(57)【要約】本発明は、以下の構造式で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物ならびに水和物に関する。式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−２アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−２アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルまたはフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基である。Ｗは、ＯまたはＳである。Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロアリールから選ばれる置換もしくは非置換基である。Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができるＣ２−Ｃ５アルキレンリンカーである。Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合である。さらに、Ｅは、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ［ここで、ｎは０、１、２または３である］またはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ［ここで、Ａは、カルボキシル、カルボキサミド、置換もしくは非置換スルホンアミド、または置換もしくは非置換テトラゾールなどの酸性官能基である］。Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシである。さらに、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、またはＣ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，アリール−Ｃ０−４アルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成する。
2004513166.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式（Ｉ）：
【化１】
2004513166.tif 000489
［式中、
（ａ）Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７−Ｒ１８（ここで、Ｒ１７は、ＯまたはＮＨであり、Ｒ１８は、置換されてもよいベンジルである）から選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ；
（ｂ）Ｗは、ＯまたはＳであり；
（ｃ）Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，スルホンアミド，アミド，ＯＲ１０およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
（ｄ）Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
（ｅ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり；
（ｆ）Ｅは、水素、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，チオ−Ｃ１−４アルキル，チオアリール，Ｃ１−４アルコキシアリール，Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル，アミノアリールおよびアミノＣ１−４アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ
［ここで、
（ｉ）ｎは０、１、２または３であり；
（ｉｉ）Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換アシルスルホンアミドおよび置換もしくは非置換テトラゾールから選ばれる官能基であり；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；
（ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，アリール−Ｃ０−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し；および
（ｖ）Ｒ１９は、水素、置換されてもよいアリールメチルおよび置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれる］；
（ｇ）Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニルおよびハロから選ばれ；
（ｈ）Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アリルおよびＯＲ１０から選ばれ；および
（ｉ）Ｒ１０は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれる］
で示される化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物。
【請求項２】
以下の構造式（Ｉ’）：
【化２】
2004513166.tif 000490
［式中、
（ａ）Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−２アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−２アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルまたはフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
（ｂ）Ｗは、ＯまたはＳであり；
（ｃ）Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
（ｄ）Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができるＣ２−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
（ｅ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり；および
（ｆ）Ｅは、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ
［ここで、
（ｉ）ｎは０、１、２または３であり；
（ｉｉ）Ａは、カルボキシル、カルボキサミド、置換もしくは非置換スルホンアミド、または置換もしくは非置換テトラゾールなどの酸性官能基であり；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；および
（ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成する］である］
で示される化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物。
【請求項３】
ＷがＯである請求項１または２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４】
ＥがＡである請求項１、２または３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＣＯＯＨである請求項１、２、３または４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＯである請求項１、２、３、４または５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＣである請求項１、２、３、４または５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｅが、アリール−Ｃ０−４アルキル、チオ−Ｃ１−４アルキル、チオアリール、Ｃ１−４アルコキシアリール、Ｃ１−４アルコキシアルキル、アミノアリールおよびアミノＣ１−４アルキルから選ばれる請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｅが式：
【化３】
2004513166.tif 000491
［式中、Ｒ１４は、ＣＦ３、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる］
で示される基である請求項１、２、３、６または７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｅが式：
【化４】
2004513166.tif 000492
［式中、Ｒ１４は、ＣＦ３、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる］
で示される基である請求項１、２、３、６または７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキレンである請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘがプロピレンである請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
銅放射源から得られる場合、２θで、少なくとも１つの次のピーク：１３．２＋／−０．２、１５．９＋／−０．２、２０．７＋／−０．２および２４．１＋／−０．２を含むＸ線回折パターンを有する結晶性の２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造式：
【化５】
2004513166.tif 000493
［式中、
（ａ）Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７−Ｒ１８（ここで、Ｒ１７は、ＯまたはＮＨであり、Ｒ１８は、置換されてもよいベンジルである）から選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ；
（ｂ）Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロアリールから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
（ｃ）Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
（ｄ）Ｑは、Ｃ、ＯまたはＳであり；
（ｅ）Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換アシルスルホンアミドおよび置換もしくは非置換テトラゾールから選ばれる官能基であり；
（ｆ）Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；および
（ｇ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成する］
で示される請求項１、２、５、１１または１２のいずれか１つに記載の化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物。
【請求項１６】
ＡがＣＯＯＨである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がメチルである請求項１５または１６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４がメチルである請求項１５、１６または１７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１９】
以下の構造式：
【化６】
2004513166.tif 000494
［式中、
（ａ）Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７−Ｒ１８（ここで、Ｒ１７は、ＯまたはＮＨであり、Ｒ１８は、置換されてもよいベンジルである）から選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ；
（ｂ）Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロアリールから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
（ｃ）Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
（ｄ）Ｑは、Ｃ、ＯまたはＳであり；
（ｅ）Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；および
（ｆ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成する］
で示される請求項１、２、１１または１２のいずれか１つに記載の化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物。
【請求項２０】
Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ０−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルから選ばれる請求項１−１２、１５、１６、１７、１８または１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が置換アリールである請求項１−１２、１５、１６、１７、１８、１９または２０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２２】
以下の構造式：
【化７】
2004513166.tif 000495
［式中、
（ａ）Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロアリールから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
（ｂ）Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
（ｃ）Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；
（ｄ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し；
（ｅ）Ｖは、結合または非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基であり；および
（ｆ）Ｒ５は、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基から選ばれる置換もしくは非置換基である］
で示される請求項１、２、１１または１２のいずれか１つに記載の化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物。
【請求項２３】
以下の構造式：
【化８】
2004513166.tif 000496
［式中、
（ａ）Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロアリールから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
（ｂ）Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
（ｃ）Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；
（ｄ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し；
（ｅ）Ｖは、結合または非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基であり；および
（ｆ）Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、シアノ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルキルカルボキサミドまたはＣＯＯＨ（ここで、Ｒ７は、アルキルまたはハロアルキルである）である］
で示される請求項１、２、１１または１２のいずれか１つに記載の化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物。
【請求項２４】
Ｖがメチレンである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘがプロピレンである請求項２３または２４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３がメチルである請求項２３、２４または２５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４がメチルである請求項２３、２４、２５または２６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２８】
以下の構造式：
【化９】
2004513166.tif 000497
［式中、
（ａ）Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロアリールから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
（ｂ）Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；
（ｃ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し；および
（ｄ）Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、シアノ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルキルカルボキサミドまたはＣＯＯＨ（ここで、Ｒ７は、アルキルまたはハロアルキルである）から選ばれる］
で示される請求項１または２のいずれか１つに記載の化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物。
【請求項２９】
以下の構造式：
【化１０】
2004513166.tif 000498
［式中、Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、シアノ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルキルカルボキサミドまたはＣＯＯＨ（ここで、Ｒ７は、アルキルまたはハロアルキルである）から選ばれる］
で示される請求項１、２または４−２８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３０】
２つのＲ６置換基が、独立して、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＦ３およびＳＣＦ３から選ばれる請求項１、２または４−２９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３１】
ＥＹが、
【化１１】
2004513166.tif 000499
である請求項１、２または４−３０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３２】
以下の構造式：
【化１２】
2004513166.tif 000500
［式中、
（ａ）Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７−Ｒ１８（ここで、Ｒ１７は、ＯまたはＮＨであり、Ｒ１８は、置換されてもよいベンジルである）から選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ；
（ｂ）Ｗは、ＯまたはＳであり；
（ｃ）Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，スルホンアミド，アミド，ＯＲ１０およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
（ｄ）Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
（ｅ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり；
（ｆ）Ｅは、水素、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，チオ−Ｃ１−４アルキル，チオアリール，Ｃ１−４アルコキシアリール，Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル，アミノアリールおよびアミノＣ１−４アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ
［ここで、
（ｉ）ｎは０、１、２または３であり；
（ｉｉ）Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換アシルスルホンアミドおよび置換もしくは非置換テトラゾールから選ばれる官能基であり；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；
（ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，アリール−Ｃ０−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し；および
（ｖ）Ｒ１９は、水素、置換されてもよいアリールメチルおよび置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれる］；
（ｇ）Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニルおよびハロから選ばれ；
（ｈ）Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アリルおよびＯＲ１０から選ばれ；
（ｉ）Ｒ１０は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれ；
（ｊ）Ｚは、Ｃ０−Ｃ３アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２アルキレン）、Ｓ−（Ｃ０−Ｃ２アルキレン）およびＮ−（Ｃ０−Ｃ２アルキレン）であり；および
（ｋ） − − − は、任意の結合であり、二重結合を形成する］
で示される化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物。
【請求項３３】
式：
【化１３】
2004513166.tif 000501
で示される請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式：
【化１４】
2004513166.tif 000502
で示される請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項３５】
式：
【化１５】
2004513166.tif 000503
で示される請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
式：
【化１６】
2004513166.tif 000504
で示される請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項３７】
式：
【化１７】
2004513166.tif 000505
で示される請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項３８】
ＡがＣＯＯＨである請求項３２、３３、３４、３５、３６または３７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３９】
ＷがＯである請求項３２、３３、３４、３５、３６、３７または３８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキルである請求項３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８または３９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘが、Ｃ２−Ｃ３アルキレンである請求項３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、置換されてもよいフェニルまたはベンジルであるである請求項３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０または４１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ０−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基である請求項３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４４】
化合物が放射標識される請求項１−４３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４５】
化合物がトリチウム化される請求項１−４４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４６】
医薬的に許容しうる担体および少なくとも１つの請求項１−４５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物。
【請求項４７】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調節方法であって、該受容体を、少なくとも１つの請求項１−４３のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物に接触させるステップを含む方法。
【請求項４８】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体が、α受容体である請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
哺乳動物における糖尿病の治療方法であって、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１つの請求項１−４３のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物を投与するステップを含む方法。
【請求項５０】
哺乳動物における糖尿病の予防方法であって、哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの請求項１−４３のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物を投与するステップを含む方法。
【請求項５１】
化合物が、血中グルコースレベルを低下させる請求項４９または５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５２】
哺乳動物における心臓血管疾患の治療方法であって、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１つの請求項１−４３のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物を投与するステップを含む方法。
【請求項５３】
哺乳動物における心臓血管疾患の予防方法であって、哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの請求項１−４３のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物を投与するステップを含む方法。
【請求項５４】
化合物が、哺乳動物においてトリグリセリドを減少させる請求項５２または５３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５５】
化合物が、哺乳動物において低密度リポタンパク質を減少させる請求項５２、５３または５４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５６】
化合物が、哺乳動物において高密度リポタンパク質を増加させる請求項５２、５３または５４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５７】
哺乳動物におけるＸ症候群の治療方法であって、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１つの請求項１−４３のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物を投与するステップを含む方法。
【請求項５８】
哺乳動物におけるＸ症候群の予防方法であって、哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの請求項１−４３のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物を投与するステップを含む方法。
【請求項５９】
化合物が、血中グルコースレベルを低下させる請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
化合物が、哺乳動物においてトリグリセリドの血清濃度を低下させる請求項５８または５９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６１】
化合物が、哺乳動物において低密度リポタンパク質の血清濃度を低下させる請求項５８、５９または６０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６２】
化合物が、哺乳動物において高密度リポタンパク質の血清濃度を上昇させる請求項５８、５９、６０または６１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６３】
哺乳動物における肥満の治療方法であって、哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１つの請求項１−４３のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物を投与するステップを含む方法。
【請求項６４】
哺乳動物における肥満の予防方法であって、哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの請求項１−４３のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物を投与するステップを含む方法。
【請求項６５】
哺乳動物がヒトである請求項４７−６４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６６】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体によって調節される疾患のための療法において使用する請求項１−４３のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項６７】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体によって調節される身体状態の治療用医薬の製造のための請求項１−４３のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物の使用。
【請求項６８】
構造式（Ｉ）で示される化合物の製造のための本明細書に記載されたすべての方法。
【請求項６９】
アシルセミカルバジドを酸と接触させることを含むアシルセミカルバジドからトリアゾロンを製造する方法。
【請求項７０】
酸がスルホン酸である請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
酸がピリジニウム塩酸塩である請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
トリアゾロンが、式（Ｉ）で示される請求項６９、７０または７１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７３】
式：
【化１８】
2004513166.tif 000506
［式中、
（ａ）Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ；
（ｂ）Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，スルホンアミド，アミド，ＯＲ１０およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
（ｃ）Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
（ｄ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり；
（ｅ）Ｅは、水素、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、Ａ、，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，チオ−Ｃ１−４アルキル，チオアリール，Ｃ１−４アルコキシアリール，Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル，アミノアリールおよびアミノＣ１−４アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ
［ここで、
（ｉ）ｎは０、１、２または３であり；
（ｉｉ）Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換アシルスルホンアミドおよび置換もしくは非置換テトラゾールから選ばれる官能基であり；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；
（ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，アリール−Ｃ０−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し；および
（ｖ）Ｒ１９は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールメチルから選ばれる］；
（ｆ）Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニルおよびハロから選ばれ；
（ｇ）Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アリルおよびＯＲ１０から選ばれ；
（ｈ）Ｒ１０は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれ；および
（ｉ）Ｒ１５は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキル，アリールおよびベンジルから選ばれる置換されてもよい置換基から選ばれる］
で示される化合物。
【請求項７４】
式：
【化１９】
2004513166.tif 000507
で示される請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｘが、Ｃ２−Ｃ５アルキレンである請求項７３および７４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７６】
Ａが、ＣＯＯＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルニトリルから選ばれる請求項７３、７４または７５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキルである請求項７３、７４、７５または７６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７８】
Ｘが、Ｃ２−Ｃ３アルキレンである請求項７３、７４、７５、７６または７７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ１が、置換されてもよいフェニルまたはベンジルであるである請求項７３、７４、７５、７６、７７または７８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール−Ｃ０−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基である請求項７３、７４、７５、７６、７７、７８または７９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８１】
式：
【化２０】
2004513166.tif 000508
［式中、
（ａ）Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ；
（ｂ）Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，スルホンアミド，アミド，ＯＲ１０およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
（ｃ）Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
（ｄ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり；
（ｅ）Ｅは、水素、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９，Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，チオ−Ｃ１−４アルキル，チオアリール，Ｃ１−４アルコキシアリール，Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル，アミノアリールおよびアミノＣ１−４アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ
［ここで、
（ｉ）ｎは０、１、２または３であり；
（ｉｉ）Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換アシルスルホンアミドおよび置換もしくは非置換テトラゾールから選ばれる官能基であり；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；
（ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，アリール−Ｃ０−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し；および
（ｖ）Ｒ１９は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールメチルから選ばれる］；
（ｆ）Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニルおよびハロから選ばれ；
（ｇ）Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アリルおよびＯＲ１０から選ばれ；および
（ｈ）Ｒ１０は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれる］
で示される化合物。
【請求項８２】
Ｘが、Ｃ２−Ｃ５アルキレンである請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ａが、ＣＯＯＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルニトリルから選ばれる請求項８１または８２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキルである請求項８１、８２または８３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８５】
Ｘが、Ｃ２−Ｃ３アルキレンである請求項８１、８２、８３または８４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ１が、置換されてもよいフェニルまたはベンジルであるである請求項８１、８２、８３、８４または８５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８７】
式：
【化２１】
2004513166.tif 000509
［式中、
（ａ）Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ；
（ｂ）Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，スルホンアミド，アミド，ＯＲ１０およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
（ｃ）Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
（ｄ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり；
（ｅ）Ｅは、水素、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９，Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，チオ−Ｃ１−４アルキル，チオアリール，Ｃ１−４アルコキシアリール，Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル，アミノアリールおよびアミノＣ１−４アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ
［ここで、
（ｉ）ｎは０、１、２または３であり；
（ｉｉ）Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換アシルスルホンアミドおよび置換もしくは非置換テトラゾールから選ばれる官能基であり；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；
（ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，アリール−Ｃ０−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し；および
（ｖ）Ｒ１９は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールメチルから選ばれる］；
（ｆ）Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニルおよびハロから選ばれ；
（ｇ）Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アリルおよびＯＲ１０から選ばれ；および
（ｈ）Ｒ１０は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれる］
で示される化合物。
【請求項８８】
Ｘが、Ｃ２−Ｃ５アルキレンである請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
Ａが、ＣＯＯＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルニトリルから選ばれる請求項８７または８８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキルである請求項８７、８８または８９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９１】
Ｘが、Ｃ２−Ｃ３アルキレンである請求項８７、８８、８９または９０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ１が、置換されてもよいフェニルまたはベンジルであるである請求項８７、８８、８９、９０または９１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９３】
Ｅが、水素、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，チオ−Ｃ１−４アルキル，チオアリール，Ｃ１−４アルコキシアリール，Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル，アミノアリールおよびアミノＣ１−４アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれる請求項１、３、６、７、１１、１２、２９、３０、３２、３３、７３、８１、８４、８５、８６、８７、８８、９１または９２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９４】
本明細書中の実施例のいずれか１つに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、これは遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である。種々のサブタイプのＰＰＡＲｓが発見されている。これらには、ＰＰＡＲα、ＮＵＣ１、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδが含まれる。
ＰＰＡＲα受容体サブタイプは中および長鎖脂肪酸によって活性化されることが報告されている。これらは、脂肪酸のβ酸化を刺激するのに関与し、血漿トリグリセリドの実質的減少および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの中度の減少を生じると報告されているフィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）の活性を有する。
ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδ受容体は、糖尿病、心臓血管疾患、肥満、Ｘ症候群および胃腸管疾患、たとえば、炎症性腸疾患に関与する。Ｘ症候群は、高血圧、体重増加、トリグリセリド量増加およびＬＤＬ増加を伴う高インスリン血を含む症状の組み合わさったものである。
【０００２】
Ｘ症候群に対する現在のＰＰＡＲアゴニスト処置は、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）または他のインスリン感受性エンハンサー（ＩＳＥ）の使用に関連する。チアゾリジンジオンは、インスリン感受性細胞の感受性を増大させることが示されているＰＰＡγアゴニストのクラスである。血中のインスリン量ではなく、インスリン感受性を増大させることは、低血糖昏睡の可能性を減少させる。しかし、ＴＤＺおよびＩＳＥの投与は、通常、トリグリセリドおよびＬＤＬコレステロールの低下をもたらさず、ＨＤＬコレステロールを上昇させるので、典型的に、Ｘ症候群の心臓血管部分を予防することにおけるそれらの効果は少ししかない。さらに、チアゾリジンジオンでの処置に通常関連する副作用には、重大な体重増加が含まれ、トログリタゾンについては、肝毒性が含まれる。したがって、体重増加を防止または最小にとどめ、かつ、より好ましくはインスリン感受性を改善しながら、心臓血管疾患、特にＸ症候群に関連する該疾患の治療または予防に影響を及ぼす新規な医薬が必要である。
【０００３】
（発明の概要）
本発明は、以下の構造式（Ｉ）：
【化２２】
2004513166.tif 000003
［式中、
（ａ）Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７−Ｒ１８（ここで、Ｒ１７は、ＯまたはＮＨであり、Ｒ１８は、置換されてもよいベンジルである）から選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ；
（ｂ）Ｗは、ＯまたはＳであり；
（ｃ）Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，スルホンアミド，アミド，ＯＲ１０およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
（ｄ）Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
（ｅ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり；
（ｆ）Ｅは、水素、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，チオ−Ｃ１−４アルキル，チオアリール，Ｃ１−４アルコキシアリール，Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル，アミノアリールおよびアミノＣ１−４アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ
［ここで、
（ｉ）ｎは０、１、２または３であり；
（ｉｉ）Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換アシルスルホンアミドおよび置換もしくは非置換テトラゾールから選ばれる官能基であり；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；
（ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，アリール−Ｃ０−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し；および
（ｖ）Ｒ１９は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールメチルから選ばれる］；
（ｇ）Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニルおよびハロから選ばれ；
（ｈ）Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アリルおよびＯＲ１０から選ばれ；および
Ｒ１０は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれる］
で示される化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物に関する。
【０００４】
さらなる態様は、構造式（Ｉ’）：
【化２３】
2004513166.tif 000004
で示される化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物である。
構造式（Ｉ’）中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−２アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−２アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルまたはフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基である。Ｗは、ＯまたはＳである。Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる置換もしくは非置換基である。Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができるＣ２−Ｃ５アルキレンリンカーである。Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合である。さらに、Ｅは、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ［ここで、ｎは０、１、２または３である］またはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ［ここで、Ａは、カルボキシル、カルボキサミド、置換もしくは非置換スルホンアミド、または置換もしくは非置換テトラゾールなどの酸性官能基である］。Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシである。さらに、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、またはＣ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成する。
【０００５】
本発明のさらなる態様は、以下の構造式：
【化２４】
2004513166.tif 000005
［式中、
（ａ）Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７−Ｒ１８（ここで、Ｒ１７は、ＯまたはＮＨであり、Ｒ１８は、置換されてもよいベンジルである）から選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ；
（ｂ）Ｗは、ＯまたはＳであり；
（ｃ）Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，スルホンアミド，アミド，ＯＲ１０およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
（ｄ）Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
（ｅ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり；
（ｆ）Ｅは、水素、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，チオ−Ｃ１−４アルキル，チオアリール，Ｃ１−４アルコキシアリール，Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル，アミノアリールおよびアミノＣ１−４アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ
［ここで、
（ｉ）ｎは０、１、２または３であり；
（ｉｉ）Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換アシルスルホンアミドおよび置換もしくは非置換テトラゾールから選ばれる官能基であり；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；
（ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，アリール−Ｃ０−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し；および
（ｖ）Ｒ１９は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールメチルから選ばれる］；
（ｇ）Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニルおよびハロから選ばれ；
（ｈ）Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アリルおよびＯＲ１０から選ばれ；
（ｉ）Ｒ１０は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれ；
（ｊ）Ｚは、Ｃ０−Ｃ３アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ２アルキレン）、Ｓ−（Ｃ０−Ｃ２アルキレン）およびＮ−（Ｃ０−Ｃ２アルキレン）であり；および
（ｋ） − − − は、任意の結合であり、二重結合を形成する］
で示される化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物である。
【０００６】
本発明のもう１つの態様は、式：
【化２５】
2004513166.tif 000006
で示される化合物である。
本発明のもう１つの態様は、以下の式：
【化２６】
2004513166.tif 000007
で示される化合物であり、これが好ましい。
【０００７】
本発明のもう１つの態様において、以下構造式：
【化２７】
2004513166.tif 000008
で示される化合物が好ましい。
本発明のさらなる態様において、以下構造式：
【化２８】
2004513166.tif 000009
で示される化合物が好ましい。
【０００８】
もう１つの好ましい本発明化合物は、以下の式：
【化２９】
2004513166.tif 000010
で示される化合物である。
本発明のもう１つの特徴において、本発明化合物は、放射標識された化合物である。
さらに本発明は、アシルセミカルバジドを酸と接触させることを含む、アシルセミカルバジドからトリアゾロンを製造する方法を提供する。該方法にとって、好ましい酸は、スルホン酸およびピリジニウム塩酸塩である。該方法によって製造されるトリアゾールが化合物（Ｉ）であるのが、本発明の好ましい態様である。
【０００９】
本発明のもう１つの態様は、式：
【化３０】
2004513166.tif 000011
［式中、
（ａ）Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ；
（ｂ）Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，スルホンアミド，アミド，ＯＲ１０およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
（ｃ）Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
（ｄ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり；
（ｅ）Ｅは、水素、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ、Ａ、，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，チオ−Ｃ１−４アルキル，チオアリール，Ｃ１−４アルコキシアリール，Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル，アミノアリールおよびアミノＣ１−４アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ
［ここで、
（ｉ）ｎは０、１、２または３であり；
（ｉｉ）Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換アシルスルホンアミドおよび置換もしくは非置換テトラゾールから選ばれる官能基であり；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；
（ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，アリール−Ｃ０−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し；および
（ｖ）Ｒ１９は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールメチルから選ばれる］；
（ｆ）Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニルおよびハロから選ばれ；
（ｇ）Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アリルおよびＯＲ１０から選ばれ；
（ｈ）Ｒ１０は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれ；および
（ｉ）Ｒ１５は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキル，アリールおよびベンジルから選ばれる置換されてもよい置換基から選ばれる］
で示される化合物である。このような化合物は、本発明化合物の製造用中間体として特に有用である。
【００１０】
本発明のもう１つの態様は、式：
【化３１】
2004513166.tif 000012
［式中、
（ａ）Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ；
（ｂ）Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，スルホンアミド，アミド，ＯＲ１０およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
（ｃ）Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
（ｄ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり；
（ｅ）Ｅは、水素、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９，Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，チオ−Ｃ１−４アルキル，チオアリール，Ｃ１−４アルコキシアリール，Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル，アミノアリールおよびアミノＣ１−４アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ
［ここで、
（ｉ）ｎは０、１、２または３であり；
（ｉｉ）Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換アシルスルホンアミドおよび置換もしくは非置換テトラゾールから選ばれる官能基であり；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；
（ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，アリール−Ｃ０−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し；および
（ｖ）Ｒ１９は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールメチルから選ばれる］；
（ｆ）Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニルおよびハロから選ばれ；
（ｇ）Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アリルおよびＯＲ１０から選ばれ；および
（ｈ）Ｒ１０は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれる］
で示される化合物である。このような化合物は、化合物（Ｉ）の製造用中間体として特に有用である。
【００１１】
本発明のもう１つの態様は、式：
【化３２】
2004513166.tif 000013
［式中、
（ａ）Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ；
（ｂ）Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル，スルホンアミド，アミド，ＯＲ１０およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる置換もしくは非置換基であり；
（ｃ）Ｘは、リンカーの１つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨまたはＳで置換することができる置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンリンカーであり；
（ｄ）Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり；
（ｅ）Ｅは、水素、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９，Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６アリル，アリール−Ｃ０−４アルキル，チオ−Ｃ１−４アルキル，チオアリール，Ｃ１−４アルコキシアリール，Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル，アミノアリールおよびアミノＣ１−４アルキルから選ばれる置換もしくは非置換基から選ばれ
［ここで、
（ｉ）ｎは０、１、２または３であり；
（ｉｉ）Ａは、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルニトリル、カルボキサミド、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換アシルスルホンアミドおよび置換もしくは非置換テトラゾールから選ばれる官能基であり；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシであり；
（ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル，Ｃ１−Ｃ５アルコキシ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，アリール−Ｃ０−Ｃ４アルキルおよびフェニルから選ばれる置換もしくは非置換基であるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルを形成し；および
（ｖ）Ｒ１９は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールメチルから選ばれる］；
（ｆ）Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニルおよびハロから選ばれ；
（ｇ）Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アリルおよびＯＲ１０から選ばれ；および
（ｈ）Ｒ１０は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれる］
で示される化合物である。このような化合物は、化合物（Ｉ）の製造用中間体として特に有用である。
【００１２】
構造式（Ｉ）を有する化合物にとって、ＥがＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａであるのが好ましい。Ａがカルボキシル基であるのがより好ましい。ＥがＣ（Ｒ３）（Ｒ４）ＣＯＯＨであり、Ｒ３がＨまたはＣＨ３であるのがさらにより好ましい。
【００１３】
さらに本発明は、結晶性の２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸である式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを提供する。
１つの態様において、また本発明は、少なくとも１つの本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグおよび医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。
もう１つの態様において、本発明は、ＰＰＡＲα受容体を少なくとも１つの構造式（Ｉ）で示される化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物に接触させることによって、該受容体を調節する方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、構造式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法に関する。
【００１４】
本発明化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物は、Ｘ症候群、ＩＩ型糖尿病、高血糖、高脂血症、肥満、凝固障害、高血圧、アテローム性動脈硬化およびその他のＸ症候群関連疾患ならびに心臓血管疾患の治療および予防に有効であると思う。さらに、本発明化合物は、現在これらの状態の治療に用いられている化合物よりも副作用が少ない。さらに、本発明化合物は、フィブリノーゲンの低下、ＨＤＬレベルの上昇、腎疾患の治療、所望の体重のコントロール、脱髄疾患の治療、特定のウイルス感染の治療および肝疾患の治療に用いることができる。
【００１５】
（発明の詳細な記載）
本明細書において用いる用語は、以下の意味をもつ。
本明細書において用いる、アルキル基には、完全に飽和した直鎖または分枝鎖炭化水素が含まれる。
本明細書において用いる用語「アルキレンリンカー」は、不飽和であってもよいＣ１−Ｃ５直鎖または分枝鎖炭化水素基である。
本明細書において用いる用語「シクロアルキル基」には、部分的または完全に飽和した環式炭化水素が含まれる。
本明細書において用いる用語「アリール基」には、炭素環式芳香族環系（たとえば、フェニル）、縮合多環式芳香族環系（たとえば、ナフチルおよびアントラセニル）および炭素環式非芳香族環系と縮合した芳香族環系（たとえば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびベンゾジオキシル）が含まれる。
本明細書において用いる用語「複素環式基」は、少なくとも１つの窒素、イオウまたは酸素などのヘテロ原子を有する環系である。複素環式基には、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イソキノリル、イソキサゾリル、モルホリノ、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルが含まれる。
Ｒ１、Ｒ５、Ｅ、Ｒ４、Ｒ１９およびＲ９にとって適当な置換基の例は、該Ｒ１、Ｒ５、Ｅ、Ｒ４、Ｒ１９およびＲ９が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１９、Ｃ１−Ｃ６アリル、チオ−Ｃ１−４アルキル、チオアリール、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアリール、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノアリールおよびアミノＣ１−Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ０−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、複素環式、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７−Ｒ１８、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアリール−Ｃ０−２アルキルおよびシクロアルキルから独立して選ばれる１つまたはそれ以上である場合、適当な置換基には、たとえば、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＣＨＯ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルカン酸フェニルアリールオキシ、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ベンジルオキシ、アルキルカルボキサミドまたはＣＯＯＨが含まれる。Ｒ７は、アルキルまたはハロアルキルである。Ｒ１、Ｒ５、Ｅ、Ｒ４、Ｒ１９およびＲ９が置換される場合、該Ｒ１、Ｒ５、Ｅ、Ｒ４、Ｒ１９およびＲ９基上に１〜３個の置換が存在するのが好ましい。
【００１６】
「置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキレンリンカー」には、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、置換または非置換アリールＣ０−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびハロから独立して選ばれる１つまたはそれ以上が含まれる。アルキレンリンカーが置換される場合、１〜３個の独立した置換が存在するのが好ましい。
置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンにとって適当な置換基の例には、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、アリールＣ０−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシおよびハロから独立して選ばれる１つまたはそれ以上が含まれる。アルキレンが置換される場合、１〜３個の独立した置換が存在するのが好ましい。
【００１７】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アリル、アリールＣ０−４アルキル、スルホンアミド、アミド、ＯＲ１０またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである置換Ｒ２基にとって適当な置換基には、たとえば、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ＣＯＯＨ、ヘテロアリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール−Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−およびヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−から独立して選ばれる１つまたはそれ以上が含まれる。Ｒ２が置換される場合、Ｒ２基上に１〜３個の独立した置換が存在するのが好ましい。
【００１８】
ＡがスルホンアミドであるＡ基にとって適当な置換基には、たとえば、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリールから独立して選ばれる１つまたはそれ以上が含まれる。Ａ基が置換される場合、Ａ基上に１〜３個の独立した置換が存在するのが好ましい。
ＡがアシルスルホンアミドおよびテトラゾールであるＡ基にとって適当な置換基には、たとえば、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換アリールから独立して選ばれる１つまたはそれ以上が含まれる。
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリールＣ０−Ｃ４アルキルまたはフェニルであるＲ４基にとって適当な置換基には、たとえば、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシおよびアルコキシが含まれる。Ｒ４が置換される場合、Ｒ４基上に１〜４個の独立した置換が存在するのが好ましい。
【００１９】
構造式（Ｉ）で示される本発明化合物およびその医薬組成物にとって、Ｗが酸素であるのが好ましい。
本発明化合物およびその医薬組成物が、構造式（ＩＩ）：
【化３３】
2004513166.tif 000014
で示される構造を有するのが、より好ましい。
構造式（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＡは、構造式（Ｉ）と同意義である。ＱはＣ、ＯまたはＳである。
構造式（Ｉ）で示される化合物にとって、Ｒ３がＨまたはＣＨ３であるのが好ましい。
【００２０】
特に好ましい化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬組成物である。このような化合物は、構造式（ＩＩＩ）：
【化３４】
2004513166.tif 000015
で示される構造を有する。
構造式（ＩＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｑ、Ｒ３およびＲ４は、構造式（Ｉ）および（ＩＩ）と同意義である。
【００２１】
さらに好ましいたいようは、式（ＩＶ）の本発明化合物およびその医薬組成物であり、式（ＩＶ）：
【化３５】
2004513166.tif 000016
で示される構造を有する。
構造式（ＩＶ）において、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は、構造式（Ｉ）および（ＩＩ）と同意義である。Ｖは結合、非置換であるかまたは酸素もしくはアルキル基で置換されるＣ１−Ｃ３アルキレンである。Ｒ５は、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基から選ばれる置換もしくは非置換基である。
【００２２】
もう１つの好ましい態様は、構造式（Ｖ）：
【化３６】
2004513166.tif 000017
で示される構造を有する本発明化合物またはその医薬組成物である。
構造式（Ｖ）において、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＶは、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）と同意義である。Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、シアノ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルキルカルボキサミドまたはＣＯＯＨである。Ｒ７は、アルキルまたはハロアルキルである。
構造式（Ｖ）で示される構造を有する化合物およびその医薬組成物にとって、Ｖがメチレンであるのが好ましい。Ｖがメチレンであり、Ｘがプロピレンであるのがより好ましい。Ｖがメチレン、Ｘがプロピレン、Ｒ３がメチルおよびＲ４がメチルであるのがさらになお好ましい。
【００２３】
もう１つの好ましい態様は、構造式（ＶＩ）：
【化３７】
2004513166.tif 000018
で示される構造を有する本発明化合物またはその医薬組成物である。
構造式（ＶＩ）において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）と同意義である。構造式（ＶＩ）の化合物にとって、各Ｒ６基が、独立して、Ｈまたはメチルであるのが好ましい。
【００２４】
さらに本発明は、銅放射源から得られる場合、２θで、少なくとも１つの次のピーク：１３．２＋／−０．２、１５．９＋／−０．２、２０．７＋／−０．２および２４．１＋／−０．２を含むＸ線回折パターンを有する所望の結晶性の２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸を提供する。
【００２５】
構造式（Ｉ）の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心を含んでもよく、相異する光学的活性体で存在してもよい。構造式（Ｉ）の化合物が１つのキラル中心を含有する場合、この化合物は２つのエナンチオマー体で存在し、本発明には、両エナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物、たとえば、ラセミ混合物が含まれる。エナンチオマーは当業者に既知の方法、たとえば、結晶化によって分離可能なジアステレオ異性体塩の形成；たとえば、結晶化、気体−液体または液体クロマトグラフィーによって分離可能なジアステレオ異性体誘導体または複合体の形成；エナンチオ選択的試薬、たとえば、酵素によるエステル化を用いる１つのエナンチオマーの選択反応；または、キラル環境下、たとえば、キラル支持体、たとえば、結合キラルリガンドを伴うシリカ上またはキラル溶媒の存在下での気体−液体または液体クロマトグラフィーによって分割できる。上記分離手法のいずれかによって所望のエナンチオマーが別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー型を遊離するさらなる工程が必要であることが理解されよう。別法では、光学活性の試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によってか、あるいは一方のエナンチオマーを不斉変換によって他方のエナンチオマーに変換することによって特定のエナンチオマーを合成することができる。
【００２６】
構造式（Ｉ）によって示される化合物が１つ以上のキラル置換基を有する場合、これはジアステレオマー型で存在し得る。ジアステレオマー対は当業者に既知の方法、たとえば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、各対内の個々のエナンチオマーは上記のように分離することができる。本発明には、構造式（Ｉ）の化合物の各ジアステレオマーおよびその混合物が含まれる。
【００２７】
構造式（Ｉ）の特定の化合物は、分離することができる種々の安定なコンフォメーション型で存在し得る。不斉単結合について、たとえば、立体障害または環の歪みのために制限された回転のせいで生じるねじれ不斉は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明には、構造式（Ｉ）の化合物の各コンフォメーション異性体およびその混合物が含まれる。
構造式（Ｉ）の特定の化合物は双性イオン型で存在し得るものであり、本発明には、構造式（Ｉ）の化合物の各双性イオン型およびその混合物が含まれる。
【００２８】
構造式（Ｉ）の特定化合物およびその塩は、たとえば水和物などの溶媒和物の形態でも存在することができ、本発明には、各溶媒和物およびその混合物が包含される。
【００２９】
「医薬的に許容しうる塩」は、哺乳動物に対して実質的に非毒性である構造式（Ｉ）の化合物の塩を意味する。代表的な医薬的に許容しうる塩には、本発明化合物と鉱酸もしくは有機酸または有機もしくは無機塩基との反応によって製造される塩が含まれる。このような塩は、それぞれ酸および塩基付加塩として公知である。全体としての塩が医薬的に許容しうるものであり、対イオンが望まない品質を全体としての塩に与えない限りは、本発明のいずれかの塩の一部を形成する特定の対イオンが重大な性質ではないことを理解すべきである。
【００３０】
酸性部分によって、構造式（Ｉ）の化合物は、医薬的に許容しうる塩を形成する。塩基付加塩の例としては、アルミニウムなどの金属塩、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩およびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩が挙げられる。置換アンモニウム塩の例としては、たとえば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどの低級アルカリアミンとの塩；２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのヒドロキシアルキルアミンとの塩、ビシクロヘキシルアミンまたはジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのシクロアルキルアミンとの塩；ピリジン、コリジン、キニンまたはキノリンなどのピリジン型の塩基との塩；およびリシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。
無機塩基の例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
塩基性基で置換される構造式（Ｉ）の化合物は、医薬的に許容しうる酸との塩として存在することができる。本発明にはそのような塩が含まれる。このような塩の例として、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩［たとえば、、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはその混合物（ラセミ混合物を含む）］、コハク酸塩、安息香酸塩およびアミノ酸、たとえば、グルタミン酸との塩が挙げられる。
これらの塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。
構造式（Ｉ）の特定の化合物およびその塩は、溶媒和物型、たとえば、水和物として存在することができ、本発明には各溶媒和物およびその混合物が含まれる。
【００３２】
製剤加工処理にとって、結晶化の乏しい物質および／またはアモルファス物質は、代表的には、高度に結晶化した物質よりもあまり望ましくない。アモルファス化合物は、かなりの量の水を吸着する傾向があるので、化学的および物理的に安定性が低い。ゼラチンカプセル中のアモルファス物質による水の吸着は、たとえば、水分がカプセルからアモルファス成分へ移動するので、カプセルに縮みや歪みを引き起こす。さらに、アモルファス化合物はそれらを含有する溶液から沈殿する傾向がある。アモルファス薬剤物質がデリバリー溶液から沈殿すると、薬剤の溶解およびバイオアベイラビリティ特性が、悪い方向に影響を受ける。
【００３３】
さらに、実質量の有機溶媒（酢酸エチルなど）を含む調合薬を製剤することは、そのレシピエントに対する潜在的な溶媒毒性および溶媒の機能としての調合薬の強度における変化により、一般に望ましくない。さらに、製造という観点から、製造が濾過を介して最終生成物の回収に関わる場合は常に、非結晶性物質を製造することはこれまた一般にあまり望ましくない。集められる物質が非結晶である場合、このような濾過は、行うことがより困難であることが多い。さらに、製造という観点から、水和の程度が、代表的には、調合薬が製造され、貯蔵される相対湿度の働きをすることになるので、実質量の水分（水和物）を含む調合薬を製造するのもまた一般的にあまり望ましくない。言い方を変えると、効力の変化性は、代表的に、その無水体と比べて水和物に関し、より問題のあるものである。本発明は、所望の結晶体を提供する。
【００３４】
