(57)【要約】本発明は、熱的非分解性溶媒排除による、ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物からワルファリンナトリウムを製造する方法である。この溶媒排除は、制御された熱移動の条件下で実施され、これによって、２−プロパノールが、ワルファリンナトリウムまたはその包接化合物の分解なしに、ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物から排除される。加熱は、空気中または不活性雰囲気下で、および比較的減圧から大気圧までの範囲の分圧で、活性オーブン中で約１００℃〜約１７０℃の温度で、この包接化合物に実施された。本発明はまた、本発明の方法に従って調製された純粋ワルファリンナトリウムおよびワルファリンナトリウムを含有する薬学的組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒排除によって純粋ワルファリンナトリウムを調製する方法であって、該方法は、以下の工程：
ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物を、約１００℃から約１７０℃までの温度で加熱する工程、
ワルファリンナトリウムまたはワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物の分解なしに２−プロパノールを、排除する工程、および
純粋ワルファリンナトリウムを得る工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
前記加熱が、約１３０℃から約１６０℃までの温度である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記加熱が、約１４５℃から約１５５℃までの温度である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記加熱が、空気中または不活性雰囲気下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記不活性雰囲気が、窒素およびアルゴンからなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒排除が、比較的減圧から大気圧までの分圧下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒排除が、約５０ｍｍＨｇから約１００ｍｍＨｇまでの分圧で実施される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒排除が、約２時間から約３０時間にわたって実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒排除が、約６時間から約２０時間にわたって実施される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記加熱工程が、ターボオーブン、パドルロータリーオーブン、減圧トレイオーブン、および流動床オーブンからなる群より選択されるオーブン中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ターボオーブンが、不活性ガス雰囲気の導入のための不活性ガス入口／出口コントローラーを備える、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法であって、前記溶媒排除が、ターボオーブン中で約１４５℃から約１５５℃の温度で約７時間の間、ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物を加熱することによって実施される、方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、前記溶媒排除が、減圧トレイオーブン中で約５０ｍｍＨｇから約１００ｍｍＨｇの圧力で約１５０℃から約１６０℃までの温度で約２２時間の間、ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物を加熱することによって実施される、方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法であって、前記溶媒排除が、パドルロータリーオーブン中で約１４５℃から約１５０℃の温度で約２０時間の間、不活性雰囲気下で、ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物を加熱することによって実施される、方法。
【請求項１５】
請求項２に記載の方法であって、前記溶媒排除が、不活性ガス雰囲気の導入のための不活性ガス入口／出口コントローラーを備えるターボオーブン中で約１５５℃の温度で約２４時間の間、ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物を加熱することによって実施される、方法。
【請求項１６】
前記加熱が、不活性雰囲気下で実施される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ワルファリンナトリウムが、約０．５％未満の２−プロパノールを含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ワルファリンナトリウムが、約０．２％未満の２−プロパノールを含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記ワルファリンナトリウムが、約１％未満の非溶媒不純物を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１に従って調製された純粋ワルファリンナトリウムを含有する、薬学的組成物。
【請求項２１】
