(57)【要約】本発明は、関節痛治療薬を製造することへの、特に軸索および侵害受容神経終末に対して毒作用のある神経毒性物質の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節痛治療薬を製造することへの神経毒性物質の使用。
【請求項２】
神経毒性物質が主に痛み伝導（侵害受容）神経線維に対して毒性であることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項３】
神経毒性物質が、軸索および侵害受容神経終末に対して毒性である群から選択されていることを特徴とする、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
神経毒性物質が、運動神経線維および固有受容神経線維に対して、知覚神経線維に対するよりも少ない神経毒性を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
神経毒性物質が、類似物および薬理的に受入れ可能なそれらの塩を含むフェノールおよびフェノール誘導体の群に属することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
フェノール誘導体がクレゾール、特にオルトクレゾール、メタクレゾール、パラクレゾールおよびそれらの誘導体の群に含まれることを特徴とする、請求項５記載の使用。
【請求項７】
クレゾール誘導体がクロロクレゾール、特に２−クロロ−ｍ−クレゾール、３−クロロ−ｐ−クレゾール、４−クロロ−ｍ−クレゾール、３−クロロ−ｏ−クレゾール、６−クロロ−ｏ−クレゾール、２−クロロ−ｐ−クレゾール、５−クロロ−ｏ−クレゾール、６−クロロ−ｍ−クレゾール、および４−クロロ−ｏ−クレゾールを含むことを特徴とする、請求項６記載の使用。
【請求項８】
フェノール誘導体がオイゲノールおよびその誘導体の群に属することを特徴とする、請求項６記載の使用。
【請求項９】
フェノール誘導体がチモールおよびその誘導体の群に属することを特徴とする、請求項６記載の使用。
【請求項１０】
神経毒性物質がアルコール、好ましくはエチルアルコールの群に属することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
神経毒性物質が、好ましくはｐＨ値を下げる酸性添加物と一緒に、局所麻酔薬の群に属することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
局所麻酔薬が、好ましくは６％を超える濃度のリドカインであることを特徴とする、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
局所麻酔薬が、好ましくは３％を超える濃度のプリロカインであることを特徴とする、請求項１１記載の使用。
【請求項１４】
局所麻酔薬が、好ましくは５％を超える濃度のメピバカインであることを特徴とする、請求項１１記載の使用。
【請求項１５】
局所麻酔薬が、好ましくは１．５％を超える濃度のブピバカインであることを特徴とする、請求項１１記載の使用。
【請求項１６】
局所麻酔薬が、好ましくは５％を超える濃度のレボブピボカインであることを特徴とする、請求項１１記載の使用。
【請求項１７】
局所麻酔薬が、好ましくは２％を超える濃度のロピバカインであることを特徴とする、請求項１１記載の使用。
【請求項１８】
局所麻酔薬が、好ましくは２％を超える濃度のエチドカインであることを特徴とする、請求項１１記載の使用。
【請求項１９】
局所麻酔薬が、好ましくは３％を超える濃度のプロカインであることを特徴とする、請求項１１記載の使用。
【請求項２０】
局所麻酔薬が、好ましくは３％を超える濃度のクロロプロカインであることを特徴とする、請求項１１記載の使用。
【請求項２１】
局所麻酔薬が、好ましくは２％を超える濃度のテトラカインであることを特徴とする、請求項１１記載の使用。
【請求項２２】
神経毒性物質が細胞増殖抑止剤、好ましくはパクリタキセル、タキソール、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、アプリジン、ジデムニンＢ、イソホモハリコンドリンＢ（ＩＨＢ）、シス白金またはカルボ白金の群に属することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項２３】
