(57)【要約】本発明は、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で表される化合物に関する。また、その製造方法、その医薬組成物、並びに、障害による低酸素症及び虚血の予防、及び、アデノシン感受性の不整脈の治療を含む使用のためのアロステリックアデノシン受容体調節物質としての医薬の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトを含む哺乳動物におけるアデノシン受容体を調節するための薬物を調製するための、以下の式ＩＡ及びＩＢからなる群から選択された有効量の化合物の使用。
2004536789.tif 000026
又は
2004536789.tif 000027
（式中、Ｒ１は、
2004536789.tif 000028
又は、
2004536789.tif 000029
であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アラルキル、置換されたアラルキ  ル、アリール、又は置換されたアリールであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、  置換されたアリール、アラルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アル  キニル、置換されたアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルスルホニル  オキシ、アリールスルホニルオキシ、置換されたアリールスルホニルオキシ、  アルコキシ、アルキルチオ、若しくはアリールチオであり；
又は、Ｒ３及びＲ４の両方がアルコキシ若しくはアルキルチオの場合、１，３−ジ  オキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン  −２−イル、若しくは１，３−ジチアン−２−イル基を形成しても良く；
又は、Ｒ３とＲ４が一緒になってカルボニル酸素を形成しても良く；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してＨ、アルキル、置換されたアルキル、ア  リール、置換されたアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、置換  されたアミノ、ジ置換アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、  アリールチオ、スルホンアミド、若しくは置換されたスルホンアミドであり；
又は、Ｒ５及びＲ６、若しくはＲ６及びＲ７が一緒になってＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ  となり、縮合芳香環を形成しても良く；
Ａ及びＢは、それぞれ独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ−Ｒ８であり；
又は、Ａ及びＢは、それぞれ独立して炭素−炭素単結合を表しても良く；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０、１、２、又は３であり；
ただし、ｍ及びｎの両方が０の時は、Ａ及びＢの両方が炭素−炭素単結合を  表すことはなく；且つ
ＸはＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＨ、Ｏ、Ｓ、又はＮ−Ｒ８である。）
で表される。
【請求項２】
アデノシン受容体を調節するための薬物が、心臓保護；神経保護；疼痛処置；遊離脂肪酸、トリグリセリド、グルコースレベルの減少；糖尿病の補充治療；ＧＩ障害の治療；緑内障の治療；睡眠障害の治療；強い不整脈（cardiac disarrythmias）（発作性上室性頻拍症）の治療；鬱血性心不全の治療；炎症の治療のための薬物である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
心臓保護が、経皮的な血管形成（ＰＴＤＡ）、血管形成、心臓手術からなる群から選択された外科的な処置の間の短期的な保護である請求項２に記載の使用。
【請求項４】
心臓保護が、心筋梗塞に対する長期的な保護である請求項２に記載の使用。
【請求項５】
神経保護が、発作の予防、発作の治療、及び癲癇の治療である請求項２に記載の使用。
【請求項６】
疼痛処置が、糖尿病性神経障害、疱疹後の神経痛、及びその他の神経障害性の痛みの治療である請求項２に記載の使用。
【請求項７】
治療が、短期間の静脈内注射、長期的な経口投与、及び長期的な静脈内注射によるものである請求項６に記載の使用。
【請求項８】
糖尿病の治療が、インスリン依存性及び非インスリン依存性の糖尿病の治療、脾臓からのインスリン分泌の促進、又はインスリンに対する組織感受性の活性化である請求項２に記載の使用。
【請求項９】
ＧＩ障害の治療が、下痢、過敏性腸疾病、過敏性腸症候群、及び失禁からなる群から選択された障害の治療である請求項２に記載の使用。
【請求項１０】
化合物が、式（ＩＡ）の化合物である請求項２に記載の使用。
【請求項１１】
化合物が、式（ＩＢ）の化合物である請求項２に記載の使用。
【請求項１２】
化合物が、以下のものからなる群から選択された、請求項１に記載の使用。
（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−３−イル）−フェニル−メタノン；
（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−３−イル）−（４−クロロフェニル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−クロロフェニル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−フラン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；
Ｎ−［３−（フラン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−アセトアミド；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−フラン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−フラン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−フラン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピリジン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピリジン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−ピリジン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−ブロモナフタレン−１−イル）−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−メトキシナフタレン−１−イル）−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−ヨードナフタレン−１−イル）−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−クロロナフタレン−１−イル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−ヨードナフタレン−１−イル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−メトキシナフタレン−１−イル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−クロロナフタレン−１−イル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−ブロモナフタレン−１−イル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−スピロ（１，４−ジオキソラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−クロロフェニル）−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（５−クロロチオフェン−２−イル）−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（５−クロロチオフェン−２−イル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−（５−クロロチオフェン−２−イル）−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−チオフェン−３−イル−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−チオフェン−３−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−チオフェン−３−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−チオフェン−３−イル−メタノン；
［２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，５，７−トリチア−インデン−３−イル］−ナフタレン−１−イル−メタノン；
［２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，５，７−トリチア−インデン−３−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メタノン；
［２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，５，７−トリチア−インデン−３−イル］−チオフェン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−メタノン
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−メタノン；
［２−アミノ−６−［（メタンスルホニル）オキシ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−（４−クロロフェニル）−メタノン；
［２−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン；
［２−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン；
［２−アミノ−６−（２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン；
［２−アミノ−６−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン；
［２−アミノ−６−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−チオフェン−３−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−クロロフェニル）−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン；及び
［２−アミノ−６−（４−ニトロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン。
【請求項１３】
解析される化合物と以下の式ＩＡ及びＩＢの化合物からなる群から選択された化合物との競合的結合試験を行うことからなる、被験化合物に哺乳動物におけるアデノシン受容体を抑制する活性があるかどうかを決定するための、以下の式ＩＡ及びＩＢからなる群から選択された有効量の化合物の使用。
2004536789.tif 000030
又は
2004536789.tif 000031
（式中、Ｒ１は、
2004536789.tif 000032
又は、
2004536789.tif 000033
であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アラルキル、置換されたアラルキ  ル、アリール、又は置換されたアリールであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、  置換されたアリール、アラルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アル  キニル、置換されたアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルスルホニル  オキシ、アリールスルホニルオキシ、置換されたアリールスルホニルオキシ、  アルコキシ、アルキルチオ、若しくはアリールチオであり；
又は、Ｒ３及びＲ４の両方がアルコキシ若しくはアルキルチオの場合、１，３−ジ  オキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン  −２−イル、若しくは１，３−ジチアン−２−イル基を形成しても良く；
又は、Ｒ３とＲ４が一緒になってカルボニル酸素を形成しても良く；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してＨ、アルキル、置換されたアルキル、ア  リール、置換されたアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、置換  されたアミノ、ジ置換アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、  アリールチオ、スルホンアミド、若しくは置換されたスルホンアミドであり；
又は、Ｒ５及びＲ６、若しくはＲ６及びＲ７が一緒になってＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ  となり、縮合芳香環を形成しても良く；
Ａ及びＢは、それぞれ独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ−Ｒ８であり；
又は、Ａ及びＢは、それぞれ独立して炭素−炭素単結合を表しても良く；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０、１、２、又は３であり；
ただし、ｍ及びｎの両方が０の時は、Ａ及びＢの両方が炭素−炭素単結合を  表すことはなく；且つ
ＸはＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＨ、Ｏ、Ｓ、又はＮ−Ｒ８である。）
で表される。
【請求項１４】
化合物が、式（ＩＡ）の化合物である請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
化合物が、式（ＩＢ）の化合物である請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
化合物が、以下のものからなる群から選択された請求項１３に記載の使用。
（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−３−イル）−フェニル−メタノン；
（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］チオピラン−３−イル）−（４−クロロフェニル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−クロロフェニル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−フラン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン；
Ｎ−［３−（フラン−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−アセトアミド；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−フラン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−フラン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−フラン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピリジン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−ベンゾフラン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピリジン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−ピリジン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−ブロモナフタレン−１−イル）−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−メトキシナフタレン−１−イル）−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−ヨードナフタレン−１−イル）−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−クロロナフタレン−１−イル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−ヨードナフタレン−１−イル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−メトキシナフタレン−１−イル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−クロロナフタレン−１−イル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−ブロモナフタレン−１−イル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−スピロ（１，４−ジオキソラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−クロロフェニル）−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（５−クロロチオフェン−２−イル）−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（５−クロロチオフェン−２−イル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−（５−クロロチオフェン−２−イル）−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−チオフェン−３−イル−メタノン；
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−チオフェン−３−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−チオフェン−３−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−チオフェン−３−イル−メタノン；
［２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，５，７−トリチア−インデン−３−イル］−ナフタレン−１−イル−メタノン；
［２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，５，７−トリチア−インデン−３−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メタノン；
［２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，５，７−トリチア−インデン−３−イル］−チオフェン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−メタノン
（２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−メタノン；
［２−アミノ−６−［（メタンスルホニル）オキシ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−（４−クロロフェニル）−メタノン；
［２−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン；
［２−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン；
［２−アミノ−６−（２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン；
［２−アミノ−６−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン；
［２−アミノ−６−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−チオフェン−３−イル−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−（４−クロロフェニル）−メタノン；
（２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン；及び
［２−アミノ−６−（４−ニトロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景技術）
本発明は、特定のチオフェン誘導体、及び医療の現場におけるアデノシン受容体のアロステリック調節物質、及びその使用に関する。
【０００２】
アデノシン（Ａｄｏ）は、心臓血管及び他の器官系において様々な機能を調節するオータコイド（又は、局所ホルモン）である。アデノシンの作用は、Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、Ａ３と呼ばれる細胞表面の受容体の少なくとも４つのサブタイプによって変化する。これは、アデノシン受容体（ＡｄｏＲｓ）が人間の体全体に偏在し、無差別に作用することによって、好ましくない副作用を引き起こす可能性があるためである。そのため、受容体や器官への選択性を達成するための新たなドラッグデザインへの試みが求められている。
