(57)【要約】２〜６の炭素原子を含む多価アルコールを少なくとも１つ含有し、約５.５〜約７.０のｐＨを有するＧＡＢＡ類似体の液状医薬組成物、加えてＧＡＢＡ類似体と固体の多価アルコールとを含有する粉末混合物を含有する第１の成分および水性基剤を含有する第２の成分を含有する２つの構成成分から成る液状医薬組成物、そして該組成物の製造方法、さらには癲癇、失神発作、運動機能減少および頭蓋の外傷、神経変性疾患、鬱病、躁病および躁鬱病、不安、パニック、炎症、腎仙痛、不眠症、胃腸障害、失調症、神経因性疼痛、筋肉痛、骨格性疼痛および片頭痛を含む疼痛を含む脳疾患を治療する方法で該医薬組成物の治療上有効な量を使用する方法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２〜６の炭素原子を有する多価アルコールを少なくとも１つ含有し、そしてｐＨが約５.５〜約７.０である、ＧＡＢＡ類似体の液状医薬組成物。
【請求項２】
多価アルコールが３〜５の炭素原子を有し、そして多価アルコールの含有率が約２５〜約７５重量／体積％（ｗ／ｖ）である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
多価アルコールがグリセリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、およびグリセリンとキシリトールの混合物から成る群から選ばれ、そして多価アルコールの含有率が約４０〜約７５重量／体積％（ｗ／ｖ）である請求項２記載の組成物。
【請求項４】
ｐＨが約６.０〜約７.０である請求項１記載の組成物。
【請求項５】
（ａ）追加の保存剤および（ｂ）アルデヒド官能基またはケト官能基を含まない追加の着香剤の、一方または両方を含有する請求項１記載の組成物。
【請求項６】
（１）２〜６の炭素原子を含む多価アルコールを水に加える第１工程、
（２）ＧＡＢＡ類似体を工程（１）の溶液に加える第２工程、
（３）場合によって組成物のｐＨを約５.５〜約７.０に調節し、液状医薬組成物を得る第３工程、
を含むＧＡＢＡ類似体の液状医薬組成物を製造する方法。
【請求項７】
多価アルコールがグリセリンとキシリトールの混合物である請求項６記載の方法。
【請求項８】
多価アルコールの含有率が約２５％〜約７５％（ｗ／ｖ）であり、そしてｐＨが約６〜約７である請求項６記載の方法。
【請求項９】
２つの構成成分から成るＧＡＢＡ類似体の液状医薬組成物であって、
（ａ）ＧＡＢＡ類似体と固体の多価アルコールとの粉末混合物を含有する第１の成分、（ｂ）水性基剤を含有する第２の成分を含有し、（ａ）の粉末成分を（ｂ）の水性基剤に加えて得られる液状医薬組成物。
【請求項１０】
（１）ＧＡＢＡ類似体を固体の多価アルコールと混合し粉末混合物を得る第１工程、
（２）多価アルコールを甘味剤および着香剤と水中で混合し水性基剤を得る第２工程、
（３）粉末混合物を水性基剤に加え液状医薬組成物を得る第３工程、
を含む、２つの構成成分から成るＧＡＢＡ類似体の液状医薬組成物を製造する方法。
【請求項１１】
ＧＡＢＡ類似体がガバペンチンまたはプレガバリンである請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
ＧＡＢＡ類似体がガバペンチンまたはプレガバリンである請求項１または請求項９記載の組成物。
【請求項１３】
組成物のＧＡＢＡ類似体の相当するラクタムが０.５重量％未満である請求項１または請求項９記載の組成物。
【請求項１４】
２〜６の炭素原子を含む少なくとも１つの脂肪族多価アルコールの含有率が少なくとも２５％（ｗ／ｖ）でありｐＨが約５.５〜約７.０であり、２℃〜１０℃で１８か月〜２年保存後ガバペンチンラクタムまたはプレガバリンラクタムのそれぞれが０.５％（ｗ／ｗ）未満しか含有しないことを特徴とする、ガバペンチンまたはプレガバリンの水性経口医薬組成物。
【請求項１５】
癲癇、失神発作、運動機能減少および頭蓋の外傷、神経変性疾患、鬱病、躁病および躁鬱病、不安、パニック、炎症、腎仙痛、不眠症、胃腸障害、失調症、ならびに神経因性疼痛、筋肉痛、骨格性疼痛および片頭痛を含む疼痛を含む脳疾患を患う患者の治療に用いる請求項１または請求項１３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）類似体を含有する液状医薬組成物、そしてその製造方法、さらには癲癇、失神発作、運動機能減少症および頭蓋の外傷、神経変性疾患、鬱病、躁病および躁鬱病、不安、パニック、炎症、腎仙痛、不眠症、胃腸障害、失調症、神経因性疼痛、筋肉痛、骨格性疼痛および片頭痛を含む疼痛を含む或る種の脳疾患に罹患した、ヒトを含む患者を治療するための該組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＡＢＡは哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）で見出された抑制性アミノ酸である。ＣＮＳにおけるＧＡＢＡの神経伝達に関する機能障害が、精神医学的および神経学的の疾患例えば癲癇、統合失調症、パーキンソン症候群、ハンチントン舞踏病およびジスキネジーの原因の一部または原因にさえなるだろうと報告されてきた（Saletu B., et al., International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology, 1986;24:362-373）。
