(57)【要約】本発明は式（Ｉ）：【化１】2004525177.tif 000021(I)［式中、式中、ＲおよびＲ１は独立してハロゲンまたはＣ１−４アルキル；Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキル；ｎおよびｍは独立して１または２］で示されるピペラジン誘導体ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物ならびにそれらの医学的使用に関する。
2004525177.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004525177.tif 000018
(I)
［式中、ＲおよびＲ１は独立してハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎおよびｍは独立して１または２である］で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物
【請求項２】
＊で示されるキラル炭素原子がβ配置である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｍが２であり、Ｒ１がフェニル環の２位および４位にある請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒがフッ素、塩素またはメチルから選択され、Ｒ１がフェニル環の２位および４位のフッ素またはメチルであり、Ｒ２が水素またはメチルであり、ｎおよびｍが２である請求項１ないし３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸,(2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミドおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物。
【請求項６】
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸,(2,4-ジメチル-ベンジル)-メチルアミドアセテート;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル) ピペラジン-1-カルボン酸,(3,5-ジメチル-ベンジル)-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸,(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸,(4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸,(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸,(2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸,(3,4-ジクロロベンジル)-メチルアミド;
ならびにその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項７】
治療に用いられる請求項１ないし６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される症状の治療に使用される医薬の製造における請求項１ないし６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項９】
サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される症状の治療における請求項１ないし６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
１種またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤と混合された請求項１ないし６のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
式（ＩＩ）：
【化２】
2004525177.tif 000019
(II)
［式中、Ｒａは水素または適当な窒素保護基である］で示されるケトピペラジンを適当な金属還元剤を用いて還元することを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか１項記載の化合物の製造方法（Ａ）；
あるいは式（ＶＩＩＩ）：
【化３】
2004525177.tif 000020
［式中、Ｒａは窒素保護基である］で示される化合物をトリホスゲンおよび有機塩基と反応させ、ついで、アミン（Ｖ）を添加し、ついで、必要ならばあるいは所望により下記工程：
ｉ）窒素保護基を除去する
ｉｉ）化合物をその塩または溶媒和物として単離する
ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその誘導体をそのエナンチオマーに分離する
の１つまたはそれ以上を行うことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法（Ｂ）。
【請求項１２】
とりわけ、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される、ヒトを包含する哺乳動物の症状の治療方法であって、有効量の請求項１ないし６のいずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ピペラジン誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物ならびにそれらの医学的使用に関する。
【０００２】
ＷＯ０１／２５２１９には、一般式（Ａ）：
【化１】
2004525177.tif 000003
(A)
［式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０はとりわけ水素であり、Ｒ１およびＲ２はとりわけ水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ３はとりわけＣ１−４アルキルまたはハロゲンである］で示されるピペラジン誘導体ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物が記載されている。該化合物はサブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンのアンタゴニストである。
【０００３】
タキキニンは、共通のカルボキシル末端配列（Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2）を有するペプチドのファミリーである。それらは下等生物および高等生物の両方の生理に活発に関与している。哺乳動物において、主なタキキニンはサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）であり、それらは神経伝達物質およびニューロモジュレーターとして作用する。哺乳動物のタキキニンは多くのヒトの疾病の病理生理学に貢献しうる。
３つのタイプのタキキニン受容体、すなわちＮＫ１（ＳＰ−優先的）、ＮＫ２（ＮＫＡ−優先的）およびＮＫ３（ＮＫＢ−優先的）が同定されており、それらは中枢神経（ＣＮＳ）および末梢神経系全体に広く分布している。
【０００４】
我々は、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される症状の治療において特に有用な特定のクラスの化合物であって、上記公報には特に開示されていないものを今回見出した。
【０００５】
我々は、鬱状態および／または不安症の治療に特に有用な新規クラスの化合物を見出した。
【０００６】
かくして、本発明は式（Ｉ）：
【化２】
2004525177.tif 000004
(I)
［式中、ＲおよびＲ１は独立してハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎおよびｍは独立して１または２である］で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【０００７】
一般式（Ｉ）の化合物の適当な医薬上許容される塩は、医薬上許容される有機酸または無機酸とともに形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル−またはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびリンゴ酸塩を包含する。
【０００８】
溶媒和物は、例えば、水和物であってもよい。
【０００９】
以下、本発明の化合物という場合には、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの医薬上許容される酸付加塩および医薬上許容される溶媒和物を包含するものとする。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物が少なくとも１個のキラル中心（すなわち、式（Ｉ）において＊で示される炭素原子）を含むことが当業者により理解されるであろうし、これらは式（Ｉａ）および（Ｉｂ）により示すことができる：
【化３】
2004525177.tif 000005
【００１１】
楔型の結合は、その結合が紙面の上方にあることを示す。破線は、その結合が紙面の下方にあることを示す。
式Ｉａ中の＊で示されたキラル炭素原子に関して示される配置はαであり、式Ｉｂ中のものはβである。
一般的に、後で名を挙げる特定の化合物において、＊で示されたキラル炭素原子におけるβ配置はＳ異性体に対応し、α配置はＲ異性体に対応する。
【００１２】
本発明の化合物の不斉炭素原子のＲおよびＳ配置の帰属は、Cahn, Ingold and Prelog 1956, 12, 81の規則にしたがって行われた。
【００１３】
