(57)【要約】脂環式イミダゾール化合物；そのような化合物を含有する医薬的に活性な組成物；および、アレルギー、炎症、低血圧症、緑内障、睡眠障害、胃腸管の過剰−および低−運動性の状態、心臓血管疾患、中枢神経系の低−および過剰−活性、アルツハイマー病、精神分裂病、肥満症および片頭痛のようなヒスタミンＨ３受容体が関与している疾患状態の抑制または予防用の製剤におけるそのような化合物の使用；を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造、
【化１】
2004506012.tif 000008
［式中、
ｎは、０から６の整数であり；
ｐは、０から２の整数であり；
ｑは、０から４の整数であり；
Ｔは、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（ＮＲ９）Ｒ１０、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）Ｈ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＣ（ＮＲ１９）Ｒ２０、−ＯＣ（ＮＲ２１）Ｒ２２、Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）、および−Ｏ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８から成る群から選択され；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、アリールオキシアルキル、カルボキシル、カルバメートおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、−ＣＮ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、アリールオキシアルキル、カルボキシル、カルバメートおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）から成る群から選択され；
該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、非置換であるか、または少なくとも１個の電子供与基または電子吸引基で置換され；
（但し、Ｔが−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ１が水素であり、ｎが０であるとき、Ｒ６およびＲ７は両方とも水素でないものとし；
Ｔが−ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり、ｐおよびｑが０であるとき、Ｒ１はトリフェニルメチルでないものとし；
Ｔが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、ｎが０であるとき、Ｒ１３は水素またはキラル成分でないとものとする）］、で示される化合物、および医薬適合性のその塩。
【請求項２】
ｎは、０から３の整数であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールから成る群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎは０であり；
Ｔは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（ＮＲ９）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）Ｈ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＣ（ＮＲ１９）Ｒ２０および−ＯＣ（ＮＲ２１）Ｒ２２から成る群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎは、１であり；
Ｔは、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１１およびＲ２３から成る群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
該化合物のエステル、カルバメート、アミナール、アミド、光学異性体およびプロドラッグから成る群から選択される該化合物の誘導体をさらに包含する請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下記の構造、
【化２】
2004506012.tif 000009
［式中、
ｎは、０から３の整数であり；
Ｔは、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（ＮＲ９）Ｒ１０、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）Ｈ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＣ（ＮＲ１９）Ｒ２０、−ＯＣ（ＮＲ２１）Ｒ２２およびＲ２３から成る群から選択され；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、アリールオキシアルキル、カルボキシル、カルバメートおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）から成る群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、−ＣＮ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、アリールオキシアルキル、カルボキシル、カルバメートおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）から成る群から選択され；
該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、非置換であるか、または少なくとも１個の電子供与基または電子吸引基で置換され；
（但し、Ｔが−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ１が水素であり、ｎが０であるとき、Ｒ６およびＲ７は両方とも水素でないものとし；
Ｔが−ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であるとき、Ｒ１はトリフェニルメチルでないものとし；
Ｔが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、ｎが０であるとき、Ｒ１３は水素またはキラル成分でないものとする）］、で示される請求項１に記載の化合物、および医薬適合性のその塩。
【請求項７】
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールから成る群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立に、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
下記の構造、
【化３】
2004506012.tif 000010
［式中、
Ｔは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（ＮＲ９）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）Ｈ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＣ（ＮＲ１９）Ｒ２０および−ＯＣ（ＮＲ２１）Ｒ２２から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され；
該Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、非置換であるか、または少なくとも１個の電子供与基または電子吸引基で置換され；
（但し、Ｔが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であるとき、Ｒ１３は水素またはキラル成分でないものとする）］、で示される化合物、および医薬適合性のその塩。
【請求項９】
下記の式、
【化４】
2004506012.tif 000011
［式中、
Ｔは、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｈ、ＯＲ１１およびＲ２３から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素およびメチルから成る群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールから成る群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ２３は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され；
該Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ２３は、非置換であるか、または少なくとも１個の電子供与基または電子吸引基で置換されている］、で示される化合物、および医薬適合性のその塩。
【請求項１０】
該化合物のエステル、カルバメート、アミナール、アミド、光学異性体およびプロドラッグから成る群から選択される該化合物の誘導体をさらに包含する請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
