(57)【要約】式Ｉの新規なナフトスチリルが開示される。これらの化合物はサイクリン依存性キナーゼ （ＣＤＫ）、特にＣＤＫ２を阻害する。これらの化合物およびそれらの薬学上許容される塩およびエステルは細胞増殖性障害、特に癌の治療およびコントロールにおいて有効である。また、このような化合物を含有する医薬組成物、このような組成物を使用して癌を治療および／または予防する方法、および式Ｉの化合物の製造において有用な中間体が開示さる。
2004517150.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2004517150.tif 000078
〔式中、
Ｒ１は−Ｈ、−ＯＲ５、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、および必要に応じてＲ７により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ２は−Ｈ、−ＯＲ５、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、必要に応じてＲ７により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じてＲ８により置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ８アルキル、および必要に応じてＲ８により置換されていてもよい複素環から成る群から選択され、
Ｒ３およびＲ４の各々は−Ｈ、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、および必要に応じてＲ７により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ５は−Ｈ、必要に応じてＲ７により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、必要に応じてＲ８により置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ８アルキル、必要に応じてＲ８により置換されていてもよいアリール、必要に応じてＲ８により置換されていてもよいヘテロアリール、および必要に応じてＲ８により置換されていてもよい複素環から成る群から選択され、
Ｒ６は−Ｈ、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、必要に応じてＲ７により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、および必要に応じてＲ８により置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ８アルキルから成る群から選択され、
あるいは、−ＮＲ５Ｒ６は必要に応じて５〜６原子を有する環を形成することができ、前記環は必要に応じて１または２以上の追加の異種原子を含みかつ必要に応じてＲ８により置換されていてもよく、
Ｒ７は−ＯＲ９、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９、および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０から成る群から選択され、
Ｒ８は−ＯＲ９、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、および必要に応じてＲ７により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ９は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびシクロ−Ｃ３−Ｃ８アルキルから成る群から選択され、
Ｒ１０は−Ｈ、−ＣＯＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびシクロ−Ｃ３−Ｃ８アルキルから成る群から選択され、
あるいは、−ＮＲ９Ｒ１０は必要に応じて５〜６原子を有する環を形成することができ、前記環は必要に応じて１または２以上の追加の異種原子を含むことができ、
Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルおよびシクロ−Ｃ３−Ｃ８アルキルから成る群から選択され、
ａは任意の結合であり、そして
ｎは０、１または２である〕
により表わされる化合物またはその薬学上許容される塩またはエステル。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｈ、ハロゲン、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、および−ＣＮから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルが、ペルフルオロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記ペルフルオロアルキルが−ＣＦ３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が−Ｈ、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５および必要に応じてＲ７により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
−ＯＲ５が−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から成る群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルが、ペルフルオロアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
前記ペルフルオロアルキルが−ＣＦ３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が−ＮＲ５Ｒ６である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
−ＮＲ５Ｒ６が−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が−Ｈおよび必要に応じてＲ７により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が−Ｈである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が必要に応じてＲ７により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルおよび必要に応じてＲ８により置換されていてもよい複素環から成る群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が必要に応じてＲ７により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
−ＮＲ５Ｒ６が５〜６原子を有する環であり、前記環は必要に応じて１または２以上の追加の異種原子を含みかつ必要に応じてＲ８により置換される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０から成る群から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８が−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０から成る群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ９は−ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１０は−ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが０である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
「ａ」が結合である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
下記の化合物から成る群から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物：
ａ）   ６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｂ）   ５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｃ）   ５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン塩酸塩、
ｄ）   ５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンメタンスルホン酸塩、
ｅ）   ５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オントリフルオロ酢酸塩、
ｆ）   ６−フルオロ−５−メトキシ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｇ）   ５−エトキシ−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｈ）   ６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｉ）   ６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｊ）   ６−フルオロ−５−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｋ）   ５−（２−アミノ−エトキシ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｌ）   ５−（２−アミノ−エトキシ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンメタンスルホン酸塩、
ｍ）   ５−（３−アミノ−プロピルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン酢酸塩、
ｎ）   ５−（２−アミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｏ）   ６−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｐ）   ６−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン酢酸塩、
ｑ）   ６−フルオロ−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｒ）   （ｒａｃ）−５−ｓｅｃ−ブチル−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｓ）   ５−エチル−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｔ）   ６−フルオロ−５−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｕ）   Ｎ−［２−［６−フルオロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルアミノ］−エチル］−アセトアミド、
ｖ）   ５−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オントリフルオロ酢酸塩、
ｗ）   ５−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｘ）   ６−フルオロ−５−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｙ）   ６−フルオロ−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｚ）   ６−フルオロ−５−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ａａ）  ６−フルオロ−５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｂｂ）  ６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｃｃ）  ６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エタンスルフィニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｄｄ）  ６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｅｅ）  ５−（２−アミノ−エチルスルファニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｆｆ）  ５−（２−アミノ−エチルスルファニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン塩酸塩、
ｇｇ）  ５−（２−アミノ−エタンスルフィニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｈｈ）  ５−（２−アミノ−エタンスルフィニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン塩酸塩、
ｉｉ）  ５−（２−アミノ−エタンスルホニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｊｊ）  ５−（２−アミノ−エチルスルファニル）−６−フルオロ−３−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オントリフルオロ酢酸塩、
ｋｋ）  ６−フルオロ−５−（−（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチルスルファニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｌｌ）   （Ｓ） −３−［６−フルオロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルスルファニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ｍｍ）  ６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（ピロリジン−３−イルスルファニル）］−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｎｎ）  ５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｏｏ）  ５−（２−アミノ−エトキシ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、および
ｐｐ）  ５−（２−アミノ−エチルスルファニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
および上記化合物の薬学上許容される塩またはエステル。
【請求項２３】
活性成分として有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物と、生理学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項２４】
非経口的投与に適当である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療が必要な被検体に治療的に有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる、細胞増殖性障害を治療する方法。
【請求項２６】
細胞増殖性障害が癌である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
癌が充実性腫瘍である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
充実性腫瘍が乳房腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍または前立腺腫瘍である、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
薬剤を製造するための請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
癌を治療する薬剤を製造するための請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
充実性腫瘍が乳房腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍または前立腺腫瘍である、請求項２９または３０に記載の使用。
【請求項３２】
下記の化合物から成る群から選択される請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物を製造する中間体化合物：
ａ）   ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−５−フルオロ−４−ヨード−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ｂ）   ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ｃ）   ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキソ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−４−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ｄ）   （Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
ｅ）   ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ｆ）   ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキソ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、または
ｇ）   ５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン。
【請求項３３】
下記の工程を含んでなる請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法：
ａ）   式Ｖ：
【化２】
2004517150.tif 000079
の化合物をＲ２Ｈと、塩基、例えば、ＮａＨの存在下に反応させ、
ｂ）   式ＶＩＩＩ：
【化３】
2004517150.tif 000080
の化合物をＲ２Ｌｉと、ＣｕＩの存在下に反応させ、または
ｃ）   式ＶＩＩＩ：
【化４】
2004517150.tif 000081
の化合物を、Ｒ２ＺｎＸまたは （Ｒ２）２Ｚｎと、ＣｕＣＮの存在下に反応させる。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法により得られた、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の使用における請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
前述した新規な化合物、医薬組成物、方法、使用ならびに中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、下記式：
【化５】
2004517150.tif 000003
の新規なナフトスチリルに関する。
【０００２】
