(57)【要約】全身性疾患の治療を必要とする患者において、そのような疾患を治療する方法を開示する。本方法は、患者の呼気流速および呼気量を維持する工程、およびその後、薬剤エアゾール製剤を前記患者に投与する工程を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
全身性疾患の治療を必要とする患者においてそのような疾患を治療する方法において：
（ａ）前記患者において、呼気流速を約０．０５から約２リットル／秒までの範囲に維持し、かつ呼気量を約０．１から約５リットルまでの範囲に維持する工程；
（ｂ） （ａ’）効果量で存在する薬剤と（ｂ’）前記薬剤を運びかつ輸送するための流動担体とを含む医薬エアゾール製剤を、適切な投薬期間の間に適切な投薬時間で前記患者に投与する工程；を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記適切な投薬時間が、約２００から約２０００ミリ秒までの範囲であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記適切な投薬期間が、３から４時間ごとに約１から４スプレーのエアゾール製剤を投薬することからなることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記薬剤の効果量が、前記担体重量１００部に対して約０．００００１重量部から約５重量部までの範囲であることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記製剤が安定剤を含むことを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記薬剤が、約１から７マイクロメートルまでの範囲の直径を有する粒子状薬剤であることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項７】
前記薬剤が、約０．５Ｋダルトンから約１５０Ｋダルトンまでの範囲の分子量を有するタンパク質またはペプチド薬剤であることを特徴とする請求項４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、１９９８年９月２２に出願された米国特許出願第０９／１５８，３６９号明細書、および２０００年１月２５日に出願された米国特許出願第６０／１７７，９８３号明細書を参照しており、それらの全てが参照によってこの中に組み込まれる。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、全身性疾患を治療する方法、さらに詳細には、患者の呼気流量（ｉｎｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｆｌｏｗ ｒａｔｅ）および呼気量（ｉｎｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｖｏｌｕｍｅ）、投薬時間（ｄｏｓｉｎｇ ｔｉｍｅ）、投与周期（ｄｏｓｉｎｇ ｐｅｒｉｏｄ）、および投薬期間（ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を考慮して、加圧定量吸入器から患者に医薬エアゾールスプレーを投与する工程を含んで成る方法に関する。
【０００３】
関連技術
薬剤エアゾール療法での全身性疾患の治療は標準的技法である。しかしながら、用いられる技法は、その効果が最大となる投薬計画（ｄｏｓａｇｅ ｒｅｇｉｍｅｎ）の点において、通常行き当たりばったりである。適用の重要パラメーターを考慮して、例えば糖尿病、免疫不全症、喘息、疼痛等のような全身性疾患を治療する方法が必要とされかつ望まれている。
【０００４】
発明の概要
本発明は、患者における全身性疾患を治療する方法、より詳細には、医薬エアゾール製剤でそのような疾患を治療する方法に関する。
【０００５】
発明の詳細な説明
本発明は、例えばヒトまたは他の動物のような患者において、（ａ）所定の薬剤および（ｂ）適切な流体または高圧ガス、（ｃ）計量装置および（ｄ）投薬タイミング要素（ｄｏｓｅ ｔｉｍｉｎｇ ｅｌｅｍｅｎｔ）を含む薬剤または薬物エアゾールで、例えば糖尿病、免疫不全症、喘息、疼痛等のような全身性疾患を治療する方法に関する。適切な薬剤として、心臓血管薬、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗生物質、鎮痛剤（ｐａｉｎ ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）、抗炎症剤、ステロイド；例えばペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、および遺伝子ベクター等の生物療法剤のような薬物または薬剤の薬剤カテゴリーが挙げられる。
【０００６】
局所的肺疾患を治療するために気道を介して輸送される他の薬剤、ならびに例えばヒトまたは他の動物のような治療される患者の体循環中への摂取のためにエアゾール形態で輸送される薬剤として、β−アゴニスト、カテコールアミン、環状コルチコステロイド薬剤（ｃｙｃｌｉｃ ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ ｄｒｕｇｓ）、抗ヒスタミン剤、抗コリン剤、および他の気管支拡張剤；モルヒネおよびフェンタニール等の疼痛処理化合物のような全身的に作用する薬物；例えばインシュリン、アミリン、成長ホルモン、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）およびロイプロリドのようなタンパク質およびペプチド；ならびにエルゴタミンのような抗片頭痛薬が挙げられる。
