(57)【要約】少なくとも１種のホスホジエステラーゼＶ阻害剤および少なくとも１種のニトレートを含む、アンギナ、高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のための医薬の製造のための医薬製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の式Ｉ
【化１】
2004517940.tif 000014
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｘは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７であり、これらの各々は、Ｒ８により一置換されており、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキレンであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＳまたはＳＯにより置換されていることができ、
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ，ＢｒまたはＩである、
で表される化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のニトレートを含む、アンギナ、高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のための医薬の製造のための医薬製剤。
【請求項２】
請求項１の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｘが、Ｒ５、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されている、
請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
請求項１の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏであり、
Ｘが、Ｒ５、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されている、
請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
請求項１の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ５、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されている、
請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
請求項１の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々が、Ｒ８により一置換されており、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ８が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項６】
請求項１の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘが、−（ＣＨ２）２−５−Ｒ８であり、ここで、１つのＣＨ２基が、Ｏにより置換されていることができ、または４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルもしくは４−（Ｒ８−メチル）フェニルであり、
Ｒ８が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである、
請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項７】
（ａ）５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ペンタン酸；
（ｂ）４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸；
（ｃ）４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸；
（ｄ）５−［７−（ベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ペンタン酸；
（ｅ）［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸
からなる群から選択された、請求項１の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項８】
［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸のエタノールアミン塩を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記ニトレートが、ペンタエリスリチルテトラニトレート、トリニトレート、ジニトレートおよびモノニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレートおよびグリセロールトリニトレートからなる群から選択されている、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記ニトレートが、ペンタエリスリチルテトラニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレートまたはグリセロールトリニトレートである、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記ニトレートが、ペンタエリスリチルテトラニトレートである、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
１種または２種以上の補形剤および／または補助剤を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１３】
肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１４】
（ａ）有効量の［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸のエタノールアミン塩および
（ｂ）有効量のニトレート
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項１５】
（ａ）有効量の［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸のエタノールアミン塩および
（ｂ）有効量のニトレート
の個別のパックからなる、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための、セット（キット）。
【請求項１６】
少なくとも１種の式Ｉ−Ｉ
【化２】
2004517940.tif 000015
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１またはＲ２の１つは、常に≠Ｈであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ５またはＲ６であり、これらの各々は、Ｒ７により一置換されており、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキレンであり、ここで、１つもしくは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていることができるか、または−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｒ６は、６〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０、１、２または３である、
で表される化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のニトレートを含む、アンギナ、高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のための医薬の製造のための医薬製剤。
【請求項１７】
請求項１６の式Ｉ−Ｉで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｘが、Ｒ５またはＲ６であり、これらの各々が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡにより置換されている、
請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
請求項１６の式Ｉ−Ｉで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが、常に≠Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏであり、
Ｘが、Ｒ５またはＲ６であり、これらの各々が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡにより置換されている、
請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
請求項１６の式Ｉ−Ｉで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが、常に≠Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４が、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏであり、
Ｘが、Ｒ５またはＲ６であり、これらの各々が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡにより置換されており、
ｎが、１または２である、
請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
請求項１６の式Ｉ−Ｉで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の１つが、常に≠Ｈであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４が、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ７により一置換されているＲ５であり、
Ｒ５が、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキレンであるかまたは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−であり、
Ｒ７が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍが、１であり、
ｎが、１または２である、
請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
請求項１６の式Ｉ−Ｉで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の１つが、常に≠Ｈであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４が、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ７により一置換されているＲ５であり、
Ｒ５が、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキレンであるかまたは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−であり、
Ｒ７が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍが、１であり、
ｎが、１または２である、
請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
（ａ）３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
（ｂ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｃ）７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
（ｄ）７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
（ｅ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
（ｆ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
（ｇ）４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｈ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｉ）２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸；
（ｋ）５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸
からなる群から選択された、請求項１６の式Ｉ−Ｉで表される少なくとも１種の化合物を含む、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸のエタノールアミン塩を含む、請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記ニトレートが、ペンタエリスリチルテトラニトレート、トリニトレート、ジニトレートおよびモノニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレートおよびグリセロールトリニトレートからなる群から選択されている、請求項１６〜２３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記ニトレートが、ペンタエリスリチルテトラニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレートまたはグリセロールトリニトレートである、請求項２４に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記ニトレートが、ペンタエリスリチルテトラニトレートである、請求項２５に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
１種または２種以上の補形剤および／または補助剤を含む、請求項１６〜２６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２８】
肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための医薬の製造のための、請求項１６〜２７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２９】
（ａ）有効量の５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸のエタノールアミン塩および
（ｂ）有効量のニトレート
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項３０】
（ａ）有効量の５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸のエタノールアミン塩および
（ｂ）有効量のニトレート
の個別のパックからなる、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための、セット（キット）。
【請求項３１】
少なくとも１種の式Ｉ−ＩＩ
【化３】
2004517940.tif 000016
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６であり、これらの各々は、Ｒ７により一置換されており、
Ｒ４は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキレンであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていることができ、
Ｒ５は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ６は、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ７は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のニトレートを含む、アンギナ、高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のための医薬の製造のための医薬製剤。
【請求項３２】
請求項３１の式Ｉ−ＩＩで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｘが、Ｒ４、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されている、
請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
請求項３１の式Ｉ−ＩＩで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ４、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されている、
