(57)【要約】ジメチコン及び医薬として許容される担体を含む組成物を、皮膚又は粘膜に投与することによりヒトを含む哺乳動物の皮膚又は粘膜の炎症を治療する、取り除く、及び予防する方法。前記ジメチコン組成物を、炎症を治療するか、取り除くか又は予防するための有効量で前記皮膚又は粘膜に適用する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬として許容される担体中にジメチコンを含む組成物を、炎症を軽減するための有効量で哺乳動物の皮膚又は粘膜に投与することを含む、皮膚又は粘膜の炎症の治療方法。
【請求項２】
前記炎症を取り除く、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物を局所的に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
抗炎症剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が抗炎症剤をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物中の抗炎症剤の濃度が、単独で投与される場合に炎症を治療するには不十分である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記抗炎症剤が非ステロイド系抗炎症剤である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記抗炎症剤がアルファ−１−アンチトリプシンである、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記抗炎症剤がヒアルロン酸又はそのアナログである、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物を膀胱内に投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
抗感染症剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が抗感染症剤をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
抗ヒスタミン剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物が抗ヒスタミン剤をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の分野
本発明は免疫学及び薬理学の分野に関し、より特に炎症の治療方法に関する。
本発明の背景
炎症は、有害な因子及び傷ついた組織の除去に着手する、細胞損傷に対する局所的な応答である。炎症は、毛細管の拡張、白血球浸潤、発赤、発熱、疼痛、及び腫脹により特徴づけられる、複雑な過程から成る生理学的、及び免疫学的事件である。多形核好中球（以下、「ＰＭＮｓ」）、及び好酸球は、炎症の重要なメディエーターの一覧の中に存在し、そして増殖因子、サイトカイン、プロスタグランジン、ロイコトリエン、及び組織被害を悪化させるプロテアーゼを放出する。ＰＭＮ誘導セリンプロテアーゼ、例えばエラスターゼ及びカテプシンＧは、異常な組織異化作用を含んでいる炎症性及び変性疾患における病原性因子で知られる。
【０００２】
炎症性応答は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、抗ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２阻害薬、及びプロテアーゼ阻害薬のような抗炎症薬により調節されることができるが、これらの薬剤の多くが重大な副作用をもっている。コルチコステロイドは、クッシング様特性、皮膚の脆弱化、感染に対する感受性の増加、及び視床下部−脳下垂体−副腎軸椎の抑制を誘発するかもしれない。免疫抑制剤は、高血圧症と腎毒性を誘発するかもしれない。
【０００３】
従って、ヒトを含む哺乳動物において、不都合な副作用を誘発せずに、炎症を治療する、及び取り除く新しい方法の継続的な必要性がある。
【０００４】
本発明の概要
ヒトを含む哺乳動物の皮膚及び粘膜の炎症を治療する方法をここに提供する。前記方法による、医薬として許容される担体中にジメチコンを含んでいる組成物が、それを適用する皮膚又は粘膜の炎症を治療ための有効量で、ヒトを含めた哺乳動物の皮膚又は粘膜に適用される。前記方法は、炎症を減少させるか、取り除くか、又は予防するかのいずれかに有用である。
【０００５】
本明細書中に記載の方法を使って治療すべき好適な部位は、これだけに制限されることなく、表皮、真皮、目、鼻咽頭、胃腸管、及び泌尿生殖器管を含む。
【０００６】
ジメチコン組成物は、これだけに制限されることなく、局所、鼻腔内、膣内、直腸内、又は眼内投与を含めた投与方法を使って皮膚又は粘膜の炎症部位に直接的に適用される。従って、前記方法は、全身的であるよりも限定的及び局所的な治療を提供する。
【０００７】
それ故に、受領者の治療において不都合な副作用を最小限しか引き起こさないか、又はそれを全く引き起こすことなしに皮膚又は粘膜の炎症を治療するための方法を提供することが本発明の目的である。
【０００８】
本発明の他の目的は、受領者に、無毒の組成物を投与することにより皮膚又は粘膜の炎症を治療するための方法を提供するである。
【０００９】
本発明の他の目的、特徴、及び利点は、以下の、開示される態様及び添付の請求項の詳細な説明の検討の後に明らかになる。
