(57)【要約】本発明は、価値のある薬理的性質、特にチロシンキナーゼによって仲介されるシグナル導入に対して阻止作用を有する下記一般式【化１】2004507529.tif 000019（式中、Ｒａ〜Ｒｃは請求項１〜７で定義した通りである。）を有する二環式複素環、その互変異性体、立体異性体又は塩、特に無機又は有機酸又は塩基との生理的に許容しうる塩に関する。本発明は、また、疾患、特に腫瘍疾患、又は肺や気道の疾患を治療するための前記二環式複素環の使用、又は製法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有する二環式複素環、その互変異性体、立体異性体又は塩。
【化１】
2004507529.tif 000016
（式中、Ｒａはベンジル基又は１−フェニルエチル基又はＲ１基とＲ２基で置換されたフェニル基であり、ここで、
Ｒ１は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はエチニル基であり、
Ｒ２は水素原子又はフッ素原子である、
Ｒｂ基又はＲｃ基の一方はＲ３−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ基であり、Ｒｂ基又はＲｃ基のもう一方はメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テオトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基であり、ここで、
Ｒ３はＮ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）メチルアミノ基又はＮ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）エチルアミノ基、
メチレン基に１つ又は２つのメチル基又はエチル基で置換されたＲ４−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ基、ここで、
Ｒ４は水素原子又はＣ１−４−アルキル基である、又は
１つ又は２つのメチル基又はエチル基で置換された２−オキソモルホリン−４−イル基であり、
ｍは２、３又は４の数であるが、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−（２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エトキシ）キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン
の化合物を除く。）
【請求項２】
Ｒａがベンジル基又は１−フェニルエチル基又はＲ１基とＲ２基で置換されたフェニル基であり、ここで、
Ｒ１は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はエチニル基であり、
Ｒ２は水素原子又はフッ素原子である、
Ｒｂ基又はＲｃ基の一方がＲ３−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ基であり、Ｒｂ基又はＲｃ基のもう一方がメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基であり、ここで、
Ｒ３はＮ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）メチルアミノ基又はＮ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）エチルアミノ基、
メチレン基に１つ又は２つのメチル基又はエチル基で置換されたＲ４−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ基、ここで、
Ｒ４は水素原子又はＣ１−４−アルキル基である、又は
１つ又は２つのメチル基又はエチル基で置換された２−オキソモルホリン−４−イル基であり、
ｍが２、３又は４の数であるが、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−（２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エトキシ）キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロブチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル］アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロブチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル］アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン
の化合物を除く請求項１記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩。
【請求項３】
Ｒａが１−フェニルエチル基又はＲ１基とＲ２基で置換されたフェニル基であり、ここで、
Ｒ１はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基又はエチニル基であり、
Ｒ２は水素原子又はフッ素原子である、
Ｒｂ基又はＲｃ基の一方がＲ３−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ基であり、Ｒｂ基又はＲｃ基のもう一方がメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基であり、ここで、
Ｒ３はＮ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−メチルアミノ基である、
メチレン基に１つ又は２つのメチル基で置換されたＲ４−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ基、ここで、
Ｒ４はＣ１−４−アルキル基である、又は
１つ又は２つのメチル基で置換された２−オキソモルホリン−４−イル基であり、
ｍは２、３又は４の数であるが、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−（２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エトキシ）キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロブチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル］アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン，
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロブチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル］アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン
の化合物を除く、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩。
【請求項４】
Ｒａが１−フェニルエチル基又はＲ１基とＲ２基で置換されたフェニル基であり、ここで、
Ｒ１はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、
Ｒ２は水素原子又はフッ素原子である、
Ｒｂ基又はＲｃ基の一方がＲ３−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ基であり、Ｒｂ基又はＲｃ基のもう一方がメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基であり、ここで、
Ｒ３はＮ−（２オキソテトラヒドロフラン−４−イル）メチルアミノ基又は１つ又は２つのメチル基で置換された２−キソモルホリン−４−イル基であり、
ｍが２、３又は４の数であるが、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロブチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル］アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロブチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル］アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン
の化合物を除く、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩。
【請求項５】
Ｒａが１−フェニルエチル基、３−ブロモフェニル基又は３−クロロ−４−フルオロフェニル基であり、
ＲｂがＲ３−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ基であり、ここで、
Ｒ３は１つ又は２つのメチル基で置換された２−オキソモルホリン−４−イル基であり、ｍは２又は３の数である、
Ｒｃがメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基であるが、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロブチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
の化合物を除く、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩。
【請求項６】
Ｒａが３−クロロ−４−フルオロフェニル基であり、
Ｒｂ がシクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基であり、
ＲｃがＲ３−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ基、ここで、
Ｒ３は１つ又は２つのメチル基で置換された２−オキソモルホリン−４−イル基であり、
ｍは２の数であるが、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル］アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
の化合物を除く、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩。
【請求項７】
請求項１記載の一般式Ｉの下記化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメトキシ−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝キナゾリン、
（３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
（４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロブチルオキシ−６−［３−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］キナゾリン、
（５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−６−［３−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］キナゾリン、
（６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］エトキシ｝キナゾリン、
（７） ４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
（８） ４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
（９） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
（１０） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン、
（１１） ４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［３−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン、
（１２） ４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
（１３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物と無機又は有機酸又は塩基との生理的に許容しうる塩。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は請求項８記載の生理的に許容しうる塩を任意により１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１０】
良性又は悪性腫瘍の治療、気道や肺の疾患の予防と治療、ポリープ、胃腸管の疾患、胆管や胆嚢の疾患、腎臓や皮膚の疾患の治療に適した医薬組成物を調製するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物が非化学的方法によって１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤中に混合されていることを特徴とする、請求項９記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１２】
請求項１〜８記載の一般式Ｉの化合物の調製方法であって、
ａ） 下記一般式
【化２】
2004507529.tif 000017
（式中、Ｒａは請求項１〜７で定義した通りであり、
Ｒｂ’基又はＲｃ’基の一方はメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基又はシクロペンチルメトキシ基であり、Ｒｂ’基又はＲｃ’基のもう一方はＺ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ基であり、ここで、
ｍは請求項１〜７で定義した通りであり、
Ｚ１は脱離基である。）
を有する化合物と下記一般式
Ｈ − Ｒ３　　　　 （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ３は請求項１〜７で定義した通りである。）
を有する化合物とを反応させるか又は
ｂ） その反応混合物中に任意により形成された下記一般式
【化３】
2004507529.tif 000018
（式中、Ｒａは請求項１〜７で定義した通りであり、
Ｒｂ”基又はＲｃ”基の一方はメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基又はシクロペンチルメトキシ基であり、Ｒｂ”基又はＲｃ”基のもう一方はＲ３’−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ基であり、ここで、
ｍは請求項１〜７で定義した通りであり、
Ｒ３’はメチレン基に１つ又は２つのメチル基又はエチル基で置換されたＲ４−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ基であり、ここで、
Ｒ４は水素原子又はＣ１−４−アルキル基である。）
を有する化合物を環化し、
必要な場合には上記反応で用いた保護基を切断すること、及び／又は
所望される場合にはこのようにして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割すること、及び／又は
このようにして得られた一般式Ｉの化合物をその塩、特に医薬使用のために生理的に許容しうる塩に変換すること
を特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、価値のある薬理学的性質、特にチロシンキナーゼによって仲介されるシグナル変換に対して阻止作用を有する下記一般式
【０００２】
【化４】
2004507529.tif 000002
【０００３】
を有する二環式複素環、その互変異性体、立体異性体又は塩、特に無機又は有機酸又は塩基との生理的に許容しうる塩、疾患、特に腫瘍性疾患、肺や気道の疾患の治療のためのその使用、製法に関する。
上記一般式の化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩においては、
Ｒａはベンジル基又は１−フェニルエチル基又はＲ１基とＲ２基で置換されたフェニル基であり、ここで、
Ｒ１は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はエチニル基であり、
Ｒ２は水素原子又はフッ素原子である、
Ｒｂ基又はＲｃ基の一方はＲ３−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ基であり、Ｒｂ基又はＲｃ基のもう一方はメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テオトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基であり、ここで、
【０００４】
Ｒ３はＮ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）メチルアミノ基又はＮ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）エチルアミノ基、
メチレン基に１つ又は２つのメチル基又はエチル基で置換されたＲ４−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ基、ここで、
Ｒ４は水素原子又はＣ１−４−アルキル基である、又は
１つ又は２つのメチル基又はエチル基で置換された２−オキソモルホリン−４−イル基であり、
