(57)【要約】シクロデキストリンとのモダフィニル化合物の混合物、それらの使用方法、およびそれらの組成物を、味遮蔽されかつ水性溶液中での経口消費に適するモダフィニル化合物およびシクロデキストリンを含んで成る複合体と一緒に開示する。
2004525104.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
モダフィニル化合物およびシクロデキストリンの複合体。
【請求項２】
モダフィニル化合物が最低１０ｍｇ／ｍｌの水溶解性を有する、請求項１記載の複合体。
【請求項３】
複合体が包接複合体である、請求項１記載の複合体。
【請求項４】
モダフィニル化合物がモダフィニルであり、かつ、シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである、請求項３記載の複合体。
【請求項５】
シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、トリメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン硫酸、β−シクロデキストリンスルホン酸、もしくはβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルである、請求項３記載の複合体。
【請求項６】
シクロデキストリンが２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項５記載の複合体。
【請求項７】
モダフィニル化合物に対するシクロデキストリンのモル比が約１０：１から約０．８：１までである、請求項２記載の複合体。
【請求項８】
モダフィニル化合物に対するシクロデキストリンのモル比が約１：１である、請求項７記載の複合体。
【請求項９】
モダフィニル化合物が最低２０ｍｇ／ｍｌの水溶解性を有する、請求項２記載の複合体。
【請求項１０】
複合体が溶液中にある、請求項１記載の複合体。
【請求項１１】
複合体が固体である、請求項１記載の複合体。
【請求項１２】
モダフィニル化合物が被験体への経口投与に際して生物学的に利用可能である、モダフィニル化合物およびシクロデキストリンの複合体。
【請求項１３】
モダフィニル化合物およびシクロデキストリンを含んで成る組成物。
【請求項１４】
モダフィニル化合物が最低１０ｍｇ／ｍｌの水溶解性を有する、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
複合体が製薬学的に許容できる、請求項１３記載の組成物。
【請求項１６】
１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容できる賦形剤をさらに含んで成る、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
モダフィニル化合物がモダフィニルであり、かつ、シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである、請求項１５記載の組成物。
【請求項１８】
モダフィニルおよびシクロデキストリンが包接複合体を形成する、請求項１５記載の製薬学的組成物。
【請求項１９】
包接複合体が溶液中にある、請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
包接複合体が固体である、請求項１８記載の組成物。
【請求項２１】
モダフィニル化合物が最低２０ｍｇ／ｍｌの水溶解性を有する、請求項１４記載の組成物。
【請求項２２】
モダフィニル化合物に対するシクロデキストリンのモル比が約１０：１から約０．８：１までである、請求項１３記載の組成物。
【請求項２３】
モダフィニル化合物に対するシクロデキストリンのモル比が約１：１である、請求項２２記載の複合体。
【請求項２４】
モダフィニルの１もしくはそれ以上の単位用量を含んで成る、請求項１３記載の組成物。
【請求項２５】
１単位用量のモダフィニルを含んで成る、請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
単位用量が２００ｍｇのモダフィニルである、請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
単位用量が１００ｍｇのモダフィニルである、請求項２５記載の組成物。
【請求項２８】
組成物が水性でありかつ経口消費に適する、モダフィニル化合物およびシクロデキストリンを含んで成る製薬学的組成物。
【請求項２９】
水性媒体中でモダフィニル化合物をシクロデキストリンと接触させることを含んで成る、モダフィニル化合物およびシクロデキストリンの複合体の製造方法。
【請求項３０】
組成物がモダフィニル化合物およびシクロデキストリンの包接複合体を含んで成る、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
複合体が乾燥されかつ固体として単離される、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
治療上有効な量のモダフィニル化合物およびシクロデキストリンの組成物を被験体に投与することを含んで成る、被験体における疾患もしくは障害の治療方法。
【請求項３３】
組成物が、眠気、疲労、パーキンソン病、脳虚血、卒中、睡眠時無呼吸、摂食障害、注意欠陥多動障害、認識機能不全もしくは疲労感の治療；および覚醒状態の促進、食欲の刺激もしくは体重増加の刺激のため投与される、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
組成物が経口で投与される、請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
組成物が、固体用量のモダフィニル化合物に関して哺乳動物におけるモダフィニル化合物の血液血清レベルの最低２５％の増大を提供する、請求項１３記載の組成物。
【請求項３６】
哺乳動物がヒトもしくはラットである、請求項３５記載の組成物。
【請求項３７】
組成物が溶液である、請求項３５記載の組成物。
【請求項３８】
組成物が、固体用量のモダフィニル化合物に関して投与の最初の１時間以内に哺乳動物におけるモダフィニル化合物の血液血清レベルの最低５０％の増大を提供する、請求項１３記載の組成物。
【請求項３９】
哺乳動物がヒトもしくはラットである、請求項３８記載の組成物。
【請求項４０】
組成物が溶液である、請求項３８記載の組成物。
【請求項４１】
