(57)【要約】ドロスピレノン及びエストロゲンスルファメート、例えばエストラジオールスルファメート又はエストリオールスルファメートを含んで成る、ホルモン置換療法への使用のための医薬投与単位が開示される。この組合わせ療法は、ドロスプレノン及び/又はエストロゲンスルファメートの連続又は不連続投与、例えば両剤の毎週の投与、又はエストロゲンスルファメートの毎週の投与及びドロスピレノンの毎日の投与を含んで成ることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
i) エストロゲンスルファメート；及び
ii) ドロスピレノン（drospirenone）
の組合せ、及び１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る投与単位。
【請求項２】
前記エストロゲンスルファメートが、女性における不十分な内因性レベルのエストロゲンに関連する疾病、障害又は徴候の処理のために十分な用量である請求項１記載の投与単位。
【請求項３】
前記不十分な内因性レベルのエストロゲンが、自然閉経、閉経前、閉経周囲、閉経後、生殖腺機能減退、去勢、子宮切除、又は原発性卵巣機能不全により引き起こされる請求項１記載の投与単位。
【請求項４】
前記疾病、障害及び徴候が、顔面潮紅、発作、心悸亢進、睡眠障害、気分変動、神経過敏、心配、不十分な記憶、自信喪失、リビド消失、集中力低下、減少しているエネルギー、減少している動因、被刺激性、泌尿性器の衰退、乳房の衰退、心臓血管疾患、髪の分布の変化、髪の厚さの変化、皮膚状態の変化、乳癌、及びオステオポローシスから成る群から選択される請求項２記載の投与単位。
【請求項５】
前記疾病、障害及び徴候が、睡眠障害、気分変動、神経過敏、心配、泌尿性器の衰退、乳房の衰退、乳癌、骨無機質脱落、及びオステオポローシスを含んで成る群から選択される請求項４記載の投与単位。
【請求項６】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、女性における骨無機質脱落の予防、又はオステオポローシスの管理のために十分である請求項５記載の投与単位。
【請求項７】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、女性における乳癌、例えばエストロゲン−依存性乳癌の処理のために十分である請求項５記載の投与単位。
【請求項８】
ドロスピレノンが、その抗−アンドロゲン及び/又は抗−鉱質コルチコイド活性を示すのに十分な用量で存在する請求項１記載の投与単位。
【請求項９】
前記抗−アンドロゲン及び/及び抗−鉱質コルチコイド活性が、エストロゲンスルファメートの悪影響、例えば子宮内膜への悪影響の予防又は拮抗作用；体重増加の予防又は低減；髪パターン、組織、成長又は分布の変化、例えば多毛症の予防又は低減から成る群から選択される請求項８記載の投与単位。
【請求項１０】
前記エストロゲンスルファメートが、置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、置換されていない16, 17−エストリオール−スルファメート、17−エストラジオール−３−N, N−ジメチルスルファメート、及び16, 17−エストリオール−３−N, N−ジメチルスルファメートから成る群から選択され、最も好ましくは置換されていない17−エストラジオール−スルファメートである請求項１〜９のいずれか１項記載の投与単位。
【請求項１１】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.01〜1mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは0.02〜1mg又は0.04〜0.8mg、より好ましくは約0.06〜0.6mg、最も好ましくは約0.06〜0.4mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートの毎日の供給に対応する請求項２記載の投与単位。
【請求項１２】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.03〜3mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは0.06〜3mg又は約0.1〜2.5mg、より好ましくは約0.2〜1.5mg、最も好ましくは約0.2〜１mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートの３日ごとの供給に対応する請求項２記載の投与単位。
【請求項１３】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.１〜６mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは約0.25〜６mg又は約0.25〜４mg、より好ましくは約0.25〜３mg、最も好ましくは約0.25〜2.5mg又は約0.25mg〜２mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートの１週ごとの供給に対応する請求項２記載の投与単位。
【請求項１４】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.4〜25mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは約0.８〜16mg、より好ましくは約0.８〜12mg、最も好ましくは約0.８〜10mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートのサイクル当たりの供給に対応する請求項２記載の投与単位。
【請求項１５】
ドロスピレノンの用量が、約0.1mg〜5mg、好ましくは0.25〜4mg、より好ましくは約0.5〜3mg又は約0.5〜2.5mg、さらにより好ましくは約0.5〜1.5mg、最も好ましくは約0.5〜1mgのドロスピレノンの毎日の供給に対応する請求項８記載の投与単位。
【請求項１６】
ドロスピレノンの用量が、約0.25mg〜15mg、好ましくは約0.75〜10mg、又は約１〜５mg、より好ましくは1, 2, 3, 又は5mg、最も好ましくは約２〜３mgのドロスピレノンの３日当たりの供給に対応する請求項８記載の投与単位。
【請求項１７】
ドロスピレノンの用量が、約１mg〜20mg、好ましくは２〜10mg、より好ましくは約２〜８mg、最も好ましくは約３〜６mg、例えば3, 4, 5又は6mg、最も特定には焼く４mgのドロスピレノンの１週当たりの供給に対応する請求項８記載の投与単位。
【請求項１８】
ドロスピレノンの用量が、約２mg〜100mg、好ましくは約５〜50mg、より好ましくは約８〜30mg、さらにより好ましくは約10〜25mg、最も好ましくは12〜20mgのドロスピレノンのサイクル当たりの供給に対応する請求項８記載の投与単位。
【請求項１９】
ドロスピレノンの遅延性開放又は通常の開放のために配合される請求項１記載の投与単位。
【請求項２０】
エストロゲンスルファメートの遅延性開放又は通常の開放のために配合される請求項１記載の投与単位。
【請求項２１】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、前記投与単位の１つの投与後、１日、３日、７日、14日、28日及び１ヵ月から選択された期間を通して供給される請求項1〜20のいずれか１項記載の投与単位。
【請求項２２】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、前記投与単位の１つの投与後、１日、３日、７日、14日、28日及び１ヶ月から選択された期間を通して、女性における不十分な内因性レベルのエストロゲンに関連する疾病、障害又は徴候の処理のために十分である請求項１〜21のいずれか１項記載の投与単位。
【請求項２３】
前記ドロスピレノンの用量が、前記投与単位の１つの投与後、１日、３日、７日、14日、28日及び１ヵ月から選択された期間を通して供給される請求項1〜22のいずれか１項記載の投与単位。
【請求項２４】
前記ドロスピレノンの用量が、前記投与単位の１つの投与後、１日、３日、７日、14日、28日及び１ヶ月から選択された期間、その抗−アンドロゲン及び/又は抗−鉱質コルチコイド活性を示すのに十分である請求項１〜23のいずれか１項記載の投与単位。
【請求項２５】
経口、局部、経皮、皮下又は非経口投与、好ましく経口投与のために配合される請求項１〜24のいずれか１項記載の投与単位。
【請求項２６】
前記経口配合物が、錠剤、カプセル、粒質物及び粉末から成る群から選択される請求項25記載の投与単位。
【請求項２７】
前記経皮配合物が、移植用錠剤、油状物及び移植物から成る群から選択される請求項25記載の投与単位。
【請求項２８】
女性における不十分な内因性レベルのエストロゲンに関連する疾病、障害又は徴候の処理のための十分な用量のエストロゲンスルファメートを含んで成る薬剤の調製のためへのドロスピレノン及びエストロゲンスルファメートの組合せの使用。
【請求項２９】
前記エストロゲンスルファメートが、置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、置換されていない16, 17−エストリオール−スルファメート、17−エストラジオール−３−N, N−ジメチルスルファメート、及び16, 17−エストリオール−３−N, N−ジメチルスルファメートから成る群から選択され、最も好ましくは置換されていない17−エストラジオール−スルファメートである請求項28記載の投与単位。
【請求項３０】
ドロスピレノン又はエストロゲンスルファメートが、連続的又は不連続的態様で供給される請求項29記載の使用。
【請求項３１】
前記エストロゲンスルファメートが、連続的態様で投与される請求項29又は30記載の使用。
【請求項３２】
前記エストロゲンスルファメートが、18〜30日間供給され、続いて５〜13日の供給の中断を伴い；19〜28日間供給され、続いて６〜12日の供給の中断を伴い；又は21日間供給され、続いて７〜10日間の供給の中断を伴う請求項31記載の使用。
【請求項３３】
前記エストロゲンスルファメートが、１〜30日、好ましくは1, 3, 7, 14又は30日、より好ましくは1, 7又は30日、最も好ましくは７日ごとの投与の期間を含んで成る連続的態様で供給される請求項30記載の使用。
【請求項３４】
前記ドロスプレノンが、１〜30日、好ましくは1, 3, 7, 14又は30日、より好ましくは1, 7又は30日、最も好ましくは７日ごとの投与の期間を含んで成る連続的態様で供給される請求項30記載の使用。
【請求項３５】
前記ドロスプレノンが、
１日間、続いて1〜30日間の中断；
２日間、続いて1〜29日間の中断；
３日間、続いて1〜28日間の中断；
４日間、続いて１〜27日間の中断；
５日間、続いて１〜26日間の中断；
６日間、続いて1〜25日間の中断；
７日間、続いて１〜24日間の中断；
10日間、続いて1〜21日間の中断；
14日間、続いて1〜17日間の中断；
17日間、続いて1〜14日間の中断；又は
21日間、続いて1〜10日間の中断；
を伴って、又はそれらの組合せを伴って、ドロスピレノンを供給することを含んで成る不連続態様で投与される請求項30〜33のいずれか１項記載の使用。
【請求項３６】
前記エストロゲンスルファメートが毎週投与され、そして前記ドロスピレノンが毎日投与される請求項30記載の使用。
【請求項３７】
前記エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組合せが毎週投与される請求項30記載の使用。
【請求項３８】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.01〜1mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは0.02〜1mg又は0.04〜0.8mg、より好ましくは約0.06〜0.6mg、最も好ましくは約0.06〜0.4mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートの毎日の供給に対応する請求項28〜37のいずれか１項記載の使用。
【請求項３９】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.03〜3mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは0.06〜3mg又は約0.1〜2.5mg、より好ましくは約0.2〜1.5mg、最も好ましくは約0.2〜１mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートの３日ごとの供給に対応する請求項28〜37のいずれか１項記載の使用。
【請求項４０】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.１〜６mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは約0.25〜６mg又は約0.25〜４mg、より好ましくは約0.25〜３mg、最も好ましくは約0.25〜2.5mg又は約0.25mg〜２mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートの１週ごとの供給に対応する請求項28〜37のいずれか１項記載の使用。
【請求項４１】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.4〜25mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは約0.８〜16mg、より好ましくは約0.８〜12mg、最も好ましくは約0.８〜10mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートのサイクル当たりの供給に対応する請求項28〜37のいずれか１項記載の使用。
【請求項４２】
ドロスピレノンが、女性においてその抗−アンドロゲン及び/又は抗−鉱質コルチコイド活性を示すのに十分な用量で存在する請求項28記載の使用。
【請求項４３】
ドロスピレノンの用量が、約0.1mg〜5mg、好ましくは0.25〜4mg、より好ましくは約0.5〜3mg又は約0.5〜2.5mg、さらにより好ましくは約0.5〜1.5mg、最も好ましくは約0.5〜1mgのドロスピレノンの毎日の供給に対応する請求項42記載の使用。
【請求項４４】
ドロスピレノンの用量が、約0.25mg〜15mg、好ましくは約0.75〜10mg、又は約１〜５mg、より好ましくは1, 2, 3, 又は5mg、最も好ましくは約２〜３mgのドロスピレノンの３日当たりの供給に対応する請求項42記載の使用。
【請求項４５】
