(57)【要約】本発明は、角膜又は目の結膜組織に液体を塗布する噴霧器であって、噴霧器用の専用眼アダプタを有する噴霧器に関する。本発明は又、眼科学的用途における噴霧器の使用法に関する。本発明の噴霧器は、推進剤を利用せず、噴霧プロセスに必要なエネルギを供給するエネルギアキュムレータを有している。
2004533304.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
推進剤を利用しないで液体を人又は動物の目の角膜又は結膜に液体を投与する噴霧器であって、上方ハウジング部分と、係止機構と、ばねハウジングと、ばねと、上方ハウジング部分内に固定されていて、一端にノズル又はノズル構造を備えたノズル本体を有するポンプハウジングと、弁体付きの中空プランジャと、中空プランジャを収納固定すると共に上方ハウジング部分内に設けられた動力取出しフランジと、上方ハウジング部分内に配置された係止機構と、ばねを収容した状態で回転軸受により上方ハウジング部分に回転自在に取り付けられたばねハウジングと、ばねハウジングに軸方向に装着された下方ハウジング部分と、投与されるべき液体の貯蔵容器と、２つの開口部が設けられた壁によって包囲されているキャビティの形態をしたアダプタとを有し、一方の開口部は、ノズルから出たジェットスプレーがキャビティ内にのみ運ばれるようにノズルを包囲し、一方の開口部と反対側に位置した第２の開口部は、該開口部が人又は動物の目に直接触れることなく、目の可視部分を包囲するような外側輪郭を有していることを特徴とする噴霧器。
【請求項２】
平均で５ミリニュートン未満、好ましくは２．５ミリニュートン未満、より好ましくは０．５ミリニュートン未満、最も好ましくは０．０５ミリニュートン未満の力で目の表面に接触するスプレー雲が生じることを特徴とする請求項１に記載の噴霧器。
【請求項３】
アダプタの第２の開口部の外側輪郭は、平面図で見て長円形であり、断面で見て長い端部及び短い端部を備えた凹状湾曲線の形態をしていることを特徴とする請求項１又は２に記載の噴霧器。
【請求項４】
アダプタは、噴霧器にその一体部分として分離不可能に取り付けられていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の噴霧器。
【請求項５】
アダプタは、ノズルの近くに設けられた突起に装着されていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の噴霧器。
【請求項６】
生じるスプレーミストの平均粒径は、１ミクロン〜２０ミクロン未満であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の噴霧器。
【請求項７】
生じるスプレーミストの平均粒子速度は、ノズルから１〜５ｃｍ、好ましくは１〜３ｃｍの間隔を置いたところでは、最高５０メートル／秒、好ましくは最高３０メートル／秒、より好ましくは最高１５メートル／秒、最も好ましくは最高５メートル／秒であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の噴霧器。
【請求項８】
開口部が、アダプタの側壁に設けられていることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の噴霧器。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の人の目の角膜又は結膜に液体を投与する噴霧器用のアダプタ。
【請求項１０】
人の目の角膜又は結膜に液体を投与する請求項１〜９のいずれか１項に記載の噴霧器の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、目の角膜又は目の結膜組織に液体を塗布する噴霧器、噴霧器用の専用眼アダプタ及び眼科学的投与のための噴霧器の用途に関する。本発明の噴霧器は、推進ガスを利用しておらず、噴霧プロセスに必要なエネルギを供給するためのエネルギリザーバを有している。
【０００２】
（従来技術）
