(57)【要約】本発明は、５−１２％の金属含量を有するペクチン酸カルシウムなどのペクチン金属塩、薬学的に許容される担体または賦形剤から成る局所結腸放出用経口製剤に関する。前記製剤は、カプセルまたは錠剤であることができる。前記カプセルおよびその殻のペクチン酸カルシウムによる製造法も開示する。本発明に従った製剤は、経口投与後、胃または小腸では薬剤を放出せず、大腸炎、大腸癌などの標的とする結腸病巣で特異的に漢方薬を含めた各種薬剤を放出し、効果を発揮する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤、５−１２％（ｗ／ｗ）の金属を有するペクチン金属塩および他の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む特異的結腸送達用カプセル。
【請求項２】
ペクチン金属塩をペクチン酸カルシウム、ペクチン酸第二鉄（ｆｅｒｒｉｃ　ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）またはペクチン酸亜鉛から選択する請求項１記載のカプセル。
【請求項３】
ペクチン金属塩がペクチン酸カルシウムである請求項１または２に記載のカプセル。
【請求項４】
５−アミノ−サリチル酸の薬剤、薬学的に許容される担体または賦形剤および５−１２％のカルシウムおよび６−１０％（ｗ／ｗ）の水を有するペクチン酸カルシウムのカプセル殻を含む請求項１または２に記載のカプセル。
【請求項５】
薬剤を有する錠剤コアおよび５−１０％の金属を有するペクチン金属塩粒子を含む特異的結腸送達用錠剤。
【請求項６】
薬剤が５−アミノ−サリチル酸であり、ペクチン金属塩がペクチン酸カルシウムである請求項５記載の錠剤。
【請求項７】
薬剤を含むコア錠剤、５−１２％（ｗ／ｗ）の金属を有するペクチン金属塩、他の薬学的に許容される担体または賦形剤およびコーティング剤を含む特異的結腸送達用錠剤。
【請求項８】
ａ）薬剤および薬学的に許容される賦形剤または添加物を混合し、加工してペレットを得る、
ｂ）その場で（ｉｎ　ｓｉｔｕ）形成した５−１２％（ｗ／ｗ）の金属を有するペクチン金属塩で段階ａ）のペレットをコートする、
ｃ）段階ｂ）のコート済みペレットにアクリルポリマーのエタノール溶液をスプレーコーティングした後、封入してゼラチンカプセルにする、または
ａ’）初めに５−１２％（ｗ／ｗ）の金属を有するペクチン金属塩のカプセル殻を製造し、
ｂ’）ａ’）で製造したカプセル殻に薬剤を封入する、
ことを含む請求項１〜４のいずれか一項に記載のカプセルの製造方法。
【請求項９】
特異的結腸送達用カプセル調剤に適したカプセル殻であって、前記カプセル殻が５−１２％（ｗ／ｗ）の金属および６−１０％の水を有するペクチン金属塩を含むことを特徴とする上記カプセル殻。
【請求項１０】
ｉ）低メトキシペクチンをホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、アラビアゴム、ピーチゴム、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサンまたはアクリル樹脂から選択される架橋剤、プロピレングリコール、グリセリン、ジエチルフタレート、ジブチルセベート、トリブチルサイトレートまたはヒマシ油から選択される可塑剤、および水と混合し、５０℃で保持、脱気し、膠液を形成させ、
ｉｉ）潤滑剤として液体パラフィンでクリーン成形ロッド（ｃｌｅａｎ　ｍｏｌｄ　ｒｏｄ）をコーティングした後、ｉ）段階の膠液に１５秒間から１分間漬け、膠液から引き出し、
ｉｉｉ）ＣａＣｌ２などの金属塩の０．１−１０％（ｗ／ｗ）エタノール溶液に
