(57)【要約】本発明は、Ｈ３レセプターアンタゴニスト活性またはヒスタミン−Ｈ１レセプターおよびＨ３レセプターの二重のアンタゴニスト活性を有する、新規な置換イミダゾール化合物、ならびにこのような化合物を調製するための方法を開示する。別の実施形態において、本発明は、このようなイミダゾール類を含有する薬学的組成物、ならびにこれらの組成物を使用して、アレルギー、鼻のうっ血、炎症、または中枢神経系関連疾患などを処置するための方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は、その鏡像異性体、立体異性体、および互変異性体を含み、該化合物が、式Ｉ：
【化１】
2004514709.tif 000063
に示される一般構造を有し：
Ｍは、式ＩＩまたはＩＩＩに示される一般構造を有する部分であり：
【化２】
2004514709.tif 000064
ここで、ｋは０または１であり、ｎは０〜５であり、ｐ＝ｑ＝０、１または２であり、但し、Ｍが式ＩＩＩである場合、Ｒ３は存在せず；
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル；−（ＣＨ２）ｘ−Ａ−（ＣＨ２）ｙ−；および−（ＣＨ２）ｃ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｄ−からなる群から選択される部分であり；ここで、Ａは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、および−ＮＲ７−であり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｘは、２〜８の範囲の整数であり；
ｙは、１〜５の範囲の整数であり；
ｃは、２〜４の範囲の整数であり；そして
ｒは、０、１または２であり；
ｄは、０〜５の範囲の数であり；
ＸおよびＹは、独立して、Ｎ、ＣＨおよびＮ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｚは、Ｎ、ＣＨおよびＮ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々１〜４個であり得、そして独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ポリハロ低級アルキル、ポリハロアルコキシ−ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２またはＣＯＯＲ８からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシルより選択され、但し、ｎおよびｋがともに０の場合、Ｒ３は−ＯＨでもアルコキシでもなく；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ポリハロ低級アルキルまたは−ＯＨからなる群より選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、置換フェニルまたは非置換フェニル；および置換ベンジルまたは非置換ベンジルから選択される、化合物。
【請求項２】
Ｒ４がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、独立してＨ、ハロゲンまたはポリハロ低級アルキルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｍが、以下：
【化３】
2004514709.tif 000065
であり、かつｐおよびｑは、独立して０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｍが以下：
【化４】
2004514709.tif 000066
であり、かつｐ＝ｑ＝１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｈであり；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシであり；そしてＲ３が、Ｈまたは低級アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｖが、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｈであり；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｖが、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
活性成分として請求項１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項１１】
炎症、アレルギー、アレルギー性鼻炎、鼻のうっ血、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答、鼻のうっ血および肥満を処置する際に使用するための、薬学的組成物であって、該組成物が、活性成分として、請求項１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項１２】
薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有する、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
炎症、アレルギー、鼻のうっ血、胃腸管の疾患、心臓血管疾患または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答および肥満を処置する方法であって、該方法は、該処置を必要とする哺乳動物患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１４】
炎症、アレルギー、鼻のうっ血、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答および肥満の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
炎症、アレルギー、鼻のうっ血、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答および肥満を処置するための、薬学的組成物を調製する方法であって、該方法は、請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを、密接に接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１６】
Ｈ３アンタゴニスト活性を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、該化合物は、以下に列挙される構造を有する化合物から選択される、化合物：
【化５】
2004514709.tif 000067
。
【請求項１７】
Ｈ１アンタゴニスト活性およびＨ３アンタゴニスト活性の両方を示す化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、該化合物は、以下に列挙される構造を有する化合物から選択される、化合物：
【化６】
2004514709.tif 000068
2004514709.tif 000069
2004514709.tif 000070
。
【請求項１８】
炎症、アレルギー、鼻のうっ血、胃腸管の疾患、心臓血管障害または中枢神経系の障害、ならびにアレルギー誘導性気道応答および肥満を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、治療有効量の請求項１６または請求項１７に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、価値のある薬理学的特性、特に炎症性疾患およびアレルギー状態に対しての薬理学的特性を有する新規な置換イミダゾール化合物に関する。本発明の化合物は、ヒスタンミンレセプターのアンタゴニストである。いくつかのものは、ヒスタミン−Ｈ３レセプターのアンタゴニストである。いくつかのものは、Ｈ１レセプターおよびＨ３レセプターの両方のアンタゴニストであり、言い換えると、Ｈ１およびＨ３の二重のレセプターアンタゴニストである。本出願に開示される本発明は、仮出願第６０／２３０，０３９号（２０００年９月２０日出願）からの優先権を主張し、そして係属中の仮出願第６０／２３４，０４０号、同第６０／２３４，０３８号、同第６０／２３４，０５３号（全て２０００年９月２０日に出願）に関連する。
【０００２】
（発明の背景）
ヒスタミンレセプターのＨ１、Ｈ２およびＨ３は、十分に同定された形態である。このＨ１レセプターは、従来の抗ヒスタミンにより拮抗される反応を媒介するものである。Ｈ１レセプターは、例えば、ヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚および気管支平滑筋に存在する。周知のＨ１レセプターのアンタゴニストはロラタディン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）であり、これはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙから商品名ＣＬＡＲＩＴＩＮ（登録商標）として市販されている。Ｈ２レセプター媒介反応を通じて、ヒスタミンは哺乳動物において胃酸の分泌を刺激し、そして哺乳動物の心房において孤立性の変時性影響を刺激する。
【０００３】
Ｈ３レセプター部位は交感神経に見出され、これらは交感神経の神経伝達を調節し、そして交感神経系の制御下にある種々の終結器官の反応を弱める。特に、ヒスタミンによるＨ３レセプターの活性化は、抵抗およびキャパシタンスの管に対する非エピネフリンの流出量を減じ、血管拡張を引き起こす。
【０００４】
米国特許第４，７６７，７７８号（Ａｒｒａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．）は、ラット脳におけるＨ３レセプターのアゴニストとして振るまう特定のイミダゾール類を開示する。欧州特許出願第０　４２０　３９６　Ａ２号（Ｓｍｉｔｈ　Ｋｌｉｎｅ　＆　Ｆｒｅｎｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＨｏｗｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ．（Ｂｉｏｏｒｇ．＆　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９９２），Ｖｏｌ．２　Ｎｏ．１，ｐｐ７７−７８）は、アミジン基を有するイミダゾール誘導体をＨ３アゴニストとして記載する。Ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｇｒｏｏｔ　ｅｔ　ａｌ．（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）Ｖｏｌ．２７，ｐｐ．５１１−５１７）は、ヒスタミン−Ｈ３レセプターの強力なアゴニストまたはアンタゴニストとして、ヒスタミンのイソチオ尿素アナログを記載しており、これらのヒスタミンのイソチオ尿素アナログは、上に引用した２つの参考文献のアナログと一部重複する。Ｃｌａｐｈａｍ　ｅｔ　ａｌ．［Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（Ａｂｓｔｒ．Ｂｏｏｋ），Ａ１７に報告されている「Ａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ｔｏ　Ｉｍｐｒｏｖｅ　Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｏ　Ｉｎｃｒｅａｓｅ　Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ　Ｒｅｌｅａｓｅ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｒａｔ」，Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ａｓｓｎ．ｆｏｒ　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌｙ　２５−２８（１９９３）］は、ラットにおける認知を改善し、そしてアセチルコリンの放出をラットにおいてインビボで増加させる、ヒスタミン−Ｈ３レセプターアンタゴニストの能力を記載する。Ｃｌａｐｈａｍ　ｅｔ　ａｌ．［「Ａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ　ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　Ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ　Ｍｅｍｏｒｙ　ａｎｄ　Ｒｅｖｅｒｓａｌ　Ｌｅａｒｎｉｎｇ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｒａｔ」，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｐｐｌ．，１９９３，１１０，Ａｂｓｔｒａｃｔ　６５Ｐ］は、チオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）が、ラットにおける短期記憶および逆転学習を改善し得、そして認知機能の調節においてＨ３レセプターの関与に関係し得ることを示す結果を示す。Ｙｏｋｏｙａｍａ　ｅｔ　ａｌ．［「Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ，ａ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｏｎ　Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ　Ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｍｉｃｅ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９３），Ｖｏｌ．