(57)【要約】本発明は、ＡＤＰＲＴ（ＮＡＤ：タンパク質（ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ（重合性の））およびＰＡＲＳ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素）とも称される核酵素ポリ（アデノシン５´−ジホスホ−リボース）ポリメラーゼ［¨ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ¨または¨ＰＡＲＰ¨の阻害剤に関し、化合物および開示の化合物を含有する組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
2004517831.tif 000126
［上式中、
Ｂは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、アルコキシである）または−ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、水素または置換されていてもよいアルキルである）であり；かつ
Ａは、Ｎ、Ｃ、ＣＨまたはＣＨ２である］。
【請求項２】
次式からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2004517831.tif 000127
【請求項３】
次式の化合物
【化３】
2004517831.tif 000128
［上式中、
Ｒ２およびＲ５は独立に、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール；ハロゲン、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、アルコキシである）または−ＯＲ６（ここで、Ｒ６は独立に、水素または置換されていてもよいアルキルである）であり；Ａは、ＣＨまたはＣＨ２である］。
【請求項４】
次式からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【化４】
2004517831.tif 000129
【請求項５】
次式の化合物
【化５】
2004517831.tif 000130
［上式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は独立に、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アミン、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、置換されていてもよいアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）である］。
【請求項６】
次式からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【化６−１】
2004517831.tif 000131
【化６−２】
2004517831.tif 000132
【化６−３】
2004517831.tif 000133
【請求項７】
次式の化合物
【化７】
2004517831.tif 000134
［上式中、
Ｒ２は、ハロゲン、アミン、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、置換されていてもよいアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ４は独立に、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；かつＲ５は、水素または低級アルキルである］。
【請求項８】
次式からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【化８】
2004517831.tif 000135
【請求項９】
次式の化合物
【化９】
2004517831.tif 000136
［上式中、
Ｒ１は、ハロゲン、アミンまたは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである］。
【請求項１０】
次式からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【化１０−１】
2004517831.tif 000137
【化１０−２】
2004517831.tif 000138
【化１０−３】
2004517831.tif 000139
【化１０−４】
2004517831.tif 000140
【化１０−５】
2004517831.tif 000141
【化１０−６】
2004517831.tif 000142
【化１０−７】
2004517831.tif 000143
【請求項１１】
次式の化合物
【化１１】
2004517831.tif 000144
［上式中、
Ｒ１および／またはＲ５は独立に、ハロゲン、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏまたは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはへテロアリールである）または−ＯＲ６または−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）である］。
【請求項１２】
次式からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【化１２】
2004517831.tif 000145
【請求項１３】
次式の化合物
【化１３】
2004517831.tif 000146
［上式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、存在する場合には独立に、ハロゲン、Ｈ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン置換アミノ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリールまたは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはへテロアリールである）または−ＯＲ６または−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）であり；かつ
Ｒ４は、存在する場合には、水素、ハロゲンまたはアルキルから独立に選択される］。
【請求項１４】
次式の化合物
【化１４】
2004517831.tif 000147
［上式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、アルコキシである）または−ＯＲ６（ここで、Ｒ６は独立に、水素または置換されていてもよいアルキルである）であり；かつ
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたはメトキシである］。
【請求項１５】
次式からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【化１５−１】
2004517831.tif 000148
【化１５−２】
2004517831.tif 000149
【化１５−３】
2004517831.tif 000150
【請求項１６】
次式の化合物
【化１６】
2004517831.tif 000151
［上式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、存在する場合には独立に、ハロゲン、Ｈ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン置換アミノ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリールまたは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはへテロアリールである）または−ＯＲ６または−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）であり；かつ
Ｒ４は、存在する場合には、水素、ハロゲンまたはアルキルから独立に選択される］。
【請求項１７】
次式の化合物
【化１７】
2004517831.tif 000152
［上式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、存在する場合には独立に、ハロゲン、水素、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、アルコキシである）または−ＯＲ６（ここで、Ｒ６は独立に、水素または置換されていてもよいアルキル）である］。
【請求項１８】
次式からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【化１８】
2004517831.tif 000153
【請求項１９】
哺乳動物でＰＡＲＰ活性を阻害する方法において、前記の哺乳動物に、薬剤として許容される賦形剤中の請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死に由来する組織損傷、ニューロン仲介組織損傷または疾患、虚血および再灌流障害に由来する神経組織損傷、年齢依存性黄斑変性、ＡＩＤＳおよび他の免疫老化疾患、関節炎、痛風、悪液質、ガン、複製老化を伴う骨格筋の変性疾患、糖尿病、免疫老化、筋ジストロフィ、変形性関節症、骨粗しょう症、神経痛、神経損傷、末梢神経損傷、腎不全、網膜虚血、敗血症性ショック、および皮膚加齢、細胞の寿命または増殖能力に関連する疾患または障害、ならびに細胞老化により惹起または悪化される疾患または疾患状態からなる群から選択される疾患または状態を治療する方法において、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
薬剤として許容される担体および請求項１から１８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、薬剤組成物。
【請求項２２】
哺乳動物でＰＡＲＰを阻害する方法において、治療的に有効な量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物を、前記の阻害が必要な哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２３】
虚血または再灌流障害の結果として損傷を受けた少なくとも１つの哺乳動物の神経組織あるいは神経疾患または神経変性疾患を治療するための；血管発作を治療するための；心臓血管障害を治療するための；年齢依存性筋変性、ＡＩＤＳ、免疫老化疾患、炎症、痛風、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、ガン、複製老化を伴う骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部外傷、免疫老化、炎症、痛風、炎症性腸障害（大腸炎およびクローン病など）、筋ジストロフィ、変形性関節症、骨粗しょう症、慢性および／または急性疼痛（神経痛）、腎不全、網膜虚血、敗血症性ショック（内毒素性ショックなど）または皮膚加齢から選択される少なくとも１つの症状を治療するための；細胞の寿命および／または増殖能力を伸ばすための；老化細胞の遺伝子発現を変えるための；低酸素腫瘍細胞を放射線増感するための；または狭心症、心筋梗塞、心臓血管虚血またはＰＡＲＰ活性に関連した心臓血管組織損傷などの動物の心臓血管疾患を治療するための方法において、治療的に有効な量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物を、前記の治療が必要な哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２４】
前記の神経疾患が、物理的損傷またはギラン−バレー症候群などの疾患状態により惹起される末梢神経障害、外傷性脳損傷、脊髄の物理的損傷、脳損傷を伴う発作、焦点性虚血、全体虚血、再灌流障害、多発性硬化症などの脱髄疾患ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性に関する神経疾患からなる群から選択され、前記の再灌流障害が血管発作である、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０００年１２月１日に提出された米国仮出願第６０／２５０１３２号および２００１年８月９日に提出された米国仮出願第６０／３１０２７４号による利益を要求するものであり、これらの内容を全て、ここで参照して援用する。
【０００２】
本発明は、ＡＤＰＲＴ（ＮＡＤ：タンパク質（ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ（重合性の））およびＰＡＲＳ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素）とも称される核酵素ポリ（アデノシン５´−ジホスホ−リボース）ポリメラーゼ［¨ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ¨または¨ＰＡＲＰ¨の阻害剤に関し、化合物および開示の化合物を含有する組成物を提供する。さらに、本発明は、開示のＰＡＲＰ阻害剤を使用して、壊死またはアポトーシスによる細胞損症または細胞死に由来する組織損傷；例えば、脳虚血発作、頭部外傷または脊髄損傷などの虚血および再灌流障害に由来する神経組織損傷；例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病および多発性硬化症などの神経疾患および神経変性疾患を予防および／または治療する方法；血管発作を予防または治療する方法；例えば、心筋梗塞などの心臓血管疾患を予防または治療する方法；例えば、年齢依存性筋変性、ＡＩＤＳおよび他の免疫老化疾患、炎症、関節炎、痛風、アテローム硬化症、悪液質、ガン、複製老化を伴う骨格筋の変性疾患、糖尿病（真性糖尿病など）、炎症性腸障害（大腸炎およびクローン病など）、急性膵炎、粘膜炎、出血性ショック、内臓動脈閉塞ショック、多臓器不全（腎臓、肝臓、腎臓、肺、網膜、すい臓および／または骨格筋系など）、急性自己免疫性甲状腺炎、筋ジストロフィ、変形性関節症、骨粗しょう症、慢性および／または急性疼痛（神経痛など）、腎不全、網膜虚血、敗血症性ショック（内毒素性ショックなど）、局所および／または遠隔内皮細胞機能障害（内皮依存性（ｅｎｄｏ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）弛緩応答および接着分子のアップレギュレーションにより認識されるようなもの）、炎症および皮膚加齢などの他の症状および／または疾患を治療する方法；例えば、オキシダントの発生での一般メディエイタ、炎症前（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）メディエイタおよび／またはサイトカインおよび白血球浸潤の一般メディエイタ、カルシウムイオン過負荷、リン脂質過酸化、一酸化窒素代謝損傷および／またはＡＴＰ産生低減などとして、細胞の寿命および増殖能力を延長する方法；老化細胞の遺伝子発現を変化させる方法；または低酸素腫瘍細胞を放射線増感する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ＰＡＲＳ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素に対して）またはＡＤＰＲＴ（ＮＡＤ：タンパク質（ＡＤＰ−リボシル）トランスフェラーゼ（重合性の））としても知られているＰＡＲＰ（ＥＣ．２．４．２．３０）は、１１６ｋＤａの主要な核タンパク質である。これは、ほとんど全ての真核細胞に、主として存在する。この酵素は、ＮＡＤからのＡＤＰ−リボース単位２００個以上からなる分枝鎖ポリマーであるポリ（ＡＤＰ−リボース）を合成する。ポリ（ＡＤＰ−リボース）のタンパク質受容体は直接的に、または間接的に、ＤＮＡの統合性維持に関与している。これらには、ヒストン、トポイソメラーゼ、ＤＮＡおよびＲＮＡポリメラーゼ、ＤＮＡリガーゼおよびＣａ２＋−およびＭｇ２＋−依存性エンドヌクレアーゼが含まれる。ＰＡＲＰタンパク質は、多くの組織で、特には免疫系、心臓、脳および生殖細胞系で高レベルで発現される。正常な生理学的条件下では、最低限のＰＡＲＰ活性しか存在しない。しかしながら、ＤＮＡ損傷により、５００倍までのＰＡＲＰの即時活性が惹起される。ＰＡＲＰによる多くの機能のうち、その主要な役割は、ＡＤＰ−リボシル化によりＤＮＡ修復を容易にして、多くのＤＮＡ修復タンパク質を協調させることにある。ＰＡＲＰ活性化の結果として、ＮＡＤレベルが著しく低下する。多くの内在性および外来性物質が、ＤＮＡを損傷させ、ＰＡＲＰを活性化させることが判明している一方で、一酸化窒素（ＮＯ）および超酸化物の組合せから生じるペルオキシニトリトは、例えばショック、発作および炎症などの報告されているインビボでの様々な疾患症状をもたらす主な加害物質（ｐｅｒｐｅｔｒａｔｏｒ）であることが分かっている。
【０００４】
広範囲なＰＡＲＰ活性は、大規模なＤＮＡ損傷を被っている細胞にＮＡＤの深刻な消耗をもたらす。ポリ（ＡＤＰ−リボース）の短い寿命（半減期＜１分）により、迅速な代謝回転速度が生じる。ポリ（ＡＤＰ−リボース）がいったん生じると、これは、構造的に活性なポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）、さらにホスホジエステラーゼおよび（ＡＤＰ−リボース）タンパク質リアーゼにより迅速に、分解される。ＰＡＲＰおよびＰＡＲＧにより、大量のＮＡＤをＡＤＰ−リボースに変換するサイクルが生じる。１時間未満で、ＰＡＲＰの過刺激は、ＮＡＤおよびＡＴＰを正常レベルの２０％未満にまで低下させうる。酸素の妨害が細胞エネルギー出力を既に劇的に損なっている虚血では、このようなシナリオは特に有害である。再灌流では、後続のフリーラジカル産生が、組織損傷の主な原因と考えられている。虚血および再灌流の際に多くの臓器で有意な一部のＡＴＰ低下は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）代謝回転によるＮＡＤ消耗につながりうる。したがって、ＰＡＲＰまたはＰＡＲＧ阻害は、細胞エネルギーレベルを維持して、損傷後の虚血組織の生存を強化すると予測される。
【０００５】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成は、炎症応答に必須の数多くの遺伝子の誘導発現にも関与している。ＰＡＲＰ阻害剤は、内皮細胞中のマクロファージ、Ｐ型セレクチンおよび細胞内接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）での誘導性一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）の産生を抑制する。このような活性が、ＰＡＲＰ阻害剤により示される強力な抗炎症効果の基礎となる。好中球が損傷組織へと移動し、浸潤することを妨げることにより、ＰＡＲＰ阻害は、壊死を低減することができる。（Ｚｈａｎｇ，Ｊ．¨ＰＡＲＰｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ａｎｏｖｅｌａｐｐｒｏａｃｈｔｏｔｒｅａｔｉｓｃｈａｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ−ｒｅｌａｔｅｄｉｎｊｕｒｉｅｓ¨、Ｃｈａｐｔｅｒ１０ｉｎＥｍｅｒｇｉｎｇＤｒｕｇｓ（１９９９）４：２０９−２２１ＡｓｈｌｅｙＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓＬｔｄ．、およびここに記載されている参考文献）。
【０００６】
ＰＡＲＰ産生は、損傷を受けたＤＮＡフラグメントにより活性化され、これは、いったん活性化されると、１００個までのＡＤＰ−リボース単位の、ヒストンおよびＰＡＲＰ自体を含む様々な核タンパク質への接着を触媒する。主な細胞ストレスでは、ＰＡＲＰの広範囲な活性化は、エネルギー貯蔵の消耗を介して、細胞損傷または細胞死を迅速にもたらしうる。ＮＡＤ分子（ＡＤＰ−リボースおよびＰＡＲＰ基質の源）を１個再生する度に、４個のＡＴＰ分子が消費されるので、大量のＰＡＲＰ活性化によりＮＡＤが枯渇して、ＮＡＤを再合成しようとすると、ＡＴＰも枯渇しうる。
【０００７】
ＰＡＲＰ活性化は、ＮＭＤＡ−およびＮＯ惹起神経毒性の両方で、鍵となる役割を果たすことが報告されている。皮質培養および海馬スライスで、このことは証明されていて、その際、毒性の妨害は直接的に、ＰＡＲＰ阻害能に相関している（Ｚｈａｎｇｅｔａｌ．、¨ＮｉｔｒｉｃＯｘｉｄｅＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）ＳｙｎｔｈｅｔａｓｅｉｎＮｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ¨、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６３：６８７−８９（１９９４）ａｎｄＷａｌｌｉｓｅｔａｌ．、¨ＮｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎＡｇａｉｎｓｔＮｉｔｒｉｃＯｘｉｄｅＩｎｊｕｒｙｗｉｔｈＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ¨、ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ、５：３、２４５−４８（１９９３））。したがって、作用の正確なメカニズムは未だ解明されていないが、神経変性疾患および頭部外傷を治療する際の、ＰＡＲＰ阻害の潜在的な役割が認められている（Ｅｎｄｒｅｓｅｔａｌ．、¨ＩｓｃｈｅｍｉｃＢｒａｉｎＩｎｊｕｒｙｉｓＭｅｄｉａｔｅｄｂｙｔｈｅＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ¨、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．ＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂｏｌ．、１７：１１４３−５１（１９９７）およびＷａｌｌｉｓｅｔａｌ．、¨ＴｒａｕｍａｔｉｃＮｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｗｉｔｈＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＮｉｔｒｉｃＯｘｉｄｅａｎｄＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ、ＢｒａｉｎＲｅｓ．、７１０：１６９−７７（１９９６））。
【０００８】
同様に、ＰＡＲＰ阻害剤の一回注入が、ウサギの心臓または骨格筋の虚血および再灌流により惹起された梗塞サイズを低減するということが証明されている。これらの研究では、３−アミノ−ベンズアミド（１０ｍｇ／ｋｇ）の一回注入は、閉塞の１分前でも、再灌流の１分前でも、心臓で梗塞サイズの同様の低減（３２〜４２％）をもたらし、他方で、別のＰＡＲＰ阻害剤である１，５−ジヒドロキシイソキノリン（１ｍｇ／ｋｇ）は、匹敵する程度（３８〜４８％）で梗塞サイズを低減した。Ｔｈｉｅｍｅｒｍａｎｎｅｔｅｔａｌ．、¨ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅＡｃｔｉｖｉｔｙｏｆＰｏｌｙ（ＡＤＰＲｉｂｏｓｅ）ＳｙｎｔｈｅｔａｓｅＲｅｄｕｃｅｓＩｓｃｈｅｍｉａ−ＲｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎＩｎｊｕｒｙｉｎｔｈｅＨｅａｒｔａｎｄＳｋｅｌｅｔａｌＭｕｓｃｌｅ¨、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９４：６７９−８３（１９９７）。これらの結果により、ＰＡＲＰ阻害剤は、虚血心臓または骨格筋組織を前もって治療することができると考えることは妥当である。
【０００９】
ＰＡＲＰ活性化はさらに、発作、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの病的症状に関与する何らかのグルタミン酸塩（ＮＭＤＡ受容体刺激）、反応性酸素中間体、アミロイドβ−タンパク質、Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）またはその活性代謝産物Ｎ−メチル−４−フェニルピリジン（ＭＰＰ＋）に過剰に暴露された後の、神経毒損傷後の損傷の尺度として使用することができる。Ｚｈａｎｇｅｔａｌ．、¨Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）ＳｙｎｔｈｅｔａｓｅＡｃｔｉｖａｔｉｏｎ：ＡｎＥａｒｌｙＩｎｄｉｃａｔｏｒｏｆＮｅｕｒｏｔｏｘｉｃＤＮＡＤａｍａｇｅ¨、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、６５：３、１４１１−１４（１９９５）。インビトロおよびＭＰＴＰ神経毒性での小脳顆粒細胞でのＰＡＲＰ活性化の役割を調査するために、他の研究が継続されている。Ｃｏｓｉｅｔａｌ．、¨Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＰＡＲＰ）Ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ．ＡＮｅｗＲｏｌｅｆｏｒａｎＯｌｄＥｎｚｙｍｅ：ＰＡＲＰＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｉｎＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄＰＡＲＰＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｓＰｏｓｓｉｂｌｅＮｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅＡｇｅｎｔｓ¨、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８２５：３６６−７９（１９９７）；およびＣｏｓｉｅｔａｌ．、¨Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓＰｒｏｔｅｃｔＡｇａｉｎｓｔＭＰＴＰ−ｉｎｄｕｃｅｄＤｅｐｌｅｔｉｏｎｓｏｆＳｔｒｉａｔａｌＤｏｐａｍｉｎｅａｎｄＣｏｒｔｉｃａｌＮｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅｉｎＣ５７Ｂ１／６Ｍｉｃｅ¨、ＢｒａｉｎＲｅｓ．、７２９：２６４−６９（１９９６）。主な中枢神経系神経伝達物質として役立ち、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体および他の亜型受容体で作用するグルタミン酸塩に対する過剰な神経暴露は往々にして、発作または他の神経変性プロセスの結果として生じる。酸素欠乏ニューロンは、発作または心臓発作などの虚血性脳損傷で大量にグルタミン酸塩を放出する。次いで、グルタミン酸塩の過剰な放出は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、ＡＭＰＡ、カイニン酸およびＭＧＲ受容体の過刺激（興奮毒性）をもたらし、これらは、イオンチャネルを開き、ニューロンの過刺激をもたらす無制御のイオンフロー（例えば、Ｃａ２＋およびＮａ＋が細胞内へ、Ｋ＋が細胞外へ）を可能にする。過刺激されたニューロンは、さらなるグルタミン酸塩を分泌して、フィードバックループまたはドミノ効果を生じ、その結果、最終的にプロテアーゼ、リパーゼおよびフリーラジカルの産生による細胞損傷または細胞死が生じる。グルタミン酸塩受容体の過剰な活性化は、てんかん、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、精神分裂病、慢性疼痛、虚血、低酸素症後のニューロン損失、低血糖、虚血、外傷および神経損傷を含む様々な神経疾患および症状に関与している。さらに、グルタミン酸塩暴露および刺激は、強迫性疾患、特に薬物依存のためのベースとして関与している。証拠には、多くの動物種で、さらに、グルタミン酸塩またはＮＭＤＡで処���された大脳皮質培養での所見が含まれており、この際、グルタミン酸塩受容体アンタゴニスト（即ち、グルタミン酸塩がその受容体に結合するか、それを活性化することをブロックする化合物）は、血管発作後の神経損傷をブロックする。Ｄａｗｓｏｎｅｔａｌ．、¨ＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅＢｒａｉｎｆｒｏｍＩｓｃｈｅｍｉａ¨、ＣｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒＤｉｓｅａｓｅ、３１９−２５（Ｈ．ＨｕｎｔＢａｔｊｅｒｅｄ．、１９９７）。ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ、カイニン酸およびＭＧＲ受容体をブロックすることにより、興奮毒性を阻止する試みは、困難であることが判明している。それというのも、各受容体は、グルタミン酸塩が結合しうる複数の部位を有し、したがって、全ての受容体へのグルタミン酸塩の結合を阻止し、この理論を試験することを可能にするアンタゴニストの有効な混合物または万能アンタゴニストを発見することが難しいためである。さらに、受容体をブロックするために有効な多くの組成物は、動物に対しても毒性である。このように、現在のところ、グルタミン酸塩異常のための有効な治療法は知られていない。
【００１０】
グルタミン酸塩によるＮＭＤＡ受容体の刺激は例えば、酵素ニューロン一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）を活性化して、一酸化窒素（ＮＯ）の形成をもたらし、これは、さらに神経毒性を仲介する。ＮＭＤＡ神経毒性は、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤での治療により、またはインビトロでのｎＮＯＳのターゲット化遺伝子分解により予防することができる。Ｄａｗｓｏｎｅｔａｌ．、¨ＮｉｔｒｉｃＯｘｉｄｅＭｅｄｉａｔｅｓＧｌｕｔａｍａｔｅＮｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎＰｒｉｍａｒｙＣｏｒｔｉｃａｌＣｕｌｔｕｒｅｓ¨、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８８：６３６８−７１（１９９１）；およびＤａｗｓｏｎｅｔａｌ．、¨ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＮｉｔｒｉｃＯｘｉｄｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄＮｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎＰｒｉｍａｒｙＢｒａｉｎＣｕｌｔｕｒｅｓ¨、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１３：６、２６５１−６１（１９９３）、Ｄａｗｓｏｎｅｔａｌ．、¨ＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏＮｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎＣｏｒｔｉｃａｌＣｕｌｔｕｒｅｓｆｒｏｍＮｅｕｒｏｎａｌＮｉｔｒｉｃＯｘｉｄｅＳｙｎｔｈａｓｅ−ＤｅｆｉｃｉｅｎｔＭｉｃｅ¨、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１６：８、２４７９−８７（１９９６）、Ｉａｄｅｃｏｌａ、¨ＢｒｉｇｈｔａｎｄＤａｒｋＳｉｄｅｓｏｆＮｉｔｒｉｃＯｘｉｄｅｉｎＩｓｃｈｅｍｉｃＢｒａｉｎＩｎｊｕｒｙ¨、ＴｒｅｎｄｓＮｅｕｒｏｓｃｉ．、２０：３、１３２−３９（１９９７）、Ｈｕａｎｇｅｅｔａｌ．、¨ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＣｅｒｅｂｒａｌＩｓｃｈｅｍｉａｉｎＭｉｃｅＤｅｆｉｃｉｅｎｔｉｎＮｅｕｒｏｎａｌＮｉｔｒｉｃＯｘｉｄｅＳｙｎｔｈａｓｅ¨、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６５：１８８３−８５（１９９４）、Ｂｅｃｋｍａｎｅｔａｌ．、¨ＰａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＮｉｔｒｉｃＯｘｉｄｅ、ＳｕｐｅｒｏｘｉｄｅａｎｄＰｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅＦｏｒｍａｔｉｏｎ¨、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、２１：３３０−３４（１９９３）およびＳｚａｂｏｅｔａｌ．、¨ＤＮＡＳｔｒａｎｄＢｒｅａｋａｇｅ，ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ，ａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＥｎｅｒｇｙＤｅｐｌｅｔｉｏｎａｒｅＩｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅＣｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎＭａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｎｄＳｍｏｏｔｈＭｕｓｃｌｅＣｅｌｌｓＥｘｐｏｓｅｄｔｏＰｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅ¨、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９３：１７５３−５８（１９９６）。
【００１１】
３−アミノベンズアミドなどのＰＡＲＰ阻害剤は、通常は例えば、過酸化水素またはγ線に応答して、ＤＮＡ修復にも影響を及ぼすことが知られている。Ｃｒｉｓｔｏｖａｏｅｔａｌ．、¨ＥｆｆｅｃｔｏｆａＰｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｏｎＤＮＡＢｒｅａｋａｇｅａｎｄＣｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙＩｎｄｕｃｅｄｂｙＨｙｄｒｏｇｅｎＰｅｒｏｘｉｄｅａｎｄγ−Ｒａｄｉａｔｉｏｎ，¨Ｔｅｒａｔｏ．，Ｃａｒｃｉｎｏ．，ａｎｄＭｕｔａ．、１６：２１９−２７（１９９６）。特に、Ｃｒｉｓｔｏｖａｏらは、過酸化水素で処理された白血球でのＤＮＡ鎖切断のＰＡＲＰ−依存修復を観察した。
【００１２】
ＰＡＲＰ阻害剤は、酸素欠乏腫瘍細胞の放射線増感に有効であり、かつ、おそらくＤＮＡ修復を予防するその能力により、放射線治療後のＤＮＡのほぼ致命的な損傷から腫瘍細胞が再生することを防ぐ際に有効であることが報告されている。米国特許第５０３２６１７号；同５２１５７３８号および同５０４１６５３号。
【００１３】
大腸炎などの炎症性腸疾患を治療するために、ＰＡＲＰ阻害剤を使用することができることの証拠も存在している。Ｓａｌｚｍａｎｅｔａｌ．、¨ＲｏｌｅｏｆＰｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅａｎｄＰｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）ＳｙｎｔｈａｓｅＡｃｔｉｖａｔｉｏｎＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＣｏｌｉｔｉｓ，¨ＪａｐａｎｅｓｅＪ．Ｐｈａｒｍ．、７５、Ｓｕｐｐ．Ｉ：１５（１９９７）。特に、５０％エタノール中のハプテントリニトロベンゼンスルホン酸を管腔内に投与して、ラットで大腸炎を惹起させた。処置されたラットに、ＰＡＲＰ活性の特異的阻害剤である３−アミノベンズアミドを与えた。ＰＡＲＰ活性の阻害により、炎症応答が低減され、遠位結腸の形態およびエネルギー状態が維持された。例えば、Ｓｏｕｔｈａｎｅｔａｌ．、¨ＳｐｏｎｔａｎｅｏｕｓＲｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｏｆＡｍｉｎｏａｌｋｙｌｉｔｈｉｏｕｒｅａｓｉｎｔｏＭｅｒｃａｐｔｏａｌｋｙｌｇｕａｎｉｄｉｎｅｓ，ａＮｏｖｅｌＣｌａｓｓｏｆＮｉｔｒｉｃＯｘｉｄｅＳｙｎｔｈａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｗｉｔｈＳｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙＴｏｗａｒｄｓｔｈｅＩｎｄｕｃｉｂｌｅＩｓｏｆｏｒｍ¨、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、１１７：６１９−３２（１９９６）；およびＳｚａｂｏｅｔａｌ．、¨ＭｅｒｃａｐｔｏｅｔｈｙｌｇｕａｎｉｄｉｎｅａｎｄＧｕａｎｉｄｉｎｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＮｉｔｒｉｃＯｘｉｄｅＳｙｎｔｈａｓｅＲｅａｃｔｗｉｔｈＰｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅａｎｄＰｒｏｔｅｃｔＡｇａｉｎｓｔＰｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅ−ｉｎｄｕｃｅｄＯｘｉｄａｔｉｖｅＤａｍａｇｅ¨、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２：９０３０−３６（１９９７）参照。
【００１４】
ＰＡＲＰ阻害剤が、関節炎の治療に有効であることの証拠も存在する。Ｓｚａｂｏｅｔａｌ．、¨ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＥｆｆｅｃｔｓｏｆａｎＩｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＰｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）ＳｙｎｔｈｅｔａｓｅｉｎＣｏｌｌａｇｅｎ−ＩｎｄｕｃｅｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓ，¨ＪａｐａｎｅｓｅＪ．Ｐｈａｒｍ．、７５、Ｓｕｐｐ．Ｉ：１０２（１９９７）；Ｓｚａｂｏｅｔａｌ．、¨ＤＮＡＳｔｒａｎｄＢｒｅａｋａｇｅ，ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ，ａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＥｎｅｒｇｙＤｅｐｌｅｔｉｏｎａｒｅＩｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅＣｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎＭａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｎｄＳｍｏｏｔｈＭｕｓｃｌｅＣｅｌｌｓＥｘｐｏｓｅｄｔｏＰｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅ，¨Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９３：１７５３−５８（Ｍａｒｃｈ１９９６）；およびＢａｕｅｒｅｔａｌ．、¨ＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＧｒｏｗｔｈＲｅｌａｔｅｄＥｎｚｙｍａｔｉｃＰａｔｈｗａｙｓａｎｄＡｐｐａｒｅｎｔＬｏｓｓｏｆＴｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙｏｆａｒａｓ−ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄＢｏｖｉｎｅＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌＬｉｎｅｂｙＴｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈ５−Ｉｏｄｏ−６−ａｍｉｎｏ−１，２−ｂｅｎｚｏｐｙｒｏｎｅ（ＩＮＨ２ＢＰ）¨、Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．、８：２３９−５２（１９９６）およびＨｕｇｈｅｓｅｔａｌ．、¨ＩｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆＴＨｅｌｐｅｒＣｅｌｌＨｙｐｏｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｉｎａｎＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｏｄｅｌｏｆＡｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙｂｙＵｓｉｎｇＮｏｎｍｉｔｏｇｅｎｉｃＡｎｔｉ−ＣＤ３ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｙ¨、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ．、１５３：３３１９−２５（１９９４）。
【００１５】
さらに、糖尿病を治療するために、ＰＡＲＰ阻害剤を使用することができることが分かっている。Ｈｅｌｌｅｒｅｔａｌ．、¨ＩｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＰｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅＧｅｎｅＡｆｆｅｃｔｓＯｘｙｇｅｎＲａｄｉｃａｌａｎｄＮｉｔｒｉｃＯｘｉｄｅＴｏｘｉｃｉｔｙｉｎＩｓｌｅｔＣｅｌｌｓ，¨Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０：１９、１１１７６−８０（Ｍａｙ１９９５）。Ｈｅｌｌｅｒらは、不活性化ＰＡＲＰ遺伝子を有するマウスからの細胞を使用して、これらの突然変異細胞が、ＤＮＡ損傷性ラジカルに暴露した後にも、ＮＡＤ＋消耗を示さないことを発見した。突然変異細胞は、ＮＯの毒性に対して耐性を有することも判明した。
【００１６】
エンドトキシックショックまたは敗血症性ショックを治療するために、ＰＡＲＰ阻害剤を使用することができることが判明している。Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉｅｔａｌ．¨ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＥｆｆｅｃｔｓｏｆＮｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅＡｇａｉｎｓｔＮｉｔｒｉｃＯｘｉｄｅ−ＭｅｄｉａｔｅｄＤｅｌａｙｅｄＶａｓｃｕｌａｒＦａｉｌｕｒｅｉｎＥｎｄｏｔｏｘｉｃＳｈｏｃｋ：ＰｏｔｅｎｔｉａｌＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＰｏｌｙＡＤＰＲｉｂｏｓｙｌＳｙｎｔｈｅｔａｓｅ，¨Ｓｈｏｃｋ、５：２５８−６４（１９９６）は、ポリ（ＡＤＰリボース）合成酵素により惹起されるＤＮＡ修復サイクルの阻害は、エンドトキシックショックでの欠陥損傷に対して保護効果を有すると示唆している。Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉｅｔａｌ．は、ニコチンアミドは、エンドトキシックショックでの遅発性ＮＯ仲介血管障害から守ることを発見した。Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉｅｔａｌ．はさらに、ニコチンアミドの作用は、ポリ（ＡＤＰリボース）合成酵素により惹起されるエネルギー消耗性ＤＮＡ修復サイクルのＮＯ仲介活性の阻害に関与していることを発見した。Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ、¨ＲｏｌｅｏｆＰｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅａｎｄＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）ＳｙｎｔｈｅｔａｓｅｉｎｔｈｅＶａｓｃｕｌａｒＦａｉｌｕｒｅＩｎｄｕｃｅｄｂｙＺｙｍｏｓａｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄＰｌａｓｍａ，¨Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、１２２：４９３−５０３（１９９７）。
【００１７】
ＰＡＲＰ阻害剤は、ガンを治療するために使用されている。Ｓｕｔｏｅｔａｌ．、¨Ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｅｓ：ＴｈｅＤｅｓｉｇｎａｎｄＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａＮｅｗＳｅｒｉｅｓｏｆＰｏｔｅｎｔＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＰｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ¨、ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＤｒｕｇＤｅｓ．、７：１０７−１７（１９９１）。加えて、Ｓｕｔｏらの米国特許第５１７７０７５号は、腫瘍細胞に対する電離放射線または化学療法薬の致命的効果を増大させるために使用されるいくつかのイソキノリンを検討している。Ｗｅｌｔｉｎｅｔａｌ．、¨Ｅｆｆｅｃｔｏｆ６（５Ｈ）−Ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｏｎｅ，ａｎＩｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＰｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，ｏｎＣｕｌｔｕｒｅｄＴｕｍｏｒＣｅｌｌｓ¨、Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．、６：９、３９９−４０３（１９９４）は、腫瘍細胞の増殖を低減するＰＡＲＰ活性の阻害および、腫瘍細胞をアルキル化薬で同時処置する場合の有意な相乗効果を検討している。
【００１８】
ＰＡＲＰ阻害剤のさらに別の使用は、普通型坐骨神経の慢性収縮性障害（ＣＣＩ；ｃｈｒｏｎｉｃｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎｉｎｊｕｒｙ）により惹起され、細胞質および核質の過染色（いわゆる「ダーク」ニューロン）により特徴付けられる脊髄背角の経シナプス変化が生じるもののような末梢神経損傷および、神経痛としても知られているその結果としての病的疼痛症候群の治療である。Ｍａｏｅｔａｌ．、Ｐａｉｎ、７２：３５５−３６６（１９９７）。
【００１９】
ＰＡＲＰ阻害剤は、皮膚加齢、アルツハイマー病、アテローム硬化症、変形性関節症、骨粗しょう症、筋ジストロフィ、複製老化を伴う骨格筋の変性疾患、年齢依存性筋変性、免疫老化、ＡＩＤＳおよび他の免疫老化疾患などの疾患の治療を含む細胞の寿命および増殖能を延長するために；かつ、老化細胞の遺伝子発現を変化させるために、使用されている。ＷＯ９８／２７９７５号。
【００２０】
