(57)【要約】被験体の口腔内に投与してシクロオキシゲナーゼ−２が介在する症状、障害、または疾病を治療または予防するための成型物（例えば錠剤）を提供する。成型物は治療的有効量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤と、１つ以上の炭化水素を主成分とする薬剤的に許容しうる添加剤キャリアー系との成型可能な混合物を含有し、成型物中の成分およびその量、そして成型物を調製する方法は成型物が口腔内で迅速な崩壊を示すように選択され、成型可能な混合物は湿式増粒法を必要としない製造工程によって調製される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の口腔に投与してシクロオキシゲナーゼ−２が介在する症状、障害、または疾病を治療または予防するための成型物であり、成型物が治療的有効量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤と、１つ以上の炭化水素を主成分とする薬剤的に許容しうる添加剤キャリアー系との成型可能な混合物を含有し、成型物中の成分およびその量、そして成型物を調製する方法が成型物が口腔内で迅速な崩壊を示すように選択され、成型可能な混合物が湿式増粒法を必要としない製造工程によって調製される、上記成型物。
【請求項２】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が以下の式を有する化合物：
【化１】
2004506680.tif 000008
式中、Ｒ３はメチルまたはアミノ基であり、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルもしくはアルコキシ基であり、ＸはＮまたはＣＲ５であり、ここでＲ５は水素またはハロゲンであり、そしてＹおよびＺは独立して炭素または窒素原子であり、これは未置換の、または１つ以上の位置がオキソ、ハロ、メチル、もしくはハロメチル基で置換された５から６員環の隣接原子である；または、それらの化合物のプロドラッグである、請求項１記載の成型物。
【請求項３】
５から６員環がシクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソキサゾール、およびピリジン環で、置換位置が１つを超えないものから選択される、請求項２記載の成型物。
【請求項４】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤がセレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、および２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンから選択される、請求項１記載の成型物。
【請求項５】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤がセレコキシブである、請求項１記載の成型物。
【請求項６】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤がバルデコキシブである、請求項１記載の成型物。
【請求項７】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が成型物の約０．１重量％から約６０重量％の量で含有される、請求項１記載の成型物。
【請求項８】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が成型物の約２０重量％から約６０重量％の総量で含有される、請求項１記載の成型物。
【請求項９】
添加剤キャリアー系に含有される炭化水素が天然および修飾セルロース、天然および修飾デンプン、単糖、二糖、およびオリゴ糖類、そして糖アルコールから選択される、請求項１記載の成型物。
【請求項１０】
添加剤キャリアー系に含有される少なくとも１つの炭化水素が糖または糖アルコールである、請求項１記載の成型物。
【請求項１１】
糖または糖アルコールがエリトリトール、グルコース、ラクトース、マルチトール、マルトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、およびキシリトールから選択される、請求項１０記載の成型物。
【請求項１２】
糖または糖アルコールが被験体の口腔内で迅速な溶解を示し、甘味を提供するものである、請求項１０記載の成型物。
【請求項１３】
１つ以上の炭化水素が成型物の約２０重量％から約９０重量％の総量で含有される、請求項１記載の成型物。
【請求項１４】
速溶性経口錠剤である、請求項１記載の成型物。
【請求項１５】
被験体の口腔内に配した後、約５から約６０秒以内に崩壊する、請求項１４記載の錠剤。
【請求項１６】
約１から約１０ｋｐの硬度を有する、請求項１４記載の錠剤。
【請求項１７】
カバーシートを通して錠剤を押し出して標準的なブリスターパックから取り出す際に錠剤の破損に耐えるのに十分な硬度を有する、請求項１４記載の錠剤。
【請求項１８】
錠剤を個別包装せずにガラスまたはプラスチックのビンに充填でき、それによって錠剤が通常の輸送および取り扱いの際に実質的な破損または付着および／もしくは溶解を示さないような十分な硬度を有する、請求項１４記載の錠剤。
【請求項１９】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の速溶性経口製剤に好適な成型物を調製する方法であり、治療的有効量の薬剤を、１つ以上の炭化水素を主成分とする添加剤キャリアー系と完全に混合して混合物を生成する工程（ここで、混合物の生成は湿式増粒法を必要としない）；および単位投与量の混合物を鋳型で成型して成型物を生成する工程を含む、上記方法。
【請求項２０】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が以下の式を有する化合物：
【化２】
2004506680.tif 000009
式中、Ｒ３はメチルまたはアミノ基であり、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルもしくはアルコキシ基であり、ＸはＮまたはＣＲ５であり、ここでＲ５は水素またはハロゲンであり、そしてＹおよびＺは独立して炭素または窒素であり、これは未置換の、または１つ以上の位置がオキソ、ハロ、メチル、もしくはハロメチル基で置換された５から６員環の隣接原子である；
またはそれらの化合物のプロドラッグである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
５から６員環がシクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソキサゾール、およびピリジン環で、置換位置が１つを超えないものから選択される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤がセレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、および２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンから選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤がセレコキシブである、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤がバルデコキシブである、請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が成型物の約０．１重量％から約６０重量％の量で含有される、請求項１９記載の方法。
【請求項２６】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が成型物の約２０重量％から約６０重量％の総量で含有される、請求項１９記載の方法。
【請求項２７】
添加剤キャリアー系に含有される炭化水素が天然および修飾セルロース、天然および修飾デンプン、単糖、二糖、およびオリゴ糖類、そして糖アルコールから選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２８】
添加剤キャリアー系に含有される少なくとも１つの炭化水素が糖または糖アルコールである、請求項１９記載の方法。
【請求項２９】
糖または糖アルコールがエリトリトール、グルコース、ラクトース、マルチトール、マルトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、およびキシリトールから選択される、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
糖または糖アルコールが被験体の口腔内で迅速な溶解を示し、甘味を提供するものである、請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
１つ以上の炭化水素が成型物の約２０重量％から約９０重量％の総量で含有される、請求項１９記載の方法。
【請求項３２】
成型工程が混合物を直接圧縮して錠剤とすることを含む、請求項１９記載の方法。
【請求項３３】
フリーズドライ、真空乾燥、または凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）によって成型物から溶媒を除去する工程を更に含む、請求項１９記載の方法。
【請求項３４】
添加剤キャリアー系をシアフォーム・マトリクスとして調製し、これに薬剤を添加し、成型工程がシアフォーム・マトリクスの圧縮を含む、請求項１９記載の方法。
【請求項３５】
請求項１９から３４のいずれかの方法によって調製される成型物。
【請求項３６】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤での治療が必要とされる哺乳動物被験体において医学的症状または障害を治療する方法であり、被験体に請求項１記載の成型物を経口投与することを含む、上記方法。
【請求項３７】
該哺乳動物被験体がヒト被験体である、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
オピオイドおよび他の鎮痛剤から選択される１つ以上の薬剤での併用治療を更に含む、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
コデイン、メペリジン、モルヒネ、およびそれらの誘導体から選択されるオピオイド化合物での併用治療を更に含む、請求項３７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含有する経口投与可能な薬剤組成物、それらの組成物を調製する方法、それを必要とする被験体にそれらの組成物を経口投与することを含む治療法、および医薬品の製造におけるそれらの組成物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
多くの化合物が治療的および／または予防的に有用な選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害効果を有すると報告されており、特定のシクロオキシゲナーゼ−２が介在する障害、または一般にそのような障害の治療または予防に有用性があると報告されている。それらの化合物の一つはＴａｌｌｅｙらの米国特許第５，７６０，０６８号に報告されている多くの置換されたピラゾリルベンゼンスルホンアミドであり、それには例えば化合物４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（ここではセレコキシブともいう）（Ｉ）および化合物４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（ここではデラコキシブともいう）（ＩＩ）がある。
【０００３】
【化３】
2004506680.tif 000002
