(57)【要約】本発明は、下記式Ｉ【化１】2004514658.tif 000029（式中、Ｒ１は３−ヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＡｒは本明細書に示された意味を有する。）を有する新規な化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及びその製法及び使用に関する。これらの新規な化合物は、有効なニューロキニン（タキキニン）拮抗剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉを有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【化１】
2004514658.tif 000021
（式中、Ｒ１は３−ヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ω−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４アルキル、１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルであり、
Ａｒは無置換フェニル又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ又は−ＯＣＨ２Ｏ−で１〜５置換されたフェニルであり、
Ｒ３はフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、フェニル基は１〜３個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシより選ばれ、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ又はフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。）
【請求項２】
Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが無置換フェニル又は２，３−メチレンジオキシフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が２−フェニルエチルであり、ここで、フェニル基は１〜３個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシより選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
−ＮＲ３Ｒ４が下記基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【化２】
2004514658.tif 000022
【請求項７】
Ｒ１がシクロプロピルメチル基であり、
Ｒ２が水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基又は３−ヒドロキシプロピル基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が３−ヒドロキシプロピル基又は１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル基であり、
Ｒ２が水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基又は２−ヒドロキシエチル基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
下記式を有する化合物より選ばれた請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【化３】
2004514658.tif 000023
【化４】
2004514658.tif 000024
【化５】
2004514658.tif 000025
【請求項１０】
薬剤として用いられる請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、下記式ＩＩ
【化６】
2004514658.tif 000026
（式中、Ｘは適切な脱離基である。）
を有するアミドと下記一般式ＩＩＩ
【化７】
2004514658.tif 000027
を有するピペリジンとを塩基の存在下に不活性溶媒中で反応させることを特徴とする、前記方法。
【請求項１２】
請求項１〜９記載の化合物と薬学的に許容しうる担体や賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項１３】
ニューロキニン仲介疾患の治療や予防に長時間の活性を有する薬剤を調製するための下記式
【化８】
2004514658.tif 000028
（式中、Ｒ１は３−ヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ω−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４アルキル、１，３−ジヒドロプロパ−２−イル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルである。）
を有するアミノ基を含むＮＫ１受容体拮抗剤の使用。
【請求項１４】
ニューロキニン仲介疾患の治療や予防用の薬剤を調製するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、下記式Ｉ
【０００２】
【化９】
2004514658.tif 000002
【０００３】
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は特許請求の範囲に示された意味を有する。）
