(57)【要約】本発明はジエチレンテトラアミンペンタ酢酸無水物をＤＭＳＯまたはＤＭＦ中で溶解助剤、例えばＬｉＢｒまたはイミダゾール、および補助塩基の添加下に、モノアミンまたはジアミンの添加下に反応させることにより、ＤＰＴＡモノアミドを製造する新規方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004525107.tif 000015
［式中、ｎは１または２を表し、
Ａは、ｎ＝１の場合、窒素原子の位置で水素原子が１個減少した第１、第２脂肪族、芳香族または芳香族脂肪族モノアミンを表し、
またはｎ＝２の場合、両方の窒素原子の位置で水素原子がそれぞれ１個減少した第１、第２、混合した第１／第２、脂肪族、芳香族または芳香族脂肪族または混合した脂肪族／芳香族／芳香族脂肪族ジアミンを表す］のＤＴＰＡのモノアミドの製法において、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物中に、無機または有機の溶解助剤の添加下に、均質な溶液に溶かした一般式（２）
【化２】
2004525107.tif 000016
のＤＴＰＡの二無水物と、一般式（ＩＩ）
Ａ（Ｈ）ｎ        （ＩＩ）
［式中、ｎおよびＡは前記のものを表す］のモノアミン（ｎ＝１）またはジアミン（ｎ＝２）とを、補助塩基の添加下に温度１０〜７０℃でかつ反応時間１〜２４時間で反応させることを特徴とする、ＤＴＰＡのモノアミドの製法。
【請求項２】
モノアミンとして、
【表１】
2004525107.tif 000017
を使用する、請求項１記載の製法。
【請求項３】
ジアミンとして
【表２】
2004525107.tif 000018
を使用する、請求項１記載の製法。
【請求項４】
溶解助剤をＤＴＰＡ−二無水物（２）に対して１〜１０当量で使用する、請求項１記載の製法。
【請求項５】
溶剤としてＤＭＳＯを使用する場合、溶解助剤としては塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、リチウムメシレート、リチウムトシレート、相間移動性塩ＮＲ４＋Ｈａｌ−（Ｒ＝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｈａｌ＝塩素、沃素、臭素）、イミダゾール、フェニルイミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、４−ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−フェニル−トリアゾールを使用する、請求項１記載の製法。
【請求項６】
ＤＭＦを溶剤として使用する場合、溶解助剤としてはイミダゾールを使用する、請求項１記載の製法。
【請求項７】
補助塩基としてピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、イミダゾールを使用する、請求項１記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はジエチレントリアミンペンタ酢酸−モノアミド（ＤＴＰＡ−モノアミド）の新規製法を記載する。ＤＴＰＡのモノアミドは文献中に多数記載されている。これは金属錯体のための錯形成剤として働き、造影診断法において使用される。こうして、例えばＥＰ４５０７４２中には、化合物３，６−ビス（カルボキシメチル）−９−（１０−カルボキシデシルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン酸“Ｍｏｎｏ−Ｐｕｃｈｅｌ”が潜在的な肝臓造影剤として記載されている。器官を造影するためのＤＴＰＡのその他のモノアミドはＷＯ９５／２７７０５、ＥＰ５２９１７５、ＷＯ９５／３３４９４中に記載されている。Ｇｒｅｅｎ Ｃｒｏｓｓ 社の肝臓診断（ＭＲＩ）のための芳香族アミドはＥＰ６０３４０３、ＵＳ５４５３２６４およびＵＳ５５７５９８６中に記載されている。更に、その他の化合物群、例えば血液プール造影剤は記載されており（ポリリシン−ＤＴＰＡ、ＥＰ３３１６１６、デンドリマー ＥＰ４３０８６３）これはＤＴＰＡのモノアミドを包含する。
【０００２】
前記の文献中並びに特別な方法特許中には（ＤＴＰＡから出発する）モノアミドの種々の製法が記載されている。例えばＵＳ５０２１５７１またはＥＰ２６３０５９中には、反応行程式１：
【０００３】
【化３】
2004525107.tif 000002
【０００４】
が記載されている。
【０００５】
このようにして得られたモノアミドは全部で６行程で得られる。エステル基の部分鹸化および引き続き実施されるクロマトグラフィーにより中間生成物（４）の収量は強く低下するので、全収量は比較的低い。
【０００６】
その他の著者はＤＴＰＡテトラエステルの製造を記載しており（ＵＳ５４１２１４８、ＷＯ９４／０３５９３、ＤＥ１９５０８０５８、ＤＥ１９５０７８１９、ＵＳ６０８０７８５）、この方法では一般式（８）
【０００７】
【化４】
2004525107.tif 000003
【０００８】
の化合物を長い合成行程により製造しなければならない（一部は５行程を越える）。一般式（８）の化合物を相応する酸の活性エステルに変換し、次いでアミンＨＮＲ１Ｒ２と反応させ、式（９）の保護したモノアミドに変換する。
【０００９】
【化５】
2004525107.tif 000004
【００１０】
引き続く、エステル鹸化および酸性処理は遊離カルボン酸を有する所望のモノアミドを提供する。前記の両方の方法の欠点は、後続の鹸化行程により一般式Ｒ１Ｒ２ＮＨのアミン中に含有されていてもよいエステル官能基を一緒に鹸化するということである。ｔ−ブチルエステルまたはベンジルエステルの使用も酸性または還元性分解において基Ｒ１およびＲ２が攻撃されるという問題がある。
【００１１】
Ｋｒｅｊｃａｒｅｋは他の行程をたどった。ＫｒｅｊｃａｒｅｋはＤＴＰＡから出発してペンタアンモニウム塩を製造し、これを当量のクロロ蟻酸エステルと反応させてＤＴＰＡのモノ混合無水物にし、引き続きアミンと反応させる［Ｋｒｅｊｃａｒｅｋ ａｎｄ Ｔｕｃｋｅｒ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ７７． ５８１（１９７７）， ＷＯ９１／０５７６２］。この方法の欠点はアミド形成が末端酢酸の１つに行われるのか、中心の酢酸に行われるのか決定することができないことである。更に、この方法においては副生成物が多量に生じるという欠点がある。５当量のアミン塩を取り除かなければならず、その内の４当量はカルボニル基の活性化に関与していなかった。
【００１２】
特許文献からは、ＤＴＰＡ（２）の二無水物から出発する方法も公知である：
【００１３】
【化６】
2004525107.tif 000005
【００１４】
多分一無水物（１０）を介して導かれる、当量の水の添加による二無水物ＤＴＰＡ（２）のモノアミドへの選択的変換は特許（ＵＳ５５５９２１４、ＵＳ５８７１７１０、ＵＳ５５９３６５８、ＥＰ４５１８２４）中に記載されている。
【００１５】
【化７】
2004525107.tif 000006
【００１６】
二無水物（２）の水性緩衝液中のアミンとの直接反応はすでにＨｎａｔｏｗｉｃｈが記載している（ＵＳ４４７９９３０）。
【００１７】
選択的な変換を達成するためには大過剰の二無水物が必要であるということが欠点であり、更に問題は水中での鹸化でもある。ピリジンまたはその他の塩基を添加するＤＭＦ中での二無水物（２）の変換も記載されている（ＵＳ５５７１４９８、ＷＯ９５／３３４９４、ＷＯ９６／１６６７９）。この種の変換においては、鋭敏なアミンにとってはマイナスである高温（５０〜１００℃）において実施するということ、および一無水物の形成に関して非常に僅かな選択性を示すということが、欠点である。ＨＮＲ１Ｒ２に対する過剰の（２〜５当量）二無水物を使用する場合も、全ての場合において主生成物はビスアミド（１１）
【００１８】
