(57)【要約】生体に外部的および／または内部的に結合するのに適した複合材料であって、約１０Ｍ２／ｇｍより高い表面積を有する第１成分および前記第１成分の高表面積の少なくとも一部に結合した第１有益薬剤から構成され、前記第１成分は前記第１有益薬剤の硬度より高い硬度を有する材料から形成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体に外部および／または内部結合するのに適した複合材料であって、
約１０Ｍ２／ｇｍより大きい表面積を有する第１成分、および
前記第１成分の表面の少なくとも一部に結合される第１有益薬剤
を含んで構成される複合材料。
【請求項２】
前記第１成分が前記第１有益薬剤の硬度より高い硬度を有する材料から形成される請求項１記載の複合材料。
【請求項３】
前記第１有益薬剤が発泡性材料に結合する請求項１記載の複合材料。
【請求項４】
前記第１成分が約１〜約１００ナノメーターの範囲の直径である請求項１記載の複合材料。
【請求項５】
前記第１成分が実質的に不活性材料から形成される請求項１記載の複合材料。
【請求項６】
前記第１成分が吸湿性または水和材料のいずれかである請求項５記載の複合材料。
【請求項７】
前記第１成分が、金属酸化物、金属窒化物、金属炭化物、金属燐酸塩、炭質材料、セラミック材料、およびこれらの混合物から本質的に構成される群から選択される少なくとも１種の材料から形成される請求項１記載の複合材料。
【請求項８】
前記第１成分が、ゼオライト、Ａｌ２Ｏ３、ＴｉＯ２、Ｃ、ＳｉＯ２、Ａｇ、Ａｕ、Ａｇ２Ｏ、およびこれらの混合物から本質的に構成される群から選択される少なくとも１種の材料から形成される請求項１記載の複合材料。
【請求項９】
前記第１成分が、抗菌性材料から形成される請求項１記載の複合材料。
【請求項１０】
前記第１有益薬剤が、薬剤、製薬、化学薬品、およびこれらの混合物から本質的に構成される群から選択される少なくとも１種の材料から形成される請求項１記載の複合材料。
【請求項１１】
前記第１有益薬剤の表面の少なくとも一部に塗布された第２有益薬剤を、さらに含んで構成される請求項１記載の複合材料。
【請求項１２】
前記第１有益薬剤が、前記第２有益薬剤の硬度より高い硬度を有する材料から形成される請求項１１記載の複合材料。
【請求項１３】
生体に外部および／または内部結合するのに適した複合材料であって、
約１０Ｍ２／ｇｍより大きい表面積を有する第１有益薬剤、および
前記第１有益薬剤の表面の少なくとも一部に結合される第２有益薬剤
を含んで構成される複合材料。
【請求項１４】
前記第１有益薬剤が前記第２有益薬剤の硬度より高い硬度を有する材料から形成される請求項１３記載の複合材料。
【請求項１５】
前記第２有益薬剤が発泡性材料に結合する請求項１３記載の複合材料。
【請求項１６】
第３有益薬剤が前記第２有益薬剤の表面の少なくとも一部に結合する請求項１３記載の複合材料。
【請求項１７】
生体に外部および／または内部結合するのに適した複合材料であって、
約１０Ｍ２／ｇｍより大きい表面積を有する成分、
前記第１成分の表面の少なくとも一部に塗布される第１有益薬剤、および
第１成分が、第１成分に非結合の有益薬剤に対して、前記有益薬剤の有効表面積を増加するのに役立つ、
複合材料。
【請求項１８】
複合材料を形成する方法であって、
約１０Ｍ２／ｇｍより大きい表面積を有する第１成分を供給する工程、
第１有益薬剤を供給する工程、および
前記第１有益薬剤を前記第１成分の表面の少なくとも一部に結合させる工程、
を含んで構成される方法。
【請求項１９】
前記有益薬剤および前記第１成分を微粉砕する工程をさらに含んで構成される請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記結合の工程が、前記第１有益薬剤を前記第１成分の表面の少なくとも一部に、吹き付け、はけ塗り、ロール掛け、浸漬被覆、粉体被覆、ミスティング、 および／または化学および／または物理蒸着することを含んで構成される請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
複合材料を形成する方法であって、
約１０Ｍ２／ｇｍより大きい表面積を有する第１有益薬剤を供給する工程、
第２有益薬剤を供給する工程、および
前記第２有益薬剤を前記第１有益薬剤の表面の少なくとも一部に結合させる工程、
を含んで構成される方法。
【請求項２２】