を有する新規な化合物、その製法及び医薬組成物としての使用、又はその薬学的に許容しうる塩、その製法及び医薬組成物に関する。これらの化合物は有効なニューロキニン（タキキニン）拮抗剤である。
【０００４】
発明の背景
式Ｉの化合物は、国際出願第９７／３２８６５号の一般式に一部分は包含されている。しかしながら、これには、４位のピペリジル基が３−ヒドロキシプロピルアミノ基、シクロアルキルメチルアミノ基又は１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルアミノ基で置換されている化合物が開示されていない。その国際特許出願に記載された化合物は、広範囲の活性を有する非常に有効なニューロキニン拮抗剤である。
本発明の課題は、長時間の活性を有する新規なニューロキニン拮抗剤を提供することである。ここでは式Ｉの新規な化合物の調製による本発明に従ってこの課題を解決する。
【０００５】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、下記式Ａ
【０００６】
【化１０】
2004514658.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｒ１は３−ヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ω−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４アルキル、１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルである。）
を有するアミノ基をそれらの化合物に挿入した場合に、ＮＫ１受容体拮抗剤の活性時間が劇的に持続し得ることがわかった。
それ故、本発明は、ニューロキニン仲介疾患の治療や予防に長時間の活性を有する薬剤を調製するための下記式Ａ
【０００８】
【化１１】
2004514658.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｒ１は３−ヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ω−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４アルキル、１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルである。）
を有するアミノ基を含むＮＫ１受容体拮抗剤の使用に関する。
本発明は、更に、下記一般式Ｉ
【００１０】
【化１２】
2004514658.tif 000005
【００１１】
（式中、Ｒ１は３−ヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ω−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４アルキル、１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルメチルであり、
Ａｒは無置換フェニル又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ又は−ＯＣＨ２Ｏ−で１〜５置換されたフェニルであり、
Ｒ３はフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、フェニル基は１〜３個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル又はＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシより選ばれ、
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ又はフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。）
を有する新規な化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１２】
上記及び下記にＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の基又はＡｒ基の置換基に対して用いられる“アルキル”や“アルコキシ”という用語は、炭素原子６個まで、好ましくは炭素原子１〜４個を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシである。
上記及び下記にＲ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４に対して用いられる“シクロアルキル”という用語は、炭素原子８個まで、好ましくは炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、特にシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
上記及び下記にＲ３の基又はＡｒの置換基に対して用いられる“フルオロアルキル”や“フルオロアルコキシ”という用語は、炭素原子４個までとフッ素原子９個まで、好ましくは炭素原子１〜２個とフッ素原子５個までを有する直鎖又は分枝鎖フッ素置換炭化水素基、特にトリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又は２−フルオロエトキシである。
【００１３】
本発明の化合物は、サブスタンスＰ拮抗特性を有する有効なニューロキニン（タキキニン）拮抗剤である。本発明の化合物は、ニューロキニン仲介疾患の治療や予防に用いられ、更に持続作用を有する。
