(57)【要約】式（Ｉ）：【化１】2004517847.tif 000016で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体は、高い親和性によりＥＰ４受容体に結合し、痛み、炎症、免疫学的、骨、神経変性、または腎臓疾患の治療または予防に用いられる。
2004517847.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004517847.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１―６アルキル、Ｓ―Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―６アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｏ―シクロプロピル、ＯＣＨ２―シクロプロピル、ＮＨ２、ＮＨＣ１―６アルキル、Ｎ（Ｃ１―６アルキル）２、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ１―６アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり；
各Ｒ２は、独立にＣ１―４アルキルから選択され；
Ｒ３は、ＨまたはＯであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１―６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１―６アルキル、フェニル、１個以上のＲ６により置換されたフェニル、ナフチル、フェニルＣ１―６アルキル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１個または２個のＣ１―６アルキルにより置換されたイソオキサゾリル、チオフェニル、Ｃ１―６アルキルＣＯ２Ｃ１―６アルキル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソチアジアゾリル、インドリル、インダゾリルおよびベンゾチオフェニルであり；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１―６アルキル、１個以上のフッ素原子により置換されたＣ１―６アルキル、Ｃ１―６アルコキシ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１―６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１―６アルキル、Ｎ（Ｃ１―６アルキル）２、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１―６アルキル（この場合ｎ＝０、１または２である）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ｃ１―６アルキル）２、ＣＯＣ１―６アルキルまたはＮＨＣＯ（Ｃ１―６アルキル）であり；
Ｒ７〜Ｒ１０は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―６アルコキシ、１個以上のフッ素原子により置換されたＣ１―６アルコキシ、Ｏ―シクロプロピル、ＯＣＨ２―シクロプロピル、Ｓ―Ｃ１―６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１―６アルキル、Ｎ（Ｃ１―６アルキル）２、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ１―６アルキル、ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ジハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＣ１―６アルキル、Ｎ（Ｃ１―６アルキル）２、Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―６ジアルキル、Ｃ１―６アルコキシ、ＮＨＣＯ（Ｃ１―６アルキル）、または＝Ｏから選択され；
【化２】
2004517847.tif 000013
は単結合であるか、またはＲ３がＯの場合は二重結合である］
で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｒ１がＨまたは臭素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ２がエチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＨまたはメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、Ｃ１―３アルキル、フェニル、１個〜３個のＲ６により置換されたフェニル、２―ナフチル、フェニルＣ１―２アルキル、３―ピリジル、２個のＣ１―２アルキルにより置換されたイソオキサゾリル、２―チオフェニルまたはＣ１―２アルキルＣＯ２Ｃ１―２アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、ハロゲン、Ｃ１―４アルキル、１個〜３個のＦにより置換されたＣ１―３アルキル、Ｃ１―４アルコキシ、シアノまたはＣＯ２Ｃ１―３アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が式（Ｉ）で定義したナフタレン環の６位の位置にある、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＨであり；各Ｒ２がエチルであり；Ｒ３がＨであり；Ｒ４がＨであり；Ｒ５がフェニル、１個〜２個のＲ６で置換されたフェニル、３―ピリジル、２―チオフェニルまたはＣ１―２アルキルＣＯ２Ｃ１―２アルキルであり；Ｒ６がハロゲン、メチル、メトキシまたはＣＯ２メチルであり；各Ｒ７〜Ｒ１１のそれぞれが水素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表され、実施例１〜３７のいずれか１つで命名した化合物。
【請求項１１】
Ｎ―｛２―［４―（４，９―ジエトキシ―１―オキソ―１，３―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［ｆ］イソインドール―２―イル）フェニル］アセチル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ―｛［４―（４，９―ジエトキシ―１―オキソ―１，３―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［ｆ］イソインドール―２―イル）フェニル］アセチル｝―４―フルオロベンゼンスルホンアミド；
およびその製薬上許容される誘導体。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体の調製方法であって、
（Ａ）  式（ＩＩ）：
【化３】
2004517847.tif 000014
で表されるスルホンアミドまたはその保護誘導体を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004517847.tif 000015
で表される酸またはその保護誘導体と結合させるステップ；または
（Ｂ）  式（Ｉ）で表される化合物を、式（Ｉ）で表される別の化合物に変換するステップ；または
（Ｃ）  式（Ｉ）で表される化合物の保護誘導体を脱保護化するステップ；および
場合により、ステップ（Ａ）〜（Ｃ）のいずれか１により調製された式（Ｉ）で表される化合物を、その製薬上許容される誘導体に変換するステップ、
を含む、上記方法。
【請求項１３】
生理的に許容される１以上の担体または賦形剤と混合した、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
ヒトまたは動物の薬剤として用いるための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項１５】
ＥＰ４受容体においてＰＧＥ２の作用が仲介する状態に罹っているヒトまたは動物患者の治療方法であって、
該患者に、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項１６】