【０００３】
ガバペンチン（１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸）：
【化１】
2004534764.tif 000002
は血液脳関門を通過するであろうＧＡＢＡ類似体として設計された。ガバペンチンはヒトに対してきわめて毒性の低い抗痙攣作用および抗緊張作用を有することが見出された。現在ガバペンチンはニューロンチン(R)という商標で、癲癇の患者の部分発作の治療における補助療法用に市販されている。
【０００４】
米国特許第4,024,175号および第4,087,544号は癲癇、失神発作、運動機能減少および頭蓋の外傷の或る種の形態の治療におけるガバペンチンの使用を開示する。さらにガバペンチンは脳機能の改善をもたらすので、高齢の患者の治療に有効である。米国特許第5,084,479号は神経変性疾患におけるガバペンチンの使用を開示する。米国特許第5,025,035号は鬱病の治療におけるガバペンチンの使用を開示し、米国特許第5,510,381号は躁病および躁鬱病の治療におけるガバペンチンの使用を開示する。米国特許第5,792,796号は不安およびパニックの治療におけるガバペンチンの使用を開示する。米国特許第6,127,418号は胃腸障害の治療におけるガバペンチンの使用を開示し、米国特許第4,894,476号および第4,960,931号は新規な結晶形態のガバペンチン一水和物を開示し、そして米国特許第5,133,451号、第5,319,135号、第5,362,883号、第5,693,845号、第5,091,567号および第5,068,413号はガバペンチンの製造方法とその方法で用いる中間体を開示する。前述の米国特許のすべては参照によって本明細書中に組み込まれる。
【０００５】
プレガバリン（（Ｓ）−４−アミノ−３−（２−メチルプロピル）酪酸）
【化２】
2004534764.tif 000003
は、癲癇を含む発作疾患の治療に関して米国特許第5,563,175号で開示された他のＧＡＢＡ類似体であり、該特許は参照によって本明細書中に組み込まれる。
【０００６】
米国特許第6,117,906号は不安の治療におけるプレガバリンの使用を開示し、米国特許第6,001,876号は疼痛の治療におけるプレガバリンの使用を開示し、米国特許第6,127,418号は胃腸障害の治療におけるプレガバリンの使用を開示し、そして米国特許第5,599,973号、第5,608,090号、第5,684,189号、第5,710,304号、第5,616,793号、第5,629,447号、第5,637,767号、第5,840,956号、第6,046,353号および第6,028,214号はプレガバリンの製
造方法とその方法で用いる中間体を開示する。前述の米国特許はすべて参照によって本明細書中に組み込まれる。
【０００７】
米国特許第4,024,175号は液体および固体の形態での広範囲の用量におけるガバペンチンの経腸的または非経口的投与を開示する。続いて米国特許第6,054,482号は、ガバペンチンがラクタムすなわち２−アザスピロ[４.５]デカン−３−オン：
【化３】
2004534764.tif 000004
に変換されることを開示しており、該特許は参照によって本明細書中に組み込まれる。さらに、ラクタムの形成は予想外にも固相および乾燥した保存条件下で生じた。ガバペンチンラクタムは或る毒性を示すので、この化合物の量は安全性の理由から最小限に減らさなくてはならない。さらなる研究では、ガバペンチンの液剤は固体状態よりはるかに容易に環化を生じラクタムを形成することが確認されている。加えてガバペンチンは非常な苦味を有することが見出された。最後に、或る疾患の治療にはガバペンチンを高用量で投与する必要がある。いくつかの症例では１日あたり最大１５００ｍｇを患者に投与している。
前述の問題を考慮して、ガバペンチンの医薬組成物はカプセル剤や錠剤といった固体の剤形に限られていた。
【０００８】
プレガバリンもガバペンチンと同様にラクタムすなわち４−イソブチル−ピロリジン−２−オン：
【化４】
2004534764.tif 000005
に環化する傾向がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがってＧＡＢＡ類似体の液状医薬組成物が必要である。とりわけ、ガバペンチンおよびプレガバリンの液剤は小児および高齢の患者の治療に好ましいだろう。そうした患者では、嚥下が容易で個別に投与できるガバペンチンまたはプレガバリンの投与形態が必要だからである。
