(57)【要約】本発明は癌の治療および特定の作用機序を有する新しい抗癌剤に関する。本発明はまた、新しい化学物質およびヒトにおけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：窒素含有芳香族環−（ＮＲ3）ｐ−（ＣＯ）ｎ−分配基−（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ'3）ｑ−芳香族または非芳香族の環、ただしｍ、ｎ、ｐおよびｑは同じかまたは異なっていて０または１の整数を示すもの、に相当する事を特徴とするＤＮＡまたはＲＮＡのＧ４重体構造に結合する化合物およびその塩。
式中、
窒素含有芳香族環は：
キノリン、ただし場合により少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）１個、ただしＲａおよびＲｂは同じかまたは異なっていて水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であるもの、または、
短鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアルコキシ基１個、
により置換されているもの、または、
第４級の窒素原子を有するキノリン、または、
ベンズアミジン、または、
ピリジン
を示し；
芳香族または非芳香族の環は、
キノリン、ただし場合により少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）１個、ただしＲａおよびＲｂは同じかまたは異なっていて水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であるもの、または、
短鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアルコキシ基１個、
により置換されているもの、または、
第４級の窒素原子を有するキノリン、または、
ベンズアミジン、または、
ピリジン、または
場合によりハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、シアノ基、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基１個以上で置換されたカルボニルアミノ基、グアニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、各アルキル基に関してＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ４アルキレンアミノ基またはＣ２−Ｃ４アルケニレンアミノ基で置換されたフェニル核、
環当たりヘテロ原子０〜２個を含む単環、２環または３環の芳香族または非芳香族の複素環核、ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が少なくとも１個の環に存在し、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基１個以上で、または、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレン基で置換されたもの、
を示し、
Ｒ3およびＲ’3は同じかまたは異なっていて、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、
分配基は：
トリアジン基でありこれは場合によりハロゲン原子、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、およびそれ自体場合により炭素原子１〜４個を含む短鎖アルキル鎖１個以上で置換されているチオ、オキシまたはアミノ基から選択される基１個以上で置換されている、または、
イオウ、酸素または窒素原子を含む５または６員の複素環基、
フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−フェニル、−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−チエニル−、−チエニル−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−基、または、
ジアジン基、
を示し、ここで複素環、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−フェニル、−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−チエニル−、−チエニル−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−基およびジアジン基は場合によりトリアジンの場合と同様の基により置換されており、
そしてここで、分配基が場合によりＮＨ２で置換されたフェニルを示し、またｎ、ｍ、ｐおよびｑが１を示し、そしてＲ3およびＲ’3が水素を示す場合は、窒素含有芳香族環および芳香族環が共に、未置換かその窒素原子上で炭素原子１〜６個を有するアルキル基で置換されているキノリンを示すことはなく、そして、分配基がトリアジンを示し、そしてｐおよびｑが共に整数１を示す場合はｎおよびｍが共に整数０を示すことはない。
【請求項２】
請求項１記載の一般式に相当することを特徴とするテロメアのＧ４重体構造に結合する化合物。
【請求項３】
分配基が、請求項１記載の複素環基、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−フェニル、−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−チエニル−、−チエニル−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−およびジアジン基から選択されることを特徴とする請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
分配基が、請求項１記載の複素環基、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−チエニル−、−ＣＨ＝ＣＨ−およびジアジン基から選択されることを特徴とする請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
分配基が、請求項１記載の複素環基、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−およびジアジン基から選択されることを特徴とする請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
分配基が、請求項１記載の複素環基、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−およびジアジン基から選択されることを特徴とする請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
分配基が選択される複素環基がチエニルおよびピリジル基であることを特徴とする請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
分配基が、請求項１記載のチエニル、ピリジル、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−およびジアジン基から選択されることを特徴とする請求項１または２記載の化合物。
【請求項９】
ジアジン基がピリミジンであることを特徴とする請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｐおよびｑが整数１を示すことを特徴とする請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎ、ｍ、ｐおよびｑが同じかまたは異なっていて０または１の整数である下記式（ＩＡ）：
【化１】
2004534046.tif 000035
に相当することを特徴とする請求項１記載の化合物またはその塩。
式中、
Ａは：
イオウ、酸素または窒素原子を含む５員〜６員の複素環基、
フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−フェニル、−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−チエニル−、−チエニル−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−基、または、
ジアジン基、
Ａが複素環、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−フェニル、−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−チエニル−、−チエニル−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−基およびジアジン基を示すときは、それらは場合によりハロゲン原子、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、およびそれ自体場合により炭素原子１〜４個を含む短鎖アルキル鎖１個以上で置換されているチオ、オキシまたはアミノ基から選択される基１個以上で置換されている、
を示し、
Ｒ3およびＲ’3は同じかまたは異なっていて、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、
Ａｒ1およびＡｒ2は、同じかまたは異なっていて、
Ａｒ1およびＡｒ2が同じである場合は：
キノリン、ただし場合により少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ただしＲａおよびＲｂは同じかまたは異なっていて水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であるもの、または、
炭素原子１〜４個を含む短鎖アルキルまたはアルコキシ基、
により置換されているもの、または、
第４級の窒素原子を有するキノリン、または、
ベンズアミジン、または、
４位で結合したピリジン、または、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基に縮合したピリジン
を示し、
Ａｒ1およびＡｒ2が異なる場合は：
Ａｒ1およびＡｒ2はともにＡｒ1およびＡｒ2関して上記した可能性の何れかを示すか、または、
Ａｒ1は上記した可能性の何れかを示し、そしてＡｒ2は、
フェニル核でこれは場合によりハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、シアノ基、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基１個以上で置換されたカルボニルアミノ基、グアニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、各アルキル基に関してＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ４アルキレンアミノ基またはＣ２−Ｃ４アルケニレンアミノ基で置換されている、
ピリジル核、
環当たりヘテロ原子０〜２個を含む単環、２環または３環の芳香族または非芳香族の複素環核、ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が少なくとも１個の環に存在し、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基１個以上で、または、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレン基で置換されたもの、
を示し、
そしてここで、Ａが場合によりＮＨ２で置換されたフェニルを示し、そしてｎ、ｍ、ｐおよびｑが１を示し、そしてＲ3およびＲ’3が水素を示す場合は、窒素含有芳香族環および芳香族環が共に、未置換かその窒素原子上で炭素原子１〜６個を有するアルキル基で置換されているキノリンを示すことはなく、そして、Ａがトリアジンを示し、そしてｐおよびｑが共に整数１を示す場合はｎおよびｍが共に整数０を示すことはない。
【請求項１２】
Ａが示すジアジン基がピリミジンであることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが複素環基、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−フェニル、−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−チエニル−、−チエニル−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−およびピリミジン基から選択されることを特徴とする請求項１１または１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが複素環基、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−チエニル−、−ＣＨ＝ＣＨ−およびピリミジン基から選択されることを特徴とする請求項１１または１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが複素環基、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−およびピリミジン基から選択されることを特徴とする請求項１１または１２記載の化合物。
【請求項１６】
ｎおよびｍが同じかまたは異なっていて０または１の整数である下記式（Ｉ）：
【化２】
2004534046.tif 000036
に相当することを特徴とする請求項１記載の化合物またはその塩。
式中、
Ａは：
イオウ、酸素または窒素原子を含む５員〜６員の複素環基、
フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−基、または、
ジアジン基、
Ａが複素環、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−基およびジアジン基を示すときはそれらは、場合によりハロゲン原子、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、およびそれ自体場合により炭素原子１〜４個を含む短鎖アルキル鎖１個以上で置換されているチオ、オキシまたはアミノ基から選択される基１個以上で置換されている、
Ｒ3およびＲ'3は同じかまたは異なっていて、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ４
アルキル基を示し、
Ａｒ1およびＡｒ2は、同じかまたは異なっていて、
Ａｒ1およびＡｒ2が同じである場合は：
キノリン、ただし場合により少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ただしＲａおよびＲｂは同じかまたは異なっていて水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であるもの、または、
炭素原子１〜４個を含む短鎖アルキルまたはアルコキシ基、
により置換されているもの、または、
第４級の窒素原子を有するキノリン、または、
ベンズアミジン、または、
４位で結合したピリジン、または、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基に縮合したピリジン
を示し、
Ａｒ1およびＡｒ2が異なる場合は：
Ａｒ1およびＡｒ2はともにＡｒ1およびＡｒ2関して上記した可能性の何れかを示すか、または、
Ａｒ1は上記した可能性の何れかを示し、そしてＡｒ2は、
フェニル核でこれは場合によりハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、シアノ基、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基１個以上で置換されたカルボニルアミノ基、グアニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、各アルキル基に関してＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ４アルキレンアミノ基またはＣ２−Ｃ４アルキレンアミノ基で置換されている、
ピリジル核、
環当たりヘテロ原子０〜２個を含む単環、２環または３環の芳香族または非芳香族の複素環核、ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が少なくとも１個の環に存在し、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基１個以上で、または、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレン基で置換されたもの、
を示し、
そしてここで、Ａが場合によりＮＨ２で置換されたフェニルを示し、そしてｎおよびｍが１を示し、そしてＲ3およびＲ’3が水素を示す場合は、窒素含有芳香族環および芳香族環が共に、未置換かその窒素原子上で炭素原子１〜６個を有するアルキル基で置換されているキノリンを示すことはない。
【請求項１７】
Ａが特に複素環基、特にチエニルおよびピリジル、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−およびピリミジン基から選択されることを特徴とする請求項１１、１２または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｐおよびｑが整数１を示すことを特徴とする請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒ1およびＡｒ2が：
キノリン、ただし場合により少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ただしＲａおよびＲｂは同じかまたは異なっていて水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であるもの、または、
炭素原子１〜４個を含む短鎖アルキルまたはアルコキシ基、
により置換されているもの、または、
第４級の窒素原子を有するキノリン、または、
ピリジン、
であることを特徴とする請求項１〜１８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒ1およびＡｒ2が以下の群：４−アミノ−または４−メチルアミノ−、４−ジメチルアミノ−または４−アルコキシ−キノリルまたは−キノリニウム、ただしここでキノリニウム核は場合によりメチル基１個または２個で置換されているものから選択される基を示すことを特徴とする請求項１〜１９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが場合によりハロゲン原子、および、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基（ただしアルキル基は炭素原子１〜４個を有するもの）から選択される基１個以上で置換されていることを特徴とする請求項１〜２０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが場合によりメチルチオ基により、そして場合によりハロゲン原子により置換されていることを特徴とする請求項１〜２１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
テロメラーゼ阻害活性を有することを特徴とする請求項１または２記載の化合物。
【請求項２４】
抗癌活性を有することを特徴とする請求項１〜２３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
式Ｉ中、
ｎ、ｍ、ｐおよびｑが同じかまたは異なっていて０または１の整数であり、
Ａは：
チエニルまたはピリジル基、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−基、または、
場合によりハロゲン原子および炭素原子１〜４個を有するアルキルチオ基から選択される基１個以上で置換されているピリミジル基、
を示し、
Ｒ3およびＲ'3は同じかまたは異なっていて、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、