モダフィニル化合物が味遮蔽される、モダフィニル化合物およびシクロデキストリンを含んで成る組成物。
【請求項４２】
モダフィニル化合物がモダフィニルであり、かつ、シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである、請求項４１記載の組成物。
【請求項４３】
モダフィニル化合物が最低１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項４１記載の組成物。
【請求項４４】
組成物が錠剤もしくはカプセル剤の形態の固体である、請求項１３記載の組成物。
【請求項４５】
組成物がシロップ剤もしくはエリキシル剤である、請求項１３もしくは４１記載の組成物。
【請求項４６】
モダフィニル化合物がモダフィニルであり、かつ、シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項１３記載の組成物。
【請求項４７】
組成物が水性５０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液中にモダフィニルを含んで成る、請求項４６記載の組成物。
【請求項４８】
図１の血液血清プロフィルを実質的に有する、請求項１３記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、シクロデキストリンとのモダフィニル化合物の複合体、それらの使用方法、およびそれらの組成物に関する。とりわけ、本発明は、経口投与に適する水性溶液中にモダフィニル化合物およびシクロデキストリンを含んで成る複合体に関する。
【０００２】
（発明の背景）
モダフィニル（Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ２Ｓ）は２−（ベンズヒドリル−スルフィニル）アセトアミドであり、そしてまた２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミドとしても知られる。
【０００３】
モダフィニルは、「活動亢進を伴う興奮および自発運動過剰の存在；ならびに常同行動（高用量でを除く）ならびにアポモルヒネおよびアンフェタミンの効果の増強の非存在を特徴とする神経心理薬理学的スペクトル」（米国特許第４，１７７，２９０号明細書；下で「２９０特許」（そっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる））を提示するとして記述されている。モダフィニルの単回投与は、マウスにおける増大された歩行活動およびサルにおける増大された夜間活動をもたらす。Ｄｕｔｅｉｌら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９０、１８０、４９。モダフィニルは、特発性睡眠過剰およびナルコレプシーの治療のためヒトにおいて成功裏に試験されている。Ｂａｓｔｕｊｉら、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．、１９８８、１２、６９５。
【０００４】
モダフィニルの他の用途が提示されている。米国特許第５，１８０，７４５号明細書（そっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）は、ヒトにおいて神経保護効果を提供するため、およびとりわけパーキンソン病の治療のためのモダフィニルの使用を開示する。モダフィニルの左旋性の形態、すなわち（−）ベンズヒドリルスルフィルニル−アセトアミドは、うつ、睡眠過剰およびアルツハイマー病の治療に潜在的利益を有する化合物もしれない（米国特許第４，９２７，８５５号明細書（そっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる））。欧州特許出願公開第５４７９５２号明細書（１９９３年６月２３日公開）は抗虚血剤としてのモダフィニルの使用を開示する。欧州特許出願公開第５９４５０７号明細書（１９９４年４月２７日公開）は、尿失禁を治療するためのモダフィニルの使用を開示する。
【０００５】
規定された固体粒子径を有するモダフィニルの製剤が米国特許第５，６１８，８４５号明細書（そっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示されており、また、モダフィニルの左旋性異性体の製造法は米国特許第４，９２７，８５５号明細書に記述された。モダフィニルの複素環誘導体は米国特許出願第６０／２０４，７８９号明細書（そっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示される。
【０００６】
モダフィニルは、米国において１００ｍｇおよび２００ｍｇの固体の単位投与剤形でヒトにおける使用について承認されている。モダフィニルを液体組成物に処方することもまた望ましい。しかしながら、液体組成物中のモダフィニルの製剤は、モダフィニル化合物の低い溶解性および不快な味により妨げられる。モダフィニル化合物を効果的に味遮蔽し（ｔａｓｔｅ−ｍａｓｋ）かつそれの治療上有効な量を提供する組成物を処方することが望ましい。複合体形成剤の使用がこれらの最終目標を達成して、それによりモダフィニル化合物の組成物の薬理学的特性を高めることができることが見出されている。シクロデキストリンの使用は、経口投与に適する水性溶液中のモダフィニル化合物の製剤を見込み、かつ、身体による該薬物のより効率的な吸収を提供する。
【０００７】
シクロデキストリン（「ＣＤ」）は公知でありかつ多くの総説の主題である。例えば、Ｊ．Ｓｚｅｊｔｌｉ，Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ブダペスト：Ａｋａｄｅｍｉａｉ  Ｋｉａｄｏ（１９８２）；Ｌｏｆｔｓｏｎ，Ｔ．，Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｅｕｒ．１９９９、１１（１０）、２０３２およびＪ．Ｓ．Ｐａｇｉｎｇｔｏｎ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｉｎ  Ｂｒｉｔａｉｎ，１９８７、５、４５５−４５８を参照されたい。それらは環の形状に連結されたブドウ糖単位よりなり、そしてより具体的には、それらはα−（１，４）−連結されたＤ−グルコピラノシル単位から構成される環状オリゴ糖である。シクロデキストリン分子は、内部の親油性空洞および親水性の外部を伴う、本質的にトロイド形もしくはドーナツ形状を有する。最も普遍的なシクロデキストリンは天然に存在するα、βおよびγの形態であり、それらはそれぞれ６、７および８個のグルコピラノース単位よりなり、それぞれの空洞は５．７Å、７．８Åおよび９．５Åの直径を有する。包接複合体は、ゲスト分子がシクロデキストリンの親油性空洞内に部分的にもしくは完全にはまる場合に形成される。複合体形成のための駆動力は、より疎水性のゲスト分子による水分子の置換である。複合体形成の程度および安定性は、シクロデキストリンの空洞内にゲスト分子もしくはその部分がどのくらい良好にはまるかに依存する。シクロデキストリン分子の外部は親水性であり、これは複合体の水溶解性、およびそれによりゲスト分子の溶解性を高めることができる。
