(57)【要約】本発明は、プロテアーゼインヒビター、特にセリンプロテアーゼインヒビターとして、さらに詳しくはＣ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼインヒビターとして有用なペプチド模倣化合物；その中間体；中間体への新規立体選択的プロセスを含むその製造方法に関する。また本発明は、医薬組成物、およびＨＣＶプロテアーゼを阻害するため、またはＨＣＶ感染に罹っているかもしくは該感染に関連する生理的コンディションに苦しむ患者を治療するための該化合物の使用方法に関する。さらに本発明は、１種またはそれ以上のＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターに加えて、１種またはそれ以上の抗ＨＣＶ活性をもつインターフェロンおよび／または１種またはそれ以上の抗ＨＣＶ活性をもつ化合物ならびに医薬的に許容しうる担体を含む併用薬、ならびに該組成物を用いる患者においてＨＣＶ感染を治療または予防する方法を提供する。また本発明は、患者においてＨＣＶ感染を治療または予防するためのキットまたは医薬パックに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2004517047.tif 000492
［式中、Ｒ０は、結合またはジフルオロメチレン；
Ｒ１は、水素、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基；
Ｒ２およびＲ９は、それぞれ独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、必要に応じて置換された（１，１−または１，２−）シクロアルキレン；または必要に応じて置換された（１，１−または１，２−）ヘテロシクリレン；または必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基から選ばれる１つの置換基で置換されたメチレンもしくはエチレン、およびここで、メチレンもしくはエチレンはさらに脂肪族基置換基で必要に応じて置換される；または
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素または必要に応じて置換された脂肪族基；
【化２】
2004517047.tif 000493
は、置換単環式アザヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクリルもしくは必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクレニル（ここで、不飽和は、Ｒ９−Ｌ−（Ｎ（Ｒ８）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−）ｎＮ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ部分を有する環に遠位であって、−Ｃ−（Ｏ）−Ｎ−（Ｒ４）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１部分に結合する環中にある）；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−；および
ｎは、０または１である；
ただし、
【化３】
2004517047.tif 000494
が、置換された
【化４】
2004517047.tif 000495
である場合、Ｌが−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒ９が必要に応じて置換された脂肪族基、または少なくとも１つのＲ３、Ｒ５およびＲ７が、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基から選ばれる１つの置換基で置換されたエチレン、およびここで、エチレンはさらに脂肪族基置換基で必要に応じて置換される；またはＲ４が必要に応じて置換された脂肪族基である］
で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ０が結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
必要に応じて置換された脂肪族基が、１つまたはそれ以上の脂肪族基置換基で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル；
必要に応じて置換された環式基が、１つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル基；
必要に応じて置換された芳香族基が、１つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリール基；
必要に応じて置換された（１，１−または１，２−）シクロアルキレン基が、１つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換された（１，１−または１，２−）シクロアルキレン基；
必要に応じて置換された（１，１−または１，２−）ヘテロシクリレ基が、１つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換された（１，１−または１，２−）ヘテロシクリレ基；
置換単環式アザヘテロシクリルとしての
【化５】
2004517047.tif 000496
が、直接またはリンカーを介して、たとえば、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２（ここで、少なくとも１つのＹ１およびＹ２は、アリールまたはヘテロアリール（ここで、リンカー基は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ８０（ここで、Ｒ８０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである）から選ばれる）；
必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクリルが、１つまたはそれ以上の環式基置換基で置換された多環式アザヘテロシクリル基；
必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクレニルが、１つまたはそれ以上環式基置換基で置換された多環式アザヘテロシクレニル基である；
（ここで、脂肪族基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニルまたは３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、メチレン（Ｈ２Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−またはＹ３ＳＯ２ＮＹ１−［ここで、Ｒ２は、本明細書の定義の通り、Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール、ならびにＹ３は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がＹ１Ｙ２Ｎ−の場合、一方のＹ１およびＹ２は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のＹ１およびＹ２は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−である場合、Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２が結合するＮ原子と一緒になって４〜７員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する］を意味する；
環式基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、酸バイオスター（ｂｉｏｓｔｅｒｅ）アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２［ここで、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がＹ１Ｙ２Ｎ−の場合、一方のＹ１およびＹ２は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のＹ１およびＹ２は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−である場合、Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２が結合するＮ原子と一緒になって４〜７員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する］、または環系が、飽和または部分飽和である場合、「環式基置換基」は、メチレン（Ｈ２Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）およびチオキソ（Ｓ＝）をさらに含む、を意味する；
アリールは、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系を意味する；
シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を有する非芳香族単環または多環式環系を意味する；
シクロアルケニルは、３〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族単環または多環式環系を意味する；
シクリルは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルを意味する；
ヘテロシクリルは、約３〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族飽和単環または多環式環系であって、環系の１つまたはそれ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素である環系を意味する；
ヘテロシクレニルは、約３〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族単環または多環式炭化水素環系であって、環系の１つまたはそれ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む環系を意味する；および
ヘテロアリールは、約５〜約１４個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系であって、環系の１つまたはそれ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素である環系を意味する）；
である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ０がジフルオロメチレンである請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素または必要に応じて置換された低級脂肪族基である請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素または低級アルキルである請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素である請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が必要に応じて置換された低級脂肪族基または必要に応じて置換された単環式基である請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルケニルまたは必要に応じて置換された単環式シクロアルキルである請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がカルボキシメチル、１−カルボキシ−２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−シクロヘキシルエチル、１−フェニルエチル、ブト−２−イル、１−ピリド−４−イルエチル、プロペン−３−イルまたは３−メチルブト−２−イルである請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が必要に応じて置換された低級脂肪族基メチレンである請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が必要に応じてハロ置換された低級（アルキルまたはアルケニル）メチレンである請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がプロピルメチレン、２，２−ジフルオロエチルメチレン、２，２，２−トリフルオロメチレンまたはプロペン−３−イルメチレンである請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がプロピルメチレンまたは２，２−ジフルオロエチルメチレンである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がプロピルメチレンである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が水素または必要に応じて置換された低級脂肪族基である請求項１〜１５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が水素である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が必要に応じて置換された低級脂肪族基メチレンである請求項１〜１７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が必要に応じて（フェニル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアルコキシカルボニル）置換された低級（アルキルまたはアルケニル）メチレンである請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５がメチルメチレン、イソプロピルメチレン、ｔ−ブチルメチレン、ブト−２−イルメチレン、ブチルメチレン、ベンジルメチレン、３−メチルブチルメチレン、２−メチルプロピルメチレン、カルボキシメチルメチレン、カルボキサミドメチルメチレン、ベンジルオキシカルボニルメチルメチレン、ベンジルオキシカルボニルプロピルメチレンまたはフェニルプロペン−３−イルメチレンである請求項１〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５がイソプロピルメチレンまたはｔ−ブチル−メチレンである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６が水素または必要に応じて置換された低級脂肪族基である請求項１〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が水素または低級アルキルである請求項１〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６が水素である請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ７が必要に応じて置換された低級脂肪族基メチレン、必要に応じて置換された低級環式基メチレンまたは必要に応じて置換された単環式（アリールまたはヘテロアリール）メチレンである請求項１〜２４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７が必要に応じて置換された低級アルキルメチレン、必要に応じて置換された低級シクロアルキルメチレンまたは必要に応じて置換されたフェニルメチレンである請求項１〜２５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７がメチルメチレン、イソプロピルメチレン、ｎ−プロピルメチレン、フェニルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロペンチルメチレン、ｔ−ブチルメチレン、ｓ−ブチルメチレン、シクロヘキシルメチルメチレンまたはフェニルメチルメチレンである請求項１〜２６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７がイソプロピルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロペンチルメチレン、ｔ−ブチルメチレンまたはｓ−ブチルメチレンである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３、Ｒ５およびＲ７がそれぞれ、モノ置換メチレンである請求項１〜２８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３がモノ置換メチレンであり、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２部分に結合した炭素原子において（Ｓ）配置をもつ請求項１〜２９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ８が水素または必要に応じて置換された低級脂肪族基である請求項１〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ８が水素または低級アルキルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ８が水素である請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ９が必要に応じて置換された低級脂肪族基または必要に応じて置換された単環式芳香族基である請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ９が必要に応じて置換された低級アルキルまたは必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ９が必要に応じて（カルボキシ、（低級アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（低級アルキル）ＨＮＣＯ−、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロアリールまたは（低級アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−）置換された低級アルキルまたは必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである請求項１〜３４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ９が（モノまたはジ）ＭｅＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換された低級アルキルである請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ９が（カルボキシ、（低級アルキル）ＨＮＣＯ−またはテトラゾリル）置換された低級アルキルである請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ９が３−カルボキシプロピル、２−テトラゾール−５−イルプロピル、３−（Ｎ−メチルカルボキサミド）プロピルまたは３−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピルである請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ９が３−カルボキシプロピル、２−テトラゾール−５−イルプロピルまたは３−（Ｎ−メチルカルボキサミド）プロピルである請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ９が必要に応じて置換された低級アルキルである請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ９が１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、メチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ９がメチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ９が
【化６】
2004517047.tif 000497
からなるグループから選ばれる請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ９がピラジニルである請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１０が水素または必要に応じて置換された低級脂肪族基である請求項１〜４５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１０が水素または低級アルキルである請求項１〜４６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１０が水素である請求項１〜４７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４９】
置換単環式アザヘテロシクリルとしての
【化７】
2004517047.tif 000498
が置換ピロリジニルである請求項１〜４８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５０】
置換単環式アザヘテロシクリルとしての
【化８】
2004517047.tif 000499
が必要に応じて置換された
【化９】
2004517047.tif 000500
または必要に応じて置換された
【化１０】
2004517047.tif 000501
［式中、Ａｒは芳香族部分を含むＲ２である］
である請求項１〜４８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５１】
置換単環式アザヘテロシクリルとしての
【化１１】
2004517047.tif 000502
が必要に応じて置換された
【化１２】
2004517047.tif 000503
である請求項１〜４８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５２】
【化１３】
2004517047.tif 000504
が
【化１４】
2004517047.tif 000505
または
【化１５】
2004517047.tif 000506
である請求項１〜４８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５３】
必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクリルとしての
【化１６】
2004517047.tif 000507
が必要に応じて置換された
【化１７】
2004517047.tif 000508
である請求項１〜４８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５４】
必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクリルとしての
【化１８】
2004517047.tif 000509
が必要に応じて置換された
【化１９】
2004517047.tif 000510
である請求項１〜４８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５５】
必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクレニルとしての
【化２０】
2004517047.tif 000511
が必要に応じて置換された
【化２１】
2004517047.tif 000512
である請求項１〜４８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５６】
必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクレニルとしての
【化２２】
2004517047.tif 000513
が必要に応じて置換された
【化２３】
2004517047.tif 000514
である請求項１〜４８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５７】
必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクレニルとしての
【化２４】
2004517047.tif 000515
が必要に応じて置換された
【化２５】
2004517047.tif 000516
である請求項１〜４８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５８】
【化２６】
2004517047.tif 000517
に結合した−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）Ｒ０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１部分が窒素原子に対するα炭素に結合する請求項１〜５７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５９】
Ｌが−Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）−である請求項１〜５８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６０】
ｎが０である請求項１〜５９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６１】
ｎが１である請求項１〜５９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６２】
【化２７】
2004517047.tif 000518
【化２８】
2004517047.tif 000519
【化２９】
2004517047.tif 000520
【化３０】
2004517047.tif 000521
【化３１】
2004517047.tif 000522
【化３２】
2004517047.tif 000523
【化３３】
2004517047.tif 000524
【化３４】
2004517047.tif 000525
【化３５】
2004517047.tif 000526
【化３６】
2004517047.tif 000527
【化３７】
2004517047.tif 000528
【化３８】
2004517047.tif 000529
【化３９】
2004517047.tif 000530
【化４０】
2004517047.tif 000531
【化４１】
2004517047.tif 000532
【化４２】
2004517047.tif 000533
【化４３】
2004517047.tif 000534
【化４４】
2004517047.tif 000535
【化４５】
2004517047.tif 000536
【化４６】
2004517047.tif 000537
【化４７】
2004517047.tif 000538
もしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項６３】
医薬的に許容しうる量の前記請求項のいずれか１つに記載の化合物および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項６４】
プロテアーゼを請求項１〜６２のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含むＨＣＶプロテアーゼを阻害する方法。
【請求項６５】
患者に医薬的有効量の請求項１〜６２のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、ＨＣＶ感染もしくは該感染に関連する生理的コンディションに苦しむ患者を治療する方法。
【請求項６６】
患者に、医薬的有効量のもう１つの抗ＨＣＶ治療薬と組み合わせた医薬的有効量の請求項１〜６２のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、ＨＣＶ感染もしくは該感染に関連する生理的コンディションに苦しむ患者を治療する方法。
【請求項６７】
抗ＨＣＶ治療薬がインターフェロンまたは誘導体化インターフェロンである請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
Ｃ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンおよび医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項６９】
抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつ化合物をさらに含む請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
Ｃ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、インターフェロン以外の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつ化合物および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項７１】
Ｃ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、インターフェロン、抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、それぞれ、医薬的有効量、準臨床的医薬的有効量またはその組み合わせから選ばれる量で存在する請求項６９に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
Ｃ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターが、請求項１〜６２のいずれか１つに記載の化合物であり；インターフェロンが、インターフェロンα−２Ｂ、ポリエチレングリコール付加（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα−２Ａ、リンパ芽球腫インターフェロンおよびインターフェロンτから選ばれ；および抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発達を増強する化合物、二本鎖ＲＮＡ、トブラマイシンと複合させた二本鎖ＲＮＡ、イミクイモド、リバビリン、イノシン５’−モノリン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジンおよびリマンタジンから選ばれる請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
治療または予防を必要とする患者に医薬的有効量のＣ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターおよび抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンの組み合わせを投与することを含む、該患者におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療または予防方法。
【請求項７４】
医薬的有効量の組み合わせが、インターフェロン以外の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつ化合物をさらに含む請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
治療または予防を必要とする患者に医薬的有効量のＣ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターおよびインターフェロン以外の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつ化合物の組み合わせを投与することを含む、該患者におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療または予防方法。
【請求項７６】
Ｃ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、インターフェロンおよび抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、それぞれ、医薬的有効量、準臨床的医薬的有効量またはその組み合わせから選ばれる量で存在する請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
Ｃ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターが、請求項１〜６２のいずれか１つに記載の化合物であり；インターフェロンが、インターフェロンα−２Ｂ、ポリエチレングリコール付加（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα−２Ａ、リンパ芽球腫インターフェロンおよびインターフェロンτから選ばれ；および抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発達を増強する化合物、二本鎖ＲＮＡ、トブラマイシンと複合させた二本鎖ＲＮＡ、イミクイモド、リバビリン、イノシン５’−モノリン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジンおよびリマンタジンから選ばれる請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
治療または予防を必要とする患者におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療または予防のための医薬を製造するための、抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンと組み合わせたＣ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターの使用。
【請求項７９】
治療または予防を必要とする患者におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療または予防のための医薬を製造するための、インターフェロン以外の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつ化合物と組み合わせたＣ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターの使用。
【請求項８０】
治療または予防を必要とする患者におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療または予防のための医薬を製造するための、抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンおよびインターフェロン以外の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつ化合物と組み合わせたＣ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターの使用。
【請求項８１】
Ｃ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、インターフェロンおよび抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、それぞれ、医薬的有効量、準臨床的医薬的有効量またはその組み合わせから選ばれる量で存在する請求項８０に記載の使用。
【請求項８２】
Ｃ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターが、請求項１〜６２のいずれか１つに記載の化合物であり；インターフェロンが、インターフェロンα−２Ｂ、ポリエチレングリコール付加（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα−２Ａ、リンパ芽球腫インターフェロンおよびインターフェロンτから選ばれ；および抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発達を増強する化合物、二本鎖ＲＮＡ、トブラマイシンと複合させた二本鎖ＲＮＡ、イミクイモド、リバビリン、イノシン５’−モノリン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジンおよびリマンタジンから選ばれる請求項８１に記載の使用。
【請求項８３】
複数のセパレート容器を含み、少なくとも１つの容器がＣ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターを含み、少なくとも１つの別の容器が抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンを含むキットまたは医薬パック。
【請求項８４】
複数のセパレート容器を含み、少なくとも１つの容器がＣ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターを含み、少なくとも１つの別の容器がインターフェロン以外の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつ化合物を含むキットまたは医薬パック。
【請求項８５】
複数のセパレート容器を含み、少なくとも１つの容器がＣ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターを含み、少なくとも１つの別の容器が抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンを含み、および少なくとも１つの別の容器がインターフェロン以外の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつ化合物を含むキットまたは医薬パック。
【請求項８６】
Ｃ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、インターフェロンおよび抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、それぞれ、医薬的有効量、準臨床的医薬的有効量またはその組み合わせから選ばれる量で存在する請求項８５に記載のキットまたは医薬パック。
【請求項８７】
Ｃ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターが、請求項１〜６２のいずれか１つに記載の化合物であり；インターフェロンが、インターフェロンα−２Ｂ、ポリエチレングリコール付加（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα−２Ａ、リンパ芽球腫インターフェロンおよびインターフェロンτから選ばれ；および抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発達を増強する化合物、二本鎖ＲＮＡ、トブラマイシンと複合させた二本鎖ＲＮＡ、イミクイモド、リバビリン、イノシン５’−モノリン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジンおよびリマンタジンから選ばれる請求項８６に記載のキットまたは医薬パック。
【請求項８８】
細胞をＣ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターおよび抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンに接触させることを含む、細胞におけるＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法。
【請求項８９】
細胞をインターフェロン以外の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつ化合物に接触させることをさらに含む請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
細胞をＣ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターおよびインターフェロン以外の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつ化合物に接触させることを含む、細胞におけるＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法。
【請求項９１】
Ｃ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、インターフェロンおよび抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、それぞれ、医薬的有効量、準臨床的医薬的有効量またはその組み合わせから選ばれる量で存在する請求項８８に記載の方法。
【請求項９２】
Ｃ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターが、請求項１〜６２のいずれか１つに記載の化合物であり；インターフェロンが、インターフェロンα−２Ｂ、ポリエチレングリコール付加（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα−２Ａ、リンパ芽球腫インターフェロンおよびインターフェロンτから選ばれ；および抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発達を増強する化合物、二本鎖ＲＮＡ、トブラマイシンと複合させた二本鎖ＲＮＡ、イミクイモド、リバビリン、イノシン５’−モノリン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジンおよびリマンタジンから選ばれる請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
式（２４）：
【化４８】
2004517047.tif 000539
［式中、
【化４９】
2004517047.tif 000540
は、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された縮合アリールシクロアルキル；
Ｒ１１は、−ＣＯ２Ｒ１３；
Ｒ１２は、イミン性グリシンイミド付加誘導体；および
Ｒ１３は、酸保護基または必要に応じて置換された脂肪族基である］
で示される化合物。
【請求項９４】
必要に応じて置換されたシクロアルキルが、１つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換された３〜１０個の炭素原子を有する非芳香族単環または多環式環系を意味し；
必要に応じて置換された縮合アリールシクロアルキルが、１つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換された縮合アリールシクロアルキルを意味し；
必要に応じて置換された脂肪族基が、１つの脂肪族基置換基で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
イミン性グリシン付加誘導体が、
【化５０】
2004517047.tif 000541
［式中、Ｒ１６は、酸保護基、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換された脂肪族基；
Ｒ１７は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された脂肪族基、
【化５１】
2004517047.tif 000542
；
Ｒ１８は、水素、アルキルまたはアルキルチオ、もしくは必要に応じて置換されたアリールである］
からなるグループから選ばれる化合物である；
（ここで、環式基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニルまたは３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２［ここで、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がＹ１Ｙ２Ｎ−の場合、一方のＹ１およびＹ２は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のＹ１およびＹ２は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−である場合、Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２が結合するＮ原子と一緒になって４〜７員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する］または環系が、飽和または部分飽和である場合、環式基置換基は、メチレン（Ｈ２Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）およびチオキソ（Ｓ＝）をさらに含む、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し；および
脂肪族基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニルまたは３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、メチレン（Ｈ２Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−またはＹ３ＳＯ２ＮＹ１−［ここで、Ｒ２は、本明細書の定義の通り、Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール、ならびにＹ３は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がＹ１Ｙ２Ｎ−の場合、一方のＹ１およびＹ２は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のＹ１およびＹ２は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−である場合、Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２が結合するＮ原子と一緒になって４〜７員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する］を意味する；および
アリールは、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系を意味する）；
である請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ１１が−ＣＯ２Ｒ１３である請求項９３または９４に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ１３が必要に応じて置換された脂肪族基である請求項９３〜９５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ１３がアルキル基である請求項９３〜９６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ１３が低級アルキルである請求項９３〜９７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ１３がメチルである請求項９３〜９８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ１２が
【化５２】
2004517047.tif 000543
［式中、Ｒ１４は、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１５、−ＣＮ、
【化５３】
2004517047.tif 000544
または−ＣＯ２Ｒ１６；
Ｒ１５は、必要に応じて置換された脂肪族基；
Ｒ１６は、酸保護基、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換された脂肪族基；
Ｒ１７は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された脂肪族基、
【化５４】
2004517047.tif 000545
；
Ｒ１８は、水素、アルキルまたはアルキルチオ、もしくは必要に応じて置換されたアリール；
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｒ１７およびＲ１８が結合する炭素と一緒になって、
【化５５】
2004517047.tif 000546
であり；および
【化５６】
2004517047.tif 000547
は固相である］
である請求項９３〜９９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ１４が−ＣＯ２Ｒ１６である請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ１６が必要に応じて置換された脂肪族基である請求項１００または１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ１６がアルキルである請求項１００〜１０２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ１６が低級アルキルである請求項１００〜１０３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ１６がｔ−Ｂｕである請求項１００〜１０４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ１７が必要に応じて置換されたアリールである請求項１００〜１０５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ１７がフェニルである請求項１００〜１０６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ１８が必要に応じて置換されたアリールである請求項１００〜１０７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ１８がフェニルである請求項１００〜１０８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１０】
式（２５）：
【化５７】
2004517047.tif 000548
［式中、Ｒ１４は、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１５、−ＣＮ、
【化５８】
2004517047.tif 000549
または−ＣＯ２Ｒ１６；
Ｒ１５は、必要に応じて置換された脂肪族基；および
Ｒ１６は、酸保護基、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換された脂肪族基である］
で示される化合物。
【請求項１１１】
必要に応じて置換された脂肪族基が、１つまたはそれ以上の脂肪族基置換基で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
必要に応じて置換されたアリールが、１つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換された６〜１４個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系を意味する；
（ここで、環式基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニルまたは３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２［ここで、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がＹ１Ｙ２Ｎ−の場合、一方のＹ１およびＹ２は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のＹ１およびＹ２は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−である場合、Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２が結合するＮ原子と一緒になって４〜７員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する］または環系が、飽和または部分飽和である場合、環式基置換基は、メチレン（Ｈ２Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）およびチオキソ（Ｓ＝）をさらに含む、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し；および
脂肪族基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニルまたは３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、メチレン（Ｈ２Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−またはＹ３ＳＯ２ＮＹ１−［ここで、Ｒ２は、本明細書の定義の通り、Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール、ならびにＹ３は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がＹ１Ｙ２Ｎ−の場合、一方のＹ１およびＹ２は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のＹ１およびＹ２は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−である場合、Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２が結合するＮ原子と一緒になって４〜７員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する］を意味する）；
である請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ１４が−ＣＯ２Ｒ１６である請求項１１０または１１１に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ１６が必要に応じて置換された脂肪族基である請求項１１０〜１１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ１６がアルキルである請求項１１０〜１１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ１６が低級アルキルである請求項１１０〜１１４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ１６がｔ−Ｂｕである請求項１１０〜１１５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１７】
式（２６）：
【化５９】
2004517047.tif 000550
［式中、ｐ０は、アミド保護基；
Ｒ１４は、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１５、−ＣＮ、
【化６０】
2004517047.tif 000551
または−ＣＯ２Ｒ１６；
Ｒ１５は、必要に応じて置換された脂肪族基；および
Ｒ１６は、酸保護基、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換された脂肪族基である］
で示される化合物。
【請求項１１８】
必要に応じて置換された脂肪族基が、１つまたはそれ以上の脂肪族基置換基で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
必要に応じて置換されたアリールが、１つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換された６〜１４個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系を意味する；
（ここで、環式基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニルまたは３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２［ここで、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がＹ１Ｙ２Ｎ−の場合、一方のＹ１およびＹ２は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のＹ１およびＹ２は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−である場合、Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２が結合するＮ原子と一緒になって４〜７員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する］または環系が、飽和または部分飽和である場合、環式基置換基は、メチレン（Ｈ２Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）およびチオキソ（Ｓ＝）をさらに含む、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し；および
脂肪族基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニルまたは３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、メチレン（Ｈ２Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−またはＹ３ＳＯ２ＮＹ１−［ここで、Ｒ２は、本明細書の定義の通り、Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール、ならびにＹ３は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がＹ１Ｙ２Ｎ−の場合、一方のＹ１およびＹ２は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のＹ１およびＹ２は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−である場合、Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２が結合するＮ原子と一緒になって４〜７員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する］を意味する）；
である請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒ１４が−ＣＯ２Ｒ１６である請求項１１７または１１８に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｒ１６が必要に応じて置換された脂肪族基である請求項１１７〜１１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒ１６がアルキルである請求項１１７〜１２０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒ１６が低級アルキルである請求項１１７〜１２１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ１６がｔ−Ｂｕである請求項１１７〜１２２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２４】
ｐ０がＢＯＣ、ＣＢｚおよび−ＣＯ２アルキルからなるグループから選ばれる請求項１１７〜１２３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２５】
ｐ０がＢＯＣである請求項１２４に記載の化合物。
【請求項１２６】
式（２７）：
【化６１】
2004517047.tif 000552
［式中、ｐ０は、アミド保護基；
Ｒ１４は、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１５、−ＣＮ、
【化６２】
2004517047.tif 000553
または−ＣＯ２Ｒ１６；
Ｒ１５は、必要に応じて置換された脂肪族基；および
Ｒ１６は、酸保護基、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換された脂肪族基である］
で示される化合物。
【請求項１２７】
必要に応じて置換された脂肪族基が、１つまたはそれ以上の脂肪族基置換基で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
必要に応じて置換されたアリールが、１つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換された６〜１４個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系を意味する；
（ここで、環式基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニルまたは３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２［ここで、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がＹ１Ｙ２Ｎ−の場合、一方のＹ１およびＹ２は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のＹ１およびＹ２は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−である場合、Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２が結合するＮ原子と一緒になって４〜７員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する］または環系が、飽和または部分飽和である場合、環式基置換基は、メチレン（Ｈ２Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）およびチオキソ（Ｓ＝）をさらに含む、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し；および
脂肪族基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニルまたは３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、メチレン（Ｈ２Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−またはＹ３ＳＯ２ＮＹ１−［ここで、Ｒ２は、本明細書の定義の通り、Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール、ならびにＹ３は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がＹ１Ｙ２Ｎ−の場合、一方のＹ１およびＹ２は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のＹ１およびＹ２は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−である場合、Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２が結合するＮ原子と一緒になって４〜７員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する］を意味する）；
である請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｒ１４が−ＣＯ２Ｒ１６である請求項１２６または１２７に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ１６が必要に応じて置換された脂肪族基である請求項１２６〜１２８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ１６がアルキルである請求項１２６〜１２９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｒ１６が低級アルキルである請求項１２６〜１３０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒ１６がｔ−Ｂｕである請求項１２６〜１３１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３３】
ｐ０がＢＯＣ、ＣＢｚおよび−ＣＯ２アルキルからなるグループから選ばれる請求項１２６〜１３２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３４】
ｐ０がＢＯＣである請求項１３３に記載の化合物。
【請求項１３５】
式（２８）：
【化６３】
2004517047.tif 000554
で示されるキラルビシクロプロリネート化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２４）：
【化６４】
2004517047.tif 000555
［式中、
【化６５】
2004517047.tif 000556
は、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された縮合アリールシクロアルキル；
Ｒ１１は、−ＣＯ２Ｒ１３；
Ｒ１２は、イミン性グリシンイミド付加誘導体；
Ｒ１３は、酸保護基または必要に応じて置換された脂肪族基である］
で示される化合物を、開裂および環化条件下で、開裂および環化して、式（２５）：
【化６６】
2004517047.tif 000557
［式中、Ｒ１４は、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１５、−ＣＮ、
【化６７】
2004517047.tif 000558
または−ＣＯ２Ｒ１６；
Ｒ１５は、必要に応じて置換された脂肪族基；
Ｒ１６は、酸保護基または必要に応じて置換された脂肪族基である］
で示される化合物を形成し；次いで
（ｂ）化合物（２５）のラクタム部分の窒素をアミド保護基で保護して、式（２６）：
【化６８】
2004517047.tif 000559
［式中、ｐ０は、アミド保護基；
Ｒ１４は、前記と同意義である］
で示される化合物を形成し；次いで
（ｃ）還元条件下で化合物（２６）を還元して、式（２７）：
【化６９】
2004517047.tif 000560
［式中、ｐ０およびＲ１４は、前記と同意義である］
で示される化合物を形成し；次いで
（ｄ）脱保護条件下で化合物（２７）を脱保護して、式（２８）：
【化７０】
2004517047.tif 000561
［式中、Ｒ１４は、前記と同意義である］
で示される化合物を形成する；
ステップを含む方法。
【請求項１３６】
必要に応じて置換された脂肪族基が、１つまたはそれ以上の脂肪族基置換基で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
必要に応じて置換されたアリールが、１つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換された６〜１４個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系を意味し；
必要に応じて置換されたシクロアルキルが、１つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換された３〜１０個の炭素原子を有する非芳香族単環または多環式環系を意味し；
必要に応じて置換された縮合アリールシクロアルキルが、１つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換された縮合アリールシクロアルキルを意味し；
イミン性グリシン付加誘導体が、
【化７１】
2004517047.tif 000562
［式中、Ｒ１６は、酸保護基、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換された脂肪族基；
Ｒ１７は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された脂肪族基、
【化７２】
2004517047.tif 000563
；
Ｒ１８は、水素、アルキルまたはアルキルチオ、もしくは必要に応じて置換されたアリールである］
からなるグループから選ばれる化合物である；
（ここで、環式基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニルまたは３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２［ここで、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がＹ１Ｙ２Ｎ−の場合、一方のＹ１およびＹ２は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のＹ１およびＹ２は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−である場合、Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２が結合するＮ原子と一緒になって４〜７員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する］または環系が、飽和または部分飽和である場合、環式基置換基は、メチレン（Ｈ２Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）およびチオキソ（Ｓ＝）をさらに含む、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し；および
脂肪族基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニルまたは３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、メチレン（Ｈ２Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−またはＹ３ＳＯ２ＮＹ１−［ここで、Ｒ２は、本明細書の定義の通り、Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール、ならびにＹ３は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がＹ１Ｙ２Ｎ−の場合、一方のＹ１およびＹ２は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のＹ１およびＹ２は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−である場合、Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２が結合するＮ原子と一緒になって４〜７員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する］を意味する）；
である請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
式（２９）：
【化７３】
2004517047.tif 000564
［式中、
【化７４】
2004517047.tif 000565
は、必要に応じて置換されたシクロアルケニルまたは必要に応じて置換された縮合アリールシクロアルケニルである；
ここで、化合物（２９）は、式（２９ａ）：
【化７５】
2004517047.tif 000566
［式中、
Ｒ１１ａは、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ１５、−Ｃ≡Ｎまたは−ＣＯＮＲ１５Ｒ１５である］
で示される化合物をエステル化することによって製造される］
で示される化合物に、イミン性グリシンイミド化合物でマイケル付加を達成することによって、化合物（２４）を製造するステップをさらに含む請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
０℃〜−７８℃の温度にて行う請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
−６０℃にて行う請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
キラル相間移動触媒によって触媒される請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
非キラル相間移動触媒によって触媒される請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４２】
保護基がＢＯＣである請求項１３５〜１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
イミン性グリシンイミドが、（Ｎ−ジフェニルメチレン）グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルである請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
式（２９）で示される化合物が、１−カルボキシ−１−シクロペンテンメチルエステルである請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４５】
構造式：
【化７６】
2004517047.tif 000567
［式中、Ｒ１は、水素、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基；
Ｒ２およびＲ９は、それぞれ独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基から選ばれる１つの置換基で置換されたメタンジイルもしくはエタンジイル、およびここで、メタンジイルもしくはエタンジイルはさらに脂肪族基置換基で必要に応じて置換される；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素または必要に応じて置換された脂肪族基；
【化７７】
2004517047.tif 000568
は、置換単環式アザヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクリルもしくは必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクレニル（ここで、不飽和は、Ｒ９−Ｌ−（Ｎ（Ｒ８）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−）ｎＮ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ部分を有する環に遠位であって、−Ｃ−（Ｏ）−Ｎ−（Ｒ４）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１部分に結合する環中にある）；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−；および
ｎは、０または１である；
ただし、
【化７８】
2004517047.tif 000569
が、置換された
【化７９】
2004517047.tif 000570
である場合、Ｌが−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒ９が必要に応じて置換された脂肪族基、または少なくとも１つのＲ３、Ｒ５およびＲ７が、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されたメタンジイルまたはエタンジイル、およびここで、メタンジイルまたはエタンジイルはさらに脂肪族基置換基で必要に応じて置換される；またはＲ４が必要に応じて置換された脂肪族基である］
で示される請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグ。
【請求項１４６】
必要に応じて置換された脂肪族基が、１つまたはそれ以上の脂肪族基置換基で必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル；
必要に応じて置換された環式基が、１つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル基；
必要に応じて置換された芳香族基が、１つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリール基；
必要に応じて置換された（１，１−または１，２−）シクロアルキレン基が、１つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換された（１，１−または１，２−）シクロアルキレン基；
必要に応じて置換された（１，１−または１，２−）ヘテロシクリレ基が、１つまたはそれ以上の環式基置換基で必要に応じて置換された（１，１−または１，２−）ヘテロシクリレ基；
置換単環式アザヘテロシクリルとしての
【化８０】
2004517047.tif 000571
が、直接またはリンカーを介して、たとえば、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２（ここで、少なくとも１つのＹ１およびＹ２は、アリールまたはヘテロアリール（ここで、リンカー基は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ８０（ここで、Ｒ８０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである）から選ばれる）；
必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクリルが、１つまたはそれ以上の環式基置換基で置換された多環式アザヘテロシクリル基；
必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクレニルが、１つまたはそれ以上環式基置換基で置換された多環式アザヘテロシクレニル基である；
（ここで、脂肪族基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニルまたは３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、メチレン（Ｈ２Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−またはＹ３ＳＯ２ＮＹ１−［ここで、Ｒ２は、本明細書の定義の通り、Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール、ならびにＹ３は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がＹ１Ｙ２Ｎ−の場合、一方のＹ１およびＹ２は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のＹ１およびＹ２は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−である場合、Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２が結合するＮ原子と一緒になって４〜７員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する］を意味する；