ｍは２、３又は４の数であるが、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−（２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エトキシ）キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン
の化合物を除く。
【０００５】
上記一般式Ｉの好ましい化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩は、
Ｒａがベンジル基又は１−フェニルエチル基又はＲ１基とＲ２基で置換されたフェニル基であり、ここで、
Ｒ１は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はエチニル基であり、
Ｒ２は水素原子又はフッ素原子である、
Ｒｂ基又はＲｃ基の一方がＲ３−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ基であり、Ｒｂ基又はＲｃ基のもう一方がメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基であり、ここで、
Ｒ３はＮ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）メチルアミノ基又はＮ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）エチルアミノ基、
メチレン基に１つ又は２つのメチル基又はエチル基で置換されたＲ４−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ基、ここで、
Ｒ４は水素原子又はＣ１−４−アルキル基である、又は
１つ又は２つのメチル基又はエチル基で置換された２−オキソモルホリン−４−イル基であり、
ｍが２、３又は４の数であるが、
【０００６】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−（２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エトキシ）キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
【０００７】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロブチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル］アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン，
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン，
【０００８】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−メトキシキナゾリン，
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロブチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
【０００９】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル］アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン
の化合物を除き、特に
【００１０】
Ｒａが１−フェニルエチル基又はＲ１基とＲ２基で置換されたフェニル基であり、ここで、
Ｒ１はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基又はエチニル基であり、
Ｒ２は水素原子又はフッ素原子である、
Ｒｂ基又はＲｃ基の一方がＲ３−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ基であり、Ｒｂ基又はＲｃ基のもう一方がメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基であり、ここで、
Ｒ３はＮ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−メチルアミノ基である、
メチレン基に１つ又は２つのメチル基で置換されたＲ４−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ基、ここで、
Ｒ４はＣ１−４−アルキル基である、又は
１つ又は２つのメチル基で置換された２−オキソモルホリン−４−イル基であり、
ｍは２、３又は４の数であるが、
【００１１】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−（２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エトキシ）キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（５、５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
【００１２】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン，
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロブチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル］アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
【００１３】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロブチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
【００１４】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル］アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシキナゾリン，
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン
の化合物を除く。
【００１５】
一般式Ｉの特に好ましい化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩は、Ｒａが１−フェニルエチル基又はＲ１基とＲ２基で置換されたフェニル基であり、ここで、
Ｒ１はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、
Ｒ２は水素原子又はフッ素原子である、
Ｒｂ基又はＲｃ基の一方がＲ３−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ基であり、Ｒｂ基又はＲｃ基のもう一方がメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基であり、ここで、
Ｒ３はＮ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）メチルアミノ基又は１つ又は２つのメチル基で置換された２−オキソモルホリン−４−イル基であり、
ｍが２、３又は４の数である
化合物であるが、
【００１６】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロブチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
【００１７】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル］アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン，
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
【００１８】
（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロブチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル］アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
【００１９】
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン
の化合物を除く。
【００２０】
一般式Ｉの最も好ましい化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩は、
Ｒａが１−フェニルエチル基、３−ブロモフェニル基又は３−クロロ−４−フルオロフェニル基であり、
ＲｂがＲ３−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ基であり、ここで、
Ｒ３は１つ又は２つのメチル基で置換された２オキソモルホリン−４−イル基であり、ｍは２又は３の数である、
Ｒｃがメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基であるが、
【００２１】
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロブチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
の化合物を除く。
【００２２】
また、一般式Ｉの最も好ましい化合物は、
Ｒａが３−クロロ−４−フルオロフェニル 基であり、
Ｒｂ がシクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基であり、
ＲｃがＲ３−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ基、ここで、
Ｒ３は１つ又は２つのメチル基で置換された２−オキソモルホリン−４−イル基であり、ｍは２の数である
化合物であるが、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルオキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル］アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−シクロペンチルメトキシキナゾリン、
の化合物を除く。
【００２３】
最も好ましい化合物の例として次の化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩が挙げられる。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメトキシ−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝キナゾリン、
（３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
（４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロブチルオキシ−６−［３−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］キナゾリン、
（５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−６−［３−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］キナゾリン、
（６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］エトキシ｝キナゾリン、
【００２４】
（７） ４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
（８） ４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
（９） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
（１０） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン、
（１１） ４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［３−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン、
（１２） ４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン、
（１３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン。
一般式Ｉの化合物は、次の方法によって調製することができる。例えば、
ａ） 下記一般式
【００２５】
【化５】
2004507529.tif 000003
【００２６】
（式中、Ｒａは上で定義した通りであり、
Ｒｂ’基又はＲｃ’基の一方はメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基又はシクロペンチルメトキシ基であり、Ｒｂ’基又はＲｃ’基のもう一方はＺ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ基であり、ここで、
ｍは上で定義した通りであり、
Ｚ１は脱離基、例えば、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えば、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基である。）
を有する化合物と下記一般式
Ｈ − Ｒ３　　　　 （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ３は上で定義した通りである。）
を有する化合物とを反応させる。
【００２７】
反応は、任意により、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、便利には溶媒としても同時に作用することができる第三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン又はＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下又は無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような無機塩基の存在下に、便宜的には−２０〜２００℃の温度、好ましくは０〜１５０℃の温度で行われる。
ｂ） 反応混合物中に任意により形成された下記一般式
【００２８】
【化６】
2004507529.tif 000004
【００２９】
（式中、Ｒａは上で定義した通りであり、
Ｒｂ”基又はＲｃ”基の一方はメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基又はシクロペンチルメトキシ基であり、Ｒｂ”基又はＲｃ”基のもう一方はＲ３’−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ基であり、ここで、
ｍは上で定義した通りであり、
Ｒ３’はメチレン基に１つ又は２つのメチル基又はエチル基で置換されたＲ４−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ基であり、ここで、
Ｒ４は水素原子又はＣ１−４−アルキル基である。）
を有する化合物を環化する。
反応は、任意により、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、便利には無水酸、例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸又は硫酸の存在下又は脱水剤、例えば、イソブチルクロロホーメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下に−２０〜２００℃の温度、好ましくは−１０〜１６０℃の温度で行われる。
【００３０】
上記反応においては、ヒドロキシ基、カルボキシ基又はイミノ基のような存在する反応性基は、反応後に切断される慣用の保護基で反応中保護することができる。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
カルボキシ基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
イミノ基の保護基はホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は２，４−ジメトキシベンジル基であってもよい。
用いられる保護基は、引き続き任意により、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフランン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下又は中性的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下に、０〜１２０℃の温度、好ましくは１０〜１００℃の温度で加水分解することにより切断される。
【００３１】
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水素化分解で、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような適切な溶媒中パラジウム／木炭のような触媒の存在下に水素で、任意により塩酸のような酸を添加して、０〜１００℃の温度、好ましくは２０〜６０℃の周囲温度で１〜７ ｂａｒ、好ましくは３〜５ ｂａｒの水素圧で切断される。しかしながら、２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中アニソールの存在下に切断される。
