(57)【要約】本発明は、エナンチオマーの一方を５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−シタロプラムの混合物を、ラセミシタロプラムからなる画分及び／またはＳ−シタロプラムもしくはＲ−シタロプラムの画分に分離することによって、ラセミシタロプラム遊離塩基もしくはそれの酸付加塩及び／または遊離の塩基もしくはそれの酸付加塩としてのＲ−またはＳ−シタロプラムを製造する方法であって、ｉ）シタロプラムを、遊離塩基またはそれの酸付加塩として溶剤から析出させ；  ｉｉ）  生じた析出物を母液から分離し、この際、ｉｉａ）この析出物が結晶性の場合は、これを場合によっては一度または二度以上再結晶化してラセミシタロプラムを生成させ、次いで場合によってはこれの酸付加塩に転化し、ｉｉｂ）この析出物が非結晶性である場合は、場合によっては結晶性の析出物が得られるまで段階ｉ）及びｉｉ）を繰り返し、そして生じた結晶性の析出物を一度または二度以上再結晶化してラセミシタロプラムを生成させ、次いで場合によってはこれの酸付加塩に転化し、ｉｉｉ）場合によっては母液を更なる精製処理に付し、そしてＳ−シタロプラムまたはＲ−シタロプラムを母液から単離し、次いで場合によってはそれの酸付加塩に転化することを特徴とする上記方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エナンチオマーの一方を５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−シタロプラムの混合物を、ラセミシタロプラムの画分及び／またはＳ−シタロプラムもしくはＲ−シタロプラムの画分に分離することによって、ラセミシタロプラム遊離塩基もしくはそれの酸付加塩及び／または遊離の塩基またはそれの酸付加塩としてのＲ−もしくはＳ−シタロプラムを製造する方法であって、
ｉ）  シタロプラムを、遊離の塩基またはそれの酸付加塩として溶剤から析出させ、
ｉｉ）  生じた析出物を母液から分離し、この際、
ｉｉａ）  析出物が結晶性の場合は、これを場合によっては一度または二度以上再結晶化してラセミシタロプラムを生成させ、次いで、場合によってはそれの酸付加塩に転化し、
ｉｉｂ）  析出物が非結晶性の場合は、場合によっては結晶性析出物が得られるまで段階ｉ）及びｉｉ）を繰り返し、そしてこの結晶性析出物を場合によっては一度または二度以上再結晶化させてラセミシタロプラムを生成させ、次いで、場合によってはそれの酸付加塩に転化し、
ｉｉｉ）  母液を場合によっては更なる精製処理に付し、そしてＳ−シタロプラムもしくはＲ−シタロプラムを母液から単離し、そして場合によってはそれの酸付加塩に転化する、
ことを特徴とする上記方法。
【請求項２】
ｉ）  Ｒ−及びＳ−シタロプラムの混合物中のシタロプラムを、遊離の塩基またはそれの酸付加塩として溶剤から析出させ、
ｉｉ）  生じた析出物を母液から分離し、そして
ｉｉｉ）  場合によっては母液を更なる精製処理に付し、そしてＳ−シタロプラムもしくはＲ−シタロプラムを母液から単離し、次いで場合によってはそれの酸付加塩に転化する、
ことを特徴とする、Ｓ−シタロプラムまたはＲ−シタロプラムを製造するための請求項１の方法。
【請求項３】
ｉ）  Ｒ−及びＳ−シタロプラムの混合物中のシタロプラムを、遊離の塩基またはそれの酸付加塩として溶剤から析出させ、
ｉｉ）  生じた析出物を母液から分離し、この際、
ｉｉａ）  この析出物が結晶性の場合は、これを場合によっては一度または二度以上再結晶化してラセミシタロプラムを生成させ、次いで場合によってはこれの酸付加塩に転化し、
ｉｉｂ）  この析出物が非結晶性の場合は、結晶性の析出物が得られるまで段階ｉ）及びｉｉ）を繰り返し、そして得られた結晶性の析出物を場合によっては一度または二度以上再結晶化してラセミシタロプラムを生成させ、次いで場合によってはこれの酸付加塩に転化する、
ことを特徴とする、ラセミシタロプラムを製造するための請求項１の方法。
【請求項４】
段階ｉ）においてシタロプラムの析出に使用される酸が、Ｒ−及びＳ−エナンチオマーの混合物を析出させそしてシタロプラムのＳ−またはＲ−エナンチオマーのいずれかで豊化された母液を残す酸であることを特徴とする、請求項１〜３の方法。
【請求項５】
段階ｉ）において析出した塩が、好ましくは結晶性の形の、臭化水素酸塩である、請求項１〜４の方法。
【請求項６】
段階ｉ）において遊離の塩基が析出される、請求項１〜３の方法。
【請求項７】
エナンチオマーの一方を５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−シタロプラムの混合物が、Ｓ−シタロプラムを５０％を超える割合、より好ましくは９０％を超える割合で含むことを特徴とする、請求項１〜３の方法。
【請求項８】
Ｓ−シタロプラムを蒸発処理によって母液から単離し、その後場合によってはそれの酸付加塩、好ましくはシュウ酸塩に転化することを特徴とする、請求項１または２あるいは４〜７の方法。
【請求項９】
母液が酸性であり、そして母液を塩基性化し、次いで相分離または溶剤での抽出を行い、そして溶剤を蒸発させることによって母液からＳ−シタロプラムを単離し、その後場合によっては、Ｓ−シタロプラムをそれの酸付加塩、好ましくはシュウ酸塩に転化することを特徴とする、請求項１または２または４〜７の方法。
