(57)【要約】【解決手段】生理学的活性なガス又は蒸気と薬剤とを共投与して、相乗作用させ、及び／又は、薬剤の効果及び／又は生理学的活性なガス若しくは蒸気の効果を制御するための装置及び方法を提供すると共に、ガス投与装置の流量制御を改善する装置を提供する。方法には、（ｉ）吸入又は注入によってガスと薬剤とを同時に投与する方法と、（ｉｉ）薬剤とガスとを別々に投与する方法であって、薬剤は在来の手段で投与し、ガスは吸入又は粘膜に注入して投与するような方法と、を含む。治療患者に与えられるガスと薬剤との特定の混合物を調節する手段を含んだ装置が開示されると共に、高圧容器からのガス流れを制御する差動ネジ装置を含んだ装置が開示される。【選択図】図１
2004500168.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択した薬剤と気体相乗効果物質との混合物の流れを患者に投薬するために発生させるための装置であって、この装置が、
気体相乗効果物質を加圧保有するための容器であって、キャップで密封された開口を形成している上記容器と、
容器に取付けるように適合してなる頭部であって、前記頭部は、チャンバであって、頭部を容器に取付けたときに開口がチャンバ内に位置して、開口とキャップとがチャンバ内の様々な位置へと軸線方向に並進可能であるような上記チャンバと、充填室と、出口通路と、少なくともひとつの出口と、を形成しており、充填室は出口通路を介して出口に結合されて、前記出口通路は出口付近にベンチュリ領域を形成して、チャンバは弁によって選択的に充填室に連通し、前記弁は閉じた位置へと付勢されていて、前記頭部はさらに、薬剤を含んだ吸入可能な作用物質を保有するように適合してなるリザーバと、リザーバと出口通路のベンチュリ領域とを結合するキャピラリ通路とを備え、前記頭部はさらに、出口の近くの投与領域であって、出口からの放出物を患者の顔面の開腔に投与するために適合している上記投与領域を含み、
キャップに孔を開けるように適合してなる針であって、前記針は弁に取付けられていて、開口及びキャップが第１の事前選択位置にあるときに針がキャップに孔を開けて所望のサイズのオリフィスを形成するように、そして、開口及びキャップが第１の事前選択位置にあるときに針がオリフィスを密封して弁が押し開かれるように配置されてなる上記針と、
開口及びキャップをチャンバ内の第２の事前選択位置に保持するロックであって、この位置では、針がオリフィスから少なくとも部分的に離れて、弁が閉じられて、高圧の気体相乗効果物質でチャンバが充填されるような上記ロックと、
ロックが解放されたときに開口及びキャップをチャンバに対して第１の事前選択位置へ動かす第１のバネであって、これにより、気体相乗効果物質がチャンバから充填室と出口通路のベンチュリ領域とを通り抜けて出口へ移動して、選択した量の作用物質を吸引して、作用物質と気体相乗効果物質との混合物を出口に放出するための上記第１のバネと、
を備えていることを特徴とする装置。
【請求項２】
投与領域が、放出物を患者の鼻孔に投与するように適合していることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項３】
投与領域が、放出物を患者の口に投与するように適合していることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項４】
装置がさらに、
容器に固定して取付けられるように適合してなるカラーであって、頭部を容器とカラーとに同時に取付可能にするような上記カラー、
を備えていることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項５】
容器は開口及びキャップの近くに実質的に円筒形の領域を形成して、これが第１の組のネジ溝を形成し、カラーは実質的に円筒形の開口を形成して、これが第１の組のネジ溝と螺合するように適合してなる第２の組のネジ溝を形成して、カラーはまた、第３の組のネジ溝を形成して、頭部は、第３の組のネジ溝と螺合するように適合してなる第４の組のネジ溝を形成しており、頭部を容器に密封するように適合してなるガスケットをさらに含んでいることを特徴とする請求項４に記載の装置。
【請求項６】
第１の事前選択位置は、ユーザによって選択され、変更されることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項７】
第１の事前選択位置は、ユーザによって選択され、変更されることを特徴とする請求項５に記載の装置。
【請求項８】
第１の事前選択位置は、カラーを回転調節して容器の中心軸線に沿った選択位置にすることによって変更されて、開口及びキャップが頭部に対して第１の事前選択位置にあるときには弁が所定の量だけ開かれて、カラーを選択位置に保持するように適合された止めネジをカラーがさらに備えていることを特徴とする請求項７に記載の装置。
【請求項９】
カラーが、第１の事前選択位置の可能範囲に対応する表示をさらに備えていることを特徴とする請求項７に記載の装置。
【請求項１０】
カラーが、第１の事前選択位置の可能範囲に対応する表示をさらに備えていることを特徴とする請求項８に記載の装置。
【請求項１１】
容器はおよそ６０気圧にて気体相乗効果物質を保有して、チャンバの容積は０．０７〜０．３３ｃｃの間であることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
第２のバネで弁が閉じるように付勢されていることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
開口を形成して出口通路のベンチュリ領域に配置されるスリーブをさらに含み、前記スリーブは出口通路内を軸線方向に並進可能であって、動作的に弁に結合されていて、弁が開いた位置に動くと、同時に、開口がキャピラリ通路に整列するように動くことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
薬剤の患者への効果を制御するための方法であって、この方法が、
薬剤を投薬する段階と、
気体の生理学的活性な作用物質の流れを発生させる段階と、
患者の少なくともひとつの顔面の開腔に気体の生理学的活性な作用物質を注入して、薬剤の作用を高める段階と、
を備えていることを特徴とする方法。
【請求項１５】
開腔は、少なくともひとつの眼、少なくともひとつの耳、少なくともひとつの鼻孔、及び口からなるグループから選択されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
気体の生理学的活性な作用物質は、二酸化炭素、酸化窒素、亜酸化窒素、酸素、ヘリウム、酸化窒素の希薄混合物、及び酸化気体の等炭酸ガス混合物からなるグループから選択されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
開腔は、鼻孔と口とからなるグループから選択され、患者は、気体の生理学的活性な作用物質の吸入を制限することによって、気体の生理学的活性な作用物質が気道及び肺へ流入するのを実質的に止めることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
注入段階が、投薬段階の後に行なわれることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
注入段階が、投薬段階と同時に行なわれることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
注入段階が、投薬段階の前に行なわれることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
注入段階が、投薬段階の後に行なわれることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
注入段階が、投薬段階と同時に行なわれることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
注入段階が、投薬段階の前に行なわれることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
