(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）、式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、ＤおよびＩは、請求項（１）により定義されている、で表される化合物に関する。この化合物は、血栓塞栓性障害に対抗するための医薬を製造するのに適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2004513888.tif 000020
式中：
−Ｄ＝Ｅ−は、−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）−または−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−であり、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＣＯＡｒ’、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＮＲ６ＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＲ６Ａｒ’、ＣＯＲ７、ＣＯＡｒ’、Ｓ（Ｏ）ｎＡであり、
Ｒ３は、ＳＯ２（ＮＲ６）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＯＡ、ＣＮであり、
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＣＯＡｒ’、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＮＲ６ＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＲ６Ａｒ’、ＣＯＲ７、ＣＯＡｒ’、Ｓ（Ｏ）ｎＡであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ａ、［Ｃ（Ｒ７）２］ｎＡｒ’または［Ｃ（Ｒ７）２］ｎＨｅｔであり、
Ｒ７は、ＨまたはＡであり、
Ｗは、ＣＯＮＲ６Ｃ（Ｒ６）２ＣＯＮＲ６［Ｃ（Ｒ６）２］ｌ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｒ６）２ＣＯＮＲ６［Ｃ（Ｒ６）２］ｌ−、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍＣＯＮＲ６［Ｃ（Ｒ６）２］ｌ−または−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＮＲ６［Ｃ（Ｒ６）２］ｌ−であり、
Ａは、１〜２０個のＣ原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、またはＣＨ＝ＣＨ基により置換されていることができ、また１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、Ａｒ’、Ｈｅｔ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＣＯＡｒ’、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＮＲ６ＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＲ６Ａｒ’、ＣＯＲ７、ＣＯＡｒ’、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒ’またはＳ（Ｏ）ｎＡにより一、二または三置換されており、
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ７ＣＯＡ、ＮＲ７ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ７またはＳ（Ｏ）ｎＡにより一、二または三置換されており、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合した１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ７ＣＯＡ、ＮＲ７ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＡおよび／またはカルボニル酸素により一、二または三置換されていることができる単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｌは、０または１である、
で表されるアミノ複素環式化合物およびこれらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物。
【請求項２】
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド（１）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド（２）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ヘキサン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミド（３）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミド（４）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アミド（５）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−２−フェニルアセトアミド（６）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミド（７）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチル−Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）ブチルアミド（９）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミド（１１）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−２−フェニル−Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド（１２）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルアミノ）−Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド（１４）、
２−（２−アミノキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミド（２１）、
