(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で示される新規なピラゾロピリジン誘導体ならびに該誘導体の塩、異性体および水和物に関する。式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素またはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル基であり；Ｒ２は、式−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４の基であり；Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、所望により置換されたＣ１−６−アルキル、所望により置換されたＣ２−６−アルケニル、または所望により置換されたＣ３−８−シクロアルキルからなる群から選択される基であるか、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和複素環を形成し、該複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓの群からの追加のヘテロ原子を所望により含有することができ、そして／または所望により置換されていることもある。これら誘導体は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として、ならびに、心血管疾患、高血圧症、血栓塞栓性疾患および虚血、性機能障害、炎症および中枢神経系疾患を治療するための薬剤として使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、異性体および水和物：
【化１】
2004517827.tif 000044
［式中、
Ｒ１は、水素またはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル基であり、
Ｒ２は、式−Ｏ−ＣＸ−ＮＲ３Ｒ４の基であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ３およびＲ４は、互いに同一または異なっていてよく、Ｈ、所望により置換されたＣ１−６−アルキル、所望により置換されたＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、所望により置換されたヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、所望により置換されたＣ２−６−アルケニル、所望により置換されたＣ１−６−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、所望により置換されたＣ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、所望により置換されたヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル基によって所望により置換されたフェニル、Ｃ１−６−アルキル基を介して窒素原子に所望により結合した５〜７員の飽和複素環、または所望により置換されたＣ３−８−シクロアルキルからなる群から選択される基であって、Ｒ３およびＲ４が同時にＨであることができないか、
あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和複素環を形成し、該複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含有することができ、そして／または所望によりフェニル環に融合または置換されていることもある］。
【請求項２】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素またはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル基であり、
Ｒ２が、式−Ｏ−ＣＸ−ＮＲ３Ｒ４の基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なっていてよく、Ｈ、所望によりＣＮまたはハロゲン置換基を有するＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、フェニル、ｐ−トリル、Ｃ１−６−アルカンジイル基を介して窒素原子に結合し、２個までの酸素原子を有する５〜７員の飽和複素環、または所望により置換されたＣ３−８−シクロアルキルからなる群から選択される基であって、Ｒ３およびＲ４が同時にＨであることができないか、
あるいは
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和複素環を形成し、該複素環が、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含有することができ、そして／またはアルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニル置換基を所望により含有することができる、
請求項１に記載の化合物ならびにその塩、異性体および水和物。
【請求項３】
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素またはジエチルアミノカルボニル基であり、
Ｒ２が、式−Ｏ−ＣＸ−ＮＲ３Ｒ４の基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なっていてよく、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ブタン−２−イル、メトキシエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、１−シアノ−１−メチルエチル、２−シアノエチル、２−クロロエチル、エトキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、２−プロペニル、フェニル、ｐ−トリル、１，３−ジオキソラン−２−メチル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルからなる群から選択される基であって、Ｒ３およびＲ４が同時にＨであることができないか、
あるいは
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和複素環を形成し、該複素環が、Ｎ、Ｏからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含有することができ、そして／またはメチルカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択される置換基を所望により含有することができるか、または一緒になって１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−Ｎ−イルである、
請求項１に記載の化合物ならびにその塩、異性体および水和物。
【請求項４】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、下記の工程を含んでなる方法：
以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2004517827.tif 000045
で示される化合物を、以下の式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004517827.tif 000046
で示される化合物と、有機溶媒中、塩基の存在下に加熱しながら反応させ、次に、エーテル基を遊離ヒドロキシル基に変換して、以下の式（ＩＶ）：
【化４】
2004517827.tif 000047
で示される化合物を得、次に、式：Ｘ−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４  ［式中、Ｘはハロゲン基またはアルコキシ基であり、Ｒ３およびＲ４は請求項１に定義した通りである］で示される化合物と、有機溶媒中、適切であれば塩基の存在下に反応させ、適切であれば次に保護基を除去して、式（Ｉ）で示される化合物を得る。
【請求項５】
疾患治療用の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
少なくとも１つの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる薬剤。
【請求項７】
少なくとも１つの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、適切であれば一般的な賦形剤および添加剤を使用して、好適な投与形態に変換することを含んでなる薬剤の製造方法。
【請求項８】
少なくとも１つの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、有機硝酸塩またはＮＯ供与体と組合せて含んでなる薬剤。
【請求項９】
少なくとも１つの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物と組合せて含んでなる薬剤。
【請求項１０】
心血管疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１１】
高血圧症の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１２】
血栓塞栓性疾患および虚血の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１３】
性機能障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１４】
抗炎症特性を有する薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１５】
中枢神経系疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物を、有機硝酸塩またはＮＯ供与体と組合せるか、またはサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物と組合せて使用する請求項１０〜１５のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激する新規化合物、その製造方法、および薬剤（特に、心血管疾患の治療のための薬剤）としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞伝達系の１つは、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。内皮から放出され、ホルモン性および機械性信号を伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と共に、それはＮＯ／ｃＧＭＰ系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。現在までに示されているこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方によって、２つのグループに分けることができる。即ち、ナトリウム排泄増加性ペプチドによって刺激されうる粒子状グアニル酸シクラーゼならびにＮＯによって刺激されうる可溶性グアニル酸シクラーゼである。可溶性グアニル酸シクラーゼは、２つのサブユニットからなり、調節部位の一部であるヘテロダイマー１個につきヘム１個を含有する可能性が極めて高い。後者は、活性化メカニズムに中心的重要性を有する。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合することができ、それによって酵素の活性を顕著に増加させる。これに対して、ヘム不含の調製物は、ＮＯによって刺激されえない。ＣＯも、ヘムの中心鉄原子に結合しうるが、ＣＯによる刺激はＮＯによる刺激より顕著に低い。
