(57)【要約】式(I)（但し、Ｒ１,Ｒ２,Ｒ３及びｎは明細書中で特定されたもの。）の化合物、及びその製造方法、その化合物を使用してエストロゲン誘導体を製造する方法を提供する。
2004534796.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物の製造方法であり、
【化１】
2004534796.tif 000020
（但し、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なり、ベンジル基又は１〜８炭素原子を含有する直鎖状、分岐状又は環状アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表してもよく；又Ｒ1及びＲ2は窒素原子と共に芳香族系又は非芳香族系、飽和又は不飽和の５〜６員のヘテロ環であり、上記環は更に１〜３のヘテロ原子を有していても別の環へ結合されても良く；Ｒ3は水素原子又は水酸基の保護基を表し；ｎは２〜８の整数である。）
式(II)の化合物（但し、＝Ｋは、保護されたケトン基、好ましくはケタール、チオケタール又は混合ケタール、を表す。）を塩基の存在下でシリル化試薬と共に処理して、
【化２】
2004534796.tif 000021
式(III)のシリル化エノールを調製し（但し、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは同一又は異なり、１〜４炭素原子を含有するアルキル基又はフェニル基を表す。）、
【化３】
2004534796.tif 000022
調製したシリル化エノールを有機金属Ｒ5ＭｇＨａｌ又はＲ5Ｌｉ、（但しＨａｌはハロゲン原子であり、有機金属は触媒を使用して又は化学量論的方法で調製され、Ｒ5は下記基（但し、ｎ、Ｒ1及びＲ2は上記と同様であり、（基としての）結合はフェニル環（構成炭素）で行なわれる。）を表す。）から得られた有機銅酸塩(organocuprate)誘導体と反応させ、
【化４】
2004534796.tif 000023
式(III’)の化合物を単離して又は単離せずに得て、
【化５】
2004534796.tif 000024
次に脱保護試薬を作用させ、式(IV)の化合物を得て、
【化６】
2004534796.tif 000025
式(IV)の化合物を芳香族化試薬(aromatization reagent)で処理して目的とする式(I)の化合物を得る方法（但し、式(I)の化合物は必要とあれば次に脱保護され、Ｒ3が水素原子を表す式(I)の化合物としてもよい）。
【請求項２】
シリル化誘導体は、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは同一でありメチル基を表す式(II)のシリル化エノールを得ることのできるトリメチルシリル誘導体である請求項１の製造方法。
【請求項３】
シリル化誘導体はＳｉＭｅ3Ｃｌである請求項１又は２の製造方法。
【請求項４】
シリル化反応はＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳの存在下で行われる請求項１〜３いずれか１項の製造方法。
【請求項５】
式Ｒ5−ＭｇＢｒ（但しＲ5は請求項１で定義された通り。）有機金属誘導体を使用する請求項１の製造方法。
【請求項６】
式Ｒ5−ＭｇＢｒ（但しＲ5は請求項１で定義された通り。）有機金属誘導体であり、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なり、直鎖状又は分岐状１〜４炭素原子を含有するアルキル基を表すか；Ｒ1及びＲ2が窒素原子と共に下記基を形成し、
【化７】
2004534796.tif 000026
ｎは２〜５の整数である有機金属誘導体を使用して、対応する式(III')の化合物を得て、次に式(IV)の化合物を得る、請求項１の製造方法。
【請求項７】
式(IV)の化合物を生成するため式(III')の化合物に使用される脱保護試薬が、酸加水分解を行う試薬、特に塩酸である請求項１の製造方法。
【請求項８】
芳香族化試薬が、無水酢酸の存在下のアセチルブロマイドである請求項１の製造方法。
【請求項９】
式(II)の化合物を、塩基の存在下でＳｉＭｅ3Ｃｌと処理して、式(IIIa)のシリル化エノールを調製し：
【化８】
2004534796.tif 000027
調製したシリル化エノールを式Ｒ5−ＭｇＨａｌの有機金属から得られる有機銅酸塩誘導体と反応させ（但し、Ｒ5は請求項１と同様であり、ｎは２〜５の整数であり、Ｒ1及びＲ2のいずれかは同一又は異なり、直鎖状又は分岐状１〜４炭素原子を含有するアルキル基を表してもよく、Ｒ1及びＲ2が窒素原子に結合して共に下記基を形成してもよい。）、
【化９】
2004534796.tif 000028
式(III'a)の化合物を単離して又は単離せずに得て、
【化１０】
2004534796.tif 000029
得られた化合物を酸加水分解して、対応する式(IV)の化合物を得る請求項１の製造方法。
【請求項１０】
請求項１の式(I)の化合物を中間体として使用して、式(Ia)のエストロゲン活性を有する誘導体を製造する方法であり、
【化１１】
2004534796.tif 000030
Ｒ4Ｍ型の有機金属アルキル化試薬（但しＲ4は、置換されていないか１以上のハロゲン原子で置換されている１〜４炭素原子を含有するアルキル基であり、ＭはＭｇ−Ｈａｌ又はＬｉを表す。）を作用させる方法。
【請求項１１】
Ｒ1及びＲ2は１〜４炭素原子を含有するアルキル基を表すか、Ｒ1及びＲ2が窒素原子と共に下記から選ばれた飽和へテロ環を形成し、
【化１２】
2004534796.tif 000031
ｎは２〜５の整数、Ｒ3は水素原子であり、Ｒ4はメチル基である、請求項１０の方法。
【請求項１２】
アルキル化試薬が、ＣｅＣｌ3の存在下におけるＭｅＭｇＢｒである請求項１０又は１１の方法。
【請求項１３】
請求項１の式(I)の化合物を中間体として使用して、式(Ib)のエストロゲン活性を有する誘導体を製造する方法であり、ケトン還元試薬を作用させる方法。
【化１３】
2004534796.tif 000032
【請求項１４】
Ｒ1及びＲ2は１〜４炭素原子を含有するアルキル基を表すか、Ｒ1及びＲ2が窒素原子と共に下記から選ばれた飽和へテロ環を形成し、
【化１４】
2004534796.tif 000033
ｎは２〜５の整数であり、Ｒ3は水素原子である請求項１２の方法。
【請求項１５】
ケトン還元試薬はＮａＢＨ4である請求項１２の方法。
【請求項１６】
請求項１の式(I)の化合物を中間体として使用して、式(Ic)のエストロゲン活性を有する誘導体を製造する方法であり、ａ）ハロゲン化試薬を作用させた後にｂ）１７位のケトン還元試薬を作用させるか；ａ）１７位のケトン還元試薬を作用させた後にｂ）ハロゲン化試薬を作用させる方法。
【化１５】
2004534796.tif 000034
【請求項１７】
Ｒ1及びＲ2は１〜４炭素原子を含有するアルキル基を表すか、Ｒ1及びＲ2が窒素原子に結合して共に下記から選ばれた飽和へテロ環を形成し；
【化１６】
2004534796.tif 000035
ｎは２〜５の整数、Ｒ3は水素原子でありＸは塩素原子である、請求項１６の方法。
【請求項１８】
ハロゲン化試薬はＮ−クロロサクシンイミド又はＮ−ブロモサクシンイミドであり、ケトン還元試薬はＮａＢＨ4である請求項１６又は１７の方法。
【請求項１９】
式(II)の化合物から式(III)の化合物を製造する請求項１の製造方法。
【請求項２０】
式(III)の化合物から式(IV)の化合物を製造する請求項１の製造方法。
