(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）を有する新規ラクタム、それらの医薬組成物およびそれらの使用方法に関する。これらの新規化合物は、アミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを阻害し、より具体的には、Ａβ−ペプチドの産生を阻害し、それによってアミロイドタンパク質の神経沈着の形成を防止する作用をする。より具体的には、本発明は、アルツハイマー病およびダウン症候群などのβ−アミロイド産生に関連する神経障害の治療に関する。【化１】2004508289.tif 000084
2004508289.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2004508289.tif 000069
式中、
Ｑは、−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍ−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｓ−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｏ−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ４、または
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４であり；
ｍは、１、２、または３であり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ４は、Ｈ、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣｌ−Ｃ８アルキル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ５とＲ５ａは、一緒になって３−８員環の炭素環部分を形成し、
前記３−８員環の炭素環部分は、飽和または部分的に不飽和であり、
前記３−８員環の炭素環部分は、任意に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ＝、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｒ２０）−から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、
前記３−８員環の炭素環部分は、０−４個のＲ５ｂで置換され；
さらに、隣接原子上の２個のＲ５ｂ置換基は、一緒になってベンゾ縮合基を形成してもよく、前記ベンゾ縮合基は、０−４個のＲ２３で置換され；
さらに、隣接原子上の２個のＲ５ｂ置換基は、一緒になって５員環から６員環のヘテロアリール縮合基を形成してもよく、前記５員環から６員環のヘテロアリール縮合基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、前記５員環から６員環のヘテロアリール縮合基は、０−３個のＲ２３で置換され；
さらに、同一炭素原子または隣接炭素原子上の２個のＲ５ｂ置換基は、一緒になって０−３個のＲ２３で置換されたＣ３−Ｃ６炭素環を形成してもよく；
Ｒ５ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１４ａ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アルキニル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−、Ｃ３−Ｃ６炭素環、フェニル、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ、
０−３個のＲ６ａで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
０−３個のＲ６ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、または
０−３個のＲ６ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ６ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、アリールおよびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ６ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択され；
Ｒ７は、出現するごとに、独立してＨまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７ａは、出現するごとに、独立してＨまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７ｂは、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、または（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｂ環は、７員環ラクタムであって、このラクタムは、飽和、部分的飽和、または不飽和であり、付加ラクタム炭素の各々は、０−２個のＲ１１で置換され、
任意に、該ラクタムは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ＝、−ＮＨ−、および−Ｎ（Ｒ１０）−から選択されるヘテロ原子を含み；
さらに、隣接原子上の２個のＲ１１置換基は、一緒になってベンゾ縮合基を形成してもよく、前記ベンゾ縮合基は、０−４個のＲ１３で置換され；
さらに、隣接原子上の２個のＲ１１置換基は、一緒になって５員環から６員環のヘテロアリール縮合基を形成してもよく、前記５員環から６員環のヘテロアリール縮合基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、前記５員環から６員環のヘテロアリール縮合基は、０−３個のＲ１３で置換され；
さらに、同一炭素原子または隣接炭素原子上の２個のＲ１１置換基は、一緒になって０−３個のＲ１３で置換されたＣ３−Ｃ６炭素環を形成してもよく；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｌ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｌ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｌ８Ｒｌ９、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｌ８Ｒｌ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｌ７、０−３個のＲ１０ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−４個のＲ１０ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−３個のＲ１０ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環であり、または窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１０ｂで置換され；
Ｒ１０ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、０−４個のＲ１０ｂで置換されたアリール、０−３個のＲ１０ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１０ｂで置換され；
Ｒ１０ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｌ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｌ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｌ８Ｒｌ９、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｌ８Ｒｌ９、ＣＦ３、０−３個のＲ１１ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され；
Ｒ１１ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され；
Ｒ１１ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｗは、結合または−（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｐ−であり；
ｐは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ８およびＲ８ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され；
Ｘは、結合、
０−３個のＲＸｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、
０−３個のＲＸｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、または
０−２個のＲＸｂで置換された５員環から１０員環のヘテロ環であり；
ＲＸｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロチオアルコキシから独立に選択され；
Ｙは、結合または−（ＣＲ９Ｒ９ａ）ｔ−Ｖ−（ＣＲ９Ｒ９ａ）ｕ−であり；
ｔは、０、１、または２であり；
ｕは、０、１、または２であり；
Ｒ９およびＲ９ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され；
Ｖは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９ｂ−、−ＮＲ１９ｂＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１９ｂＳ（＝Ｏ）２−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１９ｂ−、−ＮＲ１９ｂＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ１９ｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、Ｈ、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣｌ−Ｃ８アルキル、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、
０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され；
Ｒ１２ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され；
Ｒ１２ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、アリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１４ａは、Ｈ、フェニル、ベンジルまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１６は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、０−４個のＲ１７ａにより置換されたアリール、または０−４個のＲ１７ａにより置換された−ＣＨ２−アリールであり；
Ｒ１７ａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣｌ−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ１８は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−ＣＨ２−、アリール−ＣＨ２ＣＨ２−、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１９は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−ＣＨ２−、アリール−ＣＨ２ＣＨ２−、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１９ｂは、出現するごとに、独立ＨまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、０−３個のＲ２０ａで任意に置換されたＣｌ−Ｃ６アルキル、または０−４個のＲ２０ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ２０ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、ＯＲ１４、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、および０−４個のＲ２０ｂで置換されたアリールから独立に選択され；
Ｒ２０ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ２３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６およびＣＦ３から独立に選択され；
ただし、Ｑが−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、Ｒ７ｂが（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であるとき、ｎは、１または２であり；
また、Ｑが−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、ｎが０であるときは、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−に隣接した−Ｃ（＝Ｏ）−を含まない化合物、またはその立体異性体、製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物であって、
Ｑは、−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍ−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｓ−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｏ−Ｒ４、または
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ４は、Ｈ、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣｌ−Ｃ８アルキル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ５およびＲ５ａは、結合して３−８員環の炭素環部分を形成してもよく、
前記３−８員環の炭素環部分は、飽和または部分的に不飽和であり、
前記３−８員環の炭素環部分は、任意に−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｒ２０）−から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、
前記３−８員環の炭素環部分は、０−４個のＲ５ｂで置換され；
さらに、隣接原子上の２個のＲ５ｂ置換基は、一緒になってベンゾ縮合基を形成してもよく、前記ベンゾ縮合基は、０−４個のＲ２３で置換され；
さらに、隣接原子上の２個のＲ５ｂ置換基は、一緒になって５員環から６員環のヘテロアリール縮合基を形成してもよく、前記５員環から６員環のヘテロアリール縮合基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、前記５員環から６員環のヘテロアリール縮合基は、０−３個のＲ２３で置換され；
さらに、同一炭素原子または隣接炭素原子上の２個のＲ５ｂ置換基は、一緒になって０−３個のＲ２３で置換されたＣ３−Ｃ６炭素環を形成してもよく；
Ｒ５ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１４ａ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アルキニル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−、Ｃ３−Ｃ６炭素環、フェニル、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ７は、出現するごとに、独立してＨまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７ａは、出現するごとに、独立してＨまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７ｂは、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、または（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｂ環は、
【化２】
2004508289.tif 000070
から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｌ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｌ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｌ８Ｒｌ９、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｌ８Ｒｌ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｌ７、０−３個のＲ１０ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−４個のＲ１０ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−３個のＲ１０ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環であり、または窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１０ｂで置換され；
Ｒ１０ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、０−４個のＲ１０ｂで置換されたアリール、０−３個のＲ１０ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１０ｂで置換され；
Ｒ１０ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｌ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｌ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｌ８Ｒｌ９、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｌ８Ｒｌ９、ＣＦ３、０−３個のＲ１１ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され；
Ｒ１１ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換される；
Ｒ１１ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｗは、結合または−（ＣＨ２）ｐ−であり；
ｐは、１または２であり；
Ｘは、結合、
０−２個のＲＸｂで置換されたフェニル、
０−２個のＲＸｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、または
０−２個のＲＸｂで置換された５員環から６員環のヘテロ環であり；
ＲＸｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃｌ−Ｃ３アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ３ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ３ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ３ハロチオアルコキシから独立に選択され；
Ｙは、結合または−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９ｂ−、−ＮＲ１９ｂＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１９ｂＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１９ｂ−、−ＮＲ１９ｂＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ１９ｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、Ｈ、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣｌ−Ｃ８アルキル、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され；
Ｒ１２ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され；
Ｒ１２ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１４ａは、Ｈ、フェニル、ベンジルまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１６は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、０−４個のＲ１７ａにより置換されたアリール、または０−４個のＲ１７ａにより置換された−ＣＨ２−アリールであり；
Ｒ１７ａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣｌ−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ１８は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１９は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから独立に選択され；
Ｒ１９ｂは、出現するごとに、独立してＨまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２０は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７であり；
Ｒ２３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６およびＣＦ３から独立に選択され；
ただし、Ｑが−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、Ｒ７ｂが（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であるとき、ｎは、１または２であり；
また、Ｑが−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、ｎが０であるときは、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−に隣接した−Ｃ（＝Ｏ）−を含まない
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項３】
式（Ｉａ）の化合物であって、
【化３】
2004508289.tif 000071
式中、
Ｑは、−（ＣＨＲ７ａ）ｍ−Ｒ４、
−（ＣＨＲ７ａ）ｍ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４、
−（ＣＨＲ７ａ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ４、
−（ＣＨＲ７ａ）ｎ−Ｓ−Ｒ４、
−（ＣＨＲ７ａ）ｎ−Ｏ−Ｒ４、または
−（ＣＨＲ７ａ）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ４は、Ｈ、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣｌ−Ｃ８アルキル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、メチル、エチル、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され；
Ｒ４ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ５およびＲ５ａは、結合して３−８員環の炭素環部分を形成してもよく、
前記３−８員環の炭素環部分は、飽和または部分的に不飽和であり、
前記３−８員環の炭素環部分は、任意に−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｒ２０）−から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、
前記３−８員環の炭素環部分は、０−４個のＲ５ｂで置換され；
さらに、隣接原子上の２個のＲ５ｂ置換基は、一緒になってベンゾ縮合基を形成してもよく、前記ベンゾ縮合基は、０−４個のＲ２３で置換され；
さらに、隣接原子上の２個のＲ５ｂ置換基は、一緒になって５員環から６員環のヘテロアリール縮合基を形成してもよく、前記５員環から６員環のヘテロアリール縮合基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、前記５員環から６員環のヘテロアリール縮合基は、０−３個のＲ２３で置換され；
さらに、同一炭素原子または隣接炭素原子上の２個のＲ５ｂ置換基は、一緒になって０−３個のＲ２３で置換されたＣ３−Ｃ６炭素環を形成してもよく；
Ｒ５ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１４ａ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アルキニル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−、Ｃ３−Ｃ６炭素環、フェニル、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され；
Ｒ７ａは、出現するごとに、独立してＨ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ７ｂは、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−またはＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｂ環は、
【化４】
2004508289.tif 000072
から選択され；
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｌ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｌ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｌ８Ｒｌ９、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｌ８Ｒｌ９、ＣＦ３、０−３個のＲ１１ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され；
Ｒ１１ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３；０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニル；Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３；０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニル；０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され；
Ｒ１１ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｗは、結合であり；
Ｘは、結合であり；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、Ｈ、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣｌ−Ｃ８アルキル、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、
０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され；
Ｒ１２ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され；
Ｒ１２ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１４ａは、Ｈ、フェニル、ベンジルまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１６は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、０−４個のＲ１７ａにより置換されたアリール、または０−４個のＲ１７ａにより置換された−ＣＨ２−アリールであり；
Ｒ１７ａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣｌ−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ１８は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから独立に選択され；
Ｒ２３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６およびＣＦ３から独立に選択され；
ただし、Ｑが−（ＣＨＲ７ａ）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、Ｒ７ｂが（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であるとき、ｎは、１または２であり；
また、Ｑが−（ＣＨＲ７ａ）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、ｎが０であるとき、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−に隣接した−Ｃ（＝Ｏ）−を含まない
請求項２に記載の化合物またはその立体異性体、製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項４】
式（Ｉａ）の化合物であって、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ４、または
−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ４は、０−３個のＲ４ａで置換されたＣｌ−Ｃ８アルキル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、メチル、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され；
Ｒ４ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ５およびＲ５ａは、結合して３−８員環の炭素環部分を形成してもよく、
前記３−８員環の炭素環部分は、飽和または部分的に不飽和であり、
前記３−８員環の炭素環部分は、任意に−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｒ２０）−から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、
前記３−８員環の炭素環部分は、０−３個のＲ５ｂで置換され；
Ｒ５ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１４ａ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ７ｂは、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−またはＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｂ環は、
【化５】
2004508289.tif 000073
から選択され；
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、＝Ｏ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＣＦ３、０−１個のＲ１１ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され、前記５員環から６員環のヘテロ環がピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびテトラゾリルから選択され；
Ｒ１１ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、ＯＲ１４、Ｆ、Ｃ１、＝Ｏ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、または０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニルから独立に選択され；
Ｒ１１ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃｌ−Ｃ２ハロアルキルおよびＣｌ−Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択され；
Ｗは、結合であり；
Ｘは、結合であり；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、Ｈ、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣｌ−Ｃ８アルキル、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ１２ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、キノリニル、およびイソキノリニルから選択され；
Ｒ１２ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１４ａは、Ｈ、フェニル、ベンジルまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１６は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１８は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１９は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから独立に選択され；
ただし、Ｑが−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、Ｒ７ｂが（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であるとき、ｎは、１または２であり；
また、Ｑが−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、ｎが０であるときは、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−に隣接した−Ｃ（＝Ｏ）−を含まない
請求項３に記載の化合物またはその立体異性体、製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項５】
Ｑは、−ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ４、または−ＮＨ−Ｒ４であり；
Ｒ４は、０−３個のＲ４ａで置換されたＣｌ−Ｃ６アルキル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、
０−３個のＲ４ｂで置換されたフェニルであり、または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環であって、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、メチル、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、０−３個のＲ４ｂで置換されたフェニル、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ５およびＲ５ａは、一緒になって３−６員環の炭素環部分を形成してもよく、
前記３−６員環の炭素環部分は、飽和または部分的に不飽和であり、
前記３−６員環の炭素環部分は、任意に−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｒ２０）−から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、
前記３−６員環の炭素環部分は、０−２個のＲ５ｂで置換され；
Ｒ５ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アリル、−ＯＣＦ３、および−ＳＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ７ｂは、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−またはＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｂ環は、
