(57)【要約】生体内に配置された医療デバイスの表面からの薬剤の放出のために使用される、その架橋されていない、及び架橋された形態の両方の状態の、コーティング組成物。いったん架橋されれば、前記コーティング組成物は、生体内で、薬剤が延長された、制御された、予測しうる、及び有効な様式でそのマトリックスから放出されることを可能にする形態での薬剤の含有に適したゲル・マトリックスを提供する。組成物は、ポリエーテル・モノマー、例えばアルコキシ・ポリ（アルキレン・グリコール）、カルボン酸含有モノマー、例えば（メタ）アクリル酸、光誘導体化モノマー、及び親水性モノマー、例えばアクリルアミドを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内に配置される医療デバイス表面からの薬剤の放出に使用するためのコーティング組成物であって、以下のモノマー：
ａ）  約１〜約２０ ｍｏｌｅ％のポリエーテル・モノマー、
ｂ）  得られた共重合体のエーテル基対カルボン酸基の有効比が約１対１〜約１０対１にある、約５〜約７５ ｍｏｌｅ％のカルボン酸含有モノマー、
ｃ）  場合により、約０．１〜約１０ ｍｏｌｅ％の光誘導体化モノマー、及び
ｄ）  上記組成物を１００％にするために好適な量の親水性モノマー、
の重合により形成される重合体試薬を含む上記組成物。
【請求項２】
前記ポリエーテル・モノマーが、アルコキシ（ポリ）アルキレングリコール（メタ）アクリレートを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記アルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシから成る群から選ばれる、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記アルコキシ（ポリ）アルキレングリコール（メタ）アクリレートの（ポリ）アルキレン・グリコール成分が、（ポリ）プロピレン・グリコール及び（ポリ）エチレン・グリコールから成る群から選ばれる、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記（ポリ） アルキレン・グリコールが、約２００ ｇ／ｍｏｌｅ〜約２０００ ｇ／ｍｏｌｅの範囲にわたる見掛け重量平均分子量の名目上の重量を持つ、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ポリエーテル・モノマーが、メトキシ（ポリ）エチレン・グリコール・メタクリレート、（ポリ）エチレン・グリコール・メタクリレート、及び（ポリ）プロピレン・グリコール・メタクリレートから本質的に成る群から選ばれる、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ポリエーテル・モノマーが、約５〜約１５ ｍｏｌｅ％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記カルボン酸含有モノマーが、カルボキシル置換されたエチレン化合物から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記カルボン酸含有モノマーが、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、クロトン酸、イタコン酸、及びシトラコン酸から選ばれる請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記カルボン酸含有モノマーの濃度が、約３０〜約５０ ｍｏｌｅ％である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記カルボン酸含有モノマーが、（メタ）アクリル酸を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記カルボン酸含有モノマーの濃度が、約３０〜約５０ ｍｏｌｅ％であり、かつ、カルボン酸含有モノマーが、（メタ）アクリル酸を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記光誘導体化モノマーが、Ｎ−［３−（４−ベンゾイルベンゾアミド）プロピル］メタクリルアミド、９−ビニル・アントラセン、及び９−アントラセニルメチル・メタクリレートから成る群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記光誘導体化モノマーが、約１〜約７ ｍｏｌｅ％の量で存在する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記親水性モノマーが、アルケニル置換されたアミドを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記親水性モノマーが、アクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、及びアクリルアミド・プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）から成る群から選ばれる、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記親水性モノマーが、約３０〜約７０ ｍｏｌｅ％の量で存在する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記薬剤が、ペプチド、タンパク質、炭水化物、核酸、脂質、多糖、及びそれらの組み合わせ物から成る群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記薬剤が、治療用核酸、及び治療用遺伝子産物をコードしている核酸から選ばれる遺伝子治療剤、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、及びセファロスポリンから選ばれる抗生物質、並びに銀スルファジアジン、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、石炭酸化合物、ヨードフォア化合物、第４アンモニウム化合物、及び塩素化合物から選ばれる防腐剤から成る群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記デバイスが、カテーテル、移植可能な血管アクセス・ポート、血液保存用バッグ、血管ステント、血液チューブ、中心静脈カテーテル、動脈カテーテル、代用血管、大動脈内バルーン・ポンプ、心弁、心血管の縫合糸、完全人工心臓及び心室補助ポンプ、体外デバイス、例えば血液酸素付加装置、血液フィルター、血液透析ユニット、血液吸着ユニット、血漿交換ユニット、人工臓器、例えば膵臓又は肝臓、及び人工肺、並びに塞栓を捕捉するために血管内に配置するために適合させたフィルターから成る群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
生体内に配置される医療デバイス表面からの薬剤の放出に使用するための架橋されたコーティング組成物であって、以下のモノマー：
ａ）  約１〜約２０ ｍｏｌｅ％のポリエーテル・モノマー、
ｂ）  得られた共重合体のエーテル基対カルボン酸基の有効比が約１対１〜約１０対１にある、約５〜約７５ ｍｏｌｅ％のカルボン酸含有モノマー、
ｃ）  約０．１〜約１０ ｍｏｌｅ％の光誘導体化モノマーの残基、及び
ｄ）  上記組成物を１００％にするために好適な量の親水性モノマー、
の重合により形成される、ゲル・マトリックスの形態で重合体試薬を含む上記架橋されたコーティング組成物。
【請求項２２】
前記ポリエーテル・モノマーが、アルコキシ（ポリ）アルキレングリコール（メタ）アクリレートを含む、請求項２１に記載の架橋された組成物。
【請求項２３】
前記アルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシから成る群から選ばれる、請求項２２に記載の架橋された組成物。
【請求項２４】
前記アルコキシ（ポリ）アルキレングリコール（メタ）アクリレートの（ポリ）アルキレン・グリコール成分が、（ポリ）プロピレン・グリコール及び（ポリ）エチレン・グリコールから成る群から選ばれる、請求項２２に記載の架橋された組成物。
【請求項２５】
前記（ポリ） アルキレン・グリコール成分が、約２００ ｇ／ｍｏｌｅ〜約２０００ ｇ／ｍｏｌｅの範囲にわたる見掛け重量平均分子量を持つ、請求項２４に記載の架橋された組成物。
【請求項２６】
前記ポリエーテル・モノマーが、メトキシ（ポリ）エチレン・グリコール・メタクリレート、（ポリ）エチレン・グリコール・メタクリレート、及び（ポリ）プロピレン・グリコール・メタクリレートから本質的に成る群から選ばれる、請求項２５に記載の架橋された組成物。
【請求項２７】
前記ポリエーテル・モノマーが、約５〜約１５ ｍｏｌｅ％の量で存在する、請求項２１に記載の架橋された組成物。
【請求項２８】
前記カルボン酸含有モノマーが、カルボキシル置換されたエチレン化合物から選ばれる、請求項２１に記載の架橋された組成物。
【請求項２９】
前記カルボン酸含有モノマーが、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、クロトン酸、イタコン酸、及びシトラコン酸から選ばれる請求項２８に記載の架橋された組成物。
【請求項３０】
前記カルボン酸含有モノマーの濃度が、約３０〜約５０ ｍｏｌｅ％である、請求項２８に記載の架橋された組成物。
【請求項３１】
前記カルボン酸含有モノマーが、（メタ）アクリル酸を含む、請求項３０に記載の架橋された組成物。
【請求項３２】
前記カルボン酸含有モノマーの濃度が、約３０〜約５０ ｍｏｌｅ％であり、かつ、カルボン酸含有モノマーが、（メタ）アクリル酸を含む、請求項２９に記載の架橋された組成物。
【請求項３３】
前記光誘導体化モノマーが、Ｎ−［３−（４−ベンゾイルベンゾアミド）プロピル］メタクリルアミド（「ＢＢＡ−ＡＰＭＡ」）、９−ビニル・アントラセン、及び９−アントラセニルメチル・メタクリレートから成る群から選ばれる、請求項２１に記載の架橋された組成物。
【請求項３４】
前記光誘導体化モノマーが、約１〜約７ ｍｏｌｅ％の量で存在する、請求項３３に記載の架橋された組成物。
【請求項３５】
前記親水性モノマーが、アルケニル置換されたアミドを含む、請求項２１に記載の架橋された組成物。
【請求項３６】
前記親水性モノマーが、アクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、及びアクリルアミド・プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）から成る群から選ばれる、請求項３５に記載の架橋された組成物。
【請求項３７】
前記親水性モノマーが、約３０〜約７０ ｍｏｌｅ％の量で存在する、請求項３６に記載の架橋された組成物。
【請求項３８】
前記薬剤が、ペプチド、タンパク質、炭水化物、核酸、脂質、多糖、及びそれらの組み合わせ物から成る群から選ばれる、請求項２１に記載の架橋された組成物。
【請求項３９】
前記薬剤が、治療用核酸、及び治療用遺伝子産物をコードしている核酸から選ばれる遺伝子治療剤、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、及びセファロスポリンから選ばれる抗生物質、並びに銀スルファジアジン、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、石炭酸化合物、ヨードフォア化合物、第４アンモニウム化合物、及び塩素化合物から選ばれる防腐剤から成る群から選ばれる、請求項２１に記載の架橋された組成物。
【請求項４０】
前記デバイスが、カテーテル、移植可能な血管アクセス・ポート、血液保存用バッグ、血管ステント、血液チューブ、中心静脈カテーテル、動脈カテーテル、代用血管、大動脈内バルーン・ポンプ、心弁、心血管の縫合糸、完全人工心臓及び心室補助ポンプ、体外デバイス、例えば血液酸素付加装置、血液フィルター、血液透析ユニット、血液吸着ユニット、血漿交換ユニット、人工臓器、例えば膵臓又は肝臓、及び人工肺、並びに塞栓を捕捉するために血管内に配置するために適合させたフィルターから成る群から選ばれる、請求項２１に記載の架橋された組成物。
【請求項４１】
生体内に配置された時の、医療デバイス表面からの薬剤の放出に使用するための架橋されたコーティング組成物の製造方法であって、以下のステップ：
１）  以下のモノマー：
ａ）  約１〜約２０ ｍｏｌｅ％のポリエーテル・モノマー、
ｂ）  得られた共重合体のエーテル基対カルボン酸基の有効比が約１対１〜約１０対１にある、約５〜約７５ ｍｏｌｅ％のカルボン酸含有モノマー、
ｃ）  場合により、約０．１〜約１０ ｍｏｌｅ％の光誘導体化モノマー、及び
ｄ）  上記組成物を１００％にするために好適な量の親水性モノマー、
の重合により形成された重合体試薬を準備し、
２）カルボン酸基とエーテル基の間の複合体形成反応を含む方法によるゲル・マトリックスの形成に好適な条件下、医療デバイス表面にコーティングとして上記組成物を適用し、そして
３）上記組成物中に薬剤を取り込ませる、
を含む上記方法。
【請求項４２】
前記ポリエーテル・モノマーが、アルコキシ（ポリ）アルキレン・グリコール（メタ）アクリレートを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記アルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシから成る群から選ばれる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記アルコキシ（ポリ）アルキレン・グリコール（メタ）アクリレートの（ポリ）アルキレン・グリコール成分が、（ポリ）プロピレン・グリコール及び（ポリ）エチレン・グリコールから成る群から選ばれる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記（ポリ） アルキレン・グリコールが、約２００ ｇ／ｍｏｌｅ〜約２０００ ｇ／ｍｏｌｅの範囲にわたる見掛け重量平均分子量を持つ、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ポリエーテル・モノマーが、メトキシ（ポリ）エチレン・グリコール・メタクリレート、（ポリ）エチレン・グリコール・メタクリレート、及び（ポリ）プロピレン・グリコール・メタクリレートから本質的に成る群から選ばれる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ポリエーテル・モノマーが、約５〜約１５ ｍｏｌｅ％の量で存在する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
