(57)【要約】【課題】皮膚に塗布する新規なガロンヌ薬形態。【解決手段】主成分としての１９−ノルプロゲステロン由来のプロゲストゲンおよびエストラジオールまたはその誘導体と、可溶化剤、吸収促進剤、フィルム形成剤、ゲル化剤およびこれらの混合物から成る群の中から選択される上記主成分を全身に巡らせるためのビヒクルとを含み、ゲル化および／またはフィルム形成に適した賦形剤とを組み合わせまたは混合した更年期および更年期前後のホルモン治療および無月経女性の卵巣ホルモン欠乏症の治療で用いられる全身作用を有する局所的ホルモン組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
更年期および更年前後のホルモン治療および無月経の女性の卵巣ホルモン欠乏症の治療で使用する全身作用を有する局所用ホルモン組成物であって、下記（ａ）および（ｂ）：
（ａ）　主成分としての１９−ノルプロゲステロン由来のプロゲストゲンおよび天然または合成エストロゲン、
（ｂ）　上記主成分が全身へ届くようにするための可溶化剤、吸収促進剤、フィルム形成剤、ゲル化剤およびこれらの混合物からなる群の中から選択されるビヒクル、
を、ゲル化および／またはフィルム化医薬品の形にするのに適した賦形剤と組み合わせまたは混合して含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
１９−ノルプロゲステロン由来のプロゲストゲンがノメゲストロールおよび／またはノメゲストロールのエステルまたはそのエーテルである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１９−ノルプロゲステロン由来のプロゲストゲンが酢酸ノメゲストロールである請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
エストロゲンがエストラジオールおよび／またはエストラジオールのエステルまたはエーテルである請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
エストロゲンが脂肪酸エステル、特にエストラジオールバレレートである請求項１または４に記載の組成物。
【請求項６】
エストロゲンが脂肪酸エーテル、特にプロメスリエン（ｐｒｏｍｅｓｔｒｉｅｎｅ）である請求項１または４に記載の組成物。
【請求項７】
ノメゲストロールおよび／またはノメゲストロールのエステルまたはエーテルの量が全組成物の０．０５〜５．０重量％である請求項１〜６のいずれか一項にに記載の組成物。
【請求項８】
ノメゲストロールおよび／またはノメゲストロールのエステルまたはエーテルの量が全組成物の約１．０重量％である請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
エストラジオールおよび／またはエストラジオールのエステルまたはエーテルの量が全組成物の０．０５〜１．０重量％である請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
エストラジオールおよび／またはエストラジオールのエステルまたはエーテルの量が全組成物の約０．１５重量％である請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
可溶化剤がアルコール、水／アルコール混合物、プロピレングリコールおよびこれらの混合物から成る群の中から選択される請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
可溶化剤がエタノール／水／プロピレングリコールの３元混合物であり、エタノールの量が全組成物の３０〜６０重量％、水の量が全組成物の２０〜６０重量％、特に３０〜６０重量％、プロピレングリコールの量が全組成物の２〜２０重量％である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
吸収促進剤を６〜１８個の炭素原子を有するジオキソランおよび長鎖脂肪酸から成る群の中から選択する請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
吸収促進剤の量が全組成物の２〜１２重量％である請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
吸収促進剤がイソプロピレングリコールまたは２ｎ−ノニル−１，３−ジオキソランである請求項１３または１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ゲル化剤をセルロース誘導体およびアクリル酸誘導体から成る群の中から選択する請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
アクリル酸誘導体が全組成物の０．３〜１重量％の濃度で用いられるカルボマーである請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
フィルム形成剤がシリコン、セルロース誘導体、メタクリル酸誘導体およびポリビニルピロリドン誘導体から成る群の中から選択される請求項１〜１７のいずれか一項に記載の全身作用を有する局所用のホルモン組成物。
【請求項１９】
シリコンがジメチコーン、ジメチコノール、シメチコーンおよびこれらの混合物から成る群の中から選択される請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
シリコンがジメチコーン中にジメチコノールを混合した混合物である請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
使用するシリコンの量が全組成物の１〜３重量％である請求項１９または２０に記載の組成物。
【請求項２２】
水／アルコール混合物中に、０．４％の酢酸ノメゲストロールと、０．１５％のエストラジオールと、８％のプロピレングリコールと、３％のイソプロピリデングリセロールと、２％のジメチコーン中に混合したジメチコノール混合物とを含む浸透性ゲルの形をした請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
水／アルコール混合物中に、０．４％の酢酸ノメゲストロールと、０．１５％のエストラジオールと、８％のプロピレングリコールと、３％の長鎖脂肪酸と、２％のジメチコーン中にジメチコノールを混合した混合物とを含む浸透性ゲルの形をした請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
水／アルコール混合物と、０．４％の酢酸ノメゲストロールと、０．１５％のエストラジオールと、約８％のプロピレングリコールと、約３％のイソプロピリデングリセロールとを含む浸透性ゲルの形をした請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
