(57)【要約】水性相と接触して自己ミクロエマルション化するシステムの形態で存在し、治療上の有効量の前記活性物質、Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸を含む群から選択される少なくとも一つの脂肪酸を使用する、グリセロールモノ−、ジ−、及びトリエステルとＰＥＧモノ−、及びジエステルとの混合物を含む親油性相、カプリル酸（Ｃ８）及びカプリン酸（Ｃ１０）を使用する、グリセロールモノ−、ジ−、及びトリエステルとＰＥＧモノ−、及びジエステルとの混合物を含む界面活性剤相、プロピレングリコールのカプリル酸エステル、プロピレングリコールのラウリン酸エステル、及びポリグリセロールのオレイン酸エステルを含む群から選択される、少なくとも一つの脂肪酸を有する多価アルコールの少なくとも一つのエステルを含む共界面活性剤相、０．２から０．６の間であるＴＡ／ＣｏＴＡ比を含む、中に含まれる活性物質の腸通過効果を減少するための経口製薬組成物の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性相と接触して自己ミクロエマルション化するシステムの形態で存在し、以下のもの：
−  治療上の有効量の活性物質；
−  Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸を含む群から選択される少なくとも一つの脂肪酸を使用する、グリセロールモノ−、ジ−、及びトリエステルとＰＥＧモノ−、及びジエステルとの混合物を含む親油性相；
−  カプリル酸（Ｃ８）及びカプリン酸（Ｃ１０）を使用する、グリセロールモノ−、ジ−、及びトリエステルとＰＥＧモノ−、及びジエステルとの混合物を含む界面活性剤相；
−  プロピレングリコールのカプリル酸エステル、プロピレングリコールのラウリン酸エステル、及びポリグリセロールのオレイン酸エステルを含む群から選択される、少なくとも一つの脂肪酸を有する多価アルコールの少なくとも一つのエステルを含む共界面活性剤相；
−  ０．２から６の間であるＴＡ／ＣｏＴＡ比：
を含む、中に含まれる活性物質の腸通過効果を減少するための経口製薬組成物の使用。
【請求項２】
親油性相が、飽和したＣ８−Ｃ１８脂肪酸の組合せを有するグリセロールモノ−、ジ−、及びトリエステルと、ＰＥＧモノ−、及びジエステルの混合物を含み、前記混合物が、１４に等しいＨＬＢ値を有し、組成物の５０から９５重量％の間を占めることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
界面活性剤相が、混合物の１から３０重量％の間を占めることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
共界面活性剤相が、プロピレングルコールモノカプリラートおよびプロピレングルコールモノラウラートを含む群から選択されるプロピレングリコールのモノエステルであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
共界面活性剤相が、プロピレングリコールモノカプリラートを含む場合、それが組成物の３から３２重量％の間を占めることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
共界面活性剤相が、プロピレングリコールモノラウラートを含む場合、それが組成物の１から８重量％の間を占めることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
活性物質がスタチンファミリーに属することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
スタチンがシンバスタチンであることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
シンバスタチンが、組成物の０．１から６重量％の間、有利には４重量％を占めることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記組成物が、重量単位で以下のもの：
−  ０．１から６％のシンバスタチン；
−  ５２から７０％のGelucire(登録商標)44/14；
−  ５から３０％のLabrasol(登録商標)；
−  １５から３０％のプロピレングリコールモノカプリラート；
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
プロピレングルコールモノカプリラートが、組成物の１５から２５重量％を占めるCapryol(登録商標)PGMCから成ることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