【０００８】
シクロデキストリン組成物は製薬工業でいくつかの応用を見出している。Ｕｅｋａｍａ，Ｋ，ら、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８７，３（１），１−４０；Ｄｕｃｈｅｎｅ，Ｄ，ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．，１９８６，１２（１１−１３）２１９３−２２１５を参照されたい。例えば、多様なシクロデキストリン中のドロロキシフェンの組成物が米国特許第６，０７７，８７１号明細書に記述される。シクロデキストリン溶液中でのイブプロフェンの可溶化は、米国特許第５，０２４，９９７号、米国特許第４，７２７，０６４号および米国特許第５，８６６，１６２号明細書を包含する多様な特許に記述されている。ピルプロフェンおよびシクロデキストリンの組成物は米国特許第４，５６５，８０７号明細書に開示された。シクロデキストリンおよびモダフィニルの溶液は、Ｒａｍｂｅｒｔ，Ｆ．Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４，１０（３Ｓ），２部、１６９Ｓに報告されている。１％および２％水性ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液がラットにおける脳室内注入のため調製されたことが報告された。しかしながら、これらの溶液は比較的希薄であり、低濃度のモダフィニルを含有し、そして脳中への直接注入によりかつ経口手段によってでなく投与された。
【０００９】
シクロデキストリンは製薬学的応用を有しかつ多くの化合物を可溶化もしくは安定化するのに使用されている一方、これらの用途は治療薬に対するより制限された応用可能性を有し、また、シクロデキストリン複合体形成が可能でないかもしくはそれらを製薬学的使用に適しなくする欠点を提示するかのいずれかである多くの化合物が存在する。Ｊ．Ｓｚｅｊｔｌｉ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９１，２４−３８；および米国特許第５，３６２，８６０号明細書を参照されたい。とりわけ、薬物：シクロデキストリン混合物の生物学的利用性はしばしば予測不可能であり、そして実際、薬物：シクロデキストリン複合体の形成は、しばしば、低下された薬物の生物学的利用性をもたらす。Ｔ．Ｌｏｆｔｓｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９９，１２，４０−５０；およびＵｅｋａｍａ，Ｋ，ら、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８７，３（１），１−４０を参照されたい。
【００１０】
モダフィニル化合物：シクロデキストリン混合物がモダフィニル化合物の生物学的に利用可能な送達を提供することが発明者により見出された。シクロデキストリンは薬物の溶解性を増大させる可能性がある一方、薬物の生物学的利用性の増大、もしくはとりわけ経口投与による生物学的利用性と直接の相関が必ずしも存在しない。これらの系における薬物吸収の機構は、薬物−β−シクロデキストリン複合体の形成が低下された薬物の生物学的利用性をしばしばもたらすという事実により明示されるとおり、可溶化プロフィルとの単純な相関より複雑である。複合体それ自身は膜障壁を浸透することができず、従って薬物は障壁を横断する前に複合体から解離しなくてはならない。薬物の解離は薬物：複合体平衡の安定性定数に反映される。複合体形成に一般に至る安定性定数はまた、過剰不安定性および未熟な薬物放出にもつながるかもしれない一方、非常に安定な複合体は薬物の遅延されたもしくは不完全な放出をもたらす可能性がある。さらに、高シクロデキストリン濃度、もしくは賦形剤の存在は、複合体の解離、および従って薬物の吸収を付加的に妨害するかもしれない。
【００１１】
本発明は、製薬学的に有用な濃度でのモダフィニル化合物の高められた水溶解性を提供しかつ高められた薬理学的特性を提供する、モダフィニル化合物およびシクロデキストリンの複合体、とりわけ包接複合体を提供する。こうした複合体が、モダフィニル化合物の生物学的利用性、とりわけ経口の生物学的利用性を提供することができ、ならびに、モダフィニル化合物を効果的に味遮蔽してそれにより味のよい液体組成物を提供することができることが見出された。
【００１２】
（発明の要約）
本発明の一目的は、モダフィニル化合物およびシクロデキストリンの複合体を提供することである。好ましくは、シクロデキストリンの存在下でのモダフィニル化合物は最低１０ｍｇ／ｍｌの水溶解性を有する。好ましくは、モダフィニル化合物はモダフィニルであり、シクロデキストリンはβ−シクロデキストリンであり、そして複合体は包接複合体である。ある態様において、複合体は固体であることができるか、もしくは、複合体は溶液中にあることができる。
【００１３】
別の目的は、モダフィニル化合物が被験体への経口投与に際して生物学的に利用可能である、モダフィニル化合物およびシクロデキストリンの複合体を提供することである。
【００１４】
本発明の付加的な一目的は、モダフィニル化合物およびシクロデキストリンの組成物を提供することである。好ましくは、シクロデキストリンの存在下でのモダフィニル化合物は最低１０ｍｇ／ｍｌの水溶解性を有する。好ましい態様において、該組成物は製薬学的に許容でき、そして１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容できる賦形剤をさらに含んでよい。他の好ましい態様において、モダフィニル化合物はモダフィニルであり、シクロデキストリンはβ−シクロデキストリンであり、そして組成物は複合体、好ましくはモダフィニルおよびシクロデキストリンの包接複合体を含んで成る。別の好ましい態様において、組成物は水性でありかつ経口消費に適する。
【００１５】