数多くの知られているＰＡＲＰ阻害剤が、Ｂａｎａｓｉｋｅｔａｌ．、¨ＳｐｅｃｉｆｉｃＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＰｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）ＳｙｎｔｈｅｔａｓｅａｎｄＭｏｎｏ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｙｌ）−Ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ¨、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６７：３、１５６９−７５（１９９２）およびＢａｎａｓｉｋｅｔａｌ．、¨ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄＡｃｔｉｖａｔｏｒｓｏｆＡＤＰ−ＲｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎＲｅａｃｔｉｏｎｓ¨、Ｍｏｌｅｃ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３８：１８５−９７（１９９４）に記載されている。しかしながら、前記で検討されているように、これらのＰＡＲＰ阻害剤の有効な使用は、望ましくない副作用の同時発生により限られている（Ｍｉｌａｍｅｔａｌ．、¨ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＰｏｌｙ（ＡｄｅｎｏｓｉｎｅＤｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ＥｆｆｅｃｔｏｎＯｔｈｅｒＭｅｔａｂｏｌｉｃＰｒｏｃｅｓｓｅｓ¨、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２３：５８９−９１（１９８４））。
【００２１】
前記に加えて、ＰＡＲＰ阻害剤が、次の国際特許出願に開示および記載されている：ＷＯ００／４２０４０号；ＷＯ００／３９０７０号；ＷＯ００／３９１０４号；ＷＯ９９／１１６２３号；ＷＯ９９／１１６２８号；ＷＯ９９／１１６２２号；ＷＯ９９／５９９７５号；ＷＯ９９／１１６４４号；ＷＯ９９／１１９４５号；ＷＯ９９／１１６４９号；およびＷＯ９９／５９９７３号。
【００２２】
先行技術の最近の包括的な概観が、ＬｉおよびＺｈａｎｇにより、ＩＤｒｕｇｓ２００１、４（７）：８０４−８１２（ＰｈａｒｍａＰｒｅｓｓＬｔｄＩＳＳＮ１３６９−７０５６）で刊行されている。
【００２３】
副作用を最小限しかもたらさない有効で強力なＰＡＲＰ阻害剤に対する必要性は、存続している。本発明は、例えば、壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死に由来する細胞、組織および／または臓器損傷を治療および／または予防するために、ＰＡＲＰ活性を阻害するための化合物、組成物および方法を提供する。本発明の化合物および組成物は特に、焦点性虚血および再灌流障害後のものを含む神経組織または細胞損傷を改善、治療および／または予防する際に使用することができる。通常、ＰＡＲＰ活性の阻害は、細胞をエネルギー損失から免れさせて、ニューロンの不可逆的な脱分極を予防し、したがって、神経保護をもたらす。機械論に結びつけられることは望んでいないが、本発明の化合物、組成物および方法を使用することによるＰＡＲＰ活性の阻害は、反応性フリーラジカルおよび一酸化窒素の有害作用に対して保護することにより、細胞、組織および臓器を保護すると考えられる。したがって本発明は、反応性フリーラジカルおよび／または一酸化窒素により惹起される損傷または障害から、細胞、組織および／または臓器を治療および／または予防する方法も提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（¨ＰＡＲＰ¨）を阻害するためのここに記載の化合物、その誘導体およびその使用、これらの化合物を含有する組成物およびここに記載の症状の作用を治療、予防および／または改善するために、これらのＰＡＲＰ阻害剤を製造および使用するための方法を提供する。
【００２５】
本発明の化合物は広くは、次の式Ｉにより記載される：
【化１９】
2004517831.tif 000002
［上式中、
Ａは、Ｎ、Ｃ、ＣＨ２またはＣＨであり；
Ｂは、Ｃ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｗは、ＳまたはＯであり；
Ｘは、Ｃ、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、炭素またはＮであり；
Ｚは、Ｃ、ＣＨ２、Ｎ、Ｃ＝Ｏであり；
好ましくは、Ｘ、ＹまたはＺの少なくとも１個は、窒素であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、存在する場合には独立に、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏまたは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アミン、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）またはＯＲ６または−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）であり；かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のいずれかは、付加的に１個または２個の二重結合または三重結合を含んでもよい直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキルを介して環に付加的に結合していてよく；かつ
Ａ、ＸまたはＺのいずれかが炭素である場合には、結合しているＲ１、Ｒ２およびＲ３のいずれかは付加的に、ハロゲン、シアノまたは酸素から独立に選択されていてよく；かつ
Ｒ４は、存在する場合、水素、ハロゲンまたはアルキルから独立に選択されていてよい１〜３個の置換基である］。
【００２６】
好ましい実施形態では、本発明は、次の化合物、組成物ならびにこれを製造および使用する方法を提供する：
【化２０−１】
2004517831.tif 000003
【化２０−２】
2004517831.tif 000004
【化２０−３】
2004517831.tif 000005
［上式中、Ｒ１〜Ｒ５は、前記と同様に記載される］。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、化合物、これを含有する薬剤組成物、これを使用する方法、これを製造するプロセスに関し、前記の方法で使用するためにここに記載の化合物を含有する薬剤を製造する方法を含み、この際、このような化合物は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤として使用することができる。このように、これらは、動物での壊死またはアポトーシス、脳虚血および再灌流障害または神経変性疾患による細胞損傷または細胞死に由来する神経組織損傷を治療または予防し；細胞の寿命および増殖能を延長するので、これらが関与する疾患を治療または予防するために使用することができ；老化細胞の遺伝子発現を変化させ；かつ低酸素性腫瘍細胞を放射線増感する。好ましくは、本発明の化合物は、壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死に由来する組織損傷を治療または予防し、および／またはＮＭＤＡ毒性に仲介されるか、仲介されないニューロン活性に効果を及ぼす。これらの化合物は、特にグルタミン酸塩神経毒性およびＮＯ−仲介生体経路を妨げると考えられる。さらに、本発明の化合物は、ＰＡＲＰ活性が関与する他の組織損傷を治療または予防することもできる。本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（¨ＰＡＲＰ¨）を阻害する化合物、これらの化合物を含有する組成物および、ここに記載の症状の作用を治療、予防および／または改善するためにこれらのＰＡＲＰ阻害剤を使用する方法を提供する。
【００２８】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供する：
【化２１】
2004517831.tif 000006
［上式中、
Ａは、Ｎ、Ｃ、ＣＨ２またはＣＨであり；
Ｂは、Ｃ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｗは、ＳまたはＯであり；
Ｘは、Ｃ、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、炭素またはＮであり；
Ｚは、Ｃ、ＣＨ２、Ｎ、Ｃ＝Ｏであり；
好ましくは、Ｘ、ＹまたはＺの少なくとも１個は、窒素であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、存在する場合には独立に、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏまたは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アミン、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコキシ、カルボキシ、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）または−ＯＲ６または−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）であり；かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のいずれかは、付加的に１個または２個の二重結合または三重結合を含んでもよい直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキルを介して環に付加的に結合していてよく；かつ
Ａ、ＸまたはＺのいずれかが炭素である場合には、結合しているＲ１、Ｒ２およびＲ３のいずれかは付加的に、ハロゲン、シアノまたは酸素から独立に選択されていてよく；かつ
Ｒ４は、存在する場合、水素、ハロゲンまたはアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基である］。
【００２９】
別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１個は、可溶化基を含まない式Ｉの化合物に比較して、２５℃の水への式Ｉの化合物の可溶性を１０倍に高める可溶化基であり、Ｘ、ＹおよびＺは全て、Ｎ以外であってよいか、Ｘ、ＹまたはＺの少なくとも１個は、Ｎであってもよい。
【００３０】
さらに別の実施形態では、本発明は、次式の化合物を提供する：
【化２２】
2004517831.tif 000007
［上式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、存在する場合には独立に、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン置換アミノ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリールまたは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはへテロアリールである）または−ＯＲ６または−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）であり；かつＲ４は、存在する場合には、水素、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルから独立に選択される］。一実施形態では、Ｒ４は、フッ素などのハロゲンであり、場合によって、１個のみのＲ４が、環の上に存在する。
【００３１】
本発明の他の実施形態では、次式の化合物を提供する：
【化２３】
2004517831.tif 000008
［上式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、存在する場合には独立に、Ｈ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン置換アミノ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリールまたは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはへテロアリールである）または−ＯＲ６または−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）であり；かつ
Ｒ４は、存在する場合には、水素、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルから独立に選択される］。一実施形態では、Ｒ４は、フッ素などのハロゲンであり、場合によって、１個のみのＲ４が、環の上に存在する。
【００３２】
本発明はさらに、薬剤として許容される担体または賦形剤ならびにここに記載の少なくとも１種の化合物を含有する、組成物、好ましくは薬剤組成物を提供する。
【００３３】
好ましい実施形態では、本発明は、次の化合物、組成物およびこれを製造および使用する方法を提供する：
【化２４】
2004517831.tif 000009
［好ましくは、上式中、Ｒ１は、存在しない］；
【化２５】
2004517831.tif 000010
［好ましくは、上式中、Ｒ３は、存在しないか、もしくは好ましくは、Ｒ３が存在しない場合、Ｒ２は、＝Ｏであるか、かつ／またはＲ５は、Ｈである］；
【化２６】
2004517831.tif 000011
［好ましくは、上式中、Ｒ３は、存在しない］；
【化２７】
2004517831.tif 000012
［好ましくは、上式中、Ｒ２およびＲ３のいずれか、または両方が、存在しない］；
【化２８】
2004517831.tif 000013
［好ましくは、上式中、Ｒ４は、存在しない］；
【化２９】
2004517831.tif 000014
［好ましくは、上式中、Ｒ３は、存在しない］；
【化３０】
2004517831.tif 000015
［好ましくは、上式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のいずれか１個は、存在しない］；かつ
【化３１】
2004517831.tif 000016
［上式中、Ｒ１〜Ｒ５は、前記と同様である］。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ５のいずれか１個は付加的に、Ｒ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｒ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｒ９ＯＲ９Ｎ（Ｒ９Ｒ９）、Ｒ９ＯＲ９Ｎ（Ｒ９（Ｒ９Ｒ１０））、Ｒ９ＯＲ９、Ｒ９ＯＲ１０、Ｒ９Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｒ９Ｒ１０ＯＲ９Ｎ（Ｒ９Ｒ９）、Ｒ９Ｒ１０ＯＲ９Ｎ（Ｒ９（Ｒ９Ｒ１０））、Ｒ９Ｒ１０ＯＲ９、Ｒ９Ｒ１０ＯＲ１０、Ｒ９Ｎ（Ｒ９Ｒ９）Ｒ９Ｎ（Ｒ９Ｒ９）、Ｒ９Ｎ（Ｒ９Ｒ９）Ｒ９Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｒ９Ｎ（Ｒ９Ｒ９）Ｒ９Ｎ（Ｒ１０Ｒ１０）のいずれかとして規定することができ、ここで、Ｒ９は、存在する場合、Ｈ、結合、直鎖または分枝鎖アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）または直鎖または分枝鎖アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）から個々に選択されてよく、Ｒ１０は、Ｈ、直鎖または分枝鎖アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）または直鎖または分枝鎖アルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）または個々に置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはへテロシクロアルキルであってよい。
【００３４】
本発明は、式中のＲ２およびＲ５が水素であり、Ｒ１が水素または臭素またはハロゲンではない式Ｉ−１の化合物を含む。本発明は、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の全てが水素になることはない式Ｉ−２の化合物を含む。本発明は、式中のＲ５およびＲ３が水素であり、Ｒ２が水素である場合に、Ｒ１がハロゲンでなく、かつＲ１が水素である場合に、Ｒ２がフェニルではない式Ｉ−２の化合物を含む。本発明は、式中のＲ２およびＲ３が水素である場合に、Ｒ１がメチルまたはエチルではない式Ｉ−４の化合物を含む。本発明は、式中のＲ１、Ｒ２およびＲ４の全てが水素になることはない式ＩＩ−５、ＩＩ−９およびＩＩ−１０の化合物を含む。本発明は、式中のＲ１、Ｒ２およびＲ４の全てが水素になることはない式ＩＩ−６の化合物を含む。本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の全てが水素になることはない式Ｉ−８の化合物を含む。
【００３５】
ここに記載されているようなこれらの好ましい実施形態および別の実施形態を含む組成物およびこれらを製造および使用する方法が、好ましい。
【００３６】
本発明の好ましい化合物は、式中のＲ１およびＲ２が個々に、存在しないか、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、アミン、エステル、エーテル；直鎖または分枝鎖アルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、置換されていてもよいアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）；直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル、直鎖または分枝鎖アルキルアリール、１個または２個の縮合アリールまたはアリールを含有する置換されていてもよいアリールおよびシクロアルキル環；および１、２または３個のヘテロ原子および１または２個の縮合環を含有する置換されていてもよいヘテロアリールまたはへテロ環式環（ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は場合によって、直鎖また分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニルによって式Ｉ−１の化合物に場合によって結合していてもよい）から選択される式Ｉ−１の化合物を含む。Ｒ５は、場合によって存在しないか、Ｈ、直鎖または分枝鎖アルキル、カルボニル、アルコキシ、カルボキシ、アミン、アルケニルまたはアルキニル、エステル、エーテル、１または２個の縮合したアリールまたはアリールを含有する置換されていてもよいアリールおよびシクロアルキル環；置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、置換されていてもよいアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）；１、２または３個のヘテロ原子および１または２個の縮合環を含有する置換されていてもよいヘテロアリールまたは複素環式環（ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される）であり、ここで、本開示中に記載のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環は、場合によって、直鎖または分枝鎖アルキルまたは結合を介して式Ｉ−１の化合物に、または相互に結合していてよい。ここに記載されている付加的な置換基には、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルキルアリール、直鎖または分枝鎖アルキルへテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび直鎖または分枝鎖アルキル複素環が含まれる。
【００３７】
本発明の好ましい化合物には、式中のＲ２が＝Ｏまたは−ＯＨあるいはメトキシ、エトキシ、プロポキシなどのアルコキシであり；Ｒ１およびＲ３がそれぞれ、存在しないか、またはハロゲン；直鎖または分枝鎖アルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルキルアリール、１または２個の縮合アリールまたはアリールを含有する置換されていてもよいアリールおよびシクロアルキル環；および１、２または３個のヘテロ原子および１または２個の縮合環を含有する置換されていてもよいヘテロアリールまたはへテロ環式環（ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニルにより、式Ｉ−２の化合物に場合によって結合していてよい）から選択され；Ｒ５が場合によって存在しないか、Ｈ、直鎖または分枝鎖アルキル、カルボニル、１または２個の縮合アリールまたはアリールを含有する置換されていてもよいアリールおよびシクロアルキル環；１、２または３個のヘテロ原子および１または２個の縮合環を含有する置換されていてもよいヘテロアリールまたは複素環式環（ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、直鎖または分枝鎖アルキルにより、式Ｉ−２の化合物に場合によって結合していてよい）である、式Ｉ−２の化合物が含まれる。ここに記載されている付加的な置換基には、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルキルアリール、直鎖または分枝鎖アルキルへテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび直鎖または分枝鎖アルキル複素環が含まれる。
【００３８】
本発明の好ましい化合物には、式中のＲ１、Ｒ２およびＲ３が個々に、存在しないか、または個々に、ハロゲン；直鎖または分枝鎖アルキルアミノ、直鎖または分枝鎖のアルキルアミノアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルキルアリール、１個または２個の縮合アリールまたはアリールを含有する置換されていてもよいアリールおよびシクロアルキル環；および１、２または３個のヘテロ原子および１または２個の縮合環を含有する置換されていてもよいヘテロアリールまたはへテロ環式環（ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は場合によって、直鎖また分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニルによって式Ｉ−３ａおよびＩ−３ｂの化合物に場合によって結合していてもよい）から選択される式Ｉ−３ａおよびＩ−３ｂの化合物が含まれる。Ｒ５は、場合によって存在しないか、Ｈ、直鎖または分枝鎖アルキル、カルボニル、１または２個の縮合アリールまたはアリールを含有する置換されていてもよいアリールおよびシクロアルキル環；１、２または３個のヘテロ原子および１または２個の縮合環を含有する置換されていてもよいヘテロアリールまたは複素環式環（ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、直鎖または分枝鎖アルキルにより、式Ｉ−３ａまたはＩ−３ｂの化合物に場合によって結合していてよい）である。環の付加的な置換基には、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルキルアリール、直鎖または分枝鎖アルキルへテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび直鎖または分枝鎖アルキル複素環が含まれる。
【００３９】
本発明の好ましい化合物には、式中のＢがＳ、ＳＯまたはＳＯ２であり；Ｒ１が置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、アルコキシである）または−ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、水素または置換されていてもよいアルキルである）であり；かつＡが、Ｎ、Ｃ、ＣＨまたはＣＨ２である式Ｉ−３ｃの化合物が含まれる。式Ｉ−３ｃのＡは好ましくは、ＮまたはＣＨ２である。ここに記載されている付加的な置換基には、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルキルアリール、直鎖または分枝鎖アルキルへテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび直鎖または分枝鎖アルキル複素環が含まれる。
【００４０】
本発明の好ましい化合物には、式中のＲ１、Ｒ２およびＲ５が独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、エステル、エーテル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール；−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、アルコキシである）または−ＯＲ６（ここで、Ｒ６は独立に、水素または置換されていてもよいアルキルである）であり；Ａが、Ｃ、ＣＨまたはＣＨ２である式Ｉ−３ｄの化合物が含まれる。ここに記載されている付加的な置換基には、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルキルアリール、直鎖または分枝鎖アルキルへテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび直鎖または分枝鎖アルキル複素環が含まれる。
【００４１】
本発明の好ましい化合物には、式中のＲ１および／またはＲ５が独立に、ハロゲン、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏまたは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはへテロアリールである）または−ＯＲ６または−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）である式Ｉ−３ｅの化合物が含まれる。ここに記載されている付加的な置換基には、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルキルアリール、直鎖または分枝鎖アルキルへテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび直鎖または分枝鎖アルキル複素環が含まれる。
【００４２】
本発明の好ましい化合物には、式中のＲ１、Ｒ２およびＲ３が個々に、存在しないか、または個々に、ハロゲン；直鎖または分枝鎖アルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルキルアリール、１または２個の縮合アリールまたはアリールを含有する置換されていてもよいアリールおよびシクロアルキル環；１、２または３個のヘテロ原子および１または２個の縮合環を含有する置換されていてもよいヘテロアリールまたはへテロ環式環（ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニルにより、式Ｉ−４の化合物に場合によって結合していてよい）から選択される式Ｉ−４の化合物が含まれる。ここに記載されている付加的な置換基には、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルキルアリール、直鎖または分枝鎖アルキルへテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび直鎖または分枝鎖アルキル複素環が含まれる。
【００４３】
本発明の好ましい化合物には、式中のＲ１およびＲ２が個々に、存在しないか、または個々に、ハロゲン；直鎖または分枝鎖アルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルキルアリール、１または２個の縮合アリールまたはアリールを含有する置換されていてもよいアリールおよびシクロアルキル環；１、２または３個のヘテロ原子および１または２個の縮合環を含有する置換されていてもよいヘテロアリールまたはへテロ環式環（ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニルにより、式ＩＩ−５、ＩＩ−９、ＩＩ−１０またはＩＩ−６の化合物に場合によって結合していてよい）から選択される式ＩＩ−５、ＩＩ−９、ＩＩ−１０およびＩＩ−６の化合物が含まれる。Ｒ４は、前記のように定義される。ここに記載されている付加的な置換基には、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルキルアリール、直鎖または分枝鎖アルキルへテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび直鎖または分枝鎖アルキル複素環が含まれる。
【００４４】
本発明の好ましい化合物には、式中のＲ１、Ｒ２およびＲ３が個々に、存在しないか、または個々に、ハロゲン；直鎖または分枝鎖アルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルキルアリール、１または２個の縮合アリールまたはアリールを含有する置換されていてもよいアリールおよびシクロアルキル環；１、２または３個のヘテロ原子および１または２個の縮合環を含有する置換されていてもよいヘテロアリールまたはへテロ環式環（ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニルにより、式Ｉ−７ａおよびＩ−７ｂの化合物に場合によって結合していてよい）から選択される式Ｉ−７ａおよびＩ−７ｂの化合物が含まれる。Ｒ５は、場合によって存在しないか、または、Ｈ、直鎖または分枝鎖アルキル、カルボニル、１または２個の縮合アリールまたはアリールを含有する置換されていてもよいアリールおよびシクロアルキル環；１、２または３個のヘテロ原子および１または２個の縮合環を含有する置換されていてもよいヘテロアリールまたはへテロ環式環（ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、直鎖または分枝鎖アルキルにより、式Ｉ−７ａおよびＩ−７ｂの化合物に場合によって結合していてよい）である。ここに記載されている付加的な置換基には、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルキルアリール、直鎖または分枝鎖アルキルへテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび直鎖または分枝鎖アルキル複素環が含まれる。
【００４５】
本発明の好ましい化合物には、式中のＲ１、Ｒ２およびＲ３が個々に、存在しないか、または個々に、ハロゲン；直鎖または分枝鎖アルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルキルアリール、１または２個の縮合アリールまたはアリールを含有する置換されていてもよいアリールおよびシクロアルキル環；１、２または３個のヘテロ原子および１または２個の縮合環を含有する置換されていてもよいヘテロアリールまたはへテロ環式環（ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニルにより、式Ｉ−８の化合物に場合によって結合していてよい）から選択される式Ｉ−８の化合物が含まれる。Ｒ５は、場合によって存在しないか、または、Ｈ、直鎖または分枝鎖アルキル、カルボニル、１または２個の縮合アリールまたはアリールを含有する置換されていてもよいアリールおよびシクロアルキル環；１、２または３個のヘテロ原子および１または２個の縮合環を含有する置換されていてもよいヘテロアリールまたはへテロ環式環（ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、直鎖または分枝鎖アルキルにより、式Ｉ−８の化合物に場合によって結合していてよい）である。ここに記載されている付加的な置換基には、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルキルアリール、直鎖または分枝鎖アルキルへテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび直鎖または分枝鎖アルキル複素環が含まれる。
【００４６】
本発明の好ましい化合物には、Ｒ２が、ハロゲン、アミン、−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８は、置換されていてもよいアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである式Ｉ−１１の化合物が含まれる。ここに記載されている付加的な置換基には、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルキルアリール、直鎖または分枝鎖アルキルへテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび直鎖または分枝鎖アルキル複素環が含まれる。
【００４７】
本発明の好ましい化合物には、式中のＲ１が、ハロゲン、アミンまたは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである式Ｉ−１２の化合物が含まれる。ここに記載されている付加的な置換基には、ハロゲン、アミノ、カルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルアミノアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアミノ、直鎖または分枝鎖アルキルチオアルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、直鎖または分枝鎖アルキル、直鎖または分枝鎖アルキルアリール、直鎖または分枝鎖アルキルへテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび直鎖または分枝鎖アルキル複素環が含まれる。
【００４８】
好ましくは、本発明の化合物は、ここに記載されている方法により測定して、インビトロでのＰＡＲＰの阻害に関して、約１００μＭまたはそれ未満、好ましくは約５０μＭ未満、さらに好ましくは約１０μＭ未満あるいは１μＭ未満、最も好ましくは約０．１μＭのＩＣ５０を示す。
【００４９】
本発明の特殊な実施形態には、実施例および表ＩＩＩで下記に示す化合物およびその中性および／または塩の形、さらに、適切な場合には、その鏡像異性体およびラセミ混合物が含まれる。
【００５０】
概して、本発明の化合物および組成物は、ヒトなどの動物での壊死またはアポトーシス、脳虚血および再灌流障害または神経変性疾患による細胞損傷または細胞死を治療または予防するために使用することができる。本発明の化合物および組成物は、細胞の寿命および増殖能を延長するために使用することができるので、これらが関与する疾患を治療または予防するために使用することができ、老化細胞の遺伝子発現を変化させ、かつ低酸素腫瘍細胞を放射線増感する。好ましくは、本発明の化合物および組成物は、壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死に由来する組織損傷を治療または予防し、および／またはＮＭＤＡ毒性に仲介されるか、仲介されないニューロン活性に効果を及ぼす。本発明の化合物は、グルタミン酸塩仲介神経毒および／またはＮＯ仲介生体経路を治療する際に使用することができるだけではない。さらに、本発明の化合物は、ここに記載するように、ＰＡＲＰ活性が関与する他の組織損傷を治療または予防するために使用することもできる。
【００５１】
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）のインビトロおよび／またはインビボでのポリメラーゼ活性を阻害する化合物および開示されている化合物を含有する組成物を提供する。
【００５２】
本発明は、溶液、細胞、組織、臓器または臓器系のいずれかでの、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）のインビトロおよび／またはインビボでのポリメラーゼ活性を阻害、制限および／または制御する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、局所的または全身的に、ヒトなどの哺乳動物でＰＡＲＰ活性を制限または阻害する方法を提供する。
【００５３】
本発明は、ＰＡＲＰの生産の増大により増悪するか、またはこれが関与する疾患、症候群および／または症状を治療および／または予防する方法を提供する。これらの方法は、本発明の化合物を、このような治療または予防を必要とするヒトの細胞、組織、臓器または臓器系に適用または投与することを伴う。
【００５４】
一実施形態では、本発明は、脳虚血または再灌流障害に由来する脳血管組織損傷を治療および／または予防する方法を提供する。再灌流障害は例えば、心臓バイパス手術の終了時に、または心停止で血液を受けられなかった心臓が再灌流し始める際に生じ、これらの方法は、本発明の化合物および組成物を、好ましくは再灌流の前またはその直後に投与して、再灌流障害が予防、治療または低減されるようにすることを含む。さらに本発明は、血管発作、心臓血管疾患を予防および／または治療する方法も提供する。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、細胞の寿命および／または増殖能を延長または増大させるインビトロまたはインビボ方法を、したがってさらに、これらが関与する疾患および、皮膚加齢、アテローム硬化症、変形性関節症、骨粗しょう症、筋ジストロフィ、複製老化を伴う骨格筋の変性疾患、年齢依存性筋変性、免疫老化、ＡＩＤＳおよび他の免疫老化疾患を含む細胞老化により惹起または増悪される疾患ならびに細胞老化および加齢に伴う他の疾患を治療および／または予防する方法、さらに、老化細胞の遺伝子発現を変える方法を提供する。
【００５６】
さらなる実施形態では、本発明は、ガンの作用を治療または予防または改善する方法および／または放射線治療に対して腫瘍細胞をより感受性があるようにするために低酸素症腫瘍細胞を放射線増感して、放射線治療後のＤＮＡのほぼ致命的な損傷から、腫瘍細胞が再生することを予防する方法を提供する。この実施形態の方法は、特に、そして優先的には、腫瘍細胞を放射線増感して、非腫瘍細胞よりも腫瘍細胞が放射線治療に対して感受性があるようにすることを対象としている。
【００５７】
さらに別の実施形態では、本発明は、血管発作、心臓血管障害を予防および／または治療するための；年齢依存性筋変性、ＡＩＤＳおよび他の免疫老化疾患、炎症、関節炎、痛風、アテローム硬化症、悪液質、ガン、複製老化を伴う骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部外傷、脊髄損傷、免疫老化、痛風、炎症、炎症性腸障害（大腸炎およびクローン病など）、急性膵炎、粘膜炎、出血性ショック、内臓動脈閉塞ショック、多臓器不全（腎臓、肝臓、腎臓、肺、網膜、すい臓および／または骨格筋系など）、急性自己免疫性甲状腺炎、筋ジストロフィ、変形性関節症、骨粗しょう症、慢性および／または急性疼痛（神経痛など）、腎不全、網膜虚血、敗血症性ショック（内毒素性ショックなど）、局所および／または遠隔内皮細胞機能障害（内皮依存性（ｅｎｄｏ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）弛緩応答および接着分子のアップレギュレーションにより認識されるようなもの）、炎症および皮膚加齢などの他の症状および／または疾患を治療する方法を提供する。
【００５８】
本発明の化合物は、例えば非経口的に、急性網膜虚血または急性血管発作と診断されたヒトに、間欠的または継続的な静脈投与により、一回用量で、または一連の分割された用量により投与することができる。本発明の化合物は、組み合わせて、または連続的に使用することができる。式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３ａ、Ｉ−３ｂ、Ｉ−３ｃ、Ｉ−３ｄ、Ｉ−３ｅ、Ｉ−４、ＩＩ−５、ＩＩ−６、ＩＩ−９、ＩＩ−１０、Ｉ−７ａ、Ｉ−７ｂ、Ｉ−８、Ｉ−１１またはＩ−１２の化合物を含有する生体親和性で、生分解性のポリマーマトリックス輸送システムの体内移植を介するか、脳の梗塞領域に直接的に化合物を投与するために挿入された硬膜下ポンプを介して、間欠的または継続的に投与することにより、本発明の化合物は、投与することができる。
【００５９】
他の実施形態では、本発明は、例えば、オキシダントの発生での一般メディエイタ、炎症前メディエイタおよび／またはサイトカインおよび／または白血球浸潤の一般メディエイタ、カルシウムイオン過負荷、リン脂質過酸化、一酸化窒素代謝損傷および／またはＡＴＰ産生低減として本発明の化合物を使用するような、細胞の寿命および増殖能力を延長する方法を提供する。
【００６０】
例えば、本発明の化合物は、心臓虚血または再灌流障害に由来する心臓血管組織損傷を治療または予防することができる。再灌流障害は例えば、心臓バイパス手術の終了時に、または心停止で、血液を受けられなかった心臓が、再灌流を開始する際に生じる。
【００６１】
本発明の化合物はさらに、本発明は、細胞の寿命または増殖能を延長または増大させるために、したがって、これらが関与する疾患および、皮膚加齢、アテローム硬化症、変形性関節症、骨粗しょう症、筋ジストロフィ、複製老化を伴う骨格筋の変性疾患、年齢依存性筋変性、免疫老化、ＡＩＤＳおよび他の免疫老化疾患を含む細胞老化により惹起または増悪される疾患ならびに細胞老化および加齢に伴う他の疾患を治療および／または予防するために、さらに、老化細胞の遺伝子発現を変えるために使用することができる。これらの化合物は、ガンを治療するために、かつ放射線治療に対して腫瘍細胞をより感受性があるようにするために低酸素症腫瘍細胞を放射線増感するために、さらに、おそらくＤＮＡ修復を予防するその能力により、放射線治療後のＤＮＡのほぼ致命的な損傷から、腫瘍細胞が再生することを予防するために使用することができる。本発明の化合物は、血管発作を予防または治療するために；心臓血管障害を予防および／または治療するために；年齢依存性筋変性、ＡＩＤＳおよび他の免疫老化疾患、炎症、関節炎、痛風、アテローム硬化症、悪液質、ガン、複製老化を伴う骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部外傷、免疫老化、痛風、炎症性腸障害（大腸炎およびクローン病など）、筋ジストロフィ、変形性関節症、骨粗しょう症、慢性および／または急性疼痛（神経痛など）、腎不全、網膜虚血、敗血症性ショック（内毒素性ショックなど）、および皮膚加齢などの他の症状および／または疾患を治療するために使用することができる。
【００６２】
好ましくは、本発明の化合物は、壊死またはアポトーシスによる細胞死または細胞損傷に由来する組織損傷を治療または予防するための；動物での脳虚血および再灌流障害に由来する神経組織損傷または神経変性疾患を治療または予防するための；細胞の寿命および増殖能を延長または増大させるための；老化細胞の遺伝子発現を変えるための；腫瘍細胞を放射線増感させるためのＰＡＲＰ阻害剤として作用する。
【００６３】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、（ｉ）治療的に有効な量の式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３ａ、Ｉ−３ｂ、Ｉ−３ｃ、Ｉ−３ｄ、Ｉ−３ｅ、Ｉ−４、ＩＩ−５、ＩＩ−６、ＩＩ−９、ＩＩ−１０、Ｉ−７ａ、Ｉ−７ｂ、Ｉ−８、Ｉ−１１またはＩ−１２の化合物および（ｉｉ）薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物である。
【００６４】
ここで使用する場合、「アルキル」は、特に記載のない限り、所定の数の炭素原子を含む分枝鎖または非分枝鎖飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル炭化水素鎖は、１から６個の炭素原子を含有し、特に記載のない限り、これらに限らないが、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの置換基を含有する。
【００６５】
アルキル鎖の付加的な置換基には、メルカプト、カルボキシ、ヒドロキシまたはフェニル、ベンジルまたはフェニルエチルが含まれ、これら自体も、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミンおよびカルボキシで置換されていてもよい。
【００６６】
「アルケニル」は、特に記載のない限り、所定の数の炭素原子を含む分枝鎖または非分枝鎖不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ２〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルケニル炭化水素鎖は、少なくとも１個の二重結合を有する２から６個の炭素原子を含有し、特に記載のない限り、これらに限らないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソ−ブテニル、ｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニルなどの置換基が含まれる。
【００６７】
「アルコキシ」は、基−ＯＲを意味し、ここで、Ｒは、前記のようなアルキルである。好ましくは、Ｒは、１から６個の炭素原子を含有する分枝鎖または非分枝鎖飽和炭化水素鎖である。
【００６８】
「シクロ」は、ここで接頭辞として使用する場合、閉環により特徴付けられる構造のことである。
【００６９】
「ハロ」は、特に記載のない限り、少なくとも１個のフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード成分を意味する。
【００７０】
「アミノ」化合物には、アミン（ＮＨ２）、さらに１から６個の炭素からなるアルキルを含む置換されているアミノ基が含まれる。アルキルアミノ化合物には、例えばＣ１〜Ｃ６アルキルのアルキル基で置換されている２級および３級アミンが含まれる。アルキルアミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルアミノは、２級および３級アミノ基およびアルキル鎖内に複数のアミノ基を有するアルキル鎖である。
【００７１】
「アリール」または「ヘテロアリール」は、置換または非置換の成分、特に、環式または縮合環を意味し、３、４、５、６、７または８員の環などの単環式、二環式または三環式、炭素環式または複素環式環が含まれ、ここで、環は、非置換であるか、または１から５個の位置で、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、カルボキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、チオカルボニル、エステル、チオエステル、シアノ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキルおよびスルホニルで置換されており；個々の環サイズは、好ましくは５〜８員であり；複素環は、Ｏ、ＮまたはＳまたはこれらの混合物からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し；芳香族または３級アルキルアミンは、場合によって酸化されて、対応するＮ−酸化物になる。ヘテロアリールは、他の環に結合しているか、環のヘテロ原子および／または炭素原子により置換されていてよく、アリールおよびヘテロアリールは、複数回、２および／または３個相互に、例えば、アルキルまたはアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６などの直鎖または分枝鎖）鎖を介して架橋しているか、これとは逆に、さらに縮合している。同様に、アリールおよびヘテロアリールは、例えばアルキルまたはアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６などの直鎖または分枝）鎖を介して核化合物に結合していてもよい。特に好ましいアリールまたはへテロアリール成分には、これらに限らないが、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピペリジノ、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびチエニルが含まれる。
【００７２】