これらの化合物はサイクリン依存性キナーゼ （ＣＤＫ）、特にＣＤＫ２を阻害する。これらの化合物およびそれらの薬学上許容される塩およびエステルは細胞増殖性障害、特に癌の治療およびコントロールにおいて有効である。また、本発明は、このような化合物を含有する医薬組成物、およびこのような組成物を使用して癌を治療および／または予防する方法、特に充実性腫瘍を治療またはコントロールする方法に関する。本発明の化合物は、乳房、結腸、肺および前立腺の腫瘍の治療またはコントロールにおいて特に有効である。本発明は、また、式Ｉの化合物の製造において有用な中間体に関する。
【０００３】
コントロールされない細胞増殖は癌の特徴である。典型的には、癌腫瘍細胞は細胞分割サイクルを直接的または間接的に調節する遺伝子に対してある形態の損傷を有する。
【０００４】
サイクリン依存性キナーゼ （ＣＤＫ） は、細胞周期に対して重大な酵素である。下記の文献を参照のこと：Ｃｏｌｅｍａｎ他、“Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｋｉｎａｓｅ，” Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｖｏｌ． ３２， １９９７， ｐｐ． １７１−１７９。これらの酵素は細胞周期の異なる期間の転移、Ｇ１期からＳ期の進行 （活性ＤＮＡ合成期間） またはＧ２期からＭ期から進行 （活性有糸分裂および細胞分割が起こる） を調節する。例えば、下記の文献を参照のこと：Ｓｃｉｅｎｃｅ ｖｏｌ． ２７４、６ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９６６， ｐｐ． １６４３−１６７７に記載されているこの主題について論文。
【０００５】
ＣＤＫは触媒ＣＤＫサブユニットおよび調節サイクリンサブユニットから構成されている。サイクリンサブユニットはＣＤＫ活性の主要なレギュレーターであり、各ＣＤＫはサイクリンの特異的サブユニット：例えば、サイクリンＡ （ＣＤＫ１、ＣＤＫ２） と相互作用する。異なるキナーゼ／サイクリン対は細胞周期の特異的段階を通る進行を調節する。例えば、Ｃｏｌｅｍａｎ、前掲参照。
【０００６】
細胞周期コントロール系における異常は、癌細胞のコントロールされない増殖に関係づけられる。例えば、下記の文献を参照のこと：Ｋａｍｂ、“Ｃｅｌｌ−Ｃｙｃｌｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，” Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， ｖｏｌ． １１、１９９５、ｐｐ． １３６−１４０；およびＣｏｌｅｍａｎ、前掲。さらに、ＣＤＫをコードする遺伝子の発現の変化または遺伝子の変化またはそれらのレギュレーターの変化は多数の腫瘍において観測された。例えば、下記の文献を参照のこと：Ｗｅｂｓｔｅｒ、“Ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ，” Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ、ｖｏｌ． ７、ｐｐ． ８６５−８８７ （１９９８）、および その中に引用されている文献。
【０００７】
こうして、ＣＤＫを阻害する化合物を抗増殖治療剤として使用することを確認する文献が多数存在する。例えば、下記の文献を参照のこと：米国特許第５，６２１，０８２号 （Ｘｉｏｎｇ他） ；ＥＰ ０ ６６６ ２７０ Ａ２；ＷＯ ９７／１６４４７；およびＣｏｌｅｍａｎ、前掲の中に引用されている文献、特に１０。こうして、ＣＤＫ活性の化学的インヒビターを同定ことが望ましい。
【０００８】
合成が容易でありかつＣＤＫ２またはＣＤＫ２／サイクリン複合体の阻害に有効であり、１または２以上の型の腫瘍を治療するための小分子化合物を同定ことが望ましい。
【０００９】
癌の治療またはコントロールにおいて有用な４−アルキル−または４−アルキニルオキシドールは米国特許第６，１３０，２３９号に開示されている。チロシンキナーゼ阻害を通して異常な細胞増殖を調節するとき有効であることが主張されているインドリノン （またオキシインドールとして知られている） 化合物は、下記の文献に開示されている：ＷＯ ９６／４０１１６、ＷＯ ９８／０７６９５、ＷＯ ９５／０１３４９、ＷＯ ９６／３２３８０、ＷＯ ９６／２２９７６、ＷＯ ９６／１６９６４ （チロシンキナーゼインヒビター）、およびＷＯ ９８／５０３５６ （プロテインキナーゼ活性のモジュレーターとしての２−インドリノン誘導体）。また、オキシドール誘導体は種々の他の治療上の使用について記載されてきている：米国特許第５，２０６，２６１号 （脳機能の改善） ；ＷＯ ９２／０７８３０ （ペプチドアゴニスト） ；ＥＰ ５８０ ５０２ Ａ１ （酸化防止剤）。
【００１０】
特にＣＤＫの調節を通して、１または２以上の型の腫瘍に使用される、合成が容易である、小分子化合物が必要とされている。こうして、本発明の目的はこのような化合物およびこのようなを含有する組成物を提供することである。
本発明は、１または２以上のＣＤＫ、特にＣＤＫ２の活性を阻害することができるナフトスチリルに関する。これらの化合物は癌、特に充実性腫瘍の治療またはコントロールに有効である。
【００１１】
特に、本発明は、下記式の化合物およびこのような化合物の薬学上許容される塩およびエステルに関する：
【化６】
2004517150.tif 000004
式中、Ｒ１〜Ｒ４下に定義するとおりである。
【００１２】
本発明は、また、薬学的に有効量の式Ｉの１または２以上の化合物と、生理学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
本発明は、さらに、治療が必要なヒト患者に有効量の式Ｉの化合物、その塩および／またはエステルまたはそれらの組み合わせを投与することによって、充実性腫瘍、特に乳房、結腸、肺および前立腺の腫瘍を治療する方法に関する。
本発明は、また、癌を治療する薬剤を製造するための式 （Ｉ） の化合物の使用に関する。
最後に、本発明は、式 （Ｉ） の化合物を製造する中間体化合物に関する。
【００１３】
本明細書において使用するとき、下記の用語は下記の定義を有する。
「アリール」は、５〜１０個の原子を有し、１または２個の環から成る芳香族基を意味する。アリール基の例は、フェニルおよび１−または２−ナフチルを包含する。
「シクロアルキル」は、３〜８個の原子を含有する非芳香族、部分的または完全に飽和した環式脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００１４】
「有効量」は、ヒト腫瘍細胞系統を包含する、有意にヒト腫瘍細胞の増殖を阻害しおよび／または分化を防止し、こうして疾患の症候を予防し、軽減しまたは改善し、または治療する被検体の生存を延長するために有効である、式Ｉの少なくとも１つの化合物、その薬学上許容される塩またはエステルの量を意味する。
【００１５】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「ヘテロアリール」基は、５〜１０個の原子、１つまたは２つの環を有し、１または２以上のヘテロ原子を含有する芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例は、２、３または４−ピリジル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、ピロリル、およびイミダゾリルを包含する。
「ヘテロ原子」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を意味する。
【００１６】
「複素環」は、１つまたは２つの環および少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、３〜１０員の非芳香族の、部分的または完全に飽和した炭化水素基、例えば、テトラヒドロキノリルを意味する。複素環式化合物の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、およびその他を包含する。
「ＩＣ５０」は、特定の測定した活性の５０％を阻害するために要求される特定のナフトスチリルの濃度を意味する。ＩＣ５０は、なかでも下記の実施例５８に記載されているようにして、測定することができる。
【００１７】
「低級アルキル」は、１〜６、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素を意味する。典型的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、プロペニル、プロピニル、およびその他を包含する。
「薬学上許容されるエステル」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を保持する、カルボキシル基を有する式Ｉの普通にエステル化された化合物を意味する。
【００１８】
「薬学上許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を保持し、適当な無毒の有機または無機の酸または有機または無機の塩基から形成された、普通の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸から誘導された塩、および有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、およびその他から誘導された塩を包含する。塩基付加塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第四級アンモニウムの水酸化物、例えば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドを包含する。
【００１９】
薬学上許容される担体、賦形剤、プロドラッグ、およびその他のような「薬学上許容される」は、特定の化合物を投与される被検体に対して薬理学上許容され、実質的に無毒であることを意味する。
置換アルキルにおけるような「置換」は、置換が１または２以上の位置において起こることができることを意味するが、特記しない限り、各置換部位における置換が特定したオプションから独立して選択されることを意味する。
【００２０】
１つの態様において、本発明は、下記式の化合物またはその薬学上許容される塩またはエステルに関する：
【化７】
2004517150.tif 000005
【００２１】
式中、
Ｒ１は、
−Ｈ、
−ＯＲ５、
ハロゲン、
−ＣＮ、
−ＮＯ２、
−ＣＯＲ５、
−ＣＯＯＲ５、
−ＣＯＮＲ５Ｒ６、
−ＮＲ５Ｒ６、
−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、および
必要に応じてＲ７により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
から成る群から選択され、
【００２２】
Ｒ２は、
−Ｈ、
−ＯＲ５、
ハロゲン、
−ＣＮ、
−ＮＯ２、
−ＣＯＲ５、
−ＣＯＯＲ５、
−ＣＯＮＲ５Ｒ６、
−ＮＲ５Ｒ６、
−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、
必要に応じてＲ７により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
必要に応じてＲ８により置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ８アルキル、および
必要に応じてＲ８により置換されていてもよい複素環、
から成る群から選択され、
【００２３】
Ｒ３およびＲ４の各々は、
−Ｈ、
−ＯＲ５、
−ＣＮ、
−ＮＯ２、
−ＣＯＲ５、
−ＣＯＯＲ５、
−ＣＯＮＲ５Ｒ６、
−ＮＲ５Ｒ６、
−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、および
必要に応じてＲ７により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
から成る群から選択され、
【００２４】
Ｒ５は、
−Ｈ、
必要に応じてＲ７により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
必要に応じてＲ８により置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ８アルキル、
必要に応じてＲ８により置換されていてもよいアリール、
必要に応じてＲ８により置換されていてもよいヘテロアリール、および
必要に応じてＲ８により置換されていてもよい複素環、
から成る群から選択され、
【００２５】
Ｒ６は、
−Ｈ、
−ＣＯＲ９、
−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、
必要に応じてＲ７により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、および、
必要に応じてＲ８により置換されていてもよいシクロ−Ｃ３−Ｃ８アルキル、
から成る群から選択され、
【００２６】
または、選択的に、−ＮＲ５Ｒ６は必要に応じて５〜６原子を有する環を形成することができ、前記環は必要に応じて１または２以上の追加の異種原子を含みかつ必要に応じてＲ８により置換されていてもよく、
【００２７】
Ｒ７は、
−ＯＲ９、
ハロゲン、
−ＣＮ、
−ＮＯ２、
−ＣＯＲ９、
−ＣＯＯＲ９、
−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
−ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９、および
−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ９Ｒ１０、
から成る群から選択され、
【００２８】
Ｒ８は、
−ＯＲ９、
−ＣＮ、
＝Ｏ、
−ＮＯ２、
−ＣＯＲ９、
−ＣＯＯＲ９、
−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
−ＮＲ９Ｒ１０、
−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、および
必要に応じてＲ７により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
から成る群から選択され、
【００２９】
Ｒ９は、
−Ｈ、
Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび
シクロ−Ｃ３−Ｃ８アルキル、
から成る群から選択され、
【００３０】
Ｒ１０は、
−Ｈ、
−ＣＯＯＲ１１、
Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび
シクロ−Ｃ３−Ｃ８アルキル、
から成る群から選択され、
【００３１】
あるいは、−ＮＲ９Ｒ１０は必要に応じて５〜６原子を有する環を形成することができ、前記環は必要に応じて１または２以上の追加の異種原子を含むことができ、
Ｒ１１は、
Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび
シクロ−Ｃ３−Ｃ８アルキル、
から成る群から選択され、
ａは任意の結合であり、そして
ｎは０、１または２である。
式Ｉ中の文字Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式中の異なる環の各々を同定する目的で単に使用する。
【００３２】
式Ｉの化合物の好ましい態様において、Ｒ１は−Ｈ、ハロゲン、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、および−ＣＮから成る群から選択される。最も好ましいハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルはペルフルオロアルキルである。好ましいペルフルオロアルキルは−ＣＦ３を包含する。好ましいハロゲンはＦである。
【００３３】
式Ｉの化合物の他の好ましい態様において、Ｒ２は−Ｈ、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、および必要に応じてＲ７により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。好ましい−ＯＲ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から成る群から選択される。好ましいＣ１−Ｃ６アルキルはペルフルオロアルキルを包含する。好ましいペルフルオロアルキルは−ＣＦ３を包含する。好ましい−ＮＲ５Ｒ６は−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【００３４】
式Ｉの化合物の他の好ましい態様において、Ｒ３およびＲ４は−Ｈおよび必要に応じてＲ７により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。
式Ｉの化合物の他の好ましい態様において、Ｒ５は必要に応じてＲ７により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルおよび必要に応じてＲ８により置換されていてもよい複素環から成る群から選択される。
式Ｉの化合物の他の好ましい態様において、Ｒ６は必要に応じてＲ７により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
式Ｉの化合物の他の好ましい態様において、−ＮＲ５Ｒ６は５〜６原子を有する環であり、前記環は必要に応じて１または２以上の追加のヘテロ原子を含み、必要に応じてＲ８により置換される。
【００３５】
式Ｉの化合物の他の好ましい態様において、Ｒ７は−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０から成る群から選択される。
式Ｉの化合物の他の好ましい態様において、Ｒ８は−ＯＲ９および−ＮＲ９Ｒ１０から成る群から選択される。
式Ｉの化合物の他の好ましい態様において、Ｒ９は−ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。
式Ｉの化合物の他の好ましい態様において、Ｒ１０は−ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。
式Ｉの化合物の他の好ましい態様において、ｎは０である。
式Ｉの化合物の他の好ましい態様において、「ａ」は結合である。
【００３６】
好ましくは、本発明は、下記の化合物から成る群から選択される化合物に関する：
ａ）   ６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｂ）   ５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｃ）   ５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン塩酸塩、
ｄ）   ５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンメタンスルホン酸塩、
ｅ）   ５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オントリフルオロ酢酸塩、
【００３７】
ｆ）   ６−フルオロ−５−メトキシ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｇ）   ５−エトキシ−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｈ）   ６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｉ）   ６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｊ）   ６−フルオロ−５−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
【００３８】
ｋ）   ５−（２−アミノ−エトキシ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｌ）   ５−（２−アミノ−エトキシ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンメタンスルホン酸塩、
ｍ）   ５−（３−アミノ−プロピルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン酢酸塩、
