(57)【要約】本発明は、式ＩＩ【化１】2004525128.tif 000053（式中、ＡはＯまたはＮ−Ｌであり；各Ｌは独立してＨまたはアシル基であり；Ｋは、２個の近接する連結炭素原子と共に、各環または環系が場合により置換されていてもよい、フェニル環、５員もしくは６員芳香族複素環または芳香族８員、９員もしくは１０員融合炭素二環式または複素二環式環系であり；Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣＯ２Ｒ３であり；Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルであるｎは０、１、または２である）の化合物を、パラジウムを含む触媒の存在下で水素化し、式Ｉの化合物を生成せしめることを含んでなる、式（Ｉ）【化２】2004525128.tif 000054の化合物の製造方法に関する。本発明はさらに式Ｉの化合物を調製するために有用な式ＩＩの化合物を調製するための方法に関する。本発明はこれらの化合物において用いられる化合物にも関する。
2004525128.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ
【化１】
2004525128.tif 000046
（式中、
ＡはＯまたはＮ−Ｌであり；
各Ｌは独立してＨまたはアシル基であり；
Ｋは、２個の近接する連結炭素原子と共に、各環または環系が場合により置換されていてもよい、フェニル環、５員もしくは６員芳香族複素環または芳香族８員、９員もしくは１０員融合炭素二環式または複素二環式環系であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣＯ２Ｒ３であり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ４はＣＨＲ１Ｒ２である）
の化合物を、パラジウムを含む触媒の存在下で水素化し、式Ｉの化合物を生成せしめることを含んでなる、
式Ｉ
【化２】
2004525128.tif 000047
（式中、Ａ、Ｌ、Ｋ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式ＩＩに関して定義されているとおりである）
の化合物の製造方法。
【請求項２】
ｎが０である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ａが式ＩにおけるＮ−Ｌであり、水素化ステップの前に、
（ａ）式ＩＩＩ
【化３】
2004525128.tif 000048
（式中、ＡはＮ−Ｈであり、Ｋは式Ｉに関して定義されているとおりである）
の化合物を、式ＩＶ
Ｒ１Ｒ２ＣＨＳ（Ｏ）Ｒ４
ＩＶ
（式中、Ｒ４はＣＨＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は式Ｉに関して定義されているとおりである）
の化合物と、活性化剤の存在下で接触させ、同時にまたはその後に、接触物に塩基を添加して式Ｖ
【化４】
2004525128.tif 000049
（式中、Ｋ、Ｒ１、およびＲ２は式Ｉに関して定義されているとおりであり、Ｒ４はＣＨＲ１Ｒ２である）
の化合物を生成せしめ；
（ｂ）式Ｖの化合物を転位させ、ＡがＮ−Ｌであり、各ＬがＨであり、ｎが０である式ＩＩの化合物を生成せしめ；
（ｃ）場合により各ＬがＨである式ＩＩの化合物をアシル化し、少なくとも１つのＬがアシル基である式ＩＩの化合物を生成せしめ；そして
（ｄ）場合によりｎが０である式ＩＩの化合物を酸化し、ｎが１または２である式ＩＩの化合物を生成せしめること、
をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ａ）における活性化剤が三酸化イオウである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ｂ）をナトリウムメトキシドの存在下でトルエン中で行う請求項３に記載の方法。
【請求項６】
パラジウム触媒がパラジウムに対して約５重量％〜約２０重量％のスズをさらに含む請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
スズの量がパラジウムの約８重量％〜約１２重量％である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式Ｖ
【化５】
2004525128.tif 000050
（式中、
Ｋは、２個の近接する連結炭素原子と共に、各環または環系が場合により置換されていてもよい、フェニル環、５員もしくは６員芳香族複素環または芳香族８員、９員もしくは１０員融合炭素二環式または複素二環式環系であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣＯ２Ｒ３であり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４はＣＨＲ１Ｒ２である）の化合物を製造するにあたり、
（ａ）式ＩＩＩ
【化６】
2004525128.tif 000051
（式中、ＡはＮＨであり、Ｋは式Ｖに関して定義されているとおりである）
の化合物を、式ＩＶ
Ｒ１Ｒ２ＣＨＳ（Ｏ）Ｒ４
ＩＶ
（式中、Ｒ４はＣＨＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は式Ｖに関して定義されているとおりである）
の化合物と、不活性溶媒中で活性化剤としての三酸化イオウの存在下に接触させて反応性生物を生成せしめ、不活性溶媒中の反応生成物を塩基の水溶液で洗浄して式Ｖの化合物を生成せしめることを含む方法。
【請求項９】
不活性溶媒がジクロロメタンおよび１，１，２，２−テトラクロロエタンの少なくとも１つを含む請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
不活性溶媒がジクロロエタンを含む請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
塩基がアルカリ金属炭酸塩、水酸化物またはリン酸塩から選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
三酸化イオウの量が式ＩＩＩの化合物の量に対して約１．８〜２．２当量である請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
三酸化イオウの量が式ＩＩＩの化合物の量に対して約１．９〜２．１当量である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＶの化合物の量が三酸化イオウの量に対して約０．５〜３当量である請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
式ＩＶの化合物の量が三酸化イオウの量に対して約１〜２当量である請求項１４に記載の方法
【請求項１６】
式ＩＩ
【化７】
2004525128.tif 000052
（式中、
ＡはＮＨであり；
ＬはＨであり；
Ｋは、２個の近接する連結炭素原子と共に、各環または環系が場合により置換されていてもよい、フェニル環、５員もしくは６員芳香族複素環または芳香族８員、９員もしくは１０員融合炭素二環式または複素二環式環系であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣＯ２Ｒ３であり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４はＣＨＲ１Ｒ２である）
の化合物を製造するにあたり、
請求項８に記載した方法と、溶媒中で式Ｖの化合物を転位させて式ＩＩの化合物を得るその後のステップを含む方法。
【請求項１７】
転位溶媒が非プロトン性溶媒を含む請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
転位溶媒がトルエンを含み、転位塩基がナトリウムメトキシドを含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１がＨまたはＣＯ２ＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４がＣＨ３またはＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３である請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４がＣＨ３である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｋが、２個の近接する炭素原子と共に、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニルおよびフェノキシから独立して選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよいフェニル環であり、各フェニルまたはフェノキシ基は場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよい請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）Ｓ，Ｓ−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルフィルイミン、
（ｂ）２［（メチルチオ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン、および
（ｃ）２−［（メチルスルフィニル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン
から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オルトアルキル化芳香族アルコール類およびアミン類の調製のための改良された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オルトアルキル化アニリン類およびフェノール類は、植物防疫剤、医薬品、および他のファインケミカルの調製における重要な成分である。アニリン類およびフェノール類の典型的なフリーデル・クラフツ型のアルキル化は、結果として一般的にパラ位およびオルト位のアルキル化につながり、さらにポリアルキル化となる場合も多い。アニリン類およびフェノール類のフリーデル・クラフツ型のアクリル化により一般的に一置換のみが得られるが、置換はさらにパラ位およびオルト位で起こり得るとともに、アシルカルボニル部分の還元的除去に必要な反応状態は、分子上の他の官能性と両立しがたいとみられる。
