(57)【要約】封入化合物、キュービック液晶相を形成する能力がある両親媒性物質、及び任意選択的に溶媒を含む乾燥粉末キュービックゲル前駆体  封入化合物（Ａ）、両親媒性物質（Ｂ）、及び任意選択の溶媒（Ｃ）は、質量分率が互いに１．０＝ａ＋ｂ＋ｃの関係で存在し、式中ａはＡの質量分率であり、ｂはＢの質量分率であり、ｃはＣの質量分率である。さらに、１．０＞ａ＞０、１．０＞ｂ＞０、１．０＞ｃ＞０であり、ａ、ｂ、及びｃはＡ、Ｂ、及びＣの相挙動を表す相図上のキュービック液晶相領域に入らない。
2004521125.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キュービックゲル前駆体であって、
（Ａ）封入化合物、
（Ｂ）キュービック液晶相を形成する能力がある両親媒性物質、及び任意選択的に
（Ｃ）溶媒
を含み、成分（Ａ）、（Ｂ）、及び任意選択的に（Ｃ）は、互いに次式１．０＝ａ＋ｂ＋ｃ
のような関係にある質量分率で存在し、式中ａは成分（Ａ）の質量分率であり、ｂは成分（Ｂ）の質量分率であり、ｃは成分（Ｃ）の質量分率であり、１．０＞ａ＞０、１．０＞ｂ＞０、１．０＞ｃ≧０であるが、ただし、ａ、ｂ、及びｃは成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の相挙動を表す相図上のキュービック液晶相領域内に入らないことを特徴とするキュービックゲル前駆体。
【請求項２】
０．７５≧ａ≧０．５、０．５≧ｂ≧０．２５、及び０．２≧ｃ≧０であることを特徴とする請求項１に記載の前駆体。
【請求項３】
前記封入化合物が、デンプン、シクロデキストリン、デキストラン、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の前駆体。
【請求項４】
前記封入化合物がヒドロトロープ（Ｄ）をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の前駆体。
【請求項５】
前記ヒドロトロープが活性化合物であることを特徴とする請求項４に記載の前駆体。
【請求項６】
前記ヒドロトロープが、低分子量アルコール；ポリオール；アルコールエトキシレート；単糖類及び多糖類から誘導される界面活性剤；エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー；脂肪酸エトキシレート；ソルビタン誘導体；酪酸ナトリウム；ポロキサマー４０７；ポリエチレングリコール４００；ジメチルスルホキシド；トルエンスルホン酸ナトリウム；ニコチンアミド；塩酸プロカイン及びそのエトキシル化誘導体；エチレングリコール、アルカン酸ナトリウム、アルカンスルホン酸ナトリウム、レゾルシノール、ピロガロール、塩酸ＰＡＢＡ、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソニコチン酸、４−ピコリン酸ナトリウム、３−ヒドロキシ−２−ナフタル酸ナトリウム（sodium ３-hydroxy-２-napthlate）、キシレンスルホン酸ナトリウム、ケイ皮酸ナトリウム、ベンゼンジスルホン酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ベンゼンスルホン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、クメンスルホン酸ナトリウム、プロピレングリコール、グリセロール、及びポリグリセリルエステル、カフェイン、酪酸ナトリウム；並びにそれらの組み合わせから成る群から選択されることを特徴とする請求項４に記載の前駆体。
【請求項７】
前記前駆体がヒドロトロープをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の前駆体。
【請求項８】
前記両親媒性物質が、３，７，１１，１５−テトラメチル−１，２，３−ヘキサデカントリオール、フィタントリオール、Ｎ−メチルグルカミンのＮ−２−アルコキシカルボニル誘導体、不飽和脂肪酸モノグリセリド、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の前駆体。
【請求項９】
前記両親媒性物質が次式
【化１】
2004521125.tif 000009
を有するモノグリセリドであって、式中Ｒが６〜２２個の炭素原子を有する一価炭化水素基、及び６〜２２個の炭素原子を有する一価ハロゲン化炭化水素基から成る群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の前駆体。
【請求項１０】
前記両親媒性物質が、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノステアレート、モノリノレイン、エトキシル化アルコール界面活性剤、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されることを特徴とする請求項９に記載の前駆体。
【請求項１１】
前記溶媒が、水、グリセロール、グリコール、ホルムアミド、硝酸エチルアンモニウム、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の前駆体。
【請求項１２】
前記グリコールが、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の前駆体。
【請求項１３】
（Ｅ）活性成分をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の前駆体。
【請求項１４】
前記活性成分が、タンパク質、アミノ酸、ビタミン、抗癌剤、肺サーファクタント、オメガ−３脂肪酸、オレイン酸エチル、モノリノール酸、カフェイン、エフェドリン、ケトプロフェン、メトロニダゾール、アセチルサリチル酸、クロトリマゾール、ビタミンＥ、インスリン、リドカイン、塩酸塩、ニトログリセリン、プリロカイン、塩酸テトラサイクリン、ベンジルペニシリン、アシクロビル、グアイフェネシン、メラトニン、メトロニダゾール、フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン（pseudophedrine hydrochloride）、マレイン酸チモロール、アシクロビル、ヒドロコルチゾン、ミノキシジル、クエン酸シルデナフィル、塩酸エフロルニチン、ジンクピリチオン、ナイアシンアミド、香油、抗生物質、ビタミン、脂肪酸、診断試験用トレーサー物質、殺虫剤、有機リン酸化合物、非−有機リン酸化合物、除草剤、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されることを特徴とする請求項１３に記載の前駆体。
【請求項１５】
前記有機リン酸化合物がジアジノンであることを特徴とする請求項１４に記載の前駆体。
【請求項１６】
前記非−有機リン酸化合物が、ジクロホップ−メチル、テラゾール、ビンクロゾリン、アトラジン、オキサミル、プロパルギット、トリアラート、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されることを特徴とする請求項１４に記載の前駆体。
【請求項１７】
前記除草剤が、アトラジン、ニコスルフロン、カルフェントラゾン、イマザピル、ベネフィン、アシフルオルフェン、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されることを特徴とする請求項１４に記載の前駆体。
【請求項１８】
（Ａ）封入化合物を溶媒に溶解する工程、
（Ｂ）両親媒性物質を添加する工程、
（Ｃ）前記封入化合物と前記両親媒性物質を混合する工程であって、ここで工程（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）はいかなる順序でも実施される工程、
