(57)【要約】本発明は、適当な担体と、脱感作量の：ａ）少なくとも一つの細管遮断剤、好ましくは２種のかかる薬剤の組み合わせと；ｂ）少なくとも一つのカリウム塩、少なくとも一つのストロンチウム塩、およびその混合物からなる群より選択される神経脱感作剤とを含む、敏感性歯の治療のための組成物であって、該細管遮断剤が象牙質表面上に堆積または膨潤および／または象牙質細管内で沈殿し、露出した象牙質表面および象牙質細管内に高濃度の神経脱感作剤を維持する、組成物を提供する。該組成物はさらに、フッ化錫などの生理学的に許容されるフッ化物イオンの供給源を含有していてもよい。また、本発明の組成物を敏感性歯の治療において用いる方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
象牙質表面の露出および象牙質細管の開通による象牙質知覚過敏を軽減するための歯科用組成物であって、適当な担体と、脱感作量の少なくとも１つの細管遮断剤；および少なくとも１つのカリウム塩、すくなくとも１つのストロンチウム塩、およびその混合物からなる群から選択される神経脱感作剤の相乗的組み合わせとを含む、歯科用組成物。
【請求項２】
神経脱感作剤が、重炭酸カリウム、クエン酸カリウム、塩化カリウム、硝酸カリウム、塩化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、および他の類似した共役酸のカリウムまたはストロンチウム塩、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも１つの細管遮断剤が、アクリルポリマー；各分子内に親水性基および疎水性基を繰り返して有するコポリマー、親水性基を繰り返して有する完全にまたは部分的に加水分解されたコポリマー、およびその完全または部分塩からなる群から選択されるもの；アルキルリン酸エステルおよび脂肪酸石鹸からなる群から選択される１つまたは複数のものを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも一つの細管遮断剤がアクリレートポリマーである、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも一つの細管遮断剤が、各分子内に親水性および疎水性基を繰り返して有するコポリマー、親水性基を繰り返して有する完全にまたは部分的に加水分解されたコポリマー、およびその完全および部分塩からなる群から選択される、請求項３記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも一つの細管遮断剤が、アクリルポリマー；各分子内に親水性および疎水性基を繰り返して有するコポリマー、親水性基を繰り返して有する完全にまたは部分的に加水分解されたコポリマー、およびその完全または部分塩からなる群から選択されるものを組み合わせて含む、請求項３記載の組成物。
【請求項７】
神経脱感作剤が少なくとも一つのカリウム塩である、請求項３記載の組成物。
【請求項８】
神経脱感作剤が少なくとも一つのカリウム塩である、請求項６記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも一つの細管遮断剤が、約０．１重量％ないし１５重量％の量において存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
さらに生理学的に許容されるフッ化物イオンの供給源を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
生理学的に許容されるフッ化物イオンの供給源が、フッ化第一スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウムおよびその混合物からなる群から選択される、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
象牙質表面の露出および象牙質細管の開通による敏感性歯における象牙質知覚過敏を軽減する方法であって、適当な担体と、脱感作量の少なくとも一つの細管遮断剤；および少なくとも一つのカリウム塩、少なくとも一つのストロンチウム塩、およびその混合物からなる群から選択される神経脱感作剤の相乗的組み合わせを含む歯科用組成物を該敏感性歯に投与し、これにより該少なくとも一つの細管遮断剤を該敏感性歯の露出した象牙質表面上に堆積させ、また象牙質細管内に沈着させ、これにより該神経脱感作剤が露出した象牙質表面上および象牙質細管内で高濃度になるようにする工程を含む方法。
【請求項１３】
神経脱感作剤が、重炭酸カリウム、クエン酸カリウム、塩化カリウム、硝酸カリウム、塩化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、および他の類似の共役酸のカリウムまたはストロンチウム塩、ならびにその混合物からなる群から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
少なくも一つの細管遮断剤が、アクリルポリマー；各分子内に親水性および疎水性基を繰り返して有するコポリマー、親水性基を繰り返して有する完全にまたは部分的に加水分解されたコポリマー、および完全またはその部分塩からなる群から選択されるもの；アルキルリン酸エステルおよび脂肪酸石鹸からなる群から選択される１または複数のものを含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも一つの細管遮断剤がアクリレートポリマーである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも一つの細管遮断剤が、各分子内に親水性および疎水性基を繰り返して有するコポリマー、親水性基を繰り返して有する完全にまたは部分的に加水分解されたコポリマー、およびその完全または部分塩からなる群から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも一つの細管遮断剤が、アクリルポリマー；各分子内に親水性および疎水性基を繰り返して有するコポリマー、親水性基を繰り返して有する完全にまたは部分的に加水分解されたコポリマー、およびその完全または部分塩を組み合わせて含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