【０００３】
アデノシンの主な機能は、酸素（又はエネルギー）の供給と消費（又は活動）とのバランスを調節することである。アデノシンは血管拡張を引き起こすことにより酸素供給を増加させ、心拍を遅くさせるなど細胞機能を妨げることにより酸素消費又は活動を減少させる。この保護機能によって、低酸素症や虚血の際に、Ａ１アデノシン受容体作用薬、アデノシン摂取遮断薬、及びアデノシンデアミナーゼ抑制剤が、細胞のダメージや機能障害を減少させている。アデノシン及びＡ１アデノシン受容体作用薬のこのような保護的な役割は、心臓、脳、肝臓、及び腸で見られる。このようなアデノシンの潜在的に有益な作用は、心筋虚血や脳梗塞などの治療を目的としたアデノシンに関連する薬剤開発への興味を強めてきている。
【０００４】
しかし、アデノシン受容体の出現が広範囲にわたることや、十分な選択性をもつアデノシン作用薬の不足が、アデノシンの細胞保護特性を利用した直接的に作用するアデノシン受容体作用薬の開発に大きな障害となっていた。そのため、アデノシンのアロステリック調節作用などをはじめとするその他の薬理的アプローチにより、直接的に作用するアデノシン作用薬やヌクレオシド摂取遮断薬の有用な代替薬が開発されてきた。これらの薬剤は、器官やアデノシンの発生が増加する特定の器官の局部においてアデノシンに対する反応を選択的に調節するものである。したがって、アデノシンによるアロステリック調節作用は、アデノシン受容体作用薬の直接的な作用よりも、より選択的な治療効果が提供されてきた。そして、その作用は、副作用を大幅に避けるため、アデノシンの顕著な放出が起こる時と場所が制限されることになる。
【０００５】
培養細胞、心臓及び脳における２−アミノ−３−ベンゾイルチオフェン製剤によるアデノシンＡ１受容体でのアデノシン作用に対するアロステリック調節作用が報告されている。これらの化合物のアデノシンＡ１受容体に対する特異性も同様に示されている。
【０００６】
ホルモンやペプチドなどの神経伝達物質の作用を調節することが知られている多くの化合物は、それらの受容体の最初に認識される部位とは異なるが、本質的に関係している部位に結合する。同じ受容体タンパク質における２つの異なるリガンド間の相互作用の形態はアロステリズムと呼ばれ、相互に結合して機能することにより促進又は抑制という形で調節されることになる。ポジティブ（促進）又はネガティブ（抑制）のアロステリズムが、薬物の作用において重要な機能である。例えば、心房性ナトリウム利尿因子受容体（ＡＮＦ）とアミロリド、デキストロメトルファンの結合部位とロピジン(ropizine)、及び、ムスカリン性受容体とガラミン（gallamine）に対する、ＧＡＢＡ受容体とベンゾジアゼピンの間のアロステリック相互作用が報告されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の化合物が、強力且つ選択的なアデノシン受容体作用薬として、またある場合にはアデノシン受容体拮抗薬として、アロステリック作用の調節物質であることが見出された。
【０００８】
本発明は、強力且つ選択的な、アデノシン受容体作用薬としての、またある場合にはアデノシン受容体拮抗薬としての作用をもつ、アデノシン受容体のアロステリック作用の調節物質として有用な化合物、その製造方法、及び、その使用を開示する。
【０００９】
これらの化合物は、以下の一般式ＩＡ及びＩＢ、
2004536789.tif 000002
又は
2004536789.tif 000003
（式中、Ｒ１は、
2004536789.tif 000004
又は、
2004536789.tif 000005
であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アラルキル、置換されたアラルキ  ル、アリール、又は置換されたアリールであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、  置換されたアリール、アラルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アル  キニル、置換されたアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルスルホニル  オキシ、アリールスルホニルオキシ、置換されたアリールスルホニルオキシ、  アルコキシ、アルキルチオ、若しくはアリールチオであり；
又は、Ｒ３及びＲ４の両方がアルコキシ若しくはアルキルチオの場合、１，３−ジ  オキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン  −２−イル、若しくは１，３−ジチアン−２−イル基を形成しても良く；
又は、Ｒ３とＲ４が一緒になってカルボニル酸素を形成しても良く；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してＨ、アルキル、置換されたアルキル、ア  リール、置換されたアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、置換  されたアミノ、ジ置換アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、  アリールチオ、スルホンアミド、若しくは置換されたスルホンアミドであり；
又は、Ｒ５及びＲ６、若しくはＲ６及びＲ７が一緒になってＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ  となり、縮合芳香環を形成しても良く；
Ａ及びＢは、それぞれ独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ−Ｒ８であり；
又は、Ａ及びＢは、それぞれ独立して炭素−炭素単結合を表しても良く；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０、１、２、又は３であり；
ただし、ｍ及びｎの両方が０の時は、Ａ及びＢの両方が炭素−炭素単結合を  表すことはなく；且つ
ＸはＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＨ、Ｏ、Ｓ、又はＮ−Ｒ８である。）
で表される。
【００１０】
上記化合物は、心臓保護；神経保護；疼痛処置；遊離脂肪酸の減少、中性脂肪又は血糖値の低下；糖尿病の補充治療；胃腸障害の治療；緑内障の治療；睡眠障害の治療；強い不整脈（cardiac disarrythmias）（発作性上室頻拍症）の治療；鬱血性心不全の治療；又は炎症の治療に使用することができる。
【００１１】
上記化合物は、式ＩＡ又はＩＢの化合物と一種以上の賦形剤を含む医薬製剤にすることができる。また、式ＩＡ又はＩＢの化合物の調製には、様々な中間体を使用することができる。
【００１２】
図面の簡単な説明
なし
【００１３】
本発明は、アデノシン受容体作用薬としての、またある場合にはアデノシン受容体拮抗薬としての作用をもつ、アデノシン受容体のアロステリック作用の調節物質として有用な化合物、その製造方法、及び、その使用方法に関する。
【００１４】
上記化合物は、人間を含む哺乳類における、アデノシン受容体のアロステリズムを調節する方法に使用される。この方法は、アデノシン受容体を十分に調節することができる有効量の式ＩＡ又はＩＢの化合物を、哺乳類に投与することからなる。
【００１５】
上記化合物は、式ＩＡ又はＩＢの化合物と一種以上の賦形剤を含有してなる医薬製剤（組成物）として使用される。また、式ＩＡ又はＩＢの化合物の調製には、様々な中間体を使用することができる。
【００１６】
本明細書において使用される「低級アルキル基」としては、１〜１０個の炭素原子を有する対応のアルカンから誘導される、直鎖状あるいは分枝状の一価の基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（全ての異性体を含む）等があげられる。同様に、「低級アルキレン基」は、対応するアルカンの二価の基を意味する。さらに、本明細書において使用されるアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、シクロアルケニル等のアルカンに基づいて命名される基に「低級」がつく場合には、１０個以下の炭素鎖を有するものを意味する。炭素原子の最低の数が２個以上の場合、例えば、アルケニル（最低２個の炭素）又はシクロアルキル（最低３個の炭素）等の場合には、「低級」は、少なくとも最低数の炭素原子を有するものと理解される。
【００１７】
本明細書において使用される「アミノ酸」としては、タンパク質を構成する天然のアミノ酸から選ばれたα−アミノ酸を意味するが、特定の立体化学的性質を意味するものではない。「保護されたアミノ酸」は、α−アミノ基がより反応性の低い基に変化したアミノ酸を意味する。そのような基は、比較的容易に元のアミノ基に戻すことができる。「アミノ酸残基」及び「アミノ酸基」は、本明細書においては同じ意味で使われる。
【００１８】
本明細書において使用される「置換されたアルキル」としては、好ましくは１〜１０個の炭素原子であるアルキル基（「置換された低アルキル基」）であって、以下の群から選ばれた１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する。それらの置換基は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式基、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換されたアルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換されたアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、モノ−及びジ−アルキルアミノ、モノ−及びジ−（置換されたアルキル）アミノ、モノ−及びジ−アリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−複素環式アミノ、並びに、アルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環式基からなる群から選ばれた異なる置換基を有する非対称ジ置換アミン類である。本明細書において使用される「置換された」という接頭語がついたその他の基は、前記された置換基の少なくとも１つを包含する。
【００１９】
本明細書において使用される「アルコキシ」としては、アルキルが上記で定義されたアルキルである「アルキル−Ｏ−」基を意味する。好ましいアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ等が例としてあげられる。
【００２０】
本明細書において使用される「アルケニル」としては、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所がアルケニル性の不飽和であるアルケニル基を意味する。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、ｉｓｏ−プロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などがあげられる。
【００２１】
本明細書において使用される「アルキニル」としては、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所がアルキニル性の不飽和であるアルキニル基を意味する。
【００２２】
本明細書において使用される「アシル」としては、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたアルキルＣ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換されたアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、及び複素環式−Ｃ（Ｏ）−であって、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式基は本明細書において定義されているものである基を意味する。
【００２３】
本明細書において使用される「アシルアミノ」としては、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲであって、式中のＲがそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は複素環式基であり、且つ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式基は本明細書において定義されているものである基を意味する。
【００２４】
本明細書において使用される「アリール」としては、単環（例えばフェニル）又は多環縮合環（例えばナフチル、アントリル）を有する、６〜１４個の炭素原子をもつ不飽和芳香炭素環式基を意味する。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、などがあげられる。アリール置換基についての定義がない場合は、このようなアリール基は、以下の群から選択された１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換されてもよい。これらの置換基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、置換されたアルキル、置換されたアルコキシ、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルキルアリール（alkaryl）、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式基、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換されたアルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換されたアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、及びトリハロメチルである。好ましい置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、及びチオアルコキシがあげられる。
【００２５】
本明細書において使用される「シクロアルキル」としては、単環又は縮合環を有する、３〜１２個の炭素原子をもつ環状アルキル基を意味する。これらのシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環式、又は、アダマンタニルなどの多環式が例としてあげられる。
【００２６】
本明細書において使用される「ハロ」又は「ハロゲン」としては、フルオロ、クロル、ブロモ、及びヨードを意味し、好ましくは、フルオロ又はクロルのいずれかを意味する。
【００２７】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」としては、少なくとも１個の環（複数の環である場合を含む）が１〜１５個の炭素原子と、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する芳香炭素環式基からなるものを意味する。
【００２８】
ヘテロアリール置換基についての定義がない場合は、このようなヘテロアリール基は、以下の群から選択された１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換されてもよい。これらの置換基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、置換されたアルキル、置換されたアルコキシ、置換されたアルケニル、置換されたアルキニル、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルキルアリール（alkaryl）、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式基、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換されたアルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換されたアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、及びトリハロメチルである。好ましい置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、及びチオアルコキシがあげられる。このようなヘテロアリール基は、単環（例えばピリジル又はフリル等）又は多環縮合環（例えばインドリジニル又はベンゾチエニル）を有してもよい。
【００２９】
「複素環基」又は「複素環式基」としては、単環式又は多環縮合環式の、環において１〜１５個の炭素原子と、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を環中に有する、一価の飽和又は不飽和炭素環式基からなるものを意味する。これらの複素環式基は、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、チオール、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、トリハロメチルなどからなる群から選択された、１〜５個の置換基で置換されてもよい。これらの複素環式基は、単環又は縮合環を有してもよい。
【００３０】
１つ以上の置換基を有する上記に記載のいずれの群においても、これらの群は立体的に非現実的な及び／又は合成的に不可能な置換基又は置換パターンを含んでいないことが理解されるべきである。
【００３１】
「薬学的に許容される塩」としては、式ＩＡ及びＩＢの化合物における薬学的に許容される塩を意味する。それらの塩は、種々の有機又は無機の対イオンに由来する周知のものであり、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどがその例としてあげられる。また、分子が塩基性を有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸又は無機酸塩が、薬学的に許容される塩として使用できる。
【００３２】
「保護基」又は「ブロッキング基」としては、この基が化合物中の１つ以上のヒドロキシル基、アミノ基、又はカルボキシル基（アミノラクタム、ラクトン等のそれらの中間体も含む）に結合したときに、これらの基が反応を起こすのを防ぎ、ヒドロキシル基、アミノ基、又はカルボキシル基を再構成するための通常の化学的又は酵素的方法によって除去される基を意味する。好ましい除去可能なアミノブロッキング基としては、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）などの、生成物の性質に対応した通常の状態で除去され得る慣用されている置換基があげられる。
【００３３】
本発明の化合物は以下の一般式ＩＡ及びＩＢ、
2004536789.tif 000006
又は
2004536789.tif 000007
（式中、Ｒ１は、
2004536789.tif 000008
又は、
2004536789.tif 000009
であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アラルキル、置換されたアラルキ  ル、アリール、又は置換されたアリールであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、  置換されたアリール、アラルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アル  キニル、置換されたアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルスルホニル  オキシ、アリールスルホニルオキシ、置換されたアリールスルホニルオキシ、  アルコキシ、アルキルチオ、若しくはアリールチオであり；
又は、Ｒ３及びＲ４の両方がアルコキシ若しくはアルキルチオの場合、１，３−ジ  オキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン  −２−イル、若しくは１，３−ジチアン−２−イル基を形成しても良く；
又は、Ｒ３とＲ４が一緒になってカルボニル酸素を形成しても良く；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してＨ、アルキル、置換されたアルキル、ア  リール、置換されたアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、置換  されたアミノ、ジ置換アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、  アリールチオ、スルホンアミド、若しくは置換されたスルホンアミドであり；
又は、Ｒ５及びＲ６、若しくはＲ６及びＲ７が一緒になってＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ  となり、縮合芳香環を形成しても良く；
Ａ及びＢは、それぞれ独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ−Ｒ８であり；
又は、Ａ及びＢは、それぞれ独立して炭素−炭素単結合を表しても良く；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０、１、２、又は３であり；
ただし、ｍ及びｎの両方が０の時は、Ａ及びＢの両方が炭素−炭素単結合を  表すことはなく；且つ
ＸはＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、Ｎ＝ＣＨ、Ｏ、Ｓ、又はＮ−Ｒ８である。）
で表される。
【００３４】
有機化学の当業者は、反応性で壊れやすい官能基を特定の反応又は一連の反応を行う前に保護し、最後の反応が終了した後に、元の形態に戻す必要があることを認識している。通常、官能基は比較的安定な誘導体に転換することで保護されている。例えば、ヒドロキシル基はエーテル基に転換してもよく、アミノ基はアミド又はカルバミン酸塩に転換してもよい。保護及び非保護の方法は、「ブロッキング」及び「非ブロッキング」としても知られ、一般的に知られており広く実用化されている。Ｔ．Ｇｒｅｅｎの「Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York (1981)」又は「Protective Groups in Organic Chemistry, Ed.J.F.W.McOmie, Plenum Press, London(1973)」を参照されたい。
