(57)【要約】ＮＲＰＡ化合物又はその医薬として許容される塩；及び制吐／抗悪心剤又はその医薬として許容される塩；及び医薬として許容される担体の投与を含む、哺乳類においてコリン性機能を調節する医薬組成物及び方法。上記ＮＲＰＡ化合物及び上記制吐／抗悪心剤は上記組成物をコリン性機能の調節又は炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含む）、過敏性腸管症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性外側硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、心臓性不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺、化学物質依存及び嗜癖（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又は嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多梗塞痴呆、年齢関連認識低下、小欠神癲癇を含む癲癇、アルツハイマー型（ＡＤ）の老年性痴呆、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥活動亢進障害（ＡＤＨＤ）及びツレット症候群から選ばれる障害又は状態の治療において有効にさせる量で存在する。これらの組成物の使用方法も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の：
（ａ）ＮＲＰＡ化合物又はその医薬として許容される塩；
（ｂ）制吐／抗悪心剤又はその医薬として許容される塩；及び
（ｃ）医薬として許容される担体
を含む哺乳類におけるコリン性機能を調節するための医薬組成物であって、ここで、上記活性成分（ａ）及び（ｂ）は、炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含む）、過敏性腸管症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性外側硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、心臓性不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺、化学物質依存及び嗜癖（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又は嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多梗塞痴呆、年齢関連認識低下、小欠神癲癇を含む癲癇、アルツハイマー型（ＡＤ）の老年性痴呆、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥活動亢進障害（ＡＤＨＤ）及びツレット症候群から選ばれる障害又は状態の治療において上記組成物を有効にさせる量で存在する、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記ＮＲＰＡ化合物は：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１．２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−ヴィニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１．５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（３，５−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２，４−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２，５−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−オキソ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
５−オキソ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４，５−ヂフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−５−チア−５−ヂオキサ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール；
７−メチル−５−オキサ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；
４，５−ヂクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，６−ヂメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−（トリフルオロメチル）−７−チア−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６，７−ヂメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−オキサ−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５−メチル−７−オキサ−６，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
７−メチル−５−オキサ−６，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４，５−ヂフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５，６−ヂフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−オール；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール；
４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン及び
それらの医薬として許容される塩及びそれらの光学異性体から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ＮＲＰＡ化合物は：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１．５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−チア−５−ヂオキサ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５，６−ヂフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール及びそれらの医薬として許容される塩及びそれらの光学異性体から成る群から選ばれる、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記制吐／抗悪心剤は：ビズマスサブサリシレート（Ｐｅｐｔｏ−Ｂｉｓｍｏｌ）、クロルプロマジン（Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ）、デキストロース／レヴロース／リン酸（Ｅｍｅｔｒｏｌ）、ヂメンヒドリネート（Ｄｒａｍａｍｉｎｅ）、ヂフェンヒドラミン（Ｂｅｎａｄｒｙｌ）、ドラセトロン（Ａｎｚｅｍｅｔ）、ドロナビノール（Ｍａｒｉｎｏｌ）、グラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ）、ヒドロキシジン（Ａｔａｒａｘ／Ｖｉｓｔａｒｉｌ）、メクリジン（Ａｎｔｉｖｅｒｔ／Ｂｏｎｉｎｅ）、メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、パーフェナジン（Ｔｒｉｌａｆｏｎ）、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ）、プロメタジン（Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ）、スコポラミン（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ  Ｓｃｏｐ）、トリメソベンズアミド（Ｔｉｇａｎ）から成る群から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記制吐／抗悪心剤は：
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−第三−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３（−５−第三−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
２−（ヂフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）メチル−１−アザバイシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−第三−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ヂフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシベンジル）−アミノピペリヂン；又は
（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）］アミノピペリヂン；
３−［Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ］−５，５−ヂメチル−２−フェニルピローリヂン；
３−［Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノ］−４，５−ヂメチル−２−フェニルピローリヂン；
３−（２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
３−（２−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
３−（２−ヂフルオロメトキシ−５−フェニルベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
３−（５−シクロプロピルメトキシ−２−ヂフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−ピペリヂン；
３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリ−フルオロメトキシフェニル）ピペリヂン；
２−フェニル−３−（５−ｎ−プロピル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−ピペリヂン；
３−（５−イソプロピル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
３−（５−エチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリヂン；
３−（５−第二−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリヂン；
３−（５−ヂフルオロメトキシ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリヂン；
３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピローリヂン；
３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルホモピペリヂン；
２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノピローリヂン；
２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノホモピペリヂン；
３−［２，５−ビス−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピペリヂン−３−イル）−アミン；
５−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリヂン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリヂン−３−イル）−アミン；
２−フェニル−３−（３−トリフルオロメトキシベンジル）アミノピペリヂン；
２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノピペリヂン；
１−（５，６−ヂフルオロヘキシル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
１−（６−ヒドロキシヘキシル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
