(57)【要約】【化１】2004525078.tif 000016本発明は、治療剤、例えば眼圧降下剤としての、シクロペンタンヘプタン（テン）酸、２−チオカルバモイルオキシおよびカルバモイルオキシの使用に関する。本発明に使用される化合物は、式（Ｉ）［式中、波線は、αまたはβ配置を表し；破線は、二重結合または単結合を表し；Ｚは、ＯまたはＳであり；Ａｒは、４〜１０個の炭素原子を有するアリールまたはヘテロアリール基、および該アリールまたはへテロアリール基の置換誘導体から成る群から選択され；ｎは、０、または１〜４の整数であり；ｘおよびｙは、１または０であり、但し、ｘが１であるとき、ｙは０であり、ｘが０であるとき、ｙは１であるものとし；Ｒ１は、水素、または６個までの炭素原子を有する低級アルキル基または置換低級アルキル基であり；Ｘは、−ＯＲ１および−Ｎ（Ｒ１）２から成る群から選択され；Ｙは、＝Ｏであるか、または２水素基、およびそれの９および／または１１エステル］で示される化合物、および／または該化合物の医薬的に許容される塩および／またはエステルである。
2004525078.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高眼圧を有する哺乳動物に、式Ｉ：
【化１】
2004525078.tif 000010
［式中、
波線は、αまたはβ配置を表し；
破線は、二重結合または単結合を表し；
Ａｒは、４〜１０個の炭素原子を有するアリールまたはヘテロアリール基、または該アリールまたはへテロアリール基の置換誘導体であり；
ｎは、０、または１〜４の整数であり；
ｘおよびｙは、１または０であり、但し、ｘが１であるとき、ｙは０であり、ｘが０であるとき、ｙは１であり；
Ｒ１は、水素、または６個までの炭素原子を有する低級アルキル基または置換低級アルキル基であり；
Ｘは、−ＯＲ１および−Ｎ（Ｒ１）２から成る群から選択され；
Ｙは、＝Ｏであるか、または２水素基、およびそれの９および／または１１エステルである］。
で示される化合物および／または該化合物の医薬的に許容される塩および／またはエステルの治療有効量を投与することを含んで成る、高眼圧の治療法。
【請求項２】
低級アルキル、アリールまたはヘテロアリール基上の置換基は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ＣＯＲ１、ＣＯＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ１、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＯ２およびＣＮから成る群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該化合物は、式ＩＩ：
【化２】
2004525078.tif 000011
［式中、
ｎは、０あるいは１、２または４であり；
Ｃ−８、Ｃ−９およびＣ−１１位置における陰影線は、α配置を示し；
Ｃ−１２位置における三角形は、β配置を示す］
で示される化合物である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｙは、＝Ｏである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ａｒは、フェニル、フリルおよびチエニルから成る群から選択される請求項４に記載の方法。
【請求項６】
該化合物は、式ＩＩＩ：
【化３】
2004525078.tif 000012
で示される請求項３に記載の方法。
【請求項７】
Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ２Ｈ５またはＮＨＣ２Ｈ４ＯＨである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｙは＝Ｏであり、ＸはＯＨである請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｙは＝Ｏであり、ＸはＮＨ２、ＮＨＣ２Ｈ５またはＮＨＣ２Ｈ４ＯＨである請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
該化合物は、
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−ベンジルチオカルバモイルオキシメチル−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプト−５−エン酸、
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−ベンジルカルバモイルオキシメチル−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプト−５−エン酸、
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−フェニルカルバモイルオキシメチルシクロペンチル）ヘプト−５−エン酸、
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（２−チオフェン−２−イルエチルカルバモイルオキシメチル）シクロペンチル］ヘプト−５−エン酸、
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−ブチルチオカルバモイルオキシメチル−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプト−５−エン酸、
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（３−クロロベンジルチオカルバモイルオキシメチル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプト−５−エン酸、
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルベンジルカルバモイルオキシメチル）シクロペンチル］ヘプト−５−エン酸、
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルベンジルチオカルバモイルオキシメチル）シクロペンチル］ヘプト−５−エン酸、
（３−クロロベンジル）チオカルバミン酸Ｏ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｚ）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ヘキサ−２−エニル］シクロペンチルメチル｝エステル、
（３−クロロベンジル）チオカルバミン酸Ｏ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（Ｚ）−６−エチルカルバモイルヘキサ−２−エニル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチルメチル］エステル、および