【００３５】
本発明の化合物の代表的な例としては以下のものがあげられる。
例
2004536789.tif 000010
2004536789.tif 000011
2004536789.tif 000012
2004536789.tif 000013
2004536789.tif 000014
2004536789.tif 000015
2004536789.tif 000016
【００３６】
化合物の合成
式ＩＡの化合物はスキーム１により容易に調製することができる。式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を、硫黄元素やモルホリンの存在下、式（ＩＶ）の化合物と約７０℃で約１時間、その後、約２０〜２５℃で約２０時間反応させ、式（ＩＡ）の化合物を得ることができる。
スキーム１
2004536789.tif 000017
【００３７】
式（ＩＢ）の化合物はスキーム２により容易に調製することができる。式（ＩＡ）の化合物を製造する方法と同様に、２−ブタノンを、硫黄元素やモルホリンの存在下、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物と約７０℃で約１時間、その後、約２０〜２５℃で約２０時間反応させ、式（ＩＢ）の化合物を得ることができる。
スキーム２
2004536789.tif 000018
【００３８】
式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物はスキーム３により、容易に調製することができる。式（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物を、氷酢酸中の臭素の存在下で、約２０〜２５℃で約２時間処理し、式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体を得る。これらの中間体は、エタノール等のプロトン性溶媒中でシアン化カリウムの水溶液で約２０〜２５℃で約２０〜２４時間処理して、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
スキーム３
2004536789.tif 000019
式（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は市販されており、また、公知の方法により調製することもできる。
【００３９】
用途
これらの化合物には、次のような用途がある。
・障害（例：発作、梗塞）による低酸素症及び／又は虚血の予防；
・アデノシン感受性の不整脈（adenosine-sensitive cardiac arrhythmias）の処置；
・抗侵害受容（antinociception）（例：鎮痛薬）；
・抗痙攣（anticonvulsants）；
・心臓保護、短期（経皮血管形成
・（ＰＴＤＡ）、血管形成、及び心臓手術の前）及び長期（以下の予防：
・特にリスクの高い患者の心筋梗塞、梗塞の縮小、
・特にリスクの高い患者の損傷（damage））；
・鬱血性心不全の治療；
・神経保護：発作の予防、治療、
・アルツハイマー病の治療、癲癇の治療；
・一般に、糖尿病性神経障害等の神経障害性の痛み、疱疹後の神経痛などの疼痛処理；
・脱脂性（antilipid）の用途：遊離脂肪酸、トリグリセリド、グルコースの減少
・糖尿病の補充治療、例えば、インスリン依存性及び非インスリン依存性の糖尿病：膵臓からのインスリン分泌の促進、
・インスリンに対する組織感受性の増加；
・下痢、過敏性腸疾病、過敏性腸症候群、過敏性膀胱、急迫性尿失禁等の失禁などのＧＩ障害の治療；
・緑内障の治療；
・睡眠時無呼吸等の睡眠障害の治療；
・強い不整脈（cardiac disarrythmias）（発作性上室性
・頻拍症；
・手術後の痛みのための麻酔との併用；
・炎症の治療；
・診断的利用、例えば１種又は複数の上記に記載された病状の有無の決定、又はスクリーニングアッセイにおいて、その他の化合物のアデノシンＡ１受容体に結合する物質に対する有用性の決定（例えば、様々な結合アッセイによって決定された拮抗阻害を通して）のための利用；及び
・アデノシンＡ１受容体作用薬が使用されるその他の症状。
【００４０】
アデノシン受容体のアロステリック調節物質としての本発明の化合物の有効量は治療される哺乳動物によって当然異なり、最終的には医者又は獣医の判断にまかされる。考慮すべき要素は、治療対象の状態、投与の方法、処方物の性質、哺乳動物の体重、表面積、年齢、通常の状態、及び投与される特定の化合物である。しかしながら、好ましい投与量は１日当たり体重１ｋｇに対し約０．１μｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約３ｍｇである。
【００４１】
１日の合計投与数は１回でも、複数回、例えば１日当たり２〜６回でも良く、一定期間、静脈内注射により投与しても良い。投与量は、上記に記載された量より多くても少なくても本発明の範囲内であり、それが望まれまた必要であれば患者に投与することできる。例えば、７５ｋｇの哺乳動物に対する投与量は、１日当たり約７５ｍｇ〜約２２０ｍｇで、一般的には１日当たり約１５０ｍｇである。別々に複数回投与する場合は、本発明の化合物５０ｍｇを１日当たり３回投与するのが一般的である。
【００４２】
生物学的アッセイ
およそ８０００ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質の密度で、ヒト組み換え型アデノシンＡ１受容体を発現するチャイニーズハムスターの卵巣細胞（ＣＨＯ：ｈｕＡ１  ｃｅｌｌｓ）を、文献に記載の方法（Kollias-Baker et al.,(1997),J.Pharmacol.Exp.Ther.281:761-768）で調製し、継代数の少ない分取細胞を、液体窒素中で凍結保存した。化合物を試験する場合には、分取したＣＨＯ：ｈｕＡ１細胞を液体窒素から取り出した後、急速に解凍し、その後１０％ウシ胎仔血清と０．５ｍｇ／ｍＬの抗生物質Ｇ−４１８を含むハムスターのＦ１２培地で培養した（Shryock, Ozeck, 及びBelardinelli(1998), Mol.Pharmacol 53:886-893）。細胞は週に３回継代した。分取した細胞を培地、血清、及び抗生物質と一緒に１２ウェルのプレートに４８時間おいた。この結果、細胞は密度の高い単層に成長した。
【００４３】
アロステリックの促進は、異なる濃度（０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、及び１０μＭ）の被験化合物が、ＣＨＯ：ｈｕＡ１細胞におけるｃＡＭＰの含有量を減少するための作用として測定された。実験の初めに、培地を１２ウェルプレートから取り除き、細胞を暖かいＨａｎｋｓの緩衝食塩水（buffered saline）で一回洗浄した。その後、洗浄液を取り除き、ホルスコリン（forskolin）（１μＭ）、ロリプラム（rolipram）（２０μＭ）、Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ，０．０１ｎＭ）、アデノシンジアミナーゼ（２Ｕ／ｍＬ）、及び被験化合物を含む、新しいＨａｎｋｓの溶液に取り替えた。ホルスコリン（forskolin）はアデニリルシクラーゼの作用を促進するために、ロリプラム（rolipram）はｃＡＭＰホスホジエステラーゼを阻害するために、アデノシンジアミナーゼは内因性アデノシンを低下させるために、ＣＰＡは活性化アデノシン受容体の数をわずかに増加させるために使用された。被験化合物の存在下に、３６℃で６分間インキュベートした後、培養溶液を取り除き、薬物の作用を停止させるために塩酸（最終濃度５０ｍＭ）を加えた。
【００４４】
細胞の酸性化した抽出物におけるｃＡＭＰの含有量を、文献に記載のラジオイムノアッセイにより決定した（Kollias-Baker et al.,(1997),J.Pharmacol.Exp.Ther.281:761-768）。ＣＨＯ：ｈｕＡ１細胞に対するアロステリック作用の促進効果の大きさは、継代回数によってわずかに変化し、また、分取した細胞の違いによってわずかに異なっていたので、被験化合物の作用と対照化合物（ＰＤ８１，７２３）の作用を各々の実験で測定した。ｃＡＭＰ含有量についての各被験化合物の効果を、薬物の非存在下におけるｃＡＭＰ含有量の値に対するパーセンテージで、表１に示す（コントロール、１００％）。各値は、表の”ｎ”欄に示される実験の回数の各々において６回の測定結果に基づく平均＋−標準誤差である。
表１  ２−アミノ−３−アシル−チオフェン類の存在下におけるＣＨＯ細胞中のｃＡＭＰ含有量の変化の割合（％）
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【００４５】
ラジオリガンドバインディングアッセイの結果
タンパク質、薬物、ポリヌクレオチドなどの特定の高分子種を検出する方法、特に正常又は異常な組織サンプル及び遺伝物質の分子の構成を特徴づける方法は、生物学及び薬学において非常に有用な分析法であることが知られている。そのような検出法には非常に多くの種類があり、生物医学的研究や臨床検査薬に広く使用されている。その検出法として、例えば免疫学的検定、顕微鏡による検査のための免疫化学的染色、蛍光細胞分析分離装置（ＦＡＣＳ）、核酸のハイブリダイゼーション、水のサンプリング、エアサンプリングなどがあげられる。これらの検出法では通常、標的となる特定の高分子種に結合し検出可能なシグナルを発する分析用試薬を少なくとも一種類使用する。これらの分析用試薬は通常２つの要素即ち、（１）抗体やオリゴヌクレオチドなどのように高い特異性と親和性で標的の高分子種に結合することができる高分子のプローブ、及び（２）放射性同位体又は共有結合した蛍光染色分子などの検出可能なラベルを有する。一般に、高分子のプローブの結合特性は検出法の特異性を決定し、関連するラベルの検出能は検出法の感度を決定する。検出の感度は同時に、使用されるラベルの種類とそれを検出する装置の質と種類にも関係する。
【００４６】
例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）は、生物学的高分子を検出し、定量するための最も感度が良く特異的な分析法のひとつである。ラジオイムノアッセイ技術は、ポリペプチド、薬物、ステロイドホルモン、ポリヌクレオチド、代謝産物、腫瘍マーカーなどの生物学的サンプルにおける、微量の特定の検体を検出し、定量するために使われている。ラジオイムノアッセイ法は、一種以上の放射性同位体でラベルされた免疫グロブリンを分析用試薬として使用する。結合した試薬中の放射性同位体ラベルの崩壊によって発生する放射線（α、β、又はγ）を、種々の放射能分析法により検出又は定量することができる。
【００４７】
本明細書において使用される「標識化アナログ」は、放射性の同位体でラベルされた化合物を包含するものとする。その例としては、トリチウム（３Ｈ）、炭素（１４Ｃ）、ヨウ素（１２５Ｉ）、リン（３１Ｐ、３２Ｐ、３３Ｐ）、硫黄（３５Ｓ）、又はその他のラベルされたもの（例えば蛍光）があげられるが、これらに限定されるものではない。１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ又は７６Ｂｒなどの放射性核種を発するポジトロンエミションの放射ラベルを使用することは、一般的ではないが、この技術分野でも使用することができる。同様に、磁気共鳴イメージング法や質量分析法によって検出する、重水素（２Ｈ）や１３Ｃなどの安定した同位体を使用することも一般的ではないが、この技術分野でよく知られている。また、本発明の化合物は、結合速度実験、代謝経路や酵素のメカニズムのさらなる解明、又は、分析化学において公知の方法による特徴づけなどの目的でラベル化または誘導体化することができる。
【００４８】
組成物
医学的な使用のための本発明の組成物（formulation）は、式（ＩＡ）（ＩＢ）、又は（ＩＣ）の化合物などの活性化合物と、その好ましい担体を有しており、さらにその他の治療上有効な成分を有していても良い。その担体は、処方物の他の成分と適合性があるという点で、薬学的に許容されるものでなくてはならず、患者にとって有害であってはならない。
【００４９】
したがって、本発明はさらに、式（ＩＡ）（ＩＢ）、又は（ＩＣ）の化合物と薬学的に許容されるその担体を有する医薬組成物を提供する。
【００５０】
この組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、又は非経口投与（皮下投与、筋肉投与、静脈内投与を含む）などに適したものがあげられるが、これらに限定されるものではなく、経口投与又は非経口投与に適したものが好ましい。
【００５１】
組成物は、単位投薬形態であってもよく、医学において公知のいかなる方法によって調製されてもよい。この組成物からなる処方物は、いずれの方法もその過程において、活性化合物と一種以上の補助成分からなる担体とを混合させる。一般に、この組成物からなる処方物は、活性化合物を液体の担体や細粒状の担体に均一に且つ本質的に混合させ、必要な場合は、この混合物を好ましい単位投薬形態に変えることによって調製される。
【００５２】
経口投与に適した本発明の処方物は、それぞれが規定量の活性化合物を含むカプセル、錠剤、又はトローチ剤；粉末又は顆粒；あるいは、シロップ、エリキシル剤、乳濁液、又はアルコール性の飲料などの水性又は非水性の懸濁液又は溶液などの種々の投与単位であってもよい。
【００５３】
錠剤は、圧縮又は造粒によって製造され、その際一種以上の補助成分を使用してもよい。圧縮された錠剤は、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性化合物を適当な機械の中で圧縮することによって調製され、その際には結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、又は分散剤などの補助成分を混合しても良い。
【００５４】
シロップ又は懸濁液は、活性化合物を濃縮したスクロースなどの糖の水溶液に加えることによって作られ、その際補助成分を加えてもよい。これらの補助成分として、人工香味料、糖の結晶化を遅らせるための薬剤、グリセロール又はソルビトールなどの多価アルコールからなる他の成分の溶解性を促進させるための薬剤などがあげられる。
【００５５】
直腸投与の処方物は、座剤の基剤として、カカオ脂又はWitepsol S55（ドイツのDynamite Nobel Chemical社の製品）などの従来の担体を有する座剤であってもよい。
【００５６】
非経口投与に適した処方物は、好ましくは患者の血液と等張である活性化合物の無菌水溶性製剤を好ましく有する。そのため、これらの処方物は、蒸留水又は生理食塩水中に５％のデキストロースを好ましく含んでいてもよい。有用な組成物は、式Ｉの化合物を含有する濃縮された液体又は個体を有していてもよい。これらは、適当な溶媒で希釈する際、前記の非経口投与に適した溶液を提供する。
【００５７】
局所組成物として、軟膏、クリーム、ジェル、ローションなどがあげられ、これらは薬学的に公知の従来の方法によって調製することができる。軟膏、クリーム、ジェル、ローション基剤、及び有効成分に加え、これらの局所処方物には防腐剤、香料、及びその他の活性薬剤を含んでいてもよい。
【００５８】
前記の成分に加え、本発明の組成物はさらに一種以上の医薬組成物に使用される補助成分を含んでいてもよい。これらの補助成分の例として、希釈剤、緩衝液、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、懸濁化剤、酸化防止剤を含む防腐剤などがあげられる。
【００５９】
実施例
次の実施例で本発明を説明するが、以下の実施例に限定されるものではない。
以下の実施例で使われる記号や式様は、現代の国際的な化学ジャーナル、例えばジャーナル  オブ  ザ  アメリカン  ケミカル  ソサエティー  及び  テトラヘドロンなどに使用されているものと同様である。
【実施例１】
【００６０】
（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２,３−ｃ］チオピラン−３−イル)−フェニル−メタノン
ステップＡ  ２−ブロモアセトフェノン：
氷酢酸１０モル中のアセトフェノン溶液（１０ｍｍｏｌ、アルドリッチ製）に、臭素（１０ｍｍｏｌ、０．５１ｍＬ）を滴下し、その混合物を室温で２時間攪拌し、その後酢酸を４０℃以下で減圧下で留去した。そのようにして得られた粗生成物は精製すること無しに次の反応に用いた。
【００６１】
ステップＢ  ベンゾイルアセトニトリル:
ステップＡで製造した２−ブロモアセトフェノンの粗生成物を、９５％ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。水（５ｍＬ）に溶解したシアン化カリウム溶液（３．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）を一度に加え、その混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、その混合物を砕いた氷の氷水中に注ぎ、氷酢酸で酸性にした（ｐＨ＝５−６）。ろ過して生成した固体を採取し、水で洗った。
【００６２】
ステップＣ  （２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２,３−ｃ］チオピラン−３−イル)−フェニル−メタノン：
ベンゾイルアセトニトリル（ステップＢにて製造されたもの。５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン(５ｍｍｏｌ、アルドリッチ製)、モルホリン（０．４４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）及び硫黄(１６４ｍｇ、５ｍｍｏｌ)の混合物を７０℃で一時間加熱し、次いで室温で２０時間攪拌した。反応終了段階で、溶媒を減圧下で留去し、残留物を、酢酸エチルで希釈した。水で洗浄した後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして留去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテルで再結晶した。
収率：６８％、
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ２．１８（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．６Ｈｚ）, ２．５８（ｔ,２Ｈ ,Ｊ＝５．６Ｈｚ）,３．６３（ｓ,２Ｈ),６．５７（ｂｓ,２Ｈ）,７．５１（ｍ,５Ｈ）;
黄色の固体,ｍｐ：９２−９５℃(石油エーテル)
【００６３】
同様にして、適切な前駆体の化合物を用いることにより、上記した実施例１で教示したスキーム１の手順により、以下の化合物を製造することができる。適切な前駆体が入手できない場合は、以下に示される例によって製造される。
【実施例２】
【００６４】
（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２,３−ｃ］チオピラン−
３−イル)−（４−クロロフェニル）−メタノン
アセトフェノンの代りに４−クロロアセトフェノン（アルドリッチ製）を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（４−クロロベンゾイル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン(アルドリッチ製),２−（４−クロロベンゾイル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例のステップＣに記載の手順で反応させて、目的の化合物を得た。
収率：６６％；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．１８（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．６Ｈｚ）, ２．６０（ｔ,２Ｈ ,Ｊ＝５．６Ｈｚ）,３．６３（ｓ,２Ｈ),６．６２（ｂｓ,２Ｈ）,７．３９（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,２Ｈ）,７．４７（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,２Ｈ）;
黄色の固体,ｍｐ：１４２−１４６℃(石油エーテル)
【実施例３】
【００６５】
（２−アミノ−４，５−ジヒドロチエノ［２,３−ｂ］チオフェン−３−イル)−（４−クロロフェニル）−メタノン
アセトフェノンの代りに４−クロロアセトフェノン（アルドリッチ製）を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（４−クロロベンゾイル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。テトラヒドロチオフェン−３−オン(アルドリッチ製)、２−（４−クロロベンゾイル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させて、目的の化合物を得た。
収率：５９％；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３８（ｔ,２Ｈ ,Ｊ＝７．８Ｈｚ）, ３．５１（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．８Ｈｚ）,６．８９（ｂｓ,２Ｈ）,７．４２（ｍ,４Ｈ）;
オレンジ色の固体,ｍｐ：１４６−１５０℃(石油エーテル)
【実施例４】
【００６６】
（２−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−フラン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに２−アセチルフラン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（２−フラノイル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロヘキサノン(アルドリッチ製)、２−（２−フラノイル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させて、目的の化合物を得た。
