(57)【要約】眼内手術（例えば、白内障手術）におけるＨＥＴＥ（ヒドロキシエイコサテトラエン酸）誘導体の使用が開示される。ＨＥＴＥ誘導体は、角膜内皮を保護し、そして維持する。本発明は、ＨＥＴＥ誘導体を使用して、眼内手術の間に角膜内皮を維持および保護する方法に関する。本発明はまた、ＨＥＴＥ誘導体を含有する組成物に関し、この組成物は、眼内手術の間に使用されることを意図される。いかなる理論によっても束縛されることを望まないが、ＨＥＴＥ誘導体は、角膜内皮におけるムチン分泌を刺激することによって、角膜内皮を維持および保護すると考えられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼内手術の間、角膜内皮を維持および保護する方法であって、１つ以上のＨＥＴＥ誘導体を含有する組成物の眼内適用を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記ＨＥＴＥ誘導体が、式
【化１】
2004517055.tif 000022
の化合物であり、
ここで、
Ｘが、ＯＲまたはＮＨＲ’であり；
Ｒが、Ｈ、カチオン性の薬学的に受容可能な塩部分、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールアルキルであり、ここで、該置換が、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび官能基により修飾されたヒドロキシからなる群より選択される部分でなされ；
Ｒ’が、Ｈ、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールアルキルであり、ここで、該置換が、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび官能基により修飾されたヒドロキシからなる群より選択される部分でなされ；そして
Ｙが、
【化２】
2004517055.tif 000023
であり、
ここで、Ｒ’’が、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒである、
方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、ここで、Ｒが、Ｎａ＋；Ｋ＋；Ｌｉ＋；Ｃｓ＋；および（Ａ）４Ｎ＋からなる群より選択され；そしてＡが、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキル（シクロアルキル）、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいは、（Ａ）４Ｎ＋が、ヘテロアリール環、ヘテロシクロアルケニル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記組成物が、外科洗浄溶液および粘弾性組成物から選択される、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記ＨＥＴＥ誘導体が、約０．００００１〜１０％ｗ／ｖの範囲の濃度で、前記組成物中に存在する、方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、ここで、前記濃度範囲が、約０．００００１〜０．０１％ｗ／ｖである、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記組成物が、エタノールを含有する、方法。
【請求項８】
眼内手術の間の使用を意図された洗浄溶液であって、外科的に受容可能な洗浄流体およびＨＥＴＥ誘導体を含有する、溶液。
【請求項９】
眼内手術の間の使用を意図された粘弾性組成物であって、外科的に受容可能な粘弾性物質およびＨＥＴＥ誘導体を含有する、組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、眼内手術の間の、ヒドロキシエイコサテトラエン酸誘導体の使用に関する。具体的には、本発明は、眼内手術の間の、角膜内皮の保護のための、このような誘導体の使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ムチンとは、グルコサミンベースの部分で重度にグリコシル化されたタンパク質である。ムチンは、上皮細胞、特に、粘膜の上皮細胞に、保護効果および潤滑効果を提供する。ムチンは、小胞によって分泌され、そしてヒトの眼の結膜上皮の表面で放出されることが示されている（Ｇｒｅｉｎｅｒら，Ｍｕｃｏｕｓ  Ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  Ｖｅｓｉｃｌｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌｓ  ｏｆ  Ｗｅａｒｅｒｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓｅｓ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，第９８巻，１８４３−１８４６頁（１９８０）；およびＤｉｌｌｙら，Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａ  ｉｎ  Ｍａｎ，ｗｉｔｈ  Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｕｃｏｕｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｎｏｎ−Ｇｏｂｌｅｔ−Ｃｅｌｌ  Ｓｏｕｒｃｅ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，第６５巻，８３３−８４２頁（１９８１））。先端および先端下の角膜上皮に存在する、多数のヒト由来のムチンが発見され、そしてクローニングされた（Ｗａｔａｎａｂｅら，Ｈｕｍａｎ  Ｃｏｒｎｅａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａ  Ｐｒｏｄｕｃｅ  ａ  Ｍｕｃｉｎ−Ｌｉｋｅ  Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｐｉｃａｌ  Ｓｕｒｆａｃｅ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，第３６巻，第２号，３３７−３４４頁（１９９５））。最近、Ｗａｔａｎａｂｅが、ヒトの眼の角膜の先端および先端下、ならびに結膜上皮の細胞を介して分泌される、新たなムチンを発見した（Ｗａｔａｎａｂｅら，ＩＯＶＳ，第３６巻，第２号，３３７−３４４頁（１９９５））。これらのムチンは、潤滑を提供し、そしてさらに、潤滑および角膜の光屈折のために、水分および皮質物質を保持する。
【０００３】