すべてのエナンチオマーおよびそれらの混合物を包含するすべての立体異性体は本発明の範囲内に含まれ、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物という場合にはすべての異性体が含まれることが理解されよう。
【００１４】
用語Ｃ１−４アルキルは、１ないし４個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状アルキル基をいい、かかる基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを包含する。
【００１５】
用語ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【００１６】
Ｒがハロゲンである場合、適当には塩素またはフッ素であり、ＲがＣ１−４アルキルである場合、適当にはメチルである。
【００１７】
ｍまたはｎのいずれかが２である場合、基ＲおよびＲ１はそれぞれ同じまたは異なっていてもよい。
【００１８】
Ｒ１として適当なものはフッ素またはメチルを包含する。
【００１９】
Ｒ２として適当なものは水素またはメチルを包含する。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、＊で示されるキラル炭素原子がβ配置のものである。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物において都合よくはｎは２である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物において都合よくはｎは２であり、このような化合物のなかでもＲ１がフェニル環の２位および４位に存在するものが好ましい。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒがフッ素、塩素またはメチルから選択され、Ｒ１がフッ素またはメチルでありフェニル環の２位および４位にあり、Ｒ２が水素またはメチルであり、ｎおよびｍが２であるものである。
【００２４】
本発明の好ましい化合物は：
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸,(2,4-ジメチル-ベンジル)-メチルアミドアセテート;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル) ピペラジン-1-カルボン酸,(3,5-ジメチル-ベンジル)-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸,(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸,(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸,(4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸,(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸,(2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド;
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸,(3,4-ジクロロベンジル)-メチルアミド;
ならびにその医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩、酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩）および溶媒和物である。
【００２５】
本発明のさらに好ましい化合物は：
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸,(2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド
ならびにその医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩）および溶媒和物である。
【００２６】
本発明の化合物は、インビトロおよびインビボの両方におけるサブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンのアンタゴニストであり、かくして、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される症状の治療において有用である。
【００２７】
本発明の化合物はセロトニン再摂取阻害剤としての活性も有する。
【００２８】
かくして、本発明の化合物は、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンのアンタゴニスト、ならびにセロトニン再摂取阻害剤としての二重の活性を併せ持つ。
【００２９】
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜において発現された組み換え型ヒトＮＫ１受容体から［３Ｈ］−サブスタンスＰ（ＳＰ）を排除してこれに置き換わる化合物の能力により、ＮＫ１−受容体結合アフィニティーをインビトロにおいて決定した。
Dam T and Quirion R (Peptides, 7:855-864, 1986)により記載された方法を修飾して用いることによりＣＨＯ細胞膜を調製した。かくして、３ｍＭ ＭｎＣｌ２，０．０２％ ＢＳＡ，０．５ｎＭ ［３Ｈ］−サブスタンスＰ（３０÷５６Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ），最終膜濃度２５μｇ蛋白，および試験化合物を含有する０．４ｍｌの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４中でリガンド結合が行われた。インキュベーションは室温で４０分行った。過剰のサブスタンスＰ（１μＭ）非特異的結合を決定し、非特異的結合は全結合の約６％であった。
【００３０】
阻害効果を決定するための機能アッセイにおいて本発明の化合物をさらに特徴付けた。ヒトＮＫ１−ＣＨＯ細胞をサブスタンスＰで刺激し、ホスファチジルイノシトールジホスフェートのリポニクレオチド前駆体であるシチジンジホスホジアシルグリセロール（ＣＤＰ−ＤＡＧ）の蓄積を測定することにより受容体活性化を評価した。受容体により媒介されるホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）の活性化の結果としてＣＤＰ−ＤＡＧはＬｉ＋の存在下において蓄積する（Godfrey, Biochem. J., 258:621-624, 1989）。該方法はFerraguti et al. (Mol. Cell. Neurosci., 5:269-276, 1994)により詳細に説明されている。
【００３１】
ＮＫ１受容体および／またはセロトニントランスポーターにおける本発明の化合物の作用を、慣用的な動物モデルを用いることにより決定してもよい。かくして、ＮＫ１受容体および／またはセロトニントランスポーターに結合する能力を、Pettijohn, Psychol. Rep., 1979 and Rupniak et al., Neuropharmacology, 2000により記載されたようにしてモルモットｐｕｐ単離細胞モデルを用いて決定した。
【００３２】
ヒト胚性腎臓ＨＥＫ２９３細胞膜（Receptor Biology Inc.）において発現されたヒトセロトニントランスポーターから［３Ｈ］−イミプラミンを駆逐する化合物の能力により、ヒトセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）結合アフィニティーをインビトロにおいて決定した。結合反応のために、４ｎＭの［３Ｈ］−イミプラミン（７０３ＧＢｑ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）を、０．０２ｍｇ／ｍｌの細胞膜および異なる濃度（７つの濃度）の試験化合物とともに、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ，ｐＨ７．５，１２０ｍＭのＮａＣｌおよび５ｍＭ ＫＣｌ中でインキュベーションした。反応を４℃で６０分行い、セルハーベスター（Packard）を用いるGF/B Ultrafilters 96wells/case（０．５％ ＰＥＩに前もって浸しておいた）により反応を終結させた。それぞれの濾過されたスポットにシンチレーション液を添加し、シンチレーションカウンター（TopCount (Packard)）を用いて放射活性を決定した。イミプラミン（１００μＭ）を用いて非特異的結合を決定し、非特異的結合は全結合の約５％であった。
各ポイントにつき２系で競合実験を行った。Ｍｓａｔ６０１ソフトウェアパッケージを用いて競合結合データを調べた。
Cheng-Prusoff等式を用いてＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。
【００３３】
ラットセロトニントランスポーターにおける化合物の阻害活性を、ｒＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫ細胞（ラットＳＥＲＴでトランスフェクションされたＬＬＣＰＫ細胞）を用いてインビトロで決定した。細胞を９６ウェルプレート上に撒いた（６００００個／ウェル）。２４時間後、細胞をアップテイクバッファー（Hank's balanced salt solution + 20 mM Hepes）で洗浄し、試験化合物を含む５０μｌのバッファーとともに室温で１０分間プレインキュベーションした。５０μｌの５０ｎＭ［３Ｈ］セロトニン（５ＨＴ）溶液（最終濃度：２５ｎＭ ［３Ｈ］５ＨＴ）を添加し、プレートを室温で７分間インキュベーションし、その間に細胞が放射性標識５ＨＴを摂取した。溶液を吸引し、冷バファーで細胞を迅速に洗浄し、摂取を終結させた。
