(57)【要約】本発明は、シアニド基を有する新たなブタン酸誘導体、ブタン酸誘導体を含有する薬剤ならびに各種疾病治療用薬剤製造へのブタン酸誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１
【化１】
2004525126.tif 000005
[式中、ａおよびｂは等しいかまたは異なっていてよく、値は０または１であり、
Ｒ１＝−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基であり、
Ｒ２＝−ＯＸ１、−ＳＸ１、−ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ１または−ＣＯＯＸ１であって、Ｘ１＝−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基であり、ｎ＝１−８であり、
Ｒ３＝−ＣＮ、−ＣＯＯ−、−ＣＯＯＸ２、−ＣＯ−Ｘ２、−ＣＯ−ＮＨＸ２であって、
Ｘ２＝−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基であり、
Ｒ４＝＝Ｏ、−ＮＨＹまたは−ＣＯ−ＮＨＺであって、Ｙ＝Ｈ、−ＣＯ−Ｒ（ここでＲ＝Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基または−ＮＨＡであって、Ａ＝ＨまたはＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基である）であり、Ｚ＝フェニル基、ナフチル基、−ハロゲンおよび／または−Ｏ−ハロゲンおよび／またはＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基で置換されたフェニル基または、−ハロゲンおよび／または−Ｏ−ハロゲンおよび／またはＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基で置換されたナフチル基（ここで−ハロゲン＝−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒである）であり、
ＡおよびＢはＣ１およびＣ２の残存炭素原子価数に等しく、
Ｒ３を介して環化がＣ１の後方でＲ２のＸ１およびＲ３のＸ２の脱離下で行われていてよい]の化合物
または前記化合物の生理学的適合性を有する塩を
“腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、変性関節症、軟骨崩壊を伴うリウマチ性同型団疾患、慢性多発性関節炎、関節外傷、固定化に起因する軟骨萎縮、敗血症性ショック、白血球付着障害を伴う疾患、TNF−αの濃度上昇による疾患、悪液質、クローン病、移植後拒絶反応”から成る一群の疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造に使用すること。
【請求項２】
一般式１
【化１】
2004525126.tif 000006
［式中、ａおよびｂは等しいかまたは異なっていてよく、値は０または１であり、
Ｒ１＝−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基であり、
Ｒ２＝−ＯＸ１、−ＳＸ１、−ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ１または−ＣＯＯＸ１であって、Ｘ１＝−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基であり、ｎ＝１−８であり、
Ｒ３＝−ＣＮであり、
Ｒ４＝＝Ｏ、−ＮＨＹまたは−ＣＯ−ＮＨＺであって、Ｙ＝Ｈ、−ＣＯ−Ｒ（ここでＲ＝Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基または−ＮＨＡであって、Ａ＝ＨまたはＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基である）であり、Ｚ＝フェニル基、ナフチル基、−ハロゲンおよび／または−Ｏ−ハロゲンおよび／またはＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基で置換されたフェニル基または、−ハロゲンおよび／または−Ｏ−ハロゲンおよび／またはＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基で置換されたナフチル基（ここで−ハロゲン＝−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒである）であり、
ａおよびｂはＣ１およびＣ２の残存炭素原子価数に等しい］の化合物
または前記化合物の生理学的適合性を有する塩。
【請求項３】
一般式１
【化１】