０．４％の酢酸ノメゲストロールと、０．１５％のエストラジオールと、８％のプロピレングリコールと、３％の長鎖脂肪酸とを含む水／アルコール混合物を含む浸透性ゲルの形をした請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は治療化学の分野、特に皮膚に塗布する新規なガロンヌ薬の形態に関するものである。
本発明の対象は、主成分が合成プロゲストゲン（ｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｆ）と天然または合成エストロゲン（ｅｓｔｒｏｇｅｎｅ）で、これらが皮膚を通して通過して全身ホルモン作用が得られるような皮膚への局所的に塗布する調製物にある。
本発明は特に、更年期および更年期前後のホルモン治療および無月経の女性の卵巣ホルモン欠乏症の治療で用いられる全身作用を示す局所用のエストロゲン−プロゲストゲン組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
本出願人名のフランス国特許第２，７３７，４１１号と第２，７５４，１７９号には経口投与用のエストロゲン−プロゲストゲン組成物が記載されている。
しかし、エストロゲンおよびプロゲストゲンの経口経路にはいくつかの欠点がある。すなわち、経口経路の場合には多量投与して腸管および肝臓を通過する際の主成分の分解（いわゆる「初回通過」効果）を補償しなければならず、また、経口経路では経口投与の後に血液濃度が一時的に高くなる血漿ピークが来るため一定の血漿水準にすることができない。
【０００３】
エストラジオールとその誘導体および所定の合成プロゲストゲンを経皮投与してホルモン補充療法の補充または避妊作用のいずれかを得ることができるが、特にプロゲストゲンの場合には、閉塞性を有するパッチと可溶化剤および通過促進剤（ｐａｓｓａｇｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒ）とを併用する等の特別な生薬形態にして全身作用に必要な血漿水準を得なければならない。しかし、この解決法は全てのプロゲストゲンに適用できるわけではない。さらに、各主成分はそれぞれの皮膚通過時に相互作用するため、このタイプの各配合剤には特定の生薬溶液が必要であり、本出願人名のフランス国特許第２，７７６，１９１号に記載の経皮用の単一合成プロゲストゲン剤の調製物を、エストロゲン−プロゲストゲン配合剤に直接用いることはできない。
【０００４】
皮膚の保護バリヤ機能は外部攻撃性に対して各種の物質を通過させ難くし、所定条件下（分子の寸法および種類、溶解度、安定性、分子を溶かした溶媒の種類、皮膚の厚さ、水和状態、病理学的状態、位置）以外には薬の分子を通過させないようにしている。そのため、溶媒からの主成分の放出および皮膚から血液循環系またはリンパ循環系へ通過能は多数の物理化学的パラメータおよび生理学的パラメータに依存する。しかし、これらのパラメータを組み合わせたものは少なく、定義もされていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者は、２つの主成分の一方、すなわち合成プロゲストゲン自体が経皮通過性に対する主要な障害となっていることを見いだした。すなわち、プロゲストゲンの第１の問題は、プロゲストゲンが親油性であるため表皮からの拡散性が低いという点にある。その第２の問題は皮膚通過時に２つの主成分間に相互作用がある点にある。従って、本発明組成物で用いられるビヒクルの選択が主成分の皮膚通過能および治療効果上非常に重要になる。
本発明の局所用組成物を用いることによって組成物中に配合した１９−ノルプロゲステロン由来の合成プロゲストゲンと天然または合成のエストロゲンとの皮膚通過性能を最適化することができ、それによって全身作用が得られる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
従って、本発明の対象は、更年期およびその前後のホルモン治療および無月経の女性の卵巣ホルモン欠乏症の治療で使用する全身作用を有する局所用ホルモン組成物であって、下記（ａ）および（ｂ）：
（ａ）　主成分としての１９−ノルプロゲステロン由来のプロゲストゲンおよび天然または合成エストロゲン、
（ｂ）　上記主成分が全身へ届くようにするための可溶化剤、吸収促進剤、フィルム形成剤、ゲル化剤およびこれらの混合物からなる群の中から選択されるビヒクル、
を、ゲル化および／またはフィルム化医薬品の形にするのに適した賦形剤と組み合わせまたは混合して含むことを特徴とする組成物にある。
【０００７】
【実施の態様】
本発明組成物はゲル、フィルム化ゲルまたはフィルム化溶液の形態にすることができる。
本発明で用いられる１９−ノルプロゲステロン由来のプロゲストゲンはノメゲストロール（ｎｏｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）および／またはそのエステルまたはそのエーテルである。ノメゲストロールエーテルの例はノメゲストロールテトラヒドロピランエーテルである。ノメゲストロールエステルの例は酢酸ノメゲストロールである。
本発明で用いられるエストロゲンは１７βエストラジオールまたはそのエステルまたはエーテルである。エストラジオールの脂肪酸エステルの例はエストラジオールバレレートである。エストラジオールエーテルの例はプロメストリエン（ｐｒｏｍｅｓｔｒｉｅｎｅ、エストラジオールの１７−メチルエーテルおよび３−プロピルエーテル）である。
【０００８】
本発明組成物を投与すると、酢酸ノメゲストロールおよびエストラジオールが皮膚を通過し、血液循環系内に入る。その血漿水準は生物学的培地で血漿水準を決めるのに用いる方法で検出することができる。本発明の対象となる組成物で得られるエストラジオールおよび酢酸ノメゲストロールの血漿水準によって塗布部位から離れた位置にある組織、特に子宮内膜にホルモン効果をもたらすことができる。
エストラジオールおよび酢酸ノメゲストロールの配合剤を繰返し投与することでホルモン補充療法の候補であるエストロゲン−プロゲストゲン欠乏症の非更年期の女性または更年期の女性に治療効果をもたらす。
【０００９】
本発明ではノメゲストロールまたはそのエステルまたはエーテルの１つが全組成物の０．０５〜５．０重量％、好ましくは０．０５〜１．５重量％の量で存在する。エストラジオールまたはそのエステルまたはエーテルのは全組成物の０．０５〜１．０重量％、好ましくは０．０５〜０．５重量％の量で存在する。さらに好ましくは、ノメゲストロールまたはそのエステルまたはエーテルは全組成物の０．１〜２重量％、エストラジオールまたはそのエステルまたはエーテルは全組成物の０．１〜０．３重量％存在し、ノメゲストロールまたはそのエステルまたはエーテルの濃度は０．１〜１％、エストラジオールまたはそのエステルまたはエーテルの濃度は０．０１〜０．２％であるのが好ましい。