本発明の別の目的は、シクロデキストリンとモダフィニル化合物を接触させることによるモダフィニル化合物およびシクロデキストリンの複合体の製造方法を提供することである。ある態様において、複合体は水性媒体中で製造する。ある好ましい態様において、複合体はモダフィニルおよびβ−シクロデキストリンの包接複合体を含んで成る。他の態様において、複合体は乾燥されかつ固体として単離される。
【００１６】
本発明のさらなる一目的は、治療上有効な量のモダフィニル化合物およびシクロデキストリンの組成物をそれの必要な被験体に投与することによる、疾患もしくは障害の治療方法を提供することである。好ましくは、該組成物はモダフィニルおよびシクロデキストリンの包接複合体を含んで成り、かつ、経口投与に適する。
【００１７】
本発明の付加的な一目的は、シクロデキストリンを伴わないモダフィニル化合物の固体用量に関して哺乳動物における血液血清レベルの最低１０％の増大を提供する、モダフィニル化合物およびシクロデキストリンの組成物を提供することである。ある好ましい態様において、該組成物は溶液であり、そしてより好ましくは水性溶液である。他の好ましい態様において、モダフィニル化合物はモダフィニルであり、かつ、被験体は哺乳動物、好ましくはラットもしくはヒトである。
【００１８】
本発明の別の目的は、シクロデキストリンを伴わないモダニフィル化合物の固体用量に関して投与の最初の１時間に哺乳動物における血液血清レベルの最低２５％の増大を提供する、モダフィニル化合物およびシクロデキストリンの組成物を提供することである。ある好ましい態様において、組成物は溶液であり、そしてより好ましくは水性溶液である。他の好ましい態様において、モダフィニル化合物はモダフィニルであり、かつ、哺乳動物はラットもしくはヒトである。
【００１９】
本発明のなお別の目的は、モダフィニル化合物が味遮蔽される、モダフィニル化合物およびシクロデキストリンの組成物を提供することである。ある好ましい態様において、該組成物は味がよくかつ哺乳動物、好ましくはヒトでの経口投与に適する。
【００２０】
なお別の目的は、哺乳動物、好ましくはラットもしくはヒトにおいて、経口投与に際して実質的に図１の血液血清プロフィルを提供する、モダフィニル化合物およびシクロデキストリンの組成物を提供することである。
【００２１】
（発明の詳細な記述）
本発明はシクロデキストリンとのモダフィニル化合物の混合物を提供し、そして、好ましくは、シクロデキストリンの存在下でのモダフィニル化合物は最低１０ｍｇ／ｍｌの水溶解性を有する。本発明の一局面はモダフィニル化合物：シクロデキストリン複合体を必要とし、また、別の局面はモダフィニル化合物：シクロデキストリン複合体の製薬学的組成物を必要とする。好ましくは、該複合体は包接複合体である。
【００２２】
本明細書で使用されるところの「複合体」は、分子間の非共有相互作用により形成される分子の会合を指す。これは、典型的には溶液中の平衡過程であり、そして固体状態でもまた存在する可能性がある。好ましい一態様において、複合体は包接複合体である。
【００２３】
本明細書で使用されるところの「包接複合体」は、ゲスト分子がホスト大環状分子の空洞内に部分的にもしくは完全にのいずれかで含有されるいかなる構造も指す。本発明において、ゲスト分子はモダフィニル化合物、好ましくはモダフィニルであり、そしてホスト大環状分子はシクロデキストリンである。
【００２４】
本明細書で使用されるところの「モダフィニル化合物（ａ  ｍｏｄａｆｉｎｉｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」もしくは「モダフィニル化合物（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」などは、モダフィニル、そのラセミ混合物、個々の異性体、モダフィニルの代謝性酸（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ベンズヒドリルスルフィニル酢酸のような酸付加塩、およびそのスルホンの形態、ヒドロキシル化された形態、多形の形態、類似物、誘導体、ｃｏｇｅｎｅｒおよびそれらのプロドラッグを指す。プロドラッグは、被験体の身体中で有効成分（モダフィニル化合物）に転化される化合物として当該技術分野で既知である。好ましい態様において、モダフィニル化合物はモダフィニルである。
【００２５】
本明細書で使用されるところの「シクロデキストリン」は、天然のシクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリン、ならびにそれらのそれぞれの誘導体を指す。好ましくは、シクロデキストリンはβ−シクロデキストリンであり、それはβ−シクロデキストリンおよびその誘導体を包含する。より好ましくは、シクロデキストリンはβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルである。
【００２６】
本明細書で使用されるところの「モダフィニル化合物：シクロデキストリン混合物」は、モダフィニル化合物およびシクロデキストリンの組合せ剤を指す。とりわけ、該混合物は、モダフィニル化合物およびシクロデキストリンの複合体、もしくはモダフィニル化合物およびシクロデキストリンを含んで成る組成物のいずれかを指す。ある態様において、該混合物は固体としてもしくは液体中のいずれかのモダフィニル化合物：シクロデキストリン複合体を含んで成る。
【００２７】
本明細書で使用されるところの「製薬学的に許容できる」という用語は、正常な医学的判断の範囲内で、理にかなった利益／危険の比と釣り合った過度の毒性、刺激、アレルギー応答もしくは他の問題の合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織との接触に適する、化合物、物質、組成物および／もしくは投薬形態を指す。
【００２８】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」は、本明細書に記述される疾患および病状の症状を低下、排除、治療、予防もしくは制御することにおいて有効である量を指す。「制御すること」という用語は、本明細書に記述される疾患および病状の進行の減速、中断、停止（ａｒｒｅｓｔｉｎｇ）もしくは停止（ｓｔｏｐｐｉｎｇ）が存在してよい全部の過程を指すが、しかし、全部の疾患および病状の症状の完全な除外を必ずしも示さず、そして予防的治療を包含することを意図している。
【００２９】
本明細書で使用されるところの「生物学的に利用可能な」は、血流中に吸収されかつ例えば化合物の血液血清レベルを測定することによる、およびとりわけ血液血清プロフィルにおける曲線下面積を計算することによるような当該技術分野で既知の技術により容易に決定することができる、投与された用量の一部分を指す。