Ａｒ1およびＡｒ2は、同じかまたは異なっていて、
Ａｒ1およびＡｒ2が同じである場合は：
キノリン、ただし場合により少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ただしＲａおよびＲｂは同じかまたは異なっていて水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であるもの、または、
炭素原子１〜４個を含む短鎖アルキルまたはアルコキシ基、
により置換されているもの、または、
第４級の窒素原子を有するキノリン、
を示し、
Ａｒ1およびＡｒ2が異なる場合は：
Ａｒ1およびＡｒ2はともにＡｒ1およびＡｒ2関して上記した可能性の何れかを示すか、または、
Ａｒ1は上記した可能性の何れかを示し、そしてＡｒ2は、
ピリジル核、
環当たりヘテロ原子０〜２個を含む単環、２環または３環の芳香族または非芳香族の複素環核、ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が少なくとも１個の環に存在し、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基１個以上で、または、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレン基で置換されたもの、
を示すことを特徴とする請求項１〜２４の何れか１項に記載の（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項２６】
式Ｉ中、
ｎおよびｍが同じかまたは異なっていて０または１の整数であり、そしてｐおよびｑは整数１であり、
Ａは：
チエニルまたはピリジル基、
フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−基、または、
場合によりハロゲン原子および炭素原子１〜４個を有するアルキルチオ基から選択される基１個以上で置換されているピリミジル基、
を示し、
Ｒ3およびＲ'3は同じかまたは異なっていて、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、
Ａｒ1およびＡｒ2は、同じかまたは異なっていて、
Ａｒ1およびＡｒ2が同じである場合は：
キノリン、ただし場合により少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ただしＲａおよびＲｂは同じかまたは異なっていて水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であるもの、または、
炭素原子１〜４個を含む短鎖アルキルまたはアルコキシ基、
により置換されているもの、または、
第４級の窒素原子を有するキノリン、
を示し、
Ａｒ1およびＡｒ2が異なる場合は：
Ａｒ1およびＡｒ2はともにＡｒ1およびＡｒ2関して上記した可能性の何れかを示すか、または、
Ａｒ1は上記した可能性の何れかを示し、そしてＡｒ2は、
ピリジル核、
環当たりヘテロ原子０〜２個を含む単環、２環または３環の芳香族または非芳香族の複素環核、ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が少なくとも１個の環に存在し、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基１個以上で、または、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレン基で置換されたもの、
を示すことを特徴とする請求項１〜２５の何れか１項に記載の（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項２７】
Ａｒ1およびＡｒ2は同じかまたは異なっていて、４−アミノ−または４−メチルアミノ−、４−ジメチルアミノ−または４−アルコキシ−キノリルまたは−キノリニウム基、ただしここでキノリニウム核は場合によりメチル基１個または２個で置換されているもの、から選択される基を示すことを特徴とする請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ3およびＲ'3が水素であることを特徴とする請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項２９】
１．Ａｒ1が：
キノリン、ただし少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）１個、ただしＲａおよびＲｂは同じかまたは異なっていて水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であるもの、または、
炭素原子１〜４個を含む短鎖アルキルまたはアルコキシ基、
により置換されているもの、または、
第４級の窒素原子を有するキノリン、
を示し、
２．Ａｒ2が：
上記したものであるが、異なる核、または、
ピリジル核、
キノリン、ベンズイミダゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、カルバゾール、キナゾリン、キノキサリン、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、アゼピンおよびジアザアゼピン核、ただし、場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキル基１個以上で、または、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレン基で置換されているもの、
を示すことを特徴とする請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
下記物質：
ビス［（４−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，５−チオフェンジカルボン酸、
ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，５−チオフェンジカルボン酸、
ビス［（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，５−チオフェンジカルボン酸、
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）イソフタルアミド、
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）テレフタルアミド、
１−（４−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イル）−３−｛３−［３−（４−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イル）ウレイド］フェニル｝尿素、
１−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−３−｛４−［３−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）ウレイド］フェニル｝尿素、
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２，４−ジアミノ−６−クロロ−５−メチル−スルファニルピリミジン、
塩酸ビス［（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，５−ピリジンジカルボン酸、
ビス［（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，５−ピリジンジカルボン酸、
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−ブタン−２−エンジアミド、
ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチル−キノリン−６−イル）−アミド］−２，５−ピリジンジカルボン酸、
ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，４−ピリジンジカルボン酸、
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−１，４−フェニレンジアセトアミド、
塩酸ビス［（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸、
ビス［（４−アミノ−２−メチル−キノリン−６−イル）−アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸、
塩酸ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸、
ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸、
から選択される式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項３１】
下記物質：
ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，５−チオフェンジカルボン酸、
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）イソフタルアミド、
１−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−３−｛４−［３−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）ウレイド］フェニル｝尿素、
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２，４−ジアミノ−６−クロロ−５−メチル−スルファニルピリミジン、
塩酸ビス［（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，５−ピリジンジカルボン酸、
ビス［（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，５−ピリジンジカルボン酸、
ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，５−ピリジンジカルボン酸、
ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，４−ピリジンジカルボン酸、
から選択される請求項３０に記載の化合物またはその塩。
【請求項３２】
ヒト使用のための医薬品としての請求項１１、１６、２５および２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物および他の抗癌化合物よりなる治療用組合わせ。
【請求項３４】
抗癌化合物がアルキル化剤、白金誘導体、抗生物質、抗微小管剤、アントラサイクリン類、Ｉ群およびＩＩ群のトポイソメラーゼ、フルオロピリミジン、シチジン類縁体、アデノシン類縁体、種々の酵素およびＬ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランスレチノイン酸、スラミン、イリノテカン、トポテカン、デキスラゾキサン、アミホスチン、ヘルセプチン並びに女性ホルモンまたは男性ホルモンおよび抗血管剤から選択されることを特徴とする請求項３３記載の組合わせ。
【請求項３５】
請求項１記載の化合物および放射線照射よりなる治療用組合わせ。
【請求項３６】
化合物投与または治療の各々を同時、個別または逐次的に行なうことを特徴とする請求項３３〜３５の何れか１項に記載の組合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は癌の治療および極めて特異的な作用機序を有する新しい抗癌剤に関する。本発明はまた、新しい化学化合物ならびにヒトにおけるその治療適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明はデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）の特異的な構造に対して相互作用を示す新しい非ヌクレオチド化合物の使用に関する。これらの新しい化合物はアミノ芳香族基２個に連結している分配基よりなる。これらの新しい化合物は癌の治療において有用であり、そして、特にテロメラーゼ阻害剤として作用する。これらは特にＧ４重体構造（グアニンテトラッド）におけるＤＮＡの安定化のために有用である。これらのＧ４重体の安定化を介したテロメラーゼの阻害の治療適用は、細胞有糸分裂の停止および癌細胞のような急速分裂細胞の死滅および恐らくは癌細胞の衰弱の誘導である。
【０００３】
本発明の化合物は、治療の観点からは、テロメラーゼのブロッキングの利点を有している。生物学的観点からは、テロメラーゼは細胞分裂の間、テロメアの末端にテロメア配列と称されるＴＴＡＧＧＧ型の反復ＤＮＡ配列を付加させる。この作用を介して、テロメラーゼは細胞の死滅を防止する。実際、この酵素活性の非存在下においては、細胞は各々の分裂の際に１００〜１５０塩基を失い、これにより急速に衰弱する。急速に分裂する癌細胞の出現の間、これらの細胞は、細胞分裂の間に安定な長さで維持されるテロメラーゼを保有していると考えられている。これらの癌細胞においては、テロメラーゼが高度に活性化され、テロメアの末端にテロメア配列の反復モチーフを付加させ、これにより、癌細胞におけるテロメアの長さを保存していると考えられている。過去数年の間に、癌細胞の８５％がテロメラーゼの存在を調べる試験で陽性所見を示したのに対し、体細胞はこのような特徴を示さなかった。
【０００４】
即ち、テロメラーゼは癌細胞に投与するための高度に望ましい標的である。テロメラーゼをブロッキングするための最初の明らかな方法はヌクレオチド構造の使用であった(Chen等、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(7), 2635-2639)。従来技術で使用されている非ヌクレオチド化合物としては、ジアミノアントラキノン類（Sun等、J. Med. Chem. 40(14), 2113-6)またはジエチルオキサジカルボシアニン(Wheelhouse R.T.等、J. Am. Chem. Soc. 1998(120)3261-2)が挙げられる。
【０００５】
ＷＯ９９／４００８７号はフェニレン化合物であるＧ４重体構造と相互作用する化合物および複素環２個を含む環少なくとも７個を含むカルボシアニンの使用を記載している。
【０００６】
意外にも、簡単な構造により、化学的見地からはかなり複雑性が低い構造と少なくとも同等の結果が得られることが解かった。意図する目的に合致する、即ち、ＤＮＡまたはＲＮＡのＧ４重体構造、特にテロメアのＧ４重体構造に結合することによりテロメラーゼ阻害活性を示す本発明の化合物は、下記一般式：即ち（１Ａ）窒素含有芳香族環−（ＮＲ3）ｐ−（ＣＯ）ｎ−分配基（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）−（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ'3）ｑ−芳香族または非芳香族の環、ただしｍ、ｎ、ｐおよびｑは同じかまたは異なっていて０または１の整数を示すもの、またはその塩の１つ、に相当し、
【０００７】
ここで式中、
窒素含有芳香族環は：
キノリン、ただし場合により少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）１個、ただしＲａおよびＲｂは同じかまたは異なっていて水素
またはＣ１−Ｃ４アルキル基であるもの、または、
短鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアルコキシ基１個、
により置換されているもの、または、
第４級の窒素原子を有するキノリン、または、
ベンズアミジン、または、
ピリジン
を示し；
芳香族または非芳香族の環は、
キノリン、ただし場合により少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）１個、ただしＲａおよびＲｂは同じかまたは異なっていて水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であるもの、または、
短鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアルコキシ基１個、
により置換されているもの、または、
第４級の窒素原子を有するキノリン、または、
ベンズアミジン、
ピリジン、または
場合によりハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、シアノ基、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基１個以上で置換されたカルボニルアミノ基、グアニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、各アルキル基に関してＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ４アルキレンアミノ基またはＣ２−Ｃ４アルキレンアミノ基で置換されたフェニル核、
環当たりヘテロ原子０〜２個を含む単環、２環または３環の芳香族または非芳香族の複素環核、ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が少なくとも１個の環に存在し、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基１個以上で、または、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレン基で置換されたもの、
を示し、
Ｒ3およびＲ’3は同じかまたは異なっていて、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、
分配基は：
トリアジン基でありこれは場合によりハロゲン原子、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、およびそれ自体場合により炭素原子１〜４個を含む短鎖アルキル鎖１個以上で置換されているチオ、オキシまたはアミノ基から選択される基１個以上で置換されている、または、
イオウ、酸素または窒素原子を含む５または６員の複素環基、
フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−フェニル、−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−チエニル−、−チエニル−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−基、または、
ジアジン基、
を示し、ここで複素環、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−フェニル、−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−チエニル−、−チエニル−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−基およびジアジン基は場合によりトリアジンの場合と同様の基により置換されており、
そしてここで、分配基が場合によりＮＨ２で置換されたフェニルを示し、そしてｎ、ｍ、ｐおよびｑが１を示し、そしてＲ3およびＲ’3が水素を示す場合は、窒素含有芳香族環および芳香族環が共に、未置換かその窒素原子上で炭素原子１〜６個を有するアルキル基で置換されているキノリンを示すことはなく、そして、分配基がトリアジンを示し、そしてｐおよびｑが共に整数１を示す場合はｎおよびｍが共に整数０を示すことはない。
【０００８】
即ち本発明の要件は特に、以下の一般式、即ち：窒素含有芳香族環−（ＮＲ3）ｐ−（ＣＯ）ｎ−分配基−（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ'3）ｑ−芳香族または非芳香族の環、ただしｍおよびｎは同じかまたは異なっていて０または１の整数を示すもの、またはその塩の１つ、に相当する生成物であり、
ここで式中、
窒素含有芳香族環は：
