(57)【要約】治療を必要とする哺乳動物に、有効量、一般に０．１〜１００μｇ／ｋｇ体重の範囲のポリ硫酸ペントサンなどのポリ硫酸化多糖類を投与することを含む骨粗鬆症の治療方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨粗鬆症を治療することができる有効量のポリ硫酸化多糖化合物を哺乳動物に投与するステップを含む、治療を必要とする哺乳動物の骨粗鬆症の治療方法。
【請求項２】
前記ポリ硫酸化多糖類が、ポリ硫酸ペントサン及びポリ硫酸化コンドロイチンからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が、グリコシド結合したＤ−グルクロニル側鎖を有し、それに二価の金属イオンがキレート化されているキシランのポリ硫酸塩の純粋な二価金属イオンキレートであり、実質的にすべての一価のイオンが、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃｕ２＋及びＺｎ２＋からなる群から選択される二価の金属イオンによって置換されている請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｄ−グルクロニル側鎖が１：１から最大１：２０までの比でキシランで置換されている請求項３に記載の方法。
【請求項５】
金属イオンがＣｕ２＋又はＺｎ２＋である請求項３又は請求項４に記載の方法。
【請求項６】
金属イオンがＣａ２＋又はＭｇ２＋である請求項３又は請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ポリ硫酸キシランが１，０００〜１０，０００ダルトンの平均分子量及び１６％のイオウ含量を有する請求項３から請求項６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ポリ硫酸キシランが１，０００〜１０，０００ダルトンの平均分子量及び１６％のイオウ含量を有する請求項６に記載の方法。
【請求項９】
金属イオンがＣａ２＋である請求項６又は請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物を、血中濃度が０．１〜１００μｇ／ｍｌ血液となるように投与する請求項１から請求項９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
骨の完全性を維持することができる有効量のポリ硫酸化多糖化合物と、ビスフォスフォネート、エストロゲン、カルシウムサプリメント、ビタミンＤサプリメント、カルシトリオール、カルシトニン、テストステロン、タンパク同化性ステロイド、及び選択的エストロゲン受容体調節物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の化合物と、薬剤として許容される担体とを含む、骨粗鬆症の治療での使用に適する薬剤組成物。
【請求項１２】
前記ポリ硫酸化多糖類がポリ硫酸ペントサンカルシウムである請求項１１に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
前記ビスフォスフォネートがアレンドロネートナトリウムである請求項１１又は請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
骨粗鬆症を治療することができる有効量の請求項１１に記載の薬剤組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、治療を必要とする哺乳動物の骨粗鬆症の治療方法。
【請求項１５】
骨粗鬆症を治療することができる有効量の請求項１２に記載の薬剤組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、治療を必要とする哺乳動物の骨粗鬆症の治療方法。
【請求項１６】
骨粗鬆症を治療することができる有効量の請求項１３に記載の薬剤組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、治療を必要とする哺乳動物の骨粗鬆症の治療方法。
【請求項１７】
哺乳動物の骨粗鬆症の治療に使用するための医薬品の製造における有効量のポリ硫酸化多糖類の使用。
【請求項１８】
前記ポリ硫酸化多糖類が、ポリ硫酸ペントサン及びポリ硫酸化コンドロイチンからなる群から選択される請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記化合物が、グリコシド結合したＤ−グルクロニル側鎖を有し、それに二価の金属イオンがキレート化されているキシランのポリ硫酸塩の実質的に純粋な二価金属イオンキレートであり、実質的にすべての一価のイオンが、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃｕ２＋及びＺｎ２＋からなる群から選択される二価の金属イオンによって置換されている請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