ドロスピレノンの用量が、約１mg〜20mg、好ましくは２〜10mg、より好ましくは約２〜８mg、最も好ましくは約３〜６mg、例えば3, 4, 5又は6mg、最も特定には焼く４mgのドロスピレノンの１週当たりの供給に対応する請求項42記載の使用。
【請求項４６】
ドロスピレノンの用量が、約２mg〜100mg、好ましくは約５〜50mg、より好ましくは約８〜30mg、さらにより好ましくは約10〜25mg、最も好ましくは12〜20mgのドロスピレノンのサイクル当たりの供給に対応する請求項42記載の使用。
【請求項４７】
前記組合せが、１回の投与単位で又は１回以上の投与単位として投与される請求項28〜46のいずれか１項記載の使用。
【請求項４８】
前記エストロゲンスルファメート及び/又はドロスピレノンが、経口、局部、経皮、皮下、膣内又は非経口配合物、又はそれらの混合物において投与される請求項28〜45のいずれか１項記載の使用。
【請求項４９】
前記疾病、障害及び徴候が、顔面潮紅、発作、心悸亢進、睡眠障害、気分変動、神経過敏、心配、不十分な記憶、自信喪失、リビド消失、集中力低下、減少しているエネルギー、減少している動因、被刺激性、泌尿性器の衰退、乳房の衰退、心臓血管疾患、髪の分布の変化、髪の厚さの変化、皮膚状態の変化、乳癌、骨無機質脱落、及びオステオポローシスから成る群から選択される請求項28記載の使用。
【請求項５０】
前記疾病、障害及び徴候が、睡眠障害、気分変動、神経過敏、心配、泌尿性器の衰退、乳房の衰退、乳癌、骨無機質脱落、及びオステオポローシスを含んで成る群から選択される請求項49記載の使用。
【請求項５１】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、女性における骨無機質脱落の予防、又はオステオポローシスの管理のために十分である請求項28記載の使用。
【請求項５２】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、女性における乳癌、例えばエストロゲン−依存性乳癌の処理のために十分である請求項28記載の使用。
【請求項５３】
閉経前又は閉経周囲段階における女性の処理のためへの請求項28〜52のいずれか１項記載の使用。
【請求項５４】
月経の維持のためへの請求項53記載の使用。
【請求項５５】
前記抗−アンドロゲン及び/及び抗−鉱質コルチコイド活性が、エストロゲンスルファメートの悪影響、例えば子宮内膜への悪影響の予防又は拮抗作用；体重増加の予防又は低減；髪パターン、組織、成長又は分布の変化、例えば多毛症の予防又は低減から成る群から選択される請求項42記載の使用。
【請求項５６】
前記薬剤が、請求項１〜25のいずれか１項記載の投与単位、又は請求項88〜107のいずれか１項記載の医薬キットである請求項28〜55のいずれか１項記載の使用。
【請求項５７】
女性における不十分な内因性レベルのエストロゲンに関連する疾病、障害及び徴候を処理するための方法であって、前記疾病、障害及び徴候を緩和するために十分な用量のエストロゲンスルファメートを、ドロスピレノンと組合して投与することを含んで成る方法。
【請求項５８】
前記不十分な内因性レベルのエストロゲンが、自然閉経、閉経前、閉経周囲、閉経後、生殖腺機能減退、去勢、子宮切除、又は原発性卵巣機能不全により引き起こされる請求項57記載の方法。
【請求項５９】
前記疾病、障害及び徴候が、顔面潮紅、発作、心悸亢進、睡眠障害、気分変動、神経過敏、心配、不十分な記憶、自信喪失、リビド消失、集中力低下、減少しているエネルギー、減少している動因、被刺激性、泌尿性器の衰退、乳房の衰退、心臓血管疾患、髪の分布の変化、髪の厚さの変化、皮膚状態の変化、乳癌、骨無機質脱落、及びオステオポローシスから成る群から選択される請求項57記載の方法。
【請求項６０】
前記疾病、障害及び徴候が、睡眠障害、気分変動、神経過敏、心配、泌尿性器の衰退、乳房の衰退、乳癌、骨無機質脱落、及びオステオポローシスを含んで成る群から選択される請求項57記載の方法。
【請求項６１】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、女性における骨無機質脱落の予防、又はオステオポローシスの管理のために十分である請求項57記載の方法。
【請求項６２】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、女性における乳癌、例えばエストロゲン−依存性乳癌の処理のために十分である請求項57記載の方法。
【請求項６３】
前記エストロゲンスルファメートが、置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、置換されていない16, 17−エストリオール−スルファメート、17−エストラジオール−３−N, N−ジメチルスルファメート、及び16, 17−エストリオール−３−N, N−ジメチルスルファメートから成る群から選択され、最も好ましくは置換されていない17−エストラジオール−スルファメートである請求項57記載の方法。
【請求項６４】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.01〜1mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは0.02〜1mg又は0.04〜0.8mg、より好ましくは約0.06〜0.6mg、最も好ましくは約0.06〜0.4mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートの毎日の供給に対応する請求項57記載の方法。
【請求項６５】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.03〜3mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは0.06〜3mg又は約0.1〜2.5mg、より好ましくは約0.2〜1.5mg、最も好ましくは約0.2〜１mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートの３日ごとの供給に対応する請求項57記載の方法。
【請求項６６】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.１〜６mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは約0.25〜６mg又は約0.25〜４mg、より好ましくは約0.25〜３mg、最も好ましくは約0.25〜2.5mg又は約0.25mg〜２mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートの１週ごとの供給に対応する請求項57記載の方法。
【請求項６７】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.4〜25mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは約0.８〜16mg、より好ましくは約0.８〜12mg、最も好ましくは約0.８〜10mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートのサイクル当たりの供給に対応する請求項57記載の方法。
【請求項６８】
ドロスピレノンが、女性においてその抗−アンドロゲン及び/又は抗−鉱質コルチコイド活性を示すのに十分な用量で存在する請求項57記載の方法。
【請求項６９】
ドロスピレノンの用量が、約0.1mg〜5mg、好ましくは0.25〜4mg、より好ましくは約0.5〜3mg又は約0.5〜2.5mg、さらにより好ましくは約0.5〜1.5mg、最も好ましくは約0.5〜1mgのドロスピレノンの毎日の供給に対応する請求項68記載の方法。
【請求項７０】
ドロスピレノンの用量が、約0.25mg〜15mg、好ましくは約0.75〜10mg、又は約１〜５mg、より好ましくは1, 2, 3, 又は5mg、最も好ましくは約２〜３mgのドロスピレノンの３日当たりの供給に対応する請求項68記載の方法。
【請求項７１】
ドロスピレノンの用量が、約１mg〜20mg、好ましくは２〜10mg、より好ましくは約２〜８mg、最も好ましくは約３〜６mg、例えば3, 4, 5又は6mg、最も特定には焼く４mgのドロスピレノンの１週当たりの供給に対応する請求項68記載の方法。
【請求項７２】
ドロスピレノンの用量が、約２mg〜100mg、好ましくは約５〜50mg、より好ましくは約８〜30mg、さらにより好ましくは約10〜25mg、最も好ましくは12〜20mgのドロスピレノンのサイクル当たりの供給に対応する請求項68記載の方法。
【請求項７３】
前記組合せが、１回の投与単位で又は１回以上の投与単位として投与される請求項57記載の方法。
【請求項７４】
前記エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンが、連続的又は不連続的態様で同時に又は独立して投与される請求項73記載の方法。
【請求項７５】
エストロゲンスルファメートが、連続的態様で投与され、そしてドロスピレノンが、不連続的態様で投与される請求項74記載の方法。
【請求項７６】
前記エストロゲンスルファメートが、連続的態様で投与される請求項75記載の方法。
【請求項７７】
前記エストロゲンスルファメートが、18〜30日間供給され、続いて５〜13日の供給の中断を伴い；19〜28日間供給され、続いて６〜12日の供給の中断を伴い；又は21日間供給され、続いて７〜10日間の供給の中断を伴う請求項76記載の方法。
【請求項７８】
前記連続的態様が、１〜30日、好ましくは1, 3, 7, 14又は30日、最も好ましくは1, 7又は30日の投与の期間を含んで成る請求項74記載の方法。
【請求項７９】
前記ドロスプレノンが、
１日間、続いて1〜30日間の中断；
２日間、続いて1〜29日間の中断；
３日間、続いて1〜28日間の中断；
４日間、続いて１〜27日間の中断；
５日間、続いて１〜26日間の中断；
６日間、続いて1〜25日間の中断；
７日間、続いて１〜24日間の中断；
10日間、続いて1〜21日間の中断；
14日間、続いて1〜17日間の中断；
17日間、続いて1〜14日間の中断；又は
21日間、続いて1〜10日間の中断；
を伴って、又はそれらの組合せを伴って、ドロスピレノンを供給することを含んで成る不連続的態様で投与される請求項68項記載の方法。
【請求項８０】
前記エストロゲンスルファメートが毎週投与され、そして前記ドロスピレノンが毎日投与される請求項57記載の方法。
【請求項８１】
前記エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組合せが毎週投与される請求項57記載の方法。
【請求項８２】
前記エストロゲンスルファメート及び/又はドロスピレノンが、経口、局部、経皮、皮下、膣内又は非経口配合物、又はそれらの混合物において投与される請求項57記載の方法。
【請求項８３】
前記エストロゲンスルファメート及び/又はドロスピレノンが、経口又は経皮配合物、好ましくは経口配合物において投与される請求項82記載の方法。
【請求項８４】
前記エストロゲンスルファメート及び/又はドロスピレノンが、経口配合物において、パッチから、移植片から又はそれらの組合せから投与される請求項83記載の方法。
【請求項８５】
前記エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組合せが、請求項１〜24のいずれか１項記載の投与単位として、又は請求項86〜104のいずれか１項記載の医薬キットとして投与される請求項57記載の方法。
【請求項８６】
前記エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組合せが、28〜35日の１〜12、好ましくは２〜６、例えば、２，３，４，５及び６倍の間、投与される請求項57記載の方法。
【請求項８７】
前記エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組合せが、４〜12週の１〜６、好ましくは１〜４、例えば、１,２，３，及び４倍の間、毎週投与される請求項57記載の方法。
【請求項８８】
前記抗−アンドロゲン及び/及び抗−鉱質コルチコイド活性が、エストロゲンスルファメートの悪影響、例えば子宮内膜への悪影響の予防又は拮抗作用；体重増加の予防又は低減；髪パターン、組織、成長又は分布の変化、例えば多毛症の予防又は低減から成る群から選択される請求項68記載の方法。
【請求項８９】
70までの投与単位又はその単位の多重体を含んで成る医薬キットであって、前記単位の１多重体内の少なくとも３個の前記投与単位がエストロゲンスルファメートを含んで成り、そして前記単位の１多重体内の少なくとも３個の前記投与単位がドロスピレノンを含んで成り、そして任意には、前記単位の１多重体内の64個までの前記投与単位がプラシーボ又はブランクを含んで成る医薬キット。
【請求項９０】
前記投与単位が、エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組合せを含んで成る請求項89記載の医薬キット。
【請求項９１】
前記エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンが、別々の投与単位に存在する請求項89記載の医薬キット。
【請求項９２】
35までの投与単位又はその単位の多重体を含んで成り、ここで前記単位の１つの多重体内の少なくとも３個の前記用量がエストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組み合わせを含んで成り、そして任意には、前記単位の１つの多重体内の32個までの前記投与単位がプラシーボ又はブランクを含んで成る請求項90記載の医薬キット。
【請求項９３】
前記単位の１つの多重体内の少なくとも１つのエストロゲンスルファメート−フリーの投与単位をさらに含んで成り、前記投与単位がドロスピレノンを含んで成る請求項92記載の医薬キット。
【請求項９４】
前記単位の１つの多重体内の少なくとも21の前記投与単位が、エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組合せを含んで成る請求項93記載の医薬キット。
【請求項９５】
前記単位の１つの多重体内の少なくとも７つのエストロゲンスルファメート−フリーの投与単位をさらに含んで成り、前記投与単位がドロスピレノンを含んで成る請求項94記載の医薬キット。
【請求項９６】
プラシーボ又はブランクを含んで成る、前記単位の１つの多重体内に７個以下の投与単位をさらに含んで成る請求項94記載の医薬キット。
【請求項９７】
ドロスピレノンを含んで成る少なくとも１つの投与単位をさらに含んで成る請求項91記載の医薬キット。
【請求項９８】
前記単位の１つの多重体内において、少なくとも21個の前記投与単位がエストロゲンスルファメートを含んで成り、そして少なくとも21個の前記投与単位がドロスピレノンを含んで成る請求項91記載の医薬キット。
