(57)【要約】外科的処置、外傷、または狭窄形成の後の開存性を回復または維持することを意図する、生体適合性および生体吸収性のあるステントが開示される。ステントは、ブレード状の実施形態となるように編まれたモノフィラメントとして押し出されるか、あるいは壁に開窓を有するチューブとして射出成形または押し出されるかのいずれかである、少なくとも２つのポリマーの混合物から構成される。そのステントを作成する方法も、また、開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体再吸収性かつ自己拡張ステントであって、
第１および第２の端部を有する管状部材と、
該第１および第２の端部の間に配置された壁状表面とを備え、
該壁状表面が螺旋状の編組モノフィラメントを含み、
該モノフィラメントが少なくとも２つの生体再吸収性かつ生体適合性ポリマーの混合物から構成される、
ステント。
【請求項２】
前記生体再吸収性かつ生体適合性ポリマーの混合物は、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ−Ｄ−Ｌ−ラクチドおよびポリ−ε−カプロラクトンからなる群から選択される、請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記壁状構造は約３０のモノフィラメントを有する、請求項１に記載のステント。
【請求項４】
請求項１に記載のポリマー混合物であって、前記ポリマー混合物は約４０，０００ｐｓｉ〜１２０，０００ｐｓｉの範囲の引張り強度を有する、ポリマー混合物。
【請求項５】
請求項１に記載のポリマー混合物であって、前記ポリマー混合物は約４００，０００ｐｓｉ〜２，０００，０００ｐｓｉの範囲の引張り係数を有する、ポリマー混合物。
【請求項６】
前記ステントは、約６ｍｍ〜１０ｍｍの圧縮された第１の直径と約１２ｍｍ〜１８ｍｍの非圧縮の第２の直径とを有する、請求項１に記載のステント。
【請求項７】
前記編組モノフィラメントの交角が非圧縮静止状態で約１００度〜１５０度である、請求項１に記載のステント。
【請求項８】
生体再吸収性ステントであって、
第１および第２の端部を有する放射状に自己拡張する管状部材と、該第１および第２の端部の間に配置される壁状表面とを備え、
該壁状表面は複数の実質的に平行なモノフィラメントの対を含み、該実質的に平行なモノフィラメントの対は螺旋状に編まれ、該実質的に平行なモノフィラメントの対の実質的に半分は長軸方向に時計回りに編まれ、該実質的に平行なモノフィラメントの対の半分は長軸方向に反時計回りに編まれ、それにより該実質的に平行なモノフィラメントの対は交互に上下するプリーツを生じ、該モノフィラメントは少なくとも２つの前記生体再吸収性かつ生体適合性ポリマーの混合物を含む、ステント。
【請求項９】
約２４の実質的に平行なモノフィラメントの対をさらに備える、請求項８に記載の生体再吸収性ステント。
【請求項１０】
前記生体再吸収性かつ生体適合性ポリマーの混合物はポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ−Ｄ−Ｌ−ラクチド、およびポリ−ε−カプロラクトンからなる群から選択される、請求項８に記載のステント。
【請求項１１】
請求項８に記載のポリマー混合物であって、前記ポリマー混合物は約４０，０００ｐｓｉ〜１２０，０００ｐｓｉの範囲の引張り強度を有する、ポリマー混合物。
【請求項１２】
請求項８に記載のポリマー混合物であって、前記ポリマー混合物は約４００，０００ｐｓｉ〜２，０００，０００ｐｓｉの範囲の引張り係数を有する、ポリマー混合物。
【請求項１３】
前記ステントは約６ｍｍ〜１０ｍｍの圧縮された第１の直径と約１２ｍｍ〜１８ｍｍの非圧縮の第２の直径とを有する、請求項８に記載の生体再吸収性ステント。
【請求項１４】
前記編組モノフィラメントの交角が非圧縮静止状態で約１００度〜１５０度である、請求項８に記載の生体再吸収性ステント。
【請求項１５】
放射状に自己拡張する生体再吸収性ステントであって、
実質的に管状のデバイスに形成された、少なくとも２つの生体再吸収性かつ生体適合性ポリマーの混合物と、
第１および第２の端部を有する該管状のデバイスと、
該第１および第２の端部の間に配置された壁状構造とを備え、
該壁状構造は内部に開窓を有する、
ステント。
【請求項１６】
前記生体再吸収性かつ生体適合性ポリマーの混合物はポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ−Ｄ−Ｌ−ラクチド、およびポリ−ε−カプロラクトンからなる群から選択される、請求項１５に記載のステント。
【請求項１７】
請求項１５に記載のポリマー混合物であって、前記ポリマー混合物は約８，０００ｐｓｉ〜１２，０００ｐｓｉの範囲の引張り強度を有する、ポリマー混合物。
【請求項１８】
請求項１５に記載のポリマー混合物であって、前記ポリマー混合物は約４００，０００ｐｓｉ〜８００，０００ｐｓｉの範囲の引張り係数を有する、ポリマー混合物。
【請求項１９】
前記ステントは約６ｍｍ〜１０ｍｍの圧縮された第１の直径と約１２ｍｍ〜１８ｍｍの非圧縮の第２の直径とを有する、請求項１５に記載の生体再吸収性ステント。
【請求項２０】
ステントを生成する方法であって、
ａ）所定の比率でを少なくとも２つの生体再吸収性かつ生体適合性ポリマーを混合して混合物を生成する工程と、
ｂ）押し出しプロセスによって該混合物からモノフィラメント生成する工程であって、該モノフィラメントの直径は約０．１４５ｍｍ〜０．６ｍｍである、工程と、
ｃ）約３．５〜５．５の延伸比にモノフィラメントを押し出す工程と、
ｄ）管状のデバイスを形成するように実質的に螺旋状の織にモノフィラメントを編む工程と、
ｅ）該管状のデバイスを、混合されたポリマーのガラス転移温度と融解温度との間の温度で、約５分〜１８時間の間、アニーリングする工程と、
を包含する方法。
【請求項２１】
