(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｕ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ｌ、Ｖ、Ｘ、ｎ及び炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合は、発明の詳細な説明及び請求項と同義である〕の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び／又は薬学的に許容しうるエステルに関する。本化合物は、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害のような、２，３−オキシドスクアレン−ラノステロールシクラーゼに関連する疾患の治療及び／又は予防に、並びに耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004520291.tif 000017
〔式中、
炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合は、単結合又は二重結合であり、
Ｕは、Ｏ又は孤立電子対であり、
Ｖは、ａ）Ｏ、Ｓ、ＮＲ1、又はＣＨ2であり、かつＬは、低級アルキレン又は低級アルケニレンであるか、あるいはＶは、ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、かつＬは、低級アルキレン又は単結合であり、
ｎは、０〜７であり、
Ｘは、水素、又は場合により１個以上のハロゲン及び／又は低級アルキル置換基であり、
Ａ1は、水素、低級アルケニル、又は低級アルキル（場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ、又はチオ−低級アルコキシにより置換されている）であり、
Ａ2は、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロシクリル、又は低級アルキル（場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ又はチオ−低級アルコキシにより置換されている）であり、
Ａ3及びＡ4は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
Ａ1とＡ2又はＡ1とＡ3は、相互に結合して環を形成し、かつ−Ａ1−Ａ2−又は−Ａ1−Ａ3−は、場合によりＲ2により置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレンであり、ここで、−Ａ1−Ａ2−又は−Ａ1−Ａ3−の１個の−ＣＨ2−基は、場合によりＮＲ3、Ｓ又はＯにより置き換えられていてもよく、
Ａ5及びＡ6は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり、
Ａ7は、２個以上の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルカジエニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、又はアリール−低級アルキルであり、
Ｒ2は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、Ｎ（Ｒ4，Ｒ5）、又は場合によりヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び／又はその薬学的に許容しうるエステル。
【請求項２】
炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合が、単結合又は二重結合であり、
Ｕが、Ｏ又は孤立電子対であり、
Ｖが、ａ）Ｏ、Ｓ、ＮＲ1、又はＣＨ2であり、かつＬが、低級アルキレン又は低級アルケニレンであるか、あるいはＶが、ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、かつＬが、低級アルキレン又は単結合であり、
ｎが、０〜７であり、
Ｘが、水素、又は場合により１個以上のハロゲン及び／又は低級アルキル置換基であり、
Ａ1が、水素、低級アルケニル、又は低級アルキル（場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ、又はチオ−低級アルコキシにより置換されている）であり、
Ａ2が、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は低級アルキル（場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ又はチオ−低級アルコキシにより置換されている）であり、
Ａ3及びＡ4が、相互に独立に、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
Ａ1とＡ2又はＡ1とＡ3が、相互に結合して環を形成し、かつ−Ａ1−Ａ2−又は−Ａ1−Ａ3−が、場合によりＲ2により置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレンであり、ここで、−Ａ1−Ａ2−又は−Ａ1−Ａ3−の１個の−ＣＨ2−基が、場合によりＮＲ3、Ｓ又はＯにより置き換えられていてもよく、
Ａ5及びＡ6が、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり、
Ａ7が、２個以上の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルカジエニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、又はアリール−低級アルキルであり、
Ｒ2が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、Ｎ（Ｒ4，Ｒ5）、又は場合によりヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、相互に独立に、水素又は低級アルキルである、請求項１記載の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び／又はその薬学的に許容しうるエステル。
【請求項３】
Ｕが、孤立電子対である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｖが、Ｏ又はＣＨ2であり、そしてＬが、低級アルキレンである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｖが、Ｏであり、そしてＬが、低級アルケニレンである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｖが、−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてＬが、低級アルキレン又は単結合である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ｎが、０である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ａ1が、水素又は場合によりヒドロキシで置換されている低級アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ａ1が、メチル、又は場合によりヒドロキシで置換されているエチルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ2が、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は低級アルキル（場合によりヒドロキシ又は低級アルコキシにより置換されている）である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ2が、ピリジニル、２−メチル−ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル又は４，５−ジヒドロ−チアゾリルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ2が、ピリジン−４−イルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ2が、メチル、エチル、２−ヒドロキシ−エチル、ｎ−プロピル、又は２−プロペニルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ1とＡ2が、相互に結合して環を形成し、かつ−Ａ1−Ａ2−が、場合によりＲ2により置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレンであり、ここで、−Ａ1−Ａ2−の１個の−ＣＨ2−基が、場合によりＯにより置換されていてもよく、そしてここで、Ｒ2が、ヒドロキシである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
−Ａ1−Ａ2−が、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ3が、水素である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ3が、メチルである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ4が、水素である、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ4が、メチルである、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ5が、水素又はメチルである、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
Ａ6が、水素又はメチルである、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
Ａ7が、低級アルケニル、低級アルカジエニル、アリール、又はアリール−低級アルキルである、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
Ａ7が、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ3、エチル、エチニル、及びフェニルよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されている、フェニル又はベンジルである、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
Ａ7が、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、又は４−トリフルオロ−フェニルである、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘが、水素である、請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘが、フッ素である、請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合が、二重結合である、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
下記：
アリル−｛６−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ヘキシル｝−メチル−アミン、
２−（エチル−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブトキシ）−１Ｈ−インドール、
ジエチル−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−アミン、
２−（｛４−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
アリル−｛５−〔１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−メチル−アミン、
２−〔｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−プロピル−アミン、
アリル−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
アリル−｛６−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ヘキシル｝−メチル−アミン、及び
２−（エチル−｛５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−アミノ）−エタノール、
並びにその薬学的に許容しうる塩及び／又はその薬学的に許容しうるエステルよりなる群から選択される、請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
アリル−｛５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−メチル−アミン、及びその薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択される、請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
下記：
２−（｛４−〔１−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（｛４−〔１−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
２−（エチル−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブタ−２−エニル｝−アミノ）−エタノール、
アリル−｛５−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミン、
２−（エチル−｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル｝−アミノ）−エタノール、
２−（エチル−｛５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−アミノ）−エタノール、
アリル−メチル−｛５−〔３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミン、
アリル−｛４−〔６−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
２−（｛４−〔６−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
２−（エチル−｛４−〔６−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、及び
２−（エチル−｛５−〔６−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノール、
並びにその薬学的に許容しうる塩及び／又はその薬学的に許容しうるエステルよりなる群から選択される、請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式（II）：
【化２】
2004520291.tif 000018
で示される化合物を、化合物：（Ａ1，Ａ2，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ3，Ａ4）−Ｌ−Ｍと反応させること〔ここで、Ｖは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ1であり、Ｍは、メシラート、トシラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｐは、Ａ7又は保護基であり、そしてＵ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ｘ、Ｌ、ｎ、Ｒ1及び炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合は、請求項１と同義であるか、あるいはＨＶは、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そしてＭは、ＯＨ、ＳＨ又はＮＨＲ1であり、かつＲ1は、請求項１と同義である〕、又は
ｂ）式（III）：
【化３】
2004520291.tif 000019
で示される化合物を、化合物：ＮＨＡ1，Ａ2と反応させること〔ここで、Ｍは、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｐは、Ａ7又は保護基であり、そしてＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ｌ、Ｖ、Ｘ、ｎ及び炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合は、請求項１と同義である〕、又は
ｃ）式（IV）：
【化４】
2004520291.tif 000020
で示される化合物を、化合物：（Ａ1，Ａ2，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ3，Ａ4）−Ｌ−Ｃ≡ＣＨと反応させること〔ここで、Ｍは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ3ＣＯ2ＳＯであり、Ｐは、Ａ7又は保護基であり、そしてＵ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ｕ、Ｌ、Ｘ及び炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合は、請求項１と同義である〕、又は
ｄ）式（Ｖ）：
【化５】
2004520291.tif 000021
で示される化合物を、化合物：（Ａ1，Ａ2，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ3，Ａ4）−Ｌ−Ｍと反応させること〔ここで、Ｍは、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｐは、Ａ7又は保護基であり、そしてＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ｕ、Ｌ、Ｘ、ｎ及び炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合は、請求項１と同義である〕、又は
ｅ）式（VI）：
【化６】
2004520291.tif 000022
〔式中、Ｖは、−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｐは、Ａ7又は保護基であり、そしてＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ｕ、Ｌ、Ｘ及びｎは、請求項１と同義である〕で示される化合物を水素化すること、並びに
場合により、保護基Ｐを除去し、そしてＡ7基を導入すること、並びに
場合により、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換すること、並びに
場合により、Ｕが、孤立電子対である、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物を、Ｕが、Ｏである、対応する化合物に変換すること
を特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項３１記載の方法により製造される、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物。
【請求項３４】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３５】
ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３６】
高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害のような、ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防のための方法であって、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする方法。
【請求項３７】
ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３８】
高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害の治療及び／又は予防のための、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防のための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３９】
ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項４０】
高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害の治療及び／又は予防用、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項４１】
実質的に本明細書に記載されている、新規な化合物、製造方法及び方法並びにこのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なインドール及びジヒドロインドール誘導体、その製造法及び医薬としてのその使用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化７】
2004520291.tif 000002
【０００３】
〔式中、
炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合は、単結合又は二重結合であり、
Ｕは、Ｏ又は孤立電子対であり、
Ｖは、ａ）Ｏ、Ｓ、ＮＲ1、又はＣＨ2であり、かつＬは、低級アルキレン又は低級アルケニレンであるか、あるいはＶは、ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、かつＬは、低級アルキレン又は単結合であり、
ｎは、０〜７であり、
Ｘは、水素、又は場合により１個以上のハロゲン及び／又は低級アルキル置換基であり、
Ａ1は、水素、低級アルケニル、又は低級アルキル（場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ、又はチオ−低級アルコキシにより置換されている）であり、
Ａ2は、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロシクリル、又は低級アルキル（場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ又はチオ−低級アルコキシにより置換されている）であり、
Ａ3及びＡ4は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
Ａ1とＡ2又はＡ1とＡ3は、相互に結合して環を形成し、かつ−Ａ1−Ａ2−又は−Ａ1−Ａ3−は、場合によりＲ2により置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレンであり、ここで、−Ａ1−Ａ2−又は−Ａ1−Ａ3−の１個の−ＣＨ2−基は、場合によりＮＲ3、Ｓ又はＯにより置き換えられていてもよく、
Ａ5及びＡ6は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり、
Ａ7は、２個以上の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルカジエニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、又はアリール−低級アルキルであり、
Ｒ2は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、Ｎ（Ｒ4，Ｒ5）、又は場合によりヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び／又はその薬学的に許容しうるエステルに関する。
【０００４】
本発明の化合物は、コレステロール、エルゴステロール及び他のステロール類の生合成に必要な２，３−オキシドスクアレンラノステロールシクラーゼ（ＥＣ５．４．９９）を阻害する。冠動脈及び末梢血管のアテローム性動脈硬化症の進行を直接促進する原因となる危険因子には、上昇した低比重リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、低い高比重リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、高血圧症、喫煙及び糖尿病が含まれる。他の相乗的危険因子には、トリグリセリド（ＴＧ）が豊富なリポタンパク質、小型で密な低比重リポタンパク質粒子、リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））及びホモシステインの濃度上昇が含まれる。素因となる危険因子は、原因となる又は条件的な危険因子を変動させ、そのため間接的にアテローム形成に影響を及ぼす。素因となる危険因子は、肥満、肉体的不活発、早期ＣＶＤの家族歴及び男性であることである。冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）と血漿中の高ＬＤＬ−Ｃ濃度との強い関連、及び上昇したＬＤＬ−Ｃ濃度の低下による治療上の利点は、現在はっきりと確立されている（Gotto et al., Circulation 81, 1990, 1721-1733; Stein et al., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2, 1992, 113-156; Illingworth, Med. Clin. North. Am. 84, 2000, 23-42）。高コレステロールで、時に不安定な、アテローム性動脈硬化プラークは、血管の閉塞を引き起こし、結果的に虚血又は梗塞を生じる。一次予防に関する研究は、血漿中のＬＤＬ−Ｃ濃度の低下が、全体的な罹患率は変わらないが、ＣＨＤの非致死性発生の頻度を減少させることを示した。慢性化前のＣＨＤを有する患者における血漿ＬＤＬ−Ｃ濃度の低下（二次的介入）は、ＣＨＤ死亡率及び罹患率を減少させ、異なる研究のメタアナリシスは、この減少がＬＤＬ−Ｃの減少に比例することを示している（Ross et al., Arch. Intern. Med. 159, 1999, 1793-1802）。
【０００５】
コレステロールの低下による臨床上の利益は、高コレステロール血症を有する無症候性の人よりも、慢性化前のＣＨＤを有する患者の方がより大きい。現在の指針によると、コレステロール低下治療は、心筋梗塞から生き延びた患者、又は狭心症若しくは他のアテローム性動脈硬化性疾患に苦しめられている患者に、目標ＬＤＬ−Ｃ濃度１００mg/dlを推奨している。
【０００６】
胆汁酸抑制剤、フィブラート類、ニコチン酸、プロブコールならびにシンバスタチン及びアトルバスタチンのようなスタチン類、すなわちＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素インヒビターのような製剤が、通常の標準治療に有用である。最良のスタチン類は、血漿ＬＤＬ−Ｃを少なくとも４０％効果的に低下させ、あまり効果的ではないが、相乗的危険因子である血漿トリグリセリドも低下させる。対照的に、フィブラート類は血漿トリグリセリドを効果的に低下させるが、ＬＤＬ−Ｃには効果的ではない。スタチンとフィブラートの組み合わせは、ＬＤＬ−Ｃ及びトリグリセリドの低下に非常に有効であることが証明された（Ellen and McPherson, J. Cardiol. 81, 1998, 60B-65B）が、そのような組み合わせの安全性には問題点が残る（Shepherd, Eur. Heart J. 16, 1995, 5-13）。ＬＤＬ−Ｃとトリグリセリドの両方を低下させる効果を組み合わせた、混合型の側面を有する単一薬剤は、無症候性及び症候性患者に更なる治療上の利益を供与するであろう。
【０００７】
ヒトにおいてスタチンは、標準用量では耐性は良好であるが、コレステロール合成経路における非ステロール中間体、例えばイソプレノイド及びコエンザイムＱの減少は、高用量では有害な臨床事例に関連することもある（Davignon et al., Can. J. Cardiol. 8, 1992, 843-864; Pederson and Tobert. Drug Safety 14, 1996, 11-24）。
【０００８】
このことは、コレステロール生合成を阻害するが、これらの重要な非ステロール中間体の合成の末端に作用する化合物の探求及び開発を刺激した。ミクロソーム酵素である２，３−オキシドスクアレンラノステロールシクラーゼ（ＯＳＣ）は、コレステロール低下薬剤のユニークな目標を表す（Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390; Mark et al., J. Lipid Res. 37, 1996, 148-158）。ＯＳＣは、ファルネシルピロホスファートの下流であり、イソプレノイド及びコエンザイムＱの合成を超えた先である。ハムスターでは、ＯＳＣインヒビターの薬理学的に活性な用量は、食事摂取量及び体重を減少させ、そして血漿ビリルビン、肝臓重量及び肝臓トリグリセリド含量を増加させるスタチンと対照的に、有害な副作用を示さなかった（Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390）。ＯＳＣを阻害し、血漿中の総コレステロールを低下させる、ヨーロッパ特許第６３６，３６７号に記載の化合物は、この物質に属する。
