(57)【要約】【課題】因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａ、因子Ｘａ、因子ＦＸＩａ、トリプターゼ、及びウロキナーゼの抑制剤として有用な酸誘導体を提供する。【解決手段】環Ｂがフェニル又はピリジル、Ｌが結合基、そしてＲ１ −Ｒ２７ 、Ｗ、Ｚ１ 及びＺ２ が明細書中で定義されるようなものである式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物又はその薬剤として受け入れ可能な塩。
2004517060.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）、
【化１】
2004517060.tif 000028
ここで環Ｂはフェニル又はピリジル；ＷはＣ２−１０ アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、置換Ｃ２−１０アルキル、置換Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ Ｒ１０ 、−ＯＲ９ 、−ＣＯ２Ｒ９ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ 、−ＳＲ９ 、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９ 、−ＮＲ９ Ｒ１０ 、−ＮＲ９ＳＯ２ Ｒ１０ 、−ＮＲ９ＣＯ２ Ｒ１０ 、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０ 、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０ 、−ＮＲ９ａＳＯ２ ＮＲ４Ｒ５ 、−ＮＲ９ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５ 、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、及びシクロアルキルであり；Ｚ１ は５から７員環の単環又は８から１１員環のビシクロアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、又はシクロアルキルから選ばれるものであり；Ｚ２ は完全に飽和した炭素環又はヘテロ環の５から７員環の単環又は７から１１員環のビシクロ環であり；Ｌは−（ＣＲ１８Ｒ１９）Ｓ−Ｙ−（ＣＲ１８ａＲ１９ａ）ｔ−；Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ） 、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１３ＣＲ１４Ｒ１５ −、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１３−、及び−ＣＲ１３Ｒ１４ −ＣＲ１５Ｒ１６−であり；Ｒ１ 及びＲ２ は（ｉ）独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、又はシクロアルキルであるか；又は（ｉｉ）一緒になって所望により１から２個のＲ２６で置換されていてもよい５から７員環の完全に飽和したヘテロ環を形成しており；Ｒ３ 及びＲ４ は（ｉ）独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選ばれるものであるか；又は（ｉｉ）一緒になってアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロ環を形成しており、ここでＲ３ 及びＲ４ が独立に又は一緒になってヘテロアリール、アリール、ヘテロ環、又はシクロアルキルを形成するときは、該シクロ基は所望により２個以下のＲ２６で置換されていてもよい；Ｒ５ 及びＲ６ は独立に水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ 、アシル、−ＣＯ２Ｈ及びアルコキシカルボニルから選ばれるものであるが、Ｒ５ 及びＲ６ の少なくとも１個は水素である；Ｒ７ はＺの利用可能な炭素又は窒素原子に結合しており、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ 、アシル、−ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホニルアミド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、又はシクロアルキルから選ばれ、そしてＺがフェニル、ＷがＯＣＨ３ 、ｓが０及びＹが−ＣＨ２−ＣＨ２ −のとき以外は、Ｒ７ はフェニルオキシではない；Ｒ８ は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、又は−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ２４ 又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２４ と置換されたアルキル、ここでＲ２４ はアルキル、置換アルキル、又はシクロアルキルであり、ＷがメトキシのときＲ８ はフェニルではないという条件付である； Ｒ９ 、Ｒ９ａ 及びＲ１０ は（ｉ）独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル��アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選ばれ；又は代替として（ｉｉ）Ｒ９ とＲ１０ は一緒になって５から７員環のヘテロアリール又はヘテロ環を形成していてもよく、Ｗが−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９のとき以外は、Ｒ９は水素ではない；Ｒ１３ 、Ｒ１４ 、Ｒ１５ 、Ｒ１ ６、Ｒ１８ 、Ｒ１ ８ａ、Ｒ１９ 、及びＲ１９ ａ は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ又はハロゲンで置換された低級アルキルであり；Ｒ２６及びＲ２７ は（ｉ）それぞれ独立に水素、ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｒ３２ 、ＮＲ３１ＳＯ２ Ｒ３２ａ 、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ 、アシル、−ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、スルホニル、及びフェニルから選ばれ；又は（ｉｉ）２個のＲ２６及び／又は２個のＲ２７ は一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ヘテロアリール、縮合シクロアルキル、又はそのヘテロ原子として２個の酸素原子をもつ５又は６員環のへテロ環以外の縮合へテロ環を形成していてもよい；Ｒ３０ はそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル及びフェニルから選ばれ；Ｒ３１ 及びＲ３２はそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、及びシクロアルキルから選ばれ；Ｒ３２ａはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、又はシクロアルキルであり；ｍは環Ｂがフェニルのとき０、１又は２そして環Ｂがピリジルのときは０又は１であり；ｐ及びｑは独立に１又は２；そしてｓ及びｔは独立に０、１又は２である；を有する化合物又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１ 及びＲ２ の片方が水素又は低級アルキルでＲ１ 及びＲ２ の他方が置換Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ２−４アルケニル、置換Ｃ２−４ ヘテロアルキル、
アリール、及びアリールアルキルである請求項１記載の化合物、又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ３ 及びＲ４ が独立に水素、アルキル、又はアリールアルキルである請求項１記載の化合物、又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグ。
【請求項４】
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ２５ ）−ｔ−ブチル又は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ２５ ）−ｔ−ブチル；Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、又は−ＮＨ−ＣＨ２−；Ｒ５ 、Ｒ６及びＲ７ が水素；そしてＲ２５ が水素又はヒドロキシメチルである請求項１記載の化合物、又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグ。
【請求項５】
Ｚ２ がピペリジンである式（ＩＩ）で表される請求項１記載の化合物、又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグ。
【請求項６】
式（Ｉａ）：
【化２】
2004517060.tif 000029
又はｒが１、２又は３であるその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグ；を有する化合物である請求項１記載の化合物、又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグ。
【請求項７】
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ２５ ）−ｔ−ブチル；Ｒ５ 、Ｒ６及びＲ７ が水素；Ｒ２５ が水素又はヒドロキシＣ１−２アルキル；Ｒ２３ が水素又はオキソ（＝Ｏ）、そしてＲ２６ が水素又はＣ２−６の直鎖もしくは分岐のアルケニル、−ＯＲ３０又は−ＮＲ３１Ｒ３２ ；Ｒ３０ がＣ１−５ の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、Ｃ２−６の直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル、又は１から２個のハロゲン、低級アルコキシ、及びＣ３−５ のシクロアルキルで置換されたＣ１−４ の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル；そしてＲ３１ 及びＲ３２が水素及び低級アルキルから選ばれる請求項６記載の化合物、又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグ。
【請求項８】
次式：
【化３】
2004517060.tif 000030
を有する請求項７記載の化合物、又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグ。
【請求項９】
次式：
【化４】
2004517060.tif 000031
ここでＲ１ 及びＲ２ の片方が水素、そしてＲ１ 及びＲ２ の他方がフェニル又は−（ＣＨ２）１−２フェニルである、を有する請求項１記載の化合物、又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグ。
【請求項１０】
次式（Ｉ）：
【化５】
2004517060.tif 000032
ここで環Ｂはフェニル又はピリジル；ＷはＣ２−１０ アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、置換Ｃ２−１０アルキル、置換Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ Ｒ１０ 、−ＯＲ９ 、−ＣＯ２Ｒ９ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ 、−ＳＲ９ 、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９ 、−ＮＲ９ Ｒ１０ 、−ＮＲ９ＳＯ２ Ｒ１０ 、−ＮＲ９ＣＯ２ Ｒ１０ 、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０ 、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０ 、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、及びシクロアルキルであり；Ｒ１ 及びＲ２ は（ｉ）独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、又はシクロアルキルであるか；又は（ｉｉ）一緒になって５から７員環の完全に飽和したヘテロ環を形成していてもよくこの場合この環は所望により水素又はオキソ（＝Ｏ）であるＲ２３及び／又は１から２個のＲ２６で置換されていてもよい；Ｌは−（ＣＨ２）５−Ｙ−；Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−から選ばれ；Ｚ１は次式：
【化６】
2004517060.tif 000033
【化７】
2004517060.tif 000034
から選ばれ；Ｒ５ 及びＲ６ は独立に水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ 、アシル、−ＣＯ２Ｈ及びアルコキシカルボニルから選ばれるものであるが、Ｒ５ 及びＲ６ の少なくとも１個は水素である；Ｒ７ はＺ１ の利用可能な炭素又は窒素原子に結合しており、水素、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４ アルキル、−ＮＨ２ 、−ＮＨＣ１−４ アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４ アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ アルキル、Ｃ１−４ アルキル、ＮＨ２ で置換したＣ１−４ アルキル、５から６員環のヘテロ環又はヘテロアリールから選ばれ；Ｒ８ は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、又は−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ２４ 又は−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２４ と置換されたアルキル、ここでＲ２４ はアルキル、置換アルキル、又はシクロアルキルであり、ＷがメトキシのときＲ８ はフェニルではないという条件付である； Ｒ９及びＲ１０ は（ｉ）独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選ばれ；又はその代わりに（ｉｉ）Ｒ９及びＲ１０ は一緒になって５から７員環のヘテロアリール又はヘテロ環を形成していてもよく、Ｗが−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９のとき以外は、Ｒ９は水素ではない；Ｒ２６及びＲ２７ は（ｉ）それぞれ独立に水素、ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｒ３２ 、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ 、アシル、−ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、スルホニル、及びフェニルから選ばれ；又は（ｉｉ）２個のＲ２６及び／又は２個のＲ２７ は一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ヘテロアリール、縮合シクロアルキル、又はそのヘテロ原子として２個の酸素原子をもつ５又は６員環のへテロ環以外の縮合へテロ環を形成していてもよい、但し２個のＲ２６が縮合ベンゼン環を形成するときは、Ｚは５員環のヘテロ環又はヘテロアリールとパラ位で置換されているフェニルではない；Ｒ３０ はそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル及びフェニルから選ばれ；Ｒ３１ 及びＲ３２はそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、及びシクロアルキルから選ばれ；ｍは環Ｂがフェニルのとき０、１又は２そして環Ｂがピリジルのときは０又は１であり；ｐは１又は２；そしてｓは０又は１である；を有する化合物又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグ。
