(57)【要約】【課題】サイクリン依存キナ−ゼ（ＣＤＫ類）、例えば、ＣＤＫ１，ＣＤＫ２，ＣＤＫ４，ＣＤＫ６などを抑制するアミノチアゾ−ルを含有する医薬組成物を提供すること。【解決手段】一般式（Ｉ）：【化３３０】2004500304.tif 000571（式中、Ｒ１は、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルケニル、炭素原子数１−６のアルキニル、炭素原子数１−６のアルコキシ、炭素原子数１−６のアルコ−ル、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキル、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル、カルボニル、エ−テル、（炭素原子数１−６アルキル）カルボニル、（炭素原子数１−６アルキル）アリ−ル、（炭素原子数１−６アルキル）シクロアルキル、（炭素原子数１−６アルキル）−（炭素原子数１−６アルコキシ）、アリ−ル−（炭素原子数１−６アルコキシ）、チオエ−テル、チオ−ルおよびスルホニルから選択される置換基もしくは非置換基であって、Ｒ１が置換基である場合には、各置換基は独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルケニル、炭素原子数１−６のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数１−６のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、酸素、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキルまたは炭素環式基もしくは複素環式基の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル基を意味し；Ｒ２は、接合点に隣接する位置に置換基を有する炭素環式もしくは複素環式の単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式環構造であって、更に該環構造には任意に置換基を有していてもよく、かかる置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルケニル、炭素原子数１−６のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数１−６のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、酸素、炭素環式基もしくは複素環式基の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキルまたは炭素環式基もしくは複素環式基の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル基を意味する）で表される化合物または一般式（Ｉ）の化合物の薬理的に許容される塩類または一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物もしくはその薬理的に許容される塩類であることを特徴とする化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004500304.tif 000558
（式中、Ｒ１は、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルケニル、炭素原子数１−６のアルキニル、炭素原子数１−６のアルコキシ、炭素原子数１−６のアルコ−ル、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキル、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル、カルボニル、エ−テル、（炭素原子数１−６アルキル）カルボニル、（炭素原子数１−６アルキル）アリ−ル、（炭素原子数１−６アルキル）シクロアルキル、（炭素原子数１−６アルキル）−（炭素原子数１−６アルコキシ）、アリ−ル−（炭素原子数１−６アルコキシ）、チオエ−テル、チオ−ルおよびスルホニルから選択される置換基もしくは非置換基であって、Ｒ１が置換基である場合には、各置換基は独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルケニル、炭素原子数１−６のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数１−６のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、酸素、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキルまたは炭素環式基もしくは複素環式基の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル基を意味し；
Ｒ２は、接合点に隣接する位置に置換基を有する炭素環式もしくは複素環式の単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式環構造であって、更に該環構造には任意に置換基を有していてもよく、かかる置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルケニル、炭素原子数１−６のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数１−６のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、酸素、炭素環式基もしくは複素環式基の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキルまたは炭素環式基もしくは複素環式基の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル基を意味する）
で表される化合物または一般式（Ｉ）の化合物の薬理的に許容される塩類または一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物もしくはその薬理的に許容される塩類であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、薬理的に許容される塩類、プロドラッグまたはその薬理的に活性な代謝物において、Ｒ１が置換基である場合には、各置換基は独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルケニル、炭素原子数１−６のアルキニル、ヒドロキシル、酸素、炭素原子数１−６のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒドまたはエステルであって、Ｒ２の各置換基は独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルケニル、炭素原子数１−６のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数１−６のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒドまたはエステルであることを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物、薬理的に許容される塩類、プロドラッグまたはその薬理的に活性な代謝物において、Ｒ１が置換フェニルであることを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、薬理的に許容される塩類、プロドラッグまたはその薬理的に活性な代謝物において、Ｒ１がアルキルアミンもしくはピリジン基で置換されたフェニルであることを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物、薬理的に許容される塩類、プロドラッグまたはその薬理的に活性な代謝物において、Ｒ１が、下記基群：
【化２】
2004500304.tif 000559
から選ばれていることを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物、薬理的に許容される塩類、プロドラッグまたはその薬理的に活性な代謝物において、Ｒ１が、任意に置換されたカルボニルもしくはスルホンアミドで置換されたフェニルであることを特徴とする化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物、薬理的に許容される塩類、プロドラッグまたはその薬理的に活性な代謝物において、Ｒ１が、下記基群：
【化３】
2004500304.tif 000560
（式中、Ｒ３は、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルコキシ、アリ−ル、アリ−ルオキシおよびアミンから選ばれた基を意味する）
から選ばれていることを特徴とする化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物、薬理的に許容される塩類、プロドラッグまたはその薬理的に活性な代謝物において、Ｒ２がオルト置換フェニルまたはチエニルであることを特徴とする化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物、薬理的に許容される塩類、プロドラッグまたはその薬理的に活性な代謝物において、Ｒ２がｏ−ハロフェニルまたはｏ−ジハロフェニルであることを特徴とする化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物、薬理的に許容される塩類、プロドラッグまたはその薬理的に活性な代謝物において、Ｒ２がｏ−ジフルオロフェニルであることを特徴とする化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物において、該化合物が下記化合物群：
【化４】
2004500304.tif 000561
ならびに薬理的に許容される塩類、プロドラッグおよびその薬理的に活性な代謝物から選ばれていることを特徴とする化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物において、該化合物が下記化合物群：
【化５】
2004500304.tif 000562
ならびに薬理的に許容される塩類、プロドラッグおよびその薬理的に活性な代謝物から選ばれていることを特徴とする化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物において、該化合物が下記化合物群：
【化６】
2004500304.tif 000563
【化７】
2004500304.tif 000564
ならびに薬理的に許容される塩類、プロドラッグおよびその薬理的に活性な代謝物から選ばれていることを特徴とする化合物。
【請求項１４】
（ａ）ＣＤＫ４またはＣＤＫ４／サイクリンコンプレックスを抑制するのに有効量の細胞サイクル抑制剤であって、該制御剤が、
（ｉ）一般式（Ｉ）：
【化８】
2004500304.tif 000565
（式中、Ｒ１は、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルケニル、炭素原子数１−６のアルキニル、炭素原子数１−６のアルコキシ、炭素原子数１−６のアルコ−ル、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキルまたは炭素環式基もしくは複素環式基の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル、カルボニル、エ−テル、（炭素原子数１−６アルキル）カルボニル、（炭素原子数１−６アルキル）アリ−ル、（炭素原子数１−６アルキル）シクロアルキル、（炭素原子数１−６アルキル）−（炭素原子数１−６アルコキシ）、アリ−ル−（炭素原子数１−６アルコキシ）、チオエ−テル、チオ−ルおよびスルホニルから選択される置換基もしくは非置換基であって、Ｒ１が置換基である場合には、各置換基は独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルケニル、炭素原子数１−６のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数１−６のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、酸素、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキルまたは炭素環式基もしくは複素環式基の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換アリ−ルを意味し；
Ｒ２は、接合点に隣接する位置に置換基を有する炭素環式もしくは複素環式の単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式環構造であって、更に該環構造には任意に置換基を有していてもよく、Ｒ２の置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルケニル、炭素原子数１−６のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数１−６のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、酸素、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキルまたは炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル基を意味する）
と；
（ｉｉ）一般式（Ｉ）の化合物の薬理的に許容される塩類と；
（ｉｉｉ）一般式（Ｉ）の化合物の薬理的に活性な代謝物またはその薬理的に許容される塩類とから選ばれる細胞サイクル抑制剤と；
（ｂ）薬理的に許容される担体と；からなることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）：
【化９】
2004500304.tif 000566
（式中、Ｒ１は、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルケニル、炭素原子数１−６のアルキニル、炭素原子数１−６のアルコキシ、炭素原子数１−６のアルコ−ル、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキル、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル、カルボニル、エ−テル、（炭素原子数１−６アルキル）カルボニル、（炭素原子数１−６アルキル）アリ−ル、（炭素原子数１−６アルキル）シクロアルキル、（炭素原子数１−６アルキル）−（炭素原子数１−６アルコキシ）、アリ−ル−（炭素原子数１−６アルコキシ）、チオエ−テル、チオ−ルおよびスルホニルから選択される置換基もしくは非置換基であって、Ｒ１が置換基である場合には、各置換基は独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルケニル、炭素原子数１−６のアルキニル、ヒドロキシル、酸素、炭素原子数１−６のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒドまたはエステルを意味し；
Ｒ２は、接合点に隣接する位置に置換基を有する炭素環式もしくは複素環式の単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式環構造であって、更に該環構造には任意に置換基を有していてもよく、Ｒ２のかかる置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルケニル、炭素原子数１−６のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数１−６のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒドまたはエステルを意味する）
で表される化合物と；
上記一般式（Ｉ）の化合物の薬理的に許容される塩類と；
上記一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物ｎｂｎその薬理的に許容される塩類からなる群から選ばれる細胞サイクル抑制剤を治療の必要な対象に対して投与することを特徴とするＣＤＫ４もしくはＣＤＫ４／サイクリンコンプレックスの抑制によって媒介される疾患もしくは障害を治療する方法。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）：
【化１０】
2004500304.tif 000567
（式中、Ｒ１は、下記基群：
【化１１】
2004500304.tif 000568
から選ばれる基を意味し、
Ｒ２は、炭素環式もしくは複素環式であって、単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式の置換もしくは非置換環構造であって、Ｒ２のかかる置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルケニル、炭素原子数１−６のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数１−６のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒドまたはエステルを意味する）で表されることを特徴とする化合物と；
上記一般式（Ｉ）の化合物の薬理的に許容される塩類と；
上記一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物ｎｂｎその薬理的に許容される塩類。
【請求項１７】
（ａ）ＣＤＫ４またはＣＤＫ４／サイクリンコンプレックスを抑制するのに有効量の細胞サイクル抑制剤であって、該制御剤が、
（ｉ）一般式（Ｉ）：
【化１２】
2004500304.tif 000569
（式中、Ｒ１は、下記基群：
【化１３】
2004500304.tif 000570
から選ばれる基を意味し、
Ｒ２は、炭素環式もしくは複素環式であって、単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式の置換もしくは非置換環構造であって、Ｒ２のかかる置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルケニル、炭素原子数１−６のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数１−６のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒドまたはエステルを意味する）で表される化合物と；
上記一般式（Ｉ）の化合物の薬理的に許容される塩類と；
上記一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物ｎｂｎその薬理的に許容される塩類とから選ばれる細胞サイクル抑制剤と；
（ｂ）薬理的に許容される担体と；からなることを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、サイクリン依存キナ−ゼ（ＣＤＫ類）、例えば、ＣＤＫ１，ＣＤＫ２，ＣＤＫ４，ＣＤＫ６などを抑制するアミノチアゾ−ルを含有する医薬組成物に関する。また、この発明は、かかる化合物を含有する医薬組成物の治療的もしくは予防的使用法と、有効量のかかる化合物を投与することによる悪性ならびにその他の障害の治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
細胞が未制御に増殖するのはガンのしるしである。種々の刺激に応答して細胞が増殖していることは、細胞分裂サイクルが調節されないことによって明白にされ、そのプロセスによって細胞が増殖し分裂する。一般に腫瘍細胞は細胞分裂サイクルを介して進行を間接的に調節する遺伝子を損傷する。
【０００３】
ＣＤＫ類は、細胞サイクルの異なる相間の推移を調節するのに決定的な役割を演ずる１群の酵素を構成する。かかる推移としては、例えば、Ｇ１相中の静止段階（有糸分裂と、新たな細胞分裂のためのＤＮＡ複製との間のギャップ）からＳ相への進行（活性ＤＮＡ合成の期間）や、Ｇ２相からＭ相への進行（活性な有糸分裂や細胞分裂が発生する）などが挙げられる。例えば、Ｓｃｉｅｎｃｅ， ｖｏｌ． ２７４ （１９９６）， ｐｐ． １６４３−１６７７； Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ．， ｖｏｌ． １３ （１９９７）， ｐｐ． ２６１−２９１に記載の論文を参照のこと。ＣＤＫコンプレックスは、制限的サイクリンサブユニット（例えば、サイクリンＡ，Ｂ１，Ｂ２，Ｄ１，Ｄ２，Ｄ３，Ｅ）ならびに触媒的キナ−ゼサブユニット（例えば、ｃｄｃ２（ＣＤＫ１），ＣＤＫ２，ＣＤＫ４，ＣＤＫ５，ＣＤＫ６など）の会合を介して形成される。この名前が示唆しているように、ＣＤＫ類は、その目標とする基質をリン酸化するためにサイクリンサブユニットに絶対的に依存していることとを示すと共に、異なるキナ−ゼ／サイクリン対は細胞サイクルの特異的部分を介して進行を調節する。
【０００４】
Ｄサイクリン類は、細胞外生育シグナルに対して感受性があり、細胞サイクルのＧ１相中に有糸分裂に応答して活性化される。ＣＤＫ４／サイクリンＤは、レチノブラスト−マタンパク（Ｒｐ）をリン酸化することによる細胞サイクル進行において重要な役割を果たしていて、それによって、レチノブラスト−マタンパク（Ｒｐ）を不活性化する。次リン酸化Ｒｂは、転写レギュレ−タの１群に結合するが、ＣＤＫ４／サイクリンＤによってＲｂを過リン酸化すると、これらの転写要因が解除されて、Ｓ相の進行の原因となる生産物を産生する遺伝子を活性化する。ＣＤＫ４／サイクリンＤによるＲｂのリン酸化と不活性化によって、細胞がＧ１相の制限点を越えて進行し、その結果、細胞外生育もしくは抑制シグナルに対する感受性が喪失し、細胞が細胞分裂を引き起こす。Ｇ１相後期中に、ＲｂはまたＣＤＫ２／サイクリンＥによってリン酸化され、不活性化される。また、最近の証拠によると、ＣＤＫ２／サイクリンＥはまた、Ｒｂのリン酸化から独立した平行経路を介してＳ相への進行を調節することができる（ル−カス等： ”Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｓ Ｐｈａｓｅ ｗｉｔｈｏｕｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐＲｂ／Ｅ２Ｆ Ｐａｔｈｗａｙ”， Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖ．， ｖｏｌ． １１ （１９９７）， ｐｐ．１４７９−１４９２）。
【０００５】
ＣＤＫ４／サイクリンＤとＣＤＫ２／サイクリンＥの作用によって達成されるＧ１相からＳ相への進行は、負もしくは正双方の種々の生育調節機構を受けやすい。マイトゲンなどの生育刺激は、サイクリンＤ１の合成を増加し、それによって機能的ＣＤＫ４を増加する。対照的に、細胞生育は、内因性調節タンパクの誘発によって、ＤＮＡ損傷もしくは負の生育刺激に応答して抑制される。これらの天然タンパクインヒビタは、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１、ｐ２７ＫＩＰ１とｐ１６ＩＮＫ４ファミリ−を含み、この後者はＣＤＫ４を独占的に抑制する（Ｈａｒｐｅｒ： ”Ｃｙｃｌｉｎ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”， Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｒｖ．， ｖｏｌ． ２９ （１９９７）， ｐｐ． ９１−１０７）。抑制システムにおける異常、特にＣＤＫ４とＣＤＫ２の機能に影響を及ぼす異常は、家族性黒色腫、食道がん腫、膵ガンなどの悪性腫瘍の特長である非常に増殖する状態に細胞が進行することに関係している（Ｈａｌｌ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒｓ， ”Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｎｓ， Ｃｙｃｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｋｉｎａｓｅｓ， ａｎｄ ＣＤＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｃａｎｃｅｒ，” Ａｄｖ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ｖｏｌ． ６８ （１９９６）， ｐｐ． ６７−１０８； Ｋａｍｂ ｅｔ ａｌ．， ”Ａ Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ Ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ Ｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｍａｎｙ Ｔｕｍｏｒ Ｔｙｐｅｓ，” Ｓｃｉｅｎｃｅ， ｖｏｌ． ２６４ （１９９４）， ｐｐ． ４３６−４４０）。サイクリンＤ１の超過発現は、食道、胸、扁平上皮細胞がん腫に関連している（例えば、ＤｅｌＳａｌ ｅｔ ａｌ．， ”Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ： Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｅｖｅｎｔｓ ａｔ ｔｈｅ Ｇ１ Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ Ｐｏｉｎｔ，” Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ， ｖｏｌ． ７１ （１９９６）， ｐｐ． １２７−１４２）。ｐ１６ファミリのＣＤＫ４特異的インヒビタを解読する遺伝子はしばしば家族性黒色腫、神経膠腫、白血病、肉腫、膵腫、ノン・スモ−ル（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ）細胞肺がん腫、頭がん腫、首がん腫における欠失ならびに突然変異を有している（Ｎｏｂｏｒｉ ｅｔ ａｌ．， ”Ｄｅｌｅｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｙｃｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｋｉｎａｓｅ−４ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｇｅｎｅ ｉｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｈｕｍａｎ Ｃａｎｃｅｒｓ，” Ｎａｔｕｒｅ， ｖｏｌ． ３６８ （１９９４）， ｐｐ． ７５３−７５６）。サイクリンＥの増幅ならびに超過発現はまた広い種類の固形腫瘍中に観察され、サイクリンＥレベルの上昇は予知が悪いことと相関関係がある。その上、基質としてもＣＤＫ２／サイクリンＥのインヒビタとしても作用するＣＤＫインヒビタｐ２７の細胞レベルは、胸がん、結腸がん、前立腺がんにおいては異常なほど低く、ｐ２７の発現レベルは疾患の段階に逆に関連している（Ｌｏｄａ ｅｔ ａｌ．， ”Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｙｃｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｐ２７ ｉｎ Ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ，” Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ｖｏｌ． ３ （１９９７）， ｐｐ． ２３１−２３４）。ｐ２１タンパクはまたｐ５３腫瘍抑制シグナルをＣＤＫ類に伝達しているようである。したがって、全ヒトがん腫の約５０％においてｐ５３の突然変異は間接的にＣＤＫ活性の調節解除につながる。
【０００６】
デ−タによると、ＣＤＫ類、特にＣＤＫ４やＣＤＫ２を抑制する化合物を抗増殖性治療薬として使用することを強力に証明している。ある種のバイオ分子はこの目的のために提案されている。例えば、アメリカ特許第５６２１０８２号（Ｘｉｏｎｇ ｅｔ ａｌ．）はＣＤＫ６のインヒビタを解読する核酸を開示していて、ヨ−ロッパ特許公開０６６６２７０Ａ２はＣＤＫ１とＣＤＫ２のインヒビタとして作用するペプチド類ならびにペプチド擬似物質を記載する。数種の小分子はＣＤＫインヒビタとして同定された（最近の論評として、Ｗｅｂｓｔｅｒ， ”Ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ Ｔａｒｇｅｔｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ，” 例えば． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ， ｖｏｌ ７ （１９９８）， ｐｐ． ８６５−８８７）。フラボンフラボピリド−ルは、他のキナ−ゼに比べて、ＣＤＫ類の抑制に対して最も緩和な選択性を有するが、ＣＤＫ４、ＣＤＫ２、ＣＤＫ１を０．１−０．３μＭ範囲のＩＣ５０で等しく抑制する。フラボピリド−ルは、現在腫瘍に対する化学療法剤として第２相臨床知験中である（Ｓｅｄｌａｃｅｋ ｅｔ ａｌ．， ”Ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ （Ｌ８６−８２７５； ＮＳＣ ６４９８９０）， Ａ Ｎｅｗ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ Ｔｕｍｏｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，” Ｉｎｔ． Ｊ． Ｏｎｃｏｌ．， ｖｏｌ． ９ （１９９６）， ｐｐ． １１４３−１１６８）。フラボピリド−ルの同族体が他の刊行物に記載されている（例えば、アメリカ特許第５７３３９２０号（Ｍａｎｓｕｒｉ ｅｔ ａｌ． （国際公開第ＷＯ９７／１６４４７、ＷＯ９７／４２９４９、ＷＯ９８／１７６６２）。プリンベ−スについての結果は次の刊行物に記載されている（例えば、Ｓｃｈｏｗ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ｖｏｌ． ７ （１９９７）， ｐｐ． ２６９７−２７０２； Ｇｒａｎｔ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ａｍｅｒ． Ａｓｓｏｃ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ｖｏｌ． ３９ （１９９８）， Ａｂｓ． １２０７； Ｌｅｇｒａｖｅｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ｖｏｌ． ８ （１９９８）， ｐｐ． ７９３−７９８； Ｇｒａｙ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ｖｏｌ． ２８１ （１９９８）， ｐｐ． ５３３−５３８； Ｆｕｒｅｔ ｅｔ ａｌ．， ２１６ｔｈ ＡＣＳ Ｎａｔｌ． Ｍｔｇ． （Ａｕｇ ２３−２７， １９９８， Ｂｏｓｔｏｎ）， Ａｂｓｔ ＭＥＤＩ−２１８）。その上、サイクリン依存キナ−ゼと発育因子媒介キナ−ゼを抑制するある種のピリミジンが以下の刊行物に記載されている（例えば、国際公開第ＷＯ９８／３３７９８号；Ｒｕｅｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ａｍｅｒ． Ａｓｓｏｃ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ｖｏｌ． ３９ （１９９８）， Ａｂｓｔ． ３７９６； Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ａｍｅｒ． Ａｓｓｏｃ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ｖｏｌ． ３９ （１９９８）， Ａｂｓｔ． ３７９４）。
【０００７】
しかしながら、容易に合成することができかつ１つもしくはそれ以上のＣＤＫ類もしくはＣＤＫ／サイクリンコンプレックスに対して強力なインヒビタとなる小分子量化合物に対する必要性がある。ＣＤＫ４はほとんどの細胞における細胞分裂の汎用活性剤として使用することができるので、また、ＣＤＫ４／サイクリンＤと、ＣＤＫ２／サイクリンＥのコンプレックスは、細胞サイクルのＧ１相の初期を支配するので、１つもしくはそれ以上の型の腫瘍を処置するためのＣＤＫ４ならびに／もしくはＣＤＫ２の効果的で特異的なインヒビタである。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するための手段】
したがって、この発明は、１つもしくはそれ以上のＣＤＫ類、例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４ならびに／もしくはＣＤＫ６またはそれらのサイクリンコンプレックスの活性を抑制する化合物ならびに組成物を得ることを目的とする。この発明の別の目的は、ＣＤＫの抑制を介して、好ましくはＣＤＫ４もしくはＣＤＫ４／Ｄ型サイクリンコンプレックスならびに／もしくはＣＤＫ２もしくはＣＤＫ２／Ｅ型サイクリンコンプレックスを介して、腫瘍の適応症を処置する有効な方法を提供することである。この発明の更に別の目的は、腫瘍細胞が増殖相に進行することを阻止するのに有効である化合物を含有する医薬組成物を提供することである。この発明のこれらの目的ならびに利点、さらにはその他の目的ならびに利点は、下記記載を参照すれば明白になり、この発明に係る細胞サイクル抑制剤を使用することによって達成される。
【０００９】
この発明の１つの全般的な形態としては、この発明は以下の組成からなる医薬組成物に関するものであって、該医薬組成物は、
（ａ）下記組成を有する細胞サイクル抑制剤であって、
（ｉ）一般式（Ｉ）：
【化１４】
2004500304.tif 000002
（式中、Ｒ１は、炭素原子数１−６のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、炭素原子数１−６のアルケニル、炭素原子数１−６のアルキニル、炭素原子数１−６のアルコキシ、炭素原子数１−６のアルコ−ル、単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基で置換されていてもよい炭素環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）もしくは複素環式シクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルなど）、単環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルなど）、カルボニル（例えば、カルボキシル、エステル、アルデヒド、ケトンなど）、エ−テル、（炭素原子数１−６アルキル）カルボニル、（炭素原子数１−６アルキル）アリ−ル、（炭素原子数１−６アルキル）シクロアルキル、（炭素原子数１−６アルキル）−（炭素原子数１−６アルコキシ）、アリ−ル−（炭素原子数１−６アルコキシ）、チオエ−テル（例えば、アリ−ル−Ｓ−アリ−ル、シクロアルキル−Ｓ−アリ−ル、シクロアルキル−Ｓ−シクロアルキル、ジアルキルスルフィドなど）、チオ−ルおよびスルホニルから選択される置換基もしくは非置換基であって、
Ｒ２は、炭素環式もしくは複素環式の単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式の置換もしくは非置換の環構造であって、
Ｒ１とＲ２におけるかかる任意の置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子（クロロ、ヨ−ド、ブロモ、フルオロ）、酸素（＝Ｏ）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチルなど）、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルケニル、炭素原子数１−６のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数１−６のアルコキシ、単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基で置換されていてもよい炭素環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）もしくは複素環式シクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアジニルなど）、単環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式のもしくは非縮合多環式のアリ−ル（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルなど）、アミノ（例えば、第１級、第２級、第３級など）、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒドもしくはエステルを意味する）
で表される化合物と；
（ｉｉ）一般式（Ｉ）の化合物の薬理的に許容される塩類と；
（ｉｉｉ）一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物もしくはその薬理的に許容される塩類から選ばれる細胞サイクル抑制剤と；
（ｂ）薬理的に許容される担体と；
から構成されている。
【００１０】
この発明の別の全般的な形態としては、この発明は以下の組成からなる医薬組成物に関するものであって、該医薬組成物は、
（ａ）下記組成を有する細胞サイクル抑制剤であって、
（ｉ）一般式（Ｉ）：
【化１５】
2004500304.tif 000003
（式中、Ｒ１は、下記基群：
【化１６】
2004500304.tif 000004
から選ばれる基であり；
Ｒ２は、炭素環式もしくは複素環式の単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式の置換もしくは非置換の環構造であって、Ｒ２における任意の置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子（クロロ、ヨ−ド、ブロモ、フルオロ）、酸素（＝Ｏ）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチルなど）、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルケニル、炭素原子数１−６のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数１−６のアルコキシ、単環式基もしくは縮合もしくは非縮合多環式基で置換されていてもよい炭素環式のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）もしくは複素環式のシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアジニルなど）、単環式もしくは複素環式の単環式もしくは縮合多環式もしくは非縮合多環式アリ−ル（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルなど）、アミノ（例えば、第１級、第２級、第３級など）、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒドもしくはエステルを意味する）
で表される化合物と；
（ｉｉ）一般式（Ｉ）の化合物の薬理的に許容される塩類と；
（ｉｉｉ）一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物もしくはその薬理的に許容される塩類から選ばれる細胞サイクル抑制剤と；
（ｂ）薬理的に許容される担体と；
から構成されている。
【００１１】
かかる組成物は、ほ乳類のＣＤＫ／サイクリンコンプレックス、昆虫のＣＤＫまたはカビのＣＤＫコンプレックスに対する抑制剤として有用である。かかる組成物はまた増殖、分化および／またはアポプト−シスを抑制するのに有用である。したがって、１つの全般的形態においては、この発明は、薬理的に有効な量の細胞サイクル抑制剤を含有する医薬組成物に関するものである。
【００１２】
この発明の好ましい実施形態は、一般式ＩのＲ２がオルト置換アリ−ル環構造（例えば、オルト置換フェニルなど）で表される有効な細胞サイクル抑制剤に関するものである。かかる薬剤の内で特に好ましいものは、Ｒ２がオルトジ置換フェニルである細胞サイクル抑制剤である。
【００１３】
また、この発明は、ＣＤＫ抑制により媒介される疾患や障害を処置するための細胞サイクル抑制剤を使用する方法に関するものである。更に詳細には、この発明は、細胞サイクル抑制剤からなる医薬組成物を投与することによって、悪性腫瘍やガン型の障害を処置する方法に関するものである。更に、この発明は糸状菌性感染を予防または処置するために細胞サイクル抑制剤の使用方法に関するものである。
この発明のその他の形態、利点ならびに好ましい特性は下記詳細説明から明白となる。
【００１４】
【発明の実施の態様】
この発明の１つの全般的実施態様においては、この発明は、医薬組成物に関するものであって、該組成物は、
（ａ）ＣＤＫを抑制するのに有効な量の細胞サイクル抑制剤であって、該細胞サイクル抑制剤が、一般式（Ｉ）：
【００１５】
【化１７】
2004500304.tif 000005
（式中、Ｒ１は、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルケニル、炭素原子数１−６のアルキニル、炭素原子数１−６のアルコキシ、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキル、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換アリ−ル、カルボニル、エ−テル、（炭素原子数１−６アルキル）カルボニル、（炭素原子数１−６アルキル）アリ−ル、（炭素原子数１−６アルキル）シクロアルキル、（炭素原子数１−６アルキル）−（炭素原子数１−６アルコキシ）、アリ−ル−（炭素原子数１−６アルコキシ）、チオエ−テル、チオ−ルおよびスルホニルから選択される置換基もしくは非置換基を意味し、
Ｒ２は、炭素環式もしくは複素環式の単環式もしくは縮合もしくは非縮合多環式環構造であって、
Ｒ１とＲ２とのそれぞれの任意の置換基はそれぞれ独立してハロゲン原子、ハロアルキル、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルケニル、炭素原子数１−６のアルキニル、ヒドロキシル、炭素原子数１−６のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオ−ル、チオエ−テル、イミン、シアノ、アミド、ホスホナト、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステルを意味する）
で表される化合物；
（ｉｉ）一般式（Ｉ）の化合物の薬理的に許容される塩類；または
（ｉｉｉ）一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物から選ばれる細胞サイクル抑制剤と；
（ｂ）薬理的に許容される担体と；から構成されている。
【００１６】
この発明の別の全般的実施態様においては、Ｒ１とＲ２とのそれぞれの任意の置換基は独立して、上記基に加えて、下記の基群、つまり、酸素、炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換シクロアルキルおよび炭素環式もしくは複素環式の単環式基もしくは縮合多環式基もしくは非縮合多環式基置換アリ−ルからも選択することができる。かかる置換基は更にかかる基群から選択される置換基によって置換されていてもよい。
【００１７】
Ｒ１分子の例としては、フェニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、炭素原子数１−６のアルキルなどの置換もしくは非置換アリ−ルもしくはアルキルが挙げられる。好ましい実施態様においては、これらの基はまたハロゲン原子、酸素、ハロアルキル、炭素原子数１−６のアルキル、シクロアルキル、複素環式シクロアルキル、アリ−ル、ヒドロキシル、炭素原子数１−６のアルコキシ、アミノ、ニトロ、チオエ−テル、シアノ、アミド、カルボキシル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステルなどから選ばれた１つもしくはそれ以上の置換基を任意に有していてもよい。
【００１８】
Ｒ１分子のその他の好ましい例としては、上記Ｒ１分子の置換基の例として記載した置換基群から選択される任意の置換基を有するアルキルアミンもしくはピリジンで置換されたフェニル基を挙げることができる。アルキルアミン置換基としては、窒素含有環構成原子に加えて、例えば、Ｎ，ＯならびにＳの１つもしくはそれ以上のから選択されるヘテロ原子を含有していてもよい５員ないし７員複素環式シクロアルキルを挙げることができる。
【００１９】
かかる好ましいＲ１分子の例としては、そのパラ位が、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、チアジニル、モルホリニルなどのヘテロシクロアルキルで置換されたフェニル基が挙げられる。更に、下記の基群が好ましいＲ１分子の例として挙げられる。
【００２０】
【化１８】
2004500304.tif 000006
【００２１】
その他の特に好ましいＲ１分子の例としては、カルボニルまたはスルホナミド分子であって、そのカルボニルの炭素原子とそのスルホナミドの窒素原子が更に任意に置換された分子を挙げることができる。以下の基は、好ましいＲ１分子の例として挙げることができる。
【００２２】
【化１９】
2004500304.tif 000007
（以下、Ｒ３は、炭素原子数１−６のアルキル、炭素原子数１−６のアルコキシ、アリ−ル、アリ−ルオキシまたはアミンを意味する）。
【００２３】
その他の好ましいＲ１分子の例としては、例えば、置換もしくは置換されたフェニル、アルキルベンジル、アルキル、ベンジルカルボキシルエステル、ベンジルオキシフェニル、ジメチルアミノフェニル、ピリジニル、フェネチル、アルキルカルボキシル、アルキルピペリジニル、フェニルアミノ、シクロヘキシル、ベンジルカルボキシルアルキル、ベンジルニトロ、フェニル−アルコキシル、エチルベンゾエ−ト、ベンジルカルボキシル、アルキルベンゾイミダゾ−ル、ベンゾイミダゾ−ル、ベンジルジメチルアミノ、ピリジニル−スルファニル、シアノベンジル、フェニルスルファニルなどを挙げることができる。