ｎ）   ５−（２−アミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｏ）   ６−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
【００３９】
ｐ）   ６−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン酢酸塩、
ｑ）   ６−フルオロ−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｒ）   （ｒａｃ）−５−ｓｅｃ−ブチル−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｓ）   ５−エチル−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｔ）   ６−フルオロ−５−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
【００４０】
ｕ）   Ｎ−［２−［６−フルオロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルアミノ］−エチル］−アセトアミド、
ｖ）   ５−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オントリフルオロ酢酸塩、
ｗ）   ５−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｘ）   ６−フルオロ−５−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｙ）   ６−フルオロ−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
【００４１】
ｚ）   ６−フルオロ−５−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ａａ）  ６−フルオロ−５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｂｂ）  ６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｃｃ）  ６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エタンスルフィニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｄｄ）  ６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
【００４２】
ｅｅ）  ５−（２−アミノ−エチルスルファニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｆｆ）  ５−（２−アミノ−エチルスルファニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン塩酸塩、
ｇｇ）  ５−（２−アミノ−エタンスルフィニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｈｈ）  ５−（２−アミノ−エタンスルフィニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン塩酸塩、
【００４３】
ｉｉ）  ５−（２−アミノ−エタンスルホニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
ｊｊ）  ５−（２−アミノ−エチルスルファニル）−６−フルオロ−３−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オントリフルオロ酢酸塩、
ｋｋ）  ６−フルオロ−５−（−（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチルスルファニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、および
ｌｌ）   ６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（ピロリジン−３−イルスルファニル）］−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン。
【００４４】
本明細書に開示し、上記式によりカバーされる化合物は、互変異性、または構造または立体異性を示すことができる。本発明は、これらの化合物の互変異性、または構造または立体異性の形態またはこのような形態の混合物を包含し、前述の式の範囲内で利用されるいずれの１つの互変異性、または構造または立体異性の形態に限定されないことが意図される。
【００４５】
本発明による化合物の一般的合成
本発明の化合物はこの分野において知られている方法により製造することができる。これらの化合物を合成する適当なプロセスは実施例に記載されている。一般に、式Ｉの化合物は後述する合成ルートの１つに従い製造することができる。
【化８】
2004517150.tif 000006
式中ＰＧは適当な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【化９】
2004517150.tif 000007
【化１０】
2004517150.tif 000008
【００４６】
ここで「脱保護」は、保護基を除去する化学的合成の分野においてよく知られている適当な方法、例えば、酸を使用してｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去する方法を意味する。
【００４７】
【化１１】
2004517150.tif 000009
好ましい塩基は１ Ｎ水酸化ナトリウムを包含し、これは化合物ＶＩの存在下に加熱すると化合物ＶＩＩを生成し、延長して加熱すると、化合物Ｉを生成する。
【００４８】
【化１２】
2004517150.tif 000010
【００４９】
好ましい塩基にはＮａＨが含まれる。
【化１３】
2004517150.tif 000011
【００５０】
化合物Ｉの生成は、有機クプレート試薬を使用することによって達成することができる。
【化１４】
2004517150.tif 000012
【００５１】
化合物Ｉの生成は、有機亜鉛／銅試薬を使用することによって達成することができ、ここでＸはＢｒまたはＩである。
【００５２】
また、式Ｉの化合物は、この分野においてよく知られている化学的変換を使用して他の化合物を化学的に変性することによって得ることができる。
別の態様において、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはその薬学上許容される塩またはエステルを含んでなる医薬組成物に関する。
これらの医薬組成物は、経口的に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で投与することができる。それらは、また、経直腸的に、例えば、坐剤の形態で、または非経口的に、例えば、注射溶液の形態で投与することができる。
【００５３】
式Ｉの化合物および／またはその薬学上許容される塩またはエステルを含んでなる本発明の医薬組成物は、この分野において知られている方法において、例えば、慣用の混合、カプセル化、溶解、造粒、乳化、捕捉、糖剤製造、または凍結乾燥により製造することができる。これらの製剤は、治療的に不活性な、無機または有機の担体を使用して処方することができる。錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬質ゼラチンカプセル剤のためのこのような担体として、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を使用することができる。
【００５４】
軟質ゼラチンカプセル剤に適当な担体は、植物油、蝋および脂肪である。活性物質の特質に依存して、軟質ゼラチンカプセル剤の場合において担体は一般に不必要である。溶液およびシロップ剤の調製に適当な担体は、水、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグルコースである。注射に適当な担体は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、リン脂質および界面活性剤である。坐剤に適当な担体は、天然または硬化油、蝋、脂肪および半液状ポリオールである。
【００５５】
医薬組成物は、また、保存薬、可溶化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含有することができる。また、医薬組成物は、式Ｉの活性成分以外の追加の活性成分を包含する、他の治療的に価値のある物質を含有することができる。
前述したように、本発明の化合物は細胞増殖性障害、特に腫瘍学的障害の治療またはコントロールにおいて有効である。これらの化合物および前記化合物を含有する処方物は、充実性腫瘍、例えば、乳房、結腸、肺および前立腺の腫瘍の治療またはコントロールにおいて有効である。
【００５６】
本発明による化合物の治療的有効量は、疾患の症候を予防し、軽減しまたは改善し、または治療する被検体の生存を延長するために有効である、化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は当業者の技量の範囲内である。
【００５７】
本発明による化合物の治療的有効量は広い限界内で変化し、各特定の場合における個々の必要条件に対して調節されるであろう。一般に、体重ほぼ７０ Ｋｇの成人のヒトへの経口的または非経口的投与の場合において、約１０ ｍｇ〜約１０，０００ ｍｇ、好ましくは約２００ ｍｇ〜約１，０００ ｍｇの１日量は適当であるが、指示されるとき、上限をを超えることがある。１日量は単一投与量または分割投与量として投与することができ、または非経口的投与のために、１日量は連続的注入として投与することができる。
【００５８】
本発明は、また、治療が必要な被検体に治療的に有効量の本発明による式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、細胞増殖性障害を治療する方法に関する。詳しくは、本発明は、癌、より特に充実性腫瘍、最も特に乳房、結腸、肺または前立腺の腫瘍を治療する方法に関する。
本発明は、また、薬剤を製造するための、好ましくは癌、より好ましくは乳房、結腸、肺または前立腺の腫瘍を治療する薬剤を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
【００５９】
他の態様において、本発明は、また、式Ｉの化合物の製造において有用な新規な中間体に関する。これらの新規な中間体は下記のを包含する：
ａ） ２−（１−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ｂ） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−５−フルオロ−４−ヨード−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ｃ） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ｄ） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキソ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−４−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ｅ） ５−フルオロ−４−［３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
【００６０】
ｆ） （Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
ｇ） ［２−［６−フルオロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルオキシ］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ｈ） ［２−［６−フルオロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルスルファニル］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ｉ） ３，４−ジメチル−２−（１−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｊ） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ｋ） ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキソ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
【００６１】
ｌ） ５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
ｍ） ［２−［６−フルオロ−２−オキソ−３−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルスルファニル］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ｎ） ５−フルオロ−４−［３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
ｏ） （±）−トランス−チオ酢酸−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチル］エステル、
ｐ） （±）−５−［トランス−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチルスルファニル］−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、および
ｑ） （Ｓ）−３−［６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルスルファニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【００６２】
実施例
下記の実施例により、本発明の化合物を合成する好ましい方法および配合物を説明する。これらの実施例において、以下の略号を使用する：
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ＝Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロ安息香酸
【００６３】
実施例１．２−（１−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５】
2004517150.tif 000013
【００６４】
乾燥ＴＨＦ （２７５ ｍＬ） 中の２−ホルミル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３．４ ｇ、１２０ ｍｍｏｌ） （後述するように製造した） の溶液に、塩化エチルマグネシウム （Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、２４０ ｍｍｏｌ） を−６５ ℃において滴下し、反応混合物を同一温度において０．５時間攪拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物をさらに１時間攪拌して透明溶液を形成した。５ ℃においてＥｔＯＨ （６０ ｍＬ） およびＮＨ４Ｃｌ （２００ ｍＬ） の飽和水溶液をゆっくり添加することによって反応をクエンチし、酢酸エチル （３×２５０ ｍＬ） で抽出した。
【００６５】
一緒にした有機抽出液を連続的に水 （２００ ｍＬ） およびブライン （２００ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製油をフラッシュクロマトグラフィー （Ｂｉｏｔａｇｅ、７５−Ｓ、９２／８ヘキサン／酢酸エチル） により精製すると、２−（１−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが淡い琥珀色の油として得られた （収量２５．０ ｇ、９４．２％）。
出発物質の２−ホルミル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、下記の文献に従い２−ホルミル−ピロールから製造した：Ｔｉｅｔｚｅ Ｌｕｔｚ Ｆ．；Ｋｅｔｔｓｃｈａｕ Ｇｅｏｒｇ；Ｈｅｉｔｍａｎｎ Ｋａｔｊａ．；Ｓｙｎｔｅｓｉｓ １９９６、（７）、８５１−８５７。
【００６６】
実施例２．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−５−フルオロ−４−ヨード−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６】
2004517150.tif 000014
【００６７】
アセトニトリル （１５０ ｍＬ） 中の５−フルオロ−４−ヨード−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （後述するように製造した） およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート （Ｂａｃｈｅｍ、１８．５ ｇ、２．９ ｍｍｏｌ） の溶液に、ＤＭＡＰ （Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３５ ｇ、２．９ ｍｍｏｌ） を一度に添加した。反応混合物を温室において６時間攪拌し、真空濃縮して溶媒を除去した （約５０ ｍＬに）。残留物を水 （５０ ｍＬ） で希釈し、酢酸エチル （３×１５０ ｍＬ） で抽出した。
【００６８】
一緒にした有機抽出液を連続的に水 （１００ ｍＬ） およびブライン （１００ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー （Ｂｉｏｔａｇｅ、７５−Ｓ、９１／１ヘキサン／酢酸エチル） により精製すると、ヘキサンから再結晶化後、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−５−フルオロ−４−ヨード−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが白色固体として得られ、それ以上精製しないで次の工程において使用した。（収量７．１６ ｇ、５２．０％）。
【００６９】
出発物質５−フルオロ−４−ヨード−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンは、下記の文献に従い製造した：“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ４−ａｌｋｙｎｌ−３−（ｐｙｒｒｏｌｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）−２−ｏｘｏｉｎｄｏｌｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ， ｉｎ ｐａｔｉｃｕｌａｒ ＣＤＫ２” Ｃｈｅｎ， Ｙｉ； Ｃｏｒｂｅｔｔ， Ｗｅｎｄｙ， Ｌ．； Ｄｅｒｍａｔａｋｉｓ， Ａ．； Ｌｉｕ， Ｊｉｎ−Ｊｕｎ； Ｌｕｋ， Ｋｉｎ−Ｃｈｕｎ； Ｍａｈａｎｅｙ， Ｐａｉｇｅ， Ｅ．； Ｍｉｓｃｈｋｅ， Ｓｔｅｖｅｎ Ｇ．； ＷＯ ００３５９０８）。
【００７０】
実施例３．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７】
2004517150.tif 000015
【００７１】