４−（トランス−２−シアノ−シクロプロピル）イミダゾール、４−（トランス−２−アミノカルボニル−シクロプロピル）イミダゾール、４−（トランス−２−アミジノ−シクロプロピル）イミダゾール、４−（トランス−２−アミノメチル−シクロプロピル）イミダゾール、４−（トランス−２−Ｎ−ヒドロキシイミノ−シクロプロピル）イミダゾール、４−（トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）イミダゾール、４−（トランス−２−Ｎ−メチルアミジノ−シクロプロピル）イミダゾール、４−（トランス−２−アミノメチル−２−メチル−シクロプロピル）イミダゾール、４−（トランス−２−アミジノ−２−メチル−シクロプロピル）イミダゾールおよび医薬適合性のそれらの塩から成る群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
該化合物のエステル、カルバメート、アミナール、アミド、光学異性体およびプロドラッグから成る群から選択される該化合物の誘導体をさらに包含する請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
医薬適合性の担体中に、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物におけるヒスタミンＨ３受容体を、該受容体の作用、拮抗または逆作用によって調節する方法であって、そのような調節を必要とする哺乳動物に治療用量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
アレルギー、心臓血管疾患、炎症、低血圧症、緑内障、睡眠障害、胃腸管の過剰−および低−運動性の状態、中枢神経系の低−および過剰−活性、アルツハイマー病、精神分裂病、肥満症および片頭痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療用量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、作用薬、拮抗薬または逆作用薬として、ヒスタミンＨ３受容体と相互作用する脂環式イミダゾール；そのような化合物を含有する医薬的に活性な組成物；および、ヒスタミンＨ３受容体が関与している疾患状態、例えば、アレルギー、炎症、低血圧症、緑内障、睡眠障害、胃腸管の過剰−および低−運動性の状態、心臓血管疾患、中枢神経系の低−および過剰−活性、アルツハイマー病、精神分裂病、肥満症および片頭痛の抑制または予防用の製剤における、そのような化合物の使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
ヒスタミンは、中枢神経系（ＣＮＳ）において注意力および認識力を調節する役割をし、脳内のヒスタミン濃度は、ヒスタミンＨ３受容体によって調節される。さらに、セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンおよびアセチルコリンは全て、ヒスタミンＨ３受容体によって調節されることが立証されている。これらの神経伝達物質は、高度な認識機能および／または情緒を含むＣＮＳ精神障害において役割を担っていることが知られている。従って、Ｈ３受容体機能に影響を及ぼす化合物（作用薬、拮抗薬または逆作用薬として）は、痴呆、注意欠陥過活動性障害、鬱病、不安および精神分裂病を包含するがそれらに限定されない種々のＣＮＳ疾患の治療に有効であると考えられる。
【０００３】
ヒスタミンは、睡眠／覚醒状態および食欲の調節にも関与している。従って、ヒスタミンＨ３受容体リガンドは、不眠症、睡眠発作、加齢性睡眠障害、肥満症および食欲不振の治療に有用であると考えられる。それらは脳の外側に低濃度で存在するが、ヒスタミンＨ３受容体は、血管系および心臓を包含する末梢における交感および副交感神経末端に見出される。従って、ヒスタミンＨ３受容体活性を変化させる化合物は、偏頭痛および心機能不全のような疾患の治療においても、臨床的有用性を有すると考えられる。
【０００４】
種々のイミダゾール含有化合物が、ＷＯ　９２／１５５６７、ＷＯ　９３／１２１０７ならびに米国特許第５２１７９８６号および第５５５９１１３号に開示されている。２−（４−イミダゾリル）シクロプロピルアミンは、米国特許第４７６７７７８号に開示されている。１Ｈ−４（５）−置換イミダゾール誘導体は、ＷＯ　９６／３８１４２および米国特許第６０７２０５７号に開示されている。２−（１Ｈ−４（５）イミダゾイル）シクロプロピル誘導体は、米国特許第６００８２４０号、第５９９０３１７号および第５６５２２５８号に開示されている。しかし、新規ヒスタミンＨ３受容体活性イミダゾイルシクロプロピル誘導体が現在も必要とされている。
【０００５】
（発明の開示）
発明の概要
本発明は、作用薬、拮抗薬または逆作用薬としてヒスタミンＨ３受容体と相互作用する脂環式イミダゾール；そのような化合物を含有する医薬的に活性な組成物；および、ヒスタミンＨ３受容体が関与している疾患状態、例えば、アレルギー、炎症、低血圧症、緑内障、睡眠障害、胃腸管の過剰−および低−運動性の状態、心臓血管疾患、中枢神経系の低−および過剰−活性、アルツハイマー病、精神分裂病、肥満症および片頭痛の抑制または予防用の製剤における、そのような化合物の使用に関する。
【０００６】
本発明は、下記の式Ｉで示される新規化合物、および医薬適合性のその塩に関する：
【０００７】
【化５】
2004506012.tif 000002
［式中、
ｎは、０から６の整数であり；
ｐは、０から２の整数であり；
ｑは、０から４の整数であり；
Ｔは、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（ＮＲ９）Ｒ１０、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）Ｈ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＣ（ＮＲ１９）Ｒ２０、−ＯＣ（ＮＲ２１）Ｒ２２、Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）、および−Ｏ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８から成る群から選択され；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、アリールオキシアルキル、カルボキシル、カルバメートおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）から成る群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、−ＣＮ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、アリールオキシアルキル、カルボキシル、カルバメートおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）から成る群から選択され；
該Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、非置換であるか、または少なくとも１個の電子供与基または電子吸引基で置換され；
但し、Ｔが−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ１が水素であり、ｎが０であるとき、Ｒ６およびＲ７は両方とも水素でないものとし；
Ｔが−ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり、ｐおよびｑが０であるとき、Ｒ１はトリフェニルメチルでないものとし；
Ｔが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、ｎが０であるとき、Ｒ１３は水素またはキラル成分でないとものとする］。
【０００８】
式Ｉの化合物に関して、ｎは、０から３の整数であってよく；Ｒ１は、水素であってよく；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであってよく；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルであってよい。現在の好ましい式Ｉの化合物は、ｎが０であるとき、Ｔは−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（ＮＲ９）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）Ｈ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＣ（ＮＲ１９）Ｒ２０または−ＯＣ（ＮＲ２１）Ｒ２２であるか、またはｎが１であるとき、Ｔは−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１１またはＲ２３である。
【０００９】
より具体的には、本発明の化合物は、下記の式ＩＩで示される化合物および医薬適合性のその塩である：
【００１０】
【化６】
2004506012.tif 000003
［式中、
ｎは、０から３の整数値であり；
Ｔは、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（ＮＲ９）Ｒ１０、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）Ｈ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＣ（ＮＲ１９）Ｒ２０、−ＯＣ（ＮＲ２１）Ｒ２２およびＲ２３から成る群から選択され；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、アリールオキシアルキル、カルボキシル、カルバメートおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）から成る群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、−ＣＮ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、アリールオキシアルキル、カルボキシル、カルバメートおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）から成る群から選択され；
該Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、非置換であるか、または少なくとも１個の電子供与基または電子吸引基で置換され；
但し、Ｔが−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ１が水素であり、ｎが０であるとき、Ｒ６およびＲ７は両方とも水素でないものとし；
Ｔが−ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であるとき、Ｒ１はトリフェニルメチルでないものとし；
Ｔが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、ｎが０であるとき、Ｒ１３は水素またはキラル成分でないものとする］。
【００１１】
現在の好ましい式ＩＩの化合物について、Ｒ１は、水素であり；Ｒ３は、水素または低級アルキルであり；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルである。現在の好ましい式ＩＩの化合物は、ｎが０であるとき、Ｔは−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（ＮＲ９）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）Ｈ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＣ（ＮＲ１９）Ｒ２０または−ＯＣ（ＮＲ２１）Ｒ２２であり、ｎが１であるとき、Ｔは−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１１またはＲ２３である。
【００１２】
より具体的には、本発明の化合物は、下記の式ＩＩＩで示される化合物および医薬適合性のその塩である：
【００１３】
【化７】
2004506012.tif 000004
［式中、
Ｔは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（ＮＲ９）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｎ−ＯＨ）Ｈ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）Ｒ１６、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＣ（ＮＲ１９）Ｒ２０および−ＯＣ（ＮＲ２１）Ｒ２２から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され；
該Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、非置換であるか、または少なくとも１個の電子供与基または電子吸引基で置換され；
但し、Ｔが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であるとき、Ｒ１３は水素またはキラル成分でないものとする］。
【００１４】
より具体的には、本発明の化合物は、下記の式ＩＶによって示される化合物および医薬適合性のその塩である：
【００１５】
【化８】
2004506012.tif 000005
［式中、
Ｔは、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｈ、ＯＲ１１およびＲ２３から成る群から選択され；
Ｒ３は、水素およびメチルから成る群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールから成る群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ２３は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され；
該Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ２３は、非置換であるか、または少なくとも１個の電子供与基または電子吸引基で置換されている］。
【００１６】
式Ｉ〜ＩＶは、それらのエステル、カルバメート、アミナール、アミド、光学異性体またはプロドラッグも包含する。
【００１７】
現在の好ましい化合物は、４−（トランス−２−シアノ−シクロプロピル）イミダゾール、４−（トランス−２−アミノカルボニル−シクロプロピル）イミダゾール、４−（トランス−２−アミジノ−シクロプロピル）イミダゾール、４−（トランス−２−アミノメチル−シクロプロピル）イミダゾール、４−（トランス−２−Ｎ−ヒドロキシイミノ−シクロプロピル）イミダゾール、４−（トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）イミダゾール、４−（トランス−２−Ｎ−メチルアミジノ−シクロプロピル）イミダゾール、４−（トランス−２−アミノメチル−２−メチル−シクロプロピル）イミダゾール、４−（トランス−２−アミジノ−２−メチル−シクロプロピル）イミダゾールおよび医薬適合性のそれらの塩を包含する。本発明は、生理的に許容される希釈剤、および少なくとも１つの本発明化合物を含む医薬組成物；および、ヒスタミンＨ３受容体の作用、拮抗または逆作用によって、哺乳動物におけるヒスタミンＨ３受容体を調節する方法であって、本発明化合物の治療用量を、そのような調節を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法；にも関する。
【００１８】
発明の詳細な説明
用語の定義
本明細書において単独かまたは組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、アルキルという語の前にＣｘ−Ｃｙの指定がない限り、飽和炭化水素から水素原子１個を除去することによって誘導されるＣ１−Ｃ１２直鎖または分岐鎖、置換または非置換の飽和鎖状基を意味する。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等である。
【００１９】
本明細書において単独かまたは組み合わせて使用される「アルケニル」という用語は、炭素原子２個から１０個を含有する置換または非置換直鎖あるいは置換または非置換分岐鎖アルケニル基を意味する。そのような基の例は、エテニル、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、デセニル等であるが、それらに限定されない。
【００２０】
本明細書において単独かまたは組み合わせて使用される「アルキニル」という用語は、炭素原子２個から１０個を含有する置換または非置換直鎖あるいは置換または非置換分岐鎖アルキニル基を意味する。そのような基の例は、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ヘキシニル、デシニル等であるが、それらに限定されない。
【００２１】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」または「アルコキシ」を修飾する「低級」という用語は、特定の官能基に関するＣ１−Ｃ６単位を意味する。例えば、低級アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。
【００２２】
本明細書において単独かまたは組み合わせて使用される「脂肪族アシル」という用語は、アルカン−、アルケン−またはアルキンカルボン酸から誘導される式アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−およびアルキニル−Ｃ（Ｏ）−の基を意味し、式中の「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は前記のように定義される。そのような脂肪族アシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル、アクリロイル、クロチル、プロピオリルおよびメチルプロピオリル等であるが、それらに限定されない。
【００２３】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、炭素原子３〜１０個および環１個から３個を有する脂肪族環系を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルおよびアダマンチル等であるが、それらに限定されない。シクロアルキル基は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキシアミドから独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されうる。「シクロアルキル」は、シスまたはトランス形を包含する。さらに、置換基は、架橋二環系におけるエンドまたはエキソ位置に存在しうる。
【００２４】
本明細書において単独かまたは組み合わせて使用される「シクロアルケニル」という用語は、炭素原子４個から８個および二重結合１個またはそれ以上を含有する炭素環を意味する。そのようなシクロアルケニルの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル等を包含するが、それらに限定されない。
【００２５】
本明細書において使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、低級アルキル基に付加されたシクロアルキル基を意味し、シクロヘキシルメチルを包含するが、それに限定されない。
【００２６】
本明細書において使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを意味する。
【００２７】
