(57)【要約】本発明は、Ｎ−アリールアントラニル酸の製造法、並びにＮ−アリールアントラニル酸エステルアミド及びヒドロキサム酸エステルの製造法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合により溶媒中及び約１モル当量〜約１０モル当量の塩基の存在下で、式Ｉの化合物を得るのに十分な時間と温度で、式（Ａ）
【化１】
2004507518.tif 000077
（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、下記定義の通りである）の化合物を、式（Ｂ）
【化２】
2004507518.tif 000078
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、下記定義の通りであり、そしてＸは、ハロ又はＯ−ＬＧであり、ここでＬＧは、ＳＯ２Ｒ２０又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２０）２であり、Ｒ２０は、アルキル又はアリールである）の化合物と反応させることからなり、その際、塩基は、
水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウムを包含するＩ族金属カチオン水素化物又はＩＩ族金属カチオン水素化物、
リチウムジイソプロピルアミドを包含するＩ族金属カチオンジアルキルアミド又はＩＩ族金属カチオンジアルキルアミド、
リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドを包含するＩ族金属カチオンアミド又はＩＩ族金属カチオンアミド、並びに
ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びマグネシウムエトキシドを包含するＩ族金属カチオンアルコキシド又はＩＩ族金属カチオンアルコキシド
から選ばれる、式Ｉ
【化３】
2004507518.tif 000079
〔式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１（ここで、ｍ、ｎ及びＲ１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、
又は隣接する環炭素原子に結合したＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ１及びＲ６は、Ｒ１が付いた窒素原子、Ｒ６が付いた炭素原子、並びにＲ１が付いた前記窒素原子及びＲ６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、又はＮ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法。
【請求項２】
塩基が、リチウムジイソプロピルアミド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項３】
塩基が、水素化リチウム、水素化ナトリウム及び水素化カリウムから選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項４】
塩基が水素化リチウムである請求項１記載の方法。
【請求項５】
塩基がリチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミドから選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項６】
塩基がリチウムアミドである請求項１記載の方法。
【請求項７】
塩基がリチウムジイソプロピルアミドである請求項１記載の方法。
【請求項８】
塩基が、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項９】
最初に１〜５モル当量の塩基を使用し、そして場合により、しばらくしてから追加の０．５〜４モル当量の塩基を反応物に加え、その際、前記追加の０．５〜４モル当量の塩基を一度に加えるか、又は等間隔もしくは不規則な間隔で、異なる量もしくは等量で逐次的に加える請求項１記載の方法。
【請求項１０】
量を減らして異なる量で逐次的に前記追加の０．５〜４モル当量の塩基を反応物に加える請求項９記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｂ）の化合物において、ＺがＣＯＯＨであり、そして最初に２モル当量の塩基を使用するか、又はＺがＣＯＯＭであり、そして最初に１モル当量の塩基を使用し、そして約０．５モル当量、次に約０．２５モル当量、次に約０．１３モル当量、次に約０．０６モル当量、場合により次に約０．０３モル当量、次に約０．０１５モル当量といったように量を減らして異なる量で追加の前記０．５〜４モル当量の塩基を反応物に逐次的に加える請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が水素である請求項１記載の方法。
【請求項１３】
Ｘがフルオロである請求項１記載の方法。
【請求項１４】
ＸがＯ−ＬＧであり、ここでＬＧはＳＯ２ＣＦ３又はＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２である請求項１記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素、アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して水素、アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項１７】
ＺがＣＯＯＨ又はＣＯＯＭである請求項１記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１が水素であり、Ｘがフルオロであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して水素、アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれ、そしてＺがＣＯＯＨ又はＣＯＯＭである請求項１記載の方法。
【請求項１９】
溶媒が存在し、そして溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，２−ジエトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、１，２−ジメトキシプロパン、ジエチルエーテル、ジオキサン又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる請求項１記載の方法。
【請求項２０】
溶媒が存在し、溶媒がテトラヒドロフラン又はアセトニトリルからなる請求項１記載の方法。
【請求項２１】
溶媒が存在し、そして溶媒がアセトニトリル約１容量部及びテトラヒドロフラン約１容量部からアセトニトリル約５容量部及びテトラヒドロフラン約１容量部までの混合物からなる請求項１記載の方法。
【請求項２２】
塩基を加える時、反応混合物が−７８℃〜１５０℃の温度である請求項１記載の方法。
【請求項２３】
式Ｉの化合物が、式Ｉａ
【化４】
2004507518.tif 000080
〔式中、Ｒ６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。
【請求項２４】
式Ｉの化合物が、式Ｉｂ
【化５】
2004507518.tif 000081
〔式中、Ｒ６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。
【請求項２５】
式Ｉの化合物が、式Ｉｃ１
【化６】
2004507518.tif 000082
〔式中、Ｒ６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。
【請求項２６】
式Ｉの化合物が、式Ｉｃ２
【化７】
2004507518.tif 000083
〔式中、Ｒ６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。
【請求項２７】
式Ｉの化合物が、式Ｉｄ
【化８】
2004507518.tif 000084
〔式中、Ｒ６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。
【請求項２８】
式Ｉの化合物が、式
【化９】
2004507518.tif 000085
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。
【請求項２９】
式Ｉの化合物が、式
【化１０】
2004507518.tif 000086
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。
【請求項３０】
式Ｉの化合物が、式
【化１１】
2004507518.tif 000087
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。
【請求項３１】
式Ｉの化合物が、式
【化１２】
2004507518.tif 000088
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１〜２２のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
式Ｉの化合物が、式
【化１３】
2004507518.tif 000089
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。
【請求項３３】
式Ｉの化合物が、式
【化１４】
2004507518.tif 000090
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。
【請求項３４】
式Ｉの化合物が、式
【化１５】
2004507518.tif 000091
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１〜２２記載の方法。
【請求項３５】
式Ｉの化合物が、式
【化１６】
2004507518.tif 000092
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。
【請求項３６】
式Ｉの化合物が、式
【化１７】
2004507518.tif 000093
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。
【請求項３７】
式Ｉの化合物が、式
【化１８】
2004507518.tif 000094
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項１記載の方法。
【請求項３８】
場合により溶媒中及び約１モル当量〜約１０モル当量の塩基の存在下で、式Ｉの化合物を得るのに十分な時間と温度で、式（Ａ）
【化１９】
2004507518.tif 000095
（式中、Ｒ１及びＲ６〜Ｒ１０は、下記定義の通りである）の化合物を、式（Ｂ）
【化２０】
2004507518.tif 000096
（式中、Ｚは、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、Ｒ２〜Ｒ５及びＲ１５〜Ｒ１９は、下記定義の通りであり、そしてＸは、ハロ又はＯ−ＬＧであり、ここでＬＧは、ＳＯ２Ｒ２０又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２０）２であり、Ｒ２０は、アルキル又はアリールである）の化合物と反応させることからなり、その際、塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを包含するＩ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミド又はＩＩ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミドから選ばれる、式Ｉ
【化２１】
2004507518.tif 000097
〔式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、
又は隣接する環炭素原子に結合したＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ１及びＲ６は、Ｒ１が付いた窒素原子、Ｒ６が付いた炭素原子、並びにＲ１が付いた前記窒素原子及びＲ６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、又はＮ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、Ｍは、Ｉ族又はＩＩ亜族金属カチオンであり、Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そしてＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法。
【請求項３９】
塩基が、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及びカリウムビス（トリメチルシリル）アミドから選ばれる請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
塩基が、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
最初に１〜５モル当量の塩基を使用し、そして場合により、しばらくしてから追加の０．５〜４モル当量の塩基を反応物に加え、その際、前記追加の０．５〜４モル当量の塩基を一度に加えるか、又は等間隔もしくは不規則な間隔で、異なる量もしくは等量で逐次的に加える請求項３８記載の方法。
【請求項４２】
量を減らして異なる量で逐次的に前記追加の０．５〜４モル当量の塩基を反応物に加える請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ１が水素である請求項３８記載の方法。
【請求項４４】
Ｘがフルオロである請求項３８記載の方法。
【請求項４５】
ＸがＯ−ＬＧであり、ここでＬＧはＳＯ２ＣＦ３又はＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２である請求項３８記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素、アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれる請求項３８記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して水素、アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれる請求項３８記載の方法。
【請求項４８】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９であり、ここでＲ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれる請求項３８記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ１が水素であり、Ｘがフルオロであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して水素、アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれ、そしてＺが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９であり、ここでＲ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれる請求項３８記載の方法。
【請求項５０】
溶媒が存在し、そして溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，２−ジエトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、１，２−ジメトキシプロパン、ジエチルエーテル、ジオキサン又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる請求項３８記載の方法。
【請求項５１】
溶媒が存在し、溶媒がテトラヒドロフラン又はアセトニトリルからなる請求項３８記載の方法。
【請求項５２】
溶媒が存在し、そして溶媒がアセトニトリル約１容量部及びテトラヒドロフラン約１容量部からアセトニトリル約５容量部及びテトラヒドロフラン約１容量部までの混合物からなる請求項３８記載の方法。
【請求項５３】
塩基を加える時、反応混合物が−７８℃〜１５０℃の温度である請求項３８記載の方法。
【請求項５４】
式Ｉの化合物が、式Ｉａ
【化２２】
2004507518.tif 000098
〔式中、Ｒ６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項３８記載の方法。
【請求項５５】
式Ｉの化合物が、式Ｉｂ
【化２３】
2004507518.tif 000099
〔式中、Ｒ６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項３８記載の方法。
【請求項５６】
式Ｉの化合物が、式Ｉｃ１
【化２４】
2004507518.tif 000100
〔式中、Ｒ６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項３８記載の方法。
【請求項５７】
式Ｉの化合物が、式Ｉｃ２
【化２５】
2004507518.tif 000101
〔式中、Ｒ６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項３８記載の方法。
【請求項５８】
式Ｉの化合物が、式Ｉｄ
【化２６】
2004507518.tif 000102
〔式中、Ｒ６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項３８記載の方法。
【請求項５９】
式Ｉの化合物が、式
【化２７】
2004507518.tif 000103
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項３８〜５３のいずれか一項記載の方法。
【請求項６０】
ＺがＣＯＯＲ１５（式中、Ｒ１５はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又は複素環式基である）である式Ｉの化合物を加水分解して式Ｉｄ２
【化２８】
2004507518.tif 000104
〔式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、
又は隣接する環炭素原子に結合したＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ１及びＲ６は、Ｒ１が付いた窒素原子、Ｒ６が付いた炭素原子、並びにＲ１が付いた前記窒素原子及びＲ６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、又はＮ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；そして
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数である〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩を得ることをさらに含む請求項３８記載の方法。
【請求項６１】
式Ｉｄ２の化合物が、式
【化２９】
2004507518.tif 000105
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
式Ｉｄ２の化合物が、式
【化３０】
2004507518.tif 000106
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項６０記載の方法。
【請求項６３】
式Ｉｄ２の化合物が、式
【化３１】
2004507518.tif 000107
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項６０記載の方法。
【請求項６４】
式Ｉｄ２の化合物が、式
【化３２】
2004507518.tif 000108
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項６０記載の方法。
【請求項６５】
式Ｉｄ２の化合物が、式
【化３３】
2004507518.tif 000109
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項６０記載の方法。
【請求項６６】
式Ｉｄ２の化合物が、式
【化３４】
2004507518.tif 000110
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項６０記載の方法。
【請求項６７】
式Ｉｄ２の化合物が、式
【化３５】
2004507518.tif 000111
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項６０記載の方法。
【請求項６８】
式Ｉｄ２の化合物が、式
【化３６】
2004507518.tif 000112
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項６０記載の方法。
【請求項６９】
式Ｉｄ２の化合物が、
【化３７】
2004507518.tif 000113
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項６０記載の方法。
【請求項７０】
式Ｉｄ２の化合物が、式
【化３８】
2004507518.tif 000114
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項６０記載の方法。
【請求項７１】
式Ｉｆ
【化３９】
2004507518.tif 000115
（式中、Ｚは、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭであり、ここで、Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、下記定義の通りであるか、又はＺがＣＯＯＭである時、Ｒ１は、場合によりＩ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンである）の化合物を、式ＩＩ
ＨＯＲ１５　　　　　　　　　　 ＩＩ
（式中、Ｒ１５は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式ＩＩＩ
ＨＮ（Ｒ１６）Ｒ１７　　　　　　　　ＩＩＩ
（式中、Ｒ１６及びＲ１７は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式ＩＶ
ＨＮ（Ｒ１８）ＯＲ１９　　　　　　　　ＩＶ
（式中、Ｒ１８及びＲ１９は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩とカップリングさせることからなる、式Ｉｅ
【化４０】
2004507518.tif 000116
〔式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、又は隣接する環炭素原子に結合したＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ１及びＲ６は、Ｒ１が付いた窒素原子、Ｒ６が付いた炭素原子、並びにＲ１が付いた前記窒素原子及びＲ６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、又はＮ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９であり、ここで、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法。
【請求項７２】
Ｒ１８が水素であり、そしてＲ１９が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−プロパ−１−イル、１，１−ジメチルエチル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、１−ブテン−３−イル、１−ブテン−４−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、１−メチルシクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−メチルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロペンチル、３−メチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル−ジフルオロメチル、シクロプロピル−ジフルオロメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、及びベンジルから選ばれる請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
Ｒ１８が水素であり、そしてＲ１９がシクロプロピルメチルである請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
式Ｉの化合物が、式
【化４１】
2004507518.tif 000117
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項７１〜７３のいずれか一項記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ１６が水素であり、そしてＲ１７が、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロプロピル−ジフルオロメチル又は２−シクロプロピル−１，１−ジフルオロエチルである請求項７１記載の方法。
【請求項７６】
（ａ）　トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、無機酸、アルキルスルホン酸、及びアリールスルホン酸から選ばれる酸を、式Ｉｊ
【化４２】
2004507518.tif 000118
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、下記定義の通りであり、Ｍ及びＭａは、それぞれ独立して、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンである）の化合物と反応させ；
（ｂ）　工程（ａ）の混合物にカルボン酸活性化試薬を加え、そして対応する活性化カルボン酸中間体を形成するために十分な時間と温度で反応させ；そして
（ｃ）　場合により１０モル当量までの第三級有機アミンの存在下で式ＩＩ
ＨＯＲ１５　　　　　　　　 ＩＩ
（式中、Ｒ１５は下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式ＩＩＩ
ＨＮ（Ｒ１６）Ｒ１７　　　　　　ＩＩＩ
（式中、Ｒ１６及びＲ１７は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式ＩＶ
ＨＮ（Ｒ１８）ＯＲ１９　　　　　ＩＶ
（式中、Ｒ１８及びＲ１９は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩から選ばれる反応体を加え、そして
それぞれ式Ｉｇ、Ｉｈ又はＩｉの化合物を得るために十分な時間と温度で反応させることからなる、式Ｉｇ
【化４３】
2004507518.tif 000119
の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式Ｉｈ
【化４４】
2004507518.tif 000120