【００１０】
全身作用を有する本発明の好ましい局所用組成物は、全組成物の約１．０重量％の量のノメゲストロールまたはそのエステルまたはエーテルと全組成物の約０．１５重量％の量のエストラジオールまたはそのエステルまたはエーテルとを含むものである。
可溶化剤および吸収促進剤は互いに異なる作用様式を有するが、両者とも主成分の皮膚への通過を促進することができる。可溶化剤は活性分子の熱力学活性に作用して主成分の可溶性を改良し、皮膚構造、特に角質層に対する親和性を良くする。吸収促進剤は皮膚のバリヤ構造を変えて、その拡散性に対する耐性を減少させる。
【００１１】
可溶化剤
可溶化剤は主成分の可溶性を増加する。しかし、主成分の溶媒への可溶性の改良とその皮膚通過能の増加には直接的な関連は無い。実際には、主成分の可溶性を改良する薬剤は溶媒に対する親和性が増加し、その結果、皮膚からの拡散能が明らかに減少する。
主成分を溶媒中で完全に可溶化するには溶媒に対してある程度の親和性を有していなければならないが、親和性が大きすぎて主成分の分配係数が皮膚からの拡散を促してはいけない。本発明では溶媒とその濃度を選択することによって２つの主成分のそれぞれを十分に溶解させて、皮膚を通過させることができる。
【００１２】
本発明での可溶化剤の適切な例はアルコール、水／アルコール混合物、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレン２０ソルビタンモノオレアート［例えばＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０ ＤＦの名称で市販のもの］、グリコシル化ポリオキシエチレン化Ｃ８／Ｃ１０グリセリド［例えばＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）の名称で市販のもの］である。可溶化剤としては一般に上記の溶媒および／または可溶化剤の混合物を用いる。この混合物は相乗作用によってこれらを単独で用いるより効果的である。
可溶化剤は水、アルコール、プロピレングリコールまたはこれらの混合物から選択するのが好ましい。
【００１３】
本発明の全身作用を有する局所用組成物に適した可溶化剤の例はエタノール／水／プロピレングリコールの３元混合物である。エタノールの量は全組成物の３０〜６０重量％、水の量は全組成物の２０〜６０重量％、特に３０〜６０重量％、プロピレングリコールの量は全組成物の２〜２０重量％にする。
本発明組成物に特に適した可溶化剤は４０〜６０％のエタノール、２５〜４５％の水および６〜１２％のプロピレングリコール、特に４０〜５０％のエタノール、４０〜４５％の水および６〜１２％のプロピレングリコールを含む混合物である。
【００１４】
吸収促進剤
吸収促進剤は主成分の表皮、特に角質層への拡散性を改良できる物質である。この補助剤はその化学構造によって異なる系統に分類できる。吸収促進剤としては特に挙げることができるのはＳｏｌｋｅｔａｌの名称で市販のイソプロピリジングリコール（本発明のホルモンの優れた可溶化剤でもある）または２ｎ−ノニル１−３ジオキソラン等のジオキソラン誘導体或いはジエチレングリコールモノエチルエーテル（例えばＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）の商標名で市販）である。また、下記化合物を吸収促進剤として挙げることができる：ポリオール、脂肪酸、脂肪酸エステル、アルコールおよびアミド。これらの系統を代表する物質の例としてはプロピレングリコールモノカプリレートまたはＣａｐｒｙｏｌ ９０、カプリル酸、ジイソプロピルアジペート、ポリソルベート８０、２−オクチルドデカノールおよび１−ドデシルアザシクロヘプタ−２−１またはＡｚｏｎｅを特に挙げることができる。吸収促進剤の特性を示す物質はスルホキシド（例えばジメチルスルホキシド）、テルペン（例えばｄ−リモネン）、アルカン（例えばＮ−ヘプタン）または有機酸（特にサリチル酸とサリチラート）の系統にも見られる。
【００１５】
本発明に適した吸収促進剤はさらに、例えばイソプロピリデングリセロール（Ｓｏｌｋｅｔａｌ）等のジオキソラン基またはラウリル酸、カプリル酸またはオレイン酸等の長鎖のＣ６〜Ｃ１８脂肪酸基から選択することができる。
本発明組成物中の吸収促進剤の量は全組成物の２〜１２重量％にする。
本発明に特に適した吸収促進剤はイソプロピリデングリセロールであり、このイソプロピリデングリセロールの量は全組成物の３〜８重量％、特に３〜６重量％にするのが好ましい。
【００１６】
ゲル化剤
本発明の組成物ではゲル化剤およびフィルム形成剤の選択も重要である。
ゲル化剤とは液状溶媒の粘性を濃くし、変化させて、３次元コロイド網状結合状態のゲルにする物質である。天然ゲル化剤（鉱性、植物性、動物性）、合成剤および半合成剤のように複数のゲル化剤がある。
天然ゲル化剤は例えばガーゴム、藻類抽出物（アルギン酸塩、カラゲネート、ゲロース）、多糖類（キサンタンガム、アラビアゴム、トラガカントゴム）、澱粉、ペクチン等である。
【００１７】
合成または半合成のゲル化剤は例えばセルロースをエステル化またはエーテル化して得られるセルロース誘導体とアクリル誘導体である。アクリル誘導体の分類にはカルボマー、ポリカーボフィルおよびアクリレートがある。
本発明ではゲル化剤をセルロース誘導体およびアクリル誘導体から成る群の中から選択するのが好ましい。
セルロース誘導体のゲル化剤としてはメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ， Ｍｅｔｏｌｏｓｅ）、エチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ， Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋｅｎａｌ， Ｍｔｈｏｃｅｌ， Ｈｙｐｒｏｍｅｌｏｓｅ）、ヒドロキシエチルセルロース（Ｃｅｌｌｏｓｉｚｅ， Ｎａｔｒｏｓｏｌ）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ）、ナトリウムまたはカルシウム型の架橋性または非架橋性カルボキシメチルセルロース（Ａｋｕｃｅｌｌ， Ｎｙｍｃｅｌ， Ｔｙｌｏｓｅ ＣＢ， Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ， Ａｃｄｉｓｏｌ）が挙げられる。
【００１８】
アクリル誘導体としてはカルボマー、特にＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）またはＳｙｎｔｈａｌｅｎ（登録商標）の名称で市販のものが挙げられる。本発明で好ましいカルボマーとは電解質および皮膚と接触した時に容易に「分解する」ゲルを形成するものである。