2004525126.tif 000007
［式中、ａおよびｂは等しいかまたは異なっていてよく、値は０または１であり、
Ｒ１＝−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基であり、
Ｒ２＝−ＯＸ１、−ＳＸ１、−ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ１または−ＣＯＯＸ１であって、Ｘ１＝−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基であり、ｎ＝１−８であり、
Ｒ３＝−ＣＮ、−ＣＯＯ−、−ＣＯＯＸ２、−ＣＯ−Ｘ２、−ＣＯ−ＮＨＸ２であって、
Ｘ２＝−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基であり、
Ｒ４＝＝Ｏ、−ＮＨＹまたは−ＣＯ−ＮＨＺであって、Ｙ＝Ｈ、−ＣＯ−Ｒ（ここでＲ＝Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリ−ル基または−ＮＨＡであって、Ａ＝ＨまたはＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基である）であり、Ｚ＝フェニル基、ナフチル基、−ハロゲンおよび／または−Ｏ−ハロゲンおよび／またはＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基で置換されたフェニル基または、−ハロゲンおよび／または−Ｏ−ハロゲンおよび／またはＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基で置換されたナフチル基（ここで−ハロゲン＝−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒである）であり、
ａおよびｂはＣ１およびＣ２の残存炭素原子価数に等しく、
Ｒ３を介して環化がＣ１の後方でＲ２のＸ１およびＲ３のＸ２の脱離下で行われていてよい］の化合物
または前記化合物の生理学的適合性を有する塩ならびに
少なくとも１つの生理学的適合性を有する助剤および／または賦形剤を含有する薬剤。
【請求項４】
前記の一般式１の化合物とは異なる１つの作用物質を付加的に含有する請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
それぞれの基、すなわち
Ｒ１＝−Ｈ、メチル基またはエチル基であり、
Ｒ２＝−ＯＸ、−ＣＯＯ−または−ＣＯＯＸであって、Ｘ＝−Ｈ、メチル基またはエチル基であり、
Ｒ４＝＝Ｏ、−ＮＨＹであって、Ｙ＝Ｈまたは−ＣＯＲ（ここでＲ＝メチル基、エチル基または−ＮＨＡであって、Ａ＝Ｈ、メチル基またはエチル基である）であるか、または−ＣＯ−ＮＨＺであってＺ＝−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｏ−Ｃｌおよび／または−Ｏ−Ｂｒ置換されたフェニル基である請求項１から４までのいずれかの項に記載の化合物または薬剤およびその使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブタン酸誘導体、前記誘導体を含有する薬剤ならびに各種疾病治療用薬剤製造への前記誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は現在のところ最も頻度の高い死因の一つであり、工業国における癌症例の件数は増加の一途をたどっている。このことはなかんずく、悪性腫瘍が比較的高齢期の疾病の一つであり、種々の感染症の克服に成功した今日にあって、多くの人々がこの年齢期に達しているという事情に起因している。診断法ならびに治療法の分野におけるあらゆる進歩にもかかわらず、最も高い頻度で発生する内蔵癌種について治癒の見込みが２０％を超えることは稀である。目下の段階では、癌性腫瘍を消滅させるかまたはその成長を阻止することは可能であるが、腫瘍細胞を正常細胞へ退行変性させることはまだ達成されていない。治療処置のうち最も重要なものは手術および放射線照射、臓器からの癌細胞の除去である。現在よく使用される対癌化学治療薬、細胞増殖抑止剤も腫瘍細胞の破壊ないし損傷をもたらすにすぎず、また、その作用はほとんどの場合に特異性が非常に低いため、健全な細胞の重大な損傷が同時に生ずることとなる。
【０００３】
一般に腫瘍細胞は健全な細胞とは異なる代謝系、特に解糖系を有している。たとえば解糖に関与するアイソザイム系の変化および腫瘍細胞にかかわるＮＡＤＨ輸送の変化はその典型である。とりわけ解糖系の酵素活性は高まっている。これはまた腫瘍細胞に特有な好気性条件下での高い代謝率も許容する。この点に関する詳細についてはE.アイゲンブロット et.al、Biochemical an Molecular Aspects of Selected Cancers、第２巻、p.311以下、1994年、を参照されたい。