請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
請求項３１の式Ｉ−ＩＩで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、Ｒ４、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されている、
請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
請求項３１の式Ｉ−ＩＩで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々が、Ｒ７により一置換されており、
Ｒ７が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
請求項３１の式Ｉ−ＩＩで表される少なくとも１種の化合物を含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々が、Ｒ７により一置換されており、
Ｒ７が、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
（ａ）３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
（ｂ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｃ）７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
（ｄ）７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
（ｅ）５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
（ｆ）２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸；
（ｇ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（ｈ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸；
（ｉ）４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸；
（ｊ）４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
からなる群から選択された、請求項３１に記載の式Ｉ−ＩＩで表される少なくとも１種の化合物を含む、請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
少なくとも４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸のエタノールアミン塩を含む、請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
前記ニトレートが、ペンタエリスリチルテトラニトレート、トリニトレート、ジニトレートおよびモノニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレートおよびグリセロールトリニトレートからなる群から選択されている、請求項３１〜３８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４０】
前記ニトレートが、ペンタエリスリチルテトラニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレートまたはグリセロールトリニトレートである、請求項３９に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
前記ニトレートが、ペンタエリスリチルテトラニトレートである、請求項４０に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
１種または２種以上の補形剤および／または補助剤を含む、請求項３１〜４１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４３】
肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための医薬の製造のための、請求項３１〜４２のいずれかに記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種の式Ｉ
【化４】
2004517940.tif 000002
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｘは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７であり、これらの各々は、Ｒ８により一置換されており、
【０００２】
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキレンであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＳまたはＳＯにより置換されていることができ、
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ，ＢｒまたはＩである、
【０００３】
で表されるホスホジエステラーゼＶ阻害剤および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のニトレート（ｎｉｔｒａｔｅ）を含む、アンギナ、高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のための医薬の製造のための医薬製剤に関する。
【０００４】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉ−Ｉ
【化５】
2004517940.tif 000003
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１またはＲ２の１つは、常に≠Ｈであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ５またはＲ６であり、これらの各々は、Ｒ７により一置換されており、
【０００５】
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキレンであり、ここで、１つもしくは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていることができるか、または−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｒ６は、６〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０、１、２または３である、
【０００６】
で表されるホスホジエステラーゼＶ阻害剤および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のニトレートを含む、アンギナ、高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のための医薬の製造のための医薬製剤に関する。
【０００７】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉ−ＩＩ
【化６】
2004517940.tif 000004
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６であり、これらの各々は、Ｒ７により一置換されており、
【０００８】
Ｒ４は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキレンであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていることができ、
Ｒ５は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ６は、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ７は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
【０００９】
で表されるホスホジエステラーゼＶ阻害剤および／またはこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のニトレートを含む、アンギナ、高血圧、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心不全、アテローム硬化症、心臓血管の減少した開存性の症状、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性大腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のための医薬の製造のための医薬製剤に関する。
【００１０】
ニトレートと共に、他のホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥ  Ｖ）阻害剤からなる医薬製剤は、ＷＯ００／１５２２８中に記載されている。
【００１１】
勃起機能不全の兆候におけるＰＤＥ  Ｖ阻害剤の服用と同時の、ニトレートの投与の既知の禁忌は、例えば、ＷＯ００／１０５４２中に記載されている。しかし、同時に、ニトレートを、抗アンギナ剤として投与することができるが、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤が、同時に、勃起機能不全の治療のために用いられることが開示されている。
この明細書には、さらに、それぞれの他の兆候の存在と同時に、勃起機能不全の療法において、および／または心臓血管疾患の療法において用いるための、ニトレートおよびホスホジエステラーゼ阻害剤の両方を含む、医薬製剤が記載されている。
【００１２】
本発明は、同一の目的のために用いることができる既知の医薬よりも良好な特性を有する、医薬製剤の形態での新規な医薬を提供する目的に基づいた。
この目的は、新規な製剤を発見することにより、達成された。
【００１３】
式Ｉ、Ｉ−ＩおよびＩ−ＩＩで表される化合物およびこの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を有し、良好に耐容される。
特に、これらは、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ  Ｖ）の特異的な阻害を示す。
ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害活性を有するキナゾリンは、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，３７６５（１９９３）および同書、３７，２１０６（１９９４）中に記載されている。
【００１４】
式Ｉ、Ｉ−ＩおよびＩ−ＩＩで表される化合物の生物学的活性を、例えばＷＯ９３／０６１０４中に記載された方法により決定することができる。ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰホスホジエステラーゼへの本発明の化合物の親和性を、これらのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害を達成するのに必要な、阻害剤の濃度）を測定することにより、決定する。
当該決定を、既知の方法により単離された酵素を用いて実施することができる（例えば、Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７１，１０，３１１）。実験を、Ｗ．Ｊ．ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＭ．Ｍ．Ａｐｐｌｅｍａｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７９，１８，５２２８）の改良されたバッチ方法を用いて実施することができる。
【００１５】
従って、この化合物は、心臓血管系の疾患、特に心不全の処置並びに、性交能障害（勃起機能不全）の処置および／または療法に適する。
インポテンスの処置のための置換ピラゾロピリミジノンの使用は、例えば、ＷＯ９４／２８９０２中に記載されている。
【００１６】
当該化合物は、ウサギの海綿体標本中のフェニレフリン誘発収縮の阻害剤として有効である。この生物学的作用を、例えば、Ｆ．Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔｅｔａｌ．によりＪ．Ｕｒｏｌ．，１５０，１３１０―１３１５（１９９３）中に記載された方法により例証することができる。
収縮の阻害は、本発明の化合物の、性交能障害の療法および／または処置についての有効性を例証する。
【００１７】
本発明の医薬製剤の、特に肺高血圧症の処置についての効能を、Ｅ．ＢｒａｕｎｗａｌｄによりＨｅａｒｔＤｉｓｅａｓｅ第５版、ＷＢＳａｕｎｄｅｒｓＣｏｍｐａｎｙ，１９９７，第６章：Ｃａｒｄｉａｃｃａｔｈｅｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ１７７―２００中に記載されたように、例証することができる。
式Ｉ、Ｉ−ＩおよびＩ−ＩＩで表される化合物を、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として用いることができる。これらを、さらに、他の医薬活性成分の製造のための中間体として用いることができる。
【００１８】
式Ｉで表される化合物：
請求項１の式Ｉで表される化合物およびこの塩は、
ａ）式ＩＩ
【化７】
2004517940.tif 000005
式中、
Ｒ３、Ｒ４およびＸは、前に定義した通りであり、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３または反応性エステル化ＯＨ基である、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化８】
2004517940.tif 000006
式中、
Ｒ１およびＲ２は、前に定義した通りである、
で表される化合物と反応させるか、あるいは
【００１９】
ｂ）式Ｉで表される化合物中の基Ｘを、他の基Ｘに、例えばエステル基をＣＯＯＨ基に加水分解するか、またはＣＯＯＨ基をアミドもしくはシアノ基に変換することにより、変換し、
および／または式Ｉで表される化合物を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする方法により、製造される。
【００２０】
式Ｉで表される化合物の溶媒和化合物の用語は、これらの相互の引力により形成される、式Ｉで表される化合物上への不活性溶媒分子のアダクション（ａｄｄｕｃｔｉｏｎ）を意味するものと解釈される。溶媒和化合物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
本明細書中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＸおよびＬは、他に明確に述べない限りは、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩについて示した意味を有する。
【００２１】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。
前述の式において、アルキルは、好ましくは非分枝状であり、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、好ましくは、メチル、エチルまたはプロピルであり、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、しかしまたｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。
Ｘは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７基であり、これは、Ｒ７により一置換されている。
【００２２】
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキレン基であり、ここで、アルキレン基は、好ましくは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１−、２−または３−メチルブチレン、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、ヘキシレン、１−、２−、３−または４−メチルペンチレン、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチレン、１−または２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピレン、直鎖状または分枝状ヘプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレンである。
【００２３】
Ｒ５は、さらに、例えば、ブト−２−エニレンまたはヘクス−３−エニレンである。
Ｒ５中の１つのＣＨ２基は、好ましくは、酸素により置換されていることができる。
極めて特に好ましいのは、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２である。
【００２４】