カルボマーは時間が経っても安定性がある配合物を作り、配合物に流動学的性質を与える。合成的性質であるためこの特性には再現性がある。分子重量、架橋度、分子配置の種類および重合溶媒の違いによって多様または種々の等級の化合物が存在する。
【００１９】
各種グレードのカルボマーの中ではグッドリッチ社からＣａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ（登録商標）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９８０（登録商標）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ １３８２（登録商標）およびＣａｒｂｏｐｏｌ ２０２０（登録商標）の名称で市販のカルボマーまたは３ Ｖ Ｆｒａｎｃｅ社製のＳｙｎｔｈａｌｅｎ、例えばＳｙｎｔｈａｌｅｎ Ｋ， Ｌ， Ｍまたは予備中和したもの、例えばＳｙｎｔｈａｌｅｎ ＰＮＣ（登録商標）等の類似の生成物を挙げることができる。
本発明では、Ｃａｒｂｏｐｏｌ １３８２（登録商標）の名称で市販のカルボマーが特に適している。これは皮膚の電解質と接触すると液化して主成分の通過を邪魔する可能性のある重合溶着を防ぐ。Ｃａｒｂｏｐｏｌ １３８２の量は全組成物の０．３〜１重量％にするのが好ましい。
【００２０】
フィルム形成剤
フィルム形成剤は主として食品産業または生物医学産業で被覆またはフィルム包装をするのに用いられる溶液である。このフィルム形成剤を用いることによって皮膚通過を促進することが知られている皮膚水和作用を維持しながら、皮膚の所に閉塞性フィルムを作ることができ、それによって皮膚投与が可能になる。さらに、フィルム形成剤によって配合物をさらに快適な感触にすることができる。
フィルム形成剤はその可溶性によって異なるグループに分類できる。本発明ではフィルム形成剤をシリコン、セルロース誘導体、メタクリル酸誘導体およびポリビニルピロリドン誘導体から成る群の中から選択する。
【００２１】
本発明で用いられるシリコンは水溶性でも非水溶性でもよい。本発明では、シリコンはジメチコーン、ジメチコノール、シメチコーンとこれらの混合物と特に下記から成る群の中から選択する：
（ａ）　ラウリルメチコーン等の乳化剤が存在するまたは存在しない、Ｓｉｌｋｙ Ｗａｘ １０（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ社）の名称で市販のステアロキシトリメチルシランとステアリン酸アルコールとの混合物、
（ｂ）　ＤＣ Ｂｌｅｎｄ ２０の名称で市販のジメチコーン（ポリジメチル−シロキサン）中のジメチコノール（ヒドロキシ（ｎ−ブロック化）ポリジメチルシロキサン）混合物。
シリコンの量は全組成物の１〜３重量％にする。
本発明に特に適したシリコンはＤＣ Ｂｌｅｎｄ ２０の名称で市販のものであり、適切なＤＣ Ｂｌｅｎｄ ２０の量は全組成物の約２重量％である。
【００２２】
セルロース誘導体の中では下記（ａ）〜（ｄ）を挙げることができる：
（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、特にＡｑｏａｔ ＡＳ−ＬＦ（登録商標）の名称でＳｅｐｐｉｃ 社から市販のもの、
（ｂ）７０％の水、２３％のセルロースアセトフタレートおよび７％のポロキサメールを含むセルロースアセトフタレートの水性分散液、特にＡｑｕａｃｏａｔ ＣＰＤ（登録商標）の名称でＳｅｐｐｉｃ 社から市販のもの、
（ｃ）エチルセルロース、セチルアルコールおよびラウリル硫酸ナトリウムの水性分散液、特にＡｑｕａｃｏａｔ ＥＣＤ ３０（登録商標）の名称でＳｅｐｐｉｃ 社から市販のもの、
（ｄ）エチルセルロース。
【００２３】
メタクリル酸誘導体の中では下記（ａ）、（ｂ）を挙げることができる：
（ａ）メタクリル酸とエチルアクリレート（タイプＣ）との陰イオンコポリマー水性分散液、特にＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ５５（登録商標）（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ社）の名称で市販の、３０％の乾燥コポリマー、０．７％のラウリル硫酸ナトリウムおよび２．３％のＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０ ＮＦを含むもの、
（ｂ）アクリル酸とメタクリルエステル（タイプＡ）とのコポリマー、特にＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ １００（登録商標）（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ社）の名称で市販のもの。
【００２４】
ポリビニルピロリドン誘導体のなかでは下記（ａ）〜（ｃ）を挙げることができる：
（ａ）Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ９０（登録商標）の名称で市販の、分子量が約３６０，０００のポビドン、
（ｂ）式（Ｃ６Ｈ９ＮＯ）ｎｘ（Ｃ４Ｈ６Ｃ２）ｍで、分子量が（１１１．１）ｎｘ（８６．１）ｍのポリビニルピロリドン／ビニルアセテート６４のコポリマー、
（ｃ）ポリビニルアルコールのホモポリマー。
【００２５】
組成物の他の賦形剤
本発明の全身作用を有する局所用ホルモン組成物はさらに他の賦形剤、例えば錯化剤、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）等の中和剤、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）等の中和剤および／またはジエチルフタレートおよびトリアセチン等の可塑剤を含むことができる。
本発明に特に適した局所用ホルモン組成物は、ゲル状混合物中、特に水／アルコール混合物中に、０．４％の酢酸ノメゲストロール、０．１５％のエストラジオール、８％のプロピレングリコール、３％のイソプロピデングリセロールおよび２％のシリコンＤＣ Ｂｌｅｎｄ ２０を含む組成物である。
本発明組成物はｐＨが６〜７、粘度が約１０００〜２０００ｍＰａｓであるのが好ましい。
【００２６】
本発明はさらに、全身作用を有する局所用エストロゲン−プロテストゲン化合物の製造方法にも関するものである。
以下、ゲル状組成物の製造方法の実施例を挙げる。
ゲル生成の重要な段階は、ゲル化剤の可溶化剤への分散（この分散の質が得られる生成物の品質に大きく影響を与える）、撹拌、水和、膨潤、最後にゲル化である。
拡散および撹拌：湿潤
ゲル化剤（アクリル酸誘導体）を溶媒（可溶化剤）中で撹拌しながら懸濁状態にする。剪断作用を強くし過ぎるとアクリルポリマーがそのゲル化作用を失うため、撹拌は緩やかにしなければならない。
【００２７】
ポリマーの水和と膨潤