（３−クロロベンジル）チオカルバミン酸Ｏ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（Ｚ）−６−カルバモイルヘキサ−２−エニル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチルメチル］エステル
からなる群から選択される請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容されるそれの塩の治療有効量を、非毒性の眼科的に許容される液体賦形剤と一緒に含んで成り、計量投与に好適な容器に充填された眼用液剤。
【請求項１２】
該化合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物である請求項１１の記載の眼用液剤。
【請求項１３】
含まれている含有物を計量形態で小出しするように適合させた容器、および容器中に含まれている、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容されるそれの塩を非毒性の眼科的に許容される液体賦形剤と混合した眼用液剤を含んでなる医薬製品。
【請求項１４】
該化合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物である請求項１１の記載の医薬製品。
【請求項１５】
式Ｉ：
【化４】
2004525078.tif 000013
［式中、
波線は、αまたはβ配置を表し；
破線は、二重結合または単結合を表し；
Ａｒは、４〜１０個の炭素原子を有するアリールまたはヘテロアリール基、または該アリールまたはへテロアリール基の置換誘導体であり；
ｎは、０、または１〜４の整数であり；
ｘおよびｙは、１または０であり、但し、ｘが１であるとき、ｙは０であり、ｘが０であるとき、ｙは１であり；
Ｒ１は、水素、または６個までの炭素原子を有する低級アルキル基または置換低級アルキル基であり；
Ｘは、−ＯＲ１および−Ｎ（Ｒ１）２から成る群から選択され；
Ｙは、＝Ｏであるか、または２水素基、およびそれの９および／または１１エステルである］
で示される化合物および／または該化合物の医薬的に許容される塩および／またはエステル。
【請求項１６】
式ＩＩ：
【化５】
2004525078.tif 000014
［式中、
ｎは、０あるいは１、２または４であり；
Ｃ−８、Ｃ−９およびＣ−１１位置における陰影線は、α配置を示し；
Ｃ−１２位置における三角形は、β配置を示す］
で示される化合物である請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＩＩ：
【化６】
2004525078.tif 000015
で示される化合物である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ２Ｈ５またはＮＨＣ２Ｈ４ＯＨである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙは＝Ｏであり、ＸはＯＨである請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙは＝Ｏであり、ＸはＮＨ２、ＮＨＣ２Ｈ５またはＮＨＣ２Ｈ４ＯＨである請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−ベンジルチオカルバモイルオキシメチル−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプト−５−エン酸、
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−ベンジルカルバモイルオキシメチル−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプト−５−エン酸、
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−フェニルカルバモイルオキシメチルシクロペンチル）ヘプト−５−エン酸、
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（２−チオフェン−２−イルエチルカルバモイルオキシメチル）シクロペンチル］ヘプト−５−エン酸、
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−ブチルチオカルバモイルオキシメチル−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプト−５−エン酸、
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（３−クロロベンジルチオカルバモイルオキシメチル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプト−５−エン酸、
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルベンジルカルバモイルオキシメチル）シクロペンチル］ヘプト−５−エン酸、
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルベンジルチオカルバモイルオキシメチル）シクロペンチル］ヘプト−５−エン酸、
（３−クロロベンジル）チオカルバミン酸Ｏ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｚ）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ヘキサ−２−エニル］シクロペンチルメチル｝エステル、
（３−クロロベンジル）チオカルバミン酸Ｏ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（Ｚ）−６−エチルカルバモイルヘキサ−２−エニル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチルメチル］エステル、および
（３−クロロベンジル）チオカルバミン酸Ｏ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（Ｚ）−６−カルバモイルヘキサ−２−エニル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチルメチル］エステル
である請求項１７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、１位置においてヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノおよびアミド基で置換されていてもよいシクロペンタンヘプタン酸、２−チオカルバモイルオキシおよび２−カルバモイルオキシ化合物に関する。これらの化合物は、有効な眼圧降下剤であり、緑内障の治療に特に適している。
【０００２】
（背景技術）
関連技術
眼圧降下剤は、手術後およびレーザートラベクレクトミー後の高眼圧エピソード、緑内障のような種々の高眼圧疾患の治療において、および手術前の補助剤（ｐｒｅｓｕｒｇｉｃａｌ  ａｄｊｕｎｃｔｓ）として、有用である。
【０００３】