前記少なくとも２つのポリマーの混合物は２つのポリマーの混合物である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ポリマーは、ポリ−Ｌ−ラクチドおよびポリ−ε−カプロラクトンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記所定の比率は、約８０：１０〜９９：１である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記比率は約９０：１０である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記モノフィラメントの前記直径は約０．３５ｍｍ〜０．４５ｍｍである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記延伸比は約４．５である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記アニーリングする工程は、前記ステントを不活性雰囲気中で１時間９０℃で加熱し、次いで中断されることなく、第２の加熱サイクルで２時間１４０℃で加熱する工程をさらに包含する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記編む工程は、３０のモノフィラメントを巻く工程を含み、該モノフィラメントの半分は時計回りに、半分は反時計回りに編まれ、該時計回りのモノフィラメントのそれぞれは、該反時計回りのモノフィラメントと交互に上下になるパターンで交差し、前記ステントが実質的に圧縮されていない時に、管状ブレードは、重なるモノフィラメントの間の交角が長軸または軸方向に１００〜１５０度を有するように生成される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
前記編む工程は、２４対のモノフィラメントを巻く工程を含み、該モノフィラメント対の半分は時計回りに、半分は反時計回りに編まれ、該時計回りのモノフィラメントの対のそれぞれは、一連の該反時計回りのモノフィラメントの対と交互に上下になるパターンで交差し、前記ステントが実質的に圧縮されていない時に、管状ブレードは、重なるモノフィラメントの対の間の交角が長軸または軸方向に１００〜１５０度を有するように生成される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
前記生体再吸収性ステントに放射線不透過性のマーカを付加する工程をさらに包含する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
前記放射線不透過性のマーカは、濃度が約５％〜３０％のバリウム硫酸塩およびビスマス三酸化物からなる群から選択される部材から構成される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法に従って生成された生体再吸収性ステント。
【請求項３３】
ステントを生成する方法であって、
ａ）混合物を形成するために、所定の比率で、少なくとも２つの生体再吸収性かつ生体適合性ポリマーを混合する工程と、
ｂ）非圧縮の外径が約１２ｍｍ〜１８ｍｍである管状の開窓デバイスを生成する工程と、
ｃ）該管状デバイスを、混合されたポリマーのガラス転移温度と融解温度との間の温度で、約５分〜１８時間の間、アニーリングする工程と、
を包含する方法。
【請求項３４】
前記少なくとも２つのポリマーの混合物は、２つのポリマーの混合物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ポリマーはポリ−Ｌ−ラクチドおよびポリ−Ｄ−Ｌ−ラクチドである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記所定の比率は約５０：５０〜７０：３０である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記比率は約６０：４０である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記開窓チューブを射出成形または押出しによって生成する、請求項３３に記載の開窓ステントを生成する方法。
【請求項３９】
前記開窓を該ステント中に切り込む、請求項３３に記載の開窓ステントを生成する方法。
【請求項４０】
前記切り込むプロセスは、レーザーカット、機械加工およびダイカットからなる群から選択される、請求項３９に記載の開窓ステントを生成する方法。
【請求項４１】
前記開窓を該ステント中に成形する、請求項４０に記載の開窓ステントを生成する方法。
【請求項４２】
前記アニーリングする工程は、前記ステントを不活性雰囲気中で１時間９０℃で加熱し、次いで中断することなく、第２の加熱サイクルで２時間１４０℃で加熱する工程をさらに包含する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記生体再吸収性ステントに放射線不透過性のマーカを付加する工程をさらに包含する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記放射線不透過性のマーカは、濃度が約５％〜３０％のバリウム硫酸塩およびビスマス三酸化物からなる群から選択される部材から構成される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
請求項４４の方法に従って生成された生体再吸収性ステント。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ステントに関し、特には、狭窄の治療および再狭窄障害の予防に有用な生体再吸収性ステントに関する。
【０００２】
（背景）
血管、食道、腸、内分泌腺管、および尿道などの管状の器官および構造はすべて、狭窄（すなわち管腔が狭まることまたは閉塞）になりやすい。狭窄は、種々の外傷性障害または器官障害によって引き起こされ得、症状は軽い刺激および不快感から麻痺および死亡にまで及び得る。治療は、部位特異的であり、閉塞の性質および程度によって変わる。
【０００３】