治療的および／または予防的に有用な選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害効果を有することが報告されている他の化合物は、Ｔａｌｌｅｙらの米国特許第５，６３３，２７２号に報告されている置換されたイソキサゾリルベンゼンスルホンアミドであり、それらには例えば化合物４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（ここではバルデコキシブともいう）（ＩＩＩ）がある。
【０００４】
【化４】
2004506680.tif 000003
治療的および／または予防的に有用な選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害効果を有することが報告されている更に別の化合物は、Ｄｕｃｈａｒｍｅらの米国特許第５，４７４，９９５号に報告されている置換された（メチルスルホニル）フェニルフラノンであり、それらには例えば化合物３−フェニル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オン（ここではロフェコキシブともいう）（ＩＶ）がある。
【０００５】
【化５】
2004506680.tif 000004
Ｂｅｌｌｅｙらの米国特許第５，９８１，５７６号は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として有用であると言われる更なる一連の（メチルスルホニル）フェニルフラノンを開示しており、それらには３−（１−シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンおよび３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンがある。
【０００６】
Ｄｕｂｅらの米国特許第５，８６１，４１９号は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として有用であると言われている置換されたピリジンを開示しており、それらには例えば化合物５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン（ここではエトリコキシブともいう）（Ｖ）がある。
【０００７】
【化６】
2004506680.tif 000005
ヨーロッパ特許出願第０ ８６３ １３４号は選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として有用であると言われている化合物２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンを開示している。
【０００８】
Ｃａｒｔｅｒらの米国特許第６，０３４，２５６号は選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として有用であると言われている一連のベンゾピランを開示しており、それらには化合物（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（ＶＩ）がある。
【０００９】
【化７】
2004506680.tif 000006
国際特許ＷＯ００／２４７１９号は選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として有用であると言われている置換されたピリダジノンを開示しており、それらには化合物２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンがある。
【００１０】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の調製組成物、特に嚥下が容易な組成物が必要とされている。嚥下が容易な薬剤運搬系によって、特に年配者、幼児、および慣例的な経口製剤の嚥下が困難な他の患者群にとって、従来の剤形にまさる多くの利益を得ることができる。
【００１１】
通常の経口剤形、例えば錠剤、ピル、またはカプセルは、一般に水と共に嚥下しなければならない。嚥下能力が低い多くの小児および年配患者はそれらの剤形の嚥下を好まない、または嚥下することができない。
【００１２】
粉末および顆粒も一般的に使用される経口剤形である。しかしながら、これらの製剤は口腔内に残存する傾向があるため、完全に嚥下することは困難でありうる。場合によっては粉末剤形を服用する患者は粉末で息が詰まるか、または義歯の下部に顆粒が入ることによって痛みもしくは不快感を感じうる。更に、粉末および顆粒は一般的に包装を裂いたり破いたりしてからでなければ使用できず、この作業は年配者にとって多くの場合、実行が困難である。
【００１３】
更に、粉末および顆粒剤形は、一般に摂取の前に好適な量の水または他の液体キャリアーで希釈しなければならないため、服用に不便である。これは疼痛を迅速に緩和するために薬物投与が必要とされる場合に特に問題であり、それは一日を通じて常に水が容易に入手できる訳ではないためである。更に、液体に溶解または懸濁した後に服用する粉末または顆粒は失禁を患う年配患者には困難であり、それは就寝前に相対的に多量の液体ベースの薬物を服用すると、夜間に排尿の問題を経験しうるからである。
【００１４】
シロップおよびエリキシルは一般的に使用される更なる経口剤形である。しかしながら、年配患者や他の正確な計量が困難な患者は適切な用量を服用することができないと考えられ、従って投与の度に補助を必要とする。
【００１５】
国際特許ＷＯ００／３２１８９号（参照により本明細書に組み込まれる）はセレコキシブの種々の経口製剤を開示している。しかしながら、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含有する組成物の嚥下容易な製剤は開示されていない。
【００１６】
増加する年配者人口を考慮すれば、年齢に関係する兆候を治療するための安全で有効性の高い、嚥下容易な医薬品で、年配者が自分で管理および服用するのに便宜であるものの開発が非常に重要になってきている。
【００１７】
米国特許第５，５７６，０１４号（参照により本明細書に組み込まれる）は湿式造粒法によって調製される口内溶解性圧縮成型錠を開示しているが、そこでは成型能力の低い糖を成型能力の高い糖と共に顆粒化して顆粒を生成し、次いでこれを圧縮して成型錠とする。得られる成型錠は薬剤を導入することができ、これは口腔内で迅速に崩壊および溶解するが、製造および流通の際に破砕しないような十分な硬度を保持しないと言われている。米国特許第５，５７６，０１４号の圧縮成型錠は“速溶性錠剤（ｆａｓｔ−ｍｅｌｔ ｔａｂｌｅｔ）”として知られるタイプの剤形であり、通常、キャリアー物質（一般的には糖）を伴い、口内での薬剤の迅速な溶解または分散を伴い、通常、唾液に含まれるもの以外に水を必要としない。そのような錠剤に調製された薬剤は嚥下が容易である。
【００１８】
ここで使用する“速溶性（ｆａｓｔ−ｍｅｌｔ）”という用語は、被験体への経口投与に際して口腔内で崩壊し、それによって嚥下およびその後の吸収によって薬剤を（一般的には粒子状で）放出して胃腸管へ吸収されるようなキャリアーからなるマトリックスに活性物質または薬剤が分配または分散される、錠剤のような組成物をいう。“口腔”という用語は口の内部全体を含み、口腔前庭（歯および歯肉の前の口腔部分）だけでなく、舌下および舌上の空間も含む。
【００１９】
治療的有効性のために高用量が必要な薬剤に関して、治療的用量を提供するために必要とされる速溶性錠剤の大きなサイズは制限的な因子となりうる。錠剤のサイズを小さくするために、所定の製剤において薬剤の負荷量を増加させることができる。しかしながら、一般的な速溶性錠剤は錠剤中の活性物質の相対量が増加するに従ってその迅速な崩壊性を失い始め、これは少なくとも一部には、易溶の、および／または崩壊可能なキャリアーの量がそれに対応して減少するためである。あるいはまた、薬剤の負荷量が少ない錠剤を数個服用する必要があり、これは患者において不便であり、服薬の遵守が低下しうる。
【００２０】
しかしながら、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤には速溶性錠剤としての製剤としてある種の手応えがある。例えば多くの選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン）、エトリコキシブ、およびロフェコキシブを含む）は水性媒質への溶解度が非常に低い。更に、いくつかのもの（例えばセレコキシブ）は相対的に高投与量を必要とする。またセレコキシブは独特の物理的および化学的特性、例えば静電および粘着性、かさ密度の低さ、圧縮性の低さ、および流動性の低さの結果として、困難を示す。
【００２１】
少なくとも一部にはそれらの特性のために、セレコキシブの結晶は混合の際に分離して凝集し、好ましくないセレコキシブの大きな不溶性の凝集物を含有する不均質に混合された組成物となる傾向がある。従ってセレコキシブを含有する速溶性組成物で、口内で迅速かつ完全に崩壊するための好適な混合均質性を有するものを調製するのは困難である。
【００２２】
低溶解度の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えばセレコキシブ）の速溶性製剤で、口内で迅速かつ完全に崩壊するための好適な混合均質性を有するものを提供することは当該分野において大いに所望される進歩である。
【００２３】
発明の概要
本発明によれば、今回、被験体の口腔に投与してシクロオキシゲナーゼ−２が介在する症状、障害、または疾病を治療または予防するための成型物（例えば錠剤）を提供し、この成型物は治療的有効量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤と薬剤的に許容しうる添加剤キャリアー系（１つ以上の炭化水素を主成分とする）の成型可能な混合物を含有し、ここで成型物中の成分および量、そして成型物を調製する方法は成型物が口腔で迅速な崩壊性を示すように選択され、成型可能な混合物は湿式増粒法を必要としない製造工程で調製される。
【００２４】
薬剤と添加剤キャリアー系の混合物調製のために湿式造粒法を必要としない製造工程を選択することによって、１つ以上の以下の利点が得られる：
（ａ）成型物調製のための全工程が簡易化される（例えば必要とされる工程数が少なくなる）；
（ｂ）薬剤の物理的または化学的特性に起因する顆粒化の際の問題を回避できる；
（ｃ）より迅速に崩壊する成型物を提供することができる；
（ｄ）成型物の感覚刺激性（例えば口内での感触（“ｍｏｕｔｈ ｆｅｅｌ”））を向上することができる；
（ｅ）成型物の、取り扱い、包装、包装からの除去などの際の破砕または摩耗に対する耐性を向上できる；
（ｆ）成型物の形態（例えばサイズまたは形状）におけるより高いフレキシビリティーが得られる。
【００２５】
必須ではない湿式増粒工程が混合物調製のための製造工程に加えられるとしても、その製造工程がここに定義する“湿式増粒法を必要としない”ものであることに変わりはないことは理解されるであろう。換言すれば、それらの湿式増粒工程が成型可能な混合物を提供する、またはここで必要とされる口腔での迅速な崩壊を示す成型物を提供するのに必要とされない限り、成型物またはそれを調製する方法が便宜的に湿式増粒の工程を含むことによって本発明の範囲から逸脱することはない。更に、湿式増粒を含む加工法による特定の添加剤の前調製を行ったとしても、その成分と成型物を構成する他のものとの混合に湿式増粒工程が必要ではない限りは、その添加剤を含有する成型物を本発明の範囲から逸脱させるものとはみなさない。
【００２６】
本発明の成型物を調製するのに好適な方法には、それに限定される訳ではないが、実質的には以下に挙げる特許のいずれかに開示される方法があり、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤である活性物質に必要とされる改変法がこれに伴う。製薬業界の技術者はそれらの改変を容易に行うことができる。以下に挙げる特許が種々の方法を開示し、それらのうちのあるものが湿式増粒工程を有する場合、理解されるように、本発明の目的では調製方法はそれらの湿式増粒工程を必要としないように選択されるべきである。これらの特許は参照により本明細書の一部として組み込まれる。
