(57)【要約】エーテルおよび尿素官能性を１位に含有するイミダゾキノリンおよびテトラヒドロイミダゾキノリン化合物は、免疫応答調節剤として有用である。本発明の化合物および化合物（群）は、種々のサイトカインの生合成を誘導でき、ウイルス性疾患および新生物疾患をはじめとする多様な状態の治療において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、
【化１】
2004521092.tif 000029
（式中、Ｘは−ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ５−アルキル−、または−ＣＨＲ５−アルケニル−であり、
Ｒ１は−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アルキル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アルケニル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ−３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−ヘテロアリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−ヘテロシクリル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５Ｒ７、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アルキル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アルケニル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−ヘテロアリール、および
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−ヘテロシクリルから成る群より選択され、
Ｒ２は−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ５）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２、
−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
から成る群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルとから成る群より選択され、
各Ｒ３は＝Ｏまたは＝Ｓであり、
各Ｒ４は独立に、１つ以上の−Ｏ−基が中断しても良いアルキルまたはアルケニルであり、
各Ｒ５は独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ６は結合であり、または１つ以上の−Ｏ−基が中断しても良いアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ７はＨであり、またはヘテロ原子が中断しても良いＣ１〜１０アルキルであり、あるいはＲ７がＲ５と一緒になって環を形成しても良く、
Ｒ８はＨ、Ｃ１〜１０アルキル、またはアリールアルキルであり、あるいはＲ４とＲ８が一緒になって環を形成しても良く、
Ｒ９はＲ８と一緒になって環を形成できるＣ１〜１０アルキルであり、
各Ｙは独立に−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、
Ｚは結合、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−であり、
ｎは０〜４であり、
存在する各Ｒは独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから成る群より選択される。）を有する化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項２】
Ｘが−ＣＨ（アルキル）（アルキル）−であって、アルキル基が同じであることも異なることもできる、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｘが−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ２）−である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ２がアルキルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ２が−アルキル−Ｏ−アルキルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−Ｎ’−フェニル尿素、
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−Ｎ’−フェニル尿素、
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）モルフォリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチルモルフォリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−フェニル尿素、および
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−フェニル尿素、から成る群より選択される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
式（ＩＩ）、
【化２】
2004521092.tif 000030
（式中、Ｘは−ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ５−アルキル−、または−ＣＨＲ５−アルケニル−であり、
Ｒ１は−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アルキル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アルケニル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ−３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−ヘテロアリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−ヘテロシクリル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５Ｒ７、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アルキル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アルケニル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−ヘテロアリール、および
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−ヘテロシクリルから成る群より選択され、
Ｒ２は−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ５）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２、
−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
から成る群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルと、から成る群より選択され、
各Ｒ３は＝Ｏまたは＝Ｓであり、
各Ｒ４は独立に、１つ以上の−Ｏ−基が中断しても良いアルキルまたはアルケニルであり、
各Ｒ５は独立にＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ６は結合であり、あるいは１つ以上の−Ｏ−基が中断しても良いアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ７はＨであり、またはヘテロ原子が中断しても良いＣ１〜１０アルキルであり、あるいはＲ７がＲ５と一緒になって環を形成しても良く、
Ｒ８はＨ、Ｃ１〜１０アルキル、またはアリールアルキルであり、あるいはＲ４とＲ８が一緒になって環を形成しても良く、
Ｒ９はＲ８と一緒になって環を形成できるＣ１〜１０アルキルであり、
各Ｙは独立に−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、
Ｚは結合、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−であり、
ｎは０〜４であり、
存在する各Ｒは独立にＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから成る群より選択される。）を有する化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１０】
Ｒ２がＨまたはアルキルである、請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ２が−アルキル−Ｏ−アルキルである、請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
治療的に有効量の請求項１に記載の化合物または塩、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬剤化合物。
【請求項１３】
治療的に有効量の請求項１に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項１４】
サイトカインがＩＦＮ−αである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
治療的に有効量の請求項１に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含む、動物においてウイルス性疾患を治療する方法。
【請求項１６】
治療的に有効量の請求項１に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含む、動物において新生物疾患を治療する方法。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）、
【化３】
2004521092.tif 000031
（式中、Ｘは−ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ５−アルキル−、または−ＣＨＲ５−アルケニル−であり、
Ｒ１は
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アルキル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アルケニル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−６−アリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−ヘテロアリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−ヘテロシクリル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５Ｒ７、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アルキル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アルケニル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−ヘテロアリール、および
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−ヘテロシクリル、
から成る群より選択され、
Ｒ２は
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ５）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２、
−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
から成る群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルと、から成る群より選択され、
各Ｒ３は＝Ｏまたは＝Ｓであり、
各Ｒ４は独立に、１つ以上の−Ｏ−基が中断しても良いアルキルまたはアルケニルであり、
各Ｒ５は独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ６は結合であり、あるいは１つ以上の−Ｏ−基が中断しても良いアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ７はＨであり、またはヘテロ原子が中断しても良いＣ１〜１０アルキルであり、あるいはＲ７がＲ５と一緒になって環を形成しても良く、
Ｒ８はＨ、Ｃ１〜１０アルキル、またはアリールアルキルであり、あるいはＲ４とＲ８が一緒になって環を形成しても良く、
Ｒ９はＲ８と一緒になって環を形成できるＣ１〜１０アルキルであり、
各Ｙは独立に−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、
Ｚは結合、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−であり、
ｎは０〜４であり、
存在する各Ｒは独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから成る群より選択される。）を有する化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１８】
式（ＩＶ）、
【化４】
2004521092.tif 000032
（式中、Ｘは−ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ５−アルキレン−、または−ＣＨＲ５−アルケニレン−であり、
Ｒ１は
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アルキル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アルキル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−ヘテロアリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−ヘテロシクリル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５Ｒ７、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アルキル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アルケニル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−ヘテロアリール、および
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−ヘテロシクリル、
から成る群より選択され、
各Ｙは独立に−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、
Ｚは結合、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−であり、
各Ｒ４は独立に、１つ以上の−Ｏ−基が中断しても良いアルキルまたはアルケニルであり、
各Ｒ５は独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ６は結合であり、あるいは１つ以上の−Ｏ−基が中断しても良いアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ７はＨであり、またはヘテロ原子が中断しても良いＣ１〜１０アルキルであり、あるいはＲ７がＲ５と一緒になって環を形成しても良く、
