(57)【要約】本発明は、ニコチン・アクティブの経粘膜経口投与に有用なガラス状マトリックス固体経口剤形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチン・アクティブの経粘膜経口投与に有用な固体経口剤形であって、
ａ）ガラス状構造を形成する能力を有する少なくとも１種類の実質的に非吸湿性の糖アルコールを含むガラス状マトリックス；および
ｂ）ニコチン渇望を軽減するのに有効な量のニコチン・アクティブ
を含む剤形。
【請求項２】
糖アルコールが重量比約９９：１〜約１：９９の１,６−ＧＰＳ（６−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−ソルビトール）および１,１−ＧＰＭ（１−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−マンニトール）の混合物を含む請求項１記載の剤形。
【請求項３】
該剤形の重量に基づいて少なくとも約５０％の糖アルコールを含む請求項１記載の剤形。
【請求項４】
ニコチン・アクティブがニコチン、ニコチンの誘導体、およびその組合せから選択される請求項１記載の剤形。
【請求項５】
ニコチン・アクティブの経粘膜経口投与に有用な固体経口剤形であって、
ａ）該剤形の重量に基づいて少なくとも約５０％の、１,６−ＧＰＳ（６−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−ソルビトール）および１,１−ＧＰＭ（１−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−マンニトール）を重量比約９９：１〜約１：９９で含む糖アルコール混合物を含むガラス状マトリックス；および
ｂ）ニコチン渇望を軽減するのに有効な量の、ニコチン、ニコチンの誘導体、およびその組合せから選択されるニコチン・アクティブ
を含む剤形。
【請求項６】
糖アルコールが重量比約７０：３０〜約３０：７０の１,６−ＧＰＳおよび１,１−ＧＰＭの混合物を含む請求項２または５記載の剤形。
【請求項７】
糖アルコールが重量比約６０：４０〜約４０：６０の１,６−ＧＰＳおよび１,１−ＧＰＭの混合物を含む請求項６記載の剤形。
【請求項８】
糖アルコール混合物がＩＳＯＭＡＬＴである請求項７記載の剤形。
【請求項９】
さらに、口中唾液ｐＨをアルカリ性にするのに有効な量のバッファーを含む請求項４または５記載の剤形。
【請求項１０】
ニコチン・アクティブの経粘膜経口投与に有用な固体経口剤形であって、
ａ）該剤形の重量に基づいて少なくとも約５０％の、ＩＳＯＭＡＬＴである糖アルコール混合物を含むガラス状マトリックス；
ｂ）ニコチン渇望を軽減するのに有効な量の、ニコチン、ニコチンの誘導体、およびその組合せから選択されるニコチン・アクティブ；および
ｃ）口中唾液ｐＨをアルカリ性にするのに有効な量のバッファー
を含む剤形。
【請求項１１】
該剤形の重量に基づいて少なくとも約７０％の糖アルコール混合物を含む請求項３、５または１０記載の剤形。
【請求項１２】
該剤形の重量に基づいて少なくとも約８５％の糖アルコール混合物を含む請求項１１記載の剤形。
【請求項１３】
ニコチン・アクティブがニコチンオイル、ニコチン・二酒石酸塩、ニコチン・ポラクリレックスおよびその組合せから選択される請求項４、５または１０記載の剤形。
【請求項１４】
投与単位あたりニコチン・アクティブ約０.５ｍｇ〜約５ｍｇを含む請求項４、５または１０記載の剤形。
【請求項１５】
バッファーが炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、第二リン酸ナトリウム、第三リン酸ナトリウム、第二リン酸カリウム、第三リン酸カリウム、およびその組合せから選択される請求項９または１０記載の剤形。
【請求項１６】
バッファーが炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、およびその組合せから選択される請求項１５記載の剤形。
【請求項１７】
ガラス状マトリックスが、さらに、該剤形の重量に基づいて約１％〜約２０％の、シュークロース、ソルビトールおよびキシリトールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の化合物を含む請求項３、５または１０記載の剤形。
【請求項１８】
さらに、ニコチン渇望を迅速に軽減させるのに有効な感覚シグナルを生じるための非薬理成分を含む請求項１、５または１０記載の剤形。
【請求項１９】
ロゼンジ剤の剤形である請求項１、５または１０記載の剤形。
【請求項２０】
ニコチン渇望の軽減を必要とするヒトに請求項１、５または１０記載の剤形を経口投与することを含むニコチン渇望を軽減する方法。
【請求項２１】
該剤形の経口投与開始後に少なくとも約６ｎｇ／ｍｌのニコチン・アクティブ血漿濃度が達成される請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
該組成物の経口投与開始後に約６ｎｇ／ｍｌ〜約３５ｎｇ／ｍｌの持続性ニコチン・アクティブ血漿濃度が達成される請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