（Ｄ）前記混合物を噴霧する工程、及び、
（Ｅ）前記混合物を乾燥する工程
を含むことを特徴とする請求項１に記載の前駆体を作製するための方法。
【請求項１９】
追加工程
（Ｆ）工程（Ｄ）の前にヒドロトロープを添加する工程を含むことを特徴とする請求項１８に記載の前駆体の製作方法。
【請求項２０】
工程（Ｅ）が、凍結乾燥、スプレー乾燥、流動化、錯体コアセルベート形成、共押出し及びそれらの組み合わせから成る群から選択される方法によって実施されることを特徴とする請求項１８に記載の前駆体の製作方法。
【請求項２１】
追加工程
（Ｇ）工程（Ｄ）の前に活性成分を添加する工程を含むことを特徴とする請求項１８に記載の前駆体の製作方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水和時にキュービック液晶粒子を形成する粉末の製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性物質の制御された放出を通じて標的とする送達を可能にする物質は、有用となり得る。理想的には、送達メカニズムは、活性物質への高い溶解性、処理、保管及び使用中の漏出を防ぐための強固な格納性を有し、安価で、種々の活性物質及び送達方法に使用できる柔軟性を保有する。現在、小胞又はリポソーム（分散した層状液晶粒子）を使用して、活性物質を含有及び送達することができる。しかし、リポソームは、長時間持ちこたえる安定した構造ではない。
【０００３】
リポソーム送達の代替物には、キュービック液晶相物質の３つの形態（前駆体、バルク、及び微粒子（即ちキュボソーム））が挙げられる。前駆体物質は、通常は液体であり、希釈に反応してキュービック相を形成する。キュービック相のバルク及び微粒子の形態は、粘稠な等方性ゲル様物質で、薬剤などの活性物質がその構造内に組み込まれていることが多い。特許文献１は、タンパク質を含有するキュービック相粒子を凍結乾燥することによる粉末前駆体の製造方法を記載している。しかし、モノグリセリドのべたっとした性質及びキュービックゲル粒子の形成に必要とされる高い剪断分散により、この種類の粉末は凝集の傾向があることから、扱いにくくなっている。さらに、この種の粉末は必ずしも水和時にコロイド的に安定しているとは限らない。その上、大規模の場合、凍結乾燥プロセスは、スプレー乾燥法よりも大幅に高額である。最後に、特許文献１は、封入剤でのモノグリセリドの封入について考察していない。封入は、水和時にコロイド的に安定したキュービック液晶粒子を形成する非粘着粉末を形成するために必要となりうると考えられている。
【０００４】
さらに、モノオレインが完全に水和してバルク又は微粒子分散形態のキュービック相を形成した後、キュービック相は、体内組織のような標的環境に適用される。活性物質はその後、その錯体内部の共連続構造の結果、制御された放出の形でキュービック相から外へ分散できる。本明細書に引用され組み入れられる、非特許文献１によると、キュービック相粒子は、典型的にはバルクのキュービックゲルの高エネルギー分散の後、最大１２重量％の大量のポリマー添加によるコロイド的安定化を行うことによって製造される。この種の方法は、大量の水及びエネルギーの入力を必要とする可能性があり、それにより、こうした粒子を使用する処方の柔軟性が限定される。
【０００５】
特許文献２は、水性又はインスタント粉末形態の食品成分であって、該食品成分を封入又は随伴するキュービック、層状又は六方構造を形成するモノグリセリドを含有する食品成分を開示している。特許文献２は、主に、液晶物質での食品成分の封入に関わっている。しかし、特許文献２は、乾燥中のキュービック液晶ゲルの形成を避けるために、粉末形成においてヒドロトロープ添加物を使用することを開示していない。加えて、特許文献２は、水和の直後にコロイド的に安定化されるキュービック液晶粒子を形成する粉末前駆体を開示していない。
【０００６】
特許文献３は、食品及び飲料品用途向けの錯体を形成する高アミロースデンプン乳化剤（モノグリセリド）組成物を開示している。この錯体は、液晶粒子の作製よりもむしろ、食品処方に脂肪を組み入れるために使用される。粉末、ゲル、及びペーストの形態は、制御された放出又は製薬用途ではなく、食品特性の調節用に開示されている。特許文献３は、粉末の乾燥中の液晶形成を防止するためのヒドロトロープの使用を開示していない。
【０００７】
特許文献４は、脂肪及び油を食品製品にエマルションとして送達する運搬手段として使用する包接錯体製造を記載している。再び、特許文献４は、液晶粒子の制御された放出又はヒドロトロープの使用を開示していない。
【０００８】
特許文献５は、「リポプレックス」即ちＤＮＡ及びその他の生物タンパク質と複合体化した層状液晶リポソームを形成する凍結乾燥粉末を開示している。粉末は、生物活性物質を気道に送達するために使用することができ、気道で水和して、該生物活性物質を隣接細胞に送達する層状リポソームを形成する。モノオレインは、リポソームの形成に使用される界面活性剤として規定されるが、それは他の界面活性剤との組み合わせの場合に限られ、キュービック相の形成には使用されない。キュービック液晶粒子は、リポソームよりも（分解に対して）強固であり、構造的にリポソームと異なる。
【０００９】
特許文献６は、キュービック相が欠如した油中水型エマルションのスプレー乾燥による、液相活性成分を含有する洗剤顆粒の形成を開示している。これらの粉末の水和は、コロイド的に安定した粒子を製造しないが、代わりに洗剤溶液を形成する。加えて、特許文献６は、等方性溶液及び液晶物質のような追加の開始液体を開示しておらず、封入化合物も使用していない。
【００１０】
特許文献７は、機能するためにコーティングを捨てるか又は多孔質コーティングを有する制御送達又は摂取デバイスとして、固体結晶性物質（即ち金属）でコーティングされた共連続キュービック液晶粒子を開示している。しかし、これらの粒子は、ナノ構造の液体又は液晶物質（完全に水和した共連続キュービック相のような）を核に有するものに限定される。さらに、溶解してコロイド的な安定化の利益を提供する封入剤の使用、又はスプレー乾燥プロセスを補助するためのヒドロトロープの使用は記載されていない。
【００１１】
最後に、特許文献８は、不快な味を有する薬剤、胃内のポリマー溶液、及びモノグリセリド結晶を開示している。不飽和モノグリセリド、モノオレインの使用はなく、飽和モノステアリンのみである。加えて、共連続キュービック又はキュービックハイブリッド液晶構造は開示されていない。
【００１２】
本明細書で使用する時、「両親媒性物質」とは、親水性基と疎水性（親油性）基の両方を有する分子を意味する。一般に両親媒性物質は、水性システムにおいて自然に自己結合して種々の集合体を形成する。代表的な集合体には、層状相、六方晶相、及びキュービック相が挙げられるがこれらに限定されない。これらの相は熱力学的に安定している。これらの相における長距離秩序は、短距離秩序における液体様の特性との組み合わせにより「液晶相」の表記を生み出した。
【００１３】
（キュービックゲル前駆体）
スメクチック液晶相（即ちバルクのキュービック液晶ゲル及びキュービック液晶ゲル粒子の分散物）は、脂質及び極性液体のような両親媒性分子を含む前駆体から形成できる。キュービック液晶ゲル相の構造は温度の変化又は前駆体の希釈のような何らかの事象に反応して形成し得る。幾つかの適用では、キュービックゲル前駆体は特別の適用に必要とされる場合にのみバルクのキュービック液晶ゲルを形成する。例えば前駆体は制汗剤に使用されてきており、この場合前駆体が汗（塩水）と接触した場合、非水溶性液晶相が形成する。結果として得られるバルクの液晶ゲルは孔を塞ぐキュービック又は六方液晶構造を有する。前駆体はまた、例えば、モノグリセリドを含む前駆体及び活性成分を、歯周ポケットのような貯蔵所の中に入れることにより、歯周病を治療する治療剤を供給するために使用されてきた。前駆体は唾液との接触により、バルクのキュービック液晶ゲルを形成し、次に治療剤の制御された放出を提供する。