ＥＰ４受容体においてＰＧＥ２の作用が仲介する状態の治療のための治療薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナフタレン誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および薬剤におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ４受容体は７回膜貫通型受容体であり、その天然のリガンドはプロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２はまた、別のＥＰ受容体（ＥＰ１型、ＥＰ２型およびＥＰ３型）とも親和性がある。ＥＰ４受容体は、平滑筋の弛緩、炎症、リンパ球分化、骨代謝プロセス、アレルギー活性、睡眠促進、腎臓調節および胃または腸の粘液分泌に関係する。本発明者らは、高い親和性によりＥＰ４受容体に結合する新規な化合物群を発見した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、したがって、式（Ｉ）：
【化１】
2004517847.tif 000003
【０００４】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１―６アルキル、Ｓ―Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―６アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｏ―シクロプロピル、ＯＣＨ２―シクロプロピル、ＮＨ２、ＮＨＣ１―６アルキル、Ｎ（Ｃ１―６アルキル）２、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ１―６アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり；
各Ｒ２は、独立にＣ１―４アルキルから選択され；
Ｒ３は、ＨまたはＯであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１―６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１―６アルキル、フェニル、１個以上のＲ６により置換されたフェニル、ナフチル、フェニルＣ１―６アルキル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１個または２個のＣ１―６アルキルにより置換されたイソオキサゾリル、チオフェニル、Ｃ１―６アルキルＣＯ２Ｃ１―６アルキル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソチアジアゾリル、インドリル、インダゾリルおよびベンゾチオフェニルであり；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１―６アルキル、１個以上のフッ素原子により置換されたＣ１―６アルキル、Ｃ１―６アルコキシ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１―６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１―６アルキル、Ｎ（Ｃ１―６アルキル）２、Ｓ（Ｏ）ｎＣ１―６アルキル（この場合ｎ＝０、１または２である）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ｃ１―６アルキル）２、ＣＯＣ１―６アルキルまたはＮＨＣＯ（Ｃ１―６アルキル）であり；
Ｒ７〜Ｒ１０は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―６アルコキシ、１個以上のフッ素原子により置換されたＣ１―６アルコキシ、Ｏ―シクロプロピル、ＯＣＨ２―シクロプロピル、Ｓ―Ｃ１―６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１―６アルキル、Ｎ（Ｃ１―６アルキル）２、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ１―６アルキル、ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ジハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＣ１―６アルキル、Ｎ（Ｃ１―６アルキル）２、Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―６ジアルキル、Ｃ１―６アルコキシ、ＮＨＣＯ（Ｃ１―６アルキル）、または＝Ｏから選択され；
【化２】
2004517847.tif 000004
【０００５】
は単結合であるか、またはＲ３がＯの場合は二重結合である］
で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
製薬上許容される誘導体とは、式（Ｉ）で表される化合物のいずれかの製薬上許容される塩または溶媒和物を意味するか、またはレシピエントへ投与したときに、式（Ｉ）で表される化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供することができるあらゆるその他の化合物を意味する。
【０００７】
式（Ｉ）で表される化合物を、化合物中のいずれかの官能基のところで修飾してその製薬上許容できる誘導体を提供できること、および式（Ｉ）で表される化合物を２箇所以上の位置で誘導体化できることは、当業者に理解されるであろう。
【０００８】
製薬的な使用について、上述の塩は生理学的に許容できる塩であるが、その他の塩を、例えば式（Ｉ）で表される化合物およびその生理学的に許容できる塩の調製に使用できることが明らかであろう。
【０００９】
製薬上許容できる塩類として、Ｂｅｒｇｅ，ＢｉｇｈｌｅｙａｎｄＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１―１９に記載されているものがある。適当な製薬上許容できる塩類として、以下のものがある：無機酸類または有機酸類（好ましくは無機酸類）により形成される酸付加塩類（例えば塩酸塩類、臭化水素酸塩類、硫酸塩類および酢酸塩類）；およびアルカリ金属塩基類（アルカリ金属水酸化物類など）から形成されるアルカリ金属塩類（例えばナトリウム塩類）。さらに製薬上許容できる塩類の典型的な例として、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ―アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成されるものがある。
【００１０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するのに用いる。
【００１１】
基または基の一部としての「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ―プロピル、ｉ―プロピル、ｎ―ブチル、ｓ―ブチルまたはｔ―ブチル基を意味する。
【００１２】
基または基の一部としての「アルコキシ」という用語は、直鎖または分枝鎖アルキル基であって、該鎖に結合した酸素原子を有するもの、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ―プロポキシ、ｉ―プロポキシ、ｎ―ブトキシ、ｓ―ブトキシまたはｔ―ブトキシ基を意味する。
【００１３】
本発明の一態様において、Ｒ１は式（Ｉ）で定義したナフタレン環の６位の位置にある。
【００１４】
本発明の別の態様において、Ｒ１はＨまたはハロゲンである。
【００１５】
本発明の別の態様において、Ｒ１はＨまたは臭素である。
【００１６】
本発明の別の態様において、各Ｒ２はエチルである。
【００１７】
本発明の別の態様において、Ｒ３はＨである。
【００１８】
本発明の別の態様において、Ｒ４はＨまたはメチルである。
【００１９】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、Ｃ１―３アルキル、フェニル、１個〜３個のＲ６により置換されたフェニル、２―ナフチル、Ｃ１―２アルキルフェニル、３―ピリジル、２個のＣ１―２アルキルにより置換されたイソオキサゾリル、２―チオフェニルまたはＣ１―２アルキルＣＯ２Ｃ１―２アルキルである。