緑内障は、眼内圧上昇を特徴とする眼の疾患である。緑内障は、その病因に基づいて、原発性または続発性に分類される。例えば、成人における原発緑内障（先天性緑内障）は、開放隅角緑内障あるいは急性または慢性閉塞隅角緑内障である。続発緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大（ｅｎｌａｒｇｅｄ）白内障のような先在する眼疾患に起因する。
【０００４】
原発緑内障の根本原因は解明されていない。眼内圧上昇は、房水流出の閉塞によるものである。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常と考えられるが、房水の排出が妨げられる。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前房は浅く、虹彩角膜角（ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ａｎｇｌｅ）は狭く、また虹彩はシュレム管の入口で小柱網を閉塞する場合がある。瞳孔の拡張は、虹彩根を隅角に押しつけ、瞳孔閉鎖を生じ、このようにして急性発作を引き起こすと考えられる。狭い前房隅角を有する眼は、種々の重症度の急性閉塞隅角緑内障に罹患しやすい。
【０００５】
続発緑内障は、後房から前房、次に、シュレム管への房水の流れの何らかの干渉によって生じる。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を生じることによって房水の流出を妨げ、滲出液で排水路を塞ぐと考えられる。他の一般的な原因は、眼内腫瘍、拡大白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術処置および眼内出血である。
【０００６】
全てのタイプを考慮すると、緑内障は、４０歳以上の人の約２％に発症し、急速な視力喪失に陥る前に、何年間にもわたって漸進的に進行する。手術が必要でない場合、局所ｂ−アドレナリン作用性受容体拮抗薬は慣例的に、緑内障の治療における適切な薬剤とされている。
【０００７】
特定のエイコサノイドおよびそれら誘導体は、眼圧降下活性を有することが報告されており、緑内障治療における使用が勧められている。エイコサノイドおよびそれらの誘導体は、プロスタグランジンおよびそれらの誘導体のような多くの生物学的に重要な化合物を包含する。プロスタグランジンは、下記の構造式で示されるプロスタン酸の誘導体として説明しうる：
【化７】
2004525078.tif 000003
【０００８】
プロスタン酸骨格の構造および脂環式環における置換基に基づいて、種々のプロスタグランジンが既知である。他の分類は、プロスタグランジンの一般型の後に下付きの数値で示される側鎖における不飽和結合の数（例えば、プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２））、およびαまたはβによって示される脂環式環における置換基の配置（例えば、プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α））に基づく。
【０００９】
プロスタグランジンは以前には、強力な眼圧上昇剤であると考えられていたが、過去１０年間に集められた証拠は、いくつかのプロスタグランジンは極めて有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期治療に極めて適していることが示されている（例えば、Ｂｉｔｏ，Ｌ．Ｚ． Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｃｏｈｅｎ，Ｍ．Ｍ．編、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌａ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，１９８５，ｐ．２３１−２５２；およびＢｉｔｏ，Ｌ．Ｚ．，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｌａｕｃｏｍａｓ Ｄｒａｎｃｅ，Ｓ．Ｍ．およびＮｅｕｆｅｌｄ，Ａ．Ｈ．編、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｇｒｕｎｅ＆ Ｓｔｒａｔｔｏｎ，１９８４，ｐ．４７７−５０５参照）。そのようなプロスタグランジンは、ＰＧＦ２α、ＰＧＦ１α、ＰＧＥ２、およびそのような化合物の特定の脂溶性エステル、例えばＣ１〜Ｃ２アルキルエステル、例えば１−イソプロピルエステルを包含する。
【００１０】
正確なメカニズムは解明されていないが、眼内圧のプロスタグランジン誘発減少は、増加したブドウ膜強膜（ｕｖｅｏｓｃｌｅｒａｌ）の流出によって生じることを実験結果は示している（Ｎｉｌｌｓｏｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．（付録），２８４（１９８７））。
【００１１】
ＰＧＦ２αのイソプロピルエステルは、おそらくは角膜へのより有効な浸透の結果として、親化合物より顕著に高い降圧能力を有することが示されている。１９８７年に、この化合物は「これまでに報告された最も有効な眼圧降下剤」であると記載された（例えば、Ｂｉｔｏ，Ｌ．Ｚ．，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１０５，１０３６（１９８７）、およびＳｉｅｂｏｌｄら、Ｐｒｏｄｒｕｇ ５３（１９８９）参照）。
【００１２】
プロスタグランジンは重大な眼内副作用を示さないが、眼表面（結膜）の充血および異物感は、ヒトにおけるそのような化合物、特にＰＧＦ２αおよびそのプロドラッグ、例えば１−イソプロピルエステルの局所眼使用に常に伴う。眼圧上昇に関連した疾患、例えば緑内障の治療における、プロスタグランジンの臨床可能性は、これらの副作用によってかなり制限される。
【００１３】
Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．に譲渡された一連の同時係属中の米国特許出願において、副作用を伴わないかまたはかなり減少した副作用を伴う、増加した眼圧降下活性を有するプロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属中の米国特許出願第５９６４３０号（１９９０年１０月１０日出願）は、特定の１１−アシル−プロスタグランジン、例えば、１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１−イソブチリル、１１−バレリルおよび１１−イソバレリルＰＧＦ２αに関する。眼内圧を減少させる１５−アシルプロスタグランジンは、同時係属中の米国特許出願第１７５４７６号（１９９３年１２月２９日出願）に開示されている。同様に、プロスタグランジンの１１，１５−、９，１５および９，１１−ジエステル、例えば１１，１５−ジピバロイルＰＧＦ２αも、眼圧降下活性を有することが知られている。同時係属中の米国特許出願第３８５６４５号（１９８９年７月７日出願、現米国特許第４９９４２７４号）、第５８４３７０号（１９９０年９月１８日出願、現米国特許第５０２８６２４号）、および第５８５２８４号（１９９０年９月１８日出願、現米国特許第５０３４４１３号）参照。これらの全ての特許出願に開示されている内容は、本発明の開示の一部を構成するものとする。