環式基置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、酸バイオスター（ｂｉｏｓｔｅｒｅ）アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２［ここで、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がＹ１Ｙ２Ｎ−の場合、一方のＹ１およびＹ２は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のＹ１およびＹ２は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−である場合、Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２が結合するＮ原子と一緒になって４〜７員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する］、または環系が、飽和または部分飽和である場合、「環式基置換基」は、メチレン（Ｈ２Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）およびチオキソ（Ｓ＝）をさらに含む、を意味する；
アリールは、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系を意味する；
シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を有する非芳香族単環または多環式環系を意味する；
シクロアルケニルは、３〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族単環または多環式環系を意味する；
シクリルは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルを意味する；
ヘテロシクリルは、約３〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族飽和単環または多環式環系であって、環系の１つまたはそれ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素である環系を意味する；
ヘテロシクレニルは、約３〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族単環または多環式炭化水素環系であって、環系の１つまたはそれ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む環系を意味する；および
ヘテロアリールは、約５〜約１４個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系であって、環系の１つまたはそれ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素である環系を意味する）；
である請求項１４５に記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｒ２が１−カルボキシ−２−フェニルエチル、シクロプロピル、カルボキシメチル、シクロブチル、１−フェニルエチル、ブト−２−イル、１−ピリド−４−イルエチルまたはプロペン−３−イルである請求項１４３〜１４６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４８】
Ｒ３が必要に応じて置換された低級脂肪族基メタンジイルである請求項１４３〜１４７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４９】
Ｒ３が必要に応じてハロ置換された低級（アルキルまたはアルケニル）メチレンである請求項１４３〜１４８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５０】
Ｒ３がプロピルメチレン、２，２−ジフルオロエチルメチレン、２，２，２−トリフルオロメチレンまたはプロペン−３−イルメチレンである請求項１４３〜１４９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５１】
Ｒ５が必要に応じて置換された低級脂肪族基メタンジイルである請求項１４３〜１５０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｒ５が必要に応じて（フェニル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアルコキシカルボニル）置換された低級（アルキルまたはアルケニル）メタンジイルである請求項１４３〜１５１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｒ５がメチルメタンジイル、イソプロピルメタンジイル、ｔ−ブチルメタンジイル、ブト−２−イルメタンジイル、ブチルメタンジイル、ベンジルメタンジイル、３−メチルブチルメタンジイル、２−メチルプロピルメタンジイル、カルボキシメチルメタンジイル、カルボキサミドメチルメタンジイル、ベンジルオキシカルボニルメチルメタンジイル、ベンジルオキシカルボニルプロピルメタンジイルまたはフェニルプロペン−３−イルメタンジイルである請求項１４３〜１５２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５４】
Ｒ７が必要に応じて置換された低級脂肪族基メタンジイルまたは必要に応じて置換された低級環式基メタンジイルである請求項１４３〜１５３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５５】
Ｒ７が必要に応じて置換された低級アルキルメタンジイルまたは必要に応じて置換された低級シクロアルキルメタンジイルである請求項１４３〜１５４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５６】
Ｒ７がイソプロピルメタンジイルまたはシクロヘキシルメタンジイルである請求項１４３〜１５５に記載の化合物。
【請求項１５７】
Ｒ９が必要に応じて（カルボキシ、（低級アルキル）ＨＮＣＯ−、ヒドロキシ、フェニルまたはヘテロアリール）置換された低級アルキルまたは必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである請求項１４３〜１５６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｒ９がイソプロピルまたはｔ−ブチルである請求項１４３〜１５７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｒ９が
【化８１】
2004517047.tif 000572
【化８２】
2004517047.tif 000573
からなるグループから選ばれる請求項１４３〜１５８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６０】
置換単環式アザヘテロシクリルとしての
【化８３】
2004517047.tif 000574
が必要に応じて置換された
【化８４】
2004517047.tif 000575
または必要に応じて置換された
【化８５】
2004517047.tif 000576
［式中、Ａｒは芳香族部分／置換基を含むＲ２である］
である請求項１４３〜１５９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６１】
以下の化合物：
【化８６】
2004517047.tif 000577
【化８７】
2004517047.tif 000578
【化８８】
2004517047.tif 000579
【化８９】
2004517047.tif 000580
【化９０】
2004517047.tif 000581
【化９１】
2004517047.tif 000582
【化９２】
2004517047.tif 000583
【化９３】
2004517047.tif 000584
【化９４】
2004517047.tif 000585
【化９５】
2004517047.tif 000586
【化９６】
2004517047.tif 000587
から選ばれる請求項１４５に記載の化合物。
【請求項１６２】
【化９７】
2004517047.tif 000588
【化９８】
2004517047.tif 000589
【化９９】
2004517047.tif 000590
【化１００】
2004517047.tif 000591
【化１０１】
2004517047.tif 000592
【化１０２】
2004517047.tif 000593
【化１０３】
2004517047.tif 000594
【化１０４】
2004517047.tif 000595
【化１０５】
2004517047.tif 000596
【化１０６】
2004517047.tif 000597
【化１０７】
2004517047.tif 000598
【化１０８】
2004517047.tif 000599
【化１０９】
2004517047.tif 000600
【化１１０】
2004517047.tif 000601
【化１１１】
2004517047.tif 000602
【化１１２】
2004517047.tif 000603
【化１１３】
2004517047.tif 000604
【化１１４】
2004517047.tif 000605
【化１１５】
2004517047.tif 000606
【化１１６】
2004517047.tif 000607
【化１１７】
2004517047.tif 000608
から選ばれる請求項１４５に記載の化合物。
【請求項１６３】
式：
【化１１８】
2004517047.tif 000609
で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグ。
【請求項１６４】
Ｒ０が結合；
Ｒ１が水素；
Ｒ２が１〜３個の脂肪族基置換基で必要に応じて置換された低級アルキル；または１〜３個の環式基置換基で必要に応じて置換された低級シクロアルキル；
Ｒ３およびＲ５が、それぞれ独立して、１〜３個の脂肪族基置換基で必要に応じて置換されたメチレン；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０が水素；
Ｒ７がシクロアルキル、低級アルキルまたはアリールで置換されたメチレン；またはシクロアルキル、低級アルキルまたはアリールで置換された（１，１−または１，２−）シクロアルケニル；
Ｒ９が１〜３個の脂肪族基置換基で必要に応じて置換された低級アルキル；または１〜３個の環式基置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリール；または１〜３個の環式基置換基で必要に応じて置換されたヘテロ環式基；
【化１１９】
2004517047.tif 000610
が１〜３個の環式基置換基で必要に応じて置換された単環式アザヘテロシクリル、多環式アザヘテロシクリルまたは多環式アザヘテロシクレニル；および
Ｌが−Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）−；
である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１６５】
脂肪族基置換基が、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニルまたは３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、メチレン（Ｈ２Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−またはＹ３ＳＯ２ＮＹ１−［ここで、Ｒ２は、本明細書の定義の通り、Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール、ならびにＹ３は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がＹ１Ｙ２Ｎ−の場合、一方のＹ１およびＹ２は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のＹ１およびＹ２は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−である場合、Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２が結合するＮ原子と一緒になって４〜７員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する］を意味する；
環式基置換基が、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、酸バイオスター（ｂｉｏｓｔｅｒｅ）アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２［ここで、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がＹ１Ｙ２Ｎ−の場合、一方のＹ１およびＹ２は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のＹ１およびＹ２は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−である場合、Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２が結合するＮ原子と一緒になって４〜７員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する］、または環系が、飽和または部分飽和である場合、「環式基置換基」は、メチレン（Ｈ２Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）およびチオキソ（Ｓ＝）をさらに含む、を意味する；
アリールが、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系を意味する；
シクロアルキルが、３〜１０個の炭素原子を有する非芳香族単環または多環式環系を意味する；
シクロアルケニルが、３〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族単環または多環式環系を意味する；
シクリルは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルを意味する；
ヘテロシクリルが、約３〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族飽和単環または多環式環系であって、環系の１つまたはそれ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素である環系を意味する；
ヘテロシクレニルが、約３〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族単環または多環式炭化水素環系であって、環系の１つまたはそれ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素であり；および
ヘテロアリールが、約５〜約１４個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系であって、環系の１つまたはそれ以上の炭素原子が炭素以外のヘテロ元素である環系を意味する；
である請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１６６】
実質的に本明細書に開示されたいずれかの化合物または合成中間体。
【請求項１６７】
【化１２０】
2004517047.tif 000611
【化１２１】
2004517047.tif 000612
【化１２２】
2004517047.tif 000613
【化１２３】
2004517047.tif 000614
【化１２４】
2004517047.tif 000615
【化１２５】
2004517047.tif 000616
【化１２６】
2004517047.tif 000617
【化１２７】
2004517047.tif 000618
【化１２８】
2004517047.tif 000619
【化１２９】
2004517047.tif 000620
からなるグループから選ばれる化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグ。
【請求項１６８】
必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基、必要に応じて置換された芳香族基であるＲ９が、少なくとも１つのヘテロアリール置換基で置換される請求項１、２、１６４または１６５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６９】
必要に応じて置換された芳香族基であるＲ９が、必要に応じて置換されたヘテロアリールである請求項１、２、１６４または１６５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７０】
必要に応じて置換された脂肪族基であるＲ９が、必要に応じて置換されたアルキルヘテロアリールである請求項１６８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ペプチド模倣化合物、その中間体、中間体への新規立体選択的プロセスを含むその製造方法、該ペプチド模倣化合物を含む医薬組成物およびプロテアーゼインヒビター、特にセリンプロテアーゼインヒビターとして、さらに詳しくはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼインヒビターとしての該ペプチド模倣化合物または組成物の使用に関する。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼインヒビターとしてのペプチド模倣化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスのライフサイクルの妨害ならびにＨＣＶ感染またはそれに関連する生理的コンディションの治療または予防において特に有用である。また本発明は、該ペプチド模倣化合物または医薬組成物を用いる、細胞においてＨＣＶ複製を阻害するため、もしくはＨＣＶ感染を治療または予防するための併用療法、もしくはそのためのキットおよび医薬的パックに関する。本発明の医薬組成物としては、抗ＨＣＶ活性をもつインターフェロンと組み合わせたＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビター；インターフェロン以外の抗ＨＣＶ活性をもつ化合物と組み合わせたＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビター；または抗ＨＣＶ活性をもつインターフェロンおよびインターフェロン以外の抗ＨＣＶ活性をもつ化合物の両方と組み合わせたＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターを含む組成物が挙げられる。さらに本発明は、ペプチド模倣化合物の合成に有用なキラルビシクロプロリネート中間体を製造するための立体選択的方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
ＨＣＶによる感染は、人間における切実な医学的問題であり、現在、非Ａ型、非Ｂ型肝炎のほとんどの症例の原因となる病原体として認識されている。
ＨＣＶは、世界人口の３％が慢性的に感染していると考えられる［Ａ． Ａｌｂｅｒｔｉ ｅｔ ａｌ．，”Ｎａｔｕｒａｌ Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，”Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３１，（Ｓｕｐｐｌ． １），１７−２４ （１９９９）］。合衆国単独では、感染率は、１．８％または３９０万人である［Ｍ． Ｊ． Ａｌｔｅｒ，”Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，”Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３１，（Ｓｕｐｐｌ． １），８８−９１ （１９９９）］。すべての感染患者のうち、７０％以上が肝硬変および肝細胞ガンの主たる原因であると考えられている慢性感染を発症している［Ｄ． Ｌａｖａｎｃｈｙ，”Ｇｌｏｂａｌ Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，”Ｊ． Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ，６，３５−４７ （１９９９）］。
ＨＣＶの複製は、３０１０〜３０３３個のアミノ酸からなるポリタンパク質
をコードするゲノムを包含する［Ｑ．−Ｌ． Ｃｈｏｏら，”Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ”，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ，８８，２４５１−２４５５ （１９９１）；Ｎ． Ｋａｔｏら，”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｇｅｎｏｍｅ Ｆｒｏｍ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｎｏｎ−Ａ，Ｎｏｎ−Ｂ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ”，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ，８７，９５２４−９５２８ （１９９０）；Ａ． Ｔａｋａｍｉｚａｗａら，”Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｇｅｎｏｍｅ Ｉｓｏｌａｔｅｄ Ｆｒｏｍ Ｈｕｍａｎ Ｃａｒｒｉｅｒｓ”，Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．，６５，１１０５−１１１３ （１９９１）］。ＨＣＶ非構造的（ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ：ＮＳ）タンパク質は、ウイルスの複製にとって不可欠な触媒的機構を提供すると推定される。ＮＳタンパク質は、タンパク質分解的切断によって誘導される［Ｒ． Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒら，”Ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ ３ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｅｎｃｏｄｅｓ ａ Ｓｅｒｉｎｅ−Ｔｙｐｅ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ Ｃｌｅａｖａｇｅ ａｔ ｔｈｅ ＮＳ３／４ ａｎｄ ＮＳ４／５ Ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ”，Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．，６７，３８３５−３８４４ （１９９３）；Ａ． Ｇｒａｋｏｕｉら”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ−Ｅｎｃｏｄｅｄ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ： Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｌｅａｖａｇｅ Ｓｉｔｅｓ”，Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．，６７，２８３２−２８４３ （１９９３）；Ａ． Ｇｒａｋｏｕｉら，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｌｅａｖａｇｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”，Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．，６７，１３８５−１３９５ （１９９３）；Ｌ． Ｔｏｍｅｉら，”ＮＳ３ ｉｓ ａ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ”，Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．，６７，４０１７−４０２６ （１９９３）］。事実、ＮＳ３の最初の１８１個のアミノ酸（ウイルスタンパク質の１０２７〜１２０７位の残基）が、４個の下流サイトすべてをプロセシングするＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含むことが明らかにされている［Ｃ． Ｌｉｎら，”Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ ＮＳ３ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ： Ｔｒａｎｓ−Ｃｌｅａｖａｇｅ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ”，Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．，６８，８１４７−８１５７ （１９９４）］。
【０００３】
ＨＣＶのＮＳタンパク質３（ＮＳ３）は、大部分のウイルス酵素のプロセシングに対して助力するセリンプロテアーゼ活性を含む。ＮＳ３プロテアーゼの不可欠性は、黄熱ウイルスＮＳ３プロテアーゼにおける突然変異が、ウイルスの伝染力を減少させるという事実から推断される［Ｔ． Ｊ． Ｃｈａｍｂｅｒｓら，”Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｔｈｅ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｄｏｍａｉｎ ｏｆ Ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ ＮＳ３ Ｆｒｏｍ Ｙｅｌｌｏｗ Ｆｅｖｅｒ Ｖｉｒｕｓ ｉｓ ａ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ Ｓｉｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｃｌｅａｖａｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｖｉｒａｌ Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ”，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ，８７，８８９８−８９０２ （１９９０）］。さらに最近では、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの活性サイトにおける突然変異が、チンパンジーモデルにおいてＨＣＶの感染を完全に止めることが立証された［Ｃ． Ｍ． Ｒｉｃｅら”Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ−ｅｎｃｏｄｅｄ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ＲＮＡ ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ３’−ｎｏｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄ ｒｅｇｉｏｎ ａｒｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｖｉｒｕｓ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ．”Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．，７４ （４） ２０４６−５１ （２０００）］。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼもまた、それ自体およびその関連する補因子であるＮＳ４Ａがすべてのウイルス酵素のプロセシングに対して助力するので、ウイルスの複製に不可欠であるとみなされる。このプロセシングは、ヒト免疫不全ウイルス（“ＨＩＶ”）のアスパルチルプロテアーゼによって行われるプロセシングに類似しているように見える。さらに、ヒトにおける強力な抗ウイルス薬としてのＨＩＶプロテアーゼインヒビターの使用が立証されていることは、ウイルスのライフサイクルにおけるプロテアーゼのタンパク質プロセシング段階を妨げることによって治療的に有効な作用薬が得られるということを立証する。したがって、酵素プロテアーゼは、薬品の発見にとって魅力的なターゲットである。
【０００４】
幾つかの強力なＨＣＶプロテアーゼインヒビターが記載されている。国際公開番号ＷＯ ００／０９５５８，ＷＯ ００／０９５４３，ＷＯ ９９／６４４４２，ＷＯ ９９／０７７３３，ＷＯ ９９／０７７３４，ＷＯ ９９／５０２３０，Ｗ０９８／４６６３０，ＷＯ ９８／１７６７９ ａｎｄ ＷＯ ９７／４３３１０，米国特許番号 ５，９９０，２７６，Ｍ． Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら，Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．，８，１７１３−１７１８ （１９９８），Ｗ． Ｈａｎら，Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．，１０，７１１−７１３ （２０００），Ｒ． Ｄｕｎｓｄｏｎら，Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．，１０，１５７１１５７９ （２０００），Ｍ． Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら，Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．，１０，２２６７−２２７０ （２０００），ａｎｄ Ｓ． ＬａＰｌａｎｔｅら，Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．，１０，２２７１−２２７４ （２０００）はそれぞれ、強力なＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼインヒビターを記載している。残念ながら、現在のところ、抗ＨＣＶ薬として利用可能なセリンプロテアーゼインヒビターはない。
【０００５】
実際のところ、インターフェロンα、インターフェロンα／リバビリン併用薬および最近のポリエチレングリコール付加（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロンαを除いては、抗ＨＣＶ療法はない。しかし、インターフェロンα療法およびインターフェロンα／リバビリンに対する持続性の応答率は低い（＜５０％）傾向にあり、該療法によって提示される副作用は、重大で重篤な傾向にある［Ｍ． Ａ． Ｗａｌｋｅｒ，”Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ： ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，”ＤＤＴ，４，５１８−５２９ （１９９９）；Ｄ． Ｍｏｒａｄｐｏｕｒら，”Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ Ｅｖｏｌｖｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，”Ｅｕｒ． Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｈｅｐａｔｏｌ．，１１，１１９９−１２０２ （１９９９）；Ｈ． Ｌ． Ａ． Ｊａｎｓｓｅｎら，”Ｓｕｉｃｉｄｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ａｌｆａ−Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ，”Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌ．，２１，２４１−２４３ （１９９４）；および Ｐ． Ｆ． Ｒｅｎａｕｌｔら，”Ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｌｐｈａ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ”，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ９，２７３−２７７，（１９８９）］。さらに、インターフェロン療法は、一部（〜２５％）の症例にのみ長期的緩解を起こすにすぎない［Ｏ． Ｗｅｉｌａｎｄ，”Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”，ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｒｅｖ．，１４，２７９−２８８ （１９９４）］。インターフェロンα療法に関する前述の問題から、ポリエチレングリコール付加誘導体化インターフェロンα化合物の開発および臨床試験に到っている。
【０００６】
抗ＨＣＶ療法に関する現在の状況を考慮すると、より有効で、寛容性のよい療法の必要性があることは明らかである。
さらに、複合体ペプチド模倣化合物の合成は、ほとんどの有機合成方法が非立体選択的性質をもつことによって長い間妨げられている。したがって、このような立体特異的合成方法を提供することには、大きな利点がある。
本発明の治療力のあるペプチド模倣プロテアーゼインヒビターの合成に有用なキラル特異的ビシクロプロリネート中間体を合成する先の試みにとって、非エナンチオ選択的またはジアステレオ選択的または長い包囲的合成経路であること、もしくは生成物の大量生産にとって不適当であることが難問であった。したがって、ジアステレオ選択的作法およびエナンチオマーに富んだ形体での大量のビシクロプロリネートの製造方法の必要性もある。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、式（１）：
【化１３０】
2004517047.tif 000002
［式中、Ｒ０は、結合またはジフルオロメチレン；
Ｒ１は、水素、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基；
Ｒ２およびＲ９は、それぞれ独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、（必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基）（必要に応じて置換されたメチレンまたは必要に応じて置換されたエチレン）、必要に応じて置換された（１，１−または１，２−）シクロアルキレンまたは必要に応じて置換された（１，１−または１，２−）ヘテロシクリレン；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素または必要に応じて置換された脂肪族基；
【化１３１】
2004517047.tif 000003
は、置換単環式アザヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクリルもしくは必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクレニル（ここで、不飽和は、Ｒ９−Ｌ−（Ｎ（Ｒ８）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−）ｎＮ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ部分を有する環に遠位であって、−Ｃ−（Ｏ）−Ｎ−（Ｒ４）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１部分に結合する環中にある）；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−；および
ｎは、０または１である；
ただし、
【化１３２】
2004517047.tif 000004
が、置換された
【化１３３】
2004517047.tif 000005
である場合、Ｌが−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒ９が必要に応じて置換された脂肪族基、または少なくとも１つのＲ３、Ｒ５およびＲ７が、（必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基）（必要に応じて置換されたエタンジイル）、またはＲ４が必要に応じて置換された脂肪族基である］
で示されるペプチド模倣化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグに関する。
【０００８】
また本発明は、構造式：
【化１３４】
2004517047.tif 000006
［式中、Ｒ１は、水素、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基；
Ｒ２およびＲ９は、それぞれ独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、（必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基）（必要に応じて置換されたメタンジイルまたは必要に応じて置換されたエタンジイル）；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素または必要に応じて置換された脂肪族基；
【化１３５】
2004517047.tif 000007
は、置換単環式アザヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクリルもしくは必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクレニル（ここで、不飽和は、Ｒ９−Ｌ−（Ｎ（Ｒ８）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−）ｎＮ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ部分を有する環に遠位であって、−Ｃ−（Ｏ）−Ｎ−（Ｒ４）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１部分に結合する環中にある）；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−；および
ｎは、０または１である；
ただし、
【化１３６】
2004517047.tif 000008
が、置換された
【化１３７】
2004517047.tif 000009
である場合、Ｌが−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒ９が必要に応じて置換された脂肪族基、または少なくとも１つのＲ３、Ｒ５およびＲ７が、（必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基）（必要に応じて置換されたエタンジイル）、またはＲ４が必要に応じて置換された脂肪族基である］
で示されるペプチド模倣化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグに関する。
【０００９】
また本発明は、化合物（１）を含む医薬組成物、およびＨＣＶプロテアーゼを阻害するか、または患者におけるＨＣＶ感染または感染に関連する生理的コンディションを治療または予防するための化合物（１）の使用方法に関する。
【００１０】
また本発明は、化合物（１）の製造に有用な中間体であるキラルビシクロプロリネート化合物を製造するための立体選択的方法に関する。該合成方法は、
（ａ）式（２４）：
【化１３８】
2004517047.tif 000010
［式中、
【化１３９】
2004517047.tif 000011
は、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された縮合アリールシクロアルキル；
Ｒ１１は、−ＣＯ２Ｒ１３；
Ｒ１２は、イミン性グリシンイミド付加体；
Ｒ１３は、酸保護基または必要に応じて置換された脂肪族基である］
で示される化合物を、開裂および環化条件下で、開裂および環化して、式（２５）：
【化１４０】
2004517047.tif 000012
［式中、Ｒ１４は、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１５、−ＣＮ、
【化１４１】
2004517047.tif 000013
または−ＣＯ２Ｒ１６；
Ｒ１５は、必要に応じて置換された脂肪族基；
Ｒ１６は、酸保護基または必要に応じて置換された脂肪族基である］
で示される化合物を形成し；次いで
（ｂ）化合物（２５）のラクタム部分の窒素をアミド保護基で保護して、式（２６）：
【化１４２】
2004517047.tif 000014
［式中、ｐ０は、アミド保護基；
Ｒ１４は、前記と同意義である］
で示される化合物を形成し；次いで
（ｃ）還元条件下で化合物（２６）を還元して、式（２７）：
【化１４３】
2004517047.tif 000015
［式中、ｐ０およびＲ１４は、前記と同意義である］
で示される化合物を形成し；次いで
（ｄ）脱保護条件下で化合物（２７）を脱保護して、式（２８）：
【化１４４】
2004517047.tif 000016
［式中、Ｒ１４は、前記と同意義である］
で示される化合物を形成する；
ステップを含む。
【００１１】
また本発明は、式（２９）：
【化１４５】
2004517047.tif 000017
［式中、
【化１４６】
2004517047.tif 000018
は、必要に応じて置換されたシクロアルケニルまたは必要に応じて置換された縮合アリールシクロアルケニル；
Ｒ１１は、−ＣＯ２Ｒ１３である］
で示される化合物に、イミン性グリシンイミド化合物でマイケル付加を達成することによって、化合物（２４）を製造するステップをさらに含む上記合成方法に関する。
ここで、化合物（２９）は、式（２９ａ）：
【化１４７】
2004517047.tif 000019
［式中、
【化１４８】
2004517047.tif 000020
は、必要に応じて置換されたシクロアルケニルまたは必要に応じて置換された縮合アリールシクロアルケニル；
Ｒ１１ａは、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ１５、−Ｃ≡Ｎまたは−ＣＯＮＲ１５Ｒ１５；および
Ｒ１５は、本明細書に記載する通りである］
で示される化合物をエステル化することによって製造される。
【００１２】
特に、当業者であれば、ケトンのエステルへの変換が、たとえば、ベイヤー−ビリジャー反応によって達成されることを理解しているであろう。ニトリルおよびアミドのエステルへの変換は、たとえば、水性加水分解、次いで、エステル化によって達成される。アルデヒドのエステルへの変換は、たとえば、アルデヒドの酸化、次いで、エステル化によって達成される。
【００１３】
本発明の別の態様は、置換基が、本明細書に記載する好ましいまたは特定の具体例の組み合わせから選択される化合物（１）である。
本発明の別の態様は、置換基が、本明細書に記載する好ましいまたは特定の具体例の組み合わせから選択される化合物（２４）〜（２９）である。
本発明の別の態様は、１種またはそれ以上のＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターに加えて、１種またはそれ以上のインターフェロンまたは抗ＨＣＶ活性をもつインターフェロンの生成を誘発する化合物および／または１種またはそれ以上のＨＣＶ抗ウイルス活性をもつ免疫賦活性サイトカインといったような免疫調節性化合物などの抗ＨＣＶ活性をもつ化合物ならびに医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物である。
【００１４】
本発明の別の態様は、治療または予防を必要とする患者に医薬的有効量の１種またはそれ以上のＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビター；１種またはそれ以上のインターフェロンまたは抗ＨＣＶ活性をもつインターフェロンの生成を誘発する化合物；および／または１種またはそれ以上のＨＣＶ抗ウイルス活性をもつ免疫賦活性サイトカインといったような免疫調節性化合物などの抗ＨＣＶ活性をもつ化合物を投与することを含む、患者におけるＨＣＶ感染の治療または予防方法である。
また本発明は、治療または予防を必要とする患者におけるＨＣＶ感染の治療または予防のための医薬を製造するための、１種またはそれ以上のインターフェロンまたは抗ＨＣＶ活性をもつインターフェロンの生成を誘発する化合物および／または１種またはそれ以上のＨＣＶ抗ウイルス活性をもつ免疫賦活性サイトカインといったような免疫調節性化合物などの抗ＨＣＶ活性をもつ化合物の使用に関する。
【００１５】
また本発明は、患者におけるＨＣＶ感染を治療または予防するためのキットまたは医薬パックに関し、該キットまたは医薬パックは、複数のセパレート容器を含み、少なくとも１つの容器が１種またはそれ以上のＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターを含み（単独または医薬的に許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて）、少なくとも１つの別の容器が１種またはそれ以上のインターフェロンまたは抗ＨＣＶ活性をもつインターフェロンの生成を誘発する化合物を含み（単独または医薬的に許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて）、および必要に応じて、少なくとも１つの別の容器が、１種またはそれ以上のＨＣＶ抗ウイルス活性をもつ免疫賦活性サイトカインといったような免疫調節性化合物などの抗ＨＣＶ活性をもつ化合物を含む（単独または医薬的に許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて）。
【００１６】
いずれの前述の適用においても、ＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビター、インターフェロンまたは抗ＨＣＶ化合物の量は、ＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビター、インターフェロン、抗ＨＣＶ活性をもつインターフェロンの生成を誘発する化合物および／または抗ＨＣＶ化合物の最終的組み合わせが、患者におけるＨＣＶ感染の治療または予防に有効である医薬的有効量の化合物を含むということであれば、医薬的有効量、準臨床的抗ＨＣＶ有効量またはその組み合わせであることができる。
【００１７】
上記の態様および他の態様、特徴および本発明の利点は、次の詳細な記載および添付の図面から、よりよく理解されるであろう。それらはすべて説明の手段にすぎず、本発明に制限を加えるものではない。
【００１８】
（発明の詳細な記載）
本明細書に引用された各特許公報および他の文献の内容は、全体を参考文献として本発明に援用される。
上記および本明細書の記載を通して、以下の略語は、他に特記のない限り、以下の意味をもつと理解されたい：
2004517047.tif 000021
【化１４９】
2004517047.tif 000022
ＤＡＳＴ            三フッ化（（ジエチルアミノ）イオウＥｔ２ＮＳＦ３）
ＤＣＣ              ジシクロカルボジイミド
ＤＣＭ              ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ      水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＣ              １，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ            ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＰ試薬          デス−マーチンペルヨージナン試薬
【化１５０】
2004517047.tif 000023
2004517047.tif 000024
【化１５１】
2004517047.tif 000025
2004517047.tif 000026
【００１９】
上記および本明細書の記載を通して、以下の用語は、他に特記のない限り、以下の意味をもつと理解されたい：
「酸バイオアイソスター」は、概してカルボキシ基に類似した生物学的特性を生じさせる化学的および物理的類似性をもつ基を意味する［Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”２１，２８３ （１９８６）；Ｙｕｎ，Ｈｗａｈａｋ Ｓｅｋｙｅ，”Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ Ｔｏ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”３３，５７６−５７９，（１９９３）；Ｚｈａｏ，Ｈｕａｘｕｅ Ｔｏｎｇｂａｏ，”Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｏｆ Ｌｅａｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ” ３４−３８，（１９９５）；Ｇｒａｈａｍ，Ｔｈｅｏｃｈｅｍ，”Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｔｏ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ：ａｂ ｉｎｉｔｉｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ”３４３，１０５−１０９，（１９９５）を参照］。酸バイオアイソスターの例として、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニルまたは３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリールなどが挙げられる。
【００２０】
「酸性官能基」は、酸性水素をもつ部分を意味する。酸性官能基の例として、カルボキシル（−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニルまたは３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、イミダゾリル、メルカプトなど、およびヒドロキシフェニルといったような芳香族ヒドロキシなどの適当なヒドロキシが挙げられる。
【００２１】
「酸保護基」は、合成手順中に望ましくない反応からカルボキシル基の酸性水素を保護し（たとえば、化合物の他の官能性部分が関与している反応が行われている間、酸官能基をブロックまたは保護する）、選択的に除去しうることが当業界で公知である容易に除去しうる基を意味する。このような酸保護基は、当業者に公知であり、米国特許第３８４０５５６号および第３７１９６６７号（これらは全体を参考文献として本発明に援用される）に記載されているように、カルボキシル基の保護において広範囲に用いられている。適当な保護基は、、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ の”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１を参照のこと。酸保護基には、本明細書に定義する、ベンジルなどの水素添加不安定酸保護基も含まれる。酸保護基の例として、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２，２，２−トリクロロエチルといったような置換および非置換Ｃ１〜Ｃ８低級アルキル、テトラヒドロピラニル、ベンジルおよびアルコキシベンジルまたはニトロベンジルといったようなその置換誘導体などの置換および非置換フェニルアルキル、シンナミル、ジメチルアミノエチルなどのジアルキルアミノアルキル、トリメチルシリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンのアミドおよびヒドラジドなどの置換および非置換アミドおよびヒドラジド、７−ニトロインドール、ヒドラジン、Ｎ−フェニルヒドラジンなど、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基、メトキシカルボニルメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルメチルなどのアルコキシカルボニルアルキル、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルなどのアルコキシカルボニルアミノアルキル、メチルアミノカルボニルアミノメチルなどのアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アセチルアミノメチルなどのアシルアミノアルキル、４−メチルピペラジニルカルボニルオキシメチルなどの複素環式カルボニルオキシアルキル、ジメチルアミノカルボニルメチルなどのジアルキルアミノカルボニルアルキル、（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルなどの（５−（低級アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキル、および（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルなどの（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキルなどのエステルが挙げられる。
「酸不安定アミン保護基」は、本明細書に定義する、他の試薬に対して相対的に安定である一方で、酸で処理することによって容易に除去しうるアミン保護基を意味する。好ましい酸不安定アミン保護基はＢＯＣである。
【００２２】
「脂肪族」は、本明細書に定義する、アルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。
「脂肪族基置換基」は、本明細書に定義する、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニルまたは３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、メチレン（Ｈ２Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−またはＹ３ＳＯ２ＮＹ１−［ここで、Ｒ２は、本明細書の定義の通り、Ｙ１およびＹ２は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール、ならびにＹ３は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がＹ１Ｙ２Ｎ−の場合、一方のＹ１およびＹ２は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のＹ１およびＹ２は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−である場合、Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２が結合するＮ原子と一緒になって４〜７員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する］などの脂肪族基に結合される置換基を意味する。酸性／アミド脂肪族基置換基は、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニルまたは３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリールおよびＹ１Ｙ２ＮＣＯ−である。非酸性極性脂肪族基置換基は、ヒドロキシ、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、チオール、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−である。脂肪族基置換基をもつ脂肪族基の例として、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、（メトキシ−、ベンジルオキシ−、フェノキシ−またはエトキシ−）カルボニル（メチルまたはエチル）、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメチルオキシ−カルボニルメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、シクロペンチルメチルオキシエチル、フェノキシプロピル、フェノキシアリル、トリフルオロメチル、シクロプピル−メチル、シクロペンチルメチル、カルボキシ（メチルまたはエチル）、２−フェネテニル、ベンジルオキシ、１−または２−ナフチルメトキシ、４−ピリジル−メチルオキシ、ベンジルオキシエチル、３−ベンジルオキシアリル、４−ピリジルメチル−オキシエチル、４−ピリジルメチル−オキシアリル、ベンジル、２−フェネチル、ナフチルメチル、スチリル、４−フェニル−１，３−ペンタジエニル、フェニル−プロピニル、３−フェニルブト−２−イニル、ピジド−３−イルアセチレニルおよびキノリン−３−イルアセチレニル、４−ピリジル−エチニル、４−ピリジルビニル、チエニルエテニル、ピリジルエテニル、イミダゾリル−エテニル、ピラジニルエテニル、ピリジルペンテニル、ピリジルヘキセニルおよびピリジルヘプテニル、チエニル−メチル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、ピラジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチルオキシメチルなどが挙げられる。
【００２３】
「アシル」は、Ｈ−ＣＯ−または（脂肪族またはシクリル）−ＣＯ−基を意味する（ここで、脂肪族基は、本明細書で定義する通りである）。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。アシル基の例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、パルミトイル、アクリロイル、プロピノイル、シクロヘキシルカルボニルなどが挙げられる。
「アルケノイル」は、アルケニル−ＣＯ−基を意味する（ここで、アルケニルは、本明細書で定義する通りである）。
【００２４】
「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含み、炭素鎖に約２〜約１５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、炭素鎖に２〜約１２個の炭素原子を有するものであり、約２〜約４個の炭素原子を有する炭素鎖が、より好ましい。分枝とは、１つまたはそれ以上のメチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が、直線アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であってよい炭素鎖に約２〜約４個の炭素原子を有すること意味する。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルが挙げられる。「置換アルケニル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「脂肪族基置換基」で置換された前記と同意義のアルケニル基を意味する。アルケニル脂肪族基置換基の例として、ハロまたはシクロアルキル基が挙げられる。
【００２５】
「アルケニルオキシ」は、アルケニル−Ｏ−基を意味する（ここで、アルケニル基は、本明細書で定義する通りである）。アルケニルオキシ基の例として、アリルオキシ、３−ブテニルオキシなどが挙げられる。
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味する（ここで、アルキル基は、本明細書で定義する通りである）。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ヘプトキシなどが挙げられる。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する（ここで、アルキル基は、本明細書で定義する通りである）。アルコキシカルボニル基の例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
【００２６】
「アルキル」は、炭素鎖に約１〜約２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、炭素鎖に１〜約１２個の炭素原子を有するものであり、本明細書に定義したような低級アルキルが、より好ましい。分枝とは、１つまたはそれ以上のメチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が、直線アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖であってよい炭素鎖に約１〜約４個の炭素原子を有すること意味する。「置換アルケニル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「脂肪族基置換基」で置換された前記と同意義のアルキル基を意味する。
【００２７】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−ＳＯ−基を意味する（ここで、アルキル基は、前記と同意義である）。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−ＳＯ２−基を意味する（ここで、アルキル基は、前記と同意義である）。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。
「アルキルスルホニルカルボニル」は、アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する（ここで、アルキル基は、本明細書で定義する通りである）。好ましいアルキルスルホニルカルボニル基は、アルキル基が低級アルキルである基である。
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味する（ここで、アルキル基は、本明細書で定義する通りである）。アルキルチオ基の例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。
【００２８】
「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含み、炭素鎖に約２〜約１５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、炭素鎖に２〜約１２個の炭素原子を有するものであり、約２〜約４個の炭素原子を有する炭素鎖が、より好ましい。分枝とは、１つまたはそれ以上のメチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が、直線アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であってよい炭素鎖に約２〜約４個の炭素原子を有すること意味する。アルキニル基は、１つまたはそれ以上のハロで置換されてよい。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニルなどが挙げられる。「置換アルキニル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「脂肪族基置換基」で置換された前記と同意義のアルキニル基を意味する。
【００２９】
「アミン保護基」は、合成手順中に望ましくない反応からアミノまたはアミド基の窒素部分を保護し、選択的に除去しうることが当業界で公知である容易に除去しうる基を意味する。合成手順中に望ましくない反応から基を保護するためのアミン／アミド保護基の使用は、当業界で公知であり、たとえば、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ の”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１（これは全体を参考文献として本発明に援用される。）に記載されているような多くの保護基が知られている。アミン／アミド保護基には、「酸不安定アミン／アミド保護基」および「水素添加不安定アミン／アミド保護基」も含まれる。アミン／アミド保護基の例は、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシ−アセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、ベンゾイルなどのアシルおよびメトキシ−カルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−プロピニルオキシカルボニル、ベンジルカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロ−ベンジルオキシカルボニルなどのアシルオキシである。
【００３０】
「アミド保護基」は、合成手順中に望ましくない反応からアミド基の窒素部分を保護し、選択的に除去しうることが当業界で公知である容易に除去しうる基を意味する。合成手順中に望ましくない反応から基を保護するためのアミド保護基の使用は、当業界で公知であり、たとえば、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ の”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１（これは全体を参考文献として本発明に援用される。）に記載されているような多くの保護基が知られている。アミド保護基には、「酸不安定アミド保護基」および「水素添加不安定アミド保護基」も含まれる。アミド保護基の例は、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アミノカプロイル、ベンゾイルなどおよびメトキシ−カルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシ−カルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−プロピニルオキシカルボニル、ベンジルカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロ−ベンジルオキシカルボニルなどのアシルオキシである。
【００３１】
「アミノ酸」は、天然および本明細書において定義する合成アミノ酸からなるグループから選ばれるアミノ酸を意味する。またアミノ酸は、α炭素においてＬまたはＤ立体化学を有するアミノ酸を包含することをも意味する。好ましいアミノ酸は、α−アミノ基を有するアミノ酸である。アミノ酸は、側鎖の置換基に応じて、中性、陽性または陰性となりうる。「中性アミノ酸」は、荷電していない側鎖置換基を含むアミノ酸を意味する。中性アミノ酸の例として、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニンおよびシステインが挙げられる。「陽性アミノ酸」は、側鎖置換基が生理的ｐＨにおいて陽性に荷電しているアミノ酸を意味する。陽性アミノ酸の例として、リシン、アルギニンおよびヒスチジンが挙げられる。「陰性アミノ酸」は、側鎖置換基が生理的ｐＨにおいて正味陰性荷電をもつアミノ酸を意味する。陰性アミノ酸の例として、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。好ましいアミノ酸は、α−アミノ酸である。天然のアミノ酸の例は、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸およびグルタミン酸である。「非天然アミノ酸」は、核酸コドンがないアミノ酸を意味する。非天然アミノ酸の例として、上記天然のα−アミノ酸のＤ−異性体；Ａｉｂ（アミノ酪酸）、βＡｉｂ（３−アミノ−イソ酪酸）、Ｎｖａ（ノルバリン）、β−Ａｉａ、Ａａｄ（２−アミノアジピン酸）、βＡａｄ（３−アミノアジピン酸）、Ａｂｕ（２−アミノ酪酸）、Ｇａｂａ（γ−アミノ酪酸）、Ａｃｐ（６−アミノカプロン酸）、Ｄｂｕ（２，４−ジアミノ酪酸）、α−アミノピメリン酸、ＴＭＳＡ（トリメチルシリル−Ａｌａ）、ａＩｌｅ（アロ−イソロイシン）、Ｎｌｅ（ノルロイシン）、ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ、Ｃｉｔ（シトルリン）、Ｏｒｎ、Ｄｐｍ（２，２’−ジアミノピメリン酸）、Ｄｐｒ（２，３−ジアミノプロピオン酸）、α−またはβ−Ｎａｌ、Ｃｈａ（シクロヘキシル−Ａｌａ）、ヒドロキシプロリン、Ｓａｒ（サルコシン）など；環式アミノ酸；ＭｅＧｌｙ（Ｎａ−メチルグリシン）、ＥｔＧｌｙ（Ｎａ−エチルグリシン）およびＥｔＡｓｎ（Ｎａ−エチルアスパラギン）などのＮａ−アルキル化アミノ酸；およびα炭素が２つの側鎖置換基をもつアミノ酸が挙げられる。本明細書で用いる天然および非天然アミノ酸およびそれらの残基の名称は、“α−アミノ酸命名法（１９７４年、勧告）”、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１４（２）、（１９７５年）に記載された、生化学命名法において、ＩＵＰＡＣ委員会およびＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会によって提案された命名規則に従う。本明細書および請求の範囲で用いるアミノ酸およびそれらの残基の名称および略語が言及した命名とは相違する場合、異なる名称および略語が明白にされるであろう。
【００３２】
「アミノ酸保護基」は、アミノ酸の酸またはアミン部分もしくはヒドロキシまたはチオールなどのアミノ酸の側鎖上の他の反応性部分を保護する基を意味する。アミノ酸側鎖の「対応する保護誘導体」の例は、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ の”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１を参照のこと。アミノ酸中の酸基の保護基は、本明細書中、「酸性官能基」および「水素添加不安定酸保護基」のセクションで記載する。アミノ酸中のアミン基の保護基は、本明細書中、「アミン保護基」、「酸不安定アミン保護基」および「水素添加不安定アミン保護基」のセクションで記載する。
「アミノ酸残基」は、本発明化合物に結合した個々のアミノ酸ユニットを意味する。
【００３３】
「アミノ酸側鎖」は、α−アミノ酸においてアミノおよびカルボキシキの間の炭素上に見出される置換基を意味する。アミノ酸側鎖の例として、バリン、アラニンおよびアスパラギン酸に対して、それぞれイソプロピル、メチルおよびカルボキシメチルが挙げられる。
「アミノ酸等価物」は、いずれの認めうる機能喪失もなく、本発明にしたがってペプチドにおいてもう１つのアミノ酸に置換されてよいアミノ酸を意味する。このような変更を行うにあたり、等価のアミノ酸の置換は、たとえば、大きさ、電荷、親水性、ｈｙｄｒｏｐａｔｈｉｃｉｔｙおよび疎水性といったような側鎖置換基の相対的類似性に基いて行われる。
【００３４】
「芳香族基」は、本明細書で定義するアリールまたはヘテロアリールを意味する。芳香族基の例として、フェニル、ハロ置換フェニル、アザヘテロアリールなどが挙げられる。
「アロイル」は、アリール−ＣＯ−基を意味する（ここで、アリール基は、本明細書で記載する通りである）。アロイル基の例として、ベンゾイル、１−および２−ナフチルなどが挙げられる。
【００３５】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系を意味する。アリールは、本明細書で定義する、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロシクレニルおよび縮合アリールヘテロシクリルを包含し、そのアリール部分を介して結合する。アリールは、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上の「環式基置換基」で必要に応じて置換される。アリール基の例として、フェニルまたはナフチル、もしくは置換フェニルまたは置換ナフチルが挙げられる。「置換アリール」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「環式基置換基」で置換された前記と同意義のアリール基を意味する。
【００３６】
「アリールジアゾ」は、アリール−ジアゾ−基を意味する（ここで、アリールおよびジアゾ基は、本明細書で定義する通りである）。
「アリーレン」は、必要に応じて置換された１，２−、１，３−、１，４−の二価アリール基を意味する（ここで、アリール基は、本明細書で定義する通りである）。アリーレン基の例として、必要に応じて置換されたフェニレン、ナフチレンおよびインダニレンが挙げられる。特に好ましいアリーレンは、必要に応じて置換されたフェニレンである。「置換アリーレン」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「環式基置換基」で置換された前記と同意義のアリーレン基を意味する。
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味する（ここで、アリール基は、本明細書で定義する通りである）。アリールオキシ基の例として、フェノキシおよび２−ナフチルオキシが挙げられる。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する（ここで、アリール基は、本明細書で定義する通りである）。アリールオキシカルボニル基の例として、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。
【００３７】
「アリールスルホニル」は、アリール−ＳＯ２−基を意味する（ここで、アリール基は、本明細書で定義する通りである）。
「アリールスルホニルカルバモイル」は、アリール−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する（ここで、アリール基は、本明細書で定義する通りである）。アリールスルホニルカルバモイル基の例として、フェニルスルホニルカルバモイルが挙げられる。
「アリールスルフィニル」は、アリール−ＳＯ−基を意味する（ここで、アリール基は、本明細書で定義する通りである）。
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味する（ここで、アルキル基は、本明細書で定義する通りである）。アリールチオ基の例として、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。
【００３８】
「塩基性窒素原子」は、プロトン化される能力をもつ非結合電子対を有するｓｐ２またはｓｐ３ハイブリッド形成窒素原子を意味する。塩基性窒素原子の例として、必要に応じて置換されたイミノ、必要に応じて置換されたアミノおよび必要に応じて置換されたアミジノ基が挙げられる。
「カルボキシ」は、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−（カルボン酸）基を意味する。
「カップリング剤」は、カルボキシ部分のヒドロキシル部分と反応することによって、該部分が求核性攻撃の影響を受けやすくなるようにする化合物を意味する。カップリング剤の例として、ＤＩＣ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣなどが挙げられる。
【００３９】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族単環または多環式環系を意味する。シクロアルケニルは、本明細書で定義する、縮合アリールシクロアルケニルおよび縮合ヘテロアリールシクロアルケニルを包含し、そのシクロアルケニル部分を介して結合する。環系の環の好ましい大きさは、約５〜約６個の環原子であり、このような環の大きさを「低級」ともいう。「置換シクロアルケニル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「環式基置換基」で置換された前記と同意義のシクロアルケニル基を意味する。単環式シクロアルケニルの例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。
【００４０】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族単環または多環式環系を意味する。環系の環の好ましい大きさは、約５〜約６個の環原子であり、このような環の大きさを「低級」ともいう。シクロアルキルは、本明細書で定義する、縮合アリールシクロアルキルおよび縮合ヘテロアリールシクロアルキルを包含し、そのシクロアルキル部分を介して結合する。「置換シクロアルキル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「環式基置換基」で置換された前記と同意義のシクロアルキル基を意味する。単環式シクロアルキルの例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００４１】
「シクロアルキレン」は、約４〜約８個の炭素原子を有する本明細書で定義する二価のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキレンの好ましい環の大きさは、約５〜約６個の環原子であり、このような環の大きさを「低級」ともいう。シクロアルキレン基上の結合点として、１，１−、１，２−、１，３−または１，４−の結合形態が挙げられ、その場合、結合点の立体化学的関係は、シスまたはトランスのいずれかである。シクロアルキレン基の例として、（１，１−、１，２−または１，３−）シクロへキシレンおよび（１，１−または１，２−）シクロペンチレンが挙げられる。「置換シクロアルキレン」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「環式基置換基」で置換された前記と同意義のシクロアルキレン基を意味する。
【００４２】
「環式」または「シクリル」は、本明細書で定義する、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルを意味する。用語「環式」に関連して用いられる用語「低級」は、本明細書においてシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルに関して注記されたものと同じである。
「シクリルオキシ」は、シクリル−Ｏ−基を意味する（ここで、シクリル基は、本明細書で記載する通りである）。シクロアルコキシ基の例として、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、キヌクリジルオキシ、ペンタメチレンスルフィドオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオフェニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシまたは７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニルオキシ、ヒドロキシテトラヒドロピラニルオキシ、ヒドロキシ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニルオキシなどが挙げられる。
【００４３】
「シクリルスルフィニル」は、シクリル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する（ここで、シクリル基は、本明細書で記載する通りである）。
「シクリルスルホニル」は、シクリル−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する（ここで、シクリル基は、本明細書で記載する通りである）。
「シクリルチオ」は、シクリル−Ｓ−基を意味する（ここで、シクリル基は、本明細書で記載する通りである）。
「ジアゾ」は、二価の−Ｎ＝Ｎ−ラジカルを意味する。
「置換しうる部分」は、本明細書に定義するＬと会合する場合に、たとえば、カップリング剤などの求核性攻撃を促進する作用剤の存在または不在下で、モノまたはジ置換アミン部分による求核性攻撃によって置換されやすい基を意味する。置換しうる部分の例として、ヒドロキシ、脂肪族オキシ、ハロ、Ｎ−オキシスクシンイミド、アシルオキシなどが挙げられる。
【００４４】
「有効量」は、所望の治療効果を生じさせる効果のある本発明の化合物／組成物の量を意味する。