【０００７】
この中で用いられている以下の用語は、下記のように定義される：
「ペプチド」、「ポリペプチド」、「オリゴペプチド」、および「タンパク質」の用語は、ペプチドまたはタンパク質薬剤を称する時に互換的に用いられ、明確に述べられている場合を除いて、任意の特定分子量、ペプチド配列またはペプチド長、生物活性領域、あるいは治療的使用に関して限定されない。
【０００８】
本発明が指向する適切な薬剤として、０．５Ｋダルトンから１５０Ｋダルトンまでの範囲の分子サイズのペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質生物療法剤が挙げられる。詳細には、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質生物療法剤として：インシュリンおよびインシュリンアナログ、アミリン、グルカゴンのような糖尿病支援物質（ｄｉａｂｅｔｉｃ ａｉｄ）；界面活性剤；例えばタキソール、インターロイキン−１、インターロイキン−２およびインターフェロン等のサイトカイン、ケモカイン、リンホカインのような免疫調整ペプチド；エリスロポエチン；血栓溶解薬およびヘパリン；抗プロテアーゼ、抗トリプシン、およびアミロリド；ｒｈＤＮＡａｓｅ；抗生物質および他の抗感染薬；副甲状腺ホルモン、ＬＨ−ＲＨ、およびＧｎＲＨアナログのようなホルモンおよび成長因子；核酸；ＤＤＡＶＰ；カルシトニン；サイクロスポリン；リバビリン；酵素；ヘパリン；造血因子；シクロスポリン；ワクチン；免疫グロブリン；血管作用ペプチド；アンチセンス薬剤；遺伝子、オリゴヌクレオチド、およびヌクレオチドアナログ等が挙げられる。
【０００９】
「糖尿病支援物質」の用語は、例えばアクチビン、グルカゴン、インシュリン、ソマトスタチン、プロインシュリン、アミリン等の、天然の、合成の、半合成の、および組換えの薬剤を含む。
【００１０】
「インシュリン」の用語は、インシュリンアナログ、天然の抽出ヒトインシュリン、組換えヒトインシュリン、ウシおよび／またはブタから抽出されたインシュリン、組換えブタおよびウシインシュリン、ならびにそれら任意のインシュリン製品の混合物を含むと解釈される。その用語は、通常、実質的に精製された形態で糖尿病の治療に用いられるポリペプチドを含むが、付加的な賦形剤を含む市販されている医薬品の形態での使用も含むことが意図されている。インシュリンは、好ましくは、遺伝子組換えによって作成され、乾燥させても（完全に乾燥させる）または溶液中に含まれていても差し支えない。
【００１１】
「インシュリンアナログ」、「インシュリン単量体」の用語は、この中で互換的に用いられており、ポリペプチド鎖内の１つ以上のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されており、および／または１つ以上のアミノ酸が欠失しており、または１つ以上の追加のアミノ酸がポリペプチド鎖またはアミノ酸配列に付加されているような上記で定義された「インシュリン」の任意形態であって、血中グルコースレベルの低下においてインシュリンとして作用するものを含むことが意図されている。通常、本発明の「インシュリンアナログ」は、米国特許第５，５４７，９２９号明細書（参照によってその全体がこの中に組み込まれる）に記載のような「インシュリンリスプロアナログ（ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｓｐｒｏ ａｎａｌｏｇｓ）」、ＬｙｓＰｒｏインシュリンおよびヒューマログ （ｈｕｍａｌｏｇ）インシュリン等のインシュリンアナログ、ならびに他の「スーパーインシュリンアナログ」を含む。脂肪組織よりも肝臓においてより高い活性を有する肝選択的インシュリンアナログと同様に、それらインシュリンアナログが血清グルコースレベルに影響を及ぼす能力は従来のインシュリンよりも実質的に増強されている。好ましいアナログは、例えばインシュリンリスプロのような、インシュリンと同じ多目的で用いられるインシュリン様化合物（すなわち血液グルコースレベルを低下させるために投与される化合物）である単量体インシュリンアナログである。
【００１２】
「アミリン」の用語は、天然のヒトアミリン、ウシ、ブタ、ラット、ウサギアミリン、ならびに例えば米国特許第５，６８６，４１１号明細書および米国特許第５，８５４，２１５号明細書（参照によって両方が完全にこの中に組み込まれる）に開示されているようなプラムリンタイド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）および他のアミリンアナログのような合成、半合成、または組換えのアミリンまたはアミリンアナログを含む。
【００１３】
