(57)【要約】本発明は、アシル化（ａｃｙｃｌｉｃ）ピペラジンおよびピペリジン誘導体に関し、これらは、神経細胞損傷、特に、神経学的疾患に関連した損傷を処置または予防するために、特に有用である。これらの化合物はまた、神経発育を刺激するために有用である。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物、および神経細胞損傷を処置もしくは予防するため、または神経発育を刺激するために、これらの組成物を使用する方法を提供する。神経発育を刺激するかまたは神経変性を予防するのに十分な量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物；および薬学的に受容可能なキャリアを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物であって：
【化１】
2004536085.tif 000019
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、Ａｒ−置換（Ｃ１−Ｃ１０）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、またはＡｒ−置換（Ｃ２−Ｃ１０）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルであり；
ここで、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４中の該アルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖の１〜２個のＣＨ２基は、必要に応じてかつ独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ５）で置換され、ここで、該窒素に直接結合したＲ１およびＲ２のＣＨ２基は、Ｃ（Ｏ）で置換され得ず；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、４〜７員環を形成するか；または
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、３〜７員環を形成し；
ここで、Ｒ１およびＲ２の環系またはＲ３およびＲ４の環系のいずれかあるいは両方は、独立してかつ必要に応じて、化学的に安定な配置で、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２で置換されるか；または
ここで、Ｒ１およびＲ２の環系またはＲ３およびＲ４の環系のいずれかの中のＣＨ２は、必要に応じて、Ａｒと縮合され；
Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベノキサゾリル、ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、または任意の他の化学的に安定な単環式環系もしくは二環式環系から選択され、ここで、各環は、５〜７個の環原子から構成され、そしてここで、各環は、化学的に安定な配置で、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含み、
ここで、各Ａｒは、必要に応じてかつ独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、＝Ｏ、−ＳＯ３Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル、Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル］、Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル］、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、カルボキシル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）スルホンアミド、あるいはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）スルホンアミドから選択される１〜３個の置換基で置換され、
各Ｒ６およびＲ７は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、水素、フェニルまたはベンジルから選択されるか；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成し；
各Ｒ５は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または（Ｃ２−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから選択されるか、あるいはＡｒ、Ａｒ置換（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または（Ｃ２−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから選択されるか、あるいはＡｒ置換（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または（Ｃ２−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから選択され；
ｎは、０または１であり、そしてｍは、０または１であり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｙは、結合、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または（Ｃ２−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから選択され；ここで該アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１〜２個のＣＨ２基は、必要に応じてかつ独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ５）で置換され；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
ｐは、０、１または２であり；
ＡおよびＢの各々は、独立して、水素またはＡｒから選択されるか；あるいはＡまたはＢの１つは、存在せず；そして
ここで、ＸおよびＮを含む示された環構造中の２つの炭素環原子は、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ４直鎖アルケニルを介して互いに結合され、二環式部分を形成する、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ａｒが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、アズレニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンズイミダゾリル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択される、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、Ａｒが、フェニル、インダニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２−ベンズイミダゾリル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択される、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１またはＲ２の各々が、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）直鎖アルキル−Ａｒから選択される、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、Ｒ１が、メチル、エチル、ベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、ブロモベンジル、フルオロベンジルまたはメトキシベンジルから選択される、化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、Ｒ１が、メチル、エチル、３−メチル−ブト−２−エニル、ベンジル、３−メトキシベンジルまたは３−フルオロベンジルから選択される、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、
ｐが、０または１であり；そして
Ｘが、ＣまたはＮである、化合物。
【請求項８】
ｐが１である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項７に記載の化合物であって、Ｒ５が、Ａｒ、Ａｒ置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＡｒ二置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、Ｒ５が、フェニル、フルオロフェニル、ベンジル、ジフェニルメチルまたはビス−（４−フルオロフェニル）メチルである、化合物。
【請求項１１】
Ｙが、結合、−Ｏ−または−ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、ＡまたはＢの一方が、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたピリジルから選択され、そしてＡまたはＢの他方が、水素、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたピリジルから選択されるか、または存在しない、化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、ＡまたはＢの一方が、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまたはジクロロフェニルから選択され、そして他方が、フェニル、フルオロフェニル、または水素から選択されるか、または存在しない、化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、表１の化合物のいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
神経発育を刺激するかまたは神経変性を予防するのに十分な量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物；および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
【請求項１６】
