(57)【要約】本発明は、触媒、第１アミンおよび塩基の存在下で、一般式（Ｉ）の化合物の環化反応を含む、置換されたピロリジン誘導体の調製法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピロリジン誘導体の調製法において、溶媒中で、下記、即ち、
ａ）触媒
ｂ）一般式Ｒ６ＮＨ２（式中、Ｒ６は、水素原子、アルキル基、アリル基またはアルキルアリル基を表す）の第１アミン、および、
ｃ）塩基
の存在下で、
一般式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、メシル基、トシル基、ノシル基、トリチル基を表し、
Ｒ２およびＲ４は、同一か異なり、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキルオキシ基、アリルオキシ基、メシル基、トシル基、ノシル基、トリチル基、アルキル基を表すか、ともに二重結合を表し、
Ｒ３およびＲ５は、同一か異なり、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキルオキシ基、アリルオキシ基、メシル基、トシル基、ノシル基、トリチル基、アルキル基を表すか、ともに、飽和または不飽和のＣ３−９シクロアルキル基またはＣ５−１０アリル基を表し、上記基、即ち、シクロアルキル基またはアリル基は、場合によっては、Ｃ１−５アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−５アルコキシ基で置換されており、場合によっては、１つまたは複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ）を含み、
ｎは、１、２または３に等しい整数である）
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の化合物を環化反応させて、一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎは、一般式（Ｉ）の場合と同一の意味を有し、
Ｒ６は、水素原子、アルキル基、アリル基またはアルキルアリル基を表す）
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のピロリジン誘導体を得ることを特徴とする方法。
【請求項２】
ハロゲン化アルカリ金属、ハロゲン化アンモニアムまたはハロゲン化リンから触媒を選択したことを特徴とする請求項１の方法。
【請求項３】
ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化ルビジウム、臭化ルビジウム、ヨウ化アンモニアム、臭化アンモニアム、ヨウ化フェニルトリメチルアンモニアム、臭化フェニルトリメチルアンモニアム、ヨウ化テトラブチルアンモニアム、臭化テトラブチルアンモニアム、ヨウ化ベンジルアンモニアム、臭化ベンジルアンモニアム、二臭化トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニル亜リン酸またはフッ化カリウムから触媒を選択したことを特徴とする請求項１〜２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１が、メシラート基を表し、Ｒ２が、メシラート基を表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ、水素原子を表し、一般式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２が、メシラート基を表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ、水素原子を表し、Ｒ６が、ベンジル基を表すことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
アミン（例えば、トリエチルアミン、ピリジンまたはピペリジン）、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、ＫＯＨ、ＫＨＣＯ３、カーボネート（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸ルビジウム）から塩基を選択したことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、アセトン、ジイソプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルエチルケトン、アセチルアセトン、ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルの１つまたは混合物から溶媒を選択したことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
触媒の使用量が、一般式（Ｉ）の化合物の量に対して０．１％から化学量論値までの範囲にあることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
１０℃から溶媒の還流温度までの範囲の温度において環化反応を実施することを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
環化反応時間が、１時間〜７０時間の範囲にあることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法にもとづき一般式（Ｉ）の化合物から一般式（ＩＩ）の化合物を調製する方法における触媒の使用。
【請求項１１】
ハロゲン化アルカリ金属、ハロゲン化アンモニアムまたはハロゲン化リンから触媒を選択したことを特徴とする請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化ルビジウム、臭化ルビジウム、ヨウ化アンモニアム、臭化アンモニアム、ヨウ化フェニルトリメチルアンモニアム、臭化フェニルトリメチルアンモニアム、ヨウ化テトラブチルアンモニアム、臭化テトラブチルアンモニアム、ヨウ化ベンジルアンモニアム、臭化ベンジルアンモニアム、二臭化トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニル亜リン酸またはフッ化カリウムから触媒を選択したことを特徴とする請求項１０または１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、光学的に活性または不活性の置換されたピロリジン誘導体の調製法に関する。
【０００２】
【背景技術】
光学的に活性または不活性の置換されたピロリジン化合物は、薬学的に有効な構成成分の合成のために中間的に重要である。
【０００３】
光学的に活性または不活性の置換されたピロリジン化合物の調製には、少なくとも４つの合成工程が必要である。
【０００４】