一般式Ｉの化合物は、酸性基、主にカルボキシル基、及び／又は塩基性、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式Ｉの化合物は、内部塩、薬学的に使用できる無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸又は有機酸 （例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸） との塩又は薬学的に使用できる塩基、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物又は炭酸塩、水酸化亜鉛又は水酸化アンモニウム又は有機アミン、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンとの塩の形であってもよい。
本発明の化合物はラセミ体として存在することもでき、純粋なエナンチオマー、即ち、（Ｒ）体又は（Ｓ）体として得ることもできる。ラセミ体又は（Ｓ）体として存在する化合物が好ましい。
【００１４】
本発明の化合物は、サブスタンスＰ拮抗特性を有する有効なニューロキニン（タキキニン）である。本発明の化合物は下記のニューロキニン仲介疾患の治療や予防に用いられる。即ち、
気管支の炎症やアレルギーの病訴、例えば、喘息、慢性気管支炎、過敏性気管支、気腫、鼻炎、ＣＯＰＤ、肺高血圧症、嚢胞性線維症、咳嗽の治療又は予防；
結膜炎や虹彩炎の眼の治療又は予防；
接触性湿疹の皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒、蕁麻疹、乾癬、日焼け、火傷、虫刺症、酒さ、痒疹、敏感性又は過敏性皮膚のような皮膚の治療又は予防；
胃潰瘍や十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性大腸、ヒルシュスプルング病、固有運動性の問題のような胃腸管の治療又は予防；
慢性関節リウマチ、反応性関節炎、関節制動、骨粗鬆症又はライター症候群のような関節又は骨の治療又は予防；
刺激性膀胱、失禁、尿意逼迫、尿道炎、仙痛もしくは膀胱炎、又はレストレスレッグ症候群のような膀胱の治療又は予防。
また、痴呆、アルツハイマー病、精神分裂病、精神病、不安状態、アルコール又は薬物依存症、性機能障害、摂食障害、うつ病、頭痛（例えば、偏頭痛又は緊張頭痛）、てんかん、パーキンソン病、卒中のような中枢神経系の治療又は予防；帯状疱疹や皮疹消退後の疼痛、腫瘍、膠原病、輸尿管の機能障害、痔、吐気や嘔吐、放射線治療又は細胞増殖抑制治療又は運動等による誘発、又はすべての種類の疼痛症状の治療。
【００１５】
活性が持続することから、本発明の化合物はＣＯＰＤ又は不安状態が随伴するうつ病の治療及び／又は予防に特に適している。
それ故、本発明は、化合物を含む治療剤や医薬製剤としての式Ｉの化合物の使用に関する。ヒトに用いることが好ましい。本発明の化合物は、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻内、吸入、文献から既知のイオン電気導入又は増強剤によって援助されてもよい経皮、又は経口経路により投与されてもよい。
非経口投与の場合、式Ｉの化合物又は生理的に許容しうる塩を可溶化剤、乳化剤又は他の補助剤のようなおそらく通例用いられる物質と共に溶液、懸濁液又は乳液にすることができる。適切な溶媒としては、水、生理的食塩水又はアルコール、例えば、エタノール、プロパンジオール又はグリセロール、糖液、例えば、グルコース又はマンニトール液又は種々の溶媒の混合物が挙げられる。
更に、本化合物は、植込剤、例えば、ポリアクチド、ポリグルコリド又はポリヒドロキシ酪酸の使用又は鼻内製剤によって投与することもできる。
Ｒ４がＣ１−Ｃ４アルキル、特にメチルである式Ｉの化合物が好ましい。
Ａｒが無置換フェニル又は２，３−メチレンジオキシフェニル、特に無置換フェニルである式Ｉの化合物が好ましい。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ３が２−フェニルエチルであり、ここで、フェニル基は１〜３個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシより選ばれる化合物、特にＲ３が２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチルである化合物である。
式Ｉの特に好ましい化合物は、−ＮＲ３Ｒ４が下記基である化合物である。
【００１６】
【化１３】
2004514658.tif 000006
【００１７】
好適態様においては、本発明は
Ｒ１がシクロプロピルメチル基であり、
Ｒ２が水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基又は３−ヒドロキシプロピル基である
式Ｉの化合物に関する。
他の好適態様においては、本発明は
Ｒ１が３−ヒドロキシプロピル基又は１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル基であり、
Ｒ２が水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基又は２−ヒドロキシエチル基である
式Ｉの化合物に関する。
下記式Ａ−１〜式Ａ−５より選ばれたアミノ基を有するＮＫ１受容体拮抗剤が特に好ましい。
【００１８】
【化１４】
2004514658.tif 000007
【００１９】
次の化合物が特に好ましい。
【００２０】
【化１５】
2004514658.tif 000008
【００２１】
【化１６】
2004514658.tif 000009
【００２２】
【化１７】
2004514658.tif 000010
【００２３】
これらの化合物は、それ自体既知の方法で調製することができる。
有利な方法を次の図で具体的に説明する。
式Ｉの化合物は、下記式ＩＩ
【００２４】
【化１８】
2004514658.tif 000011
【００２５】
