(57)【要約】本発明は、抗高血圧薬またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ・インヒビターのいずれかとアンギオテンシン・レセプター・ブロッカーの組合せ医薬を投与することにより、高血圧および他の病状に関連した性機能障害の処置方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高血圧および他の病状に関連したＳＤを患う患者を処置するための医薬の製造のための、活性成分として
（ｉ）ＡＲＢまたは薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）（ａ）抗高血圧薬もしくは薬学的に許容されるその塩、または
（ｂ）スタチン薬または薬学的に許容されるその塩、
を含む組合せ医薬の使用。
【請求項２】
ＳＤに関連した他の病状が糖尿病または高脂血症である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項３】
ＡＲＢ、抗高血圧薬またはＨＧ−ＣｏＡレダクターゼ・インヒビターが、それぞれ、薬学的に許容されるラセミ体またはそのエナンチオマーを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項４】
ＡＲＢがバルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、Ｅ−１４７７、ＳＣ−５２４５８およびＺＤ−８７３１からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
ＡＲＢがバルサルタンである、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
抗高血圧薬が１以上のＣＣＢ、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、血管拡張薬、ＡＲＢ、αおよびβアドレナリン作用ブロッカー、ならびにＣＣＢ、利尿薬、αおよびβアドレナリン作用ブロッカー、および利尿薬と組合せたＡＣＥインヒビターからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
抗高血圧薬がレニン・インヒビターまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
ＣＣＢがジルチアゼム、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニモジピン、ニルジピン、ニグルジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、リョシジン、ベラパミル、ガロパミル、およびチアパミルからなる群から選択される、請求項１〜３および６のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
ＡＣＥインヒビターがアラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、およびトランドラプリルからなる群から選択される、請求項１〜３および６のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
利尿薬が炭酸脱水酵素インヒビター、組合せ利尿薬、ループ利尿薬、カリウム保持性利尿薬、およびチアジド系からなる群から選択される、請求項１〜３および６のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
チアジド系がヒドロクロロチアジドである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
血管拡張薬がニトログリセリンならびに一硝酸および二硝酸イソソルビドからなる群から選択される、請求項１〜３および６のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
βアドレナリン作用ブロッカーがプロプラノロール、ビソプロロール、およびメトプロロールからなる群から選択される、請求項１〜３および６のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
レニン・インヒビターがアリスキレン、デチキレン、テルラキレン、およびザンキレン、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１〜３および６のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
スタチン薬がアトロバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチン、または、それぞれの場合において薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
組合せ剤が、バルサルタンと、アムロジピン、とりわけそのベシル酸塩、ベナゼプリル、エナラプリル、ヒドロクロロチアジド、メトプロロール、フルバスタチン、ピタバスタチンおよびアリスキレン、または、それぞれの場合において、薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される抗高血圧薬とを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