【００２４】
好ましい実施態様においては、一般式（Ｉ）におけるＲ２分子は、置換もしくは非置換の炭素環式もしくは複素環式の単環または置換もしくは非置換の縮合もしくは非縮合炭素環式もしくは複素環式の多環のような大きな基である。より好ましくは、Ｒ２分子は、例えば、置換（炭素もしくはポリ）−（モノサイクルもしくはポリサイクル）であって、更に好ましくは、Ｒ２分子は芯構造との接合点に隣接もしくは近接する位置に置換基を有する環状環構造である。
例えば、Ｒ２分子の好ましい例としては、例えば、オルト置換フェニルもしくはチエニルなどのオルト置換芳香族環構造、または２−置換シクロヘキシルペンテ−２−ニルのような１，２−置換シクロヘキシルアルキルもしくはシクロヘキシルアルケニル環構造を挙げることができる。Ｒ２分子の特に好ましい例としては、例えば、置換もしくは非置換のｏ−ハロフェニル（例えば、ｏ−フルオロフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｏ−ヨ−ドフェニル、ｏ−ブロモフェニルなど）、ｏ−ニトロフェニル、ｏ−アミノフェニル、ｏ−炭素原子数１−６のアルキルフェニル、ｏ−炭素原子数１−６のアルコキシフェニル（例えば、ｏ−メトキシフェニル、ｏ−エトキシフェニルなど）、ｏ−炭素原子数１−６のアルコキシベンゾチオフェニル、ｏ−メチルチオフェニル、ベンゾニトリル、カルボキシベンジルなどが挙げられる。例えば、２，６−ジハロフェニル（例えば、２，６−ジフルオロフェニルなど）、２−ハロ−６−トリフルオロメチルフェニル（例えば、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニルなど）などのオルトジ置換アリ−ルもＲ２分子の特に好ましい例として挙げられる。Ｒ２が１つもしくはそれ以上の追加の置換基を任意に有していてもよい、つまり、パラ位に別の置換基を有するオルト置換アリ−ルのような、１，２−置換環式環構造である一般式（Ｉ）の化合物も、驚いたことに、有力なＣＤＫインヒビタであることが判明した。
【００２５】
一般式（Ｉ）で示す化合物の特に好ましい例としては、例えば、下記構造式：
【００２６】
【化２０】
2004500304.tif 000008
で示される化合物を挙げることができる。
【００２７】
一般式（Ｉ）で示す化合物の特に好ましい別の例としては、下記構造式：
【００２８】
【化２１】
2004500304.tif 000009
で示される化合物である。
【００２９】
一般式（Ｉ）で示す化合物の特に好ましい化合物他の例としては、例えば、下記構造式：
【００２８】
【化２２】
2004500304.tif 000010
で示される化合物が挙げられる。
【００３０】
この発明に係る医薬組成物は、一般式（Ｉ）の化合物とは別にもしくはそれに加えて、活性成分として、一般式（Ｉ）の化合物の薬理的に許容される塩類またはかかる化合物もしくは塩類のプロドラッグもしくは薬理的に活性な代謝物から構成されていてもよい。かかる化合物、塩類、プロドラッグまたは代謝物は、以下集合的に単に「細胞サイクル抑制剤」と指称することがある。
【００３１】
この発明に係る組成物は、細胞サイクルのＧ０相もしくはＧ１相において活性なもの、例えば、ＣＤＫ２，ＣＤＫ４ならびに／もしくはＣＤＫ６コンプレックスなどのＣＤＫ／サイクリンコンプレックスのキナ−ゼ活性を阻害する。この発明の好ましい組成物は、約１μＭ以下、より好ましくは約５００ｎＭ以下、更に好ましくは約２００ｎＭ以下、最も好ましくは約１００ｎＭ以下のＣＤＫ４もしくはＣＤＫ４／Ｄ型サイクリンコンプレックスに対して阻害定数を有する細胞サイクル抑制剤を含有する。この発明において特に好ましい化合物は、ＣＤＫ４／サイクリンＤ３型サイクリンコンプレックスに対して約１００ｎＭ以下の阻害定数（Ｋｉ、ＣＤＫ４／Ｄ３）を有するものである。この発明の他の好ましい組成物は、約１μＭ以下、より好ましくは約５００ｎＭ以下、更に好ましくは約２００ｎＭ以下、最も好ましくは約１００ｎＭ以下のＣＤＫ２もしくはＣＤＫ２／Ｅ型サイクリンコンプレックスに対して阻害定数を有する細胞サイクル抑制剤を含有する。
【００３２】
一般式（Ｉ）のある種の化合物は、種々の立体異性体もしくは互変異性体として存在する。この発明は、特に純粋な鏡像異性体、ラセミ体混合物、互変異性体を含むかかるＣＤＫ抑制化合物の全てを含有する。
【００３３】
「薬理的に許容される」という用語は、該細胞サイクル抑制剤が投与される対象に対して薬理学的に許容されかつ実質的に無毒であることを意味している。薬理的に許容される塩類には、適切な無毒の有機もしくは無機の酸もしくは無機の塩基から形成する慣用されている酸付加塩もしくは塩基付加塩が含有されている。酸付加塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、酢酸、フェニル酢酸、プロピノン酸、グリコ−ル酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、グルタミン酸、サリチル酸、スルファニル酸、フマ−ル酸などの有機酸から誘導されるものが挙げることができる。塩基付加塩の例としては、例えば、アンモニウムヒドロキシド（例えば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの第４級アンモニウムヒドロキシドなど）から誘導されるもの、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなど）ヒドロキシドから誘導されるもの、炭酸塩、重炭酸塩、アミン類、ベンジルアミン類、ピペリジン類、ピロリジン類などの有機塩基類より誘導されるものが挙げられる。
【００３４】
「プロドラッグ」という用語は、薬理的に許容されるされる一般式（Ｉ）の化合物もしくはその塩の代謝前駆体を指称している。プロドラッグは、対象に投与されるときには不活性であるが、生体内で一般式（Ｉ）の活性化合物に変換される。「活性代謝物」という用語は、薬理的に許容され、かつ、薬理的に有効な一般式（Ｉ）の化合物の代謝産物を指称している。一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも代謝物も当業者にとっては既知の技法によって決定することができる。
【００３５】
この発明に係る細胞サイクル抑制剤は、ほ乳類、特にヒトにおける、細胞内組織の望ましくない増殖による増殖障害を処置する医薬品として有用である。一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、ガン、乾癬、白血球の望ましくない増殖に関わる免疫障害、再発狭窄症その他の平滑筋障害などの過度の細胞増殖に関連する障害を有する主体を治療するために使用できる。更に、かかる化合物は、有糸分裂組織ならびに／もしくは細胞の脱分化を予防するために使用される。
【００３６】
この発明の医薬組成物もしくは製剤は、薬理的に許容される担体と有効量の少なくとも１種の細胞サイクル抑制剤とから構成されている。「有効量」という用語は、有意的に、真核生物、例えば、ほ乳類、昆虫、植物もしくはカビの細胞の増殖を抑制し、脱分化を予防し、かつ、ここに示す有用性、例えば、特定の治療処置に対して有効である量を意味する。
【００３７】
この発明において、治療もしくは抑制効果を得るために投与される細胞サイクル抑制剤の特定服用用量は、当業者に既知の用法で、症例に関わる特定環境、例えば、投与する薬剤の種類、投与経路、処置する条件、処置する対象もしくはホストなどにしたがって決めることができる。単一もしくは複数用量で投与できる細胞サイクル抑制剤の１日服用量の例としては、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇないし約５０ｍｇの用量レベルであればよい。
この発明に係る細胞サイクル抑制剤は、経口、直腸、経皮、静脈、皮下、筋肉、経鼻などの適切な各種経路にて投与することができる。細胞サイクル抑制剤は投与前に所望の経路に適した組成物に配合するのが好ましい。
【００３８】
この発明に係る組成物もしくは製剤は、有効量の細胞サイクル抑制剤と、薬理的に許容される担体、例えば、該剤に対する希釈剤や賦形剤などから構成されている。担体が希釈剤として使用されるときには、その担体は、固体、半固体もしくは液体物質であって、活性成分に対するベヒクル、賦形剤、媒体などとして作用するものであってもよい。この発明の組成物は、活性成分を担体と混合するかまたは担体で希釈してまたは担体で被覆してもしくは担体のカプセルに入れて、カプセル、小袋、紙袋などの形状に調剤することができる。１種もしくはそれ以上の細胞サイクル抑制剤やその他のあらゆる活性成分に加えて、その他の成分の例としては、例えば、アビセル（ミクロ結晶セルロ−ス）、スタ−チ、ラクト−ス、硫酸カルシウム２水和物、テラアルバ、シュ−クロ−ス、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、落花生油、オリ−ブオイル、グリセリルモノステアレ−ト、ツイ−ン８０（ポリソルベ−ト８０）、１，３−ブタンジオ−ル、ココアバタ−、みつロウ、ポリエチレングリコ−ル、プロピレングリコ−ル、ソルビタンモノステアレ−ト、ポリソルベ−ト６０、２−オクチルドデカノ−ル、ベンジルアルコ−ル、グリシン、ソルビン酸、カリウムソルベ−ト、ジナトリウム水素ホスフェ−ト、塩化ナトリウム、水などが挙げられる。
【００３９】
この発明に係る組成物は、所望の投与形態に適する種々の形状に製剤することができる。例えば、医薬組成物は、錠剤、ピル剤、粉剤、トロ−チ剤、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、乳剤、溶液、シロップ剤、エロゾ−ル剤（固体としてもしくは液状媒体中）、軟膏剤（例えば、細胞サイクル抑制剤を１０重量％まで含有）、ソフトジェル剤、ハ−ドジェル剤、座薬、殺菌注射剤、包装粉剤などの形状に調剤することができる。
【００４０】
この発明に係る組成物は、細胞サイクル抑制剤と、任意に追加する１種もしくはそれ以上の別の細胞サイクル抑制剤とから構成することもでき、かかる追加する細胞サイクル抑制剤としては、例えば、該細胞サイクル抑制剤と相溶性がありかつ処置する適応症に適している既知の抗増殖性剤などの活性成分が挙げることができる。好ましい実施態様において、この発明の医薬組成物は、活性成分として一般式（Ｉ）の細胞サイクル抑制剤を有効量含有している。
【００４１】
【実施例】
この発明に係る化合物は、下記に記載する方法に類似する方法によっても製造することができ、下記実施例の番号の前に付した記号（つまり、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｈ，Ｊ，Ｋ，Ｌ，Ｍ，Ｎ）は一般的な合成方法を示している。
【００４２】
実施例Ａ（１）：（４−アミノ−２−フェニルアミノ−チアゾ−ル−５−イル）−（３−ニトロフェニル）メタノン
【００４３】
【化２３】
2004500304.tif 000011
【００４４】
文献記載（Ｇｅｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｒａｋｔ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ３５ （１９６７）， ｐｐ． ９７−１０４）の方法に従って、ナトリウム（１８８ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を０℃でメタノ−ル（９ｍＬ）に注意を払って溶解し、室温にした。得られた溶液は、シアナミド（３４５ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）とフェニルイソチオシアネ−ト（０．９８ｍＬ，８．２ｍｍｏｌ）との混合物に少しずつ添加すると、この際に熱が発生した。これに２−ブロモ−３’−ニトロアセトフェノン（２．００ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１夜攪拌した。次いで、混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、得られた黄褐色の固形物をろ取し、水と少量のエ−テルで洗浄し、真空で乾燥し、エタノ−ルから再結晶すると、表題化合物が２．１７ｇ（５２％収率）得られた。この化合物は暗褐色の結晶で、その融点（ｍｐ）は１８６−１８７℃であった。
【００４５】
【表１】
2004500304.tif 000012
【００４６】
実施例Ａ（２）：（４−アミノ−２−フェニルアミノ−チアゾ−ル−５−イル）−（４−ニトロフェニル）メタノン
【００４７】
【化２４】
2004500304.tif 000013
【００４８】
標記化合物を実施例Ａ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。フェニルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−４’−ニトロ−アセトフェノンから、エタノ−ルから再結晶すると、ｍｐ１６２−１６４℃の赤褐色結晶が３．０６ｇ（５５％収率）得られた。
【００４９】
【表２】
2004500304.tif 000014
【００５０】
実施例Ａ（３）：［４−アミノ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−フェニルメタノン
【００５１】
【化２５】
2004500304.tif 000015
【００５２】
標記化合物を実施例Ａ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。ピリジン−３−イルイソチオシアネ−トと塩化フェナシルから得られた生成物をエタノ−ルから再結晶すると、ｍｐ２２７−２２９℃の黄色結晶４．１ｇ（７５％収率）が得られた。
【００５３】
【表３】
2004500304.tif 000016
【００５４】
実施例Ａ（４）：（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾ−ル−５−イル）−ピリジン−２−イルメタノン
【００５５】
【化２６】
2004500304.tif 000017
【００５６】
標記化合物を実施例Ａ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。フェニルイソチオシアネ−トと２−（２−ブロモアセチル）ピリジン（Ｍｅｎａｓｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ， ｖｏｌ． ３８　（１９５５）， ｐｐ． １２８９−１２９１； Ｉｍｕｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ４５ （１９８０）， ｐｐ． ３３５２−３３５５）から得られた生成物を９５％エタノ−ルから再結晶すると、ｍｐ１８１．５−１８３．０℃の褐色針状結晶５１０ｍｇ（７１％収率）が得られた。
【００５７】
【表４】
2004500304.tif 000018
【００５８】
実施例Ａ（５）：エチル４−［４−アミノ−５−（２−ニトロベンゾイル）チアゾ−ル−２−イルアミノ］ベンゾエ−ト
【００５９】
【化２７】
2004500304.tif 000019
【００５９】
標記化合物を実施例Ａ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−カルボエトキシ−フェニルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノンから得られた生成物をエタノ−ルから再結晶すると、ｍｐ２６２−２６５℃の黄色結晶性粉末１．２ｇ（５９％収率）が得られた。
【００６０】
【表５】
2004500304.tif 000020
【００６１】
実施例Ａ（６）：［４−アミノ−２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−６−イルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−（２−ニトロフェニル）メタノン
【００６２】
【化２８】
2004500304.tif 000021
【００６３】
標記化合物を実施例Ａ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル（Ｇａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， ドイツ特許公開公報ＤＥ２２５９２２０（１９７３）；Ｃ．Ａ． Ｎｏ．　４７８７８１ （１９７３））と２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノンから得られた生成物をエタノ−ルから再結晶すると、ｍｐ１９０．０−１９２．５℃の褐色結晶性粉末１．２ｇ（６２％収率）が得られた。
【００６４】
【表６】
2004500304.tif 000022
【００６５】
実施例Ａ（７）：［４−アミノ−２−（４−ヨ−ドフェニルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−（２−ニトロフェニル）メタノン
【００６６】
【化２９】
2004500304.tif 000023
【００６７】
標記化合物を実施例Ａ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−ヨ−ドフェニルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノンから、ｍｐ１８２−１８４℃の橙赤色粉末７．９ｇ（８８％収率）が得られた。
【００６８】
【表７】
2004500304.tif 000024
【００６９】
実施例Ａ（８）：［４−アミノ−２−（４−ニトロフェニルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−フェニルメタノン
【００７０】
【化３０】
2004500304.tif 000025
【００７１】
標記化合物を実施例Ａ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−ニトロフェニルイソチオシアネ−トと塩化フェナシルから、ｍｐ２８０．０−２８１．５℃の固形物２．５ｇ（６０％収率）が得られた。
【００７２】
【表８】
2004500304.tif 000026
【００７３】
実施例Ａ（９）：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−６−イルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−（２−ニトロフェニル）メタノン
【００７４】
【化３１】
2004500304.tif 000027
【００７５】
標記化合物を実施例Ａ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアネ−ト−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ．）， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノンから得られた生成物をエタノ−ル／メタノ−ルで再結晶すると、ｍｐ２４９−２５５℃の赤褐色不定形粉末１．５ｇ（８３％収率）が得られた。
【００７６】
【表９】
2004500304.tif 000028
【００７７】
実施例Ａ（１０）：［４−アミノ−２−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−（２−ニトロフェニル）メタノン
【００７８】
【化３２】
2004500304.tif 000029
【００７９】
標記化合物を実施例Ａ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−メトキシフェニルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノンから得られた生成物を水性エタノ−ルで再結晶すると、ｍｐ１８５−１８８℃の褐赤色結晶５６２ｍｇ（４３％収率）が得られた。
【００８０】
【表１０】
2004500304.tif 000030
【００８１】
実施例Ａ（１１）：［４−アミノ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−（２−ニトロフェニル）メタノン
【００８２】
【化３３】
2004500304.tif 000031
【００８３】
標記化合物を実施例Ａ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。ピリジン−３−イルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノンから得られた生成物を５％ＭｅＯＨ／塩化メチレンによるカラムクロマトグラフィで再結晶すると、ｍｐ１４３．５−１４６．０℃の黄色固形物７５０ｍｇ（４２％収率）が得られた。
【００８４】
【表１１】
2004500304.tif 000032
【００８５】
実施例Ａ（１２）：４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−６−イルアミノ）チアゾ−ル−５−カルボン酸メチルエステル
【００８６】
【化３４】
2004500304.tif 000033
【００８７】
標記化合物を実施例Ａ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアネ−ト−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ．）， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）とメチルブロモアセテ−トから、ｍｐ２６６−２６７℃の黄色固体が６３％収率で得られた。
【００８８】
【表１２】
2004500304.tif 000034
【００８９】
実施例Ａ（１３）：［４−アミノ−２−（ｐ−トリルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］ −（２，４−ジメトキシフェニル）メタノン
【００９０】
【化３５】
2004500304.tif 000035
【００９１】
標記化合物を実施例Ａ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。ｐ−トリルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’、４’−ジメトキシアセトフェノンから得られた生成物をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で再結晶すると、ｍｐ２１５−２１６℃の黄色固形物が７８ｍｇ（２４％収率）得られた。
【００９２】
【表１３】
2004500304.tif 000036
【００９３】
実施例Ａ（１４）：［４−アミノ−２−（ｐ−トリルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］ −（２，４−ジメチルフェニル）メタノン
【００９４】
【化３６】
2004500304.tif 000037
【００９５】
標記化合物を実施例Ａ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。ｐ−トリルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’、４’−ジメトキシアセトフェノンから得られた生成物をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で再結晶すると、ｍｐ２２０−２２１℃の黄色結晶が６５ｍｇ（３３％収率）得られた。
【００９６】
【表１４】
2004500304.tif 000038
【００９７】
実施例Ｂ：［４−アミノ−２−（ｐ−トリルアミノ）チアゾ−ル−５−カルボニル］−フェニルベンゾエ−ト
【００９８】
【化３７】
2004500304.tif 000039
【００９９】
文献記載（Ｇｅｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｒａｋｔ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ３５ （１９６７）， ｐｐ． ９７−１０４）の方法に従って、中間体、つまり、Ｓ−（４−ベンゾイルオキシフェニルアセチル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−ｐ−トリルイソチオウレアを調製した。ナトリウム（６．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（０．５ｍＬ）に注意を払って溶解し、室温にまで冷却した。得られた溶液に、ｐ−トリルイソチオシア−ト（４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とシアナミド（１２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、４−ブロモアセチルフェニルベンゾベンゾエ−ト（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１夜攪拌した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られたこ暗褐色の固形物をろ取し、水と少量のエ−テルで洗浄し、真空で乾燥し、エタノ−ル／クロロホルムから再結晶すると、下記構造式を有するＳ−（４−ベンゾイルオキシフェニルアセチル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−ｐ−トリルイソチオウレアが白色針状結晶として６３ｍｇ（５１％収率）得られた。
【０１００】
【化３８】
2004500304.tif 000040
【０１０１】
【表１５】
2004500304.tif 000041
【０１０２】
上記中間体から、表題化合物を次のようにして調製した。粗Ｓ−（４−ベンゾイルオキシフェニルアセチル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−ｐ−トリルイソチオウレア（０．２９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０１μＬ，０．７３ｍｍｏｌ）とを酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解した溶液を還流下２時間加熱した後、室温に冷却し、真空下で濃縮して粗固形物を得た。この固形物をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３から結晶化すると、連続して、生成物として、ｍｐ２４５−２４７℃の黄色針状物が６７ｍｇ（５４％収率）得られた。
【０１０３】
【表１６】
2004500304.tif 000042
【０１０４】
実施例Ｃ（１）：４−［４−アミノ−５−（４−メトキシベンゾイル）チアゾ−ル−２−イルアミノ］安息香酸メチルエステル
【０１０５】
【化３９】
2004500304.tif 000043
【０１０６】
４−メトキシカルボニルフェニルイソチオシアネ−ト（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とシアナミド（２３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）とをアセトニトリル（５ｍＬ）に入れた混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノ−ル（５ｍＬ）溶液を添加した。室温で３０分後、２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン（１１５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間放置後、反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた生成物をろ過して集めて、水とエチルエ−テルで洗浄し、真空下で乾燥すると、黄色固体が１７２ｍｇ（９０％収率）得られた。
【０１０７】
【表１７】
2004500304.tif 000044
【０１０８】
実施例Ｃ（２）：［４−アミノ−２−（４−ベンジルオキシフェニルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］ −（４−メトキシフェニル）メタノン
【０１０９】
【化４０】
2004500304.tif 000045
【０１１０】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−ベンジルオキシフェニルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノンから、ｍｐ２２２−２２４℃の黄褐色固体が８５％収率で得られた。
【０１１１】
【表１８】
2004500304.tif 000046
【０１１２】
実施例Ｃ（３）：［４−アミノ−２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］ −（４−メトキシフェニル）メタノン
【０１１３】
【化４１】
2004500304.tif 000047
【０１１４】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−ジメチルアミノ−フェニルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノンから、ｍｐ１７８−１８０℃の黄色固体が８５％収率で得られた。
【０１１５】
【表１９】
2004500304.tif 000048
【０１１６】
実施例Ｃ（４）：［４−アミノ−２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］ −（２−ニトロ−フェニル）メタノン
【０１１７】
【化４２】
2004500304.tif 000049
【０１１８】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−ジメチルアミノ−フェニルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノンから、ｍｐ１９５℃以上（分解）の黄色固体が９０％収率で得られた。
【０１１９】
【表２０】
2004500304.tif 000050
【０１２０】
実施例Ｃ（５）：（４−アミノ−２−フェネチルアミノ−チアゾ−ル−５−イル）−（２−ニトロ−フェニル）メタノン
【０１２１】
【化４３】
2004500304.tif 000051
【０１２２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。フェネチルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノンから、ｍｐ７５．０−８１．５℃以上（分解）の不定形黄色固体が９０％収率で得られた。
【０１２３】
【表２１】
2004500304.tif 000052
【０１２４】
実施例Ｃ（６）：メチル２（Ｓ）−［４−アミノ−５−（４−ニトロ−ベンゾイル）チアゾ−ル−２−イルアミノ］ブチレ−ト
【０１２５】
【化４４】
2004500304.tif 000053
【０１２６】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。メチル２（Ｓ）−イソチオシアネ−ト−ブチレ−トと２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノンから、不定形の赤褐色固体が８９％収率で得られた。
【０１２７】
【表２２】
2004500304.tif 000054
【０１２８】
実施例Ｃ（７）：［４−アミノ−２−（（４−ジメチルアミノフェニル）アミノ）チアゾ−ル−５−イル］−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノン
【０１２９】
【化４５】
2004500304.tif 000055
【０１３０】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。ジメチルアミノフェニルイソチオシアネ−トと２−（２−ブロモアセチル）−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンから得られた生成物をエタノ−ンで再結晶すると、ｍｐ１２３−１２６℃の黄色粉末が２１０ｍｇ（９２％収率）で得られた。
【０１３１】
【表２３】
2004500304.tif 000056
【０１３２】
実施例Ｃ（８）：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−６−イルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノン
【０１３３】
【化４６】
2004500304.tif 000057
【０１３４】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と２−（２−ブロモアセチル）−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンから、ｍｐ２３５−２４０℃の黄色粉末が１６０ｍｇ（５３％収率）で得られた。
【０１３５】
【表２４】
2004500304.tif 000058
【０１３６】
実施例Ｃ（９）：［４−アミノ−２−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−（４−ジメチルアミノ−フェニル）メタノン
【０１３７】
【化４７】
2004500304.tif 000059
【０１３８】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−ジメチルアミノフェニルイソチオシアネ−トと２−（２−ブロモアセチル）−５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンから、ｍｐ２６５−２６８℃の黄色粉末が５４％収率で得られた。
【０１３９】
【表２５】
2004500304.tif 000060
【０１４０】
実施例Ｃ（１０）：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−６−イルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノン
【０１４１】
【化４８】
2004500304.tif 000061
【０１４２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と２−（２−ブロモアセチル）−５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンから、ｍｐ２７５−２８０℃の黄色粉末が５９％収率で得られた。
【０１４３】
【表２６】
2004500304.tif 000062
【０１４４】
実施例Ｃ（１１）：［４−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソ−ル−５−イルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−（２−ニトロフェニル）メタノン
【０１４５】
【化４９】
2004500304.tif 000063
【０１４６】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。３，４−メチレンジオキシフェニルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノンから、ｍｐ２００．０−２０２．５℃の黄色固体が７３％収率で得られた。
【０１４７】
【表２７】
2004500304.tif 000064
【０１４８】
実施例Ｃ（１２）：［４−アミノ−２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−（２−ヨ−ドフェニル）メタノン
【０１４９】
【化５０】
2004500304.tif 000065
【０１５０】
下記式：
【０１５１】
【化５１】
2004500304.tif 000066
で示す構造を有する２−ブロモ−２’−ヨ−ドアセトフェノンを始めに次 のようにして調製した。文献記載（Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ２９ （１９６４）， ｐｐ． ３４５９−３４６１）の方法に従って、銅（ＩＩ）ブロミド（６．３４ｍｇ，２８．８ｍｍｏｌ）を２’−ヨ−ドアセトフェノン（３．５４ｍｇ，１４．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液に添加し、得られた混合物を還流下で９０分間加熱した。得られた混合物を冷やした後、得られた固体物をろ取し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮すると、２−ブロモ−２’−ヨ−ドアセトフェノンが黄色油状物として４．６０ｇ（９８％収率）得られた。この油状物は以前報告された物質と一致した（Ｌｕｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． １２ （１９４７）， ｐ． ６１７）。
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−メトキシフェニルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’−ヨ−ドアセトフェノンから、ｍｐ１８７−１９０℃の黄色固体が７１％収率で得られた。
【０１５２】
【表２８】
2004500304.tif 000067
【０１５３】
実施例Ｃ（１３）：［４−アミノ−２−（４−ニトロ−フェニルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−（２−ニトロフェニル）メタノン
【０１５４】
【化５２】
2004500304.tif 000068
【０１５５】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−ニトロフェニルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノンから、ｍｐ２６６．０−２６８．２℃の黄色固体が４５％収率で得られた。
【０１５６】
【表２９】
2004500304.tif 000069
【０１５７】
実施例Ｃ（１４）：（４−アミノ−２−シクロヘキシルアミノ−チアゾ−ル−５−イル）−（２−ニトロフェニル）メタノン
【０１５８】
【化５３】
2004500304.tif 000070
【０１５９】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。シクロヘキシルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノンから、ｍｐ１１６−１１８℃の黄色固体が４５％収率で得られた。
【０１６０】
【表３０】
2004500304.tif 000071
【０１６１】
実施例Ｃ（１５）：［４−アミノ−２−（４−イソプロピル−フェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル）］−（２−ニトロフェニル）メタノン
【０１６２】
【化５４】
2004500304.tif 000072
【０１６３】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。イソプロピルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノンから、ｍｐ２０２．５−２０５．０℃の黄色固体が５８％収率で得られた。
【０１６４】
【表３１】
2004500304.tif 000073
【０１６５】
実施例Ｃ（１６）：｛４−アミノ−２−［２−（４−クロロ−フェニル）エチルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル｝−（２−ニトロフェニル）メタノン
【０１６６】
【化５５】
2004500304.tif 000074
【０１６７】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−クロロフェネチルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノンから、ｍｐ１１７−１２０℃の黄色固体が６１％収率で得られた。
【０１６８】
【表３２】
2004500304.tif 000075
【０１６９】
実施例Ｃ（１７）：［４−アミノ−２−（４−ジエチルアミノ−フェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２−ニトロフェニル）メタノン
【０１７０】
【化５６】
2004500304.tif 000076
【０１７１】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−ジエチルアミノフェニルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノンから、ｍｐ２０２．５−２０５．０℃の黄色固体が６３％収率で得られた。
【０１７２】
【表３３】
2004500304.tif 000077
【０１７３】
実施例Ｃ（１８）：［４−アミノ−２−（４−ジエチルアミノ−フェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（４−ニトロフェニル）メタノン
【０１７４】
【化５７】
2004500304.tif 000078
【０１７５】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−ジエチルアミノフェニルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノンから、ｍｐ２２０−２２１℃の黄色固体が６３％収率で得られた。
【０１７６】
【表３４】
2004500304.tif 000079
【０１７７】
実施例Ｃ（１９）：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−６−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（３−メチルチオフェン−２−イル）メタノン
【０１７８】
【化５８】
2004500304.tif 000080
【０１７９】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と２−（２−ブロモアセチル）−３−メチルチオフェン（アメリカ特許第５１８９０４９号；文献記載（Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ２９ （１９６４）， ｐｐ． ３４５９−３４６１）の方法に従って、銅（ＩＩ）ブロミドでブロム化したアセチル；実施例Ｃ（１９）における代表的方法）とから、ｍｐ２８５−２８７℃の黄色粉末が６７％収率で得られた。
【０１８０】
【表３５】
2004500304.tif 000081
【０１８１】
実施例Ｃ（２０）：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−６−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２，４−ジメチルフェニル）メタノン
【０１８２】
【化５９】
2004500304.tif 000082
【０１８３】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と２−ブロモ−２’、４’−ジメチルアセトフェノンから、ｍｐ２９０−２９２℃の黄色粉末が７７％収率で得られた。
【０１８３】
【表３６】
2004500304.tif 000083
【０１８４】
実施例Ｃ（２１）：［４−アミノ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２，４−ジメチルフェニル）メタノン
【０１８５】
【化６０】
2004500304.tif 000084
【０１８６】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。３−ピリジルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’、４’−ジメチルアセトフェノンから、ｍｐ２００−２０２℃の黄色粉末が６３％収率で得られた。
【０１８７】
【表３７】
2004500304.tif 000085
【０１８８】
実施例Ｃ（２２）：３−［４−アミノ−５−（２−シアノベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］ベンゾニトリル
【０１８９】
【化６１】
2004500304.tif 000086
【０１９０】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。３−シアノフェニルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノンから、ｍｐ２３５−２３６℃のオレンジ色固体が９４％収率で得られた。
【０１９１】
【表３８】
2004500304.tif 000087
【０１９２】
実施例Ｃ（２３）：［４−アミノ−２−（３−メトキシプロピルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２−ニトロフェニル）メタノン
【０１９３】
【化６２】
2004500304.tif 000088
【０１９４】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。３−メトキシプロピルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノンから、ｍｐ１７０−１７２℃の黄色固体が９０％収率で得られた。
【０１９５】
【表３９】
2004500304.tif 000089
【０１９６】
実施例Ｃ（２４）：１−｛４−［４−アミノ−５−（２−ニトロベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−フェニル｝エタノン
【０１９７】
【化６３】
2004500304.tif 000090
【０１９８】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−アセチルフェニルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノンから、ｍｐ２６４−２６５℃の黄色固体が８７％収率で得られた。
【０１９９】
【表４０】
2004500304.tif 000091
【０２００】