前記カルボン酸含有モノマーが、カルボキシル置換されたエチレン化合物から選ばれる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
前記カルボン酸含有モノマーが、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、クロトン酸、イタコン酸、及びシトラコン酸から選ばれる請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記カルボン酸含有モノマーが、得られた共重合体のエーテル基対カルボン酸基の有効比が約１対１〜約１０対１にある、約５〜約７５ ｍｏｌｅ％の濃度で存在する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記カルボン酸含有モノマーの濃度が、約３０〜約５０ ｍｏｌｅ％である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記カルボン酸含有モノマーが、（メタ）アクリル酸を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記光誘導体化モノマーが、Ｎ−［３−（４−ベンゾイルベンゾアミド）プロピル］メタクリルアミド、９−ビニル・アントラセン、及び９−アントラセニルメチル・メタクリレートから成る群から選ばれる、請求項４１に記載の方法。
【請求項５４】
前記光誘導体化モノマーが、約１〜約７ ｍｏｌｅ％の量で存在する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記親水性モノマーが、アルケニル置換されたアミドを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項５６】
前記親水性モノマーが、アクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、及びアクリルアミド・プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）から成る群から選ばれる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記親水性モノマーが、約３０〜約７０ ｍｏｌｅ％の量で存在する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記薬剤が、ペプチド、タンパク質、炭水化物、核酸、脂質、多糖、及びそれらの組み合わせ物から成る群から選ばれる、請求項４１に記載の方法。
【請求項５９】
前記薬剤が、治療用核酸、及び治療用遺伝子産物をコードしている核酸から選ばれる遺伝子治療剤、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、及びセファロスポリンから選ばれる抗生物質、並びに銀スルファジアジン、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、石炭酸化合物、ヨードフォア化合物、第４アンモニウム化合物、及び塩素化合物から選ばれる防腐剤から成る群から選ばれる、請求項４１に記載の方法。
【請求項６０】
前記デバイスが、カテーテル、移植可能な血管アクセス・ポート、血液保存用バッグ、血管ステント、血液チューブ、中心静脈カテーテル、動脈カテーテル、代用血管、大動脈内バルーン・ポンプ、心弁、心血管の縫合糸、完全人工心臓及び心室補助ポンプ、体外デバイス、例えば血液酸素付加装置、血液フィルター、血液透析ユニット、血液吸着ユニット、血漿交換ユニット、人工臓器、例えば膵臓又は肝臓、及び人工肺、並びに塞栓を捕捉するために血管内に配置するために適合させたフィルターから成る群から選ばれる、請求項４１に記載の方法。
【請求項６１】
前記薬剤を、前記組成物を表面に適用する前に上記組成物中に取り込ませる、請求項４１に記載の方法。
【請求項６２】
前記薬剤を、前記組成物を表面に適用した後に上記組成物中に取り込ませる、請求項４１に記載の方法。
【請求項６３】
前記薬剤を、コートされたデバイスを組織部位に埋め込んだ後に架橋されたマトリックス中に取り込ませる、請求項４１に記載の方法。
【請求項６４】
前記医療デバイスが、重合体、金属質、又はセラミック材料、及びそれらの組み合わせ物から製造される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
前記デバイスが、ポリウレタン及びその共重合体、シリコン及びその共重合体、エチレン・ビニル−アセテート、熱可塑性エラストマー、ポリビニル・クロライド、ポリオレフィン、セルロース化合物、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン共重合体、アクリル化合物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−酸化ポリエチレン共重合体、セルロース、コラーゲン、及びキチン質から成る群から選ばれる重合体表面を提供する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
前記デバイスが、チタニウム／チタニウム合金、ＴｉＮｉ、酸化アルミニウム、白金／白金合金、ステンレス、熱分解炭素、銀、ガラス状炭素、ポリウレタン、ポリカーボネート、シリコン・エラストマー、ポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、ポリエーテル、ポリエステル、ナイロン樹脂、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ｎ−ブチル・シアノアクリレート、ポリビニル・アルコール、ポリイソプレン、ゴム、セルロース化合物、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・テトラフルオロエチレン共重合体、アクリロニトリル・ブタジエン・エチレン、ポリアミド、ポリイミド、スチレン・アクリロニトリル、ヒドロキシアパタイト、骨、皮膚、歯、コラーゲン、ラミニン、エラスチン、フィブリン、木、セルロース、圧縮された炭素、並びにガラスから成る群から選ばれる表面を提供する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６７】
前記ポリエーテル・モノマーが、アルコキシ（ポリ）アルキレン・グリコール（メタ）アクリレートを含み、前記カルボン酸含有モノマーが、カルボキシル置換されたエチレン化合物から選ばれ、前記光誘導体化モノマーが、Ｎ−［３−（４−ベンゾイルベンゾアミド）プロピル］メタクリルアミド、９−ビニル・アントラセン、及び９−アントラセニルメチル・メタクリレートから成る群から選ばれ、かつ、前記親水性モノマーが、アクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、及びアクリルアミド・プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）から成る群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項６８】
前記薬剤が、治療用核酸、及び治療用遺伝子産物をコードしている核酸から選ばれる遺伝子治療剤、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、及びセファロスポリンから選ばれる抗生物質、並びに銀スルファジアジン、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、石炭酸化合物、ヨードフォア化合物、第４アンモニウム化合物、及び塩素化合物から選ばれる防腐剤から成る群から選ばれ、かつ、前記デバイスが、カテーテル、移植可能な血管アクセス・ポート、血液保存用バッグ、血管ステント、血液チューブ、中心静脈カテーテル、動脈カテーテル、代用血管、大動脈内バルーン・ポンプ、心弁、心血管の縫合糸、完全人工心臓及び心室補助ポンプ、体外デバイス、例えば血液酸素付加装置、血液フィルター、血液透析ユニット、血液吸着ユニット、血漿交換ユニット、人工臓器、例えば膵臓又は肝臓、及び人工肺、並びに塞栓を捕捉するために血管内に配置するために適合させたフィルターから成る群から選ばれる、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
前記デバイスが、ポリウレタン及びその共重合体、シリコン及びその共重合体、エチレン・ビニル−アセテート、熱可塑性エラストマー、ポリビニル・クロライド、ポリオレフィン、セルロース化合物、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン共重合体、アクリル化合物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−酸化ポリエチレン共重合体、セルロース、コラーゲン、及びキチン質から成る群から選ばれる重合体表面を提供する、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７０】
前記デバイスが、チタニウム／チタニウム合金、ＴｉＮｉ、酸化アルミニウム、白金／白金合金、ステンレス、熱分解炭素、銀、ガラス状炭素、ポリウレタン、ポリカーボネート、シリコン・エラストマー、ポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、ポリエーテル、ポリエステル、ナイロン樹脂、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ｎ−ブチル・シアノアクリレート、ポリビニル・アルコール、ポリイソプレン、ゴム、セルロース化合物、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・テトラフルオロエチレン共重合体、アクリロニトリル・ブタジエン・エチレン、ポリアミド、ポリイミド、スチレン・アクリロニトリル、ヒドロキシアパタイト、骨、皮膚、歯、コラーゲン、ラミニン、エラスチン、フィブリン、木、セルロース、圧縮された炭素、並びにガラスから成る群から選ばれる表面を提供する、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７１】
前記ポリエーテル・モノマーが、アルコキシ（ポリ）アルキレン・グリコール（メタ）アクリレートを含み、前記カルボン酸含有モノマーが、カルボキシル置換されたエチレン化合物から選ばれ、前記光誘導体化モノマーが、Ｎ−［３−（４−ベンゾイルベンゾアミド）プロピル］メタクリルアミド、９−ビニル・アントラセン、及び９−アントラセニルメチル・メタクリレートから成る群から選ばれ、かつ、前記親水性モノマーが、アクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、及びアクリルアミド・プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）から成る群から選ばれる、請求項２１に記載の架橋された組成物。
【請求項７２】
前記薬剤が、治療用核酸、及び治療用遺伝子産物をコードしている核酸から選ばれる遺伝子治療剤、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、及びセファロスポリンから選ばれる抗生物質、並びに銀スルファジアジン、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、石炭酸化合物、ヨードフォア化合物、第４アンモニウム化合物、及び塩素化合物から選ばれる防腐剤から成る群から選ばれ、かつ、前記デバイスが、カテーテル、移植可能な血管アクセス・ポート、血液保存用バッグ、血管ステント、血液チューブ、中心静脈カテーテル、動脈カテーテル、代用血管、大動脈内バルーン・ポンプ、心弁、心血管の縫合糸、完全人工心臓及び心室補助ポンプ、体外デバイス、例えば血液酸素付加装置、血液フィルター、血液透析ユニット、血液吸着ユニット、血漿交換ユニット、人工臓器、例えば膵臓又は肝臓、及び人工肺、並びに塞栓を捕捉するために血管内に配置するために適合させたフィルターから成る群から選ばれる、請求項７１に記載の架橋された組成物。
【請求項７３】
前記デバイスが、ポリウレタン及びその共重合体、シリコン及びその共重合体、エチレン・ビニル−アセテート、熱可塑性エラストマー、ポリビニル・クロライド、ポリオレフィン、セルロース化合物、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン共重合体、アクリル化合物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−酸化ポリエチレン共重合体、セルロース、コラーゲン、及びキチン質から成る群から選ばれる重合体表面を提供する、請求項７１に記載の架橋された組成物。
【請求項７４】
前記デバイスが、チタニウム／チタニウム合金、ＴｉＮｉ、酸化アルミニウム、白金／白金合金、ステンレス、熱分解炭素、銀、ガラス状炭素、ポリウレタン、ポリカーボネート、シリコン・エラストマー、ポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、ポリエーテル、ポリエステル、ナイロン樹脂、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ｎ−ブチル・シアノアクリレート、ポリビニル・アルコール、ポリイソプレン、ゴム、セルロース化合物、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・テトラフルオロエチレン共重合体、アクリロニトリル・ブタジエン・エチレン、ポリアミド、ポリイミド、スチレン・アクリロニトリル、ヒドロキシアパタイト、骨、皮膚、歯、コラーゲン、ラミニン、エラスチン、フィブリン、木、セルロース、圧縮された炭素、並びにガラスから成る群から選ばれる表面を提供する、請求項７１に記載の架橋された組成物。