３−フェニル−４−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−アザバイシクロ［３．３．０］オクタン；
４−ベンズヒドリル−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−３−アザバイシクロ［４．１．０］ヘプタン；
４−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザバイシクロ［４．４．０］デカン；
２−フェニル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノキヌクリヂン；
８−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−９−アザトリシクロ［４．３．１．０4,9］デカン−７−アミン；
９−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−１０−アザトリシクロ［４．４．１．０5,10］ウンデカン−８−アミン；
９−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−３−チア−１０−アザトリシクロ−［４．４．１．０5,10］ウンデカン−８−アミン；
８−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−９−アザトリシクロ［４．３．１．０4,9］デカン−７−アミン；
５，６−ペンタメチレン−２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−キヌクリヂン；
５，６−トリメチレン−２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−キヌクリヂン；
９−ベンズヒドリル−Ｎ−（（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−メチル）−３−オキサ−１０−アザトリシクロ−［４．４．１．０5,10］ウンデカン−３−アミン；
８−ベンズヒドリル−Ｎ−（（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−メチル）−７−アザトリシクロ−［４．４．１．０5,10］ウンデカン−９−アミン；及び
２−ベンズヒドリル−Ｎ−（（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−メチル）−１−アザバイシクロ−［３．２．２］ノナン−３−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イル］メチルアミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ヂ−フェニルメチル−１−アザバイシクロ［２．２．２］−オクタン−３−アミン；及び
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−第三−ブチル−２−メトキシフェニル）−メチル−２−ヂフェニルメチル−１−アザバイシクロ［２．２．２］−オクタン−３−アミン；
及びそれらの医薬として許容される塩から成る群から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
一定量の以下の：
（ａ）ＮＲＰＡ化合物又はその医薬として許容される塩；及び
（ｂ）制吐／抗悪心剤；
を前記哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるコリン性機能の調節方法であって、上記活性成分（ａ）及び（ｂ）は、炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含む）、過敏性腸管症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性外側硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、心臓性不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺、化学物質依存及び嗜癖（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又は嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多梗塞痴呆、年齢関連認識低下、小欠神癲癇を含む癲癇、アルツハイマー型（ＡＤ）の老年性痴呆、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥活動亢進障害（ＡＤＨＤ）及びツレット症候群から選ばれる障害又は状態の治療において上記２の成分の組み合わせを有効にさせる量で投与される、前記方法。
【請求項７】
前記ＮＲＰＡ化合物は：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−ヴィニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（３，５−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２，４−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２，５−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−オキソ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
５−オキソ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４，５−ヂフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−５−チア−５−ヂオキサ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール；
７−メチル−５−オキサ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；
４，５−ヂクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，６−ヂメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−（トリフルオロメチル）−７−チア−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６，７−ヂメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−オキサ−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５−メチル−７−オキサ−６，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
７−メチル−５−オキサ−６，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４，５−ヂフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５，６−ヂフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−オール；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール；
４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン及び
それらの医薬として許容される塩及びそれらの光学異性体から選ばれる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＮＲＰＡ化合物は：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−チア−５−ヂオキサ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５，６−ヂフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール及びそれらの医薬として許容される塩及びそれらの光学異性体から選ばれる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記制吐／抗悪心剤は：
ビズマスサブサリシレート（Ｐｅｐｔｏ−Ｂｉｓｍｏｌ）、クロルプロマジン（Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ）、デキストロース／レヴロース／リン酸（Ｅｍｅｔｒｏｌ）、ヂメンヒドリネート（Ｄｒａｍａｍｉｎｅ）、ヂフェンヒドラミン（Ｂｅｎａｄｒｙｌ）、ドラセトロン（Ａｎｚｅｍｅｔ）、ドロナビノール（Ｍａｒｉｎｏｌ）、グラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ）、ヒドロキシジン（Ａｔａｒａｘ／Ｖｉｓｔａｒｉｌ）、メクリジン（Ａｎｔｉｖｅｒｔ／Ｂｏｎｉｎｅ）、メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、パーフェナジン（Ｔｒｉｌａｆｏｎ）、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ）、プロメタジン（Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ）、スコポラミン（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ  Ｓｃｏｐ）、トリメソベンズアミド（Ｔｉｇａｎ）から成る群から選ばれる、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
上記制吐／抗悪心剤は：
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−第三−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３（−５−第三−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
２−（ヂフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）メチル−１−アザバイシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−第三−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ヂフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシベンジル）−アミノピペリヂン；又は
（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）］アミノピペリヂン；
３−［Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ］−５，５−ヂメチル−２−フェニルピローリヂン；
３−［Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノ］−４，５−ヂメチル−２−フェニルピローリヂン；
３−（２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
３−（２−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
３−（２−ヂフルオロメトキシ−５−フェニルベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
３−（５−シクロプロピルメトキシ−２−ヂフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−ピペリヂン；
３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリ−フルオロメトキシフェニル）ピペリヂン；
２−フェニル−３−（５−ｎ−プロピル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−ピペリヂン；
３−（５−イソプロピル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
３−（５−エチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリヂン；
３−（５−第二−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリヂン；
３−（５−ヂフルオロメトキシ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリヂン；
３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピローリヂン；
３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルホモピペリヂン；