の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式Ｉｉ
【化４５】
2004507518.tif 000121
の化合物又はその医薬上許容しうる塩
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、又は隣接する環炭素原子に結合したＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、又はＮ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
を合成する請求項７１記載の方法。
【請求項７７】
Ｍａが、リチウムカチオン、ナトリウムカチオン、及びカリウムカチオンから選ばれる請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
Ｍａがリチウムカチオンである請求項７６記載の方法。
【請求項７９】
工程（ａ）において、使用する酸が、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、又はＨ２ＳＯ４から選ばれる無機酸、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ及びＣＦ３ＳＯ３Ｈから選ばれるアルキルスルホン酸、又はフェニル−ＳＯ３Ｈ及びパラ−トルエンスルホン酸から選ばれるアリールスルホン酸である請求項７６記載の方法。
【請求項８０】
工程（ａ）において、使用する酸がＣＨ３ＳＯ３Ｈである請求項７６記載の方法。
【請求項８１】
工程（ｂ）で使用するカルボン酸活性化試薬が、（ＣＯＣｌ）２、Ｓ（Ｏ）Ｃｌ２、Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ２、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、（フェニル）２Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌ、１，１´−カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート、ＥＤＣ、ＥＤＣＩ及びＮ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミドから選ばれる請求項７６記載の方法。
【請求項８２】
工程（ｂ）で使用するカルボン酸活性化試薬が、Ｓ（Ｏ）Ｃｌ２である請求項７６記載の方法。
【請求項８３】
工程（ｂ）で使用するカルボン酸活性化試薬が（フェニル）２Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌである請求項７６記載の方法。
【請求項８４】
工程（ｃ）で加える反応体が、Ｏ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン、又はその医薬上許容しうる酸付加塩である請求項７６記載の方法。
【請求項８５】
式Ｉの化合物が、式
【化４６】
2004507518.tif 000122
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である請求項７６〜８４のいずれか一項記載の方法。
【請求項８６】
場合により、酸触媒の存在下で、式Ｉｆ
【化４７】
2004507518.tif 000123
（式中、Ｚは、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭであり、ここで、Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、下記定義の通りであるか、又はＺがＣＯＯＭである時、Ｒ１は、場合によりＩ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンである）の化合物を、式ＩＩ
ＨＯＲ１５　　　　　　　　　ＩＩ
（式中、Ｒ１５は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は非求核性塩基の存在下で、式ＩＩｉ
Ｌ−Ｒ１５　　　　　　　　　ＩＩｉ
（式中、Ｒ１５は、下記定義の通りであり、そしてＬは、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホニルオキシ、及びアリールスルホニルオキシ、アシルオキシから選ばれる脱離基である）の化合物又はその医薬上許容しうる塩とカップリングさせることからなる、式Ｉｋ
【化４８】
2004507518.tif 000124
〔式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、又は隣接する環炭素原子に結合したＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、又はＲ１及びＲ６は、Ｒ１が付いた窒素原子、Ｒ６が付いた炭素原子、並びにＲ１が付いた前記窒素原子及びＲ６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、又はＮ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＲ１５（式中、Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基である）である〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法。
【請求項８７】
（ａ）　約１モル当量〜約１０モル当量の塩基の存在下で、式（Ａ）
【化４９】
2004507518.tif 000125
（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、下記定義の通りである）の化合物を、式（Ｂ）
【化５０】
2004507518.tif 000126
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、下記定義の通りであり、そしてＸは、ハロ又はＯ−ＬＧであり、ここでＬＧは、ＳＯ２Ｒ２０又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２０）２であり、Ｒ２０は、アルキル又はアリールである）の化合物と反応させることからなり、その際、塩基は、
水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウムを包含するＩ族金属カチオン水素化物又はＩＩ族金属カチオン水素化物、
リチウムジイソプロピルアミドを包含するＩ族金属カチオンジアルキルアミド又はＩＩ族金属カチオンジアルキルアミド、
リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドを包含するＩ族金属カチオンアミド又はＩＩ族金属カチオンアミド、並びに
ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びマグネシウムエトキシドを包含するＩ族金属カチオンアルコキシド又はＩＩ族金属カチオンアルコキシドから選ばれる工程、および
（ｂ）　工程（ａ）で生成した式Ｉの化合物を精製する工程
からなる式Ｉ
【化５１】
2004507518.tif 000127
〔式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、
又は隣接する環炭素原子に結合したＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ１及びＲ６は、Ｒ１が付いた窒素原子、Ｒ６が付いた炭素原子、並びにＲ１が付いた前記窒素原子及びＲ６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、又はＮ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法。
【請求項８８】
（ａ）　約１モル当量〜約１０モル当量の塩基の存在下で、式Ｉの化合物を得るのに十分な時間及び温度で、式（Ａ）
【化５２】
2004507518.tif 000128
（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、下記定義の通りである）の化合物を、式（Ｂ）
【化５３】
2004507518.tif 000129
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、下記定義の通りであり、そしてＸは、ハロ又はＯ−ＬＧであり、ここでＬＧは、ＳＯ２Ｒ２０又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２０）２であり、Ｒ２０は、アルキル又はアリールである）の化合物と反応させることからなり、その際、塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを包含するＩ族金属カチオンビス（トリメチルシリル）アミド又はＩＩ族金属カチオンビス（トリメチルシリル）アミドである工程、
（ｂ）　工程（ａ）で生成した式Ｉの化合物を精製する工程
からなる式Ｉ
【化５４】
2004507518.tif 000130
〔式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、又は隣接する環炭素原子に結合したＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ１及びＲ６は、Ｒ１が付いた窒素原子、Ｒ６が付いた炭素原子、並びにＲ１が付いた前記窒素原子及びＲ６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、又はＮ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法。
【請求項８９】
場合により、溶媒中及び約１モル当量〜約１０モル当量の塩基の存在下で、式Ｉの化合物を得るのに十分な時間及び温度で、式（Ａ）
【化５５】
2004507518.tif 000131
（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、下記定義の通りである）の化合物を、式（Ｂ）
【化５６】
2004507518.tif 000132
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、下記定義の通りであり、そしてＸは、ハロ又はＯ−ＬＧであり、ここでＬＧは、ＳＯ２Ｒ２０又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２０）２であり、Ｒ２０は、アルキル又はアリールである）の化合物と反応させることからなり、その際、塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを包含するＩ族金属カチオンビス（トリメチルシリル）アミド又はＩＩ族金属カチオンビス（トリメチルシリル）アミドである、式Ｉ
【化５７】
2004507518.tif 000133
〔式中、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、又は隣接する環炭素原子に結合したＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ１及びＲ６は、Ｒ１が付いた窒素原子、Ｒ６が付いた炭素原子、並びにＲ１が付いた前記窒素原子及びＲ６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、又はＮ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭである〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法。
【請求項９０】
方法を商業的なスケールで実施する請求項１、３８、７１、８６、８７、８８又は８９のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
本発明は有用な医薬剤であって、例えば知られている抗炎症薬であるＮ−アリールアントラニル酸の製造法に関する。さらに、Ｎ−アリールアントラニル酸は、Ｎ−アリールアントラニル酸アミド、Ｎ−アリールアントラニル酸ヒドロキサム酸及びＮ−アリールアントラニル酸ヒドロキサム酸エステルの製造における中間体として用いることができる。ある種のＮ−アリールアントラニル酸ヒドロキサム酸及びＮ−アリールアントラニル酸ヒドロキサム酸エステルは、増殖性疾患、例えば癌及び再狭窄に含まれる特定の二重特異性キナーゼ酵素（ｄｕａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｋｉｎａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ）を阻害する。
【０００２】
増殖性疾患は、細胞内シグナル伝達系又は特定のタンパク質のシグナル伝達メカニズムにおける欠陥によって生じる。例えば、癌は、一般にこれらのシグナル伝達タンパク質に内在する活性又はそれらの細胞の濃度における変化から生じるシグナル伝達タンパク質の一連の欠陥によって生じる。例えば、細胞はそれ自体の受容体に結合する増殖因子を製造することができ、その結果、絶えず増殖を刺激する自己分泌ループが生じる。Ｒａｓのような細胞内シグナル伝達タンパク質の突然変異又は過剰発現は、細胞内で偽性の分裂促進性のシグナルになることがある。いくつかの最も一般的な突然変異は、ＧＴＰに結合した時、活性化状態となり、ＧＤＰに結合した時、非活性化状態となるＧ−タンパク質であるＲａｓについての遺伝子コード化において発生する。正常細胞では、Ｒａｓの活性化及び失活は調節されている。
【０００３】
上記の増殖因子受容体及び多くの他の分裂促進性受容体は、活性化された時に、ＲａｓがＧＤＰ−結合状態からＧＴＰ−結合状態に転化されるようになる。このシグナルは、ほとんどの細胞タイプにおける増殖に絶対必要条件であると考えられている。このシグナル伝達系、特にＲａｓ−ＧＴＰ複合体の失活における欠陥は、癌では一般的であり、慢性的に活性化されたＲａｓから下流のシグナル伝達カスケードに誘導される。
【０００４】
活性化されたＲａｓは、順にセリン／トレオニンキナーゼのカスケードを活性化する。それ自体の活性化のために活性Ｒａｓ−ＧＴＰを必要とすることが知られている一群のキナーゼは、ラット系統群のキナーゼである。Ｒａｆキナーゼは、順に分裂促進因子−活性化プロテインキナーゼ（「ＭＡＰキナーゼ」又は「ＭＡＰＫ」）／細胞外のシグナル調節されたキナーゼ（「ＥＲＫ」）、別名「ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼ」（「ＭＥＫ」）を活性化し、これは、次に少なくとも３つの知られているＭＡＰキナーゼの一つ、すなわちＥＲＫを活性化する。分裂促進因子によるＭＡＰキナーゼの活性化は、増殖に必須と考えられており、そしてこのキナーゼの構造的な活性化は、細胞形質転換を誘発するのに十分であると考えられる。例えば、優位な負のＲａｆ−１タンパク質を用いて、下流のＲａｓシグナル伝達を遮断すると、細胞表面受容体から又は発癌性のＲａｓ突然変異体から誘発されたかどうかにかかわらず、完全に細胞分裂促進を阻害することができる。
【０００５】
従ってＲａｓはそれ自体プロテインキナーゼではないが、Ｒａｆ及び他のキナーゼの活性化に関与している。この関与は、たいがいリン酸化メカニズムを通して生じる。例えば、一度活性化されると、Ｒａｆ及び他のキナーゼは、２つの密接に隣接したセリン残基（すなわち、ＭＥＫ−１の場合、Ｓ２１８及びＳ２２２）上のＭＥＫをリン酸化することが知られており、これらはキナーゼとしてＭＥＫの活性化に不可欠である。リン酸化されたＭＥＫは、チロシン、Ｙ１８５及びトレオニン、Ｔ１８３上のＭＡＰキナーゼを順にリン酸化する。この二重リン酸化は、ＭＡＰキナーゼを少なくとも１００倍活性化して活性化ＭＡＰキナーゼを誘導し、いくつかの転写因子及び他のキナーゼを含む多数のタンパク質のリン酸化に触媒作用を及ぼす。これらのＭＡＰキナーゼリン酸化の多くは、標的タンパク質が他のキナーゼ、転写因子又は他の細胞タンパク質であるかどうかにかかわらず、標的タンパク質を分裂促進的に活性化する。
【０００６】
また、ＭＥＫは、シグナルを組み込んでいるキナーゼ（ｓｉｇｎａｌ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｋｉｎａｓｅ）であると考えられる、ＭＥＫそれ自体を含む、Ｒａｆ−１以外のいくつかのキナーゼによって活性化される。現在知られている限り、ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼのリン酸化にとって非常に特異的である。実際、ＭＡＰキナーゼ以外のＭＥＫの基質は、現在まで示されておらず、ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼリン酸化配列に基づくペプチドをリン酸化したり、あるいは変性されたＭＡＰキナーゼでさえリン酸化する。また、ＭＥＫは、リン酸化する前にＭＡＰキナーゼと強く結合すると考えられており、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化は、２つのタンパク質間に予め強い相互作用が必要であると提案されている。従って、おそらくＡＴＰ結合部位の通常の遮断を通してよりもむしろアロステリックメカニズムを通して作動するＭＥＫの選択的な阻害剤が有益であると考えられる。
【０００７】
本発明は、ＭＥＫのキナーゼ活性の非常に特異的な阻害剤である化合物の製造法を提供する。酵素アッセイ及び全細胞において本発明の方法により製造された化合物は、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化を阻害し、これによりＲａｓカスケードが活性化された細胞におけるＭＡＰキナーゼの活性化を防止する。この酵素阻害の一つの結果は、いくつかの細胞タイプの形質転換表現型の反転であり、これは形質転換細胞が固着されない様式で成長する能力及びいくつかの形質転換細胞系が外部分裂促進因子中で独立して増殖する能力の両方によって測定される。
【０００８】
このため、より高い収率が得られ、そしてしばしば高価な、合成が困難である、又は出発物質（反応終了後の反応混合物からの未反応又は過剰のアニリン）の除去が困難である必要なアニリンの量が最小となるＮ−アリールアントラニル酸を合成する方法が望まれている。このような方法では、Ｎ−アリールアントラニル酸の商業的なスケールでの製造がうまくできるようになる。
【０００９】
本発明は、アニリン約１モル当量をオルト−ハロ安息香酸約１モル当量とカップリングさせることからなる、Ｎ−アリールアントラニル酸及びその誘導体を製造する予想外に高収率な方法を提供する。例えば、質量作用の法則に対して、本方法によって得られる生成物の収率は、２モル当量のアニリンを使用する方法によって得られる生成物の収率よりも予想外に高い。さらに、本発明の方法では、Ｎ−アリールアントラニル酸及びその誘導体の商業的なスケールの製造がうまくできるようになる。本発明のこれらの、そしてまた他の利点は以下の明細書にさらに十分に記載されている。
【００１０】
【発明の概要】
本発明の一実施態様は、場合により溶媒中及び約１モル当量〜約１０モル当量の塩基の存在下で、式Ｉの化合物を得るのに十分な時間と温度で、式（Ａ）
【化５８】
2004507518.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、下記定義の通りである）の化合物を、式（Ｂ）
【化５９】
2004507518.tif 000003
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、下記定義の通りであり、そしてＸは、ハロ又はＯ−ＬＧであり、ここでＬＧは、ＳＯ２Ｒ２０又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２０）２であり、Ｒ２０は、アルキル又はアリールである）の化合物と反応させることからなり、その際、塩基は、
水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウムを包含するＩ族金属カチオン水素化物又はＩＩ族金属カチオン水素化物、
リチウムジイソプロピルアミドを包含するＩ族金属カチオンジアルキルアミド又はＩＩ族金属カチオンジアルキルアミド、
リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドを包含するＩ族金属カチオンアミド又はＩＩ族金属カチオンアミド、並びに
ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びマグネシウムエトキシドを包含するＩ族金属カチオンアルコキシド又はＩＩ族金属カチオンアルコキシド
から選ばれる、式Ｉ
【化６０】
2004507518.tif 000004
〔式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、
又は隣接する環炭素原子に結合したＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ１及びＲ６は、Ｒ１が付いた窒素原子、Ｒ６が付いた炭素原子、並びにＲ１が付いた前記窒素原子及びＲ６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、又はＮ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法であり、本明細書では製法実施態様１と称する。
【００１１】
本発明の別の実施態様は、塩基が、リチウムジイソプロピルアミド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選ばれる製法実施態様１の方法である。
【００１２】
本発明の別の実施態様は、塩基が、水素化リチウム、水素化ナトリウム及び水素化カリウムから選ばれる製法実施態様１の方法である。
本発明の別の実施態様は、塩基が水素化リチウムである製法実施態様１の方法である。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、塩基がリチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミドから選ばれる製法実施態様１の方法である。
本発明の別の実施態様は、塩基がリチウムアミドである製法実施態様１の方法である。
【００１４】
本発明の別の実施態様は、塩基がリチウムジイソプロピルアミドである製法実施態様１の方法である。
本発明の別の実施態様は、塩基が、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選ばれる製法実施態様１の方法である。
【００１５】
本発明の別の実施態様は、最初に１〜５モル当量の塩基を使用し、そして場合により、しばらくしてから追加の０．５〜４モル当量の塩基を反応物に加え、その際、前記追加の０．５〜４モル当量の塩基を一度に加えるか、又は等間隔もしくは不規則な間隔で、異なる量もしくは等量で逐次的に加える製法実施態様１の方法である。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、量を減らして異なる量で逐次的に前記追加の０．５〜４モル当量の塩基を反応物に加える製法実施態様１の方法である。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、式（Ｂ）の化合物において、ＺがＣＯＯＨであり、そして最初に２モル当量の塩基を使用するか、又はＺがＣＯＯＭであり、そして最初に１モル当量の塩基を使用し、そして追加の前記０．５〜４モル当量の塩基を、約０．５モル当量、次に約０．２５モル当量、次に約０．１３モル当量、次に約０．０６モル当量、場合により次に約０．０３モル当量、次に約０．０１５モル当量といったように量を減らして異なる量で反応物に逐次的に加える製法実施態様１の方法である。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１が水素である製法実施態様１の方法である。
本発明の別の実施態様は、Ｘがフルオロである製法実施態様１の方法である。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、ＸがＯ−ＬＧであり、ここでＬＧはＳＯ２ＣＦ３又はＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２である製法実施態様１の方法である。
本発明の別の実施態様は、ＸがＯ−ＬＧであり、ここでＬＧはＳＯ２ＣＦ３又はＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２であり、さらに有機パラジウム触媒を含む製法実施態様１の方法である。
【００２０】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して水素、アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選ばれる製法実施態様１の方法である。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して水素、アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれる製法実施態様１の方法である。
本発明の別の実施態様は、ＺがＣＯＯＨ又はＣＯＯＭである製法実施態様１の方法である。
【００２２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１が水素であり、Ｘがフルオロであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して水素、アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれ、そしてＺがＣＯＯＨ又はＣＯＯＭである製造実施態様１の方法である。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、溶媒が存在し、そして溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，２−ジエトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、１，２−ジメトキシプロパン、ジエチルエーテル、ジオキサン又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる製法実施態様１の方法である。
本発明の別の実施態様は、溶媒が存在し、溶媒がテトラヒドロフラン又はアセトニトリルからなる製法実施態様１の方法。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、溶媒が存在し、そして溶媒がアセトニトリル約１容量部及びテトラヒドロフラン約１容量部からアセトニトリル約５容量部及びテトラヒドロフラン約１容量部までの混合物からなる製法実施態様１の方法である。
本発明の別の実施態様は、塩基を加える時、反応混合物が−７８℃〜１５０℃の温度である製法実施態様１の方法である。
【００２５】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化６１】
2004507518.tif 000005
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法、又は上記製法実施態様１の別の実施態様のいずれか一つである。
【００２６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化６２】
2004507518.tif 000006
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法、又はすぐ上のものを除く上記製法実施態様１の別の実施態様のいずれか一つである。