「縮合アリールシクロアルケニル」は、本明細書で定義する、縮合アリールおよびシクロアルケニルを意味する。好ましい縮合アリールシクロアルケニルは、そのアリールがフェニルであり、シクロアルケニルが、約５〜約６個の環原子からなる基である。可変基としての縮合アリールシクロアルケニルは、結合することが可能である環系のいずれかの原子を介して結合する。「置換縮合アリールシクロアルケニル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「環式基置換基」で置換された前記と同意義の縮合アリールシクロアルケニル基を意味する。縮合アリールシクロアルケニルの例として、１，２−ジヒドロナフチレン、インデンなどが挙げられる。
【００４５】
「縮合アリールシクロアルキル」は、本明細書で定義する、縮合アリールおよびシクロアルキルを意味する。好ましい縮合アリールシクロアルキルは、そのアリールがフェニルであり、シクロアルキルが、約５〜約６個の環原子からなる基である。可変基としての縮合アリールシクロアルキルは、結合することが可能である環系のいずれかの原子を介して結合する。「置換縮合アリールシクロアルキル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「環式基置換基」で置換された前記と同意義の縮合アリールシクロアルキル基を意味する。縮合アリールシクロアルキルの例として、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチレンなどが挙げられる。
【００４６】
「縮合アリールヘテロシクレニル」は、本明細書で定義する、縮合アリールおよびヘテロシクレニルを意味する。好ましい縮合アリールヘテロシクレニルは、そのアリールがフェニルであり、ヘテロシクレニルが、約５〜約６個の環原子からなる基である。可変基としての縮合アリールヘテロシクレニルは、結合することが可能である環系のいずれかの原子を介して結合する。縮合アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという名称は、環原子として、いずれにせよ、それぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が存在することを定義する。「置換縮合アリールヘテロシクレニル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「環式基置換基」で置換された前記と同意義の縮合アリールヘテロシクレニル基を意味する。縮合アリールヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性窒素原子である。縮合アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の窒素またはイオウ原子は、必要に応じて酸化されて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドであってもよい。縮合アリールヘテロシクレニルの例として、３Ｈ−インドリニル、１Ｈ−２−オキソキノリル、２Ｈ−１−オキソキノリル、１，２−ジ−ヒドロキノリニル、３，４−ジヒドロキノリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００４７】
「縮合アリールヘテロシクリル」は、本明細書で定義する、縮合アリールおよびヘテロシクリルを意味する。好ましい縮合アリールヘテロシクリルは、そのアリールがフェニルであり、ヘテロシクリルが、約５〜約６個の環原子からなる基である。可変基としての縮合アリールヘテロシクリルは、結合することが可能である環系のいずれかの原子を介して結合する。縮合アリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという名称は、環原子として、いずれにせよ、それぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が存在することを定義する。「置換縮合アリールヘテロシクリル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「環式基置換基」で置換された前記と同意義の縮合アリールヘテロシクリル基を意味する。縮合アリールヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性窒素原子である。縮合アリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の窒素またはイオウ原子は、必要に応じて酸化されて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドであってもよい。縮合アリールヘテロシクリルの例として、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１Ｈ−２，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、２，３−ジヒドロベンズ［ｆ］イソインドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロベンズ［ｇ］イソキノリン−２−イルなどが挙げられる。
【００４８】
「縮合ヘテロアリールシクロアルケニル」は、本明細書で定義する、縮合ヘテロアリールおよびシクロアルケニルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、そのヘテロアリールがフェニルであり、シクロアルケニルが、約５〜約６個の環原子からなる基である。可変基としての縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、結合することが可能である環系のいずれかの原子を介して結合する。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロシクリル部分の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという名称は、環原子として、いずれにせよ、それぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が存在することを定義する。「置換縮合ヘテロアリールシクロアルケニル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「環式基置換基」で置換された前記と同意義の縮合ヘテロアリールシクロアルケニル基を意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルの窒素原子は、塩基性窒素原子である。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の窒素原子は、必要に応じて酸化されて、対応するＮ−オキシドであってもよい。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルの例として、５，６−ジヒドロイソキノリル、５，６−ジヒドロキノキサリニル、５，６−ジヒドロキナゾリニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、４，５−ジ−ヒドロベンゾキサゾリルなどが挙げられる。
【００４９】
「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」は、本明細書で定義する、縮合ヘテロアリールおよびシクロアルキルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキルは、そのヘテロアリールが約５〜約６個の環原子からなり、シクロアルキルが約５〜約６個の環原子からなる基である。可変基としての縮合ヘテロアリールシクロアルキルは、結合することが可能である環系のいずれかの原子を介して結合する。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという名称は、環原子として、いずれにせよ、それぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が存在することを定義する。「置換縮合ヘテロアリールシクロアルキル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「環式基置換基」で置換された前記と同意義の縮合ヘテロアリールシクロアルキル基を意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルキルの窒素原子は、塩基性窒素原子である。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は、必要に応じて酸化されて、対応するＮ−オキシドであってもよい。縮合ヘテロアリールシクロアルキルの例として、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾキサゾリル、１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザナフタレン−２−オニル、１，３−ジヒドロイミジゾール−［４，５］−ピリジン−２−オニルなどが挙げられる。
【００５０】
「縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル」は、本明細書で定義する、縮合ヘテロアリールおよびヘテロシクレニルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、そのヘテロアリールが約５〜約６個の環原子からなり、ヘテロシクレニルが約５〜約６個の環原子からなる基である。可変基としての縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、結合することが可能である環系のいずれかの原子を介して結合する。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルのヘテロアリールまたはヘテロシクレニル部分の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという名称は、環原子として、いずれにせよ、それぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が存在することを定義する。「置換縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「環式基置換基」で置換された前記と同意義の縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル基を意味する。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性窒素原子である。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルのヘテロアリール部分の窒素またはイオウ原子は、必要に応じて酸化されて、対応するＮ−オキシドであってもよい。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルのヘテロアリールまたはヘテロシクレニル部分の窒素またはイオウ原子は、必要に応じて酸化されて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドであってもよい。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルの例として、７，８−ジヒドロ［１，７］ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ［２，７］ナフチリニニル、６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−２，６−ナフチリジニルなどが挙げられる。
【００５１】
「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」は、本明細書で定義する、縮合ヘテロアリールおよびヘテロシクリルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは、そのヘテロアリールが約５〜約６個の環原子からなり、ヘテロシクリルが約５〜約６個の環原子からなる基である。可変基としての縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは、結合することが可能である環系のいずれかの原子を介して結合する。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという名称は、環原子として、いずれにせよ、それぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が存在することを定義する。「置換縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「環式基置換基」で置換された前記と同意義の縮合ヘテロアリールヘテロシクリル基を意味する。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性窒素原子である。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール部分の窒素またはイオウ原子は、必要に応じて酸化されて、対応するＮ−オキシドであってもよい。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分の窒素またはイオウ原子は、必要に応じて酸化されて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドであってもよい。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルの例として、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［３，４−ｂ］キノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロベンズ［ｂ］［１，７］ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロベンズ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−３−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，７］ナフチリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ［２，７］ナフチリジル、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ［４，６］ジアザナフタレニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、６，７−ジヒドロ［５，８］ジアザナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，５］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，７］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［２，６］ナフチリジニルなどが挙げられる。
【００５２】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロまたはクロロがより好ましい。
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−ＣＯ−基を意味する（ここで、アリール基は、本明細書で記載する通りである）。ヘテロアロイル基の例として、チオフェノイル、ニコチノイル、ピロール−２−イルカルボニル、１−および２−ナフトイル、ピリジノイルなどが挙げられる。
【００５３】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系であって、環系の１つまたはそれ以上の炭素原子が、たとえば、窒素、酸素またはイオウなどの炭素以外のヘテロ元素である環系を意味する。環系が１〜３個のヘテロ原子を含むのが好ましい。環系の環の好ましい大きさは、約５〜約６個の環原子である。ヘテロアリールは、本明細書で定義する、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルおよび縮合ヘテロアリールヘテロシクリルを包含し、そのヘテロアリール部分を介して結合する。「置換ヘテロアリール」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「環式基置換基」で置換された前記と同意義のヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールの前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという名称は、環原子として、いずれにせよ、それぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が存在することを定義する。ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性窒素原子であり、必要に応じて酸化されて、対応するＮ−オキシドであってもよい。ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基の例として、ピラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンズチアゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルなどが挙げられる。好ましいヘテロアリールは、ピラジニルである。
【００５４】
「ヘテロアリールジアゾ」は、ヘテロアリール−アゾ−基を意味する（ここで、ヘテロアリールおよびアゾ基は、本明細書で定義する通りである）。
「ヘテロアリールジイル」は、ヘテロアリールから誘導された二価のラジカルを意味する（ここで、ヘテロアリールは、本明細書で記載する通りである）。ヘテロアリールジイル ラジカルの例は、必要に応じて置換されたピリジンジイルである。
「ヘテロアリールスルホニルカルバモイル」は、ヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する（ここで、ヘテロアリール基は、本明細書で記載する通りである）。
【００５５】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族単環または多環式炭化水素環系であって、環系の１つまたはそれ以上の炭素原子が、たとえば、窒素、酸素またはイオウなどの炭素以外のヘテロ元素であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む環系を意味する。環系が１〜３個のヘテロ原子を含むのが好ましい。環系の環の好ましい大きさは、約５〜約６個の環原子であり、このような環の大きさを「低級」ともいう。ヘテロシクレニルは、本明細書で定義する、縮合アリールヘテロシクレニルおよび縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルを包含し、そのヘテロシクレニル部分を介して結合する。ヘテロシクレニルの前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという名称は、環原子として、いずれにせよ、それぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が存在することを定義する。「置換ヘテロシクレニル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「環式基置換基」で置換された前記と同意義のヘテロシクレニル基を意味する。ヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性窒素原子である。ヘテロシクレニルの窒素またはイオウ原子は、必要に応じて酸化されて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドであってもよい。単環式アザヘテロシクレニル基の例として、１，２，３，４−テトラヒドロヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラ−ヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。オキサヘテロシクレニル基の例として、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニルおよびフルオロジヒドロフラニルが挙げられる。多環式オキサヘテロシクレニル基の例として、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルが挙げられる。単環式チアヘテロシクレニル環の例として、ジヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオピラニルが挙げられる。
【００５６】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族飽和単環または多環式環系であって、環系の１つまたはそれ以上の炭素原子が、たとえば、窒素、酸素またはイオウなどの炭素以外のヘテロ元素である環系を意味する。環系が１〜３個のヘテロ原子を含むのが好ましい。環系の環の好ましい大きさは、約５〜約６個の環原子であり、このような環の大きさを「低級」ともいう。ヘテロシクリルは、本明細書で定義する、縮合アリールヘテロシクリルおよび縮合ヘテロアリールヘテロシクリルを包含し、そのヘテロシクリル部分を介して結合する。ヘテロシクリルの前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという名称は、環原子として、いずれにせよ、それぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が存在することを定義する。「置換ヘテロシクリル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「環式基置換基」で置換された前記と同意義のヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性窒素原子である。ヘテロシクリルの窒素またはイオウ原子は、必要に応じて酸化されて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドであってもよい。単環式ヘテロシクリル環の例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。置換単環式アザヘテロシクリルとしての
【化１５２】
2004517047.tif 000027
は、直接またはリンカーを介して、たとえば、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２（ここで、少なくとも１つのＹ１およびＹ２は、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または該部分を含むか、または該部分で置換される）などの本明細書に定義する、芳香族基であるか、または該基を含むか、または該基で置換される、少なくとも１つの置換基で置換される。好ましいリンカーとして、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ８０（ここで、Ｒ８０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである）が挙げられる。特に好ましいリンカーは、−Ｃ（Ｏ）−および−ＯＣ（Ｏ）−である。「置換多環式アザヘテロシクリル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「環式基置換基」で置換された前記と同意義の多環式アザヘテロシクリルを意味する。「置換多環式アザヘテロシクレニル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「環式基置換基」で置換された前記と同意義の多環式アザヘテロシクレニルを意味する。
【００５７】
「ヘテロシクリレン」は、約４〜約８個の炭素原子を有する本明細書で定義する二価のヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリレンの好ましい環の大きさは、約５〜約６個の環原子であり、このような環の大きさを「低級」ともいう。ヘテロアルキレン基上の結合点として、１，１−、１，２−、１，３−または１，４−の結合形態が挙げられ、その場合、結合点の立体化学的関係は、シスまたはトランスのいずれかである。ヘテロシクリレン基の例として、（１，１−、１，２−または１，３−）ピペリジニレンおよび（１，１−または１，２−）テトラヒドロフラニレンが挙げられる。「置換ヘテロシクリレン」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、１つまたはそれ以上（１〜３個が好ましい）の「環式基置換基」で置換された前記と同意義のヘテロシクリレン基を意味する。
【００５８】
「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物を意味する。
「水素添加不安定アミン保護基」は、他の試薬に対して相対的に安定である一方で、水素添加によって容易に除去される本明細書に定義するアミン保護基を意味する。好ましい水素添加不安定アミン保護基は、Ｃｂｚである。
「水素添加不安定酸保護基」は、他の試薬に対して相対的に安定である一方で、水素添加によって容易に除去される本明細書に定義する酸保護基を意味する。好ましい水素添加不安定酸保護基は、ベンジルである。
「吸湿性」は、物質の物理的または化学的特性に影響を及ぼすのに十分な、獲得された水の量または状態を含んでいる吸収を意味する（Ｅｄｓ． Ｊ． ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ． Ｃ． Ｂｏｙｌａｎ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０，３３）。
【００５９】
「イミン性グリシンイミド誘導体」は、天然または人工のα−アミノ酸の合成に有用なグリシンのイミン性シッフ塩基を意味する。イミン性エステル官能性は、結合形成プロセス中の立体導入（ｓｔｅｒｅｏｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）を補助する、１つまたはそれ以上の不斉中心を含む。さらに、これらのイミン性グリシンイミド誘導体は、組み合わせ合成を促進するための高分子サポートに組み込まれる。イミン性グリシンイミド誘導体は、酸触媒の存在下、グリシンエステルを適当なケトンと縮合することによって製造される。反応は水分の除去によって促進される。イミン性グリシンイミド誘導体は、たとえば、Ｇｕｉｌｌｅｎａ，Ｇ．，ら，Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０００，６５，７３１０−７３２２（これは全体を参考文献として本発明に援用される）に開示されているように、マイケル付加合成手順における使用が、当業界で公知である。本発明のイミン性グリシンイミド誘導体の特定の例として、式：
【化１５３】
2004517047.tif 000028
［式中、Ｍ＊は、遷移金属であり、ＣＵが好ましく、ＣＵＩＩがより好ましい；
Ｒ１４は、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＣＮ、
【化１５４】
2004517047.tif 000029
または−ＣＯＮＲ１５Ｒ１５；
Ｒ１５は、必要に応じて置換された脂肪族基；
Ｒ１６は、酸保護基、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換された脂肪族基；
Ｒ１７は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された脂肪族基、
【化１５５】
2004517047.tif 000030
；
Ｒ１８は、水素、アルキルまたはアルキルチオ、もしくは必要に応じて置換されたアリール；
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｒ１７およびＲ１８が結合する炭素と一緒になって、
【化１５６】
2004517047.tif 000031
であり；および
【化１５７】
2004517047.tif 000032
は固相である］
から選ばれるものが挙げられる。
【００６０】
「イミン性グリシン誘導付加体」は、シッフ塩基部分の窒素およびカルボニル部分に対するα−水素が除去され、それへの結合形成のためのアタッチメントを形成するのに用いられる場合において生じる化合物を意味する。本発明のイミン性グリシン付加誘導体の特定の例として、式：
【化１５８】
2004517047.tif 000033
［式中、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１８は、イミン性グリシンイミド誘導体の定義で記載したものと同意義である］
から選ばれるものが挙げられる。
【００６１】
「Ｎ−オキシスクシンイミド」は、次の構造：
【化１５９】
2004517047.tif 000034
で示される部分を意味する。
「Ｎ−オキシド」は、次の構造：
【化１６０】
2004517047.tif 000035
で示される部分をを意味する。
【００６２】
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
「ペプチド模倣」は、アミド結合を介して結合したアミノ酸残基を含むポリマーを意味する。
「医薬的に許容しうるエステル」は、インビボで加水分解し、ヒトの体内で容易に分解して、親化合物またはその塩を残すエステルを意味する。適当なエステル基として、たとえば、医薬的に許容しうる脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸などが挙げられるが、各アルキルまたはアルケニル部分が、６個以下の炭素原子を有するのが好ましい。エステルの例として、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレート、エチルスクシネートなどが挙げられる。
【００６３】
本明細書で用いる「医薬的に許容しうるプロドラッグ」は、医学的評価の範囲内において、適切でない毒性、刺激、アレルギー応答などをともなうヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適しており、妥当な利点／リスク比に釣り合っており、意図する用途にとって有効である本発明化合物のプロドラッグならびに、可能であれば、本発明化合物の両性イオン体を意味する。用語「プロドラッグ」は、たとえば、血液中での加水分解などによって、インビボで急速に構造が変化して、前記式で示される親化合物を生じる化合物を意味する。代謝的開裂によって急速に構造が変化する官能基は、インビボで、本発明化合物のカルボキシル基と反応する種類の基を形成する。その例として、アルカノイル（アセチル、プロパノイル、ブタノイルなど）、非置換および置換アロイル（ベンゾイルおよび置換ベンゾイルなど）、アルコキシカルボニル（エトキシカルボニルなど）、トリアルキルシリル（トリメチル−およびトリエチルシリルなど）、ジカルボン酸で形成されたモノエステル（スクシニルなど）などの基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明化合物の代謝的に開裂しうる基は、インビボで容易に開裂されるので、このような基をもつ化合物はプロドラッグとして作用する。代謝的に開裂しうる基をもつ化合物は、代謝的に開裂しうる基が存在することによって親化合物に付与された増強された溶解度および／または吸収率の結果として、それらが、改善されたバイオアベイラビリティを示すという利点を有する。Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ （１９８５）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ；Ｋ． Ｗｉｄｄｅｒら，Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，４２，３０９−３９６ （１９８５）；Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂａｎｄａｇｅｄ，ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒ ５；”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” １１３−１９１ （１９９１）；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｈ． Ｂｕｎｄｇａｒｄ，８，１−３８，（１９９２）；Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．，７７，２８５ （１９８８）；Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．，Ｎ． Ｎａｋｅｙａら，３２，６９２ （１９８４）；Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ，１４ Ａ． Ｃ． Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，ａｎｄ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅ． Ｂ． Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これらは全体を参考文献として本発明に援用される）において、徹底的な議論が提供される。
【００６４】
「医薬的に許容しうる塩」は、本発明化合物の非毒性の無機および有機酸付加塩および塩基付加塩を意味する。これらの塩は、本発明化合物の最終的単離および精製中にインシトゥにて製造することができる。さらに詳しくは、酸付加塩は、その遊離塩基体の精製化合物を適当な有機または無機酸と個々に反応させ、形成された塩を単離することによって製造することができる。酸付加塩の例として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、バレリアン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシレート、グルコヘプトネート、ラクチオビオネート、スルファメート、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチシン酸塩、イセチオネート、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファメートおよびキニン酸ラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。たとえば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅら，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．，６６，１−１９ （１９７７）（これは全体を参考文献として本発明に援用される）を参照。酸付加塩は、その酸体の精製化合物を適当な有機または無機塩基と個々に反応させ、形成された塩を単離することによって製造することもできる。適当な金属塩として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウムおよびアルミニウム塩が挙げられる。ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。適当な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などの金属塩基から製造される。適当なアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成するのに十分な塩基度をもつアミンから製造され、好ましくは、その低毒性および医学用途への許容性のために、薬品化学において頻繁に使用されるアミンが挙げられる。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、リシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸およびジシクロヘキシルアミンなどである。
【００６５】
「環式基置換基」は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニルまたは３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２［ここで、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がＹ１Ｙ２Ｎ−の場合、一方のＹ１およびＹ２は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のＹ１およびＹ２は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−である場合、Ｙ１およびＹ２は、Ｙ１およびＹ２が結合するＮ原子と一緒になって４〜７員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する］などの芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系が、飽和または部分飽和である場合、「環式基置換基」は、メチレン（Ｈ２Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）およびチオキソ（Ｓ＝）をさらに含む。酸性／アミド環式基置換基は、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニルまたは３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリールおよびＹ１Ｙ２ＮＣＯ−である。非酸性極性環式基置換基は、ヒドロキシ、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、チオール、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）ＮＹ３−またはＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−である。
【００６６】
「溶媒和物」は、本発明化合物と１つまたはそれ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む。ある場合、たとえば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合には、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離しうる溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例として、水和物、エタノール付加物、メタノール付加物などが挙げられる。
【００６７】
（具体例）
本明細書に記載する発明に関して、関連する特定および好ましい具体例を以下に記載する。
本発明の特定の具体例は、Ｒ０が結合である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、Ｒ０がジフルオロメチレンである場合である。
本発明の特定の具体例は、Ｒ１が水素または必要に応じて置換された低級脂肪族基である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、Ｒ１が水素または低級アルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、Ｒ１が水素である場合である。
【００６８】
本発明の特定の具体例は、Ｒ２が必要に応じて置換された低級脂肪族基または必要に応じて置換された単環式基である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、Ｒ２が必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルケニルまたは必要に応じて置換された単環式シクロアルキルである場合である。
本発明のさらなる特定の具体例は、Ｒ２がカルボキシメチル、１−カルボキシ−２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−シクロヘキシルエチル、１−フェニルエチル、ブト−２−イル、１−ピリド−４−イルエチル、プロペン−３−イルまたは３−メチルブト−２−イル；より好ましくはシクロプロピルである場合である。
【００６９】
本発明の特定の具体例は、Ｒ３が必要に応じて置換された低級脂肪族基メチレンである場合である。
本発明の別の特定の具体例は、Ｒ３が必要に応じてハロ置換された低級（アルキルまたはアルケニル）メチレンである場合である。
本発明の好ましい具体例は、Ｒ３がプロピルメチレン、２，２−ジフルオロエチルメチレン、２，２，２−トリフルオロメチレンまたはプロペン−３−イルメチレン；より好ましくはＲ３がプロピルメチレンまたは２，２−ジフルオロエチルメチレン；さらに好ましくはＲ３がプロピルメチレンである場合である。
【００７０】
本発明の特定の具体例は、Ｒ４が水素または必要に応じて置換された低級脂肪族基である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、Ｒ４が水素または低級アルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、Ｒ４が水素である場合である。
【００７１】
本発明の特定の具体例は、Ｒ５が必要に応じて置換された低級脂肪族基メチレンである場合である。
本発明の別の特定の具体例は、Ｒ５が必要に応じて（フェニル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアルコキシカルボニル）置換された低級（アルキルまたはアルケニル）メチレンである場合である。
本発明の好ましい具体例は、Ｒ５がメチルメチレン、イソプロピルメチレン、ｔ−ブチルメチレン、ブト−２−イルメチレン、ブチルメチレン、ベンジルメチレン、３−メチルブチルメチレン、２−メチルプロピル−メチレン、カルボキシメチルメチレン、カルボキサミドメチルメチレン、ベンジルオキシカルボニルメチルメチレン、ベンジルオキシカルボニルプロピルメチレンまたはフェニルプロペン−３−イルメチレン；より好ましくはＲ５がイソプロピルメチレンまたはｔ−ブチル−メチレンである場合である。
【００７２】
本発明の特定の具体例は、Ｒ６が水素または必要に応じて置換された低級脂肪族基である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、Ｒ６が水素または低級アルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、Ｒ６が水素である場合である。
【００７３】
本発明の特定の具体例は、Ｒ７が必要に応じて置換された低級脂肪族基メチレン、必要に応じて置換された低級環式基メチレンまたは必要に応じて置換された単環式（アリールまたはヘテロアリール）メチレンである場合である。
本発明の別の特定の具体例は、Ｒ７が必要に応じて置換された低級アルキルメチレン、必要に応じて置換された低級シクロアルキルメチレンまたは必要に応じて置換されたフェニルメチレンである場合である。
本発明の好ましい具体例は、Ｒ７がメチルメチレン、イソプロピルメチレン、ｎ−プロピルメチレン、フェニルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロペンチルメチレン、ｔ−ブチルメチレン、ｓ−ブチルメチレン、シクロヘキシルメチルメチレンまたはフェニルメチルメチレン；より好ましくはイソプロピルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロペンチルメチレン、ｔ−ブチルメチレンまたはｓ−ブチルメチレンである場合である。
【００７４】
また本発明の好ましい具体例は、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７がそれぞれ、モノ置換メチレンである場合である。
また本発明の好ましい具体例は、Ｒ３がモノ置換メチレンであり、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２部分に結合した炭素原子において（Ｓ）配置をもつ場合である。
【００７５】
本発明の特定の具体例は、Ｒ８が水素または必要に応じて置換された低級脂肪族基である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、Ｒ８が水素または低級アルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、Ｒ８が水素である場合である。
【００７６】
本発明の特定の具体例は、Ｒ９が必要に応じて置換された低級脂肪族基または必要に応じて置換された単環式芳香族基である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、Ｒ９が必要に応じて置換された低級アルキルまたは必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである場合である。
本発明の別の特定の具体例は、Ｒ９が必要に応じて（カルボキシ、（低級アルキル）ＳＯ２ＮＨ−、（低級アルキル）ＨＮＣＯ−、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロアリールまたは（低級アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−）置換された低級アルキルまたは必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである場合である。
本発明のさらに好ましい具体例は、Ｒ９が（モノまたはジ）ＭｅＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換された低級アルキル；より好ましくは１，２−ジ（ＭｅＯＣ（Ｏ）ＮＨ）エチルまたは１−（ＭｅＯＣ（Ｏ）ＮＨ）エチルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、Ｒ９が（カルボキシ、（低級アルキル）ＨＮＣＯ−またはテトラゾリル）置換された低級アルキル；より好ましくは３−カルボキシプロピル、２−テトラゾール−５−イルプロピル、３−（Ｎ−メチルカルボキサミド）プロピルまたは３−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピル；さらに好ましくは３−カルボキシプロピル、２−テトラゾール−５−イルプロピルまたは３−（Ｎ−メチルカルボキサミド）プロピルである場合である。
本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ９が必要に応じて置換された低級アルキル；より好ましくは１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、メチル、イソプロピルまたはｔ−ブチル；さらに好ましくはメチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである場合である。
【００７７】
本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ９が
【化１６１】
2004517047.tif 000036
からなるグループから選ばれる場合である。
本発明のさらに別の好ましい具体例は、Ｒ９がピラジニルである場合である。
【００７８】
本発明の特定の具体例は、Ｒ１０が水素または必要に応じて置換された低級脂肪族基である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、Ｒ１０が水素または低級アルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、Ｒ１０が水素である場合である。
【００７９】
本発明の好ましい具体例は、置換単環式アザヘテロシクリルとしての
【化１６２】
2004517047.tif 000037
が置換ピロリジニルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、置換単環式アザヘテロシクリルとしての
【化１６３】
2004517047.tif 000038
が必要に応じて置換された
【化１６４】
2004517047.tif 000039
または必要に応じて置換された
【化１６５】
2004517047.tif 000040
［式中、Ａｒは芳香族部分を含むＲ２である］
；より好ましくは必要に応じて置換された
【化１６６】
2004517047.tif 000041
；さらに好ましくは必要に応じて置換された
【化１６７】
2004517047.tif 000042
である場合である。
【００８０】
さらに好ましくは必要に応じて置換された
【化１６８】
2004517047.tif 000043
は
【化１６９】
2004517047.tif 000044
または
【化１７０】
2004517047.tif 000045
；よりさらに好ましくは
【化１７１】
2004517047.tif 000046
である。
【００８１】
本発明の別の好ましい具体例は、必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクリルとしての
【化１７２】
2004517047.tif 000047
が必要に応じて置換された
【化１７３】
2004517047.tif 000048
；より好ましくは必要に応じて置換された
【化１７４】
2004517047.tif 000049
である場合である。
【化１７５】
2004517047.tif 000050
のための特定の置換基は、ヒドロキシ、フルオロまたはオキソである。
【００８２】
本発明の別の好ましい具体例は、必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクレニルとしての
【化１７６】
2004517047.tif 000051
が必要に応じて置換された
【化１７７】
2004517047.tif 000052
；より好ましくは
【化１７８】
2004517047.tif 000053
；さらに好ましくは
【化１７９】
2004517047.tif 000054
である場合である。
【００８３】
本発明の別の好ましい具体例は、必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクレニルとしての
【化１８０】
2004517047.tif 000055
が必要に応じて置換された
【化１８１】
2004517047.tif 000056
である場合である。
【００８４】
本発明の好ましい具体例は、
【化１８２】
2004517047.tif 000057
に結合した−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）Ｒ０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１部分が窒素原子に対するα炭素に結合する場合である。
本発明の好ましい具体例は、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）−である場合である。
本発明の好ましい具体例は、ｎが０である場合である。
本発明の別の好ましい具体例は、ｎが１である場合である。
本発明の好ましい具体例は、Ｒ１１が−ＣＯ２Ｒ１３である場合である。
本発明の好ましい具体例は、Ｒ１２が
【化１８３】
2004517047.tif 000058
である場合である。
【００８５】
本発明の特定の具体例は、Ｒ１３が必要に応じて置換された脂肪族基である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、Ｒ１３がアルキル基である場合である。
本発明の好ましい具体例は、Ｒ１３が低級アルキルである場合である。
本発明の別の好ましい具体例は、Ｒ１３がメチルである場合である。
【００８６】
本発明の好ましい具体例は、Ｒ１４が−ＣＯ２Ｒ１６である場合である。
本発明の特定の具体例は、Ｒ１５がアルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、Ｒ１５が低級アルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、Ｒ１５がメチルである場合である。
【００８７】
本発明の特定の具体例は、Ｒ１６が必要に応じて置換された脂肪族基である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、Ｒ１６がアルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、Ｒ１６が低級アルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、Ｒ１６がｔ−Ｂｕである場合である。
【００８８】
本発明の特定の具体例は、Ｒ１７が必要に応じて置換されたアリールである場合である。
本発明の好ましい具体例は、Ｒ１７がフェニルである場合である。
本発明の特定の具体例は、Ｒ１８が必要に応じて置換されたアリールである場合である。
本発明の好ましい具体例は、Ｒ１８がフェニルである場合である。
本発明の特定の具体例は、ｐ０がＢＯＣ、ＣＢｚおよび−ＣＯ２アルキルからなるグループから選ばれる場合である。
本発明の好ましい具体例は、ｐ０がＢＯＣである場合である。
【００８９】
本発明が、本明細書に言及した特定および好ましい集団の適当な組み合わせのすべてに及ぶことが理解されよう。
【００９０】
本発明の特定の化合物は、
【化１８４】
2004517047.tif 000059
【化１８５】
2004517047.tif 000060
【化１８６】
2004517047.tif 000061
【化１８７】
2004517047.tif 000062
【化１８８】
2004517047.tif 000063
【化１８９】
2004517047.tif 000064
【化１９０】
2004517047.tif 000065
【化１９１】
2004517047.tif 000066
【化１９２】
2004517047.tif 000067
【化１９３】
2004517047.tif 000068
【化１９４】
2004517047.tif 000069
【化１９５】
2004517047.tif 000070
【化１９６】
2004517047.tif 000071
【化１９７】
2004517047.tif 000072
【化１９８】
2004517047.tif 000073
【化１９９】
2004517047.tif 000074
【化２００】
2004517047.tif 000075
【化２０１】
2004517047.tif 000076
【化２０２】
2004517047.tif 000077
【化２０３】
2004517047.tif 000078
【化２０４】
2004517047.tif 000079
【化２０５】
2004517047.tif 000080
【化２０６】
2004517047.tif 000081
【化２０７】
2004517047.tif 000082
【化２０８】
2004517047.tif 000083
【化２０９】
2004517047.tif 000084
【化２１０】
2004517047.tif 000085
【化２１１】
2004517047.tif 000086
【化２１２】
2004517047.tif 000087
から連続的に構成される化合物Ａ〜ＦＨもしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグから選ばれる。
好ましい化合物は、Ｓ、Ｕ、ＢＷ、ＢＸ、ＢＹ、ＢＺ、ＣＥ、ＣＵ、ＣＷ、ＣＹ、ＤＺ、ＥＡ、ＥＣ、ＥＪ、ＦＨ、ＥＷ、ＥＯ、ＥＺ、ＦＧおよびＥＮ からなるグループから選ばれる化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグから選ばれる化合物である。
【００９１】
本発明の別の好ましい具体例は、以下の化合物：
【化２１３】
2004517047.tif 000088
【化２１４】
2004517047.tif 000089
【化２１５】
2004517047.tif 000090
【化２１６】
2004517047.tif 000091
【化２１７】
2004517047.tif 000092
【化２１８】
2004517047.tif 000093
【化２１９】
2004517047.tif 000094
【化２２０】
2004517047.tif 000095
【化２２１】
2004517047.tif 000096
【化２２２】
2004517047.tif 000097
【化２２３】
2004517047.tif 000098
もしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグから選ばれる
【００９２】
本発明の別の好ましい具体例は、式：
【化２２４】
2004517047.tif 000099
で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグである。
【００９３】
本発明の別の好ましい具体例は、
Ｒ０が結合；
Ｒ１が水素；
Ｒ２が１〜３個の脂肪族基置換基で必要に応じて置換された低級アルキル；または１〜３個の環式基置換基で必要に応じて置換された低級シクロアルキル；
Ｒ３およびＲ５が、それぞれ独立して、１〜３個の脂肪族基置換基で必要に応じて置換されたメチレン；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０が水素；
Ｒ７がシクロアルキル、低級アルキルまたはアリールで置換されたメチレン；またはシクロアルキル、低級アルキルまたはアリールで置換された（１，１−または１，２−）シクロアルケニル；
Ｒ９が１〜３個の脂肪族基置換基で必要に応じて置換された低級アルキル；または１〜３個の環式基置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリール；または１〜３個の環式基置換基で必要に応じて置換されたヘテロ環式基；
【化２２５】
2004517047.tif 000100
が１〜３個の環式基置換基で必要に応じて置換された単環式アザヘテロシクリル、多環式アザヘテロシクリルまたは多環式アザヘテロシクレニル；および
Ｌが−Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）−；
である化合物（１）である。
【００９４】
本発明の別の好ましい具体例は、
【化２２６】
2004517047.tif 000101
【化２２７】
2004517047.tif 000102
【化２２８】
2004517047.tif 000103
【化２２９】
2004517047.tif 000104
【化２３０】
2004517047.tif 000105
【化２３１】
2004517047.tif 000106
【化２３２】
2004517047.tif 000107
【化２３３】
2004517047.tif 000108
【化２３４】
2004517047.tif 000109
【化２３５】
2004517047.tif 000110
【化２３６】
2004517047.tif 000111
【化２３７】
2004517047.tif 000112
【化２３８】
2004517047.tif 000113
【化２３９】
2004517047.tif 000114
【化２４０】
2004517047.tif 000115
【化２４１】
2004517047.tif 000116
【化２４２】
2004517047.tif 000117
【化２４３】
2004517047.tif 000118
【化２４４】
2004517047.tif 000119
【化２４５】
2004517047.tif 000120
からなるグループから選ばれる化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグである。
【００９５】
本発明の別の好ましい具体例は、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基であるＲ９が、少なくとも１つのヘテロアリール置換基で置換される化合物（１）である。
本発明の別の好ましい具体例は、必要に応じて置換された芳香族基であるＲ９が、必要に応じて置換されたヘテロアリールである化合物（１）である。
本発明の別の好ましい具体例は、必要に応じて置換された脂肪族基であるＲ９が、必要に応じて置換されたアルキルヘテロアリールである化合物（１）である。
本発明の別の好ましい具体例は、必要に応じて置換されたヘテロアリール基であるＲ９が、環式基置換基で必要に応じて置換されたピラジニル、テトラゾリル、キノリニル、イミダゾリル、イソキサゾリルおよびピリダニルである化合物（１）である。
【００９６】
本発明化合物は、必要に応じて塩として供給される。医薬的に許容しうるこのような塩は、それらが医学目的での前述の化合物の投与において有用であるので、特に興味深いものである。医薬的に許容しうるものではない塩は、製造過程において、単離および精製の目的にとって、および幾つかの場合、本発明化合物の立体異性体の分離に用いるのに有用である。後者は、光学活性アミンから製造されたアミン塩について当てはまる。
本発明化合物がカルボキシ基もしくは十分に酸性のバイオアイソスターを含む場合、塩基付加塩が形成され、使用にとって、より便利である；実際に、塩体の使用は、本質的に遊離酸体の使用に相当する。
【００９７】
本発明方法の好ましい具体例は、患者に医薬的有効量の化合物（１）を投与することを含む、ＨＣＶ感染もしくは該感染に関連する生理的コンディションに苦しむ患者を治療する方法である。
本発明方法の別の好ましい具体例は、患者に、医薬的有効量のもう１つの抗ＨＣＶ治療薬と組み合わせた医薬的有効量の化合物（１）を投与することを含む、ＨＣＶ感染もしくは該感染に関連する生理的コンディションに苦しむ患者を治療する方法である。
【００９８】
本発明の別の目的は、１種またはそれ以上のＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターに加えて、１種またはそれ以上の抗ＨＣＶ活性をもつインターフェロンおよび／または１種またはそれ以上のＨＣＶ抗ウイルス活性をもつ免疫賦活性サイトカインといったような免疫調節性化合物などの抗ＨＣＶ活性をもつ化合物ならびに医薬的に許容しうる担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、本発明にしたがって利用しうる多数の有効成分を含むという理由から、有益な併用療法における利用にとって有効な医薬組成物を提供することである。
【００９９】
また本発明は、２種またはそれ以上の、患者のＨＣＶ感染を治療または予防するのに有用な有効成分を組み合わせるキットまたはシングルパッケージを提供する。キットは、（単独または医薬的に許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて）、化合物（１）およびさらなる有効成分（単独または医薬的に許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて）他の抗ＨＣＶ治療薬を提供する。
化合物（１）は、これまでに用いられた、あるいは文献に記載された公知の方法を応用または適用することによって、もしくは本発明にしたがった方法によって製造される。
【０１００】
本発明の別の目的は、治療または予防を必要とする患者に医薬的有効量の１種またはそれ以上のＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビター；１種またはそれ以上の抗ＨＣＶ活性をもつインターフェロン；および／または１種またはそれ以上のＨＣＶ抗ウイルス活性をもつ免疫賦活性サイトカインといったような免疫調節性化合物などの抗ＨＣＶ活性をもつ化合物を投与することを含む、患者におけるＨＣＶ感染の治療または予防方法を提供することである。
本発明の別の目的は、治療または予防を必要とする患者におけるＨＣＶ感染の治療または予防のための医薬を製造するための、１種またはそれ以上の抗ＨＣＶ活性をもつインターフェロンおよび／または１種またはそれ以上のＨＣＶ抗ウイルス活性をもつ免疫賦活性サイトカインといったような免疫調節性化合物などの抗ＨＣＶ活性をもつ化合物の使用である。
【０１０１】
本発明のさらに別の目的は、患者におけるＨＣＶ感染を治療または予防するためのキットまたは医薬パックであり、該キットまたは医薬パックは、複数のセパレート容器を含み、少なくとも１つの容器が１種またはそれ以上のＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターを含み（単独または医薬的に許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて）、少なくとも１つの別の容器が１種またはそれ以上のインターフェロンまたは抗ＨＣＶ活性をもつインターフェロンの生成を誘発する化合物を含み（単独または医薬的に許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて）、および必要に応じて、少なくとも１つの別の容器が、１種またはそれ以上のＨＣＶ抗ウイルス活性をもつ免疫賦活性サイトカインといったような免疫調節性化合物などの抗ＨＣＶ活性をもつ化合物を含む（単独または医薬的に許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて）。
【０１０２】
本発明のまた別の目的は、細胞をＣ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターおよび必要に応じてインターフェロンまたは抗Ｃ型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンの生成を誘発する化合物に接触させることを含む、細胞におけるＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供することである。
【０１０３】
いずれの前述の適用においても、ＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビター、インターフェロンまたは抗ＨＣＶ化合物の量は、ＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビター、インターフェロン、抗ＨＣＶ活性をもつインターフェロンの生成を誘発する化合物および／または抗ＨＣＶ化合物の最終的組み合わせが、患者におけるＨＣＶ感染の治療または予防に有効である医薬的有効量の化合物を含むということであれば、医薬的有効量、準臨床的抗ＨＣＶ有効量またはその組み合わせであることができる。
本発明のさらなる目的は、化合物（１）の製造に有用なキラルビシクロプロリネート化合物の製造方法を提供することである。
【０１０４】
（本発明化合物の製造）
本発明化合物の出発物質および中間体は、たとえば、参考例において記載した方法またはそれらの明らかな化学的等価物などの公知の方法を応用または適用することによって製造することができる。
本発明化合物は、たとえば、Ｒ． Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ （１９８９）に記載の方法などのこれまでに用いられた、あるいは文献に記載された方法といったような公知の方法を応用または適用することによって製造することができる。
【０１０５】
その可変基および
【化２４６】
2004517047.tif 000121
部分が明細書に記載の通りである化合物（１）は、
【化２４７】
2004517047.tif 000122
その可変基および
【化２４８】
2004517047.tif 000123
部分が明細書に記載の通りである式（２）で示される化合物を、適当な酸化剤および適当な条件下で処理することによって製造することができる。特定の酸化剤は、ＤＭＰ試薬である。特定の条件として、約室温にてジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中で酸化を行うことが挙げられる。
【０１０６】
その可変基および
【化２４９】
2004517047.tif 000124
部分が明細書に記載の通りである化合物（２）は、
【化２５０】
2004517047.tif 000125
その可変基および
【化２５１】
2004517047.tif 000126
部分が明細書に記載の通りである式（３）で示される化合物およびその可変基が明細書に記載の通りである式（４）で示される化合物を、適当なカップリング剤および適当な条件下でカップリングすることによって製造することができる。特定のカップリング剤および条件として、約０℃にてＤＭＦなどの適当な有機溶媒中でＤＩＣおよびＨＯＡｔを用いるか、または約室温にてジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中でＰｙＢｏｐおよびＤＩＰＥＡを用いることが挙げられる。
【０１０７】
その可変基および
【化２５２】
2004517047.tif 000127
部分が明細書に記載の通りである式（３）で示される化合物は、
【化２５３】
2004517047.tif 000128
その可変基が明細書に記載の通りである式（５）で示される化合物および
そのＰ２が酸保護基であり、
【化２５４】
2004517047.tif 000129
部分が明細書に記載の通りである式（６）で示される化合物を、適当なカップリング剤および適当な条件下でカップリングし、次いで、適当な脱保護剤および適当な脱保護条件下で処理することによって製造することができる。特定のカップリング剤および条件として、約０℃〜約室温にてＤＭＦまたはジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中でＤＩＣまたはＤＣＣおよびＨＯＡｔを用いることが挙げられる。脱保護は、保護剤の性質、すなわち、酸、塩基または水素添加条件下で除去しうる（不安定）であるかどうか、および脱保護を受ける化合物中の他の反応性部分の性質に応じて、適当な脱保護剤を用いて行う（すなわち、付随反応が望まれない限り、他の反応性部分に影響を及ぼすことなく脱保護を行うように脱保護剤が選ばれる）。特定の酸保護剤は、Ｃ１〜Ｃ８低級アルキルである；より特定にはメチルである。特定の脱保護剤は、水酸化アルカリなどの無機塩基である；より特定にはＮａＯＨである。特定の脱保護条件は、約室温にてメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒中で脱保護を行うことを含む。
【０１０８】
ｎが０であり、他の可変基が明細書に記載の通りである式（５）で示される化合物、すなわち、化合物（５ａ）は、
【化２５５】
2004517047.tif 000130
そのＰ２が酸保護基であり、他の可変基が明細書に記載の通りである式（７）で示される化合物を、適当な脱保護剤および適当な条件下で脱保護することによって製造することができる。脱保護は、保護剤の性質、すなわち、酸、塩基または水素添加条件下で除去しうる（不安定）であるかどうか、および脱保護を受ける化合物中の他の反応性部分の性質に応じて、適当な脱保護剤を用いて行う（すなわち、付随反応が望まれない限り、他の反応性部分に影響を及ぼすことなく脱保護を行うように脱保護剤が選ばれる）。特定の酸保護剤は、Ｃ１〜Ｃ８低級アルキルである；より特定にはメチルである。特定の脱保護剤は、水酸化アルカリなどの無機塩基である；より特定にはＮａＯＨである。特定の脱保護条件は、約室温にてメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒中で脱保護を行うことを含む。
【０１０９】
その可変基が明細書に記載の通りである式（７）で示される化合物は、
【化２５６】
2004517047.tif 000131
その可変基が明細書に記載の通りである式（８）で示される化合物を、適当な条件下で、そのＭが置換可能な部分であり、他の可変基が明細書に記載の通りである式（９）で示される化合物でアシル化することによって製造することができる。特定のカップリング条件は、約０℃〜約室温にてＤＭＦまたはジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中でＤＩＣまたはＤＣＣおよびＨＯＡｔを用いるか、または約室温にてジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中でＰｙＢｏｐおよびＤＩＰＥＡを用いる；後者の条件が好ましい。特定のＬはカルボニルである。特定のＭはヒドロキシまたはＮ−オキシスクシンイミドである。
【０１１０】
ｎが１であり、他の可変基が明細書に記載の通りである式（５）で示される化合物、すなわち、化合物（５ｂ）は、
【化２５７】
2004517047.tif 000132
そのＰ２が酸保護基であり、他の可変基が明細書に記載の通りである式（１０）で示される化合物を、適当な脱保護剤および適当な条件下で脱保護することによって製造することができる。脱保護は、酸保護剤の性質、すなわち、酸、塩基または水素添加条件下で除去しうる（不安定）であるかどうか、および脱保護を受ける化合物中の他の反応性部分の性質に応じて、適当な脱保護剤を用いて行う（すなわち、付随反応が望まれない限り、他の反応性部分に影響を及ぼすことなく脱保護を行うように脱保護剤が選ばれる）。特定の酸保護剤は、Ｃ１〜Ｃ８低級アルキルである；より特定にはメチルである。特定の脱保護剤は、水酸化アルカリなどの無機塩基である；より特定にはＮａＯＨである。特定の脱保護条件は、約室温にてメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒中で脱保護を行うことを含む。
【０１１１】
その可変基が明細書に記載の通りである式（１０）で示される化合物は、
【化２５８】
2004517047.tif 000133
その可変基が明細書に記載の通りである式（１１）で示される化合物を、適当な条件下で、その可変基が明細書に記載の通りである式（９）で示される化合物でアシル化することによって製造することができる。特定のカップリング条件は、約０℃〜約室温にてＤＭＦまたはジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中でＤＩＣまたはＤＣＣおよびＨＯＡｔを用いるか、または約室温にてジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中でＰｙＢｏｐおよびＤＩＰＥＡを用いる；後者の条件が好ましい。特定のＬはカルボニルである。特定のＭはヒドロキシまたはＮ−オキシスクシンイミドである。
【０１１２】
可変基が明細書に記載の通りである式（１１）で示される化合物は、
【化２５９】
2004517047.tif 000134
そのＰ１がアミン保護基であり、他の可変基が明細書に記載の通りである式（１２）で示される化合物を、適当な脱保護剤および適当な条件下で脱保護することによって製造することができる。脱保護は、アミン保護剤の性質、すなわち、酸、塩基または水素添加条件下で除去しうる（不安定）であるかどうか、および脱保護を受ける化合物中の他の反応性部分の性質に応じて、適当な脱保護剤を用いて行う（すなわち、付随反応が望まれない限り、他の反応性部分に影響を及ぼすことなく脱保護を行うように脱保護剤が選ばれる）。特定のアミン保護剤は、ＣｂｚまたはＢＯＣである；より特定にはＣｂｚである。特定の脱保護剤は、ＨＣｌなどの酸またはＨ２／Ｐｄ（ＯＨ）２である。特定の脱保護条件は、約室温にてメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒もしくは酢酸エチルなどのアルキルアルカノエート溶媒中で脱保護を行うことを含む。
【０１１３】
その可変基が明細書に記載の通りである式（１２）で示される化合物は、
【化２６０】
2004517047.tif 000135
その可変基が明細書に記載の通りである式（１４）で示される化合物を、適当な条件下で、その可変基が明細書に記載の通りである式（１４）で示される化合物とカップリングすることによって製造することができる。特定のカップリング条件は、約室温にてＴＨＦなどの適当な有機溶媒中でＨＯＡｔ／ＤＩＣおよびＤＩＰＥＡを用いる。
【０１１４】
可変基が明細書に記載の通りである式（４）で示される化合物は、
【化２６１】
2004517047.tif 000136
その可変基が明細書に記載の通りである式（１５）で示される化合物を、適当な脱保護剤および適当な条件下で脱保護することによって製造することができる。脱保護は、アミン保護剤の性質、すなわち、酸、塩基または水素添加条件下で除去しうる（不安定）であるかどうか、および脱保護を受ける化合物中の他の反応性部分の性質に応じて、適当な脱保護剤を用いて行う（すなわち、付随反応が望まれない限り、他の反応性部分に影響を及ぼすことなく脱保護を行うように脱保護剤が選ばれる）。特定のアミン保護剤は、ＣｂｚまたはＢＯＣである；より特定にはＣｂｚである。特定の脱保護剤は、ＨＣｌなどの酸またはＨ２／Ｐｄ（ＯＨ）２である。特定の脱保護条件は、約室温にてメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒もしくは酢酸エチルなどのアルキルアルカノエート溶媒中で脱保護を行うことを含む。
【０１１５】
その可変基が明細書に記載の通りである式（１５）で示される化合物は、
【化２６２】
2004517047.tif 000137
その可変基が明細書に記載の通りである式（１６）で示される化合物を、適当な条件下で、その可変基が明細書に記載の通りである式（１７）で示される化合物とカップリングすることによって製造することができる。特定のアミン保護剤は、ＣｂｚまたはＢＯＣである；より特定にはＣｂｚである。特定のカップリング条件は、約０℃〜約室温にてジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中でＨＯＢＴ、ＰｙＢｏｐおよびＤＩＰＥＡを用いる。
【０１１６】
可変基が明細書に記載の通りである式（１６）で示される化合物は、
【化２６３】
2004517047.tif 000138
他の可変基が明細書に記載の通りである式（１８）で示される化合物を、適当な脱保護剤および適当な条件下で脱保護することによって製造することができる。脱保護は、酸保護剤の性質、すなわち、酸、塩基または水素添加条件下で除去しうる（不安定）であるかどうか、および脱保護を受ける化合物中の他の反応性部分の性質に応じて、適当な脱保護剤を用いて行う（すなわち、付随反応が望まれない限り、他の反応性部分に影響を及ぼすことなく脱保護を行うように脱保護剤が選ばれる）。特定のアミン保護剤は、Ｃｂｚである。特定の酸保護剤は、Ｃ１〜Ｃ８低級アルキルである；より特定にはメチルである。特定の脱保護剤は、水酸化アルカリなどの無機塩基である；より特定にはＮａＯＨである。特定の脱保護条件は、約室温にてメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒中で脱保護を行うことを含む。
【０１１７】
Ｒ０が結合であり、他の可変基が明細書に記載の通りである式（１８）で示される化合物は、
【化２６４】
2004517047.tif 000139
その可変基が明細書に記載の通りである式（２０）で示される化合物を、適当な条件下で、その可変基が明細書に記載の通りである式（１９）で示される化合物で保護することによって製造することができる。特定のアミン保護剤は、ＣｂｚまたはＢＯＣである。特定のカップリング条件は、約０℃〜約室温にてジクロロメタンなどの適当な有機溶媒を用いる。
【０１１８】
Ｒ４が水素であり、他の可変基が明細書に記載の通りである式（２０）で示される化合物は、
【化２６５】
2004517047.tif 000140
その可変基が明細書に記載の通りである式（２１）で示される化合物を、適当な水素添加剤および適当な条件下で水素添加することによって製造することができる。特定の水素添加剤は、Ｈ２／Ｐｄ（ＯＨ）２である。特定の水素添加条件は、約室温にてメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒もしくは酢酸エチルなどのアルキルアルカノエート溶媒中で脱水素添加を行うことを含む。
【０１１９】
Ｒ４が必要に応じて置換された脂肪族基であり、他の可変基が明細書に記載の通りである式（２０）で示される化合物は、
【化２６６】
2004517047.tif 000141
可変基が明細書に記載の通りである式（２０’）で示される化合物を、適当な条件下で、Ｒ４が必要に応じて置換された脂肪族基であり、Ｑがハライド、トシレートまたはスルホネートなどの置換しうる基である式（２２）で示される化合物（アルキル化剤）でアルキル化することによって製造することができる。適当なアルキル化条件は、約室温〜約還流温度にてメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒もしくはエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル性溶媒などの適当な有機溶媒中でアルキル化を行うことを含む。