Ｄ−グルクロニル側鎖が１：１から最大１：２０までの比でキシランで置換されている請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
金属イオンがＣｕ２＋又はＺｎ２＋である請求項１９又は請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
金属イオンがＣａ２＋又はＭｇ２＋である請求項１９又は請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
ポリ硫酸キシランが、１，０００〜１０，０００ダルトンの平均分子量及び約１６％のイオウ含量を有する請求項１９から請求項２１までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
金属イオンがＣａ２＋である請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記化合物を、血中濃度が０．１〜１００μｇ／ｍｌ血液となるように投与する請求項１７から請求項１９までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
哺乳動物の骨粗鬆症の治療に使用するための医薬品の製造における有効量の請求項１１に記載の薬剤組成物の使用。
【請求項２７】
前記ポリ硫酸化多糖類が、ポリ硫酸ペントサン及びポリ硫酸化コンドロイチンからなる群から選択される請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
ポリ硫酸化多糖化合物が、グリコシド結合したＤ−グルクロニル側鎖を有し、それに二価の金属イオンがキレート化されているキシランのポリ硫酸塩の実質的に純粋な二価金属イオンキレートであり、実質的にすべての一価のイオンが、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃｕ２＋及びＺｎ２＋からなる群から選択される二価の金属イオンによって置換されている請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
Ｄ−グルクロニル側鎖が１：１から最大１：２０までの比でキシランで置換されている請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
金属イオンがＣｕ２＋又はＺｎ２＋である請求項２８又は請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
金属イオンがＣａ２＋又はＭｇ２＋である請求項２８又は請求項２９に記載の使用。
【請求項３２】
ポリ硫酸キシランが１，０００〜１０，０００ダルトンの平均分子量及び約１６％のイオウ含量を有する請求項２８から請求項３１までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
金属イオンがＣａ２＋である請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記化合物を血中濃度が０．１〜１００μｇ／ｍｌ血液となるように投与する請求項２８から請求項３３までのいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は骨障害の治療方法に関する。より詳細には、本発明は、ポリ硫酸化された多糖類、例えば、ポリ硫酸ペントサンカルシウムの少量投与を用いて、骨障害、特に骨粗鬆症を治療する方法を提供する。
【０００２】
（背景技術）
骨粗鬆症は、骨質量が減少し骨組織が劣化することよって、骨の脆弱性及び骨折し易さが増大する結果をもたらすことを特徴とする全身性の骨格障害である。これは米国で最も一般的なタイプの代謝性骨疾患であり、その病態は２５百万人を超える人に影響を与えている。この疾患は、脊椎骨折５００，０００件、腰部骨折２５０，０００件及び手首骨折２４０，０００件を含む、年間１．３百万件を超える骨折を引き起こしている。腰部骨折は骨粗鬆症の最も重篤な結果であり、５〜２０％の患者が１年以内に死亡し、生存者の５０％が行動不能状態（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｔｅｄ）にある。
【０００３】
骨粗鬆症は文字通り「多孔質状の骨」を意味する。骨格中の骨は、厚い外殻と、コラーゲン（タンパク質）、カルシウム塩及び他のミネラルが詰まった強固な内部網目状物とからできている。内部は蜂巣状の外見をしていて、骨の間の空間に血管及び骨髄がある。骨粗鬆症は、骨の間の孔がより大きくなったとき起こり、骨を脆弱にしかつ破損し易くする。骨粗鬆症は、通常、骨格全体に影響を及ぼすが、最も一般的には、手首、脊椎及び腰の骨の破損（骨折）をもたらす。古い骨は、破骨細胞と呼ばれる細胞によって破壊され、骨芽細胞と呼ばれる骨を構築する細胞によって置き換えられる。この更新の過程を骨の代謝回転と称する。
