(57)【要約】本発明は、式Iの化合物を開示する。また、本発明は式Iのベータ-3アゴニスト、及び式Iの化合物を用いるベータ-3介在疾患及び症状、特には糖尿病又は肥満の治療方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、又はその薬学的に許容される誘導体：
【化１】
2004521895.tif 000010
［式中、Xは酸素又は硫黄であって、C1-4アルキル及びハロゲンから選択される１個以上の基により任意に置換されていてもよく、Xを含有するその複素環は示されたNHに対してメタ又はパラ置換であり；
R1は、水素又はC1-6アルキルであり;
RはC1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基を表し; そして、
nは整数0-4を表す。］
【請求項２】
前記化合物がヒトベータ-3アドレナリン受容体のアゴニストである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物がヒトベータ-3アドレナリン受容体の選択的アゴニストである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Xを含有するその複素環は示されたNHに対してメタ置換である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R1が水素又はメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R1が水素以外の場合、R1が結合している炭素原子周囲の立体化学がRである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Rが塩素、フッ素又はCF3である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
nが0、1、又は2である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
nが0である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
示されたOHが結合した炭素周囲の立体化学がRである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、
2-(3-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)フラン-3-カルボン酸;
2-(3-{[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]エチルアミノ}フェニル)フラン-3-カルボン酸;
2-(4-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシルエチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)フラン-3-カルボン酸;
2-(3-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)チオフェン-3-カルボン酸;
2-(3-{[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]エチルアミノ}フェニル)チオフェン-3-カルボン酸;
2-(4-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)チオフェン-3-カルボン酸;
及びその薬学的に許容される誘導体
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、
2-(3-{[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]エチルアミノ}フェニル)フラン-3-カルボン酸;
2-(3-{[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]エチルアミノ}フェニル)チオフェン-3-カルボン酸;
及びその薬学的に許容される誘導体
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療に使用するための請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
ヒトを含む哺乳類の非定型（atypical）ベータ-アドレナリン受容体アゴニストの投与により改善可能な疾患又は症状の治療のための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記疾患又は症状が肥満である請求項１５記載の化合物の使用。
【請求項１７】
非定型ベータ-アドレナリン受容体アゴニストにより改善可能な臨床的疾患又は症状の予防又は治療方法であって、有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項１８】
前記症状又は疾患が肥満である請求項１７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なクラスの化合物及びその医学における使用に関する。特に、本発明は新規なフェンエタノールアミン（phenethanolamine）誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物及び非定型(atypical)ベータ-アドレナリン受容体 (ベータ-3-アドレナリン受容体としても知られる)でのアゴニストとしての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
非定型ベータ-アドレナリン受容体は、ホルモンアドレナリン及びノルアドレナリンの生理学的作用を媒介するアドレナリン受容体のファミリーに属する。そのような受容体は、例えば、J R S Arch等, Nature, 309, 163-165 (1984); C Wilson等, Eur. J. Pharmacol., 100, 309-319 (1984); L J Emorine等, Science, 245, 1118-1121 (1989);及びA. Bianchetti等. Br. J. Pharmacol., 100, 831-839 (1990)に記載されている。
【０００３】
非定型ベータ-アドレナリン受容体で活性を有するフェンエタノールアミン誘導体は、例えば、欧州特許出願 EP-A-0455006及びEP-A-0543662に記載されている。
【０００４】
アドレナリン受容体α1-, α2-, β1-, β2-及びβ3-(非定型の)のサブタイプは、その薬理学的性質及び生理学的作用に基づいて同定することができる。これらの受容体(β3以外)を刺激又は妨害する化学薬剤は臨床医学で広く用いられている。もっと最近では、一部では、他の受容体との相互作用により引き起こされる副作用を減少させるために、特異的受容体選択性に重点が置かれてきている。
【０００５】
非定型ベータ-アドレナリン受容体は、脂肪組織及び消化管で見られることが知られている。非定型ベータ-アドレナリン受容体アゴニストは、特に、発熱性抗肥満薬として及び抗糖尿病薬として有用であることが分かっている。また、非定型ベータ-アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する化合物は、高血糖の治療において有用であるものとして、動物成長プロモーターとして、血小板凝集阻害剤として、陽性変力剤（positive inotropic agents）として、及び抗アテローム硬化症剤として、ならびに緑内障の治療に有用であるものとして記載されている。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