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレン、好ましくは、例えばシクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンである。
Ｒ６は、あるいはまた、好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルである。シクロアルキルは、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、しかしあるいはまたＩである。
【００２５】
基Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なっていることができ、好ましくは、フェニル環の３または４位にある。これらは、例えば、各々、互いに独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであるか、または一緒になってアルキレン、例えばプロピレン、ブチレンもしくはペンチレン、さらにエチレンオキシ、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシである。あるいはまた、これらは、好ましくは、各々、アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはプロポキシである。
【００２６】
基Ｒ８は、好ましくは、例えば、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、例えばＣＯＯＣＨ３またはＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ３またはＣＮであり、しかし特にＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである。
本発明全体を通して、１回より多く出現するすべての基は、同一であるかまたは異なっていることができ、即ち互いに独立している。
【００２７】
本発明は、特に、ニトレートおよび少なくとも１種の式Ｉで表される化合物を含み、ここで、前述の基の少なくとも１つが、前に示した好ましい意味の１つを有する、医薬製剤に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｆにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細には示していない基は、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００２８】
Ｉａにおいて、Ｘは、Ｒ５、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されており；
Ｉｂにおいて、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏであり、
Ｘは、Ｒ５、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されており；
【００２９】
Ｉｃにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏであり、
Ｘは、Ｒ５、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されており；
【００３０】
Ｉｄにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々は、Ｒ８により一置換されており、
Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
【００３１】
Ｉｅにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、−（ＣＨ２）２−５−Ｒ８、４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルまたは４−（Ｒ８−メチル）フェニルであり；
【００３２】
Ｉｆにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、−（ＣＨ２）２−５−Ｒ８であり、ここで、１つのＣＨ２基は、Ｏにより置換されていることができ、または４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルもしくは４−（Ｒ８−メチル）フェニルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである。
【００３３】
本発明は、好ましくは、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸およびこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びにニトレートを含む製剤に関する。
遊離の酸に加えて、エタノールアミン塩が、好ましい。
【００３４】
好ましいのは、ペンタエリスリチルテトラニトレート、トリニトレート、ジニトレートおよびモノニトレート、イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ）モノニトレート、イソソルビドジニトレートおよびグリセロールトリニトレートからなる群から選択されるニトレートである。
特に好ましいのは、ペンタエリスリチルテトラニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレートおよびグリセロールトリニトレートからなる群から選択されるニトレート、極めて特に好ましくはペンタエリスリチルテトラニトレートである。
【００３５】
式Ｉで表される化合物およびまたこの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ―Ｗｅｙｌ，ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ―Ｔｈｉｅｍｅ―Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、知られており、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、それ自体知られているが、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることもできる。
【００３６】
式ＩＩまたはＩＩＩで表される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、示した意味を有し、示した好ましい意味を特に有する。
Ｌが、反応性エステル化ＯＨ基である場合には、これは、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ、さらにまた２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【００３７】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
所望により、出発物質を、これらを反応混合物から単離せず、代わりにこれらを、さらに、式Ｉで表される化合物に直ちに変換することにより、インサイチュ（ｉｎｓｉｔｕ）で形成することもできる。
他方、当該反応を、段階的に実施することが可能である。
【００３８】
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。これらが知られていない場合でも、これらを、自体公知の方法により、製造することができる。式ＩＩで表される化合物を、文献から知られている方法により、例えば４−アミノ−３−アルコキシカルボニルピラゾールから、ニトリルを用いた環化により、続いて環化生成物の、オキシ塩化リンとの反応（ＨｏｕｂｅｎＷｅｙｌＥ９ｂ／２と同様にして）により、製造することができる。
【００３９】
詳細には、式ＩＩで表される化合物の、式ＩＩＩで表される化合物との反応を、不活性溶媒の存在下で、または不存在下で、約−２０〜約１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度において実施する。
【００４０】
酸結合剤、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウムもしくはカルシウムの弱酸の他の塩の添加、あるいは有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンもしくはキノリンまたは過剰のアミン成分の添加は好ましい。
【００４１】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００４２】
さらに、式Ｉで表される化合物中の基Ｘを、他の基Ｘに、例えばエステルまたはシアノ基を加水分解してＣＯＯＨ基を得ることにより、変換することが可能である。
エステル基を、例えば、水中のＮａＯＨまたはＫＯＨ、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度において鹸化することができる。カルボン酸を、対応する塩化カルボニルに、例えば塩化チオニルを用いて変換することができ、これらを、カルボキサミドに変換することができる。これからの水の既知の方法での除去により、カルボニトリルが得られる。
【００４３】
式Ｉで表される酸を、関連する酸付加塩に、塩基を用いて、例えば不活性溶媒、例えばエタノール中での、等量の酸および塩基の反応、続いて蒸発により、変換することができる。この反応に適する塩基は、特に、生理学的に許容し得る塩を生じるものである。
従って、式Ｉで表される酸を、対応する金属塩、特にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、変換することができる。また、この反応に好適なのは、特に、生理学的に許容し得る塩、例えばエタノールアミンを生成する有機塩基である。
【００４４】
他方、式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る酸を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００４５】
本発明は、さらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩および少なくとも１種のニトレートを含み、１種または２種以上の補形剤および／または補助剤を含む、医薬製剤に関する。
当該医薬製剤は、特に、非化学的方法により製造され、ここで、活性成分を、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、好適な投与形態に変換する。
【００４６】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的適用に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは散剤である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。これらを、さらに、鼻腔用スプレーとして投与することができる。
【００４７】
一般的に、当該物質を、好ましくは、投与単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００４８】
本発明は、特に、本発明の配合物の、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための医薬の製造への使用に関する。
新規な医薬製剤の構成成分は、好ましくは組み合わせて投与される。しかし、これらを、また、個別に同時に、または連続的に投与することができる。
【００４９】
本発明はまた、
（ａ）有効量の［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸のエタノールアミン塩および
（ｂ）有効量のニトレート
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【００５０】
特に、本発明は、
（ａ）有効量の［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸のエタノールアミン塩および
（ｂ）有効量のニトレート
の個別のパックからなる、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための、セット（キット）に関する。
【００５１】
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、カートン、袋またはアンプルを含む。当該セットは、例えば、各々が、有効量の［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸のエタノールアミン塩およびニトレートを、溶解したかまたは凍結乾燥した形態で含む、個別のアンプルを含むことができる。
【００５２】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作（ｗｏｒｋ―ｕｐ）」は、所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。
2004517940.tif 000007
【００５３】
例１
３ｇの３−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルおよび１．９ｇの３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン（「Ａ」）を５０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した溶液を、１２時間６０℃で、炭酸カリウムの存在下でかきまぜる。濾過後、溶媒を除去し、生成物に、慣用の精製操作を施し、４．６ｇの３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルが、無色油状物として得られる。
【００５４】
「Ａ」の、
２−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸メチルとの同様の反応により、
２−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸メチルが得られる。
【００５５】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
３−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルが得られる。
【００５６】
「Ａ」の、
４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルが得られる。
【００５７】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルが得られる。
【００５８】
「Ａ」の、
５−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルが得られる。
【００５９】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
５−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルが得られる。
【００６０】
「Ａ」の、
７−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルが得られる。
【００６１】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
７−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルが得られる。
【００６２】
「Ａ」の、
２−［４−（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−シクロヘクス−１−イル］酢酸メチルとの同様の反応により、
２−｛４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルが得られる。
【００６３】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
２−［４−（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−シクロヘクス−１−イル］酢酸メチルとの同様の反応により、
２−｛４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルが得られる。
【００６４】
ベンジルアミンの
３−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルが得られ；
５−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルが得られる。
【００６５】
「Ａ」の、
４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルとの同様の反応により、
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られ、
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの反応により、
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる。
【００６６】
例２
４．３ｇの３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルを、３０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、１０ｍｌの１０％ＮａＯＨを加え、混合物を、６０℃で８時間かきまぜる。１０％ＨＣｌを加えた後、沈殿した結晶を、濾過して除去し、メタノールから再結晶させ、３．７ｇの３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸が得られる。融点１７８℃。