【請求項９９】
前記単位の１つの多重体内に、ドロスピレノンを含んで成る少なくとも７個の前記投与単位をさらに含んで成る請求項98記載の医薬キット。
【請求項１００】
プラシーボ又はブランクを含んで成る、前記単位の１つの多重体内に７個以下の投与単位をさらに含んで成る請求項99記載の医薬キット。
【請求項１０１】
前記単位の個々の多重体内において、少なくとも３個の投与単位が、エストロゲンスルファメートを含んで成り、そして少なくとも21個の投与単位がドロスピレノンを含んで成る請求項100記載の医薬キット。
【請求項１０２】
前記エストロゲンスルファメートが、置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、置換されていない16, 17−エストリオール−スルファメート、17−エストラジオール−３−N, N−ジメチルスルファメート、及び16, 17−エストリオール−３−N, N−ジメチルスルファメートから成る群から選択され、最も好ましくは置換されていない17−エストラジオール−スルファメートである請求項89〜101のいずれか１項記載の医薬キット。
【請求項１０３】
前記エストロゲンスルファメートが、置換されていない17−エストラジオール−スルファメートである請求項89〜102のいずれか１項記載の医薬キット。
【請求項１０４】
前記エストロゲンスルファメート含有の投与単位は、前記エストロゲンスルファメートを、約0.01〜25mg、好ましくは約0.05〜6mg、より好ましくは約0.1〜4mg、さらにより好ましくは約0.1〜3mg、最も好ましくは約0.2〜2mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートに対応する用量で含んで成る請求項89〜103のいずれか１項記載の医薬キット。
【請求項１０５】
前記ドロスピレノン含有の投与単位は、前記ドロスピレノンを、約0. 1〜10mg、好ましくは約0.25〜6mg、より好ましくは約0.25〜4mg、さらにより好ましくは約0.25〜3mg、最も好ましくは約0.25〜4mgの用量で含んで成る請求項89〜103のいずれか１項記載の医薬キット。
【請求項１０６】
前記エストロゲンスルファメート及び/又はドロスピレノンを含んで成る投与単位が、種々の用量の前記エストロゲンスルファメート及び/又はドロスピレノンを含んで成る請求項89〜105のいずれか１項記載の医薬単位。
【請求項１０７】
前記投与単位が、１日当たり１度、３日当たり１度、週当たり１度、２週当たり１度、４週当たり１度、１ヶ月当たり１度又はそれらの組合せで投与される請求項89〜106のいずれか１項記載の医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドロスピレノン及びエストロゲンスルファメート、たとえばエストラジオールスルファメート又はエストリオールスルファメートを含んで成る医薬投与単位、及びエストロゲン欠乏の女性へのドロスピレノン及びスルファメートの投与によるホルモン置換方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲンは、女性の健康の保護、例えば心血管保険、健康、骨質量及び精神認識の保護及び維持において重要な役割を演じる。しかしながら、通常の加齢工程は、女性における低レベルのエストロゲンをもたらし、そしてエストロゲンレベルは、閉経に基づいて、又は子宮及び/又は卵巣の手術的除去に基づいて有意に低められ、このために、それらの女性は心血管疾患、骨鉱物化及び/又は不良な精神認識の進行の危険性を有する。骨鉱物密度は、オステオポローシスのキーインジケーターである。
【０００３】
低められたエストロゲンレベルはまた、尿道の平滑筋細胞に対するエストロゲンの損失の効果の結果として尿失禁の進行にも関与して来た。低められたエストロゲンレベルはまた、閉経後の女性において有意な体重及び脂肪質量の上昇に関与する。
ホルモン置換療法は、遷移時に関連する徴候を緩和し、そして低められたエストロゲン活性に関連する障害及び疾病の進行の傾向を低めるか又は遅めるために、自然な加齢工程の間、女性の生命特性の改善を助けてきた。
ホルモン置換療法の１つの主要目的は、自然又は早まった閉経前、閉経及び閉経後の女性における性ステロイドホルモンのレベルを再生するか、又は性機能低下女性においてそれらのレベルを確立することである。
【０００４】
ホルモン置換療法の１つの形は、女性がエストロゲンのみにより処理される、対抗のない療法としても言及される、モノ療法に関する。しかしながら、外因性エストロゲンは、子宮内膜の増殖を刺激し、これが過形成、すなわち子宮内膜癌についての危険因子の進行をもたらすことができる。
ホルモン置換療法の第２の形は、女性がエストロゲン及びプロゲストゲンの組合せにより処理される、対抗療法としても言及される、組合せ療法に関する。好都合には、プロゲスタゲンは過形成からの子宮内膜を保護する。
【０００５】
しかしながら、組合せ療法への天然のプロゲステロンの使用は、微粉砕された形においてさえ、天然のプロゲステロンの低い生物利用能により制限される。有意には、プロゲストゲンとしてのドロスピレノンの使用を包含する組合わせ両方が著しく効果的であることが見出された。ドロスピレノン、すなわち17−α−スピロラクトン誘導体は、プロゲステロンの著しく良好な生物利用能に驚くべきに類似する生理学的プロフィールを有する合成プロゲスタゲンである。それは、抗エストロゲン、抗アンドロゲン及び抗−鉱質コルチコイド活性を有するプロゲステロン様薬理学的プロフィールを有する最初の合成プロゲスタゲンである。
【０００６】
ドロスピレノンのプロゲストゲン活性及び0.5〜50mgの用量レベルでの避妊剤としての続く利用性は、DE3022337号に開示されている。ドロスピレノンの抗−鉱質コルチコイド活性は、エストロゲン−誘発されたナトリウム及び水保持の低下により、エストロゲンを摂取する女性において観察される体重増加を制限する。抗−鉱質コルチコイド効果は、また高血圧に対して有益且つ予防効果を有することが知られている。ドロスピレノンの抗−アンドロゲン活性は、皮膚におけるアンドロゲン受容体を阻害することによって、所望しない徴候、例えばアクネ、及び髪パターン、髪分布及び髪成長の変化、例えば多毛症を抑制することができる。ドロスピレノンの薬理学的活性は、Krattenmacher, Rolf, Contraception (62) 2000, pp 29-38; Drospirenone : pharmacology and pharmacokinetics of a unique progesterone. The activity of drospirenone is further described in Drugs of the Future 2000, 25 (12), pp 12471256に記載されている。
【０００７】
ドロスピレノンはまた、利尿薬としてのその使用が開示されているDE2652761号からも知られている。
対抗形のホルモン置換療法におけるプロゲストゲンの使用及び役割は、エストロゲン及びプロゲストゲンを含んで成るレジメ（Corson S.L., 1993; Jones K.P., 1992）として、科学団体（Lobo R.A., 1992; Sobel N.B., 1994）により研究されて来た。
【０００８】
ホルモン置換についての種々のレジメが開示されている。例えば、少なくとも１つのプロゲスタゲン及び少なくとも１つのエストロゲンを含んで成るホルモン置換療法のための調製物（ここで、前記エストロゲン用量は、血液損失が実質的に回避されるよう定期的に変化する）の使用が、WO95/07081号に開示されている。さらに、連続的エストロゲンの存在下でプロゲスチンの中断された投与を包含するレジメが開示されている（Casper. R.F. など., Am. J. Obstet. Gynecol. Vol. 168, no4, p.1188-1983）。
【０００９】
月経前不快気分障害（PMDD）の処理のためへの、たぶんエストロゲンと組合しての治療用ゲスタゲン、例えばドロスピレノンの使用が、WO98/27929号に開示されている。
また、ドロスピレノンを含んで成る種々の医薬組成物、例えばエチルエストラジオール及びドロスピレノンの組合わせを含んで成る、避妊約として使用するための医薬組成物が、WO01/15701号に開示されている。
【００１０】
エストロゲンスルファメート、例えばエストラジオールスルファメートが、インビボでのスルファターゼによる酵素加水分解に基づいて、エストロゲン、例えばエストラジオール及びスルファミン酸に分解されるプロドラッグとして見出され得る。ホルモン置換療法のための不連続的経口投与のためへのエストロゲン、スルファメートの使用は、WO00/06175号に開示されている。その不連続的投与方法は、その投与が２〜40日の間隔で生じるような方法である。WO00/06175号はまた、好ましくは、連続的に、移植片の形で、又は子宮内開放システムの形でのゲスタゲンの追加の投与にも関する。
【００１１】
エストラジオールスルファメートは、エストロンスルファメートが卓越したスルファターゼ阻害活性を示し、そのために、それがエストロン依存性腫瘍、特に乳癌の処理に使用され得る発現に関して、WO98/05064号に初めて開示された。
本発明は、ホルモン置換療法へのドロスピレノン及びエストラジオールスルファメートの組合わせの使用に関する。
【発明の開示】
【００１２】
本発明者は、エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの特定の組合わせが、ホルモン置換療法への使用のために特に効果的であることを見出した。
従って、第１の観点においては、本発明は、エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組合わせ、及び１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る投与単位の形での医薬組成物に関する。現在、好ましい態様においては、エストロゲンスルファメートは、置換されていない17−エストラジオール−スルファメートである。
【００１３】
本発明の第２の観点は、女性におけるエストロゲンの不十分な内因性レベルに関連する疾病、障害又は徴候の処理のための十分な用量のエストロゲンスルファメートを含んで成る薬剤の調製のためへのドロスピレノン及びエストロゲンスルファメートの組み合わせの使用に関する。
相応じて、女性におけるエストロゲンの不十分な内因性レベルに関連する疾病、障害又は徴候を緩和するのに十分な用量のエストロゲンスルファメートを、ドロスピレノンと組合して投与することを含んで成る、前記疾病、障害又は徴候を処理するための方法に関する。従って、前記方法は、前記疾病、障害及び徴候を緩和することに十分な量でのエストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの投与を含んで成る。
【００１４】
本発明のさらなる観点は、70までの投与単位又はその単位の多重体を含んで成る医薬キットに関し、ここで前記単位の１多重体内の少なくとも３個の前記投与単位がエストロゲンスルファメートを含んで成り、そして前記単位の１多重体内の少なくとも３個の前記投与単位がドロスピレノンを含んで成り、そして任意には、前記単位の１多重体内の64個までの前記投与単位がプラシーボ又はブランクを含んで成る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
用語“エストロゲンスルファメート”とは、エストラ−１，３，５（10）トリエン（トリエンは少なくとも１つのヒドロキシル基を有する）の複数のスルファメートエステル及び医薬的に許容できる前記トリエンの塩を意味する。より特定のエストラー１，３，５（10）トリエンは、１，２又は３個の遊離ヒドロキシル基を含むことができる。本発明の適切な態様においては、そのようなトリエンは、エストロン、エストラジオール又はエストリオール、好ましくはエストラジオール又はエストリオールである。用語“スルファメートエステル”とは、スルファミン酸又はN−置換されたスルファミン酸とのエステルを意味し、ここでN−置換されたスルファミン酸はN−アルキル、N−シクロアルキル、N−アルケニル又は任意に置換されたN−アリールであり得る。
【００１６】
N−アルキル、N−シクロアルキル及びN−アルケニルは７個までの炭素原子から成るが、但し１，２，３又は４個の炭素原子が好ましい。任意に置換されたN−アリールとは、１又は複数の水素原子がアルキルにより置換される場合、シクロアルキル又はアルケニルを言及する。アルキル、シクロアルキル及びアルケニルは、７個までの炭素原子から成る、但し１，２，３又は４個の炭素原子が好ましい。一般的には、N−置換されたスルファミン酸は、WO93/05064号に記載されるような、スルファミン酸のN−アルキル、N−シクロアルキル、N−アルケニル及びN−誘導体を含んで成る群から選択され得る。
【００１７】
さらに、用語“エストロゲンスルファメート”とはまた、接合されたエストロゲンのスルファメートエステルにも関する。
本発明の特定の態様においては、エストロゲンスルファメートは17−エストラジオール、すなわちスルファミン酸又はN−置換されたスルファミン酸によりエステル化されるその誘導体又は医薬的に許容できるその塩である。本発明の他の態様においては、エストロゲンスルファメートは、エストリオール又はエストロン、すなわちスルファミン酸又はN−置換されたスルファミン酸によりエステル化されたそれらの誘導体又は医薬的に許容できるその塩である。
【００１８】
好ましい態様においては、エステル化は、前記エストラ−１，３，５（10）トリエンのC-3ヒドロキシル、例えばエストロン、エストラジオール又はエストリオールのC-3ヒドロキシル基で存在する。
好ましいエステロゲンスルファメートは、置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、置換されていない16, 17−エストリオール−スルファメート、17−エストラジオール−３−N, N−ジメチルスルファメート、及び16, 17−エストリオール−３−N, N−ジメチルスルファメートから成る群から選択され、最も好ましくは置換されていない17−エストラジオール−スルファメートである。
【００１９】
さらに、いくつかの態様においては、複数の異なったエステロゲンスルファメートが使用され得る。
用語“投与”とは、投与単位の適用又は消費を言及する。用語“供給”とは、治療的活性量の剤のインビボ吸収を言及する。
【００２０】