【請求項１１】
次式：
【化８】
2004517060.tif 000035
ここでｒは１、２又は３である、を有する請求項１０記載の化合物、又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ２５ ）−ｔ−ブチル又は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ２５ ）−ｔ−ブチル；Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−；そしてＲ２５ が水素又はＣ１−２ヒドロキシアルキルである請求項１１記載の化合物、又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグ。
【請求項１３】
次式（ＩＩａ）：
【化９】
2004517060.tif 000036
ここで環Ｂはフェニル又はピリジル；ＷはＣ２−１０ アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、置換Ｃ２−１０アルキル、置換Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ Ｒ１０ 、−ＯＲ９ 、−ＣＯ２Ｒ９ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ 、−ＳＲ９ 、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９ 、−ＮＲ９ Ｒ１０ 、−ＮＲ９ＳＯ２ Ｒ１０ 、−ＮＲ９ＣＯ２ Ｒ１０ 、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０ 、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０ 、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、及びシクロアルキルから選ばれるものであり；Ｘ３ はＮ又はＣＨ；Ｌは−（ＣＨ２）５−Ｙ−；Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）、−ＮＨ−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−から選ばれ；Ｚ２ は次式：
【化１０】
2004517060.tif 000037
であり；
Ｒ５ 及びＲ６ は独立に水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ 、アシル、−ＣＯ２Ｈ及びアルコキシカルボニルから選ばれるものであるが、Ｒ５ 及びＲ６ の少なくとも１個は水素である；Ｒ７ はＺ２ の利用可能な炭素又は窒素原子に結合しており、水素、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４ アルキル、―ＮＨ２ 、−ＮＨＣ１−４ アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４ アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ アルキル、Ｃ１−４ アルキル、ＮＨ２ で置換されたＣ１−４ アルキル、及び５から６員環のヘテロ環又はヘテロアリールから選ばれ；Ｒ８ は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、又は−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ２４ 又は−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２４ と置換されたアルキル、ここでＲ２４ はアルキル、置換アルキル、又はシクロアルキルであり、ＷがメトキシのときＲ８ はフェニルではないという条件付きである； Ｒ９ 及びＲ１０ は（ｉ）独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、及びシアノから選ばれ；又はその代わりに（ｉｉ）一緒になって５から７員環のヘテロアリール又はヘテロ環を形成していてもよく、Ｗが−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９のとき以外は、Ｒ９は水素ではない；Ｒ２６及びＲ２７ は（ｉ）それぞれ独立に水素、ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｒ３２ 、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ 、アシル、−ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、スルホニル、及びフェニルから選ばれ；又は（ｉｉ）２個のＲ２６及び／又は２個のＲ２７ は一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ヘテロアリール、縮合シクロアルキル、又はそのヘテロ原子として２個の酸素原子をもつ５又は６員環へテロ環以外の縮合へテロ環を形成していてもよい；Ｒ３０ はそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、フェニル及びベンジルから選ばれ；Ｒ３１ 及びＲ３２はそれぞれ水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、及びシクロアルキルであり；ｍは環Ｂがフェニルのとき０、１又は２そして環Ｂがピリジルのときは０又は１であり；ｎは０、１又は２；ｐは１又は２；そしてｓは０又は１である；を有する化合物又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグ。
【請求項１４】
次式：
【化１１】
2004517060.tif 000038
ここでＲ２６ がＣ２−６ の直鎖もしくは分岐のアルケニル、−ＯＲ３０、又は−ＮＲ３１Ｒ３２ ；Ｒ３０ がＣ１−５ の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、Ｃ２−６ の直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル、Ｃ３−５ のシクロアルキル、又は１から２個のハロゲン、低級アルコキシ、及びＣ３−５ のシクロアルキルで置換されたＣ１−４ の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル；そしてＲ３１ 及びＲ３２が水素及び低級アルキルから選ばれる；を有する請求項１３記載の化合物又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ２５ ）−ｔ−ブチル又は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ２５ ）−ｔ−ブチル；Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−；そしてＲ２５ が水素又はＣ１−２ のヒドロキシアルキルである請求項１４記載の化合物又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグ。
【請求項１６】
（ａ）請求項１記載の少なくとも１の化合物、又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグ、及び（ｂ）薬剤として受け入れ可能な担体又は希釈剤からなる薬剤組成物。
【請求項１７】
（ａ）請求項１記載の少なくとも１の化合物、又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグ、（ｂ）炎症性又は免疫性疾患を治療するための少なくとも１の第二の化合物及び（ｃ）薬剤として受け入れ可能な担体又は希釈剤からなる炎症性又は免疫性疾患を治療するための薬剤組成物
【請求項１８】
（ａ）請求項１記載の少なくとも１の化合物、又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグ、及び（ｂ）薬剤として受け入れ可能な担体又は希釈剤からなる転移性疾患を治療するための薬剤組成物。
【請求項１９】
（ｉ）請求項１記載の少なくとも１の化合物、又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグ；（ｉｉ）凝固性疾患、炎症性又は免疫性疾患を治療するために効果のある１以上の第二の化合物及び（ｉｉｉ）薬剤として受け入れ可能な担体からなる凝固性疾患、炎症性もしくは免疫性疾患又は転移性疾患を治療するための薬剤組成物
【請求項２０】
血液供給流に少なくとも１の請求項１記載の化合物、又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグを投与することを特徴とする血液供給流の流体相を維持する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａ、因子Ｘａ、因子ＦＸＩａ、トリプターゼ、及びウロキナーゼのようなセリンプロテアーゼの抑制剤である酸誘導体に関する。これらの酸誘導体は心臓血管障害を治療し予防する抗凝固剤、抗炎症剤、及び癌の転移抑制剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
通常条件下においては、凝固系は血液中を循環する多くの蛋白質（プロテイン）によって自然に抗凝固側に有利になるようにバランスしている。これらの蛋白質にはアンチトロンビンＩＩＩ、セリンプロテアーゼ抑制剤、及び蛋白質Ｃ、肝臓で生成されるビタミン−Ｋ従属性蛋白質が包含される。怪我や外傷が起こると、トロンビンは指示された一連の反応によって正確なレベルで製造される。トロンビンは凝固過程での中心的位置を占める蛋白質分解酵素である。フィブリノゲンをフィブリンに転化させる触媒であるトロンビンは血液凝固のためのキーとなる有効な酵素であり、そしてまた協同蛋白質（因子ＶとＶＩＩＩ及びトロンボモジュリンを含む）の活性化、及びそれ自身の活性化のような他の関数に依存する。促進−及び抗−凝固力の間の自然のバランスにおける異常は血行又は血栓障害を引き起こす。
【０００３】
トロンビン生成に導く一連の反応は前駆体（例えば、因子ＶＩＩ−ＸＩＩ）として血液中に存在する多くの凝固因子を引き起こす。凝固系が発現するとき（例えば、外傷が起こるとき）は、凝固因子は活性化因子（例えば、因子ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ、等々）に変換される。因子ＶＩＩは組織因子と呼ばれる膜蛋白質と錯体を形成し、それに因子ＶＩＩａがしっかりと結合する。このように、因子ＶＩＩａは組織因子と結合した錯体として存在する。発現するときは、凝固因子と組織因子錯体は究極的に因子Ｘを因子Ｘａへの転換に導く反応の指示された連鎖を実行し、そして因子Ｘａはプロトロンビンからトロンビンへの転換の触媒となる。
【０００４】
凝固因子の高い血漿レベル、特に因子ＶＩＩａは致命的な心筋梗塞の危険因子でありそして冠状動脈疾患や他の凝固系の異常、例えば、血栓症、貧血管疾患、静脈瘤硬化、発作、塞栓症、等々につながる。従って、抗血栓剤は心臓血管や他の疾患の治療に使用するために研究され発展してきた。現在確立された抗血栓剤は他のものと一緒にヘパリン、クマリン、及びアスピリンを包含する。しかしながら、これらの薬剤には限界がある。例えば、ヘパリンとクマリンは両方とも高度に変化する服用量に関連した応答を示し、それらの抗凝固効果は重大な出血の危険を避けるためにしっかりと監視していなければならない。ヘパリンの不規則な抗凝固応答は血漿蛋白質に特化せずに結合するその性質によるものである。アスピリンは限定的な効力をもちそして大量に服用すると胃の出血の危険を与える。トロンビン抑制剤とそれらの障害はデュポンメルク薬品社のＷＯ９６／２０６８９にさらに議論されている。
【０００５】
理解されるように、薬品分野のそれらの研究は増大した効能と生理的適用性をもち及び／又は副作用の少ない新しい化合物及び組成物を発展させるために探し続けられている。例えば、ヤコブソンらの“組成因子／因子ＶＩＩ誘発凝固の抑制剤：新規の特定２−アリル置換４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オンの合成とインビトロ評価、”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８巻（２０００年８月）、２０９５−２１０３ぺーじ；及びＪ．ヒルシュらの“血栓症、新規抗血栓症剤”、Ｌａｎｃｅｔ，３５３巻（１９９９年４月２４日）、１４３１−３６ページを参照されたい。複雑な凝固プロセスにおけるキー因子を選択的に且つ直接に抑制することができる薬剤を発展させることに特に関心がある。因子Ｘａを抑制するのに効果的な化合物は２０００年１月６日出願の米国特許出願０９／４７８，６３２号、２０００年８月７日出願の米国特許出願０９／６３３，７５１号、及び２０００年２月２日出願の米国特許出願０９／４９６，５７１号に記載されている。トリプターゼやウロキナーゼと同様に、因子ＶＩＩａ抑制に効果のある化合物が１９９９年１２月１３日出願の米国特許出願０９／４５８，８４７号に記載されている。上記で参照した‘６３２、‘７５１、‘５７１、及び‘８４７出願はラクタム化合物を示しそしてそれぞれここでの共通の発明者であり、本発明の譲受人に譲渡されている。因子Ｘａ抑制剤はまたデュポンメルク薬品社のＰＣＴ出願ＷＯ９８／５７９３７号にも開示されている。
【０００６】
