(57)【要約】式(Ｉ)：【化１】2004525154.tif 000046(ここで、Ｒ２＝ヒドロキシ官能性アミド(ヒドロキサミックまたはエステル))カルバゾールならびに敗血性ショックなどの状態の治療のためのｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するためのこのような化合物の使用を開示する。
2004525154.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2004525154.tif 000038
［式中、Ｚは、シクロヘキセニルまたはフェニルであり；
Ｒ２０は、(ａ)、(ｂ)および(ｃ)の群から選ばれ；
ここで、
(ａ)は、−(Ｃ１−Ｃ２０)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ２０)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ２０)アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である；または
(ｂ)は、１つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された(ａ)の一員である；または
(ｃ)は、−(Ｌ)−Ｒ８０基であり、ここで、−(Ｌ)−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数１〜１２の二価の連結基であり(−(Ｌ)−における原子の組合せは、(i)炭素および水素のみ、(ii)１つのイオウのみ、(iii)１つの酸素のみ、(iv)１つまたは２つの窒素および水素のみ、(ｖ)炭素、水素および１つのイオウのみ、および(vi)炭素、水素および酸素のみ、から選ばれる)、Ｒ８０は(ａ)または(ｂ)から選ばれる基である；
Ｒ２１は、非妨害性置換基(ここで、ｆは１〜３)であり；
Ｒ１は、−ＮＨＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１または−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１(ここで、Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ独立して、水素または−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル)であり；
Ｒ２’は、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−Ｏ(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−Ｏ(アリール)および−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール；およびＲ４１は、水素、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ８)ｃシクロアルキル、アリールおよび−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール)であり；
Ｒ３’は、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および妨害性置換基で置換されたヘテロ環式基から選ばれ；および
ｊは、１〜３である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは塩。
【請求項２】
式(ＩＩＩ)：
【化２】
2004525154.tif 000039
［式中、Ｚは、シクロヘキセニルまたはフェニルであり；
Ｒ１は、−ＮＨＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１または−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１(ここで、Ｒ３０およびＲ３はそれぞれ独立して、水素または−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル)であり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−Ｏ(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−Ｏ(アリール)または−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール；およびＲ４１は、水素、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、アリールまたは−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール)であり；
Ｒ３は、水素、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル；−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロまたは−ＣＦ３で置換されたフェニル；−ＣＨ２ＯＳｉ(Ｃ１−Ｃ６)３アルキル、フリル、チオフェニル、−(Ｃ１−Ｃ６)ヒドロキシアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルケニルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ８［ここで、Ｒ８は、水素、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮまたはフェニル(ここで、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、−ＣＦ３、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニルまたは−フェニル(Ｃ１−Ｃ４)アルキル)およびｎは、１〜８］であり；および
Ｒ４は、水素、−(Ｃ１−Ｃ１４)アルキル、−(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル、ピリジル、フェニルまたは−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、−ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルチオ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル、フェニル、フェノキシおよび−ＯＲ９［ここで、Ｒ９は独立して、水素、−ＣＦ３、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル］から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル；テトラゾールまたは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルもしくは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニルで置換されたテトラゾール；またはナフチルであり；
Ｒ２１は、水素、ハロ、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルケニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ２)アルキルおよび−Ｓ(Ｃ１−Ｃ２)アルキルであり；
ｆは、１〜３；および
ｊは、１〜３である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは塩。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＮＨ２；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−Ｏ(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−Ｏ(アリール)または−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール；およびＲ４１は、水素、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、アリールまたは−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール)；
Ｒ３が、水素、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロまたは−フェニル(Ｃ１−Ｃ４)アルキル；
Ｒ４が、フェニルまたは−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、−ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルチオ、フェニル(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル、フェニル、フェノキシまたは−ＯＲ９［ここで、Ｒ９は独立して、水素、−ＣＦ３、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニルまたは−フェニル(Ｃ１−Ｃ４)アルキル］から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル；テトラゾールまたは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルもしくは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニルで置換されたテトラゾール；
Ｒ２１が、水素、ハロ、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルケニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ２)アルキルおよび−Ｓ(Ｃ１−Ｃ２)アルキル；
ｆが、１；
Ｚが、フェニル；および
ｊが、１；
である請求項２に記載の式(ＩＩＩ)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは塩。
【請求項４】
Ｒ２１が、水素；
Ｒ３が、水素；および
Ｒ４が、フェニルまたは−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、−ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルチオ、フェニル(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル、フェニル、フェノキシまたは−ＯＲ９［ここで、Ｒ９は独立して、水素、−ＣＦ３、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニルまたは−フェニル(Ｃ１−Ｃ４)アルキル］から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル；
である請求項２に記載の式(ＩＩＩ)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは塩。
【請求項５】
[[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ]−N−(ヒドロキシ)アセタミド；
[[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ]−N−(メトキシ)アセタミド；
[[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ]−N−(エトキシ)アセタミド；
[[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ]−N−[(フェニルメチル)オキシ]アセタミド；
[[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ]−N−(メトキシ)−N−(メチル)アセタミド；
[[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ]−N−(フェニルオキシ)アセタミド；
[[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−(チエン−2−イル)カルバゾール−4−イル]オキシ]−N−[(フェニルメチル)オキシ]アセタミド；から選ばれる請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは塩。
【請求項６】
請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含む医薬製剤。
【請求項７】
ｓＰＬＡ２を阻害することに関連する状態の治療に適した請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含む医薬製剤。
【請求項８】
治療有効量の式(Ｉ)：
【化３】
2004525154.tif 000040
［式中、Ｚは、シクロヘキセニルまたはフェニルであり；
Ｒ２０は、(ａ)、(ｂ)および(ｃ)の群から選ばれ；
ここで、
(ａ)は、−(Ｃ１−Ｃ２０)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ２０)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ２０)アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である；または
(ｂ)は、１つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された(ａ)の一員である；または
(ｃ)は、−(Ｌ)−Ｒ８０基であり、ここで、−(Ｌ)−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数１〜１２の二価の連結基であり(−(Ｌ)−における原子の組合せは、(i)炭素および水素のみ、(ii)１つのイオウのみ、(iii)１つの酸素のみ、(iv)１つまたは２つの窒素および水素のみ、(ｖ)炭素、水素および１つのイオウのみ、および(vi)炭素、水素および酸素のみ、から選ばれる)、Ｒ８０は(ａ)または(ｂ)から選ばれる基である；
Ｒ２１は、非妨害性置換基(ここで、ｆは１〜３)であり；
Ｒ１は、−ＮＨＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１または−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１(ここで、Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ独立して、水素または−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル)であり；
Ｒ２’は、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−Ｏ(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−Ｏ(アリール)および−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール；およびＲ４１は、水素、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ８)ｃシクロアルキル、アリールおよび−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール)であり；
Ｒ３’は、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および妨害性置換基で置換されたヘテロ環式基から選ばれ；および
ｊは、１〜３である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは塩を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてｓＰＬＡ2を選択的に阻害する方法。
【請求項９】
治療有効量の式(ＩＩＩ)：
【化４】
2004525154.tif 000041
［式中、Ｚは、シクロヘキセニルまたはフェニルであり；
Ｒ１は、−ＮＨＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１または−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１(ここで、Ｒ３０およびＲ３はそれぞれ独立して、水素または−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル)であり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−Ｏ(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−Ｏ(アリール)または−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール；およびＲ４１は、水素、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、アリールまたは−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール)であり；
Ｒ３は、水素、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル；−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロまたは−ＣＦ３で置換されたフェニル；−ＣＨ２ＯＳｉ(Ｃ１−Ｃ６)３アルキル、フリル、チオフェニル、−(Ｃ１−Ｃ６)ヒドロキシアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルケニルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ８［ここで、Ｒ８は、水素、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮまたはフェニル(ここで、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、−ＣＦ３、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニルまたは−フェニル(Ｃ１−Ｃ４)アルキル)およびｎは、１〜８］であり；および
Ｒ４は、水素、−(Ｃ１−Ｃ１４)アルキル、−(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル、ピリジル、フェニルまたは−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、−ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルチオ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル、フェニル、フェノキシおよび−ＯＲ９［ここで、Ｒ９は独立して、水素、−ＣＦ３、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル］から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル；テトラゾールまたは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルもしくは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニルで置換されたテトラゾール；またはナフチルであり；
Ｒ２１は、水素、ハロ、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルケニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ２)アルキルおよび−Ｓ(Ｃ１−Ｃ２)アルキルであり；
ｆは、１〜３；および
ｊは、１〜３である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは塩を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてｓＰＬＡ2を選択的に阻害する方法。
【請求項１０】