【０００３】
ｃＧＭＰの産生、ならびに、それから生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャンネルおよびプロテインキナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは、種々の生理学的過程において、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および付着、およびニューロン信号伝達、および前記過程の障害によって引き起こされる疾患において、重要な役割を担う。病態生理学的条件下に、ＮＯ／ｃＧＭＰ系が抑制される場合があり、それによって、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心不全、血栓症、脳卒中および心筋梗塞が導かれることがある。
【０００４】
ＮＯに依存せず、生物におけるｃＧＭＰ信号経路に影響を与えることを目的とする、前記疾患の可能な治療法は、高い有効性およびごくわずかの副作用が予測される故に、有望な方法である。
【０００５】
現在まで、有機硝酸塩のような化合物（その作用はＮＯに基づく）が、専ら可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に使用されてきた。ＮＯは、生物変換によって産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することによって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発生が、この治療法の重大な欠点の１つである。
【０００６】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接的に（即ち、ＮＯの前放出なしに）刺激するいくつかの物質が、最近になって示されている。これらは、例えば、３−（５´−ヒドロキシメチル−２´−フリル）−１−ベンジルインダゾール［ＹＣ−１、Ｗｕら、Ｂｌｏｏｄ  ８４  （１９９４）、４２２６；Ｍｕｅｌｓｃｈら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２０  （１９９７）、６８１］、脂肪酸［Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２  （１９７７）、１２７９］、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート［Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１６（１９８５）、３０７］、イソリキリチゲニン［Ｙｕら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４  （１９９５）、１５８７］および種々の置換ピラゾール誘導体（国際特許出願公開ＷＯ９８／１６２２３）である。
【０００７】
さらに、国際特許出願公開ＷＯ９８／１６５０７、ＷＯ９８／２３６１９、ＷＯ００／０６５６７、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９およびＷＯ００／２１９５４は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質としてピラゾロピリジン誘導体を開示している。これらの特許出願において、特に、３位にピリミジン残基を有するピラゾロピリジンも開示されている。この種の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激に関して、極めて高いインビトロ活性を有する。しかし、これらの化合物は、それらのインビボ特性、例えば、肝臓におけるそれらの挙動、それらの薬物速度論挙動、それらの用量と反応の関係またはそれらの代謝経路に関して、いくつかの欠点を有することがわかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用するが、先行技術の化合物の前記欠点を有さない他のピラゾロピリジン誘導体を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的は、本発明に従い、請求項１に記載した化合物によって達成される。この新規な群のピラゾロピリジン誘導体は、３位にピリミジン残基を有することによって区別され、該残基は、特定の置換パターン、即ち、ピリミジン環の５位におけるカルバメートまたはチオカルバメート残基、ならびに、ピリミジン環の４位におけるアミノ基またはジアルキルアミド基を有する。
【００１０】
具体的には、本発明は、以下の式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、異性体および水和物に関する：
【化１】
2004517827.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素またはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル基であり、
Ｒ２は、式−Ｏ−ＣＸ−ＮＲ３Ｒ４の基であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ３およびＲ４は、互いに同一または異なっていてよく、Ｈ、所望により置換されたＣ１−６−アルキル、所望により置換されたＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、所望により置換されたヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、所望により置換されたＣ２−６−アルケニル、所望により置換されたＣ１−６−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、所望により置換されたＣ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、所望により置換されたヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル基によって所望により置換されたフェニル、Ｃ１−６−アルキル基を介して窒素原子に所望により結合した５〜７員の飽和複素環、または所望により置換されたＣ３−８−シクロアルキルからなる群から選択される基であって、Ｒ３およびＲ４が同時にＨであることができないか、
あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和複素環を形成し、該複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含有することができ、そして／または所望によりフェニル環に融合または置換されていることもある］。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明において好ましいのは、式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素またはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル基であり、
Ｒ２が、式−Ｏ−ＣＸ−ＮＲ３Ｒ４の基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なっていてよく、Ｈ、所望によりＣＮまたはハロゲン置換基を有するＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、フェニル、ｐ−トリル、Ｃ１−６−アルカンジイル基を介して窒素原子に結合し、２個までの酸素原子を有する５〜７員の飽和複素環、または所望により置換されたＣ３−８−シクロアルキルからなる群から選択される基であって、Ｒ３およびＲ４が同時にＨであることができないか、
あるいは
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和複素環を形成し、該複素環が、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含有することができ、そして／または所望によりフェニル環に融合または置換されていることもある、
化合物ならびにその塩、異性体および水和物である。
【００１２】
本発明において特に好ましいのは、式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素またはジエチルアミノカルボニル基であり、
Ｒ２が、式−Ｏ−ＣＸ−ＮＲ３Ｒ４の基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なっていてよく、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ブタン−２−イル、メトキシエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、１−シアノ−１−メチルエチル、２−シアノエチル、２−クロロエチル、エトキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、２−プロペニル、フェニル、ｐ−トリル、１，３−ジオキソラン−２−メチル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルからなる群から選択される基であって、Ｒ３およびＲ４が同時にＨであることができないか、
あるいは
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和複素環を形成し、該複素環が、Ｎ、Ｏからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含有することができ、そして／またはメチルカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択される置換基を所望により含有することができるか、または一緒になって１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−Ｎ−イルである、