小野薬品工業（“小野”）のＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／４１２３１は因子ＶＩＩａ抑制剤であることが特許請求の範囲となっている２−（３−（４−アミジノフェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イル）−５−（（２，２−メチルプロピル）カルバモイル安息香酸のような一連のアミジノ誘導体が開示されている。小野出願はコートらの“２−（３−（４−アミジノフェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イル）−５−（（２，２−メチルプロピル）カルバモイル安息香酸の効率的な合成：小野薬品工業によって発見された因子ＶＩＩａ抑制剤”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４１巻（２０００年６月）、６０４１−４４ページにおいて小野は表題化合物を製造する効果的な方法を完全に記載することに失敗していると報告され議論されている。因子ＶＩＩａ抑制剤はまたアキシス薬品工業のＷＯ０１／４４１７２にも報告されている。アクゾーノーベルＮ．Ｖ．の１９９８年１０月２９日出願のＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／４７８７６は薬理学的性質を促進させるのに優れていると報告されているイソキノリン基のような或る２環基を開示しており、そしてイソキノリンを含む化合物はスミスクラインビーチャム社によりＷＯ９４／２９２７３に開示されている。ビフェニル化合物及び／又は酸置換ビシクロ化合物はまたワーナーランバート社によって米国特許５，６１２，３４１、又米国特許６，２４８，７６７、又米国特許３，９９５，０４５、ＥＰ０２０６５６７Ａ２に、そしてメルクパテントＧｍｂＨによってＷＯ０１／７０６７８に開示されている。
【０００７】
特許、特許出願、及び上記引用文献はここでは参照として取り込まれている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は子因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａ、因子Ｘａ、因子ＦＸＩａ、トリプターゼ、及びウロキナーゼの抑制剤として有用な酸−ベースの化合物を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
次式Ｉ又はＩＩ：
【００１０】
【化１２】
2004517060.tif 000003
ここで環Ｂはフェニル又はピリジル；ＷはＣ２−１０ アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、置換Ｃ２−１０アルキル、置換Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ Ｒ１０ 、−ＯＲ９ 、−ＣＯ２Ｒ９ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ 、−ＳＲ９ 、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９ 、−ＮＲ９ Ｒ１０ 、−ＮＲ９ＳＯ２ Ｒ１０ 、−ＮＲ９ＣＯ２ Ｒ１０ 、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０ 、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０ 、−ＮＲ９ａＳＯ２ ＮＲ４Ｒ５ 、−ＮＲ９ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５ 、ヘテロ環、ヘテロアリール、アリール、及びシクロアルキルであり；Ｚ１ は５から７員環の単環又は８から１１員環のビシクロアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、又はシクロアルキルから選ばれるものであり；Ｚ２ は完全に飽和した炭素環又はヘテロ環の５から７員環の単環又は７から１１員環のビシクロ環であり；Ｌは−（ＣＲ１８Ｒ１９）Ｓ−Ｙ−（ＣＲ１８ａＲ１９ａ）ｔ−；Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ） 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１３ＣＲ１４Ｒ１５ −、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１３−、及び−ＣＲ１３Ｒ１４ −ＣＲ１５Ｒ１６−であり；Ｒ１ 及びＲ２ は（ｉ）独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、又はシクロアルキルであるか；又は（ｉｉ）一緒になって所望により１から２個のＲ２６で置換されていてもよい５から７員環の完全に飽和したヘテロ環を形成しており；Ｒ３ 及びＲ４ は（ｉ）独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選ばれるものであるか；又は（ｉｉ）一緒になってアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロ環を形成しており、ここでＲ３ 及びＲ４ が独立に又は一緒になってヘテロアリール、アリール、ヘテロ環、又はシクロアルキルを形成するときは、該シクロ基は所望により２個以下のＲ２６で置換されていてもよい；Ｒ５ 及びＲ６ は独立に水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ 、アシル、−ＣＯ２Ｈ及びアルコキシカルボニルから選ばれるものであるが、Ｒ５ 及びＲ６ の少なくとも１個は水素である；Ｒ７ はＺの利用可能な炭素又は窒素原子に結合しており、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ 、アシル、−ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニル、スルフォニル、スルフォニルアミド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、又はシクロアルキルから選ばれ、そしてＺがフェニル、ＷがＯＣＨ３ 、ｓが０及びＹが−ＣＨ２−ＣＨ２ −のとき以外は、Ｒ７ はフェニルオキシではない；Ｒ８ は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、又は−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ２４ 又は−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２４ で置換されたアルキル、ここでＲ２４ はアルキル、置換アルキル、又はシクロアルキルであり、ＷがメトキシのときＲ８ はフェニルではないという条件付きである； Ｒ９ 、Ｒ９ａ 及びＲ１０ は（ｉ）独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アル��ニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選ばれ；又は代替として（ｉｉ）Ｒ９ とＲ１０ は一緒になって５から７員環のヘテロアリール又はヘテロ環を形成していてもよく、Ｗが−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９のとき以外は、Ｒ９は水素ではない；Ｒ１３ 、Ｒ１４ 、Ｒ１５ 、Ｒ１ ６、Ｒ１８ 、Ｒ１ ８ａ、Ｒ１９ 、及びＲ１９ ａ は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、又はヒドロキシ又はハロゲンで置換された低級アルキルであり；Ｒ２６及びＲ２７ は（ｉ）それぞれ独立に水素、ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｒ３２ 、ＮＲ３１ＳＯ２ Ｒ３２ａ 、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ 、アシル、−ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、スルホニル、及びフェニルから選ばれ；又は（ｉｉ）２個のＲ２６及び／又は２個のＲ２７ は一緒になって縮合ベンゼン環、縮合ヘテロアリール、縮合シクロアルキル、又はそのヘテロ原子として２個の酸素原子をもつ５又は６員環へテロ環以外の縮合へテロ環を形成していてもよい；Ｒ３０ はそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル及びフェニルから選ばれ；Ｒ３１ 及びＲ３２はそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、及びシクロアルキルから選ばれ；Ｒ３２ａはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、又はシクロアルキルであり；ｍは環Ｂがフェニルのとき０、１又は２そして環Ｂがピリジルのときは０又は１であり；ｐ及びｑは独立に１又は２；そしてｓ及びｔは独立に０、１又は２である；を有する酸誘導体又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグであるセリンプロテアーゼの抑制剤としての酸誘導体を提供する。
【００１１】
本発明の範囲に包含されるものは式Ｉ又はＩＩの少なくとも１の化合物、又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグ、及び薬剤として受け入れ可能な担体又は希釈剤からなる、セリンプロテアーゼ疾患、炎症性又は免疫性状体、又は癌を治療するための薬剤組成物である。また本発明の範囲に包含されるものはそのような治療が必要な哺乳類動物に式Ｉ又はＩＩの少なくとも１の化合物、又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグを投薬することからなるそのような疾患を治療する方法である。さらに本発明の範囲に包含されるものは血液の調製、使用、貯蔵、又は分別の過程における抗凝固剤としての使用のための組成物及び調製、使用、貯蔵、又は分別の過程における血液を流体相中に維持する方法である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下は本明細書の使用される用語の定義である。ここでの基又は用語のために用意された最初の定義は、他に指示がなければ、個々に別の基の一部として本明細書を通してその基又は用語を適用する。
【００１３】
用語“アルキル”は１から１２の炭素原子、好ましくは１から８の炭素原子をもつ直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。低級アルキル基、即ち、１から４の炭素原子のアルキル基がもっとも好ましい。
【００１４】
記号“Ｃ”の後ろの添字（サブスクリプト）に数字が現れるときは、添字は特定の基が含んでいる炭素原子の数をより特定して定義する。例えば、“Ｃ１−６アルキル”はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、等々のような１から６の炭素原子の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。
【００１５】
用語“置換アルキル”はハロ、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＯ２ Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２ −アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、ケト（＝Ｏ）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、及びフェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、及びフェニルチオを含むシクロアルキルからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基をもつ上記で定義されたようなアルキル基を意味する。“置換アルキル”基のための置換基はまた−ＮＲ’Ｒ”、− Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、 −ＣＯ２ＮＲ’Ｒ”、 −ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、 −ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、 −ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、及び−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”（ここで、各Ｒ’及びＲ”は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、及び１から２のアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、及びベンジルオキシから選択される）からなる群から選択されてもよい。代替としては、Ｒ’及びＲ”は一緒にヘテロ環又はヘテロアリール環を形成してもよい。置換アルキルがアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、又はヘテロアリール置換基を含むときは、該環系は下記に定義されるとおりであり、またこのように０、１、２、又は３個の置換基もまた下記に定義される。
【００１６】
用語“アルキル”が別の基、例えば、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、等々、と結合して使用されるときは、用語は置換基が含むであろう特定の置換基をより特定して定義する。例えば、アリールアルキルは１から１２の炭素原子をもちそして少なくとも１個のアリール置換基をもつ置換アルキル基を意味し、そして“低級アリールアルキル”は１から４の炭素原子と少なくとも１のアリール置換基をもつ置換アルキル基を意味する。
【００１７】
用語“アルケニル”は２から１２の炭素原子と少なくとも１の二重結合をもつ直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。２から６の炭素原子で１個の二重結合をもつアルケニル基がもっとも好ましい。
【００１８】
用語“アルキニル”は２から１２の炭素原子と少なくとも１の三重結合をもつ直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。２から６の炭素原子で１個の三重結合をもつアルキニル基がもっとも好ましい。
【００１９】
用語“アルキレン”は１から１２の炭素原子、好ましくは１から８の炭素原子をもつ二価の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基、例えば、｛−ＣＨ２−｝ｎ （ここでｎは１から１２、好ましくは１−８である）を意味する。低級アルキレン基、即ち、１から４の炭素原子のアルキレン基がもっとも好ましい。用語“アルケニレン”及び“アルキニレン”は、上記で定義されたように、それぞれアルケニル及びアルキニル基の二価ラジカルを意味する。
【００２０】
置換アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン基が参照される場合は、これらの基は上記で定義されたアルキル基のように１から３の置換基で置換されている。アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンの環状置換基は末端原子又は利用可能な中間体（分岐又は鎖）原子に結合しそしてこのように、例えば、基