実施例Ｃ（２５）：｛４−アミノ−２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルスルファニル）フェニルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル｝−（２−ニトロフェニル）メタノン
【０２０１】
【化６４】
2004500304.tif 000092
【０２０２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルスルファニル）フェニル］イソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノンから、ｍｐ１５０−１５２℃のオレンジ色固体が５２％収率で得られた。
【０２０３】
【表４１】
2004500304.tif 000093
【０２０４】
実施例Ｃ（２６）：メチル３−［４−アミノ−５−（２−メトキシベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］ベンゾエ−ト
【０２０５】
【化６５】
2004500304.tif 000094
【０２０６】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。３−メトキシカルボニルフェニルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノンから、ｍｐ２１４−２１５℃の象牙色固体が５９％収率で得られた。
【０２０７】
【表４２】
2004500304.tif 000095
【０２０８】
実施例Ｃ（２７）：｛４−アミノ−２−［２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル｝−（２−メトキシフェニル）メタノン
【０２０９】
【化６６】
2004500304.tif 000096
【０２１０】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−クロロフェネチルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノンから得られた生成物を１０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し、ＥＴ２Ｏで洗浄すると、ｍｐ１５０−１５１℃の象牙色固体を４９％収率で得られた。
【０２１１】
【表４３】
2004500304.tif 000097
【０２１２】
実施例Ｃ（２８）：［４−アミノ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２、４−ジクロロフェニル）メタノン
【０２１３】
【化６７】
2004500304.tif 000098
【０２１４】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。３−ピリジルイソチオシアネ−トと２、２’、４’−トリクロロアセトフェノンから、ｍｐ２０９−２１０℃の黄色固体を３９％収率で得られた。
【０２１５】
【表４４】
2004500304.tif 000099
【０２１６】
実施例Ｃ（２９）：［４−アミノ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２−メトキシフェニル）メタノン
【０２１７】
【化６８】
2004500304.tif 000100
【０２１８】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。３−ピリジルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノンから、ｍｐ２４５−２４６℃のくすんだ白色／象牙色固体を６７％収率で得られた。
【０２１９】
【表４５】
2004500304.tif 000101
【０２２０】
実施例Ｃ（３０）：［４−アミノ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−ナフタレン−２−イルメタノン
【０２２１】
【化６９】
2004500304.tif 000102
【０２２２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。３−ピリジルイソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’−アセトキシアセトフェノンから、エタノ−ルで再結晶すると、ｍｐ２４２−２４３℃（分解）の黄色固体を１２％収率で得られた。
【０２２３】
【表４６】
2004500304.tif 000103
【０２２４】
実施例Ｃ（３１）：［４−アミノ−２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（５−クロロベンゾフラン−２−イル）メタノン
【０２２５】
【化７０】
2004500304.tif 000104
【０２２６】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。２−メトキシベンジルイソチオシアネ−トと２−ブロモアセチル−５−クロロベンゾフランから、ｍｐ２４１−２４２℃の黄色粉末を６２％収率で得られた。
【０２２７】
【表４７】
2004500304.tif 000105
【０２２８】
実施例Ｃ（３２）：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−６−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２−メトキシフェニル）メタノン
【０２２９】
【化７１】
2004500304.tif 000106
【０２３０】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノンから、ｍｐ１８０−１８５℃（分解）の不定形黄色粉末が７２％収率で得られた。
【０２３１】
【表４８】
2004500304.tif 000107
【０２３２】
実施例Ｃ（３３）：４−［４−アミノ−５−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０２３３】
【化７２】
2004500304.tif 000108
【０２３４】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと２−ブロモ−２’、４’−ジメトキシアセトフェノンから、ｍｐ２４９−２５０℃の黄色粉末が７５％収率で得られた。
【０２３５】
【表４９】
2004500304.tif 000109
【０２３６】
実施例Ｃ（３４）：エチル４−［４−アミノ−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−カルボニル］−ベンゾエ−ト
【０２３７】
【化７３】
2004500304.tif 000110
【０２３８】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドとエチル４−ブロモアセチルベンゾエ−トから、ｍｐ２２５−２２７℃の黄色粉末が７５％収率で得られた。
【０２３９】
【表５０】
2004500304.tif 000111
【０２４０】
実施例Ｃ（３５）：４−［４−アミノ−５−（２，４−ジメチルベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０２４１】
【化７４】
2004500304.tif 000112
【０２４２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと２−ブロモ−２’、４’−ジメチルアセトフェノンから、ｍｐ２４２−２４４℃の黄色固体が７５％収率で得られた。
【０２４３】
【表５１】
2004500304.tif 000113
【０２４４】
実施例Ｃ（３６）：｛４−アミノ−２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）フェニルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル｝−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノン
【０２４５】
【化７５】
2004500304.tif 000114
【０２４６】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）フェニル］イソチオシアネ−トと２−ブロモ−２’、６’−ジクロロ−４’−トリフルオロメチル−アセトフェノンから、ｍｐ１３０−１３２℃のオレンジ色固体が５２％収率で得られた。
【０２４７】
【表５２】
2004500304.tif 000115
【０２４８】
実施例Ｃ（３７）：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−６−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノン
【０２４９】
【化７６】
2004500304.tif 000116
【０２５０】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と２−ブロモ−２’、６’−ジクロロ−４’−トリフルオロメチル−アセトフェノンから、１８０℃以上で崩壊する黄色固体が５６％収率で得られた。
【０２５１】
【表５３】
2004500304.tif 000117
【０２５２】
実施例Ｃ（３８）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０２５３】
【化７７】
2004500304.tif 000118
【０２５４】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと２−ブロモ−２’、６’−ジクロロ−４’−トリフルオロメチル−アセトフェノンから得られた生成物をエタノ−ル水溶液から再結晶化し、ベンゼン共沸物を介して乾燥すると、ｍｐ２９４−２９６℃の黄色固体が４６％収率で得られた。
【０２５５】
【表５４】
2004500304.tif 000119
【０２５６】
実施例Ｃ（３９）：フェニル４−［４−アミノ−２−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−カルボニル］−ベンゾエ−ト
【０２５７】
【化７８】
2004500304.tif 000120
【０２５８】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと４−（ブロモアセチル）−フェニルベンゾエ−トから、ｍｐ３００℃以上の黄色固体が７７％収率で得られた。
【０２５９】
【表５５】
2004500304.tif 000121
【０２６０】
実施例Ｃ（４０）：［４−アミノ−２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−イル）メタノン
【０２６１】
【化７９】
2004500304.tif 000122
【０２６２】
下記式：
【０２６３】
【化８０】
2004500304.tif 000123
で表される５−ブロモアセチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ルを次のようにしてまず調製した。臭素（０．４０ｍｇ，７．７７ｍｍｏｌ）を、５−アセチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル（９６４ｍｇ，７．７７ｍｍｏｌ； ＬａＭａｔｔｉｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ４８ （１９８３）， ｐｐ． ８９７−８９８）とＨＯＡｃ（２０ｍＬ）との溶液に滴下した。２日後、ＨＯＡｃを真空下で除去し、残査をＣＨ２Ｃｌ２と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。得られた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発すると、明褐色固体が６２５ｍｇ（４０％収率）得られた。この生成物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
【０２６４】
【表５６】
2004500304.tif 000124
【０２６５】
表題化合物は、実施例Ｃ（１）に使用したのと同様の方法で調製した。４−メトキシ−フェニルイソチオシアネ−トと５−ブロモアセチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ルから、ｍｐ２４８−５０℃の黄色粉末を５７％収率で得た。
【０２６６】
【表５７】
2004500304.tif 000125
【０２６７】
実施例Ｃ（４１）：［４−アミノ−２−（４−イミダゾイル−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２，４−ジメチルフェニル）メタノン
【０２６８】
【化８１】
2004500304.tif 000126
【０２６９】
下記式：
【０２７０】
【化８２】
2004500304.tif 000127
で表される１−（４−イソチオシアナトフェニル）−１Ｈ−イミダゾ−ルをまず調製した。１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾ−ル（１．００ｇ，６．３０ｍｍｏｌ；Ｖｅｎｕｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ３１ （１９８８）， ｐｐ． ２１３６−２１４５）のアセトン（１０ｍＬ）溶液（０℃）に、チオホスゲン（２５０μＬ、７．６ｍｍｏｌ）溶液と、２５％水性炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）溶液とを同時に添加した。得られた混合物は０℃で３０分間攪拌し、１．５時間掛けて室温まで昇温した。アセトンを減圧下で除去し、残査を水で希釈した。クリ−ム色の沈殿物をろ去し、高真空下で乾燥すると、明黄褐色固体が１．２０ｇ（９５％粗収率）得られた。この生成物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
【０２７１】
【表５８】
2004500304.tif 000128
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３ （１Ｈ， ｓ）， ７．８１ （１Ｈ， ｓ）， ７．７６ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．１２ （１Ｈ， ｓ）
【０２７２】
表題化合物は、実施例Ｃ（１）に使用したのと同様の方法で調製した。１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ−ルと２−ブロモ−２’、４’−ジメチルアセトフェノンから、ｍｐ１８０．０−１８０．５℃の黄色固体を１４％収率で得た。
【０２７３】
【表５９】
2004500304.tif 000129
【０２７４】
実施例Ｃ（４２）：［４−アミノ−２−（４−イミダゾ−ル−１−イルフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（３−メチルチオフェン−２−イル）メタノン
【０２７５】
【化８３】
2004500304.tif 000130
【０２７６】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ−ル（実施例Ｃ（４１））と２−ブロモアセチル−３−メチルチオフェン（実施例Ｃ（１９））から、ｍｐ３００℃以上の黄色固体が８３％収率で得られた。
【０２７７】
【表６０】
2004500304.tif 000131
【０２７８】
実施例Ｃ（４３）：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−５−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）メタノン
【０２７９】
【化８４】
2004500304.tif 000132
【０２８０】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と２−クロロアセチル−Ｎ−メチルピロ−ル（Ｃｒｏｃｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９０）， ｐｐ． ２１２−２１３）　から、ｍｐ２８４−２８５℃の黄色固体が４２％収率で得られた。
【０２８１】
【表６１】
2004500304.tif 000133
【０２８２】
実施例Ｃ（４４）：１−｛４−［４−アミノ−５−（３−メチルチオフェン−２−カルボニル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−フェニル｝エタノン
【０２８３】
【化８５】
2004500304.tif 000134
【０２８４】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。アセチルフェニルイソチオシアネ−トと２−ブロモアセチル−３−メチルチオフェン（実施例Ｃ（１９）から）から、ｍｐ１７１−２℃の黄色固体が８９％収率で得られた。
【０２８５】
【表６２】
2004500304.tif 000135
【０２８６】
実施例Ｃ（４５）：トランス−３ＲＳ−アミノ−４ＲＳ−｛４−［４−アミノ−５−（３−メチルチオフェン−２−カルボニル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−ベンゾイル｝−ジヒドロフラン−２−オン
【０２８７】
【化８６】
2004500304.tif 000136
【０２８８】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンゾイル−ＤＬ−ホモセリンと２−ブロモアセチル−３−メチルチオフェン（実施例Ｃ（１９）から）からの生成物を１０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３から抽出すると、ｍｐ１６２−３℃の黄色固体が４３％収率で得られた。
【０２８９】
【表６３】
2004500304.tif 000137
【０２９０】
実施例Ｃ（４６）：エチル３ＲＳ−［４−アミノ−５−（３−メチルチオフェン−２−カルボニル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−ブチレ−ト
【０２９１】
【化８７】
2004500304.tif 000138
【０２９２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。エチルｄｌ−３−イソチオシアナト−ブチレ−トと２−ブロモアセチル−３−メチルチオフェン（実施例Ｃ（１９）から）からの生成物を１０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３から抽出し、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のフラッシュカラムクロマトグラフィ−で精製すると、ｍｐ１２９−３０℃の黄色固体が４５％収率で得られた。
【０２９３】
【表６４】
2004500304.tif 000139
【０２９４】
実施例Ｃ（４７）：４−［４−アミノ−５−（４−メチルチアゾ−ル−５−カルボニル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０２９５】
【化８８】
2004500304.tif 000140
【０２９６】
下記式：
【０２９７】
【化８９】
2004500304.tif 000141
で表される５−ブロモアセチル−４−メチルチアゾ−ルを文献記載の方法（Ｓｙｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｇｅｎ． Ｃｈｅｍ． ＵＳＳＲ， ｖｏｌ． ３２ （１９６２）， ｐｐ． ９７０−９７５）で調製した。臭素（０．７５ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を、１−（４−メチルチアゾ−ル−５−イル）エタノン（２．０５ｍｇ，１４．５ｍｍｏｌ；Ｇａｎａｐａｔｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ．−Ｉｎｄｉａｎ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ａ， ｖｏｌ． ２２ （１９４５）， ｐｐ． ３６２−３７８）に滴下した。得られた混合物は８５℃で１．５時間攪拌すると、黄色のケ−キ状になった。ＨＯＡｃ（３ｍＬ）を添加して、１．５時間後に冷やした。酢酸を真空下で除去し、残査をＣＨ２Ｃｌ２と飽和水性炭酸水素ナトリウムの間に分配した。得られた有機層はブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、黒色固体が１．３ｇ（４１％収率）得られた。この生成物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ８．３５ （１Ｈ， ｓ）， ４．２８ （２Ｈ， ｓ）， ２．８１ （３Ｈ， ｓ）
【０２９８】
表題化合物は、実施例Ｃ（１）に使用したのと同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと２−ブロモアセチル−４−メチルチアゾ−ルから、ｍｐ２６５−２６６℃の黄色固体を３１％収率で得た。
【０２９９】
【表６５】
2004500304.tif 000142
【０３００】
実施例Ｃ（４８）：４−［４−アミノ−５−（３−メチルチオフェン−２−カルボニル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０３０１】
【化９０】
2004500304.tif 000143
【０３０２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと２−ブロモアセチル−３−メチルチオフェン（実施例Ｃ（１９））から、ｍｐ２８４．５−２８６．０℃の黄色固体が６９％収率で得られた。
【０３０３】
【表６６】
2004500304.tif 000144
【０３０４】
実施例Ｃ（４９）：４−［４−アミノ−５−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０３０５】
【化９１】
2004500304.tif 000145
【０３０６】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと２−（２−ブロモアセチル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンから、ｍｐ２７４．０−２７５．５℃の黄色粉末が７３％収率で得られた。
【０３０７】
【表６７】
2004500304.tif 000146
【０３０８】
実施例Ｃ（５０）：４−［４−アミノ−５−（２，５−ジメチルチオフェン−３−カルボニル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０３０９】
【化９２】
2004500304.tif 000147
【０３１０】
下記式：
【０３１１】
【化９３】
2004500304.tif 000148
で表される３−ブロモアセチル−２，５−ジメチルチオフェンを、２−ブロモ−２’−ヨ−ドアセトフェノン（実施例Ｃ（１２））と同様にして調製した。３−アセチル−２，５−ジメチルチオフェン（６．８３ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）から黄色油状物が１０．１ｇ（９８％収率）得られた。この生成物を精製せずにその後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ７．２２ （１Ｈ， ｓ）， ４．６４ （２Ｈ， ｓ）， ２．５８ （３Ｈ， ｓ），
２．３６ （３Ｈ， ｓ）
【０３１２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと３−ブロモアセチル−２，５−ジメチルチオフェンから、ｍｐ２６３−５℃の黄色粉末が６９％収率で得られた。
【０３１３】
【表６８】
2004500304.tif 000149
【０３１４】
実施例Ｃ（５１）：４−［４−アミノ−５−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０３１５】
【化９４】
2004500304.tif 000150
【０３１６】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと６−ブロモアセチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから、ｍｐ３００−３０５℃（ｄ）の灰色がかった黄色固体が４８％収率で得られた。
【０３１７】
【表６９】
2004500304.tif 000151
【０３１８】
実施例Ｃ（５２）：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンジイミダゾ−ル−６−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２，６−ジクロロフェニル）メタノン
【０３１９】
【化９５】
2004500304.tif 000152
【０３２０】
下記式：
【０３２１】
【化９６】
2004500304.tif 000153
で表される２−ブロモ−２’，６’−ジクロロアセトフェノンを下記のようにして調製した。２’，６’−ジクロロアセトフェノン（１．０ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に臭素（２７２μＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を９０℃で１時間加熱し、次いで氷冷水で希釈し、エ−テルと炭酸水素ナトリウムとの間に分配した。得られた有機層をブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してヘパリンで２度共沸させると、明黄色油状物が１．４１ｇ（１００％収率）得られた。この物質は１Ｈ ＮＭＲとＩＲによって既知物質であることが判明した（Ｍｌｏｔｋｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｐｏｌ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ５５ （１９８１）， ｐｐ． ６３１−６４２）。またこの油状物質は精製せずに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ７．３９−７．３３ （３Ｈ， ｍ）， ４．２３ （２Ｈ， ｓ）
【０３２２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と２−ブロモ−２’、６’−ジクロロアセトフェノンから、ｍｐ２０３−２０８℃の黄色固体が４７％収率で得られた。
【０３２３】
【表７０】
2004500304.tif 000154
【０３２４】
実施例Ｃ（５３）：｛４−アミノ−２−［４−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）フェニルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル｝−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノン
【０３２５】
【化９７】
2004500304.tif 000155
【０３２６】
下記式：
【０３２７】
【化９８】
2004500304.tif 000156
で表される２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ−ルを下記のようにして調製した。２−フェニルイミダゾ−ル（５．００ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）の濃硫酸（２０ｍＬ）溶液（０℃）に濃硝酸（２．２ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）の濃硫酸（５ｍＬ）溶液を添加した。得られた褐色混合物を０℃で２時間攪拌した後、破砕氷で急冷した。生成した白っぽい沈殿物をろ去し、水で洗浄し、沸騰メタノ−ルで再結晶すると、黄色固体が３．０ｇ（４６％収率）得られた。この粗生成物は精製せずに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ８．３４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．０８ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．２６ （２Ｈ， ｓ）
【０３２８】
下記式：
【０３２９】
【化９９】
2004500304.tif 000157
で表される４−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）アニリンを下記のようにして調製した。２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ−ル（１．５ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）の無水エタノ−ル（３０ｍＬ）懸濁液に１０％Ｐｄ−Ｃ（２５０ｍｇ）を添加した。得られた褐色混合物を水素雰囲気下で５時間攪拌した後、得られた混合物をセライトパッドを通してろ過し、得られた破砕氷で急冷した。生成した白っぽい沈殿物をろ去し、水で洗浄し、得られたろ液を減圧下で濃縮すると、赤色ガム状物が１．２０ｇ（９５％粗収率）得られた。この粗生成物は精製せずに後の処理に使用した。
【０３３０】
下記式：
【０３３１】
【化１００】
2004500304.tif 000158
で表される２−（４−イソチオシアナト−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ−ルを実施例Ｃ（４１）の１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ−ルと同様にして調製した。４−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）アニリンから、褐色帯びた固体が得られ、得られた固体をクロロホルムで再結晶すると８５％収率で得られた。この生成物は精製せずに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ７．８８ （４Ｈ， ｂｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５８ （２Ｈ， ｓ）
【０３３２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。２−（４−イソチオシアナトフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ルと２−ブロモ−２’、６’−ジクロロ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノンから、メタノ−ル：クロロホルム（８：９２）で薄層クロマトで精製すると、ｍｐ１９５−１９７℃の黄色固体が２１％収率で得られた。
【０３３３】
【表７１】
2004500304.tif 000159
【０３３４】
実施例Ｃ（５４）：［４−アミノ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２，４−ジメチルフェニル）メタノン
【０３３５】
【化１０１】
2004500304.tif 000160
【０３３６】
下記式：
【０３３７】
【化１０２】
2004500304.tif 000161
で表される４−（４−イソチオシアナトフェニル）−モルホリンを下記のようにして調製した。４−モルホリノアニリン（２．０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．０１ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液（０℃）に、チオホスゲン（１．０３ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１昼夜攪拌した後、エ−テルと水の間に分配した。得られたエ−テル層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、暗褐色固体が２．４６ｇ（９９％収率）得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ７．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）， ６．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
９．３ Ｈｚ）， ３．８０ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ３．１９ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）
【０３３８】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−（４−イソチオシアナトフェニル）−モルホリンと２−ブロモ−２’、４’−ジメチルアセトフェノンから、メタノ−ル：クロロホルム（８：９２）で薄層クロマトで精製すると、ｍｐ２５３−２５４．５℃の黄色固体が２８％収率で得られた。
【０３３９】
【表７２】
2004500304.tif 000162
【０３４０】
実施例Ｃ（５５）：［４−アミノ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２，６−ジクロロフェニル）メタノン
【０３４１】
【化１０３】
2004500304.tif 000163
【０３４２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−（４−イソチオシアナトフェニル）−モルホリン（実施例Ｃ（５４））と２−ブロモ−２’、６’−ジクロロアセトフェノン（実施例Ｃ（５２））から、ｍｐ２４５−２４７℃の黄色固体が９％収率で得られた。
【０３４３】
【表７３】
2004500304.tif 000164
【０３４４】
実施例Ｃ（５６）：エチル４−［４−アミノ−５−（２，６−ジクロロベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−ベンゾエ−ト
【０３４５】
【化１０４】
2004500304.tif 000165
【０３４６】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−エトキシカルボニルフェニルイソチオシナネ−トと２−ブロモ−２’、６’−ジクロロアセトフェノン（実施例Ｃ（５２））から、不定形の黄色固体が４８％収率で得られた。
【０３４７】
【表７４】
2004500304.tif 000166
【０３４８】
実施例Ｃ（５７）：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−６−イルアミノ）−チアゾ−ル−２−イル］−（２，４，６−トリメチルフェニル）メタノン
【０３４９】
【化１０５】
2004500304.tif 000167
【０３５０】
下記式：
【０３５１】
【化１０６】
2004500304.tif 000168
で表される２−ブロモ−２’、４’、６’−トリメチルアセトフェノンを、２−ブロモ−２’−ヨ−ドアセトフェノンと同様にして調製した（実施例Ｃ（１２）参照）。２’、４’、６’−トリメチルアセトフェノン（１．５０ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）から、澄んだ液体が２．２６ｇ（１００％収率）得られた。個の液体は更に精製することなしに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ６．８７ （２Ｈ， ｓ）， ４．２７ （２Ｈ， ｓ）， ２．２２ （９Ｈ， ｓ）
【０３５２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ　ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と２−ブロモ−２’、４’、６’−トリメチルアセトフェノンから、ｍｐ１８５℃以上の黄色粉末が２６％収率で得られた。
【０３５３】
【表７５】
2004500304.tif 000169
【０３５４】
実施例Ｃ（５８）：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−６−イルアミノ）−チアゾ−ル−２−イル］−（２，３，６−トリメチルフェニル）メタノン
【０３５５】
【化１０７】
2004500304.tif 000170
【０３５６】
下記式：
【０３５７】
【化１０８】
2004500304.tif 000171
で表される２−ブロモ−２’、３’、６’−トリメチルアセトフェノンを、２−ブロモ−２’−ヨ−ドアセトフェノンと同様にして調製した（実施例Ｃ（１２）参照）。２’、３’、６’−トリメチルアセトフェノン（１．５０ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）から、澄んだ液体が２．１０ｇ（９３％収率）得られた。この液体は更に精製することなしに後の処理に使用した。
【０３５８】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ　ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と２−ブロモ−２’、３’、６’−トリメチルアセトフェノンから、１９６℃以上で分解する黄色粉末が７０％収率で得られた。
【０３５９】
【表７６】
2004500304.tif 000172
【０３６０】
実施例Ｃ（５９）：［４−アミノ−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）メタノン
【０３６１】
【化１０９】
2004500304.tif 000173
【０３６２】
下記式：
【０３６３】
【化１１０】
2004500304.tif 000174
で表される４−（ブロモアセチル）−３、５−ジメチルピリジン・ヒドロブロミドをまず調製した。４−アセチル−３，５−ジメチルピリジン（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ；Ｋｕｔｎｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ４１ （１９６３）， ｐｐ． ６９５−７０２）を３０％ＨＢｒの酢酸（１ｍＬ）溶液に溶解し、７０℃に加熱し、臭素（０．１７ｍＬ，３．３６ｍｍｏｌ）を３０％ＨＢｒの酢酸（０．５ｍＬ）溶液に溶解した溶液で処理した。２時間後、得られた混合物を室温に冷やし、エ−テル（８ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物をろ去し、エ−テルで２℃洗浄し、乾燥すると、紫色固体が１．０３ｇ（１００％収率）得られた。この固体は更に精製することなしに後の処理に使用した。
【０３６４】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと４−（ブロモアセチル）−３、５−ジメチルピリジン・ヒドロブロミドから、黄褐色固体が得られ、この固体を１０％メタノ−ル／三塩化メタンでカラムクロマトで精製し、メタノ−ルで再結晶すると、不定形の黄色固体が３５ｍｇ（５１％収率）得られた。
【０３６５】
【表７７】
2004500304.tif 000175
【０３６６】
実施例Ｃ（６０）：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−６−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２、６−ジメチルフェニル）メタノン
【０３６７】
【化１１１】
2004500304.tif 000176
【０３６８】
下記式：
【０３６９】
【化１１２】
2004500304.tif 000177
で表される２’、６’−ジメチルアセトフェノンを、ｏ−ニトロアセトフェノン（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｓｙｎ． Ｃｏｌｌ．， ｖｏｌ． ＩＶ （１９６３）， ｐｐ． ７０８−７１０）の手法に従って調製した。２，６−ジメチル安息香酸（３．００ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）から、黄色油状物が２．５６ｇ（８６％収率）得られた。この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．１６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．０２ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．２５ （６Ｈ， ｓ）
【０３７０】
下記式：
【０３７１】
【化１１３】
2004500304.tif 000178
で表される２−ブロモ−２’、６’−ジメチルアセトフェノンを、２−ブロモ−２’−ヨ−ドアセトフェノンと同様にして調製した（実施例Ｃ（１２）参照）。２’、６’−ジメチルアセトフェノン（１．５０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）から、澄んだ色の油状物が２．０４ｇ（８９％収率）得られた。この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．２１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．０５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ）， ４．２９ （２Ｈ， ｓ）， ２．２６ （６Ｈ， ｓ）
【０３７２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ　ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と２−ブロモ−２’、６’−ジメチルアセトフェノンから、ｍｐ１８５℃以上（１８５℃以上で分解した）の黄色固体が７１％収率で得られた。
【０３７３】
【表７８】
2004500304.tif 000179
【０３７４】
実施例Ｃ（６１）：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−６−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２−メチル−６−ニトロフェニル）メタノン
【０３７５】
【化１１４】
2004500304.tif 000180
【０３７６】
下記式：
【０３７７】
【化１１５】
2004500304.tif 000181
で表される２’−６’−ニトロアセトフェノンを、ｏ−ニトロアセトフェノン（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｓｙｎ． Ｃｏｌｌ．， ｖｏｌ． ＩＶ （１９６３）， ｐｐ． ７０８−７１０）の手法に従って調製した。２−メチル−６−ニトロ安息香酸（１５．０ｇ，８２．８ｍｍｏｌ）から、黄色油状物が１４．７ｇ（９９％収率）得られた。この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
７．５ Ｈｚ）， ７．４４　（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．５ Ｈｚ）， ２．５６ （３Ｈ， ｓ），
２．３５ （３Ｈ， ｓ）
【０３７８】
下記式：
【０３７９】
【化１１６】
2004500304.tif 000182
で表される２−ブロモ−２’−メチル−６’−ニトロアセトフェノンを、５−ブロモアセチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ルと同様にして調製した（実施例Ｃ（４０）参照）。粗２’−メチル−６’−ニトロアセトフェノン（１．５６ｇ，８．７２ｍｍｏｌ）から、白色固体が２．１７ｇ（９７％収率）得られた。この固体は更に精製することなしに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
７．８ Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ４．３３ （２Ｈ， ｓ）， ２．４０ （３Ｈ， ｓ）
【０３８０】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ　ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と２−ブロモ−２’−メチル−６’−ニトロアセトフェノンから、ｍｐ１９８−２０１℃の褐色固体が３２％収率で得られた。
【０３８１】
【表７９】
2004500304.tif 000183
【０３８２】
実施例Ｃ（６２）：［４−アミノ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２、６−ジメチルフェニル）メタノン
【０３８３】
【化１１７】
2004500304.tif 000184
【０３８４】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−（４−イソチオシアナト−フェニル）モルホリン（実施例Ｃ（５４））と２−ブロモ−２’、６’−ジメチルアセトフェノン（実施例Ｃ（６０））から、ｍｐ２２１−２３３℃の褐色固体が２３％収率で得られた。
【０３８５】
【表８０】
2004500304.tif 000185
【０３８６】
実施例Ｃ（６３）：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−５−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノン
【０３８７】
【化１１８】
2004500304.tif 000186
【０３８８】
下記式：
【０３８９】
【化１１９】
2004500304.tif 000187
