(57)【要約】本発明は、ほ乳類のインスリン抵抗性および真正糖尿病を治療するのに相乗作用を達成するための組成物および方法に関する。より詳細には、一定量のコリン塩基またはその薬学的に許容できる塩およびコハク酸またはその薬学的に許容できる塩を含む相乗効果のある組成物に関し、これらの成分はほ乳類のインスリン抵抗性および真正糖尿病を治療するのに相乗作用をもたらすのに足る量で存在する。さらに、本発明はほ乳類のインスリン抵抗性および真正糖尿病を治療するのに相乗作用を達成するための方法に関し、当該方法はほ乳類に有効量のコリン塩基またはその薬学的に許容できる塩とコハク酸またはその薬学的に許容できる塩を段階的にまたは同時に投与することを含む。さらに、本発明はコリンの新規誘導体に関する。さらに詳細には、本発明は２：１のモル比のコリン塩基とコハク酸とにより形成したコリンの新規な塩であるビス（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム）サクシネート、当該塩の製造法、医薬におけるその塩の使用、好ましくはインスリン抵抗性、高脂肪血症、脂肪血症不全、または真正糖尿病を治療するための薬剤の製造のための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療の必要なほ乳類におけるインスリン抵抗性を治療するのに相乗作用を達成するための方法であって、当該ほ乳類に有効量の
（ａ）コリン塩基またはその薬学的に許容できる塩；および
（ｂ）コハク酸またはその薬学的に許容できる塩
を投与することを含み、ここで、（ａ）成分単独の量および（ｂ）成分単独の量はその作用を達成するのに不充分であり；しかも（ａ）および（ｂ）成分の合計量の作用が、個々に投与した（ａ）および（ｂ）成分の該量を用いて達成できる作用の合計よりも大きい、上記方法。
【請求項２】
前記作用に血漿インスリンレベルを低下させることが含まれる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
治療の必要なほ乳類における真正糖尿病を治療するのに相乗作用を達成するための方法であって、当該ほ乳類に有効量の
（ａ）コリン塩基またはその薬学的に許容できる塩；および
（ｂ）コハク酸またはその薬学的に許容できる塩
を投与することを含み、ここで、（ａ）成分単独の量および（ｂ）成分単独の量はその作用を達成するのに不充分であり；しかも（ａ）および（ｂ）成分の合計量の作用が、個々に投与した（ａ）および（ｂ）成分の該量を用いて達成できる作用の合計よりも大きい、上記方法。
【請求項４】
前記作用に血漿グルコースレベルを低下させることが含まれる請求項３に記載の方法。
【請求項５】
コリン塩基またはその薬学的に許容できる塩の該量およびコハク酸またはその薬学的に許容できる塩の該量が同時に投与される請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
コリンの薬学的に許容できる塩が塩化コリンである請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
コハク酸の薬学的に許容できる塩がコハク酸二ナトリウムである請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
コリン塩基またはその薬学的に許容できる塩の有効量がほ乳類の体重のｋｇ当たり１日当たり３〜３００ｍｇである請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
コハク酸またはその薬学的に許容できる塩の有効量がほ乳類の体重のｋｇ当たり１日当たり１〜２５０ｍｇである請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
コリン塩基またはその薬学的に許容できる塩の有効量を経口、非経口、局所または直腸投与する請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
コリン塩基またはその薬学的に許容できる塩の有効量を非経口投与する請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
コハク酸またはその薬学的に許容できる塩の有効量を経口、非経口、局所または直腸投与する請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
コハク酸またはその薬学的に許容できる塩の有効量を非経口投与する請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
コハク酸またはその薬学的に許容できる塩の有効量を１日またはそれ以上の期間にわたって投与する請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
