(57)【要約】ＶＥＧＦ作用を阻害できるアプタマーを含有するマトリックスおよび／または貯留器と連結した活性電極装置を備えている、動物の眼の罹患部位に、その部位におけるＶＥＧＦ作用を阻害するためアプタマーを送達するための眼用イオン導入装置。アプタマーを眼用イオン導入装置と一体にする工程；眼用イオン導入装置の少なくとも一部を動物の眼の上に配置する工程；およびアプタマーをイオン導入により動物の眼の罹患部位に送達する工程を含む、動物の眼の罹患部位を治療する方法。
2004533861.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＶＥＧＦ作用を阻害できるアプタマー(aptamer)を含有するマトリックスと一体になった活性電極装置を備えていることを特徴とする、動物の眼の罹患部位へ、その部位でのＶＥＧＦ作用を阻害するためアプタマーを送達するための眼用イオン導入装置(iontophoretic device)。
【請求項２】
マトリックスがＶＥＧＦ−１２１、ＶＥＧＦ−１６５、ＶＥＧＦ−１８９、およびＶＥＧＦ−２０６からなる群から選ばれる少なくとも一つのＶＥＧＦを阻害できるアプタマーを含有することを特徴とする、請求項１に記載の眼用イオン導入装置。
【請求項３】
マトリックスがＶＥＧＦ−１６５を阻害できるアプタマーを含有することを特徴とする、請求項１に記載の眼用イオン導入装置。
【請求項４】
マトリックスが、さらに、アプタマーが動物の眼の罹患部位に送達された際に該アプタマーが酵素により組織消化されるのを遅らせるＰＥＧ化剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の眼用イオン導入装置。
【請求項５】
ＰＥＧ化剤がイソシアネート、アミノ基およびそれらの混合物からなる群から選ばれる部分を含むことを特徴とする、請求項４に記載の眼用イオン導入装置。
【請求項６】
水１ｍｌ当たり約０．１ｍｇから約１０ｍｇの濃度でアプタマーが存在していることを特徴とする、請求項１に記載の眼用イオン導入装置。
【請求項７】
水がｐＨ約６．５から約８．５の範囲に緩衝化されていることを特徴とする、請求項６に記載の眼用イオン導入装置。
【請求項８】
眼の罹患部位が硝子体液、網膜、脈絡膜、網膜の循環系、脈絡膜の循環系、および鞏膜からなる群の少なくとも一つから選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の眼用イオン導入装置。
【請求項９】
（ａ）活性電極装置とエネルギー源をつなぐ電気回路を完結させるように構成されている対電極装置；および
（ｂ）電位差を発生させるためのエネルギー源
をさらに備えていることを特徴とする、請求項１に記載の眼用イオン導入装置。
【請求項１０】
（ａ）アプタマーを含む溶液を一時的に保持することのできるマトリックス；
（ｂ）アプタマーを動物の眼の罹患部位へイオン導入により送達するよう構成されている、前記マトリックスと一体になった活性電極装置；
（ｃ）前記活性電極装置とエネルギー源をつなぐ電気回路を完結させるように構成されている対電極装置；および
（ｄ）電位差を発生させるためのエネルギー源
を備えていることを特徴とする、動物の眼の罹患部位へ、その部位でのＶＥＧＦ作用を阻害するためアプタマーを送達するための眼用イオン導入装置。
【請求項１１】
（ａ）ＶＥＧＦ作用を阻害できるアプタマーを含む貯留器(reservoir)；
（ｂ）アプタマーを含む溶液を一時的に保持することのできるマトリックス；
（ｃ）アプタマーを動物の眼の罹患部位へイオン導入により送達するように構成されている、前記マトリックスと一体になった活性電極装置；
（ｄ）前記活性電極装置とエネルギー源をつなぐ電気回路を完結させるように構成されている対電極装置；および
（ｅ）電位差を発生させるためのエネルギー源
を備えていることを特徴とする、動物の眼の罹患部位へ、その部位でのＶＥＧＦ作用を阻害するためアプタマーを送達するための眼用イオン導入装置。
【請求項１２】
貯留器がＶＥＧＦ−１２１、ＶＥＧＦ−１６５、ＶＥＧＦ−１８９、およびＶＥＧＦ−２０６からなる群から選ばれる少なくとも一つのＶＥＧＦを阻害できるアプタマーを含んでいることを特徴とする、請求項１１に記載の眼用イオン導入装置。