プロピレングリコールモノカプリラートが、組成物の２０から３０重量％を占めるCapryol(登録商標)90から成ることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
前記組成物が、重量単位で以下のもの：
−  ０．１から６％のシンバスタチン；
−  ５２から７０％のGelucire(登録商標)44/14；
−  ５から３０％のLabrasol(登録商標)；
−  １から８％のLauroglycol(登録商標)90；
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
水性相と接触して自己ミクロエマルション化するシステムの形態である、経口の使用のための製薬組成物であって、以下のもの：
−  治療上の有効量の活性物質；
−  Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸を含む群から選択される少なくとも一つの脂肪酸を使用する、グリセロールモノ−、ジ−、及びトリエステルとＰＥＧモノ−、及びジエステルとの混合物を含む親油性相；
−  カプリル酸（Ｃ８）及びカプリン酸（Ｃ１０）を使用する、グリセロールモノ−、ジ−、及びトリエステルとＰＥＧモノ−、及びジエステルとの混合物を含む界面活性剤相；
−  少なくとも一つの脂肪酸を使用する多価アルコールの少なくとも一つのエステルを含む共界面活性剤相；
−  ０．２から６の間であるＴＡ／ＣｏＴＡ比；
含み、共界面活性剤相における少なくとも一つの脂肪酸を有する多価アルコールのエステルが、プロピレングリコールのカプリル酸エステルを含む群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項１５】
親油性相が、飽和したＣ８−Ｃ１８脂肪酸の組合せを有するグリセロールモノ−、ジ−、及びトリエステルと、ＰＥＧモノ−、及びジエステルの混合物を含み、前記混合物が、１４に等しいＨＬＢ値を有し、組成物の５０から９５重量％の間を占めることを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
界面活性剤相が、混合物の１から３０重量％の間を占めることを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
共界面活性剤相が、混合物の３から３２重量％の間を占めることを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
活性物質がスタチンファミリーに属することを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
スタチンがシンバスタチンであることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
シンバスタチンが、組成物の０．１から６重量％の間、有利には４重量％を占めることを特徴とする、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
重量単位で以下のもの：
−  ０．１から６％のシンバスタチン；
−  ５２から７０％のGelucire(登録商標)44/14；
−  ５から３０％のLabrasol(登録商標)；
−  １５から３０％のプロピレングリコールモノカプリラート；
を含むことを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２２】
プロピレングルコールモノカプリラートが、組成物の１５から２５重量％を占めるCapryol(登録商標)PGMCから成ることを特徴とする、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
プロピレングリコールモノカプリラートが、組成物の２０から３０重量％を占めるCapryol(登録商標)90から成ることを特徴とする、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
ＴＡ／ＣｏＴＡ比が０．５に等しいことを特徴とする、請求項２１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高い最初の腸通過効果を受けるべき活性物質を含む、経口の使用のための新規な組成物に関する。スタチン、特にシンバスタチンが、とりわけ活性物質として記載される。
【背景技術】
【０００２】