キノリン、ただし場合により少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）１個、ただしＲａおよびＲｂは同じかまたは異なっていて水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であるもの、または、
短鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアルコキシ基１個、
により置換されているもの、または、
第４級の窒素原子を有するキノリン、または、
ベンズアミジン、または、
ピリジン
を示し；
芳香族または非芳香族の環は、
キノリン、ただし場合により少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）１個、ただしＲａおよびＲｂは同じかまたは異なっていて水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であるもの、または、
短鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはアルコキシ基１個、
により置換されているもの、または、
第４級の窒素原子を有するキノリン、または、
ベンズアミジン、または、
ピリジン、または、
場合によりハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、シアノ基、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基１個以上で置換されたカルボニルアミノ基、グアニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、各アルキル基に関してＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ４アルキレンアミノ基またはＣ２−Ｃ４アルキレンアミノ基で置換されたフェニル核、
環当たりヘテロ原子０〜２個を含む単環、２環または３環の芳香族または非芳香族の複素環核、ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が少なくとも１個の環に存在し、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基１個以上で、または、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレン基で置換されたもの、
を示し、
Ｒ3およびＲ'3は同じかまたは異なっていて、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、
分配基は：
トリアジン基でありこれは場合によりハロゲン原子、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、およびそれ自体場合により炭素原子１〜４個を含む短鎖アルキル鎖１個以上で置換されているチオ、オキシまたはアミノ基から選択される基１個以上で置換されている、または、
イオウ、酸素または窒素原子を含む５または６員の複素環基、
フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、または、
ジアジン基、
を示し、ここで複素環、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−基およびジアジン基は場合によりトリアジンの場合と同様の基により置換されており、
そしてここで、分配基が場合によりＮＨ２で置換されたフェニルを示し、そしてｎおよびｍが１を示し、そしてＲ3およびＲ’3が水素を示す場合は、窒素含有芳香族環および芳香族環が共に、未置換かその窒素原子上で炭素原子１〜６個を有するアルキル基で置換されているキノリンを示すことはない。
【０００９】
上記式の意味内において、窒素含有芳香族環という表現は窒素原子少なくとも１個を含む複素環または環内にはヘテロ原子を含まないが環に連結した炭化水素鎖内に窒素原子少なくとも１個を含む（例えばグアニジノまたはグアニル鎖）芳香族基を意味するものとする。本発明は特に、分配基が、請求項１記載の複素環基、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−フェニル、−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−チエニル−、−チエニル−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−基およびジアジン基、とりわけ、複素環基、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−チエニル−、−ＣＨ＝ＣＨ−基およびジアジン基、更にとりわけ、複素環基、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−基およびジアジン基から選択されることを特徴とする上記化合物に関する。上記した全ての化合物のうち、好ましいものは、複素環基、例えばチエニル、ピリジル、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−およびジアジン基から選択される分配基を含む。ジアジン基の内、ピリミジンを使用するのが好ましい。
【００１０】
本発明の化合物のうち、ｐおよびｑが整数１を示すことを特徴とする上記定義した化合物が特に好ましい。
【００１１】
本発明は特に、ｎ、ｍ、ｐおよびｑが同じかまたは異なっていて０または１の整数である下記式（ＩＡ）：
【化１】
2004534046.tif 000002
［式中、
Ａは：
イオウ、酸素または窒素原子を含む５員〜６員の複素環基、
フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−フェニル、−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−チエニル−、−チエニル−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−基、または、
ジアジン基、
Ａが複素環、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−フェニル、−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−チエニル−、−チエニル−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−基およびジアジン基を示すときはそれらは場合によりハロゲン原子、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、およびそれ自体場合により炭素原子１〜４個を含む短鎖アルキル鎖１個以上で置換されているチオ、オキシまたはアミノ基から選択される基１個以上で置換されている、
を示し、
Ｒ3およびＲ’3は同じかまたは異なっていて、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、
Ａｒ1およびＡｒ2は、同じかまたは異なっていて、
Ａｒ1およびＡｒ2が同じである場合は：
キノリン、ただし場合により少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ただしＲａおよびＲｂは同じかまたは異なっていて水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であるもの、または、
−  炭素原子１〜４個を含む短鎖アルキルまたはアルコキシ基、
により置換されているもの、または、
第４級の窒素原子を有するキノリン、または、
ベンズアミジン、または、
４位で結合したピリジン、または、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基に縮合したピリジン
を示し、
Ａｒ1およびＡｒ2が異なる場合は：
Ａｒ1およびＡｒ2はともにＡｒ1およびＡｒ2関して上記した可能性の何れかを示すか、または、
Ａｒ1は上記した可能性の何れかを示し、そしてＡｒ2は、
フェニル核でこれは場合によりハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、シアノ基、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基１個以上で置換されたカルボニルアミノ基、グアニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、各アルキル基に関してＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ４アルキレンアミノ基またはＣ２−Ｃ４アルキレンアミノ基で置換されている、
ピリジル核、
環当たりヘテロ原子０〜２個を含む単環、２環または３環の芳香族または非芳香族の複素環核、ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が少なくとも１個の環に存在し、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基１個以上で、または、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレン基で置換されたもの、
を示し、
そしてここで、Ａが場合によりＮＨ２で置換されたフェニルを示し、そしてｎ、ｍ、ｐおよびｑが１を示し、そしてＲ3およびＲ’3が水素を示す場合は、窒素含有芳香族環および芳香族環が共に、未置換かその窒素原子上で炭素原子１〜６個を有するアルキル基で置換されているキノリンを示すことはなく、そして、Ａがトリアジンを示し、そしてｐおよびｑが共に整数１を示す場合はｎおよびｍが共に整数０を示すことはない］に相当することを特徴とする上記定義した化合物、またはその塩の１つに関する。
【００１２】
本発明はまた特に、Ａが複素環基、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−フェニル、−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−チエニル−、−チエニル−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−基およびジアジン基、とりわけ、複素環基、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−チエニル−、−ＣＨ＝ＣＨ−基およびジアジン基、更にとりわけ、複素環基、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−基およびジアジン基から選択されることを特徴とする上記化合物に関する。
【００１３】
本発明の化合物のうち、好ましいものは、特に、ｎおよびｍが同じかまたは異なっていて０または１の整数である下記式（Ｉ）：
【化２】
2004534046.tif 000003
［式中、
Ａは：
イオウ、酸素または窒素原子を含む５員〜６員の複素環基、
フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−基、または、
ジアジン基、
Ａが複素環、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−基およびジアジン基を示すときはそれらは場合によりハロゲン原子、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、およびそれ自体場合により炭素原子１〜４個を含む短鎖アルキル鎖１個以上で置換されているチオ、オキシまたはアミノ基から選択される基１個以上で置換されている、
Ｒ3およびＲ'3は同じかまたは異なっていて、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、
Ａｒ1およびＡｒ2は、同じかまたは異なっていて、
１．Ａｒ1およびＡｒ2が同じである場合は：
キノリン、ただし場合により少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ただしＲａおよびＲｂは同じかまたは異なっていて水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であるもの、または、
炭素原子１〜４個を含む短鎖アルキルまたはアルコキシ基、
により置換されているもの、または、
第４級の窒素原子を有するキノリン、または、
ベンズアミジン、または、
４位で結合したピリジン、または、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基に縮合したピリジン
を示し、
２．Ａｒ1およびＡｒ2が異なる場合は：
Ａｒ1およびＡｒ2はともにＡｒ1およびＡｒ2関して上記した可能性の何れかを示すか、または、
Ａｒ1は上記した可能性の何れかを示し、そしてＡｒ2は、
フェニル核で場合によりハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基、シアノ基、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基１個以上で置換されたカルボニルアミノ基、グアニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、各アルキル基に関してＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ４アルキレンアミノ基またはＣ２−Ｃ４アルキレンアミノ基で置換されている、
ピリジル核、
環当たりヘテロ原子０〜２個を含む単環、２環または３環の芳香族または非芳香族の複素環核、ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が少なくとも１個の環に存在し、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基１個以上で、または、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレン基で置換されたもの、
を示し、
そしてここで、Ａが場合によりＮＨ２で置換されたフェニルを示し、そしてｎおよびｍが１を示し、そしてＲ3およびＲ'3が水素を示す場合は、窒素含有芳香族環および芳香族環が共に、未置換かその窒素原子上で炭素原子１〜６個を有するアルキル基で置換されているキノリンを示すことはない］に相当する化合物またはその塩の１つである。
【００１４】
キノリン単位は所望の用途に関与しない何れかの他の基で置換されていてよいことは当然であり、即ち、アクリジンまたはイソキノリンまたはキナゾリンまたはキノキサリンまたはフタラジンまたはベンゾチアジンまたはベンゾキサジンまたはフェノキサジンまたはフェノチアジン基がキノリン基の定義に含まれる。上記化合物のうち、Ａが示すジアジン基が好ましくはピリミジンである。上記した式（Ｉ）の化合物のうち、好ましいものはＡが複素環基、例えば、特にチエニルおよびピリジル、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−基およびピリミジン基から選択されるものである。
【００１５】
上記した式（Ｉ）の化合物のうち特に挙げられるものは、Ａｒ1およびＡｒ2が：
キノリン、ただし場合により少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ただしＲａおよびＲｂは同じかまたは異なっていて水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であるもの、または、
炭素原子１〜４個を含む短鎖アルキルまたはアルコキシ基、
により置換されているもの、または、
第４級の窒素原子を有するキノリン、または、
ピリジン、
であることを特徴とする化合物である。上記した式Ｉの化合物のうち更にとりわけ挙げられるものは、Ａｒ1およびＡｒ2が以下の群：４−アミノ−または４−メチルアミノ−、４−ジメチルアミノ−または４−アルコキシ−キノリルまたは−キノリニウム、ただしここでキノリニウム核は場合によりメチル基で置換されているものから選択される基を示すことを特徴とする化合物である。
【００１６】
上記した式（Ｉ）の化合物のうち特に挙げられるものは、Ａが場合によりハロゲン原子、および、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、ただしアルキル基は炭素原子１〜４個を有するもの、から選択される基１個以上で置換されていることを特徴とする化合物、特に、Ａが場合によりメチルチオ基により、そして場合によりハロゲン原子により置換されていることを特徴とする化合物である。
【００１７】
本発明は特に、ｎ、ｍ、ｐおよびｑが同じかまたは異なっていて０または１の整数であり、
Ａは：
チエニルまたはピリジル基、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−基、または、
場合によりハロゲン原子および炭素原子１〜４個を有するアルキルチオ基から選択される基１個以上で置換されているピリミジル基、
を示し、
Ｒ3およびＲ'3は同じかまたは異なっていて、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、
Ａｒ1およびＡｒ2は、同じかまたは異なっていて、
Ａｒ1およびＡｒ2が同じである場合は：
キノリン単位、ただし場合により少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ただしＲａおよびＲｂは同じかまたは異なっていて水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であるもの、または、
炭素原子１〜４個を含む短鎖アルキルまたはアルコキシ基、
により置換されているもの、または、
第４級の窒素原子を有するキノリン、
を示し、
Ａｒ1およびＡｒ2が異なる場合は：
Ａｒ1およびＡｒ2はともにＡｒ1およびＡｒ2関して上記した可能性の何れかを示すか、または、
Ａｒ1は上記した可能性の何れかを示し、そしてＡｒ2は、
ピリジル核、
環当たりヘテロ原子０〜２個を含む単環、２環または３環の芳香族または非芳香族の複素環核、ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が少なくとも１個の環に存在し、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基１個以上で、または、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレン基で置換されたもの、
を示す上記式（Ｉ）の化合物またはその塩の１つに関する。
【００１８】
本発明は特に、ｎおよびｍが同じかまたは異なっていて０または１の整数であり、そしてｐおよびｑは整数１であり、
Ａは：
チエニルまたはピリジル基、
フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−基、または、
場合によりハロゲン原子および炭素原子１〜４個を有するアルキルチオ基から選択される基１個以上で置換されているピリミジル基、
を示し、
Ｒ3およびＲ’3は同じかまたは異なっていて、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、
Ａｒ1およびＡｒ2は、同じかまたは異なっていて、
１．Ａｒ1およびＡｒ2が同じである場合は：
キノリン単位、ただし場合により少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ただしＲａおよびＲｂは同じかまたは異なっていて水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であるもの、または、
−  炭素原子１〜４個を含む短鎖アルキルまたはアルコキシ基、
により置換されているもの、または、
第４級の窒素原子を有するキノリン、
を示し、
２．Ａｒ1およびＡｒ2が異なる場合は：
Ａｒ1およびＡｒ2はともにＡｒ1およびＡｒ2関して上記した可能性の何れかを示すか、または、
Ａｒ1は上記した可能性の何れかを示し、そしてＡｒ2は、
ピリジル核、
環当たりヘテロ原子０〜２個を含む単環、２環または３環の芳香族または非芳香族の複素環核、ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が少なくとも１個の環に存在し、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル基１個以上で、または、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレン基で置換されたもの、