したがって、本発明は、第一の態様では、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される誘導体を提供する：
【化１】
2004521895.tif 000002
［式中、Xは酸素又は硫黄であって、C1-4アルキル及びハロゲンから選択される１個以上の基により任意に置換されていてもよく、Xを含有するその複素環は示されたNHに対してメタ又はパラ置換であり；
R1は、水素又はC1-6アルキルであり;
RはC1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、及びC1-6アルコキシから選択される置換基を表し; そして、
nは整数0-4を表す。］
【０００７】
好ましくは、本発明の化合物はヒトベータ-3アドレナリン受容体 (“β3”)のアゴニストである。より好ましくは、本発明の化合物はβ3の選択的アゴニストである。
【０００８】
別の態様では、本発明は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。好ましい医薬組成物は薬学的に許容される担体をさらに含む。
【０００９】
別の態様では、本発明は非定型ベータ-アドレナリン受容体アゴニストの投与により改善可能な（susceptible to amelioration）臨床的症状又は疾患の予防又は治療方法であって、本発明の化合物又は組成物の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【００１０】
さらなる態様では、本発明は非定型ベータ-アドレナリン受容体アゴニストの投与により改善可能な症状又は疾患の治療のための医薬の製造における、式Iの化合物又はその薬学的に許容される誘導体の使用を提供する。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明で用いられる用語“アルキル”及び“アルコキシ”は、直鎖又は分岐のアルキル基又はアルコキシ基をそれぞれ意味し、示した数の炭素原子を含む。例えば、C1-6アルキルは、少なくとも１個及び多くとも６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐アルキルを意味する。
【００１２】
好ましくは、Xを含有する複素環は示されたNHに対してメタ置換である。
【００１３】
好ましくは、R1は水素又はメチルである。R1が水素以外の場合、好ましくはR1が結合している炭素原子周囲の立体化学はRである。
【００１４】
好ましくは、Rは塩素、フッ素、又はCF3である。
【００１５】
好ましくは、nは0、1、又は2である。最も好ましくはnは0である。
【００１６】
好ましくは、示されたOHが結合している炭素周囲の立体化学はRである。
【００１７】
上記の式(I)の化合物は光学活性中心を含むかもしれないことが理解されるであろう。個々のもの、即ち、単離された異性体及びそれらの混合物（ラセミ体も含む）は、すべて本発明の範囲内である。典型的には、R1がメチルの場合、式(I)の化合物のジアステレオマー混合物（１つのジアステレオマーが８０重量％かそれ以上に高められる。）を得ることができる。
【００１８】
本発明の式(I)の好適な化合物には以下のものが挙げられる：
2-(3-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)フラン-3-カルボン酸;
2-(3-{[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]エチルアミノ}フェニル)フラン-3-カルボン酸;
2-(4-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)フラン-3-カルボン酸;
2-(3-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)チオフェン-3-カルボン酸;
2-(3-{[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]エチルアミノ}フェニル)チオフェン-3-カルボン酸;
2-(4-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)チオフェン-3-カルボン酸;
及びその薬学的に許容される誘導体。
【００１９】
特に好ましい本発明の化合物としては以下のものが挙げられる：
2-(3-{[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]エチルアミノ}フェニル)フラン-3-カルボン酸;
2-(3-{[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]エチルアミノ}フェニル)チオフェン-3-カルボン酸;
及びその薬学的に許容される誘導体。
【００２０】
「薬学上許容される誘導体」とは、式(I)で示される化合物の任意の薬学上許容される塩、エステル、もしくはそのようなエステルの塩、またはレシピエントに投与したときに式(I)で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残基を(直接的もしくは間接的に)提供することのできる任意の他の化合物を意味する。
【００２１】
当業者には当然のことながら、式(I)で示される化合物中の官能基のいずれにおいてもその薬学上許容される誘導体が得られるように式(I)で示される化合物を修飾することが可能である。そのような誘導体としてとくに興味深いのは、カルボキシル官能基、ヒドロキシル官能基、またはアミノ基において修飾された化合物である。
【００２２】
当業者には当然のことながら、式(I)で示される化合物の薬学上許容される誘導体は2つ以上の位置で誘導体化されたものであってもよい。
【００２３】
式(I)で示される化合物の好ましい薬学上許容される誘導体は、その薬学上許容される塩である。
【００２４】
式(I)で示される化合物の薬学上許容される塩としては、薬学上許容される無機および有機の酸および塩基から誘導される塩が挙げられる。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸のような他の酸は、それ自体は薬学上許容されるものではないが、本発明の化合物およびその薬学上許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩を調製するのに役立つこともある。
【００２５】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属(たとえば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(たとえば、マグネシウム)、アンモニウム、およびNR4+(ここで、RはC1〜4アルキルである)の塩が挙げられる。
【００２６】
式(I)で示される化合物およびその薬学上許容される誘導体は、非定型β-アドレナリン受容体においてアゴニストとして作用するので、非定型β-アドレナリン受容体アゴニストの投与により改善可能な臨床状態を処置するのに有用である。そのような状態としては、高血糖症、肥満症、高脂血症、過敏性腸症候群およびその関連疼痛、運動機能不全、過剰胃腸液分泌、非特異性下痢症、神経原性炎症、眼圧の調節、トリグリセリド血症、糖尿病、たとえば、肥満性NIDDMや非肥満性NIDDMのようなインスリン非依存性糖尿病(NIDDMまたは2型糖尿病)、糖尿病合併症、たとえば、網膜症、腎症、神経障害、白内障、冠動脈性心疾患、および動脈硬化症、骨粗鬆症、ならびに胃腸障害とくに炎症性胃腸障害が挙げられる。それらは、血清中とくにヒト血清中における高密度リポタンパク質(HDL)コレステロール濃度の増大およびトリグリセリド濃度の低下にも有用であるので、アテローム性動脈硬化症の処置および/または予防に有用であると思われる。それらはまた、高インスリン血症、抑鬱症、筋肉疲労、および尿失禁の処置にも有用であると思われる。本明細書中における処置の意味には、症状の軽減だけでなく予防的処置も包含される。