ドライアイの治療のため、コンタクトレンズ装用者の目の表面を保湿するため、又は多くの目の疾患又は目に関する研究を行なう方法のため、点眼薬として水性配合物の形態をした薬剤を投与することが通常行われている。この形態の投与のため、液体ディスペンサが開発され、この液体ディスペンサでは、配合物は、貯蔵壜から例えばドロッパ（ドロッパ壜又はＥＤＯ―オフシロル（Ophthilols））を通して供給される。水性配合物は通常、圧縮可能な貯蔵壜に手で圧力が加えられた結果として、ドロッパ開口部から流れ出る。最初に、小滴が開口部上に生じ、この小滴は、ドロッパの開口部の大きさ、表面張力及び小滴の重さ相互間の或る特定の関係に達するまでは、ドロッパから離れて目の中に落下することはない。通常、水性点眼薬の容量は、約０．０５ｍｌ（ミリリットル）である。
【０００３】
液体を目の上に落下させるこの方法には種々の欠点がある。一つには、必ずしも全ての患者が液滴を自分自身の目の中に投与するのが容易であるとは限らない。これは１つには、患者が頭を後ろに傾けなければならず（頭を倒さなければならず）、次に小滴を上から目の中に落下させなければならないからである。特に子供や年を取った人にはこれは非常に困難である。
加うるに、場合によっては、患者が偶発的にドロッパ壜のアプリケータを自分の目の中に突き刺す場合がある。もう１つの欠点は、目の表面上に生じる局部的な圧力に起因するためだけではないが、投与した配合物が先ず最初に角膜上の一点にのみ塗布され、これは、不快な気持ちを生じさせる。
多くの場合、患者自体は、処方された量の点眼薬を首尾よく投与したかどうかについて確かなことは言えない。一般に、患者は、配合物の過剰分が目から出て、例えばこれが口の中に入って味わったり又は頬に付着した液体として感じた場合に液体が標的器官に達したかどうかが分かるに過ぎない。しかしながら、この段階にいったん達すると、過剰の投与量が既に与えられており、これは、望ましくない全身性副作用の原因となる場合がある。
【０００４】
これと関連して、目の表面が約７マイクロリットルの液体の膜で覆われることに気付くことが重要である。その結果、追加の液体を塗布すると、目の上の全液体のうち何割かが涙管を通って流れ去る。これは特に多量の液体、例えば約４０マイクロリットル以上の点眼薬が塗布された場合に自然に生じる。薬理学的に有効な液体が涙管に入ると、これは体によって全身に吸収可能であり、即ち、薬理学的に活性な成分が体によって直接吸収される。これが原因となって、アレルギー症状又は毒物症状が生じる場合がある。従来用途では、投与された液体の約８０％が目から出て、このうち何割かが涙管に入る。
別の欠点は、小滴の点眼中、患者が自分の瞬目反射と意識的に闘わなければならないということにある。患者がそのようにしなければ、配合物は、目だけではなく瞼にも送られ、更に小滴が与えられなければならず、これは、過剰投与の原因となり、その結果は上述したとおりであり、望ましくない全身性副作用が生じる。
この方法の別の欠点は、小滴が点眼された部位で目の短期間の刺激が生じる場合があるということである。
【０００５】
従来型の塗布器具は、投与のための配合物内への細菌の入り込みに対して保護されてはおらず、これは、防腐剤を配合物に加えなければならないことを意味している。防腐剤は、長期間又は慢性使用の場合、結膜又はその下に位置するテノンの膜の慢性炎症の原因となる場合がある。この組織の形態学的変化が生じる場合があり、これは、特に手術において大きな欠点である。というのは、創傷の治癒プロセスが途絶すると共に（或いは）瘢痕が生じる場合があるからである。
【０００６】
米国特許第５，５８８，５６４号明細書は、スプレージェットを目に投与するアダプタを備えたポンプスプレーを開示している。このシステムのスプレー持続時間は短いので、溶液が瞬目反射の結果として瞼ではなく目の上にはスプレーされない恐れがある。ポンプスプレーもアダプタも、目を比較的ハード又は強烈なスプレージェットによる損傷から守る手段を備えていない。
【０００７】
米国特許第５，９２１，４４４号明細書は、液体を目に投与する継手を備えたスプレー装置を開示している。このシステムの欠点は、上述した欠点と類似している。
国際公開第ＷＯ９６／０００５０号パンフレットは、液体を目に塗布するアプリケータを開示しており、スプレー装置は、ハウジング内に位置し、その一方の側部は、目の周りにフィットすることができるよう構成されている。この装置で得られるエーロゾル液滴の直径は、少なくとも２０マイクロメートルである（１３頁）。このシステムのスプレー持続時間は、１／２０秒未満であり、これには上述した欠点がある。