【０００３】
１９７０年代に、ポール・ガスマンは位置選択性のオルトアルキル化を生じる代替の合成法の開発を誘導した（主要文献については、例えば、（非特許文献１、２、３、４）参照）。ガスマン法は、アニリンまたはフェノールから式ｉ
【０００４】
【化１】
2004525128.tif 000003
【０００５】
（式中、ＡはＮＨまたはＯであり、（Ｒ）ｐは場合による置換基を示す）および硫化ジメチルなどのアルキルチオエーテルを有すると考えられる中間種を生成し、次亜塩素酸または亜塩素酸ｔ−ブチルなどの薬剤を酸化することを含む。
【０００６】
トリエチルアミンまたはナトリウムメトキシドなどの塩基による処理は転位をもたらし、式ｉｉ
【０００７】
【化２】
2004525128.tif 000004
【０００８】
（式中、ＡはＮＨまたはＯであり、（Ｒ）ｐは場合による置換基を示す）によって示されるオルトアルキルチオアルキル化合物が得られる。
【０００９】
最後に、ラネーニッケルによる脱硫処理によりアルキルチオアルキル基が式ｉｉｉ
【００１０】
【化３】
2004525128.tif 000005
【００１１】
（式中、ＡはＮＨまたはＯであり、（Ｒ）ｐは場合による置換基を示す）によって示されるアルキル基に開裂される。
【００１２】
この方法は芳香族アルキル化のフリーデル・クラフツ法に対する興味深い代替を提供するが、その条件は工業規模での調製には理想的ではない。特に不利な点は、アルキルチオアルキル基をアルキルに開裂するためのラニーニッケルの使用である。ラニーニッケルは真の触媒の代わりに試薬として用いられ、したがって費用がかかる。さらに、自然発火性であり、水に浸けておかなければならない。使いきった材料の水中でのスラリー化や下水管に流すことは、（非特許文献２）によって提案されているが、同論説ではこのような処分が環境的に不健全であることを認めている。より満足できるラニーニッケルの代案が、これを使用している工業生産において必要とされている。
【００１３】
この方法の別の不利な点は、式ｉによって示された種を調製するために用いられる手順が、−５０℃前後の低温に依拠する場合が多いという点である。冷却は費用がかかるため、このような低温を維持する必要は化学薬品の工業生産において望ましくない。
【００１４】
（非特許文献５）は、やはり低温下にＮ−クロロスクシンイミドまたはＮ−クロロベンゾトリアゾールによって活性化される硫化ジメチルでのアニリン類の処理による、式ｉによって示した種の調製および分離を報告している。この文献は、式ｉｉによって示した化合物への転位は開示していない。（特許文献１）は、式１の対応化合物のジクロロメタン溶液を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄することによって式ｉｖ
【００１５】
【化４】
2004525128.tif 000006
【００１６】
（式中、（Ｒ）ｐは場合による置換基を示す。）のイリドの調製を開示しており、これは２−（トリフルオロメチル）−アニリン、硫化ジメチルおよびＮ−クロロスクシンイミドから形成される。
【００１７】
（特許文献１）は、場合により触媒作用的なスクシンイミドの存在下で、式ｉｖのイリドを加熱することによる式ｉｉの化合物の調製も開示している。
【００１８】
（非特許文献６）および（非特許文献７）では、室温に近い温度でクロロホルム中の硫化ジメチル、五酸化リンおよびトリエチルアミンによる処理により、式ｉｖによって示された容易に分離可能なイリドにアニリン類を変換できることが報告されている。この反応において、トリエチルアミン塩基は式ｉによって示された中間種を脱プロトン化すると推定し得る。次に、式ｉｖによって示された中間イリドは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、または塩基を添加せずともアルコール類または水などのプロトン性溶媒中で式ｉｉによって示したオルトアルキルチオアルキル化合物へ転位することが報告されている（非特許文献８も参照）。この方法では低温の必要を回避するため、工業的にさらに興味深いが、五酸化リンおよびリン廃棄物処分の費用が工業的に懸念となろう。これらの文献では、式ｉｉの式ｉへの脱硫変換については言及されていない。
【００１９】
潜在的に低いコストおよび廃棄物の容易な処理により、三硫化イオウが五酸化リンよりも工業的に魅力である。（特許文献２）は、ジメチルスルホキシドによる三酸化イオウを調製するための工程を開示し、（非特許文献９）は、芳香族アミン類との反応においてジメチルスルホキドを活性化し、塩基による処理後に式ｉｖによって示されたイリドを形成する三酸化イオウの使用を報告している。ジメチルスルホキシドの三酸化イオウ複合体のｐ−トルエンスルホンアミドとの反応について、この文献は低い収量を示すクロロホルムなどの共溶媒を報告している。ジメチルスルホキシドの三酸化イオウ複合体の芳香族アミン類との反応について、この文献は共溶媒を回避し、ＤＭＳＯ：ＳＯ３：芳香族アミン比４〜６：１：０．６〜０．９を開示し、ＤＭＳＯ：ＳＯ３比が２〜３：１を超えることを推奨している。この文献には、ジメチルスルホキシドの活性化剤として無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、シクロヘキシルカルボジイミド、および五酸化リンの使用も記載されている。この文献には芳香族アミン類からのイリドの転位は報告されていない。
【００２０】
上記の文献のうちいずれもこの方法によって要求される式ｉｉから式ｉｉｉへの脱硫変換のためのラニーニッケルに対する有用な代替物を開示していない。（特許文献３）および（特許文献４）はそのような代替物を開示している。
【００２１】
（特許文献３）は電解脱硫を用いて、２−（メチルチオメチル）−６−（トリフルオロメチル）アニリンまたはその対応スルホキシドあるいはスルホンを２−メチル−６−（トリフルオロメチル）アニリンに還元している。この方法では、有機物質が高度に溶解性ではありえない極性溶媒に加えて大量の四級アンモニウム塩電解質の使用を必要とする。（特許文献３）は、スルホキシド類およびスルホン類が硫化物類よりも容易に還元されることを報告している。硫化物類のスルホキド類またはスルホン類への酸化は追加のステップを必要とする。望ましくない潜在的な副反応は、ハロゲン置換基の還元である。トリフルオロメチルのジフルオロメチルへの還元を回避するために、（特許文献３）は、変換が８５〜９０％を超える前に反応を停止させること、または極性反応混合物から生成物を連続的に抽出することを推奨しているが、これには極性反応媒体から反応物および生成物の相分離を防止する必要もあり得る。
【００２２】
（特許文献４）では予備硫化コバルトモリブデン触媒による水素化脱硫を用いて、２−（メチルチオメチル）−６（トリフルオロメチル）アミンを２−メチル−６−（トリフルオロメチル）アニリンに還元している。この反応のための好ましい温度は１５０〜２５０℃である。さらに、実際の反応速度を得るには３４００ｋＰａを超える水素圧が好ましい。
【００２３】
これらの方法の工程要件および制限の点から見て、式ｉｉを式ｉｉｉに脱硫変換するには別の改良が必要である。このような改良が今や見出された。
【００２４】
【特許文献１】
米国特許第４，４９６，７６５号明細書
【特許文献２】
米国特許第３，５２７，８１０号明細書
【特許文献３】
米国特許第４，４０４，０６９号明細書
【特許文献４】
米国特許第４，８０６，６８７号明細書
【非特許文献１】
Ｐ．Ｇ．ガスマン（Ｇａｓｓｍａｎ）およびＧ．グリュッツマッハー（Ｇｒｕｅｔｚｍａｃｈｅｒ）著「Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１９７３年、第９５巻、ｐ．５８８〜５８９
【非特許文献２】
Ｐ．Ｇ．ガスマンおよびＧ．グリュッツマッハー著「Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｃｏｌｌ．」第ＶＩ巻、ｐ．５８１〜５８３
【非特許文献３】
Ｐ．Ｇ．ガスマンおよびＨ．Ｒ．ドリューズ（Ｄｒｅｗｅｓ）著「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１９７８年、第１００巻、ｐ．７６００〜７６１０
【非特許文献４】
Ｐ．Ｇ．ガスマンおよびＤ．Ｒ．アミック（Ａｍｉｃｋ）著「Ｊ．Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１９７８年、第１００巻、ｐ．７６１１〜７６１９
【非特許文献５】
Ａ．Ｄ．ドーソン（Ｄａｗｓｏｎ）およびＤ．スウェルン（Ｓｗｅｒｎ）著「Ｊ．Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．」１９７７年、第４２巻、ｐ．５９２〜５９７
【非特許文献６】
Ｐ．クラウス（Ｃｌａｕｓ）およびＷ．ビュクディリック（Ｖｙｃｕｄｉｌｉｋ）著「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」１９６８年、ｐ．３６０７〜３６１０
【非特許文献７】
Ｐ．クラウスおよびＷ．ビュクディリック著「Ｍｏｎａｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．」１９７０年、第１０１巻、ｐ．３９６〜４０４
【非特許文献８】
Ｐ．クラウスとＷ．リーダー（Ｒｉｅｄｅｒ）著「Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．」１９７２年、第１０３巻、ｐ．１１６３〜１１７７
【非特許文献９】
Ｔ．Ｅ．バルキー（Ｖａｒｋｅｙ）、Ｇ．Ｆ．ウィットフィールド、およびＤ．スウェルン著「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」１９７４年、第３９巻、ｐ．３３６５〜３３７２
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は式ＩＩ
【００２６】
【化５】
2004525128.tif 000007
【００２７】
（式中、
ＡはＯまたはＮ−Ｌであり；
各Ｌは独立してＨまたはアシル基であり；