２−（１−アミノイソキノリン−５−イルオキシ）ヘキサン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミド（８１）、
２−（１−アミノイソキノリン−５−イルオキシ）ヘキサン酸（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アミド（８２）、
２−（１−アミノイソキノリン−５−イルオキシ）ペンタン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミド（８３）、
２−（１−アミノイソキノリン−５−イルオキシ）ペンタン酸（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アミド（８４）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イルメチル）アミド（８５）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−２−イルメチル）アミド（８６）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−エタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミド（８７）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−メトキシビフェニル−４−イル）アミド（８８）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−シアノビフェニル−４−イル）アミド（８９）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（３’−シアノビフェニル−４−イル）アミド（９０）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
医薬製剤であって、請求項１または２に記載の少なくとも１種の化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩の１種を含むことを特徴とする、前記医薬製剤。
【請求項４】
医薬活性化合物としての、請求項１または２に記載の化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和化合物。
【請求項５】
血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行の抑制のための医薬の製造のための、請求項１または２に記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
【請求項６】
凝固因子Ｘａの阻害剤としての、請求項１または２に記載の化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩。
【請求項７】
凝固因子ＶＩＩａの阻害剤としての、請求項１または２に記載の化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ
【化２】
2004513888.tif 000002
式中：
−Ｄ＝Ｅ−は、−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）−または−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−であり、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＣＯＡｒ’、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＮＲ６ＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＲ６Ａｒ’、ＣＯＲ７、ＣＯＡｒ’、Ｓ（Ｏ）ｎＡであり、
Ｒ３は、ＳＯ２（ＮＲ６）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＯＡ、ＣＮであり、
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＣＯＡｒ’、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＮＲ６ＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＲ６Ａｒ’、ＣＯＲ７、ＣＯＡｒ’、Ｓ（Ｏ）ｎＡであり、
【０００２】
Ｒ６は、Ｈ、Ａ、［Ｃ（Ｒ７）２］ｎＡｒ’または［Ｃ（Ｒ７）２］ｎＨｅｔであり、
Ｒ７は、ＨまたはＡであり、
Ｗは、ＣＯＮＲ６Ｃ（Ｒ６）２ＣＯＮＲ６［Ｃ（Ｒ６）２］ｌ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｒ６）２ＣＯＮＲ６［Ｃ（Ｒ６）２］ｌ−、−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍＣＯＮＲ６［Ｃ（Ｒ６）２］ｌ−または−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＮＲ６［Ｃ（Ｒ６）２］ｌ−であり、
Ａは、１〜２０個のＣ原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、またはＣＨ＝ＣＨ基により置換されていることができ、また１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていることができ、
【０００３】
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、Ａｒ’、Ｈｅｔ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ６ＣＯＡ、ＮＲ６ＣＯＡｒ’、ＮＲ６ＳＯ２Ａ、ＮＲ６ＳＯ２Ａｒ’、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＮＲ６Ａｒ’、ＣＯＲ７、ＣＯＡｒ’、ＳＯ２ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒ’またはＳ（Ｏ）ｎＡにより一、二または三置換されており、
Ａｒ’は、フェニルまたはナフチルであり、これは、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ７ＣＯＡ、ＮＲ７ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ７またはＳ（Ｏ）ｎＡにより一、二または三置換されており、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合した１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＲ７ＣＯＡ、ＮＲ７ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＡおよび／またはカルボニル酸素により一、二または三置換されていることができる単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