【化８】
2004525107.tif 000007
【００１９】
である。
【００２０】
最初の行程で生じるモノアミドは明らかに高い溶解性を有し、過剰に存在する二無水物より反応性であり、優先的に反応する。このことは溶剤中、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ホルムアミド中でも観察される。＜５０℃での、例えば室温での反応においては、ほとんど（１１）の形成のみが観察される。
【００２１】
前記欠点のために、
１）鋭敏な基（エステル、容易に鹸化し、還元する温度に鋭敏な基）を有するアミンを変換することができる、
２）高いモノ／ジアミド選択性が達せられる、
３）モノアミドの高い収量が達せられる、
４）簡単な反応実施および後処理が達せられる、
モノアミドの新規製法に対する要求がある。
【００２２】
この要求は次の方法により満たされる。
【００２３】
本発明は、一般式（Ｉ）
【００２４】
【化９】
2004525107.tif 000008
【００２５】
［式中、ｎは１または２を表し、
Ａは、ｎ＝１の場合、窒素原子の位置で水素原子が１個減少した第１、第２脂肪族、芳香族または芳香族脂肪族モノアミンを表し、
またはｎ＝２の場合、両方の窒素原子の位置で水素原子がそれぞれ１個減少した第１、第２、混合した第１／第２脂肪族、芳香族または芳香族脂肪族または混合した脂肪族／芳香族／芳香族脂肪族ジアミンを表す］のＤＴＰＡのモノアミドの製法において、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはこれらの混合物中に、無機または有機の溶解助剤の添加下に、均質な溶液に溶かした一般式（２）
【００２６】
【化１０】
2004525107.tif 000009
【００２７】
のＤＴＰＡ−二無水物と、補助塩基の添加下に一般式（ＩＩ）
Ａ（Ｈ）ｎ        （ＩＩ）
［式中、ｎおよびＡは前記のものを表す］のモノアミン（ｎ＝１）またはジアミン（ｎ＝２）とを温度１０〜７０℃でかつ反応時間１〜２４時間で反応させる、ＤＴＰＡのモノアミドの製法により解決する。
【００２８】
溶解助剤はＤＴＰＡ二無水物（２）に対して１〜１０、有利に２〜５当量で使用する。ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはその混合物中のＤＴＰＡ−二無水物（２）および溶解助剤からなる、加熱により（１５０℃まで）得られる均質な溶液を所望の反応温度に冷却し、次いでアミンＩＩと、場合によりこれを溶剤、例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物中に溶かし、反応させる。反応温度が１５〜５０℃および反応時間３〜８時間であるのが有利である。
【００２９】
アミンとしては、アンモニア（多くの場合、溶剤中に溶かす）の他に、天然または合成由来のアミンを使用する：第１、第２の、脂肪族、芳香族、芳香族脂肪族モノ−およびジアミンを使用するが、この際ジアミンにおいては更に混合した第１／第２の、もしくは混合した脂肪族／芳香族／芳香族脂肪族ジアミンが存在してもよい。天然由来のアミンは特にステロイド、アルカロイド、ペプチド、アミノ酸、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ポルフィリン、炭水化物の群から由来する。
【００３０】
【表３】
2004525107.tif 000010
【００３１】
【表４】
2004525107.tif 000011
【００３２】
４−デシルアニリン、１１−アミノウンデカン酸エチルエステル、メソポルフィリンＩＸ−１３，１７−ジヒドラジドおよびＣｕ−メソポルフィリンＩＸ−１３，１７−ジヒドラジドが特に有利である。補助塩基は予め装入するかまたはアミンＡ（Ｈ）ｎと一緒に添加する。アミンをその塩の形で使用することも可能である。しかしながら、この場合には過剰の補助塩基が必要である。溶剤としてＤＭＳＯを使用する場合、以下の溶解助剤を使用する：
無機：塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、リチウムメシレート、リチウムトシレート、
有機：相間移動−塩：ＮＲ４＋Ｈａｌ−（Ｒ＝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｈａｌ＝塩素、沃素、臭素）、イミダゾール、フェニルイミダゾール、Ｎ−メチル−イミダゾール、４−ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−フェニル−トリアゾール。
【００３３】
溶剤としてＤＭＦを使用する場合、溶解助剤としてイミダゾールを使用する。補助塩基としては、有利に有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリンおよびイミダゾールを使用する。ＤＴＰＡ−二無水物は３０％までの濃度で変換することができる。２０〜３０％の濃度で溶解助剤の量も上昇させることが有利であるとして示された。後処理のためには、僅かに水を添加し（１当量以上）、真空中で蒸発させるか、または溶剤、例えばジエチルエーテル、アセトン、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはこれらからなる混合物で沈殿させ、沈殿を濾別する。引き続き、所望の生成物を溶かし、ｐＨ値を調節した後、結晶化により、イオン交換クロマトグラフィーにより、シリカゲルまたはＲＰ材料でのクロマトグラフィーによりクロマトグラフィー的に精製することができる。
【００３４】
いくつかの場合に、前記の得られた沈殿物を乾燥し、ＨＰＬＣ−純度測定を実施し、粗生成物で次の行程に進むのが有利であることが示された（例えば金属での錯形成において）。
【００３５】
次の実施例により、本発明の対象をより詳細に説明する。
【００３６】
例１
３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−１−カルボキシ−１１−Ｎ−（フェニル）−アミド
ＤＴＰＡ−二無水物３５．７ｇ（１００ミリモル）を塩化リチウム１２．７２ｇ（３００ミリモル）を添加して、ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。２０℃に冷却し、アニリン９．３１ｇ（１００ミリモル）およびピリジン２３．７ｇ（３００ミリモル）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。２０℃で４時間攪拌する。水１．８ｇ（１００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン３００ｍｌ／メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）２０００ｍｌからなる混合物を滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝２０：１０：１）。イソプロパノール／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空／６０℃で乾燥する。
【００３７】
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：ジアミドの比が７０：３０であることを示した。収量：無色固体物質、２４．０ｇ（理論値の５１％）、
水分含量：０．５％、
ＨＰＬＣ純度：＞９７％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ５１．２８、Ｈ６．０２、Ｎ１１．９６
実測値：Ｃ５１．４５、Ｈ６．１８、Ｎ１１．８１。
【００３８】
例２
３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−１−カルボキシ−１１−Ｎ−（モルホリン）−アミド