【請求項１０】
母液からＲ−またはＳ−シタロプラムを単離する前に、母液を、段階ｉ）に記載のように一度または二度以上のシタロプラムの更なる析出処理に付す、請求項１または２あるいは４〜９の方法。
【請求項１１】
Ｓ−エナンチオマーを５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−シタロプラムの混合物を、Ｓ−エナンチオマーを５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの混合物から出発して、不安定なエステル基を形成させ、その後、塩基性環境下に閉環することによって製造することを特徴とする、請求項１〜９の方法。
【請求項１２】
Ｒ−エナンチオマーを５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−シタロプラムの混合物を、Ｒ−エナンチオマーを５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの混合物から出発して、不安定なエステル基を形成し、その後、塩基性環境下に閉環することによって製造することを特徴とする、請求項１〜６あるいは８〜９の方法。
【請求項１３】
Ｓ−エナンチオマーを５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−シタロプラムの混合物を、Ｒ−エナンチオマーを５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの混合物を酸の存在下に閉環することによって製造することを特徴とする、請求項１〜９の方法。
【請求項１４】
Ｒ−エナンチオマーを５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−シタロプラムの混合物を、Ｓ−エナンチオマーを５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの混合物を酸の存在下に閉環することによって製造することを特徴とする、請求項１〜６あるいは８〜９の方法。
【請求項１５】
Ｒ−エナンチオマーを５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの混合物を、酸の存在下に閉環に付すことを特徴とする、Ｓ−エナンチオマーを５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−シタロプラムの混合物の製造方法。
【請求項１６】
Ｓ−エナンチオマーを５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの混合物を、酸の存在下に閉環に付すことを特徴とする、Ｒ−エナンチオマーを５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−シタロプラムの混合物の製造方法。
【請求項１７】
原料が、Ｓ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルに対してＲ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルを９０％を超える割合で含むことを特徴とする、請求項１２、１３または１５の方法。
【請求項１８】
閉環反応に使用される酸が、鉱酸、カルボン酸、スルホン酸またはスルホン酸誘導体であることを特徴とする、請求項１３〜１６の方法。
【請求項１９】
酸がＨ2 ＳＯ4 またはＨ3 ＰＯ4 であることを特徴とする、請求項１８の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エナンチオマーの一方を５０モル％を超える割合で含むＲ−及びＳ−シタロプラムの混合物を、ラセミシタロプラムの画分及び／または他のエナンチオマーを少量含むＳ−シタロプラムもしくはＲ−シタロプラムの画分に分離することによってラセミシタロプラム及び／またはＳ−もしくはＲ−シタロプラムを製造する方法に関する。また本発明は、Ｒ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル化合物からラセミシタロプラム並びに光学的に純粋なシタロプラムを製造する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｓ−シタロプラム（エスシタロプラム）は、Ｒ−及びＳ−エナンチオマーのラセミ混合物であるシタロプラム製品の有効成分である。この化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）タイプの価値ある抗うつ剤である。
【０００３】
ラセミシタロプラム及びＳ−シタロプラムの両方が抗うつ剤として販売されている。
【発明の開示】
【０００４】
驚くべきことに、エナンチオマーの一方を５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−シタロプラムの混合物、すなわち非ラセミ混合物を、シタロプラムを遊離の塩基またはそれの酸付加塩として析出させることによって、ラセミシタロプラムの画分及びＳ−もしくはＲ−シタロプラムの画分に分離できることがここに見出された。余剰のＳ−シタロプラムもしくはＲ−シタロプラムは、析出させた母液から単離することができる。
【０００５】