【０００９】
ＯＳＣ阻害は、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールの産生に関する間接的なネガティブフィードバック調節機構のため、ＨＭＧＲの過剰発現を引き起こさない（Peffley et al., Biochem. Pharmacol. 56, 1998, 439-449; Nelson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 1067-1068; Spencer et al., J. Biol. Chem. 260, 1985, 13391- 13394; Panini et al., J. Lipid Res. 27, 1986, 1190-1204; Ness et al., Arch. Biochem. Biophys. 308, 1994, 420-425）。このネガティブフィードバック調節機構は、（ｉ）ＨＭＧＲの間接的なダウンレギュレーションを有する一次阻害効果を相乗的に強化し、（ｉｉ）肝臓に前駆物質モノオキシドスクアレンが大量に蓄積することを防止するので、ＯＳＣ阻害の概念に必須である。加えて、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールは、核受容体ＬＸＲの最も強力なアゴニストの一つであることが見出された（Janowski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 1999, 266-271)。２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールがＯＳＣによる阻害の副産物であることを考慮すると、本発明のＯＳＣインヒビターは、また、間接的にＬＸＲ依存経路、例えば（ｉ）コレステロール−７α−ヒドロキシラーゼを活性化して、胆汁酸経路を介してコレステロールの消費を増加させ、（ｉｉ）コレステロール逆輸送を刺激し、そして血漿ＨＤＬ−Ｃ濃度を増加させる潜在力を有する、ＡＢＣタンパク質の発現を活性化させ（Venkateswaran et al., J. Biol. Chem. 275, 2000, 14700-14707; Costet et al., J. Biol. Chem. June 2000, in press; Ordovas, Nutr Rev 58, 2000, 76-79, Schmitzand Kaminsky, Front Biosci 6, 2001, D505-D514）及び／又は腸のコレステロール吸収を阻害できる（Mangelsdorf, XIIth International Symposium on Atherosclerosis, Stockholm, June 2000）と仮定される。加えて、肝臓ＬＸＲにより仲介される脂肪酸とコレステロール代謝の考えられる相互干渉が仮定された（Tobin et al., Mol. Endocrinol. 14, 2000, 741-752）。
【発明の開示】
【００１０】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、ＯＳＣを阻害し、その結果コレステロール、エルゴステロール及び他のステロール類の生合成も阻害し、血漿コレステロール濃度を低下させる。したがってこれらは、一般的に、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症及び血管疾患の治療及び予防に使用できる。更に、これらは真菌症、寄生虫感染症、胆石、胆汁うっ滞性肝臓障害、腫瘍及び過剰増殖性障害、例えば過剰増殖性皮膚及び血管障害の治療及び／又は予防に使用できる。加えて、予想外には、本発明の化合物は、糖尿病のような関連の疾患を治療及び／又は予防するため、糖耐性を改善する治療に使用することもできることが見出された。本発明の化合物は、更に、既知の化合物と比べて向上した薬理学的特性を示す。
【００１１】
特記のない限り、下記の定義は、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、明確にするために記載される。
【００１２】
本明細書において、「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる基を意味するのに使用される。
【００１３】
「孤立電子対」という用語は、非結合電子対、特に、例えばアミン中の窒素原子の非結合電子対を意味する。
【００１４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、そしてフッ素、塩素及び臭素であることが好ましい。
【００１５】
「保護基」という用語は、アシル、アゾイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、又はシリルのような基を意味する。例としては、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はフルオレニルメチルオキシカルボニル（これらは、アミノ基の保護に使用することができる）、あるいはトリメチルシリル、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−シリル又はｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シリル（これらは、ヒドロキシ基の保護に使用することができる）、イオウのためのトリチル又はｐ−メトキシベンジル、フェノール誘導体の保護のためのメチル又はベンジル、チオフェノール誘導体の保護のためのメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルがある。
【００１６】
「アルキル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐鎖又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。後述される低級アルキル基もまた、好ましいアルキル基である。アルキル基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、ＮＨ2、及び／又はＮ（低級アルキル）2で置換されていてもよい。
【００１７】
「低級アルキル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐鎖又は直鎖の一価のアルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基により、更に具体的に示される。低級アルキル基は、「アルキル」という用語に関して前述されたような置換パターンを有していてもよい。
【００１８】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の、一価の炭素環式基を意味する。
【００１９】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、アルキルである）を意味する。「低級アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）を意味する。「チオ−アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｓ−基（ここで、Ｒ’は、アルキルである）を意味する。「チオ−低級アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｓ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）を意味する。
【００２０】
「アルケニル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、オレフィン結合、及び２０個まで、好ましくは１６個まで、更に好ましくは１０個までの炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。後述される低級アルケニル基もまた、好ましいアルケニル基である。「低級アルケニル」という用語は、例えば、２−プロペニルのような、オレフィン結合、及び７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。アルケニル又は低級アルケニル基は、「アルキル」という用語に関して前述されたような置換パターンを有していてもよい。
【００２１】
「アルカジエニル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、２個のオレフィン結合、及び２０個まで、好ましくは１６個までの炭素原子、更に好ましくは１０個までの炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。後述される低級アルカジエニル基もまた、好ましいアルカジエニル基である。「低級アルカジエニル」という用語は、２個のオレフィン結合、及び７個までの炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。アルカジエニル又は低級アルカジエニル基は、「アルキル」という用語に関して前述されたような置換パターンを有していてもよい。
【００２２】
「アルキニル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、三重結合、及び２０個まで、好ましくは１６個までの炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。「低級アルキニル」という用語は、例えば、２−プロピニルのような、三重結合、及び７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。アルキニル又は低級アルキニル基は、「アルキル」という用語に関して前述されたような置換パターンを有していてもよい。
【００２３】
「アルキレン」という用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子の、直鎖又は分岐鎖の二価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。「低級アルキレン」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜６個又は３〜６個の炭素原子の、直鎖又は分岐鎖の二価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。直鎖アルキレン又は低級アルキレン基が好ましい。アルキレン又は低級アルキレン基は、「アルキル」という用語に関して前述されたような置換パターンを有していていてもよい。
【００２４】
「アルケニレン」という用語は、オレフィン結合、及び２０個までの炭素原子、好ましくは１６個までの炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を意味する。「低級アルケニレン」という用語は、オレフィン結合、及び７個まで、好ましくは５個までの炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を意味する。直鎖アルケニレン又は低級アルケニレン基が好ましい。アルケニレン又は低級アルケニレン基は、「アルキル」という用語に関して前述されたような置換パターンを有していてもよい。
【００２５】
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関し、そしてこれらは、場合により、低級アルキル、低級アルキニル、ジオキソ−低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ3、ＮＨ2、Ｎ（低級アルキル）2、アミノカルボニル、カルボキシ、ニトロ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、アリール、及び／又はアリールオキシにより、一置換又は多置換されていてもよい。好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＦ3、低級アルキル、低級アルキニル、及び／又はフェニルである。更に好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素及びＣＦ3である。
【００２６】
本明細書において使用されるとき「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素及びイオウから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５個又は６個の環員を有する、場合により置換されている芳香族又は非芳香族の単環式複素環を意味する。適切な複素環の例は、フリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリルである。ヘテロシクリル基は、「アリール」という用語に関して前述されたような置換パターンを有していてもよい。置換基を有するヘテロシクリル基の一例は、２−メチル−ピリミジニルである。
【００２７】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機酸との式（Ｉ）の化合物の塩を包含し、そしてこれらは、生物に対して非毒性である。好ましい塩は、ギ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩である。
【００２８】
「薬学的に許容しうるエステル」という用語は、ヒドロキシ基が、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機酸との対応するエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物のエステルを包含し、そしてこれらは、生物に対して非毒性である。
【００２９】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００３０】
【化８】
2004520291.tif 000003
【００３１】
〔式中、
炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合は、単結合又は二重結合であり、
Ｕは、Ｏ又は孤立電子対であり、
Ｖは、ａ）Ｏ、Ｓ、ＮＲ1、又はＣＨ2であり、かつＬは、低級アルキレン又は低級アルケニレンであるか、あるいはＶは、ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、かつＬは、低級アルキレン又は単結合であり、
ｎは、０〜７であり、
Ｘは、水素、又は場合により１個以上のハロゲン及び／又は低級アルキル置換基であり、
Ａ1は、水素、低級アルケニル、又は低級アルキル（場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ、又はチオ−低級アルコキシにより置換されている）であり、
Ａ2は、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロシクリル、又は低級アルキル（場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ又はチオ−低級アルコキシにより置換されている）であり、
Ａ3及びＡ4は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
Ａ1とＡ2又はＡ1とＡ3は、相互に結合して環を形成し、かつ−Ａ1−Ａ2−又は−Ａ1−Ａ3−は、場合によりＲ2により置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレンであり、ここで、−Ａ1−Ａ2−又は−Ａ1−Ａ3−の１個の−ＣＨ2−基は、場合によりＮＲ3、Ｓ又はＯにより置き換えられていてもよく、
Ａ5及びＡ6は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり、
Ａ7は、２個以上の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルカジエニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、又はアリール−低級アルキルであり、
Ｒ2は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、Ｎ（Ｒ4，Ｒ5）、又は場合によりヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び／又はその薬学的に許容しうるエステルに関する。
【００３２】
好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩である。他の好ましい実施態様は、Ｕが、孤立電子対である、式（Ｉ）の化合物、又はＵが、Ｏである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３３】
上記Ｖの定義のそれぞれ、ａ）及びｂ）は、個々に本発明の好ましい実施態様を構成する。Ｖが、Ｏ又はＣＨ2であり、かつＬが、低級アルキレンである、上述の化合物は、本発明の更に好ましい実施態様に関する。更に別の好ましい化合物は、Ｖが、Ｏであり、かつＬが、低級アルケニレンであるものである。他の好ましい化合物は、Ｖが、−Ｃ≡Ｃ−であり、かつＬが、低級アルキレン又は単結合であるものである。ｎが、０である、上述の化合物もまた、本発明の好ましい実施態様に関する。Ｌと（ＣＨ2）nを合わせてこの中には、１０個以下、好ましくは７個以下、更に好ましくは５個以下の炭素原子があることが好ましい。
【００３４】
本発明の他の好ましい化合物は、Ａ1が、水素又は場合によりヒドロキシで置換されている低級アルキルを表すもの、好ましくはＡ1が、メチル、又は場合によりヒドロキシで置換されているエチルであるものである。本発明の好ましい化合物の別の群は、Ａ2が、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は低級アルキル（場合によりヒドロキシ又は低級アルコキシにより置換されている）を表すものであり、Ａ2が、低級アルケニル、又は場合によりヒドロキシにより置換されている低級アルキルを表す化合物が、更に好ましく、そしてＡ2が、メチル、エチル、２−ヒドロキシ−エチル、ｎ−プロピル、又は２−プロペニルを表す化合物が、特に好ましい。Ａ2が、ヘテロシクリルであってよい化合物において、このようなヘテロシクリル基は、好ましくは、ピリジニル、２−メチル−ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル又は４，５−ジヒドロ−チアゾリルである。他の好ましい化合物は、Ａ2が、ピリジニル、２−メチル−ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル又は４，５−ジヒドロ−チアゾリル、好ましくはピリジン−４−イルを表すものである。
【００３５】
Ａ1とＡ2が、相互に結合して環を形成し、かつ−Ａ1−Ａ2−が、場合によりＲ2により置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレンであり、ここで、−Ａ1−Ａ2−の１個の−ＣＨ2−基が、場合によりＯにより置き換えられていてもよく、Ｒ2が、ヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物もまた、好ましく、そして−Ａ1−Ａ2−が、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−である化合物が、特に好ましい。Ａ1とＡ2が、相互に結合して環を形成する化合物において、該環は、好ましくは、例えば、ピペリジニル又はピロリジニルのような、４員、５員、又は６員環である。
【００３６】
本発明の更に好ましい実施態様は、Ａ3及び／又はＡ4が、水素を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。更に好ましい化合物は、Ａ3が、メチルであるもの及び／又はＡ4が、メチルであるものである。他の好ましい化合物は、Ａ5が、水素若しくはメチル、好ましくは水素であるもの、及び／又はＡ6が、水素若しくはメチル、好ましくは水素であるものである。
【００３７】
Ａ7が、アルケニル（特に低級アルケニル）、アルカジエニル（特に低級アルカジエニル）、アリール、又はアリール−低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、本発明の好ましい実施態様を代表している。他の好ましい化合物は、Ａ7が、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ3、エチル、エチニル、及びフェニルよりなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基により置換されている、フェニル又はベンジルであるものであり、Ａ7が、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、又は４−トリフルオロ−フェニルである化合物が、特に好ましい。Ａ7は、メチルであってはならない。別の好ましい群は、Ｘが、水素である化合物に関する。他の好ましい化合物は、Ｘが、フッ素であるものである。
【００３８】
本発明の更に別の好ましい実施態様は、炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合が、二重結合である、上記と同義の化合物に関する。
【００３９】
上記と同義の式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、
炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合が、単結合又は二重結合であり、
Ｕが、Ｏ又は孤立電子対であり、
Ｖが、ａ）Ｏ、Ｓ、ＮＲ1、又はＣＨ2であり、かつＬが、低級アルキレン又は低級アルケニレンであるか、あるいはＶが、ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、かつＬが、低級アルキレン又は単結合であり、
ｎが、０〜７であり、
Ｘが、水素、又は場合により１個以上のハロゲン及び／又は低級アルキル置換基であり、
Ａ1が、水素、低級アルケニル、又は低級アルキル（場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ、又はチオ−低級アルコキシにより置換されている）であり、
Ａ2が、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は低級アルキル（場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ又はチオ−低級アルコキシにより置換されている）であり、
Ａ3及びＡ4が、相互に独立に、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
Ａ1とＡ2又はＡ1とＡ3が、相互に結合して環を形成し、かつ−Ａ1−Ａ2−又は−Ａ1−Ａ3−が、場合によりＲ2により置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレンであり、ここで、−Ａ1−Ａ2−又は−Ａ1−Ａ3−の１個の−ＣＨ2−基が、場合によりＮＲ3、Ｓ又はＯにより置き換えられていてもよく、
Ａ5及びＡ6が、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり、
Ａ7が、２個以上の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルカジエニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、又はアリール−低級アルキルであり、
Ｒ2が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、Ｎ（Ｒ4，Ｒ5）、又は場合によりヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、相互に独立に、水素又は低級アルキルである化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び／又はその薬学的に許容しうるエステルである。
【００４０】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記：
シクロプロピル−｛６−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ヘキシル｝−メチル−アミン、
アリル−｛６−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ヘキシル｝−メチル−アミン、
１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（６−ピペリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−１Ｈ−インドール、
アリル−｛７−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−へプチル｝−メチル−アミン、
１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（７−ピペリジン−１−イル−へプチルオキシ）−１Ｈ−インドール、
アリル−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
｛６−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ヘキシル｝−メチル−プロピル−アミン、
アリル−｛５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミン、
２−（エチル−｛５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノール、
アリル−｛５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−メチル−アミン、
２−（エチル−｛５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−アミノ）−エタノール、
｛４−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミン、
アリル−｛６−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ヘキシル｝−メチル−アミン、
２−（エチル−｛６−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ヘキシル｝−アミノ）−エタノール、
アリル−｛４−〔１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
アリル−｛５−〔１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−メチル−アミン、
アリル−｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−プロピル｝−メチル−アミン、
｛４−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミン、
｛４−〔１−（２−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミン、
｛４−〔１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミン、
〔４−（１−ビフェニル−２−イル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−ジエチル−アミン、
アリル−｛５−〔１−（２−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−メチル−アミン、
アリル−｛５−〔１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−メチル−アミン、
アリル−〔５−（１−ビフェニル−２−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ペンチル〕−メチル−アミン、
｛４−〔１−（４−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミン、
アリル−メチル−｛５−〔１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−アミン、
アリル−メチル−〔６−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ヘキシル〕−アミン、
ジエチル−〔６−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ヘキシル〕−アミン、
２−｛エチル−〔６−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ヘキシル〕−アミノ｝−エタノール、
アリル−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−アミン、
２−（エチル−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
ジエチル−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−アミン、
｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−ジメチル−アミン、
｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
２−（｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
２−〔｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
シクロプロピルメチル−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ピロリジン−１−イル−ブトキシ）−１Ｈ−インドール、
エチル−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−アミン、
１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブトキシ）−１Ｈ−インドール、
２−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチルアミノ｝−エタノール、
エチル−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
１−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−ピペリジン−４−オール、
５−〔４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブトキシ〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール、
｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−プロピル−アミン、
｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−プロパ−２−イニル−アミン、
１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ピペリジン−１−イル−ブトキシ）−１Ｈ−インドール、
５−（４−アゼチジン−１−イル−ブトキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール、
アリル−｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−プロピル｝−アミン、
アリル−｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−アミン、
２−（エチル−｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−プロピル｝−アミノ）−エタノール、
ジエチル−｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−プロピル｝−アミン、
｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−プロピル｝−ジメチル−アミン、
｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−プロピル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
２−（｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
２−〔｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−プロピル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
シクロプロピルメチル−｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−アミン、
１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール、
エチル−｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−プロピル｝−アミン、
１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール、
２−｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−プロピルアミノ｝−エタノール、
エチル−｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−プロピル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
１−｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−プロピル｝−ピペリジン−４−オール、
５−〔３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロポキシ〕−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール、
｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−プロピル−アミン、
｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−プロピル｝−メチル−プロパ−２−イニル−アミン、
１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール、
５−（３−アゼチジン−１−イル−プロポキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール、
アリル−｛４−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
｛４−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−プロピル−アミン、
２−〔｛４−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
２−（｛４−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
｛４−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
５−（４−アゼチジン−１−イル−ブトキシ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール、
｛５−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−プロピル−アミン、
２−（｛５−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
｛５−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−ジメチル−アミン、
２−（｛５−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
｛５−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
｛５−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−ジエチル−アミン、
｛５−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−メチル−プロピル−アミン、
２−（｛５−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
｛５−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−ジメチル−アミン、
２−（｛５−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
｛５−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン、
｛５−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−ジエチル−アミン、
２−（エチル−｛５−〔１−（４−エチニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノール、
２−（エチル−｛５−〔１−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−アミノ）−エタノール、
ジエチル−｛５−〔１−（４−エチニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミン、
ジエチル−｛５−〔１−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−アミン、
２−（｛５−〔１−（４−エチニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミノ）−エタノール、及び
２−（｛５−〔１−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
よりなる群から選択される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び／又はその薬学的に許容しうるエステルである。
【００４１】
一般式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、下記：
２−（エチル−｛５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノール、
２−（エチル−｛５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−アミノ）−エタノール、
アリル−｛５−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミン、
アリル−メチル−｛５−〔３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミン、
アリル−｛４−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
アリル−メチル−｛４−〔２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−アミン、
アリル−メチル−｛４−〔２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−アミン、
アリル−｛４−〔２，３−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
アリル−｛４−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
２−（エチル−｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル｝−アミノ）−エタノール、
１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−メチル−３−ピペリジン−１−イル−ブタ−１−イニル）−１Ｈ−インドール、
２−（｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
２−（エチル−｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミノ）−エタノール、
｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
アリル−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブタ−２−エニル｝−メチル−アミン、
２−（エチル−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブタ−２−エニル｝−アミノ）−エタノール、
アリル−｛４−〔１−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
アリル−｛４−〔６−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
２−（｛４−〔１−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
２−（｛４−〔６−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
２−（｛４−〔１−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
２−（エチル−｛４−〔６−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
アリル−｛５−〔６−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミン、
２−（｛５−〔６−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
アリル−｛４−〔１−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−ピリジン−４−イル−アミン、
｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−ピリジン−３−イル−アミン、
｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−ピリジン−２−イル−アミン、及び
｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
よりなる群から選択される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び／又はその薬学的に許容しうるエステルである。
【００４２】
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、下記：
アリル−｛６−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ヘキシル｝−メチル−アミン、
２−（エチル−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、
１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−ブトキシ）−１Ｈ−インドール、
ジエチル−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−アミン、
２−（｛４−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
アリル−｛５−〔１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−メチル−アミン、
２−〔｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エタノール、
｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−プロピル−アミン、
アリル−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
アリル−｛６−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ヘキシル｝−メチル−アミン、及び
２−（エチル−｛５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−アミノ）−エタノール、
よりなる群から選択される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び／又はその薬学的に許容しうるエステルである。
【００４３】
一般式（Ｉ）の他の特に好ましい化合物は、アリル−｛５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−メチル−アミン、及びその薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択されるものである。
【００４４】
一般式（Ｉ）の他の特に好ましい化合物は、下記：
２−（｛４−〔１−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノール、
｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（｛４−〔１−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
２−（エチル−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブタ−２−エニル｝−アミノ）−エタノール、
アリル−｛５−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミン、
２−（エチル−｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル｝−アミノ）−エタノール、
２−（エチル−｛５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−アミノ）−エタノール、
アリル−メチル−｛５−〔３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミン、
アリル−｛４−〔６−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン、
２−（｛４−〔６−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノール、
２−（エチル−｛４−〔６−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−アミノ）−エタノール、及び
２−（エチル−｛５−〔６−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノール、
よりなる群から選択される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び／又はその薬学的に許容しうるエステルである。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、そして光学的に純粋なエナンチオマーの形で、又はラセミ体として存在することができる。本発明は、これら全ての形を包含する。
【００４６】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物を、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に戻すことができる誘導体を与えることが認識されよう。
【００４７】
本発明はまた、上記と同義の化合物の製造方法に関するものであり、この方法は、
ａ）式（II）：
【００４８】
【化９】
2004520291.tif 000004
【００４９】
で示される化合物を、化合物：（Ａ1，Ａ2，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ3，Ａ4）−Ｌ−Ｍと反応させること〔ここで、Ｖは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ1であり、Ｍは、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｐは、Ａ7又は保護基であり、そしてＵ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ｘ、Ｌ、ｎ、Ｒ1及び炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合は、上記と同義であるか、あるいはＨＶは、メシラート、トシラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そしてＭは、ＯＨ、ＳＨ又はＮＨＲ1であり、かつＲ1は、上記と同義である〕、又は
ｂ）式（III）：
【００５０】
【化１０】
2004520291.tif 000005
【００５１】
で示される化合物を、化合物：ＮＨＡ1，Ａ2と反応させること〔ここで、Ｍは、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｐは、Ａ7又は保護基であり、そしてＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ｌ、Ｖ、Ｘ、ｎ及び炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合は、上記と同義である〕、又は
ｃ）式（IV）：
【００５２】
【化１１】
2004520291.tif 000006
【００５３】
で示される化合物を、化合物：（Ａ1，Ａ2，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ3，Ａ4）−Ｌ−Ｃ≡ＣＨと反応させること〔ここで、Ｍは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ3ＣＯ2ＳＯであり、Ｐは、Ａ7又は保護基であり、そしてＵ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ｕ、Ｌ、Ｘ及び炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合は、上記と同義である〕、又は
ｄ）式（Ｖ）：
【００５４】
【化１２】
2004520291.tif 000007
【００５５】
で示される化合物を、化合物：（Ａ1，Ａ2，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ3，Ａ4）−Ｌ−Ｍと反応させること〔ここで、Ｍは、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｐは、Ａ7又は保護基であり、そしてＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ｕ、Ｌ、Ｘ、ｎ及び炭素原子Ｃaと炭素原子Ｃbとの間の結合は、上記と同義である〕、又は
ｅ）式（VI）：
【００５６】
【化１３】
2004520291.tif 000008
【００５７】
〔式中、Ｖは、−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｐは、Ａ7又は保護基であり、そしてＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ｕ、Ｌ、Ｘ及びｎは、上記と同義である〕で示される化合物を水素化すること、並びに
場合により、保護基Ｐを除去し、そしてＡ7基を導入すること、並びに
場合により、上記と同義の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換すること、並びに
場合により、Ｕが、孤立電子対である、上記と同義の式（Ｉ）の化合物を、Ｕが、Ｏである、対応する化合物に変換することを特徴とする。
【００５８】
上記と同義の好ましい製造法は、Ｐが、Ａ7である方法である。
【００５９】
本発明は更に、上記と同義の製造法により製造される、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６０】
上述のとおり、本発明の式（Ｉ）の化合物は、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症及び胆石のような、ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防のため、並びに／あるいは耐糖能障害、糖尿病、腫瘍及び／又は過増殖性障害の治療及び／又は予防のため、好ましくは、高コレステロール血症及び／又は高脂血症の治療及び／又は予防のために使用することができる。過増殖性障害としては、過増殖性の皮膚及び血管障害が、特に考慮される。
【００６１】
よって本発明はまた、上記と同義の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物に関する。
【００６２】
更に、本発明は、治療活性物質として、特に高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害のようなＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防用の、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防用の、好ましくは高コレステロール血症及び／又は高脂血症の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、上記と同義の化合物に関する。
【００６３】
別の実施態様において、本発明は、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害のような、ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防のための、好ましくは高コレステロール血症及び／又は高脂血症の治療及び／又は予防のための方法に関するものであり、そしてこの方法は、上記と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする。
【００６４】
本発明は更に、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害のような、ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防のための、好ましくは高コレステロール血症及び／又は高脂血症の治療及び／又は予防のための、上記と同義の化合物の使用に関する。
【００６５】
更に、本発明は、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／又は過増殖性障害のような、ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防用、並びに／あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防用、好ましくは高コレステロール血症及び／又は高脂血症の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、上記と同義の化合物の使用に関する。このような医薬は、上記と同義の化合物を含む。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に示されている方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には知られている。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法若しくは実施例の方法と同様の方法により、又は当該分野において既知の方法により、例えば、Richard J. Sundberg, Indoles (Best Synthetic Methods), Series Editor A.R. Katrizky, O. Meth-Cohn, C.W. Rees, Academic Press, San Diego 1996、又はHouben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, R.P. Kreker, Ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994, Bd E 6a,6b、又はTakeda, A.; Kamijo, S.; Yamamoto*, Y., Journal American Chemical Society 2000, 122, 5662-63及びこれらに引用される文献に記載された方法により調製することができる。
【００６７】
【化１４】
2004520291.tif 000009
2004520291.tif 000010
2004520291.tif 000011
【００６８】
スキーム１
スキーム１において、Ｖが、Ｏ、Ｓ又はＮＲ1である、本発明の化合物の調製法が略述されている。インドール誘導体（２）は、適切な保護インドール誘導体（１）から、例えば、Ａ）Ｃｕ、ＫＯＨ及び所望のハロベンゼン誘導体での、又はＢ）フルオロベンゼン誘導体、１８−クラウン−６、ＤＭＳＯ中のＫＦ担持酸化アルミニウム（William J. Smith III, J. Scott Sawyer, Tetrahedron Letters 1999, Vol.37, No.3, 299-302と同様）での処理によるＮ−アリール化により、あるいはＣ）パラジウム触媒Ｎ−アリール化により（David W. Old, Michele C. Harris, Stephen L. Buchwald, Organic Letters 2000, 2, 10, 1403-1406を参照のこと）、Ｄ）ＣｕＩ、ＺｎＯ、Ｋ2ＣＯ3、ハロベンゼンにより（Jens Perregaardら, J. Med. Chem. 1992, 35, 4813-4822を参照のこと）誘導されよう。他のＮ−置換インドールでは、Ａ7は、ＴＨＦ又はＤＭＦ中のＮａＨ及び対応する求電子物質での処理により導入することができる（工程ａ）。ＢＯＣのような保護基を、最初に導入する場合には、インドール誘導体（１）は、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理することができる（工程ａ）。必要ならば、このインドール環系は、例えばＴＦＡ中でＮａＣＮＢＨ3を使用することにより、対応するインドリン誘導体（２）に還元することができる（工程ｂ）。