【００１４】
しかし、これらの適用において、前駆体がバルクのキュービック液晶ゲルを形成するためには、幾つかの制御されない刺激（例えば汗をかく又は唾液を出すこと）が、必要である。さらに、前駆体は一般的に粉末であり、液体ではない。バルクのキュービック液晶ゲル特性の制御は、困難となり得る。さらに、粒子状キュービック液晶ゲルを前駆体から直接形成するのは困難となり得る。
【００１５】
そのため、バルク又は粒子状キュービック液晶ゲルのいずれかを直接形成できる実質的に脱水された前駆体を提供する必要がある。さらに、制御された特性を有するバルク及び粒子状キュービック液晶ゲルを調製するために、前駆体を使用する方法を提供する必要がある。
【００１６】
（バルクのキュービック液晶ゲル）
液晶相は親水性及び疎水性の別個の領域を有し、そのため水溶性、油溶性及び両親媒性化合物を溶解（可溶化する）、又は分散する能力が提供される。液晶相は添加成分の拡散を制限する高度な秩序構造であり、それにより制御された放出という目的に有用になる。キュービック液晶相はペーストとして調製され、そのためその粘弾性特性により、運搬手段として特に有用である。キュービック液晶相はまた、機械的に頑丈で及び物理的な分解に対して抵抗力があるため好都合である。
【００１７】
前もって（即ち、その場でではなく、投与の前に）調製されたバルクのキュービック液晶ゲルは、医薬物質の制御された放出のための貯蔵所としても使用できる。しかし、バルクのキュービック液晶ゲルは、原材料の特性及びゲル自身の粘弾性特性により、調製が困難となる可能性がある。モノグリセリドのようなキュービック液晶相を生成する脂質は、典型的には室温で蝋状の固体である。したがって、固体脂質を通る水の移動が遅いため、バルクのキュービック液晶ゲルは高温で若しくは長時間かけて、又はその両方で平衡化することにより調製される。バルクのキュービック液晶ゲルを作るために高温で長い保持時間を必要とする方法は、経済的に、又は商業的に、実用的ではない。そのため、バルクのキュービック液晶ゲルを比較的低温（例えば室温）で、及び比較的短時間（例えば数分以内）で形成する商業的に実行可能な方法を提供する必要がさらに存在する。
【００１８】
バルクのキュービック液晶相は高粘度の固体様ゲルで、これは混合及び均一化に伴う問題から、キュービック液晶相粒子の大規模な分散を困難にする。高エネルギーの入力は、必要であり、液晶構造を分解する可能性がある。例えば高剪断力を用いるような高エネルギー入力処理は結晶構造を物理的に分解する可能性がある。高温を用いるもののような高エネルギー入力処理は液晶構造を構成する化合物を化学的に分解する可能性がある。その上、高エネルギー入力処理は高価であり、そしてより正確な制御及び維持管理を必要とする。そのため、バルクの固体の処理を伴う方法より、それほど高価でなく、より効率的である、キュービック液晶相物質を調製するための方法を提供する必要がある。
【００１９】
（分散したキュービック液晶ゲル粒子）
層状相は二重層のシーティング構造を有する。層状相が過剰の水に分散されると、層状相は小胞及びリポソームを形成する場合がある。「小胞」とは両親媒性分子の１つの二重層から成る囲まれた殻を意味する。「リポソーム」とは両親媒性分子の２以上の二重層から成る囲まれた殻を意味する。小胞及びリポソームは回転楕円面であっても、長円体であっても、又は不規則な形をしていてもよいが、しかし回転楕円面の殻が最も安定している。
【００２０】
小胞及びリポソームは非平衡の状態であるという欠点があり、それは必然的に、それらが分解していくことを意味する。さらに、小胞及びリポソームは作ることが比較的高価であり、剪断力による破壊に対し、キュービック液晶粒子よりも脆弱である。そのため、安定しておりそれほど高価でない、小胞及びリポソームに代わるものを提供する必要がある。
【００２１】
バルクのキュービック液晶ゲルはまた粒子を形成するように分散させることができる。キュービック液晶相の分散物粒子は構造的に小胞及びリポソームとは別個のものである。分散したキュービックゲル粒子は、共連続のキュービック内部構造と共にキュービック又は球状の外部構造を有する。共連続キュービック内部構造は、明確な親水性及び親油性領域を有する（非特許文献２参照、引用により該文献は本明細書中に組み込まれる）。
【００２２】
一般的には、キュービック液晶ゲル粒子は、過剰な溶媒（即ち水）中での均一なバルクのキュービック液晶ゲルの破砕及び分散によって形成される。破砕は、典型的には、多糖類、タンパク質、両親媒性巨大分子及び脂質、両親媒性ポリマー、並びに両親媒性化合物のような安定剤／破砕剤と組み合わせて、液相で実施される。破砕はまた、例えば高速剪断粉砕（high shear milling）、又は音波処理のような高エネルギー入力処理の使用を必要とする。
【００２３】
【特許文献１】米国特許第５，５３１，９２５号明細書
【特許文献２】国際公開第９９／４７００４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／２３５１７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９６／０３０５６号パンフレット
【特許文献５】米国特許第５，８１１，４０６号明細書
【特許文献６】国際公開第９７／１５３８６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９９／１２６４０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９６／３４６２８号パンフレット
【特許文献９】米国特許第５，７５６，１０８号明細書
【非特許文献１】Gustafsson et al., "Submicron particles of Reversed Lipid Phases in Water Stabilized by a Nonionic Amphiphilic Polymer," Langmuir, 13, 6964-71 (1997)
【非特許文献２】S. Hyde et. al., The Language of Shape, Elsevier, Amsterdam, 1997, pages 205-208
【非特許文献３】Laughlin, R.G., J. Colloid Interface Sci., 55, 239-242 (1976)
【非特許文献４】Hecht, E., Optics, 3d Ed., Addison-Wesley Publishing Co., Reading, Massachusetts, pp. 330-342 (1998)
【非特許文献５】Rosevear, F.B., J. Am. Oil Chemists Soc., 19, 581-594 (1968)
【非特許文献６】Laughlin, R.G., The Aqueous Phase Behavior of Surfactants, Academic Press, New York, 1994, pp. 255
【非特許文献７】Porter, M.R., Handbook of Surfactants, 2nd ed., Blackie Academic & Professional, pp. 188-236
【非特許文献８】Lynch et al., "Aqueous Phase Behavier and Cubic Phase-Containing Emulsions in the C12E2-Water System," Langmuir, Vol. 16, No. 7, pp. 3537-3542 (2000)
