(57)【要約】本発明は、化合物、医薬組成物、およびαＶβ３および／またはαＶβ５選択的インテグリンアンタゴニストを用いる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004513088.tif 000124
［式中、
Ｘは、
【化２】
2004513088.tif 000125
であり、
Ｙは、Ｎ−Ｒ１，ＯおよびＳからなる群から選択され；
ｙおよびｚは、独立に、０、１、２および３から選択される整数から選択され；
Ａは、ＮまたはＣであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルケニル、アルキニル、アミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アシルオキシメトキシカルボニル、場合によっては低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルコキシ、アリール（場合によっては、１またはそれ以上の、ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環ヘテロ環または縮合単環へテロ環により置換されていてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアルキル、場合によってはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導基、アミノ、アリール、縮合アリール、単環へテロ環および縮合単環へテロ環から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアリール、単環ヘテロ環、および、場合によってはハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導基、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリールまたは縮合アリールから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい単環へテロ環からなる群から選択され；または
Ｒ１はＲ８と一緒になって、場合によっては低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシルまたはカルボン酸エステル、および縮合フェニルからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、２つの窒素原子を含む４〜１２員環のヘテロ環を形成し；または
Ｒ１はＲ８と一緒になって、場合によっては低級アルキル、フェニルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい５員ヘテロ芳香環を形成し；または
Ｒ１はＲ８と一緒になって、フェニル基と縮合した５員ヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ８（Ｒ１と一緒にならない場合）およびＲ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアミノ、アミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アシルオキシメトキシカルボニル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、アシル、ベンゾイル、場合によっては低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導基、アミノ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、スルホニル、アリール、アラルキル、（アリールは場合によっては、ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導基、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環ヘテロ環、縮合単環へテロ環から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。）から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアルキル、場合によってはハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導基、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環ヘテロ環、または縮合単環ヘテロ環からから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアリール、単環ヘテロ環、場合によってはハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導基、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、縮合アリール、単環およびビシクロヘテロ環アルキル基、−ＳＯ２Ｒ１０から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい単環ヘテロ環、（ここでＲ１０は、アルキル、アリールおよび単環ヘテロ環からなる群から選択され、それらすべては場合によってはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、および単環ヘテロ環からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。）；および
【化３】
2004513088.tif 000126
（ここでＲ１０は、既に定義したとおりである。）からなる群から選択され；または
ＮＲ８およびＲ９は一緒になって、場合によっては低級アルキル、カルボキシル誘導基、アリールまたはヒドロキシから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、１個の窒素原子を含む４〜１２員の単環またはビシクロ式環を形成し、ここで前記環は場合によってはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく；または、
Ｘは、
【化４】
2004513088.tif 000127
であり、
式中Ｙ１は、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、単環ヘテロ環、場合によってはアリール（場合によってはアリールもまたハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、または縮合アリールから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されうる。）で置換されていてもよいアルキル、場合によってはハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、縮合アリール、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはアルキルから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアリール、アルキニル、アルケニル、−Ｓ−Ｒ１１および−ＯＲ１１（ここでＲ１１は、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルから選択され、またはＲ１１はＲ８と一緒になって、場合によっては低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、フェニル、カルボキシルまたはカルボン酸エステル、および縮合フェニルにより置換されていてもよい、１個の窒素原子および１個の硫黄原子または１個の酸素原子を含む４〜１２員のヘテロ環式環を形成し、またはＲ１１はＲ８と一緒になってチアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、またはベンゾチアゾールである。）からなる群から選択され；
Ｒ８は既に定義したとおりであり；または
Ｙ１（Ｙ１が炭素の場合）はＲ８と一緒になって、場合によってはアルキル、アリール、ケトまたはヒドロキシにより置換されていてもよい、１個の窒素原子または２個の窒素原子を含む４〜１２員の環を形成し；または
Ｘは
【化５】
2004513088.tif 000128
であり、
式中、Ｒ１およびＲ８は一緒になって、場合によっては低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、フェニル、またはカルボキシ誘導基から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、２個の窒素原子を含む５〜８員のヘテロ環を形成し；および
Ｒ９は、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、またはアシルオキシメトキシカルボニルからなる群から選択され；または
Ｘは、
【化６】
2004513088.tif 000129
であり、
式中、Ｒ１およびＲ８は一緒になって、場合によってはヒドロキシ、ケト、フェニル、またはアルキルにより置換されていてもよい、２個の窒素原子を含む５〜８員のヘテロ環を形成し；および
Ｒ９はともに、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、およびアシルオキシメトキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシル誘導基、トリハロアセトアミド、アセトアミド、アリール、縮合アリール、シクロアルキル、チオ、単環ヘテロ環、縮合単環ヘテロ環、およびＸからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基から選択され、ここでＸは、既に定義したとおりであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボキシ誘導基、ハロアルキル、シクロアルキル、単環ヘテロ環、場合によってはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アリール、縮合アリール、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、チオ、アルキルチオ、カルボキシル誘導基、アミノ、アミド、アルキル（場合によっては、１またはそれ以上のハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アルキニル、アルケニル、アルキル、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アリールスルホキシド、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アシルアミド、カルボキシル誘導基、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸誘導基、ホスフィン酸誘導基、アリール、アリールチオ、アリールスルホキシド、またはアリールスルホン（これらすべては、場合によってはアリール環上をハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリール、縮合アリール、単環ヘテロ環、および縮合単環ヘテロ環により置換されていてもよい。）により置換されていてもよい。）、単環ヘテロ環チオ、単環ヘテロ環スルホキシド、および単環ヘテロ環スルホン（これらは場合によっては、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、縮合アリール、またはアルキルによって置換されうる。）、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、およびアリールカルボニル、場合によっては１またはそれ以上のハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アシルオキシ、カルボキシル誘導基、カルボキシアルコキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環ヘテロ環、および縮合単環ヘテロ環により置換されていてもよいアリールからなる群から選択される。］
の化合物、およびそのすべての異性体、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ体および多形体。
【請求項２】
【化７】
2004513088.tif 000130
［式中、Ｚは１であり；
ｙは０であり；
Ｒ５およびＲ６はＨであり；
Ｒ７はＨ；または、場合によっては１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルケニル、またはフェニルである。］
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化８】
2004513088.tif 000131
［式中、Ｒ２，Ｒ３，およびＲ４は、Ｈ、ＯＨ、またはハロアルキルであり；
Ｘは、
【化９】
2004513088.tif 000132
であり、
Ｙは、Ｎ−Ｒ１であり、ここでＲ１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、およびニトロからなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９はＨであり；または、
Ｒ１はＲ８と一緒になって、場合によっては低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロゲン、フェニル、アミノ、カルボキシルまたはカルボン酸エステル、および縮合フェニルからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、２つの窒素原子を含む４〜１２員のヘテロ環を形成する。］
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
【化１０】
2004513088.tif 000133
【化１１】
2004513088.tif 000134
【化１２】
2004513088.tif 000135
【化１３】
2004513088.tif 000136
【化１４】
2004513088.tif 000137
からなる群から選択される化合物、およびそのすべての異性体、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ体および多形体。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、αＶβ３またはαＶβ５インテグリンにより媒介される状態を抑制する方法。
【請求項７】
請求項６に記載された方法であって、処置される前記状態が、腫瘍転移、充実性腫瘍成長、脈管形成、骨粗鬆症、悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症、平滑筋細胞移動、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性症、網膜症、および関節炎からなる群から選択される、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、２０００年９月２７日に出願された合衆国仮出願出願番号６０／２３５６１７および２０００年１０月１０日に出願された出願番号６０／２４１６３３の合衆国法第３５編、第１１９条による優先権を主張する。
【０００２】
技術分野
本発明は、αＶβ３および／またはαＶβ５インテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）拮抗薬である医薬物質に関するものであり、それ自体、医薬組成物において、並びに、αＶβ３および／またはαＶβ５インテグリンにより媒介される状態の治療において有用である。
【０００３】
背景技術
インテグリンは、細胞接着に関与する細胞表面糖タンパク質の１群であり、従って、種々の生物学的過程において生ずる細胞接着相互作用の有用な媒介物である。インテグリンは、非共有結合により連結したαおよびβのポリペプチドサブユニットからなるヘテロダイマーである。最近、１１の異なるαサブユニットが同定され、６の異なるβサブユニットが同定された。種々のαサブユニットは、種々のβサブユニットと結びつくことができ、別個のインテグリンを形成する。
【０００４】
