(57)【要約】一般式【化１】2004513944.tif 000080［式中、全ての変数は本明細書に記述する通りである］で表される新規なアミドアルキル−ピペリジンおよびアミドアルキル−ピペラジン誘導体は鬱病、痴呆、精神分裂症、双極性障害、不安、嘔吐、急性もしくは神経障害痛、かゆみ、偏頭痛および運動障害の如き障害の治療で用いるに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004513944.tif 000070
［式中、
ａは、０−２から選択される整数であり、
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシスルホニルまたはハロゲン置換Ｃ１−６アルキルスルホニルから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＮから成る群から選択され、
ｍは、０および１から選択される整数であり、
Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｙ１は、Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｓ）から成る群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
別法として、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから成る群から選択される５員から６員の単環状環構造を形成していてもよく、
Ｙ２は、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）およびＳＯ２から成る群から選択され、
Ｒ３は、アリール、アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノまたは−（Ｌ２）ｎ−Ｒ４から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、０および１から選択される整数であり、
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ２および（Ａ）０−１−Ｑ−（Ｂ）０−１から成る群から選択され、
ここで、ＡおよびＢは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され、
Ｑは、ＮＲ５、ＯおよびＳから成る群から選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アラルキル、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−ヘテロシクロアルキルおよび−ＣＨＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよびＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、アリール、アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいが、
但し、ａが０であり、ＸがＣＨであり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｒ３がフェニルであり、ｎが０でありそしてＲ４がフェニルであり、ここで、前記フェニル基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから選択される１個の置換基で置換されていてもよくそしてＲ４基がパラ位でＲ３基と結合している時には、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
別法として、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから成る群から選択される５員から６員の単環状環構造を形成していてもよいことを条件とし、
更に、ａが０であり、ＸがＮであり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ２がＣ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり、ｎが１であり、Ｌ２がＯであり、Ｒ４がフェニルであり、ここで、前記フェニルが場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよくそしてＲ１およびＲ２が各々独立して水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される時には、
Ｒ３がアリール、アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、チエノピリジニル以外のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノまたは−（Ｌ２）ｎ−Ｒ４から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいことを条件とし、
更に、ａが０であり、ＸがＮであり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ２がＣ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり、ｎが０であり、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニルを形成しておりそしてＲ４がピリジルである時には、Ｒ３がアリール、アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、チアゾリジニル以外のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノまたは−（Ｌ２）ｎ−Ｒ４から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいことを条件とし、
更に、Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素およびＣ１−６アルキルから成る群から選択されるか或はＲ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルまたはピロリジニルを形成しており、ａが０であり、ＸがＮであり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ２がＣ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり、ｎが０でありそしてＲ４がフェニルであり、ここで、前記フェニルが場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはニトロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい時には、
Ｒ３がアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから選択される１個の置換基で置換されていてもよいことを条件とする］
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項２】
式
【化２】
2004513944.tif 000071
［式中、
ａは、０から１であり、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびアラルキルから成る群から選択され、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（メチル）およびＮから成る群から選択され、
ｍは、０または１から選択される整数であり、
Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され、
Ｙ１は、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキルまたはヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
別法として、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから成る群から選択される５員から６員の単環状環構造を形成していてもよく、
Ｙ２は、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは場合によりＣ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチルまたは−（Ｌ２）ｎ−Ｒ４から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、０または１から選択される整数であり、
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよび（Ａ）０−１−Ｑ−（Ｂ）０−１から成る群から選択され、
ここで、ＡおよびＢは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｑは、ＮＲ５、ＯおよびＳから成る群から選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよび−ＣＨＲ６Ｒ７から成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよびＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチルまたはアミノから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいが、
但し、ａが０であり、ＸがＣＨであり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｒ３がフェニルであり、ｎが０でありそしてＲ４がフェニルであり、ここで、前記フェニル基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチルまたはアミノから選択される１個の置換基で置換されていてもよくそしてＲ４基がパラ位でＲ３基と結合している時には、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ２−４アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキルまたはヘテロアリールが場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
別法として、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから成る群から選択される５員から６員の単環状環構造を形成していてもよいことを条件とし、
更に、ａが０であり、ＸがＮであり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ２がＣ（Ｏ）であり、ｎが１であり、Ｌ２がＯであり、Ｒ４がフェニルであり、ここで、フェニルが場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチルまたはアミノから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよくそしてＲ１およびＲ２が各々独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される時には、
Ｒ３がアリールおよびチエノピリジニル以外のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールが場合によりＣ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチルまたは−（Ｌ２）ｎ−Ｒ４から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよいことを条件とし、
更に、Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択されるか或はＲ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルまたはピロリジニルを形成しており、ａが０であり、ＸがＮであり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ２がＣ（Ｏ）であり、ｎが０でありそしてＲ４がフェニルであり、ここで、前記フェニルが場合によりＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい時には、
Ｒ３がアリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールが場合によりＣ１−Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいことを条件とする］
で表される請求項１記載の化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項３】
ＸがＣＨおよびＮから成る群から選択され、
ｍが１であり、
Ｒ１が水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
Ｒ２がＣ１−４アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリールまたはアラルキルが場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
別法として、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから成る群から選択される５員から６員の単環状環構造を形成していてもよく、
Ｒ３がアリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールが場合によりＣ１−Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｌ２がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキル−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル）−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択されるが、
但し、ａが０であり、ＸがＣＨであり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｒ３がフェニルであり、ｎが０でありそしてＲ４がフェニルであり、ここで、前記フェニル基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチルまたはアミノから選択される１個の置換基で置換されていてもよくそしてＲ４基がパラ位でＲ３基と結合している時には、
Ｒ１が水素およびＣ２−４アルキルから成る群から選択され、
Ｒ２がＣ２−４アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリールまたはアラルキルが場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
別法として、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから成る群から選択される５員から６員の単環状環構造を形成していることを条件とする、
請求項２記載の化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項４】
Ｒ１０がメチルおよびベンジルから成る群から選択され、
Ｌ１がＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され、
Ｒ２が−ＣＨ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−（３，５−ジメトキシフェニル）、−ＣＨ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ２−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）、３−トリフルオロメトキシフェニル、−ＣＨ２−（４−ジメチルアミノフェニル）、フェニル、ベンジル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリジル−メチル、４−モルホリニル−フェニル、４−ピペリジニル−フェニル、メチル、イソプロピル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−キノリニル、６−キノリニルおよび８−キノリニルから成る群から選択され、
別法として、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから成る群から選択される５員から６員の単環状環構造を形成しており、
Ｒ３がフェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、４−オキサゾリルおよび３−（２−トリフルオロメチル−フリル）から成る群から選択され、
Ｌ２が
【化３】
2004513944.tif 000072
から成る群から選択され、
Ｒ４がフェニル、１−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ヒドロキシフェニル、２−メチルフェニル、３−アミノフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、２−チエニル、３−チエニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）−フェニル、１−イミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、１−ピロリジニル、２−フリルおよび２−テトラヒドロフリルから成る群から選択されるが、
但し、ａが０であり、ＸがＣＨであり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｒ３がフェニルであり、ｎが０でありそしてＲ４がフェニル、４−クロロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニルまたは３−アミノフェニルでありそしてＲ４基がパラ位でＲ３基と結合している時には、
Ｒ１が水素およびＣ２−４アルキルから成る群から選択され、
Ｒ２が−ＣＨ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−（３，５−ジメトキシフェニル）、−ＣＨ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ２−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）、３−トリフルオロメトキシフェニル、−ＣＨ２−（４−ジメチルアミノフェニル）、フェニル、ベンジル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリジル−メチル、４−モルホリニル−フェニル、４−ピペリジニル−フェニル、イソプロピル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−キノリニル、６−キノリニルおよび８−キノリニルから成る群から選択され、
別法として、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから成る群から選択される５員から６員の単環状環構造を形成していることを条件とする、
請求項３記載の化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項５】
式
【化４】
2004513944.tif 000073
［式中、
Ｒ２は、−ＣＨ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−（３，５−ジメトキシフェニル）、−ＣＨ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ２−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ２−（４−ジメチルアミノフェニル）、フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−キノリニル、６−キノリニル、８−キノリニル、４−（ジメチルアミノ）−フェニル、４−モルホリニル−フェニル、４−ピリジル−メチルおよび４−ピペリジニル−フェニルから成る群から選択され、
Ｌ２は、
【化５】
2004513944.tif 000074
から成る群から選択され、
Ｒ４は、フェニル、３−フェニル、５−フェニル、４−クロロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−（２−メチルフェニル）、３−（３−アミノフェニル）、２−ピリジル、３−ピリジル、３−（３−ピリジル）、４−ピリジル、３−（３−チエニル）、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、１−ピロリジニル、２−フリル、１−ナフチル、２−チエニル、１−イミダゾリル、２−ベンズイミダゾリルおよび２−テトラヒドロフリルから成る群から選択される］
で表される請求項４記載の化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項６】
式
【化６】
2004513944.tif 000075
［式中、
Ｒ１は、水素およびメチルから成る群から選択され、
Ｒ２は、イソプロピル、フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−ピリジル、１−ピロリジニル、４−ジメチルアミノ−フェニルおよび４−モルホリニル−フェニルから成る群から選択され、
別法として、Ｒ１とＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−モルホリニルから成る群から選択される５員から６員の環構造を形成しており、
Ｒ３は、フェニルおよび３−（２−トリフルオロメチル−フリル）から成る群から選択され、
ｎは、０から１の整数であり、
Ｌ２は、
【化７】
2004513944.tif 000076
から成る群から選択され、
Ｒ４は、フェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよび３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニルから成る群から選択される］
で表される請求項４記載の化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項７】
Ｎ−フェニル−１−［３−（２−ピリジニルエチニル）ベンゾイル］−４−ピペリジンアセトアミド、
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［３−（２−ピリジニルエチニル）ベンゾイル］−４−ピペリジンアセトアミド、
Ｎ−フェニル−４−［２−［（Ｅ）−２−（２−ピリジニル）エテニル］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド、
Ｎ−フェニル−４−［３−（２−ピリジニルエチニル）ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド、
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（２−ピリジニルエチニル）ベンゾイル］−４−ピペリジンアセトアミド、
から成る群から選択される請求項４記載の化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項８】
式
【化８】
2004513944.tif 000077
［式中、
Ｘは、ＣＨおよびＮから成る群から選択され、
Ｒ２は、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニルおよび２，４−ジフルオロフェニルから成る群から選択され、
Ｌ２は、
【化９】
2004513944.tif 000078
から成る群から選択され、
Ｒ４は、２−ピリジル、４−ピリジル、４−ピロリジニル、２−フリル、１−ナフチルおよび３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニルから成る群から選択される］
で表される請求項４記載の化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項９】
ＸがＣＨであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｌ２が３−
【化１０】
2004513944.tif 000079
であり、Ｒ４が２−ピリジルである請求項８記載の化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項１０】
薬学的に受け入れられる担体と請求項１記載の化合物を含んで成る薬剤組成物。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた薬剤組成物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物の製造方法。
【請求項１３】