【００２１】
【化１３】
2004517060.tif 000004
等々から構成されてもよい。
【００２２】
用語“アルコキシ”は上記で定義されたようなアルキル鎖中に１、２又は３個の酸素原子（−Ｏ−）をもつアルキル基を意味する。例えば、用語“アルコキシ”には、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ１−４アルキル、等々の基が包含される。
【００２３】
用語“アルキルチオ”は１以上の硫黄（−Ｓ−）原子と結合した上記のようなアルキル基を意味する。例えば、用語“アルキルチオ”には−Ｓ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｓ１−６アルキレン−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、等々が包含される。
【００２４】
用語“アルキルアミノ”は１以上の窒素（−ＮＲ−）原子と結合した上記のようなアルキル基を意味する。用語アルキルアミノは直鎖及び分岐鎖の基を意味しそしてこのように、例えば、−ＮＨ（Ｃ１−１２アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２ を含む。
【００２５】
添字がアルコキシ、アルキルチオ又はアルキルアミノに参照されるときは、添字はへテロ原子に追加される基中の炭素原子の数を意味する。このように、例えば、一価のＣ１−２アルキルアミノは−ＮＨ−ＣＨ３ 、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３ 、及び−Ｎ−（ＣＨ３ ）２を含む。低級アルキルアミノは１から４の炭素原子をもつアルキルアミノからなる。
【００２６】
置換アルコキシ、アルキルチオが参照される場合は、該基の炭素原子は上記で定義されたアルキル基のように１から３の置換基で置換されている。
置換アルキルアミノが参照される場合は、これらの基の炭素及び／又は窒素原子はおおよそ上記で引用されたアルキル基の置換基から選択された１から３の置換基で置換されている。さらに、アルコキシ、アルキルチオ又はアルキルアミノ基は一価でも二価でもよい。“一価”によって、その基は一つの結合価（即ち、他の基と結合する能力）をもつことを意味し、そして“二価”によって、その基は二つの結合価をもつことを意味する。このように、例えば、一価のアルコキシには、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル及び−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルのような基が包含され、一方二価のアルコキシには−Ｏ−Ｃ１−１２アルキレン−及び−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、等々の基が包含される。
【００２７】
ここで使用される用語“ヘテロアルキル”は２から１２の炭素原子、好ましくは２から８の炭素原子をもつ飽和又は未飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味し、ここでは直鎖中の１、２又は３個の炭素原子がヘテロ原子（Ｏ、Ｓ又はＮ）で置き換えられている。このように、用語“ヘテロアルキル”にはＯ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子の組み合わせをもつアルキル基と同様に、上記のようなアルコキシ、アルキルチオ、及びアルキルアミノ基が包含される。ここでは“ヘテロアルキル”は一価でも二価でもよく、そして例えば、−Ｏ−（ＣＨ２ ）２−５ＮＨ−（ＣＨ２ ）２ −又は、−Ｏ−（ＣＨ２ ）２−５ＮＨ−ＣＨ３ 等々の基から構成されていてもよい。“置換ヘテロアルキル”はおおよそ上記で引用されたアルキル基から選択される１から３個の置換基をもつ。
【００２８】
用語“アシル”は上記で定義されたようなアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、又は置換アルキニル基を含む有機ラジカルに結合したカルボニル基（次式）を意味する。
【００２９】
【化１４】
2004517060.tif 000005
用語“アルコキシカルボニル”は上記で定義されたようなアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、又は置換アルキニル基を含む有機ラジカルに結合したカルボキシ又はエステル基（次式）を意味する。
【００３０】
【化１５】
2004517060.tif 000006
用語“ハロ”又は“ハロゲン”はクロロ、ブロモ、フルオロ及びヨードを意味する。
【００３１】
用語“ハロアルキル”は１以上のハロ置換基、例えば、トリフルオロメチルをもつアルキルを意味する。
【００３２】
用語“ハロアルコキシ”は１以上のハロ置換基をもつアルキルを意味する。例えば、“ハロアルコキシ”は−ＯＣＦ３ を含む。
【００３３】
用語“スルホニル”は上記で定義されたようなアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、又は置換アルキニル基を含む有機ラジカルに結合したスルホキサイド基（例えば、−Ｓ（Ｏ）１−２−）を意味する。スルホキサイド基のついた有機ラジカルは一価（例えば、ＳＯ２−アルキル）、又は二価（例えば、ＳＯ２−アルキレン、等々）であってもよい。
【００３４】
用語“スルホンアミド”は基−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”を意味し、ここでＲ’及びＲ”は水素又は上記で定義したようにアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、又は置換アルキニル基である。Ｒ’及びＲ”は一価又は二価（例えば、ＳＯ２−ＮＨ−アルキレン、等々）であってもよい。
【００３５】
用語“アリール”はフェニル、ビフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルを意味し、フェニルが好ましい。用語“アリール”にはハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＯ２ Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２ −アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”、− Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、 −ＣＯ２ＮＲ’Ｒ”、 −ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、 −ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、 −ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、及び−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、及び／又は１から３のハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＯ２ Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２ −アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”、− Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、 −ＣＯ２ＮＲ’Ｒ”、 −ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、 −ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、 −ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、及び／又は−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”（ここで、各Ｒ’及びＲ”は独立に水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、及びアリールアルキルから選択されるか、又は各Ｒ’及びＲ”は一緒にヘテロ環又はヘテロアリール環を形成してもよい）で置換されたアルキル基からなる群から選択された０、１、２又は３個の置換基をもつそのような環が包含される。アリールがさらなる環で置換されるときは、該環は順番に１から３個のハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、及びベンジルオキシで置換されていてもよい。
【００３６】
用語“シクロアルキル”は３から９の炭素原子、好ましくは３から７の炭素原子をもつ完全飽和又は部分的に未飽和の炭化水素環を意味する。用語“シクロアルキル”には、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＯ２ Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２ −アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、５又は６員環のケタール（即ち、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキサン）、４から７員環の炭素環、−ＮＲ’Ｒ”、− Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、 −ＣＯ２ＮＲ’Ｒ”、 −ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、 −ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、 −ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、 及び／又は１から３のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＯ２ Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２ −アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、４から７員環の炭素環、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”、− Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、 −ＣＯ２ＮＲ’Ｒ”、 −ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、 −ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、 −ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、及び／又は−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”（ここで、各Ｒ’及びＲ”は独立に水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、及びアリールアルキルから選択されるか、又は各Ｒ’及びＲ”は一緒にヘテロ環又はヘテロアリール環を形成してもよい）で置換されたアルキル基からなる群から選択された０、１、２又は３個の置換基をもつそのような環が包含される。シクロアルキルがさらなる環で置換されるときは、該環は順番に１から３個のハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、及びベンジルオキシで置換されていてもよい。
【００３７】
用語“ヘテロ環”は環の少なくとも一つにヘテロ原子（Ｏ、Ｓ又はＮ）の少なくとも１個をもつ置換及び未置換の非−芳香族の３から７員環の単環基、７から１１員環のビシクロ基、および１０から１５員環のトリシクロ基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環の各環は１又は２個の酸素又は硫黄原子及び／又は１から４個の窒素原子を含むことができるが、但し各環中のヘテロ原子の総数は４又はそれ以下、そして更に環は少なくとも１個の炭素原子を含むという条件付きである。ビシクロ及びトリシクロ基を完成させる縮合環は炭素原子のみを含んでいてもよくそして飽和していても部分的に未飽和であってもよい。窒素と硫黄原子は所望により酸化されていてもよくそして窒素原子は所望により４級であってもよい。 ヘテロ環基はいかなる利用できる窒素又は炭素原子と結合していてもよい。
ヘテロ環基はハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＯ２ Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２ −アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、５又は６員環のケタール（即ち、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキサン）、−ＮＲ’Ｒ”、− Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、 −ＣＯ２ＮＲ’Ｒ”、 −ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、 −ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、 −ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、 及び／又は１から３のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＯ２ Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２ −アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”、− Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、 −ＣＯ２ＮＲ’Ｒ”、 −ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、 −ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、 −ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、及び／又は−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”（ここで、各Ｒ’及びＲ”は独立に水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、及びアリールアルキルから選択されるか、又は各Ｒ’及びＲ”は一緒にヘテロ環又はヘテロアリール環を形成してもよい）で置換されたアルキル基からなる群から選択された０、１、２又は３個の置換基をもつそのような環を包含する。ヘテロ環がさらなる環で置換されるときは、該環は順番に１から３個のハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、及びベンジルオキシで置換されていてもよい。