生命を脅かす狭窄は、極めて一般的には心臓血管システムと関連しており、しばしば経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）を使用して治療される。本プロセスは、バルーンカテーテルを使用して、閉塞部位で動脈の直径を拡張することによって狭窄を低減させる。しかし、ＰＴＣＡ後３〜６ヶ月には、患者の約３０％〜４０％が再狭窄を経験する。ＰＴＣＡ中の動脈壁への損傷は、再狭窄を引き起こす最初の事象であると考えられ、主に損傷の部位での血管の平滑筋細胞の増殖および細胞外基質分泌から生じる。再狭窄はまた、頚動脈、大腿、腸骨、膝窩、および腎性の動脈を含む、非冠状動脈疾患において重大な問題である。
【０００４】
非血管管状構造の狭窄は、しばしば炎症、新生物、良性の内膜過形成によって生じる。食道および腸の狭窄の場合、閉塞は外科手術によって除去され得、そして管腔は吻合によって修復され得る。管および脈管に関連するより小さな経管空間もまた、この方法で修復され得る。しかし、脈管内膜の過形成によって再狭窄が起こることが一般的である。さらに、披裂がまた、さらなる外科手術を必要とする吻合としばしば関連し、この結果、再狭窄をもたらす組織損傷、炎症および瘢痕組織の発生を増加させ得る。
【０００５】
減少した排尿流量の問題は、高齢の男性には一般的である。最も多い原因は、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）である。この疾患では、前立腺の内側葉がゆっくりと拡張し、次第に尿道の管腔を閉塞させる。多くの治療法の選択肢が、ＢＰＨの治療に対して利用可能である。これらの選択肢には、用心して待つこと（治療なし）、いくつかの薬剤、種々の、いわゆる「侵襲性の小さい」治療、および（長い間ゴールドスタンダードであると考えられてきた）前立腺の経尿道の切除（ＴＵＲＰ）を含む。
【０００６】
尿道の狭窄はまた、低減した排尿流量の主な原因でもある。一般に、尿道の狭窄は、次第に尿道の管腔を収縮および狭める線維性の瘢痕組織の周囲帯である。このタイプの狭窄は、先天性であるか、または尿道の外傷または疾患から生じ得る。狭窄は、従来ゾンデまたはブジーを用いて拡張することによって治療された。より近年では、バルーンカテーテルが、この拡張のために利用可能となった。外科手術による尿道切開が現在の好適な治療であるが、再狭窄は依然重大な問題のままである。
【０００７】
生物医学工学における近年の進歩は、ステント（すなわち、機械的骨格）の開発をもたらし、再狭窄を防止し、以前には閉塞していた管腔を開放した状態で保つ。ステントには一般的に、永久ステントおよび一時的ステントの２つのタイプがある。一時的ステントは、さらに除去可能ステントおよび吸収性ステントに細分化され得る。
【０００８】
永久ステントは、長期構造的支持または再狭窄防止が必要である場合、あるいは移植されたステントの外科手術による除去が実行不可能である場合に使用される。永久ステントは、通常、Ｐｈｙｎｏｘ、３１６ステンレス、ＭＰ３５Ｎ合金、および超弾性ニチノール（ニッケル―チタン）などの金属から製造される。
【０００９】
ステントはまた、ＢＰＨ用の最小限の侵襲的処置（これは典型的に治療後の浮腫および尿道の閉塞を誘発する）後の、最近開放された尿道の閉鎖を防止するために一時的デバイスとして使用される。これらの場合には、ステントは、典型的には、除去の前には組織で覆われていない（上皮で覆われていない）。
【００１０】
一時的吸収性ステントは、所望される物理的特性に依存して、広範囲の合成生体適合性ポリマーから製造され得る。代表的な生体適合性ポリマーは、ポリ無水物（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）、ポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ポリグリコール酸、ポリＬ乳酸、ポリＤ−Ｌ乳酸およびポリリン酸エステルを含む。
【００１１】
ステントは、異なる方法で配置および拡張されるように設計される。ステントは、送達システムから放出された時点で自己拡張するように設計され得る。あるいは、所望の直径にまでステントを拡張するために、送達システムを介して放射力を印加する必要があり得る。自己拡張ステントは、典型的には金属からなり、編まれているか、またはバネのように巻かれている。このタイプの合成ポリマーステントも当該分野で周知のものである。自己拡張ステントは、送達デバイスに挿入される前に圧縮され、狭窄の部位に正しく位置付けされた場合に、開業医によって放出される。放出後、ステントは所定の直径になるまで自己拡張し、拡張力またはデバイスのその他の物理的特徴によって、所定の場所で保持される。
【００１２】
外科医による機械的拡張を必要とするステントは、一般にバルーンタイプのカテーテルによって配置される。狭窄内に一旦位置付けられると、ステントは、管腔を満たし、そして再狭窄を防止するのに十分なサイズにまでインサイチュで拡張される。種々の設計およびその他の拡張手段がまた開発されてきた。１つの変形例が、ＨｅａｌｙとＤｏｒｆｍａｎ、米国特許第５，６７０，１６１号に記載されている。ＨｅａｌｙとＤｏｒｆｍａｎは、配置に付随する熱・機械プロセスによって拡張される生体適合性ステントの使用を開示する。
【００１３】
尿道球狭窄の修復のために、外科手術、カテーテル法、またはバルーン拡張を受けるすべての患者の約３分の１が、再狭窄を経験する。これらの患者においては、尿道ステントの使用により、症状が満足に軽減されてきた（Ｂａｄｌａｎｉ、Ｇ．Ｈ．ら、ＵｒｏＬｕｍｅ（Ｒ）　Ｅｎｄｏｕｒｅｔｈｒａｌ　Ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｕｒｅｔｈｒａｌ　Ｓｔｒｉｃｔｕｒｅ　Ｄｉｓｅａｓｅ：　Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ　Ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎｏｒｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ　ＵｒｏＬｕｍｅ（Ｒ）　Ｔｒｉａｌ．Ｕｒｏｌｏｇｙ：４５：５、１９９３年）。現在、尿道ステントは、管状のメッシュになるように編まれるか、または連続コイルになるように巻かれた生体適合性金属から構成され、そして尿道切開または連続的拡張によって狭窄を開けた後、内視鏡を用いて挿入される。まず、ステントが尿管の壁に対して拡張圧力を加えるため、ステントは放射方向の力を介して所定の場所に固定される。編まれたステントを使用して、尿道を裏打ちする上皮細胞は、挿入後６〜１２週間で、ステントの開いた編み目を介して成長し、これによってステントを永久に固定する。