神経系障害の治療を必要としている被験体の神経系障害を治療する方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１４】
前記神経系障害が鬱病、痴呆、精神分裂症、双極性障害、不安、嘔吐、急性痛、神経障害痛、かゆみ、偏頭痛および運動障害から成る群から選択される請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
神経系障害の治療を必要としている被験体の神経系障害を治療する方法であって、前記被験体に請求項１０記載の組成物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１６】
鬱病および不安から成る群から選択される神経系障害の治療を必要としている被験体の神経系障害を治療する方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１７】
鬱病および不安から成る群から選択される神経系障害の治療を必要としている被験体の神経系障害を治療する方法であって、前記被験体に請求項１０記載の薬剤組成物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１８】
鬱病および不安から成る群から選択される神経系障害の治療を必要としている被験体の神経系障害を治療する方法であって、前記被験体に請求項９記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規なアミドアルキル−ピペリジンおよびアミドアルキル−ピペラジン誘導体、これらを含有させた薬剤組成物、そしてこれらを神経系障害、例えば鬱病、痴呆、不安、双極性障害、精神分裂症、嘔吐、偏頭痛、かゆみ、急性痛、神経障害痛および運動障害などの治療で用いることに向けたものである。
【０００２】
（発明の背景）
不安障害の治療で現在用いられている薬理学的治療剤にはベンゾジアゼピン、セロトニン受容体調節因子、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害剤）などが含まれる。これらの種類の薬剤はいずれもいろいろな理由で理想的ではないと考えられている。ベンゾジアゼピンが不安で最も通常に処方される薬剤であり、それらは優れた効力と迅速な作用開始を示しはするが、認知障害の原因になる可能性があり、日常活動の妨害になる可能性があり、かつ依存性および乱用の有意な可能性を有する。セロトニン受容体調節因子、例えばアザペロンなどは良好に容認されるが、ベンゾジアゼピンほどの効力を示さない。ＳＳＲＩは鬱病および不安の症状を和らげるに有効でありかつ良好に容認されるが、ベンゾジアゼピンに比べて作用開始が遅くて長期間要する。
【０００３】
不安障害の治療で用いるに理想的な作用剤は、不安障害の基礎病態生理学を取り扱う作用剤であろう。それは迅速な作用開始を示しかつ不安ばかりでなくパニック障害の症状を有効に軽減するものであろう。理想的な作用剤はまた特定の不安障害、例えば外傷後のストレス障害または一般的な不安障害などを有効に治療するものであろう。それは副作用プロファイルが優れておりかつ依存性、乱用および薬剤相互作用の可能性が低いものであろう。
【０００４】
また、セロトニン調節因子、ＳＳＲＩ、三環状抗鬱薬およびモノアミンオキシダーゼ阻害剤を包含する現在利用できる鬱病用薬理学的治療任意選択も理想的ではないと考えられている。選択的セロトニン再取り込み阻害剤、三環状抗うつ薬およびモノアミンオキシダーゼ阻害剤が最も通常に処方されており、それらは良好な効力を示しはするが、それらが示す作用開始は遅くかつ重大な副作用を伴う。セロトニン受容体調節因子、例えばアザペロンなどは十分に耐性であるが、それらが臨床でもたらす抗鬱効果は少しのみであることが示されている。ＳＳＲＩは一般に十分に耐性でありかつ鬱病および不安の症状を和らげるに有効であるが、ＳＳＲＩはしばしば重大な副作用を伴い、例えば性機能障害および体重上昇などを伴い、その結果として、しばしば、不承諾および自己中止がもたらされる。初期の臨床試験を基にして、ニューロキニン−１受容体拮抗薬が比較的迅速な薬理学的作用開始を示すばかりでなく副作用の可能性も低いと期待されている。
【０００５】
理想的な抗鬱作用剤は感情障害の基礎病態生理学を取り扱う作用剤であろう。それは迅速な作用開始を示しかつ鬱病の症状を有効に軽減するものであろう。それは副作用プロファイルが優れておりかつ依存性、乱用および薬剤相互作用の可能性が低いものであろう。それは鎮静効果も抗コリン作動性効果も心臓血管障害（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｌｉａｂｉｌｉｔｉｅｓ）も前痙攣作用（ｐｒｏｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）も示さずかつ体重上昇も性機能障害も誘発しないものであろう。
【０００６】
化学化合物が不安障害および／または鬱病の治療で示す効果をインビボ試験で測定することができる。より詳細には、マウスをある化学化合物で処理しておいて、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃ受容体の作動薬として高い親和性を有する薬剤である１−［２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル］−２−アミノプロパン（ＤＯＩ）［Ｗｉｌｌｉｎｓ，Ｄ．Ｌ．およびＭｅｌｔｚｅｒ，Ｈ．Ｙ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９７）、２８２、６９９−７０６頁］によって誘発される挙動的影響（頭部の震え）を測定し、その化学化合物で処置したマウスを媒体で処置したマウスと比較することで、ある化学化合物が不安障害および／または鬱病の治療で示す効果を測定することができる。そのようなインビボアッセイが特に有用である、と言うのは、これはセロトニン経路を直接または間接的に調節する薬剤に敏感であるからである［Ｓｉｂｉｌｌｅ，Ｅ他は、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９７）、５２の１０５６−１０６３頁に、抗鬱薬は５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体のダウンレギュレーティング（ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ）で作用を示しそしてマウスにおけるアンチセンス阻害は抗鬱効果に関係していることを開示した］。このように、頭部の震えを阻害する化合物は鬱病、不安および精神分裂症を包含する精神医学的障害を治療する時の治療で用いることができると期待される。
【０００７】
ある化学化合物が不安障害および／または鬱病の治療で示す効力を測定する目的で幅広く用いられている代替インビボ試験はエレベーティッドプラスメイズ（ｅｌｅｖａｔｅｄ　ｐｌｕｓ　ｍａｚｅ）（ＥＰＭ）である。完全にコンピューターで計算される定量的ＥＰＭは、理論的基礎および既知アンキシオリティックス（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｓ）の薬理学的反応が基になった不安モデルとして正当性を有する。ＥＰＭはまた高度に生態学的正当性も有する、と言うのは、ＥＰＭでは環境との相互作用に反応して起こる自発的挙動様式を測定するからである。ＥＰＭアッセイの手順は、齧歯類動物が開放された高い場所を探し出す自然の嫌悪感ばかりでなくそれらが接触走性に関して示す固有の傾向が基になっている。ラットをエレベーティッドプラスメイズの上に置くとそれらは一般にメイズの閉じられたアームの中に入ったままでありそして危険を冒して開放されたアームの中に入るのを回避する傾向がある。典型的または非典型的アンキシオリティックスで処置した動物は開放されたアームの中で過ごす時間のパーセント（時間％）および／またはその中に入るパーセント（入り％）が高いことが分かっている。従って、媒体と比較して時間％および／または入り％の増大を誘発する化合物は鬱病および不安を包含する精神医学的障害を治療する時の治療で用いることができると期待される。
【０００８】
Ｓｈｕｅ他の米国特許第５，８９２，０３９号には、慢性気道病、例えば喘息などの治療でニューロキニン拮抗薬として用いるに有用なピペラジン誘導体が開示されている。Ｔａｋｅ他のＰＣＴ出願ＷＯ　００／３５９１５には、タキキニン媒介病の治療および予防で用いるに有用なピペラジン誘導体が開示されている。
【０００９】
Ｈｉｍｍｅｌｓｂａｃｈ他のＥＰ　４９６３７８、米国特許第５，５９７，８２５号、米国特許第５，７３６，５５９号および米国特許第５，９２２，７６３号には、凝集阻害効果を示すビフェニル誘導体が開示されている。Ｆｒａｎｃｋｏｗｉａｋ他の米国特許第４，７５３，９３６号には、一連の１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ピペラジンが循環活性化合物として開示されている。Ｍａｓｅ他のＥＰ　３５０１５４には、喘息、炎症、血栓症、ショックまたは他の障害の治療で用いるに有用な抗ＰＡＦ活性を示す一連のピリジルチアゾリジンカルボキサミド誘導体が開示されている。Ｔａｋａｓｕｇｉ他のＥＰ　３７７４５７には、抗血栓、血管拡張、抗アレルギー、抗炎症および５−リポキシゲナーゼ阻害活性を示すチアゾール化合物が開示されている。
【００１０】
（発明の要約）
本発明は、新規なアミドアルキル−ピペリジンおよびアミドアルキル−ピペラジン誘導体、これらを含有させた薬剤組成物、そしてこれらを神経系障害、例えば鬱病、痴呆、不安、双極性障害、精神分裂症、嘔吐、偏頭痛、かゆみ、急性痛、神経障害痛および運動障害などの治療で用いることに向けたものである。
【００１１】
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）
【００１２】
【化１１】
2004513944.tif 000002
【００１３】
［式中、
ａは、０−２から選択される整数であり、
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシスルホニルまたはハロゲン置換Ｃ１−６アルキルスルホニルから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＮから成る群から選択され、
ｍは、０および１から選択される整数であり、
Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｙ１は、Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｓ）から成る群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
別法として、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから成る群から選択される５員から６員の単環状環構造を形成していてもよく、
Ｙ２は、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）およびＳＯ２から成る群から選択され、
Ｒ３は、アリール、アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノまたは−（Ｌ２）ｎ−Ｒ４から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、０および１から選択される整数であり、
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ２および（Ａ）０−１−Ｑ−（Ｂ）０−１から成る群から選択され、
ここで、ＡおよびＢは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルから選択され、
Ｑは、ＮＲ５、ＯおよびＳから成る群から選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アラルキル、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−ヘテロシクロアルキルおよび−ＣＨＲ６Ｒ７から成る群から選択され、
ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよびＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、アリール、アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいが、
但し、ａが０であり、ＸがＣＨであり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｒ３がフェニルであり、ｎが０でありそしてＲ４がフェニルであり、ここで、前記フェニル基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから選択される１個の置換基で置換されていてもよくそしてＲ４基がパラ位でＲ３基と結合している時（即ち、Ｒ３とＲ４が一緒になってビフェニルまたは一置換ビフェニルを形成している時）には、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ２−Ｃ６アルキル（Ｃ１アルキルでない）、アリール、アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
別法として、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから成る群から選択される５員から６員の単環状環構造を形成していてもよいことを条件とし、
更に、ａが０であり、ＸがＮであり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ２がＣ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり、ｎが１であり、Ｌ２がＯであり、Ｒ４がフェニルであり、ここで、前記フェニルが場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよくそしてＲ１およびＲ２が各々独立して水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される時には、
Ｒ３がアリール、アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、チエノピリジニル以外のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノまたは−（Ｌ２）ｎ−Ｒ４から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいことを条件とし、
更に、ａが０であり、ＸがＮであり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ２がＣ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり、ｎが０であり、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニルを形成しておりそしてＲ４がピリジルである時には、Ｒ３がアリール、アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、チアゾリジニル以外のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノまたは−（Ｌ２）ｎ−Ｒ４から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいことを条件とし、
更に、Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素およびＣ１−６アルキルから成る群から選択されるか或はＲ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニルまたはピロリジニルを形成しており、ａが０であり、ＸがＮであり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ２がＣ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり、ｎが０でありそしてＲ４がフェニルであり、ここで、前記フェニルが場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはニトロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい時には、
Ｒ３がアリール、アラルキル（Ｃ３−８シクロアルキルでない）、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルおよびヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから選択される１個（１個以上ではなく）の置換基で置換されていてもよいことを条件とする］
で表される化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
【００１４】
本発明の説明的組成物は、薬学的に受け入れられる担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ　ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ　ｃａｒｒｉｅｒ）とこの上に記述した化合物のいずれかを含んで成る薬剤組成物である。本発明の一例は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた薬剤組成物である。本発明の説明的方法は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法である。
【００１５】
本発明の例である方法は、神経系障害の治療を必要としている被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）の神経系障害を治療する方法であり、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを治療有効量で投与することを含んで成る。
【００１６】
本発明のさらなる例は、鬱病、精神分裂症、双極性障害、不安、嘔吐、急性痛、神経障害痛、かゆみ、偏頭痛および運動障害から成る群から選択される状態の治療を必要としている被験体を治療する方法であり、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを治療有効量で投与することを含んで成る。
【００１７】
本発明の一例の方法は、鬱病および不安から成る群から選択される神経系障害を治療する方法である。
【００１８】
本発明の別の例は、本明細書に記述した化合物のいずれかを（ａ）鬱病、（ｂ）不安、（ｃ）双極性障害、（ｄ）精神分裂症、（ｅ）嘔吐、（ｆ）急性痛、（ｇ）神経障害痛、（ｈ）かゆみ、（ｉ）偏頭痛、（ｊ）痴呆または（ｋ）運動障害の治療を必要としている被験体を治療するための薬剤を製造する時に用いる例である。
【００１９】
（発明の詳細な記述）
本発明は、神経系障害｛これには、精神医学的障害、例えば不安を伴うか或は伴わない主要な鬱障害、不安障害［一般的不安障害、恐怖（状況的）不安状態の予測不安を包含］が含まれる｝の治療で用いるに有用なばかりでなく、パニック障害および強迫障害の不安要素、ストレス障害、分裂症障害および精神病、物質乱用および離脱症、双極性障害、性機能障害、食事障害；神経学的障害、例えば吐き気および嘔吐：予防および制御、化学療法および放射線療法によって誘発される嘔吐の急性および遅延要素、薬剤によって誘発される吐き気および嘔吐、手術後の吐き気および嘔吐、循環嘔吐症候群、精神性嘔吐、乗り物酔い、睡眠無呼吸、運動障害、例えばＴｏｕｒｅｔｔｅ症候群、認識障害（ニューロプロテクタント剤として）、脳血管性病、神経変性障害（例えばパーキンソン、ＡＬＳ）、痛み、急性痛、例えば手術後の痛み、歯痛、筋骨格痛、リウマチ痛、神経障害痛、痛い抹消神経経路、疱疹後の神経痛、慢性腫瘍およびＨＩＶ関連痛、神経性痛、炎症性痛、偏頭痛、胃腸障害、例えばＧＩ運動性障害、炎症性腸病（潰瘍性大腸炎およびＣｒｏｈｎ病の両方を包含）、急性下痢（感染、薬剤誘発）、慢性下痢（炎症性障害、例えば潰瘍性大腸炎、ＨＩＶ関連、胃腸炎、放射全腸炎；異常腸運動性、例えば神経学的；薬剤、突発疾患など）、過敏性腸症候群、便の失禁、急性膵炎、泌尿器障害、例えば尿失禁、間質性膀胱炎；皮膚障害、例えば炎症／免疫学的皮膚障害（例えば疱疹状皮膚炎、天疱瘡）、アトピー性皮膚炎、かゆみ、蕁麻疹および乾癬の治療で用いるにも有用である新規なアミドアルキル−ピペリジンおよびアミドアルキル−ピペラジン誘導体を提供するものである。
【００２０】
より詳細には、本発明は、鬱病、痴呆、精神分裂症、双極性障害、精神分裂症、不安、嘔吐、急性もしくは神経障害痛、かゆみ、偏頭痛および運動障害の治療で用いるに有用な新規なアミドアルキル−ピペリジンおよびアミドアルキル−ピペラジン誘導体に向けたものである。
【００２１】
好適には、本発明は、鬱病または不安の治療で用いるに有用な新規なアミドアルキル−ピペリジンおよびアミドアルキル−ピペラジン誘導体に向けたものである。
【００２２】
本発明の化合物はニューロキニン受容体、より詳細にはニューロキニン−１受容体を調節することで作用すると元々考えていた。さらなる試験で、本発明の化合物はニューロキニン−１受容体の調節因子としてある程度の活性を示し得るが、本化合物の活性はまた他の受容体および／または生物学的経路の調節（これはニューロキニン−２、ニューロキニン−３およびセロトニン神経経路の調節を包含）にも拡張可能であることが分かった。現時点では、本発明の化合物が示す正確な作用機序１種または２種以上は確認されていない。
【００２３】
本発明の化合物は式（Ｉ）：
【００２４】
【化１２】
2004513944.tif 000003
【００２５】
［式中、ａ、Ｒ１０、Ｘ、Ｌ１、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ２、Ｒ３、ｎ、Ｌ２およびＲ４は、この上で定義した通りである］
で表される。
【００２６】
好適には、ＸはＣＨ、Ｃ（メチル）およびＮから成る群から選択される。より好適には、ＸはＣＨおよびＮから成る群から選択される。
【００２７】
好適には、Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され、より好適には、Ｌ１はＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２であり、最も好適には、Ｌ１はＣＨ２である。
【００２８】
好適には、Ｙ１はＣ（Ｏ）である。好適にはＹ２はＣ（Ｏ）である。より好適には、Ｙ１はＣ（Ｏ）でありそしてＹ２はＣ（Ｏ）である。
【００２９】
好適には、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキルまたはヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。より好適には、Ｒ１は水素またはメチルであり、そしてＲ２はＣ１−４アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリールまたはアラルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。最も好適には、Ｒ１は水素であり、そしてＲ２は、−ＣＨ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−（３，５−ジメトキシフェニル）、−ＣＨ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ２−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）、３−トリフルオロメトキシフェニル、−ＣＨ２−（４−ジメチルアミノフェニル）、フェニル、ベンジル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、３−ピリジル、４−モルホリニル−フェニル、４−ピペリジニル−フェニル、メチル、イソプロピル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリジル−メチル、５−キノリニル、６−キノリニルおよび８−キノリニルから成る群から選択される。
【００３０】
別法として、Ｒ１とＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから成る群から選択される５員から６員の単環状環構造を形成していてもよい。
【００３１】
好適には、Ｒ３は、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは場合によりＣ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチルまたは−（Ｌ２）ｎ−Ｒ４から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。より好適には、Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは場合によりＣ１−Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい。最も好適には、Ｒ３は、フェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、４−オキサゾリルおよび３−（２−トリフルオロメチル−フリル）から成る群から選択される。