【化６】
2004508289.tif 000074
から選択され；
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、＝Ｏ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＣＦ３、０−１個のＲ１１ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され、前記５員環から６員環のヘテロ環がピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびテトラゾリルから選択され；
Ｒ１１ａは、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェノキシ、Ｆ、Ｃ１、＝Ｏ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、または０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニルから独立に選択され；
Ｒ１１ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃｌ−Ｃ２ハロアルキルおよびＣｌ−Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択され；
Ｗは、結合であり；
Ｘは、結合であり；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、Ｈ、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣｌ−Ｃ４アルキル、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ４アルケニル、または
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ４アルキニルであり；
Ｒ１２ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃｌ−Ｃ３アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ２ハロアルキルおよびＣｌ−Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択され；
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１５は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルおよびベンジルから独立に選択され；
Ｒ１６は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェネチル、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｃ（＝Ｏ）−、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−およびエチル−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１８は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから独立に選択され；
Ｒ１９は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから独立に選択され；
ただし、Ｑが−ＮＨ−Ｒ４であるとき、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−に隣接した−Ｃ（＝Ｏ）−を含まないことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑは、−ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ４、または−ＮＨ−Ｒ４であり；
Ｒ４は、０−３個のＲ４ａで置換されたＣｌ−Ｃ６アルキル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、または
０−３個のＲ４ｂで置換されたフェニルであり；
Ｒ４ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、メチル、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、０−３個のＲ４ｂで置換されたフェニル、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され、前記５員環から６員環のヘテロ環が、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびテトラゾリルから選択され；
Ｒ４ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ５およびＲ５ａは、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびペルヒドロ−２Ｈ−ピランから選択される３−６員環の炭素環部分を形成し、
前記３−６員環の炭素環部分は、０−１個のＲ５ｂで置換され；
Ｒ５ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アリルおよび−ＯＣＦ３から選択され；
Ｒ７ｂは、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−またはＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｂ環は、
【化７】
2004508289.tif 000075
から選択され；
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、＝Ｏ、ＮＲ１８Ｒ１９、０−１個のＲ１１ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニル、窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され、前記５員環から６員環のヘテロ環がピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびテトラゾリルから選択され；
Ｒ１１ａは、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェノキシ、Ｆ、Ｃ１、＝Ｏ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、または０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニルから独立に選択され；
Ｒ１１ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃｌ−Ｃ２ハロアルキルおよびＣｌ−Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択され；
Ｗは、結合であり；
Ｘは、結合であり；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、Ｈ、
０−１個のＲ１２ａで置換されたＣｌ−Ｃ４アルキル、
０−１個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ４アルケニル、または
０−１個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ４アルキニルであり；
Ｒ１２ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃｌ−Ｃ２ハロアルキルおよびＣｌ−Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択され；
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１５は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから独立に選択され；
Ｒ１６は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルおよびフェネチルから独立に選択され；
Ｒ１８は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから独立に選択され；
Ｒ１９は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから独立に選択され；
ただし、Ｑが−ＮＨ−Ｒ４であるとき、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−に隣接した−Ｃ（＝Ｏ）−を含まない請求項５に記載の化合物またはその立体異性体、製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ５およびＲ５ａは、結合してシクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し；
Ｑは、−ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（シクロプロピル）、
−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−（３，５−ジＦ−フェニル）、
−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（シクロブチル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（シクロペンチル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（シクロヘキシル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロブチル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロペンチル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロヘキシル）、
−ＣＨ２ＮＨ−（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＮＨ−（シクロブチル）、
−ＣＨ２ＮＨ−（シクロペンチル）、
−ＣＨ２ＮＨ−（シクロヘキシル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（３，５−ジＦ−フェニル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（１，４−ジＦ−フェニル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロブチル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロペンチル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロヘキシル）、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−（シクロプロピル）、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−（シクロブチル）、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−（シクロペンチル）、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−（シクロヘキシル）、または
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−（フェニル）であり；
Ｗは、結合であり；
Ｘは、結合であり；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルまたはアリルであり；
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、＝Ｏ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、４−Ｆ−フェニル、（４−Ｆ−フェニル）ＣＨ２−、（４−Ｆ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、３−Ｆ−フェニル、（３−Ｆ−フェニル）ＣＨ２−、（３−Ｆ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、２−Ｆ−フェニル、（２−Ｆ−フェニル）ＣＨ２−、（２−Ｆ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、４−Ｃｌ−フェニル、（４−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２−、（４−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、３−Ｃｌ−フェニル、（３−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２−、（３−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、４−ＣＨ３−フェニル、（４−ＣＨ３−フェニル）ＣＨ２−、（４−ＣＨ３−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、３−ＣＨ３−フェニル、（３−ＣＨ３−フェニル）ＣＨ２−、（３−ＣＨ３−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、４−ＣＦ３−フェニル、（４−ＣＦ３−フェニル）ＣＨ２−、（４−ＣＦ３−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イルから独立に選択され；
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から独立に選択されることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物であって、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ４、または
−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ４は、０−３個のＲ４ａで置換されたＣｌ−Ｃ８アルキル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、メチル、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ５およびＲ５ａは、一緒になって３−８員環の炭素環部分を形成し、
前記３−８員環の炭素環部分は、飽和または部分的に不飽和であり、
前記３−８員環の炭素環部分は、任意に−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｒ２０）−から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、
前記３−８員環の炭素環部分は、０−３個のＲ５ｂで置換され；
Ｒ５ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１４ａ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ７ｂは、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−またはＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｂ環は、
【化８】
2004508289.tif 000076
から選択され；
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、＝Ｏ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＣＦ３、０−１個のＲ１１ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され、前記５員環から６員環のヘテロ環がピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびテトラゾリルから選択され；
Ｒ１１ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、ＯＲ１４、Ｆ、Ｃ１、＝Ｏ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、または０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニルから独立に選択され；
Ｒ１１ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃｌ−Ｃ２ハロアルキルおよびＣｌ−Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択され；
Ｗは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｘは、結合、
０−２個のＲＸｂで置換されたフェニル、
０−２個のＲＸｂで置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または
０−２個のＲＸｂで置換された５員環から６員環のヘテロ環であり；
ＲＸｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃｌ−Ｃ３アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ２ハロアルキルおよびＣｌ−Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択され；
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９ｂ−、−ＮＲ１９ｂＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１９ｂＳ（＝Ｏ）２−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１９ｂ−、−ＮＲ１９ｂＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ１９ｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、１−２個のＲ１２ａで置換されたＣｌ−Ｃ３アルキル、
０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、
０−３個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環であり；または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され；
Ｒ１２ａは、出現するごとに、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され；
Ｒ１２ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１４ａは、Ｈ、フェニル、ベンジルまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１６は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１８は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１９は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから独立に選択され；
Ｒ１９ｂは、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから独立に選択され；
ただし、Ｑが−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、Ｒ７ｂが（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であるとき、ｎは、１または２であり；
また、Ｑが−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、ｎが０であるときは、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−に隣接した−Ｃ（＝Ｏ）−を含まないことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物であって、
Ｑは、−ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ４、または−ＮＨ−Ｒ４であり；
Ｒ４は、０−３個のＲ４ａで置換されたＣｌ−Ｃ６アルキル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、
０−３個のＲ４ｂで置換されたフェニルであり、または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環であって、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、メチル、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、０−３個のＲ４ｂで置換されたフェニル、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ５およびＲ５ａは、結合して３−６員環の炭素環部分を形成してもよく、
前記３−６員環の炭素環部分は、飽和または部分的に不飽和であり、
前記３−６員環の炭素環部分は、任意に−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｒ２０）−から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、
前記３−６員環の炭素環部分は、０−２個のＲ５ｂで置換され；
Ｒ５ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アリル、−ＯＣＦ３、および−ＳＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ７ｂは、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−またはＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｂ環は、
【化９】
2004508289.tif 000077
から選択され；
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、＝Ｏ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＣＦ３、０−１個のＲ１１ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され、前記５員環から６員環のヘテロ環がピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびテトラゾリルから選択され；
Ｒ１１ａは、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェノキシ、Ｆ、Ｃ１、＝Ｏ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、または０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニルから独立に選択され；
Ｒ１１ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃｌ−Ｃ２ハロアルキルおよびＣｌ−Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択され；
Ｗは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｘは、結合、
０−１個のＲＸｂで置換されたフェニル、
０−１個のＲＸｂで置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または
０−１個のＲＸｂで置換された５員環から６員環のヘテロ環であり；
ＲＸｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよび−ＯＣＦ３から選択され；
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−であり；
Ｚは、１−２個のＲ１２ａで置換されたＣｌ−Ｃ２アルキル、
０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、
０−３個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環であり；または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され；
Ｒ１２ａは、出現するごとに、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され、；
Ｒ１２ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルコキシアルキルであり、；
Ｒ１５は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルおよびベンジルから独立に選択され；
Ｒ１６は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェネチル、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｃ（＝Ｏ）−、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−およびエチル−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１８は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから独立に選択され；
Ｒ１９は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから独立に選択され；
ただし、Ｑが−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、Ｒ７ｂが（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であるとき、ｎは、１または２であり；および
また、Ｑが−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、ｎが０であるときは、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−に隣接した−Ｃ（＝Ｏ）−を含まないことを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物であって、
Ｑは、−ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ４、または−ＮＨ−Ｒ４であり；
Ｒ４は、０−３個のＲ４ａで置換されたＣｌ−Ｃ６アルキル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、または
０−３個のＲ４ｂで置換されたフェニルであり；
Ｒ４ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、メチル、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、０−３個のＲ４ｂで置換されたフェニル、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され、前記５員環から６員環のヘテロ環がピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびテトラゾリルから選択され；
Ｒ４ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ５およびＲ５ａは、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびペルヒドロ−２Ｈ−ピランから選択される３−６員環の炭素環部分を形成し、前記３−６員環の炭素環部分は０−１個のＲ５ｂで置換され；
Ｒ５ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アリルおよび−ＯＣＦ３から選択され；
Ｒ７ｂは、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−またはＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｂ環は、
【化１０】
2004508289.tif 000078
から選択され；
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、＝Ｏ、ＮＲ１８Ｒ１９、０−１個のＲ１１ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニル、窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され、前記５員環から６員環のヘテロ環がピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびテトラゾリルから選択され；
Ｒ１１ａは、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェノキシ、Ｆ、Ｃ１、＝Ｏ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、または０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニルから独立に選択され；
Ｒ１１ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃｌ−Ｃ２ハロアルキルおよびＣｌ−Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択され；
Ｗは、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｘは、結合、
０−１個のＲＸｂで置換されたフェニル、
０−１個のＲＸｂで置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または
０−１個のＲＸｂで置換された５員環から６員環のヘテロ環であり；
ＲＸｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよび−ＯＣＦ３から選択され；
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−であり；
Ｚは、１−２個のＲ１２ａで置換されたＣｌ−Ｃ２アルキル、
０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、
０−３個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環であり；または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され；
Ｒ１２ａは、出現するごとに、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され、前記５員環から１０員環のヘテロ環がピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択され；
Ｒ１２ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよび−ＯＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、フェニル、ベンジル、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり；
Ｒ１５は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはブチルから独立に選択され；
Ｒ１６は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルおよびフェネチルから独立に選択され；
Ｒ１８は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから独立に選択され；
Ｒ１９は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから独立に選択され；
ただし、Ｑが−ＮＨ−Ｒ４であるとき、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−に隣接した−Ｃ（＝Ｏ）−を含まない請求項９に記載の化合物またはその立体異性体、製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ５ａは、結合してシクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し；
Ｑは、−ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（シクロプロピル）、
−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−（３，５−ジＦ−フェニル）、
−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（シクロブチル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（シクロペンチル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（シクロヘキシル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロブチル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロペンチル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロヘキシル）、
−ＣＨ２ＮＨ−（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＮＨ−（シクロブチル）、
−ＣＨ２ＮＨ−（シクロペンチル）、
−ＣＨ２ＮＨ−（シクロヘキシル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（３，５−ジＦ−フェニル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（１，４−ジＦ−フェニル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロブチル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロペンチル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロヘキシル）、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−（シクロプロピル）、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−（シクロブチル）、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−（シクロペンチル）、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−（シクロヘキシル）、または
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−（フェニル）であり；
Ｗは、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｘは、結合であり；
【化１１】
2004508289.tif 000079
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ３）−、であり；