神経脱感作剤が少なくとも一つのカリウム塩である、請求項１２記載の方法。
【請求項１９】
組成物がさらに生理学的に許容されるフッ化物イオンの供給源を含む、請求項１２記載の方法。
【請求項２０】
象牙質表面の露出および象牙質細管の開通による象牙質知覚過敏を軽減するための歯磨組成物であって；ｉ）脱感作量の少なくとも２つの細管遮断剤、第一遮断剤として交互長鎖α−オレフィン−コ−無水マレイン酸コポリマーおよび第二遮断剤としてアクリルポリマーの加水分解生成物と；ｉｉ）カリウム塩、ストロンチウム塩、およびその混合物からなる群から選択される神経脱感作剤との相乗的組み合わせを含む歯磨組成物を調製する方法であって：
ａ）細管遮断剤を適当な塩基の存在下で加熱することにより別々に中和してプレミックスを形成し；
ｂ）２つのプレミックスを合し；
ｃ）合したプレミックスを該神経脱感作剤および慣用的歯磨き剤成分と混合することにより該歯磨組成物を形成する
ことを含む方法。
【請求項２１】
象牙質表面の露出および象牙質細管の開通による象牙質知覚過敏を軽減するための歯磨組成物であって；ｉ）脱感作量の少なくとも２つの細管遮断剤、第一遮断剤として交互長鎖α−オレフィン−コ−無水マレイン酸コポリマーおよび第二遮断剤としてアクリルポリマーの加水分解生成物と；ｉｉ）カリウム塩、ストロンチウム塩、およびその混合物からなる群から選択される神経脱感作剤との相乗的組み合わせを含む歯磨組成物を調製する方法であって：
ａ）該コポリマーを過剰の塩基の存在下で中和し；
ｂ）該アクリルポリマーを高剪断下でその中に添加し、これによりこれを過剰の塩基で中和し；
ｃ）得られた混合物を該神経脱感作剤および慣用的歯磨剤成分と混合することにより該歯磨組成物を形成することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、象牙質知覚過敏を治療するための組成物および象牙質知覚過敏の治療法に関する。
【０００２】
（関連出願）
本出願は、２０００年８月２１日に提出された米国特許出願番号０９／６４２０４８のＣＩＰである、２００１年５月７日に提出された０９／８５０３５２の権利を主張する。
【０００３】
（背景技術）
象牙質知覚過敏とは、敏感性歯が温度および／または圧力の変化あるいは化学的作用を受けた場合に生じる一時的に誘発される痛みの感覚である。知覚過敏は、歯の象牙質が摩擦または擦過傷により露出した場合はいつでも、あるいは歯のデリケートな歯根の表面が歯周病により露出した場合に起こり得る。象牙質は歯の中の骨のような物質で、通常、歯肉線より上はエナメル質、歯肉線の下はセメント質により覆われている。エナメルおよびセメント質は、齲蝕、傷、病気または他の原因で除去される場合があり、これにより象牙質が口中における外部刺激に曝される。象牙質は一般に細管と呼ばれる導管を含み、これにより象牙質の外部と神経が存在する歯の内部間で物質およびエネルギーが移動する。
【０００４】
流体力学理論と呼ばれる象牙質知覚過敏の一つの理論は、これらの細管が外部刺激に曝されると神経の刺激を引き起こし、知覚過敏の不快感に至ることを示唆する。流体力学理論は、知覚過敏は、歯の中の神経を刺激に対して感受性を低くするか、あるいは細管をブロックまたは閉塞させて、神経が外部刺激に曝されるのを防止または制限することにより治療することができることを示唆する。
象牙質知覚過敏を制御するために多くの試みがなされてきた。一方法は、敏感性歯中の神経の興奮性を減少させることである。この技術は、神経を敏感でなくする薬剤の使用により、神経の化学的環境を変化させることにより、神経の通常の誘発プロセスを妨害する。これらの薬剤は、一般に「神経剤（ｎｅｒｖｅ　ａｇｅｎｔ）」または「神経脱感作剤（ｎｅｒｖｅ　ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）」と呼ばれる。この目的について最もよく知られた薬剤は硝酸カリウムであり、市販の敏感性歯用歯磨き剤に使用されており、米国特許第３８６３００６号において検討されている。神経脱感作剤として知られる他の薬剤の例は、次の米国特許においてみられる：カリウム塩、例えば、重炭酸カリウムおよび塩化カリウムについては米国特許第４６３１１８５号および第４７５１０７２号；ストロンチウムおよびフッ化物イオンについては米国特許第４９９０３２７号；亜鉛およびストロンチウム塩については米国特許第３８８８９７６号。
【０００５】
流体力学理論に関してすでに記載したように、象牙質知覚過敏を制御するもう一つ別の方法は、細管を完全または部分的に閉塞させる薬剤の使用である。かかる「細管遮断剤（ｔｕｂｕｌｅ　ｂｌｏｃｋｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）」の例は、次の特許において見いだされる：荷電したポリスチレンビーズについては米国特許第５２１１９３９号；アパタイトについては米国特許第４６３４５８９号および第４７１０３７２号；約４５００００ないし約４００００００の典型的な分子量を有するポリアクリル酸ポリマーについては米国特許第５２７００３１号；および水溶性または水膨潤性高分子電解質またはその塩については米国特許第４３６２７１３号。加えて、米国特許第５５８９１５９号は、象牙質細管を密封するためのラポナイト（Ｌａｐｏｎｉｔｅ）またはヘクトライトクレー（ｈｅｃｔｏｒｉｔｅ　ｃｌａｙ）の使用を開示している。