【００３２】
好適には、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよび（Ａ）０−１−Ｑ−（Ｂ）０−１から成る群から選択され、
ここで、ＡおよびＢは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｑは、ＮＲ５、ＯおよびＳから成る群から選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルおよび−ＣＨＲ６Ｒ７から成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよびＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
より好適には、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキル−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル）−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される。本発明のさらなる種類では、Ｌ２は、
【００３４】
【化１３】
2004513944.tif 000004
【００３５】
から成る群から選択される。
【００３６】
好適には、Ｒ４は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール基は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチルまたはアミノから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。より好適には、Ｒ４は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−ヒドロキシフェニル、２−メチルフェニル、３−アミノフェニル、３−チエニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）−フェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、２−チエニル、２−フリル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、ナフチルおよびテトラヒドロフリルから成る群から選択される。
【００３７】
本発明のある種類では、ａは０および１から選択される整数である。好適な態様では、ａは０であり、その結果として、Ｒ１０は存在しない。しかしながら、本発明のあるサブクラス（ｓｕｂｃｌａｓｓ）では、ａは１である。その場合には、Ｒ１０は、好適には、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびアラルキルから成る群から選択され、より好適には、Ｒ１０はメチルおよびベンジルから成る群から選択される。
【００３８】
本発明の別の種類の化合物は、ａが０であり、ＸがＣＨおよびＮから成る群から選択され、Ｙ１がＣ（Ｏ）であり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニルおよび２，４−ジフルオロフェニルから成る群から選択され、Ｙ２がＣ（Ｏ）であり、Ｒ３がフェニルであり、ｎが１であり、Ｌ２が
【００３９】
【化１４】
2004513944.tif 000005
【００４０】
から成る群から選択され、Ｒ４が２−ピリジル、４−ピリジル、４−ピロリジニル、２−フリル、１−ナフチルおよび３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニルから成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩である。
【００４１】
本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「薬学的に受け入れられる塩」を指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩を調製する時に他の塩を用いることも有用である。本化合物の適切な薬学的に受け入れられる塩には酸付加塩が含まれ、これらは、例えば本化合物の溶液を薬学的に受け入れられる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで調製可能である。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、これらの適切な薬学的に受け入れられる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、そして適切な有機配位子と一緒にした時に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれる。このように、代表的な薬学的に受け入れられる塩には下記が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、ビタートレート（ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クラブラネート（ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ）、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、こはく酸塩、タンニン酸塩、タートレート（ｔａｒｔｒａｔｅ）、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。
【００４２】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇｓ）を本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、インビボで必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが患者に投与した後にインビボで指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編集の「Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（１９８５）などに記述されている。
【００４３】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じてエナンチオマーとして存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部が本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。その上、本化合物の結晶形態の数種は同質異像として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００４４】
本明細書で用いる如き「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００４５】
本明細書で用いる如き用語「アルキル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らずか、炭素原子を１から１０個含む直鎖および分枝鎖を包含する。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。特に明記しない限り、アルキルに関して「低級」を用いる場合、これは炭素原子数が１から６の炭素鎖組成を意味する。
【００４６】
用語「アルケニル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、炭素原子を２から１０個含む直鎖および分枝アルケン鎖を包含する。適切な例にはビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−イソブテ−２−エニルなどが含まれる。
【００４７】
用語「アルキニル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、炭素原子を２から１０個含む直鎖および分枝アルキン鎖を包含する。適切な例には２−プロピニル、２−ブチニル、１−ブチニル、１−ペンチニルなどが含まれる。
【００４８】
用語「プロキシマル（ｐｒｏｘｉｍａｌ）アルケニル」および「プロキシマルアルキニル」をＬ２に関連して用いる場合、これは、末端炭素原子がある程度不飽和である場合のアルケニルまたはアルキニル鎖を表す。適切な例には
【００４９】
【化１５】
2004513944.tif 000006
【００５０】
などが含まれる。
【００５１】
本明細書で用いる如き「アルコキシ」は、特に明記しない限り、上述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００５２】
本明細書で用いる如き「シクロアルキル」は、特に明記しない限り、炭素原子を３から８個含む単環状飽和環構造を指す。適切な例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００５３】
本明細書で用いる如き「アリール」は、特に明記しない限り、炭素環状芳香族基、例えばフェニル、ナフチルなどを指す。
【００５４】
本明細書で用いる如き「アラルキル」は、特に明記しない限り、アリール基、例えばフェニル、ナフチルなどで置換されている低級アルキル基のいずれかを意味する。例えばベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルなど。
【００５５】
本明細書で用いる如き「ヘテロアリール」は、特に明記しない限り、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から３個含有していてもよい５員もしくは６員の単環状芳香環構造、またはＯ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から３個含有していてもよい９員もしくは１０員の二環状芳香環構造のいずれかを表す。このヘテロアリール基は結果として生じる構造が安定な構造であるように環のヘテロ原子もしくは炭素原子のいずれかの所で結合し得る。
【００５６】
適切なヘテロアリール基の例には、これらに限定するものでないが、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、イソキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが含まれる。好適なヘテロアリール基にはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル、キノリニルおよびベンズイミダゾリルが含まれる。
【００５７】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から３個含有していてもよい５員から７員の単環状飽和、部分不飽和または部分芳香環構造、またはＯ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から３個含有していてもよい９員から１０員の飽和、部分不飽和または部分芳香二環状環系のいずれかを表す。このヘテロシクロアルキル基は結果として生じる構造が安定な構造であるように環のヘテロ原子もしくは炭素原子のいずれかの所で結合し得る。
【００５８】
適切なヘテロシクロアルキル基の例には、これらに限定するものでないが、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、イソキサゾリニル、テトラヒドロフリルなどが含まれる。好適なヘテロシクロアルキル基にはテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリジニルおよびイソキサゾリニルが含まれる。
【００５９】
本明細書で用いる如き記号「＊」はステレオジェニック中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ　ｃｅｎｔｅｒ）の存在を表す。
【００６０】
個々の基（例えばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル）が「置換されている」場合、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１つ以上、好適には置換基を１から５個、より好適には置換基を１から３個、最も好適には置換基を１から２個持っていてもよい。
【００６１】
ある分子中の個々の位置の所の如何なる置換基の定義も変数の定義もその分子中の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げた方法を用いて化学的に安定で容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物の置換基および置換様式を選択することができると理解する。
【００６２】
本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、表示する側鎖の末端部分を最初に記述し、その後、それに隣接する官能性を結合点に向かって記述する。従って、例えば「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は、式
【００６３】
【化１６】
2004513944.tif 000007
【００６４】
で表される基を指す。
【００６５】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００６６】
本明細書で用いる如き用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００６７】
本明細書で用いる如き用語「組成物」は、これに、指定材料を指定量で含んで成る生成物ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００６８】
本明細書で用いる如き用語「神経系障害」には、特に明記しない限り、不安を伴うか或は伴わない主要な鬱障害、不安障害、一般的不安障害、恐怖（状況的）不安状態の予測不安、パニック障害の不安要素、強迫障害の不安要素、ストレス障害、分裂症障害、精神病、物質乱用および離脱症、双極性障害、性機能障害、食事障害；吐き気、嘔吐（予防および制御の両方を包含）、化学療法および放射線療法によって誘発される急性嘔吐、化学療法および放射線療法によって誘発される遅延嘔吐、薬剤によって誘発される吐き気および嘔吐、手術後の吐き気および嘔吐、循環嘔吐症候群、精神性嘔吐、乗り物酔い、睡眠無呼吸、Ｔｏｕｒｅｔｔｅ症候群、認識障害、脳血管性病、神経変性障害、アツルハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性測索硬化症（ＡＬＳ）、痛み、急性痛、手術後の痛み、歯痛、筋骨格痛、リウマチ痛、神経障害痛、痛い抹消神経経路、疱疹後の神経痛、慢性腫瘍痛、ＨＩＶ関連痛、神経性痛、炎症性痛、偏頭痛、ＧＩ運動性障害、炎症性腸病、潰瘍性大腸炎、Ｃｒｏｈｎ病、急性下痢（感染および薬剤誘発）、慢性下痢、胃腸炎、放射全腸炎；異常腸運動性、過敏性腸症候群、便の失禁、急性膵炎；尿失禁、間質性膀胱炎；疱疹状皮膚炎、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、かゆみ、蕁麻疹および乾癬が含まれる。
【００６９】
好適な神経系障害には、鬱病、不安、双極性障害、精神分裂症、嘔吐、偏頭痛、かゆみ、急性痛、神経障害痛および運動障害が含まれる。最も好適な神経系障害には鬱病および不安が含まれる。
【００７０】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
ＢＯＣまたはＢｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
Ｆｍｏｃ＝９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル
ＦＭＰＢ＝４−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）ブチリルＡＭ樹脂
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホン酸
ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”−テトラメチルウロニウム
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ＝メチル
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｈ＝フェニル
ＲＴまたはｒｔ＝室温
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ＝トリメチルオルソホルメート
本発明の化合物はスキーム１から２１に概略を示す手順に従って調製可能である。
【００７１】
ＸがＣＨであり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ１がＣ（Ｏ）であり、Ｙ２がＣ（Ｏ）であり、ｎが１でありそしてＬ２がプロキシマルアルケニルまたはプロキシマルアルキニルである式（Ｉ）で表される化合物はスキーム１に概略を示す方法に従って調製可能である。
【００７２】
【化１７】
2004513944.tif 000008
【００７３】
より具体的には、式（ＩＩ）で表される適切に置換されている化合物、即ち公知の化合物または公知方法で作られた化合物とＷｉｔｔｉｇ反応体、例えば（カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン、即ち式（ＩＩＩ）で表される化合物を炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなどの存在下で高温、好適にはほぼ還流温度で反応させることで式（ＩＶ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【００７４】
この式（ＩＶ）で表される化合物に脱保護を受けさせた後、水素ガスを用いた処理を約４５−５０ｐｓｉｇの範囲の高圧下で溶媒、例えばエタノール、メタノールなどの存在下、触媒、例えばＰｅａｒｌｍａｎ触媒などの存在下で受けさせて還元を受けさせることで式（Ｖ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【００７５】
この式（Ｖ）で表される化合物とＷがヨウ素または臭素である式（ＶＩ）で表される適切に置換されている酸クロライドを有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下、ハロゲン置換溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムなど中で約０℃から室温の温度で反応させることで式（ＶＩＩＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【００７６】
別法として、前記式（Ｖ）で表される化合物とＷがヨウ素または臭素である式（ＶＩＩ）で表される適切に置換されているカルボン酸を連成剤、例えばＨＡＴＵなどの存在下、連成用添加剤、例えばＨＯＢＴなどの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、有機溶媒、例えばＤＭＦ、塩化メチレン、クロロホルムなど中で反応させることで式（ＶＩＩＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【００７７】
この式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とＬ２がプロキシマルアルケニルもしくはプロキシマルアルキニル、例えば
【００７８】
【化１８】
2004513944.tif 000009
【００７９】
などである式（ＩＸ）で表される化合物を密封管の中で銅塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）などの存在下、パラジウム触媒、例えば塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウムなどの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＥＡなどの存在下、有機溶媒、例えばＤＭＦなど中で高温、好適には約８０−１３０℃の範囲の温度で反応させることで式（Ｘ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【００８０】
この式（Ｘ）で表される化合物と塩基水溶液、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどをエーテル溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサンなど中で反応させることで式（ＸＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【００８１】
この式（ＸＩ）で表される化合物と式（ＸＩＩ）で表される化合物である適切に置換されているアミンを連成剤、例えばイソブチルクロロホルメート、ＨＡＴＵなどの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、ハロゲン置換溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムなど中で約０℃からほぼ周囲温度で連成させることで式（Ｉａ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【００８２】
式（ＸＩＩ）で表される化合物が第二級アミンの場合の連成剤は好適にはＨＡＴＵである。式（ＸＩＩ）で表される化合物が環状の第二級アミン（例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリンなど）の場合の連成剤は好適にはＨＡＴＵであり、更に連成用添加剤、例えばＨＯＢＴなどを存在させるのが好適である。
【００８３】
ＸがＮであり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ１がＣ（Ｏ）であり、Ｙ２がＣ（Ｏ）であり、ｎが１でありそしてＬ２がプロキシマルアルケニルまたはプロキシマルアルキニルである式（Ｉ）で表される化合物はスキーム２に概略を示す方法に従って調製可能である。
【００８４】
【化１９】
2004513944.tif 000010
【００８５】
より具体的には、式（Ｖ’）で表される適切に置換されている化合物、即ち公知の化合物（Ｌａｎｃａｓｔｅｒから入手可能）とＷがヨウ素または臭素である式（ＶＩ）で表される適切に置換されている酸クロライドを有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、ハロゲン置換溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムなどの存在下、約０℃から室温の温度で反応させることで式（ＸＩＩＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【００８６】
別法として、式（Ｖ）で表される適切に置換されている化合物とＷがヨウ素または臭素である式（ＶＩＩ）で表される適切に置換されているカルボン酸を連成剤、例えばＨＡＴＵなどの存在下、連成用添加剤、例えばＨＯＢＴなどの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、有機溶媒、例えばＤＭＦ、塩化メチレン、クロロホルムなど中で反応させることで式（ＸＩＩＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【００８７】
この式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と塩基水溶液、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどをエーテル溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサンなど中で反応させることで式（ＸＩＶ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【００８８】
この式（ＸＩＶ）で表される化合物と式（ＸＩＩ）で表される化合物である適切に置換されているアミンを連成剤、例えばイソブチルクロロホルメート、ＨＡＴＵなどの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、ハロゲン置換溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムなど中で約０℃からほぼ周囲温度で連成させることで式（ＸＶ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【００８９】
式（ＸＩＩ）で表される化合物が第二級アミンの場合の連成剤は好適にはＨＡＴＵである。式（ＸＩＩ）で表される化合物が環状の第二級アミンの場合の連成剤は好適にはＨＡＴＵであり、更に連成用添加剤、例えばＨＯＢＴなどを存在させるのが好適である。
【００９０】
この式（ＸＶ）で表される化合物とＬ２がプロキシマルアルケニルもしくはプロキシマルアルキニル、例えば
【００９１】
【化２０】
2004513944.tif 000011
【００９２】