αＶβ３として同定されているインテグリン（ビトロネクチン受容体としても知られている）は、腫瘍の転移、充実性腫瘍の成長（新形成）、骨粗鬆症（Ｒｏｓｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，２６２，７７０３）、パジェット病、悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症（Ｃａｒｒｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．１９９８，５８，１９３０）、オステオペニア（Ｌａｒｋら、Ｊ　Ｂｏｎｅ　Ｍｉｎｅｒ　Ｒｅｓ．２００１，１６，３１９）、子宮内膜症（Ｈｅａｌｙら、Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ　Ｕｐｄａｔｅ，１９９８，４，７３６）、腫瘍脈管形成を含む脈管形成（Ｃｈｅｒｅｓｈ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　Ｒｅｖ．，１９９１，１０，３−１０およびＢｒｏｏｋら、Ｃｅｌｌ，１９９４，７９，１１５７）、黄斑変性症を含む網膜症（Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ　ＵＳＡ　１９９６，９３，９７６４）、リューマチ様関節炎を含む関節炎（Ｂａｄｇｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ，２００１，４４，１２８）、歯周疾患、乾癬および平滑筋細胞移動（例えば、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ））（Ｂｒｏｗｎら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｒｅｓ．，１９９４，２８，１８１５）を含む種々の状況または疾患の状態において、ある役割を果たすインテグリンであると同定されている。本発明の化合物は、αＶβ３拮抗薬であり、単独でまたは他の治療剤との組み合わせで、上述の種々の状況または疾患の状態の治療または緩和（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）において使用されうる。加えて、そのような剤が、抗ウイルス剤、抗真菌剤および抗菌剤として有用であることが発見された。従って、αＶβ３に選択的に拮抗する化合物は、そのような状態を治療するために有益である。
【０００５】
インテグリンαＶβ５は、血管新生において、一定の役割を果たす。αＶβ５インテグリンの拮抗薬は血管新生を阻害し、脈管形成転移、腫瘍成長、黄斑変性症、および糖尿病性網膜症の予防および治療に有用であろう。Ｍ．Ｃ．Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒらは、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７０，１５００−１５０２（１９９５）に、αＶβ５に対するモノクローナル抗体は、ウサギ角膜およびヒヨコ漿尿膜モデルにおいて、ＶＥＦＧ誘発性の脈管形成を阻害することを開示している。従って、αＶβ５およびαＶβ３受容体の両方に拮抗することは有用である。そのような「混合（ｍｉｘｅｄ）αＶβ５／αＶβ３拮抗薬」または「２重（ｄｕａｌ）αＶβ５／αＶβ３拮抗薬」は、脈管形成、腫瘍転移、腫瘍成長、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、アテローム性動脈硬化症および骨粗鬆症の治療および予防において有用であろう。
【０００６】
αＶβ３インテグリンおよび他のαＶ含有インテグリンは、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）含有マトリックス高分子化合物のいくつかに結合することが示された。ＲＧＤ配列を含む化合物は、細胞表面受容体に結合するように、細胞外マトリックスリガンドを模倣している。しかし、一般に、ＲＧＤペプチドはＲＧＤ依存インテグリンに対して非選択的であることも知られている。例えば、αＶβ３に結合するほとんどのＲＧＤペプチドは、αＶβ５、αＶβ１およびαＩＩｂβ３にも結合する。血小板αＩＩｂβ３の拮抗作用は（フィブリノーゲンレセプターとしても知られている）、ヒトにおける血小板凝集を遮断することが知られている。インテグリンαＶβ３に関連する状態や疾患の状況を治療する際に出血の副作用を回避するために、αＩＩｂβ３には作用しないαＶβ３の選択的アンタゴニストである化合物の開発は有益であろう。
【０００７】
腫瘍細胞の侵襲は以下の３段階：１）細胞外マトリックスへの腫瘍細胞の付着、２）マトリックスのタンパク質分解による溶解、および３）溶解した障壁を通しての細胞の移動、により生じる。この工程は、繰り返し起こりうるものであり、もとの腫瘍から離れた位置での転移を結果として引き起こしうる。
【０００８】
Ｓｅｆｔｏｒら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．８９（１９９２）１５５７−１５６１）は、αＶβ３インテグリンがメラノーマ細胞の侵襲において生物学的機能を有することを明らかにした。Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９１（１９９４）８８５６−６０）は、ヒトメラノーマ細胞に発現したインテグリンαＶβ３は、アポトーシスから細胞を保護するサバイバルシグナル（ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｓｉｇｎａｌ）を促進することを示した。腫瘍の転移を妨げるために、αＶβ３インテグリン細胞接着受容体に対する妨害による、腫瘍細胞転移過程の媒介は価値あることであろう。
【０００９】
Ｂｒｏｏｋｓら（Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．７９（１９９４）１１５７−１１６４）は、αＶβ３の拮抗薬の全身投与が種々の組織学的に明確なヒト腫瘍の劇的な退行を引き起こすことにより、αＶβ３の拮抗薬が新形成の治療（充実性腫瘍成長の阻害）のための治療上の手法をもたらすことを示した。
【００１０】
接着受容体インテグリンαＶβ３は、ヒヨコおよびヒトにおける脈管形成の血管のマーカーとして同定されており、従って、その様な受容体は脈管形成または血管新生において重要な役割を果たす。脈管形成は平滑筋および内皮細胞の侵襲、移動および増殖により特徴づけられる。αＶβ３の拮抗薬は血管新生において細胞のアポプトーシスを選択的に促進することにより、この工程を阻害する。新たな血管の成長、すなわち脈管形成もまた、黄斑変性症を含む糖尿病性網膜症（Ａｄａｍｉｓら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌ．，Ｖｏｌ．１１８，（１９９４）４４５−４５０）およびリューマチ性関節炎（Ｐｅａｃｏｃｋら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．１７５，（１９９２）１１３５−１１３８）などの病理学上の状態の一因となっている。従って、αＶβ３拮抗薬は、血管新生に関連する、その様な状態の治療のための有用な治療薬となるであろう（Ｂｒｏｏｋｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２４６，（１９９４），５６９−５７１）。
【００１１】
細胞表面受容体αＶβ３は、破骨細胞の骨への付着を引き起こす主なインテグリンである。破骨細胞は骨の再吸収を引き起こす。そして、その様な骨の再吸収活性が骨の形成活性を上回るときには、骨粗鬆症（骨の消失）が生じ、それにより骨折数の増加、機能喪失および死亡率の増加がもたらされる。αＶβ３の拮抗薬は、インビトロ（Ｓａｔｏら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．１１１（１９９０）１７１３−１７２３）およびインビボ（Ｆｉｓｈｅｒら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３２（１９９３）１４１１−１４１３）の両方において、骨破壊活性の強力な阻害剤であることが示された。αＶβ３の拮抗作用は骨の再吸収を減少させ、その結果、骨の形成および再吸収活性のバランスを修復する。従って、骨再吸収の効果的な阻害剤である破骨細胞αＶβ３の拮抗薬を提供することは有益なことであり、骨粗鬆症の治療および予防に有用であろう。
【００１２】
平滑筋細胞移動におけるαＶβ３インテグリンの役割もまた、血管手術の後の再狭窄の原因となる新生内膜形成（ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ　ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）の予防または阻害のための治療上のターゲットとなりうるものである（Ｃｈｏｉら、Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．Ｖｏｌ．１９（１）（１９９４）１２５−３４）。再狭窄を予防または阻害するために、薬剤により新生内膜形成を予防または阻害することは有益であろう。
【００１３】
Ｗｈｉｔｅ（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３（９）（１９９３）５９６−５９９）は、アデノウイルスが宿主細胞に進入するためにαＶβ３を使用することを報告した。インテグリンはウイルス粒子のエンドサイトーシスのために必要であると考えられており、おそらく宿主細胞の細胞質内へのウイルスゲノムの進入のために必要とされている。従って、αＶβ３を阻害する化合物は抗ウイルス剤として有用であろう。
【００１４】
発明の概要
本発明の化合物は、１）αＶβ３インテグリン拮抗薬；または２）αＶβ５インテグリン拮抗薬；または３）混合または２重αＶβ３／αＶβ５拮抗薬である。本発明は、それぞれのインテグリンを阻害する化合物を含み、またそのような化合物を含んでなる医薬組成物を含む。本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物および本発明の医薬組成物を投与することを含む、そのような処置を必要とする哺乳類においてのαＶβ３および／またはαＶβ５受容体により媒介される状態の治療または予防のための方法を提供する。本発明のそのような化合物および組成物の投与は、脈管形成、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット病、悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症、網膜症、黄斑変性症、関節炎、歯周疾患、平滑筋細胞移動、再狭窄、動脈硬化症およびウイルス病を阻害する。
【００１５】
本発明は式Ｉ：
【００１６】
【化１５】
2004513088.tif 000002
【００１７】
で表されるある種の化合物または医薬として許容可能なその塩に関し、式中、
Ｘは、
【００１８】
【化１６】
2004513088.tif 000003
【００１９】
であり、
Ｙは、Ｎ−Ｒ１，ＯおよびＳからなる群から選択され；
ｙおよびｚは、独立に、０，１，２および３から選ばれる整数から選ばれ；
Ａは、ＮまたはＣであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルケニル、アルキニル、アミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アシルオキシメトキシカルボニル、場合によっては低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルコキシ、アリール（場合によっては、１またはそれ以上の、ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環ヘテロ環または縮合単環へテロ環により置換されていてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアルキル、場合によってはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導基、アミノ、アリール、縮合アリール、単環へテロ環および縮合単環へテロ環から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアリール、単環ヘテロ環、および、場合によってはハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導基、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリールまたは縮合アリールから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい単環へテロ環からなる群から選択され；または
Ｒ１はＲ８と一緒になって、場合によっては低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシルまたはカルボン酸エステル、および縮合フェニルからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、２つの窒素原子を含む４〜１２員環のヘテロ環を形成し；または
Ｒ１はＲ８と一緒になって、場合によっては低級アルキル、フェニルおよびヒドロキシルから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい５員ヘテロ芳香環を形成し；または
Ｒ１はＲ８と一緒になって、フェニル基と縮合した５員ヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ８（Ｒ１と一緒にならない場合）およびＲ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアミノ、アミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アシルオキシメトキシカルボニル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、アシル、ベンゾイル、場合によっては低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導基、アミノ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、スルホニル、アリール、アラルキル、（アリールは場合によっては、ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導基、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環ヘテロ環、縮合単環へテロ環から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。）から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアルキル、場合によってはハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導基、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環ヘテロ環、または縮合単環ヘテロ環からから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアリール、単環ヘテロ環、場合によってはハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導基、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、縮合アリール、単環およびビシクロヘテロ環アルキル基、から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい単環ヘテロ環、−ＳＯ２Ｒ１０（ここでＲ１０は、アルキル、アリールおよび単環ヘテロ環からなる群から選択され、それらすべては場合によってはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、および単環ヘテロ環からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。）；および
【００２０】
【化１７】
2004513088.tif 000004
【００２１】
（ここでＲ１０は、既に定義したとおりである。）からなる群から選択され；または
ＮＲ８およびＲ９は一緒になって、場合によっては低級アルキル、カルボキシル誘導基、アリールまたはヒドロキシから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、１個の窒素原子を含む４〜１２員の単環またはビシクロ式環を形成し、ここで前記環は場合によってはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく；または
Ｘは、
【００２２】
【化１８】
2004513088.tif 000005
【００２３】
であり、
式中Ｙ１は、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、単環ヘテロ環、場合によってはアリール（場合によってはアリールもまたハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、または縮合アリールから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されうる。）で置換されていてもよいアルキル、場合によってはハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、縮合アリール、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはアルキルから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアリール、アルキニル、アルケニル、−Ｓ−Ｒ１１および−ＯＲ１１（ここでＲ１１は、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルから選択され、またはＲ１１はＲ８と一緒になって、場合によっては低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、フェニル、カルボキシルまたはカルボン酸エステル、および縮合フェニルにより置換されていてもよい、１個の窒素原子および１個の硫黄原子または１個の酸素原子を含む４〜１２員のヘテロ環式環を形成し、またはＲ１１はＲ８と一緒になってチアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、またはベンゾチアゾールである。）からなる群から選択され；