ムチンはまた、身体の他の部分（肺の気道通路、およびより具体的には、気管／気管支上皮細胞の間に散在する杯細胞からが挙げられる）において分泌される。特定のアラキドン酸代謝産物は、これらの細胞におけるムチン酸性を刺激することが示されている。Ｙａｎｎｉは、ヒドロキシエイコサテトラエン酸（「ＨＥＴＥ」）誘導体による、ラットの肺における粘膜糖タンパク質の増加した分泌を報告した（Ｙａｎｎｉら，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｏｎ  Ｒａｔ  Ｔｒａｃｈａｅｌ  Ｍｕｃｏｕｓ  Ｇｅｌ  Ｌａｙｅｒ  Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第９０巻，３０７−３０９頁（１９８９））。同様に、Ｍａｒｏｍは、ＨＥＴＥ誘導体による、ヒト肺における粘膜糖タンパク質の産生を報告した（Ｍａｒｏｍら，Ｈｕｍａｎ  Ａｉｒｗａｙ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｘｙ−  ｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｕｃｏｕｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，第７２巻，１２２−１２７頁（１９８３））。
【０００４】
眼のムチンおよび／または涙液の生成を増加させるための、特許請求された因子としては、血管作用性腸ポリペプチド（Ｄａｒｔｔら，Ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｇｌｙｃｏｃｏｎｇｊｕｇａｔｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｇｏｂｌｅｔ  ｃｅｌｌｓ．  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第６３巻，２７−３４頁（１９９６））、ゲファルネート（ｇｅｆａｒｎａｔｅ）（Ｎａｋｍｕｒａら，Ｇｅｆａｒｎａｔｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｃｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｂｙ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ｆｒｏｍ  ｄｅｓｓｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第６５巻，５６９−５７４頁（１９９７））、リポソーム（米国特許第４，８１８，５３７号）、アンドロゲン（米国特許第５，６２０，９２１号）、メラノサイト（ｍｅｌａｎｏｃｙｃｔｅ）刺激ホルモン（米国特許第４，８６８，１５４号）、ホスホジエステラーゼインヒビター（米国特許第４，７５３，９４５号）およびレチノイド（米国特許第５，４５５，２６５号）が挙げられる。しかし、これらの因子のいずれも、角膜内皮に対して効果を有するとは報告されていない。
【０００５】
米国特許第５，６９６，１６６号（Ｙａｎｎｉら）は、ＨＥＴＥ誘導体を含有する組成物、およびドライアイを処置するためにこれらを局所的に使用する方法を開示する。Ｙａｎｎｉらは、ＨＥＴＥ誘導体を含有する組成物が、眼のムチン分泌を増加させ、従ってドライアイを処置する際に有用であることを発見した。この特許は、角膜内皮の保護のために、眼内手術の間にＨＥＴＥ誘導体を使用することを開示しない。
【０００６】
眼内手術（例えば、白内障手術）の間、角膜内皮は、器具または移植物との物理的接触による損傷、ならびに流体の乱流および水晶体超音波吸引術の間の超音波による障害を受けやすい。角膜内皮は、再生しない。角膜内皮細胞の損傷は、角膜内皮細胞の密度の低下およびイオンポンプ機能の欠陥を導き得、これらの両方が、角膜水腫および視力の欠陥を導き得る。栄養分（鉄、グルコースなど）および／または抗酸化剤を含有する洗浄溶液は、角膜内皮を維持または保護することが提唱されている。さらに、接触による損傷を防止するための物理的障壁を提供するために、粘弾性剤が使用される。
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、ＨＥＴＥ誘導体を使用して、眼内手術の間に角膜内皮を維持および保護する方法に関する。本発明はまた、ＨＥＴＥ誘導体を含有する組成物に関し、この組成物は、眼内手術の間に使用されることを意図される。いかなる理論によっても束縛されることを望まないが、ＨＥＴＥ誘導体は、角膜内皮におけるムチン分泌を刺激することによって、角膜内皮を維持および保護すると考えられる。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、「ＨＥＴＥ誘導体」とは、式Ｉ〜ＸＩの化合物を意味する。
【０００９】
Ｉ〜ＩＩＩ：
【００１０】
【化３】
2004517055.tif 000002
ここで：
Ｘは、ＯＲまたはＮＨＲ’であり；
Ｒは、Ｈ、カチオン性の薬学的に受容可能な塩部分、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールアルキルであり、ここで、これらの置換は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび官能基により修飾されたヒドロキシからなる群より選択される部分でなされ；
Ｒ’は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールアルキルであり、ここで、これらの置換は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび官能基により修飾されたヒドロキシからなる群より選択される部分でなされ；そして
Ｙは、以下：
【００１１】
【化４】
2004517055.tif 000003
であり、ここで、Ｒ”は、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒである；
ＩＶ：
【００１２】
【化５】
2004517055.tif 000004
ここで：
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２−Ｈａｌ、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＳＲ２０、ＣＯＳＲ２１、または２，３，４，５−テトラゾール−１−イルであり、ここで：
Ｒは、Ｈであるか、またはＣＯ２Ｒは、薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に上可能なエステルを形成し；
ＮＲ２Ｒ３およびＮＲ５Ｒ６は、同一であるかまたは異なり、そして遊離かまたは官能基により修飾されたアミノ基を含み、例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ＯＨ、またはアルコキシであり、但し、Ｒ２とＲ３との多くとも１つのみが、ＯＨまたはアルコキシであり、そしてＲ５とＲ６との多くとも１つのみが、ＯＨまたはアルコキシであり；
ＯＲ４は、遊離かまたは官能基により修飾されたヒドロキシ基を含み、例えば、Ｒ４は、Ｈ、アシル、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、またはアリールであり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
ＳＲ２０は、遊離かまたは官能基により修飾されたチオール基を含み；
Ｒ２１は、Ｈであるか、またはＣＯＳＲ２１は、薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に上可能なチオエステルを形成し；