ｉｉ）段階の成形ロッド浸け、４０−８０℃で１０分間から５時間保持し、
ｉｖ）水分含量が６−１０重量％になるまで、３０−６０℃、湿度３０−４０％の空気を吹き付けてｉｉｉ）段階の固化した成形ロッドを乾燥し、
ｖ）必要に応じて、ｉｖ）段階の成形ロッドを１−１０％（ｗ／ｖ）ポリビニルピロリドン溶液に一瞬漬け、引き出し、熱風で乾燥した後、１−１０％（ｗ／ｖ）アクリル樹脂溶液に一瞬浸し、引き出し、熱風で乾燥し、離型し、必要なサイズに切断し、前記カプセル殻を得る、
ことを含む、請求項９記載のカプセル殻の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、特異的結腸送達用経口製剤およびその製造法に関する。
【０００２】
（背景技術）
多くの薬剤は、様々な理由で、消化管を経て送達することができない。例えば、大腸炎、潰瘍性大腸炎または大腸癌などの人体結腸の疾患や病態は、消化管の遠位に位置するので、経口投与時、薬剤は、一般に、小腸上部で吸収され、結腸の薬剤濃度は、かなり低いか、ゼロに近いことさえある。注腸または坐薬は、上行結腸や横行結腸よりもむしろ直腸やＳ状結腸に到達する可能性があり、前記投与は不便である。米国特許５，８４０，３３２で、Ｅ．Ｉｔｚｂａｋ　Ｌｅｒｎｅｒらは、水不溶性材料として２−４重量％のカルシウムを含有するペクチン酸カルシウムを使用した消化器（結腸を含む）薬剤送達系を開示している。しかし、前記特許は、サリチル酸ナトリウム錠を製造するための前記ペクチン酸カルシウムの使用と胃での前記錠剤の送達結果の実施態様を示すに過ぎず、前記ペクチン酸カルシウムから成るカプセルの実施態様は含んでいない。
【０００３】
従って、特異的な結腸送達のためのカプセル製剤を検討、開発することは、非常に重要なことである。
【０００４】
（発明の開示）
本発明の目的は、特異的結腸送達用経口製剤を検討、開発することである。
【０００５】
発明者による徹底的な検討後、驚くべきことに、５−１２ｗｔ％の金属を含有するペクチン金属塩から成るカプセル剤が、薬剤の結腸への優れた特異的送達作用を有することが認められた。本発明は、上記所見に基づいて完成する。
【０００６】
本発明に従って、経口製剤は錠剤またはカプセルである。
【０００７】
本発明の第１の態様は、薬剤、ペクチン金属塩、他の薬学的に許容される添加物または賦形剤から成る特異的結腸送達カプセルに関する。
【０００８】
本発明のその他の態様は、コアを含有する薬剤および５−１２％（ｗ／ｗ）の金属を有する金属ペクチネート粒子から成る特異的結腸送達錠に関する。
【０００９】
本発明のその他の態様は、以下の手順から成る本発明のカプセル剤の製造法に関する：
ａ）薬剤および薬学的に許容される賦形剤または添加物を混合し、加工してペレットを得る；
ｂ）その場で（ｉｎ　ｓｉｔｕ）形成した５−１２％（ｗ／ｗ）の金属を有するペクチン金属塩で段階ａ）のペレットをコートする；
ｃ）段階ｂ）のコートしたペレットにアクリルポリマーのエタノール溶液をスプレーコーティングした後、封入してゼラチンカプセルにする；または、
ａ’）初めに、５−１２％（ｗ／ｗ）の金属を有するペクチン金属塩のカプセル殻を製造し；
ｂ’）ａ’）で製造したカプセル殻に薬剤を封入する。
【００１０】
本発明のその他の態様は、以下の手順から成る特異的結腸送達錠の製造法にも関する：乾燥打錠工程によって、錠剤コアおよび５−１２％（ｗ／ｗ）の金属を含むペクチン金属塩粒子を含むコート錠を製造する；または、薬剤および５−１２％（ｗ／ｗ）の金属を有するペクチン金属塩の混合物をプレス成形し、錠剤コアを得て、前記錠剤コアをアクリルポリマーのエタノール溶液などのコーティング剤でスプレーコーティングする。