前記第１有益薬剤および前記第２有益薬剤を微粉砕する工程をさらに含んで構成される請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記結合の工程が、前記第２有益薬剤を前記第１有益薬剤の表面の少なくとも一部に、吹き付け、はけ塗り、ロール掛け、浸漬被覆、粉体被覆、ミスティング、 および／または化学および／または物理蒸着することを含んで構成される請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
有益薬剤のバイオアベイラビリティおよび／または活量を増加させる方法であって、
約１０Ｍ２／ｇｍより大きい表面積を有する第１成分を供給し、
第１表面積を有する有益薬剤を供給し、および
前記有益薬剤を前記第１成分の表面の少なくとも一部に結合させる工程、および順に、前記第１表面積に関して前記有益な薬剤の表面積を増加させる工程、
を含んで構成される方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明が属する技術分野）
本発明は一般的には複合材料に関し、特に別の高表面積成分に結合した有益な薬剤を有する複合材料に関する。このような複合材料は有益な薬剤のバイオアベイラビリティおよび／または活量を高めることが可能であり、薬剤、製薬、化学薬品等の、局所的、経口的、および／または全身的投与を含む多くの用途において利用可能である。
【０００２】
（従来の技術）
有益な薬剤が数年来業界において知られており、米国特許第４，３４４，９３４、米国特許第４，５１７，１７９および米国特許第５，６４１，５１５を含む多くの特許の対象である。
米国特許第４，３４４，９３４は、結合した薬剤のバイオアベイラビリティを増加させるのに役立つ水溶性ポリマーと低溶解性医薬の湿潤混合物を含む薬剤組成物を開示する。
【０００３】
米国特許第４，５１７，１７９は、小さい粒子サイズを有する医薬と微結晶性セルロース、二塩基性燐酸カルシウム、澱粉、および滑沢剤を含む適当に選択されかつサイズ化された賦形剤との乾燥混合物から形成される低水溶性医薬の急速溶解性均一組成物を開示する。
米国特許第５，６４１，５１５は、インスリンが閉じ込められた生物分解性ポリシアノアクリレートポリマーから形成されたナノ粒子を含む制御分離製薬配合物を開示する。
【０００４】
有益な薬剤が多くの用途において一般的になったが、それらの投与効率の問題が幾つかの用途において残る。特に、多くの有益な薬剤は、所定の投与期間に生物的利用が充分ではない程度に、結合した環境下で不都合にも不溶性である分子から構成される。有益な薬剤の溶解性を増加させる一方法は、その有益な薬剤をナノ粒子に形成することである。しかし、そのようにすることで、これらの薬剤は、通常、凝集し、団塊し、および／または凝固する。凝集、団塊および／または凝固の際、有益薬剤の有効な表面積を大いに減少できる。結果として、その有益な薬剤は、効果的に溶解せず、順に、有益な薬剤の表面積が減少したのに起因して、生物的利用が不可能となる。
【０００５】
（発明が解決しようとする課題）
したがって、本発明の目的は、有益な薬剤を高表面積不活性成分または別の高表面積有益薬剤に結合して、有益薬剤の所定の有効高表面積を、高表面積不活性成分の表面積に、実質的に維持することである。このような有効高表面積が維持された場合、有益薬剤のバイオアベイラビリティおよび活量は実質的に改良できる。
本発明のこれらのおよび他の目的は、本発明の明細書および図面により、明確になるであろう。
【０００６】
（課題を解決するための手段）
本発明は、生体に外部および／または内部結合するのに適した複合材料であって、（１）１０Ｍ２／ｇｍより大きい表面積を有する第１成分、および（２）前記第１成分の表面の少なくとも一部に結合される第１有益薬剤を含んで構成される複合材料を指向する。
本発明の好ましい態様では、前記第１成分が前記第１有益薬剤の硬度より高い硬度を有する材料から形成される。
好ましくは、前記第１成分が（１）約１〜約１００ナノメーターの範囲の直径であり、（２）実質的に不活性材料から形成される。さらに、前記不活性な第１成分が吸湿性または水和材料のいずれかから形成されることを意図する。
本発明の別の好ましい態様は、前記第１成分が、Ａｇ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ａｕ等の貴金属、金属酸化物、金属窒化物、金属炭化物、金属燐酸塩、炭質材料、セラミック材料、およびこれらの混合物から本質的に構成される群から選択される少なくとも１種の材料から形成される。