乾燥ＴＨＦ （８５ ｍＬ） およびトリエチルアミン （Ａｌｄｒｉｃｈ、８５ ｍＬ） 中の ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−５−フルオロ−４−ヨード−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上記実施例２から） （９．８５ ｇ、２０．０ ｍｍｏｌ） 、および２−（１−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上記実施例１から） （７．９６ ｇ、３６．０ ｍｍｏｌ） の溶液にアルゴンを１５分間泡立てて通入することによって、この溶液を脱気した。この時において、ヨウ化銅 （Ｉ） （０．６１ ｇ、３．２ ｍｍｏｌ） および （Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ （Ａｌｄｒｉｃｈ、１．８５ ｇ、１．６ ｍｍｏｌ） を添加し、反応混合物を温室において３．５時間攪拌した。
【００７２】
次いで反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液 （１００ ｍＬ） 中に注ぎ、酢酸エチル （３×１５０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （１００ ｍＬ） およびブライン （１００ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー （Ｂｉｏｔａｇｅ、７５−Ｓ、９／１ヘキサン／酢酸エチル） により精製すると、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが淡いオレンジ色非晶質固体として得られた。 （収量９．５ ｇ、８３％）。
【００７３】
実施例４．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキソ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−４−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８】
2004517150.tif 000016
【００７４】
ＣＨ２Ｃｌ２ （４００ ｍＬ） 中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上記実施例３から） （７．６０ ｇ、１３．３ ｍｍｏｌ） の溶液に、ＭｎＯ２ （Ａｌｄｒｉｃｈ、１１．５ ｇ、１．３０ ｍｍｏｌ） を一度に添加した。反応混合物を温室において一夜攪拌し、セライト （ＣｅｌｉｔｅＴＭ） に通して濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２ （２００ ｍＬ） で洗浄した。一緒にした濾液を真空濃縮した。２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキソ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−４−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが淡いオレンジ色非晶質固体として得られ、これをそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
（収量７．０ ｇ、９２．５％）。
【００７５】
実施例５．５−フルオロ−４−［３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１９】
2004517150.tif 000017
【００７６】
乾燥ＴＨＦ （９ ｍＬ） 中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキソ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−４−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上記実施例４から） （３４２．０ ｍｇ、０．６０ ｍｍｏｌ） およびＬｉｎｄｌａｒ触媒 （Ａｌｄｒｉｃｈ、２５０ ｍｇ） の懸濁液を、水素雰囲気下に４５ ℃において３．０時間攪拌した。次いで反応混合物をセライト （ＣｅｌｉｔｅＴＭ） に通して濾過し、濾液を真空濃縮すると、黄色がかった非晶質固体が得られた。（収量３３１ ｍｇ）。
【００７７】
上記固体 （３００ ｍｇ） を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ （２．０ ｍＬ） 中に溶解し、この溶液をＴＦＡ （Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ ｍｍｏｌ） で温室において１時間処理した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液 （４０ ｍＬ） でクエンチし、酢酸エチル （３×５０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （１０ ｍＬ） およびブライン （１０ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、５−フルオロ−４−［３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロピル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンが黄色固体として得られた。（収量１２７ ｍｇ、８６．７％）。
【００７８】
実施例６．６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化２０】
2004517150.tif 000018
【００７９】
１．０ Ｎ ＮａＯＨ （１０ ｍＬ） 中の５−フルオロ−４−［３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （上記実施例５から） （５０ ｍｇ、０．１８４ ｍｍｏｌ） の懸濁液を一夜還流下に加熱した。反応混合物を水 （２０ ｍＬ） で希釈し、酢酸エチル （３×５０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （１０ ｍＬ） およびブライン （１０ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン黄色固体として得られた。（収量４２．２ ｍｇ、９０．４％）。
【００８０】
実施例７．６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化２１】
2004517150.tif 000019
【００８１】
１．０ Ｎ ＮａＯＨ （１０ ｍＬ） 中の６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン （上記実施例５から） （２０ ｍｇ、０．０７３ ｍｍｏｌ） の懸濁液を２．５日間還流下に加熱した。反応混合物を水 （２０ ｍＬ） で希釈し、酢酸エチル （３×５０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （１０ ｍＬ） およびブライン （１０ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄色固体として得られた。 （収量１６．５ ｍｇ、８９．０％）。
【００８２】
実施例８．（Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２２】
2004517150.tif 000020
【００８３】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキソ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−４−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上記実施例４から） （５．９０ ｇ、１０．４ ｍｍｏｌ） とヨウ化ナトリウム （Ａｌｄｒｉｃｈ、４．６７ ｇ、３１．４ ｍｍｏｌ） との混合物に、ＴＦＡ （Ａｌｄｒｉｃｈ、３５ ｍＬ） を温室においてゆっくり添加した。反応混合物を温室において３０分間攪拌し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム溶液 （４００ ｍＬ） と酢酸エチル （５００ ｍＬ） との混合物の中に注いだ。
【００８４】
分離後、水性層を酢酸エチル （３×１００ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （１００ ｍＬ） およびブライン （１００ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を酢酸エチルで粉砕し、濾過し、乾燥すると、（Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンが褐色固体として得られ、これをそれ以上精製しないで次の工程において使用した。（収量３．８６ ｇ、９３．７％）。
【００８５】
実施例９．５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化２３】
2004517150.tif 000021
エチレンジアミン （Ａｌｄｒｉｃｈ、７０ ｍＬ） 中の （Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （上記実施例８から） （１．５８ ｇ、４．０ ｍｍｏｌ） の懸濁液に、ＮａＨ （Ａｌｄｒｉｃｈ、９５％、１．０ ｇ、４０ ｍｍｏｌ） を温室において少しずつ添加した。温室において３０分間攪拌した後、反応混合物を１２０ ℃に加熱した。反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 （２００ ｍＬ） 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル （３×１５０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （１００ ｍＬ） およびブライン （１００ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、粗製５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが褐色固体として得られた。 （収量１．１ ｇ、８８．７％）。
【００８６】
実施例１０．５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン塩酸塩
【化２４】
2004517150.tif 000022
【００８７】
５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン （上記実施例９から） （３５０ ｍｇ、１．１３ ｍｍｏｌ） を熱１，４−ジオキサン （Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｆｉｃ、２２ ｍＬ） 中に溶解し、この溶液をガラスフィルターに通して濾過した。この透明な溶液に、１，４−ジオキサン （Ａｌｄｒｉｃｈ、３ ｍＬ） 中の１ Ｎ ＨＣｌ溶液を温室において滴下した。沈殿を収集し、１，４−ジオキサン、エーテルで洗浄し、真空乾燥すると、５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン塩酸塩が黄色固体として得られた。（収量２１２ ｍｇ、５４．０％）。
【００８８】
実施例１１．５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンメタンスルホン酸塩
【化２５】
2004517150.tif 000023
５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン （上記実施例９から） （１．３８ ｇ、４．４ ｍｍｏｌ） を熱１，４−ジオキサン （１００ ｍＬ） 中に溶解し、この溶液をガラスフィルターに通して濾過した。この透明な溶液に、１，４−ジオキサン （５ ｍＬ） 中のメタンスルホン酸 （Ａｌｄｒｉｃｈ、３８０ ｍｇ、３．９５ ｍｍｏｌ） 溶液を温室において滴下し、この混合物を１０分間攪拌した。沈殿を収集し、１，４−ジオキサン、エーテルで洗浄し、真空乾燥すると、粗生成物 （１．５ ｇ） が得られ、これをＤＭＦ／１，４−ジオキサン （１４ ｍＬ／５０ ｍＬ） から再結晶化させると、５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンメタンスルホン酸塩が暗緑色固体として得られた。（収量１．０ ｇ、５５．９％）。
【００８９】
実施例１２．５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オントリフルオロ酢酸塩
【化２６】
2004517150.tif 000024
【００９０】
５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン （上記実施例９から） （１６０ ｍｇ、０．５２ ｍｍｏｌ） をＲＰ−ＨＰＬＣ （Ｃ−１８、Ｈ２Ｏ中の１％アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ） により精製すると、５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オントリフルオロ酢酸塩が黄緑色固体として得られた。（収量３３ ｍｇ、１０．０％）。
【００９１】
実施例１３．６−フルオロ−５−メトキシ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化２７】
2004517150.tif 000025
【００９２】
メタノール （２０ ｍＬ） 中の （Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （上記実施例８から） （２００ ｍｇ、０．５ ｍｍｏｌ） の懸濁液に、ＮａＨ （Ａｌｄｒｉｃｈ、６０％、０．６ ｇ、１５ ｍｍｏｌ） を温室において少しずつ添加した。温室において３０分間攪拌した後、反応混合物を１．５時間還流下に加熱した。反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 （２０ ｍＬ） 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル （３×１５０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （１０ ｍＬ） およびブライン （１０ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、ヘキサン中の２５％酢酸エチル） により精製すると、６−フルオロ−５−メトキシ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄色固体として得られた。（収量７３．２ ｍｇ、５１．９％）。
【００９３】
実施例１４．５−エトキシ−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化２８】
2004517150.tif 000026
【００９４】
ＥｔＯＨ （５ ｍＬ） 中の （Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （上記実施例８から） （１９．８ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌ） の懸濁液に、ＮａＨ （Ａｌｄｒｉｃｈ、６０％、０．１ ｇ、２．５ ｍｍｏｌ） を温室において少しずつ添加した。温室において３０分間攪拌した後、反応混合物を２時間還流下に加熱した。反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 （１０ ｍＬ） 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル （３×２０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （１０ ｍＬ） およびブライン （１０ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を調製用ＴＬＣ （シリカゲル、ヘキサン中の５０％酢酸エチル） により精製すると、５−エトキシ−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄色固体として得られた。（収量３．０ ｍｇ、２０．１％）。
【００９５】
実施例１５．６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化２９】
2004517150.tif 000027
【００９６】
ＤＭＦ （４．０ ｍＬ） およびエタノールアミン （Ａｌｄｒｉｃｈ、０．６ ｍＬ、１．０ ｍｇ、１０．０  ｍｍｏｌ） 中の （Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （上記実施例８から） （３９６ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌ） の溶液に、ＮａＨ （Ａｌｄｒｉｃｈ、９５％、２７０ ｍｇ、１０．０ ｍｍｏｌ） を０ ℃において少しずつ添加した。同一温度において１０分間攪拌した後、反応混合物を２時間１３０ ℃に加熱した。
【００９７】
反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 （３０ ｍＬ） 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル （３×５０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （２０ ｍＬ） およびブライン （２０ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、ヘキサン中の２０％酢酸エチル） により精製すると、６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄色固体として得られた。 （収量２５．０ ｍｇ、８．０％）。
【００９８】
実施例１６．６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化３０】
2004517150.tif 000028
【００９９】
エチレングリコール （Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｆｉｃ、６０ ｍＬ） 中の （Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （上記実施例８から） （３９６ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌ） の懸濁液に、ＮａＨ （Ａｌｄｒｉｃｈ、９５％、２．０ ｇ、７９．２ ｍｍｏｌ） を温室において少しずつ添加した。温室において３０分間攪拌した後、反応混合物を２時間還流下に加熱した。反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 （１００ ｍＬ） 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル （３×２００ ｍＬ） で抽出した。
【０１００】
一緒にした有機抽出液を連続的に水 （１００ ｍＬ） およびブライン （１００ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、ヘキサン中の５０％酢酸エチル） により精製すると、６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄色固体として得られた。 （収量１２７．０ ｍｇ、４０．７％）。
【０１０１】
実施例１７．６−フルオロ−５−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化３１】
2004517150.tif 000029
【０１０２】
１，３−プロパンジオール （Ｆｌｕｋａ、７．０ ｇ、９２ ｍｍｏｌ） 中の （Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （上記実施例８から） （１９８ ｍｇ、０．５ ｍｍｏｌ） の懸濁液に、ＮａＨ （Ａｌｄｒｉｃｈ、６０％、０．５ ｇ、１２．５ ｍｍｏｌ） を温室において少しずつ添加した。温室において３０分間攪拌した後、反応混合物を２．５時間１１０ ℃に加熱した。