【０００４】
前記文献箇所、E.アイゲンブロット et.al.、Biochemical an Molecular Aspects of Selected Cancers、第2巻、p.311以下、1994年、から、解糖を阻害するためにブドウ糖アナロ−グを使用することが公知である。前記から公知のその他の方途は糖分解アイソザイムの阻害剤を使用することであり、たとえば適切な錯体形成によるか、または錯体形成の阻害によってそれを行うことである。結果として腫瘍細胞はいわば兵糧攻めを受けることになる。ただし前記化合物の問題は、それらの多くが遺伝子毒性を有しおよび／または腫瘍細胞に対する十分な特異性を有していないことである。
【０００５】
炎症性疾患ならびに自己免疫反応に対する新たな作用物質に関連して、文献箇所、U.Man−gold et al.、Eur.J.Biochem.、266:1−9、1999年から、これらの作用物質すなわちレフルノミド誘導体は解糖にも干渉することが知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的たる技術的問題は、癌細胞の増殖と共に腫瘍の成長を阻害しならびに人体の過剰な防衛反応たとえば敗血症性ショック、自己免疫疾患、移植片拒絶反応ならびに急性および慢性の炎症反応を阻止し、しかも同時に、正常な血液細胞、免疫系細胞および組織細胞に対する細胞傷害性が僅少にすぎないかまたは皆無である作用物質を明示することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、前記の技術的問題を解決するために、一般式
【０００８】
【化１】
2004525126.tif 000002
〔式中、ａおよびｂは等しいかまたは異なっていてよく、値は０または１であり、
Ｒ１＝−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基であり、
Ｒ２＝−ＯＸ１、−ＳＸ１、−ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ１または−ＣＯＯＸ１であって、Ｘ１＝−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基であり、ｎ＝１−８であり、
Ｒ３＝−ＣＮ、−ＣＯＯ−、−ＣＯＯＸ２、−ＣＯ−Ｘ２、−ＣＯ−ＮＨＸ２であって、
Ｘ２＝−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基であり、
Ｒ４＝＝Ｏ、−ＮＨＹまたは−CO−NHZであって、Ｙ＝Ｈ、−ＣＯ−R(ここでＲ＝Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基または−NHAであって、Ａ＝ＨまたはＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基である)であり、Ｚ＝フェニル基、ナフチル基、−ハロゲンおよび／または−O−ハロゲンおよび／またはＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基で置換されたフェニル基または、−ハロゲンおよび／または−O−ハロゲンおよび／またはＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基で置換されたナフチル基(ここで−ハロゲン＝−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒである)であり、
ａおよびｂはＣ１およびＣ２の残存炭素原子価数に等しく、
Ｒ３を介して環化がＣ１の後方でＲ２のＸ１およびＲ３のＸ２の脱離下で行われていてよい]の化合物
または前記化合物の生理学的適合性を有する塩を
“腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、変性関節症、軟骨崩壊を伴うリウマチ性同型団疾患、慢性多発性関節炎、関節外傷、固定化に起因する軟骨萎縮、敗血症性ショック、白血球付着障害を伴う疾患、ＴＮＦ−アルファの濃度上昇による疾患、悪液質、クロ−ン病、移植後拒絶反応”から成る一群の疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造に使用することを教示する。
【０００９】
前記定義に該当する若干の物質が直接ならびに他の関連から知られている。ただし、前記定義に該当するその他の物質は新たなものである。そこで本発明はさらに一般式１
【００１０】
【化１】
2004525126.tif 000003
［式中、ａおよびｂは等しいかまたは異なっていてよく、値は０または１であり、