用語“連続”とは、一定の間隔での剤の供給に関し、ここで前記剤の供給は前記間隔の間、維持される。例えば、毎日の間隔の間、効果的な用量での剤の毎日の投与、３日の間隔の間、効果的な用量での剤の３日ごとの投与、７日間の間、効果的な用量での剤の１週ごとの投与、又は１ヶ月の間隔の間、効果的な用量での剤の１ヶ月ごとの投与が行われ得る。さらに、連続供給とは、３日間の剤の投与、続いて３日間の剤の非投与、例えば３日間の投与−３日間の非投与を包含し、この場合、連続供給は、剤の少なくとも６日間の供給をもたらす。同様に、７日間の投与−７日間の非投与に基づく剤の連続供給は、剤の少なくとも14日間の供給をもたらすことができる。
【００２１】
用語“不連続的”とは、剤の中断された供給を包含し、ここで中断の期間は、供給の期間又は剤の効果の持続期間に等しくない。１日又は２日のみの間、効果的同量を供給する３日ごとの剤の投与は、それぞれ、１日間の投与−２日間の非投与、及び２日間の投与−１日間の非投与の典型的な不連続的レジメである。１日間の投与−６日間の非投与、３日間の投与−４日間の非投与、２日間の投与−５日間の非投与として１週当たり１度の剤の投与を包含する継続的レジメは、典型的な不連続的供給レジメである。もう１つの不連続的供給は、21日間の剤の供給、続いて７日間の中断の期間、例えば21日間の投与−７日間の非投与を包含する。そのような典型的な例は、21日間の剤の投与又は供給、続いての７日間の剤の非投与又は非供給；及び３週間の剤の供給のための毎週の投与、続く１週間の非投与を包含する。
【００２２】
さらに、不続的供給は、３日間の剤の投与、続いて３日間の非投与、例えば３日間の投与−３日間の非投与を包含し、この場合、不続的供給は、剤の５〜５日間の供給をもたらす。同様に、７日間の投与−７日間の非投与の態様での投与に基づいての剤の不続的供給は、剤の７〜13日間の供給をもたらすことができる。中断の期間は、剤が供給されない期間に関する。
連続投与は、剤の不連続又は連続供給をもたらすことができる。連続供給をもたらす連続投与の例は、１週間の間、効果的な剤の毎週の投与である。不連続供給をもたらす連続投与の例は、わずか21日間、効果的な剤の１ヶ月ごとの投与である。
【００２３】
処理に関する用語“間隔”とは、剤の投与間の時間、例えば経口投与を取り、新規の経皮用パッチを適用し、注射を、(自己)投与のする間の日数に関する。個々の投与は、投与単位の投与である。
【００２４】
従って、エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンを含んで成る経口投与が１週ごとに投与され、そして７日間、スルファメートを供給し、そして３日間、ドロスピレノンを供給する態様においては、エストロゲンスルファメートが、連続的態様で供給され、そしてドロスピレノンが不連続態様で供給される。投与単位の投与は、毎週の間隔に基づかれると言われる。同様に、１ヶ月間、エストロゲンスルファメート及び３週間、ドロスピレノンを供給する、毎日投与される経皮用パッチは、連続的態様でエストロゲンスルファメートを、及び不連続態様でドロスピレノンを供給する。
【００２５】
本発明においては、用語サイクル自体、又は用語月経に関連する場合、女性における月経間の日数を意味する。それは、21〜35日、典型的には28日である。
本発明においては、用語閉経とは、最後の自然（卵巣−誘発された）月経として理解される。それは単一現象であり、そして卵巣小胞の年齢依存性機能不全である。閉経は、性ホルモンエストロゲン及びプロゲステロンのそれらの生成を低める卵巣に起因する。小胞の数が一定の限界（出血性限界）以下に落ちいる場合、卵巣はもはや、成熟小胞及び性ホルモンを生成できない。
【００２６】
閉経周囲相は、そのサイクルが不規則に成り、そして閉経の１年後に終わる場合、更年期症状の開始と共に始まる。閉経周囲相の最後は、出血周囲相の最後は、出血を伴わないでの遅延された期間の後に同定され得る。閉経後とは、閉経で始まり、そして死亡まで続く期間である。
言及されるように、本発明の第１の観点は、エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組合わせ、及び１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る投与単位の形での医薬投与単位に関する。
【００２７】
本発明の特に好ましい態様においては、投与単位は、毎週、例えば組合された連続投与で投与される。本発明の特に好ましい態様においては、エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンを含んで成る投与単位が毎週、投与される。
他の適切な態様においては、エストロゲンスルファメートは毎週投与され、そしてドロスプレノンは毎日投与される。さらに適切な態様においては、エストロゲンスルファメート及びドロスプレノンの両者が毎日投与される。
【００２８】
本発明によれば、障害又は徴候の処理のために十分な内因性レベルのエストロゲンに関連する疾病、障害又は徴候の処理のために十分な用量でエストロゲンスルファメートを含んで成る。典型的には、不十分な内因性レベルのエストロゲンは、自然閉経、閉経前、閉経周囲、閉経後、生殖腺機能減退、去勢、子宮切除、又は原発性卵巣機能不全により引き起こされる。
【００２９】
言及されるように、その投与単位は、ドロスピレノンを含んで成る。ドロスピレノンの用量は、その抗−アンドロゲン及び/又は抗−鉱質コルチコイド活性を示すのに十分な用量であり、この場合、前記抗−アンドロゲン及び/及び抗−鉱質コルチコイド活性は、エストロゲンスルファメートの悪影響、例えば子宮内膜への悪影響の予防又は拮抗作用；体重増加の予防又は低減；髪パターン、組織、成長又は分布の変化、例えば多毛症の予防又は低減の関する。
【００３０】
本発明の適切な態様においては、投与単位に存在するエストロゲンスルファメートの用量は、約0.01〜1mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは0.02〜1mg又は0.04〜0.8mg、より好ましくは約0.06〜0.6mg、最も好ましくは約0.06〜0.4mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートの毎日の供給を意図する。
毎日の投与のために意図される投与単位に存在するドロスピレノンの用量は、適切には約0.1mg〜5mg、好ましくは0.25〜4mg、より好ましくは0.5〜3mg、特に好ましくは0.5〜2.5mg、さらにより好ましくは約0.5〜1.5mg、最も好ましくは約0.5〜1mgである。
【００３１】
従って、３日ごとの供給のために意図される投与単位におけるエストロゲンスルファメートの用量は、約0.03〜3mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは0.06〜3mg又は約0.1〜2.5mg、より好ましくは約0.2〜1.5mg、最も好ましくは約0.2〜１mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートに対応する。
３日ごとの供給のために意図される投与単位におけるドロスピレノンの用量は典型的には約0.25mg〜15mg、好ましくは約0.75〜10mg、特に約１〜５mg、例えば1, 2, 3, 又は5mg、最も好ましくは約２〜３mgである。
【００３２】
本発明の特に興味ある態様においては、投与単位は毎週投与される。そのような態様においては、毎週の投与のために意図される投与単位におけるエストロゲンスルファメートの用量は典型的には、約0.１〜６mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは約0.25〜６mg又は約0.25〜４mg、より好ましくは約0.25〜３mg、最も好ましくは約0.25〜2.5mg又は約0.25mg〜２mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートに対応する。毎週の投与のために意図される投与単位は典型的には、約１mg〜20mg、好ましくは２〜10mg、より好ましくは約２〜８mg、最も好ましくは約３〜６mg、例えば3, 4, 5又は6mg、最も特定には焼く４mgのドロスピレノンを含んで成る。
【００３３】
十分なサイクル投与に対応する投与のために意図される投与単位におけるエストロゲンスルファメートの適切な用量は、約0.4〜25mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは約0.８〜16mg、より好ましくは約0.８〜12mg、最も好ましくは約0.８〜10mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートの供給に対応する。
【００３４】
月経サイクルに対応する供給のために意図される投与単位におけるドロスピレノンの用量は、適切には、サイクル当たり約２mg〜76mg、好ましくは約５〜50mg、より好ましくは約８〜30mg、さらにより好ましくは約10〜25mg、最も好ましくは12〜20mgである。
本発明の投与単位の興味ある態様においては、ドロスピレノンは、遅延性開放、すなわち剤の改良された開放のために配合される。同様に、エストロゲンスルファメートはまた、遅延性開放のためにも配合され得る。
【００３５】
しかしながら、当業者に知られているように、エストロゲンスルファメートは、エストラジオールを生成するためへのスルファメートエステルの遅延性加水分解に少なくとも部分的な寄与する持効性インビボ効果を有する。これは、他のエストロゲンよりもエストロゲンスルファメートの使用の１つの利点である。エストラジオールスルファメートは、赤血球により担持され、そして肝代謝を回避する。従って、低い容量が必要とされ得る。さらに、本発明者により示されるように、エストロゲンスルファメートはインビボでのスルファターゼを阻害し、従って、スルファメートエステルの加水分解を遅め、従ってエストロゲンスルファメートからのエストロゲンの遅延性開放をもたらし、すなわちインビボでのエストロゲンスルファメートの遅延された効果をもたらす。
【００３６】
本発明の重要な効果は、適切に配合された投与単位からの前記剤の投与に基づいてのドロスピレノン及びエストロゲンスルファメートの延長された効果に関する。本発明の投与単位は、１つの投与単位が、エストロゲンスルファメートの悪影響、例えば子宮内膜に対する悪影響を拮抗するか又は保護するための十分な用量で、又は前記投与単位の投与の後、1日、３日、７日、14日、28日又は１ヶ月間、その抗−アンドロゲン及び/又は鉱質コルチコイド活性を示すための十分な用量で、ドロスピレノンの供給のために配合されるよう、配合され得る。
【００３７】
従って、必要とされる低い用量のエストロゲンスルファメート、及び例えば１週間の、エストロゲンスルファメートの延長された効果の他に、本発明の追加の利点は、エストロゲンスルファメートの低用量上限が子宮内膜の過形成をもたらす危険性のために制限される必要がないことである。ドロスピレノンは、エストロゲンスルファメートの可能性ある悪影響を拮抗するのに十分な量、又は治療的に十分な抗−鉱物コルチコイド及び/又は抗−アンドロゲン量で存在することができる。同様に、本発明の投与単位は、前記エストロゲンスルファメートの投与単位が、前記投与単位の１つの投与後、１日、３日、７日、14日、28日及び１ヶ月から選択された期間を通して、女性における不十分な内因性レベルのエストロゲンに関連する疾病、障害又は徴候の処理のために十分な量でインビボで供給されるよう配合され得る。
【００３８】
従って、本発明の適切な態様においては、本発明の投与単位は、前記エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの用量が、前記投与単位の１つの投与後、１日、３日、７日、14日、28日及び１ヵ月から選択された期間を通して供給されるよう配合され得る。
投与単位は、経口、局部、経皮、皮下又は非経口投与のために配合され得る。好ましい態様においては、投与単位は、経口、経皮、膣内又は皮下投与のために配合され得る。さらに、現在の好ましい態様においては、投与単位は、経口投与のために配合される。典型的には、経口配合物は、錠剤、カプセル、粒質物又は粉末の形で存在し、そして経皮用配合物は、移植用錠剤、油状物又は移植片である。
【００３９】
エストロゲンスルファメートの用量は、生命の段階（閉経−前、−周囲又は−後）、内因レベルのエストロゲン、症状、障害又は疾病の重症度、標的化される特定の障害、疾病又は徴候、他の目的のための他の薬剤の女性による使用、及びほかの薬学的要因に依存して、女性ごとに異なる。
エストロゲンスルファメートの用量は、閉経周囲及び閉経後の女性において、認識機能、うつ病及びCNS障害、例えば変性CNS障害意に対して有益な効果を得るために選択され得る。
【００４０】
不十分な内因性レベルのエストロゲンに関連する典型的な疾病、障害及び徴候は、顔面潮紅、発作、心悸亢進、睡眠障害、気分変動、神経過敏、心配、不十分な記憶、自信喪失、リビド消失、集中力低下、減少しているエネルギー、減少している動因、被刺激性、泌尿性器の衰退、乳房の衰退、心臓血管疾患、髪の分布の変化、髪の厚さの変化、皮膚状態の変化、乳癌、骨無機質脱落及びオステオポローシスである。オステオポローシス及び骨無機質脱落の予防又は管理は、本発明の投与単位の特に興味ある適用である。
【００４１】
オステオポローシスの他に、投与単位の使用のための追加の特に興味ある徴候は、睡眠障害、気分変動、神経過敏、心配、泌尿性器の衰退、乳房の衰退、乳癌である。本発明の投与単位による乳癌の予防は、スルファターゼによりスルファメート化されるエストロゲンの妨害に関連すると思われる。従って、本発明は、エストロゲンスルファメートが女性における乳癌、例えばエストロゲン依存性乳癌の処理のための十分な量で存在する投与単位に関する。
【００４２】
不十分なレベルのエストロゲンは、種々の理由のために生じる。投与単位は、それが癌にかかわらず、不十分なレベルのエストロゲンのために適切であるものであり得る。治療により実施される疾病は、自然閉経、閉経前、閉経周囲、閉経後、生殖腺機能減退、去勢、又は原発性卵巣機能不全であるが、但しそれらだけには限定されない。
低い内因性レベルのエストロゲンは、その原因にもかかわらず、女性に関して、全体的に低められた生命の性質を導く。徴候、疾病及び障害は、単なる不便性から生命の脅威まで変化する。この治療の投与単位は、エストロゲン欠乏のすべての心理学的徴候の効果的緩和をもたらす。
【００４３】
永久的な徴候、例えば血管運動徴候及び心理学的徴候は確かに、治療範囲により包含される。血管運動徴候は、顔面潮紅、発作、例えば寝汗、及び心悸亢進を包含するが、但しそれらだけには限定されない。エストロゲン欠乏の心理学的徴候は、不眠症及び他睡眠障害、不十分な記憶、自信喪失、心配、気分の変化、リビド消失、集中の困難性、決定を行うことの困難性、低められたエネルギー及び運動、被刺激性、及び泣き叫ぶ発作を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００４４】