【００１４】
（発明の開示）
本発明は、高眼圧を有する哺乳動物に治療有効量の下記式Ｉの化合物および／または該化合物の医薬的に許容される塩および／またはエステルを投与することを含んで成る、高眼圧の治療法に関する：
【化８】
2004525078.tif 000004
［式中、
波線は、αまたはβ配置を表し；
破線は、二重結合または単結合を表し；
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ａｒは、４〜１０個の炭素原子を有するアリールまたはヘテロアリール基、例えば、フェニル、フリル、チエニル等、または置換アリールまたは置換へテロアリール基であり；
ｎは、０、または１〜４の整数であり；
ｘおよびｙは、１または０であり、但し、ｘが１であるとき、ｙは０であり、ｘが０であるとき、ｙは１であり；
Ｒ１は、水素、または６個までの炭素原子を有する低級アルキル基または置換低級アルキル基であり；
Ｘは、−ＯＲ１および−Ｎ（Ｒ１）２から成る群から選択され；
Ｙは、＝Ｏであるか、または２水素基、およびそれの９および／または１１エステル、例えば、６個までの炭素原子を有する低級アルキルエステルである］。
特に、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリール基上の置換基は、低級アルキル、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；低級アルキルオキシ、例えばＯＣＨ３；ハロゲン、例えばフルオロ、クロロおよびブロモ；トリフルオロメチル（ＣＦ３）；ＣＯＲ１、例えばＣＯＣＨ３；ＣＯＣＦ３；ＳＯ２ＮＲ１、例えばＳＯ２ＮＨ２；ＮＯ２；ＣＮ等から成る群から選択しうる。
【００１５】
他の面において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）（式中の記号は前記に定義した通りである）の化合物または医薬的に許容されるそれの塩を、非毒性の眼科的に許容される液体賦形剤と一緒に含んで成り、計量投与に好適な容器に充填された眼用液剤に関する。
【００１６】
さらに他の面において、本発明は、含有物を計量形態で小出しするように適合させた容器、および容器中の前記に定義した眼用液剤を含んで成る医薬製品に関する。
【００１７】
最後に、前記の式で示され、下記に開示され、本発明の方法に使用される特定の化合物は新規であり、自明でもない。
【００１８】
本発明は、治療薬、例えば眼圧降下剤としての、シクロペンタンヘプタン（テン）酸、２−チオカルバモイルオキシおよび２−カルバモイルオキシの使用に関する。本発明に使用される化合物は、下記の構造式Ｉで示される：
【化９】
2004525078.tif 000005
［式中の置換基および記号は、前記に定義した通りである］。
炭素５と６との結合（Ｃ−５）上の破線は、単結合または二重結合を示す。２本の実線がＣ−５において使用される場合、二重結合の特定の配置を示す。
【００１９】
本発明化合物の好ましい群は、下記の構造式ＩＩで示される化合物を包含する：
【化１０】
2004525078.tif 000006
［式中、
ｎは、０あるいは１、２または４であり；
Ｃ−８、Ｃ−９およびＣ−１１位置における陰影線は、α配置を示し；
Ｃ−１２位置における三角形は、β配置を示す］。
好ましくはＹは、＝Ｏである。
より好ましくは、Ａｒは、フェニル、フリルおよびチエニルから成る群から選択される。
【００２０】
他の好ましい群は、下記の式ＩＩＩで示される化合物を包含する。
【化１１】
2004525078.tif 000007
【００２１】
式ＩＩＩの化合物において、好ましくは、Ｘは−ＯＲ１またはＮ（Ｒ１）２であり、Ｙは＝Ｏであり、例えば、１−位置はカルボン酸またはカルボキシルアミド基である。
好ましくは、Ｒ１は、Ｈである。
好ましくは、ｎは、０、１、２または４である。
好ましくは、Ａｒは、フェニル、チエニル、クロロフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルである。
好ましくは、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ２Ｈ５またはＮＨＣ２Ｈ４ＯＨである。
好ましくは、Ｙは、＝Ｏである。
【００２２】
前記の本発明化合物は、当分野において既知の方法によるか、または下記の実施例によって製造しうる。下記の化合物は、特に好ましい代表的な本発明化合物である：
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−ベンジルチオカルバモイルオキシメチル−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプト−５−エン酸；
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−ベンジルカルバモイルオキシメチル−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプト−５−エン酸；
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−フェニルカルバモイルオキシメチルシクロペンチル）ヘプト−５−エン酸；
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（２−チオフェン−２−イルエチルカルバモイルオキシメチル）シクロペンチル］ヘプト−５−エン酸；
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−ブチルチオカルバモイルオキシメチル−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプト−５−エン酸；
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（３−クロロベンジルチオカルバモイルオキシメチル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプト−５−エン酸；
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルベンジルカルバモイルオキシメチル）シクロペンチル］ヘプト−５−エン酸；
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルベンジルチオカルバモイルオキシメチル）シクロペンチル］ヘプト−５−エン酸；
（３−クロロベンジル）チオカルバミン酸Ｏ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｚ）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ヘキサ−２−エニル］シクロペンチルメチル｝エステル；
（３−クロロベンジル）チオカルバミン酸Ｏ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（Ｚ）−６−エチルカルバモイルヘキサ−２−エニル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチルメチル］エステル；