などである式（ＩＸ）で表される化合物を密封管の中で銅塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）などの存在下、パラジウム触媒、例えば塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＥＡなどの存在下、有機溶媒、例えばＤＭＦなど中で高温、好適には約８０−１３０℃の範囲の温度で反応させることで式（Ｉｂ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【００９３】
ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ１がＣ（Ｏ）であり、Ｙ２がＳＯ２であり、ｎが１でありそしてＬ２がプロキシマルアルケニルまたはプロキシマルアルキニルである式（Ｉ）で表される化合物はスキーム３に概略を示す方法に従って調製可能である。
【００９４】
【化２１】
2004513944.tif 000012
【００９５】
より具体的には、式（ＸＶＩ）で表される化合物、即ち公知の化合物または公知方法で作られた化合物とＷがヨウ素または臭素である式（ＸＶＩＩ）で表される化合物である適切に置換されている塩化スルホニルを有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、ハロゲン置換溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムなど中で約０℃から室温の温度に加熱しながら反応させることで式（ＸＶＩＩＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【００９６】
この式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物と塩基水溶液、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどをエーテル溶媒、例えばＴＨＦなど中で反応させることで式（ＸＩＸ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【００９７】
この式（ＸＩＸ）で表される化合物と式（ＸＩＩ）で表される化合物である適切に置換されているアミンを連成剤、例えばイソブチルクロロホルメート、ＨＡＴＵなどの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、ハロゲン置換溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムなど中で約０℃からほぼ周囲温度で連成させることで式（ＸＸ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【００９８】
式（ＸＩＩ）で表される化合物が第二級アミンの場合の連成剤は好適にはＨＡＴＵである。式（ＸＩＩ）で表される化合物が環状の第二級アミンの場合の連成剤は好適にはＨＡＴＵであり、更に連成用添加剤、例えばＨＯＢＴなどを存在させるのが好適である。
【００９９】
この式（ＸＸ）で表される化合物とＬ２がプロキシマルアルケニルもしくはプロキシマルアルキニル、例えば
【０１００】
【化２２】
2004513944.tif 000013
【０１０１】
などである式（ＩＸ）で表される化合物を密封管の中で銅塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）などの存在下、パラジウム触媒、例えば塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＥＡなどの存在下、有機溶媒、例えばＤＭＦなど中で高温、好適には約８０−１３０℃の範囲の温度で反応させることで式（Ｉｃ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１０２】
ＸがＣ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ１がＣ（Ｏ）でありそしてＹ２がＣ（Ｏ）である式（Ｉ）で表される化合物はスキーム４に概略を示す方法に従って調製可能である。
【０１０３】
【化２３】
2004513944.tif 000014
【０１０４】
従って、スキーム１と同様にして生じさせた式（ＩＶ）で表される化合物とＡがＣ１−Ｃ６アルキルである式（ＸＸＩ）で表される化合物である適切に置換されているリチウムジアルキル銅反応体、例えばジメチル銅酸リチウム、ジエチル銅酸リチウムなどをエーテル溶媒、例えばＴＨＦ、エチルエーテルなどの存在下、場合によりルイス酸、例えばＢＦ３などの存在下で、１，４−共役付加反応で連成させることで、式（ＸＸＩＩＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１０５】
別法として、前記式（ＩＶ）で表される化合物にＡがＣ１−Ｃ６アルキルである式（ＸＸＩＩ）で表される化合物であるグリニヤール試薬、例えばメチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムブロマイドなどを用いた１，４−共役付加による連成を銅触媒、例えばＣｕＣｌなどの存在下、エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦなどの存在下で受けさせることで、式（ＸＸＩＩＩ）で表される相当する化合物を生じさせることも可能である。
【０１０６】
この式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物に脱保護を受けさせた後、水素ガスを用いた処理を約４５−５０ｐｓｉｇの範囲の高圧下で溶媒、例えばエタノール、メタノールなどの存在下、触媒、例えばＰｅａｒｌｍａｎ触媒などの存在下で受けさせて還元を受けさせることで式（ＸＸＩＶ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１０７】
この式（ＸＸＩＶ）で表される化合物とＷがヨウ素または臭素である式（ＶＩ）で表される適切に置換されている酸クロライドを有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、ハロゲン置換溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムなど中で約０℃から室温で反応させることで式（ＸＸＶ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１０８】
別法として、前記式（ＸＸＩＶ）で表される化合物とＷがヨウ素または臭素である式（ＶＩＩ）で表される適切に置換されているカルボン酸を連成剤、例えばＨＡＴＵなどの存在下、連成用添加剤、例えばＨＯＢＴなどの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、有機溶媒、例えばＤＭＦ、塩化メチレン、クロロホルムなど中で反応させることで式（ＸＸＶ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１０９】
この式（ＸＸＶ）で表される化合物とＬ２がプロキシマルアルケニルもしくはプロキシマルアルキニル、例えば
【０１１０】
【化２４】
2004513944.tif 000015
【０１１１】
などである式（ＩＸ）で表される化合物を密封管の中で銅塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）などの存在下、パラジウム触媒、例えば塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＥＡなどの存在下、有機溶媒、例えばＤＭＦなど中で高温、好適には約８０−１３０℃の範囲の温度で反応させることで式（ＸＸＶＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１１２】
この式（ＸＸＶＩ）で表される化合物と塩基水溶液、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどをエーテル溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサンなど中で反応させることで式（ＸＸＶＩＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１１３】
この式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物と式（ＸＩＩ）で表される化合物である適切に置換されているアミンを連成剤、例えばイソブチルクロロホルメート、ＨＡＴＵなどの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、ハロゲン置換溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムなど中で約０℃からほぼ周囲温度で連成させることで式（Ｉｄ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１１４】
式（ＸＩＩ）で表される化合物が第二級アミンの場合の連成剤は好適にはＨＡＴＵである。式（ＸＩＩ）で表される化合物が環状の第二級アミンの場合の連成剤は好適にはＨＡＴＵであり、更に連成用添加剤、例えばＨＯＢＴなどを存在させるのが好適である。
【０１１５】
ｍが１であり、Ｌ１が（ＣＨ２）０−６であり、Ｙ１がＣ（Ｏ）でありそしてＹ２がＣ（Ｏ）である式（Ｉ）で表される化合物はスキーム５に概略を示す方法に従って調製可能である。
【０１１６】
【化２５】
2004513944.tif 000016
【０１１７】
従って、ＰＧが保護基、例えばＢＯＣ、ベンジル、Ｆｍｏｃなどである式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物、即ち公知化合物または公知方法で作られた化合物に脱保護を公知方法（例えば、保護基が酸に不安定な基、例えばＢＯＣなどの場合には、酸、例えばＴＦＡ、ＨＣｌなどを用いた処理で脱保護を起こさせ、保護基がベンジル基の場合には水素ガスを約４５−５０ｐｓｉｇの範囲の圧力で用いた処理を溶媒、例えばエタノール、メタノールなどの存在下、触媒、例えばＰｅａｒｌｍａｎ触媒などの存在下で行うことで脱保護を起こさせる）で受けさせることで、式（ＸＸＩＸ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１１８】
この式（ＸＸＩＸ）で表される化合物とＷがヨウ素または臭素である式（ＶＩ）で表される適切に置換されている酸クロライドを有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、ハロゲン置換溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムなど中で約０℃から室温の温度で反応させることで式（ＸＸＸ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１１９】
別法として、前記式（ＸＸＩＸ）で表される化合物とＷがヨウ素または臭素である式（ＶＩＩ）で表される適切に置換されているカルボン酸を連成剤、例えばＨＡＴＵなどの存在下、連成用添加剤、例えばＨＯＢＴなどの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、有機溶媒、例えばＤＭＦ、塩化メチレン、クロロホルムなど中で反応させることで式（ＸＸＸ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１２０】
この式（ＸＸＸ）で表される化合物とＬ２がプロキシマルアルケニルもしくはプロキシマルアルキニル、例えば
【０１２１】
【化２６】
2004513944.tif 000017
【０１２２】
などである式（ＩＸ）で表される化合物を密封管の中で銅塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）などの存在下、パラジウム触媒、例えば塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＥＡなどの存在下、有機溶媒、例えばＤＭＦなど中で高温、好適には約８０−１３０℃の範囲の温度で反応させることで式（ＸＸＸＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１２３】
この式（ＸＸＸＩ）で表される化合物と塩基水溶液、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどをエーテル溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサンなど中で反応させることで式（ＸＸＸＩＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１２４】
この式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物と式（ＸＩＩ）で表される化合物である適切に置換されているアミンを連成剤、例えばイソブチルクロロホルメート、ＨＡＴＵなどの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、ハロゲン置換溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムなど中で約０℃からほぼ周囲温度で連成させることで式（Ｉｅ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１２５】
式（ＸＩＩ）で表される化合物が第二級アミンの場合の連成剤は好適にはＨＡＴＵである。式（ＸＩＩ）で表される化合物が環状の第二級アミンの場合の連成剤は好適にはＨＡＴＵであり、更に連成用添加剤、例えばＨＯＢＴなどを存在させるのが好適である。
【０１２６】
Ｌ１が（ＣＨ２）４−６でありそしてＰＧがベンジルである式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物はスキーム６に概略を示す方法に従って調製可能である。
【０１２７】
【化２７】
2004513944.tif 000018
【０１２８】
より詳細には、式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物、即ち公知化合物とアルコール、例えばメタノール、エタノールなどを酸、例えばＴＦＡ、ＨＣｌなどの存在下で反応させた後に、それとベンジルハライドを塩基、例えばＴＦＡ、ピリジンなどの存在下、有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦなど中で反応させてアミン基を保護することで、式（ＸＸＸＩＶ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１２９】
この式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物に逐次的同族体化を、これと式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物とＢｒ２ＣＨＬｉを反応させた後にブチルリチウムと好適には室温から約１００℃の範囲の温度で反応させて式（ＸＸＶＩＩＩａ）で表される相当する化合物を生じさせることで受けさせる。Ｌが（ＣＨ２）４である式（ＸＸＶＩＩＩａ）で表される化合物の場合には同族体化を１回実施し、Ｌが（ＣＨ２）５である式（ＸＸＶＩＩＩａ）で表される化合物の場合には同族体化を２回実施し、Ｌが（ＣＨ２）６である式（ＸＸＶＩＩＩａ）で表される化合物の場合には同族体化を３回実施する。
【０１３０】
ｎが０であり（即ちＬ２が存在せず）そしてＹ２がＣ（Ｏ）またはＳＯ２である式１で表される化合物はスキーム７に概略を示す方法に従って調製可能である。
【０１３１】
【化２８】
2004513944.tif 000019
【０１３２】
より詳細には、式（ＸＸＸＶ）で表される化合物、即ち公知化合物または公知方法で作られた化合物と式（ＸＸＸＶＩ）で表される適切に置換されている化合物をパラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、酢酸パラジウムなどの存在下、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの存在下、有機アルコール、例えばエタノール、メタノールなど中、有機溶媒、例えばトルエン、キシレンなど中でほぼ周囲温度から還流に至る範囲の温度で反応させることで、式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１３３】
この式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物に加水分解をこれと塩基、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３などの水溶液をエーテル溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサンなど中で反応させて受けさせることで式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１３４】
この式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物と式（ＸＩＩ）で表される化合物である適切に置換されているアミンを連成剤、例えばイソブチルクロロホルメート、ＨＡＴＵなどの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、ハロゲン置換溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムなど中で約０℃からほぼ周囲温度で連成させることで式（Ｉｆ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１３５】
式（ＸＩＩ）で表される化合物が第二級アミンの場合の連成剤は好適にはＨＡＴＵである。式（ＸＩＩ）で表される化合物が環状の第二級アミンの場合の連成剤は好適にはＨＡＴＵであり、更に連成用添加剤、例えばＨＯＢＴなどを存在させるのが好適である。
【０１３６】
Ｙ２がＣＨ２またはＣ（Ｓ）である式（Ｉ）で表される化合物はスキーム８に概略を示す方法に従って調製可能である。
【０１３７】
【化２９】
2004513944.tif 000020
【０１３８】
従って、スキーム５と同様にして生じさせた式（ＸＸＸＩ）で表される化合物をＬａｗｅｓｓｏｎの試薬と反応させることで、式（ＸＸＸＩＸ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１３９】
この式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物に還元をニッケル触媒、例えばラネーニッケル、ホウ化ニッケルなどの存在下、エーテル溶媒、例えばＴＨＦ、メタノール、エタノールなどの存在下で受けさせることで式（ＸＸＸＸ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１４０】
この式（ＸＸＸＸ）で表される化合物に加水分解をこれと塩基、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３などの水溶液をエーテル溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサンなど中で反応させて受けさせることで、Ｙ２がＣＨ２である式（ＸＸＸＸＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１４１】
別法として、前記式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物と塩基、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３などの水溶液をエーテル溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサンなど中で反応させて、それに加水分解を直接受けさせることで、Ｙ２がＣ（Ｓ）である式（ＸＸＸＸＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１４２】
式（ＸＸＸＸＩ）で表される化合物と式（ＸＩＩ）で表される化合物である適切に置換されているアミンを連成剤、例えばイソブチルクロロホルメート、ＨＡＴＵなどの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、ハロゲン置換溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムなど中で約０℃からほぼ周囲温度で連成させることで式（Ｉｇ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１４３】
式（ＸＩＩ）で表される化合物が第二級アミンの場合の連成剤は好適にはＨＡＴＵである。式（ＸＩＩ）で表される化合物が環状の第二級アミンの場合の連成剤は好適にはＨＡＴＵであり、更に連成用添加剤、例えばＨＯＢＴなどを存在させるのが好適である。
【０１４４】
Ｌ２がＣ２−Ｃ８アルキルである式（Ｉ）で表される化合物はスキーム９に概略を示す方法に従って調製可能である。
【０１４５】
【化３０】
2004513944.tif 000021
【０１４６】
より詳細には、スキーム５と同様にして生じさせたＬ２がＣ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルである式（Ｉｅ）で表される化合物に水素ガスを用いた処理を水素ガスの圧力を約５から約５０ｐｓｉｇの範囲にして水添用触媒、例えば炭素に担持されているパラジウム、水酸化パラジウム、炭素に担持されている白金、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライド（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎの触媒）などの存在下、アルコール、例えばメタノール、エタノールなどの存在下で受けさせて還元を受けさせることで、式（Ｉｈ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１４７】
Ｌ２がシス−Ｃ２−Ｃ８アルケニルである式（Ｉ）で表される化合物はスキーム１０に概略を示す方法に従って調製可能である。
【０１４８】
【化３１】
2004513944.tif 000022
【０１４９】
より詳細には、スキーム５と同様にして生じさせたＬ２がＣ２−Ｃ８アルキニルである式（Ｉｅ）で表される化合物に選択的還元を水添条件（即ち水素ガスを用いた処理を水素ガスの圧力を約２から約５０ｐｓｉｇの範囲にして行う）下、Ｌｉｎｄｌａｒの触媒の存在下、有機溶媒、例えば酢酸エチル、エタノールなど中で受けさせることで、式（Ｉｊ）で表される相当するシス−アルケニル化合物を生じさせる。
【０１５０】
別法として、ＸがＮであり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ１がＣ（Ｏ）でありそしてＹ２がＣ（Ｏ）である式（Ｉ）で表される化合物はスキーム１１に概略を示す方法に従って調製可能である。
【０１５１】
【化３２】
2004513944.tif 000023
【０１５２】
より詳細には、ＰＧがアミン保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどである式（ＸＸＸＸＩＩ）で表されるアミノ酸化合物と連成剤、例えばイソブチルクロロホルメート、ＨＡＴＵ、ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムなどと有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなど中で反応させた後、これに式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物である適切に置換されているアミノ酸、例えばグリシンのメチルエステル、アラニンのメチルエステル、フェニルアラニンのメチルエステルなどによる処理を受けさせることで式（ＸＸＸＸＩＶ）で表される相当する化合物を生じさせる［式（ＸＸＸＸＩＩ）で表される化合物が有するＲ１０基および式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物が有するＲ１０基の各々を独立して選択する］。
【０１５３】
式（ＸＸＸＸＩＶ）で表される化合物が有する保護基の除去を、公知方法を用い、例えばＰＧがＢＯＣの場合には、酸、例えば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などを用いた処理を行いそして有機溶媒、例えばブタノール、トルエンなどの混合物中で高温、好適には約９５−１１０℃の範囲の温度に加熱して式（ＸＸＸＸＶ）で表される相当する化合物を生じさせることなどで実施する。
【０１５４】
式（ＸＸＸＸＶ）で表される化合物に還元剤、例えばボラン、水素化リチウムアルミニウム、ホウ水素化ナトリウムなどによる処理を有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテルなど中で受けさせることで、式（ＸＸＸＸＶＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１５５】
