(57)【要約】本発明は、7-(4-tert-ブチル-シクロヘキシル)-イミダゾトリアジノン、それらの製造方法ならびに薬剤の使用、特に炎症プロセスおよび／または免疫疾患の治療および／または予防のための薬剤におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
【化１】
2004536078.tif 000081
｛式中、
R1は、ハロゲン、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される同一または異なる残基によって所望により置換されていてもよい(C6-C10)-アリールを表すか、または、
3〜10員の炭素環によって所望により置換されていてもよい(C1-C8)-アルキルを表すか、または
同一または異なる(C1-C4)-アルキル残基によって所望により置換されていてもよい3〜10員の炭素環を表し、そして、
R2は、4-tert-ブチル-シクロヘキシ-1-イル}
の化合物ならびにそれらの塩、水和物および／または溶媒和物。
【請求項２】
R1がナフチルを表すか、または
同一または異なるハロゲン原子によって所望により置換されていてもよいフェニルを表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2が4-tert-ブチル-シクロヘキシ-1-イルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
一般式(IV)
【化２】
2004536078.tif 000082
(式中、R1およびR2は請求項１で示された意味を有する)
の化合物を脱水剤と反応させることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【請求項５】
請求項４に記載の一般式(IV)の化合物。
【請求項６】
治療および／または予防用途のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物と薬理学上許容される希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項８】
薬剤製造のための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症プロセスおよび／または免疫疾患の治療および／または予防のための薬剤製造のための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
慢性閉塞性肺疾患および／または喘息の治療および／または予防のための薬剤製造のための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、7-(4-tert-ブチル-シクロヘキシル)-イミダゾトリアジノン、それらの製造方法ならびに薬剤の使用、特に炎症プロセスおよび／または免疫疾患の治療および／または予防のための薬剤におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ホスホジエステラーゼ(PDE)は細胞内の第二のメッセンジャーcAMP(サイクリックアデノシン一リン酸)およびcGMP(サイクリックグアノシン一リン酸)の代謝の一役を担う酵素のファミリーである。cAMP特異的PDEとしてのPDE4はcAMPからAMPへの変換を触媒し、炎症および免疫細胞種に存在するホスホジエステラーゼ酵素の、唯一のものでないとしても主要なイソ型である。この酵素を阻害するとcAMPが集積され、これらの細胞で一定の範囲の炎症機能が阻害される。炎症性メディエーターの生産が制御されないと急性および慢性炎症、組織損傷、多臓器不全が起こり、ひいては死に至ることもある。さらに食細胞のcAMPが上昇すると酸素ラジカルの生成が阻害される。この細胞機能は凝集や酵素放出といったその他のものよりも敏感なものである。
【０００３】
今般、喘息およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)はともに慢性炎症性肺疾患であると認識されている。喘息の場合、好酸球が主な浸潤細胞である。その後のスーパーオキシドラジカルの放出ならびにこれらの浸潤細胞からの陽イオンタンパク質の傷害がこの疾病の進行および気道の過敏感反応の発症の役割を果たすと考えられている。
【０００４】
これに対してCOPDでは、好中球が患者の肺で見られる主な炎症細胞種である。肺環境に放出されたメディエーターおよびプロテアーゼの作用がCOPDにおいて見られる不可逆的な気道閉塞をもたらすものと考えられている。特に肺基質の分解におけるプロテアーゼの作用は肺胞を少なくし、これがこの疾病において見られる加速化された長期的な肺機能低下の主因であると思われる。
【０００５】
これらの両疾病において、PDE4阻害剤で処置すると肺の炎症細胞量が減少するものと予測される[M. S. Barnette,"PDE 4 inhibitors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease", in: Progress in Drug Research, Birkhauser Verlag, Basel, 1999, pp. 193-229; H.J. Dyke and J.G. Montana,"The therapeutic potential of PDE 4 inhibitors", Exp. Opin. Invest. Drugs 8, 1301-1325 (1999)]。
【０００６】
PDE4-阻害剤は、嘔吐などの副作用を生じるが、この副作用が、ロリプラム(rolipram)に対して親和性の高い結合部位に対する親和性と相関性があり、そして嘔吐は、この結合部位に対して親和性が低い化合物では低下することがわかった。
【０００７】
WO 99/24433およびWO 99/67244では、cGMPを代謝するホスホジエステラーゼの阻害剤としての2-(アミノスルホニル-フェニル)-イミダゾトリアジノンの合成のための合成中間体としての2-フェニル-イミダゾトリアジノンが記載されている。
【０００８】
US-A-4,278,673では、例えば喘息治療のための、cAMPホスホジエステラーゼ阻害活性を有する2-アリール-イミダゾトリアジノンが開示されている。
【０００９】
本発明は一般式(I)
【化１】
2004536078.tif 000002
｛式中、
R1は、ハロゲン、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される同一または異なる残基によって所望により置換されていてもよい(C6-C10)-アリールを表すか、または、
3〜10員の炭素環によって所望により置換されていてもよい(C1-C8)-アルキルを表すか、または
同一または異なる(C1-C4)-アルキル残基によって所望により置換されていてもよい3〜10員の炭素環を表し、そして、
R2は、4-tert-ブチル-シクロヘキシ-1-イルを表す}
の化合物に関する。
【００１０】
本発明のもう1つの実施形態は、
R1がナフチルを表すか、または
同一または異なるハロゲン原子によって所望により置換されていてもよいフェニルを表し、そして
R2が上記に示された意味を有する、一般式(I)の化合物に関する。
【００１１】
本発明のもう1つの実施形態は、
R1が上記に示された意味を有し、そして、
R2がcis4-tert-ブチル-シクロヘキシ-1-イルを表す、
一般式(I)の化合物に関する。
【００１２】
本発明の化合物は、それらの塩、水和物および／または溶媒和物の形態で存在してもよい。
【００１３】
一般に、ここでは有機または無機塩基または酸との塩が述べられる。
【００１４】
本発明に関しては生理学上許容される塩が好ましい。
【００１５】
また、生理学上許容される塩は、無機または有機酸との本発明の化合物の塩であり得る。好ましい塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸などの無機酸とのもの、あるいは例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレン二スルホン酸などの有機カルボン酸またはスルホン酸との塩である。好ましいピリジニウム塩はハロゲンと組み合わせた塩である。
【００１６】
本発明の化合物は正像および鏡像いずれかで挙動するか(鏡像異性体；エナンチオマー)、または正像としても鏡像としても挙動しない(ジアステレオマー)、立体異性体で存在し得る。本発明は鏡像異性体にもラセミ体にも、また純粋なジアステレオマーにもその混合物にも関する。ジアステレオマーなどのラセミ体は公知の方法に従い、立体異性体的に均一な成分へと分割することができる。
【００１７】
R1が1-ナフチルまたは3-ハロ-フェニルを表す一般式(I)の化合物が特に好ましい。
【００１８】
本発明の化合物の水和物は、例えばヘミ、一または二水和物など、本化合物と水との化学量論的組成物である。
【００１９】
本発明の化合物またはそれらの塩の溶媒和物は、本化合物と溶媒との化学量論的組成物である。
【００２０】
(C1-C8)-アルキルおよび(C1-C4)-アルキルとは、一般に、それぞれ1〜8個、または1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル残基を表す。これらのアルキル残基は飽和していても部分的に不飽和、すなわち1以上の二重結合および／または三重結合を含んでいてもよい。飽和アルキル残基が好ましい。例として以下のアルキル残基: メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、アリル、プロパルギル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルが挙げられる。
【００２１】
(C6-C10)-アリールとは、一般に、6〜10個の炭素原子を有する芳香族残基を表す。フェニルおよびナフチルが好ましい。
【００２２】
3〜10員の炭素環とは、一般に、3〜10個の環原子を有する単環または多環の炭素環式残基を表す。3〜8員の炭素環式残基が好ましい。単環および二環式炭素環式残基が好ましい。これらの炭素環式残基は飽和していても部分的に不飽和であってもよい。飽和炭素環式残基が好ましい。(C3-C10)-シクロアルキルおよび(C4-C7)-シクロアルキル残基が特に好ましい。例として以下の炭素環式残基: シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルン-1-イル、ノルボルン-2-イル、ノルボルン-7-イル、ノルボルン-2-エン-7-イル、シクロオクチル、クビル(cubyl)、シクロノニル、シクロデシル、デカリニル、アダマント-1-イル、アダマント-2-イルが挙げられる。
【００２３】
