剤について記載している。
【０００９】
【化１１】
2004507439.tif 000005
【００１０】
［式中、環Ｄは、フェニルまたはピリジルであり、Ｍは、ピラゾールおよびトリアゾールを含む様々な環である］しかしながら、ＷＯ９８／５７９３７は、本発明の化合物のようなヘテロ二環式部分を含む化合物を開示していない。
【００１１】
ＰＣＴ／ＵＳ９８／２６４２７は、下式のＸａ因子阻害剤について記載している。
【００１２】
【化１２】
2004507439.tif 000006
【００１３】
［式中、環Ｍは、Ｊの他に０〜３個のＮ原子を含み、Ｊは、ＮまたはＮＨであり、Ｄは、Ｅ上のＧに対してオルトに置換されている］しかしながら、ＰＣＴ／ＵＳ９８／２６４２７は、本発明の化合物のようなヘテロ二環式部分を含む化合物を開示していない。
【００１４】
活性化されたＸａ因子の主要な役割は、プロトロンビンの限定されたタンパク質分解によるトロンビンの生成であり、血液凝固の最終共通経路において内因性および外因性の活性化機序に連結する中心的位置を支えている。フィブリン血塊を生成するための経路におけるその前駆体からの最終セリンプロテアーゼであるトロンビンの生成は、プロトロンビナーゼ複合体（Ｘａ因子、Ｖ因子、Ｃａ２＋およびリン脂質）の形成によって増幅される。Ｘａ因子１分子は、トロンビン分子１３８個を生成できると計算されることから（Ｅｌｏｄｉ、Ｓ．、Ｖａｒａｄｉ、Ｋ．：Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｃａｔａｌｙｔｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｆａｃｔｏｒ　ＩＸａ−ｆａｃｔｏｒ　ＶＩＩＩ　Ｃｏｍｐｌｅｘ：　Ｐｒｏｂａｂｌｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｌｏｏｄ　ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｒｏｍ．Ｒｅｓ．、１５巻、６１７〜６２９ページ、１９７９年）、血液凝固システムの妨害には、トロンビンの不活性化よりもＸａ因子の阻害がより効率が良いと考えられる。
【００１５】
したがって、血栓塞栓性障害を治療するための潜在的価値のある治療剤として、有効で特異的なＸａ因子の阻害剤が求められている。したがって、新たなＸａ因子阻害剤を発見することが望ましい。
【００１６】
（発明の概要）
したがって、本発明の一目的は、Ｘａ因子阻害剤として有用である新規な窒素含有ヘテロ二環式化合物または薬剤として許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、薬剤として許容される担体、および治療有効量の少なくとも１種類の本発明の化合物、または薬剤として許容されるその塩もしくはそのプロドラッグ体を含む薬剤組成物を提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、血栓塞栓性障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする宿主に、治療有効量の少なくとも１種類の本発明の化合物、または薬剤として許容されるその塩もしくはそのプロドラッグ体を投与することを含む方法を提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、治療に用いるために新規な二環式化合物を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、血栓塞栓性障害を治療するための薬剤を製造するために新規な二環式化合物の使用法を提供することである。
【００２１】
これらおよびその他の目的は、以下の詳細な説明で明らかになるであろうが、式ＡおよびＢの化合物、または薬剤として許容されるその塩もしくはそのプロドラッグ体が、有効なＸａ因子阻害剤であるという本出願人他の発見によって達成された。
【００２２】
【化１３】
2004507439.tif 000007
【００２３】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
（１）したがって、一実施形態において、本発明は式ＡもしくはＢの新規化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤として許容される塩を提供し、
【００２４】
【化１４】
2004507439.tif 000008
【００２５】
式中、
Ｇは、式ＩまたはＩＩの基であり、
【００２６】
【化１５】
2004507439.tif 000009
【００２７】
環Ｄは、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＝ＣＨ−、ならびにＮ、Ｏ、およびＳの群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族系から選択され、
【００２８】
環Ｄが存在する場合には０〜２個のＲで置換されており、ただし、環Ｄが非置換のとき、環Ｄは少なくとも１個のヘテロ原子を含み、
【００２９】
Ｅは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択され、０〜１個のＲで置換されており、
【００３０】
Ｒは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
あるいは、環Ｄは存在せず、
【００３１】
環Ｄが存在しない場合には、環Ｅは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択され、環Ｅは、ＲａおよびＲｂで置換され、
【００３２】
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｔＯＲ３、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、および（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ７Ｒ８から選択され、
【００３３】
Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、ＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ７）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｃ１〜３アルキル−Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＯＣＦ３、ならびにＮ、Ｏ、およびＳの群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含みＲｃで置換されている５〜６員ヘテロ芳香族系から選択され、
【００３４】
あるいは、ＲａとＲｂが一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し、
【００３５】
Ｒｃは、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３チオアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、およびＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２から選択され、
Ｚは、ＮまたはＣＲ１ａであり、
【００３６】
Ｒ１ａは、存在しないか、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１ｃ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１ｃ、ＮＣＨ２Ｒ１ｄ、ＯＣＨ２Ｒ１ｄ、ＳＣＨ２Ｒ１ｄ、ＮＨ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｃ、Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｃ、およびＳ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｃから選択され、
【００３７】
Ｒ１ｂは、存在しないか、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１ｃ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１ｃ、ＮＣＨ２Ｒ１ｄ、ＯＣＨ２Ｒ１ｄ、ＳＣＨ２Ｒ１ｄ、ＮＨ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｃ、Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｃ、およびＳ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｃから選択され、
【００３８】
あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂが共に存在する場合には、それらが結合する原子と一緒になって、０〜２個のＲ４で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜８員の飽和、部分的飽和または不飽和環を形成し、
【００３９】
Ｒ１ｃは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＦ２）ｒＣＯ２Ｒ２ｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２ｂ、ＮＲ２（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ＣＨ（＝ＮＲ２ｃ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２ｂ、０〜２個のＲ４で置換されたＣ３〜６の炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ４で置換された５〜１０員複素環系から選択され、
【００４０】
Ｒ１ｄは、Ｈ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、およびＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａから選択され、
【００４１】
Ｒ２は、それぞれの出現時に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたＣ３〜６の炭素環残基、０〜２個のＲ４ｂで置換されたＣ３〜６の炭素環−ＣＨ２−残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ４ｂで置換された５〜６員複素環系から選択され、
【００４２】
Ｒ２ａは、それぞれの出現時に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたＣ３〜６の炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ４ｂで置換された５〜６員複素環系から選択され、
【００４３】
Ｒ２ｂは、それぞれの出現時に、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたＣ３〜６の炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ４ｂで置換された５〜６員複素環系から選択され、
【００４４】
Ｒ２ｃは、それぞれの出現時に、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されたＣ３〜６の炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ４ｂで置換された５〜６員複素環系から選択され、
【００４５】
あるいは、Ｒ２とＲ２ａは、それらが結合する原子と一緒に結合して０〜２個のＲ４ｂで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含む５または６員の飽和、部分的飽和または不飽和環を形成し、
【００４６】
Ｒ３は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびフェニルから選択され、
【００４７】
Ｒ３ａは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびフェニルから選択され、
【００４８】
Ｒ３ｂは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびフェニルから選択され、
【００４９】
Ｒ３ｃは、それぞれの出現時に、Ｃ１〜４アルキル、およびフェニルから選択され、Ａは、０〜２個のＲ４で置換されている２〜５員リンカーであり、Ｃ２〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、および（ＣＨ２）ｕＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｕから選択されるが、ただし、ＡはＮ−ＯまたはＮ−Ｓ結合以外を形成し、
【００５０】
Ａ１は、０〜２個のＲ４で置換されている２〜５員リンカーであり、Ｃ２〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、および（ＣＨ２）ｕＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｕから選択されるが、ただし、Ａ１はＮ−ＯまたはＮ−Ｓ結合以外を形成し、
【００５１】
あるいは、ＣＨ２−Ａ１基は、Ｃ＝ＣＨ−ＮＨ、Ｃ＝ＣＨ−Ｏ、およびＣ＝ＣＨ−Ｓから選択される基によって置き換えられ、
【００５２】
Ｂは、
Ｘ−Ｙ、ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ３〜１０の炭素環残基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ４ａで置換された５〜１０員複素環系から選択され、
【００５３】
Ｘは、Ｃ１〜４アルキレン、−ＣＲ２（ＣＲ２Ｒ２ｂ）（ＣＨ２）ｔ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１ｄ）−、−ＣＲ２（ＮＲ１ｄＲ２）−、−ＣＲ２（ＯＲ２）−、−ＣＲ２（ＳＲ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ（Ｏ）２ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２−、Ｏ、−ＣＲ２Ｒ２ａＯ−、および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され、
【００５４】
Ｙは、
（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ（ただし、Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、またはＳ−Ｎ結合を形成しない）、
０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ３〜１０の炭素環残基、ならびに
Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜２個のＲ４ａで置換された５〜１０員複素環系から選択され、
【００５５】
Ｒ４は、それぞれの出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ（＝ＮＳ（Ｏ）２Ｒ５）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＣＨ２Ｒ１ｄ、ＯＣＨ２Ｒ１ｄ、ＳＣＨ２Ｒ１ｄ、Ｎ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｃ、Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｃ、およびＳ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｃから選択され、
【００５６】
Ｒ４′は、それぞれの出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、および（ＣＦ２）ｒＣＦ３から選択され、
【００５７】
Ｒ４ａは、それぞれの出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、（ＣＨ２）ｒ−Ｆ、（ＣＨ２）ｒ−Ｂｒ、（ＣＨ２）ｒ−Ｃｌ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＨＣ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、および（ＣＦ２）ｒＣＦ３から選択され、