【非特許文献９】Laughlin, R.G., The Aqueous Phase Behavior of Surfactants, Academic Press, New York, 1994, pp. 521-546
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
バルクのキュービック液晶ゲルのような、固体及び固体様物質の破砕及び分散は、大量のエネルギーの入力及び保持時間がない、上記の非常に小規模な処理（例えば、数グラム、又はそれより少ないオーダー）では困難で、非実用的である。このことが分散したキュービックゲルの商業規模での製造を高価で非実用的なものにしている。その上、高エネルギーの入力処理は小胞及びリポソームのような非平衡構造を作製する。そのため、破砕工程を必要としない、分散したキュービック液晶ゲル粒子の製造手段を開発する必要がある。さらに、乾燥粉末前駆体を溶媒で水和することによってキュービックゲル粒子を瞬時に形成する方法を提供する必要がある。現在、乾燥粉末前駆体からキュービック液晶粒子を形成する方法はなく、現在の破砕及び前駆体プロセスは、比較的大量の液体を利用している。
【００２５】
本発明の更なる目的は、商業規模の量のコロイド的に安定化されたキュービック液晶ゲル粒子分散物を、水との接触と同時に調製するために容易に使用できる、易流動性乾燥粉末を製造するための、経済的及び実用的な方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本出願は、２００１年２月２０日にパトリックＴ．スパイサー（Patrick T.Spicer）の名義で提出された、同時係属及び同一所有者の米国特許仮出願公開第６０／２６９，９５３号、ケース８４２３Ｐ、名称「キュービック液晶組成物及びその調製方法」（Cubic Liquid Crystalline Compositions and Methods for Their Preparation）に対する優先権を主張する。
【００２７】
本発明の非限定的な代表的実施形態において、キュービックゲル前駆体は、封入化合物、キュービック液晶相を形成する能力がある両親媒性物質、及び溶媒を任意選択的に含む。封入化合物（Ａ）、両親媒性物質（Ｂ）、及び任意選択の溶媒（Ｃ）は、質量分率が互いに１．０＝ａ＋ｂ＋ｃの関係で存在し、式中ａはＡの質量分率であり、ｂはＢの質量分率であり、ｃはＣの質量分率である。さらに、１．０＞ａ＞０、１．０＞ｂ＞０、１．０＞ｃ＞０である。加えて、ａ、ｂ、及びｃは、Ａ、Ｂ、及びＣの相挙動を表す相図上のキュービック液晶相領域に入らない。
【００２８】
本発明のもう１つの非限定的な代表的実施形態には、キュービックゲル前駆体の製造方法が挙げられる。最初に、封入化合物を溶媒に溶解し、両親媒性物質を加える。次に、該封入化合物と該両親媒性物質を混合する。この方法は、上記の工程がいかなる順序で実施されてもよいことになっている。第３に、混合物を霧化する。最後に、得られた混合物を乾燥する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
出版物及び特許はこの開示全体を通して引用される。本明細書において引用した米国特許は、すべて参照として本明細書に組み込まれている。本明細書で使用されるすべてのパーセンテージ、比率及び割合は特に指定のない限り重量による。全ての測定は、特に指定しない限り２５℃で行う。
【００３０】
驚くべきことに、封入されたモノグリセリドの可流動乾燥粉末は、溶媒に添加すると同時に、自然に水和して、拡散又は誘発された放出によって活性物質を放出するキュービック液晶及び／若しくはＬ３液晶並びに／又はハイブリッドキュービック／層状及び／若しくはキュービック／Ｌ３／層状液晶粒子のコロイド的に安定した分散を形成することが見出された。さらに、大規模プロセスでは、希釈液相製品よりも、乾燥粉末又は顆粒物質を扱う方が望ましい場合が多い。粉末は、より濃縮された形態の活性物質を提供することによって、高価で非効率と考えられるバルク水の輸送の必要性をなくす。加えて、乾燥粉末前駆体を考慮すると、より広い範囲の用途（例えば、薬剤及びワクチンの吸入送達）がキュービック相に利用可能である。
【００３１】
（用語の定義と用法）
以下に本明細書において使用する用語の定義を記載する。
【００３２】
「両親媒性物質」とは、親水性基及び疎水性（親油性）基の両方を有する分子を意味する（例えば、界面活性剤、脂質及びポリマー）。
「バルクのキュービックゲル」とは、通常の又は反転したキュービック液晶構造を有する、粘稠な、構造的に等方性のゲル（透明、半透明又は不透明）を意味し、ヒドロトロープ、界面活性剤及び溶媒の相挙動を表す相図のキュービック液晶領域に適合する組成物を有する。
【００３３】
「封入化合物」とは、両親媒性物質又は両親媒性物質及び活性物質の周囲に、少なくとも部分的に封入殻又はマトリックスを形成する物質を意味する。
「コロイド的に安定」とは、長時間にわたって粒子が合体、凝集又は粒塊しないように溶媒において分散したキュービックゲル粒子を意味する。
【００３４】
「キュービックゲル前駆体」とは、刺激による作用でキュービック液晶相を形成する形成体を意味する。刺激には、追加のヒドロトロープ、両親媒性物質又は溶媒のような何らかの指定された物質の添加；ヒドロトロープ、両親媒性物質又は溶媒の一部のような何らかの指定された物質の除去；外界（流体剪断及び電場を含有するがこれらに限定されない）の適用、温度変化；圧力変化；塩の添加；又は水性システムのｐＨの変化をなし得る。
【００３５】
「キュービックゲル粒子」とは、バルクのキュービックゲルの分散した形態を意味し、技術的には溶媒、等方性液体相、Ｌ３相、層状相、又はこれらの２つの組み合わせと平衡又は準安定状態にあるキュービック液晶ゲルである。
「ゲル」とは、粘弾性的に半固体システムを意味する。ゲルには、バルクのキュービックゲル及びキュービックゲル粒子の分散物などのキュービック液晶物質が挙げられる。
【００３６】
「ヒドロトロープ」とは、界面活性剤型分子（少なくとも１つの親水性基、及び少なくとも１つの疎水性基を含む）を意味し、この分子は短かすぎるか又は溶解しすぎる疎水性基若しくは不溶性すぎるか又は大きすぎる親水性基を有するため、界面活性剤の相挙動を示さない。ヒドロトロープは高度に水溶性であり、溶液中で集合体（例えばミセル）を形成しない。ヒドロトロープは両親媒性物質を溶解する。ヒドロトロープ及び両親媒性物質の混合物の溶媒による希釈により、ヒドロトロープはキュービック液晶相の形成を妨げない。ヒドロトロープは弱極性、あるいは水溶液中の非水溶性分子（モノオレインのような）の混和性を高めるが、この効果は一般に「逆塩析」として既知である。ヒドロトロープは上記の屈水性の特性を示すために、典型的には相当な濃度（即ち１％以上）で存在する。ヒドロトロープは、室温で固体でも液体でもよく、及び水溶性でも非水溶性でもよい。
【００３７】
「Ｌ１」とは、希釈された液相を意味する。
「Ｌ２」とは、濃縮された液相を意味する。
「Ｌ３」とは、無秩序共連続液晶相（「スポンジ」と呼ばれることが多い）を意味する。
【００３８】
「脂質」とは、相当な部分の脂肪族又は芳香族炭化水素を含有する中間分子量のいかなる両親媒性分子をも意味する。
「ペースト」とは局所適用、好ましくは動物（好ましくは人間）の皮膚への適用のための液体を意味し、その粘度は、非溶解の、並びに溶解した固体の存在により流れが大きく妨げられる点まで高められている。
【００３９】
「安定剤」とは、分散した相の粒子の集合化、合体、凝集を妨げる剤を意味する。安定剤は分散したキュービックゲル粒子にコロイド的な安定性を付与する。安定剤にはポリマー、粒子の表面上に吸着する小さい粒子状物質、イオン性物質及び粒子の表面に吸着された液晶相が挙げられる。
【００４０】
「界面活性剤」とは水中で次の特性：（１）界面張力を減少する、（２）低濃度の溶液中において自己集合することを示す両親媒性物質を意味する。