【００２０】
本発明の別の態様において、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１―４アルキル、１個〜３個のＦにより置換されたＣ１―３アルキル、Ｃ１―４アルコキシ、シアノまたはＣＯ２Ｃ１―３アルキルである。
【００２１】
本発明の別の態様において、Ｒ７〜Ｒ１１のそれぞれは水素である。
【００２２】
本発明は、上述の本発明の特定の態様の全ての組み合わせを包含することを理解すべきである。
【００２３】
本発明の特定の態様において、式（Ｉ）で表される化合物群（グループＡ）が提供される：式中、Ｒ１はＨまたは臭素であり；各Ｒ２はエチルであり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４はＨまたはメチルであり；Ｒ５はＣ１―３アルキル、フェニル、１個〜３個のＲ６で置換されたフェニル、２―ナフチル、Ｃ１―２アルキルフェニル、３―ピリジル、２個のＣ１―２アルキルで置換されたイソオキサゾリル、２―チオフェニルまたはＣ１―２アルキルＣＯ２Ｃ１―２アルキルであり；Ｒ６はハロゲン、Ｃ１―４アルキル、１個〜３個のＦで置換されたＣ１―３アルキル、Ｃ１―４アルコキシ、シアノまたはＣＯ２Ｃ１―３アルキルであり；Ｒ７〜Ｒ１１はそれぞれ水素である。
【００２４】
グループＡの中で、さらに化合物群（グループＡ１）が提供される：式中、Ｒ１はＨであり；各Ｒ２はエチルであり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ５はフェニル、１個〜２個のＲ６で置換されたフェニル、３―ピリジル、２―チオフェニルまたはＣ１―２アルキルＣＯ２Ｃ１―２アルキルであり；Ｒ６はハロゲン、メチル、メトキシまたはＣＯ２メチルであり；Ｒ７〜Ｒ１１のそれぞれは水素である。
【００２５】
グループＡおよびＡ１の中で、さらにＲ１が式（Ｉ）で定義したナフタレン環の６位の位置にある化合物群が提供される。
【００２６】
本発明は、全ての幾何異性、互変異性および光学異性形態並びにその混合物（例えばラセミ混合物）などの、式（Ｉ）の全ての異性体およびその製薬上許容される誘導体類を包含することを理解すべきである。
【００２７】
本発明の一態様において、次の化合物およびその製薬上許容される誘導体を提供する：
Ｎ―｛［４―（４，９―ジエトキシ―１―オキソ―１，３―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［ｆ］イソインドール―２―イル）フェニル］アセチル｝―４―フルオロベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ―｛２―［４―（４，９―ジエトキシ―１―オキソ―１，３―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［ｆ］イソインドール―２―イル）フェニル］アセチル｝ベンゼンスルホンアミド。
【００２８】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）で表される化合物は、医薬組成物中に用いることを意図しているため、それぞれ実質的に純粋な形態、例えば少なくとも５０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度（％は重量／重量基準である）で提供されることは明らかであろう。式（Ｉ）で表される化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物に用いる、より純度の高い形態を調製するために用いることができる。本発明の中間体化合物の純度はそれほど重要ではないが、式（Ｉ）で表される化合物については、実質的に純粋な形態が好ましいことは明らかであろう。好ましくは、可能であればいつでも、本発明の化合物は結晶形態で得られる。
【００２９】
本発明の化合物によっては、有機溶媒から結晶化または再結晶された場合、結晶化の溶媒が結晶生成物中に存在していてもよい。本発明はその範囲にこのような溶媒和物を含んでいる。同様に、本発明の化合物によっては、水を含む溶媒から結晶化または再結晶化することができる。このような場合、水和の水が形成され得る。本発明はその範囲に、化学量論的水和物並びに凍結乾燥のような工程により生成され得る様々な量の水を含む化合物を含んでいる。さらに、結晶化条件を変えることにより、異なった多様な形態の結晶性生成物を形成することができる。本発明はその範囲内に式（Ｉ）で表される化合物の全ての多形を含んでいる。
【００３０】
本発明の化合物は、ＥＰ４受容体と結合し、このためＥＰ４受容体介在疾患の治療に有用である。
【００３１】
ＥＰ４受容体に結合できるという本発明の化合物の能力に鑑みて、本発明の化合物は以下の疾患の治療に有用である。すなわち、式（Ｉ）で表される化合物は、鎮痛薬として有用である。例えば、これらは慢性的な関節の痛み（例えばリウマチ様関節炎、骨関節炎、脊椎リウマチ、痛風性関節炎および若年性関節炎）、例えば疾患の変異の特徴および関節構造の保護；筋骨格系疼痛；腰の痛みおよび頸痛；捻挫および筋違い；神経障害性の痛み；交感神経で維持される痛み；筋炎；癌および線維筋痛に関連する痛み；偏頭痛に関連する痛み；インフルエンザまたはその他のウイルス感染（風邪など）に関連する痛み；リウマチ熱；腸の機能疾患（非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群など）に関連する痛み；心筋虚血に関連する痛み；術後の痛み；頭痛；歯痛；および月経困難症などの治療に有用である。
【００３２】
本発明の化合物は、特に神経障害性の痛みの治療に有用である。神経障害性疼痛症候群は、以下のニューロンの障害により発生する可能性があり、その結果数ヶ月または数年、原因となる障害が治った後でさえ、痛みが持続することがある。ニューロンの障害は、末梢神経、後根、脊髄または脳のある領域で起こり得る。神経障害性疼痛症候群は、伝統的にそれらを誘発する疾患または事象にしたがって分類する。神経障害性疼痛症候群として以下のものがある：糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症の痛み；線維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；疱疹後の神経痛；三叉神経の神経痛；および身体外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症による痛み。これらの状態は治療が困難であり、限定的な効能をもついくつかの薬剤が知られているが、完全な痛みの制御はめったに達成されない。神経障害性疼痛の症状は信じられないほど様々であり、しばしば自発的なうずくような痛みおよび電激痛、または継続的な灼熱痛として述べられる。さらに、「ピリピリする」などの通常痛みではない感覚を伴う痛み（掻痒感および異常錯感覚）、接触に対して感度が高くなること（感覚過敏）、害のない刺激（動的または静的または温度による異痛）の後の痛い感覚、害のある刺激に対して感度が高くなること（熱さ、冷たさ、機械的痛覚過敏）、刺激がなくなった後の継続的な痛みの感覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）がある。
【００３３】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、例えば以下の治療に有用である；炎症、例えば皮膚状態（例えば日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬症）；眼科疾患、例えば緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織の急性損傷（例えば結膜炎）；肺疾患（例えば喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群ハト愛好家病、農夫肺、ＣＯＰＤ）；胃腸管疾患（例えばアフタ性秩、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡様胃炎、潰瘍性大腸炎、腹腔疾患、限局性腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、逆流性胃腸疾患）；臓器移植；炎症性要素をもつその他の状態（例えば血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、水腫、重症筋無力症、多発性硬化症、類肉腫症、ネフローゼ症候群、ベチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群）。