「免疫調節タンパク質」の用語は、サイトカイン、ケモカイン、リンホカイン、補体成分、免疫系アクセサリーおよび接着分子、ならびにヒトまたは非ヒト動物特異性を有するそれらの受容体を含む。有用な例として、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ（ｇｐ３４）、リンホタクチン（ｌｙｍｐｈｏｔａｃｔｉｎ）、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌが挙げられる。有用な例として、例えばインターロイキン１から１５のようなインターロイキン、インターフェロンα、β、γ、腫瘍壊死因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、例えば好中球活性化タンパク質（ＮＡＰ）、マクロファージ走化性因子（ＭＣＡＦ）、ＲＡＮＴＥＳ、マクロファージ炎症ペプチド　ＭＩＰ−１ａおよびＭＩＰ−１ｂのようなケモカイン、補体成分およびそれらの受容体、あるいは、例えばＢ７．１、Ｂ７．２、ＩＣＡＭ−１、２または３、およびサイトカイン受容体のようなアクセサリー分子が挙げられる。ＯＸ４０およびＯＸ４０−リガンド（ｇｐ３４）は、免疫調節タンパク質のさらに有用な例である。免疫調節タンパク質は、ヒトまたは非ヒト動物特異的な様々な目的のために用いることができ、本目的に関して、場合に応じて、および都合に合わせて、天然タンパク質およびその変異体の結合活性を有する細胞外ドメインおよび他の断片、ならびに例えば免疫グロブリンの重鎖定常領域のような他のポリペプチド配列とそれらタンパク質との融合タンパク質が例示される。２つ以上の免疫調節タンパク質をコードするヌクレオチド配列が挿入されている場合、それら免疫調節タンパク質は、例えば、２つ以上のサイトカイン、またはサイトカインとアクセサリー／接着分子との組合せを含むであろう。
【００１４】
この中で用いられている「インターフェロン」または「ＩＮＦ」の用語は、ウィルス複製および細胞増殖を阻害し、さらに免疫反応を調節する、高い相同性を有する種特異的タンパク質ファミリーを意味する。インターフェロンは、その細胞起源および抗原性に基づいて、α−インターフェロン（白血球細胞）、β−インターフェロン（繊維芽細胞）、およびγ−インターフェロン（免疫担当細胞）という３つのクラスに分類される。各群のインターフェロンの組換え形態およびアナログが開発され、市販されている。各群におけるサブタイプは、抗原特性／構造特性に基づき分類される。異なるアミノ酸配列を有する少なくとも２４のインターフェロンα（サブタイプＡからＨに分類される）が、それらペプチドをコードするＤＮＡを単離および配列決定することによって同定されている（Ｖｉｓｃｏｍｉ， １９９６ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ １０： ５９−８６（参照によってその全てがこの中に組み込まれる）を参照）。「α−インターフェロン」、「αインターフェロン」、「インターフェロンα」、「ヒト白血球インターフェロン」、および「ＩＦＮ」の用語は、その群のメンバーを記載するのにこの中で互換的に用いられている。例えば米国特許第４，８９７，４７１号明細書（参照によってその全てがこの中に組み込まれる）に記載されているようなコンセンサスインターフェロンを含む天然αインターフェロンおよび組換えαインターフェロンの両方を本発明の実施に用いることができる。そのような方法で調製されたヒト白血球インターフェロンは、様々なアミノ酸配列を有するヒト白血球インターフェロンの混合物を含む。本発明の実施において用いることができる精製された天然ヒト白血球インターフェロンおよびその混合物として、限定はされないが、住友（日本）から購入可能であるスミフェロン ＲＴＭインターフェロンα−ｎ１；Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｌｔｄ（ロンドン、英国）から購入可能なＷｅｌｆｆｅｒｏｎｇインターフェロンα−ｎ１（Ｉｎｓ）；およびＰｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃｏ．， Ｎｏｒｗａｌｋ， Ｃｏｎｎから購入可能であるＡｌｆｅｒｏｎ ＲＴＭインターフェロンα−ｎ３が挙げられる。
【００１５】
「エリスロポエチン」の用語は、天然のエリスロポエチンの一次構造配置（すなわちアミノ酸残基の連続配列）の一部または全てを有しかつ１つ以上の生物学的特性（例えば免疫学的特性、ならびにｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏでの生物活性）を有する、合成の、半合成の、組換えの、天然の、ヒトの、サルの、または他の動物の、あるいは微生物学的に単離されたポリペプチド生成物に適用され、それらの突然変異体を含む。それらポリペプチドは、ゲノムまたはｃＤＮＡのクローニングあるいは遺伝子合成によって得られた外来ＤＮＡ配列の、原核宿主および真核宿主（例えば培養された細菌、酵母、および哺乳類細胞）の発現産物として独自に特徴付けられる。脊椎動物（例えば哺乳類および鳥類）細胞における微生物発現産物は、その天然の哺乳類細胞環境または例えば血漿もしくは尿のような細胞外体液においてエリスロポエチンに関連して存在するヒトタンパク質または他の混入物を含まないことによって、さらに特徴付けられる。一般的な酵母（例えばサッカロミセス・セレビシエ）または原核宿主（例えば酵母）細胞の産物は哺乳類タンパク質を含まない。用いられる宿主に依存して、本発明のポリペプチドは、哺乳類または他の真核糖鎖でグリコシル化されてもあるいはグリコシル化されなくても差し支えない。本発明のポリペプチドは、最初のメチオニンアミノ酸残基（アミノ酸位置１における）を含んでいて差し支えない。本発明の新規な糖タンパク質産物は、その１つ以上の生物学的特性をもたらすのに十分な程度、天然の（例えばヒト）エリスロポエチンの一次構造配置が重複している一次構造配置を有し、かつ天然の（例えばヒト）エリスロポエチンとは異なる平均糖鎖組成を有するものを含む。
