(57)【要約】この発明は、温血動物、例えばヒトにおいて尿酸レベルを低減化させるための治療剤、および特に化合物、例えばＥＰ１アンタゴニストの使用に関するものである。本発明では、温血動物における尿酸の低減化方法であって、動物にＥＰ１アンタゴニストの有効量を投与することを含む方法が提供される。ＥＰ１アンタゴニストは、Ｅ型プロスタグランジンのアンタゴニストである化合物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
温血動物における尿酸レベルの低減化方法であって、
動物にＥＰ１アンタゴニスト、または上記アンタゴニストの医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステルの有効量を投与することを含む方法。
【請求項２】
温血動物における尿酸過剰血症の治療方法であって、動物にＥＰ１アンタゴニスト、または上記アンタゴニストの医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステルの治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項３】
温血動物における尿酸過剰血症により誘発される病気の治療または予防方法であって、動物にＥＰ１アンタゴニスト、または上記アンタゴニストの医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステルの治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項４】
病気が、尿酸過剰血症、痛風、痛風性関節炎、痛風結節(trophi)、キサンチンオキシダーゼ代謝の先天的異常に伴う尿酸過剰血症、尿酸過剰血症に付随する尿酸塩ネフロパシー、細胞傷害性化学療法に付随する尿酸過剰血症または放射線療法に付随する尿酸過剰血症から成る群から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
温血動物における尿酸レベルの低減化方法であって、動物に式(Ｉ)または式(II)：
【化１】
2004520433.tif 000014
［式中、
Ａは、所望により置換されていてもよい、少なくとも２個の近接環炭素原子を有するフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはチアジアゾリルであり、
ただし、−ＣＨ(Ｒ３)Ｎ(Ｒ２)Ｂ−Ｒ１および−ＯＲ４基(式Ｉ)またはＯＤ基(式II)は、環炭素原子が互いに１,２関係で位置し、式(Ｉ)のＯＲ４結合基または式(II)のＯＤ基に対しオルトに位置する(したがって−ＣＨＲ３ＮＲ２−結合基に対し３位にある)環原子は置換されていないものとし、
Ｂは、所望により置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジルであり、
Ｒ１は、環Ｂで−ＣＨＲ３ＮＲ２−結合基と１,３または１,４関係に位置し、カルボキシ、カルボキシＣ１−３アルキル、テトラゾリル、テトラゾリルＣ１−３アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であるか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＲａＲa1（式中、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ‐Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい)、Ｃ２−６アルケニル(ただし、二重結合は１位にはないものとする)、Ｃ２−６アルキニル(ただし、三重結合は１位にはないもとのする)、カルボキシフェニル、５−または６−員ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、５−または６−員ヘテロアリールＣ１−３アルキル、５−または６−員ヘテロシクリル、または５−または６−員ヘテロアリールであるか、またはＲａおよびＲａ１はそれらが結合しているアミド窒素(ＮＲａＲa1)と一緒になってアミノ酸残基またはそのエステルを形成する）を有するか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ(式中、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい)、Ｃ２−６アルケニル(ただし、二重結合は１位にはないものとする)、Ｃ２−６アルキニル(ただし、三重結合は１位にはないもとのする)、５−または６−員ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、５−または６−員ヘテロアリールＣ１−３アルキル、フェニルＣ１−３アルキル、５−または６−員ヘテロシクリル、５−または６−員ヘテロアリールまたはフェニルである)を有するものであり、ここで、Ｒa1におけるヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、Ｒｂにおけるフェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、所望によりハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)ｐ−(ｐは０、１または２である)、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｃ１−４アルカノイル(Ｎ−Ｃ１−４アルキル)アミノ、Ｃ１−４アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、ホルミルＣ１−４アルキル、ヒドロキシイミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシイミノＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルバモイルアミノにより置換されていてもよいものとし、またはＲ１は、式−ＳＯ２Ｎ(Ｒｃ)Ｒｃ１（式中、Ｒｃは、水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒｃ１は水素またはＣ１−４アルキルである）を有するものであるか、またはＲ１は、式(ＩＡ)、(ＩＢ)または(ＩＣ)：
【化２】
2004520433.tif 000015
（式中、ＸはＣＨまたは窒素であり、Ｙは酸素または硫黄であり、Ｙ'は酸素またはＮＲｄであり、ＺはＣＨ２、ＮＲｄまたは酸素であるが、ただし、環酸素は１個しか存在せず、環ヘテロ原子は少なくとも２個存在し、Ｒｄは水素またはＣ１−４アルキルである）
を有するものとし、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりヒドロキシ、シアノまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい)、Ｃ２−６アルケニル(ただし、二重結合は１位にはない)、Ｃ２−６アルキニル(ただし、三重結合は１位にはない)、フェニルＣ１−３アルキルまたはピリジルＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり、
式ＩのＲ４は、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、
または−ＮＲ２のＮ−オキシド(化学的に可能な場合)、
または硫黄含有環のＳ−オキシド(化学的に可能な場合)
であり、
式IIのＤは、水素、二重結合を一つ含む所望により置換されていてもよい５−７員炭素環状環、二重結合を一つ含む所望により置換されていてもよい５−７員炭素環状環により置換されたＣ１−３アルキルであるか、またはＤは、式(ＣＨ２)ｎＣＨ(Ｒ５)Ｃ(Ｒ６)＝Ｃ(Ｒ７)Ｒ８（式中、
Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ６は、水素、メチル、ブロモ、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルであり、
そしてｎは０または１である）を有するものであり、
および−ＮＲ２のＮ−オキシド（化学的に可能な場合）、
および硫黄含有環のＳ−オキシド（化学的に可能な場合）
である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステルもしくはアミドの治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項６】
温血動物における尿酸レベルの低減化方法であって、動物に、式(III)
【化３】
2004520433.tif 000016
［式中、
Ａ'は、少なくとも２個の隣接環炭素原子を有するフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリルまたは式：
【化４】
2004520433.tif 000017
（式中、Ｅは窒素またはＣＨ、Ｆは窒素またはＣＨ、Ｇは硫黄または酸素およびＨは窒素またはＣＨである）
の二環式環系であり、この場合、Ａ'は、非置換またはハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−６アルキル（ｐは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル(所望によりヒドロキシ、アミノ、ハロ、ニトロまたはシアノにより置換されていてもよい)、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３（ｐ＝０、１または２）、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−４アルケニルアミノ、Ｎ−Ｃ２−４アルケニル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ２−４アルケニルアミノ、Ｓ(Ｏ)ｐＣ２−６アルケニル、Ｃ２−４アルケニルカルバモイル、ジ−Ｃ２−４アルケニルカルバモイル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−３アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−３アルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−３アルキニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｃ１−４アルカノイル(Ｎ−Ｃ１−４アルキル)アミノ、Ｃ１−４アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、ホルミルＣ１−４アルキル、トリフルオロＣ１−３アルキルスルホニル、ヒドロキシイミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシイミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルバモイルアミノ、オキサゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルにより置換されているが、
ただし、−ＣＨ(Ｒ１２)Ｎ(Ｒ１１)Ｂ'−Ｒ１０および−ＯＣＨ(Ｒ１３)−Ｄ'結合基は、環炭素原子が互いに１,２−関係に位置し、−ＯＣＨＲ１３−結合基に対しオルトに位置する(したがって、−ＣＨＲ１２ＮＲ１１結合基に対し３位に位置する)環原子は置換されていないものとし、
Ｂ'は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イソオキサゾール、ピラゾール、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリドン、ピリミドン、ピラジノンまたはピリダジノンであり、この場合、Ｂ'は、非置換またはアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−６アルキル（ｐは０、１または２である）、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルまたはジ(Ｃ１−４アルキル)カルバモイルにより置換されており、
Ｄ'は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはフェニルであり、この場合Ｄ'は、所望によりハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキル（ｐは０、１または２である）、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−３アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−３アルケニルから選択された１個または２個の置換基により置換されていてもよく、さらにＣ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシは、所望によりトリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノまたはアミノにより置換されていてもよいものとし、
Ｒ１０は、環Ｂ'において６員環では−ＣＨ(Ｒ１２)Ｎ(Ｒ１１)−結合基と１,３または１,４関係および５員環では−ＣＨ(Ｒ１２)Ｎ(Ｒ１１)−結合基と１,３−関係に位置しており、カルボキシ、カルボキシＣ１−３アルキル、テトラゾリル、テトラゾリルＣ１−３アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であるか、またはＲ１０は、式(IIIＡ)、(IIIＢ)または(IIIＣ)：
【化５】
2004520433.tif 000018
（式中、ＸはＣＨまたは窒素、Ｙは酸素または硫黄、Ｙ１は酸素またはＮＨ、およびＺはＣＨ２、ＮＨまたは酸素であるが、ただし、環酸素は１個のみ存在し、少なくとも２個の環ヘテロ原子が存在するものとする）
を有するか、
またはＲ１０は、式−ＣＯＮＲｅＲｅ１または−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲｅＲｅ１（式中、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルまたはＣ５−７シクロアルケニルＣ１−３アルキルであり、Ｒｅ１は、水素、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−６アルキニル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−６アルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−６アルキニル、５−または６−員ヘテロアリール、５−または６−員ヘテロアリールＣ１−６アルキル、５−または６−員飽和または部分飽和ヘテロシクリルまたは５−または６−員飽和または部分飽和ヘテロシクリルＣ１−６アルキルであり、そしてＲｅ１における所望による置換基は、環Ａ'について上記で列挙したものを包含し、またはＲｅおよびＲｅ１は、それらが結合しているアミド窒素(ＮＲｅＲｅ１)と一緒になってアミノ酸残基またはそのエステルを形成する）を有するか、