を示す上記式（Ｉ）の化合物またはその塩の１つに関する。
【００１９】
即ち本発明はとりわけ、Ａｒ1およびＡｒ2は同じかまたは異なっていて、４−アミノ−または４−メチルアミノ−、４−ジメチルアミノ−または４−アルコキシ−キノリルまたは−キノリニウム基、ただしここでキノリニウム核は場合によりメチル基１個または２個で置換されているもの、から選択される基を示すことを特徴とする上記定義した化合物に関する。
【００２０】
本発明の式（Ｉ）の化合物のうち、特に挙げられるものは、Ｒ3およびＲ’3が水素であることを特徴とする化合物である。
【００２１】
本発明の式（Ｉ）の化合物のうち、特に挙げられるものは、
１．Ａｒ1が：
キノリン単位、ただし少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）１個、ただしＲａおよびＲｂは同じかまたは異なっていて水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基であるもの、または、
炭素原子１〜４個を含む短鎖アルキルまたはアルコキシ基、
により置換されているもの、または、
第４級の窒素原子を有するキノリン、
を示し、
２．Ａｒ2が：
上記したものであるが、異なる核、または、
ピリジル核、
キノリン、ベンズイミダゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、カルバゾール、キナゾリン、キノキサリン、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、アゼピンおよびジアザアゼピン核、ただし、場合により、Ｃ１−Ｃ４アルキル基１個以上で、または、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレン基で置換されているもの、
を示すことを特徴とする化合物である。
【００２２】
以下の化合物：
ビス［（４−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，５−チオフェンジカルボン酸、
ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，５−チオフェンジカルボン酸、
ビス［（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，５−チオフェンジカルボン酸、
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）イソフタルアミド、
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）テレフタルアミド、
１−（４−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イル）−３−｛３−［３−（４−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イル）ウレイド］フェニル｝尿素、
１−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−３−｛４−［３−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）ウレイド］フェニル｝尿素、
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イルキノリル）−２，４−ジアミノ−６−クロロ−５−メチル−スルファニルピリミジン、
塩酸ビス［（４−アミノ−２−メチル−キノリン−６−イル）−アミド］−２，５−ピリジンジカルボン酸、
ビス［（４−アミノ−２−メチル−キノリン−６−イル）−アミド］−２，５−ピリジンジカルボン酸、
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−ブタン−２−エンジアミド、
ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチル−キノリン−６−イル）−アミド］−２，５−ピリジンジカルボン酸、
ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，４−ピリジンジカルボン酸、
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−１，４−フェニレンジアセトアミド、
塩酸ビス［（４−アミノ−２−メチル−キノリン−６−イル）−アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸、
ビス［（４−アミノ−２−メチル−キノリン−６−イル）−アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸、
塩酸ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸、
ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸、
またはその塩を式（Ｉ）の代表的化合物として挙げることができる。
【００２３】
更にとりわけ、以下の化合物：
ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，５−チオフェンジカルボン酸、
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）イソフタルアミド、
１−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−３−｛４−［３−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）ウレイド］フェニル｝尿素、
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２，４−ジアミノ−６−クロロ−５−メチル−スルファニルピリミジン、
塩酸ビス［（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，５−ピリジンジカルボン酸、
ビス［（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，５−ピリジンジカルボン酸、
ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，５−ピリジンジカルボン酸、
ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，４−ピリジンジカルボン酸、
またはその塩を式（Ｉ）の代表的化合物として挙げることができる。
【００２４】
本発明の式（Ｉ）の生成物のうち、下記式：
【化３】
2004534046.tif 000004
［式中、Ｒはメトキシ、アミノまたはジメチルアミノ基であり、そしてＡは芳香族系を示す］により定義される化合物を特に挙げることができる。
【００２５】
本発明の他の要件はヒトの使用のための医薬品としての式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２６】
上記定義した式（ＩＡ）の生成物は、式（Ｉ）の生成物に関して以下に示したとおり調製してよい。
【００２７】
下記式（Ｉ）：
【化４】
2004534046.tif 000005
の化合物の調製方法を以下に記載する。
【００２８】
一般式（Ｉ）の化合物は特に、後に記載する、そして、本発明の実施例の調製において説明する方法ＡまたはＢを用いてジ酸とキナルジン類の縮合により得てよい。これらの方法に限定されず、相当するアミドを形成するためのモノ−またはジ酸を活性化する他の方法も使用してよい。Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．ＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎを参照することができる。
【００２９】
【化５】
2004534046.tif 000006
【００３０】
キナルジン類は特に以下の参考文献：
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.，１９５３，５０、例えば、塩酸１−メチル−４，６−ジアミノキナルジニウムクロリドの調製、
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.，１９４８，７０，４０６５、例えば６−アセトアミド−４−メトキシキナルジンの調製方法、
に記載の通り調製してよい。
【００３１】
一般的方法Ａ
第１の方法によれば、一般式（Ｉ）の生成物は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７（１９９７）１９０３−１９０８に記載の条件に基づいてブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いたジ酸の活性化の後に調製してよい。一般的方法Ｂ
第２の方法によれば、一般式（Ｉ）の生成物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１，５７，１５５１−１５５８に記載の条件を反復することによりカップリング剤として４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドを用いて調製してよい。
４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，５５，１３１５９−１３１７０に記載の条件を反復することにより調製した。
一般的方法Ｃ
後述する生成物の合成の別の一般的経路は、芳香族親核置換に従ってアミン含有化合物（II）を誘導体（III）と反応させることよりなる。
【００３２】
【化６】
2004534046.tif 000007
【００３３】
基Ａｒは置換された、または未置換の、芳香族または複素芳香族の誘導体である。置換基Ｘはハロゲン原子または活性化された基、例えばトリフレート基（−ＯＳＯ2ＣＦ3）であってよい。置換基Ｒ１およびＲ２は場合により少なくとも置換基「窒素含有芳香族環Ｒ3」または「芳香族または非芳香族環Ｒ’3」を示す。この反応は触媒（例えばＰｄまたはＣｕ）を用いるか用いることなく、有機または無機の塩基を用いるか用いることなく行なってよい。アミン含有化合物（Ｉ）は場合によりそれをアミドに変換することにより活性化してよい。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は液相または固相におけるパラレルおよび／またはコンビナトリアルな化学において上記した方法Ａ、ＢまたはＣを適用することによりライブラリの形態で得てよく、すなわち、作業を固相で行う場合は、試薬のいずれか１つを予め、関与する化学反応に従って選択した固体支持体に結合させ、その化学反応の後を、固体支持体から反応生成物を脱離させる操作を行なう。
【００３５】
本発明はまた選択された用法に従って製薬上許容しうる担体と組み合わせて本発明の化合物を含有する治療用組成物に関する。医薬組成物は固体、液体またはリポソームの形態で提供してよい。
【００３６】
固体組成物としては粉末、ゼラチン、カプセル、錠剤を挙げることができる。経口用剤型には胃の酸性環境から保護された固体形態も含まれる。固体剤型に用いる担体は特に無機の担体、例えば、リン酸塩、炭酸塩、または有機の担体、例えば乳糖、セルロース、澱粉または重合体よりなる。これらは分散性担体として水性または有機性の溶媒（エタノール、ＮＭＰ等）または界面活性剤と溶媒、または複合体形成剤と溶媒の混合物を含有してよい。
本発明の化合物の用量は患者への投与経路および患者の状態に従って専門家により調節される。
【００３７】
本発明の化合物は単独または他の抗癌剤と組み合わせて投与してよい。考えられる組み合わせとしては、以下のものが挙げられる。
アルキル化剤、特に、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ステプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン、
白金誘導体、特にシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン、
抗生物質、特にブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、
抗微小管（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ）剤、特に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンオレルビン、タキソイド（パクリタキセルおよびドセタキセル）、
アントラサイクリン類、特にドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン、
Ｉ群およびＩＩ群のトポイソメラーゼ、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトムデックス、
フルオロピリミジン類、例えば５−フルオロウラシル、ＵＦＴ、フロキシウリジン、
シチジン類縁体、例えば５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトムリン、６−チオグアニン、
アデノシン類縁体、例えばペントスタチン、シタラビンまたはリン酸フルタダビン、
メトトレキセートおよびフォリン酸、
酵素類および種々の化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランスレチン酸、スラミン、デキサラゾキサン、アミホスチン、ヘルセプチン並びに女性および男性ホルモン、
抗血管剤、例えばコンブレタスタチンまたはコルヒチンの誘導体、
およびこれらのプロドラッグ。
【００３８】
本発明の化合物を放射線療法と組み合わせることも可能である。これらの治療は同時、個別または逐次的に行なってよい。治療は専門家により治療されるべき患者に適合させる。
【００３９】
Ｇ４重体安定化活性はフルオレセインとの複合体の形成を用いた方法により測定してよく、その実験プロトコルを以下に記載する。
【００４０】
オリゴヌクレオチド
全てのオリゴヌクレオチドは修飾されたもの等も含めて、Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ  ＳＡ，Ｓｅｒａｉｎｇ，  Ｂｅｌｇｉｕｍにより合成された。オリゴヌクレオチドＦＡＭ＋ＤＡＢＣＹＬはカタログ番号ＯＬ−０３７１−０８０２である。これはヒトテロメア単位の３．５リピートに相当する配列：ＧＧＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧＧＧを有している（Ｇリッチ鎖）。Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ記載のケミカルアームを用いてフルオレセインは５'末端に、ＤＡＢＣＹＬは３'末端に連結する。試料の濃度は分光光度計により、２２０〜７００ｎｍの吸光度スペクトルを記録し、提供元によるモル消光係数を用いて確認する。
【００４１】
緩衝液
全ての実験は０.１Ｍ塩化リチウム（または塩化ナトリウム）を含有する１０ｍＭカコジル酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７.６）中で行なった。緩衝液に蛍光汚染がないことを予め確認した。蛍光オリゴヌクレオチドを終濃度０.２μＭで添加する。
【００４２】
蛍光実験
蛍光の測定は全て、Ｓｐｅｘ  Ｆｌｕｏｒｏｌｏｇ  ＤＭ１Ｂ装置により、励起線幅１.８ｎｍおよび発光線幅４.５ｎｍで行なった。試料を０.２×１ｃｍのマイクロクオーツキュベット中に入れる。試料の温度は外部のウォーターバスで制御する。オリゴヌクレオチド単独は２０、３０、４０、５０、６０、７０および８０℃で分析した。発光スペクトルは発光波長５１５ｎｍまたは５８８ｎｍの何れかを用いて記録する。スペクトルは比較対照曲線により機材のレスポンスに応じて補正する。室温においてフルオレセインの蛍光の高度な消光（８０〜９０％）が観察され、これはＧ４重体の形態における２０℃のオリゴヌクレオチドの分子内折り畳みを反映したものであり、これによりフルオレセインとＤＡＢＣＹＬがそれぞれ連結している５'および３'末端の近接化が起こる。この近接により既に記載した蛍光の消光の現象が起こり、これを「分子ビーコン」のために使用する。
【００４３】
蛍光Ｔｍ：
０．１Ｍ  ＬｉＣｌ、１０ｍＭ  カコジレート緩衝液、ｐＨ７.６中、０.２μＭの鎖濃度のオリゴヌクレオチド保存溶液を予め調製し、９０℃で短時間過熱し、ゆっくり冷却して２０℃とし、次に、蛍光キュベットに６００μＬづつ分注する。次に水３μｌ（対照）または被験生成物３μｌ（２００μＭ保存、終濃度１μＭ）を添加し混合する。次に試料を２０℃で少なくとも１時間インキュベートした後に、各測定を行なう。より長くインキュベートしても（２４時間まで）得られる結果に影響は無い。
【００４４】
各実験で１試料のみ測定する。試料を先ず初期温度２０℃でインキュベートシ、３８分間８０℃に加熱し、８０℃で５分間維持し、その後６２分間かけて２０℃まで冷却する。この間、蛍光を同時に２発光波長（５１５ｎｍおよび５８８ｎｍ）で、励起波長として４７０ｎｍを用いながら測定する。測定は３０秒ごとに行なう。ウォーターバスの温度も平行して記録し、温度の関数としての蛍光特性をこれらの数値から作成する。次に蛍光特性を２０℃と８０℃の間で規格化し、５１５ｎｍにおける発光の強度が高温および低温での数値の平均となるような温度をＴｍとする。このような条件下で、生成物を添加しない比較対照試料のＴｍは塩化リチウム緩衝液中で４４℃である。この温度は塩化ナトリウム緩衝液中では５５℃より高温に上昇する。Ｇ４重体安定化化合物の天下によりＴｍが上昇する。この上昇は３℃より大きい場合に有意と見なす。
【００４５】
抗テロメラーゼ生物活性は以下の実験プロトコルにより側定する。
【００４６】
ヒトテロメラーゼ活性リッチ抽出液の調製
白血病系統ＨＬ６０をＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＵＳＡ）から入手する。細胞は２ｍＭ  Ｌグルタミン、２００Ｕ／ｍｌペニシリン、２００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを含有し、１０％熱不活性化ウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地中に懸濁して培養する。
【００４７】
１０5細胞分を３０００ｘＧで遠心分離し、上澄みを廃棄する。細胞ペレットを０.５％ＣＨＡＰＳ、１０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ７.５、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、０.１ｍＭのＰＭＳＦおよび１０％グリセロールを含有する細胞溶解緩衝液２００μｌ中数回連続してピペッティングする事により再懸濁し、３０分間氷中に保存する。溶解物を４℃で２０分間１６００００ｘＧで遠心分離し、上澄み１６０μｌを回収する。抽出液の蛋白をＢｒａｄｆｏｒｄ法により検定する。抽出液は−８０℃で保存する。
【００４８】
テロメラーゼ活性の検定
テロメラーゼ活性の阻害はテロメラーゼ活性リッチ細胞抽出液、および、種々の濃度（１０、１、０．１および０．０１μｇ／ｍｌ）で添加した化合物の存在下、オリゴヌクレオチドＴＳ（5'ＡＡＴＣＧＴＴＣＧＡＧＣＡＧＡＧＴＴ3'）の伸長に関するプロトコルにより測定する。伸長反応の後、オリゴヌクレオチドＴＳおよびＣＸｅｘｔ（5'ＧＴＧＣＣＣＴＴＡＣＣＣＴＴＡＣＣＣＴＴＡＣＣＣＴＡＡ3'）を用いて伸長産物のＰＣＲ増幅を行なう。
【００４９】
反応培地は以下の組成に基づき調製する。
トリス塩酸、ｐＨ８.３              ２０ｍＭ
ＭｇＣｌ2                          １.５ｍＭ
ツイーン２０                       ０．００５％（Ｗ／Ｖ）
ＥＧＴＡ                           １ｍＭ
ｄＡＴＰ                           ５０μＭ
ｄＧＴＰ                           ５０μＭ
ｄＣＴＰ                           ５０μＭ