（式中、Ｘは適切な脱離基、好ましくはハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、特にメチルスルホニルオキシ、又はアリールスルホニルオキシ、特にｐ−トリルスルホニルオキシである。）
を有するアミドと下記一般式
【００２６】
【化１９】
2004514658.tif 000012
【００２７】
を有するピペリジンとを塩基の存在下に不活性溶媒中で反応させることにより調製することができる。
Ａｒがフェニルであり、Ｒ３がビス（トリフルオロメチル）フェニルエチルであり、Ｒ４がメチルである化合物を次の図１によってこの方法について具体的に説明する。しかしながら、この方法は式Ｉの化合物すべてについて同じように使用し得る。
まず、１位が保護された４−オキソピペリジンとＲ１とＲ２が式Ｉに示された意味を有する式Ｒ１Ｒ２ＮＨのアミンとを反応させる。次の工程では、イミン基又はエナミン基の二重結合を複合還元剤、好ましくはアルカリ金属アラナート又はアルカリ金属ボラナート、特にナトリウムボラナート又はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで還元する。また、化合物（ｃ）から出発して還元条件下に対応して置換されたケトンと反応させることによる第２還元的アミノ化により化合物（ｄ）を得ることができる。特にホルムアルデヒドとギ酸によるアルキル化を還元することによりメチル基を導入することができる。
【００２８】
【化２０】
2004514658.tif 000013
【００２９】
次に保護基を切断試薬で切断することにより、好ましくはＢｏｃ基の加水分解又はベンジル基の水素添加により無置換ピペリジン−Ｎをもつピペリジン誘導体が得られる。
このピペラジン誘導体の反応成分は図１の右側に示されるように得られる。（Ｒ）−マンデル酸とメタンスルホン酸ハライドとを反応させて（Ｒ）−２−（メタンスルホニルオキシ）酢酸を得る。次にこれをカップリング試薬と対応して置換されたフェネチルアミンとを反応させて対応するアミドを得るか、対応する（例えば、ＳＯＣｌ２／ＳＯ２Ｃｌ２で）に変換してから適切に置換されたフェネチルアミンで対応するアミドに変換する。最後の工程では、このようにして得られたアミドと上記ピペリジン誘導体とを反応させ、メタンスルホン酸の置換中にキラル中心の同時逆反応によりＣ−Ｎ架橋が起こる。反応は不活性溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、アセトン、エチルメチルケトン又はアセトニトリ中で塩基、好ましくは第三級アミン、例えば、ＴＥＡ又はＮ−メチルモルホリン、又はアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属水素炭酸塩、例えば、炭酸カリウムの存在下に２０℃〜１２０℃の温度で行われる。反応時間は０．５時間〜４８時間である。
ここで、本発明の化合物と組成物を次の実施例によって示す。当業者は、実施例が単に例示として役立つものであり限定するものとみなされるべきでないことを承知している。
【００３０】
Ａ　本発明の化合物の合成の実施例
実施例１
Ｎ−［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−｛４−［（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド
ａ） ３３ ｇの１−ベンジル−４−ピペリドンと１５ ｇの３−アミノプロパノールを３００ ｍｌのトルエン中で触媒量のｐ−トルエンスルホン酸と合わせ、計算量の水が分離するまで水滴分離装置を用いて還流する。次にトルエンを留去し、残留物を２５０ ｍｌのアルコールに溶解し、約５℃に冷却する。６．６ ｇのナトリウムボロヒドリドの全部を撹拌しながらバッチ式で添加し、周囲温度で３０時間撹拌する。５０ ｍｌのアセトンを添加し、混合液を約３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を１００ ｍｌの水と合わせ、１５０ ｍｌの塩化メチレンで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥する。その混合液をろ過し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を８０ ｍｌのアルコールに溶解し、４０ ｍｌの３２％ 塩酸と合わせ、アセトンで希釈し、約１時間撹拌する。沈殿した結晶を吸引ろ過し、乾燥する。１−ベンジル−４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピペリジンを二塩酸塩として得る。
【００３１】
ｂ） ４７．４ ｇの１−ベンジル−４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピペリジン二塩酸塩から塩基を遊離し、６３ ｍｌの８５％ ギ酸と２２ ｍｌの３７％ ホルムアルデヒド溶液と合わせ、約９０〜１００℃で２時間撹拌する。その混合液を冷却し、３７ ｍｌのギ酸と１１ ｍｌのホルムアルデヒド溶液を添加し、約１００〜１１０℃で１時間撹拌する。その混合液を冷却し、１５０ ｍｌのメタノールと合わせ、約２７０ ｍｌの３２％ 水酸化ナトリウム溶液で冷却しながらアルカリ性にし、４０〜５０℃で約３０分間撹拌し、次にメタノールを留去する。残留物を１００ ｍｌの塩化メチレンで２回抽出し、合わせた塩化メチレン相を乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を８０ ｍｌのエタノールに溶解し、３４ ｍｌの３２％ 塩酸で酸性にし、１００ ｍｌのアセトンと合わせ、撹拌する。結晶が沈殿するやいなやアセトンを添加する。沈殿を吸引ろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥する。４２．８ ｇの１−ベンジル−４−［−（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ］ピペリジン二塩酸塩を固形物として得る。