この式（ＸＸＸＸＶＩ）で表される化合物と式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を塩基、例えばカリウムｔ−ブトキサド、水素化ナトリウムなどの存在下、有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテルなど中で反応させることで、式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１５６】
この式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物と式（ＸＸＸＸＩＸ）で表される化合物を連成剤、例えば塩化オクザリル、ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、ＨＡＴＵなどの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、有機溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦなど中で反応させることで式（Ｉｋ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１５７】
式（ＸＸＸＸＩＸ）で表される化合物はスキーム１２に概略を示す方法に従って調製可能である。
【０１５８】
【化３３】
2004513944.tif 000024
【０１５９】
具体的には、Ｗがヨウ素、臭素、トリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）などである式（ＶＩＩ）で表される化合物とＬ２がプロキシマルアルケンもしくはプロキシマルアルケニル、例えば
【０１６０】
【化３４】
2004513944.tif 000025
【０１６１】
などである式（ＩＸ）で表される化合物を銅塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）などの存在下、パラジウム触媒、例えば塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＥなど中で高温、好適には約８０−１３０℃の範囲の温度で反応させることで式（ＸＸＸＸＩＸ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１６２】
別法として、ＸがＣＨであり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ１がＣ（Ｏ）であり、Ｒ１がＨであり、Ｙ２がＣ（Ｏ）でありそしてｎが０である（Ｌ２が存在しない）式（Ｉ）で表される化合物はスキーム１３に概略を示す方法に従って調製可能である。
【０１６３】
【化３５】
2004513944.tif 000026
【０１６４】
より具体的には、式（Ｄ）で表される化合物であるアルデヒド末端樹脂（ａｌｄｅｈｙｄｅ　ｔｅｒｍｉｎａｔｅ　ｒｅｓｉｎ）、即ち公知の化合物［例えばＩｒｏｒｉのＦＭＰＢ　Ｒｅｓｉｎ（置換（１．０２ｍＭ／ｇ））］と式（ＤＩ）で表される化合物である第一級アミンを有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＣＥ、ＤＣＭなど中で、酸、例えばＨＣｌ、ＴＦＡ、酢酸などの存在下および縮合剤、例えばオルト蟻酸トリメチル、モレキュラーシーブなどの存在下で反応させることで式（ＤＩＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１６５】
この式（ＤＩＩ）で表される化合物と式（ＤＩＩＩ）で表される化合物であるＦｍｏｃ−（４−カルボキシメチル）−ピペリジン、即ち公知化合物または公知方法で作られた化合物を連成剤、例えば塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウム、ＨＡＴＵなどの存在下、場合により連成用添加剤、例えばＨＯＢＴ、ＨＯＡＴなどの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、溶媒、例えばＤＭＦ、塩化メチレン、ＤＣＥなど中で反応させた後、これに脱保護をＤＭＦ中２５％のピペリジン、ＤＭＦに入っているフッ化テトラブチルアンモニウムなどを用いて受けさせることで式（ＤＩＶ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１６６】
この式（ＤＩＶ）で表される化合物とＷがヨウ素または臭素である式（ＶＩ）で表される化合物である適切に置換されている酸クロライドを有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの存在下、ハロゲン置換溶媒、例えば塩化メチレン、ＤＣＥなど中で反応させることで式（ＤＶ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１６７】
別法として、前記式（ＤＩＶ）で表される化合物とＷがヨウ素または臭素である式（ＶＩＩ）で表される化合物である適切に置換されているカルボン酸を連成剤、例えばＨＡＴＵ、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムなどの存在下、場合により連成用添加剤、例えばＨＯＢＴ、ＨＯＡＴなどの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの存在下、溶媒、例えばＤＭＦ、塩化メチレン、ＤＣＥなど中で反応させることで式（ＤＶ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１６８】
この式（ＤＶ）で表される化合物と式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物である適切に置換されているホウ素酸（ｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）をパラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの存在下、塩基、例えばＴＥＡ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの存在下、溶媒、例えばＤＭＦなど中で高温、好適には約８０℃から約１１０℃の温度で反応させることで、式（ＤＶＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１６９】
この式（ＤＶＩ）で表される化合物を固体状支持体から開裂させる開裂を開裂剤、例えば塩化メチレン中２５％のトリフルオロ酢酸、ＤＣＥなどを用いて周囲温度で起こさせることで式（Ｉｍ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１７０】
ＸがＣＨであり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ１がＣ（Ｏ）であり、Ｒ１がＨであり、Ｙ２がＣ（Ｏ）でありそしてＬ２がＣ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルである式（Ｉ）で表される化合物はスキーム１４に概略を示す方法に従って調製可能である。
【０１７１】
【化３６】
2004513944.tif 000027
【０１７２】
従って、スキーム１３と同様にして生じさせた式（ＤＶ）で表される化合物とＬ２がプロキシマルアルケニルもしくはプロキシマルアルキニル、例えば
【０１７３】
【化３７】
2004513944.tif 000028
【０１７４】
などである式（ＩＸ）で表される化合物を銅塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）などの存在下、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＥＡなどの存在下、有機溶媒、例えばＤＭＦ、トルエン、ジオキサンなど中で高温、好適には約８０℃から約１１０℃の温度で反応させることで式（ＤＶＩＩＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１７５】
この式（ＤＶＩＩＩ）で表される化合物を固体状支持体から開裂させる開裂を開裂用カクテル（ｃｌｅａｖｉｎｇ　ｃｏｃｋｔａｉｌ）、例えば塩化メチレン中２５％のトリフルオロ酢酸、ジクロロエタンなどを用いて周囲温度で起こさせることで式（Ｉｎ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１７６】
ＸがＣＨであり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ１がＣ（Ｏ）であり、Ｒ１がＨであり、ｎが１であり、Ｌ２がＣＨ２−ＮＲ５でありそしてＹ２がＣ（Ｏ）である式（Ｉ）で表される化合物はスキーム１５に概略を示す方法に従って調製可能である。
【０１７７】
【化３８】
2004513944.tif 000029
【０１７８】
より具体的には、スキーム１３と同様にして生じさせた式（ＤＩＶ）で表される化合物とＶが脱離基、例えばブロマイド、クロライド、Ｏ−トシルなどである式（ＤＩＸ）で表される化合物である適切に置換されている酸クロライドを有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、炭酸セシウムなどの存在下、ハロゲン置換溶媒、例えば塩化メチレン、ＤＭＦ、ＤＣＥなど中で反応させることで式（ＤＸＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１７９】
別法として、式（ＤＩＶ）で表される化合物とＶが脱離基、例えばブロマイド、クロライド、Ｏ−トシルなどである式（ＤＸ）で表される化合物である適切に置換されているカルボン酸を連成剤、例えばＨＡＴＵ、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムなどの存在下、場合により連成用添加剤、例えばＨＯＢＴ、ＨＯＡＴなどの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの存在下、溶媒、例えばＤＭＦ、塩化メチレン、ＤＣＥなど中で反応させることで式（ＤＸＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１８０】
この式（ＤＸＩ）で表される化合物とＲ５がこの上で定義した通りである式（ＤＸＩＩ）で表されるアミンを塩基、例えば炭酸セシウムなどの存在下、溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＣＥなど中で反応させることで、式（ＤＸＩＩＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１８１】
この式（ＤＸＩＩＩ）で表される化合物を固体状支持体から開裂させる開裂を開裂用カクテル、例えば塩化メチレン中２５％のトリフルオロ酢酸、ＤＣＥなどを用いて起こさせることで式（Ｉｏ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１８２】
ＸがＣＨであり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ１がＣ（Ｏ）であり、Ｒ１がＨであり、ｎが１であり、Ｌ２がＣＨ２−ＯまたはＣＨ２−ＳでありそしてＹ２がＣ（Ｏ）である式（Ｉ）で表される化合物はスキーム１６に概略を示す方法に従って調製可能である。
【０１８３】
【化３９】
2004513944.tif 000030
【０１８４】
従って、スキーム１５と同様にして生じさせた式（ＤＸＩ）で表される化合物とＲ４がこの上で定義した通りである式（ＤＸＩＶ）で表される化合物または式（ＤＸＶ）で表される化合物を塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキサドなどの存在下、溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＣＭ、Ｎ−メチル−モルホリンなど中で反応させることで、式（ＤＸＶＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１８５】
この式（ＤＸＶＩ）で表される化合物を固体状支持体から開裂させる開裂を開裂用カクテル、例えば塩化メチレン中２５％のトリフルオロ酢酸、ジクロロエタンなどを用いて起こさせることで式（Ｉｐ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１８６】
スキーム１５と同様にして生じさせた式（ＤＸＩＩＩ）で表される化合物におけるＲ５がＨである時には、スキーム１７に概略を示す方法に従って、前記式（ＤＸＩＩＩ）で表される化合物のアミン部分に場合により更に置換を受けさせてＬ２がＣＨ２−ＮＲ５［ここで、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルから選択される］である式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることも可能である。
【０１８７】
【化４０】
2004513944.tif 000031
【０１８８】
より具体的には、スキーム１５と同様にして生じさせた式（ＤＸＩＩＩ）で表される化合物とＲＡがＣ１−６アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル［ここで、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］から成る群から選択される式（ＤＸＶＩＩ）で表される化合物である適切に置換されている酸クロライドを塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの存在下、ハロゲン置換溶媒、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンなど中で反応させることで式（ＤＸＩＸ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１８９】
別法として、式（ＤＸＩＩＩ）で表される化合物とＲＡがこの上で定義した通りである式（ＤＸＶＩＩＩ）で表される化合物である適切に置換されているカルボン酸を連成剤、例えばＤＩＣ、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウム、ＨＯＡＴなどの存在下、場合により連成用添加剤、例えばＨＯＢＴ、ＨＯＡＴなどの存在下、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの存在下、溶媒、例えばＤＭＦ、塩化メチレン、ジクロロエタンなど中で反応させることで式（ＤＸＩＸ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１９０】
この式（ＤＸＩＸ）で表される化合物を固体状支持体から開裂させる開裂を開裂用カクテル、例えば塩化メチレン中２５％のトリフルオロ酢酸、ジクロロエタンなどを用いて起こさせることで式（Ｉｑ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１９１】
スキーム１５と同様にして生じさせた式（ＤＸＩＩＩ）で表される化合物におけるＲ５がＨである時には、別法として、スキーム１８に概略を示す方法に従って、前記式（ＤＸＩＩＩ）で表される化合物のアミン部分に場合により更に置換を受けさせることも可能である。
【０１９２】
【化４１】
2004513944.tif 000032
【０１９３】
従って、スキーム１５と同様にして生じさせた式（ＤＸＩＩＩ）で表される化合物とＲ６およびＲ７がこの上で定義した通りである式（ＤＸＸ）で表される化合物を溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＣＥなど中で、酸、例えば酢酸、ＴＦＡなどの存在下、添加剤、例えばＴＭＯＦ、モレキュラーシーブなどの存在下、還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムなどの存在下で反応させることで式（ＤＸＸＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１９４】
この式（ＤＸＸＩ）で表される化合物を固体状支持体から開裂させる開裂を開裂用カクテル、例えば塩化メチレン中２５％のトリフルオロ酢酸、ジクロロエタンなどを用いて起こさせることで式（Ｉｒ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１９５】
ＸがＣＨであり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ１がＣ（Ｏ）であり、Ｙ２がＣ（Ｏ）であり、Ｒ３がフェニルであり、ｎが１でありそしてＬ２がＮＨ−ＣＨ２である式（Ｉ）で表される化合物はスキーム１９に概略を示す方法に従って調製可能である。
【０１９６】
【化４２】
2004513944.tif 000033
【０１９７】
より詳細には、スキーム１３と同様にして生じさせた式（ＤＩＶ）で表される化合物と約３から約８当量の範囲、好適には約５当量の範囲の量のニトロベンゾイルクロライド［このニトロ基は２、３または４位に結合している］を有機塩基、例えばピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在［この塩基を約３から約８当量の範囲、好適には約６当量の量で存在させる］下、ハロゲン置換溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムなど中で反応させることで、式（ＤＸＸＩＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１９８】
この式（ＤＸＸＩＩ）で表される化合物に還元剤、例えば塩化錫（ＩＩ）、ＮａＢＨ４、塩化第二鉄などによる処理を有機溶媒、例えばＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノンなど中で、水を約１体積％存在させて受けさせて還元を受けさせることで、式（ＤＸＸＩＩＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０１９９】
この式（ＤＸＸＩＩＩ）で表される化合物と式（ＤＸＸＩＶ）で表される適切に置換されているアルデヒド［このアルデヒドを約５から約１５当量の範囲、好適には約１０当量の量で存在させる］を溶媒混合物、例えばＤＣＥ／ＴＭＯＦ、ＤＣＭ／ＴＭＯＦ、ＤＭＦ／ＴＭＯＦなど中で反応させた後、有機溶媒、例えばＤＣＥ、ＤＭＦなど、好適にはＤＣＥで洗浄し［式（ＤＸＸＩＶ）で表される余分な化合物を除去する目的で］、そして次に還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３［約３から約８当量の範囲、好適には約５当量の量］を用いた処理を有機溶媒、例えばＤＣＥ、クロロホルムなど中で行うことで式（ＤＸＸＶ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０２００】
この式（ＤＸＸＶ）で表される化合物を固体状支持体から開裂させる開裂を開裂用カクテル、例えばＤＣＭ中５０％のＴＦＡなどを用いて起こさせることで式（Ｉｓ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０２０１】
場合により、式（Ｉｓ）で表される化合物を更に式（ＤＶＩＩ）で表される化合物である酸クロライド、即ち式Ｒ５−Ｃ（Ｏ）Ｃｌで表される化合物、例えば塩化アセチル、塩化ベンゾイルなどと有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの存在下、ハロゲン置換溶媒、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンなど中で反応させることで、末端の第二級アミン基にさらなる置換を受けさせてもよい。
【０２０２】
ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ１がＣ（Ｏ）であり、Ｒ１が水素であり、Ｙ２がＣ（Ｏ）であり、ｎが１でありそしてＬ２がＣ（Ｏ）である式（Ｉ）で表される化合物はスキーム２０に概略を示す方法に従って調製可能である。
【０２０３】
【化４３】
2004513944.tif 000034
【０２０４】
より詳細には、スキーム１３と同様にして生じさせた式（ＤＶ）で表される化合物と微細なメッシュのマグネシウム金属を好適には添加剤、例えば塩化亜鉛、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）など、好適には塩化亜鉛の存在下、溶媒、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦなど中で有機マグネシウムのハロゲン化物の生成が始まるに充分な温度で反応させた後、式（ＤＸＸＶＩＩ）で表される化合物である適切に置換されている酸クロライドと反応させることで、式（ＤＸＸＶＩＩＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０２０５】
この式（ＤＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を固体状支持体から開裂させる開裂を開裂剤、例えば塩化メチレン中２５％のトリフルオロ酢酸、ＤＣＥなどを用いてほぼ周囲温度で起こさせることで式（Ｉｔ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０２０６】
Ｙ１がＣ（Ｏ）であり、ｍが１であり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｙ２がＣ（Ｏ）であり、Ｒ３がフェニルであり、ｎが１でありそしてＬ２がＮＨ−ＣＨ２である式（Ｉ）で表される化合物はスキーム２１に概略を示す方法に従って調製可能である。
【０２０７】
【化４４】
2004513944.tif 000035
【０２０８】
より詳細には、式（ＤＸＸＩＸ）で表される市販の樹脂と適切に置換されているアミノ安息香酸エステル［このアミノ基は２、３または４位に結合している］（このアミノ安息香酸エステルを約５から約１５当量の範囲、好適には約１０当量の量で存在させる）を添加剤、例えばＨＯＢＴ、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＤＭＡＰを伴わせる）などの存在（この触媒を約３から約８当量の範囲、好適には約５当量の量で存在させる）下、有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジンなどの存在［この有機塩基を約５から約１５当量の範囲、好適には約１０当量の量で存在させる］下、溶媒混合物、例えばＤＣＭ／ＮＭＰ、ＤＣＭ／ＴＨＦなど、好適には６７％／３３％（体積／体積）のＤＣＭ／ＮＭＰなど中で反応させることで、式（ＤＸＸＸ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０２０９】
この式（ＤＸＸＸ）で表される化合物と強塩基、例えばＮａＨ、ｔ−ブチルＯＮａなど、好適にはＮａＨ（この塩基を約２から約４当量の範囲、好適には約３当量の量で存在させる）を有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＮＭＰなど中で反応させた後、Ｒ４がこの上で定義した通りである式（ＤＸＸＸＩ）で表される化合物（約５から約１５当量、好適には約１０当量）と反応させることで、式（ＤＸＸＸＩＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０２１０】
この式（ＤＸＸＸＩＩ）で表される化合物に加水分解を塩基水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸ナトリウムなど、好適にはＮａＯＨを用いて有機溶媒、例えばＤＭＥ、ＴＨＦなど、好適にはＤＭＥの存在下、約２５−８０℃の範囲、好適には約５５℃の温度で受けさせることで、式（ＤＸＸＸＩＩＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０２１１】
この式（ＤＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物と式（ＤＸＸＸＩＶ）で表される適切に置換されている化合物を連成剤、例えばＤＩＣ、ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡなど、好適にはＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡの存在下、有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＮＭＰなど、好適にはＮＭＰ中で連成させることで、式（ＤＸＸＸＶ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０２１２】
この式（ＤＸＸＸＶ）で表される化合物に加水分解を塩基水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸ナトリウムなど、好適にはＮａＯＨを用いて有機溶媒、例えばＤＭＥ、ＴＨＦなど、好適にはＤＭＥの存在下、約２５−８０℃の範囲、好適には約５５℃の温度で受けさせることで、式（ＤＸＸＸＶＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０２１３】