２３４，ｐｐ．１２９−１３３］は、チオペラミドが痙攣の各段階の期間をどのくらい減少させたか、そして電気痙攣の閾値をどのくらい上昇させたのかを報告し、次に、これらおよび他の知見が、中枢のヒスタミン系は、発作の抑制に関与するという仮説を支持することを示唆する。国際特許公開番号ＷＯ　９３０１８１２−Ａ１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ　ＰＬＣ）は、特に認知障害（例えば、アルツハイマー病および加齢に関連する記憶障害）の処置のための、ヒスタミン−Ｈ３アンタゴニストとしてＳ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］イソチオ尿素の使用を記載する。Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ　ｅｔ　ａｌ．．［「Ｎｏｖｅｌ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：Ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ　ｉｎ　ａｎ　Ｈ３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ａｓｓａｙ　ａｎｄ　Ｐｏｔｅｎｃｉｅｓ　ｉｎ　Ｔｗｏ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｈ３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｍｏｄｅｌｓ」，Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ．．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９４），Ｖｏｌ．１１２，１０４３−１０４８］は、多数のイミダゾリルアルキル化合物（このイミダゾリルアルキル基は、グアニジン基、エステル基、アミド基、チオアミド基および尿素基に結合される）を記載し、そしてこれらの化合物をチオペラミドと比較した。Ｌｅｕｒｓ　ｅｔ　ａｌ．．［「Ｔｈｅ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ａ　Ｔａｒｇｅｔ　ｆｏｒ　Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ」，Ｐｒｏｇｒ．Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ．（１９９２），Ｖｏｌ．３９，ｐｐ．１２７−１６５］ならびにＬｉｐｐ　ｅｔ　ａｌ．．［「Ｐｈａｒｍａｃｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」ｉｎ　Ｔｈｅ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＳｃｈｗａｒｔｚおよびＨａａｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ編，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９２），ｐｐ．５７−７２］は、種々の合成Ｈ３レセプターアンタゴニストをレビューし、そしてＬｉｐｐ　ｅｔ　ａｌ．（同書）は、Ｈ３レセプターアンタゴニストにとって必要な構造の要件を提案している。
【０００５】
ＷＯ　９５／１４００７は、以下の式
【０００６】
【化７】
2004514709.tif 000002
のＨ３レセプターアンタゴニストを特許請求の範囲に記載する。ここで、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ１およびＲ２はその明細書中に記載される。この化合物は、種々の障害（特に、アレルギー誘導性応答によって引き起こされるような障害）を処置するために有用であるとして開示される。
【０００７】
ＷＯ　９３／１２０９３は、Ｈ３アンタゴニストとしてイミダゾリルメチルピペラジン類およびイミダゾリルメチルジアゼピン類を開示する。米国特許出願第０８／９６５，７５４号（１９９７年１１月７日に出願）は、Ｈ３レセプターアンタゴニストとしてイミダゾリルアルキル置換複素環化合物を開示する。米国特許出願第０８／９６６，３４４号（１９９７年１１月７日に出願）は、Ｈ３レセプターアンタゴニストとしてフェニルアルキルイミダゾール類を開示する。
【０００８】
ＷＯ　９６／２９３１５（ＰＣＴ／ＦＲ９６／００４３２）は、結合したフェニル部分を含む特定のＮ−イミダゾリルアルキル化合物を開示する。
【０００９】
Ｈ３レセプターアンタゴニストはまた、以下に開示される：Ｈ．Ｓｔａｒｋ　ｅｔ　ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５）３，９５−１０４；Ｈ．Ｓｔａｒｋ　ｅｔ　ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６）３９，１１５７−１１６３；Ｈ．Ｓｔａｒｋ　ｅｔ　ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９８）３３１，２１１−２１８；およびＡ．Ｓａｓｓｅ　ｅｔ　ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍ．，（２０００）８，１１３９−１１４９。
【００１０】
Ｊ．Ｒ．Ｂａｇｌｅｙ　ｅｔ　ａｌ．．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９１），Ｖｏｌ．３４，８２７−８４１もまた参照され、これは、鎮痛剤として有用な、とりわけ以下の式を有するアミン化合物のようなＮ−（イミダゾリルアルキル）置換環式アミン化合物を開示する：
【００１１】
【化８】
2004514709.tif 000003
係属中の米国特許出願第０９／１７３，６４２号（１９９８年、１０月１６日に出願）（Ｒ．Ｗｏｌｉｎ　ｅｔ　ａｌ．）は、Ｈ３アンタゴニスト活性を有するＮ−（イミダゾリルアルキル）置換環式アミン化合物を開示する。
【００１２】
Ａ．Ｈｕｌｓ　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，６（１９９６），２０１３−２０１８は、Ｈ３レセプターアンタゴニストとして、ジフェニルエーテル部分を含有するイミダゾール化合物を開示する。この化合物は、Ｈ１レセプターアンタゴニスト活性を有することがさらに開示される。この刊行物からの例示の化合物は以下：
【００１３】
【化９】
2004514709.tif 000004
ここで、Ｒ１およびＲ２はその明細書中に記載される。
【００１４】
Ａ．Ｂｕｓｃｈａｕｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２（１９８９），１９６３−１９７０は、とりわけ以下の型：
【００１５】
【化１０】
2004514709.tif 000005
のＨ２レセプターアンタゴニストを開示する。ここで、Ａｒ１およびＡｒ２はフェニルおよび／またはピリジルであり得る。ＥＰＯ　４４８，７６５　Ａ１（１９９０年３月３０日に公開）は、以下の型：
【００１６】
【化１１】
2004514709.tif 000006
の神経ペプチド−Ｙアンタゴニストイミダゾールを開示する。ここで、Ａｒ１およびＡｒ２はフェニルおよび／またはピリジルであり得る。
【００１７】
ＷＯ　９８−５８６４６（Ｎｏｖｏ　Ｎｏｒｄｉｓｋ　Ａ／Ｓに譲渡された）は、以下の型：
【００１８】
【化１２】
2004514709.tif 000007
のソマトスタチンＳＳＴＲ４レセプターアンタゴニスト化合物を開示する。ここで、ｍは２〜６であり；ｎは１〜３であり；ｐは１−６であり；Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈあるいは必要に応じてハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ＸはＳ、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＯＰｈまたはＮ（ＣＮ）であり；Ａは、必要に応じて、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換されたアリールであり；そして、ＢおよびＤは、独立して、必要に応じてハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはアリールで置換されたアリールである。
【００１９】
化合物は、文献において、Ｈ１およびＨ２レセプターの両方に対する活性を有する、すなわち、Ｈ１およびＨ２レセプターに対する二重のアンタゴニストであると報告されている。従って、例えば、Ｆ．Ｓｃｈｕｌｚｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ．ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６（１９９８），１７７−１８６は、組み合わせた（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）Ｈ１／Ｈ２レセプターアンタゴニストを報告している。このカテゴリーの他の参考文献としては、Ｆ．Ｓｃｈｕｌｚｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ），３２７（１９９４），４５５−４６２；Ｃ．Ｗｏｌｆ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２９（１９９６），８７−９４；およびＣ．Ｗｏｌｆ　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ．ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６（１９９８），１７７−１８６が挙げられる。Ｈ３アンタゴニストとしての非イミダゾールヒスタミンＨ３リガンド（特に、置換されたベンゾチアゾール誘導体）およびＨ１遮断活性が、Ｋ．Ｗａｌｃｚｙｎｓｋｉ　ｅｔ　ａｌ，ＩＩ　Ｆａｒｍａｃｏ，５４（１９９９），６８４−６９４によって報告されている。
【００２０】
Ｈ１およびＨ３ヒスタミンレセプターの両方のアンタゴニストとして、治療的に有効な化合物を有することは有用である。このように報告されている活性は、２つの異なる化学物質の組み合わせによるものだけであり、これらの化学物質の一方は、Ｈ１レセプターに対する活性を示し、そして他方はＨ３レセプターに対する活性を示す。従って、例えば、米国特許第５，８６９，４７９号（１９９９年２月９日にＳｃｈｅｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに発行）は、アレルギー誘導性気道応答の処置のためのヒスタミン−Ｈ１レセプターアンタゴニストおよびヒスタミン−Ｈ３レセプターアンタゴニストの組み合わせを開示する。
【００２１】
係属中の特許仮出願第６０／２３４，０４０号（２０００年９月２０日に出願）は、Ｈ３アンタゴニスト活性ならびにＨ１およびＨ３の二重のアンタゴニスト活性を有する新規なイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示される化合物は、その一般式において、イミダゾールが中間部分（その中間部分は非環式部分である）を介して２つの環式部分に連結されている。
【００２２】
係属中の特許仮出願第６０／２３４，０３８号（２０００年９月２０日に出願）は、Ｈ３アンタゴニスト活性ならびにＨ１およびＨ３の二重のアンタゴニスト活性を有する新規なイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示され化合物は、その一般式において、イミダゾールが中間部分（その中間部分は全て非環式部分である）を介して三環式部分に連結される。
【００２３】
係属中の特許仮出願第６０／２３４，０５３号（２０００年９月２０日に出願）は、Ｈ３アンタゴニスト活性ならびにＨ１およびＨ３の二重のアンタゴニスト活性を有する新規なイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示される化合物は、その一般式において、イミダゾールが中間部分（その中間部分の少なくとも１つは環式部分である）を介して２つの環式部分に連結される。
【００２４】
新規な置換イミダゾール化合物を有することは、当該分野にとって喜ばしい貢献である。
【００２５】
Ｈ１およびＨ３レセプターの両方に対して二重の活性を示す同一の化学物質を有することは有用である。
【００２６】
Ｈ１およびＨ３レセプターの両方に対する活性を示す新規な置換イミダゾール類を有することは有用である。
【００２７】
本発明は、Ｈ１アンタゴニスト活性およびＨ３アンタゴニスト活性の両方を有する、新規置換イミダゾール化合物を提供することによって、まさにこのようなことに貢献する。
【００２８】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本発明は、Ｈ３アンタゴニスト活性ならびにＨ１およびＨ３の二重アンタゴニスト活性を有する、新規置換イミダゾール化合物を提供する。本発明の化合物は、置換イミダゾールであり、ここで、このイミダゾールは、中間部分を介して２つの環状部分に連結され、上記中間部分のうちの少なくとも１つの部分は、環式部分であり、本発明の化合物は、式Ｉに示される一般構造を有する。
【００２９】
【化１３】
2004514709.tif 000008
（式Ｉ）
Ｍは、式ＩＩまたは式ＩＩＩに示される一般構造を有する部分である。
【００３０】
【化１４】
2004514709.tif 000009
ここで、ｋ＝０または１であり、ｎ＝０〜５であり、ｐ＝ｑ＝０、１または２であり、ただし、Ｍが式ＩＩＩである場合、Ｒ３は、存在しない；
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル；−（ＣＨ２）Ｘ−Ａ−（ＣＨ２）ｙ−；および−（ＣＨ２）ｃ−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｄ−からなる群から選択される部分であり、ここで、Ａは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、および−ＮＲ７−であり；ｍ＝０、１、２または３である；ｘは、２〜８の範囲の全数であり；ｙは、１〜５の範囲の全数であり；ｃは２〜４の範囲の全数であり；