ニコチン・アクティブがニコチン、ニコチンの誘導体、およびその組合せから選択される請求項２１または２２記載の方法。
【請求項２４】
タバコ習慣の軽減を必要とするヒトに請求項１、５または１０記載の剤形を経口投与することを含むタバコ習慣を軽減する方法。
【請求項２５】
ニコチン・アクティブの経粘膜経口投与に有用な固体経口剤形であって、該剤形の経口投与開始後のニコチン・アクティブ血漿濃度が少なくとも約６ｎｇ／ｍｌとなる剤形。
【請求項２６】
ニコチン・アクティブの経粘膜経口投与に有用な固体経口剤形であって、該剤形の経口投与開始後の持続性ニコチン・アクティブ血漿濃度が約６ｎｇ／ｍｌ〜約３５ｎｇ／ｍｌとなる剤形。
【請求項２７】
ニコチン・アクティブがニコチン、ニコチンの誘導体、およびその組合せから選択される請求項２５または２６記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン・アクティブ（nicotine active）の経口経粘膜デリバリーによりニコチン渇望を軽減または予防するのに有用な、ニコチン・アクティブを含む固体経口剤形に関する。本発明はまた、ニコチン渇望またはタバコ習慣を軽減または予防するためにかかる組成物を使用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
紙巻タバコ、葉巻、およびパイプタバコのようなタバコ製品の能動喫煙および受動喫煙が使用者および二次的に喫煙させられるヒトに重大な健康リスクを与えることが一般的に知られている。また、噛みタバコのような他の形態のタバコの使用が使用者に重大な健康リスクを与えることも知られている。さらにまた、公共の場でのタバコ製品の使用は、ますます、制限されてきているか、または、社会的に受け入れられなくなってきている。
【０００３】
また、タバコの使用が習慣付いているヒトにとってタバコの使用を軽減するかまたは止めることはしばしば非常に困難であることも認識されている。この困難さは多分にニコチンの習慣性から生じるものである。それ故に、タバコ使用者の渇望を満たすが、タバコ使用（特に、喫煙）に付随する健康リスクを回避するニコチン代替を提供する努力がされてきた。
【０００４】
近年は、喫煙または他の形態のタバコ習慣を軽減するかまたは止めるための手段としてニコチン補充療法（ＮＲＴ）が成功裏に商品化されてきた。市販用ＮＲＴとしては、ニコチンガム（例えば、ニコレット（ＮＩＣＯＲＥＴＴＥ））およびニコチン経皮パッチ（例えば、ニコダーム（ＮＩＣＯＤＥＲＭ））が挙げられる。このような手段は喫煙を減らすかまたは止めるための補助として有用であるが、改良または代替ＮＲＴが依然として必要とされている。例えば、使用者は、チューインガムまたは経皮パッチ以外の形態を使用したいと思っているかもしれない。ある使用者はガムを噛むことが嫌いであるかまたは噛むことができないかもしれないし、また、使用者は経皮パッチによって典型的に得られるよりも迅速な渇望の軽減を望んでいるかもしれない。
【０００５】
加えて、ニコチン・ロゼンジ剤は、例えば、ＳＴＯＰＰＥＲＳおよびＮＩＣＯＴＩＮＥＬという商品名のロゼンジ剤として米国外で市場に出ていた。本発明者らが知る限りでは、このようなロゼンジ剤は圧縮錠剤形態である。加えて、米国特許第5,593,684号、第5,721,257号および第5,362,496号（Bakerら）には、一過性の渇望を満たすためのニコチンの経粘膜投与と合わせて基底ニコチン血漿レベルを得るために経皮ニコチンデリバーを使用する禁煙のための方法および治療系が開示されている。一の好ましい経粘膜デリバリー系は、吸収性賦形剤中に分散したニコチンおよび非栄養性甘味料を含む、好ましくは、直接圧縮によって調製された、頬側デリバリー用ロゼンジ剤である。
【０００６】
かかる圧縮ロゼンジ剤は、代替ＮＲＴ形態を提供する可能性がある一方、性能または審美的な理由のためにある種の使用者に訴えていないかもしれない。例えば、圧縮錠剤は比較的粒の多い感触を有する傾向がある。加えて、本発明者らが知っている市販の錠剤は、比較的長い溶解時間を有するように設計されていて、渇望の軽減が望まれるほどには迅速ではない。
【０００７】
米国特許第6,082,368号（Brown）および第5,048,544号（Mascarelliら）にはニコチン糖菓剤形態が開示されている。Brownには、紙巻タバコ形パッケージ中のニコチンキャンディーが開示されている。該キャンディーはいずれもの一般的な硬い氷砂糖中に溶解または分散しているベータ−ピリジル−アルファ−Ｎ−メチルピロリジンまたはタバコの葉の粉末を使用し得る。硬いキャンディーを製造するための糖の例としては、コーンシュガー、グラニュー糖、および無糖代替品Ｌｙｃａｓｉｎが挙げられる。Mascarelliらには、例えば、好ましくは、硬いかまたは適度に硬い（semi-hard）キャンディーを有する、慣用的な棒付きキャンディーの形態の、ニコチンを含む食用部分を有する紙巻タバコ代替品が開示されている。
【０００８】