【００３０】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、本明細書に記述される１種もしくはそれ以上の疾患および病状に苦しめられるもしくは苦しめられる潜在性を有する哺乳動物のような温血動物、好ましくはヒトもしくはヒトの子を指す。
【００３１】
本明細書で使用されるところの「単位用量」は、患者に投与されることが可能であり、かつ、容易に取扱いかつ包装することができ、モダフィニル化合物もしくはモダフィニル化合物を含んで成る製薬学的に許容できる組成物のいずれかを含んで成る物理的および化学的に安定な単位用量のままである、単一用量を意味する。
【００３２】
本明細書で使用されるところの「賦形剤」は、製薬学的組成物の処方において使用され、かつ、独力で一般にほとんどもしくは全く治療的価値を有しない物質を指す。典型的な賦形剤は、抗酸化剤、抗菌剤および他の保存剤；キレート剤；緩衝剤；毒性を調節する作用物質；着色剤、着香料および希釈剤；乳化剤および懸濁化剤；ならびに製薬学的応用において普遍的に使用される他の物質を包含する。
【００３３】
本明細書で使用されるところの「約」という用語は、明記された値の±１０％の値の範囲を指す。例えば、「約２０」という句は２０の±１０％、もしくは１８から２２までを包含する。
【００３４】
第一の態様において、本発明はモダフィニル化合物およびシクロデキストリンの複合体、および好ましくはモダフィニルおよびβ−シクロデキストリンの複合体を提供する。より好ましい一態様において、該複合体は包接複合体である。複合体もしくは包接複合体は固体もしくは溶液中であってよい。固体の複合体は被験体に直接投与してよいか、もしくは水性環境中で再構成してよい。固体の複合体はインビトロで水性媒体と接触させることができ、それは被験体への投与前に前希釈にかけられるか、もしくは、インビボでそれは消化管中のような被験体の水性環境と接触される。該複合体はまた、液体の溶液、好ましくは水性溶液中でも存在することができ、そして被験体に直接投与してよい。
【００３５】
別の態様において、本発明はモダフィニル化合物およびシクロデキストリンを含んで成る組成物を提供する。好ましくは、該組成物は製薬学的に許容でき、そして１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容できる賦形剤を場合によってはさらに含んで成る。別の態様において、該組成物はモダフィニル化合物およびシクロデキストリンの複合体を含んで成る。好ましくは、該複合体は包接複合体である。さらに、該組成物は固体もしくは溶液、好ましくは水性溶液であってよい。
【００３６】
モダフィニル化合物の水溶解性を高めかつ／もしくは生物学的に利用可能な送達を提供するいかなるシクロデキストリンも、本発明で使用してよい。好ましいシクロデキストリンは、モダフィニル化合物と複合体を生じる、そしてより好ましくは包接複合体を生じるものである。好ましくは、シクロデキストリンはモダフィニル化合物の生物学的利用性を見込み、そしてより好ましくは、固体の錠剤の形態のものに等しいかもしくはより大きな生物学的利用性を見込む。別の局面において、適切なシクロデキストリンはモダフィニル化合物を味遮蔽する。
【００３７】
本発明のシクロデキストリンは、天然に存在するシクロデキストリンおよびそれらの誘導体を包含することができる。天然のシクロデキストリンはα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンを包含し、好ましいものはβ−シクロデキストリンである。誘導体は、典型的には、シクロデキストリンの外部もしくは親水性側に配置されるヒドロキシル基を修飾することにより調製する。該修飾は、複合体の水溶解性および安定性を増大させるように行うことができ、そして複合体の形成および解離を包含する複合体の物理的特徴を改変することができる。修飾の型および程度、ならびにそれらの製造法は当該技術分野で公知である。例えば、Ｓｚｅｊｔｌｉ，Ｊ．，Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ，Ａｋａｄｅｍｉａｉ  Ｋｉａｄｏ：ブダペスト，１９８２；米国特許第５，０２４，９９８号；米国特許第５，８７４，４１８号および米国特許第５，６６０，８４５号明細書、ならびにその中に含有される参考文献（その全部はそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００３８】
天然のシクロデキストリンのいずれも誘導体化することができ、β−シクロデキストリンの誘導体が好ましい。シクロデキストリン誘導体は、アルキル化シクロデキストリン、好ましくはメチル、ジメチル、トリメチルおよびエチル−β−シクロデキストリン；ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを包含するヒドロキシアルキル化シクロデキストリン；エチルカルボキシメチルシクロデキストリン；シクロデキストリン硫酸、スルホン酸およびスルホアルキル、好ましくはβ−シクロデキストリン硫酸、β−シクロデキストリンスルホン酸およびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテル；ならびにポリマー性シクロデキストリンを包含する。グルコシルおよびマルトシル−β−シクロデキストリンのような他のシクロデキストリン誘導体は、糖でのヒドロキシ基の置換により作成することができる。
【００３９】
好ましいシクロデキストリンは、天然に存在するシクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、トリメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン硫酸、β−シクロデキストリンスルホン酸もしくはβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルを包含する。これらの大部分は、アルドリッチ  ケミカル  カンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ウィスコンシン州ミルウォーキーおよびワッカー  ケミカルズ（Ｗａｃｋｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、コネチカット州ニューケーナンのような供給元から商業的に入手可能である。より好ましいシクロデキストリンは、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルを包含する。