【００１４】
ほとんどの患者にとって、これは合併症がない、一回のプロセスである。しかし、ステント移動、過度の上皮形成およびステントの外皮形成を含む挿入後の合併症を経験する患者もいる。ある場合において、過度の上皮組織が経尿道的に再切除されることもある。別の状況では、ステントの除去が必要であり得る。ステントの状態に依存して、除去処置は、比較的簡単な経尿道の処置から、切除および尿道形成の切開手術にまで及ぶ。すべての合併症は、患者の不快感および医療費を増加させる。
【００１５】
近年、多くの生体適合性かつ生体再吸収性の材料が、ステント開発およびインサイチュ医療薬の送達開発で使用されてきた。例は、米国特許第５，６７０，１６１号（ａ　ｔｈｅｒｍｏ−ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙ　ｅｘｐａｎｄｅｄ　ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ　ｓｔｅｎｔ　ｍａｄｅ　ｆｒｏｍ　ａ　ｃｏ−ｐｏｌｙｍｅｒ　ｏｆ　Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ　ａｎｄ　ε−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、第５，０８５，６２９号（ａ　ｂｉｏｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ　ｕｒｅｔｈｒａｌ　ｓｔｅｎｔ　ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ　ａ　ｔｅｒｐｏｌｙｍｅｒ　ｏｆ　Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ、ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ　ａｎｄ　ε−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、第５，１６０，３４１号（ａ　ｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ　ｕｒｅｔｈｒａｌ　ｓｔｅｎｔ　ｍａｄｅ　ｆｒｏｍ　ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ　ａｃｉｄ　ｏｒ　ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）、および第５，４４１，５１５号（ａ　ｂｉｏ−ｅｒｏｄｉｂｌｅ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｔｅｎｔ　ａｎｄ　ｍｅｔｈｏｄ　ｗｉｔｈ　ａ　ｄｒｕｇ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｌａｙｅｒ）を含む。
【００１６】
これらの本出願前の文献に記載される生体再吸収性ステントは、すべてコポリマーから設計かつ製造されており、本発明の混合プロセスの使用とは著しく対照をなしている。本発明の混合する局面は、典型的には最終製品のステントの製造者によって外部調達される必要のあるコポリメリゼーションより費用効果がある限り、従来技術のコポリマーに関連する不利点を克服する。混合プロセスはまた、本出願前のコポリマーのステントにおいて使用されていた原材料の設計および物理的特性が固定されている限り、種々に富んだ能力を提供する。コポリメリゼーションプロセスを使用してステント性能を改良するために必要なポリマー調製におけるいかなる変更も、新たなコポリマー物質を供給者に製造させることによってのみ達成され得る。これはしばしば、製品開発において過度の遅れを生じさせ、研究費用および開発費用を著しく増加させる。
【００１７】
さらに、Ｌラクチド（Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ）およびεカプロラクトンのコポリマーは、典型的にはほとんどアモルファスであり、同様の組成を有するポリＬラクチドおよびポリεカプロラクトンの混合物より、加水分解を受けやすい。さらに、ホモポリマーよりコポリマーの製造において一貫性を維持することがさらに困難であり、この結果、コポリマーにおいて著しいバッチ間のばらつきを生じる。
【００１８】
結果、広範囲の種々の生理学的状況に適する、安定かつ予測可能な物理的特徴を備えた自己拡張ステントの必要性が依然存在する。特に、任意の数の用途要件に対して、容易かつ費用効果があるように実施され得るステント作成プロセスおよびステント設計が必要である。
【００１９】
（要旨）
本発明の１つの目的は、インビボで短期間から中期間の動作可能な寿命を提供する混合された重合体ステントを提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、人間の組織と長く密着している間、生体適合性を保持し、そして十分に生体再吸収性であり、それゆえに、費用がかかり、痛みを伴う、損傷の恐れのある挿入後の除去の必要性をなくす医療デバイスを提供することである。
【００２１】
さらに、本発明の別の目的は、一時的に男性の尿道の開存性を回復または維持し、自発的な排尿を可能にし、これにより、患者をカテーテル法から解放し、自発的な排尿を可能にし、尿路感染に関するカテーテルのリスクを低減させる医療デバイスを提供することである。