本発明は、ニコチン渇望を軽減するかまたは予防するのに有用な、新規で、かつ、改良されたニコチン含有固体経口剤形に関する。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、ニコチン・アクティブの経粘膜経口投与に有用な、ニコチン・アクティブを含む固体経口剤形に関する。該固体経口剤形は、好ましくは、
ａ）ガラス状構造を形成する能力を有する少なくとも１種類の実質的に非吸湿性の糖アルコールを含むガラス状マトリックス；および
ｂ）ニコチン渇望を軽減するのに有効な量のニコチン・アクティブ
を含む。好ましい実施態様において、糖アルコールは、１,６−ＧＰＳ（６−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−ソルビトール）および１,１−ＧＰＭ（１−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−マンニトール）の重量比約９９：１〜約１：９９の混合物（好ましくは、ＩＳＯＭＡＬＴ）であり、該ニコチン・アクティブは、ニコチン、ニコチン誘導体、またはその組合せである。好ましい組成物は、さらに、口中ｐＨをアルカリ性にするバッファーを含む。ロゼンジ剤が好ましい剤形である。
【００１０】
本発明は、当該固体経口剤形の経口経粘膜投与を含む、タバコ習慣を軽減するかまたは
ニコチン渇望を軽減する方法にも関する。
【００１１】
本明細書において引用する、特許および特許出願を包含するがこれらに限定されるものではない全ての刊行物は、あたかも完全に記載されているかの如く出典明示により本明細書の記載とする。
【００１２】
他に特記しない限り、本明細書に記載する全ての部およびパーセンテージは、関連組成物の重量に基づく重量パーセンテージである。
他に特記しない限り、本明細書で使用される場合、単数形で表した成分は１つまたはそれ以上の成分を包含する。
【００１３】
本発明は、他に特記しない限り、以下に記載する成分を含み得るか、本質的に以下に記載する成分からなり得るか、または以下に記載する成分からなり得る。
【００１４】
本発明の固体経口剤形は、好ましくは、
ａ）ガラス状構造を形成する能力を有する少なくとも１種類の実質的に非吸湿性の糖アルコールを含むガラス状マトリックス；および
ｂ）ニコチン渇望を軽減するのに有効な量のニコチン・アクティブ
を含む。
【００１５】
当該組成物は、口で溶かすことができ、ロゼンジ剤、スティック剤、ケイン剤（canes）、ポップ剤（pops）などの、典型的には、しゃぶったり、舐めたり、および／または、噛んだり、食べたりするいずれもの剤形のものであってもよい。ロゼンジ剤が好ましい剤形である。本発明のロゼンジ剤は口中に保持することを意図した経口剤形であり、典型的にはしゃぶるものである。例えば、それらは、頬側口腔中または舌下に保持され得る。該ロゼンジ剤は、フラット、環状、八角形および両凸を包含する種々の形状のものであり得る。
【００１６】
マトリックス（基剤としても知られている）はニコチン・アクティブおよび任意の補助剤に対する担体であり、典型的には、組成物の約５０％〜約１００％を構成する。生成物マトリックスはガラス状の、すなわち、非晶質の物理学的状態のものである。理論により制限されたり、束縛されたりすることなく、ガラス状マトリックス構造は、例えば、水の経口剤形中への浸透を減少させることにより、ニコチンおよびその誘導体のようなニコチン・アクティブ、ならびに湿度に対して不安定となる傾向がある潜在的な他の成分を安定化する可能性があると考えられる。例えば、望ましく口当たりがよい感覚受容性の感じを与えるようなガラス状マトリックス構造は、また、より審美的に使用者に訴える傾向があり、それは使用者の服薬遵守を高め得る。加えて、ガラス状マトリックス構造は、本発明者らが知っている市販の圧縮ニコチン錠剤よりも迅速に溶ける傾向があり、それにより、このような錠剤よりも速く渇望を軽減することが可能である。
【００１７】
ガラス状構造は、Ｘ線回折のような慣用的な技法を使用して当業者によって容易に決定され得る。例えば、Settle, Frank A. et al., Handbook of Instrumental Techniques for Analytical Chemistry, Prentice Hall PTR (1997) を参照。ガラス状態の形成は、典型的には、透明な外観により特徴付けられる。当業者によって認識されるように、物理的状態は、成分（特に、糖アルコールおよび他の糖成分）の性質、および生成物の製造プロセスの影響を受け、当業者は、適当な成分およびプロセスを選択することができる。
【００１８】
糖アルコールの非吸湿特性はまた、ニコチンおよびその誘導体のようなニコチン・アクティブ、および、感湿性であり得る潜在的な他の成分の安定性、ならびに当該経口剤形の湿度への曝露により粘着しやすくなる傾向の軽減に寄与すると考えられる。本明細書で使用する場合、「実質的に非吸湿性の」という用語は、糖アルコールが２５℃／相対湿度（ｒｈ）８０％の条件下にて水を吸収する傾向が低いことを意味する（例えば、２週間の２５℃／ｒｈ８０％の条件への曝露による水の獲得重量が、例えば、最大５０％、好ましくは、最大約３０％、より好ましくは、最大約２０％、より好ましくは、最大約１０％（例えば、約８％まで）、特に、最大約５％（約２％または約１％まで）である）。