化学的または代謝的に分解される基を有し、加溶媒分解または生理学的条件下にて、インビボで医薬的に活性な本発明化合物になるプロドラッグは本発明の化合物である。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、たとえば、、親酸性化合物を適当なアルコールと反応させることによって調製されるエステル、または親酸化合物を適当なアミンと反応させることによって調製されるアミドが含まれる。本発明化合物上の酸性基から誘導される単純脂肪族または芳香族エステルは好ましいプロドラッグである。二重エステル型プロドラッグ、たとえば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製するのが好ましいこともある。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、モルホリノエチル、およびＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドである。
【００３５】
メチルエステルプロドラッグは、溶媒、たとえば、メタノール中の酸型の式（Ｉ）の化合物を酸または塩基エステル化触媒（たとえば、ＮａＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）と反応させることによって調製することができる。エチルエステルプロドラッグは、メタノールの代わりにエタノールを用いて同様に調製される。
モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、（溶媒、たとえば、ジメチルホルムアミド中の）構造式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩と４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ ＵＳＡ， Ｉｔｅｍ Ｎｏ． Ｃ４，２２０−３ から入手可能）を反応させることによって調製することができる。
【００３６】
２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸結晶体の特性決定
示差走査熱量測定／熱重量分析（ＤＳＣ／ＴＧＡ）、水分吸収／脱離およびＸ線粉末回折（ＸＲＤ）法を用いて、２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸の特性決定を行った。ＴＧＡは、温度の関数として熱的に誘発された物質の重量減少の測定である。これは、脱溶媒和過程を研究したり、固体の総揮発性物質含量を定量的に測定するのに最も一般に用いられる。物質における物理的変化が起こる温度は通常その物質に特有なので、ＤＳＣは、多形について化合物をスクリーニグするのに用いられることが多い技術である。水分吸収等温線は、その物質に関連する吸湿性の度合いの評価ならびに非水和物および水和物の特徴を提供する。最後に、ＸＲＤは、結晶性物質における長周期規則度を検出する技術である。
【００３７】
ＣｕＫα放射源（λ＝１．５４０５６オングストローム）および固体検出器を備えたＳｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計を用いて、熱力学的に有望な結晶性２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸の多形を特性決定する。
どのような結晶体についても、回折ピークの相対強度が結晶の形態学および傾向などのファクターに起因する選択方位によって変化しうることは結晶学界では公知である。選択方位の影響が存在する場合、ピーク強度は変更されるが、多形の特徴的ピーク位置は変化しない。たとえば、米国薬局方 ＃２３， 国民医薬品集 ＃１８， １８４３−１８４４頁， １９９５を参照。さらに、どのような結晶体についても、角ピーク位置がわずかに変化しうることも結晶学界では公知である。たとえば、ピーク位置は、サンプルを分析する温度の変動、サンプル置換または内部標準の存在もしくは不在によってシフトしうる。本発明の場合、２θにおける±０．２のピーク位置変動性は、所望の結晶形体の明確な同定を妨げることなく、これらの潜在的変動を考慮するだろう。
【００３８】
文献にある、結晶形を調査するための公知で容認された方法は、「Ｆｉｎｋ」法である。Ｆｉｎｋ法は、初期調査に４つの最も強い線を用い、次いで、次の４つの最も強い線を用いる。ピーク強度ならびにピーク位置に基くＦｉｎｋ法にしたがって、パターンが銅放射源から得られる場合、２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸の所望の結晶形を、２θでの１３．２＋／−０．２、１５．９＋／−０．２、２０．７＋／−０．２および２４．１＋／−０．２におけるピークの存在によって同定することができる。所望の２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸結晶形の存在は、パターンが銅放射源から得られる場合、２θでの１７．９＋／−０．２、１７．３７＋／−０．２および１９．５７＋／−０．２におけるピークによって、さらに確認することができる。
【００３９】
「有効成分」とは、一般的に構造式（Ｉ）によって記載される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびそれらのプロドラッグを意味する。
用語「医薬的に許容しうる」とは、担体、希釈剤、賦形剤および塩が製剤の他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。本発明の医薬製剤は、周知で容易に入手可能な成分を用いて当業界に既知の手法により製造される。
「予防する」とは、レシピエントが、本明細書中に記載のいずれかの病理学的症状を被るか、あるいは発症する可能性を減少させることを意味する。
「治療する」とは、疾患もしくは身体状態の折り合いをつけること、およびそのさらなる進行を防止もしくは軽減すること、または疾患もしくは身体状態に関連する症状を好転させることを意味する。
【００４０】
「医薬的有効量」とは、組織、系または哺乳動物の生物学的または医学的応答を誘発する化合物またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはそれらのプロドラッグの量を意味する。このような量は、疾患もしくは身体状態の発症を起こしやすいと考えられる患者に予防的に投与することができる。患者に予防的に投与される場合のこのような量は、折り合いをつけられた身体状態の重篤度を予防または軽減化するのにも有効となりうる。このような量は、ＰＰＡＲアルファ受容体を調節するのに十分な量、または疾患もしくは身体状態を予防するかもしくは折り合いをつけるのに十分な量を含むことを意図している。ＰＰＡＲα受容体によって予防または治療される身体状態として、糖尿病、心臓血管疾患、Ｘ症候群、肥満および胃腸管疾患が挙げられる。
【００４１】
「哺乳動物」は、分類学の綱である哺乳類のメンバーである個々の動物である。哺乳類という綱には、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウスおよびラットが含まれる。
ヒトへの投与が最も好ましい。本発明化合物および組成物は、心臓血管疾患の治療および／または予防、血清ＨＤＬコレステロールレベルの上昇、血清トリグリセリドレベルの低下および血清ＬＤＬコレステロールレベルの低下に有用である。トリグリセリドおよびＬＤＬレベルの上昇ならびにＨＤＬレベルの低下は、心臓疾患、脳卒中ならびに循環系不全および疾患の危険因子である。
【００４２】
本発明化合物および組成物は、肥満の治療および／または予防にも有用である。
さらに、本発明化合物および組成物は、体重が減少するかあるいは体重が増加しない、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療および／または予防に有用である。さらに、本発明化合物および組成物は、手術、外傷、心筋梗塞などに続いて起こることがあるようなインスリン感受性における急性もしくは一過性の障害の治療または予防に有用である。当業者の医師であれば、本発明化合物および組成物の投与から利益を得るであろうヒトをどのように見分けるかを知っている。
【００４３】
さらに本発明は、有効な非毒性量の一般式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬的に許容しうる塩および／またはその医薬的に許容しうる溶媒和物を、それらを必要とする高血糖のヒトまたはヒトでない哺乳動物に投与することを含む高血糖の治療および／または予防方法を提供する。
本発明化合物および組成物は、ヒトまたはヒトでない動物におけるＸ症候群、糖尿病ならびに関連する内分泌および心臓血管障害および疾患の予防または治療における治療物質として有用である。
また本発明は、ＰＰＡＲα媒介性身体状態を治療するための医薬の製造のための上記の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００４４】
治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物は、Ｘ症候群、糖尿病の治療、肥満の治療、トリグリセリドレベルの低下、血清ＬＤＬレベルの低下、高密度リポタンパク質の血漿レベルの上昇、およびアテローム性動脈硬化の発症の危険性の治療、予防または減少、および哺乳動物、特にヒトにおける第一の、またはその後のアテローム性動脈硬化性疾患イベントを有する危険性の予防または減少に有用な医薬品の製造に用いることができる。一般に、治療有効量の本発明の化合物は、代表的に、患者の血清トリグリセリドレベルを約２０％またはそれ以上減少させ、患者の血清ＨＤＬレベルを増加させる。好ましくは、ＨＤＬ量は約３０％またはそれ以上増加する。さらに、ＮＩＤＤＭの予防または治療に用いる治療有効量の化合物は、代表的に、患者の血清グルコースレベル、より詳しくはＨｂＡｌｃを約０．７％またはそれ以上減少させる。
【００４５】
有益には、構造式（Ｉ）の化合物を含有する組成物またはその塩は、単位投与剤形で提供することができ、好ましくは約１〜約５００ｍｇを含有する各単位投与剤形が投与されるが、もちろん、実際に投与すべき構造式（Ｉ）の化合物または化合物群の量は、すべての関連状況に照らして、医師により決定されることが容易に理解されよう。
【００４６】
本明細書中で用いるＸ症候群には、前糖尿病インスリン耐性症候群および結果としてのその合併症、インスリン耐性、非インスリン依存性糖尿病、異脂肪血、高血糖肥満、凝固障害、高血圧および他の糖尿病に付随する合併症が含まれる。本明細書中に記載される方法および治療には上記のものが含まれ、以下のいずれか、または任意の組み合わせの治療および／または予防を含む：前糖尿病インスリン耐性症候群、結果としてのその合併症、インスリン耐性、ＩＩ型または非インスリン依存性糖尿病、異脂肪血、高血糖、肥満および糖尿病に付随する合併症、たとえば、心臓血管疾患、特にアテローム性動脈硬化。
【００４７】
組成物は、本明細書中に詳しく説明される同一の全般的様式で製剤化され、投与される。本発明の化合物は、単独または、所望の標的療法に応じて、１つまたはそれ以上の追加の有効物質と組み合わせて有効に用いることができる。併用療法には、構造式（Ｉ）の化合物および１つまたはそれ以上の追加の有効物質を含有する単一の医薬投与製剤を投与すること、ならびに構造式（Ｉ）の化合物および各有効物質をそのそれぞれ別個の医薬投与製剤にて投与することが含まれる。たとえば、構造式（Ｉ）の化合物およびビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、インスリン、またはα−グルコシダーゼインヒビターなどのインスリン分泌促進薬を錠剤またはカプセル剤などの単一経口投与組成物にて一緒に患者に投与でき、あるいは各作用剤を別々の経口投与製剤として投与できる。別々の投与製剤を用いる場合、構造式（Ｉ）の化合物および１またはそれ以上の追加の有効物質を本質的に同じ時に、すなわち同時的に、または別の少し時間をずらして、すなわち連続的に投与でき；組み合わせの治療はすべてのこれらの投与計画を含むと理解される。
【００４８】
アテローム性動脈硬化の組み合わせの治療または予防の例は、構造式（Ｉ）の化合物またはその塩を１つまたはそれ以上の以下の有効物質と組み合わせて投与するものであってもよい：抗高脂血物質；血漿ＨＤＬ−上昇物質；抗高コレステロール血物質；フィブレート；ビタミン；アスピリンなど。上記のように、構造式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の追加の有効物質と組み合わせて投与できる。
【００４９】
併用療法のもう１つの例は、たとえば、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼインヒビター、他のインスリン分泌促進薬、インスリンならびにアテローム性動脈硬化の治療用の上記の有効物質と組み合わせて構造式（Ｉ）の化合物、その塩を有効に用いることができる糖尿病および関連障害の治療に見ることができる。
【００５０】
本発明化合物ならびにその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物は、有益な薬理学的特性を有し、治療有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグと合わせて１つまたはそれ以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物で用いることができる。賦形剤は、担体、希釈剤、増量剤、香味剤、甘味料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、カプセル封入剤および他の従来の補助剤などの不活性物質であるが、これらに限定されるものではない。適当な製剤は、選択された投与経路によって変化する。医薬組成物は、代表的に、約１〜９９重量％の本発明化合物である有効成分を含む。
【００５１】
医薬組成物が単位投与剤形であるのが好ましい。「単位投与剤形」とは、ヒト被験者または他の哺乳動物に投与するのに適した単位用量を含む物理的に別々の単位である。たとえば、単位投与剤形は、１つのカプセル剤もしくは錠剤、または複数のカプセル剤もしくは錠剤とすることができる。「単位用量」は、１つまたはそれ以上の医薬的に許容しうる賦形剤と共同して所望の治療効果を引き起こすように計算された本発明有効化合物の規定量である。単位用量中の有効成分の量は、関与する処置に応じて、約０．１〜約１０００ｍｇもしくはそれ以上の間で変更あるいは調節する。
【００５２】
本発明化合物を利用する投与処方計画は、レシピエントの種、年齢、体重、性別および病状、治療される病状の重篤度、投与経路、レシピエントの代謝および排出機能のレベル、採用された投与剤形、採用された特定の化合物およびその塩などの種々の因子（これらに限定されるものではない）を考慮して、医学または獣医学界における当業者によって選ばれる。
好ましくは、本発明化合物を１日用量を１回で投与するか、または総１日用量を１日２、３またはそれ以上の回数に分割して投与してもよい。もちろん、経皮形態でデリバリーする場合、投与は継続的である。
【００５３】
本発明医薬組成物の投与の適当な経路として、たとえば、経口、点眼、直腸、経粘膜、局所または腸管投与；筋肉内、皮下、脊髄注射ならびにクモ膜下、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内または眼内注射などの非経口デリバリー（ボーラスまたは輸液）が挙げられる。本発明化合物は、たとえば、内皮細胞特異的抗体でコーティングしたリポソームなどの標的ドラッグデリバリーシステムにて投与することもできる。
【００５４】
経口投与用に、有効化合物と当業界で公知の医薬的に許容しうる担体を合わせることによって、本発明化合物を容易に製剤することができる。このような担体によって、本発明化合物は、処置される患者による経口摂取用の錠剤、丸剤、散剤、サシェ剤、造粒剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、エリキシル剤、チンキ剤、ゲル剤、エマルジョン、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤しうるようになる。経口用の医薬製剤は、有効化合物と固体賦形剤を合わせ、必要に応じて得られる混合物を粉砕し、要すれば、適当な補助剤を加えた後、顆粒混合物を加工することによって得ることができる。
【００５５】
錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与用に、有効成分と、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトールなど（これらに限定されるものではない）の経口、非毒性、医薬的に許容しうる担体を；必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、トウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムといったようなその塩など（これらに限定されるものではない）の崩壊剤；および必要に応じて、ゼラチン、アカシア、天然の砂糖、β−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど（これらに限定されるものではない）の結合剤；および必要に応じて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなど（これらに限定されるものではない）の滑沢剤と一緒に合わせてもよい。用量単位剤形がカプセル剤である場合、上記タイプの物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含んでもよい。
【００５６】
固体製剤には、散剤、錠剤およびカプセル剤が包含される。固体担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化材として作用する１つまたはそれ以上の物質であることができる。
散剤では、担体は、微細に分割された有効成分と混和して用いる微細に分割された固体である。錠剤では、有効成分を適当な割合で必要な結合特性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに固める。
コーティングとして、または用量単位の物理的形態を変更するために、種々の他の材料を含めることができる。たとえば、錠剤をシェラック、糖類またはその両方でコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤に、有効成分に加えて、甘味料としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、着色料およびチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味剤を含めてもよい。
【００５７】
滅菌液体製剤には、懸濁剤、エマルジョン、シロップ剤およびエリキシル剤が包含される。有効成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒または滅菌水と滅菌有機溶媒の両方の混合物などの医薬的に許容しうる担体に溶解または懸濁することができる。
有効成分は、たとえば、水性プロピレングリコールなどの適当な有機溶媒に溶解することもできる。微細に分割された有効成分を水性デンプンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液または適当な油脂中に分散させることによって、他の組成物を製造することができる。
糖衣錠の中心部には、適当なコーティングを行う。この目的には、濃縮糖類溶液を用いることができ、該溶液は必要に応じて、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物含むことができる。識別のため、または有効成分用量の相異する組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに染料または顔料を加えてもよい。
【００５８】
経口で使用できる医薬製剤には、ゼラチンから作るプッシュフィットカプセルならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作る軟密閉カプセルが包含される。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤および必要に応じて、安定剤と混和した有効成分を含むことができる。軟カプセルでは、有効化合物は、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解または懸濁してもよい。さらに、安定剤を加えてもよい。
【００５９】
経口投与用のすべての製剤は、このような投与に適した用量にするべきである。特に適当な経口投与用組成物は、錠剤およびカプセル剤などの単位用量剤形である。
非経口投与には、本発明化合物またはその塩を滅菌水性または有機媒体と合わせて、注射用溶液剤または懸濁液剤を作ることができる。注射用製剤は、アンプルなどの単位用量剤形または保存剤を含む多用量型容器で存在してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液剤、溶液剤またはエマルジョンなどの剤形であってもよく、懸濁化、安定化および／または分散化剤などの製剤作用剤を含んでもよい。注射用途に適する医薬的剤形には、滅菌水溶液または分散液および、滅菌注射溶液または分散液を即時に調製するための滅菌粉末剤が含まれる。すべての場合において、剤形は滅菌されていなけらばならず、それぞれ注射能を有する程度に流動性を有しなければならない。これは製造および保存条件下で安定でなければならず、どのような汚染も受けないように保存されなければならない。担体は、たとえば、水、好ましくは生理学的にコンパチブルな緩衝液、たとえば、ハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩水緩衝液、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってよい。貯蔵および使用の通常の条件下、これらの製剤は、微生物の増殖を妨げる防腐剤を含む。
このように調製された注射溶液は、次いで静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内注射でき、ヒトにおいて筋肉内投与が好ましい。
【００６０】
経粘膜投与には、透過すべきバリヤーに適した浸透剤を製剤中に用いる。このような浸透剤は一般に、当業界で公知である。有効化合物は、たとえば、液滴剤またはスプレー剤として鼻腔内投与することもできる。
バッカル投与には、組成物は、従来の方法で製剤された錠剤またはトローチ剤の剤形をとることができる。
【００６１】
吸入による投与には、本発明において使用する化合物は、適当なプロペラント、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を使用する、圧縮パックまたは噴霧器からの無水粉末吸入剤またはエアロゾルスプレー放出の剤形で都合良くデリバリーされる。圧縮エアロゾルの場合、測定した量をデリバリーするバルブを提供することによって単位用量を測定することができる。吸入器または吹き入れ器において使用するためのゼラチンカプセルおよびカートリッジは、化合物および適当な粉末基剤、たとえば、ラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有して製剤することができる。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法、たとえば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣作成、均質化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥処理によって製造することができる。
本発明組成物の製造では、有効成分を、通常、担体と混合し、または担体によって希釈し、または、カプセル、サシェ、紙または他の容器の形態である担体中に入れる。担体が希釈剤として作用する場合、これは、ビヒクルとして作用する固形、凍結乾燥された固形またはペースト、半固形、または液体材料であってもよく、または錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、あるいは液体媒体中）、または、たとえば、１０重量％までの有効化合物を含有する軟膏剤の剤形であってよい。本発明化合物は投与前に製剤化するのが好ましい。
【００６３】
以下の医薬製剤例１〜８は、単に例示的であり、いかなる意味においても本発明の範囲の限定を意図しない。「有効成分」とは、構造式Ｉに記載の化合物またはその塩を意味する。
【００６４】
製剤例１
以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。
2004513166.tif 000019
【００６５】
製剤例２
以下の成分を用いて錠剤を製造する。
2004513166.tif 000020
成分を混合し、各６６５ｍｇ重量の錠剤を成形する。
【００６６】
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。
2004513166.tif 000021
有効成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に加え、３０℃に冷却し、充填装置に移す。必要量をステンレス鋼容器に移し、残りのプロペラントで希釈する。次いでバルブユニットをこの容器に取り付ける。
【００６７】
製剤例４
各６０ｍｇの有効成分を含む錠剤を以下のように作成する。
有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５ｍｇ
微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（１０％水溶液）　　　　　４ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム　　　　４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　０．５ｍｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ
総量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
有効成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次いで混合物をＮｏ．１４メッシュ米国ふるいに通す。このように作成された顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュ米国ふるいに通す。カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをあらかじめＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通しておき、これを次いで顆粒に加え、混合した後、打錠機で成形し、各１５０ｍｇ重量の錠剤を得る。
【００６８】
製剤例５
各８０ｍｇの有効成分を含有するカプセル剤を以下のように作成する。
有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ
微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　２ｍｇ
総量　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
有効成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、２００ｍｇ量をゼラチン硬カプセルに充填する。
【００６９】
製剤例６
各２２５ｍｇの有効成分を含有する坐剤を以下のように作製する。
有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド　　　　　　　　　２，０００ｍｇ
総量　　　　　　　　　　　　　　　　　２，２２５ｍｇ
有効成分をＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通し、必要最小限の加熱を用いてあらかじめ融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで混合物を呼称２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却する。
【００７０】
製剤例７
各５０ｍｇの有効成分を含有する懸濁剤を以下のように作成する。
有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム　　　　５０ｍｇ
シロップ　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍＬ
安息香酸溶液　　　　　　　　　　　　　　０．１０ｍＬ
香味剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
着色料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水を加えた総量　　　　　　　　　　　　　　５ｍＬ
有効成分をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、なめらかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および着色料を適量の水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで十分な水を加え、必要量を作成する。
【００７１】
製剤例８
静脈内製剤を以下のように作成する。
有効成分　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
等張食塩水　　　　　　　　　　　　１，０００ｍＬ
一般には、上記材料の溶液を、１ｍＬ／分の速度で患者に静脈内投与する。
【００７２】
本発明のもう１つの態様では、炭素１４などで化合物を放射標識するか、またはトリチウム化する。該放射標識するかまたはトリチウム化した化合物は、新規なＰＰＡＲαアゴニストを同定するためのインビトロアッセイ用の参照標準として有用である。
【００７３】
合成
本発明化合物を実施例において具体的に述べたように製造した。以下の反応工程式に示すように、より一般的にさらに多くの化合物が製造される。別の合成方法もまた有効であり、当業者に公知である。
本発明の１つの化合物を反応工程式１に示すように製造する。中間体１、２は、市販のｐ−ブロモサリチルアルデヒドおよびα−ブロモエステルから得られる。中間体ＡおよびＢは、反応工程式２に示す反応順序にしたがって得られる。最終化合物は、１および２とＡまたはＢとの間のパラジウム触媒カップリング反応に続いて酸へのエステルの加水分解を行うことにより得られる。
【００７４】
【化３８】
2004513166.tif 000022
【００７５】
【化３９】
2004513166.tif 000023
【化４０】
2004513166.tif 000024
【００７６】
【化４１】
2004513166.tif 000025
【００７７】
以下の実施例は、本発明をさらに詳しく説明するものであり、いかなる点においても本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【００７８】
（実施例）
機器分析
赤外スペクトルは Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ７８１ 分光器で記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚ 分光器にて、室温で記録した。以下のデータが報告される：内部標準テトラメチルシランからのδスケール上の化学シフト（ｐｐｍ）、多重度（ｂ＝ブロード、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｎ＝五重項およびｍ＝多重項）、積分、カップリング定数（Ｈｚ）および割当て。１３Ｃ ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚ 分光器にて、室温で記録した。テトラメチルシランからのδスケール上の化学シフト（ｐｐｍ）が報告され、ここでは溶媒共鳴が内部標準として用いられる（ＣＤＣｌ３（７７．０ｐｐｍ）およびＤＭＳＯ−ｄ６（３９．５ｐｐｍ））。燃焼分析は、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ によって行われた。高分解能質量分析は、ＶＧ ＺＡＢ ３Ｆ または ＶＧ ７０ ＳＥ 分光器にて得た。分析用薄相クロマトグラフィーは、ＥＭ Ｒｅａｇｅｎｔ ０．２５ ｍｍ シリカゲル ６０−Ｆ プレート上で行った。視覚化はＵＶ光を用いて行った。
【００７９】
例示化合物
実施例１
化合物１（１）
以下に概略するステップにしたがって、下記化合物（１）を製造する。
【化４２】
2004513166.tif 000026
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化４３】
2004513166.tif 000027
イソプロパノール（５ ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチルヒドラジド（０．５ ｇ、２．５８ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−クロロ−ベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、４２０ ｍｇ、３ ｍｍｏｌ）、次いで、ｐ−トルエンスルホン散（２５ ｍｇ）を加える。反応混合物を室温にて２０時間攪拌する。濾過し、イソプロパノール（０．２５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、固体を分離し、生成物を固体で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）： ３１７。
３−クロロ−ベンズアルデヒドの代りに、適当なベンズアルデヒドを用ることによって、以下に示すさらなる化合物を製造する。
【化４４】
2004513166.tif 000028
【表１】
2004513166.tif 000029
【００８０】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化４５】
2004513166.tif 000030
５ ｍＬのイソプロパノール、テトラヒドロフランおよび酢酸（１：１：０．３）の混合物中のステップＡの生成物（６５０ ｍｇ、２．０５ ｍｍｏｌ、実施例１）の溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム（１．２５ ｇ、２０ ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて３０時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈し、水（２ ｘ ７５ ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾固して、生成物をシロップ状物で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）： ３１９。
以下に示すさらなる化合物も製造する。
【化４６】
2004513166.tif 000031
【表２】
2004513166.tif 000032
【００８１】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化４７】
2004513166.tif 000033
無水ＴＨＦ（５ ｍＬ）中のステップＢの生成物（４００ ｍｇ、１．２６ ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−プロピルイソシアネート（２１３ ｍｇ、 ２．５２ ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１６時間攪拌する。反応混合物にメタノール（１ ｍＬ）を加え、さらに３０分間攪拌を継続する。溶媒を回転蒸発器で除去して、生成物を油状残渣で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）： ４０４。
以下に示すさらなる化合物も製造する。
【化４８】
2004513166.tif 000034
【表３】
2004513166.tif 000035
【００８２】
ステップＤ：　２−（３−クロロベンジル）−５−（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−４−ｎ−プロピルトリアゾリン−３Ｈ−３−オンの製造：
【化４９】
2004513166.tif 000036
ステップＣの生成物、［１−（４−（４−ヒドロキシフェニル））ブチリル−２−（３−クロロベンジル）−４−ｎ−プロピル カルバゼート］（２００ ｍｇ）をメタノール（２０ ｍＬ）に溶解する。この溶液に固体水酸化カリウム（０．５０ ｇ）を加え、反応混合物を攪拌しながら２４時間加熱還流する。反応混合物を少量（５ ｍＬ）に濃縮し、水（５０ ｍＬ）で希釈し、次いで、水性層を５Ｎ 塩酸で酸性化（ｐＨ〜２）する。水性層を酢酸エチル（２ ｘ ５０ ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を回転蒸発器で除去して、生成物を油状残渣で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）： ３８６。
以下に示すさらなる化合物も製造する。
【化５０】
2004513166.tif 000037
【表４】
2004513166.tif 000038
【００８３】
ステップＥ：　下記化合物の製造：
【化５１】
2004513166.tif 000039
無水ＤＭＦ（５ ｍＬ）中のステップＤの生成物［２−（３−クロロベンジル）−５−（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−４−ｎ−プロピルトリアゾリン−３Ｈ−３−オン］（０．１７ ｇ、０．４５ ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモイソブチレート（０．７０ ｇｍ、３．１４ ｍｍｏｌ）、次いで、無水Ｋ２ＣＯ３（１．０ ｇｍ、粉末）を加える。反応混合物を５０ ℃にて６４時間攪拌する。反応混合物を水（３０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する（２ ｘ ２５ ｍＬ）。酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、回転蒸発器で濃縮して、油状残渣を得、酢酸エチル−ヘキサン混合物（２０−３０％ ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルカラム（１ ｃｍ ｘ ７ ｉｎ．）にてさらに精製して、生成物を油状物で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）： ５３０。
以下に示すさらなる化合物も製造する。
【化５２】
2004513166.tif 000040
【表５】
2004513166.tif 000041
【００８４】
ステップＦ：　下記化合物の製造：
【化５３】
2004513166.tif 000042
ステップＥの生成物（１８０ ｍｇ）をトリフルオロ酢酸およびジクロロメタン（１０ ｍＬ、５０％ ｖ／ｖ）の混合物で攪拌しながら３時間処理する。溶媒を回転蒸発器で除去し、残渣を減圧乾燥して、標記化合物を油状物で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）： ４７２．９。
以下に示すさらなる化合物も製造する。
【化５４】
2004513166.tif 000043
【表６】
2004513166.tif 000044
【００８５】
実施例２
化合物２（１）
下記化合物を以下の通り製造する：
【化５５】
2004513166.tif 000045
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化５６】
2004513166.tif 000046
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ ｍＬ）中の三臭化ホウ素（５０ ｇ、２００ ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ ｍＬ）中の４−（４−メトキシフェニル）酪酸メチル（１５．５ ｇ、７４．４ ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴下する。０℃にてさらに１時間攪拌後、反応混合物を冷却しながら１：１ ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ ｍＬ）で処理し、周囲温度で一夜攪拌する。混合物を濃縮して、油状物を得、酢酸エチル（１５０ ｍＬ）および水（１５０ ｍＬ）に分配する。水性層を酢酸エチル（２ ｘ ５０ ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、水（５０ ｍＬ）、食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、所望のフェノールを油状物で得る。Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３（ＭＷ＝１９４．２３）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝１９５。
【００８６】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化５７】
2004513166.tif 000047
ステップＡからのフェノール（１８．６ ｇ、９６ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ ｍＬ）に溶解し、２−ブロモイソ酪酸ｔ−ブチル（５０ ｍＬ、２８８ ｍｍｏｌ）、粉末Ｋ２ＣＯ３（５３．０ｇ、３８４ ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（１．６ ｇ、９６ ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を７５℃にて一夜加熱する。周囲温度に冷却した後、反応混合物を１Ｎ水性ＨＣｌ（３００ｍｌ）にデカントし、ジエチルエーテル（３ ｘ １５０ｍｌ）で抽出する。デカンテーションからの残留固体をジエチルエーテルで数回洗浄する。ジエチルエーテル抽出液および洗液を合わせ、１Ｎ水性ＨＣｌ（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、暗色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン〜９５：５ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のエーテルを油状物で得る。Ｃ１９Ｈ２８Ｏ５（ＭＷ＝３３６．４３）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝３３７。
【００８７】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化５８】
2004513166.tif 000048
メタノール（２５０ ｍＬ）中のステップＢからのエーテル（２１．８ ｇ、６４ ｍｍｏｌ）の溶液をヒドラジン水和物（３２．０ ｇ、６５０ ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を周囲温度で一夜攪拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５０ ｍＬ）および水（１００ ｍＬ）に分配する。水性層を酢酸エチル（２ ｘ １００ ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、所望のアシルヒドラジドを油状物で得る。Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝３３６．４３）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝３３７。
【００８８】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化５９】
2004513166.tif 000049
無水ＴＨＦ（１５０ ｍＬ）中のステップＣからのアシルヒドラジド（６．６ ｇ、１９．６ ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルイソシアネート（１．５１ ｍＬ、２５．５ ｍｍｏｌ）を一度に加える。反応混合物を周囲温度で一夜攪拌し、次いで、濃縮して、所望のアシルセミカルバゼートを油状物で得る。Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ５（ＭＷ＝３９３．４９）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝３９４。
メチルイソシアネートの代りに、適当なアルキルイソシアネートまたはアリールイソシアネートを用いることによって、下記化合物も製造する。
【化６０】
2004513166.tif 000050
【表７】
2004513166.tif 000051
【００８９】
ステップＥ：　下記化合物の製造：
【化６１】
2004513166.tif 000052
メタノール（１７５ ｍＬ）中のステップＤからのアシルセミカルバジドの溶液に、固体水酸化カリウム（１３ ｇ、２３１ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４８時間加熱還流する。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（５０ ｍＬ）および塩化メチレン（２００ ｍＬ）で希釈し、次いで、５Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化する。水性層を塩化メチレン（２ｘ４０ ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、水（７５ ｍＬ）、食塩水（７５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、所望のトリアゾリノンを油状物で得る。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝３１９．３６）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝３２０。
この環化手順によって、下記に列挙する化合物も製造する。
【化６２】
2004513166.tif 000053
【表８】
2004513166.tif 000054
【００９０】
ステップＦ：　下記化合物の製造：
【化６３】
2004513166.tif 000055
メタノール（１５０ ｍＬ）中のステップＥからのトリアゾリノンの溶液に、濃硫酸（１ ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にて１８時間攪拌する。濃縮してメタノールを除去した後、油状物を酢酸エチル（１２５ ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）および（食塩水５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、メチルエステルを固体で得る。Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝３３３．３９）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝３３４。
上記の適当なカルボン酸のフィッシャー・エステル化によって、下記に列挙する化合物も製造する。
【化６４】
2004513166.tif 000056
【表９】
2004513166.tif 000057
【００９１】
実施例３
化合物３（１）
【化６５】
2004513166.tif 000058
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化６６】
2004513166.tif 000059
ＤＭＦ（２ ｍＬ）中のメチルエステル、特に化合物２（１）（１００ ｍｇ、０．２９ ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシベンジルクロリド（１２９ ｍｇ、０．６ ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（３５０ ｍｇ、２．５３ ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を４５ ℃にて２４時間加熱する。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（１０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する（３ ｘ ３ ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、濃縮して、油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、１：４酢酸エチル：ヘキサン〜４：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、所望の生成物を油状物で得る。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ７（ＭＷ＝５１３．６０）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝５１４。
３，４，５−トリメトキシベンジルクロリドの代りに、適当なアルキルハライドを用いるＮ−メチルトリアゾリノンのアルキル化によって、下記に列挙する化合物も製造する。
【化６７】
2004513166.tif 000060
【表１０】
2004513166.tif 000061
【００９２】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化６８】
2004513166.tif 000062
メタノール（３ ｍＬ）中のステップＡからのメチルエステル（１２５ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）の溶液を５Ｎ水性ＮａＯＨ（０．３０ ｍＬ）で処理し、混合物を周囲温度で一夜攪拌する。濃縮乾固した後、残渣を水（５ ｍＬ）に溶解し、濃塩酸で溶液をｐＨ３に酸性化し、次いで、塩化メチレン（３ｘ２ ｍＬ）に抽出する。有機抽出物を合わせ、珪藻土を充填したカートリッジを通すことによって乾燥し、次いで、濃縮して、カルボン酸をワックス状固体で得る。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ７（ＭＷ＝４９９．５７）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝５００。
上記の適当なメチルエステルの加水分解によって、下記に列挙する化合物も製造する。
【化６９】
2004513166.tif 000063
【表１１】
2004513166.tif 000064
【表１２】
2004513166.tif 000065
【００９３】
実施例４
化合物４（１）
【化７０】
2004513166.tif 000066
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化７１】
2004513166.tif 000067
ＤＭＦ（２ ｍＬ）中の化合物２（２）（１００ ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロベンジルブロミド（１１９ ｍｇ、０．５８ ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（３５０ ｍｇ、２．５３ ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を４５ ℃にて２４時間加熱する。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（１０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ ｘ ３ ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、濃縮して、油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、１：４酢酸エチル：ヘキサン〜４：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、所望の生成物を油状物で得る。Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４（ＭＷ＝４７１．９９）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝４７３。
ｍ−クロロベンジルブロミドの代りに、適当なアルキルハライドを用いる化合物２（２）のアルキル化によって、下記に列挙する化合物も製造する。
【化７２】
2004513166.tif 000068
【表１３】
2004513166.tif 000069
【表１４】
2004513166.tif 000070
【表１５】
2004513166.tif 000071
【表１６】
2004513166.tif 000072
【００９４】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化７３】
2004513166.tif 000073
メタノール（３ ｍＬ）中のステップＡからの生成物（１２５ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）の溶液を５Ｎ水性ＮａＯＨ（０．３０ ｍＬ）で処理し、混合物を周囲温度で一夜攪拌する。濃縮乾固した後、残渣を水（５ ｍＬ）に溶解し、溶液を濃塩酸でｐＨ３に酸性化し、次いで、塩化メチレン（３ ｘ ２ ｍＬ）に抽出する。有機抽出物を合わせ、珪藻土を充填したカートリッジを通すことによって乾燥し、次いで、濃縮して、カルボン酸をワックス状固体で得る。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ７（ＭＷ＝４５７．９６）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝４５８。
上記の適当なメチルエステルの加水分解によって、下記に列挙する化合物も製造する。
【化７４】
2004513166.tif 000074
【表１７】
2004513166.tif 000075
【表１８】
2004513166.tif 000076
【表１９】
2004513166.tif 000077
【表２０】
2004513166.tif 000078
【００９５】
実施例５
化合物５（１）
【化７５】
2004513166.tif 000079
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化７６】
2004513166.tif 000080
無水ＤＭＦ（２ ｍＬ）中のトリアゾリノン、化合物２（３）（０．４ ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモメチル−ナフタレン（０．８ ｍｍｏｌ）、次いで、無水Ｋ２ＣＯ３（５００ ｍｇ、粉末）を加える。反応物を４０〜４５ ℃にて１８時間攪拌する。反応混合物を水（２０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ ｘ ２０ ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、油状残渣を得る。酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶離するプレパックシリカカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｑｕａｄ ３）にて粗生成物をさらに精製して、生成物を得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝５０２。
２−ブロモメチルナフタレンの代りに、適当なアルキルハライドを用いる化合物２（３）のアルキル化によって、下記化合物も製造する。
【化７７】
2004513166.tif 000081
【表２１】
2004513166.tif 000082
【表２２】
2004513166.tif 000083
【００９６】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化７８】
2004513166.tif 000084
メタノール（２ ｍＬ）中のステップＡのメチルエステル（１５０ ｍｇ）の溶液に、１Ｎ水性ＫＯＨ溶液（２ ｍＬ）を加える。反応混合物を室温にて４時間攪拌する。メタノールを回転蒸発器で除去し、水性層を水（１ ｍＬ）で希釈する。次いで、これを５ Ｎ水性ＨＣｌで酸性化（ｐＨ〜２）する。水性層をジクロロメタン（３ ｘ ２０ ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾固して、生成物を泡状物で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝４８８。
適当なメチルエステルの加水分解によって、下記化合物も製造する。
【化７９】
2004513166.tif 000085
【表２３】
2004513166.tif 000086
【表２４】
2004513166.tif 000087
【表２５】
2004513166.tif 000088
【表２６】
2004513166.tif 000089
【００９７】
実施例６
化合物６（１）
【化８０】
2004513166.tif 000090
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化８１】
2004513166.tif 000091
無水ＤＭＦ（３ ｍＬ）中の４−ブチルトリアゾリノン誘導体、化合物２（４）（１８８ ｍｇ、０．４ ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロメチルナフタレン（２６５ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）、次いで、無水Ｋ２ＣＯ３（５００ ｍｇ、粉末）を加える。反応物を４０〜４５ ℃にて１８時間攪拌する。反応混合物を水（２０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ ｘ ２０ ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を濃縮して、油状残渣を得る。酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶離するプレパックシリカカラム（Ｂｉｏｔａｇ、Ｑｕａｄ ３）にて粗生成物を精製して、生成物を得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝５１６。
２−ブロモエチルナフタレンの代りに、適当なアルキルハライドを用いる４−ブチルトリアゾリノン誘導体のアルキル化によって、下記化合物も製造する。
【化８２】
2004513166.tif 000092
【表２７】
2004513166.tif 000093
【００９８】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化８３】
2004513166.tif 000094
メタノール２ ｍＬ中のステップＡからのエステル（１５０ ｍｇ）の溶液に、２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（２ ｍＬ）を加える。反応混合物を室温にて２時間攪拌する。メタノールを回転蒸発器にて除去する。反応混合物を５Ｎ水性ＨＣｌで酸性化（ｐＨ〜３）し、ジクロロメタン（２ ｘ ２５ ｍＬ）で抽出する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾固して、生成物を油状残渣で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝５０２。
適当なメチルエステルの加水分解によって、下記化合物も製造する。
【化８４】
2004513166.tif 000095
【表２８】
2004513166.tif 000096
【００９９】
実施例７
化合物７（１）
【化８５】
2004513166.tif 000097
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化８６】
2004513166.tif 000098
無水ＤＭＦ（３ ｍＬ）中の４−ｎ−ペンチルトリアゾリノン誘導体、化合物２（５）（１５０ ｍｇ、０．３９ ｍｍｏｌ）の溶液に、３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（２８６ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）、次いで、無水Ｋ２ＣＯ３（５００ ｍｇ、粉末）を加える。反応物を４０〜４５ ℃で１８時間攪拌する。反応混合物を水（２０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ ｘ ２０ ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を濃縮して、油状残渣を得る。酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶離するプレパックシリカカラム（Ｂｉｏｔａｇ、Ｑｕａｄ ３）にて粗生成物を精製して、生成物を得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝５４８。
３−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代りに、適当なアルキルハライドを用いる４−ｎ−ペンチルトリアゾリノン誘導体のアルキル化によって、下記化合物も同様に製造する。
【化８７】
2004513166.tif 000099
【表２９】
2004513166.tif 000100
【０１００】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化８８】
2004513166.tif 000101
メタノール２ ｍＬ中のステップＡのエステル（１７０ ｍｇ）の溶液に、２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（２．５ ｍＬ）を加える。反応混合物を室温にて２時間攪拌する。メタノールを回転蒸発器にて除去する。反応混合物を５Ｎ水性ＨＣｌで酸性化（ｐＨ〜３）し、ジクロロメタン（２ ｘ ２５ ｍＬ）で抽出する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾固して、生成物を油状残渣で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝５３４。
適当なメチルエステルの加水分解によって、下記化合物も製造する。
【化８９】
2004513166.tif 000102
【表３０】
2004513166.tif 000103
【０１０１】
実施例８
化合物８（１）
【化９０】
2004513166.tif 000104
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化９１】
2004513166.tif 000105
無水ＤＭＦ（３ ｍＬ）中の４−ヘキシチルトリアゾリノン誘導体、化合物２（６）（１５０ ｍｇ、０．３９ ｍｍｏｌ）の溶液に、３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（２８６ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）、次いで、無水Ｋ２ＣＯ３（５００ ｍｇ、粉末）を加える。反応物を４０〜４５ ℃にて１８時間攪拌する。反応混合物を水（２０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ ｘ ２０ ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を濃縮して、油状残渣を得る。酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶離するプレパックシリカカラム（Ｂｉｏｔａｇ、Ｑｕａｄ ３）にて粗生成物をさらに精製して、生成物を油状物で得る。
３−トリフルオロ−メチルベンジルブロミドの代りに、適当なアルキルハライドを用いる化合物２（６）のアルキル化によって、下記化合物を製造する。
【表３１】
2004513166.tif 000106
【０１０２】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化９２】
2004513166.tif 000107
メタノール２ ｍＬ中のステップＡのエステル（２０４ ｍｇ）の溶液に、２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（２．５ ｍＬ）を加える。反応混合物を室温にて２時間攪拌する。メタノールを回転蒸発器にて除去する。反応混合物を５Ｎ水性ＨＣｌで酸性化（ｐＨ〜３）し、ジクロロメタン（２ ｘ ２５ ｍＬ）で抽出する。 有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾固して、生成物を油状残渣で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５４８。
適当なメチルエステルの加水分解によって、下記化合物を製造する。
【化９３】
2004513166.tif 000108
【表３２】
2004513166.tif 000109
【０１０３】
実施例９
化合物９（１）
【化９４】
2004513166.tif 000110
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化９５】
2004513166.tif 000111
ＤＭＦ（２ ｍＬ）中の化合物２（７）からの４−（２，４−ジメトキシベンジル）−トリアゾリノン誘導体（１９０ ｍｇ、０．４０ ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメチルベンジルブロミド（１５９ ｍｇ、０．８０ ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（３５０ ｍｇ、２．５３ ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を４５ ℃にて２４時間加熱する。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（１０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ ｘ ３ ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、濃縮して、 油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、１：４酢酸エチル：ヘキサン〜４：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、所望の生成物を油状物で得る。Ｃ３４Ｈ４１Ｎ３Ｏ６（ＭＷ＝５８７．７２）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝５８８。
表に示すように、３，５−ジメチルベンジルブロミドの代りに、適当なブロミドを用いて以下の化合物を製造する。
【化９６】
2004513166.tif 000112
【表３３】
2004513166.tif 000113
【０１０４】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化９７】
2004513166.tif 000114
酢酸（３ ｍｌ）中の３３％（ｗｔ）臭化水素中のステップＡの生成物（１５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２４時間攪拌する。反応混合物を氷（３０ ｇ）で処理し、混合物っを酢酸エチル（２ ｘ １５ ｍＬ）で抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、油状物を得る。油状物をメタノール（３ ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水性ＮａＯＨ（０．５ ｍＬ）で処理し、得られる溶液を周囲温度で１８時間攪拌する。メタノールを濃縮除去して、残渣を得、水（１０ ｍＬ）に溶解して、得られる溶液を濃塩酸でｐＨ３に酸性化する。懸濁液を塩化メチレン（３ ｘ ４ ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、所望の生成物を泡状物で得る。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４２３．５２）；質量分析（ＭＨ＋）＝４２４。
対応するメチルエステルから下記化合物を製造する。
【化９８】
2004513166.tif 000115
【表３４】
2004513166.tif 000116
【０１０５】
実施例１０
化合物１０
【化９９】
2004513166.tif 000117
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化１００】
2004513166.tif 000118
ＤＭＦ（２５ ｍＬ）中の化合物２（７）からの４−（２，４−ジメトキシベンジル）トリアゾリノン誘導体（９．０、２１．３ ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジメチルベンジルブロミド（４．６２ ｇ、２５ ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（１０ ｇ）を加え、得られる混合物を周囲温度で２４時間攪拌する。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ ｘ ７５ ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、濃縮して、油状物を得る。別法として、この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、１：４酢酸エチル：ヘキサン〜４：１酢酸エチル：ヘキサン）でさらに精製して、所望の生成物を油状物で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝５８８。
【０１０６】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化１０１】
2004513166.tif 000119
酢酸（５０ ｍＬ）中の３３％（ｗｔ）臭化水素中ステップＡの生成物（９．５ ｇｍ）の溶液を周囲温度で２４時間攪拌する。反応混合物を氷（１００ ｇ）で処理し、混合物を酢酸エチル（２ ｘ １００ ｍＬ）で抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、油状物を得る。油状物をメタノール（２００ ｍＬ）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４２ ｍＬで処理し、得られる溶液を周囲温度で１８時間攪拌する。メタノールを濃縮除去して、残渣を得、塩化メチレン（２００ ｍＬ）に溶解し、水（２ ｘ １００ ｍＬ）、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を固体で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝４３８。
【０１０７】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化１０２】
2004513166.tif 000120
メタノール（３ ｍＬ）中のステップＢの生成物（１５０ ｍｇ）の溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（２ ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で４時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン（２５ ｍＬ）で希釈し、水（５ ｍＬ）を加え、混合物を濃ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化する。層を分離し、水性層を塩化メチレン（２ ｘ ２５ ｍＬ）を抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、所望の生成物を固体で得る。 ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝４２４。
【０１０８】
実施例１１
化合物１１
【化１０３】
2004513166.tif 000121
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化１０４】
2004513166.tif 000122
酢酸エチル（１５ ｍＬ）中の実施例２のステップＣのアシルヒドラジド生成物（５．４０７９ ｇ、１６．０７ ｍｍｏｌ）に、ｐ−メチルベンズアルデヒド（１．９０ ｍＬ、１．９３６ ｇ、１６．１１ ｍｍｏｌ）をシリンジにて加える。得られる溶液を室温にて攪拌し、ヘキサン（３０ ｍＬ）を加える。沈殿の形成が始まり、得られるスラリーを１６時間攪拌し、次いで、０ ℃に冷却し、濾過する。濾過ケーキを冷ヘキサンで濯ぎ、風乾して、所望のイミン（６．４９ ｇ、９２．１％）を白色固体で得る。元素分析：計算値：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ４：　Ｃ、７１．２１； Ｈ、７．８１； Ｎ、６．３９；実測値：Ｃ、７０．９０； Ｈ、７．７９； Ｎ、６．４５。
【０１０９】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化１０５】
2004513166.tif 000123
ＴＨＦ（４０ ｍＬ）中のステップＡの生成物（４．０ ｇ、９．１２ ｍｍｏｌ）に酸化白金（０．２０１２ ｇ）を加え、得られるスラリーを室温および４０ｐｓｉにて３時間水素添加する。溶液を濾過し、酸化白金（０．３０３ ｇ）をさらに加え、得られるスラリーを室温および４０ｐｓｉにて１６時間水素添加する。スラリーを濾過し、６０ ℃にて減圧濃縮して、所望のアシルヒドラジド（３．８８ ｇ、９６．６％）を粘稠油状物で得る。Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝４４０．５８）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝４４１。
【０１１０】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化１０６】
2004513166.tif 000124
ステップＢからのアシルヒドラジド（２８７ ｇ、０．６５ ｍｏｌ、１当量）およびイソプロパノール（１．７ Ｌ）を合わせ、５０ ℃加熱する。トリメチルシリルイソシアネート（８５％、１１２ ｇ、０．９８ ｍｏｌ、１．５当量）をすばやく加える。反応物を４５分間攪拌し、次いで、０ ℃に冷却し、３０分間攪拌する。無色結晶固体を濾過して集め、乾燥して、生成物アシルセミカルバジド（２５３．７ ｇ、８１％）を得る。Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ５（ＭＷ＝４８３．６０）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝４８４。
【０１１１】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化１０７】
2004513166.tif 000125
ステップＣからのアシルセミカルバジド生成物（２５．０ ｇ、０．０５１７ ｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（２５０ ｍＬ）およびメタンスルホン酸（１．６８ ｍＬ、０．０２５８ ｍｏｌ、０．５当量）を合わせ、水を共沸除去しながら、得られる溶液を４時間加熱還流する。反応物を減圧濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）に分配する。層を分離し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３ Ｘ ５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（３ Ｘ ３０ ｍＬ）で洗浄する。濾液を濃縮して、白色泡状フィルムを得、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ ｍＬ）に溶解し、１ Ｎ ＨＣｌ（４ Ｘ １００ ｍＬ、次いで、５ Ｘ ２００ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、白色泡状物を得る。粗生成物を暖かい酢酸エチル（７５ ｍＬ）に溶解し、真正な生成物を播く。得られるスラリーを室温で１時間静置し、次いで、一夜冷蔵する。濾過により無色結晶を集め、最小量の冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、所望のトリアゾロン（１２．５ ｇ、５９％）を得る。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４０９．４８）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝４１０。
【０１１２】
実施例１２
化合物１２（１）
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化１０８】
2004513166.tif 000126
ＤＭＦ（２５ ｍＬ）中の化合物２（７）からの４−（２，４−ジメトキシベンジル）トリアゾリノン誘導体（９．０、２１．３ ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンジルブロミド（４．６２ ｇ、２５ ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（１０ ｇ）を加え、得られる混合物を周囲温度で２４時間攪拌する。反応混合物を水（１００ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ７５ ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、濃縮して、油状物を得る。別法として、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、１：４酢酸エチル：ヘキサン〜４：１酢酸エチル：ヘキサン）で生成物をでさらに精製して、所望の生成物を油状物で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝５８８。
【０１１３】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化１０９】
2004513166.tif 000127
ステップＡからの４−（２，４−ジメトキシｌベンジル）トリアゾリノン誘導体（１２．６ ｇｍ、２１．９ ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ溶液（５０ ｍＬ、３２％ ｗ／ｖ 氷酢酸中）の混合物を室温にて２４時間攪拌する。反応混合物に砕氷（５０ ｇｍ）を加え、水（１００ ｍＬ）で希釈する。水性層を酢酸エチル（４００ ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル層を水（２ ｘ ２５０ ｍＬ）、食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。回転蒸発器で酢酸エチル層を濃縮乾固して、油状残渣を得る。残渣をメタノール（３００ ｍＬ）に入れる。この溶液に濃硫酸（５ ｍＬ）を攪拌しながら加える。反応混合物を室温にて１８時間攪拌する。メタノールを除去して少量（２５ ｍＬ）にし、残渣を酢酸エチル（２００ ｍＬ）で希釈し、水（２ ｘ ２００ ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ ｘ １００ ｍＬ）、食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。酢酸エチル層を濃縮乾固して、残渣を得、フラッシュシリカカラムにより精製して、生成物を油状残渣で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４２４。
【０１１４】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化１１０】
2004513166.tif 000128
ＤＭＦ（１ ｍＬ）中のステップＢの生成物（５０ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルメチルヨウ化物、次いで、無水（２５０ ｍｇ、粉末）を加える。反応混合物を４０−４５ ℃にて１８時間攪拌する。反応混合物を水（１０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ ｘ １５ ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を回転蒸発器にて濃縮乾固し、次いで、２時間吸引する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン混合物（３０−４０ ％ ｖ／ｖ）で溶離するＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ３ パラレルクロマトグラフィーシステムを用いるプレパックカラムクロマトグラフィーに付して、生成物を油状残渣で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４８０
表に列挙した適当なアルキルハライドを用いるステップＢの生成物のアルキル化によって、下記化合物を製造する。
【化１１１】
2004513166.tif 000129
【表３５】
2004513166.tif 000130
【表３６】
2004513166.tif 000131
【０１１５】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化１１２】
2004513166.tif 000132
ＭｅＯＨ（１ ｍＬ）中のステップＣの生成物（１５ ｍｇ，）の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（２ ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、１５ ｍＬの水で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化し、塩化メチレン（３ ｘ １０ ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、生成物を油状物で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４６６。
対応するメチルエステルから下記化合物を製造する。
【化１１３】
2004513166.tif 000133
【表３７】
2004513166.tif 000134
【表３８】
2004513166.tif 000135
【０１１６】
実施例１３
化合物１３
【化１１４】
2004513166.tif 000136
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化１１５】
2004513166.tif 000137
無水ＴＨＦ（５ ｍＬ）中のヒドラジド、特に実施例１のステップＢの３−メトキシフェニル化合物（２５０ ｍｇ、０．７９ ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ヘキシルイソシアネート（２０２ ｍｇ、１．５９ ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて１８時間攪拌する。反応混合物にメタノール（１ ｍＬ）を加え、さらに３０分間攪拌する。回転蒸発器にて溶媒を蒸発し、セミカルバゼートを得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４４２。
【０１１７】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化１１６】
2004513166.tif 000138