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０００４２９８１は、２つの異なる脱感作剤の組成物（フッ化第一スズおよび硝酸カリウム）が二重相分配ユニット中に分離される別の作用様式を開示している。これらの薬剤はその安定性を向上させるために開示された組成物中で分離されている。
本発明者らは、意外にも、神経脱感作剤を細管遮断剤と、好ましくは２種の細管遮断剤と合する組成物において、それにより、神経剤または細管遮断剤のいずれかを単独で用いる、または第二の化学的脱感作剤と合した神経剤を用いる従来法よりも優れた相乗効果が得られ、象牙質知覚過敏の非常に有効な治療法を見いだした。
【０００６】
（発明の開示）
本発明は、脱感作量の：ａ）少なくとも一つの細管遮断剤、好ましくは２種のかかる薬剤の組み合わせと；ｂ）少なくとも一つのカリウム塩、少なくとも一つのストロンチウム塩、およびその混合物からなる群より選択される神経脱感作剤とを含む、歯を脱感作する組成物であって、該細管遮断剤が象牙質表面上に堆積または膨潤および／または象牙質細管内で沈殿し、露出した象牙質表面および象牙質細管内に高濃度の神経脱感作剤を維持する、組成物を提供する。
本発明はさらに、ａ）神経脱感作量の少なくとも一つの細管遮断剤、好ましくは２種のかかる薬剤の組み合わせと；ｂ）少なくとも一つのカリウム塩、少なくとも一つのストロンチウム塩、およびその混合物からなる群から選択される脱感作剤とを含む脱感作量の経口用組成物を、敏感性歯に塗布することにより、かかる歯を脱感作する方法を提供する。
本発明はまた、脱感作量の少なくとも一つの細管遮断剤、好ましくは少なくとも二つの細管遮断剤の混合物、および少なくとも一つのカリウム塩、少なくとも一つのストロンチウム塩、およびその混合物からなる群から選択される神経脱感作剤を含む、敏感性歯を脱感作する組成物を調製する方法も提供する。
【０００７】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明者らは、細管遮断剤を神経脱感作剤と組み合わせ、神経剤、神経剤の混合物、または細管遮断剤単独のいずれかを用いる従来法よりも優れた相乗持続効果を提供する組成物における象牙質過敏症の非常に有効な治療法を見いだした。
対象の第一の成分は、少なくとも一つの細管遮断剤、好ましくは以下に記載するような２種の薬剤の組み合わせであり、これは象牙質細管を密封または閉塞させる働きをし、これにより温度、圧力における変化、イオン勾配または化学的刺激物質との接触などの外部刺激の影響を減少させ、また象牙液（ｄｅｎｔｉｎａｌ　ｆｌｕｉｄ）の自然に外側へ向かう流れにより細管からカリウムが流出するのを減少させる助けをする。細管遮断剤として用いられる物質の例としては：象牙質細管を閉塞させるために象牙質細管よりも小さな粒度を有する物質；および象牙質細管内で凝集物を産生および／または象牙質表面上に堆積する沈殿物を形成することができる物質が挙げられる。
【０００８】
本発明の組成物において有用な細管遮断剤の例としては、水吸収性、水不溶性アクリルポリマー（架橋またはそれ以外）；ポリマー、コポリマー、完全または部分的に加水分解したポリマーおよびコポリマー、ならびに各分子内に親水性および疎水性基を繰り返して有するその完全および部分塩；ラポナイト（登録商標）（Ｌａｐｏｎｉｔｅ）クレーを含むヘクトライトクレー；アルキルリン酸エステルまたは脂肪酸石鹸、およびその混合物が挙げられるが、これらに限定されることを意図しない。
本発明の一具体例において、象牙質細管よりも小さな粒度を有する超吸収性アクリルポリマーが細管遮断剤として用いられる。超吸収性アクリルポリマーは、典型的には、おむつ、女性用衛生用品および手術用包帯に用いられる、実質的に水不溶性の、架橋した、部分的に中和されたポリマーである。これらは一般的に、２０℃でポリマーの乾燥重量１グラム当たり少なくとも約５０グラムの脱イオン水のゲル容量を有し、２０℃でポリマーの乾燥重量１グラム当たり少なくとも１００グラム、約２００グラムまたはそれ以上の脱イオン水のゲル容量を有することが多い。超吸収性ポリマーは、アクリル酸のホモポリマーであってもよいし、あるいは最終架橋ポリマーが水吸収性であるように公知方法で選択されたモノエチレン性不飽和モノマーの水不溶性ブレンドから形成してもよい。かかるモノマーブレンドは、非イオン性、アニオン性、またはカチオン性である。使用できる適当なカチオン性モノマーとしては、アクリルアミドおよびジアルキルアミノアルキルメタクリレート（一般に酸付加塩または第四アンモニウム塩の形態）が挙げられる。使用できる非イオン性モノマーとしては、メタクリルアミドなどが挙げられる。
【０００９】
超吸収性ポリマーは、例えば、アクリル酸のホモポリマーであってもよいし、最終架橋ポリマーが水吸収性となるように公知方法で選択されたモノエチレン性不飽和モノマーの水溶性ブレンドから形成してもよい。かかるモノマーブレンドは、非イオン性、アニオン性、またはカチオン性であってもよい。用いることができる適当なカチオン性モノマーとしては、アクリルアミドおよびジアルキルアミノアルキルメタクリレート（一般に酸付加塩または第四アンモニウム塩の形態）が挙げられる。使用できる非イオン性モノマーとしてはメタクリルアミドなどが挙げられる。使用できるアニオン性モノマーとしては、アクリル酸などが挙げられる。細管遮断剤として用いるために好ましい超吸収性ポリマーは、アクリル酸の架橋エマルジョンポリマーおよびアクリル酸とアクリルアミドとのコポリマーが挙げられる。
細管遮断剤として用いられる超吸収性ポリマーの粒度は、典型的には水を吸収する前の最大寸法で約０．５ないし約２．０ミクロンである。粒子は形が不規則であるので、粒子が細管遮断剤として有効である限り、大きさは本発明の実施に適当であると理解される。
【００１０】