Ｒ８は既に定義したとおりであり；または
Ｙ１（Ｙ１が炭素の場合）はＲ８と一緒になって、場合によってはアルキル、アリール、ケトまたはヒドロキシにより置換されていてもよい、１個の窒素原子または２個の窒素原子を含む４〜１２員の環を形成し；または
Ｘは
【００２４】
【化１９】
2004513088.tif 000006
【００２５】
であり、
式中、Ｒ１およびＲ８は一緒になって、場合によっては低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、フェニル、またはカルボキシ誘導基から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、２個の窒素原子を含む５〜８員のヘテロ環を形成し；および
Ｒ９は、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、またはアシルオキシメトキシカルボニルからなる群から選択され；または
Ｘは、
【００２６】
【化２０】
2004513088.tif 000007
【００２７】
であり、
式中、Ｒ１およびＲ８は一緒になって、場合によってはヒドロキシ、ケト、フェニル、またはアルキルにより置換されていてもよい、２個の窒素原子を含む５〜８員のヘテロ環を形成し；および
Ｒ９はともに、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、およびアシルオキシメトキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシル誘導基、トリハロアセトアミド、アセトアミド、アリール、縮合アリール、シクロアルキル、チオ、単環ヘテロ環、縮合単環ヘテロ環、およびＸからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基から選択され、ここでＸは、既に定義したとおりであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボキシ誘導基、ハロアルキル、シクロアルキル、単環ヘテロ環、場合によってはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アリール、縮合アリール、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、チオ、アルキルチオ、カルボキシル誘導基、アミノ、アミド、アルキル（場合によっては、１またはそれ以上のハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アルキニル、アルケニル、アルキル、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アリールスルホキシド、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アシルアミド、カルボキシル誘導基、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸誘導基、ホスフィン酸誘導基、アリール、アリールチオ、アリールスルホキシド、またはアリールスルホン（これらすべては、場合によってはアリール環上をハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリール、縮合アリール、単環ヘテロ環、および縮合単環ヘテロ環により置換されていてもよい。）により置換されていてもよい。）、単環ヘテロ環チオ、単環ヘテロ環スルホキシド、および単環ヘテロ環スルホン（これらは場合によっては、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、縮合アリール、またはアルキルによって置換されうる。）、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、およびアリールカルボニル、場合によっては１またはそれ以上の位置をハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アシルオキシ、カルボキシル誘導基、カルボキシアルコキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環ヘテロ環、および縮合単環ヘテロ環により置換されていてもよいアリールからなる群から選択される。
【００２８】
式Ｉに記載の化合物は、種々の異性体、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ体および多形体として存在しうるものであり、このようなすべての形態を含むことを意味する。
【００２９】
本発明の別の目的は、式Ｉの化合物を含む医薬品組成物を提供することである。そのような化合物および組成物は、αＶβ３および／またはαＶβ５インテグリンの選択的阻害または拮抗において有用であり、従って他の具体的態様として、本発明は、αＶβ３および／またはαＶβ５インテグリンの選択的阻害または拮抗の方法に関する。本発明はさらに、骨粗鬆症、悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症、パジェット病、腫瘍転移、充実性腫瘍成長（新形成）、腫瘍脈管形成を含む脈管形成、黄斑変性症および糖尿病性網膜症を含む網膜症、リュウマチ性関節炎を含む関節炎、歯周病、乾癬、平滑筋細胞移動および再狭窄などに関連する病理学上の状態を治療または抑制することを、そのような治療を必要とする哺乳類において行うことに関する。加えて、そのような薬剤は、抗ウイルス剤および抗菌剤として有用である。
【００３０】
発明の詳細な説明
最も広いその意味において、本発明は式Ｉにより表される化合物に関する。
【００３１】
本発明は、式Ｉ
【００３２】
【化２１】
2004513088.tif 000008
【００３３】
により表される化合物、または薬学上許容なその塩に関し、式中、
Ｘは、
【００３４】
【化２２】
2004513088.tif 000009
【００３５】
であり、
Ｙは、Ｎ−Ｒ１，ＯおよびＳからなる群から選択され；
ｙおよびｚは独立に、０、１、２および３から選択される整数から選択され；
Ａは、ＮまたはＣであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルケニル、アルキニル、アミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アシルオキシメトキシカルボニル、場合によっては低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルコキシ、アリール（場合によっては、１またはそれ以上の、ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環ヘテロ環または縮合単環へテロ環により置換されていてもよい）から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアルキル、場合によってはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、カルボキシル誘導基、アミノ、アリール、縮合アリール、単環へテロ環および縮合単環へテロ環から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアリール、単環ヘテロ環、および、場合によってはハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導基、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリールまたは縮合アリールから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい単環へテロ環からなる群から選択され；または
Ｒ１はＲ８と一緒になって、場合によっては低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシルまたはカルボン酸エステル、および縮合フェニルからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、２つの窒素原子を含む４〜１２員環のヘテロ環を形成し；または
Ｒ１はＲ８と一緒になって、場合によっては低級アルキル、フェニルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい５員ヘテロ芳香環を形成し；または
Ｒ１はＲ８と一緒になって、フェニル基と縮合した５員ヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ８（Ｒ１と一緒にならない場合）およびＲ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアミノ、アミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、アシルオキシメトキシカルボニル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、アシル、ベンゾイル、場合によっては低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導基、アミノ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、スルホニル、アリール、アラルキル、（アリールは場合によっては、ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導基、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環ヘテロ環、縮合単環へテロ環から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。）から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアルキル、場合によってはハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル誘導基、アリールオキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環ヘテロ環、または縮合ヘテロ環からから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアリール、単環ヘテロ環、場合によってはハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導基、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、縮合アリール、単環およびビシクロヘテロ環アルキル基、から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい単環ヘテロ環、−ＳＯ２Ｒ１０（ここでＲ１０は、アルキル、アリールおよび単環ヘテロ環からなる群から選択され、それらすべては場合によってはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、トリフルオロアルキル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、および単環ヘテロ環から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。）からなる群から選択され；および
【００３６】
【化２３】
2004513088.tif 000010
【００３７】
（ここでＲ１０は、既に定義したとおりである。）；または
ＮＲ８およびＲ９は一緒になって、場合によっては低級アルキル、カルボキシル誘導基、アリールまたはヒドロキシから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、１個の窒素原子を含む４〜１２員の単環またはビシクロ式環を形成し、ここで前記環は場合によってはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく；または、
Ｘは、
【００３８】
【化２４】
2004513088.tif 000011
【００３９】
であり、
式中Ｙ１は、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、単環ヘテロ環、場合によってはアリール（場合によってはアリールもまたハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、または縮合アリールから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されうる。）で置換されていてもよいアルキル、場合によってはハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、縮合アリール、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはアルキルから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアリール、アルキニル、アルケニル、−Ｓ−Ｒ１１および−ＯＲ１１（ここでＲ１１は、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルから選択され、またはＲ１１はＲ８と一緒になって、場合によっては低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、フェニル、カルボキシルまたはカルボン酸エステル、および縮合フェニルにより置換されていてもよい、一個の窒素原子および１個の硫黄原子または１個の酸素原子を含む４〜１２員のヘテロ環式環を形成し、またはＲ１１はＲ８と一緒になってチアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、またはベンゾチアゾールである。）からなる群から選択され；
Ｒ８は既に定義したとおりであり；または
Ｙ１（Ｙ１が炭素の場合）はＲ８と一緒になって、場合によってはアルキル、アリール、ケトまたはヒドロキシにより置換されていてもよい、１個の窒素原子または２個の窒素原子を含む４〜１２員の環を形成し；または
Ｘは
【００４０】
【化２５】
2004513088.tif 000012
【００４１】
であり、
式中、Ｒ１およびＲ８は一緒になって、場合によっては低級アルキル、ヒドロキシ、ケト、フェニル、またはカルボキシ誘導基から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、２個の窒素原子を含む５〜８員のヘテロ環を形成し；および
Ｒ９は、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、またはアシルオキシメトキシカルボニルからなる群から選択され；または
Ｘは、
【００４２】
【化２６】
2004513088.tif 000013
【００４３】
であり、
式中、Ｒ１およびＲ８は一緒になって、場合によってはヒドロキシ、ケト、フェニル、またはアルキルにより置換されていてもよい、２個の窒素原子を含む５〜８員のヘテロ環を形成し；および
Ｒ９はともに、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、およびアシルオキシメトキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシル誘導基、トリハロアセトアミド、アセトアミド、アリール、縮合アリール、シクロアルキル、チオ、単環ヘテロ環、縮合単環ヘテロ環、およびＸからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基から選択され、ここでＸは、既に定義したとおりであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボキシル誘導基、ハロアルキル、シクロアルキル、単環ヘテロ環、場合によってはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アリール、縮合アリール、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、チオ、アルキルチオ、カルボキシル誘導基、アミノ、アミド、アルキル（場合によっては、１またはそれ以上のハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アルキニル、アルケニル、アルキル、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、アリールスルホキシド、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アシルアミド、カルボキシル誘導基、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸誘導基、ホスフィン酸誘導基、アリール、アリールチオ、アリールスルホキシド、またはアリールスルホン（これらすべては、場合によってはアリール環上をハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリール、縮合アリール、単環ヘテロ環、および縮合単環ヘテロ環により置換されていてもよい。）により置換されていてもよい。）、単環ヘテロ環チオ、単環ヘテロ環スルホキシド、および単環ヘテロ環スルホン（これらは場合によっては、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、縮合アリール、またはアルキルによって置換されうる。）、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、およびアリールカルボニル、場合によっては１またはそれ以上のハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アシルオキシ、カルボキシル誘導体、カルボキシアルコキシ、アミド、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、アリール、縮合アリール、単環ヘテロ環、および縮合単環ヘテロ環により置換されていてもよいアリールからなる群から選択される。