神経栄養因子をさらに含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の組成物であって、前記神経栄養因子が、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）およびその活性短縮型誘導体（例えば、ｇＩＧＦ−１およびＤｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉ）、酸性および塩基性の線維芽細胞増殖因子（それぞれ、ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）ならびにニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／５）から選択される、組成物。
【請求項１８】
請求項１５に記載の組成物であって、該組成物が、患者への経口投与または非経口投与のために処方される、組成物。
【請求項１９】
請求項１６に記載の組成物であって、該組成物が、患者への経口投与または非経口投与のために処方される、組成物。
【請求項２０】
患者またはエキソビボの神経細胞における神経細胞修復を促進するため、または神経細胞損傷を予防するための方法であって、該方法は、該患者または該細胞に、神経修復を促進するかまたは神経細胞損傷を予防するのに十分な量の化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、以下の式を有し：
【化２】
2004536085.tif 000020
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）直鎖もしくは分子鎖のアルキル、Ａｒ−置換（Ｃ１−Ｃ１０）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、またはＡｒ置換（Ｃ２−Ｃ１０）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルであり；
ここで、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４中の該アルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖の１〜２個のＣＨ２基は、必要に応じてかつ独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ５）で置換され、ここで、該窒素に直接結合したＲ１およびＲ２のＣＨ２基は、Ｃ（Ｏ）で置換され得ず；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、４〜７員環を形成するか；または
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、３〜７員環を形成し；
ここで、Ｒ１およびＲ２の環系ならびにＲ３およびＲ４の環系のいずれかまたは両方は、独立してかつ必要に応じて、化学的に安定な配置で、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２で置換されるか；または
ここで、Ｒ１およびＲ２の環系またはＲ３およびＲ４の環系のいずれかの中のＣＨ２は、必要に応じて、Ａｒと縮合され；
Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベノキサゾリル、ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、または任意の他の化学的に安定な単環式環系もしくは二環式環系から選択され、ここで、各環は、５〜７個の環原子から構成され、そしてここで、各環は、化学的に安定な配置で、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含み、
ここで、各Ａｒは、必要に応じてかつ独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、＝Ｏ、−ＳＯ３Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル、Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル］、Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル］、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、カルボキシル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）スルホンアミド、あるいはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）スルホンアミドから選択される１〜３個の置換基で置換され、
各Ｒ６およびＲ７は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、水素、フェニルまたはベンジルから選択されるか；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成し；
各Ｒ５は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または（Ｃ２−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから選択されるか、あるいはＡｒ、Ａｒ置換（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または（Ｃ２−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから選択されるか、あるいはＡｒ−置換（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または（Ｃ２−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから選択され；
ｎは、０または１であり、そしてｍは、０または１であり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｙは、結合、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または（Ｃ２−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから選択され；ここで該アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１〜２個のＣＨ２基は、必要に応じてかつ独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ５）で置換され；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
ｐは、０、１または２であり；
ＡおよびＢの各々は、独立して、水素またはＡｒから選択されるか；またはＡまたはＢの１つは、存在せず；そして
ここで、ＸおよびＮを含む示された環構造中の２つの炭素環原子は、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ４直鎖アルケニルを介して互いに結合され、二環式部分を形成する、
方法。
【請求項２１】
患者またはエキソビボの神経細胞、グリア細胞、クロム親和細胞または幹細胞における神経細胞修復を促進するため、または神経細胞損傷を予防するための方法であって、該方法が、該患者または該細胞に、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を、神経細胞修復を促進するかまたは神経細胞損傷を予防するのに十分な量で投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
請求項２０に記載の方法であって、前記患者に、神経栄養因子を、前記化合物と共に複数投薬形態の一部として、または別個の投薬形態としてのいずれかで投与するさらなる工程を包含する、方法。
【請求項２３】
請求項２１に記載の方法であって、前記患者に、神経栄養因子を、前記化合物と共に複数投薬形態の一部として、または別個の投薬形態としてのいずれかで投与するさらなる工程を包含する、方法。
【請求項２４】
請求項２２または２３に記載の方法であって、前記神経栄養因子が、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）およびその活性短縮型誘導体（例えば、ｇＩＧＦ−１およびＤｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉ）、酸性および塩基性の線維芽細胞増殖因子（それぞれ、ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）およびニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／５）から選択される、方法。
【請求項２５】
請求項２０に記載の方法であって、該方法が、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋肉損傷、進行性筋萎縮、進行性球遺伝筋萎縮、脱出椎間板症候群、椎間板ヘルニア症候群、脱出椎間板症候群、頸椎症、叢障害、胸郭出口伸延症候群、末梢神経障害（例えば、鉛、ダプソン、マダニまたはポルフィリン症により引き起こされる末梢神経障害）、他の末梢ミエリン障害、アルツハイマー病、ギャン−バレー症候群、パーキンソン病および他のパーキンソン病様障害、ＡＬＳ、ツレット症候群、多発性硬化症、他の中枢ミエリン障害、発作および発作に関連する虚血、神経パロパシー、他の神経変性疾患、運動ニューロン疾患、坐骨神経損傷、糖尿病に関連するニューロパシー、脊髄損傷、顔面神経損傷および他の外傷、化学療法誘導性ニューロパシーおよび他の薬物療法誘導性ニューロパシー、ハンティングトン病、およびタンパク質原線維化疾患（例えば、びまん性レーヴィ体病、アルツハイマー病−レーヴィ体改変体、家族性ブリティッシュ痴呆、ならびに前頭側頭型痴呆、から選択される疾患に罹患する患者を処置するために使用される、方法。
【請求項２６】
請求項２１に記載の方法であって、該方法が、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋肉損傷、進行性筋萎縮、進行性球遺伝筋萎縮、脱出椎間板症候群、椎間板ヘルニア症候群、脱出椎間板症候群、頸椎症、叢障害、胸郭出口伸延症候群、末梢神経障害（例えば、鉛、ダプソン、マダニまたはポルフィリン症により引き起こされる末梢神経障害）、他の末梢ミエリン障害、アルツハイマー病、ギャン−バレー症候群、パーキンソン病および他のパーキンソン病様障害、ＡＬＳ、ツレット症候群、多発性硬化症、他の中枢ミエリン障害、発作および発作に関連する虚血、神経パロパシー、他の神経変性疾患、運動ニューロン疾患、坐骨神経損傷、糖尿病に関連するニューロパシー、脊髄損傷、顔面神経損傷および他の外傷、化学療法誘導性ニューロパシーおよび他の薬物療法誘導性ニューロパシー、ハンティングトン病、およびタンパク質原線維化疾患（例えば、びまん性レーヴィ体病、アルツハイマー病−レーヴィ体改変体、家族性ブリティッシュ痴呆、ならびに前頭側頭型痴呆、から選択される疾患に罹患する患者を処置するために使用される、方法。
【請求項２７】