等量のメタノール性水酸化カリウム溶液での蒸発により、酸のカリウム塩が、無定形粉末として得られる。
【００６７】
例１において列挙したエステルの同様の反応により、化合物
２−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸、
３−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点１５２℃；
【００６８】
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点１７２℃；
５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１５９℃；
５−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、エタノールアミン塩、融点１６０℃；
【００６９】
７−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
７−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
【００７０】
２−｛４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
３−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
４−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
【００７１】
５−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１８５℃；
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸
が得られる。
【００７２】
同様の反応により、化合物
５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、シクロヘキシルアミン塩、融点１４８℃；
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点１７６℃；
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点１８７℃；
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２０６℃；
【００７３】
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点１７７℃；
４−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２０８℃；
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２５０℃；
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２２５℃；
４−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２０１℃；
【００７４】
５−［７−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１６０℃；
５−［７−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１４１℃；
５−［７−（４−クロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１４８℃；
５−［７−（３−クロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１５１℃；
が得られる。
【００７５】
例３
１．８ｇの４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニルカルボン酸メチル（「Ｂ」）と、１．５ｇの３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンとの、２０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中の混合物を、１１０℃で４時間加熱する。冷却後、混合物に、慣用の精製操作を施し、２．２ｇの４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸メチルが得られる。
【００７６】
例２と同様にして、１．２ｇのエステルにより、１．０ｇの
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸のエタノールアミン塩が得られる。融点１３９℃。
【００７７】
例１と同様にして、「Ｂ」および３，４−メチレンジオキシベンジルアミンにより、
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸メチルが得られ、このエステル加水分解により、
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸が得られる。
【００７８】
同様の反応により、化合物
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸のグルカミン塩、融点１１４℃
および
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸が得られる。
【００７９】
例４
１当量の３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸および１．２当量の塩化チオニルを、ジクロロメタン中で２時間かきまぜる。溶媒を除去し、３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオニルクロリドが得られる。
生成物を、水性アンモニア中に移送し、混合物を、１時間かきまぜ、これに慣用の精製操作を施し、３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオンアミドが得られる。
【００８０】
例５
１当量のＤＭＦおよび１当量の塩化オキサリルを、アセトニトリルに０℃で溶解する。次に、１当量の３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオンアミドを加える。混合物を、さらに１時間かきまぜる。慣用の精製操作により、３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオニトリルが得られる。
【００８１】
例６
例１、２および３と同様にして、対応するクロロピリミジン誘導体の、３，４−エチレンジオキシベンジルアミンとの反応により、以下のカルボン酸が得られる。
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
３−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
【００８２】
７−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
【００８３】
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸。
【００８４】
３，４−ジクロロベンジルアミンとの同様の反応により、以下の化合物が得られる。
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２０９℃；
３−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
７−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
【００８５】
２−｛４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸。
【００８６】
３−クロロ−４−エトキシベンジルアミンとの同様の反応により、以下の化合物が得られる。
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
３−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
７−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
【００８７】
２−｛４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸。
【００８８】
３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミンとの同様の反応により、以下の化合物が得られる。
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
３−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
７−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
【００８９】
２−｛４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸。
【００９０】
例７
例１および２と同様の反応により、以下の化合物が得られる：
［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸、エタノールアミン塩、融点１３８℃。
【００９１】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分、１００ｇのニトレートおよび５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの各々の活性成分を含む。
【００９２】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分および２０ｇのニトレートの混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの各々の活性成分を含む。
【００９３】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、１ｇのニトレート、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌに作成し、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【００９４】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分および５００ｍｇのニトレートを、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【００９５】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、１ｇのニトレート、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの各々の活性成分を含むようにする。
【００９６】
例Ｆ：被覆した錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【００９７】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分および２ｋｇのニトレートを、慣用の方法で、硬質ゼラチンカプセル中に導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの各々の活性成分を含むようにする。
【００９８】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分および１ｋｇのニトレートを６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの各々の活性成分を含む。
【００９９】
例Ｉ：吸入スプレー
１４ｇの式Ｉで表される活性成分および１４ｇのニトレートを、１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、当該溶液を、ポンプ機構を有する商業的に入手できるスプレー容器中に移送する。当該溶液を、口または鼻中に噴霧することができる。１回のスプレー噴霧（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの各々の活性成分の用量に対応する。
【０１００】
式Ｉ−Ｉで表される化合物：
式Ｉ−Ｉで表される化合物およびこの塩は、
ａ）式ＩＩ−Ｉ
【化９】
2004517940.tif 000008
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＸは、前に定義した通りであり、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３または反応性エステル化ＯＨ基である、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化１０】
2004517940.tif 000009
式中、
Ｒ３、Ｒ４およびｎは、前に定義した通りである、
で表される化合物と反応させるか、あるいは、
【０１０１】
ｂ）式Ｉ−Ｉで表される化合物中の基Ｘを、他の基Ｘに、例えばエステル基をＣＯＯＨ基に加水分解するか、またはＣＯＯＨ基をアミドもしくはシアノ基に変換することにより、変換し、
および／または式Ｉ−Ｉで表される化合物を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする方法により、製造される。
【０１０２】
式Ｉ−Ｉで表される化合物の溶媒和化合物の用語は、これらの相互の引力により形成される、式Ｉ−Ｉで表される化合物上への不活性溶媒分子のアダクションを意味するものと解釈される。溶媒和化合物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
本明細書中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｌおよびｎは、他に明確に述べない限りは、式Ｉ−Ｉ、ＩＩ−ＩおよびＩＩＩについて定義した通りである。
【０１０３】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。
前述の式において、アルキルは、好ましくは非分枝状であり、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、好ましくは、メチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、しかしまたｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。
Ｘは、Ｒ５またはＲ６基であり、これは、Ｒ７により一置換されている。
【０１０４】
Ｒ５は、１〜１０個、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキレン基であり、ここで、アルキレン基は、好ましくは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１−、２−または３−メチルブチレン、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、ヘキシレン、１−、２−、３−または４−メチルペンチレン、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチレン、１−または２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピレン、直鎖状または分枝状ヘプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレンである。
Ｒ５は、さらに、例えば、ブト−２−エニレンまたはヘクス−３−エニレンである。
【０１０５】
Ｒ６は、６〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレン、好ましくは、例えばシクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンである。
基Ｒ１およびＲ２のうち、一方は、好ましくはＨであり、他方は、好ましくはプロピルまたはブチルであるが、特に好ましくはエチルまたはメチルである。さらに、あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって好ましくは、プロピレン、ブチレンまたはペンチレンである。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、しかしあるいはまたＩである。
【０１０６】
基Ｒ３およびＲ４は、同一であるかまたは異なっていることができ、好ましくは、フェニル環の３または４位にある。これらは、例えば、各々、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであるか、または一緒になってアルキレン、例えばプロピレン、ブチレンもしくはペンチレン、さらにエチレンオキシ、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシである。あるいはまた、これらは、好ましくは、各々、アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはプロポキシである。