またはＲ１０は、式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｆまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＨＳＯ２Ｒｆ（式中、Ｒｆは、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−６アルキニル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロアルケニルＣ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−６アルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−６アルキニル、５−または６−員ヘテロアリール、５−または６−員ヘテロアリールＣ１−６アルキル、フェニル、フェニルＣ１−６アルキル、５−または６−員飽和または部分飽和ヘテロシクリルまたは５−または６−員飽和または部分飽和ヘテロシクリルＣ１−６アルキルであり、そしてＲｆにおける所望による置換基は、環Ａ'について上記で列挙したものを包含する）を有するか、
またはＲ１０は、式−ＣＯＮＲｅＮ(Ｒｇ)Ｒｈまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲｅＮ(Ｒｇ)Ｒｈ（式中、Ｒｅは上記と同じ意味であり、Ｒｇは、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒｈは、水素、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−６アルキニル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロアルケニルＣ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−６アルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−６アルキニル、５−または６−員ヘテロアリール、５−または６−員ヘテロアリールＣ１−６アルキル、５−または６−員飽和または部分飽和ヘテロシクリル、５−または６−員飽和または部分飽和ヘテロシクリルＣ１−６アルキルであり、そしてＲｈにおける所望による置換基は、環Ａ'について上記で列挙したものを包含し、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員飽和または部分飽和複素環を形成するかまたはアミノ酸残基またはそのエステルを形成する）を有し、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ２−３アルケニル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｃ５−６シクロアルケニルＣ１−３アルキル、Ｃ５−６シクロアルケニルＣ２−３アルケニル、フェニルＣ１−３アルキルまたは５−または６−員ヘテロアリールＣ１−３アルキルであり、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１３は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
または化学的に可能な場合−ＮＲ１１のＮ−オキシド、
または化学的に可能な場合硫黄含有環のＳ−オキシド
である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステルまたはアミド（ただし、環Ｂ'が所望により置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ１０が式−ＣＯＮＲｅＲｅ１(式中、Ｒｅは水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒｅ１は水素である)のアミドであるとき、環Ｂ'は所望による置換基を１個しか有しないものとする）の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項７】
温血動物における尿酸レベルの低減化方法であって、動物に、一般式(IV)：
【化６】
2004520433.tif 000019
［式（IV）中、
Ａ１：
【化７】
2004520433.tif 000020
は、式（ａ）〜（ｉ）：
【化８】
2004520433.tif 000021
により表される基を示し、
Ｒ１Ａは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基または一般式ＮＲ６ＡＲ７Ａにより表される基を示し、
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基を表し、
Ｒ２Ａは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基を示し、
Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を示し、
Ｒ５Ａは、水素原子、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を示し、
Ｙは、シス‐ビニレンまたはトランス‐ビニレンを示し、
そして記号・・・・は、単結合または二重結合を示す］
により表されるベンゼンスルホンアミド化合物、その非毒性塩またはシクロデキストリン封入複合体の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項８】
温血動物における尿酸レベルの低減化方法であって、動物に、一般式（Ｖ）：
【化９】
2004520433.tif 000022
［式中、環Ａ２および環Ｂ２は、各々独立して、Ｃ５−１５の炭素環または１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員複素環を示し、
Ｚ１は、
(１)−ＣＯＲ１Ｂ、
(２)−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＲ１Ｂ、
(３)−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＲ１Ｂ、
(４)−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＲ１Ｂ、
(５)−ＣＯ−Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＲ１Ｂ
（式中、Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシまたは式ＮＲ６ＢＲ７Ｂ（式中、Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは、独立して水素またはＣ１−４アルキルを示す）により表される基を示す）または
(６)−Ｃ１−５アルキレン−ＯＨ
により表される基を包含し、
Ｚ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ基または式ＣＯＲ１Ｂ(式中、Ｒ１Ｂは前記と同じ意味)により表される基を示し、
Ｚ３は、単結合またはＣ１−４アルキレンを表し、
Ｚ４は、ＳＯ２またはＣＯを表し、
Ｚ５は、
(１)Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルまたはＣ２−８アルキニル、
(２)フェニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたは１または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員複素環、
(３)フェニルまたはＣ３−７シクロアルキル置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニル
を示すが、
ただし、上記(２)および(３)において、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、１または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員複素環は、１〜５個のＲ５Ｂ基により置換され得、複数のＲ５Ｂ基は、独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはヒドロキシ基を示すものとし、
Ｒ２Ｂは、ＣＯＮＲ８Ｂ、ＮＲ８ＢＣＯ、ＣＯＮＲ８Ｂ−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＮＲ８Ｂ、ＮＲ８ＢＣＯ−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−ＮＲ８ＢＣＯ、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＮＲ８Ｂ−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ８ＢＣＯ−Ｃ１−３アルキレン（各式中、Ｒ８Ｂは水素原子またはＣ１−４アルキルを示す）、Ｏ、Ｓ、ＮＺ６(式中、Ｚ６は水素またはＣ１−４アルキルを示す)、Ｚ７−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−Ｚ７、Ｃ１−３アルキレン−Ｚ７−Ｃ１−３アルキレンにより表される基（式中、Ｚ７は、Ｏ、ＳまたはＮＺ６を示し、Ｚ６は前記と同じ意味を有する）、ＣＯ、ＣＯ−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ、Ｃ１−３アルキレン−ＣＯ−Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレンまたはＣ２−４アルキニレンを示し、
Ｒ３Ｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ基またはヒドロキシメチルを示し、
Ｒ４Ｂは、
(１)水素原子、
(２)Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルまたはＣ２−８アルキニル、
(３)１または２個のＣＯＯＺ８、ＣＯＮＺ９Ｚ１０、ＯＺ８基（各基においてＺ８、Ｚ９、Ｚ１０は、各々独立して水素原子、Ｃ１−４アルキル およびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシから成る群から選択された基により置換されたＣ１−６アルキルを示すものとする)、
(４)Ｃ３−７シクロアルキル、
(５)フェニルまたはＣ３−７シクロアルキル置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニル、
を示し、
ただし、上記(４)および(５)において、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキルは１〜５個のＲ５Ｂ基により置換され得、Ｒ５Ｂは前記と同じ意味を有するものとし、
ｎおよびｔは、それぞれ独立して１〜４の整数を表し、
ただし、
(１)Ｒ２およびＲ３は各々環Ｂ２の１および２位でのみ結合し、
(２)環Ａ２がベンゼン環を表し、(Ｚ２)ｔがＣＯＲ１Ｂを表さないとき、Ｚ１は上記ベンゼン環の３または４位でのみ結合されるものとする］
により表される化合物、またはそのカルボキサミドまたは非毒性塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項９】
処置を必要とする温血動物、例えばヒトにおける尿酸レベルの低減化方法であって、動物に、
６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−カルボン酸、
６−[Ｎ−(５−ブロモ−２−メチルプロパ−２−エン−１−イルオキシ)ベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−カルボン酸、
Ｎ−プロパンスルホニル−６−[Ｎ−(５−ブロモ−２−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニル)−６−[Ｎ−(５−クロロ−２−(２−メチルプロポキシ)ベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−[Ｎ−(５−ブロモ−２−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−カルボン酸、
６−[(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−クロロ−２−メチルフェニルスルホニルアミノメチル)−ビシクロ[２.２.２]オクタン−２−イル]−５Ｚ−ヘキセン酸および
４−[２−[Ｎ−イソブチル−Ｎ−(２−フリルスルホニル)アミノ]−５−トリフルオロメチルフェノキシメチル]桂皮酸
から成る群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステルの治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１０】
処置を必要とする温血動物、例えばヒトにおける尿酸レベルの低減化方法であって、動物に、Ｎ−プロパンスルホニル−６−[Ｎ−(５−ブロモ−２−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、またはその医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステルから成る群から選択される化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１１】
温血動物における尿酸の低減化に使用される医薬の製造を目的とする、式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)または式(Ｖ)で示される、請求項１、５、６、７、８または９のいずれか１項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステルの使用。
【請求項１２】
温血動物における尿酸の低減化に使用される、式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)または式(Ｖ)で示される、請求項１、５、６、７、８または９のいずれか１項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１３】
温血動物における尿酸の低減化に使用される医薬の製造を目的とする、ＥＰ１アンタゴニスト、またはその医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステルの使用。
【請求項１４】
