(57)【要約】本発明は、置換型４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド誘導体を開示する。当該化合物は抗ウイルス剤として、特にヘルペス科のウイルスに対する剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004520424.tif 000046
[式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＦであり;
Ｙはモルホリニルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルメチル、ヒドロキシプロピニル、またはヒドロキシプロピルであり;
Ｚはｈｅｔ１、または所望により少なくとも１のハロ、ＮＲ１Ｒ２、ＯＲ３またはｈｅｔ２で置換されていてもよいＣ１−７アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、または少なくとも１のＯＨで置換されたＣ２−７アルキルであり；
Ｒ３はＨ、またはＣ１−７アルキルであり；
ここに、ｈｅｔｌは酸素、硫黄または窒素よりなる群から選択される１、２または３のヘテロ原子を有する炭素原子を介して結合した５−または６−員の飽和または不飽和の複素環であり、ここにｈｅｔは所望によりベンゼン環に縮合していてもよく、所望によりハロ、ＯＲ３、ＣＮ、フェニル、ＣＯ２Ｒ３、ＣＦ３、またはさらに１ないし３のＳＲ３、ＮＲ３Ｒ３、ＯＲ３またはＣＯ２Ｒ３基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルよりなる群から選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；および
ｈｅｔ２は酸素、硫黄または窒素よりなる群から選択される１、２または３のヘテロ原子を有する５−または６−員の飽和または不飽和の複素環であり、ここにｈｅｔは所望によりベンゼン環に縮合していてもよく、所望によりハロ、ＯＲ３、ＣＮ、フェニル、ＣＯ２Ｒ３、ＣＦ３、オキソ、オキシム、またはさらに１ないし３のＳＲ３、ＮＲ３Ｒ３、ＯＲ３またはＣＯ２Ｒ３基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルよりなる群から選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよい]
で示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩。
【請求項２】
ＸがＣｌである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが所望により１または２のＯＲ３で置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが１または２のＯＨで置換されたＣ１−４アルキルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、Ｒ１およびＲ２が独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、または１もしくは２のＯＨで置換されたＣ２−６アルキルであるＮＲ１Ｒ２で置換されたメチル、エチルまたはプロピルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が独立してＣ１−４アルキルである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２がメチルである請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｚがｈｅｔ２で置換されたメチル、エチルまたはプロピルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項９】
ｈｅｔ２がオキサゾリジン、チオモルホリン、イミダゾール、ピペラジン、ピペリジンまたはピロリジンである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ｈｅｔ１がピリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリミジン、ピラジンまたはインドールである請求項１または２記載の化合物。
【請求項１１】
ｈｅｔ１がピリジンである請求項１または２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙがテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルである請求項１ないし１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが４−モルホリニルメチルである請求項１ないし１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ブチニル］−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（ｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ブチニル］−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（ｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−８−｛４−［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］−１−ブチニル｝−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（ｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（５−ヒドロキシ−１−ペンチニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（ｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−１−プロピニル］−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（ｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−８−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロプ−１−イニル］−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−フルオロプロプ−１−イニル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−８−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−８−（ピリジン−３−イルエチニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−８−（ピリジン−４−イルエチニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｒ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシペント−１−イニル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｕ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｘ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペント−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｚ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ａａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル]プロプ−１−イニル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｄｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、または
（ｅｅ）８−｛３−［ブチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロプ−１−イニル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ブチニル］−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、または
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（５−ヒドロキシ−１−ペンチニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−８−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロプ−１−イニル］−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシペント−１−イニル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル］−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブト−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブト−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペント−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−８−（ピリジン−３−イルエチニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（５−ヒドロキシペント−１−イニル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｒ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｕ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−８−（ピリジン−４−イルエチニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−８−｛４−［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］ブト−１−イニル｝−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｘ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−フルオロプロプ−１−イニル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（ｚ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−８−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、または
（ａａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミドである請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物および医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
薬物を必要とする哺乳動物への、ヘルペスウイルスによる感染症を治療または予防するための薬物を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２０】
該ヘルペスウイルスが単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、エプシュタイン・バールウイルス、ヒト・ヘルペスウイルス６型、ヒト・ヘルペスウイルス７型またはヒト・ヘルペスウイルスである請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
該ヘルペスウイルスがヒト・サイトメガロウイルスである請求項１９記載の使用。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物を経口、非経口または局所投与する請求項１９記載の使用。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物が約０.１ないし約３００ｍｇ／ｋｇ体重の量で存在する請求項１９記載の使用。
【請求項２４】
請求項１記載の化合物が約１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で存在する請求項１９記載の使用。
【請求項２５】
哺乳動物がヒトまたは動物である請求項１９記載の使用。
【請求項２６】
ポリメラーゼと有効阻害量の請求項１記載の化合物とを接触させることを含む、ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害するための使用。
【請求項２７】
哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染症を治療または予防するための薬物の製造に使用するための式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換型４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド誘導体を開示し、より詳細には本明細書中にて以下に記載する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。これらの化合物は、抗ウイルス剤、詳細にはヘルペス科のウイルスの対する剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヘルペスウイルスは、大きな科の二本鎖ＤＮＡウイルスからなる。それは、ヒトにおける最も一般的なウイルス疾患の病因でもある。８のヘルペスウイルス、すなわち単純ヘルペスウイルス１型および２型（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ヒト・サイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプシュタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）、およびヒト・ヘルペスウイルス６型、７型および８型（ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７およびＨＨＶ−８）がヒトに感染することが示されている。
【０００３】
ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２は、各々、口唇および生殖器に疱疹病斑を引起こす。それらは、しばしば、眼の感染症や脳炎を引起こす。ＨＣＭＶは、新生児における先天的欠損症や、網膜炎、肺炎および胃腸疾患のごとき免疫無防備患者における種々の疾患を引起こす。ＶＺＶは、 トリの痘瘡および帯状疱疹の原因因子である。ＥＢＶは、伝染性単球増加症を引起こす。それは、免疫無防備患者にリンパ腫をも引起こし、バーキットリンパ腫、咽頭癌およびホジキン病と関連付けられている。ＨＨＶ−６はバラ疹の原因因子であり、多発性硬化症および慢性疲労症候群と関連付けられ得る。ＨＨＶ−７疾患の関連性は明らかでないが、それは幾つかのバラ疹の症例に関与しているようである。ＨＨＶ−８は、カポシ肉腫、体腔に基づくリンパ腫および多発性骨髄腫と関連付けられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本明細書に後記する式Ｉのキノリン環上の選択的置換基、すなわちＹおよびＺならびにＮ−フェニルメチル上のＸ置換基の独特の位置に起因して、本発明の化合物は前記に参照したヘルペスウイルス感染症、特にヒト・サイトメガロウイルス感染症に対して意外な活性を示す。
【０００５】
情報開示
米国特許第5,891,878号は、ホスホジエステラーゼＩＶまたは腫瘍壊死因子の産生阻害によって変調することができる疾患状態を治療するための以下の構造で示される化合物の使用を開示する。
【０００６】
【化１】
2004520424.tif 000002
【０００７】
国際公開番号WO99／32450は、抗ウイルス剤として有用である以下の構造で示される化合物を開示する。
【０００８】
【化２】
2004520424.tif 000003
【０００９】
国際公開番号WO00／40561は、抗ウイルス剤としての以下のキノリンカルボキサミド構造を開示する。
【００１０】
【化３】
2004520424.tif 000004
【００１１】
国際公開番号WO00／40563は、抗ウイルス剤として以下の４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−Ｎ−キノリンカルボキサミド構造を開示する。
【００１２】
【化４】
2004520424.tif 000005
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式Ｉ：
【００１４】
【化５】
2004520424.tif 000006
【００１５】
[式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＦであり;
Ｙはモルホリニルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルメチル、ヒドロキシプロピニル、またはヒドロキシプロピルであり;
Ｚはｈｅｔ１、または所望により少なくとも１のハロ、ＮＲ１Ｒ２、ＯＲ３またはｈｅｔ２で置換されていてもよいＣ１−７アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、または少なくとも１のＯＨで置換されたＣ２−７アルキルであり；
Ｒ３はＨ、またはＣ１−７アルキルであり；
ここに、ｈｅｔｌは酸素、硫黄または窒素よりなる群から選択される１、２または３のヘテロ原子を有する炭素原子を介して結合した５−または６−員の飽和または不飽和の複素環であり、ここにｈｅｔは所望によりベンゼン環に縮合していてもよく、所望によりハロ、ＯＲ３、ＣＮ、フェニル、ＣＯ２Ｒ３、ＣＦ３、またはさらに１ないし３のＳＲ３、ＮＲ３Ｒ３、ＯＲ３またはＣＯ２Ｒ３基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルよりなる群から選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；および
ｈｅｔ２は酸素、硫黄または窒素よりなる群から選択される１、２または３のヘテロ原子を有する５−または６−員の飽和または不飽和の複素環であり、ここにｈｅｔは所望によりベンゼン環に縮合していてもよく、所望によりハロ、ＯＲ３、ＣＮ、フェニル、ＣＯ２Ｒ３、ＣＦ３、オキソ、オキシム、またはさらに１ないし３のＳＲ３、ＮＲ３Ｒ３、ＯＲ３またはＣＯ２Ｒ３基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルよりなる群から選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよい]
で示される化合物、またはその医薬上許容し得る塩を提供する。
【００１６】
もう１の態様において、本発明は：
医薬上許容し得る担体および有効量の式Ｉで示される化合物を含む医薬組成物、
ヒトを含む哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染症を治療または予防する方法、およびウイルスＤＮＡポリメラーゼと有効阻害量の請求項１記載の化合物もしくはその医薬上許容し得る塩とを接触させることを含む該ポリメラーゼを阻害する方法、
哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染症の医学的治療または予防において使用するための式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容し得る塩
も提供する。
【００１７】