で表される４−ブロモ−３，５−ジクロロピリジンをまず下記のようにして調製した。３，５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（４．００ｍｇ，２０．９ｍｍｏｌ；Ｃａｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ３２ （１９８９）， ｐｐ． ２１７８−２１９９）、ベンゼン（２０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）、チオニルクロリド（３．８０ｍＬ，５２．０ｍｍｏｌ）の混合物を環流下で６０分間加熱し、室温まで冷やし、真空下で濃縮し、エ−テル（２０ｍＬ）に懸濁し、トリメチルシリルジアゾメタン（２５ｍＬ、２０Ｍヘキサン）溶液で注意して処理した。７２時間後、４８％ＨＢｒ（１８ｍＬ）を２０分間掛けて注意して滴下すると、初期には激しく発泡した。３０分間後、得られた混合物を炭酸水素ナトリウムで注意してアルカリ性にし、エ−テルで抽出した。エ−テル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、オレンジ色の油状物が得られた。この油状物を５０％塩化メチレン／ヘキサン溶出液でカラムクロマトを通して精製すると、３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニルクロリドが油状物として２．５０ｇ（５１％収率）が分離され、これから目的物の黄色を帯びた結晶が２．００ｇ（３１％収率）得られた。この結晶は室温でその色が黒くなったが、更に精製することなしに後の処理に使用した。
【０３９０】
【表８１】
2004500304.tif 000188
【０３９１】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ　ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と４−ブロモアセチル−３，５−ジクロロピリジンから得られた生成物を１０％メタノ−ル／クロロホルム中に抽出し、同一試薬でカラムクロマトに通して精製すると、不定形の黄色固体が１９８ｍｇ（５５％収率）得られた。エタノ−ルから沈殿した分析用サンプルはｍｐ２３５−２４０℃（ｄ）であった。
【０３９２】
【表８２】
2004500304.tif 000189
【０３９３】
実施例Ｃ（６４）：２Ｓ−［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−５−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−カルボニル］−Ｎ−カルボベンジルオキシ−ピロリジン
【０３９４】
【化１２０】
2004500304.tif 000190
【０３９５】
下記式：
【０３９６】
【化１２１】
2004500304.tif 000191
で表される２Ｓ−ブロモアセチル−Ｎ−カルボベンジルオキシピロリジンをまず下記のようにして調製した。Ｎ−カルボベンジルオキシピロリジン（１．２０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を文献記載の方法（Ａｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， ｖｏｌ． ２９ （１９８１）， ｐｐ． ３２４９−３２５５）に従って、塩化オキサリルと触媒量のＤＭＦとを用いて調製した。この粗酸塩化物のＴＨＦ（５ｍＬ）とＭｅＣＮ（５ｍＬ）の溶液（０℃）に、トリメチルシリルジアゾメタン（５．０ｍＬ、２．０Ｍ、ヘキサン）溶液を注意深く滴下すると、初期には激しくガスを発生した。得られた赤色懸濁液を加温し、室温で１昼夜攪拌した。次いで、得られた褐色混合物を０℃に冷却し、４７％ＨＢｒ（４．１ｍＬ）とエ−テル（１０ｍＬ）で注意を払って処理すると、初期には激しくガスを発生した。得られた混合物を１時間掛けて室温にまで加温して、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）でアルカリ性にし、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、褐色油状物が１．５７ｇ（１００％収率）得られた。この油状物を更に精製することなしに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．４４−７．２４ （５Ｈ， ｍ）， ４．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ），
４．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ）
【０３９７】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ　ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と２Ｓ−ブロモアセチル−Ｎ−カルボベンジルオキシピロリジンから得れた固体をＩ−ＰｒＯＨ／ヘキサンで２回沈殿すると、ｍｐ１５０−１６５℃（ｄ）の不定形の黄色固体が１５４ｍｇ（５４％収率）得られた。
【０３９８】
【表８３】
2004500304.tif 000192
【０３９９】
実施例Ｃ（６５）：２Ｓ−［４−アミノ−２−（４−スルファミルフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−カルボニル］−Ｎ−カルボベンジルオキシ−ピロリジン
【０４００】
【化１２２】
2004500304.tif 000193
【０４０１】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと２Ｓ−ブロモアセチル−Ｎ−カルボベンジルオキシピロリジンから得れた固体を５％メタノ−ル／クロロホルム溶出液でカラムクロマトにて精製すると、ｍｐ１５０−１６０℃（ｄ）の不定形の黄色固体が１４０ｍｇ（４６％収率）得られた。
【０４０２】
【表８４】
2004500304.tif 000194
【０４０３】
実施例Ｃ（６６）：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−６−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）メタノン
【０４０４】
【化１２３】
2004500304.tif 000195
【０４０５】
下記式：
【０４０６】
【化１２４】
2004500304.tif 000196
で表される２’−ブロモ−６’−メチルアセトフェノンを、ｏ−ニトロアセトフェノン（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｓｙｎ． Ｃｏｌｌ．， ｖｏｌ． ＩＶ （１９６３）， ｐｐ． ７０８−７１０）の手法に従って調製した。２−メチル−６−ブロモ安息香酸（３．１０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）から、黄色油状物が２．４５ｇ（８０％収率）得られた。この油状物は、１Ｈ ＮＭＲによって既知であり（Ｓｗｅｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ５８ （１９９３）， ｐｐ．３３０８−３３１６）、また更に精製することなしに後の処理に使用した。
【０４０７】
下記式：
【０４０８】
【化１２５】
2004500304.tif 000197
で表される２，２’−ジブロモ−６’−メチルアセトフェノンを、２−ブロモ−２’−ヨ−ドアセトフェノン（実施例Ｃ（１２）参照）に類似した手法に従って調製した。粗２’−ブロモ−６’−メチルアセトフェノン（１．００ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）から、黄色油状物が１．４８ｇ得られた。この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．４４−７．３７ （１Ｈ， ｍ）， ７．２１−７．１７ （２Ｈ， ｍ），
４．４２ （２Ｈ， ｓ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）
【０４０９】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ　ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と２、２’−ジブロモ−６’−メチルアセトフェノンから、ｍｐ２０８−２１０℃の褐色固体が３２％収率で得られた。
【０４１０】
【表８５】
2004500304.tif 000198
【０４１１】
実施例Ｃ（６７）：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−６−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（３−メチルビフェニル−２−イル）メタノン
【０４１２】
【化１２６】
2004500304.tif 000199
【０４１３】
下記式：
【０４１４】
【化１２７】
2004500304.tif 000200
で表される１−（３−メチルビフェニル−２−イル）エタノンを次のようにして調製した。２’−ブロモ−６’−メチルアセトフェノン（７６０ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ；実施例Ｃ（６６））とＰｄ（ＯＡｃ）２（１１４ｍｇ）のＤＭＦ（３８ｍＬ）溶液（０℃；Ａｒ°下）に、フェニルボロン酸（ｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（４９５ｍｇ）と２Ｍ水性炭酸水素ナトリウム（１．６ｍＬ）とを連続して添加した。得られた混合物を９０℃で３時間加熱し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈して、エ−テル（１００ｍＬ）で２度抽出した。得られたエ−テル層を濃縮すると粗生成物が得られ、これを２−５％エ−テル／ヘキサン溶出液を用いてカラムクロマトで段階的勾配法で精製すると、黄色油状物が６７０ｍｇ（８９％収率）得られた。この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．４４−７．３１ （５Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．１９ （２Ｈ， ｍ），
７．１６−７．０９ （１Ｈ， ｍ）， ２．３３ （３Ｈ， ｓ）， １．９３ （３Ｈ， ｓ）
【０４１５】
下記式：
【０４１６】
【化１２８】
2004500304.tif 000201
で表される２−ブロモアセチル−３−メチルビフェニルを、２−ブロモ−２’−ヨ−ドアセトフェノン（実施例Ｃ（１２）参照）に類似した手法に従って調製した。粗１−（３−メチルビフェニル−２−イル）エタノン（２９５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）から、黄色油状物が４１３ｍｇ得られた。この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．４８−７．１８ （８Ｈ， ｍ）， ４．４２ （２Ｈ， ｓ）， ２．３８ （３Ｈ， ｓ）
【０４１７】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ　ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と２−ブロモアセチル−３−メチルビフェニルから、ｍｐ１８４−１９０℃の褐色固体が４９％収率で得られた。
【０４１８】
【表８６】
2004500304.tif 000202
【０４１９】
実施例Ｃ（６８）：［４−アミノ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノン
【０４２０】
【化１２９】
2004500304.tif 000203
【０４２１】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。３−ブロモアセチル−２，５−ジメチルチオフェン（実施例Ｃ（５２））と１−（２−イソチオシアノエチル）−４−メトキシベンゼンから、ｍｐ１７５℃の白色固体が７２％収率で得られた。
【０４２２】
【表８７】
2004500304.tif 000204
【０４２３】
実施例Ｃ（６９）：［４−アミノ−２−［４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノン
【０４２４】
【化１３０】
2004500304.tif 000205
【０４２５】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−（４−イソチオシアナト−フェニル）モルホリン（実施例Ｃ（５４））と４−ブロモアセチル−３，５−ジクロロピリジン（実施例Ｃ（６３））から、ｍｐ２９１．５−２９２．５℃の黄色固体が５８％収率で得られた。
【０４２６】
【表８８】
2004500304.tif 000206
【０４２７】
実施例Ｃ（７０）：｛４−アミノ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルフェニルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル｝−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノン
【０４２８】
【化１３１】
2004500304.tif 000207
【０４２９】
下記式：
【０４３０】
【化１３２】
2004500304.tif 000208
で表される１−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）ピペラジンを以下のようにしてまず調製した。１−メチルピペラジン（４．００ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）と１−クロロ−４−ニトロベンゼン（３．１４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）とを８０℃で２４時間加熱し、その後冷却して、水で希釈した。水性層をメタノ−ル：クロロホルム（２０：８０；ｘｘ５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧下での濃縮、エタノ−ルから再結晶すると、黄色固形物が３．２ｇ（７５％収率）得られた。この油状物は、１Ｈ ＮＭＲによって分析した結果、文献記載の物質と合致し（ｄｅ Ｓｉｌｖａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． ２， ｖｏｌ． ９ （１９３３）， ｐｐ． １６１１−１６１６）、そして更に精製することなしに後の処理に使用した。
【０４３１】
下記式：
【０４３２】
【化１３３】
2004500304.tif 000209
で表される４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを以下のようにしてまず調製した。１−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（２ｇ，９．０２ｍｍｏｌ）の無水エタノ−ル（３０ｍＬ）懸濁液に、１０％Ｐｄ−Ｃ’２５０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で５時間攪拌し、セライトパッドを通してろ過した。得られたろ液を減圧下で濃縮すると、褐色固形物が１．７ｇ（９９％収率）得られた。この固形状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ６．８１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．６２ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ３．４２ （２Ｈ， ｂｓ），　３．１５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ２．６８
（４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ２．４０ （３Ｈ， ｓ）
【０４３３】
下記式：
【０４３４】
【化１３４】
2004500304.tif 000210
【０４３５】
で表される１−（４−イソシアナトフェニル）−４−メチルピペラジンを１−（４−イソチオシアナトフェニル）−１Ｈ−イミダゾ−ルを製造する方法（実施例Ｃ（４１））と類似する方法に従って調製した。４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンから、ｍｐ１１８−１２０℃（文献上では、ｍｐ１２０−１２２℃；Ｇａｌｓｔｕｃｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ＵＳＳＲ （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ．）， ｖｏｌ． ５ （１９６９）， ｐｐ． １１２１−１１２４）のクリ−ム色固形物が１．７ｇ（８３％収率）得られた。この固形物は更に精製することなしに後の処理に使用した。また、この物質は、Ｍａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｚｖｅｓｔｉ． Ｖｏｌ． ２７ （１９７３）， ｐｐ． ８０８−８１０に報告されたＩＲスペクトルと合致した。
【表８９】
2004500304.tif 000211
【０４３６】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−４−メチルピペラジンと４−ブロモアセチル−３，５−ジクロロピリジン（実施例Ｃ（６３））から、エタノ−ル／水で再結晶すると、ｍｐ１５０−１５１℃の淡褐色固体が４０ｍｇ（２３％収率）得られた。
【０４３７】
【表９０】
2004500304.tif 000212
【０４３８】
実施例Ｃ（７１）：｛４−アミノ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル｝−（２，６−ジクロロフェニル）メタノン
【０４３９】
【化１３５】
2004500304.tif 000213
【０４４０】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−４−メチルピペラジン（実施例Ｃ（７０））と４−ブロモ−２’、６’−ジクロロアセトフェノン（実施例Ｃ（５２））から、水／エタノ−ル／クロロホルムで再結晶すると、ｍｐ１６０−１６２℃の黄色固体が２．２ｇ（６４％収率）得られた。
【０４４１】
【表９１】
2004500304.tif 000214
【０４４２】
実施例Ｃ（７２）： ［４−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−６−イルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル］−（３，５−ジブロモチオフェン−２−イル）メタノン
【０４４３】
【化１３６】
2004500304.tif 000215
【０４４４】
下記式：
【０４４５】
【化１３７】
2004500304.tif 000216
で表される２−アセチル−３，５−ジブロモチオフェンを以下のようにしてまず調製した。２，４−ジブロモチオフェン（２．０ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）とアセチルクロリド（０．８２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）のエ−テル（３ｍＬ）溶液に、ＡｌＣｌ３３（１．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）とすこしづつ添加した。４時間後、更にエ−テルとＡｌＣｌ３とを別に添加し、得られた混合物を１時間環流した後、冷やした。反応液を注意深く氷で急冷し、エ−テルで抽出した。得られたエ−テル層を活性炭で脱色して、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッド中を通過させ、濃縮すると、暗褐色油状物が１．８ｇ（７７％収率）得られた。この油状物は、１ＨＮＭＲスペクトルによって分析した結果、文献記載の物質と合致し（ｄｅｌ Ａｇｕａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． １８ （１９８１）， ｐｐ． １３４５−１３４７）、そして更に精製することなしに後の処理に使用した。
【０４４６】
下記式：
【０４４７】
【化１３８】
2004500304.tif 000217
で表される２−ブロモアセチル−３，５−ジブロモチオフェンを、２−ブロモ−２’−ヨ−ドアセトフェノン（実施例Ｃ（１２））と同様の手法でまず調製した。２−アセチル−３，５−ジブロモチオフェン（２２０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）から、暗褐色固形物が２９５ｍｇ得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．１３ （１Ｈ， ｓ）， ４．５４ （２Ｈ， ｓ）
【０４４８】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ　ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と２−ブロモアセチル−３、５−ジブロモチオフェンから、ｍｐ２６１−２６４℃の暗褐色固体が５０％収率で得られた。
【０４４９】
【表９２】
2004500304.tif 000218
【０４５０】
実施例Ｃ（７３）：４−［４−アミノ−５−（３，５−ジブロモチオフェン−２−カルボニル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］ベンゼンスルホンアミド
【０４５１】
【化１３９】
2004500304.tif 000219
【０４５２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと４−ブロモアセチル−３、５−ジブロモチオフェン（実施例Ｃ（７２））から、ｍｐ２５４−２５５℃の黄色粉末が４１％収率で得られた。
【０４５３】
【表９３】
2004500304.tif 000220
【０４５４】
実施例Ｃ（７４）：［４−アミノ−２−（２Ｈ−ベンズイミダ−ル−６−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）メタノン
【０４５５】
【化１４０】
2004500304.tif 000221
【０４５６】
下記式：
【０４５７】
【化１４１】
2004500304.tif 000222
で表される１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−カルボン酸をまず下記のようにして調製した。水酸化ナトリウム（３．８６ｇ，９６．５ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−カルボン酸エチルエステル（５．３９ｇ，３２．０ｍｍｏｌ；Ｏｈｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， ｖｏｌ． ４２ （１９９４）， ｐｐ． １４６３−１４７３）のエタノ−ル溶液（２０ｍＬ）に添加した。５時間後、得られた混合物を０℃に冷却し、３８％塩酸でｐＨ３−４の酸性にした。得られた白色固体物をろ去し、少量の冷エタノ−ル：水（１：１）で洗浄し、高真空下で乾燥すると、白色固形物が３．５１ｇ（７８％）得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
１ク ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ８．４９ （１Ｈ， ｓ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）
【０４５８】
下記式：
【０４５９】
【化１４２】
2004500304.tif 000223
で表される１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−カルボン酸Ｎ−メチルアミドを次に下記のようにして調製した。１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−カルボン酸（２．０１ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェ−ト（ＨＡＴＵ；６．００ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルアミン（７．５ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、得られた澄んだ溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン・ヒドロクロリド（１．５４ｇ，１５．７９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、得られた黄色溶液を、クロロホルムと水との間に分配した。分離した有機層を水とブラインで洗浄して、炭酸カルシウムで乾燥し、濃縮した後、高真空下で乾燥すると、明褐色固形物が１．８８ｇ（７２％）得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ７．３６ （１Ｈ， ｓ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ３．５６ （３Ｈ， ｓ），
３．４７ （３Ｈ， ｓ），　２．４５ （３Ｈ， ｓ）
【０４６０】
下記式：
【０４６１】
【化１４３】
2004500304.tif 000224
で表される１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）エタノンを下記のようにして調製した。１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−カルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（１．６９ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５ｍＬ）溶液（−７８℃）に、１．４Ｍ ＣＨ３ＭｇＢｒのエ−テル（８．５５ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を１時間掛けて室温まで加温して、次いで１Ｎ塩酸で急冷し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ９に塩基性にした。ついで、減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出をした。得られた有機層を分離し、炭酸カリウムで乾燥し、濃縮すると、黄色固形物が１．２ｇ（９４％）得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ７．３５ （１Ｈ， ｓ）， ３．５７ （３Ｈ， ｓ）， ２．５５ （３Ｈ， ｓ），
２．５３ （３Ｈ， ｓ）
【０４６２】
下記式：
【０４６３】
【化１４４】
2004500304.tif 000225
で表される２−ブロモ−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）エタノンを下記のようにして調製した。１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）エタノン（４６４ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（８．５ｍＬ）溶液（０℃）に、臭素（１７３μｌ，３．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３６時間放置した後、粗２−ブロモ−１−（１，５−ジメチル−１−イミダゾ−ル−４−イル）エタノン・ヒドロブロミド塩を褐色固体物としてろ取し、連続的に最小量の水とエ−テルで洗浄し、クロロホルムに溶解し、０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウムで処理し、減圧下で濃縮すると、黄色油状物が７１９ｍｇ（９９％）得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ８．４０ （１Ｈ， ｓ）， ４．６８ （２Ｈ， ｓ）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ），
２．６７ （３Ｈ， ｓ）
【０４６４】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ　ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と２−ブロモ−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）エタノンから、ｍｐ２７５．５−２７７℃の暗褐色固体が１５％収率で得られた。
【０４６５】
【表９４】
2004500304.tif 000226
【０４６６】
実施例Ｃ（７５）：［４−アミノ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−フェニル）メタノン
【０４６７】
【化１４５】
2004500304.tif 000227
【０４６８】
下記式：
【０４６９】
【化１４６】
2004500304.tif 000228
で表される２−ブロモ−２’、６’−ジクロロ−３’−ニトロアセトフェノンを次のようにして調整した。２’、６’−ジクロロ−３’−ニトロアセトフェノン（１，３ｇ，５．６ｍｍｏｌ；Ｂｒｅｓｌｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ３８ （１９９５）， ｐｐ． ７７１−７９３）の氷酢酸（５ｍＬ）溶液に、臭素（３５２μＬ，６．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で１時間加熱した後、冷却し、エ−テルで希釈した。得られた有機層を氷冷した水（２５ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３ｘ２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で濃縮すると、黄色油状物が１．７ｇ（９７％粗収率）得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ４．４０ （２Ｈ， ｓ）
【０４７０】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。２−ブロモ−２’、６’−ジクロロ−３’−ニトロアセトフェノンと４−（４−イソチオシアノフェニル）モルホリン（実施例Ｃ（５４））から得られた粗固体物を、ヘキサン／酢酸エチル（７０：３０）溶出液を用いたフラッシュカラムクロマトによって精製すると、ｍｐ１７０−１７２℃の暗褐色泡状物が５２％収率で得られた。
【０４７１】
【表９５】
2004500304.tif 000229
【０４７２】
実施例Ｃ（７６）：４−［４−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−カルボニル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］ベンゼンスルホンアミド
【０４７３】
【化１４７】
2004500304.tif 000230
【０４７４】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと５−ブロモアセチル−１、５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル（実施例Ｃ（７４））から、ｍｐ２９３−２９４℃の黄色固体が８％収率で得られた。
【０４７５】
【表９６】
2004500304.tif 000231
【０４７６】
実施例Ｃ（７７）：［４−アミノ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）メタノン
【０４７７】
【化１４８】
2004500304.tif 000232
【０４７８】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−フェニル）モルホリン（実施例Ｃ（５４））と５−ブロモアセチル−１、５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ−ル（実施例Ｃ（７４））から、ｍｐ３００℃以上の黄色固体が１２％収率で得られた。
【０４７９】
【表９７】
2004500304.tif 000233
【０４８０】
実施例Ｃ（７８）：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンズイミダ−ル−６−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（３−メチル−５−ニトロチオフェン−２−イル）メタノン
【０４８１】
【化１４９】
2004500304.tif 000234
【０４８２】
下記式：
【０４８３】
【化１５０】
2004500304.tif 000235
で表される２−アセチル−３−メチル−５−ニトロチオフェンをまず下記のようにして調製した。２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロチオフェン（５．１７ｇ，２３．３ｍｍｏｌ；Ｓｐｉｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． ２， （１９７５）， ｐｐ． ６２０−６２２）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（ＩＶ）（８．６５ｍＬ，２５．６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１６３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０．５ｍＬ）溶液をＡｒ°下で１００℃で２．５時間加熱した。５％水性塩酸（７８ｍＬ）を添加して、得られた混合物を６０℃で１５分間撹拌し、次いでエ−テルと水との間に分配した。得られた有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残査をエ−テル（１３０ｍＬ）に溶解した。１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ；２．２ｅｑ）と、ヨウ素の０．１Ｍエ−テル溶液を、色が数秒継続するように滴下した。得られた溶液をシリカゲルの短いカラムに通し、真空で濃縮すると、黄色固形物が３．７４ｇ（８７％）得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．７２ （１Ｈ， ｓ）， ２．５８ （３Ｈ， ｓ）， ２．５７ （３Ｈ， ｓ）
【０４８４】
下記式：
【０４８５】
【化１５１】
2004500304.tif 000236
で表される２−ブロモアセチル−３−メチル−５−ニトロチオフェンを、２−ブロモ−２’−ヨ−ドアセトフェノンに類似する方法によって調製した。２−アセチル−３−メチル−５−ニトロチオフェン（２３０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）から、曇った黄色油状物が３３０ｍｇ得られた。この固体物には、ＮＭＲで痕跡量のジブロム化された副産物が含まれていることが判明した。また、この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．７５ （１Ｈ， ｓ）， ４．２８ （２Ｈ， ｓ）， ２．６０ （３Ｈ， ｓ）
【０４８６】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ　ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と２−ブロモアセチル−３−メチル−５−ニトロチオフェンから、ｍｐ３００℃以上の黄色固体が２３％収率で得られた。
【０４８７】
【表９８】
2004500304.tif 000237
【０４８８】
実施例Ｃ（７９）：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンズイミダ−ル−６−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン
【０４８９】
【化１５２】
2004500304.tif 000238
【０４９０】
下記式：
【０４９１】
【化１５３】
2004500304.tif 000239
で表される２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロアセトフェノンを、２−ブロモ−２’−ヨ−ドアセトフェノン（実施例Ｃ（１２））に類似する方法でまず調製した。２’、６’−ジフルオロアセトフェノン（７０３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）から、明黄色油状物が１．０１ｇ（９６％収率）得られた。この固体物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．５６−７．４２ （１Ｈ， ｍ）， ７．０７−６．９８ （２Ｈ， ｍ），
４．３８ （２Ｈ， ｓ）
【０４９２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ　ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノンから、ｍｐ１９４−２００℃の黄色結晶が７８％収率で得られた。
【０４９３】
【表９９】
2004500304.tif 000240
【０４９４】
実施例Ｃ（８０）：｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル］−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン
【０４９５】
【化１５４】
2004500304.tif 000241
【０４９６】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−４−メチルピペラジン（実施例Ｃ（７０））と２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から、ｍｐ１６８−１７０℃の黄色固体物が７１％収率で得られた。
【０４９７】
【表１００】
2004500304.tif 000242
【０４９８】
実施例Ｃ（８１）：（｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル］−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）メタノン
【０４９９】
【化１５５】
2004500304.tif 000243
【０５００】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−４−メチルピペラジン（実施例Ｃ（７０））と２−ブロモ−２’，６’−ジクロロ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノンから得られた生成物を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶すると、ｍｐ２３９−２４０℃の黄色針状物が６８％収率で得られた。
【０５０１】
【表１０１】
2004500304.tif 000244
【０５０２】
実施例Ｃ（８２）：Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−６−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−カルボニル］−２，４−ジクロロフェニル｝アセタミド
【０５０３】
【化１５６】
2004500304.tif 000245
【０５０４】
下記式：
【０５０５】
【化１５７】
2004500304.tif 000246
で表される３’−アミノ−２’、６’−ジクロロアセトフェノンを次のようにしてまず調製した。ＳｎＣｌ２ニ水和物（７．７０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の６Ｎ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）溶液に、２’、６’−ジクロロア−３’−アセトフェノン（４．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ；Ｂｒｅｓｌｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ３８ （１９９５）， ｐｐ． ７７１−７９３）を添加した。得られた混合物を還流下で５時間加熱して、冷やし、無水炭酸ナトリウムで注意して処理した。次に、得られた白色沈殿物をろ取し、クロロホルムで洗浄した。得られた有機層を保存し、水層をクロロホルム（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮すると、黒色油状物が得られた。この油状物を、酢酸エチル／ヘキサン（２０：８０）溶出液を用いて、フラッシュカラムクロマトによって精製すると、淡褐色油状物が２．６ｇ（７５％収率）得られた。この油状物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
８．７ Ｈｚ）， ４．１２ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．５６ （３Ｈ， ｓ）
【０５０６】
下記式：
【０５０７】
【化１５８】
2004500304.tif 000247
で表されるＮ−（３−アセチル−２、４−ジクロロフェニル）アセタミドを次に調製した。３’−アミノ−２’、６’−ジクロロアセトフェノン（２．４０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２５ｍＬ）溶液に、無水酢酸（５．５６ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流下で２時間加熱して、冷やし、エ−テル（１００ｍＬ）で希釈した。次に、得られた有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、ｎ−へパリンで共沸させると、淡白色固体物が２．３ｇ得られた。この固形物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｂｓ），
７．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ２．６０ （３Ｈ， ｓ）， ２．２２ （３Ｈ， ｓ）
【０５０８】
下記式：
【０５０９】
【化１５９】
2004500304.tif 000248
で表されるＮ−（３−ブロモアセチル−２、４−ジクロロフェニル）アセタミドを、２−ブロモ−２’、６’−ジクロロ−３’−ニトロアセトフェノンに類似した方法で調製した（実施例Ｃ（７５））。Ｎ−（３−アセチル−２、４−ジクロロフェニル）アセタミドから、淡褐色油状物が１００％粗収率で得られた。この固形物は更に精製することなしに後の処理に使用した。
【０５１０】
【表１０２】
2004500304.tif 000249
【０５１１】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ　ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）とＮ−（３−ブロモアセチル−２，４−ジクロロフェニル−アセタミドからの生成物をメタノ−ル：塩化メチレン（１０：９０）からＨＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＣＨ２ＣＨ２（１：１０：９０）を用いてフラッシュカラムクロマトによる段階的勾配法によって精製し、２００℃以上で分解する黄色泡状物が５６％収率で得られた。
【０５１２】
【表１０３】
2004500304.tif 000250
【０５１３】
実施例Ｃ（８３）：［４−アミノ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（３−メチルビフェニル−２−イル）メタノン
【０５１４】
【化１６０】
2004500304.tif 000251
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−（４−イソチオシアナトフェニル）モルホリン（実施例Ｃ（５４））と２−ブロモアセチル−３−メチルビフェニル（実施例Ｃ（６７））から、ｍｐ１２５−３５℃の黄色固体物が２９％収率で得られた。
【０５１５】
【表１０４】
2004500304.tif 000252
【０５１６】
実施例Ｃ（８４）：［４−アミノ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）メタノン
【０５１７】
【化１６１】
2004500304.tif 000253
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−（４−イソチオシアナトフェニル）モルホリン（実施例Ｃ（５４））と２、２’−ジブロモ−６’−メチルアセトフェノン（実施例Ｃ（６６））から得られた生成物をメタノ−ル／クロロホルムで摩砕すると、ｍｐ１０５−１２５℃の黄色固体物が２２％収率で得られた。
【０５１８】
【表１０５】
2004500304.tif 000254
【０５１９】
実施例Ｃ（８５）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０５２０】
【化１６２】
2004500304.tif 000255
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から、ｍｐ２５８−２６０℃の明黄色結晶が６９％収率で得られた。
【０５２１】
【表１０６】
2004500304.tif 000256
【０５２２】
実施例Ｃ（８６）：Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］チアゾ−ル−５−カルボニル］−２、４−ジクロロ−フェニル｝アセタミド
【０５２３】
【化１６３】
2004500304.tif 000257
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−メチルピペラジン（実施例Ｃ（７０））とＮ−（２−ブロモアセチル−３−クロロフェニル）アセタミド（実施例Ｃ（８２））から得られた生成物をエタノ−ル／クロロホルムで再結晶すると、ｍｐ１９５−１９７℃の黄色結晶が６０ｍｇ（１３％収率）得られた。