【００２７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式Ｉａ
【化６３】
2004507518.tif 000007
〔式中、Ｒ６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００２８】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式Ｉｂ
【化６４】
2004507518.tif 000008
〔式中、Ｒ６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００２９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式Ｉｃ１
【化６５】
2004507518.tif 000009
〔式中、Ｒ６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法。
【００３０】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式Ｉｃ２
【化６６】
2004507518.tif 000010
〔式中、Ｒ６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００３１】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式Ｉｄ
【化６７】
2004507518.tif 000011
〔式中、Ｒ６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００３２】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化６８】
2004507518.tif 000012
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００３３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化６９】
2004507518.tif 000013
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００３４】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化７０】
2004507518.tif 000014
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００３５】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化７１】
2004507518.tif 000015
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００３６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化７２】
2004507518.tif 000016
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００３７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化７３】
2004507518.tif 000017
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００３８】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化７４】
2004507518.tif 000018
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００３９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化７５】
2004507518.tif 000019
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１の方法である。
【００４０】
本発明の別の実施態様は、場合により溶媒中及び約１モル当量〜約１０モル当量の塩基の存在下で、式Ｉの化合物を得るのに十分な時間と温度で、式（Ａ）
【化７６】
2004507518.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、下記定義の通りである）の化合物を、式（Ｂ）
【００４１】
【化７７】
2004507518.tif 000021
（式中、Ｚは、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、Ｒ２〜Ｒ５及びＲ１５〜Ｒ１９は、下記定義の通りであり、そしてＸは、ハロ又はＯ−ＬＧであり、ここでＬＧは、ＳＯ２Ｒ２０又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２０）２であり、Ｒ２０は、アルキル又はアリールである）の化合物と反応させることからなり、その際、塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを包含するＩ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミド又はＩＩ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミドから選ばれる、式Ｉ
【００４２】
【化７８】
2004507518.tif 000022
〔式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、
又は隣接する環炭素原子に結合したＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ１及びＲ６は、Ｒ１が付いた窒素原子、Ｒ６が付いた炭素原子、並びにＲ１が付いた前記窒素原子及びＲ６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、又はＮ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、Ｍは、Ｉ族又はＩＩ亜族金属カチオンであり、Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そしてＲ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法であって、以下では製法実施態様１Ａと称する。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、塩基が、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及びカリウムビス（トリメチルシリル）アミドから選ばれる製法実施態様１Ａの方法である。
本発明の別の実施態様は、塩基が、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである製法実施態様１Ａの方法である。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、最初に１〜５モル当量の塩基を使用し、そして場合により、しばらくしてから追加の０．５〜４モル当量の塩基を反応物に加え、その際、前記追加の０．５〜４モル当量の塩基を一度に加えるか、又は等間隔もしくは不規則な間隔で、異なる量もしくは等量で逐次的に加える製法実施態様１Ａの方法である。
【００４５】
本発明の別の実施態様は、量を減らして異なる量で逐次的に前記追加の０．５〜４モル当量の塩基を反応物に加える製法実施態様１Ａの方法である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ１が水素である製法実施態様１Ａの方法である。
【００４６】
本発明の別の実施態様は、Ｘがフルオロである製法実施態様１Ａの方法である。
本発明の別の実施態様は、ＸがＯ−ＬＧであり、ここでＬＧはＳＯ２ＣＦ３又はＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２である製法実施態様１Ａの方法である。
【００４７】
本発明の別の実施態様は、ＸがＯ−ＬＧであり、ここでＬＧはＳＯ２ＣＦ３又はＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２であり、さらに有機パラジウム触媒を含む製法実施態様１Ａの方法である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素、アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれる製法実施態様１Ａの方法である。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して水素、アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれる製法実施態様１Ａの方法である。
本発明の別の実施態様は、Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９であり、ここでＲ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれる製法実施態様１Ａの方法である。
【００４９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１が水素であり、Ｘがフルオロであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して水素、アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選ばれ、そしてＺが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９であり、ここでＲ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれる製法実施態様１Ａの方法である。
【００５０】
溶媒が存在し、そして溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，２−ジエトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、１，２−ジメトキシプロパン、ジエチルエーテル、ジオキサン又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる製法実施態様１Ａの方法である。
【００５１】
本発明の別の実施態様は、溶媒が存在し、溶媒がテトラヒドロフラン又はアセトニトリルからなる製法実施態様１Ａの方法である。
本発明の別の実施態様は、溶媒が存在し、そして溶媒がアセトニトリル約１容量部及びテトラヒドロフラン約１容量部からアセトニトリル約５容量部及びテトラヒドロフラン約１容量部までの混合物からなる製法実施態様１Ａの方法である。
本発明の別の実施態様は、塩基を加える時、反応混合物が−７８℃〜１５０℃の温度である製法実施態様１Ａの方法である。
【００５２】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が
【化７９】
2004507518.tif 000023
の化合物である、製法実施態様１Ａの方法、又は製法実施態様１Ａの上記別の実施態様のいずれか一つである。
【００５３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式Ｉａ
【化８０】
2004507518.tif 000024
〔式中、Ｒ６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１Ａの方法である。
【００５４】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式Ｉｂ
【化８１】
2004507518.tif 000025
〔式中、Ｒ６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１Ａの方法である。
【００５５】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式Ｉｃ１
【化８２】
2004507518.tif 000026
〔式中、Ｒ６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１Ａの方法である。
【００５６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式Ｉｃ２
【化８３】
2004507518.tif 000027
〔式中、Ｒ６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１Ａの方法である。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式Ｉｄ１
【化８４】
2004507518.tif 000028
〔式中、Ｒ６は、ハロ又はメチルであり、Ｒ８は、ブロモ又はヨードであり、そしてＺは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様１Ａの方法である。
【００５８】
本発明の実施態様は、さらにＺがＣＯＯＲ１５（式中、Ｒ１５はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又は複素環式基である）である式Ｉの化合物を加水分解して式Ｉｄ２
【化８５】
2004507518.tif 000029
〔式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、
又は隣接する環炭素原子に結合したＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ１及びＲ６は、Ｒ１が付いた窒素原子、Ｒ６が付いた炭素原子、並びにＲ１が付いた前記窒素原子及びＲ６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、又はＮ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；そして
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数である〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩を得ることからなる製法実施態様１Ａの方法である。以下において、これを製法実施態様１Ａ１と称する。
【００５９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化８６】
2004507518.tif 000030
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である、製法実施態様１Ａの方法、又は製法実施態様１Ａの方法の上記別の実施態様のいずれか一つである。
【００６０】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化８７】
2004507518.tif 000031
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である、製法実施態様１Ａ１の方法である。
【００６１】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化８８】
2004507518.tif 000032
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である、製法実施態様１Ａ１の方法である。
【００６２】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化８９】
2004507518.tif 000033
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である、製法実施態様１Ａ１の方法である。
【００６３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化９０】
2004507518.tif 000034
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である、製法実施態様１Ａ１の方法である。
【００６４】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化９１】
2004507518.tif 000035
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である、製法実施態様１Ａ１の方法である。
【００６５】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化９２】
2004507518.tif 000036
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である、製法実施態様１Ａ１の方法である。
【００６６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化９３】
2004507518.tif 000037
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である、製法実施態様１Ａ１の方法である。
【００６７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化９４】
2004507518.tif 000038
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である、製法実施態様１Ａ１の方法である。
【００６８】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化９５】
2004507518.tif 000039
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である、製法実施態様１Ａ１の方法である。
【００６９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉｆ
【化９６】
2004507518.tif 000040
（式中、Ｚは、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭであり、ここで、Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、下記定義の通りであるか、又はＺがＣＯＯＭである時、Ｒ１は、場合によりＩ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンである）の化合物を、式ＩＩ
ＨＯＲ１５　　　　　　　　　 ＩＩ
（式中、Ｒ１５は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式ＩＩＩ
ＨＮ（Ｒ１６）Ｒ１７　　　　　　　ＩＩＩ
（式中、Ｒ１６及びＲ１７は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式ＩＶ
ＨＮ（Ｒ１８）ＯＲ１９　　　　　　　ＩＶ
（式中、Ｒ１８及びＲ１９は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩とカップリングさせることからなる、式Ｉｅ
【００７０】
【化９７】
2004507518.tif 000041
〔式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、又は隣接する環炭素原子に結合したＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、又はＲ１及びＲ６は、Ｒ１が付いた窒素原子、Ｒ６が付いた炭素原子、並びにＲ１が付いた前記窒素原子及びＲ６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、又はＮ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９であり、ここで、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれの独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法であって、以下では製法実施態様２と称する。
【００７１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１８が水素であり、そしてＲ１９が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−プロパ−１−イル、１，１−ジメチルエチル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、１−ブテン−３−イル、１−ブテン−４−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、１−メチルシクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−メチルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロペンチル、３−メチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル−ジフルオロメチル、シクロプロピル−ジフルオロメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、及びベンジルから選ばれる製法実施態様２の方法である。
本発明の別の態様は、Ｒ１８が水素であり、そしてＲ１９がシクロプロピルメチルである製法実施態様２の方法である。
【００７２】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物が、式
【化９８】
2004507518.tif 000042
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様２の方法、又は製法実施態様２の上記別の実施態様のいずれか一つである。
【００７３】
本発明の別の態様は、Ｒ１６が水素であり、そしてＲ１７が、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロプロピル−ジフルオロメチル又は２−シクロプロピル−１，１−ジフルオロエチルである製法実施態様２の方法である。
【００７４】
本発明の別の態様は、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、無機酸、アルキルスルホン酸、及びアリールスルホン酸から選ばれる酸を、式Ｉｊ
【化９９】
2004507518.tif 000043
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、下記定義の通りであり、Ｍ及びＭａは、それぞれ独立して、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンである）の化合物と反応させ；
工程（ａ）の混合物にカルボン酸活性化試薬を加え、そして対応する活性化カルボン酸中間体を形成するために十分な時間と温度で反応させ；そして
場合により１０モル当量までの第三級有機アミンの存在下で式ＩＩ
ＨＯＲ１５　　　　　　　　 ＩＩ
（式中、Ｒ１５は下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式ＩＩＩ
ＨＮ（Ｒ１６）Ｒ１７　　　　　　ＩＩＩ
（式中、Ｒ１６及びＲ１７は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式ＩＶ
ＨＮ（Ｒ１８）ＯＲ１９　　　　　ＩＶ
（式中、Ｒ１８及びＲ１９は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩から選ばれる反応体を加え、そして
それぞれ式Ｉｇ、Ｉｈ又はＩｉの化合物を得るために十分な時間と温度で反応させることからなる、式Ｉｇ
【００７５】
【化１００】
2004507518.tif 000044
の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式Ｉｈ
【００７６】
【化１０１】
2004507518.tif 000045
の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は式Ｉｉ
【００７７】
【化１０２】
2004507518.tif 000046
の化合物又はその医薬上許容しうる塩
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、又は隣接する環炭素原子に結合したＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、又はＮ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
を合成する製法実施態様２の方法であり、以下では製法実施態様２ａと称する。
【００７８】
本発明の別の実施態様は、Ｍａが、リチウムカチオン、ナトリウムカチオン及びカリウムカチオンから選ばれる製法実施態様２ａの方法である。
本発明の別の実施態様は、Ｍａがリチウムカチオンである製法実施態様２ａの方法である。
【００７９】
本発明の別の実施態様は、工程（ａ）において、使用する酸が、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、又はＨ２ＳＯ４から選ばれる無機酸、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ及びＣＦ３ＳＯ３Ｈから選ばれるアルキルスルホン酸、又はフェニル−ＳＯ３Ｈ及びパラ−トルエンスルホン酸から選ばれるアリールスルホン酸である製法実施態様２ａの方法である。
本発明の別の実施態様は、工程（ａ）において、使用する酸がＣＨ３ＳＯ３Ｈである製法実施態様２ａの方法である。
【００８０】
本発明の別の実施態様は、工程（ｂ）で使用するカルボン酸活性化試薬が、（ＣＯＣｌ）２、Ｓ（Ｏ）Ｃｌ２、Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ２、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、（フェニル）２Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌ、１，１´−カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート、ＥＤＣ（ＥＤＣＩ）及びＮ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミドから選ばれる製法実施態様２ａの方法である。
【００８１】
本発明の別の実施態様は、工程（ｂ）で使用するカルボン酸活性化試薬が、Ｓ（Ｏ）Ｃｌ２である製法実施態様２ａの方法である。
本発明の別の実施態様は、工程（ｂ）で使用するカルボン酸活性化試薬が（フェニル）２Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌである製法実施態様２ａの方法である。
【００８２】
本発明の別の実施態様は、工程（ｃ）で加える反応体が、Ｏ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン、又はその医薬上許容しうる酸付加塩である製法実施態様２ａ、又は製法実施態様２ａの上記別の実施態様のいずれか一つである。
【００８３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物が、式