（３−クロロベンジル）チオカルバミン酸Ｏ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（Ｚ）−６−カルバモイルヘキサ−２−エニル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチルメチル］エステル。
【００２３】
医薬的に許容される塩は、親化合物の活性を保持し、投与された人および投与された状況において、有害なまたは好ましくない作用を与えないあらゆる塩である。特に重要なのは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛のような、無機イオンを使用して形成される塩である。
【００２４】
医薬組成物は、活性成分としての、少なくとも１つの本発明化合物、または医薬的に許容されるそれの酸付加塩の治療有効量と、眼用に許容される一般的な医薬賦形剤とを合わし、局所眼使用に好適な単位投与形態を形成することによって、製造しうる。治療有効量は、液体配合物において、一般に約０．０００１％〜約５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００１％〜約１．０％（ｗ／ｖ）である。
【００２５】
眼使用に関して、生理食塩水を主要賦形剤として使用して溶液を製造するのが好ましい。そのような眼用液剤のｐＨは、適切な緩衝剤系を使用して６．５〜７．２に維持するのが好ましい。配合物は、一般的な医薬的に許容される防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有しうる。
【００２６】
本発明の医薬組成物に使用しうる好ましい防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するがそれらに限定されない。好ましい界面活性剤は、例えばＴｗｅｅｎ  ８０である。種々の好ましい賦形剤も、本発明の眼用製剤に使用しうる。これら賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を包含するがそれらに限定されない。
【００２７】
張度調節剤は、必要であるかまたは好都合である場合に添加しうる。それらは、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するがそれらに限定されず、他のあらゆる好適な眼用に許容される張度調節剤を使用しうる。
【００２８】
得られる調製物が眼用に許容される限り、種々の緩衝剤およびｐＨ調節手段を使用しうる。従って、緩衝剤は、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、燐酸緩衝剤およびホウ酸緩衝剤を包含する。必要であれば、酸または塩基を使用して、これらの調製物のｐＨを調節しうる。
【００２９】
同様の傾向において、本発明に使用される眼用に許容される酸化防止剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するがそれらに限定されない。
【００３０】
眼用調製物に含有しうる他の賦形剤成分は、キレート化剤である。好ましいキレート化剤はエデンテート・二ナトリウム（ｅｄｅｎｔａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）であるが、他のキレート化剤をそれの代わりに、またはそれと一緒に使用することもできる。
【００３１】
成分は一般に下記の量で使用される：
2004525078.tif 000008
【００３２】
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療される疾患に依存し、適切な投与量の選択は充分に当業者の知識の範囲である。
【００３３】
本発明の眼用配合物は、スポイト付き容器のような計量投与に好適な形態に充填して、眼への投与を容易にするのが有利である。滴下投与に好適な容器は、好適な不活性、非毒性プラスチック材料から一般に製造され、一般に約０．５〜１５ｍＬの溶液を含有する。
【００３４】
同じ番号は同じ化合物を意味する図１の反応式において概要が記載されている下記の非制限的実施例によって、本発明をさらに例示する。
【００３５】
【実施例】
実施例１
メチル７−［フェニルカルバモイルオキシメチル−３，５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプト−５−エノエート（２ａ）
フェニルイソシアネート（６８μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７６．５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびアルコール１（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、２３℃で添加した。１６時間後、反応物を、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標記化合物を得た。
【００３６】
実施例２
メチル７−［３，５−ジヒドロキシ−２−フェニルカルバモイルオキシメチルシクロペンチル］ペプト−５−エノエート（３ａ）
上で得られたビス−ＴＨＰエーテル２ａおよびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）溶液を、２３℃で１２時間攪拌した。溶媒を減圧除去した、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機部分を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物２０８ｍｇ（２工程の間で９３％）を得た。
【００３７】
実施例３
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−フェニルカルバモイルオキシメチルシクロペンチル）ヘプト−５−エン酸（４ａ）
エステル３ａ（６４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．５Ｎ水溶液０．６６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）混合液を２３℃で１２時間攪拌した。反応物を、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を、塩水（２回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により、標記化合物５５．３ｍｇ（９０％）を得た。
【００３８】
実施例４
メチル７−［２−ベンジルカルバモイルオキシメチル−３，５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル］ヘプト−５−エノエート（２ｂ）