請求項２１または２３に記載の方法であって、該方法が、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋肉損傷、進行性筋萎縮、進行性球遺伝筋萎縮、脱出椎間板症候群、椎間板ヘルニア症候群、脱出椎間板症候群、頸椎症、叢障害、胸郭出口伸延症候群、末梢神経障害（例えば、鉛、ダプソン、マダニまたはポルフィリン症により引き起こされる末梢神経障害）、他の末梢ミエリン障害、アルツハイマー病、ギャン−バレー症候群、パーキンソン病および他のパーキンソン病様障害、ＡＬＳ、ツレット症候群、多発性硬化症、他の中枢ミエリン障害、発作および発作に関連する虚血、神経パロパシー、他の神経変性疾患、運動ニューロン疾患、坐骨神経損傷、糖尿病に関連するニューロパシー、脊髄損傷、顔面神経損傷および他の外傷、化学療法誘導性ニューロパシーおよび他の薬物療法誘導性ニューロパシー、ハンティングトン病、およびタンパク質原線維化疾患（例えば、びまん性レーヴィ体病、アルツハイマー病−レーヴィ体改変体、家族性ブリティッシュ痴呆、ならびに前頭側頭型痴呆、から選択される疾患に罹患する患者を処置するために使用される、方法。
【請求項２８】
請求項２４に記載の方法であって、該方法が、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋肉損傷、進行性筋萎縮、進行性球遺伝筋萎縮、脱出椎間板症候群、椎間板ヘルニア症候群、脱出椎間板症候群、頸椎症、叢障害、胸郭出口伸延症候群、末梢神経障害（例えば、鉛、ダプソン、マダニまたはポルフィリン症により引き起こされる末梢神経障害）、他の末梢ミエリン障害、アルツハイマー病、ギャン−バレー症候群、パーキンソン病および他のパーキンソン病様障害、ＡＬＳ、ツレット症候群、多発性硬化症、他の中枢ミエリン障害、発作および発作に関連する虚血、神経パロパシー、他の神経変性疾患、運動ニューロン疾患、坐骨神経損傷、糖尿病に関連するニューロパシー、脊髄損傷、顔面神経損傷および他の外傷、化学療法誘導性ニューロパシーおよび他の薬物療法誘導性ニューロパシー、ハンティングトン病、およびタンパク質原線維化疾患（例えば、びまん性レーヴィ体病、アルツハイマー病−レーヴィ体改変体、家族性ブリティッシュ痴呆、ならびに前頭側頭型痴呆、から選択される疾患に罹患する患者を処置するために使用される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、アシル化（ａｃｙｃｌｉｃ）ピペラジン誘導体およびアシル化（ａｃｙｃｌｉｃ）ピペリジン誘導体に関し、これらは、ニューロン損傷、特に、神経学的疾患に関連する損傷を処置または予防するのに特に有用である。これらの化合物はまた、神経成長を刺激するのに有用である。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物、およびニューロン損傷を処置または予防するため、あるいは神経成長を刺激するためにこれらの組成物を利用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（本発明の背景）
神経学的疾患は、ニューロン細胞の死または損傷に関連する。神経学的疾患の代表的な処置は、ニューロン細胞死を阻害し得る薬物を含む。より最近のアプローチは、ニューロン成長を促進することによる神経再生の促進を含む。
【０００３】
神経成長（ニューロンの生存において重要である）は、神経成長因子（ＮＧＦ）によってインビトロで刺激される。例えば、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）は、インビボおよびインビトロの両方で、神経栄養活性を実証し、そして現在、パーキンソン病の処置のために研究されている。インシュリンおよびインシュリン様成長因子は、ラットの褐色細胞腫ＰＣ１２細胞および培養された交感神経ニューロンおよび感覚ニューロンにおいて神経突起の成長を刺激することが示された［Ｒｅｃｉｏ−Ｐｉｎｔｏら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，６，１２１１〜１２１９頁（１９８６）］。インシュリンおよびインシュリン様成長因子はまた、インビボおよびインビトロで損傷した運動性神経の再生を刺激する［Ｎｅａｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８９，１１７１６〜１１７２０頁（１９９２）；およびＥｄｂｌａｄｈら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，６４１，７６〜８２頁（１９９４）］。同様に、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）は、神経増殖［Ｄ．Ｇｏｓｐｏｄａｒｏｗｉｃｚら，Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｅｒ．，１９，１頁（１９８６）］および増殖［Ｍ．Ａ．Ｗａｌｔｅｒら，Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．，１２，１３５頁（１９９３）］を刺激する。
【０００４】
しかし、神経学的疾患を処置するための神経成長因子の使用に関していくつかの不利益がある。これらは、血液−脳関門を容易に越えない。これらは、血漿中において不安であり、そしてこれらは、乏しい薬物送達特性を有する。
【０００５】
最近、低分子が、インビボで神経突起成長を刺激することが示された。神経学的疾患に罹患する個体において、ニューロン成長のこの刺激は、さらなる変性からニューロンを保護し、そして神経細胞の再生を加速する。例えば、エストロゲンは、軸索および樹状突起（これらは、発達しているかまたは損傷した成人の脳において互いに連絡するように神経細胞によって出される神経突起である）の成長を促進することが示されている［（Ｃ．Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅ  Ｔｏｒａｎ−Ａｌｌｅｒａｎｄら，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，５６，１６９〜７８頁（１９９６）；およびＢ．Ｓ．ＭｃＥｗｅｎら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．，８７，９１〜９５頁（１９９５）］。アルツハイマー病の進行は、エストロゲンを摂取する女性において遅くなった。エストロゲンは、ＮＧＦおよび他のニューロトロフィンを補完し、それによって、ニューロン分化および生存を助けると仮定される。
【０００６】
神経変性疾患の処置のための他の標的部位は、イムノフィリンの分類のタンパク質である。イムノフィリンは、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびラパマイシンのような免疫抑制剤の作用を媒介する可溶性タンパク質のファミリーである。１２ｋＤａのイムノフィリン、ＦＫ−５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）が特に興味がある。ＦＫＢＰ１２は、ＦＫ−５０６およびラパマイシンに結合し、Ｔ細胞活性化および増殖の阻害を導く。興味深いことに、ＦＫ−５０６およびラパマイシンの作用の機構は、異なる。総説として、Ｓ．Ｈ．Ｓｏｌｏｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１，３２〜３７頁（１９９５）を参照のこと。タンパク質のロタマーゼ活性を阻害する、ＦＫＢＰ１２に対する親和性を有する化合物が神経成長刺激活性を有することが報告されている［Ｌｙｏｎｓら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，３１９１〜３１９５頁（１９９４）］。これらのこのような化合物の多くはまた、免疫抑制活性を有する。
【０００７】
ＦＫ５０６（Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）は、ＰＣ１２細胞および知覚神経節において、神経突起成長を刺激する際に、ＮＧＦと相乗的に作用することが実証されている［Ｌｙｏｎｓら、（１９９４）］。この化合物はまた、限局性の大脳虚血において神経保護であること［Ｊ．Ｓｈａｒｋｅｙ  ａｎｄ  Ｓ．Ｐ．Ｂｕｔｃｈｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，３７１，３３６−３３９頁（１９９４）］および損傷した坐骨神経において軸索再生の速度を増加することが示されている［Ｂ．Ｇｏｌｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１５，７５０９〜１６（１９９５）］。
【０００８】
しかし、免疫抑制化合物の使用は、これらの化合物を用いる長期の処置が腎毒性［Ｋｏｐｐら，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１，１６２頁（１９９１）］、神経学的欠損［Ｐ．Ｃ．ＤｅＧｒｏｅｎら，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３１７，８６１頁（１９８７）］、および血管高血圧症［Ｋａｈａｎら，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２１，１７２５頁（１９８９）］を引き起こし得る点で欠点を有する。
【０００９】
ロタマーゼ活性を阻害するが、免疫抑制機能を欠いているとされるＦＫＢＰ結合化合物のサブクラスは、神経成長を刺激する際の使用のためおよび神経保護のために開示されている［米国特許第５，６１４，５４７号；ＷＯ  ９６／４０６３３；  ＷＯ  ９６／４０１４０；ＷＯ９７／１６１９０；ＷＯ９８／１３３４３；ＷＯ９８／１３３５５；ＷＯ９８／２９１１６；ＷＯ９８／２９１１７；ＷＯ９８／３５６７５；ＷＯ９８／３７８８２；ＷＯ９８／３７８８５；Ｊ．Ｐ．Ｓｔｅｉｎｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４，２０１９〜２３頁（１９９７）；およびＧ．Ｓ．Ｈａｍｉｌｔｏｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，１７８５〜９０頁（１９９７）］。
【００１０】
ピペリジン誘導体による神経細胞における神経軸索の刺激は、ＷＯ９６／４１６０９に記載される。これまでに軸索成長を刺激するための公知のピペリジン誘導体およびピロリジン誘導体の臨床的使用は、有望ではなかった。なぜなら、これらの化合物は、血漿において不安定であり、適切な量で血液−脳関門を通過しないからである。
【００１１】
より最近では、ＦＫＢＰに結合する能力を欠き、そして免疫抑制機能を欠くクラスの化合物が、神経成長を刺激する際および神経変性を予防する際の使用のために記載されている［ＷＯ９８／２０８９１；ＷＯ９８／２０８９２；ＷＯ９８／２０８９３；およびＷＯ９９／１０３４０を参照のこと］。
【００１２】