【０００４】
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｌは、０または１である、
で表されるアミノ複素環式化合物およびこれらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物に関する。
【０００５】
前に示した基Ｒ６は、この場合において、これらが、化合物中に多数回出現する場合には、互いに独立していなければならず、各々の場合において、個別にＲ６について示した意味のいずれかを前提とすることができる。
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態、ラセミ体、ジアステレオマー並びに水和物および溶媒和化合物、例えばアルコラートに関する。
【０００６】
損傷により生じた出血の抑制のために、ヒトの体は、迅速な創傷閉鎖が血餅により達成される機構を有する。血餅は、一連のチモーゲン活性化により形成される。この酵素的カスケードの経過において、各々の場合において１つの因子の活性化された形態は、次のものの活性化を触媒する。このプロセスが、触媒的な性質を有するため、極めて少ない量の誘発因子が、カスケードを活動状態にするために十分である。多数の段階の結果、大きい増大が達成され、これは、損傷に対する迅速な応答を保証する。
【０００７】
組織外傷の後の血漿凝固は、組織トロンボキナーゼの放出により、外因的に生じ得る。対応する反応系列を、血管外系（外部の系）として表示し、これは、数秒以内に進行する。凝固はまた、血小板溶解（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｌｙｓｉｓ）により、内因的に誘発され得る。血管内系と示すこの反応系列は、数分以内に進行する。両方の系により、フィブリン凝固の形成がもたらされる段階の最終的な共通の系列が得られる。血管内および血管外系は、インビボで互いに影響する。両方は、血液凝固が完全に進行するために必要である。
【０００８】
迅速な血液凝固が損傷の閉鎖のために重要であるのと同様に、しかしある症状において、例えば、血管中の血栓の形成を回避するために、血液凝固を阻害することが必要である。この場合において、干渉が、血液凝固カスケード中に可能な限り特異的かつ選択的に発生して、阻害を可能な限り精密に抑制することができ、不所望な副作用を回避することができなければならない。
【０００９】
第Ｘａ因子は、血液凝固カスケードのセリンプロテアーゼであり、これは、第Ｘ因子の活性化により形成する。血管内経路において、この活性化は、第ＩＸａ因子により起こり、この反応は、抗血友病因子（ＶＩＩＩａ）により刺激される。次に、プロトロンビンは、第Ｘａ因子により、トロンビンに転化される。タンパク質分解酵素であるトロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに開裂させ、これは、自発的に、フィブリンと表す秩序づけられた繊維状構造を生じるように集められる。フィブリンモノマーの自発的な凝集により形成した血餅は、フィブリン繊維中の種々の分子の側鎖の間で共有的な架橋により安定化される。このために、ペプチド結合が、アミド基転移反応において、特異的なグルタミンとリシン側鎖との間で形成する。この架橋は、第ＸＩＩＩａ因子と呼ばれる酵素により触媒される。
【００１０】
血管外系において、第Ｘ因子の活性化は、組織因子および第ＶＩＩ因子により起こる。
【００１１】
第Ｘａ因子の阻害により、血液凝固における特異的な干渉が可能になる。その理由は、他のプロセスは、ここでは影響されないからである。これは、例えば、トロンビンの阻害よりも有利である。その理由は、トロンビンは、フィブリノーゲンのフィブリンへの転化、また第ＶＩＩＩ因子の第ＶＩＩＩａ因子への転化、第Ｖ因子の第Ｖａ因子への転化および第ＸＩ因子の第ＸＩａ因子への転化を触媒するのみならず、さらに、例えばまた血小板を活性化するからである。従って、種々の研究活動が、第Ｘａ因子の阻害剤を開発するために企画され、これは、種々の群の物質の開発をもたらした。
【００１２】
ＷＯ ９９／１１６５７には、セリンプロテアーゼの阻害剤として作用する１−アミノ−７−イソキノリン誘導体が記載されている。ＷＯ ９９／１１６５８には、セリンプロテアーゼ阻害剤として作用するｍ−ベンズアミジン誘導体が記載されている。さらに、ＷＯ ９９／１０３１６には、活性化された血液凝固Ｘａ因子の阻害剤として作用する３−アミジノアニリン誘導体が記載されている。
【００１３】
本発明の目的は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出すことにある。
【００１４】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を、良好な許容性と共に有することが見出された。特に、これらは、第Ｘａ因子および第ＶＩＩａ因子についての阻害特性を示し、従って血栓塞栓性症状、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行の抑制および防止のために用いることができる。
【００１５】
特に好ましい化合物を、以下に述べる：
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド（１）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド（２）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ヘキサン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミド（３）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミド（４）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アミド（５）、
【００１６】
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−２−フェニルアセトアミド（６）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−３−メチルブチルアミド（７）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−３−メチル−Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）ブチルアミド（９）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミド（１１）、