【００４０】
好ましいシクロデキストリンは、０．４４ｍｇ／ｍｌのモダフィニル化合物の水溶解性を改善する、およびより好ましくはモダフィニル化合物の製薬学的に有用な濃度を見込むものである。好ましくは、モダフィニル化合物の水溶解性は最低約１０ｍｇ／ｍｌであり、そしてより好ましくは最低２０ｍｇ／ｍｌである。ある態様において、モダフィニル化合物の溶解性は約１０もしくは２０から約１０ｍｇ／ｍｌまで、より好ましくは約１０から約５０ｍｇ／ｍｌまでである。他の態様において、モダフィニル化合物の溶解性は約２０から約５０ｍｇ／ｍｌまでである。
【００４１】
モダフィニル化合物の水溶解性は、シクロデキストリンとの複合体、好ましくは包接複合体の形成により高めることができる。複合体形成の程度は変動する可能性があり、そして薬物の大きさ、包接の程度、シクロデキストリンの型およびシクロデキストリンの濃度に依存する。薬物：シクロデキストリン包接複合体のモル比は変動することができる。発明者らは、モダフィニル：シクロデキストリンが１：１のモル比を有する、すなわち１分子の薬物が１個のシクロデキストリン分子の空洞内にはまることを見出した。本発明は、約０．８：１から１０：１まで、好ましくは約１：１から約３：１までの範囲にある、および最も好ましくは約１：１のモダフィニル化合物に対するシクロデキストリンのモル比を企図する。該モル比は、飽和シクロデキストリン溶液を調製すること、および薬物を混合して複合体を形成させることにより容易に決定することができる。その後、複合体を、本明細書に記述される多様な手段により単離することができ、そして複合体を分析して適正な比を決定することができる。
【００４２】
薬物：シクロデキストリン複合体を製造するための、溶液法、共沈殿法、スラリー法、混練法および練磨法を包含する多様な方法が当該技術分野で既知である。Ｔ．Ｌｏｆｔｓｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９９，１２，４１−５０を参照されたい。溶液法においては、固体としてもしくは溶液中の薬物を、過剰量のシクロデキストリンを含有する溶液に添加する。過剰の薬物を水性シクロデキストリン溶液に添加することもまた可能である。混合物を攪拌し、そして平衡に達するまで場合によっては加熱してよく、それには数時間もしくは数日かかるかもしれない。その後、平衡に達せられた溶液を濾過もしくは遠心分離して、薬物−シクロデキストリン複合体の澄明な溶液を生じる。該澄明な溶液を被験体に直接投与することができるか、または、蒸発（噴霧乾燥のような）、昇華（凍結乾燥のような）もしくは当該技術分野で公知の他の乾燥手段による水の除去により固体の複合体を得ることができる。
【００４３】
固体の複合体はまた沈殿法により得てもよい。しばしば、シクロデキストリン複合体は溶液の冷却に際して沈殿する。さもなければ、複合体が最大の溶解性を有する溶媒（典型的には有機溶媒）を使用して固体の複合体を沈殿させる。その後、複合体を含有する沈殿物を濾過もしくは遠心分離して、固体の薬物−シクロデキストリン複合体を得ることができる。固体の複合体混合物の一般により少なく有効な製造方法は、封止された容器中で薬物およびシクロデキストリンの乾燥混合物を錬磨し、それをその後６０〜１４０℃の間の温度に穏やかに加熱することである。
【００４４】
薬物が乏しく水溶性である場合、スラリーもしくは混練法を使用することができる。薬物およびシクロデキストリンを水に懸濁してスラリーを形成させることができ、それを同様に平衡まで攪拌かつ／もしくは加熱する。複合体は濾過もしくは水の蒸発により収集することができる。混練法はスラリー法に類似であり、それにより薬物およびシクロデキストリンが最小量の水と混合されてペーストを形成する。複合体は上で論考されたものに類似の方法により単離することができる。
【００４５】
溶液中の包接複合体の形成を測定するための、ＵＶ、円二色性および蛍光分光法を包含する多様な物理化学的方法が存在する。核磁気共鳴および電位差測定法もまた複合体形成を示すことができる。固体のシクロデキストリン複合体は粉末Ｘ線回折法、示差走査熱量測定もしくは熱重量分析により研究することができる。
【００４６】
上の方法は、一般に、シクロデキストリン：薬物複合体の平衡を最大化するために過剰量のシクロデキストリンを利用する。所望の処方中のシクロデキストリンの量は、所望の薬物濃度の量および複合体中のシクロデキストリン：薬物のモル比に直接関係する。発明者らは、モダフィニルが典型的にはβ−シクロデキストリンと１：１の複合体を形成することを見出した。であるから、２％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（「ＨＰβＣＤ」）溶液はその場合、約４．４ｍｇ／ｍｌのモダフィニル化合物を可溶化することができる。２０％ＨＰβＣＤ溶液は約３９．５ｍｇ／ｍｌのモダフィニルを可溶化することができる。４０％ＨＰβＣＤ溶液は約７８．４ｍｇ／ｍｌのモダフィニルを可溶化する。水中のＨＰβＣＤの典型的な飽和点は約５０％である。約３０％以上のＨＰβＣＤを含む溶液は同等量のモダフィニルと１：１の包接複合体を形成することができるが、しかし、一般に室温への冷却に際して濁る。これゆえに、１モル等量未満のモダフィニルを、これらのより高濃度のシクロデキストリンで典型的に使用する。
【００４７】
本発明のモダフィニル化合物：シクロデキストリン混合物は、慣習的方法を使用して当業者により容易に製造してよいモダフィニル化合物を含んで成る。モダフィニルおよび多様な誘導体の製造方法は、米国特許第４，１７７，２９０号明細書に出ており、また、他のモダフィニル化合物の製造方法は米国特許第４，９２７，８５５号、同第５，７１９，１６８号明細書および米国特許出願第６０／２０４，７８９号明細書に出ている。
【００４８】
治療上有効な量のモダフィニル化合物：シクロデキストリン混合物を、疾患もしくは障害の治療のため投与することができる。とりわけ、該混合物は、ナルコレプシーに関連する過度の昼間の眠気、もしくは睡眠時無呼吸に関連する眠気、疲労、パーキンソン病、脳虚血、卒中、睡眠時無呼吸、摂食障害、注意欠陥多動障害、認識機能不全、または多発性硬化症由来の疲労感（「ＭＳ疲労感」）のような疲労感の治療において；および覚醒状態の促進、食欲の刺激もしくは体重増加の刺激のために使用することができる。
【００４９】