【００３４】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、自己免疫疾患、免疫欠損疾患または臓器移植などの免疫疾患の治療にも有用である。式（Ｉ）で表される化合物は、ＨＩＶ感染の潜伏期間を長くするのにも効果がある。
【００３５】
式（Ｉ）で表される化合物は、異常な血小板機能（例えば閉塞性血管疾患）の治療にも有用である。
【００３６】
式（Ｉ）で表される化合物は、利尿作用をもつ薬剤の調製にも有用である。
【００３７】
式（Ｉ）で表される化合物は、インポテンスまたは勃起障害の治療にも有用である。
【００３８】
式（Ｉ）で表される化合物は、骨粗鬆症（特に閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット病の骨疾患、骨溶解症、骨転移を伴うかあるいは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少、癌悪液質、結石症、結石症（特に尿石症）、充実性悪性腫瘍、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎などの異常な骨代謝または吸収を特徴とする骨の疾患の治療にも有用である。別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、骨吸収の抑制および／または骨生成の促進に有用であり得る。
【００３９】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ―２阻害剤の血行性副作用を緩和するのに有用である。
【００４０】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、高血圧または心筋虚血などの心疾患；機能性または器官性静脈不全；静脈治療；痔；および動脈圧における急激な低下に関連するショック状態（例えば敗血症性ショック）の治療にも有用である。
【００４１】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、痴呆などの神経変性疾患および神経変性、特に一時性変性痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト‐ヤーコプ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患など）；血管性痴呆（多発脳梗塞性痴呆など）；並びに頭蓋内腔占拠性病変に関連する痴呆；外傷；感染および関連した状態（ＨＩＶ感染など）；代謝；毒素；酸素欠乏症およびビタミン欠乏症；および加齢に関連した軽度認識障害、特に加齢関連記憶障害の治療にも有用である。
【００４２】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、神経防護作用の治療および脳梗塞、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷後の神経変性などの治療にも有用である。
【００４３】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、耳鳴りの治療にも有用である。
【００４４】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、依存を引き起こす薬剤に対する依存の予防または減少、耐性または逆耐性の予防または減少にも有用である。依存を引き起こす薬剤の例として、オピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えばエタノール）、精神刺激薬（例えばコカイン）およびニコチンがある。
【００４５】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、Ｉ型糖尿病の合併症（例えば糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性関節症、黄斑変性症、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病、およびサルコイドーシの治療にも有用である。
【００４６】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、腎機能障害（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝臓炎、肝硬変）、胃腸機能障害（下痢）および結腸癌の治療にも有用である。
【００４７】
本発明のある化合物は、強力で選択的なＥＰ４受容体アンタゴニストであることがわかっている。したがって、本発明の別の態様において、ＥＰ４受容体拮抗作用により改善する疾患の治療における式（Ｉ）で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００４８】
治療に対する言及は、他に明言しなければ、立証された症状の治療および予防的治療の両方を含むことを理解すべきである。
【００４９】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、ヒトまたは動物の薬剤として用いるための式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を提供する。
【００５０】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用に介在される状態の治療において使用するための式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導を提供する。
【００５１】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、ＥＰ４受容体拮抗作用により改善する状態の治療において使用するための式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を提供する。
【００５２】
本発明のさらなる態様にしたがい、本発明者らは、ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用により介在される状態に罹ったヒトまたは動物の患者の治療方法を提供し、この方法は、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を該患者に投与するステップを含む。
【００５３】
本発明のさらなる態様にしたがい、本発明者らは、ＥＰ４受容体アンタゴニストにより改善する状態に罹ったヒトまたは動物の患者の治療方法を提供し、この方法は、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を該患者に投与するステップを含む。
【００５４】
本発明のさらなる態様にしたがい、本発明者らは、痛み、炎症、免疫、骨、神経変性または腎疾患を患っているヒトまたは動物の患者の治療方法を提供し、この方法は、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を該患者に投与するステップを含む。
【００５５】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用により介在される状態の治療のための治療薬の製造のための、式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００５６】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、ＥＰ４受容体拮抗作用により改善される状態の治療のための治療薬の製造のための、式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００５７】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、痛み、炎症、免疫、骨、神経変性または腎疾患などの状態の治療または予防のための治療薬の製造のための式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００５８】