これは重要かつ非常に有用な方法である。ならぜならば、特に、ラセミシタロプラム及びＳ−シタロプラムのいずれに関しても販売承認のための要件を満たさない混合物（エスシタロプラムでは、Ｓ−シタロプラムに対するＲ−シタロプラムの量は３％未満、好ましくはそれ以下であるべきである）が生産される製造方法から得られたＲ−及びＳ−シタロプラムの混合物からラセミシタロプラム及びＳ−シタロプラムを製造することを可能にするからである。
【０００６】
Ｓ−シタロプラムは、欧州特許第３４７０６６号に記載のように、Ｒ−及びＳ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（Ｒ−及びＳ−ジオール）を分離し、次いで配置を保持しながらＳ−ジオールを閉環することによって製造することができる。
【０００７】
エナンチオマーをクロマトグラフィーにより分離することを含む他のＳ−シタロプラムの製造方法も利用できる。例えば、対応するブロモ誘導体である１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシメチルフェニル）−４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−オールを対応するＲ−ジオールから分離し、その後、配置を保持しながら閉環しそしてシアン化してＳ−シタロプラムを生成することができる。シタロプラムを合成するためのシアン化法は周知であり、米国特許第４，１３６，１９３号、国際公開第００／１１９２６号及び国際公開第００／１３６４８号に記載されている。
【０００８】
使用した特定の方法及び条件によっては、得られたＳ−シタロプラム生成物の光学純度を更に高める必要があることがある。
【０００９】
Ｓ−シタロプラムの他の立体選択的合成法も、Ｓ−シタロプラムの販売承認のための要件を満たさない、Ｒ−及びＳ−シタロプラムの混合物を与える結果となることがある。
【００１０】
それゆえ、本発明の一つの側面では、本発明はこのような方法で得られるＳ−シタロプラムの光学純度を高めるための簡単な方法を提供するものである。
【００１１】
Ｒ−及びＳ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルをクロマトグラフィーにより分離し、次いでＳ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルを閉環することによってＳ−シタロプラムを製造するにあたって、以下の式（Ｉ）のＲ−エナンチオマーが副生成物として生ずる。
【００１２】
【化１】
2004536093.tif 000002
式Ｉの化合物を酸性環境下に閉環することにより、Ｒ−シタロプラムと比較して過剰にＳ−シタロプラムを含む反応混合物が得られることがここに見出された。言い換えれば、酸性環境下での閉環は、配置の部分的な反転と共に進行する。
【００１３】
それゆえ、式（Ｉ）の副生成物は、Ｓ−シタロプラム及びラセミシタロプラムの製造に使用することができ、それによって、Ｓ−シタロプラムの製造方法が試薬及び資源の利用に関してより合理的にかつより経済的になる。
【発明の要約】
【００１４】
それゆえ、本発明は、エナンチオマーの一方を５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−シタロプラムの混合物を、ラセミシタロプラムからなる画分及び／またはＳ−シタロプラムもしくはＲ−シタロプラムの画分に分離することによって、遊離の塩基もしくはそれの酸付加塩の形のラセミシタロプラム及び／または遊離の塩基もしくはそれの酸付加塩の形のＲ−もしくはＳ−シタロプラムを製造する方法であって、
ｉ）  シタロプラムを、遊離の塩基もしくはそれの酸付加塩の形で溶剤から析出させ、
ｉｉ）  生じた析出物を母液から分離し、この際、
ｉｉａ）  上記析出物が結晶性の場合は、場合によってはこれを一度または二度以上再結晶化してラセミシタロプラムを生成させ、そして場合によっては次いでそれの酸付加塩に転化し、
ｉｉｂ）  上記析出物が非結晶性の場合は、場合によっては段階ｉ）及びｉｉ）を、結晶性析出物が得られるまで繰り返し、そして得られた結晶性析出物を、場合によっては、一度または二度以上再結晶化させてラセミシタロプラムを生成させ、そして場合によっては次いでそれの酸付加塩に転化し、
ｉｉｉ）  場合によっては母液を更なる精製に付し、そしてＳ−シタロプラムまたはＲ−シタロプラムをこの母液から単離し、そして場合によっては次いでこれの酸付加塩に転化する、
ことを特徴とする上記方法に関する。
【００１５】
具体的な態様の一つでは、本発明は、上記の方法を用いて、遊離の塩基もしくはそれの酸付加塩の形のラセミシタロプラムを製造する方法に関する。
【００１６】
他の具体的な態様の一つでは、本発明は、上記の方法を用いて、遊離の塩基もしくはそれの酸付加塩の形のＲ−またはＳ−シタロプラムを製造する方法に関する。
【００１７】
段階ｉ）におけるシタロプラム塩の析出に使用する酸は、Ｒ−及びＳ−エナンチオマーの混合物を析出させることができそしてシタロプラムのＳ−またはＲ−エナンチオマーのいずれかで豊化された母液を後に残すことができる酸である。このような酸の一つは、臭化水素酸である。
【００１８】
本発明の好ましい態様の一つでは、段階ｉ）及びｉｉ）では、シタロプラムの遊離の塩基またはシタロプラムの臭化水素酸塩を、好ましくは結晶性の形で析出させる。