【００２７】
米国特許第３，８８５，０２６号（ＨｅｉｎｅｍａｎｎおよびＲｏｔｈｅ）
米国特許第４，１３４，９４３号（Ｋｎｉｔｓｃｈら）
米国特許第４，３０５，５０２号（ＧｒｅｇｏｒｙおよびＨｏ）
米国特許第４，３７１，５１６号（Ｇｒｅｇｏｒｙら）
米国特許第４，４１４，１９８号（Ｍｉｃｈａｅｌｓｏｎ）
米国特許第４，８５５，３２６号（Ｆｕｉｓｚ）
米国特許第４，９４６，６８４号（Ｂｌａｎｋら）
米国特許第５，０７３，３７４号（ＭｃＣａｒｔｙ）
米国特許第５，１７８，８７８号（Ｗｅｈｌｉｎｇら）
米国特許第５，２９８，２６１号（Ｐｅｂｌｅｙら）
米国特許第５，４０１，５１４号（Ｊｕｃｈら）
米国特許第５，４６４，６３２号（Ｃｏｕｓｉｎら）
米国特許第５，４６６，４６４号（ＭａｓａｋｉおよびＢａｎ）
米国特許第５，０８２，６６７号（Ｖａｎ Ｓｃｏｉｋ）
米国特許第５，５０１，８６１号（Ｍａｋｉｎｏら）
米国特許第５，５０３，８４６号（Ｗｅｈｌｉｎｇら）
米国特許第５，５８７，１７２号（Ｃｈｅｒｕｋｕｒｉら）
米国特許第５，５８７，１８０号（ＡｌｌｅｎおよびＷａｎｇ）
米国特許第５，６０７，６９７号（Ａｌｋｉｒｅら）
米国特許第５，６２２，７１９号（Ｍｙｅｒｓら）
米国特許第５，６５３，９２６号（ＢｏｇｕｅおよびＭｙｅｒｓ）
米国特許第５，６６２，８４９号（ＢｏｇｕｅおよびＭｙｅｒｓ）
米国特許第５，７３３，５７７号（Ｍｙｅｒｓら）
米国特許第５，７６２，９６１号（ＲｏｓｅｒおよびＢｌａｉｒ）
米国特許第５，８０７，５７６号（Ａｌｌｅｎら）
米国特許第５，８３７，２８５号（Ｎａｋａｍｉｃｈｉら）
米国特許第５，８６９，０９８号（Ｍｉｓｒａら）
米国特許第５，８７６，７５９号（Ｇｏｗａｎ）
米国特許第５，９３９，０９１号（ＥｏｇａおよびＶａｌｉａ）
米国特許第５，９５８，４５３号（Ｏｈｎｏら）
米国特許第６，０１０，７１９号（ＲｅｍｏｎおよびＣｏｒｖｅｌｅｙｎ）
米国特許第６，０２４，９８１号（Ｋｈａｎｋａｒｉら）
国際特許ＷＯ００／４７２３３号
上記のいくつか、および他の、速溶性錠剤の調製へのアプローチはＣｈａｎｇら（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２０００年６月， ｐｐ５２−５８）によって要約されている。
【００２８】
ここに記載する添加剤キャリアー系が１つ以上の炭化水素を“主成分とする”という記述は、理解されるように、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤と共に生成される成型可能な混合物において炭化水素が全ての添加剤の５０重量％より多くを構成することを意味する。添加剤キャリアー系において有用な炭化水素には天然および修飾セルロース、天然および修飾デンプン、単糖、二糖、およびオリゴ糖類、そして糖アルコールがある。“糖類”という用語はここでは１から約６糖単位を有する糖または糖アルコールを示す。好ましい炭化水素は糖類、より好ましくは単糖および二糖類である。
【００２９】
本発明はまた、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の速溶性経口剤形として好適な成型物を調製する方法も提供し、該方法は以下を含む：治療的有効量の薬剤を１つ以上の炭化水素を主成分とする添加剤キャリアー系と共に、湿式増粒法を伴わずに完全に混合し、成型可能な混合物を生成する工程；および単位投与量の成型可能な混合物を鋳型で成型して成型物とする工程。
【００３０】
方法は例証的に、実質的に上で引用した特許のいずれかに記載されるような方法に活性薬剤としての選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤に好適な改変を施与したものに従う。
【００３１】
ここでいう“単位投与量”は、口内への１回の投与に意図される薬剤の量を含有する成型可能な混合物の量をいう。成型可能な混合物が液体または半液体、例えばペーストである場合、成型工程は好適な型に配して（例えば加熱によって、真空で、またはフリーズドライ（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｎｇ）によって）乾燥することによって行うことができる。あるいはまた、成型工程は（例えば錠剤化プレス（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ｐｒｅｓｓ）での）圧縮によって行うことができる。
【００３２】
本発明の好ましい成型物は錠剤である。好ましい錠剤は標準的なｉｎ ｖｉｔｒｏの崩壊アッセイ（例えば米国薬局方２４（２０００）、試験番号７０１に従って行う）に配した後、約３０から約３００秒以内に崩壊し、そして／または被験体の口腔に配した後、約５から約６０秒以内に崩壊する。好ましくは、それらの錠剤は約１ｋｐから約１０ｋｐの硬度を有する。それらの速溶性経口錠剤によって、これまでに存在しなかったような、効率的に製造され、利便性が高く、嚥下が容易な選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の剤形が提供される。
【００３３】
本発明はまた、本発明の組成物の治療および／または予防のための使用法、そして医薬品を調製するための本発明の組成物の使用法も提供する。本発明の他の特徴は、一部は明らかであり、また、一部は以下に示す。
【００３４】
発明の詳細な説明
上記のように、本発明は以下を含む方法を提供する：治療的有効量の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を１つ以上の炭化水素を主成分とする添加剤キャリアー系と共に、湿式増粒法を伴わずに完全に混合し、成型可能な混合物を生成する工程；および単位投与量の成型可能な混合物を鋳型で成型して成型物とする工程。成型物は薬剤の速溶性経口製剤として有用であり、それ自体、本発明の更なる態様である。
【００３５】
本発明の方法および成型物は水への溶解度が約１ｍｇ／ｍｌ未満である選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害化合物に特に有用である。特に、本発明の方法および成型物は式（ＶＩＩ）を有する化合物に好適である：
【００３６】
【化８】
2004506680.tif 000007
式中、Ｒ３はメチルまたはアミノ基であり、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルもしくはアルコキシ基であり、ＸはＮまたはＣＲ５であり、ここでＲ５は水素またはハロゲンであり、そしてＹおよびＺは独立して炭素または窒素原子であり、これは未置換の、または１つ以上の位置がオキソ、ハロ、メチル、もしくはハロメチル基で置換された５からは６員環の隣接原子である。それらの５からは６員環で好ましいのはシクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソキサゾール、およびピリジン環で、置換位置が１つを超えないものである。
【００３７】
例として、本発明の方法および組成物はセレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンに好適であり、特にセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブ、更に特定すればセレコキシブおよびバルデコキシブに好適である。
【００３８】
本発明について特にセレコキシブに関して例証するが、理解されるように、場合により、水への溶解度が低い他の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害化合物を、ここに記載する特定の方法および成型物において、全体または部分的にセレコキシブの代わりに使用してもよい。
【００３９】
本発明の方法および成型物に使用されるセレコキシブは、それ自体、周知の方法、例えば米国特許第５，４６６，８２３号（Ｔａｌｌｅｙら）または米国特許第５，８９２，０５３号（ＺｈｉおよびＮｅｗａｚ）に記載される方法で調製することができる（それらの特許はいずれも参照により本明細書に組み込まれる）。他の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、それ自体、周知の方法で調製することができ、それらにはその薬剤を開示している特許（例えばバルデコキシブの場合は上記の米国特許第５，６３３，２７２号、およびロフェコキシブの場合は米国特許第５，４７４，９９５号）に記載される方法がある。
【００４０】
本発明のセレコキシブ剤形は好ましくは約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、より好ましくは約２５ｍｇから約４００ｍｇ、最も好ましくは約５０ｍｇから約２００ｍｇの１日投与量のセレコキシブを含有する。
【００４１】
他の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤では、１日の投与量はそれらの薬剤の治療的有効量として知られる範囲内にすることができる。好ましくは、１日投与量は、すぐ上に記載した１日投与量範囲のセレコキシブと治療的に同等となる範囲である。
【００４２】
セレコキシブが選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤である場合の本発明の成型物１個は一般に、約１０ｍｇから約４００ｍｇのセレコキシブ、例えば１０、２０、３７．５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、または４００ｍｇの用量のセレコキシブを含有する。好ましくはそれらの成型物は約２５ｍｇから約４００ｍｇのセレコキシブを含有する。更に好ましくはそれらの成型物は約５０ｍｇから約２００ｍｇのセレコキシブを含有する。特定の単位投与量は、使用される所望の投与頻度に合わせて、明示された１日投与量となるように選択できる。症状または障害を治療するために投与される単位用量および投与計画は種々の因子（被験体の年齢、体重、性別、および病状、症状または障害の重篤度、投与の経路および頻度、そして選択される特定の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む）に依存し、従って種々に変化しうる。しかしながらほとんどの目的では、１日１回または１日２回の投与計画で所望の治療効果が得られると考えられる。
【００４３】
セレコキシブは本発明の成型物中に、最低約１重量％、好ましくは約４重量％、より好ましくは約１０重量％、更に好ましくは約２０重量％の濃度で含有される。選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤がセレコキシブ以外のものでセレコキシブより低い用量で治療的有効性を有する場合、最低濃度はすぐ上にセレコキシブに関して記載したものより低くなりうる；例えばバルデコキシブの場合、薬剤は最低約０．１重量％の濃度で含有されてもよい。セレコキシブは成型物中に最大約６０重量％、より一般的には約５０重量％の濃度で含有できる。
【００４４】
このように、一般に選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は組成物の約０．１重量％から約６０重量％の量、より好ましくは約１重量％から約６０重量％の量、更に好ましくは約４重量％から約６０重量％の量、更により好ましくは約１０重量％から約６０重量％の量、そして最も好ましくは約２０重量％から約６０重量％の量、例えば約５０％の量で含有される。
【００４５】