Ｋは、Ｃ２〜Ｃ６のアルキル、アルケニル、またはアルキニル、あるいはＣ３〜Ｃ８のアレニル基であり；
ＡおよびＸは、同一であるかまたは異なり、そして直接結合、ＣＨ２、ＮＲ７、Ｏ、またはＳであり、但し、ＡとＸとの少なくとも一方は、ＮＲ７、Ｏ、またはＳであり；
Ｂは、Ｈであるか、またはＢＢが一緒になって、二重結合したＯ、Ｓ、またはＮＲ８を含み、但し、ＡおよびＸが同一であるか異なり、そしてＮＲ７、Ｏ、またはＳである場合、ＢＢは、二重結合したＯ、Ｓ、またはＮＲ８を含み；ここで：
ＮＲ７およびＮＲ８は、同一であるかまたは異なり、そして官能基により修飾されたアミノ基を含み、例えば、Ｒ７およびＲ８は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ＯＨ、またはアルコキシであり；
ｐは、０または１であり；
Ｄ−Ｅ、Ｇ−Ｈは、同一であるかまたは異なり、そしてＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；そして
Ｙは、Ｃ（Ｏ）（すなわちカルボニル基）であるか、またはＹは、以下：
【００１３】
【化６】
2004517055.tif 000005
であり；
ここで、Ｒ９Ｏは、遊離かまたは官能基により修飾されたヒドロキシ基を構成し；
Ｖ：
【００１４】
【化７】
2004517055.tif 000006
ここで、
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＳＲ２０、ＣＯＳＲ２１、または２，３，４，５−テトラゾール−１−イルであり；
ここで、
Ｒは、Ｈもしくは薬学的に受容可能なカチオンであるか、またはＣＯ２Ｒは、薬学的に受容可能なエステル部分を形成し；
ＮＲ２Ｒ３およびＮＲ５Ｒ６は、同じであるかまたは異なり、そして遊離アミノ基または官能基により修飾されたアミノ基を構成し；
ＯＲ４は、遊離ヒドロキシ基または官能基により修飾されたヒドロキシ基を構成し；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アシルであり；
Ｒ２１は、Ｈもしくは薬学的に受容可能なカチオンであるか、またはＣＯＳＲ２１は、薬学的に受容可能なチオエステル部分を形成し；
Ａは、Ｌ１−Ａ１−Ｌ２、Ｌ１−Ａ２−Ｌ２、Ｌ３−Ａ２−Ｌ４、またはＬ５−Ａ２−Ｌ３であり；
Ａ１は、ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ａ２は、
【００１５】
【化８】
2004517055.tif 000007
であり；
Ｌ１は、ＣＨ２−Ｂ−Ｄであり；
ＢおよびＤは、同じであるかまたは異なり、そしてＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；
Ｌ２は、ＣＨ２−Ｋ−ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｋは、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；
Ｌ３は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、Ｃ≡ＣＣＨ２、またはＣＨ＝Ｃ＝ＣＨであり；
Ｌ４は、Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｘは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２、Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ、またはＣＨ＝Ｃ＝ＣＨＣＨ２であり；
Ｌ５は、ＣＨ２ＣＨ２−Ｂ−Ｄであり；そして
Ｙは、Ｃ（Ｏ）（すなわち、カルボニル基）であるか、またはＹは、
【００１６】
【化９】
2004517055.tif 000008
であり；
ここで、
Ｒ９Ｏは、遊離ヒドロキシ基または官能基により修飾されたヒドロキシル基を構成し；
ＶＩ：
【００１７】
【化１０】
2004517055.tif 000009
ここで、
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＳＲ２０、ＣＯＳＲ２１、または２，３，４，５−テトラゾール−１−イルであり；
ここで、
Ｒは、Ｈであるか、またはＣＯ２Ｒは、薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能なエステルを形成し；
ＮＲ２Ｒ３およびＮＲ５Ｒ６は、同じであるかまたは異なり、そして遊離アミノ基または官能基により修飾されたアミノ基を構成し、例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、同じであるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ＯＨまたはアルコキシであり、ただし、Ｒ２およびＲ３のうち多くとも１つだけは、ＯＨまたはアルコキシであり、そしてＲ５およびＲ６のうち多くとも１つだけは、ＯＨまたはアルコキシであり；
ＯＲ４は、遊離ヒドロキシ基または官能基により修飾されたヒドロキシ基を構成し、例えば、Ｒ４は、Ｈ、アシル、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはアリールであり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
ＳＲ２０は、遊離チオール基または官能基により修飾されたチオール基を構成し；
Ｒ２１は、Ｈであるか、またはＣＯＳＲ２１は、薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能なチオエステルを形成し；
Ｘは、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、アルキニルもしくはアルケニル、またはＣ３〜Ｃ５アレニル基であり；
Ｙは、Ｈ、遊離ヒドロキシ基もしくは官能基により修飾されたヒドロキシ基、ハロ、チオハロメチル、遊離アミノ基もしくは官能基により修飾されたアミノ基、遊離チオール基もしくは官能基により修飾されたチオール基、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、またはアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはアルコキシアミノであり；
Ａは、直接結合またはＣ１−３アルキルであり；
Ｂは、ＣＨ２ＣＨ２、ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨもしくはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；そして
ＤおよびＤ１のうちの一方は、Ｈであり、そして他方は、遊離ＯＨ基もしくは官能基により修飾されたＯＨ基であるか、またはＤＤ１は共に、二重結合酸素を構成し；
ＶＩＩ：
【００１８】
【化１１】
2004517055.tif 000010
ここで、
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＳＲ２０、ＣＯＳＲ２１、または２，３，４，５−テトラゾール−１−イルであり；
ここで、
Ｒは、Ｈであるか、またはＣＯ２Ｒは、薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能なエステルを形成し；