【００２７】
さらなる態様において、本発明は、非定型β-アドレナリン受容体アゴニストにより改善可能な状態を処置する医薬を製造するための一般式(I)で示される化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２８】
治療に使用する場合、本発明の化合物をそのまま化学物質として投与することも可能であるが、活性成分を医薬製剤として提供することが好ましい。したがって、本発明は、式(I)で示される化合物またはその薬学上許容される誘導体を1種以上のその薬学上許容される担体ならびに任意に他の治療成分および/または予防成分と共に含む医薬製剤をさらに提供する。担体または賦形剤は、製剤の他の成分との適合性がありそのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【００２９】
本発明に従って使用される化合物は、経口投与、口腔内投与、非経口投与、直腸内投与、もしくは経皮投与に供すべく、または吸入もしくは吹送(口もしくは鼻のいずれかを介する)による投与に適した形態に、製剤化することが可能である。
【００３０】
経口投与に供する場合、医薬組成物は、たとえば、結合剤(たとえば、前糊化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、充填剤(たとえば、ラクトース、微結晶性セルロース、もしくはリン酸水素カルシウム)、滑沢剤(たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ)、崩壊剤(たとえば、ジャガイモデンプンもしくはグリコール酸デンプンナトリウム)、または湿潤剤(たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム)のような薬学上許容される賦形剤を用いて従来の手段により調製される錠剤またはカプセル剤の形態をとりうる。錠剤は、当技術分野で周知の方法によりコーティング可能である。経口投与に供される液状製剤は、たとえば、溶液剤、シロップ剤、もしくは懸濁剤の形態をとりうるか、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルと組合される乾燥物として提供しうる。そのような液状製剤は、懸濁化剤(たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、もしくは水添食用油脂)、乳化剤(たとえば、レシチンもしくはアラビアゴム)、非水性ビヒクル(たとえば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、もしくは分別植物油)、および保存剤(たとえば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはp-ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸)のような薬学上許容される添加剤を用いて従来の手段により調製可能である。製剤にはまた、必要に応じて、緩衝塩、着香剤、着色剤、および甘味剤が含まれていてもよい。経口投与に供される製剤は、活性化合物の制御放出が行えるように適切に製剤化することが可能である。
【００３１】
口腔内投与に供する場合、組成物は、従来の方法で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤の形態をとりうる。
【００３２】
本発明に係る化合物は、ボーラス注射などの注射または連続注入により非経口投与に供すべく製剤化することが可能である。注射用の製剤は、保存剤を添加して単位用量剤形でアンプルなどに入れてまたは複数回用量の容器に入れて提供することが可能である。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、またはエマルジョン剤のような形態をとりうる。また、懸濁化剤、安定化剤、および/または分散剤のような処方剤を含有していてもよい。他の選択肢として、活性成分は、使用前に滅菌発熱物質非含有水などの好適なビヒクルと組合される粉末の形態をとりうる。
【００３３】
本発明に係る化合物は、たとえばココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含有する坐剤または保持浣腸剤などの経直腸組成物に加えて製剤化することも可能である。
【００３４】
以上に記載した製剤のほかに、デポ製剤として化合物を製剤化することも可能である。そのような長時間作用性製剤は、埋植(たとえば、皮下、経皮、もしくは筋肉内)によりまたは筋肉内注射により投与することが可能である。この場合、たとえば、本発明に係る化合物は、好適な高分子物質もしくは疎水性物質(たとえば、許容しうる油中のエマルジョンとして)またはイオン交換樹脂と組み合わせて、あるいは微溶性塩などの微溶性誘導体として、製剤化することが可能である。
【００３５】
1種以上の医薬用担体または賦形剤と組合せて本発明の化合物と共に製剤化しうる好適な治療成分としては、非定型β-アドレナリン受容体アゴニストに対して本明細書に列挙したのと同一の臨床状態に使用しうる成分が挙げられる。そのような成分としては、たとえば、PPAR-γアゴニストが挙げられる。
【００３６】
ヒト(体重約70kg)への投与に供される本発明に係る化合物の推奨用量は、遊離塩基の重量で表した場合、単位用量あたり活性成分0.1mg〜1g、好ましくは1mg〜100mgである。単位用量をたとえば1日に1〜4回投与してもよい。用量は、投与経路に依存するであろう。当然のことながら、処置される状態の重症度だけでなく患者の年齢および体重にも依存して、用量に所定の変更を加えなければならないこともある。正確な用量および投与経路は、最終的には、担当の医師または獣医師の自由裁量にゆだねられるであろう。
【００３７】
本発明の化合物は、類似の化合物の調製に用いられる当技術分野で公知の方法のいずれかにより調製することが可能である。たとえば、第1の方法によれば、X、R1、およびRが式(I)に定義されるとおりであるとして、式(I)で示される化合物は、式(II)および(III)：
【化２】
2004521895.tif 000003
〔式中、P1およびP2は、それぞれ、酸素基および窒素基に対する好適な保護基であり、R2は、低級アルキルまたはHである。〕
で示される化合物を還元剤の存在下で反応させてから保護基が存在するのであればそれを脱保護することにより調製することが可能である。
【００３８】
式(II)で示される化合物は、PCT公開WO95/33724号に記載されているものであるか、または標準的方法により調製しうるものである。
【００３９】
代替法では、式(I)で示される化合物は、式(IV)で示される化合物またはその薬学上許容される変形体：
【化３】
2004521895.tif 000004
〔式中、RおよびR1は、式(II)および(III)に定義されているとおりであり、R2は低級アルキルであり、R3は、C1〜6アルキル、または水素、C1〜6アルキル、もしくはハロゲンにより任意に置換されたアリールを表す。〕
を加水分解してからエステル基-CO2R2を加水分解するステップを経て式(I)〔式中、フラン環は-CO2H基により置換されている〕で示される化合物を生成させることにより調製することが可能である。
【００４０】