高血圧および他の病状に関連したＳＤを患う患者を処置するための医薬組成物であって、活性成分として
（ｉ）ＡＲＢまたは薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）（ａ）抗高血圧薬もしくは薬学的に許容されるその塩、または
（ｂ）スタチン薬または薬学的に許容されるその塩、
を含む医薬組成物。
【請求項１８】
高血圧および他の病状（糖尿病および高脂血症を含むが、これらに限定されない）に関連したＳＤを患う患者の処置方法であって、活性成分として
（ｉ）ＡＲＢまたは薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）（ａ）抗高血圧薬もしくは薬学的に許容されるその塩、または
（ｂ）スタチン薬または薬学的に許容されるその塩、
を含む組合せ医薬を該患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
性機能障害（ＳＤ）は、高血圧患者、とりわけ糖尿病および／または高脂血症を有する高血圧患者において、比較的よく見られる。さらに、利尿薬およびβブロッカーのような一般に使用される多くの抗高血圧薬は、両方の性において性機能を妨げ、性欲減退、男性における勃起機能および射精の障害ならびに女性におけるオルガスムの妨害を引き起こす。特異的なアンギオテンシン受容体のブロッカーまたはアンタゴニスト（ＡＲＢ）であるロサルタンは、雄ラットにおける高血圧症の処置のために臨床的に使用された場合に、性機能の保護において利点を有することが示された（Ｃｈａｎ Ｐ． ｅｔ ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５８（３）： １３２−９ （１９９９））。また、ＡＲＢを投与すると、麻酔されたイヌにおいて平滑筋の弛緩およびその結果としての勃起が起こることも示された（Ｋｉｆｏｒ Ｉ． ｅｔ ａｌ．、Ｊ． Ｕｒｏｌ．、１５７（５）： １９２０−１９２５ （１９９７））。しかしながら、以前は、高血圧に関連したＳＤの適当な処置は存在しなかった。抗高血圧薬単独療法に対する低い応答（４０〜５５％効力）のため、多くの患者において、高血圧のための併用療法（＞８０％効力）が使用されなければならない。
【０００２】
したがって、高血圧に関連したＳＤを患う患者の処置方法であって、治療上有効量の組合せ医薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を該患者に投与することを含む方法の必要性が存在する。ここで、該組合せ医薬は、活性成分として：
（ｉ）ＡＲＢまたは薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）（ａ）抗高血圧薬もしくは薬学的に許容されるその塩、または
（ｂ）スタチン薬または薬学的に許容されるその塩、
を含む。該組合せ医薬は、該組合せ医薬および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与され得る。
【０００３】
また、高血圧および他の病状（糖尿病および高脂血症を含むが、これらに限定されない。）に関連したＳＤを患う患者の処置方法であって、組合せ医薬を該患者に投与することを含む方法の必要性も存在する。ここで、該組合せ医薬は、活性成分として：
（ｉ）ＡＲＢまたは薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）（ａ）抗高血圧薬もしくは薬学的に許容されるその塩、または
（ｂ）スタチン薬または薬学的に許容されるその塩、
を含む。
【０００４】
これらの目的および他の目的のために、本発明の１つの観点により、高血圧に関連したＳＤを患う患者の処置に関する治療効果を達成する方法であって、活性成分として
（ｉ）ＡＲＢまたは薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）（ａ）抗高血圧薬もしくは薬学的に許容されるその塩、または
（ｂ）スタチン薬または薬学的に許容されるその塩を含む治療上有効量の組合せ医薬を、該処置を必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【０００５】
本発明の別の実施態様において、高血圧および他の病状（糖尿病および高脂血症を含むが、これらに限定されない。）に関連したＳＤを患う患者の処置に関する治療効果を達成する方法であって、活性成分として
（ｉ）ＡＲＢまたは薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）（ａ）抗高血圧薬もしくは薬学的に許容されるその塩、または
（ｂ）スタチン薬または薬学的に許容されるその塩、
を含む組合せ医薬を、該処置を必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【０００６】
本発明の他の目的、特徴、利点および観点が、下記の記載から当業者にとって明らかとなるであろう。しかしながら、本発明の好適な実施態様を示す下記の記載および実施例は例示のためだけに提供されていることを理解すべきである。開示された本発明の精神および範囲内のさまざまな変化および修飾は、下記の記載を読むことによりおよび本開示の他の部分を読むことにより、当業者にとって容易に明らかとなるであろう。
【０００７】
本明細書において使用される「相乗的」なる用語は、本発明の方法および組成物で達成される効果が、個々の本発明の活性成分を含む方法および組成物から得られる効果の合計よりも大きいことを意味する。