神経学的変性疾患を処置または予防するための幅広い種々の化合物が記載されるが、これらのうちの２つだけが、現在臨床試験にあり、商品化を許可されたものはない。本明細書中に開示される化合物と特定の構造的類似性を共有する化合物が米国特許第４，１１５，５６９号および同第４，３７４，９９０号に記載されているが、これらの特許のいずれも、本発明の化合物を具体的に教示も示唆もせず、このような化合物が、神経成長を刺激する際または神経変性を予防する際に有用性を有しているといういかなる教示も存在しない。
【００１３】
従って、神経病理学的状態と関連する神経損傷を予防および／または処置する能力を有する新規な化合物および組成物の発見および設計についての必要性が残っている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を提供し：
【００１５】
【化３】
2004536085.tif 000002
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、Ａｒ−置換（Ｃ１−Ｃ１０）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、またはＡｒ置換（Ｃ２−Ｃ１０）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから選択され；ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれの中のアルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖の１〜２個のＣＨ２基は、必要に応じてかつ独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ５）で置換され、ここで、この窒素に直接結合したＲ１およびＲ２のＣＨ２基は、Ｃ（Ｏ）で置換され得ず；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、４〜７員環を形成するか；または
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、３〜７員環を形成し；
ここで、Ｒ１およびＲ２の環系またはＲ３およびＲ４の環系のいずれかの中のＣＨ２は、独立してかつ必要に応じて、化学的に安定な配置で、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２で置換されるか；または
ここで、Ｒ１およびＲ２の環系またはＲ３およびＲ４の環系のいずれかまたは両方は、独立して必要に応じて、フェニル環と縮合され；
ここで、このフェニル環は、必要に応じてかつ独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、＝Ｏ、−ＳＯ３Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル、Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル］、Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル］、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、カルボキシル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）スルホンアミド、あるいはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）スルホンアミドから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキオサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベノキサゾリル、ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、または任意の他の化学的に安定な単環式環系もしくは二環式環系から選択され、ここで、各環は、５〜７個の環原子からなり、そしてここで、各環は、化学的に安定な配置で、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含み、
各Ａｒは、必要に応じてかつ独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、＝Ｏ、−ＳＯ３Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル、Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル］、Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル］、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、カルボキシル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）スルホンアミド、あるいはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）スルホンアミドから選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒ６およびＲ７は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、水素、フェニルまたはベンジルから選択されるか；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成し；
各Ｒ５は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または（Ｃ２−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから選択され；
ｎは、０または１であり、そしてｍは、０または１であり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｙは、結合、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または（Ｃ２−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから選択され；ここでこのアルキル、アルケニルまたはアルキニルの１〜２個のＣＨ２基は、必要に応じてかつ独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ５）で置換され；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
ｐは、０、１または２であり；
ＡおよびＢの各々は、独立して、水素またはＡｒから選択されるか；またはＡまたはＢの１つは、存在せず；そして
ここで、ＸおよびＮを含む示された環構造中の２つの炭素環原子は、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ４直鎖アルケニルを介して互いに結合され、二環式部分を形成する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）を含む薬学的組成物を提供する。これらの組成物は、ニューロン修復を促進するため、あるいは患者またはエキソビボの神経細胞においてニューロン損傷を予防するための方法において使用され得る。より詳細には、本発明の方法は、種々の神経学的疾患を処置する際に有用である。このような疾患の例としては、糖尿病のような物理的損傷または疾患に起因する末梢神経破壊；中枢神経系（例えば、脳または脊髄）に対する物理的損傷；発作；神経変性に起因する神経学的混乱（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症）が挙げられる。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を提供し：
【００１８】
【化４】
2004536085.tif 000003
ここで、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、Ａｒ−置換（Ｃ１−Ｃ１０）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、またはＡｒ置換（Ｃ２−Ｃ１０）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから選択され；ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれの中のアルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖の１〜２個のＣＨ２基は、必要に応じてかつ独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ５）で置換され、ここで、この窒素に直接結合したＲ１およびＲ２のＣＨ２基は、Ｃ（Ｏ）で置換され得ず；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、４〜７員環を形成するか；または
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、３〜７員環を形成し；
ここで、Ｒ１およびＲ２の環系またはＲ３およびＲ４の環系のいずれかの中のＣＨ２は、独立してかつ必要に応じて、化学的に安定な配置で、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ５）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２で置換されるか；または
ここで、Ｒ１およびＲ２の環系またはＲ３およびＲ４の環系のいずれかまたは両方は、独立して必要に応じて、フェニル環と縮合され；
ここで、このフェニル環は、必要に応じてかつ独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、＝Ｏ、−ＳＯ３Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル、Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルキル］、Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル］、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、カルボキシル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）スルホンアミド、あるいはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはＣ２−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル）スルホンアミドから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル（ａｚｕｌｅｎｙｌ）、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル（ｐｙｒａｘｏｌｙｌ）、ピラゾリニル、ピラオリジニル（ｐｙｒａｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベノキサゾリル（ｂｅｎｏｘａｚｏｌｙｌ）、ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、または他の任意の化学的に安定な単環式環系もしくは二環式環系から選択され、ここで、各環は、５〜７個の環原子からなり、かつ各環は、化学的に安定な配置において、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含み、ここで、