本発明の成型物（ここでは組成物とも言う）はシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）が介在する広範な障害の治療および予防に有用であり、それらには（限定される訳ではないが）炎症、疼痛、および／または発熱を特徴とする障害がある。それらの組成物は、（例えば関節炎の治療において）抗炎症剤として特に有用であり、ＣＯＸ−１よりＣＯＸ−２が優位であるような選択性がない従来の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）より有害な副作用が有意に少ないという更なる利点を有する。特に、それらの組成物は従来のＮＳＡＩＤと比較して、胃腸管毒性および胃腸管炎症（上部胃腸管の潰瘍および出血を含む）の可能性が低く、腎臓への副作用（例えば体液貯留および高血圧の増悪を誘引する腎機能低下）の可能性が低く、血小板機能の阻害を含む出血時間への影響が低く、そしてアスピリン過敏性喘息患者における喘息発作を誘導する能力が低い可能性がある。従って、選択的ＣＯＸ−２阻害剤を含有する本発明の組成物は、ＮＳＡＩＤが禁忌とされる場合、例えば消化管潰瘍（ｐｅｐｔｉｃ ｕｌｃｅｒｓ）、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎に罹患した、もしくは以下の再発歴がある患者：胃腸管障害；胃腸管出血、凝血障害（貧血、例えば低プロトロンビン血症、血友病、または他の出血の問題を含む）；腎臓病、または手術前の患者もしくは凝固阻止剤を服用している患者において、従来のＮＳＡＩＤの代替として特に有用である。
【００４６】
それらの組成物は関節炎障害の治療に有用であり、それらには、限定される訳ではないがリウマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、および若年性関節炎がある。
【００４７】
それらの組成物は喘息、気管支炎、月経痙攣、早期産、腱炎、滑液包炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウィルス感染、アポトーシス（ＨＩＶ誘導型アポトーシスを含む）、腰痛、肝臓病（肝炎を含む）、皮膚関連の症状（例えば乾癬、湿疹、座瘡、火傷、皮膚炎、および紫外線照射による損傷（日焼けを含む））、そして手術後炎症（白内障手術または屈折矯正手術のような眼の手術後のものを含む）の治療にも有用である。
【００４８】
それらの組成物は胃腸管症状、例えば炎症性腸疾患、クローン病、腸炎、過敏性腸症候群、および潰瘍性大腸炎の治療に有用である。
それらの組成物は以下のような疾病における炎症の治療に有用である：偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、ｓｃｌｅｏｄｏｍａ、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、神経筋接合部疾患（重症筋無力症を含む）、白質疾患（多発性硬化症を含む）、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、外傷後の腫張（脳浮腫を含む）、心筋虚血など。
【００４９】
それらの組成物は眼の疾病（例えば網膜炎、強膜炎、上強膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼部光恐怖症）および眼球組織への急性外傷の治療に有用である。
【００５０】
それらの組成物は肺炎（例えばウィルス感染および嚢胞性線維症に関連するもの）、および骨吸収（例えば骨粗鬆症に関連するもの）の治療に有用である。
それらの組成物はある種の中枢神経系障害、例えば皮質痴呆（アルツハイマー病を含む）、神経変性、および発作、虚血、および外傷に起因する中枢神経系の損傷の治療に有用である。このような状況においての“治療”という用語は痴呆（アルツハイマー病、血管性痴呆、多発性梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール痴呆、および老年痴呆）の部分的または完全な阻害を含む。
【００５１】
それらの組成物はアレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群、内毒素ショック症候群、および肝臓病の治療に有用である。
それらの組成物は疼痛（限定される訳ではないが手術後疼痛、歯痛、筋肉痛、および癌に起因する疼痛がある）の治療に有用である。例えばそれらの組成物は種々の症状における疼痛、発熱、および炎症の軽減に有用であり、それらの症状には以下がある：リウマチ熱、インフルエンザおよび他のウィルス感染（一般的な感冒を含む）、腰痛および頚痛、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫および筋挫傷、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、関節炎（リウマチ性関節炎を含む）、変形性関節疾患（骨関節炎）、痛風および強直性脊椎炎、滑液包炎、火傷、そして手術および歯科治療後の外傷。
【００５２】
それらの組成物は、それに限定される訳ではないが、被験体における炎症関連心血管障害の治療および予防に有用である。それらの組成物は以下の治療および予防に有用である：血管疾患、冠状動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、動脈硬化、アテローム性動脈硬化（心臓移植アテローム性動脈硬化を含む）、心筋梗塞、塞栓症、卒中、血栓症（静脈血栓症を含む）、アンギナ（不安定狭心症を含む）、ｃｏｒｏｎａｒｙ ｐｌａｑｕｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、細菌誘導型炎症（クラミジア誘導型炎症を含む）、ウィルス誘導型炎症、および外科手術、例えば血管移植（冠状動脈バイパス手術を含む）、血管再生術（血管形成術、ステント挿入、動脈内膜切除を含む）、または他の動脈、静脈、および毛管に関係する浸襲性（ｉｎｖａｓｉｖｅ）処置。
【００５３】
それらの組成物は、限定される訳ではないが、被験体における（例えば腫瘍性血管新生を阻害するための）血管新生に関連する障害の治療に有用である。それらの組成物は以下の治療に有用である：異常増殖（転移を含む）；眼科的症状、例えば角膜移植後拒絶反応、眼部血管新生、網膜血管新生（外傷または感染後の血管新生を含む）、糖尿病性網膜症、黄斑変性、水晶体後方線維増殖および緑内障（血管新生緑内障を含む）；潰瘍性疾患（例えば胃潰瘍）；病理学的（しかし非悪性の）症状、例えば血管腫（幼児性血管腫を含む）、鼻咽頭の血管腺腫、無血管性骨壊死、そして子宮内膜症のような女性生殖系障害。
【００５４】
それらの組成物は例えば以下のような癌を含む良性および悪性腫瘍／新生物の予防または治療に有用である：結腸直腸癌、脳腫瘍、骨腫瘍、上皮細胞誘導型新生物（上皮癌）（例えば基底細胞癌）、腺癌、胃腸管癌（例えば口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、大腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌、肺癌、乳癌および皮膚癌（例えば扁平上皮癌および基底細胞癌）、前立腺癌、腎細胞癌、そして全身にわたる上皮細胞を冒す他の既知の癌。本発明の組成物がその治療に特に有用であると考えられる異常増殖は胃腸管癌、バレット食道、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、肺癌、乳癌、および皮膚癌（例えば扁平上皮細胞および基底細胞癌）である。また、本発明の組成物を使用して放射線治療に伴って起こる線維形成を治療することもできる。それらの組成物を使用して腺腫性ポリープを有する被験体（家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）患者を含む）を治療することができる。更にそれらの組成物を使用してＦＡＰのリスクを有する患者におけるポリープの発生を予防することができる。
【００５５】
それらの組成物は収縮性プロスタノイド（ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｓ）の合成を阻害することによってプロスタノイドによって誘導される平滑筋の収縮を阻害し、従って月経困難、早期産、喘息、および好酸球関連障害の治療に使用することができる。それらはまた、（特に閉経後の女性における）骨の減少の低下（すなわち骨粗鬆症の治療）および緑内障の治療にも使用できる。
【００５６】
本発明の組成物の好ましい使用はリウマチ性関節炎および骨関節炎の治療、一般的な疼痛管理（特に口腔手術後の疼痛、一般の手術後の疼痛、整形手術後の疼痛、および骨関節炎の急性激発）、アルツハイマー病の治療、および大腸癌の化学予防（ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）である。
【００５７】
リウマチ性関節炎または骨関節炎の治療では、それらの本発明の組成物を使用して約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約６００ｍｇ、より好ましくは約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、更に好ましくは約１７５ｍｇから約４００ｍｇ、例えば約２００ｍｇのセレコキシブの１日投与量を提供することができる。セレコキシブの１日投与量は約０．７から約１３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１．３から約８ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約２から約６．７ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは約２．３から約５．３ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約２．７ｍｇ／ｋｇ体重であるのが、本発明の組成物で投与される場合、一般に好適である。１日投与量を１日１回から約４回、好ましくは１日１回または２回で投与することができる。
【００５８】
アルツハイマー病または癌の治療では、それらの本発明の組成物を使用して約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約８００ｍｇ、より好ましくは約１５０ｍｇから約６００ｍｇ、更に好ましくは約１７５ｍｇから約４００ｍｇ、例えば約４００ｍｇのセレコキシブの１日投与量を提供することができる。１日投与量は約０．７から約１３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１．３から約１０．７ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約２から約８ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは約２．３から約５．３ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約５．３ｍｇ／ｋｇ体重であるのが、本発明の組成物で投与される場合、一般に好適である。１日投与量を１日１回から約４回、好ましくは１日１回または２回で投与することができる。
【００５９】
