(57)【要約】ウロキナーゼの非共有結合性インヒビターとしての活性を有し、そして血管形成の減少または阻害における活性を有する新規の化合物が提供される。これらの化合物は、Ｐ１にアミジノまたはグアニジノ部分を有する基あるいはその誘導体を有する。これらの化合物は、インビトロで、プラスミノーゲンアクチベータレベルをモニタリングするために有用であり、そしてインビボで、ウロキナーゼの阻害または減少した活性によって回復される状態の処置ために、ならびに血管形成が病理学的状態に関連する病理学的状態を処置するために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物およびその薬学的に受容可能な塩であって：
【化１】
2004506648.tif 000145
ここで、
（ａ）Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｐ−（Ｏ）（Ｒ’）−、および直接結合からなるから選択され、ここで、Ｒ’は、独立して、水素、１〜約４炭素原子のアルキル、約６〜約１４炭素原子のアリール、または約７〜約１６炭素原子のアラルキルであり、ただし、Ｘが−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−の場合、Ｒ’は、水素ではない；
（ｂ）Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
（１）非置換、あるいはＹ１およびＹ２からなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換された、１〜約１２炭素原子のアルキル、
（２）約３〜約８炭素原子のシクロアルキルで置換された１〜約３炭素原子のアルキルであって、該シクロアルキルは、非置換であるか、またはＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換される、アルキル、
（３）３〜約１５炭素原子のシクロアルキルであって、該シクロアルキルは、非置換であるか、あるいは該環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で、一置換、二置換、または三置換される、シクロアルキル、
（４）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、４〜約１０環原子のヘテロシクロアルキルであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｉからなる群から選択され、ここでｉは、０、１または２であり、該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、あるいは該環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で、一置換、二置換、または三置換される、ヘテロシクロアルキル、
（５）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する４〜約１０環原子のヘテロシクロであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｉからなる群から選択され、ここで、ｉは０、１、または２であり、該ヘテロシクロは
【化２】
2004506648.tif 000146
を含み、ここで該
【化３】
2004506648.tif 000147
は、３〜６個の環炭素原子を有する５〜７員のヘテロ環であり、ここで、Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ−であり、該ヘテロシクロは、非置換であるか、あるいは該環炭素上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロシクロ、
（６）非置換または約３〜約８炭素原子のシクロアルキルで置換された、２〜約６炭素原子のアルケニルであって、該シクロアルキルは、非置換であるか、または該環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アルケニル、
（７）約６〜約１４炭素原子のアリールであって、該アリールは、非置換であるか、あるいはＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アリール、
（８）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、約５〜約１４環原子のヘテロアリールであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そして該ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアリール、
（９）約７〜約１５炭素原子のアラルキルであって、該アラルキルは、非置換であるか、あるいは該アルキル鎖上でヒドロキシまたはハロゲンで置換され、そして該アラルキルは、非置換であるか、あるいは該アリール環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アラルキル、
（１０）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する約５〜約１４環原子のヘテロアラルキルであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、該ヘテロアラルキルは、非置換であるか、あるいは該アルキル鎖上でヒドロキシまたはハロゲンで置換され、そして該ヘテロアラルキルは、該環上で非置換であるか、あるいは該環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルキル、
（１１）約８〜約１６炭素原子のアラルケニルであって、該アラルケニルは、非置換であるか、あるいは該アリール環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アラルケニル、
（１２）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する約５〜約１４環原子のヘテロアラルケニルであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そして該ヘテロアラルケニルは、非置換であるか、あるいは該環炭素上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルケニル、
【化４】
2004506648.tif 000148
（１７）約９〜約１５炭素原子の縮合炭素環式アルキル、
（１８）１〜約１２炭素原子のジフルオロメチルまたは過フルオロアルキル、
（１９）約６〜約１４炭素原子の過フルオロアリール、
（２０）約７〜約１５炭素原子の過フルオロアラルキル、および
（２１）Ｘが直接結合の場合、水素；
ここで、各Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、独立して選択され、そして以下
（ｉ）ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＺ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｐ（Ｏ）３（Ｚ１）２、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｍＺ１、−Ｚ１、−ＯＺ１、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＺ１、−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−Ｎ−モルホリノ、および−Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＦ２）ｑＣＦ３からなる群から選択され、ここで、ｍは０、１または２であり、ｑは０〜５の整数であり、そしてＺ１およびＺ２は、独立して、１〜約１２炭素原子のアルキル、約６〜約１４炭素原子のアリール、約５〜約１４環原子のヘテロアリール、約７〜約１５炭素原子のアラルキル、および約５〜約１４環原子のヘテロアラルキルからなる群から選択される、あるいは
（ｉｉ）Ｙ１およびＹ２は、一緒に−Ｏ［Ｃ（Ｚ３）（Ｚ４）］ｒＯ−または−Ｏ［Ｃ（Ｚ３）（Ｚ４）］ｒ＋１−となるように選択され、ここで、ｒは、１〜４の整数であり、そしてＺ３およびＺ４は、独立して、水素、１〜約１２炭素原子のアルキル、約６〜約１４炭素原子のアリール、約５〜約１４環原子のヘテロアリール、約７〜約１５炭素原子のアラルキル、および約５〜約１４環原子のヘテロアラルキルからなる群から選択される；
（ｃ）Ｒ２は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＡ１、−ＣＨ（Ｒ５）ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ５）ＯＡ１、および−ＣＨ２ＮＨ−Ｘ’−Ｒ６からなる群から選択され、ここで、Ａ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；Ｘ’は、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ”）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）−、および直接結合からなる群から選択され、ここで、Ｒ”は、水素、１〜約４炭素原子のアルキル、約６〜約１４炭素原子のアリール、または約７〜約１６炭素原子のアラルキルであり、ただし、Ｘ’が−Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）−の場合、Ｒ”は水素ではなく；Ｒ５は、以下からなる群から選択される：
（１）非置換、あるいはＹ１およびＹ２からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換された、１〜約４炭素原子のアルキル、
（２）３〜約６炭素原子のシクロアルキルで置換された１〜約３炭素原子のアルキルであって、該シクロアルキルは、非置換であるか、あるいは該環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換または三置換される、アルキル、
（３）３〜約６炭素原子のシクロアルキルであって、該シクロアルキルは、非置換であるか、あるいは該環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で、一置換、二置換、または三置換される、シクロアルキル、
（４）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、４〜約６環原子のヘテロシクロアルキルであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｉからなる群から選択され、ここでｉは、０、１または２であり、該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または該環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で、一置換、二置換、または三置換される、ヘテロシクロアルキル、
（５）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する４〜約６環原子のヘテロシクロであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｉからなる群から選択され、ここで、ｉは０、１、または２であり、該ヘテロシクロは
【化５】
2004506648.tif 000149
を含み、ここで該
【化６】
2004506648.tif 000150
は、３〜６個の環炭素原子を有する５〜７員のヘテロ環であり、ここで、Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ−であり、該ヘテロシクロは、非置換であるか、あるい該環炭素上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロシクロ、
（６）非置換または約３〜約６炭素原子のシクロアルキルで置換された、２〜約６炭素原子のアルケニルであって、該シクロアルキルは、非置換であるか、または該環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アルケニル、
（７）フェニルであって、非置換であるか、あるいはＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、フェニル、
（８）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、約５〜約６環原子のヘテロアリールであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そして該ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアリール、
（９）フェニルで置換された１〜約４炭素原子のアルキルであって、該フェニルは、非置換であるか、あるいは該フェニル環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アルキル、
（１０）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する約５〜約６環原子のヘテロアラルキルであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そして該ヘテロアラルキルは、非置換であるか、あるいは該アルキル鎖上でヒドロキシまたはハロゲンで置換され、そして該ヘテロアラルキルは、該環上で非置換であるか、あるいは該環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルキル、
（１１）約８〜約１２炭素原子のアラルケニルであって、該アラルケニルは、非置換であるか、あるいは該アリール環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アラルケニル、
（１２）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する約５〜約６環原子のヘテロアラルケニルであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そして該ヘテロアラルケニルは、非置換であるか、あるいは該環炭素上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルケニル、ならびに
（１３）水素；そして
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：
（１）非置換、あるいはＹ１およびＹ２からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換された、１〜約１２炭素原子のアルキル、
（２）３〜約８炭素原子のシクロアルキルで置換された１〜約３炭素原子のアルキルであって、該シクロアルキルは、非置換であるか、あるいは該環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換または三置換される、アルキル、
（３）３〜約１５炭素原子のシクロアルキルであって、該シクロアルキルは、非置換であるか、あるいは該環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で、一置換、二置換、または三置換される、シクロアルキル、
（４）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、４〜約１０環原子のヘテロシクロアルキルであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｉからなる群から選択され、ここでｉは、０、１または２であり、該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または該環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で、一置換、二置換、または三置換される、ヘテロシクロアルキル、
（５）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する４〜約１０環原子のヘテロシクロであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｉからなる群から選択され、ここで、ｉは０、１、または２であり、該ヘテロシクロは
【化７】
2004506648.tif 000151
を含み、ここで該
【化８】
2004506648.tif 000152
は、３〜６個の環炭素原子を有する５〜７員のヘテロ環であり、ここで、Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ−であり、該ヘテロシクロは、非置換であるか、あるい該環炭素上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロシクロ、
（６）約６〜約１４炭素原子のアリールであって、該アリールは、非置換であるか、あるいはＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アリール、
（７）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、約５〜約１４環原子のヘテロアリールであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そして該ヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアリール、
（８）約７〜約１５炭素原子のアラルキルであって、該アラルキルは、非置換であるか、または該アルキル鎖上でヒドロキシまたはハロゲンで置換され、そして該アラルキルは、非置換であるか、あるいは該アリール環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アラルキル、
（９）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する約５〜約１４環原子のヘテロアラルキルであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そして該ヘテロアラルキルは、非置換であるか、あるいは該アルキル鎖上でヒドロキシまたはハロゲンで置換され、そして該ヘテロアラルキルは、該環上で非置換であるか、あるいは該環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルキル、ならびに
（１０）水素、ただし、Ａ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６である場合、Ｒ６は水素ではない；
（ｄ）Ｒ３は、Ｈまたはメチルから選択されるか、あるいはＲ３ならびにＲ４ａおよびＲ４ｂは、一緒に（ｆ）に記載されるように選択される；
（ｅ）（ｉ）Ｒ４ａは、Ｓの立体配置であり、そしてＨ、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、１〜約３炭素原子の低級アルキル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２および−ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され、そしてＲ４ｂは、水素である；
（ｉｉ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、１〜３炭素原子の低級アルキルである；
（ｉｉｉ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒に選択され、そして−（ＣＨ２）ｋ−であり、ここで、ｋは５または６であり、スピロシクロアルキルを提供する；または
（ｉｖ）Ｒ３、ならびにＲ４ａおよびＲ４ｂは、（ｆ）に記載されるように一緒に選択される；
（ｆ）あるいは、Ｒ３およびＲ４ａは、Ｓの立体配置になるように一緒に選択されて、プロリル、ピペコリル、アゼチジン−２−カルボニル、４−ヒドロキシプロリル、３−ヒドロキシプロリル、４−アミノプロリル、４−（−ＣＨ２ＮＨ２）−プロリル、３，４−メタノプロリル、および３，４−デヒドロプロリルからなる群から選択される基をＰ２に提供し、そしてＲ４ｂは水素である；
（ｇ）Ｒ７は、水素または１〜約４炭素原子のアルキルである；ならびに
（ｈ）Ｅは、Ｑ−Ｔである、
ここで、（ｉ）Ｑは、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）ｔ−、Ｒ８およびＲ９で置換されたフェニル、Ｒ８またはＲ８およびＲ９で置換された、１〜２個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式環、ならびにＲ８およびＲ９で置換された、１〜２個のヘテロ原子を有する９員または１０員の複素環式環からなる群から選択され、ここで、該ヘテロ原子は、窒素および硫黄から選択される；ならびに
（ｉｉ）Ｔは、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨＲ１１、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨＲ１１、および−ＮＨＲ１５からなる群から選択される；
ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜約４炭素原子のアルキル、１〜約４炭素原子のアルコキシで置換された１〜約４炭素原子のアルキル、１〜約６炭素原子のアルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシ、１〜約３炭素原子のアルコキシ、３〜約１６炭素原子のトリヒドロカルビルシリル、１〜約３炭素原子のアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２であり、ただし、Ｒ１０およびＲ１１は、両方ともヒドロキシまたは両方ともアルコキシではない；Ｒ１２は、水素、１〜約６炭素原子のアルキル、１〜約６炭素原子のアルコキシ、または（ＣＦ２）ｊＣＦ３であり、ここで、ｊは０、１、２または３である；Ｒ１３およびＲ１４の各々は、独立して、水素および１〜約３炭素原子の低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１５は、水素、１〜約６炭素原子のアルキル、および−（ＣＦ２）ｈＣＦ３からなる群から選択され、ここで、ｈは、０、１　　、２または３であり、そしてｔは、０〜６の整数である、
化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｅは、以下：
【化９】
2004506648.tif 000153
2004506648.tif 000154
2004506648.tif 000155
2004506648.tif 000156
2004506648.tif 000157
からなる群から選択される、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｅは、以下：
【化１０】
2004506648.tif 000158
からなる群から選択される、化合物。
【請求項４】
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、−ＣＨ３または−ＣＨ（Ｒ５）ＯＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、水素、非置換アルキルまたはＹ１で置換されたアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり、そしてＲの立体配置を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がメチルまたはプロパルギルであり、そしてＲ４ｂが水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４ａは一緒に選択されて、プロリル、ピペコリル、アゼチジン−２−カルボニル、４−ヒドロキシプロリル、３−ヒドロキシプロリル、３，４−メタノプロリル、および３，４−デヒドロプロリルからなる群から選択される基をＰ２に提供し、そしてＲ４ｂは水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４ａは一緒に選択されて、プロリル、４−ｃｉｓ−ヒドロキシプロリル、３，４−デヒドロプロリル、３，４−メタノプロリル、およびアゼチジン−２−カルボニルからなる群から選択される基をＰ２に提供し、そしてＲ４ｂは水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５がＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−および直接結合からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＯＣ（＝Ｏ）−である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、イソブチル、ｎ−ブチル、３−フェニルプロピル、４−クロロベンジル、３−クロロベンジルおよび２−フルオロベンジルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１−Ｘ−が、フェニル−Ｓ（Ｏ）２−、ベンジル−Ｓ（Ｏ）２−、２−フェニルエチル−Ｓ（Ｏ）２−、３−フェニルプロピル−Ｓ（Ｏ）２−；ｎ−ブチル−Ｓ（Ｏ）２−、ベンジル−ＯＣ（＝Ｏ）−、イソブチル−ＯＣ（＝Ｏ）−、４−クロロベンジル−Ｓ（Ｏ）２−、３−クロロベンジル−Ｓ（Ｏ）２−、および２−フルオロベンジル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、Ｐ３にＤ−セリル基を提供するように選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｅが、４−アミジノフェニル、４−グアニジノフェニルまたは５−（２−アミジノ−チエニル）である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物であって、ここで、（ｉ）Ｒ３およびＲ４ａは、一緒に選択されて、プロリル、アゼチジン−２−カルボニル、３，４−メタノプロリル、および３，４−デヒドロプロリルからなる群から選択される基をＰ２に提供するか、または（ｉｉ）Ｒ３は水素であり、そしてＲ４ａはメチルであり、そしてＲ４ｂは水素である、化合物。
【請求項２１】
Ｅが、４−アミジノフェニル、４−グアニジノフェニルまたは５−（２−アミジノ−チエニル）である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物であって、ここで、（ｉ）Ｒ３およびＲ４ａは一緒に選択されて、プロリル、アゼチジン−２−カルボニル、３，４−メタノプロリルおよび３，４−デヒドロプロリルからなる群から選択される基をＰ２に提供するか、または（ｉｉ）Ｒ３は水素であり、そしてＲ４ａはメチルであり、そしてＲ４ｂは水素である、化合物。
【請求項２３】
請求項１７に記載の化合物であって、ここで、（ｉ）Ｒ３およびＲ４ａは一緒に選択されて、プロリル、アゼチジン−２−カルボニル、３，４−メタノプロリルおよび３，４−デヒドロプロリルからなる群から選択される基をＰ２に提供するか、または（ｉｉ）Ｒ３は水素であり、そしてＲ４ａはメチルであり、そしてＲ４ｂは水素である、化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、−ＣＨ２ＮＨ（Ｘ’）（Ｒ６）および−ＣＨ（Ｒ５）ＯＨからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５が、水素、非置換アルキル、Ｙ１で置換されたアルキルおよび１〜４炭素原子のアルキルからなる群から選択され、該１〜４炭素原子のアルキルは、非置換フェニルあるいはＹ１、Ｙ２およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換されたフェニルで置換されたアルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、Ｄ−セリル、（Ｒ，Ｒ）Ｄ−アロスレオニル、Ｄ−２−アミノブチリル、Ｎ−β−メチルオキシカルボニル−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオニル、Ｎ−β−（２−フェニルエチルカルボニル）−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオニル、およびＮ−β−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオニルからなる群から選択される基をＰ３に提供するように選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｐ３が、Ｄ−セリルまたは（Ｒ，Ｒ）Ｄ−アロスレオニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４ａが、メチル、ビニル、アリルまたはプロパルギルであり、そしてＲ４ｂが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３およびＲ４ａが一緒に選択されて、プロリル、ピペコリル、アゼチジン−２−カルボニル、４−ヒドロキシプロリル、３−ヒドロキシプロリル、３，４−メタノプロリル、および３，４−デヒドロプロリルからなる群から選択される基をＰ２に提供し、そしてＲ４ｂが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３およびＲ４ａが一緒に選択されて、プロリル、４−ｃｉｓ−ヒドロキシプロリル、３，４−デヒドロプロリル、３，４−メタノプロリル、およびアゼチジン−２−カルボニルからなる群から選択される基をＰ２に提供し、そしてＲ４ｂが水素である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が、Ｄ−セリルおよび（Ｒ，Ｒ）Ｄ−アロスレオニルからなる群から選択される基をＰ３に提供するように選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、Ｄ−セリルおよび（Ｒ，Ｒ）−Ｄ−アロスレオニルからなる群から選択される基をＰ３に提供するように選択され、Ｒ３が水素であり、Ｒ４ａがメチルであり、そしてＲ４ｂが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３およびＲ４ａが一緒に選択されて、プロリル、アゼチジン−２−カルボニル、３，４−メタノプロリル、および３，４−デヒドロプロリルからなる群から選択される基をＰ２に提供し、そしてＲ４ｂが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨであり、そして　Ｒの立体配置を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２が、−（ＣＨ２）２ＯＡ１または−ＣＨ（Ｒ５）ＯＡ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が−ＣＨ（Ｒ５）ＯＡ１である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５が、水素、非置換アルキル、Ｙ１で置換されたアルキル、および１〜約４炭素原子のアルキルからなる群から選択され、該１〜約４炭素原子のアルキルは、非置換フェニルあるいはＹ１、Ｙ２およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換されたフェニルで置換されたアルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２が、アシルおよびＤ−セリルのカルボン酸エステルからなる群から選択される基をＰ３に提供するように選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３が水素である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４ａが、メチル、ビニル、アリルまたはプロパルギルであり、そしてＲ４ｂが水素である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３およびＲ４ａが一緒に選択されて、プロリル、ピペコリル、アゼチジン−２−カルボニル、４−ヒドロキシプロリル、３−ヒドロキシプロリル、３，４−メタノプロリルおよび３，４−デヒドロプロリルからなる群から選択される基をＰ２に提供し、そしてＲ４ｂが水素である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２が、アシルおよびＤ−セリルのカルボン酸エステルからなる群から選択される基をＰ３に提供するように選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４ａがメチルであり、そしてＲ４ｂが水素である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３およびＲ４ａが一緒に選択されて、プロリル、アゼチジン−２−カルボニル、３，４−メタノプロリル、および３，４−デヒドロプロリルからなる群から選択される基をＰ２に提供し、そしてＲ４ｂが水素である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が、アシルおよびＤ−セリルのカルボン酸エステルからなる群から選択される基をＰ３に提供するように選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
図１０Ａ〜１０Ｆに示される化合物、化合物ＡＸ、化合物ＡＹおよび化合物ＡＺからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
図１３Ａ〜１３Ｃに示される化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
化合物ＢＧ、化合物ＢＪおよび化合物ＢＫからなる群から選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
化合物ＢＱである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｑが、Ｒ８およびＲ９で置換されたフェニル、またはＲ８およびＲ９で置換されたピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｔが、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨＲ１１または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨＲ１１である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
ＴがＱの４位である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｑが、Ｒ８およびＲ９で置換されたフェニルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｔが−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨＲ１１である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｑが、Ｒ８およびＲ９で置換されたピリジルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｔが−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨＲ１１である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項５９】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的に受容可能な量の請求項６に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項６０】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的に受容可能な量の請求項１７に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項６１】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的に受容可能な量の請求項２７に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項６２】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的に受容可能な量の請求項３０に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項６３】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的に受容可能な量の請求項３９に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項６４】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的に受容可能な量の請求項４１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項６５】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的に受容可能な量の請求項４２に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項６６】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の請求項４４に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項６７】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の請求項４５に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項６８】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の請求項４７に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項６９】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の請求項４８に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項７０】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の請求項４９に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項７１】
処置の必要のある哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻害または減少することによって回復する状態を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７２】
処置の必要のある哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻害または減少することによって回復する状態を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の請求項６に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７３】
処置の必要のある哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻害または減少することによって回復する状態を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１７に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７４】
処置の必要のある哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻害または減少することによって回復する状態を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の請求項２７に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７５】
処置の必要のある哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻害または減少することによって回復する状態を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の請求項３２に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７６】
処置の必要のある哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻害または減少することによって回復する状態を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の請求項３９に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７７】
処置の必要のある哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻害または減少することによって回復する状態を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の請求項４１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７８】
処置の必要のある哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻害または減少することによって回復する状態を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の請求項４２に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７９】
処置の必要のある哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻害または減少することによって回復する状態を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の請求項４４に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項８０】
処置の必要のある哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻害または減少することによって回復する状態を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の請求項４５に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項８１】
処置の必要のある哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻害または減少することによって回復する状態を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の請求項４７に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項８２】
処置の必要のある哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻害または減少することによって回復する状態を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の請求項４８に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項８３】
処置の必要のある哺乳動物におけるウロキナーゼ活性を阻害または減少することによって回復する状態を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の請求項４９に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項８４】