【００１１】
本発明に従って、カプセル剤用薬剤は、抗炎症剤、抗菌剤、抗癌剤、免疫抑制剤、血管心筋用剤、大腸炎治療薬、各種漢方薬などから成る群から選択する。
【００１２】
発明に従って、「抗炎症剤」の用語は、インドメタシン、ヒドロコーチゾンなどのステロイドまたは非ステロイド抗炎症剤である。
【００１３】
発明に従って、「免疫抑制剤」の用語は、サイクロスポリンなどである。
【００１４】
発明に従って、「血管心筋用剤」は、ニフェジピンなどである。
【００１５】
発明に従って、「抗癌剤」の用語は、５−フルオロウラシルなどである。
【００１６】
発明に従って、「大腸炎治療薬」は、５−アミノ−サリチル酸などである。
【００１７】
発明に従って、「漢方薬」の用語は、免疫調整機能または抗生物質機能または抗炎症機能を有する漢方薬、糖尿病治療漢方薬、高血圧治療漢方薬などの様々な疾患または病態を治療または予防するための漢方薬である。
【００１８】
（好ましい態様の詳細な説明）
本発明は、薬剤、５−１２％（ｗ／ｗ）の金属を有するペクチン金属塩、薬学的に許容される担体または賦形剤、および通常のカプセル殻から成る特異的結腸送達カプセル剤に関する。
【００１９】
本発明は、薬剤、薬学的に許容される担体または賦形剤および５−１２％（ｗ／ｗ）の金属を有するペクチン金属塩を含有するカプセル殻を含有する特異的結腸送達カプセル剤にも関する。
【００２０】
より具体的には、本発明にある特異的結腸送達カプセル剤は、薬剤および薬学的に許容される賦形剤または添加剤から成るペレット、５−１２％（ｗ／ｗ）の金属を有するペクチン金属塩コーティング剤およびアクリルポリマーコーティング剤、および通常のカプセル殻から成る。
【００２１】
本発明に従って、好ましい特異的結腸送達カプセル剤は、５−アミノ−サリチル酸を含有するペレット、５−１２％（ｗ／ｗ）のカルシウムを含むペクチン酸カルシウムのコーティング剤、アクリルポリマーのコーティング剤、および通常のカプセル殻から成る。
【００２２】
本発明に従って、好ましい特異的結腸送達カプセル剤は、５−アミノ−サリチル酸、薬学的に許容される賦形剤または添加剤、５−１２％（ｗ／ｗ）のカルシウムおよび６−１０％（ｗ／ｗ）の水分含量を含むペクチン酸カルシウムのカプセル殻から成る。
【００２３】
本発明に従って、特異的結腸送達経口錠は、薬剤含有錠剤コア、および５−１２％（ｗ／ｗ）の金属を有するペクチン金属塩粒子から成る。
【００２４】
さらに具体的には、本発明の特異的結腸送達経口錠は、５−アミノ−サリチル酸を含むコア錠剤、および５−１２％のカルシウムを含むペクチン酸カルシウム粒子から成る。
【００２５】
本発明に従って、経口錠は、５−１２％（ｗ／ｗ）の金属（カルシウム）を有するペクチン金属塩（ペクチン酸カルシウムなど）および薬剤（５−アミノ−サリチル酸など）から成る錠剤コア、およびコーティング剤から成る。
【００２６】
本発明に従って、特異的結腸送達カプセル剤の製造法は、以下の手順から成る：
ａ）薬剤および薬学的に許容される賦形剤または添加物を混合し、加工してペレットを得る；
ｂ）その場で（ｉｎ　ｓｉｔｕ）形成された５−１２％（ｗ／ｗ）の金属を有するペクチン金属塩で段階ａ）のペレットをコートする；
ｃ）段階ｂ）のコート済みペレットにアクリルポリマーのエタノール溶液をスプレーコーティングした後、封入してゼラチンカプセルにする；または、
ａ’）初めに、５−１２％（ｗ／ｗ）の金属を有するペクチン金属塩のカプセル殻を製造し；
ｂ’）ａ’）で製造したカプセル殻に薬剤を封入する。
【００２７】