各Ａｒは、１〜３個の置換基で、必要に応じてかつ独立して置換され、この置換基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、＝Ｏ、−ＳＯ３Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）の分枝鎖アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖アルケニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）の分枝鎖アルケニル、Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖アルキル］またはＯ−［（Ｃ１−Ｃ６）の分枝鎖アルキル］、Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖アルケニル］またはＯ−［（Ｃ１−Ｃ６）の分枝鎖アルケニル］、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、カルボキシル、Ｎ−（（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）の直鎖アルケニルもしくは分枝鎖アルケニル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）の直鎖アルケニルもしくは分枝鎖アルケニル）カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）の直鎖アルケニルもしくは分枝鎖アルケニル）スルホンアミド、あるいは、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）の直鎖アルケニルもしくは分枝鎖アルケニル）スルホンアミドから選択され；
Ｒ６およびＲ７の各々は、（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、水素、フェニルまたはベンジルから独立して選択されるか；あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員〜７員の複素環式環を形成し；
各Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキル、あるいは（Ｃ２−Ｃ６）の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルから独立して選択され；
ｎは、０または１であり、ｍは、０または１であり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｙは、結合、（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖または分枝鎖のアルキル、あるいは（Ｃ２−Ｃ６）の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルであり；ここで、これらアルキル、アルケニル、またはアルキニルのＣＨ２基のうちの１〜２個は、必要に応じてかつ独立して、化学的に安定な配置において、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ５）で置換され；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
ｐは、０、１または２であり；
ＡおよびＢの各々は、水素またはＡｒから独立して選択されるか；またはＡまたはＢのうちの１つは、非存在であり；そして、
ここで、ＸおよびＮを含有する示された環構造内の２個の炭素環原子は、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖アルキルまたはＣ２〜Ｃ４の直鎖アルケニルを介して、必要に応じて互いに結合して、二環式部分を作製する。
【００１９】
用語「環原子」とは、本明細書中で使用される場合、環を構成する骨格原子をいう。このような環原子は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選択され、かつ化学的に安定な配置において、２個または３個（二環式系における特定の環原子の場合には、３個）の他のこのような環原子に結合する。用語「環原子」には、水素は含まれない。
【００２０】
用語「化学的に安定な配置」とは、本明細書中で使用される場合、その化合物を当該分野で公知の方法による製造および哺乳動物への投与を可能にするのに十分にする化学構造をいう。代表的に、このような化合物は、少なくとも１週間、湿気または他の化学的反応条件の非存在下で、４０℃以下の温度にて安定である。
【００２１】
用語「アルキル」および「アルケニル」は、Ｙの定義において使用される場合、適切な原子価がＹに結合した部分（すなわち、一端は、Ｙが結合した環原子であり、そして他端は、ＡおよびＢである）によって満たされた脂肪族部分の一部を表すことが、当業者に容易に明らかである。従って、例として、本発明の目的のために、Ｙは、以下の構造：
【００２２】
【化５】
2004536085.tif 000004
（Ｙを表す部分は、太字で示される）の各々において、Ｃ２アルキルを考慮する。
【００２３】
１つの好ましい実施形態に従って、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００２４】
別の好ましい実施形態に従って、Ｒ１およびＲ２の各々は、（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖アルキル−Ａｒから独立して選択される。Ｒ１および／またはＲ２が、メチル、エチル、ベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、ブロモベンジル、フルオロベンジルまたはメトキシベンジルから選択される場合が、なおより好ましい。Ｒ１および／またはＲ２が、メチル、エチル、３−メチル−ブト−２−エニル、ベンジル、３−メトキシベンジル、または３−フルオロベンジルから選択される場合が、最も好ましい。
【００２５】
なお別の好ましい実施形態において、ｐは、０または１であり；そしてＸは、ＣまたはＮである。より好ましくは、ｐは、１である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態において、Ｙは、結合、−Ｏ−または−ＣＨである。
【００２７】
別の好ましい実施形態に従って、ＡまたはＢのうちの一方は、フェニルまたはピリジルから選択され、ＡまたはＢのうちの他方は、水素、フェニルまたはピリジルから選択される。ＡまたはＢのうちの一方が、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまたはジクロロフェニルから選択され、他方が、フェニル、フルオロフェニル、水素から選択されるかあるいは非存在である場合が、なおより好ましい。
【００２８】
本発明のより好ましい実施形態のいくつかは、以下の表１に列挙した化合物および実施例に示される化合物である。
【００２９】
（表１）
【００３０】
【表１】
2004536085.tif 000005
2004536085.tif 000006
2004536085.tif 000007
。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、立体異性体であっても、幾何異性体であっても、安定な互変異性体であってもよい。本発明は、全ての可能な異性体（例えば、Ｅ異性体およびＺ異性体、Ｓ鏡像異性体およびＲ鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、ならびにそれらの混合物）を想定する。
【００３２】
本発明の化合物は、公知の合成方法を使用して容易に調製され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、以下に示されるように、スキーム１〜４のいずれかにおいて調製され得る：
（スキーム１）
【００３３】
【化６】
2004536085.tif 000008
（スキーム２）
【００３４】
【化７】
2004536085.tif 000009
（スキーム３）
【００３５】
【化８】
2004536085.tif 000010
（スキーム４）
【００３６】
【化９】
2004536085.tif 000011
。
【００３７】
上記のスキームにおいて、以下の略語が使用される：Ｅｔ３Ｎ＝トリエチル−アミン；ＤＩＥＡ＝ジイシプロピルエチルアミン；ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｂｕ４ＮＩ＝ヨウ化テトラブチルアンモニウム；ＨＯＢＴ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＥＤＣ＝１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド。スキーム３は、組み合わせの化学型であり、ここで、ポリスチレンの固体支持体（「ＳＰ」）に結合した反応物が、使用される。
【００３８】
これらのスキームの各々は、実施例の節でより詳細に記載される。
【００３９】
当業者は、式（Ｉ）の化合物を調製するための類似の合成方法を、十分に認知している。
【００４０】
本発明の化合物の神経成長刺激活性は、最初に当該分野で公知の数種の細胞培養を使用して、評価され得る。例えば、本発明の化合物は、Ｌｙｏｎｓら、ＰＮＡＳ，９１，ｐｐ．３１９１−３１９５（１９９４）によって記載されるように、褐色細胞腫ＰＣ１２細胞を使用した神経突起増殖アッセイにおいて試験され得る。類似のアッセイが、ＳＨ−ＳＹ５Ｙヒト神経芽細胞腫細胞において実行され得る。あるいは、米国特許第５，６１４，５４７号またはＧ．Ｓ．Ｈａｍｉｌｔｏｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（１９９７）およびそれらの中で引用される参考文献に記載される、ひな鳥の脊髄神経節アッセイが、利用され得る。
【００４１】
本発明の化合物はまた、パーキンソン病のマウスモデル（Ｊ．Ｐ．Ｓｔｅｉｎｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４，ｐｐ．２０１９−２３（１９９７）、米国特許第５，７２１，２５６号）またはラットにおける以下の外科的坐骨神経挫傷を使用して、インビボでの神経成長刺激活性についてもアッセイされ得る。
【００４２】