ｔｅｒｔ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で処理することにより又はヨードトリメチルシランで、任意により塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用いて処理することにより切断される。
トリフルオロ酢酸基は、好ましくは、塩酸のような酸で、任意により酢酸のような溶媒の存在下に５０〜１２０℃の温度で処理することにより又は水酸化ナトリウム溶液で、任意によりテトラヒドロフランのような溶媒の存在下に０〜５０℃の温度で処理することにより切断される。
【００３２】
更に、得られた一般式Ｉの化合物は、上記のようにエナンチオマー及び／又はジアスレオマーに分割することができる。従って、例えば、シス／トランス混合物はシス異性体とトランス異性体に分割することができ、光学活性炭素原子を少なくとも１個有する化合物はエナンチオマーに分離することができる。
従って、例えば、シス／トランス混合物は、クロマトグラフィーでシス異性体とトランス異性体に分割することができ、得られたラセミ化合物として存在する一般式Ｉの化合物はそれ自体既知の方法（Ａｌｌｉｎｇｅｒ Ｎ． Ｌ． ＆ Ｅｌｉｅｌ Ｅ． Ｌ．， “Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｖｏｌ． ６， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９７１を参照）で光学対掌体に分離することができ、不斉炭素原子を少なくとも２個有する一般式Ｉの化合物はそれ自体既知の方法を用いて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により物理化学的な差に基づいてジアステレオマーに分割することができ、これらの化合物がラセミ体で得られる場合には、引き続き上記のようにエナンチオマーに分割することができる。
【００３３】
エナンチオマーは、好ましくは、キラル相に対するカラム分離で又は光学活性溶媒からの再結晶で又は塩又は誘導体、例えば、ラセミ化合物とのエステル又はアミドを形成する光学活性物質、特に酸やその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、溶解度の差に基づいて分離することにより分離され、遊離対掌体は適切な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離させることができる。慣用の光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、キナ酸のＤ体又はＬ体である。光学活性アルコールは、例えば、（＋）又は（−）−メタノールであってもよく、アミドの光学活性アシル基は、例えば、（＋）−又は（−）−メチルオキシカルボニルであってもよい。
更に、式Ｉの化合物は、その塩、特に医薬使用のために無機又は有機酸との生理的に許容しうる塩に変換することができる。このために用いることができる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
【００３４】
更に、このようにして得られた式Ｉの新規な化合物がカルボキシ基、ヒドロキシホスホリル基、スルホ基又は５−テトラゾリル基を有する場合に、所望される場合には、引き続き無機又は有機塩基との塩に変換することができる。このために適切な塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン又はトリエタノールアミンが挙げられる。
出発物質として用いられる一般式ＩＩ〜ＩＶの化合物は、一部の例においては文献から既知であり、文献から既知の方法によって得ることもできる（実施例Ｉ〜ＸＩＶを参照）。
上述したように、本発明の一般式Ｉの化合物又はその生理的に許容しうる塩は価値のある薬理学的性質、特に表皮増殖因子（ＥＧＦＲ）によって仲介されるシグナル変換に対して阻止作用を有し、これは、例えば、リガンド結合、受容体二量化又はチロシンキナーゼ自体を阻害することにより達成することができる。シグナルを更に下に位置する成分に伝達することを阻止することも可能である。
新規な化合物の生物学的性質は次のように調べられる。
【００３５】
ＥＧＦ−Ｒ仲介シグナル伝達の阻害は、例えば、ヒトＥＧＦ−Ｒを発現させる細胞、また、生存や増殖がＥＧＦ又はＴＧＦ−αによる刺激に依存している細胞において証明し得る。機能ＥＧＦ−Ｒを発現させるように遺伝的に修飾したインターロイキン−３−（ＩＬ−３）に依存するマウス由来細胞系をここで用いた。従って、Ｆ／Ｌ−ＨＥＲｃとして知られるこれらの細胞の増殖は、マウスＩＬ−３か又はＥＧＦによって刺激され得る（ｖｏｎ Ｒｕｅｄｅｎ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ． ７， ２７４９−２７５６ （１９８８）； Ｐｉｅｒｃｅ， Ｊ． Ｈ． ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９， ６２８−６３１ （１９８８）を参照）。
Ｆ／Ｌ−ＨＥＲｃ細胞に用いた出発物質は細胞系ＦＤＣ−Ｐ１であり、その生産はＤｅｘｔｅｒ， Ｔ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １５２， １０３６−１０４７ （１９８０）に記載されている。しかしながら、他の増殖因子依存性細胞も用いることができる（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ， Ｊ． Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９， ６２８−６３１ （１９８８）； Ｓｈｉｂｕｙａ， Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ ７０， ５７−６７ （１９９２）； Ａｌｅｘａｎｄｅｒ， Ｗ． Ｓ． ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ． １０， ３６８３−３６９１ （１９９１）を参照）。ヒトＥＧＦ−Ｒ ｃＤＮＡ （Ｕｌｌｒｉｃｈ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３０９， ４１８−４２５ （１９８４）を参照）を発現させるために、レトロウイルスベクターＬＸＳＮ （Ｍｉｌｌｅｒ， Ａ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．， ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ７， ９８０−９９０ （１９８９）を参照）をＥＧＦ−Ｒ ｃＤＮＡの発現のために用い、ＧＰ＋Ｅ８６系 （Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ， Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ６２， １１２０−１１２４ （１９８８）を参照）をパッケージング細胞として用いた以外はｖｏｎ Ｒｕｅｄｅｎ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ． ７， ２７４９−２７５６ （１９８８）に記載されるように組換えレトロウイルス用いた。
【００３６】
試験を次のように行った。
Ｆ／Ｌ−ＨＥＲｃ細胞を、１０ ％ ウシ胎児血清（ＦＣＳ、ベーリンガーマンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ））、２ ｍＭグルタミン（バイオホイッタカー（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ））、標準抗生物質、及び２０ ｎｇ／ｍｌのヒトＥＧＦ （プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））で補足したＲＰＭＩ／１６４０培養液（バイオホイッタカー）中３７℃、５％ ＣＯ２で培養した。本発明の化合物の阻害活性を調べるために、１．５×１０４細胞／ウェルを上記培養液（２００μｌ）中の９６ウェル皿で３回培養し、細胞増殖をＥＧＦ （２０ ｎｇ／ｍｌ）か又はマウスＩＬ−３で刺激した。用いたＩＬ−３を細胞系Ｘ６３／０ ｍＩＬ−３の培養上清から得た（Ｋａｒａｓｕｙａｍａ， Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １８， ９７−１０４ （１９８８）を参照）。本発明の化合物を１００％ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ＤＭＳＯ最高濃度が１％である種々の希釈度で培養物に添加した。 培養物を３７℃で４８時間インキュベートした。
本発明の化合物の阻害活性を求めるために、相対細胞数を細胞力価９６（登録商標）水性非放射性細胞増殖分析（プロメガ）を用いてＯ．Ｄ． 単位で測定した。相対細胞数を対照（阻害剤を含まないＦ／ＬＨＥＲｃ細胞）の％として計算し、細胞の増殖を５０％だけ阻止する活性物質の濃度（ＩＣ５０）を得た。次の結果を得た。
【００３７】
2004507529.tif 000005
【００３８】
このように本発明の一般式Ｉの化合物は、ヒトＥＧＦ受容体の例によって証明されるようにチロシンキナーゼによってシグナル変換を阻止するので、チロシンキナーゼの機能亢進に起因する病態生理学的過程を治療するのに有効である。例えば、良性又は悪性腫瘍、特に上皮や神経上皮由来の腫瘍、転移又は血管内皮細胞の異常増殖（血管新生）である。
本発明の化合物は、チロシンキナーゼによる刺激に起因する粘液の産生増加又は変性に伴う気道や肺の疾患の予防と治療、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α１アンチトリプシン欠乏症、又は咳、肺気腫、肺線維症又は過敏性気管支のような呼吸器系の炎症性疾患の予防と治療に有効である。
これらの化合物は、また、チロシンキナーゼの破壊活性に伴う胃腸管や胆管や胆嚢の疾患、例えば、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は胃腸管の潰瘍に見ることができるような疾患、又はメニエール病、分泌腺腫又はタンパク質喪失症候群のような分泌増加に伴う胃腸管疾患に起こることができるような疾患の治療に適し、また、
鼻のポリープや大腸の絨毛又は腺腫ポリープのような種々の由来の胃腸管のポリープの治療、また、家族性ポリポーシス大腸のポリープ、ガードナー症候群の腸ポリープ、ポイツ・イェガー症候群の胃腸管全体のポリープ、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎又は腸壁嚢状気腫の治療にも適している。
【００３９】
更に、一般式Ｉの化合物又はその生理学的に許容しうる塩は、腎疾患、特に嚢胞腎ような腎変化の治療、発生が特発性であってもよく、結節性硬化症、ヒッペル・リンドウ症候群、腎結核症や海綿状腎やチロシンキナーゼの異常機能に起因する疾患、例えば、表皮過剰増殖（乾癬）、炎症性隆起、免疫系の疾患、造血細胞の過剰増殖等の症候群に現れる腎嚢胞の治療に用いることができる。
生物学的性質のために、本発明の化合物はそれ自体で又は他の薬理的活性化合物と共に、例えば、腫瘍治療において、単一治療において又は他の抗腫瘍治療剤と共に、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド）、有糸分裂阻害剤（例えば、ビンブラスチン）、拡散と相互作用する化合物（例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン）、ホルモン拮抗物質（例えば、タモキシフェン）、代謝過程の阻害剤（例えば、５−ＦＵ等）、サイトカイン（例えば、インターフェロン）、抗体等と組合わせて用いることができる。呼吸器系疾患を治療するために、これらの化合物はそれ自体で又は呼吸器系の他の治療剤、例えば、分泌溶解活性、気管支溶解活性及び／又は抗炎症活性を有する物質と共に用いることができる。胃腸管の領域を治療するために、これらの化合物はそれ自体で又は運動又は分泌に対する作用を有する物質、又は抗炎症性物質と共に投与することができる。これらの組合わせは、同時に又は連続して投与することができる。
【００４０】
これらの化合物は、それ自体で又は他の活性物質と共に静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内又は経鼻経路、吸入又は経皮又は経口で投与することができ、エアゾル剤は吸入に特に適している。
医薬用として本発明の化合物は温血動物、特にヒトに、一般的には０．０１〜１００ ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜１５ ｍｇ／ｋｇの投与量で用いられる。投与するために、１種以上の慣用の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、ミクロクリスタリンセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬脂肪のような脂肪物質又はその適切な混合物と素錠又はコーティング錠、カプセル剤、散剤、懸濁液剤、液剤、噴霧剤又は坐剤のような慣用のガレノス製剤に処方される。
次の実施例は、本発明を具体的に説明するものであり、限定するものではない。
【００４１】
出発化合物の調製：
実施例Ｉ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメチルオキシ−７−（２−ブロモエトキシ）キナゾリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０ ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３．５０ ｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメチルオキシ−７−ヒドロキシキナゾリンと６．８９ ｍｌの１，２−ジブロモエタンに ４．８４ ｇの炭酸カリウムを添加する。その反応混合液を窒素雰囲気下８０℃で１．５時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、その反応混合液をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。油状の褐色残留物を氷浴中で冷却し、少量のメタノールで摩砕したときに黄色がかった固形物が晶出する。沈殿を吸引ろ過し、冷メタノールで洗浄し、減圧デシケータで乾燥する。
収量： ２．６０ ｇ （理論値の５８ ％）、
Ｒｆ値： ０．８２ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４９４， ４９６， ４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４２】
実施例Ｉと同じように次の化合物が得られる。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−（２−ブロモエトキシ）キナゾリン （溶媒としてアセトニトリル中で反応が行われる）Ｒｆ値： ０．７２ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４６４， ４６６， ４６８ ［Ｍ−Ｈ］−
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−（２−ブロモエトキシ）キナゾリン
Ｒｆ値： ０．６５ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４７８， ４８０， ４８２ ［Ｍ−Ｈ］−
（３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロブチルオキシ−６−（３−ブロモプロピルオキシ）キナゾリン （溶媒としてアセトニトリル中で反応が行われる）
Ｒｆ値： ０．６２ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４７８， ４８０， ４８２ ［Ｍ−Ｈ］−
【００４３】
（４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−６−（３−ブロモプロピルオキシ）キナゾリン （溶媒としてアセトニトリル中で反応が行われる）
Ｒｆ値： ０．７４ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４７８， ４８０， ４８２ ［Ｍ−Ｈ］−
（５） ４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−（２−ブロモエトキシ）−７−メトキシキナゾリン
融点： ２４４℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４５２， ４５４， ４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（６） ４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−（３−ブロモプロピルオキシ）−７−メトキシキナゾリン （塩基としてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて反応が行われる）
Ｒｆ値： ０．６０ （シリカゲル、酢酸エチル／メタノール ９：１）
（７） ４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−（２−ブロモエトキシ）−７−メトキシキナゾリン （塩基としてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて反応が行われる）
融点： ２５５℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４０２， ４０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４４】