コハク酸またはその薬学的に許容できる塩の有効量を３日〜７日の期間にわたって投与する請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
コリン塩基またはその薬学的に許容できる塩の有効量を１日またはそれ以上の期間にわたって投与する請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
コリン塩基またはその薬学的に許容できる塩の有効量を３日〜７日の期間にわたって投与する請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
治療の必要なほ乳類におけるインスリン抵抗性を治療するのに相乗作用を達成するための組成物であって、有効量の
（ａ）コリン塩基またはその薬学的に許容できる塩；および
（ｂ）コハク酸またはその薬学的に許容できる塩
ならびに薬学的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含み、ここで、（ａ）成分単独の量および（ｂ）成分単独の量はその作用を達成するのに不充分であり；しかも（ａ）および（ｂ）成分の合計量の作用が、個々に投与した（ａ）および（ｂ）成分の該量を用いて達成できる作用の合計よりも大きい、上記組成物。
【請求項１９】
前記作用に血漿インスリンレベルを低下させることが含まれる請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
治療の必要なほ乳類における真正糖尿病を治療するのに相乗作用を達成するための組成物であって、当該ほ乳類に有効量の
（ａ）コリン塩基またはその薬学的に許容できる塩；および
（ｂ）コハク酸またはその薬学的に許容できる塩
ならびに薬学的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含み、ここで、（ａ）成分単独の量および（ｂ）成分単独の量はその作用を達成するのに不充分であり；しかも（ａ）および（ｂ）成分の合計量の作用が、個々に投与した（ａ）および（ｂ）成分の量を用いて達成できる作用の合計よりも大きい、上記組成物。
【請求項２１】
前記作用に血漿グルコースレベルを低下させることが含まれる請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
コリンの薬学的に許容できる塩が塩化コリンである請求項１８〜２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
コハク酸の薬学的に許容できる塩がコハク酸二ナトリウムである請求項１８〜２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
コリン塩基またはその薬学的に許容できる塩の有効量がほ乳類の体重のｋｇ当たり１日当たり３〜３００ｍｇである請求項１８〜２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
コハク酸またはその薬学的に許容できる塩の有効量がほ乳類の体重のｋｇ当たり１日当たり１〜２５０ｍｇである請求項１８〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
ビス（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム）サクシネート。
【請求項２７】
医薬において使用するためのビス（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム）サクシネート。
【請求項２８】
医薬における使用が、治療の必要なほ乳類のインスリン抵抗性を治療するための薬剤の製造のための使用である請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
医薬における使用が、治療の必要なほ乳類の真正糖尿病を治療するための薬剤の製造のための使用である請求項２７に記載の使用。
【請求項３０】
医薬における使用が、治療の必要なほ乳類の高脂肪血症または脂肪血症不全を治療するための薬剤の製造のための使用である請求項２７に記載の使用。
【請求項３１】
コリン塩基とコハク酸とを反応させることを含むビス（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム）サクシネートの製造法。
【請求項３２】
コリン塩基対コハク酸とのモル比が約２：１であるが、１．９：１よりも低くなく、２．１：１よりも高くない請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】