ＮＲ２Ｒ３およびＮＲ５Ｒ６は、同じであるかまたは異なり、そして遊離アミノ基または官能基により修飾されたアミノ基を構成し、例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、同じであるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ＯＨまたはアルコキシであり、ただし、Ｒ２およびＲ３のうち多くとも１つだけは、ＯＨまたはアルコキシであり、そしてＲ５およびＲ６のうち多くとも１つだけは、ＯＨまたはアルコキシであり；
ＯＲ４は、遊離ヒドロキシ基または官能基により修飾されたヒドロキシ基を構成し、例えば、Ｒ４は、Ｈ、アシル、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはアリールであり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
ＳＲ２０は、遊離チオール基または官能基により修飾されたチオール基を構成し；
Ｒ２１は、Ｈであるか、またはＣＯＳＲ２１は、薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能なチオエステルを形成し；
Ｅ−Ｄは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２もしくはｃｉｓ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨであるか；あるいはＥが、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨであり、かつＤが、どちらかの立体配置のＣＨ（ＯＨ）であり、ここでこのＯＨは、遊離であるかもしくは官能基により修飾されているか；またはＥが、ＣＨ２ＣＨ２であり、かつＤが、直接結合であり；
Ｅ−Ｄが、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２もしくはｃｉｓ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨであるか、またはＥが、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨであり、かつＤが、どちらかの立体配置のＣＨ（ＯＨ）である場合（ここでこのＯＨは、遊離であるかもしくは官能基により修飾されている）、ｐは、１もしくは３であるか；あるいはＥが、ＣＨ２ＣＨ２であり、かつＤが、直接結合である場合、ｐは、０であり；
Ｇ−Ｔは、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＳＲ７）ＣＨ２、またはｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはアシルであり；
Ｙは、どちらかの立体配置のＣＨ（ＯＨ）であり、ここでこのＯＨは、遊離であるかもしくは官能基により修飾されているか、またはＣ＝Ｏ（すなわち、カルボニル基）であり；
ｎは、０、２または４であり；そして
Ｚは、ＣＨ３、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、またはＣＨ２ＯＲ４であり；
ＶＩＩＩ：
【００１９】
【化１２】
2004517055.tif 000011
ここで、
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＲ４、（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｎ３、（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＳＲ２０、（ＣＨ２）ｎＣＯＳＲ２１、または（ＣＨ２）ｎ−２，３，４，５−テトラゾール−１−イルであり；
ここで、
Ｒは、Ｈであるか、またはＣＯ２Ｒは、薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能なエステルを形成し；
ＮＲ２Ｒ３およびＮＲ５Ｒ６は、同じであるかまたは異なり、そして遊離アミノ基または官能基により修飾されたアミノ基を構成し、例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、同じであるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ＯＨまたはアルコキシであり、ただし、Ｒ２およびＲ３のうち多くとも１つだけは、ＯＨまたはアルコキシであり、そしてＲ５およびＲ６のうち多くとも１つだけは、ＯＨまたはアルコキシであり；
ＯＲ４は、遊離ヒドロキシ基または官能基により修飾されたヒドロキシ基を構成し、例えば、Ｒ４は、Ｈ、アシル、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはアリールであり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
ＳＲ２０は、遊離チオール基または官能基により修飾されたチオール基を構成し；
Ｒ２１は、Ｈであるか、またはＣＯＳＲ２１は、薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能なチオエステルを形成し；
ｎは、０または２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ７、またはＣＨ２であり、ただし、ｎが０である場合、Ｘは、ＣＨ２ではあり得ず；
ｐは、０、１または２であり；
ＮＲ７は、遊離アミノ基または官能基により修飾されたアミノ基を構成し、例えば、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ＯＨまたはアルコキシであり；
Ａ−Ｂ、Ｄ−Ｅ、Ｇ−ＴおよびＪ−Ｋは、同じであるかまたは異なり、そしてＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり、ただしＡ−Ｂ、Ｄ−Ｅ、Ｇ−ＴおよびＪ−Ｋのうち少なくとも１つは、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであるべきであり；そして
Ｙは、Ｃ（Ｏ）（すなわちカルボニル）であるか、またはＹは、
【００２０】
【化１３】
2004517055.tif 000012
であり；
ここで、
Ｒ９Ｏは、遊離ヒドロキシ基または官能基により修飾されたヒドロキシ基を構成し；
ＩＸ：
【００２１】
【化１４】
2004517055.tif 000013
ここで：
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＳＲ２０、ＣＯＳＲ２１、または２，３，４，５−テトラゾール−１−イルであり、ここで：
Ｒは、Ｈであるか、またはＣＯ２Ｒは、薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能なエステルを形成し；