ＤＴＰＡ−二無水物３５．７ｇ（１００ミリモル）を塩化リチウム１２．７２ｇ（３００ミリモル）を添加して、ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。４０℃に冷却し、モルホリン８．７１ｇ（１００ミリモル）およびトリエチルアミン２０．２４ｇ（２００ミリモル）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。４０℃で６時間攪拌する。室温に冷却し、水１．８ｇ（１００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン２００ｍｌ／メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）１８００ｍｌからなる混合物を滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝２０：１０：１）。イソプロパノール／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空／６０℃で乾燥する。
【００３９】
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：ジアミドの比が７１：２９であることを示した。
【００４０】
収量：無色固体物質、２４．２ｇ（理論値の５２％）、
水分含量：理論値の０．８％、
ＨＰＬＣ純度：＞９７％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ４６．７５、Ｈ６．５４、Ｎ１２．１２
実測値：Ｃ４６．５８、Ｈ６．７３、Ｎ１２．０１。
【００４１】
例３
３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−１−カルボキシ−１１−Ｎ−［（４−デシル）−フェニル］−アミド
ＤＴＰＡ−二無水物３５．７ｇ（１００ミリモル）を塩化リチウム１２．７２ｇ（３００ミリモル）（ジメチルスルホキシド２５ｍｌ中に溶かす）を添加して、ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。３５℃に冷却し、４−デシル−アニリン２３．３ｇ（１００ミリモル）およびピリジン２３．７ｇ（３００ミリモル）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。３５℃で５時間攪拌する。室温に冷却し、水１．８ｇ（１００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン２００ｍｌ／メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）２０００ｍｌからなる混合物を滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝２０：２０：２）。アセトン／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空／６０℃で乾燥する。
【００４２】
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：ジアミドの比が７０：３０であることを示した。
【００４３】
収量：無色固体物質、３０．７ｇ（理論値の５０％）、
水分含量：０．９％、
ＨＰＬＣ純度：＞９８％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ５９．１９、Ｈ７．９５、Ｎ９．２０
実測値：Ｃ５９．０１、Ｈ８．１３、Ｎ９．０３。
【００４４】
例４
３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−１−カルボキシ−１１−Ｎ−（カルボキシウンデシ−１１−イル）−アミド
ＤＴＰＡ−二無水物３５．７ｇ（１００ミリモル）を塩化リチウム１２．７２ｇ（３００ミリモル）を添加して、ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。４０℃に冷却し、１１−アミノウンデカン酸２０．１ｇ（１００ミリモル）およびトリエチルアミン４０．５ｇ（４００ミリモル）（ジメチルスルホキシド５０ｍｌ中に溶かす）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。４０℃で６時間攪拌する。室温に冷却し、水１．８ｇ（１００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン２００ｍｌ／メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）２０００ｍｌからなる混合物を滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝２０：１０：２）。イソプロパノール／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空中で乾燥する。
【００４５】
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：ジアミドの比が７０：３０であることを示した。
【００４６】
収量：無色固体物質、２８．５ｇ（理論値の４９％）、
水分含量：０．８％、
ＨＰＬＣ純度：＞９７％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ５２．０７、Ｈ７．６９、Ｎ９．７２
実測値：Ｃ５１．８３、Ｈ７．８５、Ｎ９．５８。
【００４７】
例５
３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−１−カルボキシ−１１−Ｎ−［（４−メトキシ）−フェニル］−アミド
ＤＴＰＡ−二無水物３５．７ｇ（１００ミリモル）を塩化リチウム１２．７２ｇ（３００ミリモル）を添加して、ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。３０℃に冷却し、４−メトキシ−アニリン１２．３ｇ（１００ミリモル）およびトリエチルアミン３０．４ｇ（３００ミリモル）（ジメチルスルホキシド２０ｍｌ中に溶かす）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。３０℃で４時間攪拌する。室温に冷却し、水１．８ｇ（１００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン１００ｍｌ／メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）２０００ｍｌからなる混合物を滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝２０：１５：１）。イソプロパノール／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空／６０℃で乾燥する。
【００４８】
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：ジアミドの比が７１：２９であることを示した。
【００４９】
収量：無色固体物質、２６．６ｇ（理論値の５３％）、
水分含量：０．７％、
ＨＰＬＣ純度：＞９７％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ５０．６０、Ｈ６．０７、Ｎ１１．２４
実測値：Ｃ５０．４３、Ｈ６．１９、Ｎ１１．１０。
【００５０】
例６
ビス［３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−１−カルボキシ−１１−アミド］−Ｎ，Ｎ′−［１，４−ビス（アミノメチル）−フェニル］−アミド