【０００８】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される「スタチン薬」なる語は、「３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ・インヒビター」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ・インヒビターなる語と同義である。これら３つの語は、本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて交換可能なものとして使用される。同義語が示しているように、スタチン薬は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル コエンザイムＡレダクターゼのインヒビターであり、そして、それ自体、血漿コレステロールのレベルの低減において有効である。スタチン薬および薬学的に許容されるそれらの塩は、哺乳動物における、特にヒトにおける低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の低減において特に有用である。
【０００９】
本発明の１つの観点にしたがって、高血圧に関連したＳＤを患う患者の処置に関する治療効果を達成する方法であって、活性成分として
（ｉ）ＡＲＢまたは薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）（ａ）抗高血圧薬もしくは薬学的に許容されるその塩、または
（ｂ）スタチン薬または薬学的に許容されるその塩、
を含む治療上有効量の組合せ医薬を、該患者に投与することを含む方法が提供される。本発明のこの観点の別の実施態様において、達成される治療効果は相乗的である、すなわち、治療効果が該活性成分の個別投与により達成される治療効果の合計よりも大きい。
【００１０】
本発明の別の実施態様において、高血圧および他の病状（糖尿病および高脂血症を含むが、これらに限定されない。）に関連したＳＤを患う患者の処置に関する治療効果を達成する方法であって、活性成分として
（ｉ）ＡＲＢまたは薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）（ａ）抗高血圧薬もしくは薬学的に許容されるその塩、または
（ｂ）スタチン薬または薬学的に許容されるその塩、
を含む組合せ医薬を、該患者に投与することを含む方法が提供される。本発明のこの観点の別の実施態様において、達成される治療効果は相乗的である、すなわち、治療効果が該活性成分の個別投与により達成される治療効果の合計よりも大きい。
【００１１】
本発明の別の実施態様において、高血圧および他の病状（糖尿病および高脂血症を含むが、これらに限定されない。）に関連したＳＤを患う患者の処置のための医薬の製造のための、活性成分として
（ｉ）ＡＲＢまたは薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）（ａ）抗高血圧薬もしくは薬学的に許容されるその塩、または
（ｂ）スタチン薬または薬学的に許容されるその塩、
を含む組合せ医薬の使用が提供される。
【００１２】
本発明の別の実施態様において、高血圧および他の病状（糖尿病および高脂血症を含むが、これらに限定されない。）に関連したＳＤを患う患者の処置のための、活性成分として
（ｉ）ＡＲＢまたは薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）（ａ）抗高血圧薬もしくは薬学的に許容されるその塩、または
（ｂ）スタチン薬または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体、
を含む医薬組成物が提供される。
【００１３】
ＡＲＢ（ＡＴ１−レセプター・アンタゴニストおよびアンギオテンシンＩＩレセプター・アンタゴニストとも呼ばれる。）は、アンギオテンシンＩＩレセプターのＡＴ１−レセプター・サブタイプと結合するが、受容体の活性化を起こさない活性成分であると理解される。ＡＴ１−レセプターの阻害の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば、抗高血圧薬として、またはうっ血性心不全を処置するために使用され得る。
【００１４】
ＡＲＢのクラスは、さまざまな構造的特徴を有する化合物が含まれ、とりわけ非ペプチド性のものが好ましい。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン（ｓａｐｒｉｓａｒｔａｎ）、タソサルタン、テルミサルタン、下記の式
【化１】
2004514703.tif 000002
で示されるＥ−１４７７、下記の式
【化２】
2004514703.tif 000003
で示されるＳＣ−５２４５８、および下記の式
【化３】
2004514703.tif 000004
で示されるＺＤ−８７３１、またはそれぞれの場合において薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される化合物を挙げることができる。
【００１５】
好適なＡＲＢは市販されているものであり、バルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩が最も好適である。
【００１６】