ｄＴＴＰ                           ５０μＭ
オリゴヌクレオチドＴＳ             ２μｇ／ｍｌ
オリゴヌクレオチドＣＸｅｘｔ       ２μｇ／ｍｌ
ウシ血清アルブミン                 ０.１ｍｇ／ｍｌ
ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ           １Ｕ／ｍｌ
アルファ３２ＰｄＣＴＰ             ０.５μｌ
テロメラーゼ抽出液                 １０μｌ容量中２００ｎｇ
被験生成物または溶媒               ５μｌ容量
２重蒸留水ＱＳ                     ５０μｌ
オリゴヌクレオチドはＥｕｒｏｇｅｎｔｅｃ（Ｂｅｌｇｉｕｍ）より入手し、蒸留水中１ｍｇ／ｍｌの保存溶液濃度で−２０℃で保存する。
【００５０】
反応試料は０.２ｍｌのＰＣＲ試験管内に合わせ、実験の各反応につきパラフィン油を１滴付着させた後、試験管を封鎖する。
【００５１】
次に以下の条件下、Ｃｅｔｕｓ４８００型ＰＣＲ装置中で、反応試料をインキュベートする。
１５分間３０℃、
１分間９０℃、
その後、
３０秒９４℃、
３０秒５０℃、
そして１分３０秒７２℃、
を３０サイクル、
その後、最終２分間７２℃の最終サイクル。
【００５２】
各試料に付き、１０μｌずつを油層下にピペッテイングし、下記成分を含有するローディング緩衝液５μｌと混合する。
ＴＢＥ                     ３Ｘ
グリセロール               ３２％（Ｗ／Ｖ）
ブロモフェノールブルー     ０．０３％
キシレンシアノール         ０.０３％
次に試料をＮｏｖｅｘ電気泳動システムを用いて２００ボルトの電圧で１時間１Ｘ  ＴＢＥ緩衝液中１２％アクリルアミドゲル上の電気泳動により分析する。
【００５３】
次にアクリルアミドゲルを１時間８０℃でＷｈａｔｍａｎｎ３ＭＭペーパーのシート上で乾燥させる。
【００５４】
反応産物の分析および定量はＩｎｓｔａｎｔＩｍａｇｅｒ装置（Ｐａｃａｒｄ）を用いて行なう。
【００５５】
試験した各化合物濃度につき、結果を反応の％抑制として表示し、未投与の酵素対照および酵素非含有試料（ブランク）から、以下の式に従って計算する。
（化合物の数値−ブランクの数値／酵素対照の数値−ブランクの数値）×１００
テロメラーゼ反応の５０％阻害を誘発する化合物の濃度（ＩＣ５０）は、試験した化合物濃度の各々の関数として得られた阻害値の半対数グラフを用いて求める。
【００５６】
テロメラーゼ反応を５０％阻害する量が特に５μＭ未満である場合に、化合物は抗テロメラーゼ剤として活性であると見なす。
【００５７】
ヒト腫瘍系統に対する細胞毒性生物活性を以下の実験プロトコルに従って測定する。
ヒト細胞系統ＫＢおよびＡ５４９をＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＵＳＡ）から入手する。Ａ５４９細胞は２ｍＭ  Ｌグルタミン、２００Ｕ／ｍｌペニシリン、２００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有し、１０％熱不活性化ウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地中、培養フラスコ中の層として培養する。ＫＢ細胞は２ｍＭ  Ｌグルタミン、２００Ｕ／ｍｌペニシリン、２００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有し、１０％熱不活性化ウシ胎児血清を添加したＤｕｌｂｅｌｃｏ培地中、培養フラスコ中の層として培養する。
【００５８】
対数期の細胞をトリプシン処理し、１ＸＰＢＳで洗浄し、Ａ５４９の場合は４×１０4個／ｍｌ、そして１.５×１０4個／ｍｌ（０.２ｍｌ／ウェル）の量で９６穴マイクロプレート（Ｃｏｓｔａｒ）中でインキュベートし、次に被験生成物の種々の濃度（１０、１、０.１および０.０１μｇ／ｍｌ、各点４連）の存在下で９６時間インキュベートする。インキュベート終了前１６時間にニュートラルレッド０.０２％を各ウェルに添加する。インキュベート終了時に細胞を１ＸＰＢＳで洗浄し、１％ラウリル硫酸ナトリウムで溶解する。細胞の生育を反映する細胞の染料取りこみをＤｙｎａｔｅｃｈ  ＭＲ５０００読取装置を用いて各試料につき５４０ｎｍの波長で分光光度計により評価する。
【００５９】
試験した各化合物濃度につき、結果を細胞生育の％抑制として表示し、未投与の対照および細胞非含有培地（ブランク）から、以下の式に従って計算する。
（化合物の数値−ブランクの数値／細胞対照の数値−ブランクの数値）×１００
生育の５０％抑制を誘発する化合物の濃度（ＩＣ５０）は、試験した化合物濃度の各々の関数として得られた抑制値の半対数グラフを用いて求める。
【００６０】
試験した腫瘍細胞の生育を５０％抑制する濃度が特に１０μＭ未満である場合に、化合物は細胞毒性剤として活性であると見なす。
【００６１】
以下の非限定的な実施例を本発明を説明するために示す。
【実施例１】
【００６２】
ビス［（４−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２,５−チオフェンジカルボン酸の調製
【化７】
2004534046.tif 000008
ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート３３８ｍｇ（０．７２ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.３０４ｃｍ3（１.７ミリモル）を順次、２０℃程度の温度で不活性アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムミド１.５ｃｍ3中の２,５−チオフェンジカルボン酸５０ｍｇ（０.２９ミリモル）の溶液に添加する。得られた溶液を約１５分間２０℃程度の温度で攪拌する。４−メトキシ−６−アミノキナルジン１６４ｍｇ（０.８７ミリモル）を添加し、約１２時間２０℃程度の温度で攪拌する。反応混合物を４０℃程度の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮乾固させる。得られた残存物をアセトニトリル８ｃｍ3中に熱時回収する。溶媒を冷却し、焼結ガラス上に濾過し、得られた固体をジイソプロピルエーテル３ｃｍ3で洗浄し、茶色固体１５０ｍｇを得る。この固体の一部（５０ｍｇ）を３種混合物（クロロホルム／メタノール／アンモニア水２０％）（１２／６／１容）２ｃｍ3中に溶解する。不溶物を焼結ガラス上に濾過する。ビス［（４−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２,５−チオフェンジカルボン酸１５ｍｇがベージュ色の固体の形態で得られ、以下の特性を有する。
1H NMRスペクトル(300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmにおけるδ):
・ 2.63 (s : 6H); 4.08 (s : 6H); 6.96 (s : 2H); 7.88 (d, J = 9 Hz : 2H); 8.06 (dd, J = 9および2 Hz : 2H); 8.16 (s : 2H); 8.62 (d, J = 2 Hz : 2H); 10.69 (分解されていない複合体: 2H).
【実施例２】
【００６３】
ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２,５−チオフェンジカルボン酸
【化８】
2004534046.tif 000009
ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート２７１ｍｇ（０.５８ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.３０４ｃｍ3（１.７ミリモル）を順次、２０℃程度の温度で不活性アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムミド１.５ｃｍ3中の２,５−チオフェンジカルボン酸５０ｍｇ（０.２９ミリモル）の溶液に添加する。得られた溶液を約１５分間２０℃程度の温度で攪拌する。４−ジメチルアミノ−６−アミノキナルジン１１６ｍｇ（０.５８ミリモル）を添加し、約１２時間２０℃程度の温度で攪拌する。反応混合物を焼結ガラス上に濾過し、得られた固体を順次、アセトニトリル（２ｃｍ3）次にジイソプロピルエーテル（２ｃｍ3）で洗浄し、ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２,５−チオフェンジカルボン酸４０ｍｇが黄色固体の形態で得られ、以下の特性を有する。
1H NMRスペクトル(300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmにおけるδ): 2.62 (s : 6H); 3.21 (分解されていない複合体: 12H); 6.87 (s : 2H); 7.89 (d, J = 9 Hz : 2H); 8.06 (ブロード d, J = 9 Hz : 2H); 8.20 (s : 2H); 8.77 (ブロード s : 2H); 10.82 (分解されていない複合体: 2H).
【実施例３】
【００６４】
ビス［（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２,５−チオフェンジカルボン酸の調製
【化９】
2004534046.tif 000010
ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート２７０ｍｇ（０.５８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.３０４ｃｍ3（１.７ミリモル）を順次、２０℃程度の温度で不活性アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムミド１.５ｃｍ3中の２,５−チオフェンジカルボン酸５０ｍｇ（０.２９ミリモル）の溶液に添加する。得られた溶液を約１５分間２０℃程度の温度で攪拌する。４−メチルキノリン−４,６−ジアミン１００ｍｇ（０.５８ミリモル）を添加し、約１２時間２０℃程度の温度で攪拌する。反応混合物をアセトニトリル（１ｃｍ3）で沈殿させ、不溶物を焼結ガラス上に濾過し、ジイソプロピルエーテル（１ｃｍ3）で洗浄する。固体９６ｍｇが得られる。固体の一部（２６ｍｇ）をエタノール（１ｃｍ3）に溶解する。不溶物を焼結ガラス上に濾過する。ビス［（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２,５−チオフェンジカルボン酸１６ｍｇがベージュ色の固体の形態で得られ、以下の特性を有する。
1H NMRスペクトル(300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmにおけるδ): 2.55 (s : 6H); 6.57 (s : 2H); 7.82 (d, J = 9 Hz : 2H); 8.02 (ブロード d, J = 9 Hz : 2H); 8.24 (s : 2H); 8.70 (ブロード s : 2H); 10.93 (分解されていない複合体: 2H).
【実施例４】
【００６５】
ビス［（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミド］−３,５−ピリジンジカルボン酸の調製
【化１０】
2004534046.tif 000011
ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート２７０ｍｇ（０.５８ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.３０４ｃｍ3（１.７ミリモル）を順次、２０℃程度の温度で不活性アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムミド１.５ｃｍ3中の３,５−チオフェンジカルボン酸５０ｍｇ（０.２９ミリモル）の溶液に添加する。得られた溶液を約１０分間２０℃程度の温度で攪拌する。４−メチルキノリン−４,６−ジアミン１００ｍｇ（０.５８ミリモル）を添加し、約１２時間２０℃程度の温度で攪拌する。反応混合物を焼結ガラス上に濾過し、得られた固体を順次、アセトニトリル（３ｃｍ3）次にジイソプロピルエーテル（３ｃｍ3）で洗浄し、これにより固体５５ｍｇが得られ、これを３種混合物（クロロホルム／メタノール／アンモニア水２０％）（１２／６／１容）２ｃｍ3中に溶解する。不溶物を焼結ガラス上に濾過する。ビス［（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミド］−３,５−ピリジンジカルボン酸４７ｍｇがベージュ色の粉末の形態で得られ、以下の特性を有する。
1H NMRスペクトル(400 MHz, (CD3)2SO d6, 373Kの温度において, ppmにおけるδ): 2.55 (s : 6H); 6.61 (s : 2H); 7.09 (分解されていない複合体: 2H); 7.82(ブロード d, J = 8.5 Hz : 2H); 8.01 (ブロード d, J = 8.5 Hz : 2H); 8.55 (ブロード s : 2H); 9.00 (分解されていない複合体: 1H); 9.36 (ブロード s : 2H); 10.65 (分解されていない複合体 : 1H).
【実施例５】
【００６６】
Ｎ,Ｎ'−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）イソフタルアミドの調製
【化１１】
2004534046.tif 000012
ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート３３７ｍｇ（０.７２ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.３７９ｃｍ3（２.１７ミリモル）を順次、２０℃程度の温度で不活性アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムミド２ｃｍ3中のイソフタル酸６０ｍｇ（０.３６ミリモル）の溶液に添加する。得られた溶液を約１０分間２０℃程度の温度で攪拌する。４−ジメチルアミノ−６−アミノキナルジン１４５ｍｇ（０.７２ミリモル）を添加し、約１２時間２０℃程度の温度で攪拌する。反応混合物を４０℃程度の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮乾固させる。得られた残存物をメタノール中に溶解し、次に、メタノール中にコンディショニングされたＳＣＸ相５ｇを含有する比較対照１２２５−６０２７と共にＢＯＮＤ−ＥＬＵＴ  ＶＡＲＩＡＮカートリッジに付す。カートリッジをメタノールで洗浄し、次に２Ｍアンモニア性メタノールで溶離する。アンモニア画分を４０℃程度の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮乾固させる。Ｎ,Ｎ'−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）イソフタルアミド４９ｍｇがクリーム色の固体の形態で得られ、以下の特性を有する。
1H NMRスペクトル(300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmにおけるδ): 2.62 (s : 6H); 3.24(分解されていない複合体: 12H); 6.86 (s : 2H); 7.78 (t, J = 8 Hz : 1H); 7.88 (d, J = 9 Hz : 2H); 8.17 (非常にブロード d, J = 8 Hz : 2H); 8.25 (dd, J = 9および1.5 Hz : 2H); 8.70 (ブロード s : 1 H); 8.83 (ブロード s : 2H); 10.87 (ブロード s : 2H).
【実施例６】
【００６７】
Ｎ,Ｎ'−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）イソフタルアミドの調製
【化１２】
2004534046.tif 000013
ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート５６１ｍｇ（１.２ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.６３０ｃｍ3（３.６ミリモル）を順次、２０℃程度の温度で不活性アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムミド３ｃｍ3中のイソフタル酸１００ｍｇ（０.６０ミリモル）の溶液に添加する。得られた溶液を約１０分間２０℃程度の温度で攪拌する。４,６−ジアミノ−２−メチルキノリン２０８ｍｇ（１.２ミリモル）を添加し、約１２時間２０℃程度の温度で攪拌する。反応混合物を４０℃程度の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮乾固させる。得られた残存物をアセトニトリル５ｃｍ3に溶解し、焼結ガラス上に濾過し、次にジイソプロピルエーテル３ｃｍ3で洗浄する。このようにして得られた茶色の粉末をコンディショニングされたシリカ（１５〜３５μｍ）２０ｇでシールされたＢＯＮＤ−ＥＬＵＴカートリッジ（直径２７ｍｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次に、（ジクロロメタン／２Ｍアンモニア性メタノール）（７５−２５容）混合物で溶離する。所望の生成物を含有する画分を合わせ、４０℃で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮乾固させる。Ｎ,Ｎ'−ビス（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）イソフタルアミド７７ｍｇが茶色粉末の形態で得られ、以下の特性を有する。
1H NMRスペクトル(300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmにおけるδ): 2.48 (s : 6H); 6.52(s : 2H); 7.27 (分解されていない複合体: 4H); 7.76 (d, J = 9 Hz : 2H); 7.78 (t, J = 7.5 Hz : 1H); 7.92 (dd, J = 9および2 Hz : 2H); 8.25 (dd, J = 7.5および1.5 Hz : 2H); 8.56 (ブロード d, J = 2 Hz : 2H); 8.70 (mt : 1H); 10.71 (ブロード s : 2H)
【実施例７】
【００６８】
Ｎ,Ｎ'−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）テレフタルアミドの調製
【化１３】
2004534046.tif 000014
４−（４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド１７７ｍｇを２０℃程度の温度のジメチルホルムミド６ｃｍ3中のテレフタル酸４８ｍｇ（０.２９ミリモル）および４−ジメチルアミノ−６−アミノキナルジン１２８ｍｇ（０.６４ミリモル）の溶液に添加する。得られた混合物を約１２時間２０℃程度の温度で攪拌する。反応混合物を順次、アセトニトリル２ｃｍ3およびジイソプロピルエーテル２ｃｍ3に溶解し、これにより得られた沈殿を焼結剤を充填した６ｃｍ3ＢＯＮＤ−ＥＬＵＴカートリッジ上でゆっくり濾過する。得られた不溶物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、次に循環アルゴンで乾燥する。このようにしてＮ,Ｎ'−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）テレフタルアミド１５４ｍｇがベージュ色の粉末の形態で得られ、以下の特性を有する。
1H NMRスペクトル(400 MHz, (CD3)2SO d6, 373Kの温度において, ppmにおけるδ): 2.70 (s : 6H); 3.44 (s : 12H); 6.87 (s : 2H); 7.98 (d, J = 9 Hz : 2H); 8.23 (s : 4H); 8.27 (dd, J = 9および1.5 Hz : 2H); 8.94 (ブロード s : 2H); 10.64 (ブロード s : 2H).