【０１０７】
基Ｒ７は、好ましくは、例えば、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ３またはＣＮである。
本発明を通して、１回より多く出現するすべての基は、同一であるかまたは異なっていることができ、即ち互いに独立している。
【０１０８】
本発明は、特に、ニトレートおよび少なくとも１種の式Ｉ−Ｉで表される化合物を含み、ここで、前述の基の少なくとも１つが、前に示した好ましい意味の１つを有する、医薬製剤に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｅにより表すことができ、これは、式Ｉ−Ｉに適合し、ここで、一層詳細には示していない基は、式Ｉ−Ｉについて定義した通りであるが、ここで、
【０１０９】
Ｉａにおいて、Ｘは、Ｒ５またはＲ６であり、これらの各々は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡにより置換されており；
Ｉｂにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、常に≠Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏであり、
Ｘは、Ｒ５またはＲ６であり、これらの各々は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡにより置換されており；
【０１１０】
Ｉｃにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、常に≠Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏであり、
Ｘは、Ｒ５またはＲ６であり、これらの各々は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡにより置換されており、
ｎは、１または２であり；
【０１１１】
Ｉｄにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の１つは、常に≠Ｈであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ７により一置換されているＲ５であり、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキレンであるかまたは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−であり、
Ｒ７は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１であり、
ｎは、１または２であり；
【０１１２】
Ｉｅにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の１つは、常に≠Ｈであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ７により一置換されているＲ５であり、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキレンであるかまたは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−であり、
Ｒ７は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１であり、
ｎは、１または２である。
【０１１３】
本発明は、好ましくは、５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸およびこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のニトレートを含む配合物に関する。
遊離の酸に加えて、エタノールアミン塩が、好ましい。
【０１１４】
好ましいのは、ペンタエリスリチルテトラニトレート、トリニトレート、ジニトレートおよびモノニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレートおよびグリセロールトリニトレートからなる群から選択されたニトレートである。
特に好ましいのは、ペンタエリスリチルテトラニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレートおよびグリセロールトリニトレートからなる群から選択されたニトレート、極めて特に好ましくはペンタエリスリチルテトラニトレートである。
【０１１５】
式Ｉ−Ｉで表される化合物およびまたこの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ―Ｗｅｙｌ，ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ―Ｔｈｉｅｍｅ―Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、知られており、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、それ自体知られているが、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることもできる。
【０１１６】
式ＩＩ−ＩまたはＩＩＩで表される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｎは、示した意味、特に示した好ましい意味を有する。
Ｌが、反応性エステル化ＯＨ基である場合には、これは、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ、さらにまた２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【０１１７】
式Ｉ−Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩ−Ｉで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させる方法により、得ることができる。
所望により、出発物質を、また、これらを反応混合物から単離せず、代わりにこれらを、さらに、式Ｉで表される化合物に直ちに変換することにより、インサイチュで形成することができる。
他方、当該反応を、段階的に実施することが可能である。
【０１１８】
式ＩＩ−ＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。これらが知られていない場合には、これらを、自体公知の方法により、製造することができる。式ＩＩ−Ｉで表される化合物を、例えば、チオフェン誘導体およびＣＮ置換アルキレンカルボン酸エステルから構成される化合物の、ＰＯＣｌ３との反応により、得ることができる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３，４５３（１９８８））。
【０１１９】
詳細には、式ＩＩ−Ｉで表される化合物の、式ＩＩＩで表される化合物との反応を、不活性溶媒の存在下で、または不存在下で、約−２０〜約１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度において実施する。
【０１２０】
酸結合剤、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウムもしくはカルシウムの弱酸の他の塩の添加、あるいは有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンもしくはキノリンまたは過剰のアミン成分の添加が、好ましい。
【０１２１】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【０１２２】
さらに、式Ｉ−Ｉで表される化合物中の基Ｘを、他の基Ｘに、例えばエステルまたはシアノ基を加水分解してＣＯＯＨ基を得ることにより、変換することが可能である。
エステル基を、例えば、水中のＮａＯＨまたはＫＯＨ、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度において鹸化することができる。カルボン酸を、対応する塩化カルボニルに、例えば塩化チオニルを用いて変換することができ、これらを、カルボキサミドに変換することができる。これからの水の既知の方法での除去により、カルボニトリルが得られる。
【０１２３】
式Ｉ−Ｉで表される酸を、関連する酸付加塩に、塩基を用いて、例えば不活性溶媒、例えばエタノール中での、等量の酸および塩基の反応、続いて蒸発により、変換することができる。この反応に適する塩基は、特に、生理学的に許容し得る塩を生じるものである。
従って、式Ｉ−Ｉで表される酸を、対応する金属塩、特にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、変換することができる。また、この反応に好適なのは、特に、生理学的に許容し得る塩、例えばエタノールアミンを生成する有機塩基である。
【０１２４】
他方、式Ｉ−Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る酸を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【０１２５】
本発明は、さらに、式Ｉ−Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩および少なくとも１種のニトレートを含み、１種または２種以上の補形剤および／または補助剤を含む、医薬製剤に関する。
当該医薬製剤は、特に、非化学的方法により製造され、ここで、活性成分を、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、好適な投与量形態に変換する。
【０１２６】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的適用に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは散剤である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。これらを、さらに、鼻腔用スプレーとして投与することができる。
【０１２７】
一般的に、当該物質を、好ましくは、投与単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【０１２８】
本発明は、特に、本発明の配合物の、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための医薬の製造への使用に関する。
新規な医薬製剤の構成成分は、好ましくは組み合わせて投与される。しかし、これらを、また、個別に同時に、または連続的に投与することができる。
【０１２９】
本発明はまた、
（ａ）有効量の５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸のエタノールアミン塩および
（ｂ）有効量のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１３０】
特に、本発明は、
（ａ）有効量の５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸のエタノールアミン塩および
（ｂ）有効量のニトレート
の個別のパックからなる、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための、セット（キット）に関する。
【０１３１】
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、カートン、袋またはアンプルを含む。当該セットは、例えば、各々が、有効量の５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸のエタノールアミン塩およびニトレートを、溶解したかまたは凍結乾燥した形態で含む、個別のアンプルを含むことができる。
【０１３２】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。
2004517940.tif 000010
【０１３３】
例１
１．９ｇの３−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチル［２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチルの、３−シアノプロピオン酸メチルを用いた環化、続いてオキシ塩化リン／ジメチルアミンを用いた塩素化により得られる］および２．３ｇの３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン（「Ａ」）を２０ｍｌのＮ−メチルピロリドンに溶解した溶液を、１１０℃で５時間かきまぜる。溶媒を除去し、生成物に、慣用の精製操作を施し、２．６ｇの３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが、無色油状物として得られる。
【０１３４】
「Ａ」の、
３−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
３−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
【０１３５】
３−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
３−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
３−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
【０１３６】
３−（４，６−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
２−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸メチルとの同様の反応により、
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酢酸メチルが得られる。
【０１３７】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
３−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
３−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
３−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
【０１３８】
３−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
３−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
３−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られ；
【０１３９】
３−（４，６−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られる。
【０１４０】
「Ａ」の、
４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
４−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
４−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
【０１４１】
４−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
４−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
４−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
【０１４２】
４−（４，６−クロロ−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られる。
【０１４３】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
４−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
４−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
【０１４４】
４−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
４−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
４−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
【０１４５】
４−（４，６−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られる。
【０１４６】
「Ａ」の、
５−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
５−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
５−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
【０１４７】