もう一つの具体例において、象牙質細管内または細管上に凝集できるアクリルポリマーが細管遮断剤として用いられる。かかるポリアクリル酸またはその塩のポリマーは、通常、医薬品および化粧品においてバインダーとして用いられる。カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）は優れた一般的ゲル化特性を示すアクリルポリマーの一群であり、処方において、粘膜接着剤（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅｓ）および反対刺激薬（ｃｏｕｎｔｅｒｉｒｒｉｔａｎｔ）として作用できる。これらはカルボポール（登録商標）（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）の商品名でＢＦ　Ｇｏｏｄｒｉｃｈから商業的に入手可能である。細管遮断剤としての使用に好ましい商業的に入手可能なポリマーは、ＢＦ　Ｇｏｏｄｒｉｃｈによりカルボポール９８０の商標で販売されているポリアクリレートポリマーである。あるカルボポールポリマーは約４％以上の濃度で知覚過敏に対して有効であることが報告されている。しかしながら、このような高濃度では、適用に際して形成されるゲルの粘液性のためにかかるポリマーの感覚受容性は好ましくない。
もう一つの具体例において、細管遮断剤は、密接に関連した親水性および疎水性領域を有するポリマーである。本明細書において用いる場合、「ポリマー」とは、ホモポリマーおよびコポリマーの両方とも包含することを意図する。コポリマーは、交互コポリマー、ランダムコポリマー、統計コポリマー、グラフトコポリマーおよびブロックコポリマーを包含する。好ましくは、細管遮断剤は、ホモポリマーまたは交互コポリマーであり、より好ましくは交互コポリマーである。コポリマーは直鎖、または分岐であってもよく、あるいは架橋して網目状ポリマーを形成しても良い。より好ましくは、コポリマーは塩を形成することができる少なくとも一つの親水性モノマーを有し、最も好ましくは、コポリマーは水性系中へミセルで分散する疎水性／親水性コポリマーの一価カチオン塩を含む。
【００１１】
この態様における細管遮断剤の疎水性モノマーは、好ましくは長鎖α−オレフィンであり、親水性モノマーは、好ましくはその関連するコポリマー形態にミセルを形成させる非常に親水性のモノマーである。好ましい親水性モノマーは非常に親水性の塩形成性モノマー、例えばカルボン酸および二酸である。最も好ましい親水性モノマーは、二酸、例えばマレイン酸である。他のアニオン性ポリマー塩も用いることができる。好ましくは、コポリマーはコポリマー鎖において２種のモノマー間で交互になる規則性コポリマーである。
本発明の第二の態様における細管遮断剤は、好ましくはポリソープ（ｐｏｌｙｓｏａｐ）、すなわち、異なる交互のモノマーサブユニットからなるコポリマーの塩である。一つのモノマーは非常に疎水性であり、好ましくは少なくとも約８、好ましくは少なくとも約１０、さらに好ましくは少なくとも約１２の炭素を有する長鎖α−オレフィンである。第二のモノマーは、親水性であり、好ましくはマレイン酸または無水部分を含む。この第二の態様における細管遮断剤は、構造的に次のように表され：
【００１２】
【化１】
2004506663.tif 000002
【００１３】
これは任意の回数（すなわち、ｎは２以上）繰り返して、コポリマーを形成する。Ｒが高級アルキル基、例えば、ヘキシル基（すなわち、α−オレフィンモノマー鎖はＣ８である）であるか、またはオクチル基（すなわち、α−オレフィンモノマー鎖はＣ１０またはそれ以上の基である）を含む長鎖脂肪族基であり、Ｍ＋は一価カチオンであり、好ましくはナトリウム、カリウム、アンモニウム、コリン、リシン、トリエタノールアミンおよびその混合物である。
【００１４】
細管遮断剤としての疎水性／親水性コポリマーは、任意の数の繰り返しモノマー単位を含むことができる。一般に、コポリマーは約２０００ないし約１００００００ダルトン、好ましくは約５０００ないし約５０００００ダルトン、最も好ましくは約１００００ないし約１０００００ダルトンの分子量を有する。好ましくは、コポリマーは、交互長鎖α−オレフィン−コ−無水マレイン酸コポリマー（α−オレフィンが少なくとも１０個の炭素を有し、さらにより好ましくは少なくとも約１２個の炭素（例えば、Ｃ１２Ｈ２４）またはそれ以上を有する）の加水分解生成物である。この性質のコポリマーの例としては、これらに限定されないが、テトラデセン／無水マレイン酸コポリマー、オクタデセン／無水マレイン酸コポリマー、トリアコンテン／無水マレイン酸コポリマー、およびその混合物が挙げられる。
一具体例において、細管遮断剤は、１：１のモル比の無水マレイン酸と１−オクタデセンの交互コポリマーであるシェブロン／ガルフ（Ｃｈｅｖｒｏｎ／Ｇｕｌｆ）ＰＡ−１８（登録商標）ブランドのポリ無水物樹脂である（ＣＡＳ：“２，５−フランジオンを有する１−オクタデセンポリマー”；ＩＮＣＡ：オクタデセン／ＭＡコポリマー）。樹脂は、約１００００ないし約６００００ダルトンの平均分子量を有する。細管遮断剤としての使用に好ましいのは、このコポリマーの加水分解されたカチオン塩、特にその一価塩である。好ましい一価塩はアルカリ塩であり、最も好ましくはそのナトリウムまたはカリウム塩およびアンモニウム、トリエタノールアミン、コリンおよびリシンの一価カチオンである。
【００１５】
本発明に従って、すでに記載された２種の細管遮断剤の組み合わせが意外にも有利であり、対象となる組成物の脱感作剤としての全体的な有益な効果を向上させることが判明した。さらに詳細には、交互の親水性および疎水性モノマー、例えば長鎖α−オレフィン疎水性モノマーと塩形成性カルボン酸または二酸親水性モノマーを有する子ポリマーを超吸収性アクリル酸ポリマー、例えばポリアクリレートポリマーを有するコポリマーと組み合わせると、結果として、向上された効果を有する細管遮断成分が得られる。コポリマーをポリアクリレートポリマーに添加すると、後者が低濃度で存在でき、さらに従来報告されている望ましくない感覚受容性の欠点がなく、その相対的有効性が維持されるか、または幾分向上する。