【実施例８】
【００６９】
１−（４−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イル）−３−｛３−［３−（４−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イル）ウレイド］フェニル｝尿素の調製
【化１４】
2004534046.tif 000015
ジメチルホルムミド１ｃｍ3中の１，３−フェニレンジイソシアネート５０ｍｇおよび６−アミノ−４−メトキシ−２−メチルキノリン２３５.１ｍｇの溶液を３時間２０℃程度の温度で攪拌する。反応混合物を焼結ガラス上で濾過し、固体の残存物をジメチルホルムミド１ｃｍ3で洗浄する。得られた濾液をジメチルホルムミド２ｃｍ3で希釈し、次にポリスチレンイソシアネート樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１.４９ｍｍｏｌ／ｇ）３３３ｍｇおよびポリスチレントリスアミン樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ、３.７５ｍｍｏｌ／ｇ）４１９ｍｇを添加する。得られた懸濁液を１９時間２０℃程度の温度で攪拌し、焼結ガラス上に濾過し、次に固体の残存物をジクロロメタン−メタノール（９０−１０容）混合物２０ｃｍ3で洗浄する。得られた濾液を５０℃程度の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮する。これにより紫茶色の懸濁液０.４０４ｇが得られる。ジクロロメタン７ｃｍ3、ジメチルホルムミド２ｃｍ3およびポリスチレンイソシアネート樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１.４９ｍｍｏｌ／ｇ）３３３ｍｇをこの反応混合物に添加する。得られた懸濁液を１９時間６０℃程度の温度で攪拌し、焼結ガラス上に濾過し、次に固体の残存物をジクロロメタン−メタノール（９０−１０容）混合物で洗浄する。得られた濾液を５０℃程度の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮し、ジクロロメタン−メタノール混合物に溶解し、５０℃程度の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮する。これにより紫色粉末８１ｍｇが得られ、この粉末をジクロロメタン−メタノール（９０−１０容）混合物を溶離剤とするシリカゲルカラム（Ｆｌａｓｈｐａｋ、シリカ１０ｇ、粒径０.０１５〜０.０３５ｍｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有する画分を合わせ、５０℃程度の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮乾固する。１−（４−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イル）−３−｛３−［３−（４−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イル）ウレイド］フェニル｝尿素５４ｍｇがピンク味を帯びた白色粉末の形態で得られる。
1H NMRスペクトル(300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmにおけるδ): 2.63 (s : 6H); 4.08 (s : 6H); 6.96 (s : 2H); 7.88 (d, J = 9 Hz : 2H); 8.06 (dd, J = 9および2 Hz : 2H); 8.16 (s : 2H); 8.62 (d, J = 2 Hz : 2H); 10.69 (分解されていない複合体: 2H).
【実施例９】
【００７０】
１−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−３−｛４−［３−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）ウレイド］フェニル｝尿素の調製
【化１５】
2004534046.tif 000016
ジメチルホルムミド１ｃｍ3中の１，４−フェニレンジイソシアネート２５ｍｇおよび６−アミノ−４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン６２.８ｍｇの溶液を５時間２０℃程度の温度で攪拌する。ジメチルホルムミド２ｃｍ3、ポリスチレンイソシアネート樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１.４９ｍｍｏｌ／ｇ）２１８ｍｇおよびポリスチレントリスアミン樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ、３.７５ｍｍｏｌ／ｇ）４２ｍｇを反応混合物に添加する。得られた懸濁液を１７時間２０℃程度の温度で攪拌し、焼結ガラス上に濾過し、次に固体の残存物をジクロロメタン−メタノール（９０−１０容）混合物１０ｃｍ3で洗浄する。得られた濾液を５０℃程度の温度で気流下に濃縮する。これにより１−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−３−｛４−［３−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）ウレイド］フェニル｝尿素４２.４ｍｇが黄色固体の形態で得られる。
1H NMRスペクトル (3OO MHz, (CD3)2SO d6, ppmにおけるδ): 2.56 (s : 6H); 3.05 (分解されていない複合体: 12H); 6.79 (s : 2H); 7.42 (d, J = 9 Hz : 4H); 7.60 (dd, J = 9および2 Hz : 2H); 7.77 (d, J = 9 Hz : 2H); 8.38 (分解されていない複合体: 2H);
8.70 (ブロード s : 2H); 8.99 (分解されていない複合体: 2H).
【実施例１０】
【００７１】
１−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−３−｛３−［３−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）ウレイド］フェニル｝尿素の調製
【化１６】
2004534046.tif 000017
ジメチルホルムミド２ｃｍ3中の１,３−フェニレンジイソシアネート２５ｍｇおよび６−アミノ−４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン１２５.８ｍｇの溶液を５時間２０℃程度の温度で攪拌する。次にジメチルホルムミド２ｃｍ3、ポリスチレンイソシアネート樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１.４９ｍｍｏｌ／ｇ）４３７ｍｇおよびポリスチレントリスアミン樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ、３.７５ｍｍｏｌ／ｇ）８３.２ｍｇを反応混合物に添加する。得られた懸濁液を２０時間２０℃程度の温度で攪拌し、焼結ガラス上に濾過し、次に固体の残存物をジクロロメタン−メタノール（９０−１０容）混合物１０ｃｍ3で洗浄する。得られた濾液を５０℃程度の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮し、得られた残存物をトルエン、ジクロロメタンおよびメタノールを用いて上記と同じ条件下順次共蒸発させる。これにより黄色固体１１３ｍｇが得られる。この固体をジメチルスルホキシド２ｃｍ3に溶解し、焼結ガラス上に濾過し、セライトカートリッジで濾過する。不溶の残存物をジメチルスルホキシド１ｃｍ3およびメタノール１ｃｍ3で洗浄する。得られた濾液を遠心分離（３０００ｒｐｍで５分間）し、上澄み液を７インジェクションでＨＰＬＣにより精製する（カラム：Ｃ１８Ｗａｔｅｒｓ，５μＭ；溶離剤：２５分間に渡り９５−５〜５−９５の水−アセトニトリル−ＴＦＡ（０.０７％）の勾配溶離）。所望の生成物を含有する画分を合わせ、５０℃程度の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮乾固する。１−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−３−｛３−［３−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）ウレイド］フェニル｝尿素２５.８ｍｇがクリーム色の固体の形態で得られる。
1H NMRスペクトル(300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmにおけるδ): 2.65 (s : 6H); 3.41 (s : 12H); 6.88 (s : 2H); 7.15〜7.30 (mt : 3H); 7.67 (分解されていない複合体: 1H); 7.83 (mt : 4H); 8.69 (ブロード s : 2H); 9.09 (ブロード s : 2H); 9.35 (分解されていない複合体: 2H)＊.
【実施例１１】
【００７２】
１−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−３−｛４−［３−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）ウレイド］トリル｝尿素の調製
【化１７】
2004534046.tif 000018
ジメチルホルムミド２ｃｍ3中の１,４−トリレンジイソシアネート０.０２５ｃｍ3および６−アミノ−４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン７０.４ｍｇの溶液を約１８時間２０℃程度の温度で攪拌する。次にジメチルホルムミド２ｃｍ3、ポリスチレンイソシアネート樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１.５１ｍｍｏｌ／ｇ）２３２ｍｇおよびポリスチレントリスアミン樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ、３.７５ｍｍｏｌ／ｇ）４７ｍｇを反応混合物に添加する。得られた懸濁液を２３時間２０℃程度の温度で攪拌し、焼結ガラス上に濾過し、次に固体の残存物をジクロロメタン−メタノール（９０−１０容）混合物２ｃｍ3で４回洗浄する。得られた濾液を４０℃程度の温度で気流下に濃縮し、次に４０℃程度の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に再濃縮する。これにより１−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−３−｛４−［３−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）ウレイド］フェニル｝尿素８３ｍｇが茶色の粘稠な固体として得られる。
1H NMRスペクトル(300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmにおけるδ): 2.57 (s : 6H); 3.06 (s : 6H); 3.08 (s : 6H); 4.30 (d, J = 5.5 Hz : 2H); 6.71 (mt : 1H); 6.77 (s : 1 H); 6.79 (s : 1 H); 7.28 (d, J = 8.5 Hz : 2H); 7.47 (d, J = 8.5 Hz : 2H); 7.60 (mt : 2H); 7.74 (d, J = 9 Hz : 1H); 7.78 (d, J = 9 Hz : 1H); 8.39 (ブロード s : 2H); 8.87 (ブロード s : 1H); 8.97 (ブロード s : 1H)；9.11 (ブロードs : 1H).
【実施例１２】
【００７３】
６−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）−２−メチル−スルファニルピリミジン−４−カルボン酸の（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）アミドの調製
【化１８】
2004534046.tif 000019
ジメチルホルムミド３ｃｍ3中の６−アミノ−４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン５４ｍｇ、６−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸の（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）アミド５０ｍｇ、炭酸ナトリウム３２ｍｇの溶液を約２０時間８０℃程度の温度で加熱する。２０℃程度の温度まで冷却した後、水１０ｃｍ3およびジクロロメタン１０ｃｍ3を反応媒体に添加する。傾瀉した後、有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、次に、４０℃程度の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮する。得られた残存物をＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８Ｗａｔｅｒｓ，５μＭ，５０×１９ｍｍ；溶離剤：３０分間に渡り９５−５〜５−９５の水−アセトニトリル−ＴＦＡ（０.０７％）の勾配溶離）で精製する。所望の生成物を含有する画分を合わせ、４０℃程度の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮乾固する。６−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸の（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）アミド２３ｍｇが得られる。
1H NMRスペクトル(300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmにおけるδ): 2.64 (s : 6H); 2.73 (s : 3H); 3.45 (s : 6H); 3.48 (s : 6H); 6.81 (ブロード s : 1H); 6.84 (ブロード s : 1H); 7.28 (s : 1H); 7.89 (ブロード d, J = 8.5 Hz : 2H); 7.98 (ブロード d, J = 8.5 Hz : 1H); 8.22 (dd, J = 8.5および2 Hz : 1H); 8.90 (ブロード d, J = 2 Hz : 1H); 8.97 (ブロード s : 1H); 10.60 (ブロード s : 1H); 10.80 (ブロード s : 1H); 14.12 (分解されていない複合体: 1 H).
【００７４】
６−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸の４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）アミドは以下の操作法により調製してよい。
【００７５】
トリエチルアミン１.６ｃｍ3および６−アミノ−４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン８００ｍｇを順次、２０℃程度の温度でテトラヒドロフラン２０ｃｍ3中の６−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸クロリド４００ｍｇの溶液に添加した。２０℃程度の温度で約２０時間攪拌した後、反応媒体を水２０ｃｍ3で希釈し、次に、４０℃程度の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮する。得られた残存物をジメチルスルホキシド２０ｃｍ3にに溶解し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８Ｗａｔｅｒｓ，５μＭ，５０×１９ｍｍ；溶離剤：３０分間に渡り９５−５〜５−９５の水−アセトニトリル−ＴＦＡ（０.０７％）の勾配溶離）で精製する。所望の生成物を含有する画分を合わせ、４０℃程度の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮乾固する。６−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸の４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）アミド５２０ｍｇが得られる。
【００７６】
Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン１.１ｃｍ3をホスホリルクロリド１０ｃｍ3中の６−ヒドロキシ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸２ｇの溶液に２０℃程度の温度で添加する。このようにして得られた青色の反応混合物を約２.５時間１００℃程度の温度で加熱する。次に過剰のホスホリルクロリドを常圧で蒸留する。このようにして得られる６−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸はそのまま次の工程で用いる。
【実施例１３】
【００７７】
６−（４−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸の（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）アミドの調製
【化１９】
2004534046.tif 000020
６−（４−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸の（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）アミドは６−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸の（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）アミドの調製のための操作法を実施することにより調製してよい。
【００７８】
６−アミノ−４−メトキシ−２−メチルキノリン１９ｍｇ、６−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸の（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）アミド５０ｍｇ、炭酸ナトリウム３２ｍｇおよびジメチルホルムミド３ｃｍ3を出発物質として、６−（４−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸の（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）アミド１５ｍｇが得られる。
1H NMRスペクトル(300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmにおけるδ): 2.65 (s : 3H); 2.79 (s : 3H); 2.85 (s : 3H); 3.47 (s : 6H); 4.27 (s : 3H); 6.87 (ブロード s : 1 H); 7.33 (s : 1 H); 7.47 (ブロード s : 1 H); 7.89 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8.04 (dd, J = 9および2 Hz : 1H); 8.12 (d, J = 9 Hz : 1H); 8.34 (dd, J = 9および2 Hz : 1H); 8.93 (d, J = 2Hz : 1H); 9.18(d, J=2Hz : 1H); 10.81 (ブロードs : 1H); 10.84 (ブロード s : 1H); 13.93 (分解されていない複合体: 1H).