Ｒ１＝−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基であり、
Ｒ２＝−ＯＸ１、−ＳＸ１、−ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ１または−ＣＯＯＸ１であって、Ｘ１＝−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基であり、ｎ＝１−８であり、
Ｒ３＝−ＣＮであり、
Ｒ４＝＝Ｏ、−ＮＨＹまたは−ＣＯ−ＮＨＺであって、Ｙ＝Ｈ、−ＣＯ−Ｒ(ここでＲ＝Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基または−ＮＨＡであって、Ａ＝ＨまたはＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基である)であり、Ｚ＝フェニル基、ナフチル基、−ハロゲンおよび／または−Ｏ−ハロゲンおよび／またはＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基で置換されたフェニル基または、−ハロゲンおよび／または−Ｏ−ハロゲンおよび／またはＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基で置換されたナフチル基(ここで−ハロゲン＝−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒである)であり、
ａおよびｂはＣ１およびＣ２の残存炭素原子価数に等しい]の化合物
または前記化合物の生理学的適合性を有する塩を教示する。
【００１１】
最後に本発明は一般式１
【００１２】
【化１】
2004525126.tif 000004
[式中、ａおよびｂは等しいかまたは異なっていてよく、値は０または１であり、
Ｒ１＝−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基であり、
Ｒ２＝−ＯＸ１、−ＳＸ１、−ＣＯＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＸ１または−ＣＯＯＸ１であって、Ｘ１＝−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基であり、ｎ＝１−８であり、
Ｒ３＝−ＣＮ、−ＣＯＯ−、−ＣＯＯＸ２、−ＣＯ−Ｘ２、−ＣＯ−ＮＨＸ２であって、
Ｘ２＝−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基であり、
Ｒ４＝＝Ｏ、−ＮＨＹまたは−ＣＯ−ＮＨＺであって、Ｙ＝Ｈ、−ＣＯ−Ｒ(ここでＲ＝Ｃ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリ−ル基または−ＮＨＡであって、Ａ＝ＨまたはＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基である）であり、Ｚ＝フェニル基、ナフチル基、−ハロゲンおよび／または−Ｏ−ハロゲンおよび／またはＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリ−ル基で置換されたフェニル基または、−ハロゲンおよび／または−Ｏ−ハロゲンおよび／またはＣ１〜Ｃ１８−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１８−シクロアルキル基またはＣ１〜Ｃ１８−アリール基で置換されたナフチル基（ここで−ハロゲン＝−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒである）であり、
ａおよびｂはＣ１およびＣ２の残存炭素原子価数に等しく、
Ｒ３を介して環化がＣ１の後方でＲ２のＸ１およびＲ３のＸ２の脱離下で行われていてよい]の化合物
または前記化合物の生理学的適合性を有する塩ならびに
少なくとも1つの生理学的適合性を有する助剤および／または賦形剤を含有する薬剤を教示する。
【００１３】
場合により一般式１の化合物につき種々の立体異性体が存在するが、それらはすべて本発明の対象であることは言うまでもない。アルキル基なる語は線状アルキル基および枝分かれアルキル基を包括する。シクロアルキル基なる語は線状または枝分かれ置換基を有するシクロアルキル基も包括する。アリール基なる語はアルキル置換基がアルキル基またはシクロアルキル基であってよいアラルキル基も包括する。
【発明の効果】
【００１４】