Ｋは、２個の近接する連結炭素原子と共に、各環または環系が場合により置換されていてもよい、フェニル環、５員もしくは６員芳香族複素環または芳香族８員、９員もしくは１０員融合炭素二環式または複素二環式環系であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣＯ２Ｒ３であり；
Ｒ２はＨ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ４はＣＨＲ１Ｒ２である)
の化合物を、パラジウムを含む触媒の存在下で水素化し、式Ｉの化合物を生成せしめることを含んでなる、
式Ｉ
【００２８】
【化６】
2004525128.tif 000008
【００２９】
（式中、Ａ、Ｌ、Ｋ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式ＩＩに関して定義されているとおりである）
のＫ号物の製造方法に関する。
【００３０】
本発明は、Ａが式ＩにおけるＮ−Ｌであり、水素化ステップの前に、
（ａ）式ＩＩＩ
【００３１】
【化７】
2004525128.tif 000009
【００３２】
（式中、ＡはＮＨであり、Ｋは式Ｉに関して定義されているとおりである）
の化合物を、式ＩＶ
Ｒ１Ｒ２ＣＨＳ（Ｏ）Ｒ４
ＩＶ
（式中、Ｒ４はＣＨＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は式Ｉに関して定義されているとおりである）の化合物と、活性化剤の存在下で接触させ、同時にまたはその後に、接触物に塩基を添加して式Ｖ
【００３３】
【化８】
2004525128.tif 000010
【００３４】
（式中、Ｋ、Ｒ１、およびＲ２は式Ｉに関して定義されているとおりであり、Ｒ４はＣＨＲ１Ｒ２である）
の化合物を生成せしめ；
（ｂ）式Ｖの化合物を転位させ、ＡがＮ−Ｌであり、各ＬがＨであり、ｎが０である式ＩＩの化合物を生成せしめ；
（ｃ）場合により各ＬがＨである式ＩＩの化合物をアシル化し、少なくとも１つのＬがアシル基である式ＩＩの化合物を生成せしめ；そして
（ｄ）場合によりｎが０である式ＩＩの化合物を酸化し、ｎが１または２である式ＩＩの化合物を生成せしめること、
をさらに含む前記方法に関する。
【００３５】
特に、本発明は、式Ｖ
【００３６】
【化９】
2004525128.tif 000011
【００３７】
（式中、
Ｋは、２個の近接する連結炭素原子と共に、各環または環系が場合により置換されていてもよい、フェニル環、５員もしくは６員芳香族複素環または芳香族８員、９員もしくは１０員融合炭素二環式または複素二環式環系であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣＯ２Ｒ３であり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４はＣＨＲ１Ｒ２である）の化合物を製造するにあたり、
（ａ）式ＩＩＩ
【００３８】
【化１０】
2004525128.tif 000012
【００３９】
（式中、ＡはＮＨであり、Ｋは式Ｖに関して定義されているとおりである）
の化合物を、式ＩＶ
Ｒ１Ｒ２ＣＨＳ（Ｏ）Ｒ４
ＩＶ
（式中、Ｒ４はＣＨＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２は式Ｖに関して定義されているとおりである）の化合物と、不活性溶媒中で活性化剤としての三酸化イオウの存在下に接触させて反応性生物を生成せしめ、不活性溶媒中の反応生成物を塩基の水溶液で洗浄して式Ｖの化合物を生成せしめることを含む方法に関する。
【００４０】
本発明はさらに、式ＩＩ
【００４１】
【化１１】
2004525128.tif 000013
【００４２】
（式中、
ＡはＮＨであり；
ＬはＨであり；
Ｋは、２個の近接する連結炭素原子と共に、各環または環系が場合により置換されていてもよい、フェニル環、５員もしくは６員芳香族複素環または芳香族８員、９員もしくは１０員融合炭素二環式または複素二環式環系であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣＯ２Ｒ３であり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４はＣＨＲ１Ｒ２である）
の化合物を製造するにあたり、
直前で記載した方法と、溶媒中で式Ｖの化合物を転位させて式ＩＩの化合物を得るその後のステップを含む方法に関する。
【００４３】
本発明は、Ｓ，Ｓ−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルフィルイミン、２［（メチルチオ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン、および２−［（メチルスルフィニル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンなど、以上の方法において有用な式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの新規な化合物にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
単独または「アルキルアリル」など複合語のいずれかで用いられる「アルキル」という語は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、または異なるブチル、ペンチル、またはヘキシル異性体などの直鎖状または分岐型アルキルを含む。「アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピロキシ、イソプロピロキシ、および異なるブトキシ、ペントキシ、およびヘキシルオキシ異性体を含む。
【００４５】
単独または「ハロアルキル」など複合語のいずれかで用いられる「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を含み、フッ素および塩素が本発明の工程のために好ましい。
【００４６】
本願明細書で用いる「アリル」という語は、芳香族環系またはそれから誘導される遊離基を指す。「芳香族環系」という語は、環状環系が芳香族（ここで芳香族は、環系に対してヒュッケル則が満たされることを示す）である完全に不飽和の炭素環および複素環を示す。「芳香族環状炭素系」という語は、すべての環員が炭素原子である環系を含み、完全に芳香族環系および多環式環系の少なくとも１つの環が芳香族である（ここで芳香族はヒュッケル則が満たされていることを示す）環系を含む。「複素環状環」または「複素環状環系」という語は、少なくとも１個の環状原子が炭素である環または環系を示し、各へテロ環状環が４個以下の窒素、２個以下の酸素、および２個以下のイオウを含むという条件で、窒素、酸素、およびイオウからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。複素環状環は、水素の置換によって入手可能な炭素または窒素により前記炭素または窒素上に付着させることができる。「芳香族ヘテロ二環式環系」という語は、完全に芳香族の複素環、および多環式環系の少なくとも１つの環が芳香族である（ここで芳香族はヒュッケル則が満たされていることを示す）複素環を含む。近接する２個の炭素原子と結合されるＫの適切な基の例は、ベンゼン、チオフェン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、トリアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、フラン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサチアゾールなどの芳香族およびヘテロ芳香族の５員環および６員環、およびナフタレン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、インドール、イソインドール、ナフチリジン、インダゾール、ベンゾピロール、ベンゾトリアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアジアゾール、およびベンズイソチアゾールなど単核芳香族構造物の組合せを含む多環式環を含有する基である。また、環の１個が芳香族であり他の１個が飽和している二環式構造物を包含し得る。例としては、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、およびジヒドロベンゾピランなどの化合物が挙げられる。本発明の工程に適した莫大な種類のこれらアリル環系、およびこれらアリル環系を調製するための方法は当業界において公知である。広範な概説については、有機化学全書（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｄ．バルトン（Ｂａｒｔｏｎ）およびＷ．Ｄ．オリス（Ｏｌｌｉｓ）編、ペルガモン  プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９７９年、１〜６巻；複素環式化学全書（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ａ．Ｒ．カトリツキー（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ）およびＣ．  Ｗ．リース（Ｒｅｅｓ）編、ペルガモン  プレス、ニューヨーク、１９８４年、1〜８巻；複素環式化学全書ＩＩ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ）、Ａ．Ｒ．カトリツキー、Ｃ．Ｗ．リース、およびＥ．Ｆ．Ｖ．スクリベン（Ｓｃｒｉｖｅｎ）編、ペルガモン  プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９９６年、１Ａ〜１１巻;およびそれらの中の引例を参照のこと。
【００４７】