有利には、向上された性質は、組成物の約２重量％を越えない濃度の、好ましくは約０．５ないし約２重量％のポリアクリレートポリマー遮断剤を約１：１ないし１：１０、好ましくは約１：１ないし１：６、最も好ましくは約１：２ないし１：６の重量比において前記疎水性／親水性コポリマーと組み合わせることにより実現される。この組み合わせは、神経脱感作剤の無機塩、特にカリウム塩の存在下で、他の公知細管遮断剤と比較して特に強固または安定である点で有利である。
【００１６】
水溶性または水膨潤性高分子電解質部分塩、例えば、カルボポールまたはノベオン（登録商標）（Ｎｏｖｅｏｎ）の商品名の４０００００以上の分子量を有するポリアクリル酸ポリマー、またはカチオンに荷電したコロイド状粒子、例えばナルコ（登録商標）（Ｎａｌｃｏ）の商品名で市販されているアルミナコートされたシリカ、または石鹸、例えばリン酸アルキルエステルおよびヤシ脂肪酸石鹸（後者は口腔環境において内因性カルシウムと石鹸かすを形成するのと類似したメカニズムにより作用する）を含む１種以上の細管遮断剤を前記のもの以外に用いることができる。
細管遮断剤を脱感作有効量において組成物中に組み入れる。これは、経口組成物および脱感作剤の特定の種類および形態ならびに第二の必須成分を含む脱感作剤の他の存在する物質に依存して変わるが、最も多くの場合、細管遮断剤は約０．１ないし１５重量％の量であり、通常約０．４ないし１０％であり、最も好ましくは約２ないし８重量％である。リン酸塩、ヤシおよびアルカリ石鹸、例えばＭＡＰＳ（Ｒｈｏｄｉａ）を組み入れて、さらに物理的閉塞を向上させることができる。さらに多量の細管遮断剤を所望により用いることもできる。
【００１７】
対象となる組成の抗知覚過敏剤の第二の相乗成分は、神経脱感作剤とも呼ばれる。様々なかかる薬剤は、相乗効果を得るために細管遮断剤との組み合わせにおいて用いるのに適している。鎮痛活性を有する神経的に活性である神経脱感作剤は、第一成分細管遮断剤の作用により細管中にトラップされた場合に、神経に有効に作用し、神経を感受性でなくなるようにし、従って、細管を透過できる外部因子の神経に対する効果を減少させる。神経活性な物質である任意の神経脱感作剤、すなわち、痛み軽減または鎮痛活性を有する任意のイオンまたは塩が本発明の組成物における使用に適している。
適当な神経脱感作剤の例としては、これらに限定されないが、重炭酸カリウム、クエン酸カリウム、塩化カリウム、硝酸カリウム、塩化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、および他の類似した共役酸のカリウムまたはストロンチウム塩、およびその混合物を含むカリウムまたはストロンチウム塩が挙げられる。一具体例において、少なくとも一つのカリウム塩および／または少なくとも一つのストロンチウム塩が生理学的に許容されるフッ化物イオンの供給源、例えば、フッ化第一スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、その混合物などとの組み合わせにおいて用いられる。
第一成分と同様に、神経脱感作剤を脱感作有効量にて配合する。これは、経口組成物の特定の種類および形態、ならびに細管遮断剤の第一必須成分を含む存在する他の成分に依存して変わるが、神経剤は約０．１ないし１５重量％、通常約０．３ないし１０重量％、最も好ましくは約２ないし８重量％の量である。
【００１８】
本発明の経口組成物は、典型的には、歯をブラッシングするための練り歯磨きまたはゲル状歯磨き剤の形態、あるいはマウスウォッシュの形態に処方される。しかしながら、他の送達システムも用いることができる。限定するものでない例として、脱感作剤を歯磨き粉、歯磨き剤、マウスウォッシュ、ロゼンジ、頬接着性貼付剤、経口スプレー、コーティングまたはチューインガムに処方することができる。これらの送達形態として、予想量、より多量またはより少量のこれらの薬剤を組み合わせて、所望の効果を得ることができる。
本発明の脱感作組み合わせを含む処方は、典型的にオーラルヘルスケア組成物中に組み入れられる追加成分を含むことができる。適当な成分としては、これらに限定されないが、研磨剤、発泡剤、フレーバー、保湿剤、バインダー、甘味剤、および水が挙げられる。本発明の組成物において使用できる研磨剤としては、これらに限定されないが、アルミナおよびその水和物、例えば、アルファアルミナ三水和物、三珪酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、アルミノ珪酸塩、例えば、焼成珪酸アルミニウムおよび珪酸アルミニウム、炭酸カルシウム、珪酸ジルコニウム、ポリメチルメタクリレート、粉末ポリエチレン、シリカキセロゲル、ヒドロゲルおよびアエロゲルなどが挙げられる。ピロリン酸カルシウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、オルトリン酸二カルシウム、粒状ヒドロキシアパタイトなども研磨剤として適当である。経口用組成物が取る形態に応じて、研磨剤は、特に練り歯磨きに処方される場合、０ないし７０重量％、好ましくは１ないし７０重量％、より好ましくは１０ないし７０重量％の量において存在する。
【００１９】
対象となる組成物中での使用を意図とする保湿剤としては、ポリオール、例えば、グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、水素化された部分的に加水分解された多糖類などが挙げられる。保湿剤は一般的に練り歯磨きについて０ないし８０％、好ましくは５ないし７０重量％の量において存在する。本発明における使用に適した増粘剤、典型的にはシリカは、約０．１ないし２０重量％のレベルで存在する。