一般的な疼痛管理、そして特に頭痛および偏頭痛の治療および予防では、それらの本発明の組成物を使用して約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約６００ｍｇ、より好ましくは約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、更に好ましくは約１７５ｍｇから約４００ｍｇ、例えば約２００ｍｇのセレコキシブの１日投与量を提供することができる。セレコキシブの１日投与量は約０．７から約１３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１．３から約８ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約２から約６．７ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは約２．３から約５．３ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約２．７ｍｇ／ｋｇ体重であるのが、本発明の組成物で投与される場合、一般に好適である。１日投与量を１日１回から約４回で投与することができる。５０ｍｇ投与単位１個を１日４回、１００ｍｇ投与単位１個もしくは５０ｍｇ投与単位２個を１日２回、または２００ｍｇ投与単位１個、１００ｍｇ投与単位２個、もしくは５０ｍｇ投与単位４個を１日１回の割合での投与するのが好ましい。
【００６０】
セレコキシブ以外の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤では、好適な投与量は上に引用した特許文献を参照して選択することができる。
ヒトの治療に有用である他に、本発明の組成物はペット（ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ａｎｉｍａｌｓ）、外来動物、家畜など、特に齧歯動物を含む哺乳動物の獣医治療にも有用である。特に本発明の組成物はウマ、イヌ、およびネコにおけるシクロオキシゲナーゼ−２が介在する障害の獣医治療に有用である。
【００６１】
本発明はまた、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤での治療が必要とされる症状または障害の治療方法にも関し、方法はそれを必要とする患者に本発明の組成物の１つ以上を経口投与することを含む。症状または障害を予防する、緩和する、または改善するための投与計画は好ましくは１日１回または１日２回の治療に相当するが、種々の因子によって修正することができる。それらには患者の型、年齢、体重、性別、食事、および病状、そして障害の特性および重篤度がある。従って、実際に使用する投与計画は広範にわたり、そのため、上記の好ましい投与計画から逸脱しうる。
【００６２】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤での治療が必要とされる症状または障害に罹患した患者の最初の治療は上記の投与計画で開始することができる。一般に治療は数週間から数ヶ月または数年間にわたって、症状または障害が制御または除去されるまで継続される。本発明の組成物での治療を受けている患者を当該分野で知られるいずれかの方法で定期的にモニタリングし、治療の有効性を確認することができる。それらのモニタリングから得られるデータを継続的に分析することによって治療中に治療計画を修正し、その間のいずれの時点でも最適な有効量の薬剤を投与し、また治療の存続期間を決定できるようにすることができる。このように、治療計画および投与スケジュールを治療過程にわたって合理的に修正し、十分な有効性を示す最少量の薬剤を投与し、また、症状または障害をうまく治療するのに必要な期間のみ投与を継続できるようにすることができる。
【００６３】
本組成物をオピオイドおよび他の鎮痛剤との併用療法で使用することができ、それらには中でも以下がある：麻酔性鎮痛剤、Ｍｕ受容体アンタゴニスト、Ｋａｐｐａ受容体アンタゴニスト、非麻酔性（すなわち非嗜癖性）鎮痛剤、ｍｏｎａｍｉｎｅ取込み阻害剤、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、Ｐ物質アンタゴニスト、ニューロキニン（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ）−１受容体アンタゴニスト、およびナトリウムチャンネル遮断薬。好ましい併用療法は本発明の組成物と、以下から選択される１つ以上の化合物との使用を含む：アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸（アスピリン）、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、ビス（アセチルサリチル酸）アルミニウム、アンフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシブチル酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム、ａｍｔｏｌｍｅｔｉｎ ｇｕａｃｉｌ、アニレリジン、アンチピリン、サリチル酸アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベンダザック、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベジトラミド、α−ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ、ブコローム、ブフェキサマック、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトファノール、アセチルサリチル酸カルシウム、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラック、クローブ、コデイン、臭化コデインメチル、リン酸コデイン、硫酸コデイン、クロプロパミド、クロテタミド、デソモルフィン、デキソキサドロール、デキシトロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジクロフェナクナトリウム、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフルニサール、ジヒドロコデイン、エノール酢酸ジヒドロコデイノン、ジヒドロモルフィン、アセチルサリチル酸ジヒドロアルミニウム、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナミン酸、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサレート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトドラック、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェタニル、フェンチアザック、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルオレソン、フルピルチン、フルプロカゾン、フルルビプロフェ��、ホスフォサール、ゲンチジン酸、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、グアヤズレン（ｇｕａｉａｚｕｌｅｎｅ）、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパック、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミド、レボルファノール、ロフェンタニル、ロナゾラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、アセチルサリチル酸リジン、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メペリジン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、塩酸メタドン、メトトリメプラジン、メチアジン酸、メトホリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラック、モラゾン、モルフィン、塩酸モルフィン、硫酸モルフィン、サリチル酸モルフィン、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、サリチル酸１−ナフチル、ナプロキセン、ナルセイン、ナフォパム、ニコモルフィン、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オルサラジン、オピウム、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピプロフェン、ピラゾラック、ピリトラミド、ピロキシカム、ピラノプロフェン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロカゾン、プロチジン酸、ラミフェナゾン、レミフェタニル、メチル硫酸リマゾリウム、サラセタニド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル硫酸、ｓａｌｓａｌｔｅ、サルベリン、シメトリド、サリチル酸ナトリウム、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダック、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、タニダップ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、およびゾメピラック（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， １２版（１９９６）， Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃａｔｅｇｏｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ， “鎮痛剤（ａｎａｌｇｅｓｉｃ）”、“抗炎症剤（Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）”、および“解熱剤（Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ）”の見出しのリストを参照されたい）。
【００６４】
特に好ましい併用治療には本発明の組成物（例えば本発明のセレコキシブまたはバルデコキシブ組成物）とオピオイド化合物との使用が含まれ、より特定すればオピオイド化合物はコデイン、メペリジン、モルヒネ、またはその誘導体である。
【００６５】
セレコキシブ（または他の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）と組み合わせて投与すべき化合物はセレコキシブと別に調製するか、または本発明の組成物中にセレコキシブと共調製することができる。セレコキシブを第２の薬剤（例えばオピオイド剤）と共調製する場合、第２の薬剤を即時放出、迅速開始、持続放出、または２重放出型に調製することができる。
【００６６】
本発明の態様では、特にシクロオキシゲナーゼ−２が介在する症状が頭痛または偏頭痛の場合、本選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤組成物を血管調節剤（ｖａｓｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、好ましくは血管調節効果を有するキサンチン誘導体、より好ましくはアルキルキサンチン化合物との併用療法で投与する。
【００６７】
ここに提供するアルキルキサンチン化合物を選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤と共投与する併用療法は、アルキルキサンチンが血管調節剤であってもなくても、また併用の治療的有効性が血管調節効果にどの程度関与していてもいなくても、本発明の態様に包含される。ここで使用する“アルキルキサンチン”という用語は１つ以上のＣ１−４アルキル、好ましくはメチル置換基を有するキサンチン誘導体、およびそれらのキサンチン誘導体の薬剤的に許容しうる塩を包含する。ジメチルキサンチンおよびトリメチルキサンチン（カフェイン、テオブロミン、およびテオフィリンを含む）は特に好ましい。最も好ましくはアルキルキサンチン化合物はカフェインである。