２ａについて記載した手順に従って、アルコール１（２７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（８３．６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびベンジルイソシアネート（９９．３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の反応により、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製後に、標記化合物１８２．６ｍｇ（５１％）を得た。
【００３９】
実施例５
メチル７−［２−ベンジルカルバモイルオキシメチル−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプト−５−エノエート（３ｂ）
３ａについて記載した手順に従って、ビス−ＴＨＰエーテル２ｂ（２４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の反応により、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製後に、標記化合物１５３．１ｍｇ（９０％）を得た。
【００４０】
実施例６
７−［２−ベンジルカルバモイルオキシメチル−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプト−５−エン酸（４ｂ）
４ａについて記載した手順に従って、エステル３ｂ（４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．５Ｎ水溶液０．４０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の反応により、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）による精製後に、標記化合物３５．６ｍｇ（９２％）を得た。
【００４１】
実施例７
メチル７−［２−ベンジルチオカルバモイルオキシメチル−３，５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプト−５−エノエート（２ｃ）  ２ａについて記載した手順に従って、アルコール１（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１５３．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびベンジルチオイソシアネート（０．１４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）の反応により、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製後に、標記化合物３８０．３ｍｇ（９５％）を得た。
【００４２】
実施例８
メチル７−［２−ベンジルチオカルバモイルオキシメチル−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプト−５−エノエート（３ｃ）
３ａについて記載した手順に従って、ビス−ＴＨＰエーテル２ｃ（３８０．３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の反応により、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製後に、標記化合物２４６．４ｍｇ（９１％）を得た。
【００４３】
実施例９
７−［２−ベンジルチオカルバモイルオキシメチル−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプト−５−エン酸（４ｃ）
４ａについて記載した手順に従って、エステル３ｃ（６０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．５Ｎ水溶液０．５７ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の反応により、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）による精製後に、標記化合物９．７ｍｇ（１７％）を得た。
【００４４】
実施例１０
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（２−チオフェン−２−イルエチルカルバモイルオキシメチル）−シクロペンチル］ヘプト−５−エン酸（４ｄ）
アルコール１から４ａへの転化について実施例１、２および３に記載した手順に従って、（２−チオフェン−２−イルエチルイミノ）エテノンを使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）による精製後に、標記化合物８０ｍｇを得た。
【００４５】
実施例１１
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−ブチルチオカルバモイルオキシメチル−３，５ −ジヒドロキシシクロペンチル）−ヘプト−５−エン酸（４ｅ）
アルコール１から４ａへの転化について実施例１、２および３に記載した手順に従って、還流ＴＨＦ中で（ブチルイミノ）エテンチオンを使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）による精製後に、標記化合物２０ｍｇを得た。
【００４６】
実施例１２
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（３−クロロベンジルチオカルバモイルオキシメチル）−３，５ −ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプト−５−エン酸（４ｆ）
アルコール１から４ａへの転化について実施例１、２および３に記載した手順に従って、還流ＴＨＦ中で（３−シクロベンジルイミノ）エテンチオンを使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）による精製後に、標記化合物３０．５ｍｇを得た。
【００４７】
実施例１３
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルベンジルカルバモイルオキシメチル）シクロペンチル］ヘプト−５−エン酸（４ｇ）
アルコール１から４ａへの転化について実施例１、２および３に記載した手順に従って、（３−トリフルオロメチルベンジルイミノ）エテノンを使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）による精製後に、標記化合物２０ｍｇを得た。
【００４８】
実施例１４
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルベンジルチオカルバモイルオキシメチル）シクロペンチル］ヘプト−５−エン酸（４ｈ）
アルコール１から４ａへの転化について実施例１、２および３に記載した手順に従って、還流ＴＨＦ中で（３−トリフルオロメチルベンジルイミノ）エテンチオンを使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）による精製後に、標記化合物２２．７ｍｇを得た。