ひとつの鼻孔と口との両方に同時に注入することを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
両方の鼻孔に同時に注入することを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
注入段階はさらに、患者が気体の生理学的活性な作用物質を吸入する段階を含むことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
気体の生理学的活性な作用物質は二酸化炭素であって、注入段階はさらに、患者が二酸化炭素を周辺空気と同時に吸入する段階を含み、発生段階はさらに、吸入中に約６％〜１０％の二酸化炭素の濃度を生じさせるのに十分であるような流量の二酸化炭素の流れを発生させる段階を含む、ことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項２８】
少なくともひとつの追加的な注入段階を備えていることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】
気体の生理学的活性な作用物質が空気で希釈されていることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項３０】
方法がさらに、
事前選択した量の薬剤と事前選択した量の気体の生理学的活性な作用物質とを混合して化合物を生成する段階を備え、
発生段階と、投薬段階と、注入段階とが、混合段階と実質的に同時かつ直後に行なわれ、発生段階がさらに、気体の生理学的活性な作用物質と薬剤との化合物の流れを発生させる段階を備えている
ことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項３１】
投薬段階がさらに、気体の生理学的活性な作用物質と薬剤との混合物を吸入する段階を備えていることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
気体の生理学的活性な作用物質はガスであることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項３３】
気体の生理学的活性な作用物質は蒸気であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項３４】
注入段階はさらに、患者が気体の生理学的活性な物質を周辺空気と同時に吸入する段階を含み、発生段階はさらに、吸入中に事前選択した気体の生理学的活性な物質の濃度を生じさせるのに十分であるような流量の気体の生理学的活性な物質の流れを発生させる段階を含む、ことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項３５】
気体の生理学的活性な作用物質は二酸化炭素であって、注入段階はさらに、患者が二酸化炭素を周辺空気と同時に吸入する段階を含み、発生段階はさらに、吸入中に約５％〜７０％の二酸化炭素の濃度を生じさせるのに十分であるような流量の二酸化炭素の流れを発生させる段階を含む、ことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項３６】
キャップで密封された開口を形成し既知の内圧を有するような加圧ガス容器から、制御された流れのガスを発生させるための装置であって、この装置が、
容器に取付けるように適合してなる頭部であって、前記頭部は、内部チャンバと、出口通路を通して内部チャンバに連通されてなる少なくともひとつの出口とを形成し、前記頭部が容器に取付けられたときに開口がチャンバ内に位置して、開口とキャップとがチャンバ内にて軸線方向に並進可能であるような上記頭部と、
前記頭部に取付けられてチャンバ内に配置された針であって、開口及びキャップがチャンバ内の事前選択位置にあるときに、キャップに孔を開けるように適合し、キャップに事前選択した直径のオリフィスを形成し、軸線方向に並進可能であるような上記針と、針と係合するバネであって、針をオリフィス内に保持するような上記バネと、針を動作させるためのレバーであって、レバーの動作がオリフィスから針を持上げてバネを圧縮し、加圧容器から出口を通してガスを放出させるような上記レバーと、
を備えていることを特徴とする装置。
【請求項３７】
開口の近くの容器の部分は実質的に円筒形であって第１の組のネジ溝を形成し、内部チャンバは第１の組のネジ溝と螺合するように適合してなる第２の組のネジ溝を含んでいることを特徴とする請求項３６に記載の装置。
【請求項３８】
針がさらに、
針本体は、穿孔先端と、穿孔先端の近くの第１の領域と穿孔先端から離れた第２の領域とを備えた基端側の円錐形のシャフトと、を有していて、オリフィスは、穿孔先端で形成されて、円錐形のシャフトの第２の領域によって選択した直径にまで拡大され、
円錐形のシャフトの第１の領域は２５゜より大きいテーパ角度を形成し、円錐形のシャフトの第２の領域は２゜〜６゜のテーパ角度を形成している、
ことを特徴とする請求項３６に記載の装置。
【請求項３９】
出口通路がさらにベンチュリ領域を含み、頭部がさらに周辺空気とベンチュリ領域とを連通させる空気入口通路を形成していることを特徴とする請求項３６に記載の装置。
【請求項４０】
オリフィスの直径が、約１００〜４００ｃｃ／秒のガスの最大流量を提供するように選択されていることを特徴とする請求項３６に記載の投与装置。
【請求項４１】
キャップで密封された開口を形成している加圧ガスの容器に取付けるように適合されてなる、患者に治療ガスの流れを提供するための流量調節装置であって、この装置が、
頭部と、第１の端部と第２の端部とを有する管状のスリーブと、管状のカラーと、を備え、
カラーは、開口及びキャップに隣接してこれらを取囲むように容器に固定して取付けるように適合されていて、第１の組の外面ネジ溝を形成しており、
頭部は第１の端部と第２の端部とを形成し、第１の端部にある出口と、出口と頭部の第２の端部との間にある出口通路とを備え、頭部の第２の端部はキャップに隣接して配置されるように適合して、第２の組の外面ネジ溝を形成しており、
頭部とカラーとは、頭部がカラー及び容器に対して軸線方向に並進できると共に、頭部がカラー及び容器に対して回転して動かないように結合されていて、
管状のスリーブは、第１の端部には、第１の組のネジ溝と螺合するように適合されてなる第３の組のネジ溝を形成し、第２の端部には、第２の組のネジ溝と螺合するように適合されてなる第４の組のネジ溝を形成し、第１及び第３の組のネジ溝は、第２及び第４の組のネジ溝に比べてわずかに粗目であり、頭部がさらに、
頭部の第２の端部に固定されて延在する針を備え、前記針は、キャップと頭部の第２の端部とが互いに事前選択した距離にあるときにキャップに孔を開けるように適合していると共に、事前選択した距離のキャップの貫通にて、選択したサイズのオリフィスを形成し密封するように適合していて、針を部分的に外すと針を外した距離に関連した量のガスがオリフィスから流れ、
ネジ溝を螺合させたときに、流量調節装置は容器に取付けられて、オリフィスが針で形成されて、スリーブを回転させて頭部及び針を軸線方向に並進させることで、出口から流れるガスの量を選択する、
ことを特徴とする流量調節装置。
【請求項４２】
頭部がさらに止め具を備え、これにより、スリーブの回転と頭部及び針の軸線方向の並進とを事前選択位置に調節することを特徴とする請求項４１に記載の流量調節装置。
【請求項４３】
スリーブとカラーとが指示表示を含んでいることを特徴とする請求項４１に記載の流量調節装置。
【請求項４４】
カラーは、カラーと容器との相対位置を示すための指示表示を含み、これにより針の最大の貫通量とオリフィスのサイズと最大流量とが指示され、スリーブは、スリーブとカラーとの相対位置を示すための指示表示を含み、これにより針がオリフィスから離れされた距離と最大流量に対する割合とを定めることを特徴とする請求項４１に記載の流量調節装置。
【請求項４５】
カラーは、カラーと容器との相対位置を示すための指示表示を含み、これにより針の最大の貫通量とオリフィスのサイズと最大流量とが指示され、スリーブは、スリーブとカラーとの相対位置を示すための指示表示を含み、これにより針がオリフィスから離れされた距離と最大流量に対する割合とを定めることを特徴とする請求項４２に記載の流量調節装置。
【請求項４６】