【請求項２１】
式(IV)の化合物中、ＮＲ1Ｒ2がピロリジンを表しｎは２の整数であるか、ＮＲ1Ｒ2がモルホリン基を表しｎは２の整数であるような請求項１の式(III)、(III')又は(IV)の化合物である中間体化合物。
【請求項２２】
ｎが５の整数であり、Ｒ3が水素原子であり、ＮＲ1Ｒ2がピロリジン又はピペリジンを表す請求項１の式(I)又は請求項１３の(Ib)の化合物。
【請求項２３】
薬剤用の請求項２２で定義された化合物。
【請求項２４】
少なくとも１の請求項２３で定義された薬剤を含む医薬組成物及び医薬用に適用できるビヒクル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、エストロゲンステロイドの製造方法及びその製造方法の中間体にある。
【背景技術】
【０００２】
骨粗鬆症は世界の５千万人、特に女性が悩まされている骨の障害である。それは加齢により悪化し、しばしば閉経後に発症する。この病気は、骨密度が減少し、そのため骨が変形し、脊椎骨が縮み、最後に特発性骨折を起こす。従って、骨粗鬆症は公衆衛生上の重要な問題である。主な対処法は、骨の損失を減少させるエストラジオールを服用することであるが、エストラジオールの服用は、一定の副作用（出血、顔面潮紅、乳ガンの危険性等）を伴う。ＳＥＲＭ（選択的エストロゲンレセプターモジュレーター）と呼ばれる新しい種類の分子が上記副作用なしに骨粗鬆症の治療を可能とすることが知られている（国際出願公開ＷＯ９８／４５３１６、ＷＯ９９／６７２７４、ＷＯ９８／２８３２４及びＷＯ９９／２５７２５号並びに欧州特許出願ＥＰ６０５１９３号）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、基本中間体（式Ｉの化合物）の新規な製造方法の開発、及びその中間体を使用して解離性(dissociated)活性度を有する特定のエストロゲン誘導体を製造する方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式(I)の化合物の製造方法であり、
【化１】
2004534796.tif 000003
（但し、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なり、ベンジル基又は１〜８炭素原子を含有する直鎖状、分岐状又は環状アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表してもよく；又Ｒ1及びＲ2は窒素原子と共に芳香族系又は非芳香族系、飽和又は不飽和の５〜６員のヘテロ環であり、上記環は更に１〜３のヘテロ原子を有していても別の環へ結合されても良く；Ｒ3は水素原子又は水酸基の保護基を表し；ｎは２〜８の整数である。）
式(II)の化合物（但し、＝Ｋは、保護されたケトン基、好ましくはケタール、チオケタール又は混合ケタール、を表す。）を塩基の存在下でシリル化試薬と共に処理して、
【化２】
2004534796.tif 000004
式(III)のシリル化エノールを調製し（但し、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは同一又は異なり、１〜４炭素原子を含有するアルキル基又はフェニル基を表す。）、
【化３】
2004534796.tif 000005
調製したシリル化エノールを有機金属Ｒ5ＭｇＨａｌ又はＲ5Ｌｉ、（但しＨａｌはハロゲン原子であり、触媒を使用して又は化学量論的方法で調製され、Ｒ5は下記基（但し、ｎ、Ｒ1及びＲ2は上記と同様であり、（基としての）結合はフェニル環（構成炭素）で行なわれる。）を表す。）から得られた有機銅酸塩誘導体と反応させ、
【化４】
2004534796.tif 000006
式(III’)の化合物を単離して又は単離せずに得て、
【化５】
2004534796.tif 000007
次に脱保護試薬を作用させ、式(IV)の化合物を得て、
【化６】
2004534796.tif 000008
式(IV)の化合物を芳香族化試薬で処理して目的とする式(I)の化合物を得る方法に関する（但し、式(I)の化合物は必要とあれば次に脱保護され、Ｒ3が水素原子を表す式(I)の化合物としてもよい）。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
Ｒ1及びＲ2の１〜８炭素原子を有する直鎖状又は分岐状アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル基；及びそれらの基の異性体である、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル基が挙げられる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル基である。
環状アルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロノニル基が挙げられ、それらは例えば、１〜４炭素原子を含有するアルキル基で置換されていても良い。置換されたシクロアルキル基は、好ましくは４−メチルシクロヘキシル及び２，３−ジメチルシクロペンチルである。
アルケニル基の例としては、ビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル又は３−メチル−２−ブテニル基が挙げられる。アルキニル基の例としてはエチニル、１−プロピニル又はプロパルギル基が挙げられる。もちろんこれらアルケニル若しくはアルキニル基は、少なくとも２の炭素原子を含有し、−ＣＨ2−基を通じて窒素原子に結合している。
【０００６】
Ｒ3で表わされる保護基の例としては、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ＣＨ3ＣＯ等の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−基又はベンジル等のベンゾイル、ベンジル、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基、並びにGreene, Wuts, "Protective Group in Organic Synthesis" Wiley, 1991に記載されたような当業者に公知の保護基が好ましく挙げられる。更に好ましくは、保護基Ｒ3はアシル基である。
＝Ｋで表わされるステロイドの３位のケト基の保護基の例としては、好ましくは−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｓ−、−Ｓ−（ＣＨ2）m−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｃ1-4−アルキル）2−ＣＨ2−Ｏ−等の環状ケタール誘導体；（ＣＨ3Ｏ）2、（ＥｔＯ）2等の非環状ケタール；並びに例えばGreene, Wuts, "Protective Group in Organic Synthesis" Wiley, 1991に記載されているような当業者に公知のケト基の全ての保護基、が挙げられる。
＝Ｋは、好ましくは環状ケタール、更に好ましくは３，３−エチレンジオキシ基である。Ｈａｌはハロゲンを表し、好ましくは塩素又は臭素である。Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは好ましくはメチル基を表す。
【０００７】