「フェニル」には、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ＮＲ２（ここで、Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）直鎖または分枝鎖アルケニルまたはアルキニルからなる群から選択される）および２、３または４個の縮合フェニル環からなる群から選択される置換基でモノ置換またはマルチ置換されていてもよい全ての可能な異性体フェニルラジカルが含まれる。
【００７３】
場合によって、複素環を生じる少なくとも１個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルには、飽和Ｃ３〜Ｃ８環、好ましくはＣ５またはＣ６環が含まれ、ここで、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子が場合によって、環炭素原子と代わっている。場合によって、前記のような少なくとも１個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルは、少なくとも１個の５員または６員のアリールまたはヘテロアリールで置換または縮合されていてよいか、かつ／または、少なくとも１個のアミノ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルケニルまたはベンジルまたはフェニルまたはフェニルエチルで置換されていてよく、ここで、環は、「フェニル」の置換基に関する前記のように、置換されていてよい。ヘテロシクロアルキルは、他の環に結合しているか、環のヘテロ原子および／または炭素原子で置換されていてよく、シクロアルキルおよびへテロシクロアルキルは、複数回、２および／または３個相互に、例えば、アルキルまたはアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６などの直鎖または分枝）鎖を介して架橋しているか、これとは逆に、さらに縮合している。同様に、シクロアルキルおよびへテロシクロアルキルは、例えばアルキルまたはアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６などの直鎖または分枝）鎖を介して核化合物に結合していてもよい。
【００７４】
少なくとも１個または２個のヘテロ原子を含有する好ましいシクロアルキルには、
【化３２】
2004517831.tif 000017
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノが含まれる。
【００７５】
本発明の化合物は、１個または複数の不斉中心を有することもあり、したがって、立体異性体の混合物（ラセミおよび非ラセミ）として、または個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として生じうる。光学的に活性な出発物質を使用することにより、合成のいくつかの適切な段階で中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を分離することにより、または式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３ａ、Ｉ−３ｂ、Ｉ−３ｃ、Ｉ−３ｄ、Ｉ−４、ＩＩ−５、ＩＩ−６、ＩＩ−９、ＩＩ−１０、Ｉ−７ａ、Ｉ−７ｂ、Ｉ−８、Ｉ−１１またはＩ−１２のいずれかの化合物を分解することにより、個々の立体異性体を得ることができる。個々の立体異性体も、立体異性体の混合物（ラセミおよび非ラセミ）も、本発明の範囲内に包含されることは、理解されるであろう。
【００７６】
本発明の化合物は、遊離塩基の形で、薬剤として許容される塩、薬剤として許容される水和物、薬剤として許容されるエステル、薬剤として許容される溶媒和物、薬剤として許容されるプロドラッグ、薬剤として許容される代謝産物の形で、かつ薬剤として許容される立体異性体の形で使用することができる。これらの形態は全て、本発明の範囲内である。実際には、これらの形態の使用は、中性化合物の使用と同然である。
【００７７】
「薬剤として許容される塩」、「水和物」、「エステル」または「溶媒和物」とは、所望の薬理学的活性を有し、生物学的にも、その他にも不所望ではない本発明の化合物の塩、水和物、エステルまたは溶媒和物のことである。塩、水和物、エステルまたは溶媒和物を製造するために、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、重硫酸、スルファミン酸、硫酸、ナフチル酸、酪酸、クエン酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、シクロペンタン−プロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ酸、トシル酸およびウンデカン酸などの有機酸を使用することができる。塩、水和物、エステルまたは溶媒和物を製造するために、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸およびチオシアン酸などの無機酸を使用することができる。
【００７８】
適切な塩基塩、水和物、エステルまたは溶媒和物の例には、アンモニアの水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩およびマグネシウム塩、アルミニウム塩および亜鉛塩が含まれる。
【００７９】
塩、水和物、エステルまたは溶媒和物は、有機塩基を用いて生じさせることもできる。本発明の化合物の薬剤として許容される塩基付加塩、水和物、エステルまたは溶媒和物を生じさせるために適した有機塩基には、毒性が無く、このような塩、水和物、エステルまたは溶媒和物を生じさせるに十分に強力なものが含まれる。詳細には、このような有機塩基の群には、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミンおよびジシクロヘキシルアミンなどのモノ−、ジ−およびトリアルキルアミン；モノ−、ジ−およびトリエタノールアミンなどのモノ−、ジ−およびトリヒドロキシアルキルアミン；アルギニンおよびリシンなどのアミノ酸；グアニジン；Ｎ−メチル−グルコサミン；Ｎ−メチル−グルカミン；Ｌ−グルタミン；Ｎ−メチル−ピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン；（トリヒドロキシ−メチル）アミノエタン；などが含まれてよい。例えば、¨ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，¨Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１、１−１９（１９７７）参照。したがって、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、および臭化ベンジル、フェネチルなどのハロゲン化アラルキルを含む薬剤で四級化することもできる。
【００８０】
塩基性化合物の酸付加塩、水和物、エステルまたは溶媒和物は、本発明のＰＡＲＰ阻害剤の遊離塩基を、適切な酸または塩基を含有する水性または水性アルコール溶液または他の適切な溶剤に溶かし、溶液を蒸発させることにより塩を単離することにより調製することができる。もしくは、反応を有機溶剤中で行うように、本発明のＰＡＲＰ阻害剤の遊離塩基を、酸と反応させるか、その上に酸基を有するＰＡＲＰ阻害剤を塩基と反応させることができ、この際、塩をそのまま分離するか、または溶液を濃縮することにより得ることができる。
【００８１】
「薬剤として許容されるプロドラッグ」とは、その薬理学的効果を示す前に、生体内変化を受ける本発明の化合物の誘導体のことである。化学的安定性の改善、患者の受容および服薬順守の改善、生体親和性の改善、作用期間の延長、臓器選択性の改善、処方の改善（例えば、水溶性の上昇）および／または副作用（例えば、毒性）の低下を目的として、プロドラッグは処方される。Ｂｕｒｇｅｒ´ｓＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＤｒｕｇＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＦｉｆｔｈＥｄ、Ｖｏｌ．１、ｐｐ．１７２−１７８、９４９−９８２（１９９５）に記載されているような先行技術で知られている方法を使用して、本発明の化合物から、プロドラッグは容易に調製することができる。例えば、１個または複数のヒドロキシまたはカルボキシ基をエステルに変えることにより、本発明の化合物をプロドラッグに変えることができる。
【００８２】
「薬剤として許容される代謝産物」は、代謝変換を受ける薬剤のことである。体内に入った後では、大抵の薬剤は、その物理的特性および生物学的作用を変化させうる化学的反応のための基質である。通常は、化合物の極性に作用を及ぼすこれらの代謝変換は、薬物が、体内に分布し、体内から排泄される様式を変更する。しかしながら、ある場合には、薬物の代謝が、治療効果に必要とされる。例えば、代謝拮抗物質群の抗ガン剤は、ガン細胞に輸送された後に、その活性形に変換されるべきである。大抵の薬物は、ある種の代謝変換を受けるので、薬物代謝に一定の役割を果たす生体化学反応は、多く、かつ多様である。薬物代謝の主な部分は、肝臓であるが、他の組織も関与しうる。
【００８３】
「神経変性疾患」という用語には、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病が含まれる。
【００８４】
「神経損傷」という用語は、神経組織の損傷およびそれにより生じる障害または死のことである。神経損傷の原因は、代謝、毒性、神経毒性、医原性、熱的または化学的なものであり、これらに限らないが、虚血、低酸素症、脳血管障害、外傷、外科手術、圧力、質量作用、出血、放射線、血管痙攣、神経変性疾患、感染、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、髄鞘形成／脱髄プロセス、てんかん、認識障害、グルタミン酸異常およびその二次的作用が含まれる。
【００８５】
「神経保護」という用語は、神経障害を低減、阻止または改善し、神経障害を受けた神経組織を保護、蘇生または復活させる作用に関する。
【００８６】
「神経変性の予防」という用語には、神経変性疾患を有すると診断されているか、神経変性疾患が進行するリスクを負っている患者において、神経変性を阻止する能力が含まれる。この用語はさらに、既に神経変性疾患の症状を患っているか、その症状を有する患者において、さらなる神経変性を阻止することも包含する。
【００８７】
「治療する」という用語は：
（ｉ）疾患、障害および／または症状にかかりやすいが、未だ、それらを有するとは診断されていない動物で疾患、障害または症状が起こることを予防すること；
（ｉｉ）疾患、障害または症状を阻害する、即ちその進行を阻止すること；および
（ｉｉｉ）疾患、障害または症状を軽減する、即ち、疾患、障害および／または症状を後退させることである。
【００８８】
「虚血および再灌流障害および神経変性疾患に由来する神経組織損傷」という用語には、血管発作および全身および焦点性虚血に見られるような神経毒性が含まれる。
【００８９】
多くのこれらの変換の特徴は、代謝産物が、親薬物よりも極性であることを特徴とするが、極性薬剤は時折、より低い極性の生成物をもたらす。膜を容易に通過する高い脂質／水−分配係数を有する物質は、尿細管の尿から尿細管性細胞を通って、血漿へと容易に逆拡散する。したがって、このような物質は、低い腎クリアランスおよび体内での長期残存性を有する傾向がある。薬物が代謝されて、より極性な化合物、比較的低い分配係数を有する化合物になると、その尿細管再吸収は、著しく低下する。さらに、近位尿細管および実質肝細胞でのアニオンおよびカチオンに関する特異的分泌メカニズムは、高い極性物質に作用を及ぼす。
【００９０】
特異的な例として、フェナセチン（アセトフェネチジン）およびアセトアニリドは両方とも、穏やかな鎮痛薬および解熱薬であるが、いずれも、体内で変換されて、より極性で、より有効な代謝産物、ｐ−ヒドロキシアセトアニリド（アセトアミノフェン）になり、今日では、広く使用されている。アセトアニリド用量をヒトに与えると、連続的な代謝産物ピークおよび低下が、連続的に血漿中で生じる。初めの１時間内では、アセトアニリドは、主要な血漿成分である。次の１時間では、アセトアニリドレベルが低下して、代謝産物アセトアミノフェン濃度が、ピークに達する。最後に、数時間後には、主な血漿成分は、不活性で、体内から排泄されうるさらなる代謝産物である。したがって、１種または複数の代謝産物、さらに薬物自体の血漿濃度は、薬理学的に重要となりうる。
【００９１】
薬物代謝産物に関わる反応は、表ＩＩに示されているように、２つの群に分類される。第Ｉ期（または官能化）反応は通常、（１）官能基を変えて、新たな官能基を作る酸化および還元反応および（２）マスクされている官能基を開放するために、エステルおよびアミドを分離する加水分解反応からなる。これらの変化は通常、極性上昇を対象としている。
【００９２】
第ＩＩ期反応は、薬物またはしばしば薬物の代謝産物が、グルクロン酸、酢酸または硫酸などの内在基質に結合する結合反応である。
【００９３】
表ＩＩ
第Ｉ期反応（官能化反応）：
（１）肝ミクロソームＰ４５０系による酸化：
脂肪族酸化
芳香族水酸化
Ｎ−脱アルキル
Ｏ−脱アルキル
Ｓ−脱アルキル
エポキシ化
酸化脱アミノ
スルホキシド形成
脱硫化
Ｎ−酸化およびＮ−水酸化
脱ハロゲン
（２）非ミクロソームメカニズムによる酸化：
アルコールおよびアルデヒド酸化
プリン酸化
酸化脱アミノ（モノアミンオキシダーゼおよびジアミンオキシダーゼ）
（３）還元：
アゾおよびニトロ還元
（４）加水分解：
エステルおよびアミド加水分解
ペプチド結合加水分解
エポキシド水和
第ＩＩ期反応（結合反応）：
（１）グルクロン化（Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｔｉｏｎ）
（２）アセチル化
（３）メルカプト酸形成
（４）硫酸塩結合
（５）Ｎ−、Ｏ−およびＳ−メチル化
（６）トランス−硫化。
【００９４】
本発明の化合物は、薬理学的活性を示し、したがって、薬剤として使用することができる。特に、本化合物は、中枢神経および心臓血管系活性を示す。
【００９５】
可能な場合には、互変異性形も、本発明に含まれる。
【００９６】
本発明のＰＡＲＰ阻害剤の多くは、知られている出発物質から、知られている方法により合成することができる。
【００９７】
通常、本発明の組成物中で使用されるＰＡＲＰ阻害剤は、インビトロでのポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害に関して、約２０μＭまたはそれ未満、好ましくは約１０μＭ未満、さらに好ましくは約１μＭ未満あるいは好ましくは０．１μＭ未満、最も好ましくは約０．０１μＭ未満のＩＣ５０を示す。
【００９８】
ＰＡＲＰ阻害剤３，４−ジヒドロ−５−［４−（１−ピペリジニル）ブトキシ］−１（２Ｈ）−イソキノリンは例えば、前記のＳｕｔｏｅｔａｌ．により、４０ｎＭのＩＣ５０で、ＰＡＲＰを阻害すると報告されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９９】
本発明の化合物は、次のように調製することができる。
【０１００】
実施例１
次の一般式Ｉ−１の化合物は、例えば次の方法により調製することができる。
【化３３】
2004517831.tif 000018
スキームＩ−１
下記のスキーム１は、実施例化合物１から６の調製を概略的に示している。
【０１０１】
スキーム１
【化３４】
2004517831.tif 000019
【０１０２】
ステップ１
インドール−４−カルボン酸メチル１（７．２ｇ、４１．０９ｍｍｏｌ、市販）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２２０ｍＬ）に溶かした。この攪拌溶液に、ＺｎＣｌ２（１１．５３ｇ、８４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、ＣＨ３ＭｇＢｒ（５．３９ｇ、４５．１９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。０℃で１５分間、室温で１時間攪拌した。この混合物に、塩化クロロアセチルを加え、２時間攪拌した。次いで、ＡｌＣｌ３を加え、この混合物を、付加的に１８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、冷水（６０ｍＬ）で洗浄し、かつ付加的なＣＨ２Ｃｌ２（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗製の固体残留物をエーテル中で粉砕すると、良好なオフホワイト色の固体２（５．１ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。１ＨＮＭＲ（３００Ｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１２．３（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０１０３】
ステップ２
α−クロロケトン２（１０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｍｏｌ）および２級アミン（３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を攪拌しながら、４０〜７０℃に１．５時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、溶剤を真空除去した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物を、結晶化により精製すると、所望の生成物がさらに精製せずに得られた。例えば、モルホリン誘導体３は、次のように調製した：α−クロロケトン（２．５０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５１ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２．５９ｇ、２９．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を攪拌しながら、７０℃に１．５時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、真空蒸発器により濃縮した。混合物を水（３０ｍｌ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥濃縮した。粗製生成物をエーテル中で粉砕すると、良好な白色の固体（１．７２ｇ）が得られた。この物質を、次のステップでさらに精製することなく使用した。ＭＳＥＳ＋＝３０３、ＥＳ−＝３０１。１ＨＮＭＲ（３００Ｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１２．１（ｂｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｍ，６Ｈ）、３．３８（ｍ，４Ｈ）。
【０１０４】
ステップ３
最終生成物４は、化合物３とヒドラジンとを縮合することにより容易に調製することができる。例えば、エタノール（８ｍＬ）およびヒドラジン（８ｍＬ）を含有する溶液に、ケトモルホリン３を加えた。溶液を１１０℃に１時間加熱した。溶液から真空蒸発器により溶媒除去した。オイルを、水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製した。生成物を、エーテル中で粉砕することによりさらに澄明にすると、澄明な黄色の固体４（０．４１ｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（３００Ｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１１．８４（ｓ，１Ｈ）、１０．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｂｓ，４Ｈ）。
【０１０５】
実施例１−１
【化３５】
2004517831.tif 000020
この化合物を、スキーム１の記載と同様に調製した。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１１．８４（ｓ，１Ｈ）、１０．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｂｓ，４Ｈ）、元素分析（Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ２）、ＣＨＮ。
【０１０６】
ＨＣｌ塩形：環式モルホリン（０．３５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液にジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．４１ｍｍｏｌ、０．３５ｍＬ）を徐々に加えた。アミン塩が溶液から析出し（ｃｒａｓｈｅｄｏｕｔ）、これを真空濾過により集めた。その吸湿特性により、固体物質をすばやく貯蔵バイアルに移した。生成物は、良好な黄色の固体（０．１６ｇ）である。融点＝２３８〜２４０℃。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１２．３３（ｓ，１Ｈ）、１０．５３（ｓ，１Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｂｓ，２Ｈ）、３．５６（ｂｓ，２Ｈ）、３．２５（ｂｓ，２Ｈ）。元素分析（Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ２１ＨＣｌ）、ＣＨＮ。
【０１０７】
実施例２−１
【化３６】
2004517831.tif 000021
この化合物を、スキーム１の記載と同様に調製した。融点＝２３２〜２３６℃。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１１．８８（ｓ，１Ｈ）；１０．２７（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．６０〜７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ）；３．３６（ｓ，２Ｈ）；２．５６（ｓ，４Ｈ）；２．３８（ｓ，４Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；元素分析（Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５Ｏ）、ＣＨＮ。
【０１０８】
実施例３−１
【化３７】
2004517831.tif 000022
この化合物を、スキーム１の記載と同様に調製した。融点＝１６８〜１７０℃。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１１．８５（ｓ，１Ｈ）；１０．２４（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．５５〜７．４９（ｍ，３Ｈ）；７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；３．３７（ｓ，２Ｈ）；３．４７（ｓ，４Ｈ）；２．５６（ｓ，４Ｈ）；元素分析（Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ０．５Ｈ２Ｏ）、ＣＨＮ。
【０１０９】
実施例４−１
【化３８】
2004517831.tif 000023
この化合物を、スキーム１の記載と同様に調製した。融点＝７８〜８１℃。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１０．９３（ｓ，１Ｈ）；１０．１９（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，２Ｈ）；７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；３．３４（ｓ，４Ｈ）；２．３９（ｓ，２Ｈ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）；２．１４（ｓ，６Ｈ）；元素分析（Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ０．３Ｈ２Ｏ）、ＣＨＮ。
【０１１０】
実施例５−１
【化３９】
2004517831.tif 000024
この化合物を、スキーム１の記載と同様に調製した。融点＝１７４〜１７７℃。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１１．７８（ｓ，１Ｈ）；１０．２０（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，２Ｈ）；７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；３．３８（ｓ，２Ｈ）；２．５２（ｍ，４Ｈ）；１．００（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；分析（Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ０．５Ｈ２Ｏ）、ＣＨＮ。
【０１１１】
実施例６−１
【化４０】
2004517831.tif 000025
この化合物を、スキーム１の記載と同様に調製した。融点＝１７１〜１７３℃。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１１．８１（ｓ，１Ｈ）；１０．１９（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，２Ｈ）；７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；３．２７（ｓ，２Ｈ）；２．８９（ｄ，２Ｈ）；２．４３（ｓ，４Ｈ）；２．００〜２１．８９（ｍ，３Ｈ）；１．７９（ｄ，２Ｈ）；１．６３（ｓ，４Ｈ）；１．３３（ｍ，２Ｈ）；元素分析（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ０．６Ｈ２Ｏ）、ＣＨＮ。
【０１１２】
実施例２
次の一般式Ｉ−２の化合物は、例えば、前記のように合成することができる。
【化４１】
2004517831.tif 000026
【０１１３】
実施例１−２
【化４２】
2004517831.tif 000027
この化合物を、スキーム１のステップ４の記載と同様に調製した。濃水酸化アンモニウム（５ｍＬ）および１，４ジオキサン（１５ｍＬ）中のα−クロロケトン２（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら７０℃に３時間加熱した。白色の沈殿物が生じ、これを、濾過により集めると、さらに精製しなくても所望の生成物５が得られた（収率４０％）。融点＝３００〜３０５℃。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１２．２（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｂｔ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．９３（ｄ，２Ｈ）；元素分析（Ｃ１１Ｈ８Ｎ２Ｏ２）、ＣＨＮ。
【０１１４】
実施例２−２
【化４３】
2004517831.tif 000028
実施例７に記載の手順と同様に、濃水酸化アンモニウム（５ｍＬ）および１，４ジオキサン（１５ｍＬ）中のＮ−メチルα−クロロケトン（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら７０℃で３時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、真空蒸発器により、１０ｍＬまで濃縮した。この混合物を水（１０ｍＬ）の間に分配し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体が得られた（収率６０％）。融点＝２１５〜２１７℃。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．２７（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｂｔ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．９３（ｍ，５Ｈ）；元素分析（Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ２０．３Ｃ４Ｈ８Ｏ２）、ＣＨＮ。
【０１１５】
実施例３
次の一般式Ｉ−３の化合物は例えば、前記のように合成することができる。
【化４４】
2004517831.tif 000029
【０１１６】
スキーム１−３
【化４５】
2004517831.tif 000030
５，６−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（２）１［１］  （４５０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のキシレン（１０ｍＬ）懸濁液を、９０℃まで加熱し、次いで、Ｐｄ／Ｃを加えた。生じた混合物を３時間還流させ、次いで、室温まで冷却させた。濾過した後に、濾液を真空濃縮すると、オレンジ色の固体が得られた。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、１％から３％のＭｅＯＨ）により固体を精製すると、生成物２がオレンジ色の固体として得られた（４０ｍｇ、９％）。融点＞１５４℃（分解）。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；分析Ｃ１１Ｈ８Ｎ２Ｏ１０．４ＭｅＯＨでの計算値：Ｃ，６９．５０；Ｈ，４．９１；Ｎ，１４．２２。実測値：Ｃ，６９．５３；Ｈ，４．５８；Ｎ，１４．０３。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、６３３−６４１参照。
【０１１７】
スキーム２−３
【化４６】
2004517831.tif 000031
５，６−ジヒドロ−１−テテル（ｔｅｔｅｒ）ブトキシカルバメート−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３）。１（３４０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＣ
Ｈ３ＣＮ（２０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ２下に、室温で（ＢＯＣ）２ＯおよびＤＭＡＰを加えた。この混合物を継続的に一晩攪拌した。溶剤を除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし
た。溶液を、１ＮのＨＣｌ（２×１５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４中で乾燥させ、濾過した。有機層を真空濃縮すると、黄色の固体が得られた。カラムクロマトグ
ラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、１％から３％のＭｅＯＨ）により固体を精製すると、３が白
色の固体として得られた（４４０ｍｇ、８４％）。融点１６７〜１６８℃。１ＨＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）ｄ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｔ，Ｊ＝５．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．５８（ｑ，Ｊ＝６．０，１０，５．５，９．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝４．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６（ｓ，９Ｈ）。
【０１１８】
３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１−テテルブトキシカルバメート−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（４）。３（４００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２０ｍｌ）の溶液に、Ｎ２下に、室温でＮＢＳ（２６１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２０ｍｇ）を加えた。生じた混合物を３時間還流させた。室温まで冷却させた後に、スクシンアミドを濾別し、ＣＣｌ４で洗浄した。濾液を真空濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％から５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、４が淡黄色の固体として得られた（１３０ｍｇ、２６％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１（ｓ，９Ｈ）。
【０１１９】
３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（５）。４（１３０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に、Ｎ２下に、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を滴加した。生じた混合物を３時間、連続的に攪拌した。溶剤を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、０．５％から２％ＭｅＯＨ）により精製すると、オレンジ色の固体が得られた（１０ｍｇ、１０％）。融点１６０〜１６２℃（分解）。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）；分析：Ｃ１１Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ・（０．１２ＥｔＯＡｃ）での算出値：Ｃ，５０．３８；Ｈ，２．９３；Ｎ，１０．２４。実測値：Ｃ，５０；Ｈ，３．０１；Ｎ，９．８５。
【０１２０】
実施例４
次の一般式Ｉ−４の化合物は、例えば、前記のように合成することができる。
【化４７】
2004517831.tif 000032
【０１２１】
スキーム１−４。イミダゾベンゾジアゼピンの一般合成。
【化４８】
2004517831.tif 000033
ニトロアミド３の合成。文献（Ｋｕｋｌａ，Ｍ．Ｊ．；Ｂｒｅｓｌｉｎ，Ｈ．Ｊ．；Ｐａｗｅｌｓ，Ｒ．；Ｆｅｄｄｅ，Ｃ．Ｌ．；Ｍｉｒａｎｄａ，Ｍ．；Ｓｃｏｔｔ，Ｍ，Ｋ．；Ｓｈｅｒｒｉｌｌ，Ｒ．Ｇ．；Ｔａｅｙｍａｅｋｅｒｓ，Ａ．；ＶａｎＧｅｌｄｅｒ，Ｊ．；Ａｎｄｒｉｅｓ，Ｋ．；Ｊａｎｓｓｅｎ，Ｍ．Ａ．Ｃ．；ＤｅＣｌｅｒｑ，Ｅ．；Ｊａｎｎｓｅｎ，Ｐ．Ａ．Ｊ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１、３４、７４６−７５１）により調製されたエステル２（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（５ｍＬ）に溶かした。この溶液に、炭酸ナトリウム（０．５０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、続いてエチレンジアミン（２８２ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃に数時間加熱した後に、オレンジ色の固体が、溶液から沈殿し始めた。１６時間後に反応を止め、オレンジ色の固体を濾別し、水で数回洗浄し、ＥｔＯＡｃから再結晶させた。最終的なオレンジ色の結晶の乾燥収量は、８１０ｍｇ（８４％）であった。融点＝１８７〜１９０℃（分解）。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．７２（ｔ、１Ｈ）、８．４２（ｔ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）。分析：Ｃ９Ｈ９Ｎ３Ｏ３での算出値：Ｃ，５２．１７；Ｈ，４．３８；Ｎ，２０．２８。実測値：Ｃ，５２．２５；Ｈ，４．５９；Ｎ，２０．１９。
【０１２２】
３（４ａ）をアシル化するための一般的手順。化合物３の溶液（４６０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、トリエチルアミン（３４０μＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を、続いて塩化アセチル（１７５μＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。穏やかに加熱しながら（５０℃）、溶液を、一晩攪拌した。反応を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、引き続き、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理すると、化合物４ａが収率３０％（１６０ｍｇ）で得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，１Ｈ）、４．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【０１２３】
Ｒ＝フェニル（４ｂ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｂｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，２Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０１２４】
Ｒ＝ｍ−トリル（４ｃ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｂｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
Ｒ＝ｐ−トリル（４ｄ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｂｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０１２６】
Ｒ＝シンナモイル（４ｅ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｂｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０１２７】
Ｒ＝シクロヘキシル（４ｆ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｔ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｍ，４Ｈ）。
【０１２８】
Ｒ＝１−ナフトイル（４ｇ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｂｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）。７．４４（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｔ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０１２９】
Ｒ＝２−ナフトイル（４ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｂｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０１３０】
アミド４ａ〜ｈ（５ａ）を環化するための一般的な手順。酢酸塩４ａ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨの１：１混合物（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液を脱ガスし、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を伴う窒素含有ＰａｒｒＢｏｍｂに加えた。この溶液を、３０ｐｓｉで４時間水素化した。充填したセライトを通して混合物を濾過し、濃縮した。粗製物質を、沸騰トルエンに溶かし、１２時間還流させ、環化させた。冷却させた後に、溶液を濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃから再結晶させると、最終生成物５ａ３５ｍｇ（４４％）が得られた。融点＝＞３００℃（分解）。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３５（ｂｔ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）。分析Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏでの算出値：Ｃ，６２．８４；Ｈ，５．７５；Ｎ，１９．９９。実測値：Ｃ，６２．４３；Ｈ，５．５４；Ｎ，１９．４３。
【０１３１】
Ｒ＝フェニル（５ｂ）。融点＝２５３〜２５７℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４８（ｂｔ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，４Ｈ）、７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏでの算出値：Ｃ，７２．９７；Ｈ，４．９８；Ｎ，１５．９６。実測値：Ｃ，７２．３２；Ｈ，５．０６；Ｎ，１５．８８。
【０１３２】
Ｒ＝ｍ−トリル（５ｃ）。融点＝２３４〜２３８℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４７（ｂｔ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。分析Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ（０．５Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，７２．６８；Ｈ，５．５３；Ｎ，１４．９６。実測値：Ｃ，７２．８８；Ｈ，５．５８；Ｎ，１４．９１。
【０１３３】
Ｒ＝ｐ−トリル（５ｄ）。融点＝２５８〜２６３℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４４（ｔ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，３Ｈ）、４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。分析Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏでの算出値：Ｃ，７３．６３；Ｈ，５．４５；Ｎ，１５．１５。実測値：Ｃ，７３．１３；Ｈ，５．４９；Ｎ，１５．１０。
【０１３４】
Ｒ＝フェニルプロピオニル（５ｅ）。融点＝１９５〜２００℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｔ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，６Ｈ）。分析Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏでの算出値：Ｃ，７４．２０；Ｈ，５．８８；Ｎ，１４．４２。実測値：Ｃ，７３．０５；Ｈ，６．０４；Ｎ，１４．４９。
【０１３５】
Ｒ＝シクロヘキシル（５ｆ）。融点＝２６３〜２６６℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３５（ｔ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｍ，１Ｈ）。分析Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏでの算出値：Ｃ，７０．１８；Ｈ，７．１８；Ｎ，１５．３４。実測値：Ｃ，７０．７３；Ｈ，７．１３；Ｎ，１５．２２。
【０１３６】
Ｒ＝１−ナフトイル（５ｇ）。融点＝２２６〜２２９℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４３（ｔ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ（０．２５Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，７５．５７；Ｈ，４．９２；Ｎ，１３．２２。実測値：Ｃ，７５．４６；Ｈ，４．８７；Ｎ，１３．１９。
【０１３７】
Ｒ＝２−ナフトイル（５ｈ）。融点＝２６１〜２６５℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５２（ｔ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、４．５９（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ（１Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，７２．４９；Ｈ，５．１４；Ｎ，１２．６８。実測値：Ｃ，７２．２３；Ｈ，５．１７；Ｎ，１２．６５。
【０１３８】
スキーム２−４。アミノベンゾジアゼピン誘導体５ａ−ｖの一般的な合成。
【化４９】
2004517831.tif 000034
アニリン（４）の合成。ニトロアミド３（１．８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）に溶かし、４０℃に加熱した。ラネーニッケル（２００ｍｇ）を、溶液に加え、引き続き、ヒドラジン一水和物（５ｍＬ、ｘｓ）を滴加した。反応を、３０分間還流加熱するか、または出発物質が全て無くなるまで、混合物を、充填したセライトを通して温時濾過して、残留ニッケルを除去した。セライトを沸騰ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮し、真空乾燥させた。生じた空気不安定性の固体（１．４５ｇ、９４％）を、窒素下に貯蔵し、ジエチルエーテルで粉砕して、分析サンプルを得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．９１（ｔ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、６．４７（ｔ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０１３９】
ベンズイミダゾール５ａ−ｄｄｄを合成するための、一般的な手順。アミン４（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、アルデヒド（１．１当量）および炭素に担持されているパラジウム（５０ｍｇ）を全て、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で混合し、一晩還流させた。反応を、充填したセライトを通して温時濾過し、濾液を真空濃縮した。生じた固体をジエチルエーテルまたはＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で粉砕し、濾過した。ＥｔＯＡｃまたはＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中で再結晶させることにより、最終生成物の分析サンプルを得た。
【０１４０】
Ｒ＝Ｈ（５ａ）。収率＝３２％；融点＝２２５〜２３５℃（分解）；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｂｔ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ（０．７５Ｈ２Ｏ）での算出値Ｃ，５９．８４；Ｈ，５．２７；Ｎ，２０．９４。実測値：Ｃ，５９．６９；Ｈ，５．１６；Ｎ，２０．７３。
【０１４１】