温血動物における尿酸の低減化に使用されるＥＰ１アンタゴニスト、またはその医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、治療剤、および特に温血動物、例えばヒトにおいて尿酸レベルを低減化させる化合物、例えばＥＰ１アンタゴニストの使用方法に関するものである。
【０００２】
尿酸は、天然に存するプリンの代謝産物として生じる、温血動物に天然に存する有機化合物である。尿酸過剰血症、または血清もしくは血漿における尿酸濃度上昇は、尿酸の腎臓排出減少、尿酸の生合成増大または異常代謝（同化または異化）過程により誘発され得る。疾患は先天的であり、先天性代謝異常に続発するものとして発症し得るか、または食餌組成に起因する高い尿酸レベル、腎不全による排出減少、新生物疾患、例えば白血病、バーキットリンパ腫および他の癌の場合、または尿酸に代謝変換されるプリン類を含む細胞崩壊産物のレベル上昇を誘発する癌化学療法または放射線療法の細胞傷害性作用に起因する場合のように後天的であり得る。
【０００３】
先天性代謝異常には、レッシュ‐ナイハン症候群、ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ過活性およびグルコース−６−ホスファターゼ欠損症がある。
【０００４】
尿酸の腎臓排出減少は、腎臓病、利尿剤投与を含むある種の薬剤療法の結果として起こり得、例えば上皮小体機能亢進症のような病気を伴い得る。
【０００５】
尿酸産生増加は、例えばリンパ腫、白血病および固体腫瘍を含む癌の処置における細胞傷害性薬剤投与または治療的放射線処置のよく知られた付随的特徴である。この尿酸過剰血症発現は、急性腫瘍崩壊症候群と集合名詞的に呼ばれる一群の代謝性疾患のサブセットである。これは高い尿酸レベルと関連しているため、細胞の急速な崩壊の結果、尿酸の代謝前駆体である内因性プリン類を含む細胞内容物の循環系への急速な放出が誘発される。これらのプリン類は、酵素、例えばキサンチンオキシダーゼにより尿酸に変換される。
【０００６】
尿酸過剰血症の結果には、結晶性関節症、痛風および他の臓器における結晶沈着物の付随的沈着症、例えば皮膚および腱における痛風結節が含まれ、肥満、真性糖尿病、高血圧、虚血性心疾患および高リポタンパク質血症における連合因子として起こり得る。一般的には軟組織における尿酸モノナトリウム結晶としての尿酸の沈澱は、高レベルの尿酸と強く関連している。３７℃での細胞外液における尿酸の飽和レベルは、０.４ｍｍｏｌ／Ｌで測定されており、すなわちそれが尿酸過剰血症に伴う疾患、例えば痛風の処置についての標的尿酸レベルであり、その場合病気の徴候には尿酸または尿酸モノナトリウムの結晶性沈着物が介在する。この標的レベル未満、好ましくは０.２５〜０.３５ｍｍｏｌ／Ｌのレベルで、結晶性沈着物は有効に再溶解され得、さらに結晶化が阻止され得る。
【０００７】
高い尿酸レベルに伴う疾患には、限定されるわけではないが、痛風、痛風性関節炎、痛風結節、キサンチンオキシダーゼ代謝における先天的異常に伴う尿酸過剰血症、尿酸過剰血症に付随する尿酸ネフロパシー、または細胞傷害性化学療法または放射線療法の治療的使用に付随する尿酸過剰血症が含まれる。
【０００８】
尿酸過剰血症の現行の処置は、尿酸の産生を遮断するかまたはその排出を高める薬剤に依存している。アロプリノールは尿酸産生を遮断するのに常用されるが、その使用は副作用があるため制限されており、最も顕著な副作用は皮膚発疹および過敏症であり、両方とも廃疾的および時には生命を脅かす場合もあり得る。皮膚発疹が現れた場合、それなりに処方する者は薬物治療を中止するよう警告する。また肝毒性はアロプリノールの使用に伴い得る。また尿酸の排出を増加させるのに使用される薬剤、例えばプロベネシドおよびスルフィノピラゾンも、類似した副作用を欠点としてもつ。
【０００９】
ＥＰ１アンタゴニストは、Ｅ型プロスタグランジン類、特にＰＧＥ２のアンタゴニストである化合物である。ＥＰ１レセプターは疼痛発生に関与することが見出されているため、ＥＰ１レセプターのアンタゴニストは疼痛処置についての可能性のある療法として捜し求められている。
【００１０】
著者らは、驚くべきことに、ある種の化合物、特にＥＰ１アンタゴニストであることが知られている化合物が、ヒトにおける尿酸の血漿濃度を急速かつ顕著に低減化させることが立証されたことを発見した。
【００１１】
したがって、本発明は、温血動物における尿酸レベルの低減化方法であって、ＥＰ１アンタゴニストの有効量を動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、温血動物における尿酸過剰血症の処置方法であって、動物にＥＰ１アンタゴニストの治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
さらに、温血動物において尿酸過剰血症により誘発される疾患の処置または予防方法であって、上記疾患を病む動物にＥＰ１アンタゴニストの治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００１４】
本発明の実践において有用な典型的ＥＰ１アンタゴニストには、国際公開第９７／００８６３号、国際公開第９７／００８６４号、国際公開第００／６９４６５号、欧州特許第０４８０６４１号、欧州特許第０５３４６６７号、国際公開第９６／０３３８０号、国際公開第９６／０６８２２号、欧州特許出願公開第０７３３０３３号、欧州特許出願公開第０８４７３９１号、欧州特許出願公開第０８３５２４６号および欧州特許出願公開第０７５２４２１号に記載された化合物がある。前述の欧州および国際特許出願の内容については、出典明示で援用する。
【００１５】
本発明方法の実践に使用され得る追加的ＥＰ１アンタゴニストは、米国特許第５５０４０７７号、欧州特許第６９４５４６号、米国特許第５４４１９５０号、米国特許第５４２０２７０号、米国特許第５３５４７４７号、米国特許第５３５４７４６号、米国特許第５３２４７２２号、米国特許第５３０４６４４号、米国特許第５２８１５９０号、国際公開第９３１３０８２号、欧州特許第５３９９７７号、国際公開第９３０７１３２号、欧州特許第５１２４００号、欧州特許第５１２３９９号、欧州特許第２１８０７７号、欧州特許第１９３８２２号、米国特許第４１３２８４７号、欧州特許第０８７８４６５号、欧州特許第０３００６７６号、米国特許第４７７５６８０号、欧州特許第０８４５４５１号、欧州特許第０１６０４０８号、米国特許第４８２０６８９号および国際公開第９８２７０５３号に記載されたものである。前述の米国、欧州および国際特許および出願の内容については、出典明示で援用する。
【００１６】
この発明で使用され得る特定化合物には、式(Ｉ)および式(II)：
【化１】
2004520433.tif 000002
［式中、
Ａは、所望により置換されていてもよい、少なくとも２個の近接環炭素原子を有するフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはチアジアゾリルであり、
ただし、式(Ｉ)の−ＣＨ(Ｒ３)Ｎ(Ｒ２)Ｂ−Ｒ１および−ＯＲ４基(または(式II)のＯＤ基)は、環炭素原子が互いに１,２関係で位置し、式(Ｉ)のＯＲ４結合基または式(II)のＯＤ基に対しオルトに位置する(したがって−ＣＨＲ３ＮＲ２−結合基に対し３位にある)環原子は置換されていないものとし、
Ｂは、所望により置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジルであり、
Ｒ１は、環Ｂで−ＣＨ(Ｒ３)Ｎ(Ｒ２)−結合基と１,３または１,４関係に位置し、カルボキシ、カルボキシＣ１−３アルキル、テトラゾリル、テトラゾリルＣ１−３アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であるか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＲａＲa1（式中、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒａ１は、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ‐Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい)、Ｃ２−６アルケニル(ただし、二重結合は１位にはないものとする)、Ｃ２−６アルキニル(ただし、三重結合は１位にはないもとのする)、カルボキシフェニル、５−または６−員ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、５−または６−員ヘテロアリールＣ１−３アルキル、５−または６−員ヘテロシクリル、または５−または６−員ヘテロアリールであるか、またはＲａおよびＲａ１はそれらが結合しているアミド窒素(ＮＲａＲa1)と一緒になってアミノ酸残基またはそのエステルを形成する）を有するか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ(式中、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい)、Ｃ２−６アルケニル(ただし、二重結合は１位にはないものとする)、Ｃ２−６アルキニル(ただし、三重結合は１位にはないもとのする)、５−または６−員ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、５−または６−員ヘテロアリールＣ１−３アルキル、フェニルＣ１−３アルキル、５−または６−員ヘテロシクリル、５−または６−員ヘテロアリールまたはフェニルである)を有するものであり、ここで、Ｒa1におけるヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、Ｒｂにおけるフェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、所望によりハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)ｐ−(ｐは０、１または２である)、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｃ１−４アルカノイル(Ｎ−Ｃ１−４アルキル)アミノ、Ｃ１−４アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、ホルミルＣ１−４アルキル、ヒドロキシイミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシイミノＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルバモイルアミノにより置換されていてもよいものとし、またはＲ１は、式−ＳＯ２Ｎ(Ｒｃ)Ｒｃ１（式中、Ｒｃは、水素またはＣ１−４アルキルで��り、Ｒｃ１は水素またはＣ１−４アルキルである）を有するものであるか、またはＲ１は、式(ＩＡ)、(ＩＢ)または(ＩＣ)：
【化２】
2004520433.tif 000003
（式中、ＸはＣＨまたは窒素であり、Ｙは酸素または硫黄であり、Ｙ'は酸素またはＮＲｄであり、ＺはＣＨ２、ＮＲｄまたは酸素であるが、ただし、環酸素は１個しか存在せず、環ヘテロ原子は少なくとも２個存在し、Ｒｄは水素またはＣ１−４アルキルである）
を有するものとし、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりヒドロキシ、シアノまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい)、Ｃ２−６アルケニル(ただし、二重結合は１位にはない)、Ｃ２−６アルキニル(ただし、三重結合は１位にはない)、フェニルＣ１−３アルキルまたはピリジルＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり、
式ＩのＲ４は、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル、
および−ＮＲ２のＮ−オキシド(化学的に可能な場合)、
および硫黄含有環のＳ−オキシド(化学的に可能な場合)
であり、
式IIのＤは、水素、二重結合を１個含む所望により置換されていてもよい５〜７員炭素環状環、二重結合を１個含む所望により置換されていてもよい５〜７員炭素環状環により置換されたＣ１−３アルキルであるか、またはＤは、式(ＣＨ２)ｎＣＨ(Ｒ５)Ｃ(Ｒ６)＝Ｃ(Ｒ７)Ｒ８（式中、
Ｒ５は、独立して水素、メチルまたはエチルから選択され、
Ｒ６は、水素、メチル、ブロモ、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルであり、
そしてｎは０または１である）を有するもの、
および−ＮＲ２のＮ−オキシド（化学的に可能な場合）、
および硫黄含有環のＳ−オキシド（化学的に可能な場合）
である］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩類およびインビボ加水分解性エステル類およびアミド類が含まれる。
【００１７】
５−または６−員ヘテロアリール環系は、５または６個の環原子を有する単環式アリール環系であり、１、２または３個の環原子は窒素、酸素および硫黄から選択される。
【００１８】
５−または６−員複素環は５または６個の環原子を有する環系であり、環原子の１、２または３個は窒素、酸素および硫黄から選択される。
【００１９】
特定の５−または６−員単環式ヘテロアリール環には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリルおよびオキサゾリルが含まれる。
【００２０】
特定の５−または６−員複素環系には、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニルが含まれる。
【００２１】
Ａ(ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環)における環炭素原子についての特定置換基には、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)ｐ−(ｐは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル(所望によりヒドロキシ、アミノ、ハロ、ニトロまたはシアノにより置換されていてもよい)、ＣＦ３Ｓ(Ｏ)ｐ−(ｐ＝０、１または２）、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｃ１−４アルカノイル(Ｎ−Ｃ１−４アルキル)アミノ、Ｃ１−４アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−４アルカノイルアミノスルホニル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、ホルミルＣ１−４アルキル、トリフルオロＣ１−３アルキルスルホニル、ヒドロキシイミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシイミノＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルカルバモイルアミノがある。
【００２２】