本発明の目的は、ＧＡＢＡ類似体を高濃度にしやすく、安定で、ラクタムのレベルが低く、そして快適な味を有する液状医薬組成物についてのものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は予想外で驚くべきことに、ＧＡＢＡ類似体を、ＧＡＢＡ類似体のラクタムのレベルが低く、ｐＨが約５.５〜約７.０で、少なくとも１つの多価アルコールを含む安定した液状医薬組成物に処方することができることを見出した。加えて本組成物は快適な味を有している。
【００１１】
したがって本発明の第１の態様は、２〜６の炭素原子を含む多価アルコールを少なくとも１つ含有し、ｐＨが約５.５〜約７.０であるＧＡＢＡ類似体の液状医薬組成物についてのものである。
【００１２】
本発明の第２の態様は、ＧＡＢＡ類似体の液状医薬組成物を製造する方法で、
（１）２〜６の炭素原子を含む多価アルコールを水に加える第１工程、
（２）ＧＡＢＡ類似体を工程（１）の溶液に加える第２工程、および
（３）組成物のｐＨを約５.５〜約７.０に任意に調節し、液状医薬組成物を得る第３工程、
を含むものである。
【００１３】
本発明の第３の態様は、２つの構成成分から成るＧＡＢＡ類似体の液状医薬組成物であって、（ａ）ＧＡＢＡ類似体と固体の多価アルコールとの粉末混合物を含有する第１の成分、（ｂ）水性基剤を含有する第２の成分を含有し、（ａ）の粉末成分を（ｂ）の水性基剤に加えて得られる液状医薬組成物である。
【００１４】
本発明の第４の態様は、２つの構成成分から成るＧＡＢＡ類似体の液状医薬組成物を製造する方法で、
（１）ＧＡＢＡ類似体を固体の多価アルコールと混合し粉末混合物を得る第１工程、
（２）多価アルコールを甘味剤および着香剤と水中で混合し水性基剤を得る第２工程、および
（３）粉末混合物を水性基剤に加え液状医薬組成物を得る第３工程、
を含むものである。
【００１５】
本発明の第５の態様は、その相当するラクタムが０.５重量％未満であるＧＡＢＡ類似体の液状医薬組成物についてのものである。
【００１６】
本発明の第６の態様は、癲癇、失神発作、運動機能減少症および頭蓋の外傷、神経変性疾患、鬱病、躁病および躁鬱病、不安、パニック、炎症、腎仙痛、不眠症、胃腸障害、失調症、神経因性疼痛、筋肉痛、骨格性疼痛および片頭痛を含む疼痛を含む脳疾患に罹患した、ヒトを含む患者を治療するためのＧＡＢＡ類似体の液状医薬組成物の使用方法である。
【００１７】
「多価アルコール」という語は、２〜６の炭素原子および２〜６の水酸基を含むアルキルまたは脂肪族のアルコール例えばグリセリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトールおよび類似のものを指す。
「ＧＡＢＡ類似体」という語は、ガンマアミノ酪酸の化学構造から誘導される、または該化学構造に基づく化合物、例えばガバペンチン、プレガバリンおよび類似のものを指す。本発明の液状医薬組成物に使用できる他のＧＡＢＡ類似体は、2001年10月26日に出願した英国仮特許出願0125807.8、2001年4月19日に出願した英国仮特許出願0109635.3、そして前述の２つの仮出願により優先権を主張する、2002年4月に出願した相当するＰＣＴ（特許協力条約）特許出願に記載されている。前述の出願は参照によってその全体が本明細書中に組み込まれる。前述の参照文献に記載されているＧＡＢＡ類似体の例を以下に述べる。
【００１８】
【化５】
2004534764.tif 000006
【００１９】
式中、Ｒ1およびＲ2は式（XVII）のトリシクロオクタン化合物の場合を除くという条件下でＨ、炭素原子が１〜６の直鎖または分岐のアルキル、炭素原子が３〜６のシクロアルキル、フェニルおよびベンジルからそれぞれ独立して選ばれ、Ｒ1およびＲ2は同時に水素ではない。
【００２０】
適当な化合物（塩、溶媒和物およびそれらのプロドラッグを含む）は、
（（１Ｒ,５Ｓ）−３−アミノメチル−１,５−ジメチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−１,５−ジメチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ,５Ｓ）−３−アミノメチル−６,６−ジメチル−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−６,６−ジメチル−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ）−２−アミノメチル−６,６−ジメチル−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）−酢酸、