【０００８】
欧州特許第９１１，０５６号明細書は、スプレージェットが角膜に直接に当たらないように位置決めされたシャッタ又はそらせ板を有するアダプタを用いて目の上に配置される噴霧器を開示している。しかしながら、この種の保護手段は、非常に早く汚くなり、クリーニングするのが困難であり、他方、これは正確且つ再現性のある計量を損なうようにする。
【０００９】
（発明が解決しようとする課題の説明）
かくして、本発明が解決しようとする課題は、単一の塗布形態により水性溶液又は薬理学的に有効な配合物を、従来型の点眼薬塗布方法と比べて、角膜の一領域の局所刺激を軽減するような仕方で目の表面に塗布することにある。
別の課題は、従来技術で知られている快適さよりもユーザにとって一層快適な仕方で点眼薬を投与できる方法を開発することにある。
別の課題は、投与されるべき液体を目の上に一様に塗布できる方法を開発することにある。
本発明の別の課題は、過剰投与を最小限に抑えることにある。
さらに別の目的は、点眼薬の塗布中、目の損傷の恐れを最小限に抑えることにある。
【００１０】
本発明は、この問題を、ノズルを通って塗布されるべき少量の同程度に高濃度の配合物を、小さな粒径のソフトなスプレーミストの状態に変換し、かかるソフトなスプレーミストが、低速で移動し、目の表面に接触するようにする噴霧器を提供することによって解決する。
本発明の噴霧器は、スプレーミストが出るノズルの近くに、アダプタを有し、このアダプタは、ノズルから目までの距離を固定し、エーロゾル雲が風で吹き飛ばされないようにする。
【００１１】
これら噴霧器についての別の判断基準は、アダプタを出たスプレーミストの粒子のパルスが角膜を損傷させる程大きくてはならないということである。換言すると、エーロゾルミストが目に当たる力は、不快感を感じさせ、患者が瞼を閉じるようにする程大きいものではない。
「力」という用語に関して述べると、多量の液滴が次々に極めて短い間隔で到着するので、問題なのは個々の液滴の力ではなく、液滴の雲が一体として目に当たる力である。
【００１２】
（発明の詳細説明）
これを達成するため、噴霧器のノズルから出た粒子は、或る特定の質量及び速度を越えてはならず、或いは、噴霧器及びアダプタは、ノズルを出た液滴速度がノズルから目に移動するにつれて次第に減少するように構成されなければならない。噴霧持続時間が少なくとも０．５秒、好ましくは少なくとも１秒であることも重要である。というのは、これは長時間にわたり目に当たる液滴の力を分散させ、かくしてこれを減少させるからであり、この期間中に生じる場合のある瞬きは、液滴の雲の比較的僅かな部分だけを目から遠ざけた状態に維持する。
目に当たる液滴の雲の力の上限は、５ミリニュートン、好ましくは２．５ミリニュートンを越えてはならない。好ましくは、力は、平均で０．５ミリニュートン未満、より好ましくは０．０５ミリニュートン未満である。最も好ましくは、本発明の方法は、平均直径が約２〜２０ミクロンの水滴のエーロゾルに相当するスプレーミストを生じさせる。
【００１３】
特定される力は、５・１０（＾−４）キログラム・メートル／秒（本明細書では、記号“＾”は、上付き文字として記載された数学的用語を示し、即ち、例えば、１０（＾−２）は、０．０１等を表している）。好ましくは、パルスは平均で、１０（＾−４）キログラム・メートル／秒及び１０（＾−１０）キログラム・メートル／秒、より好ましくは、５・１０（＾−５）キログラム・メートル／秒、特に、５・１０（＾−７）キログラム・メートル／秒である。
最も好ましい場合では、ソフトなスプレーミストは、本発明の方法によって得られ、このソフトなスプレーミストは、平均直径が約１〜１５ミクロンの水滴のエーロゾルに相当している。エーロゾルの好ましい粒径は、１〜１０ミクロン、より好ましくは３〜８ミクロンである。粒径に関するデータは全て、平均空力的直径の形態の平均粒径に関連している。
【００１４】
空力的直径という用語は、ガス粒子の動的直径又はこの場合、密度が１ｇｃｍ-3の球の直径に相当し、平衡状態における外部からの機械的な力の影響を受けた状態で、分散剤（ガス又はこの場合、空気）に対し、検討中の粒子と同一の速度を有しているエーロゾル液滴の動的直径を意味している。