「熱力学的に安定」とは可能な最低のエネルギー状態にあるシステムを意味する。
【００４１】
（組成物）
本発明は、キュービックゲル前駆体、バルクのキュービックゲル、及びキュービックゲル粒子並びに同製造方法に関する。
【００４２】
（キュービックゲル乾燥粉末前駆体）
キュービックゲル乾燥粉末前駆体は、（Ａ）封入化合物、（Ｂ）両親媒性物質、及び任意選択的に（Ｃ）溶媒を含む。該前駆体は、任意選択的に（Ｄ）ヒドロトロープ、及び／又は（Ｅ）活性成分をさらに含んでもよい。該前駆体は、粉末の水和が起こるまでキュービック相を形成しないことが好ましい。活性成分（Ｅ）がヒドロトロープとしても機能し、それによって活性成分が構成成分（Ｄ）と（Ｅ）を兼ねる場合もまた、別の実施形態である。
【００４３】
（封入化合物）
成分（Ａ）は封入化合物である。封入される粉末は、凍結乾燥されたモノグリセリドとは異なる構造を有し、水和した時に、キュービック液晶粒子を形成する。一般に、いかなる多糖類ポリマーも乾燥によって脱水された時、封入剤として作用する。疎水変性されたデンプンは、殻形成及び乳化剤特性に優れることから、封入化合物の代表ではあるが、これに限定されない。代表的な、及び非限定的な封入化合物には、約２１〜２９％がアミロースである小麦デンプン、及び約２４％がアミロースのジャガイモデンプンが挙げられる。シクロデキストリン、デキストラン、及びそれらの組み合わせのような物質も、良好な封入化合物を提供することができる。さらなる代表的及び非限定的な封入化合物には、多糖類ポリマー、正に荷電した界面活性剤、負に荷電した界面活性剤、疎水変性ポリマー、マンノース、ラクトース、カゼイン、及びポロキサマー（Polxamer）４０７並びにそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４４】
（ヒドロトロープ）
成分（Ｄ）はヒドロトロープである。ヒドロトロープは、好ましくは両親媒性物質を溶解する能力がある。ヒドロトロープは、溶媒中でキュービックゲル前駆体が十分に分散した時のキュービックゲル液晶相の形成を妨げないことが好ましい。好ましいヒドロトロープは等方性液体相に分散したキュービックゲル粒子の形成を許す。
【００４５】
好適なヒドロトロープには、低分子量アルコール；ポリオール；アルコールエトキシレート；単糖類及び多糖類から誘導される界面活性剤；エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー；脂肪酸エトキシレート；ソルビタン誘導体；酪酸ナトリウム；ポロキサマー４０７；ポリエチレングリコール４００；ジメチルスルホキシド；トルエンスルホン酸ナトリウム；ニコチンアミド；塩酸プロカイン；並びにエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、及びポリグリセリルエステル、カフェイン、酪酸ナトリウム、ニコチンアミド、塩酸プロカイン及びそのそのエトキシル化誘導体；、エチレングリコール、アルカン酸ナトリウム、アルカンスルホン酸ナトリウム、レゾルシノール、ピロガロール、塩酸ＰＡＢＡ、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソニコチン酸、４−ピコリン酸ナトリウム、３−ヒドロキシ−２−ナフタル酸ナトリウム（sodium ３-hydroxy-２-napthlate）、キシレンスルホン酸ナトリウム、ケイ皮酸ナトリウム、ベンゼンジスルホン酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ベンゼンスルホン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、クメンスルホン酸ナトリウム、プロピレングリコール、グリセロール、及びポリグリセリルエステル、カフェイン、酪酸ナトリウム；及びそれらの組み合わせ、並びにその他のキュービックゲル前駆体処方の当業者に既知のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４６】
より好ましいヒドロトロープには、メタノール、エタノール、１，４−ブタンジオール、及びそれらの組み合わせが挙げられる。理論により制限されることを望まないが、ヒドロトロープが約１０％までの量で存在する場合は、ヒドロトロープはキュービック液晶相を形成するのに十分な親水性を有すべきであると考えられている。
【００４７】
当業者は、ヒドロトロープとしての使用を試験する化合物、選択された両親媒性物質、及び選択された溶媒を含む組成物を調製し、該組成物を、例えば実施例１に記載されている方法によって平衡にすることで、化合物がヒドロソープとしての使用に好適か否かを判断することができる。組成物が、１つのキュービック相又は別の相と共にキュービック相を形成すれば、このヒドロトロープは本発明で使用するのに好適である。組成物が、１つのキュービック相又は等方性液体と共にキュービック相を形成すれば、このヒドロトロープは好ましい。
【００４８】
組成物がキュービック相を形成するか否の判断には、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を用いることができる。ＰＬＭは、本書に引用し組み入れる非特許文献３に記載のように、偏光顕微鏡又は組立て式のライトボックスで実施できる。偏光顕微鏡の組織が試料の相／コロイド状態を決定する。層状及び六方晶相は、複屈折を与え（非特許文献４参照）、及び独自の構造、例えばマルチーズクロス（Maltese Crosses）を与える（非特許文献５参照）、これらをいずれも本明細書に引用し組み入れる。これは、これらの特定の相の異方性相構造、及び偏光に関するその配向の結果である。しかし、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びキュービック相は複屈折を全く示さず、さらに顕微鏡で暗く見える。複屈折は試料の厚さの関数であり、そのため光学顕微鏡で見るのは時において困難である。その代わりに、非常に厚い試料を確実にするため、バルクの試料を前述のライトボックスに設置することができる。
【００４９】
キュービック相は非常に粘稠であり、一方他の相（即ち、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３）は水のようにそれほど粘稠ではない。そのため、バルクの固体様の粘弾性特性と共に、複屈折の欠如はキュービック相の存在を示唆する。
【００５０】
（キュービック液晶相を形成する能力がある両親媒性物質）
成分（Ｂ）は、好ましくはキュービック液晶相を形成する能力がある両親媒性物質である。成分（Ｂ）は単一の両親媒性物質又は２以上の両親媒性物質の組み合わせ（例えば混合物）である可能性もある。好適な両親媒性物質は成分（Ａ）及び（Ｃ）溶媒の存在下で、キュービック液晶相を形成する能力を有する界面活性剤である。両親媒性物質は親水性基及び親油性基を含む。好適な親水性基及び好適な親水性基の選択方法は、非特許文献６及び特許文献７に開示されており、これらをいずれも本明細書に引用し組み入れる。抜粋を、以下の表１〜５に示す。
【００５１】
【表１】
2004521125.tif 000003
【００５２】
【表２】
2004521125.tif 000004
【００５３】
【表３】
2004521125.tif 000005
【００５４】
【表４】
2004521125.tif 000006
【００５５】
【表５】
2004521125.tif 000007
表１〜５において、Ｒは炭化水素基、好ましくはアルキル基を表す。Ｍは金属原子を表す。ｎは１、２又は３である。Ｘはハロゲン原子を表す。表１〜５の基は代表的なものであり、本請求項に規定した本発明の範囲を制限しようとするものではない。当業者は過度の実験をせずに適切な親水性基を選択し得る。