２−（１−アミノキノリン−７−イルオキシ）−２−フェニル−Ｎ−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アセトアミド（１２）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルアミノ）−Ｎ−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）−３−フェニルプロピオンアミド（１４）、
【００１７】
２−（２−アミノキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミド（２１）、
２−（１−アミノイソキノリン−５−イルオキシ）ヘキサン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミド（８１）、
２−（１−アミノイソキノリン−５−イルオキシ）ヘキサン酸（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アミド（８２）、
２−（１−アミノイソキノリン−５−イルオキシ）ペンタン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミド（８３）、
２−（１−アミノイソキノリン−５−イルオキシ）ペンタン酸（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アミド（８４）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イルメチル）アミド（８５）、
【００１８】
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−２−イルメチル）アミド（８６）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−エタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミド（８７）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−メトキシビフェニル−４−イル）アミド（８８）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−シアノビフェニル−４−イル）アミド（８９）、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（３’−シアノビフェニル−４−イル）アミド（９０）。
【００１９】
式Ｉで表される化合物の特定の態様を、以下に列挙し、各々の場合における化合物の群の一般化された形態を、表中に示す。式中に示す基Ｒ６は、この場合において、前に示した意味を有する。文字Ａは、さらに、基−Ｏ−または−ＮＨ−を意味し、Ｘは、−ＣＨ３または−ＮＨ２を意味する。
式Ｉで表される化合物の第１の好ましい群を、表１に列挙し、化合物は、各々の場合において、一般式ＩＩにより包含される。
【００２０】
【表１】
2004513888.tif 000003
【００２１】
【表２】
2004513888.tif 000004
【００２２】
他の好ましい群の化合物は、式ＩＩＩで表されるキノリン誘導体により形成される。特に好ましい態様を、表２にまとめる。
【００２３】
【表３】
2004513888.tif 000005
【００２４】
【表４】
2004513888.tif 000006
【００２５】
他の群の好ましいイソキノリン誘導体を、式ＩＶにより表すことができる。この群に含まれる特定の化合物を、表３にまとめる。
【００２６】
【表５】
2004513888.tif 000007
【００２７】
【表６】
2004513888.tif 000008
【００２８】
【表７】
2004513888.tif 000009
【００２９】
式Ｖで表される対応するキノリン誘導体は、好ましい化合物の他の群を形成する。好ましい化合物を、表４にまとめる。
【００３０】
【表８】
2004513888.tif 000010
【００３１】
【表９】
2004513888.tif 000011
【００３２】
最後に、好ましい群は、さらに、式ＶＩで表されるイソキノリン誘導体により形成される。表５において、この群の好ましい代表例を、表の形態でまとめる。
【００３３】
【表１０】
2004513888.tif 000012
【００３４】
ビフェニル部分とイソキノリン部分との間の距離を、ＣＨ２基を挿入することにより増加させることができる。２種の例を、表６および７に示す。
【００３５】
【表１１】
2004513888.tif 000013
【００３６】
【表１２】
2004513888.tif 000014
【００３７】
本発明の化合物の活性を変化させるために、ビフェニル部分中の基もまた、変化させることができる。例を、表８に示す。ここに示される基をまた、表１〜６に示す置換パターンと組み合わせることができる。
【００３８】
【表１３】
2004513888.tif 000015
【００３９】
ビフェニル部分における置換パターンは、特定の位置に限定されない。本発明の化合物の他の可能な構造を、表９に示す。
【００４０】
【表１４】
2004513888.tif 000016
【００４１】
前に示した式Ｉ〜Ｘで表される化合物は、必ずしも光学的に純粋な形態で存在する必要はない。ラセミ体もまた、阻害作用を示す。光学的に純粋な形態の場合において、Ｒ型およびＳ型は、異なる強度の阻害作用を有し得る。
式Ｉで表される化合物を、それ自体知られている方法により製造することができる。いくつかの例示的な合成経路を、以下に示す。
第１の合成経路を、スキーム１に示す。例えば化合物４を、この経路により製造した。
【化３】
2004513888.tif 000017
【００４２】
合成を、７−ヒドロキシイソキノリン２０１から開始し、これを、塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の作用の下で、好適なα−ブロモカルボン酸エステル２０２と、溶媒、例えばアセトニトリル中で反応させて、イソキノリン誘導体２０３を得る。カルボン酸官能基を、イソキノリン誘導体２０３のエステル官能基から、酸の補助により遊離させる。反応を、例えば、ＨＣｌ／ジオキサン中で実施することができる。次に、化合物２０４が、塩酸塩として得られる。ビフェニル基を導入するために、これを次に、２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イルアミン２０５（ＤＡＰＥＣＩ、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ−メチルモルホリン）と反応させて、化合物２０６を得る。アミノ基を、イソキノリン環中に、ＷＯ ９８／５７９５１に記載されている方法により導入する。先ず、イソキノリン環の窒素を、ｍ−クロロ過安息香酸（２０７）を用いて酸化し、次に、ピリジニウム塩２０８を、ピリジンおよび塩化ｐ−トルエンスルホニルとの反応により製造する。活性化合物２０９が、最終的にエタノールアミン中に得られる。