哺乳動物が、ヒトである請求項１０または請求項１１に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物を、ｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸の遊離を阻害し、それによってアラキドン酸カスケードおよびその有害な産物を阻害もしくは予防するのに十分な量で、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与すること含む、ｓＰＬＡ２関連疾患の病理学的影響を軽減する方法。
【請求項１２】
式(Ｉ)で示される化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、ｓＰＬＡ２関連疾患の病理学的影響を軽減するための医薬の製造のための請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物をｓＰＬＡ2に接触させることを含む、ｓＰＬＡ2を阻害する方法。
【請求項１４】
治療有効量の式(Ｉ)：
【化５】
2004525154.tif 000042
［式中、Ｚは、シクロヘキセニルまたはフェニルであり；
Ｒ２０は、(ａ)、(ｂ)および(ｃ)の群から選ばれ；
ここで、
(ａ)は、−(Ｃ１−Ｃ２０)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ２０)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ２０)アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である；または
(ｂ)は、１つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された(ａ)の一員である；または
(ｃ)は、−(Ｌ)−Ｒ８０基であり、ここで、−(Ｌ)−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数１〜１２の二価の連結基であり(−(Ｌ)−における原子の組合せは、(i)炭素および水素のみ、(ii)１つのイオウのみ、(iii)１つの酸素のみ、(iv)１つまたは２つの窒素および水素のみ、(ｖ)炭素、水素および１つのイオウのみ、および(vi)炭素、水素および酸素のみ、から選ばれる)、Ｒ８０は(ａ)または(ｂ)から選ばれる基である；
Ｒ２１は、非妨害性置換基(ここで、ｆは１〜３)であり；
Ｒ１は、−ＮＨＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１または−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１(ここで、Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ独立して、水素または−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル)であり；
Ｒ２’は、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−Ｏ(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−Ｏ(アリール)および−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール；およびＲ４１は、水素、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ８)ｃシクロアルキル、アリールおよび−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール)であり；
Ｒ３’は、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および妨害性置換基で置換されたヘテロ環式基から選ばれ；および
ｊは、１〜３である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは塩を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、敗血症、敗血性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、喘息、関節リウマチ、骨関節炎、急性気管支炎、慢性気管支炎および炎症性腸疾患から選ばれる状態の治療方法。
【請求項１５】
治療有効量の式(ＩＩＩ)：
【化６】
2004525154.tif 000043
［式中、Ｚは、シクロヘキセニルまたはフェニルであり；
Ｒ１は、−ＮＨＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１または−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１(ここで、Ｒ３０およびＲ３はそれぞれ独立して、水素または−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル)であり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−Ｏ(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−Ｏ(アリール)または−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール；およびＲ４１は、水素、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、アリールまたは−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール)であり；
Ｒ３は、水素、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル；−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロまたは−ＣＦ３で置換されたフェニル；−ＣＨ２ＯＳｉ(Ｃ１−Ｃ６)３アルキル、フリル、チオフェニル、−(Ｃ１−Ｃ６)ヒドロキシアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルケニルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ８［ここで、Ｒ８は、水素、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮまたはフェニル(ここで、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、−ＣＦ３、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニルまたは−フェニル(Ｃ１−Ｃ４)アルキル)およびｎは、１〜８］であり；および
Ｒ４は、水素、−(Ｃ１−Ｃ１４)アルキル、−(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル、ピリジル、フェニルまたは−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、−ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルチオ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル、フェニル、フェノキシおよび−ＯＲ９［ここで、Ｒ９は独立して、水素、−ＣＦ３、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル］から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル；テトラゾールまたは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルもしくは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニルで置換されたテトラゾール；またはナフチルであり；
Ｒ２１は、水素、ハロ、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルケニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ２)アルキルおよび−Ｓ(Ｃ１−Ｃ２)アルキルであり；
ｆは、１〜３；および
ｊは、１〜３である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは塩を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、敗血症、敗血性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、喘息、関節リウマチ、骨関節炎、急性気管支炎、慢性気管支炎および炎症性腸疾患から選ばれる状態の治療方法。
【請求項１６】
治療有効量の式(Ｉ)で示される化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、アポトーシス、卒中、嚢胞性繊維症、アレルギー性鼻炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、痛風、脊椎関節症(spondylarthropathris)、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、腸疾患性脊椎炎(enterapathric spondylitis)、若年性関節症または若年性硬直性脊椎炎、応答性(Reactive)関節症、感染性または感染後関節炎、淋菌性関節症、結核菌性関節症、ウィルス性関節症、真菌性関節症、梅毒性関節症、ライム病、「脈管炎症候群(vasculitic syndromes)」に関連する関節症、結節性多発性動脈炎、過敏性脈管炎、Luegenec肉芽腫症、リウマチ症多発筋痛症(polymyalgin rheumatica)、関節細胞性動脈炎(joint cell arteritis)、カルシウム結晶沈着性関節炎、偽痛風(pseudo gout)、非関節性リウマチ、滑液包炎、腱滑膜炎(tenosynomitis)、外上顆炎(テニス肘(tennis elbow))、手根管症候群、反復的使用過多損傷(repetitive use injury)(タイピング(typing))、種々の形態の関節炎、神経障害性関節疾患(チャーコおよび関節(charco and joint))、関節血症(hemarthrosis(hemarthrosic))、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、多中心性細網組織球症、特定の疾患に関連する関節炎、サルコイローシス(surcoilosis)、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球病および他の異常血色素症、高リポタンパク質血症、低ガンマグロブリン血症、上皮小体機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベーチェット病(Behat’s Disease)、全身性紅斑性狼瘡または再発性多発性軟骨炎および関連する疾患から選ばれる状態の病理学的影響を軽減する請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
式(Ｉ)：
【化７】
2004525154.tif 000044
［式中、Ｚは、シクロヘキセニルまたはフェニルであり；
Ｒ２０は、(ａ)、(ｂ)および(ｃ)の群から選ばれ；
ここで、
(ａ)は、−(Ｃ１−Ｃ２０)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ２０)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ２０)アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である；または
(ｂ)は、１つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された(ａ)の一員である；または
(ｃ)は、−(Ｌ)−Ｒ８０基であり、ここで、−(Ｌ)−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数１〜１２の二価の連結基であり(−(Ｌ)−における原子の組合せは、(i)炭素および水素のみ、(ii)１つのイオウのみ、(iii)１つの酸素のみ、(iv)１つまたは２つの窒素および水素のみ、(ｖ)炭素、水素および１つのイオウのみ、および(vi)炭素、水素および酸素のみ、から選ばれる)、Ｒ８０は(ａ)または(ｂ)から選ばれる基である；
Ｒ２１は、非妨害性置換基(ここで、ｆは１〜３)であり；
Ｒ１は、−ＮＨＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１または−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１(ここで、Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ独立して、水素または−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル)であり；
Ｒ２’は、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−Ｏ(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−Ｏ(アリール)および−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール；およびＲ４１は、水素、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ８)ｃシクロアルキル、アリールおよび−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール)であり；
Ｒ３’は、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および妨害性置換基で置換されたヘテロ環式基から選ばれ；および
ｊは、１〜３である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは塩の製造方法であって、式(ＩＩ)：
【化８】
2004525154.tif 000045
［式中、Ｒ１、Ｒ３’、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｚ、ｆおよびｊは、前記と同意義］
で示される化合物を、式：ＨＮ(Ｒ４０Ｒ４１)(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−Ｏ(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−Ｏ(アリール)および−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール；およびＲ４１は、水素、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、アリールおよび−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール)のアミンと反応させることを含む方法。
【請求項１８】
治療有効量の式(Ｉ)で示される化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、敗血症、敗血性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、喘息、関節リウマチ、骨関節炎、急性気管支炎、慢性気管支炎、炎症性腸疾患、アポトーシス、卒中、嚢胞性繊維症、アレルギー性鼻炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、痛風、脊椎関節症(spondylarthropathris)、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、腸疾患性脊椎炎(enterapathric spondylitis)、若年性関節症または若年性硬直性脊椎炎、応答性(Reactive)関節症、感染性または感染後関節炎、淋菌性関節症、結核菌性関節症、ウィルス性関節症、真菌性関節症、梅毒性関節症、ライム病、「脈管炎症候群(vasculitic syndromes)」に関連する関節症、結節性多発性動脈炎、過敏性脈管炎、Luegenec肉芽腫症、リウマチ症多発筋痛症(polymyalgin rheumatica)、関節細胞性動脈炎(joint cell arteritis)、カルシウム結晶沈着性関節炎、偽痛風(pseudo gout)、非関節性リウマチ、滑液包炎、腱滑膜炎(tenosynomitis)、外上顆炎(テニス肘(tennis elbow))、手根管症候群、反復的使用過多損傷(repetitive use injury)(タイピング(typing))、種々の形態の関節炎、神経障害性関節疾患(チャーコおよび関節(charco and joint))、関節血症(hemarthrosis(hemarthrosic))、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、多中心性細網組織球症、特定の疾患に関連する関節炎、サルコイローシス(surcoilosis)、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球病および他の異常血色素症、高リポタンパク質血症、低ガンマグロブリン血症、上皮小体機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベーチェット病(Behat’s Disease)、全身性紅斑性狼瘡または再発性多発性軟骨炎および関連する疾患の治療のための薬剤の製造のための請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、敗血性ショックなどの状態のために、ｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するのに有用な新規な置換カルバゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト非膵臓性分泌型ホスホリパーゼＡ２(以下、「ｓＰＬＡ２」と呼ぶ)の構造および物理的な性質が、以下の２つの刊行物において十分に記載されている(Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter, Plant, Shelley; Miller; Judy A.; Kloss, Jean; およびJohnson, Lorin K.による「Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid」, The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, No. 10, 4月5日発行, pp. 5335-5338, 1989；並びに、Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard; およびPepinsky, R. Blakeによる「Structure and Properties of a Human Nonpancreatic Phospholipase A2」, The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, No. 10, 4月5日発行, pp. 5768-5775,1989(これらは全体を参考文献として本発明に援用される))。
Alexanderらの 米国特許第3,939,177および3,979,391には、抗菌剤として有用な１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールが開示されている。
【０００３】
ｓＰＬＡ２は、膜リン脂質を加水分解するアラキドン酸カスケードの律速酵素であると考えられている。したがって、ｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸(たとえば、アラキドン酸)の遊離を阻害する化合物を開発することが重要である。該化合物は、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎または関節リウマチなどのｓＰＬＡ２の過剰産生によって誘発および／または維持される病気の一般的な治療において価値があるであろう。