【００２２】
これらおよび本明細書において具体的に挙げられていないその他の目的は、本発明による自己拡張する生体再吸収性ステント、およびステント作成プロセスによって対応される。ここでステントは、第１の端部および第２の端部を有する管状部材と、第１の端部と第２の端部との間に配置される壁状表面とを含み得る。壁状表面は、実質的に螺旋形に編まれたモノフィラメントを含み得、ここでモノフィラメントは、生体再吸収性生体適合性ポリマーの混合物から構成される。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、水平軸に沿って拡張および収縮し得（軸方向に収納可能である）、放射状に自己拡張する管状部材を有する、生体再吸収性ステントを含み得る。ステントは、第１の端部、第２の端部、および第１の端部と第２の端部との間に配置される壁状表面を有する。壁状表面は、複数の実質的に平行であるモノフィラメント対１４を含み得、各実質的に平行であるモノフィラメント対は螺旋状に編まれている。実質的に平行であるモノフィラメント対の半分は長手方向において時計回りに巻かれ、実質的に平行であるモノフィラメント対のもう半分は、長手方向において反時計回りに巻かれるようにステントは編まれている。この結果、対向して巻かれたモノフィラメント対のプリーツ（ｐｌａｉｔ）が交互に上下になるプリーツを有するステントが生じる。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、放射状に拡張可能で軸方向に収納可能である生体再吸収性ステントを含み得る。ここでステントは、実質的に管状デバイスになるように射出成形される少なくとも２つの生体適合性で、生体再吸収性のポリマーの混合物から製造される。射出成形または押し出し成形された管状デバイスは、第１の端部と第２の端部との間に配置される壁状構造を有した、第１の端部および第２の端部を有し得る。この壁状構造は、その構造内に開窓を有する。
【００２５】
本発明の別の局面によると、ステントを製造する方法は、混合物を形成するために所定の割合で少なくとも２つの生体再吸収性、生体適合性ポリマーを混合する工程と、押し出し成形するプロセスによる混合物からモノフィラメントを製造する工程とを包含し得る。モノフィラメントは、約０．１４５ｍｍ〜０．６ｍｍの直径を有し得る。モノフィラメントは、約３．５ｍｍ〜５．５ｍｍ（好適には、約４．５）の延伸比で押し出され得る。モノフィラメントは、実質的に管状のデバイスになるように編まれ得る。次いで、管状デバイスは、５分間〜１８時間の間、混合されたポリマーのガラス転移温度と融解温度との間の温度でアニーリングされ得る。
【００２６】
本発明のさらなる目的および利点、ならびに同じ発明を構築する方法は、以下の詳細な説明から当業者に容易に理解される。ここでは単に、本発明を実施するのにベストモードと考えられる説明を介して、好適な実施形態のみが示され、そして記載される。実現されるように、本発明は、本発明から全く逸脱することなしに、種々の点で変更が可能である。したがって、図面および記載は、本質的に例示としてみなされるべきものであり、本発明を限定するものとしてはみなされるべきではない。
【００２７】
本発明の詳細な説明は、以下に、具体的な図面を参照しながら、例によって記載されるが、これは本発明を限定しない。
【００２８】
（詳細な説明）
本発明の第１の実施形態による生体再吸収性ステント１０および１４は、編組モノフィラメント（図１および２）を含み、第２の実施形態によると、ステント２３は少なくとも２つの生体再吸収性かつ生体適合性ポリマーを混合して、射出成形または押出し成形された開窓チューブ（図３）を含む。これらのポリマーはポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＰＤＬＡ）およびポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）を含むが、それらに限定されない。好ましいポリマー基質はＰＬＬＡおよびＰＣＬを混合することによって生成される。
【００２９】
このステント１０、１４および２３は、尿道球、尿道膜性部および尿道前立腺部の様々な病状に関連する一時的な閉塞の緩和のために使用される。さらに、ステント１０、１４および２３は、自己拡張するように設計され、そして異なった名目上の動作可能な寿命を有するように組み立てられ得る。尿路上皮によって覆われたステント１０、１４および２３は、その使用可能な寿命の終りに達すると、周囲の組織にゆっくりと吸収され、トリカルボン酸サイクルを介して代謝され、そして二酸化炭素と水として排出される。ステント１０、１４および２３が尿路上皮によって覆われないままであれば、ゆっくりと分解し、そして尿流排出される。
【００３０】
第１の実施形態において、ステント１０および１４は、第１の端部１７、１７’および第２の端部１８、１８’を有する管状部材と、第１の端部１７、１７’および第２の端部１８、１８’の間に配置された壁状表面１９、１９’とである。壁はブレード状の実施形態となるように編まれた押出し成形のポリマーモノフィラメントからなる。第２の実施形態において、ステント２３は射出成形されるかまたは押出し成形される。開窓２４はチューブの壁に成形、レーザーカット、ダイカット、または機械加工される。
【００３１】
ステント１０、１４および２３は、約６ｍｍ〜１０ｍｍの第１の直径に圧縮された無菌のデバイスとして提供され、そして移植の直前に手術室で再利用可能な送達ツール（図示せず）に挿入される。一旦ステント１０、１４および２３が配置されれば、内腔に一致する可変的な第２の直径となるまで外側に向って自己拡張する。周囲の組織の伸縮性および周方向の圧力とともに内腔の大きさによってステントの最終的な名目上の直径が決定される。ステントの非圧縮または静止状態の直径は約１２ｍｍ〜１８ｍｍである。
【００３２】