Drug Metab. Disp. (1995) 23: 279-84及びTransplantation (1992) 53: 596-602の文献から、腸での代謝が、ある数の活性物質の生体利用性に重要な役割を果たしていることが知られている。かくして研究により、活性物質の生体利用性は、肝臓の代謝に作用することよりもむしろ、腸での代謝をブロックまたは減少することによって改良できることが示されている(Clin. Pharmacol. Ther. (1997) 61: 401-9参照)。腸での代謝をブロックすることに存在する解決策は、調節システムに直接影響するために、特定の危険を有する。特に、ルーメンにおけるリガンドの濃度に依存する調節を有する細胞トランスポーターは、十分に定義された役割を有する。もし例えばリガンド濃度が減少すると、トランスポーターの数が増大する。
【０００３】
かくして本出願人は、特定数の分子が受ける腸での代謝を減少することを探求した。
【０００４】
本発明は、最初の腸通過効果を受けるべき活性物質の全てに関するが、この効果は、スタチン、特にシンバスタチンに関連してとりわけ記載されており、しかしながらこれに制限されることはない。
【０００５】
スタチンは、ヒドロキシメチルグタリル（ＨＭＧ）コエンザイムＡレダクターゼを阻害することによって作用する治療のファミリーを構成し、この酵素は、肝臓におけるコレステロールの合成を制限し、ＬＤＬ（低密度リポプロテイン）レセプターの活性を刺激する。この作用メカニズムの結果として、スタチンは、低コレステロール血症試薬として必須に使用されている。さらに特定数の研究により、スタチンが心臓血管疾患に予防効果を有すること、及びスタチンがじゅく状斑の抑制を伴うことが示されている。現在では６種のスタチンが存在しており、それらは各々ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、及び最後にシンバスタチンであり、シンバスタチンは以下の記載でとりわけ説明されている。
【０００６】
シンバスタチンは、aspergillus terreusの発酵産物から合成によって得られるプロドラッグである。周知であるように、Ｃ２５Ｈ３８Ｏ５の一般式のこの分子は、ラクトン官能基の酵素的または化学的な開裂反応によって誘引される活性を有するラクトンである。実際にシンバスタチンは、β−ヒドロキシ酸へのヒドロキシル化によって活性となる。物理的にはシンバスタチンは、白色の結晶性パウダーの形態で存在し、それは水に実質的に不溶性であるが、クロロホルム、メタノール、及びエタノールには非常に可溶性である。経口投与の後、シンバスタチンは、腸及び肝臓における吸収の後、主な代謝産物であるβ−ヒドロキシ酸形態に加水分解され、それがＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼに対する競合的で可逆的な阻害効果の供給源である。
【０００７】
シンバスタチンは、実際に胃腸管で再吸収される（９０％のレベルまで）が、いうまでもなく、特にチトクロームＣＹＰ ３Ａ４で、強力な最初の肝臓通過効果を受ける。この現象は、Clin. Pharmacokinet 24(3): 195-202, 1993の文献に特に記載されており、シンバスタチンの全身での生体利用性は、摂取される投与量の７％のみであることを示している。シンバスタチンの生体利用性を改良するための解決策は、イトラコナゾール、デトコナゾール、またはグレープフルーツジュースのようなインヒビターでチトクロームＣＹＰ ３Ａ４の作用を阻害することである。しかしながら、既に前述のように、代謝の脱調節を導くため、この解決策は不満足である。本出願人は、シンバスタチンが、強力な最初の腸通過効果を受けることを見出し、この問題は、本質的にこの分子について以前に知られていなかったものである。
【非特許文献１】
Drug Metab. Disp. (1995) 23: 279-84
【非特許文献２】
Transplantation (1992) 53: 596-602
【非特許文献３】
Clin. Pharmacokinet 24(3): 195-202, 1993
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明が解決することを提案する問題は、強力な最初の腸通過効果をブロックすることよりもむしろ最小化することによって、この効果を受けるべき活性物質の全身の生体利用性を改良することである。従って、最初の肝臓通過効果が存在すべきであるが、より多くの分子が肝臓で利用可能であるため、それは顕著に減少されるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
これを実施するために、本発明は、中に含まれる活性物質の腸通過効果を減少するための経口製薬組成物の使用を提案し、前記組成物は、水性相と接触して自己ミクロエマルション化するシステムの形態で存在し、以下のものを含む：
−  治療上の有効量の前記活性物質；