好ましくは、式(IV)で示される化合物の加水分解による式(I)で示される化合物の生成は、第1族または第2族金属の水酸化物たとえばNaOHまたはKOHと好ましくはアルカノールたとえばMeOHとを含む水溶液の存在下で少なくとも4時間還流させることにより、行われる。エステル基-CO2R2を加水分解して式(IA)〔式中、R4は-CO2H基により置換されている〕で示される化合物を生成するステップは、当業者であればわかるように、標準的な加水分解条件下におけるさらなる加水分解ステップにより行うことができる。
【００４１】
式(IV)で示される化合物は、式(V)で示される化合物を式(VI)で示される化合物とを：
【化４】
2004521895.tif 000005
高温高圧で、場合により、C3〜6アルカノール、アセトニトリル、N-メチル-ピロリジノン(NMP)、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド(DMF)、トルエン、キシレン、またはジメチルアセトアミド(DMA)、好ましくは、トルエンおよび/またはキシレンのうちの1つ以上の存在下で、反応させることにより調製することが可能である。反応の温度は、好適には100℃以上、好ましくは100〜150℃、より好ましくは100〜120℃である。
【００４２】
式(V)で示される化合物と式(VI)で示される化合物との反応による式(IV)で示される化合物の生成およびそれに続く式(IV)で示される化合物から式(I)で示される化合物への変換は、別々にまたはin situで行うことが可能である。好ましくはin situで反応を行う。
【００４３】
式(VI)で示される化合物は、ジクロロメタン(DCM)、EtOAc、トルエン、および/またはキシレンから選択される溶媒ならびにNa2CO3、NaOH、無水Et3N、および/またはアミン（たとえば水性NH3）から選択される塩基の存在下における環化により、式(VII)：
【化５】
2004521895.tif 000006
〔式中、Lは、ハロゲン原子(たとえば、塩素)のような脱離基を表す。〕
で示される化合物から調製することが可能である。好ましくは、溶媒はDCMである。好ましくは、塩基は水性NH3である。
【００４４】
式(VII)で示される化合物は、アミジンを調製するための任意の好適な方法を用いて式(III)で示される化合物から調製することが可能である。たとえば、DCM、トルエン、EtOAc、またはCH3CNから選択される溶媒およびPCl5またはPOCl3の存在下における式(VIII)：
【化６】
2004521895.tif 000007
〔式中、Lは、先に定義した脱離基を表す。〕
で示される化合物の縮合により、調製可能である。好ましくは、溶媒はEtOAcである。好ましくは、PCl5が存在する。
【００４５】
式(III)で示される化合物は、式(IX)：
【化７】
2004521895.tif 000008
〔式中、Yは、ジアゾニウム塩N2＋を表す。〕
で示される化合物を式(X)で示される好適な5員ヘテロサイクリック環と反応させてから標準的方法を用いてニトロ基を還元することにより、調製することが可能である。式(X)で示される好適な化合物は、公知であるかまたは標準的方法により調製される。たとえば、Xが酸素である場合、つまりフラン基を形成する場合、式(III)で示される化合物は、式(IX)〔式中、Yは、ジアゾニウム塩N2+を表す。〕で示される化合物を式(X)で示されるフランと反応させてから標準的方法で還元することにより、直接調製することが可能である。式(IX)〔式中、Yは、ジアゾニウム塩N2+を表す。〕で示される化合物は、同様に、文献で公知の標準的方法により、式(IX)〔式中、Y=NH2。〕で示される化合物から調製することが可能である。他の選択肢として、式(III)で示される化合物は、好適なパラジウム触媒および好適な塩基の存在下で式(IX)〔式中、Y=Br、I、またはトリフレート。〕で示される化合物を式(X)で示されるフランと反応させてから標準的条件下でニトロ基を還元することにより、調製することが可能である。好適なパラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)が挙げられるが、これに限定されるものではない。好適な塩基としては、KOAcが挙げられるが、これに限定されるものではない。塩基KOAcの存在下でパラジウム触媒Pd(PPh3)4を使用することが好ましい。
【００４６】
式(IX)で示される化合物は、公知の化合物であるかまたは当技術分野で周知の方法により調製可能である。
【００４７】
反応に役立つ好適な還元剤としては、貴金属触媒、たとえば、パラジウム、白金もしくは酸化白金、ラネーニッケルのような触媒の存在下の水素水素化物還元剤、たとえば、水素化ホウ素塩、具体的には、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。当業者であれば容易にわかるであろうが、好適な反応条件について添付の実施例によりさらに具体的に説明する。
【００４８】
式(I)で示される化合物の調製に使用される保護基は、慣例に従って使用することが可能である。たとえば、'有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)' Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973)または'有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)' by Theodora W Greene and P M G Wuts (John Wiley and Sons 1991)を参照されたい。
【００４９】
従来のアミノ保護基としては、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、またはトリフェニルメチル基のようなアラルキル基；およびN-ベンジルオキシカルボニルまたはt-ブトキシカルボニルのようなアシル基が挙げられる。
【００５０】
従来の酸素保護基としては、たとえば、トリメチルシリルもしくはtert-ブチルジメチルシリルのようなアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはtert-ブチルアルキルエーテル、；あるいはアセテートのようなエステルが挙げられる。
【００５１】
保護基が存在するのであればその除去は、従来の方法により行うことが可能である。
【００５２】
非定型β-アドレナリン受容体アゴニストは、非定型β-アドレナリン受容体において媒介される薬理学応答を示す化合物である。この活性は、プロプラノロールのような標準的β-アドレナリン受容体遮断薬による遮断に抵抗する応答においてサブマイクロモル濃度でラット脂肪細胞による脂肪分解を刺激する能力として測定されてきた。
【００５３】
非定型β-アドレナリン受容体アゴニストを同定する他の有用な手段では、ラットの単離された下部食道の非定型β-アドレナリン受容体におけるアゴニスト活性の測定が行われる。典型的には、このアッセイでは、本発明に従って使用される一般式(I)で示される化合物は、イソプレナリンに対して30未満の等効力モル比(EPMR)を有する。ラット食道アッセイは、Ford et. al., Br. J. Pharmacol., 105(suppl.), 235P, 1992の記載内容に基づく。各試験化合物の相対効力(EPMR)は、次のようにイソプレナリンと比較される。
【数１】
2004521895.tif 000009
〔式中、EC50は、そのアゴニストの最大可能応答の50％を生じるアゴニストのモル濃度である。〕