Ａにおける環窒素原子が四級化されることなく置換され得る場合、それは非置換またはＣ１−４アルキルにより置換されている。
【００２３】
Ｂにおける環炭素原子についての特定置換基には、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)ｐ−(ｐは０、１または２である）、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルおよびジ(Ｃ１−４アルキル)カルバモイルがある。
【００２４】
Ｂにおける環窒素原子が四級化されることなく置換され得る場合、それは非置換またはＣ１−４アルキルにより置換されている。
【００２５】
本明細書で使用されているアルキルの語は、直鎖および分枝状鎖置換基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルを包含し、アルキル鎖における官能基は鎖のどこにでも存在し得、例えばヒドロキシイミノＣ１−６アルキルには、１−(ヒドロキシイミノ)プロピルおよび２−(ヒドロキシイミノ)プロピルが含まれる。
【００２６】
ハロにより置換されたＣ１−６アルキルには、トリフルオロメチルがある。
【００２７】
式(II)の化合物のＤ部分について、１個の二重結合を含む５〜７員炭素環の環についての特定置換基には、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−４アルキル)アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ１−４アルカノル、カルボキシおよびカルバモイルがある。
【００２８】
ＲａおよびＲａ１とそれらが結合している窒素とが一緒になって形成されるアミノ酸残基には、天然および非天然アミノ酸から誘導される残基(−ＮＨＣＨ(Ｒ)ＣＯＯＨ)がある。適切なアミノ酸の例には、グリシン、アラニン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、グルタミン酸、チロシン、リシンおよびジメチルグリシンがある。
【００２９】
式(ＩＡ)、(ＩＢ)または(ＩＣ)の適切な環系には、５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、３−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアゾール−３−イル、５−チオキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルピラゾール−５−イル、３−オキソ−２,３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、５−オキソ−１,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イルおよび５−オキソ−２,３−ジヒドロピラゾール−３−イルがある。
【００３０】
Ｃ１−６アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルである。カルボキシＣ１−３アルキルの例は、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、１−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルである。Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−３アルキルの例は、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチルおよびメトキシカルボニルエチルである。テトラゾリルＣ１−３アルキルの例は、テトラゾリルメチルおよび２−テトラゾリルエチルである。Ｃ１−４アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシである。Ｃ２−６アルケニルの例はビニルおよびアリルである。Ｃ２−６アルキニルの例はエチニルおよびプロピニルである。Ｃ１−４アルカノイルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニルおよびブチリルである。ハロの例は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである。Ｃ１−４アルキルアミノの例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノおよびイソプロピルアミノである。ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノの例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびエチルメチルアミノである。Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)ｐ−の例は、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルである。Ｃ１−４アルキルカルバモイルの例は、メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイルである。ジ(Ｃ１−４アルキル)カルバモイルの例は、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルおよびエチルメチルカルバモイルである。Ｃ１−６アルキルの例は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノの例は、メトキシカルボニルアミノおよびエトキシカルボニルアミノである。Ｃ１−４アルカノイルアミノの例は、アセトアミドおよびプロピオンアミドである。Ｃ１−４アルカノイル(Ｎ−Ｃ１−４アルキル)アミノの例は、Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピオンアミドである。Ｃ１−４アルカンスルホンアミドの例は、メタンスルホンアミドおよびエタンスルホンアミドである。Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルの例は、メチルアミノスルホニルおよびエチルアミノスルホニルである。ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニルの例は、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニルおよびエチルメチルアミノスルホニルである。Ｃ１−４アルカノイルオキシの例は、アセチルオキシおよびプロピオニルオキシである。ホルミルＣ１−４アルキルの例は、ホルミルメチルおよび２−ホルミルエチルである。ヒドロキシイミノＣ１−６アルキルの例は、ヒドロキシイミノメチルおよび２−(ヒドロキシイミノ)エチルであり、そしてＣ１−４アルコキシイミノＣ１−６アルキルの例は、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチルおよび２−(メトキシイミノ)エチルである。
【００３１】
また、ある種の本発明化合物は、溶媒和、例えば水和および非溶媒和形態で存在し得ることがわかる。本発明は、尿酸レベル低減化特性を有する上記の溶媒和形態を全て包含するものと理解すべきである。
【００３２】
好ましくは、Ａは、所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジルまたはピリミジルである。
【００３３】
好ましくは、Ｂは、所望により置換されていてもよいピリジル、フェニル、チアゾリル、チエニル、ピリダジニルまたはオキサゾリルである。
【００３４】
最も好ましくは、Ａは、所望により置換されていてもよいフェニルまたはチエニルである。
【００３５】
最も好ましくは、Ｂは、所望により置換されていてもよいピリジル、フェニル、チエニル、ピリダジニルまたはチアゾリルである。
【００３６】
特に、Ａは所望により置換されていてもよいフェニルである。
特に、Ｂは、所望により置換されていてもよいピリダ−２,５−ジイル、ピリダジン−３,６−ジイル、フェン−１,４−ジイルまたはチエン−２,５−ジイルである。
【００３７】
最も好ましくは、Ｂは、所望により置換されていてもよいピリダジン−３,６−ジイルまたはピリダ−２,５−ジイルである。
最も好ましくは、Ｂはピリダジニルである。
【００３８】
式(II)の化合物について、Ｄが水素であるとき、好ましくはＢは所望により置換されていてもよいピリジル、チエニル、ピリダジニルまたはチアゾリルである。
【００３９】
Ａにおける環炭素原子についての好ましい所望による置換基は、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルキルＳ(Ｏ)ｐ−、Ｃ１−４アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシイミノＣ１−４アルキルおよびヒドロキシイミノＣ１−４アルキルである。
【００４０】
好ましくは、Ａが６員環であるとき、Ａは非置換または式(Ｉ)の化合物の−ＯＲ４基または式(II)の化合物のＯＤ基に対して４位が置換されている。
【００４１】
Ｂの環炭素原子についての好ましい所望による置換基は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびシアノである。
【００４２】
式(II)の化合物について、好ましくは、ｎは０である。
好ましくは、Ａは非置換または一置換基により置換されている。
【００４３】
さらに好ましくは、Ａは非置換またはブロモ、メタンスルホニル、フルオロまたはクロロにより置換されている。
最も好ましくは、Ａは非置換またはブロモまたはクロロにより置換されている。
【００４４】
好ましくは、Ｂは非置換または一置換基により置換されている。
最も好ましくは、Ｂは非置換である。
【００４５】
好ましくは、Ｒ１は、カルボキシ、カルバモイルまたはテトラゾリルであるか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＲａＲａ１（式中、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒａ１は所望によりヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、ピリジルＣ１−３アルキルである）を有するか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ（式中、Ｒｂは所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、フェニルまたは５−もしくは６−員ヘテロアリールである）を有する。
【００４６】
特に、Ｒ１は、カルボキシ、テトラゾリルであるか、または式−ＣＯＮＲａＲａ１（式中、Ｒａは水素であり、Ｒａ１は所望によりヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはピリジルメチルである）を有するか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ（式中、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル(所望によりヒドロキシまたはフルオロにより置換されていてもよい)、フェニル(所望によりアセトアミドにより置換されていてもよい)、イソオキサゾリル(所望によりメチルにより置換されていてもよい)または１,３,４−チアジアゾリル(所望によりアセトアミドにより置換されていてもよい)である）を有する。
【００４７】
最も好ましくは、Ｒ１は、カルボキシ、テトラゾールであるか、または式−ＣＯＮＨＲａ１（式中、Ｒａ１はピリジルメチルまたは所望によりヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルである）を有するか、または式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ（式中、Ｒｂは、Ｃ１−４アルキル、３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、または５−アセトアミド−１,３,４−チアジアゾール−２−イルである）を有する。
【００４８】
別の態様において、Ｒ１は、カルボキシ、カルバモイルまたはテトラゾリルであるか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＲａＲａ１（式中、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒａ１は所望によりヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、ピリジルＣ１−３アルキルである）を有するか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ（式中、ＲｂはＣ１−６アルキルまたはフェニルである）を有する。
【００４９】
好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、２,２,２−トリフルオロエチル、シアノメチル、アリルまたは３−プロピニルである。
【００５０】
さらに好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。
さらに好ましくは、Ｒ２は水素またはエチルである。
最も好ましくは、Ｒ２はエチルである。
好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００５１】
好ましくは、Ｒ４は、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルＳ(Ｏ)ｐ(ｐ＝０、１または２)、カルバモイル、トリフルオロメチル、オキソまたはシアノにより置換されていてもよい。
さらに好ましくは、Ｒ４は、所望によりフルオロ、クロロまたはブロモにより置換されていてもよい。
【００５２】
最も好ましくは、Ｒ４は、所望によりフルオロ、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシにより置換されていてもよい。
好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルメチルである。
【００５３】
さらに好ましくは、Ｒ４は、プロピル、イソブチル、ブチル、２−エチルブチル、２(Ｒ)−メチルブチル、２(Ｓ)−メチルブチル、２,２,２−トリフルオロエチル、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。
【００５４】
最も好ましくは、Ｒ４は、プロピル、イソブチル、２−エチルブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルである。
【００５５】
式(II)の化合物について、好ましくは、Ｒ５は水素またはメチルである。
好ましくは、Ｒ６は、水素、メチルまたはクロロである。
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチルまたはクロロである。
