(57)【要約】本発明は、コーテッド部分を具備する医用装具の製造方法であって、内側表面および外側表面を有する構造体を得る段階；前記内側表面または外側表面の少なくとも一部を第１のコーティング材料でコーティングする段階；ならびに前記コーテッド管状構造体をレーザー光でアブレーションして、そこに少なくとも１個の開口を形成することで、前記コーテッド部分を形成する段階を有する方法に関する。前記構造体に代えてプレートを用いることができ、アブレーション後にそのプレート折り曲げ加工して、前記構造体が形成される。あらゆる材料からつくられる、均一なコーティングを有する複数の医用装具を、本発明の方法によって容易に製造できる。【選択図】図１
2004520872.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１個の開口を有するコーテッド部分を具備する医用装具の製造方法において、該方法が前記コーテッド部分を製造する工程を有し、該工程が：
（ａ）内側表面および外側表面を有する構造体を得る段階；
（ｂ）前記内側表面または外側表面の少なくとも一部を第１のコーティング材料でコーティングしてコーテッド構造体を形成する段階；ならびに
（ｃ）前記コーテッド構造体を極短パルスのレーザー光でアブレーションして、そこに少なくとも１個の開口を形成する段階；
を有することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記構造体が管状構造体である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記医用装具がステントである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
段階（ｂ）が前記構造体の前記内側表面を前記第１のコーティング材料でコーティングする段階のみを有する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
段階（ｂ）が前記構造体の前記外側表面を前記第１のコーティング材料でコーティングする段階のみを有する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
段階（ｂ）が：
（ｉ）前記構造体の前記内側表面を前記第１のコーティング材料でコーティングする段階；および
（ii）前記構造体の前記外側表面を第２のコーティング材料でコーティングする段階；
を有する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第１のコーティング材料および前記第２のコーティング材料が同一である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第１のコーティング材料がコーティング組成物であり、前記表面を前記コーティング組成物にディッピングすることで前記表面にコーティングを施す請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記第１のコーティング材料がコーティング組成物であり、前記表面上に前記コーティング組成物をスプレーコーティングすることで前記表面にコーティングを施す請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１のコーティング材料がポリマーおよび生物活性物質を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１のコーティング材料が生物活性物質を含み、前記コーティング段階（ｂ）を、前記第１のコーティング材料を前記表面の少なくとも一部の上に固定化することで行う請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記コーテッド構造体をアブレーションしてその中に、複数のストラットを画定する複数の開口を形成する請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記コーテッド構造体を小部分にカットして、１より多くのコーテッド部分を形成する段階をさらに有する請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記カット段階を、前記コーティング段階と前記アブレーション段階の間で行う請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１個の開口を有するコーテッド部分を具備する医用装具の製造方法において、該方法が前記コーテッド部分を製造する工程を有し、該工程が：
（ａ）第１の表面および第２の表面を有するプレートを得る段階；
（ｂ）前記第１の表面または第２の表面の少なくとも一部を第１のコーティング材料でコーティングする段階；
（ｃ）前記コーテッドプレートを極短パルスのレーザー光でアブレーションして、少なくとも１個の開口をその中に形成する段階；ならびに
（ｄ）前記アブレーションしたプレートで前記コーテッド部分を形成する段階；
を有することを特徴とする方法。
【請求項１６】