純粋ワルファリンナトリウムを含有する組成物であって、該組成物が、ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物を、制御された熱移動の条件下で、約１００℃から約１７０℃までの温度で加熱する工程を包含する方法によって調製されている、組成物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の組成物であって、前記制御された熱移動の条件が、ターボオーブン、パドルロータリーオーブン、減圧トレイオーブン、流動床オーブンおよび移動トレイを備えるオーブンからなる群より選択されるオーブンを備える、組成物。
【請求項２３】
請求項２１に記載の組成物であって、該組成物が、ターボオーブン中で約１４５℃から約１５５℃の温度で約７時間の間、ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物を加熱することによって調製される、組成物。
【請求項２４】
請求項２１に記載の組成物であって、該組成物が、約５０ｍｍＨｇから約１００ｍｍＨｇの圧力の減圧トレイオーブン中で約１５０℃から約１６０℃の温度で約２２時間の間、ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物を加熱することによって調製される、組成物。
【請求項２５】
請求項２１に記載の組成物であって、該組成物が、パドルロータリーオーブン中で約１４５℃から約１５０℃の温度で約２０時間の間、不活性雰囲気下で、ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物を加熱することによって調製される、組成物。
【請求項２６】
請求項２１に記載の組成物であって、該組成物が、不活性ガス雰囲気の導入のための不活性ガス入口／出口コントローラーを備えるターボ型トレイオーブン中で約１５５℃の温度で約２４時間の間、不活性雰囲気下で、ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物を加熱することによって調製される、組成物。
【請求項２７】
請求項２１に記載の前記純粋ワルファリンナトリウムを含有する、薬学的組成物。
【請求項２８】
前記ワルファリンナトリウムが、約０．４％未満の２−プロパノールを含有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ワルファリンナトリウムが、約０．２％未満の２−プロパノールを含有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ワルファリンナトリウムが、約１％未満の非溶媒不純物を含有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３１】
純粋ワルファリンナトリウムを調製する方法であって、該方法は、以下の工程：
制御された熱移動のための手段を用いて、前記ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物から２−プロパノールを排除させる工程；および
純粋ワルファリンナトリウムを単離する工程、
を包含する、方法。
【請求項３２】
前記排除工程が、不活性ガス雰囲気を提供する手段を包含する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記排除工程が、少なくとも部分的減圧を提供する手段を包含する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記排除工程が、約１３０℃から約１６０℃までの温度を提供する手段を包含する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記排除工程が、約１４５℃から約１５５℃までの温度を提供する手段を包含する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記排除工程が、約５０ｍｍＨｇから約１００ｍｍＨｇまでの分圧を提供する手段を包含する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
制御された熱移動についての手段が、前記ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物を攪拌する手段を包含する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
制御された熱移動についての手段が、前記ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物に関して乾燥オーブン中でガス状雰囲気を移動する手段を包含する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
溶媒排除によって純粋ワルファリンナトリウムを調製する方法であって、該方法は、以下の工程：
ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物を、ターボオーブン、パドルロータリーオーブン、減圧トレイオーブン、および流動床オーブンからなる群より選択されるオーブン中で、約１４５℃から約１６０℃の温度で加熱する工程、
ワルファリンナトリウムまたはワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物の分解なしに２−プロパノールを、排除する工程、ならびに
純粋ワルファリンナトリウムを得る工程、