【００３８】
代表的な単環基としては、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、イソオキサゾニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チアモルフォリニル、チアモルフォリニルスルホキサイド、チアモルフォリニルスルホン、１，３−ジオキサン及びテトラヒドロ１，１−ジオキソチエニル及びその類似物が包含される。代表的なビシクロヘテロ環基は、キヌクリジニルを含む。
【００３９】
用語“ヘテロアリール”は環の少なくとも一つにヘテロ原子（Ｏ、Ｓ又はＮ）の少なくとも１個をもつ置換及び未置換の芳香族５又は６員環の単環基、９又は１０員環のビシクロ基、および１１から１４員環のトリシクロ基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロアリールの各環は１又は２個の酸素又は硫黄原子及び／又は１から４個の窒素原子を含むことができるが、但し各環中のヘテロ原子の総数は４又はそれ以下、そして更に環は少なくとも１個の炭素原子を含むという条件付である。ビシクロ及びトリシクロ基を完成させる縮合環は炭素原子のみを含んでいてもよくそして飽和していても部分的に未飽和であってもよい。窒素と硫黄原子は所望により酸化されていてもよくそして窒素原子は所望により四級であってもよい。 ヘテロアリール基はいかなる利用できる窒素又は炭素原子と結合していてもよい。ヘテロアリール環系はハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＯ２ Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２ −アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、ヘテロ環、さらなる単環ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”、− Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、 −ＣＯ２ＮＲ’Ｒ”、 −ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、 −ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、 −ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、 及び／又は１から３のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＯ２ Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２ −アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ”、− Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、 −ＣＯ２ＮＲ’Ｒ”、 −ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、 −ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、 −ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、及び／又は−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”（ここで、各Ｒ’及びＲ”は独立に水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、及びアリールアルキルから選択されるか、又は各Ｒ’及びＲ”は一緒にヘテロ環又はヘテロアリール環を形成してもよい）で置換されたアルキル基からなる群から選択された０、１、２又は３個の置換基をもつそのような環を包含する。ヘテロアリールがさらなる環で置換されるときは、該環は順番に１から３個のハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、及びベンジルオキシで置換されていてもよい。
【００４０】
代表的な単環へテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミダジニル、トリアジニル及びその類似物を包含する。
【００４１】
代表的なビシクロへテロアリール基としては、インドリル、ベンゾチアゾイル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサキソリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル及びその類似物を包含する。
【００４２】
代表的なトリシクロへテロアリール基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル及びその類似物を包含する。
【００４３】
用語“炭素環”は所望により置換された芳香族又は非−芳香族で環の全ての原子又は環が炭素原子である３から７員環の単環及び７から１１員環のビシクロ基を意味する。
【００４４】
用語“未飽和”はここで使用されるときは、環又は基を意味し、環又は基は完全に未飽和であるか部分的に未飽和であってもよい。
【００４５】
用語“金属イオン”は亜鉛及びアルミニウムと同様に、ナトリウム、カリウム又はリチウムのようなアルカリ金属イオン及びマグネシウム、カルシウムのようなアルカリ土類金属を意味する。
【００４６】
結合が式中でダッシュ付きの二重結合で現れるときは、即ち、一つの結合が次式：
【００４７】
【化１６】
2004517060.tif 000007
におけるダッシュとして現れるときは、そのような結合は近接する原子及び結合の選択を適切に与えるように単結合又は二重結合から選択されると理解すべきである。さらに、熟練した当業者は本発明の精神又は範囲を逸脱することなしに本特許請求範囲に記載されたそれぞれの基を種々に置き換えてもよいことを理解すべきである。例えば、熟練した当業者は本特許請求範囲に記載されたＷ基をシアノ、ハロゲン、又はメチル基で置き換えてもよい。本特許請求範囲に記載された結合基“Ｌ”は基−（Ｒ’）ｕ−Ｙ’−（Ｒ”）ｖ−で置き換えてもよく、ここでＹ’は本特許請求範囲に記載されたＹ基、結合、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−［Ｃ（＝Ｏ）］２−、−Ｏ−、−ＮＲ−、− Ｃ（＝ＮＲ）−、 −Ｓ（Ｏ）１−２− 、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ−、− ＮＲＳＯ２−、又は−ＳＯ２ＮＲ−から選ばれるものであり、ここでＲはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケル、ヘテロ環又は炭素環、等々であり、Ｒ’及びＲ”は置換又は未置換アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンから構成されてもよく、ｕ及びｖは０−４でよい。さらに、酸基−ＣＯ２Ｒ３はフェニル又はピリジニル環Ｂにメチル基のような結合基で結合するか又は−ＳＯ３Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、−［、−Ｃ（＝Ｏ）］２ ＯＲ、又はテトラゾール（ここで、Ｒは水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、等々である）のような他の酸官能基と置き換わってもよい。さらに、結合が厳密な結合位置を示すことなしでビシクロ環系に結合しているものとして一般的に表されるときは、結合はどちらかの環の利用できる炭素又は窒素原子に結合する。例えば、式：
【００４８】
【化１７】
2004517060.tif 000008
のように示される環系は５員環か又は６員環のどちらかの利用できる炭素原子で基質に結合し、そして式：
【００４９】
【化１８】
2004517060.tif 000009
のように示される環系は５員環か又は６員環の利用できる炭素原子又は窒素原子で基質に結合する。
【００５０】
式Ｉ及びＩＩの化合物の場合、結合基“Ｌ”はテキストで説明された同じ向きで式Ｉ又はＩＩに挿入される。このように、例えば、もしＬが−ＣＨ２Ｙ−として示されるならば、これは−ＣＨ２−基がＺに結合し、そしてＹ基がＣ６ 炭素原子に結合している、即ち、Ｒ４ が式：
【００５１】
【化１９】
2004517060.tif 000010
のように結合していることを意味している。同様に、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−として示されているときは、カルボニル基Ｃ（＝Ｏ）はＣ６ 炭素原子に結合しておりそして窒素基−ＮＲ１３−はＺに結合している。逆に、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−として示されているときは、これはカルボニル基Ｃ（＝Ｏ）がＺに結合しそして窒素基−ＮＲ１３−はＣ６ 炭素原子に結合していることを意味する。
【００５２】
本明細書において、基及びその置換基は熟練した当業者によって安定な基及び化合物を提供するように選ばれる。
【００５３】
式Ｉ又はＩＩの化合物はまた本発明の範囲に入る塩を生成する。他に指示がなければ、発明の化合物の参照はそれらの塩の参照を包含すると理解すべきである。用語“塩”は無機及び／又は有機酸及び塩基から生成する酸及び／又は塩基の塩を示す。さらに、用語“塩”は双生イオン（内部塩）、例えば、式Ｉ又はＩＩの化合物がアミン又はピリジン又はイミダゾール環のような塩基部分、及びカルボン酸のような酸部分の両方を含む場合を包含する。薬剤として受け入れ可能な（即ち、毒性がなく、生理的に受け入れ可能な）塩は、例えば、カチオンが塩の毒性又は生体活性に重大な影響を及ぼさない受け入れ可能な金属及びアミン塩のようなものが好ましい。しかしながら、他の塩も例えば、調製過程で単離又は精製によって使用可能であり、そしてこれも本発明の範囲内に入ることを意図している。
式Ｉ又はＩＩの化合物の塩は、例えば、式Ｉ又はＩＩの化合物を当量の酸又は塩と塩が沈殿するような媒体又は凍結乾燥によって除去できる水溶液媒体中で反応させることによって生成する。
【００５４】
代表的な酸添加の塩としては、酢酸塩（酢酸又はトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸から生成するもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、ブチル酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタノン酸塩、ヘキサノン酸塩、塩酸塩（塩酸から生成する）、臭化水素酸塩（臭化水素から生成する）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタン硫酸塩、ラクトン酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸から生成する）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸から生成する）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸で生成するもの）、スルホン酸塩（ここで既に述べたもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩のようなトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及びその類似物が包含される。
【００５５】
大表的な塩基の塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩；トリエチルアミンのようなトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン又は類似の薬剤として受け入れ可能なアミンのような有機塩基（例えば、有機アミン）の塩及びアルギニン、リシンのようなアミノ酸の塩及びその類似物が包含される。窒素を含む塩基基は低級アルカリハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチルクロライド、ブロマイド及びイオダイド）、ジアルキルサルフェート（例えばジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジブチルサルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイド及びイオダイド）、アルカリハライド（例えば、ベンジル及びフェニルエチルブロマイド）、及びその他のような薬剤で四級化されてもよい。
好ましい塩としてはモノヒドロクロライド、硫酸水素塩、メタスルホン酸塩、リン酸塩又は硝酸塩を包含する。
【００５６】
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物もまた考慮される。用語“プロドラッグ”は罹患者に投与されたときに代謝又は化学プロセスによって化学的な転化を起こし式Ｉ又はＩＩ、及び／又はそれらの塩及び／又はそれらの溶媒和物を生成する化合物を意味している。プロドラッグの種々の形態は当業者によく知られている。そのようなプロドラッグの例としては以下を参照されたい：
ａ）Ｈ．ブンドガード著のプロドラッグ設計（エルスビール、１９８５）及びＫ．ウィダーら著の酵素学の方法、４２巻、３０９−３９６ページ（アカデミックプレス、１９８５）；
ｂ）クロスガード−ラーセン及びＨ．ブンドガード著の薬剤設計と進歩の教本、５章、Ｈ．ブンドガードによる“プロドラッグの設計と用途”、１１３−１９１ページ（１９９１）；及び
ｃ）ブンドガード著の進化した薬剤供給の総説（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、８巻１−３８ページ（１９９２）、これらはそれぞれ本明細書で参照として取り込まれている。
【００５７】
カルボキシ基を含む化合物は体内で本質的に式Ｉ又はＩＩの化合物を生成するように加水分解されることによってプロドラッグとして振舞う生理的に加水分解可能なエステルを生成することができる。例えば、式Ｉの化合物において、プロドラッグは上部の環置換基−ＣＯ２Ｒ８が、体内で該置換基が−ＣＯ２Ｈである化合物に加水分解される基である化合物からなる。そのようなプロドラッグは加水分解が多くの場合消化酵素の影響下で主として起こるために経口投与が望ましい。
非経口投与はエステルがそれ自体活性であるか、又は血液中で加水分解が起こるような場合に使用される。式Ｉ又はＩＩの化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例としては、Ｃ１−６ アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６ アルカノイルオキシ−Ｃ１−６ アルキル、