ｃ） ４２．８ ｇの１−ベンジル−４−［（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ］ピペリジン二塩酸塩を４５０ ｍｌのメタノールに溶解し、５ ｇの５％ パラジウム／木炭と合わせ、約５０℃で４〜５ ｂａｒの圧力の水素により水素添加する。触媒をろ別し、メタノールを留去し、残留物をアセトンへ入れて撹拌する。エーテルを添加し、その混合液を約２時間放置してから吸引ろ過する。２８．７ ｇの４−［（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ］ピペリジン二塩酸塩を固形物として得る。
【００３２】
ｄ） ９ ｇの４−［−（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ］ピペリジン二塩酸塩を１２５ ｍｌのＤＭＦに１４．５ ｇのＮ−［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（国際出願第９９／６２８９３号に記載された方法と同じように調製する）と共に溶解し、２０．５ ｇの炭酸カリウムと合わせ、８０〜９０℃で約４時間撹拌する。冷却後、その混合液を氷に注ぎ、１５０ ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水で２回洗浄し、乾燥する。乾燥剤をろ別し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水９５：５：０．５でシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する。ＴＬＣで均一であることがわかった画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。残留物の９．５ ｇをメタノールに溶解し、３．４ ｇのフマル酸と合わせる。次にメタノールを少量の残留物だけが残るまで留去し、アセトンを添加し、その混合液を約３０分間撹拌する。沈殿した結晶を吸引ろ過し、アセトンとエーテルで洗浄し、乾燥する。９ ｇのＮ−２− Ｎ−［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−｛４−［（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミドを無色のセスキフマル酸塩として得る、ｍ．ｐ． １３９〜１４４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ＝ ７，８５ − ７，２６ （８Ｈ， ｍ）； ６，７１ （３Ｈ， ｓ）； ４，５０； ４，４９ （１Ｈ， ２ｓ）； ３，６７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６，０ Ｈｚ）； ３，８９ − ３，０９ （７Ｈ， ｍ）； ３，２１； ３，００ （４Ｈ， ｍ）；２，６９； ２，９４ （３Ｈ，）； ２，７７ （３Ｈ， ｓ）； ２，４９ − １，６３ （６Ｈ， ｍ）； ほとんどのシグナルがアミド回転で分裂する。
（Ｓ）−Ｎ−［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−｛４−［（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミドを（Ｒ）−Ｎ−［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド （Ｄ−（−）−マンデル酸から調製）から出発して同じように得る。
【００３３】
実施例２
Ｎ−［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド
ａ） ２．７５ ｇの２−アミノプロパン−１，３−ジオールと５．９ ｇの１−ベンジル−４−ピペリドンを６０ ｍｌの塩化メチレンに溶解し、９．９ ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの全部を氷で冷却しながらバッチ式で添加する。その混合液を周囲温度で一晩放置する。６０ ｍｌの塩化メチレンと少しの水を添加してから酸性反応が得られるまで氷で冷却しながら濃塩酸を添加する。その混合液を冷却しながら約１５分間撹拌し、４ Ｎ水酸化ナトリウム溶液でかなりアルカリ性にする。水相を分離し、有機相をごく少量の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。８ ｇの物質が得られ、これを塩化メチレン／メタノール８：２で１５０ ｇのシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する。ＴＬＣで均一であることがわかった画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。７．３ ｇの１−ベンジル−４−（１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルアミノ）ピペリジンを得る。
ｂ） ３４．５ ｇの１−ベンジル−４−（１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルアミノ）ピペリジンを４００ ｍｌのメタノールに溶解し、３．４ ｇの２０％ パラジウム／木炭と合わせ、２４〜２８℃で２．２ ｂａｒの水素により水素添加する。次に触媒をろ別し、溶媒を減圧下で除去する。２２．７ ｇの４−（１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルアミノ）ピペリジンを油状物として得、これを精製せずに次の反応に用いる。