神経毒性物質がニトリル、好ましくは１，３−ブテンニトリル（シアン化アリル）、シス／トランス−２−ブテンニトリル（クロトニトリル）、３，３’−イミノジプロピオンニトリルの群に属することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項２４】
神経毒性物質を補足してＸ線造影剤、好ましくはガドリニウム含有物質、ヨード含有物質またはバリウム含有物質が使用されることを特徴とする、請求項１〜２３のいずれか１項記載の使用。
【請求項２５】
神経毒性物質を補足してグリセリンが、好ましくは１０〜９５重量％の量で使用されることを特徴とする、請求項１〜２４のいずれか１項記載の使用。
【請求項２６】
神経毒性物質を補足してステロイドが使用されることを特徴とする、請求項１〜２５のいずれか１項記載の使用。
【請求項２７】
神経毒性物質を補足して血管収縮薬、好ましくはアドレナリン、ノルアドレナリン、フェニレフリンまたはオルニプレシンが使用されることを特徴とする、請求項１〜２６のいずれか１項記載の使用。
【請求項２８】
神経毒性物質、好ましくはグリセリン、イオフェンジレートまたはプロピレングリコールが、生体親和性溶剤に溶かしてあることを特徴とする、請求項１〜２７のいずれか１項記載の使用。
【請求項２９】
神経毒性物質が変性疾患関節内で神経除去に使用されることを特徴とする、請求項１〜２８のいずれか１項記載の使用。
【請求項３０】
関節痛を治療する方法において、痛みに襲われた関節の包内領域または滑液嚢に神経毒性物質が注入されることを特徴とする方法。
【請求項３１】
神経毒性物質が生体親和性溶剤に溶かしており、好ましくは０．１〜１５０ｍｌの液体容量が、痛みに襲われた関節の包内領域または滑液嚢に注入されることを特徴とする、請求項３０記載の関節痛治療方法。
【請求項３２】
侵害受容神経線維が神経毒性物質によって少なくとも１４日間、痛みに鈍感にされることを特徴とする、請求項３０または３１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１の前文に記載された関節痛治療薬を製造することへの神経毒性物質の使用、そして請求項３０の前文に記載された関節の包内腔または滑液嚢内にこの薬を投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節に由来する痛みはその源をしばしば関節包の領域または骨の関節近傍領域に持つ。多くの病因、例えば関節症または関節炎の疾病形態、関節近傍骨表面の機械的またはその他の刺激、関節靭帯構造の刺激または損傷、感染症、自己免疫過程、等が考えられる。本発明の枠内で関心のあるあらゆる場合に、相応する痛みは関節近傍領域の侵害受容神経線維に由来する。侵害受容神経線維はＣ線維、Ａ−δ線維とも称される。このように疾患した関節に鎮痛性物質（例えば局所麻酔薬またはモルヒネ）を注入すると、患者の苦痛は和らげられる。しかしながら今日一般的な物質は限定的作用時間を有するだけであり、それゆえに苦痛が大抵は戻ってくる。
【０００３】
有痛疾患関節の治療には今日一般に以下の方法が適用される：
・物理療法／運動療法
・全身性鎮痛治療／消炎治療（等）
・局所鎮痛法／消炎法（等）
・手術的方法
・関節鏡検査法：創面切除、関節創部清拭、等
・開放／ミニ開放：関節代用、関節補強、等。
【０００４】
文献には、有痛炎症性関節を治療するための一連の公知の物質が既に提案されてもいる。特に
・滑膜整復をもたらすテクネチウム９９等のオスミウム酸物質または放射性物質
・局所麻酔薬、ヒアルロン酸製剤（等）の注入
・消炎薬の注入
・関節診断のため造影剤の注入
・関節創部清拭のため関節洗浄
・関節創部洗浄神経の化学的、熱的、電気的または外科的切除。
【０００５】
これまで利用された物質および方法はすべて、比較的短期的なまたは不完全な除痛をもたらしただけであり、または関節に残留損傷を引き起こした。
【０００６】
例えば公知の滑膜整復術では、特に関節炎の過程で、また一部では関節症発生過程でも炎症触発刺激として働くタンパク質の構造が変性する欠点がある。その際に関節包の線維症が発生するが、これは炎症性が比較的弱く、したがって痛みも比較的弱い。同時に、滑膜整復時に現れる関節線維症によって、大抵の場合に存在しまたその際に同様に処理される充血が減らされ、そのことからやはり治療上の利点が得られる。しかし滑膜整復後の線維症瘢痕化が関節の可動性低下と滑液生産の減少とを生じることがある。関節包のこの望ましくない線維症は防止されねばならず、関節の知覚神経支配のみ排除されるべきであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