Ｒ８はＨ、Ｃ１〜１０アルキル、またはアリールアルキルであり、あるいはＲ４とＲ８が一緒になって環を形成しても良く、
Ｒ９はＲ８と一緒になって環を形成できるＣ１〜１０アルキルであり、
ｎは０〜４であり、
存在する各Ｒは独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから成る群より選択される。）を有する化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１９】
治療的に有効量の請求項９に記載の化合物または塩、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬剤化合物。
【請求項２０】
治療的に有効量の請求項９に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項２１】
サイトカインがＩＦＮ−αである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
治療的に有効量の請求項９に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含む、動物においてウイルス性疾患を治療する方法。
【請求項２３】
治療的に有効量の請求項９に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含む動物において新生物疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、エーテルおよび尿素官能性を１位に有するイミダゾキノリン化合物、およびこのような化合物を含有する薬剤組成物に関する。本発明のさらに別の態様は、動物においてサイトカイン生合成を誘導する、そしてウイルス性および新生物疾患をはじめとする疾患の治療における、免疫調節剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
Ｂａｃｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１５，１２７８−１２８４（１９５０）の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環系に関する最初の信頼しうる報告書は、抗マラリア剤としての使用の可能性のための１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成について使用している。その結果、様々な置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成が報告された。例えばＪａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，ｐｐ．８７−９２（１９６８）は、可能性のある抗痙攣薬および心臓血管薬として、化合物１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを合成した。同様にＢａｒａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．８５，９４３６２（１９７６）は、いくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンについて報告しており、Ｂｅｒｅｎｙｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１８，１５３７−１５４０（１９８１）は、あるいくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンについて報告している。
【０００３】
あるいくつかの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびこれらの１−および２−置換誘導体は後に、抗ウイルス薬、気管支拡張薬、および免疫調整剤として有用であることが発見された。これらは特に、米国特許第４，６８９，３３８号；第４，６９８，３４８号；第４，９２９，６２４号；第５，０３７，９８６号；第５，２６８，３７６号；第５，３４６，９０５号；および第５，３８９，６４０号に記載されており、これらの特許はすべて、参照して本明細書に組込まれる。
【０００４】
イミダゾキノリン環系への関心が依然として存在する。
【０００５】
あるいくつかの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン−４−アミン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、および１位に置換基を含むエーテルを有する１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは知られている。これらは、米国特許第５，２６８，３７６号；第５，３８９，６４０号；第５，４９４，９１６号、および第ＷＯ９９／２９６９３号に記載されている。
【０００６】
免疫応答調節剤として有用な化合物を同定するためのこれらの試みにもかかわらず、サイトカイン生合成の誘導またはその他の機序によって、免疫応答を調節する能力を有する化合物に対する継続的な必要性がある。
【０００７】
発明の要約
我々は、動物においてサイトカイン生合成を誘導するのに有用な新しい種類の化合物を見いだした。その結果、本発明は、エーテルおよび尿素含有置換基を１位に有するイミダゾキノリン−４−アミンおよびテトラヒドロイミダゾキノリン−４−アミン化合物を提供する。化合物は式（Ｉ）および（ＩＩ）によって定義され、これらについては下でより詳細に定義する。これらの化合物は一般構造式、
【化５】
2004521092.tif 000002
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲは、ここで式（Ｉ）および（ＩＩ）を有する各種の化合物について定義される通りである。）を共有する。
【０００８】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、動物に投与するとサイトカイン生合成を誘導したり、別のやり方で免疫応答を調節したりする能力があることから免疫応答調節剤として有用である。このため化合物は、ウイルス性疾患や、免疫応答におけるこのような変化に応答性の腫瘍などの多様な状態の治療において有用なものとなる。
【０００９】
本発明は、免疫応答調節化合物を含有する薬剤化合物を提供し、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を動物に投与することで、動物においてサイトカイン生合成を誘導し、動物においてウイルス性感染症を治療し、および／または動物において新生物疾患を治療する方法をさらに提供する。
【００１０】
さらに本発明は、本発明の化合物と、これらの化合物の合成で有用な新しい中間体とを合成する方法を提供する。
【００１１】
発明の詳細な説明
既述したように、サイトカイン生合成を誘導して動物における免疫応答を調節する特定化合物を見いだした。このような化合物は、下に示す式（Ｉ）および（ＩＩ）によって表される。
【００１２】
エーテルおよび尿素官能性を１位に有する本発明のイミダゾキノリン化合物は、式（Ｉ）、
【化６】
2004521092.tif 000003
（式中、Ｘは−ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ５−アルキル−、または−ＣＨＲ５−アルケニル−であり、
Ｒ１は
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アルキル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アルケニル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−ヘテロアリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−ヘテロシクリル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５Ｒ７、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アルキル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アルケニル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−ヘテロアリール、および
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−ヘテロシクリル
から成る群より選択され、
Ｒ２は
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ５）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール、
から成る群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルとから成る群より選択され、
各Ｒ３は＝Ｏまたは＝Ｓであり、
各Ｒ４は独立に、１つ以上の−Ｏ−基が中断しても良いアルキルまたはアルケニルであり、
各Ｒ５は独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ６は結合であり、または１つ以上の−Ｏ−基が中断しても良いアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ７はＨであり、またはヘテロ原子が中断しても良いＣ１〜１０アルキルであり、あるいはＲ７がＲ５と一緒になって環を形成しても良く、
Ｒ８はＨ、Ｃ１〜１０アルキル、またはアリールアルキルであり、あるいはＲ４とＲ８が一緒になって環を形成しても良く、
Ｒ９はＲ８と一緒になって環を形成できるＣ１〜１０アルキルであり、
各Ｙは独立に−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、
Ｚは結合、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−であり、
ｎは０〜４であり、
存在する各Ｒは独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから成る群より選択される。）または、あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩によって表される。
【００１３】
本発明は、エーテルおよび尿素を含有する置換基を１位に有するテトラヒドロイミダゾキノリン化合物も含む。このようなテトラヒドロイミダゾキノリン化合物は、式（ＩＩ）、
【化７】
2004521092.tif 000004
（式中、Ｘは−ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ５−アルキル−、または−ＣＨＲ５−アルケニル−であり、
Ｒ１は
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アルキル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アルケニル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−ヘテロアリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−ヘテロシクリル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５Ｒ７、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アルキル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アルケニル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−ヘテロアリール、および
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−ヘテロシクリル
から成る群より選択され、
Ｒ２は
−水素と
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ５）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
から成る群より選択される１つ以上の置換基によって置換された−アルキルまたはアルケニルとから成る群より選択され、
各Ｒ３は＝Ｏまたは＝Ｓであり、
各Ｒ４は独立に、１つ以上の−Ｏ−基が中断しても良いアルキルまたはアルケニルであり、
各Ｒ５は独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ６は結合であり、または１つ以上の−Ｏ−基が中断しても良いアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ７はＨであり、またはヘテロ原子が中断しても良いＣ１〜１０アルキルであり、あるいはＲ７がＲ５と一緒になって環を形成しても良く、
Ｒ８はＨ、Ｃ１〜１０アルキル、またはアリールアルキルであり、あるいはＲ４とＲ８が一緒になって環を形成しても良く、
Ｒ９はＲ８と一緒になって環を形成できるＣ１〜１０アルキルであり、
各Ｙは独立に−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、
Ｚは結合、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−であり、
ｎは０〜４であり、
存在する各Ｒは独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから成る群より選択される。）または薬学的に許容可能なそれらの塩によって表される。
【００１４】
化合物の調製
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｘ、およびｎが上で定義した通りであり、ＢＯＣがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ１１が−Ｚ−Ｒ６−アルキル、−Ｚ−Ｒ６−アルケニル、−Ｚ−Ｒ６−アリール、−Ｚ−Ｒ６−ヘテロアリール、−Ｚ−Ｒ６−ヘテロシクリルであり、あるいはＲ１１がＲ７である（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＺは上で定義した通りである。）反応スキームＩに従って調製できる。
【００１５】
反応スキームＩのステップ（１）では、式Ｘのアミノアルコールのアミノ基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護される。テトラヒドロフラン中のアミノアルコール溶液は、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理される。式Ｘの多くのアミノアルコールは市販され、その他は既知の合成法を使用して調製できる。
【００１６】
反応スキームＩのステップ（２）では、式ＸＩの保護されたアミノアルコールが、式ＸＩＩのヨウ化物に変換される。ジクロロメタン中のトリフェニルホスフィンおよびイミダゾール溶液にヨウ素が添加され、次にジクロロメタン中の式ＸＩの保護されたアミノアルコール溶液が添加される。反応は周囲温度で行われる。
【００１７】
反応スキームＩのステップ（３）では、式ＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアルコールが式ＸＩＩのヨウ化物でアルキル化されて、式ＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルエーテルが提供される。式ＸＩＩＩのアルコールは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶剤中の水素化ナトリウムと反応してアルコキシドを形成する。ヨウ化物が周囲温度でアルコキシド溶液に添加される。添加完了後、反応を高温（〜１００℃）で撹拌する。式ＸＩＩＩの多くの化合物は既知であり、例えばＧｅｒｓｔｅｒのＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  ４，６８９，３３８を参照されたい。その他は既知の合成経路を使用して容易に調製でき、例えばＧｅｒｓｔｅｒらのＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，６０５，８９９およびＧｅｒｓｔｅｒのＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５，１７５，２９６を参照されたい。