【請求項７５】
前記ポリエーテル・モノマーが、アルコキシ（ポリ）アルキレン・グリコール（メタ）アクリレートを含み、前記カルボン酸含有モノマーが、カルボキシル置換されたエチレン化合物から選ばれ、前記光誘導体化モノマーが、Ｎ−［３−（４−ベンゾイルベンゾアミド）プロピル］メタクリルアミド、９−ビニル・アントラセン、及び９−アントラセニルメチル・メタクリレートから成る群から選ばれ、かつ、前記親水性モノマーが、アクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、及びアクリルアミド・プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）から成る群から選ばれる、請求項４１に記載の方法。
【請求項７６】
前記薬剤が、治療用核酸、及び治療用遺伝子産物をコードしている核酸から選ばれる遺伝子治療剤、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、及びセファロスポリンから選ばれる抗生物質、並びに銀スルファジアジン、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、石炭酸化合物、ヨードフォア化合物、第４アンモニウム化合物、及び塩素化合物から選ばれる防腐剤から成る群から選ばれ、かつ、前記デバイスが、カテーテル、移植可能な血管アクセス・ポート、血液保存用バッグ、血管ステント、血液チューブ、中心静脈カテーテル、動脈カテーテル、代用血管、大動脈内バルーン・ポンプ、心弁、心血管の縫合糸、完全人工心臓及び心室補助ポンプ、体外デバイス、例えば血液酸素付加装置、血液フィルター、血液透析ユニット、血液吸着ユニット、血漿交換ユニット、人工臓器、例えば膵臓又は肝臓、及び人工肺、並びに塞栓を捕捉するために血管内に配置するために適合させたフィルターから成る群から選ばれる、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記デバイスが、ポリウレタン及びその共重合体、シリコン及びその共重合体、エチレン・ビニル−アセテート、熱可塑性エラストマー、ポリビニル・クロライド、ポリオレフィン、セルロース化合物、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン共重合体、アクリル化合物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−酸化ポリエチレン共重合体、セルロース、コラーゲン、及びキチン質から成る群から選ばれる重合体表面を提供する、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記デバイスが、チタニウム／チタニウム合金、ＴｉＮｉ、酸化アルミニウム、白金／白金合金、ステンレス、熱分解炭素、銀、ガラス状炭素、ポリウレタン、ポリカーボネート、シリコン・エラストマー、ポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、ポリエーテル、ポリエステル、ナイロン樹脂、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ｎ−ブチル・シアノアクリレート、ポリビニル・アルコール、ポリイソプレン、ゴム、セルロース化合物、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・テトラフルオロエチレン共重合体、アクリロニトリル・ブタジエン・エチレン、ポリアミド、ポリイミド、スチレン・アクリロニトリル、ヒドロキシアパタイト、骨、皮膚、歯、コラーゲン、ラミニン、エラスチン、フィブリン、木、セルロース、圧縮された炭素、並びにガラスから成る群から選ばれる表面を提供する、請求項７５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連特許
本出願は、２０００年８月１５日に出願された米国特許仮出願番号第６０／２２５，４６５号の継続出願であり、その開示の全てを本明細書中に援用する。
【０００２】
技術分野
１の側面において、本発明は、移植可能な医療デバイスの中、又は表面上からの薬のような薬剤のデリバリーに関する。他の側面において、本発明は、これら及び他の薬剤を含むハイドロゲル・マトリックスに関する。
【０００３】
政府の財政的支援
アメリカ合衆国政府は、ＮＩＨ助成番号第１ Ｒ４３ ＡＲ ４４７５８−０１号によるこの発明に一部の権利を有する。
【０００４】
本発明の背景
ハイドロゲルは、たくさんの水を吸収することができる、親水性重合体ネットワークと一般に言われるが、それ自身は物理的又は化学的な架橋、絡み合い、又は水晶性の領域の存在のために解けない。ハイドロゲルは、コーティング及びドラッグデリバリーシステムを含む生物医学の適用において幅広い使用を見出した。材料の膨張率が温度、ｐＨ、イオン強度、及び／又は膨張剤の存在に影響を受けるように、ハイドロゲルは、それらを取り巻く環境の条件に多くの場合敏感である。条件の変化の下での膨張率、特定の溶質の透過係数、及びその意図された使用条件下のハイドロゲルの力学的な挙動を含めた、いくつかの指標が、ハイドロゲルを規定するか、又は特徴づけるために使用されうる。ドラッグデリバリーシステムとして使用される時、環境のこれらの変化は、多くの場合制御されるか、又は薬の放出を調節するために予測されうる。（後に引用するＢｅｌｌ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓを参照のこと）。
【０００５】
ここ数年で記載された特別な種類のハイドロゲルは、ポリ（メタクリル酸）（「ＰＭＡＡ」）骨格とポリ（エチレン・グリコール）（「ＰＥＧ」）枝の組み合わせを伴う。例えばＭａｔｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ５４（２）： １７７−１８４ （１９９８）は、この種類の「反応性」ハイドロゲル・ネットワークを記載している。ハイドロゲルは、様々な溶媒系、及び外的な刺激に反応して膨張の遷移を示す。これらの遷移は、言い換えると、バックボーンと枝部分の間の水素結合の形成、又は分裂をもたらしうる。論文は、複合体の安定化における疎水性相互作用の役割を記載している。
【０００６】
種々の参考文献が、ポリアルキレングリコールとポリ（メタ）アクリレートの組み合わせに基づいたそれらのハイドロゲルを含めたハイドロゲルのさらなる調整及び薬剤のデリバリーのための使用を記載している。例えば、可逆的な疎水性の機能を持つ重合体、例えばルイス酸及びルイス塩基部分を持つ重合体を記載している米国特許番号第５，８８４，０３９号、及び同第５，７３９，２１０号を参照のこと。この部分は、親水性であり、そして水中で膨張、若しくは溶解する。重合体に組み入れられる時、前記部分は水不溶性か、又は疎水性の複合体を形成する。ｐＨ、温度、又は溶媒の種類の変化により、複合体は、粘性、乳化能力、及び力学的強度の大きな遷移を与える。重合体は、可逆的な乳化剤、超吸収性樹脂、又は薬剤のコーティングとして役に立つと言われる。
【０００７】
塊光重合技術を用いたオリゴ（エチレン・グリコール）マルチアクリレートとアクリル酸から調製されたイオン性重合体ネットワークの調製を記載しているＳｃｏｔｔ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２Ｑ（１５）：１３７１−１３８０ （１９９９）をも参照のこと。
【０００８】
最後に、Ｃ．Ｌ． Ｂｅｌｌ， ａｎｄ Ｎ．Ａ． Ｐｅｐｐａｓ， Ｊ． Ｂｉｏｍａｔｅｒ． Ｓｃｉ． Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｄｎ． ７（８）：６７１−６８３ （１９９６）、及びＣ．Ｌ． Ｂｅｌｌ ａｎｄ Ｎ． Ａ． Ｐｅｐｐａｓ， Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ １７：１２０３−１２１８ （１９９６）の各々は、枝状につながれたＰ（ＭＡＡ−ｇ−ＥＧ）共重合体の合成及び性質記載する。この共重合体は、適切な条件下でＰＭＡＡのカルボン酸基とＰＥＧ鎖の酸素原子の間の水素結合による複合体の可逆的な形成を可能にし、ｐＨ感受性の膨張特性をもたらす。複合体化は、低いｐＨで生じ、重合体ネットワークの疎水性の増加をもたらす。より高いｐＨ値で、酸性の基はイオン化されるようになって、水素結合は崩壊する。論文は、放出制御ドラッグデリバリーと生物学的分離（ｂｉｏｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）へのそのような材料の使用に関してこのｐＨ感受性膨張特性を調査した。
【０００９】
Ｂｅｌｌ及びＰｅｐｐａｓの論文は、２００、４００，及び１０００の分子量を持つＰＥＧ枝を使った、４０：６０、５０：５０、及び６０：４０の比率（重量パーセント）のＰＭＡＡ：ＰＥＧを含んでいるＰ（ＭＡＡ−ｇ−ＥＧ）サンプルの膨張特性を例証した。得られたハイドロゲルは、剛性率を決定するための力学的試験を含む、いくつかの手段によって評価された。著者たちはＰＥＧ枝の分子量が増すほど、ネットワーク係数が、複合体化及び非複合体化状態のいずれでも減少することが分かった。
【００１０】
ドラッグデリバリーに使用される時、埋込型医療デバイスの表面はもちろん表面上のそれらの使用の言及なしに、Ｂｅｌｌ及びＰｅｐｐａｓによって調製された材料を一般に独立のハイドロゲル膜として使用した。そしてまた、言い換えると、これらの参考文献は、そのようなマトリックスがそのような表面に利用される様式のいずれかの示唆を提供するものでもない。
【００１１】
埋込型デバイスからの薬剤のデリバリーを記載するそれらの参考文献は、埋込型ハイドロゲルと全く異なるアプローチに頼る傾向にある。移植可能な医療デバイスの継続している開発及び使用は、そのようなデバイスに関係している潜在的な感染症を防ぐための抗生物質及び／又は防腐剤を移植部位にデリバリーする種々の方法に対応する開発をもたらした。
【００１２】
例えば、有意なパーセントの破損固定デバイス（ピン、釘、ねじなど）と整形外科の関節の移植片が感染する。感染した整形外科の移植片、例えば関節のプロテーゼの治療は、通常、プロテーゼの撤去及び抗生物質の長い治療単位の投与を必要とする。ほとんどのケースで、これは、感染症が根絶させられたことを確認した後、数週間又は数ヶ月の後に、新しい関節プロテーゼの再挿入術が続く。
【００１３】
以下で引用される、Ｄａｒｏｕｉｃｈｅに対する特許で説明されるように、相当な量の注意及び研究は、そのようなデバイスに使われた材料の表面に結合した抗生物質のような抗菌性の薬剤の使用によって整形外科の移植片の表面上の細菌及び真菌生体の定着を防ぐことに向けられた。そのような試みの目的は、定着を防ぐために十分な静菌又は殺菌作用を生み出すことになっていた。
【００１４】
様々な方法が、抗生物質による医療デバイスの表面を覆うためにこれまでに使われている。例えば、１つの方法は、トリドデシルメチルアンモニウムクロライド（「ＴＤＭＡＣ」）のような界面活性剤の層、続く抗生物質のコーティング層の医療デバイスの表面に適用するか、又は吸収させることを伴う。
【００１５】
抗生物質により医療デバイスの表面を覆うことが知られているさらなる方法は、最初にる塩化ベンザルコニウムで選ばれた表面を覆い、続いて抗生物質の組成物をイオン接着することを伴う。例えば、Ｓｏｌｏｍｏｎ， Ｄ． Ｄ． ａｎｄ Ｓｈｅｒｅｒｔｚ， Ｒ． Ｊ．， Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， ６：３４３−３５２ （１９８７）、及び米国特許第４，４４２，１３３号を参照のこと。抗生物質で医療デバイスの表面を覆うさらに他の方法は、米国特許第４，８９５，５６６号（６未満のｐＫを持っている陰性荷電基を担持する医療デバイス基質、及び陰性荷電基に結合したカチオン抗生物質）；米国特許第４，９１７，６８６号（抗生物質は、医療デバイスの表面材料のマトリックスに吸収される膨張剤中への溶解）；米国特許第４，１０７，１２１号（その後、抗生物質を吸収、又はイオン的に結合するイオン化ハイドロゲルによる医療デバイスの構築）；米国特許第５，０１３，３０６号（医療デバイスの重合体表層への抗生物質のラミネート）；並びに米国特許第４，９５２，４１９号（移植片の表面にシリコン油フィルムを適用し、次に、抗生物質の粉末を表面に位置するシリコンフィルムに接触させる）に教示される。
【００１６】
同様に、リザーバー概念により医療用具の表面上の薬理活性の時間を決定するか、又は延長するコーティングを記載するＤｉｎｇら（米国特許第６，０４２，８７５号）を参照のこと。特に、前記コーティングは、少なくとも２層を含む：リザーバー層の上に横たわる少なくとも１つの薬−イオンを含む界面活性剤の複合体ことを含む外層、又はイオンを含む界面活性剤を実質的に含まない重合体及び薬を含む連結層（ｔｉｅ ｌａｙｅｒ）。そのようなコーティングで覆われた医療デバイスの体組織に対する露出により、外層のイオン的に複合体化した薬は、体液か組織中に放出される。そのような複合体化した薬の解放に続いて、外層のイオンを含む界面活性剤の複合体部位は空いたままにされる。
【００１７】
整形外科の移植片のような医療デバイスの挿入の後に、抗生物質及び／又は防腐剤はデバイス表面から周囲の環境に速やかに届く。比較的に短期間で、表面に存在する抗生物質及び／又は防腐剤の量が、細菌及び真菌生体に対する保護がもはや有効ではないポイントまで減少する。さらに、髄内釘と外固定ピンのような整形外科の破損固定デバイスの挿入術の間に、移植片の挿入の間の骨に対するコート移植片の摩擦のために多くの抗菌剤がそぎ落とされる。
【００１８】
ゆえに、いくつかの移植片、並びに特に延長された期間体内に残り、そしてそれらの挿入術、又は使用の過程で蛇行状の処理を受けるものについて、薬剤コーティングが、改善された耐久性を提供するために捜し続けられている。
【００１９】