を包含する、方法であって、該純粋ワルファリンナトリウムが、約０．４％未満の２−プロパノールおよび約１％未満の非溶媒不純物を含有する、方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法に従って調製される、ワルファリンナトリウム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、ワルファリンナトリウムの調製のためのプロセスに関する。より具体的には、本発明は、溶媒排除によるワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物からのワルファリンナトリウムの調製のためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
化学名４−ヒドロキシ−３−（３−オキソ−１−フェニルブチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンナトリウム塩として知られている、ワルファリンナトリウムは、十分に確立され、広範に使用されている経口抗血液凝固薬および殺鼡薬である。（例えば、１９７８年９月１２日に発行された米国特許第４，１１３，７４４号を参照のこと）。
【０００３】
米国特許第３，１９２，２３２号に基づく、現在の方法によって調製されたワルファリンナトリウムは、しばしば望ましくない淡い黄色を呈する。（例えば、米国特許第３，０７７，４８１号も参照のこと）。
【０００４】
米国特許第３，２４６，０１３号はまた、高い純度のワルファリンナトリウムの調製に際して直面した困難さを強調する。この特許は、高真空下（０．１ｍｍＨｇ）における３〜５時間のＰ２Ｏ５を用いる１００℃での加熱でさえも、ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物からの２−プロパノール溶媒の除去を、達成し得ないことを開示する。米国特許第３，０７７，４８１号はさらに、高真空下（１．０ｍｍＨｇ）、長時間（２４時間）の空気中におけるより高い温度（１４５℃）での包接化合物の加熱が、望ましくない分解を起こすことを開示する。また、さらに高い温度（２３０℃）での加熱は、包接化合物から２−プロパノールを首尾よく除去するが、急速な分解を生じる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本プロセスは、これらの教示とは反対に、融通が利きそして費用効率のよいワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物からワルファリンナトリウムを調製する方法を提供する。この方法は、単一の容器を使用し、単一の工程で、直接的に純粋な、乾燥した、薬局方グレードの物質を与える。
【０００６】
本発明のプロセスは、先行技術の手順が直面した複雑さおよび困難さ、例えば、先行技術が以前直面したアルカリ水性媒体の使用およびワルファリンナトリウムの分解を、回避する。
【０００７】
本発明は、以前の取り組みが失敗してきた、ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物からのワルファリンナトリウムの簡潔な合成に成功し、そして提示する。
【０００８】
（発明の要旨）
要約すると、本発明は、ワルファリンナトリウムを、商業的に適用できる様式で容易に調製し得る方法である。ワルファリンナトリウムの純粋さは、製薬産業においてそれを非常に有用なものとする。
【０００９】
本発明は、ワルファリンナトリウムをその親２−プロパノール包接化合物から製造するための、簡潔で、費用効率がよく、そして実行可能なプロセスを提供する。
【００１０】
本発明は、熱的な非分解型溶媒の排除によって、ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物から純粋ワルファリンナトリウムを生成するための方法である。本発明に従うこの溶媒排除は、制御された熱移動条件の下、ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物の、約１００℃〜約１７０℃での温度の加熱により達成され、好ましくは、約１３０℃〜約１６０℃の温度、より好ましくは、約１４５℃〜約１５５℃の温度での加熱により達成される。
【００１１】
この溶媒排除は、空気中で、または好ましくは不活性雰囲気における包接化合物の加熱によって達成され得る。不活性雰囲気のための好ましい気体は、窒素およびアルゴンである。この溶媒排除は、相対的な真空から７６０ｍｍＨｇにわたる分圧範囲において実施され得る。大気圧または約５０ｍｍＨｇ〜約１００ｍｍＨｇの減圧が、好まれる。この溶媒排除は、約２〜３０時間を要する；好ましい実施形態において、溶媒排除は、約６時間〜約２０時間を要する。
【００１２】
制御された熱移動条件は、適切なオーブンにおける加熱により、提供され得、オーブンとして、例えば、ターボオーブン、真空トレイオーブン、パドルロータリーオーブン、流動床オーブン、他の動的オーブン、オーブンの中のサンプルを除去し得るオーブン、および他のオーブンが挙げられる。注入−排出バルブパージシステムを組み込むことにより、オーブン中で不活性ガス（窒素、アルゴン、ヘリウム）ブランケットの使用が可能な特定のターボオーブンが、好まれる。
【００１３】
別の局面において、本発明は、本発明の方法によって生成される純粋ワルファリンナトリウムに関する。純粋ワルファリンナトリウムは、２−プロパノールを、約０．５％未満、好ましくは約０．４％未満、より好ましくは約０．２％未満含む。この純粋ワルファリンナトリウムは、約１％未満の非溶媒不純物を含む。本発明はまた、本発明の方法によって生成される純粋ワルファリンナトリウムを含む薬学的組成物に関する。
【００１４】
さらなる目的および利点は、明細書の考慮および非限定的な実施例から明らかになる。
【００１５】
（好ましい実施形態の詳細な記述）
本発明の好ましい実施形態の詳細な記述において、特定の専門用語が、明確にする目的で、使用される。しかし、そのように選択された特定の専門用語によって、本発明が、制限されることは意図されない。本明細書中に引用される全ての参考文献は、それぞれが個別に援用されたように、参考として援用される。
【００１６】