アリル基上の適切な置換基は、当業者によって理解されるパラジウム触媒作用的水素化反応の条件下には還元可能ではない部分である。有機基の水素化に対する感受性の概説については、Ｐ．Ｎ．ライランダー（Ｒｙｌａｎｄｅｒ）著、「有機合成における触媒作用的水素化（Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）」、アカデミック  プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９７９年、およびＭ．フライフェルダー（Ｆｒｅｉｆｅｌｄｅｒ）著、「有機合成法における触媒作用的水素化および注解（Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ）」、ジョン・ワイリー（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ）＆サンズ（Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９７８年を参照のこと。例えば、これらの水素化反応条件に対して抵抗性の置換基としては、フッ素および塩素などのハロゲン類；直鎖状、分岐型、およびシクロアルキル基；直鎖状および分岐型のアルコキシ基；直鎖状および分岐型のハロアルキル基；直鎖状および分岐型のハロアルコキシ基；フェノキシなどのアリルオキシ基（アルキルなどの追加の置換基を含有し得る）；カルボン酸基；シアノ基；アリルおよびアリルアルキル基（アルキルなどの追加の置換基を含有し得る）、例えば、４−メチルベンジルまたは４−エチルピリジニルが挙げられる。
【００４８】
以下が好ましい：
１：Ａが０以外である本発明の方法および化合物。
２：Ｒ１がＨまたはＣＯ２ＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４がＣＨ３またはＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３である本発明の方法および化合物。
３：Ｒ１およびＲ２がＨである本発明の方法および化合物。
４：Ｋが、２個の近接する炭素原子と共に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている本発明の方法および化合物。
５：Ｋが、２個の近接する炭素原子と共に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、およびフェノキシから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されたフェニル環であり、各フェニルまたはフェノキシ基がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されている本発明の方法および化合物。
６：Ｋが、２個の近接する炭素原子と共に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されたフェニル環である本発明の方法および化合物。
７：フェニル環がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシパラ〜Ａで置換されている６の方法および化合物。
【００４９】
スキーム１に示したように、式Ｉのオルトアルキル化芳香族アルコール類およびアミン類、およびそのアシル化誘導体は、式ＩＩ
【００５０】
【化１２】
2004525128.tif 000014
【００５１】
（式中、
ｎは０、１、または２であり；
ＡはＯまたはＮ−Ｌであり；
各Ｌは独立してＨまたはアシル基であり；
Ｋは、２個の近接する連結炭素原子と共に、各環または環系が場合により置換されていてもよい、フェニル環、５員もしくは６員芳香族複素環または芳香族８員、９員もしくは１０員融合炭素二環式または複素二環式環系であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣＯ２Ｒ３であり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４はＣＨＲ１Ｒ２である）の化合物から製造することができる。
【００５２】
式ＩおよびＩＩにおいて、Ｌで示したアシル基は、カルボニル、すなわちＣ（Ｏ）−Ｒａによって結合された基であると理解される。さらにＲａは、水素化条件、例えば、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシと両立するいずれの基でもあり得る。各Ｒａは、Ｌの各発生に対して独立して選択される。
【００５３】
スキーム１に示した変換は、水素の存在下にパラジウムを含む触媒の使用によって達成することができる。触媒は、パラジウムに加えてスズを含み、イオウによる中毒に抵抗することが好ましい。触媒の活性部分は、パラジウムおよび場合によりスズのみを含有することができ、またはさらに性能を増強する他の材料を含むことができる。パラジウムの約５重量％〜約２０重量％のスズを含む触媒が好ましい。（これは、例えば、パラジウム１０００ｍｇが存在する場合には、スズの量が約５０ｍｇ〜約２００ｍｇであることを意味する。）スズの含有量は、パラジウムの約８重量％〜約１２重量％であることがさらに好ましい。
【００５４】
本発明において使用される触媒は担体、最も好ましくは高い比表面積を有する担体で支持されることが好ましい。このような担体としては、例えば、活性炭または炭素、シリカゲル、アルミナもしくはマグネシアが挙げられる。担体は、サイズ分布が一般的にスラリー用途には５〜１００μｍ、固定床用途には約０．８〜４ｍｍであり、一般的に約３００〜ほぼ２０００ｍ２／ｇのＢＥＴ（ブルナウアー・エメット・テラー法）表面積を有する多孔性粒状固形物であることが好ましい。触媒担体は潜在性の酸性、中性、または塩基性ｐＨを有するように製造することができる。場合により触媒担体は、アルカリ金属塩および／または焼成あるいは酸洗いによる含浸など、当業界において一般に知られた１種類以上の方法による金属付着前に処理することができる。触媒担体は活性炭または炭素支持体であることが好ましい。活性炭または炭素支持体は、スラリー用途には約２０μｍ、固定床用途には３ｍｍの平均粒径を有し、約７００〜約１６００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有することが好ましい。
【００５５】
パラジウム触媒は一般的に、塩化パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物を還元剤と接触させることによって調製される。塩化スズ（ＩＩ）または塩化スズ（ＩＶ）などのスズ化合物をパラジウム化合物とともに含めることによって、還元によりパラジウムとスズの触媒作用的な混合物が得られる。
【００５６】
担体上でパラジウム触媒を調製するには、塩化パラジウム（ＩＩ）などの可溶性パラジウム化合物の、好ましくは塩酸を含有する水溶液を調製し、この溶液を担体に添加するのが標準的な方法である。次いで、水を蒸発させ、パラジウム化合物を担体基質中に沈着させる。溶液は、例えば、限定されないが、浸漬、噴霧などを含む当業界において一般に知られた方法によって担体に添加することができる。次いで、乾燥または部分的に乾燥した複合材料をパラジウムを還元するのに十分な時間にわたって還元剤と接触させる。このような方法は、Ｒ．モジンゴ（Ｍｏｚｉｎｇｏ）による「有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）、論文集３巻、ウィリー、ニューヨーク、１９５５年、ｐ．６８５〜６９０に記載されている。
【００５７】
担体上のパラジウム触媒にスズを含めるには、上記の方法を変更し、塩化スズ（ＩＩ）または塩化スズ（ＩＶ）などの可溶性化合物を、担体への適用前に可溶性パラジウム化合物の溶液中に含めることができる。あるいは、可溶性パラジウムおよび可溶性スズ化合物の別々の溶液を調製し、引き続き担体に適用することができる。
【００５８】
場合により、パラジウムおよびスズの還元が水素化反応器のインサイツで起こるスキーム１の工程用に触媒前駆体を水素化反応器に添加することができる。触媒は使用前に還元剤で予備還元されることが好ましい。
【００５９】
担体上に支持されたパラジウム触媒を調製するための別の方法としては、懸濁担体、および可溶性スズ化合物を場合により含有する可溶性パラジウムの溶液を含む混合物を還元剤と接触させるステップが挙げられる。支持パラジウム−スズ触媒を調製する別の方法は、パラジウム化合物の溶液を担体上へ蒸発させ、次いで四塩化スズ（ＩＶ）などの揮発性スズ化合物の蒸気を、還元剤と接触させる前に担体に適用するステップを含む。さらに、望ましくない対イオンを選択的に除去するような溶媒洗浄を場合により行い、または行わないで選択的沈殿などによって、担体上にパラジウムおよび／またはスズ化合物を沈着させるために、さまざまな他の方法または代替の方法が可能である。
【００６０】
パラジウムおよび任意のスズ化合物を担体に適用し、次いで還元するステップの代替として、担体を最初に還元剤で含浸させ、次いでパラジウムおよび任意のスズ化合物を担体に適用することができる。次いで、残留する還元剤を洗浄し、または担体から除去することができる。この方法では担体粒子の表面近くに金属を優先して沈着させることができる。
【００６１】
触媒を調製するために、水溶性であるパラジウム化合物を用いることができる。これには、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、アセチルアセトン酸パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）および塩化パラジウム（ＩＩ）が含まれるが、これらに限定されない。塩化パラジウム（ＩＩ）が一般に好ましい。
【００６２】
触媒を調製するために有用な化合物としては、水溶性または担体上での気相を可能にするに十分に揮発性であるようなものが挙げられる。これらには塩化スズ（ＩＩ）、塩化スズ（ＩＶ）、シュウ酸スズ（ＩＩ）、硝酸スズ（ＩＩ）、スズ酸ナトリウムなどが含まれる。一般的には、塩化スズ（ＩＩ）および塩化スズ（ＩＶ）が入手しやすいため用いられる。
【００６３】
パラジウムおよび任意のスズを化学的に還元するために使用される還元剤は一般に、例えば、ホルムアルデヒド、ギ酸ナトリウム、グルコース、アセトアルデヒド、水酸化ホウ素ナトリウム、水素などを含むが、これらに限定されない液相または気相のいずれかと一致している還元剤または還元環境であり得る。水素を用いる還元が還元の好ましい方法である。水素ガスを用いる還元は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸もしくは無水酢酸などの水素化溶媒中で固体触媒前駆体の懸濁液を用いて行うことができる。水素ガスを用いて溶媒を使用する場合、温度範囲は一般に周囲温度〜２００℃（好ましくは５０〜１５０℃）であり、圧力は一般に気圧〜２００００ｋＰａである。水素を用いる還元は、固体触媒前駆体の存在下に窒素など不活性ガスを含む、または含まないガス状の水素を含む気相を用いて溶媒なしに行われることが好ましく、一般にこのような気相還元は、気圧または２００００ｋＰａまでの圧力で周囲温度〜５００℃（好ましくは１００〜３００℃、最も好ましくは１５０〜２５０℃）の温度範囲で行われる。