【００６８】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤および血管調節剤またはアルキルキサンチンの総投与量および相対的投与量は、頭痛または偏頭痛を伴う疼痛の緩和に治療的および／または予防的に有効であるように選択する。好適な投与量は選択される特定の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤および特定の血管調節剤またはアルキルキサンチンに依存する。例えばセレコキシブおよびカフェインの併用治療では、一般にセレコキシブは約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約６００ｍｇの１日投与量で、カフェインは約１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇから約４００ｍｇ、より好ましくは約２０ｍｇから約３００ｍｇの１日投与量で投与する。
【００６９】
併用療法の血管調節剤またはアルキルキサンチン成分は好適な剤形で、好適な経路（好ましくは経口）で投与できる。血管調節剤またはアルキルキサンチンは場合により、本発明の成型物中に選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤と共調製することができる。従って、本発明の成型物は場合により、アミノスルホニルを含有する選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤および血管調節剤またはアルキルキサンチン（例えばカフェイン）の両方を上記の投与量と一致する総量および相対量で含有する。
【００７０】
本態様の組成物中の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤および血管調節剤またはアルキルキサンチンの量に関する“疼痛を緩和するのに有効な総量および相対量で”という表現は、それらの量が以下であることを意味する：（ａ）それらの成分が全体として疼痛の緩和に有効である、そして（ｂ）各成分が疼痛緩和効果に寄与する能力がある、またはありうる（他の成分がそれらの寄与を不要とするほど多量に含有されない、または含有されなかった場合）。
【００７１】
本発明の成型物中の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤のためのキャリアー系を組成する添加剤成分は少なくとも１つの薬剤的に許容しうる炭化水素を含む。炭化水素は充填剤として、膨張剤として、ウィッキング剤（ｗｉｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）として、結合剤として、および／または他の方法で機能しうる。例えば、炭化水素は以下から選択できる：天然または修飾セルロース（例えば微結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、天然または修飾デンプン（例えばコーンスターチ、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど）、そして単糖、二糖、および６糖単位までを有するオリゴ糖（糖および糖アルコールを含む。例えばエリトリトール、グルコース、ラクトース、マルチトール、マルトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、キシリトールなど）。
【００７２】
好ましくはキャリアー系に実質的に含有される少なくとも１つの炭化水素は糖および糖アルコールから選択され、より好ましくは口中で迅速に溶解するもの、最も好ましくは迅速に溶解して甘味を提供するものである。高い成型性を有する糖および糖アルコール（例えばマルチトール、マルトース、およびソルビトール）並びに成型性の低い糖および糖アルコール（特に顆粒型とは対照的に微粒子である場合。例えばグルコース、ラクトース、マンニトール、スクロース、およびキシリトール）は有用でありうる。
【００７３】
好適な炭化水素の選択は、速溶性経口製剤を調製する方法について記載する上記の特許を参照して容易に行うことができる。
１つ以上の炭化水素は本発明の成型物中に、成型物の約２０重量％から約９０重量％、好ましくは約２０重量％から約６０重量％、より好ましくは約２５重量％から約５０重量％、例えば約４０重量％の総量で含有される。
【００７４】
場合により、本発明の成型物は１つ以上の更なる薬剤的に許容しうる添加剤を含有することができ、それらには、限定されるわけではないが結合剤、湿潤剤、水溶性潤滑剤、水不溶性潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、甘味料、着香料、発泡剤、着色料などがある。それらの場合による更なる成分は成型物の他の成分と物理的および化学的に相容性を有するべきであり、また受容者に有害であってはならない。好適な添加剤の選択は、速溶性経口製剤を調製する方法を記載する上記の特許を参照して容易に行うことができる。以下に例証的に記載する添加剤のいくつかは炭化水素であり、従って既に上記の炭化水素の分類に含まれる。
【００７５】
本発明の成型物中に任意に含有される薬剤的に許容しうる結合剤には以下のものがある（個別で、または組み合わせて）：ガム、ポリペプチド、天然および修飾デンプン、セルロース物質、アルギン酸およびその塩、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート、ケイ酸塩、およびベントナイト。
【００７６】
好ましいガムにはアカシアガム、カラゲナンガム、グアガム、ローカストビーンガム、インドガム、トラガカントガム、およびキサンタンガムがある。好ましいポリペプチドはゼラチンである。好ましいデンプンにはコーンスターチおよびα化デンプンがある。好ましいセルロース物質には微結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびその塩、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムがある。好ましいアルギン酸塩はアルギン酸ナトリウムである。好ましいケイ酸塩はケイ酸アルミニウムマグネシウムである。
【００７７】
場合により、１つ以上の結合剤を成型物の約１重量％から約１０重量％、好ましくは約１重量％から約７．５重量％、より好ましくは約１重量％から約５重量％の総量で含有する。
【００７８】
場合によって本発明の成型物中に含有できる薬剤的に許容しうる湿潤剤には、界面活性剤、親水性ポリマー、およびある種の粘土が個別で、または組み合わせて含まれる。湿潤剤は調製過程において疎水性薬剤（例えばセレコキシブ）の湿潤を促進するのに有用でありうる。
【００７９】
有用でありうる界面活性剤の非制限的な例として以下がある：４級アンモニウム化合物（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、および塩化セチルピリジニウム）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（例えばノノキシノール（ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ）９、ノノキシノール１０、およびオクロキシノール９）、ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのブロック共重合体）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよびオイル（例えばポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノ−およびジ−グリセリド、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油、およびポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えばポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン（４０））、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（例えばポリソルビタン２０およびポリソルビタン８０）、プロピレングリコール脂肪酸エステル（例えばラウリン酸ポリプロピレングリコール）、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸およびその塩（例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウム、およびオレイン酸トリエタノールアミン）、グリセロール脂肪酸エステル（例えばモノステアリン酸グリセリル）、ソルビタンエステル（例えばモノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、およびモノステアリン酸ソルビタン）、チロキサポール、およびそれらの混合物。ラウリル硫酸ナトリウムは本発明の成型物中の好ましい湿潤剤である。
【００８０】
場合により１つ以上の湿潤剤を本発明の成型物中に、成型物の約０．０５重量％から約５重量％、好ましくは約０．０７５重量％から約２．５重量％、より好ましくは約０．２５重量％から約１重量％、例えば約０．５重量％の総量で含有する。
【００８１】
場合によって本発明の成型物中に含有できる薬剤的に許容しうる水不溶性潤滑剤にはｇｌｙｃｅｒｙｌ ｂｅｈａｐａｔｅ、ステアレート（例えばステアリン酸マグネシウム、カルシウム、およびナトリウム）、ステアリン酸、硬化植物油、コロイドシリカ、タルク、ワックス、およびそれらの混合物がある。場合により水不溶性潤滑剤を湿潤剤との混合物で使用できる（例えばステアリン酸カルシウム／ラウリル硫酸ナトリウムの混合物（例えばＳｔｅｒｏｗｅｔＴＭ）として）。
【００８２】
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物は好ましい水不溶性潤滑剤である。
場合により、１つ以上の水不溶性潤滑剤を本発明の成型物中に成型物の約０．０５重量％から約５重量％、好ましくは約０．７５重量％から約２．５重量％、より好ましくは約１重量％から約２重量％、例えば約１．５重量％の総量で含有する。
【００８３】
場合によって本発明の成型物中に含有できる薬剤的に許容しうる水溶性潤滑剤にはホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、ポリエチレングリコール（例えばＣａｒｂｏｗａｘＴＭ４０００およびＣａｒｂｏｗａｘＴＭ６０００）、オレイン酸ナトリウム、およびそれらの混合物がある。
【００８４】
場合により、１つ以上の水溶性潤滑剤を本発明の成型物中に成型物の約０．０５重量％から約５重量％、好ましくは約０．７５重量％から約２．５重量％、より好ましくは約１重量％から約２重量％、例えば約１．５重量％の総量で含有する。
【００８５】
場合によって本発明の成型物中に含有できる薬剤的に許容しうる崩壊剤には以下がある：デンプン、デンプングリコレール酸ナトリウム、粘土（例えばＶｅｅｇｕｍＴＭＨＶ）、セルロース（例えば精製セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースなど）、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）、アルギネート、α化コーンスターチ（例えばＮａｔｉｏｎａｌＴＭ１５５１およびＮａｔｉｏｎａｌＴＭ１５５０）、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ガム（例えば寒天、グアガム、ローカストビーンガム、インドガム、ペクチン、およびトラガカントガム）、およびそれらの混合物。クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムは好ましい崩壊剤である。