本発明の範囲内において、エーロゾル雲は、ノズルから１〜５ｃｍ、好ましくは１〜３ｃｍ、最も好ましくは１．５〜２．５ｃｍの距離のところで目の表面に当たる。
本発明のアプリケータは、目の上に配置可能なノズルの周りに設けられたアダプタを有する噴霧器である。
【００１５】
アダプタは、２つの開口部が設けられた壁によって包囲されたキャビティである。一方の開口部は、噴霧器のノズルを包囲して、ノズルから出たスプレージェットがキャビティ内にのみ運ばれるようにする。好ましくは、ノズルは、開口部内の中央に配置されている。全体として第１の開口部とは反対側の第２の開口部を通って、スプレージェットはキャビティから出て目に接触する。第２の開口部の外側輪郭は好ましくは、これが好ましくは人の目の表面を押圧することなく、人の目の可視部分を包囲するよう構成される。
【００１６】
この基準に適合するため、この第２の開口部は好ましくは、アダプタが噴霧器に連結される場合、以下の形態のものである。
・平面図で見て、アダプタの開口部は、形状が丸形乃至長円形である。
・目に最も近い開口部は、目全体を包囲するよう形作られ、即ち、開口部の一方の部分は、他方の部分よりも長い。断面で見て、開口部はかくして、凹状線の形態をしており、その一端部は、他端部よりもノズルから長い間隔を置いたところに位置する。
【００１７】
アダプタは、その最も簡単な実施形態では、２つの互いに反対側に位置する開口部を備えた漏斗状の管であり、テーパした側部の開口部は、噴霧器のノズルを包囲し、かくして、アダプタのノズル開口部によって包囲されている。アダプタの他方の側の開口部は、目の外側輪郭の周りにフィットする程大きい。
アダプタは、例えば、この開口部の縁部が吸入器の一部に溶接される場合、又は、噴霧器のケーシング及びアダプタが単一のコンポーネントを構成する場合、第１の開口部を経て噴霧器に永続的に連結されるのがよい。この場合、アダプタは、噴霧器の一体部分であり、この第１の開口部は、実際には噴霧器の非開口部分であるに過ぎない。
【００１８】
アダプタは又、着脱自在な要素として構成されたものであってもよい。この場合、噴霧器は、ノズルに近いところに、１以上の突起を有し、アダプタは、第１の開口部上でかかる突起上に嵌着することができる。かかる突起は例えば、高さが数ｍｍ〜数ｃｍ（最高５ｃｍ）、好ましくは、高さが１〜２．５ｃｍのノズルを包囲したリングであるのがよい。  噴霧器に取り付けられたアダプタの側部は、これを直接ノズルホルダに嵌着でき、或いはノズルの付近で別の要素に固定されるよう構成されたものであるのがよい。
アダプタの他端部は、顔面の皮膚をできるだけ少なく覆った状態で、目の可視部分を完全に包囲するような仕方で人の顔面上に配置できるよう構成されたものである。これにより、スプレーミストの大部分が、顔面の皮膚をそれ程濡らさないで、目の表面に達するようになる。好ましくは、アダプタのこの側の開口部は長円形である。
アダプタの出口側では、過剰のスプレーミストを逃がすことができる開口部をアダプタの側壁に形成するのがよいが、このようにするかどうかは任意である。これら開口部の直径は好ましくは、１ｃｍまで、より好ましくは０．５ｃｍである。
さらに、アダプタは、顔面又は目を傷つけることが無いよう設計されている。
【００１９】
本発明の範囲内で、好ましい噴霧器は、１００マイクロリットル未満、好ましくは５０マイクロリットル未満、最も好ましくは２０マイクロリットル未満の量の活性物質溶液を、好ましくは、１回の作動で噴霧して平均粒径が２０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満のエーロゾルを形成することができる。
好ましくは、噴霧器は、Respimat（登録商標）によって示される。
【００２０】
本発明の方法は、とりわけ、投与されるべき配合物の量が数マイクロリットルに制限できるということを特徴とする。