【化１０３】
2004507518.tif 000047
の化合物又はその医薬上許容しうる塩である製法実施態様２ａ、又は製法実施態様２ａの上記別の実施態様のいずれか一つである。
【００８４】
本発明の別の実施態様は、場合により、酸触媒の存在下で、式Ｉｆ
【化１０４】
2004507518.tif 000048
（式中、Ｚは、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭであり、ここで、Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、下記定義の通りであるか、又はＺがＣＯＯＭである時、Ｒ１は、場合によりＩ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンである）の化合物を、式ＩＩ
ＨＯＲ１５　　　　　　　　　ＩＩ
（式中、Ｒ１５は、下記定義の通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩、又は場合により非求核性塩基の存在下で、式ＩＩａ
Ｌ−Ｒ１５　　　　　　　　　ＩＩａ
（式中、Ｒ１５は、下記定義の通りであり、そしてＬは、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホニルオキシ、及びアリールスルホニルオキシ、アシルオキシから選ばれる脱離基である）の化合物又はその医薬上許容しうる塩とカップリングさせることからなる、式Ｉｋ
【００８５】
【化１０５】
2004507518.tif 000049
〔式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、又は隣接する環炭素原子に結合したＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成するか、又は
Ｒ１及びＲ６は、Ｒ１が付いた窒素原子、Ｒ６が付いた炭素原子、並びにＲ１が付いた前記窒素原子及びＲ６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、又はＮ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＲ１５（式中、Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基である）である〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法であり、以下では製法実施態様３と称する。
【００８６】
本発明の実施態様は、
（ａ）　約１モル当量〜約１０モル当量の塩基の存在下で、式（Ａ）
【化１０６】
2004507518.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、下記定義の通りである）の化合物を、式（Ｂ）
【化１０７】
2004507518.tif 000051
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、下記定義の通りであり、そしてＸは、ハロ又はＯ−ＬＧであり、ここでＬＧは、ＳＯ２Ｒ２０又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２０）２であり、Ｒ２０は、アルキル又はアリールである）の化合物と反応させることからなり、その際、塩基は、
水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウムを包含するＩ族金属カチオン水素化物又はＩＩ族金属カチオン水素化物、
リチウムジイソプロピルアミドを包含するＩ族金属カチオンジアルキルアミド又はＩＩ族金属カチオンジアルキルアミド、
リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドを包含するＩ族金属カチオンアミド又はＩＩ族金属カチオンアミド、並びに
ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びマグネシウムエトキシドを包含するＩ族金属カチオンアルコキシド又はＩＩ族金属カチオンアルコキシド
から選ばれる工程、
【００８７】
（ｂ）　工程（ａ）で生成した式Ｉの化合物を精製する工程
からなる式Ｉ
【化１０８】
2004507518.tif 000052
〔式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、
又は隣接する環炭素原子に結合したＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ１及びＲ６は、Ｒ１が付いた窒素原子、Ｒ６が付いた炭素原子、並びにＲ１が付いた前記窒素原子及びＲ６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、又はＮ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
【００８８】
Ｚは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンであり、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法であり、以下では製法実施態様４と称する。
【００８９】
本発明の実施態様は、
（ａ）　約１モル当量〜約１０モル当量の塩基の存在下で、式Ｉの化合物を得るのに十分な時間及び温度で、式（Ａ）
【化１０９】
2004507518.tif 000053
（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、下記定義の通りである）の化合物を、式（Ｂ）
【化１１０】
2004507518.tif 000054
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、下記定義の通りであり、そしてＸは、ハロ又はＯ−ＬＧであり、ここでＬＧは、ＳＯ２Ｒ２０又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２０）２であり、Ｒ２０は、アルキル又はアリールである）の化合物と反応させることからなり、その際、塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを包含するＩ族金属カチオンビス（トリメチルシリル）アミド又はＩＩ族金属カチオンビス（トリメチルシリル）アミドから選ばれる工程、
【００９０】
（ｂ）　工程（ａ）で生成した式Ｉの化合物を精製する工程
からなる式Ｉ
【化１１１】
2004507518.tif 000055
〔式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、又は隣接する環炭素原子に結合したＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、又は
Ｒ１及びＲ６は、Ｒ１が付いた窒素原子、Ｒ６が付いた炭素原子、並びにＲ１が付いた前記窒素原子及びＲ６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、又はＮ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又は
Ｒ１２及びＲ１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
【００９１】
Ｚは、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、ＮＯ２、又はＣＮであり、ここで、
Ｒ１５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又は複素環式基であり、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、フェニル及びベンジルから選ばれるか、又は
Ｒ１６及びＲ１７は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成する〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法であり、以下では製法実施態様５と称する。
【００９２】
本発明の別の態様は、場合により、溶媒中及び約１モル当量〜約１０モル当量の塩基の存在下で、式Ｉの化合物を得るのに十分な時間及び温度で、式（Ａ）
【化１１２】
2004507518.tif 000056
（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、下記定義の通りである）の化合物を、式（Ｂ）
【化１１３】
2004507518.tif 000057
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、下記定義の通りであり、そしてＸは、ハロ又はＯ−ＬＧであり、ここでＬＧは、ＳＯ２Ｒ２０又はＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２０）２であり、Ｒ２０は、アルキル又はアリールである）の化合物と反応させることからなり、その際、塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを包含するＩ族金属カチオンビス（トリメチルシリル）アミド又はＩＩ族金属カチオンビス（トリメチルシリル）アミドから選ばれる、式Ｉ
【００９３】
【化１１４】
2004507518.tif 000058
〔式中、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環式基、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−（Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、又は−［Ｎ（Ｈ）］ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１（式中、ｍ、ｎ及びＲ１１は、下記定義の通りである）から選ばれるか、又は隣接する環炭素原子に結合したＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選ばれるいずれか２つの置換基は、隣接する環炭素原子自体と一緒になってアリール、ヘテロアリール、複素環式基又は全環原子４〜７個のシクロアルキルを形成することができるか、
又はＲ１及びＲ６は、Ｒ１が付いた窒素原子、Ｒ６が付いた炭素原子、並びにＲ１が付いた前記窒素原子及びＲ６が付いた前記炭素原子に隣接する炭素原子と一緒になって、炭素原子及び１もしくは２個の窒素原子を有する５員又は６員の芳香族又はジヒドロ−芳香族環を形成することができ；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、又はＮ（Ｒ１２）Ｒ１３であり、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はアルキルであるか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが付いた窒素原子と一緒になって炭素原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素又はアルキルである）から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環式基を形成し；
ｍは、０又は１の整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４から選ばれる整数であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭである〕
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成方法であり、以下では製法実施態様６と称する。
【００９４】
本発明の別の実施態様は、方法が、商業的なスケールで実施される製法実施態様１、１Ａ、２、３、４、５、又は６のいずれか一つである方法であり、以下で製法実施態様７と称する。
【００９５】
【発明の詳述】
本発明は、式Ｉ
【化１１５】
2004507518.tif 000059
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＺは、上記定義の通りである）
の化合物又はその医薬上許容しうる塩の合成法である。
【００９６】
本明細書で使用されているように、用語「アルキル」は、（ｉ） １〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基、（ｉｉ） ３〜２０個の炭素原子を有する環式炭化水素基（これは「シクロアルキル」基としても知られている）、（ｉｉｉ） 直鎖又は分枝鎖炭化水素基を通して結合された環式炭化水素基（これは「シクロアルキル−アルキレン」基としても知られており、その際、炭素原子の総数は、４〜２０個であり、そしてアルキレンは下記定義の通りである）又は（ｉｖ） 環式アルキレンを通して結合したアルキル基（これは「アルキル−シクロアルキレン」基としても知られており、炭素原子の総数は４〜２０であり、そしてシクロアルキレンは下記定義の通りである）のことである。アルキル基は、非置換であるか又は下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい直鎖又は分枝鎖アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する。好ましいシクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を有する。他の好ましいアルキル基は、４〜８個の炭素原子を有する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基のことである。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有する環式炭化水素基のことである。直鎖又は分枝鎖の非置換アルキル基の典型的な例には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、１−ヘプチル、４−ヘプチル、２−オクチル、２−メチル−ヘプタ−２−イル、１−ノニル、１−デシル、１−ウンデシル、１−ドデシル、２−ドデシル、２，４−ジメチル−２−デシル、２−（１−メチルエチル）−１−ノニル、２−ヘキサデシル及び１−テトラデシルが含まれる。非置換シクロアルキル基の具体的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロヘキサデシル及びシクロテトラデシルである。シクロアルキル−アルキレン基の具体的な例には、シクロプロピルメチル、３−シクロペンチル−ヘキシル及び２−シクロペンチル−デシルが含まれる。アルキル−シクロアルキレン基の具体的な例には、１−メチル−シクロプロピル、３−ヘキシル−シクロペンチル及び２−（デカ−３−イル）−シクロペンチルが含まれる。置換されたアルキルは、下記において説明する。
【００９７】
用語「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の一又は二不飽和炭化水素基、又は３〜２０個の炭素原子を有する環式一不飽和炭化水素基（これは「シクロアルケニル」基としても知られている）のことである。アルケニル基は、非置換であるか又は下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい直鎖又は分枝鎖アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する。好ましいシクロアルケニル基は、５〜８個の炭素原子を有する。直鎖又は分枝鎖の非置換アルケニル基の典型的な例には、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−３−イル、１−ブタジエニル、２−ペンテン−２−イル、１−ヘキセン−６−イル、１−ヘプテン−３−イル、３−ヘプテン−１−イル、２−オクテン−６−イル、２−メチル−ヘプタ−２−エン−４−イル、１−ノネン−８−イル、１−デセン−１−イル、１−ウンデセン−５−イル、ＣＨ３−（ＣＨ２）１０−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−及び２，４−ジメチル−２−デセン−１−イルが含まれる。非置換シクロアルケニル基の具体的な例は、１−シクロプロペニル、２−シクロブテニル、２−シクロペンテニル、４−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、５−シクロオクテニル、５−シクロノネニル及び６−シクロテトラデセニルである。置換されたアルケニルは、下記において説明する。
【００９８】
用語「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の一もしくは二不飽和炭化水素基、又は１２〜２０個の炭素原子を有する環式の一不飽和炭化水素基（これは「シクロアルキニル」基としても知られている）のことである。アルキニル基は、非置換であるか又は下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい直鎖又は分枝鎖アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する。好ましいシクロアルキニル基は、１２〜１４個の炭素原子を有する。直鎖又は分枝鎖の非置換アルキニル基の典型的な例には、エチニル、１−プロピン−１−イル、１−プロピン−３−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−３−イル、１−ブタジイニル、２−ペンチン−５−イル、１−ヘキシン−６−イル、１−ヘプチン−３−イル、３−ヘプチン−１−イル、２−オクチン−６−イル、ヘプタ−２−イン−４−イル及び４，４−ジメチル−２−デシン−１−イルが含まれる。非置換シクロアルキニル基の具体的な例は、６−シクロテトラデシニルである。置換されたアルキニルは、下記において説明する。
【００９９】
二不飽和の直鎖又は分枝鎖アルケニル及びアルキニル基が、不飽和の第二部位としてそれぞれＣ≡Ｃ又はＣ＝Ｃ結合を有することができることは認識すべきである。
【０１００】
「アルコキシ」用語は、酸素原子を通して結合されたアルキル基のことであり、これはアルキル−Ｏ−であり、ここでのアルキルは、上記定義の通りである。非置換アルコキシの具体的な例には、メトキシ、イソプロポキシ、２−ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシが含まれる。置換されたアルコキシの具体的な例は、下記において示す。
【０１０１】
用語「アシル」は、Ｒｒ−Ｃ（Ｏ）のことであり、ここでのＲｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、上記定義のすべてのもの、又は下記定義のアリール（ヘテロアリールを含む）である。アシルの具体的な例には、アセチル、ベンゾイル、２−チエニルカルボニル及びシクロペンチルカルボニルが含まれる。置換されたアシルの具体的な例には、ヒドロキシアセチル、３，５−ジクロロ−４ニトロベンゾイル、（２−メチルフェニル）プロピルカルボニル及び３−ヒドロキシシクロペンチルカルボニルが含まれる。
【０１０２】
用語「アシロキシ」は、ＲｒＣ（Ｏ）−Ｏのことであり、ここでのＲｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、上記定義のすべてのもの、又は下記定義のアリール（ヘテロアリールを含む）である。アシロキシの具体的な例には、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、２−チエニルカルボニルオキシ及びシクロペンチルカルボニルオキシが含まれる。置換されたアシロキシの具体的な例には、ヒドロキシアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ、３，５−ジクロロ−４ニトロベンゾイルオキシ、（２−メチルフェニル）プロピルカルボニルオキシ及び３−ヒドロキシシクロペンチルカルボニルオキシが含まれる。
【０１０３】
用語「ハロアルキル」は、アルキレンを通して結合されたハロのことであり、これはハロ−アルキレン基であり、ここでのハロ及びアルキレンは、下記定義の通りである。
用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、互換的に使用することができ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【０１０４】
成句「ヒドロキサムエステル」及び「ヒドロキサム酸エステル」は、同義であり、そして窒素原子に結合した酸素原子上で、基Ｒ１９について上記した置換基により置換されたヒドロキサム酸のことである。
【０１０５】
用語「アルキレン」は、１〜２０個の炭素原子を有する二価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基、又は３〜２０個の炭素原子を有する二価の環式炭化水素基のことであり、それぞれ非置換であるか又は１〜４個の置換基で置換されている。非置換アルキレン基の具体的な例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）ＣＨ３−（ＣＨ２）１２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、１，４−シクロブチレン、１，３−シクロヘキシレン及び１，２−シクロヘプタデシレンが含まれる。置換されたアルキレンの具体的な例は、下に記載する。
【０１０６】
用語「アルキルスルホン酸」は、ＳＯ３Ｈ基に結合したアルキル基のことであり、これはアルキル−ＳＯ３Ｈ基としても知られているおり、ここでのアルキルは、上記定義の非置換アルキルであるか、又はフルオロ−置換されたアルキルである。非置換アルキルスルホン酸の具体的な例には、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、エタンスルホン酸、ｔｅｒｔ−ブチルスルホン酸及びシクロヘキシルスルホン酸が含まれる。フルオロ−置換されたアルキルスルホン酸の具体的な例には、ＣＨ２ＦＳＯ３Ｈ、ＣＦ２ＨＳＯ３Ｈ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ及びＣＨ３ＣＦ２ＳＯ３Ｈが含まれる。
【０１０７】
用語「アリールスルホン酸」は、ＳＯ３Ｈ基に結合したアリール基のことであり、これはアリール−ＳＯ３Ｈ基としても知られており、ここでのアリールは、非置換アリールであるか又はハロもしくは非置換アルキルで置換されたアリールであり、その際、ハロ及び非置換アルキルは、上記定義の通りである。
【０１０８】
用語「アルキルスルホニルオキシ」は、ＳＯ３基に結合したアルキル基のことであり、これはアルキル−ＳＯ３基としても知られており、ここでのアルキルは、上記定義の非置換アルキルであるか、又はフルオロ−置換されたアルキルである。非置換アルキルスルホン酸の具体的な例には、ＣＨ３ＳＯ３、エタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ及びシクロヘキシルスルホニルオキシが含まれる。フルオロ−置換されたアルキルスルホニルオキシの具体的な例には、ＣＨ２ＦＳＯ３、ＣＦ２ＨＳＯ３、ＣＦ３ＳＯ３及びＣＨ３ＣＦ２ＳＯ３が含まれる。
【０１０９】
用語「アリールスルホニルオキシ」は、ＳＯ３基に結合したアリール基のことであり、これはアリール−ＳＯ３基としても知られており、ここでのアリールは、非置換アリールであるか又はハロもしくは非置換アルキルで置換されたアリールであり、その際、ハロ及び非置換アルキルは上記定義の通りである。
【０１１０】
上記のように、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルコキシ及びアシルは、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。置換基は独立して
フェニル；
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１，２−メチレンジオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ、ＣＦ２−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３又はＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニル；
ベンジル；
オキソ（メチレン炭素上のみ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１，２−メチレンジオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ、ＣＦ２−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３又はＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたベンジル；
【０１１１】
ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、下記定義の通りである）；
複素環式基（ここで、複素環式基は、下記定義の通りである）；
オキソ；
Ｏ−Ｒｚ（式中、Ｒｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、その際、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｓ−Ｒｚ（式中、Ｒｚは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、その際、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｃ（Ｏ）−Ｒｚ（式中、Ｒｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、その際、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
ＣＯ２Ｒｚ（式中、Ｒｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、その際、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲｚ（式中、Ｒｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
Ｃ（＝ＮＯＲｚ）−Ｈ（式中、Ｒｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
Ｃ（＝ＮＯＲｚ）−ＣＨ３（式中、Ｒｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ；
ＣＦ２−ＯＨ；
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｚ（式中、Ｒｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、その際、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
【０１１２】
Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｚ）Ｒｙ〔式中、Ｒｚ及びＲｙは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル又はベンジル（ここで、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）であるか、又はＲｚ及びＲｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；