本発明は、式Ｉで示される化合物を調製するのに有用である本明細書中に開示する新規な中間体および方法も提供する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の化合物およびその医薬上許容し得る塩は、抗ウイルス剤として有用である。したがって、これらの化合物は哺乳動物におけるウイルス感染症を駆逐するのに有用である。詳細には、これらの化合物は、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に対する抗ウイルス活性を有する。これらの化合物は、水痘帯状疱疹ヘルペスウイルス、エプシュタイン−バールウイルス、単純ヘルペスウイルス、およびヒトヘルペスウイルス８型（ＨＨＶ−８）のごとき他のヘルペスウイルスに対しても有効である。
【００１９】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症および再狭窄のごとき幾つかの心血管疾患の治療にも有用となり得る。これらの疾患は、ヘルペスウイルスの感染または再活性化から生じる冠状血管壁の炎症と連結して関連付けられている。
【００２０】
本発明の化合物は、動物におけるヘルペスウイルス感染症、例えばウシヘルペスウイルス１−５（ＢＨＶ）、ヒツジヘルペスウイルス１および２、イヌヘルペスウイルス１、ウマヘルペスウイルス１−８（ＥＨＶ）、ネコヘルペスウイルス１（ＦＨＶ）および仮性狂犬病ウイルス（ＰＲＶ）によって引起こされる疾病の治療にも有用となり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明の目的のために、種々の炭化水素含有基の炭素原子含量は、当該基中の炭素原子の最小数および最大数を示す接頭辞によって示し、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊとは整数“ｉ”ないし“ｊ”の炭素原子の基を示す。したがって、例えば、（Ｃ１−７）アルキルとは、１ないし７の炭素原子のアルキルをいい、またはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチル、それらの直鎖および分岐鎖形をいう。
【００２２】
「ｈｅｔ１」なる用語は、酸素、硫黄または窒素よりなる群から選択される１、２または３のヘテロ原子を有する炭素原子を介して結合した５−または６−員の飽和または不飽和の複素環であり、ここにｈｅｔは所望によりベンゼン環に縮合していてもよく、所望によりハロ、ＯＨ、ＣＮ、フェニル、ＣＯ２Ｒ３、ＣＦ３、ＯＣ１−６アルキル、またはさらに１ないし３のＳＲ３、ＮＲ３Ｒ３、ＯＲ３またはＣＯ２Ｒ３基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルよりなる群から選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
「ｈｅｔ２」なる用語は、酸素、硫黄または窒素よりなる群から選択される１、２または３のヘテロ原子を有する５−または６−員の飽和または不飽和の複素環であり、ここにｈｅｔは所望によりベンゼン環に縮合していてもよく、所望によりハロ、ＯＨ、ＣＮ、フェニル、ＣＯ２Ｒ３、ＣＦ３、ＯＣ１−６アルキル、オキソ、オキシム、またはさらに１ないし３のＳＲ３、ＮＲ３Ｒ３、ＯＲ３、またはＣＯ２Ｒ３基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルよりなる群から選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよい。好ましい置換基はオキソまたはヒドロキシである。
【００２４】
ｈｅｔが硫黄原子を含む場合、該硫黄原子はモノ−またはジ−酸化されていてもよい。
「ｈｅｔ１」の例には、限定されるものではないが、ピリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、イミダゾリン、ピリミジン、ピラジンまたはインドールが含まれる。
「ｈｅｔ２」の例には、限定されるものではないが、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、イミダゾール、オキサチオラン、オキサゾリジン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イソクロマン、クロマン、インドリンまたはイソインドリンが含まれる。
【００２５】
キラル中心を有する本発明の化合物が光学活性およびラセミ形で存在し得、それでもって単離し得ることは当業者によって認識されるであろう。化合物が多形を示す場合もあり得る。本発明が、本明細書中に記載する有用な特性を有する本発明の化合物のいずれのラセミ、光学活性、多形、互変、または立体異性体形またはそれらの混合物をも包含すること、如何にして光学活性形を調製するか（例えば、再結晶化技術によるラセミ形の分割によって、光学活性出発物質からの合成によって、キラル合成によって、または光学活性固相を用いたクロマトグラフィー分離によって）および如何にして本明細書中に記載する標準試験または当該技術分野でよく知られている他の同様な試験を用いて抗ウイルス活性を測定するかが当該技術分野でよく知られていることは、理解されるべきである。
【００２６】
本発明の化合物は一般的にＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法に従って命名する。
「医薬上許容し得る塩」とは、親化合物の生物学的有用性および特性を有し、生物学上ほかで望ましくないものではない塩をいう。
【００２７】
哺乳動物とはヒトおよび動物をいう。
【００２８】
「所望により」または「し得る」とは、つづいて記載する事象または状況が、必ずしもそうでなくてもよいが起り得ること、および該記載が該事象または状況が起る事例およびそれが起らない事例を包含することを意味する。
【００２９】
「医薬上許容し得る担体」とは、一般的に安全で、無毒であって生物学上ほかで望ましくないものではない、医薬組成物を調製するのに有用である担体を意味し、獣医学的用途ならびにヒト医薬用途に許容し得る担体を含む。本明細書および請求の範囲で用いる「医薬上許容し得る担体」には、かかる担体の１および１を超えるものの両方が含まれる。
【００３０】
詳細には、Ｘはクロロである。
詳細には、Ｚは所望により１または２のＯＲ３で置換されていてもよいＣｌ−７アルキルである。
詳細には、Ｚは１または２のＯＨで置換されたメチル、エチルまたはプロピルである。
詳細には、ＺはＮＲ１Ｒ２で置換されたメチル、エチルまたはプロピルであり、ここにＲ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃｌ−４アルキル、または１もしくは２のＯＨで置換されたＣ２−６アルキルである。
詳細には、ＺはＮ（ＣＨ３）２で置換されたメチルまたはエチルである。
詳細には、Ｚはｈｅｔ２で置換されたメチルまたはエチルである。
詳細には、ｈｅｔｌはピリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピラジンまたはインドールである。
詳細には、ｈｅｔ２は２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イルである。
詳細には、ｈｅｔ２は１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニルである。
詳細には、Ｙは４−モルホリニルメチルである。
詳細には、Ｙはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルである。
詳細には、Ｙは３−ヒドロキシ−１−プロピニル、または３−ヒドロキシプロピルである。
【００３１】
本発明の例は：
（１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ブチニル］−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ブチニル］−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−８−｛４−［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］−１−ブチニル｝−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（１０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（５−ヒドロキシ−１−ペンチニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（１１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−１−プロピニル］−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、
（１２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−８−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロプ−１−イニル］−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（１３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−ｌ，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（１４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−フルオロプロプ−１−イニル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（１５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−８−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（１６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−８−（ピリジン−３−イルエチニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（１７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−８−（ピリジン−４−イルエチニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（１８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシペント−１−イニル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（１９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（２０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（２１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（２２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（２３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（２４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペント−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（２５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（２６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（２７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル]プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（２８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（２９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（３０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（３１）８−｛３−［ブチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロプ−１−イニル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドである。
【００３２】
本発明の好ましい化合物の例は：
（１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−８−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロプ−１−イニル］−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシペント−１−イニル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル］−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブト−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブト−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（１０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペント−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（１１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（１２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（１３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−８−（ピリジン−３−イルエチニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（１４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（１５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（５−ヒドロキシペント−１−イニル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（１６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（１７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（１８）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（１９）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（２０）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（２１）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−８−（ピリジン−４−イルエチニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（２２）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−８−｛４−［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］ブト−１−イニル｝−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（２３）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（２４）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（２５）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−フルオロプロプ−１−イニル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（２６）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−８−（ピリジン−２−イルエチニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド、
（２７）Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドである。
【００３３】
以下の反応図式Ａ−Ｇは、本発明の式Ｉで示される化合物の調製を記載している。すべての出発物質は有機化学の当業者によく知られている方法によってこれらの反応図式に記載された手法によって調製するか、あるいは商業的に入手し得る。すべての本発明の最終化合物は、これらの反応図式に記載された手法または有機化学の当業者によく知られているであろうそれに類似する手法によって調製する。反応図式に使用するすべての変数は後記に定義するものまたは請求の範囲のものと同様である。
【００３４】
反応図式Ａは、Ｙがテトラヒドロピラニルメチルである式Ｉで示される化合物に対する前駆体の調製を図示する。
【００３５】
【化６】
2004520424.tif 000007
【００３６】
反応図式Ａに示すごとく、４−ニトロベンジルブロミドをトリフェニルホスフィンで処理してホスホニウム塩Ａ−２を得、これはテトラヒドラピラン−４−オンとWittig反応を受けてニトロベンジリジンＡ−３を得る。還元することによりテトラヒドロピラニルメチルアニリンＡ−４を得、これはエトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合し、環化してキノリンＡ−６を得ることができる。高温にて４−クロロベンジルアミンのごときアミンで処理して、対応するアミドＡ−７を得る。炭酸カリウムまたは炭酸セシウムおよびヨウ化メチルのごときアルキル化剤で処理することによりＮ−１窒素をアルキル化して、Ｎ−メチル−オキソ−ジヒドロキノリンＡ−８を得る。
【００３７】
反応図式Ｂは、Ｙがモルホリニルメチルである式Ｉで示される化合物に対する前駆体の調製を図示する。
【００３８】
【化７】
2004520424.tif 000008
【００３９】
反応図式Ｂに示すごとく、アミノ安息香酸エチルをＮ−ヨードスクシンイミドでヨウ素化し、つづいてこのエステルを水素化ジイソブチルアルミニウムまたはスーパーハイドライド（superhydride）で還元してヒドロキシメチルアニリンＢ−３を得る。エトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合し、つづいて対応するアセテートとしてヒドロキシメチル基を保護し、熱環化させてキノリンカルボン酸エステルＢ−６を得る。高温にて４−クロロベンジルアミンのごときアミンで処理すると、アセテートの脱保護および対応するアミドＢ−７への変換を生じる。炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのごとき塩基の存在下でヨウ化メチルのごときアルキル化剤で処理することによってＮ−１窒素をアルキル化して、４−オキソ−ジヒドロキノリンＢ−８を得る。コリジン中のＭｓＣｌで処理することによってヒドロキシメチル基をクロロメチル基に変換し、つづいてクロリドをアミン（モルホリンのごとき）で置換してモルホリニルメチルキノロンＢ−１０を得る。
【００４０】
反応図式Ｃは、Ｙが３−ヒドロキシプロピニルである式Ｉで示される化合物に対する前駆体の調製を図示する。
【００４１】
【化８】
2004520424.tif 000009
【００４２】
反応図式Ｃに示すごとく、ヨードアニリンＣ−１とプロパルギルアルコールのごときアセチレンとのパラジウム触媒カップリングにつづいてＩＣｌのごときヨウ素化剤でのヨウ素化によりヨードアニリンＣ−３を得る。エトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合し、いずれかの高温条件下の環化によってキノリンカルボン酸エステルＣ−４を得る。そのエステルを高温にて４−クロロベンジルアミンのごときアミンで処理し、その後以前の反応図式と同様にしてＮ−１窒素をアルキル化して、３−ヒドロキシプロピニル−４−オキソ−ジヒドロキノリンＣ−６を得る。