気体の生理学的活性な作用物質は血管作用薬であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項４７】
気体の生理学的活性な作用物質は神経作用薬であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項４８】
気体の生理学的活性な作用物質は筋肉作用薬であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、二酸化炭素（ＣＯ２）又は他のガスを患者に送出するためのガス投与装置及び方法に関する。関連する方法及び装置について、２０００年７月１２日に出願された米国特許出願第０９／６１４，３８９号に開示されており、同出願を参照してここに取入れる。当該出願では、ＣＯ２又は他の治療ガス若しくは作用物質を用いることと、関連する経粘膜の投与装置を用いて、制御された量のガスを鼻や口及び／又は眼に提供して、頭痛やアレルギー性鼻炎、及び喘息、ならびに他の症状を軽減することが開示されている。しかしながら、本発明は、選択した薬剤と一緒にガス及び／又は蒸気を共投与して、薬剤又はガス若しくは蒸気の作用に相乗効果をもたらす（すなわち薬効を高める）ための方法及び経粘膜若しくは吸入投与装置を含んでいる。
【０００２】
本発明のための、ひとつの可能な生理学的な基礎は以下の通りである：
薬剤は、血管（血管作用薬剤）や、筋肉（筋肉作用薬剤）、及び／又は、神経（神経作用薬剤）に作用して、それらの薬効を生み出す。血管作用薬剤を使用して（血管拡張や血管収縮を生じさせ）、アレルギー性鼻炎を軽減することは（例えば血管収縮うっ血除去薬）、偏頭痛や他の態様の頭痛（例えば血管収縮薬）と同じく、確立されている。同様に、筋肉作用薬剤は、気管支の平滑筋弛緩を生じさせて、気管支拡張作用と換気増加につながる。また、筋肉作用薬物（筋収縮又は筋弛緩を生じさせる）と神経作用薬物（神経的興奮又は神経性抑制を生じさせる）を、喘息を軽減するために（交感神経作用の気管支拡張薬）使用することも確立されている。
【０００３】
薬剤と同じく、ある種のガスと蒸気も生理学的活性な物質である。二酸化炭素と酸化窒素のガスは、血管作用、筋肉作用、及び神経作用を有することが知られている［注１］。酸素、亜酸化窒素、ヘリウム、及び酸化窒素の希薄混合物も、血管作用、筋肉作用、及び／又は神経作用を有する。さらに、ある種の物質の蒸気も、二酸化炭素と同じ程度に粘膜のｐＨを下げるものであれば、例えば塩酸（ＨＣｌ）、硝酸（ＨＮＯ３）、及び弗化水素酸（ＨＦ）などのように（通常すべて空気で希釈する）、有効であって［注６］、従って一般的に、酸化気体の等炭酸ガス混合物も同様に有効である。従って、本願では“ガス”及び“気体”は、あらゆる生理学的に活性なガス又は蒸気を意味する。
【０００４】
本願で教示し特許請求の範囲に記載しているように、ＣＯ２、ＮＯ、又は他の血管作用、筋肉作用、若しくは神経作用のガス又は蒸気を薬剤と一緒に特定の組織又は器官に共投与するならば、そのような組織又は器官での薬効の速さと効力とを制御できる。ＣＯ２を具体例とすると、生体内試験において、セロトニン誘発性の気管支平滑筋収縮を抑制するアトロピン薬剤の能力は、１０％の濃度のＣＯ２を共投与することで相乗効果を生じて４６％の抑制から６２％の抑制になる［注２］。同様に、ヘキサメトニウム薬剤の抑制効果は、１０％のＣＯ２を共投与することで、相乗効果を生じて３７％の抑制から６７％の抑制になった［注２］。
【０００５】
薬剤とガス又は蒸気との共投与は、少なくとも３つの異なったやり方で行なわれる。第１に、薬剤とガスとを、鼻や口、及び／又は、眼若しくは耳を介して、共注入し及び経粘膜的に共吸収させて、局所的に一緒に投与する。薬剤の形態はもちろん、例えば微細粉末や液体など、そうした注入に適している必要がある。薬剤とガスとの組合わせを鼻又は口に投与して、局所的に経粘膜的に吸収させるのであれば、患者はガスと薬剤との吸入を制限することで、薬剤とガスとが患者の肺と気道に流入することを実質的に抑制する。第２に、薬剤とガスとを別々に投与する。薬剤を投与するにはあらゆる在来の手段、例えば吸入、丸薬、カプセル、皮下注射、又は表皮パッチなどを用いることができて、患者は、薬剤の投与前、投与中、又は投与後に、鼻孔、口、眼、又は耳にガスを注入する。このような共投与の方法の変形例として、代わりにガスを吸入する。第３に、薬剤とガスとの化合物を吸入する。
【０００６】
第１の方法の例として、例えばエアゾールや粉末又はスプレーとして、空気に浮遊させて運んで、呼吸経路や、口、眼、又は耳に注入されている現在の薬剤は、代わりに、ＣＯ２に浮遊させて運んで投与することができて、そのためには例えばＣＯ２によって、薬剤を含んだ液体又は粉末を吸入する。特に、呼吸や頭痛の症状を軽減するために現在開発されて使用されている薬剤の効果は、それらと同時にＣＯ２又はＮＯを注入することで向上する。ＣＯ２又はＮＯによって誘発した血管拡張は、薬剤が組織に吸収及び分配される速さと程度とを向上させて、薬剤はＣＯ２又はＮＯと共吸収される。これは、より迅速に症状が軽減される点で、また、軽減に必要な薬剤の量を減少できるという点で有益である。薬剤の必要量が減少すると、１回の投与あたりの治療費が減少し、特に、そうした薬剤の使用の制約になっている副作用が低減する。
【０００７】
第２の方法については、そのような薬剤をＣＯ２と共投与する具体的な利益は、薬剤の必要総量を減少できることに加えて、薬剤を投与した後に、薬剤の作用を制御ないし“調節”できることである。薬剤を投与する前にＣＯ２を吸入又は注入すれば、薬効を高めて薬剤の必要量を少なくできる。これに代えて、薬剤を投与した後にＣＯ２を吸入又は注入すれば、薬剤の効果を制御された割合に高めることができて、すなわち、より迅速又はより強力な薬効を求めるならば、所望の程度の増強が得られるために必要な流量のＣＯ２を吸入又は注入する。そのような制御の具体的な利点は、薬効が最適になった時点で、ＣＯ２の吸入又は注入を止めれば、薬剤の増強効果を直ちに終了できるので、副作用や過量投与作用を最小にできることである。また、ＣＯ２は血流及び呼吸を介して体外に迅速に排出されるので、ＣＯ２の投与を止めた後の増強効果は可逆的であって、薬効を連続的かつ慢性的に調節できる。
【０００８】
強力な薬剤の効果をＣＯ２の吸入又は注入で調節することの利益の例を挙げると、、ＣＯ２とニトログリセリンとを共投与して、心臓発作（心筋梗塞）の開始時の急性のアンギナを軽減することがある。ニトログリセリンは強力な血管拡張剤である。通常は、狭心症や心臓発作の症状に苦しむ患者は、ニトログリセリンの錠剤を舌下に配置する（経粘膜投与）。これで３分以内に症状が軽減されないならば、別の錠剤を同じように摂取する。さらに３分後に、軽減されなければ、この過程を再び繰返す。症状が持続するようであれば、患者を直ちに病院に搬送して、緊急治療をする必要がある。しかしながら、一部の患者はニトログリセリンの副作用に対する感受性が高く、これには激しい血圧低下が含まれ、とりわけ２錠目を摂取した後に、めまいを起こしたり、気を失ったりするので、良い判断と慎重な矯正行為が必要である。心臓発作が開始した後には２〜３分の遅れが非常に重要なことになる。共投与によれば、最初の錠剤の後にＣＯ２を吸入又は注入して、その効果を急速に増強及び持続させて、次の錠剤は不要になる可能性がある。２つ目のニトログリセリンの錠剤の効果は、ＣＯ２を投与することで、徐々に開始して可逆的になって、激しい血圧低下をもたらすことなく、最適な度合いの苦痛軽減を維持して長引かせる。
【０００９】
上述した３つの方法では、ただひとつの生理学的に活性なガスを用いたが、複数の生理学的に活性なガスを一緒に、薬剤と共に又は薬剤を用いずに、使用することができる。例えば、喘息の成人において、ＣＯ２は中枢と末梢との両方の気道を弛緩させることが見い出されている［注３］。同様に、生体内試験と臨床試験とのいずれでも、低い投与量のＮＯは、ニトロフェリシアン化ナトリウムやプロスタサイクリンと同じように、肺内外圧差の勾配や肺血管抵抗を減少させるために有効であって、特に肺血管に選択的であることが見い出されている［注６］。また、ＮＯは肺高血圧症を後退させることが見い出されている［注４，５］。従って、ＮＯとＣＯ２とを共投与してそれぞれの作用に相乗効果させても良い。
【００１０】