【００５８】
あるいは、１個のＲ４ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ５で置換された５〜６員芳香族複素環であり、
【００５９】
Ｒ４ｂは、それぞれの出現時に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ３、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、および（ＣＦ２）ｒＣＦ３から選択され、
【００６０】
Ｒ５は、それぞれの出現時に、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、０〜２個のＲ６で置換されたフェニル、および０〜２個のＲ６で置換されたベンジルから選択され、
【００６１】
Ｒ６は、それぞれの出現時に、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、およびＮＲ２ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルから選択され、
【００６２】
Ｒ７は、それぞれの出現時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ６〜１０アリールオキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリールメチルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリールカルボニルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルから選択され、
【００６３】
Ｒ８は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよび（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され、
【００６４】
あるいは、Ｒ７とＲ８は、結合してＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含む５または６員飽和環を形成し、
【００６５】
Ｒ９は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよび（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され、
【００６６】
ｎは、それぞれの出現時に、０、１、２、および３から選択され、
【００６７】
ｍは、それぞれの出現時に、０、１、および２から選択され、
【００６８】
ｐは、それぞれの出現時に、０、１、および２から選択され、
【００６９】
ｒは、それぞれの出現時に、０、１、２、および３から選択され、
【００７０】
ｓは、それぞれの出現時に、０、１、および２から選択され、
【００７１】
ｔは、それぞれの出現時に、０、１、２、および３から選択され、
【００７２】
ｕは、それぞれの出現時に、０、１、２、および３から選択される。
【００７３】
（２）好ましい一実施形態において、本発明は新規化合物を提供し、前記化合物が前記（１）の群から選択される化合物であって、
Ｇが以下の基から選択され、
【００７４】
【化１６】
2004507439.tif 000010
【００７５】
【化１７】
2004507439.tif 000011
【００７６】
Ａが、０〜２個のＲ４で置換されている３〜５員リンカーであり、Ｃ２〜４アルキレン、（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、および（ＣＨ２）ｕＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｕから選択されるが、ただし、ＡがＮ−ＯまたはＮ−Ｓ結合以外を形成し、
【００７７】
Ａ１が、０〜２個のＲ４で置換されている３〜５員リンカーであり、Ｃ２〜４アルキレン、（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）ｐ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、および（ＣＨ２）ｕＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｕから選択されるが、ただし、Ａ１がＮ−ＯまたはＮ−Ｓ結合以外を形成し、
【００７８】
あるいは、ＣＨ２−Ａ１基が、Ｃ＝ＣＨ−ＮＨおよびＣ＝ＣＨ−Ｏから選択される基によって置き換えられ、
【００７９】
Ｂが、Ｈ、Ｙ、Ｘ−Ｙから選択され、
【００８０】
Ｘが、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＣＲ２（ＮＲ２Ｒ２ａ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２−、Ｏ、−ＣＲ２Ｒ２ａＯ−、および−ＯＲ２Ｒ２ａ−から選択され、
【００８１】
Ｙが、ＮＲ２Ｒ２ａであるが、ただし、Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＮまたはＯ−Ｎ結合を形成せず、
【００８２】
あるいは、Ｙが、０〜２個のＲ４ａで置換されている以下の炭素環または複素環系の１つから選択され、
（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、およびイソインダゾリル）
【００８３】
あるいは、Ｙが、以下の二環式ヘテロアリール環系の１つから選択され、
【００８４】
【化１８】
2004507439.tif 000012
【００８５】
Ｋが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮから選択され、
ｓが０である。
（３）より好ましい一実施形態において、本発明は新規化合物を提供し、前記化合物が前記（２）の群から選択される化合物であって、
Ｇが以下の基から選択され、
【００８６】
【化１９】
2004507439.tif 000013
【００８７】
【化２０】
2004507439.tif 000014
【００８８】
Ａが、０〜２個のＲ４で置換されている３〜５員リンカーであり、Ｃ２〜４アルキレン、（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、および（ＣＨ２）ｕＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｕから選択されるが、ただし、ＡがＮ−ＯまたはＮ−Ｓ結合以外を形成し、
【００８９】
Ａ１が、０〜２個のＲ４で置換されている３〜５員リンカーであり、Ｃ２〜４アルキレン、（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、および（ＣＨ２）ｕＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｕから選択されるが、ただし、Ａ１がＮ−ＯまたはＮ−Ｓ結合以外を形成し、あるいは、ＣＨ２−Ａ１基が、Ｃ＝ＣＨ−ＮＨおよびＣ＝ＣＨ−Ｏから選択される基によって置き換えられている。
【００９０】
（４）さらに好ましい一実施形態において、本発明は新規化合物を提供し、
Ｇが以下の基から選択され、
【００９１】
【化２１】
2004507439.tif 000015
【００９２】
Ａが、０〜２個のＲ４で置換されている３〜５員リンカーであり、Ｃ２〜４アルキレン、（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｕ、および（ＣＨ２）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕから選択されるが、ただし、ＡがＮ−ＯまたはＮ−Ｓ結合以外を形成し、
【００９３】
Ａ１が、０〜２個のＲ４で置換されている３〜５員リンカーであり、Ｃ２〜４アルキレン、（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、および（ＣＨ２）ｕＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｕから選択されるが、ただし、Ａ１がＮ−ＯまたはＮ−Ｓ結合以外を形成し、
【００９４】
あるいは、ＣＨ２−Ａ１基が、Ｃ＝ＣＨ−ＮＨおよびＣ＝ＣＨ−Ｏから選択される基によって置き換えられている。
【００９５】
（５）さらにいっそう好ましい一実施形態において、本発明は新規化合物を提供し、
【００９６】
Ｂが、Ｘ−Ｙ、フェニル、ピロリジノ、モルホリノ、１，２，３−トリアゾリル、およびイミダゾリルから選択され、０〜１個のＲ４ａで置換され、
【００９７】
Ｒ２が、それぞれの出現時に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピルメチル、シクロブチル、およびシクロペンチルから選択され、
【００９８】
Ｒ２ａが、それぞれの出現時に、ＨまたはＣＨ３であり、
【００９９】
あるいは、Ｒ２とＲ２ａが、それらが結合する原子と共に結合して０〜２個のＲ４ｂで置換されたピロリジンを形成し、
【０１００】
Ｒ４が、それぞれの出現時に、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、および（ＣＦ２）ｒＣＦ３から選択され、
【０１０１】
Ｒ４ａが、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、および１−ＣＦ３−テトラゾル−２−イルから選択され、
【０１０２】
Ｒ４ｂが、それぞれの出現時に、Ｈ、ＣＨ３、およびＯＨから選択され、
【０１０３】
Ｒ５が、それぞれの出現時に、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
【０１０４】
Ａが、０〜２個のＲ４で置換されている３〜５員リンカーであり、Ｃ２〜４アルキレン、（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、から選択されるが、ただし、ＡがＮ−ＯまたはＮ−Ｓ結合以外を形成し、
【０１０５】
Ａ１が、０〜２個のＲ４で置換されている３〜５員リンカーであり、Ｃ２〜４アルキレン、（ＣＨ２）ｕＯ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｕ、（ＣＨ２）ｕＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｕ、および（ＣＨ２）ｕＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｕから選択されるが、ただし、Ａ１がＮ−ＯまたはＮ−Ｓ結合以外を形成し、あるいは、ＣＨ２−Ａ１基が、Ｃ＝ＣＨ−ＮＨおよびＣ＝ＣＨ−Ｏから選択される基によって置き換えられ、
【０１０６】
Ｘが、ＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
【０１０７】
Ｙが、ピロリジノおよびモルホリノから選択され、
【０１０８】
ｒが、それぞれの出現時に、０、１、および２から選択される。
【０１０９】
（６）最も好ましい一実施形態において、本発明は新規化合物を提供し、
Ｂが、２−（アミノスルホニル）フェニル、２−（メチルアミノスルホニル）フェニル、１−ピロリジノカルボニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−ピロリジニルメチル）フェニル、１−メチル−２−イミダゾリル、２−メチル−１−イミダゾリル、２−（ジメチルアミノメチル）−１−イミダゾリル、２−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（シクロブチル）アミノメチル）フェニル、２−（Ｎ−（シクロペンチル）アミノメチル）フェニル、および２−（Ｎ−（３−ヒドロキシピロリジニル）メチル）フェニルの群から選択される。
【０１１０】
（７）より最も好ましい一実施形態において、本発明は新規化合物が、
１−［［１−［３−（アミノメチル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
【０１１１】
１−［［１−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
【０１１２】
１−［［１−［３−シアノ−４−フルオロフェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
【０１１３】
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
【０１１４】
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドール、
【０１１５】
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５−［２−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール、
【０１１６】
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５−［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール、
【０１１７】
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾル−１−イル］−インドリン、
【０１１８】
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−ベンゾアゼピン、
【０１１９】
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−６−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−キノリン−４−オン、
【０１２０】
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−６−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−キノリン、
【０１２１】
４−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−７−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、
【０１２２】
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−４−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−インドール、
【０１２３】
５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−［［１−（４−メトキシフェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール、
【０１２４】
５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−１−［［１−（４−メトキシフェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−１Ｈ−インドール、
【０１２５】
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−６−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン、
【０１２６】
１−［［１−（３−アミノメチル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５−（１−ピロリジニルカルボニル）−１Ｈ−インドール、
【０１２７】
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−６−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、
【０１２８】
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−７−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン、
【０１２９】
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−７−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン、