ＤＴＰＡ−二無水物３５．７ｇ（１００ミリモル）を塩化リチウム１２．７２ｇ（３００ミリモル）を添加して、ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。３０℃に冷却し、１，４−ビス（アミノメチル）−ベンゼン６．８ｇ（５０ミリモル）およびトリエチルアミン３０．４ｇ（３００ミリモル）（ジメチルスルホキシド２０ｍｌ中に溶かす）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。３０℃で５時間攪拌する。室温に冷却し、水１．８ｇ（１００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン２００ｍｌ／メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）２０００ｍｌからなる混合物を滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝２０：５：１）。イソプロパノール／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空／６０℃で乾燥する。
【００５１】
粗生成物のＨＰＬＣはビス（モノアミド）：その他のアミドの比が４９：５１であることを示した。
【００５２】
収量：無色固体物質、１９．２ｇ（使用したジアミンに対して理論値の４３％）、
水分含量：０．８％、
ＨＰＬＣ純度：＞９６％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ４８．７６、Ｈ６．１４、Ｎ１２．６３
実測値：Ｃ４８．５８、Ｈ６．３１、Ｎ１２．４９。
【００５３】
例７
ビス［３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−１−カルボキシ−１１−アミド］−Ｎ，Ｎ′−［１，４−ジアミノブタン
ＤＴＰＡ−二無水物３５．７ｇ（１００ミリモル）を塩化リチウム２６．１ｇ（３００ミリモル）を添加して、ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。３５℃に冷却し、１，４−ジアミノブタン４．４ｇ（５０ミリモル）およびピリジン２３．７ｇ（３００ミリモル）（ジメチルスルホキシド２０ｍｌ中に溶かす）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。３５℃で５時間攪拌する。室温に冷却し、水１．８ｇ（１００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン１００ｍｌ／メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）２０００ｍｌからなる混合物を滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝２０：５：１）。イソプロパノール／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空／７０℃で乾燥する。
【００５４】
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：その他のアミドの比が５０：５０であることを示した。
【００５５】
収量：無色固体物質、１８．６ｇ（使用したジアミンに対して理論値の４４％）、
水分含量：０．９％、
ＨＰＬＣ純度：＞９６％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ４５．８２、Ｈ６．４９、Ｎ１３．３６
実測値：Ｃ４５．６１、Ｈ６．６７、Ｎ１３．２０。
【００５６】
例８
３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−１−カルボキシ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル）−フェニル］−アミド
ＤＴＰＡ−二無水物３５．７ｇ（１００ミリモル）をイミダゾール４７．６ｇ（７００ミリモル）を添加して、ジメチルホルムアミド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。５０℃に冷却し、３−トリフルオロメチル−アニリン１４．７ｇ（１００ミリモル）（ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶かす）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。５０℃で４時間攪拌する。室温に冷却し、水１．８ｇ（１００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン２００ｍｌ／メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）２０００ｍｌからなる混合物を滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝１５：１０：１）。イソプロパノール／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空／６０℃で乾燥する。
【００５７】
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：ジアミドの比が７１：２９であることを示した。
【００５８】
収量：無色固体物質、２７．５ｇ（理論値の５１％）、
水分含量：０．６％、
ＨＰＬＣ純度：＞９７％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ４７．０２、Ｈ５．０７、Ｎ１０．４４
実測値：Ｃ４７．１８、Ｈ５．１９、Ｎ１０．２１。
【００５９】
例９
７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチル−２，１８−ビス｛３，６，１８−トリオキソ−８，１１，１４−トリス（カルボキシメチル）−４，５，８，１１，１４−ペンタアザヘキサデシル｝−ポルフィリン
ＤＴＰＡ−二無水物１７．８５ｇ（５０ミリモル）を塩化リチウム６．３６ｇ（１５０ミリモル）を添加して、ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。５０℃に冷却し、メソポルフィリン−ＩＸ−１３，１７−ジヒドラジド［Ｈ． Ｆｉｓｃｈｅｒ， Ｅ． Ｈａａｒｅｒ ｕｎｄ Ｆ． Ｓｔａｄｌｅｒ， Ｚ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２４１， ２０９（１９３６）］１４．９ｇ（２５ミリモル）および２３．７ｇ（３００ミリモル）およびピリジン３１．６ｇ（４００ミリモル）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。５０℃で４時間攪拌する。室温に冷却し、水３．６ｇ（２００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン２００ｍｌ／メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）１８００ｍｌからなる混合物を滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝１０：１０：１）。イソプロパノール／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空／６０℃で乾燥する。
【００６０】
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：ジアミドの比が６８：３２であることを示した。
【００６１】
収量：暗紫色固体物質、１８．１ｇ（ビスヒドラジドに対して、理論値の５１％）、
水分含量：０．７％、