【００４４】
他の具体的態様として、本発明は式ＩＩ
【００４５】
【化２７】
2004513088.tif 000014
【００４６】
で表され、または薬学的に許容なその塩である。ここで、Ｒ１およびＲ２は水素原子、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される。
【００４７】
さらに本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物の治療有効量を含む、医薬組成物に関する。
【００４８】
本発明はまた、αＶβ３インテグリンおよび／またはαＶβ５インテグリンの選択的阻害または拮抗の方法に関するものであり、より具体的には、骨再吸収、歯周病、骨粗鬆症、悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症、パジェット病、腫瘍転移、充実性腫瘍成長（新形成）、腫瘍脈管形成を含む脈管形成、黄斑変性症および糖尿病性網膜症を含む網膜症、リュウマチ性関節炎を含む関節炎、平滑筋細胞移動および再狭窄を、式Ｉの化合物の抑制を達成するための治療有効量を、薬学的に許容な担体とともに投与することにより、抑制する方法に関する。
【００４９】
本明細書で用いられる、「アルキル」または「低級アルキル」という用語は、約１〜約１０の、より好ましくは１〜約６の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、などである。
【００５０】
本明細書で用いられる、「アルケニル」または「低級アルケニル」という用語は、少なくとも１個の２重結合と２〜約６の炭素原子を含む不飽和非環状炭化水素基を意味し、ここで２重結合炭素上に置換している基に関して、アルケニル部分内の炭素−炭素２重結合は、シス異性またはトランス異性のどちらかであってよい。そのような基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどである。
【００５１】
本明細書で用いられる、「アルキニル」または「低級アルキニル基」は、１またはそれ以上の３重結合および２〜約６の炭素原子を含む非環状炭化水素基を意味する。そのような基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、などである。
【００５２】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語は、３〜約８の、より好ましくは４〜約６の炭素原子を含む、飽和または部分的に不飽和の環状炭素基を意味する。そのような環状アルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、２−シクロヘキセン−１−イル、などが含まれる。
【００５３】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、１またはそれ以上の芳香環を含む芳香環システムを意味する。好ましいアリール基は、１、２または３個の芳香環からなるものである。当該用語は、フェニル、ピリジル、ナフチル、チオフェン、フラン、ビフェニルなどの芳香族基を包含する。
【００５４】
本明細書で用いられる「シアノ」という用語は、基
【００５５】
【化２８】
2004513088.tif 000015
【００５６】
により表される。
本明細書で用いられる「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、同意語であり、基
【００５７】
【化２９】
2004513088.tif 000016
【００５８】
により表される。
本明細書で用いられる「低級アルキレン」および「アルキレン」という用語は、１〜約６の炭素原子の、２価の直鎖または分枝飽和炭化水素基を意味する。
【００５９】
本明細書における「アルコキシ」という用語は、直鎖または分枝鎖オキシを含む基を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００６０】
本明細書で用いられる「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、式
【００６１】
【化３０】
2004513088.tif 000017
【００６２】
の基を意味し、式中、Ｒ２１は、既に定義したアリールであり、Ｒ２２は、既に定義したアルキレンである。アラルキル基の例としては、ベンジル、ピリジルメチル、ナフチルプロピル、フェネチルなどが含まれる。
【００６３】
本明細書で用いられる「ニトロ」という用語は、基
【００６４】
【化３１】
2004513088.tif 000018
【００６５】
により表される。
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味する。
【００６６】
本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、１またはそれ以上の炭素原子において、１またはそれ以上の同種または異なるハロ基により置換された、既に定義したようなアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジクロロエチル、フルオロプロピルなどが含まれる。
【００６７】
本明細書で用いられる「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、式　−ＣＯＯＨの基を意味する。
【００６８】
本明細書で用いられる「カルボキシルエステル」という用語は、式　−ＣＯＯＲ２３の基を意味し、式中Ｒ２３は、既に定義した意味での、Ｈ、アルキル、アラルキルまたはアリールからなる群から選択される。
【００６９】
本明細書で用いられる「カルボキシル誘導基（ｃａｒｂｏｘｙｌ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）」は、式
【００７０】
【化３２】
2004513088.tif 000019
【００７１】
の基を意味し、式中、Ｙ６およびＹ７は独立に、Ｏ、ＮまたはＳからなる群から選択され、かつＲ２３は、既に定義した意味での、Ｈ、アルキル、アラルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【００７２】
本明細書で用いられる「アルキルスルホニル」または「アルキルスルホン」という用語は、
【００７３】
【化３３】
2004513088.tif 000020
【００７４】
の基を意味し、式中、Ｒ２４は、既に定義した意味でのアルキルを意味する。
本明細書で用いられる「アルキルチオ」という用語は、式　−ＳＲ２４の基を意味し、式中、Ｒ２４は既に定義した意味でのアルキルである。
【００７５】
本明細書で用いられる「スルホン酸」という用語は、
【００７６】
【化３４】
2004513088.tif 000021
【００７７】
の基を意味し、式中、Ｒ２５は既に定義した意味でのアルキル基である。
本明細書で用いられる「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」または「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」という用語は、基
【００７８】
【化３５】
2004513088.tif 000022
【００７９】
を意味し、式中、Ｒ７およびＲ８は既に定義されたとおりである。
本明細書で用いられる「縮合アリール」という用語は、１またはそれ以上のフェニル環と縮合した、既に定義したアリール基のような芳香環を意味する。「縮合アリール」という用語には、ナフチル基などが含まれる。
【００８０】
本明細書で用いられる「単環ヘテロ環」または「単環ヘテロ環式」という用語は、４〜約１２原子、さらに好ましくは５〜約１０原子を含む単環式環を意味し、ここで、もし２またはそれ以上の異なるヘテロ原子が存在する場合は、少なくとも当該へテロ原子のうちの１つは窒素でなければならないという理解の下に、１〜３の原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選ばれる。そのような単環ヘテロ環の代表例は、イミダゾール、フラン、ピリジン、オキサゾール、ピラン、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾールなどである。
【００８１】
本明細書で用いられる「縮合単環ヘテロ環」という用語は、それと縮合したベンゼンを有する、既に定義した意味での単環ヘテロ環を意味する。そのような縮合単環ヘテロ環の例としては、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾールなどが含まれる。
【００８２】
本明細書で用いられる「メチレンジオキシ」という用語は、基
【００８３】
【化３６】
2004513088.tif 000023
【００８４】
を意味し、「エチレンジオキシ」という用語は、基
【００８５】
【化３７】
2004513088.tif 000024
【００８６】
を意味する。
本明細書で用いられる「２つの窒素原子を含む４〜１２員環のヘテロ環」という用語は、式
【００８７】
【化３８】
2004513088.tif 000025
【００８８】
の基を意味し、式中、ｍは１または２であり、Ｒ１９はＨ、アルキル、アリール、またはアラルキルである。また、より好ましくは４〜９員環であり、イミダゾリンなどの環が含まれる。
【００８９】
本明細書で用いられる「場合によっては置換されていてもよい５員ヘテロ芳香環」という用語は、例えば、式
【００９０】
【化３９】
2004513088.tif 000026
【００９１】
の基を含み、「フェニルと縮合した５員ヘテロ芳香環」という用語は、それと縮合したフェニルを有する、そのような「５員ヘテロ芳香環」を意味する。そのような、フェニルと縮合した５員ヘテロ芳香環の代表例は、ベンズイミダゾールである。
【００９２】
本明細書で用いられる「ビシクロアルキル」という用語は、６〜約１２の炭素原子を含み、飽和または部分的に不飽和である、２環式炭化水素基を意味する。
【００９３】
本明細書で用いられる「アシル」という用語は、式
【００９４】
【化４０】
2004513088.tif 000027
【００９５】
の基（式中、Ｒ２６は既に定義した意味での、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキル、および場合によってはそれらが置換されたものである。）を意味する。そのような基には、アセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
【００９６】
本明細書で用いられる「チオ」という用語は、式
【００９７】
【化４１】
2004513088.tif 000028
【００９８】
の基を意味する。
本明細書で用いられる「スルホニル」という用語は、式
【００９９】
【化４２】
2004513088.tif 000029
【０１００】
の基を意味し、式中、Ｒ２７は既に定義されて意味でのアルキル、アリールまたはアラルキルを意味する。
【０１０１】
本明細書で用いられる「ハロアルキルチオ」という用語は、式　−Ｓ−Ｒ２８の基を意味し、式中、Ｒ２８は既に定義した意味でのハロアルキルである。
【０１０２】
本明細書で用いられる「アリールオキシ」という用語は、式
【０１０３】
【化４３】
2004513088.tif 000030
【０１０４】
の基を意味し、式中Ｒ２９は既に定義した意味でのアリールである。
本明細書で用いられる「アシルアミノ」という用語は、式
【０１０５】
【化４４】
2004513088.tif 000031
【０１０６】
の基を意味し、式中、Ｒ３０は既に定義した意味でのアルキル、アラルキルまたはアリールである。
【０１０７】
本明細書で用いられる「アミド」という用語は、式
【０１０８】
【化４５】
2004513088.tif 000032
【０１０９】
の基を意味する。
本明細書で用いられる「アルキルアミノ」という用語は、式　−ＮＨＲ３３の基を意味し、式中、Ｒ３３は、既に定義した意味でのアルキル基である。
【０１１０】
本明細書で用いられる「ジアルキルアミノ」という用語は、式　−ＮＲ３３Ｒ３４の基を意味し、式中、Ｒ３３およびＲ３４は、同一のまたは異なる、既に定義した意味でのアルキル基である。
【０１１１】
本明細書で用いられる「トリフルオロメチル」という用語は、式
【０１１２】
【化４６】
2004513088.tif 000033
【０１１３】
の基を意味する。
本明細書で用いられる「トリフルオロアルコキシ」という用語は、式
【０１１４】
【化４７】
2004513088.tif 000034
【０１１５】
の基を意味し、式中、Ｒ３５は結合、または既に定義した意味でのアルキレンである。
【０１１６】
本明細書で用いられる「アルキルアミノスルホニル」または「アミノスルホニル」という用語は、式
【０１１７】
【化４８】
2004513088.tif 000035
【０１１８】
の基を意味し、式中、Ｒ３６は既に定義した意味でのアルキルである。
本明細書で用いられる「アルキルスルホニルアミノ」または「アルキルスルホンアミド」という用語は、式
【０１１９】
【化４９】
2004513088.tif 000036
【０１２０】
の基を意味し、式中、Ｒ３６は既に定義したとおりのアルキルである。
本明細書で用いられる「トリフルオロメチルチオ」という用語は、式
【０１２１】
【化５０】
2004513088.tif 000037
【０１２２】
の基を意味する。
本明細書で用いられる「トリフルオロメチルスルホニル」という用語は、式
【０１２３】
【化５１】
2004513088.tif 000038
【０１２４】
の基を意味する。
本明細書で用いられる「１個の窒素原子を含む４〜１２員の単環またはビシクロ式環」という用語は、４〜１２原子で、ここで１原子は窒素原子である、飽和または部分的に不飽和の単環またはビシクロ式環を意味し、より好ましくは４〜９原子の環である。そのような環は場合によっては、窒素、酸素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい。このような基には、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリン、アザシクロヘプテンなどが含まれる。
【０１２５】
本明細書で用いられる「ベンジル」という用語は、基
【０１２６】
【化５２】
2004513088.tif 000039
【０１２７】
を意味する。
本明細書で用いられる「フェネチル」という用語は、基
【０１２８】
【化５３】
2004513088.tif 000040
【０１２９】
を意味する。
本明細書で用いられる用語「１個の窒素原子を含み、１個の硫黄原子または１個の酸素原子を含むヘテロ環式環」という用語は、少なくとも１原子は窒素であり、少なくとも１原子は酸素原子または硫黄原子である、４〜１２原子、より好ましくは４〜９原子の環を意味する。この定義には、例えばチアゾリンなども含まれる。
【０１３０】
本明細書で用いられる「アリールスルホニル」または「アリールスルホン」という用語は、式
【０１３１】
【化５４】
2004513088.tif 000041
【０１３２】
の基を意味し、式中、Ｒ３７は既に定義した意味でのアリールである。
本明細書で用いられる「アルキルスルホキシド」または「アリールスルホキシド」という用語は、式
【０１３３】
【化５５】
2004513088.tif 000042
【０１３４】
の基を意味し、式中、Ｒ３８は各々、既に定義された意味でのアルキルまたはアリールである。
【０１３５】
本明細書で用いられる「アリールチオ」という用語は、式
【０１３６】
【化５６】
2004513088.tif 000043
【０１３７】
の基を意味し、式中、Ｒ４２は既に定義した意味でのアリールである。
本明細書で用いられる「単環ヘテロ環チオ」という用語は、式
【０１３８】
【化５７】
2004513088.tif 000044
【０１３９】
の基を意味し、式中、Ｒ４３は既に定義した意味での単環ヘテロ環基である。
本明細書で用いられる「単環ヘテロ環スルホキシド」および「単環ヘテロ環スルホン」という用語は、各々、基
【０１４０】
【化５８】
2004513088.tif 000045
【０１４１】
を意味し、式中、Ｒ４３は既に定義した意味での単環ヘテロ環基である。
本明細書で用いられる「アルキルカルボニル」という用語は、式
【０１４２】
【化５９】
2004513088.tif 000046
【０１４３】
の基を意味し、式中、Ｒ５０は既に定義した意味でのアルキルである。
本明細書で用いられる「アリールカルボニル」という用語は、式
【０１４４】
【化６０】
2004513088.tif 000047