この点で本発明は救済策を提供せんとするものである。本発明の課題は、関節から遠い構造を危うくすることなく、長く持続する無痛覚のために侵害受容を担当する神経終末を持続的に損傷する好適な物質を見つけ出し、このような物質を注入する方法を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この課題を本発明は請求項１の神経毒性物質の使用と、請求項３０の特徴による方法とで解決する。
【０００９】
本発明が以下、人間への応用について述べられ、記載された投与量は特に人間的アプリケーションに関係している。しかし本発明は獣医学分野にも適しており、そこでは各動物の体重に応じて投与量の適合を行わねばならない。
【００１０】
関節痛治療薬を製造するのに特別適した物質としてフェノールとフェノール誘導体が、類似物および薬理的に受入れ可能なその塩も含めて、実証された。フェノール誘導体のうちなかんずくクレゾール、特にオルトクレゾール、メタクレゾール、パラクレゾールおよびそれらの誘導体が有効であると実証された。クレゾール誘導体のうちなかんずくクロロクレゾール、特に２−クロロ−ｍ−クレゾール、３−クロロ−ｐ−クレゾール、４−クロロ−ｍ−クレゾール、３−クロロ−ｏ−クレゾール、６−クロロ−ｏ−クレゾール、２−クロロ−ｐ−クレゾール、５−クロロ−ｏ−クレゾール、６−クロロ−ｍ−クレゾール、および４−クロロ−ｏ−クレゾールが適している。オイゲノール、チモールおよびそれらの誘導体も有効であると実証された。
【００１１】
他の好ましい神経毒性物質群としてアルコール、特にエチルアルコールが実証された。
他の好ましい神経毒性物質群として細胞増殖抑止剤、特に神経障害的（neurophatisch）副作用を有する細胞増殖抑止剤が実証された。特別有効性があるのは、軸索輸送を乱しかつワーラー変性を減らすいわゆる細管毒と紡錘毒である。特別効果的な細胞増殖抑止剤としてはタキサン、例えばパクリタキセル（＞２００ｍｇ／体表面積ｍ２）、タキソール（＞２００ｍｇ／体表面積ｍ２）が、そしてビンクリスチン（１．４ｍｇ／体表面積ｍ２）、ビンブラスチン（６ｍｇ／体表面積ｍ２）、ビンデシン（３ｍｇ／体表面積ｍ２）、ビノレルビン（３０ｍｇ／体表面積ｍ２）等のビンカアルカロイドも、そして最後に海洋性細胞増殖抑止剤、アプリジン、ジデムニンＢ、イソホモハリコンドリンＢ（ＩＨＢ）も、実証された。
【００１２】
他の有効な細胞増殖抑止剤群はアルキル化物質、特に、５０〜７５（〜１２０）ｍｇ／体表面積ｍ２または体重ｋｇ／週当り２ｍｇのシス白金（ＤＤＰ）またはカルボ白金（５０〜４５０ｍｇｌ）等の白金錯体のアルキル化物質からなる。
【００１３】
他の好ましい神経毒性物質群としてはニトリル、好ましくは、＞２０〜４０ｍｇ／体重ｋｇの量の１，３−ブテンニトリル（シアン化アリル）、＞５０〜１００ｍｇ／体重ｋｇの量のシス／トランス−２−ブテンニトリル（クロトニトリル）、５０〜１００ｍｇ／体重ｋｇの量の３，３’−イミノジプロピオンニトリルが実証された。
【００１４】
他の好ましい神経毒性物質群として局所麻酔薬が実証された。特別効果的に作用するものとして実証されたのは、高濃度の、但し通常用量の局所麻酔薬、例えば、好ましくは６％を超える濃度、最大用量５００ｍｇのリドカイン、好ましくは３％を超える濃度にて、最大用量６００ｍｇのプリロカイン、好ましくは５％を超える濃度にて、最大用量５００ｍｇのメピバカイン、好ましくは１．５％を超える濃度にて、最大用量１５０ｍｇのブピバカイン、好ましくは５％を超える濃度のレボブピバカイン、２％を超える濃度のロピバカイン、好ましくは２％を超える濃度にて、最大用量３００ｍｇのエチドカイン、好ましくは３％を超える濃度にて、最大用量６００ｍｇのプロカイン、好ましくは３％を超える濃度にて、最大用量８００ｍｇのクロロプロカイン、好ましくは２％を超える濃度にて、最大用量１００ｍｇのテトラカイン、さらにはリドカイン化合物、例えばリドカイン（８％）とその化合物、例えば高濃度のＮ−β−フェニルエチル−リドカイン等である。
【００１５】
使用すべき局所麻酔薬総量は、フェノールおよびクレゾールについて記載した量にほぼ等しい。