メタノール（２０ ｍＬ）および水（０．５ ｍＬ）中のステップＡの生成物の溶液に、ＫＯＨ（５００ ｍｇ）を加える。反応混合物を攪拌しながら４８時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、回転蒸発器にて少量（５ ｍＬ）に濃縮する。反応混合物を水（３０ ｍＬ）で希釈し、５Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ２−３）し、酢酸エチル（２ ｘ ３５ ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、回転蒸発器にて濃縮し、生成物を無色油状残渣で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４２４。
【０１１８】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化１１７】
2004513166.tif 000139
無水ＤＭＦ（５ ｍＬ）中のステップＢの生成物（３００ ｍｇ、０．７１ ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ ｇｍ、４．４８ ｍｍｏｌ）、次いで、粉末無水Ｋ２ＣＯ３（２０ ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を攪拌しながら５０ ℃にて６４時間加熱する。反応混合物を水（３０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ ｘ ３０ ｍＬ）で抽出する。合わせた酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、回転蒸発器にて濃縮乾固して、油状残渣を得る。粗生成物を２０％酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶離するフラッシュシリカカラムにより精製して、生成物を無色油状物で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５６６。
【０１１９】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化１１８】
2004513166.tif 000140
ステップＣの生成物（２２５ ｍｇ）をＴＦＡおよびジクロロメタンの５０：５０混合物（１０ ｍＬ）で処理する。反応物を室温にて２時間攪拌する。溶媒を回転蒸発器で除去し、残渣を高真空乾燥して、生成物を無色油状物で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋１）５１０。
【０１２０】
実施例１４
化合物１４（１）
【化１１９】
2004513166.tif 000141
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化１２０】
2004513166.tif 000142
ＴＨＦ（５ ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチリルヒドラジン（２００ ｍｇ、１．０３ ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルイソシアネート（２００ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて４８時間攪拌する。反応混合物にメタノール（１ ｍＬ）を加え、さらに３０分間攪拌する。溶媒を回転蒸発器にて除去して、生成物を白色固体で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３２８。
【０１２１】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化１２１】
2004513166.tif 000143
メタノール（２０ ｍＬ）中のステップＡのセミカルバゼート（３１５ ｍｇ）の溶液に、固体 ＫＯＨ（１ ｇｍ）を加える。反応物を攪拌しながら２０時間加熱還流する。反応混合物を少量（５ ｍＬ）に濃縮し、５Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化する。次いで、酢酸エチル（２ ｘ ３０ ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾固して、生成物をガム状固体で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋１）３１０。
【０１２２】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化１２２】
2004513166.tif 000144
ＤＭＦ（７．５ ｍＬ）中のステップＢのベンジルトリアゾリノン（２７０ ｍｇ）の溶液に、イソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ ｇ）、次いで、固体粉末無水Ｋ２ＣＯ３（５００ ｍｇ）を加える。反応混合物を攪拌しながら３日間５０ ℃にて加熱する。反応混合物を水（４０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ ｘ ４０ ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、回転蒸発器にて濃縮し、粗残渣を得る。粗生成物を６０ ％酢酸エチル−ヘキサンで溶離するフラッシュシリカカラムにより精製して、生成物を得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４５２。
【０１２３】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化１２３】
2004513166.tif 000145
無水ＴＨＦ（１ ｍＬ）中のステップＣのベンジルトリアゾリノン（３０ ｍｇ）の溶液に、１−ヨードプロパン、次いで、１Ｍメタノール性ＫＯＨ溶液（１ ｍＬ）を加える。反応物を最初、室温にて２４時間加熱する。次いで、反応物を５０ ℃にて１８時間加熱する。反応混合物を水（９２０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ ｘ ２０ ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾固して、残渣を得る。残渣を４０％酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶離するフラッシュシリカカラムにより精製して、生成物を得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝４９４。
【化１２４】
2004513166.tif 000146
【０１２４】
ステップＥ：　下記化合物の製造：
【化１２５】
2004513166.tif 000147
ステップＤのｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６ ｍｇ）を攪拌しながらトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの５０％混合物（２ ｍＬ）で２時間処理する。溶媒を回転蒸発器で除去し、残渣を高真空乾燥して、生成物を油状物で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４３８。
適当なブロミドを用いるベンジルトリアゾリノンのアルキル化によって下記化合物を合成して、対応する生成物を得る。
【表３９】
2004513166.tif 000148
【０１２５】
実施例１５
化合物１５（１）
【化１２６】
2004513166.tif 000149
塩化メチレン（２ ｍＬ）中の実施例４に記載の化合物、化合物４（１９）（１２０ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタン−スルホンアミド（３７ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３１ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５ ｍｇ、０．５０ ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７ ｍｇ、０．４０ ｍｍｏｌ）を周囲温度で加える。２４時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮して、残渣を得、酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸に分配する。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、１：４酢酸エチル：ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物白色固体でを得る。Ｃ２９Ｈ３７Ｎ４Ｏ５ＳＦ３（ＭＷ＝６１０．７０）；質量分析（ＭＨ＋）＝６１１。
化合物１５（１）の手順によって、適当なスルホンアミド（表に列挙した）を用いて以下の化合物を製造する。
【化１２７】
2004513166.tif 000150
【表４０】
2004513166.tif 000151
【０１２６】
実施例１６
化合物１６
【化１２８】
2004513166.tif 000152
ステップＡ：　４−（４−メトキシフェニル）−酪酸メチルの製造：
【化１２９】
2004513166.tif 000153
メタノール（１３０ ｍＬ）中の４−（４−メトキシフェニル）−酪酸（２５．１ ｇ、０．１２９ ｍｏｌ）の溶液に、硫酸（濃縮し、１．０ ｍＬ）を滴下し、窒素下、室温にて一夜攪拌する。反応混合物を回転蒸発器にて濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチル（２００ ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水性溶液（２００ ｍＬ）に分配する。有機層を分離し、食塩水（３ ｘ ２００ ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、標記化合物を油状物で得る（２６．８ ｇ、９９％）。質量分析（ＭＨ＋）＝２０９。
【０１２７】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化１３０】
2004513166.tif 000154
メタノール（２５０ ｍＬ）中のステップＡからの４−（４−メトキシフェニル）−酪酸メチル （１０．４ ｇ、０．０５００ ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２５．０ ｇ、０．５００ ｍｏｌ）の混合物を１時間加熱還流する。次いで、室温まで冷却し、一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル（２００ ｍＬ）および水（２００ ｍＬ）に分配する。有機層を食塩水（３ ｘ ２００ ｍＬ） で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物を白色結晶で得る（８．７９ ｇ、８５％）。質量分析（ＭＨ＋）＝２０９。
【０１２８】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化１３１】
2004513166.tif 000155
ＴＨＦ（２００ ｍＬ）中のステップＢの生成物（８．７６ ｇ、０．０４２１ ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−プロピルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．３４ ｍＬ、０．０４６３ ｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温にて１時間攪拌する。溶媒を蒸発して、標記化合物をオフホワイト粉末で得る（１２．４ ｇ、１００％）。質量分析（ＭＨ＋）＝２９４。
【０１２９】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化１３２】
2004513166.tif 000156
メタノール（２００ ｍＬ）中のステップＣの生成物（１２．４ ｇ、０．０４２１ ｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（３５．４ ｇ、０．６３２ ｍｏｌ）を一度に加える。反応混合物を７０ ℃にて３６時間加熱する。次いで、回転蒸発器で濃縮し、次いで、残渣を塩化メチレン（１５０ ｍＬ）および水（１５０ ｍＬ）に分配し、濃ＨＣｌでｐＨ＝７にした後、２層を分離する。水性層をさらなる塩化メチレン（１５０ ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、標記化合物をオフホワイト固体で得る（１１．２ ｇ、９７％）。質量分析（ＭＨ＋）＝２７６。
【０１３０】
ステップＥ：　下記化合物の製造：
【化１３３】
2004513166.tif 000157
ＤＭＦ（１００ ｍＬ）中のステップＤの生成物（５．５１ ｇ、０．０２００ ｍｏｌ）の溶液に、α−ブロモ−ｐ−キシレン（８．３０ ｇ、０．０４４０）、次いで、炭酸ナトリウム粉末（ １３．８ ｇ、０．１００ ｍｏｌ）を加える。窒素下、７０ ℃にて一夜加熱する。反応混合物を酢酸エチル（２００ ｍＬ）および水（２００ ｍＬ）に分配し、水性層を酢酸エチル（２００ ｍＬ）でもう一度抽出する。有機層を合わせ、食塩水（４ ｘ ２００ ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、２０−６０％酢酸エチルヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を無色油状物で得る（６．５９ ｇ、８７％）。質量分析（ＭＨ＋）＝３８０。
【０１３１】
ステップＦ：　下記化合物の製造：
【化１３４】
2004513166.tif 000158
ＤＣＭ（１００ ｍＬ）中のステップＥの生成物（６．５５ ｇ、０．０１７３ ｍｏｌ）の溶液に、０ ℃にて、塩化メチレン（２５ ｍＬ）中のＢＢｒ３（４．９１ ｍＬ、０．０５１９ ｍＬ）の溶液を滴下する。反応物を０ ℃に維持し、１時間攪拌する。次いで、１：１ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ ｍＬ）を加えて反応を停止し、０ ℃にてさらに１時間、次いで、室温で一夜攪拌する。反応混合物を水（３ ｘ １００ ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得、 ２０−６０％酢酸エチルヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色固体で得る（２．３９ ｇ、３９％）。別法として、０ ℃の代りに−７８ ℃にて標記化合物を同じスケールで製造することもできる、白色固体（４．８９ｇ、７８％）。質量分析（ＭＨ＋）＝３６６。
【０１３２】
ステップＧ：　下記化合物の製造：
【化１３５】
2004513166.tif 000159
ステップＦの生成物（０．１００ ｇ、０．０００２７４ ｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸メチル（０．１０３ ｇ、０．０００５４８ ｍｏｌ）、次いで、炭酸カリウム（０．１８９ ｇ、０．００１３７ ｍｏｌ）を加える。週末にわたって５０ ℃にて加熱した後、反応混合物を酢酸エチル（２ ｍＬ）で希釈し、水（２ ｍＬ）で洗浄し、分離した有機層をｃｈｅｍ ｅｌｕｔ １００５ チューブを通し、チューブをさらなる酢酸エチル（５０ ｍＬ）で洗浄する。溶媒を蒸発して、メチルエステルを油状物で得、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ３（シリカゲル、２０−６０％酢酸エチル ヘキサン）で精製する。質量分析（ＭＨ＋）４３８。
【０１３３】
ステップＨ：　下記化合物の製造：
【化１３６】
2004513166.tif 000160
ステップＧから得たメチルエステルを１：１ ＭｅＯＨ／５．０Ｎ ＮａＯＨ（６ ｍＬ）で室温にて一夜処理し、次いで、濃縮する。得られる残渣を水（２ ｍＬ）で希釈し、０ ℃に冷却し、濃ＨＣｌを滴下することによってｐＨ＝２に酸性化する。水性懸濁液をＣｈｅｍ ｅｌｕｔ １００５ チューブにロードし、ＤＣＭ（５０ ｍＬ）で溶離する。塩化メチレンを蒸発して、（０．１０３ ｇ、８９％）。質量分析（ＭＨ＋）＝４２４。
上記概略した手順にしたがって、適当なメチルまたはステップＧにおけるα−置換−α−ブロモエチルエステルを用い、下記化合物を製造する。
【化１３７】
2004513166.tif 000161
【表４１】
2004513166.tif 000162
【０１３４】
実施例１７
化合物１７
【化１３８】
2004513166.tif 000163
塩化メチレン（１ ｍＬ）中の実施例１６に記載の化合物（４５ ｍｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホンアミド（１５ ｍｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１２ ｍｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ ｍｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）を加える。２４時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮して、残渣を得、酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸に分配する。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮して、油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、１：４酢酸エチル：ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を白色固体で得る。Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓ（ＭＷ＝５５４．５９）；質量分析（ＭＨ＋）＝５５５。
【０１３５】
実施例１８
化合物１８
【化１３９】
2004513166.tif 000164
実施例１７に記載の手順にしたがって、実施例１６の生成物および４−メトキシベンゼンスルホンアミドを用いて標記化合物を製造する。Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ６Ｓ（ＭＷ＝５９２．７２）；質量分析（ＭＨ＋）＝５９３。
【０１３６】
実施例１９
化合物１９
【化１４０】
2004513166.tif 000165
実施例１７に記載の手順にしたがって、実施例５に記載の化合物、化合物５（８）およびメタンスルホンアミドを用いて、標記化合物を製造する。Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ５Ｓ（ＭＷ＝５２８．６８）；質量分析（ＭＨ＋）＝５２９
【０１３７】
実施例２０
化合物２０
【化１４１】
2004513166.tif 000166
塩化メチレン（３ ｍＬ）中の実施例４記載の化合物、化合物４（１９）（１６４ ｍｇ、０．３４ ｍｍｏｌ）冷（０ ℃）の溶液に塩化オキサリル（１７８ μＬ、２．０ ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加える。氷浴にて０．２５時間攪拌後、反応混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。残渣をテトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）に溶解し、得られる溶液を冷ｄ（０ ℃）濃水酸化アンモニウム（３０ ｍＬ）に激しく攪拌しながら滴下する。混合物を０ ℃にて１時間攪拌し、次いで、室温にて２０時間攪拌する。濃縮して、残渣を得、酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムに分配する。酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、所望の生成物を泡状物で得る。Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ３（ＭＷ＝４７８．６４）； 質量分析（ＭＨ＋）＝４７９。
【０１３８】
実施例２１
化合物２１
【化１４２】
2004513166.tif 000167
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化１４３】
2004513166.tif 000168
無水ＤＭＦ７０ ｍＬ中の４−（４−メトキシフェニル）−酪酸（２．１３ ｇ、１１ ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（１．１４ ｍＬ、１６ ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１．４９ ｇ、１１ ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３４ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）の溶液に、３．０７ ｇのＥＤＣ（１６ ｍｍｏｌ）を一度に加える。得られる混合物を窒素下、８時間静置する。次いで、混合物を５０ ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈する。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３ ｘ ２０ ｍＬ）、食塩水（３ ｘ ２０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。次いで、有機溶媒を減圧除去する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１＋）ｍ／ｚ ２３４。
【０１３９】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化１４４】
2004513166.tif 000169
９ ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中のステップＡの生成物（１．７２ ｇ、７．３７ ｍｍｏｌ）の溶液に、２．１８ ｇのテトラフルオロホウ酸トリメチル−オキソニウム（１４．７ ｍｍｏｌ）を一度に加える。混合物を室温にて４時間静置する。次いで、有機溶媒を減圧除去する。残渣を５０ ｍＬのＥｔ２Ｏに再溶解し、冷飽和水性Ｋ２ＣＯ３（３ ｘ １０ ｍＬ）、食塩水（３ ｘ １０ ｍＬ）で洗浄する。次いで、エーテル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮する。残渣を３０ ｍＬの無水トルエンに溶解する。溶液に、０．７９ ｇのエチル カルバゼートを加える。混合物を３８時間加熱還流する。次いで、有機溶媒を減圧除去する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１＋）ｍ／ｚ ２７４。
【０１４０】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化１４５】
2004513166.tif 000170
２５ ｍＬの無水ＤＭＦ中のステップＢの生成物（１．５３ ｇ、５．６ ｍｍｏｌ）、４−メチルベンジルブロミド（２．１ ｇ、１１．２ ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．７ ｇ、５６ ｍｍｏｌ）の混合物を、６０ ℃にて１２時間加熱する。次いで、混合物を７５ ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、濾過する。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３ ｘ １５ ｍＬ）、食塩水（３ ｘ １５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１＋）ｍ／ｚ ３７７。
【０１４１】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化１４６】
2004513166.tif 000171
５０ ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中のステップＣの生成物（１．０１ ｇ、２．７ ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８ ℃にて０．８ ｍＬのＢＢｒ３（８．１ ｍｍｏｌ）を滴下する。得られる溶液を以下０ ℃で１０分暖める。同じ温度で２時間維持する。次いで、混合物を２００ ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈する。有機層をＨ２Ｏ（３ ｘ ２０ ｍＬ）、食塩水（３ ｘ ２０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。有機溶媒を減圧除去する。残渣を２５ ｍＬの無水ＥｔＯＨに溶解する。溶液に、３．１ ｍＬの２−ブロモ−エチルブチレート（２１．２ ｍｍｏｌ）、１．２６ ｇのＫ２ＣＯ３（９．１ ｍｍｏｌ）および３６５ ｍｇのＭｇＳＯ４（３．０３ ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を７０ ℃にて１２時間加熱する。固体を濾去し、有機溶媒を減圧除去する。次いで、残渣を７５ ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（３ ｘ １０ ｍＬ）、食塩水（３ ｘ １０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、次いで、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１＋）ｍ／ｚ ４７８。
【０１４２】
ステップＥ：　下記化合物の製造：
【化１４７】
2004513166.tif 000172
２０ ｍＬのＥｔＯＨ中のステップＤの生成物（４９０ ｍｇ、１．０３ ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０ ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨを加える。得られる溶液を３０分間加熱還流する。有機溶媒を減圧除去する。残渣を３０ ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２ ｘ １０ ｍＬ）、食塩水（２ ｘ １０ ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。ＭＳ（Ｍ＋１＋）ｍ／ｚ ４５０。
【０１４３】
実施例２２
化合物２２
【化１４８】
2004513166.tif 000173
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化１４９】
2004513166.tif 000174
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０．１５ ｇ、０．０５６ ｍｏｌ）のメタノール溶液（５００ ｍＬ）をＨ２ＳＯ４（濃縮し、３ ｍＬ）で処理し、室温にて一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ ｍＬ）で希釈する。 得られる溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム（１Ｘ１５０ ｍＬ）、次いで、食塩水（１Ｘ１５０ ｍＬ）で抽出し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒を蒸発して、所望のメチルエステルを無色油状物で得る。
Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３（ＭＷ＝１９４．２３）； 質量分析（ＭＨ＋）＝１９５．１。
【０１４４】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化１５０】
2004513166.tif 000175
ステップＡからのメチルエステル（１０．６ ｇ、０．０５５ ｍｏｌ）のメタノール溶液（６０ ｍＬ）をヒドラジン水和物（３０ ｇ、０．６０ ｍｏｌ）で処理し、一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル（３００ ｍＬ）に溶解する。得られる溶液をＨ２Ｏ（３００ ｍＬ）で抽出する。水性抽出物を酢酸エチルで逆抽出（３００ ｍＬ）し、次いで、有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、白色固体を得る。生成物をヘキサン（１００ ｍＬ）に懸濁し、次いで、濾過して、所望のアシルヒドラジドを白色固体で得る。
Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝１９４，２３）； 質量分析（ＭＨ＋）＝１９５．１。
【０１４５】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化１５１】
2004513166.tif 000176
ステップＢからのアシルヒドラジド（９．２ ｇ、０．０４７ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２５ ｍＬ）をｎ−プロピルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．３ ｍＬ、０．０５７ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ ｍＬ）で１５分かけて滴下処理する。混合物を一夜攪拌すると濃厚な沈澱が形成する。得られる懸濁液をメタノール（１００ ｍＬ）で処理し、約２時間攪拌する。次いで、溶媒を濃縮して、所望のアシルセミカルバジドを白色固体で得、さらに精製することなく用いる。
【０１４６】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化１５２】
2004513166.tif 000177
ステップＣからのアシルセミカルバジド（１３．４ ｇ、０．０４８ ｍｏｌ）をメタノール（１００ ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（２７ ｇ、０．４８ ｍｏｌ）で処理し、次いで、６０ ℃にて１６時間および８５ ℃にてさらに６時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏを加え、次いで、酢酸エチル（３Ｘ５００ ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、所望のＮ４−プロピルトリアゾリノンをわずかに黄色の固体で得る。
Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝２６１．３３）； 質量分析（ＭＨ＋）＝２６２．１。
【０１４７】
ステップＥ：　下記化合物の製造：
【化１５３】
2004513166.tif 000178
ステップＤからのＮ４−プロピルトリアゾリノン（１．０５ ｇ、４．０ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ ｍＬ）に溶解し、α−ブロモ−ｐ−キシレン（１．１７ ｇ、６．３ ｍｍｏｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（３．１７ ｇ、０．０２３ ｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を乾燥管下、５０℃にて一夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水性ＨＣｌ（１Ｎ、７５ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（７５ ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のＮ２−ｐ−メチルベンジルトリアゾリノンをわずかに黄色の油状物で得る。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝３６５．４８）；質量分析（ＭＨ＋）＝３６６．１。
【０１４８】
ステップＦ：　下記化合物の製造：
【化１５４】
2004513166.tif 000179
ステップＥからのＮ２−ｐ−メチルベンジルトリアゾリノン（０．９５ ｇ、２．６ ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、窒素下、０ ℃に冷却する。この溶液にＢＢｒ３（１．０ ｍＬ、１０．６ ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ ｍＬ）を滴下する。０ ℃にて２時間攪拌後、反応混合物にメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を滴下して反応を停止する。 得られる混合物にＨ２Ｏを入れ、さらなるＣＨ２Ｃｌ２（５０ ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、所望のフェノールをわずかに黄色の油状物で得る。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝３５１．４５）； 質量分析（ＭＨ＋）＝３５２．２。
【０１４９】
ステップＧ：　下記化合物の製造：
【化１５５】
2004513166.tif 000180
ステップＦからのフェノール（０．８１ ｇ、２．３ ｍｍｏｌ）をエタノール（無水、１５ ｍＬ）に溶解し、２−ブロモイソ酪酸エチル（１．２ ｍＬ、８．２ ｍｍｏｌ）、粉末Ｋ２ＣＯ３（１．４ ｇ、１０．１ ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（１．０ ｇ、８．３ ｍｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を乾燥管下、６０℃にて一夜加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ ｍＬ）に溶解し、水性ＨＣｌ（１Ｎ、１００ ｍＬ）、次いで、食塩水で洗浄する。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のエチルエステルを油状物で得る。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４６５．６０）；質量分析（ＭＨ＋）＝４６６．２。
【０１５０】
ステップＨ：　下記化合物の製造：
【化１５６】
2004513166.tif 000181
ステップＧからのエチルエステル（２７７．３ ｍｇ、０．６０ ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ２０（１０ ｍＬ／３ ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（４４ ｍｇ、１．８ ｍｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を一夜攪拌し、次いで、濃縮する。得られる残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５ ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＯＨ（１Ｎ、２Ｘ２５ ｍＬ）で抽出する。水性ＨＣｌ（５Ｎ）を注意深く添加して、合わせた水性抽出物を酸性化し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ２５ ｍＬ）に抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、所望のカルボン酸を無色油状物で得る。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４３７．５４）； 質量分析（ＭＨ＋）＝４３８．２（ＭＨ−）＝４３６．３。
【０１５１】
実施例２３
化合物２３
【化１５７】
2004513166.tif 000182
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化１５８】
2004513166.tif 000183
実施例２２、ステップＤからのＮ４−プロピルトリアゾリノン（１．１３ ｇ、４．３ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ ｍＬ）に溶解し、フェネチルブロミド（７１０ μＬ、５．２ ｍｍｏｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（１．２５ ｇ、９．０ ｍｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を乾燥管下、５０−６０ ℃にて一夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水性ＨＣｌ（１Ｎ、７５ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００ ｍＬ）に抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（勾配２：１〜１：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のＮ２−フェネチルトリアゾリノンを油状物で得る。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝３６５．４８）； 質量分析（ＭＨ＋）＝３６６．１。
【０１５２】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化１５９】
2004513166.tif 000184
ステップＡからのＮ２−フェネチルトリアゾリノン（０．８３ ｇ、２．３ ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、窒素下、０ ℃に冷却する。この溶液にＢＢｒ３（１．０ ｍＬ、１０．６ ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ ｍＬ）を滴下する。０ ℃にて２時間攪拌後、、反応混合物にメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を滴下して反応を停止する。得られる混合物にＨ２Ｏを入れ、さらなるＣＨ２Ｃｌ２（５０ ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、所望のフェノールをわずかに黄色の油状物で得る。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝３５１．４５）； 質量分析（ＭＨ＋）＝３５２．２。
【０１５３】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化１６０】
2004513166.tif 000185
ステップＢからのフェノール（０．７８ ｇ、２．２ ｍｍｏｌ）をエタノール（無水、１５ ｍＬ）に溶解し、２−ブロモイソ酪酸エチル（１．２ ｍＬ、８．２ ｍｍｏｌ）、粉末Ｋ２ＣＯ３（１．４ ｇ、１０．１ ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（１．０ ｇ、８．３ ｍｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を乾燥管下、６０℃にて一夜加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ ｍＬ）に溶解し、水性ＨＣｌ（１Ｎ、１００ ｍＬ）、次いで、食塩水で洗浄する。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のエチルエステルを油状物で得る。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４６５．６０）； 質量分析（ＭＨ＋）＝４６６．３。
【０１５４】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化１６１】
2004513166.tif 000186
ステップＣからのエチルエステル（０．７８ ｇ、１．７ ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ２０（２０ ｍＬ、３／１）に溶解し、ＬｉＯＨ（１２２ ｍｇ、５．１ ｍｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を一夜攪拌し、次いで、濃縮する。得られる残渣を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ、５０ ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を水性ＮａＯＨ（１Ｎ、１ Ｘ ５０ ｍＬ）で再抽出する。得られる水性洗液を水性ＨＣｌ（５Ｎ）の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出する（２Ｘ５０ ｍＬ）。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、所望のカルボン酸を無色油状物で得る。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４３７．５４）； 質量分析（ＭＨ＋）＝４３８．２；（ＭＨ−）＝４３６．３。
【０１５５】
実施例２４
化合物２４
【化１６２】
2004513166.tif 000187
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化１６３】
2004513166.tif 000188
実施例２２、ステップＤからのＮ４−プロピルトリアゾリノン（１．０７ ｇ、４．１ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ ｍＬ）に溶解し、３−フェニルプロピルブロミド（７５０ μＬ、４．９ ｍｍｏｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（１．２ ｇ、８．７ ｍｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を乾燥管下、５０−６０ ℃にて一夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水性ＨＣｌ（１Ｎ、７５ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００ ｍＬ）に抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のＮ２−（３−フェニルプロピル）トリアゾリノンをわずかに黄色の油状物で得る。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝３７９．５１）； 質量分析（ＭＨ＋）＝３８０．１。
【０１５６】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化１６４】
2004513166.tif 000189
ステップＡからのＮ２−（３−フェニルプロピル）トリアゾリノン（０．９２ ｇ、２．４ ｍｍｏｌ）ＣＨ２Ｃｌ２をに溶解し、窒素下、０ ℃に冷却する。この溶液にＢＢｒ３（０．６０ ｍＬ、５．６ ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ ｍＬ）を滴下する。０ ℃にて約１．５時間攪拌後、反応混合物にメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を滴下して反応を停止する。得られる混合物にＨ２Ｏを入れ、さらなるＣＨ２Ｃｌ２（２ Ｘ ５０ ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、粗フェノールを無色油状物で得る（さらに精製することなく使用）。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝３６５．４８）；質量分析（ＭＨ＋）＝３６６．２。
【０１５７】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化１６５】
2004513166.tif 000190
ステップＢからのフェノール（０．９１ ｇ、２．５ ｍｍｏｌ）をエタノール（無水、１５ ｍＬ）に溶解し、２−ブロモイソ酪酸エチル（１．２ ｍＬ、８．２ ｍｍｏｌ）、粉末Ｋ２ＣＯ３（１．４ ｇ、１０．１ ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（０．６２ ｇ、５．２ ｍｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を乾燥管下、６０℃で一夜加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣をで希釈し、水性ＨＣｌ（０．５Ｎ、７５ ｍＬ）で抽出する ＣＨ２Ｃｌ２（２ Ｘ ７５ ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（勾配５：１〜１：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のエチルエステルを無色油状物で得る。Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４７９．６２）；質量分析（ＭＨ＋）＝４８０．２。
【０１５８】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化１６６】
2004513166.tif 000191
ステップＣからのエチルエステル（０．８２ ｇ、１．７ ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ２０（１６ ｍＬ、３／１）に溶解し、ＬｉＯＨ（１４０ ｍｇ、５．８ ｍｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を室温にて２時間、次いで、４５ ℃にてさらに２時間攪拌する。混合物を濃縮し、得られる残渣を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈し、水性ＨＣｌで抽出する。有機抽出物を水性ＮａＯＨ（１Ｎ、１ Ｘ ５０ ｍｌ）で再抽出する。得られる水性洗液を水性ＨＣｌ（５Ｎ）の添加によって酸性化し、次いで、酢酸エチル（１ Ｘ ５０ ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、所望のカルボン酸を無色油状物で得る。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４５１．２５）；質量分析（ＭＨ＋）＝４５２．３；（ＭＨ−）＝４５０．３。
【０１５９】
実施例２５
化合物２５
【化１６７】
2004513166.tif 000192
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化１６８】
2004513166.tif 000193
３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１５．０ ｇ、０．０９０ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３００ ｍＬ）を０ ℃に冷却し、攪拌する。ピリジニウムクロロクロメート（Ａｌｄｒｉｃｈ、２３．４ ｇ、０．１０８ ｍｏｌ）をゆっくりと溶液に加え、次いで、室温に暖め、乾燥管下に置き、週末にわたって攪拌する（約７２時間）。反応混合物をフロリジル（Ａｌｄｒｉｃｈ）パッドで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を暗色油状物で得る。フラッシュクロマトグラフィー（６：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望の３−（４−メトキシフェニル）プロピオンアルデヒドを淡黄色油状物で得る。
【０１６０】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化１６９】
2004513166.tif 000194
ステップＡからのアルデヒド（８．５ ｇ、０．０５２ ｍｏｌ）の水性（１８ ｍＬ）溶液をトリエチルホスホノアセテート（Ａｌｄｒｉｃｈ、１４．０ ｇ、０．０６２ ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４．４ｇ、０．１０４ ｍｏｌ）で処理する。二相溶液を室温にて一夜攪拌する。さらなる水（６０ ｍＬ）を混合物に加え、ヘキサン（３回）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発して、粗生成物を油状物で得る。フラッシュクロマトグラフィー（１０：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望の不飽和エチルエステルを得る。
【０１６１】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化１７０】
2004513166.tif 000195
ステップＢからの不飽和エチルエステル（６．２ ｇ、０．０２６ ｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１００ ｍＬ）を三つ首フラスコ中で攪拌する。真空と窒素をフラスコ内で交換することによって、フラスコの雰囲気を窒素に置きかえる。パラジウム／炭素（５％）を加え、雰囲気をさらにパージし、次いで、一夜攪拌しながら水素のバルーンを導入する。 水素雰囲気を上記のように窒素で置き換え、得られる混合物をセライトパッドで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄する。濾液を濃縮して、所望の飽和生成物を透明油状物で得る。
【０１６２】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化１７１】
2004513166.tif 000196
ステップＣからのエステル（６．０ ｇ、０．０２５ ｍｏｌ）のエタノール溶液およびヒドラジン水和物（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１２．７ ｇ、０．２５４ ｍｏｌ）を攪拌し、６０℃にて４時間 加熱し、次いで、室温に冷却し、週末にわたって（約７２時間）攪拌する。得られる溶液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出する（２回）。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発して、 固体生成物を得、ヘキサンで洗浄し、濾過して、所望のアシルヒドラジドを白色固体で得る。Ｃ１２Ｈ１８Ｏ２Ｎ２（ＭＷ＝２２２．２９）；質量分析（ＭＨ＋）＝２２３．２。
【０１６３】
ステップＥ：　下記化合物の製造：
【化１７２】
2004513166.tif 000197
ステップＤからのアシルヒドラジド（２．６ ｇ、０．０１２ ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ ｍＬ）をプロピルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．２ ｇ、０．０１４ ｍｏｌ）で処理し、室温にて一夜攪拌すると、この間に沈澱が形成する。得られる懸濁液をメタノールで処理し、さらに３０分間攪拌する。次いで、溶媒を蒸発して、所望のアシルセミカルバジドを白色固体で得、さらに精製することなく用いる。
【０１６４】
ステップＦ：　下記化合物の製造：
【化１７３】
2004513166.tif 000198
ステップＥからのアシルセミカルバジド（３．４ ｇ、０．０１１ ｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ ｍＬ）を攪拌し、固体水酸化カリウム（６．２ ｇ、０．１１０ ｍｏｌ）で処理する。混合物を６０℃にて４８時間加熱する。得られる混合物を冷却し、水（１５０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出する（３回）。有機層を合わせ、で食塩水洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発して、固体を得、ヘキサンで洗浄して、所望のＮ４−プロピルトリアゾリノンを白色固体で得る。Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝２８９）；質量分析（ＭＨ＋）＝２９０．２。
【０１６５】
ステップＧ：　下記化合物の製造：
【化１７４】
2004513166.tif 000199
ステップＦからのＮ４−プロピルトリアゾリノン（１．２ ｇ、０．００４２ ｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ ｍＬ）に溶解し、α−ブロモ−ｐ−キシレン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．２ ｇ、０．００６３ ｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．３ ｇ、０．０１６８ ｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を４５℃にて２時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、一夜攪拌する。反応混合物に水性ＨＣｌ（１Ｎ、７５ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出する（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、粗生成物を油状物で得る。フラッシュクロマトグラフィー（勾配： ヘキサン〜１：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のＮ２−ｐ−メチル−ベンジルトリアゾリノンを得る。
【０１６６】
ステップＨ：　下記化合物の製造：
【化１７５】
2004513166.tif 000200
ステップＧからのＮ２−ｐ−メチルベンジルトリアゾリノン（１．２ ｇ、０．００３１ ｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ ｍＬ）に溶解し、乾燥管下、０ ℃に冷却する。塩化メチレン（５ ｍＬ）中の三臭化ホウ素（０．６ ｍＬ、０．００６ ｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応混合物を０ ℃にて１時間攪拌する。さらに２当量の三臭化ホウ素（０．６ ｍＬ、０．００６ ｍｏｌ）を加える、さらに０．５時間攪拌を継続する。反応物に塩化メチレン（４ ｍＬ）中のメタノール（４ ｍＬ）を滴下して反応を停止する。反応物にさらに６０ ｍＬの塩化メチレンを加え、水で洗浄する。次いで、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、所望のフェノールを黄色固体で得る。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝３７９．５）；質量分析（ＭＨ＋）＝３８０．３。
【０１６７】
ステップＩ：　下記化合物の製造：
【化１７６】
2004513166.tif 000201
ステップＨからのフェノール（１．０ ｇ、０．００２６ ｍｏｌ）をエタノール（無水、２５ ｍＬ）に溶解し、２−ブロモイソ酪酸エチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．５ ｇ、１．１ ｍＬ、０．００７８ ｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．４ ｇ、０．０１０ ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．３ ｇ、０．００２６ ｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を攪拌し、乾燥管下、６０ ℃にて１６時間加熱する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ）および食塩水で洗浄する。次いで、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のエチルエステルを得る。Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４９３．６）；質量分析（ＭＨ＋）＝４９４．３。
【０１６８】
ステップＪ：　下記化合物の製造：
【化１７７】
2004513166.tif 000202
ステップＩからのエチルエステル（０．６ ｇ、０．００１２ ｍｏｌ）をメタノール（６ ｍＬ）に溶解し、水（６ ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０６ ｇ、０．００２４ ｍｏｌ）の水性溶液を加える。得られる混合物を６０ ℃にて２時間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物 に酢酸エチル（７０ ｍＬ）を加え、水で洗浄し、エマルジョンを得、ＨＣｌ（１Ｎ）を添加して、壊す。これを酢酸エチルで抽出する（２回）。これらの２層を合わせ、 ＮａＯＨ（１Ｎ）で抽出し、水性層をＨＣｌ（５Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出する（２回）。これらの２つの有機層をあわせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、所望のカルボン酸を油状物で得る。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４６５．６）；質量分析（ＭＨ＋）＝４６６．３；（ＭＨ−）＝４６４．３。
【０１６９】
実施例２６
化合物２６
【化１７８】
2004513166.tif 000203
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化１７９】
2004513166.tif 000204
実施例２５、ステップＤからのアシルヒドラジド（２．６ ｇ、０．０１２ ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ ｍＬ）に溶解し、エチルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．２ ｇ、０．０１４ ｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を室温にて一夜攪拌する。得られる懸濁液をメタノールで処理し、さらに３０分間攪拌する。次いで、溶媒を蒸発して、所望のアシルセミカルバジドを白色固体で得、さらに精製することなく用いる。
【０１７０】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化１８０】
2004513166.tif 000205
ステップＡからのアシルセミカルバジド（３．３ ｇ、０．０１１ ｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ ｍＬ）を攪拌し、固体水酸化カリウム（６．２ ｇ、０．１１ ｍｏｌ）で処理する。混合物を６０℃にて一夜加熱する。得られる混合物を冷却し、水（１２５ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出する（３回）。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発して、所望のＮ４−エチルトリアゾリノンを白色固体で得る。Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝２７５．３５）；質量分析（ＭＨ＋）＝２７６．１。
【０１７１】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化１８１】
2004513166.tif 000206
ステップＢからのＮ４−エチルトリアゾリノン（１．２ ｇ、０．００４４ ｍｏｌ）に、窒素気流下、水素化ナトリウム（６０％ 鉱物油分散液、０．３ ｇ、０．００９ ｍｏｌ）のスラリーをゆっくりと加える。得られるスラリーを４５分間攪拌し、次いで、α−ブロモ−ｐ−キシレン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．２ ｇ、０．００６ ｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を室温にて一夜攪拌する。反応混合物に水性ＨＣｌ（１Ｎ、１００ ｍＬ）をゆっくりと加え、酢酸エチルで抽出する（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、粗生成物を油状物で得る。フラッシュクロマトグラフィー（勾配： １：１ ヘキサン：酢酸エチル〜４：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、所望のＮ２−ｐ−メチルベンジルトリアゾリノンを得る。
【０１７２】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化１８２】
2004513166.tif 000207
ステップＣからのＮ２−ｐ−メチルベンジルトリアゾリノン（１．１ ｇ、０．００２９ ｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ ｍＬ）に溶解し、乾燥管下、０ ℃に冷却する。塩化メチレン中の三臭化ホウ素（０．４ ｍＬ、０．００４ ｍｏｌ）の溶液を５分にわたって滴下する。反応混合物を０ ℃にて１０分間攪拌する。次いで、さらなる塩化メチレン中の三臭化ホウ素（０．４ ｍＬ、０．００４ ｍｏｌ）の溶液を加え、攪拌を１時間継続する。反応物にメタノール（２ ｍＬ）を滴下して反応を停止する。反応物にさらなる１００ ｍＬの水を加え、塩化メチレンで抽出する ３回）。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発して、所望のフェノールを白色固体で得る。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝３６５．４８）；質量分析（ＭＨ＋）＝３６６．２。
【０１７３】
ステップＥ：　下記化合物の製造：
【化１８３】
2004513166.tif 000208
ステップＤからのフェノール（０．８ ｇ、０．００２２ ｍｏｌ）をエタノール（無水、２０ ｍＬ）に溶解し、２−ブロモイソ酪酸エチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．３ ｇ、０．００６６ ｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．２ ｇ、０．００８８ ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．２ ｇ、０．００２ ｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を攪拌し、乾燥管下、６５ ℃にて４８時間加熱する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（勾配： ３：２ ヘキサン：酢酸エチル〜１：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のエチルエステルを得る。
Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４７９．６２）；質量分析（ＭＨ＋）＝４８０．３。
【０１７４】
ステップＦ：　下記化合物の製造：
【化１８４】
2004513166.tif 000209
ステップＥからのエチルエステル（０．７５ ｇ、０．００１６ ｍｏｌ）をメタノール（７ ｍＬ）に溶解し、水（７ ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０８ ｇ、０．００３２ ｍｏｌ）の水性溶液を加える。得られる混合物を６０ ℃にて１時間加熱する。反応混合物に水（６０ ｍＬ）を加え、エーテルで洗浄する。水性層を水性ＨＣｌ（濃）でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出する（２回）。これらの２層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発し、所望のカルボン酸を油状物で得る。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４５１．５７）；質量分析（ＭＨ＋）＝４５２．２；（ＭＨ−）＝４５０．３。
【０１７５】
実施例２７
化合物２７
【化１８５】
2004513166.tif 000210
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化１８６】
2004513166.tif 000211
ベンジルオキシ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１５．０ ｇ、０．０９０ ｍｏｌ）のメタノール溶液（７５ ｍＬ）をＨ２ＳＯ４（濃縮し、１ ｍＬ）で処理し、室温にて一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ ｍＬ）で希釈する。得られる溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム（１Ｘ１５０ ｍＬ）、次いで、食塩水（１Ｘ１５０ ｍＬ）で抽出し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒を蒸発して、所望のメチルエステルを無色油状物で得る。Ｃ１０Ｈ１２Ｏ３（ＭＷ＝１８０．２１）；質量分析（ＭＨ＋）＝１９５．１。
【０１７６】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化１８７】
2004513166.tif 000212
ステップＡからのメチルエステル（６．４５ ｇ、０．０３６ ｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ ｍＬ）をヒドラジン水和物（２０ ｍＬ、０．４１ ｍｏｌ）で処理し、室温にて数日間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル（２００ ｍＬ）に溶解する。得られる溶液をＨ２Ｏ（２００ ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、所望のアシルヒドラジドを油状物で得る。
【０１７７】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化１８８】
2004513166.tif 000213
ステップＢからのアシルヒドラジド（３．５６ ｇ、０．０２０ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ ｍＬ）を０ ℃に冷却し、ｎ−プロピルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．３ ｍＬ、０．０２４ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ ｍＬ）で１５分かけて滴下処理する。混合物を室温まで温め、一夜攪拌すると濃厚な沈澱が形成する。得られる懸濁液をメタノール（２５ ｍＬ）で処理し、約１時間攪拌する。次いで、溶媒を濃縮して、所望のアシルセミカルバジドを白色固体で得、さらに精製することなく用いる。Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３（ＭＷ＝２６５．３１）； 質量分析（ＭＨ＋）＝２６６．１。
【０１７８】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化１８９】
2004513166.tif 000214
ステップＣからのアシルセミカルバジド（５．０２ ｇ、１８．９ ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（１０．２ ｇ、１８．２ ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、一夜加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３００ ｍＬ）を入れ、次いで、酢酸エチルで抽出する（３ Ｘ ３００ ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、食塩水（１ Ｘ ３００ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、所望のＮ４−プロピルトリアゾリノンをわずかに黄色の固体で得る。Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３（ＭＷ＝２４７．３０）；質量分析（ＭＨ＋）＝２４８．１。
【０１７９】
ステップＥ：　下記化合物の製造：
【化１９０】
2004513166.tif 000215
Ｎ４−プロピルトリアゾリノンステップからのＤ（４．３２ ｇ、１７．５ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ ｍＬ）に溶解し、α−ブロモ−ｐ−キシレン（４．０ ｇ、２１．６ ｍｍｏｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（５．２ ｇ、３８ ｍｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を乾燥管下、５０ ℃にて一夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水性ＨＣｌ（１Ｎ、２００ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２００ ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のＮ２−ｐ−メチルベンジルトリアゾリノンをわずかに黄色の油状物で得る。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝３５１．４５）；質量分析（ＭＨ＋）＝３５２．２。
【０１８０】
ステップＦ：　下記化合物の製造：
【化１９１】
2004513166.tif 000216
エタノール（５０ ｍＬ）中の５％ Ｐｄ／Ｃ（３２０ ｍｇ）を含むスラリーにステップＥからのベンジルエーテル（２．９ ｇｍ、８．２５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ ｍＬ）を加える。得られる混合物を窒素、次いで、水素でパージする。バルーンによって反応混合物に水素雰囲気を維持する。４８時間後、反応物は、５０％のみが完了したと判定される（ＴＬＣおよびＭＳ）。触媒をセライトパッドで濾去する。得られる濾液を濃縮して、油状物を得、ＣＨ３ＯＨ（５０ ｍＬ）に再溶解しする。ＣＨ３ＯＨ（１０ ｍＬ）中の５％ Ｐｄ／Ｃ（２１０ ｍｇ）を含むスラリーを加え、混合物を窒素でパージする。事前に水素雰囲気を確立し、５日間維持する。再度触媒をセライトパッドで濾去する。濾液を濃縮して、粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（勾配： ５：１〜１：２ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のアルコールを白色固体で得る。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝２６１．３３）；質量分析（ＭＨ＋）＝２６２．０。
【０１８１】
ステップＧ：　下記化合物の製造：
【化１９２】
2004513166.tif 000217
ＤＭＦ（１０ ｍＬ）中のＮａＨ（６０％ 油中、１３０ ｍｇ、３，２５ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０ ℃にてステップＦからのアルコール（３８３．７ ｍｇ、１．４７ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ ｍＬ）を加える。得られる混合物を５分間攪拌し、次いで、２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチル（登録５８３３６−７１−３、４５７．２ ｍｇ、１．５２ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ ｍＬ）で処理する。反応混合物を室温まで温め、一夜攪拌する。次いで、混合物に水性ＨＣｌ（１ Ｎ、１００ ｍＬ）を入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ ｍＬ）に抽出する。有機抽出物を水性ＨＣｌ（１ Ｎ）、次いで、食塩水で２回目洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン：酢酸エチル）により、所望の生成物を黄色油状物で得る。ＮＭＲ分析がＤＭＦの存在を示すので、油状物をＥｔ２Ｏ（５０ ｍＬ）に溶解し、水性ＨＣｌ（１ Ｎ、５０ ｍＬ）、次いで、食塩水（１ Ｘ ５０ ｍＬ）で洗浄する。有機溶液 乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のエチルエステルを得る。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ５（ＭＷ＝４８１．６０）；質量分析（ＭＨ＋）＝４８２．２。
【０１８２】
ステップＨ：　下記化合物の製造：
【化１９３】
2004513166.tif 000218
ステップＧからのエチルエステル（２５２．９ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ２０（１５ ｍＬ／５ ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（５０ ｍｇ、２．１ ｍｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を一夜攪拌し、次いで、濃縮する。得られる残渣をＨ２Ｏ（７０ ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（１ Ｘ ７５ ｍＬ）で洗浄する。水性抽出物を水性ＨＣｌで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出する（２Ｘ７０ ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、所望のカルボン酸を濃厚な無色の油状物で得る。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ５（ＭＷ＝４５３．５４）；質量分析（ＭＨ＋）＝４５４．２；（ＭＨ−）＝４５２．２。
【０１８３】
実施例２８
化合物２８
【化１９４】
2004513166.tif 000219
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化１９５】
2004513166.tif 000220
塩化メチレン（８６５ ｍＬ）中の４−メトキシベンジルアルコール（１１ ｍＬ、０．０８８ ｍｏｌ）の溶液を０ ℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（１８ ｍＬ、０．１２９ ｍｏｌ）で処理する。混合物に塩化アセチル（７．２ ｍＬ、０．１０１ ｍｏｌ）を加える。反応物を１時間攪拌する。溶液を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。有機層を濃縮して、所望の化合物を茶色油状物で得る。
【０１８４】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化１９６】
2004513166.tif 000221
ステップＡからのアセテート（１３ ｇ、０．０７２ ｍｏｌ）を塩化メチレン（６００ ｍＬ）に溶解し、１−メトキシ−１−トリメチルシロキシ−２−メチル−１−プロペン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２９ ｍＬ、０．１９３ ｍｏｌ）次いで、Ｍｇ（ＣｌＯ４）２（１．７ ｇ、０．００７３ ｍｏｌ）で処理する。混合物を室温にて一夜攪拌する。溶液を水、次いで、食塩水で洗浄する。有機層を濃縮して、黄色油状物を得る。 物質をさらに精製することなく次工程に用いる。
【０１８５】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化１９７】
2004513166.tif 000222
塩化メチレン（１８０ ｍＬ）中のＢＢｒ３（９ ｍＬ、０．０４８ ｍｏｌ）の溶液を０ ℃に冷却し、塩化メチレン（１８０ ｍＬ）中のステップＢからのメチルエステル（１０．５６ ｇ、０．０９５ ｍｏｌ）の溶液で処理する。反応物を３０分間攪拌する。塩化メチレンおよびメタノール（１：１、７０ ｍｌ）を加えて、反応を停止する。溶媒を濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン：酢酸エチル）により残渣を精製して、フェノールを無色油状物で得る。
【０１８６】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化１９８】
2004513166.tif 000223
ステップＣからのフェノール（１７３．３ ｍｇ、０．８３ ｍｍｏｌ）および実施例２７、ステップＦからのアルコール（２０４．５ ｍｇ、０．７８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をトリフェニルホスフィン（２１８．５ ｍｇ、０．８３ ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１４５ μＬ、０．９２ ｍｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を窒素下、室温にて一夜攪拌する。混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ ｍＬ）に溶解する。有機溶液をＨ２Ｏ（１ Ｘ ５０ ｍＬ）および食塩水（１ Ｘ ５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のメチルエステルを油状物で得る。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４５１．５７）；質量分析（ＭＨ＋）＝４５２．２。
【０１８７】
ステップＥ：　下記化合物の製造：
【化１９９】
2004513166.tif 000224
ステップＤからのメチルエステル（１９０ ｍｇ、０．４２ ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ２０（６ ｍＬ／３ ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（５０ ｍｇ、２．１ ｍｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を一夜攪拌し、次いで、濃縮する。得られる残渣をＨ２Ｏ（５０ ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（１ Ｘ ５０ ｍＬ）で洗浄する。水性抽出物を水性ＨＣｌで酸性化し、次いで、酢酸エチル（１ Ｘ ５０ ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を食塩水（１ Ｘ ５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（勾配１：１〜１：２ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のカルボン酸を無色油状物で得る。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４３７．５４）；質量分析（ＭＨ＋）＝４３８．１；（ＭＨ−）＝４３６．１。
【０１８８】
実施例２９
化合物２９
【化２００】
2004513166.tif 000225
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化２０１】
2004513166.tif 000226
実施例２８、ステップＣからのフェノール（２．１ ｇ、０．０１０ ｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸メチル（２．２ ｇ、０．０１２ ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６５ ｍＬ）を粉末Ｋ２ＣＯ３（４．０ ｇ、０．０３０ ｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（４．０ ｇ、０．０３３ ｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を乾燥管下、６０−７０ ℃にて加熱する。加熱後、混合物を室温にて一夜冷却し、セライトパッドで濾過する。濾液を水性ＨＣｌ（１ Ｎ、１５０ ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（１０：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のメチルエステルをわずかに黄色の油状物で得る。Ｃ１７Ｈ２４Ｏ５（ＭＷ＝３０８．３８）；質量分析（ＭＨ＋）＝３０９．１。
【０１８９】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化２０２】
2004513166.tif 000227
ステップＡからのメチルエステル（２ ｇ、０．００６５ ｍｏｌ）のメタノール溶液（７６ ｍＬ）をヒドラジン水和物（０．９５ ｍＬ、０．０１９ ｍｏｌ）で処理し、一夜攪拌する。さらなるヒドラジン水和物（０．９５ ｍＬ、０．０１９ ｍｏｌ）を加え、反応を完了させる。溶媒を濃縮し、得られる残渣を酢酸エチルで希釈する。有機層を水、次いで、食塩水で洗浄し、次いで、蒸発して、所望のアシルヒドラジドを黄色油状物で得る。Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ４（ＭＷ＝３０８．３８）；質量分析（ＭＨ＋）＝３０９．２。
【０１９０】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化２０３】
2004513166.tif 000228
ステップＢからのアシルヒドラジド（２ ｇ、０．００６ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ ｍＬ）をｎ−プロピルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．７９１ ｍｌ、０．００８４ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ ｍＬ）で滴下処理する。混合物を一夜攪拌する。溶媒を濃縮して、定量的収量の所望のアシルセミカルバジドを得る、さらに精製することなく次に用いる。
【０１９１】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化２０４】
2004513166.tif 000229
ステップＣからのアシルセミカルバジド（２．６８ ｇ、０．００６８ ｍｏｌ）をメタノールに溶解し、ＫＯＨ（３．８２ ｇ、０．０６８ ｍｏｌ）で処理する。反応物を一夜還流する。冷却後、反応混合物に水を加え、次いで、１Ｎ ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ＝３に酸性化する。次いで、酸性化層を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮する。得られる物質をメタノールで希釈し、触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４で処理する。溶液を一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、次いで、残渣を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄する。有機層を濃縮して、メチルエステルを得る。Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝３７５．４７）；質量分析（ＭＨ＋）＝３７６．２。
【０１９２】
ステップＥ：　下記化合物の製造：
【化２０５】
2004513166.tif 000230
ステップＤからのＮ４−プロピルトリアゾリノン（１．５ ｇ、０．００４ ｍｏｌ）をＤＭＦ（７ ｍｌ）に溶解し、α−ブロモ−ｐ−キシレン（１．１１ ｇ、０．００６ ｍｏｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３で処理する。得られる混合物を６７ ℃にて一夜攪拌する。熱源を除去し、反応混合物に酢酸エチルを加える。有機層を水、次いで、食塩水で抽出し、乾燥し、次いで、濃縮する。黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のＮ４−ｐ−メチルベンジルトリアゾリノンを得る。Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４７９．６２）；質量分析（ＭＨ＋）＝４８０．３。