【０５２４】
【表１０７】
2004500304.tif 000258
【０５２５】
実施例Ｃ（８７）：｛４−アミノ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］チアゾ−ル−５−イル｝−３−メチル−チオフェン−２−イルメタノン
【０５２６】
【化１６４】
2004500304.tif 000259
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−メチルピペラジン（実施例Ｃ（７０））と２−ブロモアセチル−３−メチルチオフェン（実施例Ｃ（１９））から得られた生成物を、エタノ−ル／クロロホルムで再結晶すると、ｍｐ２３７．０−２３７．５℃の暗黄色固形物が７５％収率で得られた。
【０５２７】
【表１０８】
2004500304.tif 000260
【０５２８】
実施例Ｃ（８８）：トランス−３ＲＳ−アミノ−４ＲＳ−｛４−［４−アミノ−５−（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）チアゾ−ル−２−イルアミノ］ベンゾイル｝ジヒドロフラン−２−オン
【０５２９】
【化１６５】
2004500304.tif 000261
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナトベンゾイル−ＤＬ−ホモセリンラクト−スと４−ブロモアセチル−３、５−ジクロロピリジン（実施例Ｃ（６３））から得られた生成物を、１０％メタノ−ル／クロロホルムを溶出液として使用してカラムクロマトで精製すると、ｍｐ２５０℃以上で分解する不定形の黄色固形物が２０３ｍｇ（７９％収率）得られた。
【０５３０】
【表１０９】
2004500304.tif 000262
【０５３１】
実施例Ｃ（８９）：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−６−イルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−（２，６−ジクロロ−３−ニトロフェニル）メタノン
【０５３２】
【化１６６】
2004500304.tif 000263
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。２−ブロモ−２’、６’−ジクロロ−３’−ニトロアセトフェノン（実施例Ｃ（７５））と６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）からの生成物を１％ＨＯＡｃ：１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２ＣＨ２溶出液を用いてカラムクロマトによって精製し、ｍｐ２５０−２５２℃の黄色粉末が２６％収率で得られた。
【０５３３】
【表１１０】
2004500304.tif 000264
【０５３４】
実施例Ｃ（９０）：｛４−アミノ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル］フェニルアミノ｝チアゾ−ル−５−イル］−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノン
【０５３５】
【化１６７】
2004500304.tif 000265
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。３−ブロモアセチル−２、５−ジメチルチオフェン（実施例Ｃ（５０））と１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−４−メチルピペラジン（実施例Ｃ（７０））からの生成物を５−１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２ＣＨ２溶出液を用いてフラッシュカラムクロマトによって段階的勾配法によって精製し、ｍｐ２０５−２０６℃の黄色固体物が７０％収率で得られた。
【０５３６】
【表１１１】
2004500304.tif 000266
【０５３７】
実施例Ｃ（９１）：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−６−イルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−（３−アミノ−４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）メタノン
【０５３８】
【化１６８】
2004500304.tif 000267
【０５３９】
下記式：
【０５４０】
【化１６９】
2004500304.tif 000268
で表される３’−アミノ−４’−ブロモ−２’、６’−ジクロロアセトフェノンをまず次のように調製する。３’−アミノ−２’、６’−ジクロロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（８２）；２．１５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（８．７ｍＬ）溶液から注意してアルゴンで脱ガスし、０℃に冷却し、臭素を添加して、次いで反応液を室温に昇温した。３０分後、得られた混合物を氷／水で洗浄し、エ−テルで抽出した。エ−テル層を合わせて飽和水性炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させると、褐色固形物が２．８７ｇ（９０％収率）得られた。
【０５４１】
下記式：
【０５４２】
【化１７０】
2004500304.tif 000269
で表される３’−アミノ−２、４’−ジブロモ−２’、６’−ジクロロアセトフェノンを、５−ブロモアセチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル（実施例Ｃ（４０））に類似させて調製した。３’−アミノ−４’−ブロモ−２’、６’−ジクロロ−アセトフェノンから得られた生成物を、２．５％−５％塩化メチレン：ヘキサンを用いてカラムクロマトによって段階的勾配法で精製すると、白色固形物が７２５ｍｇ（２２％収率）得られた。この固形物は更に精製することなしに後の処理に使用した。後の分画から出発物質の３３％が得られた。
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ　ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と、３’−アミノ−２，４’−ジブロモ−２’、６’−ジクロロ−アセトフェノンから、ｍｐ２２７−２３０℃の明黄色結晶が３４％収率で得られた。
【０５４３】
【表１１２】
2004500304.tif 000270
【０５４４】
実施例Ｃ（９２）：４−［４−アミノ−５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボニル］チアゾ−ル−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０５４５】
【化１７１】
2004500304.tif 000271
【０５４６】
下記式：
【０５４７】
【化１７２】
2004500304.tif 000272
で表される３−ブロモアセチル−２，５−ジクロロチオフェンを、２−ブロモ−２’−ヨ−ドアセトフェノン（実施例Ｃ（１２））に類似する方法で調製した。３−アセチル−２，５−ジクロロチオフェン（２．０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）から、黄色油状物が２．９ｇ（１００％収率）得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．２５ （１Ｈ， ｓ）， ４．４０ （２Ｈ， ｓ）
【０５４８】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと３−ブロモアセチル−２，５−ジクロロチオフェンから、ｍｐ２７４−２７６℃の黄色固体物が６５％収率で得られた。
【０５４９】
【表１１３】
2004500304.tif 000273
【０５５０】
実施例Ｃ（９３）：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−６−イルアミノ］チアゾ−ル−５−イル］−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メタノン
【０５５１】
【化１７３】
2004500304.tif 000274
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。６−イソチオシアナト−１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル（Ｂｏｅｖ　ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． Ｊ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）．， ｖｏｌ． ２４ （１９９０）， ｐｐ． ８１８−８２２）と、３−ブロモアセチル−２，５−ジクロロチオフェン（実施例Ｃ（９２））から得られた生成物をＴＨＦで沈殿させると、ｍｐ３００℃以上の不定形の黄色結晶が５２％収率で得られた。
【０５５２】
【表１１４】
2004500304.tif 000275
【０５５３】
実施例Ｃ（９４）：｛４−アミノ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］チアゾ−ル−５−イル］−（３−メチル−５−ニトロ−チオフェン−２−イル）メタノン
【０５５４】
【化１７４】
2004500304.tif 000276
　標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−４−メチルピペラジン（実施例Ｃ（７０））と、２−ブロモアセチル−３−メチル−５−ニトロチオフェン（実施例Ｃ（７８））から得られた生成物を水性エタノ−ルで沈殿させると、暗褐色不定形固体物が６４％収率で得られた。
【０５５５】
【表１１５】
2004500304.tif 000277
【０５５６】
実施例Ｃ（９５）：４−［４−（４−アミノ−５−（３−メチル−５−ニトロチオフェン−２−カルボニル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０５５７】
【化１７５】
2004500304.tif 000278
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと、２−ブロモアセチル−３−メチル−５−ニトロチオフェン（実施例Ｃ（７８））から、ｍｐ２６８−２６９℃の暗褐色固体物が３８％収率で得られた。
【０５５８】
【表１１６】
2004500304.tif 000279
【０５５９】
実施例Ｃ（９６）：（３−アミノ−４−ブロモ−２，６−ジクロロ−フェニル）−｛４−アミノ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル｝メタノン
【０５６０】
【化１７６】
2004500304.tif 000280
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−４−メチルピペラジン（実施例Ｃ（７０））と、３’−アミノ−２，４’−ジブロモ−２’、６’−ジクロロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（９１））から得られた生成物を、エタノ−ルで再結晶化すると、ｍｐ１８０−１８２℃の黄色粉末が４３％収率で得られた。
【０５６１】
【表１１７】
2004500304.tif 000281
【０５６２】
実施例Ｃ（９７）：２−［４−（１−アセチルピペラジン−４−イル）フェニルアミノ］−４−アミノチアゾ−ル−５−イル−（２，６−ジクロロフェニル）メタノン
【０５６２】
【化１７７】
2004500304.tif 000282
【０５６３】
下記式：
【０５６４】
【化１７８】
2004500304.tif 000283
で表される１−アセチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを、Ｎ−（３−アセチル−２，４−ジクロロ−フェニル）アセタミド（実施例Ｃ（８２））に類似する方法で調製した。１−（４−ニトロフェニル）−ピペラジンから、黄色固体物が８３％収率で得られた。この固形物は１Ｈ ＮＭＲによって文献記載（Ｋａｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ｖｏｌ． １１１ （１９８９）， ｐｐ． ７５５４−７５５７）の既知化合物であることが判明した。
【０５６５】
下記式：
【０５６６】
【化１７９】
2004500304.tif 000284
で表される１−アセチル−４−（４−アミノフェニル）ピペラジンを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−アニリン（実施例Ｃ（８２））に類似する方法で調製した。１−アセチル−４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジンから、淡白色固体物が１００％粗収率で得られた。この固形物は更に精製することなしに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ６．８５（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
８．７ Ｈｚ）， ３．７８　（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ５．０ Ｈｚ）， ３．６２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．３，
５．０ Ｈｚ）， ３．６２ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ５．０ Ｈｚ）， ２．９８−３．１０ （４Ｈ， ｍ）， ２．１８
（３Ｈ，ｓ）
【０５６７】
下記式：
【０５６８】
【化１８０】
2004500304.tif 000285
で表される１−アセチル−４−（４−イソチオシアナト−フェニル）ピペラジンを、１−（４−イソチオシアナトフェニル）−１Ｈ−イミダゾ−ル（実施例Ｃ（４１））に類似する方法で調製した。１−アセチル−４−（４−アミノフェニル）−ピペラジンから、クリ−ム色粉末が８８％収率で得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ６．８２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
９．０ Ｈｚ）， ３．７８　（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ５．３ Ｈｚ）， ３．６４ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝
４．９， ５．３ Ｈｚ）， ３．１６−３．２７ （４Ｈ， ｍ）， ２．１０ （３Ｈ，ｓ）
【０５６９】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。２−ブロモ−２’、６’−ジクロロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（５２））と、１−アセチル−４−（４−イソチオシアナト−フェニル）ピペラジンから得られた粗生成物を、ヘキサンで沈殿すると、ｍｐ２６５−２６７℃のクリ−ム色固体物が３７％収率で得られた。
【０５７０】
【表１１８】
2004500304.tif 000286
【０５７１】
実施例Ｃ（９８）：２−［４−（１−アセチルピペラジン−４−イル）フェニルアミノ］−４−アミノチアゾ−ル−５−イル−（３−メチルチオフェン−２−イル）メタノン
【０５７２】
【化１８１】
2004500304.tif 000287
　標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−アセチル−４−（４−イソチオシアナト−フェニル）ピペラジン（実施例Ｃ（９７））と２−ブロモアセチル−３−メチルチオフェン（実施例Ｃ（１９））から、ｍｐ２９０−２９２℃の黄色固体物が３７％収率で得られた。
【０５７３】
【表１１９】
2004500304.tif 000288
【０５７４】
実施例Ｃ（９９）：４−［４−アミノ−５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）チアゾ−ル−２−イルアミノ］ベンゼンスルホンアミド
【０５７５】
【化１８２】
2004500304.tif 000289
【０５７６】
下記式：
【０５７７】
【化１８３】
2004500304.tif 000290
で表される２−ブロモ−２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチル−アセトフェノンを、２−ブロモ−２’−ヨ−ドアセトフェノン（実施例Ｃ（１２））に類似する方法で調製した。２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチル−アセトフェノン（７４５ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）から、明黄色油状物が１．０５ｇ得られた。この油状物は更に精製することなしに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．６９−７．５２ （２Ｈ， ｍ）， ７．４４−７．３５ （１Ｈ， ｍ），
４．４２ （３Ｈ， ｓ）
【０５７８】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと、粗２−ブロモ−２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチルアセトフェノンから、ｍｐ２９０−２９２℃の明黄色固体物が２１％収率で得られた。
【０５７９】
【表１２０】
2004500304.tif 000291
【０５８０】
実施例Ｃ（１００）：｛４−アミノ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル｝−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）メタノン
【０５８１】
【化１８４】
2004500304.tif 000292
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−４−メチルピペラジン（実施例Ｃ（７０））と、２−ブロモ−２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチルアセトフェノン（実施例Ｃ（９９））から得られた粗生成物をエタノ−ルから再結晶化すると、ｍｐ１５５−１５８℃の黄色粉末が７４％収率で得られた。
【０５８２】
【表１２１】
2004500304.tif 000293
【０５８３】
実施例Ｃ（１０１）：４−アミノ−２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−４−イル）フェニルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル｝−（２、６−ジフルオロフェニル）メタノン
【０５８４】
【化１８５】
2004500304.tif 000294
【０５８５】
下記式：
【０５８６】
【化１８６】
2004500304.tif 000295
で表される１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを下記のようにしてまず調製した。１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（２．００ｍｇ，９．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボネ−ト（２．１０ｇ，９．６５ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間放置後、得られた混合物は水（１００ｍＬ）中に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせた硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して得られた生成物を、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化すると、黄色針状物が２．２ｇ得られた。この油状物は更に精製することなしに使用した。
【表１２２】
2004500304.tif 000296
【０５８７】
下記式：
【０５８８】
【化１８７】
2004500304.tif 000297
で表される１−（４−アミノフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジンを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（実施例Ｃ（７０））と同様にして調製した。１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンから、淡褐色ゲル状物が１００％粗収率で得られた。この油状物は更に精製することなしに使用した。
【０５８９】
【表１２３】
2004500304.tif 000298
【０５９０】
下記式：
【０５９１】
【化１８８】
2004500304.tif 000299
で表される１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−イソチオシアナト−フェニル）ピペラジンを、１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ−ル（実施例Ｃ（４１））と同様にして調製した。１−（４−アミノフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンから、クリ−ム色針状物が８７％収率で得られた。この油状物は更に精製することなしに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ６．８２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
９．０ Ｈｚ）， ３．６４　（４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ）， ３．２４ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ），
１．５４ （９Ｈ， ｓ）
【０５９２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−イソチオシアナト−フェニル）ピペラジンと、２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロアセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から得られた粗生成物をエタノ−ルから再結晶化すると、ｍｐ１４０−１４３℃の黄色固形物が６７％収率で得られた。
【０５９３】
【表１２４】
2004500304.tif 000300
【０５９４】
実施例Ｃ（１０２）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］ベンズアミド
【０５９５】
【化１８９】
2004500304.tif 000301
【０５９６】
下記式：
【０５９７】
【化１９０】
2004500304.tif 000302
で表される４−イソチオシアナトベンズアミドを文献記載の方法（ＭｃＫｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ｖｏｌ． ４８ （１９４６）， ｐｐ． ２５０６−２５０７）で調製した。（４−アミノベンズアミド（５．００ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液と、３８％ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）とに、チオホスゲン（３．０８ｍＬ，４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。約３０分間後、得られた白色沈殿物をロ取し、水洗し、高真空下で乾燥すると、白色粉末が４．６６ｇ（７８％収率）得られた。この油状物は更に精製することなしに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．０８ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ），
７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｓ）
【０５９８】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンズアミドと、２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロアセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から、ｍｐ２９７−２９８℃の黄色固形物が２６％収率で得られた。
【０５９９】
【表１２５】
2004500304.tif 000303
【０６００】
実施例Ｃ（１０３）：ｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］フェニル｝メチルアミノ）アセテ−ト
【０６０１】
【化１９１】
2004500304.tif 000304
【０６０２】
下記式：
【０６０３】
【化１９２】
2004500304.tif 000305
で表されるｔｅｒｔ−ブチル［メチル−（４−ニトロフェニル）アミノ］アセテ−トを下記のようにまず調製した。サルコシンｔ−ブチルエステル・ヒドロクロリド（２．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液に、４−フルオロ−ニトロベンゼン（１．６ｇ，１１ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（３．４ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）とを添加した。得られた混合物を１００℃で１２時間加熱して、得られた黄色懸濁液を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、エ−テル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で乾燥して得られた生成物をエ−テル／ヘキサンから再結晶化すると、黄色針状物が２．０ｇ得られた。この油状物は更に精製することなしに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）， ６．６２ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ）， ４．０８　（２Ｈ， ｓ）， ３．２０ （３Ｈ， ｓ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）
【０６０４】
下記式：
【０６０５】
【化１９３】
2004500304.tif 000306
で表せるｔｅｒｔ−ブチル［（４−アミノフェニル）メチルアミノ］アセテ−トを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（実施例Ｃ（７０））と同様にして調製した。ｔｅｒｔ−ブチル［メチル−（４−ニトロフェニル）アミノ］アセテ−トから、赤色油状物が９５％粗収率で得られた。この油状物は更に精製することなしに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ６．６０−６．８０ （４Ｈ， ｍ）， ４．０８ （２Ｈ， ｓ），
３．２０ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．８０ （２Ｈ， ｓ）， ２．８２ （３Ｈ， ｓ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）
【０６０６】
下記式：
【０６０７】
【化１９４】
2004500304.tif 000307
で表せるｔｅｒｔ−ブチル［（４−イソチオシアナト−フェニル）メチルアミノ］アセテ−トを、１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ−ル（実施例Ｃ（４１））と同様にして調製した。ｔｅｒｔ−ブチル［（４−アミノフェニル）メチルアミノ］アセテ−トから、淡褐色固形物が９８％収率で得られた。この固形物は更に精製することなしに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ）， ６．５２ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ）， ３．９０ （２Ｈ， ｓ）， ２．９２ （３Ｈ， ｓ）， １．３０ （９Ｈ， ｓ）
【０６０８】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル［（４−イソチオシアナト−フェニル）メチルアミノ］アセテ−トと、２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロアセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から、ｍｐ２００．０−２００．５℃のクリ−ム色粉末が３４％収率で得られた。
【０６０９】
【表１２６】
2004500304.tif 000308
【０６１０】
実施例Ｃ（１０４）：４−アミノ−２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−４−イル）フェニルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル−（３−メチルチオフェン−２−イル）メタノン
【０６１１】
【化１９５】
2004500304.tif 000309
【０６１２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−イソチオシアナト−フェニル）ピペラジン（実施例Ｃ（１０１））と、２−ブロモアセチル−３−メチルチオフェン（実施例Ｃ（１９））から得られた生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化すると、ｍｐ１７５−１７６℃の黄色固体物が３８７ｍｇ（５２％収率）得られた。
【０６１３】
【表１２７】
2004500304.tif 000310
【０６１２】
実施例Ｃ（１０５）：４−アミノ−２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−４−イル）フェニルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル−（２，６−ジクロロフェニル）メタノン
【０６１３】
【化１９６】
2004500304.tif 000311
【０６１４】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−イソチオシアナト−フェニル）ピペラジン（実施例Ｃ（１０１））と、２−ブロモ−２’、６’−ジクロロアセトフェノン（実施例Ｃ（５２））から得られた粗生成物をメタノ−ル：クロロホルム（２．５：９７．５）を用いてフラッシュカラムクロマトによって精製すると、ｍｐ１６５−１６７℃の黄色固体物が９０％収率得られた。
【０６１５】
【表１２８】
2004500304.tif 000312
【０６１６】
実施例Ｃ（１０６）：（３−アセタミド−２，６−ジクロロフェニル）−［４−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）アミノ−チアゾ−ル−５−イル］−メタノン
【０６１７】
【化１９７】
2004500304.tif 000313
【０６１８】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−イソチオシアナト−フェニル）ピペラジン（実施例Ｃ（１０１））と、Ｎ−（３−ブロモアセチル−２、４−ジクロロフェニル）アセタミド（実施例Ｃ（８２））から、ｍｐ２４８−２５０℃の淡黄色固体物が５７％収率得られた。
【０６１９】
【表１２９】
2004500304.tif 000314
【０６２０】
実施例Ｃ（１０７）：４−［４−アミノ−５−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］ベンゼンスルホンアミド
【０６２１】
【化１９８】
2004500304.tif 000315
【０６２２】
下記式：
【０６２３】
【化１９９】
2004500304.tif 000316
で表せる２，４，６−トリクロロアセトフェノンを次のようにしてまず調製した。文献記載の方法（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｓｙｎ． Ｃｏｌｌ．， ｖｏｌ． ＩＶ （１９６３）， ｐｐ． ７０８−７１０）によって調整した。Ｍｇ削りくず（２８３ｍｇ，１１．３ｍｍｏｌ）とエタノ−ル（０．２５ｍＬ）に四塩化メタン（１１μＬ）を添加した。反応が静まる前に、ジメチルマロネ−ト（１．７１ｍＬ，１１．３３ｍｍｏｌ）のエタノ−ル（０．９１ｍＬ）溶液を反応が維持される割合で添加した。３０分後、混合物を１時間環流してＭｇを消費した後、冷却した。得られた固形の塊をエ−テル（２５ｍＬ）に懸濁した後、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（２．５０ｇ、１０．３ｍＬ）のエ−テル（５ｍＬ）溶液を注意して添加した。３日後、硫酸（０．６ｍＬ）の水（１０ｍＬ）溶液を注意して添加して、あらゆる固形物を溶解し、エ−テル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を硫酸Ｍｇで乾燥した後、蒸発するとくすんだ色の油状物質が得られ、この油状物を酢酸（３ｍＬ）、水（２ｍＬ）、硫酸（０．３３ｍＬ）中に入れ、環流まで加熱した。７．５時間後、得られた混合物を１昼夜冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム（３５ｍＬ）でアルカリ性にした後、エ−テル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。得られたエ−テル層を合わせ、硫酸Ｍｇで乾燥した後、蒸発すると、白色固形物が１．８０ｇ（７８％収率）得られた。この固形物は更に精製することなしに使用した（Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９４１）， ｐｐ． ７９６−８０２に記載されているように）。
【０６２４】
下記式：
【０６２５】
【化２００】
2004500304.tif 000317
で表せる２−ブロモ−２’，４’，６’−トリクロロアセトフェノンを、２−ブロモ−２’−ヨ−ドアセトフェノン（実施例Ｃ（１２））と同様にして調製した。粗２’，４’，６’−トリクロロアセトフェノンから、黄金色結晶が１．２７ｇ（９４％収率）得られ、この結晶を更に精製することなしに使用した（Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９４１）， ｐｐ． ７９６−８０２に記載されているように）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．４２ （２Ｈ， ｓ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）
【０６２６】
標記化合物を、過剰量のカリウムｔ−ブトキシド（２．２当量）を使用する以外は、実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと、２−ブロモ−２’，４’，６’−トリクロロアセトフェノンから得られた生成物を１０％メタノ−ル／クロロホルムでカラムクロマトによって精製し、メタノ−ル／クロロホルムから沈殿すると、不定形の淡黄色固体物が９６ｍｇ（２１％収率）得られた。
【０６２７】
【表１３０】
2004500304.tif 000318
【０６２８】
実施例Ｃ（１０８）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６２９】
【化２０１】
2004500304.tif 000319
【０６３０】
下記式：
【０６３１】
【化２０２】
2004500304.tif 000320
で表せる４−アミノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを下記のようにして調製した。Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．５８ｇ，１１．９ｍｍｏｌ；Ｋｈａｎｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ４０ （１９９７）， ｐｐ． １６１９−１６３３）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）のメタノ−ル（６０ｍＬ）溶液を水素雰囲気下で２時間攪拌し、ろ過した。得られたろ液を真空下で濃縮すると、無色のフレ−ク状結晶が２．１７ｇ（９８％収率）得られた。この結晶は、１Ｈ ＮＭＲによって文献記載（Ｋｈａｎｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ４０ （１９９７）， ｐｐ． １６１９−１６３３）の既知物質であることが判明した。また、この物質は更に精製することなしに使用した。
【０６３２】
下記式：
【０６３３】
【化２０３】
2004500304.tif 000321
で表せる４−イソチオシアナト−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを、４−イソチオシアナト−ベンズアミド（実施例Ｃ（１０２））と同様にして調製した。４−アミノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（２．１７ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）から、白色の綿毛状粉末が２．１０ｇ（７９％収率）得られた。この物質は更に精製することなしに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ７．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．６５ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．６１　（１Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）， ２．４３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
４．９ Ｈｚ）
【０６３４】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドと、２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロアセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から得られた粗生成物を１０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出して、５％メタノ−ル／クロロホルムでカラムクロマトによって精製すると、不定形の黄色粉末（２００℃以上で分解）が４１％収率で得られた。
【０６３５】
【表１３１】
2004500304.tif 000322
【０６３６】
実施例Ｃ（１０９）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０６３７】
【化２０４】
2004500304.tif 000323
【０６３８】
下記式：
【０６３９】
【化２０５】
2004500304.tif 000324
で表せる４−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを次に下記のようにして調製した。粗Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（３．８９ｇ，１６．９ｍｍｏｌ；Ｋｈａｎｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ４０ （１９９７）， ｐｐ． １６１９−１６３３）、１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）、メタノ−ル（８０ｍＬ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）とを水素雰囲気下で６時間攪拌し、ろ過した。得られたろ液を真空下で濃縮すると、黄色固形物が３．６８ｇ得られた。この結晶は、１Ｈ ＮＭＲによって文献記載（Ｋｈａｎｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ４０ （１９９７）， ｐｐ． １６１９−１６３３）の既知物質であることが判明した。また、この物質は更に精製することなしに使用した。
【０６４０】
下記式：
【０６４１】
【化２０６】
2004500304.tif 000325
で表せる４−イソチオシアナト−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを下記のようにして次に調製した。４−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に、チオホスゲン（０．９１ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液と２５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）とを添加した。５−８℃で５分後、混合物を加温し、半時間ほど室温で攪拌した。その後、溶媒を蒸発させて除去し、水（７０ｍＬ）を添加して、得られた明黄色沈殿物をろ過し、水洗し、真空下で乾燥すると、白色粉末が２．３５ｇ（９７％収率）得られた。この物質は更に精製することなしに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ７．８２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．６９ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ），　２．６３ （６Ｈ， ｓ）
【０６４２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドと、２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロアセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から得られた粗褐色固形物をエタノ−ル／クロロホルムでカラムクロマトによって精製すると、ｍｐ２４０−２４２℃の明褐色結晶が５２％収率で得られた。
【０６４３】
【表１３２】
2004500304.tif 000326
【０６４４】
実施例Ｃ（１１０）：（４−アミノ−２−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）メチル−アミノ］−フェニルアミノ｝−チアゾ−ル−５−イル）−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン
【０６４５】
【化２０７】
2004500304.tif 000327
【０６４６】
下記式：
【０６４７】
【化２０８】
2004500304.tif 000328
で表せるＮ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンを、ｔｅｒｔ−ブチル［メチル−（４−ニトロ−フェニル）アミノ］アセテ−ト（実施例Ｃ（１０３））と同様にして調製した。４−フルオロニトロベンゼンと、Ｎ，Ｎ、Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンから、褐色油状物が８７％粗収率で得られた。この物質は更に精製することなしに使用した。
【０６４８】
【表１３３】
2004500304.tif 000329
【０６４９】
下記式：
【０６５０】
【化２０９】
2004500304.tif 000330
で表せるＮ−（４−アミノフェニル）−Ｎ、Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミンを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（実施例Ｃ（７０））と同様にして調製した。Ｎ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ、Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンから、赤味褐色油状物が９２％収率で得られた。この物質は更に精製することなしに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ６．６２ （４Ｈ， ｓ）， ３．３０ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ７．４ Ｈｚ），
２．８５ （３Ｈ， ｓ），　２．４７ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ７．２ Ｈｚ）， ２．３２ （６Ｈ， ｓ）
【０６５１】
下記式：
【０６５２】
【化２１０】
2004500304.tif 000331
で表せるＮ−（４−イソチオシアナト−フェニル）−Ｎ、Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミンを、１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ−ル（実施例Ｃ（４１））と同様にして調製した。Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンから、褐色油状物が７５％収率で得られた。この物質は更に精製することなしに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．０１ （２Ｈ， ｄ，　　　Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ３．９９　（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ７．１ Ｈｚ）， ３．１５ （１Ｈ， ｂｓ），