本発明の組成物における使用に適したバインダーとしては、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース、ならびにキサンタンガム、トチャカおよびトラガカントガムが挙げられる。バインダーは０．０１ないし１０％の量において存在する。使用に適した甘味料、例えば、サッカリンは約０．１％ないし５％のレベルで存在する。
オーラルヘルスケア組成物において通常用いられるフッ化物供給源、例えば、フッ化ナトリウム、フッ化第一スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化アンモニウム亜鉛、フッ化アンモニウムスズ、フッ化カルシウムおよびフッ化アンモニウムコバルトを、齲歯予防効果を得るために含めることができる。本発明の好ましい組成物は、フッ化物供給源を含む。フッ化物イオンは典型的には０ないし１５００ｐｐｍ、好ましくは５０ないし１５００ｐｐｍのレベルで提供されるが、約３０００ｐｐｍまでのさらに高レベルも用いることができる。
【００２０】
界面活性剤、例えば石鹸、アニオン性、非イオン性、カチオン性、両性および／または双性イオンは０ないし１５重量％、好ましくは０．１ないし１５重量％、より好ましくは０．２５ないし１０重量％の範囲において存在し得る。アニオン性および／または非イオン性界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウムおよびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムが最も好ましい。適当なフレーバーは、通常少量、例えば、０．０１ないし約５重量％、特に０．１％ないし５％で含まれる。
本発明の組成物は、例えばフェノール類およびサリチルアミド、およびある種の金属イオン、例えば亜鉛、銅、銀およびスズイオンの供給源、例えば、塩化亜鉛、塩化銅および塩化スズ、および硝酸銀を含む抗菌剤を含んでもよく、配合されているのが好ましい。
オーラルヘルスケア組成物に適した色素／着色料、すなわち、ＦＤ＆Ｃブルー＃１、ＦＤ＆Ｃイエロー＃１０、ＦＤ＆Ｃレッド＃４０なども用いることができる。様々な他の任意の成分、例えば、保存料、ビタミン、例えばビタミンＣおよびＥ、他の抗プラーク剤、例えば、第一スズ塩、銅塩、ストロンチウム塩およびマグネシウム塩を本発明の組成物中に配合することができる。さらに配合することができるのは、ｐＨ調節剤；抗齲歯剤、例えば、グリセロリン酸カルシウム、トリメタリン酸ナトリウム；抗着色化合物、例えば、シリコンポリマー、植物抽出物およびその混合物である。さらに、ポリマー、特にアニオンポリマー、例えば、ポリカルボキシレートまたはポリスルホネート、またはカルボキシレートおよびスルホネート部分の両方を含むポリマー、ホスホネートポリマーまたはポリホスホネートも含めることができる。
【００２１】
種々の前記物質は、例えば、練り歯磨き、ゲル、マウスウォッシュ、ガム、散剤などのオーラルケア組成物に適した慣用の成分である。特に明記しない限り、練り歯磨きについての記載はゲルにも当てはまると解釈すべきである。マウスウォッシュ形態、マウスウォッシュおよび類似の製剤も処方することができる。かかる製剤は、典型的には、フレーバー成分、保湿剤、甘味料、発泡剤、および着色剤を含む水／アルコール溶液を含む。マウスウォッシュは、０ないし６０％、好ましくは５ないし３０重量％のレベルでエタノールを含むことができる。
対象となる有利な脱感作の組み合わせを含む本発明の組成物は、オーラルケア処方を調製するための慣例の方法により、典型的には、様々な成分を、所望の効果を達成するために都合がよい処方を配合する当該分野で認められている方法および順序で組み合わせることにより調製することができる。例えば、ゲルは、適当なゲル化剤を水と組み合わせてゲルを形成し、残りの成分を組み合わせ、最後に上質の歯磨き製品を得るために通常行われるような体積、外観などの調節を何でも行うことにより処方することができる。
【００２２】
本発明によれば、２種の好ましい細管遮断剤を含む組成物は、通常の方法で望ましい調製物を得るには、これらを別々に塩基の存在下で加熱しながら中和してプレミックスを形成し、架橋アクリルポリマープレミックスを長鎖α−オレフィンおよび無水マレイン酸プレミックスの交互コポリマーの加水分解生成物を含むプレミックスに添加し、次に神経脱感作剤を含む残りの成分を添加することにより有利に調製される。別法として、交互コポリマーを前記のように過剰の塩基で中和し、次にアクリルポリマーを高剪断下でこれに添加し、これにより過剰の塩基で中和する。これらの成分を組み合わせる他の方法は同じレベルの安定性および活性を提供しない。本発明に従って組成物を形成する限定するものでない一例として、前記のいずれかの方法により形成される細管遮断剤の組み合わせを神経脱感作剤、すなわち、硝酸カリウム、フッ化ナトリウム、サッカリンナトリウムおよび非イオン性界面活性剤と１０分間、約５０℃またはそれ以上の温度で混合する。さらに冷却しながら（約２５℃またはそれ以下）、グリセリンおよびガムを２０分間混合する。二酸化チタン、バインダーおよび研磨剤を３０分間ブレンドする。界面活性剤およびフレーバーを次に真空下、さらに２０分間ブレンドする。
中和されたプレミックスを、これらを組み合わせて歯磨き製品にする前にかなりの時間貯蔵することは有利ではないことも判明している。効力の損失の正確なメカニズムははっきりとはわかっていないが、２４時間貯蔵されたプレミックスから調製された歯磨き製品は効力が約２５％失われることが判明している。２種の細管遮断剤を組み合わせ、同時に両者を塩基および熱を加えて中和し、次に残りの成分を通常の方法で添加することにより、さらに効力が失われる。
【００２３】