収率：４０％；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６３（ｍ,２Ｈ）, １．８２（ｍ,２Ｈ）,２．２８（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．８Ｈｚ),２．５７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．８Ｈｚ),６．２０（ｂｓ,２Ｈ）,６．５３（ｍ,１Ｈ）,６．９９（ｄ, １Ｈ,Ｊ＝３．４Ｈｚ）,７．５５（ｄ, １Ｈ,Ｊ＝３．４Ｈｚ）;
黄色の固体,ｍｐ：１２１−１２２℃(石油エーテル)
【実施例５】
【００６７】
２−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−チオフェン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに２−アセチルチオフェン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（チオフェン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロヘキサノン(アルドリッチ製)、２−（チオフェン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させて、目的の化合物を得た。
収率：５６％；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５９（ｍ,２Ｈ）, １．８１（ｍ,２Ｈ）,２．２０（ｍ,２Ｈ）,２．５４（ｍ,２Ｈ）,６．１０（ｂｓ,２Ｈ）,７．０６（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝４．８及び３．６Ｈｚ）,７．３８（ｄ, １Ｈ,Ｊ＝３．６Ｈｚ）,７．６０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４．２Ｈｚ）；
オレンジ色の固体,ｍｐ：１１５−１１８℃(石油エーテル)
【実施例６】
【００６８】
（２−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−ナフタレン−１−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに１’−アセトナフタレン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロヘキサノン(アルドリッチ製)、２−（ナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させて、目的の化合物を得た。
収率：７３％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３３５, ３２３５,３１２４,１５５９,１４３０,１２９０,７８１；  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｍ,４Ｈ）, １．５０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６．０Ｈｚ）,２．４４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６．２Ｈｚ）,７．４７（ｍ,４Ｈ）,７．８５（ｍ,４Ｈ）,８．２８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６．４Ｈｚ）；
オレンジ色の固体,ｍｐ：１３７−１４０℃(石油エーテル)
【実施例７】
【００６９】
（２−アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−３−イル)−ナフタレン−１−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに１’−アセトナフタレン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ナフタレン−1−カルボニル）アセトニトリル（ステップＡ及びステップＢ）を製造した。シクロペンタノン(アルドリッチ製)、２−（ナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させて、目的の化合物を得た。
収率：８９％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３２８,３１０２,２８５３,１５８２,１４４４,１２９０,１２５５,１０３２,７８０；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｍ,２Ｈ）,１．８７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．０Ｈｚ）,２．５４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．２Ｈｚ）,７．４１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６．４Ｈｚ）,７．５９（ｍ,３Ｈ）,７．７３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．８Ｈｚ）,８．０２（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８．６Ｈｚ）,８．７３（ｂｓ,２Ｈ）；
黄色の固体,ｍｐ：２５５−２５７℃(石油エーテル)
【実施例８】
【００７０】
（２−アミノ−４,５−ジメチルチオフェン−３−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに１’−アセトナフタレン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ナフタレン−1−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。２−ブタノン(アルドリッチ製)、２−（ナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させて、目的の化合物を得た。収率：３８％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３５８, ３２４２,１５７６,１４２６,１２８２,１２５３,７８１；  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｓ,３Ｈ）,２．０７（s,３Ｈ）,７．１７（ｂｓ＝２Ｈ）,７．４９（ｍ,４Ｈ）,７．８９（ｍ,３Ｈ）；
黄色の固体,ｍｐ：１９５−１９７℃(石油エーテル)
【実施例９】
【００７１】
（２−アミノ−６−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イル)−ナフタレン−１−イル−メタノン
アセトフェノンの代りに1’−アセトナフタレン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ナフタレン−1−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。１−ベンジル−４-ピペリドン(van der Klein et al., (1999)J.Med.Chem. 42:3629-3635に記載の方法により製造した）、２−（ナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：６５％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４３５, １５７６,１４２６,１３５８,１２５３,７８４；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５３（ｍ,２Ｈ）,２．３０（ｍ,２Ｈ）,３．３８（ｓ,２Ｈ）,３．５４（ｓ,２Ｈ）,７．４３（ｍ,１１Ｈ）,７．８８（ｍ,３Ｈ）；
黄色の固体,ｍｐ：１７８−１８０℃(石油エーテル)
【実施例１０】
【００７２】
Ｎ−[３−（フラン−２−カルボニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル]−アセトアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ)中の（２−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−フラン−２−イル−メタノン（実施例４、２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）溶液を、氷水浴で４℃に冷却し、攪拌下に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化アセチル（０．０６２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで暖め、１２時間攪拌し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、５％の希塩酸（５ｍＬ）、次いで飽和のＮａＨＣＯ３水溶液 (５ｍＬ）で洗浄した。 有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、留去させて、残留物を酢酸エチルと石油エーテルで沈殿させた。
収率：６９％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４４８, ３１１８,２９３１,１６７７,１６０６, １５２９,１４６６,１４３２,１２６７, １０６３,７７４；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６７（ｍ,２Ｈ）,１．８６（ｍ,２Ｈ）,２．２６（ｓ,３Ｈ）,２．３８（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６．０Ｈｚ）,２．７２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．４Ｈｚ）,６．５８（ｍ,１Ｈ）,７．１２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．４Ｈｚ）,
７．６３（ｓ,１Ｈ）,１０．７（ｓ,１Ｈ）；
黄色の固体,ｍｐ：１２６−１２７℃(石油エーテル)
【実施例１１】
【００７３】
（２−アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−３−イル)−フラン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに２−アセチルフラン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（２−フラノイル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロペンタノン(アルドリッチ製)、２−（２−フラノイル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：５９％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３１１５, １５６０,１４７６,１４２９,１２８８,１０２１,７４６；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３（ｍ,２Ｈ）,２．７３（ｔ,４Ｈ,Ｊ＝６Ｈｚ）,６．５３（ｍ,１Ｈ）,６．８１（ｂｓ,２Ｈ）,７．０５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．４Ｈｚ）,７．５５（ｓ,１Ｈ）；
黄色の固体,ｍｐ：１４９−１５３℃(石油エーテル)
【実施例１２】
【００７４】
（２−アミノ−６−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イル)−フラン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに２−アセチルフラン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（２−フラノイル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。１−ベンジル−４-ピペリドン(van der Klein et al., (1999)J.Med.Chem. 42:3629-3635）、２−（２−フラノイル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：６２％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３３７, ３２３１,２９３１,２８２１,１５７９,１４８５,１４３３,１３６４,１２８７,７３４；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４．８Ｈｚ）,２．６１（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．６Ｈｚ）,３．４７（ｓ,２Ｈ）,３．６９（ｓ,２Ｈ）,６．３６（ｂｓ,２Ｈ）,６．５１（ｍ,１Ｈ）,７．０１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．４Ｈｚ）,７．３１（ｍ,５Ｈ）,７．５５（ｓ,１Ｈ）；
黄色の固体,ｍｐ：１１２−１１７℃(石油エーテル)
【実施例１３】
【００７５】
（２−アミノ−４,５−ジメチルチオフェン−３−イル）−フラン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに２−アセチルフラン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（２−フラノイル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。２−ブタノン(アルドリッチ製)、２−（２−フラノイル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：４１％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３２６５, １５７３,１４７４,１４２６,１２９３,１１５８,１０２１,７５０；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｓ,３Ｈ）,２．０５（ｓ,３Ｈ）,６．５２（ｂｓ,２Ｈ）,７．００（ｓ,１Ｈ）,７．３１（ｓ,１Ｈ）,７．５４（ｓ,１Ｈ）；
黄色の固体,ｍｐ：９５−９７℃(石油エーテル)
【実施例１４】
【００７６】
（２−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−ベンゾフラン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりにベンゾフラン−２−イル−メチル−ケトン(Farrar and Levine (1950), J. Amer. Chem. Soc., 72:4433-4436に記載の方法により製造した）を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ベンゾフラン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロヘキサノン(アルドリッチ製)、２−（ベンゾフラン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：６４％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４３０, ２９２７,１５７５,１４３０,７５２；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５６（ｍ,２Ｈ）,１．８１（ｍ,２Ｈ）,２．２９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．８Ｈｚ）,２．５９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６．２Ｈｚ）,６．５５（ｂｓ,２Ｈ）,７．３２（ｍ,２Ｈ）,７．４２（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７．８Ｈｚ）,７．５８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．２Ｈｚ）,７．６９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７．６Ｈｚ）；
黄色の固体,ｍｐ：８６−８９℃(石油エーテル)
【実施例１５】
【００７７】
（２−アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−３−イル)−ベンゾフラン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりにベンゾフラン−２−イル  メチル  ケトン(Farrar and Levine (1950), J. Amer. Chem. Soc., 72:4433-4436 ）を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ベンゾフラン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロペンタノン(アルドリッチ製)、２−（ベンゾフラン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１ステップＣに記載の方法で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：６７％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３２９８,１５７０,１５４０,１４２２,１２８８, １２５７,１１５６,１０３４, ８８４,７５１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３３（ｍ,２Ｈ）,２．７４（ｔ,４Ｈ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,７．０３（ｂｓ,２Ｈ）,７．３１（ｍ,２Ｈ）,７．４２（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７．２Ｈｚ）,７．５７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．２Ｈｚ）,７．６９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７．６Ｈｚ）；
黄色の固体,ｍｐ：１２６−１２９℃(石油エーテル)
【実施例１６】
【００７８】
（２−アミノ−６−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イル)−ベンゾフラン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりにベンゾフラン−２−イル  メチル  ケトン(Farrar and Levine (1950), J. Amer. Chem. Soc., 72:4433-4436 ）を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−ベンゾフラン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。１−ベンジル−４−ピペリドン(van der Klein et al., (1999)J.Med.Chem. 42:3629-3635）、２−（ベンゾフラン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：５９％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４３５, １５８０,１５５１,１４４１,７４９；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４５（ｍ,２Ｈ）,２．５９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．２Ｈｚ）,３．４８（ｓ,２Ｈ）,３．６９（ｓ,２Ｈ）,６．６４（ｂｓ,２Ｈ）,７．３３（ｍ,８Ｈ）,７．５８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７．６６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７．８Ｈｚ）；
黄色の固体,ｍｐ：８３−８７℃(石油エーテル)
【実施例１７】
【００７９】
（２−アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−３−イル)−ピリジン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに２−アセトナフタレン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ピリジン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロペンタノン(アルドリッチ製)、２−（ピリジン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：５２％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  :３３３８, ２８５３,１５８２,１５６０,１４５３,１４２４,１３５５,１３０７,１２７８,１１４６, ９９８,７５９,６７３；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．１４（ｍ,４Ｈ）, ２．６４（ｍ,２Ｈ）,７．０９（ｂｓ,２Ｈ）,７．３６（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．６及び５．２Ｈｚ）,７．５８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７．６Ｈｚ）,７．８０（ｍ,１Ｈ）,８．６２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４．６Ｈｚ）；