化合物ならびにその塩、異性体および水和物である。
【００１３】
一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、その塩の形態にあることもできる。通常は、有機または無機の塩基または酸との塩を挙げることができる。
【００１４】
生理学的に許容される塩が本発明の目的のために好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、本発明の物質と、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であってよい。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００１５】
また、生理学的に許容される塩は、遊離カルボキシル基を有する本発明の化合物の金属塩またはアンモニウム塩であってもよい。特に好ましい例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、ならびに、アンモニアまたは有機アミン、例えば、エチルアミン、ジまたはトリエチルアミン、ジまたはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたはエチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【００１６】
本発明の化合物は、像と鏡像の関係にある（エナンチオマー）か、または像と鏡像の関係にない（ジアステレオマー）、立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、これらそれぞれの混合物の両方に関する。ラセミ形態は、ジアステレオマーと同様に、既知の方法で、例えばクロマトグラフィー分離によって、立体異性体的に純粋な成分に分離することができる。本発明の化合物に存在する二重結合は、シスまたはトランス配置（ＺまたはＥ形）であることができる。
【００１７】
さらに、ある種の化合物は互変異性形態で存在することもできる。これは当業者に既知であり、本発明は、そのような化合物をも包含する。
また、本発明の化合物は、それらの水和物の形態で存在することもでき、分子に結合している水分子の数は、本発明の特定の化合物に依存する。
【００１８】
他に記すことがなければ、本発明の目的のために、置換基は下記の意味を一般に有する。
「アルキル」は、一般に、炭素原子１〜２０個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ドデイル、エイコシルである。
【００１９】
「アルキレン」は、一般に、炭素原子１〜２０個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素架橋である。その例は、メチレン、エチレン、プロピレン、α−メチルエチレン、β−メチルエチレン、α−エチルエチレン、β−エチルエチレン、ブチレン、α−メチルプロピレン、β−メチルプロピレン、γ−メチルプロピレン、α−エチルプロピレン、β−エチルプロピレン、γ−エチルプロピレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ドデイレンおよびエイコシレンである。
【００２０】
「アルケニル」は、一般に、炭素原子２〜２０個を有し、１つまたはそれ以上、好ましくは１つまたは２つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘプテニル、イソヘプテニル、オクテニル、イソオクテニルである。
【００２１】
「アルキニル」は、一般に、炭素原子２〜２０個を有し、１つまたはそれ以上、好ましくは１つまたは２つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、エチニル、２−ブチニル、２−ペンチニルおよび２−ヘキシニルである。
【００２２】
「アシル」は、一般に、カルボニル基を介して結合している炭素原子１〜９個を有する直鎖または分岐鎖の低級アルキルである。その例は、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニルおよびイソブチルカルボニルである。
【００２３】
「アルコキシ」は、一般に、酸素原子を介して結合している炭素原子１〜１４個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、イソヘプトキシ、オクトキシまたはイソオクトキシである。「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は同意語として使用される。
【００２４】
「アルコキシアルキル」は、一般に、８個までの炭素原子を有するアルコキシ基によって置換された、８個までの炭素原子を有するアルキル基である。
「アルコキシカルボニル」は、例えば、式：
【化２】
2004517827.tif 000003
によって示すことができる。この場合、アルキル（Ａｌｋｙｌ）は、一般に、炭素原子１〜１３個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、次のアルコキシカルボニル基である：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルまたはイソブトキシカルボニル。
【００２５】
「シクロアルキル」は、一般に、炭素原子３〜８個を有する環状炭化水素基である。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
「シクロアルコキシ」は、本発明の目的のためには、その炭化水素基がシクロアルキル基であるアルコキシ基である。シクロアルキル基は、一般に８個までの炭素原子を有する。その例は、シクロプロピルオキシおよびシクロヘキシルオキシである。「シクロアルコキシ」および「シクロアルキルオキシ」という用語は同意語として使用される。
【００２６】
「アリール」は、一般に、炭素原子６〜１０個を有する芳香族基である。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
「ハロゲン」は、本発明の目的のためには、弗素、塩素、臭素および沃素である。
【００２７】
「複素環」は、本発明の目的のためには、一般に、飽和、不飽和または芳香族の３〜１０員（例えば５または６員）の複素環であり、該複素環は、Ｓ、Ｎおよび／またはＯからなる群からのヘテロ原子３個までを含有していてもよく、窒素原子の場合は、これを介して結合していてもよい。その例は、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピペリジルである。チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびテトラヒドロピラニルが好ましい。「ヘテロアリール」（または「ヘトアリール」）という用語は、芳香族複素環式基を意味する。
【００２８】
式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、下記のように製造することができる：
以下の式（ＩＩ）：
【化３】
2004517827.tif 000004
で示される化合物を、以下の式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004517827.tif 000005
で示される化合物と、有機溶媒中、塩基の存在下に加熱しながら反応させ、次に、エーテル基を遊離ヒドロキシル基に変換して、以下の式（ＩＶ）：
【化５】
2004517827.tif 000006
で示される化合物を得、次に、式：Ｘ−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４  ［式中、Ｘはハロゲン基またはアルコキシ基であり、Ｒ３およびＲ４は前記に定義した通りである］で示される化合物と、有機溶媒中、適切であれば塩基の存在下に反応させ、適切であれば次に保護基を除去して、式（Ｉ）で示される化合物を得る。
【００２９】
式（ＩＩ）で示される化合物は、下記の反応式に示すように製造することができる：
【化６】
2004517827.tif 000007
【００３０】
式（ＩＩ）で示される化合物は、文献［ＢｏｒｓｃｈｅおよびＭａｎｔｅｕｆｆｅｌ、Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９３４、５１２、９７）から既知のシアノピルビン酸エチルのナトリウム塩からの多段階合成によって得ることができる。それと２−フルオロベンジルヒドラジンとを、不活性溶媒（ジオキサンなど）中で保護ガス雰囲気下に加熱しながら反応させて、５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）ピラゾール−３−カルボン酸エチルを得る。これを、酸性媒体中、保護ガス雰囲気下に加熱しながら、ジメチルアミノアクロレインまたは１，１，３，３−テトラメトキシプロパンと反応させて、対応するピリジン誘導体に環化する。このピリジン誘導体  １−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルを、アンモニアを使用するエステルから対応するアミドへの変換、脱水剤（無水トリフルオロ酢酸など）を使用する対応するニトリル誘導体への脱水、ニトリル誘導体とナトリウムエトキシドとの反応、および最後の塩化アンモニウムとの反応からなる多段階法によって、式（ＩＩ）で示される化合物に変換する。
【００３１】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、購入可能（例えばＡｌｄｒｉｃｈから可能）な化合物であるｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンおよびメトキシアセトニトリルから、これらの反応物質を好ましくは等モル量で、適切であれば不活性な有機溶媒（例えば環状エーテル、好ましくはジオキサン）中、好ましくは大気圧において反応させ、反応溶液を、数時間（例えば１２時間）にわたり高温（例えば６０〜１１０℃、好ましくは７０〜９０℃、特に８０℃）で撹拌することによって製造することができる。
【００３２】
式（ＩＶ）で示される化合物を得るための、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物の反応は、これら反応物質を等モル量で、または式（ＩＩＩ）で示される化合物をわずかに過剰量で、有機溶媒（例えばアルコール、好ましくはイソアミルアルコール）中、少量の塩基（例えば有機アミン、特にピペリジン）の存在下に、好ましくは大気圧下で使用し、反応溶液を数時間（例えば１２時間）にわたり高温（例えば６０〜１３０℃、好ましくは８０〜１２０℃、特に１１０℃）で撹拌し、次に、このようにして得た化合物を好ましくは等モル量のチオール（例えばチオフェノールなど）と、少量の塩基（例えばアルカリ金属塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウム）の存在下、有機溶媒（例えば１−メチル−２−ピロリドンなど）中、好ましくは大気圧下で反応させ、反応溶液を数時間（例えば１時間）にわたり高温（例えば１００〜２００℃、好ましくは１５０〜２００℃）で撹拌することによって行うことができる。