【請求項１３】
貯留器がＶＥＧＦ−１６５を阻害できるアプタマーを含んでいることを特徴とする、請求項１１に記載の眼用イオン導入装置。
【請求項１４】
貯留器が、アプタマーが動物の眼の罹患部位に送達された際に該アプタマーが酵素により組織消化されるのを遅くするＰＥＧ化剤をさらに含んでいることを特徴とする、請求項１１に記載の眼用イオン導入装置。
【請求項１５】
ＰＥＧ化剤がイソシアネート、アミノ基およびそれらの混合物から選ばれる部分を含むことを特徴とする、請求項１４に記載の眼用イオン導入装置。
【請求項１６】
水１ｍｌ当たり約０．１ｍｇから約１０ｍｇの濃度でアプタマーが存在することを特徴とする、請求項１１に記載の眼用イオン導入装置。
【請求項１７】
水がｐＨ約６．５から約８．５の範囲に緩衝化されていることを特徴とする、請求項１６に記載の眼用イオン導入装置。
【請求項１８】
眼の罹患部位が硝子体液、網膜、脈絡膜、網膜の循環系、脈絡膜の循環系、および鞏膜からなる群の少なくとも一つから選ばれることを特徴とする、請求項１１に記載の眼用イオン導入装置。
【請求項１９】
（ａ）アプタマーを眼用イオン導入装置と一体にする工程；
（ｂ）前記眼用イオン導入装置の少なくとも一部を動物の眼の上に配置する工程；および
（ｃ）アプタマーを動物の眼の罹患部位へイオン導入により送達する工程
を含むことを特徴とする、動物の眼の罹患部位を治療する方法。
【請求項２０】
アプタマーを一体にする工程が、ＶＥＧＦ作用を阻害できるアプタマーを一体にする工程を含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
アプタマーを一体にする工程が、ＶＥＧＦ作用を阻害できるＶＥＧＦ−１２１、ＶＥＧＦ−１６５、ＶＥＧＦ−１８９、およびＶＥＧＦ−２０６からなる群から選ばれる少なくとも一つのＶＥＧＦを阻害できるアプタマーを一体にする工程を含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
アプタマーを一体にする工程が、ＶＥＧＦ−１６５を阻害できるアプタマーを一体にする工程を含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
アプタマーにさらにＰＥＧ化剤を結合させる工程を含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
ＰＥＧ化剤を結合させる工程が、イソシアネート、アミノ基およびそれらの混合物から選ばれる部分を含むＰＥＧ化剤を結合させる工程を含むことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
アプタマーを一体にする工程が、水１ｍｌ当たり約０．１ｍｇから約１０ｍｇの濃度で存在しているアプタマーを一体にする工程を含み、前記水はｐＨ約６．５から約８．５の範囲に緩衝化されていることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
アプタマーをイオン導入により送達する工程が、硝子体液、網膜、脈絡膜、網膜の循環系、脈絡膜の循環系および鞏膜からなる群の少なくとも一つに、イオン導入により該アプタマーを送達する工程を含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
アプタマーをイオン導入により送達する工程が、動物の眼の背部に持続的に送達するため動物の眼の鞏膜にアプタマーを供給する工程を含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
アプタマーをイオン導入により送達する工程が、約０．１ｍＡから約４ｍＡの電流で約１分から約６０分間アプタマーをイオン導入により送達する工程を含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
アプタマーをイオン導入により送達する工程が、負の極性の電流を用いてアプタマーを送達する工程を含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
眼用イオン導入装置の少なくとも一部を動物の眼の上に配置する工程が、眼用イオン導入装置の少なくとも一部を毛様体扁平部領域の結膜表面に当てる工程を含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