前記コーテッド部分が管状部分である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記医用装具がステントである請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
段階（ｂ）が前記プレートの前記第１の表面を前記第１のコーティング材料でコーティングする段階のみを有する請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
段階（ｂ）が前記プレートの前記第２の表面を前記第１のコーティング材料でコーティングする段階のみを有する請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
段階（ｂ）が：
（ｉ）前記プレートの前記第１の表面を前記第１のコーティング材料でコーティングする段階；および
（ii）前記プレートの前記第２の表面を第２のコーティング材料でコーティングする段階；
を有する請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記第１のコーティング材料および前記第２のコーティング材料が同一である請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記第１のコーティング材料がコーティング組成物であり、前記表面を前記コーティング組成物にディッピングすることで前記表面にコーティングを施す請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１のコーティング材料がコーティング組成物であり、前記表面上に前記コーティング組成物をスプレーコーティングすることで前記表面にコーティングを施す請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
前記第１のコーティング材料が生物活性物質を含み、前記表面の少なくとも一部の上に前記第１のコーティング材料を固定化することでコーティングを行う請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
前記第１のコーティング材料がポリマーおよび生物活性物質を含む請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
前記コーテッドプレートをアブレーションして、複数のストラットを画定する複数の開口をその中に形成する請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
前記コーテッドプレートを小部分にカットして、複数のコーテッド管状部分を形成する段階をさらに有する請求項１５に記載の方法。
【請求項２８】
前記カット段階を、前記コーティング段階と前記アブレーション段階の間で行う請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記コーテッドプレートのカットを、それのアブレーションと同時に行う請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
患者の身体に挿入可能もしくは埋込可能な少なくとも管状部分を有する医用装具であって、前記部分が前記患者の身体組織に曝露されるように作られた第１の表面および第２の表面を有し、前記第１の表面の少なくとも一部が第１の生物活性物質の放出のためのコーティングで覆われており、前記第２の表面が前記第１の生物活性物質を実質的に含まず、前記医用装具が請求項１に記載の方法によって製造される医用装具。
【請求項３１】
前記第１の表面が前記管状部分の外側表面であり、前記第２の表面が前記管状部分の内側表面である請求項３０に記載の装具。
【請求項３２】
前記医用装具がステントである請求項３０に記載の装具
【請求項３３】
前記第２の表面の少なくとも一部が第２のコーティングによって覆われている請求項３０に記載の装具。
【請求項３４】
前記第２のコーティングが第２の生物活性物質を含む請求項３３に記載の装具。
【請求項３５】
前記第２の表面がコーティングを実質的に含まない請求項３０に記載の医用装具。
【請求項３６】
少なくとも１個の開口を有するコーテッド部分を具備する医用装具の製造方法において、該方法が前記コーテッド部分の製造工程を有し、該工程が：
（ａ）内側表面および外側表面を有する構造体を得る段階；
（ｂ）前記内側表面または外側表面の少なくとも一部を第１のコーティング材料でコーティングする段階；および
（ｃ）コーテッド構造体をレーザー光でアブレーションして、その中に少なくとも１個の開口を形成する段階；
を有することを特徴とする方法。
【請求項３７】
少なくとも１個の開口を有するコーテッド部分を具備する医用装具の製造方法において、該方法が前記コーテッド部分の製造工程を有し、該工程が：
（ａ）第１の表面および第２の表面を有するプレートを得る段階；
（ｂ）前記第１の表面または第２の表面の少なくとも一部を第１のコーティング材料でコーティングする段階；