【００３３】
式（ＩＶ）で示される化合物を、式：Ｘ−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４  ［式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は前記に定義した通りである］で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）で示される本発明の化合物を得ることができる。前記のカルバモイル誘導体は、購入可能であるか、または当業者に既知である方法によって得ることができる。ここで、適当な第二アミンとホスゲンまたはホスゲン代替物［例えばクロロ蟻酸トリクロロメチル（ジホスゲン）または炭酸ビス（トリクロロメチル）（トリホスゲン）］との反応を、例示のために挙げることができる（Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ編、１９８５、３７０、Ｄ．Ｈｏｐｐｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９６、１４９−１５４を参照）。この反応に必要な第二アミンは、購入可能であるか、または当業者に既知である方法によって得ることができる。即ち、例えば、第一アミンと適当なアルデヒドまたはケトンとを、このような反応に一般的に使用される還元剤（例えば金属水素化物コンプレックス、好ましくはアルカリ金属水素化物コンプレックス、例えば水素化シアノホウ素ナトリウム）を用いて、反応させることによって得ることができる（「還元的アミノ化」）（Ｋ．−Ｌ．Ｙｕ、Ｊ．Ｏｓｔｒｏｗｓｋｉ、Ｐ．Ｒｅｃｚｅｋ、Ｍ．Ｍ．Ｍａｎｓｕｒｉ、Ｊ．Ｅ．Ｓｔａｒｒｅｔｔ  Ｊｒ．、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、１９９５、２５、２８１９−２８２７を参照）。
【００３４】
式（Ｉ）で示される本発明の化合物を得るための、式（ＩＶ）で示される化合物と式：Ｘ−ＣＯ−ＮＲ３Ｒ４  ［式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は前記に定義した通りである］で示される化合物との反応は、好ましくは、このような反応に一般的に使用される有機溶媒［例えば環状エーテル、特にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）］中、等モル量またはわずかに過剰量の塩基（好ましくはアルカリ金属塩基、好ましくはアルカリ金属水素化物、特に好ましくは水素化ナトリウム）の存在下、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数時間（例えば１２時間）にわたり室温で撹拌することによって行う。このとき、反応物質は、等モル量で、またはカルバモイル誘導体のわずかに過剰量で使用する。また、反応を、ピリジン中で別の塩基を使用することなく、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数時間（例えば２時間）にわたり高温（６０〜１３０℃、好ましくは８０〜１２０℃、特に１１０℃）で撹拌することによって行うこともできる。
【００３５】
対応するカルバメートを得るための、式（ＩＶ）で示される化合物とチオカルバモイルクロリドとの反応も、同じように行うことができる。ピリジン中での反応が好ましい。本発明に従って使用したチオカルバモイルクロリドは購入することができる。
【００３６】
次に、適切であれば分子上に存在する保護基を、当業者に既知である方法によって除去することができる。これに関連して、可能な保護基および標的化合物からのその除去については、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、ニューヨーク、１９９１を参照することができる。
【００３７】
一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、予期されなかった有効な薬理作用を示す。
一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、血管弛緩および血小板凝集の阻害を導き、血圧の低下および冠状動脈血流の増加を導く。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびｃＧＭＰの細胞内増加によって媒介される。さらに、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、ｃＧＭＰレベルを増加させる物質、例えばＥＤＲＦ（内皮由来の弛緩因子）、ＮＯ供与体、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を増強する。
【００３８】
従って、これら化合物は、心血管障害の治療、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈の治療；血栓塞栓性障害および虚血、例えば、心筋梗塞、脳卒中、一過性および虚血性発作、末梢血流障害の治療；血栓崩壊療法、経皮経管動脈形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス後の再狭窄の予防；および、動脈硬化症、喘息性障害および泌尿生殖器系の疾患、例えば、前立腺肥大、勃起機能障害、女性性機能障害、骨粗鬆症、胃不全麻痺および失禁の治療；のための薬剤において使用することができる。
【００３９】
また、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系疾患を制御するための活性物質である。これら化合物は、中度認知障害、加齢性の学習および記憶障害、加齢性の記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋脳外傷、脳卒中、脳卒中後に起こる痴呆（脳卒中後痴呆）、後外傷性脳障害、全般的集中障害、学習および記憶困難を有する小児集中障害、アルツハイマー病、血管性痴呆、レヴィー小体痴呆、前頭葉の変性を有する痴呆、例えばピック症候群、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性を有する痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤーコブ痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆を伴う精神分裂病またはコルサコフ精神病のような状態／疾患／症候群に特に関連して発生する認知障害後の、知覚、集中、学習または記憶を向上させるのに特に好適である。これら化合物は、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張および抑鬱状態、ＣＮＳ関連の性機能障害および睡眠障害の治療に、ならびに、食物、刺激物質および依存性物質の摂取の病理学的障害の制御にも好適である。
【００４０】
該活性成分は、脳の血流を制御するのにも好適であり、従って、偏頭痛を制御するための有効物質である。
該成分は、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷のような脳梗塞の後遺症の予防および抑制にも好適である。一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、疼痛状態の抑制にも使用することができる。
さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有し、従って、抗炎症物質としても使用することができる。
【００４１】
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物と、有機硝酸塩およびＮＯ供与体との組合せも包含する。
本発明の目的のために、有機硝酸塩およびＮＯ供与体とは、一般に、ＮＯまたはＮＯ種の放出によってそれらの治療効果を示す物質である。ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、モルシドミンおよびＳＩＮ−１が好ましい。
【００４２】
さらに、本発明は、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物との組合せも包含する。これらは、特に、ホスホジエステラーゼ１、２および５［ＢｅａｖｏおよびＲｅｉｆｓｎｙｄｅｒ  （１９９０）、ＴｉＰＳ  １１、ｐ．１５０−１５５の命名法］の阻害物質である。これらの阻害物質は、本発明の化合物の作用を増強し、所望の薬理作用を増加させる。
【００４３】
生物学的試験
インビトロにおける血管弛緩作用
首の後に一撃を加えてウサギを気絶させ、放血させる。大動脈を取り出し、付着組織を除去し、１．５ｍｍ幅の輪に分割し、これを、以下の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１１９）、ＫＣｌ（４．８）、ＣａＣｌ２ｘ２Ｈ２Ｏ（１）、ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ（１．４）、ＫＨ２ＰＯ４（１．２）、ＮａＨＣＯ３（２５）、グルコース（１０）を有する、３７℃のカルボゲン（ｃａｒｂｏｇｅｎ）ガス処理したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液を含有する器官浴５ｍＬ中で、１つずつ緊張状態におく。収縮力をＳｔａｔｈａｍ  ＵＣ２セルで検出し、Ａ／Ｄ変換器（ＤＡＳ−１８０２  ＨＣ、Ｋｅｉｔｈｌｅｙ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍｕｎｉｃｈ）で増幅し、数値化し、並行してチャートレコーダーに記録する。フェニレフリンを、増加する濃度で漸増的に浴に添加することによって、収縮を発生させる。数回の対照サイクル後に、被験物質を、それぞれの後続ランにおいて、各場合に増加する用量で試験し、収縮の高さを、直前のランで到達した収縮の高さと比較する。対照値の高さを５０％減少させるのに必要な濃度（ＩＣ５０）をこれから算出する。標準適用容量は５μｌであり、浴溶液中のＤＭＳＯ含量は０．１％に相当する。結果を下記の表１に示す。
【００４４】
【表１】
2004517827.tif 000008
【００４５】
インビトロにおける肝臓クリアランスの測定
ラットを麻酔し、ヘパリン投与し、門脈を介して肝臓を原位置で灌流する。次に、一次ラット肝細胞を、コラゲナーゼ溶液を使用して肝臓からインビトロで得る。２・１０６肝細胞／ｍＬを、それぞれの場合に同濃度の被験化合物を使用して、３７℃でインキュベートした。経時的な被験物質の減少を、生物学的分析（ＨＰＬＣ／ＵＶ、ＨＰＬＣ／蛍光またはＬＣ／ＭＳＭＳ）によって、インキュベートの開始から０〜１５分の時間内に、各場合に５つの時点で測定した。これから、細胞数および肝臓重量によってクリアランスを算出した。