【０１２０】
可変基が明細書に記載の通りである式（２１）で示される化合物は、
【化２６７】
2004517047.tif 000142
その可変基が明細書に記載の通りである式（２２）で示される化合物を、適当な条件下で、Ｒ３が独立して、本明細書に記載する、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基である式（２３）で示される化合物でアルキル化することによって製造することができる。適当なアルキル化条件は、約室温にてメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒中カリウムｔ−ブトキシドなどの強塩基を用いてアルキル化を行うことを含む。
【０１２１】
その可変基が明細書に記載の通りである式（２４）で示される化合物は、
【化２６８】
2004517047.tif 000143
その可変基が明細書に記載の通りである式（２９）で示されるマイケルアクセプターにおいて、イミン性グリシンイミド誘導体でマイケル付加を達成することによって製造することができる。マイケル付加は、適当な非プロトン性極性溶媒、アルカリ水酸化メチル塩基および適当な温度で行う。マイケル付加については、Ｃｏｒｅｙ，Ｅ． Ｊ．；Ｎｏｅ，Ｍ． Ｃ．；Ｘｕ，Ｆ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ １９９８，３９，５３４７を参照。キラル相間移動触媒の合成については、Ｃｏｒｅｙ，Ｅ． Ｊ．；Ｎｏｅ，Ｍ． Ｃ．；Ｘｕ，Ｆ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９７，１１９，１２４１４を参照。適当な溶媒として、反応条件に応じて、ＤＣＭ、ＡＣＮまたはＴＨＦが挙げられる。適当な塩基として、ＣｓＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＬｉＯＨが挙げられる。適当な温度は、約−７８℃〜約０℃の範囲であり、約−６０℃がより好ましい。本発明に有用なイミン性グリシンイミドは、本明細書に記載される。好ましいイミン性グリシンイミドは、Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシン・ｔｅｒｔ−ブチルエステルである。さらに、マイケル付加条件は、相間移動触媒（ＰＴＣ）（キラルおよび非キラル）の存在または不在に影響を受ける。好ましいＰＴＣは、Ｏ−［９］アリル−Ｎ−９−アントラセニルメチルシンコニジウムブロミドである。
【０１２２】
その可変基が明細書に記載の通りである式（２５）で示される化合物は、式（２４）で示される化合物のイミン開裂および環化によって製造することができる。
【化２６９】
2004517047.tif 000144
開裂および環化手順については、Ｊａｖｉｄａｎ，Ａ．；Ｓｃｈｆｅｒ，Ｋ．；Ｐｙｎｅ，Ｓ． Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９６，１００；Ｔａｔｓｕｋａｗａ，Ａ．；Ｄａｎ，Ｍ．；Ｏｈｂａｔａｋｅ，Ｍ．；Ｋａｗａｔａｋｅ，Ｋ．；Ｆｕｋａｔａ，Ｔ．；Ｗａｄａ，Ｅ．；Ｋａｎｅｍａｓｅ，Ｓ．；Ｋａｋｅｉ，Ｓ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９３，５８，４２２１を参照。開裂および環化条件として、極性溶媒、酸試薬および約室温〜約１５０℃の温度の使用が挙げられる。好ましい条件として、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＮａおよびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、ならびに使用した溶媒の約沸点の温度の使用が挙げられる。
【０１２３】
その可変基が明細書に記載の通りである式（２６）で示される化合物は、その可変基が明細書に記載の通りである式（２５）で示される化合物のアミドを、ＢＯＣなどの適当なアミド保護基で保護することによって製造することができる。他の適当な保護基として、ＣＢｚ、−ＣＯ２アルキルが挙げられる。また、他のアミド保護基については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ． Ｗ．；Ｐ． Ｇ． Ｍ． ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照。保護条件として、非プロトン性極性溶媒、触媒としての有機塩基および約０℃〜１００℃の温度の使用が挙げられる。好ましい条件として、ＡＣＮ、ジメチルアミノピリジンおよび約室温の温度が挙げられる。
【化２７０】
2004517047.tif 000145
【０１２４】
その可変基が明細書に記載の通りである式（２７）で示される化合物は、その可変基が明細書に記載の通りである式（２６）で示される保護化合物を、還元することによって製造することができる。
【化２７１】
2004517047.tif 000146
実際、２つの還元が行われる。第１の還元は、ＤＩＢＡＬＨまたはスーパーハイドライド［ＬｉＢＥｔ３Ｈ］を用いる、アミドからヘミアミナールへの還元である。第２の還元は、Ｅｔ３ＳｉＨおよびＢＦ３・ＯＥｔ２を用いる、ヘミアミナールからアミンへの還元である。還元条件については、Ｃｏｌｌａｄｏ，Ｉ；Ｅｚｑｕｅｒｒａ，Ｊ．；Ｍａｔｅｏ，Ａ． Ｉ．；Ｒｕｂｉｏ，Ａ．，Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９８，６３ １９９５−２００１ ａｎｄ Ｅｚｑｕｅｅｒａ，Ｊ．；Ｐｅｄｒｅｇａｌ，Ｃ．；Ｙｒｕｒｅｔａｇｏｙｅｎａ，Ｂ．；Ｒｕｂｉｏ，Ａ．；Ｃａｒｒｅｎｏ，Ｍ． Ｃ．；Ｅｓｃｒｉｂａｎｏ，Ａ．；Ｇａｒｃｉａ Ｒｕａｎｏ，Ｊ． Ｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５，６０，２９２５を参照。ピログルタメートをピロリジンに転換するための他の通常の条件は、ＢＨ３・ＳＭｅ２の使用である。
【０１２５】
その可変基が明細書に記載の通りである式（２８）で示される化合物は、その可変基が明細書に記載の通りである式（２７）で示される保護化合物を、脱保護することによって製造することができる。
【化２７２】
2004517047.tif 000147
ｔｅｒｔ−ブチルエステルの存在下でのＮ−ＢＯＣ保護基の選択的除去のための条件については、Ｇｉｂｓｏｎ，Ｆ． Ｇ．；Ｂｅｎｎｅｉｅｒ，Ｓ． Ｃ．；Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｈ．，Ｊ． Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ． １９９４，５９，３２１６−３２１８を参照。当業者であれば、脱保護条件が、保護基の選択に従属することを理解するであろう。たとえば、ＣＢｚを用いる場合、水素添加または塩基性条件を用いる。好ましくは、ＢＯＣを用いる場合、酢酸中の１ＮのＨＣｌを用いる。Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ． Ｗ．；Ｐ． Ｇ． Ｍ． ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照。
【０１２６】
当業者であれば、式（３）で示される化合物が、本明細書に記載する条件下で、式（５）で示される化合物を式（２８）で示される化合物とカップリングすることによって製造することができることを理解するであろう。
必要に応じて置換されたエタンジイル部分としてＲ３、Ｒ５またはＲ７を製造する方法として、”Ｔｈｅ ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐ−Ｌａｃｔａｍｓ” Ｇ． Ｇｅｏｒｇ編，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ． （１９９３），たとえば，ｐａｇｅｓ ２４０−２４１ および ３０３−３０５に記載の方法などの当業者に公知の方法が挙げられる。
【０１２７】
次の反応工程式１〜１１は、必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクリルの種々の選別した製造方法の例示である。以下の反応工程式中の方法はまた、置換基などの適合性部分を含む他の必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクリルに適用可能である。
【化２７３】
2004517047.tif 000148
【化２７４】
2004517047.tif 000149
【化２７５】
2004517047.tif 000150
【化２７６】
2004517047.tif 000151
【化２７７】
2004517047.tif 000152
【化２７８】
2004517047.tif 000153
【化２７９】
2004517047.tif 000154
【化２８０】
2004517047.tif 000155
【化２８１】
2004517047.tif 000156
【化２８２】
2004517047.tif 000157
【０１２８】
１つまたはそれ以上の窒素環原子、好ましくはイミン（＝Ｎ−）を含む基を有する式（１）で示される化合物は、約室温〜還流温度にて（高温が好ましい）、好ましくは酢酸中の過酢酸またはジクロロメタンなどの不活性溶媒中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸などの過酸と反応させることによって、該基の１つまたはそれ以上の窒素環原子が酸化されてＮ−オキシドになる対応する化合物に変換することができる。
後述の反応においては、たとえば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基などの反応性官能基が最終生成物にあることが望ましい場合、反応中の不必要な参与を避けるために、これらを保護することが必要である。慣例の保護基は、たとえば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎ および Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ ｉｎ ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９１）；Ｊ． Ｆ． Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ ｉｎ ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３を参照して、標準的実施にしたがって使用する。
【０１２９】
本明細書の記載にしたがって製造される化合物は、慣例の手段によって反応混合物から回収することができる。たとえば、該化合物は、反応混合物から溶媒を留去すること、あるいは必要であれば、反応混合物から溶媒を留去した後に残渣に水を注ぎ、次いで、水−混合できない有機溶媒で抽出し、次いで抽出物から溶媒を留去することによって回収することができる。さらに、要すれば、再結晶、再沈殿もしくは特にカラムクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーといったような種々のクロマトグラフィー技術などの種々の適当な技術によって、該生成物をさらに精製することができる。
【０１３０】
本発明のさらなる特徴にしたがって、本発明の他の化合物の相互変換によって、本発明化合物を製造することができる。
相互変換のプロセスの例として、−Ｓ−結合を含む対応する化合物を酸化することによって、スルホキシド結合を含む化合物（１）を製造することができる。好ましくは室温または室温に近い温度にて、好ましくはジクロロメタンなどの不活性溶媒中、たとえば３−クロロ過安息香酸などのペルオキシ酸との反応によって、あるいは別法として、約０℃〜室温の温度にて、約ｐＨ５に緩衝剤で処理された水性メタノールなどの媒体中のペルオキソ一硫酸水素カリウムによって、酸化を簡便に行うことができる。酸不安定基を含む化合物にとっては、後者の方法が好ましい。
【０１３１】
相互変換のほかの例として、−Ｓ−またはスルホキシド結合を含む対応する化合物を酸化することによって、スルホン結合を含む化合物（１）を製造することができる。好ましくは室温または室温に近い温度にて、好ましくはジクロロメタンなどの不活性溶媒中、たとえば３−クロロ過安息香酸などのペルオキシ酸との反応によって、酸化を簡便に行うことができる。
本明細書におけるアリールおよびヘテロアリールに関する芳香族性の意味が、いずれかの高い共鳴性不飽和環構造を含むことが理解されるであろう。別の意味として、二重結合の配置は、指示される場合、示された化合物についての１つのポテンシャル構造を表わし、それらのうちの１つのみが示される、化合物の他の共鳴状態ならびにプロトン化および荷電された化学種を含むことが理解されるであろう。
【０１３２】
本発明の化合物が不斉中心を含みうることが理解されるであろう。これらの不斉中心は、独立して、ＲまたはＳ配置のいずれかである。当業者であれば、本発明のある化合物が、幾何学的異性体をも示し得ることが明らかであろう。本発明が、本発明化合物の個々の幾何学的異性体および立体異性体ならびにラセミ混合物といったようなその混合物を含むことが理解されよう。このような異性体は、クロマトグラフィー技術および再結晶技術などの公知の方法を応用または適用することによって、その混合物から分離することができるか、あるいはその中間体の適当な異性体から別々に製造される。
本明細書の目的において、ｔａｕｔｅｒｍｅｒｉｃ体が、チオキソ／メルカプトまたはオキソ／ヒドロキシルなどの基の詳説において包含されることが理解される。
【０１３３】
酸付加塩は、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基などの塩基性基が存在する本発明化合物で形成される。医薬的に許容しうる、すなわち非毒性の酸付加塩が好ましい。選択される塩は、必要に応じて、慣例の医薬的ビヒクルに適合性であるように選択され、経口または非経口投与用に適合させられる。本発明化合物の酸付加塩は、公知の方法の応用または適用によって、遊離塩基と適当な酸の反応によって製造することができる。たとえば、本発明化合物の酸付加塩は、適当な酸を含む水または水性アルコール溶液または他の適当な溶媒に遊離塩基を溶解し、溶液の蒸発によって塩を単離するか、または有機溶媒中で遊離塩基と酸を反応させることのいずれかによって製造することができ、後者の場合、塩は、直接分離されるか、または溶液の濃縮によって得ることができる。このような塩の製造に用いるための適当な酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエン酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、脂肪酸、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、ビスルフェート、ブチレート、ラクテート、ラウレート、ラウリルスルフェート、マレーエート、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、グリセロホスフェート、ピクレート、ピバレート、パモエート、ペクチネート、パースルフェート、３−フェニルプロピオネート、チオシアネート、２−ナフタレンスルホネート、ウンデカノエート、ニコチネート、ヘミスルフェート、ヘプトネート、ヘキサノエート、カンフォレート、カンファースルホネートなどといったような種々の有機カルボン酸およびスルホン酸である。
【０１３４】
本発明化合物の酸付加塩は、公知の方法を応用または適用することによって、塩から再生することができる。たとえば、本発明の親化合物は、水性重炭酸ナトリウム溶液または水性アンモニア溶液などのアルカリで処理することによって、その酸付加塩から再生することができる。
本発明化合物は、公知の方法を応用または適用することによって、その塩基付加塩から再生することができる。たとえば、本発明の親化合物は、塩酸などの酸で処理することによって、その塩基付加塩から再生することができる。
【０１３５】
塩基付加塩は、本発明化合物がカルボキシ基または十分に酸性のバイオアイソスターを含む場合に形成される。塩基付加塩を製造するために用いることができる塩基には、遊離塩基において内在する有益な阻害効果がカチオンに起因する副作用によって損なわれないように、好ましくは遊離酸と組み合わせた場合に医薬的に許容しうる塩、すなわち、そのカチオンが塩の医薬的用量において患者に対して非毒性である塩を生成するものが含まれる。本発明の範囲における、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩から誘導される塩といったような医薬的に許容しうる塩として、以下の塩基から誘導されるものが挙げられる：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなど。
【０１３６】
本発明化合物は、本発明のプロセスを通して、溶媒和物（たとえば水和物）として、簡便に製造または形成することができる。本発明化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールなどの有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶することによって簡便に製造することができる。
出発物質および中間体は、たとえば、参考例に記載した方法もしくはその明らかな化学的等価物などの公知の方法を応用または適用することによって製造することができる。
【０１３７】
本発明化合物、方法または製造ならびにその生物活性は、以下の実施例における考察からより明らかとなるが、これらは説明としてのみ提出されるものであって、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。
サンプルは、ＴＬＣ、ＮＭＲ、ＲＰ−ＨＰＬＣまたはＥＡによって分析した。
【０１３８】
実施例１−化合物Ａ−Ｅ：
化合物ｘｉ（３１０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）にＴＦＡ（４ｍＬ）を加える。反応物を約室温にて５時間攪拌する。この時点で、溶媒を減圧除去する。得られる残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製して、化合物Ａ１９５ｍｇ（６８％）を得る。
【化２８３】
2004517047.tif 000158
【０１３９】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物Ｂ−Ｅを製造する：
【化２８４】
2004517047.tif 000159
【化２８５】
2004517047.tif 000160
【０１４０】
実施例２−化合物Ｆ−Ｍ：
化合物ｘｉｉ（３５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）にＤＭＰ試薬（３０７ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて２時間攪拌し、１０％Ｎａ２ＳＯ３で３０分間処理して反応を停止する。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物Ｆ２４８ｍｇ（７１％）を得る。
【化２８６】
2004517047.tif 000161
【０１４１】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物Ｇ−Ｍを製造する：
【化２８７】
2004517047.tif 000162
【化２８８】
2004517047.tif 000163
【０１４２】
実施例３−化合物Ｎ−Ｒ：
化合物ｘｉｘ（〜０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）にＤＭＰ試薬（１４６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加える。約室温にて２時間攪拌した後、１０％Ｎａ２ＳＯ３で処理して反応を停止する。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈する。有機層を分離し、１０％Ｎａ２ＳＯ３（２回）および食塩水で洗浄する。得られる有機層を乾燥し、濃縮して、残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、所望の化合物Ｎ７８ｍｇ（５６％）を得る。
【化２８９】
2004517047.tif 000164
【０１４３】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物Ｏ−Ｒを製造する：
【化２９０】
2004517047.tif 000165
【０１４４】
実施例４−化合物Ｓ−Ｗ：
化合物ｘｘｖ（３２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）にＤＭＰ試薬（２７２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて２時間攪拌し、１０％Ｎａ２ＳＯ３で２０分間処理して反応を停止する。次いで、得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物Ｓ１７０ｍｇ（５３％）を得る。
【化２９１】
2004517047.tif 000166
【０１４５】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物Ｔ−Ｗを製造する：
【化２９２】
2004517047.tif 000167
【０１４６】
実施例５−化合物Ｘ−ＡＤ：
化合物ｘｘｖｉ（４００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）にＤＭＰ試薬（３２９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて１．５時間攪拌し、１０％Ｎａ２ＳＯ３で２０分間処理して反応を停止する。次いで、得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物Ｘ２１０ｍｇ（５３％）を得る。
【化２９３】
2004517047.tif 000168
【０１４７】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物Ｙ−ＡＤを製造する：
【化２９４】
2004517047.tif 000169
【化２９５】
2004517047.tif 000170
【０１４８】
実施例６−化合物ＡＥ−ＡＩ：
化合物ｘｘｘｉｉｉ（１５０ｍｇ；０．０７６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＦＡに溶解し、２日間攪拌する。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、化合物ＡＥ４０ｍｇ（３３％収率）を得る。
【化２９６】
2004517047.tif 000171
【０１４９】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物ＡＦ−ＡＩを製造する：
【化２９７】
2004517047.tif 000172
【化２９８】
2004517047.tif 000173
【０１５０】
実施例７−化合物ＡＪ：
化合物ｘｘｘｖｉｉｉ（１８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を希釈しないＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、約室温にて３日間放置する。この時点で、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、逆相ＨＰＬＣにて精製して、化合物ＡＪ５０ｍｇ（３２％）を得る。
【化２９９】
2004517047.tif 000174
【０１５１】
実施例８−化合物ＡＫ−ＡＭ：
化合物ｘｘｘｘｉｉｉ（１５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を４．５ｍＬのＴＦＡに溶解し、３日間攪拌する。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、化合物ＡＫ７０ｍｇ（５４％収率）を得る。
【化３００】
2004517047.tif 000175
【０１５２】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物ＡＬ−ＡＭを製造する：
【化３０１】
2004517047.tif 000176
【０１５３】
実施例９−化合物ＡＮ：
化合物ｌｉｉ（８０ｍｇ）を３ｍＬのＴＦＡ３ｍＬのＤＣＭに溶解する。混合物を約室温にて５時間攪拌する。溶媒を蒸発によって除去する。得られる残渣をＨＰＬＣで精製して、化合物ＡＮ６２ｍｇ（８３％）を得る。
【化３０２】
2004517047.tif 000177
【０１５４】
実施例１０−化合物ＡＯ：
化合物ｌｉｉｉ（１６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＤＭＰ試薬（１７０ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約室温にて３時間攪拌する。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を５０％アセトニトリル／水に溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣにて精製して、化合物ＡＯ５１ｍｇ（３２％）を得る。
【化３０３】
2004517047.tif 000178
【０１５５】
実施例１１−化合物ＡＰ：
化合物ｌｉｘ（１６２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＤＭＰ試薬（１８９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約室温にて３時間攪拌する。溶媒を蒸発によって除去し、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、化合物ＡＰ４１ｍｇ（２５％）を得る。
【化３０４】
2004517047.tif 000179
【０１５６】
実施例１２−化合物ＡＱ：
化合物ｌｘ（７０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＦＡおよび５ｍＬのＤＣＭに溶解する。混合物を約室温にて３時間攪拌する。溶媒を減圧除去して、残渣を５０％アセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥して、化合物ＡＱを粉末で得る。
【化３０５】
2004517047.tif 000180
【０１５７】
実施例１３−化合物ＡＲ−ＢＧ：
化合物ｌｘｖｉ（２２３ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液中、４時間攪拌する。ＴＬＣ（シリカゲル：２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、より遅く移動する生成物への完全な転換が示される。溶媒を減圧除去し、生成物を凍結乾燥して、化合物ＡＲ１９８ｍｇ（９７％）を得る。
【化３０６】
2004517047.tif 000181
【０１５８】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物ＡＳ−ＢＧを製造する：
【化３０７】
2004517047.tif 000182
【化３０８】
2004517047.tif 000183
【化３０９】
2004517047.tif 000184
【０１５９】
実施例１４−化合物ＢＨ−ＢＳ：
化合物ｌｘｘｉｉｉ（１５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に加える。この溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加える。得られる溶液を一夜攪拌する。この時点で、反応物を減圧濃縮して、残渣を得る。残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製し、凍結乾燥して、化合物ＢＨ６０ｍｇ（５０％）を得る。
【化３１０】
2004517047.tif 000185
【０１６０】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物ＢＩ−ＢＳを製造する：
【化３１１】
2004517047.tif 000186
【化３１２】
2004517047.tif 000187
【０１６１】
実施例１５−化合物ＢＴ−ＢＵ：
実施例１２の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物ＢＴ−ＢＵを製造する：
【化３１３】
2004517047.tif 000188
【０１６２】
実施例１６−化合物ＢＶ：
化合物ｌｘｘｖｉｉ（１４３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４．２ｍＬ）にＤＭＰ試薬（１６５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて２時間攪拌し、１０％Ｎａ２ＳＯ３（ａｑ．）で２０分間処理して反応を停止する。得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ＢＶ１２４ｍｇ（７９％）を得る。
【化３１４】
2004517047.tif 000189
【０１６３】
実施例１７−化合物ＢＷ−ＣＡ：
化合物ｌｘｘｘｉｘ（４２０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）にＤＭＰ試薬（３４２ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて１時間攪拌し、１０％Ｎａ２ＳＯ３で２０分間処理して反応を停止する。次いで、得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ＢＷ２０８ｍｇ（５０％）を得る。
【化３１５】
2004517047.tif 000190
【０１６４】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物ＢＸ−ＣＡを製造する：
【化３１６】
2004517047.tif 000191
【０１６５】
実施例１８−化合物ＣＢ−ＣＣ：
化合物ｌｘｘｘｖｉｉ（２００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６．５ｍＬ）にＤＭＰ試薬（２２７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて２時間攪拌し、１０％Ｎａ２ＳＯ３（ａｑ．）で２０分間処理して反応を停止する。得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ＣＢ１３８ｍｇ（７０％）を得る。
【化３１７】
2004517047.tif 000192
【０１６６】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の化合物ＣＣを製造する：
【化３１８】
2004517047.tif 000193
【０１６７】
実施例１９−化合物ＣＤ：
化合物ｌｘｘｘｘｖｉｉｉ（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に加える。溶液を２日間攪拌し、濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製して、化合物ＣＤ２５ｍｇ（７４％）を得る。
【化３１９】
2004517047.tif 000194
【０１６８】
実施例２０−化合物ＣＥ：
実施例１７の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の化合物ＣＥを製造する：
【化３２０】
2004517047.tif 000195
【０１６９】
実施例２１−化合物ＣＦ−ＣＧ：
実施例１４の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物ＣＦ−ＣＧを製造する：
【化３２１】
2004517047.tif 000196
【０１７０】
実施例２２−化合物ＣＨ：
実施例１６の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物ＣＨを製造する：
【化３２２】
2004517047.tif 000197
【０１７１】
実施例２３−化合物ＣＩ−ＣＭ：
化合物ｃｘｉ（４９０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解する。この溶液にＤＭＰ試薬（３８０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌する。反応混合物を１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液で処理して反応を停止し、次いで、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフィー精製して、化合物ＣＩ（３２５ｍｇ，６６．４％）を得る。
【化３２３】
2004517047.tif 000198
【０１７２】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物ＣＪ−ＣＭを製造する：
【化３２４】
2004517047.tif 000199
【化３２５】
2004517047.tif 000200
【０１７３】
実施例２４−化合物ＣＮ：
化合物ｃｘｖｉｉｉ（３３５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＴＨＦ溶液（３ｍＬ／３ｍＬ）にＤＭＰ試薬（３００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、１０％Ｎａ２ＳＯ３（ａｑ．）で２０分間処理して反応を停止する。得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ＣＮ（２２０ｍｇ，６７％）を得る。
【化３２６】
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【０１７４】
実施例２５−化合物ＣＯ−ＣＲ：
化合物ｃｘｉｘ（１６４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）にＤＭＰ試薬（１５９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、１０％Ｎａ２ＳＯ３（ａｑ．）で２０分間処理して反応を停止する。得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ＣＯ（１００ｍｇ，６１％）を得る。
【化３２７】
2004517047.tif 000202
【０１７５】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物ＣＰ−ＣＲを製造する：
【化３２８】
2004517047.tif 000203
【０１７６】
実施例２６−化合物ＣＳ−ＣＴ：
化合物ｃｘｘをＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解する。溶液にＤＭＰ試薬（１８０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１時間攪拌する。反応混合物を１０％Ｎａ２ＳＯ３で処理して反応を停止し、次いで、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、残渣を１００％ＥｔＯＡｃでクロマトグラフィー精製して、化合物ＣＳ（９５ｍｇ，４３．７％）を得る。
【化３２９】
2004517047.tif 000204
【０１７７】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の化合物ＣＴを製造する：
【化３３０】
2004517047.tif 000205
【０１７８】
実施例２７−化合物ＣＵ，ＥＩ，ＥＫ−ＥＭ，ＥＯ−ＥＺおよびＦＡ−ＦＧ：
化合物ｃｘｘｖｉｉｉ（３５６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解する。この溶液にＤＭＰ試薬（２７０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌する。反応混合物を１０％Ｎａ２ＳＯ３で処理して反応を停止し、次いで、有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機溶媒を濃縮した後、残渣を１００％ＥｔＯＡｃでクロマトグラフィー精製して、化合物ＣＵ（２００ｍｇ，５６．３％）を得る。ｍｐ２２５〜２３５℃。
【化３３１】
2004517047.tif 000206
【０１７９】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物ＥＩ、ＥＫ−ＥＭ、ＥＯ−ＥＺおよびＦＡ−ＦＨを製造する：
【化３３２】
2004517047.tif 000207
【化３３３】
2004517047.tif 000208
【化３３４】
2004517047.tif 000209
【化３３５】
2004517047.tif 000210
【化３３６】
2004517047.tif 000211
【化３３７】
2004517047.tif 000212
【化３３８】
2004517047.tif 000213
【化３３９】
2004517047.tif 000214
【０１８０】
実施例２８−化合物ＣＶ−ＤＣ：
化合物ｃｘｘｘ（３３０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解する。この溶液にＤＭＰ試薬（２４０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌する。反応混合物を１０％Ｎａ２ＳＯ３で処理して反応を停止し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。
有機相を濃縮した後、得られる残渣を１００％ＥｔＯＡｃでクロマトグラフィー精製して、化合物ｃｘｘｘ（２８０ｍｇ，８５．９％）を得る。
【化３４０】
2004517047.tif 000215
【０１８１】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物ＣＷ−ＤＣを製造する：
【化３４１】
2004517047.tif 000216
【化３４２】
2004517047.tif 000217
【０１８２】
実施例２９−化合物ＤＤ−ＤＥ：
化合物ｃｘｘｘｖｉｉｉ（４００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）にＤＭＰ試薬（３６２ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、１０％Ｎａ２ＳＯ３（ａｑ．）で２０分間処理して反応を停止する。得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出した有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲル（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物ＤＤ（２０１ｍｇ，５１％）を得る。
【化３４３】
2004517047.tif 000218
【０１８３】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の化合物ＤＥを製造する：
【化３４４】
2004517047.tif 000219
【０１８４】
実施例３０−化合物ＤＦ：
化合物ｃｘｘｘｘｉｉｉ（１６５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解する。溶液にＤＭＰ試薬（１２５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌する。反応混合物を１０％Ｎａ２ＳＯ３で処理して反応を停止し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフィー精製して、化合物ＤＦ（１０８ｍｇ，６５．６％）を得る。
【化３４５】
2004517047.tif 000220
【０１８５】
実施例３１−化合物ＤＧ−ＤＪ：
氷浴で冷却したＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物ｃｉｌ（０．３５０ｇ，０．５１６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＰ試薬（０．２８１ｇ，０．６７１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて２時間攪拌し、次いで、１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液で処理して反応を停止し、２０分間攪拌する。得られる混合物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥する。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製して、最終化合物ＤＧ（０．２６５ｇ，７６％）を白色固体で得る。
【化３４６】
2004517047.tif 000221
【０１８６】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物ＤＨ−ＤＪを製造する：
【化３４７】
2004517047.tif 000222
【化３４８】
2004517047.tif 000223
【０１８７】
実施例３２−化合物ＤＫ−ＤＮ：
化合物ｃｌｘ（１０８ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液をＤＭＰ試薬（７８ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）で処理する。室温にて１時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、１０％Ｎａ２ＳＯ３で処理して反応を停止する。３０分間攪拌した後、有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ＤＫ（８４ｍｇ，７８％）を得る。
【化３４９】
2004517047.tif 000224
【０１８８】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の化合物ＤＬ−ＤＮを製造する：
【化３５０】
2004517047.tif 000225
【化３５１】
2004517047.tif 000226
【０１８９】
実施例３３−化合物ＤＯ−ＤＳ：
化合物ｃｌｘｉｉ（１７４ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）をＰｄ／Ｃ（３０％ｅｑ．，６０ｍｇ，１０％パラジウム含有）を用いて２．５時間水素添加する。次いで、触媒を濾去する。得られる濾液を減圧濃縮して、残渣を得、セミプレパラティブ逆相クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して、化合物ＤＯを７０％収率で得る。
【化３５２】
2004517047.tif 000227
【０１９０】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物ＤＰ−ＤＳを製造する：
【化３５３】
2004517047.tif 000228
【０１９１】
実施例３４−化合物ＣＷ：
化合物ｃｌｘｉｉｉ（１７５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に加える。この溶液にＤＭＰ試薬（１２０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌する。１０％Ｎａ２ＳＯ３で処理して反応を停止し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。７０％ＥｔＯＡｃで精製して、化合物ＣＷ（１３４ｍｇ，７５％）を得る。
【０１９２】
実施例３５−化合物ＣＹおよびＤＴ−ＤＸ：
ｃｌｘｘｉｉ（２９０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）にＤＭＰ試薬（２３９ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１時間攪拌し、１０％Ｎａ２ＳＯ３で２０分間処理して反応を停止する。次いで、得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ＣＹ（１５１ｍｇ，５２％）を得る。
【０１９３】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物ＤＴ−ＤＸを製造する。
【化３５４】
2004517047.tif 000229
【化３５５】
2004517047.tif 000230
【０１９４】
実施例３６−化合物ＤＹ：
化合物ｌｘｘｘｖ（１．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加える。この溶液にＤＭＰ試薬（５４５ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌する。Ｐ−Ｎａ２ＳＯ３（１．５ｍｍｏｌ／樹脂ｇ）で処理して反応を停止し、１時間攪拌する。Ｐ−ＴＢＤスカベンジャー樹脂＊（２．５ｍｍｏｌ／樹脂ｇ）を加える、４５分間攪拌する。得られる混合物を濾過し、５０％ＥｔＯＡｃで精製して、化合物ＤＹ（４４０ｍｇ，５０．２％、２段階で）を得る。
＊Ｐ−ＴＢＤスカベンジャー樹脂についての文献： Ｊ。Ｐａｒｌｏｗら Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５，６７８５−６７９６（１９９９）。
【化３５６】
2004517047.tif 000231
【０１９５】
実施例３７−化合物ＤＺ：
出発物質化合物ｃｌｘｘｘｘｉ（９４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物に溶解する。次いで、ＤＭＰ試薬（１１８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加える。室温にて２時間攪拌後、反応物をＤｒｉ Ｓｏｌｖ ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を入れた分液ロートに入れる。反応物を１０％Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）、次いで、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去する。クロマトグラフィー（シリカゲル：５０％Ｄｒｉ Ｓｏｌｖ ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ、次いで、４％ＭｅＯＨ／ＴＨＦで溶離）した後、ＭＳにて画分を調べる。適当な画分を凍結乾燥して、化合物ＤＺ（３８．８ｍｇ，４１％）を得る。
【化３５７】
2004517047.tif 000232
【０１９６】
実施例３８−化合物ＥＡ−ＥＢ：
出発化合物ｃｌｘｘｘｘｖ（１８５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解する。次いで、ＤＭＰ試薬（２１９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加える。室温にて１時間攪拌後、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＴＨＦ）により、ケトンへの完全な転換が示される。反応物をＤｒｉ Ｓｏｌｖ ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を入れた分液ロートに入れる。反応物を１０％Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）、次いで、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去して残渣を得、クロマトグラフィー（シリカゲル：５０％Ｄｒｉ Ｓｏｌｖ ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ、次いで、４％ＭｅＯＨ／ＴＨＦで溶離）にて精製した後、ＵＶおよびＭＳにて画分を調べる。適当な画分を凍結乾燥して、化合物ＥＡ（１５９ｍｇ，８８％）を得る。
【化３５８】
2004517047.tif 000233
【０１９７】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の化合物ＥＢを製造する：
【化３５９】
2004517047.tif 000234
【０１９８】
実施例３９−化合物ＥＣ−ＥＤ：
氷浴で冷却したＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物ｃｌｘｘｘｘｖｉｉｉ（０．３４１ｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＰ試薬（０．２７７ｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて２時間攪拌し、次いで、１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液で処理して反応を停止し、２０分間攪拌する。得られる混合物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）する。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ＥＣ（０．１８３ｇ，５４％）を白色固体で得る。
【化３６０】
2004517047.tif 000235
【０１９９】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の化合物ＥＤを製造する：
【化３６１】
2004517047.tif 000236
【０２００】
実施例４０−化合物ＢＥ−ＥＧ：
化合物ｃｃｉｉ（２９０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加える。この溶液にＤＭＰ試薬（１７５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌する。Ｐ−Ｎａ２ＳＯ３（１．５ｍｍｏｌ／樹脂ｇ）で処理して反応を停止し、１時間攪拌する。反応を停止されたＤＭＰ試薬をＰ−ＴＢＤ（２．５ｍｍｏｌ／樹脂ｇ）で清掃し、１時間攪拌する。得られる混合物を濾過し、ＤＣＭで濯いだ後、濃縮して残渣を得る。得られる残渣を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して、化合物ＥＥ（４４０ｍｇ，２８％）を得る。
【化３６２】
2004517047.tif 000237
【０２０１】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の化合物ＥＦ−ＥＧを製造する：
【化３６３】
2004517047.tif 000238
【０２０２】
実施例４１−化合物ＥＨ：
化合物ｃｃｉｉｉ（１４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）にＤＭＰ試薬（１３３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温にて２時間攪拌し、１０％Ｎａ２ＳＯ３（ａｑ．）で２０分間処理して反応を停止する。得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得、シリカゲル（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製し、凍結乾燥した後、化合物ＥＨ（５０ｍｇ，３８％）を得る。
【化３６４】
2004517047.tif 000239
【０２０３】
実施例４２−化合物ＥＪ：
化合物ｉｘｘｘｉｉｉ（５２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（５ｍＬ）を加える。上記溶液にＰｙＢＯＰ（６２４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌する。この溶液にＴＨＥ（５ｍＬ）中の化合物ｃｄｖｉｉｉ（３００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を窒素下、室温にて一夜攪拌する。この時点で、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、粗カップル中間体ｃｄｉｘを得る。
【化３６５】
2004517047.tif 000240
この中間体ｃｄｉｘ（￣１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加える。この溶液にデス−マーチン・パーヨージナン（４６６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加える。室温にて１時間攪拌した後、ポリマー結合Ｎａ２ＳＯ３（７４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ ＤＭＰ／樹脂ｇ）で処理して反応を停止し、４５分間攪拌する。次いで、ポリマー結合ＴＢＤ樹脂（４４０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ ＤＭＰ／樹脂ｇ）で反応混合物を清掃する。得られる混合物を４５分間攪拌し、次いで、濾過する。５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ中で精製して、化合物ＥＪ（２４５ｍｇ，３２％、２段階で）を得る。
ワークアップ手順についての文献は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５５（１９９９）６７８５−６７９６である。
【化３６６】
2004517047.tif 000241
【０２０４】
実施例４３−化合物ＥＮ：
中間体化合物ｃｄｖｉｉ（４１５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に加える。ｔ−ＢｕＯＨ（３００μＬ）を加え、次いで、デス−マーチン・パーヨージナン（７５０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を５０分間攪拌し、次いで、Ｐ−Ｎａ２ＳＯ３（１．５ｍｍｏｌ ＤＭＰ／樹脂ｇ）で処理して反応を停止する。室温にて２０分間攪拌した後、反応混合物をＰ−ＴＢＤ（２．５ｍｍｏｌ ＤＭＰ／樹脂ｇ）で清掃する。１時間攪拌した後、得られる混合物を濾過し、濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ＥＮ（２２０ｍｇ，５３％）を得る。
【化３６７】
2004517047.tif 000242
【０２０５】
下記ＴＡＢＬＥ１に示すように、以下の化合物について、質量分析値［Ｍ］を得た。
【表１】
2004517047.tif 000243
【表２】
2004517047.tif 000244
【表３】
2004517047.tif 000245
【０２０６】
下記ＴＡＢＬＥ２に示すように、以下の化合物の高分解能質量分析値を得た。
【表４】
2004517047.tif 000246
【０２０７】
中間体実施例１−化合物ｉｉ
化合物ｉ（８．１ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）
【化３６８】
2004517047.tif 000247
のエタノール溶液（４０ｍＬ）に−１０℃にてＮａＢＨ４（９２４ｍｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を加える。反応物をその温度にて３０分間攪拌し、次いで、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）で処理して反応を停止する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｉｉ７．８５ｇ（９７％）を得る。
【化３６９】
2004517047.tif 000248
【０２０８】
中間体実施例２−化合物ｉｉｉ
化合物ｉｉ（４．４８ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７０ｍＬ）に０℃にてＮａＨ（６９９ｍｇ，６０％，１７．４２ｍｍｏｌ）を加える。その温度にて４０分間攪拌した後、希釈しないＭｅＩ（１．２５ｍＬ，２０．１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、０℃にてＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で注意深く処理して反応を停止する。反応混合物をＥｔ２ＯおよびＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。このようにして得られた有機層を減圧濃縮して、キサンタン化合物ｉｉｉを得る。
【化３７０】
2004517047.tif 000249
【０２０９】
中間体実施例３−化合物ｉｖ
キサンタン化合物ｉｉｉ（￣１３．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解する。この溶液に、ＡＩＢＮ（２１６ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加える。得られる溶液を乾燥窒素で脱ガスし、次いで、ｎ−Ｂｕ３ＳｎＨ（５．４ｍＬ，２０．１ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を９０℃にて３時間加熱する。この時点で、反応物を室温に冷却し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｉｖ２．８ｇ（６６％、化合物ｉｉからの総収率）を得る。
【化３７１】
2004517047.tif 000250
【０２１０】
中間体実施例４−化合物ｖ
化合物ｉｖ（１ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２１ｍＬ）に窒素気流下、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６５５ｍｇ，２０％，０．９５ｍｍｏｌ）を加える。得られる反応混合物を標準的水素添加（１．５気圧）に付す。５時間後、水素源を除去し、反応物を濾過する。濾液を減圧濃縮して、遊離アミン化合物ｖを得る。
【化３７２】
2004517047.tif 000251
【０２１１】
中間体実施例５−化合物ｖｉ
化合物ｖｉｉ（６２９ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）
【化３７３】
2004517047.tif 000252
のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に室温にてＨＯＡｔ（２６５ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＣＭ（１．９５ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＤＣＣ溶液を加える。３０分間攪拌した後、上記ＨＯＡｔ活性化酸に化合物ｖ（１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、反応物をセライトで濾過する。濾液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）ｔにて精製して、化合物ｖｉ６２０ｍｇ（８５％）を得る。
【化３７４】
2004517047.tif 000253
【０２１２】
中間体実施例６−化合物ｖｉｉｉ
化合物ｖｉ（６１５ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．２６ｍＬ，２．５２ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌し、次いで、Ｄｏｗｅｘ酸性樹脂を用いてｐＨ３に酸性化する。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮して、残渣を得、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）に再溶解する。この溶液を凍結乾燥して、化合物ｖｉｉｉ４９５ｍｇ（８５％）を得る。
【化３７５】
2004517047.tif 000254
【０２１３】
中間体実施例７−化合物ｉｘ
化合物ｖｉｉｉ（２３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）にＰｙＢｏｐ（４１７ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて３０分間攪拌する。この溶液に、化合物ｘ（２６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）
【化３７６】
2004517047.tif 000255
のＴＨＦ溶液（５．２５ｍＬ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌し、次いで、水（３０ｍＬ）で３０分間処理して反応を停止する。反応混合物ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｉｘ〜４００ｍｇ（１００％）を得る。
【化３７７】
2004517047.tif 000256
【０２１４】
中間体実施例８−化合物ｘｉ
化合物ｉｘ（３９６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）にＤＭＰ試薬（２７８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて１時間攪拌し、１０％Ｎａ２ＳＯ３で３０分間処理して反応を停止する。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｘｉ，３２０ｍｇ（８１％）を得る。
【化３７８】
2004517047.tif 000257
【０２１５】
中間体実施例９−化合物ｘｉｉ
化合物ｖｉｉｉ（２３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）にＰｙＢｏｐ（４１７ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて３０分間攪拌する。この溶液に、化合物ｘｉｉｉ（１４０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）
【化３７９】
2004517047.tif 000258
のＴＨＦ溶液（３．５ｍＬ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌し、次いで、水（３０ｍＬ）で３０分間処理して反応を停止する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、定量的収率で化合物ｘｉｉを得る。
【化３８０】
2004517047.tif 000259
【０２１６】
中間体実施例１０−化合物ｉ’
化合物ｉ（５ｇ，１５．１ｍｍｏｌのメタノール溶液（３０ｍＬ））に（ＢＯＣ）２Ｏ（３．３ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）およびＨ２／Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．６ｇ，１０％Ｐｄ含量）を加える。反応物を約室温にて２時間攪拌し、次いで、セライトで２回濾過する。セライトパッドをＤＣＭで濯ぐ。合わせた濾液を減圧濃縮して、油状残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｉ’３．８ｇ（８５％）を得る。
【化３８１】
2004517047.tif 000260
【０２１７】
中間体実施例１１−化合物ｉｉ’
化合物ｉ’（３．７ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１１１ｍＬ）に０℃にてＮａＢＨ４（０．８０５ｇ，２１ｍｍｏｌ）を加える。０℃で２．５時間攪拌した後、反応溶媒をゆっくりと減圧蒸発して残渣を得、ＥｔＯＡｃで希釈する。次いで、この溶液を水で２回洗浄する。水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得、クロマトグラフィーにて精製して、化合物ｉｉ’３．７６ｇ（９９％）を得る。
【化３８２】
2004517047.tif 000261
【０２１８】
中間体実施例１２−化合物ｘｉｖ
化合物ｉｉ’（３．７６ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１８０ｍＬ）に０℃にてＤＭＡＰ（５ｇ，４０．１ｍｍｏｌ）、次いで、Ｔｆ２Ｏ（４ｍＬ，２３．７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を０℃にて１時間、約室温にてさらに１．５時間攪拌する。次いで、反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。このように得られた有機層を減圧濃縮して粗トリフレートを得る。得られるトリフレート（２．７ｇ，６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解する。この溶液に、ＤＭＡＰ（２．５ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）を加える。得られる反応混合物を一夜加熱還流する。この時点で、室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３で２回洗浄する。反応混合物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧濃縮して、褐色がかった油状残渣を得、精製（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、化合物ｘｉｖ５００ｍｇ（３０％）を得る。
【化３８３】
2004517047.tif 000262
【０２１９】
中間体実施例１３−化合物ｘｖ
化合物ｘｉｖ（５００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（６．７５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに溶解する。反応物を約室温にて〜４時間攪拌する。この時点で、溶媒を減圧除去する。得られる残渣をジエチルエーテルで２回トリチュレートして、ほとんど定量的収率の化合物ｘｖのＨＣｌ塩を得る。
【化３８４】
2004517047.tif 000263
【０２２０】
中間体実施例１４−化合物ｘｖｉ
化合物ｖｉｉ（５７９ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７ｍＬ）にＨＯＡｔ（２４５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１．８ｍＬ，１Ｍ ＤＣＭ溶液）を加える。懸濁液が得られる。約室温にて１５分間攪拌した後、上記懸濁液に化合物ｘｖ（１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を加える。後で、追加のＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ）を加える。反応混合物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で形成された白色固体を濾去する。白色固体をＴＨＦで濯ぐ。合わせた濾液と洗液を減圧濃縮して、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｘｖｉ６６５ｍｇ（７６％）を得る。
【化３８５】
2004517047.tif 000264
【０２２１】
中間体実施例１５−化合物ｘｖｉｉ
７（６６５ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（８ｍＬ）に０℃にて１Ｎ水性ＮａＯＨ（２．４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を一夜約室温にて攪拌し、次いで、Ｄｏｗｅｘ酸性樹脂を用いてｐＨ３に酸性化する。固体を濾過する。得られる濾液を減圧濃縮して、淡黄色残渣を得、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）に再溶解し、凍結乾燥して、化合物ｘｖｉｉ４６７ｍｇ（７４％）を得る。
【化３８６】
2004517047.tif 000265
【０２２２】
中間体実施例１６−化合物ｘｉｘ
化合物ｘｖｉｉ（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）を室温にて２０分間ＰｙＢｏｐ（２０７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）で処理する。この時点で、上記溶液を化合物ｘｖｉｉｉ（６５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）
【化３８７】
2004517047.tif 000266
のＴＨＦ溶液（２．６ｍＬ）ｏ、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．０７６ｍＬ）で処理する。約室温にて７時間攪拌した後、反応物を水で処理して反応を停止する。反応混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、食塩水で２回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）する。濾過、濃縮、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、化合物ｘｉｘ１４８ｍｇ（〜１００％）を得る。
【化３８８】
2004517047.tif 000267
【０２２３】
中間体実施例１７−化合物ｘｘ
Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−バリン（１４．４ｇ，５７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）にＨＯＢＴ（７．７２ｇ，５７．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１０．９８ｇ，５７．２ｍｍｏｌ）を加える。約室温にて２０分間攪拌した後、上記溶液にｔｅｒｔ−Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（１０．４ｇ，５７．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．９ｍＬ，６８．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。標準的水性処理およびシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、化合物ｘｘ１４ｇ（６４％）を得る。
【化３８９】
2004517047.tif 000268
【０２２４】
中間体実施例１８−化合物ｘｘｉ
ｘｘ（６．７１ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（８０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（１．８８ｇ，１０％Ｐｄ含量）を加える（Ｎ２気流下）。反応容器を一夜約室温にて水素添加（１気圧 Ｈ２）に付す。この時点で、反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮して、ジクロロメタン工程に用いる対応する粗遊離アミンを得る。このアミン（〜１７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を２−ピラジンカルボン酸（２．８５ｇ，２３ｍｍｏｌ）、ホビット（Ｈｏｂｂｉｔ）（３．１２ｇ，２３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４．４１ｇ，２３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４６ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加える。次いで、得られる混合物にＤＩＰＥＡ（３．０８ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌し、次いで、水で処理して反応を停止する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（４０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｘｘｉ３．９ｇ（６３％）を得る。
【化３９０】
2004517047.tif 000269
【０２２５】
中間体実施例１９−化合物ｘｘｉｉ
化合物ｘｘｉ（４．６７ｇ，１３．３４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４０ｍＬ）に２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて２時間攪拌する。この時点で、反応混合物に追加量の２Ｎ ＮａＯＨ（３．３ｍＬ，６．６７ｍｍｏｌ）を加える。約室温にて一夜攪拌した後、酸性樹脂を用いて反応物をｐＨ３に酸性化する。次いで、反応物を濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得、凍結乾燥のためにＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）に溶解する。化合物ｘｘｉｉ４．１５ｇ（９３％）を得る。
【化３９１】
2004517047.tif 000270
【０２２６】
中間体実施例２０−化合物ｘｘｉｉｉ
化合物ｘｘｉｉ（９１７ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）をＨＯＡｔ（３７１ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（２．７３ｍＬ，１Ｍ，２．７３ｍｍｏｌ）で処理する。３０分間攪拌した後、反応混合物を化合物ｖ（５００ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）で処理する。約室温にて一夜攪拌した後、白色固体（尿素）を濾過する。濾液を減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（６０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｘｘｉｉｉ１．０６ｇ（７７％）を得る。
【化３９２】
2004517047.tif 000271
【０２２７】
中間体実施例２１−化合物ｘｘｉｖ
化合物ｘｘｉｉｉ（１．０６ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）を２Ｎ ＮａＯＨ（２．１１ｍＬ，４．２３ｍｍｏｌ）で処理する。約室温にて一夜攪拌した後、酸性樹脂で反応混合物をｐＨ３に酸性化する。固体を濾去する。得られる濾液を減圧濃縮して残渣を得、凍結乾燥して、化合物ｘｘｉｖ〜１ｇ（１００％）を得る。
【化３９３】
2004517047.tif 000272
【０２２８】
中間体実施例２２−化合物ｘｘｖ
化合物ｘｘｉｖ（２３６．７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）をＰｙＢｏｐ（４１７ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）で処理する。約室温にて２０分間攪拌した後、反応混合物を化合物ｘｉｉｉ（１３９．５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５．６ｍＬ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍＬ，１ｍｍｏｌ）で処理する。約室温にて８時間攪拌した後、水で処理して反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する。得られる有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｘｘｖ〜３２０ｍｇ（１００％）を得る。
【化３９４】
2004517047.tif 000273
【０２２９】
中間体実施例２３−化合物ｘｘｖｉ
化合物ｘｘｉｖ（３５５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）をＰｙＢｏｐ（６２２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）で処理する。約室温にて２０分間攪拌した後、反応混合物を化合物ｘｘｖｉｉ’（１５６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）
【化３９５】
2004517047.tif 000274
のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）で処理する。約室温にて一夜攪拌した後、水で処理して反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する。得られる有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｘｘｖｉ〜４００ｍｇ（８０％）を得る。
【化３９６】
2004517047.tif 000275
【０２３０】
中間体実施例２４：５−シアノペンタン酸メチル
シアン化カリウム（４ｇ，６１．４４ｍｍｏｌ）を７０ｍＬの水および２００ｍＬのメタノールに溶解する。溶液に５−ブロモペンタン酸メチル１０ｇ（５１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜還流する。反応混合物を濃縮乾固する。残渣に１００ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、生成物を抽出する。有機層を水で３回洗浄し、乾燥し、濃縮して、５−シアノプロペン酸メチル５．３７ｇ（７４％）を油状物で得る。
【０２３１】
中間体実施例２５：５−テトラゾール−５−イルペンタン酸メチル
５−シアノペンタン酸メチル（４．８ｇ，３４ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、塩化トリエチルアンモニウム（１４ｇ，１０２ｍｍｏｌ）およびナトリウムアジド（６．６３，１０２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一夜加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、水（３ｘ１００ｍＬ）を加えて有機層から５−テトラゾール−５−イルペンタン酸メチルを抽出する。水層に濃ＨＣｌを加えてｐＨ２に調節する。水溶液から生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、５−テトラゾール−５−イルペンタン酸メチル４．２５ｇ（６８％）を得る。
【０２３２】
中間体実施例２６：５−［Ｎ−（１，１−ジメチルベンジル）テトラゾール−５−イル］ペンタン酸メチル
５−テトラゾール−５−イルペンタン酸メチル（４．２３ｇ，２３ｍｍｏｌ）およびトリクロロ酢酸（８．６９ｇ，５３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解する。溶液にα−メチルスチレン（２．７２，２３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温にて一夜攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して２００ｍＬ，にし、有機層を１０％水性ＫＯＨおよび食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮する。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製して、５−［Ｎ−（１，１−ジメチルベンジル）テトラゾール−５−イル］ペンタン酸メチル６．６ｇ（９５％）を得る。