Ｚは、フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、４−Ｆ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２，３−ジＦ−フェニル、２，４−ジＦ−フェニル、２，５−ジＦ−フェニル、２，６−ジＦ−フェニル、３，４−ジＦ−フェニル、３，５−ジＦ−フェニル、２，３−ジＣｌ−フェニル、２，４−ジＣｌ−フェニル、２，５−ジＣｌ−フェニル、２，６−ジＣｌ−フェニル、３，４−ジＣｌ−フェニル、３，５−ジＣｌ−フェニル、３−Ｆ−４−Ｃｌ−フェニル、３−Ｆ−５−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−４−Ｆ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、３−ＭｅＯ−フェニル、４−ＭｅＯ−フェニル、２−Ｍｅ−フェニル、３−Ｍｅ−フェニル、４−Ｍｅ−フェニル、２−ＭｅＳ−フェニル、３−ＭｅＳ−フェニル、４−ＭｅＳ−フェニル、２−ＣＦ３Ｏ−フェニル、３−ＣＦ３Ｏ−フェニル、４−ＣＦ３Ｏ−フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、２−Ｍｅ−ピリジル、３−Ｍｅ−ピリジル、４−Ｍｅ−ピリジル、１−イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１−ベンズイミダゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、Ｎ−ピペリニル、フェニル−ＣＨ２−、（２−Ｆ−フェニル）ＣＨ２−、（３−Ｆ−フェニル）ＣＨ２−、（４−Ｆ−フェニル）ＣＨ２−、（２−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２−、（３−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２−、（４−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２−、（２，３−ジＦ−フェニル）ＣＨ２−、（２，４−ジＦ−フェニル）ＣＨ２−、（２，５−ジＦ−フェニル）ＣＨ２−、（２，６−ジＦ−フェニル）ＣＨ２−、（３，４−ジＦ−フェニル）ＣＨ２−、（３，５−ジＦ−フェニル）ＣＨ２−、（２，３−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２−、（２，４−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２−、（２，５−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２−、（２，６−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２−、（３，４−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２−、（３，５−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２−、（３−Ｆ−４−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２−、（３−Ｆ−５−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２−、（３−Ｃｌ−４−Ｆ−フェニル）ＣＨ２−、（２−ＭｅＯ−フェニル）ＣＨ２−、（３−ＭｅＯ−フェニル）ＣＨ２−、（４−ＭｅＯ−フェニル）ＣＨ２−、（２−Ｍｅ−フェニル）ＣＨ２−、（３−Ｍｅ−フェニル）ＣＨ２−、（４−Ｍｅ−フェニル）ＣＨ２−、（２−ＭｅＳ−フェニル）ＣＨ２−、（３−ＭｅＳ−フェニル）ＣＨ２−、（４−ＭｅＳ−フェニル）ＣＨ２−、（２−ＣＦ３Ｏ−フェニル）ＣＨ２−、（３−ＣＦ３Ｏ−フェニル）ＣＨ２−、（４−ＣＦ３Ｏ−フェニル）ＣＨ２−、（フラニル）ＣＨ２−、（チエニル）ＣＨ２−、（ピリジル）ＣＨ２−、（２−Ｍｅ−ピリジル）ＣＨ２−、（３−Ｍｅ−ピリジル）ＣＨ２−、（４−Ｍｅ−ピリジル）ＣＨ２−、（１−イミダゾリル）ＣＨ２−、（オキサゾリル）ＣＨ２−、（イソキサゾリル）ＣＨ２−、（１−ベンズイミダゾリル）ＣＨ２−、（シクロプロピル）ＣＨ２−、（シクロブチル）ＣＨ２−、（シクロペンチル）ＣＨ２−、（シクロヘキシル）ＣＨ２−、（モルホリノ）ＣＨ２−、（Ｎ−ピペリジニル）ＣＨ２−、フェニル−ＣＨ２ＣＨ２−、（フェニル）２ＣＨＣＨ２−、（２−Ｆ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３−Ｆ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（４−Ｆ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（４−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２，３−ジＦ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２，４−ジＦ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２，５−ジＦ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２，６−ジＦ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３，４−ジＦ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３，５−ジＦ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２，３−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２，４−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２，５−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２，６−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３，４−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３，５−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３−Ｆ−４−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３−Ｆ−５−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３−Ｃｌ−４−Ｆ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２−ＭｅＯ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３−ＭｅＯ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（４−ＭｅＯ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２−Ｍｅ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３−Ｍｅ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（４−Ｍｅ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２−ＭｅＳ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３−ＭｅＳ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（４−ＭｅＳ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２−ＣＦ３Ｏ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３−ＣＦ３Ｏ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（４−ＣＦ３Ｏ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（フラニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（チエニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（ピリジル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２−Ｍｅ−ピリジル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３−Ｍｅ−ピリジル）ＣＨ２ＣＨ２−、（４−Ｍｅ−ピリジル）ＣＨ２ＣＨ２−、（イミダゾリル）ＣＨ２ＣＨ２−、（オキサゾリル）ＣＨ２ＣＨ２−、（イソキサゾリル）ＣＨ２ＣＨ２−、（ベンズイミダゾリル）ＣＨ２ＣＨ２−、（シクロプロピル）ＣＨ２ＣＨ２−、（シクロブチル）ＣＨ２ＣＨ２−、（シクロペンチル）ＣＨ２ＣＨ２−、（シクロヘキシル）ＣＨ２ＣＨ２−、（モルホリノ）ＣＨ２ＣＨ２−、または（Ｎ−ピペリジニル）ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、＝Ｏ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、４−Ｆ−フェニル、（４−Ｆ−フェニル）ＣＨ２−、（４−Ｆ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、３−Ｆ−フェニル、（３−Ｆ−フェニル）ＣＨ２−、（３−Ｆ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、２−Ｆ−フェニル、（２−Ｆ−フェニル）ＣＨ２−、（２−Ｆ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、４−Ｃｌ−フェニル、（４−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２−、（４−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、３−Ｃｌ−フェニル、（３−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２−、（３−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、４−ＣＨ３−フェニル、（４−ＣＨ３−フェニル）ＣＨ２−、（４−ＣＨ３−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、３−ＣＨ３−フェニル、（３−ＣＨ３−フェニル）ＣＨ２−、（３−ＣＨ３−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、４−ＣＦ３−フェニル、（４−ＣＦ３−フェニル）ＣＨ２−、（４−ＣＦ３−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イルから独立に選択され；
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から独立に選択されることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項４から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉｃ）の化合物：
【化１２】
2004508289.tif 000080
またはその立体異性体、製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項４から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉｄ）の化合物：
【化１３】
2004508289.tif 000081
またはその立体異性体、製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項１４】
請求項４から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉｅ）の化合物：
【化１４】
2004508289.tif 000082
またはその立体異性体、製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項１５】
請求項４から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉｆ）の化合物：
【化１５】
2004508289.tif 000083
またはその立体異性体、製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項１６】
１−｛［（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［６，７−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−シクロペンタンカルボン酸アミド；
１−｛［Ｎ’−（エトキシカルボニル）−Ｎ’−（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［６，７−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−シクロペンタンカルボン酸アミド；
４−｛［（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝−４−｛Ｎ−［６，７−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］カルバモイル｝−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン；
１−（２−ヒドロキシ−ペンチル）−Ｎ−［６，７−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−シクロペンタンカルボン酸アミド；
４−｛［［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミド］メチル｝−４−｛Ｎ−［６，７−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］カルバモイル｝−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン；
２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（｛［Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルバモイル］シクロペンチル｝メチル）ブタンアミド；
２−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（｛［Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルバモイル］シクロペンチル｝メチル）ペンタンアミド；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（｛［Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルバモイル］シクロペンチル｝メチル）アセトアミド；
Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））（｛２−［（２−メチルプロピル）アミノ］エチル｝シクロペンチル）カルボキサミド；
（｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］エチル｝シクロペンチル）−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド；
［（｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）シクロペンチル］−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド；
［（｛［（１，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）シクロペンチル］−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド；
（｛［（２−シクロペンチルエチル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド；
｛［（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）アミノ］シクロペンチル｝−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド；
｛［（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ］シクロペンチル｝−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド；および
｛［（（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］シクロペンチル｝−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミドから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
１−｛［（３−メチルブチルアミノ］メチル｝−Ｎ−｛（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−シクロペンタンカルボン酸アミド；
１−（５−メチル）ヘキシル−Ｎ−｛（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−シクロペンタンカルボン酸アミド；
１−ペンチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−シクロペンタンカルボン酸アミド；
１−（２−ヒドロキシペンチル）−Ｎ−｛（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−シクロペンタンカルボン酸アミド；
２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−｛［（Ｎ−｛ｌ−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−３−イル）｝カルバモイル）シクロペンチル］メチル｝ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（｛［Ｎ−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−３−イル））カルバモイル］シクロペンチル｝メチル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（｛［Ｎ−（５−シクロペンチル−ｌ−メチル−２−オキソ（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−３−イル））カルバモイル］シクロペンチル｝メチル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド；
｛［（シクロヘキシルアミノ）メチル］シクロペンチル｝−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド；
（｛［（２−ヒドロキシヘキシル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）−Ｎ−｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−３−イル）｝カルボキサミド；
（｛［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）−Ｎ−｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−３−イル）｝カルボキサミド；および
（｛［（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）−Ｎ−｛ｌ−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−３−イル）｝カルボキサミドから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１から１７に記載の化合物および製薬上許容できる担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
β−アミロイド産生に関連する神経障害の治療方法であって、該治療を必要とする宿主に治療上有効量の請求項１から１７の化合物を投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
γ−セクレターゼ活性を阻害する方法であって、該阻害を必要とする宿主にγ−セクレターゼ活性を阻害する治療上有効量の請求項１から１７の化合物を投与することを含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、医薬および生体作用（ｂｉｏ−ａｆｆｅｃｔｉｎｇ）特性を有する新規ラクタム、その医薬組成物および使用方法に関する。これらの新規化合物は、アミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを阻害し、より具体的には、Ａβペプチドの産生を阻害し、それによってアミロイドタンパク質の神経沈着の形成を防止する作用をする。より詳細には、本発明は、アルツハイマー病やダウン症候群などのβアミロイド産生に関連する神経障害の治療に関する。
【０００２】
（発明の背景）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、時間的および場所的位置の把握、認知、推理、判断および情動安定性の進行的喪失を臨床的な特徴とする変性脳障害である。ＡＤは、ヒトにおける進行性痴呆の一般的原因であり、米国においては主な死亡原因の１つである。ＡＤは、世界中のあらゆる人種および民族グループに見られ、現在および未来の主要な健康上の問題である。ＡＤを効果的に予防し、あるいは臨床症状および基礎的病理生理を逆転させる治療は今のところない（総説としては、Ｄｅｎｎｉｓ Ｊ． Ｓｅｌｋｏｅ；Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ａｍｙｌｏｉｄ（ｂｅｔａ）−ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ、Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ、１０、３７３−４０３、１９９４）。
【０００３】
発病者の解剖または神経外科標本に由来する脳組織の組織病理検査により、このような患者の大脳皮質にアミロイド斑および神経原線維変性が出現することが明らかとなった。同様の変性は、トリソミー２１（ダウン症候群）、およびオランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血の患者で観察された。神経原線維濃縮体は、異常なタンパク質フィラメントの非膜結合束であり、生化学的および免疫化学的検討により、これらの主要タンパク質サブユニットは、リン酸化形に変化したタウタンパク質であるという結論が導かれた（Ｓｅｌｋｏｅ、１９９４年に概説）。
【０００４】
生化学的および免疫学的検討から、アミロイド斑の主要なタンパク質成分は、約３９から４３個のアミノ酸からなる約４．２キロドルトン（ｋＤ）のタンパク質であることが明らかとなった。このタンパク質はＡβ，βアミロイドペプチド、そして時にはβ／Ａ４と名付けられたが、本明細書中ではＡβと呼ぶ。アミロイド斑におけるＡβの沈着の他に、Ａβは、髄膜および実質性細動脈、小動脈、毛細血管、そして時には小静脈の壁にも見いだされる。Ａβは１９８４年に初めて精製され、一部のアミノ酸が報告された（ＢｌｅｎｎｅｒおよびＷｏｎｇ、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．、１２０、８８５−８９０）。最初の２８個のアミノ酸の単離および配列データは、米国特許第４，６６６，８２９号に記載されている。
【０００５】
この１０年間に蓄積された有力な証拠から、Ａβは、ｂアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれる、主要な１型膜タンパク質に由来する内部ポリペプチドであることが明らかとなった。βＡＰＰは通常、様々な動物およびヒトに由来する多くの細胞によりｉｎ ｖｉｖｏおよび培養細胞中で産生される。Ａβは、総称してセクレターゼと呼ばれ、今のところ不明である酵素（プロテアーゼ）系によるβＡＰＰの切断によって得られる。
【０００６】
少なくとも４種類のタンパク質分解活性の存在が推定されている。それらには、ＡβのＮ末端を生成するβセクレターゼ、Ａβ中の１６／１７ペプチド結合の周囲で切断するセクレターゼ、ならびに３８、３９、４０、４２、および４３位で終了するＣ末端Ａβ断片を生成し、または後で切断されて前記ポリペプチドとなるＣ末端延長前駆体を生成するγセクレターゼが含まれる。
【０００７】
一連の証拠から、ＡＤの病因にはＡβの異常な蓄積が重要な役割を果たしていると考えられている。第１に、Ａβはアミロイド斑に見いだされる主要なタンパク質である。第２に、Ａβは神経毒であり、ＡＤ患者で観察される神経細胞死の原因として関係している。第３に、７７０アイソフォームのβＡＰＰ中の７１７位におけるミスセンスＤＮＡ変異は、発病者に見いだすことができるが、遺伝的に決定された（家族性）型のＡＤを有するいくつかの家族の非発病者には見いだすことができない。さらに、家族型のＡＤでは、他の数例のβＡＰＰ変異が報告されている。第４に、同様な神経病理的変化は、変異型のヒトβＡＰＰを過剰発現するトランスジェニック動物で観察されている。第５に、ダウン症候群の患者は、βＡＰＰの遺伝子量が増加し、早期発症型のＡＤを発症する。総合すれば、これらの観察から、Ａβ沈着がＡＤの原因として関係していると考えられる。
【０００８】
Ａβの産生を阻害すると、アミロイド斑の形成をコントロールし、神経毒を軽減し、Ａβ産生に関連する病理を仲介することによって、神経変性が予防および軽減されるという仮説が立てられている。したがって、治療法の一方法は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてＡβの形成を阻害する薬物に基づくものになるはずである。
【０００９】
βアミロイド前駆体タンパク質のタンパク質分解性プロセシングに関与する酵素によるＡβの形成が治療法の標的となるであろう。βまたはγセクレターゼ活性を直接または間接に阻害する化合物はＡβの産生をコントロールできると思われる。有利には、γセクレターゼを特異的に標的とする化合物がＡβの産生をコントロールできると思われる。そのため、βまたはγセクレターゼを阻害すると、Ａβの産生を低下させることができ、それによってＡβタンパク質に関連する神経障害が軽減または予防できると思われる。
【００１０】
ＰＣＴ公開ＷＯ９６／２９３１３は、過剰のおよび／または望ましくないマトリックスメタロプロテアーゼ活性、特にコラゲナーゼおよび／またはストロメリシン活性に関係する疾患の治療に有用なメタロプロテアーゼ阻害化合物を包含する下記一般式を開示している。
【００１１】
【化１６】
2004508289.tif 000003
【００１２】
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤に関連して、下記一般式の化合物がＰＣＴ公開ＷＯ９５／２２９６６に開示されている。この発明の化合物は、角膜潰瘍、骨粗鬆症、歯周炎および癌を含む、軟骨の破壊に関係する状態の治療に有用である。
【００１３】
【化１７】
2004508289.tif 000004
【００１４】
欧州特許出願第ＥＰ０６５２００９Ａ１号は、下記一般式に関し、Ａβ産生を阻害するプロテアーゼ阻害剤である化合物を開示している。
【００１５】
【化１８】
2004508289.tif 000005
【００１６】
米国特許第５７０３１２９号は、Ａβ産生を阻害し、アルツハイマー病の治療に有用である５−アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−ヘキサンアミド誘導体を包含する下記一般式を開示している。
【００１７】
【化１９】
2004508289.tif 000006
【００１８】
同時係属中の本願の譲受人に譲渡された、１９９９年８月７日出願の米国特許出願第０９／３７００８９号（国際出願ＰＣＴ ＵＳ９９／１７７１７号に対応）は、下記一般式のラクタムを開示している。
【００１９】
【化２０】
2004508289.tif 000007
【００２０】
［式中、ラクタム環Ｂは、スクシンアミド、炭素環式、アリール、またはヘテロアリール基で置換されている。］これらの化合物は、アミロイド前駆物質タンパク質のプロセシングを阻害し、詳細には、Ａβ−ペプチドの産生を阻害し、それによってアミロイドタンパク質の神経沈着の形成を防止する作用をする。
【００２１】
上記参考文献はいずれも、以下詳細に説明する本発明の化合物を教示および示唆していない。
【００２２】
（発明の概要）
本発明の一目的は、Ａβタンパク質の産生の阻害剤として有用である新規化合物または製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグを提供することである。
【００２３】
本発明の他の目的は、製薬上許容できる坦体および治療上有効量の少なくとも１種類の本発明の化合物または製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグ体を含む医薬組成物を提供することである。
【００２４】
本発明の他の目的は、変性性神経障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする宿主に、治療上有効量の少なくとも１種類の本発明の化合物または製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグ体を投与することを含む方法を提供することである。
【００２５】
これらの目的および、以下の詳細な説明の中で明らかになるその他の目的は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグ体（式中、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｑ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは以下に定義する）が、Ａβの産生の有効な阻害剤であるという発明者らの発見によって達成された。
【００２６】
【化２１】
2004508289.tif 000008
【００２７】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
したがって、第１の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物であって、
【００２８】
【化２２】
2004508289.tif 000009
【００２９】
式中、
Ｑは、−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍ−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｓ−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｏ−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ４、または
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４であり；
ｍは、１、２、または３であり；
ｎは、０、１、または２であり；
【００３０】
Ｒ４は、Ｈ、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣｌ−Ｃ８アルキル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
【００３１】
Ｒ５とＲ５ａは、一緒になって３−８員環の炭素環部分を形成し、
前記３−８員環の炭素環部分は、飽和または部分的に不飽和であり、
前記３−８員環の炭素環部分は、任意に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ＝、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｒ２０）−から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、
前記３−８員環の炭素環部分は、０−４個のＲ５ｂで置換され；
さらに、隣接原子上の２個のＲ５ｂ置換基は、一緒になってベンゾ縮合基を形成してもよく、前記ベンゾ縮合基は、０−４個のＲ２３で置換され；
さらに、隣接原子上の２個のＲ５ｂ置換基は、一緒になって５員環から６員環のヘテロアリール縮合基を形成してもよく、前記５員環から６員環のヘテロアリール縮合基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、前記５員環から６員環のヘテロアリール縮合基は、０−３個のＲ２３で置換され；
さらに、同一炭素原子または隣接炭素原子上の２個のＲ５ｂ置換基は、一緒になって０−３個のＲ２３で置換されたＣ３−Ｃ６炭素環を形成してもよく；
Ｒ５ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１４ａ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アルキニル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−、Ｃ３−Ｃ６炭素環、フェニル、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され；
【００３２】
Ｒ６は、Ｈ、
０−３個のＲ６ａで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
０−３個のＲ６ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、または
０−３個のＲ６ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ６ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、アリールおよびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ６ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択され；
Ｒ７は、出現するごとに、独立してＨまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７ａは、出現するごとに、独立してＨまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７ｂは、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、または（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｂ環は、７員環ラクタムであって、このラクタムは、飽和、部分的飽和、または不飽和であり、付加ラクタム炭素の各々は、０−２個のＲ１１で置換され、
任意に、該ラクタムは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ＝、−ＮＨ−、および−Ｎ（Ｒ１０）−から選択されるヘテロ原子を含み；
さらに、隣接原子上の２個のＲ１１置換基は、一緒になってベンゾ縮合基を形成してもよく、前記ベンゾ縮合基は、０−４個のＲ１３で置換され；
さらに、隣接原子上の２個のＲ１１置換基は、一緒になって５員環から６員環のヘテロアリール縮合基を形成してもよく、前記５員環から６員環のヘテロアリール縮合基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、前記５員環から６員環のヘテロアリール縮合基は、０−３個のＲ１３で置換され；
さらに、同一炭素原子または隣接炭素原子上の２個のＲ１１置換基は、一緒になって０−３個のＲ１３で置換されたＣ３−Ｃ６炭素環を形成してもよく；
【００３３】
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｌ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｌ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｌ８Ｒｌ９、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｌ８Ｒｌ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｌ７、０−３個のＲ１０ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−４個のＲ１０ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−３個のＲ１０ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環であり、または窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１０ｂで置換され；
Ｒ１０ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、０−４個のＲ１０ｂで置換されたアリール、０−３個のＲ１０ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１０ｂで置換され；
Ｒ１０ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｌ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｌ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｌ８Ｒｌ９、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｌ８Ｒｌ９、ＣＦ３、０−３個のＲ１１ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され；
Ｒ１１ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され；
Ｒ１１ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
【００３４】
Ｗは、結合または−（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｐ−であり；
ｐは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ８およびＲ８ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され；
Ｘは、結合、
０−３個のＲＸｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、
０−３個のＲＸｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、または
０−２個のＲＸｂで置換された５員環から１０員環のヘテロ環であり；
ＲＸｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロチオアルコキシから独立に選択され；
【００３５】
