(57)【要約】ヒトの便の１次元プロトン磁気共鳴分光法は、結腸直腸癌及び／又は臨床的に重要なアデノーマの存在を検出する非侵入型の方法に使用され得る。患者の便のスペクトルを非癌被験者からの便と比較し、観察された違いが癌及び／又は臨床的に重要なアデノーマを示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における結腸直腸アデノーマ及び結腸直腸癌の存在を検出する方法であって、患者からの便試料の液体懸濁液を１次元プロトン磁気共鳴分光法にかける工程；及び、得られたスペクトルを多変量解析にかけ、スペクトルを非癌被験者からの便の磁気共鳴スペクトルと比較し、スペクトルにおいて観察される違いが、癌及び臨床的に重要なアデノーマの少なくとも１つを示す工程、を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
便試料を、３６０ＭＨｚ磁気共鳴分光法にかける、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者における結腸直腸アデノーマ及び結腸直腸癌の存在を検出する方法であって、患者の便試料を収集する工程；便試料の液体懸濁液を形成する工程；試料を１次元プロトン磁気共鳴分光法にかける工程；及び、得られたスペクトルを多変量解析にかけ、スペクトルを非癌被験者からの便の磁気共鳴スペクトルと比較し、スペクトルにおいて観察される違いが、癌及び臨床的に重要なアデノーマの少なくとも１つを示す工程、を含むことを特徴とする方法。
【請求項４】
便試料を、３６０ＭＨｚ磁気共鳴分光法にかける、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
１次元磁気共鳴分光法から得られたスペクトルから最も識別性ある小領域を選択する工程；データをほとんど同じ大きさのランダムトレーニング及びテストサブセットに繰り返し分割する工程；各ランダムトレーニングサブセットに最適な分類器を見つけ、ランダムテストサブセットにおける最適な分類器の正確さを確認する工程；及び、多数の個々の成分分類器の分類器係数の加重平均として究極の分類器を決定する工程、を含む、請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、直腸直腸のアデノーマ及び癌を検出する方法、特に、そのようなアデノーマ及び癌をプロトン磁気共鳴分光法を使用して検出する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
結腸直腸の癌は、米国及びカナダにおいて最も一般的な癌の一つであり、１９９９年に約１４６，０００の新たなケースを計上する。北米における個人が結腸直腸の癌を発症する生涯リスクは、約５〜６％である。結腸直腸の癌に付随する症状は、血便、貧血、腹痛及び腸癖の変化を含み、疾病がかなり進んだときにのみしばしば明らかになる。患者の予後は、診断のときの疾病の段階に大きく依存することは、よく知られている。実際、結腸直腸の癌が早期に検出された患者の５年間生存率は９２％であり、生存率は、局部的に蔓延した患者では約６０％に減少し、及び遠隔転移の患者は約６％である。従って、前駆体アデノーマ及び癌をできるだけ早期に検出し、治療的処置が成功する機会を増やすことが重要である。
【０００３】
疾病のスクリーニングは、その疾病が集団の大部分で蔓延し、かつ、疾病の早期検出が死亡率を減少し、人生の質を改善することを要求する。結腸直腸の癌は、これらの要求を満たし（マンデルＪＳ、チャーチＴＲ、エーデルＦ、ボンドＪＨ、結腸直腸癌死亡率：便潜血に対する２年のスクリーニングの効果。Ｊナチュラル癌研究所１９９９年；９１：４３４〜４３７頁、及び、マンデルＪＳ、ボンドＪＨ、チャーチＴＲ、スノーバーＤＣ、ブラドレイＧＭ、スチューマンＬＨ、エーデルＦ、便潜血に対するスクリーニングによる結腸直腸の癌での死亡率の減少、ミネソタ大腸癌コントロール研究室、Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ １９９３年；３２８；１３６５〜１３７１頁（Ｍａｎｄｅｌ ＪＳ， Ｃｈｕｒｃｈ ＴＲ， Ｅｄｅｒｅｒ Ｆ， Ｂｏｎｄ ＪＨ， Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ： ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｂｉｅｎｎｉａｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｆｅｃａｌ ｏｃｃｕｌｔ ｂｌｏｏｄ．　Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ １９９９； ９１： ４３４−４３７ ａｎｄ Ｍａｎｄｅｌ ＪＳ， Ｂｏｎｄ ＪＨ， Ｃｈｕｒｃｈ ＴＲ， Ｓｎｏｖｅｒ ＤＣ， Ｂｒａｄｌｅｙ ＧＭ， Ｓｃｈｕｍａｎ ＬＨ， Ｅｄｅｒｅｒ Ｆ， Ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｆｒｏｍ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｆｅｃａｌ ｏｃｃｕｌｔ ｂｌｏｏｄ． Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｕｄｙ， Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ １９９３； ３２８； １３６５−１３７１））、従って、そのようなプログラムに対する理想的な候補である。結腸直腸癌のナチュラルヒストリーは、即ち、数年（５〜１５）にわたって起きるアデノーマからアデノカルシノマへの進行であり、これが好適なターゲットとなる。結腸直腸癌の早期検出に対する費用便益分析も都合よく示されている（ボリン、ＴＤ。結腸直腸癌の早期診断の費用便益、スキャンドＪガストロエンテロール１９９６年；３１ 追加 ２２０：１４２〜１４６頁（Ｂｏｌｉｎ， ＴＤ． Ｃｏｓｔ ｂｅｎｅｆｉｔ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ． Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １９９６； ３１ Ｓｕｐｐｌ ２２０； １４２−１４６）。
【０００４】
スクリーニング技術自体は、一連の判定基準、例えば、高い感度並びに特異性、ローコスト、安全性及び単純性を満たす必要がある。現在、デジタル直腸検査（ＤＲＥ）、便潜血試験（ＦＯＢＴ）、バリウム浣腸及び直接大腸視覚化（Ｓ字結腸鏡検査及び結腸鏡検査）がこの目的で使用される。
ＤＲＥは、指を使って直腸を試験することを含む。この方法は、触診でき、かつ、指が届く範囲の癌を検出する。陰性ＤＲＥは、患者が癌でないとの安心をほとんど与えない。１０％より少ない結腸直腸癌しか、指の試験によって触診できないからである。
ＦＯＢＴは、すべての結腸直腸癌が出血するとの前提において化学的方法によって便中の隠れた血液を検出する。最も安価でかつ単純であるが、ＦＯＢＴ法は、感度が低く、中程度の特異性であり、早期検出には通常あまりよくない。利用可能なデータによると、この技術の主な欠点は、この方法と次いでＸ線又は内視鏡によって発見される半分以上の癌は、通常、早期の病期（ｓｔａｇｉｎｇ）の限界を超えていることにある。１０〜１２％の偽陽性率は、試験された患者が、食事制限されたときと予想される。陽性の予想的値の見積もりは、２．２〜５０％で変化する。グアヤク（ｇｕａｉａｃ）試験は、非常に低い感度、一般的に約５０％を有する（ランソホフＤＦ、ラングＣＡ、結腸直腸癌の便潜血試験によるスクリーニング；バックグラウンドペーパー Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １９９７年； １２６： ８１１〜８２２頁（Ｒａｎｓｏｈｏｆｆ ＤＦ， Ｌａｎｇ ＣＡ， Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｆｅｃａｌ ｏｃｃｕｌｔ ｂｌｏｏｄ ｔｅｓｔ； ａ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｐａｐｅｒ． Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １９９７； １２６： ８１１−８２２））。ＦＯＢＴの使用は、結腸直腸癌が出血を伴うとの仮定に基づく。しかしながら、いくつかの結腸直腸癌は、断続的に出血し、及び他は全く出血しない。
【０００５】