【０２３３】
中間体実施例２７：５−［Ｎ−（ｌ，１−ジメチルベンジル）テトラゾール−５−イル］ペンタン酸
５−［Ｎ−（１，１−ジメチルベンジル）テトラゾール−５−イル］ペンタン酸メチル（６．６ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、２３ｍＬの１Ｎ水性ＮａＯＨを加える。混合物を一夜攪拌し、濃縮してメタノールを除去する。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、溶液に当量の１Ｎ水性ＨＣを加えて中和する。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。有機層を乾燥し、濃縮して、５−［Ｎ−（１，１−ジメチルベンジル）テトラゾール−５−イル］ペンタン酸４．７５ｇ（７５％）を得る。
【０２３４】
中間体実施例２８−化合物ｘｘｖｉｉｉ
５−［Ｎ−（１，１−ジメチルベンジル）テトラゾール−５−イル］ペンタン酸（４．７５ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、４．８ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩおよび６ｍＬのＤＩＰＥＡを加える。混合物に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（３．８ｇ，３３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合を約室温にて３時間攪拌する。混合物をＤＣＭで希釈して２００ｍＬにし、溶液を水で３回洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮して、化合物ｘｘｖｉｉｉ４．７９ｇ（７５％）を得る。
【化３９７】
2004517047.tif 000276
【０２３５】
中間体実施例２９−化合物ｘｘｉｘ
ジペプチドＨ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（３．２２ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に懸濁し、化合物ｘｘｖｉｉｉ４．７５ｇ（１２．４２ｍｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）３．４ｍＬ（１８．６３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を４０℃まで温め、一夜攪拌する。溶媒を高減圧蒸発する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄して、化合物ｘｘｉｘ５．５２ｇ（９１％）を得る。
【化３９８】
2004517047.tif 000277
【０２３６】
中間体実施例３０−化合物ｘｘｘ
化合物ｘｘｉｘ１．６ｇ（３．２９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＤＣＣの１Ｍ ＴＨＦ溶液３．３ｍＬを加える。混合物に、化合物ｖ５００ｍｇ（２．７３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃで１００ｍＬに希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｘｘｘ１．０２ｇ（５８％）を得る。
【化３９９】
2004517047.tif 000278
【０２３７】
中間体実施例３１−化合物ｘｘｘｉ
化合物ｘｘｘ（１．０２ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１０ｍＬに溶解し、１Ｎ 水性ＮａＯＨ２ｍＬを加える。混合物を一夜攪拌する。メタノールを蒸発除去し、残渣を水に溶解し、ＨＣｌ２ｍＬで中和する。ＥｔＯＡｃで抽出を行い、化合物ｘｘｘｉ１．００ｇ（〜１００％）を得る。
【化４００】
2004517047.tif 000279
【０２３８】
中間体実施例３２−化合物ｘｘｘｉｉ
化合物ｘｘｘｉ（３００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｏｐ（３００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解する。溶液に、化合物ｘ（２０１ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（１０４μｌ）を加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して１００ｍＬにし、１Ｎ ＨＣｌで２回、ＮａＨＣＯ３で２回および食塩水で３回洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｘｘｘｉｉ４５０ｍｇ（９８％）を得る。
【化４０１】
2004517047.tif 000280
【０２３９】
中間体実施例３３−化合物ｘｘｘｉｉｉ
化合物ｘｘｘｉｉ３６０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＤＣＭに溶解し、２４０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＰ試薬を加える。混合物を約室温にて３時間攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して５０ｍＬにし、食塩水で３回洗浄する。生成物をカラムクロマトグラフィー（２５％エタノール／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｘｘｘｉｉｉ３００ｍｇ（８３％）を得る。
【化４０２】
2004517047.tif 000281
【０２４０】
中間体実施例３４−化合物ｘｘｘｉｖ
ｘｘｘｖ（７９０ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）
【化４０３】
2004517047.tif 000282
のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）にＰｙＢｏｐ（１．７ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）およびＨｏｂｂｉｔ（４５０ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を加える。得られる溶液を０℃に冷却し、（ｓ）−α−（４−ピリジル）エチルアミン（４１０ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）で処理する。続いて、これにＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ，３．３６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。全体を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。このようにして得た有機層を乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｘｘｘｉｖ６３０ｍｇ（５８％）を得る。
【化４０４】
2004517047.tif 000283
注記：（ｓ）−α−（４−ピリジル）エチルアミンは、そのＤ−酒石酸塩から、塩基洗浄（１Ｎ ＮａＯＨ）に引き続いてＥｔＯＡｃ抽出を行うことによって得られる。回収率は、８９％である。
【０２４１】
中間体実施例３５−化合物ｘｘｘｖｉ
化合物ｘｘｘｉｖ（６３０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）にＮ２下、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ，１０％パラジウム含有）を加える。反応物をＨ２下で一夜攪拌する。反応混合物をセライト（登録商標）５２１パッドで濾過する。濾液を減圧濃縮して、化合物ｘｘｘｖｉ４２０ｍｇ（〜１００％）を得る。
【化４０５】
2004517047.tif 000284
【０２４２】
中間体実施例３６−化合物ｘｘｘｖｉｉ
化合物ｘｘｘｉ（２７０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）にＰｙＢｏｐ（２７０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加える。これに続いて、化合物ｘｘｘｖｉ（１６０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。得られる有機層を乾燥し、濃縮して、次工程のための化合物ｘｘｘｖｉｉ（４３０ｍｇ、全量）を得る
【化４０６】
2004517047.tif 000285
【０２４３】
中間体実施例３７−化合物ｘｘｘｖｉｉｉ
化合物ｘｘｘｖｉｉ（３７０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）にＤＭＰ試薬（２８０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて２時間攪拌し、次いで、１０％Ｎａ２ＳＯ３で処理して反応を停止する。３０分間攪拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。得られる有機層を乾燥し、濃縮して、残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｘｘｘｖｉｉｉ１８０ｍｇ（４９％、２段階について）を得る。
【化４０７】
2004517047.tif 000286
【０２４４】
中間体実施例３８−化合物ｘｘｘｘ
化合物ｘｘｉｘ（２．５ｇ，５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ４０ｍＬに溶解し、溶液にＤＣＣの１Ｍ ＴＨＦ溶液５．１ｍＬを加える。混合物に、化合物ｘｘｘｉｘ１．０８ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）
【化４０８】
2004517047.tif 000287
を加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、１００ｍＬにし、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３および食塩水で連続的に洗浄し、次いで、カラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｘｘｘｘ２．５９ｇ（９５％）を得る。
【化４０９】
2004517047.tif 000288
【０２４５】
中間体実施例３９−化合物ｘｘｘｘｉ
化合物ｘｘｘｘ（２．５９ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ ＭｅＯＨに溶解し、１Ｎ 水性ＮａＯＨ４ｍＬを加える。混合物を一夜攪拌し、次いで、回転蒸発により残渣を得る。残渣を水に溶解し、ＨＣｌ（２ｍＬ）で中和する。次いで、中和された溶液をＥｔＯＡｃで抽出して、化合物ｘｘｘｘｉ２．４９ｇ（〜１００％）を得る。
【化４１０】
2004517047.tif 000289
【０２４６】
中間体実施例４０−化合物ｘｘｘｘｉｉ
化合物ｘｘｘｘｉ（８４７ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｏｐ７２４ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解する。溶液に、化合物ｘｉｉｉ（２６０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（２０９ｇμｌ）を加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して１００ｍＬにし、１Ｎ ＨＣｌで２回、ＮａＨＣＯ３で２回および食塩水で３回洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％エタノール／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｘｘｘｘｉｉ９３０ｍｇ（８６％）を得る。
【化４１１】
2004517047.tif 000290
【０２４７】
中間体実施例４１−化合物ｘｘｘｘｉｉｉ
化合物ｘｘｘｘｉｉ（３５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＤＭＰ試薬２４２ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約室温にて３時間攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して５０ｍＬにし、食塩水で３回洗浄する。生成物をカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｘｘｘｘｉｉｉ１８０ｍｇ（５１％）を得る。
【化４１２】
2004517047.tif 000291
【０２４８】
中間体実施例４２−化合物ｘｘｘｘｖ
Ｈ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（５ｇ，２３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ ＤＭＦに懸濁し、，化合物ｘｘｘｘｉｖ（８．３ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）
【化４１３】
2004517047.tif 000292
を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ６．２ｍＬ（３５．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を４０℃にて２日間攪拌する。溶媒を高減圧除去し、残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣｌで３回および食塩水で２回洗浄する。化合物ｘｘｘｘｖ９．１４ｇ（９９％）を得る。
【化４１４】
2004517047.tif 000293
【０２４９】
中間体実施例４３−化合物ｘｘｘｘｖｉ
化合物ｘｘｘｘｖ（２．８ｇ，７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ９５４ｍｇ（７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＣＭに溶解する。７ｍＬの１Ｍ ＤＣＣ／ＤＣＭを加える。反応混合物に化合物ｘｘｘｉｘ（２．１５ｇ）を加え、反応混合物を約室温にて一夜攪拌する。混合物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、カラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｘｘｘｘｖｉ４．５７ｇ（９５％）を得る。
【化４１５】
2004517047.tif 000294
【０２５０】
中間体実施例４４−化合物ｘｘｘｘｖｉｉ
化合物ｘｘｘｘｖｉ（４．５７ｇ，６．６５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＦＡおよび１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、混合物を約室温にて４時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を、アセトニトリル／水（５０：５０）に溶解し、凍結乾燥して、化合物ｘｘｘｘｖｉｉを粉末で得る。
【化４１６】
2004517047.tif 000295
【０２５１】
中間体実施例４５−化合物ｘｘｘｘｖｉｉｉ
化合物ｘｘｘｘｖｉｉ（１ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｏｐ９９０ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、１．６ｍＬの１Ｍ メチルアミン／ＴＨＦを加える。混合物を約室温にて４時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して１００ｍＬにし、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｘｘｘｘｖｉｉｉ１ｇ（９８％）を得る。
【化４１７】
2004517047.tif 000296
【０２５２】
中間体実施例４６−化合物ｘｘｘｘｉｘ
化合物ｘｘｘｘｖｉｉｉ（１ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１０ｍＬに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ２ｍＬを加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。溶媒を蒸発除去する。残渣を水に溶解し、中和し、ＥｔＯＡｃで抽出して、化合物ｘｘｘｘｉｘ９６０ｍｇ（９８％）を得る。
【化４１８】
2004517047.tif 000297
【０２５３】
中間体実施例４７−化合物ｌｉ
化合物ｘｘｘｘｉｘ（３１５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｏｐ３１２ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解する。化合物１（５６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）
【化４１９】
2004517047.tif 000298
および１０８μｌのＤＩＰＥＡを加える。混合物を約室温にて一夜攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して１００ｍＬにし、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。カラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｌｉ４００ｍｇ（９２％）を得る。
【化４２０】
2004517047.tif 000299
【０２５４】
中間体実施例４８−化合物ｌｉｉ
化合物ｌｉ（４００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＤＭＰ試薬２９２ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約室温にて３時間攪拌する。溶媒を蒸発によって除去し、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、化合物ｌｉｉ１３０ｍｇ（３２％）を得る。
【化４２１】
2004517047.tif 000300
【０２５５】
中間体実施例４９−化合物ｌｉｉｉ
化合物ｘｘｘｘｉｘ（２１０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｏｐ２０８ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解する。溶液に化合物ｘｉｉｉ（１５４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（７２μｌ，０．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して１００ｍＬにし、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｌｉｉｉ２５０ｍｇ（９５％）を得る。
【化４２２】
2004517047.tif 000301
【０２５６】
中間体実施例５０−化合物ｌｉｖ
化合物ｘｘｘｘｖ（７５５ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ２５５ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解する。１．８８ｍＬの１Ｍ ＤＣＣ／ＤＣＭを加える。反応混合物に化合物ｖ（２８８ｍｇ）を加え、反応混合物を約室温にて２時間攪拌する。混合物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、カラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｌｉｖ８００ｍｇ（９０％）を得る。
【化４２３】
2004517047.tif 000302
【０２５７】
中間体実施例５１−化合物ｌｖ
化合物ｌｉｖ（８００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し２ｍＬのＮａＯＨを加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を水に溶解し、２ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで中和する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出溶媒を蒸発して、ｌｖ７６０ｍｇ（〜１００％）を得る。
【化４２４】
2004517047.tif 000303
【０２５８】
中間体実施例５２−化合物ｌｖｉｉ
化合物ｌｖ（７６０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｏｐ８８０ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに溶解する。溶液に化合物ｌｖｉ（５３０ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）
【化４２５】
2004517047.tif 000304
を加え、次いで、０．３１のＤＩＰＥＡを加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで１００ｍＬに希釈し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｌｖｉｉ８７０ｍｇ（８０％）を得る。
【化４２６】
2004517047.tif 000305
【０２５９】
中間体実施例５３−化合物ｌｖｉｉｉ
化合物ｌｖｉｉ（３５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＦＡおよび５ｍＬのＤＣＭに溶解し、混合物を約室温にて３時間攪拌する。溶媒を蒸発によって除去し、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにて精製して、化合物ｌｖｉｉｉ２２０ｍｇ（６９％）を得る。
【化４２７】
2004517047.tif 000306
【０２６０】
中間体実施例５４−化合物ｌｉｘ
化合物ｌｖｉｉｉ（２００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｏｐ２１８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに溶解する。メチルアミン（０．２８ｍＬの２Ｍ ＴＨＦ溶液）を加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して１００ｍＬにし、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、次いで、カラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、ｌｉｘ１６８ｍｇ（７９％）を得る。
【化４２８】
2004517047.tif 000307
【０２６１】
中間体実施例５５−化合物ｌｘ
化合物ｌｖｉｉｉ（２００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ４ｍＬに溶解し、ＤＭＰ試薬１６５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を約室温にて３時間攪拌する。溶媒を蒸発によって除去する。残渣を５０％アセトニトリル／水に溶解し、濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣにて精製して、化合物ｌｘ１４０ｍｇ（７０％）を得る。
【化４２９】
2004517047.tif 000308
【０２６２】
中間体実施例５６−化合物ｉｉ
ＤＣＭ（３０ｍＬ）および化合物ｉ（４ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液を窒素下、〜１０℃以下に冷却する。ＮａＢＨ４（４５８ｍｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１０℃にて５０分間攪拌する。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、より遅く移動する点への完全な転換が示される。反応物を注意深く氷、次いで、冷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で処理して反応を停止する。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）に加える。有機層を飽和ＮＨ４Ｃ１溶液（６０ｍＬ）で１回および食塩水（６０ｍＬ）で２回洗浄する。次いで、有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して、化合物ｉｉ３．５ｇ（８７％）を得る。
【０２６３】
中間体実施例５７−化合物ｌｘｉ
Ｈ２バルーンを備えた２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、化合物ｉｉ（３．５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）を約室温にて、標準的水素添加条件［２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．４７ｇ，２．１ｍｍｏｌ）］に５時間付す。触媒をセライトで濾去し、ＤＣＭで洗浄する。次いで、溶媒を減圧除去して、化合物ｌｘｉ２ｇ（９６％）を得る。
【化４３０】
2004517047.tif 000309
【０２６４】
中間体実施例５８−化合物ｌｘｉｉ
不活性雰囲気下、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物ｌｘｉ（２００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、化合物ｌｘｉｉｉ，（２３３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、
【化４３１】
2004517047.tif 000310
ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１５６ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間攪拌する。次いで、温度を０℃以下にし、次いで、ＤＩＣ（０．１８ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を約室温にて一夜攪拌する。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和水性ＮａＨＣＯ３で２回および食塩水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：７０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にて精製して、４５％収率にて化合物ｌｘｉｉを得る。
【化４３２】
2004517047.tif 000311
【０２６５】
中間体実施例５９−化合物ｌｘｉｖ
ジオキサン（６ｍＬ）および０．５Ｍ ＮａＯＨ（６ｍＬ）中の化合物ｌｘｉｉ（７７７ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液を約室温にて５時間攪拌する。ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）による検査より、もとのスポットにおける完全な転換が示される。反応物を氷浴で冷却し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）を加える。次いで、固体ＮａＣｌを加え、全混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ１５０ｍＬ）で２回抽出する。次いで、有機抽出物を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去して、化合物ｌｘｉｖを９２％収率で得る。
【化４３３】
2004517047.tif 000312
【０２６６】
中間体実施例６０−化合物ｌｘｖ
不活性雰囲気下、無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物ｘ（２０３ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、化合物ｌｘｉｖ（２７６ｍｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）（１２６ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間攪拌する。次いで、温度を０℃まで下げ、次いで、ＤＩＣ（０．１４ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、１Ｎ ＨＣｌで２回、飽和水性ＮａＨＣＯ３で２回および食塩水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭから８０：１９：１ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）にて精製して、化合物ｌｘｖを６２％収率で得る。
【化４３４】
2004517047.tif 000313
【０２６７】
中間体実施例６１−化合物ｌｘｖｉ
不活性雰囲気下、無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物ｌｘｖ（２８７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＰ試薬（６０５ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて２時間攪拌する。（注記−ＤＭＰ試薬の量および反応時間の倍加は、両方のアルコール基が完全に酸化されて対応するケト基になることを確実にするべきである）。ＴＬＣ（シリカゲル：２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による検査により、より速い生成物への完全な転換が示される。反応物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで、１０％水性亜硫酸ナトリウム溶液（２Ｘ５０ｍＬ）で２回、飽和水性ＮａＨＣＯ３で２回および食塩水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：５０％ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭから８０：１９：１ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）にて精製して、化合物ｌｘｖｉを７７％収率で得る。
【化４３５】
2004517047.tif 000314
【０２６８】
中間体実施例６２−化合物ｌｘｖｉｉ
Ｌ−３ フェニル乳酸（２ｇ，１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６０ｍＬ）にＰｙＢＯＰ（７．５ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を加える。この溶液に、Ｌ−バリンメチルエステルＨＣｌ（２．４ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）を加える。得られる反応混合物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮する。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：シリカゲルにて精製を行い、化合物ｌｘｖｉｉ２．９７ｇ（８９％）を得る。
【化４３６】
2004517047.tif 000315
【０２６９】
中間体実施例６３−化合物ｌｘｖｉｉｉ
化合物ｌｘｖｉｉ（２．９７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に加え、氷浴で冷却する。この溶液にＴＢＳＣｌ（２．１ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、次いで、イミダゾール（０．９４ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を加える。得られる溶液を一夜攪拌する。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮する。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：シリカゲルにて精製を行い、化合物ｌｘｖｉｉｉ３．７９ｇ（９０％）を得る。
【化４３７】
2004517047.tif 000316
【０２７０】
中間体実施例６４−化合物ｌｘｉｘ
化合物ｌｘｖｉｉｉ（３．７８ｇ，９．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に１Ｎ 水性ＮａＯＨ（１４．４ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）を加える。得られる溶液を一夜攪拌する。溶媒を部分的に減圧除去する。次いで、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて反応混合物のｐＨを３まで下げる。溶液をＥｔＯＡｃおよび食塩水で希釈する。所望の生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮して、化合物ｌｘｉｘ３．５ｇ（９６％）を得る。
【化４３８】
2004517047.tif 000317
【０２７１】
中間体実施例６５−化合物ｌｘｘ
化合物ｌｘｉｘ（１．１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にＨＯＡｔ（０．４４ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＣＣの１Ｍ ＤＣＭ溶液（３．２ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を加える。約室温にて２０分間攪拌した後、化合物ｘｘｘｉｘ（９７０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を加える。この反応物を窒素下、一夜攪拌する。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルパッドで濾過し、０．１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧濃縮する。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：シリカゲルにて精製を行い、化合物ｌｘｘ１．５ｇ（７７％）を得る。
【化４３９】
2004517047.tif 000318
【０２７２】
中間体実施例６６−化合物ｌｘｘｉ
化合物ｘｘ（１．５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）に１Ｎ 水性ＮａＯＨ（３．６ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を加える。得られる溶液を一夜攪拌する。この時点で、溶媒を部分的に除去し、１Ｎ水性ＨＣｌを用いて反応混合物のｐＨを３に調節する。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で希釈する。水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮して、化合物ｌｘｘｉ１．３ｇ（９２％）を得る。
【化４４０】
2004517047.tif 000319
【０２７３】
中間体実施例６７−化合物ｌｘｘｉｉ
化合物ｌｘｘｉ（１８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液にＰｙＢＯＰ（１７５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）、次いで、化合物ｘ（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）を加える。得られる溶液を窒素下、一夜攪拌する。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮する。１００％ＥｔＯＡｃ：シリカゲルにて精製を行い、化合物ｌｘｘｉｉ２７０ｍｇ（９８％）を得る。
【化４４１】
2004517047.tif 000320
【０２７４】
中間体実施例６８−化合物ｌｘｘｉｉｉ
化合物ｌｘｘｉｉ（２７０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＤＭＰ試薬（１４０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加える。約室温にて１．５時間攪拌した後、１０％Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）処理して反応を停止する。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１０分間攪拌する。有機層をＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮する。６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにて精製を行い、化合物ｌｘｘｉｉｉ１５０ｍｇ（５６％）を得る。
【化４４２】
2004517047.tif 000321
【０２７５】
中間体実施例６９−化合物ｌｘｉ
化合物ｉｉ（３．５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）に窒素気流下、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．４７ｇ，２０％Ｐｄ含量，２．１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１気圧下で水素添加に付す。完了後、触媒をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を減圧濃縮して、化合物ｌｘｉ２ｇ（９６％）を得る。
【０２７６】
中間体実施例７０−化合物ｌｘｘｉｖ
化合物ｖｉｉ（９．１ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０ｍＬ）にＨＯＡｔ（４ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）および１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（３．７ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）を加える。約室温にて３０分間攪拌した後、上記溶液に化合物ｌｘｉ（５．１ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、白色固体を濾去する。濾液を減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、化合物ｌｘｘｉｖ９．５ｇ（６７％）を得る。
【化４４３】
2004517047.tif 000322
【０２７７】
中間体実施例７１−化合物ｌｘｘｖ
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の化合物ｌｘｘｉｖ（１．５ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液に約室温にてＥｔｉＰｒ２Ｎ（０．７８ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃に冷却し、ＭＯＭＣｌ（１．５ｍＬ，１９．７ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を室温まで温め、一夜攪拌する。次いで、溶液をエーテルで希釈し、水（３回）で洗浄する。水性層をさらにエーテルで抽出し、すべての有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）した後、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５／２）によって、化合物ｌｘｘｖの所望の異性体を４０％収率で十分に分離されたジアステレオマーとして単離する。
【化４４４】
2004517047.tif 000323
【０２７８】
中間体実施例７２−化合物ｌｘｘｖｉ
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物ｌｘｘｖ（５０２ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ 水性ＮａＯＨ（０．９ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下する。反応物を室温まで温め、一夜攪拌する。鹸化が完了した後、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ８Ｘ−２００酸性樹脂でｐＨ３まで溶液を酸性化する。固体を濾去し、得られる濾液を減圧濃縮して、油状残渣を得、凍結乾燥して、化合物ｌｘｘｖｉ３７０ｍｇ（８０％）を得る。
【化４４５】
2004517047.tif 000324
【０２７９】
中間体実施例７３−化合物ｌｘｘｖｉｉ
化合物ｌｘｘｖｉ（１１０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）をＰｙＢＯＰ（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）で処理する。約室温にて３０分間攪拌した後、反応混合物に化合物ｘｉｉｉ（６０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３．２ｍＬ）、次いで、ＥｔｉＰｒ２Ｎを加える。約室温にて一夜攪拌した後、水で処理して反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する。得られる有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した後、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｌｘｘｖｉｉ１４３ｍｇ（１００％）を得る。
【化４４６】
2004517047.tif 000325
【０２８０】
中間体実施例７４−化合物ｌｘｘｖｉｉｉ
Ｈ−Ｃｈｇ−ＯＨ ２（５ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）にＨＯＢｔ（２．６３ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３．７２ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を加える。約室温にて２０分間攪拌した後、上記溶液にｔｅｒｔ−Ｌ−ロイシンメチルエステル−塩酸塩（１９．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．７５ｍＬ，３８．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１９ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。標準的水性処理およびシリカゲルクロマトグラフィー（１５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、化合物ｌｘｘｖｉｉｉ２．２７ｇ（３０％）を得る。
【化４４７】
2004517047.tif 000326
【０２８１】
中間体実施例７５−化合物ｌｘｘｉｘ
化合物ｌｘｘｖｉｉｉ（２．２７ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）にジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液（７．３８ｍＬ，２９．５ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、溶媒を減圧除去し、化合物ｌｘｘｉｘを得、次反応に直接用いる。
【化４４８】
2004517047.tif 000327
【０２８２】
中間体実施例７６−化合物ｌｘｘｘ
化合物ｌｘｘｉｘ（５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、２−ピラジンカルボン酸（８７８ｍｇ，７．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９５７ｍｇ，７．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．３６ｇ，７．０８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加える。次いで、得られる混合物にＤＩＰＥＡ（２．０５ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌し、次いで、水で処理して反応を停止する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（４０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｌｘｘｘ１ｇ（３６％）を得る。
【化４４９】
2004517047.tif 000328
【０２８３】
中間体実施例７７−化合物ｌｘｘｘｉ
化合物Ｌｘｘｘ（１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に２Ｎ ＮａＯＨ（３．２ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、５Ｎ ＨＣｌを用いて反応物をｐＨ３まで酸性化する。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水および食塩水で洗浄する。このように得られた有機層を乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、凍結乾燥のためにＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）に溶解する。全部で〜１ｇ（１００％）の化合物ｌｘｘｘｉを得る。
【化４５０】
2004517047.tif 000329
【０２８４】
中間体実施例７８−化合物ｌｘｘｘｉｉ
化合物ｌｘｘｘｉ（２．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）をＨＯＡｔ（３４８ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（２．５６ｍＬ，１Ｍ，２．５６ｍｍｏｌ）で処理する。３０分間攪拌した後、反応混合物を化合物ｖ（２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）で処理する。約室温にて一夜攪拌した後、白色固体（尿素）を濾去する。濾液を減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、化合物ｌｘｘｘｉｉ１．４ｇ（１００％）を得る。
【化４５１】
2004517047.tif 000330
【０２８５】
中間体実施例７９−化合物ｌｘｘｘｉｉｉ
化合物ｌｘｘｘｉｉ（１．４ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５ｍＬ）を２Ｎ ＮａＯＨ（２．５８ｍＬ，５．１７ｍｍｏｌ）で処理する。約室温にて一夜攪拌した後、酸性樹脂で反応混合物をｐＨ３まで酸性化する。固体を濾去する。得られる濾液を減圧濃縮して残渣を得、凍結乾燥して、化合物ｌｘｘｘｉｉｉ１．３２ｇ（〜１００％）を得る。
【化４５２】
2004517047.tif 000331
【０２８６】
中間体実施例８０−化合物ｌｘｘｘｉｖ
化合物ｌｘｘｘｉｉｉ（３６０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）をＰｙＢＯＰ（５８２ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）で処理する。約室温にて２０分間攪拌した後、反応混合物を化合物ｘｉｉｉ（１９５．６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）で処理する。約室温にて一夜攪拌した後、水で処理して反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する。得られる有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｌｘｘｘｉｖ４２０ｍｇ（８８％）を得る。
【化４５３】
2004517047.tif 000332
【０２８７】
中間体実施例８１−化合物ｉｉ”’
無水ジクロロメタンおよびエーテルの混合物（２０ｍＬ：２０ｍＬ）を窒素（ガス）下、−７８℃に冷却する。溶液にＴｉＣｌ４（１Ｍジクロロメタン溶液，１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、−７８℃にてさらに３０分間攪拌しながら連続的にＭｅＬｉ（１．４Ｍエーテル溶液，７．１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加える。１０ｍＬのジクロロメタン中の化合物ｉ（２ｇ，６ｍｍｏｌ）溶液を同じ温度で１５分間にわたって混合物に滴下する。溶液をゆっくりと１０分間−４０℃まで温め、次いで、０℃にて２時間攪拌する。混合物を水／エーテル混合物（１：１）に注ぎ入れて反応を停止し、次いで、層を分離する。水性層をエーテルでさらに２回抽出する。すべての有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した後、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／１）によって所望の化合物ｉｉ”’を８３％収率で単離する。
【化４５４】
2004517047.tif 000333
【０２８８】
中間体実施例８２−化合物ｌｘｉ’
化合物ｉｉ”’（１．７ｇ，５ｍｍｏｌ）に１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（０．５３ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）を加える。反応混合物に水素ガスをフラッシュし、反応のために水素ガスを１気圧で一夜維持する。次いで、反応混合物を濾過し、濃縮して、化合物ｌｘｉ’９２９ｍｇ（８７％）を無色油状物で得る。
【化４５５】
2004517047.tif 000334
【０２８９】
中間体実施例８３−化合物ｌｘｘｘｖ
化合物ｘｘｉｉ（１ｇ，３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１６ｍＬ）に約室温にてＨＯＡｔ（０．４１ｇ，３ｍｍｏｌ）、次いで、ジクロロメタンの１Ｍ ＤＣＣ溶液（３ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を加える。約室温にて３０分間攪拌した後、上記ＨＯＡｔ−活性化酸に化合物ｌｘｉ’のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、反応物をセライトで濾過する。濾液をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、水、次いで、食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｌｘｘｘｖ１ｇ（６５％）を得る。
【化４５６】
2004517047.tif 000335
【０２９０】
中間体実施例８４−化合物ｌｘｘｘｖｉ
化合物ｌｘｘｘｖ（９２０ｍｇ。１．７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（８ｍＬ）に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．７ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌し、次いで、Ｄｏｗｅｘ酸性樹脂でｐＨ３まで酸性化する。固体を濾去し、濾液を濃縮して、無色油状物を得、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）に再溶解し、凍結乾燥して、化合物ｌｘｘｘｖｉ８００ｍｇ（９３％）を得る。ＨＰＬＣにより、単一生成物ピークが示される。
【化４５７】
2004517047.tif 000336
【０２９１】
中間体実施例８５−化合物ｌｘｘｘｖｉｉ
化合物ｌｘｘｘｖｉ（１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）にＰｙＢＯＰ（２５０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加える。溶液を約室温にて３０分間攪拌する。次いで、この溶液に、化合物ｘｉｉｉ（８４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液、次いで、ＥｔｉＰｒ２Ｎ（０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌し、次いで、水（２５ｍＬ）で３０分間処理して反応を停止する。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。得られる有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した後、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｌｘｘｘｖｉｉ２００ｍｇ（１００％）を得る。
【化４５８】
2004517047.tif 000337
【０２９２】
中間体実施例８６−化合物ｌｘｘｘｉｘ
化合物ｌｘｘｘｖｉｉｉ、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−バリン（２．５ｇ，９．９ｍｍｏｌ）
【化４５９】
2004517047.tif 000338
をＴＨＦ（３０ｍＬ）に加える。ＥＤＣＩ（２．２９ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．６２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間攪拌する。Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（２．１７ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３．９ｍＬ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ）に加える。反応混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮する。濃縮した残渣を２５％酢酸エチル／ヘキサンで精製して、化合物ｌｘｘｘｉｘ１．１ｇ（２９％）を得る。
【化４６０】
2004517047.tif 000339
【０２９３】
中間体実施例８７−化合物ｌｘｘｘｘ
化合物Ｌｘｘｘｉｘを標準的条件下、メチルアルコール（０．３Ｍ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１．５ｅｑ）を用いて加水分解して、化合物ｌｘｘｘｘ１．０３ｇ（９５％）を得る。
【化４６１】
2004517047.tif 000340
【０２９４】
中間体実施例８８−化合物ｌｘｘｘｘｉ
化合物ｌｘｘｘｘ（３８５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加える。ＤＣＣ（１．４ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＯＡｔ（１９０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加える。次いで、化合物ｖ（２６０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加える。得られる混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルで濾過し、濃縮する。残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサンで精製して、化合物ｌｘｘｘｘｉ４４０ｍｇ（８０％）を得る。
【化４６２】
2004517047.tif 000341
【０２９５】
中間体実施例８９−化合物ｌｘｘｘｘｉｉ
標準的条件下、エチルアルコール（０．３Ｍ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１．５ｅｑ）を用いて化合物ｌｘｘｘｘｉを加水分解して化合物ｌｘｘｘｘｉｉ３９０ｍｇを得る。
【化４６３】
2004517047.tif 000342
【０２９６】
中間体実施例９０−化合物ｌｘｘｘｘｉｉｉ
化合物ｌｘｘｘｘｉｉ（３５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加える。ＰｙＢＯＰ（４８０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、次いで、化合物ｘｉｉｉ（１７０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加える。ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一夜攪拌する。反応混合物を濃縮し、１００％酢酸エチルで精製して、化合物ｌｘｘｘｘｉｉｉ４２０ｍｇ（９０％）を得る。
【化４６４】
2004517047.tif 000343
【０２９７】
中間体実施例９１−化合物ｌｘｘｘｘｉｖ
水素下、メチルアルコール中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１％ｍｏｌ）を用いて、化合物ｌｘｘｘｘｉｉｉを水素添加し、化合物ｌｘｘｘｘｉｖ３３５ｍｇ（１００％）を得る。
【化４６５】
2004517047.tif 000344
【０２９８】
中間体実施例９２−化合物ｌｘｘｘｘｖ
１Ｈ−テトラゾール−５−酢酸エチル（５ｇ，３２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（８０ｍＬ）に加える。トリクロロ酢酸（１２．０３ｇ，７３．６５ｍｍｏｌ）、次いで、アルファメチルスチレン（３．７８ｇ，３２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を一夜攪拌する。翌日、溶液を酢酸エチルで希釈し、１０％ＫＯＨおよび食塩水で洗浄する。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、対応するＮ−保護テトラゾール−５−酢酸エチル８ｇ（９６％）を得る。この物質をエチルアルコール（０．３Ｍ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３ｅｑ）を用いて標準的加水分解条件に付して、化合物ｌｘｘｘｘｖ７ｇ（９９％）を得る。
【化４６６】
2004517047.tif 000345
【０２９９】
中間体実施例９３−化合物ｌｘｘｘｘｖｉ
化合物ｌｘｘｘｘｖ（３．６２ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に加える。ＥＤＣＩ（４．３２ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．１ｍＬ，２９．４ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌する。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（３．３８ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌する。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、化合物ｌｘｘｘｘｖｉ３．６６ｇ（７３％）を得る。
【化４６７】
2004517047.tif 000346
【０３００】
中間体実施例９４−化合物ｌｘｘｘｘｖｉｉ
化合物ｌｘｘｘｘｉｖ（３３５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および化合物ｌｘｘｘｘｖｉ（３４３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に加える。ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一夜攪拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、濃縮する。残渣を５％エチルアルコール／酢酸エチルで精製して、化合物ｌｘｘｘｘｖｉｉ８０ｍｇ（１６％）を得る。
【化４６８】
2004517047.tif 000347
【０３０１】
中間体実施例９５−化合物ｌｘｘｘｘｖｉｉｉ
化合物ｌｘｘｘｘｖｉｉ（８０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加える。ＤＭＰ試薬（５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、亜硫酸ナトリウム１０％溶液で処理して反応を停止する。有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機相を濃縮し、得られる残渣を１００％酢酸エチルで精製して、化合物ｌｘｘｘｘｖｉｉｉ４０ｍｇ（４８％）を得る。
【化４６９】
2004517047.tif 000348
【０３０２】
中間体実施例９６−化合物ｘｘｘｉｘ
化合物ｉｃ、Ｎ−Ｃｂｚ−４−ヒドロキシ Ｐｒｏ メチルエステル
【化４７０】
2004517047.tif 000349
（２．１ｇ，７．９ｍｍｏｌ、化合物ｃ、Ｎ−Ｃｂｚ−４−ヒドロキシＰｒｏ
【化４７１】
2004517047.tif 000350
から定量的収率に製造される）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解する。溶液にＣＤＩ（１．５４ｇ，９．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌する。反応混合物に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＴＩＱ）（１．２ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ）を滴下し、５時間攪拌する。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄する。３つの有機相を濃縮し、得られる残渣を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフィーにて精製して、化合物ｃｉ，Ｎ−Ｃｂｚ−４ＴＩＱカルボニルオキシ−Ｐｒｏ メチルエステル（２．５ｇ，７５％）を得る。
【化４７２】
2004517047.tif 000351
化合物ｃｉ（２．５ｇ，５．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解する。溶液をＮ２でフラッシュし、Ｐｄ／Ｃ（１０％，３００ｍｇ）を加える。反応混合物をＨ２でフラッシュし、一夜攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、化合物化合物ｘｘｘｉｘ，４−（ＴＩＱ−カルボニルオキシ）−Ｐｒｏ メチルエステル（１．４９ｇ，８３％）を得る。
【０３０３】
中間体実施例９７−化合物ｖｉｉ
化合物ｃｉｉ，Ｎ−ピラジン−２−イルカルボニル−Ｖａｌ−Ｖａｌメチル エステル
【化４７３】
2004517047.tif 000352
（１０．９ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、次いで、水性ＮａＯＨ（４８．６ｍＬ，４８．６ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を４８時間攪拌し、次いで、追加のＮａＯＨ（１６．３ｍＬ，１６．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で３時間攪拌する。次いで、反応混合物のｐＨを３まで下げ、水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、濃縮して、粗化合物ｖｉｉ，Ｎ−ピラジン−２−イルカルボニル−Ｖａｌ−Ｖａｌ 酸（１０．６ｇ，１００％）を得る。
【０３０４】
中間体実施例９８−化合物ｃｉｉｉ
化合物ｃｉｉ（４．１ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解する。この溶液にＨＯＡｔ（１．７３ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１２．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間攪拌する。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、化合物ｘｘｘｉｘ（３．２２ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。得られる混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をシリカゲルで濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）にて精製して、化合物ｃｉｉｉ，Ｎ−ピラジン−２−イルカルボニル−Ｖａｌ−Ｖａｌ−４−（ＴＩＱカルボニルオキシ）−Ｐｒｏ メチル エステル，（５．２７ｇ，８１．７％）．を得る。
【化４７４】
2004517047.tif 000353
【０３０５】
中間体実施例９９−化合物ｃｉｖ
化合物ｃｉｉｉ（６５０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解する。溶液に水性ＮａＯＨ（１．４２ｍＬ，１．４２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、一夜攪拌する。溶液のｐＨを３まで下げ、有機相を単離し、濃縮して残渣を得る。残渣をアセトニトリル／水による逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物ｃｉｖ，Ｎ−ピラジン−２−イルカルボニル−Ｖａｌ−Ｖａｌ−４−（ＴＩＱカルボニルオキシ）−Ｐｒｏ 酸（６００ｍｇ，９５％）を得る。
【化４７５】
2004517047.tif 000354
【０３０６】
中間体実施例１００−化合物ｃｖ
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（２ｇ，１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中で合わせる。次いで、溶液にＨＯＡｔ（１．６ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を窒素下、２０分間攪拌し、次いで、０℃に冷却した後、ＤＩＣ（１．８ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）および２，４，６−コリジン（１．４５ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を加える。得られる溶液を室温まで温め、一夜攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を２０％−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配によるクロマトグラフィーにて精製して、化合物ｃｖ（３．３ｇ，９２％）を得る。
【化４７６】
2004517047.tif 000355
【０３０７】
中間体実施例１０１−化合物ｃｖｉ
ジオキサン（４０ｍＬ）およびＮａＯＨ（３７ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ｃｖ（３．３ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を加水分解して、化合物ｃｖｉ（２．９ｇ，９２％）を得る。
【化４７７】
2004517047.tif 000356
【０３０８】
中間体実施例１０２−化合物ｃｖｉｉ
化合物ｃｖｉ（２ｇ，５．８ｍｍｏｌ）および化合物ｖ（１ｇ，５．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解する。次いで、ＨＯＡｔ（８３２ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（１．１ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を溶液に加える。得られる溶液を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で有機相を洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を２０％−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配にてクロマトグラフィー精製して、化合物ｃｖｉｉ（２．４ｇ，８１％）を得る。
【化４７８】
2004517047.tif 000357
【０３０９】
中間体実施例１０３−化合物ｃｖｉｉｉ
化合物ｃｖｉｉ（２．４ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解する。溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加える。得られる溶液を４時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で有機相を洗浄する。有機相を濃縮して、化合物ｃｖｉｉｉ（１．０８４ｇ，５６．１％）を得る。
【化４７９】
2004517047.tif 000358
【０３１０】
中間体実施例１０４−化合物ｃｉｘ
２−ピラジンカルボン酸（１８１ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）および化合物ｃｖｉｉｉ（５４１ｍｇ，１．３２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解する。溶液にＨＯＡｔ（２０７ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（０．２４ｍＬ，１．５２ｍｍｏｌ）を加える。得られる溶液を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で有機相を洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を２０％−３０％−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配にてクロマトグラフィー精製して、化合物ｃｉｘ（４３０ｍｇ，６３％）を得る。
【化４８０】
2004517047.tif 000359
【０３１１】
中間体実施例１０５−化合物ｃｘ
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（４．７ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）を用いて化合物ｃｉｘを加水分解して、化合物ｃｘ（７００ｍｇ，９１．６％）を得る。
【化４８１】
2004517047.tif 000360
【０３１２】
中間体実施例１０６−化合物ｃｘｉ
化合物ｃｘ（６９０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９ｍＬ）に溶解する。次いで、溶液にＰｙＢＯＰ（８９０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、化合物ｘｉｉｉ’（３２０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加える。
【化４８２】
2004517047.tif 000361
得られる混合物にＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素下、一夜攪拌する。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３，および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を１００％ＥｔＯＡｃでクロマトグラフィー精製して、化合物ｃｘｉ（４９０ｍｇ，５２．７％）を得る。
【化４８３】
2004517047.tif 000362
【０３１３】
中間体実施例１０７−化合物ｃｘｉｖ
化合物ｃｘｉｉ（１．２ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解する。
【化４８４】
2004517047.tif 000363
Ｎ２で完全にフラッシュした後、１０ｗｔ％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（０．６ｇ）を加え、混合物を一夜水素添加すると、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、完全な反応混合物が示される。溶液を濾過して固体物質から単離し、濃縮して対応する脱保護された化合物ｃｘｉｉｉ（１００％）を無色油状物で得る。
【化４８５】
2004517047.tif 000364
これをさらに精製することなく次工程に用いる。
２−ピラジンカルボン酸（４００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）をＤＣＭ／ＴＨＦ（４ｍＬ／４ｍＬ）に溶解し、次いで、ＨＯＡｔ（４４０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（３４３ｍＬ，１Ｍ ＤＣＭ溶液）を加える。室温にて２０分間攪拌後、前述のように得られた化合物ｃｘｉｉｉ（０．９６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．４ｍＬ）に溶解し、活性化混合物に加える。室温にて一夜攪拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、化合物ｃｘｉｖをカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、白色固体（０．８ｇ，８０％）を得る。
【化４８６】
2004517047.tif 000365
【０３１４】
中間体実施例１０８−化合物ｃｘｖ
化合物ｃｘｉｖ（０．８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（３．３ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温にて一夜攪拌すると、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、完全な反応混合物が示される。５Ｎ ＨＣｌにより、ｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、有機相を抽出する。抽出した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、化合物ｃｘｖ（０．７４，９５％）を得る。
【化４８７】
2004517047.tif 000366
【０３１５】
中間体実施例１０９−化合物ｃｘｖｉ
化合物ｃｘｖ（０．７４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）に室温にてＨＯＡｔ（２９０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＣＭ中の１Ｍ ＤＣＣ溶液（２．２ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を加える。室温にて３０分間攪拌した後、上記ＨＯＡｔ−活性化酸に化合物ｖ（２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０．５ｍＬ，０．２Ｍ）を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌する。この時点で、反応混合物をセライトで濾過する。濾液をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、水および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｃｘｖｉ（０．７１４ｇ，６６％）を得る。
【化４８８】
2004517047.tif 000367
【０３１６】
中間体実施例１１０−化合物ｃｘｖｉｉ
化合物ｃｘｖｉ（０．７ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、５Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈して、有機相を抽出する。抽出した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、化合物ｃｘｖｉｉ（９５％）を得る。
【化４８９】
2004517047.tif 000368
【０３１７】
中間体実施例１１１−化合物ｃｘｖｉｉｉ
化合物ｃｖｉｉ（３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ／２ｍＬ）にＰｙＢＯＰ（４１６ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温にて３０分間攪拌する。次いで、この溶液に化合物ｘｘｘｖｉ’（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、
【化４９０】
2004517047.tif 000369
次いで、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、水で３０分間処理して反応を停止する（２５ｍＬ）。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。得られる有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した後、濃縮して黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（３−５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｃｘｖｉｉｉ（３３５ｍｇ，７６％）を得る。
【化４９１】
2004517047.tif 000370
【０３１８】
中間体実施例１１２−化合物ｃｘｉｘ
化合物ｃｘｖｉｉ（３４０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）にＰｙＢＯＰ（４７０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温にて３０分間攪拌する。次いで、この溶液に、化合物ｘｉｉｉ’（１７０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、水で３０分間処理して反応を停止する（２５ｍＬ）。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。得られる有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した後、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（３−５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｃｘｉｘ（１６４ｍｇ，３６％）を得る。