ついで、シンチレーションカクテルを細胞に直接添加し、Top Countにてプレートを読むことにより、細胞中に摂取された放射活性５ＨＴの量を測定した。データをデジタル処理してアンタゴニストのｐＩＣ５０値を得た。Chen-Prusoff等式を用いてｐＫｉ値を計算した。
【００３４】
本発明の化合物はＣＮＳ疾患および精神病の治療、特に、鬱状態の治療または予防および／または不安症の治療に有用である。
鬱状態は、双極性の鬱、単極性の鬱、精神病的特徴、緊張性の特、憂鬱な特徴、非定型の特徴または産後の発症を伴うまたは伴わない単発性または再発性の主要な鬱エピソード、不安症の治療およびパニック性疾患の治療を包含する主要な鬱病を包含する。主要な鬱病の用語に含まれる他の気分障害は、早発性または遅発性の、そして非定型の特徴を伴うまたは伴わない気分変調、神経性の鬱、外傷後のストレス性疾患および対人恐怖症；早発性または遅発性の、憂鬱な気分を伴うアルツハイマー型の痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、ハルシノゲン、吸入薬、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、不安解消薬および他の物質により誘導される気分障害；鬱タイプの精神分裂病；ならびに憂鬱な気分を伴う適応障害を包含する。主要な鬱病は、心筋梗塞、糖尿病、流産等のごとき一般的な医学的症状からも生じうる。
【００３５】
本発明の化合物は鎮痛薬として有用である。特に、それらは、術後の痛みのごとき外傷性の痛み；腕神経叢のごとき外傷性剥離の痛み；骨関節炎、リューマチ性または乾癬性の関節炎のごとき関節炎のような慢性の痛み；ヘルペス後、神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛、線維筋肉痛、カウザルギー、末梢ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、化学療法により誘発されるニューロパチー、エイズ関連ニューロパチー、後頭部神経痛、膝の神経痛、舌咽の神経痛、交感神経反射性ジストロフィー、四肢の痛みのごときニューロパチー性の痛み；偏頭痛、急性または慢性の緊張性頭痛、側頭下顎の痛み、上顎洞の痛み、群発性頭痛のごとき種々の形態の頭痛；歯痛；癌の痛み；内臓に起因する痛み；胃腸の痛み；神経エントラップメント痛；スポーツのケガの痛み；背中下部の痛み、例えば脊髄狭窄；円板下垂；坐骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎炎；痛風；熱傷；瘢痕の痛み；かゆみ；ならびに卒中後の視床の痛みのごとき視床の痛みの治療に有用である。
【００３６】
本発明の化合物は、嗅覚不全、不眠症、睡眠時無呼吸、睡眠発作および日周期リズム障害を包含する睡眠障害の治療においても有用である。
【００３７】
本発明の化合物は認識障害の治療または予防においても有用である。認識障害は痴呆、健忘症およびその他の認識障害を包含する。
【００３８】
さらにそのうえ、本発明は、認識および／または記憶の欠陥を有しない健常人における記憶および／または認識の促進剤としても有用である。
【００３９】
本発明の化合物は、多くの物質に対する耐性および依存症の治療においても有用である。例えば、それらは、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）への依存症の治療、またはアヘン誘導体（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）またはベンゾジアゼピンに対する耐性および依存症；あるいはコカイン、鎮静剤イプノティック、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬剤（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）への耽溺、あるいはそれらの合併症の治療においても有用である。
【００４０】
本発明の化合物は抗炎症薬としても有用である。特に、それらは、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎およびリューマチ性関節炎の治療；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患のごとき胃腸消化管の炎症性疾患および非ステロイド性抗炎症薬により誘発されるダメージ、ヘルペスおよび湿疹のごとき皮膚の炎症性疾患、膀胱炎および逼迫性尿失禁のごとき膀胱の炎症性疾患、ならびに目および歯の炎症の治療において有用である。
【００４１】
本発明の化合物はアレルギー性疾患、特に、じんましんのごとき皮膚のアレルギー性疾患、および鼻炎のごとき気道のアレルギー性疾患の治療においても有用である。
【００４２】
本発明の化合物は嘔吐、すなわち悪心、むかつき、吐き気の治療においても有用である。嘔吐は急性嘔吐、遅発性嘔吐および先行性嘔吐を包含する。しかしながら本発明の化合物は誘導性の嘔吐の治療にも有用である。例えば、嘔吐はアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシルのごとき癌の化学療法剤；細胞毒性抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；抗−代謝剤、例えば、シタラビン、メトトレキサートおよび−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレアのごとき他の物質；ならびにそれらの組み合わせのごとき薬剤により誘発されるものであってもよく；放射線照射による不快感；放射線治療、例えば、癌の治療におけるような胸または腹への照射；代謝性疾患または感染、例えば、胃炎または細菌もしくはウイルスの胃腸への感染中に放出されるようなトキシン；妊娠；動揺病、めまい、もうろう状態およびメニエル氏病のごとき前庭の疾患；術後の不快感；胃腸閉鎖；胃腸の運動性低下；内臓の痛み、例えば、心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭骸内圧上昇；頭骸内圧低下（例えば、高山病）；モルヒネのごときオピオイド性鎮痛薬；ならびに胃−食道反射性疾患、胃酸過多、暴飲暴食、酸性の胃、胸焼け／吐き戻し、エピソード性胸焼け、夜間の胸焼けおよび食事により誘発される胸焼けのごとき胸焼け、ならびに消化不良により誘発されるものであってもよい。
【００４３】
本発明の化合物は、刺激性腸症候群のごとき胃腸疾患；乾癬、掻痒および日焼けのごとき皮膚疾患；アンギナ、血管性頭痛およびReynaud病のごとき血管痙攣性疾患；くも膜下出血後の脳の血管痙攣のごとき脳の虚血；強皮症および好酸球性肝蛭症のごとき線維形成および膠原病；全身性エリトマトーデスおよび線維症のようなリューマチ性疾患のごとき免疫促進または抑制に関連した疾患；ならびに咳の治療においても有用である。
【００４４】
本発明の化合物は慣用的な試験、例えば、キヌザル・ヒトの咽頭試験（Costall et al., 1998）における不安解消活性が示された。
【００４５】
それゆえ、本発明は、治療、特にヒトの治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４６】
本発明のさらなる態様において、タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含）により媒介される症状の治療に使用される医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００４７】
別の態様によれば、本発明は、鬱状態および／または不安症の治療に使用される医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００４８】
別のあるいはさらなる態様において、鬱状態および／または不安症の治療における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００４９】
別のあるいはさらなる態様において、ヒトを包含する哺乳動物の治療方法、特に、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される症状の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００５０】
本発明のさらなる態様において、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンのアンタゴニストとしての活性ならびにセロトニン再摂取阻害剤としての活性を二重に併せ持つ有効量の化合物を投与することを特徴とする、鬱状態および／または不安症の治療方法が提供される。
【００５１】
本発明のさらなる態様において、鬱および／または不安症の治療に使用される医薬の製造におけるタキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含）のアンタゴニストとしての活性ならびにセロトニン再摂取阻害剤としての活性を二重に併せ持つ化合物の使用が提供される。
【００５２】
本発明のさらなる態様において、鬱および／または不安症の治療におけるタキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含）のアンタゴニストとしての活性ならびにセロトニン再摂取阻害剤としての活性を二重に併せ持つ化合物の使用が提供される。
【００５３】
治療という場合には、確立された徴候の緩和ならびに予防を含むことが理解されよう。
式（Ｉ）の化合物をそのままの化学物質として投与してもよいが、好ましくは、該有効成分は医薬組成物として提供される。
【００５４】
したがって、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含み、いずれかの都合のよい経路により投与されるように処方された医薬組成物も提供する。好ましくは、かかる組成物は治療、特にヒトの治療に使用されるように適合された形態であり、都合よくは、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いて慣用的な方法で処方されうるものである。