本発明の化合物の神経保護活性は、培養中のラット胚腹側中脳細胞を使用し、その後ＮＭＤＡに対するグルタミン酸レセプターへ曝露してアッセイされ得る。このアッセイは、実施例の項に詳細に記載される。
【００４３】
別の実施形態に従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【００４４】
これらの薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：イオン交換体（ｅｘｃｈａｎｇｅｒ）、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝化物質（例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム）、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアルクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。
【００４５】
別の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に受容可能なキャリアおよび神経栄養因子から構成される。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、用語「神経栄養因子」は、神経組織の成長または増殖を刺激し得る化合物をいう。多くの神経栄養因子が、当該分野において同定されており、そしてこれらの因子のいずれもが、本発明の組成物に利用され得る。これらの神経栄養因子としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）およびその活性な短縮型誘導体（例えば、ｇＩＧＦ−１およびＤｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉ）、酸性繊維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ）および塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）およびニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／５）。本発明の組成物において最も好ましい神経栄養因子はＮＧＦである。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、本発明の薬学的組成物および方法において使用される、記載される化合物は、薬学的に受容可能なその誘導体を含むように規定される。「薬学的に受容可能な誘導体」は、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、またはそのようなエステルの塩はまた、患者への投与に際して、本発明の化合物あるいはその代謝物または残渣を（直接的または間接的に）提供し得る任意の化合物を示し、この本発明の化合物あるいはその代謝物または残渣は、ニューロンの修復の促進または疾患もしくは身体的外傷からニューロンの損傷を保護する能力によって特徴付けられる。
【００４８】
記載される化合物の薬学的に受容可能な塩が使用される場合、これらの塩は、好ましくは、無機酸または有機酸および無機塩基または有機塩基より誘導される。このような酸塩としては、以下が挙げられる：アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、シトレート、カンファレート、カンファスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレアート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、オキザレート、パルモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニル−プロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タートレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエート。塩基塩としては、以下が挙げられる：アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩。また、塩基性窒素含有基は、以下のような因子で四級化され得る：低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）；ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェート、およびジアミルスルフェート）；長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリル）；アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など。これにより水溶性または脂溶性あるいは水分散性または油分散性の生成物が、得られる。
【００４９】
本発明の組成物および方法において使用される記載される化合物はまた、選択的生物学的特性を増強するために、適切な官能基を追加することによって改変され得る。このような改変は、当該分野において公知であり、そしてこれは、所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的侵入を増強する改変、経口アベイラビリティを増加させる改変、可溶性を増加させて注射による投与を可能にする改変、代謝を変更する改変および排泄速度を変更する改変を含む。
【００５０】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、スプレー吸入により、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経頬的に、経膣的に、または移植された容器を介して投与され得る。本明細書中で使用される場合、用語「非経口的」としては、以下が挙げられる：皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内での注射技術または輸液技術。好ましくは、組成物は、経口的、腹腔内または静脈内で投与される。
【００５１】
本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当該分野において公知の技術に従って適切な分散剤または保湿剤および懸濁剤を使用して処方され得る。滅菌注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用される。この目的について、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激の不揮発性油が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）、特にそのポリオキシエチル化バージョンにおける場合、注射可能な調製物において有用である。これらの油溶液または油懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは同様のアルコール）を含み得る。
【００５２】
本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液が挙げられるがこれらに限定されない、経口的に受容可能な任意の投薬形態において経口投与され得る。経口用途のための錠剤の場合、一般に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）はまた、典型的に添加され得る。カプセル形態での経口投与について、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口用途に必要とされる場合、活性成分が、乳化剤および懸濁剤と合わせられる。所望ならば、特定の甘味料、芳香剤または着色料もまた、添加され得る。
【００５３】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、経腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温では液体であり、よって直腸内で融解してその薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００５４】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、処置標的が局所適用によって容易に受容可能な領域または器官を含む場合（眼の疾患、皮膚の疾患、または下部腸管の疾患を含む）、局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々について容易に調製される。
【００５５】
下部腸管についての局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物においてもたらされ得る。局所的経皮パッチもまた使用され得る。
【００５６】
局所的な適用のために、薬学的組成物は、１種以上のキャリアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当な軟膏で処方され得る。本発明の化合物の局所投与用のキャリアとしては、鉱油、流動パラフィン、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適切なローションまたはクリームで処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
眼科用途には、この薬学的組成物は、防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）と共にまたはそれなしのいずれかで、ｐＨを調整した等張性滅菌生理食塩水の微紛化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨを調整した等張性滅菌生理食塩水の溶液として、処方され得る。あるいは、眼科用途のために、この薬学的組成物は、軟膏（例えば、ワセリン）で処方され得る。
【００５８】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の技術分野で周知の技術に従って調製され、そして生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して調製され得る。
【００５９】
単回投薬形態を作製するためにキャリア物質と組合わされ得る、上記の化合物および任意の神経栄養因子の両方の量は、処置される宿主、投与の特定の様式に依存して変動する。好ましくは、この組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日と１００ｍｇ／ｋｇ体重／日との間の用量の上記化合物が、投与され得るように処方されるべきである。神経栄養因子が、この組成物中に存在する場合、０．０１μｇ／ｋｇ体重／日と１００ｍｇ／ｋｇ体重／日との間の用量の神経栄養因子が、これらの組成物を受容する患者に投与され得る。
【００６０】