本発明の範囲内の抗高血圧薬には、カルシウム・チャネル・ブロッカー（ＣＣＢ）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、利尿薬、血管拡張薬、ＡＲＢ、αおよびβアドレナリン作用ブロッカーおよびレニン・インヒビターならびに上記の薬の組合せ、例えば、ＡＣＥインヒビターとＣＣＢおよび利尿薬のうちの１つとの組合せ、αおよびβアドレナリン作用ブロッカーと利尿薬との組合せを含むが、これらに限定されない。
【００１７】
本発明の組合せにおいて有用なＣＣＢの例は、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニモジピン、ニルジピン、ニグルジピン（ｎｉｇｕｌｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン、ニソルジピン、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、リョシジン（ｒｙｏｓｉｄｉｎｅ）、ベラパミル、ガロパミル、およびチアパミル（ｔｉａｐａｍｉｌ）、またはそれぞれの場合において、薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
【００１８】
ＡＣＥインヒビターのクラスは、さまざまな構造的特徴を有する化合物を含む。例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル（ｍｏｖｅｌｔｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テモカプリル、およびトランドラプリル、またはそれぞれの場合において、薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
【００１９】
好適なＡＣＥインヒビターは、市販されている医薬であり、ベナゼプリルおよびエナラプリルまたは薬学的に許容されるそれらの塩が最も好ましい。
【００２０】
利尿薬のクラスは、ジクロフェナミドのような炭酸脱水酵素インヒビター；ブメタミド、トルセミド、エタクリン酸およびフロセミドのようなループ利尿薬；スピロノラクトン、トリアムテレンおよびアミロリドのようなカリウム保持性利尿薬；ヒドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジドメチクロチアジド、メトラゾンおよびクロルサリドンのようなチアジド系、またはそれぞれの場合において薬学的に許容されるその塩を含む。
【００２１】
血管拡張薬は、ニトログリセリンならびに一硝酸および二硝酸イソソルビドを含む。
βアドレナリン作用ブロッカーは、プロプラノロール、ビソプロロール、およびメトプロロールを含む。
【００２２】
レニン・インヒビターは、天然の酵素であるレニンの作用を阻害する。レニンは、腎臓から血中へと移行し、そこでアンギオテンシンの開裂に作用してデカペプチドであるアンギオテンシンＩを放出し、次いで肺、腎臓および他の器官において開裂され、オクタペプチドであるアンギオテンシンＩＩを形成する。該オクタペプチドは、動脈の血管収縮により直接的に、およびナトリウムイオン関連ホルモンアルドステロンを副腎から遊離することにより間接的に、血圧を上昇させ、これには細胞外液の容積の増加が伴う。この増加は、アンギオテンシンＩＩの作用に帰するものであり得る。レニンの酵素活性のインヒビターは、アンギオテンシンＩの形成の減少を引き起こす。結果として、より少量のアンギオテンシンＩＩが産生される。活性ペプチドホルモンの濃度の減少は、例えば、レニン・インヒビターの降圧作用の直接の原因である。
【００２３】
レニン・インヒビターには、とりわけ非ペプチド性のもの、好ましくはアリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタンアミド、これはＥＰ ６７８５０３ Ａにおいて明確に開示されている）；とりわけそのヘミフマル酸塩が好ましい；デチキレン（ｄｅｔｉｋｉｒｅｎ）（ＥＰ １７３４８１Ａを参照）；テルラキレン（ｔｅｒｌａｋｉｒｅｎ）（ＥＰ ２６６９５０ Ａを参照）；およびザンキレン（ｚａｎｋｉｒｅｎ）（ＥＰ ２２９６６７ Ａを参照）が含まれる。とりわけ好適なものはアリスキレン、好ましくはヘミ−フマル酸塩である。
【００２４】
スタチン薬は、アトロバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチン、またはそれぞれの場合において、薬学的に許容されるその塩を含む。
【００２５】
好適なスタチン薬は市販されているものであり、最も好適なものはフルバスタチン、シンバスタチン、アトロバスタチン、もしくはピタバスタチンまたは薬学的に許容されるその塩である。
【００２６】
本発明にしたがう好適な組合せ剤は、バルサルタンと、ＣＣＢ アムロジピン、とりわけそのベシル酸塩、ＡＣＥＩ ベナゼプリル、ＡＣＥＩ エナラプリル、利尿薬 ヒドロクロロチアジド、β−アドレナリン作用ブロッカー メトプラロール、スタチン薬 フルバスタチン、スタチン薬 ピタバスタチン、およびレニン・インヒビター アリスキレン、またはそれぞれの場合において薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される抗高血圧薬との組合せ剤を含む。
【００２７】
本明細書において前記および後記の本発明にしたがう組合せ剤は、同時的使用もしくは任意の順番での逐次的使用のために、個別的使用のためにまたは固定された組合せ剤として使用され得る。
【００２８】