共投与の必須の観点は、薬剤の効果を制御する必要があるとき、症状が発現したときに、直ちにかつ簡便に、患者がＣＯ２又は類似する生理学的活性なガスの作用物質を使用できることである。米国特許出願第０９／６１４，３８９号に開示した携帯型の小型の投与装置は、この要求を満足するけれども、共投与、特に相乗効果のために薬剤と気体の作用物質とを吸入する必要があるときに有利であるような高い流量を提供することがない。さらに、米国特許出願第０９／６１４，３８９号に開示した装置は、気体の作用物質と薬剤とを同時に投薬することはできない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、薬剤と気体の生理学的活性な作用物質とをある種の状況において共投与するのにより好適である流量の可能な投与装置を提供することにある。本発明の他の目的は、薬剤と気体の生理学的な作用物質との共投与と、投薬された気体の作用物質の量に対する薬剤の投与量の調節とを同時的に可能にするような投与装置を提供することである。本発明のさらに他の目的は、気体又は蒸気の態様の生理学的活性な作用物質を共投与することによって、薬効を制御する方法を提供することである。
【００１２】
［従来の技術についての補足説明］
二酸化炭素や他のガス及びエアゾールを、薬剤と共に若しくは薬剤無しに、患者に吸入させる装置及び方法については、米国特許第３，７７６，２２７号、第３，５１３，８４３号、第３，９７４，８３０号、第４，１３７，９１４号、第４，５５４，９１６号、第５，２６２，１８０号、第５，４８５，８２７号、及び第５，５７０，６８３号に開示されている。一般に、薬剤と二酸化炭素又は他のガスを同時に送出するための方法及び装置は、これまで、相乗効果を目的としていない。例えば、Ｗｅｔｔｅｒｌｉｎの米国特許第４，１３７，９１４号が示すように、二酸化炭素は安全な噴射剤として使用される。さらに、これらの装置では、ガスと薬剤とが通常、一緒に組合わせて貯蔵されるので、身体に注入するガスの量を調節することができない。従って、そのような装置はガスによって薬効を制御するという目的のためには不適切である。
【００１３】
追加的な背景技術については以下を参照されたい。
［１］ Ｇｕｙｔｏｎ ＡＣ， Ｈａｌｌ ＪＥ． Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ． Ｎｉｎｔｈ Ｅｄ．， Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， １９９６．
［２］ Ｔａｎｇ Ａ， Ｒａｙｎｅｒ Ｍ， Ｎａｄｅｌ Ｊ． ”Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＣＯ２ ｏｎ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ． Ｃｌｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０：２４３， １９７２．
［３］ Ｑｉ Ｓ， Ｙａｎｇ Ｚ， Ｈｅ Ｂ． Ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｒｅｖｅｒｓｅｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｈａｌｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｏｎ ｓｍｏｋｅ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ． Ｃｈｕｎｇ Ｈｕａ Ｗａｉ Ｋｏ Ｔｓａ Ｃｈｉｈ ３５（１）：５６−８， Ｊａｎ １９９７．
［４］ Ｌｏｈ Ｅ， Ｌａｎｋｆｏｒｄ ＥＢ， Ｐｏｌｉｄｏｒｉ ＤＪ， Ｄｏｅｒｉｎｇ−Ｌｕｂｉｔ ＥＢ， Ｈａｎｓｏｎ ＣＷ， Ａｃｋｅｒ ＭＡ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｈａｌｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｉｎ ａ ｃａｎｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ． Ａｎｎ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ ６７（５）：１３８０−５， Ｍａｙ １９９９．
［５］ Ｐａｇａｎｏ Ｄ， Ｔｏｗｎｅｎｄ ＪＮ， Ｈｏｒｔｏｎ Ｒ， Ｓｍｉｔｈ Ｃ， Ｃｌｕｔｔｏｎ−Ｂｒｏｃｋ Ｔ， Ｂｏｎｓｅｒ ＲＳ． Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｉｎｈａｌｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｐｒｉｏｒ ｔｏ ｃａｒｄｉａｃ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ １０（１２）：１１２０−６， １９９６．
［６］ Ｓｔｅｒｌｉｎｇ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＣＯ２ ａｎｄ ｐＨ ｏｎ ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｖｓ． ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ． Ｊ． ｏｆ Ａｐｐｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， ｖｏｌ． ２２， １９７２．
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、米国特許出願第０９／６１４，３８９号に開示された投与装置の改良と改変とを含んでおり、二酸化炭素又は類似の生理学的活性な作用物質のガス若しくは蒸気と薬剤とを共注入することができて、薬剤の及び／又は生理学的活性な作用物質の作用に相乗効果をもたらす。そのような共注入や吸入のために特に適している投与装置と投与方法について開示する。本願では、前述の投与装置の実施形態における、ガスの流量を調節及び変更するための代替手段についても開示する。さらに、本発明は、大きい体積の投与ガスを吸入できるようにするための追加的な方法を含む。
【００１５】
本発明の他の特徴及び利点に関しては、好ましい実施形態について添付図面に関連させて詳述している以下の詳細な説明から明らかになるだろう。
【００１６】
【発明の実施の形態】
［薬剤とＣＯ２とを共注入するための投与手段］
図１乃至図７は、ＣＯ２の投与装置の実施形態であって、ＣＯ２を薬剤と一緒に注入するための手段を示している。図１乃至図７に示した実施形態の投与装置は、米国特許出願第０９／６１４，３８９号に開示されてなる、ＣＯ２注入のための投与装置の実施形態に類似している。しかしながら、本発明では、加圧ガス又は蒸気の容器と、流れ調節器と、出口とに加えてさらに、薬剤を含有する液体又は粉末の薬剤を収容した容器と、制御された投与量の薬剤とガスとの混合物との混合物を、鼻や口などの体腔に注入するのに適した流速にて、出口を通して混合放出するための手段とを含んでいる。図１乃至図５、ならびに関連する図面においては、投与装置の動作を明瞭にするために、垂直方向の動きを誇張して示している。
【００１７】
図１乃至図７に示した共注入器具の実施形態におけるＣＯ２カートリッジ１０１は、ネジの付いた首部１０５とカップ形状の密封キャップ１０６とを有しているが、これら両方の特徴は従来から商業的なガスカートリッジの実施形態で必ずしも一緒にではなく別々に使用されてきた。図１乃至図７に示した実施形態では、ＣＯ２のカートリッジの首部１０５をカラー１１０に螺入させている。カラー１１０の止めネジ１１１によって、カラー１１０がカートリッジ１０１に対して動かないようにする。回転可能な頭部１１２は、シールに孔を開ける針１００と、薬剤１１５と、この薬剤をＣＯ２と一緒に混合放出するための手段とを備えていて、固定カラー１１０に螺入されていると共に、Ｏリングガスケット１１７によってカートリッジの密封キャップ１０６とシールされている。安全対策として、Ｏリング１１７より上方に位置する密封キャップ１０６の直径は、Ｏリング１１７の内側のシール直径よりも小さくしておくべきであって、これにより、カラーと頭部とをねじ緩めて分解する前には、充填室１５０内のすべての高圧ガスが放出されることになる。