【化４９２】
2004517047.tif 000371
【０３１９】
中間体実施例１１３−化合物ｘｘ
Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−バリン（６．２８ｇ，２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解する。この溶液にＨＯＢＴ（３．３８ｇ，２５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（２５ｍＬ，１Ｍ溶液）を加え、５分間攪拌する。この混合物にＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（２５ｍＬ，１Ｍ溶液）を加え、窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮する。残渣を２０％−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物ｘｘ（２．９６ｇ，３１％）を得る。
【０３２０】
中間体実施例１１４−化合物ｘｘｉ
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、Ｈ２下、１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を用いて化合物ｘｘ（２．９５ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を水素添加して、以下の対応する遊離アミン（１．９ｇ，１００％）を得る。
【化４９３】
2004517047.tif 000372
２−ピラジン−カルボン酸（９７０ｍｇ，７．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解する。この溶液にＰｙＢＯＰ（４．０６ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を加える。溶液に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の遊離アミン（１．９ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（１．３６ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、残渣を３０％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物ｘｘｉ（２．０７ｇ，７５．８％）を得る。
【化４９４】
2004517047.tif 000373
【０３２１】
中間体実施例１１５−化合物ｘｘｉｉ
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３ｅｑ）を用いて化合物ｘｘｉを加水分解して、化合物ｘｘｉｉ（１．８２ｇ，９３．９％）を得る。
【化４９５】
2004517047.tif 000374
【０３２２】
中間体実施例１１６−化合物ｘｘｉｉｉ
化合物ｘｘｉｉ（８９５ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解する。溶液にＤＣＣ（３．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＯＡｔ（４３５ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加える。次いで、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の化合物ｖ（３．２ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルで濾過し、濃縮する。得られる残渣を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物ｘｘｉｉｉ（７３０ｍｇ，５４．８％）を得る。
【０３２３】
中間体実施例１１７−化合物ｘｘｉｖ
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１．５ｅｑ）を用いて化合物ｘｘｉｉｉを加水分解して、化合物ｘｘｉｖ（６９０ｍｇ，１００％）を得る。
【０３２４】
中間体実施例１１８−化合物ｃｘｘ
化合物ｘｘｉｖ（２４５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解する。溶液にＰｙＢＯＰ（３３０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、化合物ｘｉｉｉ’（１２０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物にＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、残渣を５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃにてクロマトグラフィー精製して、化合物ｃｘｘ（２２０ｍｇ，６０％）を得る。
【化４９６】
2004517047.tif 000375
【０３２５】
中間体実施例１１９−化合物ｘｉｉｉ’
Ｂｏｃ−ＮＶＡ−ＯＨ（２４．９６ｇ，１１４．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解する。
【化４９７】
2004517047.tif 000376
溶液にＣＤＩ（２２．３５，１３７．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、溶液を３０分間攪拌する。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．３３ｇ，１２６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、溶液にＤＩＰＥＡ（２２ｍＬ，１２６．４ｍｍｏｌ）を加える。ＤＭＦ溶液を室温にて２０分間攪拌し、次いで、ＴＨＦ溶液に加える。得られる混合物を窒素下、週末にわたって攪拌する。反応混合物を全体積１００ｍＬまで減圧濃縮する。この有機相を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮して、粗化合物ｃｘｘｉ（２５．３ｇ）を得る。
【化４９８】
2004517047.tif 000377
乾燥した１−Ｌ丸底フラスコに、窒素下、ＬＡＨ（１０７．３ｍｍｏｌ）の１Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液を加える。この溶液を０℃まで冷却し、次いで、化合物ｃｘｘｉ（９７．５ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に滴下する。添加完了後、得られる混合物を３０分間攪拌する。反応混合物に０℃にて、ゆっくりとＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、次いで、５％ＫＨＳＯ４（５０ｍＬ）溶液を加えて反応を停止する。この混合物を３０分間攪拌する。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮して、粗化合物ｃｘｘｉｉ（２２．２８ｇ）を得る。
【化４９９】
2004517047.tif 000378
化合物ｃｘｘｉｉをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解する。Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１６．８２ｇ，９６．６ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、化合物ｃｘｘｉｉの溶液に０℃にて加える。この混合物を冷蔵庫（５℃）に一夜保管する。反応混合物に、水（１００ｍＬ）中のＫＣＮ（７．５３ｇ，１１５．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌する。化合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出する。有機相を食塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、粗化合物ｃｘｘｉｉｉ（１５．８６ｇ）を得る。
【化５００】
2004517047.tif 000379
化合物ｃｘｘｉｉｉ（１５．８６ｇ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解する。この溶液に濃ＨＣｌ（３７％，１００ｍＬ）、次いで、アニソール（１０ｍＬ）を加え、還流（１１０℃）を行う。反応物を１．５時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却した時、溶媒を減圧除去して、乾燥ペースト状物を得る。残渣を一夜高減圧乾燥して、粗化合物ｃｘｘｉｖを得る。
【化５０１】
2004517047.tif 000380
化合物ｃｘｘｉｖ（６９．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解する。混合物にＮ−（ベンジル−オキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１７．３３ｇ，６９．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（１２．１ｍＬ，６９．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物窒素下、一夜攪拌する。混合物を濃縮して、体積を減らし（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を０．１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）および食塩水で洗浄して、化合物ｃｘｘｖ（１７．５ｇ，５４．２％、５段階にわたって）を得る。
【化５０２】
2004517047.tif 000381
化合物ｃｘｘｖ（５．６６ｇ，２０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解する。この溶液にＰｙＢＯＰ（１２．５７ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３．２７ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌する。得られる混合物を０℃まで冷却し、次いで、シクロプロピルアミン（１．６７ｍＬ，２４．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．２ｍＬ，２４．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温まで温め、一夜攪拌する。反応混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。次いで、有機相を濃縮し、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてクロマトグラフィー精製し、化合物ｃｘｘｖｉ（３．１８ｇ，４９．３％）を得る。
【化５０３】
2004517047.tif 000382
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を用いて、化合物ｃｘｘｖｉ（３．１８ｇ，９．９４ｍｍｏｌ）を水素添加する。反応混合物をＨ２下、一夜攪拌し、セライトで濾過し、濃縮して、粗化合物ｘｉｉｉ’（２．１ｇ，１００％）を得る。
【化５０４】
2004517047.tif 000383
【０３２６】
中間体実施例１２０−化合物ｃｘｘｖｉｉ
Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−シクロヘキシルグリシン（３ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３６ｍＬ）に溶解する。この溶液にＨＯＡｔ（１．５ｇ，１１．２８ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１１．２８ｍＬ，１１．２８ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌する。この混合物に、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（１０３ｍＬ，１Ｍ溶液，１０．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、濃縮して残渣を得、２０％−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてクロマトグラフィー精製して、化合物ｃｘｘｖｉｉ（２．２ｇ，５２％）を得る。
【化５０５】
2004517047.tif 000384
【０３２７】
中間体実施例１２１−化合物ｌｘｘｉｘ’
Ｈ２下、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１ｇ）を用いて化合物ｃｘｘｖｉｉ（２．２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を水素添加して、化合物ｌｘｘｉｘ’（１．４ｇ，９８％）を得る。
【化５０６】
2004517047.tif 000385
【０３２８】
中間体実施例１２２−化合物ｌｘｘｘ
２−ピラジンカルボン酸（３６０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解する。溶液にＰｙＢＯＰ（１．８１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加える。次いで、溶液にＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物ｌｘｘｉｘ’（８２５ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮して得られる残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物ｌｘｘｘ（７８０ｍｇ，６９％）を得る。．
【０３２９】
中間体実施例１２３−化合物ｌｘｘｘｉ
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３ｅｑ）を用いて、化合物ｌｘｘｘを加水分解して、化合物ｌｘｘｘｉ（６１５ｍｇ，８１．８％）を得る。
【０３３０】
中間体実施例１２４−化合物ｌｘｘｘｉｉ
化合物ｌｘｘｘｉ（６１０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解する。次いで、溶液にＤＣＣ（１．９４ｍＬ，１．９４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＯＡｔ（２７０ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加える。次いで、溶液にＴＨＦ（１９．４ｍＬ）中の化合物ｖ（１．９４ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を窒素下、二夜攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルで濾過し、濃縮する。得られる残渣を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物ｌｘｘｘｉｉ（４５０ｍｇ，８３．４％）を得る。
【０３３１】
中間体実施例１２５−化合物ｌｘｘｘｉｉｉ
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３ｅｑ）を用いて、化合物ｌｘｘｘｉを加水分解して、化合物ｌｘｘｘｉｉｉ（６５０ｍｇ，９９％）を得る。
【０３３２】
中間体実施例１２６−化合物ｃｘｘｖｉｉｉ
化合物ｌｘｘｘｉｉｉ（４００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解する。溶液に、ＰｙＢＯＰ（６１０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、次いで、化合物ｘｉｉｉ’（２３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、残渣を、１００％ＥｔＯＡｃ〜５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配にてクロマトグラフィー精製して、化合物ｃｘｘｖｉｉｉ（３６５ｍｇ，６８．７％）を得る。
【化５０７】
2004517047.tif 000386
【０３３３】
中間体実施例１２７−化合物ｃｘｘｘ
化合物ｌｘｘｘｉｉｉ（３６５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解する。溶液に、ＰｙＢＯＰ（４４０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＴＨＦ（８．４ｍＬ）中の化合物ｃｘｘｉｘ（０．８４ｍｍｏｌ）を加える。
【化５０８】
2004517047.tif 000387
得られる混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を１００％ＥｔＯＡｃにてクロマトグラフィー精製して、化合物ｃｘｘｘ（３５０ｍｇ，７０％）を得る。
【化５０９】
2004517047.tif 000388
【０３３４】
中間体実施例１２８−化合物ｃｘｘｘｉ
化合物ｃｘｘｖ（２．５４ｇ，９．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解する。溶液にＰｙＢＯＰ（５．６５ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．４７ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌する。得られる混合物を０℃まで冷却した後、（Ｓ）−（＋）−３−メチル−２−ブチルアミン（１．２７ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温まで温め、一夜攪拌する。有機相を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物ｃｘｘｘｉ（１．４４ｇ，４５．５％）を得る。
【化５１０】
2004517047.tif 000389
【０３３５】
中間体実施例１２９−化合物ｃｘｘｉｘ
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を用いて化合物ｃｘｘｘｉ（１．３ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を水素添加する。反応混合物をＨ２下、一夜攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、有機相を濃縮して、粗化合物ｃｘｘｉｘ（８００ｍｇ，１００％）を得る。
【化５１１】
2004517047.tif 000390
【０３３６】
中間体実施例１３０−化合物ｃｘｘｘｉｖ
化合物ｃｘｘｘｉｉ（１．６ｇ，３．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解する。
【化５１２】
2004517047.tif 000391
Ｎ２で完全にフラッシュした後、１０ｗｔ％Ｐｄ（ＯＨ）／炭素（０．７４ｇ）を加え、混合物を一夜水素添加すると、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、完全な反応混合物が示される。濾過によって固体物質から溶液を単離し、濃縮して、化合物ｃｘｘｘｉｉｉ（１００％）を無色油状物で得、これをさらに精製することなく次工程に用いる。
【化５１３】
2004517047.tif 000392
２−ピラジンカルボン酸（４００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）をＤＣＭ／ＴＨＦ（４ｍＬ／４ｍＬ）に溶解し、次いで、ＨＯＡｔ（４４０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（３．３ｍＬ，１Ｍ ＤＣＭ溶液）を加える。室温にて２０分間攪拌後、前述のように得られた化合物ｃｘｘｘｉｉｉ（０．９６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．４ｍＬ）に溶解し、活性化混合物に加える。室温にて２日間攪拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｃｘｘｘｉｖ（１．０６ｇ，８３％）を白色固体で得る。
【化５１４】
2004517047.tif 000393
【０３３７】
中間体実施例１３１−化合物ｃｘｘｘｖ
化合物ｃｘｘｘｉｖ（１．０６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（４ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温にて一夜攪拌すると、完全な加水分解がＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって示される。５Ｎ ＨＣｌで溶液をペまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、有機相を抽出する。抽出した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、化合物ｃｘｘｘｖ（１００％）を得る。
【化５１５】
2004517047.tif 000394
【０３３８】
中間体実施例１３２−化合物ｃｘｘｘｖｉ
化合物ｃｘｘｘｖ（１．４４ｇ，３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８ｍＬ）に室温にてＨＯＡｔ（５００ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＣＭ中の１Ｍ ＤＣＣ溶液（３．７ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を加える。室温にて３０分間攪拌した後、上記ＨＯＡｔ−活性化酸に化合物ｖ（３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１８．５ｍＬ，０．２Ｍ）を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌する。反応混合物をセライトで濾過する。濾液をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、水および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮して得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｃｘｘｘｖｉ（１ｇ，７１％）を得る。
【化５１６】
2004517047.tif 000395
【０３３９】
中間体実施例１３３−化合物ｃｘｘｘｖｉｉ
化合物ｃｘｘｘｖｉ（１ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（８ｍＬ）に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２．７ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、５Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、有機相を抽出する。抽出した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、化合物ｃｘｘｘｖｉｉ（８８％）を得る。
【化５１７】
2004517047.tif 000396
【０３４０】
中間体実施例１３３−化合物ｃｘｘｘｖｉｉｉ
化合物ｃｘｘｘｖｉｉ（３５０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）にＰｙＢＯＰ（４５０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温にて３０分間攪拌する。次いで、この溶液に、化合物ｘｉｉｉ’（１６０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、水で３０分間処理して反応を停止する（２５ｍＬ）。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した後、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｃｘｘｘｖｉｉｉ（４０７ｍｇ，８８％）を得る。
【化５１８】
2004517047.tif 000397
【０３４１】
中間体実施例１３４−化合物ｃｘｘｘｉｘ
５−メチルイソキサゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解する。溶液にＰｙＢＯＰ（１．０７ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を加える。溶液にＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物ｌｘｘｉｘ’（５８２ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ，２．０５ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮し、得られる残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物ｃｘｘｘｉｘ（４９５ｍｇ，６１．４％）を得る。
【化５１９】
2004517047.tif 000398
【０３４２】
中間体実施例１３５−化合物ｃｘｘｘｘ
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３ｅｑ）を用いて、化合物ｃｘｘｘｉｘを加水分解して、化合物ｃｘｘｘｘ（４３０ｍｇ，９０％）を得る。
【化５２０】
2004517047.tif 000399
【０３４３】
中間体実施例１３６−化合物ｃｘｘｘｘｉ
化合物ｃｘｘｘｘ（３８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解する。次いで、溶液にＤＣＣ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＯＡｔ（１６５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加える。次いで、化合物ｖ（１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に加える。得られる混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルで濾過し、濃縮する。得られる残渣を３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物ｃｘｘｘｘｉ（３２０ｍｇ，５８％）を得る。
【化５２１】
2004517047.tif 000400
【０３４４】
中間体実施例１３７−化合物ｃｘｘｘｘｉｉ
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３ｅｑ）を用いて、化合物ｃｘｘｘｘｉを加水分解して、化合物ｃｘｘｘｘｉｉ（７３０ｍｇ，９４．３％）を得る。
【化５２２】
2004517047.tif 000401
【０３４５】
中間体実施例１３８−化合物ｃｘｘｘｘｉｉｉ
化合物ｃｘｘｘｘｉｉ（２４０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解する。次いで、溶液にＰｙＢＯＰ（２９５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、化合物ｘｉｉｉ’（１１０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物にＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を窒素下、二夜攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物ｃｘｘｘｘｉｉｉ（１６８ｍｇ，５３％）を得る。
【化５２３】
2004517047.tif 000402
【０３４６】
中間体実施例１３９−化合物ｃｘｘｘｘｉｖ
ＮａＯＨ（２Ｎ，４２．１ｍＬ，８４．２ｍｍｏｌ）の溶液に５℃にてＬ−アラニン（５．００ｇ，５６．１ｍｍｏｌ）を加える。１０分間攪拌後、クロロギ酸メチル（６．５ｍＬ，８４．２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２Ｎ，４２．１ｍＬ，８４．２ｍｍｏｌ）を同時に滴下する。溶液を氷浴で２時間、次いで、室温にて１時間攪拌する。混合物をＥｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）洗浄し、水性層を５Ｎ ＨＣｌでｐＨ〜２まで中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。抽出した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、化合物ｃｘｘｘｘｉｖ，Ｎ−カルボメトキシ−Ｌ−アラニン，（４．５４ｇ，５４％）を無色油状物で得る。
【化５２４】
2004517047.tif 000403
【０３４７】
中間体実施例１４０−化合物ｃｘｘｘｘｖｉ
ＴＨＦ中の化合物ｃｘｘｘｘｖ（３．５７ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）の溶液を５℃にてＨＯＡｔ（１．２８ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＤＣＣ（９．５０ｍＬ，９．５０ｍｍｏｌ）を加える。
【化５２５】
2004517047.tif 000404
氷浴中で４５分間攪拌後、ＴＨＦ中の化合物ｖ（１０４ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を加える。混合物を室温にて一夜攪拌する。混合物を５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理して反応を停止する。沈殿したＤＣＵを濾去した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して残渣を得、シリカカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｃｘｘｘｘｖｉ（２．９１ｇ，５７％）をゴム性泡状物で得る。
【化５２６】
2004517047.tif 000405
【０３４８】
中間体実施例１４１−化合物ｃｖｉｉｉ
窒素気流下、氷浴で冷却したＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物ｃｘｘｘｘｖｉの溶液にＰｄ／Ｃをゆっくりと加える。混合物を１気圧で一夜水素添加する。触媒を濾去し、濾液を５ｍＬ ＤＭＦと合わせ、減圧乾燥して、化合物ｃｖｉｉｉを得る。
【０３４９】
中間体実施例１４２−化合物ｃｘｘｘｘｖｉｉ
氷浴で冷却したＴＨＦ中の化合物ｃｘｘｘｘｉｖ（０．２９８ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．２７６ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＣ（２．０５ｍＬ，２．０５ｍｍｏｌ）で処理する。氷浴中で０．５時間攪拌後、ＴＨＦ中の化合物ｃｖｉｉｉの溶液を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、氷浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理して反応を停止する。沈殿したＤＣＵを濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸マグネシウム）する。有機溶媒を除去した後、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｃｘｘｘｘｖｉｉ（０．４７ｇ，４８％）をゴム性泡状物で得る。
【化５２７】
2004517047.tif 000406
【０３５０】
中間体実施例１４３−化合物ｃｘｘｘｘｖｉｉｉ
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物ｃｘｘｘｘｖｉｉ（０．４７ｇ，０．８４７ｍｍｏｌ）の溶液に５℃にてＮａＯＨ（２Ｎ，１．３１ｍＬ，２．６２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて４時間攪拌する。溶液をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ〜２まで酸性化し、ＥｔＯＨを回転蒸発にて除去する。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶媒を除去し、残渣を減圧乾燥して、化合物ｃｘｘｘｘｖｉｉｉ（０．３６６ｇ，８２％）をゴム性泡状物で得る。
【化５２８】
2004517047.tif 000407
【０３５１】
中間体実施例１４４−化合物ｃｉｌ
ＤＣＭ中の化合物ｃｘｘｘｘｖｉｉｉ（０．３６６ｇ，０．７１８ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、ＰｙＢｏｐ（０．５９９ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）で処理する。室温にて０．５時間攪拌後、混合物を氷浴で冷却し、ＴＨＦ中の化合物ｘｉｉｉ’（０．２００ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の溶液およびＤＩＰＥＡ（０．２５０ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理して反応を停止する。溶媒を濃縮し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸マグネシウム）する。有機溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｃｉｌ（０．３５ｇ，７２％）を得る。
【化５２９】
2004517047.tif 000408
【０３５２】
中間体実施例１４５−化合物ｃｘｘｉ
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨ（化合物１）（８．６８ｇ，４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８５ｍＬ）にＣＤＩ（７．７９ｇ，４８ｍｍｏｌ）を加える。室温にて３０分間攪拌後、上記溶液をＮ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．２５ｇ，４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．６６ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）で処理する。反応混合物を室温にて一夜攪拌する。次いで、反応混合物を減圧濃縮する。得られる残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈する。この溶液を０．１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ５０ｍＬ）および食塩水で連続的に洗浄する。有機相を減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｃｘｘｉ（９．３８ｇ，９４％）を得る。
【０３５３】
中間体実施例１４６−化合物ｃｘｘｉｉ
０℃に冷却した化合物ｃｘｘｉ（９．３８ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）のジエチル Ｅｔ２Ｏ溶液（５０ｍＬ）にＬＡＨ（３４．７ｍＬ，１Ｍ，３４．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。ＬＡＨの添加中、反応フラスコの温度を５℃以下に維持する。添加完了後、反応物にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えて過剰のＬＡＨを停止する。次いで、温度を５℃以下に維持するために、水性ＫＨＳＯ４（５％，２０ｍＬ）を滴下様式で加える。有機相を分離し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ３０ｍＬ）および食塩水で連続的に洗浄する。有機相を濃縮し、減圧乾固して、粗化合物ｃｘｘｉｉ（５．１８ｇ，６９％）を得る。
【０３５４】
中間体実施例１４７−化合物ｃｌ
Ｚｎ（２．７５ｇ，４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）懸濁液に０．２ｍＬのＥｔＯＣ（Ｏ）ＣＦ２Ｂｒを還流しながら加える。次いで、これに化合物ｃｘｘｉｉ（３．０５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）およびＥｔＯＣ（Ｏ）ＣＦ２Ｂｒ（４．８４ｍＬ，３７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。両試薬の添加完了後、反応混合物をさらに３０分間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈する。有機相を１Ｎ ＫＨＳＯ４で洗浄する。有機相を濃縮し、減圧乾固して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｃｌ（２．７８ｇ，５７％）を得る。
【化５３０】
2004517047.tif 000409
この調製物は、Ｔｈａｉｓｒｉｖｏｎｇｓら，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，２９，２０８０−２０８７（１９８６）に開示されたものと本質的に同じである。
【０３５５】
中間体実施例１４８−化合物ｃｌｉ
化合物ｃｌ（２．７８ｇ，８．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を１Ｎ ＮａＯＨ（１２．８ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）で処理する。室温にて一夜攪拌後、溶媒を部分的に減圧除去する。残りの反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥して粗化合物ｃｌｉ（２．８２ｇ，＞１００％）をそのナトリウム塩で得る。
【化５３１】
2004517047.tif 000410
この調製物は、Ｔｈａｉｓｒｉｖｏｎｇｓら，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，２９，２０８０−２０８７（１９８６）に開示されたものと本質的に同じである。
【０３５６】
中間体実施例１４９−化合物ｃｌｉｉ
粗化合物ｃｌｉ（５１６ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）をＨＯＢＴ（４３６ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（０．３２８ｍＬ，２．０９ｍｍｏｌ）で処理する。室温にて３０分間攪拌後、反応混合物をグリシンベンジルエステル−ＴｓＯＨ塩（８１５ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４２２ｍＬ，２．４２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（５ｍＬ）で処理する。室温にて１２時間攪拌後、反応混合物を水で処理して反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｃｌｉｉ（４９５ｍｇ，６９％）を得る。
化合物ｃｌｉｉの１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２９−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｂｓ，２Ｈ），４．８９（ｂｓ，１Ｈ），４．２０−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｂｓ，１Ｈ），１．７５−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ）
【化５３２】
2004517047.tif 000411
化合物ｃｌｉｉについて記載した方法と同様にして、粗化合物ｃｌｉから出発して、化合物ｃｌｉｉｉ（８３％）およびｃｌｉｖ（５０％）を製造する。
化合物ｃｌｉｉｉの’Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．１３（ＡＢ ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，Ｊ’＝２３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｂｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．２０［ｍ，１６Ｈ，１．３７（９Ｈ）に一重線を含む］，０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【化５３３】
2004517047.tif 000412
化合物ｃｌｉｖの１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩｓ）：δ７．６０−７．０（ｍ，１０Ｈ），５．３０−５．００（ｍ，２Ｈ），５．００４．７５（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．００（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．２０［ｍ，１３Ｈ，に一重線を含む１．３６（９Ｈ）］，０．８６（ｂｓ，３Ｈ）
【化５３４】
2004517047.tif 000413
【０３５７】
中間体実施例１５０−化合物ｃｌｖ
粗化合物ｃｌｉ（１ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＨＯＢＴ（６３４ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７８１ｍｇ，４．０７ｍｍｏｌ）、次いで、（ｓ）−α−メチルベンジルアミン（０．６０４ｍＬ，４．６９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、水で処理して反応を停止する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）する。有機相を減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｃｌｖ（４５９ｍｇ，３７％）を得る。
化合物ｃｌｖの１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．３２−７．２１（ｍ，６Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．１５［ｍ，１６Ｈ，１．５１（Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）に二重線を含む，１．３９（９Ｈ）に一重線を含む］，０．８２（ｍ，３Ｈ）
【化５３５】
2004517047.tif 000414
【０３５８】
中間体実施例１５１−化合物ｃｌｖｉ
化合物ｃｌｖ（２２０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ）に溶解する。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、次いで、減圧濃縮して、粗化合物ｃｌｖｉ（〜１００％）をその塩酸塩で得る。
【化５３６】
2004517047.tif 000415
化合物ｃｌｖｉについて記載した手順にしたがって、粗化合物ｃｌｉから化合物ｃｌｖｉｉ、ｃｌｖｉｉｉおよびｃｌｉｘをほとんど定量的収量にて調製する。
【化５３７】
2004517047.tif 000416
【化５３８】
2004517047.tif 000417
【０３５９】
中間体実施例１５２−化合物ｃｌｘ
化合物ｖｉｉ（９６ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）をＰｙＢＯＰ（１２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５７６ｍｍｏｌ）で処理する。室温にて３０分間攪拌後、溶液を化合物ｃｌｖ（０．２８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ，１．１５２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（４ｍＬ）で処理する。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、有機相をＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機相を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｃｌｘ（１１３ｍｇ，８９％）を得る。
【化５３９】
2004517047.tif 000418
【０３６０】
中間体実施例１５３−化合物ｃｌｘｉ
化合物ｖｉｉ（１４０ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）をＰｙＢＯＰ（１９６ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）で３０分間処理する。次いで、上記溶液に化合物ｃｌｖｉｉ（〜０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．３２７ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、水（３０分間）で処理して反応を停止する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。有機相をＮａＨＣＯ３および食塩水洗浄する。合わせた水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機相を乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０−１００ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｃｌｘｉ（１０４ｍｇ，４８％）を得る。
【化５４０】
2004517047.tif 000419
【０３６１】
中間体実施例１５４−化合物ｃｌｘｉｉ
化合物ｃｌｘｉ（２８０ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）にＤＭＰ試薬（１９３ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて３時間攪拌し、１０％Ｎａ２ＳＯ３で処理して反応を停止する。有機相をＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。得られる有機相を乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（８０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｃｌｘｉｉ（２７１ｍｇ，９７％）を得る。
【化５４１】
2004517047.tif 000420
【０３６２】
中間体実施例１５５−化合物ｃｌｘｉｉｉ
化合物ｌｘｘｘｉｉｉ（２２０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加える。ＰｙＢＯＰ（２７０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ溶液に加え、５分間攪拌する。この溶液にＴＨＦ（５．１ｍＬ）中の化合物ｘｘｘｖｉ’（０．５１ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物にＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、一夜攪拌する。翌日、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３洗浄し、食塩水で洗浄する。７０％〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配にて精製して、化合物ｃｌｘｉｉｉ（１８０ｍｇ，５６％）を得る。
【化５４２】
2004517047.tif 000421
【０３６３】
中間体実施例１５６−化合物ｃｌｘｉｖ
化合物ｃｘｘｖ（２．０９ｇ，７．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に加える。この溶液にＰｙＢＯＰ（４．６４ｇ，８．９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．２ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌する。得られる混合物を０℃まで温度を下げ、Ｓ（−）−α−メチルベンジルアミン（１．１５ｍＬ，８．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５５ｍＬ，８．９ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温まで温め、一夜攪拌する。反応混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにて精製して、化合物ｃｌｘｉｖ（１．６ｇ，５６．３％）を得る。
【化５４３】
2004517047.tif 000422
【０３６４】
中間体実施例１５７−化合物ｘｘｘｖｉ’
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を用いて、化合物ｃｌｘｉｖ（１．４８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を水素添加する。反応混合物をＨ２下、一夜攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、化合物ｘｘｘｖｉ’（８９５ｍｇ，９４．２％）を得る。
【０３６５】
中間体実施例１５８−化合物ｃｌｘｖｉ
化合物ｃｌｘｖ（２ｇ，８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）にＨＯＡｔ（１．３４ｇ，９．８４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（９．８４ｍＬ，１Ｍ，９．８４ｍｍｏｌ）を加える。
【化５４４】
2004517047.tif 000423
室温にて２０分間攪拌後、上記溶液に、ｔｅｒｔ−Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（９．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７２ｍＬ，９．８４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（９．８４ｍＬ）を加える。次いで、室温にてＤＭＡＰ（１ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温にて一夜攪拌する。標準的水性処理およびシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、化合物ｃｌｘｖｉ（１．７５ｇ，５８％）を得る。
【化５４５】
2004517047.tif 000424
【０３６６】
中間体実施例１５９−化合物ｃｌｘｖｉｉ
化合物ｃｌｘｖｉ（１．７５ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３５ｍＬ）に４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（１１．８ｍＬ，４７．３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温にて一夜攪拌する。この時点で、溶媒を減圧除去して、粗ｃｌｘｖｉｉ（〜１００％）を得、ＤＭＦに再溶解して、次反応に直接用いる。
【化５４６】
2004517047.tif 000425
【０３６７】
中間体実施例１６０−化合物ｃｌｘｖｉｉｉ
２−ピラジンカルボン酸（４４７ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１．８７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に化合物ｃｌｘｖｉｉ（８１１ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）を加える。次いで、得られる混合物にＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温にて一夜攪拌し、次いで、水で処理して反応を停止する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｃｌｘｖｉｉｉ（０．９３ｇ，８２％）を得る。
【化５４７】
2004517047.tif 000426
【０３６８】
中間体実施例１６１−化合物ｃｌｘｉｘ
化合物ｃｌｘｖｉｉｉ（０．９３ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に２Ｎ ＮａＯＨ（３．７１ｍＬ，７．４１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温にて一夜攪拌する。次いで、１Ｎ ＨＣｌを用いて反応物をｐＨ３まで酸性化する。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水および食塩水で洗浄する。このように得られた有機層を乾燥し、減圧濃縮して、化合物ｃｌｘｉｘ（〜１００％）を得る。
【化５４８】
2004517047.tif 000427
【０３６９】
中間体実施例１６２−化合物ｃｌｘｘ
化合物ｃｌｘｉｘ（２．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）をＨＯＡｔ（４３６ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（３．２ｍＬ，１Ｍ，３．２ｍｍｏｌ）で処理する。３０分間攪拌した後、反応混合物を化合物ｖ（４９９ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１３．６ｍＬ）で処理する。室温にて一夜攪拌後、白色固体（尿素）を濾過する。濾液を減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、化合物ｃｌｘｘ（０．９９ｇ，７６％）を得る。
【化５４９】
2004517047.tif 000428
【０３７０】
中間体実施例１６３−化合物ｃｌｘｘｉ
化合物ｃｌｘｘ（０．９９ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２０ｍＬ）を２Ｎ ＮａＯＨ（２．８１ｍＬ，５．６３ｍｍｏｌ）で処理する。室温にて一夜攪拌後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出する。有機層を乾燥し、減圧濃縮して、化合物ｃｌｘｘｉ（７７２ｍｇ，８２％）を得る。
【化５５０】
2004517047.tif 000429
【０３７１】
中間体実施例１６４−化合物ｃｌｘｘｉ
化合物ｃｌｘｘｉ（２９０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）をＰｙＢＯＰ（４８４ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）で処理する。室温にて２０分間攪拌後、反応混合物を化合物ｘｉｉｉ’（１４０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７．５ｍＬ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）で処理する。室温にて一夜攪拌した後、水で処理して反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する。得られる有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｃｌｘｘｉｉ２９０ｍｇ（７５％）を得る。
【化５５１】
2004517047.tif 000430
【０３７２】
中間体実施例１６５−化合物ｃｌｘｘｉｖ：
化合物ｌｘｘｘｉｉｉ（６００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に加える。ＰｙＢＯＰ（６７０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌し、０℃に冷却する。この溶液にＴＨＦ（１３ｍＬ）中の化合物ｃｌｘｘｉｉｉ（３３３ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を滴下する。
【化５５２】
2004517047.tif 000431
反応混合物にＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度になるようにして、二夜攪拌する。翌日、反応物を濃縮し、２％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃにて精製して、粗化合物ｃｌｘｘｉｖ（９００ｍｇ，１００％超過）を得る。
【化５５３】
2004517047.tif 000432
【０３７３】
中間体実施例１６６−化合物ｃｌｘｘｘｖ
化合物ｃｘｘｖ（３．０１ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に加え、温度を−７８℃まで下げる。この溶液にＰｙＢＯＰ（６．１ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．５８ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、（Ｓ）−（＋）−ｌ−シクロヘキシルエチルアミン，化合物ｃｌｘｘｖ，（１．７４ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を室温にて一夜攪拌する。翌日、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。生成物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにて精製して、２ｇ（４７．８％）の化合物ｃｌｘｘｖｉを得る。
【化５５４】
2004517047.tif 000433
【０３７４】
中間体実施例１６７−化合物ｃｌｘｘｉｉｉ
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を用いて、化合物ｃｌｘｘｖｉ（２ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）を水素添加する。反応混合物をＨ２下、一夜攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、化合物ｃｌｘｘｉｉｉ（１．３１ｇ，９９．８％）を得る。
【０３７５】
中間体実施例１６８−化合物ｃｌｘｘｉｘ
不活性雰囲気下、丸底フラスコ中、化合物ｃｌｘｘｖｉｉ［（Ｓ）−（−）−２−オキソ １，５イミダゾリンジカルボン酸 １−ベンジルエステル］（２９０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解する。
【化５５５】
2004517047.tif 000434
ＨＯＡｔ（１５１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて２５分間攪拌する。次いで、反応物を氷浴で冷却する。次いで、ＤＩＣ（０．２ｍＬ，０．１６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物ｃｌｘｘｖｉｉｉ（１ｍｍｏｌ，４３５ｍｇ．）を加える。反応物をゆっくりと室温まで昇温し、２日間攪拌する。次いで、反応物を１２０ｍＬのＥｔＯＡｃを入れた分液ロートに入れ、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で２回および食塩水で１回洗浄する。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶媒を減圧蒸発し、残渣をクロマトグラフィー／シリカゲル（ＤＣＭをロードし、３０％、次いで、５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、次いで、２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離）にて精製して、生成物ｃｌｘｘｉｘ（４３４ｍｇ，６４％）を得る。
【化５５６】
2004517047.tif 000435
【０３７６】
中間体実施例１６９−化合物ｃｌｘｘｘ
出発物質ｃｌｘｘｉｘ（４３４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）および０．５Ｍ 水性ＮａＯＨ溶液（４ｍＬ，３ｅｑ）に溶解する。反応を一夜行う。１００％ＥｔＯＡｃにおけるＴＬＣ（ＰＭＡ染色を用いる）により、起点における予期した酸生成物に加えて、より速い移動生成物が示される。１Ｎ ＨＣｌで反応混合物をｐＨ２まで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。水溶液に固体ＮａＣｌを加えて抽出を促進する。次いで、有機抽出物を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧蒸発する。ＭＳから、加水分解によってＣＢＺ基が除去されたことが示される。得られる化合物ｃｌｘｘｘ（定量的収率）を次ステップに用いる。
【化５５７】
2004517047.tif 000436
【０３７７】
中間体実施例１７０−化合物ｃｌｘｘｘｉ
不活性雰囲気下、丸底フラスコ中、化合物ｃｌｘｘｘ（２７９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解する。ＨＯＡｔ（８２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて２５分間攪拌する。次いで、反応物を氷浴で冷却する。次いで、ＤＩＣ（０．１１ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物ｘｉｉｉ’（０．７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温まで昇温させ、２１時間攪拌する。次いで、反応物を１２０ｍＬのＥｔＯＡｃを入れた分液ロートに入れ、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で２回および食塩水で１回洗浄する。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶媒を減圧蒸発し、生成物をクロマトグラフィー／シリカゲル（ＤＣＭをロードし、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、次いで、２０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離）にて精製する。溶媒を除去した後、残渣をＤｒｉ Ｓｏｌｖ ＴＨＥに再溶解し、シリカゲルを濾去する。次いで、溶媒を除去して、化合物ｃｌｘｘｘｉ（４３４ｍｇ，６４％収率）を得る。
【化５５８】
2004517047.tif 000437
【０３７８】
中間体実施例１７１−化合物ｃｌｘｘｘｉｉｉ
不活性雰囲気下、丸底フラスコ中、６−ヒドロキシピコリン酸（１５３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解する。
【化５５９】
2004517047.tif 000438
ＨＯＡｔ（１５１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を室温にて２５分間攪拌する。次いで、反応物を氷浴で冷却する。次いで、ＤＩＣ（０．２ｍＬ，０．１６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物ｃｌｘｘｘｉｉ（１．０ｍｍｏｌ，４３５ｍｇ．）を加える。
【化５６０】
2004517047.tif 000439
反応物を室温まで昇温させ、２日間攪拌する。次いで、反応物を１２０ｍＬのＥｔＯＡｃを含む分液ロートに入れ、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で２回、食塩水で１回洗浄する。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶媒を減圧蒸発し、生成物をクロマトグラフィー／シリカゲル（ＤＣＭをロードし、３０％、次いで、５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、次いで、２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離）にて精製して、回収して化合物ｃｌｘｘｘｉｉｉ（３１４ｍｇ，５６％）を得る。
【化５６１】
2004517047.tif 000440
【０３７９】
中間体実施例１７２−化合物ｃｌｘｘｘｉｖ
出発物質ｃｌｘｘｘｉｉｉ（３１４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）および０．５Ｍ ＮａＯＨ（３．４ｍＬ，３ｅｑ）に溶解する。反応物を一夜行う。１００％ＥｔＯＡｃにおけるＴＬＣ（ＵＶを用いる）により、起点における遅移動生成物への完全な転換が示される。１Ｎ ＨＣｌで反応物をｐＨ２まで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。水性層に固体ＮａＣｌを加えて抽出を促進する。次いで、有機抽出物を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）し、次いで、減圧蒸発して、化合物ｃｌｘｘｘｉｖ（０．５ｍｍｏｌ，８９％）を得、次ステップに用いる。
【化５６２】
2004517047.tif 000441
【０３８０】
中間体実施例１７３−化合物ｃｌｘｘｘｖ
不活性雰囲気下、丸底フラスコ中、酸化合物ｃｌｘｘｘｉｖ（２６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解する。ＨＯＡＴ（７５．６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて２５分間攪拌する。次いで、反応物を氷浴で冷却する。次いで、ＤＩＣ（０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌを加え、次いで、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物ｘｉｉｉ’（０．６５ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温まで昇温させ、２１時間攪拌する。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を入れた分液ロートに入れ、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で２回および食塩水で１回洗浄する。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶媒を減圧蒸発し、生成物をクロマトグラフィー／シリカゲル（ＤＣＭをロードし、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、純ＥｔＯＡｃ、次いで、４％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離）にて精製して、化合物ｃｌｘｘｘｖ（１８５ｍｇ，５２％）を得る。
【化５６３】
2004517047.tif 000442
【０３８１】
中間体実施例１７４−化合物ｃｘｘｘｘｉｖ’
１Ｎ ＮａＯＨ（１５２ｍＬ，１５２ｍｍｏｌ）中のＤ−アラニン（５ｇ，５６．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にてジエチルエーテル（３０ｍＬ）中のＭｅＯＣ（Ｏ）Ｃｌ（６．５ｍＬ，８４．２ｍｍｏｌ）の溶液を加える。混合物を氷浴で３時間攪拌し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９に調節する。室温にて１時間攪拌した後、混合物をエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、５Ｎ ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶媒を除去して、化合物ｃｘｘｘｉｖ，Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−アラニン，（６．４８ｇ，７９％）を無色油状物で得る。
【化５６４】
2004517047.tif 000443
【０３８２】
中間体実施例１７５−化合物ｃｌｘｘｘｖｉ
氷浴で冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−メトキシカルボニル−Ｄ−アラニン（０．１９３ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．１７７ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＣ（１．３１ｍＬ，１．３１ｍｍｏｌ）で処理する。氷浴中で０．５時間攪拌後、ＴＨＦ（８．８ｍＬ）中の調製した化合物ｃｌｘｘｘｉｉ（０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を加える。混合物を室温まで温め、一夜攪拌し、次いで、氷浴で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理して反応を停止する。沈殿を濾過し、濾液にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加える。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶媒を除去した後、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｃｌｘｘｘｖｉ（０．３２１ｇ，６８％）をゴム性泡状物で得る。
【化５６５】
2004517047.tif 000444
【０３８３】
中間体実施例１７６−化合物ｃｌｘｘｘｖｉｉ
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物ｃｌｘｘｘｖｉ（０．３２１ｇ，０．５９７ｍｍｏｌ）の溶液に５℃にて２Ｎ ＮａＯＨ（１．０５ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて４時間攪拌する。１Ｎ ＨＣｌで溶液をｐＨ￣２に酸性化し、ＥｔＯＨを回転蒸発にて除去する。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶媒を除去し、残渣を減圧乾燥して、化合物ｃｌｘｘｘｖｉｉ（０．２３５ｇ，７７％）を泡状物で得る。
【化５６６】
2004517047.tif 000445
【０３８４】
中間体実施例１７７−化合物ｃｌｘｘｘｖｉｉｉ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物ｃｌｘｘｘｖｉｉ（０．３６３ｇ，０．７１２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、ＰｙＢＯＰ（０．５９４ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）で処理する。室温にて０．５時間攪拌後、混合物を氷浴で冷却し、ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の化合物ｘｉｉｉ’（１．１ｍｍｏｌ）の溶液およびＤＩＰＥＡ（０．２４９ｍＬ，１．４２ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温にて一夜攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理して反応を停止する。溶媒を濃縮し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に加える。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、ｃｌｘｘｘｖｉｉｉ（０．３４１ｇ，７１％）を得る。
【０３８５】
中間体実施例１７８−化合物ｃｌｘｘｘｉｘ
ジアミノプロピオン酸（３ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）を１Ｍ ＮａＯＨ（８６．２ｍＬ，８６．２ｍｍｏｌ）に加え、０℃に冷却し、次いで、ＭｅＯＣ（Ｏ）Ｃｌ（５．５４ｍＬ，７１．７５ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）に加える。得られる混合物を室温まで温めながら一夜攪拌する。反応混合物のｐＨを２まで下げ、水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出する。抽出物を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮して、化合物ｃｌｘｘｘｉｘ（３．０９ｇ，４８．９％）を得る。
【化５６７】
2004517047.tif 000446
【０３８６】
中間体実施例１７９−化合物ｃｃ
化合物ｃｌｘｘｘｉｘ（３４０ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に加える。ＤＣＣ（１．７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２３５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＣＭ（３．４ｍＬ）中の化合物ｃｌｘｘｘｉｉ（１．７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を一夜攪拌する。翌日、反応混合物をシリカパッドで濾過し、濃縮する。７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにて精製を行い、化合物ｃｌｘｘｘｘ（７１５ｍｇ，７２．４％）を得る。
【化５６８】
2004517047.tif 000447
【０３８７】
中間体実施例１８０−化合物ｃｌｘｘｘｘｉ
標準的条件下、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３ｅｑ）を用いて、化合物ｃｌｘｘｘｘ（７１５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を加水分解して、化合物ｃｌｘｘｘｘｉ（６００ｍｇ，８８．０％）を得る。
【化５６９】
2004517047.tif 000448
【０３８８】
中間体実施例１８１−化合物ｃｌｘｘｘｘｉｉ
化合物ｃｌｘｘｘｘｉ（５５０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に加える。ＰｙＢＯＰ（６７５ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の化合物ｘｉｉｉ’（１．３ｍｍｏｌ）を加える。ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を一夜攪拌する。翌日、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで、食塩水で洗浄した後、濃縮して、残渣を得る。得られる残渣を５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃにて精製して、化合物ｃｌｘｘｘｘｉｉ（２９０ｍｇ，４１．５％）を得る。
【化５７０】
2004517047.tif 000449
【０３８９】
中間体実施例１８２−化合物ｃｌｘｘｘｘｉｉｉ
標準的条件下、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（５２．８ｍＬ，３ｅｑ）を用いて、Ｃｂｚ−シクロヘキシグリシン−ｔｅｒｔ−ロイシンメチルエステル（７．３６ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を加水分解して、中間体ｃｌｘｘｘｘｉｉｉ（９２％）を得る。
【化５７１】
2004517047.tif 000450
【０３９０】
中間体実施例１８３−化合物ｃｌｘｘｘｘｉｖ
化合物ｃｌｘｘｘｘｉｉｉ（３．８２ｇ，９．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に加える。ＤＣＭ（１１．３５ｍＬ）中のＤＣＣ（１１．３５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＯＡｔ（１．５４ｇ，１１．３５ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を５分間攪拌し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物ｖ（９．４６ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を一夜攪拌する。翌日、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３次いで、食塩水で洗浄した後、濃縮して残渣を得る。得られる残渣を２０％〜３０％勾配／シリカゲルにて精製して、化合物ｃｌｘｘｘｘｉｖ（３．０３ｇ，５６．３％）を得る。
【化５７２】
2004517047.tif 000451
【０３９１】
中間体実施例１８３−化合物ｃｌｘｘｘｉｉ
Ｈ２下、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を用いて、化合物ｃｌｘｘｘｘｉｖ（３．０３ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）を４時間水素添加して、化合物ｃｌｘｘｘｉｉ（２．３ｇ，９９％）を得る。
【０３９２】
中間体実施例１８４−化合物ｃｌｘｘｘｘｖ
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（２．８６ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯＣｌ２（３ｍＬ）を０℃にて滴下する。混合物をゆっくりと室温まで温め、次いで、５時間還流する。次いで、透明な溶液にＥｔ２Ｏを加え、沈殿を単離する。固体をさらに減圧乾燥して、化合物ｃｌｘｘｘｘｖ（９５％）を白色粉末で得る。
【化５７３】
2004517047.tif 000452
【０３９３】
中間体実施例１８５−化合物ｃｌｘｘｘｘｖｉ
２−ピラジンカルボン酸（１ｇ，８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ＨＯＡｔ（１．１ｇ，８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ中のＤＣＣ（８ｍＬ，１ Ｍ）を加える。室温にて２０分間攪拌後、活性化混合物に化合物ｃｌｘｘｘｘｖ（１．３ｇ，８ｍｍｏｌ）を加える。ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を連続的に加え、次いで、ＤＭＡＰ（１．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加える。室温にて３日間攪拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、所望の生成物ｃｌｘｘｘｘｖｉをカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、黄色油状物（２．１ｇ，１００％）を得る。