式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体は、医薬組成物の形態で投与するのが便利である。このような組成物を、従来の方法で用いるために、１以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して提供できることが便利である。
【００５９】
このように、本発明の別の態様において、本発明者らは、ヒトまたは動物の薬剤に使用するのに適した、式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【００６０】
式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を、いずれかの適当な方法で投与するために製剤することができる。これらは、例えば、局所投与用または吸入による投与用、またはより好ましくは経口、経皮若しくは非経口投与用に製剤することができる。該医薬組成物を、式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体の制御された放出をもたらすような形態とすることができる。
【００６１】
経口投与のために、医薬組成物を、例えば、許容できる賦形剤と共に従来の方法により調製したタブレット（舌下タブレットなど）、カプセル、粉剤、溶液、シロップまたは懸濁液の形態とすることができる。
【００６２】
経皮投与のために、医薬組成物を、経皮イオン導入パッチなどの経皮パッチの形態で提供することができる。
【００６３】
非経口投与のために、医薬組成物を（例えば静脈内、血管内または皮下内）注射または持続性輸注として提供することができる。組成物を、油性または水性ビヒクル中懸濁液、溶液またはエマルションのような形態とすることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤薬を含むことができる。注射による投与のために、これらを好ましくは添加した防腐剤と共に単位容量形態または複数投与形態とすることができる。
【００６４】
この他、非経口投与のために、活性成分を適当なビヒクルと共に再構成するための粉剤とすることができる。
【００６５】
本発明の化合物をデポー製剤として製剤することもできる。このような長期間作用する製剤を埋め込み（例えば皮下または筋肉に）または筋肉注射により投与することができる。したがって、例えば本発明の化合物は、適当な高分子または疎水性物質（例えば許容できる油中エマルションとして）若しくはイオン交換樹脂と共に、またはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として、製剤することができる。
【００６６】
本発明で用いるＥＰ４受容体化合物を、他の治療薬、例えばＣＯＸ―２阻害剤（例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブまたはペアコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ））；５―リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ（例えばジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン）；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ（例えばメトトレキサート）；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル阻害薬（例えばラモトリジン）；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター（例えばグリシン受容体アンタゴニスト）；ガバペンチンおよび関連化合物；三環系抗鬱薬（例えばアミトリプチリン）；神経安定抗癲癇薬；モノアミン作用性取り込み阻害剤（例えばベンラファキシン）；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；５ＨＴ１アゴニスト（例えばトリプタン）、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ１アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストと組み合わせて用いることができる。化合物を他の治療薬と組み合わせて用いる場合、該化合物はいずれかの便利な経路により、連続的または同時に投与することができる。
【００６７】
本発明はしたがって、別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体をさらに単数または複数の治療薬と共に含む組み合わせを提供する。
【００６８】
上記の組み合わせを、医薬製剤の形態で用いるために便利に提示することができ、このため製薬上許容される担体または賦形剤と共に上記の組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。このような組み合わせの個々の構成要素を、医薬製剤と分けて、または一緒に、連続的または同時のいずれかで投与することができる。
【００６９】
式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を、同じ疾患状態に対して活性がある第二の治療薬と組み合わせて用いる場合、各化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合と異なってもよい。適当な投与量を、当業者は容易に理解するだろう。
【００７０】
ヒトの治療用に提案されている式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩の推奨される１日の投与量は、遊離塩基として計算して、１日に体重１ｋｇ当り０．０１〜１０ｍｇ、特に１日に体重１ｋｇ当り０．１〜３ｍｇであり、これは１回または例えば１日に１回〜４回に分けて投与することができる。成人の投与量の範囲は、一般的に、遊離塩基として計算して、１日当り８〜１０００ｍｇ、例えば１日当り２０〜８００ｍｇ、好ましくは１日当り３５〜２００ｍｇである。
【００７１】
宿主、特にヒトの患者に投与する式（Ｉ）で表される化合物の正確な量は、担当医に責任がある。しかし、用いる投与量は、患者の年齢、性別、治療する正確な状態およびその重症度並びに投与経路などの多くの要因に拠る。
【００７２】
式（Ｉ）で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体は、類似構造をもつ化合物の調製のために従来技術で知られたいずれかの方法により調製することができる。
【００７３】
式（Ｉ）で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体は、以下のステップを含む方法により調節することができる：
（Ａ）  式（ＩＩ）：
【化３】
2004517847.tif 000005
【００７４】
で表されるスルホンアミドまたはその保護誘導体を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004517847.tif 000006
【００７５】
で表される酸またはその保護誘導体と結合させるステップ；または
（Ｂ）  式（Ｉ）で表される化合物を、式（Ｉ）で表される別の化合物に変換するステップ；または
（Ｃ）  式（Ｉ）で表される化合物の保護誘導体を脱保護化するステップ；および
場合により、ステップ（Ａ）〜（Ｃ）のいずれか１により調製された式（Ｉ）で表される化合物を、その製薬上許容される誘導体に変換するステップ。
【００７６】