バリウム浣腸は、コントラスト剤を使用する腸のＸ線を含む。浣腸は、単一又はダブルのコントラストであり得る。悪性の主な放射線学の徴候は、ムスコサル（ｍｕｓｃｏｓａｌ）分裂、急激なカットオフ及びショルダーリング、及び単純な領域からのシャープな境界を有する局在性病変を含む。癌及び大きなポリープに対するダブルコントラストバリウム浣腸で推定される感度は、たった約６５〜７５％であり、小さなアデノーマに対してはさらに低い。その診断効率（ｙｉｅｌｄ）の良さにも関わらず、ダブルコントラストバリウム浣腸は、偽陰性率が２〜１８％である。さらに、この方法は、放射線の曝露を含み、その反復使用は安全ではない。バリウム浣腸による穿孔は、非常にまれであるが、しかしそれが起きると、しばしば致命的であるか、又は、腹腔中へのバリウム溢流になる結果として重大な長期的問題を引き起こす。
数々の器具（ひとまとめに内視鏡と呼ばれる）は、腸を試験するために使用される。内視鏡は強固又は長さを変えながら屈曲することができる。屈曲性Ｓ字結腸鏡は長さ６０ｃｍである。結腸鏡は、大腸全体を試験するための、１３０〜１６０ｃｍの屈曲性観察（ｖｉｅｗｉｎｇ）器具である。生検は、大腸を、内視鏡を通して観察しながら、疑わしい注視（ｌｏｏｋｉｎｇ）領域で行われる。屈曲性Ｓ字結腸鏡試験は、大腸及び直腸の左側に限られる。約１／３の腫瘍性の腫瘍が脾曲近傍の領域であって、Ｓ字結腸鏡によって到達できないところに生ずる。結腸鏡は、高い感度を有し、大腸の視覚化及び腫瘍性の異常の検出において依然としてゴールドスタンダード （ｇｏｌｄ ｓｔａｎｄａｒｄ）のままである。しかしながら、これは侵入型であり、非常に高価であり、被験者を腸の穿孔のリスクにさらす。
【０００６】
磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）は、疾病段階に付随する小さくて早期の生物化学的変化を検出する可能性を有し、及び癌患者からの組織生検の研究に有用となることが分かっている（スミスＩ．Ｃ．Ｐ、ベザベーＴ、細胞ＮＭＲ Ｅｘ Ｖｉｖｏ 研究： ヤングＩＲ、生物医学的磁気共鳴画像処理及び分光法における方法、チセスター、ＵＫ； Ｗｉｌｅｙ， ２０００年： ８９１〜７頁（Ｓｍｉｔｈ Ｉ．Ｃ．Ｐ， Ｂｅｚａｂｅｈ Ｔ， Ｔｉｓｓｕｅ ＮＭＲ Ｅｘ Ｖｉｖｏ．Ｉｎ： Ｙｏｕｎｇ ＩＲ， ｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ， Ｃｈｉｃｅｓｔｅｒ， ＵＫ； Ｗｉｌｅｙ， ２０００： ８９１−７））。これは、診断上の興味である与えられた生物学的サンプル中の、小さくて可動性の化学種を検出するのに特に有用である。しかしながら、そのような試験のために組織生検を得ることは、通常、侵入の操作を含む。
その段階において癌を検出するための多くの現在利用可能な方法が存在する。生物物理学的方法、例えば、一般的Ｘ線、核医学、直線移動形スキャナ、超音波、ＣＡＴ及びＭＲＩは、全て癌の早期検出及び治療に重要な役割を担う。腫瘍マーカーに対する臨床的研究室試験も、早期癌検出における援助として使用される。腫瘍マーカー試験は、腫瘍が付随した抗原又は他の癌患者に存在する物質のいずれかを測定し、診断、病期、疾病進行、治療に対する反応のモニタリング及び反復性の疾病の検出において援助となる。不幸にも、ほとんどの腫瘍マーカー試験は、費用有効的方法でスクリーニングツールとして使用されるような十分な特異性を有さない。たとえ高度な特異性試験でも、乏しい適中率に苦しむ。特定の癌の羅患率が、一般の集団より相対的に低いからである。大多数の利用できる腫瘍マーカー試験は、徴候的な患者における癌の診断に有用ではない。マーカーの高いレベルが、種々の良性の疾病にも見られるからである。腫瘍マーカーの主な臨床的価値は、腫瘍の病期、治療的応答のモニタリング、患者の結果の予想、及び癌の再発の検出にある。
【０００７】
米国特許第４，９１２，０５０号及び第４，９１８，０２１号明細書、Ｅ．Ｔ．フォーセル（Ｅ．Ｔ． Ｆｏｓｓｅｌ）、１９９０年３月２７及び１９９０年４月１７日発行は、それぞれ、血液、血清又は血漿のプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって癌を検出するための技術を開示する。１９９３年１１月１６日に同一発明者に対して発行された米国特許第５，２６１，４０５号明細書は、この方法を自動化するための装置及び方法を開示する。　１９９７年６月７日にマウントフォード（Ｍｏｕｎｔｆｏｒｄ）に対して発行された米国特許第５，３１８，０３１号明細書は、ＮＭＲ及び２Ｄ−ＣＯＳＹ（２次元相関）ＮＭＲ分光法を使用した生きた動物またはヒト組織の化学状態を測定し、及び測定した値を通常、異常及び遷移状態の組織の基準測定値と比較する方法を開示する。