（８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−７−シクロブチルオキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．５０ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９０：１０）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４１８， ４２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（９） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．２１ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４１８， ４２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（１０） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−ブロモエトキシ）−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．６７ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９０：１０）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４８０， ４８２， ４８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（１１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−ブロモエトキシ）−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．６８ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９０：１０）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４６６， ４６８， ４７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４５】
（１２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）キナゾリン
Ｒｆ値： ０．５３ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９０：１０）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４１８， ４２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（１３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシブチルオキシ）−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．４６ （シリカゲル、酢酸エチル）
（１４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−ブロモエトキシ）−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
Ｒｆ値： ０．３７ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４８０， ４８２， ４８４ ［Ｍ−Ｈ］−
（１５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−ブロモエトキシ）−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４９４， ４９６， ４９８ ［Ｍ−Ｈ］−
（１６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−ブロモエトキシ）−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４９４， ４９６， ４９８ ［Ｍ−Ｈ］−
【００４６】
実施例ＩＩ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメチルオキシ−７−ヒドロキシキナゾリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４．９９ ｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメチルオキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリンを８０ ｍｌのメタノールに懸濁し、１．８０ ｍｌの濃縮アンモニア水を添加する。その反応混合液を周囲温度で一晩撹拌する。処理するために、その反応混合液を５００ ｍｌの塩化メチレンで希釈し、水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮する。４．３０ ｇの褐色がかった固形物を得る。粗生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで撹拌し、吸引ろ過し、少量のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下周囲温度で乾燥する。
収量： ３．５９ ｇ （理論値の８０％）、
Ｒｆ値： ０．４８ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３８８， ３４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４７】
実施例ＩＩと同じように次の化合物が得られる。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．５６ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ３５８， ３６０ ［Ｍ−Ｈ］−
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−ヒドロキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．５３ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３７４， ３７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） ６−ベンジルオキシ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−ヒドロキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．５４ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３９６， ３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４８】
（４） ４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン （反応は溶媒としてエタノール中で水酸化ナトリウム溶液を用いて行われる）
Ｒｆ値： ０．２３ （シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３４６， ３４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−ヒドロキシ−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
Ｒｆ値： ０．５７ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３７６， ３７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−ヒドロキシ−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
Ｒｆ値： ０．４２ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
【００４９】
実施例ＩＩＩ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメチルオキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４．０３ ｇの４−クロロ−６−シクロペンチルメチルオキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリンを７０ ｍｌのイソプロパノールに懸濁し、１．９５ ｇの３−クロロ−４−フルオロアニリンを添加する。反応混合液を窒素雰囲気下で２時間還流する。周囲温度に冷却した後、生じた薄い色の沈殿を吸引ろ過し、少量のイソプロパノールで洗浄し、風乾する。
収量： ４．９９ ｇ （理論値の９２ ％）、
Ｒｆ値： ０．８０ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４３０， ４３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５０】
実施例ＩＩと同じように次の化合物が得られる。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．８６ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４０２， ４０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．７３ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４１６， ４１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） ６−ベンジルオキシ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．７６ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４３８， ４４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５１】
（４） ４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−メチルカルボニルオキシ−７−メトキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．５０ （シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３８８， ３９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） ４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン （アセトキシ保護基は反応条件下で既に切断されている）
Ｒｆ値： ０．４６ （シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ２９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（６） ６−ベンジルオキシ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
（ピリジンは補助塩基として添加される）
Ｒｆ値： ０．５１ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４６４， ４６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（７） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メチルカルボニルオキシ−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
Ｒｆ値： ０．６７ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４１６， ４１８ ［Ｍ−Ｈ］−
（８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メチルカルボニルオキシ−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン塩酸塩
融点： ２７４−２７６℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４３２， ４３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５２】
実施例ＩＶ
４−クロロ−６−シクロペンチルメチルオキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン
３．８０ ｇの４−ヒドロキシ−６−シクロペンチルメチルオキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリンを９０ ｍｌの塩化チオニルに懸濁し、窒素雰囲気下で加熱沸騰させる。４滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した後、その反応混合液を更に２時間還流する。周囲温度に冷却した後、過剰の塩化チオニルを水流吸引で留去する。褐色残留物を３０ ｍｌのトルエンと撹拌する。溶媒を留去し、４．３０ ｇの灰色がかった褐色固形物が残り、これを精製せずに反応させる。
Ｒｆ値： ０．８９ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９０：１０：０．１）
【００５３】
実施例ＩＶと同じように次に化合物が得られる。
（１） ４−クロロ−６−シクロプロピルメトキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．８４ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
（２） ４−クロロ−６−シクロペンチルオキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．６９ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９０：１０：０．１）
（３） ６−ベンジルオキシ−４−クロロ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．７７ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９０：１０：０．１）
（４） ６−ベンジルオキシ−４−クロロ−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．９１ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
（５） ４−クロロ−７−メチルカルボニルオキシ−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
Ｒｆ値： ０．８３ （シリカゲル、酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
（６） ４−クロロ−７−メチルカルボニルオキシ−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
Ｒｆ値： ０．４８ （シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ＝ １：１）
【００５４】
実施例Ｖ
４−ヒドロキシ−６−シクロペンチルメチルオキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン
１００ ｍｌのピリジン中の４．３０ ｇの４，７−ジヒドロキシ−６−シクロペンチルメチルオキシキナゾリンを窒素雰囲気下で８０℃に加熱する。その暗褐色懸濁液に１．８０ ｍｌの酢酸無水物を添加する。その反応混合液を８０℃で３時間撹拌し、その間に全溶液が生成する。周囲温度に冷却した後、その反応混合液を約８００ ｍｌの氷水に注ぐ。生じた沈殿を吸引ろ過し、水で十分に洗浄する。明るい灰色の固形物を減圧デシケータで乾燥する。
収量： ３．８２ ｇ （理論値の７７％）、
Ｒｆ値： ０．４９ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ３０１ ［Ｍ−Ｈ］−
【００５５】
実施例Ｖと同じように次の化合物が得られる。
（１） ４−ヒドロキシ−６−シクロプロピルメトキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．５３ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ２７３ ［Ｍ−Ｈ］−
（２） ４−ヒドロキシ−６−シクロペンチルオキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン
融点： ２０９−２１２℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ２８７ ［Ｍ−Ｈ］−
（３） ６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−７−メチルカルボニルオキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．４８ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ３０９ ［Ｍ−Ｈ］−
（４） ４−ヒドロキシ−７−メチルカルボニルオキシ−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