本発明は、ほ乳類のインスリン抵抗性および真正糖尿病を治療するのに相乗作用を達成するための組成物および方法に関する。より詳細には、一定量のコリン塩基またはその薬学的に許容できる塩およびコハク酸またはその薬学的に許容できる塩を含む相乗効果のある組成物に関し、これらの成分はほ乳類のインスリン抵抗性および真正糖尿病を治療するのに相乗作用をもたらすのに足る量で存在する。さらに、本発明はほ乳類のインスリン抵抗性および真正糖尿病を治療するのに相乗作用を達成するための方法に関し、当該方法はほ乳類に有効量のコリン塩基またはその薬学的に許容できる塩とコハク酸またはその薬学的に許容できる塩を段階的にまたは同時に投与することを含む。さらに、本発明はコリンの新規誘導体に関する。さらに詳細には、本発明は２：１のモル比のコリン塩基とコハク酸とにより形成したコリンの新規な塩であるビス（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム）サクシネート、当該塩の製造法、医薬におけるその塩の使用、好ましくはインスリン抵抗性、高脂肪血症、脂肪血症不全（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、または真正糖尿病を治療するための薬剤の製造のための使用に関する。
【０００２】
【発明の背景】
インスリンは体内の主要なアナボリックホルモンであり、種々の組織に多様な影響を及ぼす。インスリンは筋肉や脂肪中でグルコースの取り込みを刺激し、肝臓からのグルコース放出を抑制する。加えて、インスリンは血漿および組織双方の脂質代謝、蛋白質合成、細胞成長ならびに電解質バランスを調節する。
【０００３】
インスリン抵抗性は外因インスリンまたは内因インスリンのいずれかに対する生物学的応答障害として定義される。測定される生物学的応答は、炭水化物、脂質または蛋白質代謝における変化のような代謝過程ならびに成長、分化、ＤＮＡ合成、および遺伝子転写の調節における変化のような細胞分裂促進性過程に反映し得る。
【０００４】
インスリン抵抗性はグルコース不耐性の重要な原因として明らかに出現し、２型糖尿病ならびに一群の異常性（高脂肪血症および脂肪血症不全、高血圧症、高尿酸血症、および血漿線維素溶解活性減少を含む）に導く。Ｒｅａｖｅｎ， Ｇ． Ｍ． Ｐｈｙｓｉｏｌ−Ｒｅｙ．７５（３）：４７３−８６（１９９５）； ”Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ”， Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ， ２１（２） １９９８。インスリン抵抗性は、妊娠糖尿病、肥満病、老化、アテローム性動脈硬化症、心臓血管症候群Ｘ、ＡＩＤＳ、癌、消耗／カヘキシー、敗血症、火傷関連外傷、栄養不良、狼そうおよびその他の自動免疫病、内分泌病、多膿胞卵巣症候群、または運動活性から発生した合併症等の種々の症状に関連しうる。
【０００５】
臨床的に、インスリン抵抗性はそれ自身で病理学上絶食時上昇した血漿インスリンレベルを明らかにし、血漿中のインスリン濃度の測定により評価できる。
真正糖尿病という用語は、インスリン分泌、インスリン作用またはその双方の欠陥をもたらす慢性高血糖症により特徴付けられる多様病因の代謝病と説明される。
【０００６】
臨床的に、真正糖尿病はそれ自身で絶食時病理学的に血中グルコースレベルを明らかに上昇させ、血中のグルコース濃度の測定により評価できる。
コハク酸またはその塩によるインスリン抵抗性の治療は国際特許出願ＰＣＴ／ＲＵ９９／０００５５に記載された。
【０００７】
コハク酸またはその塩は、特開昭６１−１７１４１７号公報にインスリン分泌を刺激するのに有用な抗糖尿病薬として記載された。特開昭６１−１７１４１７号公報と対照的に、ＭａｃＤｏｎａｌｄ等は、コハク酸およびその塩は膵臓からのインスリン分泌を刺激せず、コハク酸のエステルのみが強力なインスリン分泌促進剤であることを見出した（ ＭａｃＤｏｎａｌｄ， Ｍ．Ｊ． およびＦａｈｉｅｎ， Ｌ．Ａ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ ３７（７）： ９９７ − ９９９ （１９８８））。さらに、コハク酸は、特開平６−０６２７９８号公報に、酢酸、乳酸、およびグルコン酸と組み合わせてグルコース耐性の少ない食品の成分として記載された。コハク酸二ナトリウムは、クエン酸および酢酸と組み合わせてアロキサン糖尿病ウサギの血中グルコースを減少させるための組成物の一成分として記載された（ Ｄｚｖｏｎｋｅｖｉｃｈ， Ｎ．Ｄ．等， Ｕｋｒ．Ｂｉｏｋｈｉｍ． Ｚｈ．， ４６（５）： ５４７ − ５５２ （１９７４））。
【０００８】
本明細書中に記載した発明に至るまで、インスリン抵抗性または真正糖尿病の治療で相乗作用を達成するのに、コリン塩基またはその薬学的に許容できる塩とコハク酸またはその薬学的に許容できる塩との使用の報告はない。
【０００９】