２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノピローリヂン；
２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノホモピペリヂン；
３−［２，５−ビス−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピペリヂン−３−イル）−アミン；
５−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリヂン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリヂン−３−イル）−アミン；
２−フェニル−３−（３−トリフルオロメトキシベンジル）アミノピペリヂン；
２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノピペリヂン；
１−（５，６−ヂフルオロヘキシル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
１−（６−ヒドロキシヘキシル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
３−フェニル−４−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−アザバイシクロ［３．３．０］オクタン；
４−ベンズヒドリル−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−３−アザバイシクロ［４．１．０］ヘプタン；
４−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザバイシクロ［４．４．０］デカン；
２−フェニル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノキヌクリヂン；
８−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−９−アザトリシクロ［４．３．１．０4,9］デカン−７−アミン；
９−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−１０−アザトリシクロ［４．４．１．０5,10］ウンデカン−８−アミン；
９−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−３−チア−１０−アザトリシクロ−［４．４．１．０5,10］ウンデカン−８−アミン；
８−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−９−アザトリシクロ［４．３．１．０4,9］デカン−７−アミン；
５，６−ペンタメチレン−２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−キヌクリヂン；
５，６−トリメチレン−２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−キヌクリヂン；
９−ベンズヒドリル−Ｎ−（（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−メチル）−３−オキサ−１０−アザトリシクロ−［４．４．１．０5,10］ウンデカン−３−アミン；
８−ベンズヒドリル−Ｎ−（（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−メチル）−７−アザトリシクロ−［４．４．１．０5,10］ウンデカン−９−アミン；及び
２−ベンズヒドリル−Ｎ−（（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−メチル）−１−アザバイシクロ−［３．２．２］ノナン−３−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イル］メチルアミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ヂ−フェニルメチル−１−アザバイシクロ［２．２．２］−オクタン−３−アミン；及び
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−第三−ブチル−２−メトキシフェニル）−メチル−２−ヂフェニルメチル−１−アザバイシクロ［２．２．２］−オクタン−３−アミン；
及びそれらの医薬として許容される塩から成る群から選ばれる、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＮＲＰＡ化合物及び上記制吐／抗悪心剤は実質的に同時に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
コリン性機能の調節及び炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含む）、過敏性腸管症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性外側硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、心臓性不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺、化学物質依存及び嗜癖（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又は嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多梗塞痴呆、年齢関連認識低下、小欠神癲癇を含む癲癇、アルツハイマー型（ＡＤ）の老年性痴呆、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥活動亢進障害（ＡＤＨＤ）及びツレット症候群から選ばれる障害又は状態の治療のための医薬組成物であって、哺乳類に：
（ａ）ＮＲＰＡ化合物又はその医薬として許容される塩；
（ｂ）制吐／抗悪心剤又はその医薬として許容される塩；
（ｃ）医薬として許容される担体
を投与することを含み、ここで（ａ）及び（ｂ）は上記組成物を上記障害及び状態の治療において有効にさせる量で存在する、前記医薬組成物。
【請求項１３】
炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含む）、過敏性腸管症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性外側硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、心臓性不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺、化学物質依存及び嗜癖（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又は嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多梗塞痴呆、年齢関連認識低下、小欠神癲癇を含む癲癇、アルツハイマー型（ＡＤ）の老年性痴呆、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥活動亢進障害（ＡＤＨＤ）及びツレット症候群から成る群から選ばれる障害又は状態の治療方法であって、哺乳類に：
（ａ）ＮＲＰＡ化合物又はその医薬として許容される塩；
（ｂ）制吐／抗悪心剤又はその医薬として許容される塩を投与することを含み；及び、ここで、上記活性剤（ａ）及び（ｂ）は上記２の成分の組み合わせを上記障害及び状態の治療において有効にさせる量で投与される、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は制吐／抗悪心剤及び医薬として許容される担体と共にニコチン受容体部分アゴニスト化合物を含む哺乳類におけるコリン性機能の調節のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書中に含まれるニコチン受容体部分アゴニスト（ＮＲＰＡｓ）はアリール融合アザポリ環状化合物である。ＮＲＰＡｓは本明細書中に示されるものに限定されない。上記用語ＮＲＰＡは哺乳類の組織において神経ニコチンアセチルコリン特異的受容体部位で結合し、そして部分アゴニスト応答を誘発する全ての化学化合物をいう。部分アゴニスト応答は、ここで、ある機能分析において部分的な又は不完全な機能作用を意味すると定義される。さらに、部分アゴニストはその完全なアゴニストの活性を妨害する能力によりある程度アンタゴニスト活性をも示すであろう（Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｒ．Ｓ．， Ｍｅｙｅｒ，  Ｊ．Ｓ．  ＆  Ｑｕｅｎｚｅｒ，  Ｌ．Ｆ．  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １９９７；  Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃ．  Ｉｎｃ．）。本発明は嘔吐及び／又は腹痛の如き望まれない副作用の発生及び重篤さにおける減少と共に、炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含む）、過敏性腸管症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性外側硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、心臓性不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺、化学物質依存及び嗜癖（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又は嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多梗塞痴呆、年齢関連認識低下、小欠神癲癇を含む癲癇、アルツハイマー型（ＡＤ）の老年性痴呆、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥活動亢進障害（ＡＤＨＤ）及びツレット症候群について哺乳類（例えば、ヒト）を治療するのに使用されうる。
【０００３】
本発明は悪心なしにコリン性機能の調節をもたらすＮＲＰＡｓ及び制吐／抗悪心剤の組み合わせの使用にも関する。上記組み合わせはＮＲＰＡｓ単独よりも改善された治療的典型を提供するであろう。
【０００４】
ＮＲＰＡｓの制吐／抗悪心剤と共の組み合わせは炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含む）、過敏性腸管症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性外側硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、心臓性不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺、化学物質依存及び嗜癖（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又は嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多梗塞痴呆、年齢関連認識低下、小欠神癲癇を含む癲癇、アルツハイマー型（ＡＤ）の老年性痴呆、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥活動亢進障害（ＡＤＨＤ）及びツレット症候群の治療において有用であろうと期待される。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要約
本発明は（ａ）ＮＲＰＡ化合物又はその医薬として許容される塩；（ｂ）制吐／抗悪心剤；及び（ｃ）医薬として許容される担体を含む哺乳類におけるコリン性機能の調節に有用な医薬組成物に関し；ここで、上記活性成分（ａ）及び（ｂ）は炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含む）、過敏性腸管症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性外側硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、心臓性不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺、化学物質依存及び嗜癖（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又は嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多梗塞痴呆、年齢関連認識低下、小欠神癲癇を含む癲癇、アルツハイマー型（ＡＤ）の老年性痴呆、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥活動亢進障害（ＡＤＨＤ）及びツレット症候群から選ばれる状態又は障害の治療において上記組成物を有効にさせる量で存在する。
【０００６】