【００１０】
本発明の詳細な説明
ヒトを含む哺乳動物の皮膚又は粘膜の炎症の治療方法を提供する。前記方法に従い、ジメチコン及び医薬として許容される担体を含んでいる組成物が、皮膚又は粘膜の炎症の治療に有効な量で、皮膚又は粘膜に適用される。治療は、炎症の減少、除去又は予防に役立つ。
【００１１】
本明細書中に使用されるとき、「ジメチコン」という語は、トリメチルシリルオキシ単位により末端が塞がれた、完全にメチル化された線状のシロキサン重合体の混合物を有するシリコン油、そのアナログ、塩、複合体及び誘導体、並びにシメチコン（ジメチコンと二酸化シリコンの混合物）を参照する。
【００１２】
本明細書中に使用されるとき、用語「ジメチコン組成物」は、ジメチコンと１以上の医薬として許容される担体を含む組成物を参照する。
本明細書中に使用されるとき、用語「医薬として許容されること」は、ジメチコンの生理学的な効果を妨げず、ヒトを含む哺乳動物に無毒である物質を参照する。
【００１３】
本明細書中に使用されるとき、用語「炎症」は、皮膚又は粘膜の炎症症状を参照する。
本明細書中に使用されるとき、「有効量」及び「治療に有効」という語は、受領者により決定される炎症の徴候の主観的な軽減、又は当業者により決定される炎症の徴候の客観的な改善のいずれかを提供するジメチコン組成物の量を参照する。
【００１４】
ジメチコンは、抗鼓腸薬として（米国特許第５，２４８，５０５号、同第５，９０８，６３６号、及びＰＣＴ出願番号第９７０３６５０Ａ１号）；滑剤として（米国特許番号第５，９２２，３５１号、同第５，９８０，９４４号、同第５，２２９，１３７号；欧州特許出願番号第５７１２１７Ｂ１号、同第１４２５３Ｂ１号；日本国特許出願番号第３２０３０４８Ａ号、同第４５２３０３２９Ａ号；及びＰＣＴ出願番号第９６１０４０９Ａ３号）；頭髪用製品に（米国特許番号第５，６５８，５５８号、同第５，４３７，８０９号、同第５，９８９，５３２号、同第５，６５８，５５８号；及び日本国特許出願番号第１３０５０１９Ａ号）；並びに化粧用製品に（米国特許番号第６，００７，７９９号、同第５，８８２，６６６号、同第５，２０８，０１３号；及び日本国特許出願番号第１２８７００８Ａ号；Ｄｉｓａｐｒｉｏ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃｏｓｅｍｔ． Ｓｃｉ． １０：７５， １９８９年）使用されている。しかし、思いがけない発見が本明細書中に記載されるまで、皮膚又は粘膜の炎症の治療におけるジメチコンの有効性は知られていなかった。
【００１５】
本明細書中に記載の方法を使った治療に好適である炎症は、これだけに制限されることなく、表皮、真皮、目、鼻咽頭、胃腸管、及び泌尿生殖器管の炎症を含む。そのような炎症は、これだけに制限されることなく、にきび；湿疹；歯肉炎；乾癬；そう痒症；褥瘡性潰瘍；アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏症皮膚炎、及び貨幣状皮膚炎のような皮膚炎；光線性角化症；光線性ほくろ；魚鱗癬；イクチポシホルミス（ｉｃｈｔｙｐｏｓｉｆｏｒｍｉｓ）；ダリエー病；パルモプランタリー皮膚角質層炎（ｐａｌｍｏｐｌａｎｔａｒｙ ｋｅｒａｔｏｄｅｒｍｉｅｓ）；ロイコプラシエス（ｌｅｕｃｏｐｌａｓｉｅｓ）；ロイコプラシホルム（ｌｅｕｃｏｐｌａｓｉｆｏｒｍｉｓ）；苔癬；疱疹；コラーゲン病；紫外線傷害；酒さ；肝斑；面ぽう；多形体；コングロバータ（ｃｏｎｇｌｏｂａｔｅ）；感染症；副鼻腔炎；発汗異常症扁桃炎；頬の潰瘍化；胃潰瘍のような胃腸疾患、及び大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸炎、及びハエモロイド（ｈａｅｍｏｒｒｈｏｉｄｓ）のような炎症性腸感染症；泌尿生殖器の病気；並びに、真菌、酵母、細菌、及びウイルス性の皮膚炎を含んでいる。ジメチコン組成物の投与は、傷、特に皮膚への傷の治療にも有効である。本明細書中に記載の方法で治療される好適な傷は、これだけに制限されることなく、火傷、打撲傷、すり傷、切り傷、及び裂傷を含む。
【００１６】
皮膚の治療のために最も好ましくは、ジメチコン組成物は、局所的に投与される。あるいは、当然、治療される粘膜に依存して、ジメチコン組成物は、鼻腔内に、膣内に、直腸内に、又は眼内に投与される。局所適用は、例えば経皮的な閉鎖パッチの塗布により、経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｏｒ ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）なデリバリーを含んでいる。
【００１７】
前記方法に従って投与されるジメチコン組成物は、当業者に知られる方法、例えば、ＤＥＲＭＡＴＯＬＯＧＩＣＡＬ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ： ＰＥＲＣＵＴＡＮＥＯＵＳ ＡＢＳＯＲＰＴＩＯＮ， Ｂａｒｒｙ （ｅｄ．）， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．， １９８３、及びＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳによるジメチコンと医薬として許容される担体を使って処方される。前記組成物は、これだけに制限されることなく、液体、油、乳液、ローション、ゲル、クリーム、ペースト、軟膏、フォーム、粉末、エアゾール、吸入剤、パッチ、又は坐剤の形態であるかもしれない。前記担体は、希釈液でもある。