【００１９】
本発明の他の態様では、段階ｉ）で使用されるＲ−及びＳ−シタロプラムの混合物は、Ｓ−シタロプラムを５０％を超える割合、より好ましくは９０％を超える割合で含む。
【００２０】
段階ｉｉｉ）では、Ｓ−シタロプラム（またはＲ−シタロプラム）は、母液を蒸発させることによって母液から単離することができ、その後場合によっては、Ｓ−シタロプラム（またはＲ−シタロプラム）をそれの酸付加塩、好ましくはシュウ酸塩に転化する。
【００２１】
また、別法として、析出工程から得られた母液が酸性である場合は、Ｓ−シタロプラム（Ｒ−シタロプラム）は、母液を塩基性化し、その後、相の分離を行うかまたは溶剤で抽出し、そして溶剤を蒸発させることによって母液から単離することができ、その後場合によっては、Ｓ−シタロプラム（またはＲ−シタロプラム）をそれの酸付加塩、好ましくはシュウ酸塩に転化する。
【００２２】
母液、それの抽出液、またはＲ−もしくはＳ−シタロプラムを含む相は、Ｒ−もしくはＳ−シタロプラムを単離する前に、慣用の精製工程（例えば活性炭、クロマトグラフィーを用いた処理など）に付すか及び／または上記の段階ｉ）及びｉｉ）の析出工程に更に付すことができる。
【００２３】
Ｓ−エナンチオマーを５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−シタロプラムの混合物は、Ｓ−エナンチオマーを５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの混合物から出発して、不安定なエステル基を形成させ、その後、塩基性環境下に閉環することによって製造することができる。
【００２４】
本発明の他の態様では、Ｒ−エナンチオマーを５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−シタロプラムの混合物は、Ｒ−エナンチオマーを５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの混合物から出発して、不安定なエステル基を形成させ、その後、塩基性環境下に閉環させることによって製造される。
【００２５】
本発明の更に別の態様の一つでは、Ｓ−エナンチオマーを５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−シタロプラムの混合物は、Ｒ−エナンチオマーを５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの混合物から出発して、酸の存在下に閉環させることによって製造される。
【００２６】
本発明の更に別の態様の一つでは、Ｒ−エナンチオマーを５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−シタロプラムの混合物は、Ｓ−エナンチオマーを５０％を超える割合で含むＲ−及びＳ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの混合物から出発して酸の存在下に閉環させることによって製造される。
【００２７】
原料であるＲ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの光学純度は、好ましくは、９０％を超える。
【００２８】
酸性閉環反応で使用される酸は、好適には、鉱酸、例えばＨ2 ＳＯ4 またはＨ3 ＰＯ4 、カルボン酸、スルホン酸またはスルホン酸誘導体であることができる。
【００２９】
本明細書で使用される場合は常に、ラセミ混合物またはラセミシタロプラムとは、Ｒ−シタロプラムとＳ−シタロプラムとの１：１の比率の混合物を意味する。非ラセミ混合物または非ラセミシタロプラムとは、Ｒ−シタロプラム及びＳ−シタロプラムを１：１混合物として含まない混合物を意味する。
【００３０】
シタロプラムとは、Ｒ−シタロプラムとＳ−シタロプラムとの混合物を意味する。シタロプラムエナンチオマーまたは異性体とはＳ−シタロプラムまたはＲ−シタロプラムのいずれかを意味する。
【００３１】
本明細書において使用する析出という用語は、析出物を結晶物、非結晶性固形物または油性物の形で溶剤から生成させることを意味する。本明細書においては、析出物とは、油性物、非結晶性固形物または結晶物を意味する。
【００３２】
本明細書で使用する母液という用語は、析出物から除去または分離した後に残る溶剤を
意味する。
【００３３】
上記の通り、シタロプラム分子を製造するための方法は、医薬品として使用するのには不適なＲ−及びＳ−シタロプラムの混合物を生成してしまう場合がある。本発明によれば、このような混合物をラセミ画分及びＳ−シタロプラムもしくはＲ−シタロプラムの画分に驚くべきほどに効果的に分離する方法が見出された。この新規の方法には、シタロプラムを油性物、非結晶性固形物または結晶性の形で遊離の塩基またはそれの酸付加塩として溶剤から析出させ、そしてこの析出工程からの母液からＳ−シタロプラム（またはＲ−シタロプラム）を単離することを含む。
【００３４】
遊離の塩基の形のシタロプラムの析出は、適当な溶剤中のＲ−及びＳ−シタロプラムの非ラセミ混合物を入手するかまたは適当な溶剤中にＲ−及びＳ−シタロプラムの非ラセミ混合物を溶解し、そして場合によっては加熱し、次いでこの溶液を冷却することによって行うことができる。次いで、この析出物を、好ましくは濾過もしくはデカンテーションすることによって、母液から分離する。この析出物が結晶性である場合は、この結晶物を場合によっては再結晶化し、次いでラセミシタロプラムの遊離の塩基をそれの塩、好ましくは臭化水素酸塩に転化することができる。