この式（ＤＸＸＸＶＩ）で表される化合物とＲ１およびＲ２がこの上で定義した通りである式（ＸＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を連成剤、例えばＤＩＣ、ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡなど、好適にはＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡの存在下、有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＮＭＰなど、好適にはＮＭＰ中で反応させることで、式（ＤＸＸＸＶＩＩ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０２１４】
この式（ＤＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を固体状支持体から開裂させる開裂を開裂用酸性カクテル、例えば塩化メチレン中５０％のトリフルオロ酢酸などを用いて起こさせることで式（Ｉｕ）で表される相当する化合物を生じさせる。
【０２１５】
Ｙ１およびＹ２の各々がＣ（Ｓ）である式（Ｉ）で表される化合物の調製は、Ｙ１およびＹ２の各々がＣ（Ｏ）である式（Ｉ）で表される相当する化合物とＬａｗｅｓｓｏｎの試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］を溶媒、例えばトルエン、キシレンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０２１６】
Ｙ１またはＹ２の一方がＣ（Ｓ）である式（Ｉ）で表される化合物の調製は、Ｙ１またはＹ２の一方がＣ（Ｏ）である適切に置換されている中間体とＬａｗｅｓｓｏｎの試薬を溶媒、例えばトルエン、キシレンなどの存在下で反応させることで前記Ｙ１またはＹ２がＣ（Ｓ）である相当する中間体を生じさせそして次にこの中間体化合物をこの上に開示した方法に従って更に反応させて前記式（Ｉ）で表される所望化合物を生じさせることで実施可能である。
【０２１７】
本分野の技術者は、Ｒ３が置換アリール、置換アラルキル、置換ヘテロアリールまたは置換ヘテロシクロアルキルから選択されそしてこのアリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の置換基が−（Ｌ２）ｎ−Ｒ４である式（Ｉ）で表される化合物の調製はジブロモ−もしくはジヨードベンゾイルクロライドまたはジブロモ−もしくはジヨード−安息香酸と適切に置換されているピペラジンもしくはピペリジンをこの上に記述した様式で連成させそして次にそのジブロモ−もしくはジヨード−生成物をスキーム７に記述したように少なくとも２モル当量の式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物（即ちＲ４−ホウ素酸）と反応させるか或はスキーム１に記述したように式（ＩＸ）で表される化合物（即ち式Ｒ４−Ｌ２−Ｈで表される化合物）と反応させることで実施可能であることを理解するであろう。
【０２１８】
本分野の技術者は、本発明の多種多様な化合物の調製は所望の−（Ｌ１）ｍ−Ｙ１−ＮＲ１Ｒ２部分を連成させる段階と所望の−Ｙ２−Ｒ３−（Ｌ２）ｎ−Ｒ４部分を連成させる段階を選択的に組み合わせることによって
【０２１９】
【化４５】
2004513944.tif 000036
【０２２０】
部分に前記化合物の−（Ｌ１）ｍ−Ｙ１−ＮＲ１Ｒ２および−Ｙ２−Ｒ３−（Ｌ２）ｎ−Ｒ４部分を連成させることで実施可能であることを認識するであろう。
【０２２１】
従って、本発明は、神経系障害の治療を必要としている被験体を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に定義した如き化合物のいずれかを前記障害の治療に有効な量で投与することを含んで成る。この化合物を通常の如何なる投与経路で患者に投与してもよく、そのような投与経路には、これらに限定するものでないが、静脈内、経口、皮下、筋肉内、経皮および非経口が含まれる。神経系障害の治療に有効な化合物量は被験体の体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから１ｋｇ当たり２００ｍｇの範囲である。
【０２２２】
本発明は、また、本発明の１種以上の化合物を薬学的に受け入れられる担体と一緒に含んで成る薬剤組成物も提供する。本組成物を好適には単位投薬形態にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは通気による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、非経口用無菌溶液もしくは懸濁液、計量したエーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用デポット（ｄｅｐｏｔ）調剤を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要活性材料を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはガムなどおよび他の薬剤希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な投薬形態、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように活性材料が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の活性材料を５から約１０００ｍｇ含有する前記種類の単位投薬形態にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸層（ｅｎｔｅｒｉｃ　ｌａｙｅｒ）［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸、例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
【０２２３】
本発明の新規な組成物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水溶液または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な薬剤担体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。
【０２２４】
本発明に従う化合物を生じさせる過程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどを用いてそのような異性体を分離することができる。このような化合物はラセミ形態で調製可能であるか、或は鏡像特異的（ｅｎａｎｔｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ）合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。標準的技術、例えば光活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させてジアステレオマー対を生じさせることなどで、前記化合物を例えばそれらの成分である鏡像異性体に分割してもよい。また、ジアステレオマーであるエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラル補助剤（ｃｈｉｒａｌ　ａｕｘｉｌｉａｒｙ）を除去することで前記化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いて前記化合物の分割を行うことも可能である。
【０２２５】
本発明の化合物を生じさせる過程のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている如き保護基を用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【０２２６】
本発明に記述する神経系障害を治療する方法は、また、本明細書で定義した如き化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物を用いることでも実施可能である。この薬剤組成物の本化合物含有量は約５ｍｇから１０００ｍｇ、好適には約１０から５００ｍｇの範囲であってもよく、そしてこれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。担体には、必要かつ不活性な薬剤賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）が含まれ、これには、これらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料およびコーティングが含まれる。経口投与に適した組成物には、固体形態、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル［各々に瞬時放出、好機放出および徐放調剤が含まれる］、顆粒および粉末など、そして液状形態、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与で用いるに有用な形態には無菌溶液、乳液および懸濁液が含まれる。
【０２２７】
本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮搬送系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬管理全体に渡って連続的であろう。
【０２２８】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０２２９】
液状形態には適切な風味の懸濁もしくは分散剤、例えば合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含有させてもよい。非経口投与の場合には無菌懸濁液および溶液が望まれる。静脈内投与が望まれる場合には一般に適切な防腐剤が入っている等浸透圧性調剤を用いる。
【０２３０】
また、本発明の化合物をリポソーム搬送系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどを用いてリポソームを生じさせることができる。
【０２３１】
また、本化合物の分子を結合させたモノクローナル抗体を個々の担体として用いて本発明の化合物を搬送することも可能である。また、本発明の化合物を標的可能薬剤担体としての可溶重合体と結合させおくことも可能である。そのような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリジンが含まれ得る。更に、本発明の化合物を薬剤の徐放の達成で用いるに有用な種類の生分解性重合体、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、そしてヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などに結合させておくことも可能である。
【０２３２】
本発明の化合物は前記組成物のいずれかの形態で神経系障害の治療が必要とされている時にはいつでも本技術分野で確立された投薬管理に従って投与可能である。
【０２３３】
本製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり５から１，０００ｍｇ／日に及んで幅広い範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき患者の症状で投薬量を調整して、本活性材料を５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約２００ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．２ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇ／日、特に体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約７５ｍｇ／日である。本化合物を１日当たり１から４回の管理で投与してもよい。
【０２３４】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投薬様式、調剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
【０２３５】
以下に示す実施例は本発明の理解の補助で挙げるものであり、決して本明細書に示す請求の範囲に挙げる発明を限定することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきでない。
【０２３６】
特に明記しない限り、Ｂｒｕｋｅｒ　Ａｖａｎｃｅ　３００ＭＨｚ　ＮＭＲ分光計またはＢｒｕｋｅｒ　ＡＣ−３００　ＭＨｚ　ＮＭＲ分光計のいずれかを用いて１Ｈ　ＮＭＲを実施した。計算した分子量数（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｗｅｉｇｈｔ　ｎｕｍｂｅｒｓ）はアイソトピックアバンダンス（ｉｓｏｔｏｐｉｃ　ａｂｕｎｄａｎｃｅ）を基にした平均を表し、そして測定分子量はエレクトロスプレーイオン源（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ　ｉｏｎ　ｓｏｕｒｃｅ）が備わっているＭｉｃｒｏｍａｓｓ　Ｐｌａｔｆｏｒｍ　ＬＣＬＣ／ＭＳ質量分光計を用いて測定した分子量である。
【０２３７】
（実施例）
実施例１
Ｎ−フェニル−１−［３−（２−ピリジニルエチニル）ベンゾイル］−４−ピペリジンアセトアミド　化合物１０
【０２３８】
【化４６】
2004513944.tif 000037
【０２３９】
段階Ａ：
１−ベンジルピペリドン（２５ｇ、０．１３２モル）をトルエン（３００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に窒素下ＲＴで（カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（４８ｇ、０．１３８モル）を加えた。この反応混合物を還流にまで加熱して還流下で一晩撹拌した。この反応混合物をＲＴに冷却した後、ロータリーエバポレーターを用いてトルエンを除去した。その結果として得た粗油を０−２０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離用溶媒として用いたカラムクロマトグラフィーで精製することで生成物を黄色油として得た。
段階Ｂ：
窒素でフラッシュ洗浄しておいた水添用ボトルに段階Ａで生じさせた生成物（２１ｇ、０．０８１モル）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を入れて、これにＰｅａｒｌｍａｎの触媒［水酸化パラジウム、炭素を基準にしてＰｄが２０重量％（乾燥基準）］（２．１ｇ、１０重量％）を加えた。この溶液に５０ｐｓｉｇの水素をＰａｒｒ振とう装置内で１５時間受けさせた。この懸濁液をセライトに通して濾過した後、ロータリーエバポレーターを用いてＥｔＯＨを除去することで、生成物を無色の液体として得た。
段階Ｃ：
段階Ｂで生じさせた生成物（１６．３ｇ、０．０９５モル）を塩化メチレン（３００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に窒素下０℃でトリエチルアミン（２７ｍＬ、０．２モル）および塩化３−ブロモベンゾイル（１３．９ｍＬ、０．１モル）を加えた。この溶液をＲＴに温めて２時間撹拌した。塩化メチレンを真空下で除去した後、その残留物を水（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）の間で分離させた。層分離を起こさせた後、その有機層を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮を行った。次に、その粗油をカラムクロマトグラフィーにかけて０−２０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させて精製することで生成物をオレンジ色の油として得た。
段階Ｄ：
段階Ｃで調製した化合物（２０ｇ、０．０５６モル）と２−エチニルピリジン（７．６ｇ、０．０７３モル）とＣｕＩ（２ｇ）とビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）クロライド（２ｇ、５モル％）とトリエチルアミン（１２ｍＬ）とＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を圧力管に入れて密封した状態で１３０℃に４８時間加熱した。この反応混合物をＲＴに冷却した後、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分離させた。粒状物含有溶液をセライトに通して濾過した後、層分離を起こさせた。その水溶液にＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮を行った。その残留物をカラムクロマトグラフィーにかけて１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させて精製することで生成物を暗色油として得た。
段階Ｅ：
段階Ｄで調製した化合物（８ｇ、０．０２モル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＲＴでＬｉＯＨ（１．０１ｇ、０．０４モル）を水（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。この溶液にクエン酸（８ｇ、０．０４モル）を加えて酸性にした後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、ロータリーエバポレーターで濃縮することで、生成物を暗色油として得た。
段階Ｆ：
段階Ｅで調製した化合物（６ｇ、０．０１７モル）を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に窒素下ＲＴでアニリン（１．７ｍＬ、０．０１８モル）およびトリエチルアミン（４．８ｍＬ、０．０３５モル）を加えた。この溶液を０℃に冷却した後、クロロ蟻酸イソブチル（２．６ｍＬ、０．０２モル）を加えた。この反応混合物をＲＴに温めて３０分間撹拌した。塩化メチレンを真空下で除去した後、その残留物にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。この有機溶液を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮を行った。その残留物をカラムクロマトグラフィーにかけて１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させて精製することで表題の生成物を褐色油として得た。
段階Ｇ：
段階Ｆで生じさせた粗生成物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ、０．１５モル）を加えた。揮発物を真空下で除去した後、その結果として得た固体を真空下で乾燥させることで、表題の化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０２４０】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ　１．２３−１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝０．０３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝０．８１ＭＨｚ、１Ｈ）、２．１７−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝０．６４、１．８３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．２４、３．３９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝３．１９、３．７５Ｈｚ、Ｊ＝３．１９、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．２９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝０．１６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．８６（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝０．９０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｔ、Ｊ＝２．５８、２．７０Ｈｚ、２Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝０．１Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＨ＋　４２４．２５
実施例２
Ｎ−フェニル−３Ｒ−ベンジル−４−［３−（２−ピリジニルエチニル）ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド　化合物２０３
【０２４１】
【化４７】
2004513944.tif 000038
【０２４２】
段階Ａ：
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン（２．００ｇ、７．５４ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（１．９１ｇ、１８．８５ミリモル）に続いてイソブチルクロロホルメート（１．０３ｇ、７．５４ミリモル）を加えた後、この溶液を室温で１０分間撹拌した。塩酸グリシンメチルエステル（１．１４ｇ、９．０５ミリモル）を加えた後、この混合物を一晩撹拌した。この反応物を分液漏斗の中に注ぎ込んで、逐次的に塩酸水溶液（１．０Ｎ、５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして食塩水で洗浄した。その有機相に濃縮を真空下で受けさせると無色油が生じ、これを蟻酸（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を室温で２時間撹拌した後、真空下で蒸発させることで黄色油を得て、これを２−ブタノール（５０ｍＬ）とトルエン（５０ｍＬ）の溶液に溶解させた。この混合物をフラスコに入れてストッパーを付けないで沸騰させながら、２−ブタノールを時々添加して溶媒のレベルを維持した。次に、この反応物を−２０℃に冷却して一晩貯蔵した。結果として生じた白色沈澱物を真空濾過で集めることでジケトピペラジン生成物を得た。
段階Ｂ：
（Ｊｕｎｇ他がＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８５、５０、４９０９−４９１３に記述した如き）
ボラン−ＴＨＦ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３１．３ｍＬ、３１．３ミリモル）を撹拌しながらこれに段階Ａで調製したジケトピペラジン化合物（０．６４０ｇ、３１．３ミリモル）を加えた。この反応物を室温で４日間撹拌した後、これに水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ）をゆっくり添加することでクエンチを受けさせた（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。この溶液をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、真空下で濃縮した後、クロマトグラフィー（シリカ、１０：９０のメタノール：ジクロロメタン）にかけることで、（Ｒ）−２−ベンジルピペラジン生成物を得た。
段階Ｃ：
段階Ｂで調製した化合物（０．３５４ｇ、２．０１ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。カリウムｔ−ブトキサド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．２１ｍＬ、２．２１ミリモル）を加えた後、この溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液に２−ブロモ−Ｎ−フェニルアセトアミド（０．５１６ｇ、２．４１ミリモル）を加えた。約５時間後、この反応物をジエチルエーテルおよび水で希釈した。この溶液をジエチルエーテルで抽出した。その有機溶液を一緒にして乾燥させ、濃縮した後、クロマトグラフィー（シリカ、９５：５のジクロロメタン：メタノール）にかけることで、生成物をオフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体として得た。
段階Ｄ：
トリエチルアミン（４ｍＬ）とＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液に３−ヨード安息香酸（１．４８ｇ、５．９７ミリモル）および２−エチニルピリジン（０．９２３ｇ、８．９５ミリモル）を加えた。この溶液の中にＮ２ガスを１０分間吹き込んだ。ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）クロライドおよびヨウ化銅（Ｉ）を加えた。この溶液を約１５０℃の還流下に一晩加熱した。この反応物を冷却し、真空下で約１ｍＬになるまで濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、食塩水で洗浄した。その有機溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）で抽出した。その塩基性抽出液を一緒にして濃硫酸で中和した後、ジクロロメタンで抽出した。その有機抽出液を乾燥させた後、濃縮することで、生成物を褐色粉末として得た。