【００１８】
本発明で使用するための医薬として許容される担体は、当業者に知られる。典型的な担体は、科学的なテキスト、例えばＭＥＲＣＫ ＩＮＤＥＸ， Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｒａｈｗａｙ， ＮＪ；及びＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳの中に見ることができる。好適な担体は、これだけに制限されることなく、皮膚に親和性のある物質（ｄｅｒｍｏｐｈｉｌｉｃｓ）；皮膚軟化剤、殺菌剤、水；生理食塩液；及び緩衝物質を含んでいる。他の医薬として許容される担体は、これだけに制限されることなく、抗酸化剤；着色料；染料；香料；保存剤；等張剤；乳化剤、例えばケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリオキシエチレン・ラウリル・エーテル、ポリオキシエチレン・モノステアラート、ポリオキシエチレンソルビタン・モノラウラート、ソルビタン・モノパルミテート、プロピレングリコール・モノステアラート、脂肪酸を加えたホウ砂、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸を加えたトリエタノールアミン、イソプロピルミリステート、及びワックス；保存剤、例えばクレゾール、プロピルパラベン、メチルパラベン、又はソルビン酸；並びに安定化剤又は増粘剤、例えばカルボマー、セチル・アルコール、グリセリル・モノステアラート、メチルセルロース、鯨ろう、及びステアリル・アルコールを含む。
【００１９】
しかも、提案された使用に依存して、ジメチコン組成物は、これだけに制限されることなく、瘢痕形成薬、局所麻酔薬、角質溶解薬、抗生物質、抗炎症薬、カプリル酸トリグリセリド、プロテアーゼ阻害薬、抗真菌剤、防腐剤、化学療法剤、細胞毒素、ヌクレオシド、免疫抑制剤、制癌剤、抗感染症剤、及び抗ヒスタミン薬を含む他の活性物質と一緒に投与されうる。好ましい抗炎症剤は、非ステロイド系抗炎症薬、アルファ−１−アンチトリプシン・タンパク質、及びヒアルロン酸又はそのアナログを含む。活性物質は、別個の医薬製剤として、又はジメチコン組成物製剤と組み合わせて、ジメチコンの前、後、又は同時に投与されるかもしれず、ジメチコンに付加的であるか、又は相乗的であるかもしれない。
【００２０】
ジメチコン組成物は、炎症を起こした皮膚又は粘膜上に直接的にジメチコンをデリバリーするために処方される。使用されるジメチコンの投与量は、これだけに制限されることなく、治療される炎症、炎症の重さ；使用される組成物；受領者の年齢、重量、及び臨床状態；及びジメチコンを投与する個人の経験及び判断を含む当業者に知られた多くの因子に依存する。一般に、単回投与は、約０．００１〜４０％のジメチコン、より好ましくは約０．０１〜２５％のジメチコン、そして最も好ましくは約０．１〜１５％のジメチコンを含んでいる。投与されるジメチコン組成物の量は、好ましくは約０．０１〜１００ ｍｌ、より好ましくは約０．０５〜７．５ ｍｌ、そして最も好ましくは約０．１〜５．０ ｍｌである。
【００２１】
ジメチコン組成物は、慣習の医薬技術により製造される単位投与形態で都合よく提供されるかもしれない。ジメチコンの投与量は、同じ受領者に対し１回又は複数回で与えられることができる。投与量及び投与計画は、当業者により容易に決定されることができる。好ましい投与製剤は、これだけに制限されることなく、本明細書中に記載の製剤を含むものであり、服用量、服用量以下（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）、又はその一部を含んでいるものである。さらに、成分、特に本明細書中で言及された成分に加えて、当該方法は、使用される製剤の種類を考慮して本技術分野で慣習的な他の薬剤を含むことができることは知られるべきである。
【００２２】
前記担体は、例えばグリセリル・モノステアラートかグリセリル・ジステアラート単独で、又はワックスとの組み合わせで遅延放出性物質を含むかもしれない。さらに、前記組成物は、慣習的な薬剤、例えば（トコフェロールのような抗酸化剤を含む）保存剤、増粘剤、加湿剤、及び分散剤、緩衝物質、乳酸及びグリコール酸コポリマーのような湿潤剤、乳化剤、充填剤、皮膚軟化薬、並びに（ソルビタン脂肪酸エステルのような）界面活性剤を含むかもしれない。
【００２３】
好ましいジメチコン組成物は、１〜５０重量％のトリアシルグリセロール、ここで、このアシル部分は、同じか又は異なり、カプリリル・ラジカル又はカプリル・ラジカルを示す、０．８〜４０重量％の可溶化ラノリン・アルコール、１〜５０重量％のスクアレン、及び０．００１〜２５重量％のジメチコンを混ぜ合わせて処方される。
【００２４】
第２の好ましいジメチコン組成物は、１〜１６重量％のトリアシルグリセロール、ここで、このアシル部分は、同じか又は異なり、カプリリル・ラジカル又はカプリル・ラジカルを示す、０．８〜１２．８重量％の鉱油中に可溶化されたラノリン・アルコール（２０重量％の鉱油中、８０重量％のラノリン）、１．０〜１６重量％のスクアレン、０．０１〜２５重量％のジメチコン、及び緩衝物質を混ぜ合わせて処方される。
【００２５】
以下の実施例は、本発明のさらなる説明に役立つが、しかし、その際に、本発明のいかなる制限をも構成することはない。
【００２６】
実施例１
ジメチコン油の調製