（ａ）眼用イオン導入装置のマトリックスとアプタマーを一体にする工程；
（ｂ）活性電極装置を備えた眼用イオン導入装置を動物の眼につなげる工程；
（ｃ）動物の眼の罹患部位であってある量のＶＥＧＦを有している部位に、有効量のアプタマーをイオン導入により送達する工程；
（ｄ）前記ある量のＶＥＧＦにアプタマーの有効量を結合させる工程；および
（ｅ）前記ある量のＶＥＧＦの作用を阻害する工程
の各工程を含むことを特徴とする、動物の眼の罹患部位内でＶＥＧＦ作用を阻害する方法。
【請求項３２】
アプタマーを一体にする工程が、ＶＥＧＦ作用を阻害できるアプタマーを一体にする工程を含むことを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
アプタマーを一体にする工程が、ＶＥＧＦ−１２１、ＶＥＧＦ−１６５、ＶＥＧＦ−１８９、およびＶＥＧＦ−２０６からなる群から選ばれる少なくとも一つのＶＥＧＦの作用を阻害できるアプタマーを一体にする工程を含むことを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
アプタマーを一体にする工程が、ＶＥＧＦ−１６５を阻害できるアプタマーを一体にする工程を含むことを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
さらに、ＰＥＧ化剤を前記アプタマーと結合させる工程を含むことを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
ＰＥＧ化剤を結合させる工程が、イソシアネート、アミノ基およびそれらの混合物から選ばれる部分を含むＰＥＧ化剤を結合させる工程を含むことを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
アプタマーを一体にする工程が、水１ｍｌ当たり約０．１ｍｇから約１０ｍｇの濃度で存在するアプタマーを一体にする工程からなり、前記水はｐＨ約６．５から約８．５の範囲に緩衝化されていることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
アプタマーをイオン導入により送達する工程が、硝子体液、網膜、脈絡膜、網膜の循環系、脈絡膜の循環系および鞏膜からなる群の少なくとも一つにアプタマーをイオン導入により送達する工程を含むことを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
アプタマーをイオン導入により送達する工程が、動物の眼の背部に持続的に送達させるため、動物の眼の鞏膜に有効量のアプタマーを供給する工程を含むことを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
アプタマーをイオン導入により送達する工程が、約０．１ｍＡから約４ｍＡの電流で約１分から約６０分間イオン導入により有効量のアプタマーを送達する工程を含むことを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
アプタマーをイオン導入により送達する工程が、負の極性の電流を用いてアプタマーを送達する工程を含むことを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
活性電極装置を備えた眼用イオン導入装置を動物の眼につなげる工程が、眼用イオン導入装置の少なくとも一部を毛様体扁平部領域の結膜表面に当てる工程を含むことを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して眼用イオン導入装置(iontophoretic device)に関し、さらに詳しくは、動物（ヒトを含む）の眼に取り付け、電位差を利用し、アプタマー(aptamer)をイオン導入により動物の眼内に送達し、その部位のＶＥＧＦ作用を阻害する眼用イオン導入装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）は、当該技術分野において脈管形成および／または血管新生と称されてきた動物体内における新しい血管の増殖を促進する蛋白質である。ＶＥＧＦには目下のところＶＥＧＦ−１２１、ＶＥＧＦ−１６５、ＶＥＧＦ−１８９、およびＶＥＧＦ−２０６の４つのアイソフォームがあると考えられており、それらはｍＲＮＡの選択的スプライシングの結果によるものと考えられている。これらのアイソフォームのうちＶＥＧＦ−１６５が最も多く、ＶＥＧＦ全体の約９０％に上る。