【００４９】
実施例１５
（Ｚ）−７−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロベンジルチオカルバモイルオキシメチル）−３，５ −ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプト−５−エン酸アリルエステル（６）
（３−クロロベンジルイミノ）エテンチオン（８２６．６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、アルコール５（７１７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３４５．５ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加し、２４時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、標記化合物６１４ｍｇ（６３％）を得た。
【００５０】
実施例１６
（Ｚ）−７−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（３−クロロベンジルチオカルバモイルオキシメチル）−３，５ −ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプト−５−エン酸（７）
エステル６（６１４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）溶液を、２３℃で７２時間攪拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、および減圧下で濃縮し、標記化合物４３０ｍｇを得た。
【００５１】
実施例１７
（３−クロロベンジル）チオカルバミン酸Ｏ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（Ｚ）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）へキサ−２−エニル］−３，５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロペンチルメチル］エステル（８ａ）
酸７（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（１１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、エタノールアミン（７．２μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、１２時間、室温に温めた。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ、次いで１９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製し、標記化合物４０ｍｇを得た。
【００５２】
実施例１８
（３−クロロベンジル）チオカルバミン酸Ｏ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３，５
−ジヒドロキシ−２−［（Ｚ）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）へキサ−２−エニル］シクロペンチルメチル｝エステル（９ａ）
ビス−ＴＨＰエーテル８ａ（４０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（５ｍｇ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液を２３℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃの後に９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製し、標記化合物２０ｍｇを得た。
【００５３】
実施例１９
（３−クロロベンジル）チオカルバミン酸Ｏ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（Ｚ）−６−エチルカルバモイルへキサ−２−エニル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチルメチル］エステル（９ｂ）
実施例１７および１８に記載の手順に従って、エチルアミンを使用して、酸７を標記化合物３０ｍｇに転化した。
【００５４】
実施例２０
（３−クロロベンジル）チオカルバミン酸Ｏ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［（Ｚ）−６−カルバモイルへキサ−２−エニル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチルメチル］エステル（９ｃ）
実施例１７および１８に記載の手順に従って、アンモニアを使用して、酸７を標記化合物１０ｍｇに転化した。
【００５５】
以下説明するインビトロアッセイにおいて、上記化合物のいくつかの活性を試験し、その結果を次表に示す。
【表１】
2004525078.tif 000009
【００５６】
種々のプロスタノイド受容体の活性を、分離した平滑筋標品で、インビトロで測定した。分離したネコ虹彩括約筋の収縮として、ＦＰ−活性を測定した。分離したウサギ頚静脈の平滑筋の弛緩として、唯一のＰＧＦ２α−感受性受容体を有するように見える標品の活性（ＦＰＶＡＳＣと仮称）を、測定した。分離したネズミ胸大動脈輪の収縮として、ＴＰ血管収縮神経活性を測定した。
【００５７】
他の適用可能な処置対象は、骨粗鬆症、便秘、腎疾患、生殖器機能障害、脱毛症、糖尿病、癌、および免疫調節の疾患である。
ウサギ頸静脈標品の血管内皮に関連するＦＰ受容体（ＦＰと仮称）においても、多くの例が顕著な活性を示す。そのような剤は血管拡張剤であり得るので、高血圧症、および組織血流の悪化する疾患において有効であり得る。そのような疾患には、全身性高血圧、アンギナ、卒中、網膜血管疾患、跛行、レイノー病、糖尿病、および肺高血圧症が包含されるが、それらに限定されるものではない。
【００５８】
眼圧に対する本発明化合物の効果を図３および４にも示す。化合物を、０．１％ポリソルベート８０および１０ｍＭＴＲＩＳ塩基を含有する賦形剤中に記載の濃度で製剤化した。イヌの眼表面に２５μｌを投与し、他方の眼には対照として賦形剤を投与した。圧平空気眼圧測定により眼圧を測定した。薬物投与直前および６時間後にイヌの眼圧を測定した。実施例９および１２の化合物の両方で、眼圧が降下した。
【００５９】
本発明の化合物は、急性心筋梗塞、血栓症、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患、欝血性心不全、および狭心症を包含する種々の病理生理学的疾患の処置にも有用であり得る。そのような場合、血管を拡張することによって症状を軽減するいずれの方法で化合物を投与してもよい。例えば、経口、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮または口腔内投与を行い得る。
【００６０】