【実施例１４】
【００７９】
６−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸の（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）アミドの調製
【化２０】
2004534046.tif 000021
６−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸の（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）アミドは６−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸の（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）アミドの調製のための操作法を実施することにより調製してよい。
【００８０】
６−アミノ−４−メトキシ−２−メチルキノリン１９ｍｇ、６−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸の（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）アミド５０ｍｇ、炭酸ナトリウム３２ｍｇおよびジメチルホルムミド３ｃｍ3を出発物質として、６−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸の（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）アミド１２ｍｇが得られる。
1H NMRスペクトル(300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmにおけるδ): 2.66 - 2.77 - 2.81および2.82 (4 s : 合計で9H); 3.47 (s : 6H); 6.90 (ブロード s : 1 H); 7.37 (ブロード s : 1H); 7.70 (分解されていない複合体: 1H); 7.92 (d, J = 9 Hz : 1H); 8.15 (mt : 2H); 8.35 (dd, J = 9および1.5 Hz : 1H); 8.81 (分解されていない複合体: 1H); 8.96 (d, J = 1.5 Hz : 1H); 10.79 (分解されていない複合体: 1H); 10.81 (ブロード s : 1H); 13.99 (分解されていない複合体: 1H).
【実施例１５】
【００８１】
６−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸の（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）アミドの調製
【化２１】
2004534046.tif 000022
２−メチルスルファニル−６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸の（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）アミドは６−（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸の（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）アミドの調製のための操作法を実施することにより調製してよい。
【００８２】
４−アミノピリジン９．４ｍｇ、６−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボン酸の（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）アミド５０ｍｇ、炭酸ナトリウム３２ｍｇおよびジメチルホルムミド３ｃｍ3を出発物質として、２−メチルスルファニル−６−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸の（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）アミド９ｍｇが得られる。
1H NMRスペクトル(400 MHz, (CD3)2SO d6, 373Kの温度において, ppmにおけるδ): 2.69 (s : 3H); 2.74 (s : 3H); 3.48 (s : 6H); 6.88 (s : 1H); 7.37 (s : 1H); 7.79 (ブロード d, J = 5.5 Hz : 2H); 7.92 (d, J = 9 Hz : 1H); 8.29 (dd, J = 9および2 Hz : 1H); 8.53 (ブロード d, J = 5.5 Hz : 2H); 8.94 (d, J = 2 Hz : 1H); 10.29 (分解されていない複合体: 1H); 10.56 (ブロード s : 1H).
【実施例１６】
【００８３】
Ｎ,Ｎ’−ビス（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２,４−ジアミノ−６−クロロ−５−メチルスルファニルピリミジンの調製
【化２２】
2004534046.tif 000023
エタノール５ｃｍ3のＮ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリニル）−２−アミノ−４,６−ジクロロ−５−メチルスルファニルピリミジン４３ｍｇおよび４,６−ジアミノ−２−メチルキノリン５５ｍｇの混合物を３時間還流下に加熱し、約１６時間２０℃程度の温度で放置し、次に濾過する。濾液を４０℃程度の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮し、次に得られた残存物をＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８Ｗａｔｅｒｓ，５Ｍ，５０×１９ｍｍ；溶離剤：３０分間に渡り９５−５〜５−９５の水−アセトニトリル−ＴＦＡ（０.０７％）の勾配溶離）で精製する。所望の生成物を含有する画分を合わせ、４０℃程度の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮乾固する。Ｎ,Ｎ’−ビス（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２,４−ジアミノ−６−クロロ−５−メチルスルファニルピリミジン１２ｍｇが得られる。
1H NMRスペクトル(400 MHz, (CD3)2SO d6, 353Kの温度において, ppmにおけるδ): 2.40 (s : 3H); 2.61 (s : 3H); 2.63 (s : 3H); 6.52 (s : 1H); 6.54 (s : 1H); 7.68 (d, J = 9 Hz : 1H); 7.72 (d, J = 9 Hz : 1H); 7.98 (ブロード d, J = 9Hz : 1H); 7.99 (分解されていない複合体: 2H); 8.18 (分解されていない複合体: 2H); 8.23 (dd, J = 9および1.5 Hz : 1H); 8.29 (ブロード s : 1H); 8.45 (ブロード s : 1H); 9.25 (ブロード s : 1H); 9.88 (ブロード s : 1H); 13.23 (ブロード 分解されていない複合体: 1H).
【００８４】
Ｎ,Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−アミノ−４,６−ジクロロ−５−メチルスルファニルピリミジンは以下の操作法を実施することにより調製してよい。
【００８５】
４,６−ジアミノ−２−メチルキノリン１.１ｇを０℃程度の温度の２,４,６−トリクロロ−５−メチルスルファニルピリミジン１ｇおよび２−ブタノン６ｃｍ3の溶液に少しづつ添加し、その後、２０℃程度の温度で３０％水酸化ナトリウム０.４３４ｃｍ3を添加する。２０℃程度の温度で３時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、固体の残存物を２−ブタノン、アセトンで洗浄し、その後風乾する。このようにして得られたベージュ色の粉末８７５ｍｇをジクロロメタン−２Ｎアンモニア性メタノール（９５−５容）混合物を溶離剤とするシリカゲルカラム（Ｆｌａｓｈｐａｋ、シリカ５０ｇ、粒径０.０１５〜０.０３５ｍｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含有する画分を合わせ、４０℃程度の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮乾固する。Ｎ,Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−アミノ−４,６−ジクロロ−５−メチルスルファニルピリミジン８０ｍｇがオフホワイトの固体の形態で得られる。
【００８６】
２,４,６−トリクロロ−５−メチルスルファニル−ピリミジンはMattioda, Georges; Obellianne, Pierre; Gauthier, Henri; Loiseau, Gerard; Millischer, Rene; Donadieu, Ann M.; Mestre, Michel、４−ピペラジノ−５−メチルチオピリミジンの合成および薬理学的特性、新しい制吐剤の選択、J. Med. Chem. (1975), 18(6), 553-9に記載の通り調製してよい。
【実施例１７】
【００８７】
塩酸ビス［（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２,５−ピリジンジカルボン酸の調製
【化２３】
2004534046.tif 000024
４−（４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド１８３ｍｇを２０℃程度の温度のジメチルホルムミド５ｃｍ3中の２,５−ピリジンジカルボン酸５０ｍｇ（０.２９ミリモル）および２−メチルキノリン−４,６−ジアミン１１４ｍｇ（０.６６ミリモル）の溶液に添加する。得られた混合物を約１２時間２０℃程度の温度で攪拌する。反応混合物を順次、アセトニトリル２ｃｍ3およびジイソプロピルエーテル２ｃｍ3に溶解し、これにより得られた沈殿を焼結剤を充填した６ｃｍ3ＢＯＮＤ−ＥＬＵＴカートリッジ上でゆっくり濾過する。得られた不溶物をジイソプロピルエーテル３ｃｍ3で洗浄し、次に２時間２０℃程度の温度で真空下乾燥する。これにより塩酸ビス［（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２,５−ピリジンジカルボン酸１３４ｍｇが黄色粉末の形態で得られ、以下の特性を有する。
1H NMRスペクトル(300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmにおけるδ): 2.59 (s : 6H); 6.62 (s : 2H); 7.92および7.95 (2 d, J = 9 Hz : 2H); 8.10 (dd, J = 9および1.5 Hz : 1 H); 8,32 (dd, J = 9および1.5 Hz : 1H); 8.40 (d, J = 8.5 Hz : 1H); 8.50 (分解されていない複合体: 4H); 8.71 (dd, J = 8.5および2 Hz : 1H); 8.78および8.80 (2 ブロード s : 2H); 9.37 (d, J = 2 Hz : 1H), 11.10(s : 1H); 11.22(s : 1H).
【実施例１８】
【００８８】
Ｎ,Ｎ’−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）ブタン−２−エンジアミドの調製
【化２４】
2004534046.tif 000025
４−（４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド６１ｍｇ、次いで、４−ジメチルアミノ−６−アミノキナルジン４４.３ｍｇ（０.２２ミリモル）を順次、２０℃程度の温度のジメチルホルムミド２ｃｍ3中のフマル酸１１.６ｍｇ（０.１ミリモル）の溶液に添加する。得られた混合物を約１９時間２０℃程度の温度で攪拌する。反応混合物をＮｏ.３多孔性の焼結ガラスで濾過し、次にジイソプロピルエーテル２ｃｍ3で洗浄する。このようにして得られた粗製の物質を（ジクロロメタン／２Ｍアンモニア性メタノール）（９０−１０容）混合物中に溶解し、０.５ｍＭの厚みを有する比較対照１.０５７４４と共に２０×２０のＭＥＲＣＫプリペラティブプレート上に付着させる。（ジクロロメタン／２Ｍアンモニア性メタノール）（９０−１０容）混合物中で溶離した後、生成物を（ジクロロメタン／メタノール）（８０−２０容）混合物を用いてシリカを溶解することにより単離する。濾液を４０℃の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮乾固する。これによりＮ,Ｎ’−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）ブタン−２−エンジアミド１９ｍｇがオレンジ色の固体の形態で得られ、以下の特性を有する。
1H NMRスペクトル(400 MHz, (CD3)2SO d6, ppmにおけるδ): 2.56 (s : 6H); 3.00 (s : 12H); 6.81 (s : 2H); 7.31 (s : 2H); 7.82 (d, J = 9 Hz : 2H); 7.85 (dd, J = 9および1.5 Hz : 2H); 8.61 (ブロード s : 2H); 10.79 (ブロード s : 2H).
【実施例１９】
【００８９】
ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２,５−ピリジンジカルボン酸の調製
【化２５】
2004534046.tif 000026
２０℃程度の温度でジメチルホルムミド５ｃｍ3中の２,５−ピリジンジカルボン酸５０ｍｇ（０.２９ミリモル）の溶液に、４−（４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド１８３ｍｇ（０.６６ミリモル）次いで４−ジメチルアミノ−６−アミノキナルジン１３３ｍｇ（０.６６ミリモル）を順次添加する。２０℃程度の温度で１時間攪拌した後に、ジメチルホルムミド２.５ｃｍ3を添加する。得られた混合物を約２０時間２０℃程度の温度で攪拌する。反応混合物をジイソプロピルエーテル２ｃｍ3に溶解し、焼結ガラス上に濾過し、次にジイソプロピルエーテル２×２ｃｍ3で洗浄する。得られた不溶物を約２時間２０℃程度の温度で真空下に乾燥する。このようにしてビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２，５−ピリジンジカルボン酸１５７ｍｇが黄色固体の形態で得られ、以下の特性を有する。
1H NMRスペクトル(300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmにおけるδ): 2.67 (s : 6H); 3.42および3.44 (2 ブロード s : 12H); 6.90および6.92 (2 s : 2H); 7.90〜8.05 (mt : 2H); 8.25 (ブロード d, J = 9 Hz : 1H); 8.41 (d, J = 8.5 Hz : 1H); 8.46 (ブロード d, J = 9 Hz : 1H); 8.70 (dd, J = 8.5および2 Hz : 1H); 9.00および9.06 (2 ブロード s : 2H); 9.34 (ブロード s : 1H); 11.25 (ブロード s : 1H); 11.42 (ブロード s : 1H); 13.56(分解されていない複合体: 2H).