ジメチコンを含む油組成物を、表１に示す配合表を使って以下の通り調製した。
【表１】
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【００２７】
イソプロピル・ミリステート（ＩＮＯＬＥＸ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯ）をステンレス容器内で５４〜６０℃に加熱した。ソルビン酸（ＰＥＮＴＡ ＭＡＮＵＦＡＣＴＵＲＩＮＧ ＣＯＭＰＡＮＹ）を添加し、完全に溶解するまで混合した。混合しながらＡＭＥＲＣＨＯＬ Ｌ−１０１（ＣＨＡＲＬＥＳ ＴＥＮＮＡＮＴ ＣＯＭＰＡＮＹ ＣＡＮＡＤＡ ＬＴＤ）を添加し、温度を５０〜５５℃に調整し、そして製剤が均一になるまで混合し続けた。混合しながらジメチコン（ＳＩＬＩＣＯＮＥ ＳＦ ９６−３５０， ＧＥＮＥＲＡＬ ＥＬＥＣＴＲＩＣ ＣＯＭＰＡＮＹ）及び重鉱物油（ＣＡＮＡＤＡ ＣＯＬＯＲＳ ＡＮＤ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ）を添加し、そして少なくとも１５分間、又は製剤が外観の上で均一になるまで混合した。ジメチコン組成物を、無菌のねじ口瓶に移し、そして使用するまで室温で保存した。
【００２８】
実施例２
ジメチコン・クリームの調製
ジメチコンを含むクリーム組成物を、表２に示す配合表を使って以下の通り調製した。
【表２】
2004513149.tif 000004
【００２９】
油相（相Ａ）：
Ａｔｍｕｌ ８４（ＶＡＮ ＷＡＴＥＲＳ　＆ ＲＯＧＥＲＳ）、Ａｍｅｒｃｈｏｌ Ｌ−１０１、コレステロール（ＣＲＯＤＡ ＣＡＮＡＤＡ ＬＴＤ， Ｃａｎａｄａ）、Ｅｍｕｌｇａｄｅ １０００（ＨＥＮＫＥＬ）、Ｅｕｍｕｌｇｉｎ Ｂ１（ＨＥＮＫＥＬ）、ジメチコン（Ｓｉｌｉｃｏｎｅ ＳＦ ９６−３５０， ＧＥＮＥＲＡＬ ＥＬＥＣＴＲＩＣ ＣＯＭＰＡＮＹ， Ｃａｎａｄａ）を、加熱した鍋内で７２〜７８℃で混合した。
【００３０】
水相（相Ｂ）：
精製水及びグリセリン（ＣＡＮＡＤＡ ＣＯＬＯＲＳ ＡＮＤ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ）を、反応器の中に添加し、２５ ＲＰＭで混合し、そして加熱した。クエン酸（ＤＥＢＲＯ， Ｃａｎａｄａ）及びエデト酸２ナトリウム（ＶＡＮ ＷＡＴＥＲ ＆ ＲＯＧＥＲＳ）を添加し、温度を７２〜７８℃に上げ、そして均一になるまで上記成分を混合した。２５ ＲＰＭで混合しながら、７２〜７８℃の相Ａを、７２〜７８℃の相Ｂに添加し、５〜１０分間、１０００ ＲＰＭで均質化した。均質化の後、２０〜３０分間２８ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を４８〜５２℃に冷却した。次に、２０〜３０分間２４ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を３９〜４１℃に冷却した。次に、２０〜３０分間２０ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を３３〜３５℃に冷却した。次に、２０〜３０分間２０ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を２４〜２８℃に冷却した。ジメチコン組成物を、無菌のねじ口瓶に移し、そして使用するまで室温で保存した。
【００３１】
実施例３
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含むジメチコン・クリームの調製
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含むジメチコン・クリーム組成物を、以下の表３に示す配合表を使って以下の通り調製した。
【表３】
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【００３２】
油相（相Ａ）：
Ａｔｍｕｌ ８４、Ａｍｅｒｃｈｏｌ Ｌ−１０１、コレステロール、Ｅｍｕｌｇａｄｅ １０００、Ｅｕｍｕｌｇｉｎ Ｂ１、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｃｒｏｄａ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ， Ｃａｎａｄａ）、及びジメチコンを、加熱した鍋内で７２〜７８℃で混合した。
【００３３】
水相（相Ｂ）：
精製水及びグリセリンを、反応器に添加し、２５ ＲＰＭで混合し、そして加熱した。クエン酸及びエデト酸２ナトリウムを添加し、温度を７２〜７８℃に上げ、そして均一になるまで上記成分を混合した。２５ ＲＰＭで混合しながら、７２〜７８℃の相Ａを、７２〜７８℃の相Ｂに添加し、５〜１０分間、１０００ ＲＰＭで均質化した。均質化の後、２０〜３０分間２８ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を４８〜５２℃に冷却した。次に、２０〜３０分間２４ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を３９〜４１℃に冷却した。次に、２０〜３０分間２０ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を３３〜３５℃に冷却した。次に、２０〜３０分間２０ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を２４〜２８℃に冷却した。ジメチコン組成物を、無菌のねじ口瓶に移し、そして使用するまで室温で保存した。