【０００４】
骨粗鬆症の危険性が最も高いのは高齢者である。したがって、人口の高齢化にともなって、この問題が著しく増大することが予測される。骨折発生率は、世界的に今後６０年間で３倍に増加すると予測されている。
【０００５】
骨粗鬆症には多くの原因がある。ホルモンの欠乏（女性のエストロゲン及び男性のアンドロゲン）が主要な原因である。女性が男性より骨粗鬆症の危険性がより高いことはよく知られている。女性は閉経に続く５年間に骨の減少の急激な加速を経験する。危険性を増大させる他の要因には、喫煙、酒の飲みすぎ、座りがちな（ｓｅｄｅｎｔａｒｙ）ライフスタイル及びカルシウムの低摂取が挙げられる。
【０００６】
閉経後の骨粗鬆症に利用できる治療法には様々なものがある。最も一般的なものはホルモン補充療法（ＨＲＴ）、ビスフォスフォネート及びカルシトニンである。これらの３つの治療は抗吸収剤として働く。適切なカルシウムの摂取、ビタミンＤ及び重量負荷運動を含む、これらの治療法を補助する他のものを推奨することができる。こうした治療法と併用して他の薬物を使用することができるが、それには、タモキシフェン（通常、乳がん治療の補助剤として使用される）、チアジド系利尿薬（高血圧症の治療に使われる）、及び骨粗鬆症治療用として承認を受けるため現在米国食品医薬品庁の審査を受けているフッ化ナトリウムが含まれる。
【０００７】
エストロゲンは、骨折を減少させることが知られており、また抗吸収剤の一例である。さらに、Ｂｌａｃｋら（欧州特許公開第０６０５１９３Ａ１号）は、特に経口で摂取した場合、エストロゲンが低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の血漿レベルを低下させ、かつ有益な高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血漿レベルを上昇させることを報告している。しかし、エストロゲンは、骨粗鬆症が定着した骨格中の骨を、若年成人のレベルまで回復することはできない。さらに、エストロゲンによる長期間の治療は、子宮がん、子宮体がん及び多分乳がんの危険性の増大を含む様々な障害と関連付けられてきており、そのことが多くの女性にこの治療を避けさせてきた。エストロゲン補充療法は、重大で望ましくない作用を伴うことから、血清ＬＤＬに、望ましい作用は及ぼすが望ましくない作用は引き起こさないような、骨粗鬆症のための代替の治療法を開発する必要があることが支持される。
【０００８】
ビスフォスフォネートは、骨を破壊する細胞を「スイッチオフ」して、骨を構築する細胞をより効率的に働かせるように働く、骨粗鬆症のための非ホルモン治療法である。イギリスでは、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、エチドロン酸（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ　ＰＭＯ）及びリセドロン酸（Ａｃｔｏｎｅｌ）の３種のビスフォスフォネートが市販されている。Ｄｉｄｒｏｎｅｌ　ＰＭＯ及びＦｏｓａｍａｘも、副腎皮質ステロイドに起因する骨粗鬆症の治療用、及び軽い骨質量（骨減少症）を有する女性の骨粗鬆症の予防用として認可されている。Ｆｏｓａｍａｘは現在ＦＤＡの認可待ちの新規な薬物である。研究によれば、Ｆｏｓａｍａｘで治療した閉経後の女性での脊椎骨折の危険性は、ほぼ５０％低減されることが示されている。
【０００９】
カルシウム及びビタミンＤサプリメントは、高齢者の骨の減少を抑えるための有効な治療である。ほとんどの人は、十分なカルシウムを食事で摂ることができるが、それが困難な人はサプリメントを代替品とすることができる。カルシウムだけでは、骨粗鬆症のための治療としての効能に限界があるが、ビタミンＤと併用すると、日光を浴びることができず食事を十分にとれない、高齢者や家にこもっている人（ｈｏｕｓｅｂｏｕｎｄ）に特に助けとなる。
【００１０】
ビタミンＤの活性な形態であるカルシトリオールは、脊椎に骨粗鬆症をもつ閉経後の女性に施される。カルシウムはビタミンＤなしでは吸収されないので、カルシトリオールは腸からのカルシウムの吸収を向上させる。
【００１１】
カルシトニンは甲状腺によって作られるホルモンであり、骨を破壊する細胞がきちんと働くことを防いで、骨構築細胞の作用を向上させる。カルシトニンは、現在、他の唯一のＦＤＡが承認した治療である。この薬物は、骨の減少速度を遅らせ、骨の痛みを軽減させることによって作用する。しかし、カルシトニンの欠点は、これを毎日注射しなければならず、悪心を引き起こし、またエストロゲン補充療法と比較して非常に高価であることである。現在、ただ１つの形態であるＳａｌｃａｔｏｎｉｎ（Ｃａｌｓｙｎａｒ）が、閉経後の骨粗鬆症治療用に認可されている。
【００１２】
テストステロンは、男性ホルモンが欠乏している男性のための治療であるが、正常なテストステロンのレベルを有する骨粗鬆症の男性の骨密度を増大させることもできる。これは注射剤又は埋め込み剤として使用できる。