Ｃ．Ｌ．リーン（Ｃ．Ｌ．Ｌｅａｎ）ら（Ｍａｇｎ． Ｒｅｓｏｎ Ｍｅｄ ２０：３０６〜３１１頁、１９９１年；バイオケミストリ３：１１０９５〜１１１０５頁、１９９２年及びＭａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｍｅｄ ３０；５２５〜５３３頁、１９９２年（Ｍａｇｎ． Ｒｅｓｏｎ Ｍｅｄ ２０：３０６−３１１、１９９１；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３：１１０９５−１１１０５、１９９２ ａｎｄ Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｍｅｄ ３０；５２５−５３３、１９９２））は、大腸細胞及び腫瘍試料を実験するための磁気共鳴分光法の使用を記載する。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、結腸直腸癌及び結腸直腸アデノーマを検出する、安価で、非侵入型の方法の要求はまだある。本発明の目的は、結腸直腸アデノーマ及び癌を検出する、比較的シンプルで非貫入型の方法であって、高い感度及び特異性、ローコスト、及び安全性の上記基準を満たすものを提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
従って、本発明は、患者における結腸直腸アデノーマ及び結腸直腸癌の存在を検出するための方法であって、患者からの便試料の液体懸濁液を磁気共鳴分光法にかける工程；及び、得られたスペクトルと非癌被験者からの便の磁気共鳴スペクトルとを比較して、スペクトルにおいて観察される違いが癌及び臨床的に重要なアデノーマの少なくとも１つを示す工程、を含む方法に関する。
ヒトの便におけるスペクトル分析の実行は、他の方法を超える有意な利点を提供する。これは、検体の収集が侵入型でなく、患者に対しリスクがないからである。さらに、試料の特別な処理が分析前に要求されないからである。
発明者は２Ｄ−ＣＯＳＹ分光法の使用が好ましいことを以前に報告しているが、さらなる試験は、１次元プロトン磁気共鳴分光法が好ましいことを明らかにしている。１Ｄ ＭＲＳにおいて、直腸癌の早期発症は、ヒトの便の１次元プロトン磁気共鳴スペクトルにおける多変量解析を行うことによって結腸腫瘍形性の特徴的なスペクトルプロファイル／特徴の検出によって測定される。
【００１０】
【発明の実施の態様】
方法
結腸鏡検査又は手術の予定されている１２２の被験者を募集して、便の単一試料を提供させた。表１は、この事例の内訳を示す。
表１（提供した被験者）
事例
結腸直腸癌　　　　　　　　３４
通常　　　　　　　　　　　５０
アデノーマ性ポリープ　　　３８
「通常」と呼ばれるグループは、非腫瘍性の結腸直腸状態／異常性を有するいくつかの被験者を含む。実施例は、憩室症、肥厚性ポリープ及び内痔核を含む。炎症性腸管疾病を有する被験者からの検体は、分析に含まれていない。
便試料をテキサス大学Ｍ．Ｄアンダーソン癌センターにて収集した。試料は、患者の冷蔵庫で、小さなアイスボックス（封筒）中で、病院への配達前平均２４〜４８時間凍結した。これらはその後、国立生物診断学研究審議会（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）ウィニペグ、カナダに輸送されるまで、−７０℃フリーザー中に保存した。すべての試料を、ドライアイス中で目隠的に（ｂｌｉｎｄｌｙ）運搬し、実験の時まで−７０℃の凍結に維持した。試料を凍結に維持されている時間の長さに大きな違いはない。
【００１１】
試料の調製
ＭＲＳ実験のために、試料を解凍し、均質化し、アリコート部分を取り出し、ＰＢＳ／Ｄ２Ｏ緩衝液に懸濁した。懸濁液を、その後、一端をテフロン（ポリテトラフルオロエチレンの登録商標）栓で閉じたキャピラリーチューブの中に入れた（その体積の約３分の１まで満たした）。これを、その後、化学シフト基準として役立つｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）を含む標準５ｍｍＭＲチューブに入れた。
ＭＲＳ実験