Ｙは、結合または−（ＣＲ９Ｒ９ａ）ｔ−Ｖ−（ＣＲ９Ｒ９ａ）ｕ−であり；
ｔは、０、１、または２であり；
ｕは、０、１、または２であり；
Ｒ９およびＲ９ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立に選択され；
Ｖは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９ｂ−、−ＮＲ１９ｂＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１９ｂＳ（＝Ｏ）２−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１９ｂ−、−ＮＲ１９ｂＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ１９ｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、Ｈ、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣｌ−Ｃ８アルキル、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、
０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され；
【００３６】
Ｒ１２ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され；
Ｒ１２ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、アリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１４ａは、Ｈ、フェニル、ベンジルまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
【００３７】
Ｒ１５は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１６は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、０−４個のＲ１７ａにより置換されたアリール、または０−４個のＲ１７ａにより置換された−ＣＨ２−アリールであり；
Ｒ１７ａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣｌ−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ１８は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−ＣＨ２−、アリール−ＣＨ２ＣＨ２−、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１９は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−ＣＨ２−、アリール−ＣＨ２ＣＨ２−、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１９ｂは、出現するごとに、独立してＨまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
【００３８】
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、０−３個のＲ２０ａで任意に置換されたＣｌ−Ｃ６アルキル、または０−４個のＲ２０ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり；
Ｒ２０ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、ＯＲ１４、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、および０−４個のＲ２０ｂで置換されたアリールから独立に選択され；
Ｒ２０ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ２３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６およびＣＦ３から独立に選択され；
ただし、Ｑが−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、Ｒ７ｂが（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であるとき、ｎは、１または２であり；
また、Ｑが−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、ｎが０であるときは、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−に隣接した−Ｃ（＝Ｏ）−を含まない化合物、またはその立体異性体、製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグを提供する。
【００３９】
［２］好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｑは、−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍ−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｓ−Ｒ４、
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｏ−Ｒ４、または
−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ４は、Ｈ、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣｌ−Ｃ８アルキル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
【００４０】
Ｒ５およびＲ５ａは、結合して３−８員環の炭素環部分を形成してもよく、
前記３−８員環の炭素環部分は、飽和または部分的に不飽和であり、
前記３−８員環の炭素環部分は、任意に−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｒ２０）−から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、
前記３−８員環の炭素環部分は、０−４個のＲ５ｂで置換され；
さらに、隣接原子上の２個のＲ５ｂ置換基は、一緒になってベンゾ縮合基を形成してもよく、前記ベンゾ縮合基は、０−４個のＲ２３で置換され；
さらに、隣接原子上の２個のＲ５ｂ置換基は、一緒になって５員環から６員環のヘテロアリール縮合基を形成してもよく、前記５員環から６員環のヘテロアリール縮合基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、前記５員環から６員環のヘテロアリール縮合基は、０−３個のＲ２３で置換され；
さらに、同一炭素原子または隣接炭素原子上の２個のＲ５ｂ置換基は、一緒になって０−３個のＲ２３で置換されたＣ３−Ｃ６炭素環を形成してもよく；
Ｒ５ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１４ａ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アルキニル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−、Ｃ３−Ｃ６炭素環、フェニル、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され；
Ｒ６は、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ７は、出現するごとに、独立してＨまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７ａは、出現するごとに、独立してＨまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７ｂは、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、または（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｂ環は、
【００４１】
【化２３】
2004508289.tif 000010
【００４２】
から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｌ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｌ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｌ８Ｒｌ９、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｌ８Ｒｌ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｌ７、０−３個のＲ１０ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−４個のＲ１０ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−３個のＲ１０ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環であり、または窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１０ｂで置換され；
Ｒ１０ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、０−４個のＲ１０ｂで置換されたアリール、０−３個のＲ１０ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１０ｂで置換され；
Ｒ１０ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
【００４３】
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｌ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｌ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｌ８Ｒｌ９、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｌ８Ｒｌ９、ＣＦ３、０−３個のＲ１１ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され；
Ｒ１１ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換される；
Ｒ１１ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
【００４４】
Ｗは、結合または−（ＣＨ２）ｐ−であり；
ｐは、１または２であり；
Ｘは、結合、
０−２個のＲＸｂで置換されたフェニル、
０−２個のＲＸｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、または
０−２個のＲＸｂで置換された５員環から６員環のヘテロ環であり；
ＲＸｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃｌ−Ｃ３アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ３ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ３ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ３ハロチオアルコキシから独立に選択され；
Ｙは、結合または−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９ｂ−、−ＮＲ１９ｂＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１９ｂＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１９ｂ−、−ＮＲ１９ｂＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ１９ｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、Ｈ、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣｌ−Ｃ８アルキル、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され；
【００４５】
Ｒ１２ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され；
Ｒ１２ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
【００４６】
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１４ａは、Ｈ、フェニル、ベンジルまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１６は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、０−４個のＲ１７ａにより置換されたアリール、または０−４個のＲ１７ａにより置換された−ＣＨ２−アリールであり；
Ｒ１７ａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣｌ−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ１８は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１９は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから独立に選択され；
Ｒ１９ｂは、出現するごとに、独立ＨまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２０は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７であり；
Ｒ２３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６およびＣＦ３から独立に選択され；
ただし、Ｑが−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、Ｒ７ｂが（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であるとき、ｎは、１または２であり；
また、Ｑが−（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、ｎが０であるときは、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−に隣接した−Ｃ（＝Ｏ）−を含まない化合物またはその立体異性体、製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグを提供する。
【００４７】
［３］さらに好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物であって、
【００４８】
【化２４】
2004508289.tif 000011
【００４９】
式中、
Ｑは、−（ＣＨＲ７ａ）ｍ−Ｒ４、
−（ＣＨＲ７ａ）ｍ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４、
−（ＣＨＲ７ａ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ４、
−（ＣＨＲ７ａ）ｎ−Ｓ−Ｒ４、
−（ＣＨＲ７ａ）ｎ−Ｏ−Ｒ４、または
−（ＣＨＲ７ａ）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ４は、Ｈ、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣｌ−Ｃ８アルキル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、メチル、エチル、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環は０−３個のＲ４ｂで置換されており；
Ｒ４ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
【００５０】
Ｒ５およびＲ５ａは、結合して３−８員環の炭素環部分を形成してもよく、
前記３−８員環の炭素環部分は、飽和または部分的に不飽和であり、
前記３−８員環の炭素環部分は、任意に−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｒ２０）−から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、
前記３−８員環の炭素環部分は、０−４個のＲ５ｂで置換され；
さらに、隣接原子上の２個のＲ５ｂ置換基は、一緒になってベンゾ縮合基を形成してもよく、前記ベンゾ縮合基は、０−４個のＲ２３で置換され；
さらに、隣接原子上の２個のＲ５ｂ置換基は、一緒になって５員環から６員環のヘテロアリール縮合基を形成してもよく、前記５員環から６員環のヘテロアリール縮合基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、前記５員環から６員環のヘテロアリール縮合基は、０−３個のＲ２３で置換され；
さらに、同一炭素原子または隣接炭素原子上の２個のＲ５ｂ置換基は、一緒になって０−３個のＲ２３で置換されたＣ３−Ｃ６炭素環を形成してもよく；
Ｒ５ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１４ａ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アルキニル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−、Ｃ３−Ｃ６炭素環、フェニル、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され；
Ｒ７ａは、出現するごとに、独立してＨ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ７ｂは、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−またはＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｂ環は、
【００５１】
【化２５】
2004508289.tif 000012
【００５２】
から選択され；
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｌ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｌ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｌ８Ｒｌ９、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｌ８Ｒｌ９、ＣＦ３、０−３個のＲ１１ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され；
Ｒ１１ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ＯＲ１４、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３；０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニル；０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され；
Ｒ１１ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｗは、結合であり；
Ｘは、結合であり；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、Ｈ、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣｌ−Ｃ８アルキル、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、
０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され；
【００５３】
Ｒ１２ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され；
Ｒ１２ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１４ａは、Ｈ、フェニル、ベンジルまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１６は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、０−４個のＲ１７ａにより置換されたアリール、または０−４個のＲ１７ａにより置換された−ＣＨ２−アリールであり；
Ｒ１７ａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣｌ−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ１８は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１９は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、およびフェネチルから独立に選択され；
Ｒ２３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６およびＣＦ３から独立に選択され；
ただし、Ｑが−（ＣＨＲ７ａ）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、Ｒ７ｂが（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であるとき、ｎは、１または２であり；
また、Ｑが−（ＣＨＲ７ａ）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、ｎが０であるとき、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−に隣接した−Ｃ（＝Ｏ）−を含まない化合物またはその立体異性体、製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグを提供する。
【００５４】
［４］さらにより好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物であって、　Ｑは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ４、または
−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ４は、０−３個のＲ４ａで置換されたＣｌ−Ｃ８アルキル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、メチル、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され；
Ｒ４ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
【００５５】
Ｒ５およびＲ５ａは、結合して３−８員環の炭素環部分を形成してもよく、
前記３−８員環の炭素環部分は、飽和または部分的に不飽和であり、
前記３−８員環の炭素環部分は、任意に−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｒ２０）−から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、
前記３−８員環の炭素環部分は、０−３個のＲ５ｂで置換され；
Ｒ５ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１４ａ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ７ｂは、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−またはＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｂ環は、
【００５６】
【化２６】
2004508289.tif 000013
【００５７】
から選択され；
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、＝Ｏ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＣＦ３、０−１個のＲ１１ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され、前記５員環から６員環のヘテロ環がピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびテトラゾリルから選択され；
Ｒ１１ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、ＯＲ１４、Ｆ、Ｃ１、＝Ｏ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、または０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニルから独立に選択され；
Ｒ１１ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃｌ−Ｃ２ハロアルキルおよびＣｌ−Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択され；
Ｗは、結合であり；
Ｘは、結合であり；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、Ｈ、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣｌ−Ｃ８アルキル、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
【００５８】
Ｒ１２ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、キノリニル、およびイソキノリニルから選択され；
Ｒ１２ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
【００５９】
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１４ａは、Ｈ、フェニル、ベンジルまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１６は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１８は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１９は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから独立に選択され；
ただし、Ｑが−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、Ｒ７ｂが（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であるとき、ｎは、１または２であり；
また、Ｑが−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、ｎが０であるときは、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−に隣接した−Ｃ（＝Ｏ）−を含まない化合物またはその立体異性体、製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグを提供する。
【００６０】
［５］さらにより好ましい実施形態では、本発明は、
Ｑは、−ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ４、または−ＮＨ−Ｒ４であり；
Ｒ４は、０−３個のＲ４ａで置換されたＣｌ−Ｃ６アルキル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、
０−３個のＲ４ｂで置換されたフェニルであり、または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環であって、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、メチル、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、０−３個のＲ４ｂで置換されたフェニル、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ５およびＲ５ａは、一緒になって３−６員環の炭素環部分を形成してもよく、
前記３−６員環の炭素環部分は、飽和または部分的に不飽和であり、
前記３−６員環の炭素環部分は、任意に−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｒ２０）−から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、
前記３−６員環の炭素環部分は、０−２個のＲ５ｂで置換され；
Ｒ５ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アリル、−ＯＣＦ３、および−ＳＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ７ｂは、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−またはＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｂ環は、
【００６１】
【化２７】
2004508289.tif 000014
【００６２】
から選択され；
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、＝Ｏ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＣＦ３、０−１個のＲ１１ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され、前記５員環から６員環のヘテロ環がピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびテトラゾリルから選択され；
Ｒ１１ａは、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェノキシ、Ｆ、Ｃ１、＝Ｏ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、または０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニルから独立に選択され；
Ｒ１１ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃｌ−Ｃ２ハロアルキルおよびＣｌ−Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択され；
【００６３】
Ｗは、結合であり；
Ｘは、結合であり；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、Ｈ、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣｌ−Ｃ４アルキル、
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ４アルケニル、または
０−３個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ４アルキニルであり；
Ｒ１２ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃｌ−Ｃ３アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ２ハロアルキルおよびＣｌ−Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択され；
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１５は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルおよびベンジルから独立に選択され；
Ｒ１６は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェネチル、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｃ（＝Ｏ）−、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−およびエチル−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１８は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから独立に選択され；
Ｒ１９は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから独立に選択され；
ただし、Ｑが−ＮＨ−Ｒ４であるとき、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−に隣接した−Ｃ（＝Ｏ）−を含まない化合物を提供する。
【００６４】
［６］さらにより好ましい実施形態では、本発明は、
Ｑは、−ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ４、または−ＮＨ−Ｒ４であり；
Ｒ４は、０−３個のＲ４ａで置換されたＣｌ−Ｃ６アルキル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、または
０−３個のＲ４ｂで置換されたフェニルであり；
Ｒ４ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、メチル、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、０−３個のＲ４ｂで置換されたフェニル、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され、前記５員環から６員環のヘテロ環が、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびテトラゾリルから選択され；
Ｒ４ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
【００６５】
Ｒ５およびＲ５ａは、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびペルヒドロ−２Ｈ−ピランから選択される３−６員環の炭素環部分を形成し、
前記３−６員環の炭素環部分は、０−１個のＲ５ｂで置換され；
Ｒ５ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アリルおよび−ＯＣＦ３から選択され；
Ｒ７ｂは、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−またはＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｂ環は、
【００６６】
【化２８】
2004508289.tif 000015
【００６７】
から選択され；
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、＝Ｏ、ＮＲ１８Ｒ１９、０−１個のＲ１１ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニル、窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され、前記５員環から６員環のヘテロ環がピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびテトラゾリルから選択され；
Ｒ１１ａは、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェノキシ、Ｆ、Ｃ１、＝Ｏ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、または０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニルから独立に選択され；
Ｒ１１ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃｌ−Ｃ２ハロアルキルおよびＣｌ−Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択され；
【００６８】
Ｗは、結合であり；
Ｘは、結合であり；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、Ｈ、
０−１個のＲ１２ａで置換されたＣｌ−Ｃ４アルキル、
０−１個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ４アルケニル、または
０−１個のＲ１２ａで置換されたＣ２−Ｃ４アルキニルであり；
Ｒ１２ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃｌ−Ｃ２ハロアルキルおよびＣｌ−Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択され；