【０１３０】
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−７−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、
【０１３１】
５−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−８−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン、
【０１３２】
５−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−８−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン、
【０１３３】
１−［［１−（３−（アミノイミノメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
【０１３４】
［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］［６−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メタノン、
【０１３５】
５−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−８−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン、
【０１３６】
１−［［１−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドール、
【０１３７】
［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］［６−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］メタノン、
【０１３８】
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−７−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン、
【０１３９】
１−［［１−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５−［２−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール、
【０１４０】
［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］［２，３−ジヒドロ−６−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドル−３−イル］メタノン、
【０１４１】
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−７−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン、
【０１４２】
１−［［１−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
【０１４３】
１−［［１−（１−アミノ−７−イソキノリニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、
【０１４４】
［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］［６−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−１Ｈ−インドル−３−イル］メタノン、
【０１４５】
［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］［６−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル］メタノン、および
【０１４６】
［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］［６−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−３−ベンゾフラニル］メタノンから選択され、または薬剤として許容されるそれらの塩を提供する。
【０１４７】
（８）別の実施形態において、本発明は、薬剤として許容される担体および治療有効量の化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩を含む新規薬剤組成物を提供する。
【０１４８】
（９）別の実施形態において、本発明は、血栓塞栓性障害を治療または予防する新規方法であって、治療有効量の本発明の化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩をそれらを必要とする患者に投与する方法を提供する。
【０１４９】
（１０）別の実施形態において、本発明は、治療に使用するために上記に記載の新規二環式化合物を提供する。
【０１５０】
（１１）別の実施形態において、本発明は、血栓塞栓性障害を治療するための薬剤を製造するために上記に記載の新規二環式化合物の使用法を提供する。
【０１５１】
（定義）
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有することがある。不斉に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離することができる。ラセミ体の分割または光学活性な出発材料からの合成などによる光学活性体の調製方法は当技術分野ではよく知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書に記載の化合物中に存在してよく、本発明ではこのような安定な異性体すべてが企図されている。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物または個々の異性体として単離することができる。特定の立体化学または異性体が具体的に指示されていない限り、構造上すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体、およびすべての幾何異性体が意図されている。本発明の化合物を調製するために用いられる方法およびそれらの方法で製造される中間体はすべて、本発明の一部と見なされる。
【０１５２】
本明細書で用いるように、「置換された」という用語は、指定された原子上の１個または複数の水素が、指示された基から選択されたもので置き換えられることを意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、その置換が安定な化合物を与えるものとする。置換基がケトの場合（すなわち、＝Ｏ）、原子上の２個の水素原子が置き換わる。ケト置換基は芳香族基上には存在しない。
【０１５３】
本発明は、本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位体を含むことを意図している。同位体には、同一の原子番号で異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例には、水素の同位体のトリチウムおよび重水素が含まれるが、これらに限定されるものではない。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【０１５４】
化合物の任意の構成要素または任意の式において、任意の変数（例えば、Ｒ６）が２回以上現れる場合には、それぞれの出現時に、変数の定義は、他のすべての場合の定義とは無関係である。したがって、例えば、ある基が０〜２個のＲ６で置換されていると示されていれば、前記の基は２個までのＲ６基により任意選択で置換されていてもよく、Ｒ６は、それぞれの場合独立に、Ｒ６の定義から選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を与える場合のみ許される。
【０１５５】
置換基との結合が、環内の２個の原子を連結する結合と交差して示されるときには、このような置換基は環上の任意の原子と結合できる。ある置換基が、与えられた式の化合物の残部とその置換基が結合する原子が示されずに列挙されているときには、その置換基中の任意の原子を介して結合できる。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を与える場合のみ許される。
【０１５６】
本明細書で用いるように、「アルキル」には、特定の炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基のどちらも含まれることを意図している。Ｃ１〜６アルキルには、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル基が含まれることを意図している。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。「ハロアルキル」には、特定の炭素原子数を有し、１個または複数個のハロゲンで置換された分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基のどちらも含まれることを意図している（例えば、ｖ＝１から３、ｗ＝１から（２ｖ＋１）である−ＣｖＦｗ）。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。「アルコキシ」は、酸素の橋かけを介して結合している指示された炭素原子数からなる前に定義したようなアルキル基を表す。Ｃ１〜６アルコキシは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むことを意図している。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルなどの飽和環基を含むことを意図している。Ｃ３〜７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル基を含むことを意図している。「アルケニル」は、エテニル、プロペニルなど、直鎖または分枝鎖構造のいずれかの炭化水素鎖、および鎖に沿った任意の安定部位に存在する１個または複数個の不飽和炭素−炭素結合を含むことを意図している。Ｃ２〜６アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むことを意図している。「アルキニル」は、エチニル、プロピニルなど、直鎖または分枝鎖構造のいずれかの炭化水素鎖、および鎖に沿った任意の安定部位に存在する１個または複数個の炭素−炭素三重結合を含むことを意図している。Ｃ２〜６アルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を含むことを意図している。
【０１５７】
本明細書で用いる、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。「対イオン」は、塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、硫酸イオンなどの小さく負に荷電したイオン種を表すのに用いられる。
【０１５８】
本明細書で用いる、「炭素環」または「炭素環残基」は、任意の安定な３、４、５、６もしくは７員単環式または二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３員二環式または三環式を意味することを意図し、それらのいずれかが飽和、部分的に不飽和、または芳香族でもよい。このような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３，３，０］ビシクロオクタン、［４，３，０］ビシクロノナン、［４，４，０］ビシクロデカン、［２，２，２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１５９】
本明細書で用いる、「複素環」または「複素環系」という用語は、安定な５、６、もしくは７員単環式または二環式、または７、８、９、もしくは１０員二環式複素環を意味することを意図し、それらは飽和、部分的に不飽和、または不飽和（芳香族）であり、炭素原子、ならびにＮ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択された１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子からなり、前に定義した任意の複素環がベンゼン環と縮合した任意の二環式基を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよい。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でその懸垂基と結合していてもよく、これは安定な構造をもたらす。本明細書に記載の複素環は、得られる化合物が安定ならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。複素環内の窒素は任意選択で四級化されていてもよい。複素環内のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合には、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。複素環内のＳおよびＯ原子の合計数は１以下が好ましい。本明細書で用いるように、「芳香族複素環系」または「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子、ならびにＮ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択された１、２、３または４個のヘテロ原子からなる安定な５、６、もしくは７員単環式または二環式、または７、８、９、もしくは１０員二環式複素環式芳香族環を意味することを意図している。芳香族複素環内のＳおよびＯ原子の合計数は１以下であることに注意すること。
【０１６０】
複素環の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、上記の複素環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【０１６１】
本明細書では、「薬剤として許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギ−反応、またはその他の問題もしくは合併症もなく、妥当な利益／危険比に比例するように、ヒトおよび動物の組織に接触して用いるのに適している化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【０１６２】
本明細書で用いるように、「薬剤として許容される塩」は、それらの酸または塩基塩を製造することにより親化合物を修飾した、開示化合物の誘導体を意味する。薬剤として許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれるが、それらに限定されるものではない。薬剤として許容される塩には、例えば、非毒性の無機または有機酸から生成される親化合物の従来型の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来型の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機塩から誘導された塩などが含まれる。
【０１６３】
本発明の薬剤として許容される塩は、塩基性または酸性基を含む親化合物から、従来型の化学的方法により合成することができる。このような塩は一般に、遊離の酸または塩基形のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基または酸と、水または有機溶媒、または両者の混合物中で反応させることによって調製できる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７版、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１４１８ページ、１９８５年に見出され、その開示を参照により本明細書に組み込む。
【０１６４】