次にステント１０および１４の調製方法を示す（図４）。ＰＬＬＡおよびＰＣＬポリマーはまず、不活性雰囲気下で最初にドライ混合され（２５）、棒状に押し出される（２６）。本発明の好ましい実施形態において、ＰＬＬＡおよびＰＣＬの顆粒はＰＬＬＡ／ＰＣＬ比率が約８０：２０〜９９：１、好ましくは９０：１０でドライ混合される。
【００３３】
混合されたＰＬＬＡおよびＰＣＬポリマー棒はペレット化され（２７）、乾燥される（２８）。乾燥されたポリマーペレットはその後、粗いモノフィラメントを形成するように押し出され（２９）、そしてクエンチされる（３０）。押出され、クエンチされた粗いモノフィラメントはその後、０．１４５ｍｍ〜０．６ｍｍ、好ましくは約０．３５ｍｍ〜０．４５ｍｍの平均直径を持つ最終モノフィラメント３１になるまで延伸される。約１０〜約５０の最終モノフィラメント３１は直径が約３ｍｍ〜３０ｍｍのブレードマンドレル上に、約１００度〜１５０度の編み角度１２および１６の編み方で編まれる（３２）。編まれたステント１０および１４はその後、ブレードマンドレルから外され、ブレードマンドレルの直径以下の外径を有するアニーリングマンドレルに配置され、そしてポリマー混合物の約ポリマー−ガラス転移温度と融解温度との間の温度で、約５分〜約１８時間の間、大気中、不活性雰囲気中または真空下で、アニーリングされる（３３）。ステント１０および１４はその後放置して冷却され、そして切断される（３４）。
【００３４】
ステント２３の製造フロー図は図５に示される。第１のステップで、約５０：５０〜７０：３０の比率、好ましくは６０：４０の比率で、ＰＬＬＡおよびＰＤＬＬＡの混合物が生成される（３７）。混合は不活性雰囲気中または真空下で行われる。ＰＬＬＡおよびＰＤＬＬＡの混合物は棒状に押し出され（３８）、クエンチされ（３８）、そしてペレット化される（３９）。一般に、ポリマーペレットは乾燥され（４０）、射出成形機械のバレルの中で溶融され（４１）、そして圧力をかけられた鋳型の中に射出され、そこで放置して冷却および凝固される（４２）。そして、ステントは鋳型から取り出される（４３）。ステントチューブは、ステントチューブ中に開窓を有するように成形してもよいし、しなくてもよい。
【００３５】
開窓ステント２３の好ましい実施形態において、中空チューブは開窓なしに射出形成または押出し成形され、好ましくは射出成形される。冷却後、開窓はダイカット、機械加工、またはレーザーカット、好ましくはレーザーカットによってチューブに切り込まれる（４３ａ）。その結果得られた開窓、または窓は、最終ステントの圧縮および自己拡張という特徴に悪影響を与えなければ、どのような形をも想定され得る。
【００３６】
ステントは外径がステントの内直径以下であるアニーリングマンドレルに配置され（４４）、そしてポリマー混合物の約ポリマー−ガラス転移温度と融解温度との間の温度で、約５分〜約１８時間の間、大気中、不活性雰囲気中または真空下で、アニーリングされる（４４）。ステント２３は放置して冷却され（４５）、必要に応じて切断される（４６）。
【００３７】
本発明に従って作られたＰＣＬ、ＰＬＬＡ、およびＰＤＬＬＡの混合物は、コポリメリゼーションプロセスに対して改良された加工性および安定性を提供することが分かった。この改良に対する可能な説明のひとつは、一旦組み合わされた後に存在する個々のポリマーの物理状態が異なることに寄与するかもしれないが、この理論に限定することを意図しない。一般に、コポリマーは主にアモルファス組成物であるが、ＰＬＬＡおよびＰＣＬの混合物は各ポリマ−が異なるサイズの半晶質ドメインとして存在し、その表面においてはＰＣＬの割合が大きい。両方のドメインの形態は熱処理によって操作され得る。表面でＰＣＬの濃度が増加しているのは、混合組成物の加水分解に対する耐性の増加に寄与すると考えられる。最終ポリマー混合物の形態に対する制御はステントの物理学的および生物学的性質の向上を提供するのに有利である。
【００３８】
ステント１０、１４および２３の機械的性質ならびに強さは、一般に、使用されるポリマーの分子量に比例して増加する。処理効果を内包し、所望の機械的性質およびインビボ劣化率を持ったステントを生成するように、最適な分子量範囲が選択される。ステント１０、１４および２３の好ましいＰＬＬＡ原料は、約４．５ｄｌ／ｇ以上（好ましくは８．０ｄｌ／ｇ以上）の固有粘性および約４５０，０００ダルトン以上（好ましくは７５０，０００以上）の数平均分子量を有するべきである。ステント１０および１４の好ましいＰＣＬ原料は、約１．６ｄｌ／ｇ以上（好ましくは３．０ｄｌ／ｇ以上）の固有粘性および約１００，０００ダルトン以上（好ましくは２００，０００ダルトン以上）の数平均分子量を有するべきである。好ましいＰＤＬＬＡ原料は、約３．０ｄｌ／ｇ以上（好ましくは５．０ｄｌ／ｇ以上）の固有粘性および約１００，０００ダルトン以上（好ましくは５００，０００ダルトン以上）の数平均分子量を有するべきである。固有粘性は以下の標準状態で決定される：キャノン−フェンスケ毛管粘度計で２５℃の０．１％のクロロホルム溶液。
【００３９】
ステント１０、１４および２３を製造するために使用したポリマーまたはポリマー混合物の２つの物理的性質は、ステント１０、１４および２３の全体の機械的品質を定義することに重要な役割を担っている。その２つの物理性質は引張り強度および引張り係数である。引張り強度の定義は、破壊点における単位面積あたりの力である。通常１平方インチあたりのポンド数（ｐｓｉ）で表すが、壊れるか、または砕ける前に基質が耐え得る力の量が引張り強度である。引張り係数は、ｐｓｉで表され、１単位のひずみを得るのに必要な力であり、基質の剛性、または延伸に対する耐性力を表し、そしてステントの自己拡張の性質に直接関係する。
【００４０】
編組の実施形態におけるＰＬＬＡおよびＰＣＬ混合物の引張り強度の範囲は約４０，０００ｐｓｉ〜約１２０，０００ｐｓｉであり、ステント１０および１４の最適な引張り強度は約６０，０００ｐｓｉ〜１２０，０００ｐｓｉである。開窓ステント２３の引張り強度は約８，０００ｐｓｉ〜約１２，０００ｐｓｉであり、最適な引張り強度は約８，７００ｐｓｉ〜約１１，６００ｐｓｉである。両方の実施形態のポリマー混合物の引張り係数の範囲は約４００，０００ｐｓｉ〜約２，０００，０００ｐｓｉである。本発明によるステントアプリケーションの最適な範囲は、編組の実施形態については約７００，０００ｐｓｉ〜約１，２００，０００ｐｓｉであり、開窓実施形態については約４００，０００ｐｓｉ〜約８００，０００ｐｓｉである。