【００８６】
場合により、１つ以上の崩壊剤を本発明の成型物中に、成型物の約０．５重量％から約７．５重量％、好ましくは約１重量％から約５重量％、より好ましくは約１重量％から約３．５重量％の総量で含有する。
【００８７】
場合により、発泡塩を崩壊剤として使用し、本発明の速溶性錠剤の感覚刺激性を向上することができる。
例えば錠剤鋳型への錠剤化物質の流動を向上するため、打印器および鋳型への錠剤化物質の付着を防ぐため、または光沢のある錠剤を生成するために、場合によって本発明の成型物中に含有できる薬剤的に許容しうる流動促進剤には二酸化ケイ素生成物、例えば融合シリカ（例えばＣａｂｏｔ社のＣａｂ−Ｏ−ＳｉｌＴＭおよびＤｅｇｕｓｓａのＡｅｒｏｓｉｌＴＭ）がある。場合により、二酸化ケイ素を本発明の成型物中に、成型物の約０．０５重量％から約５重量％、好ましくは約０．１重量％から約２重量％、より好ましくは約０．２５重量％から約１重量％、例えば約０．５重量％の総量で含有する。
【００８８】
場合によって本発明の成型物中に甘味的有効量で含有できる薬剤的に許容しうる甘味料にはマンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、アセサルフェーム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ） Ｋ、ネオテーム（ｎｅｏｔａｍｅ）、アスパルテームなどがある。
【００８９】
場合によって本発明の成型物中に香料的有効量で含有できる薬剤的に許容しうる着香料にはペパーミント、スペアミント、グレープ、チェリー、ストロベリー、レモンなどがある。
【００９０】
本発明の成型物はいずれの好適な形態でも（オブラート（ｗａｆｅｒ）、トローチ剤、または錠剤を含む）服用できる。場合により、成型物に刻み目を入れるか、または単位投与量部分に分割するのに便利な別の方法で成型物を提供することができるが、好ましくは成型物は１回の投与量を運搬する自己充足型の（ｓｅｌｆ−ｃｏｎｔａｉｎｅｄ）剤形である。好ましい態様では、成型物は速溶性経口錠剤である。
【００９１】
本発明の錠剤はどのような所望のサイズ（例えば８ｍｍ、１０ｍｍ、１２ｍｍなど）、形状（例えば円形、楕円形、長方形など）、重量、および厚さにでも調製できる。場合により、本発明の錠剤の片面または両面にエッチングまたはモノグラムを施与することができる。
【００９２】
本発明の好ましい錠剤は標準的なｉｎ ｖｉｔｒｏ崩壊アッセイ（例えば米国薬局方２４（２０００）、試験番号７０１に従って行う）において、約３０から約３００秒以内、より好ましくは約３０から約２００秒以内、更に好ましくは約３０から約１５０秒以内に崩壊する。
【００９３】
あるいは、または更に、本発明の好ましい錠剤は被験体の口腔内に配した後、約５から約６０秒以内、より好ましくは約５から約４０秒以内、更に好ましくは約５から約３０秒以内、例えば約２５秒以内に崩壊する。
【００９４】
本発明の錠剤は他の特性の中でもサイズおよび形状、並びに組成物に依存しうる硬度を有する。錠剤の硬度は当該分野で周知のいずれかの方法によって、例えば錠剤硬度計（例えばＳｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）によって測定することができる。好ましくは本発明の組成物は約１から約１０ｋｐ、より好ましくは約１から約５ｋｐの硬度を有する。
【００９５】
好ましい態様では、本発明の固体剤形は取り扱いに十分な硬度を有し、従って嚥下可能な錠剤の場合と同様の方法で実際に使用できる。ここで使用する“取り扱いに十分な硬度”という用語は、少なくとも標準的なブリスターパックからの取り出しに耐えうる硬度、または包装、配送、運搬などのような取り扱いに耐える硬度を意味する。
【００９６】
好ましくは本発明の錠剤は、カバーシートを通して錠剤を押し出して標準的なブリスターパックから取り出す際に錠剤の破損に耐えるような最低限の硬度を有する。好適な硬度は直径約８ｍｍの錠剤で約１ｋｐ以上、直径約１０ｍｍの錠剤で約１．５ｋｐ以上、錠剤の直径が約１２ｍｍである場合は約２ｋｐ以上である。
【００９７】
別の好ましい態様では、本発明の錠剤は、多数のそれらの錠剤を個別包装せずに（例えばガラスまたはプラスチックのビンに）共に充填でき、しかも通常の輸送および取り扱いの際に実質的な破損または付着および／もしくは溶解を示さないような十分な硬度を有する。それらの包装を意図した錠剤は好ましくは約３ｋｐ以上の硬度を有する。
【００９８】
本発明の錠剤は当該分野で周知のいずれかの好適な方法で包装できる。多くの速溶性錠剤は、例えばガラスまたはプラスチックのビンまたは容器に、共に充填できる。あるいはまた、本発明の速溶性錠剤は（例えばビニールまたはホイルで）個別包装するか、または周知の型のブリスターパックに充填することができる。向上された力分散性を有するブリスターパック（例えば米国特許第５，９５４，２０４号（Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ）（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるもの）は本発明の速溶性錠剤を包装するのに特に有用であり得る。
【００９９】
本発明の錠剤は被験体の選択または症状に従っていずれかの経口投与法で服用することができる。例えば、速溶性錠剤を水無しで服用することができる。口腔内、特に頬内または舌上に配するとそれらの錠剤は唾液に暴露され、そこで迅速に崩壊する。更に口内の圧迫、例えば口蓋および舌間での圧迫、または舐めるもしくは吸うことによる圧迫を錠剤に適用することによって崩壊速度は上昇する。
【０１００】
あるいはまた、口腔を湿らせ、錠剤の崩壊を容易にするのに十分な量の水の助けを借りて本発明の錠剤を服用することができる。また、錠剤を口腔内で完全または部分的に崩壊させてから少量の水と共に嚥下することもできる。本発明の錠剤を水で直接嚥下することもできる。
【０１０１】
湿式造粒法を含まないが本発明の成型物の調製に好適である多くの方法がある。ある態様では、直接圧縮工程を含む方法で成型物を調製する。別の態様では、方法は成型工程に続く工程を含み、そこでは溶媒、好ましくは水性溶媒をフリーズドライ（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｎｇ）、真空乾燥、または凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）によって成型物から除去する。別の態様では、以下のような方法によって成型物を調製する：添加剤キャリアー系をシアフォーム（ｓｈｅａｒｆｏｒｍ）・マトリクス（すなわち綿あめのような線維の塊）として調製し、これに薬剤を添加し、成型工程は成型物を生成するためのシアフォーム・マトリクスの圧縮を含む。ここで企図される方法の一部として、所望により風味をマスキングする組成物で薬剤をコーティングすることができる。
【０１０２】
本発明の成型物を調製するためのこれらおよび他の方法の例を以下により詳細に示す。
本発明のある態様では、成型物は以下のように調製した多孔性錠剤である：不活性な容易に揮発する固体補助物質（例えばウレタン、尿素、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、ヘキサメチレンテトラミン、安息香酸、無水フタル酸、ナフタレン、カンフルなど）を含む混合物を提供し；混合物を圧縮して錠剤とし；そしてその後、補助物質を揮発させて多孔性錠剤を生成する（これは上で引用した米国特許第３，８８５，０２６号に開示されているものと実質的に同様である）。選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤および他の任意の添加剤が混合物中に含有される。
【０１０３】
本発明の別の特定の態様では、成型物は以下のように調製した多孔性錠剤である：錠剤組成物と溶媒（例えば水、シクロヘキサンなど）で、錠剤組成物に対して不活性であり、約−３０℃から約２５℃の凝固点を有するものとの混合物を生成し（溶媒は混合物の約５重量％から約８０重量％を構成する）；不活性な冷却媒質中に導入して混合物を固体化させ；溶媒の凝固点未満の温度で混合物を圧縮して錠剤を生成し；そしてその後、溶媒を揮発させて多孔性錠剤を生成する（これは上で引用した米国特許第４，１３４，９４３号に開示されているものと実質的に同様である）。選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤および他の所望の添加剤が混合物中に含有される。
【０１０４】
本発明の別の態様では、成型物は以下のように調製した錠剤である：薬剤、および水溶性もしくは水分散性キャリアー物質（例えば部分的に加水分解したゼラチンのようなポリペプチド、または加水分解したデキストラン、デキストリン、アルギン酸ナトリウムなどのような多糖）を単独で、またはポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アカシアなどのような他のキャリアー物質と混合して溶媒（好ましくは水）中に含有する溶液を含有する、または本質的にそれらからなる組成物を鋳型に配し；（例えばフリーズドライによって）溶媒を昇華させて鋳型内で錠剤とする（これは上で引用した米国特許第４，３７１，５１６号に開示されているものと実質的に同様である）。鋳型は錠剤の包装物質として好適なフィルム物質のくぼみであってもよく、その後、剥離可能なカバーシートをフィルム物質に付着させ、それによって錠剤を被覆してもよい（これは上で引用した米国特許第４，３０５，５０２号に開示されているものと実質的に同様である）。
【０１０５】
関連する態様では、方法は以下を含む：融解したトリグリセリド賦形剤に薬剤を懸濁させ；得られる懸濁液をスプレー凝固（ｓｐｒａｙ−ｃｏｎｇｅａｌｉｎｇ）させて、薬剤が封入された個々の固体粒子を生成し；薬剤を含有する粒子を水溶性かつエタノール不溶性の炭化水素（例えばフルクトース、デキストロース、ラクトース、スクロースなど）および溶媒（例えば水−エタノール混合液）と混合して湿性の塊を生成し；湿性の塊を鋳型において圧縮して錠剤を生成し；乾燥によって溶媒を除去する（これは上で引用した米国特許第５，０８２，６６７号に開示されているものと実質的に同様である）。
【０１０６】
本発明の別の態様では、成型物は以下のような迅速に水中で崩壊する錠剤である：薬剤を含有し、そしてその中に分配された少量ではあるが有効量の錠剤崩壊系を有し、これはアルギン酸および水溶性金属炭酸塩の未反応の完全混合物を、錠剤を水中に入れるとアルギン酸塩と炭酸塩を生成するような反応性を有する割合で含有する（これは上で引用した米国特許第４，４１４，１９８号に開示されているものと実質的に同様である）。
【０１０７】
本発明の別の態様では、成型物は容易に水に溶解する物質、例えばスクロース、フルクトース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、マルトースなどのような糖、またはメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩などのようなセルロース物質の線維塊を含有し、薬剤は線維塊に分配または組み込まれる（これは上で引用した米国特許第４，８５５，３２６号に開示されているものと実質的に同様である）。線維塊は綿アメを製造する方法で生成することができる。これは溶解押出し法であり、水溶性物質を含有し、そこに分散する選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含有する原料物質を溶解させ、吐糸孔を通して押し出す。得られる綿アメ様の物質を軽く圧縮して本発明の成型物を生成する。
【０１０８】