上記アリール融合アザポリ環状化合物は：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１．２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−ヴィニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
【０００７】
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１．５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
【０００８】
９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
【０００９】
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（３，５−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２，４−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２，５−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
【００１０】
６−メチル−５−オキソ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
５−オキソ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４，５−ヂフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
【００１１】
６−メチル−５−チア−５−ヂオキサ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
【００１２】
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
【００１３】
１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
【００１４】
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール；
７−メチル−５−オキサ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；
４，５−ヂクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；
【００１５】
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
【００１６】
５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，６−ヂメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−（トリフルオロメチル）−７−チア−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
【００１７】
６，７−ヂメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−オキサ−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５−メチル−７−オキサ−６，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
【００１８】
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
７−メチル−５−オキサ−６，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４，５−ヂフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５，６−ヂフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
【００１９】
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−オール；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
【００２０】
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール；
４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン並びにそれらの医薬として許容される塩及びそれらの光学異性体から選ばれる。
【００２１】
好ましくは、上記アリール融合アザポリ環状化合物は：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
【００２２】
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−チア−５−ヂオキサ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
【００２３】
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
【００２４】
５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０．2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０．2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０．2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；
【００２５】
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０．2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０．2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
【００２６】
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５，６−ヂフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール
及びそれらの医薬として許容される塩及びそれらの光学異性体から選ばれる。
【００２７】
上記制吐／抗悪心剤は：ビズマスサブサリシレート（Ｐｅｐｔｏ−Ｂｉｓｍｏｌ）、クロルプロマジン（Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ）、デキストロース／レヴロース／リン酸（Ｅｍｅｔｒｏｌ）、ヂメンヒドリネート（Ｄｒａｍａｍｉｎｅ）、ヂフェンヒドラミン（Ｂｅｎａｄｒｙｌ）、ドラセトロン（Ａｎｚｅｍｅｔ）、ドロナビノール（Ｍａｒｉｎｏｌ）、グラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ）、ヒドロキシジン（Ａｔａｒａｘ／Ｖｉｓｔａｒｉｌ）、メクリジン（Ａｎｔｉｖｅｒｔ／Ｂｏｎｉｎｅ）、メルトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、パーフェナジン（Ｔｒｉｌａｆｏｎ）、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ）、プロメタジン（Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ）、スコポラミン（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ  Ｓｃｏｐ）、トリメソベンズアミド（Ｔｉｇａｎ）から成る群から選ばれる。
【００２８】
他の制吐／抗悪心剤は：
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−第三−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（−５−第三−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
２−（ヂフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）メチル−１−アザバイシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
【００２９】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−第三−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ヂフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシベンジル）−アミノピペリヂン；又は
【００３０】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）］アミノピペリヂン；
３−［Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ］−５，６−ヂメチル−２−フェニルピローリヂン；
３−［Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノ］−４，５−ヂメチル−２−フェニルピローリヂン；
３−（２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
３−（２−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
３−（２−ヂフルオロメトキシ−５−フェニルベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
３−（５−シクロプロピルメトキシ−２−ヂフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
【００３１】
３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−ピペリヂン；
３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリ−フルオロメトキシフェニル）ピペリヂン；
２−フェニル−３−（５−ｎ−プロピル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−ピペリヂン；
３−（５−イソプロピル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
【００３２】
３−（５−エチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリヂン；
３−（５−第二−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリヂン；
３−（５−ヂフルオロメトキシ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリヂン；
３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピローリヂン；
３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルホモピペリヂン；
２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノピローリヂン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピペリヂン−３−イル）−アミン；
５−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリヂン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
【００３３】
（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリヂン−３−イル）−アミン；
２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノホモピペリヂン；
３−［２，５−ビス−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリヂン；
２−フェニル−３−（３−トリフルオロメトキシベンジル）アミノピペリヂン；
２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノピペリヂン；
【００３４】
１−（５，６−ヂフルオロヘキシル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
１−（６−ヒドロキシヘキシル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