例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル又はプロピオニルオキシメチル、Ｃ１−６ アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６ アルキル、例えば、メトキシカルボニル−オキシメチル又はエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキサン−４−イル）−メチル及び他のよく知られた、例えば、ペニシリンやセファロスポリン技術で使用される生理的に加水分解可能なエステルが包含される。
【００５８】
式Ｉ又はＩＩの化合物及びそれらの塩はそれらの互変異性形態で存在し、そこでは水素原子は分子の他の部分に置き換えられそして分子中の原子の間の化学結合はそれによって再配列される。全ての互変異性形態は、それが存在する限り、本発明の範囲内であることを理解すべきである。さらに、本発明の化合物はトランス及びシス異性体を持ちそして１以上のキラール（対称）中心を含み、それゆえに鏡像異性体及びジアステレオ異性体で存在する。本発明はシス及びトランス異性体の混合物、ジアステレオ異性体と鏡像異性体（光学異性体）のラセミ混合物との混合物と同様に全てのそのような異性体を包含する。化合物の（又は非対称炭素の）配置（シス、トランス又はＲ又はＳ）について特定の記載がない場合は、異性体のいずれか一つ又は１以上の異性体の混合物を意図している。調製方法は出発物質としてラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体を使用することができる。鏡像異性体又はジアステレオ異性体生成物が調製されるときは、それらは従来の伝統的な方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化分別によって分離することができる。本発明の化合物は、例えば、遊離又は水和物の形で、そして以下の説明で例示される方法によって得ることができる。
【００５９】
好ましい化合物
本発明の好ましい化合物は式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化２０】
2004517060.tif 000011
【００６０】
ここで環Ｂはフェニル；Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ Ｒ１０；Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ＳＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ＳＮＨ−ＣＨ２ −、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−；Ｚ１ は５から７員環の単環又は８から１１員環のビシクロアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、又はシクロアルキルから選ばれるものであり；Ｚ２ は完全に飽和した炭素環又はヘテロ環の５から７員環であり；Ｒ１ 及びＲ２ は（ｉ）独立に水素、アルキル、アリールアルキル、又はアリールであるか；又は（ｉｉ）一緒になって所望によりオキソ（＝Ｏ）又は１から２個のＲ２６で置換されていてもよい５から７員環のアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、又は置換シクロアルキルを形成しており；Ｒ３ 及びＲ４ は（ｉ）独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選ばれるものであるか；又は（ｉｉ）一緒になって５から７員環のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロ環を形成しており、ここでＲ３ 及びＲ４ が独立に又は一緒になってヘテロアリール、アリール、ヘテロ環、又はシクロアルキルを形成するときは、該シクロ環は所望により２個以下のＲ２６で置換されていてもよい；Ｒ５ 及びＲ６ は水素；Ｒ７ は水素、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４ アルキル、−ＮＨ２ 、−ＮＨＣ１−４ アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４ アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ アルキル、Ｃ１−４ アルキル、ＮＨ２ で置換したＣ１−４ アルキル、及び５から６員環のヘテロ環又はヘテロアリールから選ばれ；Ｒ８ は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４ 又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２４ で置換されたアルキル、ここでＲ２４ はアルキル、置換アルキル、又はシクロアルキルであり、ＷがメトキシのときＲ８ はフェニルではないという条件付きである；Ｒ９ 及びＲ１０ は（ｉ）独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル及びシアノから選ばれ；又は代替として（ｉｉ）Ｒ９ とＲ１０ は一緒になって５から７員環のヘテロアリール又はヘテロ環を形成していてもよく；Ｒ２６及びＲ２７ はそれぞれ独立に水素、ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｒ３２ 、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ 、アシル、−ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、スルホニル、及びフェニルから選ばれ；Ｒ３０ はそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル及びフェニルから選ばれ；Ｒ３１ 及びＲ３２はそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、及びシクロアルキルから選ばれ；そしてｓは０又は１である；化合物及びその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグである。
【００６１】
より好ましいものは、上記で定義した化合物、又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグにおいて、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ２５ ）−ｔ−ブチル又は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ２５ ）−ｔ−ブチル；Ｌが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−；そしてＲ２５ が水素又はＣＨ２ＯＨである。
更に好ましい化合物は次式のいずれか一つをもつ化合物である：
【００６２】
【化２１】
2004517060.tif 000012
【００６３】
ここで、Ｒ１ 及びＲ２ は（ｉ）独立に水素、低級アルキル、アリールアルキル、又はアリールであるか；又は（ｉｉ）一緒になって所望によりオキソ（＝Ｏ）又は１から２個のＲ２６で置換されていてもよい５から７員環のアリール又はヘテロ環を形成しており；Ｒ３ 及びＲ４ は（ｉ）独立に水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロ環、及びシクロアルキルから選ばれるものであるか；又は（ｉｉ）一緒になって５から７員環のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロ環を形成しており、ここでＲ３ 及びＲ４ が独立に又は一緒になってヘテロアリール、アリール、ヘテロ環、又はシクロアルキルを形成するときは、該シクロ環は所望により２個以下のＲ２６で置換されていてもよい；Ｒ７ は水素、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４ アルキル、−ＮＨ２ 、−ＮＨＣ１−４ アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４ アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ アルキル、Ｃ１−４ アルキル、ＮＨ２ で置換されたＣ１−４ アルキル、及び５から６員環のヘテロ環又はヘテロアリールから選ばれ（最も好ましくは水素）；Ｒ２５ は水素又はＣＨ２ＯＨ；Ｒ２６ は水素、ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｒ３２ ；Ｒ３０ は水素、低級アルキル、Ｃ２−４アルケニル、シクロアルキル、フェニル又はベンジル；そしてＲ３１ 及びＲ３２はそれぞれ独立に水素、低級アルキル、アルケニル、及びシクロアルキルである。
【００６４】
調製方法
本発明の化合物は以下の反応スキームに記載される典型的なプロセスによって調製される。これらの反応のための典型的な試薬と手順はこれ以降で及び実施例で示される。出発物質は市販されているか又は熟練した当業者によって容易に調製する事ができる。全てのスキームにおいて、基Ｒ１ −Ｒ２７ 、Ｗ、Ｚ、ｓ及びｒは他に指示がないかぎりここでは式Ｉ又はＩＩの化合物に対して記載される。溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件と同様にＲ’、Ｐ’、及びＰ”と記載される基は熟練した当業者によって容易に適切なものが選択できるであろう。さらに、
熟練した当業者は以下のスキームにおいて、出発物質又は中間体の官能基にさらに保護基を付け、それから脱保護基条件を使用して保護基を除去するのが有利である事を理解するであろう。例えば、ここでは参照として取り込まれているグリーンとウッツのＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９１）を参照されたい。
【００６５】
スキームＡ
【化２２】
2004517060.tif 000013
【００６６】
式ＩＩａの化合物は公知の方法で調製される酸１を望ましいＺ基をもつアミジン、即ち、ＮＨＲ６Ｃ（＝ＮＲ７）−Ｚ−（ＣＲ１８Ｒ１９）ｓ−ＮＨＲ１３と反応させることによって作ることができる。２位の酸基は好ましくは保護され（Ｐ’）、そして反応はＤＣＣ／ＨＯＢＴ／ＤＭＡＰ、ＥＤＣ／ＤＭＡＰ、又はＤＩＣ／ＨＯＡＴのようなカップリング剤の存在下で対応するアミド化合物を与えるために実施される。もし望むなら、脱保護基化を実施し、それから式ＩＩａの化合物（ここでＲ８ は水素、又は基Ｐ’（望ましい基Ｒ３ からなる基Ｐ’が保持されている））を得る。択一的には、基Ｐ’は基ＣＯ２Ｈを与え、それから基ＣＯ２Ｈは別の望ましい基Ｒ３ に転化するために脱保護基化が行われる。説明のために、酸基ＣＯ２Ｈをもつ化合物は望ましい基Ｒ３をもつハライド、 即ち、Ｘ−Ｒ３（ここでＸはＣｌ、Ｂｒ、又はＩ）と塩基の存在下で反応し、又はカップリング剤中で酸化合物によってＲ３ＯＨのようなアルコールとカップリングする。化合物１は、ここで取り込まれているＷＯ９９／０４１２３１に記載されているように調製する事ができる。
【００６７】
スキームＢ
【化２３】
2004517060.tif 000014
【００６８】
スキームＡと同様に、公知の方法（ここで２位の酸基は好ましくはアミジン、ＮＨＲ６Ｃ（＝ＮＲ７）−Ｚ−（ＣＲ１８Ｒ１９）ｓ−ＮＨＲ１３ で保護される（Ｐ’））
で調製されるアルデヒド２の反応は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような還元剤の存在下で、対応するアミド化合物を与える。所望によりスキームＡで記載したような脱保護基化又はさらなる反応又はカップリングを行った後に、望ましいＲ８ 基をもつ式ＩＩｂの化合物が提供される。化合物２はＷＯ９９／０４１２３１に記載されているようにして調製する事ができる。
【００６９】
スキームＣ
【化２４】
2004517060.tif 000015
【００７０】
アリールフルオライド３ａはＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＭＳＯ中のアミン４と反応して中間体５を与える。代替方法としては、トリフレート３ｂは適当なパラジウム試薬の存在下でアミン４と反応して中間体５を与える。化合物５のＰ”基の選択的脱保護基化は酸６を与える。酸６は適切なカップリング剤の存在下で適切なアミジン、ＮＨＲ６Ｃ（＝ＮＲ７）−Ｚ−（ＣＲ１８Ｒ１９）ｓ−ＮＨＲ１３ と反応し、もし（スキームＡに記載されたように）選択された基Ｒ８ に到達することを望むなら引き続き脱保護基化を行って式Ｉｂの化合物を得る。
【００７１】
スキームＤ
【化２５】
2004517060.tif 000016
【００７２】
アリールフルオライド３ａはＤＩＥＡのような塩基の存在下でＤＭＳＯ中のアミン７と反応して化合物８を与える（ここで、Ｒ３はＲ３とＲ４が環を生成し、該環がヘテロ環であることを除けば上記で定義されたとおりである）。Ｐ”基の選択的脱保護基化は酸９を与える。ＤＣＣ／ＨＯＢ／ＤＭＡＰ、ＥＤＣ／ＤＭＡＰ，又はＤＩＣ／ＨＯＡＴのようなカップリング剤の存在下での酸９とアミジン、ＮＨＲ６Ｃ（＝ＮＲ７）−Ｚ−（ＣＲ１８Ｒ１９）ｓ−ＮＨＲ１３ との反応は対応するアミジン化合物を与え、さらに所望により脱保護基化、カップリング又は反応（スキームＡに記載されたように）を行い、望ましい基Ｒ８ をもつ式Ｉｃの化合物を得る。Ｚ基カップリング成分を造る為のさらなるスキームは、ここでは参照として取り込まれている本出願と共通の発明者で本出願人に譲渡された付随する米国特許出願 に記載されている。
【００７３】
有用性
本発明の化合物は因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａ、因子Ｘａ、因子ＦＸＩａ、及びトロンビンとして知られている活性化凝固セリンプロテアーゼの抑制剤でありそして又トリプシン、トリプターゼ、及びウロキナーゼのようなその他のセリンプロテアーゼを抑制する。このように、この化合物は因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａ、因子Ｘａ、因子ＦＸＩａ、トロンビン、トリプシン、及び／又はトリプターゼの生成又は作用をもたらすこれらのプロセスを治療又は予防するのに有用である。ウロキナーゼ抑制活性については、癌治療の転移を抑制するのに有用である。以下に記載する有用性に関してここで使用されるときは、用語“治療すること”又は“治療”は予防、部分的軽減、又は病気や疾患の治癒を包含する。
【００７４】
上記で述べたセリンプロテアーゼ抑制活性については、発明の化合物は血栓症状態における凝固カスケードの活性化に伴う心臓血管障害を含む動脈硬化症プラーク破壊の因果関係を治療するのに有用である。そのような疾患は動脈血栓症、冠状動脈疾患、急激な冠状動脈症候群、心筋梗塞、不安定アンギーナ（狭心症）、血管閉塞脳梗塞から生ずる虚血、発作及び関連する脳血管疾患（脳血管障害及び一時的な虚血障害を含む）を包含する。さらに、本化合物はアテローム性動脈硬化症斑点の生成、移植性アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患及び断続的爬行を治療したり予防したりするのに有用である。さらに、本化合物は内発的に（アテローム性動脈硬化症斑点の破壊により）、又は外発的に（アンギオプラスティーから生ずる血管壁の破壊により）生ずる動脈障害を伴う動脈再狭窄を防止するために使用することができる。