−  Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸を含む群から選択される少なくとも一つの脂肪酸を使用する、グリセロールモノ−、ジ−、及びトリエステルとＰＥＧモノ−、及びジエステルとの混合物を含む親油性相；
−  カプリル酸（Ｃ８）及びカプリン酸（Ｃ１０）を使用する、グリセロールモノ−、ジ−、及びトリエステルとＰＥＧモノ−、及びジエステルとの混合物を含む界面活性剤相；
−  プロピレングリコールのカプリル酸エステル、プロピレングリコールのラウリン酸エステル、及びポリグリセロールのオレイン酸エステルを含む群から選択される、少なくとも一つの脂肪酸を有する多価アルコールの少なくとも一つのエステルを含む共界面活性剤相；
−  ０．２から０．６の間であるＴＡ／ＣｏＴＡ比。
【００１０】
本発明の意味における自己ミクロエマルション化システムは、Self Micro Emulsifying Drug Delivery System（自己ミクロエマルション化ドラッグデリバリーシステム）を意味している本出願人により登録された商標名であるＳＭＥＤＤＳ（登録商標）の名称で既知であり、文献ＥＰ−４−６７０ ７１５及び対応する文献ＵＳ−Ａ−６ ０５４ １３６にとりわけ記載されている。本出願人は、等しく驚くべき且つ予期せぬことに、ＳＭＥＤＤＳ（登録商標）の構成が、活性物質の溶解速度を増大することが可能であり、それにより腸の柔突起に存在し、最初の腸通過効果に関与する酵素的部位が迅速に飽和し、これによって過剰な活性物質を迅速に利用可能とし、吸収速度を増大できることを見出した。それ故ＳＭＥＤＤＳ（登録商標）は、腸の代謝を減少し、かくして活性物質の生体利用性を増大する。
【００１１】
前述の文献では、水性相との接触の際のミクロエマルションの形成の結果として、ＳＭＥＤＤＳ（登録商標）は、水不溶性の活性物質を溶解することが可能であり、その結果それが輸送するミクロエマルション化活性剤の生体利用性を増大することが可能であることを示している。とりわけＳＭＥＤＤＳ（登録商標）は、不溶性活性物質を、多粒子の分子を超えた構造の形成で提供することによって瞬時に溶解可能である。それ故前述の文献は、活性物質の溶解性の問題のみを記載しており、これはＳＭＥＤＤＳ（登録商標）形成によって改良される。より可溶性が増大すると、より生体利用性が改良されることがそこから導かれる。
【００１２】
しかしながらこれらの文献には、活性物質の溶解速度を減少するＳＭＥＤＤＳ（登録商標）の能力も、改良される腸のレベルでの吸収速度に対する効果も、いずれもどこにも記載されていない。かくして本出願人は、全く驚くべきことに、強力な最初の腸通過効果を有する活性成分の、自己ミクロエマルション化システムへの取り込みが、最初の腸通過効果を減少し、かくして活性分子の全身性の生体利用性を改良することが可能であることを見出した。前述の通り、ＳＭＥＤＤＳの使用は、溶解速度を増大し、それにより腸の酵素的部位を迅速に飽和し、過剰な活性物質を迅速に血液循環に利用可能とする。その結果、吸収速度が増大し、肝臓における活性分子の利用性はより大きくなり、かくして全身での通過が比例して大きくなる。それ故この作用は下流（肝臓において）は生ぜず、むしろ上流（腸において）生じる。
【００１３】
ＳＭＥＤＤＳ（登録商標）は、それらを構成している脂肪物質の性質そのものに依存して、固体または液体形態で環境温度で存在して良い。かくして、ＳＭＥＤＤＳ（登録商標）を構成している少なくとも一つの脂肪物質が、環境温度、約２５℃より高い融点を有するのであれば、ＳＭＥＤＤＳ（登録商標）は、環境温度で固体であろう。これに対して、ＳＭＥＤＤＳ（登録商標）を構成している少なくとも一つの脂肪物質が、約２５℃未満の融点を有するのであれば、ＳＭＥＤＤＳ（登録商標）は環境温度で液体である。それ故ＳＭＥＤＤＳ（登録商標）は、任意に熱い一方で、液体形態でゲルカプセル内に取り込まれても良く、次いでその構成成分の性質に依存して、液体のままでも良く、または環境温度で半固体となっても良い。製造方法は、脂肪物質の物理化学的特徴に依存して、加熱しながらまたは加熱なしで、活性物質を含む全ての構成成分と共に混合することより成るため、比較的単純である。
【００１４】
以下の記載及び特許請求の範囲では、以下の意味が使用される：
・用語「水性相」は以下のものを意味する：
−  組成物を摂取した後にそれが存在し、胃腸管の状態の関数として変化するｐＨを有するin vivoの生理的媒体；または
−  摂取することなく、水性相との単純な接触によりミクロエマルションが形成される、再構成したin vitro生理的媒体；