【０１０３】
反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 （５０ ｍＬ） 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル （３×５０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （２０ ｍＬ） およびブライン （２０ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、ヘキサン中の５０％酢酸エチル） により精製すると、６−フルオロ−５−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄色固体として得られた。 （収量５１．５ ｍｇ、３１．６％）。
【０１０４】
実施例１８．［２−［６−フルオロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルオキシ］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２】
2004517150.tif 000030
【０１０５】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバメート （Ａｌｄｒｉｃｈ、 ３ｍＬ、 １８．９ ｍｍｏｌ） 中の （Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （上記実施例８から） （７９．２ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ） の懸濁液に、ＮａＨ （Ａｌｄｒｉｃｈ、６０％、０．２ ｇ、０．５ ｍｍｏｌ） を温室において少しずつ添加した。温室において３０分間攪拌した後、反応混合物を３．０時間１２０ ℃に加熱した。
【０１０６】
反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 （２０ ｍＬ） 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル （３×３０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （１０ ｍＬ） およびブライン （１０ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、ヘキサン中の５０％酢酸エチル） により精製すると、［２−［６−フルオロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルオキシ］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが黄色固体として得られた。 （収量１７．７ ｍｇ、２１．５％）。
【０１０７】
実施例１９．５−（２−アミノ−エトキシ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化３３】
2004517150.tif 000031
【０１０８】
ＣＨ２Ｃｌ２ （１ ｍＬ） 中の ［２−［６−フルオロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルオキシ］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上記実施例１８から） （１６．５ ｇ、０．２ ｍｍｏｌ） の溶液に、温室においてトリフルオロ酢酸 （ ０．５ｍＬ） を添加した。温室において３０分間攪拌した後、反応混合物を１．０ Ｎ ＮａＯＨ （２．０ ｍＬ） でクエンチし、酢酸エチル （３×３０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （１０ ｍＬ） およびブライン （１０ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、５−（２−アミノ−エトキシ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄色固体として得られた。 （収量１１．２ ｍｇ、８９．７％）。
【０１０９】
実施例２０．５−（２−アミノ−エトキシ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンメタンスルホン酸塩
【化３４】
2004517150.tif 000032
【０１１０】
５−（２−アミノ−エトキシ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン （上記実施例１９から） （６２．３ ｍｇ、０．２０ ｍｍｏｌ） を熱１，４−ジオキサン （２．５ ｍＬ） 中に溶解し、この溶液をガラスフィルターに通して濾過した。この透明な溶液に、１，４−ジオキサン （０．２ ｍＬ） 中のメタンスルホン酸 （Ａｌｄｒｉｃｈ、１６．０ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ） 溶液を温室において滴下し、この混合物を１０分間攪拌した。沈殿を収集し、１，４−ジオキサン、エーテルで洗浄し、真空乾燥すると、５−（２−アミノ−エトキシ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンメタンスルホン酸塩が黄色固体として得られた。 （収量５２．５ ｍｇ、６４．５％）。
【０１１１】
実施例２１．５−（３−アミノ−プロピルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン酢酸塩
【化３５】
2004517150.tif 000033
【０１１２】
１，３−ジアミノプロパン （Ａｌｄｒｉｃｈ、３ ｍＬ、 ３５．６ ｍｍｏｌ） 中の （Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （上記実施例８から） （１１８．８ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ） の懸濁液に、ＮａＨ （Ａｌｄｒｉｃｈ、９０％、５３ ｍｇ、６．６ ｍｍｏｌ） を温室において少しずつ添加した。温室において３０分間攪拌した後、反応混合物を２．５時間１２０ ℃に加熱した。反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 （２０ ｍＬ） 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル （３×３０ ｍＬ） で抽出した。
【０１１３】
一緒にした有機抽出液を連続的に水 （１０ ｍＬ） およびブライン （１０ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、５−（３−アミノ−プロピルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが遊離塩基として得られ （収量２５．３ ｍｇ、２６．０％）、これをさらにＲＰ−ＨＰＬＣ （Ｃ−１８、Ｈ２Ｏ中の１％アセトニトリル／０．０５％酢酸） により精製すると、５−（３−アミノ−プロピルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン酢酸塩が得られた。
【０１１４】
実施例２２．５−（３−アミノ−メチル−プロピルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化３６】
2004517150.tif 000034
【０１１５】
１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン （Ａｌｄｒｉｃｈ、３ ｍＬ、 ２８．４ ｍｍｏｌ） 中の（Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （上記実施例８から） （７９．２ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ） の懸濁液に、ＮａＨ （Ａｌｄｒｉｃｈ、９０％、３６ ｍｇ、１．４ ｍｍｏｌ） を温室において少しずつ添加した。温室において３０分間攪拌した後、反応混合物を１時間還流下に加熱した。反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 （２０ ｍＬ） 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル （３×２０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （１０ ｍＬ） およびブライン （１０ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、５−（３−アミノ−メチル−プロピルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが褐色固体として得られた。 （収量４．４ ｍｇ、６．５％）。
【０１１６】
実施例２３．６−フルオロ−５−モルホリン−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化３７】
2004517150.tif 000035
【０１１７】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキソ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−４−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上記実施例４から） （２２０ ｍｇ、０．３９ ｍｍｏｌ） を供給したフラスコに、モルホリン （Ａｌｄｒｉｃｈ、２ ｍＬ、２３ ｍｍｏｌ） を添加し、この赤色溶液をアルゴン雰囲気下に温室において１０分間攪拌した。反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 （５０ ｍＬ） 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル （３×５０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （５０ ｍＬ） およびブライン （５０ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
【０１１８】
得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２ （２ ｍＬ） 中に再溶解し、０ ℃においてトリフルオロ酢酸で１時間処理した。次いで反応を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液 （５ ｍＬ） でクエンチし、酢酸エチル （３×１０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （５ ｍＬ） およびブライン （５ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次いで暗褐色物質を０．５ Ｎ ＮａＯＨ （８ ｍＬ） 中に懸濁させ、９０ ℃６時間加熱した。反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 （１０ ｍＬ） 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル （３×２０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （１０ ｍＬ） およびブライン （１０ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を調製用ＴＬＣ （シリカゲル、ヘキサン中の５０％酢酸エチル） により精製すると、６−フルオロ−５−モルホリン−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄色固体として得られた。（収量１５．１ ｍｇ、１１．６％）。
【０１１９】
実施例２４．６−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン酢酸塩
【化３８】
2004517150.tif 000036
ＣＨ２Ｃｌ２ （２ ｍＬ） 中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキソ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−４−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上記実施例４から） （３１０ ｍｇ、０．５４ ｍｍｏｌ） の懸濁液に、ピペラジン （Ａｌｄｒｉｃｈ、５９ ｍｇ、６５ ｍｍｏｌ） を添加し、この赤色溶液をアルゴン雰囲気下に温室において３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を氷冷飽和水性塩化アンモニウム溶液 （５０ ｍＬ） 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル （３×５０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （５０ ｍＬ） およびブライン （５０ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
【０１２０】
得られた褐色固体をＣＨ２Ｃｌ２ （５ ｍＬ） 中に再溶解し、温室においてピペラジン （Ａｌｄｒｉｃｈ、３４０ ｍｇ、３９５ ｍｍｏｌ） で５時間処理した。次いで、反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液 （５０ ｍＬ） 中に注ぐことによって反応をクエンチし、酢酸エチル （３×５０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （５０ ｍＬ） およびブライン （５０ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
【０１２１】
次いで暗褐色物質を０．５ Ｎ ＮａＯＨ （８ ｍＬ） 中に懸濁させ、一夜還流下に加熱した。反応混合物を水 （１０ ｍＬ） で希釈し、酢酸エチル （３×２０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （１０ ｍＬ） およびブライン （１０ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ （Ｃ−１８、Ｈ２Ｏ中の１％アセトニトリル／０．０５％酢酸） により精製すると、６−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン酢酸塩が黄色固体として得られた。（収量９．５ ｍｇ、１１．６％）。
【０１２２】
実施例２５．６−フルオロ−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化３９】
2004517150.tif 000037
【０１２３】
乾燥ＴＨＦ （２ ｍＬ） 中のヨウ化銅 （Ｉ） （Ａｌｄｒｉｃｈ、１９０ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌ） の懸濁液に、アルゴン雰囲気下に０ ℃においてメチルリチウム （Ａｌｄｒｉｃｈ、エーテル中の１．４ Ｍ溶液、１．４２ ｍＬ、２．０ ｍｍｏｌ） を添加し、反応混合物を１５分間攪拌した。得られた無色溶液に、ＴＨＦ （２ ｍＬ） 中の （Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （上記実施例８から） （３９．６ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ） の溶液を滴下した。
【０１２４】
０ ℃においてさらに４５分間攪拌した後、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液 （１０ ｍＬ） でクエンチし、酢酸エチル （３×２０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （１０ ｍＬ） およびブライン （１０ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、粗生成物 （２８．５ ｍｇ） が得られ、これをさらに調製用ＴＬＣ （シリカゲル、ヘキサン中の２０％酢酸エチル） により精製すると、６−フルオロ−５−メチル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄色固体として得られた。（収量１２．６ ｍｇ、４７．４％）。
【０１２５】
実施例２６．（ｒａｃ）−５−ｓｅｃ−ブチル−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化４０】
2004517150.tif 000038
【０１２６】
乾燥ＴＨＦ （２ ｍＬ） 中のヨウ化銅 （Ｉ） （Ａｌｄｒｉｃｈ、１９０ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌ） の懸濁液に、アルゴン雰囲気下に０ ℃においてｓ−ブチルリチウム （Ａｌｄｒｉｃｈ、エーテル中の１．３ Ｍ溶液、１．５３ ｍＬ、２．０ ｍｍｏｌ） を添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。得られた無色溶液に、ＴＨＦ （２ ｍＬ） 中の （Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （上記実施例８から） （３９．６ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ） の溶液を滴下した。
【０１２７】
０ ℃において４５分間攪拌した後、反応混合物を温室においてさらに２時間攪拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液 （１０ ｍＬ） でクエンチし、酢酸エチル （３×２０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （１０ ｍＬ） およびブライン （１０ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、粗生成物 （２８．５ ｍｇ） が得られ、これをさらに調製用ＴＬＣ （シリカゲル、ヘキサン中の２０％酢酸エチル） により精製すると、（ｒａｃ）−５−ｓｅｃ−ブチル−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄色固体として得られた。（収量３．６ ｍｇ、１１．７％）。
【０１２８】
実施例２７．５−エチル−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化４１】
2004517150.tif 000039
【０１２９】
乾燥ＴＨＦ （２ ｍＬ） 中のヨウ化銅 （Ｉ） （Ａｌｄｒｉｃｈ、２７ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ） および塩化リチウム （Ｆｌｕｋａ、２５．５ ｍｇ、０．６ ｍｍｏｌ） の懸濁液に、アルゴン雰囲気下に−２０ ℃においてジエチル亜鉛 （Ａｌｄｒｉｃｈ、ｎ−ヘキサン中の１．０ Ｍ溶液、３．０ ｍＬ、３．０ ｍｍｏｌ） を添加し、反応混合物を同一温度において３０分間攪拌した。次いで、この淡い緑色反応混合物を−７８ ℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ （４ ｍＬ） 中の （Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （上記実施例８から） （７９．２ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ） の溶液を滴々処理した。
【０１３０】