【００４３】
反応図式Ｄは、Ｙが３−ヒドロキシプロプロピルである式Ｉで示される化合物に対する前駆体の調製を図示する。
【００４４】
【化９】
2004520424.tif 000010
【００４５】
反応図式Ｄに示すごとく、アセチレンＣ−２を炭素パラジウムのごとき適用な触媒で水素化し、その後Ｎ−ヨードスクシンイミドまたはＩＣｌのごときヨウ素化剤でヨウ素化して２−ヨード−３−ヒドロキシプロピルアニリンＤ−２を得る。アニリンをエトキシメチレンマロン酸ジエチルと縮合させ、対応するアセテートとしてアルコールを保護し、高温条件下で環化させてキノリンカルボン酸エステルＤ−３を得る。そのエステルを４−クロロベンジルアミンのごときアミンで処理すると、対応するアミドへの変換およびアセテート基の脱保護の両方を生じてＤ−４を得る。炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのごとき塩基の存在下でヨウ化メチルのごときアルキル化剤で処理することによってＮ−１窒素をアルキル化して、６−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ヨード−４−オキソ−ヒドロキノリンＤ−５を得る。
【００４６】
また、前記キノリンの多くは、反応図式Ｅに示すごとくＮ−１アルキル基をすでに取込んだアニリンで出発して調製することもできる。これらの場合においては、アニリンから対応するキノリンＥ−２への変換は、エトキシメチレンマロン酸ジエチルとの縮合およびその後のEaton試薬での処理による環化によって行い得る。対応するアミドへの変換は、エステルを高温にて４−クロロベンジルアミンのごとき適当なアミンで処理することまたは酸へのケン化、酸の活性化および目的のアミンとのカップリングを含む幾つかの方法で行い得る。必要なＮ−アルキルアニリンは、前記したアニリンと同様な方法で調製し得る。
【００４７】
【化１０】
2004520424.tif 000011
【００４８】
前記した前駆体は置換型アセチレンとのソノガシラ・カップリング（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＣｕＩ、Ｅｔ２ＮＨ）を受けて、反応図式Ｆに示すごとく目的の化合物を得ることができる。
【００４９】
【化１１】
2004520424.tif 000012
【００５０】
反応図式Ｇに示すごとく、出発物質Ｇ−０（その調製はＢ−１０として反応図式に記載（式中、Ｘはクロロ））をパラジウム触媒条件下でプロパルギルアルコールと反応させて、式Ｇ−１で示される化合物[Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド]を得る。化合物Ｇ−１のアルコールを脱離基に変換し、種々のｈｅｔで置換して式Ｇ−２の化合物を得る。また、式Ｇ−１の化合物のアルコールを脱離基に変換し、アミンと反応させて式Ｇ−３の化合物を得ることもできる。
【００５１】
【化１２】
2004520424.tif 000013
【００５２】
前記した合成手法が現存している単なる代表例であって、別の合成手法が有機化学の当業者に知られていることは当業者であれば明らかであろう。
【００５３】
医薬上の塩
式Ｉで示される化合物はその天然の形態または塩として使用し得る。安定した無毒な塩を形成することが望ましい場合には、医薬上許容し得る塩としての化合物の投与が適当となり得る。医薬上許容し得る塩の例は生理学上許容し得るアニオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩であり、例えばトシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ケトグルタル酸塩、およびグリセロリン酸塩である。好適な無機塩も形成し得、それには塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩が含まれる。
【００５４】
医薬上許容し得る塩は、例えば本発明の化合物と好適な酸とを反応させて生理学上許容し得るアニオンを得ることによって、当該技術分野でよく知られている標準的な手法を用いて得ることができる。
【００５５】
投与の経路
哺乳動物（すなわち、ヒトおよび動物）におけるウイルス感染症を治療または駆逐するための治療用途においては、本発明の化合物、その医薬組成物および他の抗ウイルス剤を経口、非経口、局所、直腸、粘膜内または腸内投与し得る。
【００５６】
非経口投与には、全身効果を創製するための間接注射または患部への直接注射が含まれる。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、鞘内、眼内、鼻腔内、空洞内の注射または注入技術である。
【００５７】
局所投与には、例えば眼、外耳および中耳の感染を含む耳、膣、開口傷、表皮および下部皮膚構造を含む皮膚、または他の下流部腸管のごとき局所適用によって容易にアクセス可能な感染領域または器官の治療が含まれる。また、全身的な効果を創製するための経皮デリバリーも含まれる。
直腸投与には坐剤の形態が含まれる。
粘膜内投与には鼻腔エアゾール剤または吸入適用が含まれる。
投与の好ましい経路は経口および非経口である。
【００５８】
組成物／処方
本発明の医薬組成物は、例えば慣用的な混合、溶解、造粒、糖衣、微粒子化（levigating）、乳化、被包、捕捉、凍結乾燥法または噴霧乾燥のような当該技術分野においてよく知られている方法によって製造し得る。
本発明に従って使用するための医薬組成物は、医薬上使用し得る調製物への有効化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む１またはそれを超える生理学上許容し得る担体を用いて慣用的様式で処方化し得る。適当な処方は、選択する投与の経路に依存する。
【００５９】
経口投与に関しては、化合物は、有効化合物と当該技術分野でよく知られている医薬上許容し得る担体とを合することによって処方化し得る。かかる担体により、本発明の化合物を、患者による経口摂取のための錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、溶液剤、乳剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして処方化することが可能となる。担体は、希釈剤、賦香剤、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、および被包化剤としても機能し得る少なくとも１の物質とし得る。かかる担体または賦形剤の例には、限定されるものではないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、スクロース、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、デンプン、ゼラチン、セルロース性物質、低融点ワックス、カカオ脂またはカカオ粉末、ポリエチレングリコールのごときポリマーおよび他の医薬上許容し得る物質が含まれる。
【００６０】
糖衣錠のコアは好適なコーティングと一緒に提供される。この目的のために、濃縮した砂糖溶液を用いることができ、これは所望によりアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶剤または溶剤混合物を含んでいてもよい。有効化合物用量の異なる組合せを同定または特徴付けするために、色素または染料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加し得る。
【００６１】
経口的に使用し得る医薬組成物には、ゼラチン製のプッシュ−フィット（push-fit）カプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはソルビトールのごとき可塑剤製の軟質の密閉カプセル剤が含まれる。該プッシュ−フィットカプセル剤には、ラクトースのごとき充填剤、デンプンのごとき結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのごとき滑剤、および所望により安定化剤と混合した有効成分を含み得る。軟質カプセル剤においては、有効化合物を、脂肪油、液体パラフィン、液体ポリエチレングリコール、cremophor、capmul、溶媒または長鎖モノ−もしくはジ−またはトリグリセリドのごとき好適な液体中に溶解または懸濁し得る。安定化剤もこれらの処方に添加し得る。
【００６２】
液体形態組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、これらは、所望により好適な慣用的着色剤、賦香剤、安定化剤および濃化剤を含有していてもよい、水および水−プロピレングリコールおよび水−ポリエチレングリコール系に溶解した本発明の化合物の溶液を提供し得る。
【００６３】
化合物は、例えば注射、巨丸剤注射または連続注入による非経口投与用に処方化することもできる。非経口投与用の処方は、例えば、添加した保存料とともに、アンプルまたは複数の用量の容器中の、ユニット投与形態でも提供し得る。組成物は油性または水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のごとき形態をとり得、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤のごとき処方化物質を含み得る。
【００６４】
注射に関しては、本発明の化合物は、水溶液、好ましくは生理学的に和合性の緩衝液または生理食塩水中に処方化し得る。好適な緩衝剤には、オルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リシンおよびＬ（＋）−アルギニンが含まれる。
【００６５】
非経口投与には、限定するものではないが、有効化合物の塩のごとき水溶性形態の水溶液も含まれる。さらに、有効化合物の懸濁剤は脂肪親和性のビヒクル中に調製し得る。好適な脂肪親和性ビヒクルには、ゴマ油のごとき脂肪油、オレイン酸エチルおよびトリグリセリドのごとき合成脂肪酸エステル、またはリポソームのごとき物質が含まれる。水性注射懸濁剤には、カルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランのごとき懸濁剤の粘度を上昇させる物質を含み得る。所望により、懸濁剤には、安定化剤および／または化合物の溶解度を上昇させて高度に濃縮した液剤の調製を可能とする剤も含み得る。
【００６６】
また、有効成分は好適なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を全く含まない水で使用する前に構成するための粉末形態とし得る。坐剤投与に関しては、剤と、室温では固体であるが腸内の温度では液体となり、したがって直腸中で融解して薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤とを混合することによっても処方化し得る。かかる物質にはカカオ脂、ミツロウおよび他のグリセリドが含まれる。
【００６７】
吸入による投与に関しては、本発明の化合物を液体、乾燥粉末または懸濁液の形態のエアゾールスプレーを介して簡便にデリバリーし得る。エアゾールは圧縮パックまたはネブライザーおよび好適な高圧ガスを用い得る。圧縮エアゾールの場合には、投与量単位は計量した量をデリバリーするためのバルブを配することによって制御し得る。吸入器に使用するための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジはラクトースまたはデンプンのごとき粉末ベースを含有して処方化し得る。
【００６８】
局所適用に関しては、医薬組成物を１またはそれを超える担体に懸濁または溶解した有効成分を含有する好適な軟膏に処方化し得る。本発明の化合物を局所投与するための担体には、限定されるものではないが、鉱油、液体ペトロラタム、白鉱油（white petrolatum）、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化性ワックスおよび水が含まれる。また、医薬組成物は、１またはそれを超える医薬上許容し得る担体に懸濁または溶解した有効成分を含有する懸濁剤、乳剤またはクリームのごとき好適なローション剤に処方化刺得る。好適な担体には、限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【００６９】
眼および耳炎用途に関しては、塩化ベンジルアルコニウムのごとき保存剤を含むかまたは含まない、医薬組成物を等張のｐＨ調節した無菌塩類溶液中の微粒化懸濁液として、または好ましくは等張のｐＨ調節した無菌塩類溶液中の液剤として処方化し得る。また、眼用途に関しては、医薬組成物を、鉱油のごとき軟膏に処方化し得る。
【００７０】
前記した処方に加えて、化合物はデポー調製物としても処方化し得る。かかる長期作用処方は、インプラントの形態とし得る。本発明の化合物は好適なポリマー、疎水性物質とともに、または限定されるものではないが低溶解性塩のごとき低溶解性の誘導体としてこの経路用に処方化し得る。
【００７１】
さらに、化合物は徐放系を用いてデリバリーし得る。種々の徐放性物質が確立されており、当業者によく知られている。徐放性カプセル剤は、その化学的性質に依存して、２４時間または数日に及んで化合物を放出し得る。
【００７２】
投与量
本発明における使用に好適な医薬組成物には、意図する目的、すなわち感染性疾患の治療または予防を達成するのに十分な量で有効成分が含まれる組成物が含まれる。より詳細には、治療有効量とは、疾患の病徴を予防、緩和または改善するために、または治療する対象の生存を延長するために有効な化合物の量を意味する。
【００７３】
医薬組成物および単位投与量形中の有効化合物、すなわち本発明の化合物の量は、投与の様式、特定の化合物の効力および望ましい濃度に依存して広く変化または調節し得る。治療有効量の決定は、当業者の能力の十分に範囲内である。一般的に、有効成分の量は組成物の０.５重量％ないし９０重量％の範囲内であろう。
【００７４】
一般的に、有効成分の投与量の抗ウイルス有効量は約０.１ないし約４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約１.０ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内であろう。投与量が各対象の要求および治療するウイルス感染症の重度に応じて変化し得ることは理解されるべきである。
【００７５】
望ましい用量は、単一用量または適当な間隔を空けて、例えば１日当たり２、３、４またはそれを超える準用量として投与する分割用量で存在し得る。準用量それ自体は、さらに、例えば多数の別々の自由に離れた投与；例えば、吸入器からの複数の吸入または複数の点眼の眼への適用に分割し得る。
【００７６】
また、望ましい血漿中濃度を迅速に達成するために投与する初期投与量を前記した上限を超えて増加させ得ることは理解されるべきである。一方、初期投与量を最適量よりも少量にし、特定の状況に応じて治療の過程で日投与量を漸進的に増加させ得る。望しい場合には、日用量を投与用の複数の用量、例えば１日当たり２ないし４回に分割することもできる。
【００７７】
局所投与または選択的取込みの場合においては、薬剤の有効局所濃度は血漿中濃度と関係しなくてもよく、望ましい投与量を決定するために当該技術分野で知られている他の手法を用いることができる。
【００７８】
生物データ
多くの本発明の化合物がＣＭＶポリメラーゼに対して活性を示しているが、これらの化合物はこのまたは他の機構の作用によってサイトメガロウイルスに対して活性であり得る。したがって、ＣＭＶポリメラーゼに対するこれらの化合物の活性の以下の記載は本発明を特定の機構の作用に限定するものではない。
【００７９】
本発明は以下に記載する１またはそれを超えるアッセイにおいて活性を示している。すべてのこれらのアッセイは化合物の活性の指標およびしたがって抗ウイルス剤としてのその使用の指標である。
【００８０】
ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイは、出典明示して本明細書の一部とみなすN. D. Cookら, Pharmaceutical Manufacturing International, 49-53頁(1992); K. Takeuchi, Laboratory Practice, 9月号 (1992)；米国特許第4,568,649号 (1986)のごとき幾つかの参考文献に記載されているシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて行う。反応は９６穴プレートで行う。アッセイは、５.４ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）、１１.７ｍＭ  ＫＣｌ、４.５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.３６ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡおよび９０ｎＭ  ３Ｈ−ｄＴＴＰを用いて、１００μｌ体積において行う。アッセイは、最終濃度２ｍＭのＣＨＡＰＳ（３−［（３−コラミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパン−スルホン酸）の存在下または不存在下で行う。ＨＣＭＶポリメラーゼを５０％グリセリン、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）、１００μｇ／ｍｌ  ＢＳＡおよび０.０１％  アジ化ナトリウムを含有する酵素希釈緩衝液に希釈する。組換えバキュロウイルス感染−ＳＦ−９細胞で発現させ、文献記載の方法に従って精製したＨＣＭＶポリメラーゼを、１０％（または１０μｌ）で最終反応体積、すなわち１００μｌに添加する。化合物を５０％  ＤＭＳＯに希釈し、１０μｌを各ウェルに添加する。対照ウェルには等濃度のＤＭＳＯを含ませる。別段指摘しない限り、６ｎＭ  ビオチニル化したポリ（ｄＡ）−オリゴ（ｄＴ）テンプレート／プライマーの酵素、基質および興味のある化合物を含有する反応混合物への添加を通して反応を開始させる。プレートを２５℃または３７℃の水浴中でインキュベートし、ウェル当り４０μｌ／反応の０.５Ｍ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８）の添加を介して終了させる。反応は、基質取込みが線形であって用いた酵素および条件に依存して変化する時間枠、すなわち、ＨＣＭＶポリメラーゼについては３０分以内に終了させる。反応終了後に、１０μｌのストレプトアビジン−ＳＰＡビーズ（ＰＢＳ／１０％  グリセリン中の２０ｍｇ／ｍｌ）を添加する。プレートを３７℃にて１０分間インキュベートし、ついで室温に平衡化させ、Packard Topcount上でカウントする。線形回帰を行って、コンピュータソフトウェアを用いてＩＣ５０を算出する。
【００８１】
上記ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイの変形バージョンは、以下の変化を伴なう以外は前記と同様に行う：化合物はアッセイ緩衝液への最終希釈まで１００％  ＤＭＳＯに希釈する。以前のアッセイでは、化合物を５０％  ＤＭＳＯに希釈する。４.５ｍＭ  ジチオスライトール（ＤＴＴ）をポリメラーゼ緩衝液に添加する。また、より迅速なポリメラーゼ反応を生じるより活性であるような異なるロットのＣＭＶポリメラーゼを用いる。
このアッセイにおける本発明の化合物の試験の結果を下記の表１に示す。
すべての結果はポリメラーゼのＩＣ５０（μＭ）値として掲載する。表１において、「ｎ．ｄ.」とは測定していない活性データをいう。
【００８２】
【表１】
2004520424.tif 000014
【００８３】
本発明の化合物およびその調製は以下の実施例と結合すればより良好に理解されるであろうが、該実施例は本発明を説明するためのものであって本発明の範囲を減縮するものではない。
【００８４】
調製例１  臭化（４−ニトロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウム
３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のトリフェニルホスフィン（２５.９２ｇ）の溶液に、４−ニトロベンジルブロミド（３１.４７ｇ）を添加する。その溶液を一晩攪拌させる。その混合物を濃縮する。得られた固形物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて５４.５８ｇ（９５％）の目的生成物を白色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：1H NMR (CDCl3) δ7.81, 7.75, 7.61, 7.47, 5.99.