Ｒ＝ベンジル（Ｓｂ）。収率＝５２％；融点＝２２４〜２２７℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５３（ｔ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．４７９ｍ，６Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ（０．２５Ｈ２Ｏ）での算出値Ｃ，７２．４５；Ｈ，５．５４；Ｎ，１４．９１。実測値：Ｃ，７２．８９；Ｈ，５．５５；Ｎ，１４．８６。
【０１４２】
Ｒ＝４−フルオロフェニル（５ｃ）。収率＝４７％；融点＝２５２〜２５６℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３９（ｔ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｔ，２Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ３Ｏ（０．２Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６７．４６；Ｈ，４．３９；Ｎ，１４．７５。実測値：Ｃ，６７．３１；Ｈ，４．２７；Ｎ，１４．７４。
【０１４３】
Ｒ＝３−クロロフェニル（５ｄ）。収率＝５０％；融点＝２６５〜２６７℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４７（ｔ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，４Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏでの算出値：Ｃ，６４．５４；Ｃｌ，１１．９１；Ｈ，４．０６；Ｎ，１４．１１。実測値：Ｃ，６４．３０；Ｃｌ，１１．６４；Ｈ，４．１３；Ｎ，１３．９２。
【０１４４】
Ｒ＝４−ブロモフェニル（５ｅ）。収率＝１３％；融点＝２６４〜２６８℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５７（ｔ，１Ｈ）、８．００（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｍ，４Ｈ）、７．４７（ｔ，１Ｈ）、４．５４（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏでの算出値：Ｃ，５５．００；Ｈ，３．６９；Ｎ，１２．０３。実測値：Ｃ，５５．４２；Ｈ，３．６７；Ｎ，１１．９７。
【０１４５】
Ｒ＝３，５−ジフルオロフェニル（５ｆ）。収率＝９％；融点＝３２５〜３２８℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｔ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１６Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ（０．３Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６３．０７；Ｈ，３．８４；Ｎ，１３．７９。実測値：Ｃ，６３．０９；Ｈ，３．８６；Ｎ，１３．６５。
【０１４６】
Ｒ＝２，４−ジヒドロキシフェニル（５ｇ）。収率＝６１％；融点＝３２５〜３３０（分解）℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０２（ｓ，１Ｈ）、９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｔ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ２（０．５Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，４．６４；Ｎ，１３．８１。実測値：Ｃ，６３．０２；Ｈ，４．７８；Ｎ，１３．５５。
【０１４７】
Ｒ＝３，５−ジヒドロキシフェニル（５ｈ）。収率＝３８％；融点＝２３５〜２４５℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．８２（ｓ，２Ｈ）、８．４７（ｔ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ２（Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６１．３４；Ｈ，４．８３；Ｎ，１３．４１。実測値：Ｃ，６１．５６；Ｈ，４．９９；Ｎ，１３．３６。
【０１４８】
Ｒ＝３，４，５−トリヒドロキシフェニル（５ｉ）。収率＝２２％；融点＝３４０〜３４５℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．２５（ｓ，２Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｔ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，２Ｈ）、７．３１（ｔ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ２（０．５Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６０．００；Ｈ，４．４１；Ｎ，１３．１２。実測値：Ｃ，５９．９２；Ｈ，４．２０；Ｎ，１２．９２。
【０１４９】
Ｒ＝ヒドロキシ（５ｊ）。収率＝６５％；融点＝２５５〜２５９℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２４（ｔ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ２（２Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，５０．２１；Ｈ，５．４８；Ｎ，１７．５６。実測値：Ｃ，５０．２７；Ｈ，５．６０；Ｎ，１９．２２。
【０１５０】
Ｒ＝４−カルボキシフェニル（５ｋ）。収率＝３２％；融点＝３００〜３２０（分解）℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１３．５（ｂｓ，１Ｈ）、８．６６（ｔ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，２Ｈ）、８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ２（１．５Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６０．７５；Ｈ，４．７１；Ｎ，１２．３３。実測値：Ｃ，６０．０５；Ｈ，４．８６；Ｎ，１２．５０。
【０１５１】
Ｒ＝３−Ｎ−メチルインドール（５１）。収率＝６４％；融点＝２７０〜２７５℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５２（ｔ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｔ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏでの算出値：Ｃ，６７．０７；Ｈ，５．６３；Ｎ，１７．３８。実測値：Ｃ，６７．６５；Ｈ，５．６４；Ｎ，１７．３９。
【０１５２】
Ｒ＝３−メチル−３−フェニルエチル（５ｍ）。収率＝３５％；融点＝１６３〜１６７℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｄ，３Ｈ）。分析Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ（０．５ＥｔＯＡｃ）での算出値：Ｃ，７２．１８；Ｈ，６．６３；Ｎ，１２．０３。実測値：Ｃ，７１．７３；Ｈ，６．８４；Ｎ，１２．１５。
【０１５３】
Ｒ＝トランス−シクロプロピルカルボキシエチル（５ｎ）。収率＝６５％；融点＝２７４〜２７７℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｔ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，３Ｈ）。分析Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ３（０．２５Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６３．２５；Ｈ，５．８１；Ｎ，１３．８３。実測値：Ｃ，６３．５２；Ｈ，５．７８；Ｎ，１３．６１。
【０１５４】
Ｒ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシフェノール（５ｏ）。収率＝４６％；融点＝１０５〜１０８℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｔ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ２（１．５Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６４．４３；Ｈ，６．９５；Ｎ，１４．３１。実測値：Ｃ，６４．７４；Ｈ，６．９１；Ｎ，１４．０７。
【０１５５】
Ｒ＝メトキシメチル（５ｐ）。融点＝３００〜３２０℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３９（ｔ，１Ｈ）、７．８３９ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）。分析Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ２での算出値：Ｃ，６３．１９；Ｈ，５．６７；Ｎ，１８．１９。実測値：Ｃ，６２．３３；Ｈ，５．４４；Ｎ，１８．８６。
【０１５６】
Ｒ＝４−メトキシシンナモイル（５ｑ）。収率＝４８％；融点＝２２５〜２２８℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３６（ｔ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２（０．５Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６９．１２；Ｈ，５．５６；Ｎ，１２．６２。実測値：Ｃ，７０．００；Ｈ，５．８７；Ｎ，１２．７３。
【０１５７】
Ｒ＝３−ピリジル（５ｒ）。収率＝５４％；融点＝２７６〜２７９℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ）、８．４９（ｔ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ（０．２５Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６７．０３；Ｈ，４．６９；Ｎ，２０．８４。実測値：Ｃ，６７．０７；Ｈ，４．７０；Ｎ，２０．７１。
【０１５８】
Ｒ＝ｏ−フルオロフェニル（５ｓ）。収率＝５１％。融点＝２３７〜２４４℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１６（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ３Ｏ（０．２５Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６７．２４；Ｈ，４．４１；Ｎ，１４．７０。実測値：Ｃ，６７．５２；Ｈ，４．４６；Ｎ，１４．４５。
【０１５９】
Ｒ＝２−キノリニル（５ｔ）。収率＝６６％。融点＝２９１〜２９５℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｔ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１９Ｈ１４Ｎ４Ｏでの算出値：Ｃ，７２．６０；Ｈ，４．４９；Ｎ，１７．８２。実測値：Ｃ，７２．４７；Ｈ，４．６１；Ｎ，１７．７０。
【０１６０】
Ｒ＝２−メチル−３−（４−メトキシ）フェネチル（５ｕ）。収率＝７８％。融点＝１４８〜１５２℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，３Ｈ）。分析Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ２（０．２Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，７０．８６；Ｈ，６．３６；Ｎ，１２．３９。実測値：Ｃ，７０．８４；Ｈ，６．３０；Ｎ，１２．５７。
【０１６１】
Ｒ＝２−フリル（５ｖ）。収率＝７５％。融点＝２７１〜２７５℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４６（ｔ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ２（０．６Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６３．６８；Ｈ，４．６６；Ｎ，１５．９１。実測値：Ｃ，６３．７６；Ｈ，４．５４；Ｎ，１５．９３。
【０１６２】
Ｒ＝ベンジルオキシ（５ｗ）。収率＝８５％。融点＝２１５〜２２０℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，６Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ２（１Ｈ２Ｏ）での算出値Ｃ，６６．４５；Ｈ，５．８９；Ｎ，１２．９１。実測値：Ｃ，６６．７０；Ｈ，５．９０；Ｎ，１２．８１。
【０１６３】
Ｒ＝フェニルプロパルギル（５ｘ）。収率＝７５％。融点＝２６１〜２６３℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４６（ｔ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｔ，１Ｈ）、４．５６（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１８Ｈ１３Ｎ３Ｏ（０．３Ｈ２Ｏ）での算出値Ｃ，７３．８６；Ｈ，４．６８；Ｎ，１４．３５。実測値：Ｃ，７３．９２；Ｈ，４．６７；Ｎ，１４．２７。
【０１６４】
Ｒ＝２−ニトロフリル（５ｙ）。収率＝６５％。融点＝３１５〜３１９℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５３（ｔ，１ＨＯ，７．９６（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、４．６９（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１４Ｈ１０Ｎ４Ｏ４（０．４５Ｈ２Ｏ）での算出値Ｃ，５４．８９；Ｈ，３．５９；Ｎ，１８．２９。実測値：Ｃ，５４．８８；Ｈ，３．４９；Ｎ，１８．２４。
【０１６５】
Ｒ＝２−メチルアセトキシフリル（５ｚ）。収率＝６７％。融点＝２６１〜２６３℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４８（ｔ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。分析Ｃｌ７Ｈ１５Ｎ３Ｏ４（０．３５Ｈ２Ｏ）での算出値Ｃ，６１．５７；Ｈ，４．７７；Ｎ，１２．６７。実測値：Ｃ，６１．５８；Ｈ，４．５８；Ｎ，１２．６６。
【０１６６】
Ｒ＝シンナモイル（５ａａ）。収率＝７２％。融点＝３００〜３０５℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｔ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，５Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ（０．１Ｈ２Ｏ）での算出値Ｃ，７４．２６；Ｈ，５．２６；Ｎ，１４．４３。実測値：Ｃ，７４．１７；Ｈ，５．３６；Ｎ，１４．３８。
【０１６７】
Ｒ＝β−フェニルシンナモイル（５ｂｂ）。収率＝７９％。融点＝２１０〜２１５℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｔ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，４Ｈ）、７１４（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ２４Ｈ１９Ｎ３Ｏでの算出値Ｃ，７８．８８；Ｈ，５．２４；Ｎ，１１．５０。実測値：Ｃ，７８．５４；Ｈ，５．２５；Ｎ，１１．４５。
【０１６８】
Ｒ＝３−ブロモフェニル（５ｃｃ）。収率＝５７％。融点＝２６５〜２７０℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５５（ｔ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、４．５４（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ（０．５Ｈ２Ｏ）での算出値Ｃ，５４．７２；Ｈ，３．７３；Ｎ，１１．９６。実測値：Ｃ，５５．３６；Ｈ，３．７７；Ｎ，１１．８３。
【０１６９】
Ｒ＝２−（ｐ−クロロフェニル）フリル（５ｄｄ）。収率＝６４％。融点＝３４２〜３４４℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５２（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，４Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，３Ｈ）、４．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２での算出値Ｃ，６６．０３；Ｈ，３．８８；Ｎ，１１．５５。実測値：Ｃ，６５．７３；Ｈ，４．０５；Ｎ，１１．４４。
【０１７０】
Ｒ＝２（−ｍ−クロロフェニル）フリル（５ｅｅ）。収率＝６３％。融点＝２５３〜２５６℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５２（ｔ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，４Ｈ）、４．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２（０．１Ｈ２Ｏ）での算出値Ｃ，６５．７０；Ｈ，３．９１；Ｎ，１１．４９。実測値：Ｃ，６５．６１；Ｈ，３．９６；Ｎ，１１．３３。
【０１７１】
Ｒ＝２−（ｏ−クロロフェニル）フリル（５ｆｆ）。収率＝７０％。融点＝２６４〜２６７℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５１（ｔ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｔ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，４Ｈ）、４．７５（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２（０．２Ｈ２Ｏ）での算出値Ｃ，６５．３８；Ｈ，３．９５；Ｎ，１１．４４。実測値：Ｃ，６５．２０；Ｈ，３．９１；Ｎ，１１．４５。
【０１７２】
Ｒ＝２−ブロモチオフェニル（５ｇｇ）。収率＝５３％。融点＝２６０〜２６３℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４９（ｔ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＳＮ３Ｏでの算出値Ｃ，４８．２９；Ｈ，２．８９；Ｎ，１２．０７。実測値：Ｃ，４８．００；Ｈ，２．９９；Ｎ，１１．８８。
【０１７３】
Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（５ｈｈ）。収率＝４５％。融点＝２９８〜３０４℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．２８（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｔ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｔ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，２Ｈ）。分析Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ３での算出値Ｃ，６０．２３；Ｈ，５．０５；Ｎ，１６．２１。実測値：Ｃ，６０．３９；Ｈ，５．２１；Ｎ，１５．９８。
【０１７４】
Ｒ＝３−カルボキシフェニル（５ｉｉ）。収率＝８２％。融点＝３００〜３２０℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１３．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｔ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ３（０．２５Ｈ２Ｏ）での算出値Ｃ，６５．４８；Ｈ，４．３６；Ｎ，１３．４８。実測値：Ｃ，６５．４６；Ｈ，４．５１；Ｎ，１３．４３。
【０１７５】
Ｒ＝ｐ−カルボキシエチルジヒドロシンナモイル（５ｊｊ）。収率＝８２％；融点＝２３０〜２３３℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｂｔ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｑ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝３６４．２３）。分析Ｃ２１Ｈ２ｌＮ３Ｏ３（０．２５Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６８．５６；Ｈ，５．８９；Ｎ，１１．４２。実測値：Ｃ，６８．３０；Ｈ，５．８４；Ｎ，１１．５２。
【０１７６】
Ｒ＝１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−フェニルエタン（５ｋｋ）。収率＝２７％；融点＝１７５〜１７９℃．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｂｔ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，５Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）。分析Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３（０．５Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６６．４９；Ｈ，６．５５；Ｎ，１３．４８。実測値：Ｃ，６６．３３；Ｈ，６．４５；Ｎ，１３．５５。
【０１７７】
Ｒ＝１−アミノ−２−フェニルエタン（５ＩＩ）。５ｋｋ（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）で脱保護することにより、この化合物を製造した。１６時間攪拌した後に、溶剤を除去し、残留物をＨＣｌ／ジエチルエーテル（１．０Ｍ、５ｍＬ）で粉砕し、濾過した。結晶を、ジエチルエーテルで数回洗浄し、乾燥させると、４０５ｍｇ（４７％）が得られた。融点＝１５５〜１６０℃（分解）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｔ，２Ｈ）。分析Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４ＯＨＣｌ（２Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，５１．６４；Ｈ，５．８６；Ｎ，１３．０２。実測値：Ｃ，５２．０９；Ｈ，５．７４；Ｎ，１２．９４。
【０１７８】
Ｒ＝４−カルボキシメチルフェニル（５ｍｍ）。収率＝８５％；融点＝２６０〜２６５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｂｔ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝３２２．１９）℃。分析Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３（１．５Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６２．０６；Ｈ，５．２１；Ｎ，１２．０６。実測値：Ｃ，６１．７５；Ｈ，５．０８；Ｎ，１２．１９。
【０１７９】
Ｒ＝４−ヒドロキシメチルフェニル（５ｎｎ）。この化合物を、アルコール９と同様の方法でエステル５ｍｍから調製した。収率＝８４％；融点＝２４３〜２４８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｔ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，４Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，１Ｈ）、５．３８（ｔ，１Ｈ）、４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ２（０．４Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６７．９４；Ｈ，５．３０；Ｎ，１３．９８。実測値：Ｃ，６８．３０；Ｈ，５．２７；Ｎ，１３．９０。
【０１８０】
Ｒ＝４−クロロメチルフェニル（５ｏｏ）。この化合物を、塩化ベンジル１０と同様の方法でアルコール５ｎｎから調製した。収率＝７８％；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｔ，１Ｈ）、８．１６（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｍ，３Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝３００．０３）。
【０１８１】
Ｒ＝２−Ｎ−メチルピロール（５ｐｐ）。収率＝５６％；融点＝２４４〜２４８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｔ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，１Ｈ）、６．２４（ｄｄ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）。分析Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏでの算出値：Ｃ，６７．６５；Ｈ，５．３０；Ｎ，２１．０４。実測値：Ｃ，６７．５９；Ｈ，５．３６；Ｎ，２１．１４。
【０１８２】
Ｒ＝２−ピロール（５ｑｑ）。収率＝４８％；融点＝３２３〜３３０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｔ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，２Ｈ）、７．３１（ｔ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋＝２５３．２１）。分析Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４Ｏ（０．４Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６４．８０；Ｈ，４．９７；Ｎ，２１．５９。実測値：Ｃ，６４．７８；Ｈ，４．８２；Ｎ，２１．７５。
【０１８３】
Ｒ＝２−イミダゾール（５ｒｒ）。収率＝６１％；融点＝３３４〜３４８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３７（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｔ，１Ｈ）、７．９１（ｔ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−＝２５２．０１）。分析Ｃ１３Ｈ１１Ｎ５Ｏ（０．１５Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６１．００；Ｈ，４．４５；Ｎ，２７．３６。実測値：Ｃ，６０．９５；Ｈ，４．４２；Ｎ，２７．４４。
【０１８４】
Ｒ＝２−Ｎ−メチルイミダゾール（５ｓｓ）。収率＝７８％；融点＝２０６〜２１０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｔ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋＝２６８．３１）。分析Ｃ１４Ｈ１３Ｎ５Ｏでの算出値：Ｃ，６２．９１；Ｈ，４．９０；Ｎ，２６．２０。実測値：Ｃ，６２．７９；Ｈ，５．０６；Ｎ，２５．９１。
【０１８５】
Ｒ＝２−（５−ｍ−ニトロフェニル）フリル（５ｔｔ）。収率＝８６％；融点＝２９０〜２９６℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｔ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ）、４．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋＝３７５．２３）。分析Ｃ２０Ｈ１４Ｎ４Ｏ４での算出値：Ｃ，６３．５６；Ｈ，３．８４；Ｎ，１４．８２。実測値：Ｃ，６３．６３；Ｈ，３．８０；Ｎ，１４．８８。
【０１８６】
Ｒ＝２−（４，５−ジメチル）フリル（５ｕｕ）。収率＝５０％；融点＝３０５〜３１０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｔ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｍ，２Ｈ）、３．６１９ｄ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋＝２８２．３２）。分析Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２（０．２Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６４．４５；Ｈ，５．４５；Ｎ，１４．７５。実測値：Ｃ，６７．５０；Ｈ，５．４０；Ｎ，１４．９０。
【０１８７】
Ｒ＝２−（５−カルボキシ）フリル（５ｖｖ）。収率＝９３％；融点＝３０１〜３０２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｔ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）、４．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｏ４（１Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．１６；Ｎ，１３．３３。実測値：Ｃ，５７．０８；Ｈ，４．１９；Ｎ，１３．３１。
【０１８８】
Ｒ＝２−（５−Ｎ−メチルピペラジンアミド）フリル（５ｗｗ）。この化合物を、実施例７ａ−ｎで概説したようにＥＤＣ／ＤＭＡＰを使用してＮ−メチルピペラジンを５ｖｖと結合させて調製した。収率＝１６％。融点＝２６１〜２６５℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８，（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，６Ｈ）、２．３９（ｔ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝２８２．３２）。分析Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ３（０．６Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６１．５６；Ｈ，５．７３；Ｎ，１７．９５。実測値：Ｃ，６１．５２；Ｈ，５．６７；Ｎ，１８．０１。
【０１８９】
Ｒ＝３−（５−ニトロ）チオフェン（５ｘｘ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝３１５．２１）。
【０１９０】
Ｒ＝２−チオフェン（５ｙｙ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝２７０．３１）。
【０１９１】
Ｒ＝２−（Ｎ−メチル）−５−ホルミルピロール（５ｚｚ）。この化合物を、ピロール５ｐｐをホルミル化することにより調製した。（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２、８９６参照）。その異性体を、カラムクロマトグラフィーにより分離した（ＤＣＭ→２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。５ｚｚの収率＝１０％。融点＝２４１〜２４７℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｔ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｔ，２Ｈ）。分析Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ２（０．３Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６４．１２；Ｈ，４．９１；Ｎ，１８．６９。実測値：Ｃ，６４．２９；Ｈ，４．９１；Ｎ，１８．６５。
【０１９２】
Ｒ＝２−（Ｎ−メチル）−４−ホルミルピロール（５ａａａ）。収率＝５％；融点＝２２８〜２３０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｔ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，２Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｔ，２Ｈ）。分析Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ２での算出値：Ｃ，６５．３０；Ｈ，４．７９；Ｎ，１９．０４。実測値：Ｃ，６５．３２；Ｈ，４．９３；Ｎ，１９．０１。
【０１９３】
Ｒ＝２−（５−アミノ）フリル（５ｂｂｂ）。このアミンを、ニトロフリル５ｙをＰｄ／Ｃ／Ｈ２で還元することにより調製した。ＭＳ（ＥＳ＋＝２６９．２１）。
【０１９４】
Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ２ＣＨ２（ｍ−ＭｅＯＣ６Ｈ４）（５ｃｃｃ）。化合物５ｃｃｃおよび５ｄｄｄを、実施例７ａ−ｎで前に述べたとおりに標準のＥＤＣカップリング条件により調整した。収率＝４３％；融点＝１６５〜１６７℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１ＨＯ，７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，３Ｈ）、４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｄ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，２Ｈ）、２．６７（ｓ，４Ｈ）。分析Ｃ２２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３（０．５Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６５．８２；Ｈ，６．２８；Ｎ，１３．９６。実測値：Ｃ，６５．８０；Ｈ，６．０８；Ｎ，１３．９５。
【０１９５】
Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピペラジン（５ｄｄｄ）。収率＝１６％；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｔ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｔ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，６Ｈ）、１．４２（ｍ，６Ｈ）。分析Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２での算出値：Ｃ，６５．０２；Ｈ，７．３７；Ｎ，１８．９６。実測値：Ｃ，６５．００；Ｈ，７．２４；Ｎ，１９．１０。
【０１９６】
スキーム３−４  イミダゾベンゾジアゼピンアミン６ａ−ｄｄの合成。
【化５０】
2004517831.tif 000035
塩化物５ｎの合成。アミン４（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、炭素に担持されているパラジウム（５０ｍｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁した。クロロアセトアルデヒドの５０％水溶液（２１５μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を、この混合物に加え、反応を３時間攪拌した。反応混合物は粗いフリットであり、これを、濃縮した。粗製の濾液を分析したところ、５ｎ９５％であり、これを、さらに精製することなく、アミノ化ステップで使用した。収率＝６９％、１７３ｍｇ；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４３（ｔ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０１９７】
塩化物５ｎをアミノ化するための一般的な手順（６ａ、Ｒ＝ピペラジン）。塩化物５ｎ（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に懸濁し、ピペリジン（１０８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、引き続き、１２時間還流させた。溶液を水（１ｍＬ）でクエンチし、続いて、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、生じた残留物をジエチルエーテルまたはヘキサンで粉砕し、乾燥させると、粗製生成物６ａ−ｄｄが得られた。生じた固体（９６ｍｇ、５３％）は、所望のアミン６ａであった。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３５（ｔ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝２８５．０７）。
【０１９８】
スキーム３−４ａ。イミダゾベンゾジアゼピンアミン６ａ−ｋｋの別の合成。
【化５１】
2004517831.tif 000036
塩化物５ｎの別の合成。アミン４（１２．５ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）、炭素に担持されているパラジウム（５００ｍｇ）およびｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒド（１５．０ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５００ｍＬに懸濁し、一晩還流させた。反応を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により監視し、アミンが消費された後に（１６時間）、パラジウムを濾別し、濾液を、フッ化テトラブチルアンモニウム（７５ｍＬ、ＴＨＦ中、１．０Ｍ）で処理した。溶剤を除去し、生じた残留物をジエチルエーテル７５ｍＬおよびＭｅＯＨ７５ｍＬで粉砕し、濾過した。固体を乾燥させると、中間体アルコール（１３．６ｇ、８９％、純度＞９５％）と同定された。この化合物を、さらに精製することなく、塩素化した。このアルコールを、塩化チオニル（２５ｍＬ）に滴加し、一晩攪拌した。次いで、塩化チオニルを真空除去し、残留物をジエチルエーテルで数回粉砕した。粗製の固体を、アセトニトリルから再結晶させた（１２．２ｇ、全体収率７４％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｔ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋＝３９２．３４）。分析Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏでの算出値：Ｃ，５６．０６；Ｈ，４．２８；Ｎ，１７．８３。実測値：Ｃ，５６．０６；Ｈ，４．２７；Ｎ，１７．８３。アミン６ｅｅ−ｋｋをこの化合物から調製した。
【０１９９】
６ｂ，Ｒ＝Ｎ−ベンジルメチルアミン。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４４（ｔ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，６Ｈ）、４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝３２１．０１）。
【０２００】
６ｃ，Ｒ＝イミダゾール。ＭＳ（ＥＳ＋＝２６７．９３）。
【０２０１】
６ｄ，Ｒ＝ピロリドン。ＭＳ（ＥＳ＋＝２７０．９７）。
【０２０２】
６ｅ，Ｒ＝テトラヒドロキノリン。ＭＳ（ＥＳ＋＝３３２．９８）。
【０２０３】
６ｆ，Ｒ＝Ｎ−メチルアニリン。ＭＳ（ＥＳ＋＝３０６．９８）。
【０２０４】
６ｇ，Ｒ＝Ｎ−メチルピペラジン。ＭＳ（ＥＳ＋＝３００．０２）。
【０２０５】
６ｈ，Ｒ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミン。ＭＳ（ＥＳ＋＝３０２．０３）。
【０２０６】
６ｉ，Ｒ＝Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン。ＭＳ（ＥＳ＋＝３１３．０４）。
【０２０７】
６ｊ，Ｒ＝Ｎ−フェニルピペラジン。ＭＳ（ＥＳ＋＝３６１．９７）
【０２０８】
６ｋ，Ｒ＝Ｎ，Ｎ−ジブチルアミン。ＭＳ（ＥＳ＋＝３２９．０４）
【０２０９】
６１，Ｒ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパンジアミン。ＭＳ（ＥＳ＋＝３１６．０３）。
【０２１０】
６ｍ，Ｒ＝４−ピペリドン。ＭＳ（ＥＳ＋＝２９８．９７）。
【０２１１】
６ｎ，Ｒ＝３−メチルカルボキシ−４−ピペリドン。ＭＳ（ＥＳ＋＝３５６．９６）。
【０２１２】
６ｏ，Ｒ＝２−ピペリジン−メタノール。ＭＳ（ＥＳ＋＝３１５．０３）。
【０２１３】
６ｐ，Ｒ＝ヘキサメチレンイミン。ＭＳ（ＥＳ＋＝２９９．０５）。
【０２１４】
６ｑ，Ｒ＝モルホリン。ＭＳ（ＥＳ＋＝２８７．０２）。
【０２１５】
６ｒ，Ｒ＝Ｎ−ベンジルピペラジン。ＭＳ（ＥＳ＋＝３７７．０５）。
【０２１６】
６ｓ，Ｒ＝ヘプタメチレンイミン。ＭＳ（ＥＳ＋＝３１３．０８）。
【０２１７】
６ｔ，Ｒ＝Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミン。ＭＳ（ＥＳ＋＝３５７．１４）。
【０２１８】
６ｕ，Ｒ＝Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミン。ＭＳ（ＥＳ＋＝３８５．１７）。
【０２１９】
６ｖ，Ｒ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン。ＭＳ（ＥＳ＋＝３０１．１０）。
【０２２０】
６ｗ，Ｒ＝Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン。ＭＳ（ＥＳ＋＝２７３．１０）。
【０２２１】
６ｘ，Ｒ＝Ｎ−メチル−ｐ−アニシジン。ＭＳ（ＥＳ＋＝３３７．０６）。
【０２２２】
６ｙ，Ｒ＝Ｎ−ベンジル−［２．２．１］−ジアザビシクロヘプタン。ＭＳ（ＥＳ＋＝３８８．１０）。
【０２２３】
６ｚ，Ｒ＝Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミン。ＭＳ（ＥＳ＋＝３０１．１０）。
【０２２４】
６ａａ，Ｒ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン。ＭＳ（ＥＳ＋＝２４５．０２）。
【０２２５】
６ｂｂ，Ｒ＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミン。ＭＳ（ＥＳ＋＝３９７．０９）。
【０２２６】
６ｃｃ，Ｒ＝Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン。ＭＳ（ＥＳ＋＝３８６．１１）。
【０２２７】
６ｄｄ，Ｒ＝ピペロニルピペラジン。ＭＳ（ＥＳ＋＝４２０．０９）。
【０２２８】
Ｒ＝Ｎ−ベンジル−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）アミン（６ｅｅ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｂｔ，１Ｈ）、８．０５（ｔ，２Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，５Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｂｓ，２Ｈ）、３．８０（ｂｓ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｓ，６Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝３７７．９９）。
【０２２９】
Ｒ＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェネチルアミン（６ｆｆ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４１０．９８）。
【０２３０】
Ｒ＝テトラヒドロイソキノリン（６ｇｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝３３２．９８）。
【０２３１】
Ｒ＝４，５−ジメトキシテトラヒドロイソキノリン（６ｈｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝３９２．９６）。
【０２３２】
Ｒ＝Ｌ−プロリンＯ−ｔ−ブチルエステル（６ｉｉ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝３７１．０１）。
【０２３３】
Ｒ＝［２．２．１］ジアザビシクロヘプタン（６ｊｊ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝２９８．３０）。
【０２３４】
Ｒ＝（Ｎ−３−フルオロフェニル）［２．２．１］ジアザビシクロヘプタン（６ｋｋ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｂｔ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｍ，３Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｄｄ，２Ｈ）、１．８７（ｄｄ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝３９２．３４）。分析Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ（０．７５Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６５．２５；Ｈ，５．８５；Ｎ，１７．２９。実測値：Ｃ，６５．６３；Ｈ，５．７７；Ｎ，１６．８８。
【０２３５】
スキーム４−４。アミド７ａ−ｎの一般的な合成。
【化５２】
2004517831.tif 000037
アミド７ａ−ｎを合成するための一般的な手順。カルボン酸（５ｉｉ）（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）および必須アミン（０．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＮＭＰ（１０：１、５ｍＬ）の溶液中で相互に混合した。反応混合物を一晩攪拌した。処理は、水（３ｍＬ）での洗浄および硫酸ナトリウム層を通す有機相の乾燥を含んだ。有機相を濃縮することにより、粗製アミド７ａ−ｎを全て単離した。