同一温度において１時間攪拌した後、反応混合物をゆっくり温室に一夜放温し、次いで還流下に３時間加熱した。反応混合物をを飽和水性塩化アンモニウム溶液 （２０ ｍＬ） でクエンチし、酢酸エチル （３×３０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （２０ ｍＬ） およびブライン （２０ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、粗生成物 （２８．５ ｍｇ） が得られ、これをさらに調製用ＴＬＣ （シリカゲル、ヘキサン中の２０％酢酸エチル） により精製すると、５−エチル−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄色固体として得られた。（収量１０．６ ｍｇ、１８．９％）。
【０１３１】
実施例２８．６−フルオロ−５−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化４２】
2004517150.tif 000040
【０１３２】
１，２−ジクロロエタン （３ ｍＬ） 中の５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン （上記実施例９から） （３１．１ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ） の懸濁液に、温室において１，１’−カルボニルジイミダゾール （Ａｌｄｒｉｃｈ、１６２ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌ） を添加した。反応混合物を還流下に一夜加熱した。次いで反応を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液 （５ ｍＬ） でクエンチし、酢酸エチル （３×１０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （５ ｍＬ） およびブライン （５ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンで粉砕し、乾燥すると、６−フルオロ−５−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄色固体として得られた。（収量１９．５ ｍｇ、５８．０％）。
【０１３３】
実施例２９．Ｎ−［２−［６−フルオロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルアミノ］−エチル］−アセトアミド
【化４３】
2004517150.tif 000041
【０１３４】
ＣＨ２Ｃｌ２ （２ ｍＬ） 中の５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン塩酸塩 （上記実施例１０から） （３５．５ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ） の懸濁液に、温室において無水酢酸  （Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｆｉｃ、１０．２ ｍｇ、０．１ ｍＬ） およびトリエチルアミン （Ａｌｄｒｉｃｈ、２０．２ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ） を添加した。反応混合物を同一温度において２時間攪拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液 （５ ｍＬ） でクエンチし、酢酸エチル （３×１０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （５ ｍＬ） およびブライン （５ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンで粉砕し、濾過し、乾燥すると、Ｎ−［２−［６−フルオロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルアミノ］−エチル］−アセトアミドが褐色固体として得られた。（収量１３．５ ｍｇ、３８．４％）。
【０１３５】
実施例３０．５−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オントリフルオロ酢酸塩
【化４４】
2004517150.tif 000042
【０１３６】
ＣＨ２Ｃｌ２ （５ ｍＬ） 中の５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン塩酸塩 （上記実施例１０から） （６９．４ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ） の懸濁液に、温室においてパラホルムアルデヒド （Ａｌｄｒｉｃｈ、１０．０ ｍｇ、０．３２ ｍｍｏｌ） およびシアノホウ水素化ナトリウム （Ａｌｄｒｉｃｈ、２０．０ ｍｇ、０．３２ ｍｍｏｌ） を添加した。反応混合物を一夜攪拌した。次いで反応を水 （５ ｍＬ） でクエンチし、酢酸エチル （３×２０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （５ ｍＬ） およびブライン （５ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ （Ｃ−１８、Ｈ２Ｏ中の１％アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ） により精製すると、５−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オントリフルオロ酢酸塩が褐色固体として得られた。（収量１０．０ ｍｇ、１１．１％）。
【０１３７】
実施例３１．５−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化４５】
2004517150.tif 000043
【０１３８】
ＣＨ２Ｃｌ２ （５ ｍＬ） 中の５−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンメタンスルホン酸塩 （上記実施例１１から） （５８．０４ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ） の懸濁液に、温室においてアセトアルデヒド （Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３９ ｍｇ、０．３９ ｍｍｏｌ） およびシアノホウ水素化ナトリウム （Ａｌｄｒｉｃｈ、２０．０ ｍｇ、０．３２ ｍｍｏｌ） を添加した。反応混合物を１時間攪拌した。次いで反応を水 （５ ｍＬ） でクエンチし、酢酸エチル （３×２０ ｍＬ） で抽出した。一緒にした有機抽出液を連続的に水 （５ ｍＬ） およびブライン （５ ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンで粉砕し、濾過し、乾燥すると、５−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが褐色固体として得られた。（収量１２．０ ｍｇ、２３．４％）。
【０１３９】
実施例３２．６−フルオロ−５−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化４６】
2004517150.tif 000044
【０１４０】
ＤＭＦ （５ ｍＬ） 中の （Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （上記実施例８から） （２５０ ｍｇ、０．５０４ ｍｍｏｌ） と３−Ｒ−ヒドロキシピロリジン （Ａｌｄｒｉｃｈ、８７０ ｍｇ、９．９９ ｍｍｏｌ） との混合物をＮａＨ （Ａｌｄｒｉｃｈ、１２０ ｍｇ、５．０４ ｍｍｏｌ） で処理した。この混合物をほぼ１１０ ℃において２．５時間攪拌し、次いで温室において一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との混合物の中に注いだ。水性層を酢酸エチルでさらに数回抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、ヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチル、次いで酢酸エチル中の０〜１００％のＴＨＦ） により精製すると、６−フルオロ−５−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄緑色として得られた。（収量６ ｍｇ、５％）。
【０１４１】
実施例３３．６−フルオロ−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化４７】
2004517150.tif 000045
【０１４２】
ＤＭＦ （６ ｍＬ） 中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキソ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−４−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上記実施例４から） （３９２ ｍｇ、０．６９ ｍｍｏｌ） と４−ヒドロキシ−ピペリジン （Ａｌｄｒｉｃｈ、２．１２ ｇ、２０．９４ ｍｍｏｌ） との混合物をＮａＨ （Ａｌｄｒｉｃｈ、２５０ ｍｇ、１０．４２ ｍｍｏｌ） で処理した。この混合物を温室において３０分間間攪拌し、次いで１２０ ℃において一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との混合物の中に注いだ。
【０１４３】
水性層を酢酸エチルでさらに数回抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、ヘキサン中の０〜５０％の酢酸エチル勾配） により精製し、さらにＨＰＬＣ （シリカゲル、ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により精製し、過剰のペンタンでＴＨＦから沈殿させると、６−フルオロ−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄色固体として得られた。（収量８５ ｍｇ、３８％）。
【０１４４】
実施例３４．６−フルオロ−５−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化４８】
2004517150.tif 000046
【０１４５】
ＤＭＦ （６ ｍＬ） 中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキソ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−４−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上記実施例４から） （２３０ ｍｇ、０．４０ ｍｍｏｌ） と３−ヒドロキシメチル−ピペリジン （Ａｌｄｒｉｃｈ、１．２０ ｇ、１２．１０ ｍｍｏｌ） との混合物をＮａＨ （Ａｌｄｒｉｃｈ、１４６ ｍｇ、６．０８ ｍｍｏｌ） で処理した。この混合物を温室において３０分間間攪拌し、次いで１２０ ℃において３０時間攪拌した後、冷却し、酢酸エチルと水との混合物の中に注いだ。
【０１４６】
水性層を酢酸エチルでさらに数回抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生ずる残留物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、ヘキサン中の０〜５０％の酢酸エチル勾配） により精製し、さらにＨＰＬＣ （シリカゲル、ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により精製し、過剰のペンタンでＴＨＦから沈殿させると、６−フルオロ−５−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄色固体として得られた。（収量１２ ｍｇ、８％）。
【０１４７】
実施例３５．６−フルオロ−５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化４９】
2004517150.tif 000047
【０１４８】
ＤＭＦ （１５ ｍＬ） 中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキソ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−４−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上記実施例４から） （２３０ ｍｇ、０．４０ ｍｍｏｌ） と３−ヒドロキシ−ピペリジン （Ａｌｄｒｉｃｈ、１．２３ ｇ、１２．１３ ｍｍｏｌ） との混合物を１２０ ℃に１．５時間加熱した。
【０１４９】
この混合物を冷却し、ＮａＨ （Ａｌｄｒｉｃｈ、１４０ ｍｇ、５．８３ ｍｍｏｌ） 攪拌しながら少しずつ添加した。この混合物を温室において３０分間間攪拌し、次いで１２０ ℃において２０時間攪拌した後、冷却し、酢酸エチルと水との混合物の中に注ぎ、一緒にした有機層を酢酸エチルでさらに数回抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、ヘキサン中の６０％酢酸エチル） により精製し、さらにＨＰＬＣ （シリカゲル、ヘキサン中の３５％酢酸エチル）により精製し、過剰のペンタンでＴＨＦから沈殿させると、６−フルオロ−５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄色固体として得られた。（収量４５ ｍｇ、３１％）。
【０１５０】
実施例３６．６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化５０】
2004517150.tif 000048
【０１５１】
（Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （上記実施例８から） （３００ ｍｇ、０．６０ ｍｍｏｌ） と純粋な２−メルカプト （Ｓｉｇｍａ、４ ｍＬ） との混合物を、温室においてＮａＨ （Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％、２１０ ｍｇ、０．４ ｍＬの鉱油で乳化した） で少しずつ処理した。ガスの発生が停止した後、この混合物を徐々に１２０ ℃に加熱し、この温度において６時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルと水との混合物の中に注いだ。水性層を酢酸エチルでさらに数回抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、ヘキサン中の２５％酢酸エチル） により精製し、次いで過剰のペンタンでＴＨＦから沈殿させると、６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄緑色として得られた。（収量９８ ｍｇ、４９％）。
【０１５２】
実施例３７．６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エタンスルフィニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化５１】
2004517150.tif 000049
【０１５３】
ＴＨＦ （ほぼ７ ｍＬ） 中の６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン （上記実施例３６から） （１５ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌ） の溶液を、ｍＣＰＢＡ （Ａｃｒｏｓ、１４ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ、７５％） で処理した。２０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、ヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチル勾配） により精製し、次いで過剰のペンタンでＴＨＦから沈殿させると、６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エタンスルフィニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄色固体として得られた。（収量１５ ｍｇ、９６％）。
【０１５４】
実施例３８．６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化５２】
2004517150.tif 000050
【０１５５】
ＴＨＦ （ほぼ１０ ｍＬ） 中の６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン （上記実施例３６から） （４０ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ） の溶液を、ｍＣＰＢＡ （Ａｃｒｏｓ、５０ ｍｇ、０．３１ ｍｍｏｌ、７５％） で温室において１５分間、次いで５０ ℃において１５時間処理した。反応混合物を冷却し、次いでｍＣＰＢＡの他の部分 （Ａｃｒｏｓ、５０ ｍｇ、０．３１ ｍｍｏｌ、７５％） を添加した。５０ ℃においてから６時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルの中に注いだ。混合物を水性飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣ （シリカゲル、ヘキサン中の６０％酢酸エチル） により精製し、次いで過剰のペンタンでＴＨＦから沈殿させると、６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄色固体として得られた。（収量２３ ｍｇ、５２％）。
【０１５６】
実施例３９．［２−［６−フルオロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルスルファニル］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５３】
2004517150.tif 000051
【０１５７】
（Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （上記実施例８から） （６００ ｍｇ、１．２８ ｍｍｏｌ） と純粋なｔ−ブチル−Ｎ−（２−メルカプトエチル）−カルバメート （Ａｌｄｒｉｃｈ、１９ ｍＬ） との混合物を、温室においてＮａＨ （Ａｌｄｒｉｃｈ、４６０ ｍｇ、１９．１５ ｍｍｏｌ） で２０分以内に少しずつ処理した。ガスの発生が停止した後、この混合物を徐々に１２０ ℃に加熱した。この温度において粘性スラリーを２時間攪拌し、次いで放冷した。混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。
【０１５８】
水性層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濃縮すると、固体状残留物が得られた。この残留物をペンタンで洗浄し、ＨＰＬＣ （シリカゲル、ヘキサン中の２５％酢酸エチル） により精製し、次いで過剰のペンタンでＴＨＦから沈殿させると、［２−［６−フルオロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルスルファニル］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが黄緑色として得られた。（収量４７０ ｍｇ、８４％）。
【０１５９】
実施例４０．５−（２−アミノ−エチルスルファニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化５４】
2004517150.tif 000052
【０１６０】