前述の徴候の処理は、女性の生命の閉経周囲期、又は閉経後、時々、閉経の長期後に関連する。本発明は、閉経周囲期、閉経期又は閉経後の期間の間、それらの及び他の永久的な徴候に適用できることが予測される。さらに、前記徴候は、エストロゲン欠乏の原因が去勢、子宮切除、又は原発性卵巣機能不全である場合、緩和され得る。
本発明のもう１つの態様においては、治療は、エストロゲン欠乏の永久的効果の処理のために使用される。永久的効果は、物理的変化、例えば泌尿性器の衰退、乳房の衰退、心臓血管疾患、髪の分布の変化、髪の厚さの変化、皮膚状態の変化、及びオステオポローシスを包含する。
【００４５】
泌尿性器の衰退、それに関連する状態、例えば膣乾燥、膣pHの上昇及び続いてのフローラの変化、又はそのような衰退を導く現象、例えば血管分布の低下、弾性繊維の断片化、コラーゲン繊維の融合又は細胞体質の低下は、この治療において特に適切であると思われる徴候である。さらに、本発明は、エストロゲン欠乏に関する他の泌尿性器変化、例えば膣の長さ及び/又は直径の減少、粘液生成の低下、細胞集団の変化、グリコーゲン生成の低下、ラクトバチルス（lactobacilli）の増殖の低下、又はストレプトコーカス（streptococci）、スタフィロコーカス（staphylococci）又はコリホルム・バシラス（coliform bacilli）の増殖の増強に対して適切であると思われる。本発明により予防できると思われる他の関連する変化は、外傷又は感染に対して膣を敏感にするもの、例えば滲出性分泌物、膣炎及び異常性感症である。さらに、尿管の感染及び失禁は、低められたエストロゲンレベルに関連する他の通常の徴候である。
【００４６】
本発明の他の態様は、エストロゲン欠乏に関連する物理的変化、例えば皮膚の変化、髪分布の変化、髪の厚さの変化、乳房の衰退又はオステオポローシスの緩和を包含する。
本発明は、認識機能、及びエストロゲン欠乏に関連する他の中枢神経パラメーターに対する負の効果の予防を包含する。
オステオポローシス、最も特定には、閉経後オステオポローシスの予防及び管理は、本発明の特に興味ある態様である。さらに、骨無機質脱落、骨質量及び密度の低下、小柱の微細化及び中断、及び/又は骨破損又は骨変形の続く上昇が、特に適切であると思われる。オステオポローシスの予防処理は、本発明の興味ある治療用途である。
【００４７】
投与単位におけるドロスピレノンの量は、エストロゲンスルファメートの用量に依存することができる。例えば、高い用量のエストロゲンスルファメートで、DRPSの用量は、女性におけるエストロゲン及びエストロゲンスルファメートのレベルの悪影響から子宮内膜を保護するのに十分であるそのような量であり得る。十分な用量でのドロスピレノンは、過形成及び/又は癌から子宮内膜を保護するためにエストロゲンに対する対抗物として使用され得る。
【００４８】
ドロスピレノンはまた、その組合された治療抗−鉱質コルチコイド及び/又は抗−アンドロゲン性質及び／又は抗−排卵活性を伴って、投与単位に依存することができる。前記活性によれば、ドロスピレノンは、女性におけるエストロゲンの摂取に付随する可能性ある体重の増加及び可能性ある高血圧をバランスよくすることができる。所望しない徴候、例えばアクネ及び多毛症の抑制に対するドロスピレノンの活性はまた、閉経周囲又は閉経後の女性のために有益であり得る。従って、本発明は、ドロスピレノンがその抗−アンドロゲン及び/又は抗−鉱質コルチコイド活性を示すのに十分な量で存在する投与単位に関する。
【００４９】
前記抗−アンドロゲン及び/又は鉱質コルチコイド活性は、エストロゲンスルファメートの悪影響、例えば子宮内膜への悪影響の予防又は拮抗作用；体重増加の予防又は低減；髪パターン、組織、成長又は分布の変化、例えば多毛症の予防又は低減から成る群から選択され得る。
ドロスピレノンは、WO98/24801号に開示されるように、オキシイミノプレグナンカーボラクトンとして投与されるエステル又はプロドラッグの形で投与され得る。ドロスピレノンに対するこのプロドラッグは、インビボでドロスペレノンに転換される。
【００５０】
ドロスペレノンが経皮供給に対して特に影響を受けやすくない場合、本発明の１つの態様においては、ドロスピレノンはオキシイミノプレグナンカーボラクトンとして経皮投与される。そのような態様においては、エストロゲンスルファメートは、経皮又は経口投与され得る。
本発明の適切な用量は、エストロゲンスルファメートの必要とされる用量、例えば低い用量のエストロゲンスルファメートに依存し、エストロゲンスルファメートの悪影響は最少にされ、従って、ドロスピレノンの量が減じられるが、しかしまた、インビボでいずれかの抗−アンドロゲン及び/又は抗−鉱質コルチコイド活性を提供するのに十分な量でまた存在することができる。
【００５１】
経口投与のために配合される投与単位は、固体、半固体又は流体配合物であり得る。固体投与単位はまた、被覆されていない錠剤、改良された開放性錠剤、胃耐性錠剤、経口分散性錠剤、起沸性錠剤、かむことができる錠剤、軟質カプセル、硬質カプセル、改良された開放カプセル、胃耐性カプセル、被覆されていない粒質物、起沸性粒質物、被覆された粒質物、胃耐性粒質物、改良された開放粒質物及び経口投与のための粉末からなる群から選択され得；そして流体は、溶液、懸濁液及びエマルジョンから成る群から選択される。局部投与のための投与単位は、クリーム、ゲル、エマルジョン、懸濁液、ローション、坐剤、浣腸、ペッサリー、膣用カプセル、膣用錠剤、パッド、スポンジ、軟膏、及び経皮投与システムから成る群から選択され得る。非経口投与のための投与単位は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、移植用錠剤及び移植片から成る群から選択され得る。
【００５２】
エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組合わせが使用され得、その結果、活性剤は同時に又は別々に投与される。いわゆる、前記組合わせは、単一用量形で、又は１つ以上の用量形、例えば固体として投与される１つの剤及び流体としての他の剤として投与される。同様に、１つの剤は、経口投与のために配合され、そして他の錠剤は、経皮又は皮下投与のために配合される。好ましい態様においては、両剤は、経口投与のために配合される固体として投与される。
【００５３】
エストロゲンスルファメート及び/又はドロスピレノンの組合わせは、経口、局部、経皮、皮下、膣内又は非経口配合物、又はそれらの混合物において投与される。エストロゲン及び/又はドロスピレノンは、経口配合物、例えば錠剤として、パッチから、移植片から又はそれらの組合わせから投与され得る。好ましい態様においては、エストロゲンスルファメート及び/又はドロスピレノンは、経口配合物又は経皮用配合物、好ましくは経口配合物において投与される。適切な態様においては、エストロゲンは経口配合物として投与され、そしてドロスピレノンは経口又は経皮用配合物、好ましくは経口配合物として投与される。
【００５４】
さらに、本発明の興味ある態様は、ドロスピレノンが徴候粉砕された形で存在する投与単位を含んで成り、ここでエストロゲン及びドロスピレノンの１つ又は両者は超微粉砕された形で存在し、好ましくは、エストロゲン及びドロスピレノンの両者は超微粉砕された形で存在する。
アメリカ特許第4,129,564号又はWO98/06738号に記載されるように、実質的に調製され得るドロスピレノンは、水及び種々のpH値での水性緩衝液において控えがちに溶解する物質である。さらに、ドロスピレノンは、酸性条件下で不活性異性体に転移され、そしてアルカリ性条件下で加水分解される。化合物の良好な生物利用能を確保するためには、それは好都合には、その急速な溶解を促進する形で供給される。
【００５５】
ドロスピレノンが医薬投与単位において超微粉砕された形で供給される場合、その投与単位からの活性化合物の急速な溶解がインビボで生じる。超微粉砕された物質は、粒子、本明細書においてはドロスピレノン粒子の試験バッチ（約200mg）が、10,000cm2/g以上の表面面積を有し、そして顕微鏡下で決定される場合、ドロスプレノンについての次の粒度分布を有するような物質である：30μm以上の直径を有する、所定のバッチ（約200mg)における２個以下の粒子、及び好ましくは、10μg〜30μgの直径を有する、20以下の粒子。用語“急速な溶解”とは、50rpmで、USP溶解試験装置２を用いて、USP XXIII Paddle Methodにより決定される場合、37℃で水900mlにドロスピレノン3mgを含む錠剤調製物からドロスプレノンの約30分にわたっての少なくとも70％の溶解性、特に20分にわたっての少なくとも80％の溶解性として定義される。
【００５６】
超微粉砕された形でドロスピレノンを供給するほかの手段として、適切な溶媒、例えばメタノール又は酢酸エチルにドロスピレノンを溶解し、そしてそれを不活性キャリヤー粒子の表面上に噴霧し、続いて、投与単位におけるそれらの表面上にドロスピレノンを組み込むことが可能である。ドロスピレノンのもう１つの適切な投与は、シクロデキストリン複合体の形で存在する。
【００５７】
本発明の投与単位は、両活性物質の溶解を促進するよう作用することができるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る。そのようなキャリヤー及び賦形剤の例は、水に溶解する物質、例えばセルロース誘導体、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゲル化されたスターチ、ゼラチン又はポリビニルピロリドンを包含する。特に、ポリビニルピロリドンが溶解の促進のために特に有用であることが測定される。
【００５８】
用語“医薬的に許容できるキャリヤー及び賦形剤”とは、投与単位が投与される個人に対して実質的に無害である物質を意味する。そのような賦形剤は通常、国有薬局方により付与される必要条件を満たす。薬局方、例えばイギリス薬局方、アメリカ合衆国薬局方及びヨーロッパ薬局方は、よく知られた医薬的に許容できる賦形剤のための標準を設定する。
医薬的に許容できる本発明の適切な賦形剤は、固体、半団体及び流体投与単位のために使用され得るすべての種類を包含する。
【００５９】
賦形剤は、溶媒、緩衝剤、保存剤、保湿剤、キレート化剤、酸化防止剤、安定化剤、乳化剤、沈殿防止剤、ゲル形成剤、希釈剤、砕解剤、滑剤、塗布剤及び湿潤剤を包含することができる。典型的には、希釈剤及び砕解剤は、ラクトースサッカロオース、エムデックス（emdex）、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、スターチ及び微晶性セルロースであり得る。
【００６０】
結合剤は、サッカロース、ソルビトール、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、スターチ、セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコールであるが、但しそれらだけには限定されない。
典型的には、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート80であり得、そして滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硫化珪素、プレシロール（precirol）及びポリエチレングリコールであり得る。
【００６１】
塗布剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルプロピリドン、エチルセルロース及びポリメチルアクリレートであるが、但しそれらだけには限定されない。
投与単位はまた、経皮投与され得、例えば投与単位はパッド、包帯、軟膏又は経皮供給システムとして配合される。適切な医薬的に許容できるキャリヤー及び賦形剤は、微小球及びリボソームを包含する。
【００６２】
言及されるように、本発明の第２の観点は、女性における不十分な内因性レベルのエストロゲンに関連する疾病、障害又は徴候の処理のための十分な用量のエストロゲンスルファメートを含んで成る薬剤の調製のためへのドロスピレノン及びエストロゲンスルファメートの組合せの使用に関する。好ましくは、前記薬剤は、エストロゲンスルファメートの悪影響、例えば子宮内膜への悪影響を妨げるか又は保護するための十分な用量で、又はその抗−アンドロゲン及び/又は抗−鉱質コルチコイド活性を示すのに十分な量でドロスピレノンを含んで成る。
【００６３】
従って、女性における不十分な内因性レベルのエストロゲンに関連する疾病、障害及び徴候を処理するための方法であって、前記疾病、障害及び徴候を緩和するために十分な用量のエストロゲンスルファメートを、ドロスピレノンと組合して投与することを含んで成る方法が予測される。従って、前記方法は、前記疾病、障害及び徴候を緩和するために十分な量でのエストロゲンスルファメート、及びドロスピレノンの投与を含んで成る。
【００６４】
本発明によれば、ドロスピレノン及び/又はエストロゲンスルファメートは、連続又は不連続態様で供給され得る。本発明の適切な態様においては、ドロスピレノンは、１〜30日、好ましくは1, 3, 7, 14,28又は30日、最も好ましくは1, 7, 28又は30日の投与の期間を含んで成る連続的態様で供給される。現在好ましい態様においては、ドロスピレノンは、１日ごとに投与される。
【００６５】
本発明はさらに適切な態様においては、ドロスピレノンは、不連続態様、例えば１日間の供給、続いて1〜30日間の中断；２日間の供給、続いて1〜29日間の中断；３日間の供給、続いて1〜28日間の中断；４日間の供給、続いて１〜27日間の中断；５日間の供給、続いて１〜26日間の中断；６日間の供給、続いて1〜25日間の中断；７日間の供給、続いて１〜24日間の中断；10日間の供給、続いて1〜21日間の中断；14日間の供給、続いて1〜17日間の中断；17日間の供給、続いて1〜14日間の中断；又は21日間の供給、続いて1〜10日間の中断の態様、又はそれらの組合せの態様で供給される。
【００６６】
特に興味ある態様においては、ドロスピレノンは、不連続態様、例えば３日ごとの供給、例えば１日の供給−２日の非供給のレジメで供給される。これは、エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンを含んで成る投与単位を３日ごとに投与し、そしてエストロゲンスルファメートを含んで成るが、しかしドロスピレノンを、レジメの他の日に欠いている投与単位を投与することを含んで成るレジメにより達成され得る。他方では、エストロゲンスルファメートは、３日の間隔を通して供給され得る。
【００６７】
本発明の典型的な態様においては、エストロゲンスルファメートは、規則的な間隔、例えば、１日、３日、６日、７日、14日、28日、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月又は12ヶ月の投与単位の投与によりもたらされ得る連続的態様で供給される。好ましい態様においては、エストロゲンスルファメートは、１〜30日、好ましくは１，３，７，14, 28又は30日、最も好ましくは１，７，28又は30日の投与の間隔を含んで成る連続的態様で供給される。現在の好ましい態様においては、エストロゲンスルファメートは、７日ごとに投与される。