【００５６】
好適な親油性基には一価の炭化水素基、置換された一価の炭化水素基及びシロキサンが挙げられるがこれらに限定されない。好適な一価の炭化水素基は好ましくは６〜２２個の炭素原子を有し、さらに好ましくは８〜２２個の炭素原子を有し、最も好ましくは１０〜１８個の炭素原子を有する。非限定的な置換された一価の炭化水素基には、ハロゲン化された一価の炭化水素基が挙げられ、通常６〜２２個の炭素原子を有する。一価の炭化水素基及び置換された一価の炭化水素基は、飽和又は不飽和、分枝鎖又は非分枝鎖である。好ましい分枝鎖炭化水素基は典型的には８〜２２個の炭素原子を有する。好ましい直鎖炭化水素基は８〜１８個の炭素原子を有する。
【００５７】
好適な親油性基は、特許文献７の１２〜１３頁に開示されている。当業者は、過度の実験を行うことなく適切な親油性基を選択できる。
【００５８】
成分（Ｂ）のための好適な両親媒性物質にはまた、特許文献９に開示されているものが挙げられる。これらには３，７，１１，１５−テトラメチル−１，２，３−ヘキサデカントリオール、フィタントリオール、Ｎ−メチルグルカミンのＮ−２−アルコキシカルボニル誘導体及び不飽和脂肪酸モノグリセリドが挙げられる。
【００５９】
成分（Ｂ）に好適な両親媒性物質には、ＨＬＢ値２．１〜４．６を有する界面活性剤も挙げるべきである（非特許文献７参照）。
成分（Ｂ）として使用する界面活性剤の好ましい種類は以下の一般式を有するモノグリセリドを含み、
【００６０】
【化１】
2004521125.tif 000008
式中Ｒは、６〜２２個の炭素原子の、好ましくは８〜２２個の炭素原子の、より好ましくは１０〜１８個の炭素原子の一価の炭化水素基；及び６〜２２個の炭素原子の一価のハロゲン化炭化水素基から成る群から選択される。この一価の炭化水素基は、飽和又は不飽和、分枝鎖又は非分枝鎖であり得る。好ましい分岐枝炭化水素基は通常８〜２２個の炭素原子を有する。好ましい直鎖炭化水素基は８〜１８個の炭素原子を有する。好ましいモノグリセリドは融点≧４０℃を有する。特許文献７は、キュービック液晶相を形成することができる好適な両親媒性物質を１２〜１３頁及び２８〜３１頁に開示している。
【００６１】
成分（Ｂ）に好ましい両親媒性物質には、グリセロールモノオレエート（ＨＬＢ３．８）、グリセロールモノステアレート（ＨＬＢ３．４）のようなモノグリセリド界面活性剤、Ｃ12ＥＯ2、Ｃ12ＥＯ23及びＣ16ＥＯ3のようなエトキシル化アルコール界面活性剤（ＥＯはエチレンオキシド基を表す）（非特許文献８参照、引用により該文献は本明細書中に組み込まれる）、モノリノレイン及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
モノグリセリドが溶媒及びヒドロトロープとの混合によりキュービック液晶相を形成するのに十分な純度を有する限り、モノグリセリドは成分（Ｂ）として好適である。モノグリセリドは典型的には約４０％より多くから１００％までの純度であり、好ましくは約８２．５％から１００％までの純度である。しかし、約４０％未満の純度を有するモノグリセリドもまた、好適であり得る。
【００６３】
幾つかのジグリセリド及びトリグリセリドの不純物は、モノグリセリドがキュービック液晶相を形成するのを妨げる可能性がある。そのため、モノグリセリドには好ましくは、モノグリセリドがキュービック液晶相を形成するのを妨げるほど高い量のジグリセリド及びトリグリセリドの不純物がない。
【００６４】
好適なモノグリセリドは既知であり、市販されている。好ましいモノグリセリドには、商品名ジモダン（DIMODAN）（登録商標）として、デンマークのグリンステッド・プロダクツＡ／Ｓ（Grindsted Products A/S）の名前で事業経営中の、ダニスコＡ／Ｓ（Danisco A/S）より入手可能であるグリセロールモノオレエートが挙げられるが、これに限定されない。
【００６５】
（溶媒）
成分（Ｃ）は溶媒である。成分（Ｃ）は極性又は非極性であり得る。好適な極性溶媒には水、グリセロール、ポリエチレングリコールのようなポリグリコール類、ホルムアミド、ｎ−メチルホルムアミド及びジメチルホルムアミドのようなホルムアミド類、エチルアンモニウムニトレート及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好適な非極性溶媒には、炭化水素及び置換炭化水素（例えば、ハロゲン化炭化水素）のような油性溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。炭化水素にはアルカン及びラノリンのような脂肪酸エステルが例示される。溶媒は液晶を破壊しないことが好ましく、したがって、一部の両親媒性油及び脂肪酸ジグリセリドは溶媒としての使用に適さない可能性がある。
【００６６】
前駆体中の各成分の量は選択された具体的な成分の相挙動に依存する。キュービックゲル前駆体は組成物を含み、その成分（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）の量は既にキュービック相を含んではいない相図（即ちキュービック相単独及び別の相と平衡化するキュービック相を含有しない）のいかなる領域にも適合する。当業者は相図を使用して、過度の実験を行うことなく、各々の成分の適切な量を選択することができる。
【００６７】
乾燥粉末前駆体は、キュービック液晶粒子の形態が特定の条件の組で望まれる用途で使用できる。該粉末は、汗、唾液、又はその他の液体の存在が、システム組成物を、それが２つのキュービック相のいずれかを囲む領域又は２つのキュービック相内に入るように変更するように処方されている。結果として、成分（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）及び（Ｅ）のシステムの質量分率組成物の互いの関係が、単に以下の等式に従うことが必要である。
１．０＝ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ
式中、ａは成分（Ａ）の質量分率であり、ｂは成分（Ｂ）の質量分率であり、ｃは成分（Ｃ）の質量分率であり、ｄは成分（Ｄ）の質量分率であり、ｅは成分（Ｅ）の質量分率であり、及び１．０＞ａ＞０、１．０＞ｂ＞０、１．０＞ｃ≧０、１．０＞ｄ≧０、１．０＞ｅ≧０である。好ましくは、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅはすべてゼロより大きい。より好ましくは、成分（Ａ）の質量分率、成分（Ｂ）の質量分率、及び成分（Ｃ）の質量分率は、以下の等式を満足する。
１．０＝ａ＋ｂ＋ｃ
式中、１．０＞ａ＞０、１．０＞ｂ＞０、及び１．０＞ｃ＞０であり、最も好ましくは０．７５≧ａ≧０．５、０．５≧ｂ≧０．２５、及び０．２≧ｃ≧０である。さらに、ａ、ｂ、及びｃは、好ましくは、Ａ、Ｂ、及びＣの相挙動を表す相図上のキュービック液晶相領域に入らない。
【００６８】
相図は、成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を含むいかなるシステムにおいても、本発明のキュービックゲル前駆体、バルクのキュービックゲル及びキュービックゲル粒子分散物における各成分の量を決定するのに使用することができる。相図は、当業者が過度の実験を行うことなく、非特許文献９に開示されている方法を用いて獲得でき、これを本明細書に引用し組み入れる。
【００６９】
本発明の乾燥粉末キュービック前駆体は、単に該粉末に溶媒を添加して水和することによって、分散したキュービック液晶粒子を直接形成するために使用してもよい。
【００７０】
（分散したキュービック液晶ゲル粒子）