・  全てのパーセンテージは、ｍｇ／ｇで表される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の組成物の第一の特徴点によれば、親油性相は、飽和した及び不飽和のＣ８−Ｃ１８脂肪酸を含む群から選択される少なくとも一つの脂肪酸を有する、グリセロールモノ−、ジ−、及びトリエステルと、ＰＥＧモノ−及びジエステルとの混合物を含む。
【００１６】
実際にはこの混合物は、３００から１５００の間の分子量を有するポリエチレングリコールと、性質に依存して各種の割合の、前述の少なくとも一つの脂肪酸のモノ−、ジ−、及びトリグリセリドの混合物より成る水素化植物油自体のアルコール分解反応によって得られる。この同じ混合物は、グリセロールと、３００から１５０の間の分子量を有するＰＥＧとを、前述の少なくとも一つの脂肪酸とのエステル化によって得られても良く、または別法として、少なくとも一つの前記脂肪酸を有するグリセロールとエチレンオキシド縮合物のエステルを混合することによって得られても良い。
【００１７】
実際には親油性相は、２０未満、好ましくは９から１５の間のＨＬＢ値を有し、組成物の１から９９重量％を占める。第一の実施態様では、親油性相は主に、飽和したＣ８−Ｃ１８脂肪酸の組合せを有するグリセロールモノ−、ジ−、及びトリエステルと、ＰＥＧモノ−、及びジエステルの混合物を含み、１４に等しいＨＬＢ値を有し、組成物の５０から９５重量％の間を占める。実際にはそのような混合物は、ラウリン酸トリグリセリドを主に含む油と、３００から１５００の間の分子量を有するＰＥＧのアルコール分解反応によって得られる。この定義に対応する製品は、本出願人により市販されているGelucire(登録商標)44/14である。この製品は、ラウリン酸マクロゴールグリセリドの定義の下でEuropean Pharmacopoeiaの第３版に十分に規定されている。第二の実施態様では、親油性相は、飽和した及び不飽和のＣ１６−Ｃ１８脂肪酸を有する、グリセロールモノ−、ジ−及びトリエステルと、ＰＥＧモノ−及びジエステルとの混合物を含む。この定義に対応する製品は、本出願人により市販されており、それぞれ「オレオイルマクロゴールグリセリド」及び「リノレオイルマクロゴールグリセリド」の名称の下でEuropean Pharmacopoeiaの第３版のモノグラフに従った、Labrafil M1944CS及びLabrafil M2125CSの製品である。
【００１８】
さらに、前述のように、界面活性剤相は、カプリル酸及びカプリン酸を有するグリセロールモノ−、ジ−及びトリエステルと、ＰＥＧモノ−、ジ−、及びトリエステルとの混合物を含む。
【００１９】
界面活性剤相は、２００から６００の間の分子量を有するポリエチレングリコールと、カプリル酸及びカプリン酸を有する、グリセロールエステルが豊富な水素化植物油分画で開始するアルコール分解反応によって、上述の同じ態様において得られてよい。界面活性剤相は、グリセロールとポリエチレングリコールの、カプリン酸及びカプリル酸とのエステル化によって得られても良いが、カプリル酸及びカプリン酸を有するグリセロールとエチレンオキシド縮合物のエステルを混合することによって得られても良い。実際には、界面活性剤相は、５から２０の間のＨＬＢ値を有する。
【００２０】
界面活性剤相の定義に対応する製品は、Labrasol(登録商標)の商標名で本出願人により市販されている製品であり、それは"magrogol Glyceride caprylocapric（カプリロカプリン酸マクロゴールグリセリド）"の名称でEuropean Pharmacopoeiaの第３版のモノグラフに対応する。一つの有利な実施態様では、界面活性剤相は、組成物の１から３０重量％を占める。
【００２１】
さらに、前述のように、共界面活性剤相は、少なくとも一つの脂肪酸を有するアルコールの少なくとも一つのエステルを含む。
【００２２】
プロピレングルコールモノカプリラートおよびプロピレングルコールモノラウラートを含む群から選択されるプロピレングリコールのモノエステルが特に好ましい。本出願人により市販され、プロピレングリコールとカプリル酸とのモノエステルを含む製品は、Capryol(登録商標)90及びCapryol(登録商標)PGMCである。同様に、本出願人により市販され、プロピレングリコールモノラウラートを含む製品は、Lauroglycol(登録商標)90である。
【００２３】
第一の実施態様では、共界面活性剤相は、プロピレングリコールモノカプリラートを含み、組成物の３から３２重量％を占める。
【００２４】
第二の実施態様では、共界面活性剤相は、プロピレングリコールモノラウラートを含み、組成物の１から８重量％を占める。この場合、Lauroglycol(登録商標)90が有利に使用される。
【００２５】