ヒト非定型β-アドレナリン受容体におけるアゴニスト活性を決定するのにとくに有用な方法では、方法1に従ってヒトβ-3-アドレナリン受容体をトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞が使用される。3種の受容体における本発明の化合物の選択性を決定する方法を提供すべく、類似の方法でヒトβ-1-およびβ-2-アドレナリン受容体を細胞系にトランスフェクトすることも可能である。
【００５４】
方法1 - 細胞培養
一般的な細胞培養ガイドラインを遵守する(Fershney, R.A. (1987) 動物細胞の培養：基本技術の手引き(Culture of animal cells: A manual of basic technique.) Wiley-Liss, Inc., N.Y.)。標準的細胞培養インキュベーターを使用する(37℃、空気中5％ CO2、相対湿度95％)。10％熱不活性化FBS、500μg/ml G418、2mM L-グルタミン、100単位ペニシリンG、および100μg硫酸ストレプトマイシンで置き換えられたDMEM/F12(ピロキシジン・HCl、15mM HEPES、L-グルタミンを含む)中でH β3CHO細胞を増殖させる。集密状態の1つのフラスコの細胞をトリプシン処理し、上記の培地中に30〜40,000細胞/100μlの濃度で再懸濁させ、そして96ウェル平底プレートにプレーティングする。次に、18〜24時間内に細胞をアッセイに供する。
【００５５】
各ウェルから培地を吸引し、500mM IBMXを有する180μl DMEM/F12に置き換えた。所要により、この段階でアンタゴニストを添加する。次に、30分間でプレートをインキュベーターに戻す。次に、60分間で薬物をウェル(20μl、100×必要最終濃度)に添加する。シンチレーション近接に基づくラジオイムノアッセイ(NEN Flashplates)を用いて細胞外培地の20ulサンプルのcAMPレベルを測定することにより応答を決定する。
【００５６】
hβ3受容体を安定に発現するCHO-6CRE-ルシフェラーゼ細胞系を10％ FBS含有DMEM/F12中に30,000細胞/ウェルになるように24時間で接種する。培地を細胞から除去し、化合物の添加前に、300mM IBMXおよび1mMアスコルビン酸を含有するDMEM/F12緩衝液(180μl)に30分間で置き換える。ビヒクルまたはアゴニスト(20μl)を添加し、37℃で60分間インキュベートする。インキュベーションの終了時、細胞外培地のサンプルを取出してcAMP Flashplates (NEN)によるアッセイに直接供する。
【００５７】
本明細書中で使用される化合物は、hβ3を発現するCHO-6CRE-ルシフェラーゼ細胞を用いたときにその化合物が細胞外cAMPの蓄積を刺激したならば、hβ3のアゴニストであるとみなされる。本発明の化合物は、hβ3において多くとも10nMのEC50を有する。hβ3アゴニストの相対効力は、hβ2およびhβ1を発現するCHO-6CRE-ルシフェラーゼ細胞を用いたときの細胞外cAMPの蓄積を刺激するその効力と比較することが可能である。本発明の化合物のhβ3における効力は、hβ2またはhβ1における効力の少なくとも100倍である。
【実施例】
【００５８】
次の中間体および実施例により本発明についてさらに具体的に説明する。温度はすべて摂氏度である。特に記載のない限り、シリカ(Merck 9385)を用いてクロマトグラフィーを行った。HPLCによるキャラクタリゼーションの系は次のように類別される:
系1: (C18)、0.1％トリフルオロ酢酸を有する30〜80％アセトニトリル-水グラジエント移動相を使用し、254nMの吸光度で検出する。
系2: (C18)、トリフルオロ酢酸(0.1％)およびトリエチルアミン(0.1％)を含有する1:4アセトニトリル-水移動相を使用し、254nMの吸光度で検出する。
系3: (C18)、トリフルオロ酢酸(0.1％)およびトリエチルアミン(0.1％)を含有する30〜100％アセトニトリル-水移動相を使用し、254nMの吸光度で検出する。
系4: (C18)、トリフルオロ酢酸(0.1％)を含有する1:1アセトニトリル-水移動相を使用し、254nMの吸光度で検出する。
保持時間はtRとして分単位で表される。
【００５９】
中間体 1
2-[3-(2R-{tert-ブトキシカルボニル-[2R-(tert-ブチルジメチルシランオキシ(silanoxy))-2-(3-クロロフェニル)エチル]-アミノ}プロピルアミノ)フェニル]フラン-3-カルボン酸メチルエステル
2-(3-アミノフェニル)フラン-3-カルボン酸メチルエステル (0.31 g)と{2R-(tert-ブトキシカルボニル)-[2R-(tert-ブチルジメチルシランオキシ)-2-(3-クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピオンアルデヒド (0.63 g)とのジクロロメタン (9 mL)溶液（酢酸 (0.03 mL)を含む）を室温で30分攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(sodium triacetoxyborohydride) (0.30 g)を添加した。該混合物を室温で１８時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィにかけてヘキサン：酢酸エチル(9:1)で溶出して、標題の化合物を黄色固体として得た(0.523 g)。C34H47N2O6ClSi: M+Na 665。
【００６０】
同様にして以下を製造した。
【００６１】
中間体 2
2-[3-{tert-ブトキシカルボニル-[2R-(tert-ブチルジメチルシランオキシ)-2-(3-クロロフェニル)エチル]-アミノ}エチルアミノ)フェニル]フラン-3-カルボン酸メチルエステル
無色ガムとして(1.15 g), C33H45N2O6ClSi: MH+ 629, 2-(3-アミノフェニル)フラン-3-カルボン酸メチルエステル (742 mg)及び{(tert-ブトキシカルボニル)-[2R-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミノ}-アセトアルデヒド (1.17 g)より。
【００６２】
中間体 3
2-[4-(2R-{tert-ブトキシカルボニル-[2R-(tert-ブチルジメチルシランオキシ)-2-(3-クロロフェニル)エチル]-アミノ}プロピルアミノ)フェニル]フラン-3-カルボン酸メチルエステル
茶色油状物として(0.45 g), TLC ヘキサン：酢酸エチル (1:1) Rf =0.65, 2-(4-アミノフェニル)フラン-3-カルボン酸メチルエステル (0.22 g)及び{2R-(tert-ブトキシカルボニル)-[2R-(tert-ブチルジメチルシランオキシ)-2-(3-クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピオンアルデヒド (0.45 g)より。
【００６３】
中間体 4
2-[3-(2R-{tert-ブトキシカルボニル-[2R-(tert-ブチルジメチルシランオキシ)-2-(3-クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピルアミノ)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル
黄色油状物として(0.383 g), TLC ヘキサン：酢酸エチル (1:1) Rf =0.66, 2-(3-アミノフェニル)チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル (0.30g) 及び {2R-(tert-ブトキシカルボニル)-[2R-(tert-ブチルジメチルシランオキシ)-2-(3-クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピオンアルデヒド (0.56 g)より。