シリル化試薬としては、エノール又はエノラートをシリル化可能な当業者に公知の全ての試薬が挙げられ、適当であれば、VanLook, G.Simchen, G.Heberle, J. "Silylating Agents, Fluka Chimica" Fluka Chemie AG; Buchs, Switzerland, 1995に記載されたものが挙げられる。これらは、下記シリル化試薬でもよい。
Ｍｅ3Ｓｉ−Ｎ＝Ｃ（Ｍｅ）−Ｏ−ＳｉＭｅ3；Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミド、
Ｍｅ3Ｓｉ−ＮＨ−ＣＯ2−ＳｉＭｅ3；Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）カルバメート、
（Ｍｅ3Ｓｉ）2Ｎ−ＣＨＯ；Ｎ，Ｎ’−ビス（トリメチルシリル）ホルムアミド、
（Ｍｅ3ＳｉＯ）2ＳＯ2；ビス（トリメチルシリル）サルフェート、
Ｆ3Ｃ−Ｃ（ＯＳｉＭｅ3）＝Ｎ−ＳｉＭｅ3；Ｎ，Ｏ，ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセタミド、
（Ｍｅ3ＳｉＮＨ）2ＣＯ；Ｎ，Ｎ’ビス（トリメチルシリル）ウレア、
ＥｔＳ−ＳｉＭｅ3；エチルチオトリメチルシラン、
Ｍｅ3Ｓｉ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｅｔ；エチルトリメチルシリルアセテート）、
Ｍｅ3Ｓｉ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｍｅ；メチルトリメチルシリルアセテート、
Ｍｅ3Ｓｉ−ＳｉＭｅ3；ヘキサメチルジシラン、
ＣＨ3−Ｃ（ＯＳｉＭｅ3）＝ＣＨ2；イソプロペニルオキシトリメチルシラン、
（ＣＨ3）2Ｃ＝Ｃ（ＯＭｅ)(ＯＳｉＭｅ3）；１−メトキシ−２−メチル−１−トリメチルシリルオキシプロペン、
ＣＨ3ＣＯ−Ｎ（Ｍｅ）−ＳｉＭｅ3；Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセタミド、
ＣＦ3ＣＯ−Ｎ（Ｍｅ）−ＳｉＭｅ3；Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセタミド、
Ｃ3Ｆ7−ＣＯ−Ｎ（Ｍｅ）−ＳｉＭｅ3；Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルヘプタフルオロブチラミド、
Ｍｅ3ＳｉＢｒ；トリメチルブロモシラン、
Ｍｅ3Ｓｉ−Ｉ；トリメチルヨードシラン、
ＰｈＳＯ3−ＳｉＭｅ3；トリメチルシリルベンゼンスルホネート、
ＭｅＳＯ3ＳｉＭｅ3；トリメチルシリルメタンスルホネート、
Ｍｅ3Ｓｉ−ＣＮ；トリメチルシリルシアニド、
トリメチルシリルイミダゾール、
Ｃ4Ｆ9ＳＯ3ＳｉＭｅ3；トリメチルシリルノナフレート、
ＣＦ3ＳＯ3ＳｉＭｅ3；トリメチルシリルトリフレート、
ＣＦ3−ＣＯ2−ＳｉＭｅ3；トリメチルシリル−トリフルオロアセテート、
ＣＣｌ3−ＣＯ2−ＳｉＭｅ3；トリメチルシリル−トリクロロアセテート、
ｔ−ＢｕＳｉＭｅ2Ｃｌ；ｔ−ブチルジメチルクロロシラン、
ｔ−ＢｕＳｉＰｈ2Ｃｌ；ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン、
ＰｈＳｉＭｅ2Ｃｌ；ジメチルフェニルクロロシラン、
Ｐｈ2ＳｉＭｅＣｌ；ジフェニルメチルクロロシラン、
ｉ−ＰｒＳｉＭｅ2Ｃｌ；イソプロピルジメチルクロロシラン、
Ｍｅ3Ｓｉ−ＮＨＳｉＭｅ3；ヘキサメチルジシラザン、
ｎ−Ｂｕ3ＳｉＣｌ；トリブチルクロロシラン、
Ｅｔ3ＳｉＣｌ；トリエチルクロロシラン、
（ｉ−Ｐｒ）3ＳｉＣｌ；トリイソプロピルクロロシラン、
Ｐｈ3ＳｉＣｌ；トリフェニルクロロシラン、
（ｎ−Ｐｒ）3ＳｉＣｌ；トリプロピルクロロシラン。
【０００８】
このシリル化反応は一般的に、Ｌｉ−ＨＭＤＳ（（Ｍｅ3Ｓｉ）2Ｎ−Ｌｉ）、ＬＤＡ（（ｉ−Ｐｒ）2Ｎ−Ｌｉ）等の強塩基、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、Ｎａ−ナフタレン、ピリジン等の三級アミン及びＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）等のそれらの誘導体、ウレア、ＤＢＵ、イミダゾール、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＯＫ又はｔ−ＡｍＯＮａ、ＤＢＮ及びその他の存在下で行われる。
シリル化反応は一般的に２つのステージで行われる。
（１）ＬＤＡ等の強塩基の存在下で式(II)の化合物をエノール化し、対応する式(II')のエノラートを生成する。
【化７】
2004534796.tif 000009
（２）クロロトリメチルシラン等のシリル化試薬を添加する。
但し、これらシリル化試薬全てにおいて、予め式(II)の化合物のエノラートを調製しておく必要があるわけではない。
使用される溶媒は、この種の反応用として当業者に公知のもの(JK Rasmussen, Synthesis 91(1977), E. Colvin Silicon in Organic synthesis Butterworth (1981); WP Weber "silicon reagent for Organic synthesis", Springer Verlag (1983) P. Brownbridge, Synthesis 1 (1983))が使用できる。もちろんプロトン性又はエノール化されやすい溶媒は避けなければならない。シリル化反応は、好ましくはＬＤＡ又はＬｉ−ＨＭＤＳの存在下、ＴＨＦ及びペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン等の溶媒の混合物中でＳｉＭｅ3Ｃｌと反応させて行われる。
【０００９】
式Ｒ5ＭｇＨａｌ，Ｒ5Ｌｉ又は（Ｒ5）2ＣｕＬｉの有機金属と、式(II)のシリル化誘導体とのカップリングによる芳香族化反応(arylation)は、当業者に公知の一般的条件に従って行われる。この芳香族化は、好ましくはＴＨＦのみの溶媒中又は混合物（例えば、ヘキサン、トルエン、ジクロロメタン）中で、塩化第一銅（ＣｕＣｌ）又は銅(I)又は(II)塩（ＣｕＯＡｃ、ＣｕＢｒ、Ｃｕ（ＯＡｃ）2、ＣｕＣｌ2等）の存在下で、有機金属誘導体Ｒ5ＭｇＢｒと反応させて行われ、中間体としての銅化合物(cuprate)を形成する。対応するハロゲン化誘導体からの有機マグネシウム誘導体の調製が、エーテル又はＴＨＦ等の酸素系溶媒である非極性溶媒中で行われる。
反応後、式(III')のアルコール中間体が形成され、それは一般的に単離されず、１７位及び３位のケト基の二つの保護基が通常の方法、一般的に酸性溶媒中、好ましくは塩酸の作用による加水分解で脱離される。
ノルステロイドの芳香族化反応は標準的な反応であり、好ましくは欧州特許出願ＥＰ２９８０２０号中に記載された方法により行われる。この芳香族化は、パラジウム触媒により行われ、好ましくはアセチルブロマイド及び無水酢酸の存在下で行われる。３位に形成されたアセチル基の脱保護は、一般的にメタノール中、ナトリウム存在下で行われる。
【００１０】
更に本発明は、上記製造方法において、シリル化誘導体は、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは同一でありメチル基を表す式(II)のシリル化エノールを得ることのできるトリメチルシリル誘導体である製造方法に関する。
更に本発明は、シリル化誘導体はＳｉＭｅ3Ｃｌである上記製造方法に関する。
更に本発明は、シリル化反応はＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳの存在下で行われる上記製造方法に関する。