【化５７４】
2004517047.tif 000453
【０３９４】
中間体実施例１８６−化合物ｃｌｘｘｘｘｖｉｉ
化合物ｃｌｘｘｘｘｖｉ（１．０６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（１２ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温にて一夜攪拌すると、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、完全な加水分解が示される。次いで、５Ｎ ＨＣｌによって溶液をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、有機層を抽出する。有機層を食塩水で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、化合物ｃｌｘｘｘｘｖｉｉ（８４％）を得る。
【化５７５】
2004517047.tif 000454
【０３９５】
中間体実施例１８７−化合物ｃｌｘｘｘｘｖｉｉｉ
化合物ｃｌｘｘｘｖｉｉ（１．６ｇ，６．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８ｍＬ）に溶解し、次いで、ＨＯＡｔ（０．９６ｇ，７ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（７ｍＬ，１Ｍ ＤＣＭ溶液）を室温にて連続的に加える。室温にて２０分間攪拌した後、活性化混合物にＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（７ｍＬ，１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加える。ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を連続的に加え、次いで、ＤＭＡＰ（１．２ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を加える。室温にて３日間攪拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、カラムクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製し、濃縮して、化合物ｃｌｘｘｘｘｖｉｉｉ（１．７４ｇ，７２％）を白色固体で得る。
【化５７６】
2004517047.tif 000455
【０３９６】
中間体実施例１８８−化合物ｃｉｃ
化合物ｃｌｘｘｘｘｖｉｉｉ（１．７４ｇ，４．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２２ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（７ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温にて一夜攪拌すると、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、完全な加水分解が示される。５Ｎ ＨＣｌによって溶液をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、有機層を抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、次いで、濃縮して、化合物ｃｉｃ（１００％）を得る。
【化５７７】
2004517047.tif 000456
【０３９７】
中間体実施例１８９−化合物ｃｃ
化合物ｃｉｃ（１．５ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に室温にてＨＯＡｔ（６１０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＣＭ中の１Ｍ ＤＣＣ溶液（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加える。室温にて３０分間攪拌した後、次いで、化合物ｖ（４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ，０．２Ｍ）を加える。反応物を室温にて一夜攪拌し、次いで、反応物をセライトで濾過する。濾液を濃縮して得た黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、化合物ｃｃｉ（６６０ｍｇ，３２％）を得る。
【化５７８】
2004517047.tif 000457
【０３９８】
中間体実施例１９０−化合物ｃｃｉ
化合物ｃｃ（６００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（６ｍＬ）に２Ｎ ＮａＯＨ（１．７ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温にて２時間攪拌し、次いで、５Ｎ ＨＣｌによってｐＨ３に酸性化する。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、有機層を抽出する。続いて、有機層を食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮してして、化合物ｃｃｉ（９２％）を得る。
【化５７９】
2004517047.tif 000458
【０３９９】
中間体実施例１９１−化合物ｃｃｉｉ
ｃｃｉｉ（３１０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８ｍＬ）にＰｙＢＯＰ（４２０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温にて３０分間攪拌する。次いで、この溶液に、ＴＨＦ中の化合物ｘｉｉｉ’（８ｍＬ，０．１Ｍ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温にて一夜攪拌し、次いで、水（２５ｍＬ）で３０分間処理して反応を停止する。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。得られる有機層を食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にて精製して、化合物ｃｃｉｉ（１４０ｍｇ，３３％）を得る。
【化５８０】
2004517047.tif 000459
【０４００】
中間体実施例１９２−化合物ｃｃｘｉｖ
無水ＤＣＭ（４８ｍＬ）中の化合物ｃｃｉｉｉ，ｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−ジフェニルメチレン）−グリシンエステル，（６ｇ，０．０２０６ｍｍｏｌ）およびキラルＰＴＣ（１．０８ｇ，０．００２０６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−６０℃にてＣｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．９ｇ，０．０４１２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物にＤＣＭ１０ｍＬ中の１−カルボキシ−ｌ−シクロペンテンメチルエステル（５．２ｍＬ，０．０４１２ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を−６０℃にて４日間攪拌し、次いで、２００ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、１５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加える。相を分離し、有機相を１５ｍＬの水および１５ｍＬの食塩水で洗浄する。水性相を１００ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出する。有機相を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を除去して粗生成物を得、１００ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、次いで、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．４３ｇ，０．０２０６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．６８ｇ，０．０２０６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を４８時間還流する。次いで、溶媒を除去し、得られた粗残渣を３０％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで直接精製して、化合物ｃｃｉｖ（６５％）を白色固体で得る。Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ３（ＭＷ＝２２５．２９）；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）＝２２６．５。エナニオマー過剰：１８％ｅｅ，キラルＨＰＬＣにより測定。
【化５８１】
2004517047.tif 000460
【０４０１】
中間体実施例１９３−化合物ｃｃｖ
６０ｍＬのＡＣＮ中の化合物ｃｃｉｖ（２ｇ，０．００８８ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＤＭＡＰ（０．２１６ｇ，０．００１７ｍｍｏｌ）および３０ｍＬのＡＣＮ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネート（２．４９ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液を加える。混合物を室温にて１４時間攪拌し、次いで、１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄する。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにて精製して、化合物ｃｃｖ（８６％）を白色固体で得る。Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ５ ＭＷ＝３２５，４０ ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）＝３２６．２
【化５８２】
2004517047.tif 000461
【０４０２】
中間体実施例１９４−化合物ｃｃｖｉ
５０ｍＬのＴＨＦ（０．１４Ｍ）中の化合物ｃｃｖ（１．７ｇ，０．００５２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃にてＤＩＢＡＬ−Ｈ（７．８ｍＬ，０．００７８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１時間攪拌し、次いで、１０ｍＬのＭｅＯＨを加える。混合物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２５ｍＬの飽和酒石酸ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、室温にて１時間攪拌する。相を分離し、水性相を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで１回抽出する。有機相を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発して、粗残渣を得、精製することなく用いる。粗物質を２５ｍＬのＤＣＭに溶解し、Ｅｔ３Ｓｉ（０．８４ｍＬ，０．００５２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を−７８℃に冷却した後、ＢＰ３ＯＥｔ２（０．７１ｍＬ，０．００６１ｍｍｏｌ）を滴下する。３０分後、Ｅｔ３Ｓｉ（０．８４ｍＬ）およびＢＦ３ＯＥｔ２（０．７１ｍＬ）を加え、混合物を−７８℃にて２時間攪拌する。次いで、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で処理して反応を停止し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発して粗残渣を得、１３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、化合物ｃｃｖｉ（８７％）を得る。Ｃ１７Ｈ２９ＮＯ４ ＭＷ＝３１１，４２ ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）＝３１２．６
【化５８３】
2004517047.tif 000462
【０４０３】
中間体実施例１９５−化合物ｃｃｖｉｉ
化合物ｃｃｖｉ（０．５ｇ，０．００１６ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＥｔＯＡｃ中の１Ｎ ＨＣｌ（無水ＥｔＯＡｃに無水ＨＣｌを通気し、次いで、さらなるＥｔＯＡｃで１Ｎに希釈することによって製造）に溶解する。混合物を室温にて６時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、得られる沈殿をＥｔ２Ｏに溶解する。混合物を１５分間攪拌した後、溶媒を減圧除去する。得られる白色固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、濾過によって化合物ｃｃｖｉｉ（０．２７ｇ，８０％収率）を単離する。Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ２ ＭＷ ２１１，１５ ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）＝２１２．６
【化５８４】
2004517047.tif 000463
【０４０４】
中間体実施例１９６−化合物ｖ
ＤＣＭ（３．７ｍＬ）中の化合物ｃｃｘｖｉ（０．２３０ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．８５ｍＬ）を加える。混合物を一夜攪拌し、次いで、溶媒を減圧除去して乾固し、残渣をＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）に溶解する。混合物を０℃にて冷却し、ＳＯＣ１２（０．２２ｍＬ，２．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、２時間還流する。ＥｔＯＨを減圧除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解する。得られる溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で２回洗浄する。相を分離し、有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧除去して、化合物ｖ（８０％）を油状物で得る。Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ２ Ｍ．Ｗ．：１８３．２５ ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋＋１）＝１８４．２
【０４０５】
中間体実施例１９７−化合物ｃｄ
１−ベンジルイミダゾール（６ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１８０ｍＬ）に加える。得られる溶液を−６０℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ，２４ｍＬ）で処理する。反応物を３０分間攪拌し、次いで、混合物にＣＯ２を１５分間通気する。沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで濯ぎ、次いで、Ｈ２Ｏに加える。この水溶液を５Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化する。凍結乾燥して、所望の生成物を白色固体で得る。
【化５８５】
2004517047.tif 000464
【０４０６】
中間体実施例１９８−化合物ｃｄｉ
化合物ｉ（９．２５ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）をＤＡＳＴ（９．２ｍＬ，６９．８ｍｍｏｌ）で０℃にて処理する。室温にて一夜攪拌後、氷で処理して反応を停止し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、８．５ｇ（８６％）の所望のフッ素化中間体を得る。この中間体（４．５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）の一部をＥｔＯＨ（７５ｍＬ）に溶解する。この溶液をＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．９８ｇ，２０％Ｐｄ含量，４．２６ｍｍｏｌ）を用いる標準的水素添加条件に付す。室温にて一夜攪拌した後、反応混合物をセライトで濾過する。濾液を減圧濃縮して、化合物ｃｄｉ（２．５ｇ，９６％）を得る。
【化５８６】
2004517047.tif 000465
【０４０７】
中間体実施例１９９−化合物ｃｄｉｉ
ｃｄ（８９０ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（１５ｍＬ）を加える。ＨＯＢＴ（５９５ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（４．４ｍｍｏｌ，１Ｍ ＤＣＭ溶液）を加え、２０分間攪拌する。この混合物にｌｘｘｉｘ’（９９０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）を加える。得られる混合物を窒素下一夜攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。有機層を減圧濃縮して残渣を得、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにて精製して、化合物ｃｄｉｉ（６６６ｍｇ，４１％）を得る。
【化５８７】
2004517047.tif 000466
【０４０８】
中間体実施例２００−化合物ｃｄｉｉｉ
標準的加水分解条件下、メチルアルコール（１０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３ｅｑ）を用いて、化合物ｃｄｉｉｉを化合物ｃｄｉｉから製造する。５６５ｍｇの化合物ｃｄｉｉｉ（８８％）を回収する。
【化５８８】
2004517047.tif 000467
【０４０９】
中間体実施例２０１−化合物ｃｄｉｖ
化合物ｃｄｉｉｉ（１．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加える。ＤＣＣ（１．６ｍｍｏｌ，１Ｍ ＤＣＭ）を加え、次いで、ＨＯＡＴ（１．６ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を２０分間攪拌し、化合物ｃｄｉ（１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に滴下する。反応物を一夜攪拌する。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぐ。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製を行い、化合物ｃｄｉｖ（５６５ｍｇ，７０％）を得る。
【化５８９】
2004517047.tif 000468
【０４１０】
中間体実施例２０２−ｃｄｖ
標準的加水分解条件下、エチルアルコール（１０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３ｅｑ）を用いて、化合物ｃｄｉｖから化合物ｃｄｖ（５６５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を製造する。４９０ｍｇ（９１％）の化合物ｃｄｖを回収する。
【化５９０】
2004517047.tif 000469
【０４１１】
中間体実施例２０３−ｃｄｖｉ
化合物ｃｄｖ（４９０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加える。ＤＣＭ溶液にＰｙＢＯＰ（５２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ｘｉｉｉ（１８６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加える。反応混合物にＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ，Ｉｍｍｏｌ）を加え、窒素下、一夜攪拌する。翌日、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。１００％ＥｔＯＡｃにて精製を行い、化合物ｃｄｖｉ（４７８ｍｇ，７７％）を得る。
【化５９１】
2004517047.tif 000470
【０４１２】
中間体実施例２０４−ｃｄｖｉｉ
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％無水塩基，１００ｍｇ）を用いて、化合物ｃｄｖｉ（４７８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を水素添加する。反応混合物を水素下、一夜攪拌する。この時点で、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、化合物ｃｄｖｉｉ（４１７ｍｇ，９８％）を得る。
【化５９２】
2004517047.tif 000471
【０４１３】
中間体実施例２０５−ｃｄｘ
化合物ｃｘｘｖ（Ａｌｂａｎｙ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．から購入，１．５ｇ，５．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に加える。この溶液にＰｙＢＯＰ（２．７ｇ，５．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（７００ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）を加える。上記溶液に（−）−アルファ−（４−ピリジル）エチルアミン（６４０ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を加え、次いで、ＤＩＥＡ（０．９３ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を加える。［（−）−ａｌｐｈａ−（４−ピリジル）エチルアミンは、（−）−ａｌｐｈａ−（４−ピリジル）エチルアミンの酒石酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）を１Ｎ ＮａＯＨ（２ｅｑ）とともに１時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出して得る。７０％収率］反応物を室温にて一夜攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄する。生成物を５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃにて精製して、２ｇ（９９％）の中間体化合物ｃｄｘを得る。
【化５９３】
2004517047.tif 000472
【０４１４】
中間体実施例２０６−ｃｄｖｉｉｉ
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を用いて、化合物ｃｄｘ（２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を水素添加する。反応混合物水素下、一夜攪拌する。生成物をセライトで濾過し、濃縮して、化合物ｃｄｖｉｉｉ（１．３，ｇ９８％）を得る。
【化５９４】
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【０４１５】
（薬理）
ＨＣＶプロテアーゼを阻害できることにとって有用である本明細書に記載する本発明化合物は、それゆえに、ＨＣＶ複製を阻害するのにも有用である。
したがって、本発明は、抗ＨＣＶプロテアーゼ阻害量の化合物１をＨＣＶプロテアーゼを含む組成物に接触させることを含むＨＣＶプロテアーゼを阻害する方法に関する。
さらに別の本発明は、ＨＣＶを有効量の化合物１に接触させることを含むＨＣＶの複製を阻害する方法に関する。
さらにまた別の本発明は、患者に医薬的有効量の化合物１を投与することを含むＨＣＶ感染に罹っている患者を治療する方法に関する。本明細書においてＨＣＶ感染の治療が意味するものは、患者の感染を本質的に治療し、感染の程度を阻止し、あるいは関連する生理的コンディションを改善するための、感染を予防または阻止するための予防的療法ならびに確立した急性または慢性ＨＣＶ感染もしくはＨＣＶ感染に関連する生理的コンディションの治療を包含すると理解すべきである。「有効量」は、妥当な生物学的判断の範囲内において効果的であり、不都合な毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなく、ヒトまたは他の哺乳動物の細胞に接触させて用いるのに適しており、ＨＣＶ感染の治療において妥当な利点／リスク比に釣り合っており、したがって所望の治療効果を生み出す本発明化合物の量を意味する。
本明細書でもちいる生理的コンディションとは、抗ＨＣＶ治療が保証される起こり得る臨床的状態の幾つか（すべてではない）を包含する。この分野における専門家であれば、抗ＨＣＶ治療のいずれかを必要とする環境に対して十分に認識している。
【０４１６】
本発明化合物は単独で投与してもよいが、本発明の別の態様は、医薬組成物の形態において投与される本発明化合物を提供する。「医薬組成物」は、化合物１および投与様式の性質および投与剤形に応じた、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、乳剤安定剤、懸濁剤、等張剤、甘味料、風味剤、芳香剤、着色剤、抗バクテリア剤、抗菌剤、抗真菌剤、他の治療剤、滑沢剤、吸着遅延または促進剤および調合剤といったような医薬的に許容しうる担体、希釈剤、コーティング剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを含むグループから選ばれる少なくとも１つの成分を含む組成物を意味する。該組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水溶液剤または懸濁剤、注射液、エリキシル剤またはシロップ剤の剤形をとることができる。懸濁剤の例として、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴムまたはこれらの物質の混合物が挙げられる。微生物の活動を妨げるための抗菌剤および抗真菌剤の例として、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などが挙げられる。等張剤の例として、糖質、塩化ナトリウムなどが挙げられる。吸収を延長する吸着遅延剤の例として、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンが挙げられる。吸収を増進する吸着促進剤の例として、ジメチルスルホキシドおよび関連類縁体が挙げられる。担体、希釈剤、溶媒、ビヒクル、可溶化剤、乳化剤および乳剤安定剤の例として、水、クロロホルム、スクロース、エタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、安息香酸ベンジル、ポリオール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ジメチルホルムアミド、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンの脂肪酸エステル、植物油（綿実油、グラウンドナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルまたはこれらの物質の適当な混合物が挙げられる。賦形剤の例として、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ジカルシウムが挙げられる。滑沢剤の例として、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクならびに高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。
【０４１７】
他の抗ＨＣＶ薬などの他の治療薬を本発明化合物と組み合わせて用いてもよい。公知の抗ＨＣＶ薬の例のいくつかとして、α−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節薬；ポリエチレングリコール付加（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）誘導体化インターフェロンα化合物、リバビリンおよびアマンタジンなどの他の抗ウイルス薬；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他のインヒビター；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、内部リボソームエントリーなどのＨＣＶライフサイクルにおける他の標的のインヒビター、またはＶＸ−４９７などの広域スペクトル抗ウイルス化合物、細胞イノシンモノリン酸デヒドロゲナーゼのインヒビター，ＩＭＰＤＨ，米国特許第５８０７８７６号に含まれる；またはその組み合わせが挙げられる。本発明化合物と組み合わせて用いる治療薬は、別時、同時または連続的に投与することができる。
化合物１以外の医薬組成物の構成要素の選択は、一般に、溶解度、投与の特定の様式および医薬的実施において挙行されるべき準備などの活性化合物の化学的特性にしたがって決定される。たとえば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ジカルシウムなどの賦形剤およびデンプン、アルギン酸および特定のケイ酸複合体などの崩壊剤ならびにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤を錠剤の製造に用いることができる。
医薬組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水溶液剤または懸濁剤、注射液、エリキシル剤またはシロップ剤などの種々組み合わせた剤形で提供することができる。
【０４１８】
「液体投与剤形」は、患者に投与されるべき活性化合物の投与が、たとえば、医薬的に許容しうる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの液体の形態であることを意味する。活性化合物に加えて、液体投与剤形は、溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当業界で通例用いられる不活性希釈剤を含むことができる。
固体組成物は、ラクトースまたは乳頭ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルにおいて充填剤として用いることもできる。
水性懸濁剤を用いる場合、乳化剤または懸濁促進剤を含むことができる。
【０４１９】
乳剤医薬組成物の油相は、公知の様式で公知の成分から構成される。該相は、１つの乳化剤（ｅｍｕｌｇｅｎｔとしても知られている）のみを含むが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含むのが望ましい。安定化剤として作用する親油性乳化剤とともに親水性乳化剤を含むのが好ましい。また、油および脂肪の両方を含むのが好ましい。安定化剤とともに、あるいは無しで、両乳化剤は、乳化ワックスを形成し、油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する乳化軟膏基剤を形成する。
要すれば、クリーム基剤の水相が、たとえば、少なくとも３０ｗ／ｗ％の多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン、１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００など）およびその混合物といったような２つまたはそれ以上の水酸基を含むアルコールなどを含んでもよい。局所用製剤は、要すれば、皮膚または他の患部領域への有効成分の吸収または浸透を増進する化合物を含んでもよい。
【０４２０】
製剤用の適当な油または脂肪の選択は、所望の美容特性を達成することに基く。したがって、クリーム剤は、好ましくは、チューブまたは他の容器から漏れないように適度の粘りをもち、べたつかず、色が着かず、洗浄可能な製品であるべきである。ミリスチン酸ジイソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルの混合物といったような直鎖または分子鎖のモノまたはジ塩基性アルキルエステルを用いることができる。これらは、要求される特性に応じて、単独または組み合わせて用いることができる。別法として、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンもしくは他の鉱物油などの高融点脂質を用いることができる。
【０４２１】
実施において、本発明化合物／医薬組成物は、経口、吸入、直腸、経鼻、バッカル、舌下、膣、結腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外など）、大槽内および腹膜内などの局所または全身投与によって、ヒトまたは動物に適当な製剤で投与することができる。好ましい経路は、たとえばレシピエントのコンディションに応じて変化することが理解されるであろう。
【０４２２】
「医薬的に許容しうる投与剤形」は、本発明化合物の投与剤形を意味し、たとえば、錠剤、糖衣錠、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤などの液体製剤、スプレー剤、吸入錠剤、ロゼンジ、乳剤、液剤、顆粒剤、カプセル剤および座剤ならびにリポソーム製剤などの注射用製剤が挙げられる。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，最新版に記載されている。
「経口投与に適した製剤」は、それぞれ予め決定された量の有効成分を含んでいるカプセル剤、カシェ剤または錠剤；水性または非水性液中の液剤または懸濁剤；または水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤などの別個の単位として提供される。有効成分は、ボーラス、舐剤またはペースト剤として提供されてもよい。
【０４２３】
錠剤は、必要に応じて１種またはそれ以上の付属成分とともに、打錠または成形によって製造される。打錠錠剤は、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの自由流動体における有効成分を適当な機械で打錠することによって製造される。成形錠剤は、湿らせた粉末状化合物と不活性液体希釈剤の混合物を適当な機械で成形することによって製造される。錠剤は、必要に応じて、コーティングを行うか、または刻み目を入れることができ、有効成分の遅延または制御放出を提供するように製剤することができる。
直腸投与用固体組成物として、公知の方法にしたがって製剤され、少なくとも１種の本発明化合物を含んでいる座剤が挙げられる。
【０４２４】
要すれば、およびより有効な分配のために、化合物を、生体適合性、生体分解性ポリマーマトリックス（ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド ｃｏ−グリコリド）など）、リポソームおよびマイクロスフィアなどの遅延放出または標的化デリバリーシステムにおいてマイクロカプセル化することができ、２週間またはそれ以上の期間中化合物の持続的な遅延放出を提供する皮下または筋肉内デポと呼ばれる技術によって皮下または筋肉内に注入することができる。化合物は、たとえば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形体に滅菌剤を組み込むことによって滅菌する。
【０４２５】
「経鼻または吸入投与に適した製剤」は、経鼻または吸入によって患者に投与されるのに適した剤形である製剤を意味する。該製剤は、たとえば粒子径１〜５００ミクロン（３０ミクロン、３５ミクロンなど、５ミクロンずつ増大する２０〜５００ミクロンの範囲の粒子径を含む）の粉末状の担体を含む。たとえば経鼻スプレーまたは点鼻液として投与するための、担体が液体である適当な製剤として、有効成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾル投与に適した製剤は、慣例の方法にしたがって製造することができ、他の治療薬とともにデリバリーすることができる。吸入療法は、計量用量吸入器によって容易に投与される。
【０４２６】
「経口投与に適した製剤」は、経口で患者に投与されるのに適した剤形である製剤を意味する。該製剤は、それぞれ予め決定された量の有効成分を含んでいるカプセル剤、カシェ剤または錠剤；水性または非水性液中の液剤または懸濁剤；または水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤などの別個の単位として提供される。有効成分は、ボーラス、舐剤またはペースト剤として提供されてもよい。
「非経口投与に適した製剤」は、非経口で患者に投与されるのに適した剤形である製剤を意味する。該製剤は、滅菌性であり、乳液、懸濁液、水性および非水性注射用液剤が挙げられ、懸濁補助剤および濃化剤ならびに抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および製剤を等張性にする溶質を含み、レシピエントの血液に適するように調節されたｐＨを有する。
【０４２７】
「直腸または膣投与に適した製剤」は、経直腸または経膣で患者に投与されるのに適した剤形である製剤を意味する。該製剤は、本発明化合物を、常温では固形であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣内で融けて有効成分を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックスなどの適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって製造することができる座剤の剤形であるのが好ましい。
【０４２８】
「全身投与に適した製剤」は、患者に全身投与されるのに適した剤形である製剤を意味する。該製剤は、経筋肉、静脈内、腹膜内および皮下などの注射によって投与されるのが好ましい。注射のために、本発明化合物を、液体製剤として、好ましくは、ハンクス液またはリンゲル液などの生理的適合性緩衝液剤として製剤する。さらに、本発明化合物を固体剤形で製剤し、使用直前に再溶解または懸濁してもよい。凍結乾燥形態も含まれる。また全身投与は、経粘膜または経皮手段によって行うことができ、あるいは本発明化合物を経口投与することもできる。経粘膜または経皮投与では、浸透されるべきバリヤーに対して適当な浸透剤を製剤に用いる。このような浸透剤は一般に当業界で公知であり、経粘膜投与用には、胆汁酸およびフシジン酸誘導体が挙げられる。さらに、界面活性剤を用いて浸透を促進することもできる。経粘膜投与は、経鼻スプレーまたは座剤などを用いてもよい。経口投与には、本発明化合物を、カプセル剤、錠剤およびトニックなどの慣例の経口投与剤形に製剤する。
【０４２９】
「局所投与に適した製剤」は、患者に局所投与されるのに適した剤形である製剤を意味する。該製剤は、一般に当業界で公知の局所軟膏、膏薬、散剤、スプレー剤および吸入剤、ゲル剤（水性またはアルコール基剤）、クリーム剤として、または経皮バリヤーを通して化合物を制御放出させるパッチとして適用するためのマトリックス基剤に配合して提供される。軟膏に製剤する場合、有効成分は、パラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかとともに用いる。別法として、有効成分を水中油型クリーム基剤を用いてクリーム剤に製剤してもよい。眼における局所投与に適した製剤として、有効成分を適当な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁する点眼液が挙げられる。口腔における局所投与に適した製剤として、香味基剤、通常スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの基剤中に有効成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠；ならびに適当な液体担体中に有効成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０４３０】
「固体投与剤形」は、本発明化合物の投与剤形が、たとえばカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠または顆粒剤などの固体剤形であることを意味する。このような固体剤形では、本発明化合物を、少なくとも１種の、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸ジカルシウムなどの不活性な通例の賦形剤（または担体）、または（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどのヒューメクタント（保湿成分）、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ケイ酸塩複合体および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶液リターダ、（ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールオヨビモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（ｈ）カオリンおよびベントナイトなどの吸着剤、（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、（ｊ）不透明化剤、（ｋ）緩衝剤、および遅延様式で腸管の特定の部分において本発明化合物を放出する作用剤と混合する。
【０４３１】
本発明組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、患者にとって特定の組成物および投与方法に対する所望の治療的応答を得るのに効果的である有効成分の量が得られるように変化する。したがって、いずれかの特定の患者のための選ばれた用量レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の治療期間、疾患の病因および重篤度、患者のコンディション、体重、性別、食餌および年齢、各有効成分のタイプおよび効能、吸収率、代謝および／または排出ならびにその他の因子などの因子に応じて変化する。
【０４３２】
１回または分割投与にて患者に投与される本発明化合物の総１日用量は、たとえば、約０．００１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日という量である。たとえば、成人では、用量は、一般に、吸入によって約０．０１〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日、経口投与によって約０．０１〜約１００、好ましくは０．１〜７０、より好ましくは０．５〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日および静脈内投与によって約０．０１〜約５０、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日である。組成物中の有効成分のパーセンテージは、適当な用量が得られるような割合を構成すべきであるが、様々である。用量単位の組成物は、１日用量を作成するのに用いることができるように、その約数などのような量を含む。幾つかの単位用量剤形が、ほぼ同時に投与されるのは明らかである。用量は、所望の治療効果が得られるように、必要な頻度で投与される。より高用量あるいは低用量ですぐに応答する患者もおり、適切な維持用量が少なくてよい患者もいる。他の患者にとっては、各特定の患者の生理的要求にしたがって、１日当たり１〜４回の投与における長期治療を行うことが必要である。他の患者にとっては、１日当たり１回または２回用量以下を処方することが必要であることは言うまでもない。
【０４３３】
製剤は、製薬業界で公知の方法のいずれかによって、単位投与剤形で製造することができる。このような方法は、有効成分と、１種またはそれ以上の付属成分を含む担体を混合するステップを含む。一般に、製剤は、有効成分を、液体担体または微細に分割された固体担体もしくはその両方と均質に十分に混合し、次いで、要すれば、製品を形作ることによって製造される。
製剤は、密閉アンプルおよびエラストマーの栓をもつバイアルなどの単位用量または複数用量容器に入れた状態で提供され、用時に注射用水などの滅菌液担体の添加を必要とするのみである凍結乾燥状態で保管される。即時の注射溶液および懸濁液は、先に記載した滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から製造される。
本発明の範囲に属する化合物は、文献および以下に記載する試験にしたがって目覚しい薬理活性を示し、試験結果は、ヒトおよび他の哺乳動物において薬理活性と相互関係にあると考えられる。
【０４３４】
インビトロ酵素アッセイ方法
ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼ
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼドメインは、これまでに発現され、精製されている（Ｖｅｒｔｅｘ，ＰＣＴ公開公報 Ｗ０９８／１７６７９；これは全体を参考文献として本発明に援用される）。色素生産性ペプチド基質であるＥＤＶＶＡｂｕＣ−ｐ−ニトロアニリドおよびＮＳ３プロテアーゼに対するＮＳ４Ａ補因子フラグメント（−ＫＫＧＳＶＶＩＶＧＲＩＶＬＳＧＫ−）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍ （Ｃａ）において注文合成した。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性を阻害する能力について、基質としてＥＤＶＶＡｂｕＣ−ｐ−ニトロアニリドを用いる分光測光法アッセイを用いて、本発明化合物を試験した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ２５０ リーダー （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用い、９６ウエルのマイクロ滴定プレートにて、動力学的能力についてアッセイを行った。３０μＭのＮＳ４Ａフラグメント、４６ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ８．０、９２ｍＭのＮａＣｌ、１８％グリセロール、５ｍＭのＤＴＴおよび７．５％のＤＭＳＯを含む緩衝液中、３０℃にて、試験化合物の不在または存在下にて、精製ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ（０．５μＭ）によるＥＤＶＶＡｂｕＣ−ｐ−ニトロアニリド（５００μＭ）基質の切断を行った。４０５ｎｍにおけるｐＮＡ（ｐ−ニトロアニリン）の放出をモニターした。
【０４３５】
上記条件下、Ｖｍａｘ、ＫｍおよびＶｍａｘ／Ｋｍなどの動力学的パラメーターの測定を行った。Ｋｉ値は、密接結合競合的阻害について、モリソンの方程式に対するデータの非線形最小二乗値によって、酵素および濃度を一定にして、速度ｖｓ［インヒビター］プロットから計算する［Ｊ． Ｆ． Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ．，１８５，２６９−２８６ （１９６９）］。この方法には、プリズムプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を用いる。
【０４３６】
本明細書に開示するＨＣＶ セリンプロテアーゼインヒビターは、ＨＣＶ感染にかかるリスクをもつ患者において予防的に、またはすでに感染している患者を治療するためのいずれかにおいて、抗ＨＣＶ活性を直接示すか、または間接的に導き出す他の分子と組み合わせて用いることができる。用語「抗ＨＣＶ活性」は、存在する場合に、完全にＨＣＶビリオンの蓄積を阻害するか、またはこのような分子の不在下におけるＨＣＶビリオン蓄積と比較して減少させる分子の能力および／またはＨＣＶ感染または病原に関連するコンディションまたは症状を軽減するかまたは寛解させる分子の能力を意味する。抗ＨＣＶ活性をもつ分子として、ＨＣＶ感染または複製における１つまたはそれ以上のステップを破壊する分子、ならびに宿主細胞における免疫調節および抗増殖作用を引き出す分子が挙げられる。抗ＨＣＶ活性をもつ分子は、ＨＣＶ誘導核酸またはタンパク質合成など（これらに限定されるものではない）のＨＣＶ特異的複製イベントを阻止することができる。抗ＨＣＶ活性をもつ分子が作用できるＨＣＶ複製の段階として、細胞侵入（付着、貫通など）；ＨＣＶゲノムの脱殻および放出；ＨＣＶゲノムの複製（ウイルスＲＮＡゲノムのいずれかの複製；ウイルスメッセンジャーＲＮＡの転写など）；ＨＣＶタンパク質の翻訳；ＨＣＶタンパク質の翻訳後修飾（タンパク質分解的切断；グリコシル化など）；ウイルスタンパク質の細胞内輸送；ビリオン成分の組み立て；およびウイルス粒子の放出（出芽など）が挙げられる。抗ウイルス活性をもつ分子のクラスとして、可溶性受容体デコイおよび抗受容体抗体；イオンチャネルブロッカー；キャプシドスタビライザーおよび融合タンパク質インヒビター；ウイルスポリメラーゼ、逆転写酵素、ヘリカーゼ、プライマーゼまたはインテグラーゼのインヒビター；アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリボザイム；インターフェロンといったようなサイトカインならびにペプチドアゴニスト、ステロイドおよびレバミソールといったようなクラシック薬物などの免疫調節および免疫刺激剤；調節タンパク質のインヒビター；プロテアーゼインヒビター；組み立てタンパク質インヒビター；および抗ウイルス抗体および細胞毒性リンパ球が挙げられるが、これらに限定されるものではない。用語「抗ＨＣＶ有効量」または「医薬的有効量」は、患者におけるＨＣＶ感染に関連するコンディションまたは症状または関連する病因を減少または寛解するのに有効な、またはインビトロもしくはインビボにてウイルスレベルを減少するのに有効な化合物または本明細書に開示する化合物の組み合わせの量を意味する。インビトロ適用には、以下に記載するレプリコンアッセイシステムが含まれ、このような量は、ＨＣＶレプリコンＲＮＡ蓄積および／またはそれに含まれる遺伝子によってコードされるタンパク質の蓄積を減少するのに有効である。
【０４３７】
本明細書に開示の組成物および併用療法における使用を企図される抗ＨＣＶ活性をもつ化合物として、免疫刺激性サイトカインなどの免疫調節分子および種々の抗ウイルスヌクレオシドおよびヌクレオチドなどのＨＣＶ抗ウイルス活性をもつことが知られている他の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４３８】
本明細書に開示するＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターと組み合わせにおける使用を企図される免疫調節分子として、インターフェロンα−２Ｂ（イントトロンＡ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）；レバトロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ、インターフェロンα−２Ｂ＋リバビリン）；ポリエチレングリコール付加（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロンα（Ｒｅｄｄｙ，Ｋ． Ｒ．ら Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｐｅｇｙｌａｔｅｄ （４０−ｋｄ） ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｐｈａ−２ａ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｐｈａ−２ａ ｉｎ ｎｏｎｃｉｒｒｈｏｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ３３，４３３−４３８ （２００１））；コンセンサスインターフェロン（Ｋａｏ，Ｊ． Ｈ．，Ｃｈｅｎ，Ｐ． Ｊ．，Ｌａｉ，Ｍ． Ｙ． ＆ Ｃｈｅｎ，Ｄ． Ｓ． Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ． Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｈｅｐａｔｏｌ． １５，１４１８−１４２３ （２０００））；インターフェロンα−２Ａ（ロフェロンＡ；Ｒｏｃｈｅ）；リンパ芽球腫または“天然”インターフェロン；インターフェロンτ（Ｃｌａｙｅｔｔｅ，Ｐ．ら ＩＦＮ−ｔａｕ，ａ ｎｅｗ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｔｙｐｅ Ｉ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｐａｔｈｏｌ． Ｂｉｏｌ． （Ｐａｒｉｓ） ４７，５５３−５５９ （１９９９））；インターロイキン２（Ｄａｖｉｓ，Ｇ． Ｌ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ． Ｒ． ＆ Ｒｅｙｅｓ，Ｇ． Ｒ． Ｆｕｔｕｒｅ ｏｐｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ． Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ １９，１０３−１１２ （１９９９））；インターロイキン６（Ｄａｖｉｓ，Ｇ． Ｌ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ． Ｒ． ＆ Ｒｅｙｅｓ，Ｇ． Ｒ． Ｆｕｔｕｒｅ ｏｐｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ． Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ １９，１０３−１１２ （１９９９））；インターロイキン１２（Ｄａｖｉｓ，Ｇ． Ｌ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ． Ｒ． ＆ Ｒｅｙｅｓ，Ｇ． Ｒ． Ｆｕｔｕｒｅ ｏｐｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ． Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ １９，１０３−１１２ （１９９９））；リバビリン；および１型ヘルパーＴ細胞応答の発達を増強する化合物（Ｄａｖｉｓ，Ｇ． Ｌ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ． Ｒ． ＆ Ｒｅｙｅｓ， Ｇ． Ｒ． Ｆｕｔｕｒｅ ｏｐｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ． Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ １９，１０３−１１２ （１９９９））が挙げられるが、これらに限定されるものではない。インターフェロンは、抗ウイルス活性を直接発揮すること、および／または感染に対する免疫応答を変化させることによって、ウイルス感染を寛解する。インターフェロンの抗ウイルス効果は、しばしば、ウイルス貫通または脱殻の阻害、ウイルスＲＮＡの合成、ウイルスタンパク質の翻訳および／またはウイルス組み立ておよび放出を通して媒介される。
【０４３９】
細胞におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物（Ｔａｚｕｌａｋｈｏｖａ，Ｅ． Ｂ．，Ｐａｒｓｈｉｎａ，Ｏ． Ｖ．，Ｇｕｓｅｖ，Ｔ． Ｓ． ＆ Ｅｒｓｈｏｖ，Ｆ． Ｉ． Ｒｕｓｓｉａｎ Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｉｎ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ａｎａｌｙｓｉｓ，ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｓ． Ｊ． Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ． ２１，６５−７３））として、単独またはトブラマイシンと組み合わせた二本鎖ＲＮＡおよびイミクイモド（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）（３Ｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ） （Ｓａｕｄｅｒ，Ｄ． Ｎ． Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ． Ｊ． Ａｍ． Ａｃａｄ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ４３，Ｓ６−１１ （２０００））が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４４０】
非免疫調節メカニズムによるＨＣＶ抗ウイルス活性をもつことがわかっているか、またはもつかもしれない他の化合物として、リバビリン（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；イノシン５’−モノリン酸デヒドロゲナーゼインヒビター（ＶＸ−４９７，ｂｅｉｎｇ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｂｙ Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アマンタジンおよびリマンタジン（Ｙｏｕｎｏｓｓｉ，Ａ． Ｍ． ａｎｄ Ｐｅｒｉｌｌｏ，Ｒ． Ｐ． Ｔｈｅ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ａｍａｎｔａｄｉｎｅ，ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ，ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ，ＮＳＡＩＤｓ，ａｌｏｎｅ ｏｒ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｌｐｈａ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ，ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ． Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ １９，９５−１０２ （１９９９））；ＬＹ２１７８９６（Ｕ． Ｓ．特許 ４，８３５，１６８） （Ｃｏｌａｃｉｎｏ，Ｊ． Ｍ．ら Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ １，３，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−２−ｙｌｃｙａｎａｍｉｄｅ （ＬＹ２１７８９６） ａｎｄ ｉｔｓ ｓｏｄｉｕｍ ｓａｌｔ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ３４，２１５６−２１６３ （１９９０））；および９−ヒドロキシイミノ−６−メトキシ−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル；６−メトキシ−１，４ａ−ジメチル−９−（４−メチル−ピペラジン−１−イルイミノ）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−１−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩；１−（２−クロロ−フェニル）−３−（２，２−ジフェニル−エチル）ウレア（Ｕ． Ｓ． 特許 ６，１２７，４２２）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４４１】
先の分子についての製剤、用量および投与経路は、以下に引用する文献に記載されているか、または、たとえば、Ｆ． Ｇ． Ｈａｙｄｅｎ，ｉｎ Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈａｒｄｍａｎら，Ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９６），Ｃｈａｐｔｅｒ ５０，ｐｐ． １１９１−１２２３（これらは全体を参考文献として本発明に援用される）に開示されているように当業界において公知である。別法として、ＨＣＶ抗ウイルス活性をもつ化合物がいったん同定されると、当業者に公知である技術を用いて、その化合物の医薬的有効量を決定することができる。たとえば、Ｂｅｎｅｔら，ｉｎ Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｎｎａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈａｒｄｍａｎら，Ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９６），Ｃｈａｐｔｅｒ １，ｐｐ． ３−２７（これらは全体を参考文献として本発明に援用される）を参照。したがって、このような化合物の適当な製剤、用量範囲および投与処方は、ルーチン的方法によって容易に決定することができる。
【０４４２】
本発明の併用医薬は、１つの細胞もしくは複数の細胞、またはヒトの患者に、同時または連続的に投与される別個の医薬的に許容しうる製剤において、あるいは１種以上の治療薬を含む製剤、または単剤または多剤製剤の取り合わせのいずれかにおいて提供される。しかし、投与されると、これらの併用薬剤は、抗ＨＣＶ有効量の成分を形成する。
【０４４３】
現在、多数の他の本発明方法に用いることができる免疫調節剤および免疫刺激剤が利用可能であり、ＡＡ−２Ｇ；アダマンチルアミド；ジペプチド；アデノシンデアミナーゼ，Ｅｎｚｏｎ；アジュバント，Ａｌｌｉａｎｃｅ；アジュバント，Ｒｉｂｉ；アジュバント，Ｖａｘｃｅｌ；アジュバックス（Ａｄｊｕｖａｘ）；アジェラスフィン（ａｇｅｌａｓｐｈｉｎ）−１１；エイズ療法，Ｃｈｉｒｏｎ；アルガル・グルカン，ＳＲＩ；アルガムリン，Ａｎｕｔｅｃｈ；アンギンリク（Ａｎｇｉｎｌｙｃ）；抗細胞因子，Ｙｅｄａ；アンチコート；アンチガストリン−１７イムノゲン，Ａｐ；抗原デリバリーシステム，Ｖａｃ；抗原製剤，ＩＤＢＣ；抗ＧｎＲＨイムノゲン，Ａｐｈｔｏｎ；アンチヘルピン（Ａｎｔｉｈｅｒｐｉｎ）；アルビドール（Ａｒｂｉｄｏｌ）；アザロール（ａｚａｒｏｌｅ）；Ｂａｙ−ｑ−８９３９；Ｂａｙ−ｒ−１００５；ＢＣＨ−１３９３；ベタフェクチン；ビオスティム（Ｂｉｏｓｔｉｍ）；ＢＬ−００１；ＢＬ−００９；ブロンコスタット；カンタスティム（Ｃａｎｔａｓｔｉｍ）；ＣＤＲＩ−８４−２４６；セフォジザイム（ｃｅｆｏｄｉｚｉｍｅ）；ケモカインインヒビター，ＩＣＯＳ；ＣＭＶペプチド，Ｃｉｔｙ ｏｆ Ｈｏｐｅ；ＣＮ−５８８８；サイトカイン放出剤，Ｓｔ；ＤＨＥＡＳ，Ｐａｒａｄｉｇｍ；ＤＩＳＣ ＴＡ−ＨＳＶ；Ｊ０７Ｂ；Ｉ０１Ａ；Ｉ０１Ｚ；ジチオカルブ（ｄｉｔｉｏｃａｒｂ）ナトリウム；ＥＣＡ−１０−１４２；ＥＬＳ−１；エンドトキシン，Ｎｏｖａｒｔｉｓ；ＦＣＥ−２０６９６；ＣＥ−２４０８９；ＦＣＥ−２４５７８；ＦＬｔ−３リガンド，Ｉｍｍｕｎｅｘ；ＦＲ−９００４８３；ＦＲ−９００４９４；ＦＲ−９０１２３５；ＦＴＳ−Ｚｎ；Ｇタンパク質，Ｃａｄｕｓ；グルダプチン（ｇｌｕｄａｐｃｉｎ）；グルタウリン（ｇｌｕｔａｕｒｉｎｅ）；グリコホスホペプチカル（ｇｌｙｃｏｐｈｏｓｐｈｏｐｅｐｔｉｃａｌ）；ＧＭ−２；ＧＭ−５３；ＧＭＤＰ；成長因子ワクチン，ＥｎｔｒｅＭ；Ｈ−ＢＩＧ，ＮＡＢＩ；Ｈ−ＣＩＧ，ＮＡＢＩ；ＨＡＢ−４３９；ヘリコバクターピロリワクチン；ヘルペス特異的免疫因子；ＨＩＶ療法，Ｕｎｉｔｅｄ Ｂｉｏｍｅｄ；ＨｙｐｅｒＧＡＭ＋ＣＦ；イムマックス（ＩｍｍｕＭａｘ）；Ｉｍｍｕｎ ＢＣＧ；免疫療法，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ；免疫調節剤，Ｅｖａｎｓ；免疫調節剤，Ｎｏｖａｃｅｌｌ；ｉｍｒｅｇ−１；ｉｍｒｅｇ−２；インドムン（Ｉｎｄｏｍｕｎｅ）；イノシン・プラノベックス（ｉｎｏｓｉｎｅ ｐｒａｎｏｂｅｘ）；インターフェロン，Ｄｏｎｇ−Ａ （α２）；インターフェロン，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ （γ）；インターフェロン，Ｎｏｖａｒｔｉｓ （α）；インターロイキン−１２，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｉｎｓ；インターロイキン−１５，Ｉｍｍｕｎｅｘ；インターロイキン−１６，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒ；ＩＳＣＡＲ−１；Ｊ００５ｘ；Ｌ−６４４２５７；リコマラスミン酸（ｌｉｃｏｍａｒａｓｍｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；ＬｉｐｏＴｈｅｒ；ＬＫ−４０９；ＬＫ−４１０；ＬＰ−２３０７；ＬＴ （Ｒ１９２６）；ＬＷ−５００２０；ＭＡＦ，塩野義；ＭＤＰ誘導体，Ｍｅｒｃｋ；ｍｅｔ−エンケファリン，ＴＮＩ；メチルフリルブチロラクトン；ＭＩＭＰ；ミリモスティム（ｍｉ��ｉｍｏｓｔｉｍ）；混合細菌ワクチン，Ｔｅｍ；ＭＭ−１；モニリアスタット（ｍｏｎｉｌｉａｓｔａｔ）；ＭＰＬＡ，Ｒｉｂｉ；ＭＳ−７０５；ムラブチド（ｍｕｒａｂｕｔｉｄｅ）；ムラブチド，Ｖａｃｓｙｎ；ムラミルジペプチド誘導体；ムラミルペプチド誘導体ミエロピド；−５６３；ＮＡＣＯＳ−６；ＮＨ−７６５；ＮＩＳＶ，Ｐｒｏｔｅｕｓ；ＮＰＴ−１６４１６；ＮＴ−００２；ＰＡ−４８５；ＰＥＦＡ−８１４；ペプチド，Ｓｃｉｏｓ；ペプチドグリカン，Ｐｌｉｖａ；ペルソン（Ｐｅｒｔｈｏｎ），Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｌａｎｔ；ＰＧＭ誘導体，Ｐｌｉｖａ；ファーマコプロジェクト（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ）Ｎｏ．１０９９；Ｎｏ．１４２６；Ｎｏ．１５４９；Ｎｏ．１５８５；Ｎｏ．１６０７；Ｎｏ．１７１０；Ｎｏ．１７７９；Ｎｏ．２００２；Ｎｏ．２０６０；Ｎｏ．２７９５；Ｎｏ．３０８８；Ｎｏ．３１１１；Ｎｏ．３３４５；Ｎｏ．３４６７；Ｎｏ．３６６８；Ｎｏ．３９９８；Ｎｏ．３９９９；Ｎｏ．４０８９；Ｎｏ．４１８８；Ｎｏ．４４５１；Ｎｏ．４５００；Ｎｏ．４６８９；Ｎｏ．４８３３；Ｎｏ．４９４；Ｎｏ．５２１７；Ｎｏ．５３０；ピドチモド（ｐｉｄｏｔｉｍｏｄ）；ピメラウチド（ｐｉｍｅｌａｕｔｉｄｅ）；ピナフィド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）；ＰＭＤ−５８９；ポドフィロトキシン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ），Ｃｏｎｐｈａｒｍ；ＰＯＬ−５０９；ポリ−ＩＣＬＣ；ポリ−ＩＣＬＣ，ヤマサ醤油；ポリＡ−ポリＵ；ポリサッカライドＡ；プロテインＡ，Ｂｅｒｌｏｘ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ；ＰＳ３４ＷＯ；シュードモナスＭＡｂｓ，帝人；ソーマグロビン（Ｐｓｏｍａｇｌｏｂｉｎ）；ＰＴＬ−７８４１９；ピレキソール（Ｐｙｒｅｘｏｌ）；ピリフェロン（ｐｙｒｉｆｅｒｏｎｅ）；レトロゲン（Ｒｅｔｒｏｇｅｎ）；レトロペップ（Ｒｅｔｒｏｐｅｐ）；ＲＧ−００３；ライノスタット（Ｒｈｉｎｏｓｔａｔ）；リファマキシル（ｒｉｆａｍａｘｉｌ）；ＲＭ−０６；ロリン（Ｒｏｌｌｉｎ）；ロムルチド（ｒｏｍｕｒｔｉｄｅ）；ＲＵ−４０５５５；ＲＵ−４１８２１；風疹抗体，ＲｅｓＣｏ；Ｓ−２７６０９；ＳＢ−７３；ＳＤＺ−２８０−６３６；ＳＤＺ−ＭＲＬ−９５３；ＳＫ＆Ｆ−１０７６４７；ＳＬ０４；ＳＬ０５；ＳＭ−４３３３；ソルテイン（Ｓｏｌｕｔｅｉｎ）；ＳＲＩ−６２−８３４；ＳＲＬ−１７２；ＳＴ−５７０；ＳＴ−７８９；スタファージ（ｓｔａｐｈａｇｅ）溶解液；スティムロン（Ｓｔｉｍｕｌｏｎ）；サプレシン（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎ）；Ｔ−１５０Ｒ１；Ｔ−ＬＣＥＦ；タビローチド（ｔａｂｉｌａｕｔｉｄｅ）；テムルチド（ｔｅｍｕｒｔｉｄｅ）；セラダイム（Ｔｈｅｒａｄｉｇｍ）−ＨＢＶ；セラダイム−ＨＰＶ；セラダイム−ＨＳＶ；ＴＨＦ，Ｐｈａｒｍ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ；ＴＨＦ，Ｙｅｄａ；サイマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）；胸腺ホルモンフラクション；サイモカルチン（ｔｈｙｍｏｃａｒｔｉｎ）；サイモリンホトロピン（ｔｈｙｍｏｌｙｍｐｈｏｔｒｏｐｉｎ）；サイモペンチン（ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）；サイモペンチン類縁体；サイモペンチン，Ｐｅｐｔｅｃｈ；ｔｈｙｍｏｓｉｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ ５，Ａｌｐｈａ；ｔｈｙｍｏｓｔｉｍｕｌｉｎ；ｔｈｙｍｏｔｒ��ｎａｎ；ＴＭＤ−２３２；ＴＯ−１１５；転移因子，Ｖｉｒａｇｅｎ；タフツシン（ｔｕｆｔｓｉｎ），Ｓｅｌａｖｏ；ユベニメックス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）；アルサスタット（Ｕｌｓａｓｔａｔ）；ＡＮＧＧ−；ＣＤ−４＋；Ｃｏｌｌａｇ＋；ＣＯＬＳＦ＋；ＣＯＭ＋；ＤＡ−Ａ＋；ＧＡＳＴ−；ＧＦ−ＴＨ＋；ＧＰ−１２０−；ＩＦ＋；ＩＦ−Ａ＋；ＩＦ−Ａ−２＋；ＩＦ−Ｂ＋；ＩＦ−Ｇ＋；ＩＦ−Ｇ−１Ｂ＋；ＩＬ−２＋；ｉＬ−１２＋；ＩＬ−１５＋；ＩＭ＋；ＬＨＲＨ−；ＬＩＰＣＯＲ＋Ｌ ＬＹＭ−Ｂ＋；ＬＹＭ−ＮＫ＋；ＬＹＭ−Ｔ＋；ＯＰＩ＋；ＰＥＰ＋；ＰＨＧ−ＭＡ＋；ＲＮＡ−ＳＹＮ−；ＳＹ−ＣＷ−；ＴＨ−Ａ−１＋；ＴＨ−５＋；ＴＮＦ＋；ＵＮが挙げられる。
【０４４４】
代表的な本発明に有用なヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物として、（＋）−ｃｉｓ−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシ−メチル）−［１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン；（−）−２’−デオキシ−３’−チオシチジン−５’−トリホスフェート（３ＴＣ）；（−）−ｃｉｓ−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシ−メチル）−［１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン（ＦＴＣ）；（−）２’，３’，［（−）−ＳｄｄＣ］；１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードシトシン（ＦＩＡＣ）；１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードシトシン・トリホスフェート；１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−メチルウラシル（ＦＭＡＵ）；１−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−５−メチル−デキソシチジン；２’，３’−ジデオキシ−３’−クロロ−５−メチル−デキソシチジン（ＣｌｄｄＭｅＣｙｔ）；２’，３’−ジデオキシ−３’−アミノ−５−メチル−デキソシチジン；２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−５−メチル−シチジン（ＦｄｄＭｅＣｙｔ）；２’，３’−ジデオキシ−３’−クロロ−５−メチル−シチジン（ＣｌｄｄＭｅＣｙｔ）；２’，３’−ジデオキシ−３’−アミノ−５−メチル−シチジン（ＡｄｄＭｅＣｙｔ）；２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロチミジン（ＦｄｄＴｈｄ）；２’，３’−ジデオキシ−ベータ−Ｌ−５−フルオロシチジン（ベータ−Ｌ−ＦｄｄＣ）；２’，３’−ジデオキシ−ベータ−Ｌ−５−チアシチジン；２’，３’−ジデオキシ−ベータ−Ｌ−５−シチジン（ベータ−Ｌ−ｄｄＣ）；９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン；２’−デオキシ−３’−チア−５−フルオロシトシン；３’−アミノ−５−メチル−デキソシチジン（ＡｄｄＭｅＣｙｔ）；２−アミノ−１，９−［（２−ヒドロキシメチル−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］−６Ｈ−プリン−６−オン（ガンシクロビル）；２−［２−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９ｙ）エチル］−１，３−プロパンジル・ジアセテート；２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［（２−ヒドロキシ−エトキシ）メチル］６Ｈ−プリン−６−オン（アシクロビル）；９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ブト−１−イル）グアニン（ペンシクロビル）；９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ブト−１−イル）−６−デオキシ−グアニン・ジアセテート（ファムシクロビル）；３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）；３’−クロロ−５−メチル−デキソシチジン（ＣｌｄｄＭｅＣｙｔ）；９−（２−ホスホニル−メトキシエチル）−２’，６’−ジアミノプリン−２’，３’−ジデオキシリボシド；９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン（ＰＭＥＡ）；アシクロビル・トリホスフェート；Ｄ−カルボサイクリック−２’−デオキシグアノシン（ＣｄＧ）；ジデオキシ−シチジン；ジデオキシ−シトシン；ジデオキシ−グアニン（ｄｄＧ）；ジデオキシ−イノシン（ｄｄＩ）；Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン トリホスフェート；フルオロ−アラビノフラノシル−ヨードウラシル；１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−ｌ−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨード−ウラシル（ＦｌＡＵ）；スタブジン；９−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン・一水和物；９−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン−５’−モノホスフェート・一水和物（Ａｒａ−ＡＭＰ）；２−デオキシ−３’−チア−５−フルオロシチジン；２’，３’−ジデオキシ−グアニン；および２’，３’−ジデオキシ−グアノシンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４４５】
本発明に有用なヌクレオシドおよびヌクレオチドの製造のための合成方法は、Ａｃｔａ Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｐｏｌ．，４３，２５−３６（１９９６）；Ｓｗｅｄ． Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １５，３６１−３７８（１９９６）；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １２，１４６５−１４７９（１９９５）；Ｃａｒｂｏｈｙｄ． Ｃｈｅｍ． ２７，２４２−２７６（１９９５）；Ｃｈｅｍ． Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ３，４２１−５３５（１９９４）；Ａｎｎ． Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；およびＥｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ ４，９５−１１５（１９９５）に開示されているように、当業界で公知である。
【０４４６】
上記引用文献に記載された化学反応は、一般に、本発明化合物の製造に対して、それらの最も広い適用に関して開示されている。反応は、本明細書に開示された化合物の範囲内に含まれる各化合物に対しては、記載されたように適用可能でないこともある。このような事態が生じる化合物は、当業者には容易に見分けられる。そのような場合すべて、たとえば、妨害基の適当な保護、別の慣例の試薬への交換、反応条件のルーチン的変更などの当業者に公知の慣例の変更を加えることによって反応を首尾よく行うことができるか、あるいは、本明細書に開示もしくはその他の慣例の他の反応を本発明の対応する化合物の製造に適用するかのいずれかである。すべての予備的方法において、すべての出発物質は公知であるか、または公知の出発物質から容易に製造できる。
【０４４７】
一般に、抗ウイルス薬として、ヌクレオシド類縁体が用いられるが、ヌクレオチド（リン酸ヌクレオシド）は、その細胞膜を通る輸送を促進するために、ヌクレオシドに変換しなければならないことがある。細胞に入ることが可能な化学的に修飾されたヌクレオチドの例は、Ｓ−１−３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル・シトシン（ＨＰＭＰＣ，Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。酸である本発明のヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物は、塩を形成することができる。例として、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属あるいは有機塩基または塩基性４級アンモニウム塩との塩が挙げられる。
【０４４８】
本発明の併用療法に有用な免疫調節剤および免疫刺激剤は、当業界の慣例よりも低用量で投与することができる。たとえば、インターフェロンαは、代表的には、週３回約１×１０６ユニット／ヒト〜週３回約１０×１０６ユニット／ヒトの量でＨＣＶ感染の治療のためにヒトに投与される（Ｓｉｍｏｎら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２５： ４４５−４４８（１９９７））。本発明の方法および化合物において、この用量は、週３回約０．１×１０６ユニット／ヒト〜週３回約７．５×１０６ユニット／ヒト；より好ましくは、週３回約０．５×１０６ユニット／ヒト〜週３回約５×１０６ユニット／ヒト；最も好ましくは、週３回約１×１０６ユニット／ヒト〜週３回約３×１０６ユニット／ヒトの範囲である。本発明のＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターの存在下における免疫調節剤および免疫刺激剤のＣ型肝炎ウイルス抗ウイルス有効性の増大により、これらの免疫調節剤および免疫刺激剤の量を減らして、本明細書に開示の方法および組成物に用いることができる。同様に、免疫調節剤および免疫刺激剤の存在下における本発明のＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターのＣ型肝炎ウイルス抗ウイルス有効性の増大により、これらのＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターの量を減らして、本明細書に開示の方法および組成物に用いることができる。このような量の減少は、治療を受けている感染した患者におけるＣ型肝炎ウイルス力価のルーチンモニタリングによって決定することができる。これは、たとえば、スロット−ブロット、ドット−ブロットまたはＲＴ−ＰＣＲ技術による患者の血清のＨＣＶ ＲＮＡのモニタリングによって、またはＨＣＶ表面または他の抗原の測定によって行うことができる。同様に、本明細書に開示のＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターおよびたとえば、ヌクレオシドおよび／またはヌクレオチド抗ウイルス薬などの抗ＨＣＶ活性をもつ他の化合物を用いる併用療法中に、患者をモニタリングして、併用使用時の各化合物の最低用量を決定することができる。