米国特許第５，８５３，７４５号（Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ）は、周囲の環境の中に抗菌剤の到達速度を遅らせた耐久性がある抗菌剤コート整形外科デバイス、又は耐久性を持つ物質層を持つ他の医学的移植片を記載している。前記特許は、挿入の間のデバイスからの抗菌剤層の剥離を最小限にするか、又は避けるために力学的回復力を持つ抗菌剤コート医学的移植片、又は整形外科デバイスを提供する。この医学的移植片は、細菌及び真菌生体の成長を阻害するのに効果的な濃度で抗菌剤を含む抗菌剤コーティング層を含む組成物、並びに上記抗菌剤層の上の保護コート層によるコートされた１以上のその表面を持つ。
【００２０】
しかし、薬放出コーティングとして使用される時、先に記載の様々なシステムは、例えば薬の好適な量を提供するのに必要なコーティングの厚さ、動力学（例えば、放出の総体的な期間）、及びコーティング自体の耐久性又は靭性の点でいくつかの欠点に悩まされる。様々な試み及び今まで遂げられた進歩にもかかわらず、厚さ、薬放出の特徴、耐久性、膨張の可能性、総体的な適用可能性、及び依然としてまだ対処されていない表面の非依存性のような性質の最良の組み合わせを提供するコーティング組成物の必要性にまだ応じられていないことが明らかである。
【００２１】
本来の場所で薬剤放出を提供するために、埋込型デバイス上に使用するための改善されたコーティングが、明らかに必要とされている。
【００２２】
本発明の概要
本発明は、生体内に配置された医療デバイスの表面からの薬剤の放出に使用するためのその非架橋及び架橋形態での架橋可能なコーティング組成物を提供する。いったん架橋されれば、前記コーティング組成物は、生体内において、薬剤の延長された、制御された、予測可能な、効果的な様式でのマトリックスからの放出を可能にする形態で薬剤を含むために適合されたゲル・マトリックスを提供する。ゲル・マトリックス及び薬剤の組み合わせは、いずれかの好適な様式で、そしていずれかの好適な時期に提供されうる、例えば、薬剤は、１以上の非架橋組成物の構成要素に含まれることができて、及び／又はそれは形成されたか、又は形成されるマトリックス、例えば使用の時、そしての組成物の架橋の、あるいは組織部位の中へのこうしてコートしたデバイスを植え込みの前、最中、又は後に組み入れられることができるを提供されうる。コーティングとして医療デバイスの表面に適用される時、ゲル・マトリックスは、カルボン酸基とエーテル基の間の複合体化反応を含む工程によってその上に形成されうる。複合体化反応は、コーティングの耐久性及び靭性を改善して、マトリックスに組み入れられた薬剤のデリバリーの延長に役立つ。
【００２３】
好ましい態様において、コーティング組成物は、好ましくは以下のモノマーの重合によって形成された重合体試薬を含む：
ａ）  約１〜約２０モル％のポリエーテル・モノマー、
ｂ）  得られた共重合体のエーテル基対カルボン酸基の有効な比率が約１対１〜約１０対１である、約５〜約７５モル％のカルボン酸含有むモノマー、
ｃ）  場合により、約０．１〜約１０モル％の光誘導体化モノマー、並びに
ｄ）  組成物を１００％にするのに好適な量の親水性モノマー（例えば、約０〜約９３．９モル％の親水性モノマー）。
【００２４】
重合体試薬がコーティングとして医療デバイスの表面に利用される時、非共有相互作用がカルボン酸基とエーテル基の間で生じ、それによって、ゲル・マトリックスの形成に寄与する。ＵＶ光の適用は、基質への光化学的吸着、並びにマトリックス内の共有架橋の形成を提供する。このように形成されたマトリックスは、マトリックスに組み入れられた薬剤のデリバリーを延ばす様式のコーティングにおいて改善された耐久性及び靭性を提供する。
【００２５】
特に好ましい態様において、例えば、非架橋組成物は、以下のモノマーの重合によって形成された重合体試薬を含む：
ａ）  約５〜約１５モル％の量の、メトキシ・ポリ（エチレン・グリコール・メタクリレート）（「メトキシＰＥＧＭＡ」）のようなポリエーテル・モノマー、
ｂ）  約３０〜約５０モル％の量で存在する、（メタ）アクリル酸のようなカルボン酸含有モノマー成分、
ｃ）  約１〜約７モル％の量で存在する、光誘導体化モノマー、並びに
ｄ）  約３０〜約７０モル％の量で存在する、アクリルアミドモノマーのような親水性モノマー。
【００２６】
理論に縛られることを意図せず、医療デバイス表面上に非架橋組成物の溶液、及び光化学基を活性化するＵＶ照明の適用により、共有結合マトリックスがデバイス表面で形成されると考えられる。このマトリックスは、適切な条件下で複合体を形成するカルボン酸基及びエーテル基を含む。これらの複合体は、言い換えると、マトリックスの疎水性を高め、マトリックスの耐久性及び靭性を改善して、マトリックスに組み入れられた薬剤の放出を延ばす。
【００２７】
本願発明のマトリックスは、薬剤放出の特徴、耐久性、靭性、可溶性、膨張可能性、及びコーティング厚さのような性質の最良の及び改良された組み合わせを提供する。そのようなマトリックスは、広い範囲の表面材料及び形態で使用されることができて、結果として、種々の埋込型デバイスで広く適用できて、有用である。
【００２８】
詳細な説明
本願発明の組成物は、約１〜約２０モル％、そして好ましくは約５〜約１５モル％のポリエーテル・モノマーを好ましくは含む。最も好ましくは、ポリエーテル・モノマーが約８〜約１２モル％の終濃度で使用される。本明細書中に使用されるとき、用語「モル％」は、モノマー成分の分子量によって決定される。
【００２９】
前記ポリエーテル・モノマーは、好ましくは、アルコキシ（ポリ）アルキレン・グリコール（メタ）アクリレートと呼ばれる分子群である。この群のアルコキシ置換基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシから成る群から選ばれる。前記分子の（ポリ）アルキレン・グリコール成分は、（ポリ）プロピレン・グリコール及び（ポリ）エチレン・グリコールから成る群から選ばれる。その（ポリ）アルキレン・グリコール成分は、好ましくは、約２００ ｇ／モル〜約２０００ ｇ／モル、そして理想的には約８００ ｇ／モル〜約１２００ ｇ／モルの範囲の名目的な重量の平均分子量を有する。好ましいポリエーテル・モノマーの例は、メトキシＰＥＧメタクリレート、ＰＥＧメタクリレート、及び（ポリ）プロピレン・グリコール・メタクリレートを含む。そのようなポリエーテル・モノマーは、例えばＰｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ．， （Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ， ＰＡ）から商業的に入手可能である。
【００３０】
本願発明の組成物は、好ましくは、得られた共重合体のエーテル基対カルボン酸基の有効な比率が約１対１〜約１０対１であるような、約５〜約７５モル％のカルボン酸含有モノマーを含む。好ましい、カルボン酸含有モノマーの濃度は、約３０〜約５０モル％である。最も好ましくは、カルボン酸含有モノマーは、約３０〜４０モル％の濃度で使用される。これらのモノマーは、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｉｎｃ．（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）から商業的に得ることができる。
【００３１】
好ましいカルボン酸含有モノマーは、別名アルケン酸（ａｌｋｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、カルボキシルの置換されたエチレン化合物から選ばれる。特に好ましいカルボン酸含有モノマーの例は、アクリル、メタクリル、マレイン、クロトン、イタコン、及びシトラコン酸を含む。最も好ましいカルボン酸含有モノマーの例は、アクリル酸とメタクリル酸を含む。
【００３２】
本発明の組成物は、好ましくは、約０．１〜約１０モル％、より好ましくは、約１〜約７モル％、そして最も好ましくは、約３〜約５モル％の光誘導体化モノマーを含む。
【００３３】
好適な光誘導体化モノマーの例は、Ｎ−［３−（４− ベンゾイルベンゾアミド）プロピル］メタクリルアミド（「ＢＢＡ−ＡＰＭＡ」）、４（２−アクリルオキシエトキシ）−２−ヒドロキシベンゾフェノン、４−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、４−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、９−ビニール・アントラセン、及び９−アントラセニルメチル・メタクリレートを含むエチレンにより置換された光活性化可能な部分である。
【００３４】
好ましい光誘導体化モノマーの例は、ＢＢＡ−ＡＰＭＡである。
【００３５】
光反応性化学種は、本明細書中に規定されて、そして好ましい化学種は、十分に安定していて、それらがそのような性質を維持する条件下で保存される。例えば、米国特許第５，００２，５８２号を参照のこと、その開示を本明細書中に援用する。電磁スペクトルの様々な部分に反応性である、潜在的な反応性基が、選ばれることができ、紫外及び可視部のスペクトルにその反応性を持つもの（本明細書中で「光反応性」と呼ばる）が特に好ましい。
【００３６】
光反応性化学種は、例えば同じ又は異なる分子により提供されるような、隣接した化学構造への共有結合をもたらす活性化学種の発生を受けるために特異的に適用される外部刺激に反応する。光反応性化学種は、蓄電条件下でそれらの共有結合が荷電しないままであるが、しかし外部エネルギー源による活性化により他の分子と共有結合を形成する分子内のそれらの原子群である。
【００３７】
光反応性化学種は、遊離基、そして特にナイトレン、カルベン、及び電磁力の吸収によるケトンの励起状態のような活性な化学種を産む。電磁スペクトルの様々な部分に反応性、並びに、例えば紫外及び可視部のスペクトルに反応性の光反応性部分であるように選出されうる光反応性化学種が好ましく、本明細書中で時々「光化学基」又は「光学基（ｐｈｏｔｏｇｒｏｕｐ）」と呼ばれることがある。
【００３８】
光反応性アリール・ケトンの光反応性種類は、アセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、アントロン、及びアントロン様の複素環、すなわち、アントロンの複素環式アナログ、例えば１０−位にＮ、Ｏ、又はＳを持つか、又はそれらの置換された、例えば環式置換された誘導体が好ましい。好ましいアリール・ケトンの例は、アクリドン、キサントン、及びチオキサントンを含む、アントロンの複素環式誘導体、並びにそれらの環式置換された誘導体を含む。特に好ましくて約３６０ ｎｍより大きな励起エネルギーを持つチオキサントン及びその誘導体である。
【００３９】
それらが本明細書中に記載の活性化／不活化／再活性化サイクルを受けることがすぐにできるので、そのようなケトンの官能基が好ましい。三重項状態へのシステム間の横断を受ける励起された一重項状態の最初の構造による光化学励起が可能なので、ベンゾフェノンが特に好ましい光反応性部分である。三重項状態は、（例えば、支持体表面からの）水素原子の分離により炭素−水素結合に挿入することができ、それによりラジカル・ペアを作る。ラジカル・ペアの続いて起こる崩壊が、新しい炭素−炭素結合の形成をもたらす。反応性の結合（例えば、炭素−水素）が接着に利用できない時、ベンゾフェノン基の紫外線によって誘発された励起は可逆的であり、そしてこの分子は、エネルギー源の撤去により基底状態エネルギー準位に戻る。これらの基が水中における複数の再活性化を条件とし、ゆえに高められたコーティング効率を提供するので、ベンゾフェノン及びアセトフェノンのような光反応しうるアリール・ケトンが特に重要である。
【００４０】
アジ化物は、光反応性化学種の好ましいクラスを構成し、そしてアリール・アジド類（Ｃ６Ｒ５Ｎ３）、例えばフェニルアジド及び特に４−フルオロ−３−ニトロフェニル・アジド、アシル・アジド類（−ＣＯ−Ｎ３）、例えばベンゾイル・アジド及びｐ−メチルベンゾイル・アジド、アジドホルメート類（−Ｏ−ＣＯ−Ｎ３）、例えばエチル・アジドホルメート、フェニル・アジドホルメート、スルホニル・アジド類（−ＳＯ２−Ｎ３）、例えばベンゼンスルホニル・アジド、並びにホスホリル・アジド類（（ＲＯ）２ＰＯＮ３）、例えばジフェニル・ホスホリル・アジド及びジエチル・ホスホリル・アジドをベースとした誘導体を含む。ジアゾ化合物は、光反応性の他のクラスを化学種を構成し、そしてジアゾアルカン類（−ＣＨＮ２）、例えばジアゾメタン及びジフェニルジアゾメタン、ジアゾケトン類（−ＣＯ−ＣＨＮ２）、例えばジアゾアセトフェノン及び１−トリフルオロメチル−１−アジド−２−ペンタノン、ジアゾアセトン類（−Ｏ−ＣＯ−ＣＨＮ２）、例えばｔ−ブチル・ジアゾアセテート及びフェニル・ジアゾアセテート、並びにベータ−ケト−アルファ−ジアゾアセテート類（−ＣＯ−ＣＮ２−ＣＯ−Ｏ−）、例えばｔ−ブチル・アルファ・ジアゾアセトアセテートの誘導体を含む。他の光反応性化学種は、ジアジリン類（−ＣＨＮ２）、例えば３−トリフルオロメチル−３−フェニルジアジリン、並びにケテン類（−ＣＨ＝Ｃ＝Ｏ）、例えばケテン及びジフェニルケテンを含む。
【００４１】
光反応性化学種の活性化により、コーティング剤は、互いに、及び／又は光反応性化学種の残基を介した共有結合によって物質表面に共有的に結合する。典型的な光反応性化学種、並びに活性化によるそれらの残基を以下に示す。
2004520088.tif 000002
本発明のコーティング剤は、光反応性化学種が表面にコーティング剤を固定するために反応すしうる炭素−水素結合を持つあらゆる表面に利用されうる。好適な表面の例は、以下により詳しく述べられる。
【００４２】
本発明の組成物は、約０〜約９３．９モル％、好ましくは約３０〜約７０モル％、そして最も好ましくは約４０〜約６０モル％の好適な親水性モノマー成分を含む。好適な親水性モノマーは、水可溶性、生体適合性、及び湿潤性のような性質の最良の組み合わせを提供する。最も好ましくは、親水性モノマーは、カルボン酸含有モノマーがその上親水性であり、そしてこの効果に寄与しうることを意味しても、改善された水溶解度を有する得られた重合体複合体を改善するか又は提供する。
【００４３】
親水性モノマーは、好ましくはアルケニル置換されたアミド基から成っている基から得られる。好ましい親水性モノマーの例は、アクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、アクリルアミド・プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）を含む。アクリルアミドは、特に好ましい親水性モノマーの例である。