モノコリンサクシネート（モル比が１：１のコリン塩基とコハク酸とにより形成された酸塩）は、米国特許第５，１２４，０６１号明細書に、植物凍結防止用組成物として記載された。しかし、この塩は再現性のある特性を有する生成物として得られておらず、コリン塩基とコハク酸とを１：１のモル比で一緒にする方法に言及することによってのみ定められた。モノコリンサクシネートの酸性度と再現性特性の欠如とのために医薬における前述のモノコリンサクシネートの使用が制限される。
【００１０】
本明細書中に記載した発明に至るまで、ビス（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム）サクシネート（モル比が２：１のコリン塩基とコハク酸とにより形成された中性塩）、当該塩の製造法、および医薬におけるその塩の使用、好ましくは、インスリン抵抗性、高脂肪血症、脂肪血症不全、または真正糖尿病の治療のための薬剤を製造するための使用の報告はなかった。以降、本明細書中で、化学名「ビス（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム）サクシネート」を慣用名「ジコリンサクシネート」の代わりに本発明に使用する。「ジコリンサクシネート」という名称はコハク酸とコリンとの広範囲に知られているエステルを記載するために文献にしばしば使用されたからである。
【００１１】
【発明の概要】
本発明は、ほ乳類のインスリン抵抗性および真正糖尿病を治療するのに相乗作用を達成するための組成物および方法に関する。より詳細には、一定量のコリン塩基またはその薬学的に許容できる塩およびコハク酸またはその薬学的に許容できる塩を含む相乗作用のある組成物に関し、これらの成分はほ乳類のインスリン抵抗性および真正糖尿病を治療するために相乗作用をもたらすのに足る量で存在する。さらに、本発明はほ乳類のインスリン抵抗性および真正糖尿病を治療するのに相乗作用を達成するための方法に関し、当該方法はほ乳類に有効量のコリン塩基またはその薬学的に許容できる塩とコハク酸またはその薬学的に許容できる塩を段階的にまたは同時に投与することを含む。さらに、本発明はコリンの新規誘導体に関する。さらに詳細には、本発明は２：１のモル比のコリン塩基とコハク酸とにより形成したコリンの新規な塩であるビス（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム）サクシネート、当該塩の製造法、医薬におけるその塩の使用、好ましくはインスリン抵抗性、高脂肪血症、脂肪血症不全、または真正糖尿病を治療するための薬剤の製造のための使用に関する。
【００１２】
【発明の詳細な記述】
本明細書中で使用する「相乗」という用語は、本発明の方法および組成物により達成される作用が、コリン塩基またはその薬学的に許容できる塩とコハク酸またはその薬学的に許容できる塩とを別々に含む方法および組成物であって本発明の方法および組成物で使用される量で含むものからもたらされる作用の合計よりも大きいことを意味する。
【００１３】
本発明では、一定量のコリン塩基またはその薬学的に許容できる塩およびコハク酸またはその薬学的に許容できる塩を用いてほ乳類のインスリン抵抗性および真正糖尿病の治療に相乗作用を達成でき、その量を単独で投与した場合当該作用を達成できず、しかもその作用が、コリン塩基またはその薬学的に許容できる塩およびコハク酸またはその薬学的に許容できる塩で別々に達成される作用の合計よりも大きい。
【００１４】
明細書中で使用する「治療」という用語は、病気、症状、または疾患と戦う目的のためにほ乳類の処理および看護を意味し、コリン塩基またはその薬学的に許容できる塩およびコハク酸またはその薬学的に許容できる塩の投与を含み、症状もしくは合併症の開始を防止し、症状もしくは合併症の軽減、または病気、症状、もしくは疾患を排除する。インスリン抵抗性の治療には、ほ乳類のインスリン感受性およびその他の作用の増加を含み、これらの作用はほ乳類のインスリン感受性を高める。このような作用には、炭水化物、脂質、または蛋白質代謝の促進、成長、分化、ＤＮＡ合成の変化、ならびに遺伝子転写の調節等があるがこれらに限定されない。
【００１５】
本発明は、治療の必要なほ乳類のインスリン抵抗性を治療するのに相乗作用を達成するための方法を提供し、当該方法は前記ほ乳類に有効量のコリン塩基またはその薬学的に許容できる塩およびコハク酸またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む。インスリン抵抗性の治療において本発明にしたがって達成される好適な作用は、病理的に上昇した血漿インスリンレベルの低下がある。ほ乳類のインスリン抵抗性は、真正糖尿病やその慢性合併症；妊娠真正糖尿病；グルコース耐性障害；肥満病；老化、；アテローム性動脈硬化症；症候群Ｘ；心臓血管病；ＡＩＤＳ；癌；消耗／カヘキシー；敗血症；火傷関連外傷；栄養不良、狼そうおよびその他の自動免疫病；内分泌病；高尿酸血症；高脂肪血症；脂肪血症；多膿胞卵巣症候群；または運動活性から発生した合併症等の種々の症状に関連しうる。好ましくは、インスリン抵抗症がほ乳類の真正糖尿病に関連付けられる。