【０４４９】
本明細書に開示の併用療法において、ヌクレオシドまたはヌクレオチド抗ウイルス化合物またはその混合物は、約０．１ｍｇ／ヒト／日〜約５００ｍｇ／ヒト／日；好ましくは、約１０ｍｇ／ヒト／日〜約３００ｍｇ／ヒト／日；さらに好ましくは、約２５ｍｇ／ヒト／日〜約２００ｍｇ／ヒト／日；さらにより好ましくは、約５０ｍｇ／ヒト／日〜約１５０ｍｇ／ヒト／日；および最も好ましくは、約１ｍｇ／ヒト／日〜約５０ｍｇ／ヒト／日の量でヒトに投与することができる。
【０４５０】
化合物の用量は、１回用量または釣り合った複数回のサブ用量にて患者に投与することができる。後者の場合、用量単位組成物は、このような量のその約数を含んで、１日用量を作成することができる。薬物を処方されるヒトにとって望ましい場合、毎日の複数回用量が、合計１日用量を増やすこともできる。
【０４５１】
本発明化合物および／または組成物によるＨＣＶ感染患者を治療するための養生法は、年齢、体重、性別、食餌および患者の医学的コンディション、感染の重篤度、投与経路、使用した特定の化合物の活性、効力、薬物動態および毒物学フロフィールなどの薬理学的考慮、ならびにドラッグデリバリーシステムを利用するかどうかなどの種々の因子にしたがって選ばれる。本明細書に開示の併用薬の投与は、一般に、ウイルス力価が、感染がコントロールされたかまたは根絶されたことを示す許容しうるレベルに達するまで、数週間から数ヶ月もしくは数年の期間にわたって継続されるべきである。スロット−ブロット、ドット−ブロットまたはＲＴ−ＰＣＲ技術による患者の血清における肝炎ウイルスＲＮＡの測定によって、または血清中の表面抗原などのＣ型肝炎ウイルス抗原の測定によって、本明細書に開示の併用薬による治療を受ける患者をルーチン的にモニターして、療法の効能を決定することができる。これらの方法によって得られたデータの継続的分析から、併用薬中の各成分の最適量が投与されることになり、また治療の継続期間を決定することもできるので、療法中の治療養生法の変更が可能になる。このように、治療養生法／投与計画は、一緒になって十分な抗Ｃ型肝炎ウイルス効果を示す、組み合わせて用いる抗ウイルス化合物のそれぞれの最低量が投与されるように、およびこのような抗ウイルス化合物の併用投与が感染を首尾よく治療するのに必要な長さだけ継続されるように、治療の過程を通じて合理的に変更することができる。
【０４５２】
本発明は、患者におけるＨＣＶ感染を治療または予防するための抗ＨＣＶ活性をもつ前述の化合物および類似のタイプの化合物との種々の組み合わせにおける本明細書に開示するＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターの使用を包含する。たとえば、１種またはそれ以上の抗ＨＣＶ活性をもつインターフェロンまたはインターフェロン誘導体；もしくは１種またはそれ以上の抗ＨＣＶ活性をもつ非インターフェロン化合物；または１種またはそれ以上の抗ＨＣＶ活性をもつインターフェロンまたはインターフェロン誘導体；および１種またはそれ以上の抗ＨＣＶ活性をもつ非インターフェロン化合物と組み合わせて、１種またはそれ以上のＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターを用いることができる。ヒト患者におけるＨＣＶ感染を治療または予防するために併用して用いる場合、本明細書に開示したＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターおよび抗ＨＣＶ活性をもつ先述の化合物のいずれもが、医薬的または抗ＨＣＶ的有効量にて提供することができる。その相加的および相乗的効果により、上述の併用薬として用いる場合、各成分を準臨床的医薬的または抗ＨＣＶ的有効量、すなわち、もし単独で用いるならば、ＨＣＶビリオンの蓄積を完全に阻止するかまたは減少させること、および／または患者におけるＨＣＶ感染に関連するコンディションもしくは症状または病因を減少または寛解させることにおいて、医薬的有効量で用いた場合のＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターおよび抗ＨＣＶ活性をもつ化合物と比較して、低下した医薬的有効性しか提供しない量で提供することもできる。さらに、本発明は、をＨＣＶ感染の治療または予防するためのＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターおよび上述の抗ＨＣＶ活性をもつ化合物の組み合わせの使用を包含し、ここで、１種またはそれ以上のこれらのインヒビターまたは化合物は医薬的有効量で存在し、およびその相加的および相乗的効果により一方または両方が準臨床的医薬的有効量または抗ＨＣＶ的有効量で存在する。本明細書で用いる用語「相加的効果」は、２種（またはそれ以上）の医薬的活性薬の組み合わせた効果が、各作用薬単独で得られる効果の総和に等しいことを意味する。相乗的効果とは、２種（またはそれ以上）の医薬的活性薬の組み合わせた効果が、各作用薬単独で得られる効果の総和よりも大きいことを意味する。
【０４５３】
実施例４２
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染に対する現在の標準的療法は、免疫調節剤αインターフェロンを用いる治療である（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ： Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ， Ｕ． Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， １９９９）。この療法は、長期インターフェロン療法の後でさえも無応答または再発のいずれかを示す大部分のＨＣＶ患者にとって効果がない。さらに、インターフェロン療法に関連する重篤な副作用がある。
【０４５４】
ＨＣＶ感染患者を治療するための新たな、より効果的な抗ウイルス薬に対する緊急の必要性を考慮して、本発明者らは、ＨＣＶのセリンプロテアーゼ（ＨＣＶウイルスタンパク質ＮＳ３およびＮＳ４Ａの複合体）を阻害する一連の化合物を開発した。これらの化合物は、単独で、互いに一緒にして、およびＨＣＶ感染を治療または予防するための他のクラスの化合物と組み合わせて用いることができる。本実施例は、２つの化合物がＨＣＶ ＲＮＡ蓄積を減少するために協力して作用するかどうかを決定するためのＨＣＶサブゲノムＲＮＡレプリコンアッセイ（レプリコンアッセイ）において、３つの代表的ＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビター、すなわち、化合物ＣＵ、化合物ＥＰおよび化合物ＥＣを、単独で、または一群のインターフェロン（インターフェロンα−２Ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、インターフェロンα−２Ａ（ＰＢＬ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， ＮＪ）、インターフェロンβ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ， Ｆｌａｎｄｅｒｓ， ＮＪ）およびヒツジインターフェロンτ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ， Ｆｌａｎｄｅｒｓ， ＮＪ））の個々のメンバーと組み合わせて用いた実験を記載する。レプリコンアッセイは、薬物処置の２日後に、無処置細胞中のレプリコンＲＮＡの量に相関する、レプリコン細胞に残っているＨＣＶサブゲノムＲＮＡ（レプリコンＲＮＡ）の量を測定する（Ｌｏｈｍａｎｎら Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５： １１０−１１３ （１９９９））。このアッセイでは、ＨＣＶ抗ウイルス薬としての化合物の効力は、レプリコンＲＮＡ蓄積の阻害のレベルに正比例する。
一緒に用いる場合に、それらが相加的または相乗的抗ＨＣＶ活性を示すかどうかを決定するために、インビトロレプリコンアッセイにおいて、２つの薬剤を組み合わせて試験する。たとえばインターフェロンα−２Ｂ（イントロンＡ；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）などの免疫調節剤とたとえば化合物ＣＵなどのＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターの組み合わせ効果を評価するために、インビトロＨＣＶ感染の代理モデルとしてレプリコンアッセイを利用する。以下に示すように、レプリコンアッセイにおけるＨＣＶ ＲＮＡレベルを減少させる能力を分析するための正確な数学的決定を用いて測定した結果から、これらの２つのタイプの薬剤の明らかな相乗的抗ＨＣＶ効果があることが証明される。
【０４５５】
レプリコンアッセイ
自己複製ＨＣＶサブゲノムＲＮＡ（レプリコン）を含む細胞系を用いるレプリコンアッセイが、Ｌｏｈｍａｎｎら Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５： １１０−１１３ （１９９９）に記載されている。本明細書に記載した実験に用いたレプリコンの配列に対するＧｅｎｂａｎｋ受託番号は、この参考文献にＡＪ２４２６５４として記載されている。この文献は、レプリコンｃＤＮＡからのＲＮＡのインビトロ転写、Ｈｕｈ７細胞へのレプリコンＲＮＡの電気穿孔によるトランスフェクションおよび抗生物質Ｇ４１８を用いるレプリコンＲＮＡを含む細胞の選択のための方法を開示している。Ｈｕｈ７細胞は、Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ （Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）のＤｒ． Ｗｉｌｌｉａｍ Ｍａｓｏｎから入手した肝臓ガン細胞系である。これらの細胞は、Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅから公的に入手可能であり、科学文献に広範に記載されている（Ｎａｋａｂａｙａｓｈｉら Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４２： ３８５８−３８６３ （１９８２））。本明細書に記載した実験では、インビトロ転写されたレプリコンＲＮＡ調製品からすべてのテンプレートＤＮＡを除去した後、ＤＮアーゼでの多重処理によって、このＲＮＡをＨｕｈ７細胞に電気穿孔する。
【０４５６】
以下に詳述するとおりレプリコンアッセイを行う。簡単にいうと、レプリコン細胞を１００００細胞／ウエルの密度で９６ウエルのトレイに置き、３７℃でインキュベートする。１０％ウシ胎児血清、グルタミン、非必須アミノ酸および抗生物質Ｇ４１８（０．２５ｍｇ／ｍｌ）を補足したＤＭＥＭ（ダルベッコの最小必須培地）で細胞をインキュベートする。一夜インキュベートした後、２％ウシ胎児血清および種々の濃度の化合物ＣＵなどのセリンプロテアーゼインヒビターおよび／またはインターフェロンα−２Ｂ（イントロンＡ；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）などのインターフェロンを含むＤＭＥＭと培地を交換する。６〜８通りの異なる濃度で各化合物を試験する。濃度範囲の１つの極値に対して、処置の２日後におけるレプリコンＲＮＡ蓄積のほとんど完全な阻害をもたらす高濃度の化合物を選択する。これらの出発濃度から、レプリコンアッセイにおいて試験される濃度範囲が、化合物が非常に有効である濃度ならびに有意な効果がない濃度を含むように一連の希釈を行う。いずれのインターフェロンも加えることなく、および６〜８種類の異なるインターフェロン用量を加えて、各ＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビター濃度を試験する。同様に、いずれのＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターも加えることなくインターフェロンを試験する。化合物のインキュベーションの４８時間後、プレートから培地を除去し、ＲＮｅａｓｙ−９６キット（Ｑｉａｇｅｎ Ｉｎｃ．，Ｖａｌｅｎｃｉａ， ＣＡ）を用いて、全部の細胞ＲＮＡを細胞から抽出する。次いで、定量的ＲＴ−ＰＣＲまたはＴａｑＭａｎ（登録商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ， Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ ＣＡ）によって、このＲＮＡを分析する。ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＲＴ−ＰＣＲの標的は、レプリコンＲＮＡ中のネオマイシン耐性遺伝子である。各薬剤処置サンプルの複製物が５個および無処置サンプルの複製物が１６個あるようにプレートを配列する。このことは、定量的ＲＴ−ＰＣＲデータにおける統計的信頼度をより高める。
【０４５７】
レプリコンアッセイデータの分析から、有望な抗ＨＣＶウイルス薬の効力の評価において有用な２つの値が得られる。試験した各化合物濃度において、無処置細胞におけるレプリコンＲＮＡの量と比較して、２日間の処置中に化合物によって引き起こされたレプリコンＲＮＡ蓄積における阻害レベルを決定する。これを阻害パーセントとして記録する。濃度範囲における細胞の処置によって生じた一連のデータポイントが得られると、ＩＣ５０値、すなわち、ＨＣＶレプリコンＲＮＡ蓄積が化合物によって５０％減じられる化合物の濃度がもたらされる。レプリコンアッセイにおけるＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターの繰り返し試験を通して、ＩＣ５０が約２０％の変動係数パーセント（ＣＶ％またはＩＣ５０／平均ＩＣ５０における標準偏差×１００％）をもつことが決定される。ＩＣ５０は、ＨＣＶ抗ウイルス薬としてのその効力に基いて、本アッセイにおいて試験した個々の化合物を順位付けるのに用いる値である。単純なＩＣ５０決定は、組み合わせて用いた化合物の有用性を評価するには不適切である。異なるインターフェロンおよびセリンプロテアーゼインヒビターすべての組み合わせを用いて生じたデータアレイの最も有効な分析は、併用治療がアゴニスト的、相加的または相乗的であるかどうかを決定するように設計される以下に記載する数学的方法を用いるＴＡＢＬＥ７に示すような阻害パーセントの評価を必要とする。
レプリコンアッセイの詳細を以下に示す。
【０４５８】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＲＴ−ＰＣＲを用いるＨＣＶレプリコンアッセイにおけるＨＣＶレプリコンＲＮＡの定量的分析のための方法
レプリコンアッセイを用いて、Ｈｕｈ７細胞系における有望なＨＣＶ抗ウイルス化合物のＨＣＶサブゲノムＲＮＡレプリコン分子の蓄積を阻害する能力を測定する（Ｌｏｈｍａｎｎら Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｂｇｅｎｏｍｉｃ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ ＲＮＡｓ ｉｎ ａ Ｈｅｐａｔｏｍａ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５，１１０−１１３ （１９９９））。本アッセイは、３つの操作上の構成部分を含む：（１）レプリコン細胞の維持、アッセイプレートの設置および化合物の適用；（２）レプリコン細胞からの全部の細胞ＲＮＡの抽出；および（３）各サンプル中のレプリコンＲＮＡの量を測定するための即時ＲＴ−ＰＣＲ（ＴａｑＭａｎ（登録商標））。レプリコンアッセイは、行うのに少なくとも４日間を必要とする；しかし、プロセスは中断することができ、ステップ間のサンプルは凍結することができる。各アッセイ構成部分を以下に記載する。
【０４５９】
１．レプリコン細胞の維持、アッセイプレートの設置および化合物の適用
１．１．  レプリコン細胞系の維持
Ｌｏｈｍａｎｎら（Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｂｇｅｎｏｍｉｃ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ ＲＮＡｓ ｉｎ ａ Ｈｅｐａｔｏｍａ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５，１１０−１１３ （１９９９））の記載にしたがって、レプリコンアッセイに用いる細胞系を作成する。レプリコン細胞を入れた１５０ｃｍ２の細胞培養フラスコ（Ｃｏｓｔａｒ）を３７℃、５％ＣＯ２下にてインキュベートし、集密になった後、細胞を１：１０ｖ／ｖに希釈して、新たな１５０ｃｍ２の培養フラスコに入れる。培地は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１Ｘ非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、１Ｘグルタミン（Ｇｌｕ）および０．２５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含むＤＭＥＭである。３回の一連の培養を行い、各回細胞を集密にし、次いで、希釈して、新たな１５０ｃｍ２の培養フラスコに入れる。次いで、「起源細胞」と称されるこれらの細胞をアリコートにし、将来的にレプリコンアッセイで使用するために保管する。ＴａｑＭａｎ（登録商標）に基く分析を行って、細胞当たりのＨＣＶレプリコンゲノムの数を決定すると、細胞当たり〜１５０コピーのレプリコンの存在が示される。これは、ヒトａｐｏＢ遺伝子のコピー（単相体ゲノムの数）の２倍に対するレプリコンＲＮＡのコピーの比率に基く。
１．１．１．  起源細胞を液体窒素中に保管する。レプリコンアッセイに用いた細胞について、２０回の培養後、細胞を捨て、次いで、新鮮なロットを液体窒素保管から復活させる。
【０４６０】
１．２．  レプリコンアッセイのための９６ウエルプレートへの細胞のプレーティング
１．２．１．  ９６ウエルプレートの調製のために、７５％集密な７５ｃｍ２フラスコのレプリコン含有細胞をトリプシン処理し、次いで、１０ｍｌの培地Ａに懸濁する。培地を除去し、０２５ｗ／ｖ％のトリプシン−ＥＤＴＡを加え、次いでトリプシン−ＥＤＴＡを除去することによって、トリプシン処理を行う。５〜１０分後、細胞をフラスコから出し、培地に懸濁する。
１．２．２．  血球計を用いて細胞を計数し、次いで、細胞濃度を１０５細胞／ｍｌに調節する。
１．２．３．  インパクト（Ｉｍｐａｃｔ）２マルチチャンネルピペット（Ｍａｔｒｉｘ）を用いて、各ウエルに１００μｌの細胞懸濁液を播種する。１つの細胞懸濁液から４個の９６ウエルプレート以上プレーティングしてはならない。
１．２．４．  ９６ウエルプレートを３７℃にて一夜インキュベートする。
【０４６１】
１．３．  化合物の希釈およびレプリコン細胞トレーへの適用
１．３．１．  ＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビター化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、最終濃度を２０ｍＭにする。０．１ｗ／ｖ％ウシ血清アルブミンを含むリン酸緩衝生理食塩水にインターフェロンを懸濁する。
１．３．２．  ＤＭＳＯで希釈して、２０ｍＭの化合物溶液を１ｍＭにする。
１．３．３．  ＤＭＳＯに溶解した化合物５０μｌを１０ｍｌの培地Ｂに加えるか（化合物濃度は５ｍＭであり、ＤＭＳＯ濃度は０．１％である）、または。１ｍＭの化合物２０μｌおよび３０μｌのＤＭＳＯを１０ｍｌの培地Ｂに加える（化合物濃度は２μＭである）。
１．３．４．  化合物／培地Ｂ溶液と培地Ｃ（０．５％のＤＭＳＯを含む）と混合することによって、最終濃度への化合物の希釈を完了する。２ｍｌポリプロピレン９６ウエルブロックにおいて、一連の１〜５個の化合物の希釈物を培地Ｃを用いて作成し、所望の最終濃度の化合物を得る。
１．３．５．  ３７℃のインキュベーターから細胞プレートを外し、フタの表面の右コーナーおよび底面の右側部にラベルをつける。
１．３．６．  インパクト２ピペットを用いて、９６ウエル希釈ブロックの各ウエルからの化合物／培地の溶液１００μｌを９６ウエルプレートに加える。
１．３．７．  １、３または６通りのいずれかの異なる濃度において化合物を試験するためのＴＡＢＬＥ３にしたがって、すべての無処置ウエルに培地Ｃ１００μｌを加える。
【０４６２】
【表５】
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【表６】
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【０４６３】
１．４  プレートを４８時間３７℃にてインキュベートし、次いで、ＲＮＡ抽出に付す。
【表７】
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【０４６４】
２．レプリコン細胞からの全部の細胞ＲＮＡの抽出
２．１．  序論
工程の目的は、ウイルスまたは細胞ＲＮＡが定量的に回収され、定量的ＨＣＶ ＲＴ−ＰＣＲアッセイ分析にとって十分に純粋であるように、インビトロ組織培養サンプルからＲＮＡを抽出することである。
ＲＮＡ抽出の効率における変動が検出されるように、ＲＮＡ抽出の前に、各細胞サンプルに、ＨＣＶに幾らかの類似性をもつＲＮＡウイルスであるウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）の標準量を加える。したがって、最終的マルチプルＲＴ−ＰＣＲ反応において検出されたＢＶＤＶ ＲＮＡ検出のレベルは、すべてのウエルにおいて、レプリコンアッセイに関連する可変性限界内で一致すべきである。このＲＮＡ抽出効率内部コントロールを下記のＴａｑＭａｎ（登録商標）セクションでさらに議論する。
使用したＲＮＡ抽出アプローチは、Ｑｉａｇｅｎ Ｉｎｃ． （Ｖａｌｅｎｃｉａ， ＣＡ）製のＲＮｅａｓｙ−９６法である。この方法は、９６ウエル組織培養操作に適合するように配置される９６シリカベースミニカラムを用いる。ＲＮＡ抽出技術は、すべての細胞タンパク質および核酸ならびにヌクレアーゼを強力なカオトロピック塩（チオシアン酸グアニジウム）で最初に変性するＢｏｏｍ法の変法である。この環境において、核酸は、ミニカラムディスク中の物質であるシリカに対して強い親和性をもつ；しかし、タンパク質および他の夾雑物は、シリカに結合せず、カラムを通り抜ける。カオトロピック／エタノール溶液でカラムを洗浄した後、サンプルをある程度乾燥し、次いで、少量の水でカラムから核酸を放出させる。
ＨＣＶ ＲＮＡの回収の可変性を低下させるために、カラムを洗浄し、半乾き状態になるように注意する。カラム内に少量のエタノールが存在すると、最終的ＲＮＡが汚染され、ＲＴ−ＰＣＲ検出システムが妨害される。出発サンプルが生物学的に危険であり、カオトロピック塩が、非常に焼灼性であり、チオシアン酸塩として酸性環境に接触させると、有毒なシアニドを生成しうるので、この工程のすべての段階において注意が必要である。
【０４６５】
【表８】
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【０４６６】
２．２・  方法
２．２．１．  細胞溶解
２．２．１．１．  細胞溶解緩衝液の調製：１つの９６ウエルプレート当たり、β−メルカプトエタノール（β−ＭＥ）１５０μｌおよびＢＶＤＶストック１μｌ（添加前にストックをボルテックスする）をＲＬＴ緩衝液（ＲＮｅａｓｙ キット；Ｑｉａｇｅｎの成分）１５ｍｌに加える。このストックは、ＭＤＢＫ細胞（ウシ腎細胞、＃ＣＣＬ−２２、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ， Ｍａｎａｓｓａｓ ＶＡから入手可能）をＢＶＤＶに感染させ、ピーク細胞変性効果（ＣＰＥ）時に採集することによって調製する。このストックは、およそ１×１０７ｐｆｕ／ｍｌの感染力価をもつ。このことは、ＴａｑＭａｎ（登録商標）アッセイにおいて、ＢＶＤＶに約２２という閾値サイクルを与える。ＢＶＤＶストックは、−８０℃のフリーザーで貯蔵ずる。
２．２．１．２．  無血清ＭＥＭ培地１５０μｌで細胞を洗浄する（８チャンネル電動ピペットＰ１２５０におけるプログラム４：Ｆｉｌｌ１２５０、Ｄｉｓｐ１５０×８）。各ウエルに溶解緩衝液１５０μｌを加える（同じプログラム）。
２．２．１．３．  ＲＮＡをただちに抽出するか、または−８０℃で凍結する。
２．２．２．  ＲＮＡ抽出用試薬および材料の調製
２．２．２．１．  ＲＰＥおよびＲＮｅａｓｙ９６キットのロット＃を記録する。
２．２．２．２．  ＰＲＥ：１瓶のＰＲＥ（Ｑｉａｇｅｎ）に１００％エタノール７２０ｍｌを加え、十分に混合する；ＰＲＥの瓶は使用するまで常に振とうしておく。
２．２．２．３．  ７０％エタノール：１００％エタノール３５０ｍｌにピロカルボン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）水溶液１５０ｍｌを加え、十分に混合する。
２．２．３．  ＲＮｅａｓｙ９６キットにおけるＲＮＡの調製
２．２．３．１．  室温にて４０分間凍結サンプルを解凍する。同時に、抽出コントロール１カラムを各プレート用に解凍する（抽出コントロール：ＲＮｅａｓｙ抽出コントロールは、すべて一緒に連結された８個のチューブからなるセットである。各チューブの内部には、一定の比率のＨＣＶポジティブおよびネガティブ細胞を含む細胞溶解液１７０μｌが入っている。それぞれ２つのチューブは、ＬＯＷ、ＭＥＤＩＵＭ、ＨＩＧＨおよびＺＥＲＯのコントロールを含む）（以下のセクション２．３のプロトコルを参照）。
２．２．３．２．  １００μｌのピペット中を５回上下させることによってサンプルを混合する。２ｍｌのマトリックス・スクエア−ウエルブロックのカラム１−１０に全サンプルを移す（Ｐ２５０におけるプログラム１：Ｍｉｘ１００×５、Ｆｉｌｌ１７０、パージ）。
２．２．３．３．  レプリコン標準１５０ｍｌをカラム１１に移す（カラム１２はサンプルなし）。
２．２．３．４．  各サンプルに７０％エタノール１５０μｌを加える（Ｐ１２５０におけるプログラム４：Ｆｉｌｌ１２５０、Ｄｉｓｐ１５０）。
２．２．３．５．  適当なプレート番号をラベル付けしたＲＮｅａｓｙ−９６プレートを真空マニホルドに置く。溶解液／エタノールを混合し、ＲＮｅａｓｙ−９６プレートに移す（Ｐ１２５０におけるプログラム１：Ｍｉｘ２００、Ｔｉｍｅｓ５、Ｆｉｌｌ３３０およびパージ）。使用しないウエルは、透明テープ（Ｑｉａｇｅｎ配給）で密閉する；通例カラム１２。
２．２．３．６．  サンプルをミニカラムにロードするために吸引（およそ８００ｍｂａｒ）を行う。
２．２．３．７．  １ウエル当たり１０００μｌのＲＷ１緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ）でＲＮｅａｓｙ−９６プレートを洗浄する（Ｐ１２５０におけるプログラム２：Ｆｉｌｌ１０００、Ｄｉｓｐ１０００）。
２．２．３．８．  ＲＷ１緩衝液を通してフィルターに吸引を行い、フロースルーを空にする。
２．２．３．９．  １０００μｌのＲＰＥ緩衝液／ウエルでＲＮｅａｓｙ−９６プレートを洗浄する（Ｐ１２５０におけるプログラム２）。
２．２．３．１０．  ＲＰＥ緩衝液を通しフィルターに吸引を行う。
２．２．３．１１．  ステップ２．２．３．９を繰り返す。
２．２．３．１２．  ＲＰＥ緩衝液を通しフィルターに吸引を行い、吸引を３分間維持する。
２．２．３．１３．  ＲＮｅａｓｙ−９６プレートを乾燥する：ＲＮｅａｓｙ−９６プレートをコレクション・マイクロチューブ・ラック（Ｑｉａｇｅｎ供給）に置き、供給されたＡｉｒＰｏｒｅテープでカバーし、次いで、ユニットを６０００×ｇで１０分間遠心分離する（Ｑｉａｇｅｎ Ｓｉｇｍａ遠心分離機；４−１５Ｃ）。
２．２．３．１５．  ＲＮｅａｓｙ−９６プレートからＲＮＡを溶離する：ＲＮｅａｓｙ−９６プレートを新たなコレクション・マイクロチューブ・ラックの上段に移す。各ウエルの真中に無ＲＮアーゼ水７０μｌを加える（Ｐ１２５０におけるプログラム３：Ｆｉｌｌ８５０、Ｄｉｓｐ７０）。
２．２．３．１６．  室温にて１分間インキュベートし、次いで、プレートを新たなＡｉｒＰｏｒｅテープでカバーする。
２．２．３．１７．  次いで、Ｓｉｇｍａ４−１５Ｃ遠心分離機にて６０００×ｇで４分間ユニットを遠心分離する。溶出した体積は２８μｌおよび５０μｌの間である。
２．２．３．１８．  ＲＮｅａｓｙ−９６プレートを捨て、コレクション・チューブ・ラックにＱｉａｇｅｎ提供の栓で封をする（ストリップ当たり８）。
２．２．３．１９．  溶出したＲＮＡは、−８０℃で貯蔵するか、またはただちにＴａｑＭａｎ（登録商標）アッセイで分析する。
【０４６７】
２．３．  抽出コントロールの調製
第１日
２．３．１．１．  ２．５×１０７個のレプリコン酸性細胞を１５０ｃｍ２の組織培養フラスコ（Ｔ−１５０）に播く。
２．３．１．２．  ２．０×１０６個のＨｕｈ７細胞を７５ｃｍ２の組織培養フラスコ（Ｔ−７５）に播く。
２．３．１．３．  ３７℃にて一夜インキュベートする。
第２日
２．３．１．４．  細胞を溶解緩衝液に溶解する。
２．３．１．５．  Ｈｕｈ７およびレプリコン産生細胞から上清を除去し、１０ｍｌの無血清培地（ＭＥＭ）で単層を洗浄する。
２．３．１．６．  Ｈｕｈ７細胞に溶解緩衝液（溶解緩衝液１５ｍｌ当たり、ＢＶＤＶストック１μｌを含む）３０ｍｌを加え、繰り返しピペット操作によって混合し、次いで、５０ｍｌ円錐ボトム組織培養遠心チューブに細胞溶解液を入れる。
２．３．１．７．  レプリコン産生細胞に溶解緩衝液１０．５ｍｌを加え、繰り返しピペット操作によって混合し、次いで、５０ｍｌ円錐ボトム組織培養遠心チューブに細胞溶解液を入れる。
２．３．２．  ＨＩＧＨ抽出標準用：レプリコン産生細胞溶解液１７０μｌのアリコートを２つのマトリックス０．７５ｍｌチューブ・ラックの５および６列に入れる。
２．３．３．  ＭＥＤＩＵＭ抽出標準用：Ｈｕｈ７溶解液９ｍｌにレプリコン産生細胞溶解液１．０ｍｌを加え、十分に混合する。この混合物１７０μｌのアリコートを２つのマトリックス０．７５ｍｌチューブ・ラックの３および４列に入れる。
２．３．４．  ＬＯＷ抽出標準用：Ｈｕｈ７溶解液１０ｍｌにレプリコン産生細胞溶解液５０μｌを加え、十分に混合する。この混合物１７０μｌのアリコートを２つのマトリックス０．７５ｍｌチューブ・ラックの１および２列に入れる。
２．３．５．  ＺＥＲＯ抽出標準用：Ｈｕｈ７細胞溶解液１７０μｌのアリコートを２つのマトリックス０．７５ｍｌチューブ・ラックの７および８列に入れる。
２．３．６  コントロールを−８０℃にて貯蔵する。
【０４６８】
３．ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＲＴ−ＰＣＲおよびデータ分析
３．１．  序論：リアルタイム定量的ＲＴ−ＰＣＲを用いて、各サンプル中のＨＣＶレプリコンＲＮＡの量を測定する。この技術は、ＰＣＲ−ベース５’ヌクレアーゼアッセイおよびＴａｑＭａｎ（登録商標）とも呼ばれている。分析器具は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ７７００ プリズム配列検出システム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ， Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ， ＣＡ）である。この器具は、本質的に、熱サイクラーを組み合わせた時間−多重レーザー誘導蛍光分光計である。それは、ＰＣＲプロセスの過程を通して、９６ウエルサンプルトレーの各ウエル中のＰＣＲアンプリコンの蓄積をモニターする。
【０４６９】
３．２．  ＢＶＤＶ内部コントロールの使用：先のセクションで述べたように、内部ポジティブコントロールをすべてのサンプルに組み入れる。これは、ＲＮＡ抽出効率の測定器として働き、ＴａｑＭａｎ（登録商標）を阻害する汚染物質をサンプルが含むかどうかを示す。ＢＶＤをカオトロピック細胞溶解緩衝液と混合した後、細胞緩衝液を細胞に適用する。ポジティブコントロールはすべてのサンプルに含まれるが、ＢＶＤＶ内部ポジティブコントロールアッセイは、サンプルに問題がある可能性を示唆する、ＨＣＶレプリコンＲＮＡアッセイデータが予期される限界の外側に入った場合のみに行う。２つの異なる蛍光リポーター着色料で標識された検出プローブを用いることによって（「多重」）、７７００装置は同時に、同じチューブ中の２つの異なるＰＣＲアンプリコンの蓄積をモニターすることが可能である。サンプルプレートのＢＶＤＶ内部ポジティブコントロールについてのＴａｑＭａｎ（登録商標）分析を誘発する特異的基準は、データ分析セクション（３．６）に記載する。
【０４７０】
３．３．  ＨＣＶレプリコンＲＮＡ ＴａｑＭａｎ（登録商標）プローブおよびプライマー：レプリコンにコードされたネオマイシン耐性遺伝子（ｎｅｏ）中のＲＮＡ二次構造の予期される遺伝安定性および一般的欠如のために、その領域に結合するプライマーおよびプローブを採用する。レプリコンＲＮＡのこのセグメントは、８００１塩基対レプリコンの３４２−１１９３塩基から伸びる（配列番号１）。
【数１】
2004517047.tif 000478
【０４７１】
３．４．  方法
３．４．１．  ＮＥＯおよびＢＶＤＶ ＲＴ−ＰＣＲのための１ｘマスターミックスの調製方法
【表９】
2004517047.tif 000479
【表１０】
2004517047.tif 000480
【０４７２】
３．４．２．  マスターミックス用試薬の調製
３．４．２．１．  以下の２つのステップにしたがってベンチを清掃し、ピペットからＲＮＡアーゼをふき取る。
ＲＮＡｓｅ Ｚａｐ （Ａｍｂｉｏｎ， Ａｕｓｔｉｎ， ＴＸ）
ＲＮＡｓｅ Ａｗａｙ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）
３．４．２．２．  コアのＥＺ ＲＴ−ＰＣＲ試薬（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を開封し、５ｘ緩衝液を氷上に置く。１つのＥＺ ＲＴ−ＰＣＲ試薬キットを用いて、２つの９６−ウエルＲＮＡ抽出を分析することができる。
３．４．２．３．  −２０℃から２μＭ ＶＩＣプローブの１つのチューブ（ＮＥＯまたはＢＶＤＶ、チューブ当たり５５０μｌ）を取り、氷上に置く。
３．４．２．４．  −２０℃から３μＭ フォワード／リバースプライマーの１つのチューブ（ＮＥＯまたはＢＶＤＶ、チューブ当たり５５０μｌ）を取り、氷上に置く。
３．４．２．５．  −８０℃から標準ＲＮＡ転写物の１つのチューブ（３０μｌ）（１０８コピー／１０μｌ）を取り、氷上に置く。
３．４．２．６．  室温のＡｍｂｉｏｎ水の１つのチューブを取る。
【０４７３】
３．４．３．  ９６−ウエルプレート反応用マスター混合物の組み立て
３．４．３．１．  １ｍｌピペットを使用して、５ｘ緩衝液（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を１４ｍｌチューブへ移す；加えた総量は１１００μｌである。
３．４．３．２．  １ｍｌピペットを使用して、２５ｍＭのＭｎ（ＯＡｃ）２（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を１４ｍｌチューブへ移す；加えた総量は６６０μｌである。
３．４．３．３．  ２００μｌピペットを使用して、１０ｍＭのｄＡＴＰ１６５μｌを１４ｍｌチューブへ移す。１０ｍＭのｄＣＴＰ、２０ｍＭのｄＵＴＰおよび１０ｍＭのｄＧＴＰについて同様にする。
３．４．３．４．  １ｍｌピペットを使用して、５５０μｌの１０ｘ３μＭフォワード／リバースプライマーミックスを加える。
３．４．３．５．  １ｍｌピペットを使用して、５５０μｌの１０ｘ２μＭプローブを加える。
３．４．３．６．  １ｍｌピペットを使用して、２２０μｌのｒＴｔｈＤＮＡポリメラーゼ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を加える。
３．４．３．７．  １００μｌピペットを使用して、５５μｌのＡｍｐＥｒａｓｅＵＮＧ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を加える。
３．４．３．８．  １ｍｌピペットを使用して、６０５μｌのＡｍｂｉｏｎＨ２Ｏを１４ｍｌチューブに加える；最終体積は４４００μｌである。
３．４．３．９．  ４４００μｌのマスターミックスを２５ｍｌの試薬リザーバーに移す。
３．４．３．１０．  ８チャンネルピペットを用いて９６ウエルすべてに、ウエル当たり４０μｌを分配する。
３．４．３．１１．  カラム１からカラム１１まで、順次カラムに、８チャンネルピペットを用いて反応プレートのウエルに抽出された道のサンプル１０μｌを移す。移した後、各カラムに栓をする。
３．４．３．１２．  標準曲線に用いるために、２７０μｌのＡｍｂｉｏｎＨ２Ｏを３０μｌの１０８コピー／１０μｌＲＮＡ転写物に加え、混合する。ここで、１０７コピーのＨＣＶレプリコン定量標準ＲＮＡ／１０μｌが存在する。
【０４７４】
３．４．４．  各実行のためのＡＢＩ７７００のセットアップ
３．４．４．１．  各実行の前に、ＡＢＩ７７００についてコンピューターをリブートし、デスクトップを再建する。
３．４．４．２．  クローズし、ハードドライブからいずれかの余分なプログラムを除去する；オーバーランデータを破壊する。
３．４．４．３．  シーケンス・ディテクター・ｖ１．７プログラム（ＳＤＳ ｓｏｆｔｗａｒｅ）を開く。
３．４．４．５．  “レプリコンアッセイラン”ホルダーを開く。
３．４．４．６．  “レプリコンアッセイラン”テンプレートプレートを開く。テンプレートにプログラムされた熱サイクラー条件は以下の通りである：
ステージ１：５０℃で２分
ステージ２：６０℃で３０分
ステージ３：９５℃で５分
ステージ４：９５℃で１５秒
ステージ５：６０℃で６０秒
ステージ４−５のサイクル繰り返し数：４０
テンプレートインスツルメント：診断：アドバンスト・オプション：
セレクト・ビュー：ディスプレー・ｍｓｅ
セレクト・ビュー：ディスプレー・ベスト・フィット
セレクト・ミサレイニャス（ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ）：レファレンス・ダイ・ＲＯＸ
３．４．４．７．  “レプリコンアッセイラン”ホルダーにファイルを“セーブ”（“セーブ・アズ”ではない）
３．４．４．８．  セットアップの表示：ヒット・ＲＵＮ
【０４７５】
３．５．  ＳＤＳソフトウェアを用いる実行後のＡＢＩ７７００データの調製
３．５．１．  ＡＢＩ７７００からアッセイプレートを除去し、けっして開封することなく捨てる。このことは、ＰＣＲ相互汚染に関する実験室の問題を大きく減少させる。
３．５．２．  シーケンス・ディテクター・システム・ソフトウェア・Ｖ１．７を用いてデータを分析する。
３．５．３．  デフォルト・セッティングを用いて閾値レベルを最初に設定する。
３．５．４．  データ拒否基準：全プレートのデータポイントまたは列を拒否することができる。もし、プロトコルからの重大な逸脱、試薬の失敗もしくは事故、またはＡＢＩ７７００の故障があったならば、データを捨てることができる。明らかに正常な実行からのいずれかのデータポイントを拒否するには、これらの基準のうちの１つまたはそれ以上を満たさなければならない。
３．５．４．１．  閾値サイクル計算。通常、ＳＤＳソフトウェアに対するデフォルト値を用いる。もし、最も濃縮したサンプルのＣｔが１５以下ならば、最高濃度のサンプルのＣｔがストップ値以上であるように、より低い値に対して必要とされる閾値ストップ限界を変更する。この変更を行った後、計算をアップデイトする。
３．５．４．２．  ｎｅｏＲＮＡ標準の分析によって作成された線の勾配およびｙ軸切片について平均値からの偏位によって指示される全く異常なＴａｑＭａｎ（登録商標）実行を拒否することを考慮する。このような値についての許容範囲は：
勾配値は、３．０および３．６の間であるべきである。
ｙ切片サイクルは、３６および４１サイクルの間であるべきである。
３．５．４．３．  極端なＲｎ／デルタＲｎによって示される異常な独特のＴａｑＭａｎ（登録商標）ウエルがＳＤＳソフトウェアの計算に影響を及ぼさないように、データ分析の前に、それらを削除することができる。
３．５．４．４．  テンプレートのないコントロールＣｔ値を検討し、記録し、それらが、いずれかの化合物で処理されたサンプルのＣｔよりも高い値である＞７．０Ｃｔ（＞１００Ｘ）であることを確認する。
３．５．５．  ＨＣＶ ＲＮＡ標準Ｃｔ値を先の結果と比較する。
３．５．６．  ＨＣＶ ＲＮＡ標準曲線を先の結果と比較する。
３．５．７．  もし、個々のウエルにおいて異常な増殖が明らかであるならば、それらのウエルを同定し、注目する。
３．５．８．  マイクロソフト・エクセルを用いる分析のために、７７００コンピューターから他のコンピューターへ“結果”ファイルをエクスポートし、転送する。
３．５．９．  使用した試薬調製または希釈における以下の変更のいずれかが報告される。
ベンダーからの新規プローブまたはプライマー合成。
新規プローブまたはプライマーの希釈およびアリコート。
新規標準ＲＮＡ転写物の調製。
新規標準ＲＮＡ転写物の希釈およびアリコート。
新規ＢＶＤＶウイルスの調製。
新規カラム１１標準の調製。
【０４７６】
３．６．ＴａｑＭａｎ（登録商標）データ分析
３．６．１．  ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＨＣＶ Ｃｔ数をコピーおよびペーストし、ＴａｑＭａｎ（登録商標）結果ファイルからの数をレプリコンアッセイデータ分析マイクロソフト・エクセルマクロの適当なセルへコピーし、マクロを実行する。
３．６．２．  マクロシートからのＴａｑＭａｎ（登録商標）結果テーブルを他のシートへコピーし、化合物のシリアル番号およびロット番号を入力する。
３．６．３．  このエクセルシートから、化合物の阻害活性の平均、標準偏差およびＣＶパーセンテージならびに５つの複製物および非化合物処理コントロールにおけるすべての希釈ポイントのＨＣＶコピー数、ＨＣＶ Ｃｔ数およびＢＶＤＶ Ｃｔ数（もし、利用可能ならば）が計算される。
３．６．４．  データ拒否の基準およびＢＶＤＶコントロールＴａｑＭａｎ（登録商標）のインプリメンテーション。すべての計算をチェックする。全プレートのデータポイントまたは列を拒否することができる。もし、プロトコルからの重大な逸脱、試薬の失敗もしくは事故、またはＡＢＩ７７００の故障があったならば、データを捨てることができる。明らかに正常な実行からのいずれかのデータポイントを拒否するには、これらの基準のうちの１つまたはそれ以上を満たさなければならない。阻害パーセンテージの標準偏差は、活性化合物において３０％以下であるべきである。ＨＣＶコピー数のＣＶ％は、３０％以下であるべきである。すべてのサンプルのＨＣＶ Ｃｔの標準偏差は、０．５以下であるべきである；これは、通常、大部分のサンプルにおいて約０．１〜０．３である。もし、ＨＣＶ Ｃｔ標準偏差が０．５以上であるならば、原データテーブルに戻り、５複製物のＣｔ数をチェックする。もし、いずれか１つのウエルのＣｔ数が５複製物の平均Ｃｔ数と２Ｃｔ相異するならば、このウエルは、分析から削除すべきである。もし、３個以上のウエル（同じカラムでない）が普通でないＣｔ数をもつならば、ＴａｑＭａｎ（登録商標）内部コントロールアッセイを行うべきである。もし、ＢＶＤＶデータが不規則性を示すならば、化合物を再度試験すべきである。
３．６．５．  ＩＣ５０計算：平均阻害および標準偏差のデータを、非線形回帰法を用いる可変勾配電卓をもつＳ字容量反応曲線にコピーおよびペーストする。この手段を用いて、２つの方法の両方を用いることによってＩＣ５０を計算する：１００％阻害のみでトップを固定するか、または１００％阻害でトップおよび０％阻害でボトムを固定する。次いで、各化合物について最も明確な適合を付与する該方法が報告される。最も信頼性のあるＩＣ５０は、最も低い標準誤差をもつ計算から得られる。もし、ＩＣ５０のＳＤがＩＣ５０よりも大きいならば、調節された濃度において化合物を再度試験すべきである。
【０４７７】
インターフェロンとの併用におけるＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターの効果の計算
ＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビター（ＨＳＰＩ）およびインターフェロンの併用効果は、種々のレベルのインターフェロンの存在下におけるＨＳＰＩについての用量反応曲線を作成することによって、あるいは、種々のレベルのＨＳＰＩの存在下におけるインターフェロンについての用量反応曲線を決定することによって、レプリコンアッセイにおいて評価することができる。目的は、２つの薬剤がＲＮＡにおいて相加的効果を生み出す場合に予測されるよりも多いかまたは少ないウイルスＲＮＡ蓄積の阻害があるかどうかを評価することである。さらに詳しくは、Ｌｏｗｅ （（１９２８） Ｄｉｅ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｂｌｅｍｅ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｃ， Ｅｒｇｅｂｎ． Ｐｈｙｓｉｏ．， ２７，４７−１８７） の相加性の定義を用いる。これは、以下のように定義される。ＤＥ，ＩＮＦは効果Ｅが得られるインターフェロンの濃度であり、ＤＥ，ＨＳＰＩは効果Ｅが得られるプロテアーゼインヒビターの濃度である。
【数２】
2004517047.tif 000481
次いで、相互作用またはＬｏｗｅの相加性がないことは、濃度Ｄ１のＩＮＦとＤ２のＨＳＰＩの組み合わせが、効果Ｅを生み出すという関係によって定義される。
【０４７８】
相乗的作用または拮抗的作用の程度は、アイソ効果曲線またはアイソボールという用語で表わされる。組み合わせ（Ｄ１、Ｄ２）は、軸がインターフェロンおよびＨＳＰＩの濃度であるグラフ上のポイントである（図２）。効果レベルＥを生み出すこのような組み合わせすべてはＥ効果アイソボールを形成する。それは、必然的に、（ＤＥ，ＩＮＦ，０）および（０，ＤＥ，ＨＳＰＩ）が、アイソボール上のポイントである場合である。アイソボールは、相加的関係（１）が満足される場合に、ポイント（ＤＥ，ＩＮＦ，０）と（０，ＤＥ，ＨＳＰＩ）とを連結する直線である。
【０４７９】
下に凸のアイソボールは、相乗的作用を示し、上に凸のアイソボールは、拮抗的作用を示す。Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ， Ｍ． Ｃ． （（１９８５） Ｔｈｅ ｅｘｐｅｃｔｅｄ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａｇｅｎｔｓ： ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ． Ｊ． Ｔｈｅｏｒ． Ｂｉｏｌ．， １１４，４１３−４３１）およびＧｒｅｃｏ， Ｐａｒｋ ａｎｄ Ｒｕｓｔｏｍ （（１９９０） Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｅｗ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｓ−Ｄｉａｍｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏｐｌａｔｉｎｕｍ ａｎｄ １−β−Ｄ−Ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５０，５３１８−５３２７）のガイドラインにしたがって、相乗的作用または拮抗的作用を説明するために、用語を（１）に加える。方程式は、すべての処理組み合わせにおいてコントロールパーセントの値に適合することができる反応面を定義する。この適合された反応面からの輪郭プロットがアイソボールである。
【０４８０】
反応面モデルは、各化合物について、（２）によって定義されたＳ字の用量反応を仮定する。
【数３】
2004517047.tif 000482
活性Ｅ単独の特定のレベルを付与する濃度は、（３）によって付与される。
【数４】
2004517047.tif 000483
Ｇｒｅｃｏら（１９９０）のモデルを満たすために、次いで、薬剤の併用作用は、反応レベルＥを生み出す薬剤の組み合わせ毎に、方程式（４）を満たさなければならない。
【数５】
2004517047.tif 000484
【０４８１】
パラメーターαは、相互作用の量を測定する。α＝０である場合、方程式は（１）に戻るので、αのゼロ値は相互作用または相加性がないことを意味する。ＩＣ５０、ヒル勾配（ｍ）、最大値（Ｅｍａｘ）および最小値（Ｂ）が与えられたとすると、この方程式を解いて、いずれかの処置組み合わせ［ＩＮＦ］および［ＨＳＰＩ］から得られる効果をえることができる。したがって、この方程式は、反応面を定義する。［ＩＮＦ］および［ＨＳＰＩ］が変化する実験が与えられたとすると、非線形加重最小二乗回帰を用いてパラメーターを選択することができる。パｒメーターαは、相乗作用尺度Ｓに関連づけることができ（Ｈｅｗｌｅｔｔ， Ｐ． Ｓ． （１９６９） Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｔｅｎｃｉｅｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ｍｉｘｔｕｒｅｓ． Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ， ２５， ４７７−４８７）、５０％効果におけるアイソボールから直接得られる。Ｓは、軸から４５度の直線に沿った、適合されたデータのアイソボールへのオリジンからの距離に対する、相加性を定義しているアイソボールへのオリジンからの距離の比率である。（Ｓ＝ＯＮ／ＯＭ、図３参照）。関係は、α＝４（Ｓ２−Ｓ）である。
【０４８２】
反応面を適合させ、相乗パラメーターαおよびその有意レベルを決定するための上記Ｇｒｅｃｏら（１９９０）に議論されている方法に続いて、数種の異なるインターフェロンと組み合わせてＨＳＰＩを試験する一連の実験において相乗作用の程度を評価する。しかし、より高いカウントでの観察よりもより低いカウントでの観察に加重する必要がある。カウントは、効果Ｅであるコントロールパーセントに直接関係する。Ｃａｒｒｏｌｌ， Ｒ． Ｊ． ａｎｄ Ｒｕｐｅｒｔ， Ｄ． （（１９８８） （Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ ｉｎ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ， Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載の方法を用いて、ウエル−ウエル可変性が、平均コントロールパーセント二乗値を増加することを確かめることができる。したがって、観察は、二乗された適合されたコントロールパーセント値（Ｅ）を越えたものによって加重される。これらの実験を分析するのに用いた平方偏差および加重は、放射性リガンドアッセイの分析方法を研究している研究者によって観察された可変性関係に一致する（Ｆｉｎｎｅｙ， Ｄ． Ｊ．， （１９７６）， Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ Ａｓｓａｙ， Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ， ３２，７２１−７４０， および Ｄｕｄｌｅｙ， Ｒ． Ａ． Ｅｄｗａｒｄｓ， Ｐ．， Ｅｋｉｎｓ， Ｒ． Ｐ．， ＭｃＫｉｎｚｉｅ， １． Ｇ． Ｍ．， Ｒａａｂ， Ｇ． Ｍ．， Ｒｏｄｂａｒｄ， Ｄ． ａｎｄ Ｒｏｄｇｅｒｓ， Ｒ． Ｐ． Ｃ． （１９８５）， Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｄａｔａ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３１／８， １２６４−１２７１）。
【０４８３】
結果
最初の実験において、ＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビター化合物ＣＵを、３μＭ〜０．０１２３μＭの濃度範囲、すなわち、２４４倍の範囲にわたって試験する。インターフェロンα−２Ｂの濃度は、３０ユニット／サンプル〜０．００９６ユニット／サンプル、すなわち、３１２５倍の範囲で変化する。ＴＡＢＬＥ７に示すように、単剤治療として用いた場合、化合物ＣＵは、０．４８μＭというＩＣ５０を示し、インターフェロンのＩＣ５０は、２．１９Ｕである。およそ２０％であるレプリコンアッセイの精度の範囲内において、インターフェロンα−２Ｂの添加により、用量依存的様式でレプリコンＲＮＡ蓄積の阻害が増加する。たとえば、０．３３３μＭの化合物ＣＵで細胞を処理すると、レプリコンＲＮＡ蓄積が２８％阻害される。ＩＣ５０用量（０．４６９μＭ）の７１％である０．３３３μＭの化合物ＣＵおよびＩＣ５０用量（２．０５μＭ）の１１％である０．２４Ｕのインターフェロンα−２Ｂの組み合わせで細胞を処理すると、レプリコンＲＮＡ蓄積が４９％阻害される。このように、一方のＩＣ５０用量の７１％と他方のＩＣ５０用量の１１％を併用すると、レプリコンＲＮＡ蓄積が４９％阻害される。併用処置が相乗的であるか、相加的であるか、または拮抗的であるかどうかを決定するための直感的アプローチを用いて、併用処置の効果が相加的にすぎないかどうかを予測することができ、レプリコンＲＮＡ蓄積の４９％阻害を得るのに必要な９８％であるべき２つのＩＣ５０用量の組み合わせたフラクションが予期される。我々の実験結果から、レプリコンＲＮＡ蓄積の阻害のレベルが、併用処置の相加的効果について予測されたような９８％よりもむしろ７１％プラス１１％、すなわち、ＩＣ５０用量の８２％を用いて達成されることが証明される。このように、化合物のこれらの濃度において、ＨＣＶレプリコンＲＮＡの４９％阻害を得るために、ＩＣ５０用量の９８％が必要であるいずれかの化合物単独において必要な用量と比較して、各化合物のＩＣ５０用量のより少ないフラクション用量を用いるので、効果は相乗的であることが明らかである。この併用処置の結果をＴＡＢＬＥ８に示し、図１に図示する。
【０４８４】
【表１１】
2004517047.tif 000485
【０４８５】
インビトロレプリコンアッセイおよびそのアッセイによって生成されたデータの単純相加性分析を利用して早期に述べた通り誘導されたこれらの最初の結果から、ＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターおよびインターフェロンによるレプリコン細胞の併用処置が、少なくとも相加的抗ウイルス効果をもたらし、おそらく相乗的抗ウイルス効果をもたらすことが証明される。
ＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターＣＵおよびインターフェロンα−２Ｂの間の関係が相乗的、相加的または拮抗的であるかどうかを決定するために、先のデータを上述の公式の数学的手段を用いて分析した。再分析したデータをＴＡＢＬＥ８に数字で示し、図４に図示する。
【０４８６】
ＴＡＢＬＥ８は、レプリコン含有細胞を、単独または組み合わせて、種々の本発明ＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターおよび数種の異なるインターフェロンで４８時間処置した後にレプリコンアッセイで得られたさらなる結果をまとめたものである。我々は、レプリコンアッセイにおけるＨＣＶレプリコンＲＮＡの阻害について測定された値の標準偏差が〜２０％であることを指摘する。広い濃度範囲にわたって、および有意なＨＣＶレプリコンＲＮＡの独活の阻害を引き起こさない低い化合物濃度において化合物を試験する。アッセイの標準偏差が〜２０％であるので、いくつかのデータポイントではマイナスの数が生じる。マイナスの阻害数は、特定の実験において、偽処理サンプル中よりも、化合物処理サンプル中に、平均して、より多くのＨＣＶレプリコンＲＮＡ分子があることを示す。
【０４８７】
【表１２】
2004517047.tif 000486
【表１３】
2004517047.tif 000487
【表１４】
2004517047.tif 000488
【表１５】
2004517047.tif 000489
【表１６】
2004517047.tif 000490
【０４８８】
相乗性を測定するための上述の数学的方法を用いてプロットしたＴＡＢＬＥ８のデータを図示する図４〜１３に示すように、試験したＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターとインターフェロンのすべての組み合わせについてのアイソボール曲線は下に凸であり、レプリコンアッセイにおける抗ウイルス効果が相乗的であることを示す。これらの結果を表にしたＴＡＢＬＥ９は、併用処置についての相乗性の相対的レベルおよび個別に用いた抗ウイルス化合物についてのＩＣ５０値を示す。ＴＡＢＬＥ９における重要な要素は、α値であり、決定のためのｐ値である。αという用語は、各併用処置についてのアイソボールの最大感染の尺度である。α値のゼロは相加作用を示し、マイナス値は拮抗作用を示し、上記のＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターとインターフェロンの併用処置の場合、１以上の値は相乗作用を示す。α値が大きいほど相乗作用が大きい。ＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターとインターフェロンの併用についてＴＡＢＬＥ９に示すように、各実験における有意レベルを無視してさえも、０である平均α値（相互作用なし）についての９の実験に基いたｔ検定は、０．０００１４というｐ値をもち、このことは、その結果が高度に有意であることを示す。
【０４８９】
この分析に用いたＧｒｅｃｏ Ｒｕｓｔｏｍ （（１９９０） Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｅｗ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｓ−Ｄｉａｍｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏｐｌａｔｉｎｕｍ ａｎｄ １−β−Ｄ−Ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５０，５３１８−５３２７）の方法に基いた相乗作用の計算は、ＨＣＶレプリコンアッセイを用いて生み出すことができるこの種の実験データの評価のための理想的な手段である。Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ ａｎｄ Ｓｈｉｐｍａｎ （Ｐｒｉｃｈａｒｄ， Ｍ． Ｎ．， および Ｓｈｉｐｍａｎ， Ｃ． Ｊｒ．， （１９９０）”Ａ ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｍｏｄｅｌ ｔｏ ａｎａｌｙｚｅ ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ （ｒｅｖｉｅｗ），”Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ． １４： １８１−２０６）といったような抗ウイルス化合物の研究に適用される他の方法がある。ＴＡＢＬＥ８に示されるデータに対してそれらの相乗作用計算法を適用しても、ＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターとインターフェロンによるレプリコン細胞の併用処置が、ＨＣＶレプリコンＲＮＡ蓄積の相乗的阻害をもたらすことが示される（データ示さず）。
【０４９０】
【表１７】
2004517047.tif 000491
【０４９１】
本発明セリンプロテアーゼインヒビターとインターフェロンを用いる抗ウイルス薬剤処置の相乗的性質を評価する他の測定は、レプリコンアッセイにおいて、上記と同じ方法を用いてＨＣＶに対する現行の標準的併用療法、すなわち、インターフェロンα−２Ｂとリバビリンを併用する方法を評価することである。ＴＡＢＬＥ９の最終行は、インターフェロンα−２Ｂとリバビリンの混合物についてのαパラメーターがマイナスの数であり、これらの２つの薬剤の間に小さな拮抗作用があることを示している。このことは、さらに、本発明ＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターとインターフェロンの処置が明白に相乗作用を生み出すことにおける、これらを併用して用いる本明細書に開示の併用処置の有意性を強調するのに対して、ＨＣＶに対する使用における標準的併用療法（インターフェロンα−２Ｂとリバビリンの併用）は、レプリコンアッセイにおいて相乗的ではない。
【０４９２】
レプリコンアッセイにおいて、本発明ＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターとインターフェロンを用いる併用処置に対するリバビリンとインターフェロンを用いる併用処置の前述の比較は、明らかに、前者が相乗的であるのに対して、後者がそうではないことを示す。レプリコンアッセイを用いて得られた実験結果は、もしインターフェロンをＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターと併用するならば、インターフェロンが、インターフェロンα−２Ｂをリバビリンと併用する場合に必要な量よりも、より少ない用量で有効であることを示す。レプリコンアッセイは、可能性のある抗ＨＣＶ化合物を試験するのに有用なモデルシステムであり、現在、化合物の抗ウイルス活性の有効な予言者として信頼されている。たとえば、Ｂｌｉｇｈｔら （２０００） Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＣＶ ＲＮＡ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ８ ； ２９０： １９７２−１９７４， および Ｃｈｕｎｇら （２００１） Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｓ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｂｙ ＩＦＮ−ａ ｉｎ ａ ｆｕｌｌ−ｌｅｎｇｔｈ ｂｉｎａｒｙ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ． ９８ （１７）： ９８４７−５２を参照。リバビリン単独では、レプリコンアッセイにおいて、ＨＣＶレプリコンＲＮＡの蓄積を減少させることにおいてわずかに有効である（ＴＡＢＬＥ８、実験例１０およびＴＡＢＬＥ９の最終行）。この結果は、ＨＣＶの治療に対してリバビリン自体を用いる場合、それが有意な治療的有用性をもたないというインビボ研究との明らかな不一致をもたらす。対照的に、以下に論じる細胞毒性について補正するレプリコンアッセイにおいて、リバビリンのＩＣ５０は１４５μＭである。この結果は、レプリコンアッセイが、インビボ毒性のためにヒト療法には不可能である高濃度のリバビリンの評価を可能にするということを認識することによって説明することができる（Ｃｈｕｔａｐｕｔｔｉ Ａ． （２０００） Ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｓａｆｅｔｙ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ａｎｔｉｖｉｒａｌｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ． １５ Ｓｕｐｐｌ ： Ｅ１５６−６３）。
【０４９３】
この評価は、リバビリンの細胞毒性の査定を必然的に必要とする。このような毒性は、患者および細胞アッセイにおいて生じる（Ｓｈｉｆｆｍａｎ Ｍ． Ｌ．， Ｖｅｒｂｅｋｅ Ｓ． Ｂ．， Ｋｉｍｂａｌｌ Ｐ． Ｍ．（２０００） Ａｌｐｈａ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｒｉｂａｖｉｒｉｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｔｏｇｅｎｉｃａｌｌｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ． Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． ４８ （２）： ９１−９）。本明細書に開示する実験において、レプリコンアッセイにおけるリバビリン毒性は、２つの方法で観察され、測定される。レプリコン細胞の生存能力を決定する両方のＸＴＴ代謝アッセイ（Ｒｏｅｈｍ Ｎ． Ｗ．， Ｒｏｄｇｅｒｓ Ｇ． Ｈ．， Ｈａｔｆｉｅｌｄ Ｓ． Ｍ．， Ｇｌａｓｅｂｒｏｏｋ Ａ． Ｌ． （１９９１） Ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ｔｈｅ ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｓａｌｔ ＸＴＴ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ． １４２ （２）： ２５７−６５）およびレプリコンアッセイにおいて処置対非処置細胞中のグリセルアルデヒド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）ｍＲＮＡレベルを測定するＴａｑＭａｎ（登録商標）定量的ＲＴ−ＰＣＲ（Ｂｒｉｎｋ Ｎ．， Ｓｚａｍｅｌ Ｍ．， Ｙｏｕｎｇ Ａ． Ｒ．， Ｗｉｔｔｅｒｎ Ｋ． Ｐ．， Ｂｅｒｇｅｍａｎｎ Ｊ． （２０００） Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−ｌｂｅｔａ， ＩＬ−１０， ＩＬ−ｌＯｒ， ＴＮＦａｌｐｈａ ａｎｄ ＩＬ−７ ｍＲＮＡ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ＵＶ−ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ ｉｎ ｖｉｖｏ． Ｉｎｆｌａｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． ４９ （６）： ２９０−６）において、有意なリバビリン誘発細胞毒性が観察されるが、以下のように補正される。恒常的に発現しているハウスキーピング遺伝子であるＧＡＰＤＨｍＲＮＡのレベルは、すべての生存可能な細胞において同じであると仮定される。転写インヒビターアクチノマイシンＤで処置した細胞中のＧＡＰＤＨｍＲＮＡのレベルの測定から、ＧＡＰＤＨｍＲＮＡの半減期が２、３週間であることがわかる（データ示さず）。したがって、ヒト細胞中の特定のｍＲＮＡのレベルを決定するためにＴａｑＭａｎ（登録商標）技術を用いて他者によって行われたように、ＧＡＰＤＨｍＲＮＡレベルが、いずれのサンプルにおいても、ＶＣＮ＝２∧（４０−ＣｔＧＡＰＤＨｍＲＮＡ）という関係で生存可能細胞数（ＶＣＮ）に比例することが仮定される。各レプリコンアッセイサンプルウエルについてＶＣＮを計算し、次いで、特定のウエルについてのＨＣＶレプリコンＲＮＡコピー数をそのウエルについてのＶＣＮで割る。いったん計算すると、阻害を計算するために、ＨＣＶコピー数の代りにこの比率を用いる（比率を用いる平均阻害；図１４のＡ）。この細胞毒性についてレプリコンアッセイデーターを補正しない場合、このような細胞毒性は��ＨＣＶ ＲＮＡレプリコン蓄積の偽陽性阻害として読み取られる。レプリコンアッセイにおいて、測定されたＨＣＶ ＲＮＡレプリコン蓄積の阻害が、実際のＨＣＶ ＲＮＡレプリコン蓄積の阻害と毒性による見かけのＨＣＶ ＲＮＡレプリコン蓄積の阻害の総和であることが仮定される。さらに、細胞毒性のＸＴＴおよびＴａｑＭａｎ（登録商標）測定の綿密な補正に基づいて、レプリコンアッセイにおいて試験された化合物によって引き起こされたＧＡＰＤＨｍＲＮＡの蓄積の阻害が、毒性による見かけのＨＣＶ ＲＮＡレプリコン蓄積の阻害の信頼できる測定であることが仮定される。したがって、一般的毒性について補正されたレプリコンアッセイにおける真の化合物の抗ＨＣＶ活性は、各サンプルにおいて測定されたＨＣＶレプリコンＲＮＡ分子の数をＶＣＮで割って、各サンプル中の生存可能細胞の数に対して標準化することによって評価することができる。この方法を用いて、図１４のＡは、レプリコンアッセイにおける真のリバビリンの抗ＨＣＶ活性の評価を示す（比率を用いる平均阻害）。リバビリンについてのＩＣ５０の評価は、この方法を用いて最適に計算される。図１４のＡにおいて、“もとの平均阻害”は、未補正のリバビリンについてのＩＣ５０の評価を示し、約８０μＭであるが、“比率を用いる平均阻害”曲線から計算された補正されたＩＣ５０値は、約１４５μＭである。インターフェロンα−２Ｂ処置の結果としての補正されたＨＣＶ ＲＮＡレプリコン蓄積の阻害と測定されたＨＣＶ ＲＮＡレプリコン蓄積の阻害の間の差異（図１４のＢ）が、レプリコンアッセイの〜２０％ＣＶのために有意でないことに留意。インターフェロンα−２Ｂのように、本実施例において試験されたＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターは、採用した濃度において有意な細胞毒性を示さない。これは、ＸＴＴアッセイを用いて決定され、種々の化合物についてのＴＣ５０値は、次のとおりである：ＣＵ＝６４．７μＭ、ＥＰ＞１０μＭおよびＥＣ＞５０μＭ。これらのＴＣ５０値は、ＴＡＢＬＥ９に示すＩＣ５０値よりも、２０〜１４０倍大きい。したがって、このような細胞毒性は、レプリコンアッセイにおいて試験した濃度より高いＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビター濃度においてのみ生じるので、アッセイの精度の範囲内において、これらの化合物の細胞毒性はレプリコンアッセイにおけるＨＣＶ ＲＮＡ蓄積の阻害において有意な効果をもたない。
【０４９４】
個別または併用におけるＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターおよびインターフェロンの効果に関する結論
ＨＣＶレプリコンアッセイにおいて単独で用いた場合の本発明ＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターおよび種々のインターフェロンの抗ＨＣＶ活性を１種の抗ウイルス薬のみを用いるＴＡＢＬＥ８に示す個々の実験のカラムおよびラインに示す。ＴＡＢＬＥ９は、単独で試験した場合の各抗ウイルス化合物について測定されたＩＣ５０値を挙げる。前述の結果もまた、本発明のＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターと種々のインターフェロンによるレプリコン細胞の併用処置が、相乗的抗ウイルス効果をもたらすことを証明する。これらの効果が、インビボ有効性に転換されることは、十分に予期される。
【０４９５】
本発明ＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターを用いる併用療法は、単剤療法を凌ぐ幾つかの大きな利点をもつ。第１に、単独で用いる場合よりも低用量で個々の薬剤を処置することを可能にすることによって、処置に関連する毒性および副作用の減少が期待される。このことは、副作用が重篤であり、患者に投与された用量に比例することがわかっているインターフェロン療法の場合に特に重要である。前述のデータは、ＩＣ９５レベルにおける化合物ＣＵなどのＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターの用量が、たとえば、ＩＣ５０などのレベルにおけるインターフェロンαの用量と組み合わせることができ、その結果として、高用量のインターフェロンαによって引き起こされる副作用なしで、ＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビター単独で達成されるよりも有効な療法が得られることを示す。併用療法の第２の大きな利点は、２つの薬剤が独立して作用するので、突然変異ＨＣＶ菌株の発生する機会が、より少ないことである。耐性の発生は、ＨＣＶのようなＲＮＡウイルスに対する大きな懸念である。それらの突然変異の割合が高いゆえに、このようなウイルスは、急速に環境ストレスに順応することができる。併用療法の第３の利点は、有効な処置に必要な治療薬の量が少なくてよいため、コストを抑えることができることである。
【０４９６】
本明細書に開示の方法に用いうる他の免疫調節剤として、たとえば、インターフェロンα−２Ａ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンτ、インターフェロン＋リバビリン（レバトロン：Ｒｅｂａｔｒｏｎ）、ポリエチレングリコール付加（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロンおよびインターフェロン遺伝子発現プロモーターが挙げられる。本明細書に開示したようなＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターと併用した場合に、これらの化合物の抗ＨＣＶ活性が、改善されるであろうということは十分に予想される。インターフェロンはインビボおよびレプリコンアッセイにおいて活性があることが知られているので、本発明ＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターもまたインビボで活性があること、および、さらに重要なことには、インターフェロン、その免疫系刺激剤またはＨＣＶセリンプロテアーゼの阻害以外のメカニズムで作用するＨＣＶ抗ウイルス活性をもつ他の化合物相乗的活性を引き出す能力をもつことが期待される。
【０４９７】
ＨＣＶに対する現在の最適の療法は、インターフェロンαおよびヌクレオシド類縁体リバビリンである。この処置は、わずかにしか有効でなく、患者のコンプライアンスを減少させる有意な副作用をもたらす（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ： Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ， Ｕ． Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， １９９９）。さらに、移植患者においては、リバビリン−インターフェロン併用が有効に作用するかどうかは不明であり、実際のところ、インターフェロン単独よりも有害である（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ： Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ， Ｕ． Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， １９９９）。
【０４９８】
上に示した結果から、新規なクラスのＨＣＶ抗ウイルス薬である本発明セリンプロテアーゼインヒビターとともにインターフェロンを用いる場合の相乗的併用効果が証明される。本明細書に開示したインビトロにおける結果が、インターフェロン単独を用いて現在可能であるＨＣＶ患者の治療よりも、さらに有効な治療を導くことが十分に予測される。治療量以下の用量のインターフェロンは、よりうまくウイルスと戦うように患者の免疫系を起動することができ、セリンプロテアーゼインヒビターは、作用の異なるメカニズムを介してウイルスを直接攻撃して、ウイルスに二面攻撃を与えることができる。このように、効果的なＨＣＶ抗ウイルス療法のために必要な両方の薬剤がより少なくてすむので、副作用の減少および必須の医薬作用剤に対する支払いの低下の両方に関して、患者にとって減少した損失でＨＣＶ感染の治療を達成することができる。
本発明は、その趣旨および本質的特性から逸脱することなく、他の特別の形体で具体化することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】化合物ＣＵおよびインターフェロンα−２Ｂの個別あるいは併用によるレプリコン含有細胞の処置から４８時間後のＨＣＶレプリコンＲＮＡ蓄積の阻害を示す。
【図２】Ｇｒｅｃｏ，Ｐａｒｋ および Ｒｕｓｔｏｍの相乗効果計算方法（（１９９０）Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｅｗ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｓ−Ｄｉａｍｍｉｎｅｄｉクロロｐｌａｔｉｎｕｍ ａｎｄ １−β−Ｄ−Ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌシトシン，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５０，５３１８−５３２７）にしたがって、拮抗的、相加的および相乗的である併用処置において用いた化合物によって示されたアイソボール凹面を線図で示す。
【図３】アイソボールにおけるαおよび湾曲量の間の幾何学的関係を示す。Ｅ＝５０％効果レベルにおける仮定のアイソボールは直線アイソボールで表示され、相加性以下であることが予測される。Ｍは、ラインｙ＝ｘと仮定のアイソボールの交差点である。Ｎは、ラインｙ＝ｘと直線アイソボールの交差点である。Ｏは、起点（０，０）である。Ｓは、アイソボールにおける湾曲量の尺度を与え、ここで、Ｓ＝ＯＮ／ＯＭである。ＯＮは、ＯからＮまでの距離であり、ＯＭは、ＯからＭまでの距離である。方程式：α＝４（Ｓ２−Ｓ）によって、パラメーターαは、Ｓに相関される。
【図４】実験例１のそれぞれの化合物の６個の希釈物を用いた、化合物ＣＵおよびインターフェロンα−２Ｂの併用（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）についての前述のＧｒｅｃｏらの方法を用いるアイソボール計算結果を示す。
【図５】実験例２のそれぞれの化合物の６個の希釈物を用いた、化合物ＣＵおよびインターフェロンα−２Ａの併用（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）についての前述のＧｒｅｃｏらの方法を用いるアイソボール計算結果を示す。
【図６】実験例３のそれぞれの化合物の８個の希釈物を用いた、化合物ＣＵおよびインターフェロンα−２Ｂの併用（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）についての前述のＧｒｅｃｏらの方法を用いるアイソボール計算結果を示す。
【図７】実験例４のそれぞれの化合物の８個の希釈物を用いた、化合物ＣＵおよびインターフェロンα−２Ａの併用についての前述のＧｒｅｃｏらの方法を用いるアイソボール計算結果を示す。
【図８】実験例５のそれぞれの化合物の８個の希釈物を用いた、化合物ＣＵおよびヒツジインターフェロンτの併用についての前述のＧｒｅｃｏらの方法を用いるアイソボール計算結果を示す。
【図９】実験例６のそれぞれの化合物の８個の希釈物を用いた、化合物ＥＣおよびインターフェロンα−２Ｂの併用（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）についての前述のＧｒｅｃｏらの方法を用いるアイソボール計算結果を示す。
【図１０】実験例７のそれぞれの化合物の８個の希釈物を用いた、化合物ＥＣおよびインターフェロンα−２Ａの併用についての前述のＧｒｅｃｏらの方法を用いるアイソボール計算結果を示す。
【図１１】実験例８のそれぞれの化合物の８個の希釈物を用いた、化合物ＣＵおよびインターフェロンβの併用についての前述のＧｒｅｃｏらの方法を用いるアイソボール計算結果を示す。
【図１２】実験例９のそれぞれの化合物の８個の希釈物を用いた、化合物ＥＰおよびインターフェロンα−２Ｂの併用（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）についての前述のＧｒｅｃｏらの方法を用いるアイソボール計算結果を示す。
【図１３】実験例１０のそれぞれの化合物の８個の希釈物を用いた、リバビリンおよびインターフェロンα−２Ｂの併用（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）についての前述のＧｒｅｃｏらの方法を用いるアイソボール計算結果を示す。
【図１４】（Ａ）リバビリン単独または（Ｂ）インターフェロンα−２Ｂ単独のいずれかでのレプリコン細胞の処置によって引き起こされたＨＣＶレプリコンＲＮＡ蓄積の阻害を示す。両方のパネルにおいて、測定された阻害ならびに化合物の毒性について補正された阻害を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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