【００５５】
よって、式（Ｉ）の化合物を経口、頬側、非経口、局所（目および鼻を包含）、デポー剤または直腸投与用に処方してもよく、あるいは吸入またはガス注入（口または鼻を介して）により投与に適した形態としてもよい。
【００５６】
経口投与には、医薬組成物は、例えば、結合剤（例、前もって糊化されたトウモロコシデプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例、乳糖、微細結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例、ラウリル硫酸ナトリウム）のごとき医薬上許容される賦形剤を用いて慣用的手段により製造される錠剤またはカプセルの形態であってよい。錠剤は当該分野においてよく知られた方法によりコーティングしてもよい。経口投与用の液体調合物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよく、あるいはそれらは使用前に水または適当な担体で復元される乾燥製品として提供してもよい。懸濁剤（例、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加された食用油）；乳化剤（例、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性担体（例、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および保存料（たと、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）のごとき医薬上許容される添加剤を用いて慣用的手段によりかかる液体調合物を製造してもよい。調合物はバッファー塩、香料、着色料および甘味料を適宜含んでいてもよい。
【００５７】
適当には、活性化合物の制御された放出が得られるように経口投与用調合物を処方してもよい。
【００５８】
頬側投与には、組成物は錠剤またはロゼンジの形態であってもよく、あるいは慣用的方法にて処方してもよい。
【００５９】
本発明の化合物を、ボーラス注射または連続輸液による非経口投与用に処方してもよい。注射用処方は単位用量形態で提供してもよく、例えば、保存料とともに、アンプル中または多数回投与用の容器に入れて提供してもよい。組成物は、油性または水性担体中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのごとき形態であってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のごとき製剤用の剤を含んでいてもよい。あるいはまた、有効成分は使用前に適当な担体、例えば、滅菌済みパイロジェン不含の水で復元される粉末形態であってもよい。
【００６０】
本発明の化合物を、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまたは滴剤（例えば、目、耳または鼻の滴剤）の形態として局所投与用に処方してもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基材とともに処方してもよい。目に投与するための軟膏を、滅菌済み成分を用いて無菌的方法にて製造してもよい。
【００６１】
水性または油性基材を用いてローションを処方してもよく、一般的には１種またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色料を含むであろう。１種またはそれ以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁剤をさらに含む水性または非水性基材を用いて滴剤を処方してもよい。それらは保存料を含んでいてもよい。
【００６２】
本発明の化合物を、例えば、カカオ脂または他のグリセリドのごとき慣用的な坐薬基材を含む坐薬または停留浣腸のごとき直腸用組成物として処方してもよい。
【００６３】
本発明の化合物をデポー調合物として処方してもよい。かかる長時間作用性処方を移植（例えば、皮下または筋肉内）によりあるいは筋肉内注射により投与してもよい。かくして、例えば、本発明の化合物を適当なポリマー性または疎水性材料とともに（例えば、許容される油脂中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに処方してもよく、あるいはあまり溶解しない誘導体、例えば、あまり溶解しない塩として処方してもよい。
【００６４】
鼻腔内投与には、本発明の化合物を、適当な計量または単位用量デバイスを経て投与されるように、あるいは適当なデリバリーデバイスを用いて投与するための適当な担体とともに粉末混合物として処方してもよい。
【００６５】
本発明の化合物の提案される用量は１日につき１ないし約１０００ｍｇである。患者の年齢および症状に応じてルーチンに用量を変化させる必要がありうること、そして担当医または獣医師が最終的に用量うを決定するものであることが理解されよう。用量は投与経路および選択した個々の化合物にもよるであろう。
よって、非経口投与の場合には、典型的には、１日の用量は１ないし約１００ｍｇの範囲、好ましくは１ないし８０ｍｇであろう。経口投与の場合には、典型的には、１日の用量は１ないし３００ｍｇの範囲、例えば、１ないし１００ｍｇであろう。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物を、下記の一般的方法により製造してもよい。以下の説明において、特記しないかぎり、基Ｒ、Ｒ１、ｍおよびｎは式（Ｉ）の化合物に関してすでに定義したものと同じ意味を有する。
【００６７】
一般的方法（Ａ）によれば、式（ＩＩ）：
【化４】
2004525177.tif 000006
(II)
で示されるケトピペラジン［式中、Ｒａは水素または適当な窒素保護基である］を還元し、ついで、必要ならばあるいは所望により保護基を除去することにより製造することができる。
【００６８】
金属水素化物、例えば、ボラン水素化物、あるいはリチウムアルミニウムヒドリド、ボロヒドリドのような金属水素化物錯体、あるいはボラン−メチルスルフィド、９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ）、トリエチルシラン、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドのごとき有機金属錯体のような適当な金属還元剤を用いて反応を行ってもよい。
別法として、ヨウ素の存在下においてナトリウムボロヒドリド、無機酸（例えば、硫酸）またはギ酸、トリフルオロ酢酸、酢酸もしくはメタンスルホン酸のごとき有機酸を反応させることにより、ボランをｉｎ  ｓｉｔｕで得てもよい。
この反応に適する溶媒は、室温ないし反応混合物の還流温度の範囲の温度のエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）またはハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）である。
【００６９】
ジクロロメタンのごとき非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンのごとき有機塩基の存在下で式（ＩＩＩ）：
【化５】
2004525177.tif 000007
［式中、Ｒａは式（ＩＩ）で定義された意味を有する］で示される化合物をトリホスゲンと反応させて中間体塩化カルボニル化合物（ＩＶ）を得て、必要ならばこれを単離し、ついで、式（ＩＶ）の化合物をアミン化合物（Ｖ）：
【化６】
2004525177.tif 000008
(V)
と反応させることにより化合物（ＩＩ）を得てもよい。
【００７０】
都合よくは、炭化水素のごとき非プロトン性溶媒、ジクロロメタンのごときハロ炭化水素またはテトラヒドロフランのごときエーテル中、所望により第３級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンのごとき有機塩基の存在下で反応を行う。
【００７１】
ナトリウムボロヒドリドのごとき適当な金属還元剤を用いてジヒドロピラジン−２−オン（ＶＩ）を還元することにより式（ＩＩＩ）の化合物を製造してもよい。別法として、例えば、メタノールのごとき適当な溶媒中で炭素上パラジウム触媒を用いる触媒水素添加を用いてもよい。
【化７】
2004525177.tif 000009
(VI)
【００７２】
別法として、式（ＶＩＩ）：
【化８】
2004525177.tif 000010
(VII)
［式中、Ｒ３はＣ１−４アルキル基であり、Ｘはハロゲン、すなわち臭素またはヨウ素、あるいはＯＳＯ２ＣＦ３のごとき適当な脱離基である］で示される化合物をエチレンジアミンと反応させることにより、式（ＩＩＩ）の化合物を得てもよい。都合よくは、アルコール（すなわちエタノール）のごとき適当な溶媒中、昇温して反応を行う。
【００７３】
さらなる一般的方法（Ｂ）に従って、ジクロロメタンまたはアルキルエステル（例えば、酢酸エチル）のごとき非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンのごとき有機塩基の存在下において式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2004525177.tif 000011
(VIII)
［式中、Ｒａは窒素保護基である］で示される化合物をトリホスゲンと反応させて中間体塩化カルボニル化合物（ＩＶａ）を得て、必要ならばこれを単離し、ついで、化合物（ＩＶ）をアミン化合物（Ｖ）：
【化１０】
2004525177.tif 000012
と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得てもよい。