Ｒｆ値： ０．６２ （既製の逆相ＴＬＣプレート（Ｅ．メルク（Ｍｅｒｃｋ））、 アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝ ５０：５０：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ２９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） ４−ヒドロキシ−７−メチルカルボニルオキシ−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
Ｒｆ値： ０．５０ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５６】
実施例ＶＩ
４，７−ジヒドロキシ−６−シクロペンチルメチルオキシキナゾリン
１４０ ｍｌのエタノール中の５．７６ ｇの２−アミノ−５−シクロペンチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ安息香酸と６．５２ ｇのホルムアミジンアセテートを約３時間還流する。処理するために、その反応混合液を約１００ ｍｌに蒸発させ、３００ ｍｌの氷水を添加したときに灰色沈殿が生じる。沈殿を吸引ろ過し、水洗し、減圧デシケータで乾燥する。
収量： ４．５７ ｇ （理論値の７７ ％）、
Ｒｆ値： ０．２５ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ２５９ ［Ｍ−Ｈ］−
【００５７】
実施例ＶＩと同じように次の化合物が得られる。
（１） ４，７−ジヒドロキシ−６−シクロプロピルメトキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．４５ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ２３１ ［Ｍ−Ｈ］−
（２） ４，７−ジヒドロキシ−６−シクロペンチルオキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．４２ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２４６ ［Ｍ］＋
（３） ６−ベンジルオキシ−４，７−ジヒドロキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．４４ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ２６７ ［Ｍ−Ｈ］−
（４） ６−ベンジルオキシ−７−シクロペンチルオキシ−４−ヒドロキシキナゾリン
融点： ２２１−２２３℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５８】
（５） ４，７−ジヒドロキシ−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
Ｒｆ値： ０．６９ （既製の逆相ＴＬＣプレート（Ｅ．メルク）、 アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 ＝ ５０：５０：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ２４７ ［Ｍ−Ｈ］−
（６） ４，７−ジヒドロキシ−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
Ｒｆ値： ０．５６ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ２６１ ［Ｍ−Ｈ］−
【００５９】
実施例ＶＩＩ
２−アミノ−５−シクロペンチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ安息香酸
６．５０ ｇの５−シクロペンチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸を１３０ ｍｌのメタノールに溶解し、２．００ ｇラネーニッケルを添加し、その混合液をの３ ｂａｒ （５０ ｐｓｉ）の水素圧下ほぼ周囲温度で約３時間計算量の水素が溶解するまで水素添加する。触媒をろ別し、熱メタノールで洗浄する。ろ液を減圧下で蒸発させる。褐色がかった固形物が残り、これを精製せずに反応させる。
収量： ５．７９ ｇ （理論値の１００ ％）、
Ｒｆ値： ０．６７ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ２５０ ［Ｍ−Ｈ］−
【００６０】
実施例ＶＩＩと同じように次の化合物が得られる。
（１） ２−アミノ−５−シクロプロピルメトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸
Ｒｆ値： ０．５１ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ２２２ ［Ｍ−Ｈ］−
（２） ２−アミノ−５−シクロペンチルオキシ−４−ヒドロキシ安息香酸
Ｒｆ値： ０．３８ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ２３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） ２−アミノ−５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ安息香酸
Ｒｆ値： ０．５２ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ２５８ ［Ｍ−Ｈ］−
（４） シクロペンチル２−アミノ−５−ベンジルオキシ−４−シクロペンチルオキシベンゾエート
（反応はメタノールとテトラヒドロフランの１：１混合液中で行われる）
Ｒｆ値： ０．８４ （シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン ＝ １：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６１】
（５） ２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）安息香酸
Ｒｆ値： ０．７０ （既製の逆相ＴＬＣプレート （Ｅ．メルク）、 アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 ＝ ５０：５０：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ２３８ ［Ｍ−Ｈ］−
（６） ２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］安息香酸
Ｒｆ値： ０．５９ （既製の逆相ＴＬＣプレート （Ｅ．メルク）、 アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 ＝ ５０：５０：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ２５２ ［Ｍ−Ｈ］−
【００６２】
実施例ＶＩＩＩ
５−シクロペンチルメチルオキシ−４−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸
１５．３７ ｇの４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロ安息香酸と５１．８４ ｍｌのシクロペンチルメタノールを１００ ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解し、窒素雰囲気下氷浴中で冷却する。次に３．９０ ｇのナトリウムをバッチに添加する。反応混合液を３０分間氷浴で冷却しながら撹拌してから３５〜４０℃に加熱し、引き続き更に３時間氷浴で冷却しながら撹拌する。次に氷浴を取り除き、その反応混合液を周囲温度で一晩撹拌する。赤みがかった暗褐色の反応溶液を約８００ ｍｌのアセトンに注いだときに暗褐色沈殿が生じる。沈殿を吸引ろ過し、アセトンで洗浄し、３００〜４００ ｍｌの水に溶解し、６０ ｍｌの２Ｎ塩酸で約ｐＨ ２に調整する。その水溶液を塩化メチレンで数回抽出する。合わせた抽出液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮する。暗褐色の油状フラスコ残留物を８００ ｍｌの塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン／メタノール （９：１）を用いたシリカゲル充填物によって精製する。褐色油状物を得、これを氷浴で冷却しながら水と撹拌することにより結晶化する。生じた褐色沈殿を吸引ろ過し、少量の水で洗浄し、減圧デシケータで乾燥する。
収量： ９．５５ ｇ （理論値の４７ ％）、
Ｒｆ値： ０．６７ （シリカゲル、トルエン／ジオキサン／エタノール／氷酢酸 ＝ ９０：１０：１０：６）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ２８０ ［Ｍ−Ｈ］−
【００６３】
実施例ＶＩＩＩと同じように次の化合物が得られる。
（１） ５−シクロプロピルメトキシ−４−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸
Ｒｆ値： ０．６１ （シリカゲル、トルエン／ジオキサン／エタノール／氷酢酸 ＝ ９０：１０：１０：６）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ２５２ ［Ｍ−Ｈ］−
（２） ５−シクロペンチルオキシ−４−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸
Ｒｆ値： ０．６２ （シリカゲル、トルエン／ジオキサン／エタノール／氷酢酸 ＝ ９０：１０：１０：６）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ２６６ ［Ｍ−Ｈ］−
（３） ５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸
融点： １７６−１７８℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ２８８ ［Ｍ−Ｈ］−
（４） ４−ヒドロキシ−２−ニトロ−５−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）安息香酸
Ｒｆ値： ０．５８ （既製の逆相ＴＬＣプレート （Ｅ．メルク）、 アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 ＝ ５０：５０：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ２６８ ［Ｍ−Ｈ］−
（５） ４−ヒドロキシ−２−ニトロ−５−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］安息香酸
Ｒｆ値： ０．５３ （既製の逆相ＴＬＣプレート （Ｅ．メルク）、 アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 ＝ ５０：５０：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ２８２ ［Ｍ−Ｈ］−
【００６４】
実施例ＩＸ
エチル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）アセテート
１００．００ ｇの炭酸ナトリウムを１００ ｍｌの炭酸カリウム飽和溶液中の５０．００ ｇのグリシンエチルエステルに冷却しながら添加する。生じた塊を全量約６００ ｍｌのジエチルエーテルで数回抽出する。合わせたエーテル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。２８．６０ ｇのグリシンエチルエステルが残る。これを２６．００ ｍｌのイソブチレンオキシドと４０ ｍｌの無水エタノールと混合し、ロートボンベで６時間９０℃に加熱する。周囲温度に冷却した後、反応混合液を蒸発濃縮し、流れる油状物が残る。
収量： ４５．８０ ｇ （理論値の７３ ％）、
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ １７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６５】
実施例Ｘ
４−メチルアミノジヒドロフラン−２−オン
２５ ｍｌのメタノール中の２．００ ｇの４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ジヒドロフラン−２−オンを３ ｂａｒ （５０ ｐｓｉ）の水素圧で２５０ ｍｇのパラジウム（１０％ ／活性炭）の存在下に周囲温度で約２時間計算量の水素が溶解するまで水素添加する。処理するために、触媒をろ別し、ろ液を減圧下で蒸発させる。無色の油状物が残り、これを精製せずに直接反応させる。
収量： １．２０ ｇ
Ｒｆ値： ０．１３ （シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ １１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６６】
実施例ＸＩ
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ジヒドロフラン−２−オン
２３．２０ ｍｌのＮ−メチルベンジルアミンを１５０ ｍｌの塩化メチレン中の１５．００ ｇの５Ｈ−フラン−２−オンに添加する。その反応混合液を周囲温度で約４８時間撹拌する。処理するために、その反応混合液を蒸発濃縮し、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（３：１）を用いたシリカゲルカラムによりバッチでクロマトグラフィー処理する。所望の生成物を黄色がかった油状物として得る。
収量： １９．７７ｇ （理論値の５４ ％）、
Ｒｆ値： ０．６７ （シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ２２８ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００６７】
実施例ＸＩＩ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロブチルオキシ−６−ヒドロキシキナゾリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１０ ｍｌのトリフルオロ酢酸を５．６０ ｇの６−ベンジルオキシ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７シクロブチルオキシキナゾリンに撹拌しながら滴下する。その反応混合液を４０℃まで加熱する。周囲温度で２０時間撹拌した後、更に３ ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加する。周囲温度で更に３時間撹拌した後でさえ反応がほとんど進行しないので、その反応混合液５０℃に加熱する。４時間後、反応が完結し、回転蒸発器を用いて過剰のトリフルオロ酢酸をほとんど留去する。残留物を水と混合し、濃縮アンモニア水でアルカリ性にする。生じた淡褐色の沈殿を吸引ろ過し、多量の水で洗浄し、デシケータで乾燥する。得られた生成物はトリフルオロ酢酸をまだ含有している。
収量： ５．８２ ｇ
Ｒｆ値： ０．６１ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３６０， ３６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６８】
実施例ＸＩＩと同じように次の化合物が得られる。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−６−ヒドロキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．６５ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３６０， ３６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロペンチルオキシ−６−ヒドロキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．６５ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３７４， ３７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
Ｒｆ値： ０．３２ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
（４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ヒドロキシ−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ３８８， ３９０ ［Ｍ−Ｈ］−
【００６９】
実施例ＸＩＩＩ
６−ベンジルオキシ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロブチルオキシキナゾリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
７．５０ ｇの炭酸カリウムと４．５０ ｇのシクロブチルメタンスルホネートを６０ ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の７．００ ｇの６−ベンジルオキシ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−ヒドロキシキナゾリンに添加する。その反応混合液を８０℃で２時間撹拌する。次に、別の２．００ ｇのシクロブチルメタンスルホネートと３．００ ｇの炭酸カリウムを添加し、その混合液を週末にかけて６０℃で撹拌する。反応がまだ完結しないので、更に３．５０ ｇのシクロブチルメタンスルホネートと５．００ ｇの炭酸カリウムを添加する。８０℃で更に２０時間後、反応はほとんど終了する。処理するために、その反応混合液を３００ ｍｌの酢酸エチルと合わせ、水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮する。残留物をメタノールと撹拌し、褐色がかった沈殿を得る。これを吸引ろ過し、メタノールで洗浄し、デシケータで乾燥する。