そしてｒ＝０、１または２であり；ｄは、０〜５の範囲の数であり；
ＸおよびＹは、Ｎ、ＣＨ、およびＮ（Ｏ）からなる群から独立して選択され；
Ｚは、Ｎ、ＣＨおよびＮ（Ｏ）からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々１〜４の数であり得、そして水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ポリハロ低級アルキル、ポリハロ低級アルコキシ、−ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＯＯＲ８からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシルから選択され、ただし、ｎおよびｋが共に０である場合、Ｒ３は、−ＯＨでもアルコキシでもなく；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ポリハロ低級アルキル、または−ＯＨからなる群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、置換フェニルまたは非置換フェニルから独立して選択され；そして置換ベンジルまたは非置換ベンジルである。
【００３１】
本明細書中に使用される場合、以下の用語は、所定の意味を有する：
低級アルキル（低級アルコキシのアルキル部分を含む）は、１〜６個の炭素原子（好ましくは、１〜４個の炭素原子）を有する、直線または分枝の、飽和炭化水素を表し；
アリールは、６〜１４個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１つのベンゼン環を有する炭素環式基を表し、全ての利用可能な置換可能芳香族炭素原子が、可能な結合点として意図される。好ましいアリール基としては、１−ナフチル、２ナフチルおよびインダニル、特にフェニルおよび置換フェニルが挙げられる；
シクロアルキルは、必要に応じて置換される、３〜８個の炭素原子（好ましくは、５または６個の炭素原子）を有する飽和炭素環式環を表す。
【００３２】
複素環式は、以下に規定されるヘテロアリール基に加えて、１つの環または２つの融合環からなる炭素環式環構造を遮る少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、および／またはＮ原子を有する、飽和環式有機基および不飽和環式有機基を表し、ここで、各環は、５員環、６員環または７員環であり、そして非局在化したπ電子を欠く二重結合を有しても有していなくてもよく、この環構造は、２〜８個の炭素原子（好ましくは、３〜６個の炭素原子）を有し、例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルもしくは４−ピペリジニル、２−ピペラジニルもしくは３−ピペラジニル、２−モルホリニルもしくは３−モルホリニル、または２−チオモルホリニルもしくは３−チオモルホリニルである。
【００３３】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
【００３４】
ヘテロアリールは、炭素環式環構造を遮る少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子、および／またはＮ原子を有し、かつ芳香族特徴を提供するに十分な数の非局在化π電子を有する環式有機基を表し、この芳香族へテロ環式基は、２〜１４個の炭素原子（好ましくは、４または５個の炭素原子）を有し、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジル、２−フリルもしくは３−フリル、２−チエニルもしくは３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルもしくは５−チアゾリル、２−イミダゾリルもしくは４−イミダゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルもしくは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、または３−ピリダジニルもしくは４−ピリダジニルなどである。好ましいヘテロアリール基は、２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジルであり；このようなヘテロアリール基はまた、必要に応じて置換され得る。
【００３５】
用語「置換」は、他に規定されない限り、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、ハロゲンまたはアリールなどの部分による、化学的に適切な置換をいう。
【００３６】
さらに、用語「アルキル」はまた、化学的に適切な場合、アルキレンおよび関連する部分を含む。従って、例えば、ＧおよびＶに関する上記の規定はまた、例えば、エチレン、ブチレン、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）−などの部分を含み得る。
【００３７】
本発明にはまた、互変異性体、鏡像異性体、および式Ｉの化合物の他の光学異性体、ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物が含まれる。
【００３８】
本発明のさらなる特徴は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と一緒に、式Ｉの化合物（または、その塩、溶媒和物、もしくは異性体）を活性成分として含む薬学的組成物である。
【００３９】
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製する方法、ならびに、例えば、炎症、アレルギー、ＧＩ管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害ならびにアレルギー誘導性気道（例えば、上部気道）応答、うっ血および肥満のような疾患を処置するための方法を提供する。この処置方法は、上記の疾患に罹患する哺乳動物患者（ヒトおよび動物を含む）に式Ｉの化合物の治療有効量または式Ｉの化合物を含む薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００４０】
（発明の詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、上の式Ｉの新規イミダゾール化合物を提供し、ここで、種々の記号がまた定義される。優れたＨ３アンタゴニスト活性を示す本発明の代表的な化合物を、以下に列挙する。
【００４１】
【化１５】
2004514709.tif 000010
Ｈ１活性およびＨ３活性の両方を示す化合物のいくつかの例としては、以下が挙げられる。
【００４２】
【化１６】
2004514709.tif 000011
2004514709.tif 000012
2004514709.tif 000013
本発明の化合物は、塩基性であり、そして有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩形成のための適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。これらの塩は、従来の様式で遊離の塩基形態と十分な量の所望の酸とを接触させて、塩を生成することによって、調製される。遊離の塩基形態は、塩を適切な希塩基水溶液（例えば、希水酸化ナトリウム水溶液、希炭酸カリウム水溶液、希アンモニア水溶液および希重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することによって、再生され得る。遊離の塩基形態は、特定の物理特性（例えば、極性溶媒中での溶解度）がその対応する塩形態といくらか異なるが、これらの塩は、そうでなければ本発明の目的に対してその対応する遊離の塩基形態と等価である。
【００４３】
本発明の化合物上の置換基に依存して、塩基を用いて塩を形成することもまた可能であり得る。従って、例えば、分子中にカルボン酸置換基が存在する場合、塩は、無機塩基ならびに有機塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、水酸化テトラアルキルアンモニウムなど）を用いて形成され得る。
【００４４】
初めに記載したように、本発明は、これらの化合物の互変異性体、鏡像異性体、
および他の立体異性体も含む。従って、当業者が理解するように、特定のイミダゾール化合物が互変異性体形態で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であることが意図される。
【００４５】
本発明の別の実施形態は、上記の置換イミダゾールを作製する方法を開示する。この化合物は、当該分野で周知のいくつかのプロセスによって調製され得る。１つの方法において、イミダゾール部分（単純化の目的のために、本明細書中で「左側成分」と称される）およびジアリール部分（単純化の目的のために、本明細書で「右側成分」と称される）は、別々に調製され得る。左側成分および右側成分は、これらに結合した反応性部分を含み得、これらの反応性部分は、適切な反応条件下で互いに反応するのに適している。従って、例えば、左側成分がカルボキシ末端またはカルボン酸末端を含み得、そして右側成分は、アミン末端を有し得る。適切な反応条件下で、２つの成分は、一緒に反応し得、それによって伸張したアミド鎖を介して連結したジアリールアルキル部分を含むイミダゾールが、得られる。他の置換イミダゾールは、簡単に調製され得る。
【００４６】
反応の種々の段階での化合物の単離は、標準的な技術（例えば、ろ過、溶媒のエパボレーションなど）によって達成され得る。生成物、中間体などの精製もまた、標準的な技術（例えば、再結晶、蒸留、昇華、クロマトグラフィー、再結晶され、そして出発化合物に変換され得る、適切な誘導体への変換など）によって実行され得る。このような技術は、当業者に周知である。
【００４７】
このようにして調製された化合物は、それらの組成および純度について分析され得、そして標準的な分析技術（例えば、元素分析、ＮＭＲ、質量分析法、およびＩＲスペクトルなど）によって特徴づけられ得る。
【００４８】
本発明の化合物は、公知の方法（例えば、Ｅ．Ａ．Ｂｒｏｗｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，（１９８６）Ｖｏｌ．８０，５６９）によって、Ｈ１レセプターおよびＨ３レセプターの両方における活性を決定するために容易に評価され得る。Ｈ３活性は、例えば、モルモット脳膜アッセイおよびモルモットニューロン回腸収縮アッセイ（これらの両方は、米国特許第５，３５２，７０７号に記載される）によって、決定され得る。Ｈ３活性について有用な別のアッセイは、ラットの脳膜を利用し、そしてＷｅｓｔら（「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｗｏ　Ｈ３−Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（１９９０），Ｖｏｌ．３３，６１０−６１３）によって記載される。本発明の化合物のいくつかは、高いＨ１アンタゴニスト活性および高いＨ３アンタゴニスト活性を有することが見出され、このことは、以下の「実施例」の節にさらに考察する。
【００４９】
別の実施形態において、本発明は、上記の本発明のイミダゾールを活性成分として含む薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は、一般的に、薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤、またはキャリア（総称して、本明細書中ではキャリア材料と呼ぶ）をさらに含む。これらのＨ１アンタゴニスト活性およびＨ３アンタゴニスト活性に起因して、このような薬学的組成物は、アレルギー、炎症、鼻腔鬱血、高血圧、緑内障、睡眠障害、胃腸管の運動過剰状態および低運動状態、中枢神経系の低活性および過剰活性、アルツハイマー病、精神分裂病、片頭痛、肥満などの疾患を処置する際に、有用性を有する。
【００５０】
なお別の実施形態において、本発明は、本発明のイミダゾール化合物を活性成分として含む薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、この活性成分は、代表的に、意図された投与形態（すなわち、経口の錠剤、カプセル（固体充填されているか、半固体充填されているか、または液体充填されているかのいずれか）、構成のための粉剤、経口ゲル、エリクシル、分散可能な顆粒、シロップ、懸濁液など）に関して適切に選択され、かつ、従来の薬学的な慣例と一致した適切なキャリア材料と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与に関して、活性な薬物成分は、任意の経口非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリア（例えば、ラクトース、澱粉、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）など）と合わされ得る。さらに、所望されるかまたは必要とされる場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、この混合物中に組み込まれ得る。粉剤および錠剤は、約５〜約９５％の本発明の組成物を含み得る。適切な結合剤としては、澱粉、ゼラチン、天然の糖、トウモロコシ甘味料、天然および合成のゴム（例えば、アラビアゴム）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよび蝋が挙げられる。滑沢剤（例えば、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど）の間では、それらの投薬量形態での使用が言及され得る。崩壊剤としては、澱粉、メチルセルロース、グアールゴムなどが挙げられる。甘味剤および香料剤および保存剤もまた、適切な場合、含まれ得る。上記の用語のいくつか（すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤など）は、以下でより詳細に考察する。