上記化合物の調製法は、例えば、ＴＡＫＡＳＡＧＯなる名前のヨーロッパ特許ＥＰ４５２１４３において検討されている。この方法の場合、エタノール中において炭酸ナトリウムの存在下で中間化合物である４−クロロ−３−ヒドロキシ−１−メチルスルホニルオキシブタンをベンジルアミン化合物と環化反応させて、化合物である１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを調製する。
【０００５】
【発明の開示】
本発明者は、触媒を使用し、従来の如く中間化合物であるヒドロキシル化ピロリジン誘導体の使用を必要としない環化反応を含む、光学的に活性または不活性の置換されたピロリジン誘導体の新規の調製法を考案した。かくして、調製法の工程数は、減少される。更に、本発明の方法にもとづき、上記誘導体を高い効率で得ることができ、かくして、製造費を低減できる。
【０００６】
従って、本発明は、溶媒中で、下記、即ち、
ａ）触媒
ｂ）一般式Ｒ６ＮＨ２（式中、Ｒ６は、水素原子、アルキル基、アリル基またはアルキルアリル基を表す）の第１アミン、および、
ｃ）塩基
の存在下で、
一般式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、メシル基、トシル基、ノシル基、トリチル基を表し、
Ｒ２およびＲ４は、同一か異なり、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキルオキシ基、アリルオキシ基、メシル基、トシル基、ノシル基、トリチル基、アルキル基を表すか、ともに二重結合を表し、
Ｒ３およびＲ５は、同一か異なり、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキルオキシ基、アリルオキシ基、メシル基、トシル基、ノシル基、トリチル基、アルキル基を表すか、ともに、飽和または不飽和のＣ３−９シクロアルキル基またはＣ５−１０アリル基を表し、上記基、即ち、シクロアルキル基またはアリル基は、場合によっては、Ｃ１−５アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−５アルコキシ基で置換されており、場合によっては、１つまたは複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ）を含み、
ｎは、１、２または３に等しい整数である）
【０００７】
【化１】
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の化合物を環化反応させて、一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎは、一般式（Ｉ）の場合と同一の意味を有し、
Ｒ６は、水素原子、アルキル基、アリル基またはアルキルアリル基を表す）
【０００８】
【化２】
2004514710.tif 000004
のピロリジン誘導体を得ることを特徴とする、ピロリジン誘導体の調製法に関する。
【０００９】
本発明の方法の好ましい実施例にもとづき、触媒は、ハロゲン化アルカリ金属、ハロゲン化アンモニアムまたはハロゲン化リンから選択する。
【００１０】
ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化ルビジウム、臭化ルビジウム、ヨウ化アンモニアム、臭化アンモニアム、ヨウ化リン、臭化リンから触媒を選択、ヨウ化フェニルトリメチルアンモニアム、臭化フェニルトリメチルアンモニアム、ヨウ化テトラブチルアンモニアム、臭化テトラブチルアンモニアム、ヨウ化ベンジルアンモニアム、臭化ベンジルアンモニアム、ヨウ化トリメチルアンモニアム、臭化トリメチルアンモニアム、ヨウ化トリフェニルホスフィン、臭化トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニル亜リン酸またはフッ化カリウムから触媒を選択すれば特に好ましい。
【００１１】
本発明の方法が、一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ２は、メシラート基を表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、水素原子を表し、Ｒ６は、ベンジル基を表す）のピロリジン誘導体を得るため、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１が、メシラート基を表し、Ｒ２は、メシラート基を表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、水素原子を表す）の化合物の環化反応を含んでいれば有利である。
【００１２】
本発明の方法の特殊な実施例にもとづき、塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、ＫＯＨ、ＫＨＣＯ３、あるいは、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸ルビジウムから選択したカーボネートから選択する。
【００１３】
本発明の方法は、基体を溶解でき且つ反応に影響を与えないすべての適切な溶媒の１つまたは混合物の存在下で実施できる。
【００１４】
本発明の方法は、水、炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ベンゼン、トルエンおよびキシレン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテル）、エステル（酢酸エチル、酢酸ブチルおよびプロピオン酸エチル）、ケトン（例えば、アセトン、ジイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンおよびアセチルアセトン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、ハロゲン化アルキル（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１、２−ジクロロエタン）、アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソブチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンおよびピリジン）、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸およびギ酸）、アミド（例えば、ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）から選択した溶媒の１つまたは混合物の存在下で実施するのが好ましい。
【００１５】
本発明の方法の場合、溶媒として、水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、アセトン、ジイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセチルアセトン、ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルの１つまたは混合物を使用するのが特に好ましい。