ｓＰＬＡ２誘発性疾患の治療のための新規な化合物を開発することが望まれる。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、下記一般式(Ｉ)：
【化１】
2004525154.tif 000003
［式中、Ｚは、シクロヘキセニルまたはフェニルであり；
Ｒ２０は、(ａ)、(ｂ)および(ｃ)の群から選ばれ；
ここで、
(ａ)は、−(Ｃ１−Ｃ２０)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ２０)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ２０)アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である；または
(ｂ)は、１つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された(ａ)の一員である；または
(ｃ)は、−(Ｌ)−Ｒ８０基であり、ここで、−(Ｌ)−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数１〜１２の二価の連結基であり(−(Ｌ)−における原子の組合せは、(i)炭素および水素のみ、(ii)１つのイオウのみ、(iii)１つの酸素のみ、(iv)１つまたは２つの窒素および水素のみ、(ｖ)炭素、水素および１つのイオウのみ、および(vi)炭素、水素および酸素のみ、から選ばれる)、Ｒ８０は(ａ)または(ｂ)から選ばれる基である；
Ｒ２１は、非妨害性置換基(ここで、ｆは１〜３)であり；
Ｒ１は、−ＮＨＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１または−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１(ここで、Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ独立して、水素または−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル)であり；
Ｒ２’は、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−Ｏ(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−Ｏ(アリール)および−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール；およびＲ４１は、水素、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ８)ｃシクロアルキル、アリールおよび−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール)であり；
Ｒ３’は、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および妨害性置換基で置換されたヘテロ環式基から選ばれ；および
ｊは、１〜３である]
で示される置換カルバゾール化合物またはその医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは塩を提供する。
【０００５】
これらの置換カルバゾールは、ヒトのｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するのに有効である。
本発明はまた、式(Ｉ)で示される化合物ならびに１種またはそれ以上の医薬的に許容しうる希釈剤、担体および賦形剤を含む医薬製剤に関する。
本発明はさらに、治療有効量の式(Ｉ)で示される化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、ｓＰＬＡ2を阻害する方法に関する。
さらなる本発明の態様は、治療有効量の式(Ｉ)で示される化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてｓＰＬＡ2を選択的に阻害する方法を提供する。
【０００６】
さらに本発明は、ｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するのに十分な量で、治療有効量の式(Ｉ)で示される化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することによって、アラキドン酸カスケードおよびその有害な産物を阻害または予防することを含む、敗血症、敗血性ショック、成人型呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、喘息、関節リウマチ、骨関節炎、急性気管支炎、慢性気管支炎、炎症性腸疾患、アポトーシス、卒中、嚢胞性繊維症、アレルギー性鼻炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、痛風、脊椎関節症(spondylarthropathris)、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、腸疾患性脊椎炎(enterapathric spondylitis)、若年性関節症または若年性硬直性脊椎炎、応答性(Reactive)関節症、感染性または感染後関節炎、淋菌性関節症、結核菌性関節症、ウィルス性関節症、真菌性関節症、梅毒性関節症、ライム病、「脈管炎症候群(vasculitic syndromes)」に関連する関節症、結節性多発性動脈炎、過敏性脈管炎、Luegenec肉芽腫症、リウマチ症多発筋痛症(polymyalgin rheumatica)、関節細胞性動脈炎(joint cell arteritis)、カルシウム結晶沈着性関節炎、偽痛風(pseudo gout)、非関節性リウマチ、滑液包炎、腱滑膜炎(tenosynomitis)、外上顆炎(テニス肘(tennis elbow))、手根管症候群、反復的使用過多損傷(repetitive use injury)(タイピング(typing))、種々の形態の関節炎、神経障害性関節疾患(チャーコおよび関節(charco and joint))、関節血症(hemarthrosis(hemarthrosic))、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、多中心性細網組織球症、特定の疾患に関連する関節炎、サルコイローシス(surcoilosis)、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球病および他の異常血色素症、高リポタンパク質血症、低ガンマグロブリン血症、上皮小体機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベーチェット病(Behat’s Disease)、全身性紅斑性狼瘡または再発性多発性軟骨炎および関連する疾患などの炎症性疾患の治療において医薬として使用するための式(Ｉ)で示される化合物の使用を提供する。
【０００７】
本発明は、さらに、下記式(Ｉ)：
【化２】
2004525154.tif 000004
［式中、Ｚは、シクロヘキセニルまたはフェニルであり；
Ｒ２０は、(ａ)、(ｂ)および(ｃ)の群から選ばれ；
ここで、
(ａ)は、−(Ｃ１−Ｃ２０)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ２０)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ２０)アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である；または
(ｂ)は、１つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された(ａ)の一員である；または
(ｃ)は、−(Ｌ)−Ｒ８０基であり、ここで、−(Ｌ)−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数１〜１２の二価の連結基であり(−(Ｌ)−における原子の組合せは、(i)炭素および水素のみ、(ii)１つのイオウのみ、(iii)１つの酸素のみ、(iv)１つまたは２つの窒素および水素のみ、(ｖ)炭素、水素および１つのイオウのみ、および(vi)炭素、水素および酸素のみ、から選ばれる)、Ｒ８０は(ａ)または(ｂ)から選ばれる基である；
Ｒ２１は、非妨害性置換基(ここで、ｆは１〜３)であり；
Ｒ１は、−ＮＨＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１または−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１(ここで、Ｒ３０およびＲ３１は独立して、水素または−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル)であり；
Ｒ２’は、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−Ｏ(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−Ｏ(アリール)および−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール；およびＲ４１は、水素、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ８)ｃシクロアルキル、アリールおよび−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール)であり；
Ｒ３’は、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および妨害性置換基で置換されたヘテロ環式基から選ばれ；および
ｊは、１〜３である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは塩の製造方法であって、
式(ＩＩ)：
【化３】
2004525154.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ３’、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｚ、ｆおよびｊは、前記と同意義］
で示される化合物を、式：ＨＮ(Ｒ４０Ｒ４１)(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−Ｏ(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−Ｏ(アリール)および−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール；およびＲ４１は、水素、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、アリールおよび−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール)のアミンと反応させることを含む方法を提供する。
本発明のその他の目的、特徴および利点は、以下の記載および添付の請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明の詳細な記載】
【０００８】
定義：
本明細書で用いる、それ自体または他の置換基の一部としての用語「アルキル」は、特に定義しない限り、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシルなどの直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を意味する。「アルキル」には、−(Ｃ１−Ｃ２)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ５−Ｃ１４)アルキルおよび−(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルが含まれる。
【０００９】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭素環式構造を意味する。アリール基は、非置換であるか、またはアリール環のいずれかの利用できる位置に１または２個の非妨害性置換基を有することができる。
アリール基における好ましい置換基として、−(Ｃ１−Ｃ１４)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、−(Ｃ７−Ｃ１２)ａｒアルキル、−(Ｃ７−Ｃ１２)アルカリール、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルケニル、フェニル、トルイル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルオキシ、−(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルオキシ、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルコキシアルキル、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルコキシアルキルオキシ、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルキルカルボニル、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルキルカルボニルアミノ、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルコキシアミノ、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルコキシアミノカルボニル、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルキルアミノ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルキルチオカルボニル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、−(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルスルホニル、−(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルスルホニル、−(Ｃ１−Ｃ６)ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣＮ、−(ＣＨ２)ｎＮＲ９Ｒ１０、−(Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(ＣＨ２)ｎＯ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−(ＣＯＮＨＳＯ２)Ｒ１５、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ピリジル、アミノ、アミジノ、ハロ、カルボニル、カルボキシル、カルボルコキシ、−(ＣＨ２)ｎＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノクアニジル、クアニジノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、フリル、チオフェニル、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＣＨＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＯＲ９、ＳＲ９、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ９、テトラゾイル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、フェニルまたは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニルで置換されたテトラゾリル；−(ＣＨ２)ｎＯＳｉ(Ｃ１−Ｃ６)３アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル［ここで、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、−ＣＦ３、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル、Ｒ１５は、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−ＣＦ３、ナフチルまたは(ＣＨ２)ｓフェニル、ｎは、１〜８およびｓは、０〜５である］が挙げられる。
【００１０】
好ましい「アリール」置換基として、−(Ｃ１−Ｃ１４)アルキル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロａｌｋｙ、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルおよび−ＳＯ２Ｒ９［ここで、Ｒ９は、水素、−ＣＦ３、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル］が挙げられる。
【００１１】
本明細書で用いる用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有するオレフィン的に不飽和の分枝鎖または直鎖基を意味する。このような基の例として、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニルならびに直鎖および分枝鎖のジエンおよびトリエンなどの基が挙げられる。
【００１２】
用語「アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルならびにジインおよびトリインなどの基を意味する。
用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。
本明細書で用いる用語「−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ」は、酸素原子によって分子の残りの部分に結合したメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどの基を意味する。
用語「フェニル(Ｃ１−Ｃ４)アルキル」は、フェニル環に結合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分子鎖のアルキル基であって、該鎖が分子の残りの部分に結合している基を意味する。典型的なフェニルアルキル基として、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロピルおよびフェニルブチルが挙げられる。
【００１３】
用語「−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルチオ」は、イオウ原子によって分子の残りの部分に結合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分子鎖のアルキル鎖を意味する。典型的な−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルチオ基として、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられる。
用語「−(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル」として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシル、シクロテトラデシルなどの基が挙げられる。用語「−(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル」には、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルが含まれる。
【００１４】