【００５１】
さらに、本発明の組成物は、徐放性形態で処方されて、任意の１つ以上の成分または活性成分の速度制御された放出を提供し得、治療効果（すなわち、抗ヒスタミン活性など）を最適化する。徐放に適した投薬量形態としては、種々の崩壊速度の層を含む層状の錠剤、または活性成分で飽和した制御された放出であり、かつ錠剤形態に形成されたポリマーマトリックス、またはこのような飽和もしくはカプセル化された多孔性ポリマーマトリックスを含むカプセルが挙げられる。
【００５２】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例としては、非経口注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液のための甘味剤および鎮静剤の添加、懸濁液および乳濁液が言及され得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられ得る。
【００５３】
吸入に適したエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素）のような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る。
【００５４】
座剤調製のために、低溶解蝋（例えば、ココアバターのような脂肪酸グリセリドの混合物）を最初に溶解し、そして攪拌または類似した混合によって活性成分をその中で均一に分散させる。次いで、溶解した均一混合物を、好都合な大きさの鋳型に注ぎ、冷却し、それによって固形化させる。
【００５５】
使用の直前に、経口投与または非経口投与のための液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物もまた、含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【００５６】
本発明の組成物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、そしてこの目的に関して当該分野で慣用的であるマトリックスもしくはレザバー型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【００５７】
好ましくは、化合物は、経口投与される。
【００５８】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬量形態である。このような形態において、調製物は、適切な量の活性化合物（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）を含む適切な大きさの単位用量に細別される。
【００５９】
単位用量の調製物中の、本発明の活性組成物の量は、一般的に、特定の適用に従って、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは約１．０ミリグラム〜約９５０ミリグラム、より好ましくは約１．０ミリグラム〜約５００ミリグラム、そして代表的には約１ミリグラム〜約２５０ミリグラムで変化するかまたは調整され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重および処置される状態の重篤度に依存して変化し得る。このような技術は、当業者に周知である。
【００６０】
一般的に、活性成分を含むヒトの経口投薬量形態は、１日に１または２回投与され得る。投与量および投与頻度は、担当医の判断に従って調節される。経口投与に対して一般的に推奨される日投薬量レジメンは、単回投与または分割した投与で、１日に約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲であり得る。
【００６１】
カプセルは、活性成分を含む組成物を保持または含むためにメチルセルロース、ポリビニルアルコール、変性ゼラチンもしくは澱粉から作製される、特別の容器または封入体をいう。堅い殻のカプセルは、代表的に、相対的に高いゲル強度の骨およびブタの皮膚のゼラチンの混合物から作製される。カプセル自体は、少量の色素、不透明剤、可塑剤および保存剤を含み得る。
【００６２】
錠剤は、適切な希釈剤とともに活性成分を含む、圧縮または成型された固体投薬量をいう。錠剤は、混合物もしくは湿潤顆粒化、乾燥顆粒化もしくは圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）によって得られる顆粒の圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）によって調製され得る。
【００６３】
経口ゲルは、親水性半固体マトリックスに分散または可溶化された活性成分をいう。
【００６４】
構成のための粉剤とは、水またはジュースに懸濁され得る、活性成分および適切な希釈剤を含む粉剤ブレンドをいう。
【００６５】
希釈剤は、組成物または投薬量形態の主要な部分を通常構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールのような糖；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモから誘導される澱粉；ならびに微晶性セルロースのようなセルロースが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、総組成物の約１０重量％〜約９０重量％、好ましくは約２５重量％〜約７５重量％、より好ましくは約３０重量％〜約６０重量％、なおより好ましくは約１２重量％〜約６０重量％の範囲にわたり得る。
【００６６】
崩壊剤は、組成物が砕かれて離れること（崩壊すること）および医薬を放出することを補助するための、組成物に添加される材料をいう。適切な崩壊剤としては、澱粉；「冷水可溶性」に改変された澱粉（例えば、カルボキシメチルナトリウム澱粉）；天然および合成のゴム（例えば、イナゴマメ、梧桐ゴム、グアールゴム、トラガカントゴムおよびアガー）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微晶性セルロースおよび架橋微晶性セルロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム）；アルギナート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２重量％〜約１５重量％、より好ましくは約４重量％〜約１０重量％の範囲にわたり得る。
【００６７】
結合剤は、粉剤を一緒に結合もしくは「接着」し、そして顆粒を形成することによってこれらの粉剤を粘着させ、ゆえに、処方物中の「接着剤」として作用する物質をいう。結合剤は、希釈剤または膨張剤中ですでに利用可能である粘着強度を追加する。適切な結合剤としては、糖（例えば、スクロース）；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモから誘導される澱粉；天然のゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海草の誘導物（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニアカルシウム）；セルロース材料（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物（例えば、珪酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２重量％〜約２０重量％、より好ましくは約３重量％〜約１０重量％、なおより好ましくは約３重量％〜約６重量％の範囲にわたり得る。
【００６８】
滑沢剤は、摩擦または磨耗を低下させることによって、圧縮された後に錠剤、顆粒などを型または打ち型から離脱させることを可能にする、投薬量形態に添加される物質をいう。適切な滑沢剤は、ステアリン酸金属（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点の蝋；ならびに水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびｄ，ｌ−ロイシンが挙げられる。滑沢剤は、通常圧縮前のきわめて最後の工程に添加される。なぜなら、これらは、顆粒の表面上に存在し、かつ顆粒表面と錠剤圧縮機の部分との間に存在しなければならないからである。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．２重量％〜約５重量％、好ましくは約０．５重量％〜約２重量％、より好ましくは約０．３重量％〜約１．５重量％の範囲にわたり得る。
【００６９】
グリデント（ｇｌｉｄｅｎｔ）は、固形化を予防し、そして顆粒の流動特性を改善する材料であり、その結果、流動は、円滑かつ均一である。適切なグリデントとしては、二酸化珪素および滑石が挙げられる。組成物中のグリデントの量は、総組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．５重量％〜約２重量％の範囲にわたり得る。
【００７０】
着色剤は、組成物または投薬量形態への着色を提供する賦形剤である。このような賦形剤としては、食品等級の色素および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）上に吸着された食品等級の色素が挙げられ得る。着色剤の量は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％で変化し得る。
【００７１】
バイオアベイラビリティーは、活性な薬物成分または治療部分が、標準またはコントロールと比較した、投与された投薬量形態から全身循環に吸収される、速度および程度をいう。
【００７２】
錠剤を調製するための従来の方法が公知である。このような方法は、直接的な圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）および圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）によって生成される顆粒の圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）などの乾燥方法、または湿潤方法もしくは他の特別な手順によるものが挙げられる。投与のためのほかの形態（例えば、カプセル、座剤など）を作製するための従来の方法もまた、周知である。
【００７３】
本発明の別の実施形態は、疾患（例えば、アレルギー、炎症、鼻腔鬱血、高血圧、緑内障、睡眠障害、胃腸管の運動過剰状態および低運動状態、中枢神経系の低活性および過剰活性、アルツハイマー病、精神分裂病、片頭痛、肥満など）の処置のための上記に開示される薬学的組成物の使用を開示する。この方法は、本発明の薬学的組成物の治療有効量を、このような疾患を有する哺乳動物患者およびこのような処置を必要とする哺乳動物患者に投与する工程を包含する。
【００７４】
当業者は、用語「上部気道」が、呼吸器系の上部（すなわち、鼻、喉、および関連する構造）を意味することを理解する。
【００７５】
本開示（材料および方法の両方）に対する多くの改変、バリエーションおよび変更が実行され得ることは、当業者に明らかである。このような改変、バリエーションおよび変更は、本発明の精神内および範囲内であることが意図される。
【００７６】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するために提供される。これらの実施例は、例示目的のみのためであり；本発明の範囲は、これらの実施例によっていかようにも制限されるとみなされるべきではない。
【００７７】
（実施例）
別段言及しない限り、以下の略記は以下の実施例において記載した意味を有する：
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＢＮ＝１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｄｉｂａｌ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ＝ナトリウムシアノボロヒドリド（ｓｏｄｉｕｍ　ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｐ−ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸
ＴＭＡＤ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド
ＣＳＡ＝ショウノウスルホン酸
ＮａＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシリルアジドナトリウム
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析法
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析法
ｎＭ＝ナノモル濃度
Ｋｉ＝基質／レセプター複合体に対する解離定数
ｐＡ２＝Ｊ．Ｈｅｙ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９５），Ｖｏｌ．２９４，３２９−３３５によって規定されるような−ｌｏｇＥＣ５０
Ｃｉ／ｍｍｏｌ＝キュリー／ｍｍｏｌ（比活性の測定値）
Ｔｒ＝トリフェニルメチル
Ｔｒｉｓ＝Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）アミノメタン
（実施例１．　１−トリチル−４−クロロメチルイミダゾール（２）の調製）
（（ｉ）化合物（１）の調製）
【００７８】
【化１７】
2004514709.tif 000014
市販されている４−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ製）およびトリフェニルメチルクロリドを、文献の手順（Ｋｅｌｌｅｙ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０（５），７２１（１９７７））に従って反応させて、化合物（１）を得た。