ある態様において、モダフィニル化合物：シクロデキストリン混合物は最低１単位用量のモダフィニル化合物を含んで成る。あるより好ましい態様において、該混合物は１単位用量のモダフィニルを含んで成る。モダフィニルの好ましい１日用量は約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲にわたる。一般的手引きとして、ヒトの１日用量は約０．１ｍｇから約２０００ｍｇまでの範囲にわたる。好ましくは、単位用量範囲は、１日１ないし４回投与される約１から約５００ｍｇまで、およびなおより好ましくは約１０ｍｇから約４００ｍｇまで１日１ないし２回である。ある好ましい態様において、単位用量は１００もしくは２００ｍｇである。他の好ましい態様において、単位用量は、被験体において約０．０５ないし３０μｇ／ｍｌ、およびより好ましくは約１ないし約２０μｇ／ｍｌの血液血清レベルを達成するのに必要であるものである。
【００５０】
他の態様において、シクロデキストリンの添加がモダフィニル化合物の生物学的利用性を高める可能性がある。好ましくは、モダフィニル化合物は経口投与に際して生物学的に利用可能である。モダフィニル化合物の生物学的利用性は、時間にわたって被験体におけるモダフィニル化合物の血液血清レベルをたどることにより測定することができる。固体の錠剤の形態のモダフィニル化合物を比較の基礎として使用する。ある一態様において、モダフィニル化合物：シクロデキストリン混合物は、被験体に投与される場合に、実質的に図１に示される血液血清レベルのプロフィルを提供する。いかなる血液血清レベルのプロフィルも、該プロフィルが図１の５０％シクロデキストリン：モダフィニル曲線、もしくは表２に示されるところの０．２５、０．５、１、２、４および６時間のモダフィニルの血液血清濃度のいずれかの±１５％以内にある場合は、実質的に図１のものである。好ましくは、血液血清レベルのプロフィルは、ヒトもしくはラットへの投与に際して得られる。
【００５１】
他の態様において、モダフィニル化合物：シクロデキストリン混合物は、固体用量のモダフィニル化合物に関して血液血清レベルの最低２５％の増大を提供する。とりわけ、モダフィニル化合物：シクロデキストリン混合物は、長時間に血液血清レベルの約２５から５００％の増大、好ましくは約２５から２００％の増大、およびより好ましくは２５〜１００％の増大を提供する。ある態様において、血液血清レベルのプロフィルはヒトもしくはラットへの投与に際して得た。好ましくは、モダフィニル化合物：シクロデキストリン複合体は溶液中にある。
【００５２】
加えて、モダフィニル化合物：シクロデキストリン混合物は、投与の最初の１時間以内の血液血清中のモダフィニル化合物の急な増大を提供することができる。ある態様において、モダフィニル化合物：シクロデキストリン混合物は、固体用量のモダフィニルに関して投与の最初の１時間以内に血液血清レベルの最低約５０％の増大を提供する。とりわけ、該増大は、固体用量のモダフィニルに関して投与の最初の１時間以内に血液血清レベルの約５０から４００％、好ましくは約５０から２００％の増大、およびより好ましくは５０〜１００％の増大の範囲にわたる。ある態様においては、血液血清レベルのプロフィルはヒトもしくはラットへの投与に際して得る。好ましくは、モダフィニル化合物：シクロデキストリン複合体は溶液中にある。
【００５３】
さらなる一態様において、シクロデキストリンはモダフィニル化合物の苦味を遮蔽し、それによりモダフィニル化合物をより味よくする。顆粒の形態もしくは溶液中のモダフィニル化合物は苦い金属味を有し、それらを経口投与により少なく望ましくする。本発明の組成物はモダフィニル化合物およびシクロデキストリンを含んで成り、ここでモダフィニル化合物は効果的に味遮蔽される。好ましくは、モダフィニル化合物はシクロデキストリンと複合体形成される。ある態様において、味遮蔽される組成物は溶液、好ましくは水性溶液である。他の態様において、味遮蔽される組成物は固体である。ある好ましい態様において、シクロデキストリンの存在下でのモダフィニル化合物は最低１０ｍｇ／ｍｌの濃度を有し、そしてより好ましくは最低２０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する。
【００５４】
なお別の態様において、本発明は、被験体への経口もしくは非経口投与に適するモダフィニル化合物：シクロデキストリン混合物を提供する。好ましい一投与様式は経口であり、そして、溶液、シロップ剤もしくはエリキシル剤のような液体組成物の形態で；あるいは、錠剤、カプセル剤、または直接投与もしくは水性溶液中での再構成のための散剤もしくは顆粒剤の形態のような固体としての摂取を包含する。
【００５５】
ある態様において、該混合物はカプセル中に含有される。とりわけ、水性混合物は一般に、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「セルロース」）もしくはデンプンを含んで成る硬カプセル中に含有される一方、一般に、固体もしくは主に非水性の混合物は一般に軟ゼラチンカプセル中に含有される。他の態様において、混合物はシロップ剤もしくはエリキシル剤中にある。シロップ剤は、典型的には水中に８５％ショ糖を含んで成り、また、エリキシル剤は、典型的には約２５％のアルコールを含んで成る。シロップ剤およびエリキシル剤は、場合によっては、甘味料および着香料、ならびに当該技術分野で既知の他の賦形剤をさらに含んで成る。
【００５６】
該組成物はまた、有効な治療的使用をさらに促進するために付加的な製薬学的に許容できる賦形剤と混合状態でも製造してよい。賦形剤は、脂質、例えば粒子径を変えるのに有用であるもの；ベンジルアルコールもしくはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、およびアスコルビルパルミテートのようなアスコルビン酸の脂肪酸エステルのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩もしくはリン酸塩のような緩衝剤、ならびに塩化ナトリウムもしくはＤ−ブドウ糖のような張性の調節のための作用物質；多様なデンプンおよびセルロース、アガー、アラビアゴムならびにトラガカントガムのような結合剤；タルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、またはケイ酸アルミニウムのような滑沢剤；あるいは着香料、甘味料および着色剤のような他の賦形剤を包含してよい。それらの形態に適切な他の適切な賦形剤は、当業者により容易に決定することができ、そして、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版；ザ  ファーマシューティカル  プレス（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）：ロンドン、１９９４に見出されるものをさらに包含してよい。