【００１８】
反応スキームＩのステップ（４）では、Ｎ−酸化物を形成できる従来の酸化剤が使用され、式ＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルエーテルが酸化されて、式ＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドが提供される。好ましくはクロロホルム中の式ＸＩＶの化合物の溶液は、３−クロロペルオキシ安息香酸を使用して周囲温度で酸化される。
【００１９】
反応スキームＩのステップ（５）では、式ＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドがアミノ化されて、式ＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが提供される。ステップ（５）は、（ｉ）式ＸＶの化合物をアシル化剤と反応させ、次に（ｉｉ）生成物をアミノ化剤と反応させることを伴う。ステップ（５）の（ｉ）は、式ＸＶのＮ−オキシドとアシル化剤を反応させることを伴う。適切なアシル化剤としては、アルキル−またはアリールスルホニルクロリド（例えばベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド）が挙げられる。アリールスルホニルクロリドが好ましい。パラ−トルエンスルホニルクロリドが最も好ましい。ステップ（５）の（ｉｉ）は、（ｉ）の生成物を過剰なアミノ化剤と反応させることを伴う。適切なアミノ化剤としては、アンモニア（例えば水酸化アンモニウムの形態の）およびアンモニア塩（例えば炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸アンモニウム）が挙げられる。水酸化アンモニウムが好ましい。反応は好ましくは、式ＸＶのＮ−オキシドをジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの不活性な溶剤に必要ならば加熱して溶解させて、溶液にアミノ化剤を添加し、次にアシル化剤をゆっくり添加して実行される。任意に反応は、密封圧力容器内において高温（８５〜１００℃）で実行できる。
【００２０】
反応スキームＩのステップ（６）では、酸性状態下で加水分解によって保護基が除去され、式ＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが提供される。好ましくは周囲温度で、または穏やかに加熱しながらＸＶＩの化合物が塩酸／エタノールで処理される。
【００２１】
反応スキームＩのステップ（７）では、従来の合成法を使用して、式ＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが式ＸＶＩＩＩの尿素またはチオ尿素に変換される。例えば式ＸＶＩＩの化合物は、式、Ｒ１２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ１２は−Ｒ６−アルキル、−Ｒ６−アルケニル、−Ｒ６−アリール、−Ｒ６−ヘテロアリールまたは−Ｒ６−ヘテロシクリルである。）のイソシアネートと反応できる。反応は、ジクロロメタンまたは１−メチル−２−ピロリジノンなどの適切な溶剤中のイソシアネート溶液を式ＸＶＩＩの化合物溶液に周囲温度で添加して実行できる。代案としては、式ＸＶＩＩの化合物を式Ｒ１２−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのチオイソシアネート、式Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのアシルイソシアネート、式−Ｒ１２−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのスルホニルイソシアネート、または式Ｒ１３−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（式中、Ｒ１３はＲ１２またはＲ７である）の塩化カルバモイルと反応させることができる。生成物または薬学的に許容可能なそれらの塩は、従来の方法を使用して分離できる。
反応スキームＩ
【化８】
2004521092.tif 000005
【００２２】
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１、Ｘ、およびｎが上で定義された通りで、ＢＯＣがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである反応スキームＩＩに従って調製できる。
【００２３】
反応スキームＩＩのステップ（１）では、式ＸＩＸのアミノアルコールのアミノ基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護される。テトラヒドロフラン中のアミノアルコール溶液は、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理される。式ＸＩＸの多くのアミノアルコールが市販され、その他は既知の合成法を使用して調製できる。
【００２４】
反応スキームＩＩのステップ（２）では、式ＸＸの保護されたアミノアルコールが式ＸＸＩのスルホン酸メタンに変換される。ジクロロメタンなどの適切な溶剤中の式ＸＸの化合物の溶液は、トリエチルアミンなどの塩基存在下でメタンスルホニルクロリドで処理される。反応は低温（０℃）で実行される。
【００２５】
反応スキームＩＩのステップ（３ａ）では、式ＸＸＩのスルホン酸メタンが式ＸＸＩＩのアジ化物に変換される。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶剤中の式ＸＸＩの化合物の溶液に、アジ化ナトリウムが添加される。反応は高温（８０〜１００℃）で実行できる。
【００２６】
反応スキームＩＩのステップ（３ｂ）では、式ＸＸＩＩの化合物が式Ｈａｌ−Ｒ８のハロゲン化物でアルキル化され、式ＸＸＩＩＩの化合物が提供される。Ｒ８が水素である化合物では、このステップは省かれる。式ＸＸＩＩの化合物はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶剤中の水素化ナトリウムで処理されてアニオンが形成し、次にハロゲン化物と組み合わされる。反応は周囲温度で実行される。
【００２７】
反応スキームＩＩのステップ（４）では、式ＸＸＩＩまたはＸＸＩＩＩのアジ化物が還元されて式ＸＸＩＶのアミンが提供される。好ましくは還元は、炭素上のパラジウムなどの従来の不均一水素化触媒を使用して実行される。反応は、メタノールまたはイソプロパノールなどの適切な溶剤中のＰａｒｒ装置上で都合良く実行できる。
【００２８】
反応スキームＩＩのステップ（５）では、式ＸＸＶの４−クロロ−３−ニトロキノリンが式ＸＸＩＶのアミンと反応して、式ＸＸＶＩの３−ニトロキノリンが提供される。反応はトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式ＸＸＩＶのアミンをジクロロメタンなどの適切な溶剤中の式ＸＸＶの化合物の溶液に添加して実行できる。式ＸＸＶの多くのキノリンは既知の化合物であり、あるいは既知の合成法を使用して調製でき、例えばＧｅｒｓｔｅｒのＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  ４，６８９，３３８およびそこで引用された参考文献を参照されたい。
【００２９】
反応スキームＩＩのステップ（６）では式ＸＸＶＩの３−ニトロキノリンが還元されて、式ＸＸＶＩＩの３−アミノキノリンが提供される。好ましくは還元は、炭素上の白金などの従来の不均一水素化触媒を使用して実行される。反応はトルエンなどの適切な溶剤中のＰａｒｒ装置上で都合良く実行できる。
【００３０】
反応スキームＩＩのステップ（７）では、式ＸＸＶＩＩの化合物がカルボン酸またはその同等物と反応して、式ＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが提供される。カルボン酸の適切な同等物としては、オルトエステルおよび１，１−ジアルコキシアルキルアルカノエートが挙げられる。カルボン酸または同等物は、式ＸＩＶの化合物に所望のＲ２置換基を提供するように選択される。例えば，オルトギ酸トリエチルはＲ２が水素である化合物を提供し、オルト吉草酸トリエチルはＲ２がブチルである化合物を提供する。反応は溶剤不在下で、またはトルエンなどの不活性な溶剤中で実行できる。反応は反応の生成物として形成するあらゆるアルコールまたは水を追い出すのに十分なように加熱して実行される。任意に触媒量の塩酸ピリジンを含めることができる。
【００３１】
代案としてはステップ（７）は、（ｉ）式ＸＸＶＩＩの化合物を式Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌのアシルハロゲン化物と反応させて、次に（ｉｉ）環化して実行できる。（ｉ）ではアシルハロゲン化物が、アセトニトリルまたはジクロロメタンなどの不活性な溶剤中で式ＸＸＶＩＩの化合物の溶液に添加される。反応は周囲温度または還元温度で実行できる。（ｉｉ）では塩基存在下、アルコール性溶剤中で（ｉ）の生成物が加熱される。好ましくは（ｉ）の生成物は、過剰なトリエチルアミン存在下エタノール中で還流され、あるいはメタノール性アンモニアと共に加熱される。
【００３２】
ステップ（８）、（９）、（１０）、および（１１）は、反応スキームＩのステップ（４）、（５）、（６）、および（７）と同様にして実行される。
【００３３】
反応スキームＩＩ
【化９】
2004521092.tif 000006
【００３４】
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１、Ｘおよびｎが上で定義したとおりの反応スキームＩＩＩに従って調製できる。
【００３５】
反応スキームＩＩＩのステップ（１）では、式ＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが還元されて式ＸＸＶＩＩＩの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが提供される。好ましくは還元は、式ＸＶＩＩの化合物をトリフルオロ酢酸中に懸濁または溶解して、触媒量の白金（ＩＶ）オキシドを添加し次に水素化して実行される。反応はＰａｒｒ装置内で都合良く実行できる。
【００３６】
ステップ（２）は反応スキームＩのステップ（７）と同様に実行されて、式ＸＸＩＸの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが提供される。生成物または薬学的に許容可能なそれらの塩は、従来の方法を使用して分離できる。
【００３７】
反応スキームＩＩＩ
【化１０】
2004521092.tif 000007
【００３８】
本発明の化合物はまた、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびｎが上で定義したとおりである反応スキームＩＶに従っても調製できる。
【００３９】
反応スキームＩＶのステップ（１）では、式ＸＸＶの４−クロロ−３−ニトロキノリンが式Ｒ１−Ｏ−Ｘ−ＮＨ２のアミンと反応して、式ＸＸＸの３−ニトロキノリン−４−アミンが提供される。反応は、アミンをクロロホルムまたはジクロロメタンなどの適切な溶剤中の式ＸＸＶの化合物の溶液に添加して、任意に加熱して実行できる。式ＸＸＶの多くのキノリンは既知の化合物であり、例えばＧｅｒｓｔｅｒのＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  ４，６８９，３３８およびそこで引用された参考文献を参照されたい。
【００４０】
反応スキームＩＶのステップ（２）では、式ＸＸＸの３−ニトロキノリン−４−アミンは反応スキームＩＩのステップ（６）の方法を使用して還元され、式ＸＸＸＩのキノリン−３，４−ジアミンが提供される。
【００４１】
反応スキームＩＶのステップ（３）では、反応スキームＩＩのステップ（７）の方法を使用して式ＸＸＸＩのキノリン−３，４−ジアミンが環化され、式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが提供される。
【００４２】
反応スキームＩＶのステップ（４）では、反応スキームＩのステップ（４）の方法を使用して、式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが酸化され、式ＸＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドが提供される。
【００４３】
反応スキームＩＶのステップ（５）では、反応スキームＩのステップ（５）の方法を使用して、式ＸＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドがアミノ化されて式Ｉの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが提供される。従来の方法を使用して、生成物または薬学的に許容可能なそれらの塩が分離できる。
【００４４】
反応スキームＩＶ
【化１１】
2004521092.tif 000008
【００４５】
本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１、Ｘ、およびｎが上で定義したとおりである反応スキームＶに従って調製できる。
【００４６】
反応スキームＶのステップ（１）では、反応スキームＩのステップ（６）の方法を使用して、式ＸＩＶの化合物からＢＯＣ基が除去されて、式ＸＸＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが提供される。
【００４７】
反応スキームＶのステップ（２）では、反応スキームＩのステップ（７）の方法を使用して、式ＸＸＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが式ＸＸＸＶの尿素またはチオ尿素に変換される。
【００４８】
反応スキームＶのステップ（３）では、反応スキームＩステップ（４）の方法を使用して、式ＸＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが酸化されて、式ＸＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドが提供される。
【００４９】
反応スキームＶのステップ（４）では、反応スキームＩのステップ（５）の方法を使用して、式ＸＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドがアミノ化され、式ＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが提供される。生成物または薬学的に許容可能なそれらの塩は、従来の方法を使用して分離できる。
【００５０】
反応スキームＶ
【化１２】
2004521092.tif 000009
【００５１】
本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の合成において中間体として有用な新しい化合物も提供する。これらの中間体化合物は、下でより詳しく述べる構造式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）を有する。
【００５２】
中間体化合物の１つのクラスは、式（ＩＩＩ）、
【化１３】
2004521092.tif 000010
（式中、Ｘは−ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ５−アルキル−、または−ＣＨＲ５−アルケニル−であり、
Ｒ１は
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アルキル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アルケニル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−ヘテロアリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−ヘテロシクリル、および