関連する態様では、以下を含む方法によって成型物を調製する：糖成分（例えば任意にデキストロース、ソルビトール、マンニトールなどのような他の糖と混合したスクロース）を場合によって界面活性剤のような結晶化促進剤と共に含有する原料物質から（例えば瞬間流出法によって）シアフォーム・マトリクスを調製し；アルコール、例えばエタノール、ポリビニルピロリドン、またはそれらの混合物のような結晶化／結合促進剤、および薬剤をシアフォーム・マトリクスに添加してシアフォーム・マトリクスを少なくとも部分的に結晶化させ；そしてその後、シアフォーム・マトリクスを圧縮して成型物を生成する（これは上で引用した米国特許第５，５８７，１７２号および第５，８６９，０９８号に開示されているものと実質的に同様である）。
【０１０９】
更なる関連する態様では、以下を含む方法によって成型物を調製する：薬剤をシアフォーム・マトリクスと混合し、得られる混合物を鋳型で圧縮し、そして圧縮した混合物を結晶化を誘導するような熱、湿度、および圧力の周囲環境に施与して固化させ、成型物を生成する（これは上で引用した米国特許第５，６２２，７１９号に開示されているものと実質的に同様である）。
【０１１０】
シアフォーム・マトリクスまたは線維状マトリクスを有する本発明のいずれの態様でも、場合により薬剤を既知の制御放出、遅延放出、または持続放出運搬系を使用して調製することができる（これは上で引用した米国特許第５，７３３，５７７号に開示されているものと実質的に同様である）。
【０１１１】
シアフォーム・マトリクスからの成型物の調製に好適な装置は、例えば上に引用した米国特許第５，６５３，９２６号および第５，６６２，８４９号に開示されている。
本発明の別の態様では、成型物は薬剤が分配されるオープン・マトリクス・ネットワーク（ｏｐｅｎ ｍａｔｒｉｘ ｎｅｔｗｏｒｋ）を含有し、オープン・マトリクス・ネットワークはガム（例えばアカシア、グアガム、キサンタンガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アルギン、寒天、カラゲナン、アラビアガムなど）と混合したマンニトールから生成される（これは上で引用した米国特許第４，９４６，６８４号に開示されているものと実質的に同様である）。
【０１１２】
本発明の別の態様では、成型物は、直接圧縮できる固形添加剤（一般的には糖、例えばスクロース、ラクトース、またはソルビトール）；潤滑剤（好ましくは水溶性潤滑剤、例えばドデシル硫酸ナトリウム）；および薬剤を含有する錠剤であり；そして、成分を混合して混合物を生成し、混合物を直接圧縮して錠剤とすることによって調製する（これは上で引用した米国特許第５，０７３，３７４号に開示されているものと実質的に同様である）。
【０１１３】
本発明の別の態様では、成型物は水または唾液で活性化される発泡性崩壊剤および薬剤を含有する微粒子を含有する錠剤である。所望により、実質的に微粒子中に保護物質と共に含有させることによって薬剤の味をマスキングすることができる（これは上で引用した米国特許第５，１７８，８７８号に開示されているものと実質的に同様である）。関連する態様では粒子状発泡対を薬剤と完全に混合するが、発泡対のそれぞれの粒子は食用酸の固体芯と食用塩基のコーティングを含有し、その量は酸と塩基の反応の際に遊離の未反応の酸の一部が残存するようなものである（これは上で引用した米国特許第５，５０３，８４６号に開示されているものと実質的に同様である）。
【０１１４】
本発明の別の態様では、成型物は以下によって生成される錠剤である：薬剤、およびガム（例えばアカシア、グアガム、キサンタンガム、トラガカントガムなど）、炭化水素ベース（例えばマンニトール、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、マルトデキストリン、コーンシロップ固形物など）、および溶媒を含有するマトリクスを含有する混合物を調製し；混合物を成型して錠剤とし；混合物を凍結し；凍結した混合物を混合物の崩壊温度より高温で真空乾燥して部分的に崩壊したマトリクスｎｅｔｗｏｒｋを生成する（これは上で引用した米国特許第５，２９８，２６１号に開示されているものと実質的に同様である）。“崩壊温度”とはマトリクスの初融点または共融温度である。
【０１１５】
本発明の別の態様では、成型物は少なくともその５０重量％が薬剤であり、不活性成分として少なくとも１つのセルロースおよび／またはセルロース誘導体、少なくとも１つの可溶性糖アルコール、少なくとも１つの甘味料、そして少なくとも１つの着香料を含有する圧縮錠剤である（これは上で引用した米国特許第５，４０１，５１４号に開示されているものと実質的に同様であるが、そこに開示されている水溶性去痰剤の代わりに選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（好ましくは低水溶性のもの）を使用する）。
【０１１６】
本発明の別の態様では、成型物は以下を含有する錠剤である：コーティングされた、またはコーティングされていない微結晶または微小顆粒の形態の薬剤、そして崩壊剤（好ましくはカルボキシメチルセルロースまたは不溶性網状ポリビニルピロリドン）、膨張剤（好ましくはデンプン、修飾デンプン（例えばカルボキシメチル化したデンプンまたは微結晶セルロース）、および任意により直接圧縮糖（例えばデキストロース）を含む添加剤の混合物（これは上で引用した米国特許第５，４６４，６３２号に開示されているものと実質的に同様である）。
【０１１７】
本発明の別の態様では、以下を含む方法によって成型物を調製する：薬剤および糖（ラクトースおよび／またはマンニトールを含む）を寒天の０．３重量％から２重量％水溶液に懸濁させて（固形成分に対して４０重量％から６０重量％の量で使用される）懸濁液を生成し；懸濁液を鋳型に充填し、そこで固めてゼリーとし；そしてその後、ゼリーを乾燥させて成型物を生成する（これは上で引用した米国特許第５，４６６，４６４号に開示されているものと実質的に同様である）。
【０１１８】
本発明の別の態様では、成型物は以下を含む方法によって調製した錠剤である：薬剤、炭化水素（例えばスクロース、デンプン糖、糖アルコール、テトロースなど）、および炭化水素粒子の表面を湿すのにかろうじて十分な量の水を混合して圧縮可能な組成物を生成し、そして組成物を圧縮成型して錠剤とする（これ上で引用した米国特許第５，５０１，８６１号に開示されているものと実質的に同様である）。
【０１１９】
本発明の別の態様では、成型物は以下を含む方法によって調製した錠剤である：（ａ）水性媒質、（ｂ）ポリマー成分（例えば加水分解していないゼラチン）で実効電荷を保持する能力のあるもの、可溶化成分（例えば加水分解したゼラチン）でポリマー成分より水溶性が高く、ポリマー成分と同じ符号の実効電荷を保持する能力のあるもの、および充填剤を含有する支持剤、（ｃ）揮発剤（例えばアルコール）、および（ｄ）バッファー剤を含有する水性組成物を提供し；水性組成物を（例えばスプレー乾燥法によって）乾燥させて粒子状支持マトリクスを生成し；粒子状支持マトリクスに薬剤を添加し；得られる混合物を圧縮して錠剤とする（これは上で引用した米国特許第５，５８７，１８０号および第５，８０７，５７６号に開示されているものと実質的に同様である）。
【０１２０】
本発明の別の態様では、成型物は経口の崩壊運搬系（例えば発泡運搬系）を含み、これは微粒子がそれに組み込まれ、微粒子のそれぞれはコア（薬剤、および甘味を有してｎｅｇａｔｉｖｅ ｈｅａｔ ｏｆ ｓｏｌｕｔｉｏｎを有する化合物（例えばマンニトール）を含有する）およびコーティング（フィルム形成ポリマー、例えばエチルセルロースを含有する）を有する（これは上で引用した米国特許第５，６０７，６９７号に開示されているものと実質的に同様である）。この態様は向上した風味のマスキングが必要とされる場合に特に有用である。
【０１２１】
本発明の別の態様では、成型物は以下を含む方法で調製した錠剤である：揮発性塩を薬剤、結合剤（例えばトレハロース、特に無水トレハロース）、更なる結合剤、および場合によって他の添加剤に添加して混合し、実質的に均質な混合物とし；そして混合物を圧縮して錠剤とする（これは上で引用した米国特許第５， ７６２，９６１号に開示されているものと実質的に同様である）。
【０１２２】
本発明の別の態様では、成型物は以下によって調製した錠剤である：薬剤および容易に水に溶解する結晶または粉末状固体（好ましくは甘味を有するもの（例えばスクロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど））の混合物を好適な量の水（一般的に錠剤成分の約１重量％から約１０重量％）と共に混練し；得られる湿性混練混合物を圧縮成型して錠剤とし；そしてその後、錠剤を乾燥する（これは上で引用した米国特許第５，８３７，２８５号に開示されているものと実質的に同様である）。
【０１２３】
本発明の別の態様では、成型物は以下を含む方法で調製した錠剤またはオブラート（ｗａｆｅｒ）である：薬剤の粒子を風味マスキング組成物（好ましくは、酢酸セルロースおよび酢酸酪酸セルロースから選択される第１のポリマー、およびポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される第２のポリマーを、第１のポリマーと第２のポリマーの重量比が約９０：１０から約５０：５０で含有されるもの）でコーティングし；コーティングした薬剤粒子を圧縮可能な炭化水素（例えばマンニトール、ソルビトール、デキストロース、スクロース、キシリトール、ラクトースなど）および結合剤（例えばセルロース（特に微結晶セルロース）、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、デンプン、修飾デンプンなど）と乾式混合し；得られる乾燥混合物を圧縮して錠剤とする（これは上で引用した米国特許第５，８７６，７５９号に開示されているものと実質的に同様である）。
【０１２４】
本発明の別の態様では、成型物は以下を含む方法で調製した錠剤である：機械的な方法（例えば圧延）またはスプレー乾燥によって、炭化水素（例えば成型性の低い、または高い糖、例えばマルトース、マルチトール、ソルビトール、マンニトール、グルコース、スクロース、キシリトールなど）および場合によって低密度のアルカリ土類金属塩を含有する原料物質を前圧縮して圧縮顆粒を生成する工程；そして圧縮顆粒を（場合により他の成分と共に）圧縮して錠剤を調製する工程（これは上で引用した米国特許第５，９３９，０９１号に開示されているものと実質的に同様である）。選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を方法のいずれかの工程で添加して本発明の成型物を得ることができる。
【０１２５】
本発明の別の態様では、成型物は以下を含む方法で調製した錠剤である：薬剤と、１つ以上の炭化水素および結合剤を含有するキャリアーを混合して混合物を生成し；混合物を約１重量％から約１０重量％の水と共に混練し；混レンした混合物を乾燥して摩砕し、圧縮可能な粉末とし；そして粉末を圧縮して錠剤とする。炭化水素は糖およびデンプン、例えばエリトリトールおよび微結晶セルロースを含有してもよく、これは上で引用した米国特許第５，９５８，４５３号に開示されているものと実質的に同様である。
【０１２６】
本発明の別の態様では、成型物はフリーズドライによって調製した錠剤であり、薬剤、マトリクス生成剤、例えば約１２から約４０のデキストロース当量値を有するモルトデキストリンまたはイソモルト、および結合剤を含有し、これは上で引用した米国特許第６，０１０，７１９号に開示されているものと実質的に同様である。
【０１２７】
本発明の別の態様では、成型物は直接圧縮によって調製した錠剤であり、薬剤、非直接圧縮充填剤、好ましくは非直接圧縮糖または糖アルコール、例えばデキストロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロースなど、および潤滑剤を含有し、これは上で引用した米国特許第６，０２４，９８１号に開示されているものと実質的に同様である。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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