ハロゲンとは、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましい。フルオロおよびクロロが特に好ましい。
【００２４】
特に断りのない限り、本発明の化合物の基が所望により置換される場合、一般に3個までの同一または異なる残基による置換が好ましい。
【００２５】
本発明は、さらに一般式(II)
【化２】
2004536078.tif 000003
(式中、R2は上記定義の通りであり、
Lは4個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルを表す)
の化合物を一般式（III)
【化３】
2004536078.tif 000004
(式中、R1は上記定義の通り)
の化合物と、好ましくは溶媒としてエタノールを用いて縮合させ、一般式（IV)
【化４】
2004536078.tif 000005
(式中、R1およびR2は上記定義の通り)
の化合物とし、これを単離した後、所望により脱水剤、好ましくはオキシ三塩化リンと反応させて一般式(I)の化合物を得ることができることを特徴とする、一般式(I)の化合物の製造方法を提供する。
【００２６】
あるいは一般式(IV)の化合物は、
[A]一般式(IIa)
【化５】
2004536078.tif 000006
(式中、Lは上記定義の通り)
の化合物を一般式(III)の化合物と、好ましくは溶媒としてエタノールを用いて縮合させて、一般式(IVa)
【化６】
2004536078.tif 000007
(式中、R1は上記定義の通り)
の化合物とし、
[B]次に一般式(IVa)の化合物を加水分解して一般式 (V)
【化７】
2004536078.tif 000008
(式中、R1は上記定義の通り)
の化合物とし、
[C]最後に、一般式(V)の化合物を一般式(VI)
【化８】
2004536078.tif 000009
(式中、R2は上記定義の通りであり、
Tは脱離基、好ましくは塩素を表す)
の化合物と縮合させることにより製造できる。
【００２７】
本発明の方法は一例として以下のスキームを用いて示すことができる。
【化９】
2004536078.tif 000010
【００２８】
個々のステップに好適な溶媒はその反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。好ましいものとしては、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルなどのエーテル；あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分などの炭化水素；あるいはジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；あるいは酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンが挙げられる。また、上記の溶媒の混合物を用いることもできる。II/IIa + III→IV/IVaの反応にはエタノールが、またIV→Iの環化にはジクロロエタンが特に好ましい。
【００２９】
反応温度は、一般に比較的広い範囲で可変である。一般に、この反応は-20℃〜200℃、好ましくは0℃〜100℃の範囲で行われる。
【００３０】
本発明の工程ステップは、通常大気圧下で行われる。しかし大気圧以上でも減圧下でも操作することができる(例えば0.5〜5バールの範囲)。
【００３１】
一般式(IVa)の化合物は、例えば2N塩酸還流などの酸性条件下で一般式(V)の化合物へと加水分解することが好ましい。
【００３２】
一般式(V)の化合物は、不活性溶媒中、適当であれば塩基の存在下で一般式(VI)の化合物と縮合させて一般式(IV)の化合物とする。
【００３３】
好適な不活性溶媒とは、その反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。好ましいものとしてはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルなどのエーテル；あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分などの炭化水素；あるいはジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；あるいは酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンが挙げられる。また、上記の溶媒の混合物を用いることもできる。
【００３４】
好適な塩基は、一般に、例えば水素化ナトリウムもしくはカリウムtert-ブトキシドなどの水素化アルカリ金属もしくはアルカリ金属アルコキシド；または例えばピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン；または例えばトリエチルアミンなどの(C1-C4)-アルキルアミンである。トリエチルアミン、ピリジンおよび／またはジメチルアミノピリジンが好ましい。
【００３５】
塩基は、通常、各場合において式(V)の化合物1molに対して1mol〜4mol、好ましくは1.2mol〜3molの量で用いられる。
【００３６】
反応温度は、一般に比較的広い範囲で可変である。一般に、この反応は-20℃〜200℃、好ましくは0℃〜100℃の範囲で行われる。
【００３７】
一般式(II)の化合物は公知のものもあり、また新規なものもあるが、一般式(VI)
R2-CO-T (VI)
(式中、R2は上記定義の通りであり、かつ、
Tはハロゲン、好ましくは塩素を表す)
の化合物を、まず、不活性溶媒中、適当であれば塩基および塩化トリメチルシリルの存在下でα-アミノ-酪酸と反応させて一般式(VII)
【化１０】
2004536078.tif 000011
(式中、R2は上記定義の通り)
の化合物とし、最後に一般式（VIII)
【化１１】
2004536078.tif 000012
(式中、Lは上記定義の通り)
の化合物を不活性溶媒中、適当であれば塩基の存在下で反応させることにより変換することで製造することができる。
【００３８】
一般式(IIa)の化合物も同様に製造することができる。
【００３９】
個々の工程ステップに好適な溶媒は、その反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。好ましいものには、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルなどのエーテル；あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分などの炭化水素；あるいはジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；あるいは酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンが挙げられる。また、上記の溶媒の混合物を用いることもできる。第一のステップにはジクロロメタンが、また第二のステップにはテトラヒドロフランとピリジンの混合物が特に好ましい。
【００４０】
好適な塩基は一般に、例えば水素化ナトリウムもしくはカリウムtert-ブトキシドなどの水素化アルカリ金属もしくはアルカリ金属アルコキシド；または例えばピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン；または例えばトリエチルアミンなどの(C1-C4)-アルキルアミンである。トリエチルアミン、ピリジンおよび／またはジメチルアミノピリジンが好ましい。
【００４１】
塩基は通常、各場合において式(V)の化合物1molに対して1mol〜4mol、好ましくは1.2mol〜3molの量で用いられる。
【００４２】
反応温度は一般に比較的広い範囲で可変である。一般に、この反応は-20℃〜200℃、好ましくは0℃〜100℃の範囲で行われる。
【００４３】
一般式(VI)および(VIII)の化合物はそれ自体公知であるか、または常法により製造することができる。
【００４４】
一般式(III)の化合物は公知であるか、または一般式(IX)
R1-Y      (IX)
(式中、R1は上記定義の通りであり、かつ、
Yはシアノ、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基を表す)
の化合物を、トルエン中塩化アンモニウムと、ヘキサン中トリメチルアルミニウムの存在下、-20℃〜室温の範囲の温度、好ましくは0℃、大気圧下で反応させ、得られたアミジンを適当であればさらにin situにてヒドラジン水和物と反応させることにより製造することができる。
【００４５】
一般式(IX)の化合物はそれ自体公知であるか、または常法により製造することができる。
【００４６】
一般式(I)の化合物はヒト好中球膜中に存在するPDE4を阻害し、嘔吐様の副作用に関与する部位に結合する、PDE４高親和性部位に対して特に好ましい結合プロファイルを提示する。この阻害に関する一つの測定される機能的結果は、刺激されたヒト好中球によるスーパーオキシドアニオンの生成の阻害であった。
【００４７】
よって一般式(I)の化合物は、炎症プロセス、特に急性および慢性炎症プロセスおよび／または免疫疾患の治療のための薬剤に使用することができる。
【００４８】
本発明の化合物は、好ましくは炎症プロセス、すなわち肺気腫、肺胞炎、ショック肺、あらゆる種の慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人性呼吸窮迫症候群(ARDS)、喘息、気管支炎、嚢胞性繊維症、好酸球性肉芽種、動脈硬化症、関節症、胃腸管の炎症、心筋炎、骨吸収疾患、再潅流傷害、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼瘡、I型糖尿病、乾癬、アナフィラキシー性紫斑病腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、その他の良性および悪性増殖性皮膚疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、敗血症および敗血性ショック、毒物ショック症候群、移植片体宿主反応、同種移植片拒絶症などの急性および慢性炎症プロセスおよび／または免疫疾患の治療および予防、サイトカイン媒介性慢性組織変質、慢性関節リウマチ、関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、冠状動脈不全、筋肉痛、多発性硬化症、マラリア、AIDS、悪液質の治療、腫瘍増殖および組織浸潤、白血病、鬱病、記憶障害、および急性卒中の予防に好適である。本発明の化合物は、さらに再酸素化後の梗塞組織に対する損傷を軽減するためにも好適である。
【００４９】