【００４４】
そのようなモノマーは、種々の源、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）、及びＰｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ．社（Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ， ＰＡ）から商業的に入手可能である。
【００４５】
用語「薬剤」は、本明細書中に使用されるとき、本発明のコーティング組成物に組み入れられることができる、幅広い生物学的に活性な物質又は薬に関する。取り込まれる物質は、好ましくは製造、又は放出過程中に組成物と化学的な相互作用しない。
【００４６】
無機塩、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、及び不活性な有機化合物のような添加剤は、当業者に知られるように、物質放出の特徴を変えるために使用されうる。用語「薬剤」は、言い換えると、ペプチド、プロテイン、炭水化物、核酸、脂質、多糖、又はそれらの組み合わせ、あるいは、制限されることなく、鳥、及びヒトを含む哺乳動物を含む動物に投与された時、生体内で生物学的な効果を引き起こす、合成の無機又は有機分子に関する。制限されることのない例は、抗原、酵素、ホルモン、受容体、ペプチド、及び遺伝子治療薬剤である。好適な遺伝子治療薬剤の例は、ａ）アンチセンスＤＮＡとアンチセンスＲＮＡ、及びｂ）関連するプロモーターと一緒にプラスミドＤＮＡ及びウイルス性断片を含む治療用遺伝子産物をコードする、並びに賦形剤を含む。組み込まれうる他の分子の例は、ヌクレオシド、ヌクレオチド、アンチセンス、ビタミン、鉱質、及びステロイドを含む。
【００４７】
この工程に従って調製されたコーティング組成物は、薬、例えば非ステロイド系の抗炎症性化合物、麻酔薬、化学療法薬、抗毒素、免疫抑制剤、ステロイド、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、及びステロイド系抗炎症薬、抗凝固薬のデリバリーに使用されうる。例えば、リドカイン又はテトラカインのような疎水性の薬は、コーティングに含まれることができて、数時間に渡り放出される。
【００４８】
本願発明のコーティングに組み込まれうる薬剤のクラスは、制限されることなく、抗ＡＩＤＳ物質、抗制癌性物質、抗生物質、抗ウイルス性物質、酵素阻害物質、神経毒、オピオイド、催眠薬、抗ヒスタミン薬、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）、トランキライザ、抗痙攣薬、筋弛緩薬と抗パーキンソン物質、鎮痙薬と筋コントラクタント（ｍｕｓｃｌｅ ｃｏｎｔｒａｃｔａｎｔｓ）、縮瞳薬と抗コリン作用薬、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）、抗緑内障溶液、抗寄生虫薬、及び／又は抗原虫薬溶液、抗高血圧薬、鎮痛薬、解熱剤、及び抗炎症薬（例えば、ＮＳＡＩＤ’ｓ）、局所麻酔薬、点眼薬、プロスタグランジン、抗うつ剤、抗精神病物質、抗嘔吐薬、造影剤、特異的標的化剤、神経伝達物質、タンパク質及び細胞応答変更遺伝子を含む。薬剤のクラスのより完璧な一覧表は、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｗｉｒｋｓｔｏｆｆｅ， ｅｄ． Ａ． Ｖｏｎ Ｋｌｅｅｍａｎｎ ａｎｄ Ｊ． Ｅｎｇｅｌ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ／Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８７に見られ、上記文献を本明細書中に援用する。
【００４９】
抗生物質は、微生物の成長を抑えるか、又はそれを死滅させる物質として本技術分野で認識されている。抗生物質は、合成的に又は微生物により生産されうる。抗生物質の例は、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、及びセファロスポリン類を含む。セファロスポリン類の例は、セファロチン、セファピリン、セファゾリン、セファレキシン、セファジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォキシチン、セファクロール、セフロキシム、セフォニシド、セフォラニド、セフォタキシム、モキサラクタム、セフチゾキシム、セフトリキゾン、及びセフォペラゾンを含む。
【００５０】
防腐剤は、例えばそれらの活動を抑えるか、又はそれらを破壊するかのいずれかにより、通常、非特異的な様式で微生物の増殖又は活動を止める物質と認識されている。防腐剤の例は、銀スルファジアジン、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、石炭酸化合物、ヨードフォア化合物、第４アンモニウム化合物、及び塩素化合物を含む。
【００５１】
抗ウイルス剤は、ウイルスの複製を破壊するか、又は抑圧することができる物質である。抗ウイルス剤の例は、α−メチル−Ｐ−アダマンタンメチルアミン、ヒドロキシ−エトキシメチルグアニン、アダマンタンアミン、５−ヨード−２’−デオキシウリジン、トリフルオロチミジン、インターフェロン、及びアデニン・アラビノシドを含む。
【００５２】
酵素阻害物質は、酸素反応を阻害する物質である。酵素阻害物質の例は、エドロホニウム・クロライド、Ｎ−メチルフィソスチグミン、ネオスチグミン・ブロマイド、フィゾスチグミン・スルフェート、タクリンＨＣＬ、タクリン、１−ヒドロキシマレエート、ヨードツベルシジン、ｐ−ブロモテトラアミソール、１０−（ａ−ジメチルアミノプロピオニル）−フェノチアジン・ハイドロクロライド、カルミダゾリウム・クロライド、ヘミコリニウム−３，３，５−ジニトロカテコール、ジアシルグリセロール・キナーゼ阻害薬Ｉ、ジアシルグリセロール・キナーゼ阻害薬ＩＩ、３−フェニルプロパルギルアミン、Ｎ−モノメチル−Ｌ−アルギニン・アセテート、カルビドーパ、３−ヒドロキシベンジルヒドラジンＨＣｌ、ヒドララジンＨＣｌ、クロルギルインＨＣｌ、デプレニルＨＣｌ，Ｌ（−）、デプレニルＨＣｌ，Ｄ（＋）、ヒドロキシルアミンＨＣｌ、イプロニアジド・ホスフェート、６−ＭｅＯ−テトラヒドロ−９−Ｈ−ピリドインドール、ニアラミド、パルギリンＨＣｌ、キナクリンＨＣｌ、セミカルバジドＨＣｌ、トラニルシプロミンＨＣｌ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル−２，２−ジフェニルバレレート・ハイドロクロライド、３−イソブチル−１−メチルキサントン、パパベリンＨＣｌ、インドメタシン、２−シクロオクチル−２−ヒドロキシエチルアミン・ハイドロクロライド、２，３−ジクロロ−１−メチルベンジルアミン（ＤＣＭＢ）、８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン・ハイドロクロライド、ｐ−アミノグルテチミド、ｐ−アミノグルテチミド・タルトレート，Ｒ（＋）、ｐ−アミノグルテチミド・タルトレート，Ｓ（−）、３−ヨードチロシン、アルファメチルチロシン，Ｌ（−）、アルファ−メチルチロシン，Ｄ Ｌ（−）、セタゾルアミド、ジクロロフェンアミド、６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド、及びアロプリノールを含む。
【００５３】
解熱剤は、発熱を和らげるか、又は下げることができる物質である。抗炎症薬は、炎症を打ち消すか、又は抑制することができる物質である。そのような薬剤の例は、アスピリン（サリチル酸）、インドメタシン、インドメタシン・ナトリウム三水和物、サリチルアミド、ナプロキセン、コルヒチン、フェノプロフェン、スリンダク、ジフルーニサル、ジクロフェナック、インドプロフェン、及びサリチルアミド・ナトリウムを含む。局所麻酔薬は、限定された部位に麻酔の効果を与える物質である。そのような麻酔薬の例は、プロカイン、リドカイン、テトラカイン、及びジブカインを含む。
【００５４】
造影剤は、所望の部位、例えば生体内の腫瘍の画像化を可能にする薬剤である。造影剤の例は、生体内において検出可能な標識を持つ物質、例えば蛍光標識を接着した抗体を含む。抗体という用語は、抗体全体か、又はそれらの断片を含む。
【００５５】
細胞応答変更遺伝子は、血小板由来成長因子（ｐＤＧＦ）のような走化性因子である。他の走化性因子は、好中球活性化タンパク質、単球化学遊走タンパク質、マクロファージ炎症性タンパク質、ＳＩＳ（ｓｍａｌｌ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｓｅｃｒｅｔｅｄ）、血小板因子、血小板基礎タンパク質、メラノーマ成長刺激因子、上皮細胞成長因子、トランスフォーミング増殖因子（α）、線維芽細胞成長因子、血小板由来血管内皮細胞増殖因子、インシュリン様成長因子、神経成長因子、及び骨成長／軟骨誘発因子（α及びβ）を含む。他の細胞応答変更遺伝子は、インターロイキン１〜インターロイキン１０を含むインターロイキン類、インターロイキン阻害剤、又はインターロイキン受容体；アルファ、ベータ、及びガンマを含むインターフェロン；エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージ・コロニー刺激因子、及び顆粒球−マクロファージ・コロニー刺激因子を含む造血因子；アルファ及びベータを含む腫瘍壊死因子；ベータ−１、ベータ−２、ベータ−３を含むトランスフォーミング増殖因子、インヒビン、アクチビン、並びにこれらのタンパク質のいずれかの産生についてコードするＤＮＡを含む。
【００５６】
本発明のコーティング組成物は、体の上、及び／又は体内で、一時的、短期的、又は永久的な方法で使われるものを含めて、種々のデバイスと組み合わせて使用されうる。
【００５７】
本発明にふさわしい医療デバイスの例は、制限されることなく、カテーテル、移植可能な血管アクセス・ポート、血液保存バッグ、血管のステント、血管類、中心静脈カテーテル、動脈カテーテル、代用血管、大動脈内バルーン・ポンプ、心弁、心血管の縫合糸、完全な人工心臓、及び心室補助ポンプ、体外デバイス、例えば血酸素供給器、血液フィルター、血液透析ユニット、血液吸着ユニット、血漿搬出法ユニット、ハイブリッド人工臓器、例えば、膵臓及び肝臓、及び人工的な肺、並びに、塞栓を捕捉するために血管内に配置するために適合させたフィルター（別名「末梢保護デバイス」）を含む。
【００５８】
特に好適なデバイスは、自己膨張ステント及びバルーン膨張可能（ｂａｌｌｏｏｎ ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ）ステントのような血管のステントを含む。本発明に有用な自己膨張ステントの例は、Ｗａｌｌｓｔｅｎに交付された米国特許第４，６５５，７７１号、及び同第４，９５４，１２６号、並びにＷａｌｌｓｔｅｎらに交付された同第５，０６１，２７５号に説明されている。適切なバルーン膨張可能ステントの例は、Ｐａｌｍａｚに交付された米国特許第４，７３３，６６５号、Ｇｉａｎｔｕｒｃｏに交付された同第４，８００，８８２号、及びＷｉｋｔｏｒに交付された同第４，８８６，０６２号に示されている。同様に、排尿カテーテルのような泌尿器移植片が本発明に特に適切でもある。
【００５９】
医療デバイスの表面は、重合体、金属質、及び／又はセラミック材料から形成されるであろう。好適な重合体材料は、制限されることなく、ポリウレタン及びその共重合体、シリコン及びその共重合体、エチレン・ビニル−アセテート、熱可塑性エラストマー、ポリビニル・クロライド、ポリオレフィン、セルロース化合物、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン共重合体、アクリル化合物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−酸化ポリエチレン共重合体、セルロース、コラーゲン、及びキチン質を含む。
【００６０】
金属質材料は、金属、並びにチタニウム（例えば、ニチノール、ニッケル・チタニウム合金、熱記憶合金材料）、ステンレス、タンタル、ニッケル−クロム、又はコバルト−クロム（上述のものはＥｌｇｉｌｏｙ（商標）、及びＰｈｙｎｏｘ（商標）の商品名の下で入手可能である）をベースとした合金を含む。金属質材料は、ＷＯ ９４／１６６４６に開示の被覆加工混成フィラメントを含む。セラミック材料の例は、アルミナのセラミックス、及びＭａｃｏｒ（商標）の商品名の下で入手可能なガラス−セラミックスを含む。
【００６１】
本発明の組成物で覆われることができる基質は、体液中で実質的に解けない材料を含み、そして、体内、若しくは又は体の上に置かれるか、又は体液に接触するように、通常は設計及び組み立てられている。基質は、強度、弾性、透過性、及び意図された目的のために機能するために求められる可橈性のような物理的性質を好ましくは持ち；容易に精製され、製造され、そして殺菌されることができ；それらが体内に埋め込まれているか、若しくは体と接触している状態を維持する間、それらの物理的性質と機能を実質的に維持する。そのような基質の例は、以下の：金属、例えばチタニウム／チタニウム合金、ＴｉＮｉ（形状記憶／超弾力）、酸化アルミニウム、白金／白金合金、ステンレス、ＭＰ３５Ｎ、ｅｌｇｉｌｏｙ、ｈａｙｎｅｓ２５、ステライト、熱分解炭素、銀、又はガラス状炭素；重合体、例えばポリウレタン、ポリカーボネート、シリコン・エラストマー、ポリエチレン又はポリプロピレンを含むポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、ポリエーテル、ポリエステル、ナイロン樹脂、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート及びポリメタクリレート、例えばポリメチルメタクリレート（「ＰＭＭＡ」）、ｎ−ブチル・シアノアクリレート、ポリビニル・アルコール、ポリイソプレン、ゴム、セルロース化合物、ポリフッ化ビニリデン（「ＰＶＤＦ」）、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・テトラフルオロエチレン共重合体（「ＥＴＦＥ」）、アクリロニトリル・ブタジエン・エチレン、ポリアミド、ポリイミド、スチレン・アクリロニトリルなど；鉱質又はセラミックス、例えばヒドロキシアパタイト；ヒト又は動物のタンパク質、又は組織、例えば骨、皮膚、歯、コラーゲン、ラミニン、エラスチン、若しくはフィブリン；有機物質、例えば木、セルロース、又は圧縮された炭素；並びに他の材料、例えばガラスなどを含む。