【００８５】
調製例２  ４−（４−ニトロベンジリデン）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
５００ｍＬの３口フラスコにＮａＨ（鉱油中の６０％懸濁液２.０ｇ）および３５ｍＬのＤＭＳＯを添加する。得られた溶液を８０℃にて１時間加熱し、ついで氷水浴中で冷却する。ついで、これに、２００ｍＬの加熱ＤＭＳＯ中の臭化ホスホニウム（２３.９２ｇ）の溶液を添加する。その混合物を室温にて１時間攪拌する。ついで、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４.６２ｍＬ）を添加する。その混合物を室温にて一晩攪拌させ、ついで８０℃にて２日間攪拌させる。その混合物を氷上に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出する。合した有機抽出物を乾燥し、凝縮する。クロマトグラフィー（Biotage flash 40S、ヘキサンから８０％ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンへのグラジエント）により、４.８３ｇ（４４％）の目的生成物を明黄色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：1H NMR (CDCl3) δ8.19, 7.35, 6.38, 3.82, 3.70, 2.55, 2.46.
【００８６】
調製例３  ２−ヨード−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アニリン
４−（４−ニトロベンジリデン）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２.０ｇ）およびＰｔＯ２（０.２ｇ）の混合物を４０p.s.i.の水素下で３.５時間水素化する。その混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を凝縮する。その粗製残渣を４０ｍＬのＣＨＣｌ３および４ｍＬのＭｅＯＨの混合物に溶解する。これに酢酸ナトリウム（２.２４ｇ）を添加し、つづいてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＩＣｌ（０.６９ｍＬ）の溶液を滴下する。その反応物を室温にて１時間攪拌し、ついで氷冷した重亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）に注ぐことによってクエンチする。その混合物を３０分間攪拌し、ついですべての有機物が留去するまで濃縮する。水性溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出する。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、凝縮する。その粗製生成物をクロマトグラフィー（Biotage flash 40M、溶出液ＣＨ２Ｃｌ２）に付して１.０ｇ（３４％）の目的生成物を黄色油性物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：1H NMR (CDCl3) δ7.47, 6.95, 6.76, 3.95, 3.34, 2.41, 1.68, 1.56, 1.31;OAMS支持イオン: ESI+ 318.1.
【００８７】
調製例４  ４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−キノリンカルボン酸エチル
２−ヨード−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アニリン（１.０ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（０.７０ｍＬ）の混合物を１３０℃にて１時間加熱する。その混合物を室温まで冷却する。ジフェニルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、その反応物を２５０℃に１時間加熱する。その混合物を冷却し、得られた固形物を収集し、ヘキサンで洗浄する。その粗製生成物をクロマトグラフィー（Biotage flash 40M、溶出液２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して０.８０ｇ（５８％）の目的生成物を灰色がかった白色の固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点218-222℃(分解); 1H NMR (DMSO-d6) δ11.18, 8.45, 8.09, 7.95, 4.22, 3.80, 3.22, 2.61, 1.76, 1.45, 1.27, 1.20; IR (drift) 3073, 2928, 2918, 1709, 1619, 1600, 1560, 1517, 1327, 1292, 1216, 1170, 1154, 1135, 1090 cm-1. OAMS支持イオン: ESI+ 442.0 ESI- 441.0; HRMS(FAB) C18H２OIN04+H1として計算値 442.0517、実測値442.0526;元素分析C18H2OIN04として計算値: C, 48.99; H, 4.57; N, 3.17、実測値: C, 49.09; H, 4.58; N, 3.24.
【００８８】
調製例５  Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−キノリンカルボキサミド
４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−キノリンカルボン酸エチル（０.８ｇ）および４−クロロベンジルアミン（１.５４ｍＬ）の懸濁液を１８０℃にて１時間加熱する。その反応物を室温に冷却する。得られた固形物を収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄する。その粗製固形物をシリカに吸着させてクロマトグラフィー（Biotage flash 40S、溶出液１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ついて２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付す。ＴＬＣによって均一であることが確認された画分を合して濃縮する。得られた固形物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートして０.７３ｇ（７５％）の目的生成物を白色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点257-259℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ10.39, 8.70, 8.15, 8.04, 7.38, 4.54, 3.80, 3.22, 2.63, 1.79, 1.48, 1.24; IR (drift) 2925, 1654, 1596, 1554, 1513, 1493, 1099, 1090, 850, 828, 811, 799, 781, 766, 724 cm-1; OAMS支持イオン: ESI+ 536.7 ESI-534.7 ;元素分析C23H22ClIN203として:計算値 C, 51.46; H, 4.13; N, 5.22, 実測値: C, 51.31; H, 4.13; N, 5.20.
【００８９】
調製例６  Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド  ＰＮＵ−２８９１０９
５ｍＬのＤＭＦ中のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−キノリンカルボキサミド（０.０７５ｇ）およびＫ２ＣＯ３（０.０７７ｇ）の混合物に、ヨウ化メチル（２.４ｇ）を添加し、その混合物を室温にて５日間攪拌する。ついで、その混合物を水に注ぎ、得られた固形物を収集する。その粗製生成物をクロマトグラフィー（Biotage flash 40S、溶出液ＣＨ２Ｃｌ２、ついで１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付す。ＴＬＣによって均一であることが確認された画分を合し、濃縮する。得られた固形物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化させて０.０３７ｇ（４８％）の目的生成物を白色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 175-177℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ10.21, 8.75, 8.37, 8.16, 7.37, 4.55, 4.38, 3.80, 3.22, 2.62, 1.75, 1.45, 1.20; IR (拡散反射) 2926, 1658, 1598, 1575, 1538, 1489, 1459, 1360, 1243, 1234, 1134, 1103, 1091, 1015, 808 cm-1 ; MS (EI) m/z550 (M+), 550, 410, 384, 383, 257, 142, 142, 140, 115, 55;元素分析 C24H24ClIN203として計算値: C, 52.33; H, 4.39; N, 5.09;実測値: C, 52.09; H, 4.36; N, 5.09.
【実施例１】
【００９０】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド  ＰＮＵ−２８９１１０
【００９１】
【化１３】
2004520424.tif 000015
【００９２】
１０ｍＬのＥｔ２ＮＨおよび５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（０.２００ｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０.０１２ｇ）およびＣｕＩ（０.０２９ｇ）の溶液にプロパルギルアルコール（０.０２１ｇ）を添加する。その混合物を室温にて一晩攪拌させておく。溶媒を蒸発させ、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水との間に分配させる。その水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出する。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、凝縮する。その粗製生成物をクロマトグラフィーに付す（Biotage flash 40S、溶出液１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ついで２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＴＬＣによって均一な画分を合し、濃縮する。得られた固形物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏから再結晶化させて０.１１４ｇ（６６％）の目的生成物を白色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 166-168℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ10.29, 8.74, 8.15, 7.77, 7.38, 5.42, 4.56, 4.42, 4.39, 3.80, 3.22, 2.65, 1.77, 1.45, 1.24; IR (拡散反射) 2916, 2850, 1657, 1603, 1556, 1489, 1408, 1359, 1244, 1131, 1109, 1088, 1014, 849, 810cm-1; MS (EI) m/z478 (M+), 338, 312, 311, 226, 140, 125, 89, 77, 56, 55; HRMS (FAB) C27H27ClN204+H1として計算値 479.1737, 実測値479.1735;元素分析 C27H27ClN204として計算値: C, 67.71; H, 5.68; N, 5.85;実測値:C, 67.31; H, 5.73; N, 5.74.
【実施例２】
【００９３】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
【００９４】
【化１４】
2004520424.tif 000016
【００９５】
７ｍＬのジエチルアミン中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（０.０７４ｇ）、ヨウ化銅（０.０１３ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０.００７ｇ）および３−ブチン−１−オール（０.０２ｍＬ）の溶液を室温にて３日間攪拌する。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間に分配させる。その水性物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。その有機物を合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカに吸着させる。Biotage Flash 40Sクロマトグラフィー（溶出液ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、０.５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、１.５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、７％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ））により精製して褐色残渣として生成物を得る。その残渣を最小限量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ヘキサンを添加して再結晶化に影響させる。その溶液を冷蔵庫に１８時間入れ、その後に生成物を収集し、乾燥させる（０.０３７ｇ、５７％）。
物理学的特徴は以下のとおり：融点186-188℃; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ10.31, 8.73, 8.13, 7.76, 7.40, 7.36, 4.96, 4.55, 4.43, 3.80, 3.64, 3.22, 2.64, 1.77, 1.43, 1.22; IR (drift) 2917, 1656, 1603, 1556, 1492, 1446, 1361, 1231, 1127, 1086, 1056, 845, 808, 744, 703cm-1 ; MS (FAB) m/z493, 495, 494, 493, 492, 353, 352, 350, 219, 127, 125.
【実施例３】
【００９６】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
【００９７】
【化１５】
2004520424.tif 000017
【００９８】
７ｍＬのジエチルアミン中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−１−メチル−４−オキソ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（０.０７０ｇ）、ヨウ化銅（０.０１３ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０.００７ｇ）およびＮ, Ｎ−ジメチルプロパルギルアミン（０.０２０ｍＬ）の溶液を室温にて３日間攪拌する。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間に分配させる。その水性層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。その有機物を合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカに吸着させる。Biotage flash 40Sクロマトグラフィー（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ））により精製して褐色残渣として生成物を得る。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いた再結晶化により目的生成物を得る（０.０４６ｇ、７０％）。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 157-159℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.74, 8.16, 7.81, 7.40, 7.36, 4.56, 4.44, 3.80, 3.57, 3.22, 2.66, 2.31, 1.77, 1.45, 1.23; IR (drift) 2916, 2852, 1656, 1604, 1552, 1490, 1466, 1448, 1360, 1243, 1133, 1128, 1091, 1014, 808 cm-1 ; MS (FAB) m/z506, 509, 508, 507, 506, 505, 504, 365, 338, 125, 58; HRMS (FAB) C29H32ClN303+H1として計算値506.2210, 実測値506.2202.
【００９９】
調製例７  ４−アミノ−３−ヨード安息香酸エチル
ＤＭＦ（３３ｍＬ）中の４−アミノ安息香酸エチル（１３.０ｇ）の溶液に、ＤＭＦ（３９ｍＬ）中のＮ−ヨードスクシンイミド（１８.６ｇ）の溶液を添加する。その反応物を室温にて一晩攪拌する。その混合物を８００ｍＬの水に注ぐ。得られた固形物を収集し、乾燥させて２０.７ｇ（９０％）の標題化合物を得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 71-74℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.10, 7.65, 6.74, 4.21, 1.27; IR (drift) 3455, 3364, 1688, 1615, 1592, 1364, 1324, 1292, 1286, 1249, 1152, 1127, 818, 762, 671 cm-l ; OAMS支持イオン: ESI+ 291.9 ESI-289.9;元素分析 C9H10IN02として計算値: C, 37.14; H, 3.46; N, 4.81, 実測値: C, 37.02; H, 3.44; N, 4.81.
【０１００】
調製例８  （４−アミノ−３−ヨードフェニル）メタノール
０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５６ｍＬ）中の４−アミノ−３−ヨード安息香酸エチル（８.０ｇ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の水素化ジイソブチルアルミニウム（１１０ｍＬの１Ｍ溶液）を添加する。その反応物を０℃にて２時間攪拌し、ついでＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチする。これに１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加する。その混合物を濃縮して有機物を除去する。その水性溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出する。合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカに吸着させ、クロマトグラフィー（Biotage flash 40M、溶出液ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）、１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）、２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付す。ＴＬＣによって均一である画分を合し、濃縮して（４−アミノ−３−ヨードフェニル）メタノールを得る。
物理学的特徴は以下のとおり：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.49, 7.01, 6.70, 6.00, 4.95, 4.28.
【０１０１】
調製例９  ２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−ヨードアニリノ］メチレン｝マロン酸ジエチル
（４−アミノ−３−ヨードフェニル）メタノール（５.９７ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（５.３４ｍＬ）の溶液を１００℃に３０分間加熱する。その反応物を室温に冷却する。得られた固形物をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨの混合物に溶解し、シリカに吸着させ、クロマトグラフィー（Biotage flash 40M、溶出液ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、０.５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５Ｌ））に付する。生成物を含有する画分を合し、濃縮して２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−ヨードアニリノ］メチレン｝マロン酸ジエチルを白色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 152-154℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.0, 8.43, 7.83, 7.47, 7.38, 5.29, 4.45, 4.23, 4.14, 1.27, 1.25; IR (drift) 1680, 1644, 1593, 1423, 1384, 1373, 1349, 1296, 1285, 1267, 1242, 1202, 1036, 1004, 798 cm-1 ; OAMS支持イオン: ESI+ 419. 7 ESI-417.8;元素分析 C15H18IN05として計算値: C, 42.98; H, 4.33 ; N, 3.34, 実測値: C, 42.73; H, 4.21; N, 3.33.