本発明の式(I)の化合物は薬剤の製造のための有効化合物成分として使用できる。これを目的に、それらは既知の方法により不活性で無毒な医薬上好適な賦形剤または溶媒を用いて錠剤、被覆錠剤、エアゾール、丸薬、顆粒剤、シロップ剤、エマルジョン、懸濁液および溶液などの通常の製剤とすることができる。好ましくは、本発明の化合物は混合物全体中の濃度が約0.5〜約90重量%となるような量で用い、この濃度は特に対応する薬剤の適応症によって異なる。
【００５０】
上記の製剤は、例えば有効化合物を上記の特性を有する溶媒および／または賦形剤でのばすことで製造され、ここで適当であれば、水を溶媒とする場合には乳化剤または分散剤、あるいは有機溶媒をさらに加えるべきでる。
【００５１】
投与は通常の様式、好ましくは経口、経皮または非経口、例えば舌下、口内、静脈内、鼻内、直腸または吸入により行う。
【００５２】
ヒト用としては、経口投与の場合、0.001〜50mg/kg、好ましくは0.01mg/kg〜20mg/kgの用量を投与することが奨励できる。例えば静脈または鼻内、口内または吸入による粘膜経由などの非経口投与の場合には0.001mg/kg〜0.5mg/kgの用量を用いることが奨励できる。
【００５３】
これに関わらず、適当であれば、すなわち体重または投与経路の種類、薬剤に対する個体の応答、調剤様式、および投与を行う時間または間隔によって上記の量から外れる必要がある場合もある。よって上記の最少量より少ない量で十分管理できる場合あるし、上記の上限を超える必要がある場合もある。比較的多量を投与する場合には、それらを一日数回の個々の用量に分割することが奨励される場合がある。
【００５４】
試験の説明
1.ヒトPMNの調製
ヒトPMN(多形核好中球白血球)は末梢血から容易に精製される。これらの細胞のホスホジエステラーゼは主として膜画分に存在する。この調製物に対する化合物の阻害力はスーパーオキシド生成の阻害により測定される抗炎症活性とよく相関する。
【００５５】
静脈穿刺により健常者から採血し、デキストラン沈降およびFicoll Histopaqueでの密度勾配遠心分離により好中球を精製し、バッファー媒体に再懸濁した。
【００５６】
2.ヒトPMNホスホジエステラーゼのアッセイ
これは本質的にSouness and Scott [Biochem. J. 291, 389-395 (1993)]に記載のようにヒトPMN由来粒子画分として行った。筆者らが記載しているように粒子画分をバナジウム酸ナトリウム/グルタチオンで処理し、ホスホジエステラーゼ酵素上の個々の立体特異的部位を発現させた。プロトタイプのPDE4阻害剤ロリプラム(rolipram)は450nM〜1500nMの範囲のIC50値を有していたことから、この調製物はいわゆる「低親和性」[L]型であると判定される。これらの調製物の例としては、0.1nM〜10,000nMの範囲のIC50値を有していた。
【００５７】
3.FMLPにより刺激されるスーパーオキシドラジカルアニオン生成の阻害
マイクロタイタープレートのウェル中で好中球(2.5×105ml-1)をシトクロムC(1.2mg/ml)と混合した。本発明の化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に加えた。化合物濃度は2.5nM〜10μMの範囲とし、DMSO濃度は全てのウェルで0.1%v/vとした。サイトカラシンb(5μg×ml-1)を加えた後、プレートを37℃で5分間インキュベートした。次に4×10-8MのFMLP(N-ホルミル-Met-Leu-Phe)を加えることで好中球を刺激し、スーパーオキシドの生成を、ThermomaxマイクロプレートスペクトロフォトメーターでOD550をモニタリングすることにより、スーパーオキシドジスムターゼで阻害可能なシトクロムCの低下として測定した。Softmaxカイネチックカリキュレーションプログラムを用いて初速度を算出した。ブランクウェルは200ユニットのスーパーオキシドジスムターゼを含んだ。
【００５８】
スーパーオキシド生成の阻害は以下のように算出した。
[1-(Rx-Rb)]/(Ro-Rb)×100
Rx = 本発明の化合物を含有するウェルの速度
Ro = 対照ウェルの速度
Rb = スーパーオキシドジスムターゼを含有するブランクウェルの速度
【００５９】
製造例は、0.1nM〜10,000nMの範囲内のIC50値を示した。
【００６０】
4.ラット脳膜におけるロリプラム結合部位(PDE4高親和性部位;「H-PDE4型」)に対する結合アッセイ
PDE4高親和性部位(「H-PDE4型」)に対する化合物の活性は、ラット脳膜のその結合部位からの[3H]-ロリプラムの脱離に対するそれらの能力を求めることで容易に測定される。この部位における活性は副作用(例えば、胃酸分泌の刺激、悪心および嘔吐)の可能性の指標と考えられている。
【００６１】
ロリプラム結合部位アッセイは、本質的にSchneider et al. [Eur. J. Pharmacol. 127, 105-115 (1986)]に記載のように行った。
【００６２】
5. リポ多糖(LPS)により誘導されるラット肺への好中球の流入
ラットへのLPSの鼻内投与は、24時間後の気管支胞洗浄液の組織学的または生化学的(細胞ペレットのミエロペルオキシダーゼ含量)分析により測定できる肺への顕著な好中球の流入を引き起こす。ラットに鼻内LPS投与1時間前および6時間後に試験化合物またはビヒクルの経口投与処置を行った。24時間後、動物を安楽死させ、それらの肺をPBS(リン酸緩衝生理食塩水)で洗浄した。好中球および全細胞数を分析した。
【００６３】
6.マーモセットにおける嘔吐性
ビヒクルまたは試験化合物を意識のあるマーモセットに経口投与した。投与後1時間、動物の嘔吐状態または異常行動を観察した。試験によっては、有害な応答が見られなければ、分離した一群の動物について嘔吐または異常行動が見られるまで1/2 log量で試験した。異常行動または嘔吐状態が起こらない最高量をNOELとして記録した。
【００６４】
材料および方法
LC-MS方法A:
2004536078.tif 000013
LC-MS方法B:
2004536078.tif 000014
GC-MS方法A:
2004536078.tif 000015
【００６５】
特に断りのない限り、以下のクロマトグラフィー条件を適用した。クロマトグラフィーはシリカゲルSi60で行い、フラッシュクロマトグラフィーについては通常の条件はStill, J Org. Chem. 43, 2923 (1978)の記載に従い、溶離剤としてはジクロロメタンとメタノール、またはシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いた。特に断りのない限り、反応はアルゴン雰囲気下、無水条件で行った。
【００６６】
略号
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
MS = 質量分析
NMR = 核磁気共鳴分光法
LC-MS = 質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー
GC-MS = 質量分析と組み合わせたガスクロマトグラフィー
MeOH = メタノール
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
【実施例】
【００６７】
出発物質
[実施例1A]
2-(アセチルアミノ)ブタン酸
【化１２】
2004536078.tif 000016
163g(1.58mol)の2-アミノブタン酸を酢酸に溶かし、242g(2.37mol)の無水酢酸を滴下する。この混合物を反応が完了するまで100℃で2時間攪拌した後、真空下で溶液を蒸発乾固させる。固体残渣を酢酸エチルに懸濁させ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。
収量: 220g(95.9%)
1H-NMR (メタノール-d4):δ = 0.97 (t, 3H), 1.65-1.93 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 4.29 (q, 1H) ppm
【００６８】
[実施例2A]
3-(アセチルアミノ)-2-オキソペンタン酸エチル
【化１３】
2004536078.tif 000017
9.2g(63.4mmol)の2-(アセチルアミノ)ブタン酸を120mlのテトラヒドロフランに懸濁し、15.0g(190mmol)のピリジンおよび微量のN,N-ジメチルアミノピリジンとともに加熱還流する。加熱還流時に、17.3g(127mmol)のクロロ(オキソ)酢酸エチルを滴下する。この反応混合物をガスの発生が見られなくなるまで加熱還流する。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水に加え、有機相を酢酸エチルで抽出する。乾燥させた有機相を真空下で蒸発乾固させ、エタノールに溶解し、この溶液を次の反応にそのまま用いる。
【００６９】
[実施例3A]
3-ブロモベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化１４】
2004536078.tif 000018
1.18g(22mmol, 2当量)の塩化アンモニウムをアルゴン雰囲気下で40mlの乾燥トルエンに懸濁させ、混合物を0℃まで冷却する。ヘキサン中2Mのトリメチルアルミニウム溶液11ml(22mmol, 2当量)を滴下し、反応混合物をガスの発生が見られなくなるまで室温で攪拌する。2.0g(11mmol, 1当量)の3-ブロモベンゾニトリルを加えた後、混合物を浴温80℃で一晩攪拌する。その後0℃まで冷却し、50mlのメタノールを加えた後に室温で1時間攪拌する。濾過後、固体をメタノールで数回洗浄し、溶液を真空下で蒸発乾固させ、残渣をメタノールで洗浄する。
収量: 2.02g(78%)
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.0 (m,1H), 8.1 (s,1 H) ppm
【００７０】
[実施例4A]
4-フルオロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化１５】
2004536078.tif 000019
実施例3Aの手順と同様にして、2.0g(16.5mmol)の4-フルオロベンゾニトリルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 2.9g(100%)
1H-NMR (DMSO-d6 ,200 MHz):δ = 7.5 (m, 2H), 8.0 (m, 2H) ppm
【００７１】
[実施例5A]
シクロプロパンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化１６】
2004536078.tif 000020
実施例3Aの手順と同様にして、6.71g(100mmol)のシクロプロパンカルボニトリルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 7.3g(61%)