計量された量の液体医薬組成物を推進剤を利用しないで噴霧するこの種の装置は、例えば、国際公開第ＷＯ９１／１４４６８号パンフレット（発明の名称：Atomizing Device and Methods）及び第ＷＯ９７／１２６８７号パンフレット（図６ａ及び図６ｂ並びに関連の説明を参照されたい）に詳細に記載されている。この種の噴霧器では、医薬品溶液は、平均粒径（平均空力的直径）が２０ミクロン未満のエーロゾルに変換され、最高５００バールの高い圧力を加えることによって噴霧される。本発明の目的については、上述の特許文献全体を参照されたい。
【００２１】
この種の噴霧器では、溶液配合物はリザーバ内に貯蔵される。用いられる活性物質の配合物は、貯蔵された場合に十分に安定性があり、それと同時に、可能ならばそれ以上の操作を行わないで、問題の医療用途のために直接的に投与できるような性状のものであることが必要不可欠である。さらに、かかる配合物は、噴霧器又は溶液或いは得られるエーロゾルの薬剤品質を損なうような仕方で噴霧器と相互作用を含んではならない。
溶液を噴霧するため、専用のノズルが用いられ、これは例えば、国際公開第ＷＯ９４／０７６０７号パンフレット又は第ＷＯ９９／１６５３０号パンフレットに記載されており、これら両方のパンフレットをこの時点において特に参照する。
【００２２】
好ましい噴霧器は、本質的に、上方ハウジング部分と、ポンプハウジングと、ノズルと、アダプタと、係止機構と、ばねハウジングと、ばねと、貯蔵容器とを備え、この噴霧器の顕著な特徴は、
・上方ハウジング部分内に固定されていて、一端にノズル又はノズル構造を備えたノズル本体を有するポンプハウジングと、
・弁体付きの中空プランジャと、
・中空プランジャを収納固定すると共に上方ハウジング部分内に設けられた動力取出しフランジと、
・上方ハウジング部分内に配置された係止機構と、
・ばねを収容した状態で回転軸受により上方ハウジング部分に回転自在に取り付けられたばねハウジングと、
・ばねハウジングに軸方向に装着された下方ハウジング部分と、
・２つの開口部を有するキャビティの形態をしたアダプタとを備え、小さい方の開口部は、少なくとも、ノズルから出たエアゾールが出て来る箇所をしっかりと包囲し、大きい方の開口部は、この開口部を目の上にフィットさせることを可能にするような輪郭を有していることにある。
【００２３】
弁体を備えた中空プランジャは、国際公開第ＷＯ９７／１２６８７号パンフレットに開示された装置に相当している。この中空プランジャは、一部がポンプハウジングのシリンダ内へ突き出ており、シリンダ内で軸方向に動くことができる。図１〜図４、特に図３並びに説明の従来技術部分を参照する。弁体を備えた中空プランジャは、ばねを作動させた時点において最も高圧端部にある測定された量の活性物質溶液を含む流体に５〜６０ＭＰａ（約５０〜６００バール）、好ましくは１０〜６０ＭＰａ（約１００〜６００バール）を及ぼす。１０〜５０マイクロリットルの容量が好ましいが、５〜２０マイクロリットルの容量が特に好ましく、１スプレー当たり１５マイクロリットルの容量が最も好ましい。  弁体は、好ましくは、弁体に向いた中空プランジャの端部に取り付けられている。
ノズル本体内のノズルは好ましくは、微細構造化され、即ち、マイクロ工学によって製造される。微細構造化弁体は、例えば国際公開第ＷＯ９４／０７６０７号パンフレットに開示されており、この明細書の内容、特に図１並びにこれと関連した説明を参照されたい。
【００２４】
ノズル本体は例えば、互いにしっかりと接合された２枚のガラス及び（又は）シリコンから成り、これらのうち少なくとも一方は、ノズル入口端部をノズル出口端部に連結する１以上の微細構造化チャネルを有する。ノズル出口端部のところには、深さが２〜１０ミクロン、幅が５〜１５ミクロンの少なくとも１つの丸い又は丸くない開口部が設けられ、深さは好ましくは、４．５〜６．５ミクロン、幅は好ましくは、７〜９ミクロンである。  複数のノズル開口部、好ましくは２つのノズル開口部の場合、ノズル本体内のノズルの噴霧方向は、互いに平行に延びるのがよく、或いは、ノズル開口部の方向に互いに対して傾斜していてもよい。少なくとも２つのノズル開口部を出口端部のところに備えたノズル本体では、噴霧方向は、互いに対し２０°〜１６０°、好ましくは６０°〜１５０°、最も好ましくは８０°〜１００°の角度をなす。