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５Ｒ７、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アルキル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アルケニル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−ヘテロアリール、および
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−ヘテロシクリル、
から成る群より選択され、
Ｒ２は
−水素と、
−アルキルと、
−アルケニルと、
−アリールと、
−ヘテロアリールと、
−ヘテロシクリルと、
−アルキル−Ｙ−アルキルと、
−アルキル−Ｙ−アルケニルと、
−アルキル−Ｙ−アリールと、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ５）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−ＣＯ−アリール、および
−ＣＯ−ヘテロアリール
から成る群より選択される１つ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニルと
から成る群より選択され、
各Ｒ３は＝Ｏまたは＝Ｓであり、
各Ｒ４は独立に、１つ以上の−Ｏ−基が中断しても良いアルキルまたはアルケニルであり、
各Ｒ５は独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ６は結合であり、または１つ以上の−Ｏ−基が中断しても良いアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ７はＨであり、またはヘテロ原子が中断しても良いＣ１〜１０アルキルであり、あるいはＲ７がＲ５と一緒になって環を形成しても良く、
Ｒ８はＨ、Ｃ１〜１０アルキル、またはアリールアルキルであり、あるいはＲ４とＲ８が一緒になって環を形成しても良く、
Ｒ９はＲ８と一緒になって環を形成できるＣ１〜１０アルキルであり、
各Ｙは独立に−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、
Ｚは結合、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−であり、
ｎは０〜４であり、
存在する各Ｒは独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから成る群より選択される。）または薬学的に許容可能なそれらの塩を有する。
【００５３】
別の種類の中間体化合物は、式（ＩＶ）、
【化１４】
2004521092.tif 000011
（式中、Ｘは−ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ５−アルキレン−、または−ＣＨＲ５−アルケニレン−であり、
Ｒ１は
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アルキル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アルケニル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−ヘテロアリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−ヘテロシクリル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５Ｒ７、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アルキル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アルケニル、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−アリール、
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−ヘテロアリール、および
−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ９−Ｚ−Ｒ６−ヘテロシクリル
から成る群より選択され、
各Ｙは独立に−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、
Ｚは結合、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−であり、
各Ｒ４は独立に、１つ以上の−Ｏ−基が中断しても良いアルキルまたはアルケニルであり、
各Ｒ５は独立に、ＨまたはＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ６は結合であり、または１つ以上の−Ｏ−基が中断しても良いアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ７はＨであり、またはヘテロ原子が中断しても良いＣ１〜１０アルキルであり、あるいはＲ７がＲ５と一緒になって環を形成しても良く、
Ｒ８はＨ、Ｃ１〜１０アルキル、またはアリールアルキルであり、あるいはＲ４とＲ８が一緒になって環を形成しても良く、
Ｒ９はＲ８と一緒になって環を形成できるＣ１〜１０アルキルであり、
ｎは０〜４であり、
存在する各Ｒは独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから成る群より選択される。）を有するイミダゾキノリン−Ｎ−オキシド化合物、または薬学的に許容可能なそれらの塩である。
【００５４】
ここでの用法では、「アルキル」、「アルケニル」および接頭語「アルク−」という用語は、直鎖および分枝鎖基および環状基、すなわちシクロアルキルとシクロアルケニルの双方を包含する。特に断りのない限りこれらの基は、１〜２０個の炭素原子を含有し、アルケニル基は２〜２０個の炭素原子を含有する。好ましい基は、全部で１０個までの炭素原子を有する。環状基はモノ環状またはポリ環状であることができ、好ましくは３〜１０環の炭素原子を有する。環状基の具体例としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルが挙げられる。
【００５５】
さらに−Ｘ−基のアルキルおよびアルケニル部分は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルから成る群より選択される１つ以上の置換基で置換されていても非置換であることもできる。
【００５６】
「ハロアルキル」という用語は、過フッ素化された基をはじめとする１つ以上のハロゲン原子で置換された基を包含する。これは接頭語「ハロ−」を含む基についても当てはまる。適切なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチルなどである。
【００５７】
「アリール」という用語は、ここでの用法では炭素環式芳香環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、およびインデニルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を含有する芳香環または環系を含む。適切なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル，ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チオアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリミジニル、ベンジミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニルなどが挙げられる。
【００５８】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を含有する非芳香環または環系を含み、上述のヘテロアリール基の完全飽和および部分的不飽和誘導体の全てを含む。ヘテロ環状基の具体例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニルなどが挙げられる。
【００５９】
アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノカルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルチオ、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールジアジニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルケニルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアミノ、そしてヘテロシクリルの場合はオキソから成る群より独立に選択される、１つ以上の置換基によって置換されていても非置換であることもできる。その他の基が「置換された」または「任意に置換された」と同定される場合、これらの基は１つ以上の上に列挙した置換基によっても置換できる。
【００６０】
特定の置換基が概して好ましい。例えば好ましいＲ１基としては、−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アルキルおよび−Ｒ４−ＮＲ８−ＣＲ３−ＮＲ５−Ｚ−Ｒ６−アリール（式中、アルキルおよびアリール基は置換されていても非置換であることもでき、Ｒ４は好ましくはエチレンまたはｎ−ブチレンであり、あるいはＲ４とＲ８は結合して環を形成する。）が挙げられる。好ましくはＲ置換基は存在しない（すなわちｎは０である）。好ましいＲ２基としては、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基（すなわちメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびシクロプロピルメチル）、メトキシエチルおよびエトキシメチルが挙げられる。置換アルキルまたは置換アリール基などの置換基で好ましい置換基としては、ハロゲン、ニトリル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシが挙げられる。存在する場合は１つ以上のこれらの好ましい置換基が、本発明の化合物中にあらゆる組み合わせで存在できる。
【００６１】
本発明は、本明細書に記載されている化合物を、その薬学的に許容可能な任意の形態において含む。これには、異性体（例えばジアステレマーおよび鏡像異性体）、塩、溶媒和物、多形体等が含まれる。特に、化合物が光学活性であるならば、本発明には具体的に、この化合物の鏡像異性体の各々、並びにこれらの鏡像異性体のラセミ混合物が含まれる。
【００６２】
医薬組成物および生物活性
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容可能なキャリヤーと組合わせて、前記のような治療有効量の本発明の化合物を含む。
【００６３】
「治療有効量」という用語は、治療効果、例えばサイトカイン誘発、抗腫瘍活性、および／または抗ウイルス活性を誘発するのに十分な化合物の量を意味する。本発明の医薬組成物に用いられる活性化合物の正確な量は、当業者に知られている要因、例えばこの化合物の物理的および化学的性質、キャリヤーの性質、および意図された投薬療法に応じて変わるが、本発明の組成物は、被験者に対して約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの化合物の用量を供給するのに十分な活性成分を含むものと予測される。通常の投薬形態のどれを用いてもよい。例えばタブレット、トローチ剤、非経口配合物、シロップ、クリーム、軟膏、エーロゾル配合物、経皮パッチ、経粘膜パッチ等である。
【００６４】
本発明の化合物は、その治療法において単一治療薬として投与されてもよく、あるいは本発明の化合物は、互いに組合わせて、または追加の免疫反応調整剤、抗ウイルス剤、抗生物質等が含まれるほかの活性剤と組合わせて投与されてもよい。
【００６５】
本発明の化合物は、下記のテストにしたがって実施された実験において、あるいくつかのサイトカインの生産を誘発することが証明された。これらの結果は、これらの化合物が、いくつかの異なる方法で免疫反応を調整しうる免疫反応調整剤として有用であることを示しており、これによって、これらは多様な障害の治療において有用になる。
【００６６】
本発明による化合物の投与によって生産が誘発されうるサイトカインには一般に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および／または腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、並びにあるいくつかのインターロイキン（ＩＬ）が含まれる。本発明の化合物によって生合成が誘発されうるサイトカインには、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２、および多様なその他のサイトカインが含まれる。ほかの効果の中では、これらのサイトカインおよびその他のサイトカインは、ウイルス生産および腫瘍細胞成長を阻害することができ、これによってこれらの化合物は、ウイルス性疾患および腫瘍の治療において有用なものになる。したがって本発明は、動物におけるサイトカイン生合成の誘発方法であって、有効量の本発明の化合物または組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。
【００６７】
本発明のあるいくつかの化合物は、有意レベルの炎症サイトカインの付随的生産を伴なわずに、例えばｐＤＣ２細胞（前駆体樹状細胞−２型）を含むＰＢＭＣ（末梢血単核球）などの造血細胞の集団におけるＩＦＮ−αの発現を優先的に誘発することが発見された。
【００６８】
サイトカインの生産を誘発する能力に加えて、本発明の化合物は、先天性免疫反応のその他の側面にも影響を与える。例えばナチュラルキラー細胞活性が刺激されることもある。これは、サイトカイン誘発によることがある効果である。これらの化合物はまた、マクロファージも活性化しうる。これは今度は、一酸化窒素の分泌および追加のサイトカインの生産を刺激する。さらにはこれらの化合物は、Ｂ−リンパ球の増殖および分化を引起こしうる。
【００６９】
本発明の化合物はまた、獲得免疫反応に対する影響も有する。例えばＴ細胞への直接の影響もＴ細胞サイトカインの直接の誘発もないと考えられるが、Ｔヘルパー１型（Ｔｈ１）サイトカインＩＦＮ−γの生産が間接的に誘発され、Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３の生産は、これらの化合物の投与の時に阻害される。この活性は、これらの化合物が、Ｔｈ１応答の上方調整（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）および／またはＴｈ２応答の下方調整（ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）が望まれる病気の治療において有用であることを意味する。本発明の化合物がＴｈ２免疫反応を阻害する能力から見て、これらの化合物は、アトピー性疾患、例えばアトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎；全身性エリテマトーデス、の治療において；細胞性免疫のためのワクチン佐剤として；およびおそらくは再発性真菌症、およびクラミジアの治療として有用であると期待される。
【００７０】