本発明の化合物は、単独で、または他の既知の血管拡張剤と組み合わせて使用し得る。
本発明の化合物は、適当な基剤（例えば白色ワセリン、鉱油、ワセリンおよびラノリンアルコール）中、活性成分含量約０．１０〜１０％の軟膏に調製し得る。他の適当な基剤は、当業者に自明である。
【００６１】
本発明の医薬製剤は、更なる前記病理生理学的疾患の処置において投与するために、既知の方法によって、例えば（水に溶解または懸濁し得る）化合物を従来の方法で溶解または懸濁させることによって調製する。経口的に使用し得る医薬製剤は、ゼラチン製プッシュフィットカプセル、並びにゼラチンおよび可塑剤（例えばグリセロールまたはソルビトール）から成る密封軟カプセルを包含する。プッシュフィットカプセルは、充填剤（例えばラクトース）、結合剤（例えばデンプン）および／または滑剤（例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム）並びに場合により安定剤と混合し得る、液体形態の活性化合物を含有し得る。軟カプセル中では、活性化合物は適当な液体（例えば緩衝塩溶液）に溶解または懸濁していることが好ましい。更に、安定剤を加え得る。
【００６２】
本発明の医薬製剤は、例えばゼラチンカプセルまたは他の適当な賦形剤中の液体形態で提供することに加えて、活性化合物の薬学的に使用し得る製剤への調製を促進する適当な佐剤を含有し得る。すなわち、経口的に使用する医薬製剤を得るのに、活性化合物溶液を固体担体に付着させ、場合によりその混合物を粉砕し、顆粒混合物を加工し、適当な助剤を加えて（必要に応じて）、錠剤または糖衣錠コアとすることができる。
【００６３】
適当な佐剤は、とりわけ、充填剤、例えば、糖（例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム（例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）、並びに結合剤、例えばデンプン、ペースト（例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプンを用いたもの）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンである。要すれば、上記デンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）を、崩壊剤として加えてもよい。助剤は、特に、流動性調節剤および滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩（例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアには、適当なコーティング（要すれば胃液耐性のもの）を施す。この目的のために、高濃度糖溶液を使用し得る。該溶液は場合により、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液並びに適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有し得る。胃液耐性のコーティングを形成するには、適当なセルロース製剤、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。錠剤または錠剤コーティングに、例えば識別のため、または活性化合物用量組み合わせを指示するために、色素または顔料を加え得る。
【００６４】
静脈内または非経口投与用の適当な製剤は、活性化合物の水溶液を包含する。更に、油性注射用懸濁液として活性化合物懸濁液を投与してもよい。水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を上昇する物質（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランを包含する）を含有し得る。場合により、そのような懸濁液は安定剤をも含有し得る。
【００６５】
以上の記載は、本発明の実施に使用し得る特定の方法および組成物を詳細に説明したもので、好ましい態様を示すものである。しかし、同様の方法で所望の薬理学的性質を有する他の化合物をも合成し得ること、および開示された化合物は、異なる出発物質から異なる化学反応によっても合成し得ることは、当業者には明らかである。同様に、異なる医薬組成物を調製し、使用して、実質的に同様の結果を得ることもできる。すなわち、以上の説明は詳細であり得るが、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではなく、本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ制限される。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例２、３、５、６および８〜１４として特に開示されている本発明の特定化合物の化学合成を示す略図である。
【図２】実施例１７〜２０として特に開示されている本発明の特定の化合物の化学合成を示す略図である。
【図３】実施例９の化合物のＩＯＰ低下作用を示す図である。
【図４】実施例１２の化合物のＩＯＰ低下作用を示す図である。
【図３】
2004525078.tif 000017
【図４】
2004525078.tif 000018
【国際公開パンフレット】
2004525078.tif 000019
2004525078.tif 000020
2004525078.tif 000021
2004525078.tif 000022
2004525078.tif 000023
2004525078.tif 000024
2004525078.tif 000025
2004525078.tif 000026
2004525078.tif 000027
2004525078.tif 000028
2004525078.tif 000029
2004525078.tif 000030
2004525078.tif 000031
2004525078.tif 000032
2004525078.tif 000033
2004525078.tif 000034
2004525078.tif 000035
2004525078.tif 000036
2004525078.tif 000037
2004525078.tif 000038
2004525078.tif 000039
2004525078.tif 000040
2004525078.tif 000041
2004525078.tif 000042
2004525078.tif 000043
2004525078.tif 000044
2004525078.tif 000045
2004525078.tif 000046
2004525078.tif 000047
2004525078.tif 000048
2004525078.tif 000049
2004525078.tif 000050
2004525078.tif 000051
【国際調査報告】
2004525078.tif 000052
2004525078.tif 000053
2004525078.tif 000054