【００６２】
これらの材料を使って作られた基質は、コートされるか、又はされないままか、あるいは誘導体化されるか、又はされないままであることができる。組成物がそれら表面又は中をコートしうる医療デバイスは、制限されることなく、外科的移植片、プロテーゼ、及び生体の一部を置き換えるか、若しくは補強する、又は体液、特に血液と接触するようになる全ての人工的な部品又はデバイスを含む。基質は、管、シート、ロッド、及び適切な形状の物件を含むあらゆる形状又は形態でありうる。本発明に従って使える様々な医療デバイス及び装置は、本技術分野で知られている。デバイスの例は、カテーテル、縫合材料、チューブ類、及び線維膜を含む。カテーテルの例は、中心静脈カテーテル、胸部ドレーン・カテーテル、血管形成術バルーン・カテーテルを含む。チューブ類の例は、全血酸素供給器のような体外循環に使用されるチューブ類を含む。膜の例は、ポリカーボネート膜、血液透析膜、診断又はバイオセンサー・デバイスに使用される膜を含む。診断に使用されるデバイス、並びにポリエチレン・リボンのようなポリエステル・ヤーン縫合材料、及びポリプロピレン中空糸膜が含まれもする。
【００６３】
医療デバイスのさらなる説明は、以下を含む：自家輸血デバイス、血液フィルター、血液ポンプ、血液温度モニター、骨成長刺激装置、呼吸回路コネクター、ブルドック鉗子、カニューレ、グラフト、移植可能なポンプ、インポテンツ及び失禁用移植片、眼内レンズ、リード線、リード線のアダプター、リード線のコネクター、ネーザル・ボタン（ｎａｓａｌ ｂｕｔｔｏｎｓ）、眼窩組織片、心臓の絶縁パッド、心臓の被覆物（ｃａｒｄｉａｃ ｊａｃｋｅｔ）、狭子、カバー、ディアテーター（ｄｉａｌａｔｏｒｓ）、透析器、使い捨て温度プローブ、ドーム（ｄｏｍｅｓ）、導尿製品、ドレープ、イヤー・ウイックス（ｅａｒ ｗｉｃｋｓ）、電極、塞栓症デバイス、食道内聴診器、破損固定デバイス、手袋、ガイドワイヤー、血液濾過デバイス、ハブ、動脈内の血液ガス・センサー、心臓内吸着デバイス、子宮内圧力デバイス、鼻のスペタル副子（ｓｐｅｔａｌ ｓｐｌｉｎｔｓ）、鼻タンポン、針、眼科用デバイス、ＰＡＰブラシ、歯周用線維接着剤、ペッサリー、保持カフ、シーティング（ｓｈｅｅｔｉｎｇ）、ステープル、ストマック・ポート（ｓｔｏｍａｃｈ ｐｏｒｔ）、手術器具、トランスデューサ・プロテクター、尿管ステント、膣の避妊薬、弁、血管ループ、水及び生理食塩水の泡、寛骨臼カップ、弁輪形成リング、大動脈／冠動脈のロケーター、人工膵臓、バッテリー、骨セメント、胸部移植片、心臓の材料，例えば織物、フェルト、メッシュ、パッチ、セメントスペーサ、蝸牛移植片、除細動器、ジェネレーター、整形外科用移植片、ペースメーカー、パテラー・ボタン（ｐａｔｅｌｌａｒ ｂｕｔｔｏｎｓ）、陰茎移植片、ガーゼ、プラグ、ポート（ｐｏｒｔｓ）、人工装具の心弁、シーティング、シャント、へその緒のテープ、弁を持つ管路、並びに血管のアクセス・デバイス。
【００６４】
一般的に、共重合体の溶液は、水又は水性緩衝液中、約１％の濃度〜約１０％の濃度に調製される。表面をコートされる表面に依存して、イソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）のような有機溶剤が、約１〜約４０％で変動する濃度で前記溶液に含まれることができる。医療デバイス又はコートされる表面は、共重合体溶液浸されうるか、あるいは、共重合体溶液はスプレーなどによりデバイスの表面に適用されうる。この時点で、デバイスを、溶媒を留去させるために風乾しうるか、又は乾燥させないで照明ステップに進みうる。デバイスを、回転させ、５〜１０分間ＵＶ光で照らして、コーティングの均一なコートを保証する。この工程を、所望のコーティングの厚さを得るために複数回繰り返す。コーティングの厚さを、乾燥及び水和した形態の両方で、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使って評価しうる。乾燥及び水和した状態の間の厚さの相違は、一般に重要なわけではない。コーティングの厚さは、約０．５ミクロン〜約２０ミクロン、そして好ましくは約２ミクロン〜約１０ミクロンの範囲に及ぶ。
【００６５】
表面積の大部分がコートされることになっていれば、デバイスの表面の被覆率を促進するために回転している器具にデバイスを乗せることが好ましいかもしれない。例えば、血管ステントの表面全体を覆うために、このデバイスの末端を、回転している器具に弾力性のある保持具、例えばわに口クリップによって固定する。このステントを、その軸の周りを実質的に水平面で回転させる。エアブラシのスプレー・ノズルを、一般にデバイスから２〜４インチに配置する。コーティングの厚さを回転速度とスプレー・ノズルの流量によって調節しうる。
【００６６】
薬剤は、マトリックス自体が医療デバイス上にコートされた後にマトリックスに一般に組み込まれる。一般的に、薬剤の溶液が、調製され、そしてマトリックスによってコートされたデバイスがこの溶液に浸される。薬剤は、溶液からマトリックスに吸収される。マトリックスによって吸収される薬剤の量を溶媒溶液によって制御しうるので、様々な溶剤が薬剤溶液を形成するために使用されうる。同様に、マトリックスによる薬剤吸収の程度を制御するために、薬剤溶液のｐＨ及び／又はイオン強度が調節されうる。薬剤溶液に浸した期間の後に、医療デバイスは取り出され、風乾される。
【００６７】
本発明のコーティングは、好ましくは、薬剤のデリバリーを含む意図された使用に十分な期間、生体内においてデバイス表面に残留することをコーティングに与えるのに十分な耐久性があって、そして頑強である。様々な表面の上の様々なコーティングの耐久性及び／又は靭性は、伝統的な技術を使って評価されうる。
【００６８】
例えば、出願人は、高性能のトルク・ドライバーに接続された調整可能なＯリングの使用を含むデバイスを組み立てた。このデバイスを使うことで、コートされた医療デバイス、例えばカテーテル、上に一定の、及び再現性のある力をかけることが可能である。試験されるコート医療デバイスは、Ｏリングに挿入され、そして所望のレベルまでトルクがかけられる。コートされたデバイスは、所定の回数前記デバイスを通過させられる。次に、コートされたデバイスは、Ｏリングから取り外され、そしてデバイスが表面に残ったマトリックスの量を計測することで評価された。表面に残ったマトリックスは、直接的に、例えば着色により、及び／又は間接的に、例えば、薬のローディング及び放出アッセイを用いて計測されうる。前記デバイスを５サイクル通過した後に、本発明の製剤でコートされた医療デバイスは、その最初の能力の少なくとも７５％の吸収、及び放出する能力を好ましくは維持する。
【００６９】
他の好適な生体材料は、光化学基が共有結合を形成することができる取り出し可能な水素を所有しない物質を含む。そのような生体材料は、種々の方法で使用されうる。例えば、生体材料は、生体材料表面に結合し、そして光学基による結合のために好適な基質を提供する好適な下塗コーティングの適用により光化学基を介したコーティングに好適にされうる。例えば、表面にオキシド基を持つ金属及びセラミックスは、オキシド基に結合して、そして取り出し可能な水素を提供する下塗を加えることによって光化学による連結にふさわしくされうる。そのような金属は、制限されることなく、チタニウム、ステンレス、及びコバルト・クロムが含み、一方、そのようなセラミックは、制限されることなく、炭化ケイ素、窒化ケイ素、ジルコニア、及びアルミナ、並びに、ガラス、シリカ、及びサファイアを含む。金属及びセラミックスのための下塗剤の１つの好適なクラスは、酸化表面に結合し、そして炭化水素基を提供するオルガノシラン試薬である（Ｂｒｚｏｓｋａ， Ｊ．Ｂ．， ｅｔ． ａｌ．， Ｌａｎｇｍｕｉｒ １０：４３６７−４３７３， １９９４）。この参考文献は、−ＳｉＨ基が光化学基の結合のために好適な選択肢であることを教示する。
【００７０】
同様に、様々な連結層が、言い換えると、表面への光化学的連結のために取り出し可能な水素の源として働く様々な金属、ガラス、及びセラミックスに利用されうる。様々な重合体材料、例えばナイロン樹脂、重合スチレン、ポリウレタン、ポリエチレン・テレフタレート、及びそのような重合体を調製するために使用される様々な単量体アナログが、前述の連結層のために使用されることができた。例えば、米国特許第５，４４３，４５５号；同第５，７４９，８３７号；同第５，７６９，７９６号；同第５，９９７，５１７号を参照のこと。
【００７１】
本発明は、さらなる、例えば、連続的か又は、断続的かのいずれかの様式で、組成物の層を覆う、及び／又はその間の「クラッド」層の使用を場合により含む。例えば、１以上外層、又は１以上の他の材料、例えば親水性又は保護的な外側のコーティングが、光固定化されるか、又は本明細書中に記載のとおり調製されたコーティング内、若しくはその上に、他の方法により結合、吸収、又は接着されうる。
【００７２】
所望であれば、例えば、前述の追加コーティングは、マトリックスへの薬剤の吸収の前及び／又は後のどちらでも、薬剤吸収層の上に適用されうる。薬剤が吸収される前に追加層が付加されることが好ましい。同じ又は異なる共重合体の溶液を調製し、コートされたデバイスをさっと浸すか、スプレーするか、又はそれ以外の方法で溶液と接触させ、そして前記のとおり照らされる。次に、コートされたデバイスは、例えばその中に浸して、前記の薬剤溶液と接触させられうる。薬剤は、トップコートを通過して、下層にあるマトリックスによって吸収される。体内に配置される時、薬剤は、本明細書中に記載されるとおり放出される。そのような方法の使用により、高められた潤滑性、血液適合性、又は他の所望の性質を有するコーティングが、医療デバイス表面に組み込まれ、それにより複数の所望の性質を提供するデバイス・コーティングを形成することができる。
【００７３】
本発明を、以下の、制限されることのない実施例によりさらに説明する。
【００７４】
実施例
実施例１
塩化４−ベンゾイルベンゾイル （ＢＢＡ−Ｃｌ）（化合物Ｉ）の調製
４−ベンゾイル安息香酸（ＢＢＡ）、１．０ ｋｇ （４．４２ ｍｏｌｅｓ）を還流冷却機及びオーバーヘッド・スターラーを備えた５リットルの乾いたモートン・フラスコに添加し、続いて６４５ ｍｌ（８．８４ ｍｏｌｅｓ）の塩化チオニル及び７２５ ｍｌのトルエンを添加した。次に、３．５ ｍｌのジメチルホルムアミドを添加し、この混合物を４時間の還流で加熱した。冷却後に、溶剤を減圧下で除去し、そして残余の塩化チオニルを３ｘ５００ ｍｌのトルエンを用いた３回の留去によって除去した。産物を１：４のトルエン：ヘキサンから再結晶化して、真空オーブンで乾燥後に９８８ ｇ （９１ ％の収率）を得た。産物の融点は、９２〜９４℃だった。８０ ＭＨｚ（１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３））での核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）解析は、所望の産物と一致していた：芳香族陽子７．２０−８．２５ （ｍ，９Ｈ）。全ての化学シフト値が、テトラメチルシラン内部基準からの低磁場ｐｐｍに存在する。最終化合物（以下に示される化合物Ｉ）を、例えば実施例３に記載のように光活性化重合体の合成で使われるモノマーの調製に使用するために保存した。
【００７５】
【化１】
2004520088.tif 000003
【００７６】
実施例２
塩酸Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミド （ＡＰＭＡ）（化合物ＩＩ）の調製
１０００ ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、１９１０ ｇ （２５．７７ ｍｏｌｅｓ）の１，３− ジアミノプロパンの溶液を、１２リットルのモートン・フラスコに添加し、氷浴で冷却した。次に、２５０ ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、１０００ ｇ （５．１５ ｍｏｌｅｓ）の炭酸ｔ−ブチル・フェニルの溶液を反応温度を１５℃未満に保つ速度で滴下により添加した。この添加続いて、前記混合物を室温に暖め、２時間撹拌した。反応混合物を、９００ ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２及び５００ ｇの氷により希釈し、続いて２５００ ｍｌの２．２ Ｎ ＮａＯＨをゆっくりと添加した。この溶液が塩基性であることを保証するために試験した後に、産物を分液漏斗に移して、有機層を除去し、そして抽出物＃１として取り置いた。次に、水層を３ Ｘ １２５０ ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、別々の画分として各々の抽出物を保持する。次に、４つの有機抽出物を、画分＃１に始まり画分＃４を通る、０．６ Ｎ ＮａＯＨの単独の１２５０ ｍｌ部分により連続して洗浄した。この洗浄手順を新しい０．６ Ｎ ＮａＯＨの１２５０ ｍｌ部分により２回繰り返した。次に、有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。ろ過し、そして溶媒を留去して、恒量が８２５ ｇのＮ−モノ−ｔ−ＢＯＣ−１、３−ジアミノプロパンを得、これをさらなる精製なしに使用した。
【００７７】