更に本発明は、式Ｒ5−ＭｇＢｒ（Ｒ5は上記と同様。）の有機金属誘導体を使用する上記製造方法に関する。
更に本発明は、式Ｒ5−ＭｇＢｒ（Ｒ5は上記と同様。）の有機金属誘導体であり、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なり、直鎖状又は分岐状１〜４炭素原子を含有するアルキル基を表すか；Ｒ1及びＲ2が窒素原子と共に下記基を形成し、
【化８】
2004534796.tif 000010
ｎは２〜５の整数である有機金属誘導体を使用して、対応する式(III')の化合物を得て、次に式(IV)の化合物を得る、上記製造方法に関する。
更に本発明は、式(IV)の化合物を生成するため式(III')の化合物に使用される脱保護試薬が、酸加水分解を行う試薬、特に塩酸である上記製造方法に関する。
更に本発明は、芳香族化試薬が、無水酢酸の存在下のアセチルブロマイドである上記製造方法に関する。
【００１１】
更に本発明は、式(II)の化合物を、塩基の存在下でＳｉＭｅ3Ｃｌと処理して、式(IIIa)のシリル化エノールを調製し：
【化９】
2004534796.tif 000011
調製したシリル化エノールを式Ｒ5−ＭｇＨａｌの有機金属から得られる有機銅酸塩誘導体と反応させ（但し、Ｒ5は上記と同様であり、ｎは２〜５の整数であり、Ｒ1及びＲ2のいずれかは同一又は異なり、直鎖状又は分岐状１〜４炭素原子を含有するアルキル基を表してもよく、Ｒ1及びＲ2が窒素原子に結合して共に下記基を形成してもよい。）、
【化１０】
2004534796.tif 000012
式(III'a)の化合物を単離して又は単離せずに得て、
【化１１】
2004534796.tif 000013
得られた化合物を酸加水分解して、対応する式(IV)の化合物を得る上記製造方法に関する。
又、本発明の目的は、上記式(I)の化合物を中間体として使用して、式(Ia)のエストロゲン活性を有する誘導体を製造する方法であり、
【化１２】
2004534796.tif 000014
Ｒ4Ｍ型の有機金属アルキル化試薬（但しＲ4は、置換されていないか１以上のハロゲン原子で置換されている１〜４炭素原子を含有するアルキル基であり、ＭはＭｇ−Ｈａｌ又はＬｉを表す。）を作用させる方法に関する。
更に本発明は、Ｒ1及びＲ2は１〜４炭素原子を含有するアルキル基を表すか、Ｒ1及びＲ2が窒素原子と共に下記から選ばれた飽和へテロ環を形成し、
【化１３】
2004534796.tif 000015
ｎは２〜５の整数、Ｒ3は水素原子であり、Ｒ4はメチル基である、上記方法に関する。
更に本発明は、アルキル化試薬が、ＣｅＣｌ3（セリウム クロライド）の存在下におけるＭｅＭｇＢｒである上記方法に関する。
【００１２】
又、本発明は、上記式(I)の化合物を中間体として使用して、式(Ib)のエストロゲン活性を有する誘導体を製造する方法であり、ケトン還元試薬を作用させる方法に関する。
【化１４】
2004534796.tif 000016
更に本発明は、Ｒ1及びＲ2は１〜４炭素原子を含有するアルキル基を表すか、Ｒ1及びＲ2が窒素原子と共に下記から選ばれた飽和へテロ環を形成し、
【化１５】
2004534796.tif 000017
ｎは２〜５の整数であり、Ｒ3は水素原子である上記方法に関する。
更に本発明は、ケトン還元試薬はＮａＢＨ4である上記方法に関する。
上記式(Ia)及び(Ib)の化合物（但し、ｎは５の整数、Ｒ3は水素原子、ＮＲ1Ｒ2はピロリジン又はピペリジンを表す。）は新規物質であり、そのため本発明の対象でもある。それらはエストロゲンレセプターに１対１で(vis-a-vis)作用し、解離性(dissociated)活性度を有して心臓血管系に有効に作用する。
従って、本発明の目的は、又薬剤、好ましくは骨粗鬆症の予防又は治療のための薬剤用の上記式(Ia)及び(Ib)の化合物であり、更に少なくとも１の上記薬剤を含む医薬組成物及び医薬用に適用できるビヒクルに関する。
【００１３】
本発明は、上記式(I)の化合物を中間体として使用して、式(Ic)のエストロゲン活性を有する誘導体を製造する方法であり、ａ）ハロゲン化試薬を作用させた後にｂ）１７位のケトン還元試薬を作用させるか；ａ）１７位のケトン還元試薬を作用させた後にｂ）ハロゲン化試薬を作用させる方法に関する。
【化１６】
2004534796.tif 000018
更に本発明は、Ｒ1及びＲ2は１〜４炭素原子を含有するアルキル基を表すか、Ｒ1及びＲ2が窒素原子に結合して共に下記から選ばれた飽和へテロ環を形成し；
【化１７】
2004534796.tif 000019
ｎは２〜５の整数、Ｒ3は水素原子でありＸは塩素原子である、上記方法に関する。
更に本発明は、ステロイドの４位にハロゲンの導入を可能とするハロゲン化試薬は、Ｎ−クロロサクシンイミド又はＮ−ブロモサクシンイミド、酸溶媒中の塩素又は臭素であり、ケトン還元試薬はＮａＢＨ4である上記方法に関する。一般的にハロゲン化反応は還元前に行われる。
【００１４】
更に本発明は、式(II)の化合物から式(III)の化合物を製造する上記製造方法に関する。
更に本発明は、式(III)の化合物から式(IV)の化合物を製造する上記製造方法に関する。
更に、本発明は上記方法による式(IV)の化合物からの式(I)の化合物の製造方法に関する。式(II)の化合物は公知であり、それらの製造方法は欧州特許出願EP97572号(23,34頁)、フランス国特許出願FR95149号及びJ. Chem. Soc. Perkin Trans (1990) vol.11, pp3045-3048に記載されている。
式(IV)の化合物は、特にフランス国特許出願FR2640977号（ＮＲ1Ｒ2はモルホリン又はピペリジンであり、ｎは２である。）に記載されている。
式(I)の化合物は、欧州特許EP-B-0097572号、フランス国特許FR-B-2640977号及び欧州特許EP-B-305942号に記載され公知である。
更に本発明は、式(IV)の化合物中、ＮＲ1Ｒ2がピロリジンを表しｎは２の整数であるか、ＮＲ1Ｒ2がモルホリン基を表しｎは２の整数であるような上記式(III)、(III')及び(IV)の化合物である中間体化合物に関する。
式Ｒ5−Ｍの化合物は、対応するハロゲン化誘導体Ｒ5−Ｈａｌから一般的有機化学の方法により調製される。一般的にグリニャール試薬が芳香族化反応前にその場で調製され、ＣｕＣｌの存在下、触媒反応でそのまま銅化合物へ変換される。
式Ｒ5−Ｈａｌのハロゲン化誘導体は、公知であるか、塩基性溶媒中での式Ｒ1Ｒ2Ｎ−（ＣＨ2）n−Ｃｌのクロロアミンとパラブロモフェノールとの反応により一般的に調製できる。
【実施例】
【００１５】
調製例１
式Ｒ5−Ｈａｌのアリールブロマイド：（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）１−ブロモベンゼン）