Ｎ（Ｒｚ）Ｒｙ〔式中、Ｒｚ及びＲｙは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル又はベンジル（ここで、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）であるか、又はＲｚ及びＲｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；
Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ（式中、Ｒｚ及びＲｙは、独立して水素−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、その際、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒｙ〔式中、Ｒｚ及びＲｙは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジル（ここで、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）であるか、又はＲｚ及びＲｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；
Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｚ（式中、Ｒｚは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、その際、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
【０１１３】
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｚ）Ｒｙ〔式中、Ｒｚ及びＲｙは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル又はベンジル（ここで、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）であるか、又はＲｚ及びＲｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；
ＮＯ２；
Ｎ３；
Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＲｘ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒｙ〔式中、Ｒｚ及びＲｙは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジル（ここで、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）であるか、又はＲｚ及びＲｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成し、そしてＲｘ、水素、ヒドロキシ、メトキシ又はＣＮである〕；
ＣＮ；
ハロ；
Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；
Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；
Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｚ）Ｒｙ〔式中、Ｒｚ及びＲｙは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル又はベンジル（ここで、フェニル及びベンジルは、下記のように１〜４個の置換基で置換されていてもよい）であるか、又はＲｚ及びＲｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；及び
Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；
但し、アルケニル又はアルキニルは、不飽和炭素原子においてオキソで置換されない：から選ばれる。
【０１１４】
置換された直鎖又は分枝鎖アルキル基の具体的な例には、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、（ＣＨ２）４−Ｓ−ＣＨ３、ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、（ＣＨ２）５ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）−（４−フルオロフェニル）、ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）９−（モルホリン−４−イル）、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３が含まれる。
【０１１５】
置換されたシクロアルキル基の具体的な例には、１−ヒドロキシシクロプロピル、シクロブタノン−３−イル、３−（３−フェニル−ウレイド）−シクロペント−１−イル、４−カルボキシ−シクロヘキシル及び９−トリフルオロメチル−シクロドデカニルが含まれる。置換されたシクロアルキル−アルキレン基の具体的な例には、シクロプロピル−ジフルオロメチル、２−シクロプロピル−１，１−ジフルオロエチル、シクロプロピル（メチル）メチル、（３−シクロペンチル−２−オキソ−ヘキシル及び２−シクロペンチル−１，１，１−トリフルオロデシルが含まれる。置換されたアルキル−シクロアルキレン基の具体的な例には、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、３−ヘキシル−１−ヒドロキシシクロペンチル及び２−（２−シアノ−デカ−３−イル）−シクロペンチルが含まれる。置換されたアルキルは、下記において説明する。
【０１１６】
置換された直鎖又は分枝鎖アルケニル基の具体的な例には、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ＝ＣＦ２、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−（ＣＨ２）２ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｓ−ＣＨ３、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＯ２Ｍｅ、（ＣＨ２）１２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−フェニル、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−及びＣ（Ｈ）＝Ｃ＝Ｃ（Ｈ）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３が含まれる。
【０１１７】
置換されたシクロアルケニル基の具体的な例には、１−ヒドロキシシクロプロペニル、３−オキソ−シクロブテン−１−イル及び９−トリフルオロメチル−シクロドデセン−１−イルが含まれる。
【０１１８】
置換された直鎖又は分枝鎖アルキニル基の具体的な例には、Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、Ｃ≡ＣＦ、ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）２ＣＦ２ＯＨ、Ｃ≡Ｃ−ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）８−ＣＯ２Ｍｅ、（ＣＨ２）１２−Ｃ≡Ｃ−フェニル、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−及びＣ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３が含まれる。置換されたシクロアルキニル基の具体的な例には、４−トリフルオロメチル−シクロドデシン−４−イルが含まれる
【０１１９】
置換されたアルコキシの具体的な例には、トリフルオロメトキシ、２−カルボキシ−イソプロポキシ、３−オキソ−２−ヘキシルオキシ、（±）−２−メチル−シクロプロピルオキシ、（±）−３−アミノシクロペンチルオキシ及び１−シアノシクロヘキシルオキシが含まれる。置換されたアルキレンの具体的な例には、ヒドロキシメチレン、２−ジメチルアミノブチレン、２−フルオロ−２−ヘキシル−プロピレン及び２，４−シクロブタノン−ジイルが含まれる。
【０１２０】
用語「アリール」は、フェニル、置換されたフェニル、１−ナフチル、置換された１−ナフチル、２−ナフチル、置換された２−ナフチル又はヘテロアリールのことであり、ここでのヘテロアリールは、下記定義の通りである。置換されたフェニル、置換された１−ナフチル及び置換された２−ナフチル基は、下記のように１〜４個の置換基で置換されている。置換されたフェニル、置換された１−ナフチル及び置換された２−ナフチルの具体的な例は、以下に記載する。
【０１２１】
用語「ヘテロアリール」は、５員単環式ヘテロアリール、６員、単環式ヘテロアリール、又は９もしくは１０員縮合二環式ヘテロアリールのことであり、これらは下記定義されており、それぞれ非置換であるか又は下記のように置換されている。
【０１２２】
成句「５員単環式ヘテロアリール」は、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する非置換又は置換された５員単環式芳香族環基のことであり、但しＯ又はＳであるヘテロ原子は、１個を超えて存在しない。非置換の５員単環式ヘテロアリールの具体的な例には、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、ピロール−３−イル、ピロール−１−イル、イミダゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル及びピラゾール−３−イルが含まれる。置換された５員単環式ヘテロアリールは、以下に記載する。
【０１２３】
成句「６員単環式ヘテロアリール」は、炭素原子及び１又は２個の窒素原子を有する非置換の又は置換された６員単環式芳香族環基のことである。非置換の６員単環式ヘテロアリールの具体的な例には、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル及びピラジン−２−イルが含まれる。置換された６員単環式ヘテロアリールは、以下に記載する。
【０１２４】
成句「９又は１０員縮合二環式ヘテロアリール」は、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する非置換又は置換された９員又は１０員の縮合二環式芳香族環基のことであり、但し、酸素原子又は硫黄原子であるヘテロ原子が２個を超えて存在することはなく、さらにＯ及び／又はＳである２個のヘテロ原子が存在する時は、Ｏ及び／又はＳ原子が互いに結合することはない。非置換の９又は１０員縮合二環式ヘテロアリールの具体的な例には、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソ−インドール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−７−イル、ベンゾピリミジン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−５−イル及びベンゾフラン−３−イルが含まれる。置換された９又は１０員二環式ヘテロアリールは、以下に記載する。
【０１２５】
成句「置換された５員単環式ヘテロアリール」は、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する５員単環式芳香族環基のことであり、これは下記定義のように１又は２個の置換基で置換されているが、但し、Ｏ又はＳであるヘテロ原子は、１個を超えて存在せず、さらにそれぞれの置換基が酸素原子又は硫黄原子に結合することはない。置換された５員単環式ヘテロアリールの具体的な例は、以下に示す。
【０１２６】
成句「置換された６員単環式ヘテロアリール」は、炭素原子及び１又は２個の窒素原子を有す６員単環式芳香族環基のことであり、これは、下記定義のように１又は２個の置換基で置換されているが、但し、それぞれの置換基が窒素原子に結合することはない。置換された６員単環式ヘテロアリールの具体的な例は、下に示す。
【０１２７】
成句「置換された９又は１０員縮合二環式ヘテロアリール」は、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する９員又は１０員縮合二環式芳香族環基のことであり、これは下記定義の１〜３個の置換基で置換されているが、但し、Ｏ及び／又はＳであるヘテロ原子が２個を超えて存在することはなく、さらにＯ及び／又はＳ原子である２個のヘテロ原子が存在する時、Ｏ及び／又はＳ原子が互いに結合することはなく、さらにそれぞれの置換基が酸素原子又は硫黄原子に結合することはない。置換された９又は１０員縮合二環式ヘテロアリールの具体的な例は、下に示す。
【０１２８】
成句「複素環式基」は、特記しない限りヘテロアリールのことであり、ここでのヘテロアリールは、上記定義の通りであるか、又は炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和の３〜１４員の単環式、二環式又は三環式環であり、これらの環は、非置換であるか又は下記定義のように置換されていてもい。環窒素原子は、保護されていないか又は適切な窒素保護基で保護されてもよい。好ましいのは、５員単環式ヘテロシクロアルキル、６員単環式ヘテロシクロアルキル又は９もしくは１０員縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、これらは非置換であるか又は置換されていてもよく、下記に示される。有用な複素環式基の例には、非置換又は置換されたアクリジニル、アジリジニル、ベンザチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、イミダゾリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キナゾリニル、キナリニル、キノキサリニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チオフェニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル等が含まれる。
【０１２９】
成句「５員単環式ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子、並びに場合により１個の二重結合を有し、場合により下記定義のように１又は２個の置換基で置換された５員単環式非芳香族環基のことであり、但しＯ及び／又はＳ原子であるヘテロ原子が２個を超えて存在することはなく、さらにＯ及び／又はＳ原子であるヘテロ原子が２個存在する時、Ｏ及び／又はＳ原子が互いに結合することはない。好ましい５員単環式ヘテロシクロアルキル基は、二重結合を有しない。非置換の５員単環式ヘテロシクロアルキルの具体的な例には、２，３−ジヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル及びテトラヒドロイミダゾール−１−イルが含まれる。置換された５員単環式ヘテロシクロアルキルは、下記において説明する。
【０１３０】
成句「６員単環式ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子、並びに場合により１又は２個の二重結合を有し、場合により下記定義の１又は２個の置換基で置換された６員単環式非芳香族環基のことであり、但しＯ及び／又はＳ原子であるヘテロ原子が２個を超えて存在することはなく、さらにＯ及び／又はＳ原子であるヘテロ原子が２個存在する時、Ｏ及び／又はＳ原子が互いに結合することはない。好ましい６員単環式ヘテロシクロアルキル基は、二重結合を有しない。非置換の６員単環式ヘテロシクロアルキルの具体的な例には、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−１−イル及びチオモルホリン−２−イルが含まれる。
【０１３１】
成句「９又は１０員縮合二環式ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する９又は１０員縮合二環式環基のことであり、ここでの縮合二環式環は、第一の環及び第二の環を有し、その際、第一の環は、炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を有する５又は６員芳香族環であり、そして第二の環は、炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員非芳香族環であり、そして第一の環及び第二の環は１個の二重結合を共有することによって縮合しており（すなわち、第二の環は、ジヒドロ芳香族環である）、そして場合により下記定義の１〜３個の置換基で置換されており、但しＯ及び／又はＳ原子であるヘテロ原子が３個を超えて存在することはなく、さらにＯ及び／又はＳ原子であるヘテロ原子が２又は３個存在する時、Ｏ及び／又はＳ原子が互いに結合することはない。好ましい９又は１０員縮合二環式ヘテロシクロアルキル基は、５員環に縮合した６員環を有する。非置換９又は１０員縮合二環式ヘテロシクロアルキルの具体的な例には、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル及び２，３−ジヒドロ−インドール−５−イルが含まれる。
【０１３２】
置換されたアリール（これは、上記のように置換されたフェニル、置換された１−ナフチル、置換された２−ナフチルのことである）、置換されたヘテロアリール（これは、上記のように、置換された５員単環式ヘテロアリール、置換された６員単環式ヘテロアリール、又は置換された９もしくは１０員縮合二環式ヘテロアリールのことである）又は置換されたヘテロシクロアルキル（これは、上記のように、置換された５員単環式ヘテロシクロアルキル、置換された６員単環式ヘテロシクロアルキル、又は置換された９もしくは１０員縮合二環式ヘテロシクロアルキルのことである）のための置換基は、独立して
Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；
Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
フェニル；
【０１３３】
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１，２−メチレンジオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ、ＣＦ２−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３又はＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニル；
ベンジル；
オキソ（メチレン炭素上のみ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１，２−メチレンジオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ、ＣＦ２−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３又はＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたベンジル；
（ＣＨ２）２−４−（フェニル）
（ＣＨ２）２−４−（置換されたフェニル）（ここで、置換されたフェニルは、すぐ上で定義の通りである）
Ｏ−Ｒｚ（式中、Ｒｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
Ｓ−Ｒｚ（式中、Ｒｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジル、１，２―メチレンジオキシである）；
【０１３４】
Ｃ（Ｏ）−Ｒｚ（式中、Ｒｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
ＣＯ２Ｒｚ（式中、Ｒｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルである；
Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＲｚ（式中、Ｒｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
Ｃ（＝ＮＯＲｚ）−Ｈ（式中、Ｒｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
Ｃ（＝ＮＯＲｚ）−ＣＨ３（式中、Ｒｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
ＣＨ２ＯＲｚ（式中、Ｒｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
ＣＨ２Ｎ（Ｒｚ）Ｒｙ〔式中、Ｒｚ及びＲｙは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルであるか、又はそれらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；
Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ；
ＣＦ２−ＯＨ；
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｚ（式中、Ｒｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｚ）Ｒｙ〔式中、Ｒｚ及びＲｙは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルであるか、又はＲｚ及びＲｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；
Ｎ（Ｒｚ）Ｒｙ〔式中、Ｒｚ及びＲｙは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルであるか、又はＲｚ及びＲｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；
Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ（式中、Ｒｚ及びＲｙは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
【０１３５】
Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒｙ〔式中、Ｒｚ及びＲｙは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルであるか、又はＲｚ及びＲｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；
Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｚ（式中、Ｒｚは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルである）；
Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；
Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒｙ〔式中、Ｒｚ及びＲｙは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルであるか、又はＲｚ及びＲｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；
ＮＯ２；
Ｎ３；
Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＲｘ）−Ｎ（Ｒｚ）Ｒｙ〔式中、Ｒｚ及びＲｙは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルであるか、又はＲｚ及びＲｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成し、そしてＲｘ、水素、ヒドロキシ、メトキシ又はＣＮである〕；
ＣＮ；
ハロ；
Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；
Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；
Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｚ）−Ｒｙ〔式中、Ｒｚ及びＲｙは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルであるか、又はＲｚ及びＲｙは、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び４個の炭素原子を有する５員飽和複素環式環又は式（Ｚ）（ここで、（Ｚ）は、上記定義の通りである）の６員飽和複素環式環を形成する〕；及び
Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３
から選ばれる。
【０１３６】
置換されたアリールについての好ましい置換基、並びに置換された５員単環式ヘテロアリール、置換された６員単環式ヘテロアリール、置換された９又は１０員縮合二環式ヘテロアリール、置換された５員単環式ヘテロシクロアルキル、置換された６員単環式ヘテロシクロアルキル、及び置換された９又は１０員縮合二環式ヘテロシクロアルキルについての炭素原子における好ましい置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１，２−メチレンジオキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ、ＣＦ２−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３又はＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【０１３７】
さらに前述のように、置換された５員単環式ヘテロアリール、置換された９又は１０員縮合二環式ヘテロアリール、置換された５員単環式ヘテロシクロアルキル、置換された６員単環式ヘテロシクロアルキル及び置換された９又は１０員縮合二環式ヘテロシクロアルキルは、場合により炭素原子の代わりに窒素原子のところで、前記１又は２個の置換基の特定の１個により置換されていてもよい。環−Ｎ（Ｈ）−が存在する場合、窒素原子での置換が可能である。置換基は、二価基−Ｎ（Ｈ）−の水素原子を置換し、そしてＣ１〜Ｃ６アルキル（これは、直鎖又は分枝であることができる）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（これは、直鎖又は分枝であることができる）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（これは、直鎖又は分枝であることができる）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣＮから選ばれる。
【０１３８】
さらに、置換された５員単環式ヘテロシクロアルキル、置換された６員単環式ヘテロシクロアルキル、及び置換された９又は１０員縮合二環式ヘテロシクロアルキルは、飽和炭素原子においてオキソ（＝Ｏ）で置換してＣ＝Ｏを形成することができる。
【０１３９】
上記のように、置換されたアリールは、置換されたフェニル、置換された１−ナフチル又は置換された２−ナフチルのことである。具体的な例は以下の通りである。