好ましくは、Ｒ８は水素またはメチルである。
【００５６】
好ましくは、１個の二重結合を含む５〜７員炭素環状の環は、所望によりメチルにより置換されていてもよい。
さらに好ましくは、１個の二重結合を含む５〜７員炭素環状の環は非置換である。
【００５７】
好ましくは、Ｄは、１個の二重結合を含む(所望によりメチルにより置換されていてもよい)５〜６員炭素環状の環、１個の二重結合を含む(所望によりメチルにより置換されていてもよい)５〜６員炭素環状の環により置換されたメチルであるか、または式−ＣＨ２Ｃ(Ｒ６)＝Ｃ(Ｒ７)Ｒ８を有する。
【００５８】
最も好ましくは、Ｄは、式：
【化３】
2004520433.tif 000004
−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ(Ｍｅ)２、−ＣＨ２Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨＭｅ、−ＣＨ２Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨＭｅ、‐ＣＨ２Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨ２または‐ＣＨ２Ｃ(Ｃｌ)＝ＣＨ２を有する。
【００５９】
一態様において、Ｄは、１個の二重結合を含む所望により置換されていてもよい５〜７員炭素環状の環、５〜７員炭素環状の環により置換されたＣ１−３アルキルであるかまたは式‐(ＣＨ２)ｎＣＨＲ５Ｃ(Ｒ６)＝Ｃ(Ｒ７)Ｒ８を有する。
別の態様では、Ｄは水素である。
【００６０】
好ましい種類の化合物は、式(ＩＥ)または式(IIＥ)：
【化４】
2004520433.tif 000005
［式中、
Ｒ１およびＲ２およびＤは、前記の意味であり、式（Ｉ）のＲ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルメチルであり、Ｒ９は、水素または前記のＡにおける環炭素原子についての置換基の場合と同じ意味であり、Ｂはフェニル、チエニル、ピリダジニル、ピリジルまたはチアゾリルである］
の化合物である。
【００６１】
本発明で使用される式（Ｉ）の化合物は、国際公開第９７／００８６３号に記載されており、出典明示で援用する。
【００６２】
この発明で使用される好ましい式（Ｉ）の化合物は以下のものである：
Ｎ−プロパンスルホニル−６−[Ｎ−(５−ブロモ−２−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド（国際特許出願ＷＯ９７／００８６３号の実施例１４に記載）、
Ｎ−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニル)−６−[Ｎ−(５−クロロ−２−(２−メチルプロポキシ)ベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド（国際特許出願ＷＯ９７／００８６３号の実施例８における化合物番号１として記載）、および
６−[Ｎ−(５−ブロモ−２−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−カルボン酸（国際特許出願ＷＯ９７／００８６３号の実施例３に記載）。
【００６３】
本発明で使用される式(II)の化合物は国際公開第９７／００８６４号に記載されており、出典明示で援用する。
【００６４】
本発明で使用される式(II)の好ましい化合物は、６−[Ｎ−(５−ブロモ−２−(２−メチルプロパ−２−エン−１−イルオキシ)ベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−カルボン酸（国際特許出願ＷＯ９７／００８６４号の実施例１５に記載）である。
【００６５】
本発明の実践で使用され得る追加的化合物は、式(III)：
【化５】
2004520433.tif 000006
［式中、
Ａ'は、所望により置換されていてもよい、少なくとも２個の隣接環炭素原子を有するフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリルまたは式：
【化６】
2004520433.tif 000007
（式中、Ｅは窒素またはＣＨ、Ｆは窒素またはＣＨ、Ｇは硫黄または酸素およびＨは窒素またはＣＨである）
の二環式環系であり、
ただし、−ＣＨ(Ｒ１２)Ｎ(Ｒ１１)Ｂ−Ｒ１０および−ＯＣＨ(Ｒ１３)−Ｄ'結合基は、環炭素原子が互いに１,２−関係に位置し、−ＯＣＨＲ１３−結合基に対しオルトに位置する(したがって、−ＣＨＲ１２ＮＲ１１結合基に対し３位に位置する)環原子は置換されていないものとし、
Ｂ'は、所望により置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イソオキサゾール、ピラゾール、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリドン、ピリミドン、ピラジノンまたはピリダジノンであり、
Ｄ'は、所望により置換されていてもよい、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはフェニルであり、
Ｒ１０は、環Ｂ'において６員環では−ＣＨ(Ｒ１２)Ｎ(Ｒ１１)−結合基と１,３または１,４関係および５員環では−ＣＨ(Ｒ１２)Ｎ(Ｒ１１)−結合基と１,３−関係に位置しており、カルボキシ、カルボキシＣ１−３アルキル、テトラゾリル、テトラゾリルＣ１−３アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であるか、またはＲ１０は、式(IIIＡ)、(IIIＢ)または(IIIＣ)：
【化７】
2004520433.tif 000008
（式中、ＸはＣＨまたは窒素、Ｙは酸素または硫黄、Ｙ１は酸素またはＮＨ、およびＺはＣＨ２、ＮＨまたは酸素であるが、ただし、環酸素は１個のみ存在し、少なくとも２個の環ヘテロ原子が存在するものとする）
を有するか、
またはＲ１０は、式−ＣＯＮＲｅＲｅ１または−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲｅＲｅ１（式中、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルまたはＣ５−７シクロアルケニルＣ１−３アルキルであり、Ｒｅ１は、水素、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−６アルキニル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロアルケニルＣ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−６アルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−６アルキニル、５−または６−員ヘテロアリール、５−または６−員ヘテロアリールＣ１−６アルキル、５−または６−員飽和または部分飽和ヘテロシクリルまたは５−または６−員飽和または部分飽和ヘテロシクリルＣ１−６アルキルであるか、またはＲｅおよびＲｅ１は、それらが結合しているアミド窒素(ＮＲｅＲｅ１)と一緒になってアミノ酸残基またはそのエステルを形成する）を有するか、またはＲ１０は、式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｆまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＨＳＯ２Ｒｆ（式中、Ｒｆは、所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−６アルキニル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−６アルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−６アルキニル、５−または６−員ヘテロアリール、５−または６−員ヘテロアリールＣ１−６アルキル、フェニル、フェニルＣ１−６アルキル、５−または６−員飽和または部分飽和ヘテロシクリルまたは５−または６−員飽和または部分飽和ヘテロシクリルＣ１−６アルキルである）を有するか、またはＲ１０は、式−ＣＯＮＲｅＮ(Ｒｇ)Ｒｈまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲｅＮ(Ｒｇ)Ｒｈ（式中、Ｒｅは上記と同じ意味であり、Ｒｇは、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒｈは、水素、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−６アルキニル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロアルケニルＣ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−６アルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−６アルキニル、５−または６−員ヘテロアリール、５−または６−員ヘテロアリールＣ１−６アルキル、５−または６−員飽和または部分飽和ヘテロシクリル、５−または６−員飽和または部分飽和ヘテロシクリルＣ１−６アルキルであるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員飽和または部分飽和複素環を形成するかまたはアミノ酸残基またはそのエステルを形成する）を有し、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ２−３アルケニル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｃ５−６シクロアルケニルＣ１−３アルキル、Ｃ５−６シクロアルケニルＣ２−３アルケニル、フェニルＣ１−３アルキルまたは５−または６−員ヘテロアリールＣ１−３アルキルであり、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１３は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
および化学的に可能な場合−ＮＲ１１のＮ−オキシド、
および化学的に可能な場合硫黄含有環のＳ−オキシドである］
の化合物およびその医薬上許容される塩類およびインビボ加水分解性エステル類およびアミド類である。
【００６６】
５−または６−員ヘテロアリール環系は、５または６個の環原子を有する単環式アリール環系であり、１、２または３個の環原子は窒素、酸素および硫黄から選択される。
【００６７】
５−または６−員飽和または部分飽和複素環状（ヘテロシクリル）環は、５または６個の環原子を有する環系であり、環原子の１、２または３個は窒素、酸素および硫黄から選択される。
【００６８】
特定５−または６−員単環式ヘテロアリール環には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリルおよびオキサゾリルがある。
【００６９】
特定５−または６−員飽和または部分飽和複素環状の環系には、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニルがある。
【００７０】
Ａ'における環炭素原子についての特定置換基には、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−６アルキル（ｐは０、１または２である）、Ｃ１−６アルキル(所望によりヒドロキシ、アミノ、ハロ、ニトロまたはシアノにより置換されていてもよい)、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３（ｐ＝０、１または２）、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−４アルケニルアミノ、Ｎ−Ｃ２−４アルケニル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ２−４アルケニルアミノ、Ｓ(Ｏ)ｐＣ２−６アルケニル、Ｃ２−４アルケニルカルバモイル、Ｎ−Ｃ２−４アルケニル−Ｎ−アルキルアミノ、ジ−Ｃ２−４アルケニルカルバモイル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−３アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−３アルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−３アルキニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｃ１−４アルカノイル(Ｎ−Ｃ１−４アルキル)アミノ、Ｃ１−４アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、ホルミルＣ１−４アルキル、トリフルオロＣ１−３アルキルスルホニル、ヒドロキシイミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシイミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルバモイルアミノ、オキサゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルがある。
【００７１】
Ａ'における環窒素原子が四級化されることなく置換され得る場合、それは非置換またはＣ１−４アルキルにより置換されている。
【００７２】
環Ｂ'における環炭素原子についての特定置換基には、ハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ、シアノ、−Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−６アルキル（ｐは０、１または２である）、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイルおよびジ(Ｃ１−４アルキル)カルバモイルがある。
【００７３】
Ｂ'における環窒素原子が四級化されることなく置換され得る場合、それは非置換またはＣ１−４アルキルにより置換されている。
【００７４】
Ｒｅ１、ＲｆおよびＲｈにおける所望により置換されていてもよい基についての特定置換基には、環Ａ'について上述したものがある。
【００７５】
Ｒｅ１における所望により置換されていてもよい基の炭素原子についての特定置換基には、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−３アルケニルおよびＣ１−４アルコキシカルボニルがある。
【００７６】