【００６９】
更に、インドリン化合物（２）の生成のためには、窒素のための保護基（例えば、ＰＧ2＝ＢＯＣ）を導入する前に、又はＡ7部分を導入する前に還元（例えば、ＮａＣＮＢＨ3による）を行なってもよい。
【００７０】
Ｖ−脱保護は、５−ベンジルオキシインドール誘導体又は５−ベンジルオキシインドリン（２）の場合、例えば、メタノール又は酢酸エチルのような溶媒中のＰｄ／Ｃでの水素化により、５−メトキシ−インドール誘導体（２）の場合例えば、ＴＨＦ中のトリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウムでの処理により達成されよう。Ｖ＝Ｓ、ＮＲ1又はＶ＝Ｏかつｎ＞０では、当該技術分野において既知の方法を用いる脱保護（工程ｃ）により、遊離ＨＶ−構成単位（３）が得られる。
【００７１】
フェノール／チオフェノール（３）（Ｖ＝Ｏ、Ｓ、ｎ＝０）のアルキル化は、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＡのような溶媒中で、Ｋ2ＣＯ3及び適切なジハロアルカン又はジハロアルケン（ここでハロゲンは、臭素を代表とするが、塩素又はヨウ素であってもよい。また、ハロゲン化物の代わりにメシラート、トシラート又はトリフラートを使用することもできる）を用い、０℃〜還流温度でハロゲン化物（４）を得ることにより達成される（工程ｄ）。誘導体（４）（Ｖ＝Ｏ、ｎ＞０）の調製に関しては、アルコール（３）をα，ω−ジハロアルカン又はα，ω−ジハロアルケンで、相間移動条件下で、例えば、α，ω−ジハロアルカン／ジハロアルケン、ＮａＯＨ、ｎＢｕ4ＮＨＳＯ4で処理することができる。Ｖ＝Ｓ、Ｏ又はＮＲ1では、誘導体（３）は、ＤＭＦ中でＮａＨの存在下、α，ω−ジハロアルカンで、０℃〜室温で処理することにより臭化物（４）が得られる。短いアルカン（メチル、エチル）に関しては、選択された方法は、ハロアルカン−トリフラート（対応するハロアルカノールから、０℃でＣＨ2Ｃｌ2中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物／２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンにより）のインサイチュー生成である。このハロアルカン−トリフラートは、次に６０℃でニトロメタン中で２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような塩基の存在下で（３）と反応させることにより、臭化物（４）が得られる〔Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred, Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates, Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075の方法と同様に〕。
【００７２】
化合物（４）は、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨのような適切な溶媒中で室温若しくは５０〜６５℃で過剰の対応するアミン：ＮＨＡ1Ａ2により、又はＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＴＨＦ中でアミン：ＮＨＡ1Ａ2、水素化ナトリウムにより、アミン（５）又は（６）に変換することができる（工程ｅ）。化合物（５）は、インドール誘導体についてはアルコール中のＮａＯＨ水溶液のような塩基性条件を用いて、又はインドリン誘導体については室温若しくは還流温度でＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡでの処理によりＮ−脱保護されてもよい。Ａ7部分の導入は、工程ａに記載されたように遂行して化合物（６）が得られる。更には、例えば、高温でＫ2ＣＯ3及びＣｕＩの存在下、ＤＭＳＯ中でハロベンゼンを用いて、インドール化合物へのインドリン誘導体の変換が可能である。
【００７３】
あるいは、化合物（３）は、前もって組立てた断片：Ａ1Ａ2ＮＣ（Ａ3Ａ4）ＬＶ−ＯＭｅｓ／ハロゲン化物（これは、既知の方法（例えば、スキーム２に示される）により合成することができる）を、アルキル化条件を用いて結合させることにより、アミン（６）又は（８）に移行させることができる（工程ｉ）。複素環芳香族化合物（３）（Ｖ＝Ｏ、ｎ＞０）はまた、メシル化物（３）（Ｖ＝ＯＭｅｓ）であってもよく、次にこれを例えば、塩基としてＮａＨを含むＤＭＦ中で、Ａ1Ａ2ＮＣ（Ａ3Ａ4）Ｌ−ＶＨ（合成法はスキーム２に記載）と反応させることにより、（６）又は（８）（Ｖ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ1である）が得られる。化合物（８）は、誘導体（６）への（５）の変換について前述されたように、（６）に変換することができる。
【００７４】
Ａ2＝Ｈであるならば、複素環部分Ａ2を、ＤＭＦ中でヒューニッヒ（Huenig）塩基の存在下で、ハロ複素環体との処理により導入することができる（ドイツ公開特許、(1990) DE 3905364 A1）。あるいは、ブーフヴァルト（Buchwald）条件、例えば、トルエン中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、ＮａＯｔＢｕを適用してもよい（John P. Wolfe, Hiroshi Tomori, Joseph P. Sadighi, Jingjun Yin, and Stephen L. Buchwald, J. Org. Chem., 65(4), 1158-1174, 2000）。オキサゾリン又はチアオキサゾリンの調製には、このアミンを、ＴＨＦ中で、クロロエチルイソシアナート又はクロロエチルチオイソシアナートで処理し、続いてトリエチルアミン又は水酸化アンモニウムのような塩基で処理することができる（George R. Brown, David M. Hollinshead, Elaine S.E. Stokes, David Waterson, David S. Clarke, Alan J. Foubister, Steven C. Glossop, Fergus McTaggart, Donald J. Mirrlees, Graham J. Smith, and Robin Wood, Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 26, 4964-72）。
【００７５】
更には、アミン（６）のインドール部分を、化合物（２）に関して記載されたように（上記工程ｂを参照のこと）シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いてインドリン（６）に還元することができる。
【００７６】
アミン（６）を、塩又はＮ−オキシド（７）に変換することができる（工程ｈ）。Ｎ−オキシド（７）（Ｖ＝Ｏ）に関しては、ＣＨ2Ｃｌ2中の過酸化水素尿素付加物とフタル酸無水物との混合物を室温で使用してもよい。Ｎ−オキシド（７）（Ｖ＝Ｓ又はＮＲ1）の調製には、代替経路を利用しなければならない（工程ｋ）：前もって組立てた断片：Ａ1Ａ2ＮＣ（Ａ3Ａ4）Ｌ−ＯＭｅｓ／ハロゲン化物の、対応するＮ−オキシド誘導体への酸化、続いて化合物（３）のアルキル化により、化合物（７）又は（９）を得る。化合物（９）は、保護基の開裂及びＡ7の導入により、化合物（５）に関して上述されたように（７）に移行させることができる。
【００７７】
アミン（６）、又はＡ7が、ハロ−若しくはヒドロキシ−置換芳香族系（後者の場合、対応するトリフラートを合成することができる）である化合物（２）若しくは（３）では、ソノガシラ（Sonogashira）反応又はパラジウム触媒アミノ化、Ｃ−Ｏ若しくはＣ−Ｓカップリング反応を利用して、対応するアルキン、アルキル、アルケン、アミン、アルコキシ又はチオアルコキシ置換Ａ7誘導体を合成することができる。ソノガシラ反応に関しては、アリールハロゲン化物又はアリールトリフラートを、ＴＨＦ中で、触媒量の、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4／ＣｕＩ又はＰｄ（ＯＡｃ）2／ＣｕＩ又はＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2／ＣｕＩを用いて、トリエチルアミン又はピペラジンのような塩基の存在下で、４５℃〜８０℃で、適切なアルキン又はアルキノールで処理することができる。これらのアルキンを、次に選択的に還元することができる。アミン部分の導入は、第一級又は第二級アミン及びアリールハロゲン化物又はアリールトリフラートを用いて、ブーフヴァルト（Buchwald）が開発した方法、例えば、トルエン中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、２（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル及び塩基としてのナトリウムｔｅｒｔ−ブチラートを利用して達成でき、置換（２）、（３）又は（６）が得られる〔例えば、Wolfe, John P.; Tomori, Hiroshi; Sadighi, Joseph P.; Yin, Jingjun；Buchwald, Stephen L., Simple, efficient catalyst system for the palladium-catalyzed amination of aryl chlorides, bromides, and triflates, J. Org. Chem., (2000), 65(4), 1158-1174〕。置換Ａ7基を有する他の化合物は、例えば、Palucki, Michael; Wolfe, John P.； Buchwald, Stephen L., Palladium-Catalyzed Intermolecular Carbon-Oxygen Bond Formation: A New Synthesis of Aryl Ethers, J. Am. Chem. Soc. (1997), 119(14), 3395-3396に記載されている方法により調製することができる。
【００７８】
得られる置換アミン（６）は、次に化合物（７）に変換することができる。
【００７９】
スキーム２
スキーム２は、対応するＶ−スペーサー（Ｖ＝ＮＲ1、Ｓ又はＯ）を有する化合物の合成に使用することができる、アミノ−ＶＨ側鎖（４）の合成を示す。α，ω−ジハロ−アルカン、メシル−アルケニル−ハロゲン化物、α，ω−ジハロアルケン又はメシル−アルケニル−ハロゲン化物（１）は、ＤＭＡ中で適切な保護アミン（ＨＮＲ1−ＰＧ、ＰＧ＝保護基、例えば、ＢＯＣ）で、あるいはＤＭＡ中、ＮａＨの存在下でチオール（ＨＳ−ＰＧ、例えば、トリフェニルメタンチオール）で処理することができ、化合物（２）が得られる（工程ａ）。アミン：Ａ1Ａ2ＮＨで処理することにより、Ｓ−又はＮ−保護アミン（３）が得られる（工程ｂ）か、あるいはα，ω−ハロ−アルカノール又はα，ω−ハロアルケノール（１）の場合には、直接アミノ−アルコール（４）が得られる。当該技術分野において既知の方法、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡでのＮ−脱保護により、アミン側鎖（４）が得られる（工程ｃ）。（３）のチオール部分の脱保護は、ＣＨ2Ｃｌ2中で０℃〜室温でＴＦＡ／トリイソプロピルシランにより達成することができ、アミノチオール（４）が得られる（工程ｃ）。アミノアルカノール（４）を、更にメシラート（５）に変換することができる（工程ｄ）。
【００８０】
スキーム３
スキーム３において、Ｖが、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表す、式（６）の化合物の調製法が略述される。出発物質は、５−ヒドロキシインドール又は５−ヒドロキシジヒドロインドール誘導体（１）であり、これを、ピリジン中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物により０℃〜室温でトリフラート（２ａ）に変換することができる（工程ａ）。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4／ＣｕＩを用いるピペリジン中での、４５℃〜８０℃での、文献の方法と同様の、トリフラート（２ａ）と、適切なアルキノール又はアルキン塩化物のソノガシラ（Sonogashira）カップリング（工程ｂ）により、アルコール（３ａ）又は塩化物（３ｂ）が得られる〔Stara, Irena G.; Stary, Ivo; Kollarovic, Adrian; Teply, Filip; Saman, David; Fiedler, Pavel, Coupling reactions of halobenzenes with alkynes. The synthesis of phenylacetylenes and symmetrical or unsymmetrical 1,2-diphenylacetylenes, Collect. Czech. Chem. Commun. (1999), 64(4), 649-672〕。Ａ7＝ブロモ又はヨード−置換芳香族系の場合には、トリフラート（２）は、触媒としてＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2を、そしてアルキノール又はアルキン塩化物、トリフェニルホスフィン、トリエチルアミン及び触媒量のＣｕＩを含むＴＨＦ中に溶解して、アルキン（３ａ）又は（３ｂ）が得られる。
【００８１】
あるいは、アルキン（３ａ）又は（３ｂ）は、５−ブロモ−インドール誘導体（２ｂ）と対応するアルキノール又はアルキン塩化物とのソノガシラ反応により調製することができる。
【００８２】
例えば、ＤＭＡＰを含むピリジン中でのメタンスルホニルクロリドによるアルコール（３ａ）のメシル化（反応工程ｃ）、及びこれに続く、得られたメシラート（４）の、場合によりヒューニッヒ（Huenig）塩基、ＮＥｔ3、ピリジンのような塩基の存在下での、ＤＭＡ、ＤＭＦ又はＭｅＯＨのような溶媒中で室温又は５０〜６５℃での適切なアミン：ＮＨＡ1Ａ2によるアミノ化（反応工程ｄ）によって、アミン（５）が得られる。アルコール（３ａ）はまた、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びヒューニッヒ塩基で−１５℃でＣＨ2Ｃｌ2中で処理して（対応するトリフラートのインサイチュー生成）、続いて対応するアミン：ＮＨＡ1Ａ2で−１５℃〜室温で処理することができる。これは、特にブタ−３−イン−１−オール−誘導体（３ａ）について選択された方法である。塩化物（３ｂ）は、上述のように、直接、又はヨウ化物を介して（フィンケルシュタイン（Finkelstein）反応）、アミン（５）に変換することができる（工程ｄ）。Ｖが、−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である、化合物（５）は、Ｐｔ2Ｏ・Ｈ2Ｏを用いたＥｔＯＨ中での化合物（５）の水素化（飽和類似体（５）が得られる）によって、又は他の既知の方法での選択的水素化（二重結合類似体（５）が得られる）によって入手することができる。場合により、上述の水素化は、もっと早期に、例えば、アルコール（３ａ）又はメシラート（４）で実施することができる。
【００８３】
あるいは、Ａ1Ａ2ＮＣ（Ａ3Ａ4Ｃ）Ｌ−アセチレン基は、既知の方法により合成して、化合物（２ａ）又は（２ｂ）に結合させ（ソノガシラ−カップリング）て、本発明の（５）の化合物を得ることができる（反応工程ｆ）。
【００８４】
式（５）の化合物（ｎ＞０）は、アルコール（１）（Ｖ＝Ｏかつｎ＞０）のスワーン（Swern）酸化により合成でき、対応するアルデヒド（７）が中間体として得られる（工程ｇ）。アルデヒド（７）は、ＣＨ2Ｃｌ2中で０℃〜室温で、トリフェニルホスフィン、テトラ−ブロモ−メタン及びトリエチルアミンで処理することができ、２，２−ジブロモ−ビニル誘導体（８）が得られる（工程ｈ）。ＴＨＦ中で−７８℃でのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中約１．６Ｍ）による転位、及びこれに続く、Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M., Total Synthesis of the Pseudopterane(-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B, J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735；及びBaker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J., Synthesis of talaromycins A, B, C, and E, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21に報告された条件による、ホルムアルデヒドとの反応（−７８℃〜室温）によって、プロパルギルアルコール（９ａ）が得られる（工程ｉ、コーリー・フックス（Corey-Fuchs）法の適用による側鎖伸長）。
【００８５】
もっと長い側鎖に関しては、上記のようにＴＨＦ中で−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中約１．６Ｍ）で転位を実施し、続いてＤＭＰＵのような共溶媒を加え、そしてＯ−保護１−ブロモ−アルコール（例えば、１−ブロモ−ｎ−テトラヒドロピラニルオキシアルカン）と反応させることにより、Ｏ−保護化合物（９ｂ）が得られる（工程ｉ）。Ｏ−保護化合物（９ｂ）は、（ＭｅＯＨ中で５０〜６０℃で、触媒量のトルエン−４−スルホン酸ピリジニウムの存在下で）脱保護して対応するアルキノール（９ａ）にすることができる。アルコール（９ａ）は、ヒューニッヒ（Huenig）塩基／トリフルオロメタンスルホン酸無水物と−１５℃でＣＨ2Ｃｌ2中で反応させ（対応するトリフラートのインサイチュー生成）、次にヒューニッヒ塩基及び対応するアミン：ＮＨＡ1Ａ2で−１５℃〜室温で処理することにより、アミン（５）を得ることができる。あるいは、ＣＨ2Ｃｌ2中で０℃〜室温でのメタンスルホニルクロリド、ピリジン及びＤＭＡＰによるアルコール（９ａ）のメシル化によって、メシラート（１０）が得られる。アミン（５）へのメシラート（１０）の変換は、室温でＤＭＡ中の過剰の対応するアミン：ＮＨＡ1Ａ2により、又は上述のように達成することができる（工程ｌ）。
【００８６】
Ｖが、−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である、化合物（５）は、化合物（５）自体又は中間体（９ａ）、（９ｂ）若しくは（１０）の水素化により得ることができる。水素化は、Ｐｔ2Ｏ・Ｈ2Ｏを用いてＥｔＯＨ中で行なうことができ（飽和類似体の（５）、（９ａ）、（９ｂ）又は（１０）が得られる）、又は他の既知の方法により二重結合への選択的水素化により行なうことができ、後に中間体が（５）に変換される。
【００８７】
あるいは、Ａ3及び／又はＡ4が、Ｈではない、Ａ1Ａ2Ｎ（Ａ3Ａ4Ｃ）Ｌ基の導入には、以下の工程は、化合物（８）から出発して実施しなければならない（工程ｍ又は工程ｉ及びｌ）：Ｌ＝低級アルカンには、構成単位：Ａ1Ａ2Ｎ（Ａ3Ａ4Ｃ）Ｌ−ハロゲン化物／メシラートは、既知の方法により（又はスキーム２に記載されている方法と同様に）合成し、工程ｉに関して上述されたのと同じ条件下で導入する（工程ｍ）。Ｌ＝単結合には、Ａ3及び／又はＡ4が、Ｈではない、Ａ1Ａ2Ｎ（Ａ3Ａ4Ｃ）基の導入は、２工程法をとらなければならない：最初に（８）をＴＨＦ中で−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中約１．６Ｍ）で転位させ、続いて対応するアルデヒド（Ａ3又はＡ4−ＣＯＨ）又はケトン（Ａ3ＣＯＡ4、−７８℃〜室温で）と反応させることにより、Ａ3Ａ4置換プロパルギルアルコール（９ａ）が得られ（工程ｉ）、そしてこれを、例えば、メシル化又は変換することによりホスホエステル又は塩化物（示していない）にし、所望のＡ1Ａ2−置換アミンと、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ホスホエステルには）又はＣｕ（Ｉ）Ｃｌ／Ｃｕブロンズとヒューニッヒ（Huenig）塩基（塩化物には）の存在下で反応させることにより、所望のＡ3，Ａ4−置換化合物（５）が得られる（工程ｌ）。（Bartlett, Paul A.; McQuaid, Loretta A., Total synthesis of (±)-methyl shikimate and (±)-3-phosphoshikimic acid, J. Am. Chem. Soc. (1984), 106(25), 7854-60及びCooper, Matthew A.; Lucas, Mathew A.; Taylor, Joanne M.; Ward, A. David; Williamson, Natalie M., A convenient method for the aromatic amino-Claisen rearrangement of N-(1,1-disubstituted-allyl)anilines, Synthesis (2001), (4), 621-625を参照のこと）。
【００８８】
Ａ7が、ハロ−置換芳香族系である、アミン（５）に関しては、ソノガシラ（Sonogashira）反応又はパラジウム触媒アミノ化、Ｃ−Ｏ若しくはＣ−Ｓカップリング反応を利用して（スキーム４の化合物（３）に関して記載されるように）、対応するアルキン、アルキル、アルケン、アミン、アルコキシ又はチオアルコキシ置換誘導体を合成することができる（又はヒドロキシ置換の場合には、対応するトリフラートを合成することができる）。
【００８９】
Ａ2＝Ｈであるならば、複素環部分Ａ2は、ＤＭＦ中でヒューニッヒ（Huenig）塩基の存在下でハロ複素環体での処理により導入される（ドイツ公開特許、(1990) DE 3905364 A1）。あるいは、ブーフヴァルト（Buchwald）条件、例えば、トルエン中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、ＮａＯｔＢｕを適用してもよい（John P. Wolfe, Hiroshi Tomori, Joseph P. Sadighi, Jingjun Yin, and Stephen L. Buchwald, J. Org. Chem., 65(4), 1158-1174, 2000）。オキサゾリン又はチアオキサゾリンの調製には、このアミンは、ＴＨＦ中で、クロロエチルイソシアナート又はクロロエチルチオイソシアナートで処理し、続いてトリエチルアミン又は水酸化アンモニウムのような塩基で処理することができる（George R. Brown, David M. Hollinshead, Elaine S.E. Stokes, David Waterson, David S. Clarke, Alan J. Foubister, Steven C. Glossop, Fergus McTaggart, Donald J. Mirrlees, Graham J. Smith, and Robin Wood, Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 26, 4964-72）。
【００９０】
更に、アミン（５）のインドール部分は、上述のように（スキーム１、工程ｂを参照のこと）シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いてインドリン（５）に還元することができる。
【００９１】
アミン（５）は、ＣＨ2Ｃｌ2中で室温で過酸化水素尿素付加物とフタル酸無水物との混合物を用いて、塩又はＮ−オキシド（６）に変換してもよい。
【００９２】
Ａ7の修飾が、合成の最後に行われることが予想される場合には、合成は、Ａ7＝ＰＧである、スキーム３に記載されているように行われる。保護基は、インドール誘導体ではアルコール中のＮａＯＨ水溶液のような塩基性条件下で、あるいはインドリン誘導体では室温又は還流温度でＣＨ2Ｃｌ2中でＴＦＡでの処理により開裂することができる。Ａ7部分の導入は、スキーム１に工程ａについて記載されているように達成でき、化合物（５）が得られる。更にインドール化合物への、インドリン誘導体の変換は、例えば、Ｋ2ＣＯ3及びＣｕＩの存在下で高温で、ＤＭＳＯ中のハロベンゼンを用いることで可能である。
【００９３】
以下の試験は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の活性を求めるために実施した。
【００９４】
ヒト肝ミクロソーム２，３−オキシドスクアレン−ラノステロールシクラーゼ（ＯＳＣ）の阻害
健常ボランティアからの肝ミクロソームを、リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製した。ＯＳＣ活性は、同じ緩衝液中で測定したが、これはまた、１mM  ＥＤＴＡ及び１mMジチオトレイトールも含有する。ミクロソームは、冷リン酸塩緩衝液中で０．８mg/mlタンパク質まで希釈した。乾燥〔14Ｃ〕Ｒ，Ｓ−モノオキシドスクアレン（ＭＯＳ、１２．８mCi/mmol）をエタノールで２０nCi/μlまで希釈して、リン酸塩緩衝液−１％  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）と混合した。ＤＭＳＯ中の１mM試験物質のストック溶液を、リン酸塩緩衝液−１％  ＢＳＡで所望の濃度まで希釈した。ミクロソーム４０μlを試験物質の溶液２０μlと混合して、次に〔14Ｃ〕Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ溶液２０μlと共に反応を開始させた。最終条件は以下のとおりであった：８０μlの総容量中に、ミクロソームタンパク質０．４mg/ml、並びに０．５％アルブミン、ＤＭＳＯ＜０．１％及びエタノール＜２％を含有するリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中の〔14Ｃ〕Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ  ３０μl。
【００９５】
３７℃で１時間後、１０％水酸化カリウム−メタノール０．６ml、水０．７ml及びヘキサン：エーテル（１：１、v/v）０．１ml（非放射性ＭＯＳ  ２５μg及び担体としてラノステロール２５μgを含有する）の添加により反応を停止させた。振盪後、ヘキサン：エーテル（１：１、v/v）１mlを各試験管に加え、これらを再度振盪し、次に遠心分離した。上相をガラス試験管に移し、下相を再度ヘキサン：エーテルで抽出して、最初の抽出液と合わせた。全抽出液を窒素で蒸発乾固して、残渣をヘキサン：エーテル５０μlに懸濁して、シリカゲルプレートに添付した。溶離液としてヘキサン：エーテル（１：１、v/v）でクロマトグラフィー分離を行った。ＭＯＳ基質及びラノステロール生成物のＲｆ値は、それぞれ０．９１及び０．５４であった。乾燥後、放射性ＭＯＳ及びラノステロールがシリカゲルプレート上に見い出された。反応の収率及びＯＳＣ阻害を求めるために、ラノステロールに対するＭＯＳの比を放射性バンドから求めた。
【００９６】
試験は一方では、１００nMの一定の試験物質濃度で行い、対照に対するＯＳＣ阻害の百分率を算出した。本発明のより好ましい化合物は、５０％を超える阻害を示す。更に、試験は、異なる試験物質濃度で行い、次にＩＣ50値、即ち、ラノステロールへのＭＯＳの変換率を対照値の５０％まで低下させるのに必要な濃度を算出した。本発明の好ましい化合物は、１nM〜１０μM、好ましくは１〜１００nMのＩＣ50値を示す。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口的に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、注射液又は点滴液の剤形で非経口的に、あるいは、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で局所的に投与することができる。
【００９８】
医薬製剤の製造は、所望の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩を、場合により他の治療上有用な物質と組合せて、適切な非毒性の不活性な治療上適合性の固体又は液体担体物質、及び必要に応じて通常の製剤補助剤と一緒にガレヌス製剤投与剤形にすることにより、当業者が精通しているやり方で遂行することができる。
【００９９】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用に適切な担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合、担体を必要としない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１００】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤及び酸化防止剤が、製剤補助剤として考慮される。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢及び個別の症状並びに投与の様式に応じて、広い範囲内で変化させることができるが、当然ながらこれは、各特定症例における個々の必要性に適合させられる。病原性真菌による局所性及び全身性感染症の予防及び制御には、成人患者に対して約１mg〜約１０００mg、特に約５０mg〜約５００mgの１日用量が考慮される。コレステロール低下並びに耐糖能障害及び糖尿病の治療には、１日用量は、便利には成人患者に対して１〜１０００mgの間、好ましくは５〜２００mgにのぼる。用量に応じて、１日用量を数回分の投与単位で投与することが便利である。