本明細書において使用される「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個のハロゲン置換基が付加された低級アルキル基、例えば、クロロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチル等を意味する。
【００２８】
本明細書において単独かまたは組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、アルキルエーテル基を意味し、該「アルキル」という用語は前記のように定義される。好適なアルキルエーテル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を包含するが、それらに限定されない。
【００２９】
本明細書において単独かまたは組み合わせて使用される「アルケノキシ」という用語は、式アルケニル−Ｏ−で示される基を意味し、但し該基はエノールエーテルでないものとし、式中の「アルケニル」という用語は前記のように定義される。好適なアルケノキシ基の例は、アリルオキシ、Ｅ−およびＺ−３−メチル−２−プロペノキシ等を包含するが、それらに限定されない。
【００３０】
本明細書において単独かまたは組み合わせて使用される「アルキノキシ」という用語は、式アルキニル−Ｏ−で示される基を意味し、但し該基は−イノールエーテルでないものとする。好適なアルキノキシ基の例は、プロパルギルオキシ、２−ブチニルオキシ等を包含するが、それらに限定されない。
【００３１】
本明細書において使用される「カルボキシル」という用語は、カルボン酸基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
【００３２】
本明細書において使用される「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００３３】
本明細書において使用される「チオアルコキシ」という用語は、式アルキル−Ｓ−で示されるチオエーテル基を意味し、式中の「アルキル」は前記のように定義される。
【００３４】
本明細書において使用される「カルボキシアルデヒド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒを意味し、Ｒは水素である。
【００３５】
本明細書において使用される「カルボキシアミド」または「アミド」という用語はＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂを意味し、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、アルキルまたは他の好適な置換基である。
【００３６】
本明細書において使用される「アルコキシアルコキシ」という用語は、ＲｃＯ−ＲｄＯ−を意味し、Ｒｃは前記のように定義される低級アルキルであり、Ｒｄはアルキレンであり、該アルキレンは−（ＣＨ２）ｎ’−であり、ｎ’は１〜６の整数である。アルコキシアルコキシ基の代表的な例は、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、ｔ−ブトキシメトキシ等を包含する。
【００３７】
本明細書において使用される「アルキルアミノ」という用語は、ＲｅＮＨ−を意味し、Ｒｅは低級アルキル基、例えば、エチルアミノ、ブチルアミノ等である。
【００３８】
本明細書において単独かまたは組み合わせて使用される「アルケニルアミノ」という用語は、式アルケニル−ＮＨ−または（アルケニル）２−Ｎ−で示される基を意味し、式中の「アルケニル」という用語は前記のように定義され、但し該基はエナミンでないものとする。そのようなアルケニルアミノ基の例は、アリルアミノ基である。
【００３９】
本明細書において単独かまたは組み合わせて使用される「アルキニルアミノ」という用語は、式アルキニル−ＮＨ−または（アルキニル）２−Ｎ−で示される基を意味し、式中の「アルキニル」という用語は前記のように定義され、但し該基はアミンでないものとする。そのようなアルキニルアミノ基の例は、プロパルギルアミノ基である。
【００４０】
本明細書において使用される「ジアルキルアミノ」基という用語は、ＲｆＲｇＮ−を意味し、ＲｆおよびＲｇは独立に、ジエチルアミノおよびメチルプロピルアミノ等のような低級アルキルから選択される。
【００４１】
本明細書において使用される「アミノ」という用語は、Ｈ２Ｎ−を意味する。
【００４２】
本明細書において使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子成分に付加された前記のように定義されるアルコキシル基を意味する。アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニル等を包含する。
【００４３】
本明細書において単独かまたは組み合わせて使用される「アリール」または「芳香族」という用語は、約６個から１２個の炭素原子を含有する置換または非置換炭素環式芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニル；または、少なくとも１個の環内Ｎ、ＯまたはＳ原子を含有する芳香環である複素環式芳香族基、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフトリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］トリアジニル等を意味する。「アリールアルキル」および「アルキルアリール」は、前記のように定義される「アルキル」を使用する。環は多置換であってもよい。
【００４４】
本明細書において単独かまたは組み合わせて使用される「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル基を意味し、該「アルキル」および「アリール」という用語は前記のように定義される。好適なアラルキル基の例は、フェニルメチル、フェネチル、フェニルヘキシル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ピリジルメチル、テトラゾリルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、チエニルプロピル等を包含するが、それらに限定されない。
【００４５】
本明細書において単独かまたは組み合わせて使用される「アラルケニル」という用語は、アリール置換アルケニル基を意味し、該「アリール」および「アルケニル」という用語は前記のように定義される。
【００４６】
本明細書において単独かまたは組み合わせて使用される「アリールアミノ」という用語は、式アリール−ＮＨ−で示される基を意味し、該「アリール」という用語は前記のように定義される。アリールアミノ基の例は、フェニルアミノ（アニリド）、ナフトルアミノ（ｎａｐｈｔｈｌａｍｉｎｏ）、２−、３−および４−ピリジルアミノ等を包含するが、それらに限定されない。
【００４７】
本明細書において単独かまたは組み合わせて使用される「ビアリール」という用語は、式アリール−アリールで示される基を意味し、該「アリール」という用語は前記のように定義される。
【００４８】
本明細書において単独かまたは組み合わせて使用される「チオアリール」という用語は、式アリール−Ｓ−で示される基を意味し、該「アリール」という用語は前記のように定義される。チオアリール基の例は、チオフェニル基である。
【００４９】
本明細書において単独かまたは組み合わせて使用される「アロイル」という用語は、式アリール−ＣＯ−で示される基を意味し、該「アリール」という用語は前記のように定義される。好適な芳香族アシル基の例は、ベンゾイル、４−ハロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、ナフトイル、ピリジルカルボニル等を包含するが、それらに限定されない。
【００５０】
本明細書において単独かまたは組み合わせて使用される「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個の環内Ｎ、ＯまたはＳ原子を含有する非芳香族３〜１０員環を意味する。複素環は、任意にアリール縮合されていてもよい。複素環は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、オキソ、アリールスルホニルおよびアラルキルアミノカルボニル等から成る群から独立に選択される少なくとも１個の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００５１】
本明細書において使用される「アルキルヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基を介して親分子成分に付加されている前記のように定義されるアルキル基を意味する。
【００５２】
本明細書において使用される「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子成分に付加されている、前記のように定義されるヘテロシクリル基を意味する。
【００５３】
本明細書において使用される「アミナール」という用語は、式ＲｈＣ（ＮＲｉＲｊ）（ＮＲｋＲｌ）−で示されるヘミ−アセタールを意味し、式中、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌはそれぞれ独立に、水素、アルキルまたは他の好適な置換基である。
【００５４】
本明細書において使用される「エステル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍを意味し、Ｒｍは、水素、アルキルまたは他の好適な置換基である。
【００５５】
本明細書において使用される「カルバメート」という用語は、カルバミン酸、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨに基づく化合物を意味する。
【００５６】