【０１４５】
の基を意味し、式中、Ｒ５１は既に定義した意味でのアリールである。
本明細書で用いられる「アルコキシカルボニル」という用語は、式
【０１４６】
【化６１】
2004513088.tif 000048
【０１４７】
の基を意味し、式中、Ｒ５２は既に定義した意味でのアルコキシである。
本明細書で用いられる「アリールオキシカルボニル」という用語は、式
【０１４８】
【化６２】
2004513088.tif 000049
【０１４９】
の基を意味し、式中、Ｒ５１は既に定義した意味でのアリールである。
本明細書で用いられる「ハロアルキルカルボニル」という用語は、式
【０１５０】
【化６３】
2004513088.tif 000050
【０１５１】
の基を意味し、式中、Ｒ５３は既に定義した意味でのハロアルキルである。
本明細書で用いられる「ハロアルコキシカルボニル」という用語は、式
【０１５２】
【化６４】
2004513088.tif 000051
【０１５３】
の基を意味し、式中、Ｒ５３は既に定義した意味でのハロアルキルである。
本明細書で用いられる「アルキルチオカルボニル」という用語は、式
【０１５４】
【化６５】
2004513088.tif 000052
【０１５５】
の基を意味し、式中、Ｒ５０は既に定義した意味でのアルキルである。
本明細書で用いられる「アリールチオカルボニル」という用語は、式
【０１５６】
【化６６】
2004513088.tif 000053
【０１５７】
の基を意味し、式中、Ｒ５１は既に定義した意味でのアリールである。
本明細書で用いられる「アシルオキシメトキシカルボニル」という用語は、式
【０１５８】
【化６７】
2004513088.tif 000054
【０１５９】
の基を意味し、式中、Ｒ５４は既に定義した意味でのアシルである。
本明細書で用いられる「アリールアミノ」という用語は、式　Ｒ５１−ＮＨ−の基を意味し、式中、Ｒ５１は既に定義した意味でのアリールである。
【０１６０】
本明細書で用いられる「アシルオキシ」という用語は、式　Ｒ５５−Ｏ−の基を意味し、式中、Ｒ５５は既に定義した意味でのアシルである。
【０１６１】
本明細書で用いられる「アルケニルアルキル」という用語は、式　Ｒ５０−Ｒ５７−の基を意味し、式中、Ｒ５０は既に定義した意味でのアルケニルであり、Ｒ５７は既に定義した意味でのアルキレンである。
【０１６２】
本明細書で用いられる「アルケニレン」という用語は、少なくとも１個の２重結合を含む、１〜約８の炭素原子の直鎖炭化水素基を意味する。
【０１６３】
本明細書で用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、式　Ｒ５６−Ｒ５７−の基を意味し、式中、Ｒ５６は既に定義した意味でのアルコキシであり、Ｒ５７は既に定義した意味でのアルキレンである。
【０１６４】
本明細書で用いられる「アルキニルアルキル」という用語は、式　Ｒ５９−Ｒ６０−の基を意味し、式中、Ｒ５９は既に定義した意味でのアルキニル基であり、Ｒ６０は既に定義した意味でのアルキレンである。
【０１６５】
本明細書で用いられる「アルキニレン」という用語は、１〜約６の炭素原子の２価のアルキニル基を意味する。
【０１６６】
本明細書で用いられる「アリル」という用語は、式　−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２の基を意味する。
【０１６７】
本明細書で用いられる「アミノアルキル」という用語は、式　Ｈ２Ｎ−Ｒ６１−を意味し、式中、Ｒ６１は既に定義された意味でのアルキレンである。
【０１６８】
本明細書で用いられる「ベンゾイル」という用語は、アリール基　Ｃ６Ｈ５−ＣＯ−を意味する。
【０１６９】
本明細書で用いられる「カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」または「カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」という用語は、式　−ＣＯ−ＮＨ２の基を意味する。
【０１７０】
本発明で用いられる「カルボキシアルキル」という用語は、基　ＨＯＯＣ−Ｒ６２−を意味し、式中、Ｒ６２は既に定義した意味でのアルキレンである。
【０１７１】
本明細書で用いられる「カルボン酸」という用語は、基　−ＣＯＯＨを意味する。
【０１７２】
本明細書で用いられる、「エーテル」という用語は、式　Ｒ６３−Ｏ−の基を意味し、式中、Ｒ６３は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１７３】
本明細書で用いられる「ハロアルキルスルホニル」という用語は、式
【０１７４】
【化６８】
2004513088.tif 000055
【０１７５】
の基を意味し、式中、Ｒ６４は既に定義した意味でのハロアルキルである。
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含むアリール基を意味する。
【０１７６】
本明細書で用いられる「ヒドロキシアルキル」という用語は、式　ＨＯ−Ｒ６５−の基を意味し、式中、Ｒ６５は既に定義した意味でのアルキレンである。
【０１７７】
本明細書で用いられる「ケト」という用語は、２つの炭素原子に連結したカルボニル基を意味する。
【０１７８】
本明細書で用いられる「ラクトン」という用語は、水の脱離によるヒドロキシ酸の分子内縮合により製造される無水環状エステルを意味する。
【０１７９】
本明細書で用いられる「オレフィン」という用語は、ＣｎＨ２ｎ型の不飽和炭化水素基を意味する。
【０１８０】
本明細書で用いられる「スルホン」という用語は、式　Ｒ６６−ＳＯ２−の基を意味する。
【０１８１】
本明細書で用いられる「チオアルキル」という用語は、式　Ｒ７７−Ｓ−の基を意味し、式中、Ｒ７７は既に定義された意味でのアルキルである。
【０１８２】
本明細書で用いられる「チオエーテル」という用語は、式　Ｒ７８−Ｓ−の基を意味し、式中、Ｒ７８はアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１８３】
本明細書で用いられる「トリフルオロアルキル」という用語は、既に定義した意味での３個のハロ基により置換された、既に定義した意味でのアルキル基を意味する。
【０１８４】
本明細書で用いられる「組成物」という用語は、１以上の要素または有効成分の混合または組み合わせの結果、得られる生産物を意味する。
【０１８５】
本明細書で用いられる「薬学的に許容な担体」という用語は、化学薬剤の輸送または運搬にかかわる、液体または固体の充填剤、希釈剤、添加剤、溶媒またはカプセル化材料等の、薬学的に許容な物質、組成物または賦形剤を意味する。
【０１８６】
「治療有効量」という用語は、研究者または臨床医によって求められる、組織、系または動物の、生物学的または医学的反応を発現させるであろう、医薬または薬剤の量を意味する。
【０１８７】
本明細書において同じ意味で用いられる、省略形とその対応する意味の表を以下に示す：
１Ｈ−ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム
Ｃａｔ．＝触媒量
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル
ＣＨ３Ｉ＝ヨードメタン
ＣＨＮ分析＝炭素／水素／窒素元素分析
ＣＨＮＣｌ分析＝炭素／水素／窒素／塩素元素分析
ＣＨＮＳ分析＝炭素／水素／窒素／硫黄元素分析
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩ水＝脱イオン化水
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ＝エチル
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＦＡＢ　ＭＳ＝高速原子衝撃質量分析（ｆａｓｔ　ａｔｏｍ　ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）
ｇ＝グラム
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｉ−Ｐｒｏｐ＝イソプロピル
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＫＭｎＯ４＝過マンガン酸カリウム
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＫＳＣＨ＝チオシアン酸カリウム
Ｌ＝リットル
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ｍｌ＝ミリリットル
ｍＬ＝ミリリットル
ＭＳ＝質量分析
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド
ＮＨ４＋ＨＣＯ２−＝ギ酸アンモニウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｄ＝パラジウム
Ｐｄ／Ｃ＝炭素担持パラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ　ｏｎ　ｃａｒｂｏｎ）
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｔ＝プラチナ
Ｐｔ／Ｃ＝炭素担持プラチナ（ｐｌａｔｉｎｕｍ　ｏｎ　ｃａｒｂｏｎ）
ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ＝室温
ｔ−ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
Δ＝反応混合物の加熱
上記の化合物は、種々の異性の型として存在しうるものであり、そのような異性の型のすべてが含まれることを意味する。そのような異性体および互変異性体の薬学的に許容な塩と同様に、互変異性体もまた含まれる。
【０１８８】
本明細書の構造および式において、環の結合を横切って描かれている結合は、環上のいかなる結合可能な原子に対してのものともなりうる。
【０１８９】
「薬学的に許容な塩」という用語は、そのアニオンがヒトにおける摂取のために一般的に適していると考えられる酸と、式ＩまたはＩＩの化合物を接触させることにより調製される塩を意味する。薬物としての使用のために、本発明の化合物の塩は、毒性ではない「薬学的に許容な塩」である。「薬学的に許容な塩」という用語に含まれる塩は、適切な有機または無機酸と遊離の塩基を反応させることにより一般的に調製される、本発明の化合物の毒性でない塩を意味する。代表的な塩には以下のものが含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシル酸塩（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリラサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレソルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフトエート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅ）、ヨウ化物、イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグカミンアンモニウム塩（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｇｕｃａｍｉｎｅ　ａｍｍｏｎｉｕｍ　ｓａｌｔ）、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。
【０１９０】
さらに、本発明の化合物が酸の部分を有している場合、薬学的に許容である適切なその塩は、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、および４級アンモニウム塩などの適切な有機配位子により形成された塩を含んでもよい。薬理学的に許容な塩のすべては、従来からの方法により調製されうる（薬学的に許容な塩のさらなる例として、Ｂｅｒｇｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６（１），１−１９（１９９７）を参照のこと）。
【０１９１】
本発明の化合物は不斉中心を有しうるものであり、本発明に含まれるすべての異性体性の形態をふくんで、ラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物として、および各々のジアステレオマー、エナンチオマーとして存在しうる。従って、化合物がキラルな場合は、実質的に他のものを含まない分離されたジアステレオマーまたはエナンチオマーは、本発明の技術的範囲に含まれ；さらに、エナンチオマーまたはジアステレオマーのすべての混合物が含まれる。また、本発明の多形体、または水和物または他の修飾要因も本発明の技術的範囲に含まれる。
【０１９２】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその技術的範囲に含む。一般的にそのようなプロドラッグは、インビボで求められる化合物に容易に変換可能な、本発明の化合物の置換基上の誘導体であろう。例えば、カルボン酸のプロドラッグは、エステル、アミド、オルソエステル、またはテトラゾールなどのヘテロ環を含みうる。従って、本発明の治療の方法においては、「投与」という用語は、上述の種々の状態を、具体的に開示した化合物を用いて、または具体的に開示されていなくとも、患者への投与後にインビボで特定された化合物に変換する化合物を用いての治療を当然に含む。適したプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来法は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されており、その内容のすべては参考文献として本明細書に組み込まれる。これらの化合物の代謝産物は、生物学的環境への本発明の化合物の導入の際に生じる活性種を含む。
【０１９３】
αＶβ３および／またはαＶβ５インテグリンの選択的阻害または拮抗のために、本発明の化合物は、経口、非経口、または吸入スプレーによって、または局所的に、慣用の薬学的に許容な担体、アジュバントおよび賦形剤を含む単位投薬製剤で投与されうる。本明細書で用いられる「非経口」という用語は、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経筋肉注入技術（ｔｒａｎｓｍｕｓｃｕｌａｒ　ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）または腹膜内を含む。
【０１９４】
本発明の化合物は、投薬経路に対応した医薬製剤の形状で、および意図する処置のために効果的な薬量で、適切な経路により投与される。医学的状態の進行を予防または抑制または治療するために必要となる該化合物の治療上有効な薬量は、医薬的技術と関連の深い前臨床または臨床におけるアプローチを用いた当該技術分野における通常の技術の一つにより容易に確認される。
【０１９５】
その結果、本発明は、αＶβ３および／またはαＶβ５細胞表面受容体を選択的に阻害または拮抗することにより仲介される、状態の治療の方法を提供する。当該方法は、上記式に記載された化合物の群から選択される化合物の治療有効量を投与することを含み、ここで、１またはそれ以上の化合物は、１またはそれ以上の毒性でない、薬学的に許容な担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書では集合的に、「担体」材料とよぶ。）および必要な場合は他の有効成分と一緒に投与される。本発明はまた、αＩＩｂβ３の阻害の減少を伴う、αＶβ３および／またはαＶβ５細胞表面受容体の選択的阻害のための方法も提供する。本発明の別の側面は、骨再吸収の阻害、骨粗鬆症の治療、悪性腫瘍の体液性カルシウム血症の阻害、パジェット病の治療、腫瘍転移の阻害、新形成（充実性腫瘍成長）の阻害、腫瘍脈管形成を含む脈管形成の阻害、黄斑変性症および糖尿病性網膜症を含む網膜症の治療、関節炎、乾癬および歯周病の阻害、再狭窄を含む平滑筋細胞移動の阻害のための方法を提供する。
【０１９６】
有用性が周知である化合物との比較と同様に、当該技術分野の当業者において周知であり評価されている、標準的な実験室における実験技術および手法に基づいて、式ＩまたはＩＩの化合物は、上記の病理学的状態に陥った患者の治療において使用されうる。当該技術分野の当業者は、最も適切な本発明の化合物の選択は、当該技術分野の通常の技術による当業者の能力の範囲内であり、標準アッセイおよび動物モデルにおいて得られる結果の評価を含む種々の要因に依存するであろうことを認識するであろう。
【０１９７】
病理学上の状態の一つに苦しんでいる患者の治療は、そのような患者への当該治療がない場合に予想される状況を上回る該状態の抑制または患者の生存性の延長において治療上有効である、式Ｉの化合物の量を投与することを含む。本明細書で用いられる状態の「阻害（抑制：ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」という用語は、該状態の遅延、中断、停止または終了を意味し、必ずしも該状態の総合的な除去を意味するものではない。患者の生存性の延長は、それ自体のおよびそれ自体に含まれる顕著に有利な効果以外にも、状態がある程度、よい方向に制御されていることを示すものと考えられる。
【０１９８】
上述した通り、本発明の化合物は、種々の生物学上、予防上または臨床上の領域で使用されうる。これらの化合物は、αＶβ３および／またはαＶβ５インテグリンが関与するあらゆる疾患の状況または状態の予防または治療において有用であることが予想される。
【０１９９】