【００６４】
中間体 5
2-[3-{tert-ブトキシカルボニル-[2R-(tert-ブチルジメチルシランオキシ)-2-(3-クロロフェニル)エチル]-アミノ}エチルアミノ)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル
無色ガムとして(1.15 g), C33H45N2O5ClSSi: MH+ 646, 2-(3-アミノフェニル)チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル (795 mg) 及び {(tert-ブトキシカルボニル)-[2R-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-アミノ}-アセトアルデヒド (1.17 g)より。
【００６５】
中間体 6
2-[4-(2R-{tert-ブトキシカルボニル-[2R-(tert-ブチルジメチルシランオキシ)-2-(3-クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピルアミノ)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル
黄色油状物として(0.155 g), C34H47N2O5ClSSi: MH+ 659, 2-(4-アミノフェニル)チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル (0.17 g) 及び {2R-(tert-ブトキシカルボニル)-[2R-(tert-ブチルジメチルシランオキシ)-2-(3-クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピオンアルデヒド (0.32 g)より。
【００６６】
中間体 7
2-(3-ニトロフェニル)フラン-3-カルボン酸
3-ニトロアニリン (8.28 g)を含む濃塩酸 (20 mL)の溶液を、亜硝酸ナトリウム (4.2 g)の水(20 mL)溶液で０℃で処理した。該混合物を１０分間攪拌し、次いでろ過した。濾液に3-フランカルボン酸(6.05 g)を含むアセトン(10 mL)を添加し、その後塩化銅(2.4 g)の水(8 mL)溶液を添加した。該混合物を室温で2日間放置し、水(200 mL)に注ぎ、2時間攪拌した。生じた固体を10％炭酸水素ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで析出させた。生じた水溶液を1N塩酸で酸性化して、固体を析出させた。該固体をベンゼンから再結晶して、標題の化合物を茶色固体として得た(3.57 g)。
C11H7NO5:  MH+ 232。
【００６７】
同様にして、以下を製造した。
【００６８】
中間体 8
2-(4-ニトロフェニル)フラン-3-カルボン酸
黄褐色固体として(1.52 g), n.m.r. (DMSO-d6) δ値：6.91 (s, 1H),7.96 (s, 1H), 8.27 (dd, 4H), 13.09 (bs, 1H), 4-ニトロアニリン (4.14 g)及び3-フランカルボン酸 (3.03 g)より。
【００６９】
中間体 9
2-(3-ニトロフェニル)チオフェン-3-カルボン酸
黄褐色固体として (0.45 g), C11H7NO4S: MH- 248, 3-ニトロアニリン (4.14 g)及び3-チオフェンカルボン酸 (3.46 g)より。
【００７０】
中間体 10
2-(4-ニトロフェニル)チオフェン-3-カルボン酸
黄褐色固体として (2.83 g), C11H7NO4S: MH- 248, 4-ニトロアニリン (4.14 g)及び3-チオフェンカルボン酸 (3.46 g)より。
【００７１】
中間体 11
2-(3-ニトロフェニル)フラン-3-カルボン酸メチルエステル
2-(3-ニトロフェニル)フラン-3-カルボン酸 (1.2 g)のメタノール(200 mL)溶液（濃硫酸5滴を含む）を18時間加熱還流した。該反応溶液を減圧下で蒸発させて乾燥し、標題の化合物を黄色固体として得た (0.66 g)。 m.p.=93-94℃。
【００７２】
同様に、以下を製造した。
【００７３】
中間体 12
2-(4-ニトロフェニル)フラン-3-カルボン酸メチルエステル
黄色固体として(1.15 g), m.p.=113-114℃, 2-(4-ニトロフェニル)フラン-3-カルボン酸 (0.52 g)より。
【００７４】
中間体 13
2-(3-ニトロフェニル)チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル
白色固体として (0.31 g), C12H9NO4S: MH- 262, 2-(3-ニトロフェニル)チオフェン-3-カルボン酸 (0.45 g)より。
【００７５】
中間体 14
2-(4-ニトロフェニル)チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル
白色固体として (1.0 g), n.m.r. (DMSO-d6) δ 値：3.78 (s, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.33 (m, 1H), 2-(4-ニトロフェニル)チオフェン-3-カルボン酸 (1.5 g)より。
【００７６】
中間体 15
2-(3-アミノフェニル)フラン-3-カルボン酸メチルエステル
2-(3-ニトロフェニル)フラン-3-カルボン酸メチルエステル (1.0 g)のメタノール(60 mL)溶液（10％パラジウム担持活性炭(2.9 g)を含む）を1気圧の水素下で1時間攪拌した。該反応混合物を次いでセライトを通してろ過した。減圧下で溶媒を留去して、標題の化合物を黄色固体としてえた(0.75 g)。C12H11NO3: M+Na+ 240。
【００７７】
同様にして、以下を製造した。
【００７８】
中間体 16
2-(4-アミノフェニル)フラン-3-カルボン酸メチルエステル
黄色固体として(1.0 g), 元素分析 実測値: C 66.19; H 5.17; N 6.33％, C12H11NO3 理論値 C 66.35; H 5.10; N 6.45％, 2-(4-ニトロフェニル)フラン-3-カルボン酸メチルエステル (1.0 g)より。
【００７９】
中間体 17
2-(3-アミノフェニル)チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル
茶色油状物として(0.30 g), C12H11NO2S: M+Na+ 255, 2-(3-ニトロフェニル)チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル (0.30 g)より。
【００８０】
中間体 18
2-(4-アミノフェニル)チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル
茶色油状物として(0.17 g), C12H11NO2S: MH+ 234, 2-(4-ニトロフェニル)チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル (0.70 g)より。
【００８１】
中間体 19
2-(3-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)フラン-3-カルボン酸メチルエステル
2-[3-(2R-{tert-ブトキシカルボニル-[2R-(tert-ブチルジメチルシランオキシ)-2-(3-クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピルアミノ)フェニル]フラン-3-カルボン酸メチルエステル (0.523 g)を4N塩酸を含むジオキサン(5.0 mL)に溶解し、室温で1時間攪拌し、次いでジエチルエーテル(10 mL)で希釈してオイル分を分離した。該オイルをシリカのクロマトグラフィにかけて酢酸エチル：メタノール(9:1)で溶出して標題の化合物を赤色油状物として得た(0.19 g)。 C23H25N2O4Cl: MH+ 429。