【００１９】
本発明における使用に適当なガラス状構造を形成する能力を有する実質的に非吸湿性の糖アルコールの例としては、１,６−ＧＰＳ（６−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−ソルビトール）および１,１−ＧＰＭ（１−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−マンニトール）を約１：９９〜約９９：１、より好ましくは、約７０：３０〜約３０：７０、さらに好ましくは、約４０：６０〜約６０：４０の重量比で含む糖アルコール混合物が挙げられる。特に好ましい実施態様において、この比率は、１,１−ＧＰＭが約４３％〜約５７％であり、１,６−ＧＰＳが約５７％〜約４３％であり（約１：１を含む）、例えば、該糖アルコール混合物は製品ＩＳＯＭＡＬＴ中に含有されている。ＩＳＯＭＡＬＴは本発明において特に好ましい。かかる糖アルコール混合物は、他の糖アルコールおよびオリゴ糖類、例えば、１,１−ＧＰＳ（１−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−ソルビトール）、ソルビトール、またはマンニトールを、好ましくは、少量（例えば、約１０％未満、特に、約５％未満）含み得る。
【００２０】
本発明における使用に適当な糖アルコール混合物はアメリカ合衆国ニュージャージー州モリス・プレインズのパラチニット・オブ・アメリカ，インコーポレーテッド（Palatinit of America, Inc.）から市販されている。EP 0625578 B1にも適当な混合物が記載されている。
【００２１】
実質的に非吸湿性の糖アルコールは、ニコチン・アクティブおよび任意の補助剤の担体（または増量剤）の役割をする。固体経口剤形は、典型的には、該剤形の重量に基づいて、糖アルコールを少なくとも約４０％、好ましくは、少なくとも約５０％、より好ましくは、少なくとも約７０％、最も好ましくは、少なくとも約８５％含む。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「ニコチン・アクティブ」とは、ニコチン、塩およびニコチン複合物のようなニコチンの誘導体、タバコの抽出物または葉、ならびにロベリンのようなニコチンに対する渇望を軽減するのに有用な他の薬理学的に活性な化合物から選択される１種類またはそれ以上の化合物を意味する。本明細書で使用する場合、「ニコチンに対する渇望」としては、喫煙したり噛みタバコを噛んだりするようなタバコ習慣に付随する渇望が挙げられる。
【００２３】
種々のニコチン・アクティブが当該技術分野においてよく知られており、市販されている。本発明における使用に適当なニコチン・アクティブの特定の例としては、ニコチンオイル、ニコチン・二酒石酸塩、およびシクロデキストリンまたは高分子樹脂とのニコチン複合物（例えば、ニコチン・ポラクリレックス（nicotine polacrilex））が挙げられる。好ましいニコチン・アクティブは、ニコチン・二酒石酸塩、ニコチン・ポラクリレックス、ニコチンオイル、およびその組合せであり、特に、ニコチン・二酒石酸塩である。該ニコチン・アクティブは、遊離塩基形態、カプセル化形態、イオン化形態、およびスプレードライ形態を包含する、当該技術分野でよく知られている１つまたはそれ以上の別個の物理的形態で使用できる。
【００２４】
経口剤形は、好ましくは、経口投与開始の１時間以内に、ニコチン渇望を軽減するのに有効な量の１つまたはそれ以上のニコチン・アクティブを含む。好ましい実施態様において、ニコチン・アクティブの量を含む該製品コンフィギュレーションはニコチン渇望を迅速に（例えば、約１０分以内、好ましくは、約５分以内）もしくは長時間（例えば、少なくとも約１時間、好ましくは、少なくとも約２時間）にわたって、またはその両方で軽減するのに有効である。このように迅速と長時間とを合わせた渇望軽減は、ニコチン・アクティブ自体、またはニコチン・アクティブと、急性的もしくは持続型のニコチン渇望を軽減する他の手段（例えば、フレーバー、冷却、刺痛、発泡のような不活性成分によりもたらされる（味覚シグナル、触覚シグナル、嗅覚シグナルを含む）非薬理的感覚シグナル）との組合せから得ることができる。例えば、当該組成物は、迅速な渇望軽減をもたらすための１つまたはそれ以上のフレーバー、および長時間の渇望の軽減をもたらすのに有効なかなりの量のニコチン・アクティブを含んでよい。
【００２５】
一般に、ニコチン・アクティブの量は、特定のニコチン・アクティブに対して推奨されるかまたは許容される治療薬量に応じて異なる。かかる投薬量は医学的技術分野において知られているか、または、当業者が慣用的な方法により確かめることができる。当該組成物は、好ましくは、単位剤形あたりニコチン・アクティブ約０.５ｍｇ〜約５ｍｇを含み、より好ましくは、単位剤形あたりニコチン・アクティブ約１〜約４ｍｇを含む。
【００２６】
ニコチン・アクティブは、好ましくは、ガラス状マトリックス中に実質的に含有されており、マトリックスの全体にわたって均一に分布していてもよく、または、マトリックスの１つまたはそれ以上の領域中に分布していてよい。