段階Ｅ：
段階Ｄで調製した化合物（０．０１５ｇ、０．０６６ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミン（０．００８ｇ、０．０８３ミリモル）に続いて塩化オクザリル（ジクロロメタン中２．０Ｍ、０．０３３ｍＬ、０．０６６ミリモル）を加えた。この暗色溶液を室温で２時間撹拌した後、段階Ｃで調製した化合物（０．０１７ｇ、０．０５５ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を調製用ＴＬＣ板に直接移して精製した（５：９５のメタノール：ジクロロメタン）。その精製した生成物をジエチルエーテルに溶解させた後、塩酸（ジエチルエーテル中１Ｍの溶液、０．１ｍＬ）を加えた。次に、この混合物に濃縮乾固を受けさせることで、生成物を塩酸塩として白色粉末の状態で得た。
【０２４３】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ　２．９−３．１（ｍ、１Ｈ）、３．３−４．０（ｍ、８Ｈ）、４．２−４．４（ｍ、２Ｈ）、７．０−７．９（ｍ、１４Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．８６（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）
ＭＨ＋　５１５．３７
実施例３
Ｎ−フェニル−１−［３−［２−（２−ピリジニル）エチル］ベンゾイル］−４−ピペリジンアセトアミド　化合物７２
【０２４４】
【化４８】
2004513944.tif 000039
【０２４５】
実施例１と同様にして調製した化合物（０．５ｇ、１．２ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２下でＰｄ／炭素（１０％）（０．１ｇ）を加えた。その結果として得た混合物に２０ｐｓｉｇの水素をＰａｒｒ振とう装置内で２時間受けさせた。この混合物をセライトに通して真空下で濾過した後、その濾液をロータリーエバポレーターで濃縮することで、還元を受けた生成物を油として得た。この油を１ＮのＨＣｌ／エーテル（１．２ｍｌ）で処理することで、生成物を結晶性ＨＣｌ塩として得た。
【０２４６】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ　１．２９−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．１−２．３（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．６０−３．６４（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．６３（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．４１（ｍ、６Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８−７．９６（ｍ、２Ｈ）、８．５１（ｔ、Ｊ＝６．７５ＭＨｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝５．４５ＭＨｚ、１Ｈ）
ＭＨ＋　４２８．３３
実施例４
Ｎ−フェニル−１−［４−［（Ｚ）−２−（４−ピリジニル）エテニル］ベンゾイル］−４−ピペリジンアセトアミド　化合物７３
【０２４７】
【化４９】
2004513944.tif 000040
【０２４８】
段階Ａ：
ピペリジンエステル（１２ｇ、０．０７モル）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を氷で冷却しながらこれにＴＥＡ（１９ｍｌ）および４−ヨードアセチルクロライド（２０ｇ、０．０７７モル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を濾過した後、その濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残留物をシリカ使用カラムクロマトグラフィーにかけて２０／８０の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで生成物を油として得た。
段階Ｂ：
段階Ａで得たヨードベンゾイルピペリジン（６ｇ、０．０１５モル）、４−エチニルピリジン（２．０ｇ、０．０２モル）、ＣｕＩ（０．３ｇ、５重量％）およびビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロライド（０．５４ｇ、５％モル）をＴＥＡ／ＤＭＦ（５／５ｍｌ）と一緒に密封管に入れた。その結果として得た混合物を１１０℃で３．５時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で分離させた。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮を行った。その残留物をシリカ使用カラムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルで溶離させて精製することで生成物をオレンジ色の油として得た。
段階Ｃ：
段階Ｂで得たピペリジンエステル（０．８ｇ、２．１ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＬｉｎｄｌａｒの触媒（０．１６ｇ）を加えた。その結果として得た混合物に３ｐｓｉの水素をＰａｒｒ振とう装置内で２４時間受けさせた。この混合物をセライトに通して真空下で濾過した後、その濾液をロータリーエバポレーターで濃縮することで、所望のシス−アルケン生成物と出発材料であるアルキンと還元を完全に受けたアルキル生成物の混合物を得た。この混合物を精製なしに用いた。
段階Ｄ：
段階Ｃで得た混合物（０．６８ｇ、０．００１８モル）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏに入れることで生じさせた溶液にＬｉＯＨ（０．０８６ｇ、０．００３６モル）を加えた後、その結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。クエン酸（０．７ｇ）を加えた後、この混合物を更に３０分間撹拌した。次に、この溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。この酢酸エチル層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、ロータリーエバポレーターで濃縮することで、生成物を黄色固体として得た。
段階Ｅ：
段階Ｄで得た生成物（０．１ｇ、０．２８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＥＡ（４ｍｌ／０．０８ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にクロロ蟻酸イソブチル（０．０４ｍｌ、０．３１ミリモル）に続いてアニリン（０．０３ｇ、０．３１ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した。この粗混合物を即座に調製用ＴＬＣ板の上に置いて精製することで、シス−アルケン生成物を得た。
【０２４９】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ　１．１８−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．６１（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．６１（ｍ、９Ｈ）、δ　７．８１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝５．８０Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＨ＋　４２６．２７。
【０２５０】
実施例５
Ｎ−フェニル−１−［３−［（Ｅ）−２−（２−ピリジニル）エテニル］ベンゾイル］−４−ピペリジンアセトアミド　化合物７４
【０２５１】
【化５０】
2004513944.tif 000041
【０２５２】
段階Ａ：
ヨードベンゾイルピペリジン（３．０ｇ、７．５ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に室温でＴＥＡ（５０ｍｌ）、ビス（アセテート）ビス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（ＩＩ）（０．２５ｇ、４％モル）および４−ビニルピリジン（１．５７ｍｌ、１５ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を密封管内で１００℃に４８時間加熱した。その溶液を室温に冷却した後、１００ｍｌの水の中に注ぎ込んだ。この溶液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。この酢酸エチル層を分離し、食塩水（１００ｍｌｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その結果として得た粗油をカラムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルで溶離させて精製することで生成物をオレンジ色の油として得た。
段階Ｂ：
段階Ａで得たアルケニルピペリジン（１．１ｇ、２．９ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＬｉＯＨ（０．１４ｇ、５．８ミリモル）を加えた後、その結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。クエン酸（１．４ｇ）を加えた後、撹拌を１０分間継続した。この溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。この酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮することで、生成物を黄色固体として得た。
段階Ｃ：
段階Ｂで調製した生成物（０．１ｇ、０．２８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＥＡ（４ｍｌ／０．０８ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にクロロ蟻酸イソブチル（０．０４ｍｌ、０．３１ミリモル）に続いてアニリン（０．０３ｇ、０．３１ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した。この粗混合物を即座に調製用ＴＬＣで精製することで生成物を得て、これを１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理することでＨＣｌ塩に変化させた。
収量：０．０７ｇ（５８％）
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ　１．２０−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７７（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．６９（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＨ＋　４２６．３０。
【０２５３】
実施例６
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（２−ピリジニルエチニル）ベンゾイル］−４−ピペリジンアセトアミド　化合物７５
【０２５４】
【化５１】
2004513944.tif 000042
【０２５５】
実施例１と同様にして調製したＮ−フェニル−１−［３−（２−ピリジニルエチニル）ベンゾイル］−４−ピペリジンアセトアミド（０．３ｇ、０．８６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＥＡ（４ｍｌ／０．２４ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にクロロ蟻酸イソブチル（０．１２ｍｌ、０．９ミリモル）に続いて４−アミノフェノール（０．１ｇ、０．９ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した。この粗混合物を調製用ＴＬＣで精製することで生成物を得て、これを１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理することでＨＣｌ塩に変化させた。
【０２５６】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ　１．１４−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．５０（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝４．６８Ｈｚ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、９．６３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）
ＭＨ＋　４４０．３４。
【０２５７】
実施例７
Ｎ−フェニル−４−［３−（２−ピリジニルエチニル）ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド　化合物１０６
【０２５８】
【化５２】
2004513944.tif 000043
【０２５９】
段階Ａ：
３−ヨード安息香酸（７．８６ｇ、２９．５ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に室温で１−（エトキシカルボニル）メチルピペラジン（５．０８ｇ、２９．５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１０．３ｍｌ、５９．０ミリモル）およびヘキサフルオロ燐酸ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）（１３．４６ｇ、３５．４ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を室温で２日間撹拌した後、この溶液に水（１００ｍｌ）を加えた。この溶液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。その有機層を一緒にし、水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濾過した後、揮発物を真空下で除去した。その残留物を２３０−４００メッシュのシリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけて４：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで、生成物を無色油として得た。
段階Ｂ：
段階Ａで調製した化合物（８．２４ｇ、２０．５ミリモル）をメタノール（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらこれにＫＯＨ（１．７２ｇ、３０．６ミリモル）を水（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。撹拌を室温で１．５時間行った後、濃ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を滴下した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、その残留物をメタノールに溶解させた。白色沈澱物を濾過で除去した。その濾液にロータリーエバポレーターを用いた濃縮乾固を受けさせることで粗生成物をＨＣｌ塩として白色固体の状態で得て、これをさらなる精製なしに用いた。
段階Ｃ：（化合物＃１０２）
段階Ｂで生じさせた生成物が入っている溶液に室温でアニリン（２．２９ｇ、２４．６ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１ｍｌ、１２３ミリモル）［ＤＭＦ（５０ｍｌ）に入れた］、ヘキサフルオロ燐酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）（９．３２ｇ、２４．６ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した後、この溶液に水（５０ｍｌ）を加えた。ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ）を前記溶液が若干塩基性になるまで滴下した。この溶液を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。その有機層を一緒にして水（５０ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濃縮した後、その残留物を２３０−４００メッシュのシリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけて４：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製することで、生成物を無色油として得た。
段階Ｄ：
段階Ｃで調製した化合物（１．２４ｇ、２．７６ミリモル）をＤＭＦ溶媒（４．０ｍｌ）とトリエチルアミン（４．０ｍｌ）の混合物に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらこれに２−エチニルピリジン（０．５７ｇ、５．５３ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０５２ｇ、０．２７ミリモル）を加えた。この混合物にアルゴンを激しく１０分間吹き込むことで脱気を受けさせた。次に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２９ｇ、０．４１ミリモル）を加えた。この溶液を圧力管に入れて１１８℃に１８時間加熱した。この混合物を室温に温めた後、揮発物をロータリーエバポレーターで除去した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチル／ヘキサン（９０／１０）で溶離させて精製することで生成物を若干色が付いた油として得て、これを酢酸エチルに入れてＨＣｌで処理することでＨＣｌ塩に変化させた。
【０２６０】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ　２．４１（幅広、８Ｈ）、３．１０（ｓ、２Ｈ）、５．９６（ｄｄ、Ｊ＝７、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄｄ、Ｊ＝８、８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３−６．５５（ｍ、４Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝６、７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＨ＋　４２５．３２
実施例８
Ｎ−フェニル−４−［３−［（Ｅ）−２−（４−ピリジニル）エテニル］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド　化合物１１１
【０２６１】
【化５３】
2004513944.tif 000044
【０２６２】
実施例７の段階Ｃと同様にして調製した化合物（０．５１ｇ、１．１３ミリモル）を溶媒ＤＭＦ（２．０ｍｌ）とトリエチルアミン（２．０ｍｌ）の混合物に入れることで生じさせた溶液に室温で４−エチレンピリジン（０．２３ｍｌ、２．２６ミリモル）を加えた。この溶液にアルゴンを１０分間吹き込むことで脱気を受けさせた。次に、ビス（アセテート）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１７ｇ、０．０２３ミリモル）を加えた。この溶液を圧力管に入れて１００℃に２４時間加熱した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルで溶離させて精製することで生成物を無色油として得て、これを酢酸エチルに入れてＨＣｌで処理することでＨＣｌ塩に変化させた。
【０２６３】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ　３．５９（幅広、８Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、（ｄｄ、Ｊ＝８、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝７、９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．９０−８．０３（ｍ、３Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）
ＭＨ＋　４２７．２６。
【０２６４】
実施例９
Ｎ−フェニル−４−［３−［２−（２−ピリジニル）エチル］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド　化合物１２５
【０２６５】
【化５４】
2004513944.tif 000045
【０２６６】
実施例８と同様にして調製した化合物（０．０９３ｇ、０．２２ミリモル）をエタノール（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に室温で炭素に担持されているパラジウム（１０％、０．０９３ｇ）を加えた。その結果として得た混合物に５０ｐｓｉの水素ガスを一晩受けさせた。その溶液をセライトに通して濾過した後、その濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残留物を調製用ＨＰＬＣで精製することで生成物をトリフルオロ酢酸塩として白色固体の状態で得た。
【０２６７】
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ　３．３８（幅広　ｍ、８Ｈ）、３．８８（幅広、４Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝７、７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３−７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝８、８Ｈｚ、２Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＨ＋　４２９．２６。
【０２６８】
実施例１０
４−［３−［［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｎ−フェニル−１−ピペラジンアセトアミド　化合物５０１
【０２６９】
【化５５】
2004513944.tif 000046
【０２７０】
段階Ａ：
Ｗａｎｇのｐ−ニトロフェニルカーボネート樹脂（１０ｇ、６．６７ミリモル）をＤＣＭ（４０ｍＬ）とＮＭＰ（２０ｍＬ）の混合溶媒に入れて膨潤させた。この懸濁液に３−アミノ安息香酸エチルエステル（１１．０５ｇ、６６．９ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１１．６５ｍＬ、６６．９ミリモル）およびＨＯＢＴ（５．１５ｇ、３３．６ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１６時間振とうした。濾過で溶媒を除去した後、前記樹脂をＤＣＭおよびメタノールで交互に３回づつ洗浄した。この樹脂を真空下で６時間乾燥させた。
段階Ｂ：
Ａで得たカルバメート樹脂をＮＭＰ（６０ｍＬ）に入れて膨潤させた。この懸濁液にＮａＨ（８８４ｍｇ、２２．１１ミリモル）を加えた。この反応物を室温で３時間振とうした後、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド（６．７５ｍＬ、３６．８５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１６時間振とうした。濾過で溶媒を除去した後、前記樹脂をＮＭＰで３回、次にＤＣＭおよびメタノールで交互に３回づつ洗浄した。この樹脂を真空下で６時間乾燥させた。
段階Ｃ：
Ｂで得たアルキル置換樹脂を混合溶媒である１．０ＮのＮａＯＨ（４０ｍＬ）水溶液とＤＭＥ（４０ｍＬ）に入れて懸濁させた。この懸濁液を５５℃で１６時間振とうした。濾過で溶媒を除去した後、前記樹脂を水で３回、次にＤＣＭおよびメタノールで交互に３回づつ洗浄した。この樹脂を真空下で６時間乾燥させた。
段階Ｄ：
Ｃで得た安息香酸樹脂（０．１ｇ、０．５４ミリモル）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に入れて膨潤させた。この懸濁液にＤＩＣ（０．２５４ｍＬ、１．６２ミリモル）、ＨＯＢＴ（２４８ｍｇ、１．６２ミリモル）および１−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン（２７９ｍｇ、１．６２ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１６時間振とうした。濾過で溶媒を除去した後、前記樹脂をＮＭＰで３回、次にＤＣＭおよびメタノールで交互に３回づつ洗浄した。この樹脂を真空下で６時間乾燥させた。