【００３４】
実施例４
プロテアーゼ阻害薬を含むジメチコン・クリームの調製
プロテアーゼ阻害薬を含むジメチコン・クリーム組成物を、以下の表４に示す配合表を使って以下の通り調製した。
【表４】
2004513149.tif 000006
【００３５】
油相（相Ａ）：
Ａｔｍｕｌ ８４、Ａｍｅｒｃｈｏｌ Ｌ−１０１、コレステロール、Ｅｍｕｌｇａｄｅ １０００、Ｅｕｍｕｌｇｉｎ Ｂ１、及びジメチコンを、加熱した鍋内で７２〜７８℃で混合した。
【００３６】
水相（相Ｂ）：
精製水及びグリセリンを、反応器に添加し、２５ ＲＰＭで混合し、そして加熱した。クエン酸及びエデト酸２ナトリウムを添加し、温度を７２〜７８℃に上げ、そして均一になるまで上記成分を混合した。２５ ＲＰＭで混合しながら、７２〜７８℃の相Ａを、７２〜７８℃の相Ｂに添加し、５〜１０分間、１０００ ＲＰＭで均質化した。均質化の後、２０〜３０分間２８ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を４８〜５２℃に冷却した。次に、２０〜３０分間２４ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を３９〜４１℃に冷却した。次に、２０〜３０分間２０ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を３３〜３５℃に冷却した。プロテアーゼ阻害薬を添加し、そして２０〜３０分間２０ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を２４〜２８℃に冷却した。ジメチコン組成物を、無菌のねじ口瓶に移し、そして使用するまで室温で保存した。
【００３７】
実施例５
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド及びプロテアーゼ阻害薬を含むジメチコン組成物の調製
【００３８】
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド及びプロテアーゼ阻害薬を含むジメチコン組成物を、以下の表５に示す配合表を使って以下の通り調製した。
【表５】
2004513149.tif 000007
【００３９】
油相（相Ａ）：
Ａｔｍｕｌ ８４、Ａｍｅｒｃｈｏｌ Ｌ−１０１、コレステロール、Ｅｍｕｌｇａｄｅ １０００、Ｅｕｍｕｌｇｉｎ Ｂ１、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｃｒｏｄａ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ， Ｃａｎａｄａ）、及びジメチコンを、加熱した鍋内で７２〜７８℃で混合した。
【００４０】
水相（相Ｂ）：
精製水及びグリセリンを、反応器に添加し、２５ ＲＰＭで混合し、そして加熱した。クエン酸及びエデト酸２ナトリウムを添加し、温度を７２〜７８℃に上げ、そして均一になるまで上記成分を混合した。２５ ＲＰＭで混合しながら、７２〜７８℃の相Ａを、７２〜７８℃の相Ｂに添加し、５〜１０分間、１０００ ＲＰＭで均質化した。均質化の後、２０〜３０分間２８ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を４８〜５２℃に冷却した。次に、２０〜３０分間２４ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を３９〜４１℃に冷却した。次に、２０〜３０分間２０ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を３３〜３５℃に冷却した。プロテアーゼ阻害薬を添加し、そして２０〜３０分間２０ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を２４〜２８℃に冷却した。ジメチコン組成物を、無菌のねじ口瓶に移し、そして使用するまで室温で保存した。
【００４１】
実施例６
トリアシルグリセロール、スクアレン、及びプロテアーゼ阻害薬を含むジメチコン組成物の調製
【００４２】
トリアシルグリセロール、スクアレン、及びプロテアーゼ阻害薬を含むジメチコン・クリーム組成物を、以下の表６に示す配合表を使って以下の通り調製した。
【表６】
2004513149.tif 000008
【００４３】
油相（相Ａ）：
Ａｔｍｕｌ ８４、Ａｍｅｒｃｈｏｌ Ｌ−１０１、コレステロール、Ｅｍｕｌｇａｄｅ １０００、Ｅｕｍｕｌｇｉｎ Ｂ１、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、スクアレン（ＳＵＰＲＡＥＮＥ， Ｒｏｂｅｃｏ）、及びジメチコンを、加熱した鍋内で７２〜７８℃で混合した。
【００４４】
水相（相Ｂ）：