収量： ５．１０ ｇ （理論値の６４ ％）、
Ｒｆ値： ０．６９ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４４８， ４５０ ［Ｍ−Ｈ］−
【００７０】
実施例ＸＩＩＩと同じように次の化合物が得られる。
（１） ６−ベンジルオキシ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン （ブロモメチルシクロプロパンを用いる）
Ｒｆ値： ０．７２ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４４８， ４５０ ［Ｍ−Ｈ］−
（２） ６−ベンジルオキシ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
（ブロモシクロペンタンを用いる）
Ｒｆ値： ０．７８ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４６４， ４６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７１】
実施例ＸＩＶ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）アセテート
１５．００ ｇの（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールを１００ ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、６．９７ ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを添加する。次に、５．９１ ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを氷浴で冷却しながら３０分以内に滴下する。冷却浴を取り除き、その反応混合液を周囲温度で一晩撹拌する。処理するために、その反応混合液を減圧下で蒸発させる。フラスコ残留物を５０ ｍｌの水に溶解し、１５ ｇの塩化ナトリウムで飽和する。水溶液を酢酸エチルで数回抽出する。合わせた抽出液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、黄色がかった油状物が残る。
収量： ７．３６ ｇ （理論値の９７ ％）、
Ｒｆ値： ０．４６ （シリカゲル、酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ １９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７２】
実施例ＸＩＶと同じように次の化合物が得られる。
（１） ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）アセテート
Ｒｆ値： ０．４６ （シリカゲル、酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ １９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）アセテート
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ２０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒｆ値： ０．４７ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９０：１０：０．１）
【００７３】
実施例ＸＶ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−メタンスルホニルオキシプロピルオキシ）−７−シクロブチルオキシキナゾリン　　　　　　　　　　　　　ジイソプロピルエチルアミンの存在下塩化メチレン中で４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−７−シクロブチルオキシキナゾリンとメタンスルホン酸塩化物とを周囲温度で反応させることによりこの化合物を得る。
Ｒｆ値： ０．３７ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４９４， ４９６ ［Ｍ−Ｈ］−
【００７４】
実施例ＸＶと同じように次の化合物が得られる。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−メタンスルホニルオキシプロピルオキシ）−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．６５ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９０：１０）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４９４， ４９６ ［Ｍ−Ｈ］−
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−（３−メタンスルホニルオキシプロピルオキシ）キナゾリン
Ｒｆ値： ０．７３ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９０：１０）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４９６， ４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（４−メタンスルホニルオキシブチルオキシ）−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．７６ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９０：１０）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５２４， ５２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
実施例ＸＶＩ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ヒドロキシ−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
パー装置において塩化メチレンとエタノールと塩酸（５００：２１０：３．５）の混合物中で１０％ Ｐｄ／Ｃの存在下に６−ベンジルオキシ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリンを水素添加することによりこの化合物を得る。
収量： 理論値の７３ ％
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３６０， ３６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７６】
実施例ＸＶＩＩ
シクロペンチル５−ベンジルオキシ−４−シクロペンチルオキシ−２−ニトロベンゾエート　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ジメチルスルホキシド中補助塩基として炭酸カリウムの存在下に５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸と２．２当量のブロモシクロペンタンとを反応させることによりこの化合物を得る。
収量： 理論値の８７ ％
Ｒｆ値： ０．９２ （シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン ＝ １：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７７】
実施例ＸＶＩＩＩ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ベンジルオキシ−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン　　　　　　　　　　　　　　５．０３ ｍｌのジエチルアゾカルボキシレートを１６０ ｍｌのテトラヒドロフラン中の８．００ ｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ベンジルオキシ−７−ヒドロキシキナゾリン（国際出願第００５５１４１ Ａ１号を参照）と２．４２ ｍｌの（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフランと７．９５ ｇのトリフェニルホスフィンの溶液に滴下する。その反応混合液を周囲温度で撹拌してから回転蒸発器を用いて蒸発させる。フラスコ残留物を溶離液として塩化メチレン／酢酸エチル （２：１〜１：２の勾配）を用いたシリカゲルによりクロマトグラフィーで精製する。
収量： ７．３４ ｇ （理論値の７８ ％）
融点： １６５〜１６８℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４６６， ４６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例ＸＶＩＩＩと同じように次の化合物が得られる。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ベンジルオキシ−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４８０， ４８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒｆ値： ０．３８ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ １５：１）
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−ブロモエトキシ）−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
Ｒｆ値： ０．３５ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ２０：１）
【００７８】
最終化合物の調製：
実施例１
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメチルオキシ−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン　　　　　
２５０ ｍｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメチルオキシ−７−（２−ブロモエトキシ）キナゾリンと３４１ ｍｇのエチル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）アセテートを２０ ｍｌのアセトニトリルに溶解し、５０ ｍｇのヨウ化ナトリウム、２７５ ｍｇの炭酸カリウム、０．７０ ｍｌのジイソプロピルエチルアミンと合わせる。その反応混合液を約９０時間還流する。周囲温度に冷却した後、その反応混合液をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。フラスコ残留物を溶離液として石油エーテル／酢酸エチル （５０：５０、後に０：１００）を用いたシリカゲルカラムによりクロマトグラフィー処理する。環化した生成物をベージュ色の固形物として得る。
収量： ６２ ｍｇ （理論値の２３ ％）、
Ｒｆ値： ０．２９ （シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５４１， ５４３ ［Ｍ−Ｈ］−
【００７９】
実施例１と同じように次の化合物が得られる。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン
Ｒｆ値： ０．５８ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５１３， ５１５ ［Ｍ−Ｈ］−
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロブチルオキシ−６−［３−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］キナゾリン
融点： ２１２−２１４℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５２７， ５２９ ［Ｍ−Ｈ］−
（３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−６−［３−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］キナゾリン
融点： ２００−２０２℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５２７， ５２９ ［Ｍ−Ｈ］−
（４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
融点： ２２２−２２４℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４８７， ４８９ ［Ｍ−Ｈ］−
【００８０】
実施例２
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝キナゾリン 
２０ ｍｌのアセトニトリル中の３００ ｍｇの４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−（２−ブロモエトキシ）キナゾリンと４００ ｍｇの４−メチルアミノジヒドロフラン−２−オンを２４０ ｍｇの炭酸カリウムと７０ ｍｇのヨウ化ナトリウムと合わせ、２４時間還流する。周囲温度で還流した後、反応混合液をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。フラスコ残留物を溶離液として塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 （９７：３：０．０５）を用いたシリカゲルカラムによりクロマトグラフィー処理する。薄いベージュ色の固形物として標記化合物を得る。
収量： ７０ ｍｇ （理論値の２２ ％）、
Ｒｆ値： ０．４７ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５０１， ５０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８１】
実施例２と同じように次の化合物が得られる。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−｛２−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝キナゾリン
Ｒｆ値： ０．４２ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９０：１０：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５１５， ５１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛３−［Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピルオキシ｝−７−シクロブチルオキシキナゾリン
融点： １４７．５−１５１℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５１５， ５１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８２】
実施例３
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン　　　　　　　　　　　　９０μｌのメタンスルホン酸を８ ｍｌのアセトニトリル中の３８０ ｍｇの４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリンに添加する。その反応混合液を約３時間還流してから別の１当量のメタンスルホン酸を添加し、反応が完了するまで還流を続ける。処理するために、その反応混合液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。フラスコ残留物をジエチルエーテルと撹拌し、吸引ろ過する。標記化合物を白色固形物として得る。
収量： ２８０ ｍｇ （理論値の８５ ％）、
融点： １９０℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４８５， ４８７ ［Ｍ−Ｈ］−
【００８３】
実施例３と同じように次の化合物が得られる。
（１） ４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン
融点： １９３℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４８７， ４８９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン （反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点： ２０８℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４５９， ４６１ ［Ｍ−Ｈ］−
（３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン （反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒｆ値： ０．３３ （シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４７３， ４７５ ［Ｍ−Ｈ］−
【００８４】
（４） ４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［３−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン （反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒｆ値： ０．４１ （シリカゲル、酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４４９ ［Ｍ−Ｈ］−