該化合物および／または該化合物を含む組成物の投薬計画は、患者のタイプ（ｔｙｐｅ）、年齢、体重、性別および医学上の状態（状態の重篤度、投与経路、および使用した特定の化合物の活性）を含む種々の要因に基づく。従って、投薬計画は大きく変化しうる。１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇのオーダーの投薬量が上記の状態の治療に有効である。
【０２００】
記述の効果のために用いる際の本発明の経口投与量は、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日の間に存在するだろう。経口投与のために、組成物は、好ましくは、治療を受ける患者への投薬量の対症的調整として、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２００および５００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形状において提供される。薬剤は、典型的には、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含み、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含む。静脈内投与量は、一定速度の注入において、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲に存在するであろう。本発明の化合物は、１日１回量で投与されうるものであり、または１日の全量を、１日２、３または４回に分けて投与されうる。さらに、本発明の化合物は、鼻孔内使用に適した賦形剤の局所使用を通しての鼻孔内使用の形態として、または当該技術分野の通常の技術者に周知の経皮用の皮膚用パッチ剤の形態を使用しての経皮的経路により、投与されうる。経皮用の送達システムの形態による投与のために、投与計画中において、断続的と言うよりはむしろ継続的となりうるものである。
【０２０１】
そのような治療を必要とする哺乳類への投与において、治療有効量の化合物は、上記の投与経路に適した１またはそれ以上のアジュバントと、通常、組み合わせられる。該化合物は、乳糖、ショ糖、でんぷん散剤、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合されうるものであり、また投与の都合のよいように錠剤化またはカプセル化されうる。あるいは、該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々のバッファーに溶解されうる。その他のアジュバントおよび投与の方法は、製薬の技術分野において周知である。
【０２０２】
本発明において有用である医薬組成物は、殺菌などの慣用の薬学上の操作の対象となりうるものであり、および／または例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファー等の慣用の薬学上のアジュバントを含みうる。
【０２０３】
以下の反応式は、本発明についての単なる例示を意図するものであり、その技術的範囲または概念を限定するものではない。当該技術分野の当業者であれば、反応式に記載された条件および方法についてのよく知られた別法を、容易に理解するであろう。
【０２０４】
反応式１
Ｓ−３−アミノブチロラクトン塩酸塩の調製
【０２０５】
【化６９】
2004513088.tif 000056
【０２０６】
反応式２
【０２０７】
【化７０】
2004513088.tif 000057
【０２０８】
反応式３
【０２０９】
【化７１】
2004513088.tif 000058
【０２１０】
反応式４
【０２１１】
【化７２】
2004513088.tif 000059
【０２１２】
反応式５
【０２１３】
【化７３】
2004513088.tif 000060
【０２１４】
反応式６
【０２１５】
【化７４】
2004513088.tif 000061
【０２１６】
以下の実施例は、例示を意図するものであり、本発明の技術的範囲の限定を意図するものではない。
【０２１７】
【実施例】
実施例１
【０２１８】
【化７５】
2004513088.tif 000062
【０２１９】
実施例１ａ
【０２２０】
【化７６】
2004513088.tif 000063
【０２２１】
３−アミノ−５−オキソ−３Ｓ−フラン塩酸塩の合成
ｐ−トルエンスルホン酸（０．３２ｇ）を含む、Ｂｏｃ−アスパルチモール−γ−ベンジルエステル（０．５ｇ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．３２，（７），９２３，１９９１）の乾燥ベンゼン（１０．０ｍＬ）中の溶液を禁水条件下で還流下１．５時間加熱した。反応混合物を放冷し、エーテルで希釈し、沈殿物をろ過した。得られたものをエーテルで洗浄し、乾燥後、目的のラクトンをｐ−トルエンスルホン酸塩として０．３８ｇ得た：
【０２２２】
【化７７】
2004513088.tif 000064
【０２２３】
実施例１ｂ
３−アミノ−５−オキソ−３Ｓ−フラン塩酸塩の別法による調製
Ｎ−ｔＢｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸　β−ベンジルエステル（１０．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、０℃で３０分かけてＢＨ３−ＴＨＦ（２０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で滴下した。該混合物を０℃でさらに１〜２時間攪拌した後に、１０％酢酸−メタノール溶液を滴下することにより反応を停止し、溶媒を留去した。油状の残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ　ＨＣｌ、水、および１Ｍ　ＮＨ４ＨＣＯ３により抽出操作を行った。酢酸エチル層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、揮発成分を留去し、イソプロパノール／ヘキサンから結晶化（ｍｐ　５６−５７℃）する油状物を得た：
【０２２４】
【化７８】
2004513088.tif 000065
【０２２５】
得られた３−Ｎ−ｔＢｏｃ−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル（２０ｇ、６４ｍｍｏｌ）を、触媒量のカンファースルホン酸の存在下、２００ｍＬのジクロロメタン中、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ６０シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／１％トリエチルアミン）により精製した。Ｎ−ｔＢｏｃ−３−アミノラクトンは、白色の固体として単離された（５．４ｇ）。
【０２２６】
単離された３−Ｎ−ｔＢｏｃ−アミノラクトン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）は、４Ｎ　ＨＣｌ／ジオキサン　２０ｍＬに溶解された。２５℃で４５分後、１０ｍＬの４Ｎ　ＨＣｌ／ジオキサンを加え、１時間後、過剰のＨＣｌを減圧下除去した。得られた溶液を放置すると、白色結晶が生じた。この結晶をろ過、乾燥し、２．９ｇの目的物を塩酸塩として得た。
【０２２７】
【化７９】
2004513088.tif 000066
【０２２８】
実施例１ｃ
【０２２９】
【化８０】
2004513088.tif 000067
【０２３０】
３−アミノ−５−オキソ−３Ｓ−フラン塩酸塩（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２３ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃まで冷却した。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕ（５．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−メチルモルホリン（２．３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。当該溶液を１８時間攪拌した後に、食塩水を加えて希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。あわせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過の後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し（溶離液：酢酸エチル）、無色の油状物（４．７ｇ、８７％）を得た。
【０２３１】
【化８１】
2004513088.tif 000068
【０２３２】
実施例１ｄ
【０２３３】
【化８２】
2004513088.tif 000069
【０２３４】
実施例１ｃの無色の油状物（３．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、４Ｎ　ＨＣｌジオキサン（３０ｍＬ）に溶解した。周囲温度で２．５時間攪拌後、過剰のＨＣｌを減圧下除去した。白色の固体物をろ過し、乾燥した（２．４ｇ、９８％）。
【０２３５】
【化８３】
2004513088.tif 000070
【０２３６】
実施例１ｅ
【０２３７】
【化８４】
2004513088.tif 000071
【０２３８】
酸Ａ
実施例１ｄのアミン塩酸塩（９５０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）および酸Ａ（１．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ、米国特許６，０１３，６５１、実施例Ｈに従って調製した）を混合し、窒素雰囲気下、周囲温度でＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ、１：１）中のスラリーとした。１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．９ｍＬ、５．９ｍｍｏＬ）を加え、続いて４−メチルモルホリン（０．５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間攪拌後、溶液を一塊りのセライトを通してろ過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）により精製し、表題化合物を白色固体として得た（６７１ｍｇ、２０％）。
【０２３９】
【化８５】
2004513088.tif 000072
【０２４０】
実施例２
【０２４１】
【化８６】
2004513088.tif 000073
【０２４２】
実施例２ａ
【０２４３】
【化８７】
2004513088.tif 000074
【０２４４】
酸Ｂ
実施例１ｄのアミン塩酸塩（９５０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）および酸Ｂ（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ、米国特許６，０１３，６５１、実施例Ｈに記載の方法と同様に調製した）を混合し、窒素雰囲気下、周囲温度でＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ、１：１）中のスラリーとした。１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．９ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−メチルモルホリン（０．５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間攪拌後、溶液を一塊りのセライトを通してろ過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）により精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（７６０ｍｇ、２５％）。
【０２４５】
【化８８】
2004513088.tif 000075
【０２４６】
実施例３
【０２４７】
【化８９】
2004513088.tif 000076
【０２４８】
実施例３ａ
【０２４９】
【化９０】
2004513088.tif 000077
【０２５０】
酸Ｃ
実施例１ｄのアミン塩酸塩（９５０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）および酸Ｃ（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、米国特許６，０１３，６５１、実施例Ｈと類似の方法により調製した）を混合し、窒素雰囲気下、周囲温度でＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ、１：１）中のスラリーとした。１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．９ｍＬ、４．９ｍｍｏＬ）を加え、続いて４−メチルモルホリン（０．５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間攪拌後、溶液を一塊りのセライトを通してろ過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）により精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（１５０ｍｇ、７％）。
【０２５１】
【化９１】
2004513088.tif 000078
【０２５２】
実施例４
【０２５３】
【化９２】
2004513088.tif 000079
【０２５４】
実施例４ａ
【０２５５】
【化９３】
2004513088.tif 000080
【０２５６】
酸Ｄ
実施例１ｄのアミン塩酸塩（９５０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）および酸Ｃ（８９９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、米国特許６，０２８，２３３、実施例２３６、工程Ｂに従って調製した）を混合し、窒素雰囲気下、周囲温度でＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ、１：１）中のスラリーとした。１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．９ｍＬ、５．９ｍｍｏＬ）を加え、続いて４−メチルモルホリン（０．５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間攪拌後、溶液を一塊りのセライトを通してろ過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）により精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（６００ｍｇ、３０％）。
【０２５７】
【化９４】
2004513088.tif 000081
【０２５８】
実施例５
【０２５９】
【化９５】
2004513088.tif 000082
【０２６０】
実施例５ａ
【０２６１】
【化９６】
2004513088.tif 000083
【０２６２】
酸Ｅ
実施例１ｃのアミン塩酸塩（９５０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）および酸Ｂ（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ、米国特許６，０２８，２２３、実施例３８と類似の方法により調製した）を混合し、窒素雰囲気下、周囲温度でＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ、１：１）中のスラリーとした。１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．９ｍＬ、５．９ｍｍｏＬ）を加え、続いて４−メチルモルホリン（０．５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間攪拌後、溶液を一塊りのセライトを通してろ過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）により精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（６００ｍｇ、３０％）。
【０２６３】
【化９７】
2004513088.tif 000084
【０２６４】
実施例６
【０２６５】
【化９８】
2004513088.tif 000085
【０２６６】
実施例６ａ
３−［（５−フルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］−５−ヒドロキシ安息香酸
【０２６７】
【化９９】
2004513088.tif 000086
【０２６８】
酸Ｆ
工程Ａ
１，３−ジアミノ−２−フルオロプロパン（８．３ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１０．０ｍＬ）を加え、続いてＳ−メチルイソチオウレア（１６ｇ）を加え、得られた混合物を室温で攪拌した。３０分の攪拌後、禁水条件下、３時間、反応混合物を９０℃に加熱し、淡褐色の沈殿が析出した。ＤＭＦを減圧下留去し、残渣を水中で摩砕し、ろ過した。沈殿を水、その後アセトニトリルで完全に洗浄し、減圧下デシケーター内で乾燥し、８．０ｇの８−６を淡褐色の粉体として得た。これをこのまま工程Ｂにおいて用いた。