ＮＲ２Ｒ３、およびＮＲ５Ｒ６は、同じかまたは異なり、そして遊離のまたは官能基により修飾されたアミノ酸基を含み、例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、同じか、または異なり、そしてＨ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ＯＨ、またはアルコキシであり、ただしこれは、Ｒ２およびＲ３の多くとも１つのみがＯＨまたはアルコキシであり、Ｒ５およびＲ６の多くとも１つのみがＯＨまたはアルコキシである条件下であり；
ＯＲ４は、遊離または官能基により修飾されたヒドロキシル基を含み、例えば、Ｒ４は、Ｈ、アシル；アルキル、シクロアルキル、アラルキル、またはアリールであり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
ＳＲ２０は、遊離または官能基により修飾されたチオール基を含み；
Ｒ２１は、Ｈであるか、またはＣＯＳＲ２１は、薬学的に受容可能な塩または薬学的に受容可能なチオエステルを形成し；
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、同じかまたは異なり、そしてＣ１−Ｃ５のアルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、またはＣ３−Ｃ５アレニル基であり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）（すなわち、カルボニル基）であるか、またはＸは、
【００２２】
【化１５】
2004517055.tif 000014
であり；
ここでＲ９Ｏは、遊離または官能基により修飾されたヒドロキシル基を構成し；
Ｘ：
【００２３】
【化１６】
2004517055.tif 000015
ここで：
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２Ｒ３、（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＲ４、（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｎ３、（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＳＲ２０、（ＣＨ２）ｎＣＯＳＲ２１、または（ＣＨ２）ｎ−２，３，４，５−テトラゾール−１−イルであり、ここで：
Ｒは、Ｈであるか、またはＣＯ２Ｒは、薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能なエステルを形成し；
ＮＲ２Ｒ３、およびＮＲ５Ｒ６は、同じかまたは異なり、そして遊離のまたは官能基により修飾されたアミノ酸基を含み、例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、同じか、または異なり、そしてＨ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ＯＨ、またはアルコキシであり、ただしこれは、Ｒ２およびＲ３の多くとも１つのみがＯＨまたはアルコキシであり、Ｒ５およびＲ６の多くとも１つのみがＯＨまたはアルコキシである条件下であり；
ＯＲ４は、遊離または官能基により修飾されたヒドロキシル基を含み、例えば、Ｒ４は、Ｈ、アシル；アルキル、シクロアルキル、アラルキル、またはアリールであり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
ＳＲ２０は、遊離または官能基により修飾されたチオール基を含み；
Ｒ２１は、Ｈであるか、またはＣＯＳＲ２１は、薬学的に受容可能な塩または薬学的に受容可能なチオエステルを形成し；
ｎは、０または２であり；
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、またはＣ３−Ｃ５アレニル基であり；
Ｙは、
【００２４】
【化１７】
2004517055.tif 000016
であり；
ここでＲ８は、ＨまたはＣＨ３であり、そして
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、もしくはＣ（ＣＨ３）２であるか；または
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、もしくはＣ（ＣＨ３）２であり、そしてＸは、
【００２５】
【化１８】
2004517055.tif 000017
であり；
ここでＲ８は、ＨまたはＣＨ３であり、ただし、これはＸが、
【００２６】
【化１９】
2004517055.tif 000018
である場合、ＹがＣＨ２ではあり得ない条件下であり；そして
Ｒ７Ｏは、遊離または官能基により修飾されたヒドロキシル基を含み；そして
ＸＩ：
【００２７】
【化２０】
2004517055.tif 000019
ここで：
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２Ｈａｌ、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＳＲ２０、ＣＯＳＲ２１、または２，３，４，５−テトラソール−１−イルであり、ここで：
Ｒは、Ｈもしくは薬学的に受容可能な陽イオンであり、またはＣＯ２Ｒは、薬学的に受容可能なエステル部分を形成し；
ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ５Ｒ６は、同じかまたは異なり、そして遊離のまたは官能基により修飾されたアミノ酸基を含み；
ＯＲ４は、遊離または官能基により修飾されたヒドロキシル基を含み；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
ＳＲ２０は、遊離または官能基により修飾されたチオール基を含み；
Ｒ２１は、Ｈもしくは薬学的に受容可能な陽イオンであり、またはＣＯＳＲ２１は、薬学的に受容可能なチオエステル部分を形成し；
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、同じかまたは異なり、そしてＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルケニル基、Ｃ１−Ｃ５シクロプロピル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル基、またはＣ３−Ｃ５アレニル基であり；
Ｅは、
【００２８】
【化２１】
2004517055.tif 000020
であり；
ここでＯＲ７は、遊離または官能基により修飾されたヒドロキシル基を含み；
Ｘ＝（ＣＨ２）ｍ、または（ＣＨ２）ｍＯであり、ここでｍ＝１−６であり；そして
Ｙ＝フェニル環であり、このフェニル環は、アルキル基、ハロ基、トリハロメチル基、アシル基、または遊離もしくは官能基により修飾されたヒドロキシル基、アミノ基もしくはチオール基で置換され；あるいは
Ｘ−Ｙ＝（ＣＨ２）ｐＹ１であり；ここでｐ＝０−６であり；そして
【００２９】
【化２２】
2004517055.tif 000021
であり、
ここで：
Ｗ＝ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＲ８、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｑ、ＣＨ＝Ｎ、またはＣＨ２ＮＲ８であり；ここでｑ＝０−２であり、そしてＲ８＝Ｈ、アルキル、またはアシルであり；