プロドラッグは、薬剤の望ましい多くの品質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造など）を向上させることが知られているため、本発明の化合物をプロドラッグ体で送達してもよい。したがって、本発明には、本発明の特許請求の範囲に記載された化合物のプロドラッグ、それらを送達する方法、およびそれらを含有する組成物が含まれることを意図している。「プロドラッグ」には、そのプロドラッグが哺乳類の対象に投与された時に、ｉｎ　ｖｉｖｏで本発明の活性な親薬物を放出する共有結合した任意の坦体が含まれることを意図している。本発明のプロドラッグは、修飾が通常の操作またはｉｎ　ｖｉｖｏのどちらかで切断されて親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が任意の基と結合した本発明の化合物が含まれ、本発明のプロドラッグが哺乳類対象に投与された時に切断され、それぞれ、遊離のヒドロキシ、遊離のアミノ、または遊離のスルフヒドリル基を生成する。プロドラッグの例には、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が含まれるが、それらに限定されるものではない。好ましいプロドラッグは、アミジンプロドラッグであり、Ｄは、Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＨ２またはその互変異性体Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ７であり、Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリールオキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリールメチルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシＣ１〜４アルコキシカルボニル、およびＣ６〜１０アリールカルボニルオキシＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択される。Ｒ７がＯＨ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、およびメチルカルボニルオキシメトキシカルボニルであるプロドラッグがより好ましい。
【０１６５】
「安定化合物」および「安定構造」は、反応混合物から有用な純度で単離され、また有効な治療剤への製剤化に耐えられる十分な頑健性のある化合物を示すことを意味する。
【０１６６】
「置換された」は、「置換された」を用いる表現で指定された原子上の１個または複数個の水素が、指示された基から選択されて置き換えられることを表すのを意図しているが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、その置換が安定な化合物を与えるものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）基の場合、原子上の２個の水素原子が置き換わる。
【０１６７】
「治療有効量」は、Ｘａ因子を阻害するために有効な本発明の化合物の量または特許請求の範囲に記載された諸化合物の組合せの量を含むことを意図している。化合物の併用は、相乗作用的併用が好ましい。例えば、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ　Ｒｅｇｕｌ．、２２巻、２７〜５５ページ、１９８４年に述べられているように、複数の化合物を併用投与したときの効果（この場合は、Ｘａ因子の阻害）が、単一薬剤としてそれらの化合物を単独で投与したときの相加効果より勝っている場合に相乗作用が生ずる。通常、相乗作用の効果は、最適以下の化合物濃度において最も明確に示される。相乗作用は、個々の成分に比べ、低い細胞毒性、抗ウイルス作用の増強、またはその他のいくつかの有益な併用効果となって現れる。
【０１６８】
（合成）
本発明の化合物は、有機合成に関わる当業者によく知られた多くの方法により調製することができる。本発明の化合物は、以下に記載する方法に、合成有機化学に関わる当業者に知られている合成法、または当業者に認められるようなその変形形態を合わせて用いることにより合成することができる。好ましい方法には、以下に記載される方法が含まれるが、これらに限定されるものではない。反応は、使用される試薬および材料に適し行われる変換に適した溶媒中で行う。有機合成に関わる当業者は、分子上に存在する官能基が意図する変換に適合していなければならないことを理解するであろう。これには、本発明の所望の化合物を得るために合成ステップの順序を変更するか、１つの特定のプロセススキームを別のスキームに先だって選択するという判断を必要とすることがある。この分野におけるいかなる合成ルートの計画においても、本発明に記載される化合物中に存在する反応性の官能基を保護するのに用いる保護基の賢明な選択が、考慮すべき主要な別の事柄であることも理解されるであろう。熟練した実験者に対して多くの選択肢を記載している権威ある説明書は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ、１９９１年）である。本明細書中に引用するすべての参考文献は、それらの全体を参照により本明細書中に組み込む。
【０１６９】
【化２２】
2004507439.tif 000016
【０１７０】
タイプＡの化合物を製造するための一般手順をスキーム１に記載する。アミド結合を作るための好ましい方法は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなどの溶媒中で式Ｉの化合物の酸塩化物を、サブユニットＡのナトリウムまたはカリウム塩と処理するものであり、その内容を参照により本明細書に組み込むＷＯ９７／２３２１２、ＷＯ９８／２８２８２、ＷＯ９８／２８２６９、ＷＯ９８／５７９３７、ＷＯ９８／５７９５１、およびＰＣＴ／ＵＳ９８／２６４２７に概略が示されている続く操作によって本発明の化合物に導かれる。
【０１７１】
【化２３】
2004507439.tif 000017
【０１７２】
サブユニットＢの調製は、鈴木反応によって行うことができるが、これを一般的にスキーム２に示す。対応する臭化物からのボロン酸の生成は、臭素とｎ−ＢｕＬｉのハロゲン−金属交換と、続くホウ酸トリイソプロピルによる反応混合物のクエンチおよび酸加水分解を経て進行する。鈴木反応は、標準的プロトコルに従って進行し、続いて必要な場合には、複素環二重結合を還元する。サブユニットＢは、鈴木反応の前に分子の残部に予め結合させておくことができる。
【０１７３】
本発明のサブユニットＢの合成について記載する一般的および具体的スキームをスキーム３〜１２に概略的に示す。
【０１７４】
【化２４】
2004507439.tif 000018
【０１７５】
このスキームにおける化合物の調製は、クロロホルム中、穏和な塩基の存在下に適当に置換されたアニリンを塩化クロロアセチルで処理することから開始する（Ｈｕａｎｇ他、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、８５１ページ、１９８４年を参照されたい）。付加の位置選択性は、保護基の選択に左右される。どちらの位置異性体をＬＡＨで還元しても所望の生成物が生成する。
【０１７６】
【化２５】
2004507439.tif 000019
【０１７７】
様々な縮合員５環複素環の合成は、スキーム３ａに概略を示すようにして行うことができる。当業者に知られている方法に従い、適当に置換されたアニリンをスキーム中に概略を示し適当な試薬と反応させると、所望の生成物が得られる。
【０１７８】
【化２６】
2004507439.tif 000020
【０１７９】
スキーム４に示す様々な６員環縮合複素環の合成は、スキーム３ａに概略を示すプロトコルに従う。
【０１８０】
【化２７】
2004507439.tif 000021
【０１８１】
スキーム５に示す６員環縮合複素環の合成は、スキーム３ａに記載の方法と同様である。
【０１８２】
【化２８】
2004507439.tif 000022
【０１８３】
スキーム６に記載の化合物の合成は、適当に置換されたアニリンをアクリル酸と反応させ、続いてＷＯ９４／４１２，０７５のプロトコルに従う加圧下のＨＦおよびＢＦ３存在下のフリーデルクラフツ反応と、それに続くＬＡＨによる還元によって行い、所望の化合物が得られる。
【０１８４】
【化２９】
2004507439.tif 000023
【０１８５】
スキーム７では、適当に置換されたｏ−ニトロフルオロベンゼンを誘導体化された酢酸の存在下にＰｄ／Ｃ上で水素により還元し、閉環させて所望のベンゾラクタムとすることができる。
【０１８６】
【化３０】
2004507439.tif 000024
【０１８７】
スキーム８では、適当に置換されたｏ−カルボエトキシフルオロベンゼンをエタノール中でヒドラジンと反応させ、環化させて所望のベンゾアザラクタムとすることができる。
【０１８８】
【化３１】
2004507439.tif 000025
【０１８９】
スキーム９に示す化合物の合成は、Ｗｏｊｃｉｅｃｈｏｗｓｋｉ他、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６巻、５７１ページ、１９９２年による手順に従って行うことができる。適当に置換されたアニリンを塩化クロロメチルスルホニルで処理し、続いて臭化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムの存在下にＤＭＦ中、塩基性条件でスルホンアミド環に閉環すると所望の化合物が得られる。
【０１９０】
【化３２】
2004507439.tif 000026
【０１９１】
スキーム１０の化合物の調製は、ホルムアルデヒド存在下に置換された塩化ｏ−アミノベンゾスルホニルの還元的アミノ化を経て進行し、所望の化合物が得られる。
【０１９２】
【化３３】
2004507439.tif 000027
【０１９３】
スキーム１１の化合物は、Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、９ページ、１９７９年によるプロトコルに従って得ることができる。従来の方法によって得られる中間体のスルホンアミドをＤＭＦ中、水素化ナトリウムで処理して閉環を行う。続くＬＡＨによる還元で所望の化合物が生成する。
【０１９４】
【化３４】
2004507439.tif 000028
【０１９５】
スキーム１２の化合物は、Ｒａｉ他（Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．、２６ページ、ロンドン、１９７９年）の方法により、従来の方法によって得られる中間体の置換イミンをＴＨＦ中、塩化メタンスルホニルで処理することよって得ることができる。
【０１９６】
【化３５】
2004507439.tif 000029
【０１９７】
タイプＢの炭素連結化合物を製造するための一般手順をスキーム１３に示す。このタイプのクロスカップリング反応は、当業者によく知られている（パラジウム触媒（ｍｅｄｉａｔｅｄ）カップリングについてはＮｅｇｉｓｈｉ、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、２４巻、５１８１ページ、１９８０年、またはＳａｋａｍｏｔｏ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２巻、８１３ページ、１９９２年を、ｎ−ＢｕＬｉ反応についてはＢａｘｔｅｒ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３６巻、２７３９ページ、１９９３年、またはＰａｖｌｉｋ他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１３５７ページ、１９９２年を参照されたい）。経路ＡとＢは、右辺のサブユニットの合成しやすさに応じて選択することができる。カップリング反応が完了した後、それらの内容を参照により本明細書に組み込むＷＯ９７／２３２１２、ＷＯ９８／２８２８２、ＷＯ９８／２８２６９、ＷＯ９８／５７９３７、ＷＯ９８／５７９５１、およびＰＣＴ／ＵＳ９８／２６４２７に従い、関心のある最終化合物を得るための操作をさらに行う。クロスカップリング反応用中間体の一般的調製を以下のスキームに概略的に示す。
【０１９８】
【化３６】
2004507439.tif 000030
【０１９９】
本発明の化合物を製造するのに有用な中間体は、スキーム１４に示すように調製することができる。メタノール中、適当に置換された塩化フェニルスルホニルをアンモニアと処理すると中間体を得ることができる。これをＰＯＢｒ３と反応させ、臭素誘導体に変換することができる。この化合物は、スキーム１３、経路Ｂに概略が示されているクロスカップリング反応を受ける。
【０２００】
【化３７】
2004507439.tif 000031
【０２０１】
スキーム１５に記載の化合物は、適当に置換されたベンゾニトリルの還元と続く環化、続くＬＤＡなどの強塩基存在下でのクロロギ酸エチルによる処理によって調製することができる。中間体エステルは、ＴＨＦおよび水に溶かしたＮａＯＨで加水分解して酸とし、塩化メチレンやテトラヒドロフランなどの溶媒中で塩化チオニルと還流することによって酸塩化物に変換することができる。次いで、スキーム１３、経路Ａを経て標的化合物を得ることができる。
【０２０２】
【化３８】
2004507439.tif 000032
【０２０３】
スキーム１６に記載の化合物は、Ｙａｍａｇｕｃｈｉ他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、２７巻、９９９ページ、１９９０年の方法により得ることができる。適当に置換されたアニリンを、ジフェニルエーテル中でマロン酸ジエチルと反応させ、続いてＰＯＢｒ３で処理すると臭化物が得られる。次いで、スキーム１３の経路Ｂに従い、所望の化合物を調製することができる。
【０２０４】
【化３９】
2004507439.tif 000033
【０２０５】
本発明の化合物は、Ｍｕｒａｋａｍｉ他、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３６巻、２０２３ページ、１９８８年およびＫｗｉｅｃｉｅｎ他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、３４巻、１５７８ページ、１９９７年により記載されているように、ＡｌＣｌ３存在下で、適当に置換されているインドールまたはベンゾフランと式Ｉの化合物の酸塩化物との間のフリーデルクラフツ反応によって得ることができる。
【０２０６】
【化４０】
2004507439.tif 000034
【０２０７】
スキーム１８に示すように、当業者によく知られている方法により得られる適当に置換されたベンゾラクタムまたはベンゾラクトンをＬＤＡなどの強塩基で処理し、続いて式Ｉの酸塩化物を付加することにより所望の化合物を得ることができる。
【０２０８】
【化４１】
2004507439.tif 000035
【０２０９】
スキーム１９の化合物の調製は、置換ベンゾ尿素のハロゲン−金属交換とグリオキシル酸エチルによるアニオンのクエンチを経て進行し、環化生成物を生成することができる。標準的条件下でエステルを酸塩化物に変換し（スキーム１５）スキーム１３、経路Ａを経てさらに操作すると所望の生成物に導かれる。
【０２１０】
【化４２】
2004507439.tif 000036
【０２１１】
スキーム２０に示すように、中間体のベンゾラクトンは、触媒量のＰｄ（０）存在下にＴＨＦ中一酸化炭素で処理することにより、容易に入手できる出発材料から調製することができる。続く対応する酸塩化物への合成は、スキーム１５に概略的に示した手順に従う。
【０２１２】
【化４３】
2004507439.tif 000037
【０２１３】
スキーム２１に示す化合物の合成は、スキーム３および１５に記載のプロトコルに従って行うことができる。
【０２１４】
【化４４】
2004507439.tif 000038
【０２１５】
スキーム２２に示す化合物に関しては、ホルムアルデヒドを含む塩基性媒体および適当な溶媒中で、容易に入手できる出発材料から所望のベンゾラクタムおよびベンゾラクトンを生成することができる。対応する酸塩化物への変換は、スキーム１５に記載のようにして行うことができる。
【０２１６】
【化４５】
2004507439.tif 000039
【０２１７】
スキーム２３に示す環状ベンゾスルホニル尿素の調製は、Ｌｅｅ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２５巻、６０９８ページ、１９９０年により述べられている方法に従う。対応するエステルからの酸塩化物の生成は、スキーム１５の手順と同様でよい。
【０２１８】
【化４６】
2004507439.tif 000040
【０２１９】
スキーム２４に概略を示す化合物の調製は、容易に入手できるベンジル型ニトリルから進めることができる。Ｐｄ／Ｃ上の水素による還元と、続くグリオキシル酸エチルで処理することによる閉環により中間体エステルが得られ、スキーム１５に従ってこれを酸塩化物に変換することができる。
【０２２０】
【化４７】
2004507439.tif 000041
【０２２１】