【００５７】
本明細書に提示される材料、方法および実施例は具体的に説明することを意図しており、そして本発明の範囲もしくは内容を制限するとして解釈されるべきでない。別の方法で定義されない限り、全部の技術的および科学的用語はそれらの技術認識された意味を有することを意図している。
【００５８】
実施例
Ａ．材料：
以下の実施例における全部の材料は商業的に入手可能であるか、または既知のもしくは容易に入手可能な文献の方法により当業者により容易に製造することができる。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、セレスター  ＵＳＡ  インク（Ｃｅｒｅｓｔａｒ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．）、インディアナ州ハモンドからＣ＊  カビトロン（Ｃａｖｉｔｒｏｎ）８２００５として購入した。味遮蔽剤、ベル  ビター  ブロッカー（Ｂｅｌｌ  Ｂｉｔｔｅｒ  Ｂｌｏｃｋｅｒ）はベル  フレイバーズ  アンド  フレグランシーズ（Ｂｅｌｌ  Ｆｌａｖｏｒｓ  ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ）、イリノイ州ノースブルックから購入した。甘味料ファルマスイート（Ｐｈａｒｍａｓｗｅｅｔ）粉末は、クロンプトン  アンド  ノールズ（Ｃｒｏｍｐｔｏｎ  ａｎｄ  Ｋｎｏｗｌｅｓ）、ニュージャージー州マーワーから購入した。溶媒はＵＳＰ／ＮＦ等級もしくはより良好であった。
Ｂ．方法：
１．モダフィニル濃度のＨＰＬＣ測定
以下のＨＰＬＣ法を使用して、組成物中のモダフィニル化合物の含量を測定してよい。モダフィニル化合物で飽和された溶液を１．２μｍシリンジフィルターを通して濾過する。１０μＬの澄明な溶液を９９０μＬのジメチルスルホキシド（フィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）保証されたＡＣＳ等級）で１ｍＬに希釈する。１０μＬの希釈された溶液を、以下の代表的カラム条件を用いるＨＰＬＣ分析のため採取する：
流速：１．２ｍＬ／分。
カラム：ＯＤＳ、４．６×２０ｍｍ、カラム温度：３０℃
移動相：８０％（６５％アセトニトリル／３５％  １Ｍリン酸緩衝液）２０％水
分析時間：５分
波長：２２２ｎｍ
濃度は、適切な希釈を伴い、０．４ｍｇ／ｍＬで使用されるモダフィニル化合物標準品からの面積との比較により計算することができる。
２．モダフィニル溶液を投与されたラットにおける血液レベルの測定方法
成体雄性シュプラグ−ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを投与前に一夜絶食させた。各製剤は経口強制栄養を介してラットに投与し、モダフィニル化合物の用量は３．３ｍｌ／ｋｇの投与容量中で１００ｍｇ／ｋｇであった。投与後０．２５、０．５、１、２、４および６時間に血液を側方尾静脈から収集した。血液を氷上に置き、そして１３，０００ＲＰＭで１０分間遠心分離した。上清（血漿）を収集しかつドライアイス上で凍結させ、そして分析まで−７０℃で保存した。これらの実験におけるモダフィニル化合物の血液血清レベルをＬＣ／ＭＳにより測定した。
【００５９】
実施例１：水性５０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液中のモダフィニルの調製
３．５４グラムの水中のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（３．５３グラム）の溶液を６０〜７０℃で加温しつつ攪拌して、澄明なわずかに粘性の溶液を生じた。この溶液に、モダニフィル（微粉にされた）（０．１８１５グラム）を一部分で添加し、そして微粒子物質が残存しなくなるまで攪拌した。室温への冷却は、沈殿物形成を伴わずかつおよそ３０ｍｇ／ｍＬのモダフィニル濃度を伴う６ｍＬ近くの容量を生じた。
【００６０】
実施例２：モダフィニル：ＨＰβＣＤ混合物のシロップ製剤
以下の製剤を、下に列挙された成分を組み合わせること、および該溶液を６５〜７０℃に加温することにより製造した。該製剤は室温への冷却に際して澄明である。
【００６１】
【表１】
2004525104.tif 000003
【００６２】
実施例３：ラットにおけるモダフィニルの血液血清レベル
実施例１の組成物の投与に際してのラットにおけるモダフィニル血液血清レベルを下に表２に示す。オラプラス［Ｏｒａｐｌｕｓ］（商標）組成物は、錠剤のような経口の様式で投与される固体のモダフィニルの生物学的利用性を、しかしラットに錠剤を投与することの困難を伴わずに模倣することを意図している。オラプラス［Ｏｒａｐｌｕｓ］（商標）は、商業的に入手可能である（パドック  ラボラトリーズ（Ｐａｄｄｏｃｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ミネソタ州ミネアポリス）経口懸濁ベヒクルであり、かつ、主として精製水、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン、クエン酸およびリン酸ナトリウム（緩衝剤として）、シメチコン（消泡剤）、ならびにソルビン酸カリウムおよびメチルパラベン（保存剤）より構成される。
【００６３】
【表２】
2004525104.tif 000004
【００６４】
このデータは図１にグラフで表す。
【００６５】
当業者が認識するであろうとおり、本発明の多数の改変および変形物が、上の教示に照らして可能である。付属として付けられる請求の範囲の範囲内で、本発明は本明細書にとりわけ記述されるとおりと別の方法で実施してよく、また、本発明の範囲は全部のこうした変形物を包含することを意図していることが、従って、理解される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
発明にかかる、実施例３に示されるところのラットにおける経口投与に際しての、５０％シクロデキストリン：モダニフィル溶液およびモダフィニルのオラプラス［Ｏｒａｐｌｕｓ］（商標）懸濁液の血液血清プロフィルを示す。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004525104.tif 000034
2004525104.tif 000035