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１５は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから独立に選択され；
Ｒ１６は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルおよびフェネチルから独立に選択され；
Ｒ１８は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから独立に選択され；
Ｒ１９は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから独立に選択され；
ただし、Ｑが−ＮＨ−Ｒ４であるとき、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−に隣接した−Ｃ（＝Ｏ）−を含まない化合物またはその立体異性体、製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグを提供する。
【００６９】
［７］さらにより好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ５およびＲ５ａは、結合してシクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し；
Ｑは、−ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【００７０】
−ＣＨ２ＣＨ（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（シクロプロピル）、
−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−（３，５−ジＦ−フェニル）、
−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（シクロブチル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（シクロペンチル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（シクロヘキシル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロブチル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロペンチル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロヘキシル）、
−ＣＨ２ＮＨ−（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＮＨ−（シクロブチル）、
−ＣＨ２ＮＨ−（シクロペンチル）、
−ＣＨ２ＮＨ−（シクロヘキシル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（３，５−ジＦ−フェニル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（１，４−ジＦ−フェニル）、
【００７１】
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロブチル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロペンチル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロヘキシル）、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−（シクロプロピル）、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−（シクロブチル）、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−（シクロペンチル）、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−（シクロヘキシル）、または
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−（フェニル）であり；
Ｗは、結合であり；
Ｘは、結合であり；
Ｙは、結合であり；
Ｚは、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルまたはアリルであり；
【００７２】
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、＝Ｏ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、４−Ｆ−フェニル、（４−Ｆ−フェニル）ＣＨ２−、（４−Ｆ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、３−Ｆ−フェニル、（３−Ｆ−フェニル）ＣＨ２−、（３−Ｆ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、２−Ｆ−フェニル、（２−Ｆ−フェニル）ＣＨ２−、（２−Ｆ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、４−Ｃｌ−フェニル、（４−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２−、（４−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、３−Ｃｌ−フェニル、（３−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２−、（３−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、４−ＣＨ３−フェニル、（４−ＣＨ３−フェニル）ＣＨ２−、（４−ＣＨ３−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、３−ＣＨ３−フェニル、（３−ＣＨ３−フェニル）ＣＨ２−、（３−ＣＨ３−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、４−ＣＦ３−フェニル、（４−ＣＦ３−フェニル）ＣＨ２−、（４−ＣＦ３−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イルから独立に選択され；
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から独立に選択される化合物を提供する。
【００７３】
［８］さらにより好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ４、または
−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
【００７４】
Ｒ４は、０−３個のＲ４ａで置換されたＣｌ−Ｃ８アルキル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、メチル、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
【００７５】
Ｒ５およびＲ５ａは、一緒になって３−８員環の炭素環部分を形成し、
前記３−８員環の炭素環部分は、飽和または部分的に不飽和であり、
前記３−８員環の炭素環部分は、任意に−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｒ２０）−から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、
前記３−８員環の炭素環部分は、０−３個のＲ５ｂで置換され；
Ｒ５ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１４ａ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ７ｂは、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−またはＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｂ環は、
【００７６】
【化２９】
2004508289.tif 000016
【００７７】
から選択され；
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、＝Ｏ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＣＦ３、０−１個のＲ１１ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され、前記５員環から６員環のヘテロ環がピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびテトラゾリルから選択され；
Ｒ１１ａは、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、ＯＲ１４、Ｆ、Ｃ１、＝Ｏ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、または０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニルから独立に選択され；
Ｒ１１ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃｌ−Ｃ２ハロアルキルおよびＣｌ−Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択され；
【００７８】
Ｗは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｘは、結合、
０−２個のＲＸｂで置換されたフェニル、
０−２個のＲＸｂで置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または
０−２個のＲＸｂで置換された５員環から６員環のヘテロ環であり；
ＲＸｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃｌ−Ｃ３アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ２ハロアルキルおよびＣｌ−Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択され；
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９ｂ−、−ＮＲ１９ｂＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１９ｂＳ（＝Ｏ）２−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１９ｂ−、−ＮＲ１９ｂＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ１９ｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、１−２個のＲ１２ａで置換されたＣｌ−Ｃ３アルキル、
０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、
０−３個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環であり；または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され；
Ｒ１２ａは、出現するごとに、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され；
Ｒ１２ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
【００７９】
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１４ａは、Ｈ、フェニル、ベンジルまたはＣｌ−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１６は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１８は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−および（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１９は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから独立に選択され；
Ｒ１９ｂは、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから独立に選択され；
ただし、Ｑが−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、Ｒ７ｂが（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であるとき、ｎは、１または２であり；
また、Ｑが−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、ｎが０であるときは、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−に隣接した−Ｃ（＝Ｏ）−を含まない化合物を提供する。
【００８０】
［９］さらにより好ましい実施形態では、本発明は、
Ｑは、−ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ４、または−ＮＨ−Ｒ４であり；
Ｒ４は、０−３個のＲ４ａで置換されたＣｌ−Ｃ６アルキル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、
０−３個のＲ４ｂで置換されたフェニルであり、または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環であって、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、メチル、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、０−３個のＲ４ｂで置換されたフェニル、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され；
Ｒ４ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
【００８１】
Ｒ５およびＲ５ａは、結合して３−６員環の炭素環部分を形成してもよく、
前記３−６員環の炭素環部分は、飽和または部分的に不飽和であり、
前記３−６員環の炭素環部分は、任意に−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｒ２０）−から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、
前記３−６員環の炭素環部分は、０−２個のＲ５ｂで置換され；
Ｒ５ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アリル、−ＯＣＦ３、および−ＳＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ７ｂは、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−またはＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｂ環は、
【００８２】
【化３０】
2004508289.tif 000017
【００８３】
から選択され；
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、＝Ｏ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＣＦ３、０−１個のＲ１１ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され、前記５員環から６員環のヘテロ環がピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびテトラゾリルから選択され；
Ｒ１１ａは、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェノキシ、Ｆ、Ｃ１、＝Ｏ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、または０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニルから独立に選択され；
Ｒ１１ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃｌ−Ｃ２ハロアルキルおよびＣｌ−Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択され；
Ｗは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｘは、結合、
０−１個のＲＸｂで置換されたフェニル、
０−１個のＲＸｂで置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または
０−１個のＲＸｂで置換された５員環から６員環のヘテロ環であり；
ＲＸｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよび−ＯＣＦ３から選択され；
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−であり；
【００８４】
Ｚは、１−２個のＲ１２ａで置換されたＣｌ−Ｃ２アルキル、
０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、
０−３個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環であり；または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され；
Ｒ１２ａは、出現するごとに、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され；
Ｒ１２ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルコキシアルキルであり、；
Ｒ１５は、出現するごとに、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルおよびベンジルから独立に選択され；
Ｒ１６は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェネチル、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｃ（＝Ｏ）−、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−およびエチル−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ１８は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから独立に選択され；
Ｒ１９は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから独立に選択され；
ただし、Ｑが−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、Ｒ７ｂが（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であるとき、ｎは、１または２であり；および
また、Ｑが−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４であり、ｎが０であるときは、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−に隣接した−Ｃ（＝Ｏ）−を含まない化合物を提供する。
【００８５】
［１０］さらにより好ましい実施形態では、本発明は、
Ｑは、−ＣＨ２−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７ｂ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ４、または−ＮＨ−Ｒ４であり；
Ｒ４は、０−３個のＲ４ａで置換されたＣｌ−Ｃ６アルキル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、
０−３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、
０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、または
０−３個のＲ４ｂで置換されたフェニルであり；
Ｒ４ａは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、メチル、０−３個のＲ４ｂで置換されたＣ３−Ｃ６炭素環、０−３個のＲ４ｂで置換されたフェニル、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ４ｂで置換され、前記５員環から６員環のヘテロ環がピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびテトラゾリルから選択され；
Ｒ４ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルキル、Ｃｌ−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣｌ−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立に選択され；
Ｒ５およびＲ５ａは、一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびペルヒドロ−２Ｈ−ピランから選択される３−６員環の炭素環部分を形成し、前記３−６員環の炭素環部分は０−１個のＲ５ｂで置換され；
Ｒ５ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アリルおよび−ＯＣＦ３から選択され；
Ｒ７ｂは、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−またはＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｂ環は、
【００８６】
【化３１】
2004508289.tif 000018
【００８７】
から選択され；
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、＝Ｏ、ＮＲ１８Ｒ１９、０−１個のＲ１１ａで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニル、窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から６員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から６員環のヘテロ環が０−３個のＲ１１ｂで置換され、前記５員環から６員環のヘテロ環がピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびテトラゾリルから選択され；
Ｒ１１ａは、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェノキシ、Ｆ、Ｃ１、＝Ｏ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、または０−３個のＲ１１ｂで置換されたフェニルから独立に選択され；
Ｒ１１ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃｌ−Ｃ２ハロアルキルおよびＣｌ−Ｃ２ハロアルコキシから独立に選択され；
【００８８】
Ｗは、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｘは、結合、
０−１個のＲＸｂで置換されたフェニル、
０−１個のＲＸｂで置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または
０−１個のＲＸｂで置換された５員環から６員環のヘテロ環であり；
ＲＸｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよび−ＯＣＦ３から選択され；
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−であり；
Ｚは、１−２個のＲ１２ａで置換されたＣｌ−Ｃ２アルキル、
０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、
０−３個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環であり；または
窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環であって、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され；
Ｒ１２ａは、出現するごとに、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、０−４個のＲ１２ｂで置換されたＣ３−Ｃ１０炭素環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１個から４個のヘテロ原子を含む５員環から１０員環のヘテロ環から独立に選択され、前記５員環から１０員環のヘテロ環が０−３個のＲ１２ｂで置換され、前記５員環から１０員環のヘテロ環がピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択され；
Ｒ１２ｂは、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１、Ｆ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＣＦ３、アセチル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよび−ＯＣＦ３から独立に選択され；
【００８９】
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ１、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、フェニル、ベンジル、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり；
Ｒ１５は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはブチルから独立に選択され；
Ｒ１６は、出現するごとに、Ｈ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルおよびフェネチルから独立に選択され；
Ｒ１８は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから独立に選択され；
Ｒ１９は、出現するごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから独立に選択され；
ただし、Ｑが−ＮＨ−Ｒ４であるとき、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−に隣接した−Ｃ（＝Ｏ）−を含まない化合物を提供する。
【００９０】
［１１］さらにより好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５およびＲ５ａは、結合してシクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し；
Ｑは、−ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【００９１】
−ＣＨ２ＣＨ（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（シクロプロピル）、
−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−（３，５−ジＦ−フェニル）、
−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（シクロブチル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（シクロペンチル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（シクロヘキシル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロブチル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロペンチル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロヘキシル）、
−ＣＨ２ＮＨ−（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＮＨ−（シクロブチル）、
−ＣＨ２ＮＨ−（シクロペンチル）、
−ＣＨ２ＮＨ−（シクロヘキシル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−（３，５−ジＦ−フェニル）、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（１，４−ジＦ−フェニル）、
【００９２】
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロプロピル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロブチル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロペンチル）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（シクロヘキシル）、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−（シクロプロピル）、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−（シクロブチル）、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−（シクロペンチル）、
−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−（シクロヘキシル）、または
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−（フェニル）であり；
Ｗは、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｘは、結合であり；
【００９３】
【化３２】
2004508289.tif 000019
【００９４】
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、または−Ｎ（ＣＨ３）−、であり；
Ｚは、フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、４−Ｆ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２，３−ジＦ−フェニル、２，４−ジＦ−フェニル、２，５−ジＦ−フェニル、２，６−ジＦ−フェニル、３，４−ジＦ−フェニル、３，５−ジＦ−フェニル、２，３−ジＣｌ−フェニル、２，４−ジＣｌ−フェニル、２，５−ジＣｌ−フェニル、２，６−ジＣｌ−フェニル、３，４−ジＣｌ−フェニル、３，５−ジＣｌ−フェニル、３−Ｆ−４−Ｃｌ−フェニル、３−Ｆ−５−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−４−Ｆ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、３−ＭｅＯ−フェニル、４−ＭｅＯ−フェニル、２−Ｍｅ−フェニル、３−Ｍｅ−フェニル、４−Ｍｅ−フェニル、２−ＭｅＳ−フェニル、３−ＭｅＳ−フェニル、４−ＭｅＳ−フェニル、２−ＣＦ３Ｏ−フェニル、３−ＣＦ３Ｏ−フェニル、４−ＣＦ３Ｏ−フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、２−Ｍｅ−ピリジル、３−Ｍｅ−ピリジル、４−Ｍｅ−ピリジル、１−イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１−ベンズイミダゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、Ｎ−ピペリニル、フェニル−ＣＨ２−、（２−Ｆ−フェニル）ＣＨ２−、（３−Ｆ−フェニル）ＣＨ２−、（４−Ｆ−フェニル）ＣＨ２−、（２−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２−、（３−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２−、（４−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２−、（２，３−ジＦ−フェニル）ＣＨ２−、（２，４−ジＦ−フェニル）ＣＨ２−、（２，５−ジＦ−フェニル）ＣＨ２−、（２，６−ジＦ−フェニル）ＣＨ２−、（３，４−ジＦ−フェニル）ＣＨ２−、（３，５−ジＦ−フェニル）ＣＨ２−、（２，３−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２−、（２，４−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２−、（２，５−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２−、（２，６−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２−、（３，４−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２−、（３，５−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２−、（３−Ｆ−４−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２−、（３−Ｆ−５−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２−、（３−Ｃｌ−４−Ｆ−フェニル）ＣＨ２−、（２−ＭｅＯ−フェニル）ＣＨ２−、（３−ＭｅＯ−フェニル）ＣＨ２−、（４−ＭｅＯ−フェニル）ＣＨ２−、（２−Ｍｅ−フェニル）ＣＨ２−、（３−Ｍｅ−フェニル）ＣＨ２−、（４−Ｍｅ−フェニル）ＣＨ２−、（２−ＭｅＳ−フェニル）ＣＨ２−、（３−ＭｅＳ−フェニル）ＣＨ２−、（４−ＭｅＳ−フェニル）ＣＨ２−、（２−ＣＦ３Ｏ−フェニル）ＣＨ２−、（３−ＣＦ３Ｏ−フェニル）ＣＨ２−、（４−ＣＦ３Ｏ−フェニル）ＣＨ２−、
【００９５】
（フラニル）ＣＨ２−、（チエニル）ＣＨ２−、（ピリジル）ＣＨ２−、（２−Ｍｅ−ピリジル）ＣＨ２−、（３−Ｍｅ−ピリジル）ＣＨ２−、（４−Ｍｅ−ピリジル）ＣＨ２−、（１−イミダゾリル）ＣＨ２−、（オキサゾリル）ＣＨ２−、（イソキサゾリル）ＣＨ２−、（１−ベンズイミダゾリル）ＣＨ２−、（シクロプロピル）ＣＨ２−、（シクロブチル）ＣＨ２−、（シクロペンチル）ＣＨ２−、（シクロヘキシル）ＣＨ２−、（モルホリノ）ＣＨ２−、（Ｎ−ピペリジニル）ＣＨ２−、フェニル−ＣＨ２ＣＨ２−、（フェニル）２ＣＨＣＨ２−、（２−Ｆ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３−Ｆ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（４−Ｆ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（４−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２，３−ジＦ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２，４−ジＦ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２，５−ジＦ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２，６−ジＦ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３，４−ジＦ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３，５−ジＦ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２，３−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２，４−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２，５−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２，６−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３，４−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３，５−ジＣｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３−Ｆ−４−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３−Ｆ−５−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３−Ｃｌ−４−Ｆ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２−ＭｅＯ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３−ＭｅＯ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（４−ＭｅＯ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２−Ｍｅ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３−Ｍｅ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（４−Ｍｅ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２−ＭｅＳ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３−ＭｅＳ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（４−ＭｅＳ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２−ＣＦ３Ｏ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３−ＣＦ３Ｏ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（４−ＣＦ３Ｏ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（フラニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（チエニル）ＣＨ２ＣＨ２−、（ピリジル）ＣＨ２ＣＨ２−、（２−Ｍｅ−ピリジル）ＣＨ２ＣＨ２−、（３−Ｍｅ−ピリジル）ＣＨ２ＣＨ２−、（４−Ｍｅ−ピリジル）ＣＨ２ＣＨ２−、（１−イミダゾリル）ＣＨ２ＣＨ２−、（オキサゾリル）ＣＨ２ＣＨ２−、（イソキサゾリル）ＣＨ２ＣＨ２−、（１−ベンズイミダゾリル）ＣＨ２ＣＨ２−、（シクロプロピル）ＣＨ２ＣＨ２−、（シクロブチル）ＣＨ２ＣＨ２−、（シクロペンチル）ＣＨ２ＣＨ２−、（シクロヘキシル）ＣＨ２ＣＨ２−、（モルホリノ）ＣＨ２ＣＨ２−、または（Ｎ−ピペリジニル）ＣＨ２ＣＨ２−