【００３４】
ｃ） ９ ｇの４−（１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルアミノ）ピペリジンと２２．７ ｇのＮ−［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミドとを１１０ ｍｌのＤＭＦ中で実施例１と同じように塩基として７．２ ｍｌのトリエチルアミン、６０〜７０℃で反応時間５時間を用いて反応させる。粗生成物をシリカゲルにより塩化メチレン／メタノール９：１を用いてクロマトグラフィー処理する。ＴＬＣで均一であることがわかった画分を合わせる。油状残留物を酢酸エチルと少量の水に溶解し、水相を水酸化ナトリウム濃縮溶液でアルカリ性にする。水相を分離し、有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をメタンスルホン酸を用いてアセトン中で結晶化する。１１ ｇのＮ−２−（３，５− Ｎ−［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミドを無色のメタンスルホン酸塩として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ＝ ７．９５ − ７．３１ （８Ｈ， ｍ）； ４．３７； ４．３１ （１Ｈ， ２ｓ）； ３．７７ （５Ｈ， ｍ）； ３．２８ （１Ｈ， ｍ）； ３．０５； ３．０１ （４Ｈ， ｍ）； ２．７４ （３Ｈ， ｓ）； ３．４５ − ２．０８ （４Ｈ， ｍ）； ２．０７ − １．５２ （４Ｈ， ｍ）． ほとんどのシグナルはアミド回転により分裂する。
（Ｓ）−Ｎ−［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミドを（Ｒ）−Ｎ−［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド （Ｄ−（−）−マンデル酸から調製）より出発して同じように得る。
【００３５】
実施例３
Ｎ−［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−［４−（シクロプロピルメチルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド
ａ） １９ ｇの１−ベンジル−４−ピペリドンを１５０ ｍｌの水中で１０ ｇのラネーニッケル （メタノールで湿らせ、少量のメタノールですすぐ）と４０ ｇのメチルアミンと合わせ、周囲温度で８時間５ ｂａｒの水素によって水素添加する。次に触媒をろ別し、メタノールと過剰のメチルアミンを減圧下で除去する。その混合液を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発により濃縮する。１９．２ ｇの黄色油状物を得、これを精製せずに次の反応に用いる。
ｂ） ａ）で調製した油状物としての１８．９ ｇの１−ベンジル−４メチルアミノピペリジンを２５０ ｍｌのメタノールに溶解し、８．３ ｇのシクロプロパンカルボキシアルデヒドと１１．３ ｇのナトリウムシアノボロヒドリドと合わせる。その混合液を４０〜５０℃で５時間、次に周囲温度で約１６時間撹拌する。次に２ Ｎ塩酸で酸性にし、減圧下で蒸発乾固し、残留物を水に溶解する。それをエーテルで洗浄し、水酸化ナトリウム濃縮溶液でアルカリ性にし、エーテル／酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。２２．７ ｇの １−ベンジル−４−（シクロプロピルメチルメチルアミノ）ピペリジンを黄色がかった油状物として得る。
ｃ） ｂ）で調製した２１．５ ｇの油状物を２３０ ｍｌのメタノールに溶解し、２．５ ｇの１０％ パラジウム／木炭と合わせ、６０℃で５ ｂａｒの水素によって水素添加する。３．５時間後、触媒を取り替え、８０℃で５時間５ ｂａｒの水素によって水素添加を続ける。次に触媒をろ別し、溶媒を減圧下で除去する。残留物からエタノール性塩酸を用いて二塩酸塩として４−（シクロプロピルメチルメチルアミノ）ピペリジンを沈殿する。次にそれをエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、１２．５ ｇの無色の結晶を得る。
【００３６】
ｄ） １１．９ ｇの４−（シクロプロピルメチルメチルアミノ）ピペリジン二塩酸塩を４００ ｍｌのアセトンに溶解し、２１．７ ｇのＮ−［２−（３．５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミドと２１ ｍｌのトリエチルアミンと合わせる。その混合液を１６時間還流してから溶媒を減圧下で除去し、残留物を１０％ 炭酸水素ナトリウム溶液に溶解する。それをエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水７０：３０：１でシリカゲルによりろ過し、溶媒を減圧下で除去し、メタノール中フマル酸で結晶化する。沈殿を吸引ろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥する。９．３ ｇのＮ−［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−［４−（シクロプロピルメチルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミドをセスキフマル酸塩として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．７１ − ７．１４ （８Ｈ， ｍ）； ４．１４ （１Ｈ， ｓ）； ３．８１ − ２．４６ （１１Ｈ， ｍ）； ２．９０； ２．８２ （３Ｈ， ２ｓ）； ２．３６ （３Ｈ， ｓ）； ２．２３ − １．４８ （４Ｈ， ｍ）； ０．８２ （１Ｈ， ｍ）； ０．４８； ０．０７ （４Ｈ， ２ｍ）． ほとんどのシグナルがアミド回転で分裂する。