【００７９】
（（ｉｉ）化合物（２）の調製）
【００８０】
【化１８】
2004514709.tif 000015
化合物（１）（３．１５ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の、無水トルエン（５０ｍｌ）中の攪拌懸濁物に、０℃で、トリエチルアミン（２．７ｍｌ、１８．３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間攪拌した後、この混合物を、攪拌しながら氷水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、引き続いて溶媒を濃縮して、化合物（２）（ｍｐ８８〜９１℃）を生成した。ＦＡＢＭＳ　ｍ／ｚ　３５９（ＭＨ＋）。
【００８１】
（実施例２．化合物（４）の調製）
【００８２】
【化１９】
2004514709.tif 000016
実施例１からの化合物（２）（０．３５８８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１−［（４−クロロフェニル）−ピリジン−２−イル−メチル］−ピペラジン（３）（０．２８７８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）（米国特許第５，４３２，１７５号に開示される）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．１４ｍｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を濃縮し、そして粗生成物を、１〜２％のメタノール（アンモニアを飽和させた）：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュシリカで精製して、表題化合物（４）を白色泡状物として得た。
【００８３】
（実施例３．化合物（５）の調製）
【００８４】
【化２０】
2004514709.tif 000017
実施例２からの化合物（４）（０．１９１ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を、０．５Ｎ　ＨＣｌ（４０ｍｌ）で処理し、そして０．５時間還流した。この反応混合物をエーテルで数回洗浄し、そして濃縮して、黄色固体とした。この固体をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）に再溶解し、中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を濃縮乾固して、表題化合物（４）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）３６８（ＭＨ＋）。
【００８５】
（実施例４．化合物（７）の調製）
【００８６】
【化２１】
2004514709.tif 000018
実施例２と類似の手順を使用して、１−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン（６）（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製、１．０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を代わりに使用し、続いて実施例３においてと同様に脱トリチル化して、表題化合物（７）を固体として得た。
【００８７】
（実施例５．化合物（１０）の調製）
【００８８】
【化２２】
2004514709.tif 000019
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペラジン塩酸塩（８）（ＷＯ９３／１２０９３に記載されている）（０．２８３５ｇ、１ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）に溶解した。１．０ＮのＫＯＨ／メタノール（１ｍｌ）を添加し、そして室温で０．５時間攪拌した。３，３−ジフェニルプロピオン酸（９）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．２２６ｇ、１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１９２ｇ、１ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１３５ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そして残渣をＨ２Ｏに溶解し、ｐＨを８に調整し、そして水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＫ２ＣＯ３／Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（１０）を得た。
【００８９】
（実施例６．化合物（１１）の調製）
【００９０】
【化２３】
2004514709.tif 000020
実施例５からの化合物（１０）を、実施例１（ｉ）に記載した様式と類似の様式で、トリフェニルメチルクロリドで保護した。次いで、得られた生成物（０．８２７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、次いで、この混合物に、水素化アルミニウムリチウム（０．１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を還流温度で４．５時間攪拌した。冷却後、ジエチルエーテルを添加し、次いで飽和水性硫酸ナトリウムを滴下した。エーテル層を収集した。炭酸カリウムをこの水層に添加し、これを酢酸エチルで抽出した。この有機層を合わせ、炭酸カリウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。０．５％〜２％のメタノール（アンモニアで飽和させた）：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色粉末として得た。次いで、この生成物を、１Ｎ　ＨＣｌ（２５ｍｌ）と共に９５℃で１時間攪拌した。冷却後、この混合物をエチルエーテルで抽出し、そして水層を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、濃縮し、次いでメタノール／エチルエーテルから再結晶して、表題化合物（１１）をＨＣｌ塩として得た。
【００９１】
（実施例７．化合物（１４）の調製）
（（ｉ）化合物（１３）の調製）
【００９２】
【化２４】
2004514709.tif 000021
酸化カルシウム（０．１２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、１−［（４−クロロフェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−ピペラジン（３）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、室温で添加した。４−（３−クロロプロピル）イミダゾール（１２）（Ｇ．Ｊ．Ｄｕｒａｎｔら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８（１０），１４１４−１４２２頁（１９８５）によって報告されるように調製した）（０．３９ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６５℃で５日間加熱した。この反応物を室温に冷却し、そしてエーテルで希釈した。セライトを添加し、そしてこの混合物を濾過した。この濾液を水に注ぎ、そしてエーテルで２回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して、黄褐色の泡状物を得、これをシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ／ＮＨ３）でのクロマトグラフで分離して、化合物（１３）を白色固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）６３８（ＭＨ＋）。
【００９３】
（（ｉｉ）化合物（１４）の調製）
【００９４】
【化２５】
2004514709.tif 000022
実施例７（ｉ）からの化合物（１３）（０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中１Ｎ　ＨＣｌで処理し、そして６０℃で２時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、そして形成された白色固体を濾過によって除去した。この濾液を酢酸エチルで洗浄し、そして水層を濃縮して、表題化合物（１４）のＨＣｌ塩を黄色ガラス状物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）３９６（ＭＨ＋）。
【００９５】
（実施例８．ω−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ブタノール（１９）の調製）
（（ｉ）１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（１６）の調製）
【００９６】
【化２６】
2004514709.tif 000023
市販されている４−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１５）（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．製）（３５．０ｇ、３６４ｍｍｏｌ）を、文献の手順（Ｋｅｌｌｅｙ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０（５），７２１（１９７７））に従って反応させて、所望のトリチル化生成物（１６）を、オフホワイトの固体として得た。ｍｐ．１８６．５〜１９４℃。この生成物をエーテルで粉砕して、ｍｐ１９５〜１９７℃を有するクリーム色の粉末を得た。
【００９７】
（（ｉｉ）．４−［（Ｚ）−４−（フェニルメトキシ）−１−ブテニル］−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１７）の調製）
【００９８】
【化２７】
2004514709.tif 000024
乾燥テトラヒドロフラン（１Ｌ）中で機械的に攪拌したアルデヒド（１６）（１９．６５ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−ベンジルオキシプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３０．０２ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁物を１５℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン中のカリウムｔ−ブトキシドの１．０Ｍの溶液（６１．４ｍＬ；６１．４ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして２時間攪拌した。この反応混合物をセライトを通して濾過し；フィルターケーキをテトラヒドロフラン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し；この濾液および洗浄液を合わせ、エーテル（８００ｍＬ）で希釈し、そして新しいセライトを通して再度濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン−酢酸エチルの勾配（３：１〜２：１）で溶出してシリカゲルでクロマトグラフで分離して、表題化合物（１７）を淡黄色粉末として得た（ｍｐ１０１〜１０４℃）。ＭＳ（ＦＡＢ）４７１（ＭＨ＋）。
【００９９】
（（ｉｉｉ）１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−ブタノール（１８）の調製）
【０１００】
【化２８】
2004514709.tif 000025
無水メタノール（３５０ｍＬ）中のオレフィンエーテル（１７）（１８．２７ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）、１．０Ｍのエーテル性塩酸（３８．３ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持パラジウム触媒の混合物を、４８ｐｓｉで３０分間、Ｐａｒｒ振盪機で水素付加した。次いで、これをセライトで濾過し、そしてフィルターケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、そして高減圧下で乾燥して、表題化合物（１８）をオフホワイトの固体として得た。ＭＰ１１４−１４６℃。
【０１０１】
（（ｉｖ）ω−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ブタナール（１９）の調製）
【０１０２】
【化２９】
2004514709.tif 000026