【０２６９】
工程Ｂ
上記生成物（０．２６５ｇ，０．００１０ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の冷却した懸濁液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、０．５２ｍＬ、２当量）を加え、冷却したまま１時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、乾燥の後、目的の塩酸塩８−７（０．３３９ｇ、９９％）を得た：
【０２７０】
【化１００】
2004513088.tif 000087
【０２７１】
実施例６ｂ
酸Ｆ（０．５７ｇ、０．００２ｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液にイソブチルクロロホルメート（０．２５ｍＬ）を加え、Ｎ−メチルモルホリン（０．２６ｍＬ）を滴下し、該混合物をアルゴン雰囲気下−１０℃で攪拌した（反応式ＩＩＩ）。２０分後、グリシン　ｔ−ブチルエステル塩酸塩（０．４ｇ、０．００２４ｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（０．２ｍＬ）を加えて得られるアミン溶液を加え、得られた混合物を室温で６時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下留去し、残渣を１０−９０％アセトニトリル／水を用いて７０ｍＬ／分の流速での逆相ＨＰＬＣにより精製した。しかるべきフラクションをあわせ、凍結乾燥し、０．３２ｇの目的のｔ−ブチルエステルを白色粉体として得た。
【０２７２】
【化１０１】
2004513088.tif 000088
【０２７３】
実施例６ｃ
実施例６ｂで調製したｔ−ブチルエステル（０．６ｇ、０．００１６４ｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）とともに室温で１時間攪拌し、減圧下乾燥するまで濃縮した。得られた生成物（ＴＦＡ塩）をトルエン中に懸濁させ、減圧下乾燥するまで濃縮し、ＮａＯＨパレット上で４時間デシケーター中で乾燥させた。この物質はこのまま実施例６ｄで使用した。
【０２７４】
実施例６ｄ
実施例６ｃのＴＦＡ塩を乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、イソブチルクロロホルメート（０．２ｍＬ）を加え、続いてＮ−メチルモルホリン（０．２ｍＬ）を加え、−１５℃で窒素雰囲気下攪拌した。３０分後、実施例１ａで調製した３−アミノ−５−オキソ−３Ｓ−フラン（０．４４ｇ、０．００１６ｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．２ｍＬ）を加え、得られた混合物を−１０℃でさらに３０分間、および室温で２時間攪拌した。溶媒は減圧下留去され、粗物を、７０ｍＬ／分の流速で１０−９０％のアセトニトリル／水の濃度勾配を用いての逆相ＨＰＬＣにより精製した。フラクションの質量分析（ＭＨ＋　ｍ／ｚ　３９４）により確認した必要なフラクションをあわせ、凍結乾燥し、目的のラクトンをｐ−トルエンスルホン酸塩として得た（０．３１ｇ）：
【０２７５】
【化１０２】
2004513088.tif 000089
【０２７６】
実施例７
【０２７７】
【化１０３】
2004513088.tif 000090
【０２７８】
表題の化合物は、対応する出発物質を用い、実施例６の調製に用いた方法に従って調製する。
【０２７９】
実施例８
【０２８０】
【化１０４】
2004513088.tif 000091
【０２８１】
１（９００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、実施例６、工程６ａ、６ｂ、６ｃに記載されたものと類似の方法を用いて調製した）およびペンタフルオロフェノール（１．１０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混合物に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフホスフェート（ＨＢＴＵ）（１．１４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。得られた混合物に、２（４１６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した後に、水を用いて反応を停止し、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、水／アセトニトリルで溶出）により精製し、目的の生成物３（７５０ｍｇ）を白色のアモルファスの固体として単離した。
【０２８２】
【化１０５】
2004513088.tif 000092
【０２８３】
実施例９
【０２８４】
【化１０６】
2004513088.tif 000093
【０２８５】
４（７３０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（６３７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の混合物に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフホスフェート（ＨＢＴＵ）（６５６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。得られた混合物に、２（３５９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２６３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した後に、水を用いて反応を停止し、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、水／アセトニトリルで溶出）により精製し、目的の生成物５（６００ｍｇ）を白色のアモルファスの固体として単離した。
【０２８６】
【化１０７】
2004513088.tif 000094
【０２８７】
実施例１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８および１９は、以下の一般合成式に従って調製した：
【０２８８】
【化１０８】
2004513088.tif 000095
【０２８９】
一般的方法：プロトン核磁気共鳴は３００ＭＨｚおよび４００ＭＨｚのバリアン分光計により測定した。高分解能質量分析はＳｅａｒｌｅのＡｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｌａｂにより測定した。市販の試薬は、それ以上の精製をすることなく受け取った状態で使用した。反応は、特に記載がない場合は、窒素雰囲気下で行った。化合物２ｉ（Ｒ＝ｐ−フルオロフェニル）は、外部のサービス企業から入手した。化合物１（ラセミ体）は、Ｃａｒｂｏｇｅｎによって調製された。
【０２９０】
３−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−４−ヒドロキシ−４−Ｒ−酪酸　ベンジルエステルの一般的合成法：
【０２９１】
【化１０９】
2004513088.tif 000096
【０２９２】
方法Ａ：
１３０ｍＬの無水ジエチルエーテル中の５．２ｇ（１６．９４ｍｍｏｌ）のアルデヒド１の溶液を−３０℃に冷却した。溶液は冷却している間は濁っていた。この冷却した懸濁液に３．０Ｍのメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液１６ｍＬを、フラスコの側面を伝わらせながらゆっくりと加えた。得られた混合物を−３０℃で１０分間攪拌し、その後０℃まで１時間半かけて昇温して、室温まで３０分かけて昇温した。その後、反応液を、氷水を入れた分液ろうとに注いだ。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を１Ｎ　ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で連続的に洗浄した。その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、黄色の油状物を得、精製なしに次の工程で直接使用した。
【０２９３】
【化１１０】
2004513088.tif 000097
【０２９４】
方法Ｂ：
６８．４ｍＬの無水ＴＨＦ中の４．２ｇ（１３．６８ｍｍｏｌ）のアルデヒド１の溶液に、−５０℃で、ｉ−ブチルマグネシウムクロリド（３４．２ｍｍｏｌ）の１７．１ｍＬのＴＨＦ溶液を滴下した。得られた溶液を２時間かけてゆっくりと−２０℃まで昇温し、その後１時間かけて０℃まで昇温した。反応後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ　ＨＣｌ水溶液（×２）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で連続的に洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過および濃縮し、黄色の油状物を得た。
【０２９５】
【化１１１】
2004513088.tif 000098
【０２９６】
方法Ｃ：
３．５ｇ（２５．６８ｍｍｏｌ）の粉末ＺｎＣｌ２を３０ｍＬのＴＨＦに溶解し、溶液を−１０℃まで冷却した。ＴＨＦ中のエチニルマグネシウムブロミド（５１．７９ｍＬ、０．５Ｍ）をフラスコの側面を伝わらせながらゆっくりと加えた。得られた混合物を−１０℃でさらに１０分間攪拌し、その後３０分間かけて室温まで昇温し、その後−４０℃まで冷却した。その後、冷却した溶液に、１５ｍＬのＴＨＦ中のアルデヒド１（３．１８ｇ、１０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間−４０℃で攪拌し、２時間かけて０℃まで昇温した。さらに１時間室温で攪拌した後に、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ　ＨＣｌ水溶液（×２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で連続的に洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過および濃縮し、黄色の油状物を得た。この粗油状物は、更なる精製はせずに次の工程で直接使用した。
【０２９７】
【化１１２】
2004513088.tif 000099
【０２９８】
化合物２ｌの調製：
２９ｍＬのＴＨＦ中の１．５１ｇ（５．７９ｍｍｏｌ）の２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチルジンクブロミドの−４０℃まで冷却した懸濁液に、５９３ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）のアルデヒド１の２．５ｍＬのＴＨＦ溶液を加えた。この混合物を−４０℃で１時間攪拌し、その後、冷却槽を氷浴に置き換え、該混合物を１８時間かけて５℃までゆっくりと昇温した。１時間かけて室温まで昇温した後に、この混合物を１Ｎ　ＨＣｌ水溶液を入れた分液ろうとに注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ　ＨＣｌ水溶液（×２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で連続的に洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過および濃縮し、黄色の油状物を得、次の工程で直接使用した。
【０２９９】
【化１１３】
2004513088.tif 000100
【０３００】
化合物２ｋの調製：
２．５６ｇ（８．３ｍｍｏｌ）のアルデヒド１の２０ｍＬのＴＨＦ溶液を−４０℃に冷却した。この冷却した溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シランの０．５Ｍ溶液２５ｍＬを加え、続いてＴＢＡＦ（０．５ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬＴＨＦ溶液を加えた。当該混合物を２時間かけて−１０℃までゆっくりと昇温した。冷却槽を取り外し、溶液を３０分間かけて室温まで昇温した。酢酸エチルで希釈した後に、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および濃縮し、赤褐色の油状の残渣を得、次の工程で直接使用した。
【０３０１】
３，５−ジクロロマグネシウムブロミドの調製：
冷却器を備えた３つ口丸底フラスコを炎熱乾燥し、室温まで冷却した。このフラスコの中に、１．６５ｇのマグネシウムの削ったもの（ｔｕｒｎｉｎｇｓ）、４５ｍＬの無水ジエチルエーテルおよび１０．０５ｇの１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼンを入れた。この混合物を０℃まで冷却し、ひとかけらのヨウ素を加えた。冷却槽を取り外し、水浴を用いて混合物をゆっくりと５０℃まで昇温した。発泡が停止したときに、この混合物に新たに５．１ｇの１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼンを、続いて新たなヨウ素片を加えた。この混合物を６０℃まで加熱し、すべてのマグネシウムの削ったものが溶解するまで５０℃から６０℃に保った。その後この溶液を室温まで冷却し、直接使用した。
【０３０２】
【化１１４】
2004513088.tif 000101
【０３０３】
化合物３ａの調製の一般的方法：
先の工程で調製した２ａの粗混合物を、室温で、酢酸中の１Ｎ塩酸３０ｍＬで処理した。反応の進行はＴＬＣで観察した。約３０分後、反応は完了した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで３回共沸した。得られた褐色の油状物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を取り除いた。水層を凍結乾燥し、黄色の固体を得、更なる精製をせずに、次の工程で直接使用した。
【０３０４】
化合物３ｂ〜３ｌ：化合物３ｂ〜３ｌは、各々、化合物３ａの調製の一般的方法に準じて調製した。
【０３０５】
実施例１０
【０３０６】
【化１１５】
2004513088.tif 000102
【０３０７】
化合物５ａの調製の一般的方法：
４．８５ｇの粗３ａおよび４．６ｇの化合物４（実施例６，工程６ａ、６ｂ、６ｃに記載したのと類似の方法を用いて調製した。）の１５ｍＬのＤＭＡ中の懸濁液に、室温で、６０８ｍｇのＨＯＢＴを加え、続いて、２．８５ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミドを加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、褐色の溶液を得た。この溶液に、４．７ｇのＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏおよび５ｍＬの水を加えた。該混合物にエタノールを、溶液が透明になるまで加えた。反応の進行は、質量分析および分析用ＨＰＬＣにより観察した。約４０分後、鹸化は終了した。この塩基性溶液をトリフルオロ酢酸によりｐＨ＝１まで酸性化し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物５ａの分子量を有するフラクションをあわせ、凍結乾燥により白色の鱗状物（ｆｌａｋｅ）を得た。この白色の鱗状物を、室温で、希釈していないトリフルオロ酢酸により処理した。該混合物を再び逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物５ａを白色の鱗状物として得た。
【０３０８】
【化１１６】
2004513088.tif 000103
【０３０９】
実施例１１
【０３１０】
【化１１７】
2004513088.tif 000104
【０３１１】
表題の化合物は、実施例１０の化合物の調製のための一般的方法に従って調製した。
【０３１２】
【化１１８】
2004513088.tif 000105
【０３１３】
実施例１１
【０３１４】
【化１１９】
2004513088.tif 000106
【０３１５】
表題の化合物は、実施例１０の化合物の調製のための一般的方法に従って調製した。
【０３１６】
【化１２０】
2004513088.tif 000107
【０３１７】
実施例１２
【０３１８】
【化１２１】
2004513088.tif 000108
【０３１９】
表題の化合物は、実施例１０の化合物の調製のための一般的方法に従って調製した。
【０３２０】
【化１２２】
2004513088.tif 000109
【０３２１】
実施例１３
【０３２２】
【化１２３】
2004513088.tif 000110
【０３２３】
表題の化合物は、実施例１０の化合物の調製のための一般的方法に従って調製した。
【０３２４】
【化１２４】
2004513088.tif 000111
【０３２５】
実施例１４
【０３２６】
【化１２５】
2004513088.tif 000112
【０３２７】
表題の化合物は、鹸化を行わなかったことを除いて、実施例１０の化合物の調製のための一般的方法に従って調製した。化合物４とのカップリングの後に、該混合物をトリフルオロ酢酸および水で処理した。ラクトン化反応が完了した際に、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３２８】