５−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
５−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
５−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
【０１４８】
５−（４，６−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られる。
【０１４９】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
５−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
５−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
５−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
【０１５０】
５−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
５−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
５−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
【０１５１】
５−（４，６−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られる。
【０１５２】
「Ａ」の、
７−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
７−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
７−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
【０１５３】
７−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
７−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
７−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
【０１５４】
７−（４−クロロ−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られる。
【０１５５】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
７−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
７−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
７−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
【０１５６】
７−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られ；
７−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
７−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られ；
【０１５７】
７−（４，６−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られる。
【０１５８】
「Ａ」の、
２−［４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル−１−イル］酢酸メチルとの同様の反応により、
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルが得られ；
２−［４−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル−１−イル］酢酸メチルとの同様の反応により、
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルが得られる。
【０１５９】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
２−［４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル−１−イル］酢酸メチルとの同様の反応により、
２−｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルが得られる。
【０１６０】
ベンジルアミンの、
３−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルが得られ；
４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルが得られ；
【０１６１】
５−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルが得られ；
４−（４−クロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−ベンジルアミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られ；
５−（４−クロロ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−ベンジルアミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られる。
【０１６２】
例２
２．２ｇの３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルを、２０ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解し、１０ｍｌの３２％ＮａＯＨを加え、混合物を、１１０℃で５時間かきまぜる。２０％のＨＣｌを加えた後、混合物を、ジクロロメタンで抽出した。石油エーテルの添加により、２．０ｇの３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸が得られる。融点２２９℃。
沈殿した結晶を、３０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、０．５ｇのエタノールアミンを加えた。結晶化により、１．３ｇの３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸のエタノールアミン塩が得られる。融点１３５℃。
【０１６３】
例１の下に列挙したエステルの同様の反応により、以下のカルボン酸が得られる。
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
【０１６４】
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酢酸、エタノールアミン塩、融点１２６℃；
【０１６５】
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
【０１６６】
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
【０１６７】
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、エタノールアミン塩、融点１４２℃；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
【０１６８】
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、エタノールアミン塩、融点１７０℃；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、エタノールアミン塩、融点１１４℃；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
【０１６９】
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、エタノールアミン塩、融点１７０℃；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
【０１７０】
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、融点１６５℃；エタノールアミン塩、融点１１２℃；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
【０１７１】
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、エタノールアミン塩、融点１５６℃；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、エタノールアミン塩、融点１５６℃；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
【０１７２】
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、エタノールアミン塩、融点１６７℃；
【０１７３】
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、エタノールアミン塩、融点１３０℃；
【０１７４】
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
【０１７５】
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、エタノールアミン塩、融点１３７℃；
【０１７６】
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
【０１７７】
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
【０１７８】
２−｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
３−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸、エタノールアミン塩、融点１２６℃；
４−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸、エタノールアミン塩、融点１３３℃；
５−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸、エタノールアミン塩、融点１３５℃；
【０１７９】
４−［４−ベンジルアミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、エタノールアミン塩、融点１６５℃；
５−［４−ベンジルアミノ−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、エタノールアミン塩、融点１６２℃。
【０１８０】
例３
１当量の３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸および１．２当量の塩化チオニルを、ジクロロメタン中で２時間かきまぜる。溶媒を除去し、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオニルクロリドが得られる。
生成物を、水性アンモニア中に移送し、混合物を、１時間かきまぜ、これに慣用の精製操作を施し、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオンアミドが得られる。
【０１８１】
例４
１当量のＤＭＦおよび１当量の塩化オキサリルを、アセトニトリルに０℃で溶解する。次に、１当量の３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオンアミドを加える。混合物を、さらに１時間かきまぜる。慣用の精製操作により、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオニトリルが得られる。
【０１８２】
例５
以下の化合物が、例１および２と同様にして得られる。
６−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘキサン酸、融点１６５℃；
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、エタノールアミン塩、融点１５０℃；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］２，２−ジメチル酪酸、エタノールアミン塩、融点１３０℃；
【０１８３】
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］２，２−ジメチル酪酸、エタノールアミン塩、融点１２６℃；
５−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、融点１７９℃；
５−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、エタノールアミン塩、融点１３６℃；
【０１８４】
５−［４−（３−クロロ−４−イソプロピルオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、エタノールアミン塩、融点１１８℃；
２−［４−（４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］酢酸、エタノールアミン塩、融点１１９℃；
２−［４−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］酢酸、融点２１４℃。
【０１８５】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉ−Ｉで表される活性成分、１００ｇのニトレートおよび５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの各々の活性成分を含む。
【０１８６】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉ−Ｉで表される活性成分および２０ｇのニトレートの混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの各々の活性成分を含む。
【０１８７】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉ−Ｉで表される活性成分、１ｇのニトレート、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４
・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製した。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌに作成し、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１８８】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉ−Ｉで表される活性成分および５００ｍｇのニトレートを、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１８９】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉ−Ｉで表される活性成分、１ｇのニトレート、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの各々の活性成分を含むようにする。
【０１９０】
例Ｆ：被覆した錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１９１】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉ−Ｉで表される活性成分および２ｋｇのニトレートを、慣用の方法で、硬質ゼラチンカプセル中に導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの各々の活性成分を含むようにする。
【０１９２】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉ−Ｉで表される活性成分および１ｋｇのニトレートを６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの各々の活性成分を含む。
【０１９３】
例Ｉ：吸入スプレー
１４ｇの式Ｉ−Ｉで表される活性成分および１４ｇのニトレートを、１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、当該溶液を、ポンプ機構を有する商業的に入手できるスプレー容器中に移送した。当該溶液を、口または鼻中に噴霧することができる。１回のスプレー噴霧（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの各々の活性成分の用量に対応する。
【０１９４】
式Ｉ−ＩＩで表される化合物：
請求項１の式Ｉ−ＩＩで表される化合物およびこの塩は、
ａ）式ＩＩ−ＩＩ
【化１１】
2004517940.tif 000011
式中、