既に前述のように、前述の自己ミクロエマルション化システムは、例えばスタチンファミリーに属するもの、特にシンバスタチンのような特定数の活性物質の最初の腸通過効果を減少することが可能である。従って、一つの特定の実施態様では、スタチンはシンバスタチンである。さらに、治療上有効とするために、シンバスタチンは組成物の０．１から６重量％、有利には４重量％を占める。
【００２６】
特定の実施態様では、製薬組成物は重量単位（ｍｇ／ｇ）で以下のものを含む：
−  ０．１から６％のシンバスタチン；
−  ５２から７０％のGelucire(登録商標)44/14；
−  ５から３０％のLabrasol(登録商標)；
−  １５から３０％のプロピレングリコールモノカプリラート。
【００２７】
第一の実施態様では、この組成物に含まれるプロピレングルコールモノカプリラートは、組成物の１５から２５重量％を占めるCapryol(登録商標)PGMCから成る。第二の実施態様では、前記モノカプリラートは、Capryol(登録商標)90からなり、組成物の２０から３０重量％を占める。
【００２８】
一つの好ましい形態では、本発明の組成物は以下のものを含む：
−  ４％のシンバスタチン；
−  ６５．２％のGelucire(登録商標)44/14；
−  １０．３％のLabrasol(登録商標)；
−  ２０．５％のCapryol PGMC。
【００２９】
別法として、前記組成物は以下のものを含む：
−  ４％のシンバスタチン；
−  ５７．６％のGelucire(登録商標)44/14；
−  １２．８％のLabrasol(登録商標)；
−  ２５．６％のCapryol(登録商標)90。
【００３０】
別の実施態様によれば、製薬組成物は重量単位（ｍｇ／ｇ）で以下のものを含む：
−  ０．１から６％のシンバスタチン；
−  ５２から７０％のGelucire(登録商標)44/14；
−  ６から３０％のLabrasol(登録商標)；
−  １から８％のLauroglycol(登録商標)90。
【００３１】
有利には、本発明の組成物は以下のものを含む：
−  ４％シンバスタチン；
−  ６５．３％のGelucire(登録商標)44/14；
−  ２４．６％のLabrasol(登録商標)；
−  ６．１％のLauroglycol(登録商標)90。
【００３２】
本発明はまた、水性相と接触して自己ミクロエマルション化するシステムの形態である、経口の使用のための製薬組成物に関し、前記組成物は以下のもの：
−  治療上の有効量の前記活性物質；
−  Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸を含む群から選択される少なくとも一つの脂肪酸を使用する、グリセロールモノ−、ジ−、及びトリエステルとＰＥＧモノ−、及びジエステルとの混合物を含む親油性相；
−  カプリル酸（Ｃ８）及びカプリン酸（Ｃ１０）を使用する、グリセロールモノ−、ジ−、及びトリエステルとＰＥＧモノ−、及びジエステルとの混合物を含む界面活性剤相；
−  少なくとも一つの脂肪酸を使用する多価アルコールの少なくとも一つのエステルを含む共界面活性剤相；
−  ０．２から０．６の間であるＴＡ／ＣｏＴＡ比；
含み、共界面活性剤相における少なくとも一つの脂肪酸を有する多価アルコールのエステルが、プロピレングリコールのカプリル酸エステルを含む群から選択されることを特徴とする。
【００３３】
かくして本出願人は、ＥＰ−Ａ−６７７ １１５の文献には記載されていない、ＳＭＥＤＤＳ（登録商標）組成物の共界面活性剤相におけるカプリル酸エステルの使用が、より大きなミクロエマルション領域を得る、即ち例えばプロピレングリコールのラウリン酸エステルの使用と比較して、高い割合の水の存在下でさえミクロエマルションを得ることが可能であることを見出した。次いでＳＭＥＤＤＳ（登録商標）システムは、共界面活性剤相におけるプロピレングリコールのカプリル酸エステルの存在下で、疎水性活性物質の溶解を改良し、生物に含まれる生理学的液体の容量に従って、高い割合の水の存在下で安定な組成物を得ることを可能にする。
【００３４】
親油性相、界面活性剤相、及び共界面活性剤相が定義され、前述に記載のものと同じ割合で使用されるが、プロピレングリコールのエステルの使用は、Capryol(登録商標)PGMC及びCapryol(登録商標)90の名称で本出願人により市販されているもののような、プロピレングリコールのカプリル酸エステルに制限される。
【００３５】
有利な実施態様では、ＴＡ／ＣｏＴＡの比は０．５に等しい。
【００３６】
本発明及びそこから由来する利点は、添付した図面を参考にして、以下の調製例からより明らかとなるであろう。
【実施例】
【００３７】
実施例１
以下の３種の製剤を製造する：
【表１】
2004536144.tif 000002
【００３８】