【００１８】
図１に示すように、装置を市販する時には、密封キャップ１０６は無傷の状態になっている。回転可能な頭部１１２は、孔開け針１００が密封キャップ１０６を貫通することの無いように、固定カラー１１０に少しだけねじ込まれている。共投与装置の、図１乃至図４に示した操作手順を、図５ａ乃至図５ｄでは拡大して示している。
【００１９】
装置を最初に使用開始するには、回転可能な頭部１１２を可能な限り完全に固定カラー１１０に下方へねじ込んで、図２及び図５ｂに示す如く、カートリッジ１０１を密封しているキャップ１０６に針１００を貫通させる。次に、回転可能な頭部１１２をわずかにねじ緩めると、針１００を支持しているポペット弁１２０が閉じて、針１００が持上げられて、キャップに形成されたオリフィス１３０から離れる。これにより、図３及び図５ｃに示す如く、キャップ１０６とポペット弁１２０との間に形成されているチャンバ１４５が、高圧のＣＯ２ガス１４０で充填される。ガス投与チャンバ１４５の容積は重要であり、これがＣＯ２ガス１４０の量を定めて、すなわち、かかるガスの投与量が薬剤と混合されて同時に注入されることになる。
【００２０】
ポペット弁１２０は、Ｏリングで密封される座部１２２に当接して閉じるように付勢されているが、そのためのバネ１２５は、ポペット弁１２０に働く高圧ガス１４０の力に抗してかかる弁を閉じて保持するために十分な力を生じさせる。ポペット弁１２０で密封されるオリフィス１３０の面積が極めて小さいため（２〜３ｍｍ２）、この力は大きい必要はない。次に、回転可能な頭部１１２を下方へねじ込むと、キャップ１０６のオリフィス１３０に針１００が着座してオリフィスを密封し、ポペット弁１２０は図４及び図５ｄに示すように持上げられて、ガス投与チャンバ１４５の中の高圧ガス１４０は、制御されつつガス充填室１５０に噴出するが、この充填室ははるかに大きい体積を有するので、圧力が１０倍以上低下する。１回の投与量が投与された後には、ガス投与チャンバ内の圧力はおよそ１気圧になる。ガスは、ガス充填室１５０から出口通路１２６を通って、通路のベンチュリ絞りを通る。ポペット弁１２０はベンチュリ制御ワイヤ１２１に取付けられていて、このワイヤはスリーブ１２３を操作する。スリーブ１２３には孔又は隙間１２４が備えられている。隙間１２４はスリーブ１２３に配置されていて、このスリーブはベンチュリ領域内に配置されていて、ポペット弁１２０が閉じた時には、隙間１２４がキャピラリ通路１６０の開口とは整列しないようになっている。しかし、ポペット弁１２０が開いた時、つまり制御された噴出中には、ベンチュリワイヤ１２１がスリーブ１２３を持上げて、隙間１２４はキャピラリ通路１６０の開口と整列する。ベンチュリ絞りを投与量が通過するとき、制御された量の高速ガスが、対応する制御された量の薬剤１１５を、キャピラリ通路１６０を通して薬剤リザーバ１１５から吸引する。それから、ＣＯ２／薬剤の混合物１９９は、投与装置の上部１７１の孔を通して、１回の投与量のスプレーとして放出される。これに続く投与量の放出は、図３及び図４若しくは図５ｃ及び図５ｄにそれぞれ示している、充填と放出との手順を繰返すことで行なわれる。
【００２１】
図６及び図７には、かかる手順を実行するためにユーザに求められる操作を示している。最初に装置の使用を開始するには、ユーザは回転可能な頭部１１２を“Ｄｏｓｅ”と表示されたマークの位置で止まるまでねじ込む。頭部は、使用開始前の位置からねじ緩むことが無いようになっていると共に、完全にねじ込まれた位置においては、固定カラー１１０と回転可能な頭部１１２との間の溝１８２内の摺動ピン１８０によって停止する。これらの制限位置はそれぞれ図１及び図２（図５ａ及び図５ｂ）に示した位置に対応していて、ピン１８０と溝１８２との模式図である図７では、それぞれ“ａ”と“ｂ”との符号を付している。１回の投与量を送り出すためには、ユーザは初めに頭部を回転させるが、このときには、ピン１８０と係合する部分６５４を備えてなるバネ６５５が発生するトルクに抗するように回転させて、図３及び図５ｃの状態に対応する図７の充填位置“ｃ”とすると、ピン１８０が保持溝６５３に保持されて頭部１１２はロックされる。次に、ユーザが投与装置６０８の上部を自分の鼻又は口に当てて、ボタン６００を押すと、このボタンが摺動ピン１８０を保持溝６５３から解放する。すると、頭部１１２はバネの働きによって急速に回転して“ｄ”の位置へと戻されて（この位置は図４及び図５ｄに対応する）、前の段落にて説明したような、投与量を送出する手順を完了させる。図６に示すように、次の回の投与量を送出するには、ただ単に、装置を矢印６０２のように回転させて“巻上げて”からボタン６００を押せば、自動的に逆転して、１回の投与量が送り出される。図示の実施形態では左手巻きのネジを用いているが、標準的な右手巻きのネジを使用しても良いことに留意されたい。従って、ユーザはカラー１１０に対する頭部の位置を監視する必要がなく、それは、装置の動作が、一方の方向の制限位置ａから他方の方向の制限位置ｄへの回転によって行なわれるためである。これと同じタイプの自動動作を得るためには、回転巻上げ動作と併用して、充填位置と投与位置との間をトリガにより直線的に復帰する、引込み式のボールペンに見られるような動作を用いてもよいことは、当業者にとって明らかである。
【００２２】
特定の薬剤を投与するためにデザインされた装置では、１回の投与量におけるＣＯ２ガスの体積と、吸入される薬剤の量と、混合物の注入の速度とを注意深く選択しなければならない。明らかに、１回の薬剤の投与量は臨床試験にて決定すべきであり、与えられた状況のもとで最も効果的になるように選択されるべきであり、その際には、ＣＯ２の共投与による薬効の向上を考慮に入れるべきである。しかしながら、１回の薬剤の投与量に伴なうＣＯ２の量は必ずしも臨床試験で最適な相乗効果を得るように決定されるわけではなく、というのは、注入されるＣＯ２の量及び濃度とその注入速度との両方がユーザに受入れ可能でなければならないためである。
【００２３】
投与される混合物中の薬剤とＣＯ２との相対的な量は、キャピラリ開口１６１とベンチュリ絞り１５５との相対的な直径によって定められる。混合物が放出される流速は、投与チャンバ１４５からポペット弁１２０と、充填室１５０と、ベンチュリ１５５とを通る、直列的な流れのインピーダンスによって制限される。一般的に、気体のＣＯ２を鼻に流すとき、許容できる安定した流量は、少なくとも２秒間について２〜１０ｃｃ／秒の範囲であって、鼻孔腔の通路の大まかな容積に対応している。しかしながら、連続的な使用や繰返し使用の後には、患者は、より高い流量を許容する短期的な耐性を身につけるだろう。加えて、発明者が入手した新たな実験証拠が示唆するところによれば、ある種の状況下では、１〜２リットル／分というオーダーのはるかに高い初期流量が、単に許容されるだけでなく、ある種の症状を軽減する利益を有している。口への無期限に長い期間の許容できるＣＯ２の注入流量は、１０ｃｃ／秒以上である。しかしながら、特定の状況においては他のデザインが適切であることもあるけれども、一般に成人が鼻に注入するために使用する投与装置では、ガス投与チャンバ１４５は最小でも、室温かつ大気圧での４〜２０ｃｃに対応する量のガスを収容できる。仮に、カートリッジ１０１と投与チャンバ１４５とのＣＯ２の圧力が公称で約６０気圧であるとすれば（これは公知のカートリッジのデザインで達成可能である−−ただし、そのようなカートリッジは医療用途としては必ずしも市販されてはいない）、投与チャンバ１４５の容積は０．０７〜０．３３ｃｃの範囲であるべきで、これは辺の長さが４〜７ｍｍである立方体のチャンバと同等である。従って、ガス投与チャンバ１４５の直径と高さとは、現在入手可能であるカートリッジの代表的な３＋１／２ｍｍの密封カップの直径よりもわずかに大きければ良い。もちろん、上述した仮定とは異なった圧力や要求ガス体積や他の変更などが与えられれば、異なったサイズのガス投与チャンバが必要となる。薬剤溶液の濃度と、ベンチュリ１５５とキャピラリ開口１６１との相対的なサイズとを選択することで、かかる量のＣＯ２を放出させて、臨床的に適切な薬剤の投与量（代表的に多くの薬剤では１０〜６０ｍｇである）を吸入させるが、試験の結果によれば、何人かの患者は、薬剤の完全な投与量を得るためにＣＯ２を１回以上投与することを好むこともある。