Ｘは、前に定義した通りであり、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３または反応性エステル化ＯＨ基である、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化１２】
2004517940.tif 000012
式中、
Ｒ１およびＲ２は、前に定義した通りである、
で表される化合物と反応させるか、あるいは
【０１９５】
ｂ）式Ｉ−ＩＩで表される化合物中の基Ｘを、他の基Ｘに、例えばエステル基をＣＯＯＨ基に加水分解するか、またはＣＯＯＨ基をアミドもしくはシアノ基に変換することにより、変換し、
および／または式Ｉ−ＩＩで表される化合物を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする方法により、製造される。
【０１９６】
式Ｉ−ＩＩで表される化合物の溶媒和化合物の用語は、これらの相互の引力により形成される、式Ｉ−ＩＩで表される化合物上への不活性溶媒分子のアダクションを意味するものと解釈される。溶媒和化合物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
本明細書中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＬは、他に明確に述べない限りは、式Ｉ−ＩＩ、ＩＩ−ＩＩおよびＩＩＩについて定義した通りである。
【０１９７】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。
前述の式において、アルキルは、好ましくは非分枝状であり、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、好ましくは、メチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、しかしまたｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。
Ｘは、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６基であり、これは、Ｒ７により一置換されている。
【０１９８】
Ｒ４は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキレン基であり、ここで、アルキレン基は、好ましくは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１−、２−または３−メチルブチレン、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、ヘキシレン、１−、２−、３−または４−メチルペンチレン、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチレン、１−または２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピレン、直鎖状または分枝状ヘプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレンである。
Ｒ５は、さらに、例えば、ブト−２−エニレンまたはヘクス−３−エニレンである。
極めて特に好ましいのは、エチレン、プロピレンまたはブチレンである。
【０１９９】
Ｒ５は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレン、好ましくは、例えばシクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンである。
Ｒ５は、あるいはまた、好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルである。シクロアルキルは、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、しかしあるいはまたＩである。
【０２００】
基Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なっていることができ、好ましくは、フェニル環の３または４位にある。これらは、例えば、各々、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであるか、または一緒になってアルキレン、例えばプロピレン、ブチレンもしくはペンチレン、さらにエチレンオキシ、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシである。あるいはまた、これらは、好ましくは、各々、アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはプロポキシである。
【０２０１】
基Ｒ７は、好ましくは、例えば、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ３またはＣＮである。
本発明を通して、１回より多く出現するすべての基は、同一であるかまたは異なっていることができ、即ち互いに独立している。
【０２０２】
本発明は、特に、ニトレートおよび少なくとも１種の式Ｉ−ＩＩで表される化合物を含み、ここで、前述の基の少なくとも１つが、前に示した好ましい意味の１つを有する、医薬製剤に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｅにより表すことができ、これは、式Ｉ−ＩＩに適合し、ここで、一層詳細には示していない基は、式Ｉ−ＩＩについて定義した通りであるが、ここで、
【０２０３】
Ｉａにおいて、Ｘは、Ｒ４、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されており；
Ｉｂにおいて、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏであり、
Ｘは、Ｒ４、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されており；
【０２０４】
Ｉｃにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏであり、
Ｘは、Ｒ４、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮにより置換されており；
【０２０５】
Ｉｄにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
あるいはまた、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々は、Ｒ７により一置換されており、
Ｒ７は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
【０２０６】
Ｉｅにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、これらの各々は、Ｒ７により一置換されており、
Ｒ７は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【０２０７】
本発明は、好ましくは、４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸およびこの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物並びに少なくとも１種のニトレートを含む配合物に関する。
遊離の酸に加えて、エタノールアミン塩が、好ましい。
【０２０８】
好ましいのは、ペンタエリスリチルテトラニトレート、トリニトレート、ジニトレートおよびモノニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレートおよびグリセロールトリニトレートからなる群から選択されたニトレートである。
特に好ましいのは、ペンタエリスリチルテトラニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレートおよびグリセロールトリニトレートからなる群から選択されたニトレート、極めて特に好ましくはペンタエリスリチルテトラニトレートである。
【０２０９】
式Ｉ−ＩＩで表される化合物およびまたこの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ―Ｗｅｙｌ，ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ―Ｔｈｉｅｍｅ―Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、知られており、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、それ自体知られているが、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることもできる。
【０２１０】
式ＩＩ−ＩＩまたはＩＩＩで表される化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｎは、示した意味、特に示した好ましい意味を有する。
Ｌが、反応性エステル化ＯＨ基である場合には、これは、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ、さらにまた２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【０２１１】
式Ｉ−ＩＩで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩ−ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させる方法により、得ることができる。
所望により、出発物質を、また、これらを反応混合物から単離せず、代わりにこれらを、さらに、式Ｉ−ＩＩで表される化合物に直ちに変換することにより、インサイチュで形成することができる。
他方、当該反応を、段階的に実施することが可能である。
【０２１２】
式ＩＩ−ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。これらが知られていない場合には、これらを、自体公知の方法により、製造することができる。式ＩＩ−ＩＩで表される化合物を、例えば、チオフェン誘導体およびＣＮ置換アルキレンカルボン酸エステルから構成される、対応するヒドロキシピリミジンの、ＰＯＣｌ３との反応により、得ることができる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３，４５３（１９８８））。
ヒドロキシピリミジンは、対応するテトラヒドロベンゾチエノピリミジン化合物の脱水素により、または、ピリミジン誘導体の製造に通常である、アルデヒドもしくはニトリルを用いた、２−アミノベンゾチオフェン−３−カルボン酸誘導体の環化により、製造される（例えば、ＨｏｕｂｅｎＷｅｙｌＥ９ｂ／２）。
【０２１３】
詳細には、式ＩＩ−ＩＩで表される化合物の、式ＩＩＩで表される化合物との反応を、不活性溶媒の存在下で、または不存在下で、約−２０〜約１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度において実施する。
【０２１４】
酸結合剤、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウムもしくはカルシウムの弱酸の他の塩の添加、あるいは有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンもしくはキノリンまたは過剰のアミン成分の添加が、好ましい。
【０２１５】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【０２１６】
さらに、式Ｉ−ＩＩで表される化合物中の基Ｘを、他の基Ｘに、例えばエステルまたはシアノ基を加水分解してＣＯＯＨ基を得ることにより、変換することが可能である。
エステル基を、例えば、水中のＮａＯＨまたはＫＯＨ、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度において鹸化することができる。カルボン酸を、対応する塩化カルボニルに、例えば塩化チオニルを用いて変換することができ、これらを、カルボキサミドに変換することができる。これからの水の既知の方法での除去により、カルボニトリルが得られる。
【０２１７】
式Ｉ−ＩＩで表される酸を、関連する酸付加塩に、塩基を用いて、例えば不活性溶媒、例えばエタノール中での、等量の酸および塩基の反応、続いて蒸発により、変換することができる。この反応に適する塩基は、特に、生理学的に許容し得る塩を生じるものである。
従って、式Ｉ−ＩＩで表される酸を、対応する金属塩、特にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、変換することができる。また、この反応に好適なのは、特に、生理学的に許容し得る塩、例えばエタノールアミンを生成する有機塩基である。
【０２１８】
他方、式Ｉ−ＩＩで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る酸を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉ−ＩＩで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【０２１９】
本発明は、さらに、式Ｉ−ＩＩで表される少なくとも１種の化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩および少なくとも１種のニトレートを含み、１種または２種以上の補形剤および／または補助剤を含む、医薬製剤に関する。
当該医薬製剤は、特に、非化学的方法により製造され、ここで、活性成分を、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、好適な投与量形態に変換する。
【０２２０】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的適用に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは散剤である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。これらを、さらに、鼻腔用スプレーとして投与することができる。
【０２２１】
一般的に、当該物質を、好ましくは、投与単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【０２２２】
本発明は、特に、本発明の配合物の、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための医薬の製造への使用に関する。
本発明は、さらに、少なくとも１種のホスホジエステラーゼＶ阻害剤および少なくとも１種のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む医薬製剤の、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の経口処置のための医薬の製造への使用に関する。
新規な医薬製剤の構成成分は、好ましくは組み合わせて投与される。しかし、これらを、また、個別に同時に、または連続的に投与することができる。
【０２２３】
本発明はまた、
（ａ）有効量の４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸のエタノールアミン塩および
（ｂ）有効量のニトレート
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０２２４】
特に、本発明は、
（ａ）有効量の４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸のエタノールアミン塩および
（ｂ）有効量のニトレート
の個別のパックからなる、肺高血圧症、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心および／または右胸心不全の処置のための、セット（キット）に関する。
【０２２５】
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、カートン、袋またはアンプルを含む。当該セットは、例えば、各々が、有効量の４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸のエタノールアミン塩およびニトレートを、溶解したかまたは凍結乾燥した形態で含む、個別のアンプルを含むことができる。
【０２２６】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。
2004517940.tif 000013
【０２２７】
例１
３−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチル［２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボン酸メチルの、３−シアノプロピオン酸メチルを用いた環化、硫黄を用いた脱水素、続いてオキシ塩化リン／ジメチルアミンを用いた塩素化により得られる］および３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン（「Ａ」）をＮ−メチルピロリドンに溶解した溶液を、１１０℃で５時間かきまぜる。溶媒を除去し、混合物に、慣用の精製操作を施し、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが、無色油状物として得られる。
【０２２８】
「Ａ」の、