不活性気体雰囲気を提供するよう装備された乾燥フラスコ中に、乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（２．１８ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、そしてＣＯ２−アセトン浴中で−６０℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（３．６０ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を、５〜１０分間にわたって滴下し、この間、この反応温度を−５５℃〜−６０℃に維持した。これを−６０℃でさらに５分間攪拌し；次いで化合物（１８）（８．６７ｇ、２０．７ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中の溶液を、１５〜２０分間かけて添加し、反応温度を−５５〜−６０℃の範囲に維持した。この混合物の攪拌を−６０℃で１時間続け；次いでニートなトリエチルアミン（１７．６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を、反応温度が−５５〜−６０℃に維持されるような速度で添加した。この反応物をこの温度で５分間攪拌し、冷却浴を除去し、そして室温で１．５時間攪拌し続けた。この反応混合物を水（４×５０ｍＬ）、次いでブライン（７５ｍＬ）で洗浄し；無水硫酸マグネシウムで乾燥し；そして溶媒を減圧下で除去して、粘性の油状物を得た。トリエチルアミン塩酸塩が残留している場合には、この残渣の油状物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、水（１×３０ｍＬ；２×１０ｍｌ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、表題アルデヒド（１９）を粘性の黄色油状物として得、これは、さらなる使用のために十分に純粋であった。ＭＳ（ＦＡＢ）３８１（ＭＨ＋）。
【０１０３】
（実施例９．化合物（２３）の調製）
（（ｉ）化合物（２０）の調製）
【０１０４】
【化３０】
2004514709.tif 000027
１−［（４−クロロフェニル）−ピリジン−２−イル−メチル］−ピペラジン（３）（１．４４ｇ、５ｍｍｏｌ）の、乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）中の溶液を、固体の炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）および７−ブロモヘプタンニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ製）（０．９５ｇ、５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を９０℃で２０時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、そしてトルエン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒層を濃縮して油状物を得、これをフラッシュカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ／ＮＨ３）で精製して、化合物（２０）を黄褐色油状物として得た。
【０１０５】
（（ｉｉ）化合物（２１）の調製）
【０１０６】
【化３１】
2004514709.tif 000028
化合物（２０）を、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒ．１９９６，３２９，８７に記載されるのと類似した様式で反応させて、化合物（２１）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）４０１（ＭＨ＋）。
【０１０７】
（（ｉｉｉ）化合物（２２）の調製）
【０１０８】
【化３２】
2004514709.tif 000029
化合物（２１）（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）、イミダゾール−ブチルアルデヒド（１９）（０．３８ｇ、１ｍｍｏｌ）、および３Åモレキュラーシーブ（０．８ｇ）を室温にてトリフルオロエタノール（１５ｍＬ）中で２時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈから入手）を添加し、そして反応を２０時間攪拌した。その後、この篩を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中５％〜１０％　ＭｅＯＨ／ＮＨ３）にて精製して、化合物（２２）を油として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）７６５（ＭＨ＋）。
【０１０９】
（（ｉｖ）化合物（２３）の調製）
実施例７（ｉｉ）に記載される様式と類似した様式にて、化合物（２２）（０．３４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を脱保護して、表題化合物（２３）のＨＣｌ塩を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）５２３（ＭＨ＋）。
【０１１０】
【化３３】
2004514709.tif 000030
（実施例１０．化合物（２８）の調製）
（（ｉ）化合物（２６）の調製）
【０１１１】
【化３４】
2004514709.tif 000031
トルエン（５０ｍＬ）中の化合物（２４）（Ａｌｄｒｉｃｈから入手）（２．７５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（２５）（Ａｌｄｒｉｃｈから入手）（１．５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（３．０４ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱して還流し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して、その水を共沸除去した。完了したら、この反応を室温まで冷却し、そして１０％　ＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮により琥珀油（３．５７ｇ）を得、これをエーテル（７５ｍＬ）中に溶解し、そしてエーテル（２０ｍＬ）中１ＮのＨＣｌで処理した。白色沈殿が形成した。この沈殿を濾過により収集し、そして減圧下で乾燥させて、化合物（２６）を白色固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）２６８（ＭＨ＋）。
【０１１２】
（（ｉｉ）化合物（２８）の調製）
【０１１３】
【化３５】
2004514709.tif 000032
化合物（２６）（０．６１ｇ、２ｍｍｏｌ）を実施例９（ｉｉｉ）中に記載される様式と類似した様式で反応させて、４−イミダゾールカルボキサルデヒド（２７）（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから入手）を置換した。この生成物を、メタノール中１ＮのＨＣｌとともに６０℃にて２時間攪拌し、その後、濃縮し、そして酢酸エチルで洗浄して、化合物（２８）のＨＣｌ塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）３４８（ＭＨ＋）。
【０１１４】
（実施例１１．化合物（３１）の調製）
（（ｉ）化合物（３０）の調製）
【０１１５】
【化３６】
2004514709.tif 000033
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２９）の塩酸塩（１７０ｇ、１．０２ｍｏｌ）と塩化チオニル（１９０ｍｌ）との攪拌懸濁物を還流下で５時間加熱し、その後濃縮した。その固体残渣をエーテルで粉砕し、濾過して、化合物（３０）を塩酸塩として得た。ＭＳ（ＣＩ）１４９（ＭＨ＋）。
【０１１６】
（（ｉｉ）化合物（３１）の調製）
【０１１７】
【化３７】
2004514709.tif 000034
水（８００ｍｌ）中にある炭酸ナトリウム（２４０ｇ、２．８６ｍｏｌ）の冷却（氷浴中の）懸濁物に、上記工程（ｉ）から得た化合物（３０）の全量を少しずつ添加し、そして１時間攪拌した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３００ｇ、１．３８ｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を室温で一晩攪拌した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して油にし、その油を冷ヘキサン中で結晶化して、化合物（３１）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）２４９（ＭＨ＋），ＭＰ　６２〜６４℃。
【０１１８】
（実施例１２．化合物（３６）の調製）
（（ｉ）化合物（３３）の調製）
【０１１９】
【化３８】
2004514709.tif 000035
約−４０℃の液体アンモニア（３００ｍｌ）中にある［液体アンモニア中の金属ナトリウム（１．５ｇ）から調製した］ソーダアミドの攪拌懸濁物に、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中にある２−（４−クロロベンジル）ピリジン（３２）（Ａｌｄｒｉｃｈから入手）（１０．２ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって滴下して添加した。その後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中にある化合物（３１）（１５ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を攪拌し、１８時間にわたって室温まで加温した。その残渣を水性飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ）で処理し、そしてエーテルで抽出した。その合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを用いて溶出させて精製し、化合物（３３）をシロップとして得た。ＭＳ（ＦＡＢ）４１６（ＭＨ＋）。
【０１２０】
（（ｉｉ）化合物（３４）の調製）
【０１２１】
【化３９】
2004514709.tif 000036
メタノール（６０ｍＬ）および１５％　ＨＣｌ（水性）（６０ｍｌ）中の化合物（３３）（６．５ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の溶液を、還流下で１８時間加熱した。その混合物の濃縮により、化合物（３４）のＨＣｌ塩を得た。ＭＳ（ＣＩ）３１６（ＭＨ＋），ＭＰ　２２０〜２３０℃。
【０１２２】
（（ｉｉｉ）化合物（３５）の調製）
【０１２３】
【化４０】
2004514709.tif 000037
メタノール（２０ｍｌ）中の化合物（３４）（１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、粉砕した水酸化ナトリウム（０．２５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２滴の酢酸を添加し、１，１，１−トリフルオロエタノール（４０ｍＬ）中にある実施例８（ｉｖ）から得た化合物（１９）（０．８９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．１１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。２日間攪拌した後、その混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣を１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、メタノール：酢酸エチル（１：４）を用いて溶出させて精製し、化合物（３５）をシロップとして得た。ＭＳ（ＣＩ）６８０（ＭＨ＋）。
【０１２４】
（（ｉｖ）化合物（３６）の調製）
【０１２５】
【化４１】
2004514709.tif 000038
１５％水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中の化合物（３５）（０．９６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で１時間加熱した。濃縮し、その後濾過し、そしてエーテルで洗浄することにより、化合物（３６）のＨＣｌ塩を得た。ＭＰ　２２５〜２３０℃。
【０１２６】
（実施例１３．化合物（３９）の調製）
（（ｉ）化合物（３８）の調製）
【０１２７】
【化４２】
2004514709.tif 000039
メタノール（１５ｍＬ）中の化合物（３４）（１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、粉砕した水酸化カリウム（０．０８ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、４−イミダゾール−カルボキサルデヒド（３７）（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから入手）（０．８ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１．０ｇ）を添加し、そしてメタノール（１０ｍＬ）中のナトリウムシアノボロヒドリド（０．１４５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。４８時間攪拌した後、反応を濾過し、そして濃縮した。その残渣を０．５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化した。その沈殿物を濾過し、そしてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５：９５のメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させて精製し、表題化合物（３８）を固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）６３８（ＭＨ＋）。
【０１２８】
（（ｉｉ）化合物（３９）の調製）
化合物（３８）を、実施例１２（ｉｖ）に記載される様式と類似した様式で反応させて、化合物（３９）のＨＣｌ塩を得た。ＭＳ（ＣＩ）３９６（ＭＨ＋），ＭＰ　２２０〜２３０℃。
【０１２９】
【化４３】
2004514709.tif 000040
（実施例１４：化合物（４５）の調製）
（（ｉ）化合物（４１）の調製）
【０１３０】
【化４４】
2004514709.tif 000041