【００７５】
さらに、本発明の化合物は血管の血栓症、凝固症候群、深静脈血栓症（ＤＶＴ）、広まった内部血管凝固疾患、カサバッハ−メリット症候群、肺塞栓症、脳血栓症、動脈細動、及び脳塞栓症の予防に有用である。本化合物は脳梗塞、手術（腰部交換、頚動脈内膜剥離手術、人工心臓弁の導入、血管移植、及び人工臓器のような）の血栓塞栓合併症、臓器、組織又は細胞の取り出し又は移植、及び医薬治療（経口避妊薬、ホルモン置換、及びヘパリン、例えば、ヘパリン導入トロンボシトペニア治療の場合のような）の血栓塞栓合併症の治療に有用である。本発明の化合物は人工心臓弁、ステント、及び膨張心臓ミオパチー及び心臓欠陥を含む心室膨張に伴う血栓症の予防に有用である。この化合物はまた産褥（即ち、固定化、入院加療、ベッド睡眠等々）による血栓症の治療にも有用である。
【００７６】
これらの化合物は又遺伝的に動脈血栓症又は静脈血栓症に罹りやすい病人の血栓症又は合併症に有用で、活性化蛋白質Ｃ抵抗体、ＦＶｌｅｉｄｅｎ 、プロトロンビン２０２１０、高められた凝固因子ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩ、プロトロンビン、ＴＡＦＩ及びフィブリノゲン、高められたレベルのホモシスチン、低いレベルのアンチトロンビン、蛋白質Ｃ、及び蛋白質Ｓを含む。本発明の化合物はヘパリンに耐えられない患者を治療するために先天的及び後天的アンチトロンビンＩＩＩ欠陥、ヘパリン導入トロンボシトペニアと一緒に、及び高レベルの多形態細胞核の顆粒球エラスターゼと一緒に使用される。
【００７７】
本発明の化合物はまた血液の調製、貯蔵、分別、又は使用に関連して血液の凝固を抑制するために使用される。例えば、本化合物は分析及び生物学的試験、例えば、イーエックスビボ血小板及び他の細胞機能研究、生物学的分析過程、及び血液を含む成分の定量化のために必要なときに流体相中に全体又は分別された血液を維持するために使用される。本化合物は透析や手術（冠状動脈バイパス手術のような）のような外部血液循環における抗凝固剤として；冠状動脈移植、バイパス移植、動脈組替え、アテレクトミー、血管移植及びステントパテンシー（開通）、腫瘍細胞転移、及び臓器、組織又は細胞の取り出し又は移植を行う患者の血管開通性を維持するために使用される。
【００７８】
トリプターゼ抑制活性の観点から、本発明の化合物は慢性ぜん息、慢性鼻炎、炎症性腸疾患、乾癬、結膜炎、アトピー性皮膚炎、膵臓炎、リュウマチ性関節炎、骨関節炎、敗血症発作、慢性炎症性関節疾患、関節軟骨破壊疾患、及び／又はバクテリア及び／又はウィルス感染による血管障害の治療における抗炎症剤として有用である。さらに、本発明の化合物は筋萎縮性側索硬化症、進行性筋萎縮症、及び原発性側索硬化症のような糖尿病性網膜症又は運動性ニューロン病の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は組織変形疾患、及び斑点不定症及び続発症の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は繊維組織炎状態、例えば、繊維組織炎、硬腫、肺繊維症、肝硬変、心筋繊維症、骨阻喪症、及び傷跡肥大症の治療に有用である。
【００７９】
さらに、本発明の化合物は癌の治療及び癌の血栓合併症の予防に有用である。それらの転移抑制活性の観点からは、本発明の化合物は腫瘍成長の治療において、化学療法の付属物として有用であり、そして、限定はしないが、癌、特に肺、前立腺、結腸、胸部、卵巣、及び骨癌を含む転移性疾患の治療に有用である。これらの化合物は血管新生の予防にもまた有用である。
【００８０】
本発明の化合物はトロンビン抑制剤のような他の抗血栓剤又は抗凝固剤、アスピリン、クロピドグレル、トリクロピジン又はＣＳ−７４７、ウォルファリン、のような血小板集合抑制剤、低分子量ヘパリン（ラブノックスのような）、ＧＰＩＩｂ／ＧＰＩＩＩａ遮断剤、ＸＲ−３３０及びＴ−６８６のようなＰＡＩ−１抑制剤、抗−α−２−アンチプラスミン抗体のようなα−２−アンチプラスミン抑制剤及びトロンボキサン受容体中和剤（イフェトロバンのような）、プロスタシクリン擬態物、ジプリジダモール又はクリオスタゾール、のようなホスフォジエステラーゼ（ＰＤＥ）抑制剤、トロンボキサン受容体中和剤／トロンボキサンＡシンセターゼ抑制剤の組み合わせＰＤＥ抑制剤（ピコタミドのような）、セロトニン−２−受容体中和剤（ケタンセリンのような）、フィブリノゲン受容体中和剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ抑制剤、例えば、プラバスタジン、シムバスタジン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ＡＺ４５２２，イタバスタチン（日産・興和）のような高脂血治療剤、及び２０００年６月１５日に出願された米国特許予備出願６０／２１１，５９４、及び６０／２１１，５９５に記載されている化合物；ミクロソーム状のトリグリセリド輸送蛋白質抑制剤（米国特許５，７３９，１３５号、５，７１２，２７９号、及び５，７６０，２４６号に開示されているような）、アンギオテンシン−変換酵素抑制剤（例えば、カプトプリル、イシノプリル又はフォシノプリル）のような高血圧症剤；アンギオテンシン−ＩＩ受容体中和剤（例えば、イルベサルタン、ロサルタン又はバルサルタン）；及び／又はＡＣＥ／ＮＥＰ抑制剤（例えば、オマパトリラット及びゲモパトリラット）；β−阻止剤（プロプラノール、ナドロール及びカルベジロール）、アスピリン、イフェトロバン、ピクタミド、ケタンセリン、又はクロピドグレル及び類似物と組み合わせたＰＤＥ抑制剤と組合わせて使用することもできる。本発明の化合物はまた心房繊維症用の、例えば、アミオダロン又はドフェチリドのような抗不整脈剤と組み合わせて使用することもできる。
【００８１】
本発明の化合物はプラスミノゲン組織活性剤（天然物又は再結合物）、ストレプトキナーゼ、リテプラーゼ、アクチバーセ、ラノテプラーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、未単離のストレプトキナーゼプラスミノゲン活性化錯体（ＡＳＰＡＣ）、動物の唾液腺プラスミノゲン活性剤、及びその類似物のようなプロトロンビン剤と組み合わせて使用してもよい。
【００８２】
本発明の化合物はまたアルブテロール、テルブタリン、フォルモテロール、サルメテロール、ビトテロール、ピブテロール、又はフェノテロールのようなβ−アドレナリン性作動筋；臭素化イプラトロピウムのような抗コリン作動剤；ベルコメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾーネ、フルニゾリド又はデキサメタゾーネのような抗炎症性ステロイド；及びクロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ジリュウトン、ツァフュールカスト、モンテリュウカスト及びプランリュウカストのような抗炎症剤と組み合わせて使用してもよい。
【００８３】
本発明の化合物はまた他の抗癌処方及びタクソール及び／又はシスプラチンのような化学療法と組み合わせて使用してもよい。
【００８４】
本化合物は１以上の上記の薬剤と相乗的に作用する。例えば、本発明の化合物は１以上の上記の薬剤と相乗的に作用して再閉塞を予防し引き続き血栓症治療を成功させ及び／又は再権流障害時間を減少させるように作用する。このように、減少した血栓剤投薬量は、それゆえに潜在的な出血副作用を最小化するために使用することができる。
【００８５】
式Ｉ又はＩＩの化合物は特定の治療場所又は投薬される薬剤の量に従属する治療する条件に適した如何なる手段で投薬してもよい。系統立った治療はその他の投薬モードも考慮されてもよいのであるが典型的には癌の病気のときに好ましい。
本化合物は錠剤、カプセル、顆粒、粉末、又はシロップを含む液体調合のような経口投与；舌下投与；頬投与；経皮吸収；皮下、静脈、筋肉内又は胸骨内注入又は注射（例えば、殺菌した注入可能な水溶液又は非水溶液又は縣濁液）のような非経口投与；吸入スプレーによるような鼻投与；座薬の形態によるような直腸投与；又はリポソーム（人工リン脂質小胞）によって与えられる。非−毒性の薬剤として受け入れ可能な媒体又は希釈剤を含む投薬単位調合で投与されてもよい。この化合物は即効性又は遅延性開放に適した形態で投与されてもよい。即効性又は遅延性開放は適切な薬剤組成物で、又は特に遅延性開放の場合には皮下移植又は浸透ポンプのような機器で達成される。
【００８６】
経口投与のための代表的な組成物としては、例えば、バルクのアルギン酸又はアルギン酸ナトリウムを縣濁剤として、メチルセルロースを増粘剤として、そして公知の甘味剤又は芳香剤を与えるための微小結晶セルロースを含む縣濁液；及び、例えば、微小結晶セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及び／又はラクトース及び／又はその他の公知の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤を含む即効性錠剤が包含される。本発明の化合物は例えば、成型、圧縮、又は凍結乾燥された錠剤の形で舌下投与及び／又は口腔投与によって経口投与されてもよい。代表的な組成物はマニトール、ラクトース、サクロース、及び／又はシクロデキストリンのような急速溶解する希釈剤を含んでいてもよい。又、そのような調合においては、セルロース（商標名ＡＶＩＣＥＬ）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような高分子量の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、及び／又は無水マレイン酸コポリマー（例えば、商標名ＧＡＮＴＲＥＺ）のような粘性接着を助けるための賦形剤；及びポリアクリル酸コポリマー（例えば、商標名ＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４）のような開放調節剤が含まれていてもよい。潤滑剤、すべり剤、芳香剤、着色剤及び安定剤もまた製造及び使用を容易にするために加えられてもよい。鼻腔エアロゾル又は吸入投与のための代表的な組成物としては、例えば、吸収及び／又は生理的適用性を高めるためにベンジルアルコール又はその他の適当な防腐剤、吸収促進剤、及び／又はその他の公知の溶解剤又は分散剤を含有する溶液が包含される。
【００８７】
非経口投与のための代表的な組成物としては、例えば、マニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等浸透圧の塩化ナトリウム溶液を含む適切な毒性のない、非経口的に受け入れ可能な希釈剤又は溶媒、又はその他の適切な分散剤又は湿潤剤及び、合成モノ−又はジ−グリセリド、及びオレイン酸を含む脂肪酸を含む縣濁剤を包含する。
【００８８】
直腸投与のための代表的な組成物としては、例えば、通常の温度で固体であるが直腸腔中で薬剤を開放するときに液状化するか及び／又は溶解するココアバター、合成グリセライドエステル又はポリエチレングリコールのような適切な刺激性のない腑形剤を含有する座薬を包含する。
【００８９】
本発明の化合物の有効量は熟練した当業者であれば容易に決定できる。特定の患者のための特定の投与レベル及び投与間隔は、使用される特定化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び活性持続長さ、種類、年齢、体重、一般的な健康度、性別及び患者の常食、投与の態様と時間、排泄速度、投薬の組み合わせ、及び特定条件の厳しさ等を含む種々の因子の変化によって変化し依存するであろう。式Ｉ又はＩＩの化合物の典型的な有効量は約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２から５０ｍｇ／ｋｇそしてより好ましくは約０．５から約２５ｍｇ／ｋｇ（又は約１から約２５００ｍｇ、好ましくは約５から２０００ｍｇ）の範囲内の投薬量を１日に１回又は２回から４回に分けて投与すればよい。
【００９０】
酵素アッセイ（検定）
化合物はＤＭＳＯ中で５ｍＭ株として調製し、さらにＤＭＳＯで希釈しそして直接検定にかけた。これらの全ての研究におけるＤＭＳＯ濃度は１％以下でそしてＤＭＳＯ媒体対照と比較した。
【００９１】
人因子ＶＩＩａはＥｎｚｉｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ（カトログ番号ＨＦＶＩＩＡ１６４０）から得た。人組替え型組織因子（デードベーリング社製のイノビン、カタログ番号Ｂ４２１２−１００；“２０ｍｌバイアルビン入り”）をバイアルビン当たり８ｍｌの水で希釈しさらに最終検定容積３０２μｌとなるように１：３０に希釈した。組織因子活性化ＦＶＩＩａ酵素活性は１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２ 、１ｍＭのＣＨＡＰＳそして１ｍｇ／ｍｌのＰＥＧ６０００（ｐＨ７．４）と１ｎＭのＦＭＶＩＩａ及び１００μＭ  Ｄ−ＩＩｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＦＣ（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｋｍ＞２００μＭ）０．６６％ＤＭＳＯを含む緩衝液中で測定した。アッセイ（全容積３０２μｌ）を、ビクター２（ウオーラック）蛍光板読み取り機を使用して蛍光シグナルを読み取る前に、室温で２時間培養した。
【００９２】
人因子ＩＸａ（アメリカンダイアゴノスチカ社製＃４４９ｂ）酵素活性を５０ｍＭのＴｒｉｓ、１００ｍＭのＣａＣｌ２ 、５ｍＭのＣａＣｌ２ 、３３％のエチレングリコールを含む緩衝液中で９６−ウエルミクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ＃４３９４５４）を使用してｐＨ７．５で測定した。酵素を５００μＭのスペクトロザイムＦＩＸａ（アメリカンダイアゴノスチカ社製＃２９９）との反応を開始する前に室温で３分間、抑制剤で培養した。この基底のＫｍはアメリカンダイアゴノスチカによって１．３ｍＭであると評価された。従属する光学密度変化をカイネチックミクロプレートリード（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓ）を使用して室温で４０５ｎｍでフォローした。抑制剤が存在する酵素活性はＤＭＳＯを含む対照の分率とエクセルフィットを使用して式：活性＝対照の活性／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）に適合する曲線として表した。
【００９３】
人ＦＸａ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃２３５２６）酵素活性を０．１４５ＭのＮａＣｌ、０．００５ＭのＫＣｌ、１ｍｇ／ｍｌのポリエチレングリコール（ＰＥＧ−８０００）、０．０３０ＭのＨＥＰＥＳを含む緩衝液中で９６−ウエルミクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ  Ｉｍｍｕｎｏ＃４３９４５４）を使用してｐＨ７．４で測定した。酵素を１００μＭのＳ−２２２２（フェニル−ＩＩｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ＮＡ、Ｋｍ＝１３７μＭ）との反応を開始する前に室温で３分間、抑制剤で培養した。これと他の基底のＫｍは異なった基底濃度の測定とカレイダグラフＶを使用したデータのカーブフィッティングにより実験的に決定した。時間に従属する光学密度変化をカイネチックミクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＵＶｍａｘ）を使用して室温で４０５ｎｍでフォローした。抑制剤が存在する酵素活性はＤＭＳＯを含む対照の分率とエクセルフィットを使用して式：活性＝対照の活性／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）に適合する曲線として表した。