【００７４】
都合よくは、炭化水素、ジクロロメタンのごときハロ炭化水素、またはテトラヒドロフランのごときエーテル、またはアルキルエステル（すなわち酢酸エチル）のようなヒプロトン性溶媒中、所望により第３級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのごとき塩基の存在下において、必要ならば保護を行うことにより、反応を行う。
【００７５】
よく知られた固相合成法を用いて上記反応により本発明の化合物を得てもよい。
よって、Ｒａが水素である中間体（ＶＩＩＩ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中の官能化されたメリフィールド樹脂に結合させてもよい。Leger R, Tetrahedron Letters, 1998, vol. 39, 4171-4174に記載されたような慣用的方法により官能化メリフィールド樹脂を得てもよい。
本発明の化合物を得るための樹脂の開裂を、例えば、適当な酸を用いるような慣用的方法を用いて行った。
【００７６】
Ｒａが窒素保護基である場合、適当な基の例はアルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニルまたは２−トリメチルシリルエトキシメチルを包含する。
【００７７】
“Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Ed.” by T.W. Greene and P. G. M. Wuts (John Wiley and Sons, 1991)および後で示す実施例に記載されたような慣用的方法を用いて保護および脱保護を行ってもよい。
【００７８】
既知化合物に用いられる方法と類似の方法により式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物を得てもよい。
【００７９】
よって、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物の還元により式（ＶＩＩＩ）の化合物を得てもよい。
金属水素化物、例えば、ボラン水素化物、あるいはリチウムアルミニウムヒドリド、ボロヒドリドのような金属水素化物錯体、あるいはボラン−メチルスルフィド、９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ）、トリエチルシラン、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドのごとき有機金属錯体のような適当な金属還元剤を用いて反応を行ってもよい。
別法として、ヨウ素の存在下においてナトリウムボロヒドリド、無機酸（例えば、硫酸）またはギ酸、トリフルオロ酢酸、酢酸もしくはメタンスルホン酸のごとき有機酸を反応させることにより、ボランをｉｎ  ｓｉｔｕで得てもよい。
【００８０】
慣用的方法を用いて、医薬上許容される塩を式（Ｉ）の化合物の他の医薬上許容される塩から得てもよい。
【００８１】
適当な溶媒からの結晶化またはその蒸発を行って対応溶媒和物を得ることにより、溶媒分子と結合した式（Ｉ）の化合物を容易に単離することができる。
【００８２】
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合、例えば、慣用的方法を用いて、対応する式（Ｉ）の化合物のエネンチオマー混合物を分割することによりこれを得てもよい。
よって、カルボニル基の源（トリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールのごとき）の存在下において、適当なキラルアルコールを反応させ、生じたジアステレオマーカルバメートを慣用的手段、例えばクロマトグラフィーによりあるいは分別結晶化により分離することにより、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを得てもよい。カルバメートを除去し、次いで、必要な遊離塩基または塩に変換することにより、必要とされる一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを単離してもよい。
該方法に使用される適当なキラルアルコールは（Ｒ）−ｓｅｃ−フェニルエチルアルコール等を包含する。
【００８３】
別法として、本明細書に記載したいすれかの一般的方法を用いて、適当な光学活性中間体から一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを合成してもよい。
よって、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を得るための上記方法のいずれかを用いて、対応する式（ＩＩＩ）のエナンチオマーアミンから必要なエナンチオマーを得てもよい。Ｌ−（＋）−マンデリン酸または（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸のごとき適当な光学活性酸との塩の形成のごとき慣用的方法により、ラセミアミン（ＩＩＩ）からアミン（ＩＩＩ）のエナンチオマーを得てもよい。
【００８４】
本発明の１の好ましい具体例において、３，５−ジクロロサリチルアルデヒド、サリチルアルデヒド、ベンズアルデヒド、ｐ−ニトロベンズアルデヒドのごとき芳香族アルデヒドの存在下において、Ｌ−（＋）−マンデリン酸または（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸のごとき適当な光学活性酸を用いてピペラジン（ＩＩＩ）を反応動力学的に分割することにより、ピペラジン（ＩＩＩａ）の特定のエナンチオマー：
【化１１】
2004525177.tif 000013
(IIIa)
を得てもよい。
この反応に使用される特に好ましいアルデヒドは３，５−ジクロロサリチルアルデヒドである。
都合よくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチルのごとき非プロトン性溶媒中、２０〜６０℃の範囲の温度で反応を行う。
【００８５】
さらに、本発明を限定するものではない下記の中間体および実施例により本発明を説明する。
【００８６】
特記しないかぎり、中間体および実施例において：
Gallenkamp 融点測定装置または Buchi 530 融点測定装置により融点（ｍ．ｐ．）を決定したが、修正していない。すべての温度は℃である。赤外スペクトルをＦＴ−ＩＲ装置により測定した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを１００または５００ＭＨｚにおいて記録し、残存溶媒ラインを内部標準として用いて化学シフトをｐｐｍ（δ）で示したが、トリフルオロ酢酸（−７８．５ｐｐｍ）を内部標準として用いて１９Ｆ−ＮＭＲを４００または５００ＭＨｚにおいて記録した。ＣＤＣｌ２を内部標準として用いてＭＡＳ−ＮＭＲを４００ＭＨｚにおいて記録した。シグナルを、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）またはマルチプレット（ｍ）として帰属した。シリカゲル（Merck AG Darmstaadt, Germany）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。本文中において以下の略号を用いる：AcOEt = 酢酸エチル、CH = シクロヘキサン、DCM = ジクロロメタン、Et2O = ジエチルエーテル、DMF = N,N'-ジメチルホルムアミド、DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン、MeOH = メタノール、TEA = トリエチルアミン、TFA = トリフルオロ酢酸、THF = テトラヒドロフラン。Tlc はシリカプレート上の薄層クロマトグラフィーをいう。乾燥とは、室温において無水硫酸ナトリウムで溶液を乾燥させることをいう。ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温をいう。
【００８７】
中間体１
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸, (2,4-ジメチル-ベンジル)-メチルアミド
ＴＥＡ（２０１μｌ）および無水ＤＣＭ（４．６ｍＬ）中のトリホスゲン（７１ｍｇ）を、窒素雰囲気下であらかじめ０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の3-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-オン（１００ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃ないし室温で４時間撹拌した。
ついで、ＤＩＰＥＡ（８４μｌ）およびN-メチル-2,4-ジメチル-ベンジルアミン塩酸塩（１０５ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ついで、それをさらにＤＣＭで希釈し、１Ｎ塩酸溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（AcOEt/MeOH 95:5）により精製して標記化合物（９３ｍｇ）を黄色泡状物質として得た。
IR (nujol, cm-1): 3195 (NH), 1674 (C=O), 1647 (C=O および C=C).
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.24 (dd, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.84 (td, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.17, d, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z=384 [MH]+.