前記用語の使用は、置換および非置換成分を包含するものとする。置換は、１個またはそれ以上の基、例えば、アルコール、エーテル、エステル、アミド、スルホン、スルフィド、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミン、ヘテロ原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、オキソ、アリールスルホニルおよびアラルキルアミノカルボニル、または前段落の置換基のいずれか、または直接的かまたは好適な結合基によって結合しているそれらの置換基のいずれかによって行うことができる。結合基は一般に、Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）Ｏ−のいずれかの組み合わせを含有する１〜３原子の短鎖である。環は多置換であってもよい。
【００５７】
「電子吸引」または「電子供与」という用語は、水素が分子の同じ位置を占有している場合に、水素に対して電子を吸引するかまたは供与する置換基の能力を意味する。これらの用語は、当業者に充分に理解されるものであり、参照として本明細書に組み入れられるＡｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｊ．　Ｍａｒｃｈ，　１９８５，　ｐ．１６から１８に説明されている。電子吸引基は、ハロ、ニトロ、カルボキシル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、アリール、第四級アンモニウム、トリフルオロメチル、およびアリール低級アルカノイル等を包含する。電子供与基は、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アリールオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルメルカプトおよびジスルフィド等のような基を包含する。当業者は、前記の置換基は、種々の化学条件下で、電子供与または電子吸引特性を有しうることを理解する。さらに、本発明は、前記の群から選択される置換基のどのような組み合わせも包含する。
【００５８】
最も好ましい電子供与または電子吸引置換基は、ハロ、ニトロ、アルカノイル、カルボキシアルデヒド、アリールアルカノイル、アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシアミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、ヘテロシクリル、グアニジン、第四級アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アミン低級アルキルメルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオおよびアルキルジチオである。
【００５９】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む製剤、ならびに特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に得られるあらゆる製剤を包含するものとする。
【００６０】
本明細書において使用される「キラル成分」という用語は、キラル中心を有する置換基を意味する。
【００６１】
本明細書において使用される「スルホンアミド」という用語は、−ＳＯ２ＮＨ２を意味する。
【００６２】
略語
反応式および実施例に使用される略語は以下の通りである：ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸である。
【００６３】
本発明の代表的化合物の製造についての詳細な説明を、実施例に示す。
【００６４】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される医薬適合性の塩の形態で使用しうる。「医薬適合性の塩」という語句は、穏当な医学的判断の範囲内で、過度の毒低、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比と釣り合った塩を意味する。医薬適合性の塩は、当分野においてよく知られている。例えば、Ｓ．　Ｍ．　Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　１９７７，　６６：１以下に、医薬適合性の塩について詳しく記載している。塩は、本発明化合物の最終の単離および精製の際に系中で、または遊離塩基官能基と好適な有機酸を反応させることによって別に、製造しうる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パルミトレイン酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、燐酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を包含するが、それらに限定されない。低級アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化および沃化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化、臭化および沃化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ハロゲン化アリールアルキル、例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル等のような薬剤を使用して、塩基性窒素含有基を四級化することもできる。水および油に可溶性または分散性の製剤を、それによって得る。医薬適合性の酸付加塩を生成するのに使用しうる酸の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸および燐酸、ならびに有機酸、例えば、蓚酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸を包含する。
【００６５】
塩基性付加塩は、カルボン酸含有成分と、医薬適合性の金属陽イオンの水酸化物、炭酸または炭酸水素のような好適な塩基、あるいはアンモニアまたは有機第一級、第二級または第三級アミンとの反応によって、本発明化合物の最終の単離および精製の際に系中で製造しうる。医薬適合性の塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩等のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づく陽イオン；ならびに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチルアンモニウム等を包含するがそれらに限定されない非毒性の第四級アンモニアおよびアミン陽イオン；を包含する。塩基付加塩の生成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等を包含する。
【００６６】
本発明化合物の局所投与用の投与形態は、散剤、スプレー剤、軟膏剤および吸入剤を包含する。活性化合物を、滅菌条件下に、医薬適合性の担体および必要とされる防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合する。眼用の製剤、眼用軟膏、散剤および液剤も、本発明の範囲内とする。
【００６７】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の投与レベルは、特定の患者について所望の治療反応を得るのに有効な量の活性化合物を得るように、変化させることができる。選択される投与レベルは、特定化合物の活性、投与経路、治療される疾患の重症度、および治療される患者の状態および病歴に依存する。しかし、所望の治療効果を得るのに必要とされるレベルより低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加することは当分野における技術の範囲内である。
【００６８】
前記のまたは他の治療に使用する場合、治療有効量の本発明化合物の１つを、純粋な形態において、またはそのような形態が存在する場合に医薬適合性の塩、エステルまたはプロドラッグの形態で使用しうる。または、１つまたはそれ以上の医薬適合性の賦形剤と組み合わせて該化合物を含有する医薬組成物として、該化合物を投与することもできる。本発明化合物の「治療有効量」という語句は、ある医学的治療に適用しうる妥当な利益／リスク比において、疾患を治療するのに充分な化合物の量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の合計一日用量は、穏当な医学的判断の範囲内で主治医によって決められると理解される。ある特定患者についての特定の治療有効投与レベルは、治療される疾患および疾患の重症度；使用される特定化合物の活性；使用される特定組成物；患者の年齢、体重、全身的健康状態、性および食事；投与時刻、投与経路、および使用される特定化合物の排泄速度；治療期間；使用される特定化合物と組み合わされるかまたは併用される薬剤；および医療分野でよく知られている要因；を包含する種々の要因に依存する。例えば、所望の治療効果を得るのに必要とされるレベルより低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加することは充分に当分野における技術の範囲内である。
【００６９】
ヒトまたは下等動物に投与される本発明化合物の合計一日用量は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。経口投与のためにより好ましい投与量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約５ｍｇ／ｋｇ／日である。所望であれば、有効一日用量を、投与のために多数回用量に分割することができ、従って、単一用量構成物が、一日用量を構成する量またはほぼその量を含有しうる。
【００７０】