GC/MS(方法A): 保持時間3.42分, m/z 85.1 [M+H]+
【００７２】
[実施例6A]
シクロペンタンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化１７】
2004536078.tif 000021
実施例3Aの手順と同様にして、7.51g(79.0mmol)のシクロペンタンカルボニトリルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 3.9g(33%)
LC-MS(方法A): 保持時間0.42分, m/z 113 [M+H]+
【００７３】
[実施例7A]
2,2-ジメチルプロパンイミドアミド塩酸塩
【化１８】
2004536078.tif 000022
実施例3Aの手順と同様にして、8.31g(100mmol)のピバロニトリルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
収量: 粗生成物6g
【００７４】
[実施例8A]
3-ニトロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化１９】
2004536078.tif 000023
実施例3Aの手順と同様にして、30.0g(203mmol)の3-ニトロベンゾニトリルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 24.5g(47%)
LC-MS(方法A): 保持時間0.40分, m/z 166 [M+H]+
【００７５】
[実施例9A]
1-ナフタレンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化２０】
2004536078.tif 000024
14g(261mmol, 2当量)の塩化アンモニウムをアルゴン雰囲気下で150mlの乾燥トルエンに懸濁させ、混合物を0℃まで冷却する。ヘキサン中2Mのトリメチルアルミニウム溶液130ml(260mmol, 2当量)を滴下し、反応混合物をガスの発生が見られなくなるまで室温で攪拌する。20g(130mmol, 1当量)の1-シアノ-ナフタレンを加えた後、混合物を浴温80℃で一晩攪拌する。混合物を冷却し、塩化メチレン中シリカのスラリーに入れる。濾過した後、固体をメタノールで数回洗浄し、溶液を真空下で蒸発乾固させ、残渣をメタノールで洗浄する。合わせた濾液をプールし、10%メタノールを含有する塩化メチレン混合物中で攪拌する。
収量: 9.88g(37%)
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ = 7.6-7.8 (m, 4H), 8.0 (d, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.2 (d,1H) ppm, 9.5 (br s, 4H) ppm
【００７６】
[実施例10A]
N-{1-[3-(3-ブロモフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化２１】
2004536078.tif 000025
2.02(8.6mmol, 1当量)の3-ブロモベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩を50mlのエタノールに懸濁させ、1.47g(10.2mmol, 1.2当量)のヒドラジン水和物を加える。室温で1時間攪拌した後、10mlのエタノールに溶かした2.59g(13mmol, 1.5当量)の実施例2Aの化合物を加える。反応混合物を80℃(浴温)で4時間、次いで室温で一晩攪拌する。混合物を真空下で蒸発乾固させ、生成物をクロマトグラフィー(フラッシュもしくはカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLC)により精製する。
収量: 758mg(25%)
1H-NMR (DMSO-d6. 200 MHz): δ = 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.9 (s, 3H), 4.9 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 14.1 (br. s,1H) ppm
【００７７】
[実施例11A]
N-{1-[3-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化２２】
2004536078.tif 000026
実施例10Aの手順と同様にして、2.0g(11.4mmol)の4-フルオロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 1.47g(44%)
1H-NMR (DMSO-d6 ,300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.8 (m,1H), 1.9 (s, 3H), 4.9 (m,1H), 7.5 (m, 2H), 8.1 (m, 3H), 14.1 (br. s,1H) ppm
【００７８】
[実施例12A]
N-{1-[3-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化２３】
2004536078.tif 000027
実施例10Aの手順と同様にして、2.0g(11.4mmol)の3-フルオロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 781mg(23%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.9 (s,3H), 4.9 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m,1H), 7.9 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 14.1 (br. s, 1H) ppm
【００７９】
[実施例13A]
N-{1-[3-(3-クロロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化２４】
2004536078.tif 000028
実施例10Aの手順と同様にして、1.5g(7.9mmol)の3-クロロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 441mg(18%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.8 (m,1H), 1.9 (s, 3H), 4.9 (m,1H), 7.6 (m,1H), 7.7 (m,1H), 8.0 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 14.1 (br. s, 1H) ppm
【００８０】
[実施例14A]
N-{1-[3-(2-ブロモフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化２５】
2004536078.tif 000029
実施例10Aの手順と同様にして、1.64g(7.0mmol)の2-ブロモベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 1.0g(41%)
LC/MS (B): MS (ES+): 351 (M+H+), 保持時間2.34分
【００８１】
[実施例15A]
N-[1-(3-シクロヘキシル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミド
【化２６】
2004536078.tif 000030
実施例10Aの手順と同様にして、1.50g(9.2mmol)のシクロヘキサンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 1.17g(46%)
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.2 (m, 3H), 1.5 (m, 3H), 1.8 (m, 4H), 1.9 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 13,4 (br. s,1H) ppm
【００８２】
[実施例16A]
N-{1-[3-(4-ブロモフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化２７】
2004536078.tif 000031
実施例10Aの手順と同様にして、10.2g(43.3mmol)の4-ブロモベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 5.23g(34%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ = 1.01 (t, 3H), 1.66-1.79 (m, 1H), 1.91-2.06 (m, 4H, s at 1.99), 5.02-5.09 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.93 (d, 2H) ppm
【００８３】
[実施例17A]
N-[1-(3-シクロプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミド
【化２８】
2004536078.tif 000032
実施例10Aの手順と同様にして、7.30g(60.5mmol)のシクロプロパンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
収量: 粗生成物4.9g(34%)
【００８４】
[実施例18A]
N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミド
【化２９】
2004536078.tif 000033
実施例10Aの手順と同様にして、3.50g(23.6mmol)のシクロペンタンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 1.7g(27%)
LC/MS(方法A): 保持時間1.60分, m/z 265 [M+H]+
【００８５】
[実施例19A]
N-[1-(3-tert-ブチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミド
【化３０】
2004536078.tif 000034