処置の必要のある哺乳動物における血管形成を減少または阻害する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の請求項４７に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項８５】
前記血管形成が病理学的状態に関連する、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
処置の必要のある哺乳動物における血管形成を減少または阻害する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の請求項４８に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項８７】
前記血管形成が病理学的状態に関連する、請求項８６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国出願番号０９／６３７，４８３（２０００年８月１１日出願）の一部継続である、米国特許出願番号０９／７３３，６４５（２０００年１２月７日出願）の一部継続である（これらの開示は、本明細書中で参考として援用される）。
【０００２】
（発明の分野）
ウロキナーゼは、腫瘍細胞の転移、新生血管形成、および他の活性に関与する酵素である。本発明の１つの目的は、ウロキナーゼの活性を阻害しそれによってその有害な効果を弱めるために使用され得るウロキナーゼインヒビターとして活性である新規の化合物を提供することである。本発明の別の目的は、血管形成、特に病理学的状態に関連する血管形成を阻害する新規の化合物を提供することである。
【０００３】
（発明の背景および導入）
尿型プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ；ウロキナーゼ）は、トリプシン／キモトリプシンファミリー内のセリンプロテアーゼである。その病理学的状態において、以下の３つの形態のｕＰＡが見られる：一本鎖プロｕＰＡ、二本鎖ｕＰＡ、および低分子量ｕＰＡ（Ｎ末端ドメインを欠く）。酵素原、プロｕＰＡは、Ｋ１５８−Ｉ１５９でペプチド結合を切断することによって、ｕ−ＰＡへ変換される。得られた二本鎖ｕＰＡは、ジスルフィド結合によって連結されており、約５０ｋＤのＭｒ、およびＣ末端セリンプロテイナーゼドメインを有する。
【０００４】
ｕＰＡの活性は、そのレセプター、ｕＰＡＲへの結合の際、細胞表面に集中される。ｕＰＡＲは、一本鎖グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）−固定化膜レセプターである。ｕＰＡＲのＮ末端９２アミノ酸は、ｕＰＡおよびプロｕＰＡへの結合において主要な役割を果たす。ｕＰＡについてのレセプターは、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、単球、および好中球、ならびに血管内皮細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、ケラチノサイト、胎盤栄養膜、肝細胞、および広範な種々の腫瘍細胞上に配置されている。
【０００５】
ｕＰＡへのプロｕＰＡの変換（これは、主に、細胞表面上のｕＰＡＲで生じる）後、ｕＰＡは、プロスミノーゲンをプラスミンへ活性化する。活性化は、ヒトプラスミノーゲンについては残基ＰＧＲ−ＶＶでの、またはウシプラスミノーゲンについては残基ＳＧＲ−ＩＶでの切断の際に生じる。プラスミノーゲンはまた、細胞表面上に存在するので、この活性化カスケードは、原形質膜上においてｕ−ＰＡおよびプラスミンの活性を集中させる。プラスミンは、さらなるｕＰＡおよび他の酵素の活性、フィブリンの消化、および細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の成分の消化を含む多くの役割を有する。腫瘍を取り囲むＥＣＭの消化により、転移細胞に対する物理的バリアとしてのＥＣＭを除去し、転移細胞は、次いで、自由に、原発性腫瘍を離れて第２部位へ侵入する。癌転移におけるｕＰＡ／ｕＰＡＲ系の役割の総説は、「Ｔｈｅ　Ｕｒｏｋｉｎａｓｅ−ｔｙｐｅ　Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　Ａｃｔｉｖａｔｏｒ　Ｓｙｓｔｅｍ　ｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ：Ａ　Ｒｅｖｉｅｗ」、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃ．７２：１−２２（１９９７）において提供される。
【０００６】
高レベルのｕＰＡと高速度の転移との間の相互関係および劣る予後が、特定の腫瘍、特に乳癌において記載される［Ｑｕａｘら、Ｊ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．１１５：１９１−１９９（１９９１）；Ｄｕｆｆｙら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５０：６８２７−６８２９（１９９０）］。例えば、以下の腫瘍は、高レベルのｕＰＡおよび／またはｕＰＡ活性ならびに高速度の転移を示した：肺［Ｏｋａら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５１：３５２２−３５２５（１９９１）］、膀胱［Ｈａｓｕｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ　５０：８７１−８７３（１９９２）］、胃［Ｎｅｋａｒｄａら、Ｌａｎｃｅｔ　３４３：１１７（１９９４）］、子宮癌［Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．５４：６５３９−６５４８（１９９４）］、卵巣［Ｋｕｈｎら、Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．５５：４０１−４０９（１９９４）］、腎臓［Ｈｏｆｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ　７８：４８７−４９２（１９９６）］、脳［Ｂｉｎｄａｈｌら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌ．２２：１０１−１１０（１９９４）］、および軟組織肉腫［Ｃｈｏｏｎｇら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（Ｐｒｅｄ．Ｏｎｃｏｌ．）６９：２６８−２７２（１９９６）］。ｕＰＡの過剰産生は、インビボでの前立腺癌細胞によって増加された骨格転移（ｓｋｅｌｅｔａｌ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）を生じると報告されている［Ａｃｈｂａｒｏｕら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５４：２３７２−２３７７（１９９４）］。
【０００７】
ｕＰＡ活性の阻害または低下、あるいはｕＰＡとそのレセプター（ｕＰＡＲ）との相互作用の破壊／阻害は、細胞外マトリックスの維持に対する正の効果、および転移に対する阻害効果を有することを示した［ＯｓｓｏｗｓｋｉおよびＲｅｉｃｈ、Ｃｅｌｌ　３５：６１１−６１９（１９８３）；Ｏｓｓｏｗｓｋｉ、Ｃｅｌｌ　５２：３２１−３２８（１９８８）；Ｏｓｓｏｗｓｋｉ、Ｊ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．１０７：２４３７−２４４５（１９８８）；Ｗｉｌｈｅｌｍら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　１３：２９６−３０２（１９９５）；Ａｃｈｂａｒｏｕら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５４：２３７２−２３７７（１９９４）；Ｃｒｏｗｌｅｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　９０：５０２１−５０２５（１９９３）；Ｋｏｏｋら、ＥＭＢＯ　Ｊ．１３：３９８３−３９９１（１９９４）］。このような実験的研究の結果は、ｕＰＡ−触媒プラスミノーゲン活性が、腫瘍進行、局所腫瘍侵襲および／または遠隔転移形成の律速であること示唆する。［Ａｎｄｒｅａｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃ．７２：１−２２（１９９７）］。
【０００８】
細胞移動および侵入に対するｕＰＡ系の効果は、細胞外マトリックスのプラスミン媒介分解の光分解効果、ならびに細胞外マトリックスの成分とのｕＰＡレセプターのより多くの直接的相互作用の両方に起因すると考えられる。細胞外マトリックスの分解は、転移細胞がこのマトリックスへ侵入することを可能にし、一方、ｕＰＡレセプターとこのマトリックス自体との間の相互作用は、その移動において、細胞を補助する。細胞表面上のまたは転移細胞のリーディングエッジ（ｌｅａｄｉｎｇ　ｅｄｇｅ）上のｕＰＡ／プラスミン系の局在化は、転移においてｕＰＡの推定される役割に一致する［Ｐｌｅｓｎｅｒら、Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌｓ　１５：３９８−４０８（１９９７）］。
【０００９】
ビトロネクチン（細胞外マトリックスの成分）とのｕＰＡの相互作用は、細胞接着を媒介し、そしてｕＰＡＲがｕＰＡによって結合される場合、増強され得る。細胞表面接着分子（インテグリン）はまた、この接着機能に関与するようである（特に、β−１およびβ−２インテグリン）［Ｐａｙｓａｎｔら、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１００：４５−５１（１９９８）；Ｓｉｍｏｎら、Ｂｌｏｏｄ　８８：３１８５−３１９４（１９９６）］。ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８インテグリンは、ｕＰＡ−ｕＰＡＲ複合体と会合し得、これらのレセプターを有する細胞（例えば、好中球、白血球）の接着を促進し得る。
【００１０】
ｕＰＡ／ｕＰＡＲ系はまた、新しい脈管構造の確立、すなわち新生血管形成に関与する。
【００１１】
新しい脈管構造の確立は、一次および転移性腫瘍増殖を持続するために必要とされる。病理学的な新生血管形成はまた、網膜疾患、ルベオーシス虹彩炎、増殖性硝子体網膜症炎症性疾患、糖尿病網膜症、慢性ブドウ膜炎、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜または眼の神経の新生血管形成、脈管疾患、翼状片、緑内障手術ブレブ不全（ｇｌａｕｃｏｍａ　ｓｕｒｇｅｒｙ　ｂｌｅｂ　ｆａｉｌｕｒｅ）、角質増殖症、ケロイドおよびポリープ形成（ＥＰ　４５１，１３０を参照のこと）の特徴である。所望でない脈管形成はまた、以下の状態において生じ得、または以下の活性の結果であり得る：黄斑分解、未熟児網膜症、角膜移植拒絶、水晶体後線維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズオバーウエア（ｏｖｅｒ　ｗｅａｒ）、萎縮性角結膜炎、上輪部角膜炎、翼状乾性角結膜炎、シェーグレン病（ｓｏｇｒｅｎｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）、しゅさ性挫瘡、フリクテン症（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、梅毒、らい病以外のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ感染、脂質変性、化学的熱傷、細菌性または真菌性潰瘍、単純疱疹または帯状疱疹感染、原生動物感染、カポージ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁角質溶解、外傷、慢性関節リウマチ、全身性狼瘡、多発性動脈炎、ヴェーゲナーサルコイドーシス、スキーン腺炎、スティーヴンズ−ジョンソン疾患、放射状角膜切開、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈または動脈閉塞、頚動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎、慢性絨毛組織炎、ライム病、イールズ病、ベチェット病（Ｂｅｃｈｅｔｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）、近視、視神経乳頭の先天的な構造上の欠損（ｏｐｔｉｃ　ｐｉｔ）、シュタルガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラスマ症、レーザー後合併症（ｌａｓｅｒ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ）、線維性筋性組織の異常増殖、血管腫、オースラー−ウェーバ−ランデュ、固形腫瘍、血液媒介腫瘍（ｂｌｏｏｄ　ｂｏｒｎｅ　ｔｕｍｏｒ）、ＡＩＤＳ、眼血管新生疾患（ｏｃｕｌａｒ　ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ）、変形性関節症、慢性炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、横紋筋肉腫の腫瘍、網膜芽の腫瘍、ユーイング肉腫の腫瘍、神経芽腫の腫瘍、骨肉腫の腫瘍、白血病、乾癬、アテローム性動脈硬化症、類天疱瘡［米国特許第５，７１２，２９１号に記載される］。
【００１２】
ｕＰＡ／ｕＰＡＲ結合のアンタゴニスト（ＩｇＧのＦｃへ融合されたｕＰＡのＥＧＦ様ドメイン）は、ネズミＢ１６黒色腫の新生血管形成および増殖を阻害すると述べられた［Ｍｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５６：２４２８−２４３３（１９９６）］。乳癌における微細血管密度、血管侵入およびｕＰＡレベル間に述べられる相互関係は、この知見と一貫している［Ｈｉｌｄｅｎｂｒａｎｄら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ　７２：８１８−８２３（１９９５）］。公知のｕＰＡインヒビターアミロリドはまた、種々の新生血管形成病理を阻害すると述べられた［Ｇｌａｓｅｒら、欧州特許第４５１，１３０；Ａｖｅｒｙら、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｏｍｏｌ．１０８：１４７４−１４７６（１９９０）］。
【００１３】
ｕＰＡの２つの主な生理学的インヒビター、ＰＡＩ−１およびＰＡＩ−２が存在し、これらは、プロテイナーゼインヒビターのセルピンファミリーのメンバーである。セルピンのそれらの同族プロテアーゼへの結合は、各タンパク質のアミノ酸間の多数の相互作用を含み、セパリン反応性ループ（ＰＡＩ−１についてＳｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ａｌａ（配列番号１）、ＰＡＩ−２についてＴｈｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ（配列番号２））中のものを含む。外因性ＰＡＩ−２の実験動物への導入が、肺転移の割合を阻害すると報告された［ＥｖａｎｓおよびＬｉｎ、Ａｍｅｒ．Ｓｕｒｇ．６１：６９２−６９７（１９９５）；Ｍｕｅｌｌｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　９２：２０５−２０９（１９９５）］。ＰＡＩ−１が転移を阻害する能力は、まだ一貫して示されていない。ＰＡＩ−１についての遺伝子、およびその組換え発現のための手段が、Ｌｏｓｋｕｔｏｆｆらの米国特許第４，９５２，５１２号において開示される。組換えおよび天然ヒトＰＡＩ−２が、Ｓｔｅｐｈｅｎｓらの米国特許第５，４２２，０９０号において開示される。
【００１４】
最も広範に研究されるｕＰＡインヒビターは、インヒビターの４−置換ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジンのクラス内であり得、Ｂ４２８（４−ヨード−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミジン）およびＢ６２３は、そのメンバーである［Ｔｏｗｌｅら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５３：２５５３−２５５９（１９９３）；Ｂｒｉｄｇｅｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１：４０３−４１０（１９９３）；Ｂｒｉｄｇｅｓら、米国特許第５，３４０，８３３号］。腫瘍細胞を播種した実験ラットにおけるＢ４２８の注入は、ｕＰＡＲ遺伝子発現を阻害し、一次腫瘍容積を減少させ、そして転移を減少させると述べられた［Ｘｉｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５７：３５８５−３５９３（１９９７）］。腫瘍を有するマウスのＢ４２８またはＢ６２３での毎日の腹腔内処置は、筋肉および脂肪への転移を遮断するが、腫瘍誘発血管形成を阻害しないか、または突発性肺転移の割合を軽減しないと述べられた。実際、Ｂ６２３は、肺転移の形成を増強した（Ａｌｏｎｓｏら、Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．４０：２０９−２２３（１９９６））。同系モデルのラット前立腺癌においてのＢ２４８の注入はまた、一次腫瘍容積および腫瘍重量の減少、および転移の減少を導いた［Ｒａｂｂａｎｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ　６３：８４０−８４５（１９９５）］。
【００１５】
ｕＰＡの他の公知のインヒビターには、ｐ−アミノベンズアミジン（これは、ｕＰＡの競合的インヒビターである）およびアミロリドが挙げられる。両方の化合物が、実験動物の腫瘍の大きさを減少することが示された［Ｊａｎｋａｎら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５７：５５９−５６３（１９９７）；Ｂｉｌｌｓｔｒｏｍら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ　６１：５４２−５４７（１９９５）］。最近、エピガロ−カテキン−３没食子酸塩（ＥＧＣＧ）（緑茶に見出されるポリフェノール）は、ｕＰＡに結合してその活性を阻害すると報告された［Ｊａｎｋｕｎら、Ｎａｔｕｒｅ　３８７：５６１（１９９７）］。これらの研究者たちは、ＥＧＣＧは、アミロリドよりも弱いｕＰＡのインヒビターであると結論づけたが、ＥＧＣＧは、アミロリドよりもずっと多い用量で、毒性効果なしに消費され得ると示唆した。ｕＰＡの競合的インヒビター、α−Ｎ−ベンジルスルホニル−ｐ−アミノフェニルアラニンが、Ｐｙｅらによって米国特許第４，１６５，２５８号において開示される。
【００１６】
ｕＰＡ／ｕＰＡＲ系を阻害するための他のアプローチには、ｕＰＡのｕＰＡＲ−結合ドメインおよびＰＡＩ−２からなる二官能性ハイブリッド分子の開発が挙げられ、これは、インビトロでｕＰＡを阻害しｕＰＡＲに結合すると言われる［Ｂａｌｌａｎｃｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０７：１７７−１８３（１９９２）］。ｕＰＡＲのアンタゴニストがまた、研究されており［ＤｏｙｌｅおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ、米国特許第５，６５６，７２６号；Ｍｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５６：２４２８−２４３３（１９９６）］、ｕＰＡに対して相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドも同様に研究された［Ｗｉｌｈｅｌｍら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓｔ．１３：２９６−３０２（１９９５）；ＩｎｖｅｒｓｅｎおよびＳｃｈｏｌａｒ、米国特許第５，５５２，３９０号］。ｕＰＡＲに対して指向され、そしてＵＰＡＲへのｕＰＡの結合を阻害すると言われる抗体が、Ｄａｎｏらによって米国特許第５，５１９，１２０号において開示される。ウロキナーゼを阻害するといわれる低分子には、種々の他のセリンプロテアーゼと共に、Ａｂｅらによって米国特許第５，５０８，３８５号および米国特許第５，１５３，１７６号において開示されるもの、ならびにＴａｋａｎｏらによってＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２７１：１０２７−１０３３（１９９４）において開示されるものが挙げられる。
【００１７】
ｕＰＡＲへのｕ−ＰＡの結合を直接的に阻害する化合物が、開発された（Ｃｒｏｗｌｅｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　９０：５０２１−５０２５（１９９３）；Ｇｏｏｄｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　９１：７１２９−７１３３（１９９４）；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ　６７：５３７−５４４（１９９３）、およびＩｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ　５７：７２７−７３３（１９９４）、およびＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：８３６１−８３６６（１９９５）；Ｌｕら、ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ．３５６：５６−５９（１９９４）およびＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ．３８０：２１−２４（１９９６））。
【００１８】
さらに、プロ肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、細胞移動刺激タンパク質は、ｕＰＡの基質である［Ｎａｌｄｉｎｉｅら、ＥＭＢＯ　Ｊ．１１：４８２５−４８３３（１９９２）］。６６ｋＤａ細胞外マトリックスタンパク質およびフィブロネクチンのｕＰＡによる直接的切断がまた報告され、これは、細胞移動の促進におけるｕＰＡについてのより直接的な役割を示唆する［Ｑｕｉｇｌｅｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８４：２７７６−２７８０（１９８７）］。従って、ｕＰＡの阻害は、同様に、これらの活性に影響を与え得る。
【００１９】
（発明の要旨）
本発明は、新規なペプチド性（ｐｅｐｉｔｉｄｉｃ）非共有結合ウロキナーゼインヒビターに関する。この化合物は、Ｐ１にアルギニン模倣物を有する。これらの化合物は、ウロキナーゼの強力なインヒビターとしての活性を有し、それによって、その有害なこう化を減少することにおいて有用である。本発明の化合物は、血管形成の阻害において活性であり、特に、病理学的プロセスに関連する血管形成の阻害において活性である。
【００２０】
従って、１つの局面において、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的受容可能な塩に関する：
【００２１】
【化１１】
2004506648.tif 000002
ここで、
（ａ）Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｐ−（Ｏ）（Ｒ’）−、および直接結合からなるから選択され、ここで、Ｒ’は、独立して、水素、１〜約４炭素原子のアルキル、約６〜約１４炭素原子のアリール、または約７〜約１６炭素原子のアラルキルであり、ただし、Ｘが−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−の場合、Ｒ’は、水素ではない；
（ｂ）Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
（１）非置換、あるいはＹ１およびＹ２からなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換された、１〜約１２炭素原子のアルキル、
（２）約３〜約８炭素原子のシクロアルキルで置換された１〜約３炭素原子のアルキルであって、このシクロアルキルは、非置換であるか、またはＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換される、アルキル、
（３）３〜約１５炭素原子のシクロアルキルであって、このシクロアルキルは、非置換であるか、あるいはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で、一置換、二置換、または三置換される、シクロアルキル、
（４）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、４〜約１０環原子のヘテロシクロアルキルであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｉからなる群から選択され、ここでｉは、０、１または２であり、このヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、あるいはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で、一置換、二置換、または三置換される、ヘテロシクロアルキル、
（５）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する４〜約１０環原子のヘテロシクロであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｉからなる群から選択され、ここで、ｉは０、１、または２であり、このヘテロシクロは
【００２２】
【化１２】
2004506648.tif 000003
を含み、ここで、この
【００２３】
【化１３】
2004506648.tif 000004
は、３〜６個の環炭素原子を有する５〜７員のヘテロ環であり、ここで、Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ−であり、このヘテロシクロは、非置換であるか、あるいはこの環炭素上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロシクロ、
（６）非置換または約３〜約８炭素原子のシクロアルキルで置換された、２〜約６炭素原子のアルケニルであって、このシクロアルキルは、非置換であるか、またはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アルケニル、
（７）約６〜約１４炭素原子のアリールであって、このアリールは、非置換であるか、あるいはＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アリール、
（８）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、約５〜約１４環原子のヘテロアリールであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアリール、
（９）約７〜約１５炭素原子のアラルキルであって、このアラルキルは、非置換であるか、あるいはこのアルキル鎖上でヒドロキシまたはハロゲンで置換され、そしてこのアラルキルは、非置換であるか、あるいはこのアリール環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アラルキル、
（１０）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する約５〜約１４環原子のヘテロアラルキルであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、このヘテロアラルキルは、非置換であるか、あるいはこのアルキル鎖上でヒドロキシまたはハロゲンで置換され、そしてこのヘテロアラルキルは、この環上で非置換であるか、あるいはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルキル、
（１１）約８〜約１６炭素原子のアラルケニルであって、このアラルケニルは、非置換であるか、あるいはこのアリール環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アラルケニル、
（１２）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する約５〜約１４環原子のヘテロアラルケニルであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアラルケニルは、非置換であるか、あるいはこの環炭素上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルケニル、
【００２４】
【化１４】
2004506648.tif 000005
（１７）約９〜約１５炭素原子の縮合炭素環式アルキル、
（１８）１〜約１２炭素原子のジフルオロメチルまたは過フルオロアルキル、
（１９）約６〜約１４炭素原子の過フルオロアリール、
（２０）約７〜約１５炭素原子の過フルオロアラルキル、および
（２１）Ｘが直接結合の場合、水素；
ここで、各Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、独立して選択され、そして以下
（ｉ）ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＺ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｐ（Ｏ）３（Ｚ１）２、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｍＺ１、−Ｚ１、−ＯＺ１、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＺ１、−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−Ｎ−モルホリノ、および−Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＦ２）ｑＣＦ３からなる群から選択され、ここで、ｍは０、１または２であり、ｑは０〜５の整数であり、そしてＺ１およびＺ２は、独立して、１〜約１２炭素原子のアルキル、約６〜約１４炭素原子のアリール、約５〜約１４環原子のヘテロアリール、約７〜約１５炭素原子のアラルキル、および約５〜約１４環原子のヘテロアラルキルからなる群から選択される、あるいは
（ｉｉ）Ｙ１およびＹ２は、一緒に−Ｏ［Ｃ（Ｚ３）（Ｚ４）］ｒＯ−または−Ｏ［Ｃ（Ｚ３）（Ｚ４）］ｒ＋１−となるように選択され、ここで、ｒは、１〜４の整数であり、そしてＺ３およびＺ４は、独立して、水素、１〜約１２炭素原子のアルキル、約６〜約１４炭素原子のアリール、約５〜約１４環原子のヘテロアリール、約７〜約１５炭素原子のアラルキル、および約５〜約１４環原子のヘテロアラルキルからなる群から選択される；
（ｃ）Ｒ２は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＡ１、−ＣＨ（Ｒ５）ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ５）ＯＡ１、および−ＣＨ２ＮＨ−Ｘ’−Ｒ６からなる群から選択され、ここで、Ａ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；Ｘ’は、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ”）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）−、および直接結合からなる群から選択され、ここで、Ｒ”は、水素、１〜約４炭素原子のアルキル、約６〜約１４炭素原子のアリール、または約７〜約１６炭素原子のアラルキルであり、ただし、Ｘ’が−Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）−の場合、Ｒ”は水素ではなく；Ｒ５は、以下からなる群から選択される：
（１）非置換、あるいはＹ１およびＹ２からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換された、１〜約４炭素原子のアルキル、
（２）３〜約６炭素原子のシクロアルキルで置換された１〜約３炭素原子のアルキルであって、このシクロアルキルは、非置換であるか、あるいはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換または三置換される、アルキル、
（３）３〜約６炭素原子のシクロアルキルであって、このシクロアルキルは、非置換であるか、あるいはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で、一置換、二置換、または三置換される、シクロアルキル、
（４）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、４〜約６環原子のヘテロシクロアルキルであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｉからなる群から選択され、ここでｉは、０、１または２であり、このヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で、一置換、二置換、または三置換される、ヘテロシクロアルキル、
（５）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する４〜約６環原子のヘテロシクロであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｉからなる群から選択され、ここで、ｉは０、１、または２であり、このヘテロシクロは
【００２５】
【化１５】
2004506648.tif 000006
を含み、ここで、この
【００２６】
【化１６】
2004506648.tif 000007
は、３〜６個の環炭素原子を有する５〜７員のヘテロ環であり、ここで、Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ−であり、このヘテロシクロは、非置換であるか、あるいこの環炭素上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロシクロ、
（６）非置換または約３〜約６炭素原子のシクロアルキルで置換された、２〜約６炭素原子のアルケニルであって、このシクロアルキルは、非置換であるか、またはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アルケニル、
（７）フェニルであって、非置換であるか、あるいはＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、フェニル、
（８）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、約５〜約６環原子のヘテロアリールであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアリール、
（９）フェニルで置換された１〜約４炭素原子のアルキルであって、このフェニルは、非置換であるか、あるいはこのフェニル環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アルキル、
（１０）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する約５〜約６環原子のヘテロアラルキルであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアラルキルは、非置換であるか、あるいはこのアルキル鎖上でヒドロキシまたはハロゲンで置換され、そしてこのヘテロアラルキルは、この環上で非置換であるか、あるいはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルキル、
（１１）約８〜約１２炭素原子のアラルケニルであって、このアラルケニルは、非置換であるか、あるいはこのアリール環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アラルケニル、
（１２）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する約５〜約６環原子のヘテロアラルケニルであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアラルケニルは、非置換であるか、あるいはこの環炭素上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルケニル、ならびに
（１３）水素；そして
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：
（１）非置換、あるいはＹ１およびＹ２からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換された、１〜約１２炭素原子のアルキル、
（２）３〜約８炭素原子のシクロアルキルで置換された１〜約３炭素原子のアルキルであって、このシクロアルキルは、非置換であるか、あるいはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換または三置換される、アルキル、
（３）３〜約１５炭素原子のシクロアルキルであって、このシクロアルキルは、非置換であるか、あるいはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で、一置換、二置換、または三置換される、シクロアルキル、
（４）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、４〜約１０環原子のヘテロシクロアルキルであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｉからなる群から選択され、ここでｉは、０、１または２であり、このヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で、一置換、二置換、または三置換される、ヘテロシクロアルキル、
（５）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する４〜約１０環原子のヘテロシクロであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｉからなる群から選択され、ここで、ｉは０、１、または２であり、このヘテロシクロは
【００２７】
【化１７】
2004506648.tif 000008
を含み、ここで、この
【００２８】
【化１８】
2004506648.tif 000009
は、３〜６個の環炭素原子を有する５〜７員のヘテロ環であり、ここで、Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ−であり、このヘテロシクロは、非置換であるか、あるいこの環炭素上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロシクロ、
（６）約６〜約１４炭素原子のアリールであって、このアリールは、非置換であるか、あるいはＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アリール、
（７）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、約５〜約１４環原子のヘテロアリールであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアリール、
（８）約７〜約１５炭素原子のアラルキルであって、このアラルキルは、非置換であるか、またはこのアルキル鎖上でヒドロキシまたはハロゲンで置換され、そしてこのアラルキルは、非置換であるか、あるいはこのアリール環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アラルキル、
（９）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する約５〜約１４環原子のヘテロアラルキルであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアラルキルは、非置換であるか、あるいはこのアルキル鎖上でヒドロキシまたはハロゲンで置換され、そしてこのヘテロアラルキルは、この環上で非置換であるか、あるいはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルキル、ならびに
（１０）水素、ただし、Ａ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６である場合、Ｒ６は水素ではない；
（ｄ）Ｒ３は、Ｈまたはメチルから選択されるか、あるいはＲ３ならびにＲ４ａおよびＲ４ｂは、一緒に（ｆ）に記載されるように選択される；
（ｅ）（ｉ）Ｒ４ａは、Ｓの立体配置であり、そしてＨ、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、１〜約３炭素原子の低級アルキル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２および−ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され、そしてＲ４ｂは、水素である；
（ｉｉ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、１〜３炭素原子の低級アルキルである；
（ｉｉｉ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒に選択され、そして−（ＣＨ２）ｋ−であり、ここで、ｋは５または６であり、スピロシクロアルキルを提供する；または
（ｉｖ）Ｒ３、ならびにＲ４ａおよびＲ４ｂは、（ｆ）に記載されるように一緒に選択される；
（ｆ）あるいは、Ｒ３およびＲ４ａは、Ｓの立体配置になるように一緒に選択されて、プロリル、ピペコリル、アゼチジン−２−カルボニル、４−ヒドロキシプロリル、３−ヒドロキシプロリル、４−アミノプロリル、４−（−ＣＨ２ＮＨ２）−プロリル、３，４−メタノプロリル、および３，４−デヒドロプロリルからなる群から選択される基をＰ２に提供し、そしてＲ４ｂは水素である；
（ｇ）Ｒ７は、水素または１〜約４炭素原子のアルキルである；ならびに
（ｈ）Ｅは、Ｑ−Ｔである、
ここで、（ｉ）Ｑは、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）ｔ−、Ｒ８およびＲ９で置換されたフェニル、Ｒ８またはＲ８およびＲ９で置換された、１〜２個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式環、ならびにＲ８およびＲ９で置換された、１〜２個のヘテロ原子を有する９員または１０員の複素環式環からなる群から選択され、ここで、このヘテロ原子は、窒素および硫黄から選択される；ならびに
（ｉｉ）Ｔは、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨＲ１１、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨＲ１１、および−ＮＨＲ１５からなる群から選択される；
ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜約４炭素原子のアルキル、１〜約４炭素原子のアルコキシで置換された１〜約４炭素原子のアルキル、１〜約６炭素原子のアルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシ、１〜約３炭素原子のアルコキシ、３〜約１６炭素原子のトリヒドロカルビルシリル、１〜約３炭素原子のアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２であり、ただし、Ｒ１０およびＲ１１は、両方ともヒドロキシまたは両方ともアルコキシではない；Ｒ１２は、水素、１〜約６炭素原子のアルキル、１〜約６炭素原子のアルコキシ、または（ＣＦ２）ｊＣＦ３であり、ここで、ｊは０、１、２または３である；Ｒ１３およびＲ１４の各々は、独立して、水素および１〜約３炭素原子の低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１５は、水素、１〜約６炭素原子のアルキル、および−（ＣＦ２）ｈＣＦ３からなる群から選択され、ここで、ｈは、０、１、２または３であり、そしてｔは、０〜６の整数である。
【００２９】
