(57)【要約】ギャバペンチンへのギャバペンチン塩酸塩の転化方法は、次を含む：ａ）ギャバペンチン塩酸塩及びギャバペンチンが完全に溶解する溶剤中でのギャバペンチン塩酸塩の溶解；そしてｂ）次に、溶液中の遊離アミノ酸形態のギャバペンチンをその状態のままにして、同じアミン塩酸塩の沈澱によって、ギャバペンチン塩酸塩を含んでいる溶液からの塩化物イオンの除去を可能にするアミンの添加。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ギャバペンチンへのギャバペンチン塩酸塩の転化方法は、次を含む：
ａ）ギャバペンチン塩酸塩及びギャバペンチンが完全に溶解する溶剤中でのギャバペンチン塩酸塩の溶解；そして
ｂ）次に、溶液中の遊離アミノ酸形態のギャバペンチンをその状態のままにして、同じアミン塩酸塩の沈澱によって、ギャバペンチン塩酸塩を含んでいる溶液からの塩化物イオンの除去を可能にするアミンの添加。
【請求項２】
段階ａ）で使用される溶剤が水溶液である請求項１による方法。
【請求項３】
溶剤が少なくとも５０％が水の重量から成る請求項２による方法。
【請求項４】
溶剤が少なくとも７０％が水の重量から成る請求項２による方法。
【請求項５】
溶剤が少なくとも９０％が水の重量から成る請求項２による方法。
【請求項６】
溶剤が水である請求項２による方法。
【請求項７】
段階ｂ）で使用したアミンがシクロアルキル基又はアリル基を有する置換基を備えたアミンである請求項１による方法。
【請求項８】
アミンが、モノシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、トリシクロヘキシルアミン又はそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項７による方法。
【請求項９】
アミンがジシクロヘキシルアミンである請求項８による方法。
【請求項１０】
更に、遊離アミノ酸形態にギャバペンチンを含んでいる溶液からアミン塩酸塩の沈殿の濾過による除去の段階ｃ）を含む請求項１による方法。
【請求項１１】
アミン塩酸塩が段階ｂ）で再利用される遊離アミンを得るためにアルカリ処理される請求項１０による方法。
【請求項１２】
更に、遊離アミノ酸形態にギャバペンチンを含んでいる溶液が蒸留によって濃縮され、そして残分が炭素原子１〜４の線形又は枝分かれしたアルキルアルコールのからなる群から選ばれたアルコール又はそれらの混合物と共に回収され、多形“結晶形Ｉｌ”中のギャバペンチンの単離を生じる段階ｄ）を含む請求項１０による方法。
【請求項１３】
アルコールがエチルアルコールである請求項１２による方法。
【請求項１４】
更に、炭素原子１〜４の線形又は枝分かれしたアルキルアルコールからなる群から選ばれたアルコール又はそれらの混合物を備えた処理によって、段階ｄ）で単離された多形“結晶形ＩＩ”中のギャバペンチンがより一層精製される段階ｅ）を含む請求項１２による方法。
【請求項１５】
アルコールがメチルアルコール／イソプロピルアルコール混合物である請求項１４による方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸（ギャバペンチン）の調製方法に関する。
【０００２】
（先行技術）
次の構造式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
2004521875.tif 000002
によって特徴づけられたギャバペンチンがそうであるに、大脳の疾病すなわちてんかんの治療のために人間の治療中に主として使用される有効成分である（“Ｄｒａｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ”、ｖｏｌ．９、Ｎ°６、１９８４年、ｐｐ．４１８−４１９）。この分子の合成のための技術の様々な方法が記述された。米国特許ＵＳ４，０２４，１７５号には、塩化物イオンを除去し、かつギャバペンチン分子を遊離アミノ酸形式で利用可能にするために、イオン交換樹脂を備えた後者の水溶液の処理によって、その塩酸塩から開始するギャバペンチンの調製について記載された。処理後に得られた溶液は蒸留によって濃縮され、そして残分はギャバペンチンの単離を可能にするためにアルコールと共に回収される。しかしながら、この方法は、特に塩化物イオンを除去し、そしてギャバペンチンを遊離アミノ酸形式で利用可能にするのに必要な特定のプラント・エンジニアリング技術により、複雑かつ困難である。
【０００４】