【００４３】
ビフェニル基中にスルファモイル基を有する化合物の製造のために、合成は、先ず、スキーム１に示す合成を、塩酸塩２０４までたどる。合成の他の経過は、同様に前に示した合成をたどるが、ここで、他のビフェニル単位を用いる。合成を、スキーム２にまとめる。
【化４】
2004513888.tif 000018
【００４４】
先ず、化合物２０４を、好適に保護されたビフェニル誘導体２１０と反応させて、化合物２１１を得る。すでに前に記載したように、アミノ基をイソキノリン構造中に導入するために、窒素を先ず酸化し（２１２）、次にさらに反応させて、ピリジニウム塩２１３を得る。次に、アミノ基を、エタノールアミン（２１４）中で遊離させる。合成の最後の段階として、スルファモイル基上のｔｅｒｔ−ブチルで保護された基を、酸（トリフルオロ酢酸／アニソール）の作用により除去し、活性化合物２１５を得る。
他の合成経路を、スキーム３に示す。この経路により、１，７−ジアミノイソキノリン誘導体の製造が可能になる。
【００４５】
第１の段階において、７−アミノイソキノリン２１６のα−ジアゾカルボン酸エステル２１７との、トルエン中の酢酸ロジウム（ＩＩ）による触媒での反応によるカルボン酸エステル官能基の導入が起こり、化合物２１８が得られる。合成を、Ｂ．Ｒ． Ｈｅｎｋｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ４１， ５０２０−５０３６と同様にして実施した。ＨＣｌ／ジオキサンを用いたエステル２１９の開裂の後に、カルボン酸２１９が、塩酸塩として得られた。すでに前に記載したように、次に、ビフェニル部分の分子中への導入を、化合物２０５（ＤＡＰＥＣＩ／ＨＯＢｔ／ＮＭＭ）との反応により実施して、化合物２２０を得る。
【００４６】
次に、イソキノリン部分に隣接する窒素を、ジクロロメタン中の無水トリフルオロ酢酸との反応により、選択的に保護する。化合物２２１が得られる。反応を、Ｍ． ＰａｉｌｅｒおよびＷ．Ｊ． Ｈｕｅｂｓｃｈ， Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ， １９６６， ９７， １５４１−１５５３と同様にして実施した。次に、アミノ基を、イソキノリン中に、先ずこれをＭＣＰＢＡで酸化して、化合物２２２を得ることにより、導入する。次に、アミノ基を、塩化ｐ−トルエンスルホニル／ピリジンとの反応により導入し、その後エタノールアミンを用いて遊離させる。最後に、トリフルオロアセチル基を、ＨＣｌ／イソプロパノールを用いて除去する。活性化合物２２３が得られる。
【化５】
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【００４７】
前に示した反応スキームを、当業者により、問題なく変化させることができる。例えば、また、他の好適な保護基を、エステルまたはアミン官能基の保護のために用いることができる。ラセミ混合物が、反応において得られる場合には、光学的に活性な分割剤との反応により、ジアステレオマーを、これらから、慣用の方法において形成することが可能であり、これを次に、慣用のプロセスにより分離する。光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたは炭水化物もしくはシリカゲルに結合したキラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマーの他の誘導体）の補助による鏡像体のクロマトグラフィー分割もまた、有利である。
【００４８】
本発明は、さらに、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬製剤の製造への、特に非化学的経路による使用に関する。これに関して、これらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体賦形剤または添加剤と共に、および、適切な場合には、１種または２種以上の他の活性化合物と組み合わせて、好適な投与形態とすることができる。
【００４９】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩の１種を含む医薬製剤に関する。
【００５０】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。可能な賦形剤は、腸内（例えば経口）または非経口投与または局所的適用に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセリル、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、果汁またはドロップは、経口投与に適し、座剤は、直腸内投与に適し、溶液、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片は、直腸内投与に適し、軟膏、クリームまたは粉末は、局所的適用に適する。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または添加剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響するための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および／または１種または２種以上の他の活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００５１】
式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩を、血栓塞栓性症状、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行の抑制および防止において用いることができる。
【００５２】
この場合において、本発明の物質を、原則として、好ましくは、用量単位あたり１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、すべての種類の因子、例えば用いる特定の化合物の効率、年齢、体重、健康の一般的状態および性別、食物、投与の時間および経路並びに排出速度、薬学的組み合わせおよび療法が関連する特定の症状の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００５３】
本発明を、例を用いて一層詳細に例示する。