免疫応答調節効果は、化合物を多様な状態の治療において有用にする。ＩＦＮ−αおよび／またはＴＮＦ−αなどのサイトカイン生成を誘導する能力のために、化合物はウイルス性疾患および腫瘍の治療において特に有用である。この免疫調節活性は本発明の化合物が、性器いぼ、尋常性疣贅、足底いぼ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｉ型およびＩＩ型単純疱疹ウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡，特に大痘瘡、ＨＩＶ、ＣＭＶ、ＶＺＶ、ライノウイルス、アデノウイルス、インフルエンザ、およびパラ−インフルエンザをはじめとするウイルス性疾患と、頚部上皮内新生物などの上皮内新生物と、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および関連新生物と、例えばカンジダ、アスペルギルス、およびクリプトコックス髄膜炎などの真菌性疾患と、例えば基底細胞癌、毛様細胞性白血病、カポジ肉腫、腎細胞腫、扁平上皮癌、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、およびその他の癌などの新生物疾患と、例えばニューモシスティスカリニ，クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラスマ症、トリパノソーマ感染症などの寄生生物症と、例えば結核および鳥型結核菌などの細菌感染症など、しかしこれに限定されるものではない疾患の治療に有用であることを示唆する。本発明の化合物を使用して治療できる追加的な疾患または状態としては、光線性角化症、湿疹、好酸球増加症、本態性血小板減少症、ハンセン病、多発性硬化症、オーメン症候群、円板状紅斑性狼、ボーエン病、ボウエノイド丘疹症、円形脱毛症、術後ケロイド形成およびその他のタイプの術後瘢痕の阻止が挙げられる。さらにこれらの化合物は、慢性創傷を含む創傷の治癒を亢進または刺激できる。化合物は、例えば移植患者、癌患者、およびＨＩＶ患者患者において、細胞媒介性免疫の抑制後に生じる日和見感染症および腫瘍を治療するのに有用かもしれない。
【００７１】
サイトカイン生合成を誘発するのに有効な化合物の量は、１つ以上の細胞型、例えば単球、マクロファージ、樹状細胞、およびＢ−細胞に、例えばＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２などの１つ以上のサイトカインのバッググラウンドレベル以上に増加した量のこのようなサイトカインを生じさせるのに十分な量である。正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。本発明はまた、動物におけるウイルス感染の治療方法、および動物における腫瘍性疾患の治療方法であって、この動物に有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。ウイルス感染を治療または阻害するのに有効な量は、ウイルス感染の徴候、例えばウイルス障害、ウイルス負荷、ウイルス生産速度、および未処理対照動物と比較した致死率のうちの１つ以上における減少を引起こす量である。正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。新生物状態を治療するのに有効な化合物の量は、腫瘍のサイズまたは腫瘍の病巣数の減少を引起こす量である。これもまた正確な量は、この技術において知られている要因に応じて変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。
【００７２】
本発明は、下記実施例によってさらに詳しく記載される。これらの実施例は例証のためにのみ示されているのであって、限定することを意図するものではない。
【００７３】
下の例では、準分取ＨＰＬＣを使用していくつかの化合物を精製した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ自動精製システムを使用した。Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣ−ＴＯＦＭＳを使用して、準分取ＨＰＬＣの分画を分析し、適切な分画を合わせて遠心蒸発させて所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。構造を１ＨＮＭＲによって確認した。
【００７４】
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、１０×５０ｍｍ、５μｍ粒度、１００Å孔。流速：２５ｍＬ／分。勾配溶離５から６５％Ｂを４分間、次に６５から９５％Ｂを０．１分間、次に９５％Ｂを０．４分保ち、Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸／水であり、Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである。分画は質量選択トリガーによって収集した。
【００７５】
実施例１
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−Ｎ’−フェニル尿素
【化１５】
2004521092.tif 000012
【００７６】
パートＡ
Ｎ２下で１８０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２−（２−アミノエトキシ）エタノール（２９．０ｇ、０．２７６モル）溶液を０℃に冷却し、１４０ｍＬの２ＮのＮａＯＨ溶液で処理した。次に１８０ｍＬのＴＨＦ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６０．２ｇ，０．２７６モル）溶液を迅速に撹拌される溶液に１時間かけて滴下して添加した。次に反応混合物を室温に暖めてさらに１８時間撹拌した。次に減圧下でＴＨＦを除去し、１５０ｍＬの１ＭＨ２ＳＯ４溶液を添加して、残った水性スラリをｐＨ３にした。次にこれを酢酸エチル（３００ｍＬ、１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×）および鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルカルバメートを無色の油（４７．１ｇ）として得た。
【００７７】
パートＢ
Ｎ２下で、迅速に撹拌される１Ｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルカルバメート（４７．１ｇ、０．２３０モル）溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（４８．０ｍＬ、０．３４５モル）で処理した。次にメタンスルホニルクロリド（１９．６ｍＬ、０．２５３モル）を３０分かけて滴下して添加した。次に反応混合物を室温に暖めて、さらに２２時間撹拌した。５００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加して反応を急冷し、有機層を分離した。次に有機相をＨ２Ｏ（３×５００ｍＬ）および鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮し、２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝エチルメタンスルホネートを褐色油（６３．５ｇ）として得た。
【００７８】
パートＣ
Ｎ２下で、撹拌される４００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝エチルメタンスルホネート（６３．５ｇ、０．２２４モル）溶液をＮａＮ３（１６．１ｇ、０．２４７モル）で処理し、次に反応混合物を９０℃に加熱した。５時間後、溶液を室温に冷却して５００ｍＬの冷Ｈ２Ｏで処理した。次に反応混合物をＥｔ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（４×１００ｍＬ）および鹹水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して５２．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アジドエトキシ）エチルカルバメートを淡褐色油として得た。
【００７９】
パートＤ
ＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アジドエトキシ）エチルカルバメート（４７．０ｇ、０．２０４モル）溶液を４ｇの１０％炭素上Ｐｄで処理し、Ｈ２（３Ｋｇ／ｃｍ２）下で２４時間振盪した。次にセライトパッドを通して溶液を濾過し、濃縮して３５．３ｇの粗製ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエトキシ）エチルカルバメートを無色液体として得て、それをさらに精製することなく使用した。
【００８０】
パートＥ
Ｎ２下で、撹拌される５００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の４−クロロ−３−ニトロキノリン（３１．４ｇ、０．１５１モル）溶液をトリエチルアミン（４３ｍＬ、０．３０８モル）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエトキシ）エチルカルバメート（０．１５１モル）で処理した。一晩撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（２×３００ｍＬ）および鹹水（３００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機部分を乾燥し、濃縮して山吹色の固形物を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、４３．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチルカルバメートを山吹色結晶として得た。
【００８１】
パートＦ
トルエン中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチルカルバメート（７．５２ｇ、２０．０ｍモル）溶液を１．５ｇの５％炭素上Ｐｔで処理し、Ｈ２（３Ｋｇ／ｃｍ２）下で２４時間にわたって振盪した。次にセライトパッドを通して溶液を濾過し、濃縮して６．９２ｇの粗製ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチルカルバメートを黄色シロップとして得た。
【００８２】
パートＧ
２５０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチルカルバメート（１０．２ｇ、２９．５ｍモル）溶液を０°Ｃに冷却し、トリエチルアミン（４．１８ｍＬ、３０．０ｍモル）で処理した。次にメトキシプロピオニルクロリド（３．３０ｍＬ，３０．３ｍモル）を５分間かけて滴下して添加した。次に反応を室温に暖め、撹拌を１時間継続した。次に反応混合物を減圧下で濃縮して、橙色固形物を得た。これを２５０ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解して、１２．５ｍＬのトリエチルアミンを添加した。混合物を加熱して還流させてＮ２下で一晩撹拌した。次に反応を減圧下で濃縮して乾燥し、３００ｍＬのＥｔ２Ｏで処理した。次に混合物を濾過して濾液を減圧下で濃縮し、褐色固形物を得た。固形物を２００ｍＬの熱ＭｅＯＨに溶解し、活性炭で処理した。熱い溶液を濾過して濃縮し、１１．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチルカルバメートを黄色シロップとして得た。
【００８３】
パートＨ
２５０ｍＬのＣＨＣｌ３中のｏｆｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチルカルバメート（１０．２２ｇ、２４．７ｍモル）溶液をを３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ、７７％、９．１２ｇ、４０．８ｍモル）で処理した。３０分間撹拌した後、反応混合物を１％のＮａ２ＣＯ３溶液（２×７５ｍＬ）および鹹水で洗浄した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して１０．６ｇｏｆｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチルカルバメートを橙色フォームとして得て、これをさらに精製することなく使用した。
【００８４】
パートＩ
１００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチルカルバメート（１０．６ｇ、２４．６ｍモル）溶液を６０℃に加熱して、１０ｍＬの濃縮したＮＨ４ＯＨ溶液で処理した。迅速に撹拌される溶液に、固形ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７．０５ｇ、３７．０ｍモル）を１０分間かけて添加した。反応混合物を追加的な１ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨ溶液で処理し、次に圧力容器内に密封して加熱を２時間継続した。次に反応混合物を冷却し、１００ｍＬのＣＨＣｌ３で処理した。次に反応混合物をＨ２Ｏ、１％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×）、および鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して１０．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチルカルバメートを褐色フォームとして得た。
【００８５】
パートＪ
Ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチルカルバメート（１０．６ｇ、２４．６ｍモル）を７５ｍＬのＥｔＯＨ中の２ＭのＨＣｌで処理し、混合物を撹拌しながら加熱して還流させた。１．５時間後、反応混合物を冷却して濾過し、粘着性固形物を得た。固形物をＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して淡褐色固形物として塩酸塩を得た。塩酸塩を５０ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解して遊離塩基を生成し、１０％のＮａＯＨ溶液で処理した。次に水性懸濁液を濃縮して乾燥し、残渣をＣＨＣｌ３で処理した。得られた塩を濾過して除去し濾液を濃縮して、３．８２ｇの１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄褐色粉末として得た。
ＭＳ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋、
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．７８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【００８６】
パートＫ
Ｎ２下で、１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７５０ｍｇ、２．２８ｍモル）を３０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、０℃に冷却した。次に反応混合物をフェニルイソシアネート（２４７μＬ、２．２８ｍモル）およびＥｔ３Ｎ（０．６４ｍＬ、４．５６ｍモル）で処理し、室温にゆっくり暖めた。２時間の撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮して黄色固形物を得た。黄色固形物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、溶液が濁るまでＥｔＯＡｃを添加した。混合物を冷凍庫に一晩入れたところ白色結晶が形成した。結晶を濾過して分離し、濾過物を真空下で乾燥させて１２６ｍｇのＮ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−Ｎ’−フェニル尿素を得た。融点１７１．０〜１７４．０℃。
ＭＳ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋、
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．２７〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，２Ｈ）、６．１２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．７６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．２５〜３．１４（ｍ，４Ｈ）、