黄色の固体,ｍｐ：１４３−１４６℃(石油エーテル)
【実施例１８】
【００８０】
（２−アミノ−４,５−ジメチルチオフェン−３−イル)−ベンゾフラン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりにベンゾフラン−２−イル  メチル  ケトン(Farrar and Levine (1950), J. Amer. Chem. Soc., 72:4433-4436 ）を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−ベンゾフラン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。２−ブタノン(アルドリッチ製)、２−（ベンゾフラン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：４４％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  :３３０５, ２９２２,２８５２,１５７４,１４３４,１２５７,１１５９,１１１１,８８１,８０２,７５０；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０８７（ｓ,３Ｈ）,２．１９（ｓ,３Ｈ）,６．３１（ｂｓ,２Ｈ）,７．３２（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ）,７．３８（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７．４Ｈｚ）,７．５７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．２Ｈｚ）,７．６９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７．４Ｈｚ）；
油状物
【実施例１９】
【００８１】
（２−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−ピリジン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに２−アセチルピリジン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ピリジン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロヘキサノン(アルドリッチ製)、２−（ピリジン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：５８％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３２４０,２９４９,１５７３,１４５０,１４２９,１２８６,１１２８,９９９,７５４,６７６；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（ｍ,２Ｈ）,１．７１（ｍ,４Ｈ）,２．５０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６．２Ｈｚ）,６．９９（ｂｓ,２Ｈ）,７．３７（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝３Ｈｚ）,７．５７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７．８Ｈｚ）,７．８１（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７．６Ｈｚ）,８．６２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４．６Ｈｚ）；
黄色の固体,ｍｐ：１９１−１９３℃(石油エーテル)
【実施例２０】
【００８２】
（２−アミノ−６−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに２−アセチルピリジン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ピリジン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。１−ベンジル−４−ピペリドン(van der Klein et al., (1999)J.Med.Chem. 42:3629-3635）、２−（ピリジン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：６０％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３６８, １５７８,１４４２,１３６１,１２９９,１１３０,７４６,６７７；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．８Ｈｚ）,２．５１（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．８Ｈｚ）,３．４１（ｓ,２Ｈ）,３．６２（ｓ,２Ｈ）,７．０７（ｂｓ,２Ｈ）,７．３２（ｍ,６Ｈ）,７．５４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７．８Ｈｚ）,７．８０（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７．６Ｈｚ）,８．６３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４．８Ｈｚ）；
黄色の固体,ｍｐ：６７−７１℃(石油エーテル)
【実施例２１】
【００８３】
（２−アミノ−４,５−ジメチルチオフェン−３−イル）−ピリジン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに２−アセチルピリジン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ピリジン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。２−ブタノン（アルドリッチ製）、２−（ピリジン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：３９％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３２３３,１５６５,１４３６,１４１８,１２７９,１１１４,７５０,６７２；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（ｓ,３Ｈ）,２．１２（s,３Ｈ）,６．７６（ｂｓ,２Ｈ）,７．３７（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７．０Ｈｚ）,７．６２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７．６Ｈｚ）,７．８１（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７．６Ｈｚ）,８．６３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４．６Ｈｚ）；
黄色の固体,ｍｐ：１３６−１３９℃(石油エーテル)
【実施例２２】
【００８４】
（２−アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−３−イル)−（４−ブロモナフタレン−１−イル）−メタノン
アセトフェノンの代わりに１−アセチル−４−ブロモナフタレン（Dixon et al., (1981)Can.J.Chem. 59:2629-2641に記載された手順により製造した）を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（４−ブロモナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロペンタノン(アルドリッチ製)、２−（４−ブロモナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：６７％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３３３, ３１１０,２８５１,１５７６,１４４３,１２８９,１２５４,１０３２,８０４,７８０；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｍ,２Ｈ）,１．８１（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,３．３１（ｍ,２Ｈ）,７．３４（ｍ,１Ｈ）,７．５３（ｍ,４Ｈ）,７．７１（ｍ,１Ｈ）,７．９５（ｍ,１Ｈ）,８．６４（ｍ,１Ｈ）；
黄色の固体,ｍｐ：２１０−２１２℃(石油エーテル)
【実施例２３】
【００８５】
（２−アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−３−イル−（４−メトキシナフタレン−１−イル）−メタノン
アセトフェノンの代わりに１−アセチル−４−メトキシナフタレン（Dixon et al., (1981)Can.J.Chem. 59:2629-2641に記載された手順により製造した）を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（４−メトキシナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロペンタノン(アルドリッチ製)、２−（４−メトキシナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：７１％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３５１, ３２４３,２８５２,１５８１,１４３３,１２６１,１２４２,１１６２,１０９１,１０２３,８２２,７６２,７１２；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５９（ｍ,２Ｈ）,１．９６（ｍ,２Ｈ）,２．５９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．６Ｈｚ）,４．０４（ｓ,３Ｈ）,６．７９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７．１２（ｂｓ,２Ｈ）,７．３４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７．４８（ｍ,２Ｈ）,７．８９（ｍ,１Ｈ）,８．３０（ｍ,１Ｈ）；
茶色の固体,ｍｐ：２１４−２１５℃(石油エーテル)
【実施例２４】
【００８６】
（２−アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−３−イル ）−（４−ヨードナフタレン−１−イル）−メタノン
アセトフェノンの代わりに１−アセチル−４−ヨードナフタレン（Dixon et al., (1981)Can.J.Chem. 59:2629-2641に記載された手順により製造されたもの）を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（４−ヨードナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロペンタノン(アルドリッチ製)、２−（４−ヨードナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：６８％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３２９,３２２１,３１０６,２８５２,１５８１,１４４４, １２９０,１２５４,７８０;
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｍ,２Ｈ）,１．８１（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ）,３．３４（ｍ,２Ｈ）,７．３６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,７．５４（ｍ,２Ｈ）,７．６６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９．０Ｈｚ）,７．９７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８．６Ｈｚ）,８．６５（ｂｓ,２Ｈ）；
茶色の固体、ｍｐ：２５３−２５５℃(石油エーテル）
【実施例２５】
【００８７】
（２−アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−３−イル）−（４−クロロナフタレン−１−イル）−メタノン
アセトフェノンの代わりに１−アセチル−４−クロロナフタレン（Dixon et al., (1981)Can.J.Chem. 59:2629-2641に記載された手順により製造されたもの）を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（４−クロロナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロペンタノン(アルドリッチ製)、２−（４−クロロナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：７１％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３４８,３２２９,３１１９,１５７１,１４４３,１３５９,１２７２,１２５３,１１９５,９６２,８３５,７８７,７５９；  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０６（ｍ,２Ｈ）,１．８４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．２Ｈｚ）,２．５２（ｍ,２Ｈ）,７．３７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,７．７１（ｍ,４Ｈ）,８．２４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．８Ｈｚ）,８．７０（ｂｓ,２Ｈ）；
黄色の固体,ｍｐ：２５８−２６０℃(石油エーテル）
【実施例２６】
【００８８】
（２−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−（４−ヨードナフタレン−１−イル）−メタノン
アセトフェノンの代わりに１−アセチル−４−ヨードナフタレン（Dixon et al., (1981)Can.J.Chem. 59:2629-2641）を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（４−ヨードナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロヘキサノン(アルドリッチ製)、２−（４−ヨードナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。収率：６９％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３３６, ３２３４,３１２３,２９３３,１５７９,１５５８,１４２９,１２９０,１２５４,１１３０,７８０；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｍ,４Ｈ）,１．５９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６．４Ｈｚ）,２．４２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６．２Ｈｚ）,７．２６（ｍ,２Ｈ）,７．４９（ｍ,３Ｈ）,８．８７（ｍ,３Ｈ）；
黄色の固体,ｍｐ：１８０−１８２℃(石油エーテル）
【実施例２７】
【００８９】
（２−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−（４−メトキシナフタレン−１−イル）−メタノン
アセトフェノンの代わりに１−アセチル−４−メトキシナフタレン（Dixon et al., (1981)Can.J.Chem. 59:2629-2641）を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（４−メトキシナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロヘキサノン(アルドリッチ製)、２−（４−ヨードナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。収率：６６％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３８３, ３２７５,２９２８,１５７８,１４３６,１３２３,１２４５,１０９３,７３３；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｍ,４Ｈ）,１．４８（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．４Ｈｚ）,２．３５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６Ｈｚ）,３．９８（ｓ,３Ｈ）,６．７８（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７．２１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７．４０（ｍ,２Ｈ）,７．７９（ｍ,１Ｈ）,８．１９（ｍ,３Ｈ）；
黄色の固体,ｍｐ：２２７−２２９℃(石油エーテル）
【実施例２８】
【００９０】
（２−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−（４−クロロナフタレン−１−イル）−メタノン
アセトフェノンの代わりに１−アセチル−４−クロロナフタレン（Dixon et al., (1981)Can.J.Chem. 59:2629-2641）を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（４−クロロナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロヘキサノン(アルドリッチ製)、２−（４−クロロナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。収率：６８％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３５６, ３２５３,２９２８,１５７３,１４２８,１２８６,１２５４,１１３２,９４１,７８７,７６０；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（ｍ,４Ｈ）,１．６０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６．４Ｈｚ）,２．４１（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６．４Ｈｚ）,７．２９（ｍ,３Ｈ）,７．５６（ｍ,３Ｈ）,７．９１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）,８．３１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
黄色の固体,ｍｐ：１７９−１８１℃(石油エーテル）
【実施例２９】
【００９１】
（２−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−（４−ブロモナフタレン−１−イル）−メタノン
アセトフェノンの代わりに１−アセチル−４−ブロモナフタレン（Dixon et al., (1981)Can.J.Chem. 59:2629-2641）を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（４−ブロモナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロヘキサノン(アルドリッチ製)、２−（４−ブロモナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。収率：６９％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３３６, ３２３４,２９３２,１５７９,１５５８,１４２７,１２９０,１２５３,１１２９,７８０；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｍ,４Ｈ）,１．５９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６Ｈｚ）,２．４４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６Ｈｚ）,７．２６（ｍ,２Ｈ）,７．４８（ｍ,３Ｈ）,７．８９（ｍ,３Ｈ）；
黄色の固体,ｍｐ：１７６−１７８℃(石油エーテル）
【実施例３０】
【００９２】
（２−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−ナフタレン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに２´−アセトナフタレン（アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ナフタレン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロヘキサノン(アルドリッチ製)、２−（ナフタレン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：７８％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３９２,２９２９,１５６０,１４２４,１２９２,１１２８,７８３；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｍ,４Ｈ）,１．７５（ｍ,２Ｈ）,２．５３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６．２Ｈｚ）,７．５３（ｍ,３Ｈ）,７．６２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．４Ｈｚ）,７．８９（ｍ,５Ｈ）；