【００４６】
インビボにおける血漿クリアランスの測定
被験物質を、ラットの尾静脈に、溶液として静脈内投与する。所定の時点にラットから採血し、ヘパリン処理し、これから常法により血漿を得る。被験物質を、生物学的分析によって、血漿において定量する。この目的に使用される通常の非分画法（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  ｍｅｔｈｏｄ）を使用してこのように求めた血漿濃度／時間の推移から、薬物速度論パラメーターを算出した。
【００４７】
本発明は、非毒性かつ不活性な薬学的に適する担体に加えて、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物を含んでなる医薬調製物、および該調製物の製造方法を包含する。
活性成分は、適切であれば、１つまたはそれ以上の前記担体中にマイクロカプセル封入形態で存在することもできる。
【００４８】
治療に有効な一般式（Ｉ）で示される化合物は、全混合物の約０．１〜９９．５重量％、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で、前記の医薬調製物中に存在すべきである。
前記の医薬調製物は、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物の他に、他の活性医薬成分も含んでいてもよい。
【００４９】
ヒトおよび獣医学の両方において、本発明の活性成分を、２４時間につき約０．０１〜約７００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で、適切であれば複数の単一用量の形態で投与して、所望の結果を得るのが有利であることが一般にわかっている。単一用量は、本発明の活性成分を、好ましくは約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含んでなる。
【実施例】
【００５０】
下記の限定のためのものではない好ましい実施例によって、本発明をさらに詳しく説明する。他に記すことがなければ、全ての量データは重量％である。
略語
ＲＴ：室温
ＥＡ：酢酸エチル
ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロペルオキシ安息香酸
ＢＡＢＡ：酢酸ｎ−ブチル／ｎ−ブタノール／氷酢酸／リン酸塩緩衝液ｐＨ６（５０：９：２５．１５；有機相）
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【００５１】
薄層クロマトグラフィーのための移動相
Ｔ１Ｅ１：トルエン／酢酸エチル（１：１）
Ｔ１ＥｔＯＨ１：トルエン／メタノール（１：１）
Ｃ１Ｅ１：シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）
Ｃ１Ｅ２：シクロヘキサン／酢酸エチル（１：２）
【００５２】
ＨＰＬＣ保持時間を測定する方法
方法Ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：
溶離剤：Ａ＝ＣＨ３ＣＮ    Ｂ＝０．６ｇ  ３０％ＨＣｌ／Ｌ  Ｈ２Ｏ
流量：０．６ｍＬ／分
カラムオーブン：５０℃
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ２．１＊１５０ｍｍ
勾配：
【表２】
2004517827.tif 000009
【００５３】
方法Ｂ（ＨＰＬＣ）：
溶離剤：Ａ＝５ｍＬ  ＨＣｌＯ４／Ｌ  Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
流量：０．７５ｍＬ／分
Ｌ−Ｒ温度：３０．００℃  ２９．９９℃
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  ６０＊２ｍｍ
勾配：
【表３】
2004517827.tif 000010
【００５４】
方法Ｃ（ＨＰＬＣ）：
溶離剤：Ａ＝Ｈ３ＰＯ４  ０．０１モル／Ｌ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
流量：０．７５ｍＬ／分
Ｌ−Ｒ温度：３０．０１℃  ２９．９８℃
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  ６０＊２ｍｍ
勾配：
【表４】
2004517827.tif 000011
【００５５】
方法Ｄ（キラルＨＰＬＣ）：
溶離剤：５０％イソヘキサン、５０％エタノール
流量：１．００ｍＬ／分
温度：４０℃
カラム：２５０＊４．６ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤを装填、１０μｍ
【００５６】
方法Ｅ（ＨＰＬＣ−ＭＳ）：
溶離剤：Ａ＝ＣＨ３ＣＮ    Ｂ＝０．３ｇ  ３０％ＨＣｌ／Ｌ  Ｈ２Ｏ
流量：０．９ｍＬ／分
カラムオーブン：５０℃
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ２．１＊１５０ｍｍ
勾配：
【表５】
2004517827.tif 000012
【００５７】
方法Ｆ：
溶離剤：Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ    Ｂ＝Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ
カラムオーブン：４０℃
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ２．１＊１５０ｍｍ
勾配：
【表６】
2004517827.tif 000013
【００５８】
出発化合物
Ｉ．３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロピオニトリルの合成
【化７】
2004517827.tif 000014
ｔｅｒ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン４０．０ｇ（２２９．５ｍモル）およびメトキシアセトニトリル１６．３ｇ（２２９．５ｍモル）を８０℃で一晩撹拌した。後処理のために、揮発性物質を回転蒸発器でストリッピングし、残留物を、クーゲルロアー（ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）で高真空下に１４０℃で蒸留した。ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）は、生成物が、ジメチルアミンの脱離によって得られたＥ／Ｚ混合物としてエナミンを含有していることを示した。生成物混合物を、さらに精製せずに次の反応に使用した。
収量：２４．７ｇ（６０％）
【００５９】
ＩＩ．１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミジンの合成
２Ａ：５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化８】
2004517827.tif 000015
トリフルオロ酢酸１１１．７５ｇ（７５ｍＬ、０．９８モル）を、ジオキサン２．５Ｌ中のシアノピルビン酸エチルのナトリウム塩（ＢｏｒｓｃｈｅおよびＭａｎｔｅｕｆｆｅｌ、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．１９３４、５１２、９７に類似した方法で製造）１００ｇ（０．６１３ｍモル）に、アルゴン下に室温で効果的に撹拌しながら添加し、混合物を１０分間撹拌した。その間に大部分の前駆体が溶解した。次に、２−フルオロベンジルヒドラジン８５．９３ｇ（０．６１３モル）を添加し、混合物を一晩沸騰させた。冷却した後、分離したトリフルオロ酢酸ナトリウムの結晶を吸引濾過し、ジオキサンで洗浄し、粗溶液をさらに反応させた。
【００６０】
２Ｂ：１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
【化９】
2004517827.tif 000016
実施例２Ａで得た溶液を、ジメチルアミノアクロレイン６１．２５ｍＬ（６０．７７ｇ、０．６１３ｍモル）およびトリフルオロ酢酸５６．２８ｍＬ（８３．８８ｇ、０．７３６モル）と混合し、アルゴン下に３日間沸騰させた。次に、溶媒を真空蒸発させ、残留物を水２Ｌに添加し、酢酸エチル各１Ｌで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。シリカゲル２．５ｋｇのクロマトグラフィーにかけ、トルエン／トルエン−酢酸エチル＝４：１の勾配で溶離した。
収量：９１．６ｇ（２段階で理論量の４９．９％）。
融点：８５℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２、Ｔ１Ｅ１）：０．８３
【００６１】
２Ｃ：１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１０】
2004517827.tif 000017
実施例２Ｂで得たエステル１０．１８ｇ（３４ｍモル）を、アンモニアで飽和したメタノール１５０ｍＬに０〜１０℃で導入した。室温で２日間撹拌し、次に、真空濃縮した。
Ｒｆ（ＳｉＯ２、Ｔ１Ｅ１）：０．３３
【００６２】
２Ｄ：３−シアノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化１１】
2004517827.tif 000018
実施例２Ｃの１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド３６．１ｇ（１３３ｍモル）を、ＴＨＦ３３０ｍＬに溶解し、ピリジン２７ｇ（３４１ｍモル）を添加した。次に、無水トリフルオロ酢酸４７．７６ｍＬ（７１．６６ｇ、３４１ｍモル）を１０分間で添加した。その間に温度が４０℃に上昇した。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、これを水１Ｌに添加し、酢酸エチル各０．５Ｌで３回抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液および１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。
収量：３３．７ｇ（理論量の１００％）
融点：８１℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２、Ｔ１Ｅ１）：０．７４
【００６３】
２Ｅ：（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミド酸メチル
【化１２】
2004517827.tif 000019
ナトリウムメトキシド３０．３７ｇ（５６２ｍモル）をメタノール１．５Ｌに溶解し、３−シアノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（実施例２Ｄより）３６．４５ｇ（１４４．５ｍモル）を添加した。室温で２時間撹拌した後に得られた溶液を、次の段階に直接使用した。
【００６４】