Ｚ＝Ｈ、アルキル基、アシル基、ハロ基、トリハロメチル基、または遊離もしくは官能基により修飾されたアミノ基、チオール基、もしくはヒドロキシ基であり；そして
−−＝単結合または二重結合であるか；
あるいはＸ−Ｙ＝シクロヘキシルである。
【００３０】
好ましいＨＥＴＥ誘導体としては、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物が挙げられる。ここでＸは、以下：Ｎａ＋；Ｋ＋；Ｌｉ＋；Ｃｓ＋；および（Ａ）４Ｎ＋からなる群より選択される陽イオンを含む薬学的に受容可能な塩であり；そしてＡは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキル（シクロアルキル）、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールであるか、または（Ａ）４Ｎ＋は、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、もしくはヘテロシクロアルキルの環を形成する。
【００３１】
ＨＥＴＥ誘導体の個々の鏡像異性体（エナンチオマー）、ならびにそれらのラセミ体および非ラセミ混合物は、本発明の範囲内に含まれる。個々の鏡像異性体は、下記のような手段によって、適切な鏡像異性体的に純粋なまたは富化された出発材料から、エナンチオ選択性（鏡像異性体選択性）に合成され得る。あるいは、それらは、ラセミ体／非ラセミ体、またはアキラルな（反掌性の）出発材料からエナンチオ選択性に合成され得る。（Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊ．Ｄ．ＭｏｒｒｉｓｏｎおよびＪ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ編；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３〜１９８５、第１〜５巻；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｒ．Ｅ．ＧａｗｌｅｙおよびＪ．Ａｕｂｅ編；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９９６）。それらはまた、以下の多数の公知の方法によってラセミおよび非ラセミ混合物から単離され得る：例えば、キラルＨＰＬＣによるサンプルの精製によって（Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ＨＰＬＣ；Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ編；ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ＨＰＬＣ；Ａ．Ｍ．Ｋｒｓｔｕｌｏｖｉｃ編；Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｌｔｄ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、または酵素によるカルボン酸エステルサンプルのエナンチオ選択性の加水分解によって（Ｏｈｎｏ，Ｍ．；Ｏｔｓｕｋａ，Ｍ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第３７巻、第１ページ（１９８９））。当業者は、ラセミおよび非ラセミの混合物が、限定はしないが、以下のいくつかの手段によって得られ得ることを理解する：非エナンチオ選択性合成、部分的分離、または異なる鏡像異性体比を有するサンプルを混合することによってさえ。本発明の原理からの逸脱なしに、そしてその利点を犠牲にすることなしに、添付の特許請求の範囲の範囲内のこのような詳細から逸脱がなされ得る。また、それぞれの鏡像異性体を実質的に含まない個々のアイソマーも本発明の範囲内に含まれる。
【００３２】
用語「遊離のヒドロキシル基」とは、ＯＨを意味する。用語「官能基により修飾されたヒドロキシル基」とは、以下を形成するように官能基化されたＯＨを意味する：エーテル（ここでアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキニル基、またはヘテロアリール基が水素と置換される）；エステル（ここでアシル基が水素と置換される）；カルバメート（ここで、アミノカルボニル基が水素と置換される）；またはカーボネイト（ここでアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、ヘテロシクロアルケニルオキシ基、またはアルキニルオキシ−カルボニル基が、水素と置換される）。好ましい部分としては、ＯＨ、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５が挙げられる。
【００３３】
用語「遊離アミノ基」は、ＮＨ２を意味する。用語「官能基により修飾されたアミノ基」は、以下を形成するように官能基化されているＮＨ２を意味する：アリールオキシ−アミノ基、ヘテロアリールオキシ−アミノ基、アルコキシ−アミノ基、シクロアルコキシ−アミノ基、ヘテロシクロアルコキシ−アミノ基、アルケニル−アミノ基、シクロアルケニル−アミノ基、ヘテロシクロアルケニル−アミノ基、アルキニル−アミノ基、またはヒドロキシ−アミノ基（ここで、適切な基が、水素の１つを置換している）；アリール−アミノ基、ヘテロアリール−アミノ基、アルキル−アミノ基、シクロアルキル−アミノ基、ヘテロシクロアルキル−アミノ基、アルケニル−アミノ基、シクロアルケニル−アミノ基、ヘテロシクロアルケニル−アミノ基、またはアルキニル−アミノ基（ここで、適切な基が、１つまたは両方の水素を置換している）；アミド（ここで、アシル基が、水素の１つを、置換している）；カルバメート（ここで、アリールオキシ−カルボニル基、ヘテロアリールオキシ−カルボニル基、アルコキシ−カルボニル基、シクロアルコキシ−カルボニル基、ヘテロシクロアルコキシ−カルボニル基、アルケニル−カルボニル基、シクロアルケニル−カルボニル基、ヘテロシクロアルケニル−カルボニル基、またはアルキニル−カルボニル基が、水素の１つを置換している）；あるいは尿素（ここで、アミノカルボニル基が、水素の１つを置換している）。これらの置換パターンの組み合わせ、例えば、水素の１つがアルキル基によって置換されており、他の水素が、アルコキシカルボニル基によって置換されているＮＨ２もまた、官能基により修飾されたアミノ基の定義の下にあり、そして本発明の範囲内に含まれる。好ましい部分としては、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＯＨ、およびＮＨ（ＯＣＨ３）が挙げられる。
【００３４】
用語「遊離チオール基」は、ＳＨを意味する。用語「官能基により修飾されたチオール基」は、官能基化されて以下を形成するＳＨを意味する：チオエーテル（ここで、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルキニル、またはヘテロアリール基が、水素を置換している）；あるいはチオエステル（ここで、アシル基が、水素を置換している）。好ましい部分としては、ＳＨ、ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、およびＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３が挙げられる。