本発明の化合物は、以下の式Ｉａに見られるように、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４と名付けられる部分に分割され得る：
【００３０】
【化１９】
2004506648.tif 000010
ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＥは、式（Ｉ）に関して定義される通りである。従って、式（Ｉ）の化合物のＰ１またはＰ１と呼ばれる部分は、以下の部分である：
【００３１】
【化２０】
2004506648.tif 000011
式（Ｉ）の化合物のＰ２またはＰ２と呼ばれる部分は、以下の部分である：
【００３２】
【化２１】
2004506648.tif 000012
式（Ｉ）の化合物のＰ３またはＰ３と呼ばれる部分は、以下の部分である：
【００３３】
【化２２】
2004506648.tif 000013
他の因子のうちでも、本発明は、本発明者らの発明の新規化合物が、ウロキナーゼのインヒビターとして活性であるという、本発明者らの発見に基づく。本発明の化合物は、新脈管形成の阻害において、活性を示す。
【００３４】
別の局面において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物に関する。
【００３５】
なお別の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的組成物を、ウロキナーゼの阻害のために使用する方法に関する。
【００３６】
（定義）
本発明によれば、そして本明細書中において使用される場合に、以下の用語は、他に明白に示されない限り、以下の意味を有するよう定義される。
【００３７】
用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を有する不飽和脂肪族基をいう。
【００３８】
用語「アルキル」とは、直鎖、分枝鎖および環状（多環式を含む）の基を含む飽和脂肪族基をいう。
【００３９】
用語「アルコキシ」および「アルコキシル」とは、式Ｒ−Ｏ−を有する基をいい、ここで、Ｒは、アルキル基である。
【００４０】
用語「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲをいい、ここで、Ｒは、アルキルである。
【００４１】
用語「アラルケニル」とは、アリール基で置換されたアルケニル基をいう。好ましくは、このアルケニル基は、２〜約６個の炭素原子を有する。
【００４２】
用語「アラルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基をいう。適切なアラルキル基としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられ、これらの全ては、必要に応じて置換され得る。好ましくは、このアルキル基は、１〜約６個の炭素原子を有する。
【００４３】
用語「アリール」とは、共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有する、芳香族基をいい、そして炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基が挙げられ、これらの全ては、必要に応じて置換され得る。
【００４４】
用語「アリールオキシ」とは、式Ｒ−Ｏ−を有する基をいい、ここで、Ｒはアリール基である。
【００４５】
用語「アラルコキシ」とは、式Ｒ−Ｏ−を有する基をいい、ここで、Ｒはアラルキル基である。
【００４６】
用語「アミノ酸」とは、構造においてＤとＬとの立体異性体の形態が可能である場合には、これらのＤおよびＬの立体異性体の、天然と非天然との両方のアミノ酸、ならびにそれらのアナログをいう。天然アミノ酸としては、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）およびバリン（Ｖａｌ）が挙げられる。非天然アミノ酸としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない：アゼチジンカルボン酸、２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、β−アラニン、アミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、２，４　ジアミノイソ酪酸、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、２，２’−ジアミノピメリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン（ｉｓｏｄｅｓｍｏｓｉｎｅ）、アロイソロイシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチンおよびピペコリン酸。アミノ酸アナログとしては、可逆的かまたは非可逆的に化学的にブロックされたか、あるいはＮ末端アミノ基または側鎖基が改変された、天然および非天然のアミノ酸が挙げられ、これらは例えば、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、Ｓ−（カルボキシメチル）−システイン、Ｓ−（カルボキシメチル）−システインスルホキシドおよびＳ−（カルボキシメチル）−システインスルホンである。
【００４７】
用語「アミノ酸アナログ」とは、Ｃ末端カルボキシ基、Ｎ末端アミノ基または側鎖官能基のいずれかが別の官能基に化学的に改変された、アミノ酸をいう。例えば、アスパラギン酸−（β−メチルエステル）は、アスパラギン酸のアミノ酸アナログであり；Ｎ−エチルグリシンは、グリシンのアミノ酸アナログであり；またはアラニンカルボキサミドは、アラニンのアミノ酸アナログである。
【００４８】
用語「アミノ酸残基」とは、以下の構造を有する基をいう：（１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＮＨ−であって、ここで、Ｒは、代表的に−ＣＨ（Ｒ’）−であり、ここで、Ｒ’は、Ｈまたは炭素含有置換基である；または（２）
【００４９】
【化２３】
2004506648.tif 000014
であって、ここで、ｐは１、２または３であり、それぞれアゼチジンカルボン酸残基、プロリン残基またはピペコリン酸残基を表す。
【００５０】
「ビアリール」とは、本明細書中に定義されるような炭素環式アリールまたは複素環式アリールで、フェニル環の結合点に対してオルト、メタまたはパラで置換されたフェニルをいう。
【００５１】
「ブライン」とは、塩化ナトリウムの飽和水溶液をいう。
【００５２】
「炭素環式アリール」とは、芳香族環の環原子が炭素原子である芳香族基をいう。炭素環式アリール基としては、単環式炭素環式アリール基およびナフチル基が挙げられ、これらの全ては、必要に応じて置換され得る。適切な炭素環式アリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。適切な置換炭素環式アリール基としては、１または２個の置換基で置換されたインデンおよびフェニルが挙げられる。この置換基は、有利には、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ニトロ、およびシアノなどである。置換（された）ナフチルとは、本明細書中上記で式（Ｉ）に関して定義されるようなＹ１、Ｙ２および／またはＹ３によって置換される、ナフチル、より好ましくは、１−ナフチルまたは２−ナフチルをいう。
【００５３】
「シクロアルケニル」とは、環状アルケニル基をいう。適切なシクロアルケニル基としては、例えば、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００５４】
「シクロアルキル」とは、少なくとも１つの環を有する環状アルキル基をいい、そして縮環環状アルキル基を含む多環式基が挙げられる。適切なシクロアルキル基としては、例えば、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
【００５５】
「シクロヘキシルメチル」とは、ＣＨ２に結合したシクロヘキシル基をいう。
【００５６】
「縮合炭素環式」とは、芳香族環と非芳香族環との両方を有する多環式縮合炭素環式環をいう。適切な縮合炭素環式環としては、フルオレニル、テトラリンなどが挙げられる。
【００５７】
「縮合炭素環式アルキル」とは、縮合した炭素環式環部分（好ましくは、芳香族環と非芳香族環との両方を含む、多環式縮合炭素環式環）で置換されたアルキル基をいう。適切な縮合炭素環式アルキル基としては、フルオレニルメチルなどが挙げられる。
【００５８】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
【００５９】
「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリールで置換されたアルケニル基をいい、そして「Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｃｓ」、第４９版、１９６８，Ｒ．Ｃ．Ｗｅａｓｔ編；Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｕｂｂｅｒ　Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨに記載される複素環式系が挙げられる。特に、Ｓｅｃｔｉｏｎ　Ｃ，Ｒｕｌｅｓ　ｆｏｒ　Ｎａｍｉｎｇ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｂ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｓｙｓｔｅｍｓを参照のこと。好ましくは、このアルケニル基は、２〜約６個の炭素原子を有する。
【００６０】
「ヘテロアラルキル」とは、ピコリルのようなヘテロアリールで置換されたアルキル基をいい、そして「Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｃｓ」第４９版、１９６８，Ｒ．Ｃ．Ｗｅａｓｔ編；Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｕｂｂｅｒ　Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨに記載される複素環式系が挙げられる。特に、Ｓｅｃｔｉｏｎ　Ｃ，Ｒｕｌｅｓ　ｆｏｒ　Ｎａｍｉｎｇ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｂ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｓｙｓｔｅｍｓを参照のこと。好ましくは、このアルキル基は、１〜約６個の炭素原子を有する。
【００６１】
「ヘテロアリール」とは、１〜１４の炭素原子を有し、そして環原子の残りがヘテロ原子である、芳香族基をいい、そして「Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｃｓ」，第４９版、１９６８，Ｒ．Ｃ．Ｗｅａｓｔ編；Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｕｂｂｅｒ　Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨに記載される複素環式系が挙げられる。特に、Ｓｅｃｔｉｏｎ　Ｃ，Ｒｕｌｅｓ　ｆｏｒ　Ｎａｍｉｎｇ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｂ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｓｙｓｔｅｍｓを参照のこと。適切なヘテロ原子としては、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｉが挙げられ、ここで、ｉは、０、１または２であり、そして適切な複素環式アリールとしては、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げられる。
【００６２】
「ヘテロシクロ」とは、炭素、窒素、酸素および／または硫黄原子からなる還元された複素環式環系をいい、そして「Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｃｓ」、第４９版，１９６８，Ｒ．Ｃ．Ｗｅａｓｔ編；Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｕｂｂｅｒ　Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨに記載される複素環式系が挙げられる。特に、Ｓｅｃｔｉｏｎ　Ｃ，Ｒｕｌｅｓ　ｆｏｒ　Ｎａｍｉｎｇ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｂ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｓｙｓｔｅｍｓを参照のこと。
【００６３】
「ヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロシクロ基で置換されたアルキル基をいい、そして「Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｃｓ」、第４９版、１９６８，Ｒ．Ｃ．Ｗｅａｓｔ編；Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｕｂｂｅｒ　Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ．に記載される複素環式系が挙げられる。特に、Ｓｅｃｔｉｏｎ　Ｃ．Ｒｕｌｅｓ　ｆｏｒ　Ｎａｍｉｎｇ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｂ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｓｙｓｔｅｍｓを参照のこと。好ましくは、このアルキル基は、約１〜約６の炭素原子を有する。
【００６４】
本明細書中において有機ラジカルまたは有機基に関して言及される用語「低級」とは、１以上５以下の炭素原子、好ましくは４以下の炭素原子、そして有利には１個または２個の炭素原子を有するような、ラジカルまたは基を定義する。このようなラジカルまたは基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。
【００６５】
「過フルオロアルキル」とは、全ての水素がフッ素で置換された、アルキル基をいう。
【００６６】
「過フルオロアリール」とは、全ての水素がフッ素で置換された、アリール基をいう。
【００６７】
「過フルオロアリールアルキル」とは、アリール部分の全ての水素がフッ素で置換された、アラルキル基をいう。
【００６８】
「薬学的に受容可能な塩」としては、本発明の化合物と、有機酸または無機酸との組み合わせから誘導される、本発明の化合物の塩が挙げられる。実際には、塩形態の使用は、塩基形態の使用と同じである。本発明の化合物は、遊離塩基と塩形態との両方において有用であり、両方の形態が、本発明の範囲内であると考えられる。
【００６９】
「ＡｃＮ」、「ＣＨ３ＣＮ」または「ＭｅＣＮ」とは、アセトニトリルをいう。
【００７０】
「ＡＩＢＮ」とは、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルをいう。
【００７１】
「Ｂｎ」とは、ベンジルをいう。
【００７２】
「Ｂｏｃ」とは、ｔ−ブトキシカルボニルをいう。
【００７３】
「Ｂｏｃ２Ｏ」とは、Ｂｏｃ無水物（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート）をいう。
【００７４】
「ＢＯＣ−ＯＮ」とは、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ）−２−フェニルアセトニトリルをいう。
【００７５】
「ＢｚｌＳＯ２」とは、ベンジルスルホニルをいう。
【００７６】
「Ｃｂｚ」または「ＣＢｚ」とは、ベンジルオキシカルボニルをいう。
【００７７】
「ＣＮＮＨ２」または「Ｈ２ＮＣＮ」とは、シアナミドをいう。
【００７８】
「ＣｓＣＯ３」とは、炭酸セシウムをいう。
【００７９】
「ＤＣＡ」とは、ジクロロ酢酸をいう。
【００８０】
「ＤＣＣ」とは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドをいう。
【００８１】
「ＤＣＭ」または「ＣＨ２Ｃｌ２」とは、ジクロロメタンをいう。
【００８２】
「ＤＩＥＡ」とは、ジイソプロピルエチルアミンをいう。
【００８３】
「ＤＭＦ」とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをいう。
【００８４】
「ＤＭＳＯ」とは、ジメチルスルホキシドをいう。
【００８５】
「ＤＭＡＰ」とは、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンをいう。
【００８６】
「ＥＤＣ」とは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩をいう。
【００８７】
「Ｅｔ３Ｎ」または「ＴＥＡ」とは、トリエチルアミンをいう。
【００８８】
「ＥｔＯＡｃ」とは、酢酸エチルをいう。
【００８９】
「ＥｔＯＨ」とは、エタノールをいう。
【００９０】
「ＨＡＴＵ」とは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートをいう。
【００９１】
「ＨＢＴＵ」は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
【００９２】
「ＨＣｌ」は、塩酸を意味する。
【００９３】
「ＨＯＡｃ」は、酢酸を意味する。
【００９４】
「ＨＯＡｔまたはＨＯＡＴ」は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味する。
【００９５】
「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物を意味する。
【００９６】
「ｉ−ＢｕＯＣＯＣｌ」は、イソブチルクロロホルメートを意味する。
【００９７】
「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【００９８】
「ＬｉＡｌＨ４」は、水素化リチウムアルミニウムを意味する。
【００９９】
「ＬｉＡｌＨ２（ＯＥｔ）２」は、リチウムアルミニウムヒドリドジエトキシドを意味する。
【０１００】
「Ｍｅ」は、メチルを意味する。
【０１０１】
「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味する。
【０１０２】
「ＮＭＭ」は、Ｎ−メチルモルホリンを意味する。
【０１０３】
「ＮＢＳ」は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを意味する。
【０１０４】
「ＰｈＢ（ＯＨ）２」は、フェニルボロン酸を意味する。
【０１０５】
「Ｐｈ３Ｐ」または「ＰＰｈ３」は、トリフェニルホスフィンを意味する。
【０１０６】
「ＰｙＢＯＰ」は、ベンゾトリアゾール−イル（ｌｙ）−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
【０１０７】
「ＲＰ−ＨＰＬＣ」は、逆相高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【０１０８】
「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味する。
【０１０９】
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。
【０１１０】
「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味する。
【０１１１】
（発明の詳細な説明）
以下の化合物およびその薬学的に受容可能な塩：
【０１１２】
【化２４】
2004506648.tif 000015
ここで、
（ａ）Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｐ−（Ｏ）（Ｒ’）−、および直接結合からなるから選択され、ここで、Ｒ’は、独立して、水素、１〜約４炭素原子のアルキル、約６〜約１４炭素原子のアリール、または約７〜約１６炭素原子のアラルキルであり、ただし、Ｘが−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−の場合、Ｒ’は、水素ではない；
（ｂ）Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
（１）非置換、あるいはＹ１およびＹ２からなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換された、１〜約１２炭素原子のアルキル、
（２）約３〜約８炭素原子のシクロアルキルで置換された１〜約３炭素原子のアルキルであって、このシクロアルキルは、非置換であるか、またはＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換される、アルキル、
（３）３〜約１５炭素原子のシクロアルキルであって、このシクロアルキルは、非置換であるか、あるいはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で、一置換、二置換、または三置換される、シクロアルキル、
（４）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、４〜約１０環原子のヘテロシクロアルキルであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｉからなる群から選択され、ここでｉは、０、１または２であり、このヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、あるいはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で、一置換、二置換、または三置換される、ヘテロシクロアルキル、
（５）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する４〜約１０環原子のヘテロシクロであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｉからなる群から選択され、ここで、ｉは０、１、または２であり、このヘテロシクロは
【０１１３】
【化２５】
2004506648.tif 000016
を含み、ここで、この
【０１１４】
【化２６】
2004506648.tif 000017
は、３〜６個の環炭素原子を有する５〜７員のヘテロ環であり、ここで、Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ−であり、このヘテロシクロは、非置換であるか、あるいはこの環炭素上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロシクロ、
（６）非置換または約３〜約８炭素原子のシクロアルキルで置換された、２〜約６炭素原子のアルケニルであって、このシクロアルキルは、非置換であるか、またはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アルケニル、
（７）約６〜約１４炭素原子のアリールであって、このアリールは、非置換であるか、あるいはＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アリール、
（８）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、約５〜約１４環原子のヘテロアリールであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアリール、
（９）約７〜約１５炭素原子のアラルキルであって、このアラルキルは、非置換であるか、あるいはこのアルキル鎖上でヒドロキシまたはハロゲンで置換され、そしてこのアラルキルは、非置換であるか、あるいはこのアリール環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アラルキル、
（１０）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する約５〜約１４環原子のヘテロアラルキルであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、このヘテロアラルキルは、非置換であるか、あるいはこのアルキル鎖上でヒドロキシまたはハロゲンで置換され、そしてこのヘテロアラルキルは、この環上で非置換であるか、あるいはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルキル、
（１１）約８〜約１６炭素原子のアラルケニルであって、このアラルケニルは、非置換であるか、あるいはこのアリール環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アラルケニル、
（１２）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する約５〜約１４環原子のヘテロアラルケニルであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアラルケニルは、非置換であるか、あるいはこの環炭素上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルケニル、
【０１１５】
【化２７】
2004506648.tif 000018
（１７）約９〜約１５炭素原子の縮合炭素環式アルキル、
（１８）１〜約１２炭素原子のジフルオロメチルまたは過フルオロアルキル、
（１９）約６〜約１４炭素原子の過フルオロアリール、
（２０）約７〜約１５炭素原子の過フルオロアラルキル、および
（２１）Ｘが直接結合の場合、水素；
ここで、各Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、独立して選択され、そして以下
（ｉ）ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＺ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｐ（Ｏ）３（Ｚ１）２、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｍＺ１、−Ｚ１、−ＯＺ１、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＺ１、−ＮＺ１Ｚ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｎ−モルホリノ、および−Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＦ２）ｑＣＦ３からなる群から選択され、ここで、ｍは０、１または２であり、ｑは０〜５の整数であり、そしてＺ１およびＺ２は、独立して、１〜約１２炭素原子のアルキル、約６〜約１４炭素原子のアリール、約５〜約１４環原子のヘテロアリール、約７〜約１５炭素原子のアラルキル、および約５〜約１４環原子のヘテロアラルキルからなる群から選択される、あるいは
（ｉｉ）Ｙ１およびＹ２は、一緒に−Ｏ［Ｃ（Ｚ３）（Ｚ４）］ｒＯ−または−Ｏ［Ｃ（Ｚ３）（Ｚ４）］ｒ＋１−となるように選択され、ここで、ｒは、１〜４の整数であり、そしてＺ３およびＺ４は、独立して、水素、１〜約１２炭素原子のアルキル、約６〜約１４炭素原子のアリール、約５〜約１４環原子のヘテロアリール、約７〜約１５炭素原子のアラルキル、および約５〜約１４環原子のヘテロアラルキルからなる群から選択される；
（ｃ）Ｒ２は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＡ１、−ＣＨ（Ｒ５）ＯＨ、−ＣＨ（Ｒ５）ＯＡ１、および−ＣＨ２ＮＨ−Ｘ’−Ｒ６からなる群から選択され、ここで、Ａ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；Ｘ’は、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ”）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）−、および直接結合からなる群から選択され、ここで、Ｒ”は、水素、１〜約４炭素原子のアルキル、約６〜約１４炭素原子のアリール、または約７〜約１６炭素原子のアラルキルであり、ただし、Ｘ’が−Ｐ（Ｏ）（Ｒ”）−の場合、Ｒ”は水素ではなく；Ｒ５は、以下からなる群から選択される：
（１）非置換、あるいはＹ１およびＹ２からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換された、１〜約４炭素原子のアルキル、
（２）３〜約６炭素原子のシクロアルキルで置換された１〜約３炭素原子のアルキルであって、このシクロアルキルは、非置換であるか、あるいはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換または三置換される、アルキル、
（３）３〜約６炭素原子のシクロアルキルであって、このシクロアルキルは、非置換であるか、あるいはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で、一置換、二置換、または三置換される、シクロアルキル、
（４）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、４〜約６環原子のヘテロシクロアルキルであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｉからなる群から選択され、ここでｉは、０、１または２であり、このヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で、一置換、二置換、または三置換される、ヘテロシクロアルキル、
（５）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する４〜約６環原子のヘテロシクロであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｉからなる群から選択され、ここで、ｉは０、１、または２であり、このヘテロシクロは
【０１１６】
【化２８】
2004506648.tif 000019
を含み、ここで、この
【０１１７】
【化２９】
2004506648.tif 000020
は、３〜６個の環炭素原子を有する５〜７員のヘテロ環であり、ここで、Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ−であり、このヘテロシクロは、非置換であるか、あるいこの環炭素上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロシクロ、
（６）非置換または約３〜約６炭素原子のシクロアルキルで置換された、２〜約６炭素原子のアルケニルであって、このシクロアルキルは、非置換であるか、またはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アルケニル、
（７）フェニルであって、非置換であるか、あるいはＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、フェニル、
（８）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、約５〜約６環原子のヘテロアリールであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアリール、
（９）フェニルで置換された１〜約４炭素原子のアルキルであって、このフェニルは、非置換であるか、あるいはこのフェニル環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アルキル、
（１０）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する約５〜約６環原子のヘテロアラルキルであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアラルキルは、非置換であるか、あるいはこのアルキル鎖上でヒドロキシまたはハロゲンで置換され、そしてこのヘテロアラルキルは、この環上で非置換であるか、あるいはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルキル、
（１１）約８〜約１２炭素原子のアラルケニルであって、このアラルケニルは、非置換であるか、あるいはこのアリール環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アラルケニル、
（１２）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する約５〜約６環原子のヘテロアラルケニルであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアラルケニルは、非置換であるか、あるいはこの環炭素上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルケニル、ならびに
（１３）水素；そして
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：
（１）非置換、あるいはＹ１およびＹ２からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換された、１〜約１２炭素原子のアルキル、
（２）３〜約８炭素原子のシクロアルキルで置換された１〜約３炭素原子のアルキルであって、このシクロアルキルは、非置換であるか、あるいはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換または三置換される、アルキル、
（３）３〜約１５炭素原子のシクロアルキルであって、このシクロアルキルは、非置換であるか、あるいはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で、一置換、二置換、または三置換される、シクロアルキル、
（４）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、４〜約１０環原子のヘテロシクロアルキルであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｉからなる群から選択され、ここでｉは、０、１または２であり、このヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で、一置換、二置換、または三置換される、ヘテロシクロアルキル、
（５）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する４〜約１０環原子のヘテロシクロであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｉからなる群から選択され、ここで、ｉは０、１、または２であり、このヘテロシクロは
【０１１８】
【化３０】
2004506648.tif 000021
を含み、ここで、この
【０１１９】
【化３１】
2004506648.tif 000022
は、３〜６個の環炭素原子を有する５〜７員のヘテロ環であり、ここで、Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ−であり、このヘテロシクロは、非置換であるか、あるいこの環炭素上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロシクロ、
（６）約６〜約１４炭素原子のアリールであって、このアリールは、非置換であるか、あるいはＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アリール、
（７）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、約５〜約１４環原子のヘテロアリールであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアリール、
（８）約７〜約１５炭素原子のアラルキルであって、このアラルキルは、非置換であるか、またはこのアルキル鎖上でヒドロキシまたはハロゲンで置換され、そしてこのアラルキルは、非置換であるか、あるいはこのアリール環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、アラルキル、
（９）炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する約５〜約１４環原子のヘテロアラルキルであって、ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そしてこのヘテロアラルキルは、非置換であるか、あるいはこのアルキル鎖上でヒドロキシまたはハロゲンで置換され、そしてこのヘテロアラルキルは、この環上で非置換であるか、あるいはこの環上でＹ１、Ｙ２、およびＹ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で一置換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルキル、ならびに
（１０）水素、ただし、Ａ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６である場合、Ｒ６は水素ではない；
（ｄ）Ｒ３は、Ｈまたはメチルから選択されるか、あるいはＲ３ならびにＲ４ａおよびＲ４ｂは、一緒に（ｆ）に記載されるように選択される；
（ｅ）（ｉ）Ｒ４ａは、Ｓの立体配置であり、そしてＨ、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、１〜約３炭素原子の低級アルキル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２および−ＣＨ＝ＣＨ２からなる群から選択され、そしてＲ４ｂは、水素である；
（ｉｉ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、１〜３炭素原子の低級アルキルである；
（ｉｉｉ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒に選択され、そして−（ＣＨ２）ｋ−であり、ここで、ｋは５または６であり、スピロシクロアルキルを提供する；または
（ｉｖ）Ｒ３、ならびにＲ４ａおよびＲ４ｂは、（ｆ）に記載されるように一緒に選択される；
（ｆ）あるいは、Ｒ３およびＲ４ａは、Ｓの立体配置になるように一緒に選択されて、プロリル、ピペコリル、アゼチジン−２−カルボニル、４−ヒドロキシプロリル、３−ヒドロキシプロリル、４−アミノプロリル、４−（−ＣＨ２ＮＨ２）−プロリル、３，４−メタノプロリル、および３，４−デヒドロプロリルからなる群から選択される基をＰ２に提供し、そしてＲ４ｂは水素である；
（ｇ）Ｒ７は、水素または１〜約４炭素原子のアルキルである；ならびに
（ｈ）Ｅは、Ｑ−Ｔである、
ここで、（ｉ）Ｑは、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）ｔ−、Ｒ８およびＲ９で置換されたフェニル、Ｒ８またはＲ８およびＲ９で置換された、１〜２個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式環、ならびにＲ８およびＲ９で置換された、１〜２個のヘテロ原子を有する９員または１０員の複素環式環からなる群から選択され、ここで、このヘテロ原子は、窒素および硫黄から選択される；ならびに
（ｉｉ）Ｔは、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨＲ１１、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨＲ１１、および−ＮＨＲ１５からなる群から選択される；
ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜約４炭素原子のアルキル、１〜約４炭素原子のアルコキシで置換された１〜約４炭素原子のアルキル、１〜約６炭素原子のアルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシ、１〜約３炭素原子のアルコキシ、３〜約１６炭素原子のトリヒドロカルビルシリル、１〜約３炭素原子のアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２であり、ただし、Ｒ１０およびＲ１１は、両方ともヒドロキシまたは両方ともアルコキシではない；Ｒ１２は、水素、１〜約６炭素原子のアルキル、１〜約６炭素原子のアルコキシ、または（ＣＦ２）ｊＣＦ３であり、ここで、ｊは０、１、２または３である；Ｒ１３およびＲ１４の各々は、独立して、水素および１〜約３炭素原子の低級アルキルからなる群から選択される；Ｒ１５は、水素、１〜約６炭素原子のアルキル、および−（ＣＦ２）ｈＣＦ３からなる群から選択され、ここで、ｈは、０、１、２または３であり、そしてｔは、０〜６の整数である。
【０１２０】
本発明の別の局面に従って、好ましい化合物は、Ｅが−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）ｔ−であり、Ｔが−ＮＨＲ１５でない条件で、式（Ｉ）の化合物を含む。より好ましい局面に従って、式Ｉの好ましい化合物は、Ｑが、Ｒ８およびＲ９で置換されたフェニル、Ｒ８またはＲ８およびＲ９で置換された１〜２個のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環式環、ならびに、１〜２個のヘテロ原子を有する９員または１０員の複素環式環からなる群より選択され、ここで、ヘテロ原子が窒素および硫黄からなる群より選択される化合物を含む。より好ましくは、Ｑは、Ｒ８およびＲ９で置換されたフェニルである。さらに好ましくは、Ｔは、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨＲ１１または−ＮＨＣ（＝ＮＲ１０）ＮＨＲ１１である。
【０１２１】
本発明の１つの局面に従って、式Ｉの化合物が好ましく、ここで、Ｅは、以下からなる群より選択される：
【０１２２】
【化３２】
2004506648.tif 000023
【０１２３】
【化３３】
2004506648.tif 000024
【０１２４】
【化３４】
2004506648.tif 000025
【０１２５】
【化３５】
2004506648.tif 000026
好ましいＸ基としては、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、および直接結合が挙げられる。特に好ましいのは、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＯＣ（＝Ｏ）−である。
【０１２６】
好ましいＲ１基としては、アルキル、特に、イソブチル、２−エチルヘキシル、メチル、ｎ−ブチル、イソプロピル、シクロヘキシルメチルおよびシクロへキシルプロピル；シクロアルキル、特に、（−）メチル、（＋）メチル、およびシクロヘキシル；アリール、特に、ナフチルおよびフェニル；アラルキル、特に、ベンジル、３−フェニルプロピル、および２−フェニルエチル；ならびに、融合された炭素環式アルキル、特に、フルオレニルメチルが挙げられる。特に好ましいＲ１基としては、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、イソブチル、ｎ−ブチルおよび３−フェニルプロピルが挙げられる。
【０１２７】
Ｒ１−Ｘ−の好ましい組み合わせとしては、フェニル−Ｓ（Ｏ）２−、ベンジル−Ｓ（Ｏ）２−、２−フェニルエチル−Ｓ（Ｏ）２−、３−フェニルプロピル−Ｓ（Ｏ）２−、ｎ−ブチル−Ｓ（Ｏ）２−、ベンジル−ＯＣ（＝Ｏ）−、およびイソブチル−ＯＣ（＝Ｏ）−を含む。
【０１２８】
好ましいＲ２基としては、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＮＨ−Ｘ’−Ｒ５および−ＣＨ（Ｒ５）ＯＨが挙げられ、ここで、Ｒ５は、水素、アルキル、特に、メチル、またはアルキルである。α炭素における好ましいキラリティーはＲである。キラルな場合、β炭素における好ましいキラリティーはＲである。好ましいＲ２基は、ｄ−セリル（−ＣＨ（Ｒ５）ＯＨ、ここで、Ｒ５がＨである）、（Ｒ，Ｒ）ｄ−アロトレニル（−ＣＨ（Ｒ５）ＯＨ、ここで、Ｒ５がメチルである）、ｄ−２−アミノブチリル、Ｎ−β−メチルオキシカルボニル−ｄ−２，３−ジアミノプロピオニル（−ＣＨ２ＮＨ−Ｘ’−Ｒ５、ここで、Ｒ５がＣＨ３であり、そしてＸ’が（−Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である）、Ｎ−β−（２−フェニルエチルカルボニル）−ｄ−２，３−ジアミノプロピニル（−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ５、ここで、Ｒ５は２−フェニルエチルであり、そして、Ｘ’は−（Ｃ＝Ｏ）−である）、Ｎ−β−ベンジルオキシカルボニル−ｄ−２，３−ジアミノプロピオニル（−ＣＨ２ＮＨ−Ｘ’−Ｒ５、ここで、Ｒ５がベンジルであり、そしてＸ’が−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−）およびｄ−アラニル（−ＣＨ２）であるＰ３位置を規定するＲ２基である。特に好ましいＲ２基は、Ｐ３をｄ−セリル（Ｒ５がＨである）または（Ｒ，Ｒ）ｄ−アロトレニル（Ｒ５がメチルである）として規定するＲ２基である。