「薬学的に許容される塩」または「薬学的に許容されるその塩」なる用語は、無機酸および無機塩基を含む薬学的に許容される非毒性酸または塩基から製造された塩を意味する。本発明の第１の剤および併用剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）に適した薬学的に許容される酸の塩には、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸塩）安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、上記の組合せ医薬および薬学的に許容される担体を含む。
【００３０】
「高血圧に関連したＳＤ」なる用語は、本明細書において、糖尿病および高脂血症の存在に関係なく、高血圧ならびに薬物での高血圧の医学的処置から起こる性機能障害の発生を意味する。
【００３１】
「高血圧および他の病状（高脂血症および糖尿病を含むが、これらの限定されない）に関連したＳＤ」なる用語は、本明細書において、これらの病状から起こる性機能障害の発生（ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ）を意味する。
【００３２】
本発明において記載された方法による、高血圧に関連したＳＤの処置ならびに高血圧および他の病状に関連したＳＤの処置は、下記の薬理学的試験において例示される：
【００３３】
国際的、多中心、二重盲検、無作為化、活性−対照試験を、本態性高血圧および中程度〜高度の心血管リスク・プロフィールを有する約１４０００の患者において行う。本試験において、バルサルタンまたはアムロジピンを単一療法として投与する。投与、例えば１日１回、は次の通りである：バルサルタンは、４０、８０、または１６０ｍｇで投与される；アムロジピンは２．５、５または１０ｍｇで投与される。
【００３４】
組合せ治療において、バルサルタンはアムロジピン、シンバスタチン、またはヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）のうちの１つと組合せて投与される。これらの組合せ剤の進行中、バルサルタンは４０、８０、１６０または３２０ｍｇにて、１日１回または２回投与される。バルサルタンとともに、アムロジピンが２．５、５または１０ｍｇの投与量で共投与されるか；シンバスタチンが２０、４０ または８０ｍｇの投与量で共投与されるか、あるいはＨＣＴＺが１２．５または２５ｍｇの投与量で共投与される。
【００３５】
上記の単一治療および組合せ剤の投与の後、患者を、性機能を含む生活の質に関して評価する。驚くべきことに、上記の組合せ剤が、活性成分の個別投与の合計により達成される治療効果よりも大きい、患者において低下している性機能の治療効果を達成することが見出された。
【００３６】
さらに、本発明の組合せ医薬の投与は、（ｉ）高血圧に関連して低下している性機能、および（ｉｉ）高血圧および他の病状に関連して低下している性機能、に対して治療効果を有する。これらの組合せ剤の投与により、また、（ｉ）高血圧に関連して低下している性機能、および（ｉｉ）高血圧および他の病状に関連して低下している性機能、に対して相乗的治療効果が達成され、該効果は活性成分の個別投与により得られる治療効果の合計よりも大きい。
【００３７】
本発明の医薬組成物を製造するために、活性成分、またはそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマーを、薬学的に許容される担体とともに、当業者に既知の任意の方法で、混合（ｍｉｘｉｎｇ）、混和（ｂｌｅｎｄｉｎｇ）または配合（ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ）による完全な混合により組合せる。薬学的に許容される担体は、投与に関して望まれる製剤形態に依存して、さまざまな形態を取り得る。例として、医薬組成物は、約０．１％〜９０％、好ましくは約１％〜約８０％の活性成分からなる。
【００３８】
投与に適した任意の経路が、本発明の組合せ医薬および医薬組成物の治療上有効量を哺乳動物に供給するために使用され得る。例えば、経口、経腸、経膣、経皮、非経腸（皮下、筋肉内、静脈内、経皮）などの形態の投与が使用され得る。投与製剤（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）は、軟膏剤、フォーム剤（ｆｏａｍｓ）、ゲル剤、経皮パッチ剤、錠剤（分割可能および分割不可能の両方）、キャプレッツ、吸入用粉末、ゲルキャップス（ｇｅｌｃａｐｓ）、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、チュアブル錠、ロゼンジ剤、トローチ剤、分散剤、エアロゾル剤、溶液剤、速溶性カシェ剤、坐剤または懸濁剤、あるいは他の既知および有効な送達方法を含む。
【００３９】
経口投与が好ましい。経口投与形態の組成物の製造において、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または化学的薬剤の運搬、製剤化もしくは輸送に関与するカプセル化物質のような任意の物質、組成物またはビヒクルを含む、任意の通常の薬学的担体が使用され得る。経口液体製剤の場合において、特定の例は水、グリコール、オイル、アルコールなどである。経口の固体の形態において、スターチ、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体が使用され得る。経口固体製剤は、経口液体製剤よりも好ましい。好適な経口固体製剤は、投与の容易性のため、カプセル剤および錠剤である。