【００６８】
本発明のもう１つの典型的な態様においては、エストロゲンスルファメートは、連続的態様で供給され、例えばエストロゲンスルファメートが、18〜30日間、供給され、続いて５〜13日の供給の中断を伴い、19〜28日間、供給され、続いて６〜12日の供給の中断を伴い；又は21日間、供給され、続いて７〜10日間の供給の中断を伴う。
本発明の特定の態様は、エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの両剤を経口投与により投与することによっての前記剤の組合わせの使用を包含する。さらに興味あるその観点は、エストロゲンスルファメートの経皮、膣内または非経口投与と組み合わされる、ドロスピレノンの経口投与を包含する。経皮投与及び非経口投与の組み合わせがまた、興味あるものである。
【００６９】
前記レジメは、エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの同時投与、又はエストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの連続又は不連続態様での独立した投与を包含する。
レジメの興味ある態様は、エストロゲンスルファメートの連続態様での及びドロスピレノンの不連続態様での供給を包含し、そのようなレジメは単位用量の毎日の投与から成り、その結果、エストロゲンスルファメートは毎日、供給され、そしてドロスピレノンは２，３，４，５，６又は７日ごとに、好ましいくは３日ごとに供給される。これは、毎週の間隔を通してのエストロゲンの供給のためのエストロゲンスルファメートを含んで成る投与単位を毎週投与し、そして毎週、毎日、又は２，３，４，５又は６日ごとに、ドロスピレノンを含んで成る投与単位を投与することによって達成され得る。
【００７０】
ホルモン置換療法は、欠乏レベルのエストロゲンを経験する女性の残りの生命のために必要とされる。前記処理は、女性の必要性に依存して、レジメのアレイに従って、サイクルの間にわたってエストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組み合わせの投与を包含する。レジメは典型的には、自然サイクルが女性において実際的に存在するかどうかにかかわらず、サイクルに関係する。女性における欠乏内因レベルのエストロゲンに関連する疾病、障害又は徴候の処理方法は、典型的には、複数のサイクルの間、組合わせの投与、例えば１〜12サイクル、好ましくは28〜35日の２〜６、例えば２，３，４，５及び６倍の間、組合わせの投与を包含する。これは、１〜12サイクルの個々の日での毎日の投与単位の投与を包含する。
【００７１】
本発明のさらなる観点は、サイクルを通して組合わせの十分な用量を供給するためのキットに関する。キットは、１又は両剤の経口配合物を含んで成る。キットは、１つの剤の経口配合物、及び他の剤の局部、経皮、皮下、膣内又は非経口配合物を含んで成る。経口配合物は、１つの剤が連続態様で供給され、そして他の剤が不連続態様で供給されるような配合物であり得る。
キットは典型的には、レジメに従うために患者−コンプライアンスを高めるよう企画されている。
【００７２】
本発明の興味ある観点は、70までの投与単位又はその単位の多重体を含んで成る医薬キットに関し、ここで前記単位の１多重体内の少なくとも３個の前記投与単位がエストロゲンスルファメートを含んで成り、そして前記単位の１多重体内の少なくとも３個の前記投与単位がドロスピレノンを含んで成り、そして任意には、前記単位の１多重体内の64個までの前記投与単位がプラシーボ又はブランクを含んで成る。
用語“その多重体”とは、１組の投与単位の反復体を意味する。例えば、１組の70の投与単位は、140, 210, 280及び350の投与単位に反復され得る。好ましくは、１組の投与単位は、２〜12倍、反復される。
【００７３】
その適切な態様においては、エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンは、１つの投与単位において組み合わされる。他方では、エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンは、別々の投与単位に存在する。いわゆる。キットは、活性剤、例えばエストロゲンスルファメート又はドロスピレノンの１つを単に含んで成る投与単位を含んで成ることができる。しかしながら、いくつかの態様においては、投与単位は、エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの両者を含んで成る。
【００７４】
投与単位がエストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの両者を含んで成る態様においては、医薬キットは、35までの投与単位又はその単位の多重体を含んで成り、ここで前記単位の１つの多重体内の少なくとも３個の前記用量がエストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組み合わせを含んで成り、そして任意には、前記単位の１つの多重体内の32個までの前記投与単位がプラシーボ又はブランクを含んで成る。そのようなキットはさらに、前記単位の１つの多重体内の少なくとも１つのエストロゲンスルファメート−フリーの投与単位をさらに含んで成り、前記投与単位がドロスピレノンを含んで成る。適切な態様においては、医薬キットは、エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組合わせを含んで成る単位の１つの多重体内に、４〜12、好ましくは４〜10、最も好ましくは４個の投与単位を含んで成る。
【００７５】
本発明の適切な態様においては、医薬キットは、エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組合わせを含んで成る投与単位、及びドロスピレノンを含んで成る、エストロゲンスルファメート−フリーの投与単位を含んで成る。従って、本発明の他の態様においては、医薬キットは、エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組合わせを含んで成る投与単位の１つの多重体内に４〜10の投与単位、及びドロスピレノンを含んで成る、10, 11, 12, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21又は24個のスルファメート−フリーの投与単位を含んで成る。
【００７６】
本発明の適切な態様においては、医薬キットは、エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組合わせを含んで成る、少なくとも21個の前記投与単位を含んで成る。このキットはさらに、ドロスピレノンを含んで成る、少なくとも７個のエストロゲンスルファメート−フリー投与単位を含んで成ることができる。
もう１つの態様においては、医薬キットはさらに、プラセーボ又はブランクを含んで成る単位の１つの多重体内に７個以下の前記投与単位を含んで成る。いわゆる、それらの７個以下の投与単位は、エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンを実質的に有さない。
【００７７】
言及されるように、本発明の医薬キットは、エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンを、別々の投与単位に含んで成ることができる。そのようなキットは、投与単位の１つの多重体内に70個までの投与単位を含んで成り、そしてそれらの少なくとも３個はエストロゲンスルファメートを含んで成り、そしてもう１つの少なくとも３個の投与単位はドロスプレノンを含んで成る。そのようなキットはさらに、ドロスピレノンを含んで成る、少なくとも１つの投与単位を含んで成る。もう１つの態様においては、そのようなキットは、エストロゲンスルファメートを含んで成る少なくとも21個の投与単位、及びドロスピレノンを含んで成る少なくとも21個の投与単位を含んで成ることができる。
【００７８】
このキットはさらに、ドロスプレノンを含んで成る少なくとも７個の前記投与単位を含んで成り、そしてさらに、プラシーボ又はブランクを含んで成る、7個以下の投与単位を含んで成る。本発明の適切な態様においては、キットは、エストロゲンスルファメートを含んで成る、４〜12、例えば４〜10、好ましくは４個の投与単位、及びドロスプレノンを含んで成る、４〜12、例えば４〜10、好ましくは４個のエストロゲンスルファメート−フリーの投与単位を含んで成る。他の態様においては、キットは、エストロゲンスルファメートを含んで成る、４〜12、例えば４〜10、好ましくは４個の投与単位、及びドロスプレノンを含んで成る、10〜30、例えば15〜30、例えば20〜28個のスルファメート−フリーの投与単位を含んで成る。
【００７９】
医薬キットは典型的には、パッケージング単位に個々の除去可能な毎日の投与単位として別々に包装され、そして少なくとも28〜31の連続した日数の間の経口投与のために意図された毎日の投与単位から成る。エストロゲンスルファメート及び/又はドロスピレノンを含んで成る投与単位は、種々の量の前記エストロゲンスルファメート及び/又はドロスピレノンを含んで成ることができる。他方では、前記投与単位は、３日ごとに１度、１週ごとに１度、４週ごとに１度又は１ヶ月ごとに１度、投与され得るような投与であり得る。さらに、パッケージング単位内のいくつかの投与単位は毎日、投与され得、そして他の投与単位は毎週、投与され得る。経口投与の他に、投与単位は、経皮又は皮下投与のために調製され得る。
【００８０】
本発明によれば、キット中のエストロゲンスルファメート−含有投与単位は、前記エストロゲンスルファメートを、約0.01〜25mg、好ましくは約0.05〜6mg、より好ましくは約0.1〜4mg、さらにより好ましくは約0.1〜3mg、最も好ましくは約0.2〜2mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートに対応する用量で含んで成る。さらに、前記ドロスピレノン含有の投与単位は、前記ドロスピレノンを、約0. 1〜10mg、好ましくは約0.25〜6mg、より好ましくは約0.25〜4mg、さらにより好ましくは約0.25〜3mg、最も好ましくは約0.25〜4mgの用量で含んで成る。
【実施例】
【００８１】
例１．骨無機質脱落の予防：
主要目的：２年の処理後の骨鉱物密度。
第２の目的：12, 28, 52及び80週の処理後の股間接部の骨鉱物密度、腰骨棘の骨鉱物密度。
この研究は、インフォームドコンセントを与えた後、50人の２つのグループ（活性股はプラシーボ）の１つに対してランダムに割り当てられた、100人の健康な閉経後の女性に関して、二重盲検のプラシーボ−調節された試験として行われるであろう。
活性グループ：750μgのエストラジオールスルファメート＋3mgのドロスプレノン、
プラシーボグループ：プラシーボラブレット。
【００８２】
概要：
50人の非骨減少症の患者が個々のグループに登録されるべきである。すべての処理は、処理のない期間を伴わないで、２年の完全な処理の間、１週当たり１度、経口的に適用されるであろう。さらに、患者は、カルシウム錠剤（毎日、500mgのカルシウム）を供給されるであろう。股間接部の骨鉱物密度の測定は、スクリーニング、基線、及び処理の12, 28, 52, 80及び104週後、二重エネルギーX線吸収計量を用いて、左側上で行われるであろう。骨再造形の生化学的マーカーが、一定間隔で測定されるであろう。
【００８３】
評価：
骨鉱物密度の上昇が、測定され、これは、密度がプラシーボグループにおいて観察される密度よりも統計学的に高いことを確立する。
【国際公開パンフレット】
2004521951.tif 000002
2004521951.tif 000003
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2004521951.tif 000036
【手続補正書】
【提出日】平成16年3月2日(2004.3.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
i) エストロゲンスルファメート；及び
ii) ドロスピレノン（drospirenone）
の組合せ、及び１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る投与単位であって、前記エストロゲンスルファメートの用量が、前記投与単位の１つの投与後、１日、３日、７日、14日、28日及び１ヵ月から選択された期間を通して供給される投与単位。
【請求項２】
i) エストロゲンスルファメート；及び
ii) ドロスピレノン（drospirenone）
の組合せ、及び１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る投与単位であって、前記エストロゲンスルファメートの用量が、女性における骨無機質脱落の予防、又はオステオポローシスの管理のために十分である投与単位。
【請求項３】
i) エストロゲンスルファメート；及び
ii) ドロスピレノン（drospirenone）
の組合せ、及び１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る投与単位であって、ドロスピレノンが、エストロゲンスルファメートの悪影響、例えば子宮内膜への悪影響の予防又は拮抗作用；体重増加の予防又は低減；髪パターン、組織、成長又は分布の変化、例えば多毛症の予防又は低減から成る群から選択されるその抗−アンドロゲン及び/及び抗−鉱質コルチコイド活性を示すのに十分な用量で存在する投与単位。
【請求項４】
前記エストロゲンスルファメートが、女性における不十分な内因性レベルのエストロゲンに関連する疾病、障害又は徴候の処理のために十分な用量である請求項１又は２記載の投与単位。
【請求項５】
前記不十分な内因性レベルのエストロゲンが、自然閉経、閉経前、閉経周囲、閉経後、生殖腺機能減退、去勢、子宮切除、又は原発性卵巣機能不全により引き起こされる請求項４記載の投与単位。
【請求項６】
前記疾病、障害及び徴候が、顔面潮紅、発作、心悸亢進、睡眠障害、気分変動、神経過敏、心配、不十分な記憶、自信喪失、リビド消失、集中力低下、減少しているエネルギー、減少している動因、被刺激性、泌尿性器の衰退、乳房の衰退、心臓血管疾患、髪の分布の変化、髪の厚さの変化、皮膚状態の変化、乳癌、及びオステオポローシスから成る群から選択される請求項４記載の投与単位。
【請求項７】
前記疾病、障害及び徴候が、睡眠障害、気分変動、神経過敏、心配、泌尿性器の衰退、乳房の衰退、乳癌、骨無機質脱落、及びオステオポローシスを含んで成る群から選択される請求項６記載の投与単位。