【０１２９】
代替的な好ましいＲ２基としては、−（ＣＨ２）２ＯＡ１および−ＣＨ（Ｒ５）ＯＡ１、より好ましくは−ＣＨ（Ｒ５）ＯＡ１が挙げられ；好ましくはＲ５はＨである。さらに好ましいＲ２は、Ｐ３がアシルまたはｄ−セリルの炭酸エステルとして規定されるように選択される。Ｒ２が−（ＣＨ２）２ＯＡ１または−ＣＨ（Ｒ５）ＯＡ１である化合物は、プロドラッグとして作用し得る。
【０１３０】
Ｒ３およびＲ４が共に選択されない場合、好ましいＲ３基は水素である。Ｒ３およびＲ４が共に選択されない場合、好ましいＲ４基は、メチル、ビニル、アリルまたはプロパルギルである。Ｒ３およびＲ４が共に選択される場合、プロリル、３−ヒドロキシ−プロリル、４−ヒドロキシプロリル、３，４−デヒドロプロリル、３，４−メタノプロリル、およびアゼチジン−２−カルボニル−が、Ｐ２における基を規定するための好ましい選択である。
【０１３１】
好ましいＲ７基は水素を含む。
【０１３２】
好ましいＥ基は、ＱがＲ８およびＲ９で置換されたフェニル、Ｒ８およびＲ９で置換されたピリジル、またはＲ８で置換されたチエニルであり、そして、Ｔは−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨＲ１１または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨＲ１１であるＥ基を含む。
【０１３３】
好ましいＥ基としては、４−アミジノフェニル、４−グアニジノフェニル、３−アミジノプロピル、および５−（２−アミジノ−チエニル）が挙げられる。特に好ましい、Ｅ基としては、４−アミジノフェニルおよび４−グアニジノフェニルが挙げられる。
【０１３４】
本発明の化合物中で、好ましい化合物としては、化合物のＰ３位置でｄ−セリンまたはｄ−アロトレオニンまたはアシルまたはその炭酸エステルを規定するＲ２エレメント、そして、Ｐ１で、アミジノフェニル、グアニジノフェニルまたはアミジノチエニル基を規定するＲ２エレメントを有する化合物を含む。特に好ましいのは、ｉ）Ｒ３で水素、そしてＲ４でメチルを有する化合物（Ｐ２はアラニンである）、またはｉｉ）Ｐ２がプロリル、アゼチジン−２−カルボニル、３，４−メタノプロリルまたは３，４−デヒドロプロリルとなるようにＲ３およびＲ４が共に選択される化合物のいずれかである。
【０１３５】
本発明の好ましい化合物としては、図１０Ａ〜１０Ｆおよび図１３Ａ〜１３Ｃに示される化合物を含む。特に好ましいのは、図１０Ａ〜図１０Ｆの化合物Ｄ、Ｆ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｏ、Ｒ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＡＥ、ＡＨ、ＡＪ、ＡＮおよびＡＶならびに図１３Ａ〜１３ＣのＢＧ、ＢＪ、ＢＫおよびＢＱである。
【０１３６】
また特に好ましいのは、以下の式（Ｉ）の化合物である：化合物ＡＸ（Ｘ＝Ｓ（Ｏ）２、Ｒ１＝４−クロロベンジル、Ｒ２＝−ＣＨ２ＯＨ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ７＝ＨおよびＥ＝４−アミジノフェニル）、ＡＹ（Ｘ＝ＳＯ２、Ｒ１＝３−クロロベンジル、Ｒ２＝−ＣＨ２ＯＨ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ７＝ＨおよびＥ＝４−アミジノフェニル）およびＡＺ（Ｘ＝ＳＯ２、Ｒ１＝２−フルオロベンジル、Ｒ２＝−ＣＨ２ＯＨ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ７＝ＨおよびＥ＝４−アミジノフェニル）。
【０１３７】
（２．好ましい化合物の調製）
図１〜５は、本発明の特定の化合物の調製において使用され得る中間体の合成のための合成スキームを示す。
【０１３８】
図１は、本発明の化合物の調製において有用な中間体の合成についての溶液相合成を示す。実施例６０〜６２を参照のこと。また実施例９５〜９７を参照のこと。
【０１３９】
実施例６３〜６６、６７〜７０および７１〜７３は、本発明の特定の化合物の合成において有用な中間体の合成のための溶液相合成を示す。
【０１４０】
図２は、溶液相合成を使用する、本発明の化合物の調製において有用な中間体を調製するための代替的な合成経路を示す。
【０１４１】
図６は、Ｐ３にエステル化されたヒドロキシルを有する本発明の化合物の調製のための反応スキームを示す。
【０１４２】
図７は、Ｐ１に４−グアニジノフェニルを有する本発明の化合物の調製のための反応スキームを示す。
【０１４３】
図８は、Ｐ１に３−グアニジノフェニルを有する本発明の化合物の調製のための反応スキームを示す。
【０１４４】
図９は、Ｐ１に２−グアニジノフェニルを有する本発明の化合物の調製のための反応スキームを示す。
【０１４５】
図１１は、Ｐ１に３−アミジノピリジルを有する本発明の化合物の調製のための反応スキームを示す。
【０１４６】
図１２は、Ｐ１に４−アミジノピリジルを有する本発明の化合物の合成のための反応スキームを示す。
【０１４７】
図１４は、Ｐ１に二環式の複素環式基を有する本発明の化合物の合成のための反応スキームを示す。
【０１４８】
図１５は、Ｐ１にアミノ−イミダゾリル基を有する本発明の化合物の合成のための反応スキームを示す。
【０１４９】
図１６は、Ｐ１に２−クロロ−４−グアニジノフェニル基を有する本発明の化合物のための反応スキームを示す。
【０１５０】
図１７は、Ｐ１にグアニジノ−ピリジル基を有する本発明の化合物の合成のための反応スキームを示す。
【０１５１】
化学的にカップリングする好ましい方法（例えば、アミド結合官能基について）は、当該分野で公知の慣例的なカップリング試薬を使用することによるペプチド結合の形成を含む。例えば、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｎ．Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５５−７３頁、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９８８）および本明細書中に引用される参考文献を参照のこと。化学的カップリングは、１工程または２工程の方法のいずれかによる。１工程カップリングでは、２つのカップリングパートナーが直接カップリングされる。１工程カップリングのカップリングパートナーのための好ましいカップリング試薬としては、ＨＯＢｔを有するＤＣＣ、ＨＯＢｔを有するＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＨＢＴＵまたはＴＢＴＵを有するＥＤＣが挙げられる。２工程カップリングにおいて、一方のカップリングパートナーのＣ末端カルボキシル基の活性化エステルまたは無水物は、それが他方のカップリングパートナーにカップリングされる前に形成される。
【０１５２】
水素化感受性置換基を有する特定の化合物の調製について、炭素上のパラジウムを有する水素ガスの使用を避けることが好ましい。水素、シアノ、ニトロ、または−Ｓ−Ｚ１で置換されたアルケニルまたはアリル部分のような水素化感受性基を含む本発明の化合物を調製する別の好ましい方法は、ホウ素トリス（トリフルオロ酢酸）、Ｂ（ＯＯＣＯＣＦ３）３、を使用して、アルギニン基のＮｇ−ニトロを切断することである。この試薬は、０℃で、ジクロロアミンにおけるＢＢｒ３およびＣＦ３ＣＯＯＨの反応によって調製される。この試薬はまた、市販されている。一般的に、Ｎｇ−ニトロ化合物は、０℃で、トリフルオロ酢酸中のホウ素トリス（トリフルオロ酢酸）で処理される。例えば、Ｆｉｅｓｅｒ，Ｍ．およびＦｉｅｓｅｒ，Ｌ．Ｆ．，Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４６頁、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９７４）；Ｐｌｅｓｓ，Ｊ．およびＢａｕｅｒ，Ｗ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔ．編、１２、１４７（１９７３）を参照のこと。
【０１５３】
さらに、選択的なニトロ基切断のための別の好ましい試薬は、三塩化チタンである。この試薬は市販されている。Ｎｇニトロ化合物を、酢酸アンモニウム緩衝液を含む水性メタノール中の三塩化チタンで処置し、引き続き、反応物を空気またはジメチルスルホキシドに曝露した。例えば、Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｍ．，Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ，Ｒ．およびＶｅｂｅｒ，Ｄ．Ｆ．，Ｊ．ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，４８００（１９７８）を参照のこと。
【０１５４】
図６は、本発明の化合物の合成についての反応スキームを示し、ここで、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＡ１であり、そして、Ａ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６である：
【０１５５】
【化３６】
2004506648.tif 000027
６−１のような中間体（実施例９の化合物）は、ピリジンのような塩基の存在下で、酸性塩化物Ｒ６ＣＯＣｌと反応する。Ｒ２が−（ＣＨ２）２ＯＡ１または−ＣＨ（Ｒ５）ＯＡ１であり、Ａ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６である化合物は、好ましくはピリジンのような塩基の存在下で、適切な酸性塩化物誘導体（Ｒ６ＣＯＣｌ）と、６−１に対応する適切な中間体と反応させることによって簡便に調製され得る。
【０１５６】
Ｒ２が−（ＣＨ２）２ＯＡ１または−ＣＨ（Ｒ５）ＯＡであり、Ａ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６である化合物は、Ｒ２が−（ＣＨ２）２ＯＨまたは−ＣＨ（Ｒ５）ＯＨである対応する化合物を、適切なクロロホルム誘導体で処理することによって、簡便的に調製され得る。Ｐ１にアミジノまたはクアニジノ基を有する化合物の調製において、アミジノまたはクアニジノ基を脱保護する前に、炭酸基で、Ｐ３ヒドロキシルをキャップすることが好ましくあり得る。従って、対応する中間体を、クロロホルム誘導体で処理することが好ましい（例えば、実施例８を参照のこと）。次いで、この生成物を水素付加し、そして、必要に応じて加水分解条件下で処理し、生成物を生じた（例えば、実施例１６、２１、２８、３５および４０を参照のこと）。
【０１５７】
（３．好ましい化合物の選択）
本発明の１つの局面に従って、本発明の好ましい化合物は、セリンプロテアーゼ（特に、ウロキナーゼ）の阻害に対するその効力および選択性に関して選択される。このような評価は、実施例Ａに示されるような手順に従ってインビトロで慣用的に実施される。本明細書中に記載され、そして一般的に公知のように、標的セリンプロテアーゼおよびその基質は、そのプロテアーゼとその基質との反応を可能にするアッセイ条件下で合わされる。このアッセイは、試験化合物の非存在下、および漸増する濃度の試験化合物の存在下で実施される。５０％のセリンプロテアーゼ活性が試験化合物によって阻害される試験化合物の濃度は、この化合物に関してＩＣ５０値（阻害濃度）またはＥＣ５０（有効濃度）値である。一連の試験化合物内または試験化合物の群において、比較的低いＩＣ５０値またはＥＣ５０値を有するこれらの化合物は、比較的高いＩＣ５０値またはＥＣ５０値を有するこれらの化合物よりもより強力なセリンプロテアーゼのインヒビターであると考えられる。ＩＣ５０測定は、しばしば、より簡便なアッセイに使用され、但し、ＥＣ５０は、しばしば、より複雑なアッセイ（例えば、細胞を用いるアッセイ）に使用される。Ｋｉは、ＩＣ５０から算出される。
【０１５８】
本発明のこの局面に従う好ましい化合物は、ウロキナーゼ活性の阻害に関してインビトロアッセイで測定される場合、１００ｎＭ以下のＫｉ値を有する。特に好ましい化合物は、３０ｎＭより小さいＫｉ値を有する。
【０１５９】
試験化合物はまた、セリンプロテアーゼに対する選択性に関して評価される。実施例に記載され、一般的に公知であるように、試験化合物は、セリンプロテアーゼまたは他の酵素のパネルに対するその効力に関してアッセイされ、そしてＩＣ５０値またはＥＣ５０値が、各アッセイ系において各試験化合物に関して決定される。標的酵素（例えば、ウロキナーゼ）に対して低いＩＣ５０値またはＥＣ５０値または対応する低いＫｉ値を示す化合物、および試験パネル内の他の酵素（例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター、トロンビン、第Ｘａ因子）に関して比較的高いＩＣ５０値またはＥＣ５０値を示す化合物は、標的酵素に対して選択性であると考えられる。一般的に、化合物は、標的酵素アッセイにおけるそのＩＣ５０値またはＥＣ５０値（またはＫｉ値）が、酵素の選択性パネルにおいて測定された次に最も小さいＩＣ５０値またはＥＣ５０値よりも、少なくとも１オーダーの大きさで小さい場合、選択的であると考えられる。
【０１６０】
本発明の好ましい化合物は、ウロキナーゼ活性の阻害に関してインビトロアッセイにおいて測定される場合、１００ｎＭ以下のＫｉ値を有する。特に好ましい化合物は、インビトロｔＰＡ阻害アッセイにおいて測定されたＩＣ５０値よりも、少なくとも１オーダーの大きさで小さい、インビトロウロキナーゼ阻害アッセイにおけるＫｉ値を有する。１００より大きいＩＣ５０　ｔＰＡアッセイ：Ｋｉウロキナーゼアッセイの選択性の比を有する化合物は、特に好ましい。
【０１６１】
本発明の化合物はまた、インビボにおけるその活性に関して評価される。試験化合物の評価に対して選択されるアッセイの型は、その化合物の使用によって処置または予防される病理学的状態、ならびに試験化合物に関して評価される投与経路に依存する。
【０１６２】
例えば、ウロキナーゼの阻害を介して腫瘍増殖を減少するための本発明の化合物の活性を評価するために、ＰＡＩ−１を評価するためのＪａｎｋｕｎら［Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．５７：５５９−５６３、１９９７］によって記載される手順が、使用され得る。簡単に言うと、高レベルのｕＰＡを発現するＡＴＣＣ細胞株のＤＵ１４５、およびｕＰＡを発現しないＬｎＣａＰが、ＳＣＩＤマウスに注射される。腫瘍が確立された後、マウスは、その化合物のインビトロ特徴から決定された投薬レジメ（ｒｅｇｉｍｅ）に従って、試験化合物が提供される。Ｊａｎｋｕｎらの化合物は、水中で投与された。腫瘍容積測定は、約５週間、１週間に２回とられる。化合物を投与された動物が、適切なコントロール化合物を受けた動物と比較して減少した腫瘍容積を示した場合、その化合物は活性であると考えられる。さらに、ＤＵ１４５細胞　対　ＬｎＣａＰ細胞の注射された動物における化合物の効果の比較は、この化合物の効果が、ウロキナーゼかそうでないものの阻害に起因したか否かを示し得る。
【０１６３】
ｐ−アミノベンザミジン（ウロキナーゼ阻害化合物といわれている化合物）の減少する腫瘍容積に対する効果を評価するために設計される別のインビボ実験モデルは、Ｂｉｌｌｓｔｒｏｍら［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ　６１：５４２−５４７、１９９５］によって記載される。
【０１６４】
転移の発生を減少または転移を阻害するための本発明の化合物の能力を評価するために、Ｋｏｂａｙａｓｈｉら［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃ．５７：７２７−７３３ｄ、１９９４］によって記載される手順が、使用され得る。簡単にいうと、高い肺コロニー形成能力に関して選択されたマウス異種移植片が、Ｃ５７Ｂ１／６マウスに静脈内注射されるか（実験的な転移）または腹部の壁へ皮下注射される（自発的な転移）。種々の濃度の試験される化合物が、注射の前にＭａｔｒｉｇｅｌ中で腫瘍細胞と混合され得る。試験化合物の毎日の腹腔内注射が、腫瘍接種の後に１〜６日または７〜１３日のいずれかでなされる。動物は、腫瘍接種後、約３〜４週間で殺傷され、肺腫瘍のコロニーが計数される。生じるデータの評価により、試験化合物の効果、最適な投薬および投与経路に関する決定が可能になる。
【０１６５】
減少する腫瘍容積および転移に対する本発明の化合物の活性は、これらのインヒビターを評価するためのＲａｂｂａｎｉら［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ　６３：８４０−８４５、１９９５］によって記載されるモデルにおいて評価され得る。コペンハーゲンラットの脇腹に注射されるｕＰＡを過剰発現するＭａｔ　ＬｙＬｕ腫瘍細胞が存在した。この動物は、種々の用量の試験化合物を３週間まで連続して投与するために浸透圧ミニポンプを用いて移植された。実験動物およびコントロール動物の腫瘍質量および腫瘍容積は、転移増殖と同様に、実験の間に評価された。生じるデータの評価は、試験化合物の効果、最適な投薬、および投与経路に関する決定を可能にした。これらの著者らの数人は、Ｘｉｎｇら［Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．５７：３５８５−３５９３、１９９７］に関連プロトコールを記載する。
【０１６６】
新生血管形成に対する本発明の化合物の阻害活性を評価するために、ウサギの角膜新生血管形成モデルを、使用し得た。Ａｖｅｒｙら［Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１０８：１４７４−１４７５、１９９０］は、ニュージーランドシロウサギを麻酔すること、次いで中心角膜切開をなすこと、および根治的角膜ポケットを形成することを記載する。遅い放出のプロスタグランジンペレットは、新生血管形成を誘導するためにこのポケットに配置された。試験化合物は、腹腔内で５日間投与され、そして５日目に動物は殺傷された。この試験化合物の効果は、縁（ｌｉｍｂｕｓ）を撮った周期的な写真（これは、新生血管応答の領域、ゆえに縁（ｌｉｍｂａｌ）の新生血管形成を算出するために使用され得る）を検討することによって評価される。適切なコントロールと比較した新生血管形成の減少した領域は、この試験化合物が、新生血管形成を減少または阻害するのに効果的であったことを示す。
【０１６７】
新脈管形成を予防する際の試験化合物の効果を評価するために使用される新脈管形成モデルは、Ｍｉｎら［Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．５６：２４２８−２４３３、１９９６］によって記載される。Ｃ５７ＢＬ６マウスは、試験化合物の有りまたは無しで、ｂＦＧＦ（新脈管形成誘導因子として）を含むＭａｔｒｉｇｅｌ混合物の皮下注射を受ける。５日後、この動物は殺傷され、そして新生血管形成が可視化され得るＭａｔｒｉｇｅｌプラグが、撮影される。Ｍａｔｒｉｇｅｌおよび有効量の試験化合物を受ける実験動物は、コントロール動物またはほとんどもしくは全く有効でない用量の化合物を受ける実験動物よりも、より少ない血管新生を示す。
【０１６８】
試験化合物が原発性腫瘍の広がりを制限するその能力に関して設計されるインビボシステムは、Ｃｒｏｗｌｅｙら［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０：５０２１−５０２５、１９９３］によって記載される。ヌードマウスは、ＣＡＴ（クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ）を発現するために操作された腫瘍細胞（ＰＣ３）を注射される。この細胞は、大量のｕＰＡを分泌し、そして細胞表面上のｕＰＡＲに結合する飽和量のｕＰＡ活性を示す。腫瘍サイズおよび／または転移を減少するその能力に関して試験される化合物が動物に投与され、腫瘍サイズおよび／または転移性増殖の引き続く測定がなされる。さらに、種々の器官において検出されたＣＡＴレベルは、試験化合物が転移を阻害する能力の指標を提供し；コントロール動物に対する処置動物の組織におけるより少ないＣＡＴの検出は、その組織に移動されたＣＡＴ発現細胞がより少ないことを示す。
【０１６９】
腫瘍細胞株Ｆ３ＩＩ（高度に侵襲性といわれる）を用いる試験化合物のウロキナーゼ阻害能力を評価するために設計されるインビボ実験モデルは、Ａｌｏｎｓｏら［Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．４０：２０９−２２３、１９９６］によって記載される。このグループは、毒性決定、腫瘍増殖、侵襲性、自発的な転移、実験的な肺転移および新脈管形成アッセイに関するインビボ研究を記載する。
【０１７０】
ＣＡＭモデル（鶏胚絨毛尿膜モデル）（１９９８年にＬ．Ｏｓｓｏｗｓｋｉによって最初に記載された［Ｊ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．１０７：２４３７−２４４５、１９８８］）は、試験化合物のウロキナーゼ阻害活性を評価するための別の方法を提供する。このＣＡＭモデルにおいて、絨毛尿膜を通じた腫瘍細胞の侵襲は、触媒的に活性なｕＰＡの存在に依存する。ウロキナーゼ阻害剤の存在下でのＣＡＭと腫瘍細胞との接触は、膜を通した腫瘍細胞の侵襲をほとんどまたは全く引き起こさない。従って、ＣＡＭアッセイは、種々の濃度の試験化合物の存在下および非存在下で、ＣＡＭおよび腫瘍細胞を用いて実施される。腫瘍細胞の侵襲は、化合物のウロキナーゼ阻害活性の指標を提供するような条件下で測定される。ウロキナーゼ阻害活性を有する化合物は、より少ない腫瘍侵襲と相関する。
【０１７１】
このＣＡＭモデルはまた、新脈管形成の標準的なアッセイ（すなわち、新規血管の形成に対する効果）で使用される（Ｂｒｏｏｋｓ，Ｐ．Ｃ．；Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ａ．Ｍ．Ｐ．；およびＣｈｅｒｅｓｈ，Ｄ．Ａ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　１２９：２５７−２６９　（１９９９））。このモデルに従って、新脈管形成誘導因子（例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ））を含むフィルターディスクは、ＣＡＭ上に配置される。ＣＡＭ中へのサイトカインの拡散は、局所的な新脈管形成を誘導し、これは、いくつかの方法、例えば、フィルターディスクのすぐ下のＣＡＭ内の血管分枝点の数を計数することによって測定され得る。サイトカイン誘導新脈管形成を阻害する本発明の化合物の能力は、このモデルを用いて試験され得る。試験化合物は、新脈管形成誘導因子を含むフィルターディスクに添加されても、膜上に直接置かれても、全体的に投与されても、いずれであってもよい。試験化合物の存在および／または非存在における新規血管形成の範囲は、このモデルを用いて比較され得る。試験化合物の存在下におけるより少ない新規血管の形成は、抗新脈管形成活性の指標である。本発明の化合物のの若干数は、ウロキナーゼのインヒビターとして活性であるので、このような化合物に対する抗新脈管形成活性は、ウロキナーゼが新脈管形成において有意な役割を果たすことを示唆し得る。
【０１７２】
（４．薬学的組成物）
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア中に治療有効量の本発明の化合物を含む、貯蔵または投与のために調製された薬学的組成物を含む。
【０１７３】
本発明の化合物の治療有効量は、投与経路、処置される哺乳動物の型、および考慮の下にある特定の哺乳動物の物理的特徴に依存する。これらの因子およびこの量を決定するためのその関係は、医療分野の当業者に周知である。この量および投与方法は、最適の効力を達成するためにあつらえられ得るが、体重、食事、併用の投薬および医療分野の当業者が認識する他の因子のような因子に依存する。
【０１７４】
本発明の化合物の治療有効量は、所望の効果および治療指標に依存して広く変動し得る。代表的に、投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重と１００ｍｇ／ｋｇ体重との間であり、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重と１０ｍｇ／ｋｇ体重との間である。
【０１７５】
治療用途のための薬学的に受容可能なキャリアは、薬学分野で周知であり、そして例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ．（Ａ．Ｒ，Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９８５）に記載される。例えば、滅菌生理食塩水および生理学的ｐＨにおけるリン酸緩衝化生理食塩水が使用され得る。保存剤、安定剤、色素およびさらに矯味矯臭剤が、この薬学的組成物に提供され得る。例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが、保存剤として添加され得る。同書、１４４９。さらに、抗酸化剤および懸濁剤が使用され得る。同書。
【０１７６】
本発明の薬学的組成物は、経口投与のための錠剤、カプセルまたはエリキシル；直腸投与のための坐剤；注入投与のための滅菌組成物および懸濁液などとして処方され得そして使用され得る。投与の用量および方法は、最適な効力を達成するために変更され得るが、重量、食事、併用薬物および医療分野の当業者が認識する他の因子のような因子に依存する。
【０１７７】
投与が非経口的である（例えば、毎日の静脈内）場合、注入可能な薬学的組成物が従来の形態（液状溶液または懸濁液のいずれかとして）、注入の前の液体中の溶液または懸濁液に適した固体形態、またはエマルジョンとして調製され得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウムなどである。さらに、所望される場合、注入可能な薬学的組成物は、少量の非毒性の補助物質（例えば、湿潤剤、ｐＨ緩衝化剤など）を含み得る。所望ならば、吸収増強調製物（例えば、リポソーム）が利用され得る。
【０１７８】
（５．有用性）
ウロキナーゼ阻害活性および／または血管形成（新脈管形成および新生血管形成を含む）を減少または阻害する活性を有する本発明の化合物は、多くの適用のためにインビトロおよびインビボの両方で使用され得、これらのいくつかは、本明細書中以下に記載される。
【０１７９】
本発明の化合物は、ウロキナーゼのインヒビターとして活性あり、そしてウロキナーゼに特異的に結合する。従って、固体／ゲル支持体への連結に適した部位を含むこれらの化合物は、サンプルからウロキナーゼを精製するために、または従来のアフィニティークロマトグラフィー手順を使用してサンプルからウロキナーゼを除去するようにアフィニティークロマトグラフィーのために、インビトロで使用され得る。これらの化合物は、従来の方法を使用して、直接的にまたは適切なリンカー支持体を介してかのいずれかで、アフィニティークロマトグラフィーに付着されるかまたは連結され得る。例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編，１９９７）およびＰｒｏｔｅｉｎ　Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｈｕｍａｎａ　Ｐｒｅｓｓ（Ｓ．Ｄｏｏｎａｎ編，１９６６）およびその中の参考文献を参照のこと。
【０１８０】
ウロキナーゼ阻害活性を有する本発明の化合物は、サンプルにおけるｔＰＡ活性を測定するためのインビトロ活性において有用である。血液サンプル中の総プラスミノゲン活性化活性を測定するアッセイにおいて、ウロキナーゼ阻害活性を有する本発明の化合物は、ｕＰＡに起因するプラスミノゲン活性化の部分を不活性化し（ｋｎｏｃｋ　ｏｕｔ）、このことは、ｔＰＡ活性に起因する総プラスミノゲン活性化およびｕＰＡ活性に起因する総プラスミノゲン活性の部分の算出を可能にする。ｔＰＡ活性をモニターするためのこのようなアッセイの使用は、ｔＰＡを受けている患者におけるより良好な用量制御を可能にする。これらのアッセイはまた、組織サンプル（例えば、生検からの）におけるｕＰＡ活性をモニターするために、またはプラスミノゲンアクチベーター活性の測定が補助となるような任意の臨床状態についてのｕＰＡ／ｔＰＡ活性をモニターするために使用され得る。これらのアッセイはまた、プラスミノゲンアクチベーター活性をモニターするために使用され得、ここで、患者がプラスミノゲンアクチベーター活性を有する非内因性化合物（例えば、ストレプトキナーゼまたはスタフィロキナーゼ）で処置されている。
【０１８１】
本発明の化合物は、ウロキナーゼ活性の減少によって寛解される病的状態の処置のためにインビボで使用される。例えば、これらの化合物は、メタロプロテアーゼの活性化を、滑液におけるｕＰＡ−プラスミンカスケードによって阻害し、従って、関節炎の処置に使用され得る。
【０１８２】
これらの化合物は、転移、新生血管形成および腫瘍ならびに他の新生物における細胞外マトリックスの分解を減少または阻害する際に、有用であると考えられる。これらの化合物は、網膜疾患、網膜症、および他の状態（本明細書中上の本発明の背景および導入に記載されるものを含む）のような病的新生血管形成（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒａｔｉｏｎ）によって特徴付けられる状態を処置する際に治療剤として有用である。
【０１８３】
ウロキナーゼ阻害活性を有する本発明の化合物についての別の使用は、多量の外因性ウロキナーゼがその他の目的のために（例えば、血栓を溶解させるために）患者に与えられる場合には、解毒薬としてである。
【０１８４】
本発明の化合物は、ウロキナーゼの阻害からのそれらの抗炎症性の効果に起因する炎症によって特徴付けられる状態を処置する際に使用され得、それにより、細胞接着または移動のメディエーターを妨害する。このような抗炎症適用は、発作および器官移植の合併症の処置を含む。
【０１８５】
本発明は、ウロキナーゼの阻害によって減弱される状態を有する疑いのある哺乳動物における状態を予防または処置するための方法を含み、この方法は、治療有効量の本発明の化合物または薬学的組成物を、上記哺乳動物に投与する工程を包含する。
【０１８６】
本発明の化合物または薬学的組成物は、通常哺乳動物において、好ましくはヒトに、インビボで投与される。インビボでこれらを使用する際に、化合物または薬学的組成物は、種々の投与形態を使用して、種々の様式（経口的に、非経口的に、静脈内に、皮下に、筋肉内に、経結腸的に、経直腸的に、経鼻的に、または腹腔内に）で哺乳動物に投与され得る。投与は、好ましくは、経口的であり、例えば、毎日摂取される錠剤、カプセルまたはエリキシルによる。
【０１８７】
本発明の方法の実施において、本発明の化合物また薬学的組成物は、単独でかまたは互いに組合されて、あるいは他の治療剤またはインビボ診断剤と組合されて投与される。
【０１８８】
医療分野の当業者に明らかなように、「治療有効量」の本発明の化合物または薬学的組成物は、年齢、重量および処置される哺乳動物種、使用される特定の化合物、投与の特定の様式および所望の影響ならびに治療指標に依存して変化する。この量を決定することに対するこれらの因子およびそれらの関係は、医療分野において周知であるので、治療的に有効投薬レベル（ｕＰＡ活性を阻害する所望の結果を達成するために必要な量）の決定は、当業者の範囲内である。代表的に、本発明の化合物または薬学的組成物の投与は、より低い投薬レベルで開始され、投薬レベルは、ｕＰＡ活性を阻害する所望の効果が所望の程度に達成されるまで増加され、これは、治療有効量を規定する。本発明の化合物について、単独でまたは薬学的組成物の一部として、このような用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重と１００ｍｇ／ｋｇ体重との間にあり、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重と１０ｍｇ／ｋｇ体重との間にある。
【０１８９】
理解を補助するために、ここで、本発明は、以下の実施例によってさらに例示される。これらの実施例は、それらが本発明に関連するので、もちろん、本発明を具体的に限定するとして解釈されるべきではなく、そしてここで、既知のまたは後に開発され、当業者の範囲内にある、本発明のこのようなバリエーションは、本明細書中に記載され、上記に特許請求されたような本発明の範囲内にあると考えられる。
【０１９０】
（実施例）
（Ａ．本発明の特定の化合物の合成）
（実施例１）
（ｎ−ブチルスルホニル−Ｄ−セリン（ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）−メチルエステル（１）の調製）
【０１９１】
【化３７】
2004506648.tif 000028
ＨＣｌ・Ｈ−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＭｅ（２ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）および塩化ｎ−ブチルスルホニル（１．１ｍｌ、８．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３８）ｍｌの中の溶液を、室温で１０分間攪拌した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（５．７５ｍｌ、３３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、そして濁った黄色溶液を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ　ＨＣｌ、次にブラインで洗浄した（各々２０ｍｌ）。無水硫酸ナトリウムでの乾燥の後、溶媒を減圧下で除去した。鱗状の黄色固体（１．５６ｇ、６２％）を、ｔｌｃ（ヘキサン中５％酢酸エチル）によって純粋か否かを判定した。
【０１９２】
（実施例２）
（ｎ−ブチルスルホニル−Ｄ−セリン（ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）（２）の調製）
【０１９３】
【化３８】
2004506648.tif 000029
ジオキサン（３２．９５ｍｌ）中の化合物１（１．４６ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｎ　ＬｉＯＨ（５．４４ｍｌ、１０．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。濁った黄色の溶液を、周囲温度で一晩攪拌した。出発物質が、ｔｌｃ（５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、観察されなくなった場合、過剰のジオキサンを減圧下で除去した。この反応混合物を、水とエタノールの１：１の混合物で希釈し、そして前もって洗浄したＤＯＷＥＸ（５０×８−４００）イオン交換樹脂（３０ｍｌ）に通過させた。この樹脂を、メタノールおよび水で完全にリンスした。合せた濾液を、減圧下で濃縮して、クリーム状の固体として定量的な収率で、１．４４ｇの表題化合物を得た。
【０１９４】
（実施例３）
（ｎ−ブチルスルホニル−Ｄ−セリン（ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）の調製）
【０１９５】
【化３９】
2004506648.tif 000030
実施例２の化合物（０．５０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（０．６５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．６８ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｍｌ、８．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度でアセトニトリル（１８ｍｌ）中で攪拌した。１８時間後、溶媒を減圧下で除去して、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および１Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍｌ）中に再懸濁した。酢酸エチル層を、１Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を、減圧下で除去し、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する）で精製して、４２９ｍｇ（５９％）の生成物を得た。この生成物は、逆層（Ｃ１８）ＨＰＬＣ（２０分間にわたる５〜９０％水性アセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸でｔＲ＝９分）による単一ピークであった。
【０１９６】
（実施例４）
（ｎ−ブチルスルホニル−Ｄ−セリン−アラニン（４）の調製）
【０１９７】
【化４０】
2004506648.tif 000031
ジクロロメタン（４．２ｍｌ）中の実施例３の化合物（０．４２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４．２ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、周囲温度で１時間攪拌した。この反応混合物を、５０ｍｌ　ｎ−ヘプタンで希釈し、そして減圧下で濃縮した。この残渣を、１０ｍｌアセトニトリルおよび５０ｍｌ　ｎ−ヘプタンに再懸濁し、そして減圧下で濃縮して、４１０ｍｇの生成物を得た。
【０１９８】
（実施例５）
（α−アジド−４−シアノトルエン（５）の調製）
【０１９９】
【化４１】
2004506648.tif 000032
アジ化ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のα−ブロモトルエンニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られた混合物を、周囲温度で５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水（３５０ｍｌ）で希釈し、そしてエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去して、表題化合物を得た（８ｇ、９６％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　４．４２（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０２００】
（実施例６）
（４−（アミノメチル）ベンジルにトリル（６）の調製）
【０２０１】
【化４２】
2004506648.tif 000033
１０％の炭素担持Ｐｄ（Ａｌｄｒｉｃｈ、８００ｍｇ）の触媒を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）中のα−アジド−４−シアノトルエン（化合物５、８ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を、Ｐａｒｒ装置で１１時間水素化した（Ｈ２、４５ｐｓｉ）。触媒を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た（６．３ｇ、９３％）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　３．８５（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１）、７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７８（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）。
【０２０２】
（実施例７）
（ｎ−ブチルスルホニル−Ｄ−セリン−アラニン−４−シアノベンジルアミド（７）の調製）
【０２０３】
【化４３】
2004506648.tif 000034
アセトニトリル（５．１ｍｌ）中の化合物４（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）ベンジルニトリル（化合物６、１７１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１０分間撹拌した。次いで、２，４，６−コリジン（０．３４ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）および０．５Ｍ　ＨＣｌ（１０ｍｌ）に再懸濁した。酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて０．５Ｍ　ＨＣｌ（１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、２３７ｍｇの生成物を得た。この生成物は、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣ（２０分にわたって、５〜７５％水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸）により、９．５分で溶出した。
【０２０４】
（実施例８）
（ｎ−ブチルスルホニル−Ｄ−セリン−アラニン−４−ヒドロキシアミジノベンジルアミド（８）の調製）
【０２０５】
【化４４】
2004506648.tif 000035
メタノール（１．１４ｍｌ）中の実施例７の生成物（１１７ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシアミンヒドロクロリド（３３．７ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（５３μｌ、０．４８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、５０°で６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程（実施例９）に使用した。この生成物は、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣ（２０分にわたって、５〜５０％水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸）により、６．５分で溶出した。
【０２０６】
（実施例９）
（ｎ−ブチルスルホニル−Ｄ−セリン−アラニン−４−アミジノベンジルアミド（９）の調製）
【０２０７】
【化４５】
2004506648.tif 000036
酢酸（２．８５ｍｌ）および水（０．２８ｍｌ）中の実施例８の生成物（１２６ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）に、活性亜鉛粉（１８５ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この亜鉛粉を、ガラス漏斗を使用して濾過し、そして濾液を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分は、０．１％　ＴＦＡを含む５〜２０％の水性アセトニトリルで溶出し、そしてプールし、そして凍結乾燥して、３５ｍｇの表題化合物を白色粉末として得た。この生成物は、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣ（２０分にわたって、５〜５０％水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸）により、６．０分で溶出した。
【０２０８】
（実施例１０）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン（ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）−メチルエステル（１０）の調製）
【０２０９】
【化４６】
2004506648.tif 000037
アセトニトリル（１９ｍｌ）中のＨＣｌ・Ｈ−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＭｅ（１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）およびフェネチルスルホニルクロリド（１．４５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１．５３ｍｌ、１１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、そして透明な黄色の溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄し、続いてブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンで溶出し、続いてジクロロメタン中１〜５％の酢酸エチルからなる勾配で溶出する）によって精製して、８４０ｍｌ（５２％）の生成物を得た。ジクロロメタン中５％酢酸エチルにおいての、最終生成物のＴｌｃは、０．５２のＲｆを有する１つのスポットを示した。