Ｈ２Ｏ （０．０１ ｍＬ） を含有するＣＨ２Ｃｌ２溶液 （ほぼ３ ｍＬ） 中の５０％ＴＦＡ中に０ ℃において、［２−［６−フルオロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルスルファニル］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上記実施例３９から） （３０ ｍｇ） を溶解した。２．５時間攪拌した後、この混合物を酢酸エチル中に注ぎ、水性水酸化アンモニウムで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、黄色固体が得られた。この固体を過剰のペンタンでＴＨＦから沈殿させることによって精製すると、５−（２−アミノ−エチルスルファニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄色固体として得られた。（収量１８ ｍｇ、７８％）。
【０１６１】
実施例４１．５−（２−アミノ−エチルスルファニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン塩酸塩
【化５５】
2004517150.tif 000053
【０１６２】
ＤＭＦ （２．５ ｍＬ） 中の５−（２−アミノ−エチルスルファニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン （上記実施例４０から） （２０ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ） の溶液を、激しく攪拌しながら水性ＨＣｌで処理した。この溶液を凍結乾燥し、残留物をメタノール中に溶解し、濾過し、濃縮した。過剰のペンタンでメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２ （１：３） から沈殿させることによって残留物をさらに精製すると、５−（２−アミノ−エチルスルファニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン塩酸塩が暗黄色固体として得られた。（収量１７ ｍｇ、７６％）。
【０１６３】
実施例４２．５−（２−アミノ−エタンスルフィニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化５６】
2004517150.tif 000054
【０１６４】
ＴＨＦ （ほぼ１５ ｍＬ） 中の［２−［６−フルオロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルスルファニル］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上記実施例３９から） （１５０ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ） の溶液を、ｍＣＰＢＡ （Ａｃｒｏｓ、９５ ｍｇ、０．４２ ｍｍｏｌ、７５％） で０ ℃において処理した。反応混合物を攪拌し、一夜温室に放温した。この混合物を酢酸エチルの中に注ぎ、連続的に水性飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および水性飽和Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残留物をＨＰＬＣ （シリカゲル、ヘキサン中の４０％酢酸エチル） により精製した。
【０１６５】
生ずる中間体を過剰のペンタンでＴＨＦから沈殿させた。次いでＨ２Ｏ （０．５ ｍＬ） を含有するＣＨ２Ｃｌ２溶液 （ほぼ３ ｍＬ） 中の５０％ＴＦＡ中に０ ℃においてこの物質を溶解し、２時間攪拌した。完結すると、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性水酸化アンモニウムで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、オレンジ色固体が得られた。この固体をＴＨＦ中に溶解し、過剰のペンタンで沈殿させると、５−（２−アミノ−エタンスルフィニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンがオレンジ色固体として得られた。（収量７５ ｍｇ、６２％）。
【０１６６】
実施例４３．５−（２−アミノ−エタンスルフィニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン塩酸塩
【化５７】
2004517150.tif 000055
【０１６７】
ＤＭＦ （ほぼ２．５ ｍＬ） 中の５−（２−アミノ−エタンスルフィニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン （上記実施例４２から） （２０ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ） の溶液を、激しく攪拌しながら水性ＨＣｌで処理した。この溶液を凍結乾燥し、残留物をメタノール中に溶解し、濾過し、濃縮した。過剰のペンタンでメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２ （１：３） から沈殿させることによって残留物をさらに精製すると、５−（２−アミノ−エタンスルフィニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン塩酸塩がオレンジ色固体として得られた。（収量１９ ｍｇ、７７％）。
【０１６８】
実施例４４．５−（２−アミノ−エタンスルホニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化５８】
2004517150.tif 000056
【０１６９】
ＴＨＦ （ほぼ１５ ｍＬ） 中の［２−［６−フルオロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルスルファニル］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上記実施例３９から） （３０ ｍｇ） の溶液に、固体状Ｋ２ＣＯ３ （６４ ｍｇ、０．５９ ｍｍｏｌ） を添加した。このスラリーに、温室においてｍＣＰＢＡ （Ａｃｒｏｓ、１３５ ｍｇ、０．５９ ｍｍｏｌ、７５％） を添加した。温室において１５分後、反応混合物をほぼ６０ ℃に加温した。６０ ℃において５．５時間後、この混合物を冷却し、ｍＣＰＢＡの他の部分 （１３０ ｍｇ） を添加した。６０ ℃においてさらに１６時間後、ｍＣＰＢＡの他の部分 （２６０ ｍｇ） およびＫ２ＣＯ３ （６４ ｍｇ）を添加した。反応混合物をさらに９時間攪拌し、ｍＣＰＢＡの最後の部分 （１３５ ｍｇ） を添加した。
【０１７０】
この混合物を再び６０ ℃において一夜攪拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および水性飽和Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残留物をＨＰＬＣ （シリカゲル、トルエン中の２５％酢酸エチル） により精製し、過剰のペンタンでＴＨＦから沈殿させた。そのようにして得られた中間体を乾燥し、Ｈ２Ｏ （０．２ ｍＬ） を含有するＣＨ２Ｃｌ２溶液 （５ ｍＬ） 中の５０％ＴＦＡ中に０ ℃において溶解した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性水酸化アンモニウムで抽出し、次いで５ Ｎ ＮａＯＨで抽出した。有機層のｐＨを濃ＨＣｌで９に調節し、次いで酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物をさらにＴＨＦから過剰のペンタンで沈殿させて精製すると、５−（２−アミノ−エタンスルホニル）−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンがオレンジ赤色固体として得られた。（収量８ ｍｇ、１０％）。
【０１７１】
実施例４５．３，４−ジメチル−２−（１−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル） −ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５９】
2004517150.tif 000057
【０１７２】
乾燥ＴＨＦ （４０ ｍＬ） 中の３，４−ジメチル−２−ホルミル−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （３．１８ ｇ、１４．２ ｍｍｏｌ） （Ｔｉｅｔｚｅ他、前掲） の溶液に、塩化エチルマグネシウム （Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中の０．５ Ｍ溶液、５７ ｍＬ、２８．５ ｍｍｏｌ） を−６５ ℃において滴下し、反応混合物を同一温度において０．５時間攪拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物をさらに２時間攪拌して透明溶液を形成した。５ ℃においてＥｔＯＨ （８ ｍＬ） および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ （２６ ｍＬ） 溶液をゆっくり添加することによって反応をクエンチした。この混合物を酢酸エチルで数回抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、９５：５ヘキサン／酢酸エチル） により精製すると、３，４−ジメチル−２−（１−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル） −ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル黄色油として得られた （収量３．５４ ｇ、１００．０％）。
【０１７３】
実施例４６．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６０】
2004517150.tif 000058
【０１７４】
乾燥ＴＨＦ （１２ ｍＬ） およびトリエチルアミン （Ａｌｄｒｉｃｈ、１２ ｍＬ） 中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−５−フルオロ−４−ヨード−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上記実施例２から） （１ ｇ、２．２２ ｍｍｏｌ）、および３，４−ジメチル−２−（１−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル） −ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上記実施例４５から） （１．３８ ｇ、５．５４ ｍｍｏｌ） の溶液にアルゴンを１０分間泡立てて通入することによって、この溶液を脱気した。
【０１７５】
この時において、ヨウ化銅 （Ｉ） （Ａｌｄｒｉｃｈ、８４．４ ｇ、０．４４ ｍｍｏｌ） および （Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ （Ａｌｄｒｉｃｈ、０．２５ ｇ、０．２２ ｍｍｏｌ） を添加し、反応混合物を温室において一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、８５：１５ヘキサン／酢酸エチル） により精製すると、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルがオレンジ色油として得られた。（収量０．７６ ｇ、５７％）。
【０１７６】
実施例４７．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキソ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６１】
2004517150.tif 000059
【０１７７】
ＣＨ２Ｃｌ２ （２０ ｍＬ） 中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上記実施例４６から） （７．６０ ｇ、１３．３ ｍｍｏｌ） の溶液に、ＭｎＯ２ （Ａｌｄｒｉｃｈ、１．３６ ｇ、１３．３ ｍｍｏｌ） を一度に添加した。反応混合物を温室において２４時間攪拌した。次いで反応混合物をセライト （ＣｅｌｉｔｅＴＭ） に通して濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。一緒にした濾液を真空濃縮すると、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキソ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが褐色固体として得られ、これをそれ以上精製しないで次の工程において使用した。（収量０．７９ ｇ、１００％）。
【０１７８】
実施例４８．５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化６２】
2004517150.tif 000060
【０１７９】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−オキソ−プロプ−１−イニル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上記実施例４７から） （０．７９ ｇ、１．３３ ｍｍｏｌ） とヨウ化ナトリウム （Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５０ ｇ、３．３３ ｍｍｏｌ） との混合物に、ＴＦＡ （Ａｌｄｒｉｃｈ、１５ ｍＬ） を温室においてゆっくり添加した。反応混合物を温室において１．５時間攪拌し、次いで酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。
【０１８０】
分離後、水性層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を酢酸エチルで粉砕し、濾過し、乾燥すると、５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンが褐色固体として得られ、これをそれ以上精製しないで次の工程において使用した。（収量０．４０ ｇ、７１．４％）。
【０１８１】
実施例４９．［２−［６−フルオロ−２−オキソ−３−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルスルファニル］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６３】
2004517150.tif 000061
【０１８２】
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メルカプトエチル）−カルバメート （Ａｌｄｒｉｃｈ、８ ｍＬ） 中の５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （上記実施例４８から） （１．５８ ｍｇ、４．０ ｍｍｏｌ） の懸濁液に、温室においてＮａＨ （Ａｌｄｒｉｃｈ、９５％、０．３ ｇ、１１．８ ｍｍｏｌ） を少しずつ添加した。温室において３０分間攪拌した後、反応混合物を１２０ ℃に３時間加熱した。ブラインおよび酢酸エチルを添加することによって、反応をクエンチした。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、４：１ヘキサン／酢酸エチル） により精製すると、［２−［６−フルオロ−２−オキソ−３−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルスルファニル］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルがオレンジ色油として得られた。（収量６６ ｍｇ、３１％）。
【０１８３】
実施例５０．５−（２−アミノ−エチルスルファニル）−６−フルオロ−３−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オントリフルオロ酢酸塩
【化６４】
2004517150.tif 000062
【０１８４】
ＣＨ２Ｃｌ２ （５ ｍＬ） 中の［２−［６−フルオロ−２−オキソ−３−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルスルファニル］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上記実施例４９から） （６６ ｍｇ、０．１４５ ｍｍｏｌ） の溶液に、０ ℃においてＴＦＡ （Ａｌｄｒｉｃｈ、２．５ ｍＬ） を添加した。この混合物を０ ℃において１時間攪拌した。水性水酸化アンモニウム （４ ｍＬ） および酢酸エチルを添加した。水性相を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を一緒にし、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ （Ｃ−１８、Ｈ２Ｏ中の１％アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ） により精製すると、５−（２−アミノ−エチルスルファニル）−６−フルオロ−３−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オントリフルオロ酢酸塩が黄緑色固体として得られた。（収量２０ ｍｇ、２９．４％）。
【０１８５】
実施例５１．（±）−シス−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール
【化６５】
2004517150.tif 000063
【０１８６】
ＥｔＯＨ （ほぼ７０ ｍＬ） 中の （±）−シス−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（６−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルオキシ）−シラン（後述するように製造した） （２．１５ ｇ、９．９９ ｍｍｏｌ） の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ （Ａｌｄｒｉｃｈ、５００ ｍｇ） を添加した。この混合物をパール （Ｐａｒｒ） 水素化装置で１気圧において２４時間、次いで５０ ｐｓｉにおいてさらに２４時間水素化した。この時間が経過した後、１０％Ｐｄ／Ｃの他の部分 （５００ ｍｇ） を添加し、反応混合物をさらに２４時間水素化した。次いで反応混合物を濾過し、触媒をＴＨＦで洗浄した。
【０１８７】
一緒にした有機層を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、ヘキサン中の０〜１００％のエーテル勾配） により精製すると、（±）−シス−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノールが無色油として得られた。（収量１．８１ ｍｇ、８３％）。出発物質 （±）−シス−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（６−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルオキシ）−シランは、（±）−シス−６−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールの標準的ｔ−ブチル−ジメチルシリル保護により製造した。（±）−シス−６−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールは、Ｆｅｅｙａ Ｄ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８１、４６、３５１２−３５１９に従い製造した。
【０１８８】
実施例５２．（±）−トランス−チオ酢酸−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチル］エステル
【化６６】
2004517150.tif 000064
【０１８９】