ＨＰＬＣ純度：＞９７％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ５５．３５、Ｈ６．２９、Ｎ１４．５７
実測値：Ｃ５５．４３、Ｈ６．４５、Ｎ１４．３７。
【００６２】
例１０
｛ｍｕ−［｛１６，１６′−［銅（ＩＩ）−７，１２−ジエチル−３，８，１３，１７−テトラメチルポルフィリン−２，１８−ジイル］−ビス［３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−１１，１４−ジオキソ−３，６，９，１２，１３−ペンタアザヘキサデシル］｝−ポルフィリン
ＤＴＰＡ−二無水物１７．８５ｇ（５０ミリモル）を塩化リチウム６．３６ｇ（１５０ミリモル）を添加して、ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。５０℃に冷却し、銅−メソポルフィリン−ＩＸ−１３，１７−ジヒドラジド１６．４ｇ（２５ミリモル）およびピリジン３１．６ｇ（４００ミリモル）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。５０℃で４時間攪拌する。室温に冷却し、水３．６ｇ（２００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン２００ｍｌ／メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）１８００ｍｌからなる混合物を滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝１０：１０：１）。イソプロパノール／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空／６０℃で乾燥する。
【００６３】
粗生成物のＨＰＬＣはビス（モノアミド）：ジアミドの比が６９：３１であることを示した。
【００６４】
収量：深い暗赤色固体物質、１８．４ｇ（ビスヒドラジドに対して、理論値の５２％）、
水分含量：０．８％、
ＨＰＬＣ純度：＞９７％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ５２．９３、Ｈ５．８７、Ｎ１３．９４、Ｃｕ４．５２
実測値：Ｃ５２．７８、Ｈ６．０３、Ｎ１３．８１、Ｃｕ４．３８。
【００６５】
例１１
３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−１−カルボキシ−１１−Ｎ−［（２−メトキシカルボニル）−フェニル］−アミド
ＤＴＰＡ−二無水物３５．７ｇ（１００ミリモル）を塩化リチウム１２．７２ｇ（３００ミリモル）を添加して、ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。３５℃に冷却し、２−アミノ安息香酸メチルエステル１５．１２ｇ（１００ミリモル）およびピリジン２３．７ｇ（３００ミリモル）（ジメチルスルホキシド２５ｍｌ中に溶かす）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。３５℃で５時間攪拌する。室温に冷却し、水１．８ｇ（１００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン２００ｍｌ／メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）２０００ｍｌからなる混合物を滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝２０：２０：２）。アセトン／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空／６０℃で乾燥する。
【００６６】
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：ジアミドの比が６９：３１であることを示した。
【００６７】
収量：無色固体物質、２７．４ｇ（理論値の５２％）、
水分含量：０．６％、
ＨＰＬＣ純度：＞９７％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ５０．１９、Ｈ５．７４、Ｎ１０．６４
実測値：Ｃ５０．３１、Ｈ５．８６、Ｎ１０．７３。
【００６８】
例１２
３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−１−カルボキシ−１１−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−アミド
ＤＴＰＡ−二無水物３５．７ｇ（１００ミリモル）を臭化リチウム２６．１ｇ（３００ミリモル）を添加して、ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。４０℃に冷却し、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１３．３２ｇ（１００ミリモル）およびトリエチルアミン２０．２４ｇ（２００ミリモル）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。５０℃で７時間攪拌する。室温に冷却し、水１．８ｇ（１００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン２００ｍｌ／酢酸エチルエステル２０００ｍｌからなる混合物を滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝２０：１０：１）。イソプロパノール／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空／６０℃で乾燥する。
【００６９】
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：ジアミドの比が７０：３０であることを示した。
【００７０】
収量：無色固体物質、２７．０ｇ（理論値の５３％）、
水分含量：理論値の０．８％、
ＨＰＬＣ純度：＞９７％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ５４．３２、Ｈ６．３４、Ｎ１１．０２
実測値：Ｃ５４．２１、Ｈ６．４０、Ｎ１１．１６。
【００７１】
例１３
３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−１−カルボキシ−１１−Ｎ−［（２−エトキシ）−エチル］−アミド
ＤＴＰＡ−二無水物３５．７ｇ（１００ミリモル）をイミダゾール５４．５ｇ（８００ミリモル）を添加して、ジメチルホルムアミド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。５０℃に冷却し、２−（アミノエチル）−エチルエーテル８．９１ｇ（１００ミリモル）およびピリジン２３．７ｇ（３００ミリモル）（ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶かす）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。５０℃で４時間攪拌する。室温に冷却し、水１．８ｇ（１００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン２５００ｍｌを滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝１５：１０：１）。イソプロパノール／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空／６０℃で乾燥する。
【００７２】
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：ジアミドの比が７０：３０であることを示した。
【００７３】
収量：無色固体物質、２３．２ｇ（理論値の５０％）、