式（Ｉ）で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体の調製に適した方法を以下に述べ、これは本発明の別の態様を形成する。次のスキームにおいて、Ｒ１〜Ｒ１１は、他に述べなければ上記の式（Ｉ）において定義した通りであり；ＣＤＩは１，１´―カルボニルジイミダゾールであり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミンであり；Ｈａｌは臭素またはヨウ素などのハロゲンであり；Ａｃはアセチルである。
【００７７】
次のスキーム１に関して、式（Ｉ）で表される化合物は、活性化剤（例えばＣＤＩ）およびヒンダード有機アミン塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下、適当な非プロトン性溶媒（例えばＤＣＭ）中で、式（ＩＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩ）で表されるスルホンアミドと結合させることにより調製することができる。このような結合は、多くの有機テキスト（例えば‘ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ’ｂｙＭｉｋｌｏｓＢｏｄａｎｓｚｋｙ（ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ、１９８４）第２章。参照として本明細書に組み入れる）に記載されている。
【００７８】
好都合なことに、式（ＩＶ）で表される化合物の加水分解は、炭酸アルカリ（例えば炭酸カリウム）などの無機塩基を、アルコール水溶液などの適当な溶媒（例えばエタノール水溶液）中で、高温（例えば約６０℃〜還流まで）で用いることで行われる。
【化５】
2004517847.tif 000007
【００７９】
Ｒ３がＨである式（ＩＶ）で表される化合物は、適当な還元剤（例えば亜鉛）により、酢酸中高温で、還元によりＲ３が酸素である対応する式（ＩＶ）で表される化合物から合成することができる。
【００８０】
式（ＩＩ）で表されるスルホンアミド類は、既知の化合物であるか、または‘ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ’ｂｙＪｅｒｒｙＭａｒｃｈ、第４版（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９２）１２６９頁第２段、および１２９６頁第２段（参照として本明細書に組み入れる）のような文献に記載されている方法により調製することができる。
【００８１】
前駆体として式（Ｉ）で表される別の化合物を利用し、変換することにより式（Ｉ）で表される化合物を調製できることを当業者は理解するだろう。特に、アルキル化は当業者に周知であり、‘ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ’のような多くの標準的な有機化学のテキストに記載されている。例えば、Ｒ４がＣ１―６アルキルである式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ４がＨである式（Ｉ）で表される化合物をアルキル化することにより調製することができる。
【００８２】
式（Ｉ）で表される化合物の合成のいずれの段階であっても、分子中の１個以上の感受性基を保護し、望ましくない副反応を避けるべきであることが必要であるか、または望ましいことは、当業者には明らかであろう。式（Ｉ）で表される化合物の調製に用いる保護基は、従来の方法で用いることができる。例えば、ＴｈｅｏｄｏｒａＷＧｒｅｅｎａｎｄＰｅｔｅｒＧＭＷｕｔｓの¨ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ¨第２版（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９１）（参照により本明細書に組み入れる）を参照されたい。この文献は、このような基の除去についても説明している。
【００８３】
式（ＩＶ）で表される化合物は、Ｒ３が酸素である場合、例えば以下のスキーム２にしたがって調製することができる。
【化６】
2004517847.tif 000008
【００８４】
式（ＩＸ）で表されるフタル酸エステル類は、既知の化合物であるか、または従来の化学により、市販の原料から調製することができる。
【００８５】
上記の中間体のいくつかは新規な化合物であり、ここで形成されるすべての新規な中間体が本発明の別の態様を形成することを理解すべきである。
【００８６】
本発明の化合物の溶媒和物（例えば水和物）または塩を、上記方法のステップのうちのいずれか１の後処理手順の間に形成することができる。
【実施例】
【００８７】
以下の中間体および実施例は、本発明を説明するものであるが、いずれにせよ、本発明を限定するものではない。全ての温度は℃で表す。１ＨＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒＤＰＸ４００で４００ＭＨｚにて得た。質量指定自動精製を、ＨＰ１１００ＨＰＬＣ、ギルソン・アスペック・オートサンプラー、ＨＰ１０５０メークアップポンプ、微量質量プラットフォーム質量分光計、ＬＣパッキン・プレ・アキュレート・コンビ−ケム・フロー・プロセッサ（ＡＣＭ―０１―１０）、スペルコ５ｕｍＡＢＺ＋５ｃｍｘ１０ｍｍＩＤカラムおよびギルソン・フラクション・コレクターを含むシステムを用いて行った。サンプルを、アセトニトリル：ジメチルスルホキシド（５０：５０）に溶解した。ＬＣ／ＭＳ中の化合物の保持時間に基づいて決定した適当な勾配溶離（例えば水中２０〜５０％アセトニトリルまたは３０〜６０％アセトニトリル）を用いた。このような勾配溶離の決定は、当業者に理解されるだろう。
【００８８】
中間体１
エチル１，４―ジヒドロキシ―２，３―ナフタレンジカルボキシレート
ナトリウム（６０ｇ、２．６ｍｏｌ）をエタノール（１．２リットル）に溶解し、混合物を４０ｏＣまで冷却した。ジエチルフタレート（９６０ｍｌ、４．８３ｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で温度が１１５ｏＣに達するまで加熱した。コハク酸ジエチル（２１１．３ｇ、１．２１ｍｏｌ）を４５分間にわたって滴下した。反応物を１１５℃でさらに４５分間加熱し、室温まで冷却して、水に注いだ（１．２リットル）。酢酸エチル（１リットル）を添加して攪拌し、相を分離し、有機物を水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１リットル）で抽出した。水相を合わせてｐＨ３に酸性化し、混合物を酢酸エチル（２ｘ１リットル）で抽出した。有機物を合わせて炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２ｘ１．５リットル）、次に塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して真空下で溶媒を蒸発させた。残留物を５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する２．５ｋｇのバイオタージカラムを用いて精製し、標題の化合物を白色の固体（６０ｇ、１６％）として得た。δＨＣＤＣｌ３１０．４４，（２Ｈ，ｓ），８．３４，（２Ｈ，ｍ），７．６８，（２Ｈ，ｍ），４．３７，（４Ｈ，ｑ），１．３７，（６Ｈ，ｔ）。
【００８９】
中間体２
エチル１，４―ジエトキシ―２，３―ナフタレンジカルボキシレート
エチル１，４―ジヒドロキシ―２，３―ナフタレンジカルボキシレート（３０ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、アセトン（６００ｍｌ）中窒素下で攪拌した。ヨードエタン（１５０ｇ、０．９６ｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で一晩攪拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈してろ過した。ろ液を蒸発させて、茶色の油状物を残し、これをトルエンに溶解し、水酸化カリウム溶液（５％、１５０ｍｌ）および塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて黄色の固体を得た。８００ｇのバイオタージカラムを用いて精製し、標題の化合物を白色の固体（３２ｇ、９０％）として得た。δＨＣＤＣｌ３８．１６，（２Ｈ，ｍ），７．６０，（２Ｈ，ｍ），４．４０，（４Ｈ，ｑ），４．１８，（４Ｈ，ｑ），１．５０，（６Ｈ，ｔ），１．４０，（６Ｈ，ｔ）。