局所麻酔薬を神経毒性物質として使用する場合、酸性添加物が、例えばクロロプロカインに対してＮａＨＳＯ３が、作用を強めるものとして実証された。これによりｐＨ値が約３に下げられ、そのことが本発明に係る局所麻酔薬の作用を強める。
【００１６】
上に列挙した本発明に係る物質群は以下の有利な性質を特徴としている：
・長期的作用
・片側で利用可能
・有効用量において全身的に毒性でない
・主に知覚線維に対する神経毒性／神経溶解性、固有受容（proprioceptive）線維や運動線維に対しては少ない。
・素早い効果
・滑液に対して無毒
・骨に対して無毒
・靭帯に対して無毒
・軟骨に対して無毒
・血管に対して無毒
・注入時に痛みがない
・関節包から流出時に害が少なくまたは可逆的
・可溶性で注入可能
・希望する添加物と混合可能
・運動ニューロンの障害時に回復が可能
・炎症を促進しない
・殺菌性
【００１７】
本発明に係る方法は、神経毒性、神経溶解性、神経麻痺性または長期鎮痛性物質（以下で、そして特に特許請求の範囲では、全体を「神経毒性」物質と称する）を人間または動物の身体の有痛関節または疾患関節に注入することにある。本物質はそこに残すかまたは一定の作用時間後に再び完全にまたは部分的に吸引するかのいずれかとすることができる。ところで、本治療物質は、関節領域を直接または間接的に刺激する知覚神経終末へと拡散し、これらを主に阻止または損傷し、こうして関節痛の知覚低下をもたらす。この方法の新規さとして、関節包または滑液嚢が、治療物質の作用を痛み発生場所に集中させ、これにより、保護する関節包または滑液嚢が同じ濃度および親和性において可能であるよりも高い治療物質濃度を可能とし、同時に関節近傍の血管／神経構造およびその他の構造を比較的保護するのに利用される。こうして、刺激伝導を阻止または遮断することによって、疾患した靭帯−包−関節−複合体に由来する痛覚の長期的鎮静が達成される。この方法は予防的にも治療的にも適用することができる。同時に、神経毒性物質の殺菌作用によって潜在的感染病原体が殺される事情により、治療的にも利用できる。
【発明の効果】
【００１８】
神経毒性物質を関節包または滑液嚢に注入することへの本発明に係る使用および本発明に係る方法の利点は、以下のとおりである：
・関節の鎮痛治療のために選択的神経毒性物質を関節内に注入すると、包−靭帯構造、滑液、および軟骨−骨構造が十分に保護され、したがって生理的条件が維持される。
・関節包が神経毒性物質分布の自然な限界として利用される。
・神経毒性物質の作用発現が特殊な神経細胞エピトープに依存しない。
・本方法が非専門家によって実施可能である。
・本方法が細い非関節鏡の針でも実施可能である。
・コルチゾンが免疫系を局所的に阻止するので、局所的に感染を強く促進するコルチゾンを注入する好まれる方法とは異なり、本方法は感染の恐れがない。
・本方法は知覚神経除去、すなわち痛み伝導神経の排除をもたらす。
・発生する包線維症によって運動制限が起きる滑膜整復とは異なり、有痛性運動制限を取り除くことによる関節可動性の拡大。
・後の関節形成術のための肯定的準備。神経毒性物質の硬化作用によって（一方で化学−生物学的反応の結果として、他方で無痛関節利用時の機械的負荷によって）、関節近傍骨は、後にプロテーゼを保持するのに有利な構造を得る。
・局所脂肪組織吸収（リポリーシス）がない。
・膠原腱／靭帯／包−構造が衰弱しない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の好ましい一実施形態において、神経毒性物質を補足してＸ線造影剤、例えばバリウム添加物、またはＭＲＩ造影剤が使用され、包内腔において神経毒性物質分布の映像コントロールが可能である。
【００２０】
方法に応じて下記物質を造影剤として使用することができる：
Ｘ線,ＣＴ：ヨード含有物質、例えばトリヨード化安息香酸塩またはイオパミドール、理想的には３０〜８０ｇ／１００ｍｌ、または例えば５〜１０％の他の造影剤、例えばバリウム。
【００２１】
ＭＲＩ：例えばガドリニウム、例えば１ｍｌ当り４６９．０１ｍｇのガドペンテト酸・ジメグルミド、０．９９ｍｇのメグルミン、０．４ｍｇのジエチレントリアミン−ペンタアセテート。
【００２２】
本発明の他の好ましい一実施形態において、神経毒性物質を補足して抗生性、殺菌性および／または滅菌性物質が添加される。
【００２３】
本発明の他の好ましい実施形態において、神経毒性物質を補足して粘性添加物、例えばヒアルウロン酸が、好ましくは０．１〜１０．０ｍｇ／注入溶液ｍｌの濃度で使用され、そのことが関節の機械的滑りの改善をもたらす。