用語「ヘテロ環式基」は、５〜１４個の環原子および窒素、酸素およびイオウから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する単環式または多環式、飽和または不飽和、置換または非置換のヘテロ環式核から誘導された基を意味する。典型的なヘテロ環式基は、ピリジル、チエニル、フルオレニル、ピロリニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾール、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル、アザインドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアナフテネイル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ(１.２−Ａ)ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、１,２−ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ピリジニル、ジピリジリル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、キノリニル、フタラニニル、キナゾリニルおよびキノキサリニルである。
【００１５】
用語「炭素環式基」は、飽和または不飽和、置換または非置換の環形成原子(水素以外)が炭素原子のみである５〜１４員の有機核から誘導された基を意味する。典型的な炭素環式基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル(norbornanyl)、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル(stilbenyl)、テルフェニルイル、ジフェニルエチレニル、フェニルシクロヘキセニル、アセナフチレニル(acenaphthylenyl)およびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジルイル(bibenzylyl)および以下の式(ｂｂ)：
【化４】
2004525154.tif 000006
(式中、ｎは１〜８の整数である)
により表される関連のビベンジルイル同族体である。
【００１６】
用語「非妨害性置換基」は、三環式核の１、２、３、６、７および／または８位、ならびに他の核置換基上での置換に適した基ならびに前記で定義したヘテロ環式基および炭素環式基上での置換に適した基を意味する。例示的な非妨害性基は、水素、−(Ｃ１−Ｃ１４)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、−(Ｃ７−Ｃ１２)アラルキル、−(Ｃ７−Ｃ１２)アルカリール、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルオキシ、−(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルオキシ、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルコキシアルキル、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルコキシアルキルオキシ、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルキルカルボニル、−(Ｃ１Ｃ１２)アルキルカルボニルアミノ、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルコキシアミノ、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルコキシアミノカルボニル、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルキルアミノ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルキルチオカルボニル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、−(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、−(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルスルホニル、−(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ２)ｎＣＮ、−(ＣＨ２)ｎＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−(ＣＨ２)ｎＯ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ；−(ＣＯＮＨＳＯ２)Ｒ１５、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ピリジル、アミノ、アミジノ、ハロ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(ＣＨ2)n−ＣＯ2Ｈ、シアノ、シアノグアニジニル、グアニジノ、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ3Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、フリル、チオフェニル−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＣＨＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、ＣＨ２ＳＯ２Ｒ９、テトラゾリル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、フェニルまたは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル置換テトラゾリル；−(ＣＨ２)ｎＯＳｉ(Ｃ１−Ｃ６)３アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル［ここで、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、−ＣＦ３、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル、Ｒ１５は、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−ＣＦ３、ナフチルまたは(ＣＨ２)ｓフェニル、ｎは、１〜８およびｓは、０〜５である］である。
【００１７】
好ましい非妨害性置換基として、水素、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロまたは−フェニル(Ｃ１−Ｃ４)アルキルが挙げられる。
別の好ましい非妨害性置換基として、水素、ハロ、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキル、−(Ｃ５−Ｃ８)シクロアルケニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ２)アルキルおよび−Ｓ(Ｃ１−Ｃ２)アルキルが挙げられる。
【００１８】
上記の三環式基の塩は、本発明の別の態様である。本発明化合物が酸性官能基をもつ場合、親化合物よりも水溶性度が大きく、生理学的に適している種々の塩を形成することができる。代表的な医薬的に許容しうる塩として、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。塩は通常、溶液中で酸を塩基で処理するか、または酸をイオン交換樹脂に曝露させることによって、遊離酸から製造する。
【００１９】
医薬的に許容しうる塩の定義には、本発明化合物の比較的に非毒性である無機塩基および有機塩基の付加塩が含まれ、たとえば本発明化合物と塩を形成するのに十分な塩基性をもつ窒素含有塩基から誘導される、アンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる(たとえば、S．M．Bergeらの「Pharmaceutical Salts」, J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)を参照)。
【００２０】
本発明化合物はキラル中心を有してもよく、光学的に活性な形体で存在することができる。ＲおよびＳ異性体ならびにラセミ混合物を包含することを本発明は企図している。特定の立体異性体は、すでに分割された不斉中心をもつ出発物質との立体特異的反応を用いる公知の方法によるか、または別法として、公知の方法を用いる立体異性体混合物の順次分割によって製造することができる。
【００２１】
本明細書において、用語「酸保護基」は、合成有機化学において頻繁に用いられる定義において用い、酸基が分子内の他の官能基において行われた反応に参加するのを防ぐが、所望の時点で除去することができる基を意味する。このような基は、T. W. Greeneのchapter 5 of 「Protective Groups」in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，New York，1981(これは全体を参考文献として本発明に援用される)に論じられている。
【００２２】
酸保護基の例として、メチル、メトキシメチル、メチル−チオメチル、テトラヒドロピラニル、メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェニル、アリール、エチル、２,２,２−トリクロロエチル、２−メチルチオエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ベンジル、トリメチルシリル、Ｎ,Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはｏ−ニトロアニリドといったような酸基のエステルまたはアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい酸保護基はメチルである。
【００２３】
本発明の好ましい化合物
化合物の好ましいサブグループ
化合物の好ましいサブクラスは、Ｒ２１が、水素、ハロ、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキル、−(Ｃ５−Ｃ８)シクロアルケニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ２)アルキルおよび−Ｓ(Ｃ１−Ｃ２)アルキルから選ばれる化合物である。
化合物の別の好ましいサブクラスは、Ｒ２０に関して、Ｒ８０基が、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニルイル、ジフェニルエチレニル、フェニルシクロヘキセニル、アセナフチレニルおよびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジルイルおよび以下の式(ｂｂ)：
【化５】
2004525154.tif 000007
(式中、ｎは１〜８の数である)
により表される関連のビベンジルイル同族体から選ばれる化合物である。Ｒ２０が、
【化６】
2004525154.tif 000008
［式中、Ｒ１７は独立して、水素、ハロ、−(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ１０)アルコキシ、−Ｓ−(Ｃ１−Ｃ１０アルキル)および−(Ｃ１−Ｃ１０)ハロアルキルであり、ｗは１〜５の数である］
から選ばれる化合物が特に好ましい。
【００２４】
化合物の別の好ましいサブクラスは、非妨害性置換基が、水素、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、−(Ｃ７−Ｃ１２)アラルキル、−(Ｃ７−Ｃ１２)アルカリール、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルオキシ、−(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルオキシ、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルコキシアルキル、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルコキシアルキルオキシ、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルキルカルボニル、−(Ｃ１Ｃ１２)アルキルカルボニルアミノ、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルコキシアミノ、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルコキシアミノカルボニル、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルキルアミノ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、−(Ｃ１−Ｃ１２)アルキルチオカルボニル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルフィニル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、−(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルコキシ、−(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキルスルホニル、−(Ｃ１−Ｃ６)ハロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−(ＣＨ２)ｎＯ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ベンジルオキシ、ハロ、フェニルチオ；−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロまたは−ＣＦ３で置換されたフェニル；フリル、チオフェニル、−(ＣＨ2)nＣＮ、−(ＣＨ2)nＲ８、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(ＣＨ2)nＣＯ2Ｈ、シアノ、シアノグアニジニル、グアニジノ、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ3Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよび−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル［ここで、Ｒ８は、水素、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮまたはフェニル(ここで、Ｒ９およびＲ１０は独立して−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは−フェニル(Ｃ１−Ｃ４))およびｎは、１〜８である］から選ばれる化合物である。
【００２５】
非妨害性置換基の別の好ましいグループとして、水素、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル；−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロまたは−ＣＦ３で置換されたフェニル；−ＣＨ２ＯＳｉ(Ｃ１−Ｃ６)３アルキル、フリル、チオフェニル、−(Ｃ１−Ｃ６)ヒドロキシアルキル；または−(ＣＨ２)ｎＲ８［ここで、Ｒ８は、水素、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮまたはフェニル(ここで、Ｒ９およびＲ１０は独立して、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは−フェニル(Ｃ１−Ｃ４)アルキル)およびｎは、１〜８である］が挙げられる。
より好ましい非妨害性置換基は、水素、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロまたは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニルである。
【００２６】
本発明の好ましい化合物は、一般式(ＩＩＩ)：
【化７】
2004525154.tif 000009
［式中、Ｚは、シクロヘキセニルまたはフェニルであり；
Ｒ１は、−ＮＨＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１または−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１(ここで、Ｒ３０およびＲ３はそれぞれ独立して、水素または−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル)であり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−Ｏ(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−Ｏ(アリール)または−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール；およびＲ４１は、水素、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、アリールまたは−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール)であり；
Ｒ３は、水素、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル；−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロまたは−ＣＦ３で置換されたフェニル；−ＣＨ２ＯＳｉ(Ｃ１−Ｃ６)３アルキル、フリル、チオフェニル、−(Ｃ１−Ｃ６)ヒドロキシアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルケニルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ８［ここで、Ｒ８は、水素、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮまたはフェニル(ここで、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、−ＣＦ３、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニルまたは−フェニル(Ｃ１−Ｃ４)アルキル)およびｎは、１〜８］であり；および
Ｒ４は、水素、−(Ｃ１−Ｃ１４)アルキル、−(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル、ピリジル、フェニルまたは−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、−ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルチオ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル、フェニル、フェノキシおよび−ＯＲ９［ここで、Ｒ９は独立して、水素、−ＣＦ３、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル］から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル；テトラゾールまたは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルもしくは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニルで置換されたテトラゾール；またはナフチルであり；
Ｒ２１は、水素、ハロ、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルケニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ２)アルキルおよび−Ｓ(Ｃ１−Ｃ２)アルキルであり；
ｆは、１〜３；および
ｊは、１〜３である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは塩である。
【００２７】
式(ＩＩＩ)で示される化合物の好ましい置換基として、以下のものが挙げられる：
(ａ)Ｒ１が、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２；
(ｂ)Ｒ１が、−ＮＨ２；
(ｃ)Ｒ３が、−水素、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは−(ＣＨ２)ｎＲ８(ここで、ｎは２およびＲ８は水素またはフェニル)；