（ｉ） 置換されたフェニルには、４−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、２−ヒドロキシメチル−３，４−ジクロロ−フェニル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル及び２−メトキシ−４−ニトロフェニルが含まれる；
（ｉｉ） 置換された１−ナフチルには、５−トリフルオロメタンスルホニルアミノナフタ−１−イル及び２−（Ｎ−ヒドロキシ−カルボキシアミド）−ナフタ−１−イルが含まれる；そして
（ｉｉｉ） 置換された２−ナフチルには、５−トリフルオロメタンスルホニルアミノナフタ−２−イル及び１−（Ｎ−ヒドロキシ−カルボキシアミド）−ナフタ−２−イルが含まれる。
【０１４０】
上記のように、置換されたヘテロアリールには、置換された５員単環式ヘテロアリール、置換された６員単環式ヘテロアリール、又は置換された９又は１０員縮合二環式ヘテロアリールが含まれる。具体的な例は、以下の通りである。
（ｉ） 置換された５員単環式ヘテロアリールには、３−クロロ−チオフェン−２−イル、５−ヘキシル−フラン−２−イル、１−メチル−ピロール−３−イル、２−カルボキシ−ピロール−１−イル、１，２−ジメチル−イミダゾール−４−イル、５−（４−カルボエトキシ−７−フルオロ−ヘプチル）−イソオキサゾール−３−イル、４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル、２−ヒドロキシチアゾール−４−イル、５−アセチルアミノ−テトラゾール−１−イル、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−シアノ−１，２，４−トリアゾール−１−イル及び５−アセチル−ピラゾール−３−イルが含まれる；
【０１４１】
（ｉｉ） 置換された６員単環式ヘテロアリールには、４，６−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、４−アジド−ピリミジン−２−イル、６−ウレイド−ピリダジン−４−イル及び５−メチルチオ−ピラジン−２−イルが含まれる；そして
【０１４２】
（ｉｉｉ） ９又は１０員二環式ヘテロアリールには、６，７−ジメトキシ−インドール−２−イル、１−プロピル−インドール−６−イル、７−ニトロ−イソインドール−２−イル、１−ベンジル−ベンゾイミダゾール−２−イル、４−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル、７−（２−プロピル）−ベンゾトリアゾール−１−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−ベンゾトリアゾール−５−イル、４−ヨード−キノリン−２−イル、１−ニトロ−イソキノリン−７−イル、４−シアノベンゾピリミジン−２−イル、４，５，６−トリフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル、２−カルボキシ−ベンゾチオフェン−５−イル及び４−メチルスルフィニル−ベンゾフラン−３−イルが含まれる。
【０１４３】
上記のように、置換されたヘテロシクロアルキルは、置換された５員単環式ヘテロシクロアルキル、置換された単環式ヘテロシクロアルキル又は置換された９もしくは１０員縮合二環式ヘテロシクロアルキルのことである。具体的な例は、以下の通りである。
（ｉ） 置換された５員単環式ヘテロシクロアルキルには、５−クロロ−２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，２−ジメチル−テトラヒドロフラン−３−イル、１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３，４−ジイル（例えば、３，４位でベンゾ縮合された１−置換された２，５−ジヒドロ−ピロール）及び２−オキソ−テトラヒドロイミダゾール−１−イルが含まれる；
【０１４４】
（ｉｉ） 置換された６員単環式ヘテロシクロアルキルには、４−アセチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、４−ベンジル−ピペラジン−１−イル、３−フルオロ−モルホリン−１−イル及び２−メチル−チオモルホリン−２−イルが含まれる；そして
【０１４５】
（ｉｉｉ） ９又は１０員二環式ヘテロシクロアルキルには、４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル及び２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−５−イルが含まれる。
【０１４６】
特記しない限り、用語ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳのことである。
用語「オキソ」は、＝Ｏのことである。オキソは、それが付いた炭素原子と共にカルボニル基（すなわち、Ｃ＝Ｏ）を形成する。
用語「アミノ」は、ＮＨ２のことである。
【０１４７】
成句「Ｉ族金属カチオン」は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｒｂ＋、Ｃｓ＋又はＦｒ＋のことである。
成句「ＩＩ族金属カチオン」は、Ｂｅ＋２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、Ｓｒ＋２、Ｂａ＋２又はＲａ＋２のことである。
【０１４８】
成句「Ｉ族金属カチオンアミド」は、ＮＨ２−及びＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｒｂ＋、Ｃｓ＋又はＦｒ＋であるカチオンからなる塩基のことである。
成句「ＩＩ族金属カチオンアミド」は、ＮＨ２−及びＢｅ＋２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、Ｓｒ＋２、Ｂａ＋２又はＲａ＋２であるカチオンからなる塩基のことである。
【０１４９】
成句「Ｉ族金属カチオンジアルキルアミド」は、それぞれＮ−基に結合した２個の独立したアルキル基（これは、アルキル−Ｎ（−）−アルキル基であり、ここでのアルキルは、上記定義の非置換アルキルである）及びＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｒｂ＋、Ｃｓ＋又はＦｒ＋であるカチオンからなる塩基のことである。Ｉ族金属カチオンジアルキルアミドの具体的な例には、リチウムジイソプロピルアミド（「ＬＤＡ」）が含まれる。
【０１５０】
成句「ＩＩ族金属カチオンジアルキルアミド」は、それぞれＮ−基に結合した２個の独立したアルキル基（これは、アルキル−Ｎ（−）−アルキル基であり、ここでのアルキルは、上記定義の非置換アルキルである）及びＢｅ＋２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、Ｓｒ＋２、Ｂａ＋２又はＲａ＋２であるカチオンからなる塩基のことである。ＩＩ族金属カチオンジアルキルアミドの具体的な例には、マグネシウムビス（ジイソプロピルアミド）が含まれる。
【０１５１】
成句「Ｉ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミド」は、それぞれＮ−基に結合した２個の独立したトリアルキルシリル基（これは、（アルキル）３Ｓｉ−Ｎ（−）−Ｓｉ（アルキル）３基であり、ここで、それぞれのアルキルは、独立して上記定義の非置換アルキルである）及びＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｒｂ＋、Ｃｓ＋又はＦｒ＋であるカチオンからなる塩基のことである。Ｉ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミドの具体的な例には、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（「ＬｉＨＤＭＳ」又はリチウムヘキサメチルジシラザン」）が含まれる。
【０１５２】
成句「ＩＩ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミド」は、それぞれＮ−基に結合した２個の独立したトリアルキルシリル基（これは、（アルキル）３Ｓｉ−Ｎ（−）−Ｓｉ（アルキル）３基であり、ここで、それぞれのアルキルは、独立して上記定義の非置換アルキルである）及びＢｅ＋２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、Ｓｒ＋２、Ｂａ＋２、又はＲａ＋２であるカチオンからなる塩基のことである。ＩＩ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミドの具体的な例には、マグネシウムジ［ビス（トリメチルシリル）アミド］が含まれる。
【０１５３】
成句「Ｉ族金属カチオンアルコキシド」は、Ｏ−基に結合したアルキル（これは、アルキル−Ｏ−基であり、ここでのアルキルは、上記定義の非置換アルキルである）及びＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｒｂ＋、Ｃｓ＋又はＦｒ＋であるカチオンからなる塩基のことである。Ｉ族金属カチオンアルコキシドの具体的な例には、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれる。
【０１５４】
成句「ＩＩ族金属カチオンアルコキシド」は、Ｏ−基に結合したアルキル（これは、アルキル−Ｏ−基であり、ここでのアルキルは、上記定義の非置換アルキルである）及びＢｅ＋２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、Ｓｒ＋２、Ｂａ＋２又はＲａ＋２であるカチオンからなる塩基のことである。ＩＩ族金属カチオンアルコキシドの具体的な例には、マグネシウムビスメトキシド及びカルシウムビスエトキシドが含まれる。
【０１５５】
上記塩基のうち、好ましいのは、Ｉ族金属カチオンの塩からなる塩基である。より好ましいのは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋の塩からなる塩基である。さらにより好ましいのは、Ｌｉ＋の塩からなる塩基である。しかし、共役酸がｐＫａ≧１６を有する塩基は、いずれも本発明方法において作用する。
【０１５６】
用語「からなる」は、用語「含む」、「含有する」又は「特徴とする」と同義であり、包括的であり又は無制限であり、そして追加の、記載されてない元素又は用語に従って記載された本発明の範囲の方法の工程が排除されることはない。
【０１５７】
成句「から構成される」は、排他的であり、成句に従って本発明の説明において指定されてない何らかの元素、工程又は成分は排除される。
成句「から本質的に構成される」は、指定された元素、工程又は成分に従った本発明の範囲、及び本発明の基本的なそして新規な特性に物質的に影響を及ぼさないそれらのさらなる元素、工程又は成分を限定する。
【０１５８】
成句「カルボン酸活性化試薬」は、それぞれＯＨ又はＯ−の置換を含むカップリング反応に対して−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、又は対応する共役塩基（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−）を活性化する試薬をことである。カルボン酸活性化試薬の具体的な例には、リパーゼ酵素、ＨＣｌ及び硫酸を含む無機酸、三フッ化ホウ素エーテラート、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニルクロリド、トリフルオロ酢酸無水物、メシルクロリド、Ｓ（Ｏ）Ｃｌ２、Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ２、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、塩化オキサリル、（フェニル）２Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌ（「ＤＰＰＣｌ」）、１，１´−カルボニルジイミダゾール（「ＣＤＩ）、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド（「ＤＣＣ」）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（「ＥＤＣ」）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジドを含む水溶性カルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（「ＥＥＤＱ」）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（「ＢＯＰ」）、及びブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（「ＰｙＢｒＯＰ」）が含まれる。さらなるカルボン酸活性化試薬は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； ， １９８９に見出すことができる。
【０１５９】
好ましいカルボン酸活性化試薬は、（ＣＯＣｌ）２、Ｓ（Ｏ）Ｃｌ２、Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ２、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、（フェニル）２Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌ、１，１´−カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート、ＥＤＣ、ＥＤＣＩ及びＮ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミドから選ばれる。
【０１６０】
成句「有機パラジウム触媒」は、パラジウム及び有機配位子をからなる触媒のことである。有機パラジウム触媒の具体的な例には、酢酸パラジウム、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）及びパラジウムジクロリド［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］が含まれる。他の有機パラジウム触媒は、知られており、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｌ ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８９中に見出すことができる。
【０１６１】
成句「反応性官能基」は、使用る特定の反応条件下で、特定の溶媒、試薬、触媒、反応物出発物質、反応中間体又は反応生成物ろ反応すると予想される基のことである。反応性官能基の例には、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｃｌ等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６２】
成句「非求核性塩基」は、例えば求核芳香族置換反応のような置換反応において求核試薬として作用するには遅い塩基のことである。非求核性塩基の例には、第三級有機アミン（これは下記定義の通りである）、Ｉ族金属カチオン水素化物、ＩＩ族金属カチオン水素化物、Ｉ族金属カチオンアルキルアミド、ＩＩ族金属カチオンジアルキルアミド、Ｉ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミド、ＩＩ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミド、Ｉ族金属カチオン第三級アルコキシド、及びＩＩ族金属カチオンｔｅｒｔ−アルコキシドが含まれる。
成句「酸触媒」は、触媒量、化学量論量又は化学量論量より多い量で存在することができるブレンステッド酸又はルイス酸のことである。
【０１６３】
成句「非プロトン性溶媒」は、使用する特定の条件下でプロトン（すなわち、ブレンステッド酸として作用する）を生じない溶媒のことである。これは、非プロトン性溶媒のｐＫａ（水又は場合によりＤＭＳＯと比較して）が、使用する最も強い塩基の共役酸のｐＫａより大きいことを意味する。より高いｐＫａ（すなわち＞３０）を有する典型的な非プロトン性溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ヘキサン、ヘプタン、ジメチルホルムアミド、トルエン及びベンゼンが含まれる。より低いｐＫａ（すなわち、１９＜ｐＫａ＜３０）を有する典型的な非プロトン性溶媒には、酢酸エチル、アセトン及びアセトニトリルが含まれる。ｔｅｒｔ−ブチルアルコールのような１９未満のｐＫａを有する溶媒は、通常、非プロトン性ではないが、ニトロメタンは非プロトン性溶媒である。ＯＨ、ＮＨ及びＳＨから選ばれる官能基を含む溶媒は、典型的に非プロトン性である。
成句「プロトン性溶媒」又は「プロトン性不純物」は、使用する特定の条件下でプロトンを生じる溶媒又は不純物のことである。
【０１６４】
成句「第三級有機アミン」は、三置換された窒素基のことであり、その際、３個の置換基は、独立してＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル及びベンジルから選ばれるか、又は３個の置換基のうちの２個は、それらが付いた窒素原子と共に１個の窒素原子及び炭素原子を含む５員又は６員の単環式複素環を形成し、そして第三の置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル及びベンジルから選ばれるか、又は３個の置換基は、それらが付いた窒素原子と共に、１又は２個の窒素原子及び炭素原子を含み、場合により２個の窒素原子が存在する時、炭素−窒素二重結合（「Ｃ＝Ｎ」）を有する７員〜１２員の二環式複素環を形成する。第三級有機アミンの具体的な例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ベンジルジエチルアミン、ジシクロヘキシル−メチル−アミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（「ＤＢＵ」）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（「ＴＥＤ」）及び１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンが含まれる。
【０１６５】
用語「精製する」は、蒸留、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、順相クロマトグラフィ、逆相クロマトグラフィ、気相クロマトグラフィ、及びイオン交換クロマトグラフィを含めたクロマトグラフィ、沈殿、抽出、回転蒸発、ポリマー結合したクエンチング試薬によるクエンチングを含めた適合性のない官能基との反応による化学物質に基づく捕捉、濾過、遠心分離、物理的分離及び分別結晶を包含する方法によって所望の化合物と望ましくない成分の両方を含む混合物において望ましくない成分から所望の化合物を分離する。
【０１６６】
成句「商業的なスケールで実施する」は、式（Ａ）の化合物又は式（Ｂ）の化合物を１キログラムを超えて使用する方法のことであり、ここで、式（Ａ）の化合物及び式（Ｂ）の化合物は、上記定義の通りである。
【０１６７】
本発明の方法に従って製造されるいくつかの化合物は、さらに医薬上許容しうる塩を形成することができ、酸付加及び／又は塩基性塩が含まれるがこれらに限定されない。酸付加塩は塩基性化合物から形成されるが、塩基付加塩は酸性化合物から形成される。これらの形態の全ては、本発明の方法に従って製造される化合物の範囲内である。
【０１６８】
本発明の方法に従って製造される塩基性化合物の医薬上許容しうる酸付加塩には、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等から誘導される非毒性塩、並びに有機酸、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル−置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等から誘導される非毒性塩が含まれる。したがって、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酢酸フェニル、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が含まれる。また、アルギン酸塩等のようなアミノ酸の塩及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．等， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａ． Ｓｃｉ．， １９７７； ６６： １参照）。
【０１６９】
本発明の方法に従って製造される塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態の化合物を慣用の方法で非毒性塩を製造するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって製造する。このように形成された酸付加塩を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基形態の化合物を単離することによって遊離塩基形態の化合物を再生することができる。本発明の方法に従って製造される化合物の遊離塩基形態は、それらの個々の酸性付加塩形態とは、特定の物理特性、例えば溶解度、結晶構造、吸湿性等において幾分異なるが、しかし、他の点では、遊離塩基形態の化合物とそれらの個々の酸付加塩形態は、本発明の目的にとっては同等である。
【０１７０】
本発明の方法に従って製造される酸性化合物の医薬上許容しうる塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン又はアミン、特に有機アミンのような非毒性金属カチオンと接触させることによって製造することができる。適切な金属カチオンの例には、ナトリウムカチオン（Ｎａ＋）、カリウムカチオン（Ｋ＋）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ＋２）、カルシウムカチオン（Ｃａ＋２）等が含まれる。適切なアミンの例には、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインが含まれる（例えばＢｅｒｇｅ， ｓｕｐｒａ．， １９７７参照）。
【０１７１】
本発明の方法に従って製造される酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を慣用の方法で塩を製造するのに十分な量の所望の塩基と接触させることによって製造することができる。このように形成された塩形態を酸と接触させ、慣用の方法で化合物の遊離酸を単離させることによって遊離酸形態の化合物を再生することができる。本発明の方法に従って製造される遊離酸形態の化合物は、それらの個々の塩形態とは、特定の物理特性、例えば溶解度、結晶構造、吸湿性、等においていくぶん異なるが、その他の点で、塩は、本発明の目的においてそれらの個々の遊離酸と同等である。
【０１７２】
本発明の方法に従って製造されるある種の化合物は、非溶媒和形態と同様に、水和形態を含む溶媒和された形態で存在することができる。一般に、水和形態を含む溶媒和された形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含するものとする。
【０１７３】
本発明の方法に従って製造されるある種の化合物は、一つ又はそれ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心は、Ｒ又はＳ配置で存在することができる。本発明の方法では、全てのジアステレオマー、鏡像異性体及びエピマー形態並びにそれらの混合物を製造する。
【０１７４】
さらに、本発明の方法に従って製造されるある種の化合物は、アルケニル基のエントゲーゲン（Ｅ）及びツザンメン（Ｚ）異性体のような幾何異性体として存在することができる。本発明の方法では、全てのシス、トランス、シン、アンチ及びエントゲーゲン（Ｅ）及びツザンメン（Ｚ）異性体並びにそれら混合物を製造する。
【０１７５】
本発明の方法に従って製造されるある種の化合物は、２つ又はそれ以上の互変異性体の形態として存在することができる。例えば、化合物の互変異性型は、エノール化／脱エノール化等を経て入れ替わることができる。本発明の方法では、式Ｉの化合物の全ての互変異性体形態が製造される。
【０１７６】
式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩を合成するための中間体は、有機化学の当業者によって、有機化学の分野でよく知られている種々の合成法を適応させることによって製造することができる。これらの合成法は、文献、例えば、少し例を挙げればＲｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｂｙ Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９； 一連のＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ （１９８９） ｂｙ Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ； テキストＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｉｙ， 第４版， ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９２）； 又はｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｉｙ ｂｙ Ａｌａｎ Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ， Ｌｏｎｄｏｎ， １９８５に見出すことができる。別法として、当業者は、広く入手可能なデータベース、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｃｏｌｕｍｂｕｓ， Ｏｈｉｏ又はＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧｍｂＨ （以前は、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧｍｂＨ）， Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ， Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能なものを調べることによって化学文献中に中間体を製造するのに有用な方法を見出すことができる。
【０１７７】
本発明の化合物の製造では、市販供給源から購入することができる出発物質、試薬、溶媒及び触媒を使用することができ、又は上記を引用した文献もしくは情報源の手法を適応させることによって容易に製造することができる。発明化合物を製造する際に有用な出発物質、試薬、溶媒及び触媒の市販供給源には、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ及びＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ， ＢＡＣＨＥＭ， ＢＡＣＨＥＭ Ａ．Ｇ．， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ又はＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍの他の子会社が含まれる。
【０１７８】