【０１０２】
調製例１０  ２−（｛４−［（アセチルオキシ）メチル］−２−ヨードアニリノ｝メチレン）マロン酸ジエチル
酢酸（０.２４ｍＬ）中の２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−ヨードアニリノ］メチレン｝マロン酸ジエチル（０.２０ｇ）および無水酢酸（０.０５４ｍＬ）の溶液を８０℃に一晩加熱する。その反応物を室温に冷却し、５０ｍＬの水に注ぐ。得られた固形物を濾過し、乾燥させて０.１９ｇ（８７％）の２−（｛４−［（アセチルオキシ）メチル］−２−ヨードアニリノ｝メチレン）マロン酸ジエチルを白色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 128-131℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.99, 8.44, 7.91, 7.51, 7.44, 5.01, 4.24, 4.14, 2.06, 1.27, 1.25; IR (drift) 1737, 1686, 1648, 1600, 1428, 1362, 1349, 1299, 1267, 1248, 1209, 1039, 1023, 809, 797 cm-l ; OAMS支持イオン: ESI+ 461.7 ESI-459.7;元素分析 C17H2OIN06として計算値: C, 44.27; H, 4.37; N, 3.04, 実測値: C, 44.39; H, 4.37; N, 3.09.
【０１０３】
調製例１１  ６−［（アセチルオキシ）メチル］−４−ヒドロキシ−８−ヨード−３−キノリンカルボン酸エチル
Ｐｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２−（｛４−［（アセチルオキシ）メチル］−２−ヨードアニリノ｝メチレン）マロン酸ジエチル（１.７５ｇ）の溶液を２５０℃にて４０分間加熱する。その反応物を室温に冷却し、ヘキサンで希釈する。得られた固形物を収集し、乾燥させる。その粗製固形物をシリカに吸着させ、クロマトグラフィーに付す（Biotage flash 40S、溶出液ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ））。生成物を含有する画分を収集し、濃縮して０.９８ｇ（６２％）の６−［（アセチルオキシ）メチル］−４−ヒドロキシ−８−ヨード−３−キノリンカルボン酸エチルを得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 119-123℃: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.29, 8.48, 8.23, 8.16, 5.15, 4.23, 2.09, 1.28 ; IR (drift) 2993, 2956, 1738, 1711, 1602, 1550, 1524, 1331, 1293, 1284, 1242, 1218, 1172, 1093, 1035 cm-1 ;OAMS支持イオン: ESI+ 415.8 ESI-413.9; HRMS (FAB) C15H14IN05+H1として計算値 415.9997, 実測値416.0000;元素分析 C15H14IN05として計算値: C, 43.39; H, 3.40; N, 3.37, 実測値: C, 43.55; H, 3.39; N, 3.73.
【０１０４】
調製例１２  Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−８−ヨード−３−キノリンカルボキサミド
６−［（アセチルオキシ）メチル］−４−ヒドロキシ−８−ヨード−３−キノリンカルボン酸エチル（０.９０ｇ）および４−クロロベンジルアミン（２.６ｍＬ）の懸濁液を１８０℃にて１時間加熱する。その反応物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈する。得られた固形物を濾過し、アセトンでトリチュレートして０.７４ｇ（７３％）のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−８−ヨード−３−キノリンカルボキサミドを得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 283-286℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.61, 10.29, 8.71, 8.23, 7.38, 5.46, 4.60, 4.55; IR (drift) 3369, 3235, 1654, 1598, 1556, 1517, 1491, 1351, 1281, 1213, 1181, 1069, 811, 799, 723 cm-l;OAMS支持イオン: ESI+ 468.6 ESI-466.6;元素分析 C18H14ClIN2O3として計算値: C, 46.13; H, 3.01; N, 5.98, 実測値: C, 46.12; H, 2.99; N, 5.99.
【０１０５】
調製例１３  Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（ヒドロキシメチル）−８−ヨード−１−メチル−４−オキソ−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
無水ＤＭＦ（１１６.７ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−８−ヨード−３−キノリンカルボキサミド（６.５ｇ）の溶液を６５℃に加熱して出発物質を可溶化する。その溶液を室温まで放冷する。この溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７.６８ｇ）およびＣＨ３Ｉ（８.６５ｍＬ）を添加する。その反応物を室温にて一晩攪拌する。その反応物をＨ２Ｏ（１Ｌ）に注いで生成物を沈澱させる。固形物を濾過し、シリカに吸着させ、２バッチでクロマトグラフィー（溶出液  １００％  ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０.５％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２中の１％  ＭｅＯＨ（９Ｌ））に付す。生成物を含有する画分を合し、凝縮して３.６ｇ（５４％）の目的生成物を白色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり:融点 242-244℃; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ10.21, 8.76, 8.44, 8.33, 7.40, 5.48, 4.59, 4.56, 4.39; IR (drift) 1658, 1599, 1579, 1551, 1492, 1457, 1359, 1120, 1114, 1091, 1017, 806, 740, 693, 672 cm-1 ; MS (ESI) m/z482.9 (M+H)+;元素分析C19H16ClIN203として計算値: C, 47.28; H, 3.34; N, 5.80、実測値: C, 47.42; H, 3.36; N, 5.77.
【０１０６】
調製例１４  Ｎ−（４−クロロベンジル）−６−（クロロメチル）−８−ヨード−１−メチル−４−オキソ−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
１７３ｍＬの無水ＤＭＦ中のＮ−（４−クロロベンジル）−６−（ヒドロキシメチル）−８−ヨード−１−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（４.８９ｇ）、ＤＭＡＰ（２０９ｍｇ）およびコリジン（１.５９ｍＬ）の溶液を６５℃に加熱して出発物質を可溶化する。この溶液に、塩化メタンスルホニル（２.７７ｍＬ）を室温にて添加する。その反応物を６５℃にて２時間加熱し、ついで室温まで放冷する。その反応物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注いで生成物を沈澱させる。その固形物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化させて４.７４ｇ（９３％）の目的生成物を白色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 237-239℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.14, 8.78, 8.57, 8.43, 7.38, 4.91, 4.56, 4.40; IR (drift) 3051, 1661, 1599, 1577, 1552, 1491, 1401, 1357, 1261, 1115, 1106, 1092, 807, 799, 710 cm-l; MS (ESI) m/z500.7 (M+H)+;元素分析C19H15Cl2IN202として計算値: C, 45.54; H, 3.02; N, 5.59、実測値: C, 45.50; H, 3.05; N, 5.58.
【０１０７】
調製例１５  Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
無水ＤＭＦ（１４９ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−６−（クロロメチル）−８−ヨード−１−メチル−４−オキソ−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（３.９５ｇ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.７９ｍＬ）およびモルホリン（０.９６ｍＬ）の溶液を６５℃にて１−２時間加熱する。その反応物を室温まで放冷し、ついでＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注いで生成物を沈澱させる。その固形物を濾過し、シリカに吸着させ、ついでクロマトグラフィー（溶出液  １００％  ＣＨ２Ｃｌ２（０.５％  ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の１.５％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％  ＭｅＯＨ（ＩＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の２.５％  ＭｅＯＨ（２Ｌ））に付す。生成物を含有する画分を合し、凝縮して３.１７ｇ（７３％）の目的生成物を白色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 156-158℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.19, 8.77, 8.45, 8.30, 7.38, 4.55, 4.39, 3.58, 2.37; IR (drift) 1662, 1598, 1575, 1544, 1489, 1458, 1398, 1360, 1347, 1333, 1243, 1114, 1015, 1008, 810 cm-1 ; MS (FAB) m/z552, 554, 553, 552, 551, 550, 426, 425, 411, 125, 100;元素分析C23H23ClIN303として計算値: C, 50.06; H, 4.20; N, 7.61、実測値: C, 49.99; H, 4.15; N, 7.58.
【実施例４】
【０１０８】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
【０１０９】
【化１６】
2004520424.tif 000018
【０１１０】
９.６ｍＬのＥｔ２ＮＨ中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（２６４ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１７.３ｍｇ）およびＣｕＩ（４.７ｍｇ）の溶液に、プロパルギルアルコール（０.０２９ｍＬ、０.４９２ｍｍｏｌ）を添加する。蒸留したＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）を添加して、反応物を可溶化することを助ける。その反応物を室温にて一晩攪拌し、ついで凝縮して溶媒を除去する。その粗製生成物をシリカに吸着させ、クロマトグラフィー（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２中の１％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２中の３％  ＭｅＯＨ（２Ｌ））に付す。生成物を含有する画分を合し、凝縮して１４８.２ｍｇ（６３％）の目的生成物を褐色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 180-183℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.27, 8.76, 8.28, 7.85, 7.38, 5.43, 4.56; 4.43, 4.39, 3.58; 2.37; IR (drift) 3415, 3364, 1662, 1602, 1578, 1551, 1492, 1432, 1361, 1352, 1330, 1114, 1017, 810, 799 cm-1; HRMS (FAB) C26H26ClN304+H1として計算値480.1690、実測値480.1697.
【実施例５】
【０１１１】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］−１−メチル−６−（４モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
【０１１２】
【化１７】
2004520424.tif 000019
【０１１３】
Ｅｔ２ＮＨ（６.２ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（３００ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９.１ｍｇ）およびＣｕｌ（５.２ｍｇ）の溶液に、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（０.０６５ｍＬ）を添加する。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加して反応物を可溶化するのを助ける（超音波処理も必要とする）。その反応物を室温にて一晩攪拌し、ついで凝縮する。得られた残渣を高真空下に置いて残留ＤＭＦを除去する。その粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間に分配させる。その水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で抽出する。合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、凝縮する。その粗製生成物をシリカに吸着させ、クロマトグラフィー（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２中の１％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２中の６％  ＭｅＯＨ（１Ｌ））に付す。生成物を含有する画分を合し、濃縮し、高温アセトニトリルから再結晶化させて１５３.５ｍｇ（５５％）の目的生成物を白色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 154-157℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.27, 8.75, 8.29, 7.88, 7.38, 4.56, 4.44, 3.57, 2.37, 2.28; IR (drift) 2938, 2817, 2768, 1653, 1600, 1581, 1555, 1531, 1490, 1464, 1361, 1344, 1113, 886, 809cm-1 ;元素分析 C28H31ClN403として計算値: C, 66.33; H, 6.16; N, 11.05.実測値: C, 66.07; H, 6.17; N, 11.04.
【実施例６】
【０１１４】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
【０１１５】
【化１８】
2004520424.tif 000020
【０１１６】
Ｅｔ２ＮＨ（６.２ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（３００ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９.１ｍｇ）、およびＣｕｌ（５.２ｍｇ）の溶液に、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（０.０６５ｍＬ）を添加する。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加して反応物を可溶化するのを助ける（超音波処理も必要とする）。その反応物を室温にて一晩攪拌し、ついで凝縮する。得られた残渣を高真空下に置いて残留ＤＭＦを除去する。その粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間に分配させる。その水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で抽出する。合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、凝縮する。その粗製生成物をシリカに吸着させ、クロマトグラフィー（溶出液  １００％  ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０.５％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の１.５％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２中の２.５％  ＭｅＯＨ（３Ｌ））に付す。生成物を含有する画分を合し、濃縮し、高温のアセトニトリルから再結晶化させて１２５.６ｍｇ（４７％）の目的生成物を白色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 168-170℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.29, 8.74, 8.25, 7.83, 7.38, 4.97, 4.55, 4.44, 3.64, 3.57, 2.65, 2.36; IR (drift) 1657, 1603, 1557, 1492, 1459, 1397, 1361, 1351, 1126, 1108, 1055, 1039, 859, 809, 794 cm-l; HRMS (FAB) C27H28ClN304+H1として計算値 494.1846, 実測値494.1838.