【０２３６】
７ａ，Ｎ−（アミノエチル）−モルホリン。ＭＳ（ＥＳ＋＝４１９．９４）。
【０２３７】
７ｂ，Ｎ−（アミノエチル）−ピロリジン。ＭＳ（ＥＳ＋＝４０３．９６）。
【０２３８】
７ｃ，Ｎ−アミノエチル−ピペリジン。ＭＳ（ＥＳ＋＝４１７．９８）。
【０２３９】
７ｄ，Ｎ−メチルピペラジン。ＭＳ（ＥＳ＋＝３８９．９８）。
【０２４０】
７ｅ，Ｎ−ベンジルピペラジン。ＭＳ（ＥＳ＋＝４６５．９８）。
【０２４１】
７ｆ，ピペロニルピペラジン。ＭＳ（ＥＳ＋＝５０９．９４）。
【０２４２】
７ｇ，Ｎ−ｂｏｃ−ピペラジン。ＭＳ（ＥＳ＋＝４７５．９８）。
【０２４３】
７ｈ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパンジアミン。ＭＳ（ＥＳ＋＝４０６．０２）。
【０２４４】
７ｉ，２−（アミノエチル）−Ｎ−メチルピロリジン。ＭＳ（ＥＳ＋＝４１８．０１）。
【０２４５】
７ｊ，Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン。ＭＳ（ＥＳ＋＝４０６．０２）。
【０２４６】
７ｋ，Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン。ＭＳ（ＥＳ＋＝３７８．００）。
【０２４７】
７１，Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパンジアミン。ＭＳ（ＥＳ＋＝４２０．０４）。
【０２４８】
７ｍ，Ｎ−ベンジル−ジアザ［２．２．１］ビシクロヘプタン。ＭＳ（ＥＳ−＝４７５．９０）。
【０２４９】
７ｎ，３−カルボキシメチル−４−ピペリジノン。ＭＳ（ＥＳ＋＝４４６．９６）。
【０２５０】
二環式アミン８ａ−ｔの合成。
【化５３】
2004517831.tif 000038
Ｒ＝Ｈ（８ａ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｂｔ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，６Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，１Ｈ）、２．５９（ｍ，３Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝３７７．９９）。分析Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ（０．２Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，７０．６４；Ｈ，６．４０；Ｎ，１７．９１。実測値：Ｃ，７０．８６；Ｈ，６．５５；Ｎ，１７．９５。
【０２５１】
Ｒ＝２，５−ジメチル（８ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４１６．３５）。
【０２５２】
Ｒ＝３−メトキシ（８ｃ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４１８．３３）。
【０２５３】
Ｒ＝４−メトキシ（８ｄ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４１８．３３）。
【０２５４】
Ｒ＝４−Ｏ−アセチル（８ｅ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４４６．３３）。
【０２５５】
Ｒ＝３，４−ジメチル（８ｆ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４１６．３７）。
【０２５６】
Ｒ＝３，４−ジクロロ（８ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４５６．２４）。
【０２５７】
Ｒ＝４−ｔ−ブチル（８ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４４４．４１）。
【０２５８】
Ｒ＝４−メチル（８ｉ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４０２．３８）。
【０２５９】
Ｒ＝４−フルオロ（８ｊ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４０６．３７）。
【０２６０】
Ｒ＝３−クロロ（８ｋ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４２２．６５）。
【０２６１】
Ｒ＝２−フルオロ（８１）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４０６．３０）。
【０２６２】
Ｒ＝３−メチル（８ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４０２．３２）
【０２６３】
Ｒ＝２−メチル（８ｎ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４０２．３５）。
【０２６４】
Ｒ＝３−フルオロ（８ｏ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４０６．３３）。
【０２６５】
Ｒ＝２−クロロ（８ｐ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４２２．３０）。
【０２６６】
Ｒ＝４−トランス−スチルベン（８ｑ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４８９．６２）。
【０２６７】
Ｒ＝４−Ｏ−ベンジル（８ｒ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４９４．３６）。
【０２６８】
Ｒ＝２−クロロピペロニル（８ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４６６．３０）。
【０２６９】
Ｒ＝４−クロロ（８ｔ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４２２．３４）。
【０２７０】
スキーム６−４。アミンｌｌａ−ｆの合成。
【化５４】
2004517831.tif 000039
アルコール９。エチルエステル５ｊｊ（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（１００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、さらに３０分間かけて滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応をＥｔＯＡｃ１０ｍＬでクエンチし、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で繰り返し抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。生じた粗製の固体を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で粉砕し、濾過した。生じた固体は、アルコール９と同定された。収率＝４００ｍｇ（９６％）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｂｔ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，４Ｈ）、５．１１（ｔ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋＝３２２．４０）。分析Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ２（０．７５Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６８．１４；Ｈ，６．０８；Ｎ，１２．５５．実測値：Ｃ，６８．５９；Ｈ，６．０８；Ｎ，１２．２７。
【０２７１】
塩化ベンジル１０。アルコール９（３５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ、塩化チオニル（３ｍＬ）の冷却された攪拌溶液（０℃）に加えた。３時間攪拌した後に、塩化チオニルを真空除去し、粗製塩化物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過すると、粗製塩化物２９５ｍｇが得られた（純度＞９５％）。この物質を、さらに精製することなく、アミノ化した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｂｔ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｂｓ，２Ｈ），３．５３（ｂｓ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋＝３４０．３０）。
【０２７２】
塩化物１０をアミノ化するための一般的な手順。塩化物１０（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶かした。この混合物（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウムを、続いて必須アミン（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、６０℃に一晩加熱した。次いで、反応を１ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出した。水性層を、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃを真空濃縮し、粗製アミンを、ＭＳで同定した。
【０２７３】
ＮＲ２＝ジメチルアミン（１１ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝３４９．３５）。
【０２７４】
ＮＲ２＝ピペリジンメタノール（１１ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４１９．３８）。
【０２７５】
ＮＲ２＝Ｎ−メチルピペラジン（１１ｃ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４０４．３８）。
【０２７６】
ＮＲ２＝テトラヒドロイソキノリン（１１ｄ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４３７．３６）。
【０２７７】
ＮＲ２＝Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロピレンジアミン（１１ｅ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４２０．４２）。
【０２７８】
ＮＲ２＝ピロリジン（１１ｆ）。ＥｔＯＡｃ中に遊離塩基を懸濁させ、１．１当量のＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを加え、１時間攪拌することにより、１１ｆのＨＣｌ塩を調製した。生じた固体を濾過すると、吸湿性の固体が生じた。収率＝７２％；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，５Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋＝３７５．３８）。分析Ｃ２３Ｈ２７ＣＩＮ４Ｏ１（４Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，５７．１９；Ｈ，７．３０；Ｎ，１１．６０．実測値：Ｃ，５６．９３；Ｈ，７．４６；Ｎ，１１．７４。
【０２７９】
スキーム７−４。アミド１３ａ−ｋの合成。
【化５５】
2004517831.tif 000040
カルボン酸１２。エステル５ｊｊ（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、１ＭのＮａＯＨに懸濁させ、溶解が生じるまで、１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、ｐＨ７まで酸性化し、固体を濾別した。固体を乾燥させ、同定すると、所望の物質１２であった。乾燥収率＝７６１ｍｇ（８２％）；融点＝３００〜３２０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８６（ｂｓ，１Ｈ）、８．３５（ｂｔ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，４Ｈ）。分析Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ３（３Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，５８．７６；Ｈ，４．７１；Ｎ，１０．８２．実測値：Ｃ，５８．７４；Ｈ，４．８５；Ｎ，１０．８１。
【０２８０】
アミド１３ａ−ｋを合成するための一般的な手順。カルボン酸１２（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＮＭＰ（１ｍＬ、４／１混合物）に懸濁させた。ＥＤＣ（１８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）および必須アミン（１．２当量）を加え、反応を一晩攪拌した。反応を、水（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２ｍＬ）で分配した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮すると、粗製アミドが得られた。アミドを、ＭＳにより同定した。
【０２８１】
ＮＲ２＝Ｎ−ベンジル−［２．２．１］ジアザビシクロヘプタン（１３ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝５０６．２６）。
【０２８２】
ＮＲ２＝Ｎ−ベンジルピペラジン（１３ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４９４．２８）。
【０２８３】
ＮＲ２＝Ｎ−アミノエチルピロリジン（１３ｃ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４３２．３１）。
【０２８４】
ＮＲ２＝Ｎ−アミノエチルピペリジン（１３ｄ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４４６．３１）。
【０２８５】
ＮＲ２＝４−カルボキシメチルピペリジン（１３ｅ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４６１．２９）。
【０２８６】
ＮＲ２＝Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（１３ｆ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４３４．３３）。
【０２８７】
ＮＲ２＝Ｎ−メチルピペラジン（１３ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４１８．３１）。
【０２８８】
ＮＲ２＝３−カルボキシメチル−４−オキソピペリジン（１３ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４７５．２７）。
【０２８９】
ＮＲ２＝Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミン（１３ｉ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４２０．３６）。
【０２９０】
ＮＲ２＝グリシンｔ−ブチルエステル（１３ｊ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４４７．２９）。
【０２９１】
ＮＲ２＝グリシン（１３ｋ）。グリシンｔ−ブチルエステル１３ｊ（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中１０％のＴＦＡを用いて脱保護することにより、この化合物を調製した。１６時間攪拌した後に、溶剤を除去し、残留物を、１０％Ｎａ２ＣＯ３に入れた。この塩基性混合物を抽出し、続いて、酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で再抽出すると、所望の酸１３ｋの溶液が生じた。ＥｔＯＡｃを真空除去し、粗製の固体を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（７５ｍｇ、２０％）から再結晶させた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７５（ｂｓ，１Ｈ）、９．１３（ｂｔ，１Ｈ）、８．５１（ｂｔ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ４での算出値：Ｃ，６２．６３；Ｈ，４．４３；Ｎ，１５．３８．実測値：Ｃ，６２．２８；Ｈ，４．４９；Ｎ，１５．３４。
【０２９２】
スキーム８−４。アミド１４ａ−ｊの合成。
【化５６】
2004517831.tif 000041
アミン１４ａ−ｊを合成するための一般的な手順。１４ａ−ｊを合成するための手順は、アミン６ａ−ｋｋの合成と同様である。
【０２９３】
ＮＲ２＝ジメチルアミン（１４ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝３２１．２６）。
【０２９４】
ＮＲ２＝ピロリジン（１４ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝３４７．２７）。
【０２９５】
ＮＲ２＝４−カルボキシメチルピペリジン（１４ｃ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４１９．２６）。
【０２９６】
ＮＲ２＝Ｎ−メチルグリシン（１４ｄ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝３６７．２１）。
【０２９７】
ＮＲ２＝テトラヒドロイソキノリン（１４ｅ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝４０７．２６）。
【０２９８】
ＮＲ２＝Ｎ−メチル−ベンジルアミン（１４ｆ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝３９７．２６）。
【０２９９】
ＮＲ２＝Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミン（１４ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝３７８．３３）。
【０３００】
ＮＲ２＝Ｎ−メチルピペラジン（１４ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝３７６．３２）。
【０３０１】
ＮＲ２＝２−ピペリジンメタノール（１４ｉ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝３９１．３１）。
【０３０２】
ＮＲ２＝Ｎ−メチルグリシンｔ−ブチルエステル（１４ｊ）。収率＝７０％；融点＝１８０〜１８５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｔ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。分析Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ３での算出値：Ｃ，６２．７７；Ｈ，７．０２；Ｎ，１６．２７．実測値：Ｃ，６２．７３；Ｈ，７．０５；Ｎ，１６．２２。
【０３０３】
実施例５
次の一般式ＩＩ−５の化合物は、例えば、次の方法により合成することができる。
【化５７】
2004517831.tif 000042
【０３０４】
スキーム１−５。アザフェナントリドン（ａｚａｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｏｎｅ）４ａ−ｃを合成するための一般的なスキーム。
【化５８】
2004517831.tif 000043
アミン３ａ−ｃを合成するための一般的な手順。Ｂｒｉｍｂｌｅ，Ｍ．Ａ．；Ｃｈａｎ，Ｓ．Ｈ．Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９８、５１、２３５−２４２により調製されたボロン酸１（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、トルエン／ＥｔＯＨ（８：１）１００ｍＬ中の炭酸カリウム（Ｈ２Ｏ８ｍＬ中の２．２ｇ）および２−クロロ−３−アミノピリジン（０．９４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を、真空中で脱酸素化し、窒素で再び満たした。窒素下に３０分間、混合物を攪拌した後に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ）を、この混合物に加えた。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）により、完全に変換するまで、溶液を８０℃に加熱した。次いで、反応を水で抽出し、トルエン層を乾燥させ、濃縮すると、粗製の固体が得られ、これを、ジエチルエーテル（１０〜２０ｍＬ）で粉砕すると、所望のアミン３ａが１．８４ｇ（８５％）得られる。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３，３１（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｄ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，３Ｈ）。
【０３０５】
Ｒ＝５−クロロアミン３ｂ。最少量のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を除き（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、アミド３ｂを、前記のように３−アミノ−２，５−ジクロロ−ピリジン２ｂ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｒ＝５−Ｃｌ）から合成した。乾燥収率は、１．４０ｇ（７０％）であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｄ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，３Ｈ）。
【０３０６】
Ｒ＝６−メトキシアミン３ｃ。アミド３ｃを、前記のように、３−アミノ−２−ブロモ−６−メトキシピリジン２ｃおよびボロン酸１から合成した。乾燥収率は、７４％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｄ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，３Ｈ）、０．７５（ｄ，３Ｈ）。
【化５９】
2004517831.tif 000044
【０３０７】
アザフェナントリドン４ａ。アミド３ａ（１．７４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶かし、窒素下に−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、７．６ｍＬ）を、この溶液に滴加し、この混合物を、数時間攪拌し、室温まで一晩加温した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮すると、粗製の固体が得られ、これを、沸騰ジエチルエーテルで粉砕すると、純粋な物質４ａ  ０．９５ｇ（８９％）が得られた。融点＝３００〜３２０℃（分解）；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．７８（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）。分析Ｃ１２Ｈ８Ｎ２Ｏでの算出値：Ｃ，７３．４６；Ｈ，４．１１；Ｎ，１４．２８．実測値：Ｃ，７２．８０；Ｈ，４．１９；Ｎ，１４．０６。
【化６０】
2004517831.tif 000045
【０３０８】
クロロアザフェナントリドン４ｂ。塩化物４ｂを、化合物４ａと同様の方法で調製した。収率＝７４％；融点＝２９５〜３００℃、１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．８０（ｂｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ１２Ｈ７ＣｌＮ２Ｏでの算出値：Ｃ，６２．４９；Ｈ，３．０６；Ｎ，１２．１５．実測値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，３．２１；Ｎ，１１．８７。
【化６１】
2004517831.tif 000046
【０３０９】
メトキシアザフェナントリドン４ｃ。化合物４ｃを、４ａと同様の方法でアミド３ｃから調製した。収率９９％；融点＝２９０〜３００℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．６７（ｂｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｔ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）。分析Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ２での算出値：Ｃ，６９．０２；Ｈ，４．４６；Ｎ，１２．３８．実測値：Ｃ，６７．８９；Ｈ，４．４９；Ｎ，１２．０８。
【化６２】
2004517831.tif 000047
【０３１０】
ヒドロキシアザフェナントリドン４ｄ。メチルエステル４ｃ（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、封管中で、ＨＢｒ１０ｍＬ（ＨＯＡｃ中、４８％）に溶かした。反応を、１００℃に１０時間加熱した。冷却した後に、反応を濾過し、酢酸（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させた。臭化水素酸塩４ｄの乾燥重量は、４２１ｍｇ（９０％）であった。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．６１（ｂｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｂｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｔ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）。分析Ｃ１２Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２での算出値：Ｃ，４９．１７；Ｈ，３．０９；Ｎ，９．５６．実測値：Ｃ，４８．７５；Ｈ，３．１５；Ｎ，９．３６。
【化６３】
2004517831.tif 000048
【０３１１】
ベンジルオキシアザフェナントリドン４ｅ。臭化水素酸塩４ｄ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍＬに溶かした。炭酸カリウム（１００ｍｇ）および臭化ベンジル（６０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、この溶液に加え、混合物を６０℃に１４時間加熱した。溶剤を真空除去し、残留物を水（５ｍＬ）および沸騰ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。固体４ｅ（４７ｍｇ、４６％）は、純粋であったが、濾液は、異性体の混合物を含有した。融点＝２７１〜２７６℃。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．６８（ｂｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｔ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、５．５４（ｓ，２Ｈ）。分析Ｃ１９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，７１．２４；Ｈ，５．０３；Ｎ，８．７４．実測値：Ｃ，７１．２８；Ｈ，４．８３；Ｎ，８．３８。
【０３１２】
スキーム２−５。アミノアザフェナントリドン４ｆの合成。
【化６４】
2004517831.tif 000049
【０３１３】
ジニトロアミド３ｆ。２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン２ｆとボロン酸１とのカップリングを、３ａ−ｃの手順での記載と同様に行った。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．５５（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｂｄ，３Ｈ）、１．５０（ｂｄ，３Ｈ）、１．３３（ｂｄ，３Ｈ）、１．２０（ｂｄ，３Ｈ）。
【０３１４】
アミノアザフェナントリドン４ｆ。ジニトロアミド３ｆ（７００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ２５ｍＬに溶かし、窒素下に、炭素に担持されているパラジウム１００ｍｇと共にＰａｒｒフラスコに加えた。この混合物を、水素３０ｐｓｉの雰囲気下に、２時間還元した。パラジウムを、充填したセライトを通して濾過し、濾液を真空濃縮し、粗製ジアミン（５５０ｍｇ、９４％）を、さらに精製することなく、再結晶で使用した。このジアミンを、無水テトラヒドロフランに再溶解させ、アミド３ａ−ｃと同様の方法で、ＬＤＡ（３当量）で環化させた。化合物４ｆを、収率５６％（２２７ｍｇ）で単離した。融点＝＞３００℃（分解）；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．４６（ｂｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，２Ｈ）。分析Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏ２での算出値：Ｃ，６２．８７；Ｈ，４．８４；Ｎ，１８．３３．実測値：Ｃ，６２．１８；Ｈ，４．７４；Ｎ，１８．１７。
【０３１５】
スキーム３−５。クロロアザフェナントリドン４ｇの合成。
【化６５】
2004517831.tif 000050
クロロアザフェナントリドン４ｇ。アミド５を、ＤＣＭ中の市販の試薬、塩化ベンゾイルおよび３−アミノ−２，６−ジクロロピリジンから、高い収率で調製した。アミド５（４．４５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３５ｍＬ）に溶かし、炭酸ナトリウム（１．８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（４００ｍｇ、触媒量）を加えることにより、所望の生成物４ｇを調製した。ＴＬＣにより、出発物質がもはや存在しなくなるまで、反応混合物を、１２５℃に数時間加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、真空濃縮させ、粗製残留物を、沸騰ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に懸濁させ、充填したセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、析出した固体を濾別し、化合物４ｇであると決定した（５２０ｍｇ、収率１３％）。融点＝２８５〜２９５（分解）℃；１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．９２（ｂｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）。分析Ｃ１２Ｈ７ＣｌＮ２Ｏでの算出値：Ｃ，６２．４９；Ｈ，３．０６；Ｎ，１２．１５．実測値：Ｃ，６１．４０；Ｈ，３．１９；Ｎ，１１．７７。
【０３１６】
スキーム４−５。アザフェナントリドンアミン４ｈ−ｘを合成するための一般的スキーム。
【化６６】
2004517831.tif 000051
ニトロ化合物３ｇを合成するための一般的な手順。文献により調製されたボロン酸１（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、トルエン／ＥｔＯＨ（８：１）１００ｍＬ中の炭酸カリウム（Ｈ２Ｏ８ｍＬ中の２．２ｇ）および２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン２ｇ（１．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を真空中で脱酸素化し、窒素を再び満たした。窒素下に３０分間混合物を攪拌した後に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ）を混合物に加えた。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０／５０）により、完全に変換するまで（出発物質がなくなるまで）、溶液を８０℃に加熱した。次いで、反応を水で抽出し、トルエン層を乾燥させ、濃縮して、粗製オイルを得て、これを、シリカゲルでカラム処理すると、所望の異性体３ｇが収率４５％（１．２０ｇ）で得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｂｓ，９Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ）。
【０３１７】
アミン６ａ−ｘを合成するための一般的な手順。塩化物３ｇ（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、引き続き、ジイソプロピルエチルアミン（１６０μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）および２−（４−アミノエチル）モルホリン（２２０μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を６５℃に一晩加熱すると、ＴＬＣ分析は、ベースライン上（ＥｔＯＡｃ）に低位置スポットを示した。水（５ｍＬ）を混合物に加え、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮させると、粗製のフォームが得られ、これを、真空乾燥させて、固体化した。固体を、ヘキサンで粉砕し、濾過すると、所望のアミン６ａ３２０ｍｇ（８５％）が得られた。
【０３１８】
ＮＲ２＝アミノエチルモルホリン（６ａ）。収率＝８５％；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，６Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｂｓ，３Ｈ），１．２４（ｂｓ，３Ｈ），１．０６（ｂｓ，３Ｈ），０．８７（ｂｓ，３Ｈ）。
【０３１９】
ＮＲ２＝Ｎ−メチルピペラジン（６ｂ）。収率＝７２％；ＭＳ（ＥＳ＋）＝４２６．２１。
【０３２０】
ＮＲ２＝Ｎ−ｂｏｃ−［２．２．１］ジアザビシクロヘプタン（６ｃ）。収率＝７２％；ＭＳ（ＥＳ＋）＝４８６．４３。
【０３２１】
ＮＲ２＝Ｎ−ｂｏｃ−ピペラジン（６ｄ）。収率＝７２％；ＭＳ（ＥＳ＋）＝４７３．２３。
【０３２２】
ＮＲ２＝アミノ（６ｅ）。収率＝７２％；ＭＳ（ＥＳ＋）＝３４３．３１。
【０３２３】
アニリン７ａ−ｘを合成するための一般的な手順。ニトロ化合物６ａ（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を有するＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、３０ｐｓｉで２時間水素化した。ＴＬＣは、ニトロ化合物の完全な変換を示した（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）。反応混合物を充填したセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、乾燥させた。粗製フォームを、さらに精製することなく、環化ステップで使用した。アニリン７ａの乾燥収率は、２７５ｍｇ（９９％）であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，１Ｈ）、４．７５（ｂｓ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｍ，３Ｈ）、２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｄ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，３Ｈ）、１．００（ｄ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ）。
【化６７】
2004517831.tif 000052
【０３２４】
アニリン７ａ−ｘを環化するための一般的な手順。粗製アニリン７ａ（２７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（１ｍＬ）の２．０Ｍ溶液をアニリンに加え、反応を徐々に室温まで一晩加熱した。混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で数回抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮し、生じた固体を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で粉砕し、濾過すると、所望のアミン４ｈ１２５ｍｇ（５８％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｔ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋＝３２４．９７）。融点＝２５０〜２５５℃。分析Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２（０．５Ｈ２Ｏ）での算出値Ｃ，６４．８５；Ｈ，６．３５；Ｎ，１６．８１。実測値Ｃ，６５．４４；Ｈ，６．２７；Ｎ，１６．７１。
【化６８】
2004517831.tif 000053
【０３２５】
ＮＲ２＝Ｎ−メチルピペラジン（４ｉ）。収率＝４６％；融点＝２８５〜２８８℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．５０（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，４Ｈ）、２．４６（ｔ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。分析Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏでの算出値：Ｃ，６９．３７：Ｈ，６．１６：Ｎ，１９．０３；実測値：Ｃ，６９．３８：Ｈ，６．１５：Ｎ，１８．８４。
【化６９】
2004517831.tif 000054
【０３２６】
ＮＲ２＝（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−［２．２．１］ジアザビシクロヘプタン（４ｊ）。収率＝３６％；融点＝２５９〜２６１℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、４．９２（ｄｄ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｄ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）。分析Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３での算出値：Ｃ，６７．３３；Ｈ，６．１６；Ｎ，１４．２８。実測値：Ｃ，６７．３０；Ｈ，６．１９；Ｎ，１４．２１。
【化７０】
2004517831.tif 000055
【０３２７】
ＮＲ２＝［２．２．１］−ジアザビシクロヘプタン（４ｋ）。この化合物を、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１６ｈ）でｂｏｃ基を脱保護することにより調製した。収率＝９８％；融点＝１６０〜１６５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｄ，１Ｈ）、２．００（ｄ，１Ｈ）。分析Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ（１．１Ｃ２ＨＦ３Ｏ２）（０．４Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，５４．４１；Ｈ，４．００；Ｎ，１３．２２。実測値：Ｃ，５４．１２；Ｈ，４．２６；Ｎ，１２．９８。
【化７１】
2004517831.tif 000056
【０３２８】
ＮＲ２＝Ｂｏｃ−ピペラジン（４１）。収率＝４８％；融点＝２３１〜２３５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５２（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｔ，２Ｈ）、７．７０（ｔ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，８Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。分析Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３（０．５Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６４．７７；Ｈ，６．４７；Ｎ，１４．３９。実測値：Ｃ，６４．８３；Ｈ，６．３９；Ｎ，１４．２３。
【化７２】
2004517831.tif 000057
【０３２９】
ＮＲ２＝ピペラジン（４ｍ）。この化合物を、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１６ｈ）でｂｏｃ基を脱保護することにより調製した。収率＝９９％。；融点＝２５０〜２５２℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５６（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｂｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，４Ｈ）、３．２６（ｂｓ，４Ｈ）。分析Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ（０．５Ｈ２Ｏ）（１．９ＴＦＡ）での算出値：Ｃ，４７．１８；Ｈ，３．４０；Ｎ，１１．１１。実測値：Ｃ，４７．３９；Ｈ，３．６４；Ｎ，１１．１８。
【化７３】
2004517831.tif 000058
【０３３０】
ＮＲ２＝アミノ（４ｎ）。収率＝５０％；融点＝３１０〜３１５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４２（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，２Ｈ）。分析Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏ（０．１１ＥｔＯＡｃ）での算出値：Ｃ，６７．６４；Ｈ，４．５１；Ｎ，１９．０２。実測値：Ｃ，６７．９８；Ｈ，４．５７；Ｎ，１８．６７。
【化７４】
2004517831.tif 000059
【０３３１】
ＮＲ２＝Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル（４ｏ）。収率＝４５％；融点＝１１４〜１１６℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３００ＭＨｚ０．９６（ｔ．６Ｈ，Ｊ＝７．０７，７．７３）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，６Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８４）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８４）、７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８，８．０９）、７．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０９，８．３４）、８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３）、８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３）、１１．４（ｓ，１Ｈ）。
【化７５】
2004517831.tif 000060
【０３３２】
ＮＲ２＝Ｎ−イソプロピルピペラジン（４ｐ）。融点＝２６０〜２６４℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３００ＭＨｚ１１．４８（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，Ｊ＝８．２，８．３９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，Ｊ＝８．２０，６．８７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝４．９６，４．５８Ｈｚ，４Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝４．７７，４．７７Ｈｚ，４Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，６Ｈ）。分析Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏでの算出値：Ｃ，７０．８；Ｈ，６．９；Ｎ，１７．２。実測値：Ｃ，７０．９；Ｈ，６．９；Ｎ，１７．２。
【化７６】
2004517831.tif 000061
【０３３３】
ＮＲ２＝ピロールイルピペリジン（４ｑ）。融点＝１７０〜１７５℃；１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ３００ＭＨｚ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．０６，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝６．４８，７．４４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝９．７２，８．０１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝９．９２，１２．０２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１〜２．２（ｍ，４Ｈ）、１．９４（ｑ，２Ｈ）、１．６３（ｑ，２Ｈ）。分析Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ（１Ｈ２Ｏ）（１．４ＨＣｌ）での算出値：Ｃ，５８．４；Ｈ，６．４；Ｎ，１３．０；Ｃｌ，１１．５。実測値：Ｃ，５８．７；Ｈ，６．８；Ｎ，１２．８；Ｃｌ，１１．１。
【化７７】
2004517831.tif 000062
【０３３４】