【００２７】
本発明の経口剤形は、例えば、バッファー、フレーバー、糖、他の糖アルコール、強力甘味剤、着色剤、ビタミンおよび抗酸化剤などの当該技術分野で知られているような成分を包含する１つまたはそれ以上の任意成分を含んでいてよい。このような任意成分は、補助剤として、または、ニコチン・アクティブおよび任意成分の補助担体として使用できる（例えば、糖および糖アルコールは補助担体であり得る）。
【００２８】
１つまたはそれ以上のバッファー材料は、特に、ニコチンおよびニコチン誘導体のようなニコチン・アクティブの経粘膜吸収を促進するのに望ましい。該バッファーは、口中唾液ｐＨを、このようなニコチン・アクティブの経粘膜吸収を増強する傾向があるアルカリ性にする。適当なバッファー材料としては、口中唾液ｐＨを７.０以上〜約１２.０、好ましくは、７.０以上〜約１１.０、より好ましくは、約７.５〜約１０.０、また、約７.５〜約９.０にする能力を有する無機または有機塩基が挙げられる。適当なバッファー材料としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、第二リン酸ナトリウム、第三リン酸ナトリウム、第二リン酸カリウムおよび第三リン酸カリウムが挙げられる。該バッファーは、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはその混合物を含む。
【００２９】
好ましくは、口中唾液ｐＨがアルカリ性になり、該アルカリ性のままであり、一方、経口投与の間じゅう、経口剤形が口中に保持されるのに十分なバッファーを使用する。使用する場合、当該組成物は、一般に、バッファーを約０.２％〜約５.０％（例えば、約０.５％〜約１.５％）含む。
【００３０】
１つまたはそれ以上の糖または他の糖アルコールを、例えば、増量剤として使用することができる。このような他の糖成分は、経口剤形を形成するのに必要なプロセス温度を下げることができ、それにより、ニコチンおよびその誘導体のようなニコチン・アクティブの安定性を維持し、プロセスの原価効率を高くする傾向があることが見出された。適当な他の糖成分としては、シュークロース、ソルビトールおよびキシリトールが挙げられ、好ましい実施態様においてはソルビトールである。
【００３１】
当該経口剤形は、それ自体、実質的に非吸湿性かつガラス状であるのが好ましい。したがって、任意の他の糖成分の種類および量は、好ましくは、当該経口剤形が実質的に非吸湿性かつガラス状であるように選択される。好ましい実施態様において、当該経口剤形は、２週間の２５℃／ｒｈ８０％の条件への曝露により、最大約３０重量％、より好ましくは、最大約２０重量％、さらに好ましくは、最大約１０重量％（例えば、約８重量％まで）、さらに好ましくは、最大約５重量％（特に、最大約１〜２重量％）の水を吸収する。典型的には、当該経口剤形は、所望の糖アルコール成分中に存在しうるいずれものこのような他の糖成分を含めて、このような他の糖成分を０％〜約２０％、例えば、約１％〜約２０％、または、約１０％〜約２０％含むであろう。当該組成物は、マトリックス構造および吸湿性が許容されるという条件で、より高いレベルのこのような他の糖成分を含んでよい。
【００３２】
強力甘味剤は、当該組成物の甘味プロフィールを改良して、例えば、グラニュー糖と同程度の甘味度を与えるのに有用である。強力甘味剤は、当該技術分野でよく知られており、可溶性サッカリン塩（例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩）、サッカリンの遊離酸形態、シクラメート塩、アスパルテーム、Ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ−Ｋ（３,４−ジヒドロ−６−メチル−１,２,３−オキサチアジン−４−オン−２,２−ジオキシドのカリウム塩）、および３,４−ジヒドロ−６−メチル−１,２,３−オキサチアジン−４−オン−２,２−ジオキシドのナトリウム塩、アンモニウム塩またはカルシウム塩が挙げられる。好ましい強力甘味料は、Ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ−Ｋおよびアスパルテームであり、特に、Ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ−Ｋである。強力甘味料は、使用する場合、典型的には、組成物の約０.００１％〜約５％、より典型的には、組成物の約０.５重量％までを構成する。
【００３３】
フレーバー剤は、ミント（例えば、ペパーミント、スペアミント）、メントール、シトラス（例えば、オレンジ、レモン）、他のフルーツフレーバー、バニラ、シナモン、チョコレート、およびタバコフレーバーを包含する、当該技術分野で知られているようないずれもの天然または合成フレーバーであってよい。使用する場合には、当該組成物は、典型的には、１種類またはそれ以上のフレーバーを合計約０.５〜約５重量％含む。
【００３４】
着色剤は、食品および医薬品用に適当な顔料、天然食品用着色剤および染料、例えば、Ｆ.Ｄ.Ｃ.染料およびレーキが挙げられる。着色剤は、典型的には、組成物の約０.００１％〜約０.０５％を構成する。