ＷＯ特許９８／２８２５５号は、その中で前記特許に記述されたものとは異なる方法で塩化物イオンの脱離を達成させ、その塩酸塩から開始するギャバペンチンの調製のための記述を含んでいる。適切な非水性溶剤中でギャバペンチン塩酸塩を溶解性にした後に、アミンは塩化物イオンで塩化される前記の生じた溶液に添加され、作られたそれ自体は溶解性で、そしてこのようにして最も広く使用されかつ販売されている“結晶形ＩＩ”として公知の多形と異なる“結晶形ＩＩＩ”と呼ばれる新しい多形のギャバペンチンの沈澱を可能にする。“結晶形ＩＩＩ”として公知の多形で得られたギャバペンチンは、アルコールを用いた処理によって多形“結晶形ＩＩ”に必ず変形される。更にこの処理は、使用したアミンを再生することができない及び塩化物イオンの塩化段階中でそれを再利用することができないという欠点を有する。
【０００５】
それゆえに、イオン交換樹脂のための設備を使用する必要と関係があった技術的な欠点を克服するのに有能で、また市場に出回っているものと異なるギャバペンチンの多形“結晶形ＩＩＩ”を経由することを回避することができる、ギャバペンチン塩酸塩から開始され、最も広く利用できかつ商用に普及している多形“結晶形ＩＩ”のギャバペンチンの調製方法の必要を感じた。
【０００６】
（要約）
多形“結晶形ＩＩ”中のギャバペンチンの新しい単離方法は、今しがた見つかり、ギャバペンチン塩酸塩から開始され、技術的な欠点及び当該技術中の公知の方法で典型的に販売されている使い物にならない結晶多形を経由する必要と関係があったものを克服することができる。
【０００７】
出願人は、溶液中で遊離アミノ酸形態のギャバペンチンをそのままの状態にし、その中で不溶性塩としてそれを沈澱することにより塩化物イオンが除去され、ギャバペンチン塩酸塩から開始され、多形“結晶形ＩＩ”のギャバペンチンの新しい単離方法を、予期せずそして驚くほどに発見した。
【０００８】
（発明の詳細な記述）
それゆえに、ギャバペンチンへのギャバペンチン塩酸塩の転化方法は、本発明の目的を構成し、次を含む：
ａ）ギャバペンチン塩酸塩及びギャバペンチンが完全に溶解する溶剤中でのギャバペンチン塩酸塩の溶解；そして
ｂ）次に、溶液中の遊離アミノ酸形態のギャバペンチンをそのままの状態にして、同じアミン塩酸塩の沈澱によって、ギャバペンチン塩酸塩を含んでいる溶液からの塩化物イオンの除去を可能にするアミンの添加。
【０００９】
ギャバペンチン塩酸塩を完全に溶解するための段階ａ）で使用される溶剤は、好ましくは水溶液で、より好ましくは少なくとも５０％が水の重量から成る溶剤で、より好ましくは少なくとも７０％が水の重量から成る溶剤で、より好ましくは少なくとも９０％が水の重量から成る溶剤で、更に好ましくは溶剤は水である。
【００１０】
塩化物イオンを除去するために段階ｂ）で使用されるアミンは、好ましくはシクロアルキル基又はアリル基を有する置換基を備えたアミンで、より好ましくは、モノシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、トリシクロヘキシルアミン又はそれらの混合物からなる群から選ばれ、更に好ましくはジシクロヘキシルアミンである。
【００１１】
段階ａ）の溶解は、使用する溶剤次第であり、またギャバペンチン塩酸塩及びギャバペンチンの完全溶解を可能にするような温度で実行され、温度は好ましくは１０°〜９０℃の間で、より好ましくは２０°〜７０℃の間で、更に好ましくは３０°〜５０℃の間である。
【００１２】
本発明によれば、ギャバペンチンへのギャバペンチン塩酸塩の転化方法の特に好ましい実施形態のうちの一つは、上記段階ａ）及びｂ）に加えて、遊離アミノ酸形態にギャバペンチンを含んでいる溶液から、アミン塩酸塩の沈殿の濾過による除去の段階ｃ）、及び段階ｂ）で再利用される遊離アミンを生じるアミン塩酸塩のアルカリ処理によるアミンの回収を含む。
【００１３】
本発明によれは、方法の付加的な好ましい実施形態は、上記段階ａ）、ｂ）及びｃ）に加えて、更に遊離アミノ酸形態にギャバペンチンを含んでいる溶液が蒸留によって濃縮され、残分が炭素原子１〜４の線形又は枝分かれしたアルキルアルコールのからなる群から選ばれたアルコール又はそれらの混合物、好ましくはエチルアルコールと共に回収され、多形“結晶形Ｉｌ”中のギャバペンチンの単離を生じる段階ｄ）を含む。
【００１４】
本発明の付加的な好ましい実施形態は、段階ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に加えて、更に炭素原子１〜４の線形又は枝分かれしたアルキルアルコールからなる群から選ばれたアルコール又はそれらの混合物、好ましくはメチルアルコール／イソプロピルアルコール混合物を備えた処理によって段階ｄ）で単離された多形“結晶形ＩＩ”中のギャバペンチンが精製される段階ｅ）を含む。