３−フェニル−４−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−アザバイシクロ［３．３．０］オクタン；
４−ベンズヒドリル−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−３−アザバイシクロ［４．１．０］ヘプタン；
４−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザバイシクロ［４．４．０］デカン；
２−フェニル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノキヌクリヂン；
８−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−９−アザトリシクロ［４．３．１．０4,9］デカン−７−アミン；
９−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−１０−アザトリシクロ［４．４．１．０5,10］ウンデカン−８−アミン；
９−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−３−チア−１０−アザトリシクロ−［４．４．１．０5,10］ウンデカン−８−アミン；
【００３５】
８−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−９−アザトリシクロ［４．３．１．０4,9］デカン−７−アミン；
５，６−ペンタメチレン−２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−キヌクリヂン；
５，６−トリメチレン−２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−キヌクリヂン；
９−ベンズヒドリル−Ｎ−（（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−メチル）−３−オキサ−１０−アザトリシクロ−［４．４．１．０5,10］ウンデカン−３−アミン；
８−ベンズヒドリル−Ｎ−（（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−メチル）−７−アザトリシクロ−［４．４．１．０5,10］ウンデカン−９−アミン；及び
２−ベンズヒドリル−Ｎ−（（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−メチル）−１−アザバイシクロ−［３．２．２］ノナン−３−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イル］メチルアミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ヂ−フェニルメチル−１−アザバイシクロ［２．２．２］−オクタン−３−アミン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピペリヂン−３−イル）−アミン；
（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリヂン−３−イル）−アミン；及び
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−第三−ブチル−２−メトキシフェニル）−メチル−２−ヂフェニルメチル−１−アザバイシクロ［２．２．２］−オクタン−３−アミン；
及びそれらの医薬として許容される塩から成る群から選ばれる。
【００３６】
上記医薬組成物は炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含む）、過敏性腸管症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性外側硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、心臓性不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺、化学物質依存及び嗜癖（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又は嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多梗塞痴呆、年齢関連認識低下、小欠神癲癇を含む癲癇、アルツハイマー型（ＡＤ）の老年性痴呆、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥活動亢進障害（ＡＤＨＤ）及びツレット症候群から選ばれる障害又は状態を患う患者においてコリン性機能を調節することにおいて有用である。
【００３７】
本発明の他の局面は上記哺乳類にある量の（ａ）ＮＲＰＡ化合物又はその医薬として許容される塩；及び（ｂ）制吐／抗悪心剤を投与することを含む哺乳類におけるコリン性機能の調節方法であって；ここで、上記活性成分（ａ）及び（ｂ）は炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含む）、過敏性腸管症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性外側硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、心臓性不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺、化学物質依存及び嗜癖（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又は嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多梗塞痴呆、年齢関連認識低下、小欠神癲癇を含む癲癇、アルツハイマー型（ＡＤ）の老年性痴呆、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥活動亢進障害（ＡＤＨＤ）及びツレット症候群から選ばれる障害又は状態を患う患者においてコリン性機能を調節することにおいて上記２の成分の組み合わせを有効にさせる量で投与される。
【００３８】
上記アリール融合アザポリ環状化合物は：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−ヴィニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
【００３９】
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
【００４０】
９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
【００４１】
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
【００４２】
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（３，５−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２，４−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２，５−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−オキソ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
５−オキソ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
【００４３】
４，５−ヂフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−５−チア−５−ヂオキサ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
【００４４】
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
【００４５】
６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
【００４６】
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４−クロロ−１０−アザテトラシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール；
７−メチル−５−オキサ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；
４，５−ヂクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
【００４７】
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
【００４８】
６−メチル−７−チア−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，６−ヂメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
【００４９】
６−（トリフルオロメチル）−７−チア−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６，７−ヂメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−オキサ−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
【００５０】
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５−メチル−７−オキサ−６，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
７−メチル−５−オキサ−６，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４，５−ヂフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
【００５１】
４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５，６−ヂフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
【００５２】
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−オール；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール；
４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン及び
それらの医薬として許容される塩及びそれらの光学異性体から選ばれる。
【００５３】
好ましくは、上記アリール融合アザポリ環状化合物は：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ヂフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
【００５４】
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ヂアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−チア−５−ヂオキサ−６，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
【００５５】
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ヂアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
【００５６】
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
【００５７】
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ヂメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ヂアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５，６−ヂフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール
及びそれらの医薬として許容される塩及びそれらの光学異性体から選ばれる。
【００５８】