【００３５】
用語「アシル」は、酸素原子に結合する二重結合と、別の炭素原子に結合する単結合を有する炭素原子によって結合される基を表わす。
【００３６】
用語「アルキル」は、飽和であって、そして１〜１５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を含む。アルキル基は、酸素、窒素または硫黄のような１つ以上のヘテロ原子によって中断され得、そして、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、またはアルコキシのような他の基で置換され得る。好ましい直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００３７】
用語「シクロアルキル」は、結合して１つ以上の環を形成する、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を含み、この環は、縮合していても分離していてもよい。この環は、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、または低級アルキルのような他の基で置換され得る。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３８】
用語「Ｃ１〜Ｃ５シクロプロピル」は、シクロプロピル基を含む１〜５個の炭素原子のアルキル鎖を意味し、ここで、シクロプロピル基は、アルキル鎖を開始し得るか、アルキル鎖中に含まれ得るか、またはアルキル鎖を終わらせ得る。
【００３９】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、環中に少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含むシクロアルキル環をいい、縮合していても分離していてもよい。上記の環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、およびテトラヒドロピラニルが挙げられる。
【００４０】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する１〜１５個の炭素原子を有する直鎖炭化水素基または分枝鎖炭化水素基を含み、この鎖は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子によって、分断され得る。上記鎖の水素は、他の基（例えば、ハロゲン）で置換され得る。好ましい直鎖もしくは分枝のアルケニル基としては、アリル、１−ブテニル、１−メチル−２−プロペニルおよび４−ペンテニルが挙げられる。
【００４１】
用語「シクロアルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含む１つ以上の非芳香族環を形成するように結合する、直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基を含み、縮合していても分離していてもよい。上記の環は、他の基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキルによって置換され得る。好ましいシクロアルケニル基としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００４２】
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、環中に１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含むシクロアルケニル環をいい、そして縮合していても分離していてもよい。上記の環は、他の基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、または低級アルキルで置換され得る。好ましいヘテロシクロアルケニル基としては、ピロリジニル、ジヒドロピラニル、およびジヒドロフラニルが挙げられる。
【００４３】
用語「カルボニル基」は、酸素原子に二重結合した炭素原子を表わし、ここで、炭素原子は、２の遊離価数を有する。
【００４４】
用語「アミノカルボニル」は、その窒素原子からカルボニル基の炭素原子に結合した、遊離または官能基により修飾されたアミノ基を表わし、カルボニル基自体は、その炭素原子を介して別の原子に結合している。
【００４５】
用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素（Ｃ１〜Ｃ６）を含むアルキル基を表わす。
【００４６】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表わす。
【００４７】
用語「アリール」は、芳香族である炭素ベースの環をいう。この環は、例えば、分離され得る（例えば、フェニル）か、または縮合され得る（例えば、ナフチル）。環の水素は、他の基（例えば、低級アルキル、ハロゲン、または遊離ヒドロキシもしくは官能基化ヒドロキシ、トリハロメチルなど）で置換され得る。好ましいアリール基としては、フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロフェニル、および４−フルオロフェニルが挙げられる。
【００４８】
用語「ヘテロアリール」は、環中に、Ｏ、Ｓ、またはＮのような少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族炭化水素環をいう。ヘテロアリール環は、５〜６個の環原子を有して分離され得るか、または８〜１０個の原子を有して縮合され得る。ヘテロアリール環の水素または空いた原子価を有するヘテロ原子は、低級アルキルまたはハロゲンのような他の基で置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾール、ピリジン、インドール、キノリン、フラン、チオフェン、ピロール、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン、およびジヒドロベンゾインドールが挙げられる。
【００４９】
用語「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アルコキシ」、「シクロアルコキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「シクロアルケニルオキシ」、「ヘテロシクロアルケニルオキシ」、および「アルキニルオキシ」は、それぞれ、酸素結合を介して結合される、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、またはアルキニル基を表わす。
【００５０】
用語「アルコキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、「シクロアルコキシカルボニル」、「ヘテロシクロアルコキシカルボニル」、「アルケニルオキシカルボニル」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」、「ヘテロシクロアルケニルオキシカルボニル」、および「アルキニルオキシカルボニル」は、それぞれ、その酸素原子からカルボニル基の炭素に結合し、このカルボニル基自体が、その炭素原子を介して別の原子に結合している、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、またはアルキニルオキシ基を表わす。