（ｃ）コーテッドプレートをレーザー光でアブレーションして、その中に少なくとも１個の開口を形成する段階；ならびに
（ｄ）前記アブレーションされたプレートで前記コーテッド部分を形成する段階；
を有することを特徴とする方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の方法によって製造された医用装具。
【請求項３９】
ステントである請求項３８に記載の医用装具。
【請求項４０】
請求項１５に記載の方法によって製造された医用装具。
【請求項４１】
前記構造体が管状構造体である請求項４０に記載の医用装具。
【請求項４２】
ステントである請求項４０に記載の医用装具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は広くは医用装具の製造方法に関する。より詳細には本発明は、レーザーアブレーションによる、コーテッド部分を具備する医用装具の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテーゼまたはステントなどの埋込可能な医用装具は、カテーテルが関係するバルーン式血管形成処置あるいはその他の処置の後の再狭窄を低減するのに使用される。通常、これに好適な医用装具またはステントは形状が円筒形である。この円筒形構造体の壁は、メッシュのような開口を有する金属またはポリマーから形成されている。このステントは、血管などの身体管腔部に埋込まれて、そこに永久的に留り、その血管の開放性を維持し、心筋への血流を改善し、症状を和らげる。ステント処置はまた、腎臓または脳などの身体の他の部分に配置することもできる。ステント処置はかなり一般的であり、各種のステントが開発されており、実際に使用されている。しかしながら、ステントのむき出しの金属表面が再狭窄を招く可能性があることから、ステント表面を変えて、より生体適合性の高いものとしなければならない。ステントの金属表面によって生じる再狭窄の可能性を低下させるため、ポリマーコーテッドステントが提供されている。さらに、身体管腔部の患部領域に送達される医薬を含む、ステント用の各種ポリマーコートがある。医薬は、ポリマー基材に化学的、物理的に結合されるか、あるいは基材中に吸収される。また、ドラッグデリバリーステントを得る目的のためには、例えば医薬分子とステント表面との間の結合用分子を用いて医薬をステント上に直接コーティングするか、あるいは固定化する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
以前は、そのようなコーテッドステントは、最初にフォトエッチング、レーザーアブレーション、電子ビームアブレーションその他の手段によってステントの本体を形成し、次にディップコーティング、スプレーコーティングその他の手段によってポリマー組成物または医薬組成物でステントをコーティングすることで製造されていた。しかしながらステントの幾何形状が複雑であるために、金属ステント上に均一なコーティングを施すことは非常に困難なことである。従って、均一なコーティングを有するステントを容易に製造する方法が必要とされる。
【０００４】
さらに、当技術分野での方法によって施こされたポリマーコーティングは、ステントストラット間の小さい隙間またはコーナー部でブリッジを生じる傾向がある。また、コーティング工程が成形工程の後に行われる従来の方法では、ステントを選択的にコーティングすることはほとんど不可能である。例えば、ステントの他方の面をコーティングすることなく一方の面をコーティングしたり、あるいはステントの外側と内側に異なるコーティングを施すことは不可能である。従って、コーティングによって隙間やコーナー部でブリッジを形成せず、ステントを選択的にコーティングすることが容易に達成され得るステント、特にコーテッドステントの製造方法に対するニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記および他の目的は、本発明によって達成される。上記の目的を達成するため、レーザーアブレーションによるコーテッド部分を具備する医用装具の製造方法を発明した。
【０００６】
本発明の１実施形態は、内側表面および外側表面を持った構造体を得る段階を有する、コーテッド部分を具備する医用装具の製造方法である。前記内側表面または外側表面の少なくとも一部は、第１のコーティング材料でコーティングされる。次に、前記コーテッド構造体はその中に少なくとも１個の開口が形成されるようにレーザー光でアブレーションされて、前記コーテッド部分が形成される。
【０００７】
本発明のもう１つの実施形態では、コーテッド部分を具備する医用装具の製造方法は、第１の表面および第２の表面を有するプレートを得る段階を有する。前記第１の表面または第２の表面の少なくとも一部を、第１のコーティング材料でコーティングする。次に、得られたコーテッドプレートをレーザー光でアブレーションして、コーテッドプレートに少なくとも１個の開口を形成する。その後、コーティングおよびアブレーションを施したプレートは折り曲げまたはシエーピング加工によって成形して、前記医用装具とされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の方法では、構造体またはプレートを最初にコーティングし、次にレーザー光でアブレーションすることで開口を形成する。そのようなアブレーションは、極短パルスレーザー光を用いて行うことができる。「極短パルスレーザー光」とは、約10ピコ（＝10-11）秒より短い長さを有するパルスからなるレーザー光（誘導放出による光の増幅）を指す。極短パルスレーザー光は、それよりかなり長いパルスを有する従来の連続波および長パルスレーザー光（ナノ秒（10-9秒）レーザー光）とは明瞭に区別される。