【００１６】
「ヘパリン」および「血栓溶解剤」の用語は、例えばヘパリン、低分子量ヘパリン、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、ウロキナーゼ（アボキナーゼ）、および凝固を制御する他の因子のような抗凝固因子を含む。
【００１７】
「抗プロテアーゼ」および「プロテアーゼ阻害剤」の用語は互換的に用いられており、受容体と反応し、あるいは抗体、酵素、または核酸として作用する、合成の、半合成の、組換えの、天然の、または非天然の、可溶性のまたは固定化された薬剤に適用される。それらは、体液性免疫反応を調節する受容体、細胞性免疫反応を調節する受容体（例えばＴ細胞受容体）、および神経反応を調節する受容体（例えばグルタミン酸受容体、グリシン受容体、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体）を含む。それらは、サイトカイン受容体（関節炎、敗血症性ショック、移植拒絶反応、自己免疫疾患、および炎症性疾患に関連する）、細胞傷害性Ｔ細胞受容体および／またはヘルパーＴ細胞受容体への抗原の提示に関連する主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩおよびＩＩ受容体（自己免疫性疾患に関連する）、ならびにトロンビン受容体（凝固、心疾患に関連する）を含む。例えば自己免疫疾患に関連する抗体等の自己抗原を認識する抗体、ならびにウィルス（例えば、ＨＩＶ、単純ヘルペスウィルス）および／または細菌抗原を認識する抗体も含まれる。
【００１８】
「ホルモン」および「成長因子」の用語は、天然の、ヒトの、ブタの、ウシの、ヒツジの、合成の、半合成の、または組換えの、例えば成長ホルモン、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ、例えばロイプロリド、デルチレックス（ｄｅｌｔｉｒｅｘ）、ゴソレリン（ｇｏｓｏｒｅｌｉｎ）、ナファレリン、ダナゾール等のような超アゴニスト（ｓｕｐｅｒａｇｏｎｉｓｔ）およびアンタゴニストを含む）のような、ホルモン放出ホルモンを含む。例えばオクトレオチド （ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）（サンドスタチン）のようなソマトスタチンアナログも含まれる。その薬剤カテゴリーに含まれる他の薬剤として、子宮収縮用薬剤（例えばオキシトシン）、利尿剤（例えばバソプレシン）、好中球減少症用の薬剤（例えばＧＣＳＦ）、呼吸器系疾患用の薬剤（例えばスーパーオキシドジスムターゼ）、ＲＤＳ用の薬剤（例えば、必要に応じてアポタンパク質を含む界面活性剤）等が挙げられる。
【００１９】
「酵素」の用語は、例えばＤＮＡｓｅ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）のような組換えデオキシリボヌクレアーゼ、プロテアーゼ（例えばトリプシンおよびトロンビンのようなセリンプロテアーゼ）、ポリメラーゼ（例えばＲＮＡポリメラーゼ、ＤＮＡポリメラーゼ）、逆転写酵素およびキナーゼ；関節炎、骨粗鬆症、炎症性疾患、糖尿病、アレルギー、臓器移植拒絶反応、癌遺伝子活性化（例えばジヒドロ葉酸還元酵素）、シグナル伝達、自己周期調節（ｓｅｌｆ−ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）、転写、ＤＮＡ複製および修復に関連する酵素を含む。
【００２０】
「核酸」の用語は、天然のまたは非天然のヌクレオシドを含むＤＮＡまたはＲＮＡの任意の断片、あるいは相補的水素結合を介して他の核酸またはオリゴヌクレオチドに特異的に結合しかつ非核酸ライゲート（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｌｉｇａｔｅｓ）に結合できる他のプロテイノイド薬剤を含む。これに関して、アプタマーＤＮＡによる、フィブリノーゲンのフィブリンへのトロンビン触媒転換の阻害について報告している、Ｂｏｃｋ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３５５： ５６４−５６６（１９９２）を参照する。
【００２１】
本発明に基づいてリード化合物を合成および選択、ならびに結合することができる生物分子の例として、限定はされないが、細胞膜受容体のアゴニストおよびアンタゴニスト、神経伝達物質、毒素および毒、ウィルスエピトープ、ホルモン、鎮痛剤、ステロイド、ペプチド、酵素基質および阻害剤、補因子、薬物、レクチン、糖、オリゴヌクレオチド、核酸、オリゴ糖、脂質、タンパク質、ならびにそれら任意の分子のアナログが挙げられる。
【００２２】
「アナログ」の用語は、基の分子と共通の機能的活性を有し、さらに通常、共通の構造的特徴を有する分子を称する。
【００２３】