【０１０２】
本製剤は、便利には、約１〜５００mg、好ましくは５〜２００mgの式（Ｉ）の化合物を含有する。
【０１０３】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するものである。しかしこれらは、本発明の範囲を何ら限定しようとするものではない。
【実施例】
【０１０４】
実施例
省略形：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ｃｏｎｃ．＝濃い、ｈａｌｆｃｏｎｃ．＝半分濃縮した、ＣｕＩ＝ヨウ化銅、ｅｑ＝当量、ａｌｏｘ＝酸化アルミニウム、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ｅｔｈｅｒ＝ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド、ＮａＢＣＮＨ3＝シアノ水素化ほう素ナトリウム、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン、Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム担持炭素、Ｐｄ（ＯＡｃ）2＝二酢酸パラジウム、ＲＴ＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、１８−ｃｒｏｗｎ−６＝１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン。
【０１０５】
一般的所見
すべての反応は、アルゴン下で行なった。
分取ＨＰＬＣ〔例えば、ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０〜９５％アセトニトリル〕による最終アミンの精製により、対応するアミノギ酸塩及び反応に用いられる対応するハロゲン化物又はメタンスルホン酸塩の混合物を得た。その比は常には決定されることはなく、最終的なアミノ塩の純度は、ＬＣ−ＭＳ後、８０％より高かった。
【０１０６】
実施例１
１．１
１−ブロモ−４−フルオロベンゼン１１０ml（１．０mol）中の５−ベンジルオキシインドール２２．３g（０．１mol）に、粉末にした水酸化カリウム２８g（０．５mol）及びＣｕ６．４g（０．１mol）を粉末として添加した。懸濁液を２時間加熱還流した。室温で、エーテル及び水を添加し、混合物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ヘキサン−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １９：１〜９：１の勾配を有するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、５−ベンジルオキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール１９g（６０％）を無色の固体として得た。ＭＳ：３１８（ＭＨ＋）。
【０１０７】
１．２
エタノール１５０ml中の５−ベンジルオキシ１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール１３．２g（４１．５mmol）を、５％Ｐｄ／Ｃ２００mgの存在下で水素化し、１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−オール６．６g（７０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２２７（Ｍ）。
【０１０８】
１．３
アセトン２５ml中の１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−オール２．０５g（９mmol）を、アセトン２５ml中の１，６−ジブロモヘキサン４．７ml（３０mmol）及びＫ2ＣＯ3粉末４．１４g（３０mmol）で処理した。混合物を５５℃で６時間、次いで室温で２０時間攪拌した。アセトンを添加し、懸濁液を濾過した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４９：１を用いたカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、５−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール２．４g（６８％）を無色の固体として得た。ＭＳ：３８９（Ｍ，１Ｂｒ，１Ｃｌ）。
【０１０９】
１．４
ＤＭＦ２．５ml中の５−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール１９５mg（０．５mmol）を、シクロプロピル−メチルアミン・ＣＦ3ＣＯ2Ｈ１８５mg（１mmol）及びＮａＨ９６mg（２mmol、鉱油中５０％）を用いて、室温で２時間、次いで６０℃で３時間処理した。室温で、エーテル及び水を添加し、無機相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。ヘキサン／エーテル  １：１を用いたシリカゲルでの精製により、シクロプロピル−｛６−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ヘキシル｝−メチル−アミン１４０mg（７３％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３８１（ＭＨ＋）。
【０１１０】
１．５
実施例１．４と同様に、５−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール及びピペリジンを変換して、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（６−ピペリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−１Ｈ−インドールを明褐色のアモルファスとして得た。ＭＳ：３９５（ＭＨ＋）。
【０１１１】
１．６
ＤＭＦ５ml中の５−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール２．３４g（６mmol）に、Ｎ−アリルメチルアミン２．９ml（３０mmol）を添加し、溶液を６０℃で３０分加熱した。真空で濃縮した後、残渣を水及びエーテルに溶解した。２Ｍ  ＮａＯＨを添加し、無機相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。残渣をエーテル１５０mlに溶解し、ＨＣｌ飽和エーテル溶液を添加した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＨ及びトルエンに溶解し、蒸発させ、トルエンから摩砕した。アリル−｛６−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン塩酸塩１．９５g（８６％）を無色の固体として単離した。ＭＳ：３８１（ＭＨ＋）。
【０１１２】
１．７
ＭｅＯＨ８ml中のアリル−｛６−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ヘキシル｝−メチル−アミン４０mg（mmol）を、ＰｔＯ2２０mgの存在下で水素化し、濾過した後、蒸発させ、｛６−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ヘキシル｝−メチル−プロピル−アミン４０mg（定量的）を無色の油状物として単離した。ＭＳ：３８３（ＭＨ＋）。
【０１１３】
実施例２
２．１
アセトン６ml中の１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−オール４１０mg（１．８mmol）を、粉末にしたＫ2ＣＯ3５００mg（３．６mmol）及び１，７−ジブロモヘプタン６１０μl（３．６mmol）で処理した。懸濁液を６０℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、濾過して濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、５−（７−ブロモ−ヘプチルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール５２６mg（７２％）を無色の固体として得た。融点６３〜６５℃、ＭＳ：４０３（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０１１４】
２．２
ＴＨＦ５ml中の５−（７−ブロモ−ヘプチルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール１０１mg（０．２５mmol）を、Ｎ−アリルメチルアミン０．１ml（１mmol）及び７１mg（１mmol、鉱油中５０％）を用いて、６０℃で一晩処理した。室温でメタノールを添加し、混合物を濃縮し、ヘキサン−ヘキサン／エーテル  １９：１の勾配を用いたシリカゲルで粗生成物を精製し、アリル−｛７−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ヘプチル｝−メチル−アミン４５mg（４６％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３９５（ＭＨ＋）。
【０１１５】
２．３
実施例２．２と同様に、５−（７−ブロモ−ヘプチルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール及びピペリジンを変換して、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（７−ピペリジン−１−イル−ヘプチルオキシ）−１Ｈ−インドールを無色のガム状物として得た。ＭＳ：４０８（ＭＨ＋）。
【０１１６】
実施例３
３．１
アセトン４ml中の１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−オール２３０mg（１mmol）に、粉末にしたＫ2ＣＯ3２８０mg（２mmol）及び１，４−ジブロモブタン０．２４ml（２mmol）を添加した。懸濁液を５５℃で５時間攪拌し、室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物を水及びエーテルで抽出し、合わせた有機相を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、５−（４−ブロモ−ブトキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール３２０mg（８８％）を明黄色の固体として得た。５９〜６１℃、ＭＳ：３６１（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０１１７】
３．２
実施例３．１と同様に、１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−オール及び１，３−ジブロモプロパンを変換して、５−（３−ブロモ−プロポキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドールを無色の固体として得た。６１〜６２℃、ＭＳ：３４７（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０１１８】
３．３
ＤＭＦ２ml中の５−（４−ブロモ−ブトキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール１６０mg（０．４４mmol）に、Ｎ−アリルメチルアミン０．５ml（５．２mmol）を添加し、溶液を６０℃で３０分加熱した。真空で濃縮した後、残渣を水及びエーテルに溶解した。２Ｍ  ＮａＯＨを添加し、無機相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、アリル−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン１２０mg（７７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３５３（ＭＨ＋）。
【０１１９】
３．４
実施例３．３と同様に、５−（４−ブロモ−ブトキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール及びメチルアミンを変換して、｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミンを無色の結晶として得た。融点４９〜５０℃、ＭＳ：３１３（ＭＨ＋）。
【０１２０】
３．５
実施例３．１と同様に、１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−オール及び１，４−ジブロモブテンを変換して、５−（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドールを無色の液体として得た。ＭＳ：３５９（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０１２１】
３．６
実施例３．３と同様に、５−（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール及びＮ−アリルメチルアミンを変換して、アリル−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブタ−２−エニル｝−メチル−アミンを無色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：３５１（ＭＨ＋）。
【０１２２】
３．７
実施例３．３と同様に、５−（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール及び２−エチルアミノエタノールを変換して、２−（エチル−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブタ−２−エニル｝−アミノ）−エタノールを無色のの粘稠油状物として得た。ＭＳ：３６９（ＭＨ＋）。
【０１２３】
実施例４
４．１
ＤＭＦ８０ml中の５−ベンジルオキシインドール６．７g（３０mmol）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート６．６g（３０mmol）に、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート３．７g（３３mmol）を室温で添加し、混合物を６０℃で４時間攪拌し、室温まで冷却し、エーテル／０．５Ｍ  ＨＣ１を添加した。無機相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発により、粗５−ベンジルオキシ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：３２３（Ｍ）。
【０１２４】
４．２
ＭｅＯＨ２００ml中の粗５−ベンジルオキシ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９．１gを、１０％Ｐｄ／Ｃ２００mgを用いて水素化し、５−ヒドロキシ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．１g（粗製物）を得た。ＭＳ：２３３（Ｍ）。
【０１２５】
４．３
アセトン１０ml中の５−ヒドロキシ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．０７g（２６mmol）を、粉末にしたＫ2ＣＯ3１３．８g（１００mmol）及び１，４−ジブロモブタン１１．８ml（１００mmol）を用いて処理した。懸濁液を１００℃で３時間攪拌し、室温まで冷却し、アセトンを添加した。懸濁液を濾過し、濃縮した。残渣を、エーテル及び０．５Ｍ  ＨＣｌに再溶解し、無機相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １９：１の勾配を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、５−（４−ブロモ−ブトキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．２g（６５％、３工程）を無色の油状物として得た。ＭＳ：３６７（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０１２６】
４．４
ＤＭＦ５ml中の５−（４−ブロモ−ブトキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．８g（１３mmol）を、ジエチルアミン５ml（４８．１mmol）を用いて、５０℃で５時間処理した。溶液を濃縮し、エーテル及び水で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、５−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．９５g（８５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３６１（ＭＨ＋）。
【０１２７】
４．５
ＥｔＯＨ４ml中の５−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．９g（１０．８mmol）を、半分濃縮した（ｈａｌｆｃｏｎｃ．）ＮａＯＨ  ０．４mlを用いて、６０℃で２時間処理した。懸濁液を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に溶解した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発により、ジエチル−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−アミン２．７g（９６％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ：２６１（ＭＨ＋）。
【０１２８】
４．６
ＤＭＳＯ２ml中のジエチル−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−アミン２６０mg（１mmol）を、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン１７５mg（１mmol）及び１８−クラウン−６  ２６．４mg（０．１mmol）及びＫＦ担持酸化アルミニウム１８２mg（１mmol）を用いて処理した。懸濁液を１２０℃で２時間攪拌し、追加の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン１７５mg（１mmol）、１８−クラウン−６  ２６．４mg（０．１mmol）及びＫＦ担持酸化アルミニウム１８２mg（１mmol）を添加した。懸濁液を１時間攪拌し、室温まで冷却し、エーテルで希釈して、濾過した。溶液を１Ｍ  ＮａＯＨ及び水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ４：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、｛４−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミン２０５mg（４８％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４１５（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。（William J. Smith III, J. Scott Sawyer, Tetrahedron Letters 1999, Vol.37, No.3, 299-302.と同様）。
【０１２９】
４．７
実施例４．６と同様に、ジエチル−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−アミン及び１−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンを変換して、｛４−〔１−（２−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミンを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４１５（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０１３０】
４．８
実施例４．６と同様に、ジエチル−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−アミン及び１−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンを変換して、｛４−〔１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミンを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４１５（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０１３１】
４．９
実施例４．６と同様に、ジエチル−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−アミン及び２−フルオロビフェニルを変換して、〔４−（１−ビフェニル−２−イル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−ジエチル−アミンを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４１２（Ｍ）。
【０１３２】
４．１０
ＤＭＦ１ml中のジエチル−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−アミン１３０mg（０．５mmol）を、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート６７mg（０．６mmol）及び４−ブロモベンジルブロミド１５０mg（０．６mmol）を用いて４５℃で１時間処理した。エーテル及び水を添加し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、｛４−〔１−（４−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミン１１５mg（５３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：４２９（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０１３３】
実施例５
５．１
ピリジン５ml中の１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−オール２．２７g（１０mmol）を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．８５ml（１１mmol）を用いて０℃で処理した。溶液を室温で一晩攪拌し、エーテル及び水で希釈し、有機相を２Ｍ  ＨＣｌ及び水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製によって、トリフルオロ−メタンスルホン酸１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルエステル２．７g（７５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３５９（Ｍ）。
【０１３４】
５．２
ピペリジン１２．５ml中のトリフルオロメタンスルホン酸１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルエステル２．２５g（６．２５mmol）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム３６０mg（０．３１mmol）を添加した後、ヨウ化銅６０．０mg（０．３１mmol）を添加した。溶液を蒸発させ、アルゴンを流した後、４−ペンチノール４５０μl（４．９５mmol）を８０℃で４５分間かけて添加した。さらに４−ペンチノール０．４５ml（４．９５mmol）を添加し、溶液を２時間攪拌した。混合物を氷水に加え、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １９：１を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製により、５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オール１．４g（７６％）を明黄色のろう状固体として得た。ＭＳ：２９３（Ｍ）。
【０１３５】
５．３
実施例５．２と同様に、トリフルオロ−メタンスルホン酸１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルエステル及びプロパルギルアルコールを変換して、３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−プロパ−２−イン−１−オールを明褐色の固体として得た。８５〜８８℃、ＭＳ：２６５（Ｍ）。
【０１３６】
５．４
ＣＨ2Ｃｌ2１５ml中の５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オール４４０mg（１．５mmol）を、メタンスルホニルクロリド０．１５ml（１．８mmol）及びトリエチルアミン０．６３ml（４．５mmol）を用いて０℃で１０分間処理した。溶液を室温で２時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。有機相を１Ｍ  ＨＣｌ及び水で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発により、メタンスルホン酸５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニルエステル４００mg（７１％）を明黄色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：３７２（ＭＨ＋）。
【０１３７】
５．５
メタンスルホン酸５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニルエステル１００mg（０．２６mmol）及びＮ−アリルメチルアミン０．５ml（５．２mmol）をＤＭＦ１ml中、６０℃で１．５時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を水及びＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。２Ｍ  ＮａＯＨを添加し、無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １９：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより、アリル−｛５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミン５０mg（５５％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３４７（ＭＨ＋）。
【０１３８】
５．６
実施例５．５と同様に、メタンスルホン酸５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニルエステル及びエチルアミノエタノールを変換して、２−（エチル−｛５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノールを黄色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：３６５（ＭＨ＋）。
【０１３９】
実施例６
６．１
ＥｔＯＨ１０ml中の５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オール４００mg（１．４mmol）を、ＰｔＯ2２５mgの存在下で水素化した。懸濁液を濾過し、粗物質をヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタン−１−オール３３０mg（７９％）を無色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：２９７（Ｍ）。
【０１４０】
６．２
ＭｅＯＨ２５ml中の３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−プロパ−２−イン−１−オール８００mg（３mmol）を、ＰｔＯ2１００mgの存在下で水素化し、濾過し、蒸発させて、粗３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−プロパン−１−オール７１０mgを無色のガム状物として得た。ＭＳ：２７０（ＭＨ＋）。
【０１４１】
６．３