【０１９３】
ステップＦ：
【化２０６】
2004513166.tif 000231
ステップＥからのメチルエステル（０．１６０ ｇ、０．０００３３ ｍｏｌ）をエタノールに溶解（６ ｍＬ）し、２Ｎ ＮａＯＨ（３ ｍＬ）で処理する。反応物を１時間還流する。反応物を冷却し、溶液に水（２０ ｍＬ）を加える。次いで、溶液を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮して、所望のカルボン酸を無色油状物で得る。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４６５．６０）；質量分析（ＭＨ＋）＝４６６．３。
【０１９４】
実施例３０
化合物３０
【化２０７】
2004513166.tif 000232
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化２０８】
2004513166.tif 000233
メチル−４−ブロモブチレート（３ ｇ、０．０１６６ ｍｏｌ）および２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ＵＳ Ｐａｔ．Ｎｏ ３７９５６９１、３．１３ ｇ、０．０１４ ｍｏｌ）をフラスコに入れ、７０ ℃にて加熱する。反応物を一夜攪拌する。冷却後、反応混合物をセライトで濾過する。濾液を水で希釈し、エチルエーテルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、次いで、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のジエステルを黄色油状物で得る。Ｃ１７Ｈ２４Ｏ６（ＭＷ＝３２４．３８）；質量分析（ＭＨ＋）＝３２５．２。
【０１９５】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化２０９】
2004513166.tif 000234
ステップＡからのジエステル（１．６４ ｇ、０．００５ ｍｏｌ）のメタノール溶液（６０ ｍＬ）をヒドラジン水和物（１．２３ ｍＬ、０．０２５ ｍｏｌ）で処理し、一夜攪拌する。さらなるヒドラジン水和物（２．４６ ｍＬ、０．０５０ ｍｏｌ）を加え、反応物を一夜攪拌する。溶媒を蒸発する。得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、水、次いで、食塩水で洗浄する。有機層を濃縮して、アシルヒドラジドを得る。
【０１９６】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化２１０】
2004513166.tif 000235
ステップＢからのアシルヒドラジド（０．８６０ ｇ、０．００２６５ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ ｍＬ）をｎ−プロピルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３２３ ｍｌ、０．００３４５ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ ｍＬ）で滴下処理する。混合物を一夜攪拌する。溶媒を濃縮して、定量的収量の所望のアシルセミカルバジドを得、さらに精製することなく次に用いる。
【０１９７】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化２１１】
2004513166.tif 000236
ステップＣからのアシルセミカルバジド（１ ｇ、０．００２６ ｍｏｌ）をメタノールに溶解し、ＫＯＨ（１．４８ ｇ、０．０２６ ｍｏｌ）で処理する。反応物を一夜還流する。冷却後、反応混合物に水を加え、次いで、溶液を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性化する。次いで、酸性化層を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する。得られる物質をメタノールで希釈し、触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４で処理する。溶液を一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、次いで、残渣を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄する。有機層を濃縮して、所望のＮ４−プロピル−トリアゾリノンを得る。
Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ５（ＭＷ＝３７７．４４）；質量分析（ＭＨ＋）＝３７８．２。
【０１９８】
ステップＥ：　下記化合物の製造：
【化２１２】
2004513166.tif 000237
ステップＤからのＮ４−プロピルトリアゾリノン（０．９２ ｇ、０．００２４ ｍｏｌ）をＤＭＦ（７ ｍＬ）に溶解し、α−ブロモ−ｐ−キシレン（０．４７６ ｍＬ、０．００３６ ｍｏｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（１．６８ ｇ、０．０１２ ｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を６７ ℃にて２時間攪拌する。熱源を除去し、反応混合物に酢酸エチルを加える。有機層を水、次いで、食塩水で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮する。黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のＮ２−ｐ−メチルベンジルトリアゾリノンを黄色油状物で得る。
Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ５（ＭＷ＝４８１．６０）；質量分析（ＭＨ＋）＝４８２．３。
【０１９９】
ステップＦ：　下記化合物の製造：
【化２１３】
2004513166.tif 000238
ステップＥからのメチルエステル（０．２５０ ｇ、０．０００５ ｍｏｌ）をエタノールに溶解（８ ｍＬ）し、２Ｎ ＮａＯＨ（４ ｍＬ）で処理する。反応物を３０分間還流する。反応物を冷却し、溶液に水（１０ ｍＬ）を加える。次いで、溶液を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性化する次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮して、所望のカルボン酸を得る。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ５（ＭＷ＝４６７．５７）；質量分析（ＭＨ＋）＝４６８．２。
【０２００】
実施例３１
化合物３１
【化２１４】
2004513166.tif 000239
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化２１５】
2004513166.tif 000240
ピリジニウムクロロクロメート（１４．２ ｇ、０．０６６ ｍｏｌ）を塩化メチレン中の４−（４−メトキシフェニル）−１−ブタノール（１０ ｇ， ０．０５５ ｍｏｌ）の溶液に０ ℃にてゆっくりと加える。反応物を室温まで温め、一夜攪拌する。反応混合物をフロリジルパッドで濾過し、溶媒を蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のアルデヒドを無色油状物で得る。
【０２０１】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化２１６】
2004513166.tif 000241
ステップＡからのアルデヒド（６．２８ ｇ、０．０３５ ｍｏｌ）を水（１２０ ｍＬ）中で、トリエチルホスホノアセテート（Ａｌｄｒｉｃｈ、８．３９ ｍＬ， ０．０４２ ｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．６６ ｇ、０．０７ ｍｏｌ）と合わせ、一夜攪拌する。ジオキサン（１２０ ｍＬ）を加え、反応物を数日間攪拌する。溶液をヘキサンで抽出する。有機層を蒸発する。得られる物質をフラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、オレフィンを得る。
【０２０２】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化２１７】
2004513166.tif 000242
ステップＢからのオレフィン（２．５ ｇ、０．０１０ ｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ ｍＬ）に溶解し、窒素でパージする。５％ Ｐｄ／Ｃ（０．４０ ｇ）を加え、溶液を窒素でパージし、次いで、Ｈ２ガスを系に放出する。反応物を一夜攪拌する。溶液をセライトパッドで濾過する。溶媒を濃縮して、所望のメチルエーテルを得、さらに精製することなく用いる。
【０２０３】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化２１８】
2004513166.tif 000243
ステップＣで記載したメチルエーテル（３．９２ ｇ、０．０１６ ｍｏｌ）、を塩化メチレン（５０ ｍＬ）に溶解し、０ ℃に冷却する。この溶液に塩化メチレン（２０ ｍＬ）中のＢＢｒ３（４．５ ｍＬ、０．４８ ｍｏｌ）の溶液を滴下する。室温にて約４５分間攪拌後、反応混合物を０ ℃に冷却し、メタノール／塩化メチレンを滴下して反応を停止する。反応を停止している間に、エチルエステルからメチルエステルへのエステル交換が起こる。溶媒を濃縮して、暗色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のフェノールを得る。
【０２０４】
ステップＥ：　下記化合物の製造：
【化２１９】
2004513166.tif 000244
ステップＤからのフェノール（２．５ ｇ、０．０１１ ｍｏｌ）をエタノールに溶解（無水、４０ ｍＬ）し、２−ブロモイソ酪酸エチル（１１．５６ ｍＬ。０．０７９ ｍｏｌ）、粉末 Ｋ２ＣＯ３（４．５５ ｇ、０．０３３ ｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４で処理する。反応物を７５ ℃にて一夜攪拌する。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、水、次いで、食塩水で抽出する。有機層を濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のジエステルを得る。
【０２０５】
ステップＦ：　下記化合物の製造：
【化２２０】
2004513166.tif 000245
ステップＥからのジエステル（２．６５ｇ、０．００７６ ｍｏｌ）のメタノール溶液（７６ ｍＬ）をヒドラジン水和物（１．８４ ｍＬ、０．０３８ ｍｏｌ）で処理し、一夜攪拌する。約６時間後、さらなるヒドラジン水和物（１．８４ ｍＬ、０．０３８ ｍｏｌ）を加え、反応物を一夜攪拌する。再び、さらなるヒドラジン水和物（１．８４ ｍＬ、０．０３８ ｍｏｌ）を加える。数時間後、反応を停止し、溶媒を蒸発する。得られる混合物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配１００％酢酸エチル〜６：１酢酸エチル：メタノール）により精製して、所望のアシルヒドラジドを得る。
【０２０６】
ステップＧ：　下記化合物の製造：
【化２２１】
2004513166.tif 000246
ステップＦからのアシルヒドラジド（０．５ ｇ、０．００１５ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７ ｍＬ）をｎ−プロピルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１８１ ｍＬ、０．００１９ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７ ｍＬ）で滴下処理する。混合物を一夜攪拌する。溶媒を濃縮して、定量的収量の所望のアシルセミカルバジドを得、さらに精製することなく次に用いる。
【０２０７】
ステップＨ：　下記化合物の製造：
【化２２２】
2004513166.tif 000247
ステップＧからのアシルセミカルバジド（１ ｇ、０．００２４ ｍｏｌ）をメタノールに溶解し、ＫＯＨ（１．３４ ｇ、０．０２４ ｍｏｌ）で処理する。反応物を一夜還流する。冷却後、反応混合物に水を加え、次いで、溶液を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性化する。次いで、酸性化層を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮する。得られる物質をメタノールで希釈し、触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４で処理する。溶液を一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、次いで、残渣を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄する。有機層を濃縮して、所望のＮ４−プロピルトリアゾリノンを得る。Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝３８９．５０）；質量分析（ＭＨ＋）＝３９０．３。
【０２０８】
ステップＩ：　下記化合物の製造：
【化２２３】
2004513166.tif 000248
ステップＨからのＮ４−プロピルトリアゾリノン（０．５ ｇ、０．００１３ ｍｏｌ）をＤＭＦ（７ ｍＬ）に溶解し、α−ブロモ−ｐ−キシレン（０．８８５ ｇ、０．００６４ ｍｏｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（０．８８５ ｇ、０．００６４ ｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を６７ ℃にて９０分間攪拌する。熱源を除去し、反応混合物に酢酸エチルを加える。有機層を水、次いで、食塩水で抽出し、乾燥し、次いで、濃縮する。黄色油状物フラッシュクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のＮ２−ｐ−メチルベンジルトリアゾリノンを得る。Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４９３．６５）；質量分析（ＭＨ＋）＝４９４．３。
【０２０９】
ステップＪ：　下記化合物の製造：
【化２２４】
2004513166.tif 000249
ステップＩからのメチルエステル（０．１２９ ｇ、０．０００２６ ｍｏｌ）をエタノールに溶解（４ ｍＬ）し、２Ｎ ＮａＯＨ（２ ｍＬ）で処理する。反応物を４５分間還流する。反応物を冷却し、溶液に水（１０ ｍＬ）を加える。次いで、溶液を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性化する次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮して、所望のカルボン酸を無色油状物で得る。Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝４７９．６２）；質量分析（ＭＨ＋）＝４８０．３。
【０２１０】
実施例３２
化合物３２
【化２２５】
2004513166.tif 000250
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化２２６】
2004513166.tif 000251
３−（３−メトキシフェニル）−プロピオン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０．０ ｇ、０．０５５ ｍｏｌ）のメタノール溶液（７５ ｍＬ）をＨ２ＳＯ４（濃縮し、２ ｍＬ）で処理し、室温にて２日間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ ｍＬ）で希釈する。得られる溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム（１ Ｘ １５０ ｍＬ）、次いで、食塩水（１ Ｘ １５０ ｍＬ）で抽出し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒を蒸発して、所望のメチルエステルを黄色がかった油状物で得る。Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３（ＭＷ＝１９４．２３）；質量分析（ＭＨ＋）＝１９５．０。
【０２１１】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化２２７】
2004513166.tif 000252
ステップＡからのメチルエステル（１０．３ ｇ、０．０５３ ｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ ｍＬ）をヒドラジン水和物（３０ ｍＬ、０．６０ ｍｏｌ）で処理し、一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル（２００ ｍＬ）に溶解する。得られる溶液をＨ２Ｏ（２００ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、所望のアシルヒドラジドを白色固体で得る。Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝１９４，２３）； 質量分析（ＭＨ＋）＝１９５．１。
【０２１２】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化２２８】
2004513166.tif 000253
ステップＢからのアシルヒドラジド（７．３ ｇ、０．０３８ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２５ ｍＬ）をｎ−プロピルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．５ ｍＬ、０．０４８ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ ｍＬ）で１５分かけて滴下処理する。混合物を一夜攪拌すると濃厚な沈澱が形成される。得られる懸濁液をメタノール（１００ ｍＬ）で処理し、約２時間攪拌する。次いで、溶媒を濃縮して、所望のアシルセミカルバジドを白色固体で得、さらに精製することなく用いる。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３（ＭＷ＝２７９．３４）； 質量分析（ＭＨ＋）＝２８０．２。
【０２１３】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化２２９】
2004513166.tif 000254
ステップＣからのアシルセミカルバジド（１０．０ ｇ、０．０３６ ｍｏｌ）をメタノール（２００ ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（２０ ｇ、０．３６ ｍｏｌ）で処理し、次いで、一夜加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５００ ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出する（２ Ｘ ５００ ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、食塩水（１ Ｘ ５００ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、所望のＮ４−プロピルトリアゾリノンを黄色油状物で得る。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝２６１．３３）；質量分析（ＭＨ＋）＝２６２．１。
【０２１４】
ステップＥ：　下記化合物の製造：
【化２３０】
2004513166.tif 000255
ステップＤからのＮ４−プロピルトリアゾリノン（１．２５ ｇ、４．８ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ ｍＬ）に溶解し、α−ブロモ−ｐ−キシレン（１．３６ ｇ、７．３ ｍｍｏｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（４．２ ｇ、０．０３０ ｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を乾燥管下、５０ ℃にて一夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水性ＨＣｌ（１Ｎ、２００ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２００ ｍＬ）に抽出する。有機抽出物を食塩水（１Ｘ２００ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（勾配２：１〜１：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のＮ２−ｐ−メチルベンジルトリアゾリノンを無色油状物で得る。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝３６５．４８）； 質量分析（ＭＨ＋）＝３６６．１。
【０２１５】
ステップＦ：　下記化合物の製造：
【化２３１】
2004513166.tif 000256
ステップＥからのＮ２−ｐ−メチルベンジルトリアゾリノン（１．０６ ｇ、０．００２９ ｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ ｍＬ）に溶解し、０ ℃に冷却する。この溶液に、塩化メチレン中のＢＢｒ３（０．５４８ ｍＬ、０．００５８ ｍｏｌ）の溶液を滴下する。（５ ｍＬ）。２時間攪拌後、反応混合物を０ ℃に冷却し、メタノール／塩化メチレンを滴下して反応を停止する。溶媒を濃縮し、得られる物質を塩化メチレンに溶解する。有機層を水、次いで、食塩水で抽出する。溶媒を蒸発して、所望のフェノールを得る。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝３５１．４５）；質量分析（ＭＨ＋）＝３５２．１９。
【０２１６】
ステップＧ：　下記化合物の製造：
【化２３２】
2004513166.tif 000257
テップＦからのフェノールス（１ ｇ、０．００２８ ｍｏｌ）をエタノール（無水、１５ ｍＬ）に溶解し、２−ブロモイソ酪酸エチル（２．８８ ｍＬ、０．０１９６ ｍｏｌ）、粉末Ｋ２ＣＯ３（１．１５７ ｇ、０．００８４ ｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４で処理する。反応物を７１ ℃にて一夜攪拌する。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣を塩化メチレンで希釈し、水、次いで、食塩水で抽出する。エマルジョンが形成される。食塩水を添加して有機層を分離し、次いで、濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィー（勾配： ３：１ ヘキサン：酢酸エチル〜２：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のエステルを得る。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４６５．６０）；質量分析（ＭＨ＋）＝４６６．３。
【０２１７】
ステップＨ：　下記化合物の製造：
【化２３３】
2004513166.tif 000258
ステップＧからのエステル（０．６００ ｇ、０．００１３ ｍｏｌ）をメタノール（６ ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（０．０６２ ｇ、０．００２６ ｍｏｌ）の水性溶液で処理する。反応物を室温にて一夜攪拌する。反応混合物に、水（２０ ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチルで抽出する。次いで、水性層を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮して、所望のカルボン酸を得る。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４３７．５４）；質量分析（ＭＨ＋）＝４３８．２。
【０２１８】
実施例３３
化合物３３
【化２３４】
2004513166.tif 000259
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化２３５】
2004513166.tif 000260
３−ヒドロキシベンジルアルコール（Ａｌｄｒｉｃｈ、５ ｇ、０．０４０ ｍｏｌ）のエタノール溶液を炭酸カリウム（粉末、１８ ｇ、０．１３０ ｍｏｌ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（１７ ｍＬ、０．１１６ ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１５ ｇ）と合わせる。反応物を５０ ℃にて一夜攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣を塩化メチレンに溶解し、水、次いで、食塩水で抽出する。フラッシュクロマトグラフィー（勾配５：１ ヘキサン：酢酸エチル〜２：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のアルコールを黄色油状物で得る。
【０２１９】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化２３６】
2004513166.tif 000261
ステップＡからのアルコール（８．６８ ｇ、０．０３６ ｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０ ｍＬ）に溶解し、０ ℃に冷却する。溶液に四臭化炭素（１４．５ ｇ、０．０４４ ｍｏｌ）を加え、次いで、トリフェニルホスフィン（１１．５ ｇ、０．０４４ ｍｏｌ）をゆっくりと加える。溶媒を蒸発し、得られる物質をエチルエーテルで希釈し、副生成物の酸化トリフェニルホスフィンを生じながら、溶液から沈澱が形成する。副生成物を濾過し、濾液を濃縮する。得られる物質をヘキサンに溶解すると、さらなる副生成物を生じながら沈澱が形成する。第２の濾過を行い、濾液を濃縮する。５ ｇの粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（勾配９５：５ ヘキサン：酢酸エチル〜９：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、エステルを得る。Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＯ３（ＭＷ＝３０１．１８）；質量分析（ＭＨ＋）＝３０２．０。
【０２２０】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化２３７】
2004513166.tif 000262
乾燥三つ首丸底フラスコに、ＴＨＦ（１２ ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％分散油、０．１３４ ｇ、０．００３３ ｍｏｌ）を加え、０ ℃に冷却する。ＴＨＦ（１２ ｍＬ）中の実施例２７、ステップＦからのアルコール（０．４ ｇ、０．００１５ ｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を５分間攪拌する。次いで、ステップＢからのブロミドをＴＨＦ（１２ ｍＬ）中の溶液として加え、得られる混合物を一夜攪拌する。反応混合物に１Ｎ ＨＣｌを入れ、塩化メチレンで抽出する。有機層を水、次いで、食塩水で洗浄する。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を得る。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ５（ＭＷ＝４８１．６０）；質量分析（ＭＨ＋）＝４８２．１。
【０２２１】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化２３８】
2004513166.tif 000263
ステップＣからのエチルエステル（０．２７０ ｇ、０．０００５６ ｍｏｌ）をエタノールに溶解（１２ ｍＬ）し、２Ｎ ＮａＯＨ（６ ｍＬ）で処理する。反応物を１時間還流する。反応物を冷却し、溶液に水（２５ ｍＬ）を加える。次いで、溶液を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性化する次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮して、所望のカルボン酸を濃厚油状物で得る。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ５（ＭＷ＝４５３．５４）；質量分析（ＭＨ＋）＝４５４．２。
【０２２２】
実施例３４
化合物３４
【化２３９】
2004513166.tif 000264
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化２４０】
2004513166.tif 000265
３−（３−メトキシ−フェニル）酪酸エチル（登録５７８１６−０１−０、１．９１ ｇ、０．００８６ ｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ ｍＬ）をヒドラジン水和物（４．２ ｍＬ、０．０８６ ｍｏｌ）で処理し、一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル（５０ ｍＬ）に溶解する。得られる溶液をＨ２Ｏ（５０ ｍＬ）および食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、所望のアシルヒドラジドを白色固体で得る。Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝２０８．２６）；質量分析（ＭＨ＋）＝２０９．０。
【０２２３】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化２４１】
2004513166.tif 000266
ステップＡからのアシルヒドラジド（１．０３ ｇ、０．００５０ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ ｍＬ）をｎ−プロピルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．６０ ｍＬ、０．００６４ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で１５分かけて滴下処理する。次いで、混合物を攪拌し、Ｈ２Ｏ（５０ ｍＬ）で処理し、約２時間攪拌する。混合物に濃縮して水性溶液を得、ＣＨ２Ｃｌ２（２ Ｘ ７５ ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、所望のアシルセミカルバジドを白色固体で得、さらに精製することなく用いる。Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３（ＭＷ＝２９３．３７）； 質量分析（ＭＨ−）＝２９２．２。
【０２２４】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化２４２】
2004513166.tif 000267
ステップＢからのアシルセミカルバジドをメタノール（６０ ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（３．０ ｇ、０．０５３ ｍｏｌ）で処理し、次いで、４８時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ ｍＬ）を入れ、次いで、酢酸エチルで抽出する（２ Ｘ ２００ ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、食塩水（２５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、所望のＮ４−プロピルトリアゾリノンを固体で得る。Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝２７５．３５）；質量分析（ＭＨ＋）＝２７６．１。
【０２２５】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化２４３】
2004513166.tif 000268
ステップＣからのＮ４−プロピルトリアゾリノン（１．２０ ｇ、４．４ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ ｍＬ）に溶解し、ｐ−メチルベンジルブロミド（１．６０ ｇ、８．６ ｍｍｏｌ）、粉末Ｋ２ＣＯ３（３．２ ｇ、０．０２３ ｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（１．２ ｇ、０．０１０ ｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を乾燥管下、８０ ℃にて一夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水性ＨＣｌ（１Ｎ、１００ ｍＬ）を入れ、Ｅｔ２Ｏ（２ Ｘ １００ ｍＬ）に抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水（１ Ｘ ２００ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のＮ２−ｐ−メチルベンジルトリアゾリノンを無色油状物で得る。
Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝３７９．５１）；質量分析（ＭＨ＋）＝３８０．２。
【０２２６】
ステップＥ：　下記化合物の製造：
【化２４４】
2004513166.tif 000269
ステップＤからのＮ２−ｐ−メチルベンジルトリアゾリノン（０．７８７９ ｇ、０．００２ ｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ ｍＬ）に溶解し、０ ℃に冷却する。この溶液に、塩化メチレン（５ ｍＬ）中のＢＢｒ３（０．３９２ ｍＬ、０．００４ ｍｏｌ）の溶液を滴下する。約９０分間攪拌後、、反応混合物を０ ℃に冷却しメタノール／塩化メチレンを滴下して反応を停止する。溶媒を濃縮し、得られる物質を塩化メチレンに溶解する。有機層を水、次いで、食塩水で抽出する。溶媒を蒸発して、所望のフェノールを得る。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝３６５．４８）；質量分析（ＭＨ＋）＝３６６．３。
【０２２７】
ステップＦ：　下記化合物の製造：
【化２４５】
2004513166.tif 000270
ステップＥからのフェノール（０．７０ ｇ、０．００１９ ｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ ｍＬ）に溶解し、２−ブロモイソ酪酸エチル（１．９７ ｍＬ、０．０１３ ｍｏｌ）、粉末Ｋ２ＣＯ３（０．７９７ ｇ、０．００５７ ｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４で処理する。反応物を７５ ℃にて一夜攪拌する。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、水、次いで、食塩水で抽出する。有機層を濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のエステルを得る。Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４７９．６２）；質量分析（ＭＨ＋）＝４８０．３。
【０２２８】
ステップＧ：　下記化合物の製造：
【化２４６】
2004513166.tif 000271
ステップＦからのエステル（０．２５０ ｇ、０．０００５２ ｍｏｌ）をエタノールに溶解（８ ｍＬ）し、２Ｎ ＮａＯＨ（４ ｍＬ）で処理する。反応物を３０分間還流する。反応物を冷却し、溶液に水（２０ ｍＬ）を加える。次いで、溶液を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性化する。次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮して、所望のカルボン酸を得る。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４５１．５７）；質量分析（ＭＨ＋）＝４５２．３。
【０２２９】
実施例３５
化合物３５
【化２４７】
2004513166.tif 000272
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化２４８】
2004513166.tif 000273
３−（３−メトキシフェニル）−プロピオン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ ｇ、０．０５５ ｍｏｌ）のメタノール溶液（７５ ｍＬ）を触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４ で処理し、室温にて一夜攪拌する。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレン（１５０ ｍＬ）で希釈する。得られる溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム（１Ｘ１５０ ｍＬ）、次いで、食塩水（１ Ｘ １５０ ｍＬ）で抽出し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒を蒸発して、所望のメチルエステルを無色油状物で得る。Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３（ＭＷ＝１９４．２３）；質量分析（ＭＨ＋）＝１９５．１。
【０２３０】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化２４９】
2004513166.tif 000274
ステップＡからのエステル（５ ｇ、０．０２５７ ｍｏｌ）をトルエン（１００ ｍＬ）に溶解し、０ ℃に冷却する。 過剰のＤＩＢＡＬ（１Ｍ、５０ ｍＬ、０．０５０ ｍｏｌ）を溶液にゆっくりと加える。反応物を１時間攪拌する。ロッシェル塩（飽和）の水性溶液を加え、混合物を週末にわたって攪拌する。得られる二相溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（勾配４：１〜３：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のアルコールを得る。
【０２３１】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化２５０】
2004513166.tif 000275
ステップＢで記載したアルコール（５．５ ｇ、０．０３３ ｍｏｌ）を塩化メチレン（１６５ ｍＬ）に溶解し、および０ ℃に冷却する。溶液にピリジニウムクロロクロメート（８．５７ ｇ、０．０４０ ｍｏｌ）をゆっくりと加える。反応物を室温まで温め、一夜攪拌する。　反応混合物をセライトパッドで濾過し、次いで、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のアルデヒドを得る。
【０２３２】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化２５１】
2004513166.tif 000276
ステップＣからのアルデヒド（３．７３ ｇ、０．０２３ ｍｏｌ）を水中で、トリエチルホスホノアセテート（Ａｌｄｒｉｃｈ、６．１２ ｇ、０．０２７ ｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．２６ ｇ、０．０４５ ｍｏｌ）と合わせ、一夜攪拌する。ジオキサンを加え、反応物を再び一夜攪拌する。 反応溶液をヘキサンで希釈し、抽出する。有機層を濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（１５：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のオレフィンを得る。
【０２３３】
ステップＥ：　下記化合物の製造：
【化２５２】
2004513166.tif 000277
ステップＤからのオレフィン（２．５ ｇ、０．０１０ ｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、窒素でパージする。５％ Ｐｄ／Ｃ（０．２５０ ｇ）を添加した後、溶液を窒素でパージし、次いで、Ｈ２ガスに付す。反応物を一夜攪拌する。溶液をセライトパッドで濾過する。溶媒を濃縮して、飽和エステルを得、さらに精製することなく用いる。
【０２３４】
ステップＦ：　下記化合物の製造：
【化２５３】
2004513166.tif 000278
ステップＥからのエステル（２．５ ｇ、０．０１０５ ｍｏｌ）のメタノール溶液（６０ ｍＬ）をヒドラジン水和物（５．１４ ｍＬ、０．１０５ ｍｏｌ）で処理し、３日間攪拌する。溶媒を蒸発する。得られる混合物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水、次いで、食塩水で抽出する。有機層を濃縮して、所望のアシルヒドラジドを得る。Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ２（ＭＷ＝２２２．２９）；質量分析（ＭＨ＋）＝２２３。
【０２３５】
ステップＧ：　下記化合物の製造：
【化２５４】
2004513166.tif 000279
ステップＦからのアシルヒドラジド（２．１ ｇ、０．００９５ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ ｍＬ）をｎ−プロピルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．１５ ｍＬ、０．０１２ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ ｍＬ）で滴下処理する。混合物を一夜攪拌する。溶媒を濃縮して、所望のアシルセミカルバジドを得、さらに精製することなく次に用いる。Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ３
【０２３６】
ステップＨ：　下記化合物の製造：
【化２５５】
2004513166.tif 000280
ステップＧからのアシルセミカルバジド（２．９５ ｇ、０．００９６ ｍｏｌ）をメタノールに溶解し、ＫＯＨ（５．３９ ｇ、０．０９６ ｍｏｌ）で処理する。反応物を一夜還流する。冷却後、反応混合物に水を加え、次いで、溶液を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性化する。次いで、酸性化層を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のＮ４−プロピルトリアゾリノンを得る。Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝２８９．３８）；質量分析（ＭＨ＋）＝２９０．２。
【０２３７】
ステップＩ：　下記化合物の製造：
【化２５６】
2004513166.tif 000281
ステップＨからのＮ４−プロピルトリアゾリノン（２．１３ ｇ、０．００７３ ｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ ｍＬ）に溶解し、α−クロロ−ｐ−キシレン（１．５４、０．０１１０ ｍｏｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（５．０９ ｇ、０．０３７ ｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を６７ ℃にて一夜攪拌する。熱源を除去し、反応混合物に酢酸エチルを加える。有機層を水、次いで、食塩水で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のＮ２−ｐ−メチルベンジルトリアゾリノンを得る。Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝３９３．５３）；質量分析（ＭＨ＋）＝３９４．３。
【０２３８】
ステップＪ：　下記化合物の製造：
【化２５７】
2004513166.tif 000282
ステップＩからのＮ２−ｐ−メチルベンジルトリアゾリノン（１．９６ ｇ、０．００５ ｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ ｍＬ）に溶解し、０ ℃に冷却する。この溶液に、塩化メチレン（１０ ｍＬ）中のＢＢｒ３（０．９４２ ｍＬ、０．０１０ ｍｏｌ）の溶液を滴下する。約１時間攪拌後、、２つのさらなるＢＢｒ３の等価物を加える。反応混合物を０ ℃に冷却し、メタノール／塩化メチレンを滴下して反応を停止する。溶媒を濃縮して、所望のフェノールを得、さらに精製することなく用いる。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝３７９．５１）；質量分析（ＭＨ＋）＝３８０．３。
【０２３９】
ステップＫ：　下記化合物の製造：
【化２５８】
2004513166.tif 000283
ステップＪからのフェノール（１．７５ ｇ、０．００４６ ｍｏｌ）をエタノールに溶解（無水、２０ ｍＬ）し、２−ブロモイソ酪酸エチル（４．７４ ｍＬ、０．０３２ ｍｏｌ）、粉末 Ｋ２ＣＯ３（１．９０ ｇ、０．０１４ ｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４で処理する。反応物を７７ ℃にて一夜攪拌する。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、水、次いで、食塩水で抽出する。有機層を濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、エステルを無色油状物で得る。Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４９３．６５）；質量分析（ＭＨ＋）＝４９４．３。
【０２４０】
ステップＬ：　下記化合物の製造：
【化２５９】
2004513166.tif 000284
ステップＫからのエチルエステル（１ ｇ、０．００２ ｍｏｌ）をエタノールに溶解（２４ ｍＬ）し、２Ｎ ＮａＯＨ（１２ ｍＬ）で処理する。反応物を１時間還流する。反応物を冷却し、溶液に水（２５ ｍＬ）を加える。次いで、溶液を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性化する。次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮して、所望のカルボン酸を無色油状物で得る。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４６５．６）；質量分析（ＭＨ＋）＝４６６．７。
【０２４１】
実施例３６
化合物３６
【化２６０】
2004513166.tif 000285
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化２６１】
2004513166.tif 000286
実施例２２、ステップＦで製造したフェノール（２．１ ｇ、０．００６０ ｍｏｌ）、をＤＭＦ（２５ ｍＬ）に溶解し、４−ブロモ酪酸エチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．４ ｇ、０．００７２ ｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．３ ｇ、０．０２４０ ｍｏｌ）および少量の硫酸マグネシウムで処理する。得られる混合物を攪拌し、６５℃にて１８時間加熱する。得られる反応混合物にＨＣｌ（１Ｎ、１００ ｍＬ）をゆっくりと加え、エーテルで抽出する（３回）。エーテル層を合わせ、水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のエチルエステルを透明油状物で得る。
【０２４２】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化２６２】
2004513166.tif 000287
ステップＡからのエチルエステル（０．１ ｇ、０．０００２ ｍｏｌ）をメタノール（２ ｍＬ）に溶解し、水（２ ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０１ ｇ、０．０００４ ｍｏｌ）の水性溶液で処理する。得られる混合物を５０ ℃にて２時間加熱し、次いで、室温にて一夜攪拌する。反応混合物に水を加え、水性ＨＣｌ（ｃｏｎｃ．）でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出する（２回）。これらの２層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発し、所望のカルボン酸を油状物で得る。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４３７．５４）；質量分析（ＭＨ＋）＝４３８．１。
【０２４３】
実施例３７
化合物３７
【化２６３】
2004513166.tif 000288
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化２６４】
2004513166.tif 000289
４−（４−ヨードフェニル）−酪酸メチル
メタノール（１．３ Ｌ）中の４−（ｐ−ヨードフェニル）−酪酸（４５．０ ｇ、０．１５５ ｍｏｌ）の溶液に、硫酸（濃縮し、８．４ ｍＬ）を滴下し、窒素下、室温にて３時間攪拌する。反応混合物を回転蒸発器にて濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチル（７００ ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水性溶液（５００ｍＬ）に分配する。有機層を分離し、食塩水（２ｘ２００ ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、標記化合物を油状物で得、さらに精製することなくステップＢに用いる。
【０２４４】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化２６５】
2004513166.tif 000290
メタノール（２００ ｍＬ）中のステップＡからの４−（４−ヨードフェニル）−酪酸メチル（４７．０ ｇ、０．１５５ ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３８．８ ｇ、０．７７５ ｍｏｌ）の混合物を室温にて一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（１００ ｍＬ）に分配する。有機層を水（３ｘ１００ ｍＬ）および食塩水（２ｘ１００ ｍＬ）で洗浄し、、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物を白色結晶で得、さらに精製することなくステップＣで用いる。
【０２４５】
ステップＣ：　製造：
【化２６６】
2004513166.tif 000291
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のステップＢの生成物（４７．０ ｇ、０．１５５ ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２００ ｍＬ）中のエチルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、１４．７ ｍＬ、０．１８６ ｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を室温にて１時間攪拌する。溶媒を蒸発して、標記化合物をオフホワイト粉末で得、さらに精製することなくステップＤで用いる。
【０２４６】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化２６７】
2004513166.tif 000292
メタノール（７７５ ｍＬ）中のステップＣの生成物（５８ ｇ、０．１５５ ｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（４３．５ ｇ、０．７７５ ｍｏｌ）を一度に加える。反応混合物を８５℃にて４８時間加熱する。次いで、回転蒸発器にて半分の量を蒸発し、次いで、残渣を酢酸エチル（１．０ Ｌ）および水（５００ ｍＬ）に分配し、２層を分離する。水性層を酢酸エチル（２ ｘ ２００ ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、標記化合物を白色固体で得る。
【０２４７】
ステップＥ：　下記化合物の製造：
【化２６８】
2004513166.tif 000293
メチルエチルケトン（６０ ｍＬ）中のステップＤの生成物（２．０５ ｇ、０．００５７４ ｍｏｌ）の溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロミド（１．９３ ｍＬ、０．００８６１ ｍｏｌ）、次いで、炭酸ナトリウム粉末（４．７５ ｇ、０．０３４４ ｍｏｌ）を加える。得られる混合物を乾燥管下、還流しながら２４時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチル（１００ ｍＬ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ ｍＬ）に分配する。水性層を酢酸エチル（１００ ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、５０％酢酸エチルヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにて精製し、標記化合物を無色油状物で得る。
【０２４８】
ステップＦ：　下記化合物の製造：
【化２６９】
2004513166.tif 000294
ベンゼン（５ ｍＬ）中のステップＥの生成物（２．４ ｇ、０．００４８ ｍｏｌ）の溶液に、室温にて、水（８．９ ｍＬ）中のＫＯＨ（５．３５ ｇ、０．０９５３ ｍｏｌ）の溶液、クロロホルム（１９．２ ｍＬ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．３４ ｇ、０．０００４８ ｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間攪拌する。次いで、混合物をジエチルエーテル（２０ ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨをｐＨ＝１−２に調節する。層を分離し、水性層をジエチルエーテル（３ ｘ １００ ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発して、粗生成物を得、最初７０％酢酸エチルヘキサン、次いで、酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムにて精製する。標記化合物を白色固体で得る。質量分析（ＭＨ＋＝４２２．５）。
【０２４９】
実施例３８
化合物３８
【化２７０】
2004513166.tif 000295
ステップＡ：　４−ベンジルオキシ酪酸メチル製造：
【化２７１】
2004513166.tif 000296
メタノール（１．４ Ｌ）中の４−ベンジルオキシ酪酸（５４．８ ｇ、０．２８２ ｍｏｌ）の溶液に、硫酸（濃、１．４ ｍＬ）を滴下し、窒素下、室温にて一夜攪拌する。反応混合物を回転蒸発器にて濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチル（７００ ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水性溶液（２００ ｍＬ）に分配する。有機層を分離し、食塩水（２ ｘ １００ ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、標記化合物を油状物で得、精製することなくステップＢに用いる。
【０２５０】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化２７２】
2004513166.tif 000297
メタノール（３００ ｍＬ）中のステップＡからの４−ベンジルオキシ酪酸メチル（５８．７ ｇ、０．２８２ ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（５６．４ ｇ、１．１３ ｍｏｌ）の混合物を室温にて一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル（１ Ｌ）および水（１００ ｍＬ）に分配する。有機層を水（３ ｘ １００ ｍＬ）および食塩水（２ ｘ １００ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物を白色結晶で得、精製することなくステップＣに用いる。
【０２５１】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化２７３】
2004513166.tif 000298
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のステップＢの生成物（５８．７ ｇ、０．２８２ ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３００ ｍＬ）中のエチルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、２６．８ ｍＬ、０．３３８ ｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を室温にて１時間攪拌する。溶媒を蒸発して、標記化合物をオフホワイト粉末で得、精製することなくステップＤに用いる。
【０２５２】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化２７４】
2004513166.tif 000299
水（３８０ ｍＬ）中のＫＯＨ（１９．０ ｇ、０．３３９ ｍｏｌ）の溶液（１．２当量の５％ ＫＯＨ水性溶液）中のステップＣの生成物（７８．６ ｇ、０．２８２ ｍｏｌ）の懸濁液を１１０ ℃にて１時間加熱する （温度が上昇すると、懸濁が消失する）。この時点で残留する出発物質がないことがＴＬＣにより示され、反応物を室温に冷却する。次いで、１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨをｐＨ＝６−７に調節し、ＡｃＯＥｔ（３ ｘ ５００ ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発して、標記化合物を白色固体で得る。
【０２５３】
ステップＥ：　下記化合物の製造：
【化２７５】
2004513166.tif 000300
メチルエチルケトン（４００ ｍＬ）中のステップＤの生成物（９．７ ｇ、０．００３７４ ｍｏｌ）の溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロミド（１７．２ ｍＬ、０．００９３５ ｍｏｌ）、次いで、炭酸ナトリウム粉末（２５．８ ｇ、０．１８７ ｍｏｌ）を加える。得られる混合物を乾燥管下、８０−８５ ℃にて２４時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチル（３００ ｍＬ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ ｍＬ）に分配する。水性層を酢酸エチル（２００ ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を無色油状物で得る。
【０２５４】
ステップＦ：　下記化合物の製造：
【化２７６】
2004513166.tif 000301
エタノール（１００ ｍＬ）中のステップＥの生成物（４．２ ｇ、０．０１０３ ｍｏｌ）の溶液に、室温にて、１０％パラジウム／活性炭（１．０３ ｇ）を加える。混合物を水素雰囲気（バルーン）下、３時間攪拌し、次いで、セライトプラグで濾過する。溶媒を蒸発して、標記化合物を白色固体で得、精製することなくステップＧに用いる。
【０２５５】
ステップＧ：　下記化合物の製造：
【化２７７】
2004513166.tif 000302
Ｅｔ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮの３：１混合物（２０ ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．２３ ｇ、４．６８ ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．３２ ｇ、４．６８ ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０ ℃にて激しく攪拌しながら、少しずつヨウ素（１．１９ ｇ、４．６８ ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を室温にて温め、３０分間攪拌する。次いで、混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮの１：１混合物（５ ｍＬ）中のステップＦの生成物（１．３５ ｇ、４．２５ ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応物を０ ℃にて１５分間および室温にて３０分間攪拌し、次いで、０．５Ｎ ＨＣｌ（５０ ｍＬ）を注ぎ入れる。水性層をＥｔ２Ｏ−ヘキサンの１：１混合物（１００ ｍＬ）で２回を抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を黄色油状物で得る。
【０２５６】
ステップＨ：　下記化合物の製造：
【化２７８】
2004513166.tif 000303
無水ＴＨＦ（０．５ ｍＬ）中の亜鉛粉（０．２１ ｇ、３．２２ ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーに、窒素雰囲気下、６０ ℃にて１，２−ジブロモエタン（１３．９ μＬ、０．１６ ｍｍｏｌ）を加える。１５分間激しく攪拌した後、スラリーを室温まで冷却し、クロロトリメチルシラン（１７．１ μＬ、０．１３５ ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０分間攪拌し、次いで、６０℃にて再加熱する。次いで、無水ＴＨＦ（１ ｍＬ）中のステップＧの生成物（０．２３ ｇ、０．５４ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を３０分間攪拌する。無水ＴＨＦ（１ ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−ブロモフェニルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸（０．３６ ｇ、１．０８ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．０１５５ ｇ、０．０２７ ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０１６４ ｇ、０．０５４ ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られる溶液を６０ ℃にて２時間維持する。次いで、反応物を室温にて冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水性溶液（２０ ｍＬ）を注ぎ入れる。水性層を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水性溶液（２ ｘ １０ ｍＬ）で洗浄する。水性相を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を無色油状物で得る。ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）： ５５２．４。
【０２５７】
ステップＩ：　下記化合物の製造：
【化２７９】
2004513166.tif 000304
ステップＩの生成物（１８０ ｍｇ）を攪拌しながら３時間トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの混合物（１０ ｍＬ、５０％ ｖ／ｖ）で処理する。溶媒を回転蒸発器で除去し、残渣を高真空乾燥して、標記化合物を得る。
【０２５８】
実施例３９
化合物３９
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸
【化２８０】
2004513166.tif 000305
ステップＡ：　４−（４−ヒドロキシフェニル）酪酸ヒドラジドの製造：
【化２８１】
2004513166.tif 000306
メタノール（６４ ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシフェニル）酪酸メチル（４．９３ ｇ、０．０２５ ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２５．４ ｇ、０．２５４ ｍｏｌ）の混合物を１時間加熱還流する。次いで、室温まで冷却し、一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル（１００ ｍＬ）および水（１００ ｍＬ）に分配する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物白色結晶でを得る（３．３０ ｇ、６７％）。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１−１．６７（ｍ、２Ｈ）； 質量分析（Ｍ−Ｈ−）＝１９３．２７。
【０２５９】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化２８２】
2004513166.tif 000307
ＴＨＦ（９００ ｍＬ）中のステップＡの生成物（３．４９ ｇ、０．０１８０ ｍｏｌ）の溶液に、メチルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．１７ ｍＬ、０．０１９８ ｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温にて１時間攪拌する。溶媒を蒸発して、標記化合物をオフホワイト粉末で得る（３．２ ｇ、７１％）。質量分析（Ｍ−Ｈ−）＝２５０．３０。
【０２６０】
ステップＣ：　５−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンの製造：
【化２８３】
2004513166.tif 000308
メタノール（６４ ｍＬ）中のステップＢの生成物（３．２１ ｇ、０．０１２８ ｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（１０．８ ｇ、０．１８１ ｍｏｌ）を一度に加える。反応混合物を７０ ℃にて３６時間加熱する。残渣を減圧濃縮し、水（８０ ｍＬ）に溶解する。水性溶液を濃ＨＣｌによりｐＨ＝２に酸性化し、沈澱生成物を得る。不均質な混合物を１８時間し、生成物を濾取し、標記化合物をオフホワイト固体で得る（４．５ ｇ、理論値よりも多い）。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．３７（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．７７（ｍ、２Ｈ）； 質量分析（Ｍ＋Ｈ＋）＝２３４．２１、（Ｍ−Ｈ−）＝２３２．２９。
【０２６１】
ステップＤ：　２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−｛３−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）− フェニル］プロピル｝−４−メチル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オンの製造：
【化２８４】
2004513166.tif 000309
ＤＭＦ（２１．２ ｍＬ）中のステップＣの生成物（１．００ ｇ、４．３ ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ｔ−ブチルベンジルブロミド（３．８６ ｇ、１７ ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸ナトリウム粉末（２．９２ ｇ、２２ ｍｍｏｌ）を加える。混合物を窒素下、室温にて一夜攪拌する。反応混合物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）に分配する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を無色油状物で得る（１．１２ ｇ、５９％）。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４２−７．２６（ｍ、８Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（四重、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）； １．２９（ｍ、１８Ｈ）； 質量分析（Ｍ＋Ｈ＋）＝５２６．４３。
【０２６２】
ステップＥ：　２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンの製造：
【化２８５】
2004513166.tif 000310
ＥｔＯＨ（２１ ｍＬ）中のステップＤの生成物（１．１２ ｇ、２．１ ｍｍｏｌ）の溶液に５％ Ｐｄ／Ｃ（２２ ｍｇ）および水素バルーンを加える。反応物を１８時間攪拌する。触媒をセライトで濾去した後、濾液を濃縮して、標記化合物を白色固体で得る（０．７４６ ｍｇ、９２％）。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、δ ６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７−１．９２（ｍ、２Ｈ）； １．２８（ｓ、９Ｈ）； 質量分析（Ｍ＋Ｈ＋）＝３８０．２６。
【０２６３】
ステップＦ：　２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］プロピル｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステルの製造：
【化２８６】
2004513166.tif 000311
ＤＭＦ（７．９ ｍＬ）中のステップＥの生成物（０．７４６ ｇ、１．９７ ｍｍｏｌ）の溶液にブロモプロピオン酸エチル（０．７１３ ｇ、３．９４ ｍｍｏｌ）、次いで、粉末炭酸カリウム（１．３６ ｇ、９．８５ ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温にて一夜攪拌し、次いで、酢酸エチル（２０ ｍＬ）で希釈し、水（１０ ｍＬ）で洗浄する。水性層を酢酸エチル（２０ ｍＬ）で逆抽出し、次いで、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（９０ ｇ ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサンｔｏ １００％酢酸エチル）により精して、エチルエステルを油状物で得る（０．７５４ｇ、８０％）。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｑ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（四重、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ、１２Ｈ）； 質量分析（Ｍ＋Ｈ＋）＝４８０．２。
【０２６４】
ステップＧ：　２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルの製造：
【化２８７】
2004513166.tif 000312
ＴＨＦ（１２ ｍＬ）中のステップＦの生成物（０．７５２ ｇ、１．６ ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液を窒素下、−７８ ℃に冷却する。ＬＨＭＤＳ（１Ｍ溶液 ＴＨＦ、１．９６ ｍＬ）をシリンジにて滴下し、次いで、ベンジルブロミド（０．９９２ ｇ、５．８ ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（５７ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）の混合物をシリンジにて添加する。−７８ ℃にて１時間、次いで、−２０ ℃にて４時間および最後に室温にて１時間反応を行う。反応物に飽和水性塩化アンモニウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加える。層を分離し、次いで、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（５０ ｇ ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製して、エチルエステルを油状物で得る（０．２２４ ｇ、２５％）。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３４−７．２５（ｍ、９Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝９．６ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝９．６ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．２７−１．２０（ｍ、１２Ｈ）； 質量分析（Ｍ＋Ｈ＋）＝５７０．３、（Ｍ＋ＮＨ４＋）＝５８７．３。
【０２６５】
ステップＨ：　２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−３−フェニル−プロピオン酸の製造：
【化２８８】
2004513166.tif 000313
ＥｔＯＨ（１．３ ｍＬ）中のステップＧの生成物（０．０７３ ｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液をＮａＯＨ（５Ｍ水性溶液、０．１２８ ｍＬ）で処理し、１８時間加熱還流する。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ＝１に酸性化し、室温に冷却する。酢酸エチル（１０ ｍＬ）を加え、層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３ ｘ １０ ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、生成物を粘着性固体で得る（０．０５４ ｇ、７７％）。質量分析（Ｍ＋Ｈ＋）＝５４２．２、（Ｍ−Ｈ−）＝５４０．２。
【０２６６】
実施例４０
化合物４０
２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］プロピル｝フェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
【化２８９】
2004513166.tif 000314
ステップＡ：　２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］プロピル｝フェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステルの製造：
【化２９０】
2004513166.tif 000315
ＴＨＦ（１．７ ｍＬ）中の２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］プロピル｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（実施例１、ステップＦ）（０．１１９ ｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液を窒素下、−７８ ℃に冷却する。ＬＨＭＤＳ（１Ｍ溶液 ＴＨＦ、０．３１ ｍＬ）をシリンジにて滴下し、次いで、４−フルオロベンジルブロミド（０．１７３ ｇ、０．９１ ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１０ ｍｇ、０．０３ ｍｍｏｌ）の混合物をシリンジにて添加する。−７８ ℃にて１時間、次いで、−２０ ℃にて４時間および最後に室温にて１時間反応を行う。反応物に飽和水性塩化アンモニウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加える。層を分離し、次いで、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（３０ ｇ ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、エチルエステルを油状物で得る（０．０５１ ｇ、３５％）。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３４−７．２２（ｍ、８Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１４．０ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝１４．０ Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．２２（ｍ、１８Ｈ）。
【０２６７】
ステップＢ：　２−（４−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］プロピル｝−フェノキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸の製造：
【化２９１】
2004513166.tif 000316
ＥｔＯＨ（０．９ ｍＬ）中のステップＡの生成物（５４ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液をＮａＯＨ（５Ｍ水性溶液、０．０９１ ｍＬ）で処理する、１８時間加熱還流する。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ＝１に酸性化し、室温に冷却する。酢酸エチル（１０ ｍＬ）を加え、層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３ ｘ １０ ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、生成物を粘着性固体で得る（０．０２９ ｇ、５７％）。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、２Ｈ）、２．５３−２．４５（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）； 質量分析（Ｍ＋Ｈ＋）＝５６０．３、（Ｍ−Ｈ−）＝５５８．３。
【０２６８】
実施例４１
化合物４１
２−メチル−２−（４−｛３−［４−メチル−５−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−３−フェニル−プロピオン酸
【化２９２】
2004513166.tif 000317
ステップＡ：　４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−｛３−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンの製造：
【化２９３】
2004513166.tif 000318
ＤＭＦ（５ ｍＬ）中の５−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（実施例１、ステップＣ）（０．３５０ ｇ、１．５０ ｍｍｏｌ）の溶液に、３−トリフルオロベンジルブロミド（１．０３ ｇ、４．２９ ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸ナトリウム粉末（０．７４ ｇ、５．３５ ｍｍｏｌ）を加える。混合物を窒素下、室温にて一夜攪拌する。反応混合物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）に分配する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１２５ ｍＬ ＳｉＯ２）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を無色油状物で得る（０．６７５ ｇ、８２％）。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．４２（ｍ、７Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（四重、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）； 質量分析（Ｍ＋Ｈ＋）＝５５０．３。
【０２６９】
ステップＢ：　５−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンの製造：
【化２９４】
2004513166.tif 000319
ＥｔＯＨ（５０ ｍＬ）中のステップＡの生成物（０．６７ ｇ、１．２２ ｍｍｏｌ）の溶液に５％ Ｐｄ／Ｃ（８５ ｍｇ）および水素バルーンを加える。反応物を１８時間攪拌する。触媒をセライトで濾去した後、濾液を濃縮して、標記化合物を得る（油状物、０．２９ ｇ、６０％）。質量分析（Ｍ＋Ｈ＋）＝３９２．２。
【０２７０】
ステップＣ：　２−メチル−３−（４−｛３−［４−メチル−５−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルの製造：
【化２９５】
2004513166.tif 000320
ＤＭＦ（３ ｍＬ）中のステップＢの生成物（０．２９ ｇ、０．７４　ｍｍｏｌ）の溶液にブロモプロピオン酸エチル（０．２７ ｇ、１．４７ ｍｍｏｌ、０．１９ ｍＬ）、次いで、粉末炭酸カリウム（０．５１ ｇ、３．７ ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温にて一夜攪拌し、次いで、酢酸エチル（２０ ｍＬ）で希釈し、水（１０ ｍＬ）で洗浄する。水性層を酢酸エチル（２０ ｍＬ）で逆抽出し、次いで、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（１００ ｍＬ ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製して、エチルエステルを油状物で得る（０．７５４ｇ、８０％）。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｑ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（四重、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、３Ｈ）； 質量分析（Ｍ＋Ｈ＋）＝４９２．１。
【０２７１】
ステップＤ：　２−メチル−２−（４−｛３−［４−メチル−５−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルの製造：
【化２９６】
2004513166.tif 000321
ＴＨＦ（２．８ ｍＬ）中のステップＣの生成物（０．２２ ｇ、０．４５ ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液を窒素下、−７８ ℃に冷却する。ＬＨＭＤＳ（１Ｍ溶液 ＴＨＦ、０．５６ ｍＬ）をシリンジにて滴下し、次いで、ベンジルブロミド（０．２７ ｇ、１．６ ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１６ ｍｇ、０．０４５ ｍｍｏｌ）の混合物をシリンジにて添加する。−７８ ℃にて１時間、次いで、−２０ ℃にて４時間および最後に室温にて１時間反応を行う。反応物に飽和水性塩化アンモニウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加える。層を分離し、次いで、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（１００ ｍＬ ＳｉＯ２、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン 〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、エチルエステルを油状物で得る（２３ ｍｇ、９％）。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３４−７．２２（ｍ、９Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１４．０ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝１４．０ Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、３Ｈ）； 質量分析（Ｍ＋Ｈ＋）＝５８２．４；（Ｍ＋ＮＨ４＋）＝５９９．４。