【０００７】
本発明のさらに別の好ましい態様は、前記第１成分が、ゼオライト、Ａｌ２Ｏ３、ＴｉＯ２、Ｃ、ＳｉＯ２、Ａｇ、Ａｕ、Ａｇ２Ｏ、Ｔａ２Ｏ５、Ｂｉ２Ｏ３、ＺｎＯおよびこれらの混合物から本質的に構成される群から選択される少なくとも１種の材料から形成される。このような態様では、前記第１成分を、抗菌性材料から形成してもよい。本発明の選択的な態様では、第１成分は水和セラミック材料から形成することができる。
本発明では、前記第１有益薬剤が、薬剤、製薬、化学薬品、およびこれらの混合物から本質的に構成される群から選択される少なくとも１種の材料から形成される。また、第１有益薬剤は発泡性材料に結合してもよい。
【０００８】
付加的に、第２有益薬剤は、前記複合体が、この第２有益薬剤と前記第１有益薬剤との間で形成されるように加工処理することができる。この態様では、前記第１有益薬剤は、前記第２有益薬剤の硬度および表面積より高い硬度および表面積を有する材料から形成することができる。
また、本発明は、生体に外部および／または内部結合するのに適した複合材料であって、（１）高表面積を有する第１有益薬剤、および（２）前記第１有益薬剤の表面の少なくとも一部に結合される第２有益薬剤を含んで構成される複合材料を指向する。
本発明の好ましい態様では、第３有益薬剤が前記第２有益薬剤の表面の少なくとも一部に結合することができる。
【０００９】
さらに、本発明は、複合材料を形成する方法であって、（１）高表面積を有する第１成分を供給する工程、（２）第１有益薬剤を供給する工程、および（３）前記第１有益薬剤を前記第１成分の表面の少なくとも一部に結合させる工程を含んで構成される方法を指向する。
本発明は、さらに、複合材料を形成する方法であって、（１）約１０Ｍ２／ｇｍより大きい表面積を有する第１有益薬剤を供給する工程、（２）第２有益薬剤を供給する工程、および（３）前記第２有益薬剤を前記第１有益薬剤の表面の少なくとも一部に結合させる工程を含んで構成される方法を指向する。
【００１０】
（発明の実施の形態）
本発明では、多くの異なった形態における態様が可能であるが、詳細な幾つかの特別な態様についてのみ図面を参照して説明する。なお、これらは、本発明の原理を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
類似の要素および／または成分は類似の参照符合により示す。
特に、図１ａおよび図１ｂを参照する。複合材料１０を第１の態様として示す。これは、一般的に、表面１４を有する第１成分１２、および前記第１成分１２の表面１４の少なくとも一部に結合した第１有益薬剤１６から構成される。以下により詳細に説明するように、複合材料１０の第１成分１２および第１有益薬剤１６は、牛、馬、犬、鳥、魚等の生体に外部および／または内部結合するのに適した材料から形成される。このように、第１有益薬剤の高有効表面積を維持することが、投与効率を最高にし、投与コストおよび／または毒性を最小にするために、望ましい。
【００１１】
第１成分１２は、好ましくは、第１有益薬剤１６の硬度より高い硬度を有する材料から形成される。前記第１成分１２の硬度は、第１有益薬剤１６の硬度より高い場合、前記有益薬剤の有効表面積が、第１成分１２の表面に結合した際、実質的に増加することが理解されるであろう。
第１成分１２の有効表面積は意図する使用の条件に応じて変わり得るが、約１０Ｍ２／ｇｍより高い好ましい有効表面積が殆どの用途に対して望ましいことが理解されるであろう。第１成分１２は、直径が約１〜約１００ナノメーターの範囲で変わることができ、より好ましくは約１〜約５０ナノメーターである。
【００１２】
前記のように、第１成分１２は、生体に内部および／または外部結合するのに適した材料から形成される。このように、第１成分１２は、好ましくは、生体に対して実質的に不活性である。適当な材料の例としては、貴金属（例えば、Ａｇ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ａｕ等）、金属酸化物（例えば、Ａｇ２Ｏ、Ａｇ、Ａｕ、Ｔａ２Ｏ５、Ａｌ２Ｏ３、ＴｉＯ２、Ｂｉ２Ｏ３、ＺｎＯ、ＣａＣＯ３、ＭｇＰＯ４等）、金属窒化物、金属炭化物、炭質材料、セラミック材料、ゼオライト、およびこれらの混合物があり、第１成分が抗菌性を示すことが望ましい用途において特に有益である。