【０２１０】
（実施例１１）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン（ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）（１１）の調製）
【０２１１】
【化４７】
2004506648.tif 000038
ジオキサン（２０ｍｌ）中の実施例１０の化合物（１．０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０ＮのＬｉＯＨ（３．３３ｍｌ、６．６７ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を周囲温度で一晩撹拌した。過剰のジオキサンを減圧下で除去した。この反応混合物を、水とメタノールの１：１の混合物で希釈し、そして予備洗浄したＤＯＷＥＸ（５０×８−４００）イオン交換樹脂（３０ｍｌ）に通した。この樹脂をメタノールおよび水で徹底的にリンスした。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、１．１０ｇの表題化合物を黄色の糊状物として得た。
【０２１２】
（実施例１２）
（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３，４−デヒドロプロリンｐ−シアノベンジルアミド（１２）の調製）
【０２１３】
【化４８】
2004506648.tif 000039
アセトニトリル（７．５ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３，４−デヒドロプロリン（０．４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）ベンジルニトリル（化合物６、０．４７ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．５４ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２９ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．６４ｍｌ、９．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣を、酢酸エチル（２５ｍｌ）および０．５Ｍ　ＨＣｌ（５ｍｌ）に再懸濁した。酢酸エチル層を、水、続いて、０．５Ｍ　ＨＣｌ（５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×５ｍｌ）、およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物を、４／１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５６１ｍｇの純粋な生成物を得た（９１．３％）。この生成物は、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣ（２０分にわたって、５〜７５％水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸）により、１０．５分で溶出した。
【０２１４】
（実施例１３）
（３，４−デヒドロプロリン−４−シアノベンジルアミド塩酸塩（１３）の調製）
【０２１５】
【化４９】
2004506648.tif 000040
酢酸エチル（５．７ｍｌ）中の実施例１２の化合物（０．４７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル中５Ｍの無水ＨＣｌ（１．４４ｍｌ）を添加し、この反応系を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、３６３ｍｇ（９５％）の白色固体を得た。
【０２１６】
（実施例１４）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン（ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）−プロリン（デヒドロ）−４−シアノベンジルアミド（１４）の調製）
【０２１７】
【化５０】
2004506648.tif 000041
アセトニトリル（１．２ｍｌ）中の、実施例１１の化合物（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、実施例１３の化合物（０．０９２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０９１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間撹拌した。次いで、２，４，６−コリジン（０．２０９ｍｌ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、酢酸エチル（５０ｍｌ）および１Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍｌ）に再懸濁した。酢酸エチル層を、１Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１５ｍｌ）、およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥して、黄色のシロップ状物を得た（１６０ｍｇ、９４％）。生成物は、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣで単一のピークであった（２０分にわたって、５〜９０％水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸において、ｔＲ＝１１分）。
【０２１８】
（実施例１５）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−３，４−デヒドロプロリン−４−シアノベンジルアミド（１５）の調製）
【０２１９】
【化５１】
2004506648.tif 000042
ジクロロメタン（０．６ｍｌ）中の実施例１４の化合物（０．１６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６ｍｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、１０ｍｌのｎ−ヘプタンで希釈し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリル（５ｍｌ）およびｎ−ヘプタン（１０ｍｌ）に再懸濁し、そして減圧下で濃縮して、１８３ｍｇの生成物を得た。
【０２２０】
（実施例１６）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−３，４−ジヒドロプロリン−４−ヒドロキシアミジノベンジルアミド（１６）の調製）
【０２２１】
【化５２】
2004506648.tif 000043
メタノール（１．２２ｍｌ）中の実施例１５の生成物（１４３ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシアミンヒドロクロリド（０．０３６ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（５７μｌ、０．５１９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。分析用ＨＰＬＣは、反応が完全ではなかったことを示唆した。さらなるヒドロキシアミンヒドロクロリド（０．０３６ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５７μｌ、０．５１９ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で一晩撹拌し続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を、０．１％　ＴＦＡを含む５〜２０％の水性アセトニトリルで溶出し、そしてプールし、そして凍結乾燥して、１６ｍｇの表題化合物を白色粉末として得た。
【０２２２】
（実施例１７）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−３，４−ジヒドロプロリン−ｐ−アミジノベンジルアミド（１７）の調製）
【０２２３】
【化５３】
2004506648.tif 000044
酢酸（０．３０ｍｌ）および水（０．０３ｍｌ）中の実施例１６の生成物（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）に、活性亜鉛粉（１９ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この亜鉛粉を、ガラスロートを使用して濾過し、そして濾液を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を、０．１％　ＴＦＡを含む５〜２０％の水性アセトニトリルで溶出し、そしてプールし、そして凍結乾燥して、７ｍｇの表題化合物を白色粉末として得た。この生成物は、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣ（２０分にわたって、５〜５０％水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸）により、数分で溶出した。
【０２２４】
（実施例１８）
（ビス（ベンジルオキシカルボニル）グアニジン（１８）の調製）
【０２２５】
【化５４】
2004506648.tif 000045
表題の化合物の合成を、文献に記載されるように（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３５巻、第７号、９７７−９８０頁）、および以下に記載されるように実施した。
【０２２６】
メタノール（５．５ｍｌ）中７Ｎの無水アンモニア中の、Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレア（１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウムで２度、ブラインで１度洗浄した（各１０ｍｌ）。硫酸ナトリウムで乾燥した後、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル／ヘキサン（３／２）で溶出して０．８７ｇの白色固体を得た。次いで、この生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）溶媒系中で再結晶化して、３３７ｍｇ（３７％）の純粋な生成物を得た（ｍｐ＝１５１℃）。
【０２２７】
（実施例１９）
（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル―４−アミノ―１−ブタノール（１９）の調製）
【０２２８】
【化５５】
2004506648.tif 000046
テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中の４−アミノ―１−ブタノール（１ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水Ｂｏｃ（２．２０ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８４ｇ、２８．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）およびＨＣｌ（５０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、有機相を１Ｎ　ＨＣｌ、水およびブライン（各５０ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、生成物（１．９ｇ（９９％））を透明な油状物を得た。
【０２２９】
（実施例２０）
（Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）アグマチントリフルオロ酢酸塩（２０）の合成）
【０２３０】
【化５６】
2004506648.tif 000047
乾燥トルエン（６．６ｍｌ）中に化合物１８（実施例１８の生成物（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ））およびトリフェニルホスフィン（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、シリンジを介して化合物１９（実施例１９の生成物）を添加した。この混合物を、０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０８０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたって滴下した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌して、酢酸エチル／ヘキサン（３／２）でのｔｌｃは、反応の完了を確認した。５滴の水を添加し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。粗標品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／酢酸エチル（９／１）次いでヘキサン／酢酸エチル（３／２）で溶出し、純粋な生成物（８３ｍｇ（７４％））を得た。次いで、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（各１ｍｌ）で、この生成物を周囲温度にて１時間処理した。減圧下での溶媒の除去によって、生成物２０（８０ｍｇ）を得た。
【０２３１】
（実施例２１）
（ｎ−ブチルスルホニル−Ｄ−セリン−アグマチン−ｇ−Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル（２１）の調製）
【０２３２】
【化５７】
2004506648.tif 000048
実施例４の化合物（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ならびに実施例２０の化合物（０．０６５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシベンゾトリアゾル（０．０２６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（０．６７ｍｌ）中で１０分間攪拌した。次いで、２，４，６−コリジン（Ｃｏｌｌｉｄｉｎｅ）（０．１１ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ　ＨＣｌ（各５ｍｌ）中で再懸濁した。酢酸エチル相を１Ｎ　ＨＣｌ（５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで固体（１１４ｍｇ、９４％）に乾燥した。
【０２３３】
（実施例２２）
（ｎ−ブチルスルホニル−Ｄ−セリン−アラニン−アグマチン（２２）の調製）
【０２３４】
【化５８】
2004506648.tif 000049
実施例２１の化合物（１１４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍｌ）中に溶解し、炭素上のパラジウム（１５ｍｇ）の存在下でＰａｒｒ振盪機（４０ｐｓｉ）で一晩水素化した。触媒を濾過して除いた。反応混合物を水で３５ｍｌまで希釈し、分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を、０．１％　ＴＦＡを含む５〜２０％の水性アセトニトリルで溶出し、そしてプールし、そして凍結乾燥して、１６ｍｇの表題化合物を白色粉末として得た。
【０２３５】
（実施例２３）
（２−シアノ−５−メチルチオフェン（２３）の調製）
【０２３６】
【化５９】
2004506648.tif 000050
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、２−ブロモ−５−メチルチオフェン（ＴＣＩ　ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（５ｇ、２８ｍｍｏｌ）および銅（Ｉ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．５３ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液を、その還流温度にて４時間加熱した。周囲温度にまで冷却した後、酢酸エチル（５００ｍｌ）および１０％　ＮａＣＮ水溶液（５００ｍｌ）を添加した。分離後、水相を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機相を油状物に濃縮した。油状物を、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題の化合物（３．０３ｇ、８７％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ　０．３０（１：１のヘキサン／酢酸エチル）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　２．５５（ｍ，３Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）。
【０２３７】
（実施例２４）
（２−シアノ−５−（ブロモメチル）チオフェン（２４）の調製）
【０２３８】
【化６０】
2004506648.tif 000051
ＣＣｌ４（Ａｌｄｒｉｃｈ、６０ｍｌ）中、２−シアノ−５−チオフェン（化合物２３、３．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモサクシニミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）、および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をその還流温度で５時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、溶媒を除去して黄色の油状物を得た。この油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（１：１））で精製して表題の化合物（４．５ｇ、９１％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ　０．９１（１：１のヘキサン／酢酸エチル）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　４．６６（ｓ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）。
【０２３９】
（実施例２５）
（２−シアノ−５−（アジドメチル）チオフェン（２５）の調製）
【０２４０】
【化６１】
2004506648.tif 000052
ＤＭＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ、６０ｍｌ）中、２−シアノ−５−（ブロモメチル）チオフェン（化合物２４、３．５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）をその周囲温度で１０時間攪拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％　酢酸エチル）で表題の化合物（２．３５ｇ、８３％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　４．５６（ｓ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）。
【０２４１】
（実施例２６）
（２−シアノ−５−（アミノメチル）チオフェン（２６）の調製）
【０２４２】
【化６２】
2004506648.tif 000053
ＴＨＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ、４０ｍｌ）中および水（１０ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．７ｇ）を、０℃で、２−シアノ−５−（アジドメチル）チオフェン（化合物２５、２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた溶液を、室温にまで温め、周囲温度で１０時間攪拌した。ＲＰ　ＨＰＬＣ精製によって、表題の化合物（２．３ｇ、９４％）を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：１３９（Ｍ＋１）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　４．０１（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｂｒ　ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）。
【０２４３】
（実施例２７）
（ｎ−ブチルスルホニル−Ｄ−セリン−アラニン−２−シアノ−５−（メチルアミド）チオフェン（２７）の調製）
【０２４４】
【化６３】
2004506648.tif 000054
実施例４の化合物（４、８６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ならびに実施例２６の化合物（２６、４００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５５６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾル（４８８ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および１Ｎ　炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）中で再懸濁した。酢酸エチル相を１Ｎ　炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで固体（１１４ｍｇ、９４％）に乾燥して黄色の油状物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、４／５／１の比のサクサンエチル／ヘキサン／メタノールで溶出した。生成物を、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣ（３０分にわたる５〜７５％水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸で、ｔＲ＝８．５）により、３：１混合のジアステレオマーであった。低解像度質量分析で、所望の質量を確認した（ＭＨ＋４１７）。
【０２４５】
（実施例２８）
（ｎ−ブチルスルホニル−Ｄ−セリン−アラニン−２−ヒドロキシアミジノ−５−（メチルアミド）チオフェン（２８）の合成）
【０２４６】
【化６４】
2004506648.tif 000055
実施例２７の生成物（２２０ｍｇ、０．５３ｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、ヒドロキシアミンヒドロクロリド（１８４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ−メチルモルホリン（２９０μｌ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。このメタノール混合物を、減圧下で濃縮し、そしてこの残りの残渣をエチレンアセテートで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン（各々１０ｍｌ）で洗浄した。この有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し、黄色の油状物（１２０ｍｇ、５０％）を得た。この生成物は、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣ（ｔＲ＝５分（５〜７５％の水性アセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸で２０分間））によると３：１のジアステレオマーの混合物であった。低分解度マススペクトルで、所望の質量を確認した（ＭＨ＋　４５０．５）。
【０２４７】
（実施例２９）
（ｎ−ブチルスルホニル−Ｄ−セリン−アラニン−２−アミジノ−５−（メチルアミド）チオフェン（２９）の合成）
【０２４８】
【化６５】
2004506648.tif 000056
実施例２８の生成物（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（酢酸（１．３ｍｌ）および水（０．１３ｍｌ）中）に、８７ｍｇの活性亜鉛ダストを添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。この亜鉛ダストを、ガラスロートを使用して濾過し、そしてこの濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した。この生成物を含む画分は、０．１％のＴＦＡを含む０〜２０％の水性アセトニトリル中に溶出した。これらを所蔵し、そして凍結乾燥して７ｇの表題化合物を白色粉末として得た。生成物の３：２のジアステレオマー混合物は、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣ（５〜５０％の水性アセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸で２０分間）によって１３分で溶出した。低分解度マススペクトルで、所望の質量を確認した（ＭＨ＋　４３４）。
【０２４９】
（実施例３０）
（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３，４−メタノプロリン（３０）の合成（以下の工程Ａ〜Ｅ））
（工程Ａ．Ｎ−ベンジル−３，４−メタノプロリノール（ｂ）の合成）
【０２５０】
【化６６】
2004506648.tif 000057
ベンジリデン開始剤（ａ）の混合物（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４（２）、５４７）（４．６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）と水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ（ＴＨＦ中）、６４ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）を５時間還流状態で加熱した。０℃まで冷却した後、残りの水素化アルミニウムを、飽和硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を注意深く１５分かけて滴下してクエンチした。この混合物を、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、次いでセライトを通じて濾過した。この濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗Ｎ−ベンジルアミノアルコール（３．４５ｇ）を得、これをさらなる精製なしで次の工程に実施した。
【０２５１】
（工程Ｂ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３，４−メタノプロリノールの合成）
【０２５２】
【化６７】
2004506648.tif 000058
粗Ｎ−ベンジル−３，４−メタノプロリノール（工程Ａ、（ｂ））（３ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）の溶液（１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を含むメタノール（１２０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１．５ｍｌ）中）を５０ｐｓｉで１６時間水素付加した。この反応混合物を濾過して、炭素担架触媒を除去し、そして濾液を濃縮した。この残渣を水／ジオキサン（１００ｍｌ）中に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍｌ）を添加した。ベンジルクロロホルメート（２．７６ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を、濃縮し、１ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）に溶解し、そして酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で溶出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濃縮した。この残渣を、１：３の酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−Ｃｂｚ−３，４−メタノプロリノール（２．４ｇ）が得られた。
【０２５３】
（工程Ｃ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３，４−メタノプロリノールの合成）
【０２５４】
【化６８】
2004506648.tif 000059
０℃で攪拌する、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３，４−メタノプロリノール（２．２ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）のアセトン（６８ｍｌ）溶液に、Ｊｏｎｅｓ試薬（６．６ｍｌ）を５分間かけて添加した［Ｊｏｎｅｓ試薬：三酸化クロム（１３．４ｇ）および濃硫酸（１１．５ｍｌ）を全体積５０ｍｌまで水で希釈して調製される］。０℃で３時間攪拌した後、イソプロパノール（１１ｍｌ）を添加し、そしてさらに１０分間攪拌し続けた。この反応混合物を水（４００ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮してＮ−Ｃｂｚ−３，４−メタノプロリン（２．２５ｇ、９６ｇ）を得た。
【０２５５】
（工程Ｄ．３，４−メタノプロリンヒドロクロリド塩の合成）
【０２５６】
【化６９】
2004506648.tif 000060
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３，４−メタノプロリン（上記工程Ｃから得られた）（１．２３ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液（エタノール（４７ｍｌ）および０．５ＭのＨＣＬ（９．４２ｍｌ）中）に、炭素触媒上の１０％パラジウムを添加した。この反応混合物を、一晩常圧で水素付加した。この触媒を濾別し、そしてこの濾液を減圧下で濃縮し、７６７ｍｇの純粋な生成物を得た。この生成物は、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣ（５〜７５％の水性アセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸で２０分間）によって１４分で溶出した。
【０２５７】
（工程Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３，４−メタノプロリンの調製）
【０２５８】
【化７０】
2004506648.tif 000061
３，４−メタノプロリンヒドロクロリド塩（上記工程Ｄから）（１．０４ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の溶液（ジオキサンおよび水（各々２５ｍｌ）中）に、炭酸カリウム（１．７６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−無水物（２．７８ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。このジオキサンを減圧下で除去し、そして残りの残渣をジエチルエーテルで希釈した。この相を分離し、そして水相をジエチルエーテル（１×２５ｍｌ）で抽出した。水相を１Ｎの塩酸でｐＨ＜３まで酸性化して、そして酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。この有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションし、そして減圧下で濃縮し、７４５ｍｇ（５０％）の生成物を得た。この生成物は、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣ（５〜７５％の水性アセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸で２０分間）によって１２．５分で溶出した。
【０２５９】
（実施例３１）
（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３，４−メタノプロリン−４−シアノベンジルアミド（３１）の調製）
【０２６０】
【化７１】
2004506648.tif 000062
実施例３０の化合物（工程Ｅ）（０．７０ｇ、３．０８２ｍｍｏｌ）、ｐ−シアノベナイルアミンヒドロクロリド塩（０．７８４ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．８８ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４７ｇ、３．０８２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．６８ｍｌ、１５．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でアセトニトリル（１２ｍｌ）中で攪拌した。１８時間後、この溶媒を減圧下で除去し、そして残りの残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）中で再懸濁し、そして０．５ＭのＨＣｌ（２×１５ｍｌ）、ブライン（１×１５ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×１５ｍｌ）、およびブライン（１×１５ｍｌ）で連続的に洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションし、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物を、４／１の酢酸エチル／へキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって生成し、８２２ｍｇ（７０％）の生成物を得た。
【０２６１】
（実施例３２）
（３，４−メタノプロリン−４−シアノベンジルアミドヒドロクロリド塩（３２）の調製）
【０２６２】
【化７２】
2004506648.tif 000063
実施例３１の化合物（１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１１．７ｍｌ）溶液に、５Ｍの無水ＨＣｌ（酢酸エチル（２．９３ｍｌ）中）を添加し、そしてこの混合物を、一晩室温で攪拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、６４５ｍｇ（７９％）の白色固体を得た。
【０２６３】
（実施例３３）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン（ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）−３，４−メタノプロリン−４−シアノベンジルアミン（３３）の調製）
【０２６４】
【化７３】
2004506648.tif 000064
実施例１１の化合物（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、化合物３２の化合物（０．１０５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０７３ｇ、０．３８ｍｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。この溶媒を、減圧下で除去し、そして残りの残渣を、酢酸エチル（５０ｍｌ）および１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）中で再懸濁した。この酢酸エチル相を、１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機相を、デカンテーションして、減圧下で濃縮して、１７１ｍｇの生成物を得た。
【０２６５】
（実施例３４）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−３、４−メタノプロリン−４−シアノベンジルアミン（３４）の調製）
【０２６６】
【化７４】
2004506648.tif 000065
実施例３３の化合物（０．１７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加した。この混合物を、室温で１時間攪拌した。この反応混合物を、１０ｍｌのｎ−ヘプタンで希釈し、そして減圧下で濃縮した。この残渣を、５ｍｌのアセトニトリルおよび１０ｍｌのｎ−へプタン中で再懸濁し、そして減圧下で濃縮し、１５４ｍｇの生成物を得た。
【０２６７】
（実施例３５）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−３，４−メタンプロリン−４−ヒドロキシアミジノベンジルアミド（３５）の調製）
【０２６８】
【化７５】
2004506648.tif 000066
１．３ｍｌメタノール中の実施例３４の生成物（１５４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（２０９μｌ、１．９０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、一晩周囲温度で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、水中２５％のアセトニトリルに再懸濁させ、そして分取用ＨＰＬＣで精製した。０．１％ＴＦＡ溶液を含む０−２０％の水性アセトニトリルで溶出する生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥して、１９．５ｍｇの表題化合物を白色粉末として得た。低分解能質量分光法によって、所望の質量（ＭＨ＋５１６）が確認された。
【０２６９】
（実施例３６）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−３，４−メタノプロリン−ｐ−アミジノベンジルアミド（３６）の調製）
【０２７０】
【化７６】
2004506648.tif 000067
酢酸（０．４１ｍｌ）および水（０．０４１ｍｌ）中の実施例３５の生成物（１９．５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）に、２７ｍｇの活性化亜鉛末を加えた。反応混合物を、一晩室温で攪拌した。亜鉛末を。ガラスロートを使用して濾過し、そして濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製した。０．１％ＴＦＡを含む０−２０％の水性アセトニトリルで溶出する生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥して、１５ｍｇの表題化合物を白色粉末として得た。生成物は、５−５０％水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸で２０分間にわたって、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣによって１０．５分に溶出した。低分解質量分光法によって、所望の質量（ＭＨ＋５００）が確認された。
【０２７１】
（実施例３７）
（４−トリフルオロアセトアミドメチルアニリン（７−２）の調製）
【０２７２】
【化７７】
2004506648.tif 000068
４−ニトロベンジルアミン（７−１）（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を無水トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）に、この混合物を氷上で冷却しながら、加えた。この混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。この懸濁液を氷（約２００ｇ）に注ぎ、そして曇った懸濁液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去して透明な油状物を得た。この油状物を、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中のＰｄ／Ｃ（１０％／３００ｍｇ）とともにＰａｒｒフラスコ中で一晩振盪させた。固体を濾過により除去し、そして溶媒を減圧下で除去して表題化合物（７−２）に対応する白色固体を得た（４．５ｇ、定量的収率）。
【０２７３】
（実施例３８）
（Ｎ−［（４−トリフルオロアセトアミドメチル）フェニル］−Ｎ’−Ｎ’’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジン（７−３）の調製）
【０２７４】
【化７８】
2004506648.tif 000069
４−トリフルオロアセトアミドメチルアニリン（７−２）（２７９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のＮ−Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−Ｎ’’−トリフルオロメタンスルホニル−グアニジン（Ｊ．Ｏｒｇ．ｃｈｅｍ．１９９８、６３、３８０４−３８０５に記載される手順に従って調製される）（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１０８μｌ、１．２８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に加えた。反応混合物を、６時間攪拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で希釈し、そしてＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して固体を得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）によって、表題化合物に対応する白色固体を得た（３５０ｍｇ、５２％）。
【０２７５】
（実施例３９）
（Ｎ−［（４−アミノメチル）フェニル］−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジン（７−４）の調製）
【０２７６】
【化７９】
2004506648.tif 000070
炭酸カリウム（５００ｍｇ）を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（２：１５、１７ｍｌ）中のＮ−［（４−トリフルオロアセトアミドメチル）フェニル］−Ｎ’−Ｎ’’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジン（７−３）（３００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、そしてこの混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られる残渣をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）に溶解させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１、３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で除去して、表題化合物（１５０ｍｇ、６８％）に対応する白色固体を得た。
【０２７７】
（実施例４０）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニン−（４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ）ベンジルアミド（７−５）の調製）