ノズル開口部は好ましくは、１０〜２００ミクロン、より好ましくは１０〜１００ミクロン、最も好ましくは２０〜５０ミクロンの間隔を置いて配置される。２２〜２８ミクロンの間隔が最も好ましい。したがって、ジェットは、ノズル開口部の前で直接出合うことになる。
【００２５】
上述したように、液状医薬配合物は、ノズル本体の入口のところで最高６００バール、好ましくは２００〜３００バールの入口圧力下にあり、ノズル開口部を通って吸入可能なエーロゾルの状態に噴霧される。エーロゾルの好ましい粒径は、最高２０ミクロン、好ましくは３〜１０ミクロンである。
係止機構は、機械的エネルギの貯蔵手段としてばね、好ましくは円筒形螺旋圧縮ばねを含む。ばねは、作動部材として動力取出しフランジに作用し、その運動は、係止部材の位置によって定まる。動力取出しフランジの行程は、正確には２つのストップにより制限される。ばねは好ましくは動力ステップアップ歯車、例えば螺旋スラスト歯車を介して外部トルクによって付勢され、この外部トルクは、上方ハウジング部分を下方ハウジング部分内のばねハウジングに対し逆に回転させると得られる。この場合、上方ハウジング部分及び動力取出しフランジは、単一の又は多数のＶ字形の歯車を有している。
係合係止面を備えた係止部材は、動力取出しフランジの周りにリング状に配置されている。この係止部材は例えば、プラスチック又は金属の可動の成形可能なリングから成る。このリングは、噴霧器軸線に対し直角をなした平面内に配置されている。ばねの付勢後、係止部材の係止面は、動力取出しフランジの経路内へ動き、ばねが弛緩するのを阻止する。係止部材はボタンによって作動される。作動ボタンは、係止部材に連結又は結合されている。係止機構を作動させるため、作動ボタンを環状平面に対し平行に、好ましくは噴霧器内へ動かし、これにより、可動リングが環状平面内を動く。係止機構の構成の詳細は、国際公開第ＷＯ９７／２０５９０号パンフレットに記載されている。
【００２６】
下方ハウジング部分は、ばねハウジング上で軸方向に押され、取り付け具、スピンドルの駆動装置及び流体の貯蔵容器を覆う。
噴霧器を作動させると、上方ハウジング部分は、下方ハウジング部分に対し回転し、下方ハウジング部分は、ばねハウジングと共に動く。それ故、ばねは螺旋スラスト歯車によって圧縮されると共に付勢され、係止機構は、自動的に稼働する。回転角度は好ましくは、３６０°の整数部分、例えば１８０°である。それと同時に、ばねを付勢すると、上方ハウジング部分内の動力取出し部分は、所定の距離だけ動き、中空プランジャはポンプハウジング内のシリンダの内部に引っ込められ、その結果、流体のうち何割かが貯蔵容器から吸い出されてノズルの前の高圧室内へ吸い込まれる。
所望ならば、噴霧されるべき流体を収容した多くの交換可能な貯蔵容器を次々に噴霧器内へ押し込んで連続して用いることができる。貯蔵容器は、本発明の水性エーロゾル配合物を収容している。
【００２７】
噴霧プロセスは、作動ボタンをやさしく押圧することにより開始される。その結果、係止機構は、動力取出し部材のための経路を開く。付勢状態のばねは、プランジャをポンプハウジングのシリンダ内へ押し込む。流体は、噴霧形態で噴霧器のノズルから出る。
液体が貯蔵容器からノズルに移動しているときに投与されている液体と接触する噴霧器の要素のうち幾つかは、微量活性成分で作られ又は殺菌物質で被覆されるのがよいが、このようにするかどうかは任意である。変形例として、又は追加例として、細菌を寄せ付けないフィルタをこの経路内に形成してもよい。かかる実施形態の利点は、細菌が外部から貯蔵容器内に入ることがなく、したがって、保存剤を追加する必要が無いということにある。これは、上述したような長期間用途にとって特に有利である。
【００２８】
構造の詳細が、国際公開第ＷＯ９７／１２６８３号パンフレット及び第ＷＯ９７／２０５９０号パンフレットに開示されており、これら国際公開パンフレットを参照されたい。  噴霧器（ネブライザ）の構成要素は、その目的に適した材料で作られる。噴霧器のハウジング及び他の部品（もし作用上許される限り）は好ましくは、プラスチック、例えば射出成形法によって作られる。医用目的の場合、生理学的に安全な材料が用いられる。
【００２９】
（図面についての説明）
図１は、下方部分２がノズルを取り囲むように楕円形に設けられた１以上の突起上に配置され又はこれに固着されているアダプタ１を概略的に示す図である。