【００４０】
非経腸組成物に関して、担体は滅菌水を少なくとも大部分において通常含むが、例えば溶解性を補助するために他の成分も含まれ得る。注射可能な溶液は、例えば、担体がＰＥＧ、生理食塩水、グルコース溶液、または生理食塩水およびグルコース溶液の混合液を含むように、調製され得る。注射可能な懸濁液は、また、適当な液体担体、懸濁化剤などが使用され得る場合においても、調製され得る。経皮投与に適した組成物において、担体は、所望により少量の任意の性質の適当な添加剤（該添加剤は皮膚に対して重大な有害効果を引き起こさない。）と組み合せた、所望により吸収促進剤および／または適当な湿潤剤を含む。投与の容易性および投与量の均一性に関して、投与単位形態（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）の前記の医薬組成物を製剤化することがとりわけ有利である。本明細書において使用される投与単位形態は、単位投与に適した物理的に別個のユニットであって、それぞれ、必要とされる薬学的担体とともに所望の治療効果を産するように計算された、予め決められた量の活性成分（複数を含む）を含むユニットを意味する。
【００４１】
本明細書において使用される「組合せ医薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」なる用語は、１以上の活性成分を混合または組合せることにより得られる生成物を意味し、そして該組合せは同時、または任意の順序で逐次的に、または固定された組合せにおいて投与され得る。
【００４２】
活性化合物の投与量は、さまざまな要因、例えば投与様式、温血動物の種、年齢および／または個体の状態に依存し得る。
【００４３】
本発明にしたがう組合せ医薬の活性成分の好ましい投与量は、治療上有効な投与量、とりわけ商品として入手可能なもの、である。
【００４４】
１日投与量の範囲は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で投与され得る。１日投与量の範囲は約８００ｍｇ、６００ｍｇ、４００ｍｇ、２００ｍｇ、１００ｍｇ、５０ｍｇ、２０ｍｇ、１０ｍｇ、５ｍｇ、１ｍｇ、０．１ｍｇまたは０．０１ｍｇであり得る。好ましくは、１日投与量の範囲は約２．５ｍｇ〜約５４０ｍｇであり、最も好ましくは、１日投与量の範囲は約５ｍｇ〜約１００ｍｇである。好ましくは、投与はＯＤ（１日１回）またはＢＩＤ（１日２回）で投与される。患者の管理において、治療は低投与量、おそらく約５ｍｇ〜約１０ｍｇで開始され、そして患者の応答に依存して約５０ｍｇまたはそれ以上に増量する。当業者にとっては明らかなように、場合よってはこれらの範囲外の投与量を使用することが必要であり得る。さらに、臨床医または処置医は、個々の患者の応答とともに、どのようにおよびいつ治療を中断、調整または終了すべきかを知る者であることに注意すべきである。「治療上有効量」なる語は、上記のモル比および投与量および投与頻度を含む。
【００４５】
通常、経口投与の場合において、約１ｍｇ〜約３６０ｍｇのおおよその１日投与量が、体重約７５ｋｇの患者に関して見積もられる。
活性化合物の投与量は、さまざまな要因、例えば投与様式、温血動物の種、年齢および／または個体の状態に依存し得る。
【００４６】
ＡＴ１−レセプター・アンタゴニストのクラスの代表例として、バルサルタンが適当な投与単位形態（例えばカプセル剤または錠剤）の形態で供給され、そして該投与単位形態は、治療上有効量（例えば、約２０ｍｇ〜３２０ｍｇ）のバルサルタンを含み、これは、好ましくは約８０ｍｇ〜約３２０ｍｇのバルサルタンが患者に投与され得る。該活性成分の投与は、１日３回までで、２０ｍｇまたは４０ｍｇのバルサルタンで開始し、１日８０ｍｇに増加し、そして１日１６０ｍｇ〜３２０ｍｇまで増加することができる。好ましくは、バルサルタンは、８０ｍｇまたは１６０ｍｇの１回投与量で、１日２回投与される。相当する投与量が、例えば朝、昼、または夕に投与され得る。好ましくは、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与である。
【００４７】
カルシウム・チャネル・ブロッカーの場合、好ましい投与単位形態は、例えば好ましくは約２．５ｍｇ〜約５４０ｍｇ、アムロジピンを用いる場合には、１日１回約２．５ｍｇ〜約１０ｍｇが投与され；１日１回約１８０ｍｇ〜約５４０ｍｇのベラパミル；１日１回の約１２０ｍｇ〜約３６０ｍｇのジルチアゼムおよび約２．５ｍｇから約２０ｍｇのイスラジピン、を含む錠剤またはカプセル剤である。
【００４８】
ＡＣＥインヒビターの場合、ＡＣＥインヒビターの好適な投与単位形態は、例えば約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇのベナゼプリルおよび約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ ｍｇまたは２０ｍｇのエナラプリルを含む、錠剤またはカプセル剤である。
【００４９】
βブロッカーの場合において、好ましい投与単位形態は、例えば約８０ｍｇ〜約６４０ｍｇのプロプラノロール；約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇのビソプロロールおよび約５０ｍｇ〜約４００ｍｇのメトプロロールを含む、錠剤またはカプセル剤である。
【００５０】