１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５５．５，１５２．０，１４４．９，１４０．８，１３２．７，１２９．０，１２６．８，１２６．５，１２１．５，１２１．４，１２０．５，１１７．９，１１５．１，７０．５，６９．４，５８．４，４５．５，２７．６、
分析。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ３・０．２１Ｈ２Ｏの計算値：％Ｃ，６３．７３、％Ｈ，６．３３、％Ｎ，１８．５８。実測値：％Ｃ，６３．３３、％Ｈ，６．２８、％Ｎ，１８．６７。
【００８７】
実施例２
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−Ｎ’−フェニル尿素
【化１６】
2004521092.tif 000013
【００８８】
パートＡ
１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１０．０ｇ、２７．３ｍモル）を５０ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解し、ＰｔＯ２（１．０ｇ）で処理した。反応混合物をＨ２（３Ｋｇ／ｃｍ２）下で振盪した。４日後、追加的な０．５ｇのＰｔＯ２を添加し、水素化をさらに３日間継続した。次にセライトを通して反応を濾過し、減圧下で濃縮して褐色油を得た。油を２００ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解し、次に１０％のＮａＯＨ溶液を添加して塩基性（ｐＨ〜１１）にした。次にこれをＣＨＣｌ３（５×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮し、５．１７ｇの１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄褐色固形物として得た。
ＭＳ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋、
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【００８９】
パートＢ
Ｎ２下で１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（９１９ｍｇ、２．７６ｍモル）を３０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、０℃に冷却した。次に反応混合物をフェニルイソシアネート（３００μＬ、２．７６ｍモル）およびＥｔ３Ｎ（０．７７ｍＬ、５．５１ｍモル）で処理し、室温にゆっくりと暖めた。一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を添加して反応混合物を急冷した。有機層を分離してＨ２Ｏと鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して減圧下で濃縮し黄色固形物を得た。固形物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）および数滴のＭｅＯＨと共に完全に粉砕した。固形物を濾過して分離し、真空下で乾燥して４６０ｍｇのＮ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−Ｎ’−フェニル尿素を融点１８０〜１８２℃の白色粉末として得た。
ＭＳ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８〜３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，４Ｈ）、
１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５５．５，１５１．３，１４９．３，１４６．３，１４０．８，１３８．５，１２９．０，１２５．０，１２１．４，１１８．０，１０５．６，７０．６，７０．５，７０．４，５８．４，４４．６，３９．２，３２．７，２７．６，２３．８，２３．１，２３．０。分析。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ３の計算値：％Ｃ，６３．７０、％Ｈ，７．１３、％Ｎ，１８．５７。実測値：％Ｃ，６３．３３、％Ｈ，７．１６、％Ｎ，１８．６６。
【００９０】
実施例３
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−フェニル尿素
【化１７】
2004521092.tif 000014
【００９１】
パートＡ
水素化ナトリウム（６０％油分散体、９．１ｇ、２２８ｍモル）を丸底フラスコに入れ、Ｎ２下でヘキサン（３×）で洗浄した。乾燥した水素化ナトリウムを８００ｍＬの無水ＴＨＦで処理した。次に２００ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アジドエトキシ）エチルカルバメート（４１．９ｇ、１８２ｍモル）溶液を撹拌される水素化ナトリウム溶液に４０分かけて添加した。添加完了後反応をさらに２０分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（１３．６ｍＬ、２１８ｍモル）を添加した。一晩撹拌後、反応を３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷した。次に反応混合物を２００ｍＬのＨ２Ｏおよび１ＬのＥｔ２Ｏで処理した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏおよび鹹水で洗浄した。次に有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して４１．９ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アジドエトキシ）エチル（メチル）カルバメートを黄色液体として得た。
【００９２】
パートＢ
６００ｍＬのＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アジドエトキシ）エチル（メチル）カルバメート（４１．９ｇ、１７０ｍモル）溶液を２．５ｇの１０％炭素上Ｐｄで処理し、Ｈ２（３Ｋｇ／ｃｍ２）下で２４時間振盪した。溶液を次にセライトパッドを通して、濾過して濃縮し、３７．２ｇの粗製ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエトキシ）エチル（メチル）カルバメートを淡黄色の液体として得た。
【００９３】
パートＣ
Ｎ２下で、撹拌される４００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の４−クロロ−３−ニトロキノリン（３２．３ｇ、１５５ｍモル）溶液をトリエチルアミン（４３．１ｍＬ、３１０ｍモル）とｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエトキシ）エチル（メチル）カルバメート（３７．２ｇ、１７１ｍモル）で処理した。一晩撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（２×３００ｍＬ）および鹹水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して褐色油を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３％酢酸エチル／ヘキサン−６７％酢酸エチル／ヘキサン）によって、４６．７ｇのｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−｛２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチル）カルバメートを黄色固形物として得た。
【００９４】
パートＤ
７５ｍＬのトルエン中のｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−｛２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチル）カルバメート（６．５６ｇ、１６．８ｍモル）溶液を０．５ｇの５％炭素上Ｐｔで処理し、Ｈ２（３Ｋｇ／ｃｍ２）下で２４時間振盪した。次に溶液をセライトパッドを通して濾過し、濃縮して６．８ｇの粗製ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチル（メチル）カルバメートを橙色シロップとして得て、それをさらに精製することなく使用した。
【００９５】
パートＥ
２００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチル（メチル）カルバメート（６．０５ｇ、１６．８ｍモル）溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．４０ｍＬ、１７．２ｍモル）で処理した。次にメトキシプロピオニルクロリド（１．７２ｍＬ、１７．２ｍモル）を５分間かけて滴下し添加した。次に反応を室温に暖めて撹拌を３時間継続した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、橙色固形物を得た。これをを２００ｍＬのＥｔＯＨの中に溶解して、７．２ｍＬのトリエチルアミンを添加した。混合物をＮ２下で加熱して還流させ、一晩撹拌した。次に反応を減圧下で濃縮して乾燥し、３００ｍＬのＥｔ２Ｏで処理した。次に混合物を濾過して濾液を減圧下で濃縮し、褐色固形物を得た。これを３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｈ２Ｏと鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して褐色油を得た。油を１００ｍＬの熱ＭｅＯＨ中に溶解し、活性炭で処理した。熱い溶液を濾過して濃縮し、７．２０ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル（メチル）カルバメートを黄色シロップとして得た。
【００９６】
パートＦ
２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＡｏｆｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル（メチル）カルバメート（７．２０ｇ、１６．８ｍモル）溶液をＭＣＰＢＡ（７７％、４．３２ｇ、１９．３ｍモル）で処理した。６時間の撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し層を分離した。有機部分をＨ２Ｏと鹹水で洗浄して、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥し濃縮して、７．０５ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル（メチル）カルバメートを淡褐色固形物として得た。
【００９７】
パートＧ
１００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル（メチル）カルバメート（７．０５ｇ、１５．９ｍモル）溶液を８０℃に加熱し、５ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨ溶液で処理した。迅速に撹拌される溶液に固形ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．３３ｇ、１７．５ｍモル）を１０分間かけて添加した。反応混合物を追加的な５ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨ溶液で処理し、次に圧力容器内に密封して加熱を４時間継続した。反応混合物を次に冷却し、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で処理した。次に反応混合物をＨ２Ｏ、１％のＮａ２ＣＯ３溶液（３×）、および鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し濃縮して、６．５０ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル（メチル）カルバメートを褐色油として得た。
【００９８】
パートＨ
Ｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル（メチル）カルバメート（６．５０ｇ，１４．７ｍモル）を１００ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解し、２０ｍＬのＥｔＯＨ中の２ＭのＨＣｌで処理し、混合物を撹拌しながら加熱して還流させた。６時間後、反応混合物を冷却し濾過して粘着性固形物を得た。固形物をＥｔＯＨとＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して塩酸塩を淡褐色粉末として得た。５０ｍＬのＨ２Ｏに塩酸塩を溶解し、５ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨで処理して遊離塩基を生成した。水性懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮し、３．９３ｇの２−（２−メトキシエチル）−１−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄褐色粉末として得た。
ＭＳ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋、
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，７．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，７．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【００９９】
パートＩ
２−（２−メトキシエチル）−１−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（９２９ｍｇ、２．７１ｍモル）を３０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、フェニルイソシアネート（３００μＬ、２．７６ｍモル）で処理した。Ｎ２下で一晩撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、水性ＮＨ４ＯＨで飽和させた３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、生成物を白色固形物として得た。Ｈ２ＯおよびＭｅＯＨからの結晶化によって、６１０ｍｇのＮ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−フェニル尿素を融点１８４．８−１８５．８℃のフレーク状白色結晶として得た。
ＭＳ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，２Ｈ）、４．７６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、
１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５５．６，１５２．０，１５１．９，１４５．１，１４０．９，１３２．７，１２８．５，１２６．７，１２６．６，１２２．０，１２１．４，１２０．５，１２０．１，１１５．１，７０．５，６９．６，６９．４，５８．４，４７．７，４５．５，３５．４，２７．６．
分析。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ３・０．１２Ｈ２Ｏの計算値：％Ｃ，６４．６２、％Ｈ，６．５６、％Ｎ，１８．０８。実測値：％Ｃ，６４．６９、％Ｈ，６．６５、％Ｎ，１８．０９。
【０１００】
実施例４
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−フェニル尿素
【化１８】
2004521092.tif 000015
【０１０１】
パートＡ