驚くべきことに一般式(１)のこの種の1−ブタン酸誘導体は治療上有意な濃度にてインビトロで用量に応じ癌細胞の増殖を阻止し得ることが見出された。その際、テストされた用量範囲ではなんらの細胞傷害作用も確認されなかった。本発明による化合物は、それらの薬理学的特性からして、先に枚挙したその他の疾患の治療および予防にもきわめて適切である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の範囲内で多様で非制限的な実施形態が実現可能である。たとえば本発明による薬剤は前記の定義に該当する複数の異なった化合物を含有することが可能である。さらに本発明による薬剤は一般式１の化合物とは異なる作用物質を付加的に含有することができる。これはコンビネーション製剤である。この場合、使用される種々の作用物質は単一の投与形態に調製されていてよく、つまりそれらの作用物質は混合されて当該投与形態とされていてよい。ただし、種々の作用物質を同種または異種の空間的に分離された投与形態にて調製することも可能である。
【００１６】
本発明による化合物は以下の基を有しているのが好適であり、その際、
Ｒ１＝−Ｈ、メチル基またはエチル基であり、
Ｒ２＝−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−または−ＣＯＯＸであって、Ｘ＝メチル基またはエチル基であり、
Ｒ４＝＝Ｏ、−ＮＨＹであって、Ｙ＝Ｈまたは−ＣＯＲ（ここでＲ＝メチル基、エチル基または−ＮＨＡであって、Ａ＝Ｈ、メチル基またはエチル基である）であるか、または−ＣＯ−ＮＨＺであってＺ＝−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｏ−Ｃｌおよび／または−Ｏ−Ｂｒ置換されたフェニル基である。
【００１７】
以下に一般式１に該当する化合物のうち特に好適な例を記載する。
化合物１：Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝−ＯＨ、Ｒ３＝−ＣＮ、Ｒ４＝−ＮＨ２、ａ＝ｂ＝０。
化合物２：Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝−ＯＨ、Ｒ３＝−ＣＯＯＨ、Ｒ４＝−ＮＨ２、ａ＝ｂ＝０。
化合物３：Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝−ＯＨ、Ｒ３＝−ＣＮ、Ｒ４＝−ＮＨＹ、ａ＝ｂ＝０。
化合物４−６：Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝−ＯＨ、Ｒ３＝−ＣＮ、Ｒ４＝−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４Ｆ（たとえばメタ）、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ６Ｈ３Ｂｒ２（たとえばオルト、メタ）または−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４Ｃｌ（たとえばパラ）、ａ＝ｂ＝０。
化合物７：Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝−ＯＨ、Ｒ３＝−ＣＮ、Ｒ４＝−ＣＯ−ＮＨ−Ｚ、ａ＝ｂ＝０。
化合物８：Ｒ１＝メチル基、Ｒ２＝−ＯＨ、Ｒ３＝−ＣＮ、Ｒ４＝−ＮＨ２、ａ＝ｂ＝０。
化合物９：Ｒ１＝−Ｈ、Ｒ２＝−ＣＯＯ−メチル基、Ｒ３＝−ＣＮ、Ｒ４＝＝Ｏ、ａ＝１、ｂ＝０。
化合物１０：Ｒ１＝−Ｈ、Ｒ２＝−ＣＯＯ−、Ｒ３＝−ＣＯＯＨ、Ｒ４＝＝Ｏ、ａ＝１、ｂ＝０。
化合物１１：Ｒ１＝−Ｈ、Ｒ２＝−ＣＯＯ−、Ｒ３＝−ＣＯＯＨ、Ｒ４＝−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ａ＝ｂ＝１。
化合物１２：Ｒ１＝−Ｈ、Ｒ２＝−ＣＯＯ−、Ｒ３＝−ＣＯＯＨ、Ｒ４＝ＮＨ２、ａ＝ｂ＝１。
化合物１３：Ｒ１＝−Ｈ、Ｒ２＝−ＣＨ２−ＣＯＯ−メチル基、Ｒ３＝−ＣＮ、Ｒ４＝＝Ｏ、ａ＝１、ｂ＝０。
化合物１４：Ｒ１＝−Ｈ、Ｒ２＝ＯＸ１、Ｒ３＝−ＣＯ−Ｘ２、Ｒ４＝ＮＨ２、ａ＝ｂ＝１、Ｘ１およびＸ２は脱離。
化合物１５：Ｒ１＝−Ｈ、Ｒ２＝ＣＯＯＨ、Ｒ３＝ＣＯＯＨ、Ｒ４＝−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ａ＝ｂ＝１。
化合物１６：Ｒ１＝−Ｈ、Ｒ２＝ＯＸ１、Ｒ３＝−ＣＯ−ＮＨＸ２、Ｒ４＝ＮＨ２、ａ＝ｂ＝１、Ｘ１およびＸ２は脱離。
【００１８】
一般式１のイオン性化合物の対イオンとして考えられるのはNa+、K+、Li+、シクロヘキシルアンモニウムまたは塩基性アミノ酸(たとえばリシン、アルギニン、グルタミン)である。
【００１９】
本発明による化合物を用いて製造された医薬は、経口、筋内、関節周囲、関節内、静脈内、腹腔内、皮下または直腸投与することが可能である。
【００２０】
本発明は、一般式１の少なくとも1つの化合物が製剤上適切で生理学的適合性を有する賦形剤および場合によりその他の適切な作用物質、添加物または助剤と共に1つの適切な投与形態にもたらされることを特徴とする医薬製造方法に関する。
【００２１】