【００６４】
スズを含有するものを含むパラジウム触媒は、エンゲルハルト・コーポレーション（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、化学触媒（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ）、プロセス・テクノロジーズ・グループ（Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｇｒｏｕｐ）、（米国、ニュージャージー州０８８３０−０７７０、イズリン（Ｉｓｅｌｉｎ）、１０１  ウッド・アベニュー（Ｗｏｏｄ  Ａｖｅｎｕｅ））によって製造されている。
【００６５】
スキーム１の反応は通常、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸もしくは無水酢酸などであるが、これらに限定されない適切な有機溶媒中で１０２〜１０４ｋＰａ（１４．５〜１４５０ｐｓｉ）の圧力で行われる。一般に約１０００ｋＰａの水素圧により、都合の良い割合の反応が得られる。変換と達成するには、通常８０〜２００℃の高温が必要である。
【００６６】
スキーム１ａに示したのは、Ｋが、近接する２個の連結炭素原子と共に、場合により置換されていてよいフェニル環であるスキーム１の変換の例示的な亜属である。
【００６７】
【化１３】
2004525128.tif 000015
【００６８】
式中、ｎは０、１または２であり；ＡはＯまたはＮ−Ｌであり；各Ｌは独立してＨまたはアシル基Ｃ（Ｏ）−Ｒａであり；各Ｒａは、例えば、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり；ｍは０〜４であり；各Ｒ５はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニルまたはフェノキシから独立して選択され、各フェニルまたはフェノキシ基がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される基で場合により置換されている。
【００６９】
すでに述べたように、スキーム１および１ａの方法において、ＬはＨまたはアシル基Ｃ（Ｏ）−Ｒａであることができ、ここでＲａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシなどの水素化に対して安定の基であり得る。無水酢酸が低コストであるため、Ｒａがメチルであることが好ましい。非アシル化アミノ基は潜在的に有毒な触媒であり得るため、それらをアシル化することによりスキーム１および１ａの方法が促進される。式ＩＩおよびＩＩａのアミノ（すなわちＡ−ＬがＮＨ２である）官能基またはヒドロキシ（すなわちＡ−ＬがＯＨである）官能基を、ハロゲンおよび触媒と接触させる前にアシル化誘導体に変換することができ、または以下に述べるように、水素化溶媒が無水酸を含む場合は、アシル化をその場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で行うことができる。
【００７０】
アミノ官能基およびヒドロキシ官能基をアシル化するためのさまざまな方法が当業者には公知である。一般に、Ａ−ＬがＯＨまたはＮＨ２である式ＩＩまたはＩＩａの化合物のＡ−Ｌ基をアシル化の工程は、化合物をアシル化剤と接触させるステップを含む。一般的なアシル化剤は対応する酸ハロゲン化物、特に酸塩化物（例えば、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ）、および酸無水物（例えば、Ｒａ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ）である。酸無水物は、ＲａがＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＣＦ３などの炭素結合基である場合にさらに一般的に用いられる。所望のアシル官能基がホルミルである（すなわちＲａがＨである）場合、混合無水物Ｈ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ３がアシル化剤として特に有用である。ＲａがＨ以外、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシである場合、アシル化剤として酸ハロゲン化物が最も有用である。しばしばアシル化反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはトルエンなどのアシル化剤に対して不活性な溶媒中で行われる。しかし、酢酸無水物などの特に安価な酸無水物アシル化剤によって、アシル化剤を溶媒として便利に用いることができる。アシル化反応は酸副産物（酸無水物アシル化剤からはカルボン酸、例えば、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、および酸ハロゲン化物アシル化剤からは水素ハロゲン化物、例えば、ＨＣｌ）を生成するため、反応はしばしば塩基の存在下、特に酸ハロゲン化物アシル化剤で行われる。適切な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミン類のほか、アルカリおよびアルカリ性土類金属炭酸塩などの無機塩基を挙げることができる。アシル化反応は、４−（ジメチルアミン）ピリジンなどのアシル化触媒の存在下で行うことができる。アシル化反応はしばしばほぼ周囲温度で行われるが、０℃〜溶媒の沸点など広範囲の温度で行うことができる。アシル化生成物（すなわち、少なくとも１つのＬがアシル基である式ＩＩまたはＩＩａ）は、溶媒の蒸発、結晶化、クロマトグラフィ等など従来の手段によって分離し、精製することができる。Ａ−ＬがＯＨまたはＮＨ２である式ＩＩまたはＩＩａの化合物をアシル化するために有用な一般的な方法については、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）著「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク、１９８１年、およびその中に引用された文献のそれぞれ、１０１〜１０７ページ、および２２３〜２６６ページを参照のこと。この文献には化合物を脱アシル化し、遊離ヒドロキシ基およびアミノ基を形成する方法も記載されている。
【００７１】
すでに述べたように、式ＩＩの各ＬがＨである場合でも、水酸化溶媒として酢酸または別の酸無水物の使用により、式Ｉのアシル化誘導体が生じ得る。例えば、式ＩＩａの各ＬがＨである場合のスキーム１ａの反応において、溶媒として酢酸無水物の使用は、ＡがＯである場合に式ＶＩａのアシル化誘導体を生成し、ＡがＮＨである場合に式ＶＩｂのアシル化誘導体および式ＶＩｃのジアシル化アニリン誘導体を生成し得る。
【００７２】
【化１４】
2004525128.tif 000016
【００７３】
式中、ｍは０〜４であり；各Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１個以上の基で場合により置換されているハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニルもしくはフェノキシから独立して選択される。
【００７４】
式ＶＩａ、ＶＩｂ、またはＶＩｃのアセチル基は標準の化学的操作によって容易に除去し、式Ｉの化合物を得ることができる。例えば、アセチル基の除去はエタノール中の塩酸で処理することによって行うことができる。芳香族アミン類、例えば、式ＶＩｂおよびＶＩｃにより、この脱アシル化法は結果として式Ｉａの塩酸塩が形成され、これを分離し、または塩基でさらに処理し、遊離塩基として式Ｉａの化合物を得ることができる。式ＶＩａ、ＶＩｂ、またはＶＩｃの化合物の式Ｉａの化合物への変換は、式ＶＩａ、ＶＩｂ、およびＶＩｃの化合物を分離し、別々のステップでアセチル基を除去すること、または水素化ステップから直接、粗反応生成物を処理することのいずれかによって達成することができる。
【００７５】
スキーム１および１ａの方法において、ｎは一般的に０であるが、当業者であればわかるように、チオエーテル部分の多数の化学的変更が可能であり、必要な場合にこれを使用し、この変換を促進することができる。これらにはチオエーテル部分がスルホキシド（ｎは１である）またはスルホン（ｎは２である）に酸化されている変更が含まれる。ｎが１または２である式ＩＩの化合物は、ｎが０である式ＩＩの対応化合物を、３−クロロペルオキシ安息香酸などであるが、これに限定されない酸化剤によって、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で処理することによって調製することができる。イオウの酸化のために多数の公知の方法が利用可能であり、例えば、Ｊ．マーチ（Ｍａｒｃｈ）著「先進有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第３版、ジョン・ウィリー：ニューヨーク、（１９８５）、ｐ．１０８９を参照のこと。これは追加の反応ステップを必要とするため、スキーム１および１ａの方法では、ｎは０であることが好ましい。
【００７６】
スキーム２に概略が示されているように、ｎが０である式ＩＩの化合物は、式ＶＩＩの適切なチオエーテル、およびｔ−ブチル次亜塩素酸塩またはＮ−クロロスクシンイミドなどの塩素化剤による処理後に、メタノール中のトリエチルアミンまたはナトリウムメトキシドなどの塩基で処理し、Ｐ．Ｇ．ガスマン、Ｇ．グリュッツマッハーによる、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１９７３年、第９５巻、ｐ．５８８-５８９；Ｐ．Ｇ．ガスマン、Ｇ．グリュッツマッハーによる、「Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｃｏｌｌ．」第ＶＩ巻、ｐ．５８１〜５８３；Ｐ．Ｇ．ガスマン、Ｈ．Ｒ．ドリューズによる、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１９７８年、第１００巻、ｐ．７６００〜７６１０；およびＰ．Ｇ．ガスマン、Ｄ．Ｒ．アミックによる、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１９７８年、第１００巻、ｐ．７６１１〜７６１９に記載された方法に従って転位を達成することができる。