【００９４】
組替えウロキナーゼ（アボット研究所製、アボキナーゼ）をＦＸａと同じ緩衝液中で検定したが、反応は１００μＭのＳ−２４４４（Ｌ−ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ、Ｋｍ＝３μＭ）で開始した。
【００９５】
人ＦＸＩａアッセイ（Ｅｎｚｉｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ）を反応を（Ｌ−ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ、Ｋｍ＝８６μＭ）で開始したことを除きＦＸａと同様にして測定した。
【００９６】
牛と人の膵臓トリプシン（シグマ）を２ｍＭのＣａＣｌ２ 、５０ｍＭのＴｒｉｓ／Ｃｌ（ｐＨ  ８．０）中でそして反応は１００μＭのＣｈｒｏｍｏｚｙｍ−ＴＲＹ（カルボキシベンゾキシ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ、Ｋｍ＝４６μＭ）で開始した。
【００９７】
トリプターゼ抑制活性を単離した人肌トリプターゼ又は昆虫細胞中のバキュロウイルスとして表現される人組替えベータ−プロトリプターゼから調製された組替え人トリプターゼのどちらかを使用して測定した。得られたベータ−プロトリプターゼを連続固定ヘパリン親和性樹脂を使用して精製し抗−トリプターゼモノクロ抗体を使用した免疫親和性カラムで処理した。プロトリプターゼをデキストラン硫酸塩の存在下でＮ−末端を自動接触除去により活性化し引き続きジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰＩ）により２個のＮ−末端アミノ酸を除去し熟成活性酵素を得た（佐々木らのＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７巻（１９９６）、９８８−９９５ページ）。単離された天然酵素又は活性化で現れた酵素を使用した場合に本質的に等価の結果が得られた。トリプターゼ酵素を２Ｍ塩化ナトリウム、１０ｎＭの４−モルフォリン−プロパンスルホン酸中でｐＨ６．８に維持した。検定手段は９６ウエルミクロプレートを採用した。ミクロプレート（（Ｎｕｎｃ  ＭａｘｉＳｏｒｐ）の各ウェル（穴）に、２５０μｌの検定緩衝液［低分子量ヘパリン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む］を加え引き続きジメチルスルホキサイド中の２．０μｌの試験化合物を加えた。基底（１０μｌ）をそれから各ウェルに加え最終濃度を１００μＭベンジルオキシカルボニル−グリシン−プロリンーアルギニン−ｐ−ニトロアニリン（ＣＢｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ）を与えた。ミクロプレートをそれから設定８００のプラットフォームボルテックスミキサー（Ｓａｒｓｔｅｄｔ  ＴＰＭ−２）でかき混ぜた。３分の培養の後で、トリプターゼの１０μｌ作業株溶液を各ウェル（穴）に加えた。ミクロプレートを再度１分間かき混ぜそれから室温で更に２分間かき混ぜなしで培養した。この後、ミクロプレートをミクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＵＶｍａｘ）の運動モード（４０５ｎｍ波長）で２０分以上室温で読み取った。酵素活性の半分が抑制された化合物濃度（ＩＣ５０）を決定するために、対照活性（ＦＣＡ）の分率を抑制剤濃度の関数としてプロットしそしてＦＣＡ／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）をカーブフィティングして得た。各化合物のＩＣ５０を２−４回決定しそして得られた値を平均化した。
【００９８】
上記で得られた検定を適用して、本発明の化合物は因子ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ、トリプターゼ及び／又はウロキナーゼの抑制剤としての活性を証明した。
【００９９】
【実施例】
以下の実施例は本発明の化合物と出発物質の態様を説明するが、特許請求の範囲を限定する意図でなされたものではない。参照を容易にするために、ここでは以下の略語を使用する。
【０１００】
略語
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ブチル
ｔ−Ｂｕ＝ターシャリー（三級）ブチル
Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ＝カーボベンジルオキシ又はカーボベンゾキシ又はベンジルオキシカルボニル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキサイド
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＴＦＡ＝ヨリフルオロ酢酸
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチレンジアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルフォリン
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ ＝ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド
ＤＣＭ＝４−（ジシアノメチレン）−２−メチル−６−（４−ジメチルアミノ−スチリル）−４Ｈ−ピラン
Ｐｄ／Ｃ＝活性炭担持パラジウム
ＥＤＣ（又はＥＤＣ．ＨＣｌ）又はＥＤＣｌ（又はＥＤＣｌ．ＨＣｌ）又はＥＤＡＣ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミドハイドロクロライド（又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド）
ＨＯＢＴ又はＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ ＝酢酸パラジウム
ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルＣＢＺ−Ｃｌ＝ベンジルクロロホルメート
ＳＡＸ＝強力陰イオン交換剤
ＳＣＸ＝強力陽イオン交換剤
ＰＶＰ＝ポリビニルピリジン
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＰＰＦ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
Ｔｆ＝トリフルオロメチルスルホニル
Ｌ＝リッター
ｍＬ＝ミリリッター
μＬ＝マイクロリッター
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴ＝室温
ｓａｔ又はｓａｔ’ｄ＝飽和
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフ
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフ
ＬＣ／ＭＳ＝高性能液体クロマトグラフ／質量分光測定
Ｍｓ又はＭａｓｓ Ｓｐｅｃ＝質量分光測定
ｍｐ＝融点
【０１０１】
実施例１
【０１０２】
【化２６】
2004517060.tif 000017
実施例１（上式）の化合物は以下の工程Ａ−Ｄに従って調製した。
【０１０３】
Ａ．
【化２７】
2004517060.tif 000018
【０１０４】
式：
【化２８】
2004517060.tif 000019
【０１０５】
（１００ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のトルエン（１．４ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下でＬ−プロリン−ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．３ｍｇ）、Ｒ−（＋）−ＢＩＮＡＰ（９．６ｍｇ）及び最後にＣｓ２ＣＯ３（８３ｍｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で６６時間加熱した。
反応混合物をメチレンクロライド：ヘキサン（１：１）の８ｍｌで希釈しシリカゲルカートリッジ（２ｇ）の上にのせた。０から１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフにかけると上記の生成物（５７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を５５％収率で得た。
【０１０６】
Ｂ．
【化２９】
2004517060.tif 000020
工程Ａの生成物（５７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で２時間５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理した。溶媒を除去しそして真空下で乾燥すると所望のヒドロキシ酸化合物を得た。この生成物はヒドロキシメチル基がトリフルオロ酢酸化されている副生成物を含んでいた。
【０１０７】
Ｃ．
【化３０】
2004517060.tif 000021
工程Ｂの混合生成物をＤＭＦ：ピリジン（１：１）の３ｍｌ中に窒素雰囲気下で溶解させそしてＤＣＣ（３６．７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及び４−アミノベンゾアミジン−２ＨＣｌ（７４ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で４０℃に暖めて除去した。予備のＨＰＬＣによる精製は溶媒の除去後に所望の生成物（１３ｍｇ）及びヒドロキシメチル基がトリフルオロ酢酸化されている副生成物（７ｍｇ）を与えた。
【０１０８】
Ｄ．
【化３１】
2004517060.tif 000022
工程Ｃの混合生成物（２０ｍｇ）をメタノール（４ｍｌ）中に溶解しそして１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下で３０分間水素（１気圧、吹き出し）で処理した。ＮＨ４ ＯＨ（１．５ｍｌ）を反応混合物に加え、そして反応混合物をセライトパッドでろ過した。溶媒を除去すると実施例１の生成物（９．８ｍｇ、ＭＳ：ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋ ）を白色固体として得た。
【０１０９】
実施例２及び３
【化３２】
2004517060.tif 000023
式（Ｉｆ）をもつ実施例２及び３（ここでＲ２６は水素（実施例２）そしてオキソ（＝Ｏ）（実施例３）である）を実施例１で上述したのと同様の方法で調製した。
【０１１０】
実施例３−８
実施例３−８を実施例１及びスキームＡ−Ｄで上述したのと同じ又は同様の方法で調製した。
【０１１１】
【表１】
2004517060.tif 000024
【０１１２】
実施例９
【化３３】
2004517060.tif 000025
【０１１３】
工程Ａ：
【化３４】
2004517060.tif 000026
【０１１４】
式：
【化３５】
2004517060.tif 000027
【０１１５】
の酸７５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ５４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ４ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）、及び４−ＤＭＡＰ３．５ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ３ｍＬ中に溶解しそして１／２時間撹拌した。５７ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステルを１ｍＬのＮ，Ｎ−ＤＭＦ中に溶解しそして活性化された上記酸溶液に加えた。
反応物を一昼夜室温で撹拌した。ＭＳ、ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋ ＝５８３であった。２ｍＬのＴＦＡを加えそして反応物を３時間撹拌した。ＭＳ、ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋ ＝４８３であった。反応物を急速真空で濃縮しそしてＨＰＬＣで精製すると、１００ｍｇ（９２％）の化合物９Ａが得られた。
【０１１６】
工程Ｂ：実施例９
化合物９Ａの１５ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンハイドロクロライドの８．５ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＮ，Ｎ−ＤＭＦ中に溶解しそして氷浴中に置いた。０．０２ｍＬ（０．０９３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加えた。反応物を一昼夜室温で撹拌した。ＭＳ、ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋ ＝５２５であった。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中２ＭのＫＯＨ２ｍＬを３時間撹拌した反応物をに加えた。反応物を急速真空で濃縮しそしてＨＰＬＣで精製すると、０．６ｍｇ（４％）の上記の実施例９化合物が得られた。ＭＳ、ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋ ＝５１１であった。
【０１１７】
【発明の効果】
本発明の化合物又はその薬剤として受け入れ可能な塩、水和物又はプロドラッグは因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａ、因子Ｘａ、因子ＦＸＩａ、トリプターゼ、及びウロキナーゼのようなセリンプロテアーゼを抑制し、これらの酸誘導体は心臓血管障害を治療し予防する抗凝固剤、抗炎症剤、及び癌の転移抑制剤として有用である。
【国際公開パンフレット】
2004517060.tif 000039
2004517060.tif 000040
2004517060.tif 000041
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2004517060.tif 000047
2004517060.tif 000048
2004517060.tif 000049
2004517060.tif 000050
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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