【０２７８】
【化８０】
2004506648.tif 000071
アセトニトリル（２．０ｍｌ）中のＮ−［（４−アミノメチル）フェニル］−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジン（７−４）（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニンカルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（２７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６８μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、１０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（飽和、１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、そして減圧下で除去して、油状物を得た。ＨＰＬＣ精製（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって、表題化合物として綿毛状の白色固体を得た（３５ｍｇ、４５％）、ＭＳ（エレクトロンスプレー）５７７（Ｍ＋１）。
【０２７９】
（実施例４１）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニン−４−グアニジノベンジルアミド（７−６）の調製）
【０２８０】
【化８１】
2004506648.tif 000072
ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１、６００μｌ）の混合物中のベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニン−（４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ）ベンジルアミド（７−５）（９．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液を、９０分間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去して透明な油状物を得た。ＨＰＬＣ精製（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって、表題化合物として綿毛状の白色固体を得た（５．０ｍｇ、６６％）、ＭＳ（エレクトロンスプレー）４７７（Ｍ＋１）。
【０２８１】
（実施例４２）
（３−トリフルオロアセトアミドメチルアニリン（８−２）の調製）
【０２８２】
【化８２】
2004506648.tif 000073
３−ニトロベンジルアミン（８−１）（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を無水トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）に、この混合物を氷上で冷却しながら加え、この混合物を一晩攪拌した。懸濁液を氷（約２００ｇ）に注ぎ、そして曇った懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去して、透明な油状物を得た。この油状物をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中のＰｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）とともにＰａｒｒフラスコ中で一晩振盪させた。固体を濾過により除去し、そして溶媒を減圧下で除去して表題化合物に対応する固体を得た（３．３ｇ、９５％）。
【０２８３】
（実施例４３）
（Ｎ−［（３−トリフルオロアセトアミドメチル）フェニル］−Ｎ’−Ｎ’’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジン（８−３）の調製）
【０２８４】
【化８３】
2004506648.tif 000074
３−トリフルオロアセトアミドメチルアニリン（８−２）（実施例４２の生成物）（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のＮ−Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−Ｎ’’−トリフルオロメタンスルホニル−グアニジン（Ｊ．Ｏｒｇ．ｃｈｅｍ．１９９８、６３、３８０４−３８０５に記載される手順に従って調製される）（９８６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６４２μｌ、４．５８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に加え、この混合物を、２４時間攪拌した。この混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ、１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して固体を得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２）によって、表題化合物に対応する白色固体を得た（４７９ｍｇ、５５％）。ＭＳ（エレクトロンスプレー）４６１（Ｍ＋１）。
【０２８５】
（実施例４４）
（Ｎ−［（３−アミノメチル）フェニル］−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジン（８−４）の調製）
【０２８６】
【化８４】
2004506648.tif 000075
炭酸カリウム（１．０ｇ）を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１、４ｍｌ）中のＮ−［（３−トリフルオロアセトアミドメチル）フェニル］−Ｎ’−Ｎ’’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジン（８−３）（実施例４３の生成物）（４５０ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、そしてこの混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られる残渣をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）に溶解させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１、３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で除去して、表題化合物（２３２ｍｇ、９０％）に対応する白色固体を得た。
【０２８７】
（実施例４５）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニン−３−グアニジノベンジルアミド（８−５）の調製）
【０２８８】
【化８５】
2004506648.tif 000076
アセトニトリル（２．０ｍｌ）中のＮ−［（３−アミノメチル）フェニル］−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジン（８−４）（実施例４４の生成物）（１３０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニンカルボキシレート（１９０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１３６ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２５８μｌ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、１０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（飽和、１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、そして減圧下で除去して、油状物を得た。この油状物をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１、３ｍｌ）の混合物で処理し、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して透明な油状物を得た。ＨＰＬＣ精製（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって、表題化合物として綿毛状の白色固体を得た（８０ｍｇ、３４％）、ＭＳ（エレクトロンスプレー）４７７（Ｍ＋１）。
【０２８９】
（実施例４６）
（２−ニトロ−５−（４−トリフルオロアセトアミドメチル）−チオフェン（９−２）の調製）
【０２９０】
【化８６】
2004506648.tif 000077
２−アミノメチルチオフェン（９−１）（５．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）を一部ずつ攪拌無水トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に、この混合物を氷上で冷却しながら加え、そしてこの混合物を１時間攪拌した。この溶液に、ＫＮＯ３（８．９ｇ、８８ｍｍｏｌ）を一部ずつ−２０℃で加えた。均一な溶液を周囲温度まで温め、そして一晩攪拌した。得られた懸濁液を氷（約２００ｇ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去して固体を得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって、表題化合物に対応する白色固体を得た（３．３ｇ、２９％）。ＭＳ（エレクトロンスプレー）２５５（Ｍ＋１）。
【０２９１】
（実施例４７）
（Ｎ−［２−（５−トリフルオロアセトアミドメチル）チオフェニル］−Ｎ’−Ｎ’’−（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジン（９−３）の調製）
【０２９２】
【化８７】
2004506648.tif 000078
２−ニトロ−５−（４−トリフルオロアセトアミドメチル）−チオフェン（９−２）（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、０℃のＭｅＯＨ中のＨＣｌの飽和溶液に添加した。ＳｎＣｌ２（４．４ｇ）を、１５分間かけて滴下し、そしてこの混合物を３０分間攪拌した。その溶液を濃縮し、次いで、ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）で希釈した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×２０ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して、２−アミノ−５−（４−トリフルオロアセトアミドメチル）−チオフェンを黄色の油状物として得た（ＮＭＲによる純度＞９５％、０．８０ｇ、９５％）。この化合物を、さらに精製することなく次の工程ですぐに使用した。
【０２９３】
２−アミノ−５−（４−トリフルオロアセトアミドメチル）−チオフェン（０．８０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のＮ−Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−Ｎ’’−トリフルオロメタンスルホニル−グアニジン（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。この混合物を２４時間攪拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を減圧下で除去して、油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２）により、表題化合物（９−３）に対応する油状物（１５０ｍｇ、９％）を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：４６７（Ｍ＋１）。
【０２９４】
（実施例４８）
（Ｎ−［５−４−アミノメチル）チオフェニル］−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニン（９−４）の調製）
【０２９５】
【化８８】
2004506648.tif 000079
炭酸カリウム（５００ｍｇ）を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１、４ｍｌ）中のＮ−［２−（５−トリフルオロアセトアミドメチル）チオフェニル］−Ｎ’−Ｎ’’−（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジン（９−３）（１５０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、そしてこの混合物を一晩攪拌した。その溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５、３×１０ｍｌ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物に対応する黄色固体を得た（１５０ｍｇ、６８％）。
【０２９６】
（実施例４９）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニン−［５−（２−グアニジノ）チオフェン］（９−５）の調製）
【０２９７】
【化８９】
2004506648.tif 000080
アセトニトリル（３．０ｍＬ）中の、Ｎ−［５−（４−アミノメチル）チオフェニル］−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニン（９−４）（７７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニンカルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６２ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９９μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で一晩攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、１０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（飽和、１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して油状物を得た。この油状物に、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、２ｍｌ）を添加し；この混合物を３時間攪拌した。ＨＰＬＣ精製（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％　ＴＨＦ）により、表題化合物に対応するふわふわした白色固体（３ｍｇ）を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：４８３（Ｍ＋１）。
【０２９８】
（実施例５０）
（６−ブロモメチルニコチノニトリル（１１−２）の調製）
【０２９９】
【化９０】
2004506648.tif 000081
四塩化炭素（３００ｍｌ）中の６−メチルニコチノニトリル（１１−１）（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（１５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２７．１２ｇ、１５２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を脱気し、そして窒素でパージし、そしてＡＩＢＮ（２，２’−アゾビスイソブチロニトリル）（２．０８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。８５℃で７時間の後、ＡＩＢＮの別のバッチ（１．０４ｇ）を添加し、そしてさらに１時間攪拌し続けた。溶媒の除去後、粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン中のフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、１０ｇの純粋な物質（４０％）を得た。
【０３００】
（実施例５１）
（６−アジドメチルニコチノニトリル（１１−３）の調製）
【０３０１】
【化９１】
2004506648.tif 000082
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の６−ブロモメチルニコチノニトリル（１１−２）（８．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（３．１７ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を４００ｍｌのジエチルエーテルおよび１００ｍｌの水で希釈し、そしてその層を分離した。その水層をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）再抽出した。合わせたエーテル抽出物をブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過して、６．５３ｇの生成物を白色固体として得た。
【０３０２】
（実施例５２）
（３−ヒドロキシアミジノ−６−アジドメチルピリジン（１１−４）の調製）
【０３０３】
【化９２】
2004506648.tif 000083
メタノール（１００ｍｌ）中の実施例５１のアジド（１１−３）（６．４６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシアミン（３．９５ｇ、５６．８４ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（９．６ｍｌ）を添加した。この溶液を６５℃で４時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そして残りの残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で抽出した。その水層を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして表題生成物（１１−４）（７．８ｇ）を得た。
【０３０４】
（実施例５３）
（３−ヒドロキシアミジノ−６−アミノメチルピリジン（１１−５）の調製）
【０３０５】
【化９３】
2004506648.tif 000084
ＴＨＦ／水（８０ｍｌ／５ｍｌ）中の実施例５２のアジド（１１−４）（７．８ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１２．８ｇ、４８．７２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その溶媒を乾固するまで除去し、そして残りの残渣を１００ｍｌ　１Ｎ　ＨＣｌおよび１００ｍｌの水で希釈した。水層を、ジクロロメタンで数回抽出した。水層をアルカリ樹脂（Ｂｉｏ　Ｒａｄ　ＡＧ　１−Ｘ８）で塩基性（ｐＨ約９）にした。その樹脂を濾過し、そして水で徹底的に洗浄した。合わせた洗浄物を減圧下で乾燥して白色固体（６．６０ｇ）を得た。
【０３０６】
（実施例５４）
（３−ヒドロキシアミジノ−６−アミノメチル（Ｂｏｃ）ピリジン（１１−６）の調製）
【０３０７】
【化９４】
2004506648.tif 000085
ジオキサン（６ｍｌ）および水（６ｍｌ）中の実施例５３の生成物（１１−５）（０．５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８３２ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｂｏｃ−無水物（０．６６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして残りの残渣を酢酸エチルに溶解し、そして炭酸水素ナトリウム（飽和）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８／２の酢酸エチル／ヘキサン、続いて、酢酸エチルおよび９／１のジクロロメタン／メタノール）にかけて、０．４３ｇの生成物を白色固体として得た。ＮＭＲ　δ（ｐｐｍ）　ＣＤＣｌ３：８．８（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｂｓ，１Ｈ）、５．５（ｂｓ，１Ｈ）、４．８（ｂｓ，１Ｈ）、４．４（ｄ，２Ｈ）、１．４（ｓ，１Ｈ）。
【０３０８】
（実施例５５）
（３−イソプロピルオキシアミジノ−６−アミノメチル（Ｂｏｃ）ピリジン（１１−７）の調製）
【０３０９】
【化９５】
2004506648.tif 000086
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の実施例５４の生成物（１１−６）（０．４３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヨードプロパン（２１０μｌ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸セシウム（０．６８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム（飽和）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１／１の酢酸エチル／ヘキサン、続いて、酢酸エチル）にかけて、２２９ｍｇ（５３％）の生成物を結晶性の固体として得た。ＮＭＲ　δ（ｐｐｍ）ＣＤＣｌ３：８．８（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、５．５（ｂｓ，１Ｈ）、４．７（ｂｓ，２Ｈ）、４．４（ｄ，１Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）、１．３（ｄ，６Ｈ）。
【０３１０】
（実施例５６）
（Ｂｏｃ−Ａｌａ−３−イソプロピルオキシアミジノ−６−アミノメチルピリジン（１１−８）の調製）
【０３１１】
【化９６】
2004506648.tif 000087
実施例５５の化合物（１１−７）（２２９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍｌ）中に溶解し、そしてジオキサン中４Ｎ　ＨＣｌ（１ｍｌ）の溶液で、室温で１時間処理した。溶媒を減圧下で除去して、２９０ｍｇの白色固体を得た。次いで、この生成物をアセトニトリル（４．１２ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５３８μｌ、３．０９ｍｍｏｌ）で中和し、そしてカップリング剤として、ＥＤＣ（１９７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１５７．６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を使用して、Ｂｏｃ−アラニン（１９５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に結合した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、そして残りの残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を、炭酸水素ナトリウム（飽和）およびブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色がかった油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９／１の酢酸エチル／ヘキサン、続いて、酢酸エチル）にかけて、１８１ｍｇの白色の油状物を得た（４６％）。ＮＭＲ　δ（ｐｐｍ）ＣＤＣｌ３：８．７（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｂｓ，１Ｈ）、５．０（ｂｓ，１Ｈ）、４．７（ｂｓ，２Ｈ）、４．６（ｄ，２Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｄ，３Ｈ）、１．３（ｄ，６Ｈ）。
【０３１２】
（実施例５７）
（ベンジルスルホニル−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−Ａｌａ−３−イソプロピルオキシアミジノ−６−アミノメチルピリジン（１１−９）の調製）
【０３１３】
【化９７】
2004506648.tif 000088
実施例５６の化合物（１１−８）（１８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、そしてジオキサン（１ｍｌ）中４Ｎ　ＨＣｌで、室温で１．５時間処理した。溶媒を減圧下で除去して、２００ｍｇの白色固体を得た。次いで、この生成物をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２９８μｌ、１．７１ｍｍｏｌ）で中和し、そしてカップリング剤としてＥＤＣ（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（９６ｇｍ、０．６３ｍｍｏｌ）を使用して、ＢｎＳＯ２−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）ＯＨ（１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に結合した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を、炭酸水素ナトリウム（飽和）およびブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、固体（２５０ｍｇ、７６％）を得た。この生成物は、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣ（２０分にわたって、５〜７５％水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸）により、１１．５分で溶出した。ＭＳ（エレクトロスプレー）：５７７（Ｍ＋１）。
【０３１４】
（実施例５８）
（ベンジルスルホニル−ｄＳｅｒ−Ａｌａ−３−イソプロピルオキシアミジノ−６−アミノメチルピリジン（１１−１０）の調製）
【０３１５】
【化９８】
2004506648.tif 000089
実施例５７の化合物（１１−９）（１３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、室温で１時間、それぞれ２ｍｌのジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸で処理した。減圧下で溶媒を除去して、１６９ｍｇのオレンジ色の油状物を得た。この生成物は、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣ（２０分にわたって、５〜９０％水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸）により、９分で溶出した。
【０３１６】
（実施例５９）
（ベンジルスルホニル−ｄＳｅｒ−Ａｌａ−３−アミジノ−６−アミノメチルピリジン（１１−１１）の調製）
【０３１７】
【化９９】
2004506648.tif 000090
水（８ｍｌ）および酢酸（０．８ｍｌ）中の実施例５８の生成物（１１−１０）（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、活性亜鉛分（９１ｍｇ）で４５分間処理した。この溶液を濾過し、そしてこの濾液を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって精製した。この生成物は、逆相ＨＰＬＣ（２０分にわたって、５〜２５％水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸）により、１１分で溶出した。ＭＳ（エレクトロスプレー）：４６３（Ｍ＋１）。
【０３１８】
（Ｂ．特定の中間化合物の合成経路）
（ｉ）実施例６０〜９７は、本発明の化合物を調製する際に使用される特定の中間体の合成を記載する。図１〜５もまた参照のこと。
（実施例６０）
（Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ａｌａ−ＯＭｅ酢酸塩（１−３）の合成の準備）
【０３１９】
【化１００】
2004506648.tif 000091
Ｎ−α−Ｃｂｚ−Ｄ−セリン（１−１）（Ｂａｃｈｅｍ、４．９７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、アラニンメチルエステル塩酸塩（１−２）（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、４．７ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６．５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を合わせ、そしてアセトニトリル（６７ｍｌ）を添加した。スラリーとして１０分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（１４．４ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた透明な混合物をさらに１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に懸濁した。この溶液を、０．５Ｍ　ＨＣｌ（２×１００ｍｌ）で洗浄し、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ａｌａ−ＯＭｅを、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣ（２０分にわたって、５〜７５％水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸において、ｔＲ＝１６．９）による単一のピークとして定量的な収率で得た。
【０３２０】
次いで、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ａｌａ−ＯＭｅを、エタノール／酢酸／水（１５０ｍｌの４：１：１の混合物）に溶解した。このフラスコに窒素を充填し、そして１０％の炭素担持パラジウム（１．５ｇ）を添加した。この混合物を、４５ｐｓｉで２時間水素化した。このパラジウム触媒を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、４．５８ｇ（収率９５％）の表題化合物を、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣ（２０分にわたって、５〜７５％水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸において、ｔＲ＝８．０分）による単一のピークとして得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２４７．２）。
【０３２１】
（実施例６１）
（ベンゼンスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ａｌａ−ＯＭｅ（１−４）の調製）
【０３２２】
【化１０１】
2004506648.tif 000092
アセトニトリル（１３ｍｌ）中の実施例６０の化合物（１−３）（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに、ベンゼンスルホニルクロリド（０．８７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１．６７ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）を、１時間かけて５回に分けて添加した。この混合物をさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に懸濁した。この溶液を、０．５Ｍ　ＨＣｌ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍｌ）およびブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（５０％ヘキサン／酢酸エチルで溶出する）で精製して、０．５４ｇ、１．４ｍｍｏｌの生成物を、収率４３％で得た。この生成物は、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣ（２０分にわたって、５〜７５％水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸において、ｔＲ＝２０．２分）による単一のピークであった。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．５−７．９ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ）、４．３ｐｐｍ（ｑ，１Ｈ）、３．９ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、１．３ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）、１．０５ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。
【０３２３】
（実施例６２）
（ベンゼンスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ａｌａ−ＯＨ（１−５）の調製）
【０３２４】
【化１０２】
2004506648.tif 000093
メタノール（９ｍｌ）中の実施例６１の化合物（１−４）（０．５３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、１．０Ｍ　水酸化リチウム（３．０ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後、この反応混合物を、ＤＯＷＥＸ（５×８−４００）イオン交換樹脂のカラムに注ぎ入れ、そしてメタノール／水（６０ｍｌの１：１の混合物）で溶出した。メタノールを減圧下で除去し、そして残りの水を凍結乾燥して、０．４９ｇ、１．３ｍｍｏｌ（９５％）の表題化合物を、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣ（２０分にわたって、５〜７５％水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸において、ｔＲ＝１３．５分）による単一のピークとして得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）、７．６ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ）、７．５ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）、４．２５ｐｐｍ（ｑ，１Ｈ）、３．９ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ）、３．５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、３．４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、１．３ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）、１．０７５ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。
【０３２５】
（実施例６３）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅの調製）
【０３２６】
【化１０３】
2004506648.tif 000094
アセトニトリル（３９ｍｌ）中のＤ−セリン（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）メチルエステル塩酸塩（２．０７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、α−トルエンスルホニルクロリド（１．８６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍｌ、２１．５ｍｍｏｌ）を、１時間かけて５回に分けて添加した。この混合物をさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に懸濁した。この溶液を、０．５Ｍ　ＨＣｌ（２×１００ｍｌ）で洗浄し、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍｌ）およびブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して、２．８４ｇの表題化合物を、収率８８％で得た。Ｒｆ＝０．４（４：１の酢酸エチル：ヘキサン）。
【０３２７】
（実施例６４）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−ＯＨの調製）
【０３２８】
【化１０４】
2004506648.tif 000095
メタノール（５４ｍｌ）中の実施例６３の化合物（２．６６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１．０Ｍの水酸化リチウム（１７．８ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間撹拌し、次いで、１０ｍｌのＤＯＷＥＸ（５０×８−４００）イオン交換樹脂のカラムに注ぎ入れ、そしてメタノール：水（６０ｍｌの１：１の混合物）で溶出した。メタノールを減圧下で除去し、そして残りの水溶液を凍結乾燥して、２．４７ｇの表題化合物を収率９７％で得た。ｔＲ＝１４．８分（２０分にわたって、５〜７５％水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸）。
【０３２９】
（実施例６５）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ａｌａ−ＯＭｅの調製）
【０３３０】
【化１０５】
2004506648.tif 000096
実施例６４の化合物（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、アラニンメチルエステル塩酸塩（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、０．８９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．２２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を合わせ、そしてアセトニトリル（１３ｍｌ）を添加した。得られたスラリーを１０分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（２．７１ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた透明な混合物を、さらに１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に懸濁した。この溶液を、０．５Ｍ　ＨＣｌ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍｌ）およびブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して、１．２２ｇの表題化合物を収率９７％で得た。ｔＲ＝１６．２分（２０分にわたって、５〜７５％水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸）。
【０３３１】
（実施例６６）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ａｌａ−ＯＨの調製）
【０３３２】
【化１０６】
2004506648.tif 000097
メタノール（２２ｍｌ）中の実施例６５の化合物（１．２２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）に、１Ｍの水酸化リチウム（７．２ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後、この反応混合物を、１０ｍｌのＤＯＷＥＸ（５０×８−４００）イオン交換樹脂のカラムに注ぎ入れ、そしてメタノール：水（６０ｍｌの１：１の混合物）で溶出した。メタノールを減圧下で除去し、そして水溶液を凍結乾燥して、１．１６ｇの表題化合物を収率９１％で得た。ｔＲ＝１３．２分（２０分にわたって、５〜７５％水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸）。
【０３３３】
（実施例６７）
（ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅの調製）
【０３３４】
【化１０７】
2004506648.tif 000098
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中のＨＣｌ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ（１５ｇ，７１ｍｍｏｌ，Ｂａｃｈｅｍ）の撹拌均質溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム（８０ｍｌ）を添加し、次いで、イソブチルクロロホルメート（１９．４５ｇ，１４２ｍｍｏｌ）を添加した。層を分離し、そして水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を合わせ、そして溶媒を減圧下で除去した。この残渣を、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に懸濁し、そして１Ｍ　ＨＣｌ（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）、およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、脱色炭（例えば、商標名Ｄａｒｃｏのもとで販売されているもの）で処理し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去して、定量的収率の表題化合物を得た。Ｒｆ＝０．３（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０３３５】
（実施例６８）
（ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−ＯＨの調製）
【０３３６】
【化１０８】
2004506648.tif 000099
テトラヒドロフラン（７８ｍｌ）中の実施例６７の化合物（１９．５１ｇ，７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（７８ｍｍｏｌ，３．２８ｇ）を添加した。この反応混合物を、出発物質がＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって観察されなくなるまで、３時間強力に撹拌した。この溶液を、濃ＨＣｌで約ｐＨ２まで酸性化し、そして減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、酢酸エチル中に懸濁し、そして飽和炭酸水素ナトリウム（２×，７５ｍｌ）で抽出した。合わせた炭酸水素ナトリウム洗浄物を、６Ｍ　ＨＣｌで酸性化し、そして分離された油を、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、Ｄａｒｃｏで処理し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去して、定量的収率の表題化合物を得た。Ｒｆ＝０．０１（２０％酢酸エチル（ヘキサン中））。
【０３３７】
（実施例６９）
（ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ａｌａ−ＯＭｅの調製）
【０３３８】
【化１０９】
2004506648.tif 000100