「組換え体」の用語は、原核細胞中において発現された任意のタイプのクローン化生物療法剤または遺伝子組換え分子、あるいは別の状態にさらにプロセシングされて第２のコンビナトリアルライブラリーを形成することができる分子（特に、生物療法剤の物理化学的、薬学的、および臨床的安全性を高める保護基を含む分子）のコンビナトリアルライブラリーを称する。
【００２４】
「ワクチン」の用語は、単独で、あるいは例えば活性化樹状細胞のような、Ｔ細胞を活性化して所定の抗原に対する多様な細胞性免疫反応をもたらすことができる抗原提示細胞を介して、体液性および細胞性免疫反応を刺激する薬剤組成物を称する。Ｉｎ ｖｉｔｒｏでポリペプチド複合体に対して細胞を暴露することによって、強力な抗原提示細胞を刺激する。ポリペプチド複合体は、樹状細胞結合タンパク質およびポリペプチド抗原を含んでいて差し支えないが、好ましくは、ポリペプチド抗原は組織特異的腫瘍抗原か癌遺伝子産物の何れかである。しかしながら、例えばウィルス抗原のような他の抗原をそのような配合物おいて使用して、免疫活性化反応をもたらすこともできる。別の好ましい実施形態において、免疫活性化ポリペプチド複合体の一部を形成する樹状細胞結合タンパク質はＧＭ−ＣＳＦである。別の好ましい実施形態において、ポリペプチド抗原は、腫瘍特異的抗原の前立腺酸性ホスファターゼである。さらに別の好ましい実施形態において、ポリペプチド抗原は、癌遺伝子産物ポリペプチド抗原の任意の１つである。樹状細胞結合タンパク質と、リンカーペプチドであるポリペプチド抗原とのポリペプチド複合体が含まれていて差し支えない。ポリペプチド複合体は、ポリペプチド抗原に共有結合した樹状細胞結合タンパク質を含んでいて差し支えなく、そのようなポリペプチド複合体は、好ましくは樹状細胞結合タンパク質、好ましくはＧＭ−ＣＳＦと、ポリペプチド抗原から形成される。ポリペプチド抗原は、好ましくは、例えば前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）のような組織特異的腫瘍抗原、あるいは、例えばＨｅｒ２、ｐ２１ＲＡＳ、およびｐ５３のような癌遺伝子産物である；しかしながら、例えばウィルス抗原のような他の実施形態も本発明の範囲内に含まれる。
【００２５】
「免疫グロブリン」の用語は、例えば１つ以上の遺伝子ベクターによるコーディングまたはエンコーディング、あるいは宿主防御細胞中において核酸の様々な結合部分を共役させること、あるいはヒトまたは動物被験者の治療における支援物質に発現ベクターを結合させることのような宿主防御機構に関連するポリペプチドを含む。そのクラスのポリペプチドに含まれる薬剤として、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤが挙げられ、単独でも、あるいは別のものと組み合わせても差し支えない。
【００２６】
エアゾール輸送を介した全身性疾患の治療のために選択される薬剤は、好ましくは粒子状形態である。従って、薬物または薬剤は、約１から７マイクロメートルまでの範囲の直径を有する。
【００２７】
生物療法剤は治療的効果量で本発明の製剤中に存在しており、その治療的効果量は、経口または経鼻吸入を介して分散またはエアゾールとしてその生物療法剤を投与することができ、かつ好ましくは１回の投薬または数回の投薬で所望の治療的効果を生じさせるような量である。通常、エアゾールアダプター（アクチュエーターとしても知られている）を介して、例えば定量噴霧バルブのような従来のバルブから、エアゾールとして薬物を投与する。
【００２８】
「投薬間隔（ｄｏｓｉｎｇ ｉｎｔｅｒｖａｌ）」の用語は、肺内投与経路によって所定の薬剤がそれを必要とする患者に投与される周期を意味し、その周期は、好ましくは、患者の呼気周期（ｉｎｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｃｙｃｌｅ）の間の約２００から約２０００ミリ秒の適切な投薬時間で、１日に約３時間から約４時間ごとである。
【００２９】
この中で「呼気周期（ｉｎｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｃｙｃｌｅ）」の用語は、息を吐き出し始める直前までに患者が空気を吸い込むのに必要な全時間、すなわちヒトの肺を完全に換気するのに掛かる時間を称する。
【００３０】
この中で用いられている「投薬タイミング要素（ｄｏｓｅ ｔｉｍｉｎｇ ｅｌｅｍｅｎｔ）」の用語は、エアゾール薬剤の投与の間に、投薬追跡、コンプライアンスモニタリング、および／または患者に投薬を誘引することを可能とするような、タイマー、投薬カウンター（ｄｏｓｅ ｃｏｕｎｔｅｒ）、時間測定装置、または時間表示を意味するものと解釈される。
【００３１】
この中で用いられている「投薬時間（ｄｏｓｉｎｇ ｔｉｍｅ）」の用語は、その間に肺内投与経路を介して製剤の単回スプレーが患者に放出される、患者の呼気周期中のタイミングを意味し、そのイベントは前記患者の呼気周期中の約２００ミリ秒から２０００ミリ秒で開始し、その時間は息を吐き出し始める前に終える。
【００３２】
この中で用いられている「投薬期間（ｄｏｓｉｎｇ ｐｅｒｉｏｄ）」の用語は、薬剤の薬理作用によって必要とされる時間に亘ってエアゾール薬剤の１回以上の放出を含むと解釈される。
【００３３】