製剤の成分のそれぞれを、６０から１００ｒｐｍの間で攪拌しながら環境温度で共に混合する。
【００３９】
実施例２：ヒト腸ミクロソームを使用する、シンバスタチン単独に対する、本発明の主題である製品についての腸バリア効果の減少
以下のものを含むヒト腸ミクロソームを使用して、in vitroで試験を実施する：
−  ２０ｍｇ／ｍｌのタンパク質；
−  ０．０９ｎｍｏｌ／ｍｇのチトクロームＰ４５０；
−  ０．７７ｎｍｏｌ／分／ｍｇのチトクロームＰ４５０ ３ Ａ ４。
【００４０】
次いで１ｍｇ／ｍｌのミクロソームを、以下のものと接触状態に置く：
・以下の組成を有する再生産システム：
−  ＮＡＤＰＨ                            ：１ｍｍｏｌ
−  グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ  ：２ユニット／ｍｌ
−  グルコース６−リン酸                  ：１０ｍｍｏｌ
・リン酸カリウム、ｐＨ７．４              ：１００ｍｍｏｌ
・塩化マグネシウム                        ：１０ｍｍｏｌ。
【００４１】
次いで、反応混合物に１２μｍｏｌのシンバスタチンまたは本発明の組成物を添加することによって、反応を開始する。１００μｌの等量物を、０、１５、３０、６０、１２０、及び１８０分で、４００μｌの氷とアセトニトリルの５０／５０混合物の溶液と混合する。テストステロンを、コントロール成分として平行に試験する。
【００４２】
次いで、残存するシンバスタチンの濃度を、ＨＰＬＣ及びマススペクトロメトリーによって定量する。
【００４３】
ＨＰＬＣを実施するための条件は、以下の通りである：
−  カラム      ：Hypersil BDS C18、30×2mm i.d., 3μm；
−  バッファー  ：ギ酸で３．５のｐＨに調節した２５ｍｍｏｌの水酸化アンモニウム；
−  移動相      ：Ａ−１０％のバッファー及び９０％の水；
Ｂ−１０％のバッファー及び９０％のアセトニトリル
−  勾配        ：３分に亘り０％のＢから１００％のＢ、２分に亘る再平衡化
−  流速        ：３００μｌ／分
−  注入容量    ：１０μｌ
【００４４】
使用されるマススペクトロメーターは、PE SCIEX 150の参考名の下で既知である。
【００４５】
その結果が以下の表に示されている。１５分後で、テストステロンは、細胞媒体から完全に消失した。他方で、本発明の３種の組成物については、２０から２３％のシンバスタチンが、最初の腸通過効果にも関わらず循環中に残存する。
【表２】
2004536144.tif 000003
【００４６】
ＳＭＥＤＤＳ（登録商標）は、シンバスタチンの溶解速度を増大し、次いで酵素的部位を迅速に飽和し、結果として吸収速度を増大することによって過剰なシンバスタチンを直接利用可能とすることができることが推定できる。
【００４７】
実施例３：製剤１、２、及び３と、参考製剤、特にZocor(登録商標)の間の、in vivo相対的生体利用性の比較
シンバスタチンの相対的経口生体利用性に対する、本発明の各種の濃度の組成物の影響を評価するために、４匹のオスのビーグル犬を、３種の製剤１、２、及び３と、参考製剤、Laboratoires Merck, Sharp & Dohme-Chibret社により市販されているZOCOR(登録商標)で、クロスモデルで処理した（４の期間に亘り、一期間一匹のイヌ当たり１種の製剤で、各期間の間で１週間の間隔）。
【００４８】
製剤をカプセルの形態で投与し、それぞれは４０ｍｇのシンバスタチンを含んだ。各イヌは二つのカプセルを受け取り、かくして８０ｍｇの全投与量に対応する。イヌ当たり８０ｍｇを投与されたイヌを、高い治療投与量（８０ｍｇ）でヒトに観察されるものに匹敵する血漿におけるシンバスタチンの濃度プロフィールを与えるものと仮定する。
【００４９】
治療前と、１５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、及び２４時間の連続時間で、各イヌから血液サンプルを採取した。血漿中のシンバスタチン及びヒドロキシシンバスタチンの濃度を、ＨＰＬＣ／ＭＳS分析法によって測定した。
【００５０】
図１及び２に示される結果は、３種の製剤及び参考製剤(ZOCOR(登録商標))についての時間の関数としての、結晶中のシンバスタチン（図１）及びヒドロキシシンバスタチン（図２）の平均濃度を表す。
【００５１】
ZOCOR(登録商標)の投与の後、シンバスタチンの吸収の遅延が観察される。特に、シンバスタチン及びヒドロキシシンバスタチンは、第三のサンプル以上で、つまり投与後一時間でのみ全ての動物において血漿中で見出される。対照的に、製剤１、２、及び３の投与後１５分から、血漿におけるシンバスタチンとヒドロキシシンバスタチンの濃度が検出される。言い換えると、本発明の組成物は吸収のレベルを増大する。