部分的に水和したクラスターを形成しないように、篩い分けによってポリマーを混和し、粉末の湿潤性と水和とを促進して網状結合にするのが好ましい。溶媒系を用いる場合には予め粉末を溶媒または最極性溶媒中で湿らせてこの段階を進める。
【００２８】
ゲル化：得られた分散液の中和
前段階で得られた懸濁液のｐＨは３に近い（このｐＨはポリマー濃度の関数であり、カルボン酸基の関数である）。水溶性配合溶媒の場合には水酸化ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム等の無機塩基を用い、配合溶媒が極性または非極性である場合にはアミン（トリエタノールアミン、トロメタミンまたはＴＲＩＳ等）等の有機塩基を用いて溶剤系を中和する。こうした薬剤を添加することで水溶性ポリマー塩が形成され、自然に濃くなる。
【００２９】
本発明のゲル化剤がアクリル酸誘導体である場合のゲルを生成する実施例は下記と通り：
（ａ）　水／９５°エタノール／プロピレングリコール溶媒系中に３００ｒｐｍで撹拌しながら主成分とＥＤＴＡとを（約３０分）溶解する；
（ｂ）　１００ｒｐｍで撹拌しながら少量のアクリルポリマーを主成分の溶液中に拡散させる；
（ｃ）　アクリルポリマーを２００ｒｐｍで撹拌しながら２時間膨潤させる；
（ｄ）　配合物中に混和する分量から取った少量の水に溶解したトリエタノールアミン（ＴＥＡ）で分散液を中和し；中和中には撹拌を１００ｒｐｍに減速して気泡の混和を防ぐ；
（ｅ）　５０ｒｐｍで３０分間撹拌てけ、得られたゲルを均等にする。
【００３０】
フィルム状ゲル（またフィルム化ゲル）およびフィルム形成溶液（またはフィルム化溶液）状の本発明組成物を作ることもできる。
この形態は皮膚上に塗布し、乾燥した後に閉塞性のフィルムを形成して皮膚の水和性を上昇させ、主成分の拡散を良くする。本発明では気持ちが良く、非粘着性の感触を保ち、素早く皮膚を通過するか、乾燥するものでなければならない。
【００３１】
固体のフィルム形成剤となるフィルム形成溶液を作る実施例は下記の通り：
（ａ）配合物に必要な量のエタノール、水およびプロピレングリコールを２５０ｒｐｍで１０分間撹拌し、
（ｂ）得られた混合液中でＥＤＴＡと主成分を可溶化し、
（ｃ）可塑剤を加え、２５０ｒｐｍで３０分間撹拌し、
（ｄ）撹拌を続けながら完全に可溶化するまで（撹拌を１時間続ける）フィルム形成剤を少量分散させ、
（ｅ）撹拌を１００ｒｐｍに減速し、配合物に混和すべき分量の水から取った、少量の水に溶解したトリエタノールアミン（ＴＥＡ）を用いてｐＨを調整し、得られた溶液を３０分間で均等にする。
【００３２】
フィルム形成剤が水性分散液である場合のフィルム形成溶液を製造する別の実施例は下記（ａ）〜（ｅ）の通り：
（ａ）水および可塑剤を２５０ｒｐｍで３０分間撹拌し、
（ｂ）均等な溶液が得られるまで（撹拌を１時間続ける）２５０ｒｐｍで撹拌しながらフィルム形成剤の分散液を少量添加し、
（ｃ）ＥＤＴＡと主成分をエタノールとプロプレングリコールの混合物中で別々に可溶化し、完全に溶解するまで撹拌を続け、
（ｄ）水溶液を用いて調製した主成分のアルコール溶液を２５０ｒｐｍの撹拌下で少量添加し、得られた溶液を１時間撹拌して均等にし、
（ｅ）撹拌を減速しながらこの溶液を水に溶解したトリエタノールアミン（ＴＥＡ）を用いて中和し、得られた溶液を３０分間で均等化する。
【００３３】
フィルム形成ゲルはフィルム形成溶液をゲル化して得られる。このため２つの溶液は下記ように別々に得られる：
（ａ）フィルム形成剤が撹拌下で完全に可溶化される、可溶性可塑剤を含む水溶液、
（ｂ）主成分が可溶化され、ゲル化剤を分散して、放置して膨張させる、配合物の他の賦形剤を含むアルコール溶液、
（ｃ）アルコール溶液を水溶液に混合し、この溶液をトリエタノールアミンでゲル化する。
本発明の局所用組成物は一般に腹部、腕、太腿、臀部等の皮膚上に塗布するためのものである。
【００３４】
実験
１）プロゲストゲン／エストロゲン主成分のインビトロ皮膚通過評価
ここでは、酢酸ノメゲストロールとエストラジオールをインビトロ研究する。酢酸ノメゲストロールのみを含むゲルについては以前に研究されている。このゲルによって対象となる子宮内膜の効果（出血によって立証される）を得るのに十分な循環水準が女性に得られている。このテスト結果は本出願人のフランス国特許第９８−０３５３３号に記載されている。しかし、全女性に対する効果を保証するには、エストラジオールの十分な経皮量を確実にすることができる方法で、酢酸ノメゲストロールの全身の経皮量を増加させるのが望ましい。
【００３５】
（ａ）原理
経皮吸収をＦｒａｎｚ ｃｅｌｌ（登録商標）の名称の静止拡散セル（ｓｔａｔｉｃ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｃｅｌｌ）上でインビトロで研究する。標識分子（炭素１４、トリチウム）を用いて放射能を測定して主成分の皮膚通過能を評価する。吸収された主成分の全体量を種々の時間で受容区画で測定する。
【００３６】
（ｂ）セルの説明
皮膚の生検材料をサンプルの両面上で２つの区画に分かれるセルの２つの部分の間で同等に維持する。区画の一方は皮膚の上側面に設置された、規定された面積（１．７６ｃｍ２）のガラスシリンダによって構成される表皮であり、生検材料の下側にあるもう一方の皮膚（または受容体）は側部ノズルを有する固定された容量の貯蔵器を備える。２つの区画はクランプの中間部を介して固定する。
【００３７】
受容区画にｐＨ７．４の等脹リン酸緩衝溶液（一ナトリウムリン酸塩：０．０４Ｍ；二ナトリウムリン酸塩：０．０２Ｍ；ＮａＣｌ：０．０８Ｍ，アルブミン：１５ｇ／ｌ）から成る基底液を満たす。実験の途中とテスト終了時に下部区画に収容された液体のサンプルを側部ノズルから回収する。いずれの場合も、基底液を完全に除去し、新しい液体と取り替える。二重通過水ジャケットがセルの下部を取り囲み、集成装置の温度のサーモスタット制御を３７℃にする。電磁撹拌器の動きで受容区画の内容物を均質に保つ。セル上部は外部に向かって開いており、インビボで用いる場合と同様に表皮の表面は実験室の周囲空気に露出している。
【００３８】
（ｃ）皮膚の生検材料の作成
形成外科の手術で健康な被験者の腹部位置からヒトの皮膚を取った。メスを用いて皮膚のサンプルから付着する皮下脂肪を除去する。
【００３９】
（ｄ）実施方法
スパチュラを用いて秤量した量の被研究化合物をガラスコーンで囲んだ表皮面積全体に塗布する。正確な時間間隔（２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、２４時間）で受容区画内の液状内容物を側部ノズルで除去し、新しい液体と取り替える。除去したサンプルをＰｉｃｏ−ｆｌｕｏｒｉｎｅ ４０（登録商標）シンチレーション液で処理し、液体シンチレーションカウンタを用いて活性度を測定する。
【００４０】
（ｅ）放射能の測定