水分含量：０．９％、
ＨＰＬＣ純度：＞９７％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ４６．５５、Ｈ６．９４、Ｎ１２．０６
実測値：Ｃ４６．７１、Ｈ７．０２、Ｎ１１．９３。
【００７４】
例１４
３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−１−カルボキシ−１１−Ｎ−［（２−メチル）−プロピオン酸−ベンジルエステル−３−イル］アミド
ＤＴＰＡ−二無水物３５．７ｇ（１００ミリモル）を塩化リチウム１２．７２ｇ（３００ミリモル）を添加して、ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。３０℃に冷却し、（２−アミノメチル−プロピオン酸−ベンジルエステル１５．９２ｇ（１００ミリモル）およびトリエチルアミン３０．４ｇ（３００ミリモル）（ジメチルスルホキシド２０ｍｌ中に溶かす）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。３０℃で４時間攪拌する。室温に冷却し、水１．８ｇ（１００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン１００ｍｌ／メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）２０００ｍｌからなる混合物を滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝２０：１５：１）。イソプロパノール／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空／６０℃で乾燥する。
【００７５】
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：ジアミドの比が６８：３２であることを示した。
【００７６】
収量：無色固体物質、２９．０ｇ（理論値の５１％）、
水分含量：理論値の０．７％、
ＨＰＬＣ純度：＞９７％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ５２．８１、Ｈ６．３８、Ｎ９．８５
実測値：Ｃ５２．９５、Ｈ６．５１、Ｎ１０．００。
【００７７】
例１５
３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−１−カルボキシ−１１−Ｎ−（ベンジル）−アミド
ＤＴＰＡ−二無水物３５．７ｇ（１００ミリモル）をイミダゾール５４．５ｇ（８００ミリモル）を添加して、ジメチルホルムアミド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。５０℃に冷却し、ベンジルアミン１０．７２ｇ（１００ミリモル）およびトリエチルアミン２０．２４ｇ（２００ミリモル）（ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶かす）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。５０℃で４時間攪拌する。室温に冷却し、水１．８ｇ（１００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン２５００ｍｌを滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝１５：１０：１）。イソプロパノール／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空／６０℃で乾燥する。
【００７８】
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：ジアミドの比が７０：３０であることを示した。
【００７９】
収量：無色固体物質、２４．１０ｇ（理論値の５０％）、
水分含量：０．８％、
ＨＰＬＣ純度：＞９７％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ５０．２８、Ｈ６．２７、Ｎ１１．６１
実測値：Ｃ５０．４２、Ｈ６．３９、Ｎ１１．７４。
【００８０】
例１６
３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−１−カルボキシ−１１−Ｎ−（アントラセン−９−イル）−アミド
ＤＴＰＡ−二無水物３５．７ｇ（１００ミリモル）を臭化リチウム２６．１ｇ（３００ミリモル）を添加して、ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。３５℃に冷却し、９−アミノアントラセン１９．３３ｇ（１００ミリモル）およびピリジン２３．７ｇ（３００ミリモル）（ジメチルスルホキシド２５ｍｌ中に溶かす）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。５０℃で６時間攪拌する。室温に冷却し、水１．８ｇ（１００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン２００ｍｌ／メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）２０００ｍｌからなる混合物を滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝２０：２０：２）。アセトン／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空／６０℃で乾燥する。
【００８１】
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：ジアミドの比が６９：３１であることを示した。
【００８２】
収量：無色固体物質、２７．９ｇ（理論値の４９％）、
水分含量：０．９％、
ＨＰＬＣ純度：＞９８％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ５９．１５、Ｈ５．６７、Ｎ９．８５
実測値：Ｃ５９．０３、Ｈ５．７７、Ｎ９．９８。
【００８３】
例１７
３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−１−カルボキシ−１１−Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニルメチル）−アミド
ＤＴＰＡ−二無水物３５．７ｇ（１００ミリモル）を４−ニトロフェノール８４．４ｇ（６００ミリモル）の添加下に、ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。３５℃に冷却し、グリシン−ｔ−ブチルエステル１３．１２ｇ（１００ミリモル）およびピリジン７１．２ｇ（９００ミリモル）（ジメチルスルホキシド２０ｍｌ中に溶かす）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。５０℃で４時間攪拌する。室温に冷却し、水１．８ｇ（１００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン１００ｍｌ／メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）２０００ｍｌからなる混合物を滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝２０：１５：１）。イソプロパノール／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空／６０℃で乾燥する。
【００８４】
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：ジアミドの比が６８：３２であることを示した。
【００８５】