（Ｓ）−Ｎ−［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−［４−（シクロプロピルメチルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミドを（Ｒ）−Ｎ−［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド （Ｄ−（−）−マンデル酸から調製）から出発して同じように得る。
【００３７】
実施例４
Ｎ−［２−（３．５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド
ａ） ６ ｇの２−ヒドロキシエチル−３−ヒドロキシプロピルアミンと１８，９ ｇの１−ベンジル−４−ピペリドンを２５０ ｍｌのエンカメチレンに溶解し、０℃で２１．２ ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと合わせる。その混合液を周囲温度で一晩撹拌してから２ Ｎ塩酸で酸性にし、水酸化ナトリウム濃縮溶液でアルカリ性にする。それを塩化メチレンで抽出し、その抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水２０：８０：１でシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する。ＴＬＣで均一であることがわかった画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。２．３ ｇの １−ベンジル−４−［（２−ヒドロキシエチル）−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピペリジンを油状物として得る。
ｂ） １３．３ ｇの １−ベンジル−４−［（２−ヒドロキシエチル）−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピペリジンを１５０ ｍｌのメタノール中の１．５ ｇの１０％ パラジウム／木炭と合わせ、周囲温度で１８時間５ ｂａｒの水素によって水素添加する。次に触媒をろ別し、ろ液の溶媒を減圧下で除去する。４−［（２−ヒドロキシエチル）−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピペリジンを油状物として得、これを精製せずに次の反応に用いる。
【００３８】
ｃ） ｂ）で調製した６．４ ｇの４−［（２−ヒドロキシエチル）−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピペリジンの油状物を３００ ｍｌのアセトンに溶解し、１３．８ ｇのＮ−［２−（３．５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミドと３３ ｍｌのトリエチルアミンと合わせ、６時間還流する。その混合液を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を１０％ 炭酸水素ナトリウム溶液に入れて撹拌し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水２０：８０：１でシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する。ＴＬＣで均一であることがわかった画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。８．４ ｇのＮ−［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミドを黄褐色油状物を得る； ［α］Ｄ２０ ＝ ＋２９．６ｏ．
１Ｈ−ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．７８ − ７．２４ （８Ｈ， ｍ）； ４．２４ （１Ｈ， ｓ）； ３．７８ （２Ｈ， ｍ）； ３．６１ （２Ｈ， ｍ）； ３．６４ （１Ｈ， ｍ）； ２．９８； ２．８７ （３Ｈ， ２ｓ）； ２．９３ （４Ｈ， ｍ）； ２．７４； ２．６５ （４Ｈ， ２ｍ）； ２．８８ − １．７７ （４Ｈ， ｍ）； １．６７ （２Ｈ， ｍ）； １．７６ − １．４５ （４Ｈ， ｍ）． ほとんどのシグナルはアミド回転で分裂する。
【００３９】
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−［２−（３．５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−｛４−［シクロプロピルメチル−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド
ａ） １６．５ ｇの３−アミノプロパノールと４１．７ ｇの１−ベンジル−４−ピペリドンを３５０ ｍｌの塩化メチレンに溶解し、５６ ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを約１０℃で徐々に添加する。その混合液を周囲温度で一晩撹拌してから冷却しながら希塩酸で酸性にし、次に水酸化ナトリウム濃縮溶液でアルカリ性にする。有機相を分離し、水相を１５０ ｍｌの塩化メチレンで１回以上洗浄する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。３２ ｇの１−ベンジル−４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピペリジンを黄色油状物として得、これを精製せずに次の反応工程で用いる。