水酸化ナトリウムの３０％水溶液（Ｍｗ：４０．０；１７０ｇ；２．２ｅｑ．）を、２０℃で４−ブロモフェノール（Ｍｗ：１７３．０；１０ｇ；０．５７８モル）、１−ピペリジノ−２−クロロエチル塩酸塩（Ｍｗ：１８４．１；１１７ｇ；１．１ｅｑ．）及びＴＥＢＡＣ（トリエチルベンジル塩化アンモニウム；１０ｇ）のジクロロメタン（６００ｍｌ）溶液に攪拌しながら添加した。混合物を１８時間３０〜３５℃で激しく攪拌した。次に混合物を水で希釈し、有機相をデカントし、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下で濃縮乾燥した（１６２ｇ黄色オイル；収率：９８．５％；純度（ＣＧ）：９８％）：Ｃ13Ｈ18ＢｒＮＯ；Ｍｗ：２８４．２；ＩＲ（ＣＨＣｌ3，ｃｍ-1）：１５９１，１５７９，１４８９；ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：１．４４（ｍ，２Ｈ）；１．５９（ｍ，４Ｈ）；２．４８（ｍ，４Ｈ）；２．７５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；４．０６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；６．７８及び７．３５（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ+）１１１．８５。
【００１６】
調製例２
式Ｒ5−Ｈａｌのアリールブロマイド：（４−（５−（１−ピロリジニル）ペントキシ）１−ブロモベンゼン）塩酸塩及びその塩基性単体
１，５−ジブロモペンタン（６．９２ｇ；３０ミリモル）、メチルエチルケトン（９．２ｍｌ）及び炭酸カリウム（２．０７ｇ；１５ミリモル）の混合物を還流し、次に４−ブロモフェノール（２．６２ｇ；１５ミリモル）を還流しながら１時間で添加した。反応溶媒を４時間還流し、次に炭酸カリウム（３．１ｇ；２２．５ミリモル）を添加し、１５分間でピロロジン(pyrrolodine)（３．１３ｍｌ；３７．５ミリモル）を添加した。反応溶媒を、再度２０分間還流し、室温まで冷却し、ろ過し溶媒を減圧下で蒸発させた。黄色オイルを得て、酢酸エチル（２１ｍｌ）、水（２７．５ｍｌ）及び食塩水（２．５ｍｌ）で希釈し、次にデカントし、酢酸エチルで抽出し、３Ｎ塩酸（７．５ｍｌ）で酸性化した。０〜５℃での攪拌後、結晶化が起こった。回収した結晶を洗浄し、真空下で室温乾燥して、目的物３．１３ｇを塩酸塩の形で得た（ｍｐ＝１３０〜１３８℃）。ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，２Ｈ）；２．１４（ｂｓ，４Ｈ）；２．８０（ｂｓ，２Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｂｓ，２Ｈ）；３．９３（ｔ，２Ｈ）；６．７６及び７．３６（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ）；１２．２４（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ；ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ+），３１０，１４０，８４，３８，３６。
２２ｇの上記塩酸塩を８８ｍｌのジクロロメタンに溶解し、次に１１０ｍｌの１０％炭酸カリウム水溶液を添加して、塩基性単体を得た。室温攪拌後、デカントし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥して、ろ過し、オイルが得られるまで減圧下でエバポレートし、オイルを８８ｍｌのヘプタンで回収した。ろ過後、洗浄し濃縮して乾燥し、１９．５ｇの目的物（オイル）を得た。収率：５４％。ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：１．４２−１．６４（ｍ，４Ｈ）；１．７２−１．８５（ｍ，６Ｈ）；２．４１−２．５３（ｍ，６Ｈ）；３．９１（ｔ，２Ｈ）；６．７６及び７．３５（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ）；ＭＳ（Ｅｌ；ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ+），１７２，１５５，１４０，８４。
【００１７】
調製例３
４−（５−（１−ピロリジニル）ペントキシ）１−ブロモベンゼンマグネシウム
アミノアリールブロマイド（Ｐ２）（８ｇ，２５．６ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液を、マグネシウム粉(turnings)（６８６ｍｇ，２８．２ミリモル）のＴＨＦ（２ｍｌ）懸濁液へ、窒素下で開始から４０分間かけて温度を約６０℃に保ちながら添加した。攪拌を１時間６０℃で続け、次に室温まで冷却した。これで約１ＭのアミノアリールマグネシウムのＴＨＦ懸濁液を得て、次に実施例２（ステージｂ）での生成物の調製に使用した。
【００１８】
調製例４
セリウムトリクロライド・７水和物の脱水
セリウムトリクロライド・７水和物を、減圧下、２０〜１４０℃、１０〜２０Torrで４時間、次に１１時間１４０℃で１０〜２０Torrで攪拌しながら加熱し、次にアルゴン雰囲気下で冷却した。
実施例１
１７−α−メチル−１１−β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−β−ジオール
ステージａ：３，３−エチレンジオキシ−５，１０−α−エポキシ−エストラ−９（１１）−エン−１７−オン．（式(II)の化合物）
３，３−エチレンジオキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オン（５０ｇ；Ｍｗ：３１４．４；０．１５９モル）、ヘキサクロロアセトン（９８％；２．５ｍｌ；０．１ｅｑ．）、ピリジン（０．２５ｍｌ）、５０％過酸化水素（約１８Ｍ；１５ｍｌ；１．７ｅｑ）及びジクロロメタン（２５０ｍｌ）を、１８時間２０〜２５℃で激しく攪拌混合した。還元後、二亜硫酸塩水溶液の存在下で、（水による）洗浄及び（ジクロロメタンによる）抽出を行い、有機相を体積合計約２００ｍｌまで濃縮した。次に内部温度が７７℃として一定体積となるまで連続的に蒸留してジクロロメタンを酢酸エチルと置換した。混合物を３０℃まで冷却するとエポキシドが自然に結晶化した。懸濁液を０℃まで冷却して１時間攪拌し、次に生成物をろ過し、真空下で１８時間４０℃で乾燥した（２２．５ｇ白色固体；収率：４２．８％；ＨＰＬＣ純度：９３％）：Ｃ20Ｈ26Ｏ4；Ｍｗ：３３０．４；ＩＲ（ＣＨＣｌ3，ｃｍ-1）：１７３３，１６３６；ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：０．８８（ｓ，３Ｈ）；３．９４（ｍ，４Ｈ）；６．０５（ｍ，１Ｈ）。
【００１９】
ステージｂ：シリル化エノールエーテル３：３，３−エチレンジオキシ−５，１０−α−エポキシ−１７−トリメチルシリロキシ−エストラ−９（１１），１６（１７）−ジエン
Ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン混合物溶液；４００ｍｌ；１．０６ｅｑ．）を、ジイソプロピルアミン（Ｍｗ：１０１．２；ｄ：０．７１４；１００ｍｌ；１．１７ｅｑ．）の無水ＴＨＦ（６００ｍｌ）溶液へ、攪拌しながら−１０℃で２０〜３０分間かけて添加した。ステージａ（２００ｇ；０．６０５モル）で調製したエポキシドのＴＨＦ（１．３Ｌ）溶液を３０〜４０分かけて−１０℃で添加し、混合物を１５分間、−１０℃で攪拌した。トリメチルクロロシラン（Ｍｗ：１０８．６；ｄ：０．８５６；１００ｍｌ；１．３ｅｑ．）を２０〜３０分間、１０℃で添加し、混合物を３時間約１３℃で攪拌し、次に真空下で最終体積が約４００ｍｌとなるまで濃縮した。次に溶媒を３０℃maxで一定体積となるまで（蒸留して）トルエンで置換した。次に塩をろ過で除去し、トルエンで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、乾燥して目的物３を白色固体（２５２ｇ）で得た。Ｃ23Ｈ34Ｏ4Ｓｉ；Ｍｗ：４０２．６；ＩＲ（ＣＨＣｌ3，ｃｍ-1）：１６２１，１２５４，８４９；ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：０．１９（ｓ，９Ｈ）；０．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８５−４．００（ｍ，４Ｈ）；４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び１Ｈｚ，１Ｈ）；６．０３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ+），３８７（Ｍ+ＣＨ3），９９。