（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ）−２−アミノメチル−６,６−ジメチル−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）−酢酸、
（（１Ｓ,２Ｒ,５Ｒ）−２−アミノメチル−６,６−ジメチル−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）−酢酸、
（（１Ｒ,２Ｒ,５Ｓ）−２−アミノメチル−６,６−ジメチル−ビシクロ［３.１.０］ヘキサ−２−イル）−酢酸、
（（１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）−６−アミノメチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプタ−６−イル）−酢酸、
（（１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ）−６−アミノメチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプタ−６−イル）−酢酸、
（（１Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−６−アミノメチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプタ−６−イル）−酢酸、
（（１Ｓ,５Ｓ,６Ｒ）−６−アミノメチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプタ−６−イル）−酢酸、
シス−（（１Ｓ,２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−２,４−ジメチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
トランス−（（１Ｓ,２Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−２,４−ジメチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ,７Ｒ）−３−アミノメチル−６,７−ジメチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｓ）−３−アミノメチル−６,７−ジメチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、
（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ）−７−アミノメチル−３,３−ジメチル−トリシクロ［３.３.０.０］オクタ−７−イル）−酢酸、
（（１Ｒ,６Ｒ,７Ｓ）−７−アミノメチル−ビシクロ［４.２.０］オクタ−７−イル）−酢酸、
（（１Ｓ,６Ｓ,７Ｓ）−７−アミノメチル−ビシクロ［４.２.０］オクタ−７−イル）−酢酸、
（（１Ｒ,６Ｒ,７Ｒ）−７−アミノメチル−ビシクロ［４.２.０］オクタ−７−イル）−酢酸、
（（１Ｓ,６Ｓ,７Ｒ）−７−アミノメチル−ビシクロ［４.２.０］オクタ−７−イル）−酢酸、
（（１Ｒ,７Ｒ,８Ｓ）−８−アミノメチル−ビシクロ［５.２.０］ノナ−８−イル）−酢酸、
（（１Ｓ,７Ｓ,８Ｓ）−８−アミノメチル−ビシクロ［５.２.０］ノナ−８−イル）−酢酸、
（（１Ｒ,７Ｒ,８Ｒ）−８−アミノメチル−ビシクロ［５.２.０］ノナ−８−イル）−酢酸、
（（１Ｓ,７Ｓ,８Ｒ）−８−アミノメチル−ビシクロ［５.２.０］ノナ−８−イル）−酢酸、
（（１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ）−６−アミノメチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプタ−６−イル）−酢酸、および
（（１ＲＳ,６ＲＳ,７ＳＲ）−７−アミノメチル−ビシクロ［４.２.０］オクタ−７−イル）−酢酸である。
【００２１】
本発明の液状医薬組成物はＧＡＢＡ類似体例えばガバペンチン、プレガバリンおよび類似のものを含む。
ガバペンチンは米国特許第5,132,451号、第5,319,135号、第5,362,883号、第5,693,845号、第5,091,567号および第5,068,413号に記載されているように容易に製造しうる。
プレガバリンは米国特許第5,563,175号、第5,599,973号、第5,608,090号、第5,684,189号、第5,710,304号、第5,616,793号、第5,629,447号、第5,637,767号、第5,840,956号、第6,046,353号および第6,028,214号に記載されているように容易に製造しうる。
【００２２】