【実施例７】
【０１１７】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ブチニル］−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
【０１１８】
【化１９】
2004520424.tif 000021
【０１１９】
Ｅｔ２ＮＨ（６.２ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（３００ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９.１ｍｇ）およびＣｕＩ（５.２ｍｇ）の溶液に、（Ｒ）−（＋）−３−ブチン−２−オール（０.０４７ｍＬ、０.５９９ｍｍｏｌ）を添加する。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加して反応物を可溶化することを助ける（超音波処理も必要である）。その反応物を室温にて一晩攪拌し、ついで凝縮する。得られた残渣を高真空下に置いて残留ＤＭＦを除去する。その粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間に分配させる。その水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で抽出する。合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、凝縮する。その粗製生成物をシリカに吸着させ、クロマトグラフィー（溶出液  １００％  ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０.５％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の１.５％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２中の２％  ＭｅＯＨ（４Ｌ））に付す。生成物を含有する画分を合し、濃縮し、高温アセトニトリルから再結晶化させて９０.７ｍｇ（３４％）の目的生成物を白色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 158-161℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.28, 8.75, 8.27, 7.82, 7.38, 5.58, 4.67, 4.56, 4.42, 3.57, 2.37, 1.42; IR (drift) 2959, 2927, 2860, 2815, 1656, 1604, 1555, 1493, 1457, 1409, 1359, 1347, 1322, 1112, 810 cm-1;比旋光度(25℃)αＤ=16 (c 0.92, DMSO);元素分析C27H28ClN304として計算値: C, 65.65; H, 5.71; N, 8.51. 実測値: C, 65.33; H, 5.75; N, 8.53.
【実施例８】
【０１２０】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ブチニル］−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
【０１２１】
【化２０】
2004520424.tif 000022
【０１２２】
Ｅｔ２ＮＨ（６.２ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（３００ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９.１ｍｇ）、およびＣｕｌ（５.２ｍｇ）の溶液に、（Ｓ）−（−）−３−ブチン−２−オール（０.０４７ｍＬ）を添加する。無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加して反応物を可溶化するのを助ける（超音波処理も必要である）。反応物を室温にて一晩攪拌し、ついで凝縮する。得られた残渣を高真空下に置いて、残留しているＤＭＦを除去する。その粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間に分配させる。その水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で抽出する。合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、凝縮する。その粗製生成物をシリカに吸着させ、クロマトグラフィー（溶出液  １００％  ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０.５％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の１.５％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２中の２.５％  ＭｅＯＨ（２Ｌ））に付す。生成物を含有する画分を合し、濃縮し、高温アセトニトリルから再結晶化させて１０８.８ｍｇ（４１％）の目的固形物を白色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり:融点 147-150℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.28, 8.75, 8.28, 7.83, 7.38, 5.58, 4.67, 4.56, 4.42, 3.58, 2.37, 1.42; IR (drift) 3314, 2972, 2931, 1653, 1604, 1569, 1551, 1493, 1411, 1361, 1350, 1281, 1113, 810, 796 cm-1; MS (ESI) m/z494.0 (M+H)+;比旋光度(25℃) αD=-18 (c 0.89, DMSO);元素分析C27H28CIN304として:計算値 C, 65.65; H, 5.71; N, 8.51.実測値: C, 66.03; H, 6.03; N, 8.19.
【実施例９】
【０１２３】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−８−｛４−［（４Ｒ）−２−オキソ−１, ３−オキサゾリジン−４−イル］−１−ブチニル｝−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
【０１２４】
【化２１】
2004520424.tif 000023
【０１２５】
Ｅｔ２ＮＨ（６.２ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（３００ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９.１ｍｇ）、およびＣｕｌ（５.２ｍｇ）の溶液に、（４Ｒ）−４−（３−ブチニル）−１, ３−オキサゾリジン−２−オン（８３.４ｍｇ）を添加する。無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加して反応物を可溶化することを助ける（超音波処理も必要である）。その反応物を室温にて一晩攪拌し、ついで凝縮する。得られた残渣を高真空下に置いて残留しているＤＭＦを除去する。その粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間に分配させる。その水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で抽出する。合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、凝縮する。その粗製生成物をシリカに吸着させ、クロマトグラフィーに付す（溶出液  １００％  ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０.５％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の１.５％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２中の２.５％  ＭｅＯＨ（３Ｌ））。生成物を含有する画分を合し、濃縮し、高温のアセトニトリルから再結晶化させて９５.６ｍｇ（３１％）の目的生成物を白色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 171-173℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.28, 8.75, 8.26, 7.92, 7.83, 7.38, 4.55, 4.42, 4.02, 3.92, 3.57, 2.58, 2.36, 1.79; IR (drift) 3218, 1755, 1736, 1655, 1601, 1569, 1551, 1535, 1492, 1361, 1346, 1246, 1114, 807, 798 cm-1 ; HRMS (FAB)C30H31CIN405+H1として計算値 563.2061, 実測値563.2055;比旋光度 (25℃) αD=25 (c 0.96, DMSO）.
【実施例１０】
【０１２６】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（５−ヒドロキシ−１−ペンチニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
【０１２７】
【化２２】
2004520424.tif 000024
【０１２８】
Ｅｔ２ＮＨ（６.２ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（３００ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９.１ｍｇ）、およびＣｕｌ（５.２ｍｇ）の溶液に、４−ペンチン−１−オール（０.０５６ｍＬ）を添加する。無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加して反応物を可溶化することを助ける（超音波処理も必要である）。その反応物を室温にて一晩攪拌し、ついで凝縮する。得られた残渣を高真空下において残留しているＤＭＦを除去する。祖生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間に分配させる。その水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で抽出する。合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、凝縮する。その粗製生成物をシリカに吸着させ、クロマトグラフィーに付す（溶出液  １００％  ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０.５％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の１.５％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２中の２％  ＭｅＯＨ（５Ｌ））。生成物を含有する画分を合し、濃縮し、高温のアセトニトリルから再結晶化させて１１７.５ｍｇ（４３％）の目的生成物をクリーム状固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 179-182℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.28, 8.74, 8.25, 7.82, 7.38, 4.58, 4.42, 3.57, 3.53, 2.57, 2.37, 1.73; IR (drift) 3042, 2958, 2931, 2861, 2849, 2817, 1656, 1602, 1551, 1491, 1361, 1348, 1118, 809, 798 cm-1 ; MS(ESI) m/z508.0 (M+H)+, 506.0 (M-H)-;元素分析C28H30ClN304として計算値: C, 66.20; H, 5.95; N, 8.27、実測値: C, 66.23; H, 6.08; N, 8.11.
【実施例１１】
【０１２９】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−[３−（１, １−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−１−プロピニル］−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
【０１３０】
【化２３】
2004520424.tif 000025
【０１３１】
Ｅｔ２ＮＨ（６.２ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（３００ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９.１ｍｇ）、およびＣｕｌ（５.２ｍｇ）の溶液に、４−プロパルギルチオモルホリン−１, １−ジオキシド（１０３.８ｍｇ）を添加する。無水ＤＭＦ（１８ｍＬ）を添加して反応物を可溶化することを助ける（超音波処理も必要である）。その反応物を室温にて一晩攪拌し、ついで凝縮する。得られた残渣を高真空下において残留しているＤＭＦを除去する。祖生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間に分配させる。その水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で抽出する。合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、凝縮する。その粗製生成物をシリカに吸着させ、クロマトグラフィーに付す（溶出液  １００％  ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０.５％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の１.５％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％  ＭｅＯＨ（４Ｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２中の２.５％  ＭｅＯＨ（３Ｌ））。生成物を含有する画分を合し、濃縮し、さらにＨＰＬＣによって精製する。その生成物を高温アセトニトリルから再結晶化させて８６.１ｍｇ（２７％）の目的生成物を白色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 220-222℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.27, 8.76, 8.30, 7.88, 7.38, 4.56, 4.43, 3.81, 3.59, 3.18, 3.06, 2.37; IR (drift) 1672, 1608, 1563, 1538, 1491, 1359, 1352, 1334, 1310, 1302, 1292, 1273, 1125, 1112, 812 cm-1 ; MS(ESI) m/z596.8 (M+H)+, 594.7 (M-H)-;元素分析C30H33ClN405Sとして計算値: C, 60.34; H, 5.57; N, 9.38.実測値: C, 60.15; H, 5.62; N, 9.39.
【実施例１２】
【０１３２】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３−フルオロプロプ−１−イニル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０１３３】
【化２４】
2004520424.tif 000026
【０１３４】
１００ｍＬの一口１４／２０丸底フラスコ中で、ジエチレングリコール（１９.３ｍＬ）中の臭化プロパルギル（トルエン中の８０ｗｔ％溶液４.６８ｍＬ）およびＫＦ（１２.６ｇ）の懸濁液を５６℃にて５時間加熱する。このフラスコをバルブ−トゥー−バルブ蒸留装置に接続する。この装置の受容端を、ドライアイス／アセトン浴を使用して０℃以下の温度まで冷却したＥｔ２ＮＨ（６.２ｍＬ）および無水ＤＭＦ（１８ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１, ４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９.１ｍｇ）、およびＣｕｌ（５.２ｍｇ）の溶液を含有する５０ｍＬの一口１４／２０丸底フラスコに連結する。５時間後に、そのドライアイス／アセトンを氷水で置換して受容フラスコを０℃まで温める。その受容フラスコを０−１０℃にて２.５時間維持し、ついで室温にて２日間攪拌させる。その反応混合物を凝縮し、ついで真空ポンプ下でさらに乾燥させてＤＭＦを除去する。得られた粗製固物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏに対して分配させる。その層を分離させる。その水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で洗浄する。有機物を合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、凝縮して固形物を得る。その固形物をシリカに吸着させ、クロマトグラフィーに付す（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２中の１％  ＭｅＯＨ（１Ｌ））。生成物を含有する画分を合し、凝縮して目的生成物および出発物質からなる固形物を得る。その混合物をＨＰＬＣによって分離し、目的生成物をさらにBiotage flashクロマトグラフィー（溶出液  １００％  ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２中の１％  ＭｅＯＨ（１Ｌ））によって精製する。生成物を含有する画分を合し、凝縮し、高温のアセトニトリルから再結晶化させて６５.２ｍｇの標題化合物を白色針状物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 189-191℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.25, 8.77, 8. 34, 7.94, 7.38, 5.52, 5.36, 4.56, 4.41, 3.58, 2.38;IR (拡散反射) 3053, 1662, 1604, 1569, 1551, 1493, 1459, 1409, 1365, 1347, 1124, 1112, 1008, 985, 811 cm-1 ; HRMS (FAB)C26H25ClFN303+H1として計算値 482.1646, 実測値482.1650;元素分析 C26H25ClFN303として計算値: C, 64.79; H, 5.23; N, 8.72、実測値: C, 64.58; H, 5.29; N, 8.69.
【実施例１３】
【０１３５】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（４,５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０１３６】
【化２５】
2004520424.tif 000027
【０１３７】
Ｅｔ２ＮＨ（６.２ｍＬ）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９.１ｍｇ）、およびＣｕｌ（５.２ｍｇ）の懸濁液に、４, ５−ジクロロ−１−プロプ−２−イニルイミダゾール（１０４.８ｍｇ）を添加する。その反応物を超音波処理し、室温にて２日間攪拌する。その反応物を凝縮して残渣を得る。その残渣をシリカに吸着させ、クロマトグラフィーに付す（溶出液  １００％  ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の０.５％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の１.５％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２中の２％  ＭｅＯＨ（３Ｌ））。生成物を含有する画分を合し、凝縮して２０ｍｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点178-181℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.24, 8.75, 8.32, 8.01, 7.90, 7.38, 5.31, 4.55, 4.35, 3.58, 2.36;IR (拡散反射) 1666, 1608, 1573, 1542, 1491, 1408, 1355, 1248, 1114, 977, 863, 848, 810, 802, 652 cm-1; MS (FAB) m/z598, 602, 601, 600, 599, 598, 597, 596, 150, 125, 100;元素分析 C29H26Cl3N503として計算値: C, 58.16; H, 4.38; N, 11.69、実測値:C, 58.22; H, 4.49; N, 11.49.
【実施例１４】
【０１３８】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−８−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロプ−１−イニル］−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０１３９】
【化２６】
2004520424.tif 000028
【０１４０】
Ｅｔ２ＮＨ（６.２ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９.１ｍｇ）、およびＣｕｌ（５.２ｍｇ）の溶液に、５−メチル−１−プロプ−２−イニル−１Ｈ−イミダゾール臭化水素酸塩（１２０.４ｍｇ）を添加する。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加して反応物を可溶化することを助ける（超音波処理も必要である）。その反応物を室温にて一晩攪拌し、ついで凝縮する。得られた残渣を高真空下に置いて残留しているＤＭＦを除去する。その粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配させる。層を分離させる。その水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で抽出する。合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、凝縮する。その粗製生成物をシリカに吸着させ、クロマトグラフィーに付す（溶出液  ＣＨ２Ｃｌ２中の１％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％  ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の４％  ＭｅＯＨ（２Ｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２中の６％  ＭｅＯＨ（１Ｌ））。生成物を含有する画分を合し、濃縮して残渣を得る。その残渣を高温アセトニトリルから再結晶化させて８７.７ｍｇの標題化合物を褐色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 149-152℃; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ10.25, 8.74, 8.30, 7.87, 7.71, 7.37, 6.72, 5.20, 4.55, 4.32, 3.57, 2.36, 2.29.