上記制吐／抗悪心剤は：ビズマスサブサリシレート（Ｐｅｐｔｏ−Ｂｉｓｍｏｌ）、クロルプロマジン（Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ）、デキストロース／レヴロース／リン酸（Ｅｍｅｔｒｏｌ）、ヂメンヒドリネート（Ｄｒａｍａｍｉｎｅ）、ヂフェンヒドラミン（Ｂｅｎａｄｒｙｌ）、ドラセトロン（Ａｎｚｅｍｅｔ）、ドロナビノール（Ｍａｒｉｎｏｌ）、グラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ）、ヒドロキシジン（Ａｔａｒａｘ／Ｖｉｓｔａｒｉｌ）、メクリジン（Ａｎｔｉｖｅｒｔ／Ｂｏｎｉｎｅ）、メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、パーフェナジン（Ｔｒｉｌａｆｏｎ）、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ）、プロメタジン（Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ）、スコポラミン（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ  Ｓｃｏｐ）、トリメソベンズアミド（Ｔｉｇａｎ）から成る群から選ばれる。
【００５９】
他の制吐／抗悪心剤は：
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−第三−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリヂン；
【００６０】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（−５−第三−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
２−（ヂフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）メチル−１−アザバイシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−第三−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
【００６１】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ヂフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシベンジル）−アミノピペリヂン；又は
（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）］アミノピペリヂン；
３−［Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ］−５，５−ヂメチル−２−フェニルピローリヂン；
３−［Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノ］−４，５−ヂメチル−２−フェニルピローリヂン；
３−（２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
３−（２−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
【００６２】
３−（２−ヂフルオロメトキシ−５−フェニルベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
３−（５−シクロプロピルメトキシ−２−ヂフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−ピペリヂン；
３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリ−フルオロメトキシフェニル）ピペリヂン；
２−フェニル−３−（５−ｎ−プロピル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−ピペリヂン；
【００６３】
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピペリヂン−３−イル）−アミン；
５−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリヂン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリヂン−３−イル）−アミン；
３−（５−イソプロピル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
３−（５−エチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
３−（５−第二−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
【００６４】
３−（５−ヂフルオロメトキシ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピローリヂン；
３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルホモピペリヂン；
２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロ−ベンジル）アミノピローリヂン；
２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノホモピペリヂン；
【００６５】
３−［２，５−ビス−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリヂン；
２−フェニル−３−（３−トリフルオロメトキシベンジル）アミノピペリヂン；
１−（５，６−ヂフルオロヘキシル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
１−（６−ヒドロキシヘキシル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリヂン；
３−フェニル−４−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−アザバイシクロ［３．３．０］オクタン；
４−ベンズヒドリル−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−３−アザバイシクロ［４．１．０］ヘプタン；
４−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザバイシクロ［４．４．０］デカン；
【００６６】
２−フェニル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノキヌクリヂン；
８−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−９−アザトリシクロ［４．３．１．０4,9］デカン−７−アミン；
９−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−１０−アザトリシクロ［４．４．１．０5,10］ウンデカン−８−アミン；
９−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−３−チア−１０−アザトリシクロ−［４．４．１．０5,10］ウンデカン−８−アミン；
【００６７】
８−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−９−アザトリシクロ［４．３．１．０4,9］デカン−７−アミン；
５，６−ペンタメチレン−２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−キヌクリヂン；
５，６−トリメチレン−２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−キヌクリヂン；
９−ベンズヒドリル−Ｎ−（（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−メチル）−３−オキサ−１０−アザトリシクロ−［４．４．１．０5,10］ウンデカン−３−アミン；
８−ベンズヒドリル−Ｎ−（（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−メチル）−７−アザトリシクロ−［４．４．１．０5,10］ウンデカン−９−アミン；及び
２−ベンズヒドリル−Ｎ−（（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−メチル）−１−アザバイシクロ−［３．２．２］ノナン−３−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イル］メチルアミノ−２−フェニルピペリヂン；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ヂ−フェニルメチル−１−アザバイシクロ［２．２．２］−オクタン−３−アミン；及び
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−第三−ブチル−２−メトキシフェニル）−メチル−２−ヂフェニルメチル−１−アザバイシクロ［２．２．２］−オクタン−３−アミン；
及びそれらの医薬として許容される塩から成る群から選ばれる。
【００６８】
上記医薬組成物は炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含む）、過敏性腸管症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性外側硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、心臓性不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺、化学物質依存及び嗜癖（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又は嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多梗塞痴呆、年齢関連認識低下、小欠神癲癇を含む癲癇、アルツハイマー型（ＡＤ）の老年性痴呆、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥活動亢進障害（ＡＤＨＤ）及びツレット症候群から選ばれる障害又は状態を患う患者においてコリン性機能を調節するために使用される。
【００６９】
上記方法はコリン作動性調節に有効な量の（ａ）ＮＲＰＡ化合物又はその医薬として許容される塩；（ｂ）制吐／抗悪心薬又はその医薬として許容される塩及び医薬として許容される担体を含む上記医薬組成物を哺乳類に投与することを含む。上記医薬組成物においては、（ａ）及び（ｂ）は上記組成物を上記に挙げる障害又は状態の治療において有効にさせる量で存在する。
【００７０】
炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含む）、過敏性腸管症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性外側硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、心臓性不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺、化学物質依存及び嗜癖（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又は嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多梗塞痴呆、年齢関連認識低下、小欠神癲癇を含む癲癇、アルツハイマー型（ＡＤ）の老年性痴呆、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥活動亢進障害（ＡＤＨＤ）及びツレット症候群から選ばれる障害又は状態の治療方法は哺乳類に（ａ）ＮＲＰＡ化合物又はその医薬として許容される塩；（ｂ）制吐／抗悪心薬を投与することを含み；ここで、上記活性剤において上記（ａ）及び（ｂ）は上記２の成分の組み合わせを上記疾患又は状態の治療において有効にさせる量で投与される。
【００７１】
上記用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」は、本明細書中で使用されるとき、防御の（例えば、予防の）及び緩和の処置を含む。
【００７２】
当業者は本発明に係るいくつかの化合物は特定の立体化学又は幾何学配置で存在しうる１以上の原子を含み、立体異性体及び配置異性体を生ずるであろうことを認識するであろう。全ての上記異性体及びそれらの混合物は本発明に含まれる。本発明に係る化合物の水和物も含まれる。
【００７３】
当業者は本発明において挙げられるヘテロ原子を含む置換基のいくつかの組み合わせは生理学的条件下でより安定でないであろう化合物（例えば、アセタール又はアミナール結合を含むもの）を定義することを認識するであろう。したがって、上記化合物はより好ましくない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７４】
発明の詳細な説明
ＮＲＰＡ化合物、それらの光学異性体又は上記化合物の医薬として許容される塩は本発明において使用されうる。ＮＲＰＡ化合物は神経ニコチン受容体部位に結合し、そして部分的アゴニスト応答を発揮する化学化合物である。
【００７５】