【００３５】
ビタミンＣおよびビタミンＥのようなビタミンを含んでもよい。
【００３６】
少量の植物油、例えば、ゴマ油を、プロセス助剤として、特に、組成物が装置および型などに粘着しないように粘着防止剤／滑沢剤として当該組成物に添加することもできる。典型的には、組成物の重量に基づいてこのような油を約１％まで使用することができる。
【００３７】
例えば、プロセスの間の組成物の変色を予防するために少量のクエン酸を含んでもよい。
【００３８】
さらなる実施態様において、本発明の経口剤形は、水溶性ゲル化剤（例えば、グアーガムおよびアラビアガムなど）を実質的に含まないかまたは本質的に含まず、および／または亜鉛を実質的に含まないかまたは本質的に含まない。これに関して、「本質的に含まない」とは、かかる成分を故意に添加していないことを意味する。
【００３９】
固体経口剤形は、また、医薬上許容されるポリマーおよび結合剤および／またはかかるポリマーおよび結合剤の混合物を含有してもよい。かかるポリマーおよび結合剤としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
【００４０】
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンとビニルエステル（特に、ビニルアセテートまたはビニルプロピオネート）とのコポリマー；ビニルアセテートおよびクロトン酸のコポリマー、部分けん化ポリビニルアセテートまたはポリビニルアルコール；
【００４１】
セルロースエーテル（特に、メチルセルロース、エチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（特に、ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロース）のようなセルロース誘導体；セルロースフタレートのようなセルロースエステル；
【００４２】
ポリマー結合剤としては、アクリレートまたはメタクリレート塩基とのポリマー、例えば、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート、アクリル酸およびメチルメタクリレートのコポリマー、またはポリヒドロキシアルキルアクリレートもしくはメタクリレートもまた適当である；
【００４３】
ポリアクチド、ポリグリコリド、ポリアクチド−ポリグリコリド、ポリジオキサン、ポリアンヒドリド、ポリスチレンスルホネート、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ(オルト)エステル、ポリアミン、ポリヒドロキシアルカノエートまたはアルギネートもまた適当である；
【００４４】
適当なマトリックス成分は、また、デンプン、分解デンプン、例えば、マルトデキストリン、および必要に応じて塩基性または酸性特性を有することができるゼラチン、キチンまたはキトサンのような天然または半合成結合剤であってもよい。
【００４５】
ポリマーおよび結合剤の混合物を使用することができる。特に好ましい混合物としては、Ｉｓｏｍａｌｔとの熱可塑性により加工可能なポリマーが挙げられる。
【００４６】
固体経口剤形は、硬い糖菓剤、例えば、ハードボイルド糖菓剤の技術分野において知られている方法により適当に調製できる。硬い糖菓剤の製造の一般的な考察は、H. A. Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 (1989), Marcel Dekker, Inc., NY, NY, 特に、pp.339-469 中に見出すことができる。経口剤形を調製するための特定の装置としては、糖菓剤製造技術分野において知られている調理および混合装置が挙げられ、適当な装置は当業者に明らかであろう。
【００４７】
一般に、固体経口剤形の調製は、以下の工程を含む：
（１）実質的に非吸湿性の糖アルコール、および任意には、他の糖成分および／または水のような希釈剤を混合および加熱しながらその溶融物を形成すること；
（２）該溶融物を調理すること；
（３）該溶融物から過剰の水分を（例えば、水分約２％未満までに）除去すること；
（４）該溶融物がプラスチック様の加工可能な塊になるまで該溶融物を混合しながら冷却すること；
（５）該溶融物がプラスチック様の塊となると同時に、ニコチン・アクティブおよびいずれもの残りの任意成分を一体化すること；および
（６）プラスチック様混合物を、所望の大きさおよび形状を有する固体経口剤形に形成すること。
【００４８】
硬い糖菓剤の製造の技術分野において知られている方法としては、火炎調理器、真空調理器、および掻き取り型調理器（高速常圧調理器としても知られている）を用いる方法が挙げられる。
【００４９】
例えば、一の適当な火炎調理器法においては、所望の量の実質的に非吸湿性の糖アルコールおよびいずれもの他の糖成分を水に溶けてしまうまで釜の中で加熱することによって溶かす。付加的な糖成分を添加してもよく、最終温度が約１４５〜１６５℃になるまで調理し続ける。次いで、該混合物を冷却し、プラスチック様の塊として加工し、ニコチン・アクティブ、およびフレーバー、着色剤、バッファーなどの任意成分と混合する。