「純粋」とは、米国薬局方（「ＵＳＰ」）、英国薬局方（「ＢＰ」）および欧州薬局方（「ＥＰ」）の少なくとも１つの要求を満たす物質のことをいう。
【００１７】
用語「包接化合物」および「親包接化合物」は、ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物を意味するために使用される。
【００１８】
用語「２−プロパノール」「イソプロパノール」および「ＩＰＡ」は、当該分野において使用される場合、全て同一の化学物質をいうことが理解される。
【００１９】
長時間にわたり比較的高温に曝される場合、ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物出発原料が分解する傾向は、特に、あまり純粋でない場合に、既知の現象である。減圧で連結された、長期のそして制御されない曝露時間を必要とする条件が使用されると、分解は、必然の結果であることが、以前から記載されてきた。本発明は、制御された特定の条件下（すなわち、短時間で高温または不活性雰囲気下における長時間で高温）での加熱の使用によりワルファリン２−プロパノール包接化合物から２−プロパノールを排除することによってこれらの困難さを克服する。
【００２０】
本発明に基づいて、制御された熱移動条件の下で、約１７０℃未満、好ましくは約１６０℃以下の温度での加熱によって、ワルファリンナトリウムが、対応するワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物から、生成され得ることが、明らかとされてきた。「制御された熱移動条件」または「制御された熱移動のための手段」とは、それによって出発物質を、比較的均等にそして効率的に加熱する加熱装置および条件のことをいう。制御された熱移動条件は、ワルファリンナトリウムまたは親包接化合物の分解なしに溶媒排除を導く。これまで利用される方法とは反対に、そして当業者の予想とは反対に、高真空下での加熱は、不必要であり、そして事実、望ましくない。高真空条件が使用された場合、有意な分解が、溶媒を除去するために必要とされる時間の間に生じることが観測された。いかなる理論にも束縛されないが、高真空の使用は、サンプルの周りの循環する大気の量を減らし、そして加熱の均一性を妨げると考えられている。従って、溶媒の排除は、大気圧、または減圧が使用される場合、効果的な加熱を可能とするのに十分に高い気圧で最もよくなされることが見出された。あるいは、効果的な加熱を可能とする他の手段は、大気圧または減圧のいずれかにおいて使用され得る。
【００２１】
本発明は、従って、有意な分解が生じる前に、溶媒が完全に追い出される温度において包接化合物が加熱されることを必要とする。例えば、本発明に従う溶媒排除の実施により、溶媒含有量は、有意な分解が起きる前に、約０．５％未満に減らされ得る。より好ましい実施形態において、２−プロパノール含量は、約０．４％未満に減らされ得、そして最も好ましい実施形態においては、約０．２％未満である。薬局方は概して、１．０％未満の総非溶媒不純物を要求し、そしてこれはまた、本発明によって、容易に達成される。
【００２２】
所定のオーブンを、本発明に従う制御された熱移動条件に較正するために、溶媒排除は、はじめに試験バッチにおいて実施される。アリコートは、所定の時間に（例えば、１時間ごと）除去され、そして残っている溶媒および測定されるアリコートにおける分解の程度が、決定される。溶媒排除の前に、分解が、生じる場合、条件は、例えば、温度の低下、圧力の低下もしくは増加、または不活性ガスの導入により、変えられ得る。最適の条件が、このようにして、決定される。次いで、サンプルは、同一の条件の下で、加熱に供される。この方法論を用いて、５０〜１００ｇのサンプルが、４〜６時間で効率的に調製されるが、より多量のサンプル（例えば、１２ｋｇ）は、約２４時間の加熱を必要とすることが、見出された。
【００２３】
制御された熱移動条件下における包接化合物を加熱するために、適切なオーブンが使用されなければならない。多くの型の乾燥オーブンが、化学工業において使用され、そして本発明の実施のためにも使用され得る。２、３のオーブンが、本発明の実施のために特に有用であることが、見出された。特に、典型的な「静的（ｓｔａｔｉｃ）」乾燥オーブン、すなわち、大気圧で、サンプルの周りの大気を循環することなく、サンプルを攪拌することなく、そして不活性気体を用いることなく、気圧を操作するオーブンは、分解を起こすことなく包接化合物から溶媒を除去するために十分な熱移動条件を制御するにはあまり効果がない。概して、本発明の実施のために最も適切なオーブンは、活性（ａｃｔｉｖｅ）オーブンであり、これは、減圧下で操作可能であり、ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物を取り囲む大気を循環することまたは移動することが可能であり、ワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物を攪拌することまたは不活性気体でワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物を取り囲むことが可能である。活性オーブンの例は、
・標準的な市販の型のターボオーブン。これは、物質のため（「固定層」として）のトレイを備え、その上、大気圧において、熱風が、ターボファンを用いて循環される。
【００２４】
・特別のターボオーブン。これは、注入−排出バルブパージシステムを組み込むことにより、オーブン中で不活性ガス（窒素、アルゴン、ヘリウム）ブランケットを使用する可能性を備える。このようなオーブンは、より大きい工業スケールにおける本発明の実施のために特に有用であり、そして好まれる。
【００２５】
・閉鎖系を有しそして低圧の下で作動する真空トレイオーブン。これらは使用され得るが、一般的には、工業的スケールにおいて本発明を実施するためにはあまり適さない。
【００２６】