本発明はさらに、水和と同時にキュービック液晶ゲル粒子を形成する粉末粒子、及びその分散に関する。キュービック液晶ゲル粒子は上記のバルクのキュービックゲルと同じ組成を有するが、しかし形態は異なる。粒子はバルクのゲルではなく粒子的形態をとる。粒子は、典型的には少なくとも約５ｎｍ〜少なくとも約１０００μｍ、より好ましくは少なくとも約５ｎｍ〜少なくとも約１００μｍ、最も好ましくは少なくとも約５０ｎｍ〜少なくとも約１０μｍの範囲の大きさである。分散物は、封入化合物（Ａ）、キュービック液晶相を形成する能力がある両親媒性物質（Ｂ）、溶媒（Ｃ）、任意選択的にヒドロトロープ（Ｄ）、及び任意選択的に活性成分（Ｅ）を含む。
【００７１】
（発明の方法）
本発明はさらに、上記のキュービックゲル前駆体、バルクのキュービック液晶ゲル及び分散したキュービック液晶ゲル粒子を調製するための方法に関する。
【００７２】
（キュービックゲル前駆体）
本発明のキュービックゲル前駆体を調製するための好ましい方法は、過度の実験を行うことなく当業者に既知の通り、選択された封入化合物（Ａ）に応じて、水を１０℃〜７０℃の間の温度に加熱する第一段階を含む。次に、封入化合物を水中で攪拌する。第３に、封入化合物を、肉眼で粒子が見えなくなるまで、この溶媒に完全に溶解する。第４に、ヒドロトロープ及び／又はモノオレイン／活性物質溶液を添加する。次に、該溶液を当業者に既知の通り、ヒドロトロープレベルと関連して攪拌する。最後に、該前駆体溶液を、乾燥装置の液体供給ノズル内に送る。しかし、当業者は既知の通り、凍結乾燥、スプレー乾燥、流動化、及びそれらの組み合わせが、乾燥工程を達成することができる。
【００７３】
図６に示すように、上述の方法で製造された粉末は、より大きな顆粒を製造するためのアグロメレーション又は顆粒化による粒径の増大によって、流動性及び溶解運動を増強することができた。
【００７４】
（分散したキュービック液晶ゲル粒子）
分散したキュービック液晶ゲル粒子は、上述の粉末前駆体粒子から調製することができる。加えて、キュービックゲル粒子の分散物は、溶媒に前駆体を分散するか又は溶媒を前駆体に分散するかのいずれかの分散工程及びその後の安定化の必要のない希釈を含む方法によって、粉末前駆体から直接調製できる。生成物は、封入化合物の存在によって、その表面及び内部での凝集に対して安定化される（即ち、立体的に安定化される）と考えられている。
【００７５】
図１は、キュービック液晶粒子の前駆体であり、形成に水の添加のみを必要とする粉末粒子の調製方法を示すフローダイアグラム流れ図１００である。各方法において、封入化合物を選択し、続いて該封入化合物（Ａ）及びキュービック液晶相を形成する能力がある両親媒性物質（Ｂ）及び任意選択的に溶媒（Ｃ）、及び任意選択的にヒドロトロープ（Ｄ）、及び任意選択的に活性成分（Ｅ）を組み合わせて、等方性液体、液晶物質、エマルション、又は分散物１０２を含有するがこれらに限定されない数種類の形態のいずれか１つを形成することによって調製される。次に、上記の液体を霧化１０３にし、小さく高表面積の液滴を製造する。続いて該液滴を、高温、乾燥空気の並流などの種々の技法によって乾燥１０４にする。回収された自由流動性粉末１０５は、続いて水和１０６になり、キュービック及び／又はキュービックハイブリッド結晶粒子を形成してもよく、又は拡大１０７にし、上記粉末よりも一層短時間で溶解し、一層流動性に優れる顆粒を形成してもよい。この後、キュービックゲル粒子の分散物を調製するための実行可能な好ましい方法が数種類ある。
【００７６】
分散物において形成される粒子は、典型的には約５０ｎｍ〜約１００μｍの範囲の粒径を有する。しかし、正確な粒径範囲は、使用する方法に依存する。
【００７７】
（使用方法）
本発明の前駆体は、運搬手段又は摂取手段として使用できる。非限定例として、ビタミン活性成分を封入する粉末を製造できる。封入はビタミンを酸化から保護し、液体を添加すると、粉末は、ビタミンを制御又は誘発された形で放出するキュービック液晶粒子を形成する。
【００７８】
本発明の好ましいが非限定的な実施形態において、前駆体、バルクのキュービックゲル及び特に本発明の分散物及びキュービックゲル粒子は、医薬品及び化粧品組成物の運搬手段として使用される。組成物はさらに、１つ以上の非ステロイド性抗炎症薬（例えばケトプロフェン）のような医薬的活性成分又は、香料若しくは染料のような化粧品成分を含んでもよい。本発明のより好ましい実施形態において、活性成分は向水性も有し、成分（Ｄ）として上記のヒドロトロープに加えて使用してもよい。あるいは活性成分は、成分（Ｄ）の代わりに又は成分（Ｄ）の一部分の代わりに使用してもよい。活性成分を含有する組成物は上記の方法により調製され得るが、その際活性成分は成分（Ｄ）と同時に添加される。
【００７９】
さらに、活性成分は、既知のタンパク質、アミノ酸、ビタミン、抗癌剤、肺サーファクタント、オメガ−３脂肪酸、オレイン酸エチル、モノリノール酸、カフェイン、エフェドリン、ケトプロフェン、メトロニダゾール、アセチルサリチル酸、クロトリマゾール、ビタミンＥ、インスリン、リドカイン、塩酸塩、ニトログリセリン、プリロカイン、塩酸テトラサイクリン、ベンジルペニシリン、アシクロビル、グアイフェネシン、メラトニン、メトロニダゾール、フェニルプロパノールアミン、塩酸プセウドフェドリン（pseudophedrine hydrochloride）、マレイン酸チモロール、アシクロビル、ヒドロコルチゾン、ミノキシジル、クエン酸シルデナフィル、塩酸エフロルニチン、ジンクピリチオン、ナイアシンアミド、香油、抗生物質、ビタミン、脂肪酸、診断試験用トレーサー物質、殺虫剤、有機リン酸化合物、非−有機リン酸化合物、除草剤、及びそれらの組み合わせから選択することができる。
【００８０】
より一層好ましくは、活性成分は、ジアジノン、ジクロホップ−メチル、テラゾール、ビンクロゾリン、アトラジン、オキサミル、プロパルギット、トリアラート、及びそれらの組み合わせから選択できる。最も好ましくは、活性成分は、アトラジン、ニコスルフロン、カルフェントラゾン、イマザピル、ベネフィン、アシフルオルフェン、及びそれらの組み合わせから選択できる。活性成分は、ヒドロトロープとして及び結果として構成成分Ｄ及びＥを兼ね備える活性成分としても使用できると考えられる。
【実施例１】
【００８１】
これらの実施例は、本発明を当業者に説明することを意図しており、請求項に規定した本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００８２】
（実施例１）−デンプン封入モノオレイン粉末
粉末は、ヤマト・パルビス・ベーシックスプレー乾燥器（Yamato Pulvis Basic Spray Dryer Unit）を使用して製造された（図１）。０．０４０インチ（０．１ｃｍ）の液体オリフィスサイズ及び０．１インチ（０．２５ｃｍ）の空気オリフィス開口部を有する２つの流体ノズルを、ヤマト・パルビス（Yamato Pulvis）スプレー乾燥器本体の上部に挿入した。スプレー乾燥器の本体は、空気出口にサイクロン収集器を備えた乾燥室から成る。スプレー乾燥器を、加熱された乾燥空気がノズルを通って下方向に流れるように準備した。加熱された乾燥空気を、２００℃の温度に設定した。ソニケーター超音波処理装置（Sonicator Ultrasonic Processor）を使用して、液晶物質の音波破砕を実施した。攪拌棒を使用して、供給物質を供給ビーカー内で２５℃で攪拌し続けた。
【００８３】
モノオレイン（１０重量％）、水（６０％）、及びＨＩ−ＣＡＰデンプン（３０％）のスプレー乾燥混合物が最初の乾燥粉末前駆体を製造した。添加した水がすべて除去されたと仮定すると、得られた粉末は２５％のモノオレインと７５％のデンプンから成った。その後の測定で、乾燥後の粉末に４％〜１０％の水分が残っていることが示された。モノオレインをデンプン−水混合物で水和すると同時に、キュービック液晶ゲルが形成した。結果として、該物質の均一ポンプ輸送は不可能であり、高剪断分散を用いてスプレー乾燥できる懸濁液を作製した。分散物を、システムの出口空気温度を９０℃〜９５℃に維持するための微調節を行いながら、２つの流体アトマイザの液体側を通じて１５ｍＬ／分の流量でポンプ輸送した。供給液体を、圧力４３ｐｓｉ（２９６ｋＰａ）の空気で霧化した。供給混合物を、該物質の２０％が供給ビーカー内に残るまでポンプ輸送した。