本発明は、１つまたはそれ以上の非毒性の医薬適合性の担体と一緒に配合された本発明化合物を含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、固体または液体形態における経口投与、非経口注射または直腸投与用に、特別に配合しうる。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹膜内、局所（散剤、軟膏剤または滴剤）、口内投与するか、あるいは口腔または鼻腔スプレー剤として投与しうる。本明細書において使用される「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹膜内、胸骨内、皮下および関節内注射および注入を包含する投与方法を意味する。
【００７２】
他の局面において、本発明は、本発明の成分および生理学的に許容される希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明は、非経口注射、鼻腔内輸送、固体または液体形態における経口投与、直腸または局所投与のために、１つまたはそれ以上の非毒性の生理学的に許容される希釈剤、担体、補助剤または賦形剤（それらは本明細書において集合的に希釈剤と称される）と一緒に組成物に配合された前記の１つまたはそれ以上の化合物を包含する。
【００７３】
組成物は、標的部位における局所投与用のカテーテル、冠動脈内ステント（細いワイヤメッシュから成る管状装置）、または生物分解性ポリマーによって、輸送することもできる。化合物は、標的輸送用に、抗体のようなリガンドに結合させてもよい。
【００７４】
非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容される、滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能溶液または分散液に再形成される滅菌粉末を含む。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、植物油（例えばオリーブ油）、オレイン酸エチルのような注射可能有機エステル、および好適なそれらの混合物を包含する。
【００７５】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤も含有しうる。微生物作用の防止は、種々の抗微生物剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確実にしうる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含有するのも好ましい。注射可能医薬形態の長期吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによって得られる。
【００７６】
懸濁液は、活性化合物の他に、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物等を含有しうる。
【００７７】
適切な流動性は、レシチンのような被覆材料を使用することによって、分散液の場合は、必要とされる粒度を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持しうる。
【００７８】
ある場合には、薬剤の効果を延長させるために、皮下または筋肉注射による薬剤の吸収を遅らせるのが好ましいこともある。これは、低水溶性の結晶質または非晶質材料の懸濁液を使用することによって行うことができる。薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、次に、結晶の大きさおよび結晶形に依存しうる。または、非経口投与される薬剤形態の遅延吸収は、油性賦形剤に薬剤を溶解させるかまたは懸濁させることによって行われる。
【００７９】
注射可能デポー剤形態は、ポリアクチド−ポリグリコリドのような生物分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセル封入マトリックスを形成することによって製造される。薬剤／ポリマーの比率、および使用する特定ポリマーの性質に依存して、薬剤放出速度を調節しうる。他の生物分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）を包含する。注射可能デポー製剤は、体組織に適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬剤を閉じ込めることによっても製造される。
【００８０】
注射可能製剤は、例えば、細菌保持フィルターでの濾過によって、または、使用の直前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒体に溶解させうるか分散させうる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌しうる。
【００８１】
経口投与用の固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を包含する。そのような固体投与形態において、活性化合物を、少なくとも１つの不活性の医薬適合性の賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは燐酸ニカルシウム、および／またはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪酸；ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア；ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の珪酸塩、および炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー、およびｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物；と混合しうる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形態は緩衝剤も含有しうる。
【００８２】
同種の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用しうる。
【００８３】
錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形態は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティングおよび医薬製造分野でよく知られている他のコーティングを使用して製造しうる。それらは、不透明化剤を任意に含有してもよく、腸管の特定部位だけにかまたはその部位に選択的に、任意に遅延して、活性成分を放出するような組成物であってもよい。使用しうる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。
【００８４】
活性化合物は、適切であれば、１つまたはそれ以上の前記賦形剤を使用してマイクロカプセル封入形態にすることもできる。
【００８５】
経口投与用の液体投与形態は、医薬適合性の乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。液体投与形態は、活性化合物の他に、当分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ナンキンマメ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物を含有しうる。
【００８６】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、香味剤および香料のような補助剤も含有しうる。
【００８７】
直腸または膣投与用の組成物は好ましくは坐剤であり、坐剤は、室温で固体であるが、体温において液体であり、従って、直腸または膣腔において溶解し、活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと、本発明化合物とを混合することによって製造できる。
【００８８】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当分野で知られているように、リポソームは、燐脂質または他の脂質物質から一般に誘導される。リポソームは、水性媒体に分散した単層または多層の水和液体結晶によって形成される。リポソームを形成しうるあらゆる非毒性の生理学的に許容される代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明組成物は、本発明化合物の他に、安定剤、防腐剤、賦形剤等を含有しうる。好ましい脂質は、別々かまたは一緒に使用される天然および合成の燐脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【００８９】
リポソームを形成する方法は、当分野において既知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎ．Ｙ．（１９７６），　ｐ．３３以下参照。
【００９０】
本明細書において使用される「医薬適合性のプロドラッグ」という語句は、穏当な医学的判断の範囲内で、過度の毒低、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比と釣り合い、それらの意図する使用に有効な、本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば本発明化合物の両性イオン形態を意味する。本発明のプロドラッグは、例えば血中での加水分解によって、前記の式の親化合物に生体内で急速に変換しうる。参照として本明細書に組み入れられるＴ．　ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．　Ｓｔｅｌｌａ，　Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ　ａｓ　Ｎｏｖｅｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、およびＥｄｗａｒｄ　Ｂ．　Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　Ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ，　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に詳しく記載されている。