Ｒｆにおける所望により置換されていてもよい基についての特定置換基には、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−６アルキル（ｐは０、１または２である）、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−３アルケニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｃ１−４アルカノイル(Ｎ−Ｃ１−４アルキル)アミノ、Ｃ１−４アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、ホルミルＣ１−４アルキル、ヒドロキシイミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシイミノＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルカルバモイルアミノがある。
【００７７】
アルキルの語は、本明細書で使用されている場合、直鎖および分枝状鎖置換基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルを包含し、アルキル鎖の官能基は、鎖のどこの場所でもあり得、例えばヒドロキシイミノＣ１−６アルキルは１−(ヒドロキシイミノ)プロピルおよび２−(ヒドロキシイミノ)プロピルを含む。
【００７８】
Ｃ１−６アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルである。カルボキシＣ１−３アルキルの例は、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、１−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルである。Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−３アルキルの例は、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチルおよびメトキシカルボニルエチルである。テトラゾリルＣ１−３アルキルの例は、テトラゾリルメチルおよび２−テトラゾリルエチルである。Ｃ１−４アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシである。Ｃ２−６アルケニルの例はビニルおよびアリルである。Ｃ２−６アルキニルの例はエチニルおよびプロピニルである。Ｃ１−４アルカノイルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニルおよびブチリルである。ハロの例は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである。Ｃ１−４アルキルアミノの例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノおよびイソプロピルアミノである。ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノの例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびエチルメチルアミノである。−Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキルの例は、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルである。Ｃ１−４アルキルカルバモイルの例はメチルカルバモイルおよびエチルカルバモイルである。ジ(Ｃ１−４アルキル)カルバモイルの例は、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルおよびエチルメチルカルバモイルである。Ｃ１−６アルキルの例は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。Ｃ３−７シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルである。Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキルの例は、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルである。Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニルの例は、シクロプロピルエテニルおよびシクロペンチルプロペニルである。Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルキニルの例はシクロプロピルエチニルおよびシクロペンチルエチニルである。Ｃ５−７アルケニルの例はシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルである。Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−３アルキルの例はシクロペンテニルメチルおよびシクロヘキセニルメチルである。Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−３アルケニルの例はシクロヘキセニルエテニルおよびシクロヘプテニルエテニルである。Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−３アルキニルの例はシクロペンテニルエチニルおよびシクロヘキセニルエチニルである。Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノの例はメトキシカルボニルアミノおよびエトキシカルボニルアミノである。Ｃ１−４アルカノイルアミノの例はアセトアミドおよびプロピオンアミドである。Ｃ１−４アルカノイル(Ｎ−Ｃ１−４アルキル)アミノの例はＮ−メチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピオンアミドである。Ｃ１−４アルカンスルホンアミドの例はメタンスルホンアミドおよびエタンスルホンアミドである。Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルの例はメチルアミノスルホニルおよびエチルアミノスルホニルである。ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニルの例は、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニ��およびエチルメチルアミノスルホニルである。Ｃ１−４アルカノイルオキシの例はアセチルオキシおよびプロピオニルオキシである。ホルミルＣ１−４アルキルの例はホルミルメチルおよび２−ホルミルエチルである。ヒドロキシイミノＣ１−６アルキルの例はヒドロキシイミノメチルおよび２−(ヒドロキシイミノ)エチルであり、そしてＣ１−４アルコキシイミノＣ１−６アルキルの例は、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチルおよび２−(メトキシイミノ)エチルである。
【００７９】
式(IIIＡ)、(IIIＢ)または(IIIＣ)の適切な環系には、５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、３−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアゾール−３−イル、３−オキソ−２,３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、５−オキソ−１,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イルおよび５−オキソ−２,３−ジヒドロピラゾール−３−イルが含まれる。
【００８０】
ＲｅおよびＲｅ１とそれらが結合しているアミド窒素とが一緒になって形成されるアミノ酸残基およびそのエステル類は、例えば式−ＮＨ−ＣＨ(Ｒｇ)−ＣＯＯＲｈ（式中、Ｒｇは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、フェニルＣ１−３アルキル、５−または６−員ヘテロアリールまたは５−または６−員ヘテロアリールＣ１−３アルキルであり、Ｒｈは水素またはＣ１−６アルキルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルおよびヘテロアリール基は所望により置換されていてもよい）で示される基を包含する。置換基の例には、環Ａ'について上述したものが含まれる。特にヒドロキシである。
【００８１】
アルケニルまたはアルキニル基が第１級または第２級アミンの窒素に直接結合されている場合、二重または三重結合は、１位ではあり得ないものとする。同様に、ハロ、ヒドロキシまたはアミンにより置換されたアルキル基は、アルキル基が第１級または第２級アミンの窒素に直接結合されていないときには１位にあるこれらの置換基により置換され得ない。
【００８２】
好ましくは、Ａ'は、少なくとも２個の近接環炭素原子を有する、所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはチアジアゾリルである。
【００８３】
さらに好ましくは、Ａ'は、所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジルまたはピリミジルである。
【００８４】
最も好ましくは、Ａ'は、所望により置換されていてもよいフェニルまたはチエニルである。
特に、Ａ'は所望により置換されていてもよいフェニルである。
【００８５】
好ましくは、Ｂ'は、所望により置換されていてもよいピリジル、フェニル、チアゾリル、チエニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジルまたはオキサゾリルである。
【００８６】
さらに好ましくは、Ｂ'は、所望により置換されていてもよいピリジル、フェニル、チアゾリル、チエニル、ピリダジニルまたはオキサゾリルである。
【００８７】
最も好ましくは、Ｂ'は、所望により置換されていてもよいピリジル、フェニル、チエニル、ピリダジニルまたはチアゾリルである。
【００８８】
特にＢ'は、所望により置換されていてもよいピリダ−２,５−ジイル、ピリダジン−３,６−ジイル、フェン−１,４−ジイルまたはチエン−２,５−ジイルである。
【００８９】
好ましくは、Ｄ'は所望により置換されていてもよいピリジル、チエニル、チアゾリル、フリルまたはフェニルである。
【００９０】
さらに好ましくは、Ｄ'は所望により置換されていてもよいチエニル、フリルまたはフェニルである。
最も好ましくは、Ｄ'は所望により置換されていてもよいフェニルである。
【００９１】
Ａ'における環炭素原子についての好ましい所望による置換基は、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−３アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−３アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシイミノＣ１−４アルキルおよびヒドロキシイミノＣ１−４アルキルである。
【００９２】
Ａ'における環炭素原子についての最も好ましい所望による置換基は、クロロ、ブロモおよびメタンスルホニルである。
特に、Ａ'は環炭素原子がブロモにより置換されている。
【００９３】
好ましくは、Ａが６員環であるとき、Ａ'は非置換または−Ｏ−ＣＨ(Ｒ１３)−結合基に対し４位が置換されている。
【００９４】
Ｂ'の環炭素原子についての好ましい所望による置換基は、ハロ、アミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびシアノである。
【００９５】
Ｂ'の環炭素原子についてのさらに好ましい所望による置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびシアノである。
【００９６】
好ましくは、Ｄ'は、所望によりハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＣ１−４アルキル（ｐは０、１または２である）、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−３アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−３アルケニルから選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、ここでＣ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシは、所望によりトリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノまたはアミノにより置換されていてもよい。
【００９７】
Ｄ'についての最も好ましい所望による置換基には、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルコキシまたはカルバモイルがある。最も好ましくは、Ｄ'は非置換である。
【００９８】
好ましくは、Ａ'は非置換または一置換基により置換されている。
好ましくは、Ｂ'は非置換または一置換基により置換されている。
【００９９】
好ましくは、Ｒ１０は、カルボキシ、カルバモイル、テトラゾリルであるかまたは式−ＣＯＮＲｅＲｅ１または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｆを有する。
【０１００】
好ましくは、Ｒｅ１は、水素、ヒドロキシまたは所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロプロピルＣ１−４アルキル、シクロブチルＣ１−４アルキル、シクロペンチルＣ１−４アルキル、シクロヘキシルＣ１−４アルキル、ピリジルＣ１−４アルキル、ピリミジルＣ１−４アルキル、ピラジニルＣ１−４アルキル、フリルＣ１−４アルキル、ピリダジニルＣ１−４アルキル、テトラゾリルＣ１−４アルキル、ピロリジニルＣ１−４アルキル、モルホリニルＣ１−４アルキル、イミダゾリウムＣ１−４アルキル、Ｎ−メチルイミダゾリウムＣ１−４アルキル、ピリジニウムＣ１−４アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、Ｎ−メチルピリミジニウム、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニウム、ピリミジニウム、テトラゾリル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロペンテニルＣ１−４アルキル、シクロヘキセニルＣ１−４アルキルまたはシクロヘプテニルＣ１−４アルキルである。
【０１０１】
さらに好ましい態様では、Ｒｅ１は、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい)、ピリジルＣ１−４アルキル、ピリミジルＣ１−４アルキル、ピラジニルＣ１−４アルキル、フリルＣ１−４アルキル、ピリダジニルＣ１−４アルキル、テトラゾリルＣ１−４アルキルまたはＣ２−６アルケニルである。
【０１０２】