例１
２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１．００ｇ（６．８９ｍｍｏｌ）の７−ヒドロキシイソキノリンおよび１．６３ｇ（６．８９ｍｍｏｌ）の２−ブロモペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４０ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液を、２．２５ｇ（６．８９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムで処理し、室温で１８時間かきまぜた。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた：２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルが、無色固体として得られた；ＥＳＩ−ＭＳ　３０２。
【００５４】
２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸塩酸塩
１．８０ｇ（５．９７ｍｍｏｌ）の２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルをジオキサン中の１０ｍｌの４Ｎの塩化水素に溶解した溶液を、室温で１８時間放置した。溶媒を蒸留除去した：２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸塩酸塩が、無色固体として得られた；ＥＳＩ−ＭＳ　２４６。
【００５５】
２−イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミド
９４．７ｍｇ（０．３８６ｍｍｏｌ）の２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸塩酸塩、９５．５ｍｇ（０．３８６ｍｍｏｌ）の２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イルアミン、７４．０ｍｇ（０．３８６ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）および５２．１ｍｇ（０．３８６ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を１ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液を、８０．１ｍｇ（０．８００ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンで処理し、室温で１８時間かきまぜた。反応混合物を、水に加え、沈殿を濾別した：２−イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミドが、無色固体として得られた；ＥＳＩ−ＭＳ　４７５。
【００５６】
２−（２−オキシイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミド
１２８ｍｇ（０．２７０ｍｍｏｌ）の２−（イソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミドを１０ｍｌのアセトンに溶解した溶液を、８１．４ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）の３−クロロ過安息香酸で処理し、室温で１８時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、残留物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分割した。有機相を蒸発させた：２−（２−オキシイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミドが、無色固体として得られた；ＥＳＩ−ＭＳ　４９１。
【００５７】
１−｛７−［１−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イルカルバモイル）ブトキシ］イソキノリン−１−イル｝ピリジニウムトルエン−４−スルホネート
１３０ｍｇ（０．２６５ｍｍｏｌ）の２−（２−オキシイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミドを４ｍｌのピリジンに溶解した溶液を、７６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の塩化４−トルエンスルホニルで処理し、室温で１８時間かきまぜた。溶媒を蒸留除去した：１−｛７−［１−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イルカルバモイル）ブトキシ］イソキノリン−１−イル｝ピリジニウムトルエン−４−スルホネートが、赤色固体として得られた；ＥＳＩ−ＭＳ　５５２。
【００５８】
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミド（４）
このようにして得られた粗製の１−｛７−［１−（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イルカルバモイル）ブトキシ］イソキノリン−１−イル｝ピリジニウムトルエン−４−スルホネートを、１０ｍｌのエタノールアミンに溶解し、溶液を、室温で４２時間かきまぜた。反応混合物を、水に加え、沈殿を濾別した：２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）アミド（４）が、黄色固体として得られた；ＥＳＩ−ＭＳ　４９０。
【００５９】
例２
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アミドトリフルオロアセテート（５）
１５０ｍｇ（０．２７４ｍｍｏｌ）の２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）アミドを４ｇのトリフルオロ酢酸に溶解した溶液を、１．０ｇのアニソールで処理し、室温で１８時間かきまぜた。反応混合物を蒸発させ、残留物を、ジエチルエーテル中に吸収させた。沈殿物を濾別した：２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）ペンタン酸（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）アミドトリフルオロアセテート（５）が、黄色固体として得られた；ＥＳＩ−ＭＳ　４９１。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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