実施例10Aの手順と同様にして、6.0g(11.0mmol)の2,2-ジメチルプロパンイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 1.77g(64%)
LC/MS(方法A): 保持時間1.59分, m/z 253 [M+H]+
【００８６】
[実施例20A]
N-{1-[3-(3-ニトロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化３１】
2004536078.tif 000035
実施例10Aの手順と同様にして、35.0g(174mmol)の3-ニトロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 13.6g(25%)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ = 0.97 (t, 3H), 1.83-2.08 (m, 5H, s at 2.02), 5,09 (m, 1H), 7.76 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,12 (s, 1H) ppm
【００８７】
[実施例21A]
N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミド
【化３２】
2004536078.tif 000036
実施例10Aの手順と同様にして、7.26g(46.8mmol)のベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 10.1g(80%)
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.5 (m, 1H), 1.8 (m,1H), 1.9 (s,3H), 4.9 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 8,1 (m, 3H), 14.1 (br. s,1H) ppm
【００８８】
[実施例22A]
N-{1-[3-(1-ナフチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化３３】
2004536078.tif 000037
1.0g(4.84mmol, 1当量)の1-ナフタレンカルボキシイミドアミド塩酸塩を2mlのDMSOに懸濁させ、0.29g(5.81mmol, 1.2当量)のヒドラジン水和物を加える。室温で16時間攪拌した後、10mlのエタノールに溶かした1.45g(7.3mmol, 1.5当量)の実施例2Aの化合物を加える。反応混合物を還流下で1時間、その後60℃(浴温)で4時間、その後室温で一晩攪拌する。混合物を真空下で蒸発乾固させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 7.1g(70%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 1.0 (t, 3H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 5.0 (m, 1H), 7.5-8.2 (m, 8H), 14.0 (br. s,1H) ppm
【００８９】
[実施例23A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(3-ブロモフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化３４】
2004536078.tif 000038
749mg(2.13mmol)の実施例10Aを20mlの2N塩酸中で18時間加熱還流する。室温まで冷却した後、混合物を10%NaOHで中和し、エタノールを加えた後、真空下で蒸発乾固させる。残渣をメタノールで処理し、濾液を塩から分離する。濾液を真空下で蒸発乾固させ、生成物をクロマトグラフィー(フラッシュもしくはカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLC)により精製する。
収量: 320mg(49%)
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.9 (m, 2H), 4,3 (d/d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.1 (br, s, 2H), 8.2 (m, 1H), 8,4 (m, 1H) ppm
【００９０】
[実施例24A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化３５】
2004536078.tif 000039
実施例23Aの手順と同様にして、1.46g(5.0mmol)の実施例11Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 970mg(78%)
LC/MS (A): MS (ESI): 249 (M+H+), 保持時間0.50分
【００９１】
[実施例25A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化３６】
2004536078.tif 000040
実施例23Aの手順と同様にして、1.1g(3.8mmol)の実施例12Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 594mg(63%)
LC/MS (A): MS (ESI): 249 (M+H+), 保持時間0.49分
【００９２】
[実施例26A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(3-クロロフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化３７】
2004536078.tif 000041
実施例23Aの手順と同様にして、419mg(1.4mmol)の実施例13Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 280mg(77%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 4,3 (d/d, 1H), 7.5 (m, 2H), 8.2 (br. m, 4H) ppm
【００９３】
[実施例27A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(2-ブロモフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化３８】
2004536078.tif 000042
実施例23Aの手順と同様にして、1.00g(2.85mmol)の実施例14Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 152mg(17%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.9 (m,1H), 2.0 (m,1H), 4,3 (d/d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H) ppm
【００９４】
[実施例28A]
6-(1-アミノプロピル)-3-シクロヘキシル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化３９】
2004536078.tif 000043
実施例23Aの手順と同様にして、1.14g(4,10mmol)の実施例15Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 128mg(13%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.3 (m, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 1.8 (m, 4H), 2.6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H) ppm
【００９５】
[実施例29A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(4-ブロモフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化４０】
2004536078.tif 000044
実施例23Aの手順と同様にして、5.0g(14.2mmol)のN-{1-[3-(4-ブロモフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミドおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 3.4g(77%)
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ = 1.02 (t, 3H), 1.87-2.22 (m, 5H, s at 1.96), 4.42-4.53 (t, 1H), 7.63 (d, 2H), 8.09 (d, 2H) ppm
【００９６】
[実施例30A]
6-(l-アミノプロピル)-3-シクロプロピル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化４１】
2004536078.tif 000045
実施例23Aの手順と同様にして、4.90g(20.7mmol)のN-[1-(3-シクロプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミドおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 1.6g(40%)
LC/MS(方法A): 保持時間0.36分, m/z 195 [M+H]+
【００９７】
[実施例31A]
6-(1-アミノプロピル)-3-tert-ブチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化４２】
2004536078.tif 000046
実施例23Aの手順と同様にして、1.77g(4.42mmol)のN-[1-(3-tert-ブチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミドおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 850mg(91%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ = 0.99 (t, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.82-2.12 (m, 2H), 4,34 (t, 1H) ppm