他の当業者らは、本明細書に記載した有効な組成物に影響を及ぼす別の調製手段を見いだすことができるが、本発明の経口組成物は前記のようにして好ましく調製される。１種の細管遮断剤しか存在しない場合でも、これを塩基および熱を加えて中和し、次にこれを所望の歯磨きの残りの成分と通常の方法で組み合わせるのが好ましい。歯磨き形態において、組成物は通常のプラスチックラミネート、金属チューブまたはディスペンサー中に包装することができるか、または外観を向上させるために独立した相において包装することもできる。これは、任意の物理的手段、例えば、歯ブラシ、指先により歯の表面に適用することができ、あるいはアプリケーターにより感受性部分に直接適用することもできる。本発明のマウスウォッシュは、通常の含嗽剤として使用するために提供することができ、あるいはマウススプレーとして使用するために適当な送達手段中に包装することもできる。固体投与形態例としては、香錠、ロゼンジ、チューインガム、錠剤、マウスストリップ、香膏などが挙げられる。
【００２４】
（実施例）
本発明を以下の限定するものでない実施例を用いてさらに説明する。
実施例１
表１に記載した成分を用いて歯磨き処方を調製した。実施例２０９で表される組成物は、細管遮断剤としてポリアクリレートポリマーを硝酸カリウムとの組み合わせにおいて使用する。実施例２７６の組成物は、ポリアクリレートおよびポリ無水物コポリマーの両方を塩化カリウムと共に用い、実施例２７１の組成物は硝酸カリウムを両細管遮断剤、すなわち、ポリ無水物コポリマー（ＰＡ１８）およびポリアクリレートポリマーと共に用いる。さらに、細管遮断剤を用いず、残りの成分を１００％になるように比例して調節して、実施例２７１と同じプラセボ例を調製した。実施例２０９および２１２は比較的低濃度のポリアクリレート細管遮断剤を含むが、官能的に許容されない。様々な実施例の処方を表１に示す。
【００２５】
【表１】
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【００２６】
Ｐａｓｈｌｅｙ（Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ、第５５巻、ｎｏ．９、　ｐ．５２２、１９９４年９月）により記載されているインビトロ法（米国特許第５２７００３１号にも記載されている）を用いて処方を相乗／脱感作について試験した。この方法においては、齲蝕および修復物のない完全なヒト臼歯を、歯の長軸に対して垂直に金属鋸で切断して、約０．４ないし約０．６ｍｍの厚さの薄い断片、またはディスクを形成する。象牙質を含み、エナメル質を含まない部分を試験するために選択し、次にエチレンジアミン四酢酸溶液で溶触してスミア層を除去する。各ディスクをＰａｓｈｌｅｙにより記載されたスプリットチャンバー装置（組織培養液を含む加圧液体容器に連結された特別の漏れないチャンバー）中に入れる。加圧された窒素および二酸化炭素ガスの混合物を用いることにより、液体を生理学的ｐＨにすることができる。さらに精度を確実にするために、ディスクをヒトの唾液でしめらせて、適当な口腔内条件にする。装置は定規または他の計測装置上に取り付けられた気体毛細管を含む。気泡を気体毛細管中に注入する。気泡の移動を時間の関数として測定することにより、象牙質ディスクを通る液体の流れを測定することができる。
象牙質ディスクにおけるベースライン液体流れの測定後、実験用歯磨きをナイロン製ブラシで外部表面につける。所定の期間ブラッシングした後、実験物質をリンスして除去し、適用後の透水係数（ｈｙｄｒａｕｌｉｃ　ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ）を測定する。このようにして、様々な実験物質の単独および歯磨き系の成分としての両方の能力を、象牙質細管における液体流れを遮断する能力について試験することができる。表１の実施例の歯磨き処方を用いて実験物質を用いてブラッシングすることによる流れの減少（％）を表２に示す。
【００２７】
【表２】
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【００２８】
臨床研究において、細管遮断剤と神経脱感作剤を組み合わせた処方では、神経脱感作剤のみを含み、細管遮断剤を含まない処方よりも著しく良好なインビボ結果が得られる。
象牙質を通る溶質の内側への拡散に対する外側へ向かう象牙質液体流れの作用が、ＰａｓｈｌｅｙおよびＭａｔｔｈｅｗｓ（Ａｒｃｈｓ．Ｏｒａｌ　Ｂｉｏｌ．第３８巻、５７７ページ、１９９３）により報告されている。本発明の細管遮断成分を試験することにより、これらは公知神経作用脱感作剤、例えば硝酸カリウムおよび塩化カリウムが生理学的に関連する外側へ向かう液体流れに対して、象牙質ディスクを通る内側への拡散を促進することが実験的に見いだされた。
ヒト象牙質ディスクを通るカリウムの拡散を外側へ向かう液体の流れの存在する条件および存在しない条件下で試験した。歯の内部の組織圧に近づけた１５ｃｍの水の圧力勾配により、これらの実験において象牙質を貫通する流れを生じさせた。外側へ向かう（対抗拡散）流れの存在下で、５００ｍＭカリウムからの未処理象牙質ディスクを通るカリウムイオンの内側へ向かう拡散は、対抗流れのないカリウム拡散よりも９０％少なかった。このことは、カリウムイオンを含む通常の脱感作歯磨きで処理されたディスクについても見いだされた。これらの結果は、外側へ向かう流れの存在下で、カリウムの拡散が流れのない条件に関して５０％減少しただけの実験処方で処理されたディスクと対照的である。従って、象牙質を通る神経剤の送達は、実験歯磨き剤で処理することにより未処理象牙質、および通常の脱感作歯磨き剤で処理された象牙質よりも大きく向上される。拡散試験において使用する処方を表３に示す。
【表３】
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【００２９】
実施例２
本発明の細管遮断剤と脱感作剤の組み合わせを含むものを含む処方を、透水係数について実施例１において記載したようにして試験した。各処方において一つの脱感作剤のみを用いた。結果を表４に示す。