【０２７２】
ステップＥ：　２−メチル−２−（４−｛３−［４−メチル−５−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−３−フェニル−プロピオン酸の製造：
【化２９７】
2004513166.tif 000322
ＥｔＯＨ（２ ｍＬ）中のステップＤの生成物（２０ ｍｇ、０．０３４ ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液をＮａＯＨ（５Ｍ水性溶液、４０ μＬ）で処理し、１８時間加熱還流する。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ＝１に酸性化し、室温に冷却する。酢酸エチル（１０ ｍＬ）を加え、層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３ ｘ １０ ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４、濃縮して、生成物を粘着性固体で得る（１０．３ ｍｇ、５４％）。質量分析（Ｍ＋Ｈ＋）＝５５４．３、（Ｍ−Ｈ−）＝５５２．３。
【０２７３】
実施例４２
化合物４２
２−メチル−２−（４−｛３−［４−メチル−５−オキソ−１−（３−フェノキシベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］プロピル｝フェノキシ）−３−フェニルプロピオン酸
【化２９８】
2004513166.tif 000323
ステップＡ：　４−メチル−２−（３−フェノキシ−ベンジル）−５−｛３−［４−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピル｝−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンの製造：
【化２９９】
2004513166.tif 000324
ＤＭＦ（５ ｍＬ）中の５−［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（実施例１、ステップＣ）（０．３５０ ｇ、１．５０ ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フェノキシベンジルクロリド（０．９４ ｇ、４．２９ ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸ナトリウム粉末（０．７４ ｇ、５．３５ ｍｍｏｌ）を加える。混合物を窒素下、室温にて一夜攪拌する。反応混合物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）に分配する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム（１２５ ｍＬ ＳｉＯ２）により精製して、標記化合物を無色油状物で得る（０．０．７８ ｇ、８７％）。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３２（ｑ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、４Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．２０−６．９０（ｍ、１０Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（四重、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）； 質量分析（Ｍ＋Ｈ＋）＝５９８．４。
【０２７４】
ステップＢ：　５−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−４−メチル−２−（３−フェノキシ−ベンジル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンの製造：
【化３００】
2004513166.tif 000325
）ＥｔＯＨ（１０ ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ ｍＬ）中のステップＡの生成物（０．７８ ｇ、１．３０ ｍｍｏｌ）の溶液に５％ Ｐｄ／Ｃ（８５ ｍｇ）および水素バルーンを加える。反応物を７２時間攪拌する。触媒をセライトで濾去した後、濾液を濃縮して、標記化合物を油状物で得る（０．１３８ ｇ、２５％）。質量分析（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１６．１。
【０２７５】
ステップＣ：　２−（４−｛３−［４−メチル−５−オキソ−１−（３−フェノキシベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］プロピル｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル
【化３０１】
2004513166.tif 000326
ＤＭＦ（１．３ ｍＬ）中のステップＢの生成物（０．１３８ ｇ、０．３３ ｍｍｏｌ）の溶液にブロモプロピオン酸エチル（０．１２０ ｇ、０．６６ ｍｍｏｌ）、次いで、粉末炭酸カリウム（０．２３ ｇ、０．００１７ ｍｏｌ）を加える。反応物を室温にて一夜攪拌し、次いで、酢酸エチル（２０ ｍＬ）で希釈し、水（１０ ｍＬ）で洗浄する。水性層を酢酸エチル（２０ ｍＬ）で逆抽出し、次いで、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（２０ ｇ ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、エチルエステルを油状物で得る（０．１４４ｇ、８４％）。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２２−７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．００−６．６９（ｍ、９Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｑ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、３Ｈ）； 質量分析（Ｍ＋Ｈ＋）＝５１６．３、（Ｍ＋ＮＨ４＋）＝５３３．３。
【０２７６】
ステップＤ：　２−メチル−２−（４−｛３−［４−メチル−５−オキソ−１−（３−フェノキシベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］プロピル｝フェノキシ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルの製造：
【化３０２】
2004513166.tif 000327
ＴＨＦ（２ ｍＬ）中のステップＣの生成物（０．１４４ ｇ、０．０００２８ ｍｏｌ）の磁気攪拌溶液をに窒素下、−７８ ℃冷却する。ＬＨＭＤＳ（１Ｍ溶液 ＴＨＦ、０．３４８ ｍＬ）をシリンジにて滴下し、次いで、ベンジルブロミド（０．１７６ ｇ、０．００１０３ ｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０１０ ｇ、０．００００３ ｍｏｌ）の混合物をシリンジにて添加する。−７８ ℃にて１時間、次いで、−２０ ℃にて４時間および最後に室温にて１時間反応を行う。反応物に飽和水性塩化アンモニウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加える。層を分離し、次いで、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（５０ ｇ ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、エチルエステルを油状物で得る（０．１４６ ｇ、８７％）。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３１−７．２４（ｍ、８Ｈ）、７．０９−６．７４（ｍ、１０ Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０−３．１５（ｍ、５Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、１．２７−１．２０（ｍ、３Ｈ）； 質量分析（Ｍ＋Ｈ＋）＝６０６．２、（Ｍ＋ＮＨ４＋）＝６２３．２。
【０２７７】
ステップＥ：　２−メチル−２−（４−｛３−［４−メチル−５−オキソ−１−（３−フェノキシベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］プロピル｝フェノキシ）−３−フェニルプロピオン酸の製造：
【化３０３】
2004513166.tif 000328
ＥｔＯＨ（２．０ ｍＬ）中のステップＤの生成物（０．１２０ｇ、０．０００２０ ｍｏｌ）の磁気攪拌溶液をＮａＯＨ（５Ｍ水性溶液、０．１９８ ｍＬ）で処理し、４８時間加熱還流する。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ＝１に酸性化し、室温に冷却する。酢酸エチル（１０ ｍＬ）を加え、層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３ ｘ １０ ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、生成物を粘着性固体で得る（０．０９７ ｇ、８５％）。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３８−７．２４（ｍ、８Ｈ）、７．１４−６．７３（ｍ、１０ Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、３．２５−３．０７（ｍ、５Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）； 質量分析（Ｍ＋Ｈ＋）＝５７８．３、（Ｍ−Ｈ−）＝５７６．３。
【０２７８】
以下に示す構造式をもつさらなる本発明化合物を、前述の実施例と同様の方法によって合成する。
【化３０４】
2004513166.tif 000329
これらのさらなる化合物を下記表にさらに例示する。
【表４２】
2004513166.tif 000330
【表４３】
2004513166.tif 000331
【表４４】
2004513166.tif 000332
【表４５】
2004513166.tif 000333
【表４６】
2004513166.tif 000334
【０２７９】
以下に示す構造式をもつ他の本発明化合物を、前述の実施例と同様の方法によって合成する。
【化３０５】
2004513166.tif 000335
【表４７】
2004513166.tif 000336
【０２８０】
【化３０６】
2004513166.tif 000337
【表４８】
2004513166.tif 000338
【０２８１】
【化３０７】
2004513166.tif 000339
【表４９】
2004513166.tif 000340
【０２８２】
実施例１１６
【化３０８】
2004513166.tif 000341
（３−メトキシフェニル）メチレンヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
酢酸エチル（１５ ｍＬ）中のｔ−ブチル カルバゼート（５．５９ ｇ、４２．３ ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながらｍ−アニスアルデヒド（５．１７ ｍＬ、５．７６ ｇ、４２．３ ｍｍｏｌ）を加える。ヘキサン（７０ ｍＬ）をゆっくりと加えると、結晶化が起こる。得られるスラリーを室温にて４５分間攪拌し、次いで、０ ℃に冷却する。スラリーを０ ℃にて６０分間攪拌し、次いで、濾過し、冷ヘキサン（２０ ｍＬ）で濯ぎ、４０ ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を固体で得る（９．６８ ｇ、９１．４％）： ｍｐ　１３５．６−１３７．４ ℃；　１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９３（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．１４（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、６．９２（ｑ、１ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、３．７５（ｓ、３ Ｈ）、１．４５（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １６０．２、１５３．１、１４３．７、１３６．８、１３０．５、１２０．０、１１６．２、１１１．３、８０．１、５５．７、２８．７； ＩＲ（ＫＢｒ ｍｕｌｌ）：　３３６０、３０１０、２９８２、２８３８、１５１０、１４８７ ｃｍ−１；一部を酢酸エチルから再結晶して元素分析に付す。元素分析：計算値：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３： Ｃ、６２．３８； Ｈ、７．２５； Ｎ、１１．１９；実測値：Ｃ、６２．３４．； Ｈ、７．４６； Ｎ、１１．１９。
【０２８３】
【化３０９】
2004513166.tif 000342
（３−メトキシベンジル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
（３−メトキシフェニル）メチレンヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（７．０３ ｇ、２８．１ ｍｍｏｌ）およびＰｔ／Ｃ（５％、ｄｒｙ、５．０７ｇ）をＴＨＦ（８０ ｍＬ）中でスラリーにし、室温および ５０ ｐｓｉにて８時間水素添加する。次いで、スラリーをセライトで濾過し、５０ ℃にて減圧濃縮して、標記化合物を透明油状物で得る（６．６８ ｇ、９４．０％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、６．７７（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、３．８４（ｓ、２ Ｈ）、３．７２（ｓ、３ Ｈ）、１．３７（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５９．９、１５７．１、１４１．１、１２９．７、１２１．１、１１４．１、１１３．１、７８．９、５５．５、５４．９、２８．９； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：　３００８、２９８２、２９３５、１７１２ ｃｍ−１； 精密質量分析：計算値：ｍ／ｚ　Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｎａ： ２７５．１３７２、実測値： ２７５．１３８１。
【０２８４】
【化３１０】
2004513166.tif 000343
３−（アミノカルボニル）−２−（３−メトキシフェニルメチル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
（３−メトキシベンジル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（６．３０ ｇ、２５．０ ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ、６５ ｍＬ）に溶解する。トリメチルシリルイソシアネート（４．７３ｇ、３４．９ ｍｍｏｌ）シリンジにて一度に加え、溶液を周囲温度で７時間攪拌する。スラリーを０−５ ℃に冷却し、濾過し、固体を冷ＩＰＡで濯ぐ。固体を４０ ℃にて一夜減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る（４．７１ ｇ、６３．９％）。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製して、さらなる化合物を得る（０．９１ ｇ、１２．３％）。これらの２つの部分を合わせて、５．８２ ｇ（７６．２％）の標記化合物を得る： ｍｐ １３６．３−１３８．５℃；　１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０℃）δ ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、６．８０（ｍ、３ Ｈ）、５．９０（ｓ、２ Ｈ）、４．５０（ｓ、２ Ｈ）、３．７４（ｓ、３ Ｈ）、１．３６（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２０℃）δ １５９．９、１５９．６、１５５．０、１４０．２、１２９．８、１２０．９、１１４．０、１１３．２、８０．２、５５．６、５１．１、２８．７； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：　３００３、２９８４、２９３８、１７４５、１６８０ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ４： Ｃ、５６．９４； Ｈ、７．１７； Ｎ、１４．２３；実測値：Ｃ、５６．５４； Ｈ、７．１７； Ｎ、１３．９８。
【０２８５】
【化３１１】
2004513166.tif 000344
１−（３−メトキシフェニルメチル）ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート
３−（アミノカルボニル）−２−（３−メトキシフェニルメチル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（５．３０ ｇ、１７．９ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ ｍＬ）に溶解する。メタンスルホン酸（１．９３ｇ、１９．９ ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を室温にて一夜攪拌する。得られるスラリーを０−５ ℃に冷却し、濾過し、固体をジクロロメタンで濯ぐ。 固体を４０ ℃にて一夜減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る（５．０５ ｇ、９６．６％）。ｍｐ １３０．３−１３２．１ ℃；　１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．７（ブロード ｓ、３ Ｈ）、７．３０（ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．０５（ブロード ｓ、２ Ｈ）、６．８８（ｓ、３ Ｈ）、４．６９（ｓ、２ Ｈ）、３．７４（ｓ、３ Ｈ）、３．３４（ｓ、３ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １６０．１、１５８．２、１３７．３、１３０．５、１２０．７、１１４．３、１１４．０、５５．７、５２．７、４０．４； ＩＲ（ＫＢｒ ｍｕｌｌ）：　３１８６、２９３９、１７１９、１７０７、１１６８ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ２： Ｃ、４１．２３．； Ｈ、５．８８； Ｎ、１４．４２；実測値：Ｃ、４０．８６．； Ｈ、５．９２； Ｎ、１４．６１。
【０２８６】
【化３１２】
2004513166.tif 000345
１−［４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）フェニル］ブチリル］−２−（３−メトキシフェニルメチル）セミカルバジド
４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］酪酸（４．８６ ｇ、１６．５ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ ｍＬ）に溶解する。触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ ｍｇ、１．３７ ｍｍｏｌ）の存在下、この溶液に塩化オキサリル（２．４３ ｇ、１９．１４ ｍｍｏｌ）を滴下する。酸クロリドの形成の完了をＨＰＬＣにて確認する。次いで、この溶液を酢酸エチル（５５ ｍＬ）中の１−（３−メトキシフェニルメチル）ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート（４．８０ ｇ、１６．５ ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３０ ｇ、１６．５ ｍｍｏｌ）の懸濁液に０−５ ℃にて滴下する。０−５ ℃にて６時間攪拌後、、さらなる量のピリジン（１．３０ ｇ、１６．５ ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０−５ ℃にて１時間攪拌し、反応を完了させる。溶液を室温に温め、１Ｎ ＨＣｌ（８０ ｍＬ）で２回および５％水性ＮａＨＣＯ３（８０ ｍＬ）で２回洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、ロウ状固体を得る。 固体を６０ ℃にてトルエン（１７ ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（７ ｍＬ）の混合物から再結晶し、０−５ ℃に冷却し、濾過する。 固体を４０ ℃にて一夜減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る（５．０５ ｇ、６５％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０℃）δ ９．６０（ｓ、１ Ｈ）、７．１９（ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．００（ｄ、２ Ｈ）、６．８０（ｍ、３ Ｈ）、６．７１（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、５．９２（ｓ、２ Ｈ）、４．５２（ｓ、２ Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、３．７１（ｓ、３ Ｈ）、２．４５（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ ）、２．０７（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ ）、１．７３（四重、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．４８（ｓ、６ Ｈ）、１．１７（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７４．０、１７１．９、１５９．９、１５９．３、１５３．７、１４０．５、１３５．９、１２９．９、１２９．７、１２０．９、１１９．４、１１４．１、１１３．１、７９．２、６１．６、５５．５、５０．９、３４．３、３３．４、２７．２、２５．７、１４．６； ＩＲ（ＫＢｒ ｍｕｌｌ）：　３４５０、３３２０、３２７５、３２０２、２９９７、２９４０、１７３０、１６４６、１５１１ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ６： Ｃ、６３．６８； Ｈ、７．０５； Ｎ、８．９１；実測値： ６３．４９； Ｈ、７．０２； Ｎ、８．９９。
【０２８７】
【化３１３】
2004513166.tif 000346
２−（４−｛３−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
１−［４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）フェニル］ブチリル］−２−（３−メトキシフェニルメチル）セミカルバジド （４．０８ ｇ、８．６５ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７．５ ｍＬ）に溶解する。１Ｓ（＋）−１０−ショウノウスルホン酸（２．２１ ｇ、９．５１ ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を一夜加熱還流する。溶液を室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（４０ ｍＬ ｘ ２）、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（４０ ｍＬ ｘ ２）で洗浄する。有機物を濃縮して オレンジ色油状物を得る。この油状物を酢酸エチル（４０ ｍＬ）に再溶解する。アンバーライト−１５樹脂（４．４１ ｇ）を加え、混合物を５０ ℃に加熱し、４時間攪拌して脱ウレア不純物を除去する。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１酢酸エチル： ヘキサン）により精製して、標記化合物をオレンジ色油状物で得る（１．９３ ｇ、４９．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．４７（ｓ、１ Ｈ）、 ７．２２（ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．０４（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、６．８２（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝２ Ｈｚ）、６．７６（ｍ、２ Ｈ）、６．６８（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝２ Ｈｚ）、４．７３（ｓ、２ Ｈ）、４．１３（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、３．６９（ｓ、３ Ｈ）、２．４８（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、２．３６（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、１．８０（四重、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．４７（ｓ、６ Ｈ）、１．１４（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７４．０、１６０．０、１５５．０、１５３．８、１４６．７、１３９．８、１３５．５、１３０．２、１２９．８、１２０．１、１１９．５、１１３．８、１１３．２、７９．２、６１．６、５５．６、４７．８、３４．０、２８．４、２６．２、２５．７、１４．６；　ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９４０、１６９２、１５０８、１４６７ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ５： Ｃ、６６．２１．； Ｈ、６．８９； Ｎ、９．２６；実測値：Ｃ、６６．２９； Ｈ、６．７５； Ｎ、９．１９。
【０２８８】
【化３１４】
2004513166.tif 000347
２−（４−｛３−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
２−（４−｛３−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．５５ ｇ、３．４２ ｍｍｏｌ）をエタノール（７．５ ｍＬ）および脱イオン水（７．５ ｍＬ）の混合物に溶解する。固体水酸化ナトリウム（０．３６ ｇ、８．７３ ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を７０ ℃に温め、１時間攪拌する。溶液を周囲温度に冷却し、６Ｎ ＨＣｌにてｐＨ７に調節する。溶液を濃縮して、濁りをおびた黄色油状物を得る。この油状物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）および酢酸エチル（１５ ｍＬ）に分配する。次いで、水性層を酢酸エチル（１５ ｍＬ）で再抽出し、有機層をあわせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、５０ ℃にて一夜減圧濃縮して、標記化合物を透明油状物で得る（１．４１ ｇ、９７．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．０（ブロード ｓ、１ Ｈ）、１１．４７（ｓ、１ Ｈ）、７．２３（ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．０３（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、６．８２（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝２ Ｈｚ）、６．７５（ｍ、５ Ｈ）、４．７３（ｓ、２ Ｈ）、３．７０（ｓ、３ Ｈ）、３．３５（ブロード ｓ、１ Ｈ）、２．４８（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、２．３６（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、１．８０（四重、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．４６（ｓ、６ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２０℃）δ １７５．８、１６０．０、１５５．０、１５４．１、１４６．８、１３９．８、１３５．０、１３０．３、１２９．７、１２０．１、１１９．１、１１３．８、１１３．２、７８．９、５５．６、４７．８、４０．６、４０．５、３４．０、２８．４、２７．５、２６．２、２５．７；　ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１７０７、１６０３、１５０９、１１５９ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ５： Ｃ、６４．９３； Ｈ、６．４０； Ｎ、９．８８；実測値：Ｃ、６５．０２； Ｈ、６．６５； Ｎ、９．５７。
【０２８９】
実施例１１７
【化３１５】
2004513166.tif 000348
ステップＡ：
【化３１６】
2004513166.tif 000349
メチル ４−メトキシフェニルアセテート（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０．０ ｇ、０．０５６ ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２７．８ ｇ、０．５５６ ｍｏｌ）のメタノール溶液を周囲温度で一夜攪拌する。得られる溶液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出する（２回）。有機層を合わせ、水性食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発して、固体生成物を得、ヘキサン／エーテルで洗浄し、濾過して、所望のアシルヒドラジドを白色固体で得る。
Ｃ９Ｈ１２Ｏ２Ｎ２（ＭＷ＝１８０．２１）；質量分析（ＭＨ＋）＝１８１．０。
【０２９０】
ステップＢ：
【化３１７】
2004513166.tif 000350
ステップＡからのアシルヒドラジド（８．０ ｇ、０．０４４ ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ ｍＬ）をプロピルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．２ ｇ、０．０１４ ｍｏｌ）で処理し、室温にて一夜攪拌すると、この間に、沈澱が形成する。得られる懸濁液をメタノール（２０ｍｌ）で処理し、さらに３０分間攪拌する。次いで、ヘキサンを加え、混合物を濾過して、所望のアシルセミカルバジドを白色固体で得、さらに精製することなく用いる。Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３（ＭＷ＝２６５．３１）。
【０２９１】
ステップＣ：
【化３１８】
2004513166.tif 000351
ステップＢからのアシルセミカルバジド（１０．０ ｇ、０．０３８ ｍｏｌ）のメタノール溶液（１５０ ｍＬ）を攪拌し、固体水酸化カリウム（２１．１ ｇ、０．３７７ ｍｏｌ）で処理する。混合物を６０℃にて２４時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、４８時間攪拌する。溶媒を約７５ ｍｌに濃縮し、水を加え、濃ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、酢酸エチルで抽出する（３回）。有機層を合わせ、水性食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を蒸発して、固体を得、ヘキサン／エーテルで洗浄して、所望のＮ４−プロピルトリアゾリノンを白色固体で得る。
Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝２４７．３０）；質量分析（ＭＨ＋）＝２４８．１。
【０２９２】
ステップＤ：
【化３１９】
2004513166.tif 000352
ステップＣからのＮ４−プロピルトリアゾリノン（７．０ ｇ、０．０２８ ｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ ｍＬ）に溶解し、クロロ−ｐ−キシレン（Ａｌｄｒｉｃｈ、６．０ ｇ、０．０４３ ｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、１５．６ ｇ、０．１１３ ｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を６０℃にて一夜加熱する。冷却した反応混合物に水性ＨＣｌ（１Ｎ、２００ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出する（３回）。合わせた有機層を水性食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、粗生成物を油状物で得る。フラッシュクロマトグラフィー（勾配： １００％ ヘキサン ｔｏ ２：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のＮ２−ｐ−メチルベンジルトリアゾリノンを得る。
Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝３５１．４５）；質量分析（ＭＨ＋）＝３５２．２。
【０２９３】
ステップＥ：
【化３２０】
2004513166.tif 000353
ステップＤからのＮ２−ｐ−メチルベンジルトリアゾリノン（１．５ ｇ、０．００４ ｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ ｍＬ）に溶解し、乾燥管下、冷却する。三臭化ホウ素（３．１ ｇ、１．２ ｍＬ、０．０１３ ｍｏｌ）の溶液を滴下する。次いで、反応混合物を周囲温度まで温め、２時間攪拌する。反応物にメタノール（５ ｍＬ）を滴下して反応を停止し、水を加え、塩化メチレンで抽出する（２回）。有機層を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、所望のフェノールを油状物で得、精製することなく用いる。
Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝３３７．４）；質量分析（ＭＨ＋）＝３３８．３。
【０２９４】
ステップＦ：
【化３２１】
2004513166.tif 000354
ステップＥからのフェノール（１．３ ｇ、０．００４ ｍｏｌ）をエタノールに溶解（５０ ｍＬ）し、２−ブロモイソ酪酸エチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．３ ｇ、１．７ ｍＬ、０．０１２ ｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．２ ｇ、０．０１６ ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（０．６ ｇ、０．００５ ｍｏｌ）で処理する。得られる混合物を攪拌し、乾燥管下、５５℃にて一夜加熱する。冷却した反応混合物にＨＣｌ（５Ｎ。７０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出する（２回）。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（勾配： １００％ ヘキサン ｔｏ ３：２酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、所望のエチルエステルを得る。
Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４５１．６）；質量分析（ＭＨ＋）＝４５２．３。
【０２９５】
ステップＧ：
【化３２２】
2004513166.tif 000355
ステップＦからのエチルエステル（０．８ ｇ、０．００２ ｍｏｌ）をメタノール（１２ ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２Ｎ、３．０ ｍｌ、０．００６ ｍｏｌ）を加える。得られる混合物を周囲温度でにて一夜攪拌する。反応混合物にＨＣｌ（５Ｎ、１５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出する（２回）。有機層を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（勾配： １００％ ヘキサン〜１：１酢酸エチル／ヘキサン次いで、１０％メタノール酢酸エチル）により精製して、所望のカルボン酸を白色泡状物で得る。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４２３．５）；質量分析（ＭＨ＋）＝４２４．３；（ＭＨ−）＝４２２．１。
【０２９６】
実施例１１８
【化３２３】
2004513166.tif 000356
２−（ｎ−プロピルアミノカルボニル）−２−（４−メチルフェニルメチル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
４−メチルフェニルメチルヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（５．０２ ｇ、２１．２ ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ ｍＬ）に溶解する。プロピルイソシアネート（２．７１ｇ、３１．９ ｍｍｏｌ）をシリンジにて一度に加え、溶液を周囲温度で１時間攪拌する。溶液を濃縮して明黄色油状物を得、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：３酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色固体で得る（５．５８ｇ、８２％）： ｍｐ ８７．８−８９．４ ℃； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０℃）δ ８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ−ｄ、４ Ｈ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ）、６．２１（ｓ、１ Ｈ）、４．４３（ｓ、１ Ｈ）、３．０１（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ）、 ２．２７（ｓ、３ Ｈ）、１．４１（ｓｅｘｔ．、２ Ｈ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ）、 １．３５（ｓ、９ Ｈ）、０．８２（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２０℃）δ １５８．６、１５５．１、１３６．６、１３５．５、１２９．３、１２９．０、８０．２、５１．０、４２．２、２８．６、２３．７、２１．４、１１．８； 元素分析：計算値：Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ３： Ｃ、６３．５３； Ｈ、８．４７； Ｎ、１３．０７。
【０２９７】
【化３２４】
2004513166.tif 000357
Ｎ−プロピル−１−（４−メチルフェニルメチル）ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート
ジクロロメタン（２５ ｍＬ）中の２−（プロピルアミノカルボニル）−２−（４−メチルフェニルメチル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（３．０２０４ ｇ、９．３９７ ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（７６２ μＬ、１１．７ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２１時間攪拌する。次いで、混合物を減圧濃縮して油状物を得、再結晶（酢酸エチル）して、標記化合物を白色固体で得る（２．０６３９ ｇ、６．５０２ ｍｍｏｌ、６９％）： ｍｐ １０８．５−１１１．４ ℃； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５６（ｓ、１ Ｈ）、７．１８（ｓ、４ Ｈ）、４．６７（ｓ、２ Ｈ）、３．０６（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ）、２．３５（ｓ、３ Ｈ）、２．８１（ｓ、３ Ｈ）、１．４４（ｍ、２ Ｈ）、０．８２（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５７．７、１３８．０、１３２．５、１２９．９、１２８．８、５２．７、４２．７、４０．６、２３．３、２１．４、１１．９； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３４１６、３００９、２９６７、２９３６、２８７７、１６９１、１５４３ ｃｍ−１。元素分析：計算値：Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３ＯＣＨ４Ｏ３Ｓ： Ｃ、４９．１９； Ｈ、７．３０； Ｎ、１３．２４；実測値：Ｃ、４８．８７； Ｈ、７．３２； Ｎ、１３．２８。
【０２９８】
【化３２５】
2004513166.tif 000358
１−［（４−メトキシフェニル）ブチリル］−２−（４−メチルフェニルメチル）−４−プロピル）セミカルバジド
酢酸エチル（２５ ｍＬ）中の４−（４−メトキシフェニル）酪酸（２．０２０７ ｇ、１０．４２ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）の溶液に、塩化オキサリル（１．１３ ｍＬ、１３．０２ ｍｍｏｌ）５分間にわたって滴下する。得られる混合物を３０分間攪拌し、次いで、減圧濃縮して過剰の塩化オキサリルを除去する。得られる油状物を酢酸エチル（１５ ｍＬ）に再溶解し、次いで、酢酸エチル（１０ ｍＬ）中のＮ−プロピル−２−（４−メチルフェニルメチル）ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート（３．１５７８ ｇ、９．９５ ｍｍｏｌ，）およびピリジン（２ ｍＬ、２４ ｍｍｏｌ）の溶液を０−５ ℃にて一度に加える。反応物を室温にて１時間攪拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（２ ｘ ５０ ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ ｘ ５０ ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（２５ ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色固体で得る（３．７６ ｇ、９．４７ ｍｍｏｌ、９５％）：　ｍｐ ８６．５−８８．２ ℃；　１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０ ℃）δ ９．４５（ｓ、１ Ｈ）、７．１０（ｍ、４ Ｈ）、６．９２（ＡＢ、４ Ｈ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ）、６．２５（ｓ、１ Ｈ）、４．５０（ｓ、１ Ｈ）、３．７１（２、３ Ｈ）、２．９９（ｍ、２ Ｈ）、２．４５（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ）、２．２６（ｓ、３ Ｈ）、２．０６（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、１．７２（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、１．４０（ｍ、２ Ｈ）、０．８１（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７２．０、１５８．２、１５８．１、１３６．７、１３５．８、１３４．１、１２９．９、１２９．４、１２８．９、１１４．３、５５．６、５０．８、４２．３、３４．３、３３．４、２７．３、２３．７、２１．４、１１．９； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３４５６、２９９６、２９６３、２９３６、２８７６、１７０８、１６６９ ｃｍ−１。元素分析：計算値：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ３：　Ｃ、６９．４９； Ｈ、７．８６； Ｎ、１０．５７；実測値：Ｃ、６９．３６； Ｈ、７．７１； Ｎ、１０．５４。
【０２９９】
【化３２６】
2004513166.tif 000359
５−［３−（４−メトキシフェニル）−プロピル］−２−（４−メチルベンジル）−４−プロピル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン
酢酸エチル（２５ ｍＬ）中の１−［（４−メトキシフェニル）ブチリル］−２−（４−メチルフェニルメチル）−４−プロピル）セミカルバジド（１．２４ ｇ、３．１２ ｍｍｏｌ）の溶液に、ショウノウスルホン酸（０．８０ｇ、３．４３ ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を２時間攪拌する。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ ｘ ２５ ｍＬ）および１ Ｎ ＨＣｌ（２ ｘ ２５ ｍＬ）、次いで、飽和水性ＮａＣｌ（２５ ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標記化合物を油状物で得る（１．１４ ｇ、３．００ ｍｍｏｌ、９６％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．１０（ｓ、４ Ｈ）、７．０６（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）、６．８１（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝５．０ Ｈｚ）、４．７７（ｓ、２ Ｈ）、３．６９（ｓ、３ Ｈ）、３．４６（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、２．５４（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、２．４７（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、２．２３、（ｓ、３ Ｈ）、１．８２（ｍ、２ Ｈ）、１．５２（ｍ、２ Ｈ）、０．７９（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５８．２、１５４．１、１４６．８、１３７．２、１３５．１、１３３．９、１２９．９、１２９．７、１２８．１、１１４．４、５５．６、４８．３、４２．８、３４．０、２８．１、２４．８、２２．５、２１．３、１１．５； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１６９１、１５１３、１４６５、１２４７、１２２５ ｃｍ−１。元素分析：計算値：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２：　Ｃ、７２．７９； Ｈ、７．７０； Ｎ、１１．０７；実測値：Ｃ、７２．８２； Ｈ、７．８７； Ｎ、１１．１１。
【０３００】
実施例１１９
【化３２７】
2004513166.tif 000360
５−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−２−（４−メチルベンジル）−４−プロピル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
５−［３−（４−メトキシフェニル）−プロピル］−２−（４−メチルベンジル）−４−プロピル−２，４−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン（０．７７０ ｇ、２．０３ ｍｍｏｌ）および過剰のピリジン塩酸塩を１８０ ℃にて攪拌しながら２時間一緒に溶かす。室温まで冷却した後、内容物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）で希釈する。水性層を酢酸エチル（２ ｘ ２５ ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物を５ Ｎ ＨＣｌ（５０ ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（２５ ｍＬ）で洗浄する、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標記化合物を黄色油状物で得る（０．６７０ ｇ、１．８３ ｍｍｏｌ、９０％）：　１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１３（ｓ、１ Ｈ）、７．１０（ｑ、４ Ｈ、Ｊ＝３．０ Ｈｚ）、６．７９（ＡＢ、４ Ｈ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）、４．７７（ｓ、２ Ｈ）、２．５（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、２．４６（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、２．２４（ｓ、３ Ｈ）、１．７９（ｍ、２ Ｈ）、１．５１（ｍ、２ Ｈ）、０．７９（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５６．１、１５４．１、１４６．８、１３７．２、１３５．１、１３２．１、１２９．９、１２９．７、１２８．１、１１５．７、４８．３、４２．８、３４．１、２８．２、２４．７、２２．５、２１．３、１１．５； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３００７、２９３７、１６９０、１５１５、１４６３ ｃｍ−１。精密質量分析：計算値：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ２：　３６６．２１８２；実測値：３６６．２１９１。
【０３０１】
実施例１２０
【化３２８】
2004513166.tif 000361
２−メチル−２−（４−｛３−［１−（４−メチルベンジル）−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
エタノール（１０ ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（１．２２ ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（３２２ μＬ、３．２８ ｍｍｏｌ）の混合物に５−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−２−（４−メチルベンジル）−４−プロピル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１．２ ｇ、３．２８ ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を１時間還流攪拌する。次いで、エチル−２−ブチルイソブチレート（１．０８ ｍＬ、７．３８ ｍｍｏｌ）を加え、 還流しながら反応を１時間継続する。ナトリウムエトキシド（１．２２ ｍＬ、３．２８ ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、還流しながら反応を４．５時間継続する。さらにナトリウムエトキシド（５２０ μＬ、１．４ ｍｍｏｌ）およびエチル−２−ブチルイソブチレート（２０５ μＬ、１．４ ｍｍｏｌ）を加え、還流しながら反応を４時間継続する。さらにナトリウムエトキシド（３３６ μＬ、０．９０３ ｍｍｏｌ）およびエチル−２−ブチルイソブチレート（１３２ μＬ、０．９０３ ｍｍｏｌ）を加え、還流しながら反応を３時間継続する。最後に、さらにナトリウムエトキシド（２００ μＬ、０．５４ ｍｍｏｌ）およびエチル−２−ブチルイソブチレート（１００ μＬ、０．１３３ ｍｍｏｌ）を加え、還流しながら反応を継続する１．５時間。混合物を室温まで冷却し、次いで、水（５０ ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（１．５ ｇ、４１ ｍｍｏｌ）の溶液を加えて反応を停止する。次いで、得られる溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル（１００ ｍＬ）を加え、水性層を捨てる。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ ｘ ５０ ｍＬ）、次いで、飽和水性ＮａＣｌ（２ ｘ ２５ ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、標記化合物を黄色油状物で得る（９９０ ｍｇ、２．０６ ｍｍｏｌ、６３％）：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．１０（ｓ、４ Ｈ）、６．８７（ＡＢ、４ Ｈ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ）、４．７７（ｓ、２ Ｈ）、４．１４（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ）、３．４６（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝６．５ Ｈｚ）、２．５４（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、２．４７（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、２．２４（ｓ、３ Ｈ）、１．８２（ｍ、２ Ｈ）、１．５１（ｍ、２ Ｈ）、１．４７（ｓ、６ Ｈ）、１．１４（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、０．７９（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７４．０、１５４．１、１５３．８、１４６．７、１３７．２、１３５．６、１３５．１、１２９．７５、１２９．６６、１２８．１、１１９．６、７９．２、６１．６、４８．３、４２．８、３４．０、２７．８、２５．７、２４．８、２２．５、２１．３、１４．５、１１．５； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３００５、２９３９、２８７８、１７２９、１６９２、１５０９ ｃｍ−１。元素分析：計算値：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ４：　Ｃ、７０．１２； Ｈ、７．７８； Ｎ、８．７６；実測値：Ｃ、６９．９２； Ｈ、７．８４； Ｎ、８．７７。
【０３０２】
実施例１２１
【化３２９】
2004513166.tif 000362
メタノール（７ ｍＬ）中の２−メチル−２−（４−｛３−［１−（４−メチルベンジル）−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル（０．４５ｇ、０．９３８ ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて１８時間攪拌しながら水性１Ｎ ＮａＯＨ（２ ｍＬ、２ ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物に濃縮して薄いフィルムを得、酢酸エチル（２５ ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（２５ ｍＬ）に分配する。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標記化合物を黄色固体で得る（０．４００ ｇ、０．８８６ ｍｍｏｌ、９４％）： ｍｐ ９４．０−９６．５ ℃； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．９２（ｂｒ。ｓ、１ Ｈ）、７．１０（ｓ、４ Ｈ）、６．８８（ＡＢ、４ Ｈ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）、４．７７（ｓ、２ Ｈ）、３．４６（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、２．５４（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、２．４８（ｍ、２ Ｈ）、２．２４（ｓ、３ Ｈ）、１．８２（ｍ、２ Ｈ）、１．５２（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、１．４６（ｓ、６ Ｈ）、０．７９（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７５．８、１５４．１、１４６．８、１３７．２、１３５．２、１３５．１、１２９．７、１２８．１、１１９．３、７９．０、６０．４、４８．３、４２．８、３４．０、２７．９、２５．７、２４．８、２２．５、２１．３、１４．８、１１．５； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３００７、２９３９、２８７８、１６９２、１５７３、１５０８ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４：　Ｃ、６９．１６； Ｈ、７．３７； Ｎ、９．３１；実測値：Ｃ、６８．９０； Ｈ、７．５５； Ｎ、９．１４。
【０３０３】
実施例１２２
【化３３０】
2004513166.tif 000363
４−（４−ヒドロキシフェニル）酪酸
２２リットルの四つ首丸底フラスコに、コンデンサー、窒素流入口、温度計リードおよびオーバーヘッド攪拌装置を備え付ける。フラスコに４−（４−メトキシフェニル）酪酸（２２５０ ｇ、１１．５８ ｍｏｌｅｓ）、次いで、ピリジン塩酸塩（５３６０ ｇ、４６．３４ ｍｏｌｅｓ、４当量）を入れる。得られる２つの固体混合物を窒素下、５０ ℃から始めて、攪拌しながら１８５−１９５ ℃にて加熱する。フラスコ内容物を１８５−１９５ ℃に維持し、反応の進行をＴＬＣ（５０／５０ ｖ／ｖ ヘキサン／酢酸エチル ＋ １％ ｖ／ｖ 酢酸、ｐ−アニスアルデヒド着色視覚化）でモニターする。２時間後、ＴＬＣ分析により出発物質の完全消費が示される。加熱源を除去し、混合物を９０ ℃まで冷却した後、５Ｎ ＨＣｌ（２９００ ｍＬ、１４．４７ ｍｏｌｅｓ、１．２５当量）およびＨ２Ｏ（２７００ ｍＬ）を連続的に加える。容器温度が３５ ℃になるまで攪拌を継続する。混合物を２２リットルのボトムアウトレットフラスコに移し、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ、６０００ ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水性部分をＭＴＢＥ（３ ｘ ４０００ ｍＬ）で再抽出する。有機部分を合わせ、 ５Ｎ ＨＣｌ（７５０ ｍＬ）で逆洗浄する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した後、溶液を減圧濃縮して、標記化合物を白色固体で得る（２０２０ｇ、９６．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７０（ｍ、２ Ｈ）、２．１５（ｔ、２ Ｈ）、２．４５（ｔ、２ Ｈ）、３．３３（ｓ、１ Ｈ）、６．６５（ｄ、２ Ｈ）、６．９５（ｄ、２ Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２６．５、３２．５、３３．５、１１４．６、１２９．０、１３１．２、１５５．３、１７４．２。
【０３０４】
【化３３１】
2004513166.tif 000364
４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）フェニル］酪酸
１２リットルの三つ首丸底フラスコにオーバーヘッド空気駆動攪拌装置、コンデンサー、窒素流入口、温度計／熱電対および加熱マントルを備え付ける。フラスコに酢酸エチル（４５０ ｍＬ）および２１％（重量）ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（３３１８ ｍＬ、８．８７ ｍｏｌｅｓ、２当量）を入れる。得られる混合物を窒素雰囲気下、加熱還流し、３０分間還流を維持する。次いで、混合物を還流温度の少し下まで冷却し、４−（４−ヒドロキシフェニル）酪酸（８００ ｇ、４．４３ ｍｏｌｅｓ）を加える。フラスコ内容物を３０分間再加熱還流し、この時点で２−ブロモイソ酪酸エチル（ＥＢＩＢ、１９５４ ｍＬ、１３．３２ ｍｏｌｅｓ、３．０当量）を加える。１時間還流後、フラスコに２−Ｌ滴下ロートを配備し、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（１６６０ ｍＬ、４．４３ ｍｏｌｅｓ、１当量）を入れる。還流反応物に１時間かけて、ナトリウムエトキシド溶液を滴下する。さらに３０分間還流した後、ＨＰＬＣ分析により反応の完了が示される。加熱源を除去し、フラスコ内容物を５−１０ ℃に冷却し、次いで、２２リットルのボトムアウトレットフラスコに移す。攪拌しながら、混合物に希リン酸（６０００ ｍＬ）を加えて反応を停止し、２０−Ｌのブチ（Ｂｕｃｈｉ）フラスコに移し、減圧濃縮してエタノールを除去する。得られる結晶および過剰のＥＢＩＢの水性混合物を一夜冷蔵する。次いで、結晶を濾過し、水（２０００ ｍＬ）で洗浄する。ロートから固体を除去し、オーバーヘッド攪拌装置を備えた２０−Ｌのブチ（Ｂｕｃｈｉ）フラスコに入れる。水（２０００ ｍＬ）を添加した後、固体を周囲温度で３０分間攪拌し、次いで、濾過し、ヘプタン（２ ｘ ２５００ ｍＬ）で洗浄する。次いで、固体を真空オーブンに入れ、４５ ℃にて乾燥して、標記化合物をオフホワイト固体で得る（１２４７ ｇ、９５．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．２５（ｔ、３ Ｈ）、１．５７（ｓ、６ Ｈ）、１．９２（ｍ、２ Ｈ）、２．３５（ｔ、２ Ｈ）、２．６０（ｔ、２ Ｈ）、４．２３（ｑ、２ Ｈ）、６．７６（ｄ、２ Ｈ）、７．０３（ｄ、２ Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．１、２５．４、２６．３、３３．３、３４．２、６１．４、１１９．４、１２９．１、１３４．９、１５３．７、１７４．４、１７９．７。
【０３０５】
【化３３２】
2004513166.tif 000365
（４−メチルベンジル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
イソプロパノール（１０ Ｌ）を入れた１０ガロンのステンレス鋼オートクレーブ に、窒素下、ｔ−ブチル カルバゼート（１．２５ ｋｇ、９．４６ ｍｏｌ）、次いで、イソプロパノール（２ Ｌ）を入れる。内容物を攪拌し、３５ ℃にて３０分間加熱し、次いで、４−メチルベンズアルデヒド（１．１４２ ｋｇ、９．５１ ｍｏｌ）、次いで、イソプロパノール（０．３ Ｌ）を加える。内容物を４５ ℃にて加熱し、水（０．３ Ｌ）およびイソプロパノール（４ Ｌ）中の５％ Ｐｄ／Ｃ（０．３ ｋｇ）のスラリーを加え、次いで、イソプロパノール（２ ｘ １ Ｌ）で濯ぐ。内容物を４５ ℃および４０ｐｓｉｇにて４時間水素添加し、次いで、二回目の水（０．３ Ｌ）およびイソプロパノール（４ Ｌ）中の５％ Ｐｄ／Ｃ（０．３ ｋｇ）を加え、次いで、イソプロパノール（２ ｘ １ Ｌ）で濯ぐ。水素添加を４０ｐｓｉｇおよび４５ ℃にて１４時間継続し、ＨＰＬＣにより、反応の完了を決定する。次いで、内容物を１５ ℃に冷却し、濾過し、濾過ケーキをイソプロパノール（１５ Ｌ）で濯ぐ。濾液を減圧濃縮して、標記化合物を３３．８重量％イソプロパノール溶液で得る（１．９７ ｋｇ、８８．２％）。
【０３０６】
【化３３３】
2004513166.tif 000366
２−（アミノカルボニル）−２−（４−メチルフェニルメチル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
２２リットルの四つ首フラスコにオーバーヘッド攪拌装置、冷却浴、温度探針および２−Ｌの滴下ロートを備え付ける。フラスコにイソプロパノール中の（４−メチルベンジル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチル−エチルエステルの溶液（３１．７３％ ｗｔ／ｗｔ溶液４９８８ ｇ、１５８３ ｇ、６．７０ ｍｏｌｅｓ）を入れる。追加のイソプロパノール（３１３０ ｍＬ）を加ええ、溶液を総量８９３３ ｍＬに希釈する。トリメチルシリルイソシアネート（１１７９ ｍＬ、８．７１ ｍｏｌ、１．３当量）を２−Ｌの滴下ロートに入れ、冷水浴を用いて温度を１５−２５ ℃に維持し、反応溶液を攪拌しながら４５分間かけて滴下する。ＴＬＣ（５０／５０ ｖ／ｖ ヘキサン／酢酸エチル、Ｉ２； Ｒｆ（ｓｍ）＝０．６、Ｒｆ（ｐｒｏｄ）＝０．１）によって反応の進行をモニターする。室温にて一夜攪拌後、ＴＬＣにより、反応が実質的に完了したことが示される。反応混合物をヘプタン（７８００ ｍＬ）で処理し、５−１０ ℃に冷却し、０．５時間攪拌する。混合物を濾過し、ケーキをヘプタン（２ ｘ １０００ ｍＬ）で洗浄する。物質を３０−３５ ℃にて真空オーブンで乾燥して、標記化合物を白色固体で得る（１４２３ ｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）： δ １．３５（ｓ、９ Ｈ）、２．２６（ｓ、１ Ｈ）、４．４５（ｂｒ ｓ、２ Ｈ）、６．０６（ｓ、２ Ｈ）、７．１０（ｓ、４ Ｈ）、８．８８（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）； 元素分析：計算値：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３： Ｃ、６０．２０； Ｈ、７．５８； Ｎ、１５．０４；実測値：Ｃ、５９．６５； Ｈ、７．３４； Ｎ、１４．８７。
【０３０７】
【化３３４】
2004513166.tif 000367
１−（４−メチルフェニルメチル）ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート
２２リットルの四つ首フラスコにオーバーヘッド攪拌装置、加温／冷却浴、温度探針、コンデンサーおよび５００−ｍＬの滴下ロートを備え付ける。フラスコに２−（アミノカルボニル）−２−（４−メチルフェニルメチル）−ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（１１００ ｇ、３．９４ ｍｏｌｅｓ）およびジクロロメタン（１２ Ｌ）を入れる。混合物を３０−３５ ℃に温め、すべての固体を完全に溶解し、次いで、２５−３０℃に冷却し、３０分間かけてメタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）（３９８ ｇ、４．１４ ｍｏｌｅｓ）を加える。水浴を加熱マントルと置き換え、反応溶液を１２−２０時間加熱還流し、ＴＬＣ分析（酢酸エチル１００％； Ｉ２、Ｒｆ（ｓｍ）＝０．３、Ｒｆ（ｐｒｏｄ）＝０．１）によりモニターする。完了時、反応混合物をヘプタン（４０００ ｍＬ）で希釈し、１０−２０ ℃に冷却し、３０分間攪拌する。濾過後、ケーキをヘプタン（２ ｘ １０００ ｍＬ）で洗浄し、３５−４５ ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る（１０７０ ｇ、９８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）： δ １．３５（ｓ、９ Ｈ）、２．２６（ｓ、１ Ｈ）、４．４５（ｂｒ ｓ、２ Ｈ）、６．０６（ｓ、２ Ｈ）、７．１０（ｓ、４ Ｈ）、８．８８（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）；　元素分析：計算値：Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３Ｏ４ Ｓ，： Ｃ、４３．６２； Ｈ、６．２２； Ｎ、１５．２６； Ｓ、１１．６４；実測値：Ｃ、４３．３３； Ｈ、６．２１； Ｎ、１４．９７。
【０３０８】
【化３３５】
2004513166.tif 000368
２−（４−｛３−［１−（４−メチルフェニルメチル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
２２リットルの四つ首フラスコに温度計／熱電対、滴下ロート、オーバーヘッド攪拌装置、窒素流入口および冷却浴を備え付ける。フラスコに４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）フェニル］酪酸（１２５０ ｇ、４．２４７ ｍｏｌｅｓ）、酢酸エチル（１１，２５０ ｍＬ）およびＤＭＦ（１６．４ ｍＬ）を入れ、得られる混合物を攪拌して固体を溶解する。水浴を用いて温度を３０ ℃以下に維持しながら、反応混合物に塩化オキサリル（４２６ ｍＬ、４．８８ ｍｏｌｅｓ、１．１５当量）４５分間にわたって滴下する。次いで、反応混合物を減圧濃縮して溶媒および過剰の塩化オキサリルの両方を除去し、粗４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）フェニル］酪酸クロリドを得る。別の２２リットルの四つ首フラスコに温度計／熱電対、滴下ロート、窒素流入口、オーバーヘッド攪拌装置および冷却浴を備え付ける。フラスコに１−（４−メチルフェニルメチル）ヒドラジン−カルボキサミド メタンスルホネート（１１６９ ｇ、４．２４７ ｍｏｌｅｓ、１当量）、酢酸エチル（８７５０ ｍＬ）およびピリジン（７９０ ｍＬ、９．７７ ｍｏｌｅｓ、２．３当量）を入れる。フラスコの内容物を０−５ ℃に冷却する。粗酸クロリドを酢酸エチル（１０００ ｍＬ）に溶解し、容器の温度を２５ ℃以下に維持しながら、混合物に１−（４−メチルフェニルメチル）ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネートを２０分間にわたって滴下する。得られる混合物を周囲温度にて１時間攪拌し、次いで、（＋）−ショウノウスルホン酸（１９７３ ｇ、８．４９４ ｍｏｌｅｓ、２当量）を加える。次いで、フラスコ内容物を１６時間加熱還流する。反応物をに２０ ℃冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（７５００ ｍＬ）を入れたフラスコに移す。攪拌後、層を分離し、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（７５００ ｍＬ）および水（１０００ ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。酢酸エチル溶液をコンデンサー、窒素流入口、温度計／熱電対および加熱マントルを備えた四つ首フラスコに移す。フラスコにアンバーライト−１５樹脂（１９７５ ｇ）を入れ、混合物を１時間加熱還流する。２０ ℃に冷却後、物質を濾過して、樹脂を除去し、樹脂を酢酸エチル（２ ｘ ２０００ ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧濃縮して、褐色固体を得る。粗物質にＭＴＢＥ（５０００ ｍＬ）を加え、すべての固体が溶解するまで混合物を４５−５０ ℃にて温める。ゆっくりとフラスコを回転させながら、溶液を冷して、結晶を生じさせる。スラリーを０−５ ℃にて１時間冷却し、濾過し、冷ＭＴＢＥ（１５００ ｍＬ）で濯ぎ、４５ ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る（１０２７ ｇ、５５．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１４（ｔ、３ Ｈ）、１．４７（ｓ、６ Ｈ）、１．７６、（ｍ、２ Ｈ）、２．２６（ｔ、２ Ｈ）、２．４９（ｔ、２ Ｈ）、３．５５（ｓ、３ Ｈ）、４．１５（ｑ、２ Ｈ）、６．６９（ｄ、２ Ｈ）、７．０５（ｄ、２ Ｈ）．）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．０、２１．０、２５．３、２６．１、２８．１、３４．１、４８．３、６１．２、７９．０、１１９．３、１２７．８、１２８．１、１２９．０、１２９．３、１３３．���、１３４．８、１３７．５、１４７．２、１４８．３、１５３．６、１５５．８、１７４．３。
【０３０９】
【化３３６】
2004513166.tif 000369
２−［４−［３−［２，５−ジヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸
四つ首フラスコにオーバーヘッド攪拌装置および温度探針を備え付ける。フラスコに２−（４−｛３−［１−（４−メチルフェニルメチル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、エチルエステル（８００ ｇ、１．８２８ ｍｏｌｅｓ）およびトルエン次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（４０２３ ｍＬ、２．１９４ ｍｏｌ、１．２当量）（４０００ ｍＬ）を入れる。得られる混合物を周囲温度で ５時間攪拌する。混合物を２２リットルのボトムアウトレットフラスコに移し、層を分離し、上層分離物からの水性層をフラスコに入れ、 濃ＨＣｌで（３３７ ｍＬ）ｐＨ２に酸性化する。酢酸エチル（８０００ ｍＬ）を加え、混合物を２２リットルのボトムアウトレットフラスコに移す。層を分離し、有機溶液を蒸留ヘッドおよびオーバーヘッド攪拌装置を備え付けた２２リットルの三つ首丸底フラスコにに移す。酢酸エチルを蒸発して混合物を約４０００ ｍＬに濃縮し、反応容器に新鮮な酢酸エチル（３６００ ｍＬ）を加える。３６００ ｍＬの留出物を回収するまで蒸留を継続する。加熱を停止し、混合物を６０−６５ ℃までゆっくりと冷却し、この時点で所望生成物の種結晶（０．８ ｇ）を加える。結晶化が開始する（５５−５７ ℃）までフラスコ内容物をゆっくりと冷却し、次いで、混合物を０−５ ℃に冷却し、１時間攪拌する。生成物を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄し、５５ ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る（７１３．６ ｇ、９５．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）： δ １．４６（ｓ、６ Ｈ）、１．７９（ｍ、２ Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｔ、２ Ｈ）、２．４７（ｔ、２ Ｈ）、４．７０（ｓ、２ Ｈ）、６．７１（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、４ Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ ２０．６、２５．０、２５．５、２７．７、４７．０、７８．３、１１８．６、１２７．４、１２７．７、１２８．９、１２８．９、１３４．４、１３４．５、１３６．４、１４５．９、１５３．４、１５４．３、１７５．０。
【０３１０】
実施例１２３
【化３３７】
2004513166.tif 000370
（３，５−ジフルオロフェニル）メチレンヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
酢酸エチル（１０ ｍＬ）中のｔ−ブチル カルバゼート（４．９９ ｇ、３７．７６ ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（５．５０ ｇ、３８．７ ｍｍｏｌ）、次いで、ヘキサン（５０ ｍＬ）を加える。結晶化が起こり、得られるスラリー室温にて１５分間攪拌し、次いで、０ ℃に冷却し、この温度で４５分間保持する。固体を濾過し、冷ヘキサンで濯ぎ、６０ ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を固体で得る（９．０４ ｇ、９３．３％）： ｍｐ １９６．４−１９６．８ ℃（分解）； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．１６（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．９６（ｓ、１ Ｈ）、７．２８（ｍ、２ Ｈ）、７．２１（ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝２．２ Ｈｚ）、１．４５（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １６３．３（ｄｄ、Ｊ＝２４６．１、１３．５ Ｈｚ）、１５２．９、１４１．２、１３９．２（ｔ、Ｊ＝９．６ Ｈｚ）、１０９．９（ｄｄ、Ｊ＝２０．２、５．８ Ｈｚ）、１０５．１（ｔ、Ｊ＝２５．９ Ｈｚ）、８０．５、２８．７； ＩＲ（ＫＢｒ ｍｕｌｌ）３２６３、２９８７、１７０９、１５８４、１５３６ ｃｍ−１。一部を再結晶化（酢酸エチル）して分析する。元素分析：計算値：Ｃ１２Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ２： Ｃ、５６．２５； Ｈ、５．５１； Ｆ、１４．８３； Ｎ、１０．９３；実測値：Ｃ、５６．１１； Ｈ、５．４９； Ｎ、１０．８６。
【０３１１】
【化３３８】
2004513166.tif 000371
２−（３，５−ジフルオロフェニルメチル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
基質イミン（７．００ ｇ、２７．３ ｍｍｏｌ）および５％ Ｐｔ／Ｃ（５．０５ ｇ）にテトラヒドロフラン（７０ ｍＬ）を加え、得られる懸濁液室温および５０ ｐｓｉにて水素添加する。４時間後、追加の５ ％ Ｐｔ／Ｃ（５．００ ｇ）を加え、水素添加を１２時間継続する。内容物を濾過し、濃縮して、油状物を得、次いで、５ ％ Ｐｔ／Ｃ（５．００ ｇ）を含むＴＨＦ（７０ ｍＬ）中で再構成し、室温および５０ ｐｓｉにて６０時間水素添加を継続する。次いで、内容物を濾過し、濃縮する。ＳｉＯ２ ゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて標記化合物を油状物で得る（４．９６ ｇ、１９．２ ｍｍｏｌ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２８（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．０３（ｍ、３ Ｈ）、５．０３（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、３．８８（ｓ、２ Ｈ）、１．３５（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １６２．９（ｄｄ、Ｊ＝２４３．６、１２．４ Ｈｚ）、１４４．９（ｔ、Ｊ＝９．６ Ｈｚ）、１１１．５（ｄ、Ｊ＝２３．０ Ｈｚ）、１０２．５（ｔ、Ｊ＝２５．９ Ｈｚ）、７９．０、５３．９、２８．８； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３４４４、２９８２、２９３３、１７１２、１６２８、１５９７ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ 計算値：Ｃ１２Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ ＋ Ｈ）＋： ２５９．１２５８；実測値：２５９．１２５２。
【０３１２】
【化３３９】
2004513166.tif 000372
２−（アミノカルボニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニルメチル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
イソプロパノール（２０ ｍＬ）中のジフルオロベンジルヒドラジン（２．５６４９ ｇ、９．９３ ｍｍｏｌ）基質にトリメチルシリルイソシアネート（１．８０８ ｇ、１５．７ ｍｍｏｌ）を室温にて一度に加える。反応物を室温にて３６時間攪拌し、次いで、濃縮して、固体を得る。再結晶（１：１酢酸エチル：ヘキサン）、次いで、攪拌を促進するためにヘキサン（１００ ｍＬ）で希釈して、標記化合物を固体で得る（２．８４ ｇ、９．４３ ｍｍｏｌ、９５％）： ｍｐ １２８．７−１２９．９ ℃； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０ ℃）δ８．８６（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、６．９７（ｍ、３ Ｈ）、６．００（ｓ、２ Ｈ）、４．５２（ｓ、２ Ｈ）、１．３６（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，）δ １６２．７（ｄｄ、Ｊ＝２４５、１３ Ｈｚ）、１５９．５、１５５．１、１４３．７（ｔ、Ｊ＝９ Ｈｚ）、１１１．４（ｄ、Ｊ＝２３ Ｈｚ）、１０２．８（ｔ、Ｊ＝２６ Ｈｚ）、８０．４、５１．４、２８．６； ＩＲ（ＫＢｒ ｍｕｌｌ）３５４０、３２２７、３００４、２９８８、１７４４、１６８２ ｃｍ−１。元素分析：計算値：Ｃ１３Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ３： Ｃ、５１．８２； Ｈ、５．６９； Ｎ、１３．９５；実測値：Ｃ、５１．５９； Ｈ、５．６１； Ｎ、１３．８１。
【０３１３】
【化３４０】
2004513166.tif 000373
１−（３，５−ジフルオロフェニルメチル）ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート
テトラヒドロフラン（２５ ｍＬ）中のＢｏｃ セミカルバジド（１．８１ ｇ、６．００ ｍｍｏｌ）基質に室温にてをメタンスルホン酸（０．７２５ ｇ、６．３ ｍｍｏｌ、１．０５当量）一度に加える。反応物を室温にて２４時間攪拌し、次いで、２２時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで濯ぐ。固体を６０ ℃にて一夜減圧乾燥して、標記化合物を固体で得る（１．３２ ｇ、４．４４ ｍｍｏｌ、７４％）： ｍｐ １３８．４ − １３９．５ ℃（分解）； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０ ℃）δ７．９４（ｂｒ ｓ、４ Ｈ）、７．１０（ｍ、１ Ｈ）、６．９８（ｍ、２ Ｈ）、４．７０、４．０６（ｓ、ｓ、２ Ｈ トータル、一対の回転異性体）、２．４８、２．４１（ｓ、ｓ、３ Ｈ トータルｌ、一対の回転異性体）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，）δ １６３．６（ｄｄ、Ｊ＝２４６、１３ Ｈｚ）、１５８．０、１４０．９、１１１．６（ｄｄ、Ｊ＝２０、６ Ｈｚ）、１０４．０（ｔ、Ｊ＝２６ Ｈｚ）、５２．１； ＩＲ（ＫＢｒ ｍｕｌｌ）３４１１、３２８１、３２１１、１７０６、１６８５、１４５７、１２０９ ｃｍ−１。ＨＲＭＳ 計算値： Ｃ８Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ（Ｍ ＋ Ｈ）＋： ２０２．０７９２；実測値：２０２．０７９７。
【０３１４】
【化３４１】
2004513166.tif 000374
１−［４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）フェニル］ブチリル］−２−（３，５−ジフルオロフェニル−メチル）セミカルバジド