【実施例１５】
【０１４１】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−８−（ピリジン−２−イルエチニル）−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０１４２】
【化２７】
2004520424.tif 000029
【０１４３】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１, ４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（調製例番号１５）（０.２８ｇ）を含有する窒素ガス雰囲気下の火炎フラスコをヨウ化銅（Ｉ）（０.０１ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０.０３ｇ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）およびジエチルアミン（３ｍＬ）で処理する。得られた攪拌懸濁液を２−エチニルピリジン（０.１ｍＬ）で処理する。一晩攪拌した後に、その懸濁液を減圧下、ついで真空下にて濃縮する。その残渣をシリカゲルに吸着させ、ジクロロメタン中の２％から６％のメタノールで溶出するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する画分を合し、減圧下にて濃縮する。得られた物質をメタノール：アセトニトリルの混合物から結晶化させて標題化合物（０.２２ｇ）を白色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 234-236℃; 1H NMR (d6-DMSO) δ10.3, 8.8, 8.7, 8.4, 8.1, 7.9, 7.7, 7.5, 7.4, 4.6, 3.6, 2.4; HRMS (FAB) C30H27CIN403+H1として計算値 527.1850, 実測値527.1858;元素分析C30H27ClN403として計算値: C, 68.37; H, 5.16; N, 10.63;実測値: C, 68.14; H, 5.17; N, 10.53.
【実施例１６】
【０１４４】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−８−（ピリジン−３−イルエチニル）−１, ４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０１４５】
【化２８】
2004520424.tif 000030
【０１４６】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１, ４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（調製例番号；１５）（０.２８ｇ）を含有する窒素雰囲気下の火炎乾燥フラスコをヨウ化銅（I）（０.０１ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０.０３ｇ）および３−エチニルピリジン（０.１０ｇ）で処理する。その固形物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）およびジエチルアミン（３ｍＬ）で処理する。得られた懸濁液を２日間攪拌し、ついで減圧下にて濃縮する。その残渣をジクロロメタン中の２％から４％メタノールで溶出するフラッシュ・カラムクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する画分を合し、減圧下にて濃縮する。得られた物質をメタノール：アセトニトリルから結晶化させて、標題化合物（０.２３ｇ）を褐色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 195-197℃; 1H NMR (d6-DMSO) δ10. 3, 8.8, 8.8, 8.6, 8.3, 8.1, 8.0, 7.5, 7.4, 4.6, 4.5, 3.6, 2.4; HRMS (FAB) C30H27ClN403+H1として計算値 527.1850, 実測値527.1851;元素分析C30H27ClN403として計算値 : C, 68.37; H, 5.16; N, 10.63;実測値: C, 67.99; H, 5.20; N, 10.53.
【実施例１７】
【０１４７】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−８−（ピリジン−４−イルエチニル）−１, ４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０１４８】
【化２９】
2004520424.tif 000031
【０１４９】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１, ４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（調製例番号；１５）（０.２８ｇ）を含有する窒素雰囲気下の火炎フラスコを、ヨウ化銅（Ｉ）（０.０１ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０.０３ｇ）および３−エチニルピリジン（０.１０ｇ）で処理する。その固形物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）およびジエチルアミン（３ｍＬ）で処理する。得られた懸濁液を一晩攪拌し、減圧下および最終的に真空下にて濃縮する。その残渣をジクロロメタン中の２％から６％のメタノールで溶出するシリカ上のフラッシュ・カラムクロマトグラフィーに付する。生成物を含有する画分を合し、減圧下にて濃縮する。得られた物質をアセトニトリルから結晶化させて標題化合物（０.２３ｇ）を明黄色針状物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 200-202℃; 1H NMR (d6-DMSO) δ10.3, 8.8, 8.7, 8.4, 8.1, 7.6, 7.4, 4.6, 4.5, 3.6, 2.4; HRMS(FAB) C30H27ClN403+H1 として計算値 527.1850, 実測値527.1838;元素分析C30H27ClN403として計算値: C, 68.37; H, 5.16; N, 10.63;実測値: C, 68.08; H, 5.15; N, 10.54.
【実施例１８】
【０１５０】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（４−ヒドロキシペント−１−イニル）−１−メチル−６−（モルホリン４−イルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０１５１】
【化３０】
2004520424.tif 000032
【０１５２】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（調製例番号；１５）（０.５５ｇ）を含有する窒素雰囲気下の火炎乾燥フラスコを、ヨウ化銅（Ｉ）（０.０２ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０.０７ｇ）で処理する。その固形物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）およびジエチルアミン（６ｍＬ）で処理する。得られた懸濁液を４−ペンチン−２−オール（０.２ｍＬ）で処理し、４日間攪拌する。その反応物を減圧下にて濃縮し、その残渣を酢酸エチルとリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）との間に分配させる。その水性相をジクロロメタン：酢酸エチルで抽出する。合した有機層をリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下にて濃縮する。その残渣を酢酸エチル中の５％から１１％のメタノールで溶出するシリカ上のフラッシュ・カラムクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する画分を合し、減圧下にて濃縮する。得られた物質をアセトニトリル：メタノールから結晶化させ、ついでトルエンから再結晶化させて標題化合物（０.３３ｇ）を灰色ガかった白色の固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 178-180℃; 1H NMR (d6-DMSO) δlO.3, 8.7, 8.2, 7.8, 7.4, 4.9, 4.5, 4.4, 3.9, 3.6, 2.6, 2.3, 1.2;元素分析C28H30ClN304として計算値: C, 66.20; H, 5.95; N, 8.27;実測値: C, 66.06; H, 6.05, N, 8.20.
【実施例１９】
【０１５３】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１, ４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０１５４】
【化３１】
2004520424.tif 000033
【０１５５】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（０.１４ｇ）の混合物をトリフェニルホスフィン（０.１５ｇ）および四臭化炭素（０.１８ｇ）で処理する。その反応物を一晩攪拌する。得られた懸濁液をさらなるトリフェニルホスフィン（０.０３ｇ）および四臭化炭素（０.０３ｇ）で処理する。４時間後に、その混合物をシリカに吸着させ、減圧下にて濃縮し、ジクロロメタン中の３％のメタノールで溶出するフラッシュ・カラムクロマトグラフィーに付して、トリフェニルホスフィンオキシドが混入した粗製プロパルギル性のブロミドを得る。その粗製ブロミドをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、４−ヒドロキシピペリジン（０.２４ｇ）で処理する。３日後に、その反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液（２ｘ５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下にて濃縮する。その残渣をジクロロメタン中の４％から２０％のメタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュ・カラムクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する画分を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をメタノール：アセトニトリルから結晶化させて標題化合物（０.１２ｇ）を淡黄色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 180-183℃; 1H NMR (d6-DMSO) δ10.3, 8.7, 8.3, 7.9, 7.4, 4.6, 4.6, 4.4, 3.6, 3.5, 2.8, 2.4, 2.3, 1.8, 1.45; HRMS (FAB) C31H35ClN404+H1として計算値 563.2425, 実測値563.2435; 元素分析C31H35ClN404として計算値: C, 66.12; H, 6.26; N, 9.95;実測値: C, 65.76; H, 6.27; N, 9.96.
【実施例２０】
【０１５６】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１, ４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０１５７】
【化３２】
2004520424.tif 000034
【０１５８】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１, ４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（０.５５ｇ）の混合物をトリフェニルホスフィン（０.６２ｇ）および四臭化炭素（０.７７ｇ）で処理する。一晩攪拌した後に、その反応混合物をシリカに吸着させ、減圧下にて濃縮し、ジクロロメタン中の１％から３％のメタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、トリフェニルホスフィンオキシドが混入した粗製プロパルギル性ブロミドを得る。その粗製ブロミドの半分をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加し、３−ピロリジノール（０.２１ｍＬ）で処理する。４日後に、その反応混合物を酢酸エチル：ジクロロメタンで希釈し、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下にて濃縮する。その残渣をジクロロメタン中の５％から１５％のメタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュ・カラムクロマトグラフィーに付す。その生成物を含有する画分を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をアセトニトリルから結晶化させて標題化合物（０.０８ｇ）を明黄色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 144-146℃: 1H NMR (d6-DMSO) δ10. 3, 8.7, 8.3, 7.9, 7.4, 4.8, 4.5, 4.4, 4. 2, 3.7, 3.6, 2.9, 2.8, 2.6, 2.5, 2.4, 2.0, 1.6; HRMS(FAB) C30H33ClN404+H1として計算値 549.2268, 実測値549.2252.
【実施例２１】
【０１５９】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［（２,３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０１６０】
【化３３】
2004520424.tif 000035
【０１６１】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（０.３９ｇ）の混合物をトリフェニルホスフィン（０.４２ｇ）および四臭化炭素（０.５３ｇ）で処理する。一晩攪拌した後に、その反応混合物をシリカに吸着させ、減圧下にて濃縮し、ジクロロメタン中の２％のメタノールで溶出するフラッシュ・カラムクロマトグラフィーに付して、トリフェニルホスフィンオキシドが混入した粗製プロパルギル性ブロミドを得る。その粗製ブロミドをジクロロメタン（２ｍＬ）に添加し、３−メチルアミノ−１, ２−プロパンジオール（０.１６ｇ）で処理する。２日後に、その反応混合物を酢酸エチルに添加し、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液で洗浄する。その有機相をジクロロメタン：メタノールで処理し、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下にて濃縮する。その残渣を、ジクロロメタン中の５％から２０％のメタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュ・カラムクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する画分を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をアセトニトリルから結晶化させて標題化合物（０.０８ｇ）を明黄色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 140-142℃; 1H NMR (d6-DMSO) δ10.3, 8.7, 8.3, 7.9, 7.4, 4.6-4.5, 4.4, 3.7, 3.6, 2.5, 2.4; HRMS (FAB) C30H35ClN405+H1として計算値 567.2374, 実測値567.2369.
【実施例２２】
【０１６２】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０１６３】
【化３４】
2004520424.tif 000036
【０１６４】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（０.２４ｇ）の混合物を、ポリマーに結合させたトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、０.５０ｇ）および四臭化炭素（０.３３ｇ）で処理する。一晩振盪した後に、その反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄する。
その濾液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン中の２％のメタノールで溶出するフラッシュ・カラムクロマトグラフィーに付す。その粗製ブロミドをジクロロメタン（４ｍＬ）に添加し、Ｎ−メチルエタノールアミン（０.０３ｍＬ）およびポリマーに結合したトリメチルアンモニウムカーボネート（３.５ｅｑ／ｇ、０.４ｇ）で処理する。一晩振盪した後に、その反応物をポリマーに結合したイソシアネート樹脂（１.２５ｅｑ／ｇ、０.５ｇ）で処理する。４日後に、その反応混合物を濾過し、その樹脂をジクロロメタン（４ｘ１０ｍＬ）で洗浄する。その濾液を合し、減圧下にて濃縮する。その残渣をジクロロメタン中の５％から２０％のメタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュ・カラムクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する画分を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をアセトニトリルから結晶化させて標題化合物（０.０９ｇ）を明黄色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 148-149℃; 1H NMR (d6-DMSO) δ10.3, 8.7, 8.3, 7.9, 7.4, 4.6, 4.5, 4.4, 3.7, 3.6, 3.5, 2.6, 2.4, 2.3; HRMS (FAB) C29H33ClN404+H1として計算値 537.2268, 実測値537.2267;元素分析C29H33ClN404として計算値: C, 64.86; H, 6.19; N, 10.43;実測値: C, 64.57; H, 6.16; N, 10.46.
【実施例２３】
【０１６５】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０１６６】
【化３５】
2004520424.tif 000037
【０１６７】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（０.４８ｇ）の混合物をポリマーに結合したトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、１.０ｇ）および四臭化炭素（０.６５ｇ）で処理する。一晩振盪した後に、その反応混合物を濾過し、残渣をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄する。合した濾液を減圧下および真空下にて濃縮する。得られた粗製ブロミドをジクロロメタン（３ｍＬ）に添加し、イミダゾール（０.１１ｇ）で処理する。２日間攪拌した後に、その反応物をジクロロメタンで希釈し、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下にて濃縮する。その残渣をジクロロメタン中の２％から９％のメタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する画分を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をアセトニトリルから結晶化させて、標題化合物（０.０８ｇ）を白色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：融点 178-180℃; 1H NMR (d6-DMSO) δ10.2, 8.7, 8.3, 7.9, 7.8, 7.4, 7.3, 7.0, 5.3, 4.5, 4.3, 3.6, 2.3; HRMS (FAB) C29H28ClN503+H1として計算値 530.1959, 実測値530.1967;元素分析C29H28ClN503として計算値: C, 65.72; H, 5.32; N, 13.21; Cl, 6.69;実測値: C, 65.50; H, 5.41; N, 13.17.