【０００９】
従来のレーザー光によって材料をアブレーションする場合には、材料が融点や沸点近くまで局所加熱される熱アブレーションによって材料は除去される。それ故、従来のレーザー光を用いるアブレーションには各種の問題がある。例えば、そのアブレーションはさらに、周囲材料への熱移動および強い熱衝撃を伴い、それはヒビ割れなどの重大な損傷を引き起す可能性がある。また、一旦除去された材料が周囲表面の上に再付着または再固化する傾向がある。従って、従来のレーザー光によってアブレーションされた材料については、クリーニングによってカット表面周囲の再付着材料を除去しなければならない。それ故、表面に固定化分子を有する材料を従来のレーザー光でアブレーションする場合、クリーニング工程が必要であるために、固定化分子はそのクリーニング工程で洗い流されてしまう可能性がある。また、沸点およびレーザー光線の吸収などの従来のレーザーアブレーションのプロセスパラメータは、アブレーションされる材料に応じて変動することから、色々な材料からつくられた層からなる層状材料は、従来のレーザー光によってアブレーションすることができない。
【００１０】
他方、極短パルスレーザー光を用いるアブレーションにはそのような問題はない。極短パルスはそのエネルギーを余りにも速く投入することから、入射光線を歪ませたり曲らせたりするまた粗いカットエッジをつくったりすると考えられる気化した材料の噴流と相互作用することは全くない。プラズマ噴流は非常に急速に表面を去ることから、次のレーザー光パルスが来る前にカットエッジから確実に十分離れている。このパルスは非常に短いことから、アブレーションされる材料中の原子は、パルス継続時間中空間に静止したままである。その結果、極短パルスレーザー光は誘電体と非誘電体との間で異なった反応はしない。従って、熱衝撃波がないことから、極短パルスレーザー光により周囲領域を損傷することなく、非常に高い精度でガラス、ポリマー、セラミック、シリコン、金属などのいずれの材料もアブレーションすることができる。さらに、極短パルスのレーザー光でアブレーションされた表面は優れた品質を有するものであり、再付着が少ないあるいはないことから、従来のレーザー光でアブレーションした表面の場合に必要とされるさらなる研磨を行う必要がない。
【００１１】
本発明の方法での使用に好適なレーザー光は好ましくは約10-11秒より短い、好ましくは約10-12秒より短い、そして最も好ましくはフェムト秒レーザー光と称される約10-13秒より短いパルスからなる極短パルスレーザー光である。
【００１２】
材料のアブレーションを行うのに必要なレーザー光の強度（フルエンス）は、アブレーションされる材料によって決まる。具体的には、各材料はそれぞれのレーザー励起光学破壊（LIOB）閾値を有しており、これは特定のパルス幅で材料をアブレーションするのに必要なフルエンスを特徴付けるものである。また、本発明に好適な極短パルスレーザー光のフルエンスは、管壁の厚さ、コーティングの厚さおよび各材料により選ばれる。さらに、材料を完全に貫通してアブレーションするのに必要なパルス数は、所定のエネルギーまたはフルエンスに対して計算することができる。
【００１３】
例えば、繰返し率１kHzの市販のフェムト秒Ｔｉ：サファイアレーザー光および増幅器システム（SPECTRA-PHYSICS, SPITFIRE）による、パルス幅が220フェムト秒であり、波長780nmにおけるフルエンスが0.6Ｊ／cm2であるレーザー光を用いて、片方の表面に厚さ0.3mmのポリ（エチレンテレフタレート）のコーティングが施された厚さ0.7mmのステンレススティールのプレートに、再付着なしにホール［穴］を削孔することができる。別の例として、上記と同じシステムによる、パルス幅120フェムト秒およびフルエンス0.5Ｊ／cm2のレーザー光を用いて、厚さ0.3mmのポリ（エチレンオキサイド）／ポリ（ブチレンテレフタレート）コポリマーのコーティングを有する厚さ0.7mmのタンタル片に、再付着なしにホールを削孔することができる。
【００１４】
本発明のレーザーアブレーションは、例えば回折光学素子（DOE）および／または偏向孔穿孔などのさらなる技術を用いることによりそのような極短パルスレーザーアブレーションの精度および効率を高めることができる（C. Momma et al., Beam delivery of femtosecond laser radiation by diffractive optical elements, Appl. Phys. A 67, 517-520 (1998); S. Nolte et al., Polarization effects in ultrashort-pulse laser drilling, Appl. Phys. A 68, 563-567 (1999)参照；これらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）。