酢酸エチル（１０ ｍＬ）中の４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）フェニル］酪酸（１．００７２ ｇ、３．４２ ｍｍｏｌ）に室温にてＤＭＦ（ピペット１滴）を加え、次いで、塩化オキサリル（０．７２８ ｇ、５．７３ ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下する。得られる溶液を室温にて３０分間攪拌し、次いで、濃縮して、油状物を得る。油状物をトルエン（２０ ｍＬ）に２回再構成し、濃縮して、油状物を得、次いで、酢酸エチル（３ ｍＬ）に溶解する。１−（３，５−ジフルオロフェニルメチル）ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート（１．０２５ ｇ、３．４５ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ ｍＬ）に０ ℃にて懸濁し、ピリジン（０．６５ ｍＬ、６３６ ｍｇ、８．０４ ｍｍｏｌ）を加える。次いで、酢酸エチル中の酸クロリドの溶液を１５分かけて滴下し、得られる混合物を０ ℃にて３０分間攪拌する。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２回）、次いで、飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。次いで、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、標記化合物を固体で得る（１．１４３６ ｇ、７０％）： ｍｐ １０８．１ − １０９．４ ℃； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０ ℃）δ ９．７３（ｓ、１ Ｈ）、７．００（ｍ、５ Ｈ）、６．７０（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝６．５ Ｈｚ）、６．０３（ｓ、２ Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｓ、２ Ｈ）、４．１５（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、２．４５（ｍ、２ Ｈ）、２．０９（ｍ、２ Ｈ）、１．７４（ｍ、２ Ｈ）、１．４８（ｓ、６ Ｈ）、１．１７（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７４．０、１７２．０、１６２．５（ｄｄ、Ｊ＝２４４、１３ Ｈｚ）、１５９．２、１５３．８、１４４．１、１３５．８、１２９．７、１１９．４、１１１．３（ｄ、Ｊ＝２５ Ｈｚ）、１０２．８（ｔ、Ｊ＝２６ Ｈｚ）、７９．２、５１．１、４７．３、３４．３、３３．１、２７．０、２５．７、１４．６； ＩＲ（ＫＢｒ）３４５６、３３２４、１７２６、１６４３、１５０９、１４４５ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｆ２：　Ｃ、６０．３７； Ｈ、６．１２； Ｎ、８．８０； Ｆ、７．９６；実測値：Ｃ、６０．４８； Ｈ、６．２８； Ｎ、８．６７； Ｆ、７．７５。
【０３１５】
【化３４２】
2004513166.tif 000375
２−（４−｛３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
１−［４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）フェニル］ブチリル］−２−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−４−（ｎ−プロピル）セミカルバジド（１．０６ ｇ、２．２６ ｍｍｏｌ）およびショウノウスルホン酸（０．５２８３ ｇ、２．２７ ｍｍｏｌ）基質に酢酸エチル（１２ ｍＬ）を加え、得られる溶液を２２時間加熱還流する。溶液を酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３、次いで、飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。次いで、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル：ヘキサン）に付し、標記化合物を油状物で得る（０．３８３６ ｇ、３７％）：　１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．５４（ｓ、１ Ｈ）、７．１３（ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝９．３ Ｈｚ）、７．０４（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）、６．９１（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝６．５ Ｈｚ）、６．６８（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）、４．８１（ｓ、２ Ｈ）、４．１３（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ）、２．４９（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、２．３８（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、１．８１（ｍ、２ Ｈ）、１．４７（ｓ、６ Ｈ）、１．１４（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７４．０、１６２．６（ｄｄ、Ｊ＝２４５、１３ Ｈｚ）、１５５．０、１５３．８、１４７．３、１４２．９（ｄ、Ｊ＝９ Ｈｚ）、１３５．５、１２９．８、１１９．５、１１１．１（ｔ、Ｊ＝２６、６ Ｈｚ）、１０３．５（ｔ、Ｊ＝２６ Ｈｚ）、７９．２、６１．６、４７．１、３４．０、２８．３、２６．２、２５．７； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３００４、１７２７、１６９５、１６０１、１５０９、１４６４ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ４：　Ｃ、６２．７４； Ｈ、５．９２； Ｎ、９．１４；実測値：Ｃ、６２．６５； Ｈ、５．９９； Ｎ、８．９８。
【０３１６】
【化３４３】
2004513166.tif 000376
２−（４−｛３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
メタノール（３ ｍＬ）中のトリアゾロン エチルエステル（０．２９７１ ｇ、０．６４７ ｍｍｏｌ）基質に、室温にて１ Ｎ ＮａＯＨ（２ ｍＬ、２．０ ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温にて１６時間攪拌する。次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加して混合物を酸性化し、濃縮して、油状物を得、酢酸エチル（３５ ｍＬ）および水（２５ ｍＬ）に分配する。層を分離し、有機相を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、次いで、乾燥（Ｍｇ ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標記化合物を油状物で得る（０．２６４３ ｇ、９５ ％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０ ℃）δ １２．９６（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、１１．５４（ｓ、１ Ｈ）、７．１３（ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝９．５ Ｈｚ）、７．０４（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、６．９１（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、６．７２（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、４．８１（ｓ、２ Ｈ）、２．４９（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、２．３８（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．８２（ｍ、２ Ｈ）、１．４６（ｓ、６ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７５．８、１６３．０（ｄｄ、Ｊ＝２４５、１３ Ｈｚ）、１５５．０、１５４．１、１４７．３、１４２．９、１３５．０、１２９．７、１１９．２、１１１．１（ｍ）、１０３．５（ｔ、Ｊ＝２６ Ｈｚ）、７８．９、４７．１、３４．０、２８．３、２６．２、２５．７； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３０９６、３００５、２８６５、１７０８、１６０１、１５０９、１４６５、１１５８、１１２１ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４：　Ｃ、６１．２５； Ｈ、５．３７； Ｎ、９．７４；実測値：Ｃ、６１．２１、Ｈ、５．４６； Ｎ、９．４８。
【０３１７】
【化３４４】
2004513166.tif 000377
実施例１２４
（３−メトキシフェニル）メチレンヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
酢酸エチル（１５ ｍＬ）中のｔ−ブチル カルバゼート（５．５９ ｇ、４２．３ ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながらｍ−アニスアルデヒド（５．１７ ｍＬ、５．７６ ｇ、４２．３ ｍｍｏｌ）を加える。ヘキサン（７０ ｍＬ）をゆっくりと加えると、結晶化が起こる。得られるスラリーを室温にて４５分間攪拌し、次いで、０ ℃に冷却する。スラリーを０ ℃にて６０分間攪拌し、次いで、濾過し、冷ヘキサン（２０ ｍＬ）で濯ぎ、４０ ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を固体で得る（９．６８ ｇ、９１．４％）： ｍｐ １３５．６−１３７．４ ℃； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９３（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．１４（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、６．９２（ｑ、１ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、３．７５（ｓ、３ Ｈ）、１．４５（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １６０．２、１５３．１、１４３．７、１３６．８、１３０．５、１２０．０、１１６．２、１１１．３、８０．１、５５．７、２８．７； ＩＲ（ＫＢｒ ｍｕｌｌ）３３６０、３０１０、２９８２、２８３８、１５１０、１４８７ ｃｍ−１。一部を酢酸エチルから再結晶して、元素分析に付す。元素分析：計算値：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３： Ｃ、６２．３８； Ｈ、７．２５； Ｎ、１１．１９；実測値：Ｃ、６２．３４．； Ｈ、７．４６； Ｎ、１１．１９。
【０３１８】
【化３４５】
2004513166.tif 000378
（３−メトキシベンジル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
（３−メトキシフェニル）メチレンヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（７．０３ ｇ、２８．１ ｍｍｏｌ）およびＰｔ／Ｃ（５％、５．０７ ｇ）をＴＨＦ（８０ ｍＬ）中でスラリーにし、室温および５０ ｐｓｉにて８時間水素添加する。次いで、スラリーをセライトで濾過し、５０ ℃にて減圧濃縮して、標記化合物を油状物で得る（６．６８ ｇ、９４．０％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、６．７７（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、３．８４（ｓ、２ Ｈ）、３．７２（ｓ、３ Ｈ）、１．３７（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５９．９、１５７．１、１４１．１、１２９．７、１２１．１、１１４．１、１１３．１、７８．９、５５．５、５４．９、２８．９； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３００８、２９８２、２９３５、１７１２ ｃｍ−１； 精密質量分析：計算値：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｎａ： ２７５．１３７２、実測値： ２７５．１３８１。
【０３１９】
【化３４６】
2004513166.tif 000379
３−（アミノカルボニル）−２−（３−メトキシフェニルメチル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
（３−メトキシベンジル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（６．３０ ｇ、２５．０ ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（６５ ｍＬ）に溶解する。トリメチルシリルイソシアネート（４．７３ ｇ、３４．９ ｍｍｏｌ）をシリンジにて一度に加え、溶液を室温にて７時間攪拌する。スラリーを０ ℃に冷却し、濾過し、固体を冷イソプロパノールで濯ぐ。固体を４０ ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る（４．７１ ｇ、６３．９％）。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製して、さらなる化合物を得る（０．９１ ｇ、１２．３％）。これらの２つの部分を合わせて、５．８２ ｇ（７６．２％）の標記化合物を得る： ｍｐ １３６．３−１３８．５℃； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０ ℃）δ ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、６．８０（ｍ、３ Ｈ）、５．９０（ｓ、２ Ｈ）、４．５０（ｓ、２ Ｈ）、３．７４（ｓ、３ Ｈ）、１．３６（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５９．９、１５９．６、１５５．０、１４０．２、１２９．８、１２０．９、１１４．０、１１３．２、８０．２、５５．６、５１．１、２８．７； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３００３、２９８４、２９３８、１７４５、１６８０ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ４： Ｃ、５６．９４； Ｈ、７．１７； Ｎ、１４．２３；実測値：Ｃ、５６．５４； Ｈ、７．１７； Ｎ、１３．９８。
【０３２０】
【化３４７】
2004513166.tif 000380
１−（３−メトキシフェニルメチル）ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホン酸
３−（アミノカルボニル）−２−（３−メトキシフェニルメチル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチル−エチルエステル（５．３０ ｇ、１７．９ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ ｍＬ）に溶解する。メタンスルホン酸（１．９３ ｇ、１９．９ ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を室温にて一夜攪拌する。得られるスラリーを０ ℃に冷却し、濾過し、固体をジクロロメタンで濯ぐ。４０ ℃にて固体を減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る（５．０５ ｇ、９６．６％）： ｍｐ １３０．３−１３２．１ ℃； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．７（ブロード ｓ、３ Ｈ）、７．３０（ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．０５（ブロード ｓ、２ Ｈ）、６．８８（ｓ、３ Ｈ）、４．６９（ｓ、２ Ｈ）、３．７４（ｓ、３ Ｈ）、３．３４（ｓ、３ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １６０．１、１５８．２、１３７．３、１３０．５、１２０．７、１１４．３、１１４．０、５５．７、５２．７、４０．４； ＩＲ（ＫＢｒ ｍｕｌｌ）３１８６、２９３９、１７１９、１７０７、１１６８ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ２： Ｃ、４１．２３．； Ｈ、５．８８； Ｎ、１４．４２；実測値：Ｃ、４０．８６．； Ｈ、５．９２； Ｎ、１４．６１。
【０３２１】
【化３４８】
2004513166.tif 000381
１−［４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）フェニル］ブチリル］−２−（３−メトキシフェニル−メチル）セミカルバジド
４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］酪酸（４．８６ ｇ、１６．５ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ ｍＬ）に溶解する。触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ ｍｇ、１．３７ ｍｍｏｌ）の存在下、この溶液に塩化オキサリル（２．４３ ｇ、１９．１４ ｍｍｏｌ）を滴下する。酸クロリドの形成の完了をＨＰＬＣにて確認する。次いで、この溶液を酢酸エチル（５５ ｍＬ）中の１−（３−メトキシフェニルメチル）ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート（４．８０ ｇ、１６．５ ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３０ ｇ、１６．５ ｍｍｏｌ）の懸濁液に℃にて滴下する。０ ℃にて６時間攪拌後、、さらなる量のピリジン（１．３０ ｇ、１６．５ ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０ ℃にて１時間攪拌する。溶液を室温に温め、１Ｎ ＨＣｌ（２ ｘ ８０ ｍＬ）および５％ 水性ＮａＨＣＯ３（２ ｘ ８０ ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、ロウ状固体を得る。固体をトルエン（１７ ｍＬ）およびヘプタン（７ ｍＬ）の混合物から６０ ℃にて再結晶し、０ ℃に冷却し、濾過する。４０ ℃にて固体を減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る（５．０５ ｇ、６５％）： ｍｐ ９１．９ − ９３．４ ℃； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０℃）δ ９．６０（ｓ、１ Ｈ）、７．１９（ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．００（ｄ、２ Ｈ）、６．８０（ｍ、３ Ｈ）、６．７１（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、５．９２（ｓ、２ Ｈ）、４．５２（ｓ、２ Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、３．７１（ｓ、３ Ｈ）、２．４５（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ ）、２．０７（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ ）、１．７３（四重、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．４８（ｓ、６ Ｈ）、１．１７（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７４．０、１７１．９、１５９．９、１５９．３、１５３．７、１４０．５、１３５．９、１２９．９、１２９．７、１２０．９、１１９．４、１１４．１、１１３．１、７９．２、６１．６、５５．５、５０．９、３４．３、３３．４、２７．２、２５．７、１４．６； ＩＲ（ＫＢｒ ｍｕｌｌ）３４５０、３３２０、３２７５、３２０２、２９９７、２９４０、１７３０、１６４６、１５１１ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ６： Ｃ、６３．６８； Ｈ、７．０５； Ｎ、８．９１；実測値：Ｃ、６３．４９； Ｈ、７．０２； Ｎ、８．９９。
【０３２２】
【化３４９】
2004513166.tif 000382
２−（４−｛３−［１−（３−メトキシベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
１−［４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）フェニル］ブチリル］−２−（３−メトキシフェニルメチル）セミカルバジド（４．０８ ｇ、８．６５ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７．５ ｍＬ）に溶解する。ショウノウスルホン酸（２．２１ ｇ、９．５１ ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を一夜加熱還流する。溶液を室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ ｘ ４０ ｍＬ）、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（２ ｘ ４０ ｍＬ）で洗浄する。有機物を濃縮して油状物を得、酢酸エチル（４０ ｍＬ）に再溶解する。アンバーライト−１５樹脂（４．４１ ｇ）を加え、混合物を５０ ℃に加熱し、４時間攪拌し、次いで、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、標記化合物を油状物で得る（１．９３ ｇ、４９．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．４７（ｓ、１ Ｈ）、７．２２（ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．０４（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、６．８２（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝２ Ｈｚ）、６．７６（ｍ、２ Ｈ）、６．６８（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝２ Ｈｚ）、４．７３（ｓ、２ Ｈ）、４．１３（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、３．６９（ｓ、３ Ｈ）、２．４８（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、２．３６（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、１．８０（四重、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．４７（ｓ、６ Ｈ）、１．１４（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７４．０、１６０．０、１５５．０、１５３．８、１４６．７、１３９．８、１３５．５、１３０．２、１２９．８、１２０．１、１１９．５、１１３．８、１１３．２、７９．２、６１．６、５５．６、４７．８、３４．０、２８．４、２６．２、２５．７、１４．６； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９４０、１６９２、１５０８、１４６７ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ５： Ｃ、６６．２１．； Ｈ、６．８９； Ｎ、９．２６；実測値：Ｃ、６６．２９； Ｈ、６．７５； Ｎ、９．１９。
【０３２３】
【化３５０】
2004513166.tif 000383
２−（４−｛３−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
２−（４−｛３−［１−（３−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．５５ ｇ、３．４２ ｍｍｏｌ）をエタノール（７．５ ｍＬ）および水（７．５ ｍＬ）の混合物に溶解する。固体水酸化ナトリウム（０．３６ ｇ、８．７３ ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を７０℃に温め、１時間攪拌する。溶液を室温に冷却し、６Ｎ ＨＣｌにてｐＨ７に調節する。溶液を濃縮して油状物を得、１Ｎ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）および酢酸エチル（１５ ｍＬ）に分配する。次いで、水性層を酢酸エチル（１５ ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、５０ ℃にて減圧濃縮して、標記化合物を油状物で得る（１．４１ ｇ、９７．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．０（ブロード ｓ、１ Ｈ）、１１．４７（ｓ、１ Ｈ）、７．２３（ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．０３（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、６．８２（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝２ Ｈｚ）、６．７５（ｍ、５ Ｈ）、４．７３（ｓ、２ Ｈ）、３．７０（ｓ、３ Ｈ）、３．３５（ブロード ｓ、１ Ｈ）、２．４８（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、２．３６（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、１．８０（四重、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．４６（ｓ、６ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２０℃）δ １７５．８、１６０．０、１５５．０、１５４．１、１４６．８、１３９．８、１３５．０、１３０．３、１２９．７、１２０．１、１１９．１、１１３．８、１１３．２、７８．９、５５．６、４７．８、４０．６、４０．５、３４．０、２８．４、２７．５、２６．２、２５．７； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１７０７、１６０３、１５０９、１１５９ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ５： Ｃ、６４．９３； Ｈ、６．４０； Ｎ、９．８８；実測値：Ｃ、６５．０２； Ｈ、６．６５； Ｎ、９．５７。
【０３２４】
実施例１２５
【化３５１】
2004513166.tif 000384
（３、４−ジクロロフェニル）メチレンヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
酢酸エチル（１０ ｍＬ）中のｔ−ブチル カルバゼート（４．９９ ｇ、３７．７６ ｍｍｏｌ）の溶液に、激しく攪拌しながら、酢酸エチル（１０ ｍＬ）中の３，４−ジクロロベンズアルデヒド（６．７７ ｇ、３８．６ ｍｍｏｌ）の溶液、次いで、ヘキサン（４０ ｍＬ）を加える。結晶化が起こり、得られるスラリーを室温にて１５分間攪拌し、次いで、０ ℃に冷却し、その温度で４５分間維持する。固体を濾過し、冷ヘキサンで濯ぎ、６０ ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を固体で得る（１０．１０ ｇ、９２．４％）： ｍｐ １７３．８−１７４．４ ℃（分解）； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．１６（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．７９（ｓ、１ Ｈ）、７．６２（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝１．８ Ｈｚ）、７．５７（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）、７．５５（ｍ、１ Ｈ）、１．４４（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５２．９、１４１．１、１３６．１、１３２．３、１３２．１、１３１．６、１２８．６、１２７．０、８０．４、２８．７； ＩＲ（ＫＢｒ ｍｕｌｌ）３３５８、３０１０、２９８３、１７３６、１５０８、１４７５ ｃｍ−１。一部を再結晶（酢酸エチル）して分析する。元素分析：計算値：Ｃ１２Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２： Ｃ、４９．８４； Ｈ、４．８８； Ｃｌ、２４．５２； Ｎ、９．６９；実測値：Ｃ、４９．５９； Ｈ、４．７１； Ｃｌ、２４．４３； Ｎ、９．５７。
【０３２５】
【化３５２】
2004513166.tif 000385
２−（３，４−ジクロロフェニルメチル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
基質イミン（２．９０ ｇ、１０．０３ ｍｍｏｌ）および５％ Ｐｔ／Ｓ／Ｃ（４．３１ ｇの５５％ ｗｅｔ 触媒、１．９４ ｇ）にテトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）を加え、得られるスラリーを５０ ｐｓｉの水素で室温にて１６時間水素添加する。スラリーを濾過し、濾液を濃縮して、油状物を得、クロマトグラフィー（ヘキサン〜１５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）に付し、標記化合物を油状物で得る（２．５６ ｇ、８．７９ ｍｍｏｌ、８８％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０ ℃）δ　８．０５（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．５６（ｓ、１ Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１ Ｈ、Ｊ＝７．５、１．５ Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、３．８７（ｓ、２ Ｈ）、１．３６（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５７．０、１４１．０、１３１．４、１３０．８、１２９．８、１２９．３、７９．１、５３．６、２８．８； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３４４３、２９８３、１７１３、１４７２、１４５５、１３６９ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ１２Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２：　Ｃ、４９．５０； Ｈ、５．５４； Ｎ、９．６２；実測値：Ｃ、４９．８２； Ｈ、５．３９； Ｎ、９．５０。
【０３２６】
【化３５３】
2004513166.tif 000386
２−（プロピルアミノカルボニル）−２−（３，４−ジクロロフェニルメチル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
イソプロパノール（２５ ｍＬ）中のヒドラジド（２．３０ ｇ、７．９０ ｍｍｏｌ）基質に、室温にてプロピルイソシアネート（０．８９ ｍＬ、０．８０８ ｇ、９．５０ ｍｍｏｌ）を加える。３０分間攪拌後、溶液を濃縮して油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、標記化合物を油状物で得る（２．６３ ｇ、８８％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０ ℃）δ ８．７２（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８．０、２．０ Ｈｚ）、７．４８（ｓ、１ Ｈ）、７．２４（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ）、６．３９（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、４．５０（ｂｒ ｓ、２ Ｈ）、３．１３（ｍ、２ Ｈ）、１．４１（ｍ、２ Ｈ）、１．３５（ｓ、９ Ｈ）、０．８２（ｍ、３ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５８．４、１５５．１、１４０．１、１３１．３、１３０．９、１３０．１、１２９．３、８０．４、５１．２、２８．６、２３．７、１１．８； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３４５４、３００７、２９７１、２９３６、２８７６、１７４３、１６７１、１５２４ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ１６Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３：　Ｃ、５１．０７； Ｈ、６．１６； Ｎ、１１．１７；実測値：Ｃ、５１．０１、Ｈ、６．０９； Ｎ、１１．１５。
【０３２７】
【化３５４】
2004513166.tif 000387
Ｎ−プロピル−１−（３，４−ジクロロフェニルメチル）ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート
ジクロロメタン（２０ ｍＬ）中のＢＯＣ セミカルバジド（２．１５ ｇ、５．７１ ｍｍｏｌ）基質に、室温にてメタンスルホン酸（０．３９ ｍＬ、０．５７８ ｇ、６．０１ ｍｍｏｌ）を一度に加える。得られる溶液を室温にて１６時間攪拌し、次いで、１６時間加熱還流する。溶液を冷却し、濃縮して泡状物を得、ｔ−ブチルメチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を固体で得る（２．０３ ｇ、５．５３ ｍｍｏｌ、９５％）。一部を再結晶（酢酸エチル／エタノール）して分析する： ｍｐ １３４．６ − １３５．５ ℃； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０ ℃）δ ８．３５（ｂｒ ２、４ Ｈ）、７．６０（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）、７．５１（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝２．０ Ｈｚ）、７．２７（ｄｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８．５、２．０ Ｈｚ）、４．６６（ｓ、２ Ｈ）、３．０６（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ）、２．４２（ｓ、３ Ｈ）、１．４５（ｍ、２ Ｈ）、０．８３（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５７．６、１３７．４、１３１．８、１３１．４、１３１．２、１３０．８、１２９．１、５２．０、４２．７、４０．４、２３．３、１１．９； ＩＲ（ＫＢｒ ｍｕｌｌ）３３８５、２９５８、２９３３、２８７４、１６８７、１５２５、１１８９ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ１１Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３ＯＣＨ４Ｏ３Ｓ： Ｃ、３８．７２； Ｈ、５．１４； Ｎ、１１．２９；実測値：Ｃ、３８．７６； Ｈ、５．１４； Ｎ、１１．２６。
【０３２８】
【化３５５】
2004513166.tif 000388
１−［４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）フェニル］ブチリル］−２−（３，４−ジクロロフェニル−メチル）−４−（プロピル）セミカルバジド
酢酸エチル（１０ ｍＬ）中の４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）フェニル］−酪酸（１．００５ ｇ、３．４１ ｍｍｏｌ）に、室温にてＤＭＦ（ピペット１滴）を加え、次いで、塩化オキサリル（０．４ ｍＬ、０．５８２ ｇ、４．５８ ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下する。得られる溶液を室温にて３０分間攪拌し、次いで、濃縮して、油状物を得る。油状物をトルエン（２０ ｍＬ）に２回再構成し、濃縮して、油状物を得、次いで、酢酸エチル（３ ｍＬ）に溶解する。Ｎ−プロピル−１−（３，４−ジクロロフェニルメチル）ヒドラジン メタン−スルホネート（１．１４５８ ｇ、３．０８ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ ｍＬ）に０ ℃にて懸濁し、ピリジン（０．６５ ｍＬ、６３６ ｍｇ、８．０４ ｍｍｏｌ）を加える。次いで、酢酸エチル中の酸クロリドの溶液を２分かけて滴下し、得られる混合物を０ ℃にて１５分間攪拌する。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２回）、次いで、飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。次いで、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（３：２酢酸エチル：ヘキサン）に付し、標記化合物を油状物で得る（１．４３９７ ｇ、８５％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０ ℃）δ ９．６１（ｓ、１ Ｈ）、７．５０（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝２ Ｈｚ）、７．２３（ｄｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８、２ Ｈｚ）、７．０１（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）、６．７１（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）、６．４１（ｂｒ ｍ、１ Ｈ）、４．５３（ｂｒ ｓ、２ Ｈ）、４．１５（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、３．００（ｍ、２ Ｈ）、２．４３（ｍ、２ Ｈ）、２．０９（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．７４（ｍ、２ Ｈ）、１．４８（ｓ、６ Ｈ）、１．４０（ｍ、２ Ｈ）、０．８１（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７４．０、１７２．１、１５８．１、１５３．８、１４０．４、１３５．８、１３１．４、１３０．９、１３０．６、１３０．１、１２９．７、１２９．１、１１９．５、７９．２、６１．６、５０．９、４２．３、３４．４、３３．５、２７．１、２５．７、２３．７、１４．６、１１．９； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３４５７、３００８、２８７６、１７２７、１６７３、１５０９ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ２７Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５： Ｃ、５８．７０； Ｈ、６．３９； Ｎ、７．６１；実測値：Ｃ、５８．６０； Ｈ、６．４９； Ｎ、７．６７。
【０３２９】
【化３５６】
2004513166.tif 000389
１−［４−［４−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）フェニル］ブチリル］−２−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−４−（プロピル）セミカルバジド
メタノール（５ ｍＬ）中の１−［４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）−フェニル］ブチリル］−２−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−４−（プロピル）セミカルバジド（０．６０９ ｇ、１．１０ ｍｍｏｌ）基質に室温にて１ Ｎ ＮａＯＨ（２．０ ｍＬ、２．０ ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を１６時間攪拌する。次いで、溶液を濃縮して油状物を得、酢酸エチルおよび１ Ｎ ＨＣｌに分配する。次いで、有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標記化合物を非晶質固体で得る（０．５５６３ ｇ、１．０６ ｍｍｏｌ、９６％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０ ℃）δ ９．６１（ｓ、１ Ｈ）、７．５０（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝１．５ Ｈｚ）、７．２３（ｄｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８、１．５ Ｈｚ）、７．０１（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）、６．７５ ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）、６．４０（ｂｒ ｍ、１ Ｈ）、４．５３（ｂｒ ｓ、２ Ｈ）、２．９９（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝６．５ Ｈｚ）、２．４６（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、２．０９（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、１．７４（ｍ、２ Ｈ）、１．４７（ｓ、６ Ｈ）、１．４０（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、０．８１（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７５．８、１７２．１、１５８．１、１５４．１、１４０．４、１３５．３、１３１．５、１３０．９、１３０．６、１３０．１、１２９．６、１２９．１、１１９．１、７８．９、５０．９、４２．３、４０．７、３４．４、３３．５、２７．１、２５．７、２３．７、１１．９； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３３７９、３２９１、２９６０、２９１５、１７１９、１６７１、１６１８、１５４２、１５０８ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ２５Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５： Ｃ、５７．２６； Ｈ、５．９６； Ｎ、８．０１；実測値：Ｃ、５７．１５； Ｈ、５．８９； Ｎ、７．９４。
【０３３０】
【化３５７】
2004513166.tif 000390
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
１−［４−［４−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）−フェニル］ブチリル］−２−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−４−（プロピル）セミカルバジド（０．３６５８ ｇ、０．６９７ ｍｍｏｌ）基質およびショウノウスルホン酸（０．１６５８ ｇ、０．７１４ ｍｍｏｌ）にトルエン（１０ ｍＬ）を加え、得られる溶液を９０ ℃にて１時間加熱する。溶液を濃縮して油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（７：３酢酸エチル：ヘキサン）に付して、標記化合物を油状物で得る（０．２３９７ ｇ、０．４７３ ｍｍｏｌ、６８％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．９５（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．５８（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．４６（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝１．５ Ｈｚ）、７．１９（ｄｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８、１．５ Ｈｚ）、７．０３（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）、６．７２（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）、４．８５（ｓ、２ Ｈ）、３．４７（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、２．５４（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、１．８３（ｍ、２ Ｈ）、１．５２（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．４５（ｓ、６ Ｈ）、０．７９（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７５．８、１５４．１、１４７．３、１３９．２、１３５．２、１３１．７、１３１．５、１３０．８、１３０．１、１２９．７、１２８．４、１１９．３、７９．０、４７．３、４２．９、３４．０、２７．８、２５．７、２４．８、２２．５、１１．５； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３０２８、３００５、２９３９、２８７８、１６９６、１５７４、１５０９、１４７２ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ２５Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４： Ｃ、５９．２９； Ｈ、５．７７； Ｎ、８．３０；実測値：Ｃ、５９．３３； Ｈ、５．６３； Ｎ、８．１０。
【０３３１】
【化３５８】
2004513166.tif 000391
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、エチルエステル
１−［４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）フェニル］ブチリル］−２−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−４−（プロピル）セミカルバジド（０．４９７６ ｇ、０．９０１ ｍｍｏｌ）基質およびショウノウスルホン酸（０．２０７８ ｇ、０．８９５ ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（１０ ｍＬ）を加え、得られる溶液を１２時間加熱還流する。溶液を酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３次いで、飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。次いで、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標記化合物を油状物で得る（０．４５３２ ｇ（０．８４８ ｍｍｏｌ、９４％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５９（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝２ Ｈｚ）、７．１９（ｄｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８．５、２ Ｈｚ）、７．０３（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）、６．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）、４．８５（ｓ、２ Ｈ）、４．１３（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、３．４８（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、２．５５（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．８３（ｍ、２ Ｈ）、１．５２（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１，４７（ｓ、６ Ｈ）、１．１４（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、０．７９（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７４．０、１５４．１、１５３．８、１４７．３、１３９．２、１３５．６、１３１．７、１３１．５、１３０．８、１３０．１、１２９．８、１２８．４、１１９．６、７９．３、６１．６、４７．３、４２．９、３４．０、２７．７、２５．７、２４．７、２２．４、１４．６、１１．５； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３００３、２９３９、１７２８、１６９６、１５０９ ｃｍ−１； ＨＲＭＳ 計算値：Ｃ２７Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ ＋ Ｈ）＋：　５２４．１９２６；実測値：５３４．１９３５
【０３３２】
【化３５９】
2004513166.tif 000392
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
メタノール（５ ｍＬ）中のトリアゾロンエチルエステル（０．３８７９ ｇ、０．７２６ ｍｍｏｌ）基質に、室温にて水酸化ナトリウム（２．０ ｍＬの２．０ Ｍ溶液、２．０ ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温にて１６時間攪拌する。次いで、混合物を濃縮して油状物を得、酢酸エチルおよび１ Ｎ ＨＣｌに分配する。有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して標記化合物を油状物で得る（０．３３６ ｇ、０．６４６ ｍｍｏｌ、８９％）。
【０３３３】
実施例１２６
【化３６０】
2004513166.tif 000393
フェニルメチレンヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
酢酸エチル（１５ ｍＬ）中の、ｔ−ブチル カルバゼート（５．６２ ｇ、４２．５ ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながらベンズアルデヒド（４．５１ ｇ、４２．５ ｍｍｏｌ）を加える。結晶化が起こり、得られるスラリーを室温にて４５分攪拌する。ヘキサン（７０ ｍＬ）を加え、スラリーを０ ℃に冷却する。スラリーを０ ℃にて６０分間攪拌し、次いで、濾過し、冷ヘキサン（２０ｍＬ）で濯ぎ、および４０ ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を固体で得る（８．３４ ｇ、８９．０％）： ｍｐ １８４．１ − １８４．９ ℃； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９１（ｓ、１ Ｈ）、７．９９（ｓ、１ Ｈ）、７．５８（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝３ Ｈｚ）、７．３９（ｍ、３ Ｈ）、１．４５（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５３．０、１４３．８、１３５．３、１３０．０、１２９．４、１２７．２、８０．１、２８．８； ＩＲ（ＫＢｒ ｍｕｌｌ）２９８３、１７３５、１５１１、１１５７ ｃｍ−１； 一部を再結晶（酢酸エチル）して分析に付す。元素分析：計算値： Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２： Ｃ、６５．４３； Ｈ、７．３２； Ｎ、１２．７２；実測値：Ｃ、６５．１６； Ｈ、７．４３； Ｎ、１２．６２。
【０３３４】
【化３６１】
2004513166.tif 000394
フェニルメチルヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
フェニルメチレン−ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（７．００ ｇ、３１．８ ｍｍｏｌ）および５％ Ｐｔ／Ｃ（５．３２ ｇ）をＴＨＦ（７０ ｍＬ）中でスラリーにし、攪拌し、室温にて３時間水素添加する（５０ ｐｓｉｇ）。次いで、スラリーをセライトで濾過して触媒を除去し、５０ ℃にて減圧濃縮して、標記化合物を透明油状物で得る（６．３６ ｇ、９０．０％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２３（ｓ、１ Ｈ）、７．２９（ｍ、４ Ｈ）、７．２０（ｍ、１ Ｈ）、４．６２（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、３．８５（ｓ、２ Ｈ）、１．３７（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５７．１、１３９．４、１２９．１、１２８．７、１２７．４、７９．０、５５．１、 ２８．９； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９８２、１７１２、１４５４、１２７３、１１５９ ｃｍ−１； 精密質量分析：計算値：Ｃ１２Ｈ２１Ｎ２Ｏ２： ２４５．１２６６；実測値：２４５．１２７３。
【０３３５】
【化３６２】
2004513166.tif 000395
２−（プロピルアミノカルボニル）−２−（フェニルメチル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
イソプロパノール（２５ ｍＬ）中のフェニルメチルヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（２．５４ ｇ、１１．４ ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピルイソシアネート（１．５１ ｇ、１７．６ ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温にて１時間攪拌する。溶液を濃縮して白色固体を得る。この固体を酢酸エチル（２５ ｍＬ）に溶解し、水（２５ ｍＬ）および１０％ 水性ＮａＣｌ（２５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮してオフホワイト固体を得る。次いで、再結晶（２：３酢酸エチル：ヘキサン）および減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る（２．５３ ｇ、７２．１％）： ｍｐ １２２．８ − １２４．５ ℃；　１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０℃）δ ８．５８（ｓ、１ Ｈ）、７．２８（ｍ、２ Ｈ）、７．２３（ｍ、３ Ｈ）、６．２６（ｓ、１ Ｈ）、４．５３（ｓ、２ Ｈ）、３．０２（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．４１（四重、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．３５（ｓ、９ Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５８．６、１５５．０、１３８．７、１２８．９、１２８．８、１２７．６、８０．２、５１．５、４２．３、２８．６、２３．７、１１．８ ； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３００７、１７４５、１６６５、１５２３ ｃｍ−１。元素分析：計算値： Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ３： Ｃ、６２．５２； Ｈ、８．２０； Ｎ、１３．６７；実測値：Ｃ、６２．２８．； Ｈ、８．１４； Ｎ、１３．５１。
【０３３６】
【化３６３】
2004513166.tif 000396
Ｎ−プロピル−１−フェニルメチルヒドラジンカルボキサミド メタンスルホン酸
２−（プロピルアミノカルボニル）−２−（フェニルメチル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（２．３３ ｇ、７．５８ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ ｍＬ）に溶解する。メタンスルホン酸（６１５ μＬ、９．４８ ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を室温にて一夜攪拌する。溶液を８時間加熱還流し、次いで、濃縮して、標記化合物を粗白色固体で得る（２．４７ｇ、１０７％）： ｍｐ ７８．１ − ８２．９ ℃； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．７（ｂｒ ｓ、３ Ｈ）、７．６１（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．３８（ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．３２（ｍ、４ Ｈ）、４．７４（ｓ、２ Ｈ）、３．０７（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、２．３８（ｓ、３ Ｈ）、１．４３、（四重、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、０．８１（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５７．５、１３５．６、１２９．３、１２８．７、１２８．６、５２．８、４２．７、４０．３、２３．３、１１．９； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３００９、１６９１、１５４３、１１９６ ｃｍ−１； 精密質量分析：計算値：Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ： ２０８．１４５０；実測値：２０８．１４６２。
【０３３７】
【化３６４】
2004513166.tif 000397
１−［４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）フェニル］ブチリル］−２−フェニルメチル−４−（プロピル）セミカルバジド
４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］酪酸（１．５０ ｇ、５．０４ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ ｍＬ）に溶解する。触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．１ μＬ、０．４１ ｍｍｏｌ）の存在下、この溶液に塩化オキサリル（５２４ μＬ、６．０１ ｍｍｏｌ）を滴下する。酸クロリドの形成の完了をＨＰＬＣにて確認する。次いで、この溶液を濃縮して、残留塩化オキサリルを除去し、得られる油状物を酢酸エチル（１０ ｍＬ）に再溶解する。次いで、この溶液を酢酸エチル（１５ ｍＬ）中のＮ−プロピル−１−フェニルメチルヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート（１．５２ ｇ、５．０１ ｍｍｏｌ）およびピリジン（９７０ μＬ、１２．６ ｍｍｏｌ）の懸濁液に０ ℃にて滴下する。０ ℃にて１時間攪拌後、、溶液を１Ｎ ＨＣｌ（２ ｘ ２０ ｍＬ）および５％ 水性ＮａＨＣＯ３（２ ｘ ２０ ｍＬ）、次いで、飽和水性ＮａＣｌ（２０ ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得る。油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、標記化合物を透明油状物で得る（１．４２ ｇ、５９％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０ ℃）δ ９．５１（ｓ、１ Ｈ）、７．２０（ｍ、５ Ｈ）、７．０１（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、６．７１（ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、４．５５（ｓ、２ Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、３．００（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ ）、２．４５（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝２ Ｈｚ ）、２．０７（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝２ Ｈｚ）、１．７３（四重、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．４８（ｓ、６ Ｈ）、１．４０（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ ）、１．１７（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、０．８１（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７４．０、１７２．０、１５８．２、１５３．８、１３９．０、１３５．８、１２９．７、１２８．８４、１２８．７９、１２７．６、１１９．４、７９．２、６１．６、５１．３、４２．３、３４．３、３３．４、２７．１、２５．７、２３．７、１４．６、１１．９ ； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３００９、１７２６、１６７２、１１４３ ｃｍ−１；元素分析：計算値： Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ５： Ｃ、６７．０５； Ｈ、７．７１； Ｎ、８．６９；実測値：Ｃ、６６．６５．； Ｈ、７．６３； Ｎ、８．５７。
【０３３８】
【化３６５】
2004513166.tif 000398
２−｛４−［３−（１−フェニルメチル−５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
１−［４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）フェニル］ブチリル］−２−フェニルメチル−４−（プロピル）セミカルバジド（１．２６ ｇ、２．６１ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ ｍＬ）に溶解する。ショウノウスルホン酸（６７０ ｍｇ、２．８８ ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を１時間加熱還流する。溶液を室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ ｘ １０ ｍＬ）、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（２ ｘ １０ ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、透明な無色油状物を得る。 物質をプラグシリカゲル濾過（勾配ジクロロメタン〜酢酸エチル）により精製して、標記化合物を透明無色油状物で得る（０．８６ ｇ、７１ ％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３０（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、７．２０（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ ）、７．０４（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、６．６９（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、４．１３（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、３．４７（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、２．５５（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、２．４８（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．８３（四重、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．５２、（ｍ、２ Ｈ）、１．４７（ｓ、６ Ｈ）、１．１４（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、０．７９（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７４．０、１５４．１、１５３．８、１４６．９、１３８．１、１３５．６、１２９．８、１２９．１、１２８．０、１１９．６、７９．３、６１．６、４８．５、４２．８、３４．０、２７．８、２５．７、２４．８、２２．５、１４．５、１１．５； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２８７８、１６９２、１５０９、１１４３ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４： Ｃ、６９．６５； Ｈ、７．５８； Ｎ、９．０３；実測値：Ｃ、６９．２８； Ｈ、７．９６； Ｎ、８．８４。
【０３３９】
【化３６６】
2004513166.tif 000399
２−（４−｛３−［１−（フェニルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
２−（４−｛３−［１−（フェニルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（５５７ ｍｇ、１．２０ ｍｍｏｌ）をエタノール（５ ｍＬ）に溶解し、１Ｎ 水性ＮａＯＨ（３．６ ｍＬ、３．６ ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を室温にて１６時間攪拌する。次いで、溶液を濃縮して、濁りをおびた無色油状物を得る。この油状物を水（５ ｍＬ）で希釈し、、 ｔ−ブチルメチルエーテル（５ ｍＬ）で洗浄する。水性層のｐＨを濃ＨＣｌで＜１に調節し、水性層を酢酸エチル（１０ ｍＬ、次いで、５ ｍＬ）で抽出する。この溶液を１ Ｎ水性ＨＣｌ（５ ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、標記化合物を透明無色油状物で得る（４４２ ｍｇ、８４．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．９（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．３０（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、７．２０（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、７．０４（ｄ、２ Ｈ Ｊ＝８ Ｈｚ）、６．７２（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、４．８３（ｓ、２ Ｈ）、３．４７（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、２．５４（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、２．４９（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、１．８３（四重、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．５３、（ｍ、２ Ｈ）、１．４６（ｓ、６ Ｈ）、０．８０（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７５．８、１５４．１、１４６．０、１３８．１、１３５．２、１２９．７、１２９．２、１２８．０、１１９．３、７９．０、４８．５、４２．８、３４．０、２７．９、２５．７、２４．８、２２．５、１１．５； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９３８、１５０９、１４６８、１２３３、１１５５ ｃｍ−１；元素分析：計算値： Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４： Ｃ、６８．６３； Ｈ、７．１４； Ｎ、９．６０；実測値：Ｃ、６８．２４； Ｈ、６．９５； Ｎ、９．４０。
【０３４０】
実施例１２７：
ステップＡ：
【化３６７】
2004513166.tif 000400
ＤＭＦ（２８ ｍｌ）中、Ｎ−４エチルトリアゾリノン（１ ｇ、０．００３ ｍｏｌ）をブロモ酢酸ベンジル（０．０８９ ｍｌ、０．００５６ ｍｏｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（１．９９ ｇ、０．０１４ ｍｏｌ）と合わせ、６７℃にて一夜攪拌する。反応混合物に、エーテルを加え、溶液を水で抽出する。フラッシュクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望のアミドを得る。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ６（ＭＷ＝４９５．６５）；質量分析（ＭＨ＋）＝ ４９６．２
【０３４１】
ステップＢ：
【化３６８】
2004513166.tif 000401
ステップＡからのアミド（１．２８ ｇ、０．００２６ ｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ ｍｌ）に溶解し、窒素でパージする。溶液にパラジウム触媒（０．１２８ｇ、１０％）を加える。反応混合物を再度パージする。水素ガスを系に放出し、反応物を一夜攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣をさらに精製することなく次工程に用いる。
Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ６（ＭＷ＝４０５．４５）；質量分析（ＭＨ＋）＝ ４０６．３
【０３４２】
ステップＣ：
【化３６９】
2004513166.tif 000402
ステップＢからのエステル（０．２００ ｇ、０．０００４９ ｍｏｌ）をエタノールに溶解（６ ｍｌ）し、２Ｎ ＮａＯＨ（３ ｍｌ）で処理する。溶液を１時間還流する。混合物に水を加え、層をエーテルで抽出する。水性層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、所望の生成物を白色泡状物で得る。Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ６（ＭＷ＝３９１．４３）；質量分析（ＭＨ＋）＝３９２．３
【０３４３】
実施例１２８
ステップＡ：
【化３７０】
2004513166.tif 000403
実施例１２７、ステップＢに記載の酸（０．１９０ ｇ、０．０００４７ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をＥＤＣ（０．１３４ ｇ、０．０００７ ｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．０６４ ｇ、０．００４７ ｍｏｌ）で処理する。当量の４−メチルベンジルアミン（０．０６０ ｍｌ、０．０００４７ ｍｏｌ）を加え、反応物を一夜攪拌する。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレンに再溶解し、水で抽出する。フラッシュクロマトグラフィー（１００ ％酢酸エチル）により精製して、所望のアミドを得る。Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ５（ＭＷ＝５０８．６２）；質量分析（ＭＨ＋）＝５０９．４
【０３４４】
ステップＢ：
【化３７１】
2004513166.tif 000404
ステップＡからのアミド（０．１５０ ｇ、０．０００２９ ｍｏｌ）をジオキサン（３ ｍｌ）および水（３ ｍｌ）に溶解し、次いで、ＬｉＯＨ（０．００７ ｇ、０．０００２９ ｍｏｌ）で処理する。反応物を２時間攪拌する。混合物に水を加え、層をエーテルで抽出する。水性層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、所望の生成物を白色泡状物で得る。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５（ＭＷ＝４９４．６０）；質量分析（ＭＨ＋）＝４９５．４
【０３４５】
実施例１２９
【化３７２】
2004513166.tif 000405
（ナフタレン−２−イル）メチレンヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
酢酸エチル（２２ ｍＬ）中の、ｔ−ブチル カルバゼート（７．５９ ｇ、５７．４ ｍｍｏｌ）の溶液に２−ナフトアルデヒド（８．９８ ｇ、５７．５ ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加える。この明黄色溶液を室温にて１５分攪拌する。ヘキサン（１０５ ｍＬ）を滴下し、溶液から固体を沈澱させる。スラリーを０ ℃に冷却し、次いで、固体を濾過し、冷ヘキサン（２０ ｍＬ）で濯ぐ。
濾液から第２クロップの固体を得、濾過し、第１クロップと合わせる。合わせた固体を再結晶（ＥｔＯＡｃ）し、濾過する。濃縮して、第２クロップを集め、濾液を最初の量の半分にし、得られる固体を０℃にて濾過する。２つのクロップの固体を合わせ、４０ ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を固体で得る（１３．１７ ｇ、８５．０％）： ｍｐ １８２．１−１９０ ℃（ｄｅｃ．）； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．０４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１ Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．８６（ｍ、４Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５３．１、１４３．９、１３４．１、１３３．６、１３３．１、１２９．１、１２８．９、１２８．５、１２８．４、１２７．５、１２７．３、１２３．１、８０．１、２８．８； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３０６１、３０１０、２９８２、１７３３、１５０５、１３６９ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ２： Ｃ、７１．０９； Ｈ、６．７１； Ｎ、１０．３６；実測値：Ｃ、７０．９５； Ｈ、６．８９； Ｎ、１０．３１。
【０３４６】
【化３７３】
2004513166.tif 000406
（ナフタレン−２−イル）メチルヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
ＴＨＦ（７０ ｍＬ）中で（ナフタレン−２−イル）メチレンヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（７．０８ ｇ、２６．２ ｍｍｏｌ）および５ ％ Ｐｔ／Ｃ（７．１１ ｇ）をスラリーにし、５０ ｐｉｓおよびｇ室温にて４時間水素添加する。２回目の５％ Ｐｔ／Ｃ（１．７８ｇ）を加え、水素添加を１６時間継続する。次いで、スラリーをセライトで濾過して触媒を除去し、５０ ℃にて減圧濃縮して、標記化合物を透明油状物で得る（７．０１ ｇ、９８．３％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２７（ｓ、１ Ｈ）、７．８３（ｍ、４ Ｈ）、７．４８（ｍ、３ Ｈ）、６．９７（ｍ、１ Ｈ）、４．８８（ｓ、１ Ｈ）、４．０４（ｓ、２ Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３７．１、１３３．６、１３２．９、１２８．２、１２８．１、１２７．７、１２７．３、１２６．６、１２６．４、１２６．２、７９．０、５５．１、２８．９、２３．５； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３４４５、１７１１、１４５４、１３９３、１３３１ ｃｍ−１； 精密質量分析：計算値：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ２： ２９５．１４２２；実測値：２９５．１４１４。δ
【０３４７】
【化３７４】
2004513166.tif 000407
２−（エチルアミノカルボニル）−２−（ナフタレン−２−イル）メチルヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
（ナフタレン−２−イル）メチル−ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（２．８４ ｇ、１０．４　ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３０ ｍＬ）に溶解する。エチルイソシアネート（１．２３ ｍＬ、１５．６ ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を室温にて１時間攪拌し、次いで、濃縮して、黄色油状物を得る。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：３＝ＥｔＯＡｃ： ヘキサン）により、標記化合物を透明無色油状物で得る（２．６６ ｇ、５５％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０℃）δ ８．６０（ｓ、１ Ｈ）、７．８（ｍ、３ Ｈ）、７．７２、（ｓ、１ Ｈ）、７．４（ｍ、３ Ｈ）、６．３７（ｓ、１ Ｈ）、４．７１（ｓ、２ Ｈ）、３．１１（四重、２ Ｈ、Ｊ＝６ Ｈｚ）、１．３２（ｓ、９ Ｈ）、１．０４（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５８．６、１５５．０、１３６．２、１３３．５、１３３．０、１２９．３、１２８．２、１２８．１、１２７．５、１２６．７、１２６．３、６０．４、３５．４、２８．６、１６．３、１４．７； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３４５３、２９８３、１６６４、１３７０、１１５６ ｃｍ−１； 精密質量分析：計算値：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ３：　３６６．１７９４；実測値：３６６．１７９７。
【０３４８】
【化３７５】
2004513166.tif 000408
Ｎ−エチル−２−（ナフタレン−２−イル）メチルヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート
２−（エチルアミノカルボニル）−２−（ナフタレン−２−イル）メチルヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（２．５２ ｇ、７．３４ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ ｍＬ）に溶解する。メタンスルホン酸（５２４ μＬ、８．０７ ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を室温にて一夜攪拌する。次いで、溶液を８時間加熱還流し、次いで、濃縮して、標記化合物を白色非晶質固体で得る（２．４９ｇ、９６ ％）： ｍ．ｐ。４６．２ − ４８．１ ℃； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．７（ｂｒ ｓ、３ Ｈ）、７．９（ｍ、３ Ｈ）、７．８２、ｓ、１Ｈ、７．６１（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．５２（ｍ、２ Ｈ，）、７．４４（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、３．１８（四重、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、２．３８（ｓ、３ Ｈ）、１．０７（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５７．５、１３３．４、１３３．３、１３３．１、１２９．０、１２８．５、１２８．３、１２７．７、１２７．１、１２６．９、１２６．７、５３．２、４０．４、３５．９、１５．８； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３４１５、２９３９、１５４３、１１９１、１０４３ ｃｍ−１； 精密質量分析：計算値：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ： ２４４．１４５０；実測値：２４４．１４６０。
【０３４９】
【化３７６】
2004513166.tif 000409
１−［４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）フェニル］ブチリル］−２−（ナフタレン−２−イル）メチル−４−（プロピル）セミカルバジド