【００２４】
ＣＯ２ガスの望ましい流速は極めてユーザの主観的に依存することが見い出されているので、ユーザが投与速度、つまりガスと薬剤との１回の投与量がパルス状に送出されるのにかかる時間長さ、を選択できるような手段を有することが好ましい。図２及び図５ｂに示すようにして、装置の使用を開始した後には、図示の実施形態では投与速度を簡便に変更できて、そのためには、カラーの回転を阻止している止めネジ１１１を緩めて、カラー１１０をねじ緩めて、図６に示すような表示位置６０９にして、再び止めネジ１１１を締付ける。最も速い投与の送出が得られるのは、使用開始直後の位置（図２及び図５ｂ）であり、これはかかる位置においてはポペット弁１２０が完全に開くためであるが、カラー１１０をねじ緩めたとすれば、ポペット弁１２０が調節されて、頭部を“ｄ”の位置にしたときでも、極めてわずかしか開かないようになる。この位置は、適切な量の薬剤を吸入するのに最小の流速が求められる場合に対応する。図６に“Ｆ”と“Ｓ”とで示している、最大可能流速と最小可能流速とを与えるような、カラー１１０の位置の調節範囲は、止めネジ１１１が着座している、ネジの付いたカートリッジの首部１０５の溝１８２の幅によって制限される。
【００２５】
製造の容易な様々なチャンバ及び通路を作るためには、追加的な特徴を含めることが必要になると考えられ、商業的な製品のデザインには図示していない他の特徴が組入れられると思われる。
【００２６】
［吸入及び注入によってＣＯ２と薬剤とを共投与するための投与手段］
本発明の上述した実施形態は、測定された投与量のＣＯ２／薬剤の混合物を鼻孔や呼吸経路に共注入ないし同時吸入するのための手段である。かかる装置や米国特許出願第０９／６１４，３８９号に開示された装置は、一般的に、他の手段によって投与された薬剤に相乗効果を与えるために、肺にＣＯ２を吸入することには適していない。吸入中のＣＯ２は吸込んだ空気と混合するので、前述した実施形態で達成できるのに比べて、はるかに多量の流量のＣＯ２が必要になる。以下、吸入によるＣＯ２と薬剤とを共投与するために要求される流量について、また、要求される流量を携帯型の装置で達成するための手段について、説明する。
【００２７】
一般に、患者の体型や他の特徴にもよるが、ほとんどの成人において、１〜２リットルの空気を１〜２秒の間に吸気することが快適である。これは１〜４リットル／秒の範囲の空気の流量に対応する。呼気中のＣＯ２の濃度は約６％である。人間及び動物に関するＣＯ２の吸入のほとんどの実験的な研究では、空気中の最大濃度がおよそ１０％〜７０％のＣＯ２を用いている。しかしながら、１０％を越える濃度では患者は窒息感で苦しく感じ、３０％を越える濃度を継続的に吸入すると患者は意識を喪失するだろう。濃度が１０％のＣＯ２が望ましいのであれば、１００〜４００ｃｃ／秒の範囲に制御された流量の投与装置が必要になる。これは、前述した実施形態について好適であるような、１００％のＣＯ２を呼吸経路に注入するときの代表的な最大の許容できる初期流量に比べて、けた違いに大きい。
【００２８】
図８乃至図１１は、１００〜４００ｃｃ／秒の範囲に調節可能であり、ＣＯ２を制御可能に送出できる投与装置の実施形態を示していて、これは、薬剤と一緒にＣＯ２を吸入して共投与するために好適である、また、ＣＯ２だけを吸入することで喘息や他の症状を治療するのに好適であるような装置である。図８乃至図１１に示した実施形態の投与装置は、ＣＯ２の加圧シリンダを投与装置の頭部組立体にねじ込んで、携帯型で小型の投与装置を構成しているという点においては、米国特許出願第０９／６１４，３８９号に開示されたＣＯ２の吸入装置と類似している。本実施形態におけるＣＯ２のカートリッジ８０１は、ネジ付の首部８０５とプラグ型の密封キャップ８０６とを有していて、このカートリッジは、米国特許出願第０９／６１４，３８９号と同様に、シールに孔を開ける針８００を備えてなる投与装置の頭部にねじ込まれる。ユーザに装置を市販するときには、図８に示すように、無傷の密封キャップ８０６の上部に針８００の先端部がちょうど接触するところまで（すなわち孔を開けることの無いように）、カートリッジ８０１を頭部８１２にねじ込んでおく。ユーザが装置の使用を開始するためには、矢印８１６に示すように、針を支えている頭部８１２にカートリッジ８０１をねじ込んで、密封キャップ８０６に孔を開ける。ユーザは、針８００がキャップ８０６を貫通する長さを選択することで、キャップに形成されるオリフィス８３０のサイズを選択して、装置がＣＯ２を送出できる流量を選択する。装置を動作させるには、頭部をねじ緩めて、レバーを押し下げることで、ガスを放出させる。それぞれの選択可能な流量を生じさせるために必要な回転の大きさは、図８ａに示すように、投与装置の頭部に表した数字や他の表示マークで示される。
【００２９】
しかしながら、流量を選択するには、カートリッジ８０１を頭部８１２に途中までねじ込むようにして、針８００によるシールの孔開き具合が所望の流量を得られるようにさせて、流量を選択することも可能ではあるけれども、好ましくは、カートリッジ８０１を頭部８１２に最後までねじ込んでしまって、密封キャップ８０６に可能な最大のオリフィスを形成する。図９に示しているように、この位置では、針８００が完全に着座した位置にロックされているために、カートリッジ８０１からガスが放出されることはない。従って、ユーザがこの位置を選択すれば、ＣＯ２ガスが不用意に放出される危険なしに、装置を運ぶことができる。カートリッジ内の圧力とオリフィスのサイズとの両方が既知であるから、最大流量を知ることができる。図８ａに示したこの好ましい実施形態では、装置を使用できる状態にするには、図１０の矢印８１７で示したように、頭部８１２を途中までねじ緩めて、カートリッジ８０１の矢印８０２が頭部８１２の表示８３１に向い合って、これがユーザの求める流量を示すようにする。この流量は、本質的にはオリフィスのサイズによって許容される既知の最大流量の一部分であって、カートリッジに表わされた矢印８０２と頭部に表わされた数値８３１との表示は、最大流量に対しての割合か、または、ｃｃ／秒の数値かを示している。
【００３０】
使用に際しては、頭部８１２とカートリッジ８０１とは図１０に示す位置にされる。本実施形態では、針８００がキャップのオリフィス８３０にしっかりと着座して保持されるように、図１０に示す如く、バネ８２９による力が針取付スライダ８３４に作用していて、このためにカートリッジ８０１からガスが流出するのが阻止される。本実施形態では、図１１に示すように、投与レバー８１５を押し下げることによって、所望の流量に至るまで、ガス８６６を制御可能に放出することができる。レバー８１５は針取付スライダ８３４を持上げて、これにより、頭部８１２を回転させなくても、直接的かつ可変式に、針８００が着座した状態からカートリッジ８０１のシールのオリフィス８３０を開く状態にして、所望の高い流量を得ることができる。圧縮性（スポンジタイプ）のガスケットリング８５２は、投与装置のレバーの貫通部分とねじ部分とを密封して、低圧ガスの領域から余分なガスが漏れないようにする。レバー８１５を解放すると、バネ８２９によって、針取付スライダ８３４と針８００とが図１０に示した完全に着座した状態に復帰して、頭部８７１の上部の開口からのガスの流出８６６は終了する。ユーザは、投与レバー８１５を再び押したり放したりして、流れを繰返させる。投与の操作が完了した後には、ユーザは頭部をねじ込んで、図９に示したロック位置に戻して、ポケットやハンドバッグに入れて安全に持運ぶ。
【００３１】
針取付スライダ８３４の動きをレバーで直接的に操作することで、大きい流量を得るために必要とされる、針８００をオリフィス８３０から離すような直線的な大きな動作が可能になる。従って、オリフィス８３０が十分大きいならば、この装置を使用したユーザは、ＣＯ２を吸入するのに必要なより高い流量を、選択的に得ることができる。前述した実施形態で採用したような、針をキャップに刺して流量を選択調節することの制御性と簡便性とはそのまま維持されて、流量を大きくするために頭部を大きく粗雑に回転させるような必要はない。