【００２４】
本発明の他の好ましい一実施形態において、神経毒性物質を補足して血管収縮薬、好ましくはアドレナリン、ノルアドレナリンまたは他の類似の、好ましくはαアドレナリン作用性血管収縮薬が使用される。アドレナリンによって神経毒（抹消神経系にとって毒性の物質、等）の総用量は約２倍高めることができる。というのも、こうして全身性作用が吸収低下によって減少するからである。アドレナリン濃度は（１：１００００〜）１：８００００〜１：２０００００とすることができる。アドレナリン総用量は＜０．２５ｍｇである。１：２０００００アドレナリンの５０ｍｌ溶液が０．２５ｍｇのアドレナリンを含有している。
【００２５】
本発明の他の好ましい一実施形態では、神経毒性物質を補足して消炎作用物質、例えばＣＯＸ−２阻害剤等の非ステロイド系抗リウマチ薬、アセチルサリチル酸、等が使用される。
【００２６】
本発明の他の好ましい一実施形態では、炎症反応が万一現れた場合にこれをコントロールするために、神経毒性物質を補足してステロイドが使用される。さらに、有痛炎症性関節疾患のむしろ原因療法を付け加えることができ、これが神経溶解性対症療法を支援する。特別適していると実証されたのは、ベタメタゾン、例えばジプロピオナート（結晶性懸濁液）としてのベタメタゾン５ｍｇ、ジナトリウムホスフェートとしてのベタメタゾン２ｍｇ（１ｍｌの溶液に全注入量を添加できる）である。この溶液は４５／２３ｍｇプレドニソン／プレドニソロンと等量である。
【００２７】
本発明の他の好ましい一実施形態では、神経毒性物質を補足してグリセリンが溶剤として使用される。グリセリンはやはり神経毒性を有する（しかし特にそれが神経内に注入される場合）。さらにグリセリンは関節に対して潤滑性を有し、物理的作用も現れる。グリセリン濃度は好ましくは１０〜９５％である。
【００２８】
本発明の他の好ましい一実施形態では、神経溶解作用が遅れ、最初に有痛周期が現れる場合に対して短時間の無痛覚を生じるために、神経毒性物質を補足して鎮痛薬が使用される。高濃縮の但し通常用量の局所麻酔薬、例えば上に列挙した他の物質が、特別効率的であると実証された。
【００２９】
溶剤としてグリセリンの代りに水、食塩液、ナトリウムイオタラメート、イオフェンジレート、リシン、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールも使用することができる。溶剤としてのグリセリンの利点は、グリセリンが高比重で、それ自体既に多少神経毒性であることにある。
【００３０】
幾つかの物質、例えば抗酸化薬、保存薬、賦形剤、特に酸性亜硫酸ナトリウム（＞０．２％）ＮａＨＳＯ３、硫酸アンモニウム（ＮＨ４）２ＳＯ４等のアンモニウム化合物２〜１０（〜３０）％、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）０．０２５ｍｇ／ｍｌは、神経毒性物質の作用を増強すると実証された。
【００３１】
神経毒性物質は好ましくは生体親和性溶剤に溶かしてあり、望ましくは被治療関節内で利用可能なスペースに一致した容量が注入され、こうして関節はぎっしり詰まった状態になる。それとともに神経溶解性物質の最適分布の利点が達成される。しかし僅かな液体を注入することも可能であり、しかしその場合関節は神経溶解性物質の分布向上のために十分に動かねばならない。包内領域に注入される液体容量は０．１〜１５０ｍｌとすることができる。指関節には例えば最大１ｍｌ、肩関節には最大１０ｍｌ、膝関節には例えば３０〜５０ｍｌで間に合う。
【００３２】
神経溶解性物質の投与量は選択された溶剤内でのそれらの絶対的可溶性に依存している。投与量に主に影響するのは当該関節の包厚である。包が厚ければ厚いほど、一層多くの神経溶解性物質が必要である。
【００３３】
生体親和性溶剤としてのグリセリン内で神経溶解性物質としてクロロクレゾールを使用する場合、望ましくはクロロクレゾール：グリセリンの量比は１：５〜１：７０、好ましくは１：４０〜１：５０の範囲内で選択すべきであろう。
【００３４】
グリセリン内でフェノールを使用する場合、望ましくは０．５〜４０．０％、好ましくは３〜１２％の濃度範囲を選択すべきであろう。
本発明を一層明らかにするために、以下、有利な形態の幾つかの実施例を説明する。
【実施例１】
【００３５】