【００７７】
【化１５】
2004525128.tif 000017
【００７８】
式中、
ｎは０であり；
ＡはＯまたはＮＨであり；
ＬはＨであり；
Ｋは、２個の近接する連結炭素原子と共に、各環または環系が場合により置換されていてもよい、フェニル環、５員もしくは６員芳香族複素環または芳香族８員、９員もしくは１０員融合炭素二環式または複素二環式環系であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣＯ２Ｒ３であり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４はＣＨＲ１Ｒ２である。
【００７９】
ＡがＮＨの場合、式ＩＩＩの化合物および式ＩＩのチオエーテルを水−非混合性溶媒中の塩素化剤と接触させ、次いで水酸化ナトリウム溶液などの水性塩基で洗浄した後に中間イリドを分離することができ、次いでこのイリドを、溶媒の非存在下、メタノールまたは水などプロトン性溶媒中、適切な塩基の存在下に非プロトン性溶媒中、またはプロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、およびスキーム３の式Ｖから式ＩＩへの変換について以下に記載する塩基を組み合せて、ｎが０であり、ＬがＨである式ＩＩの化合物に転位することができる。
【００８０】
ｎが０であり、ＬがＨであり、ＡがＮＨである式ＩＩの化合物は、スキーム３に示した式ＩＩＩの対応化合物から調製することもできる。
【００８１】
【化１６】
2004525128.tif 000018
【００８２】
式中、
ｎは０であり；
ＡはＮＨであり；
ＬはＨであり；
Ｋは、２個の近接する連結炭素原子と共に、各環または環系が場合により置換されていてもよい、フェニル環、５員もしくは６員芳香族複素環または芳香族８員、９員もしくは１０員融合炭素二環式または複素二環式環系であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣＯ２Ｒ３であり；
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４はＣＨＲ１Ｒ２である。
【００８３】
スキーム３の方法において、式Ｖの中間スルフィルイミン（別名イミノスルフラン）イリド化合物は、Ｐ．クラウスとＷ．ビュクディリックによる「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」１９６８年、ｐ．３６０７〜３６１０；「Ｍｏｎａｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．」１９７０年、第１０１巻、ｐ．３９６〜４０４；およびＴ．Ｅ．  バルキー、Ｇ．Ｆ．ウィットフィールドおよびＤ．スウェルンによる「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」１９７４年、第３９巻、ｐ．３３６５〜３３７２の方法によって、酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、シクロへキシルカルボジイミド、三酸化イオウ、または５酸化リンなどの薬剤による処理によって「活性化」された式ＩＶのジアルキルスルホキシドとの反応によって式ＩＩＩ（ＡがＮＨである）の芳香族アミンから調製される。反応は、−７０℃〜２５℃の温度で行われ、最適な温度は、用いられる溶媒および試薬によって決まる。
【００８４】
スキーム３の方法において、式Ｖの中間イリドを分離し、またはその後の転位ステップで分離せずに用いることができる。転位は溶媒の非存在下（米国特許第４，４９６，７６５号明細書参照）、メタノールまたは水中（Ｐ．クラウスおよびＷ．リーダーによる、「Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．」１９７２年、第１０３巻、ｐ．１１６３〜１１７７参照）、適切な塩基の存在下に非プロトン性溶媒中、またはプロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、および塩基の組合せにおいて達成することができる。この反応では、ジクロロエタンなどの塩素化アルカン類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンなどのアミド類、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族溶媒を含めて種々のプロトン性溶媒を用いることができる。クラウンエーテルなどを用いて可溶化することができる三級アルキル、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのベンジルアミン類、およびナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類を含めて種々の塩基を用いることができる。非プロトン性溶媒を含む溶媒中での式ＩＩへの転位を達成するために、アルカリ金属アルコキシド類が特に有用であり、特に、バルク溶媒としてトルエンに添加したナトリウムメトキシドのメタノール溶液が転位を達成するために十分に作用することが見出されている。反応が溶媒中で行われる温度は通常、約４０〜１００℃の範囲であるが、溶媒の非存在下では、必要な温度は一般に高く、すなわち約１００〜２００℃となる。反応が溶媒の非存在下に行われる場合、有機塩基、または米国特許第４，４９６，７６５号明細書に記載されたスクシンイミドなどの弱酸の触媒量の包含は転位の速度を増大し得る。当業者であればわかるように、スキーム３の方法によって含まれる実施可能なバリエーションとしては、式Ｖのイリドの塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、または重硫酸塩）を生成し、次いでその塩を適切な量の塩基で処理し、式Ｖの遊離イリドを生成するステップが挙げられる。これは別々のステップまたは式ＩＩの化合物への転位を含むステップの必要不可欠な部分として行うことができる。
【００８５】
低コストを提供し、廃棄物処理を促進するほかに、スキーム３の方法における活性化剤としての三酸化イオウは、式ＩＩの化合物の高収量の提供に有効であることが見出されており、この化合物は次いでスキーム１の方法を用いて還元され、式Ｉの化合物を得ることができる。したがって、これは本発明の好ましい態様を示す。さらに、式ＩＶのスルホキシド化合物の三酸化イオウ複合体を用いる反応は、不活性溶媒中で反応を行うことによって、Ｔ．Ｅ．バルキー、Ｇ．Ｆ．ウィットフィールドおよびＤ．スウェルンによる、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」１９７１年、第３９巻、ｐ．３３６５〜３３７２によって指示されているものよりもはるかに少量の式ＩＶのスルホキシドを用いて優れた収量で便利に行われることが見出されている。溶媒はスルホキシドＩＶとの三酸化イオウの複合体の高い求電子性に対して不活性でなければならない。一般に、溶媒はフッ化および塩素化アルカンおよびシクロアルカン溶媒から選択される。特に有用であるのは、ジクロロメタンおよび１，１，２，２−テトラクロロエタンの少なくとも１つを含む溶媒である。この反応のために最も好ましいのは、優れた収量を示すことが見出されているほか、比較的安価であり、蒸発によって反応生成物から容易に除去されるジクロロエタンを含む溶媒である。反応は一般に溶媒の氷点と沸点との範囲で行うことができるが、通常は約−１０〜４０℃で行われる。
【００８６】
一般的に、芳香族アミン（式ＩＩＩ、ＡはＮＨである）１モル当たりほぼ２モルの三酸化イオウが完全な変換を得るために必要であることがわかっており、したがって三酸化イオウの最も有効な量は一般に、式ＩＩＩの芳香族アミンの量に対して約１．８〜２．２、より好ましくは約１．９〜２．１当量である。（本願明細書で用いられるように、当業者であれば、「当量」という語が三酸化イオウおよびスルホキシドＩＶのほか、単一のアミン官能性を有する場合は、芳香族アミンＩＩＩ（ＡはＮＨである）に対する「モル」という語と事実上、同義であることがわかる。）芳香族アミン１モル当たり少なくとも１モルのスルホキシドＩＶが完全な変換のために必要である。さらに、三酸化イオウのすべてが完了するために、少なくとも１モルのスルホキシドＩＶが一般的に１モル当たりの三酸化イオウに用いられる。本発明の溶媒条件により、コストや廃棄物処理の懸念が加わるような相当に過剰なスルホキシドＩＶの必要がなくなる。したがって、式ＩＶのスルホキシドの量は一般に、三酸化イオウの量に対して、約０．５〜３当量の範囲であり、より好ましくは約１〜２当量の範囲であり、最も好ましくは約１〜１．５当量である。式ＩＶのスルホキシドの量は一般に、式ＩＩＩの芳香族アミンの量に対して、約１〜６当量の範囲であり、より好ましくは約１．８〜４当量の範囲であり、最も好ましくは約１．８〜３当量の範囲である。
【００８７】
反応は一般に０．１〜１０時間を要し、クロマトグラフィおよび核磁気共鳴分析法など従来の方法によってモニタリングすることができる。反応が完了した後、反応混合物は塩基の水溶液で洗浄される。芳香族アミン、スルホキシド、および三酸化イオウ間の反応により、そのプロトン化形態で式Ｖの生成物が得られると考えられている。塩基は次いで式Ｖの遊離イリドを遊離し、反応混合物中の他の酸性副産物を中和する。したがって、塩基の量は反応において用いられる三酸化イオウの各モル当たり少なくとも２当量であることが好ましいが、一般的には便宜上、過剰な塩基が用いられる。適切な塩基としては、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物、およびリン酸塩が挙げられる。例えば、水酸化ナトリウムはこの目的のために十分に有効である。次いで、式Ｖのイリドは、溶媒の蒸発、結晶化等などの従来の方法によって分離することができる。
【００８８】