(ｄ)Ｒ３が、水素または−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)；
(ｅ)Ｒ３が、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル；−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロまたは−ＣＦ３で置換されたフェニル；
(ｆ)Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＳｉ(Ｃ１−Ｃ６)３アルキル、フリル、チオフェニル；
(ｇ)Ｒ３が、−(Ｃ１−Ｃ６)ヒドロキシアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルケニル；
(ｈ)Ｒ４が、水素；
(ｉ)Ｒ４が、ピリジル；
(ｊ)Ｒ４が、フェニルまたは−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、−ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルチオ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル、フェニル、フェノキシおよび−ＯＲ９(ここで、Ｒ９は独立して、水素、−ＣＦ３、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル)から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル；
(ｋ)Ｒ４が、テトラゾールまたは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニルで置換されたテトラゾール；
(ｌ)Ｒ４が、ナフチル；
(ｍ)Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨまたは−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル；およびＲ４１は、水素または−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル)；
(ｎ)Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−Ｏ(Ｃ２−Ｃ８)アルケニルまたは−Ｏ(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル；およびＲ４１は、水素または−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル)；
(ｏ)Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨまたは−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル；およびＲ４１は、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニルまたは−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル)；
(ｐ)Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨまたは−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル；およびＲ４１が、アリールまたは−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール；
(ｑ)Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ２−Ｃ８)アルケニルまたは−Ｏ(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル；およびＲ４１は、水素、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、アリールまたは−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール)；
(ｒ)Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−Ｏ(アリール)または−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール；およびＲ４１は、水素、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、アリールおよび−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール)；
(ｓ)Ｒ３が、−(ＣＨ２)ｎＲ８(ここで、Ｒ８は、−ＮＲ９Ｒ１０、
【化８】
2004525154.tif 000010
または−ＣＮ(ここで、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素または−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル))；
(ｔ)Ｒ３が、水素、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロまたは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル；
(ｕ)Ｒ３が、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロまたは−ＣＦ３で置換されたフェニル；
(ｖ)Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＳｉ(Ｃ１−Ｃ６)３アルキル、フリル、チオフェニル、−(Ｃ１−Ｃ６)ヒドロキシアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルケニル；
(ｗ)Ｒ４が、フェニル；
(ｘ)Ｒ４が、フェニル環の２位および６位にて−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、ハロまたはフェニルで置換されたフェニル；
(ｙ)Ｒ４が、フェニル環の２位および６位にて−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、ハロまたはフェニルで置換されたフェニル；
(ｚ)Ｒ４が、フェニル環の３位および５位にて−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、ハロまたはフェニルで置換されたフェニル；
(ａａ)Ｒ４が、−(Ｃ１−Ｃ１４)アルキルまたは−(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル；
(ｂｂ)Ｚが、シクロヘキセニル；
(ｃｃ)Ｚが、フェニル；
(ｄｄ)Ｒ１が、ＣＯＮＲ３０Ｒ３１またはＣＯＮＨ２；
(ｅｅ)Ｒ１が、ＮＲ３０Ｒ３１；
(ｆｆ)Ｒ１が、ＮＨＮＲ３０Ｒ３１；
(ｇｇ)ｆが、１または２；
(ｈｈ)ｆが、３；
(ｉｉ)ｊが、１または２；および
(ｊｊ)ｊが、３。
【００２８】
いくつかの典型的な本発明化合物を表にして提供する：しかし、表に挙げた化合物は、いかなる程度においても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【化９】
2004525154.tif 000011
【００２９】
表１
【表１】
2004525154.tif 000012
【表２】
2004525154.tif 000013
【表３】
2004525154.tif 000014
【００３０】
略語：「−ｃ−」は、環式を意味する；「Ｐｈ」は、フェニルを意味する；「−ｏ−」は、オルソを意味する；「−ｍ−」は、メタを意味する；「−ｐ−」は、パラを意味する；「Ｃｘ」は、シクロヘキシルを意味する；Ｒ３およびＲ２１に関して、置換基に先行する数字は、該置換基が三環式環に結合する位置を意味する。
【００３１】
合成方法
式(Ｉ)で示される化合物は、下記反応工程式Ｉに記載するように製造することができる。
反応工程式Ｉ：
【化１０】
2004525154.tif 000015
一般に、反応は、式：ＨＮ(Ｒ４０Ｒ４１)(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−Ｏ(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−Ｏ(アリール)および−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリールから選ばれ；およびＲ４１は、水素、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、アリールおよび−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリールから選ばれる)のヒドロキシアミンを、塩基およびカップリング試薬の存在下、式(ＩＩ)で示される化合物と接触させることによって行う。一般に、クロロホルム、塩化メチレンテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)およびジオキサンなどの種々の溶媒を用いることができる。カップリングは、水溶性カルボジイミドを用いて水溶液中で行うこともできる。
【００３２】
反応は、ＤＭＦまたは水などの極性溶媒中または水／ＴＨＦもしくは水／ＤＭＦ／ＴＨＦなどの極性共溶媒混合物中で行うのが好ましい。
約０℃〜４０℃の範囲にある周囲温度が好ましい。
適当な塩基として、三級アミンまたはコリジンなどのピリジン誘導体が挙げられる。
【００３３】
適当なカップリング試薬として、ベンゾトリアゾール−１−グロキシトリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１,１−カルボニルジイミダゾール、１−シクロヘキシル−３−(２−モルホリノルチル)カルボジイミド・メト−ｐ−トルエンスルホネート、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、１,３−ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン(ＥＥＤＱ)または２−イソブトキシ−１−イソブトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン(ＩＩＤＱ)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
式(ＩＩ)で示される化合物の出発物質は、米国特許出願番号09/062,328または国際出願番号PCT/US99/08261(これらは全体を参考文献として本発明に援用される)の記載にしたがって製造することができる。
【００３５】
実施例および製造例において、以下のリストに記載の略語を用いる。
EtOAc＝酢酸エチル
DMF＝ジメチルホルムアミド
THF＝テトラヒドロフラン
Et2O＝ジエチルエーテル
EtOH＝エタノール
セライト＝珪藻土
MeOH＝メタノール
Rh／Al2O3＝ロドニウム／アルミナ
DDQ＝2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
TLC＝薄層クロマトグラフィー
NH4OAc＝酢酸アンモニウム
オリーブトール＝5−ペンチルレゾルシノール
Pd(OAc)2＝二酢酸パラジウム
TRITON B＝水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム
以下の製造例および実施例において、本発明化合物をさらに詳しく説明する。実施例は、実例となるのみであり、いかなる程度においても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００３６】
製造例１
{9−[(フェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸，ナトリウム塩
【化１１】
2004525154.tif 000016
A．9−[(フェニル)メチル]−5−カルボメトキシ−1,2−ジヒドロカルバゾール−4(3H)−オン
15 mLのDMF中の5−カルボメトキシ−1,2−ジヒドロ−9H−カルバゾール−4(3H)−オン(300 mg、1.23 mM)、臭化ベンジル(210 mg、1.23 mM)および炭酸カリウム(170 mg、1.23 mM)の懸濁液を室温にて6時間攪拌する。混合物を80 mLのH2Ｏで希釈し、冷蔵庫で冷やす。得られる白色沈澱を濾過により集め、H2Ｏで洗浄し、減圧乾燥して、325 mg(79%)の9−[(フェニル)メチル]−5−カルボメトキシ−1,2−ジヒドロカルバゾール−4(3H)−オンを白色固体で得る。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.7(dd、1H、J=1および8 Hz)、7.45−7.0(m、7H)、5.6(s、2H)、3.8(s、3H)、3.05(t、2H、J=6 Hz)、2.5(t、2H、J=6 Hz)および2.2(m、2H)。IR(KBr、cm−1)3421、1726、1676、1636、1473、1450、1435、1288、1122、764、745および706。MS(ES)m／e 334。
元素分析：C21H19NO3：
計算値：C、75.68；H、5.71；N、4.20。
実測値：C、70.85；H、5.53；N、4.49。
【００３７】
B．9−[(フェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−5−カルボメトキシカルバゾール
(a)25 mLのトルエン中の9−[(フェニル)メチル]−5−カルボメトキシ−1,2−ジヒドロカルバゾール−4(3H)−オン(1.5 g、4.5 mM)および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(1.12 g、5.0 mM)の溶液を80〜90℃にて6時間攪拌する。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／酢酸エチルで溶離)にて直接精製して、420 mg(28%)の9−[(フェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−5−カルボメトキシカルバゾールを黄色固体で得る。1H NMR(DMSO−d6)δ 10.25(s、1H)、7.7(d、1H、J=8 Hz)、7.4(t、1H、J=8 Hz)、7.4−7.0(m、8H)、6.6(d、1H、J=8 Hz)、5.6(s、2H)および3.8(s、3H)。IR(CHCl3、cm−1)1723、1685、1621、1597、1568、1496、1453、1442、1392、1286、1267、1156および1138。MS(ES)m／e 330、332。
元素分析：C21H17NO3：
計算値：C、76.13；H、5.14；N、4.23。
実測値：C、75.90；H、5.20；N、4.46。
別法として、副題化合物を下記(b)の記載にしたがって製造することができる。
【００３８】
(b)29 mlのジオキサン中の9−[(フェニル)メチル]−5−カルボメトキシ−1,2−ジヒドロカルバゾール−4(3H)−オン(2.87 g、8.61 mM)の溶液に60%水素化ナトリウム／鉱物油(0.79 g、19.8 mM)を加える。反応物を8分間攪拌し、次いで、ベンゼンスルホン酸メチル(1.80 ml、13.8 mM)を加える。反応物をさらに1.5時間攪拌し、次いで、43 mlのジオキサンおよび1.13 mlの酢酸で希釈する。混合物を1時間還流し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3で２回、次いで、食塩水で抽出する。乾燥(NaSO4)後、減圧蒸発して、4.90 gを得る。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／塩化メチレンで溶離)にて精製して、2.31 g(81%)の9−[(フェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−5−カルボメトキシカルバゾールを得る。1H NMR(DMSO−d6)δ 10.25(s、1H)、7.7(d、1H、J=8 Hz)、7.4(t、1H、J=8 Hz)、7.4−7.0(m、8H)、6.6(d、1H、J=8 Hz)、5.6(s、2H)および3.8(s、3H)。IR(CHCl3、cm−1)1723、1685、1621、1597、1568、1496、1453、1442、1392、1286、1267、1156および1138。MS(ES)m／e 330、332。
元素分析：C21H17NO3：
計算値：C、76.13；H、5.14；N、4.23。
実測値：C、75.90；H、5.20；N、4.46。
【００３９】
C．9−[(フェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−5−カルバモイルカルバゾール
4 mLのMeOHおよび40 mLの濃水性水酸化アンモニウム中の9−[(フェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−5−カルボメトキシカルバゾール(200 mg、0.6 mM)の溶液を40〜50℃にて30時間超音波処理する。混合物を酢酸エチルで希釈し、5 N HClでpH 1に酸性化する。水性層を酢酸エチルで3回抽出する。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／酢酸エチル勾配で溶離)にて精製して、50 mg(26%)の9−[(フェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−5−カルバモイルカルバゾールを白色固体で得る。1H NMR(DMSO−d6)δ 10.5(s、1H)、8.8(br s、1H)、8.4(br s、1H)、7.85(dd、1H、J=1および8 Hz)、7.5−7.1(m、9H)、6.6(d、1H、J=8 Hz)および5.8(s、2H)。IR(KBr、cm−1)3428、3198、3063、1631、1599、1579、1562、1496、1442、1330、1261、1215、775および697。MS(ES)m／e 315、317。
元素分析：C20H16N2O2：
計算値：C、75.95；H、5.06；N、8.86。
実測値：C、74.88；H、5.40；N、7.78。
【００４０】
D．{9−[(フェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸，メチルエステル
20 mLのDMF中の9−[(フェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−5−カルバモイルカルバゾール(70 mg、0.22 mM)の溶液に、0℃にて40% Mエタノール性Triton B(0.11 mL、0.24 mM)を加える。15分後、ブロモ酢酸メチル(70 mg、0.44 mM)を加え、得られる混合物を室温にて5時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、1 N HCl、H2Ｏおよび飽和食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮する。残渣を、45 mg(0.14 mM [合計0.36 mM])の9−[(フェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−5−カルバモイルカルバゾールを用いる同様の実行から得られた粗物質と合わせる。合わせた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(で溶離酢酸エチル)にて精製して、76 mg(54%)の{9−[(フェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸，メチルエステルを白色固体で得る。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.65(d、1H、J=8 Hz)、7.5(br s、1H)、7.4−7.15(m、9H)、7.1(d、1H、J=8 Hz)、6.6(d、1H、J=8 Hz)、5.7(s、2H)、4.9(s、2H)および3.75(s、3H)。IR(KBr、cm−1)3367、3200、1760、1643、1579、1496、1452、1427、1216、1157、772および716。MS(FD)m／e 388。
元素分析：C23H20N2O4：
計算値：C、71.13；H、5.15；N、7.22。
実測値：C、70.77；H、5.49；N、6.79。