２Ｆ：１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミジン
【化１３】
2004517827.tif 000020
氷酢酸３３．７６ｇ（３２．１９ｍＬ、５６２ｍモル）および塩化アンモニウム９．２８ｇ（１７３ｍモル）を、実施例２Ｅで得られたメタノール中の（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミド酸メチルの溶液に添加し、混合物を還流下に一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物をアセトンで徹底的にトリチュレーションし、沈殿した固形物を吸引濾過した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）：δ＝５．９３（ｓ、２Ｈ）、７．１−７．５（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、９．５（ｂｓ、４Ｈ−交換可能）ｐｐｍ。
ＭＥ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．２（Ｍ−ＨＣｌ）。
【００６５】
ＩＩＩ．２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メトキシ−４−ピリミジニルアミンの合成
【化１４】
2004517827.tif 000021
実施例ＩＩの１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド４６．８ｇ（１３４．８ｍモル）を、イソアミルアルコールに溶解した。これに、実施例Ｉの３，３−ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシプロピオニトリル２４．７ｇ（１４４．２ｍモル）およびピペリジン１．１５ｇ（１．３３ｍＬ、１３．５ｍモル）を添加し、混合物を１１０℃で３日間撹拌した。後処理のために、これを０℃まで冷却し、沈殿した生成物を吸引濾過し、冷ジエチルエーテルで徹底的に洗浄し、５０℃の真空オーブンで乾燥した。
収量：２５．４ｇ（５２．７％）。
Ｒｆ：０．３４（ジクロロメタン／メタノール  ２０：１）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ＝３．８９（２、３Ｈ、ＯＣＨ３）、５．７９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．９３（ｂｒ．ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．１０−７．２６（ｍ、３Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．３１−７．３９（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ、ピリミジンＨ）、８．６１（ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ）、８．９２（ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ）。
ＭＥ（ＥＩ）：（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）、ｍ／ｚ＝３５０．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）、７００．８（［２Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００６６】
ＩＶ．４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジノールの合成
【化１５】
2004517827.tif 000022
実施例ＩＩＩの２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メトキシ−４−ピリミジニルアミン２５．３ｇ（７２．２ｍモル）を、１−メチル−２−ピロリドン５００ｍＬに溶解した。これに、チオフェノール７．９６ｇ（７．４２ｍＬ、７２．２ｍモル）および炭酸カリウム２．５０ｇ（１８．１ｍモル）を添加し、混合物を１９０℃で約１時間撹拌した。後処理のために、溶媒を凝縮によって除去し、残留物を半濃縮（ｈａｌｆ−ｃｏｎｃ．）塩化アンモニウム溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。大部分の生成物がこの間に沈殿した。これを吸引濾過し、５０℃の真空オーブンで乾燥した。
収量：１８．１ｇ（７２．３％）。
Ｒｆ：０．４４（ジクロロメタン／メタノール  １０：１）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ＝５．７８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．６６（ｂｒ．ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．０９−７．３８（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ、ピリミジンＨ）、８．６０（ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ）、８．９２（ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ）、９．４−１０．２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ、ＯＨ）。
ＭＳ：（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）、ｍ／ｚ＝３３７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）、６７３．３（［２Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００６７】
Ｖ．３，４−ジメトキシベンジル（メチル）カルバモイルクロリドの合成
【化１６】
2004517827.tif 000023
３，４−ジメトキシベンジル−Ｎ−メチルアミン（３，４−ジメトキシベンズアルデヒドから還元的アミノ化によって得られる）１．００ｇ（５．５２ｍモル）を、無水ピリジン２０ｍＬに溶解した。クロロ蟻酸トリクロロメチル（「ジホスゲン」）０．６０ｇ（０．３７ｍモル、３．０４ｍモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を、後処理を行わずに次の段階に直接使用した。
【００６８】
ＶＩ．４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル］    ３，４−ジメトキシベンジル（メチル）カルバメート
【化１７】
2004517827.tif 000024
実施例ＩＶの４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジノール１．３８ｇ（４．１０ｍモル）を、無水ピリジン１００ｍＬに懸濁し、１１０℃に加熱する。これに、無水ピリジン２０ｍＬ中の実施例Ｖの３，４−ジメトキシベンジル（メチル）カルバモイルクロリド１．２０ｇ（４．９２ｍモル）の溶液（前記反応より得られる）を添加し、混合物を１１０℃で約５時間撹拌した。後処理のために、反応溶液を回転蒸発器で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン／メタノール（初めは１００：１、次に５０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかける。ＮＭＲスペクトルによれば、生成物は未知の不純物を含有しているが、これをさらに精製せずに使用した。
Ｒｆ：０．９０（ジクロロメタン／メタノール  １０：１）
【００６９】
ＶＩＩ．アリル（シクロペンチル）カルバモイルクロリドの合成
【化１８】
2004517827.tif 000025
蟻酸トリクロロメチル（「ジホスゲン」）７９０ｍｇ（０．４８ｍＬ、３．９９ｍモル）をジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、０℃まで冷却した。これに、アリル（シクロペンチル）アミン１．００ｇ（１．１７ｍＬ、７．９８６ｍモル）およびトリエチルアミン１．２１ｇ（１．６７ｍＬ、１２．０ｍモル）をゆっくり滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。後処理のために、反応溶液を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗生成物を、次の段階に直接使用した。
ＭＳ：（ＥＩ）、ｍ／ｚ（％）＝１８７（１２、［Ｍ］＋、Ｃｌ）、１５２（３０、［Ｍ−Ｃｌ］＋）、１２０（４５）、６９（５０）、４１（１００）。
【００７０】
ＶＩＩＩ．４−メトキシベンジル（２−メトキシエチル）カルバモイルクロリド
【化１９】
2004517827.tif 000026
クロロ蟻酸トリクロロメチル（「ジホスゲン」）０．５１ｇ（０．３１ｍＬ、２．５６ｍモル）をジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、４−メトキシベンジル（２−メトキシエチル）アミン１．００ｇ（５．１２ｍモル）およびトリエチルアミン０．７８ｇ（７．６８ｍモル）をゆっくり添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮乾固した。この粗生成物を、後処理を行わずに次の段階に直接使用した。
【００７１】
ＩＸ．４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル ４−メトキシベンジル（２−メトキシエチル）カルバメート
【化２０】
2004517827.tif 000027
実施例ＩＶの４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジノール１００ｍｇ（０．３０ｍモル）を無水ピリジン１５ｍＬに懸濁し、１１０℃に加熱する。これに、実施例ＶＩＩＩの４−メトキシベンジル（２−メトキシエチル）カルバモイルクロリド９２．０ｍｇ（０．３６ｍモル）を添加し、混合物を１１０℃で約２時間撹拌した。後処理のために、反応溶液を回転蒸発器で濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、有機相を分離し、回転蒸発器で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、純度５７％の生成物を得た。これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。
Ｒｆ：０．８６（ジクロロメタン／メタノール  １０：１）
【００７２】
実施例