【００１５】
本発明によれば、より好ましくは式（ＩＩ）のギャバペンチン塩酸塩は製法中間体として使用され、
【００１６】
【化２】
2004521875.tif 000003
有名な“ホフマン転位”反応により調製をされ；この反応を構成する式（ＩＩＩ）の化合物を
【００１７】
【化３】
2004521875.tif 000004
ナトリウム或いはカリウム塩酸塩、又はナトリウム或いはカリウム次亜臭素酸塩と反応させることで生じる中間体イソシアン酸塩を、次の転位のための、塩酸を備えた反応環境の酸性化によって塩酸塩として単離されたギャバペンチンの化成へ導く。式（ＩＩ）のギャバペンチン塩酸塩の中間体は水溶液、この場合は水中で完全に溶解し、そしてアミン、この場合は式（ＩＶ）のジシクロヘキシルアミンは得られた溶液に添加され、
【００１８】
【化４】
2004521875.tif 000005
ギャバペンチンから塩化物イオンを移動させる塩化に有能であり；このように成形した式（Ｖ）のジシクロヘキシルアミン塩酸塩は
【００１９】
【化５】
2004521875.tif 000006
水環境において不溶性で、その一方でこのように遊離アミノ酸形態で利用可能にされたギャバペンチンは、逆にこの環境において可溶であると判明している。
【００２０】
得られた懸濁液は濾過され、一方は遊離アミノ酸形態のギャバペンチンを含んでいる水溶液となり、また他方は、強塩基、好ましくはアルカリ金属の水酸化物、より好ましくは水酸化ナトリウムで処理してアミン塩酸塩、この場合はジシクロヘキシルアミン塩酸塩の固形物（ケーキ）になり、こうしてアミン、この場合はジシクロヘキシルアミンの回収を可能し、再生及び再利用する。ギャバペンチンを含んでいる水溶液は、沈澱の開始まで蒸留によって濃縮され、残分とアルキルアルコール、この場合はエタノールと共に回収される。得られた懸濁液は濾過され、重量で０．０５％未満の式（ＶＩ）の不純物含有量を有する、多形“結晶形ＩＩ”のギャバペンチンを生じる。
【００２１】
【化６】
2004521875.tif 000007
本発明の主題の方法は、更にアミン塩酸塩、この場合はジシクロヘキシルアミン塩酸塩の除去の後に得られた水溶液中には、ギャバペンチン塩酸塩又はアミン、この場合ジシクロヘキシルアミンはいくらかは存在し、ギャバペンチンが多形“結晶形ＩＩ”で単離されるのでアルコール母相水においては存在しない長所を有する。
【００２２】
得られた未精製ギャバペンチンは、炭素原子１〜４の線形又は枝分かれしたアルキルアルコールからなる群から選ばれたアルコール又はそれらの混合物、好ましくはメチルアルコール／イソプロピルアルコール混合物の還流下で処理され、そしてこうして得られた懸濁液を０℃に至らせその後濾過し、得られたギャバペンチンは多形“結晶形ＩＩ”を備え、ＦＴＩＲ及びＸ線の分析によって確認され、またＨＰＬＣ純度で９９．９％以上を有している。
【００２３】
以下に、本発明の制限しない例ではあるが、いくつかの実例を挙げる。
【００２４】
例１
ギャバペンチン塩酸塩１００ｇが、脱イオン水５００ｇ及びジシクロヘキシルアミン９０ｇで溶解され、添加される間３０°〜５０℃に加熱される。大量のジシクロヘキシルアミン塩酸塩の沈殿物が、ブフナー漏斗で濾過されて生じる。ジシクロヘキシルアミン塩酸塩固形物は水酸化ナトリウムで処理され、これにより水溶液が遊離アミノ酸形態でギャバペンチンを含んでいる間、沈澱反応によって塩化物イオンの分離段階中でこうして回収及び再利用されるジシクロヘキシルアミンを再生する。
【００２５】
濾過により得られた水溶液は、沈澱反応が開始するまで、減圧力下で蒸留され、そして４０°〜５０℃に加熱して残分がエチルアルコールと共に回収され、そして得られた懸濁液は数時間冷却され、その後濾過される。
【００２６】
得られた固形物は３０°〜４０℃で真空乾燥され、式（ＶＩ）を有する不純物含有量が０．０５％未満である多形“結晶形ＩＩ”の未精製ギャバペンチンを生じる。収率は８０％である。
【００２７】
例２
例１から発生した未精製ギャバペンチン５０ｇが、メチルアルコール２５０ｇ及びイソプロピルアルコール１２５ｇで懸濁される。それは加熱下で３０分間還流され、その後２０〜２５℃で２時間冷却し、その後に更に０℃で２時間冷却した。その懸濁液はブフナー漏斗で濾過され、そして３０°〜４０℃で真空乾燥され、ＨＰＬＣ純度で９９．８５％以上の多形“結晶形ＩＩ”のギャバペンチンが生じた。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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