【００９０】
中間体３
１，４―ジエトキシ―２，３―ナフタレンジカルボン酸
エチル１，４―ジエトキシ―２，３―ナフタレンジカルボキシレート（３２ｇ、８９ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（２０ｇ）のエタノール（２００ｍｌ）および水（４０ｍｌ）の溶液に添加し、１．５時間６０℃で攪拌した。反応物を冷却し、高粘度の白色の懸濁液をろ過した。固体を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（８００ｍｌ）の混合物に溶解した。相を分離し、水相を塩酸（２Ｍ、１２０ｍｌ）で酸性化した。水相を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、有機相を合わせて乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。真空下で溶媒を蒸発させ、標題の化合物を白色の固体（２５ｇ、９２％）として得た。δＨ［２Ｈ６］―ＤＭＳＯ１３．２６，２Ｈ，ｓ），１５，２Ｈ，ｍ），７．７２，２Ｈ，ｍ），４．１３，（４Ｈ，ｑ），１．４２，（６Ｈ，ｔ）。
【００９１】
中間体４
１，４―ジエトキシ―２，３―ナフタレンジカルボン酸無水物
１，４―ジエトキシ―２，３―ナフタレンジカルボン酸（２５ｇ、８２ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（２３．３ｇ）のクロロホルム（１５０ｍｌ）溶液に添加し、還流で１時間攪拌した。得られた溶液を冷却し、蒸発させて乾燥させた。別のクロロホルムを添加し、蒸発を繰り返して、標題の化合物を黄色の固体（２３．３ｇ、９９％）として得た。
【００９２】
δＨ［２Ｈ６］―ＤＭＳＯ８．４２，（２Ｈ，ｍ），７．９３，（２Ｈ，ｍ），４．５３，（４Ｈ，ｑ），１．４６，（６Ｈ，ｔ）。
【００９３】
中間体５
エチル［４―（４，９―ジエトキシ―１，３―ジオキソ―１，３―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［ｆ］イソインドール―２―イル）フェニル］アセテート
１，４―ジエトキシ―２，３―ナフタレンジカルボン酸無水物（２３．３ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）および（４―アミノフェニル）酢酸エチル（１４．８ｇ、８２ｍｍｏｌ）を、窒素下、酢酸（１６０ｍｌ）中で一晩還流させた。混合物を室温まで冷却し、水（１リットル）に注いだ。白色の固体をろ過し、水洗してジクロロメタン（８００ｍｌ）に溶解した。溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させて、標題の化合物をオフホワイトの固体（３３ｇ、９６％）として得た。
【００９４】
δＨ［２Ｈ６］―ＤＭＳＯ８．４０，（２Ｈ，ｍ），７．８７，（２Ｈ，ｍ），７．４２，（４Ｈ，ｓ），４．４７，（４Ｈ，ｑ），４．１２，（２Ｈ，ｑ），３．７６，（２Ｈ，ｓ），１．４５，（６Ｈ，ｔ），１．２１，（３Ｈ，ｔ）。
【００９５】
中間体６
エチル［４―（４，９―ジエトキシ―１―オキソ―１，３―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［ｆ］イソインドール―２―イル）フェニル］アセテート
エチル４―（４，９―ジエトキシ―１，３―ジオキソ―１，３―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［ｆ］イソインドール―２―イル）フェニル］アセテート（３３ｇ、７３ｍｍｏｌ）および亜鉛（９０ｇ、１．３８ｍｏｌ）を酢酸中で６６時間還流させた。追加の亜鉛（２５ｇ、０．３８ｍｏｌ）を添加し、１８時間還流を続けた。混合物を熱いままろ過し、ろ液を蒸発させて黄色の固体とした。この固体を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するＢｉｏｔａｇｅカラム８００ｇにより精製し、白色の固体を得て、これをエーテル中で粉砕して白色の固体を得た。エーテル残渣からの結晶化によりさらに画分を得た。全部で１０．２ｇ、３２％の標題の化合物を得た。
【００９６】
δＨＣＤＣｌ３８．４２，（１Ｈ，ｄ），８．１８，（１Ｈ，ｄ），７．８８，（２Ｈ，ｄ），７．６３，（２Ｈ，ｍ），７．３８，（２Ｈ，ｄ），５．００，（２Ｈ，ｓ），４．５１，（２Ｈ，ｑ），４．２６，（２Ｈ，ｑ），４．１８，（２Ｈ，ｑ），３．６５，（２Ｈ，ｓ），１．５７，（６Ｈ，ｍ），１．２８，（３Ｈ，ｔ）。
【００９７】
中間体７
［４―（４，９―ジエトキシ―１―オキソ―１，３―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［ｆ］イソインドール―２―イル）フェニル］酢酸
エチル［４―（４，９―ジエトキシ―１―オキソ―１，３―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［ｆ］イソインドール―２―イル）フェニル］アセテート（５．８６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２ｇ）をエタノール（１４６ｍｌ）と水（７０ｍｌ）の混合物に添加し、加熱して２時間還流させた。溶液を室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させ、オフホワイトの固体を残した。この固体を水中でスラリー化し、水を真空下で蒸発させた。残留物を塩酸（２Ｎ）中で２時間攪拌し、ろ過して水洗した。固体を真空オーブン中、４０℃で乾燥させ、標題の化合物を白色の固体（４．５ｇ、８２％）として得た。
【００９８】
δＨ［２Ｈ６］―ＤＭＳＯ１２．２７，（１Ｈ，ｂ），８．２５，（１Ｈ，ｄ），８．１２，（１Ｈ，ｄ），７．８６，（２Ｈ，ｄ），７．６１，（２Ｈ，ｍ），７．２７，（２Ｈ，ｄ），５．１０，（２Ｈ，ｓ），４．３４，（２Ｈ，ｑ），４．２５，（２Ｈ，ｑ），３．５４，（２Ｈ，ｓ），１．４１，（３Ｈ，ｔ），１．３７，（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ４０６，［ＭＨ＋］。
【００９９】
実施例１
Ｎ―｛［４―（４，９―ジエトキシ―１―オキソ―１，３―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［ｆ］イソインドール―２―イル）フェニル］アセチル｝―４―フルオロベンゼンスルホンアミド
カルボニルジイミダゾール（１３．２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および［４―（４，９―ジエトキシ―１―オキソ―１，３―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［ｆ］イソインドール―２―イル）フェニル］酢酸（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、４―フルオロベンゼンスルホンアミド（１４．３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（１０．５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３ｍｌ）で希釈し、その後２Ｎの塩酸（５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後真空中で濃縮して茶色のゴム状物を得た。残留物を質量指定自動精製装置を用いて精製し、標題の化合物を白色の固体（１４．７ｍｇ、３５．３％）として得た。ＭＨ＋５６３。
【０１００】
表１の実施例は、実施例１で述べた方法により調製した。
【化７】
2004517847.tif 000009
【表１】
2004517847.tif 000010
【０１０１】
生物学的データ
化合物がＥＰ４受容体に結合する能力は、ヒトＥＰ４シンチレーション近接アッセイで明らかにすることができる。
【０１０２】