【００３５】
生じた析出物が油性物または非結晶性固形物である場合は、結晶性の生成物が得られるまで上記析出工程を繰り返すことができる。得られた結晶物は場合によっては再結晶化し、次いでラセミシタロプラムの遊離の塩基をそれの塩、好ましくは臭化水素酸塩に転化することができる。
【００３６】
原料中のＲ−及びＳ−シタロプラムの比率に依存して、ラセミシタロプラムを得るために、遊離の塩基のシタロプラムを二度以上析出（特に、結晶化）させる必要があり得る。各々の析出作業からの母液は全て一緒にして、そしてそこに含まれるシタロプラムエナンチオマーを下記のように単離することができる。
【００３７】
遊離の塩基のシタロプラムの析出に好適な溶剤は、アルカン類、例えばヘプタンまたはヘキサン、アルコール、例えばイソプロパノール、芳香族化合物、例えばトルエン、ベンゼン及びキシレン、またはアルコールと水との混合物、及びアルカン類とアルコールとの混合物である。それゆえ、非極性及び極性溶剤のどちらも有用であり得る。
【００３８】
必要ならば、結晶化は、ラセミ結晶性シタロプラム塩基で種付けすることによって開始することができる。
【００３９】
シタロプラムの酸付加塩の析出は、適当な溶剤中のＲ−及びＳ−シタロプラムの非ラセミ混合物を入手するかまたは適当な溶剤中にＲ−及びＳ−シタロプラムの非ラセミ混合物を溶解し、必要に応じて加熱し、次いで溶液もしくはガスとして酸を加えることによって行うことができる。結晶物が生ずる場合は、この結晶物は、好ましくは濾過によって、母液から分離される。この結晶物は、場合によっては、溶剤中に溶解し、好ましくは加熱し、そしてこの溶液を冷却することによって再結晶化する。
【００４０】
生じた析出物が結晶性ではなく、非結晶性または油性物である場合は、結晶性の生成物が得られるまで析出工程を繰り返すことができる。得られた結晶物は、場合によっては上記のように再結晶化し、そして得られたラセミシタロプラム塩は、場合によっては、それの別の塩に転化することができる。
【００４１】
原料中のＲ−及びＳ−シタロプラムの比率に依存して、ラセミ混合物を得るために、二度以上シタロプラム塩を析出（特に、結晶化）する必要があり得る。各々の析出または結晶化作業からの母液は一緒にして、そしてそれに含まれるシタロプラムエナンチオマーを下記のように単離することができる。
【００４２】
シタロプラム塩の析出に使用される酸は、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー混合物を析出させ、そしてシタロプラムのＳ−もしくはＲ−エナンチオマーのいずれかで豊化された母液を残し得るものであれば如何なる酸でもよい。このような酸の一つは臭化水素酸である。
【００４３】
シタロプラム塩の析出及び再結晶化に好適な溶剤は、極性溶剤、例えば水、アルコール、例えばメタノール及びエタノール、ケトン類、例えばアセトン、及びこれらの混合物、または非極性溶剤、例えばアセトニトリルまたはジグリムである。
【００４４】
必要ならば、結晶化は、ラセミ結晶性シタロプラム塩で種付けすることによって開始することができる。
【００４５】
シタロプラムの遊離の塩基または臭化水素酸塩の結晶化が好ましい。
【００４６】
Ｓ−シタロプラム（またはＲ−シタロプラム）は、慣用の方法、例えば母液から溶剤を蒸発させることによって母液から単離することができる。母液が酸性の場合は、塩基性化し、次いで生じた相を分離するか（油性物の場合）あるいはＳ−シタロプラム（またはＲ−シタロプラム）を抽出し、次いで溶剤を蒸発させることによって単離を行うことができる。Ｓ−シタロプラム（またはＲ−シタロプラム）は、次いで、それの塩、好ましくはシュウ酸塩に転化し、次いで場合によっては再結晶化することができる。
【００４７】
母液またはこれの抽出液は、シタロプラムエナンチオマー生成物の光学純度を高めるために、溶剤を蒸発させる前に慣用の精製工程にすることができるか、または本発明に従いシタロプラムの遊離塩基またはシタロプラム塩の一度または二度以上の析出工程に付すことができる。
【００４８】
また同様に、母液から分離された油相は、シタロプラムエナンチオマー生成物の光学純度を高めるために、慣用の精製工程に付すことができるか、または本発明に従いシタロプラム遊離塩基またはシタロプラム塩の一度または二度以上の析出工程に付すことができる。
【００４９】
本発明の別の側面では、酸性環境における式Ｉの副生成物の閉環は、Ｓ−エナンチオマーを過剰に含む反応混合物を与えることが見出された。
【００５０】
このプロセスを以下の反応式に示す。
【００５１】
【化２】
2004536093.tif 000003
この反応を酸の存在下に行う場合は、Ｒ−シタロプラムとＳ−シタロプラムとの混合物がＲ−ジオールから得られる。この反応におけるステレオケミストリーは部分的に反転して、過剰のＳ−シタロプラムを与える。Ｒ−シタロプラムに対するＳ−シタロプラムの過剰量は、以下に示すように原料のＳ／Ｒ比に依存する。反転：保持の比率は、実験の反応条件に依存しておおよそ７０：３０〜７５：２５である。
【００５２】