【００１６】
さらに、本発明は治療の必要なほ乳類の真正糖尿病を治療するのに相乗作用を達成するための方法を提供し、当該方法は前記ほ乳類に有効量のコリン塩基またはその薬学的に許容できる塩およびコハク酸またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む。真正糖尿病の治療において本発明にしたがって達成される好適な作用は、病理学的に上昇した血中グルコースレベルの低下がある。
【００１７】
好適には、本発明のコリン塩基またはその薬学的に許容できる塩は塩化コリンである。好ましくは、本発明のコハク酸またはその薬学的に許容できる塩はコハク酸二ナトリウムである。
【００１８】
コリン塩基またはその薬学的に許容できる塩およびコハク酸またはその薬学的に許容できる塩の投与は段階的にまたは同時にすることができ、同時方法が好適である。
【００１９】
コリン塩基またはその薬学的に許容できる塩は、経口、非経口、局所、または直腸投与できる。好ましくは、コリン塩基またはその薬学的に許容できる塩は非経口的に投与する。コハク酸またはその薬学的に許容できる塩は、経口、非経口、局所、または直腸投与できる。好ましくは、コハク酸またはその薬学的に許容できる塩は非経口的に投与する。
【００２０】
好ましくは、コリン塩基またはその薬学的に許容できる塩は、１日またはそれ以上の期間にわたって、より好ましくは３〜７日の期間にわたって投与する。好ましくは、コハク酸またはその薬学的に許容できる塩は、１日またはそれ以上の期間にわたって、より好ましくは３〜７日の期間にわたって投与する。
【００２１】
本発明は治療の必要なほ乳類のインスリン抵抗性の治療で相乗作用を達成するための組成物を提供し、当該組成物は有効量のコリン塩基またはその薬学的に許容できる塩およびコハク酸またはその薬学的に許容できる塩、ならびに薬学的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む。インスリン抵抗性の治療で本発明にしたがって達成される好適な作用は病理学的に上昇した血漿インスリンレベルを低下させることである。
【００２２】
さらに、本発明は治療の必要なほ乳類の真正糖尿病の治療で相乗作用を達成するための組成物を提供し、当該組成物は有効量のコリン塩基またはその薬学的に許容できる塩およびコハク酸またはその薬学的に許容できる塩、ならびに薬学的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む。真正糖尿病の治療で本発明にしたがって達成される好適な作用は病理学的に上昇した血中グルコースレベルを低下させることである。
【００２３】
コリン塩基の薬学的に許容できる塩は、非毒性有機および無機酸より公知の方法により調製する。このような酸には、塩化水素、臭化水素、クエン酸、酒石酸、およびコハク酸等があるがこれらに限定されない。好ましくは、本発明のコリン塩基またはその薬学的に許容できる塩は塩化コリンである。
【００２４】
コハク酸の薬学的に許容できる塩は、有機塩基および無機塩基から公知の方法により調製される。このような塩基には、非毒性アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩基、例えば、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウム；水酸化アンモニウム、ならびに非毒性有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ブチルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、さらにコリン塩基等があるがそれらに限定されない。好ましくは、本発明のコハク酸またはその薬学的に許容できる塩はコハク酸二ナトリウムである。
【００２５】
適切なキャリヤーおよび希釈剤の幾つかの例には、ラクトース、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、ミクロクリスタリンセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ならびに鉱油等がある。本発明の組成物は、さらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、防腐剤、甘味剤、または風味剤を含有できる。
【００２６】
本発明の組成物は広範囲の種々の投与形態で投与でき、すなわち、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、硬キャンディー剤、散剤、スプレー剤、水性溶液、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許容できる不活性キャリヤーを用いて製剤化できる。
【００２７】