本発明の化合物の液状医薬組成物の生成では、薬学的に許容しうる担体は固体および液体である。
液体の剤形の製剤は液剤、懸濁剤および乳剤を含み、例えば水溶液または特定のグリコール溶液である。非経口的な注射剤用の液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中に配合できる。
【００２３】
経口使用に適する水性液剤は有効成分を水に溶解しそして適当な着色剤、着香剤、ならびに必要な場合には安定剤および増粘剤を添加して調製できる。
経口使用に適する水性懸濁剤は、粘稠材料例えば天然または合成のガム、レジン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の公知の懸濁化剤とともに、微細に分割した有効成分を水中に分散させて調製できる。
また経口投与用に、使用直前に液体の剤形の製剤に変換されることを意図した固体の剤形の製剤もある。かかる液体の剤形は液剤、懸濁剤および乳剤を含む。これらの製剤は有効成分の他に着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、合成および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤ならびに類似のものを含有しうる。
【００２４】
本発明の液状医薬組成物では、製剤のｐＨを約５.５〜約７.０に調整すれば好ましくないラクタムの形成を実質的に回避できることが見出された。しかしこれにより、使用できる特定の補助剤または担体例えば矯味剤の酸または保存剤の使用が制限される。経口組成物にとくに適する保存剤は通常、最適の抗菌作用を酸性の範囲で示す。さらに、一般的な保存剤例えばパラベン、ソルビン酸または安息香酸の溶解性は本発明の液状組成物に必要とされる低い保存温度で低下する。したがって、そうした低温における保存剤の低濃度による沈殿および（または）不十分な抗菌作用が予想される。一般的な保存剤の塩はより高い溶解性を有するが、抗菌作用が概して弱すぎる。
【００２５】
本発明の液状医薬組成物の開発において、理論的には大半のアルコールが水溶液中で保存作用および安定化作用を有することが示された。しかし或る種のアルコールは好ましくない性質を有し、本医薬組成物では有用でなかった。例えばエチルアルコールは小児用製剤には好ましくなく、プロピレングリコールおよびベンジルアルコールは不快な味を有し、そしてクロロブタノールは約５.５〜約７.０のｐＨでは安定性が十分ではない。
【００２６】
予想外で驚くべきことに、２〜６の炭素原子、好ましくは３〜６の炭素原子を含む多価アルコール例えばグリセリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトールおよび類似のものを、ガバペンチンおよびプレガバリンの経口液状組成物の補助剤として使用できることが見出された。好ましくはグリセリンおよび（または）キシリトールが本発明の第１の態様の液状組成物で使用された。これらの補助剤は望まれた約５.５〜約７.０のｐＨ範囲で高濃度で使用できる。ｐＨは約６.０〜約７.０が好ましい。これらの補助剤は保存剤として作用し有効成分に対して安定化作用を有するだけでなく、その甘味により有効成分の苦味を実質的にマスクし、加えて齲蝕原性もない。したがって１つまたはそれ以上の多価アルコールの使用により、ＧＡＢＡ類似体とりわけガバペンチンまたはプレガバリンの受け入れられうる味のシロップ剤の調製が可能になる。このシロップ剤は約２℃〜約１０℃の冷却温度に冷却した場合に少なくとも２年の保存安定性を有する。多価アルコールは約２５〜約７５重量／体積％（ｗ／ｖ）、好ましくは約３０〜７５％（ｗ／ｖ）、そして最も好ましくは約４０〜約７５％（ｗ／ｖ）の濃度の範囲で使用されうる。一般的に、本発明の液状組成物に他の保存剤を添加する必要はない。しかし別の保存剤の添加が有益なこともある（例えば滅菌充填したシロップ剤の場合で容器を複数回投与に使用する際に容器の汚染を防ぐ）。滅菌充填したシロップ剤の場合、望ましいｐＨの範囲（約５.５〜約７.０）で使用でき、有効成分とは相互作用を生じず、そしてラクタムの形成を促進しない追加の保存剤を選ぶように注意しなくてはならない。本発明者は塩化ベンゼトニウムが追加の保存剤として使用できることを見出している。
【００２７】
加えて、本発明の液状組成物に着香剤を添加することで、苦味をマスクする多価アルコールの作用を強化できる。しかしアルデヒド官能基またはケト官能基は有効成分と反応するため、それらの官能基を含まない補助剤のみ使用できる。さらに着香剤は約５.５〜約７.０の望ましいｐＨの範囲を変化させてはならない。例えば、アニシード、イチゴおよびハッカ、またはアニシード、ハックルベリーおよびハッカ、ならびに類似のものといった果実香をもつ組成物がとくに有効であることが判明している。
【００２８】