この中で用いられている「量」の用語は、文脈に則して、量または濃度を称する。治療的効果量を構成する薬剤の量は、特定生物療法剤の効力、製剤の投与経路、および製剤を投与するのに用いられる機械系のような因子に基づき変化する。そのような因子を当然考慮して、当業者は特定薬剤の治療的効果量を選択することができる。通常、治療的効果量は、選択された流体または高圧ガス重量を１００部として、約０．００００１重量部から約５重量部であろう。
【００３４】
適切な流動担体は、所定の薬剤を有する粒子を運びかつ輸送する担体であり、例えばｎ−ブタン、プロパン、イソペンタン等の炭化水素、または高圧ガスが挙げられる。適切な高圧ガスは、高圧ガスとして有用となるのに十分な蒸気圧を有する、例えば１−６水素含有フルオロカーボン（ＣＨＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｆ２ＣＨ３、およびＣＦ３ＣＨＦＣＦ３等）、例えば１−４炭素パーフルオロカーボン（例えばＣＦ３ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２ＣＦ３等）のようなパーフルオロカーボン、あるいはそれらの任意の混合物である。いくつかの一般的な適切な高圧ガスとして、例えば高圧ガス１１、１２、および１１４、またはそれらの混合物のような従来のクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）高圧ガスが挙げられる。１，１，１，２−テトラフルオロエタン（高圧ガス１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（高圧ガス２２７）、あるいはそれらの混合物のような非ＣＦＣ高圧ガスが好ましい。流体または高圧ガスは、好ましくは、用いられた時に複数の所定の分量の粒子状薬剤をエアゾール密閉容器から押出すのに十分な量で存在する。
【００３５】
必要に応じて、適切な安定化剤を選択する。適切な安定剤として、（１）（ａ）化学式Ｈ２Ｎ−Ｒ−ＣＯＯＨ（Ｉ）のモノアミノカルボン酸、（ｂ）化学式Ｈ２Ｎ−Ｒ−（ＣＯＯＨ）２（ＩＩ）のモノアミノジカルボン酸、および（ｃ）化学式（Ｈ２Ｎ）２−Ｒ−ＣＯＯＨ（ＩＩＩ）のジアミノモノカルボン酸から選択されるアミノ酸：
ここで、Ｒは１から２２の炭素原子から成る直鎖または分岐のアルキルラジカルであり、例えばスルフィド（−Ｓ−）；オキシド（−Ｏ−）；ヒドロキシル（ＯＨ）；アミド（−ＮＨ）；スルフェート（ＳＯ４）；以下の化学式のアリール：
【化１】
2004506678.tif 000002
（ここで、Ｘは水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、１から６炭素原子のアルキル、１から６炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシおよびニトロである）；ならびに例えばチエニル、フリル、ピラニル、イミダゾリル、ピロリル、チゾリル、オキサゾリル、ピリジル、およびピリミジニル化合物等の複素環；のような基でモノまたはポリ置換されていて差し支えない、（２）（ａ） 塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および過塩素酸のような無機酸、ならびに酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、およびシュウ酸のような有機酸から得られるアミノ基の酸付加塩；（ｂ）例えばグルタミン等の炭酸基のアミド；例えば酸化されたおよび酸化されていないＬ−システイニルグリシン、γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン−グリシンの塩およびエステル、Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−ＧｌｕおよびＬ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｔｈｒの共役、非共役または重合形態のいずれか、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン、ムラミルジペプチド、例えばＬ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニン、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＣＨおよびその塩またはエステル等の栄養素、グリシル−グリシン、Ｎ−アセチル−アスパラギン酸−Ｌ−グルタミン酸（ＮＡＡＧ）等のようなジペプチド；ならびに例えば酸化されたおよび酸化されていないγ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システイニルグリシン、ムラミルトリペプチド等のトリペプチド；（ｃ）例えばＬ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム（登録商標））、のような１から６炭素原子の脂肪族直鎖または分枝鎖アルコールから得られるカルボン酸基のエステル；よりなる群から選択されるアミノ酸の誘導体、（３）前記のものの任意のエステル、（４）前記のものの任意の水和物または半水和物、（５）アミノ酸およびアミノ酸誘導体の混合物が挙げられる。