本発明の方法および組成物で使用しようとするコリン塩基またはその薬学的に許容できる塩の有効量は、好ましくは、ほ乳類体重１ｋｇ当たり１日当たり３〜３００ｍｇである。
【００２８】
本発明の方法および組成物に使用するコハク酸またはその薬学的に許容できる塩の有効量は、好ましくは、ほ乳類体重１ｋｇ当たり１日当たり１〜２５０ｍｇである。
【００２９】
本発明は、ビス（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム）サクシネートを提供し、下記の化学式を有する。
【００３０】
【化１】
2004506605.tif 000002
本発明はビス（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム）サクシネートの製造法を提供する。当該方法は、水、アルコールまたはそれらの混合物の存在下でコリン塩基とコハク酸とを反応させることを含む。好ましくは、ビス（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム）サクシネートはコリン塩基とコハク酸との反応により調製され、反応に入るコリン塩基対コハク酸のモル比が約２：１であるが、１．９：１よりも低くなく、２．１：１よりも高くない。反応は周囲温度で起こり、反応は定量的である。目的の生成物は再現性のある特性を持つ白色結晶性粉末として得られる。
【００３１】
本発明では、ビス（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム）サクシネートの医薬における、好ましくは、インスリン抵抗性、高脂肪血症、脂肪血症不全、および真正糖尿病の治療の必要なほ乳類のこれらの病気の治療のための医薬品の製造のための使用も提供される。インスリン抵抗性の治療における本発明にしたがって達成される好適な作用は、病理学的に上昇した血漿インスリンレベルの低下である。高脂肪血症の治療における本発明にしたがって達成される好適な作用は、病理学的に上昇した血漿トリグリセリドおよびコレステロールレベルの低下である。脂肪血症不全の治療における本発明にしたがって達成される好適な作用は低濃度リボ蛋白質コレステロールレベルの低下と高濃度リボ蛋白質コレステロールレベルの増加である。真正糖尿病の治療における本発明にしたがって達成される好適な作用は、病理学的に上昇した血中グルコースレベルの低下である。
【００３２】
【実施例】
本発明を示すために下記の実施例を提供する。実施例は例証のみであり、本発明の範囲をどの面でも限定しようとするものではない。
【００３３】
（実施例１）
本実施例は、糖尿病罹患ラットに対する有効量のコリン塩基とコハク酸二ナトリウムとの共投与により達成されるインスリン抵抗性および真正糖尿病の治療における相乗作用を示す。
【００３４】
定量　キット（”Ｄａｋｏ”， Ｄｕｔｃｈ）とラットインスリン標準品（Ｎｏｖｏ Ｒｅｓｅａｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｂａｇｓｖａｒｄ， Ｄｅｎｍａｒｋ）を使用して血漿インスリン濃度を決定した。血漿グルコース濃度をキット（”Ａｇａｔ”， Ｒｕｓｓｉａ）を使用して決定した。血漿トリグリセリドおよびコレステロール濃度を、試薬 ＦＳ， ”ＤｉａＳｙｓ”， Ｇｅｒｍａｎｙを用いて；ＨＤＬコレステロールを、試薬 ”Ｃｏｒｍａｎｙ”， Ｐｏｌａｎｄを用いて；そしてＬＤＬコレステロールを、試薬 ”Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ”， Ｇｅｒｍａｎｙを用いて決定した。
【００３５】
動物　雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（８〜１０週齢、２１０〜２３０ｇ体重）を使用した。１８±２１℃の温度で１２時間毎の明−暗サイクル環境下でラットを収容した。ラットに飼育実験室用食餌（ｓｔｏｃｋ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｄｉｅｔ）（５９％炭水化物；１７％蛋白質；３％脂肪；２１％ミネラル、水およびセルロース）を与え、水は自由に与えた。４８時間間隔をあけて２度アロキサン（４０ｍｇ／体重１ｋｇ）をｉ．ｖ．注射（尾静脈）よりＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに与え、真正糖尿病を引き起こした。最初のアロキサン注射から６日目ラットを実験に使用した。これらの動物の絶食時血漿グルコース、インスリン、総コレステロール（Ｃｈ）、高密度リポ蛋白質コレステロール（ＨＤＬ）、低密度リポ蛋白質コレステロール（ＬＤＬ）、およびトリグリセリド（ＴＧ）レベルを、健常対照と比較して平均±ＳＤとして表１に示す。インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血糖症、高脂肪血症、および脂肪血症不全はこの方法により用意されたラットを特徴付ける。