スタチン薬の場合において、好ましい投与単位形態は、例えば１日１回投与される約２０ｍｇ〜約８０ｍｇのフルバスタチン；約１０ｍｇ〜約８０ｍｇのアトロバスタチンおよび約５ｍｇ〜約８０ｍｇのシンバスタチンを含む、錠剤またはカプセル剤である。
【００５１】
低用量の組合せ剤がとりわけ好ましい。
【００５２】
実施例
本発明を、下記に実施例によりさらに記述する。該実施例は、特定の実施態様の参照により本発明を例示するためだけに提供される。これらの具体例は、本発明のある特定の態様を例示しているが、本発明の範囲を制限または限定するものではない
【００５３】
製剤実施例１：
フィルムコート錠：
【表１】
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【００５４】
該フィルムコート錠は、例えば次のように製造される：
バルサルタン、微晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド性無水シリカ／コロイド性二酸化ケイ素／エーロジル ２００の一部、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムの混合物を、拡散混合機（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｍｉｘｅｒ）中で前混合し、次いでスクリーニング・ミルを通してふるいにかける。得られた混合物を、再び拡散混合機中で前混合し、ローラー・コンパクターで成形し、次いでスクリーニング・ミルを通してふるいにかける。得られた混合物に、残りのコロイド性無水シリカ／コロイド性二酸化ケイ素／エーロジル ２００を加え、そして拡散混合機中で最後の混合を行う。すべての混合物をロータリー式打錠機で圧縮し、そして開口パン（ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ ｐａｎ）中でＤｉｏｌａｃｋ ｐａｌｅ ｒｅｄを用いることによりフィルムでコートする。
【００５５】
製剤実施例２：
フィルムコート錠：
【表２】
2004514703.tif 000006
【００５６】
フィルムコート錠は、例えば、製剤実施例１において記載されたように、製造される。
【００５７】
製剤実施例３
フィルムコート錠：
【表３】
2004514703.tif 000007
【００５８】
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）の組成：
【表４】
2004514703.tif 000008
【００５９】
該フィルムコート錠は、例えば製剤実施例１において記載されたように製造される。
【００６０】
製剤実施例４：
カプセル剤：
【表５】
2004514703.tif 000009
【００６１】
該錠剤は、例えば次のように製造される：
【００６２】
造粒／乾燥
バルサルタンおよび微晶性セルロースを、流動床中で、精製水に溶解させたポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムからなる造粒用溶液とともに、スプレー造粒する。得られた顆粒を、流動床乾燥機中で乾燥する。
【００６３】
粉砕／混合
乾燥した顆粒を、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムとともに粉砕する。次いで、錬剤を、円錐スクリュー型ミキサー中で約１０分間混合する。
【００６４】
カプセル化
空の硬ゼラチンカプセルに、制御された温度および湿度の条件下で、混合済みのかさ高い顆粒を充填する。充填されたカプセルを脱塵（ｄｅｄｕｓｔ）し、目視検査し、重量をチェックし、そして品質保証部門によるまで隔離する。
【００６５】
製剤実施例５：
カプセル剤：
【表６】
2004514703.tif 000010
【００６６】
該製剤は、例えば製剤実施例４において記載されたように製造される。
【００６７】
製剤実施例６：
硬ゼラチンカプセル剤：
【表７】
2004514703.tif 000011
【００６８】
実施例７〜１１：
【表８】
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【００６９】
実施例１２：
硬ゼラチンカプセル剤：
【表９】
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【００７０】
実施例１３：
硬ゼラチンカプセル剤：
【表１０】
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【００７１】
実施例１４：
丸型、緩やかな２凸型、斜角縁の、フィルムコート錠：
【表１１】
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【００７２】
実施例１５：
丸型、緩やかな２凸型、斜角縁の、フィルムコート錠：
【表１２】
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【００７３】
本発明を、一定の好ましいその説明を引用して記載したが、本明細書に含まれる好ましい説明の精神および範囲から逸脱することなく、他の説明が可能である。本明細書で引用されたすべての文献および特許（米国およびその他の国）を、引用により、本明細書に全文が記載されているかのごとく、それらの全体を本明細書に包含させる。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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