であり；
【００９６】
Ｒ１１は、出現するごとに、Ｈ、＝Ｏ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、４−Ｆ−フェニル、（４−Ｆ−フェニル）ＣＨ２−、（４−Ｆ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、３−Ｆ−フェニル、（３−Ｆ−フェニル）ＣＨ２−、（３−Ｆ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、２−Ｆ−フェニル、（２−Ｆ−フェニル）ＣＨ２−、（２−Ｆ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、４−Ｃｌ−フェニル、（４−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２−、（４−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、３−Ｃｌ−フェニル、（３−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２−、（３−Ｃｌ−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、４−ＣＨ３−フェニル、（４−ＣＨ３−フェニル）ＣＨ２−、（４−ＣＨ３−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、３−ＣＨ３−フェニル、（３−ＣＨ３−フェニル）ＣＨ２−、（３−ＣＨ３−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、４−ＣＦ３−フェニル、（４−ＣＦ３−フェニル）ＣＨ２−、（４−ＣＦ３−フェニル）ＣＨ２ＣＨ２−、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イルから独立に選択され；
Ｒ１３は、出現するごとに、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から独立に選択される化合物を提供する。
【００９７】
［１２］さらにより好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物：
【００９８】
【化３３】
2004508289.tif 000020
【００９９】
またはその立体異性体、製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグを提供する。
【０１００】
［１３］さらにより好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉｄ）の化合物：
【０１０１】
【化３４】
2004508289.tif 000021
【０１０２】
またはその立体異性体、製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグを提供する。
【０１０３】
［１４］さらにより好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉｅ）の化合物：
【０１０４】
【化３５】
2004508289.tif 000022
【０１０５】
またはその立体異性体、製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグを提供する。
【０１０６】
［１５］さらにより好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉｆ）の化合物：
【０１０７】
【化３６】
2004508289.tif 000023
【０１０８】
またはその立体異性体、製薬上許容できるその塩もしくはそのプロドラッグを提供する。
【０１０９】
［１６］さらにより好ましい実施形態では、本発明は、
１−｛［（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［６，７−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−シクロペンタンカルボン酸アミド；
１−｛［Ｎ’−（エトキシカルボニル）−Ｎ’−（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［６，７−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−シクロペンタンカルボン酸アミド；
４−｛［（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝−４−｛Ｎ−［６，７−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］カルバモイル｝−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン；
１−（２−ヒドロキシ−ペンチル）−Ｎ−［６，７−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−シクロペンタンカルボン酸アミド；
４−｛［［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミド］メチル｝−４−｛Ｎ−［６，７−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］カルバモイル｝−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン；
２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（｛［Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルバモイル］シクロペンチル｝メチル）ブタンアミド；
２−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（｛［Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルバモイル］シクロペンチル｝メチル）ペンタンアミド；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（｛［Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルバモイル］シクロペンチル｝メチル）アセトアミド；
【０１１０】
Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））（｛２−［（２−メチルプロピル）アミノ］エチル｝シクロペンチル）カルボキサミド；
（｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］エチル｝シクロペンチル）−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド；
［（｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）シクロペンチル］−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド；
［（｛［（１，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）シクロペンチル］−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド；
（｛［（２−シクロペンチルエチル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド；
｛［（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）アミノ］シクロペンチル｝−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド；
｛［（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ］シクロペンチル｝−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド；
｛［（（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］シクロペンチル｝−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド；
１−｛［（３−メチルブチルアミノ］メチル｝−Ｎ−｛（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−シクロペンタンカルボン酸アミド；
１−（５−メチル）ヘキシル−Ｎ−｛（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−シクロペンタンカルボン酸アミド；
１−ペンチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−シクロペンタンカルボン酸アミド；
【０１１１】
１−（２−ヒドロキシペンチル）−Ｎ−｛（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−シクロペンタンカルボン酸アミド；
２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−｛［（Ｎ−｛ｌ−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−３−イル）｝カルバモイル）シクロペンチル］メチル｝ブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（｛［Ｎ−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−３−イル））カルバモイル］シクロペンチル｝メチル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（｛［Ｎ−（５−シクロペンチル−ｌ−メチル−２−オキソ（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−３−イル））カルバモイル］シクロペンチル｝メチル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド；
｛［（シクロヘキシルアミノ）メチル］シクロペンチル｝−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド；
（｛［（２−ヒドロキシヘキシル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）−Ｎ−｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−３−イル）｝カルボキサミド；
（｛［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）−Ｎ−｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−３−イル）｝カルボキサミド；および
（｛［（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）−Ｎ−｛ｌ−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−３−イル）｝カルボキサミドから選択される化合物を提供する。
【０１１２】
本発明のどの実施形態もすべて、任意の他の実施形態と併せて本発明の追加のさらに好ましい実施形態を記述するものと理解される。
【０１１３】
第２の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および製薬上許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１１４】
第３の実施形態では、本発明は、β−アミロイド産生に関連する神経障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする宿主に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１５】
好ましい実施形態では、β−アミロイド産生に関連する神経障害は、アルツハイマー病である。
【０１１６】
第４の実施形態では、本発明は、γ−セクレターゼ活性の阻害に関連する生理的障害を治療するためにγ−セクレターゼ活性を阻害する方法であって、このような阻害を必要とする宿主に、治療上有効量のγ−セクレターゼ活性を阻害する式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１７】
したがって、本発明は、γ−セクレターゼ活性を阻害する方法であって、このような阻害を必要とする宿主に、γ−セクレターゼ活性を阻害する治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１８】
好ましい実施形態では、γ−セクレターゼ活性の阻害に関連する生理的障害は、アルツハイマー病である。
【０１１９】
第５の実施形態では、本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２０】
好ましい実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２１】
第６の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療するための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１２２】
（定義）
本明細書では、用語「Ａβ」は、当技術分野でＡβ，βアミロイドペプチド、そして時にはβ／Ａ４と呼ばれるタンパク質を意味する。Ａβは、アミロイド斑、髄膜および実質性細動脈、小動脈、毛細血管、そして時には小静脈の壁にも見いだされる約３９から４３個のアミノ酸からなる約４．２キロドルトン（ｋＤ）のタンパク質である。最初の２８個のアミノ酸に関する単離および配列データは、米国特許第４，６６６，８２９号に記載されている。４３個のアミノ酸配列は以下の通りである。
2004508289.tif 000024
【０１２３】
本明細書では、用語「ＡＰＰ」は、当技術分野でβアミロイド前駆体タンパク質として知られるタンパク質を意味する。このタンパク質はＡβの前駆体であり、本明細書で使用する「セクレターゼ」酵素の活性により処理されて、Ａβとなる。当技術分野で知られている異なるセクレターゼ酵素は、「γセクレターゼ」と呼ばれ、ＡβのＮ末端を生成するβセクレターゼ、Ａβ中の１６／１７ペプチド結合の周囲で切断するαセクレターゼ、ならびに３８、３９、４０、４１、４２、および４３位で終了するＣ末端Ａβ断片を生成し、または後で切断されて前記ポリペプチドとなるＣ末端伸長前駆体を生成する。
【０１２４】
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有することがある。不斉に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離することができる。ラセミ体の分割または光学活性な出発材料からの合成などによる光学活性体の調製方法は当技術分野ではよく知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書に記載の化合物中に存在し、本発明ではこのような安定な異性体のすべてが企図されている。本発明の化合物はシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物または個々の異性体として単離することができる。特定の立体化学または異性体が具体的に指示されていない限り、構造上すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体、およびすべての幾何異性体が意図されている。
【０１２５】
本明細書では、用語「置換された」は、指定された原子上の１個または複数の水素が、指示された基から選択されたもので置き換えられることを意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、その置換が安定な化合物を与えるものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）の場合、原子上の２個の水素原子が置き換わる。
【０１２６】
化合物の任意の構成要素または任意の式において、任意の変数（例えば、Ｒ５ｂ）が２回以上現れる場合には、それぞれの出現時における変数の定義は、他のすべての出現時における定義とは無関係である。したがって、例えば、ある基が０−２個のＲ５ｂで置換されていると示されていれば、前記の基は場合によって２個までのＲ５ｂ基で置換されていてもよく、Ｒ５ｂは、それぞれの出現時に、Ｒ５ｂの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を与える場合のみ許される。
【０１２７】
置換基との結合が、環内の２個の原子を連結する結合と交差して示されたときには、このような置換基は環上の任意の原子と結合できる。ある置換基が、与えられた式の化合物の残部とその置換基が結合する原子が示されずに列挙されているときには、その置換基中の任意の原子を介して結合することができる。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を与える場合のみ許される。
【０１２８】
本明細書では、「アルキル」または「アルキレン」は、特定の炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基のどちらも含まれることを意図している。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれるが、これらに限定されたものではない。別段の指定がない限り、好ましい「アルキル」基は「Ｃ１−Ｃ４アルキル」である。さらに、別段の指定がない限り、「プロピル」は、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルを表し、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルを表す。
【０１２９】
本明細書では、「アルケニル」または「アルケニレン」には、直鎖または分枝鎖構造のいずれかの炭化水素鎖、および鎖に沿った任意の安定部位に存在する１個または複数個の不飽和炭素−炭素結合が含まれることを意図している。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」の例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、ヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されたものではない。
【０１３０】
本明細書では、「アルキニル」または「アルキニレン」には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルなどのような、直鎖または分枝鎖構造のいずれかの炭化水素鎖、および鎖に沿った任意の安定部位に存在する１個または複数個の炭素−炭素三重結合が含まれることを意図している。
【０１３１】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合している指示された炭素原子数からなる前に定義したようなアルキル基を表す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシが含まれるが、これらに限定されたものではない。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシである。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、イオウ架橋を介して結合している指示された炭素原子数からなる前に定義したようなアルキル基を表す。
【０１３２】
本明細書では、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。特別に定めのない限り、好ましいハロはフルオロおよびクロロである。「対イオン」は、塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、硫酸イオンなどの小さく、負に荷電したイオン種を表すのに用いられる。
【０１３３】
「ハロアルキル」には、特定の炭素原子数を有し、１個または複数個のハロゲンで置換された分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基のどちらも含まれることを意図している（例えば、ｖ＝１から３、ｗ＝１から（２ｖ＋１）である−ＣｖＦｗ）。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが含まれるが、これらに限定されたものではない。「ハロアルコキシ」は、例えばトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシなどの、酸素架橋を介して結合している指示された炭素原子数からなる前に定義したようなハロアルキル基を意味することを意図している。「ハロチオアルコキシ」は、イオウ架橋を介して結合している指示された炭素原子数からなる前に定義したようなハロアルキル基を意味することを意図している。
【０１３４】
「シクロアルキル」には、特定の炭素原子数を有する飽和環基が含まれることを意図している。例えば、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどを意味する。
【０１３５】
本明細書では、「炭素環」は、安定な３から７員単環式もしくは二環式または７から１３員二環式もしくは三環式であって、飽和、部分的に不飽和または芳香族性であってもよいいかなる環も意味することを意図している。このような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれるが、これらに限定されたものではない。好ましい「炭素環」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
【０１３６】
本明細書では、「炭素環部分」は、炭素原子のいずれかの安定な３−から８−員の単環式環を意味することを意図し、そのいずれも飽和または部分的に不飽和であってよい。さらに、炭素原子の３から８員の単環式環は、酸素、イオウ、または窒素から選択されたヘテロ原子を含んでいてよく、ここで環の炭素原子はヘテロ原子に置換されている。この炭素環の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロリジニル、およびピペリジニルが含まれるが、これらには限らない。「炭素環部分」の好ましい例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
【０１３７】
本明細書では、用語「複素環」または「複素環式環」は、安定な５から７員単環式もしくは二環式、または７から１４員二環式複素環式環を意味することを意図し、それらは飽和、部分的に不飽和、または不飽和（芳香族）のいずれかであり、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択された１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子、前に定義した任意の複素環がベンゼン環と縮合した任意の二環式基が含まれる。窒素およびイオウヘテロ原子は場合によって酸化されていてもよい。複素環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でその側基と結合していてもよい。本明細書に記載の複素環は、得られる化合物が安定ならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。特記されている場合には、複素環内の窒素は任意に四級化されていてもよい。複素環内のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合には、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。複素環内のＳおよびＯ原子の合計数は１以下が好ましい。
【０１３８】
複素環の例には、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、
【０１３９】
オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが含まれるが、これらに限定されたものではない。
【０１４０】
好ましい５から１０員複素環にはピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、キノリニル、およびイソキノリニルが含まれるが、これらに限定されたものではない。好ましい５から６員複素環にはピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリルが含まれるが、これらに限定されたものではない。より好ましい５から６員複素環にはピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびテトラゾリルが含まれるが、これらに限定されたものではない。例えば、上記の複素環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【０１４１】
本明細書では、用語「アリール」、「Ｃ６−Ｃ１０アリール」または芳香族残基は、特定の炭素原子数を含む芳香族部分、例えばフェニル、ピリジニルまたはナフチルを意味することを意図している。好ましい「アリール」は、フェニルである。特別に定めのない限り、「アリール」は非置換であるか、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、またはＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択された０から３個の基で置換されていてもよい。
【０１４２】
本明細書では、用語「ヘテロアリール縮合基」は、炭素原子、および窒素、イオウ、および酸素から選択された１個または２個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環を示すことを意図する。５または６員の環を第２の環、すなわち２環式環系（ここで、第２の環は上記で定義した「炭素環部分」である）の２個の隣接する原子に縮合している。「ヘテロアリール縮合基」の例は、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルである。
【０１４３】
本明細書では、語句「付加的ラクタム炭素」は、式（Ｉ）のラクタム環Ｂの任意選択の炭素原子数を表すことを意図している。式（Ｉ”）は、
【０１４４】
【化３７】
2004508289.tif 000025
【０１４５】
式（Ｉ）のラクタム環Ｂを表す。付加的ラクタム炭素は、式の骨格の２および３と番号を付された炭素以外のラクタム環Ｂの炭素である。付加的ラクタム炭素は、酸素、窒素、およびイオウから選択されたヘテロ原子で任意選択で置換されていてもよい。ラクタム環Ｂは、１、２、３、４、５、６、または７個の任意選択の炭素を含み、ここで、骨格で１、２、および３と番号付けられた原子を含んでラクタム環Ｂの総員数が１０を超えないように、１個の任意選択の炭素がヘテロ原子で任意選択で置換されていてもよい。ラクタム環Ｂの原子の総数が、６、７、または８であることが好ましく、ラクタム環Ｂの原子の総数が７であることがより好ましい。ラクタム環Ｂは、任意選択で不飽和または部分不飽和であってよく（すなわち、環内の２個の隣接する原子が二重結合を形成する）、ここでラクタム環Ｂの骨格は、１、２、または３個の二重結合を含んでもよいことがさらに理解される。ラクタム環Ｂの例には、
【０１４６】
【化３８】
2004508289.tif 000026
【０１４７】
が含まれるが、本発明を限定する意図ではない。ラクタム環Ｂの好ましい例は、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１３、およびＢ１６であり、ラクタム環Ｂのより好ましい例は、Ｂ１、Ｂ６、Ｂ８、Ｂ９、およびＢ１３である。ラクタムＢ上の置換基Ｒ１０またはＲ１１の好ましい例は、水素、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−ＣＦ３−フェニル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４−クロロフェニル）メチル、（４−メチルフェニル）メチル、（４−ＣＦ３−フェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）エチル、（４−クロロフェニル）エチル、（４−メチルフェニル）エチル、（４−ＣＦ３−フェニル）エチル、ならびに２−、３−、および４−ピリジニルである。ラクタムＢ上の置換基Ｒ１０またはＲ１１のより好ましい例は、メチル、エチル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ＣＦ３−フェニル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４−クロロフェニル）メチル、（４−ＣＦ３−フェニル）メチル、ならびに２−、３−、および４−ピリジニルである。ラクタムＢ上のＲ１３の好ましい例は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルである。
【０１４８】
式−ＮＨ−Ｃ（ＯＨ）２−の官能基は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−と等価であることを理解されたい。
【０１４９】
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有することがある。式（Ｉ）の化合物の一方の鏡像体は、逆の鏡像体よりも優れた生物活性を示すことがある。例えば、式（Ｉ”）のラクタム環Ｂの炭素３は、ＳまたはＲ立体配置のいずれかで存在することができる。したがって、式（Ｉ”）の炭素３のＲまたはＳ立体配置は本発明の一部とみなされる。このような立体配置の例には、Ｓ異性体、
【０１５０】
【化３９】
2004508289.tif 000027
【０１５１】
およびＲ異性体、
【０１５２】
【化４０】
2004508289.tif 000028
【０１５３】
が含まれるが、環Ｂのこの例に限定することは意図していない。必要ならば、当技術分野で知られている方法により、ラセミ材料の分割を行うことができる。
【０１５４】
本明細書では、語句「製薬上許容できる」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症もなく、妥当なベネフィット／リスク比に比例するように、ヒトおよび動物の組織に接触して用いるのに適している化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【０１５５】
本明細書では、「製薬上許容できる塩」は、それらの酸または塩基塩を製造することにより親化合物を修飾した、開示化合物の誘導体を意味する。製薬上許容できる塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれるが、それらに限定されるものではない。製薬上許容できる塩には、例えば、非毒性の無機または有機酸から生成された親化合物の従来型の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来型の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機塩から調製された塩などが含まれる。
【０１５６】
本発明の製薬上許容できる塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来型の化学的方法により合成することができる。このような塩は一般に、遊離の酸または塩基形のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒、または両者の混合物中で反応させることによって合成することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、ｐ．１４１８、１９８５に見いだされ、その開示を参照により本明細書に組み込む。
【０１５７】
「プロドラッグ」には、そのプロドラッグが哺乳類の対象に投与されたときに、ｉｎ ｖｉｖｏで式（Ｉ）による活性な親薬物を放出する共有結合した任意の坦体が含まれることを意図している。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾が通常の操作またはｉｎ ｖｉｖｏのどちらかで切断されて親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が任意の基と結合した式（Ｉ）の化合物が含まれ、プロドラッグまたは式（Ｉ）の化合物が哺乳類対象に投与されたときに切断され、それぞれ、遊離のヒドロキシル、遊離のアミノ、または遊離のスルフヒドリル基を生成する。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が含まれるが、それらに限定されるものではない。
【０１５８】
「安定化合物」および「安定構造」は、反応混合物から有用な純度で単離され、また有効な治療剤への製剤化に耐えられる十分な頑健性のある化合物を示すことを意味する。
【０１５９】
（合成）
本発明の化合物は、有機合成に関わる当業者によく知られたいくつかの方法により調製することができる。本発明の化合物は、以下に記載する方法に、合成有機化学に関わる当業者に知られている合成法、または当業者に理解されるようなその変形形態を合わせて用いることにより合成することができる。好ましい方法には、以下に記載された方法が含まれるが、これらに限定されるものではない。本明細書に引用した参考文献はすべて、それらの全体を参照より本明細書に組み込む。
【０１６０】
本発明の新規化合物は、本項に記載する反応および技法を用いて調製することができる。これらの反応は、用いる試薬および材料に適した溶媒中で行い、変換を行うのに適している。後述する合成法の説明の中で、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験および処理手順の時間を含む提示された反応条件はすべて、その反応に標準的な条件を選択していることを当業者は容易に理解するであろう。有機合成に関わる当業者は、分子の様々な部分に存在する官能基が提示された試薬および反応に適合していなければならないことを理解するであろう。反応条件に適合する置換基に対するこのような制限は、当業者に明らかとなるであろうし、その時には代替法を使用しなければならない。
【０１６１】
好ましい合成方法では、本発明の式（Ｉ）の化合物は、カルボン酸１およびアミン２から、スキーム１に図示するとおりＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣ、ＣＤＩ、およびＤＣＣ−仲介カップリングなどペプチド合成で共通に使用されている方法を含めて、当技術分野で知られたアミド結合合成を使用して調製することができる。最終生成物の構造に応じて、保護基または所望の基に変換可能な前駆物質の官能性が望ましいことは当業者に理解されよう。保護基および合成におけるその使用は、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ １９９１）に記載されている。
【０１６２】
【化４１】
2004508289.tif 000029
【０１６３】
さらに、式（Ｉ）の代表的なアミノメチルカルボキサミド４ａ、ラクタート７ｂ、および代表的なホモアルドール４ｃの合成をそれぞれスキーム２およびスキーム３に図示する。当業者には容易に明らかなとおり、スキーム２および３に図示した合成手順、および下記の反応条件は、本発明の他の化合物の調製を可能にする適当な出発材料および試薬を選択することにより変更することができる。
【０１６４】
【化４２】
2004508289.tif 000030
【０１６５】
【化４３】
2004508289.tif 000031
【０１６６】