本発明は、以下の手順から成る特異的結腸送達用経口錠の製造法にも関する：錠剤コアおよび５−１２％（ｗ／ｗ）の金属を有するペクチン金属塩粒子を含むコート錠剤を乾燥打錠工程によって製造する；または、薬剤および５−１２％（ｗ／ｗ）の金属を有するペクチン金属塩の混合物をプレス成形した後、前記錠剤コアをアクリルポリマーのエタノール溶液などのコーティング剤でスプレーコーティングする。
【００２８】
本発明は、上記方法によって製造する特異的結腸送達カプセル剤にも関する。
【００２９】
本発明に従って、本発明のカプセル剤の薬剤は、５−アミノ−サリチル酸であるのが好ましい。
【００３０】
本発明に従って、ペクチン金属塩をペクチン酸カルシウム、ペクチン酸第二鉄（ｆｅｒｒｉｃ　ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、ペクチン酸亜鉛、好ましくはペクチン酸カルシウムから選択する。
【００３１】
本発明に従って、薬学的に許容される段階ａ）の担体または賦形剤は、デンプン、微結晶セルロース、サッカロース、ラクトース、マンニトール、水、エタノール−水、ポリビニルピロリドンのエタノール溶液、ヒドロキシプロピルメチルセルローススラリー、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル−デンプンなどから成る群のうちの少なくとも１種類から選択し、段階ａ）のペレットは、遠心造粒法、プレス法または高速攪拌造粒法によって製造できる。段階ｂ）では、ペクチン金属塩によるペレットのコーティング法は、ＣａＣｌ２を含むペレットをペクチン水溶液中に１５−６０分間回転させ、浸しながら、ペレット上に金属塩溶液（ＣａＣｌ２の１−８％（ｗ／ｗ）エタノール溶液など）をスプレーコーティングした後、ＣａＣｌ２などの金属塩の熱エタノール溶液に浸すことから成る。段階ｃ）では、アクリルポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ＬまたはＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｓから選択する。
【００３２】
本発明の方法に従って、段階ａ）の５−１２％（ｗ／ｗ）の金属および６−１０％の水分を有するペクチン金属塩のカプセル殻は、以下の手順で製造する：
ｉ）低級メトキシ−ペクチンを、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、アラビアゴム、ピーチゴム、メチルセスロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサンまたはアクリル樹脂から成る群から選択する架橋剤、プロピレングリコール、グリセリン、ジエチルフタレート、ジブチルセベート（ｄｉｂｕｔｙｌ　ｓｅｂａｔｅ）、トリブチルサイトレート（ｔｒｉｂｕｔｙｌ　ｃｉｔｒａｔｅ）またはヒマシ油から選択する可塑剤、および水と混合し、５０℃で保持、脱気し、膠液（ｇｌｕｅ　ｌｉｑｕｉｄ）を形成する；
ｉｉ）クリーン成形ロッドを潤滑剤の液体パラフィンでコートした後、段階ｉ）の膠液に１５秒間から１分間浸し、膠液から引き出す；
ｉｉｉ）固化した段階ｉｉ）のロッドをＣａＣｌ２などの金属塩の０．１−１０％（ｗ／ｗ）エタノール溶液に浸して石灰化し、４０−８０℃で１０分間から５時間保持する；
ｉｖ）固化した段階ｉｉｉ）の成形ロッドを水分量が６−１０重量％になるまで、３０−６０℃、湿度３０−４０％で風乾する；
ｖ）必要時、段階ｉｖ）の成形ロッドをポリビニルピロリドンの１−１０％（ｗ／ｖ）溶液に一瞬浸し、引き上げ、熱気で乾燥した後、アクリル樹脂の１−１０％（ｗ／ｖ）溶液に一瞬浸し、引き出し、熱気で乾燥し、型から取り出し、必要なサイズに従って切断し、前記のカプセル殻を得る。