黄色の固体,ｍｐ：９５−９７℃(石油エーテル）
【実施例３１】
【００９３】
（２−アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−３−イル)−ナフタレン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに２’−アセトナフタレン（アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ナフタレン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロペンタノン(アルドリッチ製)、２−（４−ナフタレン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：６７％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３４１, ３２４０,２９２６,１５６１,１４３６,１２８５,１０３９,７６０,７４２；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６０（ｍ,２Ｈ）,２．０９（ｍ,２Ｈ）,２．６８（ｍ,２Ｈ）,６．９６（ｂｓ,２Ｈ）,７．５３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４．４Ｈｚ）,７．６０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６．４Ｈｚ）,７．８９（ｍ,４Ｈ）；
黄色の固体,ｍｐ：１７８−１８０℃(石油エーテル）
【実施例３２】
【００９４】
（２−アミノ−６−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イル)−ナフタレン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代りに２’−アセトナフタレン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ナフタレン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。１−ベンジル−４-ピペリドン(van der Klein et al., (1999)J.Med.Chem. 42:3629-3635）、２−（ナフタレン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率；７８％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４１５, ３３１３,２９２６,１５７８,１４５８,１４０７, １３５８,１１２８,７４９；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．２Ｈｚ）,２．４１（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．８Ｈｚ）,３．４２（ｓ,２Ｈ）,３．６０（ｓ,２Ｈ）,６．７９（ｂｓ,２Ｈ）,７．３１（ｍ,４Ｈ）,７．５３（ｍ,２Ｈ）,７．６２（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝９．６及び１．４Ｈｚ）,７．８７（ｍ,５Ｈ）；
黄色の固体,ｍｐ：１７４−１７７℃(石油エーテル)
【実施例３３】
【００９５】
（２−アミノ−４,５−ジメチルチオフェン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに２’−アセトナフタレン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ナフタレン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。２−ブタノン(アルドリッチ製)、２−（ナフタレン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：４２％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３９１, ２９２２,１５６０,１４２４,１２６３,１１５４,７８２,７６１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５５（ｓ,３Ｈ）,２．１６（ｓ,３Ｈ）,６．４２（ｂｓ,２Ｈ）,７．５４（ｍ,２Ｈ）,７．６８（ｍ,１Ｈ）,７．８２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．４Ｈｚ）,７．８７（ｍ,３Ｈ）；
油状物
【実施例３４】
【００９６】
（２−アミノ−６−スピロ（１,４−ジオキソラン−２−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−（４−クロロフェニル）−メタノン
アセトフェノンの代わりに４−クロロアセトフェノン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（４−クロロベンゾイル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。１,４−シクロヘキサンジオン−モノ−エチレンケタール (アルドリッチ製)、２−（４−クロロベンゾイル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：７８％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４２３, ３２９７,１５７５,１４４２,１４２６,１２８５,１１１２,１０５８,９４９,８３９,６７８；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６６（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６．４Ｈｚ）,２．００（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６．２Ｈｚ）,２．７４（ｓ,２Ｈ）,３．９９（ｍ,４Ｈ）,６．７７（ｂｓ,２Ｈ）,７．４１（ｍ,４Ｈ）；
黄白色の固体,ｍｐ：１９１−１９３℃(石油エーテル）
【実施例３５】
【００９７】
（２−アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−３−イル)−チオフェン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに２−アセチルチオフェン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（チオフェン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロペンタノン(アルドリッチ製)、２−（チオフェン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：６７％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３４４, ３２４２,３１３０,１５６６,１４３５,１２６４,１０３１,７７１,７４７；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２７（ｍ,２Ｈ）,２．４７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．４Ｈｚ）,２．７０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ）,６．６５（ｂｓ,２Ｈ）,７．０６（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．８及び４．８Ｈｚ）,７．３７（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１．０及び４．６Ｈｚ）,７．５３（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝５．０及び１．２Ｈｚ）；
黄色の固体,ｍｐ：１３３−１３４℃(石油エーテル)
【実施例３６】
【００９８】
（２−アミノ−４,５−ジメチルチオフェン−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに２−アセチルチオフェン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（チオフェン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。２−ブタノン(アルドリッチ製)、２−（チオフェン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：４４％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３９０, ３２６９,１５５２,１４２９,１２７２,８５２,７７２；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８６（ｓ,３Ｈ）,２．１７（ｓ,３Ｈ）,５．７８（ｂｓ,２Ｈ）,７．０７（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．８及び４．８Ｈｚ）,７．５６（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２．８及び０．８Ｈｚ）,７．５８（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝５．０及び０．８Ｈｚ）；
オレンジ色の固体,ｍｐ：１１７−１１８℃(石油エーテル)
【実施例３７】
【００９９】
（２−アミノ−６−ヒドロキシ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−（４−クロロ−フェニル）−メタノン
アセトフェノンの代わりに４−クロロアセトフェノン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（４−クロロベンゾイル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。４−ヒドロキシシクロヘキサノン(Suzuki, Noyori, and Hamanaka,(1981), J. Amer. Chem. Soc.103:5606-5607)に記載の方法により製造した）、２−（４−クロロベンゾイル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：５６％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３５４, ３２４２,３１４６,２９１２,１５７３,１５５７,１４２６,１２９４,１０７４,７７３；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８０（ｍ,４Ｈ）,２．５０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２及び４．８Ｈｚ）,２．８５（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２及び４．８Ｈｚ）,４．２０（ｂｓ,１Ｈ）,６．７４（ｂｓ,２Ｈ）,７．４０（ｍ,４Ｈ）；
黄白色の固体,ｍｐ：１７６−１７７℃(石油エーテル）
【実施例３８】
【０１００】
（２−アミノ−６−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イル)−チオフェン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代りに２−アセチルチオフェン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（チオフェン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。１−ベンジル−４-ピペリドン(van der Klein et al., (1999),J.Med.Chem. 42:3629-3635）、２−（チオフェン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率；７８％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４１２,２９２８,１５７０,１４１９,１３５５,１２６５,１１１９,７００；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．２Ｈｚ）,２．５９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．６Ｈｚ）,３．４７（ｓ,２Ｈ）,３．６７（ｓ,２Ｈ）,６．２６（ｂｓ,２Ｈ）,７．０５（ｍ,１Ｈ）,７．３０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝５．２Ｈｚ）
,７．３５（ｍ,５Ｈ）,７．５３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈｚ）；
黄色の固体,ｍｐ：１２２−１２３℃(石油エーテル)
【実施例３９】
【０１０１】
（２−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−メタノン
アセトフェノンの代わりに２−アセチル−５−ブロモチオフェン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロヘキサノン(アルドリッチ製)、２−（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：６６％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３７９, ３２４７,２９１８,１５７７,１５４８,１４３２,１４１６,１２７３,７６１；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６３（ｍ,２Ｈ）,１．７９（ｍ,２Ｈ）,２．２４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．８Ｈｚ）,２．５５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．８Ｈｚ）,６．１１（ｂｓ,２Ｈ）,７．０２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈｚ）,７．１３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈｚ）；
オレンジ色の固体,ｍｐ：１６０−１６３℃(石油エーテル）
【実施例４０】
【０１０２】
（２−アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−３−イル）−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−メタノン
アセトフェノンの代わりに２−アセチル−５−ブロモチオフェン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロペンタノン(アルドリッチ製)、２−（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：７３％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３４９, ３２３６,３１３０,１５９０,１５４９,１４３１,１４１４,１２６９,９７５；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２８５（ｍ,２Ｈ）,２．５１（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．４Ｈｚ）,２．７０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．４Ｈｚ）,６．６４（ｂｓ,２Ｈ）,７．０２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈｚ）,７．１３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈｚ）；
赤色の固体,ｍｐ：１５４−１５６℃(石油エーテル）
【実施例４１】
【０１０３】
（２−アミノ−４,５−ジメチルチオフェン−３−イル）−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−メタノン
アセトフェノンの代わりに２−アセチル−５−ブロモチオフェン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。２−ブタノン（アルドリッチ製）、２−（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：５１％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３４８, １５５９,１４４８,１４１３,１３８８,１３１８,１２６３,９７４,７６９；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．１６（ｓ,６Ｈ）,５．９０（ｂs,２Ｈ）,７．０２（ｄ,Ｊ＝４Ｈｚ,１Ｈ）,７．１１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈｚ）；
オレンジ色の固体,ｍｐ：１２８−１３０℃(石油エーテル)
【実施例４２】
【０１０４】
（２−アミノ−６−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イル)−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−メタノン
アセトフェノンの代りに２−アセチル−５−ブロモチオフェン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。１−ベンジル−４-ピペリドン(van der Klein et al., (1999)J.Med.Chem. 42:3629-3635）、２−（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率；７２％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４１１,２９２３,１５７０,１４１１,１３１４,９７８；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３８（ｔ,Ｊ＝５．４Ｈｚ,２Ｈ）,２．５９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．４Ｈｚ）,３．４８（ｓ,２Ｈ）,３．６７（ｓ,２Ｈ）,６．２８（ｂｓ,２Ｈ）,７．０１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈｚ）,７．１５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈｚ）,７．３２（ｍ,５Ｈ）；
茶色の固体,ｍｐ：８７−８９℃(石油エーテル)
【実施例４３】
【０１０５】
（２−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−（５−クロロチオフェン−２−イル）−メタノン
アセトフェノンの代わりに２−アセチル−５−クロロチオフェン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロヘキサノン(アルドリッチ製)、２−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：７６％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３４９,３２３７,３１３１,２９１１,１５７７,１５４７,１４３０,１２８１,１００６,７６５；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５９（ｍ,２Ｈ）,１．６５（ｍ,２Ｈ）,２．３５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．８Ｈｚ）,２．５５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．８Ｈｚ）,６．０７（ｂｓ,２Ｈ）,６．８８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈｚ）,７．１６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈｚ）；
黄色の固体,ｍｐ：１７３−１７５℃(石油エーテル)
【実施例４４】
【０１０６】
（２−アミノ−５,６−ジヒドロシクロペンタ[ｂ]チオフェン−３−イル)−（５−クロロチオフェン−２−イル）−メタノン
アセトフェノンの代わりに２−アセチル−５−クロロチオフェン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロペンタノン(アルドリッチ製)、２−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：６９％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３５１,３２４４,３１３２,２８５１,１５９０,１５５０,１４２６,１２７０,１００２,８１３,６９８；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２８（ｍ,２Ｈ）,２．５２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．２Ｈｚ）,２．７０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．２Ｈｚ）,６．６２（ｂｓ,２Ｈ）,６．８８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈｚ）,７．１６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈｚ）；