【請求項８】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、女性における乳癌、例えばエストロゲン−依存性乳癌の処理のために十分である請求項７記載の投与単位。
【請求項９】
ドロスピレノンが、その抗−アンドロゲン及び/又は抗−鉱質コルチコイド活性を示すのに十分な用量で存在する請求項１又は２記載の投与単位。
【請求項１０】
前記エストロゲンスルファメートが、置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、置換されていない16, 17−エストリオール−スルファメート、17−エストラジオール−３−N, N−ジメチルスルファメート、及び16, 17−エストリオール−３−N, N−ジメチルスルファメートから成る群から選択され、最も好ましくは置換されていない17−エストラジオール−スルファメートである請求項１〜９のいずれか１項記載の投与単位。
【請求項１１】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.01〜1mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは約0.02〜1mg又は0.04〜0.8mg、より好ましくは約0.06〜0.6mg、最も好ましくは約0.06〜0.4mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートの毎日の供給に対応する請求項１，２，４及び８のいずれか１項記載の投与単位。
【請求項１２】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.03〜3mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは約0.06〜3mg又は約0.1〜2.5mg、より好ましくは約0.2〜1.5mg、最も好ましくは約0.2〜１mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートの３日ごとの供給に対応する請求項１，２，４及び８のいずれか１項記載の投与単位。
【請求項１３】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.１〜６mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは約0.25〜６mg又は約0.25〜４mg、より好ましくは約0.25〜３mg、最も好ましくは約0.25〜2.5mg又は約0.25mg〜２mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートの１週ごとの供給に対応する請求項１，２，４及び８のいずれか１項記載の投与単位。
【請求項１４】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.4〜25mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは約0.８〜16mg、より好ましくは約0.８〜12mg、最も好ましくは約0.８〜10mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートのサイクル当たりの供給に対応する請求項１，２，４及び８のいずれか１項記載の投与単位。
【請求項１５】
ドロスピレノンの用量が、約0.1mg〜5mg、好ましくは0.25〜4mg、より好ましくは約0.5〜3mg又は約0.5〜2.5mg、さらにより好ましくは約0.5〜1.5mg、最も好ましくは約0.5〜1mgのドロスピレノンの毎日の供給に対応する請求項１〜９記載の投与単位。
【請求項１６】
ドロスピレノンの用量が、約0.25mg〜15mg、好ましくは約0.75〜10mg、又は約１〜５mg、より好ましくは1, 2, 3, 又は5mg、最も好ましくは約２〜３mgのドロスピレノンの３日当たりの供給に対応する請求項３又は９記載の投与単位。
【請求項１７】
ドロスピレノンの用量が、約１mg〜20mg、好ましくは２〜10mg、より好ましくは約２〜８mg、最も好ましくは約３〜６mg、例えば3, 4, 5又は6mg、最も特定には約４mgのドロスピレノンの１週当たりの供給に対応する請求項３又は９記載の投与単位。
【請求項１８】
ドロスピレノンの用量が、約２mg〜100mg、好ましくは約５〜50mg、より好ましくは約８〜30mg、さらにより好ましくは約10〜25mg、最も好ましくは12〜20mgのドロスピレノンのサイクル当たりの供給に対応する請求項３又は９記載の投与単位。
【請求項１９】
ドロスピレノンの遅延性開放又は通常の開放のために配合される請求項１〜３のいずれか１項記載の投与単位。
【請求項２０】
エストロゲンスルファメートの遅延性開放又は通常の開放のために配合される請求項１〜３のいずれか１項記載の投与単位。
【請求項２１】
前記エストロゲンスルファメートが、前記投与単位の１つの投与後、１日、３日、７日、14日、28日及び１ヶ月から選択された期間を通して、女性における不十分な内因性レベルのエストロゲンに関連する疾病、障害又は徴候の処理のために十分な用量である請求項１〜20のいずれか１項記載の投与単位。
【請求項２２】
前記ドロスピレノンが、前記投与単位の１つの投与後、１日、３日、７日、14日、28日及び１ヵ月から選択された期間を通して供給される請求項1〜21のいずれか１項記載の投与単位。
【請求項２３】
前記ドロスピレノンが、前記投与単位の１つの投与後、１日、３日、７日、14日、28日及び１ヶ月から選択された期間、その抗−アンドロゲン及び/又は抗−鉱質コルチコイド活性を示すのに十分な用量で存在する請求項１〜22のいずれか１項記載の投与単位。
【請求項２４】
経口、局部、経皮、皮下又は非経口投与、好ましく経口投与のために配合される請求項１〜23のいずれか１項記載の投与単位。
【請求項２５】
前記経口配合物が、錠剤、カプセル、粒質物及び粉末から成る群から選択される請求項24記載の投与単位。
【請求項２６】
前記経皮配合物が、移植用錠剤、油状物及び移植物から成る群から選択される請求項22記載の投与単位。
【請求項２７】
女性における不十分な内因性レベルのエストロゲンに関連する疾病、障害又は徴候の処理のための十分な用量のエストロゲンスルファメートを含んで成り、前記エストロゲンスルファメートが連続的態様で投与されることを含んで成る薬剤の調製のためへのドロスピレノン及びエストロゲンスルファメートの組合せの使用。
【請求項２８】
前記エストロゲンスルファメートが、置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、置換されていない16, 17−エストリオール−スルファメート、17−エストラジオール−３−N, N−ジメチルスルファメート、及び16, 17−エストリオール−３−N, N−ジメチルスルファメートから成る群から選択され、最も好ましくは置換されていない17−エストラジオール−スルファメートである請求項27記載の投与単位。
【請求項２９】
ドロスピレノン又はエストロゲンスルファメートが、連続的又は不連続的態様で供給される請求項28記載の使用。
【請求項３０】
前記エストロゲンスルファメートが、18〜30日間供給され、続いて５〜13日の供給の中断を伴い；19〜28日間供給され、続いて６〜12日の供給の中断を伴い；又は21日間供給され、続いて７〜10日間の供給の中断を伴う請求項27〜29のいずれか１項記載の使用。
【請求項３１】
前記エストロゲンスルファメートが、１〜30日、好ましくは1, 3, 7, 14又は30日、より好ましくは1, 7又は30日、最も好ましくは７日ごとの投与の期間を含んで成る連続的態様で供給される請求項29記載の使用。
【請求項３２】
前記ドロスプレノンが、１〜30日、好ましくは1, 3, 7, 14又は30日、より好ましくは1, 7又は30日、最も好ましくは１日ごとの投与の期間を含んで成る連続的態様で供給される請求項29〜31のいずれか１項記載の使用。
【請求項３３】
前記ドロスプレノンが、
１日間、続いて1〜30日間の中断；
２日間、続いて1〜29日間の中断；
３日間、続いて1〜28日間の中断；
４日間、続いて１〜27日間の中断；
５日間、続いて１〜26日間の中断；
６日間、続いて1〜25日間の中断；
７日間、続いて１〜24日間の中断；
10日間、続いて1〜21日間の中断；
14日間、続いて1〜17日間の中断；
17日間、続いて1〜14日間の中断；又は
21日間、続いて1〜10日間の中断；
を伴って、又はそれらの組合せを伴って、ドロスピレノンを供給することを含んで成る不連続態様で投与される請求項29〜31のいずれか１項記載の使用。
【請求項３４】
前記エストロゲンスルファメートが毎週投与され、そして前記ドロスピレノンが毎日投与される請求項29記載の使用。
【請求項３５】
前記エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組合せが毎週投与される請求項29記載の使用。
【請求項３６】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.01〜1mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは約0.02〜1mg又は0.04〜0.8mg、より好ましくは約0.06〜0.6mg、最も好ましくは約0.06〜0.4mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートの毎日の供給に対応する請求項27〜35のいずれか１項記載の使用。
【請求項３７】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.03〜3mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは約0.06〜3mg又は約0.1〜2.5mg、より好ましくは約0.2〜1.5mg、最も好ましくは約0.2〜１mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートの３日ごとの供給に対応する請求項27〜35のいずれか１項記載の使用。
【請求項３８】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.１〜６mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは約0.25〜６mg又は約0.25〜４mg、より好ましくは約0.25〜３mg、最も好ましくは約0.25〜2.5mg又は約0.25mg〜２mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートの１週ごとの供給に対応する請求項27〜35のいずれか１項記載の使用。
【請求項３９】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.4〜25mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは約0.８〜16mg、より好ましくは約0.８〜12mg、最も好ましくは約0.８〜10mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートのサイクル当たりの供給に対応する請求項27〜35のいずれか１項記載の使用。
【請求項４０】
ドロスピレノンが、女性においてその抗−アンドロゲン及び/又は抗−鉱質コルチコイド活性を示すのに十分な用量で存在する請求項27記載の使用。
【請求項４１】
ドロスピレノンの用量が、約0.1mg〜5mg、好ましくは0.25〜4mg、より好ましくは約0.5〜3mg又は約0.5〜2.5mg、さらにより好ましくは約0.5〜1.5mg、最も好ましくは約0.5〜1mgのドロスピレノンの毎日の供給に対応する請求項40記載の使用。
【請求項４２】
ドロスピレノンの用量が、約0.25mg〜15mg、好ましくは約0.75〜10mg、又は約１〜５mg、より好ましくは1, 2, 3, 4又は5mg、最も好ましくは約２〜３mgのドロスピレノンの３日当たりの供給に対応する請求項40記載の使用。
【請求項４３】
ドロスピレノンの用量が、約１mg〜20mg、好ましくは２〜10mg、より好ましくは約２〜８mg、最も好ましくは約３〜６mg、例えば3, 4, 5又は6mg、最も特定には約４mgのドロスピレノンの１週当たりの供給に対応する請求項40記載の使用。
【請求項４４】
ドロスピレノンの用量が、約２mg〜100mg、好ましくは約５〜50mg、より好ましくは約８〜30mg、さらにより好ましくは約10〜25mg、最も好ましくは12〜20mgのドロスピレノンのサイクル当たりの供給に対応する請求項40記載の使用。
【請求項４５】
前記組合せが、１回の投与単位で又は１回以上の投与単位として投与される請求項27〜44のいずれか１項記載の使用。
【請求項４６】
前記エストロゲンスルファメート及び/又はドロスピレノンが、経口、局部、経皮、皮下、膣内又は非経口配合物、又はそれらの混合物において投与される請求項27〜44のいずれか１項記載の使用。
【請求項４７】
前記疾病、障害及び徴候が、顔面潮紅、発作、心悸亢進、睡眠障害、気分変動、神経過敏、心配、不十分な記憶、自信喪失、リビド消失、集中力低下、減少しているエネルギー、減少している動因、被刺激性、泌尿性器の衰退、乳房の衰退、心臓血管疾患、髪の分布の変化、髪の厚さの変化、皮膚状態の変化、乳癌、骨無機質脱落、及びオステオポローシスから成る群から選択される請求項27記載の使用。
【請求項４８】
前記疾病、障害及び徴候が、睡眠障害、気分変動、神経過敏、心配、泌尿性器の衰退、乳房の衰退、乳癌、骨無機質脱落、及びオステオポローシスを含んで成る群から選択される請求項47記載の使用。
【請求項４９】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、女性における骨無機質脱落の予防、又はオステオポローシスの管理のために十分である請求項27記載の使用。
【請求項５０】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、女性における乳癌、例えばエストロゲン−依存性乳癌の処理のために十分である請求項27記載の使用。
【請求項５１】
閉経前又は閉経周囲段階における女性の処理のための請求項27〜50のいずれか１項記載の使用。
【請求項５２】
月経の維持のための請求項51記載の使用。
【請求項５３】
前記抗−アンドロゲン及び/及び抗−鉱質コルチコイド活性が、エストロゲンスルファメートの悪影響、例えば子宮内膜への悪影響の予防又は拮抗作用；体重増加の予防又は低減；髪パターン、組織、成長又は分布の変化、例えば多毛症の予防又は低減から成る群から選択される請求項40記載の使用。
【請求項５４】