液状培地中のシンチレーションを用いて放射性元素によって放射されるβ放射線を検出した。Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｒｉｃａｒｂ ４４３５ （登録商標）液体シンチレーションカウンタを用いて測定する。
【００４１】
（ｆ）結果の表示
時間の関数として主成分の累積量（μｇ）を測定して、各サンプリング時の主成分の皮膚通過能を評価する。
平均結果は１つの配合につき４つの実験測定に対応し、標準偏差（Ｓ．Ｄ．）と組み合わせた。
【００４２】
２）実施例１
第１シリーズのゲル
テストした配合物
［表１］に挙げた配合物のゲルの２つの主成分の皮膚通過能をインビトロ研究した。これらのゲルはエストラジオールの含有量、可溶化剤の含有量、通過促進剤の種類および含有量および可溶化剤と通過促進剤との比率が異なっている。この第１シリーズのゲルでは配合物中の酢酸ノメゲストロールの濃度を０．４％に設定した。
【００４３】
第１シリーズのゲルの組成比（％）
【表１】
2004508405.tif 000002
【００４４】
これらのゲル組成物の主たる違いは下記の通りである：
（１）用いた酢酸ノメゲストロール（ＮＡｃ）／エストラジオール（Ｅ２）の比率、
（２）吸収促進剤（《賦活剤》）すなわちＳｏｌｋｅｔａｌまたはＴｒａｎｓｃｕｔｏｌの選択、
（３）プロピレングリコール（ＰＧ）／Ｓｏｌｋｅｔａｌの各比率。
これらのゲル配合物は全て上記のｐＨ、粘度、滴定量および外見仕様に対応する。
ゲル配合物を皮膚通過テストした。
インビトロ皮膚通過能の結果
［表２］は２４時間に渡って受容区画で見られた酢酸ノメゲストロールとエストラジオールの累積量（μｇ）をまとめたものである。
【００４５】
第１シリーズのゲルに関するインビトロ皮膚通過研究の結果
【表２】
2004508405.tif 000003
【００４６】
３）酢酸ノメゲストロールの拡散性に対するエストラジオールの存在の影響
【００４７】
ゲルＧ２９−２８７、Ｇ２９−２９９とＴＸ１１３２３の経皮通過の結果の比較
【表３】
2004508405.tif 000004
【００４８】
ゲルＧ２９−２８７、Ｇ２９−２９９とＴＸ１１３２３は含まれている主成分の種類のみが違っており、これらの組成物の残りは全く同一である。ゲルＧ２９−２８７は０．４０％の酢酸ノメゲストロールのみを、ゲルＴＸ１１３２３は０．１０％のエストラジオールのみを、ゲルＧ２９−２９９は２つの主成分、それぞれ０．４０％と０．１０％の酢酸ノメゲストロールとエストラジオールの混合物を含む。
【００４９】
ゲルＧ２９−２９９、すなわちエストラジオールと組み合わせた酢酸ノメゲストロールを含むゲルを用いて、酢酸ノメゲストロールの受容セルへの最良の拡散が得られる。ゲルＧ２９−２８７、すなわち酢酸ノメゲストロールのみを含むゲルでは累積酢酸ノメゲストロールが１．２５３μｇであるのに比べて、ゲルＧ２９−２９９では累積酢酸ノメゲストロールが１．７４１μｇである。
【００５０】
エストラジオールの最良の拡散はゲルＴＸ１１３２３（２４時間で１．３９６μｇ）を用いて得られる。このゲルには酢酸ノメゲストロールが含まれておらず、エストラジオールのみが含まれている。
この結果、酢酸ノメゲストロールがエストラジオールの皮膚通過能を部分的に妨げる（−５１％）のに対して、エストラジオールが酢酸ノメゲストロールの通過を促進する（＋３９％）ということが言える。
【００５１】
４）酢酸ノメゲストロールの拡散に対するエストラジオールの濃度の影響
酢酸ノメゲストロールの拡散に対するエストラジオールの促進効果がエストロゲンの濃度に依存するかどうかを検証するために、０．１０％のエストラジオールを含むＧ４２−１１１、０．１５％のエストラジオールを含むＧ４２−１１０、と０．２０％のエストラジオールを含むＧ４７−１の配合物の皮膚通過能を比較する。これらの配合物はエストラジオールの含有率のみが異なる。インビトロの皮膚通過能の結果は［表４］にまとめられている。
【００５２】
ゲルＧ４２−１１１、Ｇ４２−１１１とＧ４７−１の経皮通過の結果の比較
【表４】
2004508405.tif 000005
【００５３】
酢酸ノメゲストロールの受容区画中への最良の拡散はゲルＧ４２−１１０、すなわち０．１５％のエストラジオールを含むゲルを用いて得られる。酢酸ノメゲストロールの累積量がゲルＧ４２−１１１（０．１０％のＥ２）では２．１４８μｇ、ゲルＧ４７−１（０．２０％のＥ２）では１．８１６μｇであるのに比べて、ゲルＧ４２−１１０（０．１５％のＥ２）では２．２９９μｇである。
【００５４】
エストラジオールの最良の拡散はゲルＧ４２−１１０（１．１２１μｇ）を用いて得られる。このゲルではゲルＧ４２−１１１（０．５８０μｇ）よりよい結果が得られるゲルＧ４７−１（０．９０９μｇ）よりさらによい結果が得られる。このため酢酸ノメゲストロールを含むゲルからのエストラジオールの経皮拡散は、エストラジオールの濃度には比例しない。よって、０．１５％のゲルから受容区画へ拡散できるエストラジオールの量は０．１０％と０．２０％のエストラジオールのゲルから拡散するエストラジオールの量より大きい。
【００５５】
結論：
驚くべきことに、酢酸ノメゲストロールをエストラジオールと組み合せた配合物では酢酸ノメゲストロールの拡散に対するエストラジオールの促進効果が見られる。この促進効果は２組の異なる溶媒：プロピレングリコール／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌの組み合わせ（表３）とグリコール／Ｓｏｌｋｅｔａｌの組み合わせ（表４）を用いて明らかである。さらに驚くべきことに、エストラジオールによる酢酸ノメゲストロールの拡散に対する促進効果は、エストラジオールの濃度とは比例せず、約０．１５％の濃度のエストラジオールで最大になることが立証された。逆に、配合物中に酢酸ノメゲストロールが存在することによってエストラジオールの受容区画への拡散はエストラジオールのみを含むゲル配合物と比べて遅くなる。
【００５６】
５）インビボでの観察結果
皮膚通過能に関する制限要因が酢酸ノメゲストロールであるため、予めインビトロで得られた結果を考慮して、０．４％の酢酸ノメゲストロールを含む２つのゲルを用いた薬動力学的治験を女性で実施した。２つのゲルは下記比率（％）の組成物を有し、用いたＣａｒｂｏｐｏｌの種類のみが異なる：
【００５７】
女性で実施した薬動力学的治験で用い２つのゲルの配合物
【表５】
2004508405.tif 000006
【００５８】
６人の更年期の女性ボランティアに３日間投与すると（１日に３ｇのゲルを４００ｃｍ２に渡って塗り広げた）、平均血漿水準は下記になった：
ゲルＡ　　０．３４５ｎｇ／ｍｌ
ゲルＢ　　０．４５６ｎｇ／ｍｌ。
【００５９】