赤色の固体,ｍｐ：１７０−１７１℃(石油エーテル)
【実施例４５】
【０１０７】
（２−アミノ−４,５−ジメチルチオフェン−３−イル）−（５−クロロチオフェン−２−イル）−メタノン
アセトフェノンの代わりに２−アセチル−５−クロロチオフェン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。２−ブタノン（アルドリッチ製）、２−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：４６％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３７７, ３２５９,２９１８,１５５１,１４２４,１３２６,１２６６,１００３,７６４；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９０（ｓ,３Ｈ）,２．１７（s,３Ｈ）,５．７７（ｂs,２Ｈ）,６．８９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈｚ）,７．１６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈｚ）；
赤色の固体,ｍｐ：１２５−１２７℃(石油エーテル)
【実施例４６】
【０１０８】
（２−アミノ−６−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イル)−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−メタノン
アセトフェノンの代りに２−アセチル−５−クロロチオフェン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。１−ベンジル−４−ピペリドン(van der Klein et al., (1999)J.Med.Chem. 42:3629-3635）、２−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率；６３％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３０６,２９５６,２８０７,１７１５,１５７４,１４２８,１３５４,１１２２,１００８,７４２,６９９；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３９（ｍ,２Ｈ）,２．５９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．２Ｈｚ）,３．４５（ｓ,２Ｈ）,３．６７（ｓ,２Ｈ）,６．２６（ｂｓ,２Ｈ）,６．８７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．８Ｈｚ）,７．１９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈｚ),
７．３５(ｍ,５Ｈ）；
黄色の固体,ｍｐ：８１−８３℃(石油エーテル)
【実施例４７】
【０１０９】
（２−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−チオフェン−３−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに３−アセチルチオフェン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（チオフェン−３−カルボニル）アセトニトリル（ステップＡ及びステップＢ）を製造した。シクロヘキサノン(アルドリッチ製)、２−（チオフェン−３−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：６７％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３２３,３１０７,２９２９,１５７６,１４３３,１２６６,１１５１,１０８０,８２５,７２６；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５５（ｍ,２Ｈ）,１．７７（ｍ,２Ｈ）,２．０１（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６Ｈｚ）,２．５４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６．２Ｈｚ）,６．４６（ｂｓ,２Ｈ）,７．２８（ｍ,２Ｈ）,７．５８（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝２．２Ｈｚ）；
黄色の固体,ｍｐ：１３３−１３５℃(石油エーテル）
【実施例４８】
【０１１０】
（２−アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−３−イル）−チオフェン−３−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに３−アセチルチオフェン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（チオフェン−３−カルボニル）アセトニトリル（ステップＡ及びステップＢ）を製造した。シクロペンタノン(アルドリッチ製)、２−（チオフェン−３−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：７１％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３３０, ３１１７,２８４６,１５６９,１４４８,１４３５,１２６５,８５５,８３６,７５７,７１５；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２４（ｍ,４Ｈ）,２．７１（ｍ,２Ｈ）,６．８３（ｂｓ,２Ｈ）,７．３３（ｍ,２Ｈ）,７．５６（ｍ,１Ｈ）；
黄色の固体,ｍｐ：１２５−１２７℃(石油エーテル）
【実施例４９】
【０１１１】
（２−アミノ−４,５−ジメチルチオフェン−３−イル）−チオフェン−３−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに３−アセチルチオフェン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（チオフェン−３−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。２−ブタノン（アルドリッチ製）、２−（チオフェン−３−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：３８％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３３７, ３２２９,３１０７,１５７６,１４２７,１２６５,１１６２,８５５,７３６,７１９；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７１（ｓ,３Ｈ）,２．１５（s,３Ｈ）,６．１７（ｂs,２Ｈ）,７．３０（ｄ,Ｊ＝２．２Ｈｚ,２Ｈ）,７．６３（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ）；
黄色の固体,ｍｐ：１２２−１２３℃(石油エーテル)
【実施例５０】
【０１１２】
（２−アミノ−６−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イル)−チオフェン−３−イル−メタノン
アセトフェノンの代りに３−アセチルチオフェン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（チオフェン−３−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。１−ベンジル−４-ピペリドン(van der Klein et al., (1999)J.Med.Chem. 42:3629-3635）、２−（チオフェン−３−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率；６８％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３５０,３２３４,２８０５,１５７８,１５２４,１４２９,１２５７,１１４７,９８４,８５６,７９９,７２２；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．１４（ｍ,２Ｈ）,２．５４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．６Ｈｚ）,３．４３（ｓ,２Ｈ）,３．６５（ｓ,２Ｈ）,６．６１（ｂｓ,２Ｈ）,７．３３(ｍ,７Ｈ）,７．５８(ｍ,１Ｈ）；
黄色の固体,ｍｐ：１３１−１３３℃(石油エーテル)
【実施例５１】
【０１１３】
[２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１,５,７−トリチア−インデン−３−イル]−ナフタレン−１−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに１’−アセトナフタレン（アルドリッチ製)を用いる以外、は実施例１の手順に従って、対応する２−（ナフタレン−１−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。２−（４−メトキシフェニル）−１,３−ジチアン−５−オン(Luettringhaus,Mohr,and Englehard, J. Liebig's Ann. Chem. (1963) 661:84-94に記載の方法により製造した）
２−（ナフタレン−１−カルボニル）−アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：７７％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  :３４１２, １６０７,１５７８,１５０９,１４２０,１３０３,１２５４,１１７６,１１１２,１０２９,７７８；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．１７（ｓ,２Ｈ）,３．７７（ｓ,３Ｈ）,３．８１（ｓ,１Ｈ）,６．７８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８．６Ｈｚ）,７．２８（ｂｓ,２Ｈ）,７．２９（ｍ,２Ｈ）,７．５１（ｍ,５Ｈ）,７．９３（ｍ,２Ｈ）;
黄色の固体,ｍｐ：１３２−１３４℃(石油エーテル）
【実施例５２】
【０１１４】
［２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１,５,７−トリチア−インデン−３−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メタノン
アセトフェノンの代わりに４−クロロアセトフェノン（アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（４−クロロベンゾイル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。２−（４−メトキシフェニル）−１,３−ジチアン−５−オン(Luettringhaus,Mohr,and Englehard, J. Liebig's Ann. Chem. (1963) 661:84-94)、２−（４−クロロベンゾイル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：７４％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４３６, ３３１１,１６０７,１５７８,１５０９,１４３２,１２５５,１１７４,１０９０,１０２５,８３８；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２９（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,３．８０（ｓ,３Ｈ）,３．８２（ｓ,１Ｈ）,６．６５（ｂｓ,２Ｈ）,６．８８（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝８．６Ｈｚ）,７．３５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８．６Ｈｚ）,７．４０（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８．４Ｈｚ）,７．５７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８．４Ｈｚ）;
黄色の固体,ｍｐ：１５８−１６０℃(石油エーテル）
【実施例５３】
【０１１５】
［２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１,５,７−トリチア−インデン−３−イル］−チオフェン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代わりに２−アセチルチオフェン（アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（チオフェン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。２−（４−メトキシフェニル）−１,３−ジチアン−５−オン(Luettringhaus,Mohr,and Englehard, J. Liebig's Ann. Chem. (1963) 661:84-94)、２−（チオフェン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：７５％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４２９,３３２４,１６０８,１５６６,１５０９,１４３６,１２５４,１１７４,１０２９,８３８,７１６；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．６９（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６．８Ｈｚ）,３．８１（ｓ,３Ｈ）,３．８３（ｓ,１Ｈ）,６．１４（ｂｓ,２Ｈ）,６．８７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝８．８Ｈｚ）,７．１１（ｍ,１Ｈ）,７．３８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８．８Ｈｚ）,７．５６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．２Ｈｚ）,７．６２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝５Ｈｚ）;
オレンジ色の固体,ｍｐ：１３８−１４０℃(石油エーテル）
【実施例５４】
【０１１６】
（２−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル)−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−メタノン
アセトフェノンの代わりに２−アセチルフルオレン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（フルオレン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロヘキサノン(アルドリッチ製)、２−（フルオレン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：６６％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４２８,２９２７,１５６０,１４３１,１２６７,１２２８,１１３９,７６０；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（ｍ,２Ｈ）,１．７２（ｍ,２Ｈ）,１．８６（ｔ,２Ｈ＝６Ｈｚ）,２．５３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６Ｈｚ）,３．９４（ｓ,２Ｈ）,６．５３（ｂｓ,２Ｈ）,７．３７（ｍ,２Ｈ）,７．５５（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７．２Ｈｚ）,７．７０（ｓ,２Ｈ）,７．８１（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．８Ｈｚ）；
黄色の固体,ｍｐ：１４６−１４９℃(石油エーテル)
【実施例５５】
【０１１７】
（２−アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｂ]チオフェン−３−イル)−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−メタノン
アセトフェノンの代わりに２−アセチルフルオレン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（フルオレン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。シクロペンタノン(アルドリッチ製)、２−（フルオレン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：６８％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４００,２９２８,２８４６,１６８５,１５６０,１４３０,１２６８,７３７；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．１５（ｍ,４Ｈ）,２．６９（ｍ,２Ｈ）,３．９４（ｓ,２Ｈ）,６．８６（ｂｓ,２Ｈ）,７．３６（ｍ,３Ｈ）,７．５４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７．５８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７．８Ｈｚ）,７．８９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．８Ｈｚ）；
黄色の固体,ｍｐ：１７６−１８２℃(石油エーテル)
【実施例５６】
【０１１８】
（２−アミノ−６−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イル)−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−メタノン
アセトフェノンの代りに２−アセチルフルオレン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（フルオレン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。１−ベンジル−４-ピペリドン(van der Klein et al., (1999)J.Med.Chem. 42:3629-3635）、２−（フルオレン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率；７３％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４１０,３３１１,１６０２,１５７８,１４７１,１３５５,１２６４,１２３０,１１２３,７６４,７４８,６９９；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．００（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．２Ｈｚ),２．４６（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５Ｈｚ）,３．４４（ｓ,２Ｈ）,３．６１（ｓ,２Ｈ）,３．９４（ｓ,２Ｈ）,６．６８（ｂｓ,２Ｈ）,７．３２（ｍ,７Ｈ）,
７．５５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．６Ｈｚ）,７．６９（ｓ,１Ｈ）,７．７９（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７．６Ｈｚ）；
黄色の固体,ｍｐ：１９７−２００℃(石油エーテル)
【実施例５７】
【０１１９】
［２−アミノ−６−［（メタンスルホニル）オキシ］−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル］−（４−クロロフェニル）−メタノン
アセトフェノンの代りに４−クロロアセトフェノン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（４−クロロベンゾイル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。４−（メタンスルホニルオキシ）シクロ−ヘキサノン(Yadav and Jeyaraj, (1998) J. Org. Chem.63: 3474-3477に記載の方法により製造した）、２−（４−クロロベンゾイル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：５６％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４２９,２９２８,１５７７,１４３２,１３４９,１１７２,９４４；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８８（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６．２Ｈｚ),１．９７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４．８Ｈｚ）,２．９４（ｍ,２Ｈ）,３．０３（ｓ,３Ｈ）,５．０７（ｍ,１Ｈ）,６．７５（ｂｓ,２Ｈ）,７．４１（ｍ,４Ｈ）；