【００４１】
１つの実施形態において、３０スプールにモノフィラメントを巻き、３０ストランドのブレードを用意する（図１）。モノフィラメント３５は丸い棒マンドレルに螺旋状に編まれ、半分のモノフィラメントは時計回りに編まれる。各モノフィラメントは逆方向に編まれているモノフィラメントと交互に上下になるように交差し（１１）、管状ブレードは、長軸または軸方向に重なり合ったモノフィラメント（ステント１０が圧縮されていない、静止状態の時）の間の交角１２が１００〜１５０度を有するように生成される。ブレードデバイスは、丸いブレードマンドレル以下であるアニーリングマンドレルに移される。ブレードの両端部１３は最適なアニーリング後の形状を生み出すために、圧縮または拡張され、そして両端部はアニーリングマンドレルに固定される。そしてデバイスは、アニーリング棒およびステントを不活性雰囲気中で１時間９０℃で加熱し、続いて同じ不活性雰囲気中で２時間１４０℃で第２の加熱サイクルを行って、アニーリングされる。２つの加熱サイクルの間ステントを放置して冷却しない。最後に、ステントは冷却され、アニーリング棒から外され、そして所望の長さに切断される。図４はこの工程を図示する。
【００４２】
別の好ましい実施形態において、ステント１４は図２に示されるように、４８ストランドのデバイスを生成するために２４キャリア織（ｃａｒｒｉｅｒ　ｗｅａｖｅ）を使用している以外は、上記のように生成される。２４対のモノフィラメント３６は丸い棒マンドレルに螺旋状に編まれ、半分のモノフィラメントは時計回りに、そして半分は反時計回りに編まれる。各モノフィラメントの対は逆方向に編まれているモノフィラメントの対と交互に上下になるように交差し（１５）、管状ブレードは、長軸または軸方向に重なり合った対のモノフィラメント（ステントが圧縮されていない、静止状態の時）の間の交角１６が１００〜１５０度を有するように生成される。
【００４３】
そしてさらに別の好ましい実態形態において、ステントを巻くのに使用したモノフィラメントを押し出す前に、ポリマー混合物の中に無毒の放射線不透過性のマーカが組み込まれる。適切な放射線不透過性のマーカの例には濃度が約５％〜３０％のバリウム硫酸塩およびビスマス三酸化物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
自己拡張ステントが必要とする２つの重要な物理的性質として、圧縮耐性および拡張力すなわち放射状拡張力があげられる。圧縮耐性は周囲組織の周方向の圧力に耐えるステントの機能に関する。圧縮耐性が低いステントは開存性を保持し得ない。自己拡張力によって、ステントが一度挿入された狭窄内腔に対する開存性を回復するためのステントの能力が決定される。自己拡張と圧縮耐性の組み合わせは性質が競合するので、ステントを設計する時に十分考慮しなくてはならない。ポリマー混合、処理（編みこみ後のアニーリングを含む）、そしてステント全体の設計および構造によって、従来技術の中で最も性能のよい金属ステントより優れたステント１０、１４、および２３が生成される。
【００４５】
圧縮緩和テストは特別に設計されたテスト設備およびＭｙｌａｒ（Ｒ）カラー（ｃｏｌｌａｒ）を使用して、インストロンテスト機械で行われた。そのテスト設備は１ｍｍの間隙に隔てられた１対の自由に回転するローラーからなった。そのカラーはＭｙｌａｒ（Ｒ）とアルミニウム箔の合成フィルムであった。３０ｍｍの長さのステントはそれぞれ２５ｍｍの幅のカラーに包まれ、カラーの両端部はローラーの間隙を通され、カラーの両端部に力が印加され、そしてステントは放射状に圧縮された。
【００４６】
力に対するクロスヘッド（ｃｒｏｓｓｈｅａｄ）変位の生データを処理して、ステント標本の力曲線に対する条件付直径を得た。このテスト方法において、ステントに対して次に述べる三つの連続したステップの２サイクルを行った。第１に、ステントは制御された速度で７ｍｍＯＤに圧縮された。テストのこの部分はステントの圧縮耐性を特徴づけた。第２に、ステントは所定の期間、一般に１分間、圧縮された状態で保持された。テストのこの部分は力の減衰または回復力の喪失を特徴づけた。第３に、ステントの拘束は制御された速度で緩められた。テストのこの部分はステントの自己拡張力を特徴づけた。テストは室温の空気中で、所定の温度の水中で、または環境チャンバで行われ得た。
【００４７】
図２の４８モノフィラメント１４は約６ｍｍ〜７ｍｍの名目上の直径に圧縮され得、挿入ツールから放出されると、約１８Ｎの放射状自己拡張力を出す。配置が完了したステント１４は患者内で開存性を回復または維持するのに十分な直径まで拡張する。拡張したステントを完全に圧縮された状態に戻すには約２５Ｎの周方向の力が必要である。
【００４８】
本発明のさらなる実施形態において、３０モノフィラメントのステント１０は約６ｍｍ〜７ｍｍの名目上の直径に圧縮され得、挿入ツールから放出されると、約２５Ｎの放射状自己拡張力を出す。配置が完了したステントは患者内の開存性を回復または維持するのに十分な直径まで拡張する。完全に拡張したステントを完全に圧縮された状態に戻すには約３５Ｎの周方向の圧力が必要である。放射状拡張力および圧縮耐性の高い水準は、本発明の製造工程およびステントの設計によるものである。ミネソタ州ミネアポリスのＡｍｅｒｉｃａｎ　ＭｅｄｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓが製造した全金属製のＵｒｏＬｕｍｅ（Ｒ）ステントはテストの結果、７ｍｍで５Ｎの引張り強度、そして同じ直径で５Ｎの周方向の圧力に耐えることが分かった。
【００４９】
その上、配置後少なくとも１２週間、初期の自己拡張力および圧縮耐性を保持し得る生体再吸収性ステント１０、１４および２３は、本発明によって製造し得ることが決定された。
【００５０】