第１有益薬剤１６は生体に有益性をもたらすことのできる材料から形成される。このような材料の例としては製薬、薬剤、化学薬品、およびこれらの混合物である。
【００１３】
図２ａおよび２ｂにおいて最良に示されるように、複合材料１０は第２有益薬剤１８を含むことができ、これは、第１有益薬剤１６の表面２０の少なくとも一部に塗布できる。この態様では、第１有益薬剤１６は第２有益薬剤１８の硬度より高い硬度を有する材料から形成されることが好ましい。複合材料１０が多重有益薬剤から構成される場合、その有益薬剤は互いに独立して機能してもよいし、あるいは択一的に、一緒に機能、例えば生体において内部的に／共に誘導体種を生成する等してもよいことが理解できるであろう。
【００１４】
本発明の第３の態様およびこれを最良に示した図３ａ、３ｂおよび３ｃでは、第１有益薬剤１６は発泡性材料１７に結合できる。発泡性材料１７は、例えば水媒体中に位置した場合に、第１有益薬剤１６のバイオアベイラビリティおよび／または活量をさらに高めるのに役立つ。多くの発泡性材料の組成および利用可能性が当業界周知であることが理解できるであろう。
図４ａ、４ｂおよび４ｃを参照する。複合材料１０は、表面２０を有する第１有益薬剤１６および第１有益薬剤１６の表面２０の少なくとも一部に結合した第２有益薬剤１８から構成されている。前記態様と同様に、第１有益薬剤１６は第２有益薬剤１８の硬度より硬い硬度を有する材料から形成されることが望ましい。図示していないが、第１および第２有益薬剤１６および１８の一方または両方が、それぞれ発泡性材料２１に結合可能であることも考えられる。
【００１５】
図５に示すように、第３有益薬剤２２は第２有益薬剤１８の表面２４の少なくとも一部に結合できる。
本発明はここに記載したような複合材料の製造方法も指向する。この方法の第１および第２工程では、１０Ｍ２／ｇｍより大きい表面積を有する第１成分および有益薬剤が供給される。一旦供給されると、有益薬剤は第１成分の高表面積の少なくとも一部に結合する。このような結合は、多くの従来の方法のいずれかを介して生じさせることができる。例えば、有益薬剤を第１成分の高表面積の少なくとも一部に、吹き付け、はけ塗り、ロール掛け、浸漬被覆、粉体被覆、ミスティング（ｍｉｓｔｉｎｇ）、 および／または化学蒸着すること等である。必要ではないが、第１位の有益薬剤および／または第１成分を、互いに結合する前または後に、所定の寸法まで微粉砕することができる。
【００１６】
択一的に本発明にかかる複合材料は、高表面積を有する第１有益薬剤および第２有益薬剤を供給した際に形成できる。前記材料を供給した後、前記第２有益薬剤を、第１有益薬剤の高表面積の少なくとも一部に結合させることができる。
本発明にかかる複合材料は、多くの用途に対して、生体に外部的にまたは内部的に投与でき、有益薬剤の硬度より高い硬度を有する小さい粒子の表面に結合した結果として、一つまたはそれ以上の有益薬剤が所定の有効表面積を維持する。
これらの記載は単に例示であり、本発明の説明のためであり、本発明は、これらに限定されず、請求の範囲によって画定される。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１ａおよび１ｂは、本発明の複合材料の第１の態様を示す。
【図２】図２ａおよび２ｂは、本発明の複合材料の第２の態様を示す。
【図３】図３ａ、３ｂおよび３ｃは、本発明の複合材料の第３の態様を示す。
【図４】図４ａ、４ｂおよび４ｃは、本発明の複合材料の第４の態様を示す。
【図５】図５は、本発明の複合材料の第５の態様を示す。
【国際公開パンフレット】
2004506004.tif 000002
2004506004.tif 000003
2004506004.tif 000004
2004506004.tif 000005
2004506004.tif 000006
2004506004.tif 000007
2004506004.tif 000008
2004506004.tif 000009
2004506004.tif 000010
2004506004.tif 000011
2004506004.tif 000012
2004506004.tif 000013
2004506004.tif 000014
2004506004.tif 000015
2004506004.tif 000016
2004506004.tif 000017
2004506004.tif 000018
【国際調査報告】
2004506004.tif 000019