精製水及びグリセリンを、反応器に添加し、２５ ＲＰＭで混合し、そして加熱した。クエン酸及びエデト酸２ナトリウムを添加し、温度を７２〜７８℃に上げ、そして均一になるまで上記成分を混合した。２５ ＲＰＭで混合しながら、７２〜７８℃の相Ａを、７２〜７８℃の相Ｂに添加し、５〜１０分間、１０００ ＲＰＭで均質化した。均質化の後、２０〜３０分間２８ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を４８〜５２℃に冷却した。次に、２０〜３０分間２４ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を３９〜４１℃に冷却した。次に、２０〜３０分間２０ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を３３〜３５℃に冷却した。プロテアーゼ阻害薬を添加し、そして２０〜３０分間２０ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を２４〜２８℃に冷却した。ジメチコン組成物を、無菌のねじ口瓶に移し、そして使用するまで室温で保存した。
【００４５】
実施例７
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド及びスクアレンを含むジメチコン・クリーム組成物の調製
【００４６】
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド及びスクアレンを含むジメチコン組成物を、以下の表７に示す配合表を使って以下の通り調製した。
【表７】
2004513149.tif 000009
【００４７】
油相（相Ａ）：
Ａｔｍｕｌ ８４、Ａｍｅｒｃｈｏｌ Ｌ−１０１、コレステロール、Ｅｍｕｌｇａｄｅ １０００、Ｅｕｍｕｌｇｉｎ Ｂ１、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、スクアレン、及びジメチコンを、加熱した鍋内で７２〜７８℃で混合した。
【００４８】
水相（相Ｂ）：
精製水及びグリセリンを、反応器に添加し、２５ ＲＰＭで混合し、そして加熱した。クエン酸及びエデト酸２ナトリウムを添加し、温度を７２〜７８℃に上げ、そして均一になるまで上記成分を混合した。２５ ＲＰＭで混合しながら、７２〜７８℃の相Ａを、７２〜７８℃の相Ｂに添加し、５〜１０分間、１０００ ＲＰＭで均質化した。均質化の後、２０〜３０分間２８ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を４８〜５２℃に冷却した。次に、２０〜３０分間２４ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を３９〜４１℃に冷却した。次に、２０〜３０分間２０ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を３３〜３５℃に冷却した。２０〜３０分間２０ ＲＰＭで混合しながら、この混合物を２４〜２８℃に冷却した。ジメチコン組成物を、無菌のねじ口瓶に移し、そして使用するまで室温で保存した。
【００４９】
実施例８
ジメチコン・クリーム組成物による炎症の治療
湿疹（炎症）をもつ患者を、実施例２のジメチコン組成物を用いて治療した。ジメチコン組成物の薄膜を、数日間、１日数回、直接湿疹に局所的に適用した。前記患者は、湿疹の炎症の減少を報告した。ジメチコン組成物の不都合な副作用は報告されなかった。
【００５０】
下唇熱傷の患者を、実施例２のジメチコン組成物を用いて治療した。ジメチコン組成物を、２週間、１日３回、直接下唇熱傷に局所的に適用した。前記患者は、炎症の減少、及び前記唇の治癒を報告した。ジメチコン組成物の不都合な副作用は報告されなかった。
【００５１】
一方の足に切り傷がある患者を、実施例２のジメチコン組成物を用いて治療した。ジメチコン組成物を、数日間、１日２回、直接切り傷に局所的に適用した。前記患者は、炎症の減少、及び前記切り傷の治癒を報告した。ジメチコン組成物の不都合な副作用は報告されなかった。
【００５２】
実施例９
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含むジメチコン・クリーム組成物による炎症の治療
【００５３】
接触皮膚炎の患者を、実施例３のジメチコン組成物を用いて治療した。ジメチコン組成物の薄層を、数日間、１日数回、直接発疹に局所的に適用した。前記患者は、炎症の消散を報告した。ジメチコン組成物の不都合な副作用は報告されなかった。
【００５４】
光線性角化症の病変をもつ患者を、実施例３のジメチコン組成物を用いて数週間、１日２回処置した。前記患者は、前記病変の炎症の軽減、並びにその病変の乾燥、剥離、及び治癒を報告した。ジメチコン組成物の不都合な副作用は報告されなかった。
【００５５】
褥瘡の患者を、実施例３のジメチコン組成物を用いて治療した。ジメチコン組成物の層を、１週間、１日２回、直接褥瘡に局所的に適用した。前記患者は、褥瘡炎症の著しい軽減、及び褥瘡の治癒の促進を報告した。ジメチコン組成物の不都合な副作用は報告されなかった。
【００５６】
実施例１０
エラスターゼ活性に対するジメチコンの効果
ＰＭＮｓは、病原菌の滅菌に重要な役割を担っているが、それらのエラスターゼのようなタンパク質分解酵素の分泌により、それらは炎症の徴候に寄与してもいる。
【００５７】
エラスターゼ活性に対するジメチコンの効果を測定するために、９００ μｌの、０．５ Ｍ ＮａＣｌ及び１００ μｇのＢＳＡを含有するＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ８．０中、ブタ膵臓エラスターゼ（０．４５ μｇ）を、０．２、０．５、０．７、１、１．６、及び２．０％のジメチコンの存在下、３０℃でインキュベートした。１５分後、２ ｍＭの合成基質、Ｎ−Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ｐＮＡを添加し、１５分間インキュベーションを続け、そして１００ μｌの氷酢酸で反応を止めた。反応産物が４１０ｎｍで分光光度的に計測した。