アミノビスベンゾジアゼピン５およびアミノベンゾジアゼピン８を含む本発明の化合物の合成で中間体として有用なラクタムの合成方法は当技術分野で知られており、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９８／２８２６８、ＷＯ９９／６６９３４、およびＷＯ００／０７９９５を含む多くの参考文献に開示されており、これらを参照により本明細書に組み込む。追加の参考文献には、Ｂｏｃｋら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８７、５２、３２３２−３２３９；Ｓｈｅｒｒｉｌｌら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９５、６０、７３０−７３４；Ｗａｌｓｈ， Ｄ． Ａ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８０年９月、ｐ．６７７；およびＢｒｏｗｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７１、８、６６７−６７０が含まれる。
【０１６７】
４ａなどのアミノメチル環状カルボン酸中間体は、本発明の合成に有用であり、当技術分野で周知の多くの方法で合成してもよい。本発明化合物の好ましい合成の１つをスキーム４に示す。メチルエステル１０の炭酸カリウムで促進される二重アルキル化反応を使用して、環状エステル１１を得ることができる。シアノカルボン酸エステル１１をＢｒｏｗｎ， Ｒ． Ｒ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８２、１０３６に記載の反応条件下で対応するアミンに容易に還元する。１２の還元的アミノ化反応（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９６、６１、３８４９−３８６２）、次いでエステル１３の加水分解により中間体４ａを完成させることができる。４ａの多くの誘導体を同様の方法で、用途の多い中間体１２から、適当な出発材料を選択し文献から知られた手順に従って調製できることは当業者に明らかであろう。
【０１６８】
【化４４】
2004508289.tif 000032
【０１６９】
１５などのホモアルドール類似体の代表的な合成の１つをスキーム５に図示する。１４などの有用な中間体ラクトンは当技術分野で知られており、その合成の１つはＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９６、６１、３８４９−３８６２に記載されている。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物の調製に有用な７ｂなどの環状ラクタートの好ましい合成の１つをスキーム６に概略する。カルボン酸７ｂの合成に図示したとおり、中間体１７は、当技術分野で知られ、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８６、５１、２４０２およびＣｈｅｍ． Ｒｅｖ．、１９９２、９２、９１９を含む多くの参考文献に開示されている反応条件下でエステル１６から調製することができる。最後に、アダクト７ｂを１７のアルキル化および得られたエステルの加水分解で調製することができる。
【０１７１】
最終生成物の構造に応じ、スキーム４、５、および６に図示した合成手順および記載した反応条件で、適当な出発材料および試薬を選択することにより４および７の多くの他の類似体を調製できることは当業者に理解されるべきである。本発明に使用する出発材料の多くは、市販されているか、市販の材料から通常の手順および試薬を使用して調製することができる。
【０１７２】
【化４５】
2004508289.tif 000033
【０１７３】
【化４６】
2004508289.tif 000034
【０１７４】
本発明の理解をさらに助けるために、化合物２３などの最終阻害物質の代表的な合成の１つをスキーム７に図示する。出発材料１０および１８から開始して、５段階で目的物質２３を調製した。最初の中間体１２を当技術分野で知られている反応条件（Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ． Ｇｅ．、６３９、１９６１、１６６−１８０およびＨｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ． １９９８、２２１８−２２４３）下で容易に調製した。酸１９と１２のＥＤＣで促進されるカップリング反応により中間体２０が得られ、次いでこれをＬｉＯＨで加水分解し、アミン２２とカップリングさせると、最終生成物２３が得られた。
【０１７５】
【化４７】
2004508289.tif 000035
【０１７６】
【化４８】
2004508289.tif 000036
【０１７７】
本発明の理解をさらに助けるために、化合物３０などのアミノアルコールＡＰＰ阻害物質の代表的な合成の１つをスキーム８に図示する。分子３０を５段階で調製した。出発アルデヒド２５をＣｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １９９２、１１６９−１１７２の公表された手順に従って合成した。他の全ての反応条件は当技術分野で知られている。使用された還元的アミノ化反応は、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９６、６１、３８４９に記載されていた。
【０１７８】
化学反応（ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の説明および実施例で使用した略語は、以下のとおりである。
【０１７９】
Ａｃ　　　　　アセチルまたはアセテート、
ａｑ　　　　　水性、
Ｂｎ　　　　　ベンジル、
Ｂｏｃ　　　　 第３ブチルオキシカルボニル、
ＢＯＰ　　　　 ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
Ｃｂｚ 　　　　ベンジルオキシカルボニル、
ＤＩＥＡ　　　　Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰ　　　　４−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＰＵ　　　　１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン、
ＤＭＥ 　　　　エチレングリコールジメチルエーテル、
ＤＭＦ 　　　　Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ　　　　ジメチルスルホキシドまたはメチルスルホキシド、
ＥＤＣ・ＨＣｌ　　１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、
ＨＡＴＵ　　　　Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、
ＨＯＢＴ　　　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＨＰＬＣ　　　　高速液体クロマトグラフィ、
ＬｉＨＭＤＳ　　　リチウムヘキサメチルジシラジド、
ＭｅＣＮ　　　　アセトニトリル、
ＭＳ　　　　　質量分析、
ｓａｔｄ　　　　飽和、
ｒｔまたはＲＴ　室温、
ＴＢＴＵ　　　　Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、
ＴＦＡ 　　　　トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ 　　　　テトラヒドロフラン、および
ＴＬＣ 　　　　薄層クロマトグラフィ。
【０１８０】
（実施例）
本発明の化合物は、一般に当業者に知られている条件を使用してＨＰＬＣによって、精製する。しかしながら、特に指示がない限りは、以下の条件が一般に適用可能である。
【０１８１】
ＨＰＬＣ条件Ａ：
Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラムを使用して緩衝液Ａ中緩衝液Ｂが１０％から１００％の勾配溶離で（緩衝液Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水、緩衝液Ｂ：水１０％、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル９０％）、逆相ＨＰＬＣを行うことができる。
【０１８２】
ＨＰＬＣ条件Ｂ：
あるいは、Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラムを使用して水中のアセトニトリルが１０％から９０％の勾配溶離で、逆相ＨＰＬＣを行うことができる。
【０１８３】
実施例１
１−｛［（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［６，７−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］シクロペンタンカルボン酸アミド
【０１８４】
【化４９】
2004508289.tif 000037
【０１８５】
（ａ）（｛［（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）メタン−１−オール
室温で、１−［Ｎ−（３−メチルブチル）−カルバモイル］−シクロペンタンカルボン酸メチル（９００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＢＨ３／ＴＨＦ錯体（７．４ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で５時間攪拌した。この反応混合物に６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物をさらに３０分間攪拌し、その後、溶液を１ＮのＮａＯＨで中和した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、粗オイル（７００ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２００。
【０１８６】
（ｂ）（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチル｝−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミド
０℃で、（｛［（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝−シクロペンチル）メタン−１−オール（７００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物（２０ｍｌ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（４７１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、続いてＢｏｃ２Ｏ（９６７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に加温し、１時間攪拌した。Ｈ２Ｏ約３０ｍｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色のオイル（３００ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３００。
【０１８７】
（ｃ）１−｛［（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボニルアミノ］−メチル｝−シクロペンタンカルボン酸
室温で、（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［（ヒドロキシメチル）−シクロペンチル］メチル｝−Ｎ−（３−メチルブチル）カルボキサミド（３００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＣＣｌ４の１：１：１混合物（３０ｍｌ）中の溶液に、ＲｕＣｌ３（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、続いてＮａＩＯ４（２．２ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ３０ｍｌを加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗オイルを得た（５６０ｍｇ、７１％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１４。
【０１８８】
（ｄ）（｛［（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アゼピン−７−イル））カルボキサミド
０℃で、１−｛［（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（３−メチルブチル）−カルボニルアミノ］メチル｝−シクロペンタンカルボン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（５：１、１５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで７−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ジベンゾアザペルヒドロピン−６−オン（２０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサンをジエチルアミンと共に使用するＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラムで、ラセミ混合物の初めの溶離ピークとして得られる）（６８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１時間続けた。溶液を水中に注ぎ、層を分離した。水性層を塩化メチレンで抽出し、合わせた抽出物を水、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、ガラス状の固体になり、これを０℃で、塩化メチレン（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（６ｍＬ）に溶かした。混合物を４５分間攪拌し、乾燥するまで蒸発させ、次いでＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、１ＭのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中）を加えて、所望のＨＣｌ塩を生じさせた。濾過により白色の固体を集め、ＥｔＯＡｃに再び溶かし、１ＮのＮａＯＨを使用して中和した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、ガラス状の固体（４５ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．２０−７．５８ （ｍ， ８Ｈ）、５．３８ （ｄ， １Ｈ）、３．４５ （ｓ， ３Ｈ）、２．８０ （ｓ， ２Ｈ）、２．７５ （ｍ， ２Ｈ）、１．４−２．３０ （ｍ， １１Ｈ）、０．８ （ｄ， ６Ｈ）。ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４３４。
【０１８９】
実施例２
１−｛［Ｎ’−（エトキシカルボニル）−Ｎ’−（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［６，７−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−シクロペンタンカルボン酸アミド
【０１９０】
【化５０】
2004508289.tif 000038
【０１９１】
表題化合物を、実施例１で記載された方法と同様の方法で調製した。生成物は、無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．２０−７．５８ （ｍ， ８Ｈ）、５．３８ （ｄ， １Ｈ）、４．２０ （ｍ， ２Ｈ）、３．６０ （ｍ， ２Ｈ）、３．４０ （ｓ， ３Ｈ）、３．００ （ｍ， １Ｈ）、１．２０−２．２０ （ｍ， １４Ｈ）、０．８ （ｄ， ６Ｈ）。ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ＋ ５０６。
【０１９２】
実施例３
１−｛［（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−シクロペンタンカルボン酸アミド
【０１９３】
【化５１】
2004508289.tif 000039
【０１９４】
表題化合物を、実施例１で記載された方法と同様の方法で調製した。この化合物は、アセトニトリルを使用するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラムでのラセミ混合物の初めの溶離ピークである、Ｃｂｚ保護された形の対応するアミノベンゾジアゼピンから調製した。生成物は無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．２０−７．８０ （ｍ， ８Ｈ）、５．６０ （ｄ， １Ｈ）、３．４５ （ｓ， ３Ｈ）、２．８０ （ｓ， ２Ｈ）、２．７５ （ｍ， ２Ｈ）、１．４−２．２０ （ｍ， １１Ｈ）、０．９０ （ｍ， ６Ｈ）。ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ５２９。
【０１９５】
実施例４
４−｛［（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝−４−｛Ｎ−［６，７−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］カルバモイル｝−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン
【０１９６】
【化５２】
2004508289.tif 000040
【０１９７】
表題化合物を、実施例１で使用されているアミノビスベンズアゼピンを使用して、実施例１で記載された方法と同様の方法で調製した。生成物は無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．６４−７．３２ （ｍ， ８Ｈ）、５．４１ （ｄ， １Ｈ）、３．８８−３．７０ （ｍ， ４Ｈ）、３．３６ （ｓ， ３Ｈ）、２．８８−２．７５ （ｍ， ４Ｈ）、１．８０−１．４８ （ｍ， ７Ｈ）、０．９４ （ｄ， ６Ｈ）。ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４５０。
【０１９８】
実施例５
１−（５−メチル）ヘキシル−Ｎ−｛（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−シクロペンタンカルボン酸アミド
【０１９９】
【化５３】
2004508289.tif 000041
【０２００】
（ａ）１−（５−メチルヘキシル）シクロペンタンカルボン酸メチル
シクロペンタンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に−７８℃で、ＬＨＭＤＳ（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、続いて、１−ブロモ−５−メチルヘキサン（６２６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌して、１６時間かけて−７８℃から室温にし、その後、Ｈ２Ｏ３０ｍＬを加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィを使用して精製すると、オイル（１１０ｍｇ、２１％）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３３。
【０２０１】
（ｂ）１−（５−メチルヘキシル）シクロペンタンカルボン酸
０℃に冷却された１−（５−メチル−ヘキシル）シクロペンタンカルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の水５．０ｍＬ溶液を滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＴＨＦを減圧除去すると、黄色のオイルが得られ、これを１ＮのＨＣｌ１０ｍＬで希釈した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（８×１５ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物６０ｍｇ（７１％）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１３。
【０２０２】
（ｃ）［（５−メチルヘキシル）シクロペンチル］−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル（（Ｓ）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−３−イル））カルボキサミド
１−（５−メチルヘキシル）シクロペンタンカルボン酸（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（５：１、１５ｍＬ）溶液に０℃で、ＨＯＢＴ（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで、（Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−５−フェニル−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−２−オン（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１時間継続した。溶液を水中に注ぎ、層を分離した。水性層を塩化メチレンで抽出し、合わせた抽出物を水、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製すると、白色の固体（２５ｍｇ、６６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．１５−７．５８ （ｍ， ９Ｈ）、５．４８ （ｄ， １Ｈ）、３．４０ （ｓ， ３Ｈ）、２．８０ （ｍ， ２Ｈ）、１．２２−２．７０ （ｍ， １４Ｈ）、０．８ （ｄ， ６Ｈ）。ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４６０。
【０２０３】
実施例６
１−ペンチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−シクロペンタンカルボン酸アミド
【０２０４】
【化５４】
2004508289.tif 000042
【０２０５】
表題化合物を、実施例５で記載された方法と同様の方法で調製した。生成物は無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．６２−７．２０ （ｍ， ９Ｈ）、５．５８ （ｄ， １Ｈ）、３．４７ （ｓ， ３Ｈ）、２．２８−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）、１．７８−１．１２ （ｍ， １４Ｈ）、０．９１ （ｔ， ３Ｈ）。ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４３２。
【０２０６】
実施例７
１−（２−ヒドロキシペンチル）−Ｎ−｛（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−シクロペンタンカルボン酸アミド
【０２０７】
【化５５】
2004508289.tif 000043
【０２０８】
表題化合物を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，５２０に記載されている反応および実施例１で記載された方法と同様の方法で調製した。生成物は、無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ， ３Ｈ）、１．２５−１．７０ （ｍｂｒ， １５Ｈ）、１．７８−１．９０ （ｍ， １Ｈ）、２．１０−２．２６ （ｂｒ， ２Ｈ）、３．４５ （ｓ， ３Ｈ）、３．８２−３．９３ （ｍ， １Ｈ）、５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）、７．２１−７．２８ （ｍ， １Ｈ）、７．３５−７．４２ （ｍ， ４Ｈ）、７．４５−７．５０ （ｍ， １Ｈ）、７．５８−７．６５ （ｍ， ３Ｈ）、７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４６２。
【０２０９】
実施例８
１−（２−ヒドロキシ−ペンチル）−Ｎ−［６，７−ジヒドロ−１−５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｎ，ｄ］ジアゼピン−７−イル｝−シクロペンタンカルボン酸アミド
【０２１０】
【化５６】
2004508289.tif 000044
【０２１１】
表題化合物を、実施例７で記載された方法と同様の方法で、適切な中間体から調製した。生成物は無色のオイルとして得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４８。
【０２１２】
実施例９
４−｛［［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］アミド］メチル｝−４−｛Ｎ−［６，７−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］カルバモイル｝−ペルヒドロ−２Ｈ−ピラン
【０２１３】
【化５７】
2004508289.tif 000045
【０２１４】
表題化合物を、実施例１で記載された方法と同様の方法で、実施例１で使用されたアミノビスベンズアゼピンを使用して調製した。生成物は、無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．２０−７．５８ （ｍ， ９Ｈ）、６．６０−６．８０ （ｍ， ４Ｈ）、５．３８ （ｄ， １Ｈ）、３．８０−４．０ （ｍ， ４Ｈ）、３．５０ （ｓ， ２Ｈ）、２．４０ （ｓ， ３Ｈ）、２．１５ （ｍ， ２Ｈ）、１．７０ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ５３４。
【０２１５】
実施例１０
２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−｛［（Ｎ−｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−３−イル）｝カルバモイル）シクロペンチル］メチル｝ブタンアミド
【０２１６】
【化５８】
2004508289.tif 000046
【０２１７】
（ａ）１−シアノシクロペンタンカルボン酸メチル
２−シアノ酢酸メチル（３０ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２６ｍＬ）溶液およびＤＢＵ（１１２ｍＬ、７４８ｍｍｏｌ）を５０℃に１５分間加熱し、次いで−２０℃に冷却した。この攪拌溶液に、ジブロモブタン１８を加えた。この添加の間に、内部温度が７０℃に高まった。反応を室温まで冷却し、その後、Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ）でクエンチした。生成物をＥｔ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を１ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で洗浄した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、粗オイルとし、これを高真空下に８０℃で蒸留すると、所望の生成物が収率５８％で得られた。
【０２１８】
（ｂ）１−（アミノメチル）シクロペンタンカルボン酸メチル
１−シアノシクロペンタンカルボン酸メチル（１５ｇ、９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、ＲａＮｉ（３ｇ）を加えた。反応にＨ２を５０ｐｓｉで充填し、Ｐａｒｒシェーカーで２４時間振盪した。セライト層での濾過により、ＲａＮｉ触媒を除去した。溶剤を減圧除去した。粗製の生成物を１ＮのＮａＨＳＯ４（１００ｍＬ）に溶かし、次いでＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濾過した。溶剤を減圧除去すると、アミンが７７％で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）、３．１２ （ｓ， ２Ｈ）、２．１４−２．０７ （ｍ， ２Ｈ）、１．８３−１．６５ （ｍ， ６Ｈ）。ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４７０。
【０２１９】
（ｃ）１−［（２−（ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルアミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸メチル
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸（３００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（５：１、２０ｍＬ）溶液に０℃で、ＨＯＢＴ（３８２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４７７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで１−（アミノメチル）シクロペンタンカルボン酸メチル（３２１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を３時間継続した。反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィを使用して精製すると、白色の固体（４２０ｍｇ、７２％）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５８。
【０２２０】
（ｄ）１−［（２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルアミノ）メチル］−シクロペンタンカルボン酸
０℃に冷却された１−［（２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルアミノ）メチル］−シクロペンタンカルボン酸メチル（１７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２１ｍＬ溶液に、水酸化リチウム一水和物（１１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の水５．０ｍＬ溶液を滴加した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。ＴＨＦを減圧除去すると、黄色のオイルが得られ、これを１ＮのＨＣｌ１０ｍＬで希釈した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物１０５ｍｇ（６５％）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４４。
【０２２１】
（ｅ）２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−｛［（Ｎ−｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−３−イル）｝カルバモイル）シクロペンチル］メチル｝ブタンアミド
１−［（２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルアミノ）メチル］シクロペンタンカルボン酸（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（５：１、１５ｍＬ）溶液に室温で、ＨＯＢＴ（７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで（Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−２−オン臭化水素塩（１８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１６時間継続した（このアミノベンゾジアゼピンは、実施例３に記載されているように得た）。反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、白色の固体（１２０ｍｇ、４８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．２０−７．８０ （ｍ， ８Ｈ）、６．６０−６．８０ （ｍ， ４Ｈ）、５．４８ （ｄ， １Ｈ）、４．００ （ｄ， １Ｈ）、３．４０−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）、３．５０ （ｓ， ３Ｈ）、１．６０−２．２０ （ｍ， ９Ｈ） １．００ （ｄ， ３Ｈ）、０．９ （ｄ， ３Ｈ）； ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ５５９。
【０２２２】
実施例１１
２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（｛［Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルバモイル］シクロペンチル｝メチル）ブタンアミド
【０２２３】
【化５９】
2004508289.tif 000047
【０２２４】
表題化合物を、実施例９で記載された方法と同様の方法で、実施例１で使用されているアミノビスベンズアゼピンを使用して調製した。生成物は、無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．２０−７．８０ （ｍ， ８Ｈ）、６．６０−６．８０ （ｍ， ４Ｈ）、５．２０ （ｄ， １Ｈ）、３．８０ （ｄ， １Ｈ）、３．４０ （ｄ， ２Ｈ）、３．３０ （ｓ， ３Ｈ）、１．６０−２．２０ （ｍ， ９Ｈ） １．００ （ｄ， ３Ｈ）、０．８０ （ｄ， ３Ｈ）； ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４６４。
【０２２５】
実施例１２
２−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（｛［Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルバモイル］シクロペンチル｝メチル）ペンタンアミド
【０２２６】
【化６０】
2004508289.tif 000048
【０２２７】
表題化合物を、実施例９で記載された方法と同様の方法で、実施例１で使用されているアミノビスベンズアゼピンを使用して調製した。生成物は、無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．２０−７．８０ （ｍ， ８Ｈ）、５．２０ （ｄ， １Ｈ）、４．００ （ｍ， １Ｈ）、３．４０ （ｍ， ２Ｈ）、３．３０ （ｓ， ３Ｈ）、１．４０−２．２０ （ｍ， １１Ｈ）、０．８０ （ｍ， ６Ｈ）； ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４７８。
【０２２８】
実施例１３
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（｛［Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルバモイル］シクロペンチル｝メチル）アセトアミド
【０２２９】
【化６１】
2004508289.tif 000049
【０２３０】
表題化合物を、実施例９で記載された方法と同様の方法で、実施例１で使用されているアミノビスベンズアゼピンを使用して調製した。生成物は、無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．６５−７．１５ （ｍ， ９Ｈ）、６．８０−６．６０ （ｍ， ４Ｈ）、５．２５ （ｄ， １Ｈ）、３．４３−３．３６ （ｍ， ７Ｈ）、２．１５−１．７０ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ５１８。
【０２３１】
実施例１４
（２Ｓ）−Ｎ−（｛［Ｎ−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−３−イル））カルバモイル］シクロペンチル｝メチル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド
【０２３２】
【化６２】
2004508289.tif 000050
【０２３３】
表題化合物を、実施例９で記載された方法と同様の方法で調製した。生成物は、無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．６０−７．２６ （ｍ， ９Ｈ）、７．２０ （ｍ， １Ｈ）、７．０２ （ｍ， １Ｈ）、５．４７ （ｄ， １Ｈ）、３．９２ （ｄ， １Ｈ）、３．６０−３．３８ （ｍ， ５Ｈ）、２．１８−１．６２ （ｍ， ９Ｈ）、０．９７ （ｄ， ３Ｈ）、０．８２ （ｄ， ３Ｈ）。ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ５０９。
【０２３４】
実施例１５
（２Ｓ）−Ｎ−（｛［Ｎ−（５−シクロペンチル−１−メチル−２−オキソ（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−３−イル））カルバモイル］シクロペンチル｝メチル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド
【０２３５】
【化６３】
2004508289.tif 000051
【０２３６】
表題化合物を、実施例９で記載された方法と同様の方法で調製した。生成物は、無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．５８−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）、７．３６−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）、５．３１ （ｄ， １Ｈ）、３．９７ （ｍ， １Ｈ）、３．７６−３．２６ （ｍ， ６Ｈ）、２．２０−１．１０ （ｍ， １７Ｈ）、１．００ （ｄ， ３Ｈ）、０．８５ （ｄ， ３Ｈ）。ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４８３。