（５） ４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン （反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒｆ値： ０．４９ （シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９：１：０．１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４３５ ［Ｍ−Ｈ］−
（６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロブチルオキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点： １８５．５〜１８９．５℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５１５， ５１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８５】
（７） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロブチルオキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点： ２１４〜２１６℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５２７， ５２９ ［Ｍ−Ｈ］−
（８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点： １６０．５〜１６３℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５１５， ５１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（９） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点： １６０〜１６２℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５１５， ５１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８６】
（１０） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒｆ値： ０．３１ （シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５１５， ５１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（１１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点： １７６〜１７８℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５１５， ５１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（１２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン （反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒｆ値： ０．３７ （シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５０１， ５０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８７】
（１３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒｆ値： ０．３７ （シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５０１， ５０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（１４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒｆ値： ０．４８ （シリカゲル、酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５０１， ５０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（１５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−［２−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５０１， ５０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（１６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−［３−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］キナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒｆ値： ０．６７ （シリカゲル、酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５１３， ５１５ ［Ｍ−Ｈ］−
【００８８】
（１７） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−［３−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］キナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒｆ値： ０．６７ （シリカゲル、酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５１３， ５１５ ［Ｍ−Ｈ］−
（１８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒｆ値： ０．５６ （シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５２９， ５３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（１９） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒｆ値： ０．６０ （シリカゲル、酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５１５， ５１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２０） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］キナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５１５， ５１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８９】
（２１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒｆ値： ０．５１ （シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５４３， ５４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５４３， ５４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点： １８３〜１８６℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４７５， ４７７　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
Ｒｆ値： ０．４３ （シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４８７， ４８９ ［Ｍ−Ｈ］−
【００９０】
（２５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点： ２１２〜２１３℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４６１， ４６３　［Ｍ＋Ｈ］＋
（２６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛２−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−７−メトキシキナゾリン
（３（２５）の製造の副生成物）
融点： １８７〜１９０℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４７９， ４８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２７） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点： ２２９〜２３２℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４７３， ４７５ ［Ｍ−Ｈ］−
【００９１】
（２８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点： １９５〜１９６℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５３１， ５３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２９） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
（反応はアセトニトリル中トリフルオロ酢酸を用いて行われる）
融点： １８４℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５４５， ５４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３０） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
融点： ２０２〜２０５℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５３１， ５３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
融点： １８２℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５４５， ５４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９２】
実施例４
４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリン　
０．２５ ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを１５ ｍｌのアセトニトリル中の６５０ ｍｇの４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−（２−ブロモエトキシ）−７−メトキシキナゾリンと１．１０ ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）アセテートに添加する。その反応混合液を５０℃で一晩撹拌する。反応を検出することができないので、その反応混合液を蒸発濃縮し、２０ ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと合わせ、６０℃で８時間撹拌する。次に温度を８０℃に上げる。８時間後に反応が完結する。その反応混合液を蒸発濃縮し、溶離液として酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムによりクロマトグラフィー処理する。所望の生成物を白色固形物として得る。
収量： ４１０ ｍｇ （理論値の５１ ％）、
Ｒｆ値： ０．２７ （シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５５９， ５６１ ［Ｍ−Ｈ］−
【００９３】
実施例４と同じように次の化合物が得られる。
（１） ４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリン
融点： １３０℃
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５５９， ５６１ ［Ｍ−Ｈ］−
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリン （反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる）
Ｒｆ値： ０．４０ （シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル ＝ ４：１）
（３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝プロピルオキシ）−７−メトキシキナゾリン （反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる）
Ｒｆ値： ０．３７ （シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル ＝ ４：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５４７， ５４９ ［Ｍ−Ｈ］−
【００９４】
（４） ４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−（３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝プロピルオキシ）−７−メトキシキナゾリン （反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる）
Ｒｆ値： ０．６５ （シリカゲル、酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２４ ［Ｍ］＋
（５） ４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリン （反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる）
Ｒｆ値： ０．５７ （シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃縮アンモニア水 ＝ ９：１：０．１）
（６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝プロピルオキシ）−７−シクロブチルオキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．３１ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
（７） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ｝プロピルオキシ）−７−シクロブチルオキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．２９ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ６０３， ６０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９５】
（８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝プロピルオキシ）−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．３７ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
（９） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝プロピルオキシ）−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．５０ （シリカゲル、酢酸エチル）
（１０） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．５４ （シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン ＝ ９：１）
（１１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．６６ （シリカゲル、酢酸エチル）
【００９６】
（１２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．６０ （シリカゲル、酢酸エチル）
（１３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．６０ （シリカゲル、酢酸エチル）
（１４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）キナゾリン
Ｒｆ値： ０．３０ （シリカゲル、酢酸エチル）
（１５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）キナゾリン
Ｒｆ値： ０．３０ （シリカゲル、酢酸エチル）
【００９７】