【００２０】
ステージｃ：１１−β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン
２０ｍｌのアリールブロマイドＰ１（２９６ｇ；Ｍｗ＝２８４．２；１．７２ｅｑ．）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液をマグネシウム（粉状；Ｍｗ＝２４．３；２８ｇ；１．９ｅｑ．）のＴＨＦ（６０ｍｌ）懸濁液へ２０〜２２℃で攪拌して添加した。混合物を約６０℃でグリニャール試薬（発熱性；灰色）が形成されるまで攪拌した。次に溶液の残りを注意深く約６０℃で約９０分間かけて添加し、懸濁液を６０分間同じ温度で攪拌し、次に放置冷却した。塩化第一銅（Ｍｗ＝９９．０；６ｇ；０．１０ｅｑ．）を２０℃で添加し、懸濁液を約−５℃まで冷却した。上記で調製したシリル化エノールエーテル（０．６０モル）をＴＨＦ（６００ｍｌ）で希釈し、この溶液を約−５℃で１時間かけて、形成されたばかりのグリニャール試薬及び銅化合物(cuprate)の混合物へ添加した。混合物を１時間約０℃で攪拌し、次に水（４Ｌ）中の塩化アンモニウム（６００ｇ）の二相の混合物へ注ぎ、次にジクロロメタンで抽出した。次に有機相を水洗し真空下で濃縮した。ジクロロメタン（１．２Ｌ）及び水（６００ｍｌ）を添加した。混合物を０〜５℃まで冷却し、３６％塩酸（３００ｍｌ；５．８ｅｑ．）を３０分かけて添加した。二相系を２時間約１２℃で激しく攪拌した。有機相をデカントし水洗した。二級アミン生成物を酸性水相中から除去し、ジクロロメタン中にエノン４の塩酸塩を残した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水洗して最終体積約６００ｍｌとなるまで濃縮した。次に４０〜４５℃で一定体積となるまで（蒸留して）ジクロロメタンをジイソプロピルエーテルで置換した。目的物エノンが結晶化したので、２０〜２２℃でろ過し、次に３５〜４０℃で真空下で乾燥した（２３６ｇ白色固体；（エポキシド２からの）収率：８２．３％；。Ｃ31Ｈ39ＮＯ3；Ｍｗ：４７３．７；ＩＲ（ＣＨＣｌ3，ｃｍ-1）：１７３５，１６５８，１６０９，１５８１，１５０９；ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：０．５６（ｓ，ＣＨ3）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．７５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；４．０６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；４．３７（ｂｓ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；５．７９（ｂｓ，１Ｈ）；６．８２及び７．０７（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ）
【００２１】
ステージｄ：１１−β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール−１７−オン
無水酢酸（Ｍｗ＝１０２．１；ｄ＝１．０９；３０ｍｌ；３．１ｅｑ．）及びアセチルブロマイド（Ｍｗ＝１２３．０；ｄ＝１．６６；３０ｍｌ；３．９ｅｑ．）を上記ステージで調製したエノン（５０ｇ；０．１０５モル）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液へ２０〜２５℃で添加した（発熱性添加）。茶色の溶液を５時間２０〜２５℃で攪拌し、次に注意深く炭酸水素ナトリウム（１２０ｇ）の水懸濁液（５００ｍｌ）へ注いだ（二酸化炭素が発生した）。混合物を一晩２０〜２５℃で激しく攪拌し、次に有機相を水洗し、濃縮して最終体積１５０ｍｌとした。次に一定体積となるまで約４０℃で減圧蒸留してジクロロメタンをメタノールで置換した。水酸化カリウム（Ｍｗ＝５６．０；８．８５ｇ；１．５ｅｑ．）のメタノール溶液（１００ｍｌ）を０〜５℃で添加することにより、エストロンアセテートのケン化を行った。混合物を１．５時間０〜５℃で混合し、次に水（２５０ｍｌ）及びジクロロメタン（２５０ｍｌ）へ注いだ。有機相を水洗した。水及び３６％塩酸（２２．５ｍｌ；２．５ｅｑ．）を添加し．有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最終体積２５０ｍｌとなるまで濃縮した。一定体積となるまで共沸蒸留して、残留メタノールをジクロロメタンで置換した。アリールエストロン塩酸塩が自然に結晶化したので、０℃でろ過したが、乾燥は行なわなかった。ジクロロメタン（４００ｍｌ）及び炭酸カリウム（Ｍｗ＝１３８．２；１３．６ｇ；０．９４ｅｑ．）の水溶液（２００ｍｌ）を固体（塩酸塩）へ２０〜２２℃で添加した。混合物を溶解するまで攪拌し、次に有機相をデカントし、水洗して最終体積２５０ｍｌとなるまで濃縮した。アセトン（５００ｍｌ）、次にシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ社製、Ｓｉ６０；５０ｇ）を２０〜２２℃で添加した。懸濁液を１時間２０〜２２℃で攪拌し、シリカをろ過で除去し、アセトン及びジクロロメタン（２／１）混合物で洗浄した。ろ液を４００ｍｌまで濃縮し、イソプロピルエーテルを加え一定体積となるまで（蒸留して）溶媒をイソプロピルエーテルで置換した（最終温度：６８℃）。蒸留してアリールエストロン５を結晶化させ、２０〜２２℃でろ過し、次に真空下で４０〜５０℃で乾燥した。（３６．９ｇ白色固体；収率：７４．４％（乾燥状態）；ＨＰＬＣ純度：９９．９％）：Ｃ31Ｈ39ＮＯ3；Ｍｗ：４７３．７；ＩＲ（ＣＨＣｌ3，ｃｍ-1）：３５９８，１７３２，１６１０，１５８０，１５１２；ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：０．４９（ｓ，３Ｈ）；３．９０−４．０５（ｍ，３Ｈ）；６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び２．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．４４（ｂｓ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．４４及び６．９５（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＦＡＢ+；ｍ／ｚ）：４７４（ＭＨ+），１１２，９８。
【００２２】
ステージｅ：１７−α−メチル−１１−β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−β−ジオール）