Ａが−（ＣＨ２）２−および−ＣＯ（ＣＨ２）３−である式Ａの化合物は、６−ヒドロキシテトラロンのシュミット転位によって調製することができる（スキーム１）。６−ヒドロキシ−テトラロンをアジ化ナトリウム−トリクロロ酢酸で処理するとヒドロキシベンゾアゼピン１が得られ、これをＬｉＡｌＨ４によって還元しベンゾアゼピン２にすることができる（Ｖａｌｄｅｒｒａｍａ他、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．、２２巻（４号）、６２９〜６３９ページ、１９９２年を参照されたい）。次いで、１および２のヒドロキシ基をトリフレート３および４に変換し、有機ホウ素または有機スズ化合物とのクロスカップリングを受けて（Ｒｉｔｔｅｒによる総説、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｖｉｎｙｌ　ａｎｄ　ａｒｙｌ　Ｔｒｉｆｌａｔｅｓ」、７３５〜７６２ページ、１９９３年を参照されたい）化合物５および６が得られる。
【０２２２】
Ａが−（ＣＨ＝ＣＨ）２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨ−である式Ａの化合物は、文献の方法によって調製することができる（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、２６巻（２４号）、２８２７〜２８３０ページ、１９８５年；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．、１３０巻（２号）、１４３〜１４５ページ、１９９２年；Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、２６巻（５号）、６８５〜６８８ページ、１９８５年；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６〜７巻、６１２〜６１９ページ、１９８５年；およびＡｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、３９巻（３号）、５２９〜５３９ページ、１９８６年を参照されたい）。
【０２２３】
【化４８】
2004507439.tif 000042
【０２２４】
Ａが−（ＣＨ２）３Ｏ−である式Ａの化合物は、スキーム２６に示すように、２−アミノ−５−ブロモフェノールから調製し、Ｍａｋｏｓｚａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６３巻（１３号）、４１９９〜４２０８ページ、１９９８年）あるいはＨａｎｚｌｉｋ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５５巻（９号）、２７６３〜２７４２ページ、１９９０年）のいずれかの方法から調製することができる。
【０２２５】
【化４９】
2004507439.tif 000043
【０２２６】
Ａが−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−および−（ＣＨ２）２ＮＣＨ２−である式Ａの化合物は、スキーム２７に示すように、２−アミノ−５−ブロモ安息香酸から調製することができる。
【０２２７】
【化５０】
2004507439.tif 000044
【０２２８】
Ａが−（ＣＨ２）３ＣＯ−である式Ａの化合物は、スキーム２８に示すように、４−ブロモアニリンから調製することができる。
【０２２９】
【化５１】
2004507439.tif 000045
【０２３０】
Ａが−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｏ−である式Ａの化合物は、スキーム２９に示すように、４−ブロモアニリンから調製することができる。
【０２３１】
【化５２】
2004507439.tif 000046
【０２３２】
Ａが−（ＣＨ２）２ＯＣＯ−である式Ａの化合物は、スキーム３０に示すように、４−ブロモアニリンから調製することができる。
【０２３３】
【化５３】
2004507439.tif 000047
【０２３４】
Ａが−（ＣＨ２）３Ｎ−および−（ＣＨ２）２ＣＯＮ−である式Ａの化合物は、スキーム３１に示すように、４−ブロモ−２−ニトロアニリンから調製することができる。
【０２３５】
【化５４】
2004507439.tif 000048
【０２３６】
Ａが−（ＣＨ２）２ＳＯ２Ｎ−および−（ＣＨ２）２ＮＳＯ２−である式Ａの化合物はそれぞれ、スキーム３２および３３に示すように調製することができる。
【０２３７】
【化５５】
2004507439.tif 000049
【０２３８】
Ａが−（ＣＨ２）３ＳＯ２−および−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＣＨ２−である式Ａの化合物は、スキーム３４および３５に示すように調製することができる。
【０２３９】
【化５６】
2004507439.tif 000050
【０２４０】
【化５７】
2004507439.tif 000051
【０２４１】
【化５８】
2004507439.tif 000052
【０２４２】
Ａ１が−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３−である式Ｂの化合物は、スキーム３６に示すように調製することができる。ベンゾスベロン（Ｉｎｄｉａ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．、２４巻（１号）、２７〜３２ページ、１９９２年を参照されたい）のヒドロキシ基をＭＯＭ基で保護し、次いでケトン基をエノールトリフルオロメチルスルホネートに変換し、次いでカルボン酸に変換することができる（Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．、３３巻（２７号）、３９３９〜３９４２ページ、１９９２年を参照されたい）。
【０２４３】
本発明の好ましい化合物は、以下に示す式Ａ１〜Ａ２およびＢ１〜Ｂ４の化合物、
【０２４４】
【化５９】
2004507439.tif 000053
【０２４５】
【化６０】
2004507439.tif 000054
【０２４６】
または薬剤として許容されるその塩である。
【０２４７】
（有用性）
本発明の化合物は、哺乳動物における血栓塞栓性障害を治療および予防するための抗凝血剤として有用である。本明細書で用いるように、「血栓塞栓性障害」という用語には、動脈または静脈の心血管性または脳血管性血栓塞栓性障害が含まれ、例えば、不安定狭心症、初回または再発の心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、静脈性血栓症、深部静脈血栓、血栓性静脈炎、動脈性塞栓症、冠動脈および脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、および肺塞栓症が含まれる。本発明の化合物の抗凝血性効果は、Ｘａ因子またはトロンビンの阻害によると考えられる。
【０２４８】
Ｘａ因子の阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、精製されたヒトのＸａ因子および合成基質を用いて測定した。Ｘａ因子による色素生産性基質Ｓ２２２２（Ｋａｂｉ　Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ、ＯＨ）の加水分解速度を、本発明の化合物の存在下と非存在下で測定した。基質が加水分解される結果としてｐＮＡが遊離し、これを４０５ｎｍにおける吸光度の増加を測定することによって分光光度的にモニターした。阻害剤の存在下で４０５ｎｍにおける吸光度変化の速度が低下することは、酵素の阻害を示している。このアッセイの結果は、阻害定数Ｋｉとして表す。
【０２４９】
Ｘａ因子の測定は、０．２０Ｍ　ＮａＣｌ、および０．５％ＰＥＧ８０００を含有するｐＨ７．５の０．１０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液中で行った。基質加水分解のミカエリス定数Ｋｍは、ＬｉｎｅｗｅａｖｅｒおよびＢｕｒｋの方法を用いて２５℃で測定した。Ｋｉの値は、ヒトＸａ因子（Ｅｎｚｙｍｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｓｏｕｔｈ　Ｂｅｎｄ、ＩＮ）０．２〜０．５ｎＭを阻害剤の存在下に基質（０．２０ｍＭ〜１ｍＭ）と反応させることによって測定した。反応を３０分間行い、速度（時間に対する吸光度の変化率）を２５〜３０分間の時間枠で測定した。以下の関係を用い、Ｋｉ値を算出した。
（ｖｏ−ｖｓ）／ｖｓ＝Ｉ／（Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ））
［式中、
ｖｏは、阻害剤が存在しない対照の速度であり、
ｖｓは、阻害剤の存在下の速度であり、
Ｉは、阻害剤の濃度であり、
Ｋｉは、酵素：阻害剤複合体の解離定数であり、
Ｓは、基質の濃度であり、
Ｋｍは、ミカエリス定数である］
【０２５０】
上述の方法を用い、本発明の多くの化合物が１０μＭ以下のＫｉを示すことが分かり、それによって有効なＸａ阻害剤としての本発明の化合物の有用性を確認した。
【０２５１】
上記のアッセイで試験された化合物は、１０μＭ以下のＫｉを示す場合に活性であると見なす。本発明の好ましい化合物は、１μＭ以下のＫｉを有する。本発明のより好ましい化合物は、０．１μＭ以下のＫｉを有する。本発明のさらにより好ましい化合物は、０．０１μＭ以下のＫｉを有する。本発明のさらにより好ましい化合物は、０．００１μＭ以下のＫｉを有する。
【０２５２】
本発明の化合物の抗血栓性効果は、ウサギの動静脈（ＡＶ）シャント血栓モデルで立証することができる。このモデルでは、キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ　筋肉内）およびケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ　筋肉内）の混合物で麻酔した体重２〜３ｋｇのウサギを用いる。生理食塩水で満たしたＡＶシャント装置を、大腿動脈カニューレと大腿静脈カニューレの間に連結する。ＡＶシャント装置は、一本の絹糸が入っている一本の６ｃｍのタイゴンチューブからなる。血液は、ＡＶ−シャントを経由して大腿動脈から大腿静脈に流れる。流れる血液が絹糸に曝されると、著しい血栓の形成が誘発される。４０分後、シャントを外し、血栓で覆われた絹糸を秤量する。試験薬剤またはビヒクルは、ＡＶシャントを開く前に投与する（静脈内、腹腔内、皮下、または経口）。それぞれの治療群について血栓形成の阻害率を測定する。ＩＤ５０値（血栓形成の５０％阻害をもたらす用量）は、直線回帰によって推定する。
【０２５３】
本発明の化合物はまた、セリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、血漿カリクレインおよびプラスミンの阻害剤としても有用である。それらの阻害作用のために、これらの化合物は、前記の種類の酵素によって触媒される生理学的反応、血液凝固および炎症の予防または治療に用いるのに適応している。具体的には、心筋梗塞などのトロンビン活性の上昇に起因する疾患を治療するための薬物として、ならびに診断および他の商業目的のために血液を血漿に処理する際に抗凝血剤として用いる試薬としての有用性を有している。
【０２５４】
本発明の一部の化合物は、精製されたシステムにおけるトロンビンによる小分子基質の切断を阻害する能力により、セリンプロテアーゼトロンビンに直接作用する阻害剤であることが分かった。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける阻害定数は、参照により本明細書に組み込むＫｅｔｔｎｅｒ他によりＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５巻、１８２８９〜１８２９７ページ（１９９０年）に述べられている方法によって測定した。これらのアッセイでは、色素生産性基質Ｓ２２３８（Ｈｅｌｅｎａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｅａｕｍｏｎｔ、ＴＸ）のトロンビンが介在する加水分解を分光光度的にモニターした。アッセイ混合物に阻害剤を添加すると吸光度が減少し、トロンビン阻害を示す。ｐＨ７．５の０．１０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液、０．２０Ｍ　ＮａＣｌ、および０．５％ＰＥＧ６０００中に０．２ｎＭの濃度で溶かしたヒトトロンビン（Ｅｎｚｙｍｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ　Ｂｅｎｄ、ＩＮ）を０．２０から０．０２ｍＭの濃度範囲の様々な基質とインキュベートした。２５から３０分間のインキュベーションの後、基質の加水分解に起因する４０５ｎｍにおける吸光度の増加率をモニターすることによってトロンビン活性を分析した。阻害定数は、ＬｉｎｅｗｅａｖｅｒおよびＢｕｒｋの標準的方法を用い、基質濃度の関数として反応速度の逆プロットから誘導した。上述の方法を用い、本発明の一部の化合物を評価し、１０μｍ未満のＫｉで阻害することが分かり、それによって有効なトロンビン阻害剤としての本発明の化合物の有用性を確認した。
【０２５５】
本発明の化合物は、単独または１種もしくは複数の追加の治療剤と併用して投与することができる。それらには、他の抗凝血剤または凝血阻害剤、抗血小板剤または血小板阻害剤、トロンビン阻害剤、または血栓溶解剤もしくは線維素溶解剤が含まれる。
【０２５６】
化合物は、哺乳動物に治療有効量で投与する。「治療有効量」は、単独または追加の治療剤と併用して哺乳動物に投与した場合に、血栓塞栓性疾患状態または疾患の進行を予防または改善するのに有効である本発明の化合物の量を意味する。
【０２５７】
「併用投与される」または「併用療法」は、本発明の化合物および１種または複数の追加の治療剤が、治療される哺乳動物に同時に投与されることを意味する。併用投与する場合には、それぞれの成分を同時に投与しても、遅れずに異なる時点でいかなる順序で順次投与してもよい。すなわち、それぞれの成分は、別々であっても、所望の治療効果が得られるような十分に近い時間に投与することができる。本発明の化合物と併用できる他の抗凝血剤（または凝血阻害剤）には、ワルファリンおよびヘパリン、ならびに「発明の背景」で明らかにした出版物に記載されているような他のＸａ因子阻害剤が含まれる。
【０２５８】
本明細書で用いるように、抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、血小板の凝集、接着または顆粒分泌を阻害することなどによって血小板機能を阻害する薬剤を意味する。このような薬剤には、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、およびピロキシカムなどの知られている様々な非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）が含まれ、薬剤として許容されるその塩またはそのプロドラッグが含まれるが、これらに限定されるものではない。ＮＳＡＩＤＳのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸すなわちＡＳＡ）、およびピロキシカムが好ましい。他の適当な抗血小板剤には、薬剤として許容されるその塩またはそのプロドラッグを含むチクロピジンが含まれる。チクロピジンはまた、使用の際に胃腸管に対して穏和であることが知られているため、好ましい化合物である。さらに適当な他の血小板阻害剤には、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤およびトロンボキサンＡ２合成酵素阻害剤、ならびに薬剤として許容されるその塩またはそのプロドラッグが含まれる。
【０２５９】