局所麻酔薬を選択的に直接にまたは長く先行して診断的に注入後、テラピストは選択的に同時に（イメージコンバータ、ＣＴ、超音波診断法、ＭＲＩ、等）または後から（Ｘ線、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波診断法、等）映像コントロール下に膝関節の関節腔に注射針を挿入し、グリセリン内のｍ−クロロ−クレゾール溶液４０ｍｌを包内腔に注入した。患者は既に処置１４時間後には著しい苦痛鎮静を覚えた。これが６ケ月以上持続した。
【実施例２】
【００３６】
注入した溶液は実施例１のものと同じであるが、違いとして、利用する映像法のために５ｍｌの可視造影剤（濃度５０ｇ／１００ｍｌのイオパミドール）が添加された。この造影剤は注入後に関節包の内部で広がり、こうして注入針の位置と包内部での治療物質の分布とを記録した。注入した溶液に含まれている神経毒性物質は注入実行直後に再び吸引された。しかしそれは物質に依存した特定作用時間後も吸引できず、またはまったく再吸引できない。患者は既に処理１５時間後には著しい苦痛鎮静を覚えた。これが８ケ月以上持続した。
【実施例３】
【００３７】
テラピストが硬膜外カテーテルに類似した細い注入カテーテルを当該関節に挿入し、潅流器（Perfusor）でもって、この場合低濃度の神経毒性物質（２〜５％クロロクレゾール、５％ヒドロコルチゾン（選択的）、８０〜９５％グリセリン、０〜１０％造影剤）を１２時間かけて１〜１０ｍｌ／ｈの速度で当該関節に注入した。テラピストは選択的になお、液体変換を達成するために、選択的に定義された流出抵抗（例えば２０ｍｍＨｇ）で流出カテーテルを挿入した。この方法によってテラピストは大きな濃度ピークなしに有痛関節の均一な浸潤を達成した。こうしてさらに作用時間を一層良好に定義することができた。
後続の関節鏡検査の１日、２日、７日、１４日、および２８日後、炎症性組織がごく僅かに存在するだけであることを示すことができた。患者は既に処置１２時間後には著しい苦痛鎮静を覚えた。これが１年以上持続した。
【実施例４】
【００３８】
人工関節（例えば膝）の埋め込み後、テラピストは５０ｍｌの神経毒性物質を、再び閉じた関節包に（他の実施例では：包のないプロテーゼ周囲領域に）注入した。これにより術後痛を最少にすることができた。神経毒性物質はこの場合にも、後の神経再植法を可能とするために、低濃度（溶剤としてのグリセリン中に５％クロロクレゾール）であった。
【実施例５】
【００３９】
腰全エンドプロテーゼの有痛敗血性弛緩を有する患者の場合、神経毒性物質（ここでは高濃度：グリセリン中に５％クロロクレゾール）をプロテーゼの周囲で（新）包に注入できた。そのことから、患者は数（６〜１２）時間以内に持続的（１年以上の）苦痛鎮静を得ることになった。さらに、神経毒性物質（これはやはり防腐作用がある）がプロテーゼ軸部に沿って拡散することによってプロテーゼの周りでおよび関節臼の周りで感染は強く食い止められ、幾つかの事例では完全に排除されさえした。選択的にこの治療は全身性投与された抗生物質（例えばリファンピシン４５０ｍｇ、シプロフロキサシン７５０ｍｇ）で支援することができる。プロテーゼの周りでの骨物質の固質化はＸ線撮影で示すことができた。
【実施例６】
【００４０】
関節の有痛性包炎（例えば「凍結肩」）を有する患者の場合、神経毒性物質が関節に注入された。他方でまた、物質の分布は相応の造影剤を添加して映像でコントロールできた。選択的に、消炎上有効な物質が混加された。注入から数分後に痛みが持続的に弱まり、患者は物理療法によって、包炎によって失われた可動性を回復した。この応用では時として単に一時的無痛覚（２〜３週間）が望ましく、それゆえにここでは神経毒性物質の濃度はむしろ低く抑えられた（２〜３％クロロクレゾール）。
【実施例７】
【００４１】
テラピストが慢性炎症性粘液嚢（Bursa trochanterica）に、腰の大転子を介して、溶剤としてのグリセリン内の８％フェノールと５％コルチゾンとからなる５ｍｌの神経毒性物質を注入した。６０分以内に患者の苦痛が消え、患者はこの部位が数年にわたって無痛のままであった。
【実施例８】
【００４２】
テラピストが溶剤としての生食水中の１５％リドカイン、アドレナリン（１：８００００）および５％造影剤からなる１ｍｌの神経毒性物質を有痛関節炎症の指関節に注入した。約１５分後、患者の苦痛は数ケ月間消えた。注入針の正しい位置は造影剤によって記録することができた。
【実施例９】
【００４３】