適切な固形または液状生薬製剤形態とは、その製造に通例の助剤たとえば賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、滑剤または潤滑剤、香味料、甘味料および溶解助剤が使用される、たとえば顆粒、粉末、糖衣錠、錠剤、(マイクロ)カプセル、座薬、シロップ、ジュ−ス、懸濁液、乳濁液、滴剤または注射液ならびに遅延作用製剤である。
【００２２】
助剤としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニットおよびその他の糖、タルカムパウダー、牛乳蛋白、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、動植物油たとえば肝油、ヒマワリ油、落花生油またはごま油、ポリエチレングリコ−ルおよび溶剤たとえば殺菌された水および一価または多価アルコールたとえばグリセリンを挙げておく。
【００２３】
医薬は投与単位で製造されて投与され、各単位は活性成分として一定用量の本発明による一般式１の化合物を含有しているのが好適である。この用量は固形投与単位たとえば錠剤、カプセル、糖衣錠または座薬の場合には１〜１０００ｍｇ、特に５０〜３００ｍｇであるのが好ましく、アンプルの形の注射液の場合には０．３〜３００ｍｇ、特に１０〜１００ｍｇであるのが好ましい。
【００２４】
体重５０〜１００ｋｇ、たとえば７０ｋｇの体重の成人患者の治療には日投与量として作用物質２０〜１０００ｍｇ、好ましくは１００〜５００ｍｇが適当である。ただし事情に応じこれより高いかまたは低い日投与量が適切なこともある。日投与量の投与は個別投与単位の形かまたは少量の複数の投与単位の形による一回的投与でも、細分された用量を一定間隔で複数回投与する方法でも行うことができる。
【００２５】
以下、本発明を一連の実施例、これらは単に実施形態を表しているにすぎない、に基づいて詳細に説明する。
【実施例１】
【００２６】
化合物、カルボメトキシプロピオニルシアニドがQ.Tang & S.Sen( Tetrahedron Letters 39 1998、p.2249~2252)に準拠して製造された。典型的には、アセトニトリル１０ｍｌに１．７９ｇのＣｕＣＮ（２０ｍＭｏｌ）を溶かした溶液に１．５ｇ（１０ｍＭｏｌ）のカルボキシメチルプロピオニルクロリドが加えられた。この混合物は還流下で３０分加熱し、室温に冷やした後、ロタベ−パで濃縮された。残留物はエ−テルに溶解され、このエ−テル溶液がろ過された。溶剤を除去した後、やや黄味がかった油が残った(収量０．９５ｇ、６７％ｄ．Ｔｈ．)；ＩＲ（ｃｍ-１）、2225、1727。
【実施例２】
【００２７】
使用されたノヴィコッフ肝腫細胞はハイデルベルクのドイツ癌研究センタ−腫瘍バンク由来のものであった(Cancer Research 1951 ; 17, 1010)。２５ｃｍ２−培養容器毎にそれぞれ１００．０００個の細胞が播種された。実施例1の本発明による物質、Ｌ−シクロセリンまたはデヒドロトレオニンが、細胞培養への使用に適した溶剤たとえば水、希釈エタノ−ル、ジメチルスルホキシド等に溶解されて、順次濃度を高めて培地に加えられた( たとえばＬ−シクロセリン（化合物１６）またはデヒドロトレオニン（化合物２）の濃度範囲８０μＭ〜５００μＭ；カルボメトキシプロピオニルシアニド（化合物１３）１００μＭ〜３００μＭ）。４日間の培養後に各容器毎の細胞数がカウントされた。結果は図１および２に再現されており、同図から、本発明による化合物の添加のない対照試料に比較して用量に応じた増殖阻害が認められる。
【実施例３】
【００２８】
ノヴィコッフ細胞の代謝に関するカルボメトキシプロピオニルシアニド（ＣＭＰＣ）のテストから、図３に示した考察から解るように、ＣＭＰＣは解糖系流量を大幅に抑制することが判明した。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】ノビィコッフ細胞にカルボメトキシプロピオニルシアニドを用いて４日間培養した場合の細胞密度を示すグラフである。
【図２】ノビィコッフ細胞にＬ−シクロセリンを用いて４日間培養した場合の細胞密度を示すグラフである。
【図３】ノビィコッフ細胞の代謝に関するカルボメトキシプロピオニルシアニド（ＣＭＰＣ）のテスト結果を示すグラフである。
【図１】
2004525126.tif 000008
【図２】
2004525126.tif 000009
【図３】
2004525126.tif 000010
【国際公開パンフレット】
2004525126.tif 000011
2004525126.tif 000012
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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