上記に挙げる特定のＮＲＰＡ化合物は、本発明に係る方法及び医薬組成物において使用されることができ、例えば、本明細書中に援用される、ＷＯ９８１８７９８、ＷＯ９９３５１３１−Ａ１及びＷＯ９９５５６８０−Ａ１中に示される方法により、化学分野において知られる方法により作られる。本発明に係る化合物を作出するために有用ないくつかの調製方法は遠隔機能基（すなわち、第一アミン、第二アミン、カルボキシル）の保護を必要としうる。上記保護の必要性は遠隔機能基の性質及び調製方法の条件に因り変化するであろう。上記保護の必要性は当業者により容易に決定され、そして上記に引用される出願において慎重に示される実施例において示される。本発明において使用されるＮＲＰＡ化合物のための出発物質及び試薬も容易に入手可能である又は有機合成の慣用の方法を用いて当業者により容易に合成されうる。本明細書中で使用されるいくつかの化合物は天然に見られる化合物に関連し又は由来し、そしてしたがって、多くの上記化合物は商業的に入手可能である若しくは文献において報告される又は上記文献において報告される方法により他の通常入手可能な物質から容易に調製される。
【００７６】
上記抗悪心／制吐剤は２００１年３月３日出願の米国特許出願０９／８４８０６９号中に示されるように調製されうる。
【００７７】
本発明に係る方法及び医薬組成物において使用されうる制吐／抗悪心剤の他の例はそれらの全てをそれらを全体として本明細書中に援用する、以下の引用文献中に言及されるものである：１９９２年１１月１１日発行の米国特許第５，１６２，３３９号；１９９３年８月３日発行の米国特許第５，２３２，９２９号；１９９２年１１月２６日公開の国際特許出願ＷＯ  ９２／２０６７６；１９９３年１月７日公開の国際特許出願ＷＯ  ９３／００３３１；米国特許第５，７７３，４５０号、１９９２年１２月１０日公開の国際特許出願ＷＯ  ９２／２１６７７；１９９３年１月７日公開の国際特許出願ＷＯ  ９３／００３３０；
【００７８】
１９９３年４月１日公開の国際特許出願ＷＯ  ９３／０６０９９；１９９３年５月２７日公開の国際特許出願ＷＯ  ９３／１００７３；１９９２年４月１６日公開の国際特許出願ＷＯ  ９２／０６０７９；１９９２年７月２３日公開の国際特許出願ＷＯ  ９２／１２１５１；１９９２年９月１７日公開の国際特許出願ＷＯ  ９２／１５５８５；１９９３年５月２７日公開の国際特許出願ＷＯ  ９３／１００７３；１９９３年９月３０日公開の国際特許出願ＷＯ  ９３／１９０６４；１９９４年４月２８日公開の国際特許出願ＷＯ  ９４／０８９９７；１９９４年３月３日公開の国際特許出願ＷＯ  ９４／０４４９６；１９９２年１２月１０日出願の米国特許出願第９８８，６５３号；
【００７９】
１９９３年３月４日出願の米国特許出願第０２６，３８２号；１９９３年９月１７日出願の米国特許出願第１２３，３０６号、及び１９９３年６月４日出願の米国特許出願第０７２，６２９号。全ての上記国際特許出願は米国を指定し、そしてＰＣＴの米国受理官庁に出願された：１９９２年８月１９日公開の欧州特許出願ＥＰ４９９，３１３；１９９２年１２月３０日公開の欧州特許出願ＥＰ５２０，５５５；１９９３年１月１３日公開の欧州特許出願ＥＰ５２２，８０８；
【００８０】
１９９３年２月２４日公開の欧州特許出願ＥＰ５２８，４９５；１９９３年７月２２日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ  ９３／１４０８４；１９９３年１月２１日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ  ９３／０１１６９；１９９３年１月２１日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ  ９３／０１１６５；１９９３年１月２１日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ  ９３／０１１５９；１９９２年１１月２６日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９２／２０６６１；１９９２年１２月１２日公開の欧州特許出願ＥＰ  ５１７，５８９；１９９１年５月２２日公開の欧州特許出願ＥＰ４２８，４３４；１９９０年３月２８日公開の欧州特許出願ＥＰ３６０，３９０；１９９５年７月２０日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ  ９５／１９３４４；１９９５年９月８日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ  ９５／２３８１０；１９９５年８月３日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ  ９５／２０５７５；及び１９９５年１０月２６日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ  ９５／２８４１８及び１９９５年３月２０日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ  ９５／０８５４９。
【００８１】
追加の既知の抗悪心／制吐化合物は本発明において有用である。それらは、非限定的に、ビズマスサブサリシレート（Ｐｅｐｔｏ−Ｂｉｓｍｏｌ）、クロルプロマジン（Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ）、デキストロース／レヴロース／リン酸（Ｅｍｅｔｒｏｌ）、ヂメンヒドリネート（Ｄｒａｍａｍｉｎｅ）、ヂフェンヒドラミン（Ｂｅｎａｄｒｙｌ）、ドラセトロン（Ａｎｚｅｍｅｔ）、ドロナビノール（Ｍａｒｉｎｏｌ）、グラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ）、ヒドロキシジン（Ａｔａｒａｘ／Ｖｉｓｔａｒｉｌ）、メクリジン（Ａｎｔｉｖｅｒｔ／Ｂｏｎｉｎｅ）、メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、パーフェナジン（Ｔｒｉｌａｆｏｎ）、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ）、プロメタジン（Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ）、スコポラミン（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ  Ｓｃｏｐ）及びトリメソベンズアミド（Ｔｉｇａｎ）を含む。
【００８２】
一般的に、本発明に係る化合物は、特に本明細書中に含まれる記載に照らして、化学分野において知られる方法を含む方法により作られる。
【００８３】
本発明に係る化合物を作出するのに有用ないくつかの調製方法は遠隔機能基（すなわち、第一アミン、第二アミン、カルボキシル）の保護を必要としうる。上記保護の必要性は上記遠隔機能基の性質及び上記調製方法の条件に因り変化するであろう。上記保護の必要性は当業者に容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的な記述については、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１を参照のこと。本発明に係る化合物のための出発物質及び試薬も容易に入手可能である又は有機合成の慣用の方法を用いて当業者により容易に合成されうる。例えば、本明細書中で使用される多くの化合物は、大きな科学的興味及び商業的必要性があり、そしてしたがって多くの上記化合物が商業的に入手可能である若しくは文献において報告される又は上記文献において報告される方法により他の通常入手可能な物質から容易に調製される、天然に見られる化合物に関連する又は由来する。
【００８４】
本発明に係るいくつかのＮＲＰＡ化合物は生理学的条件下でイオン化可能である。したがって、例えば、本発明に係るいくつかの化合物は酸性であり、そしてそれらは医薬として許容される陽イオンと塩を形成する。全ての上記塩は本発明の範囲内にあり、そしてそれらは慣用の方法により調製されうる。例えば、それらは、好適なように、水性、非水性又は部分的に水性媒体中で、通常化学量論的な割合で上記酸性及び塩基性基を接触させることにより単純に調製されうる。上記塩は、好適なように、ろ過により、非溶媒での沈殿、続いてろ過により、上記溶媒の蒸発により又は水性溶液の場合には、凍結乾燥により回収される。
【００８５】
さらに、本発明に係るいくつかの化合物は塩基性であり、そしてそれらは医薬として許容される陰イオンと塩を形成する。全ての上記塩は本発明の範囲内にあり、そしてそれらは慣用の方法により調製されうる。例えば、それらは、好適なように、水性、非水性又は部分的に水性媒体中で、通常化学量論的な割合で上記酸性及び塩基性基を接触させることにより単純に調製されうる。上記塩は、好適なように、ろ過により、非溶媒での沈殿、続いてろ過により、上記溶媒の蒸発により又は水性溶液の場合には、凍結乾燥により回収される。
【００８６】
さらに、本発明に係る化合物が水和物又は溶媒和物を形成するとき、それらも本発明の範囲内にある。
【００８７】
ニコチン性剤は悪心及び嘔吐を誘導することが知られる（Ｒ．Ｂ．  Ｂａｒｌｏｗ，  Ｌ．Ｊ．  ＭｃＬｅｏｄ，  Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３５，  １６１，（１９６９））。これらの効果の改良は哺乳類においてニコチン性剤及び特にＮＲＰＡｓの耐性並びにそれゆえＮＲＰＡ剤の治療効率を改善するであろう。
ＡＤＨＤ哺乳類（例えば、ヒト）の治療において医薬剤として本発明において使用されるＮＲＰＡ化合物の利用は慣用の分析及び、特に以下に示される分析において、本発明に係る化合物の活性により決定される。上記分析は本発明に係る化合物の活性がそれら自体の間及び他の既知の化合物の活性と比較されうる方法をも提供する。これらの比較の結果は上記疾患の治療のためにヒトを含む、哺乳類において投与値を決定するのに有用である。
【００８８】
生物学的分析
手順
ニコチン受容体結合分析。  ニコチンの特異的受容体部位への結合の抑制における活性化合物の効果はＬｉｐｐｉｅｌｌｏ，  Ｐ．Ｍ．  ａｎｄ  Ｆｅｍａｎｄｅｓ，  Ｋ．Ｇ．（ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｌ−［3Ｈ］Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｏ  Ａ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍ．，  ２９．  ４４８−５４，（１９８６））ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｄ．Ｊ．  ａｎｄ  Ａｍｅｒｉｃ，  Ｓ．Ｐ．  （ｉｎ  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  3Ｈ−Ｃｙｓｔｉｓｉｎｅ，  3Ｈ−Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｎｄ  3Ｈ−Ｍｅｔｈｙｌｃａｒｍｂａｍｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．，  ２５３，  ２６１−６７（１９９４））の方法の改変である以下の手順により決定される。
【００８９】
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒからの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜３００ｇ）をつるしたステンレススチールワイアケージ内において群で飼い、そして１２時間明／暗周期（７ａ．ｍ．−７ｐ．ｍ．光期間）で維持した。それらは標準のＰｕｒｉｎａ  Ｒａｔ食餌及び水をａｄ  ｌｉｂｉｔｕｍで受けた。上記ラットを断頭により殺した。脳を断頭に続いてただちに除去した。膜をＬｉｐｐｉｅｌｌｏ  ａｎｄ  Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ（Ｍｏｌｅｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，  ２９，  ４４８−４５４，  （１９８６））の方法にしたがっていくつかの改変を伴って脳組織から調製した。脳全体を除去し、氷冷緩衝液ですすぎ、そして３０秒間、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（商標）を６に設定して用いて１０倍量の緩衝液（ｗ／ｖ）中で０°でホモジェナイズした。上記緩衝液は室温で７．５のｐＨの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌから成る。上記ホモジェネートを遠心分離（１０分間；５０，０００×ｇ；０°〜４℃）により沈殿させた。上記上清を注ぎ捨て、そして上記膜をＰｏｌｙｔｒｏｎでおだやかに再懸濁し、そして再び遠心分離した（１０分間；５０，０００×ｇ；０〜４℃）。上記第二の遠心分離後、上記膜を１．０ｇ／１００ｍＬの濃度で分析緩衝液中に再懸濁した。上記標準分析緩衝液の組成は５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ，  １２０ｍＭ  ＮａＣｌ，  ５ｍＭ  ＫＣｌ，  ２ｍＭ  ＭｇＣｌ2，  ２ｍＭ  ＣａＣｌ2であり、そして室温で７．４のｐＨを有する。
【００９０】