【実施例２０】
【００９０】
ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２,４−ピリジンジカルボン酸の調製
【化２６】
2004534046.tif 000027
２０℃程度の温度でジメチルホルムミド３ｃｍ3中の２,４−ピリジンジカルボン酸５０ｍｇ（０.３ミリモル）の溶液に、４−（４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド１８３ｍｇ（０.６６ミリモル）次いで４−ジメチルアミノ−６−アミノキナルジン１３３ｍｇ（０.６６ミリモル）を順次添加する。得られた混合物を約１７時間２０℃程度の温度で攪拌する。反応混合物をジイソプロピルエーテル２０ｃｍ3に溶解し、焼結ガラス上に濾過し、次にジイソプロピルエーテル２×１０ｃｍ3で洗浄する。得られた粗製の物質を（ジクロロメタン／２Ｍアンモニア性メタノール）（９０−１０容）混合物中に溶解し、０.５ｍＭの厚みを有する比較対照１.０５７４４と共に２０×２０のＭＥＲＣＫプリペラティブプレート４枚の上に付着させる。（ジクロロメタン／２Ｍアンモニア性メタノール）（９０−１０容）混合物で溶離した後、生成物を（ジクロロメタン／メタノール）（８０−２０容）混合物を用いてシリカを溶解することにより単離する。濾液を４０℃の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮乾固する。これによりビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−２,４−ピリジンジカルボン酸６６ｍｇが明黄色の固体の形態で得られ、以下の特性を有する。
1H NMRスペクトル(300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmにおけるδ): 2.59および2.60 (2 s : 6H); 3.01および3.03 (2 s : 12H); 6.82および6.84 (2 s : 2H); 7.84および7.86 (2 d, J = 9 Hz : 2H); 8.04 (dd, J = 9および2.5 Hz : 1 H); 8.14 (dd, J = 9および2.5 Hz : 1H); 8.23 (dd, J = 6.5および1.5 Hz : 1H); 8.66 (d, J = 2.5 Hz : 1H); 8.80(ブロード s : 1H); 8.93 (d, J = 2.5 Hz : 1H); 9.02 (d, J = 6.5 Hz : 1H); 10.99 (s : 1H); 11.09(s : 1H).
【実施例２１】
【００９１】
Ｎ,Ｎ’−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−１,４−フェニレンジアセトアミドの調製
【化２７】
2004534046.tif 000028
２０℃程度の温度でジメチルホルムミド２ｃｍ3中の１,４−フェニレンジ酢酸２９.１ｍｇ（０.１５ミリモル）の溶液に、４−（４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド９１.３ｍｇ（０.３３ミリモル）次いで４−ジメチルアミノ−６−アミノキナルジン６６.４ｍｇ（０.３３ミリモル）を順次添加する。得られた混合物を約１８時間２０℃程度の温度で攪拌する。反応混合物を４０℃の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮乾固する。得られた残存物をトルエン５ｃｍ3に溶解し、４０℃の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮乾固する。このようにして得られた黄色味を帯びた固体をコンディショニングされたシリカ（１５〜３５μｍ）２５ｇを充填したＢＯＮＤ−ＥＬＵＴカートリッジ（直径２７ｍｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次に、（ジクロロメタン／２Ｍアンモニア性メタノール）（９０−１０容）混合物で流量１０ｃｍ3／分で溶離する。１８０および２５０ｃｍ3の間の画分を合わせ、４０℃で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮乾固させる。これによりＮ,Ｎ’−ビス（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−１，４−フェニレンジアセトアミド４０ｍｇが泡状物の形態で得られ、以下の特性を有する。
1H NMRスペクトル(300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmにおけるδ): 2.51 (s : 6H); 2.93(s : 12H); 3.69 (s : 4H); 6.76 (s : 2H); 7.04 (s : 4H); 7.71 (dd, J = 9および2.5 Hz : 2H); 7.77 (d, J = 9 Hz : 2H); 8.49 (d, J = 2.5 Hz : 2H); 10.40 (ブロード s : 2H).
【実施例２２】
【００９２】
塩酸［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミド］−５−［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸の調製
【化２８】
2004534046.tif 000029
２０℃程度の温度でアルゴンパージ下、アミレン上に安定化させたジクロロメタン５ｃｍ3中の［（ジメチルアミノ−４−メチル−２−キノリン−６−イル）−アミド］−５−ヒドロキシメチルピリジン−２−カルボン酸（下記ａ）に記載の通り調製）７５ｍｇ（０.２２ミリモル）、４−ジメチルアミノ−６−アミノキナルジン８９ｍｇ（０.４４ミリモル）およびトリフェニルホスフィン１７５ｍｇ（０.６７ミリモル）の溶液にエチルアゾジカルボキシレート６３μｌ（０.４ミリモル）を添加する。得られた混合物を約１５時間２０℃程度の温度で攪拌する。反応混合物をジクロロメタン中コンディショニングされたＳＣＸ相３ｇを含有する比較対照１２２５−６０５４と共にＢＯＮＤ−ＥＬＵＴ  ＶＡＲＩＡＮカートリッジに付着させる。カートリッジをジクロロメタン（１０ｃｍ3）およびメタノール（１０ｃｍ3）で順次洗浄した後に２Ｍアンモニア性メタノールで溶離する。アンモニア性の画分を４０℃程度の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮乾固する。このようにして粗製物質１７９ｍｇを得る。この粗製物質４６ｍｇを１Ｎの塩酸溶液（３３８μｌ）に溶解し、このようにして得られた溶液をメタノール中、次いで水中にコンディショニングした比較対照ＷＡＴ０２０５８５と共にＷａｔｅｒｓＯＡＳＩＳ相２.５ｇを含有する直径１６ｍｍのＦｌａｓｈカートリッジに付着させる。溶離は１０ｃｍ３／分の流量、および、試験管当たり０.５分の分画で、４０分に渡り１００％水〜１００％メタノールを通すメタノール／水系の勾配溶離により行なった。画分７５〜８０を合わせ、４０℃の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮乾固する。このようにして塩酸［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミド］−５−［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イルアミノ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸４ｍｇが茶色固体の形態で得られ、以下の特性を有する。
1H NMRスペクトル(400 MHz, (CD3)2SO d6, 353 Kの温度において, ppmにおけるδ): 2.50
(s : 3H) ; 2.57 (s : 3H) ; 2.79 (s : 6H) ; 3.03 (s : 6H); 4.60 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 6.42 (t, J = 6 Hz : 1 H) ; 6.66 (s : 1 H) ; 6.77 (s : 1 H); 6.86 (d, J = 2.5 Hz : 1H); 7.21 (dd, J = 9および2.5 Hz : 1H); 7.63 (d, J = 9 Hz : 1H); 7.81(d, J = 8 Hz : 1H); 8.01 (dd, J = 10および2.5 Hz : 1H); 8.08 (非常にブロード d, J = 10 Hz : 1H); 8.17 (d, J = 8 Hz : 1H); 8.69 (d, J = 2.5 Hz : 1H); 8.81 (ブロード s : 1H); 10.57 (ブロードs : 1H).
【００９３】
ａ）［（ジメチルアミノ−４−メチル−２−キノリン−６−イル）−アミド］−５−ヒドロキシメチルピリジン−２−カルボン酸の調製
【化２９】
2004534046.tif 000030
テトラヒドロフラン中２Ｍのリチウムボロハイドライドの溶液２７５μｌ（０.５５ミリモル）を２０℃程度の温度でアルゴン雰囲気下テトラヒドロフラン２ｃｍ3中の［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（下記ｂ）に記載の通り調製）２００ｍｇ（０.５４９ミリモル）の溶液に添加する。得られた混合物を約１５時間２０℃程度の温度で攪拌する。
【００９４】
反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に溶解し、次に酢酸エチル１０ｃｍ3で抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、次に減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮する。このようにして［（ジメチルアミノ−４−メチル−２−キノリン−６−イル）−アミド］−５−ヒドロキシメチルピリジン−２−カルボン酸１７０ｍｇが油状物の形態で得られ、以下の特性を有する。
1H NMRスペクトル(300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmにおけるδ): 2.57 (s : 3H); 3.02(s : 6H) ; 4.71 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5.53 (t, J = 6 Hz : 1H) ; 6.80 (s : 1H) ; 7.81(d, J = 9 Hz : 1H); 8.02 (dd, J = 8および2 Hz : 1H); 8.10 (dd, J = 9および2.5 Hz : 1H); 8.20 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 8,73 (d, J = 2 Hz : 1H); 8.78 (d, J = 2.5 Hz : 1H); 10.91 (s : 1H).
【００９５】
ｂ）［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸
【化３０】
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２０℃程度の温度で不活性アルゴン雰囲気下ジメチルホルムミド１０ｃｍ3中の５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸４５２ｍｇ（２.５ミリモル）および４−ジメチルアミノ−６−アミノキナルジン５０３ｍｇ（２.５ミリモル）の溶液にジイソプロピルカルボジイミド６７４μｌ（４.３３ミリモル）およびヒドロキシベンゾトリアゾール４８６ｍｇ（３.６ミリモル）を順次添加する。このようにして得られた溶液を約１５時間２０℃程度の温度で攪拌する。
【００９６】
反応混合物をジメチルホルムミド中にコンディショニングされたＳＣＸ相２０ｇを含有する比較対照１２２５−６０６５と共にＭＥＧＡ  ＢＯＮＤ  ＥＬＵＴ  ＶＡＲＩＡＮカートリッジ上に付着させる。カートリッジを順次ジメチルホルムミド（３０ｃｍ3）およびメタノール（３０ｃｍ3）で洗浄した後、２Ｍアンモニア性メタノールで溶離する。アンモニア性の画分を４０℃程度の温度で減圧下（２.７ｋＰａ）に濃縮乾固する。このようにして［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−アミド］−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸４００ｍｇが茶色の不溶性の物質として得られる。
ＴＬＣ分析Ｍｅｒｃｋ６０Ｆ254：（ジクロロメタン／メタノール）（９／１）（Ｖ／Ｖ）中０.３１
【実施例２３】
【００９７】
塩酸ビス［（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２,６−ピリジンジカルボン酸の調製
【化３１】
2004534046.tif 000032
４−（４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド９１ｍｇ（０．３３ミリモル）を２０℃程度の温度のジメチルホルムミド３ｃｍ3中の２,６−ピリジンジカルボン酸２５ｍｇ（０.１５ミリモル）および２−メチルキノリン−４,６−ジアミン５７ｍｇ（０.３３ミリモル）の溶液に添加する。得られた混合物を約１５時間２０℃程度の温度で攪拌する。反応混合物を順次、アセトニトリル２ｃｍ3およびジイソプロピルエーテル２ｃｍ3に溶解し、これにより得られた沈殿を焼結剤を充填した６ｃｍ3ＢＯＮＤ−ＥＬＵＴカートリッジ上でゆっくり濾過する。得られた不溶物をエタノール１ｃｍ3で洗浄し、ジイソプロピルエーテル２ｃｍ3に溶解し、次に２時間２０℃程度の温度で真空下乾燥する。このようにして塩酸ビス［（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２,６−ピリジンジカルボン酸４７ｍｇが灰色粉末の形態で得られ、以下の特性を有する。
1H NMRスペクトル(300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmにおけるδ): 2.63 (s : 6H) ; 6.65(s : 2H); 8.01 (d, J = 9 Hz : 2H); 8.39 (dd, J = 9および7 Hz : 1 H); 8.40〜8.55 (mt : 4H) ; 8.74 (分解されていない複合体: 4H); 8.94 (ブロード s : 2H); 11.70(s : 2H); 13.30〜14.50 (ブロード 分解されていない複合体: 1H).
【実施例２４】
【００９８】
塩酸ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２,６−ピリジンジカルボン酸の調製
【化３２】
2004534046.tif 000033
４−（４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド９１ｍｇ（０.３３ミリモル）を２０℃程度の温度のジメチルホルムミド３ｃｍ3中の２,６−ピリジンジカルボン酸２５ｍｇ（０.１５ミリモル）および４−ジメチルアミノ−６−アミノキナルジン６６ｍｇ（０.３３ミリモル）の溶液に添加する。得られた混合物を約１５時間２０℃程度の温度で攪拌する。反応混合物をアセトニトリル３ｃｍ3に溶解し、これにより得られた沈殿を焼結剤を充填した６ｃｍ3ＢＯＮＤ−ＥＬＵＴカートリッジ上でゆっくり濾過する。得られた不溶物をジイソプロピルエーテル３ｃｍ3で洗浄し、次に２時間４０℃程度の温度で真空下乾燥する。このようにして塩酸ビス［（４−ジメチルアミノ−２−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２,６−ピリジンジカルボン酸７４ｍｇが暗色固体の形態で得られ、以下の特性を有する。
1H NMRスペクトル(300 MHz, (CD3)2SO d6, ppmにおけるδ): 2.67 (s : 6H) ; 3.48(ブロード s : 12H) ; 6.91 (s : 2H) ; 7.98 (mt : 2H) ; 8.36 (dd, J = 9および7 Hz : 1H); 8.47 (mt : 2H); 8.54 (非常にブロード d, J = 9 Hz : 2H); 9.25 (ブロード s : 2H); 11.88 (非常にブロード s : 2H) ; 13.50〜14.30 (ブロード 分解されていない複合体: 1H).
【実施例２５】
【００９９】
例示した種々の化合物のＧ４重体、抗テロメラーゼおよび細胞毒性活性は、上記した実施プロトコルに従って測定される。
【０１００】
以下の表は本発明の生成物に関し、上記したプロトコルに従って得られた生物学的結果を示す。
【０１０１】
【表１】
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【国際公開パンフレット】
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2004534046.tif 000101
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004534046.tif 000102
【国際調査報告】
2004534046.tif 000103
2004534046.tif 000104
2004534046.tif 000105
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