【００８８】
中間体２
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸, (3,5-ジメチル-ベンジル) メチルアミド
ＴＥＡ（２０１μｌ）および無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（７１ｍｇ）を、窒素雰囲気下であらかじめ０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の3-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-オン（１００ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物を４時間撹拌し、ついで、温度を２３℃に達せしめた。ついで、ＤＩＰＥＡ（１６７μｌ）およびN-メチル-3,5-ジメチル-ベンジルアミン塩酸塩（１０７ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌し、ついで、塩化アンモニウム飽和溶液を添加した。有機層をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（AcOEt 100%からAcOEt/MeOH 9:1まで）により精製して標記化合物（１１８ｍｇ）を白色泡状物質として得た。
IR (nujol, cm-1): 3230 (NH), 1677 (C=O), 1620 (C=C).
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.11 (bs, 1H); 7.21 (dd, 1H); 6.98 (dd, 1H); 6.90 (m, 1H); 6.81(s, 1H); 6.55 (s, 2H); 5.24 (s, 1H); 4.29 (d, 1H); 4.19 (d, 1H); 3.40 (m, 2H); 3.24 (m, 2H); 2.64 (s, 3H); 2.31 (s, 3 H); 2.14 (s, 6H).
MS (ES/+): m/z=384 [MH]+.
【００８９】
中間体３
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸, (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド
ＴＥＡ（２１９μｌ）および無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のトリホスゲン（７０ｍｇ）を、窒素雰囲気下であらかじめ０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（５．４ｍＬ）中の3-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-2-オン（１０９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃ないし室温で４時間撹拌した。
ついで、ＤＩＰＥＡ（９１μｌ）およびN-メチル-2,4-ジクロロ-ベンジルアミン塩酸塩（１４３ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ついで、それをさらにＤＣＭで希釈し、１Ｎ塩酸溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（AcOEt/MeOH 95:5）により精製して標記化合物（１４７ｍｇ）を黄色泡状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 8.14 (bs, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.98 (dd, 1H), 6.90 (dt, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.33 (AB, 1H), 3.5-3.4 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.72, (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
MS (FAB+/NBA): m/z=424 [MH]+.
【００９０】
中間体４
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチル-カルバモイル]-3-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸, ベンジルエステル
ＴＥＡ（１２９μｌ）および無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のトリホスゲン（４１ｍｇ）を、窒素雰囲気下であらかじめ０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（３．２ｍＬ）中の1-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン（１０１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃ないし室温で４時間撹拌した。
ついで、ＤＩＰＥＡ（５４μｌ）およびN-メチル-3-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミン塩酸塩（９０ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ついで、それをさらにＤＣＭで希釈し、１Ｎ塩酸溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt 6:4）により精製して標記化合物（１３８ｍｇ）を白色泡状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.34-7.24 (m, 7H), 7.06 (d, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 5.09 (d, 2H), 4.40 (bs, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 2H), 3.09 (bs, 1H), 2.94 (bs, 1H), 2.93 (bs, 3H), 2.87 (s, 3H).
MS (FAB+/NBA): m/z=528 [MH]+.
【００９１】
中間体５
4-[(4-フルオロ-ベンジル)-メチル-カルバモイル]-3-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸, ベンジルエステル
ＴＥＡ（７７μｌ）および無水ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中のトリホスゲン（２４ｍｇ）を、窒素雰囲気下であらかじめ０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の1-(ベンジルオキシカルボニル)-3-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン（６０ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃ないし室温で４時間撹拌した。
ついで、Ｎ−メチル−４−フルオロ−ベンジルアミン塩酸塩（３５ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ついで、それをさらにＤＣＭで希釈し、１Ｎ塩酸溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt 6:4）により精製して標記化合物（１３６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
IR (film, cm-1): 1701 (C=O), 1660 (C=O urea).
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.40-7.30 (m, 5H), 7.30 (dd, 1H), 7.10-7.00 (m, 4H), 6.97 (dd, 1H), 6.91 (td, 1H), 5.10 (dd, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.32 (dd, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z=494 [MH]+.
【００９２】
中間体６
ポリマー結合 2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン
窒素雰囲気下において、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（０．３６３ｇ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、文献法（Leger R, Tetrahedron Letters, 1998, vol 39, 4171-4174）従って調製されたＢｏｃ−様樹脂（０．３ｇ，１ｍｍｏｌ／ｇ）に添加した。ついで、Ｎ−メチルモルホリン（０．１９８ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩振盪した。溶液を除去し、窒素雰囲気下で樹脂をＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄し、ついで、乾燥させてｐ−ニトロフェニルカルボネート樹脂を得た。
活性化された樹脂（２ｇ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で膨潤させ、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン二塩酸塩(0.266 g)およびDIPEA(0.36 mL)の溶液を添加した。混合物を室温で一晩振盪した。溶液を除去し、樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで洗浄し、最後に乾燥させて標記化合物（０．２ｇ）を得た。
1H-MAS-NMR (CD2Cl2): δ (ppm) 7.53 (bs, 1H); 6.84 (bm, 2H); 4.0 (bm, 2H); 3.80 (bd, 1H); 3.01 (bs) および 2.8 (bs) および 2.58 (bs) (6H); 2.35 (s, 3H); 2.04 (bs, 2H リンカー); 1.48 (bs, 6H リンカー).
19F-MAS-NMR (CD2Cl2): δ (ppm) 116.3.
【００９３】
中間体７
4-[(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-メチル-カルバモイル]-3-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル
ＴＥＡ（１４９μｌ）および無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のトリホスゲン（４８ｍｇ）を、窒素雰囲気下であらかじめ０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（４．１３ｍＬ）中の1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン（１０５ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃ないし室温で４時間撹拌した。
ついで、N-メチル-3,5-ジフルオロ-ベンジルアミン塩酸塩（８３ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ついで、それをさらにＤＣＭで希釈し、１Ｎ塩酸溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt 6:4）により精製して標記化合物（１２１ｍｇ）を白色泡状物質として得た。
IR (CDCl3, cm-1): 1686 (C=O), 1649 (C=O).
1H-NMR (CDCl3, 50℃): δ (ppm) 7.23 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.82 (dt, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.52 (m, 2H), 4.59 (dd, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 3.90 (bm, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
MS (FAB+/NBA): m/z=478[MH]+, 477 [M]+.
【００９４】
中間体８
4-(2,5-ジクロロ-ベンジル-カルバモイル)-3-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル
ＴＥＡ（１４９μｌ）および無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のトリホスゲン（４８ｍｇ）を、窒素雰囲気下であらかじめ０℃に冷却しておいた無水ＤＣＭ（４．１３ｍＬ）中の1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン（１０５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃ないし室温で４時間撹拌した。
ついで、2,5-ジクロロ-ベンジルアミン塩酸塩（９７ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ついで、それをさらにＤＣＭで希釈し、１Ｎ塩酸溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt 6:4）により精製して標記化合物（１１９ｍｇ）を黄色泡状物質として得た。
IR (nujol, cm-1): 3340 (NH), 1698 (C=O), 1632 (C=O).