前記薬剤が、請求項１〜26のいずれか１項記載の投与単位、又は請求項86〜104のいずれか１項記載の医薬キットである請求項27〜53のいずれか１項記載の使用。
【請求項５５】
女性における不十分な内因性レベルのエストロゲンに関連する疾病、障害及び徴候を処理するための方法であって、前記疾病、障害及び徴候を緩和するために十分な用量のエストロゲンスルファメートを、ドロスピレノンと組合して投与することを含んで成り、前記エストロゲンスルファメートが連続的態様で投与されることを含んで成る方法。
【請求項５６】
前記不十分な内因性レベルのエストロゲンが、自然閉経、閉経前、閉経周囲、閉経後、生殖腺機能減退、去勢、子宮切除、又は原発性卵巣機能不全により引き起こされる請求項55記載の方法。
【請求項５７】
前記疾病、障害及び徴候が、顔面潮紅、発作、心悸亢進、睡眠障害、気分変動、神経過敏、心配、不十分な記憶、自信喪失、リビド消失、集中力低下、減少しているエネルギー、減少している動因、被刺激性、泌尿性器の衰退、乳房の衰退、心臓血管疾患、髪の分布の変化、髪の厚さの変化、皮膚状態の変化、乳癌、骨無機質脱落、及びオステオポローシスから成る群から選択される請求項55記載の方法。
【請求項５８】
前記疾病、障害及び徴候が、睡眠障害、気分変動、神経過敏、心配、泌尿性器の衰退、乳房の衰退、乳癌、骨無機質脱落、及びオステオポローシスを含んで成る群から選択される請求項55記載の方法。
【請求項５９】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、女性における骨無機質脱落の予防、又はオステオポローシスの管理のために十分である請求項55記載の方法。
【請求項６０】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、女性における乳癌、例えばエストロゲン−依存性乳癌の処理のために十分である請求項55記載の方法。
【請求項６１】
前記エストロゲンスルファメートが、置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、置換されていない16, 17−エストリオール−スルファメート、17−エストラジオール−３−N, N−ジメチルスルファメート、及び16, 17−エストリオール−３−N, N−ジメチルスルファメートから成る群から選択され、最も好ましくは置換されていない17−エストラジオール−スルファメートである請求項55記載の方法。
【請求項６２】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.01〜1mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは約0.02〜1mg又は0.04〜0.8mg、より好ましくは約0.06〜0.6mg、最も好ましくは約0.06〜0.4mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートの毎日の供給に対応する請求項55記載の方法。
【請求項６３】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.03〜3mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは約0.06〜3mg又は約0.1〜2.5mg、より好ましくは約0.2〜1.5mg、最も好ましくは約0.2〜１mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートの３日ごとの供給に対応する請求項55記載の方法。
【請求項６４】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.１〜６mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは約0.25〜６mg又は約0.25〜４mg、より好ましくは約0.25〜３mg、最も好ましくは約0.25〜2.5mg又は約0.25mg〜２mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートの１週ごとの供給に対応する請求項55記載の方法。
【請求項６５】
前記エストロゲンスルファメートの用量が、約0.4〜25mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、好ましくは約0.８〜16mg、より好ましくは約0.８〜12mg、最も好ましくは約0.８〜10mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートのサイクル当たりの供給に対応する請求項55記載の方法。
【請求項６６】
ドロスピレノンが、女性においてその抗−アンドロゲン及び/又は抗−鉱質コルチコイド活性を示すのに十分な用量で存在する請求項55記載の方法。
【請求項６７】
ドロスピレノンの用量が、約0.1mg〜5mg、好ましくは0.25〜4mg、より好ましくは約0.5〜3mg又は約0.5〜2.5mg、さらにより好ましくは約0.5〜1.5mg、最も好ましくは約0.5〜1mgのドロスピレノンの毎日の供給に対応する請求項66記載の方法。
【請求項６８】
ドロスピレノンの用量が、約0.25mg〜15mg、好ましくは約0.75〜10mg、又は約１〜５mg、より好ましくは1, 2, 3, 4又は5mg、最も好ましくは約２〜３mgのドロスピレノンの３日当たりの供給に対応する請求項66記載の方法。
【請求項６９】
ドロスピレノンの用量が、約１mg〜20mg、好ましくは２〜10mg、より好ましくは約２〜８mg、最も好ましくは約３〜６mg、例えば3, 4, 5又は6mg、最も特定には約４mgのドロスピレノンの１週当たりの供給に対応する請求項66記載の方法。
【請求項７０】
ドロスピレノンの用量が、約２mg〜100mg、好ましくは約５〜50mg、より好ましくは約８〜30mg、さらにより好ましくは約10〜25mg、最も好ましくは12〜20mgのドロスピレノンのサイクル当たりの供給に対応する請求項66記載の方法。
【請求項７１】
前記組合せが、１回の投与単位で又は１回以上の投与単位として投与される請求項55記載の方法。
【請求項７２】
前記エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンが、連続的又は不連続的態様で同時に又は独立して投与される請求項71記載の方法。
【請求項７３】
エストロゲンスルファメートが、連続的態様で投与され、そしてドロスピレノンが、不連続的態様で投与される請求項72記載の方法。
【請求項７４】
前記エストロゲンスルファメートが、18〜30日間供給され、続いて５〜13日の供給の中断を伴い；19〜28日間供給され、続いて６〜12日の供給の中断を伴い；又は21日間供給され、続いて７〜10日間の供給の中断を伴う請求項55記載の方法。
【請求項７５】
前記連続的態様が、１〜30日、好ましくは1, 3, 7, 14又は30日、最も好ましくは1, 7又は30日の投与の期間を含んで成る請求項72記載の方法。
【請求項７６】
前記ドロスプレノンが、
１日間、続いて1〜30日間の中断；
２日間、続いて1〜29日間の中断；
３日間、続いて1〜28日間の中断；
４日間、続いて１〜27日間の中断；
５日間、続いて１〜26日間の中断；
６日間、続いて1〜25日間の中断；
７日間、続いて１〜24日間の中断；
10日間、続いて1〜21日間の中断；
14日間、続いて1〜17日間の中断；
17日間、続いて1〜14日間の中断；又は
21日間、続いて7〜10日間の中断；
を伴って、又はそれらの組合せを伴って、ドロスピレノンを供給することを含んで成る不連続的態様で投与される請求項66項記載の方法。
【請求項７７】
前記エストロゲンスルファメートが毎週投与され、そして前記ドロスピレノンが毎日投与される請求項55記載の方法。
【請求項７８】
前記エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組合せが毎週投与される請求項55記載の方法。
【請求項７９】
前記エストロゲンスルファメート及び/又はドロスピレノンが、経口、局部、経皮、皮下、膣内又は非経口配合物、又はそれらの混合物において投与される請求項55記載の方法。
【請求項８０】
前記エストロゲンスルファメート及び/又はドロスピレノンが、経口又は経皮配合物、好ましくは経口配合物において投与される請求項79記載の方法。
【請求項８１】
前記エストロゲンスルファメート及び/又はドロスピレノンが、経口配合物において、パッチから、移植片から又はそれらの組合せから投与される請求項79記載の方法。
【請求項８２】
前記エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組合せが、請求項１〜21のいずれか１項記載の投与単位として、又は請求項87〜104のいずれか１項記載の医薬キットとして投与される請求項55記載の方法。
【請求項８３】
前記エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組合せが、28〜35日の１〜12、好ましくは２〜６、例えば、２，３，４，５及び６倍の間、投与される請求項55記載の方法。
【請求項８４】
前記エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組合せが、４〜12週の１〜６、好ましくは１〜４、例えば、１,２，３及び４倍の間、毎週投与される請求項55記載の方法。
【請求項８５】
前記抗−アンドロゲン及び/又は抗−鉱質コルチコイド活性が、エストロゲンスルファメートの悪影響、例えば子宮内膜への悪影響の予防又は拮抗作用；体重増加の予防又は低減；髪パターン、組織、成長又は分布の変化、例えば多毛症の予防又は低減から成る群から選択される請求項66記載の方法。
【請求項８６】
70までの投与単位又はその単位の多重体を含んで成る医薬キットであって、前記単位の１多重体内の少なくとも３個の前記投与単位がエストロゲンスルファメートを含んで成り、そして前記単位の１多重体内の少なくとも３個の前記投与単位がドロスピレノンを含んで成り、そして任意には、前記単位の１多重体内の64個までの前記投与単位がプラシーボ又はブランクを含んで成る医薬キット。
【請求項８７】
前記投与単位が、エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組合せを含んで成る請求項86記載の医薬キット。
【請求項８８】
前記エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンが、別々の投与単位に存在する請求項86記載の医薬キット。
【請求項８９】
35までの投与単位又はその単位の多重体を含んで成り、ここで前記単位の１つの多重体内の少なくとも３個の前記用量がエストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組み合わせを含んで成り、そして任意には、前記単位の１つの多重体内の32個までの前記投与単位がプラシーボ又はブランクを含んで成る請求項87記載の医薬キット。
【請求項９０】
前記単位の１つの多重体内の少なくとも１つのエストロゲンスルファメート−フリーの投与単位をさらに含んで成り、前記投与単位がドロスピレノンを含んで成る請求項89記載の医薬キット。
【請求項９１】
前記単位の１つの多重体内の少なくとも21の前記投与単位が、エストロゲンスルファメート及びドロスピレノンの組合せを含んで成る請求項90記載の医薬キット。
【請求項９２】
前記単位の１つの多重体内の少なくとも７つのエストロゲンスルファメート−フリーの投与単位をさらに含んで成り、前記投与単位がドロスピレノンを含んで成る請求項91記載の医薬キット。
【請求項９３】
プラシーボ又はブランクを含んで成る、前記単位の１つの多重体内に７個以下の投与単位をさらに含んで成る請求項91又は92記載の医薬キット。
【請求項９４】
ドロスピレノンを含んで成る少なくとも１つの投与単位をさらに含んで成る請求項88記載の医薬キット。
【請求項９５】
前記単位の１つの多重体内において、少なくとも21個の前記投与単位がエストロゲンスルファメートを含んで成り、そして少なくとも21個の前記投与単位がドロスピレノンを含んで成る請求項88記載の医薬キット。
【請求項９６】
前記単位の１つの多重体内に、ドロスピレノンを含んで成る少なくとも７個の前記投与単位をさらに含んで成る請求項95記載の医薬キット。
【請求項９７】
プラシーボ又はブランクを含んで成る、前記単位の１つの多重体内に７個以下の投与単位をさらに含んで成る請求項96記載の医薬キット。
【請求項９８】
前記単位の個々の多重体内において、少なくとも３個の投与単位が、エストロゲンスルファメートを含んで成り、そして少なくとも21個の投与単位がドロスピレノンを含んで成る請求項97記載の医薬キット。
【請求項９９】
前記エストロゲンスルファメートが、置換されていない17−エストラジオール−スルファメート、置換されていない16, 17−エストリオール−スルファメート、17−エストラジオール−３−N, N−ジメチルスルファメート、及び16, 17−エストリオール−３−N, N−ジメチルスルファメートから成る群から選択され、最も好ましくは置換されていない17−エストラジオール−スルファメートである請求項86〜98のいずれか１項記載の医薬キット。
【請求項１００】
前記エストロゲンスルファメートが、置換されていない17−エストラジオール−スルファメートである請求項86〜99のいずれか１項記載の医薬キット。
【請求項１０１】
前記エストロゲンスルファメート含有の投与単位は、前記エストロゲンスルファメートを、約0.01〜25mg、好ましくは約0.05〜6mg、より好ましくは約0.1〜4mg、さらにより好ましくは約0.1〜3mg、最も好ましくは約0.2〜2mgの置換されていない17−エストラジオール−スルファメートに対応する用量で含んで成る請求項86〜100のいずれか１項記載の医薬キット。
【請求項１０２】
前記ドロスピレノン含有の投与単位は、前記ドロスピレノンを、約0. 1〜10mg、好ましくは約0.25〜6mg、より好ましくは約0.25〜4mg、さらにより好ましくは約0.25〜3mg、最も好ましくは約0.25〜4mgの用量で含んで成る請求項86〜100のいずれか１項記載の医薬キット。
【請求項１０３】
前記エストロゲンスルファメート及び/又はドロスピレノンを含んで成る投与単位が、種々の用量の前記エストロゲンスルファメート及び/又はドロスピレノンを含んで成る請求項86〜102のいずれか１項記載の医薬単位。
【請求項１０４】
前記投与単位が、１日当たり１度、３日当たり１度、週当たり１度、２週当たり１度、４週当たり１度、１ヶ月当たり１度又はそれらの組合せで投与される請求項86〜103のいずれか１項記載の医薬キット。
【国際調査報告】
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