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）による放射性リガンド結合の数量化は伝統的な原理である。要約すると、受容体に対する化合物の親和性を、その受容体についての既知量の放射性標識リガンドと化合物の間の特異的競合により評価する。化合物の濃度が高いと、受容体に結合する放射性標識の量が減少する。このことにより、受容体を支持する膜でコーティングしたＳＰＡビーズからのシンチレーションシグナルが減少する。このシグナルは、適当なシンチレーショカウンタにより検出することができ、得られたデータを適当な曲線フィットソフトウェアで解析することができる。
【０１０３】
ヒトＥＰ４ＳＰＡアッセイ（本明細書中「アッセイ」と呼ぶ）は、セムリキ森林熱ウイルス（ＳＦＶ）に感染したチャイニーズハムスター卵巣由来の樹立細胞株（ＣＨＯ細胞）から調製した膜を利用する。ヒトＥＰ４受容体の遺伝子配列を含む遺伝子組み換えＳＦＶ―１ウイルス粒子を、ＣＨＯ細胞を感染させて、細胞膜における受容体タンパク質を発現させるのに用いた。洗浄して培地を除いた細胞を、ペプチダーゼ阻害剤を含むｐＨ緩衝した培地でホモジナイズする。適当なバッファーは、以下の組成物である：５０ｍＭＨＥＰＥＳ、１ｍＭＥＤＴＡ、２５μｇ／ｍｌバシトラシン、１００μＭロイペプチン、１ｍＭＰＭＳＦ、２μＭペプスタチンＡ、ｐＨをＫＯＨで７．４に調整。細胞破片を低速遠心分離により除去した後、得られた上清を高速（４８０００ｇ）遠心分離することにより膜のペレットを調製する。上記のような膜懸濁物は、使用するまで―８０℃で保存しておくことができる。
【０１０４】
アッセイのためには、ヒトＥＰ４受容体を発現する膜をｐＨ緩衝した培地中で希釈し、膜がビーズに接着するのを容易にする適当な物質でコーティングしたＳＰＡビーズと混合する。そのＫｄ（親和値）に近い濃度でトリチウム化した放射性リガンドをその混合物と混合すると、膜タンパク質と選択したＳＰＡビーズの濃度によって、１分間に少なくとも３００補正計数（ＣＣＰＭ）のＳＰＡ結合シグナルが得られるはずである。非特異的結合（ｎｓｂ）は、放射性標識リガンドと放射性標識していない飽和濃度のリガンドとの間の競合により測定することができる。ＥＰ４受容体リガンドの親和性を数量化するためには、化合物を９６―ウェルプレートのウェルで段階的に希釈する。放射性リガンド、化合物、および非標識リガンドを次にＳＰＡ結合シグナルの測定に適した９６―ウェルプレートに添加し、その後ビーズ／膜混合物を添加して結合反応を開始させる。室温で１２０分間インキュベーションすることにより平衡を達成することができ、その後シンチレーションを計数する。このように得られたデータを、特異的放射性リガンド結合の５０％が置換される化合物の濃度（ＩＣ５０）を数量化するために、コンピュータによる曲線フィットルーティンを用いて解析することができる。化合物の親和性（ｐＫｉ）を、Ｃｈｅｎｇ―Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を用いることにより、ＩＣ５０から計算することができる。適当な試薬およびプロトコルは次のものである：５０ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭＭｇＣｌ２を含み、ＫＯＨでｐＨを７．４に調整した反応バッファー；小麦胚凝集素でコーティングしたＳＰＡビーズ；放射性リガンドとしての１．２５ｎＭ［３Ｈ］―プロスタグランジンＥ２；非標識リガンドとしての１０μＭプロスタグランジンＥ２；１０μＭで始まり０．３ｎＭで終わる一連の３倍希釈の化合物。
【０１０５】
ＥＰ４受容体を中和する化合物の能力は、［１２５Ｉ］ｃＡＭＰシンチレーション近接アッセイ（本明細書中、「ｃＡＭＰアッセイ」と呼ぶ）で明らかにすることができる。ｃＡＭＰアッセイでは、ＲｅｃｅｐｔｏｒＢｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡから入手した組換えヒトＥＰ４受容体を発現するＨＥＫ―２９３細胞を用いる。この細胞を、１０％熱不活化―ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および２ｍＭＬ―グルタミンを含むダルベッコＭＥＭ培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＭｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅＭｅｄｉｕｍ）―ＨＡＭＦ１２ミックス（ＤＭＥＭ―Ｆ１２）中で培養した。細胞を新鮮培地に移すか、または視覚的に測定して９０％コンフルエンシーに達したらアッセイに用いた。
【０１０６】
細胞をヴェルセンで処理することにより収穫し、新鮮培地に再懸濁し、さらに３μＭインドメタシンを補った培地中で一晩培養し、９６―ウェルプレートのウェル毎に約１０，０００個の細胞を得た。アッセイのためには、培地をアッセイ培地（３００μＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）および３μＭインドメタシンを含むＤＭＥＭ―Ｆ１２）と置き換え、３０分間培養した。この後、単一の濃度のアンタゴニストの存在下、全体のアゴニスト濃度−効果曲線が得られるように、アンタゴニストを様々な濃度で添加した。アンタゴニストを３０分間細胞と平衡化させた。続いて細胞をアゴニストで１５分間処理した。アッセイ培地の吸引により反応を止め、氷冷エタノールを添加した。全てのインキュベーションを５％二酸化炭素雰囲気中３７℃で行った。ＩＢＭＸ、インドメタシンおよびビヒクル（ＤＭＳＯ）の濃度が一貫して一定であるように注意をはらった。Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫより入手する専用キットを用いて、製造者の指示にしたがい、［１２５Ｉ］ｃＡＭＰシンチレーション近接アッセイにより、各ウェルにおけるｃＡＭＰの量を次に測定した。
【０１０７】
ｃＡＭＰアッセイからのデータを、ウェル毎のｐｍｏｌｃＡＭＰとして表した。次に、次式の形態の４パラメータロジスティック式：
【数式１】
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【０１０８】
を、最大効果（Ｅｍ）、曲線中点（ＥＣ５０）およびヒルスロープ（ｎＨ）を推定するために、Ｅ／［Ａ］曲線データに当てはめた；式中の他の用語は、効果（Ｅ）および濃度（［Ａ］）である。曲線パラメータの個々の推定値を各曲線より得た。アンタゴニスト親和性（ｐＡ２）の実験推定値は、次に以下の式を用いて得ることができた：
ｐＡ２＝ｌｏｇ（（ＥＣ５０Ｂ／ＥＣ５０Ａ）―１）―ｌｏｇ［Ｂ］
（式中、ＥＣ５０Ａは、アンタゴニスト不在下における対照アゴニスト濃度−効果曲線の中点であり；ＥＣ５０Ｂは、一定の濃度のアンタゴニストの存在下で得られるアゴニスト濃度効果曲線の中点であり；［Ｂ］は、用いたアンタゴニストの濃度である。）次に個々の実験から得られる推定値を平均して平均データを得た。したがって、引用した値は、ｎ回の別々の実験の平均値±標準偏差（ｓ．ｄ．）であり、それぞれ別々のｃＡＭＰアッセイから得られた。
【０１０９】
アンタゴニスト親和値（ｐＫｂ）を厳密に推定するために、ＡｒｕｎｌａｋｓｈａｎａａｎｄＳｃｈｉｌｄの方法を用いた。要約すると、アンタゴニスト存在下および不在下におけるアゴニスト濃度／効果曲線の中点を、濃度比（ＣＲ）を計算するために用いる。濃度（―ｌｏｇ［Ｂ］）軸との交点と線の傾きを推定するために、アンタゴニストの濃度（―ｌｏｇ［Ｂ］）に対する（ＣＲ―１）のプロット上で直線回帰を行う。回帰の傾きが１とそれほど変わらなければ、１．０まで抑制することができる。この後者の状況で、濃度軸上の交点は、アンタゴニストの親和性（ｐＫｂ）を示している。
【０１１０】
以下の実施例は、上記の手順を用いて決定したＥＰ４受容体において７．０以上のｐＫｉを有する：１、３、４、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、３０、３４、３５および３７。
【０１１１】
実施例１および３を上述のＥＰ４アンタゴニストアッセイでテストしたところ、いずれも７．０以上の以上のｐＫｂを有することが示された。
【０１１２】
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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