３．０２ （３Ｈ， ｓ）， ２．８０ （６Ｈ， ｓ）
【０６５３】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。Ｎ−（４−イソチオシアナト−フェニル）−Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミンと、２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロアセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から得られた粗生成物をエタノ−ル：クロロホルム（２．５：９７．５−１０：９０）で段階的勾配法でのカラムクロマトによって精製すると、ｍｐ９６−９８℃の黄色固形物が５５％収率で得られた。
【０６５４】
【表１３４】
2004500304.tif 000332
【０６５５】
実施例Ｃ（１１１）：２−［４−（１−アセチルピペラジン−４−イル）−フェニルアミノ］−４−アミノチアゾ−ル−５−イル−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン
【０６５６】
【化２１１】
2004500304.tif 000333
　標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−アセチル−４−（４−イソチオシアナト−フェニル）−ピペラジン（実施例Ｃ（９７））と、２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロアセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から、ｍｐ２９８℃のクリ−ム色固形物が３２０ｍｇ（６６％収率）得られた。
【０６５７】
【表１３５】
2004500304.tif 000334
【０６５８】
実施例Ｃ（１１２）：２−［４−（１−アセチルピペラジン−４−イル）−フェニルアミノ］−４−アミノチアゾ−ル−５−イル−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノン
【０６５９】
【化２１２】
2004500304.tif 000335
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−アセチル−４−（４−イソチオシアナト−フェニル）−ピペラジン（実施例Ｃ（９７））と、３−ブロモアセチル−２，５−ジメチルチオフェン（実施例Ｃ（５０））から、ｍｐ２８２−２８３℃の淡クリ−ム色固形物が２００ｍｇ（５３％収率）得られた。
【０６６０】
【表１３６】
2004500304.tif 000336
【０６６１】
実施例Ｃ（１１３）：４−［４−アミノ−５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−ベンズアミド
【０６６２】
【化２１３】
2004500304.tif 000337
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンズアミド（実施例Ｃ（１０２））と、２−ブロモ−２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチルアセトフェノン（実施例Ｃ（９９））から得られた粗生成物を、８−１０％エタノ−ル：クロロホルムを用いて段階的勾配法によるカラムクロマトによって精製すると、１４５℃以上で分解する不定形の黄色固形物が１４％収率で得られた。
【０６６３】
【表１３７】
2004500304.tif 000338
【０６６４】
実施例Ｃ（１１４）：４−［４−アミノ−５−（３−メチルチオフェン−２−カルボニル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンベンスルホンアミド
【０６６５】
【化２１４】
2004500304.tif 000339
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例Ｃ（１０８））と、２−ブロモアセチル−３−メチルチオフェン（実施例Ｃ（１９））から、ｍｐ１９７．０−１９９．５℃の黄色固形物が５７％収率で得られた。
【０６６６】
【表１３８】
2004500304.tif 000340
【０６６７】
実施例Ｃ（１１５）：４−［４−アミノ−５−（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−ベンベンスルホンアミド
【０６６８】
【化２１５】
2004500304.tif 000341
【０６６９】
下記式：
【０６７０】
【化２１６】
2004500304.tif 000342
で表せる２−クロロ−２’，４’，６’−トリフルオロアセトフェノンを次のようにして調製した。１，３，５−トリフルオロベンゼン（５．１７ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１２．５ｍＬ）溶液を機械的に攪拌しながら、これに塩化アルミニウム（１３．４ｇ，１１５ｍｍｏｌ）を１５分掛けて徐々に注意して添加した。得られた混合物を注意して環流下で加熱した後、クロロアセチルクロライド（６．２０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を４５分掛けて滴下した。環流下で６時間後、得られた混合物を１２時間掛けて冷却し、氷／水（２００ｍＬ）に注意して注入した後、エ−テル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。エ−テル層を合わせて、１０％ＨＣｌ（２ｘ３０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｘ３０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸Ｍｇで乾燥した後、蒸発させると、黄色固形物が５．２８ｇ（５１％収率）得られた。この物質は更に精製することなしに使用した。なお、エ−テル／ヘキサンから結晶化した分析用サンプルは黄色ミクロ結晶で、ｍｐ４３−４５℃であった。
【０６７１】
【表１３９】
2004500304.tif 000343
【０６７２】
標記化合物を、過剰量のカリウムｔ−ブトキシド（２．２当量）を使用した以外は、実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホンアミドと、２−クロロ−２’、４’、６’−トリフルオロアセトフェノンから得られた赤褐色固形物を５％メタノ−ル：塩化メチレンに痕跡量のヘキサンを入れた液から沈殿させると、１４８℃以上で分解する不定形の黄色固形物が７０ｍｇ（３３％収率）得られた。
【０６７３】
【表１４０】
2004500304.tif 000344
【０６７４】
実施例Ｃ（１１６）：｛４−アミノ−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル］−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン
【０６７５】
【化２１７】
2004500304.tif 000345
【０６７６】
下記式：
【０６７７】
【化２１８】
2004500304.tif 000346
で表せる１−メチル−４−（４−ニトロベンゼンスルホニル）ピペラジンを、Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（実施例Ｃ（１０８））を製造するために使用した方法（Ｋｈａｎｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ４０ （１９９７）， ｐｐ． １６１９−１６３３）と同様にして調製した。４−ニトロベンゼンスルホニルクロライドと、１−メチルピペラジンとから、黄色固形物が５．１ｇ（８８％収率）得られた。この物質は更に精製することなしに使用した。
【０６７８】
下記式：
【０６７９】
【化２１９】
2004500304.tif 000347
で表せる４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）アニリンを、Ｎ−メチル−４−アミノベンゼンスルホンアミド（実施例Ｃ（１０８））に使用した方法と同様にして調製した。１−メチル−４−（４−ニトロベンゼンスルホニル）ピペラジンから、灰色固形物が９９％収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−６）： δ７．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．６７ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ），　６．１６ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．３０ （４Ｈ， ｂｓ）， ３．０３ （４Ｈ， ｂｓ），
２．５８ （３Ｈ， ｓ）
【０６８０】
下記式：
【０６８１】
【化２２０】
2004500304.tif 000348
で表せる１−（４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホニル）−４−メチルピペラジンを、４−イソチオシアナト−ベンズアミド（実施例Ｃ（１０２））に使用した方法と同様にして調製した。４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）アニリンから、白色結晶が１．１ｇ（９４％収率）得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．７４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ），　３．２７ （４Ｈ， ｂｓ）， ２．７７ （４Ｈ， ｂｓ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）
【０６８２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−（４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホニル）−４−メチルピペラジンと、２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロアセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から、ｍｐ１７２−１７４℃の黄色固形物が６９％収率で得られた。
【０６８３】
【表１４１】
2004500304.tif 000349
【０６８４】
実施例Ｃ（１１７）：（４−アミノ−２−｛４−［（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミノ］−フェニルアミノ｝−チアゾ−ル−５−イル）−（３−メチルチオフェン−２−イル）メタノン
【０６８５】
【化２２１】
2004500304.tif 000350
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。Ｎ−（４−イソチオシアナトフェニル）−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン（実施例Ｃ（１１０））と、２−ブロモアセチル−３−メチルチオフェン（実施例Ｃ（１９））から得られた生成物をメタノ−ル：塩化メチレン（５：９５）溶出液としてフラッシュカラムクロマトで精製すると、黄色泡状物が７０％収率で得られた。
【０６８６】
【表１４２】
2004500304.tif 000351
【０６８７】
実施例Ｃ（１１８）：４−｛４−［４−アミノ−５−（２、６−ジフルオロベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−フェニル｝−１−メチルピペラジン−２−オン
【０６８８】
【化２２２】
2004500304.tif 000352
【０６８９】
下記式：
【０６９０】
【化２２３】
2004500304.tif 000353
で表せる４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オンを、ｔｅｒｔ−ブチル［メチル−（４−ニトロフェニル）アミノ］アセテ−ト（実施例Ｃ（１０３））と同様にして調製した。ピペラジン−２−オン（Ａｓｐｉｎａｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ｖｏｌ． ６２ （１９４０）， ｐｐ． １２０２−１２０４）と、４−フルオロニトロベンゼンから、黄色固形物が６３％収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．８０ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ），　６．３８ （１Ｈ， ｂｓ）， ４．１０ （２Ｈ， ｓ）， ３．７４−２．５２ （４Ｈ， ｍ）
【０６９１】
下記式：
【０６９２】
【化２２４】
2004500304.tif 000354
で表せる１−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オンを次に調製した。４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オン（５００ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液にＮａＨ（６０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃に冷却した後、ヨ−ドメタン（１６２μＬ，２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで得られた混合物を室温に加温した。１２時間後、溶媒を真空下で除去すると、黄色ガム状物が得られた。この物質を水で処理し、高真空下で数時間乾燥すると４２０ｍｇ（７９％収率）の生成物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ）， ６．７８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
９．４ Ｈｚ），　４．０８ （２Ｈ， ｓ）， ３．６８ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， ３．６ Ｈｚ）， ３．５４
（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ３．７ Ｈｚ）， ３．０２ （３Ｈ， ｓ）
【０６９３】
下記式：
【０６９４】
【化２２５】
2004500304.tif 000355
で表せる４−（４−アミノフェニル）−１−メチル−ピペラジン−２−オンを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（実施例Ｃ（７０））と同様にして調製した。１−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オンから、褐色ガム状物が得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ６．７８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ６．６０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
９．０ Ｈｚ），　３．７６ （２Ｈ， ｓ）， ３．４４ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ４．９ Ｈｚ）， ３．２０
（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ４．０ Ｈｚ）， ３．０２ （３Ｈ， ｓ）
【０６９５】
下記式：
【０６９６】
【化２２６】
2004500304.tif 000356
で表せる４−（４−イソチオシアナトフェニル）−１−メチル−ピペラジン−２−オンを、１−（４−イソチオシアナトフェニル）−１Ｈ−イミダゾ−ル（実施例Ｃ（４１））と同様にして調製した。４−（４−アミノフェニル）−１−メチル−ピペラジン−２−オンから、クリ−ム色粉末が８５％収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ６．８０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
９．０ Ｈｚ），　３．９０ （２Ｈ， ｓ）， ３．５０ （４Ｈ， ｂｓ）， ３．７０ （３Ｈ， ｓ）
【０６９７】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（７９））と、４−（４−イソチオシアナトフェニル）−１−メチルピペラジン−２−オンから、ｍｐ３００℃以上の黄色固形物が７７％収率で得られた。
【０６９８】
【表１４３】
2004500304.tif 000357
【０６９９】
実施例Ｃ（１１９）：［４−アミノ−２−（４−チオモルホリン−４−イルフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン
【０７００】
【化２２７】
2004500304.tif 000358
【０７０１】
下記式：
【０７０２】
【化２２８】
2004500304.tif 000359
で表せる４−チオモルホリン−４−イルアニリンを以下のようにまず調製した。４−（４−ニトロフェニル）チオモルホリン（１．５０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ；Ｂｅａｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． ２ （１９８４）， ｐｐ． ２１７−２２１）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、湿らせたデグッサ型、５０重量％）とを、エチルアセテ−ト（２０ｍＬ）とメタノ−ル（２０ｍＬ）中水素雰囲気下で１昼夜攪拌し、ろ過した。得られたろ液を真空下で濃縮すると、白色フレ−ク状結晶が１．２８ｇ（９８％収率）得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【０７０３】
下記式：
【０７０４】
【化２２９】
2004500304.tif 000360
で表せる４−（４−イソチオシアナトフェニル）チオモルホリンを、４−イソチオシアナト−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（実施例Ｃ（１０９））と同様にして調製した。４−チオモルホリン−４−イルアニリンから、黄色粉末が８３％収率で得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ）， ６．７９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
９．１ Ｈｚ）， ３．５９ （４Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ５．０， ２．６ Ｈｚ）， ２．７２ （４Ｈ， ｄｄｄ，
Ｊ ＝ ５．２， ５．０， ２．６ Ｈｚ）
【０７０５】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−（４−イソチオシアナトフェニル）−チオモルホリンと２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から、ｍｐ１２８−１３０℃の黄色粉末が５１％収率で得られた。
【０７０６】
【表１４４】
2004500304.tif 000361
【０７０７】
実施例Ｃ（１２０）：４−｛４−［４−アミノ−５−（２、６−ジフルオロベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン
【０７０８】
【化２３０】
2004500304.tif 000362
【０７０９】
下記式：
【０７１０】
【化２３１】
2004500304.tif 000363
で表せる４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−２−オンを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（実施例Ｃ（７０））と同様にして調製した。４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オン（実施例Ｃ（１１５））から、淡褐色油状物が１００％粗収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３ＯＤ）： δ７．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
８．８ Ｈｚ）， ３．８１ （２Ｈ， ｓ）， ３．５９ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ４．８ Ｈｚ）， ３．４６ （４Ｈ，
ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ４．８ Ｈｚ）
【０７１２】
下記式：
【０７１３】
【化２３２】
2004500304.tif 000364
で表せる４−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン−２−オンを、１−（４−イソチオシアナトフェニル）−１Ｈ−イミダゾ−ル（実施例Ｃ（４１））と同様にして調製した。４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−２−オンから、クリ−ム色固形物が得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ９．００ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ），
７．８０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ４．５０ （２Ｈ， ｓ）， ４．００−４．３０ （４Ｈ， ｍ）
【０７１４】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（７９））と４−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン−２−オンから、ｍｐ２８０−２８２℃の黄色固形物が５６％収率で得られた。
【０７１５】
【表１４５】
2004500304.tif 000365
【０７１６】
実施例Ｃ（１２１）：｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］チアゾ−ル−５−イル｝−（２，６−ジフルオロフェニル｝メタノン
【０７１７】
【化２３３】
2004500304.tif 000366
【０７１８】
下記式：
【０７１９】
【化２３４】
2004500304.tif 000367
で表せる１−シクロプロピルメチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンをまず調製した。１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（２．５０ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、無水炭酸ナトリウム（６３９ｍｇ，６．０３ｍｍｏｌ）とブロモメチルシクロプロパン（５８５μＬ，６．０３ｍｍｏｌ）とを添加した。得られた混合物を１００℃で１昼夜加熱し、冷却後、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下で濃縮すると、オレンジ味褐色固形物が得られた。この固形物を２．５％メタノ−ル／クロロホルムを用いてフラッシュカラムクロマトにより精製すると、黄色固形物が２．６５ｇ（８４％収率）得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【０７２０】
【表１４６】
2004500304.tif 000368
【０７２１】
下記式：
【０７２２】
【化２３５】
2004500304.tif 000369
で表せる４−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル）アニリンを、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）アニリン（実施例Ｃ（７０））と同様にして調製した。１−シクロプロピルメチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンから、赤色固形物が９９％収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【０７２３】
【表１４７】
2004500304.tif 000370
【０７２４】
下記式：
【０７２５】
【化２３６】
2004500304.tif 000371
で表せる１−シクロプロピルメチル−４−（４−イソチオシアナト−フェニル）ピペラジンを、１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−（実施例Ｃ（４１））と同様にして調製した。４−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル）アニリンから、暗褐色油状物が９５％収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【０７２６】
【表１４８】
2004500304.tif 000372
【０７２７】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−シクロプロピルメチル−４−（４−イソチオシアナト−フェニル）ピペラジンと２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から得られた生成物をエタノ−ルから結晶化すると、ｍｐ２１５−２１８℃の黄色固形物が１７％収率で得られた。
【０７２８】
【表１４９】
2004500304.tif 000373
【０７２９】
実施例Ｃ（１２２）：［４−アミノ−２−（４−ピリジン−４−イルフェニルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン
【０７３０】
【化２３７】
2004500304.tif 000374
【０７３１】
下記式：
【０７３２】
【化２３８】
2004500304.tif 000375
で表せる４−ピリジン−４−イルアニリンをまず調製した。４−（４−ニトロフェニル）ピリジン（６００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈｙｓ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ９９ （１９９５）， ｐｐ． ６８７６−６８８８）と、１０％Ｐｄ／Ｃとのエタノ−ル（２０ｍＬ）溶液を水素雰囲気下で１昼夜攪拌した。触媒をろ去し、得られたろ液を真空下で濃縮すると、白色固形物が５１０ｍｇ（１００％収率）得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．５９ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， １．６ Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， １．６ Ｈｚ）， ６．７９ （４Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６
Ｈｚ）
【０７３３】
下記式：
【０７３４】
【化２３９】
2004500304.tif 000376
で表せる４−（４−イソチオシアナト−フェニル）ピリジンを次のようにして調製した。４−ピリジン−４−イルアニリン（２００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に０℃で連続的にトリエチルアミン（０．３３ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）とチオホスゲン（９９μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）とを滴下した。０℃で２０分間、次いで室温で１０分間放置後、溶媒を除去し、得られた残査を水中に懸濁し、ろ過し、最少量の水で洗浄した後、真空下で乾燥すると、褐色固形物が２４０ｍｇ（９６％収率）得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．６２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ７．５７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
８．６ Ｈｚ）， ７．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ７．２７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）
【０７３５】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−（４−イソチオシアナト−フェニル）ピリジンと２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から得られた生成物をエタノ−ルから結晶化すると、ｍｐ３００℃以上の黄色粉末が６４％収率で得られた。
【０７３７】
【表１５０】
2004500304.tif 000377
【０７３８】
実施例Ｃ（１２３）：｛４−アミノ−２−［４−（４−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン
【０７３９】
【化２４０】
2004500304.tif 000378
【０７４０】
下記式：
【０７４１】
【化２４１】
2004500304.tif 000379
で表せる１−カルバモイル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを文献記載（Ｃａｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ２０ （１９７７）， ｐｐ． ９８７−９９６）の方法によってまず調製した。１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンをカリウムシアネ−トで処理すると、白色固形物が７０５ｍｇ（９９％収率）得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ６．７１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ６．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
８．６ Ｈｚ）， ５．９７ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．５８ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．３９ （４Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１，
４．９ Ｈｚ）， ２．８２ （４Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ４．９ Ｈｚ）
【０７４２】
下記式：
【０７４３】
【化２４２】
2004500304.tif 000380
で表せる１−（４−アミノフェニル）−４−カルバモイルピペラジンを次に調製した。４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸アミド（７６０ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）、メタノ−ル（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物を水素雰囲気下で２時間攪拌した。触媒をろ去し、得られたろ液を真空下で濃縮すると、白色固形物が７０５ｍｇ（９９％収率）得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ６．７１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ６．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
８．６ Ｈｚ）， ５．９７ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．５８ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．３９ （４Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１，
４．９ Ｈｚ）， ２．８２ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ４．９ Ｈｚ）
【０７４４】
下記式：
【０７４５】
【化２４３】
2004500304.tif 000381
で表せる１−カルバモイル−４−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジンを次に調製した。１−（４−アミノフェニル）−４−カルバモイルピペラジン（３００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、−３５℃で、連続的にトリエチルアミン（０．３８ｍＬ，２．３７ｍｍｏｌ）とチオホスゲン（１０４μＬ，１．３６ｍｍｏｌ）とを滴下した。溶媒を蒸発し、得られたタ−ル性残査を水で希釈した。得られた明褐色固形物をろ去し、少量の水で洗浄し、真空下で乾燥すると、褐色粉末が３３７ｍｇ（９４％収率）得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ６．７６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
９．０ Ｈｚ）， ４．４５ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．５０ （４Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ５．０ Ｈｚ）， ３．１５ （４Ｈ，
ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ５．０ Ｈｚ）
【０７４６】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−カルバモイル−４−（４−イソチオシアナト−フェニル）ピペラジンと２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から、ｍｐ２７８．５−２７９℃の明灰色粉末が３３７ｍｇ（９４％収率）得られた。
【０７４７】
【表１５１】
2004500304.tif 000382
【０７４８】
実施例Ｃ（１２４）：｛４−アミノ−２−［４−（３Ｒ、４−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン
【０７４９】
【化２４４】
2004500304.tif 000383
【０７５０】
下記式：
【０７５１】
【化２４５】
2004500304.tif 000384
で表せる３Ｒ−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンをまず調製した。（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジン（１８６ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１３１ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．８６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）とを環流下で１昼夜攪拌した後、真空下で濃縮した。残査を水に懸濁し、得られた固形物をろ去し、最少量の水で洗浄し、真空下で乾燥すると、明黄色固形物が１２８ｍｇ（６２％収率）得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【０７５２】
【表１５２】
2004500304.tif 000385
【０７５３】
下記式：
【０７５４】
【化２４６】
2004500304.tif 000386
で表せる１、２Ｒ−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジンを次に調製した。３Ｒ−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１２４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ナトリウムホルメ−ト（９３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ギ酸（１．５ｍＬ）、ホルマリン（１．５ｍＬ）との混合物を８０℃で１昼夜攪拌し、冷却し、氷／水に注入し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、黄色結晶が１１６ｍｇ（７１％収率）得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【０７５５】
【表１５３】
2004500304.tif 000387
【０７５６】
下記式：
【０７５７】
【化２４７】
2004500304.tif 000388
で表せる４−（３Ｒ、４−ジメチル−ピペラジン−１−イル）アニリンを次のように調製した。１、２Ｒ−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１６８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）、メタノ−ル（１０ｍＬ）との混合物を水素雰囲気下で１．５時間攪拌した。触媒をろ去し、得られたろ液を真空下で濃縮すると、曇った黄色油状物が得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【０７５８】
【表１５４】
2004500304.tif 000389
【０７５９】
下記式：
【０７６０】
【化２４８】
2004500304.tif 000390
で表せる４−（４−イソチオシアナトフェニル）−１，２Ｒ−ジメチルピペラジンを次に調製した。４−（３Ｒ、４−ジメチルピペラジン−１−イル）アニリン（０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）液に、−３５℃で、連続的にトリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）とチオホスゲン（５８μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）とを滴下した。溶媒を蒸発し、得られた残査をクロロホルムと水で分配し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮すると、褐色粉末が１８４ｍｇ得られた。この物質には、痕跡量のトリエチルアミンが含まれていることが１Ｈ ＮＭＲで判明したが、この物質は更に精製することなしに次の工程に使用しても十分であった。
【０７６１】
【表１５５】
2004500304.tif 000391
【０７６２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−（４−イソチオシアナト−フェニル）−１，２Ｒ−ジメチルピペラジンと２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から、ｍｐ１１５−１１８℃の黄色粉末が５７％収率で得られた。
【０７６３】
【表１５６】
2004500304.tif 000392
【０７６４】
実施例Ｃ（１２５）：｛４−アミノ−２−［４−（３Ｓ、４−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン
【０７６５】
【化２４９】
2004500304.tif 000393
【０７６６】
下記式：
【０７６７】
【化２５０】
2004500304.tif 000394
で表せる４−（４−イソチオシアナトフェニル）−１，２Ｓ−ジメチルピペラジンを、そのエナンシオマ−である４−（４−イソチオシアナトフェニル）−１，２Ｒ−ジメチルピペラジンを調製する工程（実施例Ｃ（１２４））に従って調製した。得られた黄色粉末は対応するＮＭＲスペクトルを示した。またこの物質は更に精製することなしに次の工程に使用しても十分であった。
【０７６８】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。４−（４−イソチオシアナト−フェニル）−１，２Ｓ−ジメチルピペラジンと２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から、ｍｐ１１０−１１６℃の黄色粉末が５７％収率で得られた。
【０７６９】
【表１５７】
2004500304.tif 000395
【０７７０】
実施例Ｃ（１２６）：（４−アミノ−２−｛４−［（３−ジメチルアミノプロピル）メチルアミノ］フェニルアミノ｝チアゾ−ル−５−イル］−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン
【０７７１】
【化２５１】
2004500304.tif 000396
【０７７２】
下記式：
【０７７３】
【化２５２】
2004500304.tif 000397
で表せるＮ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルプロパン−１，３−ジアミンを、ｔｅｒｔ−ブチル［メチル−（４−ニトロフェニル）アミノ］アセテ−ト（実施例Ｃ（１０３））と同様にして調製した。４−フルオロニトロベンゼンと、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルプロパンジアミンから得られた黄色油状物を、２８０℃まで１ｔｏｒｒで加熱して、出発物質を除去すると、オレンジ色油状物が４．２６ｇ（８５％粗収率）得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【０７７４】
【表１５８】
2004500304.tif 000398
【０７７５】
下記式：
【０７７６】
【化２５３】
2004500304.tif 000399
で表せるＮ−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルプロパン−１，３−ジアミンを次に調製した。Ｎ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（１．７２ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）、スズ（ＩＩ）クロリド・ジハイドレ−ト（８．０５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２５ｍＬ）、エタノ−ル（５ｍＬ）との混合物を環流下でで３．５時間攪拌し、冷却した。得られた混合物に、後でのろ過が容易になるようにガス発生が無くなるまで飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、得られた固形物をメタノ−ルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、１０％メタノ−ル／クロロホルムで４度抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた黒色油状物を、溶出液として１％メタノ−ル／塩化メチレンを用いてアルミナ（中性、活性Ｉ）カラムクロマトで精製すると、暗褐色油状物が０．３９ｇ（２６％収率）得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ６．６７ （４Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ８．６ Ｈｚ）， ３．２２ （２Ｈ， ｔ，
Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．８２ （３Ｈ， ｂｓ）， ２．３１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ２．２３ （６Ｈ， ｓ）
，
１．７０ （２Ｈ， ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）
【０７７７】
下記式：
【０７７８】
【化２５４】
2004500304.tif 000400
で表せるＮ−（４−イソチオシアナトフェニル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルプロパン−１，３−ジアミンを、４−（４−イソチオシアナトフェニル）−１，２Ｒ−ジメチルピペラジン（実施例Ｃ（１２４））と同様にして調製した。Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルプロパン−１，３−ジアミンから、黒色油状物が８６％収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【０７７９】
【表１５９】
2004500304.tif 000401
【０７８０】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。Ｎ−（４−イソチオシアナトフェニル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルプロパン−１，３−ジアミンと２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から得られた黒色油状物を、７−１４％メタノ−ル／クロロホルムを用いてフラッシュカラムクロマトによる段階的勾配法にて精製し、塩化メチレン／ヘキサンから結晶化すると、ｍｐ１１５−１２０℃（分解）の不定形黄色固体が５７％収率で得られた。