ＮＲ２＝Ｎ−シクロペンチルピペラジン（４ｒ）。融点＝２８５〜２９０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３００ＭＨｚ１１．５０（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝７．０６，６．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝７．０６，７．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝４．９６，４．２０Ｈｚ，４Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝４．５８，４．５７Ｈｚ，４Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ（０．２Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，７１．７；Ｈ，７．０；Ｎ，１５．９。実測値：Ｃ，７１．６；Ｈ，７．０；Ｎ，１５．７。
【化７８】
2004517831.tif 000063
【０３３５】
ＮＲ２＝Ｎ−オキソ−Ｎ−メチルピペリジン（４ｓ）。過剰なｍＣＰＢＡで４ｉを酸化することにより、この化合物および４ｔ合成した。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ３００ＭＨｚ７．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｔ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｔ，２Ｈ）。
【化７９】
2004517831.tif 000064
【０３３６】
ＮＲ２＝Ｎ−オキソ−メチルピペリジン−Ｎ−オキシド（４ｔ）。融点＝２３０〜２３５℃；１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ３００ＭＨｚ７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｂｔ，２Ｈ）、４．５６（ｂｔ，２Ｈ）、３．９６（ｂｄ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｂｄ，２Ｈ）。分析Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ３（１．２５Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，５０．１；Ｈ，５．１；Ｎ，１３．８。実測値：Ｃ，５０．７；Ｈ，５．２；Ｎ，１３．８。
【化８０】
2004517831.tif 000065
【０３３７】
ＮＲ２＝Ｎ−メチルフラニルピペラジン（４ｕ）。融点＝２７０〜２７５℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３００ＭＨｚ１１．４９（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，Ｊ＝８．２０，８．２１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，Ｊ＝７．０６，７．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．９６，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｑ，１Ｈ）、３．５９（ｑ，１Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝４．９６，３．４４Ｈｚ，４Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４３〜１．４７（ｍ，１Ｈ）。分析Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ２（０．３Ｈ２Ｏ）での算出値：Ｃ，６８．２；Ｈ，６．７；Ｎ，１５．２。実測値：Ｃ，６８．２；Ｈ，６．７；Ｎ，１５．０。
【化８１】
2004517831.tif 000066
【０３３８】
ＮＲ２＝Ｎ−シクロプロピルメチルピペラジン（４ｖ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３００ＭＨｚ１１．３８（ｂｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、０．７７（ｍ，１Ｈ）、０．３９（ｍ，２Ｈ）、０．００（ｍ，２Ｈ）。
【化８２】
2004517831.tif 000067
【０３３９】
ＮＲ２＝Ｎ−メチル−［２．２．１］−ジアザビシクロヘプタン（４ｗ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３００ＭＨｚ１１．４３（ｂｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｄｄ，２Ｈ）。
【化８３】
2004517831.tif 000068
【０３４０】
ＮＲ２＝Ｎ−シクロプロピルメチル−［２．２．１］−ジアザビシクロヘプタン（４ｘ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３４７．２８。
【０３４１】
スキーム５−５。アミン８ａ−ｒの合成。
【化８４】
2004517831.tif 000069
アミン４ｋをアルキル化するための一般的な手順。アミン４ｋ（１０ｍｇ）、過剰なＫ２ＣＯ３および対応する塩化ベンジルを、試験管中でＣＨ３ＣＮ１ｍＬ中に入れた。これらの混合物をヒートブロック上で６０℃に一晩加熱した。ＥｔＯＡｃおよび１０％ＨＣｌを加えた。有機層を除去し、水性層を１０％ＮａＯＨで塩基性にした。ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、減圧下に蒸発させた。化合物８ａ〜ｒを、こうして製造した。
【０３４２】
Ｒ＝ＣＨ２ＣＮ（８ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３３２．４１。
【０３４３】
Ｒ＝ＣＨ２ＣＯＯＥｔ（８ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３７８．４５。
【０３４４】
Ｒ＝ＣＨ２−（２，５−ジメチルフェニル）（８ｃ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３１１．５１。
【０３４５】
Ｒ＝ＣＨ２−（４−フルオロフェニル）（８ｄ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４０１．４５。
【０３４６】
Ｒ＝ＣＨ２−（４−メトキシフェニル（８ｅ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４１３．４９。
【０３４７】
Ｒ＝ＣＨ２−（３，４−ジメチルフェニル（８ｆ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４１１．２３。
【０３４８】
Ｒ＝ＣＨ２−（３，４−ジクロロフェニル）（８ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４５１．３６。
【０３４９】
Ｒ＝ＣＨ２−（２−フルオロフェニル）（８ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４０１．４２。
【０３５０】
Ｒ＝ＣＨ２−（３−メチルフェニル）（８ｉ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３９７．４９。
【０３５１】
Ｒ＝ＣＨ２−（３−クロロフェニル）（８ｊ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４１７．８３。
【０３５２】
Ｒ＝ＣＨ２−（２−メチルフェニル）（８ｋ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３９７．４１。
【０３５３】
Ｒ＝ＣＨ２−（２−クロロフェニル）（８ｌ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４１７．７３。
【０３５４】
Ｒ＝ＣＨ２−（４−カルボキシフェニル）（８ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４２７．４３。
【０３５５】
Ｒ＝ＣＨ２−（３−カルボキシフェニル）（８ｎ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４２７．４１。
【０３５６】
Ｒ＝ＣＨ２−（４−メチルフェニル）（８ｏ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３９７．４２。
【０３５７】
Ｒ＝ＣＨ２−（４−ベンジルオキシフェニル）（８ｐ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４８９．４４。
【０３５８】
Ｒ＝ＣＨ２−（３−フルオロフェニル）（８ｑ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４００．４２。
【０３５９】
Ｒ＝ＣＨ２−（３−メチルフェニル）（８ｒ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４１２．４３。
【０３６０】
スキーム６−５。アミン９ａ−ｃの合成。
【化８５】
2004517831.tif 000070
アミン９ａ−ｃを平行合成するための一般的な手順。アミン４ｍ、過剰のＫ２ＣＯ３および対応するブロモメチルピリジンの混合物に、ＣＨ３ＣＮ１ｍＬを加えた。この反応混合物を、９０℃に４時間加熱した。トリス（２−アミノエチル）アミン樹脂を加え、７０℃に１時間加熱して、過剰のブロモメチルピリジンを除去した。混合物を濾過し、水（２ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。
【０３６１】
Ｒ＝ＣＨ２−（ｏ−ピリジン）（９ａ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３７２．４１。
Ｒ＝ＣＨ２−（ｍ−ピリジン）（９ｂ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３７２．４０。
Ｒ＝ＣＨ２−（ｏ−ピリジン）（９ｃ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３７２．４１。
【０３６２】
スキーム７−５。アミン１１ａ〜ｘの合成。
【化８６】
2004517831.tif 000071
【０３６３】
クロロアセチル誘導体（１０）を合成するための手順。アミン４ｎを、Ｎ，Ｎ´−ジメチルアセトアミドに溶かし、氷浴中で０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．１当量）および塩化クロロアセチル（０．４４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下に、室温で一晩攪拌した。溶剤を減圧下に蒸発させ、残留した褐色の残留物に、水および１０％ＮａＨＣＯ３を加えた。濾過により固体を集めると、１．０３ｇ（収率８４％）が得られた。融点＝２８７〜２９０℃；  １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３００ＭＨｚ１１．８１（ｓ，１Ｈ）、１０．９４（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝８．３９，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝７．６３，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０１，１Ｈ）、７．９６（ｔ，Ｊ＝７．８２，７．４４，１Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）。分析Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２での算出値：Ｃ，５８．５；Ｈ，３．５；Ｎ，１４．６；ＣＬ１４．６。実測値：Ｃ，５８．５；Ｈ，３．６；Ｎ，１４．６；Ｃｌ，１４．６。
【化８７】
2004517831.tif 000072
【０３６４】
塩化物１０をアミノ化するための一般的な手順。アミノ化を、８ａ−ｒと同様の方法で実施した。ＮＲ２＝ジメチルアミノアセチル（１１ａ）。融点＝１９５〜１９８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３００ＭＨｚ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．２４，７．２５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、３．００（ｓ，６Ｈ）。分析Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ２（１．７Ｈ２Ｏ）（１．２ＨＣ１）での算出値：Ｃ，５０．８；Ｈ，５．５；Ｎ，１４．８；Ｃｌ，１１．３。実測値：Ｃ，５０．８；Ｈ，５．５；Ｎ，１４．７；Ｃｌ，１１．２。
【化８８】
2004517831.tif 000073
【０３６５】
ＮＲ２＝ピペリジニルアセチル（１１ｂ）。融点＝１７５〜１８０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４００ＭＨｚ８．０３（ｂｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝７．３３，７．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．５８，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，６Ｈ）。分析Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ２（２Ｈ２Ｏ）（ＨＣｌ）での算出値：Ｃ，５４．４；Ｈ，６．３；Ｎ，１３．４；Ｃｌ，８．４。実測値：Ｃ，５４．２；Ｈ，６．０；Ｎ，１３．１；Ｃｌ，８．６。
【化８９】
2004517831.tif 000074
【０３６６】
ＮＲ２＝ピロリジルピペリジニルアセチル（１１ｃ）。３００ＭＨｚ７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，３Ｈ）、１．８７〜２．１２（ｍ，６Ｈ）。分析Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ２（２Ｈ２Ｏ）（ＨＣｌ）での算出値：Ｃ，５７．８；Ｈ，６．８Ｎ，１４．７。実測値：Ｃ，５７．８；Ｈ，６．７Ｎ，１４．６。
【０３６７】
ＮＲ２＝２，３テトラヒドロピリジン（１１ｄ）。ＭＳ（ＥＳ−）＝３３３。
【０３６８】
ＮＲ２＝イソインドール（１１ｅ）。ＭＳ（ＥＳ−）＝３６９。
【０３６９】
ＮＲ２＝ジフェニルアミン（１１ｆ）。ＭＳ（ＥＳ−）＝４０７。
【０３７０】
ＮＲ２＝Ｎ−メチルアニソール（１１ｇ）。ＭＳ（ＥＳ−）＝３８７。
【０３７１】
ＮＲ２＝Ｎ−メチルベンジルアミン（１１ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）＝３７１。
【０３７２】
ＮＲ２＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェネチルアミン（１１ｉ）。ＭＳ（ＥＳ−）＝４６１。
【０３７３】
ＮＲ２＝Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジン（１１ｊ）。ＭＳ（ＥＳ−）＝３８１。
【０３７４】
ＮＲ２＝Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミン（１１ｋ）。ＭＳ（ＥＳ−）＝３５１。
【０３７５】
ＮＲ２＝４−オキソピペリジン（１１ｌ）。ＭＳ（ＥＳ−）＝３４９。
【０３７６】
ＮＲ２＝Ｎ，Ｎ−ジブチルアミン（１１ｍ）。ＭＳ（ＥＳ−）＝３７９。
【０３７７】
ＮＲ２＝モルホリン（１１ｎ）。ＭＳ（ＥＳ−）＝３３７。
【０３７８】
ＮＲ２＝イミダゾール（１１ｏ）。ＭＳ（ＥＳ−）＝３１８。
【０３７９】
スキーム８−５。アニリン４ｆのアミド誘導体。
【化９０】
2004517831.tif 000075
塩化物１２。塩化物１２を、塩化物１０と同様に合成した。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：１１．８１（ｂｓ，１Ｈ）、１０．９４（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）。
【０３８０】
塩化物１２をアミノ化するための一般的な手順。アミノ化を、上記で述べた塩化物１０のアミノ化と同様の方法で実施した。
【化９１】
2004517831.tif 000076
【０３８１】
ＮＲ２＝ジメチルアミン塩酸塩（１３ａ）。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：７．８２（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝７．０５，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．０６，７．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，６Ｈ）。
【化９２】
2004517831.tif 000077
【０３８２】
ＮＲ２＝ピペリジン塩酸塩（１３ｂ）。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：４００ＭＨｚ８．０３（ｂｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝７．３３，７．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．５８，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，６Ｈ）。
【化９３】
2004517831.tif 000078
【０３８３】
ＮＲ２＝ピロリルピペリジン（１３ｃ）。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．４３〜３．３１（ｍ，５Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，６Ｈ）、２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．６５（ｍ，６Ｈ）。分析Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ２（２Ｈ２Ｏ）（２ＭｓＯＨ）での算出値：Ｃ，５０．２；Ｈ，５．９Ｎ，１１．７。実測値：Ｃ，５０．２；Ｈ，６．０Ｎ，１１．６。
【０３８４】
ＮＲ２＝Ｎ−イソプロピルピペリジン（１３ｄ）。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ３００ＭＨｚ７．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）。分析Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ２（２．２５Ｈ２Ｏ）（１ＨＣｌ）での算出値：Ｃ，５５．４；Ｈ，６．５；Ｎ，１５．４。実測値：Ｃ，５５．４；Ｈ，６．６；Ｎ，１５．４。
【０３８５】
ＮＲ２＝アミノエチルピロリジン（１３ｅ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３６６．３５。
【０３８６】
ＮＲ２＝２−アミノプロピル−Ｎ−メチルピロリジン（１３ｆ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３９４．４１。
【０３８７】
ＮＲ２＝ｏ−アミノエチルピリジン（１３ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３７４．３０。
【０３８８】
ＮＲ２＝ｍ−アミノエチルピリジン（１３ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３７４．２５。
【０３８９】
ＮＲ２＝Ｎ−ベンジルピペラジン（１３ｉ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４２８．４２。
【０３９０】
ＮＲ２＝アミノエチルモルホリン（１３ｊ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３８２．３２。
【０３９１】
ＮＲ２＝Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（１３ｋ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３６８．３１。
【０３９２】
ＮＲ２＝Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１３ｌ）。ＭＳ＝（ＥＳ＋）＝３４０．２１。
【０３９３】
ＮＲ２＝Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピレンジアミン，（１３ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３８２．４１。
【０３９４】
ＮＲ２＝Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロピレンジアミン（１３ｎ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３６８．３２。
【０３９５】
ＮＲ２＝ホモピペラジン（１３ｏ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３５２．２３。
【０３９６】
ＮＲ２＝Ｎ−メチルピペラジン（１３ｐ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３５２．３２。
【０３９７】
ＮＲ２＝ピペロニルピペラジン（１３ｑ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝４７２．４４。
【０３９８】
ＮＲ２＝アミノエチルピロリジン−２−オン（１３ｒ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３９４．４０。
【０３９９】
ＮＲ２＝アミノエチルピペリジン（１３ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３８０．３２。
【０４００】
スキーム９−５。アミン４ａ−ｘの別の合成。
【化９４】
2004517831.tif 000079
アミン４ａ−ｘの一般的な別の合成（実施例４ｉ）。下記で提案する合成は、増産により適している。ボロン酸エステル１４を、参考文献（Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅ，Ｊ．ｅｔａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１、３（１０）、１４３５−１４３７）により大量（２０ｇ）で調製することができる。この合成は、１つのステップ、ＬＤＡ環化を省略することができる。それというのも、還元／環化を、同じステップで処理することができるためである。
【０４０１】
塩化ニトロ１５の合成。ボロン酸エステル１４（１６．０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、塩化ジニトロ２ｇ（１１．７ｇ、６１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を、トルエン／ＥｔＯＨ（２０：１、３００ｍＬ）に溶かした。この混合物を排出させ、窒素を複数回、再び満たした。次いで、テトラキス−パラジウムトリフェニルホスフィン（〜２ｇ）を加え、続いて、混合物を８０℃に一晩加熱した。次いで、反応を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）との間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空濃縮させた。勾配系（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて、粗製残留物をクロマトグラフィー処理した。最終生成物（Ｒｆ＝０．３、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を、低融点固体／フォーム（７．１２ｇ、３８％）として単離した。さらなる異性体混合物１．３ｇ（７．０％）（他の異性体Ｒｆ＝０．２５、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を、カラムから単離した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ）δ８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ）、１．１９（ｔ，３Ｈ）。
【０４０２】
ジアミン１６の合成。塩化物１４（７．１２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｎ−メチルピペラジン（４．６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を加えた。塩化物の完全な変換が、ＴＬＣにより証明されるまで、混合物を、一晩攪拌した（ジアミンのＲｆ＝０．１、ＥｔＯＡｃ）。水（２×１００ｍＬ）で抽出することにより、反応を処理した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空濃縮すると、粗製のジアミン１６（６．５６ｇ、７７％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．３２（ｄ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，４Ｈ）、２．４６（ｔ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【０４０３】
（４ｉ）を生じさせるための還元／環化。粗製ジアミン１６をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶かした。湿ったラネーニッケル（５００ｍｇ、触媒量）を加え、続いてヒドラジン水和物（４．１ｇ、８２ｍｍｏｌ）を滴加した。消耗されるまで混合物を還流に加熱し、ＴＬＣにより監視した（約３時間）。生成物Ｒｆ値は、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中、０．１であった。次いで、ラネーニッケルを濾別し、濾液を濃縮し、１ＮのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ／１００ｍＬ）に懸濁させ、生じた固体を濾別し、ＣＨ３ＣＮ５０ｍＬで粉砕し、濾過した。生じた淡黄色の固体を高真空下に２時間乾燥させると、ＧＰＩ１６５３９４．１ｇ（収率８４％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１１．５０（ｂｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、３．５８（ｔ，４Ｈ）、２．４６（ｔ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０４０４】
メタンスルホン酸塩の形成（４ｉ´）。ジアミン４ｉ（２．８５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ５００ｍＬ溶液に、メタンスルホン酸（０．６５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下に、室温で一晩攪拌した。オフホワイト色の固体を、濾過により集め、エーテルで洗浄した。固体を真空乾燥させると、３．２ｇ（収率８５％）が得られた。
【０４０５】
実施例６
次の一般式ＩＩ−６の化合物は、例えば、次の方法により合成することができる。
【化９５】
2004517831.tif 000080
【０４０６】
スキーム１−６
【化９６】
2004517831.tif 000081
３−ブロモ−４−アミノピリジン（１）。４−アミノピリジン（３．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ１００ｍＬおよびＣＨ３ＣＮ６０ｍＬに溶かした。臭素（５．１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を、この溶液に滴加し、溶液を２時間攪拌した。炭酸ナトリウム（６．２ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を、混合物に加え、反応を一晩攪拌した。反応混合物のＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）分析により、２つの主なスポットが示され、高位置スポットは、４−アミノ−３，５−ジブロモピリジンであり、低位置スポットは、所望の生成物（Ｒｆ＝０．４、ＥｔＯＡｃ）であった。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、最少量のシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると、所望の生成物１．４ｇ（２６％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、４．７４（ｂｓ，２Ｈ）。
【０４０７】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド−ボロン酸（２）。ジイソプロピルベンズアミド（１０．０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ２００ｍＬに溶かした。この反応混合物を、不活性雰囲気下に置き、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２０．５ｍＬ、２．５Ｍ）を、１５分かけて滴加した。この反応混合物を、この温度で４時間攪拌すると、リチウム塩の有意な沈殿が生じた。トリメトキシボラン（５．８ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加し、反応を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応混合物を氷３００ｇに注ぎ、放置して室温まで加温した。この混合物を分離漏斗で分配し、水性層をＤＣＭ１００ｍＬで一回抽出した。有機層を濃ＨＣｌで酸性にし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残留したフォームを高真空下に、数時間乾燥させた。生じた物質５．８ｇ（４８％）は、分光学的に同定されるように、所望の生成物２であった（シス：トランスアミド）：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｄ，０．７Ｈ）、７．９４（ｄ，０．３Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、４．１１（ｍ，０．７Ｈ）、３．７４（ｍ，０．３Ｈ）、３．５４（ｍ，０．３Ｈ）、３．３７（ｍ，０．７Ｈ）、１．５７（ｄ，１．８Ｈ）、１．２６（ｍ，６Ｈ）、１．０８（ｄ，４．２Ｈ）。
【０４０８】
２−（４−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド（３）。ブロモピリジン１（１．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ボロン酸２（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を、トルエン８０ｍＬ、ＥｔＯＨ８ｍＬおよびＨ２Ｏ８ｍＬに溶かした。この混合物を排気して、再び窒素を数回満たした。次いで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）（３５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を８０℃に一晩加熱した。次いで、水（１００ｍＬ）を反応に加え、有機層を分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、Ｎａ２ＣＯ３を用いて乾燥させ、濃縮した。粗製反応生成物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で粉砕し、濾過した。生じた固体（２．０ｇ、８３％）を集め、ビフェニルアミン３と同定した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｂｓ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｄ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ）。
【０４０９】
ベンゾ［ｃ］１，６−ナフチリジン−６−（５Ｈ）−オン（４）。リチウムジイソプロピルアミドの溶液（ＬＤＡ、２．０Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｍＬ）をＴＨＦ９０ｍＬに溶かし、−７８℃に冷却した。アミン３（２．０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、ＬＤＡに１５分かけて滴加した。反応を室温に加温し、一晩攪拌した。反応を真空濃縮させ、水１００ｍＬに懸濁させた。固体を濾別し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で粉砕した。生じた固体を乾燥させると、所望の化合物４が１．２４ｇ（９４％）得られた。大量のメタノールを用いて再結晶させることにより、分析サンプルを得ることができる。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）。分析：Ｃ１２Ｈ８Ｎ２０での算出値：Ｃ，７３．４６；Ｈ，４．１１；Ｎ１４．２８。実測値：Ｃ，７３．５３；Ｈ，４．２６；Ｎ，１４．３７。
【０４１０】
実施例７
次の一般式Ｉ−７ａおよびＩ−７ｂの化合物は、例えば、次のように合成することができる。
【化９７】
2004517831.tif 000082
【０４１１】
スキーム１−７  イミダゾロベンズ−１，３，４−トリアゼピン−５−オンの合成
【化９８】
2004517831.tif 000083
２，３−ジアミノ安息香酸メチルエステル（２）の合成。２−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル１（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および炭素に担持されているパラジウム（１０％、０．５ｇ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で混合し、１５ｐｓｉで１時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空濃縮した。生じた固体を乾燥させると、純粋な２が０．７３ｇ（８６％）得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０４１２】
ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルエステル（Ｒ１＝Ｈ）（３）の合成。エステル２（１．７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２．５ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）を「ＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＦｌｕｉｄ」（３ＭＣｏ．、４０ｍＬ）中で混合し、逆相ディーンスタークトラップを用いて、９０℃で３時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、生じた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させると、純粋な３１．６５ｇ（９２％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝．６．５Ｈｚ）、７．３２（ｔ１，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０４１３】
ベンズイミダゾール−７−カルボン酸ヒドラジド（Ｒ１＝Ｈ）（４）の合成。ベンズイミダゾールエステル３（１．６５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中で２４時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、生じた固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させると、純粋な４が１．１３ｇ（６８％）得られた：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１０．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）。
【０４１４】
イミダゾロベンズ−１，３，４−トリアゼピン−５−オン（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）（５）の合成。ヒドラジド４（０．２５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および酢酸ジエトキシメチル（１０ｍＬ）を混合し、３時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却させ、生じた白色の固体を濾過し、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、純粋な５が０．１０９ｇ（４２％）得られた：融点＝２６６〜２６８℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０４１５】
実施例８
次の一般式Ｉ−８の化合物は、例えば次の方法で合成することができる。
【化９９】
2004517831.tif 000084
【０４１６】
スキーム１−８
【化１００】
2004517831.tif 000085
インドール−７−カルボン酸メチル（０．５６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）１の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液０．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の攪拌されている氷冷無水ＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に、Ｎ２雰囲気下に滴加した。添加の後に、混合物を０℃で、３０分間攪拌し、次いで、ブロモアセトニトリル（０．３１ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、残留物が得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル、８：２）により精製すると、化合物２（０．１８ｇ、２６％）が得られ、一方で、多少の出発物質１（０．２５ｇ）が回収された。２の１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、５．５１（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）。
【０４１７】
化合物２（０．１０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、酸化白金（ＰｔＯ２、１０ｍｇ）上で、Ｈ２４０ｐｓｉで、室温で１５時間水素化した。触媒をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／アセトン、９：１）により精製すると、表題の化合物３（４３ｍｇ、４９％）が得られた。ＭＳ：（Ｍ＋１）：１８７、１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．１３（ｄｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）。分析：（Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ＋０．１１ＥｔＯＡｃ）での算出値：Ｃ，７０．１４；Ｈ，５．６０；Ｎ，１４．３０。実測値：Ｃ，７０．５３；Ｈ，５．６５；Ｎ，１４．７４。融点：１６４〜１６７℃。物理的形態：オフホワイト色の固体。
【０４１８】
実施例９
次の一般式ＩＩ−９の化合物は例えば、次の一般的なスキームにより調製することができる。
【化１０１】
2004517831.tif 000086
【０４１９】
スキーム１−９。４−アザフェナントリドン１４の一般的な合成。
【化１０２】
2004517831.tif 000087
アニリン１３の合成。このカップリング手順は、アミン３ａ〜ｃの合成と同様であった。収率＝１３％；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｍ，２Ｈ）、５．４９（ｂｓ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｄ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，３Ｈ）、０．６４（ｄ，３Ｈ）。
【０４２０】
４−アザフェナントリドン１４を生じさせるためのアニリン１３の環化。環化を、化合物４ａと同様の方法で実施した。収率＝７６％；ＭＳ（ＥＳ＋）＝１９７．２１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）１２．０５（ｂｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）。分析：Ｃ１２Ｈ８Ｎ２Ｏでの算出値：Ｃ，７３．４６：Ｈ，４．０７：Ｎ，１４．１２。実測値：Ｃ，７３．０６：Ｈ，４．０７：Ｎ，１４．１２。
【０４２１】
実施例１０
次の一般式ＩＩ−１０の化合物は、次の一般的なスキームにより調製することができる。
【化１０３】
2004517831.tif 000088
【０４２２】
スキーム１−１０。３−アザフェナントリドンの一般的な合成。
【化１０４】
2004517831.tif 000089
ヨードピリジン１６。３−（ピバロイルアミノ）ピリジン１５（１．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびテトラメチルエチレン−ジアミン（４．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。温度を−７８℃から−６５℃に維持しつつ、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、１０．６ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を放置して、−１０℃まで２時間加温し、次いで、−７８℃に再冷却した。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶けたヨウ素（６．７３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を、徐々に加えた。−７８℃で２時間攪拌した後に、反応を氷でクエンチした。飽和チオ硫酸カリウムを加えることにより、過剰のヨウ素を駆除した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄した。混合物を真空濃縮すると、黒色のオイルになり、これを、クロマトグラフィー処理（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：１）すると、２，２−ジメチル−Ｎ−（４−ヨード−３−ピリジニル）プロパンアミド７００ｍｇ（２３％）が黄色の固体として得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６３００ＭＨｚ）δ９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３０５。
【０４２３】
ビスアミド１７。２，２−ジメチル−Ｎ−（４−ヨード−３−ピリジニル）プロパンアミド（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および２−ジイソプロピルベンズアミドボロン酸（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥに溶かした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（２．２ｍＬ）を加えた。反応を、８３℃で１８時間還流させた。混合物を真空濃縮し、ＢｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。粗製のオイルをクロマトグラフィー処理（ＣＨ２Ｃｌ２、１％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）すると、２−［３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミドが白色の固体として得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ）、７．５８〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，１Ｈ）、３．５３〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｄ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，９Ｈ）、０．９１（ｄ，３Ｈ）、０．７７（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）＝３８２。
【０４２４】
３−アザフェナントリドン１８の合成。前のステップからの全ての２−［３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミドを維持して、メタノール（２０ｍＬ）に溶かした。濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、引き続き、２４時間還流させた。溶液から沈殿した白色の固体を濾過し、Ｈ２Ｏに溶かした。１５分間攪拌した後に、遊離塩基が溶液から生じた（ｃｒａｓｈｅｄｏｕｔ）。固体を濾過し、乾燥させると、所望の最終生成物１５０ｍｇ（２ステップで３３％）が白色の固体として得られた。融点＝３０３〜３０９℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｔ，２Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）；Ｃ１２Ｈ８Ｎ２０・（０．３Ｈ２０）・（０．２ＣｌＨ）。分析：算出値：Ｃ，６８．９９；Ｈ，４．２５；Ｎ，１３．４１。実測値：Ｃ，６８．８３；Ｈ，３．９９；Ｎ，１３．２６。
【０４２５】
実施例１１
一般式Ｉ−３ｃの化合物は、例えば次の一般的なスキームにより調製することができる。
【化１０５】
2004517831.tif 000090
【０４２６】
３−クロロメチル−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン１。クロロメチルメチルエーテル（３０．０ｇ）のジクロロエタン（２５０ｍＬ）溶液に、２−メチルベンゾチオフェン（２．０ｇ、０．０１４ｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（２００ｍｇ）を加えた。生じた混合物を、１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると化合物１（２．４ｇ、収率９０％）が得られ、これをそのまま次のステップで使用した。