Ｒ−エナンチオマーを５０％を超える割合で含む４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル類が原料として使用された場合に、過剰のＳ−シタロプラムが生ずる。生じたこの混合物は、溶剤からシタロプラム塩基を析出させるか、またはシタロプラムの酸付加塩として溶剤から析出させることによって更に精製して、９５／５を超えるＳ／Ｒ比とすることができる。純粋なＳ−シタロプラム（９７／３を超えるＳ／Ｒ比）が母液から単離され、そして酸、例えばシュウ酸との酸付加塩として析出させることができる。
【００５３】
上述の通り、Ｒ−及びＳ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの閉環を酸性環境中で行った場合には、ステレオケミストリーが部分的に反転する。如何なる好適な酸でも、この閉環反応に有用であり得る。鉱酸、例えば硫酸、ＨＣｌ及びリン酸、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸を用いた場合に良好な結果が得られる。本発明の好ましい態様の一つでは、硫酸が使用される。好ましくは、原料に対して過剰の量の酸を使用するのがよい。
【００５４】
この反応は、原料を溶解するのに適した有機溶剤中で行うことができる。好ましい溶剤は、大規模な化学物質製造に適した溶剤である。トルエンまたはアセトニトリルを用いた場合に良好な結果が得られる。
【００５５】
式（Ｉ）の原料の閉環を、ヨーロッパ特許第３４７０６６号に記載のように、塩基性環境下に、不安定なエステル中間物を介して、すなわち塩化トシルの存在下に行う場合は、その閉環反応は、ステレオケミストリーが保持されて進行する。この場合は、原料に実質的に等しい光学純度のシタロプラムのＲ−型が得られる。
【００５６】
こうして得られたこのＲ型のシタロプラムは、場合によっては、Ｓ−シタロプラムを過剰に含むＲ−及びＳ−シタロプラムの混合物と混合して、ラセミシタロプラムを得ることができる。ラセミシタロプラムは、シタロプラム遊離塩基またはそれの塩を一度または二度以上析出させ、次いで上記のように再結晶化することによって得ることができる。
【実施例】
【００５７】
以下の例では、光学純度はキラルＨＰＬＣによって測定した。
例１
アセトニトリル中で様々な酸と反応させることによりＲ−４−［４−ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（Ｒ／Ｓ比：９５．７／４．３）からシタロプラムを製造する例
一般的方法
アセトニトリル（３７ｇ）中に溶解させたＲ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１ー（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（６７．５ｇ、Ｒ／Ｓ比：９５．７／４．３）を室温で攪拌し、そして酸と氷（または水）との混合物を加えた（酸と氷の量は表１に記載する）。この混合物を７８〜８５℃で攪拌した（反応時間は表１に記載した）。この反応混合物を冷却し、そして水及びトルエン（３１５ｍｌ）を加えた。アンモニア水（２５重量％）を加えてｐＨを９．５〜１０．５に調節し、そしてこの混合物を５０〜５５℃に加熱した（５〜１０分間）。生じた相を分離し、そして水性相にトルエン（５０ｍｌ）を加え、そしてまた生じた相を５０〜５５℃で攪拌した（５〜１０分間）。これらの相を分離し、そして各トルエン相を一緒にしたものを水で三回洗浄した（３×６５ｍｌ）。最大６０℃の温度で減圧下にトルエンを除去して、油性物として生成物を得た。
【００５８】
シタロプラムを上記の一般的方法によって製造した。酸の種類並びに酸混合物中での酸及び氷（水）の量を表１に記載する。キラルＨＰＬＣによって分析した、Ｓ−シタロプラムであるシタロプラムの割合も同様に表１に記載する。
【００５９】
【表１】
2004536093.tif 000004
例２
トルエン中で様々な酸と反応させることによりＲ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（Ｒ／Ｓ比：  ９５．７／４．３）からシタロプラムを製造する例
一般的方法：  Ｒ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（６７．５ｇ、Ｒ／Ｓ比：９５．７／４．３）をトルエン（３１５ｍｌ）中に溶解した。室温で、酸と氷（または水）との混合物を加えた（酸と氷の量は表２に記載する）。この混合物を７８〜８５℃で攪拌した（反応時間は表２に記載する）。この反応混合物を冷却しそして水を添加した。アンモニア水（２５重量％）を加えてｐＨを９．５〜１０．５に調節した。この混合物を５０〜５５℃に加熱した（５〜１０分間）。生じた相を分離し、そしてトルエン相を水で三回洗浄した（３×６５ｍｌ）。最大６０℃の温度で減圧下にトルエンを除去した。生成物は油性物であった。
【００６０】
シタロプラムを上記一般的方法によって製造した。酸の種類並びに混合物中での酸及び水の量を表２に記載する。また、キラルＨＰＬＣで分析した、Ｓ−シタロプラムであるシタロプラムの割合も表２に記載する。
【００６１】
【表２】
2004536093.tif 000005
例３
酸性及び塩基性閉環方法から得られた生成物を組み合わせることによってＲ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（Ｒ／Ｓ比：  ９５．７／４．３）からシタロプラムＨＢｒ（ラセミ）を製造する例