すべての実験は、３６０ＭＨｚ（ブルッカーインストゥルメンツ（Ｂｒｕｋｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ））、２５℃で水シグナルの予備飽和で行った。１Ｄ補足パラメーターは、９μｓで９０°パルス；スキャン数、ＮＳ＝２５６；リサイクル遅れ、ＲＤ＝２．４１ｓ；時間領域データポイント、ＴＤ＝４Ｋ；スペクトル幅、ＳＷ＝５０００Ｈｚを含む。
【００１２】
データ処理
各スペクトルの０．５〜２．５ｐｐｍ領域（３００データポイント）を分析に使用し、４．６ｐｐｍの水ピークの抑制によって生じたスペクトル結果の影響を最小にし、いくらかの患者における結腸鏡検査及び手術の準備の一部として大腸を流すために使用されるＧｏｌｙｔｅｌｙＴＭ溶液中に含むポリエチレングリコールに起因する３．７ｐｐｍでの共鳴を最小にした。各大きさのスペクトルを、すべてのデータポイントを合計のスペクトル領域で割るか、スペクトル強度を順に並べることによって平均化し、基準ピークに整列させた。
【００１３】
使用した分類の戦略は、生物医学起源のスペクトルの識別を取り扱うために特に発展している。この戦略は、３つのステージを含む。第１ステージは、前処理ステップであり、確実な分類のために必要であると考えられる。これは、スペクトルからいくつかの最も識別性のある小領域を選択することからなり、これは、最適領域選択（ＯＲＳ）アルゴリズムを使用し、遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）駆動（ｄｒｉｖｅｎ）最適化方法（Ｂｅｚａｂｅｈ， Ｔ．ら，炎症性腸疾患における１Ｈ磁気共鳴分光法：クローン病からの潰瘍性コロティスの識別（Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ １Ｈ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｉｎｇ Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｌｏｔｉｓ Ｆｒｏｍ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）， Ａｍ． Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２００１年； ９６： ４４２−４４８頁 及び Ｓｏｍｏｒｊａｉ， Ｒ．Ｌ．ら，腎臓アログラフの正常と拒絶との識別：尿のＭＲ及びＩＲスペクトルに対する３ステージ分類戦略の適用（Ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｉｎｇ Ｎｏｒｍａｌ Ｆｒｏｍ Ｒｅｊｅｃｔｉｏｎｇ Ｒｅｎａｌ Ａｌｌｏｇｒａｐｈｓ： Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｔｈｒｅｅ−Ｓｔａｇｅ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ ＭＲ ａｎｄ ＩＲ Ｓｐｅｃｔｒａ ｏｆ Ｕｒｉｎｅ）， ｉｎ ｐｒｅｓｓ）に基づく。分類の信頼性のため、これら小領域の数は、分類される試料の数よりも小さいオーダーであるべきである。直線的な再置換アプローチが与える過度の最適化分類の結果を回避するために、本発明者は、独自の方法論を使用した、クロス確証法を開発した。
この独自の方法は、データをほとんど同じ大きさのランダムトレーニング及びテストサブセットに繰り返し分割する（置換しながら）。各ランダムトレーニングサブセットに対し、最適な分類器を見つけ、ランダムテストサブセットにおいて確証されたその正確さを見出した。この方法は数回繰り返される（あまり重大でないＯＲＳ前処理ステージで２５０回、最終分類に対して１０００回）。一度、最適な小領域が確認されたら、第２ステージは、１０００の個々の成分分類器の分類器係数の加重平均として、究極の分類器を見出す。このアプローチは、すべてのｎ試料に効果的に使用される。標準多変量統計法、線形判別式分析（ＬＤＡ）は、そのスピード及び健全さゆえ、すべてのステージにおいて、すべての分類器に対する選択の対象である。分類器のクリスプさ（ｃｒｉｓｐｎｅｓｓ）の概念も使用される。これは、発明者の分類器が分類確率を示すからである。発明者は、その試料に対する分類割当確率が＞７５％である場合、試料の二級分類をクリスプと呼ぶ。
【００１４】