1H-NMR (DMSO-d6, 70℃): δ (ppm) 7.37 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.92 (dt, 1H), 6.73 (t, 1H), 5.19 (t, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.90 (dt, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.7-3.58 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z=496 [MH]+.
【００９５】
中間体９
4-[(2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチル-カルバモイル]-3-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル
窒素雰囲気下、室温において、無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の中間体８（１１９ｍｇ）の溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（６９ｍｇ）を添加した。溶液を室温で１５分撹拌し、ついで、ヨードメタン（６０μｌ）を添加した。反応混合物を室温で６０分撹拌し、ＡｃＯＥｔおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液の混合物に注いだ。相分離させ、水層をＡｃＯＥｔで２回抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して残渣をフラッシュクロマトグラフィー（CH/AcOEt 6:4）により精製して標記化合物（１０８ｍｇ）を白色泡状物質として得た。
IR (CDCl3, cm-1): 1688 (C=O), 1659 (C=O).
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.25 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 6.85 (m, 3H), 4.56 (bm, 1H), 4.47 (AB, 2H), 3.81, (bm, 2H), 3.33, (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
MS (EI/+): m/z=509 [M]+.
【００９６】
中間体１０
ポリマー結合 2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸, (3,4-ジクロロベンジル)-メチルアミド
支持されている中間体６（５０ｍｇ）をＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中で膨潤させ、ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中のトリホスゲン（２４ｍｇ）の溶液を懸濁物に添加した。ついで、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間振盪した。溶液を除去し、樹脂を無水ＤＣＭで素早く洗浄し、支持されたカルバモイルクロリド中間体を得て、これをＤＣＭ中で素早く膨潤させ、３，４−ジクロロベンジルアミン（０．０６７ｍＬ）で処理した。波能混合物を室温で一晩振盪した。溶液を除去し、樹脂をＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭで洗浄し、最後に乾燥させて標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H-MAS-NMR (CD2Cl2): δ (ppm) 7.27 (bs, 3H); 5.0 (bs, 1H); 4.3-3.8 (bm) および 3.8-3.3 (bm) (8H); 2.56 (bm, 2H リンカー); 2.34 (bs, 3H); 1.48 (bs, 6H リンカー).
【００９７】
中間体１１
ポリマー結合 2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸, (3,4-ジクロロベンジル)-メチルアミド
樹脂中間体１０（１６ｍｇ）をＴＨＦ（０．３ｍＬ）に懸濁し、ＮａＨ（鉱油中８０％溶液，７．２ｍｇ）を添加した。混合物を室温で５時間振盪し、ついで、ヨウ化メチル（０．０２４ｍＬ）を添加した。反応混合物が温まり、白色沈殿が生成した。反応混合物を６０℃で一晩振盪した。溶液を除去し、樹脂をＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、乾燥させて標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
1H-MAS-NMR (CD2Cl2): δ (ppm) 7.28 (bm, 3H); 4.50 (bs, 1H); 4.41-4.2 (2bd, 2H); 3.93 (広い, 2H); 3.28 (bm, 2H); 3.01 (bm, 2H); 2.85 (bs, 3H); 2.58 (bs, 2H リンカー); 2.41 (s, 3H); 1.48 (s, 6H リンカー).
【００９８】
実施例１
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 (2,4-ジメチル-ベンジル)-メチルアミドアセテート
窒素雰囲気下、室温において、無水ＴＨＦ（３．２ｍＬ）中の中間体１（１２３ｍｇ）の溶液にボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液，１．９３ｍＬ）を添加した。溶液を４時間加熱還流させた。ついで、室温まで冷却し、濃塩酸（２ｍＬ）を添加して過剰のボランを破壊した。反応混合物を２３℃で１時間撹拌し、ついで、水を添加し、その後、ガス発生が停止するまで（ｐＨ８〜９）炭酸カリウムを添加した。水層をＡｃＯＥｔで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（AcOEt/MeOH/conc.NH4OH 90:6:4）により精製して純粋な2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸, (2,4-ジメチル-ベンジル)-メチルアミド（９５ｍｇ）を得た。
この化合物を無水Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨ（３７μｌ）を添加した。溶媒を蒸発させて標記化合物（７１ｍｇ）を黄色ガラス状固体として得た。
IR (nujol, cm-1): 1709 (C=O), 1661 (C=O) cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.00-7.00 (b, 2H), 7.35 (dd, 1H), 6.92-6.85 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.54 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
MS (FAB+/NBA): m/z= 370 [M-AcO]+.
【００９９】
実施例２
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸, (3,5-ジメチル-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下、２３℃において、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体２（１１０ｍｇ）の懸濁液にボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液，１．８ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間還流させた。ついで、室温まで冷却し、濃塩酸（１５８μｌ）を添加した。混合物を２３℃で２時間撹拌し、ついで、ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加した。得られた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で２回洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸, (3,5-ジメチル-ベンジル)-メチルアミド（７０ｍｇ）を得た。この物質をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液，０．５ｍＬ）で処理した。最初に得られた湿沈殿をＥｔ２Ｏ／石油中で撹拌して標記化合物（６０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.36 (d, 2H); 7.36 (s, 1H); 7.01-6.96 (m, 2H); 6.82 (s, 1H); 6.47 (s, 2H); 4.54 (d, 1H); 4.37 (d, 1H); 4.16 (d, 1H); 3.62-2.88 (m, 6H); 2.81 (s, 3H); 2.39 (s, 3H); 2.14 (s, 6H).
MS (FAB+/NBA): m/z=370 [MH-Cl]+.
【０１００】
実施例３
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸, (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下、室温において、無水ＴＨＦ（３．３ｍＬ）中の中間体３（１３５ｍｇ）の溶液にボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液，２．０ｍＬ）を添加した。溶液を４時間加熱還流させた。ついで、室温まで冷却し、濃塩酸（２ｍＬ）を添加して過剰のボランを破壊した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、水を添加し、その後、ガス発生が停止するまで（ｐＨ８〜９）炭酸カリウムを添加した。水層をＡｃＯＥｔで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（AcOEt/MeOH/conc.NH4OH 90:6:4）により精製して2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸, (3,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド（１３４ｍｇ）を得た。
この化合物を無水Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１．０，６６２μｌ）を添加した。溶媒を蒸発させて標記化合物（１１０ｍｇ）を黄色固体として得た。
融点：１１０〜１１２℃
IR (nujol, cm-1): 3376 (NH), 1653 (C=O).
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.29 (bs, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.91 (td, 1H), 4.60 (dd, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.95 (t, 1H), 2,90 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
MS (FAB+/NBA): m/z=410 [M]+.