動力学的結果から、平衡状態はほぼ０．７ｎｇ／ｍｌに位置することが分かる。酢酸ノメゲストロールの薬動力学が分かるため、０．７ｎｇ／ｍｌ以上の血漿濃度で臨床的有効性が得られることを断言できる。出血によって分かる対象となる子宮内膜への効果を得るには約０．７ｎｇの血漿水準で十分である（この結果は、本出願人に属するフランス国特許第２，７７６，１９１号に記載されている）。このため配合物ＡおよびＢはこうした目的に対応する。しかし、全ての女性に対して完全な治療効果を得るには、酢酸ノメゲストロールの通過水準を高くすることが望ましい。驚くべきことに、他の配合物にすることによってインビトロの拡散結果をさらに改良できた。
【００６０】
ゲルＢを、混合ゲルの研究で用いられた方法と同じ方法でインビトロで予めテストした。２４時間に渡る経皮通過能の結果を［表６］に示す：
【００６１】
ゲルＢタイプの配合物の経皮通過の結果
【表６】
2004508405.tif 000007
【００６２】
このため、インビトロで且つこれらのテストに用いられた操作条件下での１．６６μｇのＮＡｃの受容区画への拡散によって、約０．７ｎｇ／ｍｌの平衡状態の血漿水準が得られる。
十分な臨床結果をもたらすであろう酢酸ノメゲストロールゲルは、インビトロの経皮通過のテストで２４時間で１．６６μｇ以上の累積量の酢酸ノメゲストロールを示さなければならない。
同様に、４００ｃｍ２の体表面積当たり３ｇのゲルの比率でゲルＴＸ１１３２３を塗布し、約４０ｐｇ／ｍｌの平衡状態のエストラジオールの血漿水準が得られる。この血漿水準は０〜６０ｎｇ／ｍｌの間にあり、エストラジオールの有効血漿濃度領域内にある。
【００６３】
すなわち、インビトロで２４時間で１．４０μｇの受容区画への拡散（表２）があり、約４０ｐｇ／ｍｌの平衡状態のエストラジオールの血漿水準が得られる。十分な臨床結果をもたらすであろうエストラジオールゲルは経皮通過テストで２４時間で１．０５μｇ以上かつ２．１μｇ以下（エストロゲン過剰症を引き起こさないように）の累積量のエストラジオールを示さなければならない。
そのために新しいゲルのシリーズを製造して、上記で得られた結果、特にエストラジオールによる酢酸ノメゲストロールの皮膚吸収促進効果および他の吸収促進剤との併用作用を確認した。
【００６４】
６）他のシリーズの吸収促進剤（第２シリーズのゲル）の研究
用いた吸収促進剤の種類のみが異なる２つの主成分の皮膚通過能をインビトロで研究した。配合物の他の成分は上記と同じにした。
【００６５】
他のシリーズの吸収促進剤を含むゲル配合物（第２シリーズのゲル）
【表７】
2004508405.tif 000008
この基本配合に対応する配合物は下記にまとめてある。
【００６６】
テストした吸収促進剤
【表８】
2004508405.tif 000009
参照番号Ｇ４２−１２０の他の配合物では、シリコンＤＣ Ｂｌｅｎｄ ２０を配合物の２重量％の比率で参照番号Ｇ４２−１１０のゲル（Ｓｏｌｋｅｔａｌ ３％）に添加する。これらの配合物を対照配合物（同一の配合物で吸収促進剤を含んでいないもの：参照番号Ｇ４９−１１４）と比較した。
このゲルに対応する配合物は［表９］に示してある。
【００６７】
ゲルＧ４９−１１４の組成物
【表９】
2004508405.tif 000010
【００６８】
インビトロの結果：
上記配合物を用いて得られる２４時間で受容区画に拡散した主成分の累積量で表されるインビトロ結果を［表１０ａ］と［表１０ｂ］にまとめた：
第２シリーズのゲルでの皮膚通過能の研究結果
【００６９】
【表１０ａ】
2004508405.tif 000011
【表１０ｂ】
2004508405.tif 000012
【００７０】
［図１］および［図２］の結果から、使用する吸収促進剤の種類を選択することによって酢酸ノメゲストロールとエストラジオールの拡散量を調整できることが分かる。吸収促進剤を含む配合物から受容区画に拡散した主成分の量を対照配合物に見られる拡散した主成分の量とを比較すると、ある促進剤が酢酸ノメゲストロールに影響を与えずにエストラジオールの拡散に独占的に有利に働くことが分かる。この現象はＳｏｆｔｉｇｅｎ ７６７ （Ｇ４９−８８）およびＭｉｇｌｙｏｌ ８４０ （Ｇ４９−１１１）に見られる。他の促進剤は２つの主成分の通過能を同じように促進する。これは長鎖脂肪酸（Ｇ４９−１００， Ｇ４９−１０６およびＧ４９−１０８）とＳｏｌｋｅｔａｌベースの調製物Ｇ４２−１１０とＧ４２−１２０についても同様である。現在研究されている促進剤はどれも酢酸ノメゲストロールの通過のみを促すことはできない。
【００７１】
驚くべきことに、従来吸収促進剤と説明されているある賦形剤が逆に、主成分（単数または複数）の拡散を遅らせることが分かった。Ａｚｏｎｅ（ゲル参照番号Ｇ４９−１３９）はエストラジオールの受容区画への拡散を大きく減速し、酢酸ノメゲストロールの拡散には全く影響を与えなかった。Ｃｅｔｉｏｌ ＨＥ （Ｇ４９−１０２）、Ｐｒｏｃｅｔｙｌ ＡＷＳ （Ｇ４９−１１０）、Ｍｏｎｔａｎｏｘ ８０ （Ｇ４９−８２）およびＣｒｏｄａｍｏｌ ＤＡ （Ｇ４９−９０）は吸収促進剤を含まない配合物と比べて２つの主成分の拡散を大きく減速させる。このため酢酸ノメゲストロールとエストラジオールの同時通過を改良できる性質の吸収促進剤は予期できないように思われる。しかし、以前に成立したインビトロ／インビボの相互関係から、前記の２つの分子間の経皮通過に関する競争にも関わらず、いくつかの配合物によって酢酸ノメゲストロールとエストラジオールの両方を有効血漿水準にすることができる。これは特に参照番号Ｇ４２−１２０、Ｇ４９−１０６、Ｇ４９−１０８およびＧ４９−１００の配合物に関する。これらの配合物には、皮膚への耐性が好ましくないとされている促進剤を含み、注意して用いなければならないものがある。無害であることが完全に証明されている、他の賦形剤と組み合わせたフィルム形成剤を含む配合物Ｇ４２−１２０を用いるのが好ましいのはこのためである。
【００７２】
７）フィルム形成剤の役割
ゲルＧ４２−１１０とＧ４２−１２０の皮膚通過能の結果の比較
【表１１】
2004508405.tif 000013
【００７３】
ゲルＧ４２−１１０とＧ４２−１２０の唯一の違いは、Ｇ４２−１２０にフィルム形成剤（シリコンＤＣ Ｂｌｅｎｄ ２０）が添加されていか否かにある。これら２つのゲルは８％のプロピレングリコール（ＰＧ）と３％のＳｏｌｋｅｔａｌ（Ｓ）を含む。
【００７４】
Ｇ４２−１２０を用いて酢酸ノメゲストロールの最大の拡散性が得られる。２４時間の間に拡散した酢酸ノメゲストロールの累積量はゲル４２−１１０では２．２９９μｇであるのに対して、ゲル４２−１２０では２．７８２μｇとなり、２０％以上の酢酸ノメゲストロールの拡散の増加を表す。
同様に、Ｇ４２−１２０を用いると、エストラジオールは皮膚からよりよく拡散する。２４時間の間に拡散したエストラジオールの累積量は、ゲル４２−１１０では１．１２１μｇであるのに対して、ゲル４２−１２０では１．３６８μｇとなり、２０％以上のエストラジオールの拡散の増加を表す。
【００７５】