最も好ましくは、Ｒｅ１は、Ｃ１−４アルキル(所望によりヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい)、ピリジルＣ１−４アルキルおよびフリルＣ１−４アルキルである。
【０１０３】
好ましくは、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲｅＲｅ１は、−ＣＨ２ＣＯＮＲｅＲｅ１である。
好ましくは、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＨＳＯ２Ｒｆは、−ＣＨ２ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｆである。
【０１０４】
好ましくは、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲｅＮＲｇＲｈは、−ＣＨ２ＣＯＮＲｅＮＲｇＲｈｄである。
好ましくは、Ｒｆは、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ２−３アルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−３アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ２−３アルケニル、５−または６−員ヘテロアリールＣ１−３アルキル、５−または６−員飽和または部分飽和ヘテロシクリルＣ１−３アルキル、フェニルＣ１−３アルキル、フェニル、５−または６−員ヘテロアリールまたは５−または６−員飽和または部分飽和ヘテロシクリルである。
【０１０５】
さらに好ましくは、Ｒｆは、Ｃ１−４アルキル(所望によりヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−４アルカノイルカルバモイル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシにより置換されていてもよい)または所望により置換されていてもよいフェニルＣ１−３アルキル、ピリジルＣ１−３アルキル、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたは１,１−ジオキシドテトラヒドロチエニルである。
【０１０６】
最も好ましくは、Ｒｆは、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、フェニル(所望によりハロ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジ−(Ｃ１−４アルキル)アミノにより置換されていてもよい)、ベンジル(所望によりハロ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジ−(Ｃ１−４アルキル)アミノにより置換されていてもよい)、チアジアゾリル（所望によりＣ１−４アルカノイルアミノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノにより置換されていてもよい）、チエニル（所望によりハロまたはピリジルにより置換されていてもよい）、イソオキサゾリル（所望によりＣ１−４アルキルまたはハロにより置換されていてもよい）、ピラゾリル（所望によりＣ１−４アルキルまたはハロにより置換されていてもよい）または１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２−チエニルである。
【０１０７】
好ましくは、Ｒｇは水素であり、Ｒｈは５−または６−員ヘテロアリールであるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合している窒素原子と一緒になって５−または６−員飽和または部分飽和複素環を形成する。
【０１０８】
さらに好ましくは、Ｒｇは水素であり、Ｒｈはピリジルであるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリノを形成する。
【０１０９】
一態様において、Ｒ１０は、カルボキシ、カルバモイルまたはテトラゾリルであるかまたは、Ｒ１０は、式−ＣＯＮＲｅＲｅ１（式中、Ｒｅは水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒｅ１は、Ｃ１−６アルキル(所望によりヒドロキシにより置換されていてもよい)、Ｃ２−６アルケニル、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、ピリジルＣ１−３アルキルである）を有するか、またはＲ１０は、式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｆ（式中、ＲｆはＣ１−６アルキルまたはフェニルである）を有する。
【０１１０】
別の態様において、Ｒ１０は、カルボキシ、テトラゾリルであるか、または式−ＣＯＮＲｅＲｅ１（式中、Ｒｅは水素であり、Ｒｅ１はＣ１−６アルキル(所望によりヒドロキシにより置換されていてもよい)またはピリジルメチルである）を有するか、またはＲ１０は、式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｆ（式中、ＲｆはＣ１−６アルキルまたはフェニルである)を有する。
最も好ましくは、Ｒ１０はカルボキシである。
【０１１１】
さらに好ましくは、Ｒ１１は、水素、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−フルオロエチル、２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、シアノメチル、アリルまたは２−プロピニルである。
【０１１２】
最も好ましくは、Ｒ１１は、エチル、アリルまたは２−プロピニルである。
特にＲ１１はエチルである。
【０１１３】
一態様において、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりヒドロキシ、シアノまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニルＣ１−３アルキルまたはピリジルＣ１−３アルキルである。
【０１１４】
好ましくは、Ｒ１２は水素、メチルまたはエチルである。
好ましくは、Ｒ１３は水素、メチルまたはエチルである。
【０１１５】
最も好ましくは、Ｒ１２は水素またはメチルである。
最も好ましくは、Ｒ１３は水素である。
【０１１６】
この発明で使用される、式(III)の化合物は、国際公開第９６／０３３８０号に記載されており、出典明示で援用する。
【０１１７】
この発明で使用される好ましい化合物は、
６−[Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−カルボン酸（国際特許出願ＷＯ９６／０３３８０の実施例１５に記載されている）である。
【０１１８】
この発明において有用なさらに別の化合物には、式(IV)および（Ｖ）の化合物がある。
【化８】
2004520433.tif 000009
［式（IV）中、
Ａ１：
【化９】
2004520433.tif 000010
は、式（ａ）〜（ｉ）：
【化１０】
2004520433.tif 000011
により表される基を示し、
Ｒ１Ａは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基または一般式ＮＲ６ＡＲ７Ａにより表される基を示し、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基を表し、
Ｒ２Ａは、水素原子またはＣ１−Ｃ４のアルキル基を示し、
Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を示し、
Ｒ５Ａは、水素原子、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を示し、
Ｙは、シス‐ビニレンまたはトランス‐ビニレンを示し、
そして記号・・・・は、単結合または二重結合を示す］
【０１１９】
【化１１】
2004520433.tif 000012
式（Ｖ）において、
環Ａ２および環Ｂ２は、各々独立して、Ｃ５−１５の炭素環または１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員複素環を示し、
Ｚ１は、
(１)−ＣＯＲ１Ｂ、
(２)−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＲ１Ｂ、
(３)−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＲ１Ｂ、
(４)−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＲ１Ｂ、
(５)−ＣＯ−Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＲ１Ｂ
（式中、Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシまたは式ＮＲ６ＢＲ７Ｂ（式中、Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは、独立して水素またはＣ１−４アルキルを示す）により表される基を示す）または
(６)−Ｃ１−５アルキレン−ＯＨ
により表される基を包含し、
Ｚ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ基または式ＣＯＲ１Ｂ(式中、Ｒ１Ｂは前記と同じ意味)により表される基を示し、
Ｚ３は、単結合またはＣ１−４アルキレンを表し、
Ｚ４は、ＳＯ２またはＣＯを表し、
Ｚ５は、
(１)Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルまたはＣ２−８アルキニル、
(２)フェニル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキルまたは１または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員複素環、
(３)フェニルまたはＣ３‐Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニル
を示すが、
ただし、上記(２)および(３)において、フェニル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、１または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員複素環は、１〜５個のＲ５Ｂ基により置換され得、複数のＲ５Ｂ基は、独立して水素原子、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはヒドロキシ基を示すものとし、
Ｒ２Ｂは、ＣＯＮＲ８Ｂ、ＮＲ８ＢＣＯ、ＣＯＮＲ８Ｂ−Ｃ１‐Ｃ４アルキレン、Ｃ１‐Ｃ４アルキレン−ＣＯＮＲ８Ｂ、ＮＲ８ＢＣＯ−Ｃ１‐Ｃ４アルキレン、Ｃ１‐Ｃ４アルキレン−ＮＲ８ＢＣＯ、Ｃ１‐Ｃ３アルキレン−ＣＯＮＲ８Ｂ−Ｃ１‐Ｃ３アルキレン、Ｃ１‐Ｃ３アルキレン−ＮＲ８ＢＣＯ−Ｃ１‐Ｃ３アルキレン（各式中、Ｒ８Ｂは水素原子またはＣ１‐Ｃ４アルキルを示す）、Ｏ、Ｓ、ＮＺ６(式中、Ｚ６は水素またはＣ１‐Ｃ４アルキルを示す)、Ｚ７−Ｃ１‐Ｃ４アルキレン、Ｃ１‐Ｃ４アルキレン−Ｚ７、Ｃ１‐Ｃ３アルキレン−Ｚ７−Ｃ１‐Ｃ３アルキレンにより表される基（式中、Ｚ７は、Ｏ、ＳまたはＮＺ６を示し、Ｚ６は前記と同じ意味を有する）、ＣＯ、ＣＯ−Ｃ１‐Ｃ４アルキレン、Ｃ１‐Ｃ４アルキレン−ＣＯ、Ｃ１‐Ｃ３アルキレン−ＣＯ−Ｃ１‐Ｃ３アルキレン、Ｃ２‐Ｃ４アルキレン、Ｃ２‐Ｃ４アルケニレンまたはＣ２‐Ｃ４アルキニレンを示し、
Ｒ３Ｂは、水素原子、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、Ｃ１‐Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ基またはヒドロキシメチルを示し、
Ｒ４Ｂは、
(１)水素原子、
(２)Ｃ１‐Ｃ８アルキル、Ｃ２‐Ｃ８アルケニルまたはＣ２‐Ｃ８アルキニル、
(３)１または２個の ＣＯＯＺ８、ＣＯＮＺ９Ｚ１０、ＯＺ８基（各基においてＺ８、Ｚ９、Ｚ１０は、各々独立して水素原子またはＣ１‐Ｃ４アルキルおよびＣ１‐Ｃ４アルコキシ−Ｃ１‐Ｃ４アルコキシから成る群から選択された基により置換されたＣ１‐Ｃ６アルキルを示す）、
(４) Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、
(５)フェニルまたはＣ３‐Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ２‐Ｃ４アルケニルまたはＣ２‐Ｃ４アルキニル
を示し、
ただし、上記(４)および(５)において、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキルは１〜５個のＲ５Ｂ基により置換され得、Ｒ５Ｂは前記と同じ意味を有するものとし、
ｎおよびｔは、それぞれ独立して１〜４の整数を表し、
ただし、
(１)Ｒ２およびＲ３は各々環Ｂ２の１および２位でのみ結合し、
(２)環Ａ２がベンゼン環を表し、(Ｚ２)ｔがＣＯＲ１Ｂを表さないとき、Ｚ１は上記ベンゼン環の３または４位でのみ結合されるものとする。
【０１２０】
本発明で使用される式(IV)および式(Ｖ)の化合物は、国際公開第ＷＯ００／６９４６５号に記載されており、出典明示で援用する。本発明で使用される式(IV)および式(Ｖ)の化合物は、
６−[(２Ｓ,３Ｓ)−３−(４−クロロ−２−メチルフェニルスルホニルアミノメチル)−ビシクロ[２.２.２]オクタン−２−イル]−５Ｚ−ヘキセン酸(国際特許出願公開第ＷＯ００／６９４６５号において化合物Ａとして記載されている)、
４−[２−[Ｎ−イソブチル−Ｎ−(２−フリルスルホニル)アミノ]−５−トリフルオロメチルフェノキシメチル]桂皮酸（国際特許出願公開第ＷＯ００／６９４６５号において化合物Ｂとして記載されている）
またはその医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステル、またはシクロデキストリン封入複合体、またはそのスルホンアミドまたはカルボキサミド誘導体である。
【０１２１】
化合物のＥＰ１アンタゴニスト特性は、米国特許第５９９４３５３号、１３欄、２５〜６５行記載の試験手順を用いて立証され得る。上記米国特許第５９９４３５３号の内容については、出典明示で援用する。
【０１２２】
したがって、尿酸レベルの低減化を必要とする温血動物、例えばヒトにおける同低減化方法であって、動物に、上記化合物、好ましくは上記式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)または式(Ｖ)で示される化合物の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【０１２３】