【００５８】
図１で示されるように、０．２％のジメチコンが、エラスターゼ活性の顕著な阻害に十分だった。増量したジメチコンが等しくエラスターゼ活性を阻害しないのは、水性媒質へのジメチコンの低い溶解度から起こるのかもしれない。すなわち、ジメチコンは油であり、高濃度でそれはミセルを形成し、そしてもはやエラスターゼ酵素と相互作用することができないのかもしれない。
【００５９】
実施例１１
ＰＭＮ及びマクロファージの食作用に対するジメチコンの効果
ＰＭＮｓは、病原体の侵入に対する防衛の最初のラインであり、炎症の間の重要な役割を担っている。化学走化性因子に応答して、ＰＭＮｓは循環を離れ、そしてそれらが認識した炎症部位に浸潤し、食菌し、病原体を殺す。従って、ＰＭＮの食作用に対するジメチコンの効果を測定した。
【００６０】
健康なボランティアのヒトから血液を得、Ｌｙｍｐｈｏｌｙｔｅ−ｐｏｌｙ（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ， Ｈｏｍｂｙ， Ｃａｎａｄａ）を用いた３０分間６００ ｇでの比重分画遠心分離、続いて混入した赤血球の低張の溶解によりＰＭＮｓを得た。細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補ったＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ， Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ， Ｃａｎａｄａ）中に懸濁した。最終の調製物は、トリパンブルー排除により測定された９７％超の生存率をもつ、ライト・ギムザ染色により測定された９５％超のＰＭＮｓより成る。
【００６１】
健康なボランティアのヒトから血液を得、そしてＬｙｍｐｈｏｌｙｔｅ−ｐｏｌｙ（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ， Ｈｏｍｂｙ， Ｃａｎａｄａ）を用いた室温での３０分間６００ ｇの比重分画遠心分離により末梢血単核白血球（以下、「ＰＢＭＬｓ」）を得た。このＰＢＭＬ画分をまとめ、そして遠心分離により、１０ ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄した。前記細胞を、１０％のＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を補った５ ｍｌの ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ）に懸濁した。トリパンブルー排除により測定された生存率は、９７％超であった。
【００６２】
食作用に対するジメチコンの効果を評価するために、ＰＭＮｓ及びＰＢＭＬｓ（２×１０６／ｍｌ）を、０、２．５、及び５％のジメチコンの存在下、５％のＣＯ２、９５％の湿度の中、３７℃でインキュベートした。２４時間後、生存率をトリパンブルー排除により測定し、この細胞を、２ ｍＭ グルコース、１ ｍＭ ＭｇＣｌ２、及び１ ｍＭ ＣａＣｌ２含有ＰＢＳにより３回洗浄した。細胞濃度を、１×１０６細胞／ｍｌに調整し、そしてこの細胞を、フルオレスブライト・カルボキシラート微粒子（１／１０希釈）と一緒にインキュベートした。３０分後、細胞を洗浄し、２％のパラホルムアルデヒドにより固定し、そしてＸＬフローサイトメーター（Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使って微粒子取り込みを分析した。データを、食作用のパーセント（％）として表す。
【００６３】
図２Ａで示されるように、ジメチコンは、６つの実験でＰＭＮ食作用を刺激し、２つの実験でＰＭＮ食作用を抑制した。これらのデータは、ジメチコンがＰＭＮ食作用を調節し、観察されたその効果は提供者の免疫系の活性化状態に依存していることを示す。図２Ｂで示されるように、ジメチコンはマクロファージの食作用に対する効果をもたなかった。
【００６４】
実施例１２
ＰＢＭＬ増殖に対するジメチコンの効果
実施例１１に記載のとおりＰＢＭＬｓを分離した。この細胞（２×１０５細胞／ｍｌ）を、１０％のＦＢＳ含有ＲＰＭＩ中、９６ウェルのマイクロタイタープレート内で、０、１０−５、１０−４、１０−３、１０−２、１０−１、１、及び１０倍のＰＨＡ（ＧＩＢＣＯ， Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ， Ｃａｎａｄａ）と一緒に、０又は２．５％のジメチコン（１００％ジメチコン）の存在下、３７℃で５４時間インキュベートした。５４時間のインキュベーションの後に、１ μＣｉの［３Ｈ］−チミジンを、各々のウェルに添加し、そしてインキュベーションを１８時間続けた。プレートをＴｉｔｅｒｔｅｋフィルター上に採取し、各々のウェルの放射活性をβ−カウンターで測定した。結果を取り込まれた［３Ｈ］−チミジンのｌｏｇ ＣＰＭで表す。
図３で示されるように、ジメチコンは、ＰＢＭＬｓのＰＨＡに刺激された分裂促進的な増殖を抑制した。
【００６５】
実施例１３
マウスにおける真皮感作に対するジメチコンの効果