【００１３】
タンパク同化性ステロイドは、骨及び筋肉の質量を増大させ、虚弱で非常に高齢な人、及び脊椎を骨折している人にも助けとなることができる。副作用があるので注射は注意深くモニターを行う。ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体調節物質）は、骨粗鬆症及び心臓疾患の危険性は低減させるが乳がん又は子宮体がんの危険性は増大させない、新しい世代の合成のホルモン代用物である。１つの形態である、ラロキシフェンが、閉経後の女性での骨粗鬆症の予防用及び治療用として認可されている。
【００１４】
様々な骨粗鬆症の治療法があるが、当技術分野では、引き続き別の骨粗鬆症治療法が必要であり、また引き続きその研究が行われている。本発明はそうした必要性を満たすことを目的とする。
【００１５】
（発明の開示）
本発明によれば、驚くべきことに、骨の完全性を維持することができるポリ硫酸化多糖化合物、例えばポリ硫酸ペントサンカルシウム、ポリ硫酸化コンドロイチン及びポリ硫酸デキストランを少ない投与量投与することによって、特に閉経後の女性、及びアンドロゲンレベルの低い男性の骨粗鬆症を治療することが可能であることが発見された。
【００１６】
１つの態様では、本発明は、骨の完全性を維持することができる有効量のポリ硫酸化多糖化合物、例えば、ポリ硫酸ペントサンカルシウムと、任意選択で、薬剤として許容される担体と、任意選択で、Ｆｏｓａｍａｘなどのビスフォスフォネート、エストロゲン、カルシウムサプリメント、ビタミンＤサプリメント、カルシトリオール、カルシトニン、テストステロン、タンパク同化性ステロイド、及びＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体調節物質）からなる群から選択される少なくとも１種の追加の化合物とを、治療を必要とする患者に投与することを含む骨粗鬆症の治療方法を提供する。
【００１７】
前記化合物を、血液中の化合物濃度が０．０１〜１００μｇ（ｍｉｃｒｏｇｒａｍｓ）／ｍｌ血漿、例えば、０．１〜５０μｇ／ｍｌ血漿となるように投与する。一般に、約５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の化合物を投与すると、０．１〜１００μｇ／ｍｌの範囲の血漿濃度をもたらすことになる。
【００１８】
他の態様では、本発明は、骨粗鬆症の治療において、骨の完全性を維持することができるポリ硫酸化多糖化合物の使用を提供する。
【００１９】
他の態様では、本発明は、骨の完全性を維持することができる有効量のポリ硫酸化多糖化合物と、Ｆｏｓａｍａｘなどのビスフォスフォネート、エストロゲン、カルシウムサプリメント、ビタミンＤサプリメント、カルシトリオール、カルシトニン、テストステロン、タンパク同化性ステロイド及びＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体調節物質）からなる群から選択される少なくとも１種の追加の化合物とを含む、骨粗鬆症の治療での使用に適した薬剤組成物を提供する。この組成物は、任意選択で、薬剤として活性な担体を含むこともできる。
【００２０】
本発明によれば、驚くべきことに、ポリ硫酸ペントサンなどのポリ硫酸化多糖類を頻繁に反復投与して哺乳動物を治療すると骨の脆弱性を引き起こすが、０．０１〜１００μｇ／ｍｌの範囲の血中濃度をもたらす低投与量のポリ硫酸ペントサンカルシウムなどのポリ硫酸化多糖類を用い、少量で連続の又は高インパルス（ｈｉｇｈ　ｉｍｐｕｌｓｅｄ）の治療投与で治療すると、新たな骨の成長を直接的又は間接的に刺激することによって、骨粗鬆症の発現又は広がりが低減することが観測される。
【００２１】
本明細書を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又はその変形、例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」もしくは「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」という用語は、記述された要素、整数又はステップ、あるいは要素、整数又はステップの群を含むことを意味するが、他の任意の要素、整数又はステップ、あるいは要素、整数又はステップの群を除外するものではないことを意味することを理解されたい。
【００２２】
（発明を実施するための形態）
本発明によれば、驚くべきことに、骨の完全性を維持することができる低投与量の化合物を投与することによって骨粗鬆症を効果的に治療できることが発見された。そうした化合物の例は、ポリ硫酸化多糖類、ポリ硫酸化デキストラン、ポリ硫酸化シクロデキストラン、ポリ硫酸化コンドロイチン、及び例えば、カルシウム塩もしくはナトリウム塩などのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、銅及び亜鉛などの遷移金属塩、及び白金などの貴金属塩としてのポリ硫酸ペントサンである。他の例は、直鎖もしくは側鎖でよい、ホモ多糖類又はヘテロ多糖類のポリ硫酸化多糖類の誘導体である。それに限定されないが、糖類は、ガラクトース、マンノース、グルコース、ラノース（ｒｈａｎｏｓｅ）、フルクトース、ソルボース、キシロース、Ｄ−アラビノース、リボース、Ｌ−アラビノース、グルクロン酸及びそれらの誘導体などの五炭糖又は六炭糖に由来するものでよい。