２−（２−メトキシエチル）−１−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４．２２ｇ、１２．３ｍモル）を２５ｍＬのトリフルオロ酢酸中に溶解し、ＰｔＯ２（０．５ｇ）で処理した。反応混合物をＨ２（３Ｋｇ／ｃｍ２）下で振盪した。４日後、追加的な０．５ｇのＰｔＯ２を添加し、水素化をさらに３日間継続した。次にセライトを通して反応を濾過し、減圧下で濃縮して黄色油を得た。黄色油を５０ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解し、５０ｍＬのＣＨＣｌ３で抽出した。有機部分を除去して廃棄した。次に１０％のＮａＯＨ溶液を添加して、水性部分を塩基性（ｐＨ〜１２）にした。次にこれをＣＨＣｌ３（６×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して褐色油に濃縮した。褐色油を１００ｍＬの熱ＭｅＯＨ中に溶解し、１ｇの活性炭で処理した。セライトを通して熱い溶液を濾過し、濃縮して乾燥した。得られた粘着性固形物を数回にわたりＥｔ２Ｏで濃縮して、３．１９ｇの２−（２−メトキシエチル）−１−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをオフホワイトの粉末として得た。
ＭＳ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋、
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０１０２】
パートＢ
２−（２−メトキシエチル）−１−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７５０ｍｇ、２．１６ｍモル）を３０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、フェニルイソシアネート（２３９μＬ，２．２０ｍモル）で処理した。Ｎ２下で一晩撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２から結晶化して１７０ｍｇのＮ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−フェニル尿素を融点１６７．７〜１７０．０℃のふわふわした白色結晶として得た。
ＭＳ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，４Ｈ）、
１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５５．６，１５１．２，１４９．３，１４６．３，１４０．９，１３８．４，１２８．５，１２４．９，１２２．０，１２０．１，１０５．５，７０．７，７０．５，６９．５，５８．４，４８．０，４４．６，３５．５，３２．８，２７．６，２３．８，２３．１，２３．０．
分析。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ６Ｏ３の計算値：％Ｃ，６４．３６、％Ｈ，７．３５、％Ｎ，１８．０１。実測値：％Ｃ，６４．０４、％Ｈ，７．３８、％Ｎ，１８．０２。
【０１０３】
実施例５
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）モルフォリン−４−カルボキサミド
【化１９】
2004521092.tif 000016
【０１０４】
窒素雰囲気下で穏やかな加熱と激しい撹拌を使用して、１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．７５ｇ、２．３ｍモル）をジクロロメタン（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．６ｍモル）中に溶解した。溶液を氷水浴中で冷却し、４−モルフォリンカルボニルクロリド（０．２７ｍＬ、２．３ｍモル）を滴下して添加した。冷却浴を除去し、反応をさらに４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を添加して反応を急冷した。相を分離させ有機層を水（３×２５ｍｌ）と鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し濃縮して、黄色フォームを得た。生成物をジクロロメタンおよび酢酸エチルから再結晶させた。結晶をエーテル（２×５ｍＬ）と共に完全に粉砕し、残留溶剤を除去した。真空オーブン内で最終生成物を乾燥し、２００ｍｇのＮ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）モルフォリン−４−カルボキサミドを融点１６４〜１６６℃の黄褐色黄褐色結晶性固形物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、６．３３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、
１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．８，１５１．９，１４５．０，１３２．７，１２６．７，１２６．６，１２１．４，１２０．５，１１５．１，７０．４，７０．２，６９．２，５８．４，４５．５，４４．０，２７．６、
分析。Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ４の計算値：％Ｃ，５９．７１、％Ｈ，６．８３、％Ｎ，１８．９９。実測値：％Ｃ，５９．７１、％Ｈ，６．８０、％Ｎ，１８．７８、
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ４４３（Ｍ＋Ｈ）
【０１０５】
実施例６
Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチルモルフォリン−４−カルボキサミド
【化２０】
2004521092.tif 000017
【０１０６】
Ｎ２下で、２−（２−メトキシエチル）−１−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（８０２ｍｇ、２．３４ｍモル）を３０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、０℃に冷却した。撹拌される溶液にＥｔ３Ｎ（０．６５ｍＬ、４．６８ｍモル）およびモルフォリンカルボニルクロリド（２７３μＬ、２．３４ｍモル）を添加して、反応を一晩室温に暖めた。次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を添加して、反応混合物を急冷した。有機層を分離してＨ２Ｏと鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、水性ＮＨ４ＯＨで飽和させた２〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）による精製で、無色フォームとして生成物を得た。ＥｔＯＡｃからの結晶化によって、６４０ｍｇのＮ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−Ｎ−メチルモルフォリン−４−カルボキサミドを融点１２１．８〜１２２．３℃の白色結晶として得た。
ＭＳ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋、
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０〜３．４３（ｍ，６Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、
１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６３．８，１５２．０，１５１．８，１４５．２，１３２．７，１２６．７，１２１．３，１２０．６，１１５．１，７０．４，６９．４，６８．９，６６．１，５８．５，４９．１，４７．３，４５．５，３６．９，２７．７．
分析。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６Ｏ４の計算値：％Ｃ，６０．５１、％Ｈ，７．０７、％Ｎ，１８．４１。実測値：％Ｃ，６０．５６、％Ｈ，６．８５、％Ｎ，１８．１９。
【０１０７】
実施例７〜２１
パートＡ
５０ｍＬのトルエン中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチルカルバメート（３．４６ｇ、１０．０ｍモル）溶液をトリエチルオルト吉草酸（２．５ｍＬ、１４．５ｍモル）で処理し、反応混合物を加熱して還流させた。次に２５ｍｇの塩酸ピリジニウムを添加して、還流を４時間継続した。次に減圧下で反応を濃縮して乾燥した。残渣を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して緑色油を得た。緑色油を５０ｍＬの熱ＭｅＯＨ中に溶解し、活性炭で処理した。熱い溶液を濾過して濃縮し、４．１２ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメートを黄色油として得た。
【０１０８】
パートＢ
５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメート（４．１２ｇ，１０．０ｍモル）溶液を３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ、７７％、２．５ｇ、１１．２ｍモル）で処理した。５時間の撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理して層を分離させた。有機部分をＨ２Ｏと鹹水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥し濃縮して、３．６８ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（２−ブチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメートを淡褐色フォームとして得た。
【０１０９】
パートＣ
１００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中のｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（２−ブチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメート（３．６８ｇ、８．６０ｍモル）溶液を８０℃に加熱し、１０ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨ溶液で処理した。迅速に撹拌される溶液に固形ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．８７ｇ、９．８１ｍモル）を１０分間かけて添加した。次に反応混合物を圧力容器内に密封して、加熱を２時間継続した。次に反応混合物を冷却して１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で処理した。次に反応混合物をＨ２Ｏ、１％のＮａ２ＣＯ３溶液（３×）、および鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し濃縮して、３．６８ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメートを淡褐色フォームとして得た。
【０１１０】
パートＤ
Ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメート（３．６８ｇ、８．６０ｍモル）を２０ｍＬのＥｔＯＨ中の２ＭのＨＣｌに懸濁し、混合物を撹拌しながら加熱して還流させた。３時間後、反応混合物を濃縮して固形物を得た。固形物を熱ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）と共に完全に粉砕し、濾過して２．９０ｇの生成物を塩酸塩として得た。塩酸塩を５０ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解して５ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨで処理し、遊離塩基を生成した。水性懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄褐色粉末として得た。
ＭＳ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋、
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１１】
パートＥ
以下の一般法を使用して、下の表の化合物を上の反応スキームＩステップ（７）の合成法に従って調製した。
【０１１２】
イソシアネート（８４μモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２５ｍｇ、７６μモル）溶液を含有する試験管に添加した。試験管に栓をして、次に周囲温度で２０時間振盪機にのせた。真空遠心分離によって溶剤を除去した。上述の準分取ＨＰＬＣ法を使用して残渣を精製した。下の表は、遊離塩基構造および観察された正確な質量（Ｍ＋Ｈ）を示す。
【０１１３】
【表１】
2004521092.tif 000018
【表２】
2004521092.tif 000019
【表３】
2004521092.tif 000020
【表４】
2004521092.tif 000021
【０１１４】
実施例２２〜３６
パートＡ
実施例７〜２１のパートＡの一般法を使用して、４−ピペリジンエタノール（１０ｇ、７７．４ｍモル）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７．７ｇ、８１．３ｍモル）を反応させて、１３．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを透明な油として得た。
【０１１５】
パートＢ
ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中のイミダゾール（３．８９ｇ、５７．１ｍモル）およびトリフェニルホスフィン（１４．９８ｇ、５７．１ｍモル）溶液に、ヨウ素（７．９７ｇ）を３回に分けて、添加した。５分後、ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のパートＡからの物質の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ヨウ素（７．９７ｇ）をさらに添加し、反応を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（２×）と鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過し、次に減圧下で濃縮して油状の残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチルでシリカゲルを溶出した）によって残渣を精製し、１５．５２ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを淡黄色油として得た。
【０１１６】
パートＣ
窒素雰囲気下で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（１．４ｇの６０％、３５．０ｍモル）懸濁液に、２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール（６．５ｇ、２６．９ｍモル）を３回に分けて添加した。反応混合物を４５分間撹拌したところ、ガス発生がおさまった。Ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．０５ｇ、２９．６ｍモル）を１５分間かけて滴下して添加した。反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次に１００℃に加熱して一晩撹拌した。ＨＰＬＣによる分析からは、反応が約３５％完了したことが示された。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、得られた混合物を２０分間撹拌して、次にそれを酢酸エチル（２×）で抽出した。酢酸エチル抽出物を水（２×）、次に鹹水で洗浄し、合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して次に減圧下で濃縮して褐色油を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル、ヘキサン中の５０％酢酸エチル、そして酢酸エチルによってシリカゲルを逐次抽出した）によって油を精製し、２．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブトキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０１１７】