アダプタの他端部３は、ネガのように眼窩に装着できるよう構成されている。
既に述べたように、アダプタは、スプレーミストの粒子のパルスを減少させるような種類のもの、特に粒子の速度を減少させるような種類のものであるのがよい。
最も簡単な場合、これは、アダプタの２つの開口部相互間の距離を長くすることによって達成される。
図２及び図３は、水性眼科学的エアゾール配合物を有利に目に投与する噴霧器を示している。
図２は、ばねが付勢された状態の噴霧器の縦断面であり、図３は、ばねが弛んだ状態の噴霧器の縦断面図である。
【００３０】
（発明を実施するための最良の形態）
上方ハウジング部分９は、ポンプハウジング１０を収容しており、このポンプハウジングの端部には噴霧器のノズル用のホルダ１１が取り付けられている。ホルダ内にはノズル本体１２及びフィルタ１３が設けられている。係止機構の動力取出しフランジ１４内に固定された中空プランジャ１５は、その一部分がポンプハウジングのシリンダ内に突き出ている。中空プランジャは、その端部のところに弁体１６を担持している。中空プランジャは、密封体１７によって封止されている。上方ハウジング部分の内側には停止部１８が設けられ、ばねが弛むと動力取出しフランジがこの停止部に当たる。動力取出しフランジの上方には停止部１９が設けられ、ばねが付勢されると動力取出しフランジがこのストップに当たる。ばねの付勢後、係止部材２０は、ストップ１９と上方ハウジング部分内の支持体２１との間を動く。作動ボタン２２が係止部材に結合されている。上方ハウジング部分は、出口孔２３で終端し、小さな開口部２′を備えている。使用中、目に向く開口部３の近くに空気抜き又は開口部２４が設けられている。アダプタの開放側部は、選択に応じて外部又は内部から開口部３，２４を完全に取り囲むカバー（図示せず）によって閉鎖可能である。
【００３１】
圧縮ばね２６を備えたばねハウジング２５は、スナップイン突出部２７及び回転軸受によって上方ハウジング部分に対して回転自在に取り付けられている。下方ハウジング部分２８とばねハウジングは互いに押込み嵌め状態にある。ばねハウジングの内側には、噴霧されるべき流体３０の交換可能な貯蔵容器２９が設けられている。貯蔵容器はストッパ３１によって密封され、このストッパを通って中空プランジャが貯蔵容器の中へ突き出し、その端部が流体（活性物質溶液の供給源）の中に浸漬されている。機械式計数装置用のスピンドル３２がばねハウジングのカバーの中に設けられている。上方ハウジング部分に向いたスピンドルの端部のところに駆動ピニオン３３が設けられている。スライダ３４に嵌まっている。
上述の噴霧器は、眼科学的エアゾール配合物を噴霧するのに適しており、目に投与するのに適したエアゾールを生じさせる。
【００３２】
任意公知の眼科学的活性配合物は、本発明の噴霧器を使用して投与される配合物として適している。また、これらの配合物は、活性物質を必要に応じてより高度に濃縮する従来技術とは区別されるものである。既に述べたように、投与される配合物の量は、本発明の方法によって、従来技術によって知られている装置の場合の約５０マイクロリットルから約１０〜２０マイクロリットル以下に減らすことができる。これは、活性物質配合物が、本発明の方法の結果として約５倍以上濃縮されたということを意味している。
最も簡単な場合、配合物は単に水（噴射用の水）、等張水又は目を保湿する他の薬剤である。換言すると、薬理学的活性物質は利用されない。
適当な補助溶剤としては、とりわけエタノール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコールが挙げられる。
活性物質は、例えば、抗生物質、抗感染症薬、抗コリン剤、抗緑内障薬、抗真菌薬、消毒薬、麻酔薬、アイトニック、コルチコイド及びステロイド、皮膜形成薬、血管作用性物質、ホメオパシー薬剤、散瞳薬、ＮＳＡＩＤ（消炎薬）、プロスタグランジン、人工涙、ビタミン及び（又は）バイロスタティックス（virostatics ）の中から選択される活性物質が挙げられる。
【００３３】