酸性閉環法：
Ｒ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（６７．５ｇ、Ｒ／Ｓ比：９５．７／４．３）をトルエン（３１５ｍｌ）中に溶解した。室温下に、硫酸（２６ｇ、９６％）と氷（１０ｇ）との混合物を加えた。この混合物を７８〜８５℃で２時間攪拌した。この反応混合物を冷却しそして４０ｍｌの水を加えた。アンモニア水（２５重量％）を加えてｐＨを９．５〜１０．０に調節した。この混合物を５５℃に加熱した（１０分間）。生じた相を分離し、そしてトルエン相を水で三回洗浄した（３×６５ｍｌ）。最大６０℃の温度で減圧下にトルエンを除去して、油性物（油性物Ａ）を得た。収量：６３ｇ（９９％）。
不安定なエステルの塩基性閉環法
Ｒ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（３３．７ｇ、Ｒ／Ｓ比：９５．７／４．３）をアセトニトリル（１６ｇ）及びトルエン（１３５ｍｌ）中に溶解した。２１．４ｇのトリエチルアミンを加えた。塩化トシル（１９．７ｇ）及びトルエン（５５ｍｌ）からなる溶液を、温度が５０℃未満に維持されるような速度でこの混合物に加えた。この混合物を１０℃で２０分間攪拌した。水（７５ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を５分間攪拌した。アンモニア水（２５重量％）を加えてｐＨを９．５に調節した。生じた相を分離し、そしてトルエン（３５ｍｌ）を水性相に加えた。これを４５℃で１０分間攪拌した。各トルエン相を一緒にしたものを水で洗浄した（２×７５ｍｌ）。最大５０℃の温度で減圧下にトルエンを除去して、油性物（油性物Ｂ）を得た。収量：３２．３ｇ（約１００％）。
油性物Ａ及びＢの混合物の析出
油性物Ａ（５７ｇ）及び油性物Ｂ（２８ｇ）を、室温でアセトン（３１０ｍｌ）中に溶解することによって混合した。３５ｍｌの量のこの溶液を除去し、ＨＰＬＣは４９．６／５０．４のＳ／Ｒ比を示した。上記混合物を冷却した。ｐＨは３〜４．５であった。臭化水素を加える前に、１５ｍｌの量のこの溶液を除去した。ｐＨが１．５になるまでガス状臭化水素を加えた。この混合物を１５℃に冷却しそして一晩攪拌した。得られた結晶物を濾過し、そしてアセトン（７０ｍｌ）とヘキサン（７０ｍｌ）との混合物で洗浄した。乾燥後、７５．７ｇ（７１％）の結晶物が得られた。この結晶物の純度は９９．２％（ＨＰＬＣ）でありそしてＳ／Ｒ比は４９．５／５０．５（キラルＨＰＬＣ）であった。
水中での再結晶化
油性物Ａ及びＢの上記析出作業からの結晶物（２９．９ｇ）を、約４８℃で７５ｍｌの水中に溶解した。この溶液を冷却及び種付けし、そしてこれを室温で二日半攪拌した。この混合物を８℃に冷却した。生じた結晶物を濾別しそして水（２４ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、シタロプラムＨＢｒ（ラセミ）が２７．９ｇ（９３．３％）の収量で得られた。この結晶物の純度は９９．４％（ＨＰＬＣ）でありそしてＳ／Ｒ比は５０／５０％（キラルＨＰＬＣ）であった。それゆえ、ラセミ物質が得られた。
例４
Ｒ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（Ｒ／Ｓ比：９５．７／４．３）からのＳ−シタロプラムシュウ酸塩の製造
硫酸の存在下での閉環
Ｒ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（６７．０ｇ、Ｒ／Ｓ比：  ９５．７／４．３％）をトルエン（３１７ｍｌ）中に溶解した。室温下に、硫酸（２５ｇ、９６％）と氷（１０ｇ）との混合物を加えた。この混合物を８０〜８５℃で１時間４０分間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却しそして水（４０ｍｌ）を加えた。アンモニア水（５０ｍｌ、２５％ｗ／ｗ）を加えてｐＨを１０．５に調節した。この混合物を５５℃に加熱した（１０分間）。生じた相を分離し、そしてトルエン相を水で三回洗浄した（３×６５ｍｌ）。最大６０℃の温度で減圧下にトルエンを除去して油性物を得た。収量：６０．４ｇ（９５％）。
【００６２】
この油性物（６０．４ｇ）を、８９℃に加熱することによってヘプタン（６００ｍｌ）中に溶解した。この混合物を室温に放冷し、そして一晩攪拌した。この混合物を濾過した。母液を蒸発処理した。収量は２０．４ｇ（３４％）であった。この母液はエタノール（７８ｍｌ）中に溶解し、そしてこの混合物を＜２５℃に冷却した。エタノール（４８ｍｌ）中のシュウ酸無水物（１０．２ｇ）の溶液を加えた。この混合物を＜１５℃の温度で３時間攪拌した。この混合物を濾過しそしてエタノール（２４ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、１９．９ｇ（７６％）の収量があった。得られた結晶物の純度は９６．８％（ＨＰＬＣ）でありそしてＳ／Ｒ比は９７．６／２．４（キラルＨＰＬＣ）であった。
例５
アセトニトリル中で硫酸との反応によってＲ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（Ｒ／Ｓ比：６９．０／３１．０）からシタロプラムを製造する例