【００３６】
化学式Ｉの適切なアミノ酸として、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ロイシルアラニン、メチオニン、トレオニン、イソバリン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、ヒスチジン、トリプトファン、プロリン、および例えばトランス−４−ヒドロキシプロリンのようなヒドロキシプロリンが挙げられる。化学式ＩＩの化合物として、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられ、化学式ＩＩＩの化合物としてアルギニン、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、オルニチン、アスパラギン、およびシトルリンが挙げられる。
【００３７】
流動性またはエアゾール製剤は、好ましくは、安定剤を含まない同一の製剤と比べてその製剤をより安定化させるのに効果的な量で保護コロイド安定剤を含んでおり、その薬剤は、攪拌後、薬剤の再現可能な分配を妨げる程迅速には沈降、クリーミングおよび凝集を生じない。製剤が実質的に攪拌後約１５秒から約５分間均一な薬剤濃度を維持すれば、再現可能な分配を達成できる。
【００３８】
乾燥粉末またはエアゾール懸濁液の何れかとして存在するエアロゾール製剤の最適な機能的および治療的パフォーマンスのため、安定剤は粗い担体（例えば２０−９０μｍ）、あるいは直径１０μｍ以下の細かく微粉化された粉末の何れかとして存在する。何れの場合にも、患者の吸気操作を制限する必要無しに、再現可能な薬剤服用が可能である。従って、２リットルまでの吸気流量（ｔｉｄａｌ ｆｌｏｗｓ）、あるいは１５リットル／分から９０リットル／分程度の吸気流速において、分量の優れた均一性が得られる。
【００３９】
あるいは、必要に応じて、第１の安定剤の代わりに第２の安定化剤を選択する。適切な第２の安定化剤は、「水付加物（ｗａｔｅｒ ａｄｄｉｔｉｏｎ）」である。この中で用いられている「水付加物」は、（１）例えば高分子構造物にその一部として結合しまたはその中にカプセル化された薬剤等のエアゾール製剤の他の成分と共に最初に、あるいは、例えば薬剤および流動担体等のエアゾール製剤の他の成分を混合および加工した後に加えられ、（２）常に存在する水、およびエアゾール製剤の加工および／または保存の間に発生する水（すなわち、「発生した」または「初期の」製剤水に加えて、ならびに（３）例えば、ロシグリタゾン、マレインサン等の初期の製剤水（ｎａｓｃｅｎｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｗａｔｅｒ）を有する医薬エアゾ−ル製剤をさらに安定化させる量で存在する、水の量である。
【００４０】
エアゾール製剤は、好ましくは、水付加物を含まない（すなわち初期の製剤水のみを含む）同一の製剤と比較して、その製剤をより効果的に安定化させるのに効果的な量で水付加物を含んでおり、例えばインシュリン含有構造物のような薬物は、薬剤の再現可能な分配を妨げる程迅速には、攪拌後の沈降、クリーミングおよび凝集を生じない。製剤が実質的に攪拌後約１５秒から約５分間均一な薬剤濃度を維持すれば再現可能な分配を達成できる。
【００４１】
効果量を構成する安定剤の特定量は、その製剤において用いられる、特定の安定剤、特定の高圧ガス、および特定の薬剤に依存する。従って、本発明の特定製剤と共に用いるための特定の効果量を列挙することは実用的でないが、前記因子を当然考慮して当業者が容易にそのような量を特定できる。しかしながら、通常、安定剤は、その製剤全体を１，０００，０００部として、約０．００１部から約２００，０００部の量、より好ましくは約１部から約１０，０００部の量、最も好ましくは、約１０部から約５，０００部の量で存在していて差し支えない。
【００４２】
驚くことに、例えばエタノールのような共溶媒、または界面活性剤を用いる必要なく、本発明の製剤が安定であることを発見した。しかしながら、従来の潤滑剤または界面活性剤、共溶媒、エタノール等のような別の成分が、当業者によって容易に特定される適切な量で本発明のエアゾ−ル製剤中に含まれていて差し支えない。これに関して、米国特許第５，２２５，１８３号明細書を参照しており、その全てが参照によってこの中に組み込まれる。
【００４３】
通常、（ｉ）複数回の治療的効果量をもたらすのに十分な量の生物療法剤を提供するのに十分な量の生物療法剤または薬物を混合する； （ｉｉ）必要であれば、各製剤を安定化させるのに十分な量の適切な懸濁安定剤を添加する；（ｉｉｉ）例えばエアゾール密閉容器から、複数回の分量を押出すのに十分な量の適切な流体すなわち高圧ガス中に安定化生物療法剤を分散させる；（ｉｖ）例えば共溶媒としてのエタノールのような、任意の他の随意的成分を添加する；（ｖ）均一な分散が達成されるまで成分を均質化する；ことによって、本発明の製剤を調製することができる。従来のミキサーまたはホモジナイザーを用いて、攪拌によって、あるいは超音波エネルギーによって、成分を分散させることができる。また、ビードミル（ｂｅａｄ ｍｉｌｌ）またはマイクロフリューダイザー（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）を用いて成分を分散させても差し支えない。圧送注入であるバルブからバルブへの輸送法またはコールド−フィル（ｃｏｌｄ−ｆｉｌｌ）法を用いることによって、大量の製剤をより小さな個々のエアゾール瓶に移すことができる。懸濁エアゾール製剤において用いられる安定剤が高圧ガスに溶ける必要は無い。適切な量の十分溶けない成分を薬剤粒子にコーティングし、さらにその被覆粒子を上記の製剤中に加えても差し支えない。