【０７８１】
【表１６０】
2004500304.tif 000402
【０７８２】
実施例Ｃ（１２７）：（２，６−ジフルオロフェニル）−｛２−［４−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］チアゾ−ル−５−イル］−メタノン
【０７８３】
【化２５５】
2004500304.tif 000403
【０７８４】
下記式：
【０７８５】
【化２５６】
2004500304.tif 000404
で表せる１−（４−ニトロフェニル）−４−ピリジン−４−イルピペラジンを、ｔｅｒｔ−ブチル［メチル−（４−ニトロフェニル）アミノ］アセテ−ト（実施例Ｃ（１０３））と同様にして調製した。４−フルオロニトロベンゼンと、１−（４−ピリジル）ピペラジン（Ｒａｔｏｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ８ （１９６５）， ｐｐ． １０４−１０７）ジアミンから、褐色粉末が２７％収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３ＯＤ）： δ８．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ８．０８ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ）， ７．０４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ）， ３．６２−３．６８ （４Ｈ， ｍ），
３．５０−３．５６ （４Ｈ， ｍ）
【０７８６】
下記式：
【０７８７】
【化２５７】
2004500304.tif 000405
で表せる４−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）アニリンを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（実施例Ｃ（７０））と同様にして調製した。１−（４−ニトロフェニル）−４−ピリジン−４−イルピペラジンから、褐色粉末が１００％収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【表１６１】
2004500304.tif 000406
【０７８９】
下記式：
【０７９０】
【化２５８】
2004500304.tif 000407
で表せる１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−ピリジン−４−イルピペラジンを次のように調製した。４−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）アニリン（２．００ｍｇ，７．８６ｍｍｏｌ）の１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）に、チオホスゲン（７２０μＬ，９．４３ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、得られた黄色沈殿物をろ去し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、高真空下で乾燥すると、黄色粉末が１．９ｇ（８２％収率）得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ６．７３ （４Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．５１ （４Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ３．３２ （４Ｈ， ｂｓ）， ３．２９ （４Ｈ， ｂｓ）
【０７９１】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−ピリジン−４−イルピペラジンと２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から得られた生成物を、メタノ−ル／クロロホルム中の痕跡量のＤＭＳＯを用いて再結晶化すると、ｍｐ１５５−１５７℃（分解）の淡黄褐色粉末が３０％収率で得られた。
【０７９２】
【表１６２】
2004500304.tif 000408
【０７９３】
実施例Ｃ（１２８）：｛４−アミノ−２−［４−（１−メチル［１，４］ジアゼパン−４−イル）フェニルアミノ］チアゾ−ル−５−イル｝−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン
【０７９４】
【化２５９】
2004500304.tif 000409
【０７９５】
下記式：
【０７９６】
【化２６０】
2004500304.tif 000410
で表せる１−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−［１，４］−ジアゼパンを、ｔｅｒｔ−ブチル［メチル−（４−ニトロフェニル）アミノ］アセテ−ト（実施例Ｃ（１０３））と同様にして調製した。１−メチル−ホモピペラジンから、黄色粉末が９３％収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ）， ６．６４ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ）， ３．５６−３．７０ （４Ｈ， ｍ）， ２．７４ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ３．３ Ｈｚ），
２．５８ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ５．４ Ｈｚ）， ２．４０ （３Ｈ， ｓ）， ２．００−２．０８ （２Ｈ， ｍ）
【０７９７】
下記式：
【０７９８】
【化２６１】
2004500304.tif 000411
で表せる４−（４−メチル−［１，４］−ジアゼパン−１−イル）アニリンを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（実施例Ｃ（７０））と同様にして調製した。１−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−［１，４］−ジアゼパンから、紫色油状物が１００％粗収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
【０７９９】
【表１６３】
2004500304.tif 000412
【０８００】
下記式：
【０８０１】
【化２６２】
2004500304.tif 000413
で表せる１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−メチル−［１，４］−ジアゼパンを、１−（４−イソチオシアナトフェニル）−１Ｈ−イミダゾ−ル（実施例Ｃ（４１））と同様に調製した。４−（４−メチル−［１，４］−ジアゼパン−１−イル）アニリンから得られた粗生成物をクロロホルムで抽出すると、最終的には黒色油状物が８５％収率で得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【０８０２】
【表１６４】
2004500304.tif 000414
【０８０３】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−メチル−［１，４］−ジアゼパンと２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から得られた生成物を、エタノ−ルから結晶化すると、ｍｐ１３８−１４０℃の明黄褐色粉末が２６％収率で得られた。
【０８０４】
【表１６５】
2004500304.tif 000415
【０８０５】
実施例Ｃ（１２９）：３−（｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）チアゾ−ル−２−イルアミノ］−フェニル｝メチルアミノ）プロピオニトリル
【０８０６】
【化２６３】
2004500304.tif 000416
【０８０７】
下記式：
【０８０８】
【化２６４】
2004500304.tif 000417
で表せる３−［メチル−（４−ニトロフェニル）アミノ］プロピオニトリルを下記のように調製した。ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（７．２３ｍＬ、メタノ−ル４０％溶液）をＮ−メチル−４−ニトロアニリン（５．００ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）とアクリロニトリル（７．２３ｍＬ）のジオキサン（８０ｍＬ）の懸濁液に添加した。得られた溶液を５５℃で３．５時間加熱し、次いで水中に注入し、２０％イソプロパノ−ルでクロロホルム中で抽出した。分離した有機層を水洗し、炭酸カリウムで乾燥し，濃縮すると、黄色固形物の懸濁液が得られた。これをエ−テルで希釈した後、この固形物をろ去し、真空下で乾燥すると、黄色固形物が６．１５ｇ（９１％収率）得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ８．１７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ）， ６．６６ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）， ３．１９ （３Ｈ， ｓ）， ２．６６
（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）
【０８０９】
下記式：
【０８１０】
【化２６５】
2004500304.tif 000418
で表せる３−［（４−アミノフェニル）メチルアミノ］プロピオニトリルを、４−（３Ｓ、４−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミン（実施例Ｃ（１３４））と同様にして調製した。３−［メチル−（４−ニトロフェニル）アミノ］プロピオニトリルから、褐色油状物が１００％収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ６．６８ （４Ｈ， ｓ）， ３．５７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ２．９０
（３Ｈ， ｓ）， ２．５１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）
【０８１１】
下記式：
【０８１２】
【化２６６】
2004500304.tif 000419
で表せる３−［（４−イソチオシアナトフェニル）メチルアミノ］プロピオニトリルを、４−（４−イソチオシアナトフェニル）−１、２Ｓ−ジメチルピペラジン（実施例Ｃ（１３４））と同様に調製した。３−［（４−アミノフェニル）メチルアミノ］プロピオニトリルから、褐色固形物が９５％収率で得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ）， ６．６２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
９．１ Ｈｚ）， ３．７２ （２Ｈ， ｔ Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．０５ （３Ｈ， ｓ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝
６．８ Ｈｚ）
【０８１３】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。３−［４−（４−イソチオシアナトフェニル）メチルアミノ］プロピオニトリルと２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から得られた生成物を、エタノ−ルから結晶化すると、ｍｐ１２０−１３０℃（分解）の不定形黄褐色粉末が６６％収率で得られた。
【０８１４】
【表１６６】
2004500304.tif 000420
【０８１５】
実施例Ｃ（１３０）：２−［４−アミノ−２−（４−ニトロフェニルアミノ）チアゾ−ル−５−カルボニル］−フェニルベンゾエ−ト
【０８１６】
【化２６７】
2004500304.tif 000421
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。更に、２種の別の反応生成物をフラッシュカラムクロマトから単離し、同定した。その結果、（Ｚ）−と（Ｅ）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−チアゾ−ル−２−イリデン−シアナミドの特長を示した。４−ニトロフェニルイソチオシアネ−トと２’−ベンゾイルオキシ−２−ブロモ−アセトフェノンから、ｍｐ２５８−２６０℃の標記化合物が黄色固形物として得られた。
【０８１７】
【表１６７】
2004500304.tif 000422
【０８１８】
先に溶出した成分は、下記構造式：
【０８１９】
【化２６８】
2004500304.tif 000423
を有する（Ｚ）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−チアゾ−ル−２−イリデン−シアナミドであり、黄色不定形固形物として単離された。
【０８２０】
【表１６８】
2004500304.tif 000424
【０８２１】
後に溶出した成分は、下記構造式：
【０８２２】
【化２６９】
2004500304.tif 000425
を有する（Ｅ）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−チアゾ−ル−２−イリデン−シアナミドであり、黄色不定形固形物として単離された。
【０８２３】
【表１６９】
2004500304.tif 000426
【０８２４】
実施例Ｃ（１３１）：（４−アミノ−２−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニルアミノ｝−チアゾ−ル−５−イル）−（２，６−ジフルオロフェニル）−メタノン
【０８２５】
【化２７０】
2004500304.tif 000427
【０８２６】
下記式：
【０８２７】
【化２７１】
2004500304.tif 000428
で表される１−（４−ニトロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンを、ｔｅｒｔ−ブチル［メチル−（４−ニトロフェニル）アミノ］アセテ−ト（実施例Ｃ（１０３））と同様にして調製した。１−（４−ニトロフェニル）−ピペラジンと１，１，１−トリフルオロ−２−ヨ−ドエタンとから、黄味オレンジ色固形物が３３％粗収率で得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ６．８２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
９．２ Ｈｚ）， ３．５１−３．３８ （４Ｈ， ｍ）， ３．１０−２．９９ （２Ｈ， ｍ）， ２．８７−２．７７ （４Ｈ， ｍ）
【０８２８】
下記式：
【０８２９】
【化２７２】
2004500304.tif 000429
で表される４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］アニリンを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル］アニリン（実施例Ｃ（７０））と同様にして調製した。１−（４−ニトロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンから、淡褐色固形物が１００％粗収率で得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ６．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．６８ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ３．４０ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．１１ − ３．０６ （６Ｈ， ｍ）， ２．８６ （４Ｈ，
ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ４．７ Ｈｚ）
【０８３０】
下記式：
【０８３１】
【化２７３】
2004500304.tif 000430
で表される１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンを、１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−メチルピペラジン（実施例Ｃ（７０））と同様にして調製した。４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］アニリンから、褐色粉末が８９％収率で得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ）， ６．８５ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ３．２５ （４Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ５．２ Ｈｚ）， ３．０５ （２Ｈ， ｑ，
Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ）， ２．８６ （４Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ４．８ Ｈｚ）
【０８３２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンと、２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から得られた生成物を、溶出液として５％メタノ−ル／クロロホルムを用いたカラムクロマトから精製すると、ｍｐ９９−１０２℃の黄色粉末が６３％収率で得られた。
【０８３３】
【表１７０】
2004500304.tif 000431
【０８３４】
実施例Ｃ（１３１）：（４−アミノ−２−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニルアミノ｝−チアゾ−ル−５−イル）−（２，６−ジフルオロフェニル）−メタノン
【０８３５】
【化２７４】
2004500304.tif 000432
【０８３６】
下記式：
【０８３７】
【化２７５】
2004500304.tif 000433
で表される１−（４−ニトロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンを、ｔｅｒｔ−ブチル［メチル−（４−ニトロフェニル）アミノ］アセテ−ト（実施例Ｃ（１０３））と同様にして調製した。１−（４−ニトロフェニル）−ピペラジンと１，１，１−トリフルオロ−２−ヨ−ドエタンとから、黄味オレンジ色固形物が３３％粗収率で得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ６．８２ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ３．５１−３．３８ （４Ｈ， ｍ）， ３．１０−２．９９ （２Ｈ， ｍ）， ２．８７−２．７７
（４Ｈ， ｍ）
【０８３８】
下記式：
【０８３９】
【化２７６】
2004500304.tif 000434
で表される４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］アニリンを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル］アニリン（実施例Ｃ（７０））と同様にして調製した。１−（４−ニトロフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンから、淡褐色固形物が１００％粗収率で得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ６．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．６８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
８．８ Ｈｚ）， ３．４０ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．１１ − ３．０６ （６Ｈ， ｍ）， ２．８６ （４Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝
５．１， ４．７ Ｈｚ）
【０８４０】
下記式：
【０８４１】
【化２７７】
2004500304.tif 000435
で表される１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンを、１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−メチルピペラジン（実施例Ｃ（７０））と同様にして調製した。４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］アニリンから、褐色粉末が８９％収率で得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ）， ６．８５ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ３．２５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ５．２ Ｈｚ）， ３．０５ （２Ｈ， ｑ，
Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ）， ２．８６ （４Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ４．８ Ｈｚ）
【０８４２】
標記化合物を実施例Ｃ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンと、２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（７９））から得られた生成物を、溶出液として５％メタノ−ル／クロロホルムを用いたカラムクロマトから精製すると、ｍｐ９９−１０２℃の黄色粉末が６３％収率で得られた。
【０８４３】
【表１７１】
2004500304.tif 000436
【０８４４】
実施例Ｄ（１）：（３−アミノフェニル）−（４−アミノ−２−フェニルアミノ−チアゾ−ル−５−イル）−メタノン
【０８４５】
【化２７８】
2004500304.tif 000437
【０８４６】
実施例Ａ（１）で得られた標記化合物である（４−アミノ−２−フェニルアミノチアゾ−ル−５−イル）−（３−ニトロフェニル）−メタノン（５２０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）と、１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）との混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に添加して、水素雰囲気下で１昼夜攪拌した。触媒をろ去し、得られたろ液を真空下で濃縮して得られた粗固形物（４７０ｍｇ）をエチルアセテ−ト／ベンゼンで再結晶化すると、ｍｐ１６２−１６４℃の明黄色粉末が１００ｍｇ（１９％収率）得られた。
【０８４７】
【表１７２】
2004500304.tif 000438
【０８４８】
実施例Ｄ（２）：（４−アミノフェニル）−（４−アミノ−２−フェニルアミノ−チアゾ−ル−５−イル）−メタノン
【０８４９】
【化２７９】
2004500304.tif 000439
【０８５０】
標記化合物を実施例Ｄ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。実施例Ａ（２）で得られた標記化合物である（４−ニトロフェニル）−（４−アミノ−２−フェニルアミノ−チアゾ−ル−５−イル）−メタノンを触媒で還元すると、ｍｐ３００℃以上の赤色不定形粉末が４１０ｍｇ（９０％収率）得られた。
【０８５１】
【表１７３】
2004500304.tif 000440
【０８５２】
実施例Ｄ（３）：［４−アミノ−２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル）−（２−アミノフェニル）−メタノン
【０８５３】
【化２８０】
2004500304.tif 000441
【０８５４】
標記化合物を実施例Ｄ（１）に記載した方法と実質的に同様の方法で調製した。実施例Ｃ（４）で得られた標記化合物を触媒で還元すると、不定形固形物が２６ｍｍｇ（３０％収率）得られた。
【０８５５】
【表１７４】
2004500304.tif 000442
【０８５６】
実施例Ｄ（４）：［４−アミノ−２−（４−アミノフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル）−フェニルメタノン
【０８５７】
【化２８１】
2004500304.tif 000443
【０８５８】
標記化合物を実施例Ｄ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。実施例Ａ（８）で得られた標記化合物である［４−アミノ−２−（４−ニトロフェニルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−フェニルメタノン（４５０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を触媒で還元して得られた生成物をエタノ−ルから再結晶化すると、ｍｐ１６７−１６９℃以上のオレンジ色粉末が１２０ｍｇ（２９％収率）得られた。
【０８５９】
【表１７５】
2004500304.tif 000444
【０８６０】
実施例Ｄ（５）：４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−５−アミノ−チオフェン−２−カルボニル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
【０８６１】
【化２８２】
2004500304.tif 000445
【０８６２】
標記化合物を実施例Ｄ（１）に記載した方法と同様の方法で調製した。実施例Ｃ（９５）で得られた標記化合物を水添化して得られた生成物をエタノ−ルから再結晶化すると、ｍｐ２６８−２７１℃の褐色粉末が９６％収率で得られた。
【０８６３】
【表１７６】
2004500304.tif 000446
【０８６４】
実施例Ｅ（１）：４−［４−アミノ−５−（２−ニトロベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ）−安息香酸
【０８６５】
【化２８３】
2004500304.tif 000447
【０８６６】
実施例Ａ（５）で得られた標記化合物であるエチル４−［４−アミノ−５−（２−ニトロベンゾイル）チアゾ−ル−２−イルアミノ］ベンゾエ−ト（９５０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（１５ｍＬ）懸濁液に水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。３０分後、得られた混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化した。この際に黄色沈殿物が形成された。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた固形物をろ去し、水洗した後、エタノ−ルから再結晶化すると、ｍｐ２８９−２９２℃の黄色結晶が６７２ｍｇ（７６％収率）得られた。
【０８６７】
【表１７７】
2004500304.tif 000448
【０８６８】
実施例Ｅ（２）：４−［４−アミノ−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−カルボニル）−安息香酸
【０８６９】
【化２８４】
2004500304.tif 000449
【０８７０】
実施例Ｃ（３４）で得られた標記化合物であるエチル４−［４−アミノ−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−カルボニル］−ベンゾエ−ト（５００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（１０ｍＬ）懸濁液に水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）水溶液を添加した。４時間後、得られた混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化した。得られた褐色固形物をエタノ−ルから再結晶化すると、ｍｐ２９８．５−３００℃の明褐色結晶が３３０ｍｇ（７０％収率）得られた。
【０８７１】
【表１７８】
2004500304.tif 000450
【０８７２】
実施例Ｆ：２−［４−アミノ−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−カルボニル）−ベンゾニトリル
【０８７３】
【化２８５】
2004500304.tif 000451
【０８７４】
実施例Ｃ（１２）で得られた標記化合物（２．００ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（５ｍＬ）に銅（Ｉ）シアニド（７０９ｍｇ，８．８６ｍｍｏｌ）を添加し、環流下で加熱した。２時間後、得られた混合物を冷却し、１Ｎ塩酸水溶液で酸性化した後、２０％メタノ−ル／クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム抽出液を合わせ、水とブラインとで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、蒸発させると、暗褐色粘性油状物が得られた。この油状物を５％メタノ−ル／塩化メチレンを用いて分取薄層クロマトにより精製し、エタノ−ルから沈殿させると、１１０−１１６℃で分解した黄色不定形固形物が２５５ｍｇ（６１％収率）得られた。
【０８７５】
【表１７９】
2004500304.tif 000452
【０８７６】
実施例Ｇ：［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−６−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル）−（３−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−メタノン
【０８７７】
【化２８６】
2004500304.tif 000453
【０８７８】
実施例Ｃ（８２）で得られた標記化合物であるＮ−｛３−［４−アミノ−２−（１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−６−イルアミノ）−チアゾ−ル−５−カルボニル］−２，４−ジクロロフェニル｝アセタミド（１００ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸水溶液（４ｍＬ）に注入し、室温で２４時間攪拌した。得られた混合物を２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７にして、得られた淡黄色沈殿物をろ去し、水洗後、メタノ−ル／水から再結晶化し、高真空下で乾燥すると、ｍｐ２３５−２３７℃の黄色固形物が３６％収率で得られた。
【０８７９】
【表１８０】
2004500304.tif 000454
【０８８０】
実施例Ｈ（１）：［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（３−メチルチオフェン−２−イル）メタノン・トリハイドロクロライド
【０８８１】
【化２８７】
2004500304.tif 000455
【０８８２】
標記化合物を下記のように調製した。実施例Ｃ（１０４）で得られた標記化合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）とメタノ−ル（０．５ｍＬ）混合溶液に溶解した溶液に、４ＮＨＣｌのジオキサン（２００μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）溶液を添加して得られた懸濁液を環流下で２時間加熱した後冷却し、ろ過した。単離した固形物を無水エ−テルで洗浄し乾燥すると、ｍｐ１９８−２００℃の黄色固形物が９７％収率で得られた。
【０８８３】
【表１８１】
2004500304.tif 000456
【０８８４】
実施例Ｈ（２）：（３−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−メタノン・トリハイドロクロライド
【０８８５】
【化２８８】
2004500304.tif 000457
【０８８６】
標記化合物は実施例Ｈ（１）に記載した同様の方法で調製した。実施例Ｃ（１０６）で得られた標記化合物から、ｍｐ２８０℃以上の黄色固形物が４８％収率で得られた。
【０８８７】
【表１８２】
2004500304.tif 000458
【０８８８】
実施例Ｈ（３）：［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２，６−ジクロロフェニル）メタノン
【０８８９】
【化２８９】
2004500304.tif 000459
【０９００】
標記化合物は実施例Ｈ（１）に記載した同様の方法で調製した。実施例Ｃ（１０５）で得られた標記化合物から、ｍｐ２９８−３００℃の黄色固形物が４４％収率で得られた。
【０９０１】
【表１８３】
2004500304.tif 000460
【０９０２】
実施例Ｊ（１）：［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２，４，６−トリクロロフェニル）メタノン
【０９０３】
【化２９０】
2004500304.tif 000461
【０９０４】
下記式：
【０９０５】
【化２９１】
2004500304.tif 000462
で表される｛４−アミノ−２−［４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−メタノンを実施例Ｃ（１）に記載した方法と実質的に同様の方法で調製した。１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−イソチオシアナト−フェニル）−ピペラジン（実施例Ｃ（１０１）から）と２−ブロモ−２’、４’、６’−トリクロロアセトフェノン（実施例Ｃ（１０７）から）とから得られた黒色タ−ル状物質をエタノ−ルで沈殿すると、ｍｐ１９２−１９３℃（ｄ）の黄色不定形粉末が１４４ｍｇ（５０％収率）得られた。
【０９０６】
【表１８４】
2004500304.tif 000463
【０９０７】
標記化合物を次のようにして調製した。｛４−アミノ−２−［４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル｝−（２，４，６−トリクロロフェニル）−メタノン（５０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ：０．５ｍＬ）中で０℃で攪拌した。０℃で２０分後、最小量の水を添加して、飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。得られた懸濁液をろ過すると、黄色ペ−スト状物質が得られた。これをメタノ−ル／クロロホルム中に懸濁すると、黄色不定形粉末が２２ｍｇ（４２％収率）単離した。
【０９０８】
【表１８５】
2004500304.tif 000464
【０９０９】
実施例Ｊ（２）：［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン
【０９１０】
【化２９２】
2004500304.tif 000465
標記化合物を実質的には実施例Ｊ（１）と同様に調製した。実施例Ｃ（１０１）で得られた標記化合物（２５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に０℃でＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。０℃で２０分後、得られた澄んだ溶液を真空下で濃縮し、残査を最小量の水に懸濁して０℃に冷却し、飽和炭酸ナトリウムでｐＨ９にして得られた固形物を集めて、エタノ−ルから再結晶化すると、ｍｐ１９０−１９３℃の黄色固形物が１１６ｍｇ（５８％収率）で得られた。
【０９１１】
【表１８６】
2004500304.tif 000466
【０９１２】
実施例Ｊ（３）：［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタノン
【０９１３】
【化２９３】
2004500304.tif 000467
【０９１４】
下記式：
【０９１５】
【化２９４】
2004500304.tif 000468
で表される｛４−アミノ−２−［４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル｝−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−メタノンを実施例Ｃ（１）に記載した方法と実質的に同様の方法で調製した。１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−イソチオシアナト−フェニル）−ピペラジン（実施例Ｃ（１０１）から）と、２’−ブロモ−２、４、６−トリフルオロアセトフェノン（実施例Ｃ（１１５）から）とから得られた黄色固形物をエタノ−ルから結晶化すると、黄色不定形粉末が２００ｍｇ（８０％収率）得られた。この粉末は、ｍｐ１２５−１３０℃で暗色になり、融点が１３２−１３５℃（分解）であった。
【０９１６】
【表１８７】
2004500304.tif 000469
【０９１７】
標記化合物は実施例Ｊ（１）に記載した方法と実質的に同様の方法で調製した。得られた褐色固形物を溶出液として１０％メタノ−ル／クロロホルムを用いたカラムクロマトで精製すると、２０５℃以上で分解した黄色−オレンジ色不定形固形物が２２ｍｇ（４２％収率）単離した。
【０９１８】
【表１８８】
2004500304.tif 000470
【０９１９】
実施例Ｊ（４）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチルベンゼンスルホンアミド
【０９２０】
【化２９５】
2004500304.tif 000471
【０９２１】
下記式：
【０９２２】
【化２９６】
2004500304.tif 000472
で表されるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルバモイルピペリジンを次のように調製した。イソニペコタミド（８．５１ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネ−ト（８．５１ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍＬ，４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１昼夜攪拌し、減圧下で蒸発乾固した。該残査をクロロホルムと１Ｎ塩酸とに分配し、得られた有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後，濃縮すると、白色固形物が８．３ｇ（９３％収率）得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【０９２３】
【表１８９】
2004500304.tif 000473
【０９２４】
下記式：
【０９２５】
【化２９７】
2004500304.tif 000474
で表される４−アミノメチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジンを次のように調製した。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルバモイルピペリジン（１５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ液（４０ｍＬ）に、Ａｒ下で、−７８℃でＬｉＡｌＨ４（５９２ｍｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで徐々に加温し、半時間後、−７８℃に再度冷却し、酢酸エチルで急冷し、ＥｔＯＡｃと２ＮＮａＯＨに分配した。得られた有機層を分離し、炭酸カリウムで乾燥し、濃縮すると、黄色スラリ−状物質が１．９８ｇ（５９％収率）得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【０９２６】
下記式：
【０９２７】
【化２９８】
2004500304.tif 000475
で表されるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−ピペリジンを次のように調製した。４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（２．０５ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）を４−アミノメチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン（１．９８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ液（２０ｍＬ）に室温下で添加した。得られた混合物を１時間環流し、真空下で濃縮し、塩化メチレンと１ＮＨＣｌに分配した。得られた有機層はブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、シリカゲルパッド中を通し、濃縮すると、黄色固形物が１．７１ｇ（４６％収率）得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【０９２８】
下記式：
【０９２９】
【化２９９】
2004500304.tif 000476
で表される４−［４−（アミノベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジンを次のように調製した。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（ニトロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−ピペリジン（１．７０ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）、メタノ−ル（１０ｍＬ），ＴＨＦ（１０ｍＬ）を水素雰囲気下で２時間撹拌してろ過した。得られたろ液を濃縮して得られた残査を５％メタノ−ル／クロロホルムを溶出液として用いてカラムクロマトによって精製すると、白色固形物が１．３９ｇ（８８％収率）得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【０９３０】
下記式：
【０９３１】
【化３００】
2004500304.tif 000477
で表されるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−ピペリジンを、１−［４−（４−イソチオシアナト−フェニル）モルホリン（実施例Ｃ（５４））と同様に調製した。４−［４−（アミノベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジンから、黄色固形物が３９％収率で得られた。この物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【０９３２】
下記式：
【０９３３】
【化３０１】
2004500304.tif 000478
で表される４−｛［４−（５−アセチル−４−アミノチアゾ−ル−２−イルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジンを実施例Ｃ（１）と同様にして調製した。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（４−イソチオシアナト−ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−ピペリジンと、２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（７９）から）とから、黄色固形物が５０％で得られた。
【０９３４】
【表１９０】
2004500304.tif 000479
【０９３５】
標記化合物は実施例Ｊ（１）に記載した方法と実質的に同様の方法で調製した。４−｛［４−（５−アセチル−４−アミノチアゾ−ル−２−イルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジンから褐色固形物を２８％収率で得られた。
【０９３６】
【表１９１】
2004500304.tif 000480
【０９３７】
実施例Ｊ（５）：｛４−アミノ−２−［４−シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾ−ル−５−イル）−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン
【０９３８】
【化３０２】
2004500304.tif 000481
【０９３９】
下記式：
【０９４０】
【化３０３】
2004500304.tif 000482
で表される２，６−シス−ジメチル−４−（４−ニトロ−フェニル）ピペラジンを、３Ｒ−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（実施例Ｃ（１２４））と同様に調製した。シス−２，６−ジメチルピペラジンから、ｍｐ１３０−１３１．５℃の黄色粉末が２．１９ｇ（１００％収率）得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【０９４１】
【表１９２】
2004500304.tif 000483
【０９４２】
下記式：
【０９４３】
【化３０４】
2004500304.tif 000484