３９ｇのセリウムトリクロライド（上記（調製例４）記載のとおり脱水したもの；水：１．１％；Ｍｗ＝２４６．５；３．０ｅｑ．）のＴＨＦ（５００ｍｌ）懸濁液を、還流（６７℃）しながら２時間攪拌し、次に２０〜２２℃まで冷却した。メチルマグネシウムクロライド（３ＭＴＨＦ溶液；７０ｍｌ；４．０ｅｑ．）を１５〜２０分かけて２０〜２２℃で添加した。灰色の懸濁液を１時間２０〜２２℃で攪拌した。アリールエストロン５（２５ｇ；５２．８ミリモル）のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）を１５〜２０分かけて２０〜２２℃で添加し、混合物を１．５時間２０〜２２℃で攪拌した。アセトン（Ｍｗ＝５８．１；ｄ＝０．７９；１６ｍｌ；４．１ｅｑ）を１５〜２０分かけて２０〜２２℃で添加した。混合物を１５分間２０〜２２℃で攪拌し、次に攪拌しながら塩化アンモニウム（２５０ｍｌ）、水（２５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５００ｍｌ）の飽和水性混合物へ注いだ。有機相を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。白色固体をメタノール（７５ｍｌ）中に４５〜５０℃で溶解し、３６％塩酸水溶液を３３〜３７℃で添加して溶液をｐＨ５．５に酸性化した。冷却してメチルアリールエストラジオール塩酸塩を結晶させた。懸濁液を３０分間２０〜２２℃で攪拌し、次に酢酸エチル（５００ｍｌ）を添加した。塩酸塩を０〜２℃でろ過し、真空下で４０℃で乾燥した。（２７．２ｇ白色固体；収率：９８％（８５．４％（乾燥状態））；ＨＰＬＣ純度：９９．９％；溶媒和：１３％）：Ｃ32Ｈ44ＣｌＮＯ3；Ｍｗ：５２６．２。
メチルアリールエストラジオール塩酸塩（２０ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）中に５０〜５２℃で溶解し、次に水（２００ｍｌ）を同じ温度で添加した。炭酸カリウム水溶液（３．３％）を添加してｐＨを５．６〜６．０に調製した。溶液を濃縮して最終体積２００ｍｌとし、一定体積となるまで（蒸留して）メタノールを水で置換した（最終温度＝９７℃）。これらの後、８０℃まで冷却して塩酸塩無水物を結晶させ、３０分間８０〜８２℃で攪拌した。この方法では無水物を得ることが非常に重要であるが、不完全な形状のメチルアリールエストラジオールが中和後に得られることもある。塩酸塩を３．３％の炭酸カリウム水溶液（約１２０ｍｌ）を、３０分かけて８０〜８２℃で添加して中和した。懸濁液を４時間８０〜８２℃で攪拌し、塩酸塩無水物をメチルアリールエストラジオール水和物へ完全に転換させた。白色固体を２０〜２２℃でろ過し、水洗し、真空下で３５〜４０℃で乾燥した。重量：１６．９ｇ；総収率：８６．１％（乾燥状態）；ＨＰＬＣ純度：９９．８％，溶媒和：３．６％水；Ｃ32Ｈ43ＮＯ3；Ｍｗ：４８９．７；ＩＲ（ＣＨＣｌ3，ｃｍ-1）：３６０２，１６１０，１５８０，１５１２；ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：０．５１（ｓ，３Ｈ）；１．２９（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｍ，３Ｈ）；６．４１（ｍ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．４１及び６．９４（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ+；ｍ／ｚ）：４９０（ＭＨ+），１１２，９８。
【００２３】
実施例２：
ステージａ（芳香族化）：１１−β−（４−（２−（１−ピロリジニル）ペントキシ）フェニル）−エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン
ＴＨＦ（１３ｍｌ）中の実施例１ステージｂで得たシリル化誘導体（１３ミリモル）を塩化第一銅（１３０ｍｇ）と混合し、約−５℃まで冷却し、１６ｍｌのマグネシウム化合物（Ｐ３）を１０分かけて添加した。反応溶媒を１時間０℃に保ち、次に氷（４３ｇ）、水（４３ｍｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（２６ｇ）及びジクロロメタン（４３ｍｌ）の混合物を添加し、次に５分間攪拌し、洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、ろ過し減圧下でエバポレートした（式(III')の化合物）。
乾燥した抽出物をジクロロメタン（２６ｍｌ）で希釈し、水（１３ｍｌ）を添加し、次に約２℃まで冷却し、１２Ｎ３７％塩酸（６．３ｍｌ）を添加し、反応溶媒を１時間約２℃で攪拌した。水で洗浄後、ジクロロメタンで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（２１ｍｌ）へ注ぎ、次に攪拌し、ジクロロメタンで再抽出し、乾燥し、ろ過し減圧下でエバポレートして、８．８４ｇのオイル状の粗生成物を得た。粗生成物をイソプロピルエーテルから再結晶した。ろ過後、４．９３ｇの目的物が得られた。収率:７５．６％;Ｃ33Ｈ43ＮＯ3；Ｍｗ：５０１．７；Ｍｐ=１６６℃；ＭＳ（ＥＳ+；ｍ／ｚ）：５０２（ＭＨ+）。
【００２４】
ステージｂ（芳香族化）：３−アセトキシ−１１−β−（４−（２−（１−ピロリジニル）ペントキシ）フェニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（非単離体）
１１−β−（４−（２−（１−ピロリジニル）ペントキシ）フェニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール−１７−オン（単離体）
無水酢酸（０．５７ｍｌ，６ミリモル）及びアセチルブロマイド（０．５７ｍｌ，７．５ミリモル）を上記ステージで調製したエノン（１ｇ，２ミリモル）のジクロロメタン溶液（４ｍｌ）へ室温で添加し、攪拌を３．５時間室温で行った。次に反応溶媒をＮａＨＣＯ3（２．１８ｇ，２６ミリモル）の水溶液（１０ｍｌ）へ注ぎ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）及び水で洗浄し、ジクロロメタンで再抽出し、乾燥しろ過し減圧下で濃縮した。
メタノール（９ｍｌ）で希釈後、水酸化カリウムペレット（１６８ｍｇ；３ミリモル）を約０℃で添加し、次に４５分間約０℃で窒素気流でバブルしながら攪拌した。次にジクロロメタン及び水を添加し、次に５分間攪拌し、水で洗浄し、ジクロロメタンで再抽出し、乾燥し、ろ過し減圧下でエバポレートした。８００ｍｇの目的物を得た。収率：８０％；Ｃ33Ｈ43ＮＯ3；Ｍｗ：５０１．７；ＩＲ（ＣＨＣｌ3，ｃｍ-1）：３５９８，１７３２，１６１０，１５８０，１５１２；ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：０．４７（ｓ，３Ｈ）；１．７９（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；３．９０（ｔ，２Ｈ）；３．９８（ｂｔ，１Ｈ）；６．３５（ｄｄ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）；６．５９及び６．９５（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ）。
【００２５】
ステージｃ（還元）：１１−β−（４−（２−（１−ピロリジニル）−ペントキシ）フェニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−β−ジオール