式Ｉの化合物を調製するための上記の一部の試薬および反応条件は、中間体に存在する特定の官能基と両立し得ないことが認められている。これらの場合、保護／脱保護シーケンスの取込みまたは合成への官能基の相互転換は所望の生成物を得ることにおいて補助となる。保護基の使用および選択は化学合成における熟練者には明らかであろう（例えば、Ｔ．Ｗ．グリーンとＰ．Ｇ．Ｍ．ブッツ（Ｗｕｔ）著「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」第２版；ウィリー：ニューヨーク、１９９１年を参照のこと）。当業者であれば、場合により、個別のスキームに示されている所定の試薬の導入後に、式Ｉの化合物の合成を完了するために詳細が記載されていない追加のルーチンの合成ステップを実行することが必要であり得ることを理解するであろう。当業者であれば、式Ｉの化合物を調製するために、示された特定のシーケンスによって意味されるもの以外の順序で上記のスキームに示したステップの組合せを実行することが必要であり得ることも理解するであろう。
【００８９】
また、当業者であれば、式Ｉの化合物および本願明細書に記載した中間体を、さまざまな求電子性、求核性、ラジカル、有機金属系、酸化、および還元反応にさらし、置換基を添加し、既存の置換基を改変できることも理解するであろう。
【００９０】
さらに詳述することなく、前述の説明を用いる当業者は、本発明をその最も完全な程度に利用できると考えられる。したがって、以下の実施例は、単に例示的なものであり、どんな方法であっても開示内容を制限するものではない。割合はクロマトグラフィの溶媒混合物を除き、または別段の指示がある場合を除き、重量比である。クロマトグラフィの溶媒混合物に対する部および割合は、別段の指示がない限り体積比である。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはテトラメチルシランからダウンフィールドのｐｐｍで報告されており、「ｓ」は一重項を意味し、「ｄ」が二重項を意味し、「ｔ」は三重項を意味し、「ｑ」は四重項を意味し、「ｍ」は多重項を意味し、「ｄｄ」は二重項の二重項を意味し、「ｄｔ」は三重項の二重項を意味し、「ｂｒｓ」は広域一重項を意味する。
【実施例１】
【００９１】
２’−メチル−６’−フェノキシアセトアニリドの調製
ステップ１：２’−［（メチルチオ）メチル］−６’−フェノキシアセトアニリドの調製
攪拌機を備えた三角丸底フラスコ内で２−フェノキシアニリン（３７．０ｇ、０．２ｍｏｌ）をジクロロメタン（３５０ｍＬ）中に溶解した。ヴィグルー（ｖｉｇｒｅｕｘ）カラムを付着し、ジクロロメタンの一部分（１００ｍＬ）を蒸留した。次いで、反応溶液を乾燥氷／アセトン浴を用いて−５℃に冷却した。ジメチルスルフィド（１８ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を添加すると同時に、反応溶液の温度を−５〜０℃に維持した。次いで、Ｎ−クロロスクシンイミド（２７．０ｇ、０．２ｍｏｌ）を１０分間にわたって添加すると同時に、反応混合物の温度を−５〜０℃に維持した。添加が完了した後、氷／水浴を乾燥氷／アセトン浴に変え、温度をほぼ０℃に維持すると同時に、反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（６０ｍＬ、０．４２ｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流しながら加熱した。反応混合物が室温に冷却した後、水（５００ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（２０ｇ）の溶液を攪拌反応混合物に添加した。１０分後、反応混合物を傾瀉し、有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄した。２５０ｍＬの三角丸底フラスコに蒸留ヘッドおよび追加の漏斗を装着した。有機層の一部分（１００ｍＬ）をフラスコの中に注入し、有機層の残部を追加の漏斗の中に注入した。有機層を５０ｍＬ部のフラスコに添加すると同時に、蒸留によって溶媒を除去した。有機層のすべてを添加し、フラスコの温度が１１０℃に達した後、残留材料を室温に冷却し、シクロへキサン（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を６０℃に加熱し、酢酸無水物（２０ｍＬ）を１５分間にわたり添加した。反応混合物を１時間、６０℃下に維持し、室温に冷却し、製品結晶を播種した。混合物を１時間攪拌した後、ろ過によって生成物を収集した。収集された材料をヘキサンおよび石油エーテルで繰り返し洗浄し、真空下に乾燥させて結晶生成物（２４．４１ｇ、収率５９％、ガスクロマトグラフィ範囲で純度９８％）を得た。この生成物をトルエンからの再結晶化によって精製し、ガスクロマトグラフィおよび１Ｈ  ＮＭＲによって不純物ピークを示さない生成物（１３．２４ｇ）を得た。
【００９２】
ステップ２：２’−メチル−６’−フェノキシアセトアニリドの調製
圧力管（Ｃ２７６ハストアロイ（Ｈａｓｔａｌｌｏｙ）金属、１０ｍＬ）に２’−［（メチルチオ）メチル］−６’−フェノキシアセトアニリド（すなわち、ステップ１の生成物、スルフィドの重量を表Ａに示した）、触媒（同一性および重量を表Ａに示した）、および溶媒（同一性および重量を表Ａに示した）を充填した。攪拌して、圧力管の内容物を、表Ａに示した圧力、温度、および時間で水素化した。次いで、触媒をろ過によって除去し、ろ過物をガスクロマトグラフィによって分析し、ピーク面積に基づく変換率を測定した。
【００９３】
【表１】
2004525128.tif 000019
【実施例２】
【００９４】
塩酸塩としての２−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
実施例２のガスクロマトグラフィ（ＧＣ）分析では、長さ５ｍ、直径５３０μｍのＨＰ−１（ジメチルポリシロキサン、アジレント・テクノロジーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から入手可能）カラム付きのヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）５８９０シリーズＩＩプラスガスクロマトグラフィ、および１分間９０℃、次いで２０℃／分の熱プログラムを用い、最終温度を２５０℃に上昇させ、５分間維持した。担体ガスとしてヘリウムを１０ｍＬ／分の流速で用いた。
【００９５】
ステップ１：Ｓ，Ｓ−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルフィルイミンの調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の三酸化イオウ（４．８４ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を−５〜０℃下でジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（４．８４ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）に添加した。添加が完了したところで４−（トリフルオロメチル）アニリン（５．００ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を周囲温度に温めた。約１時間後、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で混合物を希釈し、水酸化ナトリウム（１Ｎ、１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて固形物として表題の生成物（６．５８ｇ、収率９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，  ６Ｈ）。
【００９６】
ステップ２：２−［（メチルチオ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの調製
メタノール中のナトリウムメトキシド（１．９５ｇ、２５％、９．０２ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）中のステップ１からの生成物（２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を約８０℃に温めた。１時間後、混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）に注入した。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、混合抽出物を乾燥、蒸発させ、固形物（１．８ｇ、収率９０％）として表題の生成物を得、ヘキサンからの再結晶後に６５．５〜６７．５℃で融解した。
ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｖ３４１９、３３３３、１６２９、１５８４、１５１２、１４４０、  １３３４、１３０２、１２３５、１１９４、１１３９、１０７８、９７９、９０４、８３２ｃｍ−１。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、１．９９（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ  ２２１（Ｍ＋）
【００９７】
ステップ３：Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドの調製
ガスライン攪拌管にステップ２からの生成物（５．００ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、触媒（エンゲルハルト（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ）８６４Ａ−３−２９０−１、５％Ｐｄ、１％Ｓｎ／Ｃ、０．６３０ｇ）、および酢酸無水物（８０ｍＬ）を充填した。管を周囲温度下、水素で１００ｐｓｉ（６９０ｋＰａ）に加圧し、次いで１５０℃に加熱して６時間攪拌した。この時間の間、周期的に水素で加圧することによって圧力を１４０ｐｓｉ（９６５ｋＰａ）下に維持した。６時間後、反応管を周囲温度に冷却し、残った水素を排出し、圧力を放出した。ＧＣ分析は、２つの生成物、Ｎ−［２−メチル−４（トリフルオロメチル）フェニル］アセオアミドとＮ−アセチル−Ｎ−［２−メチル−４（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドの混合物を示すとともに、２つのアシル化出発材料、Ｎ−［２−［（メチルチオ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドおよびＮ−アセチル−Ｎ−［２−［（メチルチオ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドのピーク面積比がそれぞれ、６：５５：６：３３であることを示した。