【００３２】
粘膜注入だけでも薬剤に相乗効果を与えることは可能である。一般に、注入を実行するには、特定の患者の許容性に応じて、０．５ｃｃ／秒〜２０ｃｃ／秒のオーダーの低い初期流量を用いるのであるが、ある種の用途では、高い初期流量を許容しあるいは要求する。レバー作動式の実施形態を改変して低い流量を提供しても良いが、米国特許出願第０９／６１４，３８９号に開示した回転作動式の実施形態も適していて、あらゆる低い流量のガス源を使用できる。一般的な投与方法は以下のようになる。選択した薬剤をなにか標準的な方法、限定はしないが例えば、吸入、丸薬、カプセル、注射、又は硬膜上のパッチなどによって投薬する。次に、図１２Ａ乃至図１２Ｂに示すように、患者Ｐは口や鼻の粘膜に注入するために、ＣＯ２又は他の適当な生理学的に活性なガス若しくは蒸気の低い流量の源を、顔面の口や鼻孔などの開腔の中又は周囲に配置して、ＣＯ２を気道や肺へ実質的に流入させないように、ＣＯ２の呼気を制限する。ガスを口に注入したのであれば、ガスは鼻孔から排出される。変形例として、図１２Ｂに示すような投与装置の頭部を使用するか、又は、図１２Ｅに示すような両方の鼻孔をカバーするカップ状の装置を使用するかして、一方又は双方の鼻孔に注入しても良い。ガスは残っている開腔から、すなわち、口や注入されていない鼻孔やこれらの両方から適当に流出する。実質的にＣＯ２を吸入しないためには、必ずしも完全に息を止める必要はない。実際には、患者は注入されていない開腔を通して呼吸することができて、例えば、片方の鼻孔に注入して他方の鼻孔からガスが流出できるようにすれば、患者は口を通して呼吸することができて、実質的に注入されたガスを吸入することもない。また、片眼若しくは両眼に注入するには、図１２Ｃに示すようなカップを用いるか、または、単に手を眼にかぶせて、手と眼との間にガスを放出すれば良い。当業者は、両眼に同時に注入するための２つのカップを開発できるとか、口と片方の鼻孔とに注入するのに適した頭部を開発できるなどと、認識するだろう。片耳又は両耳に注入するには、図１２Ｄに示すようにする。薬剤とガスとの混合物を顔面の様々な開腔に注入するには、第１の実施形態を同じように使用しても良いことに留意されたい。
【００３３】
注入は、許容限まで、または、所望の相乗効果が得られるまで、続けられる。ほとんどの患者は、長期の投与や繰返し投与の後には、許容量が増える耐性を身につけるので、すべての投与を短時間内に行なうとき、すなわち各回の投与の間がおよそ１〜２０分のときには、何回かの投与の後に、追加的な注入の持続時間を増やすことが可能であり望ましい。
【００３４】
［自由選択的な特徴］
投与装置の特定の市場、及び／又は、投与装置の特定の使用目的に応じて、上述した実施形態に追加的な特徴のいくつか若しくはすべてを加えても良く、また、米国特許出願第０９／６１４，３８９号に開示された実施形態に組入れても良い。
【００３５】
［空気を用いたＣＯ２の希釈］
図１３に示すように、投与装置の頭部１３１２にベンチュリ１３０３の領域を追加して、投与されるＣＯ２に一定量の周辺空気が混ざるようにしても良い。高圧のＣＯ２ガス１３５０は、針１３００を通り抜けて、低圧のＣＯ２ガス１３５１となる。低い圧力のＣＯ２は、空気入口１３３３を通り過ぎて、周辺空気と混合する。その結果、投与されるガス１３５２におけるＣＯ２の濃度は、空気入口１３３３に空気が流入する度合いだけ、１００％よりも低くなる。これは、大まかには、空気入口１３３３のサイズの関数である。さらに、ユーザは自分の指で入口１３３３を完全に又は部分的に塞ぐことができ、所定の時、例えば所定の鼻の炎症の時期に、自分にとって最適なＣＯ２の濃度に調節できるが、これには、他の機械的な閉塞手段を用いても同じ効果が得られる。また、この希釈するという特徴のために、既定量のＣＯ２の投与装置から得られる投与持続時間が長くなる。
【００３６】
［差動式の流量調節］
次に図１４を参照するが、米国特許出願第０９／６１４，３８９号に開示した当初の実施形態では、ＣＯ２の流れを調節するために、カートリッジの首部を投与装置の頭部にねじ込んだりねじ緩めたりして、これによりカートリッジのシールのオリフィスに針を出し入れさせていた。これは非常に簡単で実用的な流れ調節手段ではあるのだが、特に米国特許出願第０９／６１４，３８９号の図４Ａに開示したような在来のサイズ及び形状の針を用いる場合には、カートリッジの首部に極めて細かいネジを備える必要があった。このことを理解するには、要求される２〜１０ｃｃの代表的な流量を得るために必要となる針の軸線方向の動きが、１〜２ｍｉｌ（１／１０００インチ）程度であることを考慮されたい。このことは、１インチあたり２４本のネジ溝のピッチの標準的なネジ付きカートリッジにおいては、流量調節の全範囲を得るための頭部の回転が、１回転の１／２０未満（２０゜未満）であることを意味する。米国特許出願第０９／６１４，３８９号で説明したように、代表的な最大流量を都合良く制御するのに必要な回転量は３０゜〜１２０゜の範囲であり、最適なのは１２０゜よりわずかに少ない回転である。このことは、カートリッジの首部１４０５に極めて微細なピッチのネジ、１インチあたり１００本のネジ溝以上のネジを備えなければ、米国特許出願第０９／６１４，３８９号に開示した手段によっては、最適な具合の流量制御ができないことを意味する。
【００３７】
そのような極めて微細なネジを製造することは原理的には可能であるけれども、大量生産の低コストの装置で生産することはいくつかの理由から非実用的である。第１に、そのような微細で高精度なネジを加工することは、標準的なネジをカートリッジの首部に加工することに比べて実質的に高価になって、また、そのようなネジはモールド成形されるプラスチックの頭部を生産する上でも高価である。第２に、カートリッジのネジは現在一般的に、腐食から保護するコーティングを塗布されているので、これが微細なネジを目詰りさせる。第３に、そのような非常に微細なネジを備えた物品を手作業で組立てるのは実際的ではなく、というのは、ネジ違いを避けるために極めて正確に整列させる必要があるので、結果的に高価な高精度組立機械が必要になる。
【００３８】
図１４及び図１４Ａは、低い流量の投与装置に差動式のネジを組込んだ実施形態を示していて、この装置では、比較的粗くて容易に生産できるネジを用いつつ、必要な程度の回転制御をユーザに与えることができる。これは、頭部１４１２とスリーブ１４４０とカラー１４１０とから構成された３つの部分の組立体になっている。頭部１４１２は、孔開けと流量調節のための針１４００を備えていて、頭部の上部１４１３のポートを通して容器内の高圧のガス１４９５を低圧の投与ガス１４１４として送り出すという点においては、他の実施形態の投与装置の頭部や米国特許出願第０９／６１４，３８９号の頭部と同じである。カラー１４１０はＣＯ２のカートリッジの首部１４０５に螺着されて、例えば図１乃至図４の共注入装置の実施形態と同じ様な止めネジ（図示せず）によって、回転しないように選択的に固定される。頭部１４１２を回転させないために、タブ１４１７が頭部１４１２からカラー１４１０の溝１４１８の中へと延びていて、頭部１４１２とカラー１４１０とは軸線方向には相対的に動けるが、回転方向には相対的に動けない。頭部１４１２とカラー１４１０との間にはバネ又はガスケット１４９３が介挿されている。スリーブ１４４０は、頭部１４１２とカラー１４１０との両方にわたるように螺合していて、両者の間の空間に掛け渡されていて、これが両者の相対的な軸線方向の位置を決定する。
【００３９】