図６は本発明の１つの実施形態の圧縮耐性とＵｒｏＬｕｍｅ（Ｒ）という商標でＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｙｓｔｅｍｓによって販売される全金属製の尿道ステントの圧縮耐性とをグラフで比較したものである。図示されるように、本発明の圧縮耐性がステントの外径（ＯＤ）の全範囲においてより優れる。各ステントについて、実際に使用する際の状態をシミュレーションするために圧縮および拡張を２回行った。２回の圧縮および拡張の開始地点はアプリケーションデバイスに挿入する前の静止状態のステントを表す。第１の圧縮はアプリケーターの中にデバイスを圧縮するために使用される力を表す。第１の拡張および第２の圧縮はアプリケーターから解放された後のステントが、またはステントに及ぼす状態およびインサイチュの周方向の圧力をそれぞれシミュレーションする。本発明によって生成されたステントが７ｍｍの場合、２６Ｎの圧縮耐性があるのに比べて、ＵｒｏＬｕｍｅ（Ｒ）が７ｍｍの場合の最高圧縮耐性は６Ｎであった。図７は第２の圧縮テストを行った、同じ２つのステントを比較する。同様の結果が得られた。
【００５１】
図８および図９はそれぞれ、第１および第２の拡張サイクル中のＵｒｏＬｕｍｅ（Ｒ）ステントおよび本発明による４８ストランドの実施形態の相対的な自己拡張力を図示する。両テストの全範囲に対する各対応の直径において、本発明の４８モノフィラメントのポリマー混合物は全金属製のＵｒｏＬｕｍｅ（Ｒ）ステント以上の自己拡張力を実証した。
【００５２】
図１０は、本発明の別の実施形態の圧縮耐性をＵｒｏＬｕｍｅ（Ｒ）という商標でＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｙｓｔｅｍｓによって販売される全金属製の尿道ステントの圧縮耐性とグラフで比較したものである。図示されるように、本発明の圧縮耐性がステントの外径（ＯＤ）の全範囲においてより優れる。本発明によって生成されたステントが７ｍｍの場合、３５Ｎの圧縮耐性があるのに比べて、ＵｒｏＬｕｍｅ（Ｒ）が７ｍｍの場合、最高圧縮耐性は６Ｎであった。図１１は２回の圧縮テストを行った、同じ２つのステントを比較する。同様の結果が得られた。
【００５３】
図１２および図１３は、ＵｒｏＬｕｍｅ（Ｒ）ステントおよび本発明によって生成された３０モノフィラメントの実施形態の相対的な自己拡張力を図示する。３０モノフィラメントのポリマー混合物は、第１および第２両方の拡張サイクルの間、ＯＤの全範囲において全金属製のＵｒｏＬｕｍｅ（Ｒ）以上の自己拡張力を実証した。
【００５４】
前述の記載によって、当業者は容易に本発明の本質的な特性を容易に把握し得、その精神および範囲から逸脱することなく本発明を様々な使用および状態に適合させ得る。形態の変更および均等物の代用は、状況が示唆するか、または便宜をはかり得るように企図される。そして、本明細書において特定の言葉が使用されるが、それは説明のために使用されたものであり、限定するためのもではない。その上、作用のメカニズムの説明を試みた任意の理論は、単に本発明の理解を深めるためのもであり、限定を意図しない。本発明の範囲は上記特許請求の範囲によって定められる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、本発明の好適な１実施形態による生体再吸収性ステントの３０ストランドのバージョンを示す。
【図２】
図２は、本発明の好適な１実施形態による生体再吸収性ステントの４８ストランドのバージョンを示す。
【図３】
図３は、本発明の好適な１実施形態による開窓を有した、生体再吸収性ステントを示す。
【図４】
図４は、本発明の第１実施形態の製造方法を図示する。
【図５】
図５は、本発明の第２実施形態の製造方法を図示する。
【図６】
図６は、大気中の周囲温度における第１圧縮サイクルにおいて、本発明の好適な１実施形態による４８モノフィラメントのステントと、ＵｒｏＬｕｍｅ（Ｒ）との圧縮耐性を、グラフを用いて比較する。
【図７】
図７は、大気中の周囲温度において１分間保持された第２圧縮サイクルにおいて、本発明の好適な１実施形態による４８モノフィラメントのステントと、ＵｒｏＬｕｍｅ（Ｒ）との圧縮耐性を、グラフを用いて比較する。本テストにおけるステントは、第１圧縮・拡張サイクル中１分間にわたって十分に圧縮された状態で保持された。
【図８】
図８は、第１サイクル中、大気中の周囲温度において１分間保持された第１圧縮・拡張サイクルにおいて、本発明の好適な１実施形態による４８モノフィラメントのステントと、ＵｒｏＬｕｍｅ（Ｒ）との自己拡張力を、グラフを用いて比較する。
【図９】
図９は、各サイクル中、大気中の周囲温度において１分間保持された第２圧縮・拡張サイクルにおいて、本発明の好適な１実施形態による４８モノフィラメントのステントと、ＵｒｏＬｕｍｅ（Ｒ）との自己拡張力を、グラフを用いて比較する。
【図１０】
図１０は、大気中の周囲温度における第１圧縮サイクルにおいて、本発明の好適な１実施形態による３０モノフィラメントのステントと、ＵｒｏＬｕｍｅ（Ｒ）との圧縮耐性を、グラフを用いて比較する。
【図１１】
図１１は、大気中の周囲温度において第１サイクル中に１分間保持された第２圧縮・拡張サイクルにおいて、本発明の好適な１実施形態による３０モノフィラメントのステントと、ＵｒｏＬｕｍｅ（Ｒ）との圧縮耐性を、グラフを用いて比較する。
【図１２】
図１２は、大気中の周囲温度において１分間保持された第１圧縮サイクルにおいて、本発明の好適な１実施形態による３０モノフィラメントのステントと、ＵｒｏＬｕｍｅ（Ｒ）との自己拡張力を、グラフを用いて比較する。
【図１３】
図１３は、大気中の周囲温度において各サイクルの間１分間保持された第２圧縮・拡張サイクルにおいて、本発明の好適な１実施形態による３０モノフィラメントのステントと、ＵｒｏＬｕｍｅ（Ｒ）との自己拡張力を、グラフを用いて比較する。
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004500153.tif 000037
2004500153.tif 000038