【０００３】
ＶＥＧＦは当初は血管組織の透過性を高める因子として同定されたので、血管透過性因子（ＶＰＦ）としても知られている。すなわち、ＶＥＧＦは血管新生とともに浮腫の原因ともなる因子である。
【０００４】
動物の眼内での正常な血管増殖は健康な組織および周辺構造にとって望ましいことであるが、少なくとも一部がＶＥＧＦにより促進された異常な血管成長や浮腫は、多くの眼疾患、例えば２、３例を挙げると視力障害、失明、および悪性腫瘍の増殖等、の一因となる可能性がある。例えば、老年性の黄斑変性症（ＡＭＤ）は６５歳以上の人々における失明の主要な原因となっている。この疾患は、網膜の黄斑内への新しい血管の異常増殖が特徴であり、これらの新しい血管は一般に漏出し易く、浮腫性である。血管に漏れが生じると、網膜上に瘢痕が生じ、視力障害やさらには時として視力の完全喪失に至る。
【０００５】
ＶＥＧＦや望ましくない異常な新血管増殖に関連する問題の解決法の一つとして、ＶＥＧＦにアプタマーを結合あるいは付着させ、かくしてＶＥＧＦを血管組織中の受容体に結合出来なくさせることによりそれを不活性化する方法がある。最近の研究により、アプタマーをＶＥＧＦに結合させるとＶＥＧＦ作用は遅くなるか停止し、その結果、望ましくない異常な血管増殖は遅くなるか停止することが示唆されている。
【０００６】
ＶＥＧＦにアプタマーを結合させることが新しい血管形成を阻害する機序の一つであると確認されてはいたが、アプタマーを動物の眼の罹患部位へ送達することに関連した問題がこれまで課題として残っていた。実際、後述するアプタマーを送達するための公知の装置やそれに関連する方法には、欠点やデメリットが多くある。
【０００７】
例えば、全身性送達方法を用いて動物の眼の罹患局部にアプタマーを送達することは、ほんの２、３例を挙げても非罹患部位が不必要に薬剤に晒されること、毒性の増強、濃度調節などの全身性送達に伴う多くの従来の副作用があり、問題がある。
【０００８】
アプタマーの眼内注射による局所送達にも問題がある。それは、なかんずく、網膜剥離、眼内部への出血、眼内圧増大および二次感染の危険性の増大などの契機となるからである。臨時の急性状態ではおそらく正当化され得るであろうが、これらの危険因子により眼内注射は長期投与の為の送達形態として好ましくないものとなっている。その上、眼内注射は患者にとって恐ろしく、不快であり痛みを伴う可能性がある。
【０００９】
眼内注射に伴う上記の諸問題点に加え、アプタマーの眼球周囲あるいは結膜下注射にも問題がある。なぜなら、それらの注射では十分量のアプタマーを眼内部に送達出来ない可能性があるからである。その上、眼球周囲あるいは結膜下注射では針を置く位置について非常に高度な正確さが要求される為、医師にとって厳しいものである。
【００１０】
アプタマーを動物の眼の罹患局所へ局所投与することには、罹患部位が眼の背部にある場合を含め、多くの適用時において効果が無いという問題がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、ＶＥＧＦ作用を阻害できるアプタマーを含有するマトリックスと一体になった活性電極装置を備えている、眼内でのＶＥＧＦ作用を阻害するためアプタマーを動物の眼の罹患部位に送達するための眼用イオン導入装置に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一つの好ましい実施態様において、該マトリックスはＶＥＧＦ−１２１、ＶＥＧＦ−１６５、ＶＥＧＦ−１８９、およびＶＥＧＦ−２０６からなる群から選ばれる少なくとも一つのＶＥＧＦを阻害することが出来る、例えばＮＸ−１８３８のようなアプタマーを含有する。
【００１３】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、該マトリックスはＰＥＧ化剤もまた含有する。本ＰＥＧ化剤はアプタマーに可逆的に結合しており、アプタマーが動物の眼の罹患部位に送達された際、該アプタマーの酵素による組織消化を遅らせる。