【００８２】
中間体 20
2-(3-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)フラン-3-カルボン酸メチルエステル 塩酸塩
白色固体として (613 mg), C22H23N2O4Cl: MH+ 415, 2-[3-{tert-ブトキシカルボニル-[2R-(tert-ブチルジメチルシランオキシ)-2-(3-クロロフェニル)エチル]-アミノ}エチルアミノ)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル (1.15 g)より。
【００８３】
同様にして、以下のものを製造した。
【００８４】
中間体 21
2-(4-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)フラン-3-カルボン酸メチルエステル
茶色油状物として(0.19 g), TLC 酢酸エチル: メタノール (8:2) Rf =0.27, 2-[4-(2R-{tert-ブトキシカルボニル-[2R-(tert-ブチルジメチルシランオキシ)-2-(3-クロロフェニル)エチル]-アミノ}プロピルアミノ)フェニル]フラン-3-カルボン酸メチルエステル (0.45 g)より。
【００８５】
中間体 22
2-(3-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル
オレンジ色油状物として(0.086 g), C23H25N2O3ClS: MH+ 445, 2-[3-(2R-{tert-ブトキシカルボニル-[2R-(tert-ブチルジメチルシランオキシ)-2-(3-クロロフェニル)エチル]アミノ} プロピルアミノ)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル (0.383 g)より。
【００８６】
中間体 23
2-(3-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル 塩酸塩
黄褐色の泡状物として (1.15 g), C22H23N2O3ClS: MH+ 431, 2-[3-{tert-ブトキシカルボニル-[2R-(tert-ブチルジメチルシランオキシ)-2-(3-クロロフェニル)エチル]-アミノ}エチルアミノ)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル (1.65 g)より。
【００８７】
中間体 24
2-(4-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル
オレンジ色油状物として(0.060 g), C23H25N2O3ClS: MH+ 445, 2-[4-(2R-{tert-ブトキシカルボニル-[2R-(tert-ブチルジメチルシランオキシ)-2-(3-クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピルアミノ)フェニル]チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル (0.155 g)より。
【００８８】
中間体 25
メチル 2-(3-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)フラン-3-カルボキシレート
白色泡状物として(992 mg), C34H47N2O6SiCl : [MH+] 643, 2-(3-アミノフェニル)フラン-3-カルボン酸メチルエステル (700 mg) 及び {2R-(tert-ブトキシカルボニル)-[2R-(tert-ブチルジメチルシランオキシ)-2-(3-クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピオンアルデヒド (1.26 g)より。
【００８９】
中間体 26
メチル 2-(3-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]-N-エチルプロピルアミノ}フェニル)-フラン-3-カルボキシレート
白色泡状物として (331 mg), C36H51N2O6SiCl : [MH+] 671, メチル 2-(3-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)フラン-3-カルボキシレート (429 mg) 及びアセトアルデヒド (47 mg)より。
【００９０】
中間体 27
エチル 2-(3-アミノフェニル)-3-フロエート(furoate) 塩酸塩
1-ブロモ-3-ニトロベンゼン (50 g)及びエチル 3-フロエート(48.6 g)のトルエン(500 mL)攪拌溶液に、酢酸カリウム(36.4 g)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (14.3 g)を添加した。該混合物を66時間加熱還流し、室温に冷却して、セライト(50 g)を通してろ過した。ろ過ケーキ(cake)を酢酸エチル (2 x 200 mL)でゆすいだ。合わせた濾液／すすぎ液を濃縮してオイル状にした。メタノール (500 mL)及び10％パラジウム担持活性炭(50％ 湿潤ペースト,3.2 g)を添加した。該混合物を水素雰囲気下で取り込みが止むまで攪拌した。この混合物をセライト(50 g)を通してろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル (200 mL)ですすいだ。合わせた濾液／すすぎ液を濃縮してオイル状にし、酢酸エチル (250 mL)を添加した。この溶液を水(100 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して油状物とした。ジクロロメタン (50 mL)を添加し、生じた溶液をシリカゲルのプラグ(100 g)を通してろ過した。このプラグをジクロロメタン (2500 mL)ですすぎ、全てのエチル 2-(3-アミノフェニル)-3-フロエート 塩酸塩を抽出した。合わせた濾液／すすぎ液を濃縮してオイル状にし、メチル tert-ブチル エーテル (250 mL)を添加した。この攪拌溶液に、4.0 M HClを含むジオキサン(93 mL)をゆっくりと添加した。0〜5℃で15分間熟成した後、析出物を濾取し、メチル tert-ブチル エーテル (2 x 100 mL)で洗浄し、真空中45-50℃で乾燥して標題の化合物をベージュ色の固体として得た(71％)。 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 7.90 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.25 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)。
【００９１】
中間体 28
エチル 2-[3-(2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-3-フロエート