【００４４】
本発明の製剤を輸送させるために、従来のバルブ、好ましくは定量噴霧バルブを装備したエアゾール密閉容器を用いることができる。しかしながら、エアゾール製剤と共に用いるための適切なバルブ装置の選択は、特定の安定剤および用いられる他のアジュバント（もしあれば）、高圧ガス、ならびに用いられる特定の薬剤に依存することが分かっている。従来のＣＦＳ製剤を輸送させるために定量噴霧バルブにおいて用いられる従来のネオプレンおよびブナのバルブゴムは、ＨＦＣ−１３４ａまたはＨＦＣ−２２７含有製剤と共に用いられる場合には、最適の輸送特性および操作の容易性を有するとは言えない場合が多い。従って、好ましくは、ダイアフラムがＤＢ−２１８（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｇａｓｋｅｔ ａｎｄ Ｒｕｂｂｅｒ， Ｓｃｈｉｌｌｅｒ Ｐａｒｋ， Ｉ１１）のようなニトリルゴム製またはＶｉｓｔａｌｏｎ（商標）（Ｅｘｘｏｎ）、Ｒｏｙａｌｅｎｅ（商標）（ＵｎｉＲｏｙａｌ）、ｂｕｎａＥＰ（Ｂａｙｅｒ）のようなＥＰＤＭゴム製であるバルブ装置を介して、本発明の特定の製剤を分配させる。また、ＦＬＥＸＯＭＥＲ（商標） ＧＥＲＳ １０８５ ＮＴ ポリオレフィン（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）のような熱可塑性エラストマー材料から、押出し成形、注入成形、または圧縮成形によって形成されたダイアフラムが適切である。
【００４５】
本発明の製剤を収容するために、被覆されたまたは被覆されていない、陽極酸化されたまたは陽極酸化されていない、例えばアルミニウム、ガラス、ステンレス鋼、ポリエチレンテレフタレートの従来のエアゾ−ル密閉容器、ならびにエポン（ｅｐｏｎ）またはエポキシ等で被覆された密閉容器または缶を用いることができる。密閉容器内の内容物は、コールド−フィル法または加圧充填法の何れかで密閉容器中に導入される。それら工程ならびに他の工程、装置等について、”Ｍｅｔｅｒｅｄ Ｄｏｓｅ Ｉｎｈａｌｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”， Ｔｏｌ． Ｓ． Ｐｕｒｅｗａｌ ｅｔ ａｌ．， Ｅｄ．， Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．， １９９８（その全てが参照によってこの中に組み込まれている）に記載されている。
【００４６】
投薬タイミング装置（ｄｏｓｅ ｔｉｍｉｎｇ ｄｅｖｉｃｅ）を用いて、肺内または鼻腔内経路で本発明の製剤を投与することができる。患者の呼気周期の間の固定時間にエアゾール薬剤が放出されるように、タイミング装置は機械的または電気的に定量バルブの起動機構に統合されている。
【００４７】
気管支拡張をもたらすため、あるいは例えば気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患のような吸入によって治療し易い症状を治療するために、経口吸入によって本発明の製剤を気道および／または肺に輸送させることができる。
【００４８】
また、例えば糖尿病、ホルモン補充、癌、赤血球生成、感染症のような、体内の他の場所における疾患を治療するため、または例えばワクチンを用いて達成可能なような免疫防御のため、体循環に一定速度で生物療法剤を輸送するように本発明の製剤を肺に輸送させることができる。
【００４９】
また、例えばアレルギー性鼻炎、鼻炎（局所的）、または糖尿病（全身的）を治療するために、経鼻吸入によって本発明の製剤を輸送させて差し支えなく、あるいは例えば狭心症または局所感染症等を治療するために、局所（例えば口腔内）投与を介してそれら製剤を輸送させても差し支えない。
【００５０】
全身性疾患に罹っている例えばヒトまたは他の動物等の患者において、そのような疾患を治療するために本発明の製剤を用いることができる。最初に、患者の呼気流速を特定し、０．０５から約２．０リットル／秒までの範囲に維持する。これは、患者の正常な呼気流量の下で薬剤投与を行うことを可能にすることによって達成される。さらには、呼気周期の間の約２００ミリ秒から２０００ミリ秒に投薬を開始するように各投薬の時間を調整する。
【００５１】
患者においてそれらパラメーターを確立および維持し、例えば担体重量１００部に対して約０．０００１重量部から約５重量部のような治療的効果量を含む医薬エアゾール製剤、ならびに選択された流動担体を、好ましくは約２００から約２０００ミリ秒（例えば約５００から約８００ミリ秒）の投薬時間で１日に３から４時間ごとに１から４スプレーのエアゾール製剤のような、適切な投薬期間の間に適切な投薬時間で患者に投与する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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