【００５２】
以下の表は、参考製剤ZOCOR(登録商標)及び製剤１から３についての、平均速度パラメーター（Ｃｍａｘ及びＴｍａｘ）と吸収パラメーター（Ｖｍａｘ、Ｔ５０％、及びＴ９０％）を示す。この表では、前記パラメーターは以下の意味を有する：
Ｃｍａｘ：血漿における最大濃度（ｎｇ／ｍｌ）；
Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘを得る時間（時）；
Ｖｍａｘ：吸収の最大レベル（％投与量／時）；
Ｔ５０％：投与量の５０％を吸収する時間；
Ｔ９０％：投与量の９０％を吸収する時間。
【表３】
2004536144.tif 000004
【００５３】
前記表に示されているように、吸収のレベルは、ZOCOR(登録商標)と比較して、本発明の製剤では３倍高い。従って、本発明の製剤についての血漿における最大濃度は、Zocor(登録商標)のものより顕著に高いことが見出される。
【００５４】
製剤１、２、及び３とZocor(登録商標)の間での最も有意な差異は、吸収の改良に関する。特に、製剤１の投与の後では、曲線の下部の平均領域（シンバスタチン及びヒドロキシシンバスタチンについてのＡＵＣ）は、Zocor(登録商標)についての対応する値より２から３倍大きい。
【００５５】
以下の表は、シンバスタチンの時間の関数としての吸収のレベルを与える。
【表４】
2004536144.tif 000005
【００５６】
この表に示されているように、シンバスタチンの吸収速度は、参考製剤についてのものより、製剤１及び３について１００倍近く大きい。その一部として製剤３は、構成成分の性質が変化しても良く、かくして吸収レベルが直接変化して良いことを示す。それ故これらの結果は、効果が活性剤の溶解速度に対して生産されていることを示す。
【００５７】
さらに、曲線の下部の領域の合計から生ずる相対的生体当量指数（製剤１についてのシンバスタチン及びヒドロキシシンバスタチンについてのＡＵＣ対Zocor(登録商標)のＡＵＣ）は３．２６である。製剤２に対応する相対的生体当量は２．８８であり、製剤３は２．６６である。
【００５８】
従って、製剤１、２、及び３の間の相対的生体利用性の小さな減少が観察されるとしても、これらの製剤を構成する各種の濃度の成分は、イヌにおけるシンバスタチンの相対的生体利用性に変化を導かない。
【００５９】
実施例４
この実施例は、プロピレングリコールのカプリル酸エステルが共界面活性剤相で使用される場合（製剤１、２、及び３で使用されるプロピレングリコールのラウリン酸エステル、またはポリグリセロールのオレイン酸エステルと比較して）、ミクロエマルション領域を形成する、即ち高い割合の水の存在下でミクロエマルションを得るＳＭＥＤＤＳ（登録商標）の能力を示すことを目的とする。
【００６０】
以下の３種の製剤を試験した：
【表５】
2004536144.tif 000006
【００６１】
図３、４、５、及び６は、製剤１から４の三成分のグラフを示す。
【００６２】
網掛けの領域は、ミクロエマルションの領域に対応する。この図は、プロピレングリコールのラウリン酸エステル、またはポリグリセロールのオレイン酸エステルの代わりに、プロピレングリコールのカプリル酸エステルを使用した場合に、ミクロエマルションの領域がより広いことを説明している。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】図１は、時間の関数として血漿におけるシンバスタチンの平均濃度を表す。
【図２】図２は、時間の関数として血漿におけるヒドロキシシンバスタチンの平均濃度を表す。
【図３】図３は、ＣｏＴＡとしてプロピレングリコールのラウラートを含むＳＭＥＤＤＳ（登録商標）組成物の三成分のグラフを表す。
【図４】図４は、ＣｏＴＡとしてプロピレングリコールのカプリラートまたはポリグリセロールのオレイン酸エステルを含むＳＭＥＤＤＳ（登録商標）組成物の三成分のグラフを表す。
【図５】図５は、ＣｏＴＡとしてプロピレングリコールのカプリラートまたはポリグリセロールのオレイン酸エステルを含むＳＭＥＤＤＳ（登録商標）組成物の三成分のグラフを表す。
【図６】図６は、ＣｏＴＡとしてプロピレングリコールのカプリラートまたはポリグリセロールのオレイン酸エステルを含むＳＭＥＤＤＳ（登録商標）組成物の三成分のグラフを表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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