８）インビトロ拡散に対する酢酸ノメゲストロールの濃度の影響
０．４％の酢酸ノメゲストロールの配合物で実施した上記テストの全てにおいて、皮膚拡散能に対するゲル中の酢酸ノメゲストロールの濃度に関する研究が必要であった。上記の皮膚通過研究でゲル４２−１１０を用いてよい結果が得られた場合の配合物を出発点として用いた。より大量の酢酸ノメゲストロールを溶解できるようにするため、この主成分の優れた溶媒であるＳｏｌｋｅｔａｌとアルコールの濃度を増加した。最後に、これらのゲルの粘度をゲル４２−１１０と比べて同じ粘度に維持するため、Ｃａｒｂｏｐｏｌの濃度も増加しなければならなかった。この配合物を［表１２］に示す。
【００７６】
ゲルの組成比率（％）
【表１２】
2004508405.tif 000014
【００７７】
インビトロの経皮通過の結果
［表１３］には２４時間に渡って受容区画で見られた酢酸ノメゲストロールの累積量（μｇ）がまとめられている。
【００７８】
酢酸ノメゲストロール濃度の異なるゲルでのインビトロ経皮通過能の研究結果
【表１３】
2004508405.tif 000015
２４時間で受容区画で見られた酢酸ノメゲストロールの累積量（μｇ）
＊　第１シリーズのテストで得られた結果
【００７９】
インビトロの皮膚通過能テストで十分な臨床結果をもたらすことのできる酢酸ノメゲストロールゲルは、２４時間で１．６６μｇ以上の累積量の酢酸ノメゲストロールを示さなければならないことは既に分かっている。
［表１３］の結果は適切な配合物では酢酸ノメゲストロールの濃度が約０．４〜１．７％のゲルが２４時間で１．６６μｇ以上の累積量の酢酸ノメゲストロールを生成し、従って、十分な臨床結果をもたらすことができることを示している。この表の結果から、皮膚を通過する主成分の量がゲルの濃度によって増加することも分かった。
【００８０】
９）《可溶化剤／促進剤》の比率の役割
［表１４］は０．４％の酢酸ノメゲストロールを有する第１シリーズのゲルの調製物Ｇ４２−１１０とＧ４７−５の２４時間での累積量で表されたインビトロ通過結果を示す。この配合物ではプロピレングリコール（ＰＧ）／Ｓｏｌｋｅｔａｌ（Ｓ）の比率の選択のみが異なり、それぞれゲルＧ４２−１１０で８／３、ゲルＧ４７−５で６／５となる。
【００８１】
ゲルＧ４２−１１０とＧ４７−５の皮膚通過能の結果の比較
【表１４】
2004508405.tif 000016
【００８２】
ゲルＧ４２−１１０は、ゲルＧ４７−５より酢酸ノメゲストロールの拡散を良好にする。累積ＮＡｃがゲルＧ４７−５では１．７８５μｇであるのに対し、ゲルＧ４２−１１０では２．２９９μｇとなる。
同様に、ゲルＧ４２−１１０は、ゲルＧ４７−５よりエストラジオールの拡散を良好にする。累積Ｅ２がゲルＧ４７−５では０．９１３μｇであるのに対し、ゲルＧ４２−１１０では１．１２１μｇとなる。このためこのタイプの配合物には、６／５より８／３の比率のＰＧ／Ｓ系を用いるのが好ましい。
【００８３】
ゲル組成比率（％）
【表１５】
2004508405.tif 000017
これらの配合物はプロプレングリコール／Ｓｏｌｋｅｔａｌ混合物の比率のみ異なる
【００８４】
プロプレングリコール／Ｓｏｌｋｅｔａｌの比率が異なるゲルでのインビトロ皮膚通過能の研究結果
【表１６】
2004508405.tif 000018
【００８５】
驚くべきことにこれらの配合物では、促進剤、Ｓｏｌｋｅｔａｌの濃度を増加することで皮膚を通過する２つのホルモンの水準を減少させることが分かった。
こうした２シリーズの治験の結果から、各配合物に対する可溶化剤と吸収促進剤の理想的な比率を予め知ることはできず、配合物毎に研究しなければならないことが分かる。
【００８６】
１０）結論
本発明の治験は驚くべきことに、各成分の濃度と、この成分と局所用ゲル配合物の別の成分との相互作用によって相乗作用を引き起こしたり、逆に皮膚通過で通過する主成分の量を抑制したりすることができることを立証する。このため、プロゲストゲンの経皮通過に関して以前に説明した化合物は、前記の通り、それだけではエストロゲン−プロゲストゲン混合物に直接用いることはできない。このタイプの混合物がそれぞれ特有のガロンヌ溶液を必要とするためである。
【００８７】
特に下記の点が指摘される：
（ａ）エストラジオールは所定濃度で用いると酢酸ノメゲストロールの皮膚通過能を促進できる；
（ｂ）酢酸ノメゲストロールは一般にエストラジオールの皮膚通過能を減少させる；
（ｃ）各主成分を十分に経皮通過させる吸収促進剤の種類は予見できない；
（ｄ）吸収促進剤の中でジオキソラン（ＳｏｌｋｅｔａｌおよびＳＥＰＡ等）と長鎖脂肪酸によってよりよく目標を達成できる；
（ｅ）溶媒と通過促進剤の理想的な比率は各配合物に対して決めなければならない；
（ｆ）シリコンＤＣ Ｂｌｅｎｄ ２０等のフィルム形成剤を加えることで組成物の見かけ上の特性を改善し、主成分、酢酸ノメゲストロールとエストラジオールの皮膚通過能をほぼ２０％増加させることができる。
カプリル酸、オレイン酸またはラウリル酸等の長鎖脂肪酸を含む配合物も好ましい。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例で行った実験で得られた２４時間での受容区画での累積量を表すグラフ。
【図２】実施例で行った実験で得られた２４時間での受容区画での累積量を表すグラフ。
【図１】
2004508405.tif 000019
【図２】
2004508405.tif 000020
【国際公開パンフレット】
2004508405.tif 000021
2004508405.tif 000022
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2004508405.tif 000024
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2004508405.tif 000029
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2004508405.tif 000056
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004508405.tif 000057
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004508405.tif 000058
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004508405.tif 000059
2004508405.tif 000060
【国際調査報告】
2004508405.tif 000061
2004508405.tif 000062
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