上記に加えて、薬理学的及び眼科学的に受容できる製剤賦形剤を配合物に加えてもよい。かかる賦形剤としては、とりわけアルフィル（arufil）、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、塩化カルシウム、カルボマー、クロルヘキシジンディグルコネート、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エデト酸塩；グルコース、二硫酸化グルタチオン、ヒドロキシエチルセルロース、ハイプロメロース（hypromellose）、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、マグロコル（magrocol）、マンニトール、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、四ホウ酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ホウ酸フェニル水銀、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポビドン、塩酸、ソルビトール、チオメルサール及びチロキサポールが挙げられる。
防腐剤を含む配合物の場合、ＥＤＴＡ及びその塩類よりも塩化ベンザルコニウムの方が好ましい。
【００３４】
本発明の方法の利点は、次の通りである。
−配合物を本発明のやり方で目に投与すると、眼の角膜又は結膜の炎症又は損傷が減少する。
−眼科学的配合物が目の表面に一様に塗布され、それにより、角膜又は結膜による吸収度が向上する。
−眼科学的配合物が従来の点眼薬よりも高度に濃縮されることにより、眼の角膜又は結膜のいずれか又は両方が受ける異物による不快感が減少する。
−投与量を極めて正確に再現することができる。
−送出量が比較的少ない。
−過剰投与が回避される。
−塗布量が少ないことにより、全身性副作用が軽減される。
−ジェットスプレーを開始するために目に向かって圧送動作を行う必要が無く、又貯蔵壜は手動で押圧される。すなわち、アプリケータが誤って目に押し込まれる危険性がない。
−装置に張力を加えるプロセスと配合物を投与するプロセスが、時間的にも機能的にも互いに分離されているので、スプレーを開始するのに追加の力を必要としない。
−スプレー作動はそれぞれ意識的に実行されるので、患者は何度作動が実行されたか認識できる。
−エアゾール粒子は低いパルスを有し、目の表面に少しの力で接触する。
−噴霧持続時間が長いため、瞬きによる配合物の損失が僅かである。
−配合物を投与するために頭を後方に傾ける必要がない。
−防腐剤を使用する必要がない。
【００３５】
（実施例）
上述の噴霧器（Respimat（登録商標）として知られている）を使用して送り出されたジェットスプレーの量が例えば１２マイクロリットルであれば、その質量は０．００００１２ｋｇである。ノズルからの距離が２ｃｍのところでは、小滴雲の速度は全体として３．３ｍ／ｓであり、パルスはおおよそ０．０００４ｋｇ・ｍ／ｓである。その結果、１．２ｓの噴霧持続時間で、約３．３ｍｇの重量に相当する０．０３３ミリニュートンの力Ｋが得られる。
上記と比較して、０．１ｍｌ（ミリリットル）で０．０００１ｋｇの質量を送り出し、その平均噴霧持続時間が０．１２秒の噴霧器は、約７５０ｍｇの重量に相当する７．５ミリニュートンの力をもつ粒子雲を発生させる。上記の例は、ノズルの直径が０．３４４ｍｍで、生成された小滴の寸法が１００ミクロンであることを前提としている。その結果として、粒子雲の速度は約９ｍ／ｓとなる。大きな小滴は、目と接触する前に全く減速しない。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】
下方部分がノズルを取り囲むように楕円形に設けられた１以上の突起上に配置され又はこれに固着されているアダプタを示す略図である。
【図２】
水性眼科学的エアゾール薬剤を有利に目に投与する噴霧器を示す縦断面図であり、ばねが付勢された状態の噴霧器を示す図である。
【図３】
水性眼科学的エアゾール薬剤を有利に目に投与する噴霧器を示す縦断面図であり、ばねが弛緩した状態の噴霧器を示す図である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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