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で水素化ナトリウムを使用するか、または溶媒としてのピリジン中で他の塩基を使用せずに、カルバメートを製造した。２つの反応経路のそれぞれについて、例示のための実施例を下記に示す。
【００７３】
実施例１：４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル    １−ピロリジンカルボキシレート
【化２１】
2004517827.tif 000028
水素化ナトリウム３．５ｍｇ（０．１５ｍモル）を、ＲＴでＴＨＦ２ｍＬ中の実施例ＩＶの４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジノール５０．０ｍｇ（０．１５ｍモル）の懸濁液に添加した。混合物をＲＴで３０分間撹拌した後、１−ピロリジンカルボニルクロリド２１．８ｍｇ（０．１６ｍモル）を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。生成物を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０：１）によって精製した。
収量：５０．４ｇ（７８．２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８１−１．９３（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．８１（ｓ、２Ｈ）、７．０５−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．３１−７．４４（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ：（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）、ｍ／ｚ＝４３４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００７４】
下記の化合物を同様の方法で得た。
【表７】
2004517827.tif 000029
【００７５】
実施例３：４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル    ジエチルカルバメート
【化２２】
2004517827.tif 000030
実施例ＩＶの４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジノール１００ｇ（０．２９７ｍモル）を無水ピリジン１５ｍＬに懸濁し、１１０℃に加熱した。これに、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリド４８．４ｍｇ（０．３５７ｍモル）を添加し、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。次に、反応溶液を回転蒸発器で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール  １００：１を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
収量：９０．５ｇ（６９．９％）。
Ｒｆ：０．８６（ジクロロメタン／メタノール  １０：１）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ＝１．０７−１．２８（ｍ、６Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２）、３．２２−３．５３（ｍ、４Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２）、５．８３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．１０−７．４２（ｍ、７Ｈ、Ａｒ−ＨおよびＮＨ２）、８．０９（ｓ、１Ｈ、ピリミジンＨ）、８．６３（ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ）、８．９４（ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ）。
ＭＳ：（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）、ｍ／ｚ＝４３６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、８７１．０（［２Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００７６】
下記の化合物を同様の方法で製造した。
実施例４：１−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル｝    ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ピペラジンジカルボキシレート
【化２３】
2004517827.tif 000031
収率：３６．４％。
Ｒｆ：０．７７（ジクロロメタン／メタノール  １０：１）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）（スペクトルはカルバメート基のＥ／Ｚ回転異性を示す）、δ＝１．３９および１．４２（２ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、３．０９−３．１４（ｍ、１Ｈ、ピペラジンＨ）、３．２６−３．３４（ｍ、１Ｈ、ピペラジンＨ）、３．３６−３．４８（ｂｒ．ｓ、６Ｈ、ピペラジンＨ）、３．５２−３．６４（ｂｒ．ｓ、２Ｈ、ピペラジンＨ）、５．８１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．１０−７．２７（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨおよびＮＨ２）、７．３０−７．４０（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ、ピリミジンＨ）、８．６３（ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ）、８．９４（ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ）。
ＭＳ：（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）、ｍ／ｚ＝５４９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００７７】
下記の化合物を同様の方法で得た。
【表８】
2004517827.tif 000032
【００７８】
【表９】
2004517827.tif 000033
【００７９】
【表１０】
2004517827.tif 000034
【００８０】
【表１１】
2004517827.tif 000035
【００８１】
【表１２】
2004517827.tif 000036
【００８２】
【表１３】
2004517827.tif 000037
【００８３】
実施例２４：４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル    ２−メトキシエチルカルバメート
【化２４】
2004517827.tif 000038
実施例ＩＸの４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル    ４−メトキシベンジル（２−メトキシエチル）カルバメート１６０．３ｍｇ（０．２９ｍモル）を、トリフルオロ酢酸３ｍＬに溶解し、６０℃で６時間撹拌した。後処理のために、反応溶液を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで注意深く中和し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
収量：２８．３ｇ（２２．５％）。
Ｒｆ：０．８８（ジクロロメタン／メタノール  １０：１）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ＝３．３９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．４３−３．５８（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）、５．１５−５．２８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、５．５０−５．６３（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、５．９３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．８６−７．３０（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．５９（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
ＭＳ：（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）、ｍ／ｚ＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
実施例２５：４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル    １−ピペラジンカルボキシレート
【化２５】
2004517827.tif 000039
実施例４の１−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル｝    ４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ピペラジンジカルボキシレート２１４．２ｍｇ（０．３９０ｍモル）を、ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸５ｍＬを添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。後処理のために、これを、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。
収量：１２３．１ｍｇ（６４．０％）。
Ｒｆ：０．１６（ジクロロメタン／メタノール  １０：１）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（２００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ＝２．６７−２．８１（ｂｒ．ｓ、４Ｈ、ピペラジンＨ）、３．２１−３．４１（ｂｒ．ｓ、２Ｈ、ピペラジンＨ、Ｈ２Ｏシグナルと一致）、３．４２−３．５９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ、ピペラジンＨ）、５．８１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．０８−７．４１（ｍ、７Ｈ、Ａｒ−ＨおよびＮＨ２）、８．１０（ｓ、１Ｈ、ピリミジンＨ）、８．６３（ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ）、８．９２（ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ）。