【００３３】
経口錠の製造法に従って、コア錠剤は、次の手順で製造する：５−アミノ−サリチル酸などの薬剤を微結晶セルロース、デンプン、ラクトースなどから成る群から選択する１種類以上の薬学的に許容される担体と混合し、混合物を入手し、デンプンスラリーまたはポリビニルピロリドンのエタノール溶液または５０％エタノールを添加し、軟質材料を入手し、得られた粒子を篩分け、造粒、乾燥、成形し、粒子中にステアリン酸マグネシウムなどの１％分解剤を添加し、混合、打錠し、前記錠剤コアを得る。ペクチン酸カルシウム粒子は、次の手順で製造する：市販ペクチンをイオン交換法または酸性化−アルコール法によって処理し、純粋ペクチンを得る；精製ペクチンを酸およびアルカリ処理し、脱エステル化ペクチン、即ち低級メトキシ−ペクチンを得る；前記低級メトキシ−ペクチンを配合し、水溶液を入手し；一定濃度のカルシウムイオンを含有するエタノール溶液に添加し、ペクチン酸カルシウム沈殿を得て；得られた沈殿を洗浄、乾燥、粉砕し、デンプンスラリー、ゼラチンスラリー、ピーチゴムスラリー、ＨＰＭＣスラリー、ＭＣスラリーまたはＥＣスラリーで造粒し、前記ペクチン酸カルシウム粒子を得る。
【００３４】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に記述しているが、実施例は、決して発明を制限することを意図するものではない。
【００３５】
（実施例１）
５−アミノ−サリチル酸の特異的結腸送達カプセル
2004513182.tif 000002
【００３６】
上記成分を前述の方法の段階ａ）−ｃ）によって処理し、特異的５−アミノ−サリチル酸結腸送達カプセルを得た。
【００３７】
（実施例２）
ペクチン酸カルシウムを含むカプセル殻の製造
2004513182.tif 000003
【００３８】
クリーン成形ロッドを液体パラフィンでコートした後、１５％ＬＭＰ溶液に３０秒間浸し、引き出し、ＣａＣｌ２の５％エタノール溶液に浸し、再度１時間石灰化（６０℃）し、３５℃、相対湿度３５％で風乾し、再度２分間ＰＶＰの５％エタノール溶液に浸し、引き出し、３５℃、相対湿度３５％でほぼ乾固するまで風乾し、ＩＩ型アクリル樹脂の８％アルコール溶液に１分間浸し、引き出し、乾燥後、前記ペクチン酸カルシウムカプセル殻を得た。
【００３９】
（実施例３）
ペクチン酸カルシウムを含むカプセルの製造
2004513182.tif 000004
【００４０】
アラビアゴムまたはピーチゴムをＬＭＰ溶液に溶解するか、あるいは、ＬＭＰとアラビアゴムまたはピーチゴムを別個に適量の水に溶解した後、均一になるまで混合し、次に、プロピレングリコールを添加し、膠液を得た。残りの工程は、実施例２で開示した工程と同一である。
【００４１】
（実施例４）
ペクチン酸カルシウムを含むカプセル殻の製造
2004513182.tif 000005
【００４２】
カプセル殻は、実施例３の方法に従って製造した。
【００４３】
（実施例５）
ペクチン酸カルシウムを含むカプセル殻の製造
2004513182.tif 000006
【００４４】
クリーン成形ロッドを、液体パラフィンでコートした後、１５％ＬＭＰ溶液に１分間浸し、弾き出し、５％ＣａＣｌ２エタノール（７０％）溶液に浸し、６０℃で１時間石灰化し、３５℃、相対湿度３５％でほぼ乾固するまで風乾した後、ジエチルフタレートまたはジブチルセベートを含むエチルセルロースのエタノール溶液に３０秒間浸し、引き出し、乾燥し、ペクチン酸カルシウムカプセル殻を得た。
【００４５】
（実施例６）
ペクチン酸カルシウムの製造
2004513182.tif 000007