【００１４】
本発明のさらにもう一つの好ましい実施態様において、該アプタマーは水１ミリリットル（ｍｌ）当たり、約０．１ミリグラム（ｍｇ）から最大で約１０ｍｇの濃度で存在し、前記水はｐＨ約６．５から約８．５の範囲に緩衝化されている。
【００１５】
好ましくは、眼の罹患部位は、硝子体液、網膜、脈絡膜、網膜の循環系、脈絡膜の循環系、および鞏膜からなる群のうち少なくとも一つから選ばれる。
【００１６】
前記の眼用イオン導入装置は、さらに（ａ）活性電極装置とエネルギー源をつなぐ電気回路を完結させるように構成されている対電極装置、および（ｂ）電位差を発生させるためのエネルギー源を備えるよう意図されている。
【００１７】
本発明はまた、動物の眼の罹患部位に、その部位でのＶＥＧＦ作用を阻害するためアプタマーを送達するための眼用イオン導入装置に関し、該装置は（ａ）ＶＥＧＦ作用を阻害できるアプタマーを含む貯留器(reservoir)；（ｂ）アプタマーを含む溶液を一時的に保持できるマトリックス；（ｃ）アプタマーを動物の眼の罹患部位にイオン導入により送達させるよう構成されている、前記マトリックスと一体にした活性電極装置；（ｄ）活性電極装置とエネルギー源をつなぐ電気回路を完結させるように構成されている対電極装置；および（ｅ）電位差を発生させるためのエネルギー源を備えている。
【００１８】
本発明により開示される動物の眼の罹患部位の治療方法は、（ａ）アプタマーを眼用イオン導入装置と一体にする工程；（ｂ）該眼用イオン導入装置の少なくとも一部分を動物の眼の上に配置する工程；そして（ｃ）該アプタマーをイオン導入により動物の眼の罹患部位に送達する工程を含んでいる。
【００１９】
本発明はさらに（ａ）アプタマーを眼用イオン導入装置のマトリックスと一体にする工程；（ｂ）活性電極装置を備えた該眼用イオン導入装置を動物の眼につなげる工程；（ｃ）ＶＥＧＦが存在する動物の眼の罹患部位に有効量のアプタマーをイオン導入により送達する工程；（ｄ）有効量のアプタマーをＶＥＧＦに結合させる工程；および（ｅ）そのＶＥＧＦ作用を阻害する工程を含む、動物の目の罹患部位内のＶＥＧＦ作用を阻害する方法を開示している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、多くの異なる形態に具体化され得るが、本開示は発明の諸原理の例示と見なされるべきであり本発明をこれら例示される実施態様に限定しようという意図ではないという条件で、いくつかの特定の実施態様について図面に示し、また詳しく記載する。
【実施例】
【００２１】
図面、特に図１は眼用イオン導入装置１０の第一の実施態様を示しており、本装置は一般に活性電極装置１２とマトリックス１４を備えている。図１は、眼用イオン導入装置１０の断面模式図にすぎないことが理解されるであろう。従って、図面をわかり易くするため、構成部品の幾つかは実際の大きさとは異なって描かれている。後により詳しく述べるように、眼用イオン導入装置１０は、罹患部位内およびその近傍におけるＶＥＧＦ作用を阻害するためアプタマーを動物の眼の罹患部位に送達させるように構成されている。ＶＥＧＦ作用を阻害することにより、脈管形成および／または血管新生に関連する疾患（特に、眼の疾患でその罹患部位が眼の背部の方にあるもの、ないし一般に視神経近傍にあるものを含む）の治療を行うことができる。眼用イオン導入装置１０は、例えば非侵襲的でかつ深部へのアプタマーの送達が同時に可能となること、全身における濃度を最小に抑えつつ有効かつ治療レベルのアプタマーを非侵襲的に局所へ送達すること、および眼の背部へ持続的に送達させるための鞏膜への供給が可能となることなど、これらに限定されないが前述の公知の装置やその関連方法よりも有利な多くの利点を提供する。
【００２２】
活性電極装置１２は一般に伝導性物質から構成されており、それに電位差がかかるとマトリックス１４から受け取ったイオン性アプタマー（すなわちイオン性薬剤）を駆動させ、そのアプタマーを動物の予め定められた組織およびその周辺に送達する。その薬剤が陽イオン性のものか陰イオン性のものかにより、活性電極装置１２が陽極あるいは陰極で構成されうることは理解されるだろう。当業者なら容易に分かるように、多くの通常の活性電極装置のどれもが、本発明における使用を考慮される。活性電極装置１２に関し唯一考えられる制限は、それが動物、最も適切にはヒトの眼に適用するのに幾何学的および構成的に適合していなければならないということである。