【実施例２４】
【０１６８】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペント−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０１６９】
【化３６】
2004520424.tif 000038
【０１７０】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−ヨード−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（調製例番号；１５）（０.５５ｇ）を含有する窒素ガスの雰囲気下の火炎乾燥フラスコを、２,２,１０,１０−テトラメチル−３,３,９,９−テトラフェニル−６−プロプ−２−イニル−４,８−ジオキサ−３,９−ジシラウンデカン（Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 467）（１.４ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.０２ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０.０７ｇ）で処理する。その固形物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）およびジエチルアミン（１０ｍＬ）で処理する。得られた懸濁液を４日間攪拌し、ついで減圧下にて濃縮する。その残渣をジクロロメタンとリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）との間に分配させる。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下にて濃縮する。その残渣をジクロロメタン中の２％から４％のメタノールで溶出するシリカ上のフラッシュ・カラムクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する画分を合し、減圧下にて濃縮して保護ジオール（０.８０ｇ）を褐色泡状物として得る。その泡状物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の溶液として、０℃のメタノール（３０ｍＬ）中の塩化アセチル（１.０ｍＬ）の混合物を含有する窒素ガスの雰囲気下の火炎乾燥フラスコに添加する。４時間にわたって室温まで徐々に温めた後に、その反応混合物を重炭酸ナトリウム（１０ｇ）を含有する激しく攪拌したジクロロメタン（５０ｍＬ）中に徐々に注ぐ。１０分後に、その反応物を濾過し、その濾過ケーキをジクロロメタンで繰り返し洗浄する。合した濾液を減圧下にて濃縮する。その残渣をジクロロメタン中の２％から１２％のメタノールで溶出するシリカ上のフラッシュ・カラムクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する画分を合し、減圧下にて濃縮する。その残渣をメタノール：アセトニトリルから結晶化させて標題化合物（０.０８ｇ）を白色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり:融点 190-193℃; 1H NMR (d6-DMSO) δlO.3, 8.7, 8.3, 7.8, 7.4, 4.6, 4.4, 3.6, 3.5, 2.6, 2.4, 1.9; HRMS (FAB) C29H32ClN305+H1として計算値 538.2108, 実測値538.2114; 元素分析C29H32ClN305として計算値: C, 64.74; H, 5.99; N, 7.81;実測値: C, 64.41; H, 6.05; N, 7.87.
【実施例２５】
【０１７１】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０１７２】
【化３７】
2004520424.tif 000039
【０１７３】
０℃の乾燥しているチューブ下、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（０.２４ｇ）および乾燥塩化リチウム（０.１０ｇ）の混合物を、トリエチルアミン（０.２０ｍＬ）および塩化メシル（０.１０ｍＬ）で処理する。一晩室温まで徐々に温めた後に、その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下にて濃縮する。得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解する。ジクロロメタン混合物の半分（５ｍＬ）を３−ピペリジニンメタノール（０.１２ｇ）で処理する。４日間振盪した後に、その反応物を濾過し、その樹脂をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、合した濾液を減圧下にて濃縮する。得られた残渣をアセトニトリルから結晶化させて、標題化合物を白色固形鬱として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：1H NMR (d6-DMSO) δ10.3, 8.7, 8.3, 7.9, 7.4, 4.6, 4.5, 4.4, 3.6, 3.3, 2.9, 2.8, 2.4, 2.2, 1.9, 1.6, 1.5, 0.9; HRMS (FAB) C32H37ClN404+H1として計算値 577.2581, 実測値577.2590.
【実施例２６】
【０１７４】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０１７５】
【化３８】
2004520424.tif 000040
【０１７６】
乾燥しているチューブ下、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（０.２４ｇ）の混合物を、０℃にてトリエチルアミン（０.１０ｍＬ）および塩化メシル（０.０５ｍｇ）で処理する。一晩に室温まで徐々に温めた後に、その反応混合物をトリエチルアミン（０.０５ｍＬ）および塩化メシル（０.０３ｍｇ）で処理し、一晩攪拌する。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液で洗浄する。その水性相をジクロロメタンで抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下にて濃縮する。得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解する。ジクロロメタン混合物の半分（５ｍＬ）を１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０.１３ｍＬ）で処理する。５日間振盪した後に、その反応物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７、２０ｍＬ）に対して分配させる。その水性相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下にて濃縮する。その残渣をアセトニトリルから結晶化させて標題化合物を褐色固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：1H NMR (d6-DMSO) δ10.3, 8.7, 8.3, 7.9, 7.4, 4.6, 4.4, 3.6, 3.5, 2.6, 2.5, 2.4; MS (ES m/z592 (M+H)+.
【実施例２７】
【０１７７】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０１７８】
【化３９】
2004520424.tif 000041
【０１７９】
乾燥しているチューブ下、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（３.１１ｇ）の混合物をトリエチルアミン（２.０ｍＬ）および塩化メシル（１.０ｍＬ）で処理する。室温にて一晩攪拌した後に、その反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液（１００ｍＬ）に対して分配させる。その水性相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下にて濃縮する。得られた残渣（３.０ｇ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）で処理する。ジクロロメタン混合物のアリコット（２ｍＬ）をバイアルに移し、Ｌ−ピロリノール（０.０６ｍＬ）で処理する。２日間振盪した後に、その反応物をジエチルエーテル：ジクロロメタン（：１、５０ｍＬ）で希釈し、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７、１５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下にて濃縮する。その残渣をアセトニトリルから結晶化させて、標題化合物を固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり: 1H NMR (d6-DMSO) δ10.3, 8.7, 8.3, 7.9, 7.4, 4.6, 4.4, 3.8, 3.6, 3.4, 3.3, 3.0, 2.7, 2.6, 2.4, 1.9, 1.7, 1.55; MS (ESI) for m/z563 (M+H)+.
【実施例２８】
【０１８０】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロプ−１−イニル］−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０１８１】
【化４０】
2004520424.tif 000042
【０１８２】
乾燥しているチューブ下、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（３.１１ｇ）の混合物をトリエチルアミン（２.０ｍＬ）および塩化メシル（１.０ｍＬ）で処理する。室温にて一晩攪拌した後に、その反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液（１００ｍＬ）に対して分配させる。その水性相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下にて濃縮する。得られた残渣（３.０ｇ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）で処理する。ジクロロメタン混合物のアリコット（２ｍＬ）をバイアルに移し、３−ヒドロキシピペリジン（０.０５ｇ）で処理する。２日間振盪した後に、その反応物をジエチルエーテル：ジクロロメタン（４：１、５０ｍＬ）で希釈し、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７、１５ｍＬ）、ブラインで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下にて濃縮する。その残渣をアセトニトリルから結晶化させて標題化合物を固形物としてる。
物理学的特徴は以下のとおり：1H NMR (d6-DMSO) δ10.3, 8.7, 8.3, 7.9, 7.4, 4.7, 4.6, 4.3, 3.6, 3.5, 2.9, 2.75, 2.4, 2.2, 2.1, 1.8, 1.7, 1.5, 1.1; MS (ESI) m/z563 (M+H)+.
【実施例２９】
【０１８３】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１, ４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０１８４】
【化４１】
2004520424.tif 000043
【０１８５】
乾燥しているチューブ下、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（３.１１ｇ）の混合物をトリエチルアミン（２.０ｍＬ）および塩化メシル（１.０ｍＬ）で処理する。室温にて一晩攪拌した後に、その反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で処理し、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液（１００ｍＬ）に対して分配させる。その水性相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下にて濃縮する。得られた残渣（３.０ｇ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）で処理する。ジクロロメタン混合物のアリコット（２ｍＬ）をバイアルに移し、Ｄ−ピロリノール（０.０６ｍＬ）で処理する。２日間振盪した後に、その反応物をジエチルエーテル：ジクロロメタン（４：１、５０ｍＬ）で希釈し、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７, １５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下にて濃縮する。その残渣をアセトニトリルから結晶化させて標題化合物を固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：1H NMR(d6-DMSO) δ10.3, 8.7, 8.3, 7.9, 7.4, 4.6, 4.4, 3.8, 3.6, 3.4, 3.0, 2.7, 2.6, 2.4, 1.85, 1.7, 1.6; MS (ESI) m/z563 (M+H)+.
【実施例３０】
【０１８６】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０１８７】
【化４２】
2004520424.tif 000044
【０１８８】
乾燥しているチューブ下、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（３.１１ｇ）の混合物をトリエチルアミン（２.０ｍＬ）および塩化メシル（１.０ｍＬ）で処理する。室温にて一晩攪拌した後に、その反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液（１００ｍＬ）に対して分配させる。その水性相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下にて濃縮する。得られた残渣（３.０ｇ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）で処理する。ジクロロメタン混合物のアリコット（２ｍＬ）をバイアルに移し、２−ピペリジンエタノール（０.０７ｇ）で処理する。２日間振盪させた後に、その反応物をヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ）で処理する。一晩振盪させた後に、その反応物をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈する。一晩振盪させた後に、その反応物をジエチルエーテル：ジクロロメタン（４：１、５０ｍＬ）で希釈し、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７, １５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下にて濃縮する。その残渣をアセトニトリルから結晶化させて標題化合物を固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり： 1H NMR (d6-DMSO) δ10.3, 8.7, 8.3, 7.9, 7.4, 4.6, 4.5, 4.4, 3.8, 3.6, 3.5, 2.8, 2.5, 2.4, 1.8, 1.7-1.4, 1.2; MS (ESI) m/z591 (M+H)+.
【実施例３１】
【０１８９】
８−｛３−［ブチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロプ−１−イニル｝−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−メチル−６−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
【０１９０】
【化４３】
2004520424.tif 000045
【０１９１】
乾燥しているチューブ下、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１−メチル−６−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（３.１１ｇ）の混合物をトリエチルアミン（２.０ｍＬ）および塩化メシル（１.０ｍＬ）で処理する。室温にて一晩攪拌させた後に、その反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液（１００ｍＬ）に対して分配させる。その水性相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下にて濃縮する。得られた残渣（３.０ｇ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）で抽出する。ジクロロメタン混合物のアリコット（２ｍＬ）をバイアルに移し、２−（ブチルアミノ）エタノール（０.０７ｍＬ）で処理する。２日間振盪した後に、その反応物をジエチルエーテル：ジクロロメタン（４：１、５０ｍＬ）で希釈し、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７、１５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下にて濃縮する。その残渣をアセトニトリルから結晶化させて標題化合物を固形物として得る。
物理学的特徴は以下のとおり：1H NMR (d6-DMSO) δ10.3, 8.7, 8.3, 7.9, 7.4, 4.6, 4.5, 4.4, 3.7, 3.6, 3.5, 2.6, 2.4, 1.5-1.2, 0.9; MS (ESI) m/z579 (M+H)+.
【国際公開パンフレット】
2004520424.tif 000047
2004520424.tif 000048
2004520424.tif 000049
2004520424.tif 000050
2004520424.tif 000051
2004520424.tif 000052
2004520424.tif 000053
2004520424.tif 000054
2004520424.tif 000055
2004520424.tif 000056
2004520424.tif 000057
2004520424.tif 000058
2004520424.tif 000059
2004520424.tif 000060
2004520424.tif 000061
2004520424.tif 000062
2004520424.tif 000063
2004520424.tif 000064
2004520424.tif 000065
2004520424.tif 000066
2004520424.tif 000067
2004520424.tif 000068
2004520424.tif 000069
2004520424.tif 000070
2004520424.tif 000071
2004520424.tif 000072
2004520424.tif 000073
2004520424.tif 000074
2004520424.tif 000075
2004520424.tif 000076
2004520424.tif 000077
2004520424.tif 000078
2004520424.tif 000079
2004520424.tif 000080
2004520424.tif 000081
2004520424.tif 000082
2004520424.tif 000083
2004520424.tif 000084
2004520424.tif 000085
2004520424.tif 000086
2004520424.tif 000087
2004520424.tif 000088
2004520424.tif 000089
2004520424.tif 000090
2004520424.tif 000091
2004520424.tif 000092
2004520424.tif 000093
2004520424.tif 000094
2004520424.tif 000095
2004520424.tif 000096
2004520424.tif 000097
2004520424.tif 000098
2004520424.tif 000099
2004520424.tif 000100
2004520424.tif 000101
2004520424.tif 000102
2004520424.tif 000103
2004520424.tif 000104
2004520424.tif 000105
2004520424.tif 000106
2004520424.tif 000107
2004520424.tif 000108
2004520424.tif 000109
2004520424.tif 000110
2004520424.tif 000111
【国際調査報告】
2004520424.tif 000112
2004520424.tif 000113