【００１６】
本発明の方法において、触媒の使用量が、一般式（Ｉ）の化合物の量に対して０．１％から化学量論値までの範囲にあれば有利である。
【００１７】
本発明の方法にもとづく環化反応は、１０℃から溶媒の還流温度までの範囲の温度において実施するのが有利である。
【００１８】
本発明の方法の環化反応時間は、一般に、１時間以上である。一般式（Ｉ）の化合物の性質に依存して、環化反応時間は、例えば、１時間〜７０時間の範囲にある。
【００１９】
本発明は、更に、一般式（Ｉ）の化合物から一般式（ＩＩ）の化合物を調製する方法における触媒の使用に関する。
【００２０】
好ましい実施例にもとづき、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物から一般式（ＩＩ）の化合物を調製する方法において、ハロゲン化アルカリ金属、ハロゲン化アンモニアムまたはハロゲン化ホスホニウムから選択した触媒の使用に関する。
【００２１】
本発明は、特に好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物から一般式（ＩＩ）の化合物を調製する方法において、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化ルビジウム、臭化ルビジウム、ヨウ化アンモニアム、臭化アンモニアム、ヨウ化フェニルトリメチルアンモニアム、臭化フェニルトリメチルアンモニアム、ヨウ化テトラブチルアンモニアム、臭化テトラブチルアンモニアム、ヨウ化ベンジルアンモニアム、臭化ベンジルアンモニアム、二臭化トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニル亜リン酸またはフッ化カリウムから選択した触媒の使用に関する。
【００２２】
【発明を実施するための最良の形態】
本発明は、置換されたピロリジン誘導体の本発明の調製法を非限定的に示す実施例を読めばより良く理解されよう。
【００２３】
【実施例１】
４−クロロ−１、３−ブタンジオールジメタンスルホン酸エステル（Ｓ）の調製
５０リットルの反応器に、２．２ｋｇ（１７．６６モル）の４−クロロ−１、３−ブタンジオールと、２０リットルのＴＨＦと、３．７４６ｋｇ（３７．０８６モル）とを導入した。
媒体を約１０℃（±３℃）に冷却した。
反応媒体の温度を約１０℃（±３℃）に保持して、４．０４４ｋｇ（３５．３２モル）の塩化メタンスルホニルを導入した。
反応媒体を２２℃（±３℃）に１２時間にわたって保持した。
反応媒体を１０℃（±３℃）に冷却し、６．４リットルの３６％塩酸溶液を加えた。
反応媒体を２２℃（±３℃）に１時間にわたって保持し、次いで、４．４リットルのトルエンで３回抽出を行った。
有機相を濃縮した。
化学的純度が７８．２％の製品５．０７５ｋｇが得られた。
収率：８０％
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル：
４．９〜５．０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、ＣＨ（ＯＳＯ２Ｍｅ））；４．４〜４．３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２（ＯＳＯ２Ｍｅ））；３．７〜３．８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ）；３．１ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；３．０ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；２．２４〜２．１８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）。
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル：
７７−７６ｐｐｍ（−Ｃ（ＯＳＯ２Ｍｅ）−）；６４ｐｐｍ（ＣＨ２（ＯＳＯ２Ｍｅ））；４５ｐｐｍ（ＣＨ２Ｃｌ）；３８−３６．９ｐｐｍ（ＣＨ３（ＯＳＯ２Ｍｅ））；３１ｐｐｍ（ＣＨ２）。
【００２４】
【実施例２】
３−ピロリジノール−１−（フェニルメチル）メタンスルホン酸エステル（Ｓ）の調製
２５０ｍｌのフラスコに、実施例１で得られた製品７．８ｇ（０．０２８モル）；ＴＨＦ４０ｍｌ；Ｋ２ＣＯ３１１．８２ｇ（０．０８４モル）；ヨウ化カリウム０．９４ｇ（５．７・１０−３モル）；ベンジルアミン３．９７ｇ（０．０３６４モル）および水１５ｍｌを導入した。
反応媒体を７時間３０分間にわたって還流加熱した。トルエン２０ｍｌを加え、沈殿物を濾別した。
傾瀉後、トルエン１５ｍｌで濾液を抽出した。
トルエン相を濃縮した。
製品９．５ｇが得られた。
収率：７７．５％
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル：
７．２５ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ、Ｈ　ａｒｏｍ）；５．１〜５．２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）；３．７〜３．５５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２Ｐｈ）；２．９５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）；２．７−１．９５ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、ＣＨ２　ピロリジン）。
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル：
１３８ｐｐｍ（Ｃ　ａｒｏｍ）；１２８ｐｐｍ（Ｃ　ａｒｏｍ）；８０ｐｐｍ（ＣＨ（ＯＳＯ２Ｍｅ）；５９ｐｐｍ（ＮＣＨ２Ｐｈ）；５２ｐｐｍ（ＮＣＨ２）；３８ｐｐｍ（ＣＨ３）；３２ｐｐｍ（ＣＨ２）。
【図面の簡単な説明】
【図１】
一般式（Ｉ）の中間化合物を調製し、環化して、一般式（ＩＩ）の置換されたピペリジン誘導体を得るための調製法を模式的に示した図である。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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2004514710.tif 000022
2004514710.tif 000023
2004514710.tif 000024
【国際調査報告】
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