（１６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−（３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝プロピルオキシ）キナゾリン
Ｒｆ値： ０．３５ （シリカゲル、酢酸エチル）
（１７） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−（３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝プロピルオキシ］）キナゾリン
Ｒｆ値： ０．３５ （シリカゲル、酢酸エチル）
（１８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．６４ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５７５， ５７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（１９） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）キナゾリン
Ｒｆ値： ０．５１ （シリカゲル、酢酸エチル）
【００９８】
（２０） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）キナゾリン
Ｒｆ値： ０．５１ （シリカゲル、酢酸エチル）
（２１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝ブチルオキシ）−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．６１ （シリカゲル、酢酸エチル）
（２２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝ブチルオキシ）−７−シクロペンチルオキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．６１ （シリカゲル、酢酸エチル）
（２３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝プロピルオキシ）−７−メトキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．４６ （シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５４７， ５４９ ［Ｍ−Ｈ］−
【００９９】
（２４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（３−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ｝プロピルオキシ）−７−メトキシキナゾリン
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５６３， ５６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリン
Ｒｆ値： ０．６６ （シリカゲル、酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５３５， ５３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−メトキシキナゾリン
（既に環化された物質との混合物として生じる）
Ｒｆ値： ０．４４ （シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル　（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５２１， ５２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１００】
（２７） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
（既に環化された物質との混合物として生じる）
Ｒｆ値： ０．３０ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
（２８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（２−｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ｝エトキシ）−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
質量スペクトル　（ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５８９， ５９１ ［Ｍ−Ｈ］−
（２９） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ｝エトキシ）−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
Ｒｆ値： ０．１６ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール ＝ ２０：１）
（３０） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ｝エトキシ）−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］キナゾリン
Ｒｆ値： ０．６８ （シリカゲル、酢酸エチル／メタノール ＝ １５：１）
【０１０１】
上記実施例や文献から既知の他の方法と同じように次の化合物を調製することができる。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−メトキシキナゾリン
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−メトキシキナゾリン
（３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン
（４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
（５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
（６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン
（７） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
【０１０２】
（８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン
（９） ４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［３−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
（１０） ４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−［２−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシキナゾリン
（１１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−６−メトキシキナゾリン
（１２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−メトキシキナゾリン
（１３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［４−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−７−メトキシキナゾリン
（１４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
（１５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）キナゾリン
【０１０３】
（１６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）キナゾリン
（１７） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）キナゾリン
（１８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）キナゾリン
（１９） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
（２０） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
（２１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［４−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
【０１０４】
（２２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−７−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）キナゾリン
（２３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）キナゾリン
（２４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［４−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−７−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）キナゾリン
（２５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
（２６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）キナゾリン
（２７） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）キナゾリン
（２８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）キナゾリン
【０１０５】
（２９） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）キナゾリン
（３０） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
（３１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
（３２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
（３３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）キナゾリン
（３４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−６−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）キナゾリン
（３５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（６，６−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−６−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）キナゾリン
【０１０６】
実施例５
７５ ｍｇの活性物質を含有するコーティング錠
１錠剤コアは下記成分を含有する：
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調製：
活性物質とリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、指定された半量のステアリン酸マグネシウムとを混合する。打錠機で直径１３ ｍｍの未加工品を製造し、次に適切な機械でメッシュサイズが１．５ ｍｍのスクリーンに篩過し、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を打錠機で圧縮して所望の形の錠剤にする。
コア重量： ２３０ ｍｇ
ダイ：　　 ９ ｍｍ、凸面
このようにして製造した錠剤コアを実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムでコーティングする。仕上げたフィルムコーティング錠剤をみつろうで研磨する。
コーティング錠の重量： ２４５ ｍｇ
【０１０７】
実施例６
１００ ｍｇの活性物質を含有する錠剤
組成：
１錠は下記成分を含有する：
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調製法：
活性物質、ラクトース、デンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩過（メッシュサイズ２．０ ｍｍ）し、ラック型乾燥機で５０℃に乾燥した後、再び篩過（メッシュサイズ１．５ ｍｍ）し、滑沢剤を添加する。仕上げた混合物を圧縮して錠剤にする。
錠剤重量：　 ２２０ ｍｇ
直径：　　　１０ ｍｍ、二平面、両面が切り子面であり、片面に刻み目がある。
【０１０８】
実施例７
１５０ ｍｇの活性物質を含有する錠剤
組成：
１錠は下記成分を含有する：
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調製：
ラクトース、コーンスターチ、シリカと混合した活性物質を２０％ ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズが１．５ ｍｍのスクリーンに篩過する。４５℃で乾燥した顆粒を同じスクリーンに篩過し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。その混合物から錠剤を圧縮する。
錠剤の重量：　３００ ｍｇ
ダイ：　　　　１０ ｍｍ、平面
【０１０９】
実施例８
１５０ ｍｇの活性物質を含有する硬ゼラチンカプセル剤
１カプセルは下記成分を含有する：
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調製：
活性物質と賦形剤とを混合し、メッシュサイズが０．７５ ｍｍのスクリーンに篩過し、適切な装置を用いて均一に混合する。仕上げた混合物をサイズ１硬ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル充填：　　 約３２０ ｍｇ
カプセルシェル：　 サイズ１硬ゼラチンカプセル
【０１１０】
実施例９
１５０ ｍｇの活性物質を含有する坐剤
１坐剤は下記成分を含有する：
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調製：
坐剤塊を融解した後、活性物質をその中に均一に配分し、融解物を冷却した型に注入する。
【０１１１】
実施例１０
５０ ｍｇの活性物質を含有する懸濁液
１００ ｍｌの懸濁液は下記成分を含有する：
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調製：
蒸留水を７０℃に加熱する。ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルとｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロールとカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と共に撹拌しながら溶解する。その溶液を周囲温度に冷却し、活性物質を添加し、撹拌しながら均一に分散する。糖、ソルビトール溶液、香味剤を添加し溶解した後、 懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除去する。
５ ｍｌの懸濁液は５０ ｍｇの活性物質を含有する
【０１１２】
実施例１１
１０ ｍｇの活性物質を含有するアンプル
組成：
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調製：
活性物質を必要量の０．０１ Ｎ ＨＣｌに溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過し、２ ｍｌのアンプルに移す。
【０１１３】
実施例１２
５０ ｍｇの活性物質を含有するアンプル
組成：
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調製：
活性物質を必要量の０．０１ Ｎ ＨＣｌに溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過し、１０ ｍｌのアンプルに移す。
【０１１４】
実施例１３
５ ｍｇの活性物質を含有する粉末吸入用カプセル剤
１カプセルは下記を含有する：
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調製：
活性物質と吸入用ラクトースとを混合する。その混合物をカプセル製造機でカプセルに充填する（空のカプセル重量約０．５０ ｍｇ）。
カプセルの重量： ７０．０ ｍｇ
カプセルのサイズ ＝ ３
【０１１５】
実施例１４
２．５ ｍｇの活性物質を含有する手持ち噴霧器の吸入用溶液
１スプレーは下記成分を含有する：
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調製：
活性物質と塩化ベンザルコニウムをエタノール／水（５０／５０）に溶解する。その溶液のｐＨを１Ｎ塩酸で調整する。得られた溶液をろ過し、手持ち噴霧器（カードリッジ）に用いられる適切な容器に移す。
容器の内容量： ４．５ ｇ
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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