テラピストが溶剤としてのグリセリン中の５％クロロクレゾール、１０％リドカイン、体表面積ｍ２当り０．７ｍｇの量のビンクリスチンからなる混合物を注入した。この混合物は、その諸成分が被破損神経をさまざまな仕方で損傷するので、特別持続的有効性を示す。クロロクレゾールの作用はそれが神経膜を溶解することにあり、リドカインの作用はそれが不可逆的受容遮断と毒性細胞内Ｃａ遊離とを介して神経を破壊することにあり、ビンクリスチンの作用はそれが神経再生を持続的に妨げ、軸索輸送を阻止することにある。１変種において混合物は付加的にアドレナリン１：８００００と１０％造影剤を補助物質として含有している。この混合物のあらゆる変種は持続的神経破壊に特別有効であることを実証した。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年7月23日(2003.7.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節痛治療薬を製造することへの、クレゾールおよびそれらの誘導体の群に属してる神経毒性物質の使用。
【請求項２】
神経毒性物質が主に痛み伝導（侵害受容）神経線維に対して毒性であることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項３】
神経毒性物質が、軸索および侵害受容神経終末に対して毒性である群から選択されていることを特徴とする、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
神経毒性物質が、運動神経線維および固有受容神経線維に対して、知覚神経線維に対するよりも少ない神経毒性を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
神経毒性物質が、オルトクレゾール、メタクレゾール、パラクレゾールおよびそれらの誘導体の群に属してることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
クレゾール誘導体がクロロクレゾール、特に２−クロロ−ｍ−クレゾール、３−クロロ−ｐ−クレゾール、４−クロロ−ｍ−クレゾール、３−クロロ−ｏ−クレゾール、６−クロロ−ｏ−クレゾール、２−クロロ−ｐ−クレゾール、５−クロロ−ｏ−クレゾール、６−クロロ−ｍ−クレゾール、および４−クロロ−ｏ−クレゾールを含むことを特徴とする、請求項５記載の使用。
【請求項７】
神経毒性物質を補足してＸ線造影剤、好ましくはガドリニウム含有物質、ヨード含有物質またはバリウム含有物質が使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
神経毒性物質を補足してグリセリンが、好ましくは１０〜９５重量％の量で使用されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
神経毒性物質を補足してステロイドが使用されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
神経毒性物質を補足して血管収縮薬、好ましくはアドレナリン、ノルアドレナリン、フェニレフリンまたはオルニプレシンが使用されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
神経毒性物質、好ましくはグリセリン、イオフェンジレートまたはプロピレングリコールが、生体親和性溶剤に溶かしてあることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
神経毒性物質が変性疾患関節内で神経除去に使用されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項記載の使用。
【請求項１３】
関節痛を治療する方法において、痛みに襲われた関節の包内領域または滑液嚢に、クレゾールおよびそれらの誘導体の群に属してる神経毒性物質が注入されることを特徴とする方法。
【請求項１４】
神経毒性物質が生体親和性溶剤に溶かしており、好ましくは０．１〜１５０ｍｌの液体容量が、痛みに襲われた関節の包内領域または滑液嚢に注入されることを特徴とする、請求項１３記載の関節痛治療方法。
【請求項１５】
侵害受容神経線維が神経毒性物質によって少なくとも１４日間、痛みに鈍感にされることを特徴とする、請求項１３または１４記載の方法。
【国際調査報告】
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