本発明のいくつかの化合物の合成では、出発物質、中間体又は反応性官能基を含む反応生成物を利用することができる。化学反応の際に、反応性官能基は、使用する反応条件に対して反応性基を実質的に不活性にする保護基を用いて保護することができる。保護基は、保護基が必要な反応工程を実施する前に出発物質上へ導入する。保護基がもはや必要でなくなると、保護基を除去することができる。式Ｉの化合物の合成の際に、保護基を導入し、次に後でそれらを除去することは、当業者の熟練範囲内である。保護基を導入し除去する方法は、知られており、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， 第２版， Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１（これは、参照により本明細書に組み込まれる）参照。したがって、アミノ、ヒドロキシル及び他の基を保護するには、例えば、以下のような保護基：カルボン酸アシル基、例えばホルミル、アセチル及びトリフルオロアセチル；アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）及びβ−ヨードエトキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）；トリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル（ＴＭ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）；及び他の基、例えばトリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、オルト−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、パラ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メシル、トリフルオロメタンスルホニル及びベンジルを利用することができる。保護基を除去する方法の例としては、例えば水素化触媒（例えば炭素上の１０％パラジウム）の存在下で５０ｐｓｉの水素ガスを用いたＣＢＺ基の水素化分解、例えばジクロロメタン、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等中の塩化水素を用いるＢＯＣ基の酸加水分解、シリル基とフッ化物イオンとの反応、及び亜鉛金属を用いたＴＣＥＣ基の還元分解反応が含まれる。
【０１７９】
一般的な発明の方法は、下のスキームで説明する。
式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）（式中、Ｒ１〜Ｒ１０、Ｘ及びＺは、上記定義の通りである）の化合物の塩基促進反応を経で式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩を合成する本発明の方法を、スキーム１において下で説明する。
【０１８０】
【化１１６】
2004507518.tif 000060
【０１８１】
スキーム１において、本発明で使用する式（Ａ）の化合物又は式（Ｂ）の化合物のより小さいモル数と比較した本発明の方法で使用する塩基のモル当量（「ｍｏｌ当量」）の数は、好ましくは約２より大きく、より好ましくは、約２．５より大きく、さらにより好ましくは、約２．７５より大きく、最も好ましくは３〜３．５の間である。３より低い当量数では、式（Ｂ）（式中、Ｚは、ＣＯＯＭであり、ここでＭはＩ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンである）の化合物を出発物質として使用する場合以外は、収率が低下する。これらの場合、加えた塩基の好ましい量は、２〜２．５当量の間である。試薬がプロトン性溶媒又はプロトン性不純物（下の表Ｉの項目１〜４参照）を含む場合、３．５当量を超える塩基を使用すると反応収率が改善される。
【０１８２】
一般に、本発明の反応は、好ましくは非プロトン性溶媒（この溶媒は、好ましくはテトラヒドロフラン又はアセトニトリルである）中で式（Ａ）の化合物を式（Ｂ）の化合物と混合することによって実施する。反応は、約−７８℃〜約１５０℃（好ましくは約−７０℃〜約１２０℃）温度で一般に実施され、通常約２時間から約４日以内で完了する。本発明の方法に従って製造される式Ｉの化合物は、例えば減圧下の回転蒸発によって溶媒を除去し、さらに所望により、標準的な方法（例えばクロマトグラフィ、結晶化又は蒸留）によって精製することによって単離することができる。他の標準的な精製法は、上に記載された通りである。
【０１８３】
本発明の方法で使用する塩基は、いくつかのやり方で反応物に加えることができる。４つ方法、すなわち方法Ａ〜Ｄを以下で説明する。
方法Ａ−「２ポット法」で塩基を加えることができ、その際、第一のフラスコでは、式（Ｂ）（〜１モル当量）の化合物の溶液又は懸濁液に塩基を加え；第二のフラスコでは、式（Ａ）（〜１モル当量）の化合物の溶液又は懸濁液に塩基を加える。内容物を合わせ、得られた混合物を、必要に応じて又は所望により加温して反応させることができる。
【０１８４】
方法Ｂ−式（Ａ）及び（Ｂ）の両化合物を溶媒中に溶解又は懸濁して冷やす「１ポット法」で塩基を加えることができる。塩基を加え、必要に応じて又は所望により混合物を加温して反応させる。
【０１８５】
方法Ｃ−別の「２ポット法」で塩基を加えることができ、その際、第一のフラスコ中には、式（Ｂ）（〜１モル当量）の化合物の溶液又は懸濁液があり；第二のフラスコ中で、塩基及び式Ａの化合物（〜１当量）を混合する。第一のフラスコからの内容物を第二のフラスコに移すか、又は、場合により、第二のフラスコからの内容物を第一のフラスコに移し、得られた混合物を、必要に応じて又は所望により加温して反応させる。
【０１８６】
方法Ｄ−式（Ｂ）の化合物（〜１当量）及び式（Ａ）の化合物（〜１当量）の溶液又は懸濁液を作り；そして塩基を含むフラスコに内容物を移すか又は、場合により、塩基を含むフラスコの内容物を、式（Ａ）及び（Ｂ）の化合物を含むフラスコに移す。得られた混合物を必要に応じて又は所望により加温して反応させる。
【０１８７】
ＺがＣＯＯＨ−である時、式Ｉの化合物を（場合によりカップリング剤の存在下で）アルコールと反応させてエステルを製造することができる。
ＺがＣＯＯＨ−又は−ＣＯＯＭである時、式Ｉの化合物を、ＮＨ３、第一級又は第二級アミン、ヒドロキシルアミン又はＯ−置換されたヒドロキシルアミンと反応させてアミド、ヒドロキサム酸又はヒドロキサム酸エステルを形成することができる。
【０１８８】
式Ｉの化合物を、さらにアルコール、アミン又はヒドロキシルアミン誘導体と反応させて医薬エステル、アミド（例えば、ＷＯ ９９／０１４２１及びＷＯ ９９／０１４２６に記載されたもの）又はヒドロキサム酸もしくはヒドロキサム酸エステルを製造する時は、ＺがＣＯＯＨ又はＣＯＯＭ（式中、Ｍは、上記定義の通りである）である式Ｉの化合物を、単離の必要がない方法で活性化することは都合がいい。これらの場合、以下スキーム２に示すような方法を使用することは都合がいい。
【０１８９】
【化１１７】
2004507518.tif 000061
〔式中、Ｍ及びＲ２〜Ｒ１０は、上記の通りであり；そしてＺは、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９（式中、Ｒ１５〜Ｒ１９は、上記定義の通りである）である〕。
【０１９０】
スキーム２の工程（ａ）において、式Ｉの化合物をモノプロトン化するのに十分な温度と時間でＭｅＳＯ３Ｈのような酸１モル当量を加えてカルボキシレート塩中間体を得る。典型的に、温度は約−７８℃〜約０℃（好ましくは約−２０℃）であり、反応は約３０分以内に終了する。
【０１９１】
その後、工程（ｂ）において、カルボキシレート塩中間体を、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）のような試薬を用いて、対応する酸塩化物中間体に転化する。続いて、酸塩化物中間体を、アルコール、アミン又はヒドロキシルアミン誘導体と反応させてエステル、アミド又はヒドロキサム酸又はヒドロキサム酸エステル（式中、Ｚは、すぐ上で定義の通りである）を得る。
【０１９２】
本発明の別の実施態様において、式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物との反応により得られる式Ｉの化合物の、より高い収率は、前記塩基を逐次的に添加することによって実施することができる。そのような逐次的な添加法において、手順は、
（ａ） 溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒中で、式（Ａ）の化合物及び式（Ｂ）の化合物を溶解又は懸濁し；
（ｂ） 工程（ａ）の混合物に塩基を加え、そしてこの混合物を好ましくは約−７０℃〜約３０℃の温度で、式Ｉの化合物の量を高めるのに十分な時間、式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物を反応させ；
【０１９３】
（ｃ） 場合により、式Ｉの化合物の量を高める又は式Ｉの化合物の量を製造するのに必要な時間を減らすのに十分な時間、工程（ｂ）の反応混合物を加熱し；
（ｄ） 工程（ｂ）の混合物に塩基を加え、そしてこの混合物を好ましくは約−７０℃〜約３０℃の温度で式Ｉの化合物の量を高めるのに十分な時間反応させるか；
又は工程（ｃ）の混合物を約−７０℃〜約３０℃の温度に冷やし、冷やした混合物に塩基を加え、式Ｉの化合物の量を高めるのに十分な時間反応させ；
【０１９４】
（ｅ） 場合により、式Ｉの化合物の量を高めるのに十分な時間、工程（ｄ）の反応混合物を加熱し；そして
（ｆ） 場合により工程（ｄ）及び（ｅ）を繰り返す
ことからなる。
【０１９５】
工程（ｆ）に従って工程（ｄ）又は工程（ｄ）及び（ｅ）を繰り返す回数は、好ましくは１０回未満であって、最も好ましくは０〜７回である。
工程（ｂ）で加える塩基の量は、ＺがＣＯＯＭ（式中、Ｍは、上記定義の通りである）である式（Ｂ）の化合物を使用する場合を除いて、好ましくは約２モル当量である。その時、塩基の量は、好ましくは約１モル当量である。
【０１９６】
工程（ｄ）で加える塩基の量は、好ましくは約０．５モル当量である。工程（ｄ）を繰り返す度、塩基のモル当量数は、前に使用したモル当量数と比較して、約５０％減少しなければならない。
【０１９７】
上記工程（ｂ）及び（ｄ）で使用する塩基は、同じか又は異なることができる。適切な塩基には、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化リチウム、リチウムアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドが含まれる。
【０１９８】
ＬＤＡは、商業的な（すなわち、大スケール）の設定での本発明の方法で使用するのが好ましいが、より好ましい塩基はＬｉＨＭＤＳ、ＬｉＨ又はＬｉＮＨ２である。
本発明の方法がすべてのサイズの容器又は反応器中で実施するることができることは、認識すべきである。
【０１９９】
以下の実施例は、単に本発明をさらに説明するためのみ提供する。本発明の範囲は、単に以下の実施例からなるものとして解釈されない。
【０２００】
実施例１
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸塩基としてリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を用いた逐次的添加法
方法Ｂ
機械式攪拌機を備えた３Ｌフラスコに、２，３，４−トリフルオロ安息香酸５８ｇ（０．３３ｍｏｌ）、２−クロロ−４−ヨードアニリン７６ｇ（０．３０ｍｏｌ）、及びＴＨＦ ５００ｍＬを加えた。混合物を約−２０℃に冷やし、ヘキサン／ＴＨＦ中の１．５Ｍリチウムジイソプロピルアミド（「ＬＤＡ」）４００ｍＬの溶液を加えた。次に、反応物を室温に加温し、少なくとも１時間撹拌した。そして反応物を約−２０℃に冷やし、ヘキサン／ＴＨＦ中１．５ＭのＬＤＡ溶液１００ｍＬを加えた。次いで、反応物を室温に加温させ、少なくとも１時間撹拌した。それから、反応物を約−２０℃に冷やし、ヘキサン／ＴＨＦ中１．５のＭＬＤＡ溶液５０ｍＬを加えた。次に、反応物を室温に加温させ、少なくとも１時間撹拌した。そして反応物約−２０℃に冷やし、ヘキサン／ＴＨＦ中１．５ＭのＬＤＡ溶液２５ｍＬを加えた。次いで、反応物を室温に加温させ、少なくとも１時間撹拌した。それから、反応物を約−２０℃に冷やし、ヘキサン／ＴＨＦ中１．５ＭのＬＤＡ溶液１２ｍＬを加えた。次に反応物を室温に加温させ、少なくとも１時間撹拌した。そして反応物を約−２０℃に冷やし、ヘキサン／ＴＨＦ中１．５ＭのＬＤＡ溶液６ｍＬを加えた。それから、反応物を室温に加温させ、少なくとも１時間撹拌した。次いで、反応物を約−４０℃に冷やし、４Ｍ水性ＨＣｌ ６００ｍＬを加えた。そして反応物を室温に加温させ、少なくとも１０分間撹拌し、相を少なくとも１時間分離させた。次に下層を捨て、上層を減圧蒸留により濃縮してスラリーを得た。スラリーを熱アセトン中に溶解し、溶液を水で希釈し、冷やして結晶化させた。生成物を濾過により単離して真空オーブン中で乾燥し、オフホワイトの固体として２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸９６ｇ（７８％）を得た。
【０２０１】
以下の表１は、実施例１に記載された製造の際に得られた、製造過程の高速液体クロマトグラフィ（「ＨＰＬＣ」）の結果を示す。２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸の面積パーセント量は、紫外（「ＵＶ」）検出器を使用して示した。
【０２０２】
【表１】
2004507518.tif 000062
【０２０３】
さらなる実施例２〜１０は、表２において「実施例番号」と表示した欄の実施例の番号によって示した。結果は、「収率（％）」と表示した欄の式Ｉの化合物のパーセント収率として示した。反応体は、式（Ａ）の化合物及び式（Ｂ）の化合物であり、それぞれ「（Ａ）」及び「（Ｂ）」と表示した欄に示した。使用する塩基及び方法は、それぞれ「塩基」及び「方法」と表示した欄に示した。特に明記しない限り、塩基三（３）モル当量を使用した。
【０２０４】
【表２】
2004507518.tif 000063
【０２０５】
【表３】
2004507518.tif 000064
【０２０６】
実施例１１
塩基としてリチウムアミドを使用する逐次的添加法（固体添加）
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸を製造するためのリチウムアミド法
撹拌棒を備えた不活性化フラスコに、２−クロロ−４−ヨードアニリン８ｇ（３１．６ｍｍｏｌ）、２，３，４−トリフルオロ安息香酸６ｇ（３４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル５０ｍＬを加えた。リチウムアミド２．７ｇ（１１７ｍｍｏｌ）を室温で２日かけて少しずつ添加した。反応物を６０℃に約１時間加熱し、次いで室温に冷まし、水性塩酸を添加して急冷した。０℃〜−１５℃に冷やした後、反応物を濾過し、ケークをアセトニトリル／水の混合物で洗浄した。湿ったケークを真空オーブン中で乾燥し、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸（ＣＩＰＦＡ）１２．８ｇ（９８％）を得た。
【０２０７】
実施例１２
２，３，４−トリフルオロ安息香酸のナトリウム塩を用いた２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸を製造するためのリチウムアミド法
撹拌棒を備えた不活性化フラスコに、２−クロロ−４−ヨードアニリン５ｇ（２０ｍｍｏｌ）、２，３，４−トリフルオロ安息香酸ナトリウム塩４．３ｇ（２２ｍｍｏｌ）、リチウムアミド粉末２．０ｇ及びアセトニトリル５０ｍＬを加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで水性塩酸３５ｍＬを加え、スラリーを−５℃に冷やした。生成物を濾過により単離して真空オーブン中で乾燥し、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸（ＣＩＰＦＡ）７．５ｇ（９３％）を得た。
【０２０８】
水素化リチウム及び／又はリチウムアミドを使用する代替添加法
実施例１３
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸を製造するための水素化リチウムカップリング法
冷却器、機械式撹拌機、熱電対及び滴下漏斗を備えた不活性化された２２Ｌの３つ口フラスコに、水素化リチウム８５ｇ（１０．６ｍｏｌ）、２−クロロ−４−ヨードアニリン８２３ｇ（３．２５ｍｏｌ）及びアセトニトリル６Ｌを加えた。アセトニトリル７Ｌ中２，３，４−トリフルオロ安息香酸６３０ｇ（３．５８ｍｏｌ）の溶液を加えると、約６０℃まで温度上昇が生じた。スラリーを６０℃〜７０℃で４４時間撹拌し、この後、溶液が形成された。これに、３７％の水性塩酸１．７５Ｌ（２１ｍｏｌ）及び水４．５Ｌの混合物を加えた。得られた生成物スラリーを０℃〜−１５℃に冷やし、約１時間撹拌した後、生成物を濾過して集め、濾過ケークをアセトニトリル／水（１：１）１８Ｌで洗浄した。湿ったケークを真空中で乾燥し、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸１．２ｋｇ（９０％）を得た。
【０２０９】
実施例１４
２，３，４−トリフルオロ安息香酸のナトリウム塩を用いた２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸を製造するための水素化リチウムカップリング法
機械式攪拌を備えた不活性化された１２Ｌフラスコに、２−クロロ−４−ヨードアニリン（５００ｇ、２．５３ｍｏｌ）５８０ｇ（２３ｍｏｌ）、２，３，４−トリフルオロ安息香酸ナトリウム塩、水素化リチウム粉末（３０メッシュ）５０ｇ及び無水アセトニトリル６Ｌを加えた。反応物を５７℃に加熱し、１６時間撹拌し、次いで約４０℃に冷まし、１２％水性塩酸３．５Ｌを加えた（５５℃に発熱）。スラリーを０℃に冷やし、生成物を濾過して集めた。濾過ケークを水性アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸８６０ｇ（９１％）を得た。
【０２１０】
実施例１５
酸塩化物及びアミンのＨＣｌ塩と共に水性水酸化ナトリウムを使用する化合物（１）の製造
【化１１８】
2004507518.tif 000065
２Ｌの圧力容器に、ＣＩＰＦＡ（７０ｇ，１７１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）（０．６６ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）、及びトルエン（５６０ｍＬ）を加えた。反応フラスコを密閉し、〜２０ｉｎｃｈＨｇの真空をかけた。塩化チオニル（１５．０ｍＬ，２０５ｍｍｏｌ）を真空添加により加え、続いてトルエン系リンス（１０ｍＬ）を加えた。濃厚な反応混合物を撹拌し、６０℃まで徐々に加熱した。約４時間かけて、反応混合物は、オフホワイトのスラリーから黄色溶液に変化し、内圧は約〜２０ｉｎｃｈＨｇから約１２ｐｓｉまで上昇した。トルエン溶液を冷水（２５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を次の工程に直接使用した。
【０２１１】
１０００ｍｌの３つ口丸底フラスコに、ｏ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン塩酸塩ＣＰＭＯＮ・ＨＣｌ（２５．４ｇ，２０５ｍｍｏｌ）及び５Ｍ ＮａＯＨ（１６４ｍＬ，８２０ｍｍｏｌ）を加えた。全てのＣＰＭＯＮ・ＨＣｌが溶解するまで、混合物を室温で撹拌した。この激しく撹拌された溶液に、温度を３５℃未満に保持しながら、上で製造したＣＩＰＦＡ酸塩化物（１７１ｍｍｏｌ，トルエン中０．３Ｍ）の溶液を滴加した。添加中に白色スラリーが形成された。これを室温で１時間撹拌し、濃ＨＣｌ溶液（３５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で急冷した。この混合物を４５℃に加熱して固形物を溶解し、下方の水性層を除去した。有機層を４０℃〜４５℃で水（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。約４００ｍＬの溶媒を留去した後、有機層を一夜結晶化させた。スラリーを氷／アセトン浴中で約２時間冷やし、次いで真空濾過した。ケークをトルエン（２×１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。白色固体７１．３ｇ（収率８７％、ＨＰＬＣ面積％により９９．８％純粋）が残った。
【０２１２】
実施例１６
二価アニオンのモノプロトン化、続いて塩化チオニル及びアミン遊離塩基との反応を用いた化合物（１）の製造
ＴＨＦ ５０ｍＬ中の２−クロロ−４−ヨードアニリン８ｇ及び２，３，４−トリフルオロ安息香酸６ｇの溶液に、リチウムアミド２．３ｇを２日かけて少しずつ加えた。反応物をさらに１６時間２０℃〜４０℃で撹拌し、次いで、還流に加熱してから室温に冷ました。
【０２１３】
二価アニオン（３１ｍｍｏｌ）の上記溶液を０℃に冷やし、メタンスルホン酸（３．０ｇ，３１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で３０分撹拌した。塩化チオニル（７．３ｇ，６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に加温させ、一夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷やし、ｏ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン（５．９ｇ，６８ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（９．４ｇ，９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温させ、一夜撹拌した。５０ｍＬの水を加えた後、混合物をｐＨ約１に酸性化して酢酸エチルで抽出した。水で３回洗浄した後、有機層をストリッピングして乾燥状態にし、そしてトルエンから再結晶して化合物（１）１２．０ｇ（８１％）を得た。
【０２１４】
実施例１７
酸塩化物を経た化合物（１）の製造
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸（６．０ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を加え、そしてフラスコをＮ２でパージした。トルエン（７０ｍＬ）、続いてＤＭＦ（３滴）を加え、ゆるやかなＮ２流れ下で濃いスラリーを６０℃に加熱し、塩化チオニル（１．６ｍＬ，２２．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、温度を６０℃で４時間保持した。この時点で、反応混合物は均質な溶液になった。約３０℃に冷ました後、フラスコの内容物を約５０ｍＬの体積まで真空蒸留した。フラスコの温度を確実に５５℃未満に保つように注意した。反応混合物を−５℃に冷やし、次いでこの橙色溶液に、１０℃未満の温度に保ちながらｏ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン（１．５ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．５ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）を加えた。添加が終了したら、フラスコの内容物を−５℃で３０分間攪拌し、次いで室温に加温させ、一夜撹拌した。反応物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）及び濃ＨＣ１溶液（７ｍＬ）の添加により急冷した。混合物を４０℃〜４５℃に１５分間加熱してから撹拌を止めた。下方の水性層を除き、有機層を４０℃〜４５℃で水（２５ｍＬ）で２回洗浄した。次に、有機層を約５０ｍＬの体積まで蒸留し、ゆっくりと室温に冷ました。氷／アセトン浴中で２時間冷やした後、沈澱を真空濾過し、トルエン（１０ｍＬ）で２回及び水（１０ｍＬ）で１回洗浄した。真空オーブン中で乾燥した後、オフホワイトの固体として化合物（１）を得た（６．２ｇ，８８％）。
【０２１５】
実施例１８
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを用いた化合物（１）の製造
５０Ｌガラス反応器に、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸２．７５Ｋｇ及びＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール１．２５ｋｇ、続いて無水アセトニトリル１８Ｌを加えた。室温で９０分間撹拌した後、ｏ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン０．７ｋｇを加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。スラリーを６５℃に加熱して再溶解し、次いで焼結ガラス漏斗で濾過し、３Ｌの温水で希釈した。得られたスラリーを−１５℃に冷やし、そして生成物を濾過して集め、アセトニトリル及び水の混合物１４Ｌで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥して化合物（１）２．７２Ｋｇ（８６％）を得た。
【０２１６】
実施例１９
ＢＯＰを用いた化合物（１）の製造
ＴＨＦ（３００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸（２５．１ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｏ−シクロプロピルメチル塩酸ヒドロキシルアミン（９．１ｇ，７３．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を氷浴中で冷やした。ジイソプロピルエチルアミン（３７．４ｍＬ，０．２１４ｍｏｌ）を加え、続いてベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ，３２．５ｇ，７３．５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を周囲温度で一夜（２０時間）撹拌した。混合物を濃縮し、ｔＢｕＯＭｅと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を、それぞれ１Ｎ ＨＣｌ、食塩水、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄して乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗生成物をヘプタン−アセトンから再結晶して、白色固体として化合物（１）２６．４ｇ（９０．２％）融点１７７．５〜１７８．５℃を得た。
【０２１７】
実施例２０
リチウムアミド、続いてＣＤＩを用いた化合物（２）の製造
【化１１９】
2004507518.tif 000066
アセトニトリル１５０ｍＬ中２−クロロ−４−ヨードアニリン２４ｇ（９５ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロ安息香酸１５ｇ（９５ｍｍｏｌ）の溶液を含む不活性化フラスコに、リチウムアミド７．６ｇ（３３０ｍｍｏｌ）を４日かけて少しずつ加えた。反応物をさらに１日室温で撹拌し、次いで水性ＨＣｌ １００ｍＬの添加により急冷する。得られたスラリーを５℃に冷やし、生成物を濾過して集め、アセトニトリル／水の混合物で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、酸性生成物２９ｇ（７８％）を得た。
【０２１８】