【０２３７】
実施例１６
Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））（｛２−［（２−メチルプロピル）アミノ］エチル｝シクロペンチル）カルボキサミド
【０２３８】
【化６４】
2004508289.tif 000052
【０２３９】
表題化合物を、実施例１で記載された方法と同様の方法で、実施例１で使用されているアミノビスベンズアゼピンを使用して調製した。生成物は、無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．５６−７．２２ （ｍ， ８Ｈ）、５．２４ （ｄ， １Ｈ）、３．２９ （ｓ， ３Ｈ）、２．６４−１．５４ （ｍ， １５Ｈ）、０．８０ （ｄ， ６Ｈ）。ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４３４。
【０２４０】
実施例１７
（｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］エチル｝シクロペンチル）−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド
【０２４１】
【化６５】
2004508289.tif 000053
【０２４２】
表題化合物を、実施例１で記載された方法と同様の方法で、実施例１で使用されているアミノビスベンズアゼピンを使用して調製した。生成物は、無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．５２−７．２０ （ｍ， ８Ｈ）、５．２２ （ｄ， １Ｈ）、３．２５ （ｓ， ３Ｈ）、２．５８ （ｍ， ２Ｈ）、２．３６ （ｄ， ２Ｈ）、２．１０ （ｍ， ２Ｈ）、１．８２ （ｍ， ２Ｈ）、１．７０−１．５０ （ｍ， ６Ｈ）、０．９１ （ｍ， １Ｈ）、０．３６ （ｍ， ２Ｈ）、０．０１ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４３２。
【０２４３】
実施例１８
［（｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）シクロペンチル］−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド
【０２４４】
【化６６】
2004508289.tif 000054
【０２４５】
表題化合物を、実施例１で記載された方法と同様の方法で、実施例１で使用されているアミノビスベンズアゼピンを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．６１−７．２８ （ｍ， ８Ｈ）、６．８３−６．６１ （ｍ， ３Ｈ）、５．３７ （ｄ， １Ｈ）、３．３６ （ｓ， ３Ｈ）、３．０６−２．８８ （ｍ， ６Ｈ）、２．２０−１．４２ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ５０４。
【０２４６】
実施例１９
［（｛［（１，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）シクロペンチル］−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド
【０２４７】
【化６７】
2004508289.tif 000055
【０２４８】
表題化合物を、実施例１で記載された方法と同様の方法で、実施例１で使用されているアミノビスベンズアゼピンを使用して調製した。生成物は、無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．６１−７．２０ （ｍ， ８Ｈ）、７．０７−７．００ （ｍ， ２Ｈ）、６．７０ （ｍ， １Ｈ）、５．３７ （ｄ， １Ｈ）、３．９９−３．８５ （ｑ， ２Ｈ）、３．３７ （ｓ， ３Ｈ）、２．８７−２．８０ （ｑ， ２Ｈ）、２．２０−１．５２ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４９０。
【０２４９】
実施例２０
（｛［（２−シクロペンチルエチル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド
【０２５０】
【化６８】
2004508289.tif 000056
【０２５１】
表題化合物を、実施例１で記載された方法と同様の方法で、実施例１で使用されているアミノビスベンズアゼピンを使用して調製した。生成物は、無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．６０−７．３０ （ｍ， ８Ｈ）、５．３７ （ｄ， １Ｈ）、３．３５ （ｓ， ３Ｈ）、２．９２−２．７９ （ｍ， ４Ｈ）、２．２２−１．０２ （ｍ， １９Ｈ）。ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４６０。
【０２５２】
実施例２１
｛［（シクロヘキシルアミノ）メチル］シクロペンチル｝−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド
【０２５３】
【化６９】
2004508289.tif 000057
【０２５４】
表題化合物を、実施例１で記載された方法と同様の方法で調製した。生成物は、白色の固体（１７３ｍｇ、７５％）として得られた。融点 ＝ ８２−８６℃； １Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３Ｈｚ， １Ｈ）、７．６９−７．３１ （ｍ， ８Ｈ）、５．３６ （ｓ， １Ｈ）、３．４８ （ｓ， ３Ｈ）、２．８７ （ｍ， ２Ｈ）、２．５２ （ｍ， １Ｈ）、２．１５−２．０１ （ｍ， ４Ｈ）、１．７８−１．５９ （ｍ， １０Ｈ）、１．３２−１．２０ （ｍ， ４Ｈ）； ＩＲ （ＣＨ２Ｃｌ２） ２９２８、２８５３、２３６０、１６８９、１６５８、１５２０、１４４８、６９８ｃｍ−１； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４７３ ［Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ２ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ＞ ９５％、ｔｒ ＝ １９．９２分；Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ２−０．２５Ｈ２Ｏに対する計算値； Ｃ， ７２．９９； Ｈ， ７．７２； Ｎ， １１．７５。実測値： Ｃ， ７２．８０； Ｈ， ７．６８； Ｎ， １１．４７。無色のオイル。ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４６０。
【０２５５】
実施例２２
｛［（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）アミノ］シクロペンチル｝−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド
【０２５６】
【化７０】
2004508289.tif 000058
【０２５７】
（ａ）２７（スキーム８）
攪拌中のアルデヒド２５（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に２５℃で、アミン２６（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（３．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ３０ｍｌを加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィを使用して精製すると、澄明なオイル（１ｇ、５３％）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３３。
【０２５８】
（ｂ）２８（スキーム８）
０℃に冷却された２７（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２１ｍＬ溶液に、水酸化リチウム一水和物（５８８ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）の水５．０ｍＬ溶液を滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＴＨＦを減圧除去すると、黄色のオイルが得られ、これを１ＮのＨＣｌ１０ｍＬで希釈した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（８×１５ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物７５０ｍｇ（７８％）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１３。
【０２５９】
（ｃ）２９（スキーム８）
酸２８（２４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に０℃で、ＨＡＴＵ（２８８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで、７−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ジベンゾアザペルヒドロピン−６−オン（１６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、続いてｉＰｒＮＥｔ２（０．１４ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１６時間継続した。（このアミノビスベンズアゼピンは、２０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサンをジエチルアミンと共に使用するＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラムで、ラセミ混合物の初めの溶離ピークとして得られた）。溶液を水中に注ぎ、層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製すると、オイル（３００ｍｇ、７７％）が得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３３。
【０２６０】
（ｄ）３０（スキーム８）
２９（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に２５℃で、ＴＢＡＦ（２．７ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ３０ｍｌを加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製すると、澄明なオイル（１５０ｍｇ、６３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．３０−７．６０ （ｍ， ８Ｈ）、５．４０ （ｄ， １Ｈ）、３．９０ （ｍ， １Ｈ）、３．２０ （ｓ， ３Ｈ）、２．６０ （ｍ， ２Ｈ）、１．６０−２．２０ （ｍ， ９Ｈ） １．５０ （ｍ， １Ｈ）、１．２０ （ｍ， １Ｈ）、０．８０ （ｍ， ６Ｈ）； ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４５０。
【０２６１】
実施例２３
｛［（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ］シクロペンチル｝−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド
【０２６２】
【化７１】
2004508289.tif 000059
【０２６３】
表題化合物を、実施例２１で記載された方法と同様の方法で、実施例１で使用されているアミノビスベンズアゼピンを使用して調製した。生成物は無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．３０−７．６０ （ｍ， ８Ｈ）、５．４０ （ｄ， １Ｈ）、３．６０ （ｍ， １Ｈ）、３．４０ （ｓ， ３Ｈ）、２．６０ （ｍ， ２Ｈ）、１．６０−２．２０ （ｍ， １１Ｈ） １．０５ （ｄ， ３Ｈ）、０．９０ （ｄ， ３Ｈ）； ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４３６。
【０２６４】
実施例２４
｛［（（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］シクロペンチル｝−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ（７Ｈ−ジベンゾ［ｄ，ｆ］アザペルヒドロエピン−７−イル））カルボキサミド
【０２６５】
【化７２】
2004508289.tif 000060
【０２６６】
表題化合物を、実施例２１で記載された方法と同様の方法で、実施例１で使用されているアミノビスベンズアゼピンを使用して調製した。生成物は無色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．３０−７．６０ （ｍ， ８Ｈ）、５．４０ （ｄ， １Ｈ）、３．６０ （ｍ， １Ｈ）、３．４０ （ｓ， ３Ｈ）、２．６０ （ｍ， ２Ｈ）、１．００−２．２０ （ｍ， １９Ｈ）； ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４７６。
【０２６７】
実施例２５
（｛［（２−ヒドロキシヘキシル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）−Ｎ−｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−３−イル）｝カルボキサミド
【０２６８】
【化７３】
2004508289.tif 000061
【０２６９】
表題化合物を、下記の方法を使用して調製した。
【０２７０】
【化７４】
2004508289.tif 000062
【０２７１】
中間体３３の調製
酸３２（３９７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、ＨＯＢｔ（２２６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１５分間攪拌し、ベンゾジアゼピン３１（実施例３参照）を１回量で加え、反応を一夜攪拌した。水を加え、層を分離した。有機層を５％重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルでクロマトグラフィ処理すると、３３がオイルとして得られた。オイルをエーテルに溶かした。ヘキサンを加え、混合物を蒸発させると、３３（７３６ｍｇ、８８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．７１ （ｄ， ２Ｈ）、７．６７ （ｄ， ２Ｈ）、７．６１ （ｍ， １Ｈ）、７．４１ （ｄ， １Ｈ）、７．３−７．２ （ｍ， ３Ｈ） ５．５３ （ｍ， １Ｈ）、５．５１ （ｄ， １Ｈ）、３．４８ （ｓ， ３Ｈ）、３．３１ （ｔ， ２Ｈ）、２．１１−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）、１．７８ （ｍ， ６Ｈ）、１．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２７２】
中間体３４の調製
攪拌されている３３（７３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、反応を４時間攪拌した。反応を蒸発させ、シリカゲルで、酢酸エチルとクロロホルム、メタノールおよび水酸化アンモニウム（６：３：１）との１：１混合物を用いてクロマトグラフィ処理した。溶離剤を濃縮し、メタノールを加えた。溶液を蒸発させ、酢酸エチルとクロロホルム、メタノールおよび水酸化アンモニウム（６：３：１）との１：１混合物でクロマトグラフィ処理すると、３４（５５０ｍｇ、９１％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ９．１７ （ｄ， １Ｈ）、７．７３ （ｄ， ２Ｈ）、７．６２ （ｄ， ２Ｈ）、７．６２−７．５２ （ｍ， １Ｈ）、７．３６ （ｄ， １Ｈ）、７．３３−７．１７ （ｍ， ２Ｈ）、５．５８ （ｄ， １Ｈ）、３．５０ （ｓ， ３Ｈ）、２．９８ （ｓ， ２Ｈ）、２．２６−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）、１．８８−１．４８ （ｍ， ８Ｈ）。
【０２７３】
実施例２５の調製
攪拌されている３４（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（０．５ｍＬ）溶液に、１，２エポキシヘキサン（１８μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応バイアルにキャップをし、８０℃に１２時間加熱した。さらなる１，２エポキシヘキサン（約４０μＬ）を加え、反応をさらに１８時間加熱した。反応を濃縮し、酢酸エチル中でシリカゲルでクロマトグラフィ処理すると、表題化合物実施例２５（５４ｍｇ、６３％）が白色の固体として得られた。融点 ６１−７０℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１０．３８ （ｄｄ， １Ｈ）、７．７５ （ｄ， ２Ｈ）、７．６５ （ｄ， ２Ｈ）、７．６５−７．５５ （ｍ， １Ｈ）、７．３９ （ｄ， １Ｈ）、７．３０−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）、５．５５ （ｄ， １Ｈ）、３．９２ （ｍ， １Ｈ）、３．７０ （ｍ， １Ｈ）、３．４８ （ｓ， ３Ｈ）、２．９３−２．７３ （ｍ， ３Ｈ）、２．６０ （ｔ， １Ｈ）、２．３０−２．０３ （ｍ， ２Ｈ）、１．８３−１．２０ （ｍ， １２Ｈ）、０．８８ （ｍ， ４Ｈ）； ＩＲ （ＫＢｒ） ３４３２、２９５５、１６６２、１５２２、１３２４、１１２９、１０６７ｃｍ−１； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５５９ ［Ｃ３０Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ３ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ＞ ９５％、ｔｒ ＝ １８．８１分（ＨＰＬＣ条件Ａ使用）。
【０２７４】
実施例２６
（｛［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）−Ｎ−｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−３−イル）｝カルボキサミド
【０２７５】
【化７５】
2004508289.tif 000063
【０２７６】
表題化合物を、実施例２５で記載された方法と同様の方法を使用して調製した。生成物は白色の固体（２０ｍｇ、２３％）として得られた。融点 ８２−８６℃； １Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１０．３０ （ｄ， １Ｈ）、７．７３ （ｄ， ２Ｈ）、７．６３ （ｄ， ２Ｈ）、７．６３−７．５３ （ｍ， １Ｈ）、７．３６ （ｄ， ２Ｈ）、７．３５−７．２０ （ｍ， ８Ｈ）、５．６０ （ｄ， １Ｈ）、４．９０ （ｄ， １Ｈ）、４．４５ （ブロード ｓ， １Ｈ）、３．５０ （ｓ， ３Ｈ）、３．０−２．８ （ｍ， ４Ｈ）、２．３−２．１ （ｍ， ２Ｈ）、１．８４−１．４５ （ｍ， ５Ｈ）； ＩＲ （ニート） ３４２４、２９５１、１６５８、１５１８、１３２３、１１２７ｃｍ−１； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５７９ ［Ｃ３２Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ＞ ９５％、ｔｒ ＝ ２０．１１分（ＨＰＬＣ条件Ａ使用）。
【０２７７】
実施例２７
（｛［（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝シクロペンチル）−Ｎ−｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−３−イル）｝カルボキサミド
【０２７８】
【化７６】
2004508289.tif 000064
【０２７９】
表題化合物を、実施例２５で記載された方法と同様の方法を使用して調製した。生成物は白色の固体（３５ｍｇ、４０％）として得られた。融点 ８６−９０℃、１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１０．２ （ｓ， １Ｈ）、７．７３ （ｄ， ２Ｈ）、７．６０ （ｄ， ２Ｈ）、７．６５−７．５９ （ｍ， １Ｈ）、７．４０ （ｄ， １Ｈ）、７．３５ （ｔ， １Ｈ）、７．２５−７．１８ （６Ｈ）、５．５８ （ｄ， １Ｈ）、４．９２ （ｄ， １Ｈ）、４．５ （ブロード ｓ， １Ｈ）、３．５ （ｓ， ３Ｈ）、３．０−２．８ （ｍ， ４Ｈ）、２．３−２．１ （ｍ， ２Ｈ）、１．９−１．４ （ｍ， ９Ｈ）； ＩＲ （ＫＢｒ） ３４２４、２９５２、１６６３、１３２４、１１２７ｃｍ−１； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５７９ ［Ｃ３２Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３ ＋ Ｈ］＋； ＨＰＬＣ ＞ ９５％、ｔｒ ＝ １８．７３分（ＨＰＬＣ条件Ａ使用）。
【０２８０】
実施例２８
（アミノシクロペンチル）−Ｎ−｛１−メチル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−３−イル）｝カルボキサミド
【０２８１】
【化７７】
2004508289.tif 000065
【０２８２】
表題化合物を、実施例２２で記載された方法と同様の方法で、実施例３で使用されているアミノベンゾジアゼピンを使用して調製した。生成物はオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ７．２０−７．８０ （ｍ， ８Ｈ）、５．４５ （ｍ， １Ｈ）、３．４５ （ｓ， ３Ｈ）、２．２０ （ｍ， ３Ｈ）、２．００−１．６０ （ｍ， ５Ｈ）。ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４４５。
【０２８３】
下記の表１−４に、本発明の式（Ｉ）の化合物の代表例を示す。
【０２８４】
【表１】
2004508289.tif 000066
【０２８５】
【表２】
2004508289.tif 000067
【０２８６】
【表３】
2004508289.tif 000068
【０２８７】
（有用性）
Ａβ産生は、アルツハイマー病（ＡＤ）の病理に関係があると考えられてきた。本発明の化合物は、Ａβ産生を阻害することによる、ＡＤの予防および治療にとっての有用性を有している。治療の方法は、βアミロイド前駆体タンパク質のタンパク質分解プロセシングに関与する酵素を介するＡβ産生の形成を標的としている。βまたはγセクレターゼ活性を阻害する化合物は、直接的あるいは間接的にＡβの産生をコントロールする。このようなβまたはγセクレターゼの阻害は、Ａβ産生を減少させ、アルツハイマー病などのＡβタンパク質が関係する神経障害を減少または予防することが期待される。
【０２８８】
Ａβ産生の阻害剤をスクリーニングする細胞による方法、Ａβ産生のｉｎ ｖｉｖｏにおける抑制を試験する方法、およびセクレターゼ活性を検出するためのアッセイは当技術分野で知られており、すべて参照により本明細書に組み込むＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９、４２、３８８９−３８９８、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９８／２２４９３、ＥＰＯ公開番号０６５２００９、米国特許第５７０３１２９号、および米国特許第５５９３８４６号を含む多くの出版物に開示されている。
【０２８９】
本発明の化合物は、脳血管障害などの、Ａβ産生が関与する障害の予防および治療に有用性を有している。
【０２９０】
式（Ｉ）の化合物は、γ−セクレターゼ阻害活性を持つことが期待される。本発明の化合物のγ−セクレターゼ阻害活性は、このような活性用のアッセイを用い、例えば、後述のアッセイを用いて明らかにする。Ａβ免疫沈降アッセイによって判定すると、本発明の化合物はγ−セクレターゼの活性を阻害することが分かった。
【０２９１】
本発明によって提供された化合物はまた、潜在的な薬剤のＡβ産生を阻害する能力を判定する際の標準品および試薬としても有用であるに違いない。これらは、本発明の化合物を含む商用キットで提供されるであろう。
【０２９２】
本明細書では、「μｇ」はマイクログラムを意味し、「ｍｇ」はミリグラムを意味し、「ｇ」はグラムを意味し、「μＬ」はマイクロリットルを意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「Ｌ」はリットルを意味し、「ｎＭ」はナノモルを意味し、「μＭ」はマイクロモルを意味し、「ｍＭ」はミリモルを意味し、「Ｍ」はモルを意味し、「ｎｍ」はナノメートルを意味し、「ＳＤＳ」はドデシル硫酸ナトリウムを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＥＤＴＡ」はエチレンジアミンテトラアセタトを意味する。
【０２９３】
化合物は、Ａβ産生の阻害に関して約１００μＭ未満のＩＣ５０またはＫｉ値を有する場合に活性であると見なす。好ましくはＩＣ５０またはＫｉ値は約１０μＭ未満であり、より好ましくはＩＣ５０またはＫｉ値は約０．１μＭ未満である。本発明は、１００μＭ未満のＩＣ５０またはＫｉ値でＡβタンパク質産生を阻害することが示された。
【０２９４】
βアミロイド前駆体タンパク質蓄積アッセイ
Ａβタンパク質の蓄積を評価するための新規なアッセイを開発し、潜在的なセクレターゼ阻害剤を検出した。このアッセイは、免疫ブロットおよび免疫沈降による外因性ＡＰＰの発現を特徴とする、Ｎ９細胞系を用いる。
【０２９５】
ならし培地におけるＡβの蓄積に対する試験化合物の作用は、免疫沈降によって試験した。簡単に言えば、６ウエルプレート中でＮ９細胞をコンフルエントになるまで成長させ、１×ハンクス緩衝塩溶液で２回洗浄する。メチオニン／システイン欠乏培地中で３０分間、細胞を飢餓させ、続いてＳ３５Ｔｒａｎｓｌａｂｅｌ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）１５０ｕＣｉを含有する新たな欠乏培地で置換する。ＤＭＳＯに溶かした試験化合物（最終濃度１％）を加え、同時に放射性標識を添加する。組織培養インキュベーター中、３７℃で４時間、細胞をインキュベートする。
【０２９６】
インキュベーション時間が終わったら、ならし培地を集め、正常マウス血清５μｌおよびプロテインＡセファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）５０ｕｌを添加することによって予め透明化し、４℃で３０分間エンドオーバーエンドで回転させて混合し、続いて微量遠心管中で短時間遠心分離を行う。次いで、上清を集め、モノクローナル抗体（Ａβ中の内部ペプチド配列を対象とするクローン１１０１．１）５ｕｇおよびプロテインＡセファロース５０μｌが入った新たな管に移す。４℃で一夜インキュベーション後、高塩濃度洗浄用緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０）で３回、低塩濃度洗浄用緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０）で３回、および１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５で３回、サンプルを洗浄する。最終洗浄後のペレットをＳＤＳサンプル緩衝液（Ｌａｅｍｍｌｉ、１９７０）に再懸濁し、３分間煮沸する。次いで、上清を１０−２０％Ｔｒｉｓ／Ｔｒｉｃｉｎｅ ＳＤＳゲル上、または１６．５％Ｔｒｉｓ／Ｔｒｉｃｉｎｅ ＳＤＳゲル上で分画する。ゲルを乾燥し、Ｘ線フィルムに曝露するかリン光イメージング（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｉｎｇ）によって分析する。得られたイメージをＡβポリペプチドの有無について分析する。試験化合物の存在下のＡβの定常状態レベルを、ＤＭＳＯ（１％）だけで処理したウエルと比較する。典型的な試験化合物はならし培地におけるＡβ蓄積を妨害し、したがって１００μＭ未満のＩＣ５０で活性と見なされる。
【０２９７】
Ｃ末端βアミロイド前駆体タンパク質蓄積アッセイ
Ｃ末端断片の蓄積に対する試験化合物の効果は、細胞溶解物からのＡＰＰおよびその断片の免疫沈降によって判定した。試験化合物の存在下または非存在下に、上記のようにＮ９細胞を代謝的に標識する。インキュベーション時間が終わったら、ならし培地を集め、ＲＩＰＡ緩衝液（１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１％デオキシコレート、０．１％ＳＤＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１２５％ ＮａＮ３を含有するｐＨ８．０の１０ｍＭ Ｔｒｉｓ）で細胞を溶解する。再び、正常ウサギ血清５ｕｌ／プロテインＡセファロース５０ｕｌと、続いてＢＣ−１抗血清（１５μｌ；）およびプロテインＡセファロース５０μｌの添加により４℃で１６時間溶解物を予め透明化する。免疫沈降物を上記のように洗浄し、ＳＤＳサンプル緩衝液中で煮沸することによって結合したタンパク質を溶出し、Ｔｒｉｓ／Ｔｒｉｃｉｎｅ ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分画する。Ｘ線フィルムまたはリン光イメージャー（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒ）に曝露した後、得られたイメージをＣ末端ＡＰＰ断片の有無について分析する。Ｃ末端ＡＰＰ断片の定常状態レベルを、ＤＭＳＯ（１％）だけで処理したウエルと比較する。典型的な試験化合物は細胞溶解物におけるＣ末端断片蓄積を刺激し、したがって１００μＭ未満のＩＣ５０で活性と見なされる。
【０２９８】
Ａβ−免疫沈降アッセイ
この免疫沈降アッセイは、γ−セクレターゼ（すなわち、直接切断によるＡβのＣ末端終端の生成あるいはその後さらにタンパク質分解されたＣ末端延長分子種の生成に必要なタンパク質分解活性）に特異的である。既に報告したγ−セクレターゼ阻害剤（ＭＤＬ２８１７０）の存在下で１時間、Ｎ９細胞をパルス標識し、続いて洗浄して放射性標識およびＭＤＬ２８１７０を除去する。培地を置換し、試験化合物を添加する。経時的に細胞を追跡し、ならし培地からＡβを単離し、細胞溶解物からＣ末端断片を単離する（上記を参照のこと）。Ｃ末端断片の安定化が観察されたか否か、および蓄積したこれらの前駆体からＡβが生成するか否かで試験化合物が特徴付けられる。典型的な試験化合物は、蓄積したＣ末端断片からのＡβの生成を防止し、１００μＭ未満のＩＣ５０で活性と見なされる。
【０２９９】
用量および製剤
本発明の化合物は、このような投与に関して当技術分野で知られている製薬上許容できる任意の剤形を用い経口投与することができる。活性成分は、乾燥散剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤などの固体剤形、またはシロップ剤もしくは水性懸濁剤などの液体剤形で提供することができる。活性成分は単独で投与できるが、薬剤担体と共に投与するのが一般的である。薬剤剤形に関する有益な論文は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇである。
【０３００】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれに、徐放性製剤または持効性（ｔｉｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）製剤が含まれる）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤などの経口剤形で投与することができる。同様に、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内の形で投与することも可能であり、これらはすべて薬剤技術分野に関わる当業者によく知られている剤形を用いている。有効量であるが非毒性量の所望の化合物を用い、アルツハイマー病およびダウン症候群などのβ−アミロイド産生または蓄積に関係する神経障害を予防または治療することができる。
【０３０１】
本発明の化合物は、活性な薬剤とヒトまたは哺乳動物などの宿主体内の薬剤作用部位との接触を生み出すいかなる手段によっても投与することができる。本発明の化合物は、個々の治療薬として、あるいは治療薬と併用し、薬剤と併せて用いることができる従来のいかなる手段によっても投与することができる。本発明の化合物は単独で投与できるが、一般には選ばれた投与経路および標準的な製薬の慣行に基づいて選択された薬剤担体と共に投与される。
【０３０２】
本発明の化合物に関する投与計画は、特定の薬剤の薬力学的特性および投与方法および経路；レシピエントの種、年齢、性、健康、病状、および体重；症状の性質および程度；併用治療の種類；治療の回数；投与経路、患者の腎機能および肝機能、および所望の効果などの知られている要素によって異なることは言うまでもない。通常の熟練した医師または獣医は、状態の進行を予防、対抗または抑えるために必要な薬物の有効量を容易に決定し処方することができる。
【０３０３】
有利には、本発明の化合物を単回で１日量を投与するか、総１日量を、毎日２、３、または４回に分割して投与してもよい。
【０３０４】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内剤形、または当業者によく知られている経皮皮膚パッチウォールの剤形を用いる経皮経路で投与することができる。経皮送達系の形で投与するために、用量投与は、投与計画を通して断続的ではなくむしろ連続的でなければならないことは言うまでもない。
【０３０５】
本発明の方法では、本明細書で詳細に記載した化合物は活性成分を形成し、通常は、意図する投与剤形、すなわち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適切に選択され、従来の製薬慣行と一致した適当な薬剤希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書ではまとめて担体材料と呼ぶ）と混ぜて投与する。
【０３０６】
例えば、錠剤またはカプセルの形で経口投与する場合、活性薬物成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口用の非毒性である製薬上許容できる不活性坦体と混合することができる。液体の形で経口投与する場合、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口用の非毒性である製薬上許容できる不活性坦体と混合することができる。さらに、望ましいか必要な場合には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に組み入れることもできる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが含まれる。これらの剤形で使用された滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０３０７】
本発明の化合物はまた、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、および多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から生成することができる。
【０３０８】
本発明の化合物はまた、目標を定めることができる薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることができる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる。さらに、本発明の化合物は、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーといった薬物の制御放出を達成するのに有用なあるクラスの生物分解性ポリマーと結合させることもできる。
【０３０９】
ゼラチンカプセルは、活性成分、およびラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含有することができる。同様の希釈剤を用い、圧縮錠剤を製造することができる。錠剤とカプセル剤は共に、徐放製品として製造し、数時間にわたる薬物の連続放出を提供することができる。圧縮錠剤を糖衣またはフィルムコーティングし、不快な味をマスクし大気から錠剤を保護したり、胃腸管内の選択的な崩壊を目的として腸溶コーティングすることができる。
【０３１０】
経口投与のために液体剤形は、着色剤および着香剤を含有し、患者の受容性を増すことができる。一般的に、水、適当な油、食塩水、水性ブドウ糖（グルコース）、および関連する糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが、非経口水剤に適当な坦体である。非経口投与用の水剤は、活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤と、必要ならば緩衝性物質を含むことが好ましい。単独あるいは混合した重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩ならびにナトリウムＥＤＴＡも使用することができる。さらに、非経口水剤は、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの保存剤を含有することができる。
【０３１１】
適当な薬剤坦体は、当分野における標準的参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004508289.tif 000253
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