１，１，１−トリフルオロエタノール（６０ｍＬ）中のｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン（４０）（Ａｌｄｒｉｃｈから入手）（２．６ｇ、０．０１４ｍｏｌ）および化合物（１９）の攪拌溶液に、３Åモレキュラーシーブ（７ｇ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．８７ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を添加した。室温で２０時間攪拌した後、反応を濾過し、そして濃縮した。その残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮してシロップにした。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、３〜１０％メタノール／酢酸エチルで溶出させてさらに精製し、化合物（４１）をガラスとして得た。ＭＳ（ＦＡＢ）５５１（ＭＨ＋）。
【０１３１】
（（ｉｉ）化合物（４２）の調製）
【０１３２】
【化４５】
2004514709.tif 000042
化合物（４１）を、実施例１２（ｉｖ）に記載される様式と類似した様式で反応させて、化合物（４２）のＨＣｌ塩を得た。ＭＳ（ＣＩ）２０９（ＭＨ＋），ＭＰ　２９０〜３００℃。
【０１３３】
（（ｉｉｉ）化合物（４３）の調製）
【０１３４】
【化４６】
2004514709.tif 000043
約−４０℃の液体アンモニア（１．５Ｌ）中のソーダアミド（１．１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−（４−クロロベンジル）−ピリジン（３２）（Ａｌｄｒｉｃｈから入手）（２０３．５ｇ、１ｍｏｌ）を添加し、その後、ブロモ酢酸エチル（１６８．０ｇ、１ｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌し、そして室温まで加温して、過剰なアンモニアをエバポレートさせた。その残渣を水で処理し、そしてエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を濃縮し、そしてその油残渣を蒸留して、化合物（４３）を褐色油として得た。ＢＰ　１６８〜１８０℃。
【０１３５】
（（ｉｖ）化合物（４４）の調製）
化合物（４３）（９０．５ｇ、０．３１ｍｏｌ）およびエタノール（１．２Ｌ）中の水酸化カリウム溶液（４５ｇ、０．８ｍｏｌ）を、３時間還流した。その残渣を濃縮し、そして２％水性ＨＣｌ（１．６Ｌ）で粉砕して、化合物（４４）を得た。ＭＰ　１７９．５〜１８０．５℃。
【０１３６】
【化４７】
2004514709.tif 000044
（（ｖ）化合物（４５）の調製）：
【０１３７】
【化４８】
2004514709.tif 000045
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）中の化合物（４２）（１．７ｇ，５．１ｍｍｏｌ）の−１０℃の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル−アミン（３．７ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）、化合物（４４）（１．４ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ製）（０．７３ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間室温で攪拌した後、この反応系をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２％ＮａＨＣＯ３、そして水で洗浄した。この有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して油状物とした。（９０：８：０．５）ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：２８％水酸化アンモニウムで溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製することにより、化合物（４５）をガラス状物質として得た。ＭＳ（ＣＩ）４５２（ＭＨ＋）。
【０１３８】
（実施例１５．化合物（４６）の調製）：
【０１３９】
【化４９】
2004514709.tif 000046
化合物（４６）の調製は、Ｎ−Ｙ．Ｓｈｉｈら；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８；２４３−２４８に記載される。
【０１４０】
（実施例１６．　化合物（４７）の調製）：
【０１４１】
【化５０】
2004514709.tif 000047
化合物（４７）の調製は、Ｃｌｉｔｈｅｒｏｗら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９６，８，８３３−８３８に記載され、これを実施例１のようにトリチル化して化合物（４７）を得た。
【０１４２】
（実施例１７．　化合物（５０）の調製）
４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ブチルアミン（４９）（Ｒ．Ｗｏｌｉｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８，２１５７−２１６２）（０．１２５ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を、実施例７（ｉｉ）と同じ様式で脱トリチル化し、そして（Ｊｅｎｓｅｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ　Ｋｉｎｇｄｏｍから）市販のセチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）（４８）（０．４０２ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）と、実施例１４（ｖ）に記載される様式と同様の様式で反応させた。
【０１４３】
【化５１】
2004514709.tif 000048
生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、次いで１Ｍ　ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１．２６ｍＬ）で処理した。粉砕および真空濃縮により、表題化合物（５０）のＨＣｌ塩を黄褐色粉末として得た。ＨＲＭＳ：（ＭＨ＋）５１０．２６２５／５１０．２６３６。
【０１４４】
（実施例１８．　化合物（５２）の調製）
（（ｉ）化合物（５１）の調製）
【０１４５】
【化５２】
2004514709.tif 000049
化合物（１９）（０．４０９ｇ，１．０７６ｍｍｏｌ）および１−［（４−クロロフェニル）−ピリジン−２−イル−メチル］−ピペラジン（３）（０．３１０ｇ，１．０７６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）に溶解させた。メタンスルホン酸（６９．８マイクロリットル、１．０７６ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（０．２５９ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）、および３Åモレキュラーシーブ（０．２６０ｇ）を続けて加え、そして室温で０．５時間攪拌した。次いで、シアノボロ水素化ナトリウムのメタノール（２０ｍｌ）溶液を、シリンジを介して一度に加えた。生じた混合物を３時間室温で攪拌し、この反応系をセライトのパッドを通して濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と１．１Ｍ　ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層を抽出し、そして水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して濾過し、そして濃縮してオフホワイトの半固体とした。この生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９５：５：０．５）で溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーでさらに精製することにより、表題化合物（５１）を淡桃色粉末として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）６５２。
【０１４６】
（（ｉｉ）　化合物（５２）の調製）：
上記実施例２４（ｉ）からの化合物（５１）を、実施例１２（ｉｖ）に記載される様式と同様の様式で脱トリチル化した。その粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９２．５：７．５：０．５）で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにかけることにより、化合物（５２）の遊離塩基形態を得、これを次いで１．０Ｍ　ＨＣｌ／エタノールで処理して、表題化合物（５２）を塩酸塩として得た。
【０１４７】
【化５３】
2004514709.tif 000050
（実施例１９．　ω−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ペンタナール（５６）の調製）：
【０１４８】
【化５４】
2004514709.tif 000051
（（ｉ）（エトキシカルボニルプロパ−１−イル）トリフェニルホスホニウムブロミド（５３）の調製）：
Ｂｒ−Ｐ＋［（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５］Ｐｈ３
トリフェニルホスフィン（２４．６ｇ；０．０９３６ｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸エチル（Ａｌｄｒｉｃｈ製）（１４．４ｍＬ；０．１０１ｍｏｌ）の混合物を、１５〜２０分間かけて室温から１０５℃まで加熱し；次いで加熱を１０５℃で１０分間続けた。この溶液を温めながら放冷させ、冷却器を介してジエチルエーテル（５０ｍＬ）を慎重に加えた。生じたガムを粉砕して白色粉末を得た。エーテルをデカンテーションし、新鮮なジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、そして１０分間粉砕し続けた。この反応混合物をろ過し、そのフィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄し、次いで、濾液と洗浄液とを合わせたものから溶媒を真空下で除去して、油状物と固体の混合物を得た。この混合物を１００℃に加熱し；ジエチルエーテル（２×５５ｍＬ）で慎重に処理し；そして上記の一連の粉砕、濾過、および濃縮を繰り返した。このプロセスから得られた白色固体の２つのバッチを合わせて、トルエン（１５０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、そして収集した固体をトルエンで洗浄し、そして高真空下で乾燥して表題の塩（５３）を得た。ＦＡＢＭＳ　３７７（Ｍ＋）ｍｐ　１７７−１７９℃。
【０１４９】
（（ｉｉ）５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−４−Ｚ−ペンテン酸エチル（５４）の調製）；
【０１５０】
【化５５】
2004514709.tif 000052
窒素雰囲気下、トリフェニルホスホニウム塩（５３）（１４．０ｇ，０．０３０５ｍｏｌ）を、アルデヒド（１６）（９．８１ｇ，０．０２９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）攪拌溶液に加えた。生じた懸濁液を０〜５℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の１Ｍ　カリウムｔ−ブトキシド（３１ｍＬ，０．０３１ｍｏｌ）を、３〜５分間かけて加え、そしてこの混合物を０〜５℃で２０分間攪拌した。セライトをこの反応混合物に加え、短時間攪拌し、濾過し、そしてフィルターケーキをジエチルエーテル、次いでジクロロメタンで洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせたものを、真空下で濃縮した。残渣の油状物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン−酢酸エチルの勾配（３：１→２：１）で溶出することにより、表題化合物（５４）を白色固体として得た。ＦＡＢＭＳ　４３７（ＭＨ＋）ｍｐ　９０−９２．５℃。
【０１５１】
（（ｉｉｉ）．　５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−４−Ｚ−ペンテナール（５５）の調製）：
【０１５２】
【化５６】
2004514709.tif 000053
冷浴中に入れた、エステル化合物（５４）（６７１ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１２ｍＬ）攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈの１．０Ｍトルエン溶液（３．０８ｍＬ，３．０８ｍｍｏｌ）を、反応温度を−５５℃〜−６０℃に維持しながら、約４分間かけて加えた。−５８℃で８〜１０分間攪拌した後、この反応をメタノール（０．４ｍＬ）および水（６ｍＬ）を加えることによりクエンチした。この反応混合物を室温まで昇温させた。形成したゼラチン状の沈殿を、セライトを通して濾過することにより除去した。このフィルターケーキを、ジクロロメタンで洗浄し、そして濾液と洗浄液とを合わせたものを、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この乾燥剤を濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーションすることにより、表題のアルデヒド（５５）を白色粉末として得た。ＦＡＢＭＳ　３９３（ＭＨ＋）；ｍｐ　１１７．５−１２０℃。
【０１５３】