ＣＨ2Ｃｌ2１０ml中の５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタン−１−オール３００mg（１mmol）を、メタンスルホニルクロリド０．１ml（１．２mmol）及びトリエチルアミン０．４１ml（３mmol）を用いて０℃で処理した。溶液を室温で２時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ及び水で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発により、メタンスルホン酸５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチルエステル３１０mg（８３％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：３７６（ＭＨ＋）。
【０１４２】
６．４
ＤＭＦ０．５ml中のメタンスルホン酸５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチルエステル１３０mg（０．２６mmol）及びＮ−アリルメチルアミン０．５ml（５．２mmol）を６０℃で２時間攪拌した。溶液を濃縮し、水及びＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。２Ｍ  ＮａＯＨを添加し、無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １９：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより、アリル−｛５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−メチル−アミン９０mg（９８％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：３５１（ＭＨ＋）。
【０１４３】
６．５
実施例６．４と同様に、メタンスルホン酸５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチルエステル及びエチルアミノエタノールを変換して、２−（エチル−｛５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−アミノ）−エタノールを黄色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：３６９（ＭＨ＋）。
【０１４４】
６．６
ＣＨ2Ｃｌ2２０ml中の粗３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−プロパン−１−オール６７５mg（２．５mmol）を、メタンスルホニルクロリド０．２４ml（３．０mmol）及びトリエチルアミン１．０５ml（７．５mmol）を用いて０℃で処理した。溶液を室温で１時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ及び水で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。メタンスルホン酸３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−プロピルエステル７５０mg（８６％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ：３４７（Ｍ）。
【０１４５】
６．７
ＤＭＦ１ml中のメタンスルホン酸３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−プロピルエステル１５０mg（０．４３mmol）及びＮ−アリルメチルアミン０．５mlを６０℃で１時間攪拌した。溶液を濃縮し、水、エーテルに溶解し、０．５Ｍ  ＮａＯＨを添加した。無機相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １９：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより、アリル−｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−プロピル｝−メチル−アミン１０５mg（７６％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：３２３（ＭＨ＋）。
【０１４６】
実施例７
７．１
ＤＭＦ１００ml中の５−ブロモインドール５．９g（３０mmol）に、カリウム  ｔｅｒｔ−ブチラート４．４８g（４０mmol）を添加した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート８．７２g（４０mmol）を室温で添加した。反応混合物を４０℃で１５分間、次いで６０℃で１時間温め、室温まで冷却し、エーテル及び水で希釈した。溶液を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５−ブロモ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．６g（７４％）を無色の結晶として得た。
【０１４７】
７．２
ピペリジン２５ml中の５−ブロモ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．７３g（１２．５mmol）に、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム７２２mg（０．６３mmol）及びＣｕＩ  １２０mg（０．６２５mmol）を添加した。溶液をアルゴンでパージし、８０℃まで４５分間かけて加熱し、その間に４−ペンチノール０．９ml（９．４mmol）を添加した。追加の４−ペンチノール０．９ml（９．４mmol）を添加し、混合物を８０℃で２時間攪拌し、氷水に注ぎ、２Ｍ  ＨＣｌを添加した。無機相をエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。シリカゲルで精製して、５−（５−ヒドロキシ−ペンタ−１−イニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．９g（７７％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ：２９９（Ｍ）。
【０１４８】
７．３
ＭｅＯＨ１００ml中の５−（５−ヒドロキシ−ペンタ−１−イニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．８５g（９．５mmol）を、１０％Ｐｄ／Ｃ３００mgを用いて水素化に付し、５−（５−ヒドロキシ−ペンチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．８gを無色の油状物として得た。ＭＳ：３０３（Ｍ）。ＣＨ2Ｃｌ2６０ml中の粗物質に、メタンスルホニルクロリド０．８７ml（１１mmol）及びトリエチルアミン３．８ml（２７mmol）を０℃で添加した。溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2６０mlで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ、水で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗５−（５−メタンスルホニルオキシ−ペンチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．１gを暗赤色の油状物として得た。ＭＳ：３８２（ＭＨ＋）。
【０１４９】
７．４
ＤＭＦ３ml中の粗５−（５−メタンスルホニルオキシ−ペンチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５g（０．４mmol）を、Ｎ−アリルメチルアミン１．１５ml（１２mmol）を用いて６０℃で１時間処理した。溶液を真空で濃縮し、残渣を水及びエーテルに溶解し、０．５Ｍ  ＮａＯＨを添加し、無機相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３５g（９４％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３５７（ＭＨ＋）。
【０１５０】
７．５
エタノール２０ml中の５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３g（３．５mmol）に、水１．５ml及び濃ＮａＯＨ３mlを添加し、６０℃で１．５時間攪拌した。スラリーを濃縮し、エーテル／水に溶解した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、アリル−〔５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ペンチル〕−メチル−アミン９００mg（定量的）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２５７（ＭＨ＋）。
【０１５１】
７．６
実施例４．６と同様に、アリル−〔５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ペンチル〕−メチル−アミン及び１−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンを変換して、アリル−｛５−〔１−（２−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−メチル−アミンを黄色の油状物として得た。ＭＳ：４１１（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０１５２】
７．７
実施例４．６と同様に、アリル−〔５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ペンチル〕−メチル−アミン及び１−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンを変換して、アリル−｛５−〔１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−メチル−アミンを明褐色の油状物として得た。ＭＳ：４１１（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０１５３】
７．８
実施例４．６と同様に、アリル−〔５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ペンチル〕−メチル−アミン及び２−フルオロ−ビフェニルを変換して、アリル−〔５−（１−ビフェニル−２−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ペンチル〕−メチル−アミンを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４０９（ＭＨ＋）。
【０１５４】
７．９
実施例４．６と同様に、アリル−〔５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ペンチル〕−メチル−アミン及び１−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを変換して、アリル−メチル−｛５−〔１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−アミンを明褐色の油状物として得た。ＭＳ：４０１（ＭＨ＋）。
【０１５５】
実施例８
８．１
実施例４．６と同様に、５−ベンジルオキシ−インドール及び１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼンを変換して、５−ベンジルオキシ−１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドールを明褐色の固体として得た。融点１１８℃、ＭＳ：３７７（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０１５６】
８．２
ＥｔＯＡｃ３０ml及びＥｔＯＨ１０ml中の５−ベンジルオキシ−１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール３．８g（１０mmol）を、５％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１でのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−オール１．３g（６２％）を無色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：２０９（Ｍ）。
【０１５７】
８．３
アセトン１０ml中の１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−オール８６４mg（４．１mmol）を、１，６−ジブロモヘキサン２．４４g（１０mmol）及びＫ2ＣＯ3２．８g（２０mmol）を用いて還流で４時間処理した。溶液を濾過し、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール８００mg（５２％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：３７１（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０１５８】
８．４
実施例４．４と同様に、５−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール及びＮ−アリルメチルアミンを変換して、アリル−メチル−〔６−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ヘキシル〕−アミンを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３６３（ＭＨ＋）。
【０１５９】
８．５
実施例４．４と同様に、５−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール及びジエチルアミンを変換して、ジエチル−〔６−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ヘキシル〕−アミンを無色の油状物として得た。ＭＳ：３６５（ＭＨ＋）。
【０１６０】
８．６
実施例４．４と同様に、５−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール及び２−（エチルアミノ）エタノールを変換して、２−｛エチル−〔６−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ヘキシル〕−アミノ｝−エタノールを無色の油状物として得た。ＭＳ：３８１（ＭＨ＋）。
【０１６１】
実施例９
９．１
ＤＭＳＯ１００ml中の５−メトキシインドール１４．７g（０．１mol）に、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン３２．６ml（０．３mol）、１８−クラウン−６  １．０６g（０．０４mol）及びＫＦ担持酸化アルミニウム１０．９２g（６０mmol）を添加した。懸濁液を１２０℃で４８時間加熱した。追加の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン２１．７ml（０．２mol）、１８−クラウン−６  １．０６g（０．０４mol）及びＫＦ担持酸化アルミニウム１０．９２g（６０mmol）を添加し、混合物を１３０℃で２０時間攪拌した。室温で、エーテル及び水を添加し、相を分離し、無機相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。残渣をエタノール中で摩砕し、１−（４−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール２５．５ｇ（８４％）を明褐色の固体として得た。融点９０〜９１℃、ＭＳ：３０１（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０１６２】
９．２
ＴＨＦ中の１Ｍ  Ｌ−セレクトリド(selectride)（リチウム−トリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド）１４０ml（１４０mmol）に、１−（４−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール１４．９g（５０mmol）を室温で少量ずつゆっくりと添加した。混合物を７５℃で６０時間攪拌し、濃縮し、エーテル及び水に溶解した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。シクロヘキサンを用いた摩砕により、１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−オール１３．９g（９６％）を灰色の固体として得た。ＭＳ：２８７（ＭＨ＋）。
【０１６３】
９．３
実施例３．１と同様に、１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−オール及び１，４−ジブロモブタンを変換して、５−（４−ブロモ−ブトキシ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドールを明黄色の固体として得た。融点８０〜８１℃、ＭＳ：４２１（Ｍ，２Ｂｒ）。
【０１６４】
９．４
実施例５．１と同様に、１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−オールをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して、トリフルオロメタンスルホン酸１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルエステルを無色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：４２０（Ｍ）。
【０１６５】
９．５
ピペリジン３０ml中のトリフルオロメタンスルホン酸１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルエステル８．４g（２０mmol）に、ＬｉＢｒ２．０８g（２４mmol）、〔１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕ジクロロパラジウム（ＩＩ）５８０mg（０．０５当量）及び４−ペンチン−１−オール２．８ml（３０mmol）を添加した。混合物を６０℃で３時間攪拌し、さらに４−ペンチノール０．５ml（５．４mmol）を添加し、７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、エーテル及び水に溶解した。２Ｍ  ＨＣｌを添加し、無機相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ５０mlに溶解し、濃ＮａＯＨ５mlを用いて５０℃で３０分間処理した。溶液を濃縮し、水及びエーテルに溶解した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2を用いたカラムクロマトグラフィーにより、５−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オール２．１５g（３０％）を無色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：３５３（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０１６６】
９．６
実施例５．４と同様に、５−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オール及びメタンスルホニルクロリドを変換して、メタンスルホン酸５−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルを明黄色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：４３１（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０１６７】
９．７
ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘキサン（１：１：１）３０ml中のメタンスルホン酸５−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニルエステル４３２mg（１mmol）を、ＰｔＯ2２０mgの存在下で水素化し、溶液を濾過し、蒸発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、メタンスルホン酸５−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチルエステル（９５％）を無色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：４３５（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０１６８】
実施例１０
１０．１
ピペリジン３０ml中のトリフルオロメタンスルホン酸１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルエステル４．２g（１０mmol）に、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム５８０mg（０．５mmol）及びＣｕＩ  １００mg（０．６２５mmol）を添加した。溶液を蒸発させ、アルゴンで３回パージした後に、エチニルトリメチルシラン１．４ml（１０mmol）を添加した。溶液を室温で４８時間攪拌した。追加のエチニルトリメチルシラン０．３８ml（３．３mmol）を添加し、混合物を５０℃で１時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を０．５Ｍ  ＨＣｌ及びエーテルに再溶解した。無機相をエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １９：１を用いたシリカゲルでの精製により、トリフルオロメタンスルホン酸１−（４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルエステル１．７g（３８％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：４３７（Ｍ）。
【０１６９】
１０．２
ピペリジン５ml中のトリフルオロメタンスルホン酸１−（４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルエステル１．６２g（３．７mmol）に、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム２３０mg（０．２mmol）及びＣｕＩ  ４０mg（０．２mmol）を添加した。溶液を蒸発させ、アルゴンで３回パージした後、４−ペンチン−１−オール０．５６ml（６mmol）を添加した。溶液を８０℃で２時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を０．５Ｍ  ＨＣｌ及びエーテルに溶解した。無機相をエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2を用いたシリカゲルでの精製により、５−〔１−（４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オール９８０mg（７１％）を橙色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：３７１（Ｍ）。
【０１７０】
１０．３
ＭｅＯＨ１０ml中の５−〔１−（４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オール９７０mg（２．６mmol）を、Ｋ2ＣＯ3４１．４mg（３mmol）で処理した。溶液を濃縮し、残渣をエーテル及び０．５Ｍ  ＨＣｌに溶解し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。エーテルを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、５−〔１−（４−エチニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オール６８０mg（８７％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：２９９（Ｍ）。
【０１７１】
１０．４
実施例５．４と同様に、５−〔１−（４−エチニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オール及びメタンスルホニルクロリドを変換して、メタンスルホン酸５−〔１−（４−エチニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニルエステルを橙色の油状物として得た。ＭＳ：３７７（Ｍ）。
【０１７２】
１０．５
実施例５．５と同様に、メタンスルホン酸５−〔１−（４−エチニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニルエステル及び２−エチルアミノエタノールを変換して、２−（エチル−｛５−〔１−（４−エチニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノールを明黄色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：３７１（ＭＨ＋）。
【０１７３】
１０．６
実施例５．５と同様に、メタンスルホン酸５−〔１−（４−エチニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニルエステル及びジエチルアミンを変換して、ジエチル−｛５−〔１−（４−エチニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミンを黄色の油状物として得た。ＭＳ：３５５（ＭＨ＋）。
【０１７４】
１０．７
実施例５．５と同様に、メタンスルホン酸５−〔１−（４−エチニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニルエステル及びメチル−アミノエタノールを変換して、２−（｛５−〔１−（４−エチニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミノ）−エタノールを黄色の油状物として得た。ＭＳ：３５７（ＭＨ＋）。
【０１７５】
１０．８
ＭｅＯＨ１０ml中の２−（エチル−｛５−〔１−（４−エチニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノール６０mg（０．１６mmol）を、Ｐｄ／Ｃ２０mgの存在下で水素化し、濾過し、濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２−（エチル−｛５−〔１−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−アミノ）−エタノール８．０mgを無色の油状物として得た。ＭＳ：３７９（ＭＨ＋）。
【０１７６】
１０．９
実施例１０．８と同様に、ジエチル−｛５−〔１−（４−エチニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミンを変換して、ジエチル−｛５−〔１−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−アミンを無色の油状物として得た。ＭＳ：３６３（ＭＨ＋）。
【０１７７】
１０．１０
実施例１０．８と同様（ＰｔＯ2をＰｄ／Ｃの代わりに使用した）に、２−（｛５−〔１−（４−エチニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミノ）−エタノールを変換して、２−（｛５−〔１−（４−エチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−メチル−アミノ）−エタノールを無色の油状物として得た。ＭＳ：３６５（ＭＨ＋）。
【０１７８】
実施例１１
１１．１
酢酸２５ml中の５−ベンジルオキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール３．１７g（１０mmol）を、１０％Ｐｄ／Ｃ３００mgの存在下で水素化し、濾過し、ＰｔＯ2６０mgで３時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶液を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸１５mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１．９g（３０mmol）を用いて０℃で処理した。溶液を室温で３０分間攪拌し、濃縮し、エーテル、０．５Ｍ  ＮａＯＨに溶解した。無機相をエーテルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、１−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−オール１．０g（４４％）を無色の固体として得た；ＭＳ：２２９（Ｍ）。
【０１７９】
１１．２