【００４６】
ペクチンを、エタノールとアンモニア水の混合液に混合、懸濁し、６時間攪拌した後、濾過した。フィルター上残渣をエタノールで洗浄し、６０℃で乾燥し、１００メッシュの篩で篩分けし、６０℃の湯浴で２０００ｍｌに溶解した後、５％ＣａＣｌ２溶液１０００ｍｌを添加した。濾過後、Ｃｌを検出できなくなるまでそのようにして得られたフィルター上残渣を蒸留水で洗浄した後、８０℃で乾燥し、粉砕後、１００メッシュの微粉末を得た。原子吸光分光分析で検出すると、カルシウム量９．４３重量％であった。
【００４７】
（実施例７）
５−アミノ−サリチル酸の特異的結腸送達カプセル
2004513182.tif 000008
【００４８】
製造工程：上記成分をそれぞれ混合し、実施例２−５で製造した通りのカプセル殻に封入する。
【００４９】
（実施例８）
５−アミノ−サリチル酸の特異的結腸送達錠
2004513182.tif 000009
【００５０】
製造工程：５−アミノ−サリチル酸、ペクチン酸カルシウムおよびＨＰＭＣを均一に混合し、エチルセルロースの５％エタノール溶液を添加し、軟材料を得て、篩分け、造粒し、粒子を得て、得られた粒子を５０℃で乾燥、成形し、タルクを添加し、打錠、ＩＩ型アクリル樹脂の８％アルコール溶液でコーティングする。
【００５１】
（実施例９）
５−アミノ−サリチル酸の特異的結腸送達錠
2004513182.tif 000010
【００５２】
製造工程：５−アミノ−サリチル酸をラクトースと混合し、１０％デンプンスラリーを添加して、軟質材料を得て、篩分け、造粒し、粒子を得て、５０℃で乾燥し、得られた粒子を成形し、タルクを添加し、打錠（７ｍｍ打抜き型（ｐｕｎｃｈ　ｄｉｅ））し、錠剤コアを得る；ペクチン酸カルシウムをＨＰＭＣと混合し、エチルセルロースの１０％アルコール溶液を添加し、別の軟質材料を得た後、篩分け、造粒し、６０℃で乾燥し、得られた粒子を成形し、タルクを添加し、均一になるまで混合し、直径１１ｍｍの打抜き型によって前記錠剤コアと共に打錠し、乾式成形コート錠剤を得る。
【００５３】
（実施例１０）
５−アミノ−サリチル酸（５−ＡＳＡ）の特異的結腸送達錠（１０００錠）
2004513182.tif 000011
【００５４】
コーティング液は、腸溶コーティング剤の６％アクリル樹脂である。
【００５５】
製造工程：表１０に示す使用量に従って、５−ＡＳＡ、ＨＰＭＣ、カーボポル（ｃａｒｂｏｐｏｌ）、ＥＣ、およびＣａｐ末の重量を計測し、混合し、８０％エタノールを添加し、軟質材料を得て、２２メッシュ篩で篩分けし、造粒し、粒子を得て、得られた粒子を５０℃で乾燥、成形し、必要に応じて一定量のタルク末を添加後、直径７ｍｍ打抜き型で打錠し、錠剤コアを得た後、前記コーティング剤でコートする。
【００５６】
（実施例１１）
５−アミノサリチル酸（５−ＳＡＳ）の特異的結腸送達乾式成形コートコア錠（１０００錠）
2004513182.tif 000012
【００５７】
製造工程：５−ＡＳＡとカルボキシメチルナトリウム−デンプンを混合し、４％ＨＰＭＣ液を添加し、軟質材料を得て、２０メッシュ篩で篩分けし、造粒して粒子を得て、５０℃で乾燥し、得られた粒子を形成し、タルク末を添加し、浅い凹型の直径７ｍｍ打抜き型で打錠し、コア錠剤を得る。
【００５８】
2004513182.tif 000013
【００５９】
ペクチン酸カルシウム、ＨＰＭＣおよびアラビアゴムを均一に混合した後、エチルセルロースの１０％アルコール溶液を添加し、軟質材料を得た。軟質材料を１８メッシュ篩で篩分けし、造粒し、粒子を得た。粒子を成形し、タルクと混合した後、前記コア錠剤を浅い凹型の直径１１ｍｍ打抜き型で打錠した（前記コア錠剤は、それぞれ、約０．３ｇのペクチン酸カルシウム粒子を使用する）。