ガラスフラスコに、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−フルオロ安息香酸２１．２ｇ、及びＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール１０ｇ、続いて無水アセトニトリル１７０ｍＬを加えた。室温で６０分間撹拌した後、Ｏ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン８ｇを加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。溶液を、水１５ｍＬで希釈し、得られたスラリーを−５℃に冷やし、生成物を濾過して集め、アセトニトリル及び水の混合物で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、化合物（２）１３．５ｇ（５５％）を得た。
【０２１９】
実施例２１
ＴＨＦ中のリチウムアミドを用いた化合物（２）の製造
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ安息香酸（０．６９ｇ，４．３４ｍｍｏｌ，１．１当量）及び２−クロロ−４−ヨード−アニリン（１．０ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、ＬｉＮＨ２（０．３２ｇ，１３．８１ｍｍｏｌ，３．５当量）を加えた。混合物を周囲温度（１８時間）で一夜撹拌した。ＴＨＦを回転蒸発させた。残留物をｔＢｕＯＭｅに溶解し、２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ（２×）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で洗浄した。蒸発により褐色の固体を得、それをヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２（４：１）中で３０分間撹拌した。固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下４０℃で一夜乾燥して２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−フルオロ安息香酸１．４６ｇ、８５．９％、融点２３８〜２３９℃を得た。
【０２２０】
氷浴中で冷やした乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−フルオロ安息香酸（１．０ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．７ｍＬ，６．３８ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルホスホニッククロリド（０．７８ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、Ｏ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン（０．３１ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴をはずし、混合物を周囲温度で一夜（１８時間）撹拌した。混合物を濃縮し、ｔＢｕＯＭｅを加えた。有機溶液をそれぞれＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。粗固形物をヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２（４：１）で磨砕し、オフホワイトの固形物として化合物（２）１．１４ｇ（９７％）融点１４１〜１４２℃を得た。
【０２２１】
実施例２２
リチウムアミドを用いた化合物（３）の製造
【化１２０】
2004507518.tif 000067
工程（ａ）
温度計及び粉末添加漏斗を備えた不活性化３つ口丸底フラスコ中で、２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸（３０．００ｇ，１５４．６ｍｍｏｌ，１当量）及び４−ヨード−２−メチルアニリン（３６．１５ｇ，１５４．６ｍｍｏｌ，１当量）を、ＴＨＦ（２２０ｍＬ）及びアセトニトリル（２２０ｍＬ）の混合物中に溶解した。フラスコを水浴中に置き、この溶液にＬｉＮＨ２（１１．１ｇ，４７９．２ｍｍｏｌ、３．１当量）を２０分かけて加えた。添加中、溶液の温度を３０℃未満に保持した。３０分後、ＬｉＮＨ２ １．７９ｇ（０．５当量）を、一度に加え、さらに１０分後、反応を完了させるために同様の操作を繰り返した。ｐＨが酸性になるまで、深緑色の混合物を１Ｎ ＨＣｌで急冷し、混合物をジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、このようにして得た粗固形物をＣＨ２Ｃｌ２で磨砕し、明るい緑色固形物として２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−３，４，５−トリフルオロ安息香酸３４．３３ｇ（収率５４％、融点２０６〜２１０℃）を得た。
【０２２２】
工程（ｂ）
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−３，４，５−トリフルオロ安息香酸（３０．００ｇ，７３．７ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を含む不活性化された三つ口丸底フラスコ中に、４−メチルモルホリン（２０．３ｍＬ，１８４．２ｍｍｏｌ，２．５当量）を加えた。この混合物を−２０℃に冷やした後、−２０℃に冷やした乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中ジフェニルホスフィン酸クロリド（１８．３ｍＬ，９５．８ｍｍｏｌ，１．３当量）の溶液をカニューレを通して加えた。得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで−２０℃に冷やした乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中Ｏ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン（８．９９ｇ，１０３．２ｍｍｏｌ，１．４当量）の溶液を、カニューレを通して加えた。混合物を−２０℃で１．５時間攪拌し、次いで周囲温度で一夜（２０時間）かけて加温させた。反応混合物を減圧で濃縮してペーストにし、ペーストを酢酸エチル中に溶解した。有機層を、食塩水、１Ｍ ＫＨＳＯ４（２×）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、泡沫状生成物を得、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルプラグを通過させてオフホワイトの固形物として化合物（３）３１．６８ｇ（収率９０％、融点１３７〜１３９℃）を得た。
【０２２３】
実施例２３
水素化リチウムを用いた化合物（４）の製造
【化１２１】
2004507518.tif 000068
１００ｍＬフラスコに、２−フルオロ安息香酸３ｇ、２，６−ジクロロ−３−メチルアニリン４ｇ、水素化リチウム０．５ｇ及びジエトキシエタン３５ｍＬを加えた。混合物を８０℃に１３０時間加熱し、４５℃に冷まし、２０％水性ＨＣｌ ２０ｍＬで希釈した。−１０℃に冷やした後、生成物を濾過により集め、水性アセトニトリルで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥し、オフホワイト生成物２−（２，６−ジクロロ−３−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸、化合物（４）４ｇを得た。
【０２２４】
実施例２４
２−｛４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−フェニルアミノ｝−安息香酸−化合物（５）の製造
【化１２２】
2004507518.tif 000069
不活性化フラスコに、リチウムアミド粉末（９．４ｇｍ）及びテトラヒドロフラン２５ｍＬを入れた。このスラリーに、４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−ベンゼンアミン（２２ｇ）、２−フルオロ安息香酸（１１．５ｇ）及びテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）含む溶液を加えた。次に、混合物を数時間、加熱（５０〜６５℃）し、物質をモニター（ＨＰＬＣ）した。終了したら、水性ＨＣｌを添加して反応物を急冷し、水性層を捨て、有機層をさらなる水で洗浄した。有機層を炭素で処理し、濾過し、そして生成物をメタノール１５０ｍＬ、続いて水２０ｍＬを添加して沈殿させた。濃厚なスラリーを０℃で一夜冷やし、濾過により生成物を集め、メタノール／水の８０：２０混合物１００ｍＬで洗浄し、次いで真空オーブン中で乾燥し、淡黄色固形物として化合物（５）２２．７ｇ（７１．４％）を得た。
【０２２５】
実施例２５
２−（インドリン−１−イル）安息香酸の製造
【化１２３】
2004507518.tif 000070
２５０ｍＬのフラスコに、インドリン（５ｇ，４２．０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ安息香酸（６．２ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１４０ｍＬ）を加えた。この溶液に、リチウムアミド（２．０ｇ，８８．２ｍｍｏｌ）を２つに分けて５分かけて加えた。この混合物を窒素下５０℃に約４時間加熱し、次いで室温に冷ました。反応物を水（２５ｍＬ）濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）及びｔＢｕＯＭｅ（２５ｍＬ）で急冷した。水性層を除去し、有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄した。真空下で溶媒を除去した後、得られた黄色固形物を、６５℃でイソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）（４０ｍＬ）中に溶解し、水（４８ｍＬ）をゆっくりと加えた。３℃までゆっくりと冷やした後、生成物を濾過し、水（２×１０ｍＬ）中４０％ＩＰＡで洗浄した。オフホワイトの固形物は、真空オーブン中約５０℃で乾燥し、２−（インドリン−１−イル）安息香酸７．９ｇ（収率７９％）を得た。
【０２２６】
実施例２６
２−（ジフェニルアミノ）安息香酸の製造
【化１２４】
2004507518.tif 000071
２５０ｍＬのフラスコに、ジフェニルアミン（５ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ安息香酸（４．３ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。この溶液に、リチウムアミド（１．４ｇ，６１．０ｍｍｏｌ）を２つに分けて５分かけて加えた。この混合物を窒素下６０℃に約７２時間加熱してから、室温に冷ました。反応物を、水（２５ｍＬ）、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）及びｔＢｕＯＭｅ（２５ｍＬ）で急冷した。水性層を除去し、有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄した。真空下で溶媒を除去した後、生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、残った水性層を除去した。溶媒を真空下で除去し、湿った固形物を７０℃でＩＰＡ（７０ｍＬ）中に溶解し、ゆっくりと−１０℃に冷やした後、生成物を濾過してＩＰＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。明るい黄色固形物を真空オーブン中約５０℃で乾燥し、２−（ジフェニルアミノ）安息香酸５．８ｇ（収率６８％）を得た。
【０２２７】
実施例２７
Ｎ−シクロプロピルメンチルオキシ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−３，４，５−トリフルオロベンズアミドの製造
【化１２５】
2004507518.tif 000072
撹拌棒及び低温温度計を備えた三つ口丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に２−（４−ヨード−２−メチルアミノ）−３，４，５−トリフルオロ安息香酸（２．００ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）を溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（「ＮＭＭ」、１．１ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）を加え、フラスコの内容物を−２０℃に冷やした。攪拌棒及び低温温度計を備えた第二の丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジフェニルホスフィン酸クロリド（「ＤＰＰＣｌ」、１．０３ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液を製造し、−２０℃に冷やし、第一のフラスコにカニューレを挿入した。混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次に乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＯ−シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン（０．４７ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を−２０℃で１．５時間攪拌し、周囲温度まで一夜加温させた。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に取った。有機相を食塩水（２０ｍＬ）、１Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）し、黄色固形物としてＮ−シクロプロピルメンチルオキシ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−３，４，５−トリフルオロベンズアミド２．１５ｇ（９２％）を得た。
【０２２８】
実施例２８
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸
機械式撹拌機及び還流冷却器を備えた不活性化された三つ口丸底フラスコ中で、２，３，４−トリフルオロ安息香酸（３７．５７ｇ，２１３．４ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−ヨードアニリン（５０．５７ｇ，２１３．４ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（７４０ｍＬ）中に溶解した。次に、リチウムアミド（１９．５９ｇ，８５３．４６ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ加え、得られた懸濁液を１時間還流させると、その間に色がグレイ−ピンク色から黒ずんだ緑色になった。フラスコを氷水浴中に置き、反応物をｐＨ１の濃ＨＣｌで急冷した。次に水（２Ｌ）を加え、得られた固形物を濾過し、水で洗浄（２×５００ｍＬ）し、真空オーブン中５０℃で１８時間乾燥させた。このようにして得た固形物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で磨砕し、濾過し、新たなＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥させて淡褐色固形物として２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロ安息香酸５５．８ｇ（６６％）；融点１９９〜２０１℃を得た。
【０２２９】
実施例１１〜２８についての結果は、パーセント収率として示し、実施例中に見出される。
実施例２５〜３９及び製造３〜８の製造では、方法Ａ、方法Ｂ又は方法Ｃの３つのさらなる実施態様、すなわちそれぞれ、方法Ａ１、方法Ｂ１及びＢ２、並びに方法Ｃ１を用いた。方法Ａ１、「２ポット法」では、第一のフラスコ中、約−７８℃で、塩基（１モル当量）を、例えばテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）のような非プロトン性溶媒中の式（Ｂ）（式中、Ｚは、ＣＯＯＨである）の化合物（１モル当量）の溶液に加えた。第二のフラスコ中、約−７８℃で塩基（２モル当量）を、例えばＴＨＦのような非プロトン性溶媒中 の式（Ａ）の化合物（１モル当量）の溶液に加えた。第一のフラスコの内容物を第二のフラスコに移し、得られた混合物を加温させるか、又は例えば周囲温度のような温度に一夜加温して、反応物を処理する前に反応を十分に進行させた。
【０２３０】
方法Ｂ１、「１ポット法」では、式（Ｂ）（式中、Ｚは、ＣＯＯＨである）の化合物（１モル当量）及び式（Ａ）の化合物（１モル当量）の両方を、例えばＴＨＦのような非プロトン性溶媒中に溶解し、混合物を約−７８℃に冷やし、塩基を加えた。混合物を加温させるか、又は例えば周囲温度のような温度に一夜加温して、反応物を処理する前に反応を十分に進行させた。
【０２３１】
方法Ｂ２では、式（Ｂ）（式中、Ｚは、ＣＯＯＨである）の化合物（１モル当量）及び式（Ａ）の化合物（１モル当量）の両方を、例えばＴＨＦのような非プロトン性溶媒中に溶解し、混合物を約−２０℃〜約０℃に冷やし、塩基（３モル当量）を加えた。混合物を、例えば４０℃〜５０℃の温度に一夜加温させて、反応物を処理する前に反応を十分に進行させた。
【０２３２】
方法Ｃ１（これも２ポット方法である）では、第一のフラスコ中、約−７８℃で、例えばＴＨＦのような非プロトン性溶媒中の式（Ｂ）（式中、Ｚは、ＣＯＯＨである）の化合物（１モル当量）の溶液を調製した。第二のフラスコ中では、約−７８℃で塩基（３モル当量）を、例えばＴＨＦのような非プロトン性溶媒中の式（Ａ）の化合物（１モル当量）の溶液に加えた。第一のフラスコの内容物を第二のフラスコに移し、得られた混合物を加温させるか、又は例えば周囲温度のような温度に一夜加温して、反応物を処理する前に反応を十分に進行させた。
【０２３３】
さらなる実施例２９及び３０は、下の表３中に「実施例番号」と表示した欄の実施例の番号によって示した。結果は、「収率（％）」と表示した欄中に式Ｉの化合物のパーセント収率として示した。反応体は、式（Ａ）の化合物及び式（Ｂ）の化合物であり、それぞれ「（Ａ）」及び「（Ｂ）」と表示した欄に示した。使用する塩基及び方法は、それぞれ「塩基」及び「方法」と表示した欄中に示した。特に明記しない限り、三（３）モル当量の塩基を使用した。
【０２３４】
【表４】
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【０２３５】
実施例３１
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−安息香酸
【化１２６】
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２５０ｍＬフラスコに、Ｎ−メチルアニリン（３．７５ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ安息香酸（５．１ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１１５ｍＬ）を加えた。この溶液に、リチウムアミド（１．７ｇ，７３．５ｍｍｏｌ）を二つにわけて５分かけて加えた。この混合物を窒素下で５０℃に約３．５時間加熱してから室温に冷ました。反応物を水（２５ｍＬ）、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（２５ｍＬ）を用いて急冷した。水性層を除去し、有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄した。真空下で溶媒を除去した後、生成物を７０℃でイソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）（２５ｍＬ）中に溶解した。水（１０ｍＬ）を加え、ゆっくりと−１０℃に冷やした後、得られた生成物を濾過し、ＩＰＡ：水（４：６）１０ｍＬを用いて洗浄した。得られた黄色固形物を真空オーブン中、約５０℃で乾燥し、２−（Ｎ−メチルＮ−フェニルアミノ）−安息香酸６．９ｇ（収率８７％）；融点１０５〜１０６℃を得た。
【０２３６】
実施例３２
２−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピル］−フェニルアミノ｝−安息香酸
【化１２７】
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４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピル］−アニリン７．１ｇ（２５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ安息香酸３．６ｇ（２６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ ７０ｍＬを含む不活性化フラスコに、リチウムアミド粉末２．０ｇ（８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５５℃で６時間加熱し、次いで室温に冷まし、水及び水性塩酸の添加により急冷した。層を分離し、上層を真空下で濃縮し、そして固形物をアセトン及び水から結晶させた。固形物を濾過し、濾過ケークをアセトン／水混合物で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて淡黄色固形物として２−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピル］−フェニルアミノ｝−安息香酸７ｇ（収率７０％）；融点１３３℃を得た。
【０２３７】
さらなる実施例３３〜３５は、下記の表４中に「実施例番号」と表示した欄の実施例の番号によって示した。結果は、「収率（％）」と表示した欄中に式Ｉの化合物のパーセント収率として示した。反応体は、式（Ａ）の化合物及び式（Ｂ）の化合物であり、それぞれ「（Ａ）」及び「（Ｂ）」と表示した欄に示した。使用する塩基及び方法は、それぞれ「塩基」及び「方法」と表示した欄中に示した。特に明記しない限り、三（３）モル当量の塩基を使用した。
【０２３８】
【表５】
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【０２３９】
表１〜４中のデータは、最適化されてない実験から集めた。反応条件を最適化する場合、生成物の量は増加すると予想される。「ＮＤ」の項目は、生成物が検出されなかったことを示す。これは、本発明の方法を用いて生成物を得ることができなかったというわけではない。むしろ、この項目は、使用した特定の反応条件下で生成物の量が検出限界より下であるか又は単に測定されなかったことを示している。
【０２４０】
上記実施例によって、実施例１の逐次的な添加法及び上の実施例１１及び１２のリチウムアミドの使用は、驚くべきことに本発明方法の収率を改善することがわかった。
【０２４１】
本発明の方法では、典型的には、パラ置換よりもオルト置換について高い選択性が得られるが、ＴＨＦ中の４−ヨード−２−メチルアニリン及び２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸からの２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−２，３，４，５−トリフルオロ安息香酸の製造では、典型的には、所望の化合物及びパラ置換された位置異性体、すなわち４−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−２，３，５−トリフルオロ安息香酸の混合物が得られた。これらの混合物は、精製するのが困難であった。実施例２２、工程（ａ）に示すように、ＴＨＦ約１部及びアセトニトリル約１部の混合物を使用すると対応するパラ置換された位置異性体が混入することなく所望のオルト置換された生成物が得られる。
【０２４２】
本発明の方法では、式Ｉ〔ここで、式Ｉの化合物は、ＺがＣＯＯＨ又はＣＯＯＭ（式中、Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンである）であることを除いて上記定義の通りである〕の化合物を製造するには、Ｉ族金属カチオン及びＩＩ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミドよりもＩ族金属カチオン水素化物及びＩ族金属カチオンアミド塩基が好ましい。塩基は時間が経つとゆっくりと減成し、そして商業的に入手可能な物質は、通常、純粋ではないため、最良の結果を得るには、リチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基を予め形成しなければならない。より重要なことに、反応性ベンザイン中間体の形成を回避するには、リチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基を逐次的に加えなければならない。例えば３モル当量のＬｉＨＭＤＳを一度に全部、本発明方法の反応物に加えると前記ベンザイン中間体が観察された。
【０２４３】
Ｉ族金属カチオン水素化物及びＩ族金属カチオンアミド塩基は、固形物であり、これらは一度にすべて反応物に加えることができ、それでも最良の結果が得られる。塩基は固形物であるため、反応体と接触している塩基の量は、塩基の溶解する速度及び／又は反応体と塩基の固体粒子と接触する制限された表面積によって制御される。さらに、Ｉ族金属カチオン水素化物及びＩ族金属カチオンアミドは、使用前に予め形成する必要がない。式Ｉ〔式中、式Ｉの化合物は、ＺがＣＯＯＨ又はＣＯＯＭ（式中、Ｍは、Ｉ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンである）であるのことを除いて上記定義の通りである〕の化合物の製造におけるＩ族金属カチオン及びＩＩ族金属カチオンビス（トリアルキルシリル）アミドを超えるＩ族金属カチオン水素化物及びＩ族金属カチオンアミド塩基の長所は、満足のいく商業的なスケールでの製造にとって重要である。
【０２４４】
本発明の方法の別の長所は、上記定義の式Ｉ〔式中、ＺがＣＯＯＨ又はＣＯＯＭ（式中、ＭはＩ族金属カチオン又はＩＩ亜族金属カチオンである）であることを除く〕の化合物を、式ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ（それぞれ上記定義の通りである）の化合物とカップリングさせて式Ｉ（式中、Ｚは、ＣＯＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９であり、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、上記定義の通りである）の化合物である生成物を得るための優れたカルボン酸活性化試薬の発見にある。ＰｙＢＯＰを用いたカップリングでは、典型的に低い収率で生成物が得られ、得られた生成物の精製が困難であった。本発明方法は、カルボン酸活性化試薬、特に、例えば塩化チオニル、ＤＰＰＣ１又はＥＤＣを使用する。これらの試薬では、より高い収率で生成物が得られる。さらに、典型的には、生成物を精製するのがより容易である。またさらに、本発明で用いるカルボン酸活性化試薬のコストは、通常、ＰｙＢＯＰのコストよりも低い。これらの長所は、商業的なスケールの製造にとって重要である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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