１０２０ ｍｌのＣＨＣｌ３中、８０６ ｇ （５．２３ ｍｏｌｅｓ）のメタクリル無水物の溶液をオーバーヘッド・スターラーを備えた１２リットルのモートン・フラスコに移し、氷浴で冷却した。６０ ｍｇのフェノチアジンを阻害剤として加え、続いて８２５ ｍｌのＣＨＣｌ３中、８２５ ｇ（４．７３ ｍｏｌｅｓ）のＮ−モノ−ｔ−ＢＯＣ−１，３−ジアミノプロパンの溶液を滴下して添加した。常に１０℃未満の反応温度を維持するために添加速度を制御した。添加が完了した後に、氷浴は取り外し、混合物を一晩撹拌し続けた。産物を２４００ ｍｌの水により希釈し、分液漏斗に移した。混合の後に、水層を除去し、そして有機層を２４００ ｍｌの２ Ｎ ＮａＯＨにより洗浄し、水層が塩基性であったことを保証した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、ろ過して乾燥剤を除去した。産物及び溶媒を合わせた重量が約３０００ ｇになるまでＣＨＣｌ３溶媒の一部を減圧下で除去した。次に、撹拌しているＣＨＣｌ３溶液に１１．０リットルのヘキサンをゆっくりと添加し、続いて４℃で一晩保存することにより所望の産物を沈澱させた。産物をろ過により分離し、固体を、９００ ｍｌのヘキサンと１５０ ｍｌのＣＨＣｌ３の溶媒組み合わせ物で２度すすいだ。固体の完全な乾燥で、示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）によりｍ．ｐ．８５．８℃の９００ ｇのＮ−［Ｎ’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−メタクリルアミドを得た。ＮＭＲスペクトロメーターによる解析は、所望の産物と一致していた：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）アミドＮＨ’ｓ ６．３０−６．８０， ４．５５−５．１０（ｍ、２Ｈ）， ビニル陽子 ５．６５， ５．２０ （ｍ、２Ｈ）， Ｎ ２．９０−３．４５（ｍ， ４Ｈ）にメチレン隣接， メチル １．９５（ｍ， ３Ｈ）， 残留メチレン １．５０−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）、及びｔ−ブチル １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
【００７８】
３つの首の２リットル丸底フラスコにオーバーヘッド・スターラー及びガス散布チューブを装着した。７００ ｍｌのメタノールをフラスコに添加し、氷浴で冷却した。撹拌しながら、ＨＣｌガスを、約５リットル／分の速度で溶媒中に合計４０分間バブリングした。最終のＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液のモル濃度を、指示薬としてフェノールフタレインを用いた１Ｎ ＮａＯＨによる滴定により、８．５ Ｍであること測定した。オーバーヘッド・スターラー及びガス出口アダプターを備えた５リットルのモートン・フラスコに９００ ｇ （３．７１ ｍｏｌｅｓ）のＮ−［Ｎ’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−アミノプロピル］メタクリルアミドを、続いて１１５０ ｍｌのメタノール溶媒を添加した。いくつかの固体がこの溶媒量でフラスコに残っていた。３０ ｍｇのフェノチアジンを阻害剤として添加し、続いて６５５ ｍｌ（５．５７ ｍｏｌｅｓ）の８．５ Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液を添加した。固体はガスの放出を伴いゆっくり溶解したが、しかし、反応は発熱を伴わなかった。完全な反応を保証するために混合物を、一晩室温で撹拌した。次に、全ての固体をろ過によって除去し、さらに３０ ｍｇのフェノチアジンを添加した。次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた個体残渣を３ Ｘ １０００ ｍｌのイソプロパノールと一緒に共沸させ、減圧下で留去した。最後に、産物を２０００ ｍｌの還流イソプロパノール中に溶解し、そして撹拌しながら、４０００ ｍｌの酢酸エチルをゆっくりと添加した。この混合物をゆっくり冷却させ、４℃で一晩保存した。化合物ＩＩを分離して、恒量まで乾燥させて、ＤＳＣによる１２４．７℃の融点を持つ６３０ ｇの収率を得た。ＮＭＲスペクトロメーターによる解析は、所望の産物と一致していた：１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ） ビニル陽子 ５．６０， ５．３０ （ｍ， ２Ｈ）， アミド基に隣接しているメチレン Ｎ ３．３０ （ｔ， ２Ｈ）， アミンに隣接しているメチレン Ｎ ２．９５ （ｔ，２Ｈ），メチル １．９０ （ｍ， ３Ｈ）、及び残留メチレン １．６５−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）。最終化合物（以下に示した化合物ＩＩ）を、例えば実施例３に記載のように光活性化重合体の合成で使われるモノマーの調製に使用するために保存した。
【００７９】
【化２】
2004520088.tif 000004
【００８０】
実施例３
Ｎ−［３−（４−ベンゾイルベンザミド）プロピル］メタクリルアミド（ＢＢＡ−ＡＰＭＡ）（化合物ＩＩＩ）の調製
実施例２に記載の一般法に従って調製された１２０ ｇ（０．６７２ ｍｏｌｅｓ）の化合物ＩＩを、オーバーヘッド・スターラーを備えた３つの首の、２リットルの乾いた丸底フラスコに添加した。阻害剤として２３〜２５ ｍｇのフェノチアジンを添加し、続けて８００ ｍｌのクロロホルムを添加した。この懸濁液を氷浴により１０℃未満に冷却し、実施例１に記載の一般法に従って調製された１７２．５ ｇ （０．７０５ ｍｏｌｅｓ）の化合物Ｉを固体として添加した。次に、５０ ｍｌのクロロホルム中、２０７ ｍｌ（１．４８５ ｍｏｌｅｓ）のトリエチルアミンを、１〜１．５時間の期間にわたり滴下して添加した。氷浴を取り外し、気温での撹拌を２．５時間の続けた。次に、この産物を６００ ｍｌの０．３ Ｎ ＨＣｌ、及び２ ｘ ３００ ｍｌの０．０７ Ｎ ＨＣｌにより洗浄した。硫酸ソーダにより乾燥させた後に、クロロホルムを減圧下で除去し、そしてこの産物を、重合を防ぐために各々の再結晶中に２３〜２５ ｍｇのフェノチアジンを用いた４：１のトルエン：クロロホルムから２度再結晶した。化合物 ＩＩＩの典型的な収率は、９０％であり、１４７〜１５１℃の融点を持つ。ＮＭＲスペクトロメーターによる解析は、所望の産物と一致していた：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） 芳香族陽子 ７．２０−７．９５ （ｍ， ９Ｈ）， アミドＮＨ ６．５５ （ｂｒｏａｄ ｔ， １Ｈ）， ビニル陽子 ５．６５， ５．２５ （ｍ， ２Ｈ）， アミドに隣接しているメチレンＮ’ｓ ３．２０−３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， メチル １．９５ （ｓ， ３Ｈ）、及び残留メチレン １．５０−２．００ （ｍ， ２Ｈ）。最終化合物（以下に示した化合物ＩＩＩ ）を、実施例４及び５に記載の光活性化重合体の合成に使用するために保存した。
【００８１】
【化３】
2004520088.tif 000005
【００８２】
実施例４
ポリアクリルアミド（３６％）ｃｏ−メタクリル酸（ＭＡ）−（１０％）ｃｏ−メトキシＰＥＧ１０００ＭＡ−（４％）−ＢＢＡ−ＡＰＭＡ（化合物ＩＶ）の調製
３９．３ ｇ （０．５５ ｍｏｌｅ）のアクリルアミド、及び１５．５ ｇ（０．０４ ｍｏｌｅ）のＢＢＡ−ＡＰＭＡ （化合物ＩＩＩ ）を、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）中に溶解させ、続いて１１０．８ ｇ （０．１１ ｍｏｌｅ）のメトキシポリエチレングリコール１０００モノメタクリレート（メトキシＰＥＧ１０００ＭＡ）、３３．８ ｍｌ（０．４ ｍｏｌｅ）メタクリル酸、２．３ ｇ （０．０１ ｍｏｌｅ）の２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（「ＡＩＢＮ」）、及び２．２ ｍｌ（０．０２ ｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルエチレンジアミン（「ＴＥＭＥＤ」）を溶解させた。６０℃で６０分間のヘリウム散布によりこの溶液を酸素除去して、次にアルゴン下で封をして、そして６０℃で一晩加熱した。得られた産物を、１２，０００〜１４，０００の分子量遮断チューブを使って６６〜９６時間、純水に対して透析して、次にワットマン＃１ろ紙を通してろ過した後に凍結乾燥して、１９０ ｇの重合体を得た。得られた重合体を、以下の一般構造体（化合物ＩＶ）を有するメタクリル酸−ｃｏ−メトキシ ＰＥＧ１ＯＯＯ−ＭＡ−ｃｏ−ＢＢＡ−ＡＰＭＡと確認した。
【００８３】
【化４】
2004520088.tif 000006
【００８４】
実施例５
化合物（ＩＶ）の様々なアナログの調製
化合物ＩＶの一般式の一連の重合体を、実施例４に一般的に記載のように合成した。アクリルアミド、及びメトキシＰＥＧ１０００モノメタクリレートのモル・パーセントを変化させ、それに対しＢＢＡ−ＡＰＭＡ （化合物ＩＩＩ ）のモル・パーセントを４ ｍｏｌｅパーセントで一定させた。様々な重合体のエーテル基対カルボニル基の比率を、計算し、２３のエーテル基を含むメトキシＰＥＧ１０００モノメタクリレートの各々のモル数を仮定した。調製された様々な重合体、及び様々な重合体の組成の一覧を以下に挙げる。
【００８５】
以下の化合物を、化合物ＩＶに関して記載したものと類似の様式で合成した。
２．    ４％のＢＢＡ−ＡＰＭＡ、１０％のメトキシＰＥＧ１０００モノメタクリレート、８６％のメタクリル酸（以下の表中の重合体番号８）
３．    ４％のＢＢＡ−ＡＰＭＡ、２％のメトキシＰＥＧ１０００モノメタクリレート、６６％のアクリルアミド、２８％のメタクリル酸（以下の表中の重合体番号１）
４．    ４％のＢＢＡ−ＡＰＭＡ、２％のメトキシＰＥＧ１０００モノメタクリレート、４２％のアクリルアミド、５２％のメタクリル酸（以下の表中の重合体番号２）
５．    ４％のＢＢＡ−ＡＰＭＡ、２６％のメトキシ基ＰＥＧ１０００モノメタクリレート、４２％のアクリルアミド、２８％のメタクリル酸（以下の表中の重合体番号３）
６．    ４％のＢＢＡ−ＡＰＭＡ、２％のメトキシＰＥＧ１０００モノメタクリレート、５４％のアクリルアミド、４０％のメタクリル酸（以下の表中の重合体番号４）
７．    ４％のＢＢＡ−ＡＰＭＡ、１４％のメトキシ基を含んだＰＥＧ１０００モノメタクリレート、５４％のアクリルアミド、２８％のメタクリル酸（以下の表中の重合体番号５）
８．    ４％のＢＢＡ−ＡＰＭＡ、１４％のメトキシＰＥＧ１０００モノメタクリレート、４２％のアクリルアミド、４０％のメタクリル酸（以下の表中の重合体番号６）
９．    ４％のＢＢＡ−ＡＰＭＡ、２％のメトキシＰＥＧ１０００モノメタクリレート、４２％のアクリルアミド、５２％のメタクリル酸
１０．    ４％のＢＢＡ−ＡＰＭＡ、６０％のアクリルアミド、３６％のメタクリル酸
１１．    ４％のＢＢＡ−ＡＰＭＡ、５０％のアクリルアミド、４６％のメタクリル酸
１２．    ４％のＢＢＡ−ＡＰＭＡ、４０％のアクリルアミド、５６％のメタクリル酸
モル％ＢＢＡ−ＡＰＭＡを４ ｍｏｌｅｓ％で一定にした。様々な重合体のエーテル基対カルボキシル基の比率を、計算し、１００／４４＝２３のエーテル基含むメトキシＰＥＧ１０００モノメタクリレートの各々のモル数を仮定した。様々な重合体の組成は以下のとおりであった：
【００８６】
【表１】
2004520088.tif 000007
【００８７】
実施例６
スタフィロコッカス・エピデルミディスに対して試験されたステンレス・ロッド上のクロルヘキシジン・ジアセテート及びヘキサクロロフェンの放出
ステンレス（ＳＳ、３０４）ロッド（０．７５インチ、２ ｃｍ）を、最初に以下のとおりパリレンＣにより前処理した：第一に、前記のロッドをＥｎｐｒｅｐ １６０ＳＥ洗浄薬（Ｅｔｈｏｎｅ−ＯＭＩ Ｉｎｃ．， Ｂｒｉｄｇｅｖｉｅｗ， ＩＬ）によりきれいにし、続いてγ−メタクリオキシプロピルトリメトキシシラン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．， Ｓｔ． ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）によりシリル化した。５グラムのパリレンＣ （Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ， Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）をＬａｂｃｏｔｅｒ１， Ｐａｒｙｌｅｎｅ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｕｎｉｔ， Ｍｏｄｅｌ ＰＤＳ ２０１０ （Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ， Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）の気化器に装填し、そして均一な、及び耐久性を持つ所望の厚さのコーティングを達成するためにパリレンに前記のロッドをさっと浸した。下塗した後に、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に浸した布きれによりこのロッドをきれいに拭いた。化合物ＩＶの溶液を、２０％のＩＰＡ中、５０ ｍｇ ／ｍｌの濃度で調製した。前記ロッドを、（最初の塗布については留まる期間なしに、そして２回目の塗布については３０秒の留まる期間を伴い）１．０ ｃｍ （０．４インチ）／秒で溶液に入れ、そして０．５ ｃｍ （０．２インチ）／秒でそこから出して浸した。約２０分間風乾した後に、このコートされたロッドを、照明の間際に３００〜３４０ｎｍで１．５ ｍＷ／平方センチを発生する４００ワットの水銀電球を含む（４０ ｃｍ（１５．７インチ）離れて）向かい合ったＥＬＣ ４０００ランプの中間につるされた。ロッドを回転させて、５分間照らして、コーティングの均一なコートを保証した。二度塗りを適用した。
【００８８】
クロルヘキシジンとヘキサクロロフェンの２つの別々の溶液を調製した。クロルヘキシジン・ジアセテート（「ＣＤＡ」） （１００ ｍｇ／ｍｌ）を、７０％のエタノール（ＥｔＯＨ）中に溶解させ、並びに７０％のＥｔＯＨ中に、ヘキサクロロフェン（「ＨＣＰ」）を同様に加熱によって溶解させた。化合物ＩＶによりコートされたＳＳロッドを、室温で３０分間ＣＨＡ又はＨＣＰ溶液のいずれかと一緒にインキュベートした。この部分を一晩風乾させた。
【００８９】
前記のロッドを、ある寒天培地表面から抑制域の解析のための新鮮な寒天培地表面に移すことにより殺菌剤の放出の寿命を評価した。基本的に、２ ｃｍ （０．８インチ） ＳＳロッドを、約１ ｘ １０６ ＣＦＵ／ｍｌのスタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（ＡＴＣＣ ３５９８４）と一緒にインキュベートしたミューラー−ヒントン寒天培地表面上に平行に置いた。この部分を含む寒天平板を、３７℃で一晩インキュベートした。細菌成長の抑制の、又は細菌成長がない範囲の領域を、その部分の直径を横切って計測した。サンプルを、抑制の領域が存在しなくなるまで、毎日、新鮮なＳ．エピデルミディスのローン（ｌａｗｎ）を持つ新しい寒天平板に移した。