パートＤ
実施例７〜２１のパートＨの一般法を使用して、パートＣからの物質を酸化してｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−（５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブトキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを油として得た。
【０１１８】
パートＥ
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のパートＤからの物質の溶液に、水酸化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を添加した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトシルクロリド（０．９９ｇ、５．２ｍモル）溶液を５分間かけて添加した。得られた二相性反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。層を分離させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して次に減圧下で濃縮して褐色ガラスを得た。カラムクロマトグラフィー（最初ヘキサン中の５０％酢酸エチル、次に酢酸エチルによってシリカゲルを溶出した）によってこの物質を精製し、１．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブトキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを淡黄色ガラス状フォームとして得た。
【０１１９】
パートＦ
窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブトキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、２．１ｍモル）と２Ｎエタノール性塩酸（１０ｍｌ、２０ｍモル）を合わせて、溶液を周囲温度で１４時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去し、得られた黄褐色固形物を水に溶解した。ｐＨが１０になるまで飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加した。ジクロロメタン（３×）での抽出後、有機分画を合わせて鹹水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し濾過して溶剤の大部分を減圧下で除去した。ヘキサンを添加して沈殿物を形成した。減圧濾過によって０．５ｇの１−｛１−［（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．３４（ｂｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，２Ｈ）、５．２５〜５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５〜３．３（ｍ，２Ｈ）、２．８〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．８〜１．６３（ｂｓ，１Ｈ）、１．３７〜１．０（ｍ，５Ｈ）、０．９５〜０．７（ｍ，５Ｈ）、
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１５２．８，１４５．８，１４０．６，１３３．０，１２７．８，１２７．０，１２６．９，１２１．３，１２１．０，１１５．５，７１．８，６８．１，５８．４，４６．１，３６．３，３３．１，３２．７，２４．５，９．９、
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３６８．２４５９（Ｃ２１Ｈ３０Ｎ５Ｏについての計算値３６８．２４５０）。
【０１２０】
パートＧ
以下の一般法を使用して、下の表の化合物を上の反応スキームＩのステップ（７）の合成法に従って調製した。
【０１２１】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−｛１−［（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）メチル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２５ｍｇ、６８μモル）溶液を含有する試験管に、イソシアネートまたはイソチオシアネート（７５μモル）を添加した。試験管に栓をして、次に周囲温度で振盪機に２０時間のせた。真空遠心分離によって溶剤を除去した。上述の準分取ＨＰＬＣ法を使用して残渣を精製した。下の表は、遊離塩基構造および観察された正確な質量（Ｍ＋Ｈ）を示す。
【０１２２】
【表５】
2004521092.tif 000022
【表６】
2004521092.tif 000023
【表７】
2004521092.tif 000024
【表８】
2004521092.tif 000025
【０１２３】
実施例３７〜４４
パートＡ
１００ｍＬのトルエン中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチルカルバメート（６．９２ｇ、２０．０ｍモル）溶液をトリエチルオルトギ酸（４．６５ｍＬ、２８．０ｍモル）で処理し、反応混合物を加熱して還流させた。次に１００ｍｇのピリジニウム塩酸塩を添加して還流を２時間継続した。次に反応を減圧下で濃縮した。残渣を２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して緑色油を得た。緑色油を２００ｍＬの熱ＭｅＯＨ中に溶解し、１０ｇの活性炭で処理した。熱い溶液を濾過して濃縮し、５．２５ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメートを淡黄色シロップとして得た。
【０１２４】
パートＢ
２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメート（５．２５ｇ、１４．７ｍモル）溶液をＭＣＰＢＡ（７７％、３．６３ｇ、１６．３ｍモル）で処理した。一晩撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理して層を分離した。有機部分をＨ２Ｏと鹹水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮し、４．６０ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメートを淡褐色フォームとして得た。
【０１２５】
パートＣ
１５０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中のｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメート（４．６０ｇ、１２．４ｍモル）溶液を８０℃に加熱して１０ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨ溶液で処理した。迅速に撹拌される溶液に固形ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．７１ｇ、１４．２ｍモル）を１０分間かけて添加した。反応混合物を追加的な２ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨ溶液で処理し、次に圧力容器内に密封して加熱を３時間継続した。次に反応混合物を冷却し１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で処理した。次に反応混合物をＨ２Ｏ、１％のＮａ２ＣＯ３溶液（３×）、および鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して４．５６ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメートを淡褐色フォームとして得た。
【０１２６】
パートＤ
Ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ］エチルカルバメート（４．５６ｇ，１２．３ｍモル）を１００ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解し、３０ｍＬのＥｔＯＨ中の２ＭのＨＣｌで処理し、混合物を撹拌しながら加熱して還流させた。３時間後反応混合物を濃縮して固形物を得た。固形物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）と共に完全に粉砕して濾過し、生成物を塩酸塩として得た。塩酸塩を５０ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解して５ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨで処理して遊離塩基を生成した。水性懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して１．３５ｇの１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄褐色粉末として得た。
ＭＳ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋、
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．１０（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０１２７】
パートＥ
下の表の化合物は、以下の一般法を使用して、上の反応スキームＩのステップ（７）の合成法に従って調製した。
【０１２８】
１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２０ｍｇ、７４μモル）と１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）を試験管内で合わせて、次に加熱しながら超音波処理して溶液を得た。イソシアネート（８１μモル）を添加して試験管に栓をして、次に周囲温度で振盪機に２０時間のせた。真空遠心分離によって溶剤を除去した。上述の準分取ＨＰＬＣ法を使用して残渣を精製した。下の表は、遊離塩基構造および観察された正確な質量（Ｍ＋Ｈ）を示す。
【０１２９】
【表９】
2004521092.tif 000026
【表１０】
2004521092.tif 000027
【０１３０】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）ヒト血液細胞系を使用して、サイトカイン誘導を評価する。活性は、Ｔｅｓｔｅｒｍａｎらが「Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５８，３６５〜３７２（１９９５年９月）で述べたように、培養液中に分泌されるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮおよびＴＮＦ）の測定値に基づく。
【０１３１】
培養のための血液細胞の調製
健康なヒトドナーからの全血を、静脈穿刺によってＥＤＴＡバキュテイナー管に採取する。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、ヒストパキュー（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ）（登録商標）−１０７７を用いて、密度勾配遠心法によって全血から分離する。ＰＢＭＣをＨａｎｋ’ｓ平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で２回洗浄し、ついで３〜４×１０６細胞／ｍＬにおいて完全ＲＰＭＩ（ＲＰＭＩ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ）中に懸濁する。このＰＢＭＣ懸濁液を、テスト化合物を含む完全ＲＰＭＩ培地の等容積を含む４８ウエル平底滅菌組織培養プレート（マサチューセッツ州ケンブリッジのコスター社（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）またはニュージャージー州リンカーン・パークのベクトン・ディッキンソン・ラブウェア社（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｌｉｎｃｏｌｎ  Ｐａｒｋ，ＮＪ））に添加する。
【０１３２】
化合物の調製
これらの化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化する。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウエルへの添加のために１％の最終濃度を超えるべきではない。
【０１３３】
培養
試験化合物の溶液を完全ＲＰＭＩを含有する最初のウェルに添加して、連続希釈をウェル内で作成する。次にＰＢＭＣ懸濁液をウェルに等容積で添加して、試験化合物濃度を所望範囲にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は１．５〜２×１０６細胞／ｍＬである。プレートを滅菌プラスチック蓋で覆って穏やかに混合し、次に５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で１８〜２４時間培養する。
【０１３４】
分離
インキュベーションに続いて、これらのプレートを、４℃において１０００ｒｐｍ（約２００×ｇ）で５〜１０分間遠心分離する。細胞を含まない培養上澄み液を、滅菌ポリプロピレンピペットで除去し、滅菌ポリプロピレン管に移し替える。サンプルを、分析まで−３０〜−７０℃に維持する。サンプルを、ＥＬＩＳＡによって、インターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）について分析する。
【０１３５】
ＥＬＩＳＡによるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）の分析
インターフェロン（α）濃度を、ニュージャージー州ニュー・ブランズウィックのＰＢＬバイオメディカル・ラボラトリーズ社（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）からのヒューマン・マルチ−スピーシーズ（Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｌｔｉ−Ｓｐｅｃｉｅｓ）キットを用いて、ＥＬＩＳＡによって測定する。結果は、ｐｇ／ｍＬで表示される。
【０１３６】
腫瘍壊死因子（α）濃度を、マサチューセッツ州ケンブリッジのジェンザイム社（Ｇｅｎｚｙｍｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）；ミネソタ州ミネアポリスのＲ＆Ｄシステムズ社（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）；またはカリフォルニア州サン・ディエゴのファーミンゲン社（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から入手可能なＥＬＩＳＡキットを用いて測定する。結果は、ｐｇ／ｍＬで表示される。
【０１３７】
下記表は、各化合物についての、インターフェロンを誘発することが発見された最低濃度および腫瘍壊死因子を誘発することが発見された最低濃度を記載している。「＊」は、テストされた濃度のどれにおいても誘発が見られなかったことを示す。一般にテストされた最高の濃度は、１０または３０μＭであった。
【０１３８】
【表１１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004521092.tif 000106
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