【００１５】
極短パルス-レーザー光は、当業者には公知である。例えば、それはペリーら(M. D. Perry et al. in Ultrashort-Pulse Laser Machining, Section K-ICALEO 1998, pp.1-20：参照によって本明細書に組み込まれる)により詳細に開示されている。
【００１６】
本発明の１実施形態を図１Ａ〜１Ｄに示してあり、その図においては好適な医用装具材料からつくられる管状構造体がコーティング材料または組成物でコーティングされる。図１Ａには、好適な医用装具材料からつくられる管状構造体10の断面図を示してある。管状構造体10の内側表面を、第１のコーティング材料または組成物12でコーティングする（図１Ｂ）。次に管状構造体10の外側表面も、第１のコーティング材料または組成物と同じであり得る第２のコーティング材料または組成物14でコーティングする（図１Ｃ）。内側コーティング12および外側コーティング14を有する管状構造体10を、極短パルスレーザー光によってアブレーションして、この場合は管状構造体に幾何学模様を構成した開口を形成する（図１Ｄ）。このようにして、医用装具16のコーティングされた管状部分を形成する。別法として、片方のみの表面、例えば内側表面または外側表面をコーティングしてもよい。
【００１７】
図２Ａ〜２Ｅにもう１つの実施形態を示してある。図２Ａには、好適な医用装具材料からつくられるプレート20の断面図を示している。プレート20の第１の表面を、第１のコーティング材料または組成物22でコーティングする（図２Ｂ）。次にプレート20の第２の表面も、第１のコーティング材料または組成物と同じであり得る第２のコーティング材料または組成物24でコーティングする（図２Ｃ）。第１のコーティング22および第２のコーティング24を有するプレート20を、極短パルスレーザー光によってアブレーションして、幾何学模様を構成する開口を形成する（図２Ｄ）。次に、このプレートを所望の形状に折り曲げ加工して、医用装具26のコーテッド管状部分を形成する。
【００１８】
医用装具に関係して使用される「構造体」という用語は、管状構造体などの医用装具の少なくとも一部である構造体を意味する。同様に、医用装具に関して使用される「コーテッド部分」という用語は、その表面にコーティングを有する医用装具の部分を意味する。そのようなコーテッド部分の例は、コーテッド管状部分である。本発明の方法によって製作することができる医用装具には、管状部分または円筒状部分を有するものなどがある。医用装具の管状部分は、完全に円筒形である必要はない。例えば管状部分の断面は円形に限らず、矩形、三角形などのどのような形状でもよい。そのような装具には、ステントおよびグラフトなどがあるが、それらに限定されるものではない。分岐ステントも、本発明の方法によって製作することができる医用装具に含まれる。
【００１９】
好ましくは本医用装具はステントである。本発明に好適なステントには、自己拡張型ステントおよびバルーン拡張型ステントのような血管用ステントなどがある。自己拡張型ステントの例は、ウォルシュテン（Wallsten）らに発行された米国特許第4655771号および同4954126号ならびにウォルシュテン（Wallsten）らに発行された米国特許第5061275号に示されている。適切なバルーン拡張型ステントの例は、パルマツ（Palmaz）に対して発行された米国特許第4733665号、ギアンタルコ（Gianturco）に対して発行された米国特許第4800882号およびウィクトル（Wiktor）に対して発行された米国特許第4886062号に示されている。
【００２０】
本医用装具を製造するのに適した材料は本発明においては制限されず、セラミック、ポリマーおよび金属などのいずれの材料も、本発明の方法による装具の製造において用いることができる。好ましくは本装具は、生体適合性材料からつくる。そのようなポリマーの例としては、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリアセタール、ポリ（乳酸）、ポリ（エチレンオキシド）／ポリ（ブチレンテレフタレート）コポリマーおよびポリカーボネートなどがある。そのような金属の例には、チタン、ステンレス鋼、白金、タンタルまたは金／白金合金などがある。
【００２１】