【０１０１】
実施例４
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸, (3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下、室温において、無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体４（０．１３０ｇ）の溶液に活性炭上パラジウム（１０％−３３mg）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に置き、ＰおよびＴａｔｍにて４時間撹拌した。ついで、触媒を濾別し、ＡｃＯＥｔですすいだ。溶液を減圧濃縮して2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸, (2-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド（１１２ｍｇ）を得た。
この物質を無水Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１ｍ溶液−４９２μｌ）で処理した。沈殿した固体を濾過により単離して標記化合物（８４ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.05 (bs, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.05-6.85 (m, 4H), 4.57 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4,25 (dd, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z= 394 [M-Cl]+
【０１０２】
実施例５
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸, (4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下、室温において、無水ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の中間体５（０．６１ｇ）の溶液に活性炭上パラジウム（１０％−１５mg）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に置き、ＰおよびＴａｔｍにて４時間撹拌した。ついで、触媒を濾別し、ＡｃＯＥｔですすいだ。溶液を減圧濃縮して2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸, (4-フルオロ-ベンジル)-メチルアミド（６４ｍｇ）を得た。
この物質を無水Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１ｍ溶液−２４８μｌ）で処理した。沈殿した固体を濾過により単離して標記化合物（１７ｍｇ）を白色固体として得た。
融点: 108-110℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.22 (bs, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.04-6.99 (m, 6H), 4.58 (dd, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.44 (d, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.96 (t, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
【０１０３】
実施例６
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸, (3,5-ジフルオロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下、室温において、無水ＤＣＭ（１．７５ｍＬ）中の中間体７（１６５ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．７５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１５分撹拌し、ついで、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、相分離させた。水相をＤＣＭで２回抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸, (3,5-ジフルオロ-ベンジル)-メチルアミド（１２３ｍｇ）を得た。この物質を無水Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液−５１９μｌ）で処理した。生成した固体を濾別し、これをＥｔ２Ｏですすぎ、乾燥させて標記化合物（９４ｍｇ）を白色固体として得た。
IR (nujol, cm-1): 3388 (NH2+), 1659 (C=O), 1621 (C=C).
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.19 (bs, 1H), 8.96 (bs, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.06 (tt, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.93 (td, 1H), 6.51 (bd, 2H), 4.49 (dd, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 3.38 + 3.30 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
MS (FAB+/NBA): m/z= 378 [MH]+.
【０１０４】
実施例７
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸, (2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド塩酸塩
窒素雰囲気下、室温において、無水ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の中間体９（１０３ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で３０分撹拌し、ついで、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、相分離させた。水相をＤＣＭで２回抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸, (2,5-ジクロロ-ベンジル)-メチルアミド（１０６ｍｇ）を得た。この物質を無水Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液−５１９μｌ）で処理した。生成した固体を濾別し、これをＥｔ２Ｏですすぎ、乾燥させて標記化合物（８１ｍｇ）を白色固体として得た。
IR (nujol, cm-1): 3428 (NH2+), 1666 (C=O).
1H-NMR (acetone-d6): δ (ppm) 10.51 (bs, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 4.98 (dd, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.38 (dd, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
MS (ES/+): m/z= 410 [M-Cl]+.
【０１０５】
実施例８
2-(S)-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸, (3,4-ジクロロベンジル)-メチルアミド トリフルオロ酢酸塩
樹脂中間体１１（１１ｍｇ）をＤＣＭ中１０％トリフルオロ酢酸溶液（０．５ｍＬ）に懸濁し、室温で１．５時間振盪した。樹脂を濾別し、これをＤＣＭで洗浄した。溶液を集め、減圧濃縮して標記化合物（４．０ｍｇ）を黄色ロウ状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.29 (d, 1H); 7.17 (dd, 1H); 6.97 (d, 1H); 6.92-6.84 (m, 2H); 6.71 (dd, 1H), 4.7 (dd, 1H); 4.55 (d, 1H); 4.15 (d, 1H); 3.53 (m, 1H), 3.43 (m, 2H); 3.33 (m, 2H); 3.06 (t, 1H); 2.94 (s, 3H); 2.42 (s, 3H).
【０１０６】
薬剤の実施例
Ａ．カプセル／錠剤
2004525177.tif 000014
有効成分を他の賦形剤とブレンドする。ブレンド物を用いてゼラチンカプセルを充填し、あるいは適当なパンチを用いてブレンド物を打錠して錠剤を得る。慣用的な方法およびコーティングを用いて錠剤を被覆してもよい。
【０１０７】
Ｂ．錠剤
2004525177.tif 000015
有効成分をラクトース、微細結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムの一部とブレンドする。適当な溶媒（すなわち、水）に分散させた後、ブレンド物をポビドンとともに顆粒化させる。顆粒を乾燥させ細かく砕いた後、残りの賦形剤とブレンドする。適当なパンチを用いてブレンド物を打錠し、慣用的方法およびコーティングを用いて錠剤を被覆することができる。
【０１０８】
Ｃ．ボーラス
2004525177.tif 000016
処方をガラス製アンプルまたはゴム製ストッパーおよびプラスチック／金属製オーバーシール（バイアルの場合のみ）付きのバイアルおよびシリンジに入れてもよい。
【０１０９】
Ｄ．輸液
有効成分                                                  2-60 mg/ml
輸液用溶液 (NaCl 0.9％ または5％ デキストロース)          加えて100mlとする
処方をガラス製バイアルまたはプラスチック製バッグに入れてもよい。
【０１１０】
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜において発現されたヒトＮＫ１受容体から［３Ｈ］サブスタンスＰを排除してそれに置き換わる化合物の能力をインビトロで測定するＮＫ１受容体結合アフィニティー法を用いてＮＫ１受容体に対する本発明の化合物のアフィニティーを調べた。置換リガンドの阻害定数（Ｋｉ）の負の対数（ｐＫｉ）としてアフィニティーの値を表す。
本発明の各化合物につき少なくとも２回の試行の平均値として得られたｐＫｉ値を下表に示す：
2004525177.tif 000017
【国際公開パンフレット】
2004525177.tif 000022
2004525177.tif 000023
2004525177.tif 000024
2004525177.tif 000025
2004525177.tif 000026
2004525177.tif 000027
2004525177.tif 000028
2004525177.tif 000029
2004525177.tif 000030
2004525177.tif 000031
2004525177.tif 000032
2004525177.tif 000033
2004525177.tif 000034
2004525177.tif 000035
2004525177.tif 000036
2004525177.tif 000037
2004525177.tif 000038
2004525177.tif 000039
2004525177.tif 000040
2004525177.tif 000041
2004525177.tif 000042
2004525177.tif 000043
2004525177.tif 000044
2004525177.tif 000045
2004525177.tif 000046
2004525177.tif 000047
2004525177.tif 000048
2004525177.tif 000049
【国際調査報告】
2004525177.tif 000050
2004525177.tif 000051
2004525177.tif 000052