【００８４】
上記で製造した粉末は、自由に流動し、微細であった。上記の方法で生成した粉末の代表的なＳＥＭ写真を、図２に示す。多数の小さな、及びより大きなデンプンに封入されたモノグリセリド粒子が、図２に示されている。明らかに、粒子は、水中で既に容易に分散し安定化すると予想される小さな単位に十分に分布している。
【００８５】
上記の粉末を水に添加した後、静かに攪拌するとほぼ同時に、著しく微細な分散物が形成された。目視検査で明白な大きな粒塊はなく、分散物の光学顕微鏡観察で、一定の形状のサブミクロン粒子の均一な分散が明らかになった。デンプン−モノオレイン粉末の水和によって形成された粒子のより詳細な分析は、図３及び４に低温ＴＥＭを用いて示されている。図３には、分散したキュービック液晶物質（即ちキュボソーム）と分散した層状液晶粒子又はキュボソームより数倍大きい小胞のハイブリッド錯体と思われる特異な粒子が見られる。層状の小胞は、過去にキュボソームで観察されており、分散中のキュービック液晶ゲルが分断される時に、脂質炭化水素鎖の暴露を防止する熱力学的手段として提案されている。しかし、以前の表面小胞は、親キュボソームよりもはるかに小さかった。実際、図４が補強しているように、図３の錯体は、スターチ−モノオレイン粉末の水和によって形成される粒子の典型である。図４には、類似のキュボソーム及び小胞の割合を有する、図３と類似の錯体が見られる。
【００８６】
（実施例２）−デンプン−モノオレイン−ヒドロトロープ粉末
十分な量のヒドロトロープを水性モノオレインシステムに添加することで、容易に処理できる低粘度の前駆体が製造することが見出された。この技法を本発明に適応することは、スプレー噴霧したキュボソーム前駆体をより容易に製造する手段を提供する。多くの望ましい活性物質はヒドロトロープでもあるため、ヒドロトロープの使用は、活性物質が負荷されたシステムに予想される挙動を模倣する。エタノールの代わりに、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム（ＳＴＳ）を、その高い融点を理由に選択した。デンプン−モノオレイン−水の場合と同様に粉末を製造し、モノオレイン（８重量％）、ＳＴＳ（８％）、デンプン（２４％）、及び水（６０％）の混合物が、容易にポンプ輸送され、攪拌によって均一性を維持された流動可能な液体を形成した。混合物を、システムの出口空気温度を９０℃〜９５℃に維持するための流量の微調節を行いながら、２つの流体アトマイザの液体側を通じて６ｍＬ／分の流量でポンプ輸送した。供給液体を、圧力４３ｐｓｉ（２９６ｋＰａ）の空気で霧化した。供給混合物を、完全に乾燥器に供給した。
【００８７】
図５は、上記の方法で製造された、デンプン／ＳＴＳに封入されたモノオレイン粉末のＳＥＭ画像を示す。完全に乾燥されたと仮定すると、最終的な粉末組成物は、デンプン６０％、ＳＴＳ２０％、及びモノオレイン２０％である。水での粉末の水和を使用して、システムを相図のキュービック液晶及び水領域へと移動させ、キュボソームを形成した。図５の粒子は、大小２つの大きさの一次粒子の不規則な粒塊であり、相対的に中空のデンプン／ＳＴＳカプセルである点で図２の粒子に似ている。光学顕微鏡で、ＳＴＳヒドロトロープを使用して製造した粉末と使用せずに製造した粉末は著しく類似しており、バルク粉末の外観に対するＳＴＳの明白な影響がないことが示された。図５のモノオレイン−ＳＴＳ−デンプン粉末は、水和された時、デンプン−モノオレイン粉末と全く同じく、溶解して直ちにキュービック粒子に分散した。
【００８８】
（実施例３）−粉末への活性成分（脂肪酸溶液）の封入
粉末を、液体溶液のスプレー乾燥によって製造した。該液体溶液は、水６７％及びデンプン３３％のプレミックスから、７０℃の温度で調製した。モノオレイン９０％及び脂肪酸混合物（オメガ−３が２０％、トリグリセリド油８０％）１０％の第二の溶液を、６０℃で調製した。続いて、該油溶液を、モノオレイン９％、デンプン３０％、水６０％、及び脂肪酸混合物１％を形成するデンプン−水溶液に添加した。高剪断攪拌システムを用いて、システムを混合し続け、９０℃以上に維持した。続いて、混合物を、システムの出口空気温度を９０℃〜１００℃に維持するための流量の微調節を行いながら、２つの流体アトマイザの液体側を通じて８ｍＬ／分の流量でポンプ輸送した。液体供給を、４２．６ｐｓｉ（２９３．５ｋＰａ）の圧力で、空気で霧化した。乾燥と同時に、粉末はモノオレイン２２．５％、デンプン７５％、及び脂肪酸混合物２．５％の組成を有する。
【００８９】
上記で製造された粉末を、図１に、ＳＥＭ写真として示す。粉末は、大きな１０μｍ粒子と小さな３〜５μｍ粒子という二頂粒度分布を示すと考えられ、そのすべてがデンプンカプセルの冷却時の特徴である古典的収縮を示している。粉末の均一な外観は、脂肪酸活性物質がデンプン殻内に封入されたことを示す卓越した指標となり得る。
【００９０】
（実施例４）−粉末へのモノオレイン／エタノールの封入
粉末を、液体エマルションのスプレー乾燥によって形成した。液体エマルションは、７５ｇの水、５０ｇのデキストラン（平均ＭＷ〜３７，５００）、４５ｇのエチルアルコール、及び３０ｇ計量の溶融モノオレインのプレミックスから調製した。該混合物の最終比率は水３７．５％、デキストラン２５％、エチルアルコール２２．５％、及びモノオレイン１５％であった。観察で、この混合物が、層状及び／又はネマチック液晶連続相の等方性液体のエマルションであることが示された。続いて、混合物を、システムの出口空気温度を１２５℃〜１３５℃に維持するための流量の微調節を行いながら、２つの流体アトマイザの液体側を通じて３．９２ｇ／分の流量でポンプ輸送した。液体供給を、４２．６ｐｓｉ（２９３．５ｋＰａ）の圧力で、空気で霧化した。製造した粉末は、モノオレイン及び残留エタノール（〜１０重量％）を被覆するデキストラン殻と考えられる１〜１０μｍの一次粒子の５〜１００μｍの粒塊を含んでいた。粉末の水和により、少なくとも約０．１μｍ〜少なくとも約１０μｍの範囲のほぼサブミクロンのキュービック液晶粒子を製造した。
【００９１】
この発明の好ましい実施形態の前記実施例及び説明は、説明及び解説の目的のためのみに提示された。これらは開示された正確な形態を網羅して述べること又はそれらに本発明を限定することを意図せず、上記の教示に鑑みて様々な修正及び変形が可能であると考えられる。以上好ましいまた代わりの実施形態、システム、形状、方法、潜在的用途に関して述べたが、発明の範囲から逸脱することなく、多くの変化形及び代替案を利用できることを、理解する必要がある。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】本発明による粉末キュービックゲル前駆体を調製する好ましい方法の方法工程の流れ図である。
【図２】本発明の実施例１により調製されるキュービックゲル前駆体のＳＥＭ画像である。
【図３】本発明の実施例１により調製されるキュービックゲル粒子の低温ＴＥＭの画像である。
【図４】本発明の実施例１により調製されるキュービックゲル粒子の低温ＴＥＭの画像である。
【図５】本発明の実施例２により調製されるキュービックゲル前駆体のＳＥＭ画像である。
【図６】粒径を増大するための好ましい方法の方法工程の流れ図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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