【００９８】
[実施例32A]
6-(1-アミノプロピル)-3-シクロペンチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化４３】
2004536078.tif 000047
実施例23Aの手順と同様にして、1.65g(6.24mmol)のN-[1-(3-シクロ-ペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミドおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 900mg(65%)
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ = 0.99 (t, 3H), 1.64-2.11 (m, 10H), 3.03 (quin., 1H), 4.30 (t, 1H) ppm
【００９９】
[実施例33A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(3-ニトロフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化４４】
2004536078.tif 000048
実施例23Aの手順と同様にして、13.5g(42.5mmol)のN-{1-[3-(3-ニトロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミドおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 6.2g(41%)
LC/MS(方法A): 保持時間0.497分, m/z 276 [M+H]+
【０１００】
[実施例34A]
6-(1-アミノプロピル)-3-フェニル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化４５】
2004536078.tif 000049
実施例23Aの手順と同様にして、10.00g(36.7mmol)の実施例21Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 6.7g(77%)
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.9 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,3 (dd, 1H), 7.4 (m, 3H), 8.2 (m., 2H), 8.3 (bs, 2H) ppm
【０１０１】
[実施例35A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(1-ナフチル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化４６】
2004536078.tif 000050
実施例23Aの手順と同様にして、700mg(2.17mmol)の実施例22Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 557mg(91%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.8-2.2 (m, 2H), 4,4 (d/d, 1H), 7.4-8.7 (m, 10H) ppm
【０１０２】
[実施例36A]
N-{1-[3-(3-ブロモフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}-4-tert-ブチル-シクロペンタンカルボキシアミド
【化４７】
2004536078.tif 000051
500mg(1.62mmol, 1当量)の実施例23Aを40mlのジクロロメタンに懸濁させ、0.48ml(3.44mmol, 2当量)のトリエチルアミンおよび328mg(1.62mmol)の塩化4-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルを加える。反応混合物を反応が完了するまで(1〜2時間)室温で攪拌する。反応混合物を同量の1N塩酸に加え、有機相を1N塩酸およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。生成物をさらに精製することなく用いるか、あるいはクロマトグラフィー(フラッシュもしくはカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLC)により精製する。
LC/MS (A): MS (ESI): 475, 477 (M+H+), 保持時間3.17、3.20分
【０１０３】
[実施例37A]
4-tert-ブチル-N-[1-(3-シクロプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロヘキサンカルボキシアミド
【化４８】
2004536078.tif 000052
実施例36Aの手順と同様にして、250mg(1.29mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-シクロプロピル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、260mg(1.29mmol)の塩化4-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
収量: 464mg粗生成物
【０１０４】
[実施例38A]
4-tert-ブチル-N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロヘキサンカルボキシアミド
【化４９】
2004536078.tif 000053
実施例36Aの手順と同様にして、200mg(0.90mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-シクロペンチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、180mg(0.90mmol)の塩化4-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
収量: 350mg粗生成物
【０１０５】
[実施例39A]
4-tert-ブチル-N-[1-(3-tert-ブチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロヘキサンカルボキシアミド
【化５０】
2004536078.tif 000054
実施例36Aの手順と同様にして、210mg(1.00mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-tert-ブチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、200mg(1.00mmol)の塩化4-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
収量: 377mg粗生成物
【０１０６】
[実施例40A]
4-tert-ブチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロヘキサンカルボキシアミド
【化５１】
2004536078.tif 000055
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、100mg(0.48mmol)の塩化4-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。異性体の混合物を得る。
収量: 150mg(87%)
LC/MS (A): MS (ESI): 331 (M+H+), 保持時間4.14分
【０１０７】
[実施例41A]
cis-4-tert-ブチル-N-{1-[3-(1-ナフチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}-シクロヘキサンカルボキシアミド
【化５２】
2004536078.tif 000056
252mg(1.37mmol)のcis-4-tert-ブチルシクロヘキサンカルボン酸および185mg(1.37mmol)の1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾールおよび9mlのジクロロメタンおよび1mlのDMFの溶液に、最初は0.23mlのN-エチルジイソプロピルアミン、次いで300mg(0.91ml)の実施例35Aを0℃で添加する。10分間後、溶液を室温に温め、一晩攪拌する。溶液をジクロロメタンで希釈し、1N HCl溶液、ついで5％炭酸水素ナトリウム溶液で、2回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。残渣を分取HPLCによって精製する。
収量: 215mg(53%)
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz):δ = 0.8 (s, 9H), 1.0 (t, 3H), 1.2-2.2 (m, 12H), 5.0 (m, 1H), 7.5-8.3 (m, 8H), 14.1 (br. s, 1H) ppm
【０１０８】
[実施例42A]
cis-4-tert-ブチルシクロヘキサンカルボン酸
【化５３】
2004536078.tif 000057
cis-およびtrans-4-tert-ブチルシクロヘキサンカルボン酸の分取HPLC分離を下記条件で実施した：
給液(feed): 500 mlのイソ-ヘキサン(80%)/tert-ブチルメチルエーテル(20%)に溶解したcis-およびtrans-4-tert-ブチル-シクロヘキサンカルボン酸の異性体混合物(10g)
カラム: 330 x 100 mm; Self Packing Device NW 100; Merck
固定相: LiChrospher Si 60, 12 μm, Merck
移動相: イソ-ヘキサン/tert-ブチルメチルエーテル(4/1 v/v)+0.25重量％酢酸
流速: 150 ml/分
注入体積: 70 ml(=1.4g化合物)
波長: 210 nm
温度: 25℃
【０１０９】
このカラムで流す試料を、30分毎に繰返し注入した。cis-異性体は、最初の溶出化合物である。
cis-異性体:
mp: 118℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ= 0.9 (t, 3 H), 1.0 (m, 3 H), 1.4 (m, 2 H), 1.6 (m, 1 H), 2.1 (m, 2 H), 2.5 (m, 1 H), 12.0 (s, 1 H) ppm.