ＭＳ：（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）、ｍ／ｚ＝４４９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００８５】
実施例２６：４−｛［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル    ジエチルカルバメート
【化２６】
2004517827.tif 000040
実施例ＩＶの４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジノール１００ｍｇ（０．２９７ｍモル）を、無水ＴＨＦ５ｍＬに懸濁し、水素化ナトリウム（９５％）７．５１ｍｇ（０．２９７ｍモル）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリド４４．３５ｍｇ（０．３２７ｍモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を注意深く添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール  １００：１を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、次に、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  Ｃ  １８、５μｍ、２５０ｘ２０ｍｍ、Ｎｏ．１０１１３２Ｒ、流量：２５ｍＬ／分、温度５０℃、水−アセトニトリル  ５０／５０）にかけた。
収量：２９．９ｇ（１８．８％）。
Ｒｆ：０．８８（ジクロロメタン／メタノール  １０：１）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ＝１．０７−１．１９（ｍ、１２Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２）、３．２６−３．４１（ｍ、８Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２）、５．８５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．１１−７．４４（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ、ピリミジンＨ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ）、９．０２（ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ）、９．３９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。
【００８６】
実施例２７：４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル    メチルカルバメート
【化２７】
2004517827.tif 000041
実施例ＶＩの４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル    ３，４−ジメトキシベンジル（メチル）カルバメート５６２．５ｍｇ（１．０４ｍモル）を、トリフルオロ酢酸１０ｍＬに溶解し、６０℃で４時間撹拌した。後処理のために、反応溶液を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで注意深く中和し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（初めは１００：１、次に３０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
収量：１２３．８ｇ（２段階で３０．４％）。
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ  ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３９４．１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）、４１６．１５（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
Ｒｆ：０．６７（ジクロロメタン／メタノール  １０：１）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（２００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）（スペクトルはカルバメート基のＥ／Ｚ回転異性を示す；下記は、主要ロータマーのシグナルだけを示す）、δ＝２．７０（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３）、５．８１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．０７−７．４１（ｍ、７Ｈ、Ａｒ−ＨおよびＮＨ２）、７．６２（ｂｒ．ｑ、１Ｈ、ＮＨ）、８．１１（ｓ、１Ｈ、ピリミジンＨ）、８．６２（ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ）、８．９３（ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ）。
【００８７】
実施例２８：４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル    アリル（シクロペンチル）カルバメート
【化２８】
2004517827.tif 000042
実施例ＩＶの４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジノール１００ｍｇ（０．２９７ｍモル）を、無水ピリジン１５ｍＬに懸濁し、１１０℃に加熱した。これに、実施例ＶＩＩのアリル（シクロペンチル）カルバモイルクロリド６７．０ｍｇ（０．３５７ｍモル）を少しずつ添加し、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。後処理のために、反応溶液を濃縮し、残留物を、ジクロロメタンに取り、塩化アンモニウム飽和溶液で１回およびＮａＣｌ飽和溶液で１回抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール  １００：１を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
収量：１０５ｍｇ（７２％）。
Ｒｆ：０．９２（ジクロロメタン／メタノール  １０：１）。
１Ｈ−ＮＭＲ：（２００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ＝１．３７−１．９８（ｂｒ．ｍ、８Ｈ、シクロペンチル−ＣＨ２）、３．８０−４．０５（ｂｒ．ｍ、２Ｈ、アリル−ＣＨ２Ｎ）、４．２２−４．５３（ｂｒ．ｍ、１Ｈ、シクロペンチルＣＨＮ）、５．０７−５．２９（ｂｒ．ｍ、２Ｈ、２Ｈ、オレフィンアリルＣＨ２）、５．８０−６．１０（ｂｒ．ｍ、１Ｈ、オレフィンアリルＣＨ）、５．８１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）によって重複、７．０４−７．４１（ｍ、７Ｈ、Ａｒ−ＨおよびＮＨ２）、８．０８（ｓ、１Ｈ、ピリミジンＨ）、８．６４（ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ）、８．９２（ｄｄ、２Ｈ、ピリジンＨ）。
ＭＳ：（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）、ｍ／ｚ＝４８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）、９７５（［２Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００８８】
実施例２９：Ｎ−［（｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル｝オキシ）カルボニル］−Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）グリシン
【化２９】
2004517827.tif 000043
実施例２０のＮ−［（｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル｝オキシ）カルボニル］−Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）グリシンエチルエステル７３．５ｍｇ（０．１４１ｍモル）を、３ｍＬのＴＨＦ／水／メタノール（１：１：１）に溶解した。これに、水酸化リチウム一水化物５．１ｍｇ（０．１２ｍモル）を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。後処理は、ＣＨ２Ｃｌ２各１０ｍＬで３回およびＮａＣｌ飽和溶液で１回の抽出、Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、および回転蒸発器での濃縮乾固を含む。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｒｏｍｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ、Ｃ−１８、１０μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ、流量５０ｍＬ／分、室温、勾配：水／アセトニトリル  ０分において９０：１０、２８分において５：９５）によって精製した。
Ｒｆ：０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １０：１）
ＨＰＬＣ保持時間：３．５５（方法Ｆ）
ＭＳ−ＥＳＩ  ｐｏｓ．：（ｍ／ｚ）＝４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、９８７．３［２Ｍ＋Ｈ］＋
【国際公開パンフレット】
2004517827.tif 000048
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【国際調査報告】
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