通常の分析をボロシリケートガラス試験管内で行った。上記分析混合物は典型的に１．０ｍＬの最終インキュベーション容積中で０．９ｍｇの膜タンパク質から成る。それぞれのセット中の管はそれぞれ、５０μＬの媒体、ブランク又は試験化合物溶液を含む、３セットの管を準備した。それぞれの管に分析緩衝液中の２００μＬの［3Ｈ］−ニコチン、続いて７５０μＬの膜懸濁物を加えた。それぞれの管内のニコチンの最終濃度は０．９ｎＭであった。上記ブランク内のシチシンの最終濃度は１μＭであった。上記媒体は５０ｍＬの水当たり３０μＬの１Ｎ酢酸を含む脱イオン水から成った。上記試験化合物及びシチシンは媒体中に溶解された。分析を上記管への膜懸濁物の添加後ヴォルテックスにより開始した。上記サンプルを凍らせた振騰水浴中で０°〜４℃でインキュベートした。インキュベーションをＢｒａｎｄｅｌ（商標）ｍｕｌｔｉ−ｍａｎｉｆｏｌｄ組織ハーベスターを用いてＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂ（商標）ガラス繊維フィルターを通して吸引下で速いろ過により停止した。上記分析混合物のはじめろ過に続いて、フィルターを氷冷分析緩衝液（それぞれ５ｍ）で２回洗浄した。上記フィルターをその後計測バイアル中に置き、そして放射活性の定量の前に２０ｍｌのＲｅａｄｙ  Ｓａｆｅ（商標）（Ｂｅｃｋｍａｎ）で激しく混合した。サンプルを４０〜５０％効率でＬＫＢ  Ｗａｌｌａｃｈ  Ｒａｃｋｂｅｔａ（商標）液体シンチレーションカウンター内で計測した。全ての決定は三重であった。
【００９１】
計算：  上記膜への特異的結合（Ｃ）は媒体のみ及び膜を含むサンプル中の総結合（Ａ）及び上記膜及びシチシンを含むサンプル中の非特異的結合（Ｂ）の差である、すなわち、
【００９２】
特異的結合＝（Ｃ）＝（Ａ）−（Ｂ）。
【００９３】
上記試験化合物の存在下の特異的結合（Ｅ）は試験化合物の存在下での総結合（Ｄ）及び非特異的結合（Ｂ）の差である、すなわち、（Ｅ）＝（Ｄ）−（Ｂ）。
【００９４】
％阻害＝（１−（（Ｅ）／（Ｃ））×１００。
【００９５】
上記分析において試験された本発明に係る化合物は１０μＭ未満のＩＣ50値を示した。
【００９６】
ドパミンターンオーバー：  ラットにｓ．ｃ．又はｐ．ｏ．（胃管栄養）で注入し、そしてその後１又は２時間後に断頭した。側坐核をすぐに切開し（２ｍｍスライス、４℃、０．３２Ｍスクロース中）、０．１Ｎ過塩素酸中に置き、そしてその後ホモジェナイズした。遠心分離後、１０μＬの上清をＨＰＬＣ−ＥＣＤにより分析した。ドパミン（ＤＡ）のターンオーバー／利用をＤＡへの代謝（［ＤＯＰＡＣ］＋［ＨＶＡ］）の組織濃度の割合として計算し、コントロールのパーセントとして表した。
【００９７】
制吐／抗悪心剤の分析
本発明において使用される制吐／抗悪心化合物の医薬剤としての利用は以下に示されるように計測されうる。
雄フェレット（６５０〜１４１０ｇ）を一晩絶食させ又は絶食させず、そして化合物又は媒体（水）のいずれかを投与する。化合物を０．０１〜１０．０ｍｇ／ｋｇの用量及び５〜２５ｍｌ／ｋｇの投与容積で経口で、皮下で又は十二指腸内で与える。
拮抗研究のために、オンダンセトロン（０．１〜１ｍｇ／ｋｇ）又は媒体（塩水又は滅菌水）をさまざまな用量でｓ．ｃ．で−３０〜−５分化合物で投与する。ＣｕＳＯ4（１２．５ｍｇ／ｋｇ；５ｍｌ／ｋｇ）を陽性コントロールとして用いる。
【００９８】
十二指腸内投与研究のために、フェレットを少なくとも研究前の７日に十二指腸内にカテーテルを外科的に埋め込む。上記カテーテルは胸郭の側背の面上で皮下で血管アクセスポートに結合される。十二指腸内カテーテルは化合物又はＣｕＳＯ4  ｉ．ｄ．の投与の前及び後に約１．５ｍｌの塩水でフラッシュされる。十二指腸内ポートは実験が終わった後３ｍｌの塩水でフラッシュする。
【００９９】
研究は、それぞれのフェレットが１週当たり１の処置及び研究当たり１処置のみを受ける、ランダム化されたクロスオーバー研究デザインを利用する。投与に続いて、フェレットを６０分間の観察期間の間ポリカーボネートケージ（１９″×１０  １／２″×８″）中に置く。以下のものが加点される：（１）１以上の腹の動きが見られることを伴う生産的嘔吐、（２）上記動物にむかつき及び開口表示に関連する複数の腹の動きがある非生産的嘔吐、又は（３）上記動物に息の詰まり又はのどの詰まりの音を伴う開口表示を有する腹の動き又は肩の動きがある非生産的嘔吐。注意されるべきのどの詰まりを伴う追加の行為は（１）前足で口の上を掻くこと、及び（２）前足で口の横をつかむことである。動物はホームケージ内で嘔吐の兆候について１日をとおして定期的にチェックされる。フェレットを化合物又は媒体の投与前約２０分間実験ケージ内に置く。それぞれの研究の総期間は４週の処置であり、そして５週目にそれぞれのフェレットは麻酔され、そして血液を心臓穿刺により回収する。血液を遠心分離し、そして血漿を化合物暴露の決定のために分離する。
【０１００】
むかつきの平均及び総数の計算は応答動物のみを含む。むかつき及び嘔吐の総数＃は投与後６０分以内に計測される。
【０１０１】
ＮＲＰＡ化合物及び制吐／抗悪心剤の組み合わせは悪心の効果的な制御を伴う増大した効果をもたらすであろう。さらに、上記組み合わせはより高い、より効果的な用量のＮＰＲＡ剤が投与されることを許し、より少ない副作用（又はより高い治療指標）を伴ってより大きな効果をもたらす。
【０１０２】
これらの比較の結果は上記疾患の治療のための、ヒトを含む哺乳類における投与値を決定するのに有用である。
【０１０３】
本発明に係る組成物の投与は本発明に係る化合物を体系的に及び／又は局所的にデリバリーするいずれかの方法を介しうる。これらの方法は経口経路及び経皮経路等を含む。一般的に、本発明に係る化合物は経口で投与されるが、非経口投与が使用されうる（例えば、静脈内、筋内、皮下又は髄質内）。本発明に係る２の異なる化合物は同時に又はどんな順番でも連続して共投与されうる、又は医薬として許容される担体中の上記に示されるＮＲＰＡ化合物及び上記に示される制吐／悪心剤を含む単一の医薬組成物が投与されうる。
【０１０４】
投与される化合物の量及び時間は、もちろん、医師の判断に基づくであろう。したがって、患者ごとの変化のために、以下に与えられる用量はガイドラインであり、そして医師は、医師が個々の患者に適切であると考える上記活性を達成する剤の用量を滴定しうる。所望される活性の程度を考慮して、医師は、他の疾患の存在（例えば、心血管の）はもちろん、認識機能、患者の年齢、前に存在する疾患の存在の如きさまざまな因子の平衡保たなければならない。以下の節は本発明に係るさまざまな成分についての好ましい用量範囲を提供する（７０ｋｇの平均ヒト体重に基づいて）。
【０１０５】
一般的に、上記ＮＲＰＡ化合物についての効果的な用量は０．００１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１０６】
一般的に、制吐／抗悪心剤についての効果的な用量は以下のとおりである：
ビズマスサブサリシレート（Ｐｅｐｔｏ−Ｂｉｓｍｏｌ）、３〜６０ｍｇ／ｋｇ／日
クロルプロマジン（Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ）、０．１〜６ｍｇ／ｋｇ／日
デキストロース／レヴロース／リン酸（Ｅｍｅｔｒｏｌ）、１〜１０テーブルスプーン／日
ヂメンヒドリネート（Ｄｒａｍａｍｉｎｅ）、０．１〜６ｍｇ／ｋｇ／日
ヂフェンヒドラミン（Ｂｅｎａｄｒｙｌ）、０．１〜２ｍｇ／ｋｇ／日
ドラセトロン（Ａｎｚｅｍｅｔ）、０．１〜１．８ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ総用量まで。
ドロナビノール（Ｍａｒｉｎｏｌ）、０．０５〜０．３ｍｇ／ｋｇ／日
グラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ）、０．００１〜０．０３ｍｇ／ｋｇ／日
ヒドロキシジン（Ａｔａｒａｘ／Ｖｉｓｔａｒｉｌ）、０．１〜６ｍｇ／ｋｇ／日
メクリジン（Ａｎｔｉｖｅｒｔ／Ｂｏｎｉｎｅ）、０．１〜１．５ｍｇ／ｋｇ／日
メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ）、０．１〜２ｍｇ／ｋｇ／日
【０１０７】
オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、０．０１〜０．３４ｍｇ／ｋｇ／日
パーフェナジン（Ｔｒｉｌａｆｏｎ）、０．０１〜０．２３ｍｇ／ｋｇ／日
プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ）、０．０５〜６ｍｇ／ｋｇ／日
プロメタジン（Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ）、０．１〜１．５ｍｇ／ｋｇ／日
スコポラミン（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ  Ｓｃｏｐ）、１．０〜５．０μｇ／ｋｇ／日
トリメソベンズアミド（Ｔｉｇａｎ）１．０〜１４．３ｍｇ／ｋｇ／日
【０１０８】
一般的に、列挙される他の制吐／抗悪心剤についての効果的な用量は以下のとおりである：これらの化合物は一日当たり約５．０ｍｇ〜約１５００ｍｇまでの範囲の用量で最も好ましく投与されるが、変形は治療される患者の体重及び状態並びに選択される特定の投与経路に因り必然的に起こるであろう。しかしながら、１日当たり体重ｋｇ当たり約０．０７ｍｇ〜約２１ｍｇの範囲内である用量値は最も好ましく使用される。変形はしかしながら、選択される医薬調剤の型及び上記投与が実行される時間及び間隔はもちろん、処置される動物の種及び前記医薬へのその個々の応答に因り、起こりうる。いくつかの場合には、前記範囲の下限より低い投与値が十分以上であることができ、その一方で、他の場合には、より大きな用量が１日をとおした投与ためにいくつかの小用量にはじめに分けられて提供されて、より大きな用量がいかなる有害な副作用を起こすことなしに使用されうる。
【０１０９】
本発明に係る組成物は一般的に医薬として許容される媒体又は希釈剤を伴って、少なくとも１の本発明に係る化合物を含む医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明に係る化合物はいかなる慣用の経口、非経口又は経皮投与形態でも個々に又は共に投与されうる。
【０１１０】
経口投与のために、医薬組成物は溶液、懸濁物、錠剤、ピル、カプセル、粉末等の形態をとりうる。クエン酸ナトリウム、カルシウムカーボネート及びリン酸カルシウムの如きさまざまな賦形剤を含む錠剤はデンプン及び好ましくはジャガイモ又はタピオカデンプン及びいくつかの複合体シリカの如きさまざまな崩壊剤と共に、ポリヴィニルピローリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアの如き結合剤と共に使用される。さらに、ステアリン酸マグネシム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクの如き潤滑剤はしばしば錠剤化目的のために非常に有用である。同様の型の固体組成物はやわらかい又はかたい充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用される；この関係における好ましい材料は高分子量ポリエチレングリコールに加えて、ラクトース又は乳糖を含む。水性懸濁物及び／又はエリキシル剤が経口投与に所望されるとき、本発明に係る化合物は水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらのさまざまな組み合わせの如き希釈剤に加えて、さまざまな甘味剤、香味剤、着色剤、乳化剤及び／又は懸濁剤と混合されうる。
【０１１１】
非経口投与の目的のために、上記対応する水溶性塩の滅菌水性溶液に加えて、ゴマ又はピーナッツ油中又は水性プロピレングリコール中の溶液が使用されうる。上記水性溶液は、必要であれば、好適に緩衝されうる、そして上記液体希釈剤は十分な塩水又はグルコースではじめに等張にされる。これらの水溶液は静脈内、筋内、皮下及び腹腔内注入目的に特に好適である。この関係において、使用される滅菌水性媒体は全て当業者に周知の標準の技術により容易に入手可能である。
【０１１２】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、希釈滅菌、水性又は部分的に水性溶液（通常約０．１％〜５％濃度で）が、そうでなければ上記非経口溶液と同様に、調製される。
【０１１３】
一定量の活性成分を有するさまざまな医薬組成物の調製方法は当業者に知られている又はこの開示に照らして明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｅｒ，  Ｐａ．，  １５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７５）を参照のこと。
【０１１４】
本発明にしたがう医薬組成物は０．１％〜９５％の本発明に係る化合物、好ましくは１％〜７０％を含みうる。いかなる場合においても、投与されるべき組成物又は調剤は、処置される患者の疾患／状態の治療に有効な量の一定量の本発明に係る化合物を含むであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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