アセトニトリル（２８０ｍｌ）中の実施例６８の化合物（１６．５ｇ，６３ｍｍｏｌ），ＨＣｌ−Ａｌａ−ＯＭｅ（１０．６ｇ，７６ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０．２ｇ，７６ｍｍｏｌ），およびＥＤＣ（１６．３３ｇ，８５ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）に、４−メチルモルホリン（３５ｍｌ，３１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで、周囲温度で７２時間撹拌した。この溶媒を、減圧下で除去し、そして生じた残渣を、酢酸エチル（３００ｍｌ）および１Ｍ　ＨＣｌ（３５０ｍｌ）中に懸濁した。水層を分離し、そして酢酸エチル（３００ｍｌ）で洗浄した。合わせた酢酸エチル層を合わせて、１Ｍ　ＨＣｌ（３００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（４００ｍｌ）、およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、Ｄａｒｃｏ脱色炭で処理し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、２１．４８ｇの表題化合物（収率９８％）を得た。
【０３３９】
（実施例７０）
（ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−ＯＨの調製）
【０３４０】
【化１１０】
2004506648.tif 000101
実施例６９の化合物（２１ｇ，５８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１１０ｍｌ）中に溶解し；生じた混合物を、３５分間撹拌した。この溶液を、氷浴中で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（６３０ｍｌ）を添加し、次いで、ｐＨ＝７を生じるまで、４５分間にわたり固形炭酸水素ナトリウム（７０ｇ）を添加した。この水溶液を、酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、Ｄａｒｃｏ脱色炭で処理し、そして濾過した。溶媒を真空下で除去して、定量的収率のｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−ＯＭｅを得た。
【０３４１】
テトラヒドロフラン（６８ｍｌ）中の粗残渣の撹拌溶液に、水中（１７ｍｌ）の水酸化リチウム（２．７ｇ，６４ｍｍｏｌ，，１．１ｅｑ．）を添加した。この反応混合物を、ＴＬＣ（９：１　ジクロロメタン／イソプロパノール）によって観察される出発物質がもはや存在しなくなるまで、０．５時間強力に撹拌した。この溶液を、６Ｍ　ＨＣｌ（１３ｍｌ）で約ｐＨ２まで酸性化し、そして減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、酢酸エチル（４００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中に懸濁した。水層を、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で溶媒を除去して、１３．９４ｇの表題化合物を得た（収率８６％）。Ｒｆ＝０．３（９０：３０：５　クロロホルム／メタノール／酢酸）。
【０３４２】
（実施例７１）
（Ｎ−α−（３−フェニルプロピル）−Ｄ−セリン−ｔ−ブチルエーテルメチルエステルの調製）
【０３４３】
【化１１１】
2004506648.tif 000102
セリンＯ−ｔ−ブチルエーテルメチルエステル（１．５０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）、ヒドロシンナムアルデヒド（１．４０ｍｌ，１０．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１８ｍｌ，８．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中で４時間還流した。この溶液を室温まで冷却させた後、水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｇ，１２ｍｍｏｌ）を、二部分に分けて、撹拌溶液に添加した。この反応混合物を、周囲温度で３０分間撹拌し；この溶液を、減圧下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチル１．０Ｍ　ＨＣｌ間で分配した。有機層を、１．０Ｎ　ＨＣｌで洗浄した。水層を、４０％ＮａＯＨでｐＨ１０まで塩基性化し、次いで、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ；溶媒を、真空下で除去した。この残渣を、１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル（１×６インチカラム）に対するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１５０ｍｇ（収率７％）の表題化合物を得た。Ｒｆ＝０．６０（５０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０３４４】
（実施例７２）
（Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−α−（３−フェニルプロピル）−Ｄ−セリン−ｔ−ブチルエーテルメチルエステルの調製）
【０３４５】
【化１１２】
2004506648.tif 000103
実施例７１の化合物（１５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１６７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．７７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中で、周囲温度にて一晩撹拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、１．０Ｎ　ＨＣｌ（２×）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×）、およびブライン（１×）で連続的に洗浄した。溶媒を真空下で除去して、２０６ｍｇの定量的収率の表題化合物を得た。Ｒｆ＝０．７４（５０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０３４６】
（実施例７３）
（Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−α−（３−フェニルプロピル）−Ｄ−セリン−ｔ−ブチルエーテルの調製）
【０３４７】
【化１１３】
2004506648.tif 000104
メタノール（３．５ｍｌ）中の実施例７２の化合物（２０６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ　ＬｉＯＨ（０．６３ｍｌ，０．６３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この溶液は濁り、次いで、５分間で均質になった。この反応混合物を、周囲温度で一晩撹拌させた。さらなる１．０Ｎ　ＬｉＯＨ（１．４７ｍｌ）を添加した。２時間後、さらなる１．０Ｎ　ＬｉＯＨ（１．０ｍｌ）を添加した。出発物質がＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって観察されなくなった後で、この反応混合物をＤＯＷＥＸ（５０×８−４００）イオン交換樹脂を用いてｐＨ４まで酸性化した。この溶液を濾過し、メタノールでリンスし、次いで、水でリンスした。この溶液を減圧下で濃縮し、次いで、凍結乾燥させて、黄色油として、１８９ｍｇの表題化合物（収率９５％）を得た。Ｒｆ＝０．０４（５０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０３４８】
（実施例７４）
（ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−ブチル）−ＯＨ（２−２）の調製）
【０３４９】
【化１１４】
2004506648.tif 000105
水（５１ｍｌ）中のＤ−セリン−Ｏ−ｔ−ブチルエーテル（２−１）の溶液（１０．５ｇ，６５．３ｍｍｏｌ）に、炭酸ナトリウム（２０．１ｇ，１９６．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、イソブチルクロロホルメート（９．８ｍｌ，７５．２ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後に、この混合物は濁り、そしてさらに３時間撹拌した。６時間後、この溶液を６Ｍ　ＨＣｌ（約５０ｍｌ）で酸性化した。次いで、この反応混合物を、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。最初の抽出後、水層を塩化ナトリウムで飽和し、そして酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で溶媒を除去して、白色固体として１７．０ｇ（収率９９．５％）の表題化合物を得た。ＨＰＬＣ：ｔ＝１８．５分間（５％〜７５％アセトニトリル勾配（０．１％水性ＴＦＡ緩衝液中）、４．６×２５０ｍｍ，５ミクロン粒子，１００オングストローム孔，Ｃ１８カラム、１ｍｌ／分流速において）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：５．５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），４．４５ｐｐｍ（ｂｓ，１Ｈ），３．８２〜３．９５ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），３．５２〜３．６ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．９７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），１．２ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ），０．９ｐｐｍ（ｄ，６Ｈ）。
【０３５０】
（実施例７５）
（ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ（ｔ−Ｂｕ）−Ｌ−Ａｌａ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ（２−３）の調製）
【０３５１】
【化１１５】
2004506648.tif 000106
アセトニトリル（１５３ｍｌ）中の実施例７４の化合物（２−２）（１０ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステル、ＨＣｌ塩（１０．４３ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１．０５ｇ，５７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（５．８５ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（３２．７ｍｌ，１９１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１８時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し：生じた残渣を、酢酸エチル（１０００ｍｌ）および１Ｍ　ＨＣｌ（１００ｍｌ）中に再懸濁した。酢酸エチル層を、０．５Ｍ　ＨＣｌ（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍｌ）、およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去して、定量的収率の表題化合物を得た。ＨＰＬＣ：ｔｒ＝１８．７分間（５％〜９０％アセトニトリル勾配（０．１％水性ＴＦＡ緩衝液中）、４．６×２５０ｍｍ，５ミクロン粒子，１００オングストローム孔，Ｃ１８カラム、１ｍｌ／分流速において）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１５ｐｐｍ（ｂｓ，１Ｈ），５．６ｐｐｍ（ｂｓ，１Ｈ），４．４〜４．５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），４．２ｐｐｍ（ｂｓ，１Ｈ），３．８７〜３．９５ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），３．３〜３．４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．９５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），１．４５ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ），１．３９ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ），１．２ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ），０．９ｐｐｍ（ｄ，６Ｈ）。
【０３５２】
（実施例７６）
（ｉ−ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（２−４）の調製）
【０３５３】
【化１１６】
2004506648.tif 000107
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中の実施例７５（２−３）の化合物の溶液（７．１５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（３５ｍｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。トルエンを加え、そして溶媒を真空に移動させ、トリフルオロ酢酸を除去した。次いで、表題の化合物の、粘着性の黄色の油状物としての収量を、次の工程に移した。０．１％の水溶性ＴＦＡ緩衝液中の５％〜９０％のアセトニトリル勾配で、４．６×２５０ｍｍ、５ミクロン粒子、１００オングストローム孔、Ｃ１８カラムにおいて、１ｍｌ／分の流速で、ｔｒ＝１０．５分。
【０３５４】
（実施例７７）
（２−シアノ−５−メチルチオフェン（３−２）の調製）
【０３５５】
【化１１７】
2004506648.tif 000108
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−メチルチオフェン（３−１）（ＴＣＩ　ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、５ｇ、２８ｍｍｏｌ）とシアン化銅（Ｉ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．５３ｍｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液を還流で４時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチル（５００ｍｌ）および１０％のＮａＣＮ水溶液（５００ｍｌ）を加えた。水相と有機相の分離後、水相を酢酸エチル（３００ｍｌ）を用いて抽出した。混合した有機相を、油状物まで濃縮し、これをさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製し、表題の化合物（３．０３ｇ、８７％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ０．３０（１：１のヘキサン／酢酸エチル）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５５（ｍ、３Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）。
【０３５６】
（実施例７８）
（２−シアノ−５−（ブロモメチル）チオフェン（３−３）の調製）
【０３５７】
【化１１８】
2004506648.tif 000109
ＣＣｌ４（Ａｌｄｒｉｃｈ、６０ｍｌ）中の２−シアノ−５−メチルチオフェン（化合物３−２、３．０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で５時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、黄色の油状物を得た。この油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、表題の化合物（４．５ｇ、９１％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ０．９１（１：１のヘキサン／酢酸エチル）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．６６（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
【０３５８】
（実施例７９）
（２−シアノ−５−（アジドメチル）チオフェン（３−４）の調製）
【０３５９】
【化１１９】
2004506648.tif 000110
ＤＭＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ、６０ｍｌ）中の２−シアノ−５−（ブロモメチル）チオフェン（化合物３−３、３．５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１０時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％の酢酸エチル）によって表題の化合物（２．３５ｇ、８３％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ０．４８（ヘキサン中の２０％の酢酸エチル）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．５６（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）。
【０３６０】
（実施例８０）
（２−シアノ−５−（アミノメチル）チオフェン（３−５）の調製）
【０３６１】
【化１２０】
2004506648.tif 000111
トリフェニルホスフィン（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．７ｇ）を、ＴＨＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ、４０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の２−シアノ−５−（アジドメチル）チオフェン（化合物３−４、２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で加えた。この水溶液を、室温まで温め、そして周囲温度で１０時間撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製によって、表題の化合物（２．３ｇ、９４％）を得た。ＭＳ（エレクロトスプレー）：１３９（Ｍ＋１）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．０１（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｂｒ　ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）；６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）。
【０３６２】
（実施例８１）
（２−シアノ−５−（ｔ−ブトキシカルビニルアミノメチル）チオフェン（３−６）の調製）
【０３６３】
【化１２１】
2004506648.tif 000112
炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、２ｇ）を、水（４ｍｌ）および１，４−ジオキサン（Ａｌｄｒｉｃｈ）中の２−シアノ−５−（アミノメチル）チオフェン（３−５、０．６ｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（Ｆｌｕｋａ、０．９５ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を、周囲温度で１２時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）によって表題の化合物（０．５８ｇ、５６％）を得た。ＭＳ（エレクロトスプレー）：２３９（Ｍ＋１）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（ｓ、９Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｂｒ　ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）；７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）。
【０３６４】
（実施例８２）
（２−（Ｎ−ヒドロキシアミジニル）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）チオフェン（３−７）の調製）
【０３６５】
【化１２２】
2004506648.tif 000113
メタノール（５ｍｌ）中の２−シアノ−５−（ｔ−ブトキシカルビニルアミノメチル）チオフェン（化合物３−６、５６０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ、３３０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１２時間撹拌した。得られた混合物を、周囲温度で１２時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５：９５：１のイソプロピルアルコール／塩化メチレン／トリエチルアミン）によって表題の化合物（５５０ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ（エレクロトスプレー）：２７２（Ｍ＋１）。
【０３６６】
（実施例８３）
（２−アミジニル−５−（アミノメチル）チオフェン（３−８）の調製）
【０３６７】
【化１２３】
2004506648.tif 000114
１０％のＰｄ−ｏｎ−Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１００ｍｇ）を、メタノール（１０ｍｌ）中の２−（Ｎ−ヒドロキシアミジニル）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル））チオフェン（化合物３−７、９００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物をＰａｒｒ装置において、室温で１０時間水素化した（Ｈ２の４５ｐｓｉ）。濾過によって触媒を除去し、そして溶媒を真空下でエバポレートし、Ｂｏｃ保護された中間体［９００ｍｇ、９４％、ＭＳ（エレクトロスプレー）２５６（Ｍ＋１）］を得、これを、１，４−ジオキサン（Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌで、周囲温度で３時間処理し、表題の化合物（４６０ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ（エレクロトスプレー）：５６（Ｍ＋１）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ４．４３（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）。
【０３６８】
（実施例８４）
（２−［Ｎ−（プロピロキシ）アミジニル］−５−（アミノメチル）チオフェン（３−９）の精製）
【０３６９】
【化１２４】
2004506648.tif 000115
ＣｓＣＯ３（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５ｇ）を、ＤＭＦ中の２−（Ｎ−ヒドロキシアミジニル）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）チオフェン（化合物３−７、２７１ｍｇ、１．０ｍｌ）およびヨードプロパン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を、周囲温度で１０時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５：９５：１のイソプロピルアルコール／塩化メチレン／トリエチルアミン）によって、Ｂｏｃ保護された中間体［ＭＳ（エレクロトスプレー）３１４（Ｍ＋１）］を得、これを、１，４−ジオキサン（Ａｌｄｒｉｃｈ）中の４ＭのＨＣｌで、周囲温度で３時間処理し、表題の化合物（２０１ｍｇ、８１％）を得た。表題の化合物（５５０ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ（エレクロトスプレー）：２１４（Ｍ＋１）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５５（ｂｒ　ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．０１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．７０（ｂｒ　ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、６．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）。
【０３７０】
（実施例８５）
（α−アジド−４−シアノトルエン（４−２）の調製）
【０３７１】
【化１２５】
2004506648.tif 000116
アジ化ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のｐ−シアノベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして得られた混合物を、周囲温度で５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水（３５０ｍｌ）で希釈し、そしてエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。混合された有機相を、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒の除去によって、表題の化合物（８ｇ、９６％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．４２（ｓ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０３７２】
（実施例８６）
（ｐ−シアノベンジルアミン（４−３）の調製）
【０３７３】
【化１２６】
2004506648.tif 000117
１０％のＰｄ−ｏｎ−ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ、８００ｍｇ）触媒を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）中のα−アジド−４−シアノトルエン（化合物４−２、８ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を、Ｐａｒｒ装置において１１時間水素化した（Ｈ２、４５ｐｓｉ）。濾過によって触媒を除去し、そして溶媒を真空下で除去し、表題の化合物（６．３ｇ、９３％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８５（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１）、７．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７８（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）。
【０３７４】
（実施例８７）
（４−（アミノメチル）フェニル−Ｎ−ヒドロキシアミジン（４−４）の調製）
【０３７５】
【化１２７】
2004506648.tif 000118
ヒドロキシアミン塩酸塩（７ｇ）を、メタノール（１００ｍｌ）中の化合物４−３（７ｇ）およびＮＭＭ（４ｍｌ）の溶液に加えた。この混合物を、周囲温度で３日間撹拌した。この化合物を、ＲＰ　ＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物（７ｇ、８９％）を得た。ＭＳ（エレクロトスプレー）：１６６（Ｍ＋１）。
【０３７６】
（実施例８８）
（４−（アミノメチル）フェニルアミジン（４−５）の調製）
【０３７７】
【化１２８】
2004506648.tif 000119
１０％のＰｄ−ｏｎ−ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ、８００ｍｇ）を、メタノール（１５０ｍｌ）中の４−（アミノメチル）フェニル−Ｎ−ヒドロキシアミジン（化合物４−４、７ｇ）の溶液に加えた。この反応混合物を、Ｐａｒｒ装置において４８時間水素化した（Ｈ２、４５ｐｓｉ）。濾過によって触媒を除去し、そして溶媒を真空下で除去し、表題の化合物（６．３ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：１５０（Ｍ＋１）。
【０３７８】
（実施例８９）
（２−フルオロ−４−シアノトルエン（５−２）の調製）
【０３７９】
【化１２９】
2004506648.tif 000120
シアン化銅（Ｉ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−フルオロトルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を、１５０℃で１１時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を、水とＥｔＯＡｃ（それぞれ５００ｍｌ）との間で分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を真空下で除去し、表題の化合物（２．０８、５８％）を得た。。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３６（ｓ、３Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０３８０】
（実施例９０）
（３−フルオロ−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５−３）の調製）
【０３８１】
【化１３０】
2004506648.tif 000121
ＮＢＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．０２ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４中の２−フルオロ−４−シアノトルエン（化合物５−２、２．０８ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、８０℃で１４時間加熱した。周辺の温度まで冷却後、その混合物を、エーテル（１００ｍｌ）で希釈し、そして水性Ｎａ２Ｓ３Ｏ３で洗浄して、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。真空下での溶媒の除去が、黄色油を導き、その油をフラッシュクトマトグラフィーで精製した。表題の化合物５−３（１．４ｇ、４２％）を副産物（３−フルオロ−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５−４）（１．０ｇ、３０％））と共に得た。表題の化合物（５−３）について：１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ４．４６（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。副産物（５−４）について：１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、ＩＨ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０３８２】
（実施例９１）
（３−フルオロ−４−（アジドメチル）ベンゾニトリル（５−５）の調製）
【０３８３】
【化１３１】
2004506648.tif 000122
アジ化ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．６３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の３−フルオロ−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（化合物５−３、１．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。周辺の温度で２０時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水（各１００ｍＬ）の中に分割した。次いで、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を真空下で除去して表題の化合物（０．９９５ｇ、８６％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ４．５０（Ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）。
【０３８４】
（実施例９２）
（３−フルオロ−４−（アジドメチル）フェニル−Ｎ−ヒロドキシアミジン（５−６）の調製）
【０３８５】
【化１３２】
2004506648.tif 000123
ヒドロキシルアミン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ、８００ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍｌ）中の３−フルオロ−４−（アジドメチル）ベンゾニトリル（化合物５−５、１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２ｍｌ）の溶液に添加した。室温で３日間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、鹹水で洗浄した。溶媒を真空下で除去して表題の化合物（１．３８、８２％）を生じた。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ４．４１（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）。
【０３８６】
（実施例９３）
（３−フルオロ−４−（アジドメチル）フェニル（−Ｎ−プロピルオキシ）アミジン（５−７）の調製）
【０３８７】
【化１３３】
2004506648.tif 000124
炭酸セシウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のヨードプロパン（１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（アジドメチル）フェニル−Ｎ−ヒロドキシアミジン（化合物５−６、１．３８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、５０℃で２０時間加熱した。周辺の温度まで冷却後、水を添加して、生じた混合物をエーテルで抽出した。有機層を鹹水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。フラッシュクロマトグラフィーで、表題の化合物（１．０３ｇ、６２％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ０．９９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）。
【０３８８】
（実施例９４）
（３−フルオロ−４−（アミノメチル）フェニル（−Ｎ−プロピルオキシ）アミジン（５−８）の調製）
【０３８９】
【化１３４】
2004506648.tif 000125
トリフェニルホスフィン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の３−フルオロ−４−（アジドメチル）フェニル（−Ｎ−プロピルオキシ）アミジン（化合物５−７、１．０３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、周辺の温度で２０時間撹拌した。ｐＨ＝１４までＮａＯＨ（３Ｍ）をこの反応混合物に添加した。生じた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍｌ）。組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を真空下で除去して表題の化合物（８２５ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）
（実施例９５）
（Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−ブチル）−Ｌ−Ａｌａ　ｔ−ブチル　エステルの調製）
【０３９０】
【化１３５】
2004506648.tif 000126
アセトニトリル（１００ｍｌ）中のＮ−α−Ｃｂｚ−Ｄ−セリン　ｔ−ブチル　エーテル（５．０２ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（４．９０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１．５当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．６０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。４５分間撹拌した後、アラニン　ｔ−ブチル　エステル、ＨＣｌ塩（３．５５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、１．１５当量）および４−メチルモルホリン（７．５ｍｌ、６８ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。この反応混合物を、１．５時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応が完了したことを示した。この反応混合物を、減圧下で濃縮した。この残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、次いで１Ｎ　ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、水および鹹水（各２５ｍｌ）で連続して洗浄した。溶媒をインヴァキュオで除去して、油を得、静置して結晶化した。表題の化合物（６．９５ｇ）を９７％収量でペール黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．６３（ジクロロメタン中５％イソプロパノール）。
【０３９１】
（実施例９６）
（Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−ブチル）−Ｌ−Ａｌａ　ｔ−ブチル　エステルの調製）
【０３９２】
【化１３６】
2004506648.tif 000127
メタノール中の実施例９５の化合物（１．１４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、バルーンの圧力で１．５時間水酸化パラジウム（１１０ｍｇ）上で硬化した。この反応混合物を、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を介して濾過し、そして溶媒をインヴァキュオで除去して、黄色油として定量収量で表題の化合物を生じた。Ｒｆ＝０．４４（ジクロロメタン中５％メタノール）。
【０３９３】
（実施例９７）
（フェネチルスルホニル−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−ブチル）−Ｌ−Ａｌａ　ｔ−ブチル　エステルの調製）
【０３９４】
【化１３７】
2004506648.tif 000128
氷浴で冷却されたアセトニトリル（１００ｍｌ）中の実施例９６の化合物（４．２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）および塩化フェネチルスルホニル（３．５８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、２，４，６−コリジン（４．８ｍｌ、３６．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この反応混合物を、室温まで暖め、次いで一晩撹拌し得た。この反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（８０ｍｌ）に溶解し；生じた溶液を、１．０Ｎ　ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、水および鹹水で連続して洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒をインヴァキュオで除去した。残留物をシリカゲルを介してクロマトグラフィーして、０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。表題の化合物を、黄色油として８９％収量で単離した。Ｒｆ＝０．８４（ジクロロメタン中５％メタノール）。
【０３９５】
（Ｃ．Ｐ３でアシルエステルまたは炭酸エステルを有する化合物の合成経路）
（実施例９８）
（ｎ−ブチルスルホニル−Ｄ−（イソプロピルオキシカルボニル）セリン−アラニン−４−アミジノベンジルアミドの調製）
【０３９６】
【化１３８】
2004506648.tif 000129
氷浴で冷却したピリジン（１００ｍｌ）中の実施例９の化合物（２．３２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ蟻酸イソプロピル（トルエン中で２１ｍｌの１Ｍ溶液、２１ｍｍｌ、５当量）を添加した。反応を、完全であると決定するまで分析ＨＰＬＣでモニターした。この反応混合物を、トルエン（３００ｍｌ）で希釈し；溶媒を減圧下で除去した。残留物を、アセトニトリル（４００ｍｌ）に溶解して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（３０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解した。エーテルを添加し、そして沈殿物を単離した。この固体をエーテルで洗浄し、次いでインヴァキュオで乾燥した。この固体をエーテルおよび酢酸エチルで洗浄（２×２００ｍｌの１：１混合物）し、次いでインヴァキュオで乾燥して表題の化合物を得た。
【０３９７】
（実施例９９）
実施例９８のプロトコールに次いで、有名なクロロ蟻酸イソプロピルの置換を用いて、以下の化合物を調製した：
【０３９８】
【表１】
2004506648.tif 000130
（実施例１００）
（（４−アミノ−３−ニトロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
【０３９９】
【化１３９】
2004506648.tif 000131
ＴＨＦ（１Ｍ、４０ｍＬ）中のＢＨ３の一部を、氷浴中で冷却しながら、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−アミノ−３−ニトロ−５−ベンゾニトリル（１．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０分間にわたって滴下した。室温まで加温して得られた黄色混合物を、２時間攪拌し、０℃でＨＣｌ（６Ｍ、２０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空下で除去し；残渣をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨをＮａＯＨ（１Ｍ）を使用して約１０に調整した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、黄色固体１．２ｇ（７８％）を得、これをさらに精製することなく、次の合成工程に使用した。