【００３６】
【表１】
2004506605.tif 000003
処置　糖尿病動物を四群に分けた。すなわち、糖尿病対照群（ｎ＝１０）および塩化コリン（２４０ｍｇ／ ｋｇ体重， ｎ＝１０）、コハク酸二ナトリウム（７０ｍｇ／ ｋｇ体重， ｎ＝１０）、または塩化コリン（２４０ｍｇ／ ｋｇ体重， ｎ＝１０）とコハク酸二ナトリウム（７０ｍｇ／ ｋｇ体重， ｎ＝１０）との併用を５日間毎日静脈注射で処置した処置済糖尿病三群である。
【００３７】
絶食時血漿グルコースを処置を開始し始めたときから６日目に測定した。表２にデータを示す。糖尿病対照群では、グルコース量の平均は１２．５ミリモル／リットルであることが判明した。Δグルコースは、式：Δグルコース＝１２．５−平均（ミリモル／リットル）により計算された対照および処置ラット群における絶食時血漿グルコースの平均間の差である。
【００３８】
併用の効果は対照よりも絶食時血漿グルコース量を７．８ミリモル／リットル減少させた。塩化コリンとコハク酸二ナトリウムとを別個に投与した効果は対照よりも絶食時血漿グルコースを２．８ミリモル／リットル（−１．１ ＋ ３．９＝ ２．８）減少させた。併用のグルコース低下効果がコリンとコハク酸とを別個に投与したグルコース低下効果の合計よりも大きいので、併用は病理学的に上昇した血漿グルコース量を低下させるのに相乗作用がある。
【００３９】
【表２】
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絶食時血漿インスリンレベルを処置を開始し始めたときから６日目に測定した。表３にデータを示す。糖尿病対照群では、インスリン量の平均は５．７μＵ／リットルであることが判明した。Δインスリンは、式：Δインスリン＝５．７−平均（μＵ／リットル）により計算された対照および処置ラット群における絶食時血漿インスリンの平均間の差である。
【００４０】
併用の効果は対照群より絶食時血漿インスリン量を４．１μＵ／リットル減少させた。塩化コリンとコハク酸二ナトリウムとを別個に投与した効果は対照群の絶食時血漿インスリンの２．１μＵ／リットル（０．９ ＋ １．２＝ ２．１）減少させた。併用のインスリン低下効果がコリンとコハク酸とを別個に投与したインスリン低下効果の合計よりも大きいので、併用は病理学的に上昇した血漿インスリン量を低下させるのに相乗作用がある。
【００４１】
【表３】
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（実施例２）
ビス（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム）サクシネートは糖尿病ラットのインスリン抵抗性、高脂肪血症、脂肪血症不全、および真正糖尿病を治療するのに有効である。
【００４２】
動物　本発明の実施例１に記載した通りにして糖尿病ラットを得た。
処置　動物を二群に分けた。すなわち、糖尿病対照群（ｎ＝１０）および３日間毎日ビス（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム）サクシネート（１２０ｍｇ／ ｋｇ体重， ｎ＝１０）の静脈（尾静脈）注射で処置した処置済糖尿病群だった。絶食時血漿グルコース、インスリン、総コレステロール（Ｃｈ）、高密度リポ蛋白質コレステロール（ＨＤＬ）、低密度リポ蛋白質コレステロール（ＬＤＬ）、およびトリグリセリド（ＴＧ）レベルを、処置開始から７日目に測定し、平均±ＳＤとして表４に示す。
【００４３】
【表４】
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（実施例３）
ビス（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム）サクシネートの製造法
メタノール中１２１ｇ（１モル）のコリン塩基溶液に５９ｇ（０．５モル）コハク酸を加えた。反応混合物を周囲温度で２０分間攪拌し、真空下濃縮し、４０〜５０℃の温度で乾燥させた。約１００％の収率で固体白色結晶物質として目的のビス（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム）サクシネートを得た。融点１３５〜１３７℃（ｔｅｒｔ−ブタノールから）
ＮＭＲ１Ｈ（Ｄ２Ｏ）：δ２．２４（ｓ，４Ｈ）， ３．０７（ｓ，１８Ｈ）， ３．３８（ｍ，４Ｈ）， ３．９３（ｍ，４Ｈ）； ＮＭＲ１３Ｃ（Ｄ２Ｏ）： δ３４．５， ５４．２， ５６．０， ６７．８， １８２．６； Ｃ１４Ｈ３２Ｎ２Ｏ６の元素分析：計算値Ｃ，５１．８３；Ｈ，９．９４ 実測値Ｃ，５１．６６；Ｈ，９．８６
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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