【００５１】
本発明の方法に従って、式Ｉ〜ＸＩのＨＥＴＥ誘導体は、眼内手術に関連して眼内に適用される。本発明の方法において使用される組成物は、薬学的に有効量の式Ｉ〜ＸＩの１つ以上のＨＥＴＥ誘導体および薬学的に受容可能なキャリアを含む。適切な薬学的キャリアは、眼内手術に関連して使用され得るキャリアであり、そして、眼用の受容可能な外科用洗浄溶液および眼用の受容可能な粘弾性材料が挙げられるが、それらに限定されない。多くのこのような洗浄溶液および粘弾性材料は、公知である。洗浄溶液の例としては、ＢＳＳ（登録商標）およびＢＳＳ  ＰＬＵＳ（登録商標）洗浄溶液（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）が挙げられるが、これらに限定されない。粘弾性物質の例としては、ＣＥＬＬＵＧＥＬ（登録商標）、ＶＩＳＣＯＡＴ（登録商標）およびＰＲＯＶＩＳＣ（登録商標）粘弾性物質（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）ならびにＨＥＡＬＯＮ（登録商標）およびＨＥＡＬＯＮ（登録商標）ＧＶ粘弾性物質（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に有効量」は、一定量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物をいい、患者に投与される場合、角膜内皮を保護するかまたは角膜内皮の維持に役立つ。一般的に、式（Ｉ）の化合物は、約０．００００１〜１０％重量／体積（「％ｗ／ｖ」）の濃度範囲で、本発明の組成物中に含まれる。好ましくは、組成物は、約０．００００１〜０．０１％ｗ／ｖの濃度で、式（Ｉ）の１つ以上の化合物を含む。
【００５３】
１つの実施形態において、本発明の化合物はまた、エタノールを含む。本明細書中で使用される場合、「エタノールの有効濃度」は、インビボでの式（Ｉ）の組成物の生物学的効力を高める濃度をいう。一般的に、式（Ｉ）の化合物を増強するのに必要なエタノールの濃度は、投与される式（Ｉ）の化合物の濃度にいくらか比例すると考えられている。比較的高濃度の式（Ｉ）の化合物が投与される場合、例えば、０．１％ｗ／ｖを超えて投与される場合、このような組成物中のエタノールの濃度は、より低い濃度の式（Ｉ）の化合物を含む類似の組成物よりも比例的に少なくあり得る。しかし、一般的に、本発明の眼用組成物中に含まれるエタノールの濃度は、約０．００１〜約２％ｗ／ｖの範囲である。約０．００００１〜０．０５％ｗ／ｖの濃度の式（Ｉ）を含む組成物は、好ましくは、約０．００５〜約０．４０％ｗ／ｖの濃度で、最も好ましくは、約０．０２〜０．２０％ｗ／ｖの濃度でエタノールを含む。
【００５４】
種々の張度の薬剤は、張度（好ましくは、眼用組成物のための天然の涙の張度）を調整するために本発明の組成物に含まれ得る。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロースおよび／またはマンニトールは、生理学的な張度に近くするために組成物に添加され得る。張度薬剤のこのような量は、添加される特定の薬剤に依存して変動する。しかし、一般的に、組成物は、組成物が約２００〜４００ｍＯｓｍの浸透圧重量モル濃度を有するようにするのに十分な総濃度で、１つ以上の張度薬剤を有する。
【００５５】
適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸）は、保存条件下でのｐＨの変化を防ぐために組成物中に添加され得る。この特定の濃度は、使用される薬剤に依存して変動する。しかし、一般的に、緩衝剤は、ｐＨを６．５〜８．０の範囲内、好ましくは、６．８〜７．６の範囲内に保持するのに十分な量で存在する。
【００５６】
保存の間、式（Ｉ）の化合物を酸化から保護するため、そして／または眼における酸化防止効果を提供するために、本発明の組成物に酸化防止剤が添加され得る。このような酸化防止剤の例としては、限定しないが、ビタミンＥおよびそのアナログ、アスコルビン酸およびアスコルビン酸誘導体、ならびにブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が挙げられる。
【００５７】
以下の実施例は、本発明の種々の局面を説明するために提示され、いかなる観点においても本発明の範囲を制限するようには意図されない。
【００５８】
（実施例１）
２部の洗浄溶液（再構成の６時間以内の使用）：
成分 濃度（％ｗ／ｖ）
パートＩ（約４８０ｍｌ）
ＨＥＴＥ誘導体                        ０．００００１〜０．０１
ＮａＣｌ                              ０．７〜０．８
ＫＣｌ                                ０．０３〜０．０４
第二リン酸ナトリウム                  ０．０４〜０．０５
重炭酸ナトリウム                      ０．２〜０．３
ＨＣｌ／ＮａＯＨ                      ７．４に調整されたｐＨ
注入のための水                        １００に十分な量
パートＩＩ（約２０ｍＬ）
グルタチオンジスルフィド              ０．４〜０．５
塩化カルシウム（二水和物）            ０．３〜０．４
塩化マグネシウム（六水和物）          ０．４〜０．６
デキストロース（無水）                ２〜３
注入のための水                        １００に十分な量。
【００５９】
（実施例２）
粘弾性組成物：
成分 濃度（％ｗ／ｖ）
ＨＥＴＥ誘導体                        ０．００００１〜０．０１
コンドロイチン硫酸ナトリウム          ３．５〜４
ヒアルロン酸（ナトリウム塩）          ２．９〜３
ＮａＣｌ                              ０．３〜０．５
第二リン酸ナトリウム（無水）          ０．１５〜０．２５
第一リン酸ナトリウム（一水和物）      ０．０４〜０．０５
ＨＣｌ／ＮａＯＨ                      ７．４に調整されたｐＨ
注入のための水                        １００に十分な量。
【００６０】
本発明の最も広い局面において、本発明は、上に示され、そして記載された特定の詳細に限定されない。本発明の原理から逸脱することなく、そしてその利点を犠牲にすることなく、添付の特許請求の範囲の範囲内で、このような詳細からの逸脱がなされ得る。
【国際公開パンフレット】
2004517055.tif 000024
2004517055.tif 000025
2004517055.tif 000026
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2004517055.tif 000048
【国際調査報告】
2004517055.tif 000049
2004517055.tif 000050
2004517055.tif 000051