あらゆる特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、および処置する医師の判断、ならびに処置される特定の疾患の重篤度を含む）に依存することもまた理解されるべきである。活性成分の量はまた、組成物中の特に記載された化合物および神経栄養因子に依存する。
【００６１】
別の実施形態に従って、本発明は、インビボまたはエキソビボにおいて、神経細胞のニューロン損傷を予防するため、または修復を促進するための方法を提供する。このような方法は、神経細胞、グリア細胞、クロム親和性細胞または幹細胞を、上記の任意の化合物を用いて処置する工程を包含する。好ましくは、この方法は、患者のニューロン損傷を予防するか、または修復を促進し、そしてこの化合物は、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む組成物に処方される。これらの方法において利用される化合物の量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日と１００ｍｇ／ｋｇ体重／日との間である。
【００６２】
代替の実施形態に従って、ニューロン損傷を予防または修復を促進する方法は、神経栄養因子（例えば、本発明の薬学的組成物中に含まれる神経栄養因子）を用いて神経細胞を処置するさらなる工程を包含する。この実施形態は、単一用量形態または別個の複数用量形態で、化合物および神経栄養因子を投与する工程を包含する。別個の用量形態が利用される場合、これらの形態は、同時に、連続的にまたは互いに約５時間未満内で投与され得る。
【００６３】
別の実施形態によれば、本発明の方法を使用して、神経細胞中の軸索成長を刺激する。従って、この化合物は、種々の疾患または物理学的傷害によって生じるニューロン損傷を処置または予防するのに適切である。これらには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、ハンティングトン病、ツレット症候群、多発性硬化症、発作および発作に関連する虚血、神経パロパシー（ｎｅｕｒａｌ  ｐａｒｏｐａｔｈｙ）、他の神経変性疾患、運動ニューロン疾患、化学ニューロパシー（ｃｈｅｍｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）を含む抹消ニューロパシー、坐骨傷害、脊髄傷害または脳傷害、顔面神経損傷、手術または化学療法に関連する神経損傷、網膜症、黄斑変性、うつ病あるいは精神分裂病。
【００６４】
神経細胞中の軸索成長を刺激するために使用される本発明の方法はまた、神経移植片の生存および分化を増大させること、幹細胞移植片の生存および分化を増大させること、およびグリア細胞移植片の生存および分化を増大させることにおいて、有用である。
【００６５】
本発明の特定の好ましい実施形態において、三叉神経痛、舌咽神経痛（ｇｌｏｓｓｐｈａｒｙｎｇｅａｌ）、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋肉傷害、進行性筋萎縮、進行性球遺伝性筋萎縮（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｕｌｂａｒ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、脱出椎間板（ｈｅｒｎｉａｔｅｄ  ｄｉｓｋ）症候群、椎間板ヘルニア（ｒｕｐｔｕｒｅｄ  ｄｉｓｋ）症候群、または脱出椎間板（ｐｒｏｌａｐｓｅｄ  ｉｎｖｅｒｔｅｂｒａｅ  ｄｉｓｋ）症候群、頸椎症、叢障害、胸郭出口伸延症候群、末梢神経障害（例えば、鉛、ダプソン、マダニ、またはポルフィリン症によって生じる神経障害）、アルツハイマー病、他の末梢ミエリン障害、ギラン−バレー症候群、パーキンソン病および他のパーキンソン病様障害（ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ＡＬＳ、ツレット症候群、多発性硬化症、他の中心ミエリン障害、発作および発作に関連する虚血、神経パロパシー（ｎｅｕｒａｌ  ｐａｒｏｐａｔｈｙ）、他の神経変性疾患、運動ニューロン疾患、坐骨神経傷害、糖尿病に関連するニューロパシー、脊髄傷害、顔面神経損傷および他の傷害、化学療法誘導性ニューロパシーおよび他の薬物療法誘導性ニューロパシー、ハンティングトン病、およびタンパク質原線維化疾患（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｉｂｒｉｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）（例えば、びまん性レーヴィ体（Ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｌｅｗｙ  Ｂｏｄｙ）病、アルツハイマー病−レーヴィ体改変体、家族性ブリティッシュ痴呆（Ｆａｍｉｌｌａｌ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ）、および前頭側頭型痴呆（Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ）。
【００６６】
より好ましくは、本発明の組成物は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｌｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、アルツハイマー病、発作、神経痛、筋萎縮、およびギラン−バレー症候群を処置するために使用される。
【００６７】
医薬として本発明に従う化合物の使用のために、これらの医薬は、活性成分だけでなく、腸内投与または非経口投与のために適切なキャリア、補助物質および／または添加剤を含む薬学的調製物の形態で投与される。投与は、カプセルまたは錠剤の形態の固体として、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾールもしくはエマルジョンの形態の液体としての経口投与または舌下投与、または坐薬形態の直腸投与、もしくは注射用液体形態であり得、この注射用液体形態は、皮下、筋肉内、または静脈内に投与され得るか、または局所的もしくはくも膜腔下内に提供される。所望の医薬処方物のための補助物質は、当業者に公知の不活性の有機キャリアおよび無機キャリア（例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールなど）を含む。医薬処方物はまた、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、または浸透圧を変化させる塩、もしくは緩衝剤としての塩を含み得る。
【００６８】
注射のための溶液または懸濁液は、非経口投与のために適切であり、そして特に、ポリヒドロキシ−エトキシル化ヒマシ油中の活性化合物の水溶液である。
【００６９】
界面活性補助物質（例えば、没食子酸、動物性ホスホリピドもしくは植物性ホスホリピド、またはそれらの混合物、ならびにリポソームまたはそれらの成分）は、キャリア系として使用され得る。
【００７０】
本発明の式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的に受容可能な塩の神経栄養性の効果が、Ｗ．Ｅ．Ｌｙｏｎｓら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，第９１巻，第３１９１〜３１９５頁（１９９４）およびＷ．Ｅ．Ｌｙｏｎｓら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，第９１巻，第３１９１〜３１９５頁（１９９４）の方法によって決定され得、これらの開示は、本明細書中で参考として援用されている。
【００７１】
本発明が、より完全に理解されるために、以下の実施例を、記載する。これらの実施例は、例示のみの目的であり、いかなる場合も本発明の範囲を限定するとは解釈されない。
【実施例】
【００７２】
（実施例１）
（スキームを介する化合物のコンビナトリアル合成）
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中のＮ−エチルピペコリン酸（０．１５７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、ピバロイルクロリド（０．１２１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をニートで添加した。１時間後、１ｍＬの得られた反応溶液を、モルホリノメチルポリスチレンＨＬ樹脂（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の適切なアミン誘導体（０．２ｍｍｏｌ）を含む１４ウェルの反応ブロックに添加した。１２時間振盪した後、ポリスチレンメチルイソシアネート（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応溶液を、さらに１２時間振盪した。濾過およびエバポレーションにより、粗アミド誘導体を得た。メタノールおよびメタノール／アンモニアを用いた固相抽出（ＳＰＥ−Ｃ）により精製を完了し、所望の生成物を得た。化合物１および２を、この方法で合成した。
【００７３】
（実施例２）
（スキーム３を介した化合物のコンビナトリアル合成）
反応ブロックのウェル中のＮ−シクロヘキサンカルボジイミド（ｃｙｃｌｏｈｅａｎｅｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン樹脂（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、適切なアミノ酸誘導体（０．０７５ｍｍｏｌ）をニートで添加した。各ウェルに、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の適切なアミン（３ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間振盪した後、ポリスチレンメチルイソシアネート（８０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応溶液を、さらに１２時間振盪した。濾過およびエバポレーションにより、粗アミド誘導体を得た。Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（０．１％  ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製を完了し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。表２の化合物１、５、９、１０、１２、１３および１９を、この方法によって調製した。
【００７４】
（スキーム２を介する化合物のコンビナトリアル合成）
（２−ブロモ−１−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）エタノン（２２））