乾燥ＴＨＦ （１００ ｍＬ） 中の （±）−シス−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール （上記実施例５１から） （２．６ ｇ、１２．０２ ｍｍｏｌ） およびトリフェニルホスフィン （Ａｌｄｒｉｃｈ、７．９ ｇ、３０．１５ ｍｍｏｌ） の溶液に、０ ℃においてジエチルアゾジカルボキシレート （Ａｌｄｒｉｃｈ、４．８ ｍＬ、３０．４８ ｍｍｏｌ） を滴下した。１５分間攪拌した後、チオ酢酸 （Ａｌｄｒｉｃｈ、２．２ ｍＬ、３０．７８ ｍｍｏｌ） を滴下した。反応混合物をゆっくり温室させ、一夜攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、ヘキサン中の０〜５％のエーテル勾配） により精製すると、（±）−トランス−チオ酢酸−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチル］エステルが淡黄色液体として得られた。（収量２．３６ ｍｇ、７２％）。
【０１９０】
実施例５３．（±）−５−［トランス−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチルスルファニル］−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化６７】
2004517150.tif 000065
メタノール （６０ ｍＬ） 中の （±）−トランス−チオ酢酸−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチル］エステル （上記実施例５２から） （２．４ ｇ、８．７４ ｍｍｏｌ） の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ （１．４５ ｇ、１０．４８ ｍｍｏｌ） を添加し、反応混合物を一夜攪拌した。反応混合物を小さい容積に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、ヘキサン中の０〜７％のエーテル勾配） により精製すると、対応する非保護チオールが淡黄色油として得られた。この中間体に、（Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （上記実施例８から） （１５０ ｍｇ、０．３０ ｍｍｏｌ） 、次いでＮａＨ （１１０ ｍｇ、４．５３ ｍｍｏｌ） を温室において少しずつ添加した。
【０１９１】
水素の発生が停止した後、反応混合物を１２０ ℃に加熱した。この温度において１５分後、ＤＭＦ （０．１ ｍＬ） を添加して溶解を促進し、反応混合物を１２０ ℃においてさらに４５分間攪拌した。完結すると、反応混合物を酢酸エチルおよびＨ２Ｏで希釈した。Ｈ２Ｏ層を酢酸エチル （２×） で抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、ヘキサン中の２５％酢酸エチル） により精製すると、（±）−５−［トランス−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチルスルファニル］−６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄色固体として得られた。（収量７．８ ｍｇ、５％）。
【０１９２】
実施例５４．６−フルオロ−５−（−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチルスルファニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化６８】
2004517150.tif 000066
【０１９３】
（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−チオプロリノール（後述するように製造した） （２．５ ｇ、１１．８０ ｍｍｏｌ） に、（Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （上記実施例８から） （１５０ ｍｇ、０．３０２ ｍｍｏｌ）、次いでＮａＨ （１１０ ｍｇ、４．５３ ｍｍｏｌ） を少しずつ添加した。水素の発生が停止した後、反応混合物を１２０ ℃まで１時間で加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルとＨ２Ｏとの間に分配した。Ｈ２Ｏ層を再び酢酸エチル （２×） で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、ヘキサン中３０％酢酸エチル） により精製し、過剰のペンタンでＴＨＦから沈殿させ、乾燥し、Ｈ２Ｏ （０．２ ｍＬ） を含有するＣＨ２Ｃｌ２溶液 （６ ｍＬ） 中の５０％ＴＦＡ中に０ ℃において溶解した。
【０１９４】
２時間後、この混合物を酢酸エチルと水性１ Ｎ ＮａＯＨとの間に分配した。水性層のｐＨを水性１ Ｎ ＮａＯＨで１４に調節し、水性層を分離し、酢酸エチルでさらに２回抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ （２×） で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をＴＨＦから過剰のペンタンで沈殿させて精製すると、６−フルオロ−５−（−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルスルファニル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄色固体として得られた。（収量４５ ｍｇ、４１％）。
Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−チオプロリノールは、Ｇｉｌｂｅｒｔｓｏｎ Ｓ． Ｒ．； Ｌｏｐｅｚ Ｏ． Ｄ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９７７、１１９、３３９９−３４００に従い製造した。
【０１９５】
実施例５５．（Ｓ）−３−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６９】
2004517150.tif 000067
【０１９６】
乾燥ＴＨＦ （７０ ｍＬ） 中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｒ）−（−）−ピロリジノール （後述するように製造した） およびトリフェニルホスフィン （Ａｌｄｒｉｃｈ、４．６３ ｇ、１７．６４ ｍｍｏｌ） の溶液を、０ ℃においてジエチルアゾジカルボキシレート （３．０７ ｇ、２．８０ ｍＬ、１７．６８ ｍｍｏｌ） で処理した。１０分後、チオ酢酸 （Ａｌｄｒｉｃｈ、１．３４ ｇ、１．２６ ｍＬ、１７．６４ ｍｍｏｌ） を添加し、反応混合物をゆっくり温室させ、一夜攪拌した。反応混合物を小さい容積に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、ヘキサン中の０〜３０％のエーテル勾配） により精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、溶媒を蒸発させ、生ずる残留物をペンタンで処理し、濾過した。
【０１９７】
ペンタン濾液を蒸発させると、必要なチオ酢酸エステル（２．２４ ｇ） が得られ、これを直ちにメタノール中に溶解した。この溶液に、Ｋ２ＣＯ３ （１．５ ｇ、１０．９７ ｍｍｏｌ） を温室において添加し、反応混合物を一夜攪拌した。反応混合物を小さい容積に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、ヘキサン中の０〜２５％の酢酸エチル勾配） により精製すると、（Ｓ）−３−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが淡黄色液体として得られた。（収量１．４ ｇ、３８％）。
出発物質Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｒ）−（−）−ピロリジノールは下記の文献に従い製造した：Ｋｕｃｚｎｉｅｒｚ Ｒ．； Ｇｒａｍｓ Ｆ．； Ｌｅｉｎｅｒｔ Ｈ．； Ｍａｒｚｅｎｅｌｌ Ｋ．； Ｅｎｇｈ Ｒ． Ａ．； ｖｏｎ ｄｅｒ Ｓａａｌ Ｗ．； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８、４１、４９８３−４９９４。
【０１９８】
実施例５６．（Ｓ）−３−［６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルスルファニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７０】
2004517150.tif 000068
【０１９９】
（Ｓ）−３−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上記実施例５５から） （１．３５ ｇ、５．８１ ｍｍｏｌ） と （Ｚ）−５−フルオロ−４−［１−ヨード−３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン （上記実施例８から） （１００ ｍｇ、０．２０ ｍｍｏｌ） との混合物に、ＮａＨ （４８ ｍｇ、２．０１ ｍｍｏｌ） を少しずつ添加した。水素の発生が停止した後、反応混合物を１２０ ℃まで１時間で加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。水層を酢酸エチル （３×） で抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、ヘキサン中２５％酢酸エチル） により精製し、過剰のペンタンでＴＨＦから沈殿させると、（Ｓ）−３−［６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルスルファニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが黄色固体として得られた。（収量５７ ｍｇ、６２％）。
【０２００】
実施例５７．６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（ピロリジン−３−イルスルファニル）］−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
【化７１】
2004517150.tif 000069
【０２０１】
（Ｓ）−３−［６−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−５−イルスルファニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （上記実施例５６から） （５４ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ） を、Ｈ２Ｏ （０．３ ｍＬ） を含有するＣＨ２Ｃｌ２溶液 （６ ｍＬ） 中の５０％ＴＦＡ中に０ ℃において溶解した。２時間後、この混合物を酢酸エチルと水性１ Ｎ ＮａＯＨとの間に分配した。水性層のｐＨを水性１ Ｎ ＮａＯＨで１４に調節した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、一緒にした有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をＴＨＦから過剰のペンタンで沈殿させて精製すると、６−フルオロ−５−［（Ｓ）−（ピロリジン−３−イルスルファニル）］−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オンが黄色固体として得られた。（収量４１ ｍｇ、９７％）。
【０２０２】
実施例５８．抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性を下記において証明する。これらの活性は、本発明の化合物が癌の治療において、特に乳房腫瘍および結腸腫瘍のような充実性腫瘍において有効である。
【０２０３】
ＣＤＫ２フラッシュプレートアッセイ
ＣＤＫ２活性の阻害を決定するために、精製された組換え網膜芽細胞腫 （Ｒｂ） タンパク質を９６ウェルのフラッシュプレート （Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ、マサチューセッツ州ボストン） 上に被覆した。ＲｂはＣＤＫ２によるリン酸化の天然基質である （ＨｅｒｗｉｇおよびＳｔｒａｕｓｓ、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｖｏｌ． ２４６ （１９９７） ｐｐ． ５８１−６０１およびその中の参考文献）。昆虫細胞の抽出物から、組換え活性ヒトサイクリンＥ／ＣＤＫ２複合体を部分的に精製した。Ｒｂ被覆フラッシュプレートに、活性ヒトサイクリンＥ／ＣＤＫ２複合体を３２Ｐ−ＡＴＰおよび被験化合物の希釈物と一緒に添加した。プレートを室温において震蘯させながら２５分間インキュベートし、次いで洗浄し、トップカウント （Ｔｏｐｃｏｕｎｔ） シンチレーションカウンター （Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．、イリノイ州ダウナーズグローブ） で計数した。被験化合物の希釈物を各アッセイにおいて二重反復実験した。Ｒｂリン酸化の阻害％は、ＣＤＫ２活性の測度であり、下記式に従い決定した：
【０２０４】
【数１】
2004517150.tif 000070
【０２０５】
ここで「被験化合物」は二重反復実験の平均計数／分を意味し、「非特異的」はサイクリンＥ／ＣＤＫ２を添加しないときにおける平均計数／分を意味し、そして「合計」は化合物を添加しないときにおける平均計数／分を意味する。
前述のｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を下記表Ｉに記載する。ＩＣ５０値は、記載した試験条件下に放射線標識のプロテインキナーゼ誘導組込みを５０％だけ減少させる被験化合物の濃度である。
下記表Ｉ中の化合物の各々は１０ μＭより少ないか、あるいはそれに等しいＩＣ５０有した。
【０２０６】
【表１】
2004517150.tif 000071
【０２０７】
細胞をベースとするアッセイ（テトラゾリウム色素増殖アッセイ）
ＤｅｎｉｚｏｔおよびＬａｎｇの手法に従うテトラゾリウム色素アッセイにより、増殖を評価した （Ｄｅｎｉｚｏｔ Ｆ． およびＬａｎｇ Ｒ．、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ １９８６、８９、２７１−２７７）。使用した細胞系統はＭＤＡ−ＭＢ４３５、すなわち、乳房癌腫細胞系統およびＲＫＯ、すなわち、結腸癌腫細胞系統であった。
【０２０８】
エストロゲンレセプター陰性上皮乳房癌腫系統 （ＭＤＡ−ＭＢ４３５） は、アメリカン・タイプ・セル・カルチャー・コレクション （Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｅｌｌ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ） （ＡＴＣＣ；マリーランド州ロックビレ） から購入し、ＡＴＣＣが推奨する培地中で増殖させた。これらの細胞の増殖に対する被験化合物の作用を分析するために、細胞を９６ウェルの組織培養プレート中に２０００細胞／ウェルでプレートし、３７ ℃、５％ＣＯ２において一夜インキュベートした。次の日に、被験化合物を１００％ジメチルスルホキシド （ＤＭＳＯ） 中に溶解して、１０ ｍＭの原溶液を調製した。
【０２０９】
各化合物を無菌の培地で１２０ μＭの最終濃度を生ずるために十分な量で１ ｍＭに希釈した。次いで化合物を１．２％のＤＭＳＯを含む培地中で連続希釈した。希釈した化合物の最終体積の１／４を９６ウェルのプレートに移した。被験化合物を二重反復実験においてアッセイした。各ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度が０．３％であるように、ＤＭＳＯを「対照細胞」の行に添加した。細胞を添加しないウェルを「ブランク」とした。インヒビターを添加しないウェルを「無インヒビター対照」とした。プレートをインキュベーターに戻し、被験化合物を添加して５日後、後述するように分析した。
【０２１０】
３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド （チアゾリルブルー；ＭＴＴ） を各ウェルに添加して、最終濃度を１ ｍｇ／ｍＬとした。次いでプレートを３７ ℃において３時間インキュベートした。プレートを１０００ ｒｐｍで５分間遠心した後、ＭＴＴを含有する培地を分離した。次いでＭＴＴを含有する培地を除去し、１００ μＬの１００％ ＥｔＯＨを各ウェルに添加して、生ずるホルマザン代謝物質を溶解した。完全な溶解を保証するために、プレートを室温において１５分間震蘯させた。ミクロリットルプレートリーダー （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ） により波長５７０ ｎｍにおいて６５０ ｎｍの参照を使用して、吸収を読取った。ブランク （細胞なし） ウェルの吸収をすべてのウェルから減じ、次いで各試験二重反復実験物の平均吸収を対照の平均で割った値を１．００から減ずることによって、阻害％を計算した。濃度の対数／阻害％のプロットの線形回帰から、阻害濃度 （ＩＣ５０） を決定した。
【０２１１】
また、結腸癌腫系統ＲＫＯをＡＴＣＣから入手し、前述と同一のプロトコルに従い試験したが、ただし細胞系統ＲＫＯを５００細胞／ウェルでプレートした。
前述のｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を下記表ＩＩおよびＩＩＩに記載する。下記表ＩＩおよびＩＩＩ中の化合物の各々は１０ μＭより少ないか、あるいはそれに等しいＩＣ５０有した。
【０２１２】
【表２】
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【０２１３】
【表３】
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【０２１４】
実施例５９．錠剤処方物
【表４】
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【０２１５】
調製手順：
１． 成分１、２および３を適当なミキサー中の１５分間混合する。
２． 工程１からの粉末混合物を２０％のポビドンＫ３０溶液 （成分４） で造粒する。
３． 工程２からの粒体を５０ ℃において乾燥する。
４． 工程３からの粒体を適当な微粉砕装置に通過させる。
５． 工程４の粒体微粉砕物に成分５を添加し、３分間混合する。
６． 工程５からの粒体を適当なプレスで圧縮する。
【０２１６】
実施例６０．カプセル剤処方物
【表５】
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【０２１７】
調製手順：
１． 成分１、２および３を適当なミキサー中の１５分間混合する。
２． 成分４および５を添加し、３分間混合する。
３． 適当なカプセルに充填する。
【０２１８】
実施例６１．注射溶液／乳濁液の製剤
【表６】
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【０２１９】
調製手順：
１． 成分１を成分２中に溶解する。
２． 成分３、４および５を成分６に添加し、分散するまで混合し、次いで均質化する。
３． 工程１からの溶液を工程２からの混合物に添加し、分散液が半透明となるまで均質化する。
４． ０．２μｍのフィルターを通して濾過し、バイアル中に充填する。
【０２２０】
実施例６２．注射溶液／乳濁液の製剤
【表７】
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【０２２１】
調製手順：
１． 成分１を成分２中に溶解する。
２． 成分３、４および５を成分６に添加し、分散するまで混合し、次いで均質化する。
３． 工程１からの溶液を工程２からの混合物に添加し、分散液が半透明となるまで均質化する。
４． ０．２μｍのフィルターを通して濾過し、バイアル中に充填する。
【０２２２】
特定の好ましい態様を参照することによって本発明を例示したが、当業者は理解するように、本発明の日常的実験および実施を通して変化および変更を行うことができる。こうして、本発明は上記説明により限定されず、添付された特許請求の範囲およびそれらの同等の態様により規定される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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