４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］酪酸（１．３５ ｇ、４．５９ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ ｍＬ）に溶解する。触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ μＬ、０．３４ ｍｍｏｌ）の存在下、この溶液に塩化オキサリル（４２５ μＬ、４．８６ ｍｍｏｌ）を滴下する。酸クロリドの形成の完了をＨＰＬＣにて確認する。次いで、この溶液を濃縮して、残留塩化オキサリルを除去し、得られる油状物を酢酸エチル（１０ ｍＬ）に溶解する。次いで、この溶液を酢酸エチル（１５ ｍＬ）中のＮ−エチル−２−（ナフタレン−２−イル）メチルヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート（１．５０ ｇ、４．４２ ｍｍｏｌ）およびピリジン（８９５ μＬ、１１．１ ｍｍｏｌ）の懸濁液に０ ℃にて滴下する。０ ℃にて４時間攪拌後、溶液を室温に温め、１Ｎ ＨＣｌ（２ ｘ ２５ ｍＬ）および５％ 水性ＮａＨＣＯ３（２ ｘ ２５ ｍＬ）、次いで、飽和水性ＮａＣｌ（２５ ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７：３酢酸エチル： ヘキサン）により精製して、標記化合物を油状物で得る（１．５９ ｇ、６９％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０℃）δ ９．５１（ｓ、１ Ｈ）、７．８５（ｍ、３ Ｈ）、７．７０（ｓ、１ Ｈ）、７．４２（ｍ、３ Ｈ）、６．９４（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、６．６７（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、６．３８（ｓ、１ Ｈ）、４．７２（ｓ、２ Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、３．０８（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ ）、２．４１（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ ）、２．０７（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、１．７２（四重、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．４７（ｓ、６ Ｈ）、１．１７（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．０１（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７４．０、１７２．１、１５８．２、１５３．７、１３６．４、１３５．８、１３３．５、１３３．０、１２９．７、１２８．４、１２８．２、１２８．１、１２７．４、１２６．７、１２６．３、１１９．４、７９．２、６１．６、５１．３、３５．４、３４．３、３３．５、２７．２、２５．７、１６．３、１４．６； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３４５４、２９３８、１７２７、１６７０、１５０９、１２３３、１１４２ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ５： Ｃ、６９．３４ ； Ｈ、７．１８； Ｎ、８．０９；実測値：Ｃ、６９．１９； Ｈ、７．４９； Ｎ、７．９３。
【０３５０】
【化３７７】
2004513166.tif 000410
２−｛４−［３−（４−エチル−１−（ナフタレン−２−イル）メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
１−［４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）フェニル］ブチリル］−２−（ナフタレン−２−イル）メチル−４−（プロピル）セミカルバジド（１．３０ ｇ、２．５１ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ ｍＬ）に溶解する。ショウノウスルホン酸（０．６４５ ｇ、２．７８ ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を４時間加熱還流する。溶液を室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ ｘ ２０ ｍＬ）、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（２ ｘ ２０ ｍＬ）で洗浄する。 有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、標記化合物を透明無色油状物で得る（１．２３ ｇ、９８ ％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８５（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．７３（ｓ、１ Ｈ）、７．４８（四重、２ Ｈ、Ｊ＝４ Ｈｚ）、７．３８（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．０２（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、６．６６（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、４．９９（ｓ、２ Ｈ）、４．１３（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、３．５７（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、２．５３（ｍ、４ Ｈ）、１．８２（四重、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．４６（ｓ、６ Ｈ）、１．１３（ｍ、６ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７４．０、１５４．０、１４６．７、１３５．６、１３５．５、１３３．５、１３２．９、１２９．７、１２８．９、１２８．３、１２８．２、１２７．０、１２６．８、１２６．４、１１９．５、７９．２、６１．６、４８．７、３６．４、３４．０、２７．９、２５．７、２４．８、１４．９、１４．５； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９４０、１７２９、１６９３、１５０９、１２３３、１１７９、１１４２ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ３Ｏ４： Ｃ、７１．８３； Ｈ、７．０３； Ｎ、８．３８；実測値：Ｃ、７１．６４； Ｈ、７．１２； Ｎ、８．１９。
【０３５１】
２−｛４−［３−（４−エチル−１−（ナフタレン−２−イル）メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
２−｛４−［３−（４−エチル−１−（ナフタレン−２−イル）−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（７２５ ｍｇ、１．４５ ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（４．３ ｍＬ、４．３ ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を室温にて１時間攪拌する。次いで、溶液を濃縮して、油状物を得、ｔ−ブチルメチルエーテル（５ ｍＬ）で洗浄する。水性相のｐＨを濃ＨＣｌで＜１に調節し、酢酸エチル（２ ｘ １０ ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標記化合物を明黄色油状物で得る（０．５７０ ｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．９（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．８６（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．７３（ｓ、１ Ｈ）、７．４８（四重、２ Ｈ、Ｊ＝４ Ｈｚ）、７．３８（ｄ、１ Ｈ）、７．０１（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、６．６９（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、４．９９（ｓ、２ Ｈ）、３．５７（四重、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、２．５２（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、１．８２（四重、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．４５（ｓ、６ Ｈ）、１．１２（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７５．８、１５４．１、１５４．０、１４６．８、１３５．６、１３５．２、１３３．５、１３２．９、１２９．７、１２８．９、１２８．３、１２８．２、１２７．０、１２６．８、１２６．７、１２６．４、１１９．２、７９．０、４８．７、３６．４、３４．０、２７．９、２５．７、２４．８、１４．９； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９４０、１６９３、１５０９、１４６９、１１５６ ｃｍ−１； 精密質量分析：計算値：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４：　４７４．２３９３；実測値：４７４．２３９３。
【０３５２】
実施例１３０
【化３７８】
2004513166.tif 000411
５−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−２−（４−メチル−ベンジル）−４−プロピル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾール−３−オン
１−［（４−メトキシフェニル）ブチリル］−２−（４−メチルフェニルメチル）−４−プロピル）セミ−カルバジド（０．３１２ ｇ、０．７８５ ｍｍｏｌ）および過剰のピリジン塩酸塩を１８０ ℃にて１時間攪拌しながら一緒に溶かす。室温まで冷却した後、内容物を酢酸エチル（２５ ｍＬ）および５ Ｎ ＨＣｌ（２５ ｍＬ）で希釈する。有機層をさらなる５ Ｎ ＨＣｌ（２５ ｍＬ）、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ ｘ ２５ ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標記化合物を黄色油状物で得る（０．２０１ ｇ、０．５５ ｍｍｏｌ、７０％）。スペクトルデータは先の実施冷に一致する。精密質量分析 計算値：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ３（Ｍ ＋ Ｈ）＋：　３６６．２１８２；実測値：３６６．２１９２。
【０３５３】
実施例１３１
【化３７９】
2004513166.tif 000412
（３，４−ジメチルフェニル）メチレンヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
酢酸エチル（１５ ｍＬ）中のｔ−ブチル カルバゼート（５．０６ ｇ、３８．３ ｍｍｏｌ）の溶液に、 ３，４−ジメチルベンズアルデヒド（５．２０ ｍＬ、５．２６ ｇ、３９．２ ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加える。結晶化が起こり、得られるスラリーを室温にて４５分間攪拌する。ヘキサン（７０ ｍＬ）を加え、スラリーを０ ℃に冷却する。スラリーを０ ℃にて６０分間攪拌し、次いで、濾過し、冷ヘキサン（２０ｍＬ）で濯ぎ、４０ ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を固体で得る（８．７６ ｇ、９２．１％）： ｍｐ　１６７．７ − １６８．６ ℃ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１ Ｈ）、７．３６（ｓ、１ Ｈ）、７．２８（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝３ Ｈｚ）、７．１４（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝３ Ｈｚ）、２．２０６（ｓ、３ Ｈ）、２．２０（ｓ、３ Ｈ）１．４４（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５３．０、１４４．１、１３８．５、１３７．３、１３２．９、１３０．５、１２８．１、１２４．８、７９．９、２８．８、１９．９９、１９．９７； ＩＲ（ＫＢｒ ｍｕｌｌ）３３６１、３００９、２９８１、２９８１、１５１３、１４９５ ｃｍ−１。一部を酢酸エチルからの結晶化によりさらに精製して分析する。元素分析：計算値：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ２： Ｃ、６７．７１； Ｈ、８．１２； Ｎ、１１．２８；実測値：Ｃ、６７．５１； Ｈ、８．０７； Ｎ、１１．２２。
【０３５４】
【化３８０】
2004513166.tif 000413
（３，４−ジメチルベンジル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
（３，４−ジメチルフェニル）メチレンヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（７．０２ ｇ、２８．３ ｍｍｏｌ）および５％ Ｐｔ／Ｃ（５．０４ｇ）をＴＨＦ（７０ ｍＬ）中でスラリーにし、５０ ｐｓｉおよび室温にて４時間水素添加する。次いで、スラリーをセライトで濾過し、５０ ℃にて減圧濃縮して、標記化合物を透明油状物で得る（６．７４ ｇ、９５．２％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２０℃）δ ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１ Ｈ）、７．０１（ｄｄ、２ Ｈ、Ｊ＝ ８、２ Ｈｚ ）、４．５６（ｓ、１ Ｈ）、３．７７（ｓ、２ Ｈ）、２．１８（ｓ、６ Ｈ）、１．３８（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５７．１、１３６．５、１３６．３、１３５．２、１３０．４、１２９．８、１２６．５、７８．９、５４．９、２８．９、２０．０、１９．７； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９８２、１７１２、１４５３、１３６９ ｃｍ−１； 精密質量分析：計算値：Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２：２５１．１７５９；実測値：２５１．１７５７。
【０３５５】
【化３８１】
2004513166.tif 000414
２−（メチルアミノカルボニル）−２−（３，４−ジメチルフェニルメチル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
（３，４−ジメチルフェニルメチル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（２．５１ ｇ、１０．０ ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２５ ｍＬ）に溶解する。メチルイソシアネート（１．０ ｍＬ、１６．７ ｍｍｏｌ）をシリンジにて一度に加え、溶液を周囲温度で１時間攪拌する。溶液を濃縮して、標記化合物を白色固体で得る（３．３０ ｇの８７％ ｐｏｔｅｎｃｙ 物質 ｂｙ １Ｈ−ＮＭＲ、２．８６ｇ、９３％）： ｍｐ ９９．７ − １０４．９ ℃； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０℃）δ ８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、６．９９（ｓ、１ Ｈ）、６．９３（ｄ、１ Ｈ）、６．２６（ｓ、１ Ｈ）、４．４５（ｓ、２ Ｈ）、２．６０（ｄ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、２．１８（ｓ、６ Ｈ）、１．３５（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２０℃）δ １５９．０、１５５．０、１３６．３、１３５．７、１３５．３、１３０．３、１２９．９、１２６．６、８０．１、５０．８、２８．７、２７．７、２０．１、１９．７； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３４６６、１６８１、１５２８、１２４７、１１５５ ｃｍ−１。一部を再結晶して元素分析を行う： 元素分析：計算値：Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ３： Ｃ、６２．５２．； Ｈ、８．２０； Ｎ、１３．６７；実測値：Ｃ、６２．８７； Ｈ、８．１５； Ｎ、１３．５９。
【０３５６】
【化３８２】
2004513166.tif 000415
Ｎ−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニルメチル）ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホン酸
２−（メチルアミノカルボニル）−２−（３，４−ジメチルフェニルメチル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（２．５２ ｇ、８．２０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ ｍＬ）に溶解する。メタンスルホン酸（７１７ μＬ、１１．０４ ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を室温にて４時間攪拌する。さらなるメタンスルホン酸（１３２ μＬ、２．０ ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温にて１２時間攪拌する。得られるスラリーを０ ℃に冷却し、濾過し、固体をジクロロメタンで濯ぐ。固体を４０ ℃にて一夜減圧乾燥して、白色固体（１．４４ ｇ）を得る。濾液を濃縮し、再結晶（酢酸エチル）により精製して、さらなる量の白色固体（０．７３ｇ）を得る。２つのクロップを合わせ、均質化して、標記化合物を白色固体で得る（２．１７ｇ、８７％）： ｍ．ｐ。１２４．３ − １２５．６ ℃； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．４（ブロード ｓ、３ Ｈ）、７．４５（ブロード ｓ、１ Ｈ）、７．１０（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．０５（ｓ、１ Ｈ）、７．００（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、４．６１（ｓ、２ Ｈ）、２．６７（ｓ、３ Ｈ）、２．３６（ｓ、３ Ｈ）、２．１９（ｓ、６ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５８．２、１３７．０、１３６．７、１３２．８、１３０．４、１２９．９、１２６．２、５２．７、４０．４、２７．７、２０．２、１９．７； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３００４、２９４６、１６９３、１５０５、１１７１ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ１２Ｈ２１Ｎ３Ｏ５： Ｃ、４７．５１．； Ｈ、６．９８； Ｎ、１３．８５；実測値：Ｃ、４７．３０； Ｈ、７．０１； Ｎ、１３．５１。
【０３５７】
【化３８３】
2004513166.tif 000416
１−［４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）フェニル］ブチリル］−２−（３，４−ジメチルフェニル−メチル）−４−メチルセミカルバジド
４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］酪酸（１．４６ ｇ、４．９６ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ ｍＬ）に溶解する。触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．６ μＬ、０．３９ ｍｍｏｌ）の存在下、この溶液に塩化オキサリル（４７４ μＬ、５．４６ ｍｍｏｌ）を滴下する。酸クロリドの形成の完了をＨＰＬＣにて確認する。次いで、この溶液を酢酸エチル（１５ ｍＬ）中のＮ−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニルメチル）ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート（１．５０ ｇ、４．９５ ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．００ ｍＬ、１２．９ ｍｍｏｌ）の懸濁液に０ ℃にて滴下する。０ ℃にて６時間攪拌後、溶液を室温に温め、１Ｎ ＨＣｌ（２ ｘ ２０ ｍＬ）、５％ 水性ＮａＨＣＯ３（２ ｘ ２０ ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、 黄色油状物を得る。油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、、標記化合物を透明油状物で得る（１．４８ ｇ、６２％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０℃）δ ９．４２（ｓ、１ Ｈ）、６．９７（ｍ、５ Ｈ）、６．７１（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、６．２３（ｓ、１ Ｈ）、４．４６（ｓ、２ Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、２．５９（ｓ、３ Ｈ）、２．４３（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ ）、２．１５（ｓ、６ Ｈ）、２．０６（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ ）、１．７０（四重、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．４８（ｓ、６ Ｈ）、１．１７（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７４．０、１７２．０、１５８．７、１５３．８、１３６．４、１３６．０、１３５．９、１３５．４、１３０．２、１２９．９、１２９．７、１２６．５、１１９．５、７９．２、６１．６、５０．６、３４．４、３３．５、２７．６、２７．２、２５．７、２０．０、１９．７、１４．６； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３００９、１６６９、１５０９、１１４２ ｃｍ−１； 精密質量分析：計算値：Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３Ｏ５： ４８４．２８１１；実測値：４８４．２８２２。
【０３５８】
【化３８４】
2004513166.tif 000417
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルフェニルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
１−［４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）フェニル］ブチリル］−２−（３，４−ジメチルフェニルメチル）−４−メチルセミカルバジド（１．２０ ｇ、２．４７ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ ｍＬ）に溶解する。ショウノウスルホン酸（０．６４ ｇ、２．７２ ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を１時間加熱還流する。溶液を室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ ｘ ８ ｍＬ）、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（２ ｘ ８ ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、標記化合物を透明無色油状物で得る（１．０８ ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．０４（ｍ、３ Ｈ）、７．０３（ｓ、１ Ｈ）、６．９３（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝２ Ｈｚ）、６．６８（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、４．７２（ｓ、２ Ｈ）、４．１３（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、３．０８（ｓ、３ Ｈ）、２．５３（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、２．４７（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、１．８０（四重、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．４７（ｓ、６ Ｈ）、１．１４（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７４．０、１５４．１、１４７．１、１３６．８、１３５．９、１３５．６、１３５．３、１３０．１、１２９．８、１２９．４、１２５．７、１１９．５、７９．２、６１．６、４８．４、３４．１、２７．７、２７．６、２５．７、２５．０、２０．０、１９．７、１４．６；　ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９４１、１７２９、１５０９、１２３８、１１４３ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４： Ｃ、６９．６５； Ｈ、７．５８； Ｎ、９．０３；実測値：Ｃ、６９．２５； Ｈ、７．４７； Ｎ、８．８８。
【０３５９】
【化３８５】
2004513166.tif 000418
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルフェニルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
２−（４−｛３−［１−（３，４−ジメチルフェニルメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（９１６ ｍｇ、１．９７ ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（３．０ ｍＬ、６．０ ｍｍｏｌ）を一度に加える。溶液を室温にて１時間攪拌し、次いで、濃縮して、濁りをおびた無色油状物を得る。この油状物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）および酢酸エチル（１０ ｍＬ）に分配する。次いで、水性層を酢酸エチル（１０ ｍＬ）で再抽出する。攪拌するとこの溶液から沈澱が形成される。スラリーを０℃に冷却し、濾過し、５０ ℃にて一夜減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る（６９５ ｍｇ、８０％）： ｍｐ １４５．８ − １４９．６ ℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．９８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、３ Ｈ、Ｊ＝８．５、３．０ Ｈｚ）、７．００（ｓ、１ Ｈ）、６．９３（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、６．７３（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）、４．７３（ｓ、２ Ｈ）、２．５２（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、２．４７（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、２．１４（ｓ、６ Ｈ）、１．８０（四重、２ Ｈ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ）、１．４６（ｓ、６ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２０℃）δ １７５．８、１５４．１、１５４．０、１４７．１、１３６．８、１３５．９、１３５．３、１３５．２、１３０．１、１２９．７、１２９．４、１２５．７、１１９．２、７８．９、４８．４、３４．１、２７．７、２７．６、２５．７、２５．１、２０．０、１９．７； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９３６、２４９０、１７３０、１６５８、１５１０、１１４８ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４： Ｃ、６８．６３； Ｈ、７．１４； Ｎ、９．６０；実測値：Ｃ、６８．２３； Ｈ、７．０１； Ｎ、９．４４。
【０３６０】
実施例１３２
【化３８６】
2004513166.tif 000419
（４−ｔ−ブチル）メチレンヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
酢酸エチル（１５ ｍＬ）中のｔ−ブチル カルバゼート（５．０２ ｇ、３７．９ ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ｔ−ブチルベンズアルデヒド（６．４０ ｍＬ、６．２１ ｇ、３７．９ ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加える。結晶化が起こり、得られるスラリーを室温にて１５分間攪拌する。ヘキサン（３０ ｍＬ）を加え、スラリーを０ ℃に冷却する。スラリーを０ ℃にて３０ 分間攪拌し、次いで、濾過し、冷ヘキサン（２０ｍＬ）で濯ぎ、次いで、４０ ℃にて減圧乾燥して、標記化合物を固体で得る（９．２７ ｇ、８８．３％）： ｍｐ　１７３．７ − １７５．７ ℃（ｄｅｃ．）； １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．８５（ｓ、１ Ｈ）、７．９６（ｓ、１ Ｈ）、７．６３（ｓ、１ Ｈ）、７．５０（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝３ Ｈｚ）、７．４０（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝３ Ｈｚ）、１．４５（ｓ、９ Ｈ）、１．２５（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５２．７、１４３．８、１３２．６、１２７．０、１２６．２、８０．０、３９．７、３５．２、３１．７、２８．８； ＩＲ（ＫＢｒ ｍｕｌｌ）３３６１、３０１０、２９６８、１５１４、１５００ ｃｍ−１；一部を再結晶（酢酸エチル）して分析する。元素分析：計算値：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２： Ｃ、６９．５３； Ｈ、８．７５； Ｎ、１０．１３；実測値：Ｃ、６９．２０； Ｈ、８．８５； Ｎ、１０．０９。
【０３６１】
【化３８７】
2004513166.tif 000420
（４−ｔ−ブチルベンジル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
（４−ｔ−ブチルフェニル）メチレンヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（７．０５ ｇ、２５．５ ｍｍｏｌ）および５ ％ Ｐｔ／Ｃ（５．０１ｇ）をＴＨＦ（７０ ｍＬ）でスラリーにし、５０ ｐｓｉｇおよび室温にて３時間水素添加する。次いで、スラリーをセライトで濾過して触媒を除去し、５０ ℃にて減圧濃縮して、標記化合物を透明油状物で得る（６．７９ ｇ、９５．６％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０℃）δ ７．３０（ｍ、２ Ｈ）、７．２３（ｍ、２ Ｈ）、４．４４（ｓ、１ Ｈ）、３．８２（ｓ、１ Ｈ）、１．３８（ｓ、９ Ｈ）、１．２７（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５７．１、１４９．８、１３６．３、１２８．９、１２５．５、７８．９、５４．７、３４．８、３１．９、２８．９； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３００８、２９６７、２８６９、１７１２ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２Ｏ２： Ｃ、６９．０３； Ｈ、９．４１； Ｎ、１０．０６；実測値：Ｃ、６８．８３； Ｈ、９．２１； Ｎ、９．９８。
【０３６２】
【化３８８】
2004513166.tif 000421
２−（メチルアミノカルボニル）−２−（４−ｔ−ブチルフェニルメチル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
（４−ｔ−ブチルベンジル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（２．５４ ｇ、９．１２ ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２５ ｍＬ）に溶解する。メチルイソシアネート（０．８３ ｇ、１４．１１ ｍｍｏｌ）をシリンジにて一度に加え、溶液を室温にて１時間攪拌する。溶液を濃縮して、標記化合物をロウ状の白色固体で得る（３．２２ ｇの８９％ ｐｏｔｅｎｃｙ 物質 ｂｙ １Ｈ−ＮＭＲ、２．８７ｇ、９３．７％）： ｍｐ １２４．１ − １２８．６ ℃；　１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０℃）δ ８．５４（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．３０（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝２ Ｈｚ）、７．１６（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝２ Ｈｚ）、６．２８（ｓ、１ Ｈ）、４．４８（ｓ、２ Ｈ）、２．５９（ｄ、３ Ｈ、Ｊ＝２ Ｈｚ）、１．３１（ｓ、９ Ｈ）、１．２６（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０℃）δ １５９．１、１５５．０、１４９．９、１３５．５、１２８．９、１２５．５、８０．１、５０．９、３４．８、３１．９、２８．７、２７．７； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３００５、２９６８、２９３８、１６６６ ｃｍ−１。この物質を一部再結晶（トルエン）して分析を行う。元素分析：計算値：Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ３： Ｃ、６４．４５； Ｈ、８．７１； Ｎ、１２．５３；実測値：Ｃ、６３．９１； Ｈ、８．５１； Ｎ、１２．４４。
【０３６３】
【化３８９】
2004513166.tif 000422
Ｎ−メチル−１−（４−ｔ−ブチルフェニルメチル）ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート
３−（メチルアミノカルボニル）−２−（４−ｔ−ブチルフェニルメチル）ヒドラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（２．５６ ｇ、７．９０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ ｍＬ）に溶解する。メタンスルホン酸（６４１ μＬ、９．８８ ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を室温にて一夜攪拌する。得られるスラリーを０ ℃に冷却し、濾過し、固体をジクロロメタンで濯ぐ。４０ ℃にて固体を減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る（２．１０ ｇ、８０．１％）： ｍｐ ９６．８ − ９７．４ ℃；　１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．７（ｂｒ ｓ、３ Ｈ）、７．５（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．３９（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝３ Ｈｚ）、７．２０（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝３ Ｈｚ）、４．６５（ｓ、２ Ｈ）、２．６７（ｓ、３ Ｈ）、２．３５（ｓ、３ Ｈ）、１．２６（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５８．２、１５１．１、１３２．７、１２８．４、１２６．１、５２．６、４０．４、３４．９、３１．８、２７．７； ＩＲ（ＫＢｒ ｍｕｌｌ）２９６７、１６９０、１５５０、１１８８、１０７６ ｃｍ−１； 精密質量分析：計算値：Ｃ１３Ｈ２２Ｎ３Ｏ： ２３６．１７６３；実測値：２３６．１７５８。
【０３６４】
【化３９０】
2004513166.tif 000423
１−［４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）フェニル］ブチリル］−２−（４−ｔ−ブチルフェニル−メチル）−４−メチルセミカルバジド
４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニル］酪酸（０．８９ ｇ、３．０２ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ ｍＬ）に溶解する。触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ μＬ、０．２４ ｍｍｏｌ）の存在下、この溶液に塩化オキサリル（３１６ μＬ、３．６２ ｍｍｏｌ）を滴下する。酸クロリドの形成の完了をＨＰＬＣにて確認する。次いで、溶液を濃縮して、過剰の塩化オキサリルを除去し、次いで、酢酸エチル（７ ｍＬ）に再溶解する。次いで、この溶液を酢酸エチル（１０ ｍＬ）中のＮ−メチル−１−（４−ｔ−ブチルフェニルメチル）ヒドラジンカルボキサミド メタンスルホネート（１．０２ ｇ、３．０７ ｍｍｏｌ）およびピリジン（２５６ μＬ、６．１４ ｍｍｏｌ）の懸濁液に０ ℃にて滴下する。０ ℃にて３時間攪拌後、、さらなるピリジン（２５６ μＬ、６．１４ ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃にて１時間攪拌する。溶液を室温に温め、１Ｎ ＨＣｌ（２ ｘ １０ ｍＬ）、次いで、５％ 水性ＮａＨＣＯ３（２ ｘ １０ ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、オレンジ色油状物を得る。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により、標記化合物を透明油状物で得る（１．０６ ｇ、６８％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６０℃）δ ９．５０（ｓ、１ Ｈ）、７．２９（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．１６（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．０１（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、６．７１（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、６．２７（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、４．５２（ｂｒ ｓ、２ Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、２．５８（ｄ、３ Ｈ、Ｊ＝４ Ｈｚ）、２．４４（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ ）、２．０７（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ ）、１．７２（四重、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．４８（ｓ、６ Ｈ）、１．２５（ｓ、９ Ｈ）、（１．１７（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７４．０、１７２．０、１５８．７、１５３．８、１４９．９、１３５．９、１２９．７、１２８．７、１２５．６、１１９．５、７９．２、６１．６、５０．８、３４．８、３４．４、３３．４、３１．８、２７．７、２７．１、２５．７、１４．６．； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３００９、２９６６、１６７１、１５０９、１２１１ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ５： Ｃ、６８．０８； Ｈ、８．０８； Ｎ、８．２１；実測値：Ｃ、６７．７０； Ｈ、７．８６； Ｎ、８．１１。
【０３６５】
【化３９１】
2004513166.tif 000424
２−（４−｛３−［１−（４−ｔ−ブチルフェニルメチル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
１−［４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）フェニル］ブチリル］−２−（４−ｔ−ブチル フェニルメチル）−４−メチルセミカルバジド（０．９３ ｇ、１．８２ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ ｍＬ）に溶解する。ショウノウスルホン酸（０．４６ ｇ、１．９８ ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を加熱還流し、１時間攪拌する。溶液を室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ ｘ ８ ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２ ｘ ８ ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（８ ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標記化合物を透明無色油状物で得る（０．８４ ｇ、９３．６％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３０（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．１５（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．０５（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、６．６８（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、４．７７（ｓ、２ Ｈ）、４．１３（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、３．６９（ｓ、３ Ｈ）、２．５３（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、２．４７（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、１．８１（四重、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．４７（ｓ、６ Ｈ）、１．２２（ｓ、９ Ｈ）、１．１４（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７４．０、１５４．１、１５３．８、１５０．４、１４７．１、１３５．６、１３５．０、１２９．８、１２８．０、１２５．９、１１９．５、７９．２、６１．６、４８．３、３４．９、３４．１、３１．８、２７．７、２７．６、２５．７、２５．１、１４．６；　ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９６７、１６９５、１５０９、１４７５、１２３２ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ４： Ｃ、７０．５６．； Ｈ、７．９６； Ｎ、８．５１；実測値：Ｃ、７０．２８； Ｈ、７．８５； Ｎ、８．４３。
【０３６６】
【化３９２】
2004513166.tif 000425
２−（４−｛３−［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
２−（４−｛３−［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．６９ ｇ、１．３９ ｍｍｏｌ）をエタノール（４ ｍＬ）に溶解、１ Ｎ ＮａＯＨ（４．７５ ｍＬ）を一度に加え、溶液を周囲温度でにて一夜攪拌する。溶液を濃縮して、濁りをおびた無色油状物を得る。この油状物を１Ｎ ＨＣｌ（５ ｍＬ）および酢酸エチル（５ ｍＬ）に分配する。次いで、水性層を酢酸エチル（５ ｍＬ）で再抽出し、有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、５０ ℃にて減圧濃縮して、標記化合物を透明油状物で得る（０．５６ ｇ、８６ ％）： １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．９（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．３１（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝６ Ｈｚ）、７．１４（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．０５（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、６．７３（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝２ Ｈｚ）、４．７７（ｓ、２ Ｈ）、３．０９（ｓ、３ Ｈ）、２．５３（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、２．４９（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、１．８１（四重、２ Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．４６（ｓ、６ Ｈ）、１．２２（ｓ、９ Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７５．８、１５４．１４、１５４．１０、１５０．５、１４７．２、１３５．２、１３５．０、１２９．７、１２８．０、１２５．９、１１９．２、７９．０、４８．３、３４．９、３４．１、３１．８、２７．７、２７．６、２５．７、２５．１； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９６６、１６９５、１５０９、１２３５ ｃｍ−１； 元素分析：計算値：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４： Ｃ、６９．６５； Ｈ、７．５８； Ｎ、９．０２；実測値：Ｃ、６９．３０； Ｈ、７．３０； Ｎ、８．９６。
【０３６７】
実施例１３３
２−メチル−２−（４−｛２−［５−オキソ−４−プロピル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
【化３９３】
2004513166.tif 000426
ステップＡ：　３−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−プロピオンアミドの製造：
【化３９４】
2004513166.tif 000427
塩化メチレン（７０ ｍＬ）中の３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（８．０ ｇ、４４．４ ｍｍｏｌ）、プロピルアミン塩酸塩（４．２４ ｇ、４４．４ ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．６５ ｇ、５．３３ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．９ ｍＬ、４８．９６ ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０．２１ ｇ、５３．２８ ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を周囲温度で一夜攪拌し、次いで、塩化メチレンで希釈する。混合物を１Ｎ塩酸、２Ｎ水酸化ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、乾燥する。溶媒を蒸発して、純生成物を得る（１０．３６ ｇ； ９５．４％）： １ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．７６（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．１０（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ）、６．７９（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ）、３．６８（ｓ、３ Ｈ）、２．９５（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝５．６ Ｈｚ）。２．７１（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ）、２．２８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ）、１．３４（ｍ、２ Ｈ）、０．７７（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）２２２．２（Ｍ ＋ Ｈ＋、１００）。
【０３６８】
ステップＢ：　３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−プロピオンイミド酸メチルエステルの製造：
【化３９５】
2004513166.tif 000428
塩化メチレン（１５ ｍＬ）中の３−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−プロピル−プロピオンアミド（３．０ ｇ、１３．５７ ｍｍｏｌ）の溶液にテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２．０ ｇ、１３．５７ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で一夜攪拌する。ＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析により出発物質の存在が示される。さらなるテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（０．２５ ｇ）を加え、反応混合物を２．５時間攪拌し、冷飽和水性炭酸カリウム溶液を加えて反応を停止する。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、乾燥および蒸発乾固して、純生成物を得る（３．０ ｇ、９３．８％）： １ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．１０（ｄ、２ Ｈ）、６．８０（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ）、３．７８（ｓ、３ Ｈ）、３．６１（ｓ、３ Ｈ）、３．０８（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ）、２．７０（ｍ、２ Ｈ）、２．４８（ｍ、２ Ｈ）、１．４５（ｍ、２ Ｈ）、０．８６（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）２３６．１（Ｍ ＋ Ｈ＋、１００）。
【０３６９】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化３９６】
2004513166.tif 000429
塩化メチレン（１０ ｍＬ）中の３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−プロピオンイミド酸メチルエステル（３．０ ｇ、１２．７７ ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（１０ ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（２．２５ ｇ、１２．７７ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃にて一夜攪拌する。ＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析により、かなりの量の出発物質の存在が示される。反応混合物を一夜還流するが、目覚しい変化は見られない。反応溶媒を蒸発し、１，２−ジクロロエタン（２０ ｍＬ）と取り換える。反応混合物を８４℃にて７２時間にわたって攪拌する。反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、乾燥および蒸発乾固して、粗生成物（５．３ ｇ）を得、さらに精製することなく次のステップに用いる： ＥＳＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）３７８．０（Ｍ − Ｈ＋、５０）。
【０３７０】
ステップＤ：　５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−プロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンの製造：
【化３９７】
2004513166.tif 000430
無水ＴＨＦ（２５ ｍＬ）中のステップＣからの粗ヒドラジン中間体（５．３ ｇ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（２．５ ｇ、１５．３８ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）により精製して、標記化合物を得る（１．５２ ｇ，）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．１８（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ）、７．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ）、７．１８（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ）、７．８３（ｄ、２ Ｈ、８．０ Ｈｚ）、３．８０（ｓ、３ Ｈ）、３．５５（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ）、３．０８（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ）、２．８２（ｍ、２ Ｈ）、１．６５（ｍ、２ Ｈ）、０．９６（ｓ、３ Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）４０６．２（Ｍ ＋ Ｈ＋、１００）。
【０３７１】
ステップＥ：　５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−プロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンの製造：
【化３９８】
2004513166.tif 000431
塩化メチレン（３６ ｍＬ）中の５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−プロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１．５２ ｇ、３．７５ ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて三臭化ホウ素（０．７５ ｍＬ）を加え、周囲温度に温める。２時間後、反応物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥および蒸発乾固して、生成物を得る（１．３５ ｇ、９２．５％）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ）、７．０９（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ）、６．６６（ｍ、２ Ｈ）、３．５６（ｔ、２ Ｈ）、２．８９（ｍ、４ Ｈ）、１．５８（ｍ、２ Ｈ）、０．８４（ｍ、３ Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）３９２．２（Ｍ ＋ Ｈ＋、１００）、３９０．１（Ｍ − Ｈ＋、１００）。
【０３７２】
ステップＦ：　２−メチル−２−（４−｛２−［５−オキソ−４−プロピル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステルの製造：
【化３９９】
2004513166.tif 000432
無水ＤＭＦ（２．５ ｍＬ）中の５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−プロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（０．１０ ｇ、０．２６ ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１６ ｇ、０．４９ ｍｍｏｌ）の混合物に２−ブロモイソ酪酸エチル（８１．１ ｍｇ、６０．６ μＬ、０．４２ ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を７５℃にて一夜加熱する。さらに２−ブロモイソ酪酸エチル（３０．３ μＬ）を加え、混合物を１１０℃にて一夜、周囲温度にて週末にわたって攪拌する。反応物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、５％水性塩化リチウム溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥および蒸発する。クロマトトロン（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）により、純化合物を得る（９４ ｍｇ、７０．７ ％）： １ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｍ、２ Ｈ）、７．６５（ｍ、２ Ｈ，）、７．１０（ｍ、２ Ｈ）、６．８０（ｍ、２ Ｈ）、４．２３（ｍ、２ Ｈ）、３．５３（ｍ、２ Ｈ）、３．０５（ｍ、２ Ｈ）、２．８３（ｍ、２ Ｈ）、１．７０（ｍ、２ Ｈ）、１．５７（ｓ、６ Ｈ）、１．２６（ｍ、６ Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）５０６．１（Ｍ ＋ Ｈ＋、１００）。
【０３７３】
ステップＧ：　２−メチル−２−（４−｛２−［５−オキソ−４−プロピル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
【化４００】
2004513166.tif 000433
エタノール（５ ｍＬ）中の２−メチル−２−（４−｛２−［５−オキソ−４−プロピル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル（９４ ｍｇ、０．１９ ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．３ ｍＬ）を８０℃にて３５分加熱する。溶媒を蒸発し、水を加え、溶液濃塩酸で酸性化し（ｐＨ０−１）、エーテルで抽出する。有機抽出物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、乾燥および蒸発乾固して、純化合物を得る（８２ｍｇ、９２．３％）： １ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ）、７．５９（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ）、７．０９（ｄ、２ Ｈ、６．４ Ｈｚ）、６．８３（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ）、３．４５（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ）、３．０２（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ）、２．７９（ｍ、２ Ｈ）、１．６０（ｍ、２ Ｈ）、１．５２（ｓ、６ Ｈ）、０．８７（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）４７６．１（Ｍ − Ｈ＋、５０）。
実質的に同様な方法により、以下の化合物を製造する：
【０３７４】
実施例１３４
（４−｛２−［５−オキソ−４−プロピル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−フェノキシ）−酢酸
【化４０１】
2004513166.tif 000434
１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ）、７．６０（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ）、７．１２（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ）、６．８２（ｄ、２ Ｈ、８．８ Ｈｚ）、４．６０（ｓ、２ Ｈ）３．４８（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ）、３．０３（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ）、２．８０（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ）、１．６０（ｍ、２ Ｈ）、０．８８（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）４５０．２（Ｍ ＋ Ｈ＋、８０）。
【０３７５】
実施例１３５
２−メチル−２−（４−｛２−［５−オキソ−４−プロピル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
【化４０２】
2004513166.tif 000435
１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ）、７．８０（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．８１ Ｈｚ）、７．１２（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．３１ Ｈｚ）、６．７４（ｄ、２ Ｈ、８．８ Ｈｚ）、３．５６（ｍ、２ Ｈ）、２．６４（ｍ、４ Ｈ）、１．９６（ｍ、２ Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、６ Ｈ）、０．８５（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．３３ Ｈｚ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４９２．１５（Ｍ ＋ Ｈ＋）。
【０３７６】
実施例１３６
（４−｛２−［５−オキソ−４−プロピル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−酢酸
【化４０３】
2004513166.tif 000436
１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ）、７．８０（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ）、７．１４（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．３１ Ｈｚ）、６．８２（ｄ、２ Ｈ、８．３２ Ｈｚ）、４．６０（ｓ、２ Ｈ）、３．５６（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．３３ Ｈｚ）、２．６４（ｍ、４ Ｈ）、１．９６（ｍ、２ Ｈ）、１．６０（ｍ、２ Ｈ）、０．８５（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．３４ Ｈｚ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４６４．１４（Ｍ ＋ Ｈ＋）。
【０３７７】
実施例１３７
（４−｛２−［４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−フェノキシ）−酢酸
【化４０４】
2004513166.tif 000437
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ ＭＨｚ）： δ ２．４８ − ２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．７５ − ２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．８２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６ − ７．１４（ｍ、４Ｈ）、７．２４ − ７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．３２ Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．３２ Ｈｚ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ４： ５２９．９９（Ｍ＋＋１）、５２８．０１（Ｍ＋−１）。
【０３７８】
実施例１３８
２−（４−｛２−［４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４０５】
2004513166.tif 000438
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ ＭＨｚ）： δ １．５４（ｓ、６Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７．３３ Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝７．３４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．３２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５ − ７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．３３ − ７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．３２ Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．３１ Ｈｚ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ４： ５５８．０５（Ｍ＋＋１）、５５６．０７（Ｍ＋−１）。
【０３７９】
実施例１３９
（４−｛３−［４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−酢酸
【化４０６】
2004513166.tif 000439
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ ＭＨｚ）： δ １．７６ − １．８０（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝７．８２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝７．３４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝６．８５ Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝６．８５ Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７ − ７．１３（ｍ、４Ｈ）、７．２２ − ７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．８２ Ｈｚ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ４： ５４４．２４（Ｍ＋＋１）、５４２．２１（Ｍ＋−１）。
【０３８０】
実施例１４０
２−（４−｛３−［４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４０７】
2004513166.tif 000440
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ ＭＨｚ）： δ １．４６（ｓ、６Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｔ、Ｊ＝７．８３ Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝７．８２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝６．３６ Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝６．８０ Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．３２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５ − ７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．３２ Ｈｚ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ４： ５７２．２０（Ｍ＋＋１）、５７０．３０（Ｍ＋−１）。
【０３８１】
実施例１４１
２−メチル−４−｛２−［５−オキソ−４−プロピル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−フェノキシ）酢酸
【化４０８】
2004513166.tif 000441
ステップＡ：　（２−ヨウド−４−｛２−［５−オキソ−４−プロピル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステルの製造：
【化４０９】
2004513166.tif 000442
（４−｛２−［５−オキソ−４−プロピル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−フェノキシ）酢酸エチルエステル（１８０ ｍｇ、０．３８ ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１０５ ｍｇ、０．４２ ｍｍｏｌ）、硫酸銀（１３１ ｍｇ、０．４２ ｍｍｏｌ）およびエタノールの混合物を室温にて攪拌する。３．５時間後、さらにヨウ素（８６ ｍｇ）および硫酸銀（１０６ ｍｇ）を加え、さらに０．５時間攪拌する。反応物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、乾燥および蒸発乾固して、生成物を得る（２１７ ｍｇ、９５％）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ）、７．７３（ｓ、１ Ｈ）、７．６７（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ）、７．１８（ｍ、１ Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ）、４．６６（ｓ、２ Ｈ）、４．２６（ｑ、２ Ｈ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ）、３．６８（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ）、３．０５（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ）、２．８２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ）、０．９６（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）６０４．２（Ｍ ＋ Ｈ＋、１００）。
【０３８２】
ステップＢ：　２−メチル−４−｛２−［５−オキソ−４−プロピル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−フェノキシ）酢酸エチルエステルの製造：
【化４１０】
2004513166.tif 000443
ジオキサン（３ ｍＬ）中の２−ヨード−４−｛２−［５−オキソ−４−プロピル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−フェノキシ）酢酸（１８２ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）、メチルホウ酸（５３．９ ｍｇ、０．９ ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１３６．７ ｍｇ、０．９ ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、窒素を３回充填し、次いで、［１，１’−ビス（ジエフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（１：１）（３６ ｍｇ、０．０４ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に加熱する。４時間後、反応混合物をセライトで濾過し、蒸発する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）により、純化合物を得る（７３ ｍｇ、４９．３％）： １ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ）、７．６６（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ）、７．０５（ｓ、１ Ｈ）、７．００（ｍ、１ Ｈ）、６．６４（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ）、４．６２（ｓ、２ Ｈ）、４．２５（ｍ、２ Ｈ）、３．５６（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ）、３．０２（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ）、２．８３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ）、２．２９（ｓ、３ Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ）、０．９５（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）４９２．２（Ｍ ＋ Ｈ＋、７５）。
【０３８３】
ステップＣ：　２−メチル−４−｛２−［５−オキソ−４−プロピル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−フェノキシ）酢酸の製造：
【化４１１】
2004513166.tif 000444
エタノール（３．３ ｍＬ）中の２−メチル−４−｛２−［５−オキソ−４−プロピル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−フェノキシ）酢酸エチルエステル（７０ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．６ ｍＬ）の混合物を７５℃にて４５分間加熱する。溶媒を蒸発し、水を加え、溶液を濃塩酸で酸性化（ｐＨ０−１）し、エーテルで抽出する。有機抽出物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、乾燥および蒸発乾固して、純化合物を得る（６０ ｍｇ、９６．４％）： １ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ）、７．６０（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ）、６．９９（ｓ、１ Ｈ）、６．９４（ｍ、１ Ｈ）、６．６０（ｄ、１ Ｈ、８．４ Ｈｚ）、４．６１（ｓ、２ Ｈ）、３．４８（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ）、２．９８（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ）、２．７６（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ）、２．２１（ｓ。３ Ｈ）、１．６２（ｍ、２ Ｈ）、０．８８（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）４６４．２（Ｍ ＋ Ｈ＋、４０）、４６２．１（Ｍ − Ｈ＋、１００）。
実質的に同様な方法により、以下の化合物を製造する：
【０３８４】
実施例１４２
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［５−オキソ−４−プロピル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
【化４１２】
2004513166.tif 000445
ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｍ、２ Ｈ）、７．８０（ｍ、２ Ｈ）、６．９９（ｓ、１ Ｈ）、６．９４（ｍ、１ Ｈ）、６．６２（ｍ、１ Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、４ Ｈ）、２．１０（ｓ、３ Ｈ）、１．９８（ｍ、２ Ｈ）、１．６０（ｍ、２ Ｈ）、１．４５（ｓ、６ Ｈ）、０．８５（ｍ、３ Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５０６．３（Ｍ ＋ Ｈ＋）。
【０３８５】
実施例１４３
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛２−［５−オキソ−４−プロピル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
【化４１３】
2004513166.tif 000446
ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ）、７．８２（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝９．３ Ｈｚ）、７．１（ｍ、１ Ｈ）、７．０（ｍ、１ Ｈ）、６．６２（ｍ、１ Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、４ Ｈ）、２．１２（ｓ、３ Ｈ）、１．５９（ｍ、２ Ｈ）、１．４６（ｓ、６ Ｈ）、０．８５（ｍ、３ Ｈ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ４９２．３（Ｍ ＋ Ｈ＋）。
【０３８６】
実施例１４４
２−メチル−２−（２−ビニル−４−｛２−［５−オキソ−４−プロピル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
【化４１４】
2004513166.tif 000447
ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．３２ Ｈｚ）、７．８１（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ）、７．５１（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝２．４４ Ｈｚ）、７．１３（ｍ、１ Ｈ）、６．９６（ｍ、１ Ｈ）、６．６９（ｍ、１Ｈ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３４ Ｈｚ）、２．９６（ｍ、４ Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、６ Ｈ）、０．８４（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｚ ５０４．０３（Ｍ ＋ Ｈ＋）。
【０３８７】
実施例１４５
（２−ヨウド−４−｛２−［５−オキソ−４−プロピル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−フェノキシ）酢酸
【化４１５】
2004513166.tif 000448
１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ）、７．６９（ｓ、１ Ｈ）、７．６１（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ）、７．１１（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ）、６．６５（ｄ、１ Ｈ、８．０ Ｈｚ）、４．６３（ｓ、２ Ｈ）、３．５１（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ）、３．０１（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ）、２．７７（ｔ、２ Ｈ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ）、１．６３（ｍ、２ Ｈ）、０．８９（ｔ、３ Ｈ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ）； ＥＳＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）５７６．０（Ｍ ＋ Ｈ＋、１００）、５７４．０（Ｍ − Ｈ＋、１００）。
【０３８８】
実施例１４６
（４−｛２−［４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
【化４１６】
2004513166.tif 000449
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ ＭＨｚ）： δ ２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．４７ − ２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．３４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝６．３６ Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝６．３６ Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．３２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１ − ６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．０８ − ７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．２４ − ７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３１ Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．３１ Ｈｚ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ４： ５４４．０１（Ｍ＋＋１）、５４２．０５（Ｍ＋−１）。
【０３８９】
実施例１４７