【００６０】
（実施例１２）
実施例８の錠剤中５−アミノ−サリチル酸のｉｎ　ｖｉｔｒｏ放出度
表題の度は、９５年度中国薬局方にある錠剤からの薬剤の拡散度を測定する第２法によって決定する。溶媒は、０−２時間ではｐＨ１．２の水溶液、３−７時間ではｐＨ６．８のリン酸緩衝液、および８−２４時間ではペクチナーゼ溶液またはラットの盲腸内容物の溶液である。回転速度は５０ｒｐｍ、温度は３７±０．５℃である。結果を図１および図２に示す。
【００６１】
図１および図２によれば、ｐＨ１．２の溶媒中、８時間までの実施例８における錠剤からの薬剤放出量は
2004513182.tif 000014
、ｐＨ６．８の溶媒中、５時間までの放出量は
2004513182.tif 000015
、即ち、０−７時間の間の放出薬剤量は１５％以内であるが、８−２３時間の間では、ペクターゼ溶液またはラットの盲腸内容物溶液中の放出薬剤量は＞８５％であり、これは、前記錠剤が結腸への特異的薬剤送達の必要条件を満たしていることを意味する。
【００６２】
（実施例１３）
９９ｍＴｃＯ４錠の標的性質のｉｎ　ｖｉｔｒｏでの確認
実施例８の製造法と同様に、５−アミノ−サリチル酸を９９ｍＴｃＯ４水溶液で置換して９９ｍＴｃＯ４−Ｃａｐ錠を得た。健康なボランティア２名に、空腹時に９９ｍＴｃＯ４−Ｃａｐ錠を経口投与し、経口投与から２、５、２３時間後に、それぞれ、静止位での人体画像をγ−シンチフォトグラフで得た。結果は、９９ｍＴｃＯ４−Ｃａｐ錠がその初期の形を人体の胃および小腸で維持したので、９９ｍＴｃＯ４は、胃および小腸で放出されず、安全に通過できる一方、結腸で完全に放出できることを立証した。経口投与から２３時間後にｉｎ　ｖｉｖｏで得られた９９ｍＴｃＯ４−Ｃａｐ錠のシンチフォトグラフ写真からは、９９ｍＴｃＯ４が、結腸全体にほぼ拡散分布していることが確認できた。そのため、製造したペクチン酸カルシウムの用量は、結腸への薬剤の標的送達性を有し、製造した９９ｍＴｃＯ４−Ｃａｐ錠は、人体のｉｎ　ｖｉｖｏにおける薬剤の標的送達の必要条件を満たしている、と考えることができる。経口投与から２、５、２３時間後に得られた９９ｍＴｃＯ４−Ｃａｐ錠のγ−シンチフォトグラフ写真は、図３、４および５に見ることができる。
【００６３】
注釈：
２時間目のγ−シンチフォトグラフ写真に位置のマーキングを行わなかったが、５時間および２３時間目のγ−シンチフォトグラフ写真上方には、位置のマーキングを小さな白点として示す。経口投与から２時間後、９９ｍＴｃＯ４−Ｃａｐ錠は、初期の形を維持し、胃内で著変を示さず；５時間後、小腸でわずかに膨脹し、錠剤の形をほぼ維持し；２３時間後、完全に崩壊し、上行結腸、横行結腸および下行結腸全体に放射性９９ｍＴｃＯ４が、拡散分布した。
【図面の簡単な説明】
【図１】
実施例８の錠剤の放出度に対する盲腸内容物溶液の作用を表す。
【図２】
実施例８の錠剤の放出度に対する盲腸内容物溶液のペクチナーゼ溶液への置換の作用を表す。
【図３】
経口投与から２時間後の人体内９９ｍＴｃＯ４−ペクチン酸カルシウム錠のγ−シンチフォトグラフ写真を表す。
【図４】
経口投与から５時間後の人体内９９ｍＴｃＯ４−ペクチン酸カルシウム錠のγ−シンチフォトグラフ写真を表す。
【図５】
経口投与から２３時間後の人体内９９ｍＴｃＯ４−ペクチン酸カルシウム錠のγ−シンチフォトグラフ写真を表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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