【００２３】
この化合物は、単独で、あるいは、薬剤として許容される担体と組み合わせて患者に投与することができる。そうした担体の例には水及びメチルセルロースがある。
【００２４】
Ａｒｔｅｐａｒｏｎ（登録商標）（Ｌｕｉｔｐｏｌｄ−Ｗｅｒｋの商標）は主にポリ硫酸化コンドロイチンからなる。これは抗関節炎薬として使用されてきた。より具体的には、大部分の（約９３％）二糖類反復単位が、ガラクトサミンにグリコシド結合したヘキスロン酸である、不均質な半合成ポリ硫酸グリコサミノグリカンである。Ａｒｔｅｐａｒｏｎの二糖反復単位の遊離水酸基のうちの約４個は硫酸基でエステル化されていて、約１３．０重量％のイオウ濃度をもたらす。市販の調製物は約１０，０００ダルトンの分子量を有する。
【００２５】
ポリ硫酸ペントサンのカルシウム塩もしくはナトリウム塩は、約５７００ダルトンの平均分子量及び約１６％のイオウ含量を有する。この化合物は１９６０年代初頭以来合成ヘパリノイドとして、また抗血栓剤として知られている。その構造式を図１に示す。
【００２６】
本発明の方法による投与の好ましい方法は、経口によるものである。静脈内又は筋肉内注射、又は皮下投与などのような非経口投与も用いることができる。そうした場合、一般に担体は通常の無菌生理食塩水とすることになる。
【００２７】
具体的な錯体形成イオンは、Ｎａ＋及びＫ＋などのアルカリ金属、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｍｇ２＋、Ｂａ２＋などのアルカリ土類金属、並びにＡｇ＋、Ａｕ＋、Ｐｂ２＋、Ｃｕ２＋、Ａｕ２＋、Ｐｄ２＋、Ｐｄ４＋、Ｐｔ４＋、Ｐｔ２＋、三価の金属イオン及び第四級アンモニウム化合物錯体からなる群から選択することができる。後者の化合物の例には、塩化ピリジニウム、塩化テトラアルキルアンモニウム、塩化コリン、塩化セチルピリジニウム、塩化Ｎ−セチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルアンモニウム又はそれらの誘導体がある。これらのカルシウム錯体が最も好ましい。
【００２８】
ポリ硫酸化多糖類−金属錯体の調製は、米国特許第５　６６８　１１６号に詳細に記載されており、その開示全体を参照により本明細書に合体する。
【００２９】
他の態様では、本発明は、骨粗鬆症の治療での使用に適した新規の薬剤組成物を提供する。その組成物は、骨の完全性を維持することができる有効量のポリ硫酸化多糖化合物と、Ｆｏｓａｍａｘなどのビスフォスフォネート、エストロゲン、カルシウムサプリメント、ビタミンＤサプリメント、カルシトリオール、カルシトニン、テストステロン、タンパク同化性ステロイド及びＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体調節物質）からなる群から選択される少なくとも１種の追加の化合物とを含む。この組成物は、任意選択で、薬剤として活性な担体を含むこともできる。
【００３０】
本発明は、現状で最も実際的で好ましい実施形態であると考えられるものに関して記述したが、本発明は開示した実施形態に限定されず、添付のクレームの趣旨及び範囲内で、様々な変更形態及び同等の構成を含むものであることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【図１】
ブナ材のヘミセルロース（Ｆａｇｕｓ　ｓｉｌｖａｔｉｃａ）から単離されたポリ硫酸ペントサン（ＰＰＳ）の構造式を示す図である。この式は、ポリ硫酸ペントサンの線状キシラン（ペントサン）の主鎖が、キシロース（五炭糖）環の１０個目ごとのキシロース環の２位に、平均１個結合している４−Ｏ−メチル−グルクロネート側鎖を含むことを示している。ＰＰＳ（ＣａＰＰＳ）のカルシウム誘導体は、Ｒ＝ＳＯ３−Ｃａ＋１／２の場合である。
【国際公開パンフレット】
2004513185.tif 000003
2004513185.tif 000004
2004513185.tif 000005
2004513185.tif 000006
2004513185.tif 000007
2004513185.tif 000008
2004513185.tif 000009
2004513185.tif 000010
2004513185.tif 000011
2004513185.tif 000012
2004513185.tif 000013
2004513185.tif 000014
2004513185.tif 000015
2004513185.tif 000016
【国際調査報告】
2004513185.tif 000017