【００５０】
例えば、一の適当な真空調理器法においては、糖成分を約１２５〜１３２℃の温度でボイルし、真空にし、外部加熱なしでボイルしてさらなる水を除く。調理が完了すると、該塊はプラスチック様のコンシステンシーを有する半固体である。慣用的な方法により、この時点でニコチン・アクティブおよびいずれもの任意成分を該塊中に混練する。
【００５１】
例えば、掻き取り型調理器を使用する一の適当な方法において、糖成分の混合物のフィルムを熱交換面上に広げ、数分以内に約１６５〜１７０℃に加熱する。次いで、該組成物を約１００〜１２０℃に急冷し、プラスチック様の塊として加工し、ニコチン・アクティブおよびいずれもの任意成分と混練する。
【００５２】
上記方法において、調理温度は、混合物から水を追い出すのに十分に高くあるべきである。真空を用いる場合、典型的には、より低い温度を用いることができる。糖成分の変色を回避するために、好ましくは、１３０℃以下、例えば、８０℃〜１３０℃、より好ましくは、１２０℃〜１２５℃の温度でバッファーを添加する。透明な製品の形成を促進するために、好ましくは、バッファーを溶液として添加する。好ましくは、均一な投薬の保証を助けるために、糖または糖アルコール成分を含むプレブレンドとしてニコチン・アクティブを添加する。一定時間、典型的には、約４〜約１０分間、該成分を混合して均質混合物を得る。該組成物は一旦適当に混合されると、加工可能な部分に切り分けられるか、または、当該技術分野で知られているような成形技法を用いて所望の形状および大きさに成形され得る。
【００５３】
当業者は、該調製プロセスを適用して、単層、２つまたはそれ以上の層（例えば、３つの層）を有する多層、および中心核を有する形態を包含する所望のコンフィギュレーションを有する固体剤形を得ることができる。例えば、ニコチン・アクティブを、１つまたはそれ以上の層中に、または、１つの層の１つの部分中に分布させることができるか、（例えば、好ましくは、ガラス状マトリックスを含む、別の組成物によって全体的にまたは部分的に囲まれている）中心核中に含ませることができるか、または、経口剤形の１つまたはそれ以上の領域中に集中させることができる。
【００５４】
好ましい実施態様において、経口剤形はバッファーおよびニコチン・アクティブを実質的に分けるように形成されて、例えば、ニコチン・アクティブおよびバッファー間の反応の可能性を減少させることができる。かかる実施態様は、好ましくは、ニコチン・アクティブの経粘膜吸収を促進するように形成されて、例えば、バッファーおよびニコチン・アクティブがほぼ同時に放出される。例えば、該バッファーおよびニコチンは経口剤形の別々の外層中に存在してもよく、その外層の間に１つまたはそれ以上の他の層がはさまれていてもよい。このようなサンドイッチ層は、好ましくは、バッファーおよびニコチン・アクティブに対して不活性である。別法としては、バッファーまたはニコチン・アクティブのいずれかが中心核中に存在し、他の成分が、各々、好ましくは、核の全体または一部を囲んでいるガラス状マトリックスを含む組成物中（例えば、核を取り囲んでいる外環中）に存在していてもよい。別の実施態様において、バッファーが１つの層の１つの部分に含まれ、ニコチン・アクティブが該層の別の部分に含まれていてもよい（例えば、バッファー半分、アクティブ半分）。
【００５５】
本発明の経口剤形は、タバコ代替として、ならびにタバコ（紙巻タバコ、パイプタバコ、葉巻）を喫煙することおよび噛みタバコを噛むことを包含するタバコ使用を軽減または停止させる手段として有用である。当該経口剤形は、タバコの完全または部分代替として使用でき、計画されたタバコ軽減プログラムにおいて（例えば、タバコ習慣を止める前にタバコ習慣を軽減しながら）タバコと共に使用することができる。
【００５６】
したがって、本発明は、また、タバコ習慣を軽減する方法であって、かかる軽減を必要とするヒトに本発明の固体経口剤形を経口投与することを含む方法に関する。本発明は、また、ニコチン渇望を軽減する方法であって、ニコチン渇望の軽減を必要とするヒトに本発明の固体経口剤形を経口投与することを含む方法に関する。「必要」とは、各々、タバコ習慣またはニコチン渇望を軽減させたいというヒトの願望を含むものである。ニコチン渇望またはタバコ習慣を軽減することは、各々、ニコチン渇望またはタバコ習慣を停止することを含む。
【００５７】
一般に、これらの方法において、当該経口剤形は、いずれかの推奨または許容範囲内でニコチン渇望の予防または軽減の必要に応じて投与される。該経口剤形は、典型的には、ニコチン・アクティブが主に口中において経粘膜的にデリバリーされるように投与される。有用な療法は、約６ｎｇ／ｍｌ〜約３５ｎｇ／ｍｌの持続性ニコチン血漿濃度をもたらすようなものが挙げられる。例えば、当該組成物が投与を開始して約１０分以内、特に、投与を開始して約５分以内に、少なくとも約６ｎｇ／ｍｌ、特に、少なくとも約１２ｎｇ／ｍｌのニコチン血漿濃度を提供するように形成される場合、速い渇望軽減が使用者によって認められ得る。
【００５８】