で表される１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを次のように調製した。２，６−シズ−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１．００ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン液（２０ｍＬ）に、ジ−ｔ−ブチルジカルボネ−ト（１．１２ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３７ｍＬ，９．７６ｍｍｏｌ）とを添加した。８０℃で３時間後、得られた混合物を冷却し、蒸発乾固した。得られた固形物を水で懸濁し、ろ去し、水洗した後、真空下で乾燥すると、黄色粉末が１．４０ｇ（９８％収率）得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【０９４４】
【表１９３】
2004500304.tif 000485
【０９４５】
下記式：
【０９４６】
【化３０５】
2004500304.tif 000486
で表される１−（４−アミノフェニル）−４−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメチル−ピペラジンを次のように調製した。粗１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン（１．４８ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ液（２０ｍＬ）とメタノ−ル液（２０ｍＬ）を触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水添化すると、澄んだ粘性のある油状物が１．１２ｇ（８３％収率）得られた。この油状物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【０９４７】
【表１９４】
2004500304.tif 000487
【０９４８】
下記式：
【０９４９】
【化３０６】
2004500304.tif 000488
で表される１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−シス−ジメチル−４−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジンを、４−（４−イソチオシアナトフェニル）モルホリン（実施例Ｃ（５４））と同様に調製した。１−（４−アミノフェニル）−４−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメチル−ピペラジンから得られた澄んだ粘性のある泡状物を冷エ−テル／ヘキサンから再結晶化すると、ｍｐ９７−９８℃の淡黄褐色結晶が６８％収率で得られた。この油状物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【０９５０】
【表１９５】
2004500304.tif 000489
【０９５１】
【化３０７】
2004500304.tif 000490
で表される４−アミノ−２−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６−シス−ジメチル−ピペラジン−４−イル）フェニルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル−（２，６−ジフルオロフェニル）−メタノンを実施例Ｃ（１）と同様にして調製した。１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−シス−ジメチル−４−（４−イソチオシアナト−フェニル）−ピペラジンと、２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（７９）から）とから、黄色固形物が５１％で得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【０９５２】
【表１９６】
2004500304.tif 000491
【０９５３】
標記化合物は実施例Ｊ（１）に記載した方法と実質的に同様の方法で調製した。４−アミノ−２−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２、６−ジメチル−ピペラジン−４−イル］−フェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノンから、ｍｐ２９３−２９４．５℃の褐色粉末を５２％収率で得られた。
【０９５４】
【表１９７】
2004500304.tif 000492
【０９５５】
実施例Ｊ（６）：｛４−アミノ−２−［４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾ−ル−５−イル）−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン
【０９５６】
【化３０８】
2004500304.tif 000493
【０９５７】
下記式：
【０９５８】
【化３０９】
2004500304.tif 000494
で表される２，２−ジメチル−４−（４−ニトロ−フェニル）ピペラジンをまず調製した。粗２，６−ジメチルピペラジン（１０．０ｍｍｏｌ；Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ． ７０ （１９９２）， ｐｐ． １３２８−１３３７）と、４−フルオロ−ニトロベンゼン（５．０ｍｍｏｌ、７０６ｍｇ）と、炭酸カリウム（８．３ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）液を１００℃で４時間加熱し、冷却し、水（１００ｍＬ）とブラインで希釈し、エ−テル：酢酸エチル（２００：５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を３度水洗し、ブラインで洗浄し、濃縮すると、黄色粉末が１．１７ｇ（１００％収率）得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ）， ６．８０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
９．５ Ｈｚ）， ３．３８ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ５．０ Ｈｚ）， ３．２０ （２Ｈ， ｓ）， ３．０７
（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ５．０ Ｈｚ）， １．２１ （６Ｈ， ｓ）
【０９５９】
下記式：
【０９６０】
【化３１０】
2004500304.tif 000495
で表される１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（４−ニトロ−フェニル）ピペラジンを、１−（４−アミノフェニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−ピペラジン（実施例Ｊ（５））と同様に調製した。２，２−ジメチル−４−（４−ニトロ−フェニル）ピペラジンから、明黄色固形物が９９％収率で得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ）， ６．６４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
９．４ Ｈｚ）， ３．９０ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ５．５ Ｈｚ）， ３．５４ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０，
５．５ Ｈｚ）， ３．５３ （２Ｈ， ｓ）， １．５１ （９Ｈ， ｓ）， １．４４ （６Ｈ， ｓ）
【０９６１】
下記式：
【０９６２】
【化３１１】
2004500304.tif 000496
で表される１−（４−アミノフェニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジンを次のように調製した。１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（７００ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）と、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）とメタノ−ル（１５ｍＬ）液を水素雰囲気下で２時間撹拌し、ろ過した。得られたろ液を真空下で濃縮すると、明褐色スラリ−状物質が得られた。このスラリ−状物質は更に精製することなしに次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ６．６９−５．６５ （４Ｈ， ｍ）， ３．６７ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８，
５．４ Ｈｚ）， ３．２１− ３．１４ （２Ｈ， ｍ）， ３．０１ （２Ｈ， ｓ）， １．４９ （９Ｈ， ｓ）， １．４３
（６Ｈ， ｓ）
【０９６３】
下記式：
【０９６４】
【化３１２】
2004500304.tif 000497
で表される１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−（４−イソチオシアナト−フェニル）ピペラジンを、４−イソチオシアナト−ベンズアミド（実施例Ｃ（１０２））と同様に調製した。１−（４−アミノフェニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジンから、白色固形物が８０％収率で得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ７．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ６．６３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
９．０ Ｈｚ）， ３．８５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ５．５ Ｈｚ）， ３．４２ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９，
５．５ Ｈｚ）， ３．３７ （２Ｈ， ｓ）， １．５７ （９Ｈ， ｓ）， １．４４ （６Ｈ， ｓ）
【０９６５】
下記式：
【０９６６】
【化３１３】
2004500304.tif 000498
で表される４−アミノ−２−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルピペラジン−４−イル）−フェニルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル−（２，６−ジフルオロフェニル）−メタノンを実施例Ｃ（１）と同様にして調製した。１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−（４−イソチオシアナト−フェニル）ピペラジンと、２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（７９）とから、黄色粉末が６０％収率で得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【０９６７】
【表１９８】
2004500304.tif 000499
【０９６８】
標記化合物は実施例Ｊ（１）に記載した方法と実質的に同様の方法で調製した。４−アミノ−２−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２、２−ジメチル−ピペラジン−４−イル］−フェニルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノンから、ｍｐ２０５−２１０℃の褐色固形物を５１％収率で得られた。
【０９６９】
【表１９９】
2004500304.tif 000500
【０９７０】
実施例Ｋ：｛４−アミノ−２−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル｝−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン
【０９７１】
【化３１４】
2004500304.tif 000501
【０９７２】
下記式：
【０９７３】
【化３１５】
2004500304.tif 000502
で表される１−（４−ニトロ−フェニル）−４−ピリジン−２−イルピペラジンを、ｔ−ブチル［メチル−（４−ニトロフェニル）アミノ］アセテ−ト（実施例Ｃ（１０３））と同様に調製した。１−ピリジン−２−イル−ピペラジンと、４−フルオロニトロベンゼンとから、黄色固形物が８５％収率で得られた。
【０９７４】
【表２００】
2004500304.tif 000503
【０９７５】
下記式：
【０９７６】
【化３１６】
2004500304.tif 000504
で表される４−（１−ピリジン−２−イル−ピペラジン−４−イル）アニリンを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（実施例Ｃ（７０））と同様に調製した。１−（４−ニトロフェニル）−４−ピリジン−２−イル−ピペラジンから、灰色固形物が９４％収率で得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【０９７７】
【表２０１】
2004500304.tif 000505
【０９７８】
下記式：
【０９７９】
【化３１７】
2004500304.tif 000506
で表される１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−４−ピリジン−２−イルピペラジンを、１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−４−ピリジン−４−イルピペラジン（実施例Ｃ（１２７））と同様に調製した。４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）アニリンから、黄色固形物が２．２ｇ（９５％収率）得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．２６ （１Ｈ， ｂｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝
１８．１， ７．１， １．８ Ｈｚ）， ７．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ６．８２−７．００ （４Ｈ， ｍ），
４．１０ （４Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ５．１ Ｈｚ）， ３．４８ （４Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ５．２ Ｈｚ）
【０９８０】
標記化合物は次のようにして調製した。１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−４−ピリジン−２−イル−ピペラジン（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の乾燥メタノ−ル溶液（４ｍＬ）にシアナミド（３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と、ＮａＯＨ（６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の乾燥メタノ−ル溶液（４ｍＬ）とを添加した。１時間後、２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（７９）から；１７８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。次の日に、得られた黄色懸濁液をろ過した。得られた固形物を水洗し、高真空下で乾燥すると、ｍｐ１３８−１４０℃の黄色固形物が８６％収率で得られた。
【０９８１】
【表２０２】
2004500304.tif 000507
【０９８２】
実施例Ｌ：｛４−アミノ−２−［４−（４−カルボキサミド−ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］−チアゾ−ル−５−イル｝−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン
【０９８２】
【化３１８】
2004500304.tif 000508
【０９８３】
下記式：
【０９８４】
【化３１９】
2004500304.tif 000509
で表される４−カルボキサミド−１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジンを、ｔ−ブチル［メチル−（４−ニトロフェニル）アミノ］アセテ−ト（実施例Ｃ（１０３））と同様に調製した。４−フルオロニトロベンゼンとイソニペコタミドとから、黄色粉末が９８％収率で得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【０９８５】
【表２０３】
2004500304.tif 000510
【０９８６】
下記式：
【０９８７】
【化３２０】
2004500304.tif 000511
で表される１−（４−アミノフェニル）−４−カルボキサミド−ピペリジンを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（実施例Ｃ（７０））と同様に調製した。４−カルボキサミド−１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジンから、淡黄色粉末が１００％収率で得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【０９８８】
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ６．６０ （２Ｈ， ｂｓ）， ６．４２ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．２２ （２Ｈ， ｂｓ），
２．３８ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．０２ （１Ｈ， ｂｓ）， １．７２−１．９２ （４Ｈ， ｍ）
【０９８９】
下記式：
【０９９０】
【化３２１】
2004500304.tif 000512
で表される４−カルボキサミド−１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−ピペリジンを、１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−４−ピリジン−２−イルピペラジン（実施例Ｋ（１））と同様に調製した。１−（４−アミノフェニル）−４−カルボキサミド−ピペリジンから、クリ−ム色粉末が９３％収率で得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【０９９１】
【表２０４】
2004500304.tif 000513
【０９９２】
標記化合物は次のようにして調製した。４−カルボキサミド−１−（４−イソチオシアナト−フェニル）−ピペリジン（１９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のメタノ−ル溶液（３ｍＬ）にシアナミド（３２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と、ナトリウムメトキシドのメタノ−ル溶液（０．５Ｎの１．６５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）とを添加した。３０分後、２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロ−アセトフェノン（１６２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ；実施例Ｃ（７９）から）を添加した。２時間後、水を添加して、得られた黄色沈澱物をろ去し、水洗し、沸騰メタノ−ルから再結晶化すると、得られた黄色懸濁液をろ過した。得られた固形物を水洗し、高真空下で乾燥すると、ｍｐ３００℃以上の不定形黄色粉末が２００ｍｇ（６３％収率）得られた。
【０９９３】
【表２０５】
2004500304.tif 000514
【０９９４】
実施例Ｍ：１−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
【０９９５】
【化３２２】
2004500304.tif 000515
【０９９６】
下記式：
【０９９７】
【化３２３】
2004500304.tif 000516
で表される１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸を、ｔ−ブチル［メチル−（４−ニトロフェニル）アミノ］アセテ−ト（実施例Ｃ（１０３））と同様に調製した。４−フルオロニトロベンゼンとイソニコチン酸とから、黄色粉末が８９％収率で得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【０９９８】
【表２０６】
2004500304.tif 000517
【０９９９】
下記式：
【１０００】
【化３２４】
2004500304.tif 000518
で表されるベンジル１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジン−４−カルボキシレ−トを次のように調製した。１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に、炭酸カリウム（６１２ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）とベンジルブロミド（２６５μＬ，２．２２ｍｍｏｌ）とを添加した。得られた混合物を還流下で２時間加熱した後、冷却し、水で希釈した。得られた水層をエ−テル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮すると、黄色固形物が４７０ｍｇ（６４％収率）得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【１００１】
【表２０７】
2004500304.tif 000519
【１００２】
下記式：
【１００３】
【化３２５】
2004500304.tif 000520
で表されるベンジル１−（４−アミノフェニル）−ピペリジン−４−カルボキシレ−トを次のように調製した。ベンジル１−（４−ニトロフェニル）−ピペリジン−４−カルボキシレ−ト（４００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）とエタノ−ル（１ｍＬ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）ジヒドレ−ト（１．０６ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を還流下で４時間加熱した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８にした後、ろ過した。得られたろ液を水（５０ｍＬ）で希釈し、５％ＭｅＯＨのクロロホルム溶液（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムを乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮すると、クリ−ム色粉末が４００ｍｇ（１００％粗収率）得られた。この固形物は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【１００４】
【表２０８】
2004500304.tif 000521
【１００５】
下記式：
【１００６】
【化３２６】
2004500304.tif 000522
で表されるベンジル１−（４−イソチオシアナトフェニル）−ピペリジン−４−カルボキシレ−トを次のように調製した。ベンジル１−（４−アミノフェニル）−ピペリジン−４−カルボキシレ−ト（４００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、トリエチルアミン（４３５μＬ，３．１２ｍｍｏｌ）と、チオホスゲン（１０８μＬ，１．４２ｍｍｏｌ）とを連続して−３５℃で添加した。得られた混合物を室温に加温し、０．５時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、黄色粉末が４００ｍｇ（９２％収率）得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【１００７】
【表２０９】
2004500304.tif 000523
【１００８】
下記式：
【１００９】
【化３２７】
2004500304.tif 000524
で表されるベンジル１−｛４−（４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェニル｝ピペリジン−４−カルボキシレ−トを実施例Ｃ（１）の表記化合物と同様にして調製した。ベンジル１−（４−イソチオシアナトフェニル）−ピペリジン−４−カルボキシレ−トと、２−ブロモ−２’、６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｃ（７９）から）とから、褐色粉末が８２％で得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【１０１０】
【表２１０】
2004500304.tif 000525
【１０１１】
標記化合物は次のようにして調製した。ベンジル１−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−チアゾ−ル−２−イルアミノ］フェニル｝−ピペリジン−４−カルボキシレ−ト（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のエタノ−ル溶液（１０ｍＬ）に２０％Ｐｄ（ＩＩ）ヒドロキシド／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で４８時間攪拌した。触媒をセライトパッド上でろ過し、エタノ−ルで洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、最少量の酢酸エチルとクロロホルムとを添加すると沈澱が生じた。この固形物をろ去し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると、ｍｐ２７５−２７７℃の淡青色不定形粉末が４０ｍｇ（３０％）得られた。この粉末は更に精製することなしに次の工程に使用した。
【１０１１】
【表２１１】
2004500304.tif 000526
【１０１２】
実施例Ｎ（１）：［４−アミノ−２−（４−ニトロフェニルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−（２−ヒドロキシフェニル）メタノン
【１０１３】
【化３２８】
2004500304.tif 000527
【１０１４】
実施例Ｎ（２）：Ｎ−［５−（２−ヒドロキシベンゾイル）−２−（４−ニトロフェニルアミノ）チアゾ−ル−４−イル］−ベンズアミド
【１０１５】
【化３２９】
2004500304.tif 000528
【１０１６】
上記表記化合物は同一実験から得られた。実施例Ｃ（１３０）の表記化合物を２．５％ＫＯＨ水溶液（５当量）とテトラヒドロフランとの混合物中で１時間攪拌した。得られた粗生成物混合物を、５％メタノ−ル／塩化メチレンを用いてフラッシュカラムクロマトにより分離すると、上記実施例Ｎ（１）とＮ（２）で示された化合物がそれぞれ３０％、５０％収率で得られた。
【１０１７】
実施例Ｎ（１）の化合物である［４−アミノ−２−（４−ニトロフェニルアミノ）チアゾ−ル−５−イル］−（２−ヒドロキシフェニル）メタノンは下記の性質を有している。
【１０１８】
【表２１２】
2004500304.tif 000529
【１０１９】
実施例Ｎ（２）の化合物であるＮ−［５−（２−ヒドロキシベンゾイル）−２−（４−ニトロフェニルアミノ）チアゾ−ル−４−イル］−ベンズアミドは下記の性質を有している。
【１０２０】
【表２１３】
2004500304.tif 000530
【１０２１】
その他の化合物は、上記に記載した方法と同様にして調製することができる。この発明に係る化合物の別の例を同定した結果およびそれらの生化学的ならびに生物学的アッセイの結果を下記表Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩに示す。
【１０２２】
生化学的ならびに生物学的評価
サイクリン依存キナ−ゼ活性は、酵素触媒を用いて、放射性リン酸が［３２Ｐ］ＡＴＰもしくは［３３Ｐ］ＡＴＰからタンパク基質に経時的に導入される量を定量することによって測定した。特記なき場合には、アッセイは、９６ウエルプレ−ト中で、各反応毎に、全量５０μＬを用いて、１０ｍＭＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシ］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］）（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ塩化マグネシウム、２５μＭアデノシントリホスフェ−ト（ＡＴＰ）、１ｍｇ／ｍＬオバルブミン、５μｇ／ｍＬロイペプチン、１ｍＭジチオスレイト−ル、１０ｍＭグリセロホスフェ−ト、０．１ｍＭバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭナトリウムフルオライド、２．５ｍＭエチレングリコ−ル−ビス（β−アミノエチルエ−テル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、２％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド、０．０３−０．４μＣｉ［３２／３３Ｐ］ＡＴＰの存在下で行った。反応は、酵素で開始し、３０℃で培養し、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）を２５０ｍＭに添加して２０分後に終了した。次いで、リン酸化した基質は９６ウエルろ過マニホ−ルドを用いてニトロセルロ−スもしくはホスホセルロ−スメンブレンに取り込んだ。取り込まれなかった放射能活性は０．８５％リン酸で洗浄を繰り返して除去した。放射能活性は乾燥したメンブレンをホスホ−ルイメ−ジャ−（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒ）に露光させて定量した。
見掛けのＫｉ値は、インヒビタ化合物の異なる濃度で酵素活性をアッセイし、酵素不存在下でのバックグラウンド放射能を差し引いて測定した。動的パラメ−タ（ｋｃａｔ、ＡＴＰに対するＫｍ）は、ＡＴＰ濃度に対する初期割合の依存度を決定することによって、通常のアッセイ条件での各酵素に対して測定した。抑制デ−タは、カレイダグラフ（Ｋａｌｅｉｄａｇｒａｐｈ （Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ））を用いた競合的抑制に対する方式もしくはＫｉｎｅＴｉｃ（ＢｉｏＫｉｎ， Ｌｔｄ）ソフトウエアを使用した競合的密着抑制に合致した。
【１０２３】
ＣＤＫ４／サイクリンＤレチノブラスト−マ・キナ−ゼ活性：
ヒトＣＤＫ４とサイクリンＤ３とのコンプレックスまたはサイクリンＤ１とヒトＣＤＫ４とグルタチオン−Ｓ−トランスフェレ−ス（ＧＳＴ−ＣＤＫ４）の融合物とのコンプレックスまたはヒトＣＤＫ４と遺伝的に切欠いた（１−２６４）サイクリンＤ３は、従来の生化学的クロマトグラフ技術を用いて、対応するバキュロウイルス（ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ）発現ベクタ−（例えば、Ｍｅｉｊｅｒ ａｎｄ Ｋｉｍ， ”Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｋｉｎａｓｅｓ，” Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ．， ｖｏｌ． ２８３ （１９９７）， ｐｐ． １１３−１２８）で同時感染した昆虫細胞から精製した。酵素コンプレックス（５もしくは５０ｎＭ）を精製した遺伝子組み替えレチノブラスト−マ・タンパクフラグメント（Ｒｂ）０．３−０．５μｇを基質としてアッセイした。組み替えしたＲｂフラグメント（天然レチノブラスト−マタンパクの残基３８６−９２８；６２．３ｋＤａ）は、天然１０６ｋＤＡタンパク中に検出されたリン酸化された部位の大部分と、精製が簡単なように６個のヒスチジン残基のタグとを含んでいた。リン酸化Ｒｂ基質は、ニトロセルロ−スでのミクロろ過によって捕獲され、上記したようにホスホ−ルイメ−ジャ−を用いて定量された。密着インヒビタを測定するために、酵素コンプレックス濃度を５ｎＭに低下し、アッセイ期間を６０分に延長した。このアッセイ期間中は、生成物形成の時間依存性は直線的であった。
【１０２４】
ＣＤＫ２は、文献記載の方法（Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｋｉｎａｓｅ ２，” Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ｖｏｌ． ２３０， １９９３， ｐｐ． １３１７−１３１９）によって、バキュロウイルス発現ベクタ−で感染した昆虫細胞から精製した。サイクリンＡは全長組み替えサイクリンＡを発現するＥ． ｃｏｌｉ細胞から精製し、切欠サイクリンＡ構成物は限定タンパク質分解によって生成され、前記のように（Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．， ”Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＣＤＫ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａ ｃｙｃｌｉｎ Ａ−ＣＤＫ２ ｃｏｍｐｌｅｘ，” Ｎａｔｕｒｅ， ｖｏｌ． ３７６ （２７ Ｊｕｌｙ １９９５）， ｐｐ． ３１３−３２０）精製した。精製し、タンパク分解したサイクリンＡは、３倍ないし５倍モル過剰量のＣＤＫ２でのアッセイに含まれていていた。別の方法としては、ＣＤＫ２とタンパク分解したサイクリンＡとのコンプレックスを調製し、ゲルろ過によって精製した。このアッセイ用基質は、ＣＤＫ４アッセイに使用した同じＲｂ基質フラグメントである。また、ＣＤＫ２／サイクリンＡと、ＣＤＫ４／サイクリンＤ３アッセイの方法は、ＣＤＫ２が１５０ｎＭもしくは５ｎＭで存在する以外は、実質的には同じである。Ｋｉ値は上記のようにして測定した。
【１０２５】
ＣＤＫ１（ｃｄｃ２）／サイクリンＢヒスチジンＨ１キナ−ゼ活性：
ヒトＣＤＫ１（ｃｄｃ２）とサイクリンＢとのコンプレックスは、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ （Ｂｅｖｅｒｌｙ ＭＡ）から購入した。別の方法としては、ｃｄｋ１／グルタチオン−Ｓ−トランスフェレ−ス−サイクリンＢコンプレックスは、グルタチオンアフィニテイ−クロマトグラフィを用いて、対応するバキュロウイルス発現ベクタ−で同時感染した昆虫細胞から精製した。アッセイは、上記したように、各アッセイ毎に、２．５単位のＣＤＫ１（ｃｄｃ２）／サイクリンＢ、１０μｇヒスチジンＨ１プロテイン、０．１−０．３μＣｉ［３２／３３Ｐ］ＡＴＰを用いて３０℃で行った。リン酸化ヒストン基質は、ホスホセルロ−スＰ８１メンブレンを用いたミクロろ過によって捕獲し、上記したようにホスホ−ルイメ−ジャ−を用いて定量した。Ｋｉ値は上記の曲線適合プログラムを用いて測定した。
【１０２６】
上記した特定の実施例ならびに追加実施例の化合物について行った結果を下表Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩに示す。なお、追加実施例には、「Ｉ」という接頭語を、例えば実施例Ｉ（１）、Ｉ（２）等々のように付している。また、「＊」を付した化合物は公知の構造を有するものである（つまり、化合物自体が公知である）。特記なき場合には、単位とアッセイは、表中の列に示した通りである。また、略語「Ｎ．Ｉ．」は表示濃度では抑制されなかったことを示している。
【１０２７】
【表２１４】
2004500304.tif 000531
注：ａ＝ＤタイプサイクリンがＤ３；ｂ＝ＤタイプサイクリンがＤ１；
ｃ＝Ｄタイプサイクリンが切欠Ｄ３
【１０２８】
【表２１５】
2004500304.tif 000532
注：ａ＝ＤタイプサイクリンがＤ３；ｂ＝ＤタイプサイクリンがＤ１；
ｃ＝Ｄタイプサイクリンが切欠Ｄ３
【１０２９】
【表２１６】
2004500304.tif 000533
注：ａ＝ＤタイプサイクリンがＤ３；ｂ＝ＤタイプサイクリンがＤ１；
ｃ＝Ｄタイプサイクリンが切欠Ｄ３
【１０３０】
【表２１７】
2004500304.tif 000534
注：ａ＝ＤタイプサイクリンがＤ３；ｂ＝ＤタイプサイクリンがＤ１；
ｃ＝Ｄタイプサイクリンが切欠Ｄ３
【１０３１】
【表２１８】
2004500304.tif 000535
注：ａ＝ＤタイプサイクリンがＤ３；ｂ＝ＤタイプサイクリンがＤ１；
ｃ＝Ｄタイプサイクリンが切欠Ｄ３
【１０３２】
【表２１９】
2004500304.tif 000536
注：ａ＝ＤタイプサイクリンがＤ３；ｂ＝ＤタイプサイクリンがＤ１；
ｃ＝Ｄタイプサイクリンが切欠Ｄ３
【１０３３】
【表２２０】
2004500304.tif 000537
注：ａ＝ＤタイプサイクリンがＤ３；ｂ＝ＤタイプサイクリンがＤ１；
ｃ＝Ｄタイプサイクリンが切欠Ｄ３
【１０３４】
【表２２１】
2004500304.tif 000538
注：ａ＝ＤタイプサイクリンがＤ３；ｂ＝ＤタイプサイクリンがＤ１；
ｃ＝Ｄタイプサイクリンが切欠Ｄ３
【１０３５】
【表２２２】
2004500304.tif 000539
注：ａ＝ＤタイプサイクリンがＤ３；ｂ＝ＤタイプサイクリンがＤ１；
ｃ＝Ｄタイプサイクリンが切欠Ｄ３
【１０３６】
【表２２３】
2004500304.tif 000540
注：ａ＝ＤタイプサイクリンがＤ３；ｂ＝ＤタイプサイクリンがＤ１；
ｃ＝Ｄタイプサイクリンが切欠Ｄ３
【１０３７】
【表２２４】
2004500304.tif 000541
注：ａ＝ＤタイプサイクリンがＤ３；ｂ＝ＤタイプサイクリンがＤ１；
ｃ＝Ｄタイプサイクリンが切欠Ｄ３
【１０３８】
【表２２５】
2004500304.tif 000542
注：ａ＝ＤタイプサイクリンがＤ３；ｂ＝ＤタイプサイクリンがＤ１；
ｃ＝Ｄタイプサイクリンが切欠Ｄ３
【１０３９】
【表２２６】
2004500304.tif 000543
注：ａ＝ＤタイプサイクリンがＤ３；ｂ＝ＤタイプサイクリンがＤ１；
ｃ＝Ｄタイプサイクリンが切欠Ｄ３
【１０４０】
【表２２７】
2004500304.tif 000544
注：ａ＝ＤタイプサイクリンがＤ３；ｂ＝ＤタイプサイクリンがＤ１；
ｃ＝Ｄタイプサイクリンが切欠Ｄ３
【１０４１】
【表２２８】
2004500304.tif 000545
注：ａ＝ＤタイプサイクリンがＤ３；ｂ＝ＤタイプサイクリンがＤ１；
ｃ＝Ｄタイプサイクリンが切欠Ｄ３
【１０４２】
【表２２９】
2004500304.tif 000546
注：ａ＝ＤタイプサイクリンがＤ３；ｂ＝ＤタイプサイクリンがＤ１；
ｃ＝Ｄタイプサイクリンが切欠Ｄ３
【１０４３】
【表２３０】
2004500304.tif 000547
注：ａ＝ＤタイプサイクリンがＤ３；ｂ＝ＤタイプサイクリンがＤ１；
ｃ＝Ｄタイプサイクリンが切欠Ｄ３
【１０４４】
【表２３１】
2004500304.tif 000548
注：ａ＝ＤタイプサイクリンがＤ３；ｂ＝ＤタイプサイクリンがＤ１；
ｃ＝Ｄタイプサイクリンが切欠Ｄ３
【１０４５】
【表２３２】
2004500304.tif 000549
注：ａ＝ＤタイプサイクリンがＤ３；ｂ＝ＤタイプサイクリンがＤ１；
ｃ＝Ｄタイプサイクリンが切欠Ｄ３
【１０４６】
細胞生育に対する抑制：細胞毒性の評価
細胞生育に対する抑制は、テトラゾリウム塩アッセイを用いて測定した。このアッセイは、生存細胞が３−（４，５−ジメチルチアゾ−ル−２−イル）−２，５−［２Ｈ］−ジフェニルテトラゾリウムブロミドがホルマザンに還元する能力に基づいている（Ｍｏｓｓｍａｎ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ， ｖｏｌ． ６５ （１９８３）， ｐｐ． ５５−５８）。次いで、非水溶性紫色ホルマザン生成物は、分光高度計にて検出された。種々のセルライン（ＨＣＴ−１１６、Ｓａｏｓ−２、Ｕ２−ＯＳ，ＳＷ４８０，ＣＯＬＯ−２０５，ＲＸＦ−３９３，Ｍ１４，ＭＤＡ−ＭＢ−４８，ＭＣＦ７）を９６ウエルプレ−トで生育した。細胞を１３５μ／ウエルの容量で、適切な培地にプレ−トした。培地は、Ｓａｏｓ−２、Ｕ２−ＯＳ，ＳＷ４８０，ＨＣＴ−１１６細胞に対しては、マッコイ５Ａ培地、ＣＯＬＯ−２０５，ＲＸＦ−３９３，Ｍ１４細胞に対してはＲＰＭＩ培地、ＭＤＡ−ＭＢ−４８，ＭＣＦ７細胞に対してはＭｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ Ｅａｇｌｅ培地を使用した。プレ−トは４時間培養した後、抑制化合物を添加した。異なる濃度の抑制化合物を、０．５％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド（１５μＬ／ウエル）に添加し、細胞は３７℃で（５％二酸化炭素下で）４ないし６日間（セルタイプによって異なる）培養した。培養完了時に、ＭＴＴを最終濃度が０．２ｍＬ／ｍＬになるように添加し、細胞を３７℃で４時間以上培養した。プレ−トを遠心分離し、培地を除去した後、ホルマザン（ジメチルスルホキシドに溶解した）の５４０ｎｍでの吸光度を測定した。生育を５０％抑制するインヒビタ化合物の濃度は、インヒビタ化合物ｖｓ抑制率（％）の半ログプロットの直線部分から決定した。全ての結果は０．５％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシドだけで処理した細胞を抑制するかどうかを比較した。
【１０４７】
【表２３３】
2004500304.tif 000550
【１０４８】
【表２３４】
2004500304.tif 000551
【１０４９】
【表２３５】
2004500304.tif 000552
【１０５０】
【表２３６】
2004500304.tif 000553
【１０５１】
【表２３７】
2004500304.tif 000554
【１０５２】
【表２３８】
2004500304.tif 000555
【１０５３】
【表２３９】
2004500304.tif 000556
【１０５４】
ｐＲｂイムノブロット
化合物のレチノブラスト−マタンパク（ｐＲｂ）のリン酸化抑制力はウエスタンブロット分析によって評価した。抗Ｒｂ抗体は、高リン酸化ｐＫｂから低リン酸化ｐＲｂへの変換を測定するのに使用した。抗ホスホＲｂ（ｓｅｒ７８０）抗体は、ＣＤＫ４／サイクリンＤによるリン酸化を上記に示したセリン７８０でのリン酸化を特異的に測定するために使用した。ｐＫｂのリン酸化抑制は表ＩＩＩにおいて「＋」と示して、ｐＲｂのリン酸化抑制をしない場合には、表中では「−」と示している。
【１０５５】
ヒト結腸腫瘍細胞（ＨＣＴ−１１６細胞；５ｘ１０６）を、１００ｍＭデイッシュに接種し、１昼夜培養した。各化合物を５μモル１２時間添加した。次いで、細胞を集めて遠心分離した。細胞ペレットを、１００μＬの溶菌バッファ−（５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、２５０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸、０．１％ノニデットＰ−４０、１ｍＭジチオスレイト−ル、２ｍＭピロリン酸ナトリウム、１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム、１μｇ／ｍｌアプロトニン、１μｇ／ｍｌロイペプチン、５０μｇ／ｍｌフェニルメチルスルホニルフルロライド）を添加して溶菌した。タンパク５０μｇを、６％ゲルを用いて、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＡＧＥ）によって分離した。得られたタンパクはニトロセルロ−スに移行し、５％ブロック用バッファ−のＴｒｉｓバッファ−生理食塩水で１昼夜ブロックした。抗Ｒｂ抗体（Ｐｈａａｒｍｉｎｇｅｎ）、抗ホスホ−Ｒｂ（Ｓｅｒ７８０）抗体（代謝物）、２次抗体は室温で１時間培養した後、０．０１％ツイ−ン−２０のＴｒｉｓバッファ−生理食塩水で３度洗浄した。得られたＲｂタンパクは、アマシャム社（Ａｍｅｒｓｈａｍ）による化学発光法（ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｓｅ）を用いて検出した。
【１０５６】
【表２４０】
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【１０５７】
上記の実施例では、この発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物と、種々のＣＤＫ／サイクリンコンプレックスに対する活性レベルを決定するために容易に実施できるアッセイとが示されている。かかるアッセイと、当該技術分野において公知のその他のアッセイとは、選択した目標物に対して所望のレベルの活性を有するインヒビタを選択するのに使用することができる。
この発明は、特定のかつ好ましい実施態様を参照して説明しているけれども、種々の変形ならびに改良が通常の実験やこの発明を実施するに当たって行うことができることは当業者であれば認識することができる。例えば、当業者であれば、一般式（Ｉ）の化合物における誘導体ならびに置換体が医薬組成物における効能に対して著しい悪影響を及ぼすことなく作製できることを認識することができる。したがって、この発明は、上記記載に限定されることなく、特許請求の範囲ならびにそれと均等の記載によってのみ制限されるものである。
【国際公開パンフレット】
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2004500304.tif 000743
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004500304.tif 000744
2004500304.tif 000745
【国際調査報告】
2004500304.tif 000746
2004500304.tif 000747
2004500304.tif 000748
2004500304.tif 000749
2004500304.tif 000750
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