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中のブロモ酢酸（９３５ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルカルボジイミド（８５６ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、得られた白色沈殿物（ｐｅｒｃｉｐｉｔａｔｅ）を、濾過によって除去し、そして濾液を、１−Ｎ−フェニルピペラジン（１．１０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの溶液を、１０時間攪拌した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）による精製により、表題化合物（１．６３ｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ  ２８４．９１。
【００７５】
（１−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−ブロモ−エタノン（２３））
化合物（２２）について上述したように調製して、ブロモ酢酸（９３５ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）および４−ベンジルピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）（１．０２ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルカルボジイミド（８５６ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）から、化合物２３（１．５３ｇ、８９％）を得た。（ＭＨ＋）ｍ／ｚ  ２９７．８８。
【００７６】
（１−（４−［ビス−（フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル）−２−ブロモ−エタノン（２４））
化合物（２２）について上述したように調製して、ブロモ酢酸（５５１ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）および１−ベンズヒドリルピペラジン（１．０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルカルボジイミド（５５４ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）から、化合物２４（１．１０ｇ、７４％）を得た。（ＭＨ＋）ｍ／ｚ  ４１０．８８。
【００７７】
（ライブラリ合成）
上述のブロモグリシン誘導体（２２−２４）（０．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）を含む反応ブロックのウェルに添加した。この溶液に、適切なアミン（０．５ｍｍｏｌ）をニートで添加した。この反応ブロックを、２４時間振盪し、濾過し、そして濃縮した。Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（０．１％  ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製を完了し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。化合物を、表２に示す。
【００７８】
（表２）
【００７９】
【表２−１】
2004536085.tif 000012
【００８０】
【表２−２】
2004536085.tif 000013
【００８１】
【表２−３】
2004536085.tif 000014
＊ＨＰＬＣ：２．１ｍｍ×５０ｍｍ  「Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ」カラム、Ｊｏｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ。１００％  Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）〜１００％  ＭｅＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）（４分間、総実行時間７分）。
【００８２】
（スキーム１を介する合成）
（２−（ベンジル−メチルアミノ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン（９））
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアラニン（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（７００μＬ、３．８ｍｍｏｌ）およびピバロイルクロリド（９６μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応系を２時間攪拌し、次いで、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（１７７ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下して処理し、そして室温で２４時間攪拌した。この反応系を、２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、そして２０ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）で洗浄した。この水層を、２０ｍＬのＤＣＭで２回抽出し、次いで合わせた有機フラクションを、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（０〜５％））によって精製し、８３ｍｇの生成物を得た。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の生成物に、ＨＣｌ（ｇ）を添加し、白色沈殿物を得た。濾過および真空乾燥により、１００ｍｇ（５８％）の表題化合物を得た。
【００８３】
【化１０】
2004536085.tif 000015
（２−（ベンジル−メチルアミノ）−１−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（１１））
表題化合物を、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアラニン（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルピペリジン（１６１ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を用いる上述の方法によって調製し、塩酸塩として８５ｍｇ（収率３０％）を得た。
【００８４】
【化１１】
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（２−（ベンジル−メチルアミノ）−１−｛４−［ビス−４−（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（１９））
表題化合物を、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアラニン（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびビス−４−（４−フルオロフェニル）−メチルピペラジン（１５０ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を用いて、上述の方法によって調製し、塩酸塩として２００ｍｇ（収率５７％）を得た。
【００８５】
【化１２】
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（実施例３）
（神経保護アッセイ）
ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットの１５日目胎児の胚（Ｈａｒｌａｎ）から中脳の腹側領域を切り出し、トリプシン処理と粉砕との組み合わせによって、単一の細胞懸濁物に分離した（Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｉら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ．，第９７〜１０６頁（１９９８））。分離したＶＭ細胞を、ポリ−Ｌ−オルニチン−コート９６ウェルプレートに、１８％の熱不活化ウシ血清、０．２４％のグルコース、２ｍＭグルタミンおよび５０μ／ｍｌのペニシリン（ｐｅｒｎｉｃｉｌｌｉｎ）／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ（１００μＬ）中で、８５，０００細胞／ウェルの密度でプレートし、そして５％  ＣＯ２インキュベーター中でインキュベートした。培養１日後（ＤＩＶ１）、この培地を、ＤＭＳＯまたは種々の濃度の本発明の化合物を含む、１００μＬの規定された培地（１×Ｎ２カクテル（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）、０．１２％のグルコース、２ｍＭのグルタミン、および５０単位／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ）で置換した。ＤＩＶ５において、ニューロ興奮毒性傷害を、種々の濃度のグルタミン酸レセプターアゴニストＮＭＤＡ（１００〜４００μＭ）を添加することによって誘導した。培養物を、神経毒と共に２０時間インキュベートし、そしてこのニューロフィリン化合物の効果を、ＰａｒｋおよびＭｙｔｉｌｉｎｅｏｕによって刊行された手順［Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，５９９，第８３〜９７頁（１９９２）］に従う、高アフィニティー３Ｈ−ドーパミンの取り込みを使用して評価した。
【００８６】
以下の表３は、本発明の種々の化合物に関する、このアッセイの結果を示す。
【００８７】
【表３】
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上の表において、「Ａ」は、１００ｎＭ未満のＥＣ５０を示し；「Ｂ」は、１００ｎＭと５００ｎＭとの間のＥＣ５０を示し；そして「Ｃ」は、５００ｎＭを超えるＥＣ５０を示す。上記の試験された化合物の全ては、１２５０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有した。本発明の全ての化合物は、このアッセイにおいて検出可能な活性を示すことが、予測される。
【００８８】
本発明者らは、本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者らの基本的な例を改変して、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供し得ることは、明らかである。従って、本発明の範囲は、例として示された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることが、理解される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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