アセトン６ml中の１−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−オール４６０mg（２mmol）を、粉末にしたＫ2ＣＯ3８３０mg（６mmol）及び１，６−ジブロモヘキサン１ml（６mmol）で処理した。懸濁液を６０℃で６時間攪拌し、室温まで冷却し、アセトンで希釈し、濾過して濃縮した。ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １９：１の勾配を有するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール２１０mg（２５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３９２（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０１８０】
１１．３
ＤＭＦ０．５ml中の（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール９０mg（０．２２mmol）を、Ｎ−アリルメチルアミン０．５ml（５．２mmol）を用いて８０℃で１時間処理した。混合物を真空で濃縮し、０．５Ｍ  ＮａＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １９：１を用いたシリカゲルでの精製により、アリル−｛６−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ヘキシル｝−メチル−アミン７５mg（９６％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３８３（ＭＨ＋）。
【０１８１】
１１．４
実施例１１．３と同様に、（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール及びエチルアミノエタノールを変換して、２−（エチル−｛６−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ヘキシル｝−アミノ）−エタノールを橙色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：４０１（ＭＨ＋）。
【０１８２】
１１．５
ＴＦＡ１ml中の｛４−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミン１０４mg（０．２５mmol）を、ＮａＣＮＢＨ3３２mg（０．５mmol）を用いて０℃で５分間、次いで室温で３０分間処理した。エーテル及び水を添加した後、２Ｍ  ＮａＯＨを添加した。無機相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １９：１〜１％飽和ＮＨ3メタノール溶液を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、｛４−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−ジエチル−アミン４０mg（３８％）を明黄色のろう状固体として得た。ＭＳ：４１７（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０１８３】
実施例１２
１２．１
本実施例は、以下と同様に行なった：Gordon W. Gribble, Joseph H. Hoffmann, Synthesis 1977, 859-860。酢酸２７０ml中の５−ベンジルオキシインドール２２．３g（０．１mol）の予め冷却した溶液に、ＮａＣＮＢＨ3１９g（０．３mol）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、体積を３分の１まで減少させ、水３００mlに注いだ。水酸化カリウムを冷却しながら添加し、溶液をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール２０．１g（８９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：２２５（Ｍ）。
【０１８４】
１２．２
ＣＨ2Ｃｌ2２５０ml中の５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール２０g（８９mmol）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート２０g（９１．６mmol）を用いて０℃で１時間、次いで室温で１時間処理した。混合物を濃縮し、エーテル及び０．５Ｍ  ＨＣｌで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗物質をヘキサンを用いて摩砕することにより、５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３g（７１％）を無色の固体として得た。ＭＳ：３２５（Ｍ）。
【０１８５】
１２．３
メタノール２５０ml中の５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３g（６８．６mmol）を、１０％Ｐｄ／Ｃ２．５gを用いて２時間水素化し、懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４．４g（９０％）を無色の固体として得た。ＭＳ：２３５（Ｍ）。
【０１８６】
１２．４
アセトン９０ml中の５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９．４１g（４０mmol）を、粉末にしたＫ2ＣＯ3１６．６g（６mmol）及び１，４−ジブロモブタン１７．３g（５mmol）で処理した。懸濁液を５０℃で４時間攪拌し、室温まで冷却し、濾過して濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、５−（４−ブロモ−ブトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８．８g（６０％）を無色の固体として得た。
【０１８７】
１２．５
ＤＭＦ１０ml中の５−（４−ブロモ−ブトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８．８g（２４mmol）を、Ｎ−アリルメチルアミン７．１１g（１００mmol）を用いて５０℃で４時間処理した。溶液を真空で濃縮し、残渣をエーテル及び水に溶解した。２Ｍ  ＮａＯＨを添加し、無機相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １９：１から９：１の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより、５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．４g（８５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：３６１（ＭＨ＋）。
【０１８８】
１２．６
ＣＨ2Ｃｌ2１５ml中の５−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．３g（２０．２mmol）に、トリフルオロ酢酸１０mlを０℃で添加した。混合物を還流で３時間攪拌し、真空で濃縮した。水及び２Ｍ  ＮａＯＨを添加し、無機相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発により、アリル−〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−メチル−アミン５．２g（９８％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：２６１（ＭＨ＋）。
【０１８９】
１２．７
ＤＭＳＯ２．５ml中のアリル−〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−メチル−アミン２６０mg（１mmol）を、粉末にしたＫ2ＣＯ3２８０mg（２mmol）及び１−クロロ−４−ヨードベンゼン４８０mg（２mmol）を用いて１３０℃で１時間処理した。ＣｕＩ  １９．１mg（０．１mmol）を添加し、混合物を１３０℃でさらに２時間攪拌した。室温で、水及びエーテルを添加し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、アリル−｛４−〔１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン７５mg（２０％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：３６９（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０１９０】
実施例１３
１３．１
５０mlＣＨ2Ｃｌ2中の５−ブロモ−インドリン４g（２０mmol）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート４．４g（２０mmol）を用いて室温で一晩処理した。反応混合物を真空で濃縮し、ヘキサンを用いて摩砕して、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．３g（８９％）を無色の固体として得た。ＭＳ：２９７（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０１９１】
１３．２
ピペリジン２５ml中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．７３g（１２．５mmol）に、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム７２２mg（０．６３mmol）及びＣｕＩ  １２０mg（０．６２５mmol）を添加した。溶液をアルゴンでパージし、８０℃まで４５分間かけて加熱し、その間に４−ペンチン−１−オール０．９ml（９．４mmol）を添加した。追加の４−ペンチン−１−オール０．９ml（９．４mmol）を添加し、混合物を２時間攪拌し、氷水に注ぎ、２Ｍ  ＨＣｌを添加した。無機相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１〜２：１を用いたシリカゲルでの精製により、５−（５−ヒドロキシ−ペンタ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．０g（７９％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：３０２（ＭＨ＋）。（Stara, Irena G.; Stary, Ivo; Kollarovic, Adrian; Teply, Filip; Saman, David; Fiedler, Pavel. Coupling reactions of halobenzenes with alkynes. The synthesis of phenylacetylenes and symmetrical or unsymmetrical 1,2-diphenylacetylenes. Collect. Czech. Chem. Commun. (1999), 64(4), 649-672もまた参照のこと）。
【０１９２】
１３．３
ＭｅＯＨ６０ml中の５−（５−ヒドロキシ−ペンタ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．８g（９．３mmol）を、１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化に付し、５−（５−ヒドロキシ−ペンチル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．８g（定量的）を無色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：３０５（Ｍ）。
【０１９３】
１３．４
ＣＨ2Ｃｌ2１００ml中の５−（５−ヒドロキシ−ペンチル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．７５g（９mmol）に、メタンスルホニルクロリド０．８７ml（１１mmol）及びトリエチルアミン３．８ml（２７mmol）を０℃で添加した。溶液を真空で濃縮して、粗５−（５−メタンスルホニルオキシ−ペンチル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：３８４（ＭＨ＋）。粗物質をＤＭＦ５ml及びＮ−アリルメチルアミン５ml（５０mmol）に溶解した。混合物を８０℃で３時間加熱し、濃縮し、残渣を水及びエーテルに溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、無機相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．５g（７２％）を無色の液体として得た。ＭＳ：３５９（ＭＨ＋）。
【０１９４】
１３．５
ＣＨ2Ｃｌ2５ml中の５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．４５g（６．８mmol）を、ＴＦＡ４mlを用いて０℃で処理した。溶液を室温で０．５時間、次いで４０℃で１時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をエーテル、水に溶解した。２Ｍ  ＮａＯＨを添加し、無機相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、アリル−〔５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ペンチル〕−メチル−アミン１．６５g（９４％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２５９（ＭＨ＋）。
【０１９５】
１３．６
実施例１２．７と同様に、アリル−〔５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ペンチル〕−メチル−アミン及び１−クロロ−４−ヨードベンゼンを変換して、アリル−｛５−〔１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−メチル−アミンを明褐色の半固体として得た。ＭＳ：３６７（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０１９６】
実施例１４
乾燥ＤＭＡ中の１当量の対応する臭化物の溶液（２〜４ml／mmol臭化物）に、乾燥ＤＭＡ中の２当量の対応する第二級アミンの溶液（１〜５ml／mmolアミン）を室温で添加した。１６時間後、追加の２当量の第二級アミンを添加した。混合物を室温で一晩置き、ギ酸を添加し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８，アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ），１０％〜９５％アセトニトリル〕によって混合物を精製した。蒸発の後、生じた化合物は、アミノギ酸塩と臭化水素酸塩の混合物として得られた。
【０１９７】
【表１】
2004520291.tif 000012
2004520291.tif 000013
2004520291.tif 000014
【０１９８】
実施例１５
乾燥ＤＭＦ中の６当量の対応する第一級アミンの溶液（０．５〜３ml／mmolアミン）に、乾燥ＤＭＦ中の１当量の対応する臭化物（１〜３ml／mmol臭化物）及び１当量の１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）を添加した。混合物を５０℃で一晩振とうした。ギ酸を添加し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８，アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ），１０％〜９５％アセトニトリル〕によって混合物を精製した。蒸発の後、生じた化合物は、アミノギ酸塩及び臭化水素酸塩の混合物として得られた。
【０１９９】
【表２】
2004520291.tif 000015
【０２００】
実施例１６
乾燥ＤＭＡ中の１当量の対応するメタンスルホン酸エステルの溶液（２〜４ml／mmol）に、乾燥ＤＭＡ中の３当量の対応する第二級アミンの溶液（０．１〜０．２ml／mmol）及び１当量のＮａＩを室温で添加した。混合物を４０℃で１２時間加熱した。ギ酸を添加し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８，アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ），１０％〜９５％アセトニトリル〕によって混合物を精製した。蒸発の後、生じた化合物は、アミノギ酸塩及びメタンスルホン酸塩の混合物として得られた。
【０２０１】
【表３】
2004520291.tif 000016
【０２０２】
実施例１７
１７．１
１−ブロモ−４−フルオロベンゼン２２ml（０．２mol）中の５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール〔Noland, Wayland E.; Reich, Charles. Synthesis and reactions of 5-bromoskatole and 5-bromo-1,3-dimethylindole. J. Org. Chem. (1967), 32(3), 828-32.に従って調製した〕４．２g（２０mmol）に、粉末にした水酸化カリウム５．６g（０．１mol）及びＣｕＩ  １．１４g（６０mmol）を粉末として添加した。懸濁液を０．５時間加熱還流した。室温で、エーテル及び水を添加し、相を分離し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ヘキサンを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、５−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール７５０mgを無色の固体として得た。融点９７〜９８℃、ＭＳ：３０３（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０２０３】
１７．２
ＣＨ2Ｃｌ2１４０ml中の４−ペンチン−１−オール４ml（４３．２mmol）を、メタンスルホニルクロリド３．７ml（４７．６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１．１ml（６４．８４mmol）を用いて０℃で１０分間処理した。溶液を室温で１時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。水を添加し、混合物を１０分間攪拌し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液に添加した。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、粗メタンスルホン酸ペンタ−４−イニルエステルを黄色の油状物として得た。ＭＳ：１５６（ＭＨ＋）。
【０２０４】
この油状物をＤＭＡ５０mlに溶解し、２−エチルアミノエタノール１５．５ml（１５９．０５mmol）を用いて６０℃で５時間、次いで８０℃で１．５時間処理した。攪拌を室温で一晩続け、溶液を濃縮し、残渣をエーテル／１Ｍ  ＮａＯＨに溶解した。相を分離し、有機相を１Ｍ  ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発により、２−（エチル−ペンタ−４−イニル−アミノ）−エタノール５．６g（６８％、２工程）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：１５５（Ｍ）。
【０２０５】
１７．３
ピペリジン２ml中の５−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール２００mg（０．６６mmol）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム３６mg（０．０３mmol）を添加した後、ヨウ化銅１２mg（０．０６mmol）を添加した。溶液を蒸発させ、アルゴンを流した後、２−（エチル−ペンタ−４−イニル−アミノ）−エタノール１００μlを８０℃で添加した。２時間後に追加の２−（エチル−ペンタ−４−イニル−アミノ）−エタノール１００μlを添加し、懸濁液を２時間攪拌した。混合物を氷水に加え、エーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２−（エチル−｛５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノール１５２mg（６１％）を橙色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：３７９（ＭＨ＋）。
【０２０６】
１７．４  実施例６．２と同様に、２−（エチル−｛５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミノ）−エタノールを水素化して、２−（エチル−｛５−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンチル｝−アミノ）−エタノールを無色の油状物として得た。ＭＳ：３８３（ＭＨ＋）。
【０２０７】
実施例１８
１８．１
実施例７．１と同様に、５−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールを変換して、５−ブロモ−３−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明黄色の固体として得た、融点９２℃、ＭＳ：３０９（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０２０８】
１８．２
実施例７．２と同様に、５−ブロモ−３−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び４−ペンチノールを変換して、５−（５−ヒドロキシ−ペンタ−１−イニル）−３−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色のガム状物として得た。ＭＳ：３１３（Ｍ）。
【０２０９】
１８．３
実施例５．４と同様に、５−（５−ヒドロキシ−ペンタ−１−イニル）−３−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びメタンスルホニルクロリドを変換して、５−（５−メタンスルホニルオキシ−ペンタ−１−イニル）−３−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：３９２（ＭＨ＋）。
【０２１０】
１８．４
実施例５．５と同様に、５−（５−メタンスルホニルオキシ−ペンタ−１−イニル）−３−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びメチルアリルアミンを変換して、５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンタ−１−イニル〕−３−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３６７（ＭＨ＋）。
【０２１１】
１８．５
実施例４．５と同様に、５−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンタ−１−イニル〕−３−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、アリル−メチル−〔５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ペンタ−４−イニル〕−アミンを橙色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：２６７（ＭＨ＋）。
【０２１２】
１８．６
実施例９．１と同様に、アリル−メチル−〔５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ペンタ−４−イニル〕−アミン及び１−ブロモ−４−フルオロベンゼンを変換して、アリル−｛５−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミンを明黄色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：４２１（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０２１３】
１８．７
実施例１７．１と同様に、アリル−メチル−〔５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ペンタ−４−イニル〕−アミン及び１−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを変換して、アリル−メチル−｛５−〔３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−アミンを黄色の油状物として得た。ＭＳ：４１１（ＭＨ＋）。
【０２１４】
実施例１９
１９．１
実施例３．１と同様に、５−ヒドロキシ−２−メチルインドール及び１，４−ジブロモブタンを変換して、５−（４−ブロモ−ブトキシ）−２−メチル−１Ｈ−インドールを無色の固体として得た。融点８５℃、ＭＳ：２８１（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０２１５】
１９．２
実施例３．３と同様に、５−（４−ブロモ−ブトキシ）−２−メチル−１Ｈ−インドール及びＮ−メチルアリルアミンを変換して、アリル−メチル−〔４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−アミンを黄色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：２７３（ＭＨ＋）。
【０２１６】
１９．３
実施例９．１と同様に、アリル−メチル−〔４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−アミン及び１−ブロモ−４−フルオロベンゼンを変換して、アリル−｛４−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミンを橙色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：４２６（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０２１７】
１９．４
実施例９．１と同様に、アリル−メチル−〔４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−アミン及び１−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを変換して、アリル−メチル−｛４−〔２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−アミンを黄色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：４１７（ＭＨ＋）。
【０２１８】
１９．５  実施例１２．１と同様に、アリル−メチル−｛４−〔２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−アミンを変換して、アリル−メチル−｛４−〔２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−アミンを黄色の油状物として得た。ＭＳ：４１９（ＭＨ＋）。
【０２１９】
実施例２０
２０．１
実施例３．１と同様に、２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−オール〔調製のためには例えば以下を参照のこと：Roth, H. J.; Lepke, P. Synthesis of indole and carbazole derivatives by condensation of α-hydroxyketones and aromatic amines. Arch. Pharm. (Weinheim) (1972), 305(3), 159-71.〕及び１，４−ジブロモブタンを変換して、５−（４−ブロモ−ブトキシ）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドールを白色の固体として得た。融点１１９〜１２０℃、ＭＳ：２９５（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０２２０】
２０．２
実施例３．３と同様に、５−（４−ブロモ−ブトキシ）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール及びＮ−メチルアリルアミンを変換して、アリル−〔４−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−メチル−アミンを明褐色の油状物として得た。ＭＳ：２８７（ＭＨ＋）。
【０２２１】
２０．３
実施例９．１と同様に、アリル−〔４−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−メチル−アミン及び１−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを変換して、アリル−｛４−〔２，３−ジメチル  −１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミンを黄色の油状物として得た。ＭＳ：４３１（ＭＨ＋）。