本発明のさらなる特徴によると、温血動物、例えばヒトにおける尿酸過剰血症の処置方法であって、動物に、上記化合物、好ましくは上記式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)または式(Ｖ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステルの治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【０１２４】
この発明の別の態様では、温血動物、例えばヒトにおける尿酸過剰血症により誘発される疾患の処置または予防方法であって、動物に、上記化合物、好ましくは上記式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)または式(Ｖ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステルの治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【０１２５】
処置され得る疾患には、尿酸過剰血症、痛風、痛風性関節炎、痛風結節、キサンチンオキシダーゼの先天性代謝異常に伴う尿酸過剰血症、尿酸過剰血症に付随する尿酸ネフロパシー、細胞傷害性化学療法に付随する尿酸過剰血症および放射線療法に付随する尿酸過剰血症がある。
【０１２６】
本発明のさらなる態様によると、
１)温血動物、例えばヒトにおける尿酸レベルの低減化、
２)尿酸過剰血症の処置、または
３)温血動物における尿酸過剰血症により誘発される疾患の処置または予防
で使用される医薬の製造を目的とする、上記化合物、好ましくは上記式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)または式(Ｖ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【０１２７】
本発明の別の態様では、
１)温血動物、例えばヒトにおける尿酸レベルの低減化、
２)尿酸過剰血症の処置、または
３)温血動物における尿酸過剰血症により誘発される疾患の処置または予防
を目的とする、ＥＰ１アンタゴニストである化合物、またはその医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【０１２８】
好ましい本発明化合物は、上記式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)または式(Ｖ)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステルである。
【０１２９】
特に好ましい化合物は、化合物：Ｎ−プロパンスルホニル−６−[Ｎ−(５−ブロモ−２−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド、またはその医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステルである。
【０１３０】
本発明化合物がキラル中心を含むとき、本発明化合物は光学活性またはラセミ形態で存在し得、単離され得るものと理解される。本発明は、尿酸低減化特性を有する本発明化合物の光学活性またはラセミ形態を全て包含する。光学活性形態の合成は、当業界では公知である有機化学の標準技術により、例えばラセミ形態の分割により、光学活性出発物質からの合成によりまたは不斉合成により実施され得る。また、本発明のある種の化合物は、幾何異性体として存在し得るものと理解される。本発明は、尿酸低減化特性を有する本発明化合物の幾何異性体を包含する。
【０１３１】
また、本発明のある種の化合物は、溶媒和、例えば水和、および非溶媒和形態で存在し得ることがわかる。本発明は、尿酸レベル低減化特性を有する上記溶媒和形態を全て包含するものと理解すべきである。
【０１３２】
さらに、本発明は、上記式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)または式(Ｖ)で示される化合物の互変異性体を包含するものと理解される。
【０１３３】
さらに、本発明化合物は、医薬上許容される塩類およびインビボ加水分解性であるエステル誘導体を含むものと理解される。
【０１３４】
一般的に、本発明化合物の医薬上許容される塩類は、当業界で公知の標準手順を用いて、例えば充分に塩基性である化合物（またはそのエステル）を適切な酸と反応させて生理学的に許容されるアニオンを得ることにより入手され得る。また、適度の酸性プロトンを有する本発明化合物、例えばカルボン酸（および場合によってはエステル）を水性媒質中で１当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド（例、エポキシドまたはメトキシド）、または適度の塩基性有機アミン（例えばコリンまたはメグルミン）で処理した後、慣用的精製技術を行うことにより、対応するアルカリ金属(例、ナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属（例、カルシウム）塩を製造することも可能であり得る。
【０１３５】
カルボキシ基を含む本発明化合物のインビボ加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体で加水分解されることにより親酸を生成する医薬上許容されるエステル、例えばＣ１−６アルコール、例えばメタノール、エタノール、エチレングリコール、プロパノールまたはブタノール、またはフェノールまたはベンジルアルコール、例えばフェノールまたはベンジルアルコールまたは置換または多置換フェノールまたはベンジルアルコール（ただし、置換基は例えばハロ(例えばフルオロまたはクロロ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)またはＣ１−４アルコキシ(例えばエトキシ)基である）により形成される医薬上許容されるエステルである。また、この語は、分解して親ヒドロキシ基を生じるα−アシルオキシアルキルエステル類および関連化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエステルの例には、アセトキシメトキシカルボニルおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシカルボニルがある。
【０１３６】
温血動物、例えばヒトにおける尿酸レベルの低減化に使用する場合、ＥＰ１アンタゴニストは、一般的に慣用的医薬組成物形態で投与され、例えば上記に引用された関連のある欧州、米国または国際特許出願公開に記載されたものがあり得、そして一般的に組成物は、経口または舌下投与に適切な形態、例えば錠剤またはカプセル、非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含む)用には例えば滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョン、局所投与用には例えば軟膏またはクリームまたは直腸投与用には例えば坐剤であり得る。一般に上記組成物は、慣用的担体を用いる慣用的方法で製造され得る。本発明組成物は、単位用量形態で有利に与えられる。投与に続いて、当業者であれば、標準的血液分析手順を用いて尿酸の血液レベルを分析することにより、特定化合物が尿酸レベルを低減化させるか否かを決定し得るはずである。
【０１３７】
本発明を実施する場合の治療有効量は、当業者によって、処置されているかまたは予防されている疾患の状況内における公知基準の使用により決定され得る。化合物の適切な治療有効用量は、通常、温血動物には、動物の体表１平方メートルにつき５〜５０００ｍｇ、すなわち約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内で投与される。
【０１３８】
したがって、本発明のさらなる特徴は、温血動物、例えばヒトにおける尿酸レベルの低減化を目的とする、ＥＰ１アンタゴニスト、またはその医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステルを医薬上許容される担体と共に含む医薬組成物である。この発明を実施したところ、約２９〜４２％の尿酸血中レベルの低下が観察された。
【０１３９】
さらに、ＥＰ１アンタゴニスト、またはその医薬上許容される塩またはインビボ加水分解性エステルを医薬上許容される担体と共に含む尿酸過剰血症処置用の医薬組成物が提供される。
【０１４０】
本発明明細書の範囲内における疾患の処置は、この発明での使用について記載された化合物の有効量の投与による、既存の急性または慢性的病状または再発状態の緩和を意味する。この定義はまた、再発状態の阻止および慢性疾患の連続的処置についての予防的治療を包含する。さらに処置とは、尿酸過剰血症に付随する症状および徴候の軽減を意味する。これらの症状の例には、軟組織における尿酸の固体結晶性沈着物の沈積が含まれる。これらの沈着物は、痛風または痛風性関節炎に関連した結合組織に存在し得る。沈着物は、腎臓の微小管に存在し、腎結石、尿酸過剰血性ネフロパシー、尿路感染症および腎不全に伴い得る。沈着物は、他の軟組織、例えば痛風結節にも生じ得る。乳児尿酸過剰血症の症状は、成長および運動遅滞および感音難聴を伴い得る。本発明を単一治療剤として、または慣用的治療と組合わせて実施する場合、尿酸レベルを低減化することによる尿酸過剰血症の既存症状または尿酸過剰血症に伴う疾患、例えば痛風の処置を目的とし得る。
【０１４１】
尿酸過剰血症および尿酸過剰血症に伴う疾患の阻止は、本発明化合物の予防的投与によって尿酸レベルを制御することにより尿酸過剰血症を阻止し、尿酸過剰血症に伴なう疾患を阻止することを意味する。
【０１４２】
尿酸過剰血症に伴う疾患は再発状態であることが多い。尿酸過剰血症または高レベルの尿酸に伴う疾患の発生または再発の危険性は尿酸レベルの上昇度合に直接関連していることがわかる。このため、本発明化合物は、単一治療剤として、または慣用的療法と組合わせて、例えば尿酸レベルを制御し、疾患、例えば痛風および痛風性関節炎の根元的誘因である尿酸過剰血症を阻止するための予防的投与により尿酸過剰血症または尿酸過剰血症に伴う疾患の再発性症状発現の阻止に使用され得る。
【０１４３】
したがって、本発明では、尿酸過剰血症および尿酸過剰血症に伴う疾患、例えば、限定するわけではないが、痛風、痛風性関節炎、痛風結節、キサンチンオキシダーゼの先天性代謝異常に伴う尿酸過剰血症、尿酸過剰血症に付随する尿酸ネフロパシー、または細胞傷害性化学療法の治療的使用に付随する尿酸過剰血症の処置に有用な尿酸レベル低減化方法が提供される。
【０１４４】
さらに、尿酸過剰血症および尿酸過剰血症に伴う疾患、例えば、限定するわけではないが、痛風、痛風性関節炎、痛風結節、キサンチンオキシダーゼの先天性代謝異常に伴う尿酸過剰血症、尿酸過剰血症に付随する尿酸ネフロパシー、または細胞傷害性化学療法の治療的使用に付随する尿酸過剰血症の再発を阻止するための予防的治療としての後続的高尿酸レベルの阻止方法であって、予防的治療または細胞傷害性薬剤または放射線療法と尿酸低下剤との組み合わせ療法を包含する方法が提供される。
【０１４５】
本発明化合物は、さらに、リンパ腫、白血病および固体腫瘍を含む癌治療についての細胞傷害性薬剤または放射線療法と本発明の化合物または医薬組成物の併用投与を含む組合わせ療法を含む予防的療法として使用され得るもので、併用投与は、細胞傷害性薬剤の投与または放射線療法に伴う尿酸過剰血症の処置または予防を目的としている。
【０１４６】
したがって、本発明では、リンパ腫、白血病、および固体腫瘍を含む癌治療に含まれる細胞傷害性薬剤の投与または放射線療法に伴う尿酸レベル上昇を阻止する方法であって、細胞傷害性薬剤とＥＰ１アンタゴニストの併用投与または放射線療法を含む方法が提供される。
【０１４７】
さらに、本発明では、リンパ腫、白血病、および固体腫瘍を含む癌治療に含まれる細胞傷害性薬剤の投与または放射線療法に伴う尿酸レベル上昇を阻止する方法であって、細胞傷害性薬剤または放射線療法と上記式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)または式(Ｖ)で示される化合物の併用投与を含む方法が提供される。
【０１４８】
本発明ＥＰ１アンタゴニストは、単一治療剤療法または組合わせ療法における尿酸レベルの低減化に使用され得る。組合わせ療法は、尿酸過剰血症の制御に現在使用されている慣用的治療剤を含み得る。上記組み合わせ療法は、慣用的治療用尿酸排泄剤、例えばプロベネシドまたはスルフィンピラゾンの同時使用、または尿酸の生合成を阻止することが知られている薬剤、例えばアロプリノールと組み合わせた方法を含み得る。さらに、治療は、例えば痛風または痛風性関節炎といった病状における尿酸の結晶性沈着物に伴う炎症に向けられたＮＳＡＩＤＳ(非ステロイド抗炎症薬)のような上記慣用的治療剤、例えばインドメタシン、ケトロラック、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリンダック、トルメチンおよびピロキシカム、またはコルチシン、またはコルチコステロイド、例えばメチルプレドニゾロンと組合わせて実施され得る。また組合わせ療法はオピエートを含み得る。組み合わせ療法はまた、この発明の化合物の投与に加えて、例えば水和、浸透圧利尿および薬剤、例えば重炭酸ナトリウムによる尿のアルカリ化といった戦略を使用し得る。さらに、本発明を具体化する組み合わせ療法は、上記治療剤または処置法の治療上有効な組み合わせの使用を含み得る。
【０１４９】
以下の実施例は、説明を目的としているに過ぎず、いかなる意味にせよ、この発明の制限を意図したものではない。
【実施例】
【０１５０】
実施例１
投薬および投与のプロトコル：
試験対象には、２００ｍＬの蒸留水により、Ｎ−プロパンスルホニル−６−[Ｎ−(５−ブロモ−２−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)−Ｎ−エチルアミノ]ピリダジン−３−カルボキサミド含有錠剤を経口投与するか、または適合するプラセボを錠剤として経口投与した。対象には服用後６時間、半横臥状態でいるよう指示した。４.９ｍＬの血液サンプルを、リチウムヘパリン抗凝血薬を含む管中に取り、各試験日における服用前、服用６時間後および同２４時間後に、試験前の医学実験での臨床化学分析用遠心分離により血漿を分離した。標準的分析技術により尿酸濃度を測定した。本発明化合物について集められたデータを下記表１に示す。
【表１】
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【０１５１】
列挙されたパーセントは、試験物質（活性化合物またはプラセボ）投与の２４時間後における尿酸の平均血中レベルを、投与前に測定された基線尿酸レベルのパーセントとして表す。データは、充分に規定された用量依存的方式で尿酸の血漿レベルの実質的減少を示している。特に４００ｍｇの用量では、平均尿酸血中レベルを２９％低減化させる。８００ｍｇおよび１６００ｍｇの用量でも同様に、それぞれ３３％および４２％の割合で尿酸の血中レベルを低減化している。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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