困難な分類の問題に対し、第３ステージは、集合法を介したいくつかの分類器の結果を（コンピュータ化されたコンセンサス診断、ＣＣＤ）、個々の分類器よりも信頼性があり精密な全ての分類器に組み合わせることからなる。発明者によって使用される特定の分類器集合体は、ウォルパーツスタックトジェネラライザー（Ｗｏｌｐｅｒｔ’ｓ Ｓｔａｃｋｅｄ Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｒ）（ＷＳＧ）である。ＷＳＧは、個々の分類器によって得られたアウトプット分類確率を、最終の分類器に対するインプット特徴（ｆｅａｔｕｒｅ）として使用する。二級問題に対し、特徴の数は、１／分類器である（Ｋの独立した分類器において、これはＫの確率をインプット特徴として与える）。全体の分類の品質は、一般に高くなる。分類器のクリスプさは、いつも大きくなる。これは、臨床的な環境において重要である。わずかな患者しか再試験される必要がなくなるからである。
【００１５】
結果
通常の被験者と結腸直腸癌を有する被験者とからの便検体のＣＯＳＹスペクトルに著しい違いがあった。１．３〜４．３（結合（ｂｏｕｎｄ）フコースのメチルメチンカップリングに起因）にクロスピークがあったことが特に興味深く、これは、結腸直腸癌の存在に対するマーカーとして役立つことを示唆している。
このクロスピークの存在又は不存在に基づき、検体は、悪性に対し陽性又は陰性であると確認される。分析に対する感度、特異性及び陽性の予測値（ＰＰＶ）を表２に示す。報告されたＦＯＢＴの感度は、２４〜２８％に及ぶ（Ｙｏｕｎｇ， Ｇ．Ｐ．ら「直腸癌の予防と早期検出（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅａｒｌｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ： Ｂａｓｉｓ， Ｕｓｅ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）」ロンドン、１９９６年中、Ｙｏｕｎｇ， Ｇ．Ｐ．ら「早期検出に対する臨床的方法：基準、使用及び評価（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅａｒｌｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ： Ｂａｓｉｓ， Ｕｓｅ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）」；チャプター１３、２４２−２７０頁）。これらの値は、アデノーマのポリープでは低い。２Ｄ ＣＯＳＹ ＭＲの結果は、ＦＯＢＴ技術よりもはるかに高度な精度を得る。この２Ｄ結果は、発明者による以前の研究であり、対照目的のみとして存在する。
適切な精度を有し、及び診断の化合物の性質に光を投げかける（ｃａｓｔ ｌｉｇｈｔ ｏｎ）２Ｄ ＣＯＳＹ技術は、長い収集時間（１〜数時間）の欠点を有する。さらに、ピークがないことは、化合物がない以外の原因を有し得る。従って、発明者は、対応する１次元スペクトルの多変量解析、癌生検について非常に成功した方法（Ｓｏｍｏｒｊａｉ， Ｒ．ら、Ｊ． Ｍａｇ． Ｒｅｓｏｎ． Ｉｍａｇｉｎｇ ６， ４３７ （１９９６））に戻った。これらのスペクトルは、獲得に数分しか要求せず、幅広いデータポイントを提供し、かつ、一度診断アルゴリズムを確証すれば、自動的に分析され得る。
２次元と１次元のアプローチの結果を表２に示す。１Ｄの結果は、２次元アプローチで得られるよりも高い感度及び特異性を示す。２Ｄ ＣＯＳＹの結果に対する値は、上述したように、ポリープが癌に包含される場合にかなり落ちる。
【００１６】
表２
2004506197.tif 000002
ａ．６９患者に対する２Ｄ　ＣＯＳＹの結果
ｂ．１２２患者に対する１Ｄ　ＭＲＳの結果
【００１７】
結論
この結果は、１Ｄ　ＭＲＳが結腸直腸癌及びアデノーマに対するスクリーニングツールとして使用され得ることを示す。
【国際公開パンフレット】
2004506197.tif 000003
2004506197.tif 000004
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2004506197.tif 000012
2004506197.tif 000013
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004506197.tif 000014
【国際調査報告】
2004506197.tif 000015
2004506197.tif 000016