【化１２６】
2004513088.tif 000113
【０３２９】
実施例１５
【０３３０】
【化１２７】
2004513088.tif 000114
【０３３１】
表題の化合物は、実施例１０の化合物の調製のための一般的方法に従って調製した。
【０３３２】
【化１２８】
2004513088.tif 000115
【０３３３】
実施例１６
【０３３４】
【化１２９】
2004513088.tif 000116
【０３３５】
表題の化合物は、鹸化を行わなかったことを除いて、実施例１０の化合物の調製のための一般的方法に従って調製した。化合物４とのカップリングの後に、該混合物をトリフルオロ酢酸および水で処理した。ラクトン化反応が完了した際に、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３３６】
【化１３０】
2004513088.tif 000117
【０３３７】
実施例１７
【０３３８】
【化１３１】
2004513088.tif 000118
【０３３９】
表題の化合物は、実施例１０の化合物の調製のための一般的方法に従って調製した。
【０３４０】
【化１３２】
2004513088.tif 000119
【０３４１】
実施例１８
【０３４２】
【化１３３】
2004513088.tif 000120
【０３４３】
表題の化合物は、実施例１０の化合物の調製のための一般的方法に従って調製した。
【０３４４】
【化１３４】
2004513088.tif 000121
【０３４５】
実施例１９
【０３４６】
【化１３５】
2004513088.tif 000122
【０３４７】
表題の化合物は、鹸化を行わなかったことを除いて、実施例１０の化合物の調製のための一般的方法に従って調製した。化合物４とのカップリングの後に、該混合物をトリフルオロ酢酸および水で処理した。ラクトン化反応が完了した際に、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３４８】
【化１３６】
2004513088.tif 000123
【０３４９】
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイにより検定されうる。本発明の化合物は、２９３−細胞アッセイにおいて０．１ｎＭから１００μＭのＩＣ５０で、αＶβ３インテグリンに対して拮抗する。同様に、これらの化合物はまた、細胞接着アッセイにおいて＜５０μＭのＩＣ５０で、αＶβ５インテグリンに対して拮抗する。
【０３５０】
ビトロネクチン接着アッセイ
ヒトビトロネクチン受容体αＶβ３およびαＶβ５は、以前に記載されているように（Ｐｙｔｅｌａら、Ｍｅｔｈｏｄ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１４４：４７５−４８９（１９８７））、人の胎盤から精製される。ヒトビトロネクチンは、以前に記載されているように（Ｙａｔｏｈｇｏら、Ｃｅｌｌ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ、１３：２８１−２９２（１９８８））、新鮮な冷凍プラズマから精製される。ビオチン化ヒトビトロネクチンは、以前に記載されているように（Ｃｈａｒｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６（３）：１４１５−１４２１（１９９１））、精製されたビトロネクチンと、Ｐｉｅｒｃｅ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）製のＮＨＳ−ビオチンのカップリングにより調製される。アッセイ用バッファー、ＯＰＤ基質タブレット、およびＲＩＡグレードのＢＳＡは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から入手する。Ｎａｌｇｅ−Ｉｍｍｕｎｏ　微量定量プレートは、Ｎａｌｇｅ　Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）から入手した。
【０３５１】
このアッセイは、以前に報告されたもの（Ｎｉｉｙａら、Ｂｌｏｏｄ、７０：４７５−４８３（１９８７））と実質的に同様である。精製したヒトビトロネクチン受容体αＶβ３およびαＶβ５は、１．０ｍＭのＣａ＋＋、Ｍｇ＋＋、およびＭｎ＋＋を含み、ｐＨが７．４であるトリス緩衝食塩水（ＴＢＳ＋＋＋）中に、保存溶液から１．０μｇ／ｍＬまで希釈する。希釈した受容体は、Ｎａｌｇｅ−Ｉｍｍｕｎｏ　微量定量プレートに１００μＬ／ウェル（１００ｎｇ受容体／ウェル）で、直ちに移す。このプレートは密封し、一晩４℃でインキュベートし、受容体をウェルに結合させる。残りのすべての工程は室温で行う。当該アッセイプレートを空にし、ＴＢＳ＋＋＋中の１％ＲＩＡグレードのＢＳＡ（ＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ）２００μＬを、露出したプラスチック表面を覆うために加える。２時間のインキュベーションの後に、アッセイプレートを９６穴プレート洗浄機を用いてＴＢＳ＋＋＋により洗浄する。２ｍＭの保存溶液から開始して、ＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ中の２ｎＭビオチン化ビトロネクチンを希釈液として使用して、試験化合物の対数的に連続する希釈物と対照を用意する。試験（または対照）のリガンドを含む標識化されたリガンドのプレミックス、およびそれに続くアッセイプレートへの５０μＬの分量の移動は、ＣＥＴＵＳ　Ｐｒｏｐｅｔｔｅ　ｒｏｂｏｔを用いて実行され；標識化リガンドの最終濃度は１ｎＭであり、試験化合物の最高濃度は１．０×１０−４Ｍとする。すべてのウェルを先に述べたプレート洗浄機で洗浄した後、２時間拮抗させる。アフィニティー法で精製した、ヤギ抗ビオチン抗体標識化ホースラディッシュペルオキシダーゼは、ＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡで１：２０００に希釈され、各ウェルに１２５μＬを加える。４５分後、プレートを洗浄し、クエン酸塩バッファー（ｐＨ５．０）１００ｍＭ／Ｌ中のＯＰＤ／Ｈ２Ｏ２基質によりインキュベートした。プレートは、４５０ｎＭの波長で微量定量プレートリーダーにより結果測定をされ、最も結合した対照のウェルの吸収が約１．０に到達するときに、分析のために最終のＡ４５０を記録する。データは、ＥＸＣＥＬ表計算プログラムの使用のために書かれたマクロを使用して分析される。平均値、標準偏差、および％ＣＶは、２重の濃度に対して決定する。平均のＡ４５０値は、最も結合する４つの対照（何らのコンペティターを加えない）（Ｂ−ＭＡＸ）の平均に対して正規化する。正規化した値を、４変数曲線当てはめアルゴリズム（ｆｏｕｒ　ｐａｒａｍｅｔｅｒ　ｆｉｔ　ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）（Ｒｏｄｂａｒｄら、Ｉｎｔ．Ａｔｏｍｉｃ　Ｅｎｅｒｇｙ　Ａｇｅｎｃｙ、Ｖｉｅｎｎａ、ｐｐ４６９（１９７７））で処理し、半対数目盛上にプロットし、ビオチン化ビトロネクチンの最大結合の５０％の阻害に対応する濃度の計算値（ＩＣ５０）および対応するＲ２が、試験した最高濃度で５０％阻害を上回った化合物について得られる；さもなければ、ＩＣ５０は、試験した最高濃度を上回るものとして算出される。
【０３５２】
精製したＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アッセイ
ヒトフィブリノーゲン受容体（αＶβ３）は使用期限切れの血小板から精製される（Ｐｙｔｅｌａ，Ｒ．、Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ，Ｍ．Ｄ．、Ａｒｇｒａｖｅｓ，Ｓ．，およびＲｏｕｓｌａｈｔｉ，Ｅ．“Ａｒｇｉｎｉｎｅ−Ｇｌｙｃｉｎｅ−Ａｓｐａｒｔｉｃ　ａｃｉｄ　ａｄｈｅｎｓｉｏｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ　１４４（１９８７）：４７５−４８９．）。ヒトビトロネクチンは、Ｙａｔｏｈｇｏ，Ｔ．、Ｉｚｕｍｉ，Ｍ．、Ｋａｓｈｉｗａｇｉ，Ｈ．、およびＨａｙａｓｈｉ，Ｍ．の“Ｎｏｖｅｌ　ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ　ｆｒｏｍ　ｈｕｍａｎ　ｐｌａｓｍａ　ｂｙ　ｈｅｐａｒｉｎ　ａｆｆｉｎｉｔｙ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ”、Ｃｅｌｌ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　１３（１９８８）：２８１−２９２に記載されているように、新鮮な冷凍プラズマから精製される。ビオチン化ヒトビトロネクチンは、以前に記載されているように、精製したビトロネクチンと、Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）から入手したＮＨＳ−ビオチンのカップリングにより調製される（Ｃｈａｒｏ，Ｉ．Ｆ．、Ｎａｎｎｉｚｚｉ，Ｌ．、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｄ．Ｒ．，Ｈｓｕ，Ｍ．Ａ．，Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ，Ｒ．Ｍ．、“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｔｏ　ＧＰ　ＩＩｂ／ＩＩＩａ　ｂｙ　ａ　ＧＰ　ＩＩＩａ　ｐｅｐｔｉｄｅ”、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（３）（１９９１）：１４１５−１４２１．）。アッセイ用バッファー、ＯＰＤ基質タブレット、およびＲＩＡグレードのＢＳＡは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から入手した。抗ビオチン抗体は、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から入手した。Ｎａｌｇｅ−Ｉｍｍｕｎｏ　微量定量プレートは、Ｎａｌｇｅ　Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）から入手した。ＡＤＰ試薬は、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から入手した。
【０３５３】
このアッセイは、Ｎｉｉｙａ，Ｋ．、Ｈｏｄｓｏｎ，Ｅ．、Ｂａｄｅｒ，Ｒ．、Ｂｙｅｒｓ−Ｗａｒｄ，Ｖ．、Ｋｏｚｉｏｌ，Ｊ．Ａ．、Ｐｌｏｗ，Ｅ．Ｆ．およびＲｕｇｇｅｒｉ，Ｚ．Ｍ．の“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｓｕｒｆａｃｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ　ＩＩｂ／ＩＩＩａ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｏｆ　ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ　ａｎｄ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ”、Ｂｌｏｏｄ、７０（１９８７）：４７５−４８３に以前に報告されたものと実質的に同様である。精製したヒトフィブリノーゲン受容体（αＶβ３）は、１．０ｍＭのＣａ＋＋、Ｍｇ＋＋、およびＭｎ＋＋を含み、ｐＨが７．４であるトリス緩衝食塩水（ＴＢＳ＋＋＋）中に、保存溶液から１．０μｇ／ｍＬまで希釈する。希釈した受容体は、Ｎａｌｇｅ−Ｉｍｍｕｎｏ　微量定量プレートに１００μＬ／ウェル（１００ｎｇ受容体／ウェル）で、直ちに移す。このプレートは密封し、一晩４℃でインキュベートし、受容体をウェルに結合させる。残りのすべての工程は室温で行う。当該アッセイプレートを空にし、ＴＢＳ＋＋＋中の１％ＲＩＡグレードのＢＳＡ（ＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ）２００μＬを、露出したプラスチック表面を覆うために加える。２時間のインキュベーションの後に、アッセイプレートを９６穴プレート洗浄機を用いてＴＢＳ＋＋＋により洗浄する。２ｍＭの保存溶液から開始して、ＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ中の２ｎＭビオチン化ビトロネクチンを希釈液として使用して、試験化合物の対数的に連続する希釈物と対照を用意する。試験（または対照）のリガンドを含む標識化されたリガンドのプレミックス、およびそれに続くアッセイプレートへの５０μＬの分量の移動は、ＣＥＴＵＳ　Ｐｒｏｐｅｔｔｅ　ｒｏｂｏｔを用いて実行され；標識化リガンドの最終濃度は１ｎＭであり、試験化合物の最高濃度は１．０×１０−４Ｍとする。すべてのウェルを先に述べたプレート洗浄機で洗浄した後、２時間拮抗させる。アフィニティー法で精製した、ヤギ抗ビオチン抗体標識化ホースラディッシュペルオキシダーゼは、ＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡで１：２０００に希釈され、各ウェルに１２５μＬを加えた。４５分後、プレートは洗浄し、クエン酸塩バッファー（ｐＨ５．０）１００ｍＭ／Ｌ中のＯＰＤ／Ｈ２Ｏ２基質によりインキュベートする。プレートは、４５０ｎＭの波長で微量定量プレートリーダーにより結果測定をされ、最も結合した対照のウェルの吸収が約１．０に到達するときに、分析のために最終のＡ４５０を記録する。データは、ＥＸＣＥＬＪ表計算プログラムの使用のために書かれたマクロを使用して分析される。平均値、標準偏差、および％ＣＶは、２重の濃度に対して決定する。平均のＡ４５０値は、最も結合する４つの対照（何らのコンペティターを加えない）（Ｂ−ＭＡＸ）の平均に対して正規化する。正規化した値を、４変数曲線当てはめアルゴリズム（ｆｏｕｒ　ｐａｒａｍｅｔｅｒ　ｆｉｔ　ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）（Ｒｏｄｂａｒｄら、Ｉｎｔ．Ａｔｏｍｉｃ　Ｅｎｅｒｇｙ　Ａｇｅｎｃｙ、Ｖｉｅｎ��ａ、ｐｐ４６９（１９７７））で処理し、半対数目盛上にプロットし、ビオチン化ビトロネクチンの最大結合の５０％の阻害に対応する濃度の計算値（ＩＣ５０）および対応するＲ２が、試験した最高濃度で５０％阻害を上回った化合物について得られる；さもなければ、ＩＣ５０は、試験した最高濃度を上回るものとして算出される。強力なαＶβ３アンタゴニスト（ＩＣ５０が３〜１０ｎＭの範囲）である、β−［［２−［［５−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−１−オキソエチル］アミノ］−３−ピリジンプロピオン酸（ＵＳ５，６０２，１５５　実施例１）を、各プレートにポジティブの対照として含める。
【０３５４】
ヒト血小板リッチプラズマアッセイ
ボランティアの集団から健康でアスピリンを使用していないドナーを選抜する。血小板リッチプラズマの回収およびそれに続くＡＤＰ誘起血小板凝集アッセイは、Ｚｕｃｋｅｒ，Ｍ．Ｂ．の“Ｐｌａｔｅｌｅｔ　Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ　ａｓｓａｙｓ　Ｍｅａｓｕｒｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ　Ｍｅｔｈｏｄ”、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ　１６９（１９８９）：１１７−１３３に記載されているとおりに行う。バタフライ（ｂｕｔｔｅｒｆｌｙ）を使用する標準静脈穿刺技術により、５ｍＬの３．８％クエン酸３ナトリウムを含む６０ｍＬのシリンジに、４５ｍＬの全血を回収する。シリンジ内で完全に混合した後に、抗凝固化した全血を５０ｍＬのコニカルポリエチレンチューブに移す。血液を室温で１２分間２００×ｇで遠心分離し、非血小板細胞を沈降させる。血小板リッチプラズマをポリエチレンチューブに取り除き、使用するまで室温で保存する。血小板プアプラズマ（ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｐｏｏｒ　ｐｌａｓｍａ）を、２０００×ｇ、１５分間の残った血液の２回目の遠心分離により得る。血小板の数は、典型的にはマイクロタイターごとに３００，０００から５００，０００である。血小板リッチプラズマ（０．４５ｍＬ）をシリコン化キュベットに取り、３７℃で１分間攪拌（１１００ｒｐｍ）し、あらかじめ希釈した試験化合物を５０μＬ加える。１分間の混合の後、２００μＭ　ＡＤＰを５０μＬ添加することにより凝集を開始する。凝集は、Ｐａｙｔｏｎ　ｄｕａｌ　ｃｈａｎｎｅｌ　ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ（Ｐａｙｔｏｎ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｂｕｆｆａｌｏ、ＮＹ）により３分間記録する。試験化合物のシリーズに対する最大応答（生理食塩水の対照）の阻害パーセントを、用量応答曲線の決定に使用する。すべての化合物について２回試験を行い、最大に対する半分の阻害の濃度（ＩＣ５０）を、最大濃度で５０％またはそれを上回る阻害を示す化合物について用量応答曲線から図式的に算出する；さもなければ、ＩＣ５０は試験した最大濃度を上回るものとして算出される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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