【０１１０】
trans-異性体:
mp: 172℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ= 0.9 (t, 3 H), 1.0 (m, 3 H), 1.3 (m, 2 H), 1.7 (m, 1 H), 1.9 (m, 2 H), 2.1 (m, 1 H), 11.9 (s, 1 H) ppm
【０１１１】
[実施例43A]
塩化cis-4-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニル
【化５４】
2004536078.tif 000058
2.0g(10.85mmol)のcis-4-tert-ブチルシクロヘキサンカルボン酸(実施例42A)を50mlのジクロロメタンに溶解させ、1.65g(13.02mmol)の塩化オキサリル(ethanedioyl dichloride)を加え、この溶液を室温で１時間攪拌する。次いで、この混合物を還流下で2時間攪拌し、室温まで冷却した後、真空で蒸発乾固させる。次いで、残渣を2倍量のトルエンに溶解させ、再び真空で蒸発乾固させる。残渣をさらに精製せずに次ぎの工程に用いる。
【０１１２】
[実施例44A]
4-ニトロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化５５】
2004536078.tif 000059
実施例3Aの手順と同様にして、10.0g(67.5mmol)の4-ニトロベンゾニトリルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 12.64g(93%)
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz):δ = 8.1 (m, 2H), 8.4 (m, 2H) ppm
【０１１３】
[実施例45A]
3-シアノベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化５６】
2004536078.tif 000060
実施例3Aの手順と同様にして、20.0g(125.9mmol)の3-シアノ安息香酸および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 4.27g(17%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 7.8 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 9.4 (br. s, 4H) ppm
【０１１４】
[実施例46A]
N-{1-[3-(4-メチルフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}-アセトアミド
【化５７】
2004536078.tif 000061
実施例10Aの手順と同様にして、3.0g(17.6mmol)の4-メチル-ベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 2.74g(54%)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ= 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.9 (m, 1H; s, 3H), 2.4 (s, 3H), 4.9 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 14.0 (s, 1H) ppm
【０１１５】
[実施例47A]
N-{1-[3-(4-メチルフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化５８】
2004536078.tif 000062
実施例10Aの手順と同様にして、7.29g(36.16mmol)の実施例44Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 3.35g(29%)
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.9 (m, 1H; s, 3H), 5.0 (s, 3H), 8.1 (m, 1H), 8.3 (m, 2H), 8.4 (m, 2H)ppm
【０１１６】
[実施例48A]
N-{1-[3-(3-シアノフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化５９】
2004536078.tif 000063
実施例10Aの手順と同様にして、4.27g(23.5mmol)の実施例45Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 2.41g(34%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.9 (m, 1H; s, 3H), 4.9 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.1 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 14.2 (br. s, 1H) ppm
【０１１７】
[実施例49A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(4-メチルフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化６０】
2004536078.tif 000064
実施例23Aの手順と同様にして、2.74g(9.57mmol)の実施例46Aおよび適当量のその他試薬を用いる。生成物はさらに精製することなく次の工程に用いる。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.8 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 4.1 (d/d, 1H), 7.2 (m, 2H), 8.1 (m, 2H) ppm
【０１１８】
[実施例50A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(4-ニトロフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化６１】
2004536078.tif 000065
実施例23Aの手順と同様にして、3.33g(10.51mmol)の実施例47Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 1.29g(45%)
LC/MS (A): MS (ESI): 276 (M+H+), 保持時間0.49分
【０１１９】
[実施例51A]
3-[6-(1-アミノプロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-3-イル]ベンゾニトリル
【化６２】
2004536078.tif 000066
実施例23Aの手順と同様にして、2.41g(8.11mmol)の実施例48Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 1.1g(53%)
LC/MS (A): MS (ESI): 256 (M+H+), 保持時間1.27分
【０１２０】
[実施例52A]
4-tert-ブチル-N-{1-[3-(4-メチルフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}シクロヘキサンカルボキシアミド
【化６３】
2004536078.tif 000067
実施例37Aの手順と同様にして、800mg(3.27mmol)の実施例49A、730mg(3.60mmol)の塩化4-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
LC/MS (A): MS (ESI): 411 (M+H+), 保持時間3.09分
【０１２１】
[実施例53A]
cis-7-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-4-クロロ-5-エチル-2-(4-ニトロフェニル)イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン
【化６４】
2004536078.tif 000068
500mg(1.82mmol)の実施例50Aを、20mlのジクロロエタンに縣濁し、276mg(2.72mmol)のトリエチルアミンおよび552mg(2.72mmol)の塩化cis-4-tert-ブチル-シクロ-ヘンキサンカルボニルを添加する。混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで、279mg(1.82mmol)のオキシ塩化リンを添加する。この混合物を、還流下で3時間攪拌する。室温に冷却後、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3(aq)を加える。有機相を、飽和NaHCO3(aq)、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固させる。生成物をクロマトグラフィーによって精製する。
収量:127mg(16%) cis-生成物
MS (ESI): 442、444(M+H+)
【０１２２】
[実施例54A]
cis-4-tert-ブチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロヘキサンカルボキシアミド
【化６５】
2004536078.tif 000069
1.3g(5.65mmol)の実施例34Aを、50mlの1,2-ジクロロエタンに縣濁し、0.94ml(6.78mmol)トリエチルアミンおよび1.26g(6.21mmol)の塩化cis-4-tert-ブチル-シクロヘンキサンカルボニル(実施例43A)を添加する。反応混合物を、室温で一晩攪拌する。反応混合物を、ジクロロメタンで稀釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。
収量:2.2g(98.3%)
LC/MS:MS(ESI):397 (M+H+)、保持時間4.14分
【０１２３】
製造例
[実施例1]
2-(3-ブロモフェニル)-7-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化６６】
2004536078.tif 000070
770mg(162mmol, 1当量)の実施例36Aを、70mlのジクロロエタンに懸濁させ、373mg(2.45mmol, 1.5当量)のオキシ塩化リンを加える。混合物を還流下で3時間攪拌する。次いで、さらに373mgのリン酸トリクロリドを加え、還流下での攪拌を一晩続ける。室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液を加える。有機相を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固させる。生成物を、クロマトグラフィー(フラッシュもしくはカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLC)により精製、分離する。
収量:156mg(60%) cis-異性体
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz):δ= 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 2H), 1.2 (t, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.5 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 11.8 (s, 1H) ppm
【０１２４】
[実施例2]
7-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-2-シクロプロピル-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化６７】
2004536078.tif 000071
実施例1の手順と同様にして、464mg(1.29mmol)の粗4-tert-ブチル-N-[1-(3-シクロプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロヘキサンカルボキシアミド、200mg(1.29mmol)のリン酸トリクロリドを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。得られる混合物を、溶離液シクロヘキサン/酢酸エチル 5/1, 2/1を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより異性体に分離する。
収量:20mg(4.5%)cis-異性体
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6):δ= 0.82 (s, 9H), 0.93-1.11 (m, 5H), 1.18 (t, 3 H), 1.44-2.18 (m, 9 H), 2.83 (q, 2 H), 3.33 (m, 1 H), 11.62 (s, 1H, NH)ppm
【０１２５】
[実施例3および4]
2-tert-ブチル-7-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化６８】
2004536078.tif 000072
実施例1の手順と同様にして、377mg(1.00 mmol)の粗4-tert-ブチル-N-[1-(3-tert-ブチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロヘキサンカルボキシアミド、184mgの(1.20 mmol)のリン酸トリクロリドを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。得られる混合物を、溶離液シクロヘキサン/酢酸エチル 10/1, 5/1を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより純粋なcis-およびtrans-異性体に分離する。