本明細書で用いるように、トロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）という用語は、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することにより、トロンビンを介する血小板活性化などの様々なトロンビン介在性（すなわち、例えば血小板の凝集、および／またはプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１および／またはセロトニンの顆粒分泌）プロセスおよび／またはフィブリン形成が阻害される。多くのトロンビン阻害剤が当業者に知られており、これらの阻害剤を本発明の化合物と併用することが企図されている。このような阻害剤には、ボロアルギニン（ｂｏｒｏａｒｇｉｎｉｎｅ）誘導体、ボロペプチド（ｂｏｒｏｐｅｐｔｉｄｅ）、ヘパリン、ヒルジンおよびアルバトロバンが含まれ、薬剤として許容されるその塩およびそのプロドラッグが含まれるが、これらに限定されるものではない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドには、リジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ末端ａ−アミノボロン酸誘導体などのボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、および対応するそのイソチオロニウム類縁体が含まれる。本明細書で用いるように、ヒルジンという用語には、ジスルファトヒルジン（ｄｉｓｕｌｆａｔｏｈｉｒｕｄｉｎ）など本明細書でヒルログと呼ばれるヒルジンの適当な誘導体または類縁体が含まれる。ボロペプチドトロンビン阻害剤には、その開示を参照により本明細書に組み込むＫｅｔｔｎｅｒ他、Ｕ．Ｓ．５，１８７，１５７およびＥＰ２９３　８８１　Ａ２に記載されている化合物が含まれる。他の適当なボロアルギニン誘導体およびボロペプチドトロンビン阻害剤には、その開示を参照により本明細書に組み込むＷＯ９２／０７８６９およびＥＰ４７１，６５１Ａ２に記載されている化合物が含まれる。
【０２６０】
本明細書で用いるように、血栓溶解（または線維素溶解）剤（または血栓溶解剤もしくは線維素溶解剤）という用語は、凝血塊（血栓）を溶解する薬剤を意味する。このような薬剤には、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼなどの組織プラスミノーゲン活性化因子が含まれ、薬剤として許容されるその塩またはそのプロドラッグが含まれる。本明細書で用いるように、アニストレプラーゼという用語は、例えば、その開示を参照により本明細書に組み込むＥＰ０２８，４８９に記載されているようなアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を指す。本明細書で用いるように、ウロキナーゼという用語は、二本鎖ウロキナーゼと一本鎖ウロキナーゼ（後者は、本明細書でプロウロキナーゼとも呼ぶ）を共に意味することを意図している。
【０２６１】
このような追加の治療剤と併用して本発明の化合物を投与することにより、化合物および薬剤単独を上回る有効性の利点が得られ、それぞれをより低用量で用いてもそうである。低用量であると、副作用の可能性を最小限に抑え、それによって安全性の幅を増すことになる。
【０２６２】
本発明の化合物はまた、標準化合物または基準化合物として、例えばＸａ因子の阻害に関係する試験またはアッセイにおける品質標準または対照としても有用である。このような化合物は、商業用キット中に、例えば、Ｘａ因子を含む薬剤研究で用いるために提供することができる。例えば、本発明の化合物は、その知られている活性を未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおける基準として使用することができると考えられる。このことは、アッセイが適切に行われたことを実験者に保証し、特に試験化合物が基準化合物の誘導体である場合には、比較の基礎を与える。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合には、本発明による化合物は、それらの有効性を試験するために使用できると考えられる。
【０２６３】
本発明の化合物はまた、Ｘａ因子に関係する診断アッセイにも使用することができる。例えば、未知の試料中にＸａ因子が存在するか否かは、試験試料と任意選択で本発明の化合物の１つを含有する一連の溶液に色素生産性基質Ｓ２２２２を添加することによって測定できると考えられる。試験試料を含有するが本発明の化合物が存在しない溶液中にｐＮＡの生成が観察された場合には、Ｘａ因子が存在すると結論を下すことになろう。
【０２６４】
（用量および製剤）
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれには、徐放性または時限放出製剤が含まれる）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤などの経口剤形として投与することができる。本発明の化合物はまた、すべて薬剤技術に関わる当業者によく知られている剤形を用い、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内の形で投与することができる。単独で投与することもできるが、一般的には、選ばれた投与経路および標準の製剤上の慣行に基づいて選択された薬剤担体と一緒に投与する。
【０２６５】
本発明の化合物の用法は、特定の薬剤の薬力学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康、治療状態、および体重；症状の性質および程度；同時治療の種類；治療の頻度；投与経路；患者の腎機能および肝機能、および所望の効果などの知られている要因によって異なることは言うまでもない。医師または獣医は、血栓塞栓性障害の進行を予防、対抗、または阻止するために必要な薬物の有効量を決定および処方することができる。
【０２６６】
一般指針によれば、指示された効果に用いる場合のそれぞれの活性成分の経口１日量は、体重１ｋｇあたり約０．００１から１０００ｍｇであり、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１から１００ｍｇが好ましく、約１．０から２０ｍｇ／ｋｇ／日が最も好ましい。静脈内投与では、定速注入で最も好ましい用量は約１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。本発明の化合物は、１日量を単回で投与するか、総１日量を１日２、３、または４回に分割して投与することができる。
【０２６７】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内剤形、または経皮皮膚パッチを用いる経皮経路により投与することができる。経皮送達系の形で投与する場合には、投与計画を通して用量投与が断続的よりむしろ連続的でなければならないことは言うまでもない。
【０２６８】
化合物は通常、意図された投与剤形、すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などから適当に選択され、かつ従来の製薬上の慣行に合致する適当な薬剤希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書ではまとめて薬剤担体と呼ぶ）と混合して投与する。
【０２６９】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形で経口投与するためには、活性な薬物成分をラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口用で非毒性の薬剤として許容される不活性な担体と混合することができる。液体剤形で経口投与するためには、経口薬物成分をエタノール、グリセロール、水などの経口用で非毒性の薬剤として許容される不活性ないずれの担体とも混合することができる。さらに、所望であるか必要な場合には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物中に組み入れることもできる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味料、アカシアなどの天然および合成ゴム、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが含まれる。これらの剤形で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２７０】
本発明の化合物はまた、小さな単層小胞、大きな単層小胞、および多重層小胞などのリポソーム送達系の形で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から生成することができる。
【０２７１】
本発明の化合物はまた、標的指向性の薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることができる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を実現するのに有用なあるクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と結合させることができる。
【０２７２】
投与に適当な剤形（薬剤組成物）は、用量単位当たり活性成分約１ミリグラムから約１００ミリグラムを含有することができる。これらの薬剤組成物では、活性成分は通常、組成物の全重量に対して約０．５〜９５重量％の量で存在する。
【０２７３】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分およびラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含有することができる。同様の希釈剤を用い、圧縮錠剤を製造することができる。錠剤とカプセル剤は共に、徐放製剤として製造し、数時間にわたって薬物の連続的放出を得ることができる。圧縮錠剤は、糖衣またはフィルムコーティングして不快な味をマスクしかつ大気から錠剤を保護し、あるいは胃腸管における選択的崩壊のために腸溶コーティングすることができる。
【０２７４】
経口投与のための液体剤形は、着色剤および着香剤を含有し、患者が受け入れやすくすることができる。
【０２７５】
一般的に、水、適当な油、食塩水、水性ブドウ糖（グルコース）、および関連する糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが非経口水剤に適当な担体である。非経口投与のための水剤は、活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤、および必要ならば、緩衝物質を含有することが好ましい。重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの単独または混合した抗酸化剤が適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩ならびにナトリウムＥＤＴＡも使用される。さらに、非経口水剤は、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの保存剤を含有することができる。
【０２７６】
適当な薬剤担体は、この分野における標準的参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。
【０２７７】
本発明の化合物を投与するために有用である代表的な剤形を以下に例示する。
【０２７８】
カプセル剤
標準のツーピース硬質ゼラチンカプセルにそれぞれ、粉末状活性成分１００ミリグラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラム、およびステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することにより多数の単位カプセル剤を調製することができる。
【０２７９】
軟ゼラチンカプセル剤
活性成分と大豆油、綿実油、オリーブ油など消化性の油との混合物を調製し、容積式ポンプでゼラチン中に注入して、活性成分１００ミリグラムを含有する軟ゼラチンカプセル剤を生成することができる。次いで、カプセル剤を洗浄し乾燥する。
【０２８０】
錠剤
単位用量が活性成分１００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶セルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラム、およびラクトース９８．８ミリグラムとなるように、従来の手順により錠剤を調製することができる。適切なコーティングを施して、口当たりをよくし、あるいは吸収を遅らせることができる。
【０２８１】
注射剤
活性成分１．５重量％を１０容積％のプロピレングリコールおよび水中で撹拌することにより、注射による投与に適した非経口組成物を調製することができる。溶液を塩化ナトリウムで等張とし、滅菌する。
【０２８２】
懸濁剤
各５ｍＬが微粉砕した活性成分１００ｍｇ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、米国薬局方ソルビトール溶液１．０ｇ、およびバニリン０．０２５ｍＬを含むように、経口投与用の水性懸濁剤を調製することができる。
【０２８３】
本発明の化合物を他の抗凝血剤と混合する場合には、例えば、１日量を、患者の体重１ｋｇ当たり本発明の化合物約０．１から１００ミリグラムおよび第二の抗凝血剤約１から７．５ミリグラムとすることができる。錠剤剤形の場合には、本発明の化合物が用量単位当たり約５から１０ミリグラムの量で存在し、第二の抗凝血剤が用量単位当たり約１から５ミリグラムの量で存在することができる。
【０２８４】
本発明の化合物を抗血小板剤と併用して投与する場合には、一般指針により、１日量を通常、患者の体重１ｋｇ当たり本発明の化合物約０．０１から２５ミリグラムおよび抗血小板剤約５０から１５０ミリグラム、好ましくは本発明の化合物約０．１から１ミリグラムおよび抗血小板剤約１から３ミリグラムとすることができる。
【０２８５】
本発明の化合物を血栓溶解剤と併用して投与する場合には、１日量を通常、患者の体重１ｋｇ当たり本発明の化合物約０．１から１ミリグラムすることができる。血栓溶解剤については、単独で投与される血栓溶解剤の通常の用量を、本発明の化合物と共に投与する場合には約７０〜８０％減らすことができる。
【０２８６】
本発明の化合物と共に２種類以上の上に述べた第二の治療剤を投与する場合には、典型的な１日量および典型的な剤形中のそれぞれの成分の量は通常、併用して投与された場合の相加効果および相乗効果もあって、単独で投与された場合の薬剤の通常の用量に比べて減らすことができる。
【０２８７】
特に、単一用量単位として提供される場合には、混合された活性成分間で化学的に相互作用する可能性が存在する。この理由から、本発明の化合物および第二の治療剤を単一用量単位として混合する場合には、活性成分を単一用量単位として混合するが、活性成分間の物理的接触を最小限に抑える（すなわち、軽減する）ように製剤化する。例えば、１つの活性成分を腸溶コーティングすることができる。活性成分の１つを腸溶コーティングすることにより、混合された活性成分間の接触を最小限に抑えることが可能であるばかりでなく、これらの成分の１つが胃で放出されず、むしろ腸で放出されるように胃腸管においてこれらの成分の１つの放出を制御することができる。活性成分の１つはまた、胃腸管全体で徐放性に影響を与え、混合された活性成分間の物理的接触を最小限に抑える働きもする材料でコーティングすることもできる。さらに、徐放成分を、この成分の放出が腸のみで起きるように付加的に腸溶コーティングすることができる。さらに別の手法には、１つの成分を徐放およびまたは腸溶ポリマーでコーティングし、他の成分も、当技術分野で知られているような低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または他の適切な材料などのポリマーでコーティングして活性成分をさらに分離した組合せ生成物の製剤が含まれるであろう。このポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対する追加のバリヤーを形成する働きをする。
【０２８８】
本発明の組合せ生成物の成分間における接触を最小限に抑えるためのこれらならびに他の方法は、単一用量単位で投与するか、別々の形で同時に同一の方法で投与するにせよ、本開示を入手すれば当業者には容易に明らかとなるであろう。
【０２８９】
本発明の他の特徴は、例示的な実施形態を以下に述べる過程で明らかになるであろうが、これらの実施形態は、本発明を例示するために示すものであり、これらに限定されることを意図していない。
【０２９０】
（実施例）
実施例１
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミド
【０２９１】
【化６１】
2004507439.tif 000055
【０２９２】