例えば、ロゼンジ剤形については、ニコチン４ｍｇまたはその等価物を含むロゼンジ剤を１日あたり約１５個まで使用することができる。１日あたりに使用されるロゼンジ剤の数は、より低い単位製剤強度またはより高い単位製剤強度に対して、各々、上方または下方に調節して等価な療法を提供するようにすることができる。
【００５９】
実施例
さらに詳述せずに、当業者は上記記載内容を使用して本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、単なる例示的なものであって、本発明の範囲を限定するものではないと解釈される。
【００６０】
実施例１
ニコチン・ロゼンジ剤を以下のとおり調製する。５００ｍｌのビーカー中にて、ＩＳＯＭＡＬＴ粉末１００ｇ、水２５ｇおよびメントール０.４ｇを合わせる。混合しながら、ＩＳＯＭＡＬＴが完全に溶融するまで熱板を用いて該混合物を加熱する。混合を続け、約１６５℃に加熱する。連続的に混合しながら温度を約１２０℃に下げる。約１２０℃で、ｐＨを約７.５〜約９.０に調節するための炭酸ナトリウム約１.２ｇ（ｐＨは混合物０.１ｇのＤＩ水１０ｍｌ中溶液について測定することができる）、およびいずれもの他の所望の任意成分、例えば、フレーバーおよび／またはビタミンを加える。約１２０℃の該混合物にニコチン・二酒石酸塩・二水和物塩１８５ｍｇ（ニコチン遊離塩基６０ｍｇと等価）を加え、十分に混合し、該溶融混合物を約１２０℃に維持する。該混合物をキャンディー成形機に通してニコチン・ロゼンジ剤を生成する。別法として、該混合物を適当な型の中に置き、冷却し、成形品を取り出してニコチン・ロゼンジ剤を得る。固化する頃には、加工に使用した水のほとんどが蒸発してしまい、残留水が残っているだけであろう。
【００６１】
実施例２
以下の処方物ＡおよびＢを有する４ｍｇ−ニコチン・ロゼンジ剤を調製する。
【００６２】
【表１】
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【００６３】
ＩＳＯＭＡＬＴと精製水とをＩＳＯＭＡＬＴ ７５重量％および水２５重量％の割合で混合する。混合しながら、ＩＳＯＭＡＬＴが完全に溶融してしまうまでＩＳＯＭＡＬＴ／水混合物を加熱する。混合を続け、約１６５℃に加熱する。混合し続けながら温度を約１２０℃に下げる。約１２０℃で、ｐＨを約７.５〜９.０に調節するための炭酸ナトリウム（ｐＨは混合物０.１ｇのＤＩ水１０ｍｌ中溶液について測定することができる）、ニコチン成分、およびゴマ油を加える。溶融混合物を約１２０℃に維持し、適当な型を用いてロゼンジ剤に成形する。
ロゼンジ剤が固化する頃には、加工に使用した水のほとんどが蒸発してしまい、残留水が残っているだけであろう。
【００６４】
実施例３
以下の条件下にてＶａｎＫｅｌモデルＶＫ ７０００ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｂａｔｈを使用してロゼンジ剤のインビトロ溶解プロフィールを測定する：
ａ．ＵＳＰ装置Ｉ（Ｂａｓｋｅｔ）。
ｂ．溶解媒体：ＵＳＰリン酸緩衝液（ｐＨ＝７.４）９００ｍｌ。
ｃ．溶解温度：３７℃±０.５℃。
ｄ．軸回転速度：１００ｒｐｍ。
ｅ．各所望の時間間隔で（例えば、放出が１００％または定常状態になるまで、５、１０、２０および３０分、ならびに１、２、３、４、５、６、７および８時間間隔で）自動サンプリング装置によって容器ごとに試料２ｍｌを回収する。各時間間隔で除去される媒体をリン酸緩衝液２ｍｌと交換する。
ｆ．試料をＨＰＬＣ法によってニコチン含有量について直接分析する。
【００６５】
実施例２に従って調製されたロゼンジ剤から、図１に示すインビトロ溶解プロフィールが得られた。図１に示すように、ニコチンは、約２０分以内に完全に放出される；インビトロ溶解開始の約１０分以内に少なくとも約５０％が放出される。したがって、本発明は、経口投与開始後、図１に示すものと実質的に同一のインビボ・ニコチン放出プロフィールを示すニコチン・ロゼンジ剤を提供することが可能である。好ましくは、放出されるニコチンの実質的に全てが経粘膜吸収される。
【００６６】
実施例４
キシリトール粉末７５ｇ、ニコチン・二酒石酸塩・二水和物５６ｇ、アスパルテーム９ｇおよびメントール１６ｇを一緒にプレブレンドする。別に、ＩＳＯＭＡＬＴ Ｍ ３００ｇ、精製水８０ｇ、クエン酸０.８ｇおよびＡｃｅｓｕｌｆａｍｅ ０.１ｇを合わせる。炭酸ナトリウム３ｇを熱水（１００℃）１２ｍｌに溶かしてバッファー溶液を調製する。ＩＳＯＭＡＬＴ混合物を十分に混合し、混合しながら、急速に、好ましくは、約１０分以内に１６５℃に加熱する。１３５℃に冷却する。調理した混合物２００ｇにキシリトール／ニコチン・二酒石酸塩プレブレンド１.４５ｇを加え、次いで、熱バッファー溶液を加え、十分に混合する。８０℃に冷却し、所望の経口剤形に切り分ける。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図１は、本発明のニコチン・ポラクリレックスおよびニコチン・二酒石酸塩のロゼンジ剤についての溶解プロフィール（ニコチン放出％対時間）を示す。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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