【０４２７】
３−アセトニトリル−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン２。１（１．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液に、水（１０ｍＬ）中のＮａＣＮ（２．５ｇ）および臭化テトラブチルアンモニウム（７．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、６０℃で２時間激しく攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ベンゼンで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃから１０％）により精製すると、化合物２が白色の固体として得られた（１．０７ｇ、収率７４％）：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０４２８】
塩化水素３−エチルアミノ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン３。ＬＡＨ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｎ、５．１３ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）の攪拌Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、ＡｌＣｌ３（６８４ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を徐々にＮ２下に室温で加えた。５分後に２（９６０ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を１０分で滴加した。生じた混合物を一晩還流させた。反応の後に、反応混合物を室温に冷却し、ロシェル塩の２０％水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生じた残留物を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中４ＮのＨＣｌ溶液を滴加した。溶剤を除去し、白色の固体として生じた生成物３（１．１６ｇ、当量）をそのまま、次のステップで使用した：１ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４−３．０９（ｍ，４Ｈ）。
【０４２９】
［２−（２−メチルベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）エチル］−カルバミン酸メチル４。３（１．１６ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の懸濁液に、クロロ蟻酸メチル（０．４３ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．１ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）をＮ２下に、室温で加えた。生じた混合物を連続的に一晩攪拌した。反応の後に、水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃから２０％）により精製すると、化合物４が白色の固体として得られた（１．０ｇ、収率７９％）：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｔ，Ｊ＝１．３，８．３，７．１，６．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｔ，Ｊ＝１．３，８．１，６．８，７．１，８．３，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｑ，Ｊ＝６．８，１３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．１，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０４３０】
４，５−ジヒドロ−２−メチルチエノ［４，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン−６（３Ｈ）−オン５。４（１７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＰＰＡ（１ｍＬ）の混合物を、１８０℃に２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。生じた混合物を、３ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて、ｐＨ〜５に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、２％ＭｅＯＨ）により精製すると、化合物５が黄色の固体として得られた（２０ｍｇ、収率１４％）：融点１９５〜１９７℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｑ，Ｊ＝５．６，９．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：２１８（ＥＳ＋）；分析：Ｃ１２Ｈ１１ＮＯＳでの算出値：Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０４３１】
実施例１２
一般式Ｉ−１１の化合物は、次のように調製することができる：
２，７−ジヒドロ−１，２，７，８−テトラアザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−６−オンの調製
【化１０６】
2004517831.tif 000091
前記のスキームは、市販のインドール−４−カルボン酸メチルエステルから出発する、所望のＰＡＲＰ阻害剤２，７−ジヒドロ−１，２，７，８−テトラアザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−６−オンの調製を示している。
【０４３２】
３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル：インドール−４−カルボン酸メチル（４．０ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ）を、酢酸（６０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を１０℃に冷却した。これを攪拌し、亜硝酸ナトリウム（３．２ｇ、４５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、室温まで１時間徐々に上昇させた。この期間が過ぎた後に、反応溶剤を乾燥するまで蒸発させた。水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４中で乾燥させ、濃縮した。粗製混合物をシリカゲルカラムにより、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、所望のインドール−３−カルボキサルデヒド−４−メチルエステル（Ｒｆ＝０．４、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）、（０．４０ｇ、白色の固体）が得られた。１ＨＮＭＲ（ｄ−６ＤＭＳＯ）ｄ１４．５０（ｂｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ）、７．６８（ｍ，１Ｍ）、７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０４３３】
２，７−ジヒドロ−１，２，７，８−テトラアザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−６−オン：３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に懸濁させた。混合物に、ヒドラジン５滴を加えた。これを、５時間攪拌および還流させた。生成物が生じ、これは、温溶液中で沈殿した。反応を、室温に冷却した。生成物を真空濾過により集め、それ以上精製は行わなかった（０．０２５ｇ、白色の固体）。１ＨＮＭＲ（ｄ−６ＤＭＳＯ）ｄ１３．４（ｂｓ，１Ｈ）、１１．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ）、７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ）、７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ）。分析；Ｃ９Ｈ６Ｎ４０１−ｌＨ２０。
【０４３４】
本発明の化合物を調製する他の方法、変化または順序は、当技術分野の専門家には、容易に分かるであろう。
【０４３５】
本発明の化合物は、遊離塩基の形で、可能な場合には塩基塩の形で、付加塩の形で、さらに、遊離酸の形で使用することができる。これらの形態の全てが、本発明の範囲内である。実際には、塩形の使用は、塩基形の使用と等しい。本発明の範囲内の薬剤として許容される塩は、塩酸、硫酸などの鉱酸；エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸に由来するものであり、塩酸塩、スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが生じ、あるいは、個々には、適切な有機および無機塩基などの塩基から由来するものである。本発明の化合物との薬剤として許容される塩基付加塩の例には、非毒性で、このような塩を生じさせるために十分に強力なな有機塩基が含まれる。これらの有機塩基およびその使用は、当技術分野の専門家には、容易に理解されるであろう。単なる詳述の目的であるが、このような有機塩基には、メチルアミン、ジエチルアミンおよびトリエチルアミンなどのモノ−、ジ−およびトリアルキルアミン；モノ−、ジ−およびトリエタノールアミンなどのモノ−、ジ−またはトリヒドロキシアルキルアミン；アルギニンおよびリシンなどのアミノ酸；グアニジン；Ｎ−メチルグルコサミン；Ｎ−メチルグルカミン；Ｌ−グルタミン；Ｎ−メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジアナン；Ｎ−ベンジルフェネチルアミン；トリス（ヒドロキシメチル）アンチノエタンなどが含まれる。
【０４３６】
本発明の化合物の遊離塩基を、適切な酸または塩基を含有する水性または水性アルコールまたは他の適切な溶剤に溶かし、溶剤を蒸発させることにより塩を単離することにより、または本発明の化合物の遊離塩基と酸とを反応させるか、さらに、酸基をその上に有する本発明の化合物を、有機溶剤中で塩基と反応させることにより（この際、そのまま分離するか、溶液を濃縮することにより、塩を得ることができる）、塩基性化合物の酸付加塩を調製することができる。
【０４３７】
本発明の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含有する。したがって、本発明には、個々の立体異性体およびこれらの混合物、さらにラセミ化合物が含まれる。個々の異性体は、当技術分野で知られている方法により、調製または単離することができる。
【０４３８】
本発明の化合物は、薬理学的活性を示し、したがって、薬剤として使用することができる。特に、本化合物は、中枢神経および心臓血管系活性を示す。
【０４３９】
前記に記載の合成経路を使用する本発明の他のバリエーションおよび変更は、当技術分野の通常の専門家には明白であろう。
【０４４０】
本発明の化合物を使用する方法
本発明の化合物は、壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死に由来する組織損傷を治療または予防することができ；局部虚血後のもの、心筋梗塞および再灌流障害を含む、神経または心臓血管組織損傷を改善することができ；ＰＡＲＰ活性により惹起されるか、増悪される様々な疾患および症状を治療することができ；細胞の寿命または増殖能を延長または上昇させることができ；老化細胞の遺伝子発現を変えることができ；かつ、細胞を放射線増感させることができる。通常、ＰＡＲＰ活性の阻害は、細胞をエネルギー損失から免れさせ、神経細胞の場合には、ニューロンの不可逆的な脱分極を予防し、したがって、神経保護をもたらす。特定の理論には結びつけられないが、ＰＡＲＰ活性は、フリーラジカルおよびＮＯの産生に加えて、未だ発見されていないが、他の興奮毒性メカニズムでも総合的な役割を果たしていると考えられる。
【０４４１】
前記の理由により、本発明はさらに、ＰＡＲＰ活性を阻害するために、壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死に由来する組織損傷を治療または予防するために、ＮＭＤＡ毒性に仲介されないニューロン活性に影響を及ぼすために、ＮＭＤＡ毒性に仲介されるニューロン活性に影響を及ぼすために、虚血、再灌流障害、神経疾患および神経変性疾患に由来する神経組織損傷を治療するために；血管発作を治療または予防するために；心臓血管疾患を治療または予防するために；年齢依存性筋変性、ＡＩＤＳおよび他の免疫老化疾患、炎症、痛風、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、ガン、複製老化を伴う骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部外傷、免疫老化、炎症、痛風、炎症性腸障害（大腸炎およびクローン病など）、筋ジストロフィ、変形性関節症、骨粗しょう症、慢性および／または急性疼痛（神経痛など）、腎不全、網膜虚血、敗血症性ショック（内毒素性ショックなど）、および皮膚加齢などの他の症状および／または疾患を治療するために；細胞の寿命および増殖能を延長するために；老化細胞の遺伝子発現を変えるために；または低酸素腫瘍細胞を放射線増感するために、十分な量で、治療に有効な量の前記で同定された化合物を投与する方法に関する。本発明はさらに、前記で同定された化合物を治療に有効な量で動物に投与することを含む、動物での疾患および症状を治療することに関する。
【０４４２】
特に、本発明は、治療的に有効な量の前記で同定された化合物を、動物に投与することを含む、動物での神経疾患を治療、予防または阻害する方法に関する。特に、好ましい実施形態では、神経疾患は、物理的損傷または疾患状態により惹起される末梢神経疾患、外傷性脳損傷、脊髄の物理的損傷、脳損傷を伴う発作、焦点性虚血、全体虚血、再灌流障害、脱髄疾患ならびに神経変性疾患に関する神経疾患からなる群から選択される。他の好ましい実施形態では、再灌流障害は、血管発作である。さらに他の好ましい実施形態では、末梢神経疾患は、ギラン−バレー症候群により惹起される。さらに他の好ましい実施形態では、脱髄疾患および神経疾患は、神経変性に関する。他の好ましい実施形態では、再灌流障害は、血管発作である。さらに他の好ましい実施形態では、脱髄疾患は、多発性硬化症である。他の好ましい実施形態では、神経変性を伴う神経疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される。
【０４４３】
さらに他の好ましい実施形態は、有効量の本発明の化合物を動物に投与することによる、狭心症、心筋梗塞、心臓血管虚血およびＰＡＲＰ活性に関連した心臓血管組織損傷などの動物での心臓血管疾患を治療、予防または阻害する方法である。
【０４４４】
本発明はさらに、ＰＡＲＰ活性を阻害するために、壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死に由来する組織損傷を治療、予防または阻害するために、動物での神経疾患を治療、予防または阻害するために、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３ａ、Ｉ−３ｂ、Ｉ−３ｃ、Ｉ−３ｄ、Ｉ−３ｅ、Ｉ−４、ＩＩ−５、ＩＩ−６、Ｉ−７ａ、Ｉ−７ｂ、Ｉ−８、ＩＩ−９、ＩＩ−１０、Ｉ−１１またはＩ−１２の化合物を使用することを企図している。
【０４４５】
特に好ましい実施形態では、神経疾患は、物理的損傷または疾患状態により惹起される末梢神経疾患、外傷性脳損傷、脊髄の物理的損傷、脳損傷を伴う発作、焦点性虚血、全体虚血、再灌流障害、脱髄疾患ならびに神経変性疾患に関する神経疾患からなる群から選択される。
【０４４６】
他の好ましい実施形態では、再灌流障害は、血管発作である。さらに他の好ましい実施形態では、末梢神経疾患は、ギラン−バレー症候群により惹起される。さらに他の好ましい実施形態では、脱髄疾患は、多発性硬化症である。他の好ましい実施形態では、神経変性を伴う神経疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される。
【０４４７】
本発明はさらに、前記の動物での疾患および障害のいずれかを治療するための薬剤を調製する際に、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３ａ、Ｉ−３ｂ、Ｉ−３ｃ、Ｉ−３ｄ、Ｉ−３ｅ、Ｉ−４、ＩＩ−５、ＩＩ−６、ＩＩ−９、ＩＩ−１０、Ｉ−７ａ、Ｉ−７ｂ、Ｉ−１１またはＩ−１２またはＩ−８の化合物を使用することを企図している。
【０４４８】
特別な実施形態では、疾患または障害は、神経疾患である。
【０４４９】
特に好ましい実施形態では、神経疾患は、物理的損傷または疾患状態により惹起される末梢神経疾患、外傷性脳損傷、脊髄の物理的損傷、脳損傷を伴う発作、焦点性虚血、全体虚血、再灌流障害、脱髄疾患ならびに神経変性疾患に関する神経疾患からなる群から選択される。他の好ましい実施形態では、再灌流障害は、血管発作である。さらに他の好ましい実施形態では、末梢神経疾患は、ギラン−バレー症候群により惹起される。
【０４５０】
さらに他の好ましい実施形態では、脱髄疾患は、多発性硬化症である。他の好ましい実施形態では、神経変性を伴う神経疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される。
【０４５１】
「神経変性の予防」という用語には、神経変性疾患を有すると新たに診断されたか、神経変性疾患が進行するリスクを負っている患者において、神経変性を予防するか、既に神経変性疾患の症状を患っている患者において、さらなる神経変性を予防する能力が含まれる。
【０４５２】
ここで使用する場合、「治療」という用語は、動物、特にヒトでの疾患および／または症状の何らかの治療を包含し：
（ｉ）疾患および／または症状にかかりやすいが、未だ、それらを有するとは診断されていない患者で疾患および／または症状が起こることを予防すること；
（ｉｉ）疾患および／または症状を阻害する、即ちその進行を阻止すること；または
（ｉｉｉ）疾患および／または症状を軽減する、即ち、疾患および／または症状を後退させることを含む。
【０４５３】
ここで使用する場合、「虚血および再灌流障害に由来する神経組織損傷」という用語には、血管発作および全体および焦点性虚血で見られるような神経毒性が含まれる。ここで使用する場合、「神経変性疾患」という用語には、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病が含まれる。
【０４５４】
「虚血」という用語は、動脈血の流入が閉塞することによる局所的な組織貧血に関する。心停止などにより、脳全体への血流が一時停止する状況で、全体虚血は生じる。脳血管の血栓梗塞、頭部外傷、水腫および脳腫瘍などにより、脳の一部が、その正常な血液供給を受けられない状況で、焦点性虚血は生じる。
【０４５５】
「心臓血管疾患」という用語は、心筋梗塞、狭心症、血管または心筋虚血および、当技術分野の専門家には知られているような、心臓または血管系の機能不全または組織損傷、特に、これらに限らないが、ＰＡＲＰ活性が関与する組織損傷を含む関連症状に関する。
【０４５６】
ここで使用する場合、「放射線増感剤」という用語は、電磁放射線に対して放射線増感されるべき細胞の感度を高めるか、かつ／または電磁放射線で治療可能な疾患の治療を促進するために治療的に有効な量で、動物に投与される分子、好ましくは低分子量の分子と定義される。電磁放射線で治療可能な疾患には、新生物疾患、良性および悪性腫瘍およびガン性細胞が含まれる。ここに挙げていない他の疾患の電磁放射線治療も、本発明では企図される。ここで使用する場合、「電磁放射線」および「放射線」という用語には、これらに限らないが、１０−２０から１００メートルの波長を有する放射線が含まれる。本発明の好ましい実施形態は、γ線（１０−２０から１０−１３ｍ）、ｘ線（１０−１１から１０−９ｍ）、紫外線（１０ｎｍから４００ｎｍ）、可視光線（４００ｎｍから７００ｎｍ）、赤外線（７００ｎｍから１．０ｍｍ）またはマイクロ波放射線（１ｍｍから３０ｃｍ）の電磁放射線を使用する。
【０４５７】
ニューロン活性に効果を及ぼす組成物および方法
好ましくは、本発明の化合物は、ＰＡＲＰ活性を阻害し、したがって、神経組織損傷、特に、動物での脳虚血および再灌流障害または神経変性疾患に由来する損傷を治療するために使用することができると考えられる。「神経組織」という用語は、これらに限らないが、ニューロン、神経支持細胞、膠細胞、シュヴァン細胞、これらの構造内に含まれ、これに供給する血管系を含む神経系、中枢神経系、脳、脳幹、脊髄、中枢神経と末梢神経系との接合部、末梢神経系および類似構造を構成する様々なコンポーネントのことである。
【０４５８】
さらに、本発明では、前記の化合物および組成物の有効な治療量を動物に投与して、ニューロン活性に、特に、ＮＭＤＡ神経毒性に仲介されない活性に影響を及ぼす。このようなニューロン活性は、損傷を受けているニューロンの刺激、ニューロン再生の促進、神経変性の予防および神経疾患の治療からなりうる。したがって、本発明はさらに、有効量の式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３ａ、Ｉ−３ｂ、Ｉ−３ｃ、Ｉ−３ｄ、Ｉ−３ｅ、Ｉ−４、ＩＩ−５、ＩＩ−６、ＩＩ−９、ＩＩ−１０、Ｉ−７ａ、Ｉ−７ｂ、Ｉ−８、Ｉ−１１またはＩ−１２の化合物を動物に投与することを含む、動物でのニューロン活性に影響を及ぼす方法に関する。
【０４５９】
本発明を使用する方法により治療することができる神経疾患の例には、これらには限らないが、三叉神経痛；舌咽神経痛；ベル麻痺；重症筋無力症；筋ジストロフィ；筋萎縮側索硬化症；進行性筋萎縮症；進行性球遺伝性筋萎縮症；脱出、破裂または無脊椎ディスク症候群（ｈｅｒｎｉａｔｅｄ，ｒｕｐｔｕｒｅｄｏｆｐｒｏｌａｐｓｅｄｉｎｖｅｒｔｅｂｒａｔｅｄｉｓｋｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）；頚椎症；神経叢疾患（ｐｌｅｘｕｓｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）；胸郭出口破壊症候群；鉛、ダプソン、ダニ、ポルフィリン症またはギラン−バレー症候群により惹起されるような末梢神経障害；アルツハイマー病；ハンチントン病およびパーキンソン病が含まれる。
【０４６０】
本発明の方法は特に、物理的損傷または疾患状態により惹起される末梢神経疾患；外傷性脳損傷のような頭部外傷；脊髄の物理的損傷；低酸素症および脳損傷を伴う血管発作、焦点性脳虚血、全体脳虚血および脳再灌流障害のような、脳損傷を伴う発作；多発性硬化症などの脱髄疾患；およびアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの神経変性に関与する神経疾患からなる群から選択される神経疾患を治療するために使用することができる。
【０４６１】
他のＰＡＲＰ関連疾患の治療
本発明の化合物、組成物および方法は特に、壊死またはアポトーシスによる細胞死または細胞損傷に由来する組織損傷を治療または予防するために使用することができる。
【０４６２】
さらに、本発明の化合物、組成物および方法は、有効量の式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３ａ、Ｉ−３ｂ、Ｉ−３ｃ、Ｉ−３ｄ、Ｉ−３ｅ、Ｉ−４、ＩＩ−５、ＩＩ−６、ＩＩ−９、ＩＩ−１０、Ｉ−７ａ、Ｉ−７ｂ、Ｉ−８、Ｉ−１１またはＩ−１２の化合物を動物に投与することにより、動物での心臓血管疾患を治療するために使用することができる。ここで使用する場合、「心臓血管疾患」という用語は、虚血を惹起するか、心臓の再灌流により惹起される疾患のことである。例には、これらに限らないが、冠状動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心停止により惹起される心臓血管組織損傷、心臓バイパスにより惹起される心臓血管組織損傷、心原性ショックおよび、当技術分野の専門家に知られているか、心臓または血管系の不全または組織損傷を伴う関連症状、特に、これらに限らないが、ＰＡＲＰ活性化に関与する組織損傷が含まれる。
【０４６３】
例えば、本発明の方法は、動物での心臓組織損傷、特に心臓虚血に由来するか、再灌流障害により惹起された損傷を治療するために使用することができると考えられる。本発明の方法は特に、アテローム硬化症などの冠状動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心筋虚血および心停止、心臓バイパス、および心原性ショックからなる群から選択される心臓血管疾患を治療するために使用することができる。本発明の方法は特に、前記の心臓血管疾患の急性型を治療する際に有効である。
【０４６４】
さらに、本発明の方法は、壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死に由来する組織損傷、虚血および再灌流障害に由来する神経組織損傷、神経疾患および神経変性疾患を治療するために；血管発作を予防または治療するために；心臓血管疾患を治療または予防するために；年齢依存性筋変性、ＡＩＤＳおよび他の免疫老化疾患、炎症、痛風、関節炎、アテローム硬化症、悪液質、ガン、複製老化を伴う骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部外傷、免疫老化、炎症性腸障害（大腸炎およびクローン病など）、筋ジストロフィ、変形性関節症、骨粗しょう症、慢性および／または急性疼痛（神経痛など）、腎不全、網膜虚血、敗血症性ショック（内毒素性ショックなど）および皮膚加齢などの他の症状および／または疾患を治療するために；細胞の寿命および増殖能を延長するために；老化細胞の遺伝子発現を変えるために；または腫瘍細胞を放射線増感するために使用することができる。
【０４６５】
さらに、本発明の方法は、ガンを治療するために、かつ腫瘍細胞を放射線増感するために使用することができる。「ガン」という用語は、幅広く解釈される。本発明の化合物は、「抗ガン剤」であってもよく、この用語には、「抗腫瘍細胞成長剤」および「抗新生物剤」も包含される。例えば、本発明の方法は、ＡＣＴＨ産生腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、副腎皮質のガン、膀胱ガン、脳のガン、乳ガン、子宮頚ガン、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸ガン、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜ガン、食道ガン、ユーイング肉腫、胆嚢ガン、ヘアリーセル白血病、頭頚部ガン、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓ガン、肝臓ガン、肺ガン（小細胞および／または非小細胞）、悪性腹水、悪性胸水、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣ガン、卵巣（胚細胞）ガン、前立腺ガン、すい臓ガン、陰茎ガン、網膜芽細胞腫、皮膚ガン、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃ガン、睾丸ガン、甲状腺ガン、絨毛性腫瘍、子宮ガン、膣ガン、外陰ガンおよびウィルムス腫瘍などのガンで、ガンの治療および腫瘍細胞の放射線増感のために使用することができる。
【０４６６】
ここで使用する場合、「放射線増感剤」という用語は、電磁放射線に対して、放射線増感されるべき細胞の感度を高めるか、かつ／または電磁放射線で治療可能な疾患の治療を促進するために治療的に有効な量で、動物に投与される分子、好ましくは低分子量の分子と定義される。電磁放射線で治療可能な疾患には、新生物疾患、良性および悪性腫瘍およびガン性細胞が含まれる。ここに挙げていない他の疾患の電磁放射線治療も、本発明では企図される。ここで使用する場合、「電磁放射線」および「放射線」という用語には、これらに限らないが、１０−２０から１００メートルの波長を有する放射線が含まれる。本発明の好ましい実施形態は、γ線（１０−２０から１０−１３ｍ）、ｘ線（１０−１１から１０−９ｍ）、紫外線（１０ｎｍから４００ｎｍ）、可視光線（４００ｎｍから７００ｎｍ）、赤外線（７００ｎｍから１．０ｍｍ）またはマイクロ波放射線（１ｍｍから３０ｃｍ）の電磁放射線を使用する。
【０４６７】
放射線増感剤は、電磁放射線の毒性作用に対するガン細胞の感度を高めると知られている。放射線増感剤の作用機序に関するいくつかのメカニズムが、文献中で示唆されており、これには、次のメカニズムが含まれる：低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物および二酸化ベンゾトリアジン化合物）は、低酸素組織の再酸化を促進するか、かつ／または損傷性酸素ラジカルの発生を触媒する；非低酸素細胞放射線増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩基の同族体であり、好ましくは、ガン細胞のＤＮＡに入り込んで、ＤＮＡ分子の放射線惹起破壊を促進するか、かつ／または正常なＤＮＡ修復メカニズムを阻止する；作用の様々な他の強力なメカニズムが、疾患を治療する際の放射線増感剤に関して、仮定されている。
【０４６８】
多くのガン治療プロトコルが近年では、ｘ線の電磁放射線により活性化される放射線増感剤を使用する。ｘ線活性化放射線増感剤の例には、これらに限らないが、次のものが含まれる：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルイソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール（ｎｉｍｏｒａｚｏｌｅ）、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチンおよびこれらの治療的に有効な同族体および誘導体。
【０４６９】
ガンの光力学治療（ＰＤＴ）は、増感剤の放射線活性化体として、可視光線を使用する。光力学放射線増感剤の例には、これらに限らないが、次のものが含まれる：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）、ベンゾポルフィリン誘導体、ＮＰｅ６、スズエチオポルフィリンＳｎＥＴ２、フェオボーバイド（Ｐｈｅｏｂｏｒｂｉｄｅ）−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニンおよびこれらの治療的に有効な同族体および誘導体。
【０４７０】
放射線増感剤は、これらに限らないが、ターゲット細胞の放射線増感剤の取り込みを促進する化合物；ターゲット細胞への治療薬、栄養素および／または酸素の流れを調整する化合物；付加的な放射線を伴い、または伴わずに、腫瘍に作用する化学療法薬；またはガンまたは他の疾患のために治療的に有効な他の化合物を含む、治療的に有効な量の１種または複数の他の化合物と共に、投与することができる。放射線増感剤と共に使用することができる付加的な治療薬の例は、これらに限らないが、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、５´−アミノ−５´デオキシチミジン、酸素、炭素、赤血球輸血、過フッ化炭化水素（例えば、フルオゾルＤＡ）、２，３−ＤＰＧ、ＢＷ１２Ｃ、カルシウムチャネルブロッカー、ペントキシフィリン、抗血管形成化合物、ヒドララジンおよびＬＢＳＯが含まれる。放射線増感剤と共に使用することができる化学治療薬の例は、これらに限らないが、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドキソルビシン、インターフェロン（α、β、γ）、インターロイキン２、イリノテカン、パクリタクセル、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、これらの治療的に有効な同族体および誘導体が含まれる。
【０４７１】
本発明の薬剤組成物
さらに本発明は、（ｉ）治療的に有効な量の式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３ａ、Ｉ−３ｂ、Ｉ−３ｃ、Ｉ−３ｄ、Ｉ−３ｅ、Ｉ−４、ＩＩ−５、ＩＩ−６、ＩＩ−９、ＩＩ−１０、Ｉ−７ａ、Ｉ−７ｂ、Ｉ−８、Ｉ−１１またはＩ−１２の化合物および（ｉｉ）薬剤として許容される担体を含有する薬剤組成物に関する。
【０４７２】
本発明の化合物の好ましい実施形態の利用および投与に関する前記の検討は、本発明の薬剤組成物にも当てはまる。
【０４７３】
ここで使用する場合、「薬剤として許容される担体」という用語は、担体、希釈剤、賦形剤、懸濁剤、滑剤、補助剤、溶剤、輸送系、乳化剤、崩壊剤、吸着剤、防腐剤、界面活性剤、着色剤、着香剤または甘味剤のことである。
【０４７４】
これらの目的では、本発明の組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレー、吸着、吸収により、局所的に、直腸で、鼻で、バッカルで、膣で、心室内で、慣用の非毒性の薬剤として許容される担体を含有する用量処方の埋込み貯蔵体を介して、または他の慣用の剤形で投与することができる。ここで使用する場合、非経口という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下、心室内、胸骨内および頭蓋内注入または注射技術が含まれる。
【０４７５】
非経口投与する場合には、組成物は通常、単位剤の無菌注入可能な形（溶液、懸濁液またはエマルション）であり、これは、好ましくは、薬剤として許容される担体を伴い、受容者の血液と等張性である。このような無菌注入可能な形の例は、無菌注入可能な水性または油性懸濁液である。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する当技術分野で知られている技術により処方することができる。無菌注入可能な形態はさらに、非毒性非経口的に許容される希釈剤または溶剤中の無菌注入可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってよい。使用することができる許容される溶剤および溶剤は、水、生理食塩水、リンガー液、デキストロース液、等張食塩液およびハンクス溶液である。加えて、無菌の不揮発性油を、通常は溶剤または懸濁媒体として使用する。この目的では、無刺激不揮発性油を使用することができ、合成モノ−またはジ−グリセリド、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油およびゴマ油が含まれる。オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよびオレイン酸および、特にそのポリオキシエチル化形のオリーブ油およびヒマシ油を含むそのグリセリド誘導体などの脂肪酸を、注入可能剤の調製で使用することができる。これらの油性溶液または懸濁液はさらに、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含んでよい。
【０４７６】
無菌生理食塩水が、好ましい担体であり、化合物は往々にして、予見しうる全ての必要のための溶液にするために、十分に水溶性である。担体は、可溶性、等張性および化学的安定性を高める物質、例えば酸化防止剤、緩衝剤および防腐剤などの少量の添加剤を含有してもよい。
【０４７７】
鼻またはバッカル投与（自己噴射粉末分散処方）に適した処方は、活性成分約０．１ｗ／ｗ％から約５ｗ／ｗ％、例えば約１ｗ／ｗ％を含有してよい。ヒト用医療使用のための本発明の処方物は、活性成分と共に、薬剤として許容される担体および付加的に他の治療成分を含有する。
【０４７８】
経口投与する場合、組成物は通常、当技術分野で知られている慣用の装置および技術を使用して、錠剤、カシェ剤、粉末、顆粒、ビーズ、チュアブルロゼンジ、カプセル、液体、水性懸濁液または溶液などの単位剤形または同様の剤形で処方する。このような処方物は通常、固体、半固体または液体担体を含有する。代表的な担体には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、鉱油、カカオバター、カカオ脂、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどが含まれる。
【０４７９】
本発明の組成物を好ましくは、阻害剤の単一用量または分配用量を含有するカプセルまたは錠剤として投与する。好ましくは、組成物を、単一用量または分配用量で、無菌溶液、懸濁液またはエマルションとして投与する。錠剤は、ラクトースおよびコーンスターチおよび／またはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤などの担体を含有してよい。カプセルは、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む希釈剤を含有してよい。
【０４８０】
活性成分を場合によって１種または複数の副成分と共に、圧縮または成形することにより、錠剤を製造することができる。適切な装置中で、場合によって結合剤、滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、活性成分を圧縮し、粉末または顆粒などの易流動性形にすることにより、圧縮された錠剤を調製することができる。適切な装置中で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分および適切な担体からなる混合物を成形することにより、成形された錠剤を調製することができる。
【０４８１】
本発明の化合物は、座薬の形で直腸で投与することもできる。薬剤と、室温では固体だが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸では溶けて薬剤を放出する適切な非刺激賦形剤とを混合することにより、これらの組成物を調製することができる。このような物質には、カカオバター、蜜ロウおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０４８２】
本発明の組成物および方法は、制御放出技術を使用することができる。したがって、例えば、本発明の化合物を、数日間にわたって制御放出するための疎水性ポリマーマトリックスに導入することができる。さらに、本発明の組成物を、頻繁に再投与する必要なしに、長期間にわたってＰＡＲＰ阻害剤の有効濃度を提供するために適した固体インプラントまたは外部適用パッチに成形することもできる。このような制御放出フィルムは、当技術分野ではよく知られている。経皮輸送系が、特に好ましい。本発明で使用することができるこの目的のために通常使用されるポリマーの他の例には、外部または内部的に使用することができる非分解性エチレン−酢酸ビニルコポリマー、分解性乳酸−グリコール酸コポリマーが含まれる。しかし、前記のような他のポリマー放出系よりも短い放出サイクルでは、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール）などの一定のヒドロゲルを使用することもできる。
【０４８３】
好ましい実施形態では、担体は、適切な限時放出特性および放出動態を有する固体生分解性ポリマーまたは生分解性ポリマーの混合物である。さらに、本発明の組成物を、頻繁に再投与する必要なしに、長期間にわたって本発明の化合物の有効濃度を提供するために適した固体インプラントに成形することもできる。本発明の組成物を、当技術分野の専門家に知られている適切な方法で、生分解性ポリマーまたはポリマー混合物に導入することもでき、かつ生分解性ポリマーを用いて均一なマトリックスを生じさせることもでき、ポリマー内にカプセル封入することもでき、固体インプラントに成形することもできる。
【０４８４】
一実施形態では、生分解性ポリマーまたはポリマー混合物を、本発明の薬剤組成物を含有する軟質「デポー剤」を生じさせるために使用し、これは、例えば注入により流動性液体として投与することができるが、注入部位周辺の限られたエリア内に薬剤組成物を維持するに十分な粘度を保持している。こうして生じさせたデポー剤の分解時間を、選択されたポリマーおよびその分子量よって、数日から数年までの範囲で変動させることができる。注入可能な形のポリマー組成物を使用することにより、切開する必要性も省くことができる。いずれにしろ、柔軟または流動性輸送「デポー剤」は、周辺組織に対して最小限の外傷で、それが体で占めている空間の形に合う。本発明の薬剤組成物を、治療的に有効な量で使用するが、これは、所望の放出プロファイル、増感効果に必要な薬剤組成物の濃度、および治療のために薬剤組成物が放出されるべき期間に依存している。
【０４８５】
ＰＡＲＰ阻害剤を、治療的に有効な量で、組成物中で使用する。この組成物は、滅菌されていてよく、かつ／または防腐剤、安定剤、ウェリング剤（ｗｅｌｌｉｎｇａｇｅｎｔ）、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調整するための塩および／または緩衝剤などの補助剤を含有してもよい。加えて、これらは、他の治療的に有効な物質を含有してもよい。慣用混合、顆粒化またはコーティング方法により、組成物を調製し、これは、活性成分約０．１から７５重量％、好ましくは、約１から５０重量％を含有する。
【０４８６】
中枢神経系ターゲットとして治療的に有効であるためには、本発明の化合物は、末梢系に投与されたら容易に、血液脳関門を通過しなければならない。脳室内経路または脳に投与するために適した他の適切な輸送系により、血液脳関門を通過しえない化合物を有効に投与することができる。
【０４８７】
化合物の用量は好ましくは、活性化合物の有効量を含有する薬剤用量単位を含む。有効量とは、１個または複数の薬剤用量単位の投与により、ＰＡＲＰを阻害して、その有効な効果をもたらすに十分な量のことである。好ましくは、用量は、血管発作または他の神経変性疾患の作用を予防または低減するために十分である。
【０４８８】
医療用途では、治療効果を達成するために必要な活性成分の量は、特定の化合物、投与経路、治療中の哺乳動物および治療される特定の障害または疾患に応じて変動する。前記の症状を患っているか、患っていると思われる哺乳動物のための、本発明の化合物またはその薬剤として許容される塩の適切な全身用量は、活性化合物約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、最も好ましい用量は、約１から約１０ｍｇ／ｋｇである。
【０４８９】
しかしながら、特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特異的化合物の活性、年齢、体重、全身的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組合せおよび治療される特定疾患の重度および投与方法を含む様々なファクターに左右されることは、理解されるであろう。
【０４９０】
通常の医師または獣医師ならば、治療を行う症状を予防的または治療的に処置するための化合物の有効量を容易に決定および処方することができることは理解されるであろう。このように、医師または獣医師は、静脈内ボーラス、さらに、適切と考えられる静脈注入および非経口または経口での繰り返し投与を使用することができる。活性成分を単独で投与することもできるが、処方物として与えるのが好ましい。
【０４９１】
本発明の組成物を導入して、剤形を調製する場合には、化合物を、ゼラチン、α−デンプンなどを含む結合剤などの慣用の賦形剤；水素化植物油、ステアリン酸などの滑剤；ラクトース、マンノースおよびスクロースなどの希釈剤；カルボキシメチルセルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ポビドン、ポリビニルアルコールなどの懸濁剤；二酸化ケイ素などの吸収剤；メチルパラベン、プロピルパラベンおよび安息香酸ナトリウムなどの防腐剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０などの界面活性剤；Ｆ．Ｄ．＆Ｃ．染料およびレーキなどの着色剤；着香剤；および甘味剤と混合することもできる。
【０４９２】
本発明は、前記の動物での疾患または障害を治療するための薬剤を調製する際に、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３ａ、Ｉ−３ｂ、Ｉ−３ｃ、Ｉ−３ｄ、Ｉ−３ｅ、Ｉ−４、ＩＩ−５、ＩＩ−６、ＩＩ−９、ＩＩ−１０、Ｉ−７ａ、Ｉ−７ｂ、Ｉ−８、Ｉ−１１またはＩ−１２の化合物を使用することに関する。
【０４９３】
ＰＡＲＰアッセイ
ＩＣ５０
ＰＡＲＰ阻害剤化合物のＩＣ５０を測定する慣用の方法は、次のようなＴｒｅｖｉｇａｎ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）からの精製された組換えヒトＰＡＲＰを使用するＰＡＲＰアッセイである。ＰＡＲＰ酵素アッセイは、氷上で、１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２８ｍＭのＫＣｌ、２８ｍＭのＮａＣｌ、ＤＮアーゼＩ活性化へリング精子（ｈｅｒｒｉｎｇｓｐｅｒｍ）ＤＮＡ（Ｓｉｇｍａ、ＭＯ）３．０μｇ／ｍｌ、３０μＭの［３Ｈ］ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（６２．５ｍｃｉ／ｍｍｏｌ）、ＰＡＲＰ酵素１５μｇ／ｍｌおよび様々な濃度の試験すべき化合物からなる１００マイクロリットルの容量で行う。酵素を加え、混合物を２５℃でインキュベーションすることにより、反応が開始される。２分間インキュベーションした後に、氷冷３０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸５００マイクロリットルを加えることにより、反応を終了させる。生じた沈殿物を、ガラス繊維フィルター（ＰａｃｋａｒｄＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−ＧＦ／Ｃ）に移し、７０％エタノールで３回洗う。フィルターを乾燥させた後に、放射能を、シンチレーションカウントにより測定する。本発明の化合物は、この阻害アッセイでは、数ｎＭから２０ｍＭの範囲のＩＣ５０で、強力な酵素活性を有することが判明した。
【０４９４】
本発明の化合物の特異的実施形態を含む次の表ＩＩＩで示すように、前記のＰＡＲＰアッセイを使用して、およそのＩＣ５０（μＭ）値を得た。
【０４９５】
【表１−１】
2004517831.tif 000092
【０４９６】
【表１−２】
2004517831.tif 000093
【０４９７】
【表１−３】
2004517831.tif 000094
【０４９８】
【表１−４】
2004517831.tif 000095
【０４９９】
【表１−５】
2004517831.tif 000096
【０５００】
【表１−６】
2004517831.tif 000097
【０５０１】
【表１−７】
2004517831.tif 000098
【０５０２】
【表１−８】
2004517831.tif 000099
【０５０３】
【表１−９】
2004517831.tif 000100
【０５０４】
【表１−１０】
2004517831.tif 000101
【０５０５】
【表１−１１】
2004517831.tif 000102
【０５０６】
【表１−１２】
2004517831.tif 000103
【０５０７】
【表１−１３】
2004517831.tif 000104
【０５０８】
【表１−１４】
2004517831.tif 000105
【０５０９】
【表１−１５】
2004517831.tif 000106
【０５１０】
【表１−１６】
2004517831.tif 000107
【０５１１】
【表１−１７】
2004517831.tif 000108
【０５１２】
【表１−１８】
2004517831.tif 000109
【０５１３】
【表１−１９】
2004517831.tif 000110
【０５１４】
【表１−２０】
2004517831.tif 000111
【０５１５】