【０２２２】
２０．４
実施例９．１と同様に、アリル−〔４−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ブチル〕−メチル−アミン及び１−フルオロ−４−ブロモベンゼンを変換して、アリル−｛４−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミンを橙色の油状物として得た。ＭＳ：４４１（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０２２３】
実施例２１
２１．１
Geri, Roberto; Polizzi, Carmela; Lardicci, Luciano; Caporusso, Anna Maria; Gazz.Chim.Ital.; 124; 6; 1994; 241-248と同様に：ＴＨＦ６０ml中の２−エチルアミノエタノール１４．３ml（１４６．３mmol）に、ＣｕＣｌ  ３６２mg（３．７mmol）を添加した後、３−クロロ−３−メチル−１−ブチン７．５g（７３．１mmol）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、溶媒を除去し、残渣をエーテル／２Ｍ  ＨＣｌに溶解した。相を分離し、Ｎａ2ＣＯ3を水相に添加した後（ｐＨ９）、エーテルで抽出した。エーテル相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。クーゲルロール(Kugelrohr)による蒸留によって、２−〔（１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−エチル−アミノ〕−エタノールを無色の油状物として得た。ＭＳ：１５５（Ｍ）。
【０２２４】
２１．２
実施例２１．１と同様に、３−クロロ−３−メチル−１−ブチン及びメチルアミノエタノールから、２−〔（１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−メチル−アミノ〕−エタノールを無色の油状物として得た。ＭＳ：１４１（Ｍ）。
【０２２５】
２１．３
実施例２１．１と同様に、３−クロロ−３−メチル−１−ブチン及びピペリジンから、１−（１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−ピペリジン  ３０１５３Ｂ１２１を無色の固体として得た。融点５４〜５６℃、ＭＳ：１５１（Ｍ）。
【０２２６】
２１．４
実施例２１．１と同様に、３−クロロ−３−メチル−１−ブチン及び２−エチルアミノエタノールから、２−（エチル−プロパ−２−イニル−アミノ）−エタノール  ３０１５３Ｂ１４６を無色の油状物として得た。ＭＳ：１２７（Ｍ）。
【０２２７】
実施例２２
２２．１
実施例１７．３と同様に、トリフルオロメタンスルホン酸１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルエステル及び２−〔（１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−エチル−アミノ〕−エタノールを変換して、２−（エチル−｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル｝−アミノ）−エタノールを橙色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：３６５（ＭＨ＋）。
【０２２８】
２２．２
実施例１７．３と同様に、トリフルオロメタンスルホン酸１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルエステル及び２−〔（１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−メチル−アミノ〕−エタノールを変換して、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−メチル−３−ピペリジン−１−イル−ブタ−１−イニル）−１Ｈ−インドールを明褐色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：３６１（ＭＨ＋）。
【０２２９】
２２．３
実施例１７．３と同様に、トリフルオロメタンスルホン酸１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルエステル及び２−〔（１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル）−メチル−アミノ〕−エタノールを変換して、２−（｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル｝−メチル−アミノ）−エタノールを橙色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：３５１（ＭＨ＋）。
【０２３０】
２２．４
実施例１７．３と同様に、トリフルオロメタンスルホン酸１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルエステル及び２−（エチル−プロパ−２−イニル−アミノ）−エタノールを変換して、２−（エチル−｛３−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−プロパ−２−イニル｝−アミノ）−エタノールを褐色の粘稠油状物として得た。ＭＳ：３３７（ＭＨ＋）。
【０２３１】
実施例２３
２３．１
ＣＨ2Ｃｌ2１６０ml中の３−フルオロアニリン３３．３g（０．３mol）に、０．７Ｍ  ＮａＨＣＯ3水溶液４５０mlを添加した。得られた混合物を、クロロギ酸メチル３４．６ml（０．４１mol）を２０分以内に滴下して処理した。一晩攪拌した後、層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。約６０％の溶媒を蒸発させた後、ヘキサン６００mlを添加し、それによって、無色の固体として沈殿した（３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸メチルエステルを濾別して真空で乾燥した（４１g（８１％））。固体をアセトニトリル６００mlに溶解し、次いで、Ｎ−ブロモコハク酸イミド５０g（０．２８mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸２．１３ml（０．０２４mol）で処理した。室温で１２時間攪拌した後、約５０％の溶媒を蒸発させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ１０００mlで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：１次いで２：１でのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル３９g（６４％）を無色の固体として得、これをアセトニトリル３９０mlに溶解し、その後，Ｎ−ヨードコハク酸イミド３９g（０．１７２mol）及びトリフルオロメタンスルホン酸１．４ml（０．０１６mol）を用いて０℃で処理し、室温で１０時間攪拌し続けた。反応混合物を０℃まで冷却することによって、（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨード−フェニル）−カルバミン酸メチルエステルを無色の結晶として沈殿させ、この結晶を濾別し、乾燥した（２６．７ｇ、４４％）。濾液をヘキサン６００mlで希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び０．５Ｍ  ＮａＳ2Ｏ3水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させて、残渣をアセトニトリル中で再結晶させることによって、更なる（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨード−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル６．３g（１２％）（全量：３３ｇ、５６％）を得た。ＭＳ：３７３（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０２３２】
２３．２
トリエチルアミン中のＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2７０mg（０．１mmol）及びＣｕＩ  ２７mg（０．１４２mmol）の混合物を、アルゴン下で２０分間還流させ、０℃まで冷却し、（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨード−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル７g（０．０１９mmol）で処理し、室温で１０分間攪拌し、エチニルトリメチルシラン２．９５（０．０２１mmol）で処理し、室温で１時間攪拌した。２Ｍ  ＨＣｌ水溶液及び氷を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で続けて洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をｔｅｒｔ−ブタノール５０mlに溶解し、ＫＯＨ３．２g（０．０２３mol）で処理し、得られた混合物を１．５時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を氷水とＥｔ2Ｏとの間で分配した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール３．２g（８０％）を得た。ＭＳ：２１３（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０２３３】
２３．３
脱気したＮＭＰ中の５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール０．０７g（５mmol）、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（２．５ｇ、１０．５mmol）、ＣｕＩ  ２５０mg（１．３１mmol）、ＺｎＯ  ８０mg（０．９mmol）及びＫ2ＣＯ3１．７５g（１２．６７mmol）の混合物を、圧力管中で、１７０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液５０mlへと注ぎ、Ｅｔ2Ｏで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン  １：２を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール０．９８g（６０％）を黄灰色の固体として得た。ＭＳ：３２３（Ｍ，１Ｃｌ，１Ｂｒ）。（Jens Perregaard et. al. J. Med. Chem. 1992, 35, 4813-4822.と同様）
【０２３４】
２３．４
実施例２３．３と同様に、５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール及び１−フルオロ−４−ヨードベンゼンを変換して、５−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールを明黄色の固体として得た。ＭＳ：３０７（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０２３５】
２３．５
５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール１．０５g（３．２mmol）のＴＨＦ溶液を、−７８℃で、ヘキサン中の１．６Ｍ  ＢｕＬｉ３ml（４．８mmol）を滴下して処理し、約３０分間攪拌し、トリイソプロピルボレート１．５ml（６．５mmol）で処理し、−７８℃で１０分間、次いで、０℃で３０分攪拌した。Ｈ2Ｏ  ０．８ml及びＡｃＯＨ０．８mlの混合物を滴下して加え、得られた混合物を、Ｈ2Ｏ2  ０．５ml（Ｈ2Ｏ中３５％）で１５分以内で処理し、０℃で３０分、次いで室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔ2Ｏ  ５０ml、飽和ＮａＣｌ水溶液４０ml及び１Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液１０mlで希釈し、室温で２時間攪拌した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン  １：２を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、１−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−オール５９４mg（７０％）を明褐色の固体として得た。この固体をＤＭＦ１．５mlに溶解し、粉砕したＫ2ＣＯ3７４０mg及び１，４−ジブロモブタン９００mgで処理し、８０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液へ注ぎ、Ｅｔ2Ｏで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ヘキサン／Ｅｔ2Ｏ  ３：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、５−（４−ブロモ−ブトキシ）−１−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール１８０mg（１４％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：３９５（Ｍ，１Ｃｌ，１Ｂｒ）。
【０２３６】
２３．６
実施例２３．５と同様に、５−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールを変換して、５−（４−ブロモ−ブトキシ）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドールを明黄色の固体として得た。ＭＳ：３７９（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０２３７】
２３．７
ＤＭＦ０．２５ml中の５−（４−ブロモ−ブトキシ）−１−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール３０mg（０．０７６mmol）を、Ｎ−アリルメチルアミン７５μlで処理し、８０℃で１時間攪拌した。混合物を０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で処理し、Ｅｔ2Ｏで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、アリル−｛４−〔１−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン２５mg（８５％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３８７（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２３８】
２３．８
実施例２３．７と同様に、５−（４−ブロモ−ブトキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールを変換して、アリル−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミンを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３７１（ＭＨ＋）。
【０２３９】
２３．９
実施例２３．７と同様に、５−（４−ブロモ−ブトキシ）−１−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール及び２−（メチルアミノ）エタノールを変換して、２−（｛４−〔１−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノールを無色の油状物として得た。ＭＳ：３９１（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２４０】
２３．１０
実施例２３．７と同様に、５−（４−ブロモ−ブトキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールを変換して、２−（｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミノ）−エタノールを得た。ＭＳ：３７５（ＭＨ＋）。
【０２４１】
２３．１１
実施例２３．７と同様に、５−（４−ブロモ−ブトキシ）−１−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール及び２−（エチルアミノ）エタノールを変換して、２−（｛４−〔１−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノールを無色の油状物として得た。ＭＳ：４０５（ＭＨ＋）。
【０２４２】
２３．１２
実施例２３．７と同様に、５−（４−ブロモ−ブトキシ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール及び２−（エチルアミノ）エタノールを変換して、２−（｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−エチル−アミノ）−エタノールを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３８９（ＭＨ＋）。
【０２４３】
実施例２４
２４．１
ピペリジン１ml中の５−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール１０２mg（０．３３１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4２２mg（０．０１９mmol）、ＣｕＩ  ４mg（０．０２１mmol）の混合物を、６０℃まで加熱し、４−ペンチン−１−オール５５μl（０．５９５mmol）で処理した。８０℃で３時間攪拌した後、混合物を室温まで冷却し、０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液へ注ぎ、Ｅｔ2Ｏで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、５−〔６−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オール９２mg（８９％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：３１１（Ｍ＋）。
【０２４４】
２４．２
５−〔６−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オール８７mg（０．２８mmol）のＣＨ2Ｃｌ2３ml溶液を、ＮＥｔ3  ０．１４ml（１mmol）及びＭｓＣｌ  ８０μl（０．３３mmol）で処理し、室温で１時間攪拌し、氷冷した０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液へと注ぎ、Ｅｔ2Ｏで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させることにより、メタンスルホン酸５−〔６−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニルエステル（９３ｍｇ）を明褐色の油状物として得た。この油状物３１mgをＤＭＦに溶解し、アリルメチルアミン０．２mlで処理し、混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を０．５Ｍ  ＮａＯＨへと注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  １９：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、アリル−｛５−〔６−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−メチル−アミン２４mg（８９％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３６５（ＭＨ＋）。
【０２４５】
２４．３
実施例２４．２と同様に、５−〔６−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イン−１−オール及び２−（エチルアミノ）エタノールを変換して、２−（｛５−〔６−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕−ペンタ−４−イニル｝−エチル−アミノ）−エタノールを無色の油状物として得た。ＭＳ：３８３（ＭＨ＋）。
【０２４６】
実施例２５
２５．１
アリル−｛４−〔１−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン２５mg（０．６７mol）のＡｃＯＨ／ＴＦＡ（１：１）１ml溶液を、ＮａＢＣＮＨ3７０mg（１．１１mmol）を用いて０℃で処理し、室温で８時間攪拌した。混合物を氷冷した２Ｍ  ＮａＯＨへと注ぎ、Ｅｔ2Ｏで３回抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3  １０：１：０．１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、アリル−｛４−〔１−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン２０mg（８０％）を得た。ＭＳ：３８９（ＭＨ＋）。
【０２４７】
実施例２６
２６．１
ＴＨＦ１０ml中の｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチルアミン３００mg（０．９６mmol）を、２−クロロエチルイソシアナート１５０mg（１．４mmol）で処理し、混合物を室温で１０時間攪拌した。ＮＥｔ3０．２mlを添加した後、混合物をさらに１時間攪拌し、０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で処理した。Ｅｔ2Ｏで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3  １０：１：０．１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン６０mg（１６％）を得た。ＭＳ：３８２（ＭＨ＋）。
【０２４８】
２６．２
ＴＨＦ１．５ml中の｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチルアミン５０mg（０．１３８mmol）を、２−クロロエチルチオイソシアナート２５mg（０．２１mmol）で処理し、室温で１時間攪拌し、次いで、トリエチルアミン約５０μlで処理した。溶媒を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3  １９：１：０．１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−アミン３５mg（６４％）を明るい黄色味がかった油状物として得た。ＭＳ：３９９（ＭＨ＋）。
【０２４９】
実施例２７
２７．１
脱気したトルエン１ml中の｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチルアミン３０mg（０．０９１mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2２mg（０．００９mmol）、（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル７mg（０．０２mmol）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４４mg（０．４６mmol）、及び４−ブロモピリジン塩酸塩２０mg（０．１mmol）の混合物を、圧力管中で、１２０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で処理し、Ｅｔ2Ｏで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ3  １００：３を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−ピリジン−４−イル−アミン３０mg（８１％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３９０（ＭＨ＋）。（L. Buchwald et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174と同様）。
【０２５０】
２７．２
実施例２８．１と同様に、｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチルアミン及び３−ブロモピリジンを変換して、４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−ピリジン−３−イル−アミンを無色の油状物として得た。ＭＳ：３９０（ＭＨ＋）。
【０２５１】
２７．３
｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチルアミン１００mg（０．３０３mmol）の２−クロロピリジン２ml溶液を、ＫＯＨ１００mgで処理し、圧力管中で、１６５℃で６時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液で処理し、Ｅｔ2Ｏで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3  ５：１：０．１を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−ピリジン−２−イル−アミン４２mg（３０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：３９０（ＭＨ＋）。
【０２５２】
２７．４
ＤＭＦ１ml中の｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチルアミン２０mg（０．０６４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１６ml（０．９６mmol）を、４−クロロ−２−メチルピリミジン４１mg（０．３２mmol）で処理し、１００℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液で処理し、Ｅｔ2Ｏで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、｛４−〔１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ〕−ブチル｝−メチル−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン１９mg（７３％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４０５（ＭＨ＋）。
【０２５３】
実施例Ａ
以下の成分を含有する錠剤を、通常の方法で製造することができる：
成分                                      一錠あたり
化学式（Ｉ）の化合物          １０．０〜１００．０mg
乳糖                                    １２５．０mg
トウモロコシデンプン                      ７５．０mg
タルク                                      ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム                    １．０mg
【０２５４】
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセルを、通常の方法で製造することができる：
成分                                一カプセルあたり
化学式（Ｉ）の化合物                      ２５．０mg
乳糖                                    １５０．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
タルク                                      ５．０mg
【０２５５】
実施例Ｃ
注射液は、以下の組成を有することができる：
化学式Ｉの化合物                            ３．０mg
ゼラチン                                １５０．０mg
フェノール                                  ４．７mg
注射液用の水                        加えて１．０mlにする
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004520291.tif 000101
2004520291.tif 000102
2004520291.tif 000103
2004520291.tif 000104