【０４００】
固体（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢＯＣ−ＯＮ（７５４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の均一混合物に加えた。この得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）によって、表題化合物を、静置の際に固化した黄色固体として得た（７６０ｍｇ、９５％）、ＭＳ（エレクトロスプレー）２６８（Ｍ＋１）。
【０４０１】
（実施例１０１）
（（３，４−ジアミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
【０４０２】
【化１４０】
2004506648.tif 000132
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（４−アミノ−３−ニトロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（炭素担持１０％、１００ｍｇ）を、Ｈ２（４０ｐｓｉ）下で３時間振盪した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去し油状物を得、これを次の工程（実施例１０２）にすぐに使用した。
【０４０３】
（実施例１０２）
（（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
【０４０４】
【化１４１】
2004506648.tif 000133
（３，４−ジアミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中のＣＮＢｒ（２６７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３５４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、この混合物を４８時間攪拌した。この溶媒を真空下で除去し、白色固体を得、これをさらなる単離なしに、次の合成工程に使用した。ＭＳ（エレクトロスプレー）２６３（Ｍ＋１）。
【０４０５】
（実施例１０３）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニン−５−（２−アミノベンズイミダゾリル）メチルアミドの調製）
【０４０６】
【化１４２】
2004506648.tif 000134
（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．３７０３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中のベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニンカルボキシレート（１１１ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９２ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（６９ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１７４μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣ精製（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって、表題化合物として綿状白色固体を得た（２５ｍｇ、２４％）、ＭＳ（エレクトロスプレイ）４７５（Ｍ＋１）。
【０４０７】
（実施例１０４）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニン−４−（２−アミノイミダゾリル）−プロピルアミドの調製）
【０４０８】
【化１４３】
2004506648.tif 000135
４−（２−アミノイミダゾリル）−プロピルアミンＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）（Ｏｌｏｆｓｏｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、６３、１２４８の手順に従って調製した）を、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中のベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニンカルボキシレート（７８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７９ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（６４ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１６４μＬ、０．９４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣ精製（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって、表題化合物として綿状白色固体を得た。ＭＳ（エレクトロスプレイ）４５３（Ｍ＋１）。
【０４０９】
（実施例１０５）
（（４−アミノ−２−クロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
【０４１０】
【化１４４】
2004506648.tif 000136
ＴＨＦ（１Ｍ、３６ｍＬ）中のＢＨ３の一部を、氷浴中で冷却しながら、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロ−５−ベンゾニトリル（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０分間にわたって滴下した。室温まで加温して得られた黄色混合物を、２時間攪拌し、０℃でＨＣｌ（６Ｍ、２０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨをＮａＯＨ（１Ｍ）を使用して約１０に調整した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、黄色油状物（２．５ｇ、１００％）を得、これをさらに精製することなく、次の合成工程に使用した。
【０４１１】
油状物（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）（前の工程から）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢＯＣ−ＯＮ（６６４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の均一混合物に加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、無色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）によって、表題化合物を、静置の際に固化した黄色固体として得た。ＭＳ（エレクトロスプレイ）２５７（Ｍ＋１）。
【０４１２】
（実施例１０６）
（［（４−ＢＯＣ−アミノマテオメチル）−３−クロロフェニル］−Ｎ’−Ｎ’’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジンの調製）
【０４１３】
【化１４５】
2004506648.tif 000137
（４−アミノ−２−クロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ−Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−Ｎ’’−トリフルオロメタンスルホニル−グアニジン（３４３ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１０８μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に加えた。この混合物を２４時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、固体を得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）によって、表題化合物に対応する油状物（１５０ｍｇ、３４％）を得た。
【０４１４】
（実施例１０７）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニン−４−グアニジノ−２−クロロベンジルアミドの調製）
【０４１５】
【化１４６】
2004506648.tif 000138
ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１、２ｍＬ）の混合物中の［（４−ＢＯＣ−アミノマテオメチル）−３−クロロフェニル］−Ｎ’−Ｎ’’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジン（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で９０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、透明な油状物を得、これをさらに精製することなく、次の合成工程に使用した。
【０４１６】
油状物（前の工程から）を、アセトニトリル（５．０ｍＬ）中のベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニンカルボキシレート（６９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（５７ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１４５μＬ、０．８３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣ精製（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって、表題化合物を綿状白色固体（２５ｍｇ、２４％）、ＭＳ（エレクトロスプレイ）５１１（Ｍ＋１）として得た。
【０４１７】
（実施例１０８）
（（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
【０４１８】
【化１４７】
2004506648.tif 000139
ＴＨＦ（１Ｍ、４０ｍＬ）中のＢＨ３の一部を、氷浴中で冷却しながら、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロ−５−ベンゾニトリル（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０分間にわたって滴下した。室温まで加温して得られた黄色混合物を、２時間攪拌し、０℃でＨＣｌ（６Ｍ、２０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨをＮａＯＨ（１Ｍ）を使用して約１０に調整した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した；溶媒を除去し、固体（２．８ｇ、１００％）を得た。
【０４１９】
この固体（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のＢＯＣ−ＯＮ（３．４ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）の均一混合物に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、無色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）によって、表題化合物を、静置の際に固化した油状物として得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）２２６（Ｍ＋１）。
【０４２０】
（実施例１０９）
（［（３−ＢＯＣ−アミノマテオメチル）−ピリジニル］−Ｎ’−Ｎ’’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジンの調製）
【０４２１】
【化１４８】
2004506648.tif 000140
（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の一部を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ−Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−Ｎ’’−トリフルオロメタンスルホニル−グアニジン（７６５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３８５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に加えた。得られた混合物を２４時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、固体を得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）によって、表題化合物に対応する油状物を得た。ＭＳ（エレクトロスプレイ）４６６（Ｍ＋１）。
【０４２２】
（実施例１１０）
（ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニン−４−グアニジノ−（２−ピリジニル）メチルアミド）
【０４２３】
【化１４９】
2004506648.tif 000141
ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１、２ｍＬ）の混合物中の［（３−ＢＯＣ−アミノマテオメチル）−ピリジニル］−Ｎ’−Ｎ’’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジン（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で９分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、透明な油状物を得た。この油状物を、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中のベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニンカルボキシレート（６３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（５２ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１３５μＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣ精製（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって、表題化合物として、泡状白色固体（１５ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ（エレクトロスプレイ）４７８（Ｍ＋１）。
【０４２４】
（実施例Ａ）
（特異性決定のためのインビトロ酵素アッセイ）
本発明の化合物が、ウロキナーゼ触媒性活性の選択的インヒビターとして働く能力を、この酵素の活性を５０％まで阻害した試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定することによって、およびこの値を以下の関連のセリンプロテアーゼの全てまたはいくつかについて決定された値と比較することによって、評価した：組換え組織プラスミノゲン活性化因子（ｒｔ−ＰＡ）、プラスミン、活性化プロテインＣ、キモトリプシン、第Ｘａ因子、トロンビンおよびトリプシン。
【０４２５】
全てのアッセイについて用いた緩衝液は、ＨＢＳＡ（１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、０．１％ウシ血清アルブミン）であった。
【０４２６】
ＩＣ５０決定のためのアッセイは、コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）マイクロタイタープレートの適切なウェルにおいて以下を合わせることによって実施した：５０μｌのＨＢＳＡ、ＨＢＳＡ中で希釈した特定の濃度（広範な濃度範囲をカバーする）の５０μｌの試験化合物（またはＶ０（非阻害速度）測定についてはＨＢＳＡ単独）、およびＨＢＳＡ中で希釈した５０μｌの酵素。環境温度での３０分間のインキュベーション後、以下で特定した濃度で５０μｌの基質をこのウェルに添加し、２００μｌの最終容量（約４倍Ｋｍ）を得た。発色性基質加水分解の最初の速度を、テルモＭａｘ（登録商標）カイネティックマイクロプレートリーダーを用いて４０５ｎｍでの吸収の変化によって５分間の間隔にわたって測定し、ここで添加した基質の５％未満を利用した。加水分解の最初の速度における５０％の低下を起こした添加したインヒビターの濃度をＩＣ５０値と規定した。Ｋｉは、ＩＣ５０値から算出し得る。
【０４２７】
（ウロキナーゼアッセイ）
ＤｉａＰｈａｒｍａ　Ｇｒｏｕｐ　Ｉｎｃ．から入手した、発色性基質１５０ｍＭ　Ｓ−２４４４（Ｌ−ピログルタミル−グリシル−Ｌ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリン塩酸塩）を用いて、ウロキナーゼ触媒活性を決定した。Ａｂｂｏｔｔ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにより製造された、ウロキナーゼ（Ａｂｂｏｋｉｎａｅ）を、Ｐｒｉｏｒｉｔｙ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手し、使用の前にＨＢＳＡアッセイ緩衝液中で７５０ｐＭに希釈した。このアッセイ緩衝液は、０．１％ＢＳＡを含有するＨＢＳ（１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．４）であった。ＩＣ５０値を用いてＫｉを算出した。
【０４２８】
（トロンビン（ｆＩＩａ）アッセイ）
発色性基質であるＰｅｆａｃｈｒｏｍｅ　ｔ−ＰＡ（Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ　　Ｌｔｄ．から入手した、ＣＨ３ＳＯ２−Ｄ−ヘキサヒドロチロシン−グリシル−Ｌ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリン）を用いて、酵素活性を決定した。この基質を使用前に、脱イオン水中で再構成した。精製したヒトαトロンビンは、Ｅｎｚｙｍｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手した。全てのアッセイについて用いた緩衝液は、ＨＢＳＡ（１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、０．１％ウシ血清アルブミン）であった。
【０４２９】
ＩＣ５０決定は、適切なウェルにおいてＨＢＳＡ（５０μｌ）、α−トロンビン（５０μｌ）（最終酵素濃度が０．５ｎＭである）およびインヒビター（５０μｌ）（広範な濃度範囲をカバーする）を合わせ、そして基質であるＰｅｆａｃｈｒｏｍｅ−ｔ−ＰＡ（５０μｌ）（最終基質濃度が２５０μＭであり、約５倍Ｋｍ）の添加の前に、室温で３０分間インキュベートすることによって行った。Ｐｅｆａｃｈｒｏｍｅ　ｔ−ＰＡ加水分解の最初の速度を、テルモＭａｘ（登録商標）カイネティックマイクロプレートリーダーを用いて４０５ｎｍでの吸収の変化によって５分間の間隔にわたって測定し、ここで添加した基質の５％未満を利用した。加水分解の最初の速度における５０％の低下を起こした添加したインヒビターの濃度をＩＣ５０値と規定した。
【０４３０】
（第Ｘａ因子）
第Ｘａ因子の触媒活性を、ＤｉａＰｈａｒｍａ　Ｇｒｏｕｐ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ，ＯＨ）から入手した、発色性基質Ｓ−２７６５（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アルギニン−Ｌ−グリシン−Ｌ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリン）を用いて、決定した。全ての基質は、使用前に脱イオン水で再構成した。Ｓ−２７６５の最終濃度は２５０μＭであった（約５倍Ｋｍ）。精製したヒト第Ｘ因子を、Ｅｎｚｙｍｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ（Ｓｏｕｔｈ　Ｂｅｎｄ，ＩＮ）から入手し、そして第Ｘａ因子（ＦＸａ）を、記載（Ｂｏｃｋ，Ｐ．Ｅ．，Ｃｒａｉｇ、Ｐ．Ａ．，Ｏｌｓｏｎ，Ｓ．Ｔ．，およびＳｉｎｇｈ，Ｐ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２７３：３７５〜３８８（１９８９））のとおり、第Ｘ因子を活性化して調製した。この酵素をアッセイ前にＨＢＳＡ中に希釈して、最終濃度０．２５ｎＭとした。
【０４３１】
（組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔ−ＰＡ）アッセイ）
ｒｔ−ＰＡ触媒性活性を、基質として、Ｐｅｆａｃｈｒｏｍｅ　ｔ−ＰＡ（Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍａ　Ｌｔｄ．から入手した、ＣＨ３ＳＯ２−Ｄ−ヘキサヒドロチロシン−グリシル−Ｌ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリン）を用いて決定した。この基質は、脱イオン水中に作製し、続いてアッセイの前にＨＢＳＡ中で希釈し、最終濃度５００μＭ（約３倍Ｋｍ）とした。ヒトｒｔ−ＰＡ（Ａｃｔｉｖａｓｅ（登録商標））をＧｅｎｅｎｔｅｃｈ　Ｉｎｃ．から入手した。酵素を脱イオン水中で再構成し、アッセイの前にＨＢＳＡ中に希釈して、最終濃度を１．０ｎＭとした。
【０４３２】
（プラスミンアッセイ）
プラスミン触媒活性を、ＤｉａＰｈａｒｍａ　Ｇｒｏｕｐから入手した、発色性基質であるＳ−２３６６［Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリン塩酸塩］を用いて決定した。この基質は、脱イオン水中で作製し、続いてアッセイ前にＨＢＳＡ中で希釈して、最終濃度３００μＭとした（約２．５倍Ｋｍ）。精製したヒトプラスミンをＥｎｚｙｍｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃから入手した。この酵素をアッセイ前に、ＨＢＳＡ中に希釈して、最終濃度を１．０ｎＭとした。
【０４３３】
（活性化プロテインＣ（ａＰＣ）アッセイ）
発色性基質である、Ｐｅｆａｃｈｒｏｍｅ　ＰＣ（Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍａ　Ｌｔｄ．から入手した、δ−カルボベンジルオキシＤ−リジン−Ｌプロリル−Ｌ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリンジヒドロクロライド）を用いて、ａＰＣ触媒活性を決定した。この基質を、脱イオン水中に作製し、続いてアッセイの前にＨＢＳＡ中に希釈して、最終濃度４００μＭとした（約３倍Ｋｍ）。精製したヒトａＰＣは、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃから入手した。この酵素をアッセイ前に、ＨＢＳＡ中に希釈して、最終濃度１．０ｎＭとした。
【０４３４】
（キモトリプシンアッセイ）
ＤｉａＰｈａｒｍａ　Ｇｒｏｕｐから入手した、発色性基質である、Ｓ−２５８６（メトキシ−スクシニル−Ｌ−アルギニン−Ｌ−プロリル−Ｌ−チロシル−ｐ−ニトロアニリド）を用いて、キモトリプシン触媒性活性を決定した。この基質を、脱イオン水中に作製し、続いてアッセイの前にＨＢＳＡ中に希釈して、最終濃度１００μＭとした（約９倍Ｋｍ）。精製した（３×−結晶化；ＣＤＩ）ウシ膵臓αキモトリプシンをＷｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｒｐから入手した。この酵素を脱イオン水中に再構成して、アッセイ前に、ＨＢＳＡ中に希釈し、最終濃度０．５ｎＭとした。
【０４３５】
（トリプシンアッセイ）
ＤｉａＰｈａｒｍａ　Ｇｒｏｕｐから入手した、発色性基質である、Ｓ−２２２２（ベンゾイル−Ｌ−イソロイシン−Ｌ−グルタミン酸−［γ−メチルエステル］−Ｌ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリド）を用いて、トリプシン触媒性活性を決定した。この基質を、脱イオン水中に作製し、続いてアッセイの前にＨＢＳＡ中に希釈して、最終濃度２５０μＭとした（約４倍Ｋｍ）。精製した（３×−結晶化；ＴＲＬ３）ウシ膵臓αトリプシンをＷｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｒｐから入手した。この酵素を脱イオン水中に再構成して、アッセイ前に、ＨＢＳＡ中に希釈し、最終濃度０．５ｎＭとした。
【０４３６】
（表ＩＡおよびＩＢ）
表ＩＡおよびＩＢは、他のセリンプロテアーゼに比較してウロキナーゼの阻害に関して高い程度の特異性を示す、本発明の化合物について上記に列挙した特定の酵素についてのＫｉ値またはＩＣ５０値を示している。
【０４３７】
【表２】
2004506648.tif 000142
2004506648.tif 000143
【０４３８】
【表３】
2004506648.tif 000144
（実施例Ｂ）
（インビボでの新脈管形成のインヒビターとしての試験化合物の評価）
標準的な新脈管形成アッセイである、ニワトリＣＡＭ（ニワトリ胚絨毛尿膜）モデルを用いて、試験化合物が新脈管形成を阻害する能力を評価する。このモデルは、新しい血管の形成に影響する試験化合物の活性を評価するための確立されたモデルである。
【０４３９】
塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）の０．５μｇ／ｍｌ溶液で飽和したフィルターディスクを、１０日齢のニワトリ胚のＣＡＭ上に置き、新脈管形成を誘導する。２４時間後、０〜１μｇの試験化合物（総容量１００μｌの滅菌ＰＢＳ中に含有）を、胚中に静脈注射する。約４８時間後、この胚を屠殺して、フィルターディスクおよび周囲のＣＡＭ組織を分析用に切り出す。フィルターの閉じ込めた領域内の血管分枝ポイントの数をカウントすることによって新脈管形成を定量する［Ｂｒｏｏｋｓ，Ｐ．Ｃ．ら、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　１２０：２５７〜２６９（１９９９）］。脈管形成係数は、実験群と未処理のコントロール胚との間の血管分枝ポイントの数の差異として規定する。各実験群は、８〜１０のニワトリ胚を含む。
【０４４０】
（実施例Ｃ）
（ニワトリ胚モデルにおけるヒト腫瘍細胞の増殖を阻害する試験化合物の評価）
ニワトリ胚モデルを用いてインビボでヒト腫瘍細胞の増殖を阻害する試験化合物の活性を評価する。ヒト線維肉腫細胞（ＨＴ　１０８０）の単一細胞懸濁液（総容量４０μｌ中に４×１０５細胞を含有する）を、Ｂｒｏｏｋｓら（「Ｂｒｏｏｋｓ，Ｐ．Ｃ．ら、「Ｉｎｔｅｇｒｉｎ　αｖβ３　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　Ｐｒｏｍｏｔｅ　Ｔｕｍｏｒ　Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｂｙ　Ｉｎｄｕｃｉｎｇ　Ａｐｏｔｏｓｉｓ　ｏｆ　Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ　Ｂｌｏｏｄ　Ｖｅｓｓｅｌｓ」Ｃｅｌｌ　７９：１１５７〜１１６４（１９９４）」）によって記載されるように、１０日齢のニワトリ胚に適用する。２４時間後、０〜１０μｇの試験化合物を胚に静脈注射する。化合物のこの単回投与後、コントロール胚および処理胚を合計７日間インキュベートし、次いで屠殺する。腫瘍を切り出し、周囲のＣＡＭ組織を取り除いて、秤量する。本実施例において切り出した腫瘍の湿重量を表にする。各実験群には、ニワトリ胚を１０〜１２含む。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、本発明の化合物を合成する際に有用な中間体の溶液相合成についての反応スキームを示す。化合物１−１は、Ｎ−α−Ｃｂｚ−Ｄ−セリン（Ｏ−ｔ−ブチル）であり、化合物１−２は、アラニンメチルエステル塩酸塩である。この図において、「ｉ」〜「ｉｖ」は、以下のように定義される：ｉ）ＥＤＣ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびアセトニトリル、ジイソプロピルエチルアミンにより、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−ブチル）−Ａｌａ−ＯＭｅを生じる；（ｉｉ）エタノール／酢酸／水（４：１：１）、１０％炭素担持Ｐｄ、４５ｐｓｉのＨ２で２時間、後処理の後収率９５％；ｉｉｉ）アセトニトリル、塩化ベンゼンスルホニル、ジイソプロピルエチルアミン、後処理の後収率４３％；およびｉｖ）メタノール、１．０Ｍ水酸化リチウム、ＤＯＷＥＸイオン交換樹脂上での酸性化、メタノール／水で溶出、後処理の後収率９５％。実施例６０〜６２もまた参照のこと。
【図２】
図２は、本発明の化合物の調製に有用な中間体を調製するために使用され得る溶液相合成経路についての反応スキームを示す。この図において、「ｉ」〜「ｉｉｉ」は、以下のように定義される：ｉ）イソブチルクロロホルメート、炭酸ナトリウム、水、後処理の後収率９９．５％；ｉｉ）アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩、ＥＤＣ、およびアセトニトリル中のヒドロキシベンゾトリアゾール；ジイソプロピルエチルアミン、後処理の後定量的収率；およびｉｉｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、後処理の後定量的収率。実施例７４〜７６もまた参照のこと。
【図３】
図３は、本発明の化合物の調製において使用され得る中間体の合成についての反応スキームを示す。この図において、「ｉ」〜「ｘｉ」は、以下のように規定される：ｉ）ＣｕＣＮ、ＤＭＦ、還流（４時間）；ｉｉ）ＥｔＯＡｃ、１０％ＮａＣＮ水溶液；ｉｉｉ）Ｎ−ブロモスクシンイミド、２，２’−アゾ−イソブチロニトリル、ＣＣｌ４、還流（５時間）；ｉｖ）ＮａＮ３、ＤＭＦ；ｖ）トリフェニルホスフィン、ＴＨＦ、水、０℃、攪拌（１０時間）；ｖｉ）Ｋ２ＣＯ３、Ｂｏｃ２Ｏ、水、ジオキサン；ｖｉｉ）ヒドロキシルアミンＨＣｌ、ＮＭＭ、ＭｅＯＨ；ｖｉｉｉ）１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、４５ｐｓｉ　Ｈ２（１０時間）；ｉｘ）ジオキサン中４Ｍ　ＨＣｌ；ｘ）ＤＭＦ中ＣｓＣＯ３、ヨードプロパン；およびｘｉ）４Ｍ　ＨＣｌ、ジオキサン、３時間、室温。
【図４】
図４は、本発明の化合物の調製に使用され得る中間体の合成についての反応スキームを示す。この図において、「ｉ」〜「ｉｖ」は、以下のように規定される：ｉ）ＮａＮ３、ＤＭＦ；ｉｉ）１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ、４５ｐｓｉ　Ｈ２（１１時間）；ｉｉｉ）ヒドロキシルアミンＨＣｌ、ＮＭＭ、ＭｅＯＨ；およびｉｖ）１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、４５ｐｓｉ　Ｈ２（４８時間）。
【図５】
図５は、本発明の化合物の調製において使用され得る中間体の合成についての反応スキームを示す。この図において、「ｉ」〜「ｖｉｉ」は、以下のように規定される：ｉ）Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ、ＤＭＦ；ｉｉ）ＮＢＳ、過酸化ベンゾイル、ＣＣｌ４、８０℃（１４時間）；ｉｉｉ）ＮａＮ３、ＤＭＦ、攪拌（２０時間）；ｉｖ）ヒドロキシルアミンＨＣｌ、ＮＭＭ、ＭｅＯＨ、攪拌（３日間）；ｖ）ＣｓＣＯ３、ヨードプロパン、ＤＭＦ、５０℃（２０時間）；ｖｉ）トリフェニルホスフィン、ＴＨＦ、攪拌（２０時間）；およびｖｉｉ）ｐＨ１４まで３Ｍ　ＮａＯＨ。
【図６】
図６は、Ｒ２が−ＣＨ２ＯＡ１であり、そしてＡ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６である場合の本発明の化合物の合成についての反応スキームを示し、これを中間体として使用する（実施例９の化合物）。この図において、「ｉ」は：ｉ）ピリジン、Ｒ６ＣＯＣｌと規定される。
【図７】
図７は、本発明の特定の化合物の合成についての反応スキームを示す。この図において，「ｉ」〜「ｖｉ」は、以下のように規定される：ｉ）無水トリフルオロ酢酸、０℃、一晩攪拌；氷、ＣＨ２Ｃ１２、Ｎａ２ＳＯ４；ｉｉ）Ｐｄ／Ｃ（１０％）、ＭｅＯＨ中（一晩）；ｉｉｉ）Ｎ−Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−Ｎ’’−トリフルオロメタンスルホニル−グアニジン、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、６時間；ＨＣ１、ブライン、Ｎａ２ＳＯ２；カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　９９：１）；ｉｖ）炭酸カリウム、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（２：１５）、一晩；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｎａ２ＳＯ４；ｖ）ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニンカルボキシレート、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＤＩＥＡ，、アセトニトリル、一晩；ＥｔＯＡｃ、ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ブライン；ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）；ｖｉ）ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１）、９０分；ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）。
【図８】
図８は、本発明の特定の化合物合成についての反応スキームを示す。この図において、「ｉ」〜「ｖ」は以下のように規定される：ｉ）無水トリフルオロ酢酸、一晩攪拌；氷、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｎａ２ＳＯ４；ｉｉ）Ｐｄ／Ｃ（１０％）ＭｅＯＨ中（一晩）；ｉｉｉ）Ｎ−Ｎ’−Ｂｏｃ−Ｎ’’−トリフルオロメタンスルホニル−グアニジン、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、２４時間；ＨＣｌ、ブライン、Ｎａ２ＳＯ４；カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　９８：２）；ｉｖ）炭酸カリウム、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１）、一晩；Ｈ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｎａ２ＳＯ４；およびｖ）ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニンカルボキシレート、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＤＩＥＡ、アセトニトリル中、室温、一晩；ＥｔＯＡｃ、ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ブライン；ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１）、室温、２時間、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）。
【図９】
図９は、本発明の化合物の合成についての反応スキームを示す。この図において、「ｉ」〜「ｖｉ」は、以下のように規定される：ｉ）無水トリフルオロ酢酸、０℃、１時間；ｉｉ）ＫＮＯ３；−２０℃、一晩攪拌；ＣＨ２Ｃｌ２、Ｎａ２ＳＯ４、カラムクロマトグラフィー；ｉｉｉ）ＭｅＯＨ中ＨＣｌ、０℃、ＳｎＣ１２、３０分攪拌、ＮａＨＣＯ３、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｎａ２ＳＯ４；ｉｖ）Ｎ１Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−Ｎ’’−トリフルオロメタンスルホニル−グアニジン、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ３、攪拌２４時間；ＨＣｌ（１Ｍ）、ブライン、Ｎａ２ＳＯ４、カラムクロマトグラフィー；ｖ）Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１）、一晩攪拌；Ｈ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）、Ｎａ２ＳＯ４；およびｖｉ）ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニンカルボキシレート、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＤＩＥＡ、ＡｃＮ、一晩攪拌；ＥｔＯＡｃ、ＨＣｌ（１Ｍ）、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブライン、Ｎａ２ＳＯ４；ＨＰＬＣ。
【図１０Ａ】
図１０Ａは、本発明の特定の好ましい化合物を示す。
【図１０Ｂ】
図１０Ｂは、本発明の特定の好ましい化合物を示す。
【図１０Ｃ】
図１０Ｃは、本発明の特定の好ましい化合物を示す。
【図１０Ｄ】
図１０Ｄは、本発明の特定の好ましい化合物を示す。
【図１０Ｅ】
図１０Ｅは、本発明の特定の好ましい化合物を示す。
【図１０Ｆ】
図１０Ｆは、本発明の特定の好ましい化合物を示す。
【図１１】
図１１は、本発明の化合物の合成についての反応スキームを示す。この図において、「ｉ」〜「ｘｉｉ」は、以下のように規定される：ｉ）ＣＣｌ４、Ｎ−ブロモスクシンイミド；Ｎ２、ＡＩＢＮ、攪拌、フラッシュクロマトグラフィー；ｉｉ）ＤＭＦ、ＮａＮ３、一晩攪拌、ジエチルエーテル、水、ブライン、ＭｇＳＯ４、濾過；（ｉｉｉ）ＭｅＯＨ、ＴＥＡ、６５℃、４時間；ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ブライン、ＭｇＳＯ４；ｉｖ）ＴＨＦ／水、Ｐｈ３Ｐ、一晩攪拌；１Ｎ　ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ＤＣＭ、ｐＨ約９；ｖ）ジオキサン／水、Ｋ２ＣＯ３、Ｂｏｃ２Ｏ、一晩攪拌；ＥｔＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブライン、Ｎａ２ＳＯ４、フラッシュカラムクロマトグラフィー；ｖｉ）ＤＭＦ、２−ヨードプロパン、ＣｓＣＯ３；ＥｔＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｎａ２ＳＯ４、フラッシュカラムクロマトグラフィー；ｖｉｉ）ジオキサン、ジオキサン中４Ｎ　ＨＣｌ、溶媒除去；ｖｉｉｉ）ＡｃＮ、ＤＩＥＡ；Ｂｏｃ−アラニン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、一晩攪拌；ＥｔＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブライン、Ｎａ２ＳＯ４、フラッシュカラムクロマトグラフィー；ｉｘ）ジオキサン、ジオキサン中４Ｎ　ＨＣｌ、溶媒除去、ｘ）ＡｃＮ、ＤＩＥＡ、ＢｎＳＯ２−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、一晩攪拌；ＥｔＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブライン、Ｎａ２ＳＯ４、ＲＰ−ＨＰＬＣ；ｘｃ）ＤＣＭ、ＴＦＡ；ＲＰ−ＨＰＬＣ；およびｘｉｉ）Ｈ２Ｏ、ＨＯＡｃ、Ｚｎ粉末；ＲＰ−ＨＰＬＣ。
【図１２】
図１２は、本発明の化合物の合成についての反応スキームを示す。この図において、「ｉ」〜「ｖｉ」は、以下のように規定される：ｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ，、ＤＩＥＡおよびＣＨ３ＣＮ；ｉｉ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉｉ）ＢＮＳＯ２−ｄＳｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、２，４，６−コリジン、ＣＨ３ＣＮ；ｉｖ）ヒドロキシルアミン塩酸塩；ｖ）Ｚｎ／酢酸；およびｖｉ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【図１３Ａ】
図１３Ａは、本発明の特定の好ましい化合物を示す。
【図１３Ｂ】
図１３Ｂは、本発明の特定の好ましい化合物を示す。
【図１３Ｃ】．
図１３Ｃは、本発明の特定の好ましい化合物を示す。
【図１４】
図１４は、本発明の化合物の合成についての反応スキームを示す。この図において、「ｉ」〜「ｖ」は、以下のように規定される：ｉ）ＢＨ３、ＴＨＦ、収率７８％；ｉｉ）ＢＯＣ−ＯＮ、収率９５％；ｉｉｉ）Ｐｄ／Ｃ；Ｈ２、収率８１％；ｉｖ）ＣＮＢｒ、ＮａＨＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ；ｖ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；およびｖｉ）ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニンカルボキシレート、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＤＩＥＡ、ＣＨ３ＣＮ。
【図１５】
図１５は、本発明の化合物の合成についての反応スキームを示す。この図において、「ｉ」〜「ｉｉｉ」は、以下のように規定される：ｉ）塩化チオニル、ＭｅＯＨ；ｉｉ）Ｎａ／Ｈｇ（５％）、ＣＮＮＨ２、還流、収率６２％；およびｉｉｉ）ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニンカルボキシレート、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＤＩＥＡ、ＣＨ３ＣＮ。
【図１６】
図１６は、本発明の化合物の合成についての反応スキームを示す。この図において、「ｉ」〜「ｖｉ」は、以下のように規定される：ｉ）ＢＨ３、ＴＨＦ；ｉｉ）ｃｌ／ジオキサン、定量的収率；ｉｉｉ）ＢＯＣ−ＯＮ、ＴＨＦ；ｉｖ）ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｖ）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２；およびｖｉ）ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニンカルボキシレート、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＤＩＥＡ、ＣＨ３ＣＮ。
【図１７】
図１７は、本発明の化合物の合成についての反応スキームを示す。この図において、「ｉ」〜「ｖｉ」は、以下のように規定される：ｉ）ＢＨ３、ＴＨＦ；ｉｉ）ＨＣｌ、定量的収率；ｉｉｉ）ＢＯＣ−ＯＮ、ＴＨＦ；ｉｖ）ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；Ｖ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；およびｖｉ）ベンジルスルホニル−Ｄ−セリン−Ｌ−アラニンカルボキシレート、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、ＤＩＥＡ、ＣＨ３ＣＮ。
【図１】
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【図２】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004506648.tif 000374
2004506648.tif 000375
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