Ｙａｎｇ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、３４巻、１１６９ページ、１９９２年）の手順に従って調製した５−インドールボロン酸（２．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）および２−ブロモベンジル−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミド（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）および水性炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を、この系に早い流れの窒素を通じることにより２０分間脱酸素化し、次いで直ちにＰｄ（０）で処理した。反応物を１８時間還流し、冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通してろ過し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固し、水に溶かし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：３）で精製すると、２−（１Ｈ−インドル−５−イル）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミド（０．７ｇ、１２％）が得られた。
【０２９３】
生成物（０．２９ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を酢酸に溶かし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４時間撹拌し、濃縮してシリカゲルの詰め物を通して精製すると（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）、表題生成物（２３２ｍｇ、７７％）が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：３３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
実施例２
２，３−ジヒドロ−５−［２−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０２９５】
【化６２】
2004507439.tif 000056
【０２９６】
５−インドールボロン酸（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）および２−ブロモチオアニソール（１．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）および水性炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を、この系に早い流れの窒素を通じることにより２０分間脱酸素化し、次いで直ちにＰｄ（０）で処理した。反応物を１８時間還流し、冷却し、セライト（登録商標）を通してろ過し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固し、水に溶かし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：３）で精製すると、５−［２−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−インドール（１．５ｇ、５２％）が得られた。
【０２９７】
生成物（０．３５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を酢酸に溶かし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４時間撹拌し、濃縮してシリカゲルの詰め物を通して精製すると（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）、所望の生成物（１７０ｍｇ、４６％）が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：３３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例３
２，３−ジヒドロ−５−［２−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０２９９】
【化６３】
2004507439.tif 000057
【０３００】
Ｎ−ＢＯＣ−インドール（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および２−ホルミルベンゼンボロン酸（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、この系に早い流れの窒素を通じることにより２０分間脱酸素化し、続いてＰｄ（０）で処理した。反応物を１８時間還流し、冷却し、セライト（登録商標）を通してろ過し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固し、水に溶かし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗製の残渣（１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１８時間撹拌し、氷水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：３）で精製すると、中間体インドール（０．２７ｇ）が得られ、これをＴＦＡ（１０ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４時間撹拌し、濃縮してシリカゲルの詰め物を通して精製すると（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）、所望の生成物（０．２５ｇ、最後の２ステップで２９％）が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：２７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例４
１−［［１−［３−シアノフェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０３０２】
【化６４】
2004507439.tif 000058
【０３０３】
３−（トリフルオロメチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾールカルボン酸（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．３７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間に５０℃まで温めた。溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧下に除去し、真空ポンプで１８時間乾燥した。この残渣をＴＨＦに溶かし、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした実施例１からの２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミド（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（７２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物で処理した。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌させ、次いで、水でクエンチしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：３）により精製すると、表題生成物（０．３８ｇ、９２％）が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
実施例５
１−［［１−［３−（アミノメチル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０３０５】
【化６５】
2004507439.tif 000059
【０３０６】
実施例４に従って調製した１−［［１−［３−シアノフェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、１０％パラジウム炭素触媒の存在下にメタノール（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸中、周囲温度で１８時間水素ガスの雰囲気中（５５ｐｓｉ（約３８０ｋＰａ））で還元した。反応混合物をセライト（登録商標）の詰め物を通してろ過し、メタノール（３×）で洗浄した。この生成物を８０℃で１時間、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、次いで、逆相Ｃ１８（６０オングストローム）カラム上で水：アセトニトリルと０．０５％トリフルオロ酢酸の混合物によるグラジエント溶出を利用するＨＰＬＣによって精製すると、表題生成物（２８ｍｇ、１５％）が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
実施例６
１−［［１−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０３０８】
【化６６】
2004507439.tif 000060
【０３０９】
実施例４に従って調製した１−［［１−［３−シアノフェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、クロロホルムおよびメタノールの混合物（１：１、１０ｍＬ）中に入れ、０℃まで冷却し、ＨＣｌガスの流れを１５分間、溶液に通した。得られた混合物に封をし、周囲温度で１８時間放置し、次いで濃縮し、メタノール（５ｍＬ）で希釈し、炭酸アンモニウム（１ｇ、過剰）で処理した。得られた混合物に封をし、周囲温度で１８時間放置し、次いで濃縮した。この残渣を、逆相Ｃ１８（６０オングストローム）カラム上で水：アセトニトリルと０．０５％トリフルオロ酢酸の混合物によるグラジエント溶出を利用するＨＰＬＣによって精製すると、表題生成物（３０ｍｇ、１６％）が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
実施例７
１−［［１−［３−シアノ−４−フルオロフェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０３１１】
【化６７】
2004507439.tif 000061
【０３１２】
１−［［１−［３−シアノ−４−フルオロフェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールは、実施例４に従って調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：６１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例８
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０３１４】
【化６８】
2004507439.tif 000062
【０３１５】
アセトンオキシム（０．１３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした実施例７に従って調製した１−［［１−［３−シアノ−４−フルオロフェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．３５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌し、次いでＨＣｌ（５％）とＥｔＯＡｃに振り分け、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：３）で精製すると、中間体（０．３４ｇ、８９％）が得られた。この生成物をエタノール（５ｍＬ）およびＨＣｌ（２０％、５ｍＬ）に溶かした。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、冷却してろ過した。沈殿を、逆相Ｃ１８（６０オングストローム）カラム上で水：アセトニトリルと０．０５％トリフルオロ酢酸の混合物によるグラジエント溶出を利用するＨＰＬＣによって精製すると、得られた（４２ｍｇ、１３％）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
実施例９
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０３１７】
【化６９】
2004507439.tif 000063
【０３１８】
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドールは、実施例８と、続くＭＣＰＢＡ酸化（ＭＣＰＢＡ（２当量）、塩化メチレン、周囲温度、２０時間）により調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５６７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
実施例１０
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５−［２−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０３２０】
【化７０】
2004507439.tif 000064
【０３２１】
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５−［２−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドールは、実施例８に従って調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５６８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
実施例１１
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５−［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール
【０３２３】
【化７１】
2004507439.tif 000065
【０３２４】
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５−［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドールは、実施例３および８に従って調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５６８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例１２
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−５−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾル−１−イル］−インドリン
【０３２６】
【化７２】
2004507439.tif 000066
【０３２７】
５−ブロモインドリン（３．９０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾール（２．９５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１７７ｍｇ、５ｍｏｌ％）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１８７ｍｇ、５ｍｏｌ％）をＤＭＳＯ２０ｍＬと一緒に加えた。混合物を脱気し、次いで窒素中、１２８℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、次いで水に注加した。ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２に溶かした１０％ＭｅＯＨで溶出）により精製すると、５−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾル−１−イル］インドリン０．９０ｇ（４５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４３．２、Ｍ＋Ｈ。
【０３２８】
次いで、実施例１、４、および８に従って表題生成物を調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５３７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
実施例１３
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−ベンゾアゼピン
【０３３０】
【化７３】
2004507439.tif 000067
【０３３１】