本発明の例示的実施形態である他の化合物には、次のものが含まれる。
【化１０７−１】
2004517831.tif 000112
【化１０７−２】
2004517831.tif 000113
【化１０７−３】
2004517831.tif 000114
【化１０７−４】
2004517831.tif 000115
【化１０７−５】
2004517831.tif 000116
【化１０７−６】
2004517831.tif 000117
【化１０７−７】
2004517831.tif 000118
【化１０７−８】
2004517831.tif 000119
【化１０７−９】
2004517831.tif 000120
【化１０７−１０】
2004517831.tif 000121
【化１０７−１１】
2004517831.tif 000122
【０５１６】
焦点性脳虚血
次の焦点性脳虚血アッセイは、本発明の化合物のＰＡＲＰ阻害効果を求めるために使用することができる。次の実施例により、本発明の化合物に該当する化合物は、ＰＡＲＰ活性の阻害に有効であることが証明される。
【０５１７】
オスのＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットで、９０分間の両側での一時的な総頸動脈閉塞を伴う右遠位ＭＣＡ（中大脳動脈）の焼灼術により、焦点性脳虚血を生じさせる。動物で行う全ての手順は、ペンシルバニア大学のＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌＡｎｉｍａｌＣａｒｅａｎｄＵｓｅＣｏｍｍｉｔｔｅｅにより認められている。ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒから得た全部で４２匹のラット（体重：２３０〜３４０ｇ）を、この研究では使用した。外科手術前に、動物を一晩絶食させたが、水は自由に摂取させた。
【０５１８】
ＭＣＡ閉塞の２時間前に、様々な量（対照、ｎ＝１４；５ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝７；１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝７；２０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝７；および４０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝７）の化合物、３，４−ジヒドロ−５−［４−（１−ピペリジニル）−ブトキシ］−１（２Ｈ）−イソキノリノン（¨ＤＰＱ¨）を、超音波発生装置を用いて、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かした。生じた溶液の容量１．２８ｍｌ／ｋｇを、１４匹のラットに、腹腔内注入した。
【０５１９】
次いで、一酸化窒素７０％および酸素３０％からなる混合物中のハロタン（導入では４％、外科的手術では０．８〜１．２％）を用いて、ラットに麻酔をかけた。直腸プローブにより体温を監視し、定温ブランケットコントロールユニット（ＨａｒｖａｒｄＡｐｐａｒａｔｕｓＬｉｍｉｔｅｄ、Ｋｅｎｔ、Ｕ．Ｋ．）により調節される加熱ブランケットを用いて、３７．５±０．５℃に維持した。カテーテル（ＰＥ−５０）を、尾動脈に設置し、動脈圧を継続的に監視し、Ｇｒａｓｓｐｏｌｙｇｒａｐｈｒｅｃｏｒｄｅｒ（Ｍｏｄｅｌ７Ｄ、ＧｒａｓｓＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｑｕｉｎｃｙ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）で記録した。血液ガス分析（動脈ｐＨ、ＰａＯ２およびＰａＣＯ２）のためのサンプルを、尾動脈カテーテルから採取し、血液ガス測定装置（ＡＢＬ３０、Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）で測定した。動脈血液サンプルを、ＭＣＡ閉塞の３０分後に得た。
【０５２０】
動物の頭部を、定位フレームに設置し、右側眼角と外耳道との間に右頭頂切開を作った。生理食塩水で常に冷却されている歯科用ドリルを使用し、３ｍｍ穿孔を、右ＭＣＡ、矢状縫合に対して４ｍｍ側方および冠状縫合に対して５ｍｍ尾方により規定される皮質にわたって調製した。硬膜および薄い内部骨層を維持したが、大きな血管のない組織領域上にプローブを位置させるようにした。フロープローブ（チップ直径１ｍｍ、線維分離（ｆｉｂｅｒｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）０．２５ｍｍ）を、極微操作装置を使用して、頭蓋穿孔の下に下げる。プローブを、歯科用セメントで頭蓋に固定されているプローブホルダーにより固定した。右頭頂皮質中の微小血管血流を連続的に、レーザドップラー流量計（ＦｌｏＬａｂ、Ｍｏｏｒ、Ｄｅｖｏｎ、Ｕ．Ｋ．、およびＰｅｒｉｆｌｕｘ４００１、Ｐｅｒｉｍｅｄ、Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ、Ｓｗｅｄｅｎ）で監視した。
【０５２１】
いずれも参照して援用することができるＣｈｅｎｅｔａｌ．、¨ＡＭｏｄｅｌｏｆＦｏｃａｌＩｓｃｈｅｍｉｃＳｔｒｏｋｅｉｎｔｈｅＲａｔ：ＲｅｐｒｏｄｕｃｉｂｌｅＥｘｔｅｎｓｉｖｅＣｏｒｔｉｃａｌＩｎｆａｒｃｔｉｏｎ¨、Ｓｔｒｏｋｅ１７：７３８−４３（１９８６）および／またはＬｉｕｅｔａｌ．、¨ＰｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅＧｌｙｃｏｌ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄＳｕｐｅｒｏｘｉｄｅＤｉｓｍｕｔａｓｅａｎｄＣａｔａｌａｓｅＲｅｄｕｃｅＩｓｃｈｅｍｉｃＢｒａｉｎＩｎｊｕｒｙ¨、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５６：Ｈ５８９−９３（１９８９）の手順による、両側での一時的な総頸動脈（ＣＣＡ）閉塞を伴う右ＭＣＡの遠位ポーションの焼灼術により、焦点性脳虚血を生じさせた。
【０５２２】
特に、両側のＣＣＡを単離し、後の遠隔閉塞のために慎重に、ＣＣＡの回りにポリエチレン（ＰＥ−１０）カテーテルからなるループを通した。レーザドップラープローブの設置のために予め作っておいた切開を、歯科用ドリルを使用して延長して、融合ポイントの所の頬骨弓頭側末端の観察ができるようにし、かつＭＣＡの上に位置する硬膜を切除した。下大脳静脈とのその交叉に対して遠位のＭＣＡを、極微操作装置に備えられているステンレス鋼フックにより持ち上げ、両側でのＣＣＡ閉塞の後に、ＭＣＡを、電気凝固装置を用いて焼灼した。Ｇｅｌｆｏｒｍの小片で穿孔をカバーし、縫合して、正常または正常付近の範囲に脳温度を維持した。
【０５２３】
９０分間閉塞させた後に、頚動脈ループを開放し、尾動脈カテーテルを除去し、創傷を全て縫合した。硫酸ゲンタマイシン（１０ｍｇ／ｍｌ）を局所的に、創傷に投与して、感染を防いだ。麻酔を止め、覚醒した後に、動物をケージに戻した。水およびエサを自由に採らせた。
【０５２４】
ＭＣＡ閉塞の２時間後に、動物に、処置前と同じ容量のＰＡＲＰ阻害剤を与えた。ＭＣＡ閉塞の２４時間後に、ペントバルビタールナトリウム（１５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射することにより、ラットを殺した。頭蓋から、脳を慎重に切除し、氷冷人工ＣＳＦで５分間冷却した。次いで、冷却された脳を、げっ歯類脳マトリックス（ＲＢＭ−４０００Ｃ、ＡＳＩＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗａｒｒｅｎ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ）を使用して、２ｍｍ間隔で、前頭面で切断した。この脳スライスを、塩化２，３，５−トリフェニルテトラゾリウム（ＴＴＣ）２％を含有するリン酸緩衝生理食塩水中、３７℃で１０分間インキュベーションした。着色されたスライスの後面から、カラー写真を撮り、これを使用して、コンピュータ式画像解析器（ＮＩＨＩｍａｇｅ１．５９）を使用して、各横断面レベルでの損傷領域を決定した。水腫によるアーチファクトを回避するために、Ｓｗａｎｓｏｎｅｔａｌ．、¨ＡＳｅｍｉａｕｔｏｍａｔｅｄＭｅｔｈｏｄｆｏｒＭｅａｓｕｒｉｎｇＢｒａｉｎＩｎｆａｒｃｔＶｏｌｕｍｅ¨、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．ＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂｏｌ．１０：２９０−９３（１９９０）（この開示を、ここで参照して援用することができる）の方法により、発作に対して半球同側の正常組織の面積を、発作に対して半球対側の面積から引くことにより、損傷面積を算出した。脳スライスの損傷容量の総和により、梗塞の全容量を算出した。
【０５２５】
両側での一時的なＣＣＡ閉塞を伴う右側ＭＣＡの遠位ポーションの焼灼術は一貫して、各試験動物の右ＭＣＡ領域に、明瞭に認識される皮質梗塞をもたらした。図１で分かるように、各群で、ＴＴＣ染色により測定される損傷領域の分布に、明らかな規則性が存在した。
【０５２６】
図１では、頭尾軸（ｒｏｓｔｒｏｃａｕｄａｌａｘｉｓ）に沿った典型的なレベルでの横断面梗塞領域の分布を、処置されていない動物および３，４−ジヒドロ−５−［４−（１−ピペリジニル）−ブトキシ］−１（２Ｈ）−イソキノリノン１０ｍｇ／ｋｇで処置された動物の両耳系から測定した。損傷面積を、平均値±標準偏差として表した。１０ｍｇ処置群と対照群との間で著しい差異が示された（＊ｐ＜０．０２、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．００１）。５ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ曲線は、対照と１０ｍｇ／ｋｇ曲線とのほぼ中間に低下する一方で、４０ｍｇ／ｋｇ曲線は、対照に近かった。５、２０および４０ｍｇ／ｋｇ曲線は、明快にするために省略した。
【０５２７】
ＰＡＲＰ阻害は、対照群（１６５．２±３４．０ｍｍ３）に比較して、５ｍｇ／ｋｇ処置群（１０６．７±２３．２ｍｍ３、ｐ＜０．００１）で、１０ｍｇ／ｋｇ処置群（７６．４±１６．８ｍｍ３、ｐ＜０．００１）で、および２０ｍｇ／ｋｇ処置群（１１０．２±４２．０ｍｍ３、ｐ＜０．０１）で、損傷容量に著しい低下をもたらした。データは、平均値±標準偏差として表した。群の間での差異の有意性は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いて、個々の比較に関するスチューデントのｔ検定を使用して求めた。
【０５２８】
対照と４０ｍｇ／ｋｇ処置群（１３５．６±４４．８ｍｍ３）との間に著しい差異はなかった。しかしながら、図２に示すように、５ｍｇ／ｋｇ処置群と１０ｍｇ／ｋｇ処置群との間に（ｐ＜０．０２）、かつ１０ｍｇ／ｋｇ処置群と４０ｍｇ／ｋｇ処置群との間に（ｐ＜０．０１）、著しい差異があった。
【０５２９】
図２では、梗塞容量に対する、３，４−ジヒドロ−５−［４−（１−ピペリジニル）−ブトキシ］−１（２Ｈ）−イソキノリノンの腹腔内投与の効果を、グラフで示している。梗塞の容量は、平均値±標準偏差として表した。処置群と対照群との間で著しい差異が示された（＊ｐ＜０．０１、＊＊ｐ＜０．００１）。なぜ、高用量（４０ｍｇ／ｋｇ）のＰＡＲＰ阻害剤、３，４−ジヒドロ−５−［４−（１−ピペリジニル）−ブトキシ］−１（２Ｈ）−イソキノリノンの方が神経保護性が劣るのかは、明らかではない。Ｕ形用量−応答曲線は、化合物の二相性効果を示している。
【０５３０】
しかしながら、総じて、阻害剤のインビボ投与により、ラットでの焦点性脳虚血モデルの梗塞容量の相当な低減が生じた。この結果は、脳虚血での脳損傷の病因で、ＰＡＲＰの活性化が、重要な役割を果たしていることを示していた。
【０５３１】
動脈血ガス（ＰａＯ２、ＰａＣＯ２およびｐＨ）の値は、対照および処置群で生理的範囲内で、下記の表ＩＶに示されているように、５つの群の中で、これらのパラメーターに著しい差異は無かった。「定常状態」ＭＡＢＰは、外科的調製の完了後、閉塞の直前に生じ、「虚血」ＭＡＢＰは、閉塞の間の平均ＭＡＢＰとして生じた。
【表２】
2004517831.tif 000123
【０５３２】
５つの群で、ＭＣＡおよびＣＣＡ閉塞の前には、平均動脈血圧（ＭＡＢＰ）を含む生理学的パラメーターに著しい差異はなかった。ＭＡＢＰが、５つの群全てで、閉塞後に上昇したが、５つの群の内では、閉塞期間の間、ＭＡＢＰに著しい差異はなかった。
【０５３３】
レーザドップラーから得られた血流値は、任意単位による値であったので、ベースライン（閉塞前）からのパーセント変化のみを報告した。右ＭＣＡおよび両側ＣＣＡ閉塞は、対照群（ｎ＝５）ではベースラインに対して２０．８±７．７％まで、５ｍｇ／ｋｇ処置群（ｎ＝７）では１８．７±７．４％まで、１０ｍｇ／ｋｇ処置群（ｎ＝７）で２１．４±７．７％まで、および４０ｍｇ／ｋｇ処置群（ｎ＝７）で１９．３±１１．２％まで、右頭頂皮質中の相対血流の著しい低下をもたらした。４つの群の内では、閉塞に対する血流応答に著しい差異はなかった。加えて、血流は、いずれの群でも、全閉塞期間を通して著しい変化を示さなかった。
【０５３４】
頚動脈閉塞の解放後に、血流の良好な回復（時折、充血）が、全ての動物の右ＭＣＡ領域で観察された。虚血組織の再灌流は、ＮＯおよびペルオキシニトリルの生成を、加えて、酸素由来フリーラジカルをもたらした。これらのラジカルの全てが、ＤＮＡ鎖切断を惹起し、ＰＡＲＰを活性化すると判明している。
【０５３５】
この実施例により、放出された本発明の化合物は、ＰＡＲＰ活性化の阻害に有効であるという証拠が得られた。
【０５３６】
代表的な本発明の化合物を、次の簡単な手順で、焦点性脳虚血を低減するためのその能力に関して試験することができる。外科手術まで、ラットに自由に、水およびラット用固形飼料（Ｗａｙｎｅ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）を摂らせた。ハウジングおよび麻酔は、ｔｈｅｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌＡｎｉｍａｌＳｔｕｄｉｅｓＣｏｍｍｉｔｔｅｅにより作成された指針に沿っており、ＰＨＳＧｕｉｄｅｆｏｒｔｈｅＣａｒｅａｎｄＵｓｅｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌｓ、ＵＳＤＡＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｓおよびｔｈｅＡＶＭＡＰａｎｅｌｏｎＥｕｔｈａｎａｓｉａの指針に従っている。
【０５３７】
動物に、Ｏ２３０％およびＮＯ２７０％の混合物中のイソフルオラン（導入、３％；維持、１．２５％）により、マスクを介して麻酔をかける。直腸温度を、定温ブランケット（ＨａｒｖａｒｄＡｐｐａｒａｔｕｓ、ＳｏｕｔｈＮａｔｉｃｋ、ＭＡ）で３７℃に維持する。初めに、ｉｖカテーテルを左大腿静脈に挿入し、そのラインを係留されているスイベル（ＩｎｓｔｅｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＰｌｙｍｏｕｔｈＭｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）と遠隔注入ポンプ（ＳｔｏｅｌｔｉｎｇＩｎｃ．、ＷｏｏｄＤａｌｅ、ＩＬ）とを接続するために首筋に通す。場合によって、動脈血圧および心拍数を監視し、動脈血ガスのための血液サンプルを得るために、右大腿動脈をカニューレ処理する。
【０５３８】
次いで、右の眼と耳との間に垂直皮膚切開を作ることにより、右中大脳動脈（ＭＣＡ）を露出させ、上に位置する頭蓋を、歯科用ドリル（Ｃｈｅｎｅｔａｌ、１９８６）で除去した。硬膜を切開した後に、動脈を、下大脳静脈のレベルで両極性焼灼器ユニット（ＶａｌｌｅｙｌａｂＮＳ２０００、Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ）で凝固させ、自発的な再灌流を防ぐために切断する（Ｔａｋａｈａｓｈｉｅｔａｌ．、１９９７）。予め単離され、軟部組織を除去されている両方の総頸動脈（ＣＣＡ）を次いで、非外傷性動脈瘤クリップを使用して結紮する。外科用クリップで創傷を閉じた後に、動物を麻酔から回復させ、加熱水アンダーパッドおよび吸湿加温テントを用いて２７℃に加温されているケージに戻す。
【０５３９】
試験すべきＰＡＲＰ阻害剤を初め、ＭＣＡＯの３０分後に、５分間にわたって注入されるｉｖボーラス１０ｍｇ／ｋｇとして投与し、引き続き、２ｍｇ／ｋｇ／時（０．３ｍｌ／時）の注入を１２時間継続する。ＭＣＡＯの９０分後に、動物から、注入テーテルを外し、イソフルオランで一時的に麻酔をかけ、頚動脈クリップを外す。動物を温かいケージに戻し、実験期間の間ｉｖ注入ポンプに再接続した。
【０５４０】
永久的ＭＣＡＯ後の２４時間目に、動物を、ケタミンで沈静化して、頭部を、ギロチンで切除する。脳を切除し、氷冷生理食塩水中で冷却し、ラット脳マトリックス（ＨａｒｖａｒｄＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＳｏｕｔｈＮａｔｉｃｋ、ＭＡ）を使用して、２ｍｍ冠状セクションにスライスする。この脳スライスを、ＴＴＣ２％を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中、３７℃で１０分間インキュベーションし、次いで、１０％中性緩衝ホルマリン中で貯蔵する。各脳スライスでのＴＴＣ未着色の横断面面積を画像解析器（ＭｅｔａＭｏｒｐｈ、ＵｎｉｖｅｒｓａｌＩｍａｇｉｎｇＣｏｒｐ．、ＷｅｓｔＣｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）を使用して求める。構成している脳スライス中の梗塞面積の直接的（ＴＴＣ−ネガ）および間接的測定の総和により、右半球での梗塞の全容量を算出する。溶剤および薬剤処置群（ｎ＝８）での梗塞容量を、不対スチューデントのｔ検定を使用して、重要な統計的差異に関して試験する。
【０５４１】
本発明の化合物の様々な用量を、このモデルで試験することができる。化合物を、一回用量または一連の複数用量で、ｉ．ｐ．またはｉ．ｖ．で、様々な時間に虚血開始の前まは後に投与する。本発明の化合物は、約０から８０％の範囲で、虚血に対する保護をもたらすと予想される。
【０５４２】
心臓虚血／再灌流障害
心臓虚血／再灌流モデルの実験を、腹腔内で用量６５ｍｇ／ｋｇでペントバルビタールナトリウムで麻酔をかけられている体重２５０〜３００ｇのメスのＳＤラットを使用して行う。直腸温度を、定温ブランケットシステム（ＨａｒｖａｒｄＡｐｐａｒａｔｕｓ、ＳｏｕｔｈＮａｔｉｃｋ、ＭＡ）で３７℃に維持する。気管をカニューレ処理し、ＨａｒｖａｒｄＲｏｄｅｎｔＶｅｎｔｉｌａｔｏｒ（ＨａｒｖａｒｄＡｐｐａｒａｔｕｓ、ＳｏｕｔｈＮａｔｉｃｋ、ＭＡ）を使用することにより、ラットに室内空気を通気した。左頚静脈を、薬物輸送のために、ＰＥ−５０でカニューレ処理する。右頚動脈を、ＢＰ測定のためにカニューレ処理する。第４左肋間隙の所で胸を開くことにより、心臓を露出させる。冠状動脈の主な左側の枝（ＬＡＤ）を、３０分間の虚血のために４−０シルク結紮により梗塞させ、９０分間の再灌流のために開放する。実験の間、動脈ＢＰおよびＥＫＧを、Ｍｉｃｒｏ−ＭｅｄＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＳｙｓｔｅｍ（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ、ＫＹ）により監視する。
【０５４３】
再灌流の終了時に、ＬＡＤ冠状動脈を再梗塞させ、５％エバンスブルー染料約２ｍＬを、ｉ．ｖ．線を介して注入して、心臓の虚血領域と非虚血領域とを区別する。次いで、心臓を直ちに取り出し、冷凍庫で凍結させる。少なくとも３０分凍結させた後に、心臓を、２ｍｍ厚で５枚のセクションにスライスし、１％ＴＴＣ溶液中、３７℃で３０分間染色する。右心室を、裁断（ｔｒｉｍｍｅｄｏｆｆ）する。セクションの各面での梗塞領域、危険領域および全左心室領域を、画像解析システム（ＢＩＯＱＵＡＮＴ、Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ、ＴＮ）を使用して、測定する。全危険容量に対する全体梗塞容量パーセントとして、梗塞サイズを算出する。
【０５４４】
薬物処置群では、化合物を、次の３つのプロトコルに従い投与する：１．化合物の一回用量を、虚血の開始の６０分前に、ｉ．ｐ．注入により投与する。２．化合物を、虚血の開始の１分前からｉ．ｖ．ボーラスで、続いて、再灌流が終了するまで、ｉ．ｖ．注入により輸送する。３．化合物を、再灌流の開始の１分前からｉ．ｖ．ボーラスで、続いて、再灌流が終了するまで、ｉ．ｖ．注入により輸送する。各薬物処置群には、ｎ＝６またはｎ＝８での対応する溶剤処置群が存在する。溶剤と薬物処置群との間の差は、不対ｔ−試験を使用して、ｐ＜０．０５で比較する。様々な用量の化合物を、このモデルで試験する。化合物を、一回または複数回用量で、ｉ．ｐ．またはｉ．ｖ．で、虚血の開始前後の様々な時間に投与する。本発明の化合物は、このアッセイでは、１０から４０パーセントの範囲内で虚血／再灌流障害保護を有すると予測される。
【０５４５】
ＰＡＲＰ阻害活性の結果として、本発明の化合物は、インビトロでラットの皮質ニューロンの虚血により惹起される変性に対する保護をもたらすと予測され、したがって、発作、敗血症性ショックまたはＣＮＳ変性疾患などの脳虚血から生じる疾患で使用することができる。さらにこれらは、外傷後に脊髄を保護するために使用することもできる。ラットでの虚血／再灌流障害の実験結果として、さらに本発明は、心臓発作、心停止、心臓バイパス、糖尿病の予防または損傷のリスクを予防または治療する方法を対象としており、これは、ＰＡＲＰ阻害のために有効量の本発明の化合物を単位剤形で投与することを含む。
【０５４６】
インビトロ放射線増感
６ウェルディッシュに播種され、１０％ＦＣＳ補充ＲＰＭＩ１６４０中の単層培養として増殖しているヒト前立腺ガン細胞系ＰＣ−３ｓを使用することにより、インビトロ放射線増感を測定することができる。細胞を、３７℃で、ＣＯ２５％および空気９５％中に維持する。細胞を致死量未満のレベルでの照射の前に、３種の異なるＰＡＲＰ阻害剤の用量応答（０．１ｍＭから０．１μＭ）に暴露する。全ての処置群で、６ウェルプレートを室温で、Ｃｕ０．５ｍｍ／１ｍｍを伴うＳｅｉｆｅｒｔ２５０ｋＶ／１５ｍＡ照射器に暴露する。０．４％トリパンブルーの排除により、細胞生存率を試験する。染料排除を、顕微鏡により視覚的に評価し、生存細胞数を、生存細胞数から細胞数を引き、細胞の全体数で割ることにより、算出した。照射後の３Ｈ−チミジン導入量により、細胞増殖率を算出する。ＰＡＲＰ阻害剤は、細胞を放射線増感すると予測される。
【０５４７】
ｍＲＮＡ老化細胞での遺伝子発現変化の測定
遺伝子発現変化を、ＰｏｐｕｌａｔｉｏｎＤｏｕｂｌｉｎｇ（ＰＤＬ）９４で、通常の成長培地中で平板培養され、次いで、Ｌｉｎｓｋｅｎｓ，ｅｔａｌ．、ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．２３：１６：３２４４−３２５１（１９９５）に記載されている生理学的条件を反映するために低血清培地に移されているヒト線維芽ＢＪ細胞で測定することができる。０．５％子ウシ血清補充ＤＭＥＭ／１９９の培地を使用する。細胞を毎日、１３日間処置する。対照細胞を、ＰＡＲＰ阻害剤を施すために使用される溶剤を用いて、および用いずに処置する。未処置の老いた対照細胞および若い対照細胞を、比較のために試験した。ＰＣＴ公開９６／１３６１０号に記載されている技術に従い、処置細胞および対照細胞から、ＲＮＡを調製し、ノーザンブロットを行う。老化関連遺伝子に特異的なプローブを分析し、処置細胞および対照細胞を比較する。結果の分析で、遺伝子発現の最も低いレベルを任意に、１と設定して、比較のためのベースとする。皮膚における年齢関連変化に特に関与している３つの遺伝子は、コラーゲン、コラゲナーゼおよびエラスチンである。Ｗｅｓｔ，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍ．１３０：８７−９５（１９９４）。ＰＡＲＰ阻害剤で処置された細胞のエラスチン発現は、対照細胞と比較して、著しい増大が予測されている。エラスチン発現は、老化細胞に比較して、若い細胞で著しく高くなるはずで、したがって、ＰＡＲＰ阻害剤での処置は、老化細胞でのエラスチン発現レベルを、より若い細胞で見られるレベルと同様のレベルまで変化させる。同様に、薬効は、ＰＡＲＰ阻害剤での処置を伴うコラゲナーゼおよびコラーゲン発現でも見られるはずである。
【０５４８】
ラットでの慢性収縮性障害（ＣｈｒｏｎｉｃＣｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎＩｎｊｕｒｙ；ＣＣＩ）に対するＰＡＲＰ阻害剤の神経保護効果
３００〜３５０ｇのオスの成体ＳＤラットに、ペントバルビタールナトリウム腹腔内５０ｍｇ／ｋｇで麻酔をかける。ラットの坐骨神経の片方を露出させ、５〜７ｍｍ長の神経セグメントを切開し、４本のゆるい結紮で１．０〜１．５ｍｍの所で閉じ、引き続き、くも膜下カテーテルをインプラントし、大槽の所での切開によりクモ膜下腔中に、硫酸ゲンタマイシンをフラッシュされたポリエチレン（ＰＥ−１０）を挿入することにより、神経結紮を行う。カテーテルの尾端を穏やかに、腰部拡大部に通し、頭端を、歯科用セメントを用いて、頭蓋に埋没しているねじに固定し、皮膚創傷を、創傷クリップで閉じる。
【０５４９】
放射熱に対する熱痛覚過敏を、足引っ込み（ｐａｗ−ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）試験により評価する。ラットの後足足底の真下に置かれた映写用電球からの放射熱源を備えた３ｍｍ厚のガラスプレート上のプラスチック製シリンダ内に、ラットを置く。足引っ込み潜伏時間を、放射熱刺激を開始してから、ラットの後ろ足が引っ込むまでの時間と定義する。
【０５５０】
多くの小さな正方形の穴を備えた貫通金属シートからなる底を有するケージにラットを置くことにより、機械的な熱痛覚過敏を評価する。ケージの底を通して挿入される安全ピンの先端で、ラットの後ろ足の中央足底を刺した後の、足−引っ込み期間を記録する。
【０５５１】
前記の試験と同様のケージにラットを入れ、０．０７から７６ｇの範囲内での曲げ力上昇で、ｖｏｎＦｒｅｙｆｉｌａｍｅｎｔをラットの後ろ足の中央足底に適用することにより、メカノ異痛（ｍｅｃｈａｎｏ−ａｌｌｏｄｙｎｉａ）を評価する。ｖｏｎＦｒｅｙｆｉｌａｍｅｎｔを、皮膚に対して垂直に適用し、これが曲がるまで、ゆっくりと押す。応答のしきい力を、５回の適用の中で、少なくとも１回の明らかな足引っ込みを惹起する一連の最初のフィラメントとして定義する。
【０５５２】
両側で、ラットの脊髄背角内、特に、薄膜Ｉ−ＩＩで、一側性坐骨神経結紮の８日後に、暗ニューロンを観察し、偽処置ラットと比較する。様々な用量のＰＡＲＰ阻害剤を、このモデルで試験すると、ＣＣＩラットでの暗ニューロンおよび神経障害性疼痛行動の両方の発生率が低減することが示される。
【０５５３】
痛風および痛風徴候の治療および予防
関節窩での尿酸一ナトリウムの結晶（ＭＳＵ結晶）の沈積が、痛風および偽痛風などの炎症性病理の病因である。臨床では、これらの炎症性疾患は、結果として深刻な疼痛を伴う関節の水腫および紅斑を伴う。１）急性偶発性関節および間接周囲炎症および２）慢性関節をもたらす、関節内および関節周囲空間への白血球の強い浸潤も、この病理の特徴である。好中球が、これらの炎症関節から回収される主な細胞タイプであることは以前から、判明している（Ｄｉｅｐｐｅｅｔａｌ．、（１９７９）。Ｓｙｎｏｖｉａｌｆｌｕｉｄｃｒｙｓｔａｌｓ．Ｑ．Ｊ．Ｍｅｄ．ＸＬＶＩＩＩ：５３３−５５３；Ｔｅｒｋｌｅｔａｕｂ、（１９９１）。単球由来好中球走化性因子／インターロイキン−８は、結晶惹起炎症の強力な仲介剤である。Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．３４：８９４−９０３）。ＭＳＵ結晶に誘導される炎症性プロセスおよびこれらの結晶と痛風性関節炎との間に明瞭な関連が存在するという事実のより良好な理解により、結晶惹起炎症の代表的なモデルの特徴同定が得られている。結晶変化が特異的な空洞への細胞補充をもたらすモデルの例は、イヌ関節（Ｐｈｅｌｐｓ＆ＭｃＣａｒｔｙ、１９６６、ＡｎｎＩｎｔＭｅｄ９：１１５−１２５）、ラット胸膜炎（Ｄｅｐｏｒｔｅｒｅｔａｌ．、１９７９、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６５：１６３−１６５；Ｓｅｄｇｗｉｃｋｅｔａｌ．、１９８５、ＡｇｅｎｔｓＡｃｔｉｏｎｓ１７：２０９−２１３）および予め生成されたラットエアパウチの利用（Ｂｒｏｏｋｅｓｅｔａｌ．、１９８７）である。後者の実験系により、好中球蓄積が、後にコルヒチンにより阻害されるＬＴＢ４などの化学誘引物質の発生に関連していることが示されている（Ｂｒｏｏｋｓｅｔａｌ、１９８７、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９０：４１３−４１９）。
【０５５４】
好中球は、ＭＳＵ結晶により活性化されて、結晶惹起関節疾患で見られる局所および全身炎症性症状発現の原因の一つとなりうる多くのメディエイタを放出すると示されている。結晶は、好中球と相互作用して、リソーム（ｌｙｓｏｍａｌ）酵素の放出（Ｈｏｆｆｓｔｅｉｎｅｔａｌ．、１９７５、Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．１８：１５３−１６５）、酸素誘導フリーラジカルの放出（Ｓｉｍｃｈｏｗｉｔｚｅｔａｌ．、１９８２、Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．２５：１８１−１８８；Ａｂｒａｍｓｏｎｅｔａｌ．、１９８２、ＡｒｔｈｒＲｈｅｕｍ．２５：１７４−１８０）、白血球へのホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）の導入（Ｂｏｍａｌａｓｋｉｅｔａｌ．、１９９０、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４５：３３９１−３３９７）および５−リポキシゲナーゼ生成物の合成の活性化（Ｐｏｕｂｅｌｌｅｅｔａｌ．、１９８７、Ｂｌｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１４９：６４９−６５７）をもたらす。
【０５５５】
インビトロでは、ＭＳＵ結晶は、ヒト好中球からサイトカインインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）を放出し、この刺激をチモサン、ＬＰＳ、ホルボールエステル、顆粒球マクロファージコロニー形成刺激ホルモン（ＧＭ−ＣＳＦ）およびＴＮＦ−αなどのこのサイトカインも放出する一連の他のものに加えることが判明している。さらに、ヒト単球および滑膜細胞は、ＩＬ−６およびＩＬ−８などの様々なサイトカインを合成および放出することが判明している（Ｇｕｅｒｎｅｅｔａｌ．、１９８９、Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．３２：１４４３−１４５２；Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂｅｔａｌ．、１９９１、Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．３４：８９４−９０３）。加えて、コルヒチン選択性は、ＩＬ−１βのＭＳＵ結晶−およびＴＮＦ−α惹起放出を阻害する（Ｒｏｂｅｒｇｅｅｔａｌ．、１９９４、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５４８５−５４９４）。
【０５５６】
痛風の実験モデルでは、ＩＬ−８などの好中球に選択的なＣＸＣケモカイン（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）の合成を観察するが、ＣＣケモカイン単球化学誘引物質タンパク質−１（ＭＣＰ−１）の合成ではない（Ｈａｃｈｉｃｈａｅｔａｌ．、１９９５、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８２：２０１９−２０２５）。これらの結果は、理論的には、好中球の補充は存在するが、単核細胞の補充は存在しないという現象を、ＩＬ−８の産生およびＭＣＰ−１の放出の停止がもたらすことを示している。この仮説は、主な炎症細胞は好中球である痛風および偽痛風の病的段階に応じている（Ｈａｃｈｉｃｈａｅｔａｌ．、１９９５）。ＭＳＵ結晶に加えて、関節窩に通常存在する単核食細胞の活性化も、ＩＬ−８の分泌を惹起する（Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂｅｔａｌ．、１９９１）。この病理でのＩＬ−８の重要性は、量が増していく急性痛風性関節炎の患者の滑液において判明している（Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂｅｔａｌ．、１９９１；ｄｉＧｉｏｖｉｎｅｅｔａｌ．、１９９１、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７：１３７５−１３８１）。ＩＬ−８に対する中和抗体の使用は、ウサギモデルで、１２ｈでの結晶惹起関節膨潤を、かつ１２および２４ｈでの関節炎の関節への好中球浸潤を緩和するために重要であることが判明している（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａｅｔａｌ．、１９９７、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．６２：４４４−４４９）。
【０５５７】
これらの研究により、痛風を治療する際の遊出好中球およびケモカインＩＬ−８の両方の重要性、さらに、滑膜細胞、マクロファージおよびマスト細胞などの定住細胞からのこの、および他のサイトカインの放出が証明されている。正常な滑液中に、好中球は存在しないか、極めて稀であるので、高い好中球−内皮接着は、痛風が起こるためには必須である（Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ、１９９６、Ｉｎ．Ｋｏｏｐｍａｎ，Ｗ．Ｊ．ｅｄｉｔｏｒ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄａｌｌｉｅｄｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：ａｔｅｘｔｂｏｏｋｏｆｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：ＷｉｌｌｉａｍｓａｎｄＷｉｌｋｉｎｓ：ｐｐ．２０８５−２１０２，ａｎｄＴｅｒｋｅｌｔａｕｂ、１９９２、ＩｎＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．ＢａｓｉｃＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＣｏｒｒｅｌａｔｅｓ，ｅｄ．ｂｙＪ．Ｉ．Ｇａｌｌｉｎ、Ｉ．Ｍ．ＧｏｌｄｓｔｅｉｎａｎｄＲ．Ｓｎｙｄｅｒｍａｎ、ｐｐ９７７−９８１、ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ）。ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αは、好中球のための主な内皮リガンドの迅速なアップレギュレーションを仲介する際に決定的である。例えば、尿酸塩結晶の注入に応答してのＥ−セレクチンの迅速かつ長期の発現は、ブタ皮で証明されている（Ｃｈａｐｍａｎｅｔａｌ．、１９９６、Ｂｒ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３５：３２３−３３４）。サイトカイン、ケモカインおよびアラキドン酸カスケードの生成物の放出は、この病理での好中球の補充をもたらし、これらの阻害は、病理の減衰をもたらす。
【０５５８】
次の痛風モデルを使用して、本発明によるＰＡＲＰ阻害剤を試験することができる。
【０５５９】
オスの非近交系Ｓｗｉｓｓアルビノマウス（体重２０〜２２ｇ）を、ＢａｎｔｏｎａｎｄＫｉｎｇｓｍａｎ（Ｔ．Ｏ．ｓｔｒａｉｎ；Ｈｕｌｌ、Ｈｕｍｂｅｒｓｉｄｅ）から購入し、自由に摂取できる通常の固形飼料ペレットと水道水ならびに１２時間昼夜サイクルで維持した。全ての動物を、実験前１週間飼育すると、体重は２８〜３０ｇになった。
【０５６０】
ＰＡＲＰ阻害剤の例としての１，１１ｂ−ジヒドロベンゾピラノ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン−１−オンを室温で、２ｍｌ中４５ｍｇの濃度で、１００％ＤＭＳＯに溶かした。次いで、各マウスに、４５ｍｇ／２ｍｌ／ｋｇに対応する一回用量（例えば、３０ｇのマウスでは、例えば６０μｌ）を与えるように、化合物を腹腔に注入した。対照マウスには、ＤＭＳＯを２ｍｌ／ｋｇでｉ．ｐ．で与えた。溶剤の潜在的な効果に関する対照のために、未処置のままのマウス第３群を加えた。したがって、この研究は、次の３つの群を含む：Ａ群、未処置マウス、ｎ＝６；Ｂ群、ＤＭＳＯ処置マウス、ｎ＝８；およびＣ群、１，１１ｂ−ジヒドロベンゾピラノ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン−１−オンで処置されたマウス、ｎ＝８。
【０５６１】
ＭＳＵ結晶惹起好中球補充を、次のように試験した。いずれのケースでも、前記の処置の１時間後に、マウスを、ＭＳＵ結晶で処置した。３０分間回転させることにより、ＭＳＵ結晶の均一系懸濁液を得た。ＰＢＳ０．５ｍｌ（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中のＭＳＵ結晶３ｍｇを注入することにより、腹膜炎を惹起させ、腹腔内への好中球の補充を、６時間目に評価した（Ｇｅｔｔｉｎｇｅｔａｌ．、１９９７、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８３：１２３−１３０）。次いで、ＣＯ２暴露により、動物を安楽死させ、腹腔を３ｍＭのＥＤＴＡおよびヘパリン２５Ｕ／ｍｌで補充したＰＢＳ３ｍｌで洗浄した。
【０５６２】
次いで、洗浄液の分量（１００μｌ）を、チュルク液（３％酢酸中のクリスタルバイオレット０．０１％）中で、１：１０に希釈した。次いで、サンプルを攪拌し、着色された細胞溶液１０μｌを、ノイバウエル血液波長計に置き、好中球数を、光学顕微鏡（ＯｌｙｍｐｕｓＢ０６１）を使用してカウントした。遠心分離により細胞不含上澄みを調製し、後にあり得る分析を予想して貯蔵した。
【０５６３】
データを、単一のマウスで示し、さらに、各群当たりの平均±標準偏差として示す。ＡＮＯＶＡおよびＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ試験により、統計的差異を求めた。＜０．０５のＰ値を、有意とみなした。
【０５６４】
表Ｖは、３つの実験群でＭＳＵ結晶注入の６時間後に測定された好中球の数を報告している。
【表３】
2004517831.tif 000124
【０５６５】
表ＶＩは、これらのデータを、平均±標準偏差として示している。ＤＭＳＯは、細胞移動の僅かで有意でない増加（＋７％）をもたらしたことが分かる。対照的に、本発明の代表的な化合物は４５ｍｇ／ｋｇの用量で、細胞流入を著しく低減し、溶剤群に対して５５％の阻害と算出された。
【表４】
2004517831.tif 000125
【０５６６】
これらの結果は、本発明の化合物および組成物は、尿酸塩結晶により惹起される好中球補充を低減するか、除くことなどにより、痛風の治療および／または予防で使用することができることを証明している。
【０５６７】
このように、本発明を記載したが、本発明を様々に変更することができることは明らかである。このような変更は、本発明の意図および範囲から逸脱しているとはみなされず、このような変更の全てが、本発明の請求項の範囲内に含まれると考えられる。ここに記載されている全ての参照文献は全て、参照して援用することができる。
【図面の簡単な説明】
【０５６８】
【図１】未処置の動物および３，４−ジヒドロ−５−［４−（１−ピペリジニル）−ボトキシル］−１（２Ｈ）−イソキノリノン１０ｍｇ／ｋｇで処置された動物の両耳線から測定された、頭尾軸に沿った一般的なレベルでの横断面梗塞面積の分布を示すグラフである。
【図２】梗塞容量に対する３，４−ジヒドロ−５−［４−（１−ピペリジニル）−ブトキシ］−１（２Ｈ）−イソキノリノンの腹腔内投与の効果を示すグラフである。
【図１】
2004517831.tif 000154
【図２】
2004517831.tif 000155
【国際公開パンフレット】
2004517831.tif 000156
2004517831.tif 000157
2004517831.tif 000158
2004517831.tif 000159
2004517831.tif 000160
2004517831.tif 000161
2004517831.tif 000162
2004517831.tif 000163
2004517831.tif 000164
2004517831.tif 000165
2004517831.tif 000166
2004517831.tif 000167
2004517831.tif 000168
2004517831.tif 000169
2004517831.tif 000170
2004517831.tif 000171
2004517831.tif 000172
2004517831.tif 000173
2004517831.tif 000174
2004517831.tif 000175
2004517831.tif 000176
2004517831.tif 000177
2004517831.tif 000178
2004517831.tif 000179
2004517831.tif 000180
2004517831.tif 000181
2004517831.tif 000182
2004517831.tif 000183
2004517831.tif 000184
2004517831.tif 000185
2004517831.tif 000186
2004517831.tif 000187
2004517831.tif 000188
2004517831.tif 000189
2004517831.tif 000190
2004517831.tif 000191
2004517831.tif 000192
2004517831.tif 000193
2004517831.tif 000194
2004517831.tif 000195
2004517831.tif 000196
2004517831.tif 000197
2004517831.tif 000198
2004517831.tif 000199
2004517831.tif 000200
2004517831.tif 000201
2004517831.tif 000202
2004517831.tif 000203
2004517831.tif 000204
2004517831.tif 000205
2004517831.tif 000206
2004517831.tif 000207
2004517831.tif 000208
2004517831.tif 000209
2004517831.tif 000210
2004517831.tif 000211
2004517831.tif 000212
2004517831.tif 000213
2004517831.tif 000214
2004517831.tif 000215
2004517831.tif 000216
2004517831.tif 000217
2004517831.tif 000218
2004517831.tif 000219
2004517831.tif 000220
2004517831.tif 000221
2004517831.tif 000222
2004517831.tif 000223
2004517831.tif 000224
2004517831.tif 000225
2004517831.tif 000226
2004517831.tif 000227
2004517831.tif 000228
2004517831.tif 000229
2004517831.tif 000230
2004517831.tif 000231
2004517831.tif 000232
2004517831.tif 000233
2004517831.tif 000234
2004517831.tif 000235
2004517831.tif 000236
2004517831.tif 000237
2004517831.tif 000238
2004517831.tif 000239
2004517831.tif 000240
2004517831.tif 000241
2004517831.tif 000242
2004517831.tif 000243
2004517831.tif 000244
2004517831.tif 000245
2004517831.tif 000246
2004517831.tif 000247
2004517831.tif 000248
2004517831.tif 000249
2004517831.tif 000250
2004517831.tif 000251
2004517831.tif 000252
2004517831.tif 000253
2004517831.tif 000254
2004517831.tif 000255
2004517831.tif 000256
2004517831.tif 000257
2004517831.tif 000258
2004517831.tif 000259
2004517831.tif 000260
2004517831.tif 000261
2004517831.tif 000262
2004517831.tif 000263
2004517831.tif 000264
2004517831.tif 000265
2004517831.tif 000266
2004517831.tif 000267
2004517831.tif 000268
2004517831.tif 000269
2004517831.tif 000270
2004517831.tif 000271
2004517831.tif 000272
2004517831.tif 000273
2004517831.tif 000274
2004517831.tif 000275
2004517831.tif 000276
2004517831.tif 000277
2004517831.tif 000278
2004517831.tif 000279
2004517831.tif 000280
2004517831.tif 000281
2004517831.tif 000282
2004517831.tif 000283
2004517831.tif 000284
2004517831.tif 000285
2004517831.tif 000286
2004517831.tif 000287
2004517831.tif 000288
2004517831.tif 000289
2004517831.tif 000290
2004517831.tif 000291
2004517831.tif 000292
2004517831.tif 000293
2004517831.tif 000294
2004517831.tif 000295
2004517831.tif 000296
2004517831.tif 000297
2004517831.tif 000298
2004517831.tif 000299
2004517831.tif 000300
2004517831.tif 000301
2004517831.tif 000302
2004517831.tif 000303
2004517831.tif 000304
2004517831.tif 000305
2004517831.tif 000306
2004517831.tif 000307
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517831.tif 000308
【国際調査報告】
2004517831.tif 000309
2004517831.tif 000310
2004517831.tif 000311
2004517831.tif 000312
2004517831.tif 000313