【００９１】
本発明は、本発明の式ＩからＩＶの合成化合物、ならびに本発明の化合物の生体内変換によって生成される化合物の両方を包含するものとする。
【００９２】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心が存在する場合に、立体異性体として存在しうる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子のまわりの置換基の立体配置に依存して「Ｒ」または「Ｓ」である。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を包含するものとする。立体異性体は、鏡像異性体および偏左右異性体、ならびに鏡像異性体または偏左右異性体の混合物を包含する。本発明化合物の個々の立体異性体は、不斉またはキラル中心を有する商業的に入手可能な出発物質から合成的に製造するか、またはラセミ混合物を製造し、次に、当業者によく知られている分割によって製造しうる。これらの分割法の例は次の通りである：（１）鏡像異性体の混合物をキラル助剤（ｃｈｉｒａｌ　ａｕｘｉｌｉａｒｙ）に付加し、得られた偏左右異性体の混合物を再結晶またはクロマトグラフィーによって分離し、助剤から光学的に純粋な生成物を遊離させるか、または（２）キラルクロマトグラフィーカラムにおいて光学鏡像異性体の混合物を直接的に分離する。
【００９３】
本発明の化合物は、非溶媒化形態、ならびに半水和形態のような水和形態を包含する溶媒化形態で存在しうる。一般に、水およびエタノール等のような医薬適合性の溶媒を使用した溶媒化形態は、本発明の目的における非溶媒化形態に相当する。
【００９４】
式Ｉの化合物は、下記の反応式Ｉに示す合成によって製造しうる。
【００９５】
【化９】
2004506012.tif 000006
【００９６】
アルデヒド１は、Ｐｈｉｌｌｉｐｓらの米国特許第６００８２４０号に開示されている方法によって製造した。アルデヒド１を出発物質として使用して、多くの式Ｉの化合物を生成しうる。例えば、オキシムシクロプロピルイミダゾール２は、ＨＣｌを使用してトリチル保護基を除去し、次にヒドロキシアミンで処理することによって、アルデヒド１から合成し、アルコール３は、アルデヒド１を還元することによって得た。
【００９７】
保護基を除去せずにヒドロキシアミンで処理し、次に脱水した場合、アルデヒド１はニトリル４を生じ、還元して、アミノメチル化合物５を得た。ニトリル４を、アミンの存在下にアルキルアルミナール（ａｌｋｙｌａｌｕｍｉｎａｌ）を使用してアミジン７にも変換した。さらに、酸性条件下のニトリル４の加水分解は、アミド６を生成した。
【００９８】
下記の実施例は、本発明の好ましい実施態様および有用物質を示すものであり、請求の範囲に記載されている以外は本発明を限定するものではない。
【００９９】
（実施例１）
実施例１
Ｎ−トリフェニルメチル−４−（トランス−２−シアノ−シクロプロピル）イミダゾールの製造
無水アセトニトリル（３５ｍＬ）中のヒドロキシルアミンヒドロクロリド（８１６ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）および２−［１−（トリフェニルメチル）イミダゾル−４−イル］シクロプロパンカルバルデヒド（４．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を約２時間撹拌し、次に、窒素下に無水フタル酸（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を８時間にわたって還流下に加熱し、減圧濃縮し、５％のアンモニア水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次に、減圧下に蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ：１／６）を溶離液として使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物を淡黄色固形物として得た（２．４ｇ、６４％収率）。
【０１００】
４−（トランス−２−シアノ−シクロプロピル）イミダゾールトリフルオロ酢酸塩の製造
Ｎ−トリフェニルメチル−４−（トランス−２−シアノ−シクロプロピル）イミダゾール（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ）の混合物を、室温で１〜３時間撹拌した。ＴＦＡを減圧下に蒸発させた。得られた混合物を蒸留水（５ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。水性相を凍結乾燥して、標記化合物を固形物として得た（７３ｍｇ、５５％収率）。
【０１０１】
実施例２
４−（トランス−２−アミノカルボニル−シクロプロピル）イミダゾールトリフルオロ酢酸塩の製造
Ｎ−トリフェニルメチル−４−（トランス−２−シアノ−シクロプロピル）イミダゾール（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および濃厚な塩化水素（３７％、５ｍＬ）の混合物を、４０℃で１．５時間加熱し、次に、水（２０ｍＬ）で希釈した。水溶液をエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出し、凍結乾燥して、アミド化合物を得た（５３ｍｇ、５０％収率）。
【０１０２】
実施例３
Ｎ−トリフェニルメチル−４−（トランス−２−アミジノ−シクロプロピル）イミダゾールの製造
トルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液（２Ｍ、０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（６４ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下に０℃でゆっくり添加した。得られた混合物を２５℃に温め、気体の放出が止むまで３時間撹拌した。次に、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中のＮ−トリフェニルメチル−４−（トランス−２−シアノ−シクロプロピル）イミダゾール（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下に１８時間で８０℃に加熱し、クロロホルム（５０ｍＬ）中のシリカゲル（１５ｇ）のスラリーにゆっくり注ぎ、１０分間撹拌した。シリカを濾過し、メタノールで洗浄した。合わした溶媒混合物を真空濃縮し、残渣を、８５／１５／５（ｖ／ｖ／ｖ）の塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウムを溶離剤として使用するシリカゲルカラムで精製して、白色固形物を得た（１４０ｍｇ、６８％収率）。
【０１０３】
４−（トランス−２−アミジノ−シクロプロピル）イミダゾールジトリフルオロ酢酸塩の製造
Ｎ−トリフェニルメチル−４−（トランス−２−アミジノ−シクロプロピル）イミダゾール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ）の混合物を、室温で１〜３時間撹拌した。ＴＦＡを減圧下に蒸発させ、残渣を蒸留水（５ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。水性相を凍結乾燥して、標記化合物を固形物として得た（４１ｍｇ、４３％収率）。
【０１０４】
実施例４
Ｎ−トリフェニルメチル−４−（トランス−２−アミノメチル−シクロプロピル）イミダゾールの製造
乾燥ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の２−［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル］シクロプロパンカルボニトリル（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、窒素下に０℃で少しずつ添加した。反応を室温で９時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を添加し、次に、１５％の水酸化ナトリウム溶液（２．０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８５：１５：５）を使用するシリカゲルカラムによって溶離して、白色固体アミン化合物を得た（１３０ｍｇ、６５％収率）。
【０１０５】
４−（トランス−２−アミノメチル−シクロプロピル）イミダゾールジ塩酸塩の製造
メタノール（１５ｍＬ）中のＮ−トリフェニルメチル−４−（トランス−２−アミノメチル−シクロプロピル）イミダゾール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ　ＨＣｌ溶液（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、次に、濃縮した。得られた残渣をエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。水性相を凍結乾燥して、標記化合物を得た（４７ｍｇ、８３％収率）。
【０１０６】
実施例５
４−（トランス−２−ヒドロカルボニル−シクロプロピル）イミダゾールの製造
メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−トリフェニルメチル−４−（トランス−２−ヒドロカルボニル−シクロプロピル）イミダゾール（１．０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ　ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で約２時間撹拌し、減圧濃縮した。次に、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム飽和溶液を使用してｐＨを８．０に調節した。得られた混合物を塩化ナトリウムで飽和し、次に、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、黄色油状物を得た（０．３ｇ、８２％収率）。
【０１０７】
４−（トランス−２−Ｎ−ヒドロキシイミノ−シクロプロピル）イミダゾールの製造
アセトニトリル中のヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１１５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および４−（トランス−２−ヒドロカルボニル−シクロプロピル）イミダゾール（１５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌して、沈殿物を得、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８５：１５：５）の混合溶媒を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物を得た（１０３ｍｇ、４３％収率）。
【０１０８】
実施例６
Ｎ−トリフェニルメチル−４−（トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）イミダゾールトリフルオロ酢酸塩の製造
乾燥ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のＮ−トリフェニルメチル−４−（トランス−２−ヒドロカルボニル−シクロプロピル）イミダゾール（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を窒素下に０℃で添加した。反応を室温で１２時間撹拌し、水（０．５ｍＬ）を添加し、次に、１５％の水酸化ナトリウム溶液（２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、標記化合物を白色固形物として得た（１３０ｍｇ、６５％収率）。
【０１０９】
４−（トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）イミダゾールトリフルオロ酢酸塩の製造
Ｎ−トリフェニルメチル−４−（トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）イミダゾール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ）の混合物を、室温で１〜３時間撹拌した。ＴＦＡを減圧下に蒸発させた。得られた混合物を蒸留水（５ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。水性相を凍結乾燥して、標記化合物を得た（６１ｍｇ、９３％収率）。
【０１１０】
実施例７
Ｎ−トリフェニルメチル−４−（トランス−２−Ｎ−メチルアミジノ−シクロプロピル）イミダゾールの製造
トルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液（２Ｍ、０．５４ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１５ｍＬ）中のメチルアミンヒドロクロリド（７３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下に０℃でゆっくり添加した。得られた混合物を２５℃に温め、気体の放出が止むまで３時間撹拌した。次に、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中のＮ−トリフェニルメチル−４−（トランス−２−シアノ−シクロプロピル）イミダゾール（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素下に１８時間で８０℃に加熱した。反応混合物を、クロロホルム（５０ｍＬ）中のシリカゲル１５ｇのスラリーにゆっくり注ぎ、１０分間撹拌し、濾過した。シリカゲルをメタノールでさらに洗浄した。合わした溶媒を真空濃縮し、残渣を、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム　８５／１５／５（ｖ／ｖ／ｖ）から成る混合溶媒を溶離剤として使用するシリカゲルカラムで精製して、Ｎ−メチルアミジン化合物を得た（８９ｍｇ、４５％収率）。
【０１１１】
４−（トランス−２−Ｎ−メチルアミジノ−シクロプロピル）イミダゾールジ塩酸塩の製造
メタノール（１５ｍＬ）中のＮ−トリフェニルメチル−４−（トランス−２−Ｎ−メチルアミジノ−シクロプロピル）イミダゾール（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ　ＨＣｌ溶液（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、次に、濃縮した。得られた残渣をエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出し、水性相を凍結乾燥して標記化合物を得た（２５ｍｇ、７４％収率）。
【０１１２】
実施例８
以前に記載された（Ｔｅｄｆｏｒｄら、１９９５）［３Ｈ］ＮＡＭＨＡを使用して、ヒスタミンＨ３受容体親和性を、ラットの大脳皮質膜において測定した。動物を急速断頭によって安楽死させ、大脳皮質組織を採取し、ドライアイスで凍結した。ＥＤＴＡ（１０ｍＭ）、フェニルメチルスルホニルフルオリド（０．１ｍＭ）、キモスタチンおよびロイペプチン（各０．２ｍｇ／５０ｍＬ）を含有する５０ｍＭの燐酸ナトリウム緩衝食塩水（ｐＨ７．５、４℃）において、大脳皮質膜を調製した。最終膜ペレットを水に再懸濁し、使用するまで−８０℃で凍結保存した。タンパク質濃度を、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ　Ｐｌｕｓ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ａｓｓａｙ（Ｐｉｅｒｃｅ，　Ｒｏｃｋｆｏｒｄ　ＩＬ）を使用して測定した。
【０１１３】
合計容量０．２ｍＬの５０ｍＭ燐酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）において、約１ｎＭの［３Ｈ］ＮＡＭＨＡ（［３Ｈ］ーＮα−メチルヒスタミン、ＮＥＮ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，　Ｂｏｓｔｏｎ，　ＭＡから入手可能）および０．００３〜１０，０００ｎＭの濃度の被験化合物を使用して、競合結合を行った。非特異的結合を、１０μＭのチオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）を使用して測定した。試料を２５℃で４０分間培養し、次に、Ｉｎｏｔｅｃｈセルハーベスター（Ｉｎｏｔｅｃｈ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，　Ｌａｎｓｉｎｇ　ＭＩ）を使用して、０．３％のポリエチレンイミンを含有する結合緩衝液に予め浸したＷｈａｔｍａｎ　ＧＣ／Ｃガラスファイバーフィルターで濾過した。Ｔｒｉｓ−ＮａＣｌ緩衝液（それぞれ２５ｍＭおよび１４５ｍＭ、ｐＨ７．４、４℃）を使用して、フィルターを迅速に３回洗浄した。Ｅｃｏｌｕｍｅシンチレーションカクテル（ＩＣＮ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ；　Ｃｏｓｔａ　Ｍｅｓａ　ＣＡ）およびＰａｃｋａｒｄモデル１９００ＴＲ液体シンチレーション分析器（Ｐａｃｋａｒｄ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ　Ｃｏ．，　Ｄｏｗｎｅｒｓ　Ｇｒｏｖｅ　ＩＬ）を使用して、試料を定量した。ＩＣ５０値を、受容体占有（即ち％結合）／対数［競合物質］のプロットから推定した。阻害定数（Ｋｉ）を下記の式から求めた：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［リガンド］／［Ｋｄ］）、式中、Ｋｄは、［３Ｈ］ＮＡＭＨＡについて０．４ｎＭである。表１において、競合リガンドの結合についての低いＫｉ値は、被験化合物が、ヒスタミンＨ３受容体に対して高親和性を有することを示す。
【０１１４】
【表１】
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【０１１５】
全ての文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
【０１１６】
本発明は、前記の説明および実施例によって例示されている。多くの改変が当業者に明らかである故に、前記の説明は非制限的に例示するものである。請求の範囲に記載されている領域および意図の範囲内のそのような全ての改変は、本発明に包含されるものとする。
【０１１７】
請求の範囲に規定されている本発明の概念および範囲を逸脱せずに、本明細書に記載されている本発明の組成、操作および方法の手順に変更を加えることができる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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