本発明において「コーティング」という用語は、プラズマ法、ディッピング法、スプレー法、エッチング、被覆、メッキ、共押出などの全てのコーティング法ならびに生体分子を表面に付着させる全ての最新の化学的方法および従来のコーティング法を包含するものである。表面には、ポリマー中へのディッピング、コーティング組成物の表面へのスプレーまたは生体分子の表面への付着などの当業者に公知の方法によって、材料コーティングを行う。構造体またはプレートの表面には、粗面化、酸化またはプライマー添加などの前処理を施してから、コーティングを行っても良い。そのような前処理としては、プライマーの添加が好ましい。もう１つの実施形態では、構造体またはプレートがフィルムで被覆される。さらに、もう１つの実施形態において構造体またはプレートは、医用装具用材料およびコーティング用材料の共押出によって製造される。複数コーティング法を用いて、医用装具を製造することができる。コーティングの厚さは、分子のほぼ単一層から約0.1mmの範囲でありうる。コーティングとしての好適な厚さは当技術分野では知られており、当業者が選択することができる。
【００２２】
本発明に好適な医用装具用コーティング材料としては、当業者には公知のステント用コーティング材料が挙げられる。好適なコーティング用材料には、タンタル、ステンレス鋼、ニチノール、チタンなどの金属、および合金、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、シリコーン樹脂、ポリウレタン樹脂、熱可塑性エラストマー、エチレン・酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、ヒドロゲルおよびEPDMゴムのようなポリマー材料などがあるが、これらに限定されるものではない。そのようなコーティングは、以下に説明するように本構造体の表面上のオキサイド分子に直接結合した、ヘパリンまたはインシュリン分子などの生物活性分子を含み得る。
【００２３】
また、そのコーティングは、生物活性物質を直ちにまたは徐々に放出する医薬放出コーティングであり得る。医薬コーティングに有用なコーティング用ポリマーには、生物活性物質を含有させるのによく使用されるヒドロゲルポリマーが挙げられ、米国特許第5304121号、米国特許第5464650号、PCT公開WO95／03083および米国特許第5120322号（これらは参照によって本明細書に組み込まれる）に開示されている。しかしながら非ヒドロゲルも使用可能である。ポリマー分子を生物活性分子と組み合わせることができるが、生物活性物質を表面に直接固定化することができる。ローランドら（Rowland）に対する米国特許第5356433号に開示のように、アミン官能基を有する有機シランコーティングを施し、そのあとカップリング剤としてカルボジイミドを用いて多糖類を塗布することで、金属表面に多糖類を固定化することができる。ナラヤナンら（Narayanan）に対する米国特許第5336518号にも、高周波（RF）プラズマ成膜によってメタクリル酸ヘプタフルオロブチル（HFBMA）のコーティングを施し、水蒸気を用いたRFプラズマにより表面上に官能基を形成し、次にカルボジイミドを用いて多糖類を塗布することで多糖類を表面に固定化できることが開示されている。さらに、医用装具、特にはポリマー／生物活性物質コーティングを行ったステントの例が、米国特許第5879697号（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００２４】
「生物活性物質」という用語は、医薬などの治療薬ならびに遺伝物質および生体物質を包含するものである。遺伝物質とは、ウィルスベクターおよび非ウィルスベクターなどのヒト身体に挿入される、下記の有用なタンパク質をコードするDNA／RNA（それに限定されるものではない）などのDNAまたはRNAを意味する。ウィルスベクターには、アデノウィルス、gutted（廃墟）アデノウィルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウィルス、アルファウイルス（セムリキ森林熱ウイルス、シンドビスウイルスなど）、レンチウイルス、単純疱疹ウィルス、ex vivo修飾細胞（例：幹細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、随伴細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、マクロファージ）、複製コンピテントウィルス（例：ONYX-015）およびハイブリッドベクターなどがある。非ウィルスベクターには、タンパク質形質導入領域（PTD）などの標的配列を有するおよび有さない人工染色体およびミニ染色体、プラスミドDNAベクター（例：pCOR）、カチオン性ポリマー（例：ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン（PEI））グラフトコポリマー（例：ポリエーテル−PEIおよびポリエチレンオキサイド−PEI）、中性ポリマーPVP、SP1017（SUPRATEK）、脂質または脂質複合体（lipoplexes）、ナノ粒子および微粒子などがある。生体物質には、細胞、酵母、細菌、タンパク質、ペプチド、サイトカインおよびホルモンなどがある。