皮膚の遅延型過敏症（ＤＴＫ）反応は、アレルギー性接触皮膚炎（湿疹）により一般に例証される炎症性皮膚病の原因の増加を表す。マウスにおける皮膚感作は、アトピー性皮膚炎の動物モデルとして使用される。ケタミン：キシラジン知覚麻痺（０．１ ｍｌ／１０ ｇ、腹腔内）下、１００ μｌの、アセトン中５％溶液のＯＸＡ（ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｓｔ−Ｌｏｕｉｓ）を腹部の２ ｃｍ２の範囲に適用することにより、ＣＤ１マウス（２０ｇ）をオキサゾロン（ＯＸＡ）に対し感作した。３日後、耳の末端３分の１のところで耳の厚さをノギスで計測し、そして５０ μｌの、アセトン中５％のＯＸＡを、右耳の両面に適用した（惹起）；左耳を対象とした。マウスを６つの群（１群１０匹）に分け、そして以下の表に従いヒドロコルチゾン（ＨＣ）、及びジメチコン（ＤＭ）により処理した。
【表８】
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【００６６】
処置は、右耳の両面に２５ μｌの薬液を毎日２回適用することから成る。耳の厚さを毎日計測し、紅斑の発生を記録した。
１０日目及び１７日目に、右耳にＯＸＡ溶液を適用により、マウスを再惹起し、続いて４日間、同じ処置であるが、しかし１日１回のみ処置を行った。マウスを２１日目に屠殺した。
【００６７】
耳の厚さの平均増加（ＭＩＥＴ）を、以下の式により決定した。統計分析を、スチューデントのｔテストを使って実施した。
【００６８】
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【００６９】
結果：
図４で示されるように、対照動物は、０．１７９±０．０５ ｍｍ（ｎ＝１０）のＭＩＥＴをもつ。前記の耳は、紅斑に見られるように急性炎を示し、惹起後２４時間から２回目の惹起を通して増加した。１％ヒドロコルチゾン（正の対照）の１日２回の適用は、７４％（ｐ＜０．００００１）までＭＩＥＴを抑えた。様々な濃度のジメチコンの１日２回の適用も、用量依存的に有意にＭＩＥＴを減少させた。急性炎に関して、０．１％の濃度のジメチコンは、顕著な影響がなかった。しかし、１、５、及び１０％の濃度で、炎症の有意な減少（最大５５％の抑制作用）が観察された（それぞれ、ｐ＜０．００３、０．００１４、及び０．００３４）。両方の処置（ヒドロコルチゾン及びジメチコン）は、耳の紅斑をも減少させた。
【００７０】
慢性的な炎症（腫脹、発赤、及び痂皮形成）を実現するために、１０日目及び１７日目に、マウスを再び惹起した。それぞれ１４日目及び２１日目において、炎症を起こした耳は、惹起していない耳より３〜７倍厚かった。図５及び６で示されるように、全ての投与量のジメチコンが、有意にＭＩＥＴを抑えた（最大６９％）。ジメチコン溶液の局所適用は、発赤、痂皮形成、及び耳腫脹を減少させた。ジメチコンによる炎症の抑制作用は、ヒドロコルチゾンほどは強くなかった。しかし、ヒドロコルチゾンで処理されたマウスが多分免疫抑制による体重の減少（図７を参照のこと）を示したように、ヒドロコルチゾンは全身的な効果を発揮する。
【００７１】
全ての特許、特許出願、及び本明細書中に言及された科学論文を本明細書中に援用する。
当該方法の変更及び変形が、先の詳細な説明から当業者に明らかである。そのような変更及び変形は、添付の請求項の範囲内にあることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
ブタ・エラスターゼ活性に対するジメチコンの阻害作用を示している、吸光度対ジメチコン濃度の棒グラフである。
【図２Ａ】
８人のボランティアのヒトから採取された血液サンプル中のＰＭＮの食作用に対する０、５．００％、及び２．５０％のジメチコンの効果を示す棒グラフである。
【図２Ｂ】
５人のボランティアのヒトから採取された血液サンプル中のマクロファージの食作用に対する様々な濃度のジメチコンの効果を示す棒グラフである。
【図３】
ＰＨＡに刺激されたＰＢＭＬの増殖に対する様々な濃度のジメチコンの効果を示すグラフである。
【図４】
惹起後の感作マウスにおける遅延型過敏反応に対するヒドロコルチゾン（ＨＣ）又はジメチコン（ＤＭ）の効果を示す、ヒドロコルチゾン又は様々な濃度のジメチコンの局所適用に続く耳の厚さの増加の棒グラフである。前記過敏反応は、オキサゾロン感作マウスにおいてオキサゾロンにより誘発された過敏反応だった。治療は、４日間の１日２回の前記薬物の局所適用から成った。
【図５】
２度目の惹起後の感作マウスにおける遅延型過敏反応に対するヒドロコルチゾン（ＨＣ）又はジメチコン（ＤＭ）の効果を示す、ヒドロコルチゾン又は様々な濃度のジメチコンの局所適用に続く耳の厚さの増加の棒グラフである。前記過敏反応は、オキサゾロン感作マウスにおいてオキサゾロンにより誘発された過敏反応だった。治療は、４日間の１日１回の前記薬物の局所適用から成った。
【図６】
３度目の惹起後の感作マウスにおける遅延型過敏反応に対するヒドロコルチゾン（ＨＣ）又はジメチコン（ＤＭ）の効果を示す、ヒドロコルチゾン又は様々な濃度のジメチコンの局所適用に続く耳の厚さの増加の棒グラフである。前記過敏反応は、オキサゾロン感作マウスにおいてオキサゾロンにより誘発された過敏反応だった。治療は、４日間の１日１回の前記薬物の局所適用から成った。
【図７】
オキサゾロンによる１、２、又は３度目の惹起後、かつ、各々の惹起の２４、４８、及び７２時間後の、オキサゾロン感作マウスへのヒドロコルチゾン（ＨＣ）又は様々な濃度のジメチコン（ＤＭ）の局所適用の間のマウス体重のグラフである。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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