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２４．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をエタノール３５０ｍＬに溶かし、濃硫酸２、および５ｍＬを加えた。混合物を窒素中で１２時間還流した。溶媒を除去し、残渣にＥｔＯＡｃを加えた。混合物を１Ｎ　ＮａＯＨで抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮してＣＨ２Ｃｌ２でクロマトグラフを行うと、２−アミノ−５−ブロモ安息香酸、エチルエステル３．１９ｇが得られた。ＭＳ（ＡＰ＋）：２４３．９、２４６、Ｍ＋Ｈ。
【０３３２】
【化７４】
2004507439.tif 000068
【０３３３】
上記の固体（３．１８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬに溶かした。トリエチルアミン（１．９１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）と、続いて４−クロロ−４−オキソ酪酸エチル（１．８６ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素中室温で１２時間撹拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ　ＨＣｌ、１Ｎ　ＮａＯＨ、および食塩水で洗浄した。有機混合物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２でクロマトグラフを行うと、安息香酸、５−ブロモ−２−「（４−ジオキソ−４−プロポキシブチル）アミノ」−エチルエステル３．２０ｇが得られた。ＭＳ（ＡＰ＋）：３７２、３７９、Ｍ＋Ｈ。
【０３３４】
ＫＨ（４．００ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）のトルエン２０ｍＬ懸濁液に、上記のアミド（２．１７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のトルエン２０ｍＬおよびＤＭＦ２０ｍＬ溶液を加えた。水素の発生が止まった後、反応混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷酢酸５ｍＬと、続いてＨ２Ｏ２０ｍＬを加えた。精製した沈殿をろ過し風乾すると、所望の生成物０．９３ｇが得られた。
【０３３５】
上記の固体（０．９３ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（０．１６ｍＬ、８．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（８ｍＬ）と混合した。混合物を窒素中１５０℃で３時間加熱した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ヘキサンに溶かした０〜５０％ＥｔＯＡｃでクロマトグラフを行うと、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン０．４４ｇが得られた。ＭＳ（ＡＰ＋）：２９５、２９７、Ｍ＋Ｈ。
【０３３６】
【化７５】
2004507439.tif 000069
【０３３７】
ＬＡＨ（０．１４ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬスラリに、ＡｌＣｌ３（０．４６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，５−ジオン（０．２２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液を滴下した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。反応物を冷却しクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ヘキサンに溶かした２０〜１００％ＥｔＯＡｃでクロマトグラフを行うと、７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン０．０７ｇが得られた。ＭＳ（ＡＰ＋）：２６７、２６９、Ｍ＋Ｈ。
【０３３８】
次いで、実施例２および８に従って表題生成物を調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５９５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
実施例１４
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−６−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−キノリン−４−オン
【０３４０】
【化７６】
2004507439.tif 000070
【０３４１】
実施例４に従い、１−［［１−［３−シアノ−４−フルオロフェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−６−ブロモ−［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン］を調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：４９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。次いで、実施例２に従い、１−［［１−［３−シアノ−４−フルオロフェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−６−［２−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−キノリン−４−オンを調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。次いで、実施例９に従い、表題生成物を調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
実施例１５
１−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−６−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−キノリン
【０３４３】
【化７７】
2004507439.tif 000071
【０３４４】
６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−オン（０．０５ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水性炭酸ナトリウム（５ｍＬ）溶液を、三塩化アルミニウム（０．１１６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および水素化アルミニウムリチウム（３３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１８時間還流し、冷却した。ろ液を蒸発乾固し、水に溶かしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：３）によって精製すると、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン（０．０４０ｇ、８７％）が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：２１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
次いで、実施例１４に従い、表題生成物を調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
実施例１６
４−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−７−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
【０３４７】
【化７８】
2004507439.tif 000072
【０３４８】
７−ブロモ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびチオアニソール−２−ボロン酸（０．７４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）および水性炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を、この系に早い流れの窒素を通じることにより２０分間脱酸素化し、次いで直ちにＰｄ（０）で処理した。反応物を１８時間還流し、冷却し、セライト（登録商標）を通してろ過し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発乾固し、水に溶かし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：３）で精製すると、２，３−ジヒドロ−７−［２−（メチルチオ）フェニル］−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（０．４３ｇ、７２％）が得られた。この生成物（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かし、水素化アルミニウムリチウム（５６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間還流し、濃縮してシリカゲルの詰め物によって精製すると（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）、２，３−ジヒドロ−７−［２−（メチルチオ）フェニル］−１，４−ベンゾオキサジン（１３５ｍｇ、７１％）が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：２５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
次いで、実施例１４に従い、表題生成物を調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
実施例１７
３−［［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−４−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−インドール
【０３５１】
【化７９】
2004507439.tif 000073
【０３５２】
３−（トリフルオロメチル）−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールカルボン酸（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）
【０３５３】
【化８０】
2004507439.tif 000074
【０３５４】
の乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．７４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間で５０℃まで温めた。溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧下に除去した、得られた材料を真空ポンプで１８時間乾燥した。この残渣をＴＨＦに溶かし、塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした４−［２−（メチルチオ）フェニル］インドール（実施例２に従って調製）（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１３５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物で処理した。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌させ、次いで、水でクエンチしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。ＥｔＯＡＣ抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：３）で精製すると、１−［［１−［３−シアノ−４−フルオロフェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル］−４−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−インドール（０．１７ｇ、３４％）が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
【化８１】
2004507439.tif 000075
【０３５６】
次いで、実施例９に従い、表題生成物を調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
下表は、本発明の代表的な実施例を含む。各表の中の各エントリーは、表の始めの各式と組みになることを意図している。例えば、表１および２の中では、実施例１はそれぞれの式と組になっていることを意図している。
【０３５８】
以下の命名法は、下表における基Ａを意味している。
【０３５９】
【化８２】
2004507439.tif 000076
【０３６０】
【化８３】
2004507439.tif 000077
【０３６１】
Ｇは、
４−（メトキシ）フェニル、
２−（アミノメチル）フェニル、
３−（アミノメチル）フェニル、
２−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル、
２−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル、
２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル、
２−（アミノメチル）−６−フルオロフェニル、
３−アミノ−フタラジン−５−イル、
３−アミノ−フタラジン−６−イル、
１−アミノイソキノリン−７−イル、
４−アミノキナゾル−６−イル、
３−アミノベンゾイソオキサゾル−５−イル、および
３−アミノイソベンゾアゾル−５−イルから選択される。
【０３６２】
【表１】
2004507439.tif 000078
【０３６３】
【表２】
2004507439.tif 000079
【０３６４】
【表３】
2004507439.tif 000080
【０３６５】
【表４】
2004507439.tif 000081
【０３６６】
【表５】
2004507439.tif 000082
【０３６７】
【表６】
2004507439.tif 000083
【０３６８】
【表７】
2004507439.tif 000084
【０３６９】
【表８】
2004507439.tif 000085
【０３７０】
【化８４】
2004507439.tif 000086
【０３７１】
Ｇは、
４−（メトキシ）フェニル、
２−（アミノメチル）フェニル、
３−（アミノメチル）フェニル、
２−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル、
２−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル、
２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル、
２−（アミノメチル）−６−フルオロフェニル、
３−アミノ−フタラジン−５−イル、
３−アミノ−フタラジン−６−イル、
１−アミノイソキノリン−７−イル、
４−アミノキナゾル−６−イル、
３−アミノベンゾイソオキサゾル−５−イル、および
３−アミノイソベンゾアゾル−５−イルから選択される。
【０３７２】
【表９】
2004507439.tif 000087
【０３７３】
上述の教示に照らして、本発明の多くの変更形態および変形形態が可能であることは明らかであろう。したがって、添付の特許請求の範囲内で本明細書中に具体的に記載した以外のやり方で本発明を実施できることが理解されよう。
【国際公開パンフレット】
2004507439.tif 000096
2004507439.tif 000097
2004507439.tif 000098
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【国際調査報告】
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