収量:22mg(6.13%) cis-異性体(実施例3)
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6):δ= 0.82 (s, 9 H), 0.95-1.12 (m, 1 H), 1.18 (t, 3 H), 1.28 (s, 9 H), 1.46-1.72 (m, 6 H), 2.09-2.23 (m, 2 H), 2.85 (q, 2 H), 3.43 (m, 1 H), 11.22 (s, 1 H, NH)ppm
収量:60mg(17%) trans-異性体(実施例4)
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6):δ= 0.87 (s, 9 H), 0.93-1.12 (m, 3 H), 1.18 (t, 3 H), 1.03 (s, 9 H), 1.48-2.07 (m, 6 H), 2.83 (q, 2 H), 2.98 (m, 1 H) ppm
【０１２６】
[実施例5および6]
7-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-2-シクロペンチル-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化６９】
2004536078.tif 000073
実施例1の手順と同様にして、350 mg (0.90 mmol)の粗4-tert-ブチル-N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロヘキサンカルボキシアミド、140mg (0.90 mmol)のリン酸トリクロリドを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。異性体をクロマトグラフィーで分離する。
収量:21mg (6.3%) cis-異性体 (実施例5)
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6):δ= 0,82 (s, 9 H), 0,98-1,12 (m, 1 H), 1,18 (t, 3 H), 1,44-2,01 (m, 14 H), 2,05-2,20 (m, 2 H), 2,77-2,98 (m, 3 H), 3,40 (m, 1 H) ppm
収量:31mg (17%) trans-異性体 (実施例 6)
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6):δ= 0.86 (s, 9H), 1.03-1.26 (m, 5 H, t at 1,17), 1.45-2.18 (m, 14 H), 2.74-3.03 (m, 3H) ppm
【０１２７】
[実施例7および8]
7-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-5-エチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化７０】
2004536078.tif 000074
【０１２８】
方法a)
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.39mmol)の実施例40A、250mg(1.61mmol)のリン酸トリクロリドを、還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。異性体をクロマトグラフィーにより分離する。
収量:26mg(18%) trans-異性体(実施例7)
1H-NMR(300 MHz, DMSO):δ= 0.87 (s, 9 H), 1.03-1.28 (m, 3 H), 1.23 (t, 3 H), 1.52-1.72 (m, 2 H), 1.78-1.93 (m, 2 H), 1.99-2.10 (m, 2 H), 2.90 (q, 2 H), 3.07-3.21 (m, 1 H), 7.51-7.67 (m, 3 H), 7.93-8.02 (m, 2 H), 11.95 (s, 1 H) ppm
収量:11mg(8%) cis-異性体(実施例8)
1H-NMR(300 MHz, DMSO):δ= 0.83 (s, 9 H), 1.00-1.16 (m, 1 H), 1.22 (t, 3 H), 1.44-1.79 (m, 6 H), 2.11-2.23 (m, 2 H), 2.90 (q, 2 H), 3.49-3.59 (m, 1 H), 7.47-7.60 (m, 3 H), 7.91-7.98 (m, 2 H) ppm
【０１２９】
実施例8の製造ための方法b)
7-(cis-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-5-エチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化７１】
2004536078.tif 000075
2.2g(5.55mmol, 1 等量)の実施例54Aを、50mlのジクロロエタンに縣濁し、3.62g(23.2 mmol, 4等量)のオキシ塩化リンを添加する。この混合物を還流下で4時間攪拌し、室温に冷却後、ジクロロメタンを加え、有機相を、水で冷却し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発乾固させる。固体残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥する。
収量:1.02g(49%)
上記と同一の1H-NMR(方法aを参照)
【０１３０】
実施例8の製造のための方法c)
20.45g (0.09mol)の6-(1-アミノプロピル)-3-フェニル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン (実施例34A)を、ジクロロエタンに溶解させ、502g(5.08mol)のトリエチルアミンおよび19.8g(0.10mol)の塩化cis-4-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルを添加する。溶液を、還流下で3時間攪拌し、次いで、20.42g(0.13mol)のオキシ塩化リンを添加する。この溶液を、還流下でさらに4時間攪拌し、室温に冷却後、水、水酸化ナトリウム、次いでジクロロメタンを添加する。有機相を、真空で蒸発乾固させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過する。固体を、メタノール(75%)/ジクロロメタン(25%)に溶解させ、ジクロロメタンを、真空で蒸発させ、結晶化した生成物を濾過し、乾燥させる。
収量:17.8g(52%)
上記と同一の1H-NMR(方法aを参照)
【０１３１】
[実施例9]
7-(cis-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-5-エチル-2-(1-ナフチル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化７２】
2004536078.tif 000076
200mg(0.45mmol)の実施例41Aおよび104mg(0.67mmol)のリン酸トリクロリドの10mlの1,2-ジクロロエタン溶液を還流下で4時間攪拌する。実施例1で示した手順と同様に処理した後、生成物を固体として得た。
収量:172mg(89%)
融点:203℃
1H-NMR (DMSO-d6, 200MHz):δ= 11.9 (s, 1H), 8.3-7.5 (m, 7H), 3.5 (m, 1H), 2.9 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.7-1.5 (m, 6H), 1.3 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.0 (m, 1H), 0.8 (s, 9H)ppm
【０１３２】
[実施例10]
7-(cis-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-5-エチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]-トリアジン-4(3H)-オン
【化７３】
2004536078.tif 000077
実施例1の手順と同様にして、1750mg(4.26mmol)の実施例52A、980mg(6.39mmol)のリン酸トリクロリドを、還流下で一晩攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量:40mg(2%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ=0.8 (t, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.6 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.9 (q, 2H), 3.5 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 11.7 (s, 1H) ppm
【０１３３】
[実施例11]
7-(cis-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-5-エチル-2-(4-ニトロフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化７４】
2004536078.tif 000078
598mg(1.35mmol)の実施例53Aをメタノールに縣濁し、10mlの水酸化ナトリウム(10% 水中)を添加する。混合物を、還流下で一晩攪拌する。室温に冷却後、メタノールを、真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発乾固させる。
収量:580 mg (quant.)
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ= 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 8.4 (m, 2H), 12.1 (s, 1H) ppm
【０１３４】
[実施例12および13]
7-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-5-エチル-2-(3-フルオロフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化７５】
2004536078.tif 000079
500mg(2.01 mmol)の実施例25Aを20mlのジクロロエタンに縣濁し、306mg(3.02mmol)のトリエチルアミンおよび408mg(2.01mmol)の塩化4-tert-ブチル-シクロヘキサンカルボニルを添加する。混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで463mg(3.02mmol)のオキシ塩化リン を加える。混合物を還流下で3時間攪拌する。室温に冷却後、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3(aq)を加える。有機相を飽和NaHCO3(aq)、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発乾固させる。生成物をクロマトグラフィーにより精製する。
【０１３５】
収量:33mg(4%)cis-生成物(実施例12)
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz):δ= 0.8 (s, 9H), 1.0 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 12.0 (br.s, 1H) ppm
収量:29mg(4%) trans-生成物(実施例13)
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz):δ= 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.6 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.1 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 2H) ppm
【０１３６】
[実施例14]
cis-3-[7-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-5-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-f][1,2,4]-トリアジン-2-イル]ベンゾニトリル
【化７６】
2004536078.tif 000080
実施例12および13の手順と同様にして、1.09g(4.27mmol)の実施例51A、0.86g(4.27mmol)の塩化cis-4-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルおよび適当量のその他の試薬を用いる。
収量:0.70g(41%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ= 0.8 (s, 9H), 1.1 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 11.9 (s, 1H) ppm
【国際公開パンフレット】
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2004536078.tif 000084
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【国際調査報告】
2004536078.tif 000149
2004536078.tif 000150
2004536078.tif 000151
2004536078.tif 000152