アセトニトリル（４２０ｇ）中に溶解したＲ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（３１．１ｇ、Ｒ／Ｓ比：  ６９．０／３１．０）を室温で攪拌し、そして硫酸（５０ｇ、９６％）と氷（１７ｇ）との混合物を加えた。この混合物を７８〜８０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、そして水及びトルエン（１６０ｍｌ）を加えた。アンモニア水（２５重量％）を加えてｐＨを１０．５に調節した。この混合物を５０〜５５℃に加熱した（５〜１０分間）。生じた相を分離し、そして水性相にトルエン（２５ｍｌ）を加え、そしてこれを５０〜５５℃で攪拌した（５〜１０分間）。生じた相を分離し、そして各トルエン相を一緒にしたものを水で三回洗浄した（３×５０ｍｌ）。最大６０℃の温度で減圧下にトルエンを除去した。得られた生成物は油性物であった。収量：３２．９ｇ（９０％）。蒸発させた母液の純度は９６．９％であり、そしてＳ／Ｒ比は５９．５／４０．５（キラルＨＰＬＣ）であった。
例６
トルエン中で硫酸と反応させることによりＳ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（Ｓ／Ｒ比：９９．１／０．９）からシタロプラムを製造する例
Ｓ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（６７．０ｇ、Ｓ／Ｒ比：９９．１／０．９）を、トルエン（３１５ｍｌ）中に溶解した。室温下に、硫酸（２５．８ｇ、９６％）と氷（１０．７ｇ）との混合物を加えた。この混合物を７８〜８５℃で２時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、そして水（４０ｍｌ）を加えた。アンモニア水（５０ｍｌ、２５重量％）を加えてｐＨを１０．５〜１１．０に調節した。この混合物を５７℃に加熱した（１０分間）。生じた相を分離し、そしてトルエン相を水で三回洗浄した（３×６５ｍｌ）。最大６０℃の温度で減圧下にトルエンを除去した。得られた生成物は油性物であった。収量：６３．９ｇ（約１００％）。この油性物の純度は９４．９％であり、そしてＳ／Ｒ比は２６．３／７３．７であった（キラルＨＰＬＣ）。
例７
遊離塩基を析出させることによるＳ−シタロプラムの精製
Ｓ−シタロプラムから少量のＲ−及びＳ−シタロプラムの混合物を除去するにあたって本方法がどれほど効果的かを計るために析出実験を行った。結果については表３を参照されたい。一般的手順は次の通りである。Ｓ−及びＲ−シタロプラムの混合物（表中の“析出前”の列に記載のもの）に、ヘプタン（１０ｍｌ／１ｇシタロプラム）を加えた。この混合物を還流温度まで加温し、その結果、シタロプラムサンプルが溶解した。加熱を止め、そしてサンプルをゆっくりと室温まで放冷した。全ての場合において、一部の材料が溶液状態を解した。原料中のＲ−シタロプラムの割合が多い場合は、残物は一般的に固形物であるが、原料中のＲ−シタロプラムの割合が少ない場合は、残物は一般的に油性物であった。全ての場合において、母液は濾過（または、油性の析出物の場合はデカンテーション）によって除去した。これらの析出物のＲ／Ｓ比を表３に示す。濾液は蒸発処理して油性物／非結晶性固形物を得た。これらの油性物／非結晶性固形物のＲ／Ｓ比は、表３中の“蒸発後の油性物／非結晶性固形物”の列に示す。全ての場合において、生成物はキラルＳＣＦＣ  ＨＰＬＣによって分析した。
【００６３】
【表３】
2004536093.tif 000006
表３の下の５行の結果から示されるように、原料中のＳ／Ｒ比が９７／３未満の場合は、濾液の蒸発後に油性物中にＳ−異性体の実質的な豊化が生ずる。全ての場合において、最終生成物中のＳ／Ｒ比は＞９５／５である。
例８
臭化水素酸塩としてシタロプラムを析出させることによってＳ−シタロプラムを精製する例
シタロプラムの異性体混合物をｉｓｏ−プロピルアルコール（ＩＰＡ）（１０ｍｌＩＰＡ／１ｇシタロプラム）中に溶解した。ＩＰＡ中の無水ＨＢｒの溶液（２．０ｅｑ，５．２Ｍ）を滴下し、そしてこれらの溶液をラセミシタロプラムＨＢｒ結晶物で種付けした。これらの溶液を一晩攪拌しそして濾過した。濾液を蒸発して油性物／非結晶性固形物を得た。これらの試験の結果を表４に示す。“析出前”とは、ＨＢｒを加える前の混合物の組成を示し、そして“析出後”とは、濾過後に単離された二つの生成物を示す。第一のケース（“異性体混合物”がＳ：９８．２％及びＲ：１．８％である場合）では結晶性の材料は単離されなかった。これらの生成物はキラルＳＣＦＣ  ＨＰＬＣで分析した。
【００６４】
【表４】
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ほぼ全ての場合において、母液中には実質的にＲ−異性体は残らなかった。析出物及び蒸発後の油性物の収量はこれを反映している。第一列及び第二後列から示されるように、殆どの場合において、実質的なＳ−異性体の豊化が生じ、そして全ての場合において、蒸発後の油性物のＳ／Ｒ比は９６／４より大きかった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004536093.tif 000034
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