２−（４−｛２−［４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エチル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４１７】
2004513166.tif 000450
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ ＭＨｚ）： δ １．４６（ｓ、６Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．５０ − ２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．８３ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．８５ Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝６．８５ Ｈｚ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝７．８３ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．３１ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．１０ − ７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２５ − ７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３０ Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．３０ Ｈｚ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ４： ５７１．９７（Ｍ＋＋１）、５７０．００（Ｍ＋−１）。
【０３９０】
実施例１４８
（４−｛３−［４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
【化４１８】
2004513166.tif 000451
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ ＭＨｚ）： δ １．７６ − １．８０（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝７．８２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５ − ２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．３６ Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝６．８５ Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．３２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．８３ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０７ − ７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．３２ Ｈｚ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ４： ５５８．２３（Ｍ＋＋１）、５５６．２３（Ｍ＋−１）。
【０３９１】
実施例１４９
２−（４−｛３−［４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−プロピル｝−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化４１９】
2004513166.tif 000452
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ ＭＨｚ）： δ １．４６（ｓ、６Ｈ）、１．７６ − １．８０（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝７．８２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７．８２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．３６ Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝６．８５ Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．３１ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ１＝８．３１ Ｈｚ、 Ｊ２＝１．９６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝１．９６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７ − ７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．２１ − ７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．８０ Ｈｚ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ４Ｎ３Ｏ４： ５８６．２（Ｍ＋＋１）、５８４．２（Ｍ＋−１）。
【０３９２】
実施例１５０
【化４２０】
2004513166.tif 000453
ＩＶ型多形の製造：
標記化合物（５．７５ ｇ）を酢酸エチル（３０ ｍＬ）と合わせ、スラリーとして加熱還流する。さらに酢酸エチル（１９ ｍＬ）を加え、還流溶液を得る。溶液を冷却すると結晶化が起こる。スラリーを０ ℃に冷却し、その温度にて１時間維持し、次いで、濾過し、濾過ケーキを冷酢酸エチルで濯ぐ。得られた結晶を６０ ℃にて一夜減圧乾燥して、標記化合物を所望のＩＶ型多形で得る： ５．４５ ｇ、９４．５％。ｍｐ：　１２９．４−１３０．３ ℃。
【０３９３】
【表５０】
2004513166.tif 000454
【０３９４】
実施例１５１
下記化合物の製造
【化４２１】
2004513166.tif 000455
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化４２２】
2004513166.tif 000456
ＤＭＦ（１０ ｍＬ）中の５−ブロモサリチルアルデヒド（３．１５ ｇ、１５．６ ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＫ２ＣＯ３（５．０ ｇ、３６．２ ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（２．６ ｍＬ、２３．４ ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて１時間攪拌する。混合物をジエチルエーテル（２０ ｍＬ）で希釈し、ｐＨ３−４になるまで１Ｎ ＨＣｌを加える。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４ ）し、溶媒を減圧除去して、標記化合物を得る。Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＯ４（ＭＷ： ２８７．１１）； ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）２８８．１。
【０３９５】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化４２３】
2004513166.tif 000457
ＭｅＯＮａ（１０ ｍＬのＭｅＯＨ中の８８ ｍｇのＮａ（３．８ ｍｍｏｌ）から製造）の溶液に、メタノール（１ ｍＬ）中のステップＡの生成物の溶液を室温にて加える。予熱浴中、８０℃にて混合物１０分間を還流する。次いで、反応混合物を室温まで冷却すると溶液から標記化合物が白色固体で沈澱する。固体を濾去し、減圧乾燥する。Ｃ１０Ｈ７ＢｒＯ３（ＭＷ： ２５５．０７）； ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）２５６。
【０３９６】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化４２４】
2004513166.tif 000458
メチルエチルケトン（３００ ｍＬ）中の実施例３８、ステップＤで製造した生成物（１１．３ ｇ、０．０４３６ ｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジメチルベンジルクロリド（１６．０ ｍＬ、０．１０８９ ｍｏｌ）、次いで、炭酸ナトリウム粉末（３０．１ ｇ、０．１３８２ ｍｏｌ）を加える。得られる混合物を乾燥管下、８０−８５℃にて４８時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチル（３００ ｍＬ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ ｍＬ）に分配する。水性層を酢酸エチル（２００ ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を無色油状物で得る。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝３７９．５１）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝３８０．２。
【０３９７】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化４２５】
2004513166.tif 000459
エタノール（４００ ｍＬ）中のステップＣの生成物（１６．０ ｇ、０．０４２１ ｍｏｌ）の溶液に室温にて、１０％パラジウム／活性炭（４．２ ｇ）を加える。水素雰囲気（バルーン）下、混合物を３時間攪拌し、次いで、セライトプラグで濾過する。溶媒を蒸発して、標記化合物を得、精製することなくステップＥに用いる。
Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝２８９．３８）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝２９０．２。
【０３９８】
ステップＥ：　下記化合物の製造：
【化４２６】
2004513166.tif 000460
Ｅｔ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮの３：１混合物（１６０ ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（８．１ ｇ、３１．０ ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．１ ｇ、３１．０ ｍｍｏｌ）の溶液に、 激しく攪拌しながら、窒素雰囲気下、０℃にてヨウ素（７．８ ｇ、３１．０ ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。得られる混合物を室温にて温め、３０分間攪拌する。次いで、混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮの１：１混合物（４０ ｍＬ）中のステップＤの生成物（６．０ ｇ、２０．７ ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応物を０℃にて１５分間、室温にて３０分間攪拌し、次いで、０．５Ｎ ＨＣｌ（２００ ｍＬ）を注ぎ入れる。水性層をＥｔ２Ｏ−ヘキサンの１：１混合物（３００ ｍＬ）で２回を抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を黄色油状物で得る。Ｃ１６Ｈ２２ＩＮ３Ｏ（ＭＷ＝３９９．２８）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝４００．２。
【０３９９】
ステップＦ：　下記化合物の製造：
【化４２７】
2004513166.tif 000461
無水ＴＨＦ（５ ｍＬ）中の亜鉛粉（０．９６８ ｇ、１４．７ ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーに、窒素雰囲気下、６０℃にて１，２−ジブロモエタン（６３ μＬ、０．７ ｍｍｏｌ）を加える。１５分間激しく攪拌した後、スラリーを室温まで冷却し、クロロトリメチルシラン（７８ μＬ、０．６ ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０分間攪拌し、次いで、無水ＴＨＦ（５ ｍＬ）中のステップＥの生成物（０．９８ ｇ、２．４６ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。混合物を６０℃に再加熱し、次いで、１０分間攪拌する。無水ＴＨＦ（２．５ ｍＬ）中のステップＢ（０．２１０ ｇ、０．８２ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．０２３７ ｇ、０．０４ ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０２５ ｇ、０．０８２ ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られる溶液を６０℃にて２時間維持する。次いで、反応物を室温にて冷却し、ＡｃＯＥｔおよび０．５Ｎ ＨＣｌ（４０ ｍＬ）の１：１混合物を加える。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２０ ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ（２０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、５０ ％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を無色油状物で得る。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４４７．５４）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝４４８．２。
【０４００】
ステップＧ：　下記化合物の製造：
【化４２８】
2004513166.tif 000462
ＴＨＦ（１０．５ ｍＬ）中のステップＦの生成物（０．２３５ ｇ、０．５２ ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて１ＮのＬｉＯＨ溶液（４．２ ｍＬ、４．２ ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一夜攪拌し、次いで、層を分離する。水性層をジエチルエーテル（３ ｘ １０ ｍＬ）で洗浄し、０℃に冷却する。１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨを１−２に調節した後、水性層をＡｃＯＥｔ（２ ｘ ２０ ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物を得る。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４３３．５１）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝４３４．２。
【０４０１】
実施例１５２
下記化合物の製造
【化４２９】
2004513166.tif 000463
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化４３０】
2004513166.tif 000464
ＥｔＯＨ（１０ ｍＬ）中の実施例１５１のステップＡの生成物（２．５ ｇ、８．７ ｍｍｏｌ）の溶液に、 ０℃にてＮａＢＨ４（０．３９４ ｇ、１０．４ ｍｍｏｌ）を一度に加える。昇温するままに、混合物を９０分間攪拌する。次いで、アセトン（１ ｍＬ）を加え、溶媒を減圧除去する。得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ ｍＬ）に溶解し、食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄する。層を分離し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、純粋な標記化合物を得る。Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＯ４。（ＭＷ： ２８９．１１）； ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）２９０．１。
【０４０２】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化４３１】
2004513166.tif 000465
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ ｍＬ）中のＳＯＣｌ２（０．７ ｍＬ、１０．３ ｍｍｏｌ）およびピリジン（３滴）の溶液に、室温にてＣＨ２Ｃｌ２（５ ｍＬ）中のステップＡの生成物（２．５ ｇ、８．６ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応混合物を５０℃にて２時間加熱し、次いで、冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１０ ｍＬ）で洗浄する。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、純粋な標記化合物を得る。Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＣｌＯ３（ＭＷ： ３０７．５７）； ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）３０７．０。
【０４０３】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化４３２】
2004513166.tif 000466
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（６ ｍＬ）中のステップＢの生成物（１．８３ ｇ、５．９ ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃にてＮａＨ（６０％ 鉱物油、０．２８３ ｇ、７ ｍｍｏｌ）を一度に加える。反応混合物を室温にて１日間攪拌し、次いで、数滴のＭｅＯＨを加える。混合物をＡｃＯＥｔ（２０ ｍＬ）および１０％ＨＣｌ（２０ ｍＬ）で希釈する。層を分離し、有機層を１０％ＨＣｌ（２ｘ２０ ｍＬ）および最後に食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、標記化合物を得る。Ｃ１０Ｈ９ＢｒＯ３（ＭＷ： ２５７．０９）； ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）２５７．０。
【０４０４】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化４３３】
2004513166.tif 000467
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の実施例３８、ステップＢの生成物（８２．２ ｇ、０．４２３ ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４００ ｍＬ）中のプロピルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、４７．６ ｍＬ、０．５０８ ｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を室温にて１時間攪拌する。溶媒を蒸発して、標記化合物をオフホワイト粉末で得、精製することなくステップＥに用いる。Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３（ＭＷ＝２９３．３７）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝２９４．２。
【０４０５】
ステップＥ：　下記化合物の製造：
【化４３４】
2004513166.tif 000468
ＫＯＨ（２８．５ ｇ、０．５０８ ｍｏｌ）の水溶液（５７０ ｍＬ）中のステップＤの生成物（１２４．０ ｇ、０．４２３ ｍｏｌ）の懸濁液（１．２当量の５％ＫＯＨ水性溶液）を１１０℃にて１時間加熱する （温度が上昇すると、懸濁が消失する）。この時点で残留する出発物質がないことがＴＬＣにより示され、反応物を室温に冷却する。次いで、１Ｎ ＨＣｌを加えることにより、ｐＨをｐＨ＝６−７に調節し、ＡｃＯＥｔ（３ｘ５００ ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発して、標記化合物を白色固体で得る。Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝２７５．３５）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝２７６．２。
【０４０６】
ステップＦ：　下記化合物の製造：
【化４３５】
2004513166.tif 000469
メチルエチルケトン（３００ ｍＬ）中のステップＥの生成物（１１．５ ｇ、０．０４１８ ｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンジルブロミド（１１．６ ｇ、０．０６１６ ｍｏｌ）、次いで、炭酸ナトリウム粉末（２８．９ ｇ、０．２０９ ｍｏｌ）を加える。得られる混合物を乾燥管下、８０−８５℃にて２４時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチル（３００ ｍＬ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ ｍＬ）に分配する。水性層を酢酸エチル（２００ ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を無色油状物で得る。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝３７９．５１）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝３８０．２。
【０４０７】
ステップＧ：　下記化合物の製造：
【化４３６】
2004513166.tif 000470
エタノール（５００ ｍＬ）中のステップＦの生成物（１０．０ ｇ、０．０２６３ ｍｏｌ）の溶液に室温にて、１０％パラジウム／活性炭（２．６ ｇ）を加える。水素雰囲気（バルーン）下、混合物を３時間攪拌し、次いで、セライトプラグで濾過する。溶媒を蒸発して、標記化合物を白色固体で得、精製することなくステップＨに用いる。Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２（ＭＷ＝２８９．３８）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝２９０．２。
【０４０８】
ステップＨ：　下記化合物の製造：
【化４３７】
2004513166.tif 000471
Ｅｔ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮの３：１混合物（２００ ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１０．３ ｇ、３９．４ ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．７ ｇ、３９．４ ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、激しく攪拌しながら、０℃にてヨウ素（１０．０ ｇ、３９．４ ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。得られる混合物を室温にて温め、１時間攪拌する。次いで、混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮの１：１混合物（５０ ｍＬ）中のステップＧの生成物（７．６ ｇ、２６．３ ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応物を０℃にて１５分間、室温にて１時間攪拌し、次いで、０．５Ｎ ＨＣｌ（１００ ｍＬ）を注ぎ入れる。水性層をＥｔ２Ｏ−ヘキサンの１：１混合物（２００ ｍＬ）で２回を抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を黄色油状物で得る。Ｃ１６Ｈ２２ＩＮ３Ｏ（ＭＷ＝３９９．２８）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝４００．２。
【０４０９】
ステップＩ：　下記化合物の製造：
【化４３８】
2004513166.tif 000472
無水ＴＨＦ（１．５ ｍＬ）中の亜鉛粉（０．４１１ ｇ、６．３ ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーに、窒素雰囲気下、６０℃にて１，２−ジブロモエタン（２７ μＬ、０．３１ ｍｍｏｌ）を加える。１５分間激しく攪拌した後、スラリーを室温まで冷却し、クロロトリメチルシラン（３３ μＬ、０．２６ ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０分間攪拌し、次いで、無水ＴＨＦ（１．５ ｍＬ）中のステップＨの生成物（０．４２ ｇ、１．０５ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。混合物を６０℃に再加熱し、次いで、１０分間攪拌する。無水ＴＨＦ（２．５ ｍＬ）中のステップＣの生成物（０．２８５ ｇ、１．０５ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．０３０ ｇ、０．０５２ ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０３２ ｇ、０．１０５ ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られる溶液を６０℃にて２時間維持する。次いで、反応物を室温にて冷却し、ＡｃＯＥｔおよび０．５Ｎ ＨＣｌ（５０ ｍＬ）の１：１混合物を注ぎ入れる。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２ｘ２０ ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ（２５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、５０ ％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を無色油状物で得る。Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４４９．５５）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝４５０．２。
【０４１０】
ステップＪ：　下記化合物の製造：
【化４３９】
2004513166.tif 000473
ＴＨＦ（２．５ ｍＬ）中のステップＩの生成物（０．０５ ｇ、０．１１ ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて１ＮのＮａＯＨ溶液（２．５ ｍＬ、２．５ ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２日間攪拌し、次いで、層を分離する。水性層をジエチルエーテル（４ ｘ ５ ｍＬ）で洗浄し、０℃に冷却する。１Ｎ ＨＣｌを加えることにより、ｐＨを１−２に調節し、水性層をＡｃＯＥｔ（２ ｘ １０ ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物を得る。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４３５．５３）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝４３５．２。
【０４１１】
実施例１５３
下記化合物の製造
【化４４０】
2004513166.tif 000474
ステップＡ：　下記化合物の製造：
【化４４１】
2004513166.tif 000475
ＤＭＦ（１０ ｍＬ）中の５−ブロモサリチルアルデヒド（２．６ｇ、１３ ｍｍｏｌ）の溶液に室温にてＫ２ＣＯ３（５．５ ｇ、３９ ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロピオン酸エチル（２．６ ｍＬ、１９．５ ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて２時間攪拌する。固体を濾去し、濾液を１Ｎ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、固体を得、ヘキサン（３０ ｍＬ）に懸濁し、濾過して、純粋な標記化合物を得る。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＯ４（ＭＷ： ３０１．１４）； ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）３０２．２。
【０４１２】
ステップＢ：　下記化合物の製造：
【化４４２】
2004513166.tif 000476
ＥｔＯＨ（２５ ｍＬ）中のステップＡの生成物（１．５ ｇ、４．９８ ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＢＨ４（０．２０６ ｇ、５．４７ ｍｍｏｌ）を一度に加える。昇温するままに、混合物を３０分間攪拌する。次いで、アセトン（１ ｍＬ）を加え、溶媒を減圧除去する。得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ ｍＬ）に溶解し、食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄する。層を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、純粋な標記化合物を得る。Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＯ４。（ＭＷ： ３０３．１４）； ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）３０４．２。
【０４１３】
ステップＣ：　下記化合物の製造：
【化４４３】
2004513166.tif 000477
ＣＨ２Ｃｌ２（５ ｍＬ）中のＳＯＣｌ２（０．４３ ｍＬ、５．９７ ｍｍｏｌ）およびピリジン（２滴）の溶液に、室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２（３ ｍＬ）中のステップＢの生成物（１．３ ｇ、４．３８ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応混合物を５０℃にて９０分間加熱し、次いで、冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１０ ｍＬ）で洗浄する。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、純粋な標記化合物を得る。Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＣｌＯ３（ＭＷ： ３２１．６０）； ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）３２１．０。
【０４１４】
ステップＤ：　下記化合物の製造：
【化４４４】
2004513166.tif 000478
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（４ ｍＬ）中のステップＣの生成物（１．３ ｇ、４ ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃にてＮａＨ（６０％ 鉱物油、０．１９４ ｇ、４．８５ ｍｍｏｌ）を一度に加える。反応混合物を室温にて１日間攪拌し、次いで、数滴のＭｅＯＨを加える。混合物をＡｃＯＥｔ（２０ ｍＬ）および１０％ＨＣｌ（２０ ｍＬ）で希釈する。層を分離し、有機層を１０％ＨＣｌ（２ｘ２０ ｍＬ）および最後に食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、標記化合物を得る。Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＯ３（ＭＷ： ２７１．１１）； ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）２７１．０。
【０４１５】
ステップＥ：　下記化合物の製造：
【化４４５】
2004513166.tif 000479
無水ＴＨＦ（１．５ ｍＬ）中の亜鉛粉（０．４１１ ｇ、６．３ ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーに、窒素雰囲気下、６０℃にて１，２−ジブロモエタン（２７ μＬ、０．３１ ｍｍｏｌ）を加える。１５分間激しく攪拌した後、スラリーを室温まで冷却し、クロロトリメチルシラン（３３ μＬ、０．２６ ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０分間攪拌し、次いで、無水ＴＨＦ（１．５ ｍＬ）中の実施例１５２、ステップＨの生成物（０．４２ ｇ、１．０５ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。混合物を６０℃に再加熱し、次いで、１０分間攪拌する。無水ＴＨＦ（２．５ ｍＬ）中のステップＤの生成物（０．２７１ ｇ、１．０ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．０３０ ｇ、０．０５２ ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０３２ ｇ、０．１０５ ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られる溶液を６０℃にて２時間維持する。次いで、反応物を室温にて冷却し、ＡｃＯＥｔおよび０．５Ｎ ＨＣｌ（５０ ｍＬ）の１：１混合物を注ぎ入れる。層を分離し、水性相を酢酸エチル（２ｘ２０ ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ（２５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、５０ ％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物を無色油状物で得る。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４６３．５８）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝４６４．２。
【０４１６】
ステップＦ：　下記化合物の製造：
【化４４６】
2004513166.tif 000480
ＴＨＦ（２ ｍＬ）中のステップＤの生成物（０．０５ｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて１ＮのＮａＯＨ溶液（２ｍＬ、２ ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３日間攪拌し、次いで、層を分離する。水性層をジエチルエーテル（３ ｘ １０ ｍＬ）で洗浄し、０℃に冷却する。１Ｎ ＨＣｌを加えることにより、ｐＨを１−２に調節した後、水性層をＡｃＯＥｔ（２ ｘ １０ ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物を得る。Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ４（ＭＷ＝４４９．５５）； ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｍ＋ ＋ １）＝４５０．２。
【０４１７】
実施例１５４
ステップＡ：
【化４４７】
2004513166.tif 000481
実施例１２７、ステップＢに記載の酸（０．３００ ｇ、０．０００７ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をＥＤＣ（０．２１２ ｇ、０．００１１ｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．０９５ ｇ、０．０００７ ｍｏｌ）で処理する。当量の３，４ ジメチルベンジルアミン（０．１０ ｍｌ、０．０００７ ｍｏｌ）を加え、反応物を一夜攪拌する。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレンに再溶解し、水で抽出する。フラッシュクロマトグラフィー（１００ ％酢酸エチル）により精製して、所望のアミドを得る。Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ５（ＭＷ＝５２２．６５）；質量分析（ＭＨ＋）＝５２３．３。
【０４１８】
ステップＢ：
【化４４８】
2004513166.tif 000482
ステップＡからのアミド（０．２６０ ｇ、０．０００５ ｍｏｌ）をジオキサン（３ ｍｌ）および水（３ ｍｌ）に溶解し、次いで、ＬｉＯＨ（０．０１２ ｇ、０．０００５ ｍｏｌ）で処理する。反応物を２時間攪拌する。混合物に水を加え、層をエーテルで抽出する。水性層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、所望の生成物を白色泡状物で得る。Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ５（ＭＷ＝５０８．６２）；質量分析（ＭＨ＋）＝５０９．４。
【０４１９】
実施例１５５
ステップＡ：
【化４４９】
2004513166.tif 000483
実施例１２７、ステップＢに記載の酸（０．３００ ｇ、０．０００７ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をＥＤＣ（０．２１２ ｇ、０．００１１ ｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．０９５ ｇ、０．０００７ ｍｏｌ）で処理する。当量のベンジルアミン（０．０７６ ｍｌ、０．０００７ ｍｏｌ）を加え、反応物を一夜攪拌する。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレンに再溶解し、水で抽出する。フラッシュクロマトグラフィー（１００ ％酢酸エチル）により精製して、所望のアミドを得る。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５（ＭＷ＝４９４．６０）；質量分析（ＭＨ＋）＝４９５．２。
【０４２０】
ステップＢ：
【化４５０】
2004513166.tif 000484
ステップＡからのアミド（０．１７６ ｇ、０．０００３５ ｍｏｌ）をジオキサン（３ ｍｌ）および水（３ ｍｌ）に溶解し、次いで、ＬｉＯＨ（０．００８５ ｇ、０．０００３５ ｍｏｌ）で処理する。反応物を２時間攪拌する。混合物に水を加え、層をエーテルで抽出する。水性層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、所望の生成物を白色泡状物で得る。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ５（ＭＷ＝４８０．５７）；質量分析（ＭＨ＋）＝４８１．４。
【０４２１】
実施例１５６
ステップＡ：
【化４５１】
2004513166.tif 000485
実施例１２７、ステップＢに記載の酸（０．３００ ｇ、０．０００７ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をＥＤＣ（０．２１２ ｇ、０．００１１ ｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．０９５ ｇ、０．０００７ ｍｏｌ）で処理する。当量の３−メトキシベンジルアミン（０．０９０ ｍｌ、０．０００７ ｍｏｌ）を加え、反応物を一夜攪拌する。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレンに再溶解し、水で抽出する。フラッシュクロマトグラフィー（１００ ％酢酸エチル）により精製して、所望のアミドを得る。Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ６（ＭＷ＝５２４．６２）；質量分析（ＭＨ＋）＝５２５．３。
【０４２２】
ステップＢ：
【化４５２】
2004513166.tif 000486
ステップＡからのアミド（０．２６０ ｇ、０．０００４９ ｍｏｌ）をジオキサン（３ ｍｌ）および水（３ ｍｌ）に溶解し、次いで、ＬｉＯＨ（０．０１２ ｇ、０．０００４９ ｍｏｌ）で処理する。反応物を２時間攪拌する。混合物に水を加え、層をエーテルで抽出する。水性層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、所望の生成物を白色泡状物で得る。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ６（ＭＷ＝５１０．５９）；質量分析（ＭＨ＋）＝５１１．３。
【０４２３】
実施例１５７
ステップＡ：
【化４５３】
2004513166.tif 000487
実施例１２７、ステップＢに記載の酸（０．３００ ｇ、０．０００７ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をＥＤＣ（０．２１２ ｇ、０．００１１ ｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．０９５ ｇ、０．０００７ ｍｏｌ）で処理する。当量の３−メトキシベンジルアミン（０．０９１ ｍｌ、０．０００７ ｍｏｌ）を加え、反応物を一夜攪拌する。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレンに再溶解し、水で抽出する。フラッシュクロマトグラフィー（１００ ％酢酸エチル）により精製して、所望のアミドを得る。Ｃ２７Ｈ４０Ｎ４Ｏ５（ＭＷ＝５００．６）；質量分析（ＭＨ＋）＝５０１．４。
【０４２４】
ステップＢ：
【化４５４】
2004513166.tif 000488
ステップＡからのアミド（０．２９０ ｇ、０．０００５８ ｍｏｌ）をジオキサン（３ ｍｌ）および水（３ ｍｌ）に溶解する、次いで、ＬｉＯＨ（０．０１３ ｇ、０．０００５８ ｍｏｌ）で処理する。反応物を２時間攪拌する。混合物に水を加え、層をエーテルで抽出する。水性層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、濃縮して、所望の生成物を白色固体で得る。Ｃ２６Ｈ３８Ｎ４Ｏ５（ＭＷ＝４８６．６２）；質量分析（ＭＨ＋）＝４８７．４。
【０４２５】
生物アッセイ
結合および同時トランスフェクション実験
以下に詳述する手順により、ＰＰＡＲα受容体の調製における化合物のインビトロ効力を測定した。ＤＮＡ依存性結合（ＡＢＣＤ結合）をＰＰＡＲ受容体にてＳＰＡ技術を用いて行った。トリチウム標識ＰＰＡＲαアゴニストを、本発明化合物に関する置換曲線およびＩＣ５０値作成のための放射性リガンドとして用いた。同時トランスフェクションアッセイはＣＶ−１細胞にて行った。レポータープラスミドは、ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流に、アシルＣｏＡオキシダーゼ（ＡＯＸ）ＰＰＲＥおよびＴＫプロモーターを含有した。適当なＰＰＡＲは、ＣＭＶプロモーターを含有するプラスミドを用いて構成的に発現された。ＰＰＡＲαに関して、ＣＶ−１細胞の内因性ＰＰＡＲγによる干渉が問題であった。この干渉を排除するために、トランスフェクトされたＰＰＡＲのＤＮＡ結合ドメインがＧＡＬ４のドメインで置換され、ＡＯＸ ＰＰＲＥの代わりにＧＡＬ４応答因子が用いられるＧＡＬ４キメラ系を用いた。同時トランスフェクション効率は、ＰＰＡＲαアゴニスト参照分子と比較して測定した。効力は、濃度応答曲線に対するコンピュータフィッティングにより、場合により単一の高濃度アゴニスト（１０μＭ）にて測定した。
【０４２６】
これらの実験を行って、本発明化合物の、種々の各転写因子、特にｈｕＰＰＡＲα（”ｈｕ”は”ｈｕｍａｎ”を意味する）への結合能および／またはその活性化能を評価した。これらの実験は、本発明化合物の効力および選択性に関するインビトロデータを提供する。さらに本発明化合物に関する結合および同時トランスフェクションデータを、ｈｕＰＰＡＲαにて作用する市販の化合物に関する対応するデータと比較した。
ＰＰＡＲα受容体を調節するのに有用な本発明の代表的化合物に関する結合および同時トランスフェクション値は、それぞれ、≦１００ｎＭおよび≧５０％であった。
【０４２７】
ＨｕａｐｏＡＩトランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド減少およびＨＤＬコレステロール上昇の評価
ヒトａｐｏＡＩマウスにおけるＨＤＬおよびトリグリセリドレベルにおける本発明化合物の効果を評価するために、１７の異なるシリーズの実験を行った。ヒトａｐｏＡＩに関してトランスジェニックである７〜８週齢の雄性マウス［Ｃ５７ＢＬ／６−ｔｇｎ（ａｐｏａ１）１ｒｕｂ， Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ， ＭＥ］を個々のケージにて随意摂取可能な標準固形飼料（Ｐｕｒｉｎａ ５００１）および水を与え、２週間順化した。順化後、マウスの体重および飼料を秤量し、体重によってランダムに試験グループ（ｎ＝５）に分けた。経口胃管栄養法により８日間、２９ゲージ、１−１／２インチ湾曲フィーディングニードル（Ｐｏｐｐｅｒ ＆ Ｓｏｎｓ）を用い、マウスに毎日投与した。コントロール、試験化合物およびポジティブコントロール（フェノフィブレート、１００ｍｇ／ｋｇ）のためのビヒクルは、０．２５％ Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）を含む１％ カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）であった。すべてのマウスに、毎日午前６時から８時の間に０．２ｍｌの用量で投与した。終了前に、動物および飼料を秤量し、体重変化および食物消費を計算した。最終投与の３時間後、マウスをＣＯ２で安楽死させ、心臓穿刺により血液（０．５〜１．０ｍｌ）を得た。屠殺した後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪を切除し、秤量した。血液を凝血させ、遠心分離によって血液から血清を得た。
市販の調合試薬（たとえば、トリグリセリドおよびコレステロール用に、それぞれ、Ｓｉｇｍａ ＃３３９−１０００およびＲｏｃｈｅ ＃４５００６１から入手可能）を用いて、コレステロールおよびトリグリセリドを比色定量した。手順は、刊行物（ＭｃＧｏｗａｎ Ｍ． Ｗ． ら， Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ ２９：５３８−５４２，１９８３； Ａｌｌａｉｎ Ｃ． Ｃ．ら， Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ ２０：４７０−４７５，１９７４）に記載のものを変更した。トリグリセリドおよび総コレステロールそれぞれのための市販の標準、市販の定性コントロール血漿およびサンプルを、試薬２００μＬを用いて２回測定した。水２００μＬを含むウエルに加えたサンプルのさらなるアリコートは、各試料のブランクを提供した。プレート振とう器において、室温にてプレートをインキュベートし、総コレステロールおよびトリグリセリドそれぞれについて、５００ｎｍおよび５４０ｎｍにおける吸光度を読み出した。ポジティブコントロールの値は、常に、予想範囲内であり、サンプルに対する偏差の係数は１０％以下であった。実験したサンプルのすべてを同時にアッセイして、アッセイ間の変動を最小化した。
【０４２８】
インライン検出系と組み合わせた高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）によって血清リポタンパク質を分離し、コレステロールを定量した。サンプルをＳｕｐｅｒｏｓｅ ６ ＨＲ サイズ排除カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）に適用し、リン酸緩衝生理食塩水−ＥＤＴＡにて、０．５ｍｌ／分で溶離した。Ｔ結合部を介して、コレステロール試薬（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｈｏｌ／ＨＰ ７０４０３６）を０．１６ｍｌ／分でカラム溶出物と混合し、３７℃の水浴に浸漬した１５ｍ×０．５ｍｍ内径の編み管反応器に混合物を通した。コレステロールの存在により着色した生成物をフローストリーム中５０５ｎｍでモニターし、モニターからのアナログ電圧を収集および分析用のデジタル信号に変換した。コレステロール濃度の変化に対応する電圧の変化を時間に対してプロットし、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の溶出に対応する曲線下領域を Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｔｕｒｂｏｃｈｒｏｍｅ ソフトウェアを用いて計算した。これらの実験の結果から、トリグリセリドおよびＨＤＬコレステロールレベルに関する下記表が提供される。下記表における上付き数字が実験番号を意味することに留意されたい。さらに、コントロールマウスにおけるトリグリセリド、およびフェノフィブレート処置マウスにおけるＨＤＬコレステロールレベルについて、各実験で決定された値もまた、下記表に提供される。
【０４２９】
本発明化合物を投与されたマウスにおける血清トリグリセリドレベルをビヒクル処置されたマウスと比較して、トリグリセリドを減少させるのに特に有用な化合物を識別した。一般に、３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与して、コントロールと比較して、トリグリセリドの減少が３０％以上であることは、トリグリセリドレベルを減少させるのに特に有用でありうる化合物を示唆する。
本発明化合物を投与されているマウスにおけるＨＤＬｃ血清レベルの増加％を、ビヒクルを投与されているマウスと比較して、ＨＤＬレベルの上昇に特に有用でありうる本発明化合物を識別した。一般に、３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与して、ＨＤＬｃレベルにおける増加が２５％以上であることは、ＨＤＬｃレベルを上昇させるのに特に有用でありうる化合物を示唆する。
トリグリセリドレベルの低下とＨＤＬｃレベルの増加の両方を行う本発明化合物を選ぶのが特に望ましい。しかし、トリグリセリドレベルの低下またはＨＤＬｃレベルの増加のいずれかを行う化合物もまた同様に望ましい。
【０４３０】
ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコースレベルの評価
ｄｂ／ｄｂマウスの血漿グルコースにおける、種々の濃度の５つの異なる本発明化合物およびＰＰＡＲγアゴニストであるロシグリタゾン（ＢＲＬ４９６５３）またはＰＰＡＲαアゴニストであるフェノフィブレートおよびコントロールの投与の効果を実験した。
５週齢の雄性糖尿病（ｄｂ／ｄｂ）マウス［たとえば、Ｃ５７ＢｌＫｓ／ｊ−ｍ ＋／＋ Ｌｅｐｒ（ｄｂ）， Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ， ＭＥ］または非肥満同腹子をケージ当たり６匹収容し、随意摂取可能な標準固形飼料および水を与えた。２週間の順化期間後、耳のノッチにより動物を個別に同定し、体重を測定し、初期グルコースレベルを測定するために尾部静脈から出血させた。各マウスをタオルに包み、メスで尾部の先端を切り、ヘパリン処理キャピラリー管（Ｆｉｓｈｅｒ）に、尾部から血液を搾り出すことによって、絶食していない動物から血液を集めた（１００μＬ）。サンプルを、ゲルセパレーターを備えたヘパリン処理マイクロテイナーに注ぎ、氷上に維持した。４℃で遠心分離して血漿を得、直ちにグルコースを測定した。残りの血漿は、すべてのサンプル中のグルコースおよびトリグリセリドがアッセイされる実験の完了時まで凍結した。動物を初期グルコースレベルおよび体重に基づいてグループ化した。次の朝に開始し、経口胃管栄養法により７日間、マウスに毎日投与した。処置は試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、ポジティブコントロール物質（３０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル［１％ カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０．２５％ Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）；０．３ｍＬ／マウス］であった。７日目に、マウスの体重を測定し、投与の３時間後に出血させた（尾部静脈）。７日目の投与の２４時間後（すなわち８日目）に、動物を再び出血させた（尾部静脈）。０日目、７日目、および８日目に意識のある動物から得たサンプルをグルコースに関してアッセイした。出血の２４時間後、動物の体重を測定し、最後の投与を行った。８日目の投与の３時間後に、イソフルランの吸入によって動物を麻酔し、心臓穿刺により血液を得た（０．５〜０．７ｍＬ）。全血を血清分離管に移し、氷上で冷却し、凝血させた。４℃で遠心分離して血清を得、化合物レベルに関する分析を行うまで凍結した。頚部脱臼により屠殺した後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪床を切除し、秤量した。
【０４３１】
市販の試薬を用い、グルコースを比色定量により測定した。製造元にしたがい、手順は、刊行物（ＭｃＧｏｗａｎ， Ｍ． Ｗ．， Ａｒｔｉｓｓ， Ｊ． Ｄ．， Ｓｔｒａｎｄｂｅｒｇｈ， Ｄ． Ｒ． ＆ Ｚａｋ， Ｂ． Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ， ２０：４７０−５（１９７４）および Ｋｅｓｔｏｎ， Ａ． Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｇｌｕｃｏｓｅ． Ａｂｓｔｒａｃｔ ｏｆ ｐａｐｅｒｓ １２９ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ ＡＣＳ， ３１Ｃ （１９５６））に記載のものを変更した；これは、Ｔｒｉｎｄｅｒ によって最初に報告された色反応（Ｔｒｉｎｄｅｒ， Ｐ． Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｕｓｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｗｉｔｈ ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ａｃｃｅｐｔｏｒ． Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ， ６：２４ （１９６９））とカップリングされた、各モルの分析物に関する１モルの過酸化水素の放出に応じるものである。産生された色素の吸光度はサンプル中の分析物と直線的に関連する。実験室にて９６ウェル形式で使用するためにアッセイをさらに変更した。グルコースのための市販の標準、市販の定性コントロール血漿およびサンプル（２または５μＬ／ウエル）を、試薬２００μＬを用いて２回測定した。さらなるアリコートのサンプルを、第三のウェルにピペットで入れ、水２００μＬで希釈し、各試料のブランクを提供した。プレート振とう器（ＤＰＣ Ｍｉｃｏｒｍｉｘ ５）において、室温にて１８分間プレートをインキュベートし、プレートリーダーにて５００ｎｍにおける吸光度を読み出した。サンプル吸光度を標準曲線と比較した（グルコースに関して、１００〜８００）。定性コントロールサンプルに関する値は、常に、予想範囲内であり、サンプルに対する偏差の係数は１０％以下であった。実験したサンプルのすべてを同時にアッセイして、アッセイ間の変動を最小化した。
実験の結果は、本発明化合物が、ｄｂ／ｄｂマウスの血漿グルコースレベルを有意に減少させると同時に、ロシグリタゾンにおいて観察される増加よりは少ない体重増加をもたらすことを示唆する。
【０４３２】
Ａｙマウスの体重、脂肪量、グルコースおよびインスリンレベルにおける本発明化合物の効果の評価
雌性Ａｙマウス
雌性Ａｙマウスを１匹ずつ飼育し、標準条件下（２２℃、１２時間の明暗サイクル）に維持し、実験期間中、食物および水を随時摂取可能にした。２０週齢にて、マウスを、体重およびＤＥＸＡスキャニングによって算定された体脂肪含量に基いて、ビヒクルコントロールおよび処置グループにランダムに割り当てた（Ｎ＝６）。次いで、明サイクル開始の１時間後（たとえば、およそ午前７時）に、経口胃管栄養法により、マウスにビヒクルまたは本発明化合物（５０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを１８日間投与した。実験期間を通して、体重を毎日測定した。１４日目に、エネルギー消費および燃料活用の間接的熱量評価のために、マウスを個別の代謝室に維持した。１８日目に、身体成分の処置後測定のために、マウスを再度ＤＥＸＡスキャニングに付した。
【０４３３】
体重、脂肪量および非脂肪量における１８日間の化合物のｐ．ｏ．投与の結果を評価すると、本発明化合物が望ましい体重の維持および／または所望する脂肪量の減少に特に有用であることが示唆される。
間接的熱量測定から、暗サイクル中の処置動物の呼吸商（ＲＱ）における有意な減少［０．８６４±０．０１３（コントロール）対０．８０３±０．００７（所為）；ｐ＜０．００１］が明らかになった。ＲＱにおけるこの減少は、動物の活動（暗）サイクル中に脂肪の活用が増加することを示す。さらに、処置動物は、コントロール動物よりも有意に高いエネルギー消費率を示した（それぞれ、１７．４０±０．１９対１３．６２±０．２６ｋｃａｌ／ｋｇ／時間）。
【０４３４】
雄性ＫＫ／Ａｙマウス
雌性ＫＫ／Ａｙマウスを１匹ずつ飼育し、標準条件下（２２℃、１２時間の明暗サイクル）に維持し、実験期間中、食物および水を随時摂取可能にした。２２週齢にて、マウスを、血漿グルコースレベルに基いて、ビヒクルコントロールおよび処置グループに、ランダムに割り当てた。次いで、明サイクル開始の１時間後（午前７時）に、経口胃管栄養法により、マウスにビヒクルまたは本発明化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを１４日間投与した。１４日目に、血漿グルコース、トリグリセリドおよびインスリンレベルを評価した。
グルコース、トリグリセリドおよびインスリンにおける１４日間の化合物のｐ．ｏ．投与の結果を評価すると、特に望ましい本発明化合物が同定される。
【０４３５】
化合物５（８）のＬＤＬ−コレステロール、総コレステロールおよびトリグリセリド低下効果の解明方法
体重８０〜１２０ｇの雄性シリアンハムスター（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）に、使用前の２〜３週間、高脂肪、富コレステロール食餌を与えた。飼料および水は、実験期間中を通して随時摂取可能にした。これらの条件下、ハムスターは、１８０〜２８０ｍｇ／ｄｌの血漿コレステロールレベルを示す高コレステロール血症になった（正常な食餌を与えたハムスターの総血漿コレステロールレベルは、１００〜１５０ｍｇ／ｄｌであった。）。高血漿コレステロール（１８０ｍｇ／ｄｌ以上）のハムスターを、ＧｒｏｕｐＯｐｔｉｍｉｚｅｖ２１１．ｘｌｓプログラムを用いて、総コレステロールレベルに基いて処置グループにランダム化した。
【０４３６】
３および３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、経口胃管栄養法により約１ｍｌの本発明化合物溶液が各ハムスターに１日１回付与されるように、該化合物を水性ビヒクル（ＣＭＣおよびＴｗｅｅｎ８０を含む）に溶解した。フェノフィブレート（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、同じビヒクル中の懸濁液として調製）を既知のアルファアゴニストコントロールとして２００ｍｇ／ｋｇの用量で与え、ブランクコントロールはビヒクル単独とした。投与は、１４日間、毎日早朝に行った。
【０４３７】
血漿脂質の定量：
試験の最終日、投与の２時間後にイソフルラン麻酔を施し、ハムスターの下眼窩洞から採血（４００μＬ）した。血液サンプルを氷浴で冷やしたヘパリン処理マイクロチューブに入れた。短時間の遠心分離によって、血液細胞から血漿サンプルを分離した。使用説明書にしたがい、Ｍｏｎａｒｃｈ 装置（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）を用いる自動酵素アッセイによって、総コレステロールおよびトリグリセリドを定量した。貯めた血漿サンプル２５μＬをＦＰＬＣシステムに注入し、室温に維持したＳｕｐｅｒｏｓｅ ６ＨＲカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）をリン酸緩衝生理食塩水にて０．５ｍｌ／分で溶離することによって、血漿リポタンパク質（ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬ）分割した。単離した血漿脂質の検出および特徴付けは、３７℃に維持した編み反応コイルにてコレステロール／ＨＰ試薬（たとえば、Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂ Ｓｙｓｔｅｍ；０．１２ｍｌ／分にて注入）を用いる流出液のポストカラムインキュベーションによって行った。形成された色の強度は、コレステロール濃度に比例し、５０５ｎｍでの光度測定により測定した。
【０４３８】
ビヒクルグループに関して、ＬＤＬレベルの減少パーセントについて、１４日間の本発明化合物の投与の効果を実験する。ある本発明化合物のＬＤＬ低下効力は、フェノフィブレートよりも著しく強力である。１４日間の本発明化合物処置後の総コレステロールおよびトリグリセリドレベルの低下についてのデータをビヒクルと比較すると、特に望ましい化合物が示唆される。公知の対照フェノフィブレートは、同じ実験条件下で有意な効力を示さなかった。
【０４３９】
ＰＰＡＲモジュレーターのフィブリノーゲン低下効果の解明方法
Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラットモデル：
本発明化合物のフィブリノーゲン低下効果の実験の生活相は、同じ化合物の抗糖尿病薬実験についての生活相手順の一部であった。処置期間の最終日（１４日目）に、外科麻酔を施した動物からクエン酸緩衝液含有シリンジへ、心臓穿刺によって〜３ｍｌの血液を採取する。血液サンプルを冷やし、４℃にて遠心分離して、血漿を単離し、フィブリノーゲンアッセイまで−７０℃にて貯蔵する。
【０４４０】
血漿フィブリノーゲンの定量：
使用説明書にしたがって、凝血器具からなる市販のアッセイシステムを用いることによって、ラット血漿フィブリノーゲンレベルを定量した。本質的に、血漿００μＬを各検体からサンプリングし、１／２０希釈液を緩衝液で調製する。希釈血漿を３７℃で２４０秒間インキュベートする。次いで、凝血剤トロンビン溶液５μＬ（使用説明書にしたがって標準濃度にて使用）を加える。器具によって、標準サンプルに関して定量されたフィブリノーゲン濃度の関数である凝血時間をモニターする。
【０４４１】
結果：
本発明化合物は、インビボにおいてフィブリノーゲンレベルを低下させることができる。ビヒクルよりも大きくフィブリノーゲンレベルを低下させる化合物が特に望ましい。
本発明化合物のコレステロールおよびトリグリセリド低下効果は、Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラットにおいても現れた。
【０４４２】
本発明化合物の体重増加抑制および食欲抑制効果の解明方法
Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラット１またはＺＤＦラット２モデルにおける１４日間の実験：
同等の年齢および体重である糖尿病でない雄性Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＭＡ）または雄性ＺＤＦラット（Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｍｏｄｅｌｓ， Ｉｎｃ， Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）を処置前１週間順化させた。実験期間を通して、ラットには、随意摂取可能な正常の食餌および水を与えた。０．１、０．３、１および３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、経口胃管栄養法により約１ｍｌの溶液が各ハムスターに１日１回付与されるように、αアゴニストを水性ビヒクルに溶解した。既知のアルファアゴニストであるフェノフィブレート（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、同じビヒクル中の懸濁液として調製）を３００ｍｇ／ｋｇの用量で与え、ビヒクルをコントロールとした。投与は、１４日間、毎日早朝に行った。実験期間中を通して、体重および食餌消費をモニターした。このアッセイにより、本発明化合物が有意な体重減少をもたらすことが見出された。
【０４４３】
同等物
本発明は、その好ましい態様に関して詳細に示され、記載されているが、請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、これに、形式および詳細の種々の変化を施すことができることが当業者には理解されよう。
【国際公開パンフレット】
2004513166.tif 000510
2004513166.tif 000511
2004513166.tif 000512
2004513166.tif 000513
2004513166.tif 000514
2004513166.tif 000515
2004513166.tif 000516
2004513166.tif 000517
2004513166.tif 000518
2004513166.tif 000519
2004513166.tif 000520
2004513166.tif 000521
2004513166.tif 000522
2004513166.tif 000523
2004513166.tif 000524
2004513166.tif 000525
2004513166.tif 000526
2004513166.tif 000527
2004513166.tif 000528
2004513166.tif 000529
2004513166.tif 000530
2004513166.tif 000531
2004513166.tif 000532
2004513166.tif 000533
2004513166.tif 000534
2004513166.tif 000535
2004513166.tif 000536
2004513166.tif 000537
2004513166.tif 000538
2004513166.tif 000539
2004513166.tif 000540
2004513166.tif 000541
2004513166.tif 000542
2004513166.tif 000543
2004513166.tif 000544
2004513166.tif 000545
2004513166.tif 000546
2004513166.tif 000547
2004513166.tif 000548
2004513166.tif 000549
2004513166.tif 000550
2004513166.tif 000551
2004513166.tif 000552
2004513166.tif 000553
2004513166.tif 000554
2004513166.tif 000555
2004513166.tif 000556
2004513166.tif 000557
2004513166.tif 000558
2004513166.tif 000559
2004513166.tif 000560
2004513166.tif 000561
2004513166.tif 000562
2004513166.tif 000563
2004513166.tif 000564
2004513166.tif 000565
2004513166.tif 000566
2004513166.tif 000567
2004513166.tif 000568
2004513166.tif 000569
2004513166.tif 000570
2004513166.tif 000571
2004513166.tif 000572
2004513166.tif 000573
2004513166.tif 000574
2004513166.tif 000575
2004513166.tif 000576
2004513166.tif 000577
2004513166.tif 000578
2004513166.tif 000579
2004513166.tif 000580
2004513166.tif 000581
2004513166.tif 000582
2004513166.tif 000583
2004513166.tif 000584
2004513166.tif 000585
2004513166.tif 000586
2004513166.tif 000587
2004513166.tif 000588
2004513166.tif 000589
2004513166.tif 000590
2004513166.tif 000591
2004513166.tif 000592
2004513166.tif 000593
2004513166.tif 000594
2004513166.tif 000595
2004513166.tif 000596
2004513166.tif 000597
2004513166.tif 000598
2004513166.tif 000599
2004513166.tif 000600
2004513166.tif 000601
2004513166.tif 000602
2004513166.tif 000603
2004513166.tif 000604
2004513166.tif 000605
2004513166.tif 000606
2004513166.tif 000607
2004513166.tif 000608
2004513166.tif 000609
2004513166.tif 000610
2004513166.tif 000611
2004513166.tif 000612
2004513166.tif 000613
2004513166.tif 000614
2004513166.tif 000615
2004513166.tif 000616
2004513166.tif 000617
2004513166.tif 000618
2004513166.tif 000619
2004513166.tif 000620
2004513166.tif 000621
2004513166.tif 000622
2004513166.tif 000623
2004513166.tif 000624
2004513166.tif 000625
2004513166.tif 000626
2004513166.tif 000627
2004513166.tif 000628
2004513166.tif 000629
2004513166.tif 000630
2004513166.tif 000631
2004513166.tif 000632
2004513166.tif 000633
2004513166.tif 000634
2004513166.tif 000635
2004513166.tif 000636
2004513166.tif 000637
2004513166.tif 000638
2004513166.tif 000639
2004513166.tif 000640
2004513166.tif 000641
2004513166.tif 000642
2004513166.tif 000643
2004513166.tif 000644
2004513166.tif 000645
2004513166.tif 000646
2004513166.tif 000647
2004513166.tif 000648
2004513166.tif 000649
2004513166.tif 000650
2004513166.tif 000651
2004513166.tif 000652
2004513166.tif 000653
2004513166.tif 000654
2004513166.tif 000655
2004513166.tif 000656
2004513166.tif 000657
2004513166.tif 000658
2004513166.tif 000659
2004513166.tif 000660
2004513166.tif 000661
2004513166.tif 000662
2004513166.tif 000663
2004513166.tif 000664
2004513166.tif 000665
2004513166.tif 000666
2004513166.tif 000667
2004513166.tif 000668
2004513166.tif 000669
2004513166.tif 000670
2004513166.tif 000671
2004513166.tif 000672
2004513166.tif 000673
2004513166.tif 000674
2004513166.tif 000675
2004513166.tif 000676
2004513166.tif 000677
2004513166.tif 000678
2004513166.tif 000679
2004513166.tif 000680
2004513166.tif 000681
2004513166.tif 000682
2004513166.tif 000683
2004513166.tif 000684
2004513166.tif 000685
2004513166.tif 000686
2004513166.tif 000687
2004513166.tif 000688
2004513166.tif 000689
2004513166.tif 000690
2004513166.tif 000691
2004513166.tif 000692
2004513166.tif 000693
2004513166.tif 000694
2004513166.tif 000695
2004513166.tif 000696
2004513166.tif 000697
2004513166.tif 000698
2004513166.tif 000699
2004513166.tif 000700
2004513166.tif 000701
2004513166.tif 000702
2004513166.tif 000703
2004513166.tif 000704
2004513166.tif 000705
2004513166.tif 000706
2004513166.tif 000707
2004513166.tif 000708
2004513166.tif 000709
2004513166.tif 000710
2004513166.tif 000711
2004513166.tif 000712
2004513166.tif 000713
2004513166.tif 000714
2004513166.tif 000715
2004513166.tif 000716
2004513166.tif 000717
2004513166.tif 000718
2004513166.tif 000719
2004513166.tif 000720
2004513166.tif 000721
2004513166.tif 000722
2004513166.tif 000723
2004513166.tif 000724
2004513166.tif 000725
2004513166.tif 000726
2004513166.tif 000727
2004513166.tif 000728
2004513166.tif 000729
2004513166.tif 000730
2004513166.tif 000731
2004513166.tif 000732
2004513166.tif 000733
2004513166.tif 000734
2004513166.tif 000735
2004513166.tif 000736
2004513166.tif 000737
2004513166.tif 000738
2004513166.tif 000739
2004513166.tif 000740
2004513166.tif 000741
2004513166.tif 000742
2004513166.tif 000743
2004513166.tif 000744
2004513166.tif 000745
2004513166.tif 000746
2004513166.tif 000747
2004513166.tif 000748
2004513166.tif 000749
2004513166.tif 000750
2004513166.tif 000751
2004513166.tif 000752
2004513166.tif 000753
2004513166.tif 000754
2004513166.tif 000755
2004513166.tif 000756
2004513166.tif 000757
2004513166.tif 000758
2004513166.tif 000759
2004513166.tif 000760
2004513166.tif 000761
2004513166.tif 000762
2004513166.tif 000763
2004513166.tif 000764
2004513166.tif 000765
2004513166.tif 000766
2004513166.tif 000767
2004513166.tif 000768
2004513166.tif 000769
2004513166.tif 000770
2004513166.tif 000771
2004513166.tif 000772
2004513166.tif 000773
2004513166.tif 000774
2004513166.tif 000775
2004513166.tif 000776
2004513166.tif 000777
2004513166.tif 000778
2004513166.tif 000779
2004513166.tif 000780
2004513166.tif 000781
2004513166.tif 000782
2004513166.tif 000783
2004513166.tif 000784
2004513166.tif 000785
2004513166.tif 000786
2004513166.tif 000787
2004513166.tif 000788
2004513166.tif 000789
2004513166.tif 000790
2004513166.tif 000791
2004513166.tif 000792
2004513166.tif 000793
2004513166.tif 000794
2004513166.tif 000795
2004513166.tif 000796
2004513166.tif 000797
2004513166.tif 000798
2004513166.tif 000799
2004513166.tif 000800
2004513166.tif 000801
2004513166.tif 000802
2004513166.tif 000803
2004513166.tif 000804
2004513166.tif 000805
2004513166.tif 000806
2004513166.tif 000807
2004513166.tif 000808
2004513166.tif 000809
2004513166.tif 000810
2004513166.tif 000811
2004513166.tif 000812
2004513166.tif 000813
2004513166.tif 000814
2004513166.tif 000815
2004513166.tif 000816
2004513166.tif 000817
2004513166.tif 000818
2004513166.tif 000819
2004513166.tif 000820
2004513166.tif 000821
2004513166.tif 000822
2004513166.tif 000823
2004513166.tif 000824
2004513166.tif 000825
2004513166.tif 000826
2004513166.tif 000827
2004513166.tif 000828
2004513166.tif 000829
2004513166.tif 000830
2004513166.tif 000831
2004513166.tif 000832
2004513166.tif 000833
2004513166.tif 000834
2004513166.tif 000835
2004513166.tif 000836
2004513166.tif 000837
2004513166.tif 000838
2004513166.tif 000839
2004513166.tif 000840
2004513166.tif 000841
2004513166.tif 000842
2004513166.tif 000843
2004513166.tif 000844
2004513166.tif 000845
2004513166.tif 000846
2004513166.tif 000847
2004513166.tif 000848
2004513166.tif 000849
2004513166.tif 000850
2004513166.tif 000851
2004513166.tif 000852
2004513166.tif 000853
2004513166.tif 000854
2004513166.tif 000855
2004513166.tif 000856
2004513166.tif 000857
2004513166.tif 000858
2004513166.tif 000859
2004513166.tif 000860
2004513166.tif 000861
2004513166.tif 000862
2004513166.tif 000863
2004513166.tif 000864
2004513166.tif 000865
2004513166.tif 000866
2004513166.tif 000867
2004513166.tif 000868
2004513166.tif 000869
2004513166.tif 000870
2004513166.tif 000871
2004513166.tif 000872
2004513166.tif 000873
2004513166.tif 000874
2004513166.tif 000875
2004513166.tif 000876
2004513166.tif 000877
2004513166.tif 000878
2004513166.tif 000879
2004513166.tif 000880
2004513166.tif 000881
2004513166.tif 000882
2004513166.tif 000883
2004513166.tif 000884
2004513166.tif 000885
2004513166.tif 000886
2004513166.tif 000887
2004513166.tif 000888
2004513166.tif 000889
2004513166.tif 000890
2004513166.tif 000891
2004513166.tif 000892
2004513166.tif 000893
2004513166.tif 000894
2004513166.tif 000895
2004513166.tif 000896
2004513166.tif 000897
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004513166.tif 000898
2004513166.tif 000899
【国際調査報告】
2004513166.tif 000900
2004513166.tif 000901
2004513166.tif 000902
2004513166.tif 000903
2004513166.tif 000904
2004513166.tif 000905