収量：無色固体物質、２６．８ｇ（理論値の５３％）、
水分含量：０．７％、
ＨＰＬＣ純度：＞９７％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ４７．４３、Ｈ６．７７、Ｎ１１．０６
実測値：Ｃ４７．５７、Ｈ６．８９、Ｎ１１．１５。
【００８６】
例１８
３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−１−カルボキシ−Ｎ−［（４−トリフルオロメチル）−フェニル］−アミド
ＤＴＰＡ−二無水物３５．７ｇ（１００ミリモル）を塩化リチウム１２．７２ｇ（３００ミリモル）を添加して、ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。３０℃に冷却し、４−トリフルオロメチルアニリン１４．７ｇ（１００ミリモル）およびトリブチルアミン５５．６ｇ（３００ミリモル）（ジメチルスルホキシド２０ｍｌ中に溶かす）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。４０℃で５時間攪拌する。室温に冷却し、水１．８ｇ（１００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン１００ｍｌ／酢酸エチルエステル１００ｍｌからなる混合物を滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝２０：１５：１）。イソプロパノール／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空／６０℃で乾燥する。
【００８７】
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：ジアミドの比が７２：２８であることを示した。
【００８８】
収量：無色固体物質、２６．３ｇ（理論値の４９％）、
水分含量：０．６％、
ＨＰＬＣ純度：＞９７％、
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：ジアミドの比が７２：２８であることを示した。
【００８９】
収量：無色固体物質、２６．３ｇ（理論値の４９％）、
水分含量：０．６％、
ＨＰＬＣ純度：＞９７％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ４７．０２、Ｈ５．０７、Ｎ１０．４４
実測値：Ｃ４７．１６、Ｈ５．１８、Ｎ１０．２３。
【００９０】
例１９
３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−１−カルボキシ−１１−Ｎ−［（４−エトキシカルボニル）−シクロヘキシル］−アミド
ＤＴＰＡ−二無水物３５．７ｇ（１００ミリモル）を臭化リチウム２６．１ｇ（３００ミリモル）を添加して、ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。３０℃に冷却し、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル１７．１２ｇ（１００ミリモル）およびトリエチルメチルアミン３０．４ｇ（３００ミリモル）（ジメチルスルホキシド２０ｍｌ中に溶かす）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。５０℃で６時間攪拌する。室温に冷却し、水１．８ｇ（１００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン１００ｍｌ／メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）２０００ｍｌからなる混合物を滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝２０：１５：１）。イソプロパノール／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空／６０℃で乾燥する。
【００９１】
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：ジアミドの比が６７：３３であることを示した。
【００９２】
収量：無色固体物質、２７．３ｇ（理論値の５０％）、
水分含量：０．６％、
ＨＰＬＣ純度：＞９８％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ５０．５４、Ｈ７．０１、Ｎ１０．２５
実測値：Ｃ５０．６７、Ｈ７．１２、Ｎ１０．１７。
【００９３】
例２０
３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−１−カルボキシ−１１−Ｎ，Ｎ−ジブチル−アミド
ＤＴＰＡ−二無水物３５．７ｇ（１００ミリモル）を臭化リチウム２６．１０ｇ（３００ミリモル）を添加して、ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。４０℃に冷却し、ジブチルアミン１２．９３ｇ（１００ミリモル）およびトリエチルアミン２０．２４ｇ（２００ミリモル）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。４０℃で８時間攪拌する。室温に冷却し、水１．８ｇ（１００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン２００ｍｌ／メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）１８００ｍｌからなる混合物を滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝２０：１０：１）。イソプロパノール／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空中／６０℃で乾燥する。
【００９４】
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：ジアミドの比が６９：３１であることを示した。
【００９５】
収量：無色固体物質、２５．７ｇ（理論値の５１％）、
水分含量：理論値の０．８％、
ＨＰＬＣ純度：＞９７％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ５２．３７、Ｈ７．９９、Ｎ１１．１０
実測値：Ｃ５２．４６、Ｈ８．１３、Ｎ１１．００。
【００９６】
例２１
３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−１−カルボキシ−１１−Ｎ−［（４−フェニル）−ピペリジン］−アミド
ＤＴＰＡ−二無水物３５．７ｇ（１００ミリモル）を塩化リチウム５４．５ｇ（８００ミリモル）を添加して、ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。３０℃に冷却し、４−フェニルピペリジン１６．１３ｇ（１００ミリモル）およびピリジン２７．３ｇ（２００ミリモル）（ジメチルスルホキシド２０ｍｌ中に溶かす）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。５０℃で６時間攪拌する。室温に冷却し、水１．８ｇ（１００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン１００ｍｌ／メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）２０００ｍｌからなる混合物を滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝２０：１５：１）。イソプロパノール／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空／６０℃で乾燥する。