約２℃〜約１０℃、好ましくは約２℃〜約８℃、そしてさらに好ましくは約４℃〜約７℃の保存温度は有効成分の安定性および液状組成物の味を確保するために必要である。
さらにＧＡＢＡ類似体の液状医薬組成物は約２℃〜約１０℃好ましくは約２℃〜約８℃で、１８か月から２年好ましくは１８か月の保存の後、ＧＡＢＡ類似体のラクタムを０.５重量／重量％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは０.４％（ｗ／ｗ）未満しか含有しない。
【００２９】
本発明のシロップ剤などの医薬組成物は、単回または複数回投与用の容器に充填できる。例えば単回投与用容器は、半分の用量を２つ充填した、防水加工したアルミホイルの二重の小袋でもよい。複数回投与用容器の例としてはガラスまたはプラスチックの瓶があり、小児では開けられない蓋が好ましい。複数回投与用容器はさまざまな投与用量のものがあり、該当する投与量に役立つ器具例えば計量ビーカー、計量ピペットおよび類似のものと一緒にして提供できる。
【００３０】
本発明の他の態様は、ＧＡＢＡ類似体例えばガバペンチン、プレガバリンおよび類似のものの液状医薬組成物で、２つの構成成分から成る組成物である。該組成物はＧＡＢＡ類似体と固体の多価アルコール例えばソルビトール、キシリトール、マンニトールおよび類似のもの、好ましくはソルビトールとの粉末混合物を含有する第１の成分、ならびに多価アルコール例えばグリセリンおよび類似のものを含む液体のシロップ剤基剤、そして１つまたはそれ以上の着香剤例えば合成メントール香料、合成アニシード香料、合成ブルーベリー香料、そして砂糖さらには水を含有する第２の成分を含有する。該液状医薬組成物は生成物を患者に投薬する時に、粉末混合物をシロップ剤の溶剤に溶解して調製する。生成後の液状組成物は約２℃〜約１０℃、好ましくは約２℃〜約８℃、そしてさらに好ましくは約４℃〜約７℃で保存しなくてはならない。しかし該液状組成物は、前述したラクタムの望ましくない量を超えることなしに室温で約２か月間保存されうる。
【００３１】
ガバペンチンおよびプレガバリンの投与量は当業者には公知のものであり、熟練した専門家なら症例に必要な投薬量を体重および病歴に基づいて容易に決定できるだろう。
一般的に、ガバペンチンおよびプレガバリンの投与量は前述の米国特許に開示されている。とりわけガバペンチンの投与量は米国特許第4,024,175号、第4,087,544号および第6,054,482号に、そしてプレガバリンは米国特許第5,563,175号に開示されている。
【００３２】
以下の実施例は、本発明の液状医薬組成物の本発明者の選んだ製造方法および使用方法を示すが本発明を制限するものではない。
【００３３】
ガバペンチンの液状組成物の一般的な製造方法
水およびグリセリンを４０℃〜５０℃に熱した後キシリトールを攪拌しながら加える。キシリトールの溶解により吸熱反応が生じ、そして溶液は冷却される。キシリトールの溶解後、溶液を３０℃〜４０℃に冷却してからガバペンチンを攪拌しながら加える。ガバペンチンを完全に溶解した後、２５℃〜３０℃で着香剤を攪拌しながら加える。均一なその溶液のｐＨを、酸例えば０.１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）または塩基例えば０.１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）で５.５〜７.０に調節しそして濾過する。
プレガバリンの液状組成物は前述の一般的な製法を利用して調製される。
ガバペンチンの代表的な液状組成物を表１に示す。
【００３４】
【表１】
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【００３５】
２つの構成成分から成るガバペンチンの液状組成物の一般的な製造方法
工程［Ａ］  粉末混合物
ガバペンチンまたはガバペンチン一水和物（米国特許第4,894,476号）をソルビトールと混合する。
【００３６】
工程［Ｂ］  シロップ剤の基剤
ソルビトール溶液、グリセリン、顆粒状の砂糖、メントールの着香剤、アニシードの合成着香剤およびブルーベリーの合成着香剤を蒸留水に溶解する。
【００３７】
工程［Ｃ］  最終生成物のシロップ剤
工程［Ａ］の粉末混合物を工程［Ｂ］のシロップ剤の基剤に溶解してシロップ剤を調製する。粉末混合物はアルミニウムの小袋に入れて保存し、シロップ剤の基剤はガラス瓶に入れて室温で保存する。シロップ剤を必要に応じて調製した後、シロップ剤は冷所に保存する。
【００３８】
２つの構成成分から成るプレガバリンの液状組成物は、前述の一般的な製法を利用して生成されるだろう。
ガバペンチンの代表的な液状組成物を表２に示す。
【００３９】
【表２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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