６００ｍｇの上記ステージで調製したケトン（１．２ｍｍｏｌ）を６ｍｌのメタノール中に溶解し、０℃まで冷却して９５％ＮａＢＨ4（６２ｍｇ，１．５ｅｑ．）を滴下して導入した。２時間後、アセトン（０．５ｍｌ）を加え、次に５分攪拌し、ジクロロメタン（６ｍｌ）及び水（６ｍｌ）を添加した。次にデカントし、水で洗浄し、ジクロロメタンで再抽出し、有機相を回収し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過して減圧下でエバポレートして目的とするアルコール５９０ｍｇを得た。収率：９８％；Ｃ33Ｈ45ＮＯ3；Ｍｗ：５０３．７；ＩＲ（ＣＨＣｌ3，ｃｍ-1）：３６０４，１６１０，１５８０，１５１２；ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：０．３４（ｓ，３Ｈ）；１．８４（ｍ，４Ｈ）；２．６５（ｍ，４Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．８１（ｔ，２Ｈ）；３．９１（ｂｔ，１Ｈ）；６．３６（ｄｄ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，１Ｈ）；６．５７及び６．７７（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５０３（Ｍ+），３６２，２６０，１４０，８４。
【００２６】
実施例３：
１１−β−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール−１７−オン塩酸塩
無水酢酸（７．８ｍｌ；１．１ｅｑ）及びアセチルブロマイド（１４ｍｌ；２．５ｅｑ．）を、４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ）１−ブロモベンゼン（Ｍｗ：４６１．６；３５ｇ；０．０７６モル）のジクロロメタン（１４０ｍｌ）溶液中で２０〜２５℃（発熱性添加）で行った以外は、実施例１ステージｃと同様に行って得られた１１−β−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）−エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンの溶液へ、添加した。茶色の溶液を５時間２０〜２５℃で攪拌し、次に炭酸水素ナトリウム（８４ｇ）の水溶液（３５０ｍｌ）へ注意深く注いだ（二酸化炭素が発生した。）。混合物を約１８時間、２０〜２５℃で激しく攪拌し、次に有機相をデカントし、全ての臭化物が除去されるまで水洗し、約１０５ｍｌまで濃縮した。次に一定体積となるまで約４０℃で真空下で蒸留し、ジクロロメタンをメタノールで置換した。炭酸カリウム(potash)（６．３７ｇ；１．５ｅｑ．）のメタノール（７０ｍｌ）溶液を０〜５℃で添加することにより、エストロンアセテートをケン化した。溶媒を１．５時間０〜５℃で攪拌し、次に水（１７５ｍｌ）及びジクロロメタン（１７５ｍｌ）へ注いだ。有機相を臭化物が除去されるまで水洗した。水、メタノール（デカントが困難な場合）及び３６％塩酸（１５．７ｍｌ；２．４ｅｑ．）を添加した。反応溶媒を攪拌し、デカントして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、１７５ｍｌまで濃縮した。２−ブタノンを通常添加してから溶媒を蒸留により除去し（最終温度：７８℃）、一定体積とした。アリールエストロン塩酸塩が結晶化するので２０〜２２℃でろ過し、真空下で４０〜６０℃で乾燥した。（３４．０ｇ、ベージュ固体；収率：８９．９％；ＨＰＬＣ純度：９８．７％；溶媒和：１２％）：Ｃ30Ｈ40ＣｌＮＯ3；Ｍｗ：４９８．１；ＩＲ（ＣＨＣｌ3、ｃｍ-1）：ν３６０１，２４５６，１７３３，１６１０，１５８４，１５１１；ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：δ０．４２（ｓ，３Ｈ，１．３１（ｍ，６Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｂｔ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５１及び６．９５（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ），１１．３６（ｂｓ；１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ；ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ+），４４６，３６２，８６，３８及び３６（ＨＣｌ）。
【００２７】
４−クロロ−１１−β−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール−１７−オン塩酸塩
３６％塩酸（４ｍｌ；０．４７ｅｑ）次に、Ｎ−クロロサクシンイミド（１２．６ｇ；１．０ｅｑ（乾燥状態））を滴下により、上記ステージで調製した（５０ｇ；０．１００モル）アリールエストロン塩酸塩のジクロロメタン（２５０ｍｌ）及びメタノール（２５０ｍｌ）溶液へ約１０℃で添加した（発熱性添加）。溶液を１〜３時間８〜１２℃で攪拌した（２−クロロ及び２，４−ジクロロ誘導体の副生がＨＰＬＣにより観察された。）。混合液をナトリウムチオサルフェート（２５ｇ）及び３０％水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍｌ；１．５ｅｑ）の水溶液（５００ｍｌ）へ注意深く注ぎ、次にジクロロメタン（２５０ｍｌ）で抽出した。有機相をデカントし、水及び３６％塩酸（１２．５ｍｌ；１．６ｅｑ）をそれに添加し、次にデカントし、水相をジクロロメタン−メタノール混合物で抽出した。有機相を一緒にして回収して硫酸ナトリウムで乾燥し、２５０ｍｌまで濃縮した。一定体積となるまで共沸蒸留（最終温度：３９．８℃）して、ジクロロメタンでメタノールを除去（置換）した。クロロアリールエストロン塩酸塩が結晶化するので、２０〜２２℃でろ過し、真空下で４０℃で乾燥した。（４１．０ｇ白色固体；収率：７７％；ＨＰＬＣ純度：９８．８％；溶媒和：３％）：Ｃ30Ｈ39Ｃｌ2ＮＯ3；Ｍｗ：５３２．６；ＩＲ（ＣＨＣｌ3，ｃｍ-1）：ν１７２７，１６１０，１５８２，１５６８，１５１１，１４９３；ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：δ０．４５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，６Ｈ）；３．２１（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｂｔ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），５．８７（ＯＨ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．６０及び６．９４（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ），１２．３０（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ+；ｍ／ｚ）：４９８，４９６（ＭＨ+）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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