【００９７】
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：ジアミドの比が７２：２８であることを示した。
【００９８】
収量：無色固体物質、２７．９ｇ（理論値の５２％）、
水分含量：０．７％、
ＨＰＬＣ純度：＞９７％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ５５．９６、Ｈ６．７６、Ｎ１０．４４
実測値：Ｃ５６．１１、Ｈ６．９０、Ｎ１０．５７。
【００９９】
例２２
３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−１−カルボキシ−１１−Ｎ−メチル−Ｎ−［メチル−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）］−アミド
ＤＴＰＡ−二無水物３５．７ｇ（１００ミリモル）を臭化リチウム２６．１０ｇ（３００ミリモル）を添加して、ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。４０℃に冷却し、４−（メチルアミノ）−メチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン１４．４２ｇ（１００ミリモル）およびトリエチルアミン２０．２４ｇ（２００ミリモル）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。４０℃で６時間攪拌する。室温に冷却し、水１．８ｇ（１００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン２５００ｍｌを滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝２０：１０：１）。イソプロパノール／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空／６０℃で乾燥する。
【０１００】
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：ジアミドの比が６８：３２であることを示した。
【０１０１】
収量：無色固体物質、２７．１ｇ（理論値の５２％）、
水分含量：理論値の０．８％、
ＨＰＬＣ純度：＞９７％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ４８．４６、Ｈ６．９７、Ｎ１０．７６
実測値：Ｃ４８．５８、Ｈ７．１１、Ｎ１０．９２。
【０１０２】
例２３
３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸−１−カルボキシ−１１−Ｎ−［２−（ｔ−ブチルオキシ−カルボニルメチル）−２−（４−ヒドロキシ）−フェニル］−アミド
ＤＴＰＡ−二無水物３５．７ｇ（１００ミリモル）を臭化リチウム２６．１ｇ（３００ミリモル）を添加して、ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中に溶かした（僅かな加温下に）。３５℃に冷却し、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−プロピオン酸−ｔブチルエステル２３．７３ｇ（１００ミリモル）およびピリジン２３．７ｇ（３００ミリモル）（ジメチルスルホキシド２５ｍｌ中に溶かす）からなる混合物を３０分間かけて滴加する。４０℃で５時間攪拌する。室温に冷却し、水１．８ｇ（１００ミリモル）を添加し、１０分間攪拌する。この溶液に、アセトン２００ｍｌ／メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）２０００ｍｌからなる混合物を滴加し、室温で１時間攪拌する。生じた沈殿を濾別し、少量のアセトンで２回洗浄し、乾燥する（真空中／５０℃）。精製のために、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った（溶離剤：メタノール／クロロホルム／蟻酸＝２０：２０：２）。アセトン／蟻酸（２０：１）と一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空／６０℃で乾燥する。
【０１０３】
粗生成物のＨＰＬＣはモノアミド：ジアミドの比が７０：３０であることを示した。
【０１０４】
収量：無色固体物質、３１．１ｇ（理論値の５２％）、
水分含量：０．９％、
ＨＰＬＣ純度：＞９８％、
元素分析（水不含物質に関して計算）：
計算値：Ｃ５２．１７、Ｈ６．４０、Ｎ９．３６
実測値：Ｃ５２．０２、Ｈ６．５１、Ｎ９．５０。
【０１０５】
次の表中で、ＤＴＰＡ−二無水物およびアミンからモノアミド形成の種々の方法をそのモノアミド形成の選択性に関して記載している。
【０１０６】
【表５】
2004525107.tif 000012
【０１０７】
【表６】
2004525107.tif 000013
【０１０８】
【表７】
2004525107.tif 000014
【０１０９】
一般的な製法（Ｄ）
ＤＴＰＡ−二無水物１０．７２ｇ（３０ミリモル）をｘ当量の溶解助剤を添加してＤＳＭＯ（または溶解助剤としてイミダゾールを使用する場合にはＤＭＦ）中に加熱下に溶かす。所望の温度に冷却し（２０〜５０℃）、アミンＡ（Ｈ）ｎ（３０ミリモル）を補助塩基６０ミリモルと一緒に（両方とも場合により非常に少量のＤＭＳＯ（ＤＭＦ）中に溶かす）滴加する。所望の温度（２０〜５０℃）で３〜８時間攪拌する。室温に冷却し、水６０ミリモルを添加し、引き続き有機溶剤で沈殿させる（それぞれアミンの極性によりＤＭＳＯ（ＤＭＦ）に対して５〜３０倍体積）。沈殿を濾別し、真空中で乾燥する（場合により加温下に）。このようにして得られた粗生成物はＨＰＬＣ−分析により特徴付けられる。
【国際公開パンフレット】
2004525107.tif 000019
2004525107.tif 000020
2004525107.tif 000021
2004525107.tif 000022
2004525107.tif 000023
2004525107.tif 000024
2004525107.tif 000025
2004525107.tif 000026
2004525107.tif 000027
2004525107.tif 000028
2004525107.tif 000029
2004525107.tif 000030
2004525107.tif 000031
2004525107.tif 000032
2004525107.tif 000033
2004525107.tif 000034
2004525107.tif 000035
2004525107.tif 000036
2004525107.tif 000037
2004525107.tif 000038
2004525107.tif 000039
2004525107.tif 000040
2004525107.tif 000041
2004525107.tif 000042
2004525107.tif 000043
2004525107.tif 000044
2004525107.tif 000045
2004525107.tif 000046
2004525107.tif 000047
2004525107.tif 000048
2004525107.tif 000049
2004525107.tif 000050
2004525107.tif 000051
2004525107.tif 000052
2004525107.tif 000053
【国際調査報告】
2004525107.tif 000054
2004525107.tif 000055
2004525107.tif 000056
2004525107.tif 000057
2004525107.tif 000058
2004525107.tif 000059