カラー１４１０とスリーブ１４４０との間のかみ合いネジ１４９０は、頭部１４１２とスリーブ１４４０との間のかみ合いネジ１４９１に比べてわずかに粗目になっている。従って、スリーブ１４４０を頭部１４１２及びカラー１４１０に対して回転させると、頭部１４１２とカラー／カートリッジの組立体との間の距離は変化する。例えば、スリーブのカラー側の端部のネジが２４ネジ／インチであって、頭部側の端部のネジが２６ネジ／インチであるとするならば、頭部とカラー／カートリッジ組立体とに対してスリーブを１回転させると、カラー／カートリッジ組立体はスリーブの中に１／２４インチだけ進入するが、頭部はスリーブから１／２６インチだけ引き出されるので、この結果、頭部とカラー／カートリッジ組立体との距離の減少量は、１／２４ − １／２６ ＝ ２／６２４ ＝ ０．００３２インチ ＝ ３．２ｍｉｌとなって、この距離が、スリーブを３６０゜回転させたときに針１４００がカートリッジ１４０１に向かって進む距離となる。針１４００をカートリッジのオリフィス１４３０に出し入れするのに要求される〜１ｍｉｌの動きは、ほぼ最適な１２０゜のスリーブの回転で得られて、スリーブには容易に生産できる目の粗いネジを用いられることがわかる。本実施形態の構成の他の利点は、止め具ボール１４２６と溝１４２８と構成１４２５であって、これには制限溝１４９６が含まれて、図１４に示すように頭部／スリーブの組立体に容易に組込むことができて、カートリッジの製造に際してカートリッジの首部に特殊な溝付きネジを生産する必要がない。変形例として、特に図１４Ｂ乃至図１４Ｃを参照すると、爪止め１４９７のような他の止め具構成を使用しても良く、当業者はさらに別の変形例も可能であると認識するだろう。
【００４０】
図１５は、図１４の実施形態に組込まれる、流量の調節及び選択のための特徴部分を示している。カラー１４１０をスリーブ１４４０に最後までねじ込んで、カラーの矢印１４５４がスリーブ１４４０の“０”の表示１４５３に位置するようにしてから、カートリッジ１４０１をカラー１４１０にねじ込んで、針１４００の先端が無傷の密封キャップ１４０６の上部に（これを貫通すること無く）ちょうど接触するようにする。ユーザが装置を使用開始するに際しては、カートリッジ１４０１をカラーにねじ込んで、カートリッジ１４０１の矢印１４５１と向かい合うカラーの数値１４５２が、ユーザの望む最大流量を指示するようにすると、針１４００はその最大流量を得るのに必要なシールの孔開け具合に対応する。その後に、ユーザはスリーブ１４４０を回転させて、最大流量に対しての送出される所望の割合を選択するが（これはスリーブの指示数値表示１４５３にて最大流量のパーセントとして表わされる）、そのためには、対応するスリーブの指示数値１４５３がカラーの矢印１４５４に向かい合う位置にスリーブ１４４０を回転させるか、または、止め具の“クリック”の回数を数えてそれが所定の位置に対応するようにする。
【００４１】
［好ましい針の構成］
米国特許出願第０９／６１４，３８９号に開示しているように、好ましい針の構成によれば、針を比較的大きく軸線方向に変位させることで、オリフィスの面積を望むように極わずかだけ変化させることができる。
【００４２】
そのような改変は、主に米国特許出願第０９／６１４，３８９号に示した実施形態に関して有利なのであるが、この改変は、本願で示したレバーの実施形態についても有利であって、また、針の大きな変位で流れのわずかな変化を生じさせることが求められるようなあらゆる実施形態において有利である。
【００４３】
図１６Ｃには、適切な針の構成を示している。針１６０３の最も下の先端における、カートリッジのシールの厚さに概略等しい長さにわたる部分は、米国特許出願第０９／６１４，３８９号の図４Ａに示し、本願では図１６Ｂに示しているような穿孔先端と、本質的には同じ形状及びサイズを有している。この先端部の構成は、先端を鈍くして強度を保つことと、先端を鋭利にして孔開け過程に必要な力を小さくすることとの最適な妥協である。しかしながら、針の先端より上方にある領域１６０２は、キャップに形成されたオリフィスに隣接する部分であって、針を部分的に引っ込めたときに、環状の流量制御オリフィスのサイズを決定する部分である。従って、針のこの領域の構成を改変することで、投与装置の流量調節の特性を要求されるように得ることができる。
【００４４】
図１６Ａに示すように、所望のサイズの環状の流量制御オリフィスを与えるような、針の軸線方向の変位量は、着座領域１６０２の針のテーパ角度に逆比例する。このテーパ角度は、図１６Ｂに示した当初の針の構成においては、およそ２０゜であり、これによれば、ゼロ流量と全流量との間での変位ｘは約０．００１インチである必要があって、これは２８ネジ／インチの頭部を１０゜回転させることで得られる。従って、１２０゜の最適な頭部の回転を得るためには、２８ネジ／インチでは、針の着座部分のテーパ角度αは約１．７゜である必要があるか、または、好ましい４８ネジ／インチでは、α２で示すように約３゜である必要がある。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態について、上述すると共に特許請求の範囲に記載したけれども、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な改変を行なうことができる。例えば、特にＣＯ２に関して説明したけれども、ＮＯ及び希酸の蒸気を含む、他の気体又は蒸気の血管拡張薬や、他の生理学的に活性の気体物質（例えば、血管作用薬、神経作用薬、筋肉作用薬など）も同様に相乗作用の効果を有していて、薬剤の効果を高め及び／又は制御する目的のために、薬剤と共投与すべき物質としての可能な選択枝に含まれることが意図される。さらに、本願で説明した様々な実施形態の多くの特徴は、他の装置に組合わせたり追加したりすることができて、特定の用途及び市場に対する最適な特徴の組合わせを得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、実施形態による共注入装置の使用開始前の未使用時のようすを示した図である。
【図２】
図２は、図１の実施形態の使用開始後のようすを示した図である。
【図３】
図３は、図１の実施形態が高圧ガスで充填されたようすを示した図である。
【図４】
図４は、図１の実施形態がガスと薬液とを放出している間のようすを示した図である。
【図５】
図５Ａは、図１に対応する図であって装置の動作の詳細を示している。図５Ａは、図２に対応する図であって装置の動作の詳細を示している。図５Ａは、図３に対応する図であって装置の動作の詳細を示している。図５Ａは、図４に対応する図であって装置の動作の詳細を示している。
【図６】
図６は、図１の実施形態について、充填／投与の切替と、投与量の調節との特徴部分を示した図である。
【図７】
図７は、投与量を制御するための位置選択の詳細を示した図である。図７Ａは、実施形態を別の視点から見た図であって、充填／投与の切替の特徴部分の詳細を示している。
【図８】
図８は、装置の第２の実施形態を示した図であって、これは特にガスの吸入に好適なものである。図８Ａは、第２の実施形態について流量の調節及び選択の詳細を示した図である。
【図９】
図９は、図８の実施形態について、キャップを打抜いた後のロック位置を示した図である。
【図１０】
図１０は、図８の実施形態を使用可能な位置にしたようすを示した図である。
【図１１】
図１１は、図８の実施形態がガスを投与するときのようすを示した図である。
【図１２】
図１２Ａ乃至図１２Ｅは、ガス投与装置の実施形態を使用して、ガスを鼻、口、両方の鼻孔、眼、及び耳に適用するようすを示している。
【図１３】
図１３は、周囲の空気でガスを希釈するための、投与装置のオプションとしての特徴部分を示している。
【図１４】
図１４は、オプションとしての差動式の流量調節の特徴部分を示していて、特に少ない流量の投与装置に有用である、ボール止め具を含んでいる。図１４Ａは、図１４Ａの実施形態の詳細を示した横断面図である。図１４Ｂは、図１４の装置の変形例であって、他の止め具を用いている。図１４Ｃは、図１４Ｂの実施形態の詳細を示した横断面図である。
【図１５】
図１５は、図１４Ａ及び図１４Ｃの実施形態における、流量の調節及び選択の詳細を示した図である。
【図１６】
図１６Ａは、針の変位ｘに対して、針のテーパの臨界角αと環状のオリフィスのサイズｄとの間の分析的な関係を示した図である。図１６Ｂは、例示的な寸法をもった標準的な針の構成を示した詳細図である。図１６Ｃは、例示的な寸法をもった好ましい針の構成を示した詳細図である。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004500168.tif 000057
2004500168.tif 000058
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004500168.tif 000059
2004500168.tif 000060
【国際調査報告】
2004500168.tif 000061
2004500168.tif 000062