【００９０】
ＣＤＡを含むロッドは、約３４ ｍｍで始まり、４日目までに１５〜１８ ｍｍに安定して、そして１４日を経過してもそのサイズにとどまった領域を生み出した、一方、ＨＣＰを含む部分は、約３３ ｍｍから始まり、３日目までに約３０ ｍｍに安定して、そして１４日（実験終了）を経過してもそのサイズにとどまった領域を生み出した。
【００９１】
実施例７
スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・アウレウス、エシェリキア・コリ、及びカンジダ・アルビカンスに対して試験されたステンレス・ロッド上のクロルヘキシジン・ジグルコネート（「ＣＨＧ」）の放出
実施例６に記載のとおり、ステンレス（ＳＳ、３０４）のロッド（０．７５インチ、２ ｃｍ）を前処理し、そして化合物ＩＶの溶液を調製した。ロッドの一部（０．６インチ、１．６ ｃｍ）を、０．５ ｃｍ （０．２インチ）／秒で前記溶液さっと浸し、３０秒間とどめて、そしてロッドの初めの１．２ ｃｍ （０．５インチ）についてはに秒０．２ ｃｍ （０．０８インチ）／秒の速さで引き抜き、ロッドの後の０．４ ｃｍ（０．１６インチ）については０．０５ ｃｍ （０．０２インチ）に遅くして引き抜くことによりコーティング溶液の中にさっと浸してコートした。このロッドを１５分間風乾し、そして実施例６に記載のとおり回転させながら５分間ＵＶ照射した。二度塗りを適用した。
【００９２】
クロルヘキシジン・ジグルコネート（ＣＨＧ）（１００ ｍｇ／ｍｌ）を、脱イオン（ＤＩ）水中にさらに希釈した。化合物ＩＶコートしたパリレン処理した、及びコーとしていないロッドを、７０％のＩＰＡ中で２０分間殺菌して、風乾した。全てのロッドを、室温で１時間ＣＨＧ溶液に浸した。次にこの部分を一晩風乾した。
【００９３】
ＣＨＧを取り込んだ部分、並びにＣＨＧなしの非コートの及び化合物ＩＶコートした部分を、実施例６に記載のとおり、抑制作用域アッセイ・エージェント、Ｓ．エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（ＡＴＣＣ ３５９８４）、Ｓ．アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ） （ＡＴＣＣ ２５９２３）、Ｅ．コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（ＡＴＣＣ ２５９２２）、及びＣ．アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ） （ＡＴＣＣ １０２３１）により試験した。
【００９４】
以下の結果を得た。Ｓ．エピデルミディス：非コート、及び化合物ＩＶコートの両者に関する対照は、領域を生じなかった。ＣＨＧを持つ非コートの部分は、１日目に２２ ｍｍから始まって、そして４日目までに領域なしに安定した領域を生じた。薬を持つパリレンのみでコートしたサンプルは、２５ ｍｍから始まって、そして５日目までに領域なしに安定する領域を得た。ＣＨＧを持つ化合物ＩＶでコートしたサンプルは、２５ ｍｍから始まって、２日目から１４日目まで１５〜２０ ｍｍに安定し、そして２１日目までに５ ｍｍに減少する領域を有した。Ｅ．コリ：非コート、及び化合物ＩＶコートの両者に関する薬を含まない対照は、領域を生じなかった。ＣＨＧを持つ非コートの部分は、１５ ｍｍから始まって、そして４日目までに領域なしに安定する領域を生じた。薬を持つパリレンのみでコートしたサンプルは、２２ ｍｍから始まって、そして５日目までに領域なしに安定する領域を得た。ＣＨＧを持つ化合物ＩＶでコートしたサンプルは、２０ ｍｍで始まって、２１日目までに領域なしに段階的に減少する領域を有した。Ｃ．アルビカンス：非コート、及び化合物ＩＶコートの両者に関する薬を含まない対照は、領域を生じなかった。ＣＨＧを持つ非コートの部分は、１７ ｍｍから始まって１日目だけの領域を生じた。薬を持つパリレンのみでコートしたサンプルは、１９ ｍｍから始まって、そして２日間持続する領域を得た。ＣＨＧを持つ化合物ＩＶでコートしたサンプルは、２８ ｍｍで始まって、１８日目までに領域なしに段階的に減少する領域を有した。Ｓ．アウレウス：非コート、及び化合物ＩＶコートの両者に関する薬を含まない対照は、領域を生じなかった。ＣＨＧを持つ非コートの部分は、２３ ｍｍから始まって４日目までに領域なしに安定する領域を生じた。薬を持つパリレンのみでコートしたサンプルは、２５ ｍｍから始まって、そして３日目までに領域なしに安定する領域を得た。ＣＨＧを持つ化合物ＩＶでコートしたサンプルは、２３ ｍｍで始まって、そして１２日目まで１３ ｍｍに段階的に減少する領域を有した。１３日目に、調査を汚染のために中止した。
【００９５】
実施例８
Ｓ．エピデルミディス、Ｓ．アウレウス、Ｅ．コリ、及びＣ．アルビカンスに対して試験したチタニウム・ロッド上のクロルヘキシジン・ジグルコネート（ＣＨＧ）の放出
チタニウム（９０ Ｔｉ／６ Ａ１／４Ｖ）のロッド（０．７５インチ、２ ｃｍ）を、実施例６に記載のとおり、パリレンにより前処理し、そして化合物ＩＶ溶液を調製した。このロッドを、ロッド全体をコートする以外、実施例７に記載のとおり、コートさっと浸してコートした。このロッドを、実施例６に記載のとおり風乾して、ＵＶ処理した。二度塗りを適用した。
【００９６】
非コート、パリレン処置、化合物ＩＶによりコートしたロッドを２０分間７０％のＩＰＡ中で殺菌して、そして風乾した。次に、室温で１時間撹拌することによりサンプルに、ＤＩ水中、１００ ｍｇ／ｍｌでのＣＨＧを取り込ませた。このロッドを、ＤＩ水を含む試験管に３回さっと浸すことによりすすぎ、一晩風乾した。
【００９７】
ロッドから溶出したＣＨＧの量をも測定した。個々のロッドを、２ ｍｌのリン酸緩衝生理食塩液（「ＰＢＳ」）を含む試験管の中に置き、撹拌しながら３７℃で一晩インキュベートした。ロッドを、毎日新鮮なＰＢＳに移して、そして溶出液をＣＨＧを可溶化するために高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の移動相中に希釈した。ＣＨＧ溶出量をＨＰＬＣにより計測し、そして非コートについては１２．３ μｇ／ロッド、パリレンのみについては１０．１μｇ／ロッド、そして化合物ＩＶコートについては２７５μｇ／ロッドであると決定した。
【００９８】
また、ＣＨＧを取り込んだ部分、並びにＣＨＧなしの非コートの及び化合物ＩＶコートした部分を、実施例６に記載のとおり、抑制作用域アッセイ・エージェント、Ｓ．エピデルミディス（ＡＴＣＣ ３５９８４）、Ｓ．アウレウス（ＡＴＣＣ ２５９２３）、Ｅ．コリ（ＡＴＣＣ ２５９２２）、及びＣ．アルビカンス（ＡＴＣＣ １０２３１）により試験した。
【００９９】
結果は以下のとおりであった：Ｓ．エピデルミディス：非コート及びパリレンのみのロッドは、１日目に１５〜１８ ｍｍ、そして３日目までに激減する領域を得た。ＣＨＧを持つ化合物ＩＶコートしたロッドは、２４ ｍｍから始まって、２〜２１日目まで１５〜１９ ｍｍに安定し、その後２７日目に領域なしに減少する領域を有した。Ｓ．アウレウス：非コート及びパリレンのみでコートしたロッドは、１日目に１４〜１６ ｍｍ、そして３日目までに領域なしに減少する領域を得た。薬を持つ化合物ＩＶサンプルは、２０ ｍｍで始まって、そして１６日目まで１２ ｍｍに段階的に減少する領域を有した。汚染のためにそれらを２０日目で中止した。Ｅ．コリ：非コート及びパリレンのみのロッドは、１日目に１３〜１４ ｍｍ、そして３日目までに領域なしに減少する域を得た。化合物ＩＶサンプルは、２０ ｍｍで始まって、２０日目までに領域なしに段階的に減少する領域を有した。Ｃ．アルビカンス：非コート及びパリレンのみのロッドは、１日目に７〜１０ ｍｍ、そして２日目に領域なしに減少する領域を得た。化合物ＩＶサンプルは、１９ ｍｍで始まって、２１日目までに領域なしに段階的に減少する領域を有した。
【０１００】
実施例９
Ｓ．エピデルミディス及びＥ．コリに対して試験したＰｅｂａｘ（商標）のロッドからのＣＨＧ及び塩化ベンザルコニウム（「ＢＡＫ」）の放出
Ｐｅｂａｘ（商標）のロッド（０．７５インチ、２ ｃｍ）を、ＩＰＡに浸した布で拭いてきれいにし、そして実施例６に記載のとおり、化合物ＩＶ溶液を調製した。前記のロッドを、３．０ ｃｍ （１．２インチ）／秒で浸し、３０秒とどめて、そして溶液から３．０ ｃｍ （１．２インチ）／秒でぬいた。このロッドを、約１０分間風乾して、そして実施例６に記載のとおり、回転させながら３分間ＵＶ照射した。二度塗りを適用し、抑制作用領域の試験のためにＰｅｂａｘ（商標）ロッドを１ ｃｍ （０．４インチ）片に切断した。
【０１０１】
ＢＡＫ及びＣＨＧを、ＤＩ水中、１００ ｍｇ／ｍｌで調製し、撹拌しながら室温で１時間サンプルに取り込ませた。このロッドを、ＤＩ水中で３回すすぎ、一晩風乾した。
【０１０２】
寒天培地中にロッドを垂直に置いたことを除き、実施例６に記載のとおり、このサンプルを、抑制作用域アッセイ・エージェント、Ｓ．エピデルミディス（ＡＴＣＣ ３５９８４）及びＥ．コリ（ＡＴＣＣ ２５９２２）により試験した。Ｓ．エピデルミディス：ＢＡＫを含む化合物ＩＶコーティングは、２６ ｍｍから始まって、そして１６日目までに領域なしに段階的に減少する領域を得た。ＣＨＧコートしたロッドは、２２ ｍｍで始まって、そして調査を中止した１６日目までに１２ ｍｍに段階的に減少する領域を得た。Ｅ．コリ：ＢＡＫコートしたロッドは、１１ ｍｍで始まったが、しかし２日間だけの領域を得た。ＣＨＧコートしたロッドは、１５ ｍｍで始まって、そして調査を中止した１６日目までに９ ｍｍに段階的に減少する領域を得た。
【０１０３】
実施例１０
Ｓ．エピデルミディスに対して試験したポリウレタン（Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ）カテーテル材料からのＣＨＧ形態の放出
ポリウレタン（ＰＵ）カテーテル材料を、ＩＰＡにより拭いてきれいにし、そして実施例６に記載のとおり、コーティングのための、化合物ＩＶの溶液を調製した。前記のロッドを、１．０ ｃｍ （０．４インチ）／秒で浸し、３０秒とどめて、そして０．５ ｃｍ （０．２インチ）／秒で引き抜いて溶液中にさっと浸すことによりコート溶液中にさっと浸してコートした。このロッドを、約１５分間風乾して、そして実施例６に記載のとおり、回転させながら３分間ＵＶ照射した。化合物ＩＶコーティングの二度塗りを適用した。
【０１０４】
化合物ＩＶコートしたロッドを、７０％のＩＰＡにより拭き、１時間乾燥させた。このロッドを、２ ｃｍの長さに切断して、そして室温で１時間このロッドを２００ ｍｇ／ｍｌのＣＨＧ溶液に浸すことによってＣＨＧを取り込ませた、次にＤＩ水で３回すすいだ。サンプルを、一晩風乾して、実施例６に記載のＳ．エピデルミディス （ＡＴＣＣ２５９８４）に対する抑制作用領域の分析により試験した。
【０１０５】
薬を含まない非コートサンプル及びコートサンプルの全てが、抑制作用領域を生じなかった。薬を持つ化合物ＩＶコートの領域は、０日目に２８ ｍｍから始まって、そして２３日目までに領域なしに段階的に減少した。
【０１０６】
実施例１１
Ｓ．エピデルミディスに対して試験したポリウレタン・ロッドからのアレキシジン・ジヒドロクロライド（「ＡＤＣ」）の放出
ポリウレタン・ロッド（６インチ、１５ ｃｍ）を、実施例９に記載のとおり、きれいに拭き、実施例６に記載のとおり、化合物ＩＶの溶液を調製した。２．０ ｃｍ （０．８インチ）／秒の速さで前記溶液にさっと浸し、３０秒間とどめて、３．０ （１．２インチ）／秒で引き抜くことにより前記ロッドをさっと浸してコートした。サンプルを、１０分間風乾して、実施例６に記載のとおり、回転させながら２分間ＵＶ照射した。二度塗りを適用した。
【０１０７】
５０％のメタノール中、アレキシジン・ジヒドロクロライド（ａｌｅｘｉｄｉｎｅ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ） （ＡＤＣ） （１００ ｍｇ／ｍｌ）の溶液を、加熱しながら調製した。前記ＰＵロッドを、１ ｃｍの長さに切断して、温水浴内、ＡＤＣ溶液中でアレキシジンを取り込ませた。このロッドに１時間取り込ませ、ＤＩ水で３回すすぎ、一晩風乾した。実施例６に記載とおり、Ｓ． エピデルミディス （ＡＴＣＣ ３５９８４）に対する抑制作用領域により前記サンプルを試験した。
【０１０８】
薬を含まない非コートサンプル及びコートサンプルの全てが、抑制作用領域を生じなかった。アレキシジンを持つ化合物ＩＶコートの領域は、１２ ｍｍから始まって、２日目から試験期間の２１日間を通して６〜９ ｍｍで安定していた。
【０１０９】
実施例１２
Ｓ．エピデルミディスに対して試験したコートされたＰＵロッド上のバンコマイシン（「ＶＡ」）の放出
ポリウレタン・ロッド（６インチ、１５ ｃｍ）を、実施例９に記載のとおり、きれいに拭き、実施例６に記載のとおり、化合物ＩＶの溶液を調製した。２．０ ｃｍ （０．８インチ）／秒の速さで前記溶液にさっと浸し、３０秒間とどめて、２．０ （０．８インチ）／秒で引き抜くことにより前記ロッドを、前記コーティング溶液によりさっと浸してコートした。このロッドを、１５分間風乾して、実施例６に記載のとおり、回転させながら４分間ＵＶ照射した。二度塗りを適用した。
【０１１０】
５０ ｍｇ／ｍｌのＤＩ水中、バンコマイシン（ＶＡ）の溶液を調製した。室温で１時間ＶＡ溶液中で前記ロッドにＶＡを取り込ませ、ＤＩ水で３回すすぎ、一晩風乾して、そして１ ｃｍ片に切断した。実施例６に記載とおり、Ｓ． エピデルミディス （ＡＴＣＣ ３５９８４）に対して前記サンプルを試験した。
【０１１１】
薬を含まない非コートサンプル及びコートサンプルの全てが、抑制作用領域を生じなかった。ＶＡを持つ化合物ＩＶコートの領域は、２０ ｍｍから始まって、そして６日目までに領域なしにまで減少した。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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