２−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸メチルとの同様の反応により、
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酢酸メチルが得られる。
【０２２９】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
３−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルが得られる。
【０２３０】
「Ａ」の、
４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られる。
【０２３１】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸メチルが得られる。
【０２３２】
「Ａ」の、
５−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られる。
【０２３３】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
５−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸メチルが得られる。
【０２３４】
「Ａ」の、
７−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られる。
【０２３５】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
７−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヘプタン酸メチルとの同様の反応により、
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸メチルが得られる。
【０２３６】
「Ａ」の、
２−［４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−シクロヘクス−１−イル］酢酸メチルとの同様の反応により、
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルが得られる。
【０２３７】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
２−［４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−シクロヘクス−１−イル］酢酸メチルとの同様の反応により、
２−｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルが得られる。
【０２３８】
ベンジルアミンの、
３−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルとの同様の反応により、
３−（４−ベンジルアミノ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸メチルが得られ；
４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルとの同様の反応により、
４−（４−ベンジルアミノ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸メチルが得られ；
５−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルとの同様の反応により、
５−（４−ベンジルアミノ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸メチルが得られる。
【０２３９】
「Ａ」の、
４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルとの同様の反応により、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られ、
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの反応により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる。
【０２４０】
例２
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸メチルを、エチレングリコールモノメチルエーテルに溶解し、３２％のＮａＯＨを加え、混合物を、１１０℃で５時間かきまぜた。２０％のＨＣｌを加えた後、混合物を、ジクロロメタンで抽出した。石油エーテルの添加により、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸が得られる。融点２１８℃。
【０２４１】
沈殿した結晶を、イソプロパノールに溶解し、エタノールアミンを加えた。結晶化により、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸のエタノールアミン塩が得られる。
【０２４２】
同様の反応により、化合物
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、融点２２５℃；エタノールアミン塩、融点１５０℃；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、融点２１０℃；エタノールアミン塩、融点１４１℃；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、塩酸塩、融点２４５℃
が得られる。
【０２４３】
例１の下に列挙したエステルの同様の反応により、以下のカルボン酸が得られる。
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酢酸、
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
【０２４４】
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
２−｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
３−（４−ベンジルアミノ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピオン酸、
【０２４５】
４−（４−ベンジルアミノ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酪酸、
５−（４−ベンジルアミノ−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）吉草酸、
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、エタノールアミン塩、融点１６７℃；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、エタノールアミン塩、融点１４３℃。
【０２４６】
例３
対応する５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物の、硫黄を用いた脱水素、続いてオキシ塩化リン／ジメチルアミンを用いた塩素化により製造された、１．５ｇの４−（４−クロロベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェニルカルボン酸メチル（「Ｂ」）と、１．５ｇの３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンとの、２０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中の混合物を、１１０℃において４時間加熱する。冷却後、当該混合物に、慣用の精製操作を施し、２．６ｇの４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸メチルが得られる。融点２０３〜２０４℃。
【０２４７】
例２と同様にして、１．２ｇのエステルにより、１．０ｇの
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸のエタノールアミン塩が得られる。融点１８９〜１９０℃。
【０２４８】
例１と同様にして、「Ｂ」および３，４−メチレンジオキシベンジルアミンにより、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸メチルが得られ、このエステル加水分解により、
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸のナトリウム塩が得られる。融点＞２６０℃。
【０２４９】
同様の反応により、化合物
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸、エタノールアミン塩、融点１３０℃；
および
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸、エタノールアミン塩、融点２０２℃
が得られる。
【０２５０】
例４
１当量の３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸および１．２当量の塩化チオニルを、ジクロロメタン中で２時間かきまぜた。溶媒を除去し、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオニルクロリドが得られる。
当該生成物を、水性アンモニア中に移送し、混合物を、１時間かきまぜ、これに慣用の精製操作を施し、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオンアミドが得られる。
【０２５１】
例５
１当量のＤＭＦおよび１当量の塩化オキサリルを、アセトニトリルに、０℃で溶解した。次に、１当量の３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオンアミドを加える。混合物を、さらに１時間かきまぜる。慣用の精製操作により、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオニトリルが得られる。
【０２５２】
例６
例１、２および３と同様にして、対応するクロロピリミジン誘導体の、３，４−エチレンジオキシベンジルアミンとの反応により、以下のカルボン酸が得られる。
４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、
３−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、
５−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、
【０２５３】
７−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
【０２５４】
４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、分解点２２０〜２３０℃；
４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、エタノールアミン塩、融点２５２℃；
４−［４−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸。
【０２５５】
３，４−ジクロロベンジルアミンとの同様の反応により、以下の化合物が得られる。
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、
３−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、
５−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、エタノールアミン塩、融点１６０℃；
７−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
【０２５６】
２−｛４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、
４−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸。
【０２５７】
３−クロロ−４−エトキシベンジルアミンとの同様の反応により、以下の化合物が得られる。
４−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、
３−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、
５−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、
７−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
【０２５８】
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、融点１８５〜１８７℃；
４−［４−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸。
【０２５９】
３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミンとの同様の反応により、以下の化合物が得られる。
４−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］酪酸、
３−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、
５−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］吉草酸、エタノールアミン塩、融点１３０℃；
７−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、
【０２６０】
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］安息香酸、融点２４０〜２４１℃；
４−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−［１］−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニル酢酸。
【０２６１】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉ−ＩＩで表される活性成分、１００ｇのニトレートおよび５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの各々の活性成分を含む。
【０２６２】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉ−ＩＩで表される活性成分および２０ｇのニトレートの混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの各々の活性成分を含む。
【０２６３】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉ−ＩＩで表される活性成分、１ｇのニトレート、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌに作成し、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０２６４】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉ−ＩＩで表される活性成分および５００ｍｇのニトレートを、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０２６５】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉ−ＩＩで表される活性成分、１ｇのニトレート、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの各々の活性成分を含むようにする。
【０２６６】
例Ｆ：被覆した錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０２６７】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉ−ＩＩで表される活性成分および２ｋｇのニトレートを、慣用の方法で、硬質ゼラチンカプセル中に導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの各々の活性成分を含むようにする。
【０２６８】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉ−ＩＩで表される活性成分および１ｋｇのニトレートを６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの各々の活性成分を含む。
【０２６９】
例Ｉ：吸入スプレー
１４ｇの式Ｉ−ＩＩで表される活性成分および１４ｇのニトレートを、１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、当該溶液を、ポンプ機構を有する商業的に入手できるスプレー容器中に移送する。当該溶液を、口または鼻中に噴霧することができる。１回のスプレー噴霧（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの各々の活性成分の用量に対応する。
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