ペプチドおよびタンパク質の例には、増殖因子（FGF、FGF-1、FGF-2、VEGF、内皮有糸分裂増殖因子および表皮増殖因子、形質転換増殖因子αおよびβ、血小板由来内皮増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子およびインシュリン様増殖因子）、転写因子、タンパクキナーゼ、CD阻害物質、チミジンキナーゼ、ならびにBMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6（Vgr-1）、BMP-7（OP-1）、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15およびBMP-16などの骨形成タンパク質（BMP）などがある。現時点で好ましいBMP類は、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7である。これらの二量体タンパク質は、単独でまたは他の分子と一緒になって、ホモダイマー、ヘテロダイマーまたはそれらの組み合わせとして提供される。細胞は、ヒト起源（自系または異系）または動物源由来（異種）であることができ、所望に応じて遺伝子操作を行って目的とするタンパク質を移植部位に送達するようにすることができる。細胞の機能および生存性を維持する必要性に応じて送達媒体を製剤することができる。細胞には、全骨髄、骨髄由来単核細胞、前駆細胞（例：内皮前駆細胞）、幹細胞（例：間葉細胞、造血細胞、ニューロン細胞）、多能性幹細胞、線維芽細胞、マクロファージおよび随伴細胞などがある。
【００２５】
生物活性物質には、下記のような非遺伝子治療薬がある：
・ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼおよびPPack（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）などの抗血栓薬；
・エノキサプリン、アンギオペプチンまたは平滑筋細胞増殖を遮断することができるモノクローナル抗体、ヒルジン、ならびにアセチルサリチル酸、アムロジピンおよびドキサゾシンなどの抗増殖薬；
・糖質コルチコイド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジンおよびメサラミンなどの抗炎症薬；
・パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキセート、アザチオプリン、アドリアマイシンおよびムタマイシン；エンドスタチン、アンギオスタチンおよびチミジンキナーゼ阻害物質、タキソールおよびそれの類縁物もしくは誘導体などの抗腫瘍薬／抗増殖薬／抗縮瞳薬；
・リドカイン、ブピバカインおよロピバカインなどの麻酔薬；
・D-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン、RGDペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン（アスピリンは、鎮痛薬、解熱薬および抗炎症薬としても分類される）、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害薬、血小板阻害薬およびダニ抗血小板ペプチドなどの抗凝血薬；
・増殖因子、血管内皮増殖因子（FEGF、VEGF-2を含むあらゆる種類）、増殖因子受容体、転写活性化薬および転写促進薬などの血管細胞増殖促進薬；
・抗増殖薬、増殖因子阻害薬、増殖因子受容体拮抗薬、転写抑制薬、翻訳抑制薬、複製阻害薬、阻害抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子および細胞毒素からなる二官能性分子、抗体および細胞毒素からなる二官能性分子などの血管細胞増殖阻害薬；
・コレステロール降下薬；血管拡張薬；および内因性血管活性機序を妨害する医薬；
・プロブコールなどの抗酸化薬；
・ペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラマイシンなどの抗生物質；
・酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子、エストラジオール（E2）、エストリオール（E3）および17-β−エストラジオールなどのエストロゲンなどの血管由来物質；ならびに
・ジゴキシン、β−遮断薬、カプトプリルおよびエナロプリル（enalopril）などのアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬などの心不全用医薬。
【００２６】
本発明の方法によって製造される装具では、管状部分の両方の表面を、同時に同じ物質でコーティングすることができる。
【００２７】
また、構造体またはプレートの１つの面はコーティングする必要がなく、もう１つの面にコーティングを施す。そのような部分を有する医用装具は、血流中に送達される生物活性物質の量を最小限としながら、血管表面への生物活性物質の送達を行うためのドラッグデリバリー用医用装具に好ましいものである。そのような医用装具は、例えばデリバリー用バルーンの押し広げようとする剪断作用のため、医用装具の埋込時にコーティングが容易に損傷を受ける場合にも好ましいものである。
【００２８】