【００２３】
マトリックス１４は活性電極１２に隣接しており、溶液中のイオン性アプタマー１６を一時保持することのできる材料で作られていることが好ましい。この溶液は、例えば電解質、安定化用添加剤、医薬保存用添加剤、ｐＨ調整緩衝剤、ＰＥＧ化剤などの補助剤を含んでいてもよい。マトリックス１４は、例えば２、３例のみを挙げると、天然あるいは合成の非晶質部材、天然あるいは合成のスポンジパッド、天然あるいは合成のリントフリー(lint free)パッドで構成されていてもよい。実際、当業者にとっては容易に理解しうることだが、多くの他の通常の素材もまた本発明のマトリックス１４において使用するのに適している。活性電極装置１２と同様に、マトリックス１４について唯一考えられる制限は、それが動物、最も適切にはヒトの眼に適用するのに幾何学的におよび構成的に適合していなければならないということである。
【００２４】
アプタマー１６はマトリックス１４内に保持される。本発明のイオン性薬剤１６はＶＥＧＦを阻害できるアプタマーを含有する。そのようなアプタマーは、一個以上の、一般に小さな核酸の特定のポリマーであるオリゴヌクレオチドで構成される。該アプタマーはＶＥＧＦ−１２１、ＶＥＧＦ−１６５、ＶＥＧＦ−１８９、およびＶＥＧＦ−２０６等のＶＥＧＦの一つ以上のアイソフォームを阻害できることが好ましい。該アプタマーがＶＥＧＦ−１６５を阻害できるのがより好ましい。本発明での使用に適したアプタマーの数多くの例には、米国特許第5,859,228号、第5,849,479号および第5,811,533号、またそれらの引用文献に開示されているものなどがある。その他のアプタマーで、当業者が本明細書を閲覧して思いつくものも同様にその使用が考慮される。それらのアプタマーが眼への適用に機能上適合しているためには、その濃度が水１ｍｌ当たりアプタマーが約０．１ｍｇから約１０ｍｇの間に調整されるべきであり、またその水はｐＨ約６．５から約８．５の間に緩衝化されるべきであることがわかっている。
【００２５】
マトリックス１４は任意にＰＥＧ化剤を含んでいてもよい。それは、アプタマーに可逆的に結合し、該アプタマーが動物の眼の罹患部位に送達された際、アプタマー１６の酵素による組織消化を遅らせる。そのようなＰＥＧ化剤としては、シアーウォーター・ポリマーズ社（Shearwater Polymers, Inc. 米国アラバマ州ハンツビル）から市販品として入手可能なもの等が挙げられる。これらのうち、アプタマーの５’位および末端での結合により結びつくための単一官能基を持つものが好ましい。イソシアネートまたはアミノ基を含有するＰＥＧ化剤は、容易に５’位に結合できる。分子量が約５から約４０ｋＤのものが好ましい。本明細書を閲覧して当業者が思いつくようなその他のＰＥＧ化剤も、同様にその使用が考慮される。
【００２６】
図２が示すように、眼用イオン導入装置１０はまた、対電極装置１８およびエネルギー源２０を備えていてもよい。対電極装置１８は眼用イオン導入装置１０内に格納されていてもよく、あるいは別法として、眼用イオン導入装置１０と通常の電気配線により遠隔的につながっていても良い。対電極装置１８は、活性電極装置１２とエネルギー源２０をつなぐ電気回路を完結させるように構成される。活性電極１２についてと同様に、対電極１８はその薬剤が陽イオン性か陰イオン性かによって、陽極あるいは陰極で構成されうる。当業者ならば容易に分かるように、多くの通常の対電極装置のいずれもが本発明における使用を考慮される。
【００２７】
対電極装置１８と同様に、エネルギー源２０も眼用イオン導入装置１０内に格納されていてもよく、あるいは別法として、眼用イオン導入装置１０と通常の電気配線により遠隔的につながっていても良い。エネルギー源２０は電位差を発生させるため、約０．１ミリアンペア（ｍＡ）から約４ミリアンペアの低電圧で一定の直流電流を供給することが望ましい。該エネルギー源は，経皮イオン導入用に使用される市販の電源ユニットと同様に、初期のより高い組織抵抗を破るため、次第に電流を大きくしていく間、初期により高い電圧を供給してもよい。本開示の目的のため、エネルギー源２０は一個以上の一次あるいは二次電気化学電池を備えていてもよい。例示目的のみでエネルギー源２０の具体例を開示したが、当業者が本開示を閲覧して思いつく他のエネルギー源も同様に使用できると理解されるだろう。