・パドルロータリーオーブン。これは、不活性ガスブラケットを備えるかまた備えずに大気圧において作動し、このオーブンの中で、物質は、操作の間、オーブン内部のパドル型ミキサーによって攪拌される。
【００２７】
・流動層オーブン。この中で、加熱の間、気体がサンプルを通って循環させ、そしてこれによって、乾燥されるべき物質に関して、オーブン中の大気の移動を与える。
【００２８】
これらのオーブンは、典型的な市販のオーブンでも、特別に改造されたオーブンでもよい。本発明のプロセスは、２−プロパノールの排除を導く（溶媒排除）。
【００２９】
この溶媒排除は、大気圧でも減圧下でも実施され得る。空気中において大気圧で溶媒排除が実施される場合、ターボオーブンが好ましい。より好ましくは、大気圧で実施される溶媒除去は、窒素、アルゴンなどのような不活性ガス雰囲気下において実施される。不活性雰囲気における溶媒除去は、このような機会を提供する任意の型のオーブン中で実施され得る。注入−排出バルブパージシステムを介して不活性雰囲気を提供するターボオーブンが、特に好まれる。好ましくは、溶媒排除は、空気中でかまたは不活性雰囲気のいずれかにおいて、約５０ｍｍＨｇ〜約１００ｍｍＨｇの減圧下で実施される。窒素およびアルゴンが、特に好ましい不活性ガスである。温度および圧力に依存して、溶媒排除は、約２時間〜約３０時間の期間にわたり実施され、そして好ましくは、約６時間〜約２０時間の期間にわたり実施される。溶媒排除のための最も好ましい温度は、約１４５℃〜約１５５℃である。
【００３０】
本発明に従って調製されるワルファリンナトリウムは、収率として一般的に理論値の約９５％より多く得られ、そして産物は、純粋な形態（すなわち、約１．０％未満の非溶媒不純物を含む）で得られる。ワルファリンナトリウム産物の２−プロパノール含量は、代表的には、約０．５％以下であり、好ましくは、約０．４％未満であり、そして最も好ましくは、約０．２％未満である。ワルファリンナトリウムは、白色の粉末として得られ、その物質に対し報告された文字通り同一の分析データおよび物理学的データを与える。
【００３１】
本発明は、以下の非限定的な例により最もよく理解される。当該分野の当業者は、日常の経験から、非限定的な例において示される条件が、最高の条件を得るために変えられ得ることを理解している。このような改変および日常の経験は、本発明の範囲内であり、これらの経験を実施するための方法は、当業者には周知である。
【実施例】
【００３２】
（実施例）
（実施例１）
標準的なターボ型トレーオーブンに、薬局方品質のワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物（１００ｇ）を装填した。１４５〜１５５℃での７時間の加熱により、白色粉末として、ワルファリンナトリウムを得た。
【００３３】
収量：９０ｇ（理論値の９７％）の薬局方品質の物質。
【００３４】
ＩＰＡ含量：０．２％以下。
【００３５】
（実施例２）
真空トレイ型オーブンに、薬局方品質のワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物（１００ｇ）を装填した。比較的低い圧力の５０〜１００ｍｍＨｇとし、そしてわずかな窒素流を適用した。
【００３６】
物質を、１５０〜１６０℃で、２２時間加熱し、白色粉末として、ワルファリンナトリウムを得た。
【００３７】
収量：９１ｇ（理論値の９９％）の薬局方品質の物質。
【００３８】
ＩＰＡ含量：０．５％以下。
【００３９】
（実施例３）
パドル型ロータリーオーブンに、薬局方品質のワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物（１０００ｇ）を装填し、そしてわずかな窒素流を適用した。この包摂物を、約１４５〜１５０℃で２０時間加熱し、そして、白色粉末として所望のワルファリンナトリウムを得た。
【００４０】
収量：８９５ｇ（理論値の９７％）の薬局方品質の物質。
【００４１】
ＩＰＡ含量：約０．４％。
【００４２】
（実施例４）
不活性ガス注入−排出コントローラーを備えたターボ型トレイオーブンに、薬局方品質のワルファリンナトリウム２−プロパノール包接化合物（２５００ｇ）を装填した。このオーブンに、窒素を通した。物質を、１５５℃まで、一定のわずかな窒素流下で２４時間加熱し、白色粉末として、ワルファリンナトリウムを得た。
【００４３】
収量：２２０３ｇ（理論値の９６％）の薬局方品質の物質。
【００４４】
ＩＰＡ含量：０．２％以下。
【００４５】
本明細書中で例示されるそして議論される実施形態は、本発明を作製しそして使用するための本発明者らに既知の最良の方法を当業者に教示することのみが意図される。この明細書においては何も、本発明の範囲を制限すると考えるべきではない。全ての実施例は、代表的なものであり、そして非限定的なものである。本発明の上記の実施形態は、上記の教示を踏まえて、当業者により理解されるように、本発明から逸脱することなく、変更も変化もされ、そして要素が、加えられも取り除かれもされる。従って、他に特定の記載がなくても、本特許請求の範囲およびその等価物の範囲において、本発明は、実施され得ることが理解される。
【国際公開パンフレット】
2004520426.tif 000002
2004520426.tif 000003
2004520426.tif 000004
2004520426.tif 000005
2004520426.tif 000006
2004520426.tif 000007
2004520426.tif 000008
2004520426.tif 000009
2004520426.tif 000010
2004520426.tif 000011
2004520426.tif 000012
2004520426.tif 000013
2004520426.tif 000014
【国際調査報告】
2004520426.tif 000015
2004520426.tif 000016
2004520426.tif 000017