さらにもう１つの実施形態では、本医用装具の上記部分の内側表面および外側表面が異なる材料でコーティングされる。例えばステントは、血流と直接接触する内側表面には抗血栓薬を有するポリマーコーティングを、また血管壁と直接接触する外側表面には抗炎症薬を有するポリマーコーティングを有することができる。その内側表面および外側表面は、異なる方法によってコーティングすることができる。また、一つの表面に複数のコーティングがあってもよい。さらに、医用装具の全表面は必ずしもコーティングされていなくてもよい。
【００２９】
本発明では、コーテッド構造体またはプレートをレーザー光によってアブレーションして、開口を形成する。構造体またはプレートの残りの部分に沿った開口は、医用装具の幾何学模様構造体を構成する。レーザー光を固定して構造体またはプレートを動かして、構造体またはプレートを模様にアブレーションすることができ、あるいは代わりに、当業者に公知の方法によってレーザー光をプログラムして、所定の模様に沿って動かすこともできる。両方の組み合わせ、すなわちレーザー光と構造体もしくはプレートの両方の移動も可能である。本発明では、複雑なステント模様を有するコーテッドステントであっても、高精度で製造することができる。複数のコーティング層および複雑な幾何学模様を有する医用装具も、隙間やコーナー部でのポリマーブリッジなどの欠陥を生じることなく、本発明の方法によって容易に製造することができる。また、本発明の方法によって、層の厚みは容易に制御することができる。
【００３０】
プレートをコーティングし、アブレーションする場合、そのプレートは当業者に公知の方法で医用装具の部分に形成される。コーテッド部分が管状部分である場合、それの形成は、平坦なプレートを管状形状に成形し、２つの対向する側部を融合させる等によってプレートの対向する端部を一体化させることで行う。ステント材料に適した融合方法を選択することができる。融合方法には、熱による融合または接着剤の使用などがある。
【００３１】
本発明のアブレーションの後は、カット表面の品質が高いことから、粗いカット表面を避けるためにアブレーションした医用装具の研磨を行う必要がない。
【００３２】
さらに、一つの大きな構造体をコーティングし、上記で説明したようにそれをアブレーションしながら、その構造体を個々のコーテッド部分にカットすることで、複数の医用装具を製造することができる。例えば、コーテッド部分が管状部分である場合、最初に長い管状構造体をコーティングし、次にアブレーションして、その後医用装具の個々の管状部分にカットする。同様に、大きなプレートを最初にコーティングし、さらに小さいプレートにカットし、次に個々のコーテッド構造体に成形して、アブレーションする。あるいは、大きなコーテッドプレートを大きなコーテッド構造体に成形して、次にアブレーションが終わり次第個々のコーテッド構造体にカットする。このようにして、１回のコーティング段階を用いることで複数の医用装具が製造される。また、全ての医用装具は均一なコーティング厚となる。
【００３３】
必要に応じて、アブレーション段階の前にコーティングの厚みを容易に測定することができる。例えば、医用材料に含まれる生物活性物質の量を知ることは非常に有益である。この量は本発明では、コーティングを医用装具上に施した後にコーティングの厚みを測定することで、計算することができる。例えば、コーティング組成物中の生物活性物質の濃度、コーティング厚に基づいて、装具の上に配置された生物活性物質の量を求めることができる。
【００３４】
本明細書における説明は、例示を目的としたものであって、限定のためのものではない。説明の実施形態に対して変形および改変を行うことができ、それらはなおも本発明の範囲に含まれる。さらに、当業者であれば、明らかな変更、改変または変形を行うものである。また、上記引用の参考文献はいずれも、本開示に関係する全ての目的に対して、その全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】本発明の１実施形態の段階を示す図であって；１Ａは、管状構造体の断面図であり；１Ｂは、内側表面にコーティングを施した後の管状構造体の断面図であり；１Ｃは、外側表面にもう１つのコーティングを施した後の管状構造体の断面図であり；１Ｄは、管状構造体をレーザー光でアブレーションすることによって形成される医用装具のコーテッド管状部分の断面図である。
【図２】本発明のもう１つの実施形態の段階を示す図であって；２Ａは、プレートの断面図であり；２Ｂは、第１の表面にコーティングを施した後のプレートの断面図であり；２Ｃは、第２の表面にもう１つのコーティングを施した後のプレートの断面図であり；２Ｄは、レーザーアブレーション後のコーテッドプレートの断面図であり；２Ｅは、アブレーションされたプレートを成形して所望の形状とすることによって作成される医用装具のコーテッド管状部分の断面図である。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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