【００２８】
図面そして特に図３に、第二の実施態様として眼用イオン導入装置１００を示す。この装置は一般に活性電極１１２、マトリックス１１４、貯留器１１５、対電極装置１１８、およびエネルギー源１２０が具備されている。活性電極１１２、マトリックス１１４、対電極装置１１８、およびエネルギー源１２０は，前述の活性電極１２、マトリックス１４、対電極装置１８、およびエネルギー源２０とそれぞれ同様な構成になっていることは理解されるであろう。眼用イオン導入装置１００は動物の眼の罹患部位に、その部位でのＶＥＧＦ作用を阻害するためアプタマーを送達するよう構成されている。
【００２９】
貯留器１１５はＶＥＧＦ作用を阻害できるアプタマー１１６を溶液中に保持している。貯留器１１５は、放出用カバー部材１１７を備えていてもよく、そのような放出用カバーは連結部に設置されるとアプタマー１１６をマトリックス１１４中に放出する。そのような放出用カバーにより、非常に僅かな装置の準備だけでアプタマーを即時に放出することが可能となる。
【００３０】
本発明はまた、動物の眼の罹患部位を治療する方法にも関し、それは次の各工程からなっている。第一に、アプタマーを眼用イオン導入装置と一体にする。該アプタマーは注射器あるいは１単位投与量から量り取られることが好ましい。この工程において、該アプタマーはＶＥＧＦ−１２１、ＶＥＧＦ−１６５、ＶＥＧＦ−１８９、およびＶＥＧＦ−２０６のアイソフォームを含むＶＥＧＦ作用を阻害できることが好ましい。第二に、該眼用イオン導入装置の少なくとも一部が動物の眼に配置される。最後に、アプタマーがイオン導入により動物の眼の罹患部位に送達される。送達は約１分から約６０分間続くことが好ましい。先行技術による投与または送達方法と比べて、本発明は一般に無痛、非侵襲、かつ深部へのアプタマーの送達を可能にする。さらに、アプタマーは動物の眼の罹患部位へ有効量かつ治療レベルで局所送達される。好ましい眼の送達部位としては、硝子体液、網膜、脈絡膜、網膜の循環系、脈絡膜の循環系、鞏膜などが挙げられる。同様に眼の前面部への送達も行うことが可能であると考えられる。
【００３１】
前述のように、ある種の眼疾患ではアプタマーが動物の眼の罹患部位に送達される際、該アプタマーの酵素による組織消化を遅くするため、アプタマーにＰＥＧ化剤を組み合わせることが必要になる場合がある。さらに、アプタマーは好ましくは水１ｍｌ当たり約０．１ｍｇから約１０ｍｇの濃度で存在するのが好ましく、その水はｐＨ約６．５から約８．５に緩衝化されていることが好ましい。
【００３２】
本発明はまた、動物の眼の罹患部位内でＶＥＧＦ作用を阻害する方法にも関し、それは次の工程を含んでいる。第一に、アプタマーを眼用イオン導入装置のマトリックスと一体にする。第二に、イオン導入により、アプタマーの有効量をＶＥＧＦが存在する動物の眼の罹患部位に送達する。第三に、有効量のアプタマーがＶＥＧＦの対応量に結合あるいは付着する。第四に、対応量のＶＥＧＦの作用が阻害される。
【００３３】
上記の記載は単に本発明についての説明および例示であり、本発明は付属の請求項がそのように限定されている場合を除き、それらに限定されるものではない。なぜなら、本開示を閲覧した当業者は、本発明の範囲を逸脱することなく変更させることが可能であろうからである。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】本発明に従って製造された眼用イオン導入装置の第一の実施態様の断面模式図である。
【図２】本発明に従って製造された眼用イオン導入装置の第一の実施態様の断面模式図であって、対電極装置とエネルギー源との関連を示している。
【図３】本発明に従って製造された眼用イオン導入装置の第二の実施態様の断面模式図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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