N-(2-クロロエチル)アセトアミド (1.21 g)を含む酢酸エチル (10 mL)を、五塩化リン(2.08 g)を含む酢酸エチル (2 mL)の攪拌懸濁液に窒素雰囲気下0℃で10分かけて添加し、透明なほのかに薄黄色い溶液を得た。45分後に0℃でトルエン(12 mL)を添加し、エチル 2-(3-アミノフェニル)-3-フロエート 塩酸塩 (1.78 g)を上記溶液に0-5℃で1回で添加した。該混合物を0-5℃で10分撹拌し、次いで暖めて20℃にした。2時間後、アミジンの形成は本質的に完了する(HPLC エチル 2-(3-アミノフェニル)-3-フロエート 塩酸塩 ＜ 2％ ＠ 220nm, a/a)。該混合物を0-5℃に冷却し、砕いた氷(18 g)を20分かけて添加してオキシ塩化リンを失活させた。水酸化アンモニウム(28％, 6.49 mL)を、内部温度が25℃以下に保たれるような速度で添加した(約15分)。1時間後、20℃で追加の酢酸エチル (12 mL)を上記の混合物に添加し、有機層を分離して、脱イオン水(2x12 mL)で洗浄し、次いで減圧下濃縮した。残渣をアセトン(5 mL)及び酢酸エチル (5 mL)中に溶解し、シュウ酸(0.72 g)で40℃で30分処理した。20℃未満で少なくとも12時間熟成した後、析出物を濾取し、アセトン(2x0.5容量)で洗浄し、真空中45-50℃で乾燥して白色固体1.9 g (73％)を得た。1H NMR (400, d6-DMSO) δ: 8.00 (s, 1H), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.64-7.55 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.93 (t, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.24 (t, 3H)。
【００９２】
実施例 1
2-(3-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)フラン-3-カルボン酸
2-(3-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)フラン-3-カルボン酸メチルエステル (0.19 g)を含む3:1 メタノール: 水(5.5 mL)の溶液に、固体の水酸化リチウム一水和物(0.185 g)を添加した。この溶液を室温で18時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィにかけてクロロホルム: メタノール: 濃水酸化アンモニウム(10:5:1)で溶出して、標題の化合物を黄褐色固体として得た(0.067 g)。m.p.=184-186℃, HPLC系 1: tR 11.19 分。
【００９３】
同様にして、以下のものを製造した。
【００９４】
実施例 2
2-(3-{[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]エチルアミノ}フェニル)フラン-3-カルボン酸
白色固体として (317 mg), m.p.=250℃ (分解), C21H21N2O4Cl : [MH+] 402.  元素分析 実測値 C 62.65; H 5.21; N 6.91％, C21H21N2O4Cl1 理論値 C 62.92; H 5.28; N 6.99％, 2-(3-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)フラン-3-カルボン酸メチルエステル 塩酸塩 (613 mg)より。
【００９５】
別の製造方法では、水酸化アンモニウム(28％, 13 mL)を、エチル 2-[3-(2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-3-フロエート (13.0 g)、脱イオン水(104 mL)、及びトルエン(104 mL)の混合物に10分かけて添加した。30分撹拌後、有機層を回収し、脱イオン水(26 mL)で洗浄し、約30 mLまで濃縮して痕跡量の水を共沸により除去した。(R)-3-クロロスチレンオキシド(5.17 g)を添加し、生じた物質を窒素下110℃で少なくとも14時間加熱した。この混合物を約50℃に冷却した。1M 水酸化ナトリウム水溶液(77.8 mL)及びメタノール (39 mL)を添加し、蒸留装置を組みたてた。約1時間後、得られた均一溶液を加水分解が完了するまで加熱還流した(約4時間)(HPLC アセテート＜ 2％ ＠ 220nm, a/a)。該混合物を50℃未満に冷却した。
メタノール (26 mL)及び1M 塩酸(78 mL)を約50℃に加熱した。上記からの該反応混合物を20分かけて添加し、生じたスラリーを20℃以下に冷却し、さらに30分熟成した。生成物を濾取し、脱イオン水(2x26 mL)で洗浄し、真空中50℃で乾燥して標題の化合物12.7 g (95％)をオフホワイトの固体として得た。
【００９６】
実施例 3
2-(4-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシルエチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)フラン-3-カルボン酸
黄褐色固体として (0.059 g), HRMS C22H23N2O4Cl: MH+ 計算値 415.1425, 実測値 415.1412 Δ =1.3 mmu, HPLC 系 1: tR 11.06分, 2-(4-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシルエチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)フラン-3-カルボン酸メチルエステル (0.19 g)より。
【００９７】
実施例 4
2-(3-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)チオフェン-3-カルボン酸
黄褐色固体として (0.088 g), HRMS C22H23N2O3ClS MH+ 計算値 431.1196, 実測値 431.1180  Δ =1.6 mmu, HPLC 系 1: tR 12.38分, 2-(3-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル (0.086 g)より。
【００９８】
実施例 5
2-(3-{[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]エチルアミノ}フェニル)チオフェン-3-カルボン酸
クリーム色に着色した固体として(296.8 mg), m.p.=275℃ (分解)，C21H21N2O3ClS : [MH+] 417.  元素分析  実測値 C 60.47; H 5.04; N 6.67％, C21H21N2O4Cl1 理論値 C 60.50; H 5.08; N 6.72％, 2-(3-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル 塩酸塩 (1.15 g)より。
【００９９】
実施例 6
2-(4-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)チオフェン-3-カルボン酸
黄褐色固体として (0.010 g), HRMS C22H23N2O3ClS MH+ 計算値 431.1196, 実測値 431.1183 Δ =1.3 mmu, HPLC 系 1: tR 12.03分, 2-(4-{2R-[2-(3-クロロフェニル)-2R-ヒドロキシル-エチルアミノ]プロピルアミノ}フェニル)チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル (0.060 g)より。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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