【表４】
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【００３０】
表４に示す結果から、２種の本発明の細管遮断剤の組み合わせでは、さらには脱感作剤との組み合わせにおいて、著しく向上した結果が得られた。さらに、２種の細管遮断剤の組み合わせは、個々に試験されたいずれかの量を増加させるよりも優れている。実際的な問題として、２重量％過剰のカルボポール９８０の濃度は望ましくない官能的性質のために試験しなかった。しかしながら、１．５重量％のカルボポール９８０と３重量％のＰＡ−１８の組み合わせは、味覚試験パネルにより官能的に許容されることが判明した。試験した処方は、試験したカリウム塩の存在下で安定であることが証明された。表４の結果から、本発明の組成物により向上した効果が実現されることが明らかにわかる。
【００３１】
実施例３
以下に示す成分を混合することにより本発明のマウスウォッシュを調製した。
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量％
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０
ＤＰ６−６９８４（架橋ポリアクリレート）の分散液　　　５
硝酸カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
アルコール１０９プルーフ（エタノール）　　　　　　　１０
ポロキサマー４０７（プルロニックＦ−１２７）　　　　　２
フレーバー　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
メントール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００まで適量
【００３２】
実施例４
以下の処方を用いて本発明のチューインガムを調製した。シグマブレードミキサーを用いてチューインガムベースを６５℃で軟化させ、６０℃に冷却し、ソルビトール粉末とサッカリンカルシウムの３／５を次に添加し、続いてグリセリンを添加する。次に、ソルビトール粉末の１／５、レシチンの１／２および超吸収性ポリマーを添加する。５０℃に冷却した後、残りのソルビトール粉末、レシチン、およびフレーバーを添加する。混合物を次に圧延してパティにし、細長い断片に切断する。
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量％
チューインガムＮＯＶＡベース“Ａ”　　　　　　２４．６４
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
サッカリンカルシウム　　　　　　　　　　　　　　０．０６
ソルビトール粉末　　　　　　　　　　　　　　　５３．５
ライカシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３
レシチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．８
フレーバー　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
ＤＰ６−６９８３（架橋ポリアクリレート）　　　　３
硝酸カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
【００３３】
実施例５
以下の処方を用いて本発明のロゼンジを調製することができる。ソルビトールおよびキシリトールを１６５℃で、基材がとろみがつき始めるまで加熱する。配合物を１４０℃まで冷却し、クエン酸を添加する。１００℃に冷却した後、ゼラチンを添加し、５０℃に冷却した後、フレーバーおよび超吸収性ポリマーを添加する。冷却を続け、結晶化を開始するためにソルビトールの種結晶を添加する。混合物を次に型中に注いで、ロゼンジを形成する。
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量％
ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８１．５
キシリトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．４
水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
ポリ無水物樹脂　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
フレーバー　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７
ポリアクリレート　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
硝酸カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
【国際公開パンフレット】
2004506663.tif 000007
2004506663.tif 000008
2004506663.tif 000009
2004506663.tif 000010
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2004506663.tif 000026
2004506663.tif 000027
2004506663.tif 000028
2004506663.tif 000029
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004506663.tif 000030
【国際調査報告】
2004506663.tif 000031
2004506663.tif 000032