黄色の固体,ｍｐ：７３−７５℃(石油エーテル)
【実施例５８】
【０１２０】
［２−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イル]−ナフタレン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代りに２’−アセトナフタレン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ナフタレン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。１−（４−クロロベンジル）−４-ピペリドン(van der Klein et al., (1999)J.Med.Chem. 42:3629-3635に記載の方法により製造した）、２−（ナフタレン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：６８％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３９２,２９６３,１７１５,１５７７,１４２３,１２６２,１０８８,１０１６,８００；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．６Ｈｚ）,２．４３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．８Ｈｚ）,３．４２（ｓ,２Ｈ）,３．５６（ｓ,２Ｈ）,６．８０（ｂｓ,２Ｈ）,７．２６（ｓ,４Ｈ）,７．５９（ｍ,３Ｈ）,７．９２（ｍ,４Ｈ）；
ｍｐ：１０５−１０８℃(石油エーテル)
【実施例５９】
【０１２１】
［２−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代りに２’−アセトナフタレン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ナフタレン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。１−（４−フルオロベンジル）−４−ピペリドン(van der Klein et al., (1999)J.Med.Chem. 42:3629-3635に記載の方法により製造した）、２−（ナフタレン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：６９％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４０１,２９２８,１５７７,１５０８,１４２４,１２６３,１２２１,１１３０,８２４；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９６（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．４Ｈｚ）,２．３８（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．６Ｈｚ）,３．４２（ｓ,２Ｈ）,３．５６（ｓ,２Ｈ）,６．８１（ｂｓ,２Ｈ）,６．９８（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝８．８Ｈｚ）,７．２７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６．２Ｈｚ）,７．５６（ｍ,２Ｈ）,７．９０（ｍ,５Ｈ）；
ｍｐ：９４−９６℃(石油エーテル)
【実施例６０】
【０１２２】
（２−アミノ−６−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代りに２’−アセトナフタレン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ナフタレン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。４−ベンジル−シクロヘキサノン(Rosowsky et al., (1999) J. Med Chem. 42: 1007-1017)に記載の方法により製造した）、２−（ナフタレン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：６１％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３６９,２９１４,１５６９,１４２４,１２８５,１２５２,７８２；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１７（ｍ,２Ｈ）,１．２７（ｍ,１Ｈ）,１．５６（ｍ,１Ｈ）,１．８１（ｍ,１Ｈ）,２．１９（ｍ,２Ｈ）,２．４９（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ）,７．０３（ｂｓ,２Ｈ）,７．２９（ｍ,６Ｈ）,７．４８（ｍ,５Ｈ）,７．８８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．８Ｈｚ）；
ｍｐ：６９−７０℃(石油エーテル)
【実施例６１】
【０１２３】
［２−アミノ−６−（２−フルオロベンジル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イル］−ナフタレン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代りに２’−アセトナフタレン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ナフタレン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。１−（２−フルオロベンジル）−４−ピペリドン(van der Klein et al., (1999) J.Med.Chem. 42:3629-3635に記載の方法により製造した）、２−（ナフタレン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率；７０％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４２０,３３１６,２７９３,１５７９,１４５８,１３５８,１２８５,１２２８,１１３１,７６２；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．６Ｈｚ）,２．４５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．４Ｈｚ）,３．４９（ｓ,２Ｈ）,３．６６（ｓ,２Ｈ）,６．１（ｂｓ,２Ｈ）,７．０８（ｍ,３Ｈ）,７．３１（ｍ,１Ｈ）,７．３５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７．２Ｈｚ）,７．５４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４．２Ｈｚ）,７．６３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．６Ｈｚ）,７．８６（ｍ,２Ｈ）,７．９７（ｓ,１Ｈ）；
ｍｐ：１８３−１８５℃(石油エーテル)
【実施例６２】
【０１２４】
［２−アミノ−６−（２−クロロベンジル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イル]−ナフタレン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代りに２’−アセトナフタレン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ナフタレン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。１−（２−クロロベンジル）−４−ピペリドン(van der Klein et al., (1999)J.Med.Chem. 42:3629-3635に記載の方法により製造した）、２−（ナフタレン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率；６８％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４１９,３３１７,２９１８,２７９２,１６００,１５７８,１４６１,１４１０,１３５９,１２８２,１１３５,９８４,７８１,７５９；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９６（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．４Ｈｚ）,２．４９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．６Ｈｚ）,３．５３（ｓ,２Ｈ）,３．７３（ｓ,２Ｈ）,６６０（ｂｓ,２Ｈ）,７．１９（ｍ,４Ｈ）,７．４６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６．６Ｈｚ）,７．５２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６．４Ｈｚ）,７．６１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．４Ｈｚ）,７．８８（ｍ,２Ｈ）,７．９９（ｓ,１Ｈ）；
ｍｐ：１６９−１７１℃(石油エーテル)
【実施例６３】
【０１２５】
[２−アミノ−６−（３,４,５−トリメトキシベンジル）−４,５,６,７−テトラヒドロチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イル]−ナフタレン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代りに２’−アセトナフタレン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ナフタレン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。１−（３,４,５−トリメトキシベンジル）−４−ピペリドン(van der Klein et al., (1999)J.Med.Chem. 42:3629-3635に記載の方法により製造した）、２−（ナフタレン−２−カルボニル）−アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：８９％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３３９４,２９３３,２８３１,１５７８,１４２１,１３５８,１２３３,１１２５,１００５,７８２；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．６Ｈｚ）,２．４０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．６Ｈｚ）,３．４６（ｓ,２Ｈ）,３．５２（ｓ,２Ｈ）,３．８１（ｓ,３Ｈ）,３．８３（ｓ,６Ｈ）,６．５３（ｓ,２Ｈ）,６．６２(ｂｓ,２Ｈ）,７．５３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４Ｈｚ）,７．６２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．８Ｈｚ）,
７．８７（ｍ,３Ｈ）,７．９８（ｓ,１Ｈ）；
ｍｐ：１２７−１２９℃(石油エーテル)
【実施例６４】
【０１２６】
（２−アミノ−６−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代りに２−アセチルチオフェン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（チオフェン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。４−ベンジル−シクロヘキサノン(Rosowsky et al., (1999) J. Med Chem. 42: 1007-1017）、２−（チオフェン−２−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：７２％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４６５,２９２５,１５５４,１４２５,１２７０,１０４１,７６８,７３０,７０２；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｍ,１Ｈ）,１．２７（ｍ,２Ｈ）,１．５６（ｍ,１Ｈ）,２．２３（ｍ,３Ｈ）,２．６６（ｄｄ,２Ｈ,Ｊ＝７．２及び３Ｈｚ）,６．１１（ｂｓ,２Ｈ）,７．０４（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝４．４Ｈｚ）,７．２３（ｍ,６Ｈ）,７．５２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４．８Ｈｚ）；
ｍｐ：１１６−１１８℃(石油エーテル)
【実施例６５】
【０１２７】
（２−アミノ−６−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−チオフェン−３−イル−メタノン
アセトフェノンの代りに３−アセチルチオフェン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（チオフェン−３−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。４−ベンジル−シクロヘキサノン(Rosowsky et al., (1999) J. Med Chem. 42: 1007-1017）、２−（チオフェン−３−カルボニル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：６５％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４０１,２９２０,１５６０,１５４７,１４１９,１２６０,７００；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７９（ｍ,１Ｈ）,１．２９（ｍ,２Ｈ）,１．４９（ｍ,１Ｈ）,２．１７（ｍ,３Ｈ）,２．６６（ｍ,２Ｈ）,７．０２（ｂｓ,２Ｈ）,７．２８（ｍ,８Ｈ）；
ｍｐ：５７−５８℃(石油エーテル)
【実施例６６】
【０１２８】
（２−アミノ−６−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−（４−クロロフェニル）−メタノン
アセトフェノンの代りに４−クロロアセトフェノン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（４−クロロベンゾイル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。４−ベンジルシクロヘキサノン(Rosowsky et al., (1999) J. Med Chem. 42: 1007-1017）、２−（４−クロロベンゾイル）アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率；６３％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４３５,２９２３,１５７７,１４３０,１０８８,７００；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｍ,１Ｈ）,１．２８（ｍ,２Ｈ）,１．７２（ｍ,１Ｈ）,２．２５（ｍ,３Ｈ）,２．５９（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ）,６．７０（ｂｓ,２Ｈ）,７．２６（ｍ,９Ｈ）；
ｍｐ：６０−６２℃(石油エーテル)
【実施例６７】
【０１２９】
（２−アミノ−６−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−ナフタレン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代りに２’−アセトナフタレン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ナフタレン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。４−ベンジル−シクロヘキサノン(Rosowsky et al., (1999) J. Med Chem. 42: 1007-1017）、２−（ナフタレン−２−カルボニル）−アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：６０％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４１９,３３１５,２９１２,１５９６,１５６８,１４５６,１２８２,１１３０,７８１,７４９,６９９；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０４（ｍ,２Ｈ）,１．６２（ｍ,２Ｈ）,１．８１（ｍ,１Ｈ）,２．１９（ｍ,２Ｈ）,２．５９（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７．４Ｈｚ）,６．６７（ｂｓ,２Ｈ）,７．１９（ｍ,４Ｈ）,７．５６（ｍ,４Ｈ）,７．８８（ｍ,４Ｈ）；
ｍｐ：１５３℃(石油エーテル)
【実施例６８】
【０１３０】
[２−アミノ−６−（４−ニトロベンジル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル]−ナフタレン−２−イル−メタノン
アセトフェノンの代りに２’−アセトナフタレン(アルドリッチ製)を用いる以外は、実施例１の手順に従って、対応する２−（ナフタレン−２−カルボニル）アセトニトリルを製造した（ステップＡ及びステップＢ）。１−（４−ニトロベンジル）−４−ピペリドン(van der Klein et al., (1999)J.Med.Chem. 42:3629-3635）、２−（ナフタレン−２−カルボニル）−アセトニトリル、モルホリン及び硫黄を、実施例１のステップＣに記載の手順で反応させ、目的の化合物を得た。
収率：６８％；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ：３４２２,１５７７,１５１８,１４２４,１３４４,８５８,７４０；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．４Ｈｚ）,２．４２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５．４Ｈｚ）,３．４５（ｓ,２Ｈ）,３．６８（ｓ,２Ｈ）,６．８０（ｂｓ,２Ｈ）,７．５８（ｍ,５Ｈ）,７．９１（ｍ,４Ｈ）,８．１５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８．６Ｈｚ）；
ｍｐ：７６−７８℃(石油エーテル)
【実施例６９】
【０１３１】
医薬組成物
（Ａ）１０００パッチに対する経皮吸収剤（外用剤）
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【０１３２】
シリコン液(Silicone fluid)と活性化合物を混合し、粘度を高めるためコロイド状二酸化珪素を加える。この混合物をポリエステル剥離ライナー、シリコン又はアクリルポリマーから成る皮膚用接着剤、ポリオレフィンなどの制御膜（control membrane）、及びポリエステルの積層体から成る非浸透性のバッキング材などからなるポリマーラミネートとし、ヒートシールして投与形態にする。次いで、結果として得たラミネートシートを１０平方センチのパッチに切った。
（Ｂ）１０００錠に対する経口投与錠剤
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【０１３３】
活性成分とスターチを水で造粒にして、乾燥する。ステアリン酸マグネシウムを乾燥した造粒物に加え、十分に混合し、打錠して錠剤にする。
（Ｃ）１０００本の１ｍＬアンプルの注射剤
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【０１３４】
活性化合物と、緩衝剤を、約５０℃のプロピレングリコールに溶解する。注射用の水を加えて混合し、得られる溶液を濾過し、アンプルに注入し、シールし、オートクレーブで殺菌する。
（Ｄ）１０００ｍＬに対する点滴液
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【０１３５】
本明細書に記載されている本発明の具体例についての通常の実験法、多くの均等法、修飾法、及び変更法のみならず、種々の適用が可能であることは当業者に理解され認識される。例えば、医薬組成物を製造するに当たり、ほかの多くの賦形剤も使用することができる。さらに本発明に記載された化合物は、一つかそれ以上の不斉中心を含むことができ、それはラセミ体と同様に鏡像異性体や、ジオステレオマーであってもよく、そしてそれらを光学分割して、純粋な鏡像異性体やジオステレオマー、及びその薬学的に許容される塩とすることもできる。また、一般式ＩＡにおけるＲ３及びＲ４などの対になっている置換基は、それらが特定の配座を表現しているものではないと解釈される。従って、本発明は前述してきた好ましい実施形態や実施例の化合物に限定されるものではなく、本明細書に添付された、特許請求の範囲で定義される本発明の範囲によってのみ限定されるものであり、そしてそれらは、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びその薬学的に許容される塩の形態を含むものである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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