段階Ｅ：
Ｄで得た置換酢酸エチルエステル樹脂を混合溶媒である１．０ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）水溶液とＤＭＥ（５ｍＬ）に入れて懸濁させた。この懸濁液を５５℃で１６時間振とうした。濾過で溶媒を除去した後、前記樹脂を水で３回、次にＤＣＭおよびメタノールで交互に３回づつ洗浄した。この樹脂を真空下で６時間乾燥させた。
段階Ｆ：
段階Ｅで得た酢酸樹脂を各樹脂含有量が０．１３５ミリモルになるように４分割した。１画分をＮＭＰ（２ｍＬ）に入れて膨潤させた。この懸濁液にアニリン（０．０６１５ｍＬ、０．６７５ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．０３ｇ、０．６７５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、０．６７５ミリモル）を加えた。この懸濁液を室温で１６時間振とうした。濾過で溶媒を除去した後、前記樹脂をＮＭＰで３回、次にＤＣＭおよびメタノールで交互に３回づつ洗浄した。この樹脂を真空下で６時間乾燥させた。
段階Ｇ：
段階Ｆで得た樹脂をＴＦＡ：ＤＣＭが５０：５０の開裂用カクテル溶液で処理した後、この開裂用溶液を蒸発させることで、生成物を前記樹脂から開裂させた。この生成物を２０ｘ１００ｍｍのＪ’ｓｐｈｅｒｅ　Ｈ−８０　ＹＭＣカラムが備わっている半調製用逆相ＨＰＬＣにかけて９０：１０：０．１の水：アセトニトリル：ＴＦＡから１０：９０：０．１の水：アセトニトリル：ＴＦＡに至る勾配を用いることで精製した。この生成物を急速真空乾燥させ（ｓｐｅｅｄ−ｖａｃｕｕｍ　ｄｉｅｄ）た後、ＥＳ＋／ＭＳ／逆相ＨＰＬＣで分析した。
【０２７１】
ＭＨ＋　５６５．３
この上に示した手順に従い、段階Ｄで１−（エトキシカルボニルメチル）ピペリジンを用いそして段階Ｆで適切に置換されているアミンを適切に選択して代わりに用いることで化合物５０５（ＲＷＪ−４０６２７５−２７９）を同様な様式で調製した。
【０２７２】
実施例１１
１−［［２’−メチル−５−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］カルボニル］−Ｎ−フェニル−４−ピペリジンアセトアミド　化合物３１２
【０２７３】
【化５６】
2004513944.tif 000047
【０２７４】
段階１：
ＦＭＰＢ樹脂（１２０ｍｇ、０．１２ミリモル）［Ｉｒｏｒｉから購入］を３ｍｌのポリプロピレン製管の中に入れてＤＭＦ（２ｘ１ｍｌ）で洗浄した。この樹脂をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に入れて懸濁させた後、オルト蟻酸トリメチル（０．５ｍｌ）、アニリン（０．０５６ｍｌ、０．６１ミリモル）、酢酸（２０μｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２９ｍｇ、０．６１ミリモル）を加えた。その結果として生じたスラリーを室温で１８時間撹拌した。前記樹脂を濾過した後、ＤＣＭ（２ｘ１ｍｌ）、メタノール（２ｘ１ｍｌ）、水（２ｘ１ｍｌ）、メタノール（２ｘ１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）で洗浄した。
段階２：
段階１で得た樹脂をＤＣＭ（１．２ｍｌ）に入れて懸濁させた後、Ｆｍｏｃ−（４−カルボキシメチル）−ピペリジン（９０ｍｇ、０．２５ミリモル）［Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍから購入］およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、０．７３ミリモル）を加えた。その結果として生じたスラリーを１分間撹拌した。次に、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウム（６２ｍｇ、０．３７ミリモル）を一度に加えた。この溶液を室温で１８時間振とうした。前記樹脂を濾過した後、ＤＣＭ（２ｘ１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、ＤＣＭ（４ｘ１ｍｌ）で洗浄した。ＤＭＦ中２５％のピペリジン（２ｘ１ｍｌ）を各場合とも３０分間用いて保護基であるＦｍｏｃを除去した。前記樹脂を濾過した後、ＤＣＭ（２ｘ１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、ＤＣＭ（４ｘ１ｍｌ）で洗浄した。
段階３：
段階２で得た樹脂をＤＣＭ（１．２ｍｌ）に入れて懸濁させた。３−ブロモ−５−トリフルオロメチル安息香酸（６６ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、０．７３ミリモル）を加えた。その結果として生じたスラリーを１分間撹拌した。次に、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウム（６２ｍｇ、０．３７ミリモル）を一度に加えた。この溶液を室温で１８時間振とうした。前記樹脂を濾過した後、ＤＣＭ（２ｘ１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、ＤＣＭ（２ｘ１ｍｌ）そしてＤＭＦ（２ｘ１ｍｌ）で洗浄した。
段階４：
段階３で得た樹脂をガラス製反応槽の中でＤＭＦ（１ｍｌ）に入れて懸濁させた。この溶液の中に窒素を５分間吹き込んだ。この溶液への吹き込みを行いながらこれにｏ−トリルホウ素酸（１６６ｍｇ、１．２ミリモル）、炭酸カリウム（２０３ｍｇ、１．５ミリモル）［水（２００μｌ）に入れた］およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１２ミリモル）を加えた。その結果として生じたスラリーを密封管に入れて撹拌しながら８０℃に１８時間加熱した。
【０２７５】
ＴＦＡ：ＤＣＭが５０：５０の溶液を用いて生成物を前記樹脂から開裂させた。この開裂用溶液を蒸発させた後、この生成物を２０ｘ１００ｍｍのＪ’ｓｐｈｅｒｅ　Ｈ−８０　ＹＭＣカラムが備わっている半調製用逆相ＨＰＬＣにかけて１００：０．１の水：ＴＦＡから５：９５：０．１の水：アセトニトリル：ＴＦＡに至る勾配を用いることで精製した。含まれている溶離剤を蒸発させることで生成物を白色固体として得た。
検出したＭＳ［Ｍ＋１］：４８１．２
この上に示した手順に従い、前記段階４で反応体を適切に選択することで、化合物３１６を同様な様式で調製した。
【０２７６】
実施例１２
１−［３−メチル−５−（２−ピリジニルエチニル）ベンゾイル］−Ｎ−フェニル−４−ピペリジンアセトアミド　化合物３０４
【０２７７】
【化５７】
2004513944.tif 000048
【０２７８】
前記実施例１１の段階２で調製した樹脂をガラス製反応槽の中でＤＣＭ（１．２ｍｌ）に入れて懸濁させた。３−ブロモ−５−メチル安息香酸（５４ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、０．７３ミリモル）を加えた。その結果として生じたスラリーを１分間撹拌した。次に、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウム（６２ｍｇ、０．３７ミリモル）を一度に加えた。この溶液を室温で１８時間振とうした。前記樹脂を濾過した後、ＤＣＭ（２ｘ１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）、ＤＣＭ（２ｘ１ｍｌ）そしてＤＭＦ（２ｘ１ｍｌ）で洗浄した。
【０２７９】
前記樹脂をＤＭＦ（１ｍｌ）に入れて懸濁させた。この溶液の中に窒素を５分間吹き込んだ。この溶液への吹き込みを行いながらこれに２−エチニルピリジン（１２４ｍｇ、１．２ミリモル）、トリエチルアミン（５０μｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．３ｍｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ）を加えた。その結果として生じたスラリーを密封管に入れて撹拌しながら８０℃に１８時間加熱した。
【０２８０】
ＴＦＡ：ＤＣＭが５０：５０の溶液を用いて生成物を前記樹脂から開裂させた。この開裂用溶液を蒸発させた後、この生成物を２０ｘ１００ｍｍのＪ’ｓｐｈｅｒｅ　Ｈ−８０　ＹＭＣカラムが備わっている半調製用逆相ＨＰＬＣにかけて１００：０．１の水：ＴＦＡから５：９５：０．１の水：アセトニトリル：ＴＦＡに至る勾配を用いることで精製した。溶離剤を蒸発させることで生成物を白色固体として得た。
検出したＭＳ［Ｍ＋１］：４３８．３
この上に示した手順に従い、反応体を適切に選択することで、化合物３０６を同様な様式で調製した。
【０２８１】
この上に記述した手順に従い、以下の表１−１０に挙げる如き本発明の具体的な化合物を調製した。
【０２８２】
【表１】
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【０２８３】
【表２】
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【０２８４】
【表３】
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【０２８５】
【表４】
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【０２８６】
【表５】
2004513944.tif 000053
【０２８７】
【表６】
2004513944.tif 000054
【０２８８】
【表７】
2004513944.tif 000055
【０２８９】
【表８】
2004513944.tif 000056
【０２９０】
【表９】
2004513944.tif 000057
【０２９１】
【表１０】
2004513944.tif 000058
【０２９２】
【表１１】
2004513944.tif 000059
【０２９３】
【表１２】
2004513944.tif 000060
【０２９４】
【表１３】
2004513944.tif 000061
【０２９５】
【表１４】
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【０２９６】
【表１５】
2004513944.tif 000063
【０２９７】
【表１６】
2004513944.tif 000064
【０２９８】
【表１７】
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【０２９９】
【表１８】
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【０３００】
実施例１３
インビボ試験−ＤＯＩ頭震え（ＨＥＡＤＳＨＡＫＥ）モデル
オスのＣＤ−１またはＮＨ−Ｓｗｉｓｓマウスを一晩絶食させた。これらのマウスに対照用媒体または試験化合物を経口もしくは腹腔内（ｉ．ｐ．）投与経路で経口の場合には４０ｍｇ／ｋｇ以下の用量およびｉ．ｐ．の場合には１００ｍｇ／ｋｇ以下の用量で与えた。投与時間をｔ０として表す。ｔ０後の選択したいくつかの間隔（投与後約４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間）の各々で個々の群のマウスに公知セロトニン受容体タイプ−２Ａ作動薬である１−｛２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル］−２−アミノプロパン（ＤＯＩ）を腹腔内投与経路ルートで与えた。対照を与えたマウスおよび試験化合物を与えたマウスに関して、ＤＯＩを投与した後のマウスを１５分間観察して、セロトニン作動薬によって誘発される頭震えの数を前記選択した間隔で測定した（個別群のマウスに各時間的間隔の時に試験を受けさせた）。試験化合物を与えたマウスが示したＤＯＩ誘発頭震えの数を対照を与えたマウスが示した頭震えの数（同じ時間的間隔で測定）と比較して数が最も減少した時の時間として活性がピークの時間（ｔｐとして表す）を決定した。
【０３０１】
試験化合物を与えたマウスにＤＯＩを投与することによって誘発された頭震えの数が対照を与えたマウスに比べて統計学的に有意に減少することは、セロトニン神経経路が調節されたことの指標、従って活性化合物の指標である。
【０３０２】
この上に概略を示した手順を用いて、表１１に挙げる如き本発明の選択した化合物が示すインビボ生物学的活性を測定した。星印（＊）を付けた化合物にはオスのＣＤ−１マウスおよびＮＩＨ　Ｓｗｉｓｓマウスの両方を用いた試験を受けさせ、他の化合物の全部にＮＩＨ　Ｓｗｉｓｓマウスを用いた試験を受けさせた。
【０３０３】
【表１９】
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【０３０４】
実施例１４
マウスにおけるセンクチド誘発頭震えの逆転
マウスにおけるセンクチド（Ｓｅｎｋｔｉｄｅ）誘発頭震えの逆転（ｒｅｖｅｒｓａｌ）を測定するインビボアッセイは以前にＳａｒａｕ，Ｈ．Ｍ．他の文献であるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２０００）、２９５、３７３−３８１頁に記述された。
【０３０５】
簡単に述べると、一晩絶食させておいた体重が１８−２１グラムのＮＩＨ−Ｓｗｉｓｓマウスにいろいろな濃度の試験化合物または媒体による処置を経口（栄養）経路で受けさせた。投与して４５分後の動物に５ｍｇ／ｋｇの濃度のセンクチドを皮下（ｓｃ）注射した。このセンクチドを投与した直後に動物を孤立させた観察室に無作為に入れて紐で縛った後、１０分間に渡って頭震えの数を記録した。試験化合物で処置した動物が示すセンクチド誘発頭震えを媒体で処置した動物のそれと比較し［Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ　ｔ−テスト（ワンテールド（ｏｎｅ　ｔａｉｌｅｄ））を用いて解析を遂行］た時の数の減少を当該化合物が示すアンキシオリティック活性の指標として採用した。
【０３０６】
本発明の代表的な化合物にマウスを用いたセンクチド誘発頭震えの逆転に関する試験を受けさせた結果、その結果は表１２に挙げる如くであった。
【０３０７】
【表２０】
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【０３０８】
活性＝動物に試験化合物をｐｏで１０ｍｇ／ｋｇ投与した時にセンクチド（５ｍｇ／ｋｇ）によってもたらされる頭震えの数が統計学的に有意に減少［Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ　ｔ−テスト（ワンテールド）］
実施例１５
インビボアッセイ−ＳＭＡ試験とＥＰＭ試験の組み合わせ
動物：
体重が１８０から２００グラムのオスＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ　ＨｏｏｄｅｄラットをＣｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｉｎｃ（Ｐｏｒｔａｇｅ　ＭＩ）から購入した。これらのラットを４匹が１群の状態でケージに入れて、１２／１２時間の光／闇サイクルに自動化した周囲温度が２１から２３℃の部屋の中に置いた。これらのラットが水および市販の齧歯類動物用餌を随意入手できるようにした。この実験を行った時のラットの体重は２２０から３５０グラムであった。
【０３０９】
時間ゼロの時に試験化合物または媒体を動物に投与することでアッセイを実施した。投与して５０分後、これらの動物にＳＭＡ［自発運動活性（Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ　Ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ）］試験（これは１０分間で完了）を受けさせた。ＳＭＡ試験直後にラットを移して、これらにＥＰＭ（エレベーティッドプラスメイズ）試験（この試験もまた１０分間で完了）を受けさせた。試験化合物をメチルセルロース含有量が０．５％の水性媒体（ＭＣ）の中に懸濁させてｐ．ｏ．で投与した。
自発運動活性（ＳＭＡ）試験：
プラスチック製小室（長さが４０．６ｃｍで幅が４０．６ｃｍで高さが３０．５ｃｍ）で構成されている試験装置を主枠の中心に置いた。水平の動きを監視する目的でフォトセルセンサー（Ｐｈｏｔｏｃｅｌｌ　ｓｅｎｓｏｒｓ）（前方から後方に８光線および側面から側面に８光線）を前記枠の側面に取り付けた。前記フォトセルを互いに直角に位置させて、水平の活動を測定する目的で５ｃｍ離れた水平な赤外光線を床の上方２ｃｍの所に投射させ、そして垂直の活動を測定する目的で５ｃｍ離れた水平な赤外光線を床の上方１４ｃｍの所に投射させた。ラットを群（Ｎ＝８から１２）に分割した。試験化合物または媒体を栄養剤経由で５ｍＬ／ｋｇに相当する用量体積で経口投与した。投与して５０分後に各ラットを個々別々のプラスチック製小室の中に入れて、自発探検活動を１０分間記録した。光線を遮る回数（水平および垂直の数）を数えることでラットの水平および垂直な動きを記録した。データおよび予備データ解析の収集を自動的に行った。自発的な水平もしくは垂直な移動活動が薬剤によって誘発されて減少したならば、これを鎮静の指標と見なした。
データの解析（ＳＭＡ）：
ラットが示す水平な活動（ＨＡ）または垂直な動き［ＶＭ、リアリング（ｒｅａｒｉｎｇ）］の数が媒体で処置したラットのそれに比べて有意に減少したならば、試験化合物はラットを鎮静させると見なした。ＨＡデータに薬剤処置群と媒体処置群（これらに媒体を投与するか或は試験化合物を各用量で投与した）の間の統計学的有意さに関する解析を変動のワンウエイ解析（ｏｎｅ−ｗａｙ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｖａｒｉａｎｃｅ）で受けさせた。次に、Ｄｕｎｎｅｔｔの多数比較方法（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ）を用いて、薬剤処置群のＨＡ数もしくはＶＭ数の平均数をこれと同時に実験した媒体処置群のそれと比較した時の減少（ｐ＜０．０５、１−テールド）に関する試験を行った。薬剤処置群のＨＡおよび／またはＶＭをこれと同時に実験した媒体処置群のそれと比較した時の減少が偶然による（ｄｕｅ　ｔｏ　ｃｈａｎｃｅ）ものである確立が５％未満（ｐ＜０．０５）であるならば、その用量の試験化合物は鎮静作用を示すと見なした。データの分散が非ガウス分散（ｎｏｎ−ｇａｕｓｓｉａｎ）の場合にはＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ　Ｔ−テストを用いた。
エレベーティッドプラスメイズ（ＥＰＭ）試験：
エレベーティッドプラスメイズ（ＥＰＭ）が不安に関して最も幅広く用いられている動物試験である。完全にコンピューターで計算される定量的ＥＰＭは、理論的基礎および薬理学的反応が基になった不安モデルとして正当性を有する。ＥＰＭはまた高度に生態学的正当性も有する、と言うのは、ＥＰＭでは環境との相互作用に反応して起こる自発的挙動様式を測定するからである。
【０３１０】
この手順は、齧歯類動物が開放された高い場所を探し出す自然の嫌悪感ばかりでなくそれらが接触走性に関して示す固有の傾向が基になっている。ラットをエレベーティッドプラスメイズの上に置くとそれらは一般にメイズの閉じられたアームの中に入ったままでありそして危険を冒して開放されたアームの中に入るのを回避する傾向がある。典型的または非典型的アンキシオリティックスで処置した動物は開放されたアームの中で過ごす時間のパーセント（時間％）および／またはその中に入るパーセント（入り％）が高いことが分かっている。
【０３１１】
用いた試験装置は黒色プラスチック製メイズで構成されており、これに開放されたアームが２つと、中心から直角に伸びる長さ（５０ｃｍ）が等しくて高さが４０ｃｍの壁を有するアーム（閉じられたアーム）が２つ備わっており、その結果として、同様な種類のアームが互いに向かい合って位置していた。各プラス−メイズを床の上方約６０ｃｍの所に上昇させた。各アームの入り口とメイズの中心を横切る赤外光線を用いて動物がメイズの中で探検する活動を検出した。ラットを群（Ｎ＝８から１２）に分割し、そして試験化合物または媒体を栄養剤経由で５ｍＬ／ｋｇに相当する用量体積で経口投与した。投与して１時間後にラットを中心部に面するプラス−メイズの開放アームの上に置いた。ラットが装置の中心部に入った時点で１０分間の試験を開始させた。データの収集を自動的に行った。
データの解析（ＥＰＭ）：
試験化合物のアンキシオリティック活性を２つのパラメーター：ａ）ラットが装置に備わっている２つの開放アームの中の一方で過ごす全時間のパーセント（開放アーム時間％）｛下記：
開放アーム時間％＝［（開放アームの中で過ごす時間）／（試験期間の全時間）］ｘ１００％
として計算｝
およびｂ）ラットが全アームおよび中心領域の中に入った総数を基準にしたラットが開放アームの中に入った回数（開放アーム入り％）｛下記：
開放アーム入り％＝［（開放アームに入った回数）／（開放アームと密封アームと中心部の中に入った総数）］ｘ１００％
の如く計算｝
を用いて量化した。
【０３１２】
試験化合物を与えたラットが示した開放アーム時間％または開放アーム入り％の方が媒体を与えたラットが示したそれよりも有意に大きい場合、その試験化合物は活性があると見なした。データをワンテールドＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ　Ｔ−テストを用いて薬剤処置群と媒体処置群の間の統計学的有意さに関して解析した。薬剤処置群の方が媒体処置群に比べて開放アーム時間％および／または開放アーム入り％が高いのが偶然によるものである確立が５％未満（ｐ＜０．０５）であるならば、その用量の試験化合物は活性があると見なした。
【０３１３】
この試験では、ＥＰＭの全アームおよび中心部に入る数の総数を自動化したデータ収集の一部として記録した。この情報（全入り数）をＥＰＭに関する自発運動活性の個別の尺度として用いる。鎮静作用を示す化合物はエレベーティッドプラスメイズ試験で入り総数を減少させる。
【０３１４】
試験化合物を与えたラットが示した全入り数の方が媒体を与えたラットが示したそれよりも有意に少ない場合、その試験化合物は鎮静活性があると見なした。データをワンテールドＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ　Ｔ−テストを用いて薬剤処置群と媒体処置群の間の統計学的有意さに関して解析した。薬剤処置群の方が媒体処置群に比べて全入り数が小さいのが偶然によるものである確立が５％未満（ｐ＜０．０５）であるならば、その試験化合物の用量は当該化合物が鎮静をもたらす用量であると見なした。
【０３１５】
本発明の代表的な化合物にこの上に記述した自発運動活性（ＳＭＡ）およびエレベーティッドプラスメイズ（ＥＰＭ）手順に従う試験を受けさせた結果、表１３に挙げる如き結果を得た。
【０３１６】
【表２１】
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【０３１７】
活性＝ｐｏで１０ｍｇ／ｋｇの時の開放アーム時間または開放アーム入りが統計学的に有意（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ　Ｕテスト　ｐ＜０．０５）に増大
増大＝ｐｏで１０ｍｇ／ｋｇの時に水平活動および垂直活動が統計学的に有意（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ　Ｕテスト　ｐ＜０．０５）に増大［これは鎮静効果も運動障害（ｍｏｔｏｒ　ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）もないことを示す］
実施例１６
インビボ試験−抗嘔吐作用試験
試験化合物がトガリネズミにおける嘔吐を阻害する効果をＤａｒｍａｎｉ，Ｎ．Ａ．が［Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　５−ＨＴ３　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ｐｒｅｖｅｎｔ　ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ　ｅｍｅｓｉｓ　ｉｎ　Ｃｒｙｐｔｏｓｉｓ　ｐａｒｖａ：ａ　ｎｅｗ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｅｍｅｓｉｓ」、Ｊ　Ｎｅｕｒａｌ．Ｔｒａｎｓｍ．１９９８、１０５、１１４３−１１５４に記述した手順に従って測定した。
【０３１８】
化合物＃１０はこの上に記述したインビボ試験でシスプラチン誘発嘔吐で活性を示すと決定した、即ちデータは、トガリネズミに２０ｍｇ／ｋｇの投薬量で皮下投与した時にシスプラチンによって誘発される吐く挙動が統計学的に有意に低下したことを示していた。
【０３１９】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求の範囲およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または調節形の全部を包含することは理解されるであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004513944.tif 000206
【国際調査報告】
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2004513944.tif 000208
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