【００９８】
反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））珪藻フィルター補助を通じてろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ過物を真空下に濃縮してオレンジ色の油にした。Ｎ，Ｎ−ジアセチル誘導体をそれらのそれぞれのＮ−アセチル類似体に変換するために、４−（ジメチル−アミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（０．５００ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）中の油の溶液に添加し、この溶液を４時間、還流しながら加熱した。ＧＣ分析は５３：８：３８：１のピーク面積比を示した。蒸発後、フラッシュカラムクロマトクラフィによって精製した（６０：４０へキサン−酢酸エチル）。Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドを白色固形物（２．８５ｇ、収率５８％）として得た。出発材料をそのアセチル化誘導体Ｎ−［２−［（メチルチオ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド］として収率３１％（１．８４ｇ）で回収した。
【００９９】
Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０７４（ｂｒ  ｄ，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ）、７．０８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．３１３（ｓ，３Ｈ）、２．２３５  （ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ  ＡＰ＋：２１８（Ｍ＋＋１）および２５９（Ｍ＋＋１＋４１；  アセトニトリル付加物）。ｍ．ｐ．１５９．５〜１６０．５℃。Ｒｆは０．２１であった（６０：４０へキサン−酢酸エチル）、ＧＣ滞留時間：３．５２分。
【０１００】
Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５９９（ｓ，１Ｈ）、７．５７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７８（ｓ，６Ｈ）、２．２３０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ  ＡＰ＋：２５９（Ｍ＋−４２＋４１；１アセチル基喪失後のアセトニトリル付加物に対応）。ｍ．ｐ．７０〜７２℃。Ｒｆは０．７０であった（６０：４０へキサン−酢酸エチル）。ＧＣ滞留時間：３．４３２分、ピークは記録された全ピークの総面積の９７．８％であった。
【０１０１】
ステップ４：２−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の調製
エタノール（２４ｍＬ）中のＮ−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（５．１７ｇ）および塩酸水（３７％、１２ｍＬ）溶液を加熱して３時間還流し、次いで４８時間周囲温度下に攪拌した。反応混合物のＧＣ分析は、出発材料に対する２−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリンのピーク面積比９８：２を示した。反応混合物をろ過し、固形物を酢酸エチルで洗浄することによって白色固形物として２−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩を得た。ろ過物を乾燥状態に蒸発し、酢酸エチル中に残留物を倍散し、次いでろ過することによって、２−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩の第２の作物を得て、合計４．２７ｇ（収率８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７２６（ｓ，１Ｈ）、７．６６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ  ＡＰ＋：１７６（Ｍ＋）、２１７（Ｍ＋＋４１，アセトニトリル付加物）。ＧＣ滞留時間：２−メチル−４−（トリフルオロメチル）アニリンでは１．７４分、Ｎ−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドでは３．５３分。
【０１０２】
本願明細書に記載された方法によって、具体的には実施例１によって示した方法を含めて、当業界で周知の方法と共に、表１Ａ〜３Ｄの以下の化合物を調製することができる。表中では以下の略語が用いられている：ｔは三級を意味し、ｓは二級を意味し、ｎは通常を意味し、ｉはイソを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｐｒはプロピルを意味し、ｉ−Ｐｒはイソプロピルを意味し、Ｂｕはブチルを意味し、Ｐｈはフェニルを意味する。「Ｅｘ」は上記の実施例を指す。
【０１０３】
【表２】
2004525128.tif 000020
【０１０４】
【表３】
2004525128.tif 000021
【０１０５】
【表４】
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【０１０６】
【表５】
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【０１０７】
【表６】
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【０１０８】
【表７】
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【０１０９】
【表８】
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【０１１０】
【表９】
2004525128.tif 000027
【０１１１】
【表１０】
2004525128.tif 000028
【０１１２】
【表１１】
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【０１１３】
【表１２】
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【０１１４】
【表１３】
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【０１１５】
【表１４】
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【０１１６】
【表１５】
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【０１１７】
【表１６】
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【０１１８】
【表１７】
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【０１１９】
【表１８】
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【０１２０】
【表１９】
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【０１２１】
【表２０】
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【０１２２】
【表２１】
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【０１２３】
【表２２】
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【０１２４】
【表２３】
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【０１２５】
【表２４】
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【０１２６】
【表２５】
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【０１２７】
【表２６】
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【０１２８】
【表２７】
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【国際公開パンフレット】
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2004525128.tif 000099
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004525128.tif 000100
【手続補正書】
【提出日】平成15年3月3日(2003.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２２】
（ａ）Ｓ，Ｓ−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルフィルイミン、および
（ｂ）２［（メチルチオ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン
から選択される化合物。
【国際調査報告】
2004525128.tif 000101
2004525128.tif 000102
2004525128.tif 000103