【００４１】
E．{9−[(フェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸，ナトリウム塩
3 mLのエタノール中の{9−[(フェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸，メチルエステル(10.1 mg、0.025 mM)および0.025 mL(0.025 mM)の1 N NaOHの溶液を16時間25℃にて攪拌する。得られる白色沈澱を濾過により集め、少量のEtOHで洗浄し、次いで、減圧乾燥して、7.1 mg(70%)の{9−[(フェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸，ナトリウム塩を白色粉末で得る。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.6(d、1H、J=8 Hz)、7.5−7.05(m、11H)、6.55(d、1H、J=8 Hz)、5.75(s、2H)および4.3(s、2H)。IR(KBr、cm−1)3471、1657、1615、1591、1496、1453、1412、1330、1272および1151。 MS(ES)m／e 373、375、397。
元素分析：C22H17N2O4Na：
計算値： C、66.67；H、4.29；N、7.07。
実測値： C、66.75；H、4.55；N、6.83。
【００４２】
製造例２
[5−カルバモイル−2−ペンチル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸
【化１２】
2004525154.tif 000017
A．5−ペンチルシクロヘキサ−1,3−ジオンおよびそのエノール異性体の混合物の製造
【化１３】
2004525154.tif 000018
THF(20 mL)／H2Ｏ(20 mL)中のオリーブトール(7.20 g、39.9 mmol)の懸濁液に、窒素下、周囲温度にて水酸化ナトリウム(1.98 g、49.5 mmol)を加える。透明な溶液になるまで、溶液を攪拌する。磁気攪拌棒を取り除いた後に、溶液に5% Rh／Al2O3(500 mg)を加える。次いで、混合物を60ポンド／平方インチの水素雰囲気下、Parrシェーカーにて17時間、水素添加を行う。セライトで濾過した後、濾液を0℃に冷却し、次いで、5 N HCl(10.9 mL)で処理する。混合物を40℃にて減圧蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40〜100% 酢酸エチル／ヘキサン勾配、次いで、0〜15% メタノール／酢酸エチル勾配)に付して、副題化合物(4.80 g、66%)をケト／エノール異性体(3：2)の白色固体混合物で得る。mp 68.5〜69.5℃；IR(KBr)3200〜2400(br)、1610、1542 cm−1；1H NMR(CDCl3)δ 0.88(br t、J = 6.6 Hz、3H、−CH3)、3.38(s、2H、ケト異性体の−CH2−)、4.13(s、1H、エノール異性体の=CH−)、8.90(br s、1H、−OH)；ESIMS m／e 183(M++1)；
元素分析：C11H18O2：
計算値：C、72.49；H、9.95。
実測値：C、72.72；H、9.95。
【００４３】
B．5−ヒドロキシメチル)クロヘキサ−1,3−ジオンおよびそのエノール異性体の混合物の製造
【化１４】
2004525154.tif 000019
パートＡに記載の実験手順にしたがって、上記副題化合物の合成を行い、収率７５％で得る。IR(KBr)3547、3453(br)、1633、1580 cm−1；1H NMR(DMSO−d6)δ 1.90−2.30(m、5H)、3.30(brs、2H、−CH2Ｏ−)、4.61(br s、1H、−OH)、5.13(s、1H)、10.94(s、1H、−OH)；ESIMS m／e 143(M++1)；
元素分析：C7H10O3：
計算値：C、59.14；H、7.09。
実測値：C、59.44；H、7.08。
【００４４】
C．3−(2−ブロモ−3−カルボメトキシアニリノ)−5−ペンチルシクロヘキス−2−エン−1−オン
【化１５】
2004525154.tif 000020
後記製造例4B(a)または(b)の記載にしたがって製造するメチル−3−アミノ−2−ブロモベンゾエート(5.12 g、22.3 mmol)およびパートAの化合物(4.06 g、22.3 mmol)を窒素正圧下、油浴中、150℃にて1.4時間加熱して、継続的に水蒸気を除去する。周囲温度にて、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(30〜100% 酢酸エチル／ヘキサン勾配)に付して、副題化合物(6.06 g、69%)を白色固体で得る。mp 132.0〜134.0℃；IR(KBr)3220(br)、1726、1580 cm−1；1H NMR(CDCl3)δ 0.90(br t、J = 6.6 Hz、3H、−CH3)、1.25−1.45(m、8H)、2.05−2.27(m、2H)、2.35−2.57(m、3H)、3.94(s、3H、−OCH3)、5.57(s、1H、=CH−)、6.44(br s、1H、−NH)、7.35(t、J = 6.8 Hz、1H)、7.53(d、J = 6.8 Hz、2H)；  ESIMS m／e 394(M++1、79Br)、396(M++1、81Br)。
【００４５】
D．5−カルボメトキシ−1,2−ジヒドロ−2−ペンチル−9H−カルバゾール−4(3H)−オン
【化１６】
2004525154.tif 000021
アセトニトリル(40 mL)中の上記パートCの化合物(3.94 g、10.0 mmol)、Pd(OAc)2(338 mg、1.50 mmol)およびトリ−o−トルイルホスフィン(914 mg、3.00 mmol)の攪拌懸濁液に、窒素下、周囲温度にてトリエチルアミン(2.09 mL、15.0 mmol)を加える。次いで、得られる混合物を油浴中、85℃にて1時間加熱する。混合物を35℃にて減圧蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20〜100% 酢酸エチル／ヘキサン勾配)に付して、副題化合物(2.45 g、78%)を白色固体で得る。mp 116.0〜117.5℃；IR(KBr)3379(br)、3180(Br)、1725、1627 cm−1；1H NMR(CDCl3)δ 0.89(br t、J = 6.6 Hz、3H、−CH3)、1.20−1.47(m、8H)、2.20−2.32(m、2H)、2.50−2.67(m、2H)、2.92−3.05(m、1H)、4.02(s、3H、−OCH3)、7.18−7.26(m、1H)、7.35−7.43(m、2H)、9.20−9.42(br s、1H、−NH)；ESIMS m／e 314(M++1)；
元素分析：C19H23NO3：
計算値：C、72.82；H、7.40；N、4.47。
実測値：C、72.59；H、7.43；N、4.51。
【００４６】
E．5−カルボメトキシ−1,2−ジヒドロ−2−ペンチル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4(3H)−オン
【化１７】
2004525154.tif 000022
無水DMF(30 mL)中のパートDの化合物(3.00 g、9.57 mmol)および炭酸カリウム(1.98 g、14.4 mmol)の攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、臭化ベンジル(1.25 mL、10.5 mmol)を加える。得られる混合物を5時間攪拌する。混合物を40℃にて減圧蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー( 10〜60% 酢酸エチル／ヘキサン勾配)に付して、副題化合物(3.28 g、85%)を白色固体で得る。mp 119.0〜120.5℃；IR(KBr)1723、1650 cm−1；1H NMR(CDCl3)δ 0.87(br t、J = 6.6 Hz、3H、−CH3)、1.23−1.52(m、8H)、2.25−2.40(m、2H)、2.47−2.57(m、1H)、2.69(d、J = 12.8 Hz、1H)、2.99(dd、J = 16.6、3.6 Hz、1H)、4.05(s、3H、−OCH3)、5.36(s、2H)、6.98−7.02(m、2H)、7.20−7.40(m、6H)；ESIMS m／e 404(M++1)。
【００４７】
F．5−カルボメトキシ−4−ヒドロキシ−2−ペンチル−9−(フェニルメチル)カルバゾール
【化１８】
2004525154.tif 000023
(a)DDQ酸化から：無水トルエン(30 mL)中の上記パートEの化合物(1.00 g、2.48 mmol)の攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、DDQ(563 mg、2.48 mmol)を加える。得られる混合物を25分間加熱還流する。周囲温度にて、混合物 をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30% 酢酸エチル／トルエン勾配)に付して精製して副題化合物(290 mg、29%)を黄色固体で得る(310 mg、31%)。
(b)スルフィン酸塩の脱離から：無水1,4−ジオキサン(10 mL)中の上記パートEの化合物(807 mg、2.00 mmol)およびベンゼンスルフィン酸メチル(375 mg、2.40 mmol)の攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(60% 油液、192 mg、4.80 mmol)を加える。 混合物を油浴中、50℃にて2時間15分加熱還流する。追加の15 mLの1,4−ジオキサンで希釈した後、混合物を酢酸(0.343 mL、6.00 mmol)で処理し、得られる懸濁液を40分間加熱還流する。混合物を減圧蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5% 酢酸エチル／トルエン勾配)に付して、副題化合物(690 mg、86%)を黄色固体で得る。mp 130.0〜132.0℃；IR(KBr)3200(br)、1686 cm−1；1H NMR(CDCl3)δ 0.87(br t、J = 6.6 Hz、3H、−CH3)、1.25−1.38(m、4H)、1.60−1.75(m、2H)、2.69(t、J = 7.7 Hz、2H)、4.10(s、3H、−OCH3)、5.52(s、2H)、6.71(s、1H)、6.76(s、1H)、7.09−7.11(m、2H)、7.20−7.30(m、3H)、7.37(t、J = 8.0 Hz、1H)、7.55(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.97(d、J = 8.0 Hz、1H)、10.43(s、1H、−OH)；ESIMS m／e 402(M++1)；
元素分析：C26H27NO3・0.2(C7H8)：
計算値：C、78.37；H、6.86；N、3.34。
実測値：C、78.48；H、6.68；N、3.53。
【００４８】
G．5−カルバモイル−4−ヒドロキシ−2−ペンチル−9−(フェニルメチル)カルバゾール
【化１９】
2004525154.tif 000024
圧力瓶にて、アンモニア水(50 mL)／THF(10 mL)中の上記パートFの化合物(590 mg、1.47 mmol)の攪拌懸濁液に、−25℃にて5分間アンモニアを通気する。瓶をねじぶたで閉めた後、混合物を周囲温度にて3日間攪拌する。−25℃に冷却した後、ねじぶたを外し、混合物を周囲温度にて10分間攪拌する。濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40% テトラヒドロフラン／トルエン勾配)にて精製して、パートFの化合物(160 mg、27%)を回収し、所望の副題生成物(397 mg、70%)を黄色固体で得る。IR(KBr)3437、3200(br)、1633、1601 cm−1；1H NMR(CDCl3)δ 0.86(br t、J = 6.6 Hz、3H、−CH3)、1.22−1.38(m、4H)、1.60−1.75(m、2H)、2.69(t、J = 7.7 Hz、2H)、5.52(s、2H)、6.16(s、1H、−NH)、6.53(s、1H、−NH)、6.72(s、1H)、6.76(s、1H)、7.07−7.11(m、2H)、7.23−7.30(m、3H)、7.35(t、J = 7.7 Hz、1H)、7.43(d、J = 7.7 Hz、1H)、7.48(d、J = 7.7 Hz、1H)、9.80(s、1H、−OH)；ESIMS m／e 387(M++1)；
元素分析：C25H26N2O2：
計算値：C、77.69；H、6.78；N、7.25。
実測値：C、77.69；H、6.63；N、7.15。
【００４９】
H．[5−カルバモイル−2−ペンチル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸，メチルエステル
【化２０】
2004525154.tif 000025
無水DMF(2 mL)中の上記Gの化合物(110 mg、0.285 mmol)および炭酸セシウム(186 mg、0.570 mmol)攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、周囲温度にてブロモ酢酸メチル(48.0 mg、0.314 mmol)を加える。得られる混合物を1時間攪拌する。40℃にて減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10〜60% テトラヒドロフラン／トルエン勾配)に付して、副題生成物(115 mg、88%)を白色固体で得る。mp 195.0〜196.0℃；IR(KBr)3365(br)、3157(br)、1758、1640 cm−1；1H NMR(CDCl3)δ 0.87(br t、J = 6.6 Hz、3H、−CH3)、1.22−1.35(m、4H)、1.58−1.70(m、2H)、2.69(t、J = 7.6 Hz、2H)、3.84(s、3H、−OCH3)、4.89(s、2H、−OCH2−)、5.50(s、2H、−NCH2−)、5.95(br s、1H、−NH)、6.08(br s、1H、−NH)、6.41(s、1H)、6.85(s、1H)、7.07−7.11(m、2H)、7.23−7.40(m、6H)；ESIMS m／e 459(M++1)；
元素分析：C28H30N2O4：
計算値：C、73.34；H、6.59；N、6.11。
実測値：C、73.56；H、6.43；N、6.25。
【００５０】
I．[5−カルバモイル−2−ペンチル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸
【化２１】
2004525154.tif 000026
THF(2 mL)／CH3OH(0.3 mL)／H2Ｏ(0.3 mL)中の上記パートＨの化合物(110 mg、0.240 mmol)の攪拌懸濁液に、水酸化リチウム(4.17 N、86.3 mL、0.360 mmol)を加える。得られる混合物を油浴中、55℃にて30分間攪拌して、白色懸濁液を形成する。懸濁液に5ｍLのTHFを加えた後、5 N HCl(96.0 mL、0.480 mmol)で処理すると溶液は透明になる。濃縮した後、白色固体をTHF(0.5 mL)／H2Ｏ(5 mL)に懸濁し、超音波処理し、濾過し、乾燥して、副題化合物(106 mg、99%)を白色固体で得る。IR(KBr)3458(br)、3500−3100(br)、1656、1620 cm−1；1H NMR(DMSO−d6)δ 0.80(br t、J = 6.6 Hz、3H、−CH3)、1.18−1.30(m、4H)、1.50−1.62(m、2H)、2.61(br t、J = 7.3 Hz、2H)、4.55(s、2H、−OCH2−)、5.60(s、2H、−NCH2−)、6.40(s、1H)、6.95−7.32(m、9H)、7.51(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.70(br s、1H、−NH)；ESIMS m／e 445(M++1)。
【００５１】
製造例３
[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−(2−チエニル)カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸
【化２２】
2004525154.tif 000027
A．3−(2−ブロモ−3−カルボメトキシアニリノ)−5−(2−チエニル)シクロヘクス−2−エン−1−オン
【化２３】
2004525154.tif 000028
製造例2Cの方法によって、収率59%で製造される。1H−NMR(CDCl3)：δ 2.63(dd、J = 16.5、118。Hz、1H)、2.78−2.96(m、3H)、3.71−3.80(m、1H)、3.94(s、3H)、5.61(s、1H)、6.23(br s、1H)、6.93(d、J = 3.5 Hz、1H)、6.97−6.99(m、1H)、7.21(d、J = 5.2 Hz、1H)、7.34(br t、J = 7.8 Hz、1H)、7.55(d、J = 7.8 Hz、2H)。
【００５２】
B．5−カルボメトキシ−1,2−ジヒドロ−2−(2−チエニル)−9H−カルバゾール−4(3H)−オン
製造例2Dの方法によって、収率85%で製造される。1H−NMR(CDCl3)：δ 2.73(dd、J = 16.3、11.8 Hz、1H)、2.91(dd、J = 16.4、4.0 Hz、1H)、3.03(dd、J = 16.6、10.8 Hz、1H)、3.24(dd、J = 16.6、4.5 Hz、1H)、3.75−3.78(m、1H)、4.03(s、3H)、6.88(br s、1H)、6.93−6.96(m、1H)、7.17(d、J = 5.0 Hz、1H)、7.22−7.26(m、1H)、7.36(d、J = 7.4 Hz、1H)、7.40(d、J = 8.0 Hz、1H),9.17(br s、1H)。
【００５３】
C．5−カルボメトキシ−1,2−ジヒドロ−9−(フェニルメチル)−2−(2−チエニル)カルバゾール−4(3H)−オン
製造例2Eの方法によって、収率88%で製造される。1H−NMR(CDCl3)：δ 2.84(dd、J = 16.5、11.6 Hz、1H)、2.97−3.10(m、2H)、3.34(dd、J = 16.5、4.5 Hz、1H)、3.89−3.96(m、1H)、4.06(s、3H)、5.38(s、2H)、6.89−7.00(m、4H)、7.18(d、J = 5.3 Hz、1H)、7.25−7.41(m、6H)。
【００５４】
D．5−カルボメトキシ−4−ヒドロキシ−9−(フェニルメチル)−2−(2−チエニル)カルバゾール
製造例2F(b)の方法によって、収率76%で製造される。1H−NMR(CDCl3)：δ 4.11(s、3H)、5.55(s、2H)、7.07−7.12(m、3H)、7.16(s、2H)、7.24−7.30(m、4H)、7.37−7.42(m、2H)、7.56(d、J = 8.1 Hz、1H)、8.01(d、J = 7.6 Hz、1H)。
【００５５】
E．5−カルバモイル−4−ヒドロキシ−9−(フェニルメチル)−2−(2−チエニル)カルバゾール
製造例2Gの方法によって、収率85%で製造される。1H−NMR(DMSO−d6)：δ 5.73(s、2H)、6.87(s、1H)、7.08−7.26(m、6H)、7.41−7.56(m、5H)、7.76(br t、J = 4.5 Hz、1H)、8.39(s、1H)、8.83(s、1H)、10.76(s、1H)。
【００５６】
F．[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−(2−チエニル)カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸，メチルエステル
製造例2Hの方法によって、収率92%で製造される。1H−NMR(DMSO−d6)：δ 3.70(s、3H)、4.99(s、2H)、5.71(s、2H)、6.85(s、1H)、7.04(d、J = 7.2 Hz、1H)、7.11−7.26(m、7H)、7.35(br t、J = 7.7 Hz、1H)、7.50−7.57(m、5H)。
【００５７】
G．[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−(2−チエニル)カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸
製造例2Iの方法によって、収率98%で製造される。1H−NMR(DMSO−d6)：δ 4.90(s、2H)、5.72(s、2H)、6.85(s、1H)、7.04−7.26(m、7H)、7.33−7.38(m、2H)、7.50−7.59(m、4H)、7.71(s、1H)、12.99(br s、1H)。
【００５８】
製造例４
2−ブロモ−3−ニトロ安息香酸から5−カルボメトキシ−1,2−ジヒドロ−9H−カルバゾール−4(3H)−オン
A．2−ブロモ−3−ニトロ安息香酸メチル
100 mLのDMF中の2−ブロモ−3−ニトロ安息香酸(28.4 g、115.0 mM)、ヨードメタン(18.0 g、127 mM)および炭酸カリウム(19.0 g、137.4 mM)の溶液を室温にて72時間攪拌する。混合物に1.5リットルのH2Ｏを加える。得られる沈澱を濾過により集め、減圧乾燥して、28.79 g(96%)の2−ブロモ−3−ニトロ安息香酸メチルを白色固体で得る。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.3(dd、1H、J=1および8 Hz)、7.9(dd、1H、J=1および8 Hz)、7.7(t、1H、J=8 Hz)および3.9(s、3H)。IR(KBr、cm−1)2950、1738、1541、1435、1364、1298および1142。MS(FD)m／e 259、261。
元素分析：C8H6NO4Br：
計算値：C、36.95；H、2.33；N、5.39。
実測値：C、37.14；H、2.37；N、5.45。
【００５９】
B．2−ブロモ−3−アミノ安息香酸メチル
(a)25 mLの酢酸エチル 中の2−ブロモ−3−ニトロ安息香酸メチル(0.20 g、0.77 mM)および0.1 gの3%硫化白金／炭素の溶液に、室温にて24時間水素ガスを通気する。触媒をセライトで濾去する。濾液を濃縮して、0.175 g(99%)の2−ブロモ−3−アミノ安息香酸メチルを黄色油状物で得る。1H NMR(CDCl3)δ 7.15(t、1H、J=8 Hz)、7.1(dd、1H、J=1および8 Hz)、6.8(dd、1H、J=1および8 Hz)および3.95(s、3H)。IR(CHCl3、cm−1)3550、3380、2980、2900、1729、1613、1465、1451、1434、1324、1266および1025。MS(FD)m／e 230、232。
元素分析：C8H8NO2Br：
計算値：C、41.77；H、3.51；N、6.09。
実測値：C、42.01；H、3.29；N、6.00。
別法として、以下のとおり副題化合物を製造してもよい：
【００６０】
(b)30 mLの濃塩酸中の塩化第一スズ(15.0 g、76.1 mM)の溶液を90 mLのエタノール中の2−ブロモ−3−ニトロ安息香酸メチル(4.0 g、15.4 mM)の溶液に15〜30℃にて1時間にわたってゆっくりと加える。次いで、混合物を50〜60℃にて15分間加熱する。混合物を室温まで冷却し、温度を30〜35℃に維持しながら水酸化ナトリウム固体をゆっくりと加えることによってアルカリ性にする。得られる混合物をクロロホルムで3回抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、3.51 g(99%)の2−ブロモ−3−アミノ安息香酸メチルを黄色油状物で得るが、これは上述の触媒水素添加により誘導された物質にすべての点で同一である。
【００６１】
C．3−(3−カルボメトキシ−2−ブロモアニリノ)シクロヘクス−2−エン−1−オン
2−ブロモ−3−アミノ安息香酸メチル(13.2 g、60.0 mM)および1,3−シクロヘキサンジオン(8.4 g、75 mM)の混合物を窒素気流下、125℃にて4時間加熱する。得られる固体を、シリカゲルを用いるHPLC(塩化メチレン／酢酸エチルで溶離)にて精製して、17.2 g(88%)の3−(3−カルボメトキシ−2−ブロモアニリノ)シクロヘクス−2−エン−1−オンを黄褐色泡状物で得る。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.75(s、1H)、7.6−7.4(m、3H)、4.65(s、1H)、3.85(s、3H)、2.6(t、2H、J=6 Hz)、2.15(t、2H、J=6 Hz)および1.9(m、2H)。IR(CHCl3、cm−1)3400、3004、2954、1732、1607、1588、1573、1513、1464、1436、1412、1308、1249、1177および1144。MS(ES)m／e 322、324、326。
元素分析：C14H14NO3Br：
計算値：C、51.85；H、4.32；N、4.32。
実測値：C、53.60；H、4.73；N、4.09。
【００６２】
D．5−カルボメトキシ−1,2−ジヒドロ−9H−カルバゾール−4(3H)−オン
120 mLのアセトニトリル中の3−(3−カルボメトキシ−2−ブロモアニリノ)シクロヘクス−2−エン−1−オン(15.8 g、48.8 mM)、酢酸パラジウム(1.12 g、5.0 mM)、トリ−ｏ−トルイルホスフィン(3.1 g、10.0 mM)およびトリエチルアミン(6.3 g、62.0 mM)の懸濁液を8時間加熱還流する。溶媒を減圧除去する。残渣を塩化メチレンに溶解し、1 N HClで2回、H2Ｏで2回、飽和食塩水で1回洗浄し、乾燥(無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、17 gの明褐色泡状物を得る。シリカゲルを用いるHPLC(塩化メチレン／酢酸エチル勾配で溶離)にて精製して、9.2 g(78%)の5−カルボメトキシ−1,2−ジヒドロ−9H−カルバゾール−4(3H)−オンを黄色固体で得るが、これは上述の3−(3−カルボメトキシ−2−クロロアニリノ)シクロヘクス−2−エン−1−オンから誘導された物質と同一である。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.5(d、1H、J=8 Hz)、7.25−7.1(m、2H)、5.7(s、1H)、3.8(s、3H)、2.95(t、2H、J=6 Hz)、2.4(t、2H、J=6 Hz)および2.1(m、2H)。MS(ES)m／e 242、244。
【００６３】
実施例１
[[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ]−N−(ヒドロキシ)アセタミド
2 mLの無水DMF中の製造例1Eの化合物の遊離酸(0.093 g、0.25 mmol)の攪拌懸濁液に、周囲温度にて、コリジン(0.036 mL、0.27 mmol)、ｏ−(tert−ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミン(0.037 g、0.25 mmol)およびベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.115 g、0.261 mmol)を連続して加える。1.5時間後、反応混合物をEtOAcで満たしたシリカゲルカラムに直接充填し、THFの10% CH2Cl2溶液で溶離する。所望の画分を45℃にて減圧濃縮して、ほぼ乾固させ、次いで、2 mLのTHFを加える。1N HCl2滴を加え、混合物を再度45℃にて減圧濃縮する。残渣に1 mLのTHF、1 mLの蒸留水および4 mLのEt2Oを加え、次いで、超音波処理して、白色沈澱を得、ガラスフリットロートで集めて、0.043 g(収率45%)の標記生成物を白色固体で得る。1H−NMR(DMSO−d6)δ 4.70(s、2H)、5.66(s、2H)、6.68(d、J = 7.9 Hz、1H)、7.06−7.42(m、9H)、7.56(s、1H)、7.64(d、J = 8.1 Hz、1H)、8.17(s、1H)、8.83(s、1H)、10.83(s、1H)；ESIMS m／e 390(M++1)。
【００６４】
実施例２
[[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ]−N−(メトキシ)アセタミド
無水DMF(2 mL)中の製造例1Eの化合物であるナトリウム塩の遊離酸(0.150 g、0.401 mmol)およびO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.0368 g、0.441 mmol)の攪拌混合物に、周囲温度にて4−メチルモルホリン(0.308 mL、2.80 mmol)を加えると溶液が透明になる。溶液に粉末ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.195 g、0.441 mmol)を加え、得られる混合物を4時間攪拌する。40℃にて減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー( 0−3% CH3OH／CH2Cl2勾配)に付して、標記化合物(0.123 g、76%)を白色固体で得る。IR(KBr)3450、3203、1697 cm−1；1H−NMR(DMSO−d6)δ 3.57(s、3H)、4.74(s、2H)、5.68(s、2H)、6.72(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.08−7.45(m、9H)、7.65(s、1H)、7.66(d、J = 8.4 Hz、1H)、 8.14(s、1H)、11.45(s、1H)；ESIMS m／e 404(M++1)。
【００６５】
実施例３
[[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ]−N−(エトキシ)アセタミド
2 mLの無水DMF中の製造例1Eの化合物であるナトリウム塩の遊離酸(0.093 g、0.25 mmol)の攪拌懸濁液に、周囲温度にて、コリジン(0.069 mL、0.52 mmol)、O−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.024 g、0.25 mmol)およびベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.115 g、0.261 mmol)を連続して加える。1時間後、反応混合物をEtOAcで満たしたシリカゲルカラムに直接充填し、THFの10% CH2Cl2溶液で溶離する。所望の画分を約２ｍＬになるまで45℃にて減圧濃縮し、次いで、2 mLの蒸留水および5 mLのEt2Oを加える。混合物を超音波処理して、白色沈澱を得、ガラスフリットロートで集めて、0.056 g(収率54%)の標記生成物を白色固体で得る。1H−NMR(DMSO−d6)δ 0.99(t、J = 7.1 Hz、3H)、3.72(q、J = 7.1 Hz、2H)、4.72(s、2H)、5.66(s、2H)、6.68(br d、J = 7.8 Hz、1H)、7.06−7.42(m、9H)、7.62−7.65(m、2H)、8.14(s、1H)、11.28(s、1H)；ESIMS m／e 418(M++1)。
【００６６】
実施例４
[[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ]−N−[(フェニルメチル)オキシ]アセタミド
実施例２の実験手順にしたがい、ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代りにわずかに過剰のo−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、標記生成物(収率70%)を白色固体で得る。1H−NMR(DMSO−d6)d 4.73(br s、4H)、5.67(s、2H)、6.69(d、J = 7.8 Hz、1H)、7.08−7.42(m、14H)、7.56(s、1H)、7.64(d、J = 8.2 Hz、1H)、8.10(s、1H)、11.46(s、1H)；ESIMS m／e 480(M++1)。
【００６７】
実施例５
[[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ]−N−(メトキシ)−N−(メチル)アセタミド
実施例２の実験手順にしたがい、ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代りにわずかに過剰のｏ−メチルヒドロキシメチルアミン塩酸塩を用い、標記生成物(収率 88%)を白色固体で得る。IR(CHCl3)3500、3400、1679 cm−1；1H−NMR(DMSO−d6)δ 3.18(s、3H)、3.81(s、3H)、5.05(s、2H)、5.68(s、2H)、6.53(d、J = 7.9 Hz、1H)、7.05−7.42(m、10H)、7.50(br s、1H)、7.61(d、J = 8.2 Hz、1H)；ESIMS m／e 418(M++1)。
【００６８】
実施例６
[[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ]−N−(フェニルオキシ)アセタミド
実施例２の実験手順にしたがい、ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代りにｏ−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、標記生成物(収率66%)を白色固体で得る。IR(KBr)3500、3400、3196、1656 cm−1；1H−NMR(DMSO−d6)δ 4.96(s、2H)、5.71(s、2H)、6.72(d、J = 7.7 Hz、2H)、6.83(d、J = 8.0 Hz、1H)、6.91(t、J = 7.2 Hz、1H)、7.05−7.50(m、11H)、7.67(d、J = 8.4 Hz、1H)、7.84(s、1H)、8.29(s、1H)、12.10(s、1H)；ESIMS m／e 466(M++1)。
【００６９】
実施例７
[[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−(チエン−2−イル)カルバゾール−4−イル]オキシ]−N−[(フェニルメチル)オキシ]アセタミド
実施例２の実験手順にしたがい、ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代りにｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、製造例3Gの化合物から標記生成物(収率50%)を白色固体で得る。IR(KBr)3478、3300、3204、1693、1659 cm−1；1H−NMR(DMSO−d6)δ 4.77(s、2H)、4.68(s、2H)、5.76(s、2H)、6.98(s、1H)、7.10−7.30(m、12H)、7.41(t、J = 7.5 Hz、1H)、7.54−7.66(m、5H)、8.12(s、1H)、11.50(s、1H)；ESIMS m／e 560(M−−1)。
元素分析：C33H27N3O4S・H2Ｏ：
計算値：C、68.38；H、5.04；N、7.25。
実測値：C、68.49；H、4.90；N、7.25。
【００７０】
三環式化合物の治療的使用
本明細書に記載の化合物は、アラキドン酸やたとえば5−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼなどのアラキドン酸カスケード中のアラキドン酸の下流の他の活性物質のアンタゴニストとして作用するのではなく、主としてヒトｓＰＬＡ2を直接阻害することにより有益な治療的作用を達成すると考えられる。
ｓＰＬＡ2媒介正性の脂肪酸の遊離を阻害する本発明の方法は、治療有効量の式(Ｉ)で示される化合物またはその塩をｓＰＬＡ2に接触させることを含む。
【００７１】
本発明化合物は、治療有効量の式(Ｉ)で示される化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、敗血症、敗血性ショック、成人型呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、喘息、関節リウマチ、骨関節炎、急性気管支炎、慢性気管支炎、炎症性腸疾患、アポトーシス、卒中、嚢胞性繊維症、アレルギー性鼻炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、痛風、脊椎関節症(spondylarthropathris)、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、腸疾患性脊椎炎(enterapathric spondylitis)、若年性関節症または若年性硬直性脊椎炎、応答性(Reactive)関節症、感染性または感染後関節炎、淋菌性関節症、結核菌性関節症、ウィルス性関節症、真菌性関節症、梅毒性関節症、ライム病、「脈管炎症候群(vasculitic syndromes)」に関連する関節症、結節性多発性動脈炎、過敏性脈管炎、Luegenec肉芽腫症、リウマチ症多発筋痛症(polymyalgin rheumatica)、関節細胞性動脈炎(joint cell arteritis)、カルシウム結晶沈着性関節炎、偽痛風(pseudo gout)、非関節性リウマチ、滑液包炎、腱滑膜炎(tenosynomitis)、外上顆炎(テニス肘(tennis elbow))、手根管症候群、反復的使用過多損傷(repetitive use injury)(タイピング(typing))、種々の形態の関節炎、神経障害性関節疾患(チャーコおよび関節(charco and joint))、関節血症(hemarthrosis(hemarthrosic))、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、多中心性細網組織球症、特定の疾患に関連する関節炎、サルコイローシス(surcoilosis)、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球病および他の異常血色素症、高リポタンパク質血症、低ガンマグロブリン血症、上皮小体機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベーチェット病(Behat's Disease)、全身性紅斑性狼瘡または再発性多発性軟骨炎および関連する疾患（好ましくは、敗血症、敗血性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、喘息、関節リウマチ、骨関節炎、急性気管支炎、慢性気管支炎、炎症性腸疾患）の病理学的影響を軽減するために哺乳動物（たとえば、ヒト）を治療する方法に用いることができる。「治療有効」量とは、ｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害することによりアラキドン酸カスケードおよびその有害な産物を阻害もしくは予防するのに十分な量である。ｓＰＬＡ2を阻害するのに必要な本発明化合物の治療量は、体液試料を採取し、そのｓＰＬＡ2含有量を通常の方法でアッセイすることにより容易に決定することができる。
【００７２】
この明細書を通して、治療すべきヒトもしくは動物を「哺乳動物」と記載するが、当然のことながら、最も好ましい対象はヒトである。しかしながら、ヒト以外の動物の中枢神経系に対する不都合な状態の研究は今始まったばかりであり、そのような治療のいくつかの例で用いられるようになりつつある。したがって、ヒト以外の動物における本発明化合物の使用が予期される。
他の動物に対する用量範囲は必然的にヒトに投与する用量とは全く異なるので、当然のことながら、記載した用量範囲を再検討すべきである。たとえば、小型犬は典型的なヒトのサイズの1/10しかないことがあるから、はるかに小用量を用いる必要があろう。あるヒト以外の動物に対する有効量の決定は、下記のヒトの場合と同様に行い、獣医師はそのような決定に十分慣れている。
【００７３】
本発明の医薬製剤
先に記載のごとく、ｓＰＬＡ2媒介性の本発明化合物はアラキドン酸などの脂肪酸の遊離を阻害するのに有用である。用語「阻害する（inhibiting）」は、ｓＰＬＡ2によって生じる脂肪酸遊離の、本発明化合物による予防または治療的に有意な減少を意味する。「医薬的に許容しうる」は、担体、希釈剤、または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であり、製剤のレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００７４】
一般的に、本発明化合物は、通常、いかなる重篤な副作用も生じることなく有効な結果をもたらす用量で投与するのが最も望ましく、一単位用量で投与するか、または所望により用量をその日を通して適切な回数で投与するのに好都合なサブユニットに分けることができる。
治療効果または予防効果を得るために本発明に従って投与する化合物の具体的な用量は、もちろん、例えば、投与経路、個々の患者の年齢、体重および反応、治療すべき病状、ならびに患者の症状の重症度を含む症例を取り巻く特定の環境により決定されよう。典型的な１日の用量には、無毒性用量レベルの、約0.01 mg/kg〜約50 mg/kg体重の本発明化合物を含むであろう。