ｂ） 前の反応からの１３．４ ｇの１−ベンジル−４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピペリジンを３．８ ｇのシクロプロパンカルボキシアルデヒドと共に２５０ ｍｌのメタノールに溶解し、０℃において５．１ ｇのナトリウムシアノボロヒドリドと合わせる。その混合液を周囲温度で一晩撹拌してから冷却しながら希塩酸で酸性にし、減圧下で濃縮乾固する。次にその混合液を水酸化ナトリウム濃縮溶液でアルカリ性にし、４０ ｍｌの塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水２０：８０：１でシリカゲルによりろ過する。溶媒を除去した後、１０．２ ｇの１−ベンジル−４−［シクロプロピルメチル−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピペリジンを黄色油状物として得る。
【００４０】
ｃ） １０．２ ｇの１−ベンジル−４−［シクロプロピルメチル−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピペリジンを１００ ｍｌのメタノール中の２ ｇの２０ ％ パラジウム／木炭と合わせ、６０℃で４時間５ ｂａｒの水素によって水素添加する。触媒を分離し、溶媒を減圧下で除去し、７．３ ｇの４−［シクロプロピルメチル−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピペリジンを黄色油状物として得る。
ｄ） ４．７ ｇの４−［シクロプロピルメチル−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピペリジンを９．６ ｇの（Ｒ）−Ｎ−［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−メタンスルホニルオキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（Ｄ−（−）−マンデル酸から調製）と３．４ ｍｌのトリエチルアミンと２００ ｍｌのアセトン中６５℃で４時間一緒に撹拌する。その混合液を減圧下で蒸発濃縮し、１００ ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液と合わせ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を塩化メチレン／メタノール１：１でシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する。ＴＬＣで均一であることがわかった画分を集め、溶媒を減圧下で除去する。５．５ ｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−｛４−［シクロプロピルメチル−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミドを褐色がかった黄色油状物として得る、［α］Ｄ２０ ＝ ＋３５．１ｏ１Ｈ−ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．７８ − ７．２６ （８Ｈ， ｍ）， ４．２４ （１Ｈ， ｓ）， ３．７８ （２Ｈ， ｍ）； ３．６３ （２Ｈ， ｍ）； ３．５０ （１Ｈ， ｍ）； ２．９６； ２．８８ （３Ｈ， ２ｓ）； ２．９３ （４Ｈ， ｍ）； ２．８８ − １．７７ （５Ｈ， ｍ）； ２．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６，０ Ｈｚ）； １．７９ − １．４５ （６Ｈ， ｍ）； ０．８７ （１Ｈ， ｍ）； ０．５２； ０．１２ （４Ｈ， ２ｍ）． ほとんどのシグナルがアミド回転で分裂する。
実施例６〜８の化合物を国際出願第９９／６２８９３号に記載される方法と同様の方法で或いは同じように調製する。
【００４１】
【化２１】
2004514658.tif 000014
【００４２】
2004514658.tif 000015
【００４３】
Ｂ　本発明の化合物の検討結果： 活性持続時間の定量
麻酔したモルモットにおける血圧のＮＫ１誘発低下の阻害
モルモット（３００〜５００ ｇ）をペントバルビタール（５０ ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で麻酔し、試験物質の十二指腸投与と動脈血圧の測定のために整えた。ＮＫ１ 作用剤（３０分間隔で０．２μモル／ｋｇ）の静脈内投与により血圧の一時的な降下を誘発させた。基礎血圧を求めた後、試験物質を十二指腸経路で投与した。次にＮＫ１作用剤を３０分毎に６〜８時間投与した。結果を血圧のＮＫ１ 誘発低下の阻害％ として表し、ＥＤ５０値を回帰分析により計算した。
本発明の化合物を国際特許出願第９７／３２８６５号から既知の下記式の化合物と比較した。
【００４４】
【化２２】
2004514658.tif 000016
【００４５】
これらの化合物は３−ヒドロキシプロピル基が２−ヒドロキシエチル基で置き換えられた実施例１と実施例４の化合物に対応する。
このようにして得られた結果を下記表Ｉに示す。
2004514658.tif 000017
【００４６】
Ｃ　本発明の化合物の処方
注射用溶液
2004514658.tif 000018
【００４７】
注射用溶液
2004514658.tif 000019
凍結乾燥物
2004514658.tif 000020
＊ 活性物質：　本発明の化合物、例えば、実施例１〜８の１種
体重６７ ｋｇのヒトに対する投与量： １〜５００ ｍｇ
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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