【００７５】
好ましくは、医薬製剤は単位用量剤形である。単位用量剤形は、それ自身カプセル剤または錠剤であるか、適切な数のこれらのいずれかであり得る。組成物の単位用量中の有効成分量は、施す特定の治療に応じて約0.1〜約1000 mgまたはそれ以上に変化または調節してよい。当然のことながら、患者の年齢および病状に応じて用量を型どおり変化させる必要がある。用量は投与経路にも依存するであろう。
【００７６】
「慢性」の病状とは、悪化の病状が徐々に進行し、長く続くことを意味する。したがって、該病状は診断されたときに治療され、病気の経過を通して治療を継続する。「急性」の病状は、短い経過で悪化し、次いで緩解期が続く。急性の場合、化合物は症状の発症時に投与され、症状が消失したら投与が中止される。
たとえば、膵炎、外傷誘発性ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、および関節リウマチは急性または慢性に生じることがある。すなわち、これらの病状の治療では急性形と慢性形の両方が予期される。他方、敗血性ショックおよび成人呼吸困難症は診断された時に治療される急性の病状である。
該化合物は経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含む種々の経路で投与することができる。
本発明の医薬製剤は、治療有効量の本発明化合物を医薬的に許容しうる担体または希釈剤と組み合わせる（たとえば、混合する）ことにより製造される。本発明医薬製剤は、よく知られた容易に利用可能な成分を用い、知られた方法により製造される。
【００７７】
本発明の組成物を製造する場合に、有効成分は通常、担体と混合するか、担体によって希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の素材の容器の形態である担体に封入する。担体が希釈剤となる場合には、そのものは固体、半固体もしくは液体(これは、ビヒクルとなる)であったり、または錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(これは、固体として、あるいは液体媒質中で)もしくは軟膏(たとえば、活性化合物の１０重量％までを含有する)の形態をとる。本発明の化合物は、投与前に製剤化されることが好ましい。
【００７８】
医薬製剤について、当業界で知られるいずれかの適当な担体を使用することができる。このような製剤において、担体は固体、液体、または固体と液体の混合物である。たとえば、静脈内注射の場合には、本発明化合物を４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中で濃度が２ｍｇ／ｍＬで溶解することができる。固体剤形の製剤としては、散剤、錠剤およびカプセル剤を含む。固体の担体は、芳香剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化物質としても働く１つ以上の物質である。
【００７９】
経口投与のための錠剤は、適当な賦形剤(たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム)を崩壊剤(たとえば、トウモロコシ、デンプンまたはアルギン酸)および／または結合剤(たとえば、ゼラチンまたはアカシア)および滑沢剤(たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク)と一緒に含む。経口投与用の好ましい錠剤製剤は、それらを必要とする患者の口中で迅速に溶解する製剤である。
【００８０】
散剤では、担体は細かく分割した固体であって、細かく分割した有効成分と混合される。錠剤では、有効成分を必要な結合性質を有する担体と適当な比率で混合して、所望する形およびサイズに打錠する。散剤および錠剤は、約１〜約９９重量％の本発明の新規な化合物である有効成分のを含むのが好ましい。適当な固体担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖質ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックスおよびカカオバターが挙げられる。
【００８１】
減菌した液体剤形の製剤としては、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。
有効成分を、医薬的に許容しうる担体(たとえば、減菌水もしくは減菌有機溶媒またはその両方の混合液)に溶解したり、または懸濁することができる。有効成分はまた、適当な有機溶媒(たとえば、プロピレングリコール水溶液)に溶解することができることが多い。他の組成物は、デンプン水溶液、カルボキシメチルセルロース溶液または適当な油に、細かく分割した有効成分を分散させることによって製造することができる。
【００８２】
以下の医薬製剤１〜８は、例示のみであって、本発明の範囲をいかなる程度においても限定するものではない。「有効成分」は、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を表す。
【００８３】
製剤例１
硬カプセル剤は、以下の成分を用いて製造する。
2004525154.tif 000029
【００８４】
製剤例２
錠剤は、以下の成分を用いて製造する。
2004525154.tif 000030
成分を混合し、圧縮して各々、６６５ｍｇ重量の錠剤を得る。
【００８５】
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル液剤を製造する。
2004525154.tif 000031
活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃まで冷却して充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレス鋼の容器に入れ、残りのプロペラントを用いて希釈する。次いで、バルブユニットを容器に備える。
【００８６】
製剤例４
各々有効成分の６０ｍｇを含有する錠剤を以下の通り製造する。
2004525154.tif 000032
有効成分、デンプンおよびセルロースを４５番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通して濾過して、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次いで混合物を１４番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通して濾過する。得られた顆粒を５０℃で乾燥し、１８番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通して濾過する。次いで、予め６０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通して濾過したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合し、錠剤機を用いて圧縮して各々１５０ｍｇ重量の錠剤を得る。
【００８７】
製剤例５
各々有効成分の８０ｍｇを含有するカプセル剤を以下の通り、製造する。
2004525154.tif 000033
予め４５番メッシュのＵ，Ｓ．ふるいを通して濾過した有効成分、セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、このものを２００ｍｇ量の硬カプセルに充填する。
【００８８】
製剤例６
各々、有効成分の２２５ｍｇを含有する坐剤を以下の通り製造する。
2004525154.tif 000034
有効成分を６０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通して濾過し、このものを必要な最少量の熱を用いて予め融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を名目上２ｇ容量の坐剤の型に注ぎ、冷却する。
【００８９】
製剤例７
５ｍＬの用量当たり、各々有効成分の５０ｍｇを含有する懸濁剤を、以下の通り製造する。
2004525154.tif 000035
有効成分を予め４５番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通して濾過し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料および着色剤を一部の水を用いて希釈し、撹拌しながら加える。次いで、十分な量の水を加えて、必要な量を得る。
【００９０】
製剤例８
静脈用製剤を、以下の通り製造することができる。
2004525154.tif 000036
上記の成分の溶液は通常、毎分１ｍＬの速度で被験者に静脈内投与する。
【００９１】
アッセイ実験
アッセイ例１
以下の色素生産性アッセイ法は、組換えヒト分泌型ホスホリパーゼＡ２のインヒビターを同定し、および評価するのに使用した。本明細書に記載のアッセイは、９６ウェルプレートを用いる大容量のスクリーニングに適用されている。このアッセイ法についての一般的な記載は、文献：「Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles : Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader」,Laure J. Reynolds, Lori L. HughesおよびEdward A Dennisによる Analytical Biochemistry, 204, 190-197頁, 1992(これは全体を参考文献として本発明に援用される)に見出される。
【００９２】
試薬：
反応緩衝液
ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ(１.４７ｇ／Ｌ)
ＫＣｌ(７.４５５ｇ／Ｌ)
ウシ血清アルブミン(脂肪酸なし)(１ｇ／Ｌ)(シグマＡ−７０３０、Sigma Chemical Co.、セントルイスＭＯ、米国の製品)
トリスＨＣｌ(３.９４ｇ／Ｌ)
トリス(ＴＲＩＳ)＝(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)
ｐＨ  ７.５(ＮａＯＨを用いて調節)
【００９３】
酵素緩衝液
０.０５  ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ、ｐＨ  ４.５
０.２  ＨＣｌ
酢酸を用いてｐＨを４.５に調節する。
ＤＴＮＢ  −  ５,５’−ジチオビス−２−ニトロ安息香酸
【００９４】
ラセミのジヘプタノイルチオ−ＰＣ
ラセミの１,２−ビス(ヘプタノイルチオ)−１,２−ビス−ジデオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン
トリトンＸ−１００(１０μＭと等しい反応緩衝液中で６.２４９ｍｇ／ｍＬで製造する)
トリトンＸ−１００は、Pierce Chemical Company, 3747 N. Meridian Road, Rockford, llinois 61101製のポリオキシエチレン非イオン性界面活性剤である。
【００９５】
反応混合物
濃度１００ｍｇ／ｍＬでクロロホルム中に供給された、測定された量のラセミのジヘプタノイルチオＰＣを乾固して、１０ミリモルのトリトンＸ−１００非イオン性界面活性剤水溶液に再溶解する。反応緩衝液を溶液に加え、次いで、ＤＴＮＢを加えて、反応混合物を得る。
【００９６】
このようにして得られた反応混合物は、ｐＨ７.５の緩衝水溶液中に、１ｍＭのジヘプタノイルチオ−ＰＣ基質、０.２９ｎｍのトリトンＸ−１００界面活性剤および０.１２ｍｍのＤＴＭＢを含む。
【００９７】
アッセイ手順：
１.全てのウエルに反応混合物０.２ｍＬを加える。
２.適当なウエルに、試験化合物(または溶媒ブランク)１０μＬを加えて、２０秒間混合する。
３.ｓＰＬＡ２５０ナノグラム(１０μＬ)を適当なウエルに加える。
４.４０℃にて３０分間、プレートをインキュベートする。
５.自動プレート読み取り機を用いて４０５ｎｍにおけるウエルの吸光度を読み取る。
【００９８】
すべての化合物について試験を３回行った。代表的には、化合物を最終濃度５μｇ／ｍＬで試験した。４０５ｎｍで測定したときに、阻害されていないコントロール反応液と比較して４０％以上の阻害を示した場合に、化合物は活性であるとみなした。４０５ｎｍにおける着色の発生の消失は、阻害の証拠となる。活性であると最初に分かった化合物について再度アッセイして、それらの活性を確認した。十分に活性である場合には、ＩＣ５０値を測定した。代表的には、ＩＣ５０値(たとえば、下記表Ｉを参照)は、反応液中の最終濃度が４５μｇ／ｍＬ〜０.３５μｇ／ｍＬの範囲となるように試験化合物を連続的に２倍に希釈することによって測定した。より強いインヒビターは、より大きい希釈を有意に必要とした。全ての場合において、阻害されていないコントロール反応液と比較して、インヒビターを含有する酵素反応液によって得られる４０５ｎｍで測定した阻害％を測定した。各々の試料を３回滴定し、結果の値をプロット作成およびＩＣ５０値の算出のために平均化した。ＩＣ５０値は、ログ濃度と１０〜９０％阻害の範囲の阻害値とをプロットすることによって決定した。
本発明化合物をアッセイ例１において試験し、次の結果を得た。
【００９９】
結果
【表４】
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【０１００】
アッセイ例２
方法：
雄のHartley系モルモット(500−700g)を頸椎脱臼により屠殺し、その心臓と肺を完全なまま取り出し、エアレーション(95% O2: 5% C02)しているクレブス緩衝液中に入れた。背部胸膜ストリップ(4x1x25mm)を下肺葉の外縁に平行に切った完全な実質組織断片(8x4x25mm)から切断した。単一の葉から得た、単一の組織試料を代表する２つの隣り合った胸膜ストリップをいずれかの末端で結び、金属支持ロッドに独立して取り付けた。１つのロッドをGrass force−displacement transducer Model FT03C (Grass Medical Instruments Co., Quincy, MA, USAの製品)に取り付けた。等尺性張力の変化をモニターおよび温度記録計 (Modular Instruments, Malvern, PAの製品)で表示させた。全ての組織を37℃に維持した10mLジャケット付組織浴に入れた。以下の組成（ミリモル）の改良クレブス溶液を含む組織浴をエアレートし続けた。NaCl, 118.2、KCl, 4.6、CaCl2・2H2O, 2.5、MgSO4・7H2O, 1.2、NaHC03,24.8、KH2PO4, 1.0、およびデキストロース, 10.0。肺の反対の葉からの胸膜ストリップを対（paired）実験に用いた。張力／反応曲線から得た予備データは、800mgの静止張力が最適であることを示した。浴の液を定期的に交換したので、組織を45分間平衡化した。
【０１０１】
累積濃度−反応曲線：
最初に、組織の生存性を試験し、一定の反応を得るため、組織をKCl (40 mM)で3回チャレンジした。KClに対する最大反応を記録した後、組織を洗浄してベースラインにもどし、次いで、次のチャレンジを行った。先の濃度を組織と接触させたままで、組織浴中のアゴニスト濃度(ｓＰＬＡ2)をlog10の半分ずつの増分で増加させることにより胸膜ストリップから濃度累積濃度−反応曲線を得た (Ref. 1,上記)。前濃度により刺激された収縮がプラトーに達した後にアゴニスト濃度を増加させた。各組織から１つの濃度−反応曲線を得た。異なる動物から得た組織間の変動性を最小にするため、収縮反応を最終KClチャレンジで得られた最大反応のパーセンテージで表した。ｓＰＬＡ2の収縮効果に対する種々の薬剤の効果を試験するときは、ｓＰＬＡ2濃度−反応曲線を開始する３０分前に組織に化合物およびそのそれぞれのビークルを加えた。
【０１０２】
統計的分析：
異なる実験から得られるデータをプールし、最大KCl反応のパーセンテージとして表した（平均±S.E.)。薬剤により生じる濃度反応曲線の右側への移動を評価するため、該曲線を、Waud (1976), Equation 26, p. 163, (Ref.2)に記載されたものと同様の統計的非線形モデリング法を用いて同時に分析した。該モデルは、各曲線で同じとみなされる最大組織反応、コントロール曲線に関するED50、曲線の勾配の急さ、およびpA2、同等の反応を達成するのにアゴニストを２倍に増加する必要があるアンタゴニストの濃度、の４つのパラメータを含む。Schild傾斜は、Waud (1976), Equation 27, p. 164 (Ref.2)に記載のものと同様の統計的非線形モデリング法を用いて１と決定された。１に等しいSchild傾斜は、該モデルが競合するアンタゴニストの仮定と一致することを示し、したがって、pA2は見かけのKB、インヒビターの解離定数と解釈してよい。
最大反応の薬剤による抑制を評価するために、sPLA2反応(10 ug/ml)を薬剤の存在および非存在下で測定し、抑制パーセントを各組織ペアについて計算した。本発明化合物をアッセイ実施例２において試験し、20uM以下の濃度で有効であることがわかった。
【０１０３】
Ref. 1−Van, J.M.: Cumulative dose−response curves. II. Technique for the making of dose−response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143: 299−330, 1963.
Ref. 2−Waud, D.: Analysis of dose−response relationships. in Advances in General and Cellular Pharmacology eds Narahashi, Bianchi 1: 145−178, 1976.
【０１０４】
アッセイ例３
ｓＰＬＡ２トランスジェニックマウスアッセイ
材料および方法：
これらの実験に用いるマウスは、成体、６〜８月齢のＺｎＳＯ４刺激、ヘミ接合体系２６０８ａトランスジェニックマウスであった(Foxら、1996)。この系からのトランスジェニックマウスは、肝臓および他の組織においてヒトｓＰＬＡ２を発現し、ＺｎＳＯ４で最大に刺激された場合、ヒトｓＰＬＡ２の循環において約１７３±１０ng/mlというレベルを典型的に達成する(Foxら、1996)。マウスは、一定の湿度および温度のもとで飼育し、食餌および水を自由に与えた。動物飼育室の照明は、12時間の明暗サイクルに維持し、すべての実験を早朝時の同じ時間に行った。
【０１０５】
静脈内試験には、尾部静脈から静脈内ボーラスとして０.１５mlの量で化合物またはビヒクルを投与した。ビヒクルは、Ｈ２Ｏ中、１〜５％のジメチルスルホキシド、１〜５％のエタノールおよび１０〜３０％のポリエチレングリコール３００からなる；これらの成分の濃度は、化合物の溶解度にしたがって調節した。薬物またはビヒクル投与の前ならびにその３０分、２時間および４時間後に眼窩後で採血した。各投与には、３〜６匹のマウスを用いた。３mMのデオキシコール酸ナトリウムおよび１mMの１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンを用いる変更ホスファチジルコリン／デオキシコリン混合ミセルアッセイによって、血清におけるＰＬＡ２の触媒活性を検定した(Foxら、1996；Schadlichら、1987)。
経口試験には、化合物を１〜５％のエタノール／１０〜３０％のポリエチレングリコール３００の水溶液に溶解するか、または５％デキストロースの水溶液に懸濁し、経口胃管栄養法によって投与した。
【０１０６】
参考文献
Fox, N., M. Song, J. Schrementi, J. D. Sharp, D. L. White, D. W. Snyder, L. W. Hartley, D. G. Carlson, N. J. Bach, R. D. Dillard, S. E. Draheim, J. L. Bobbitt, L. FisherおよびE. D. Mihelich. 1996.  Eur. J. Pharmacol. 308: 195. Schadlich, H.R., M. BuchlerおよびH. G. Beger, 1987, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 25, 505.
アッセイ例３において本発明化合物を試験し、有効であることを見出した。
【０１０７】
本発明をある特定の具体例によって説明したが、これらの特定の具体例は特許請求の範囲に記載する通り、本発明の範囲を限定すると意図するものではない。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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