（（ｉｖ）ω−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ペンタナール（５６）の調製）：
【０１５４】
【化５７】
2004514709.tif 000054
不飽和アルデヒド（５．４２ｇ；１３．８ｍｍｏｌ）および５％炭担持パラジウム触媒（０．５０ｇ）の無水メタノール（１３０ｍＬ）中の混合物を、３０分間３０〜３５ｐｓｉにてＰａｒｒ振盪器で水素添加した。この触媒をセライトを通して濾過した。この濾液を減圧下でエバポレーションし、そしてその残渣を高真空下で乾燥して、表題化合物（５６）を、さらなる化学に十分純粋な黄色粘性油状物またはガラス状物質として得た。ＦＡＢＭＳ　３９５（ＭＨ＋）。
【０１５５】
（実施例２０．　ω−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ヘキサナール（５７）の調製）
【０１５６】
【化５８】
2004514709.tif 000055
表題化合物（５７）を、上記の実施例１９に記載される様式と同様の様式で、実施例１９工程（ｉ）からのホスホニウム塩（５３）の代わりに４−カルボエトキシブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製）を用いて調製した。
【０１５７】
実施例１８に記載される様式と同様の様式で、２−［（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−イリデン−メチル］−ピリジン（５８）（Ｊｏｈｎ　Ｊ．Ｐｉｗｉｎｓｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４（１）（１９９１）４５７−４６１に従って調製した）を、（実施例８、１９、または２０からの）適切なアルデヒドと反応させて、以下の化合物を調製した。
【０１５８】
【表１】
2004514709.tif 000056
（実施例２４．　化合物（６１）の調製）：
（（ｉ）化合物（６０）の調製）：
【０１５９】
【化５９】
2004514709.tif 000057
ジフェニル−４−ピペリジノメタノール（５９）（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製）（０．５００，１．８７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタノール（８．１ｍＬ）に溶解し、次いでω−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ペンタナール（５６）（０．６７ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、２分間室温で攪拌した後、トリアセトキシボロ水素化ナトリウム（０．９ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１．５時間攪拌した後、この反応を炭酸水素ナトリウムでクエンチし、そしてＥｔＯＡＣで抽出した。この有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。この生成物を、５％　ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する分取薄層クロマトグラフィーでさらに精製した。
【０１６０】
（（ｉｉ）化合物（６１）の調製）：
上記の実施例２４（ｉ）からのトリチル−Ｎ−保護生成物（６０）を、ジオキサン中の４Ｍ　ＨＣｌで処理し、そして８時間還流させた。この反応系を冷却し、そして溶媒をデカンテーションで除いた。ジエチルエーテルで粉砕し、次いで濾過して、表題化合物（６１）をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＣＩ＋／ＣＨ４）３８５。
【０１６１】
【化６０】
2004514709.tif 000058
（Ｈ１−レセプター結合アッセイのための一般的手順）：使用された手順は、Ｖ．Ｔ．Ｔｒａｎら、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　Ｈ１　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ　ｉｎ　ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｂｒａｉｎ　ｍｅｍｂｒａｎｅｓ　ｗｉｔｈ　［Ｈ−３］ｍｅｐｙｒａｍｉｎｅ」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７５（１９７８）６２９０−６２９４に開示される手順に基づく。
（Ｉ．ヒスタミンＨ１レセプター結合アッセイのための組織調製プロトコル）：
１．組織供給源は、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット脳であった。これらを購入し、薄片に切り取り（ｓｔｒｉｐ）、そして凍結した（Ｒｏｃｋｌ　ａｎｄ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｇｉｌｂｅｒｔｓｖｉｌｌｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａから入手可能）。使用した緩衝液は、氷冷５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ（ｐＨ７．５）であった（このｐＨは、２５℃で決定された）。
【０１６２】
２．これらの脳をベンチトップ（ｂｅｎｃｈｔｏｐ）上のプラスチックラップ上に広げ、そして１０〜１５分間解凍させた。その後、全てのものを氷冷して維持した。
【０１６３】
３．２つの脳をそれぞれ５０ｍｌの丸底遠心分離管に入れ、そして２５ｍｌの緩衝液を加えた。次いでこれらをＰＴ−１０チップを備えたＰｏｌｙｔｒｏｎ（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ製）を用いて設定６で３０秒間粉砕した。
【０１６４】
４．管中の容積を４５ｍｌまでにし、そして混合し、粒状物質を１０００×ｇ（３０００ｒｐｍ，ＳＳ−３４ローター）で１０分間遠心分離して核および分解されていない細胞を除去した。
【０１６５】
５．ペレットを廃棄し、そして上清を１０分間５０，０００×ｇ（２０，０００ｒｐｍ、ＳＳ−３４ローター）で遠心分離した。
【０１６６】
６．高速ペレットを元と同じ容積（４ｍｌ）のＴｒｉｓ緩衝液に再懸濁し、全ての管の内容物をプールし、そしてサンプルをＢＣＡタンパク質アッセイのために取った。この材料を１つの丸底管あたり４５ｍｌずつ等分し、そして再懸濁液を再遠心分離した。タンパク質の収量は、１つの脳あたり約２０ｍｇであり、したがって１つの管につき約４０ｍｇのタンパク質が存在した。
【０１６７】
７．ペレットを−８０℃で凍結させた。
（ＩＩ．Ｈ１ヒスタミンレセプター結合アッセイ）：
材料：９６ウェルのディープウェルポリプロピレンプレート；［３Ｈ］ピリラミン（２０〜３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ（Ｄｕｐｏｎｔ　ＮＥＮ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）製））；１０−５、１０−６、１０−７、１０−８Ｍの凍結溶液として保存された、標準としてのマレイン酸クロルフェニラミン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ）製）。
【０１６８】
１．アッセイのための化合物を個別に１ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯにボルテックスするか、または必要な場合に超音波処理することにより溶解させた。第１の希釈（１００倍）を、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ　７．５）中で室温にて行った。３回または４回続けて１０倍の連続希釈を、１％　ＤＭＳＯ／５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中で行った。薬物溶液およびアッセイプレートをアッセイ設定の間室温に維持した。
【０１６９】
２．試験化合物を４または５種の濃度：１、０．１、０．０１、０．００１、および０．０００１μｇ／ｍｌでアッセイした。２０μｌの薬物溶液を３つのウェルのそれぞれにピペットで入れた。マレイン酸クロルフェニラミン標準を１０−９〜１０−６Ｍでアッセイし、適切な溶液のそれぞれ２０μｌを３連のウェルにピペットでいれた。全ての結合および非特異的結合（１０−６Ｍ　マレイン酸クロルフェラミン）を少なくとも４回測定した。全ての結合について、各ウエルに２０μｌの緩衝液をピペットで入れ、そして非特異的結合については２０μｌの１０−５Ｍ　マレイン酸クロルフェニラミンをピペットで各ウェルに入れた。
【０１７０】
３．［３Ｈ］ピリラミンを氷冷　ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で約２０００倍に（２０〜２５ｎＭの作用濃度まで）希釈し、そして氷上に置いた。
【０１７１】
４．凍結した組織ペレットを２５℃の水浴で解凍し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎでの短時間の粉砕により１．７−２ｍｇ／ｍｌで５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に再懸濁し、そして氷上に置いた。
【０１７２】
５．２０μｌの希釈した［３Ｈ］ピリラミンを各ウェルに加えた。
【０１７３】
６．１５０μｌの組織懸濁液を各ウェルに加えた。
【０１７４】
７．プレートの上部を覆い、そして２５℃の振盪（約６０振動／分）水浴中に３０分間置いた。
【０１７５】
８．サンプルをＴｏｍｔｅｃ　Ｍａｃｈ　２ハーベスター（Ｔｏｍｔｅｃ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｏｒａｎｇｅ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔから入手可能）で、０．３％ポリエチレンイミンに予め浸漬したＧＦ／Ｂフィルターマット（Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ製）を通して濾過した。各サンプルを氷冷５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で３回洗浄し、Ｔｏｍｔｅｃで２０秒間乾燥し、そしてペーパータオル上で高周波レンジ中で３〜４分間乾燥した。このフィルターをＭＥＬＴＩＬＥＸブランドワックスシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（Ｗａｌｌａｃ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）で含浸し、そしてＢｅｔａｐｌａｔｅシンチレーション計数管（Ｗａｌｌａｃ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）で計数した。
【０１７６】
９．特異的結合を全結合と非特異的結合との差として決定した。インヒビターまたは標準の存在下での阻害パーセントを次式：
［１−（サンプルの結合−非特異的結合）／特異的結合］×１００
を使用して決定した。１μｇ／ｍｌで５０％より多く阻害する化合物について、ＩＣ５０値を近成濃度から補間した。この値を、化合物の式量を使用してｎＭ値に変換し、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）［Ｙ−Ｃ．ＣｈｅｎｇおよびＷ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ，「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｓｔａｎｔ　（Ｋｉ）　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｗｈｉｃｈ　ｃａｕｓｅｓ　５０　ｐｅｒ　ｃｅｎｔ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　（ＩＣ５０）　ｏｆ　ａｎ　ｅｎｚｙｍａｔｉｃ　ｒｅａｃｔｉｏｎ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（１９７３）３０９９−３１０８］を使用してＫｉ値を計算した。Ｋｉ値が低いほど結合親和性が高いことを示す。
【０１７７】
（Ｈ３−レセプター結合アッセイのための一般的手順）
この実験におけるＨ３レセプターの供給源は、モルモットの脳であった。これらの動物は４００〜６００ｇの体重であった。脳組織を５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ溶液（ｐＨ７．５）で均質化した。均質化緩衝液中の組織の最終濃度は１０％ｗ／ｖであった。ホモジネートを、組織の凝集物および屑を除去するために１，０００×ｇで１０分間遠心分離した。次いで、生じた上清を、膜を沈殿させるために５０，０００×ｇで２０分間遠心分離し、この膜を次に均質化緩衝液で３回洗浄した（それぞれ５０，０００×ｇ、２０分間）。これらの膜を凍結し、そして−７０℃で必要になるまで保存した。
【０１７８】
試験される全ての化合物をＤＭＳＯに溶解し、次いで結合緩衝液（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５）中に、最終濃度が２μｇ／ｍｌになるように０．１％ＤＭＳＯで希釈した。次いで、膜を反応管に加えた（４００μｇのタンパク質）。反応を３ｎＭの［３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８　Ｃｉ／ｍｍｏｌ）または３ｎＭ［３Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添加により開始し、そして３０℃におけるインキュベーション下で３０分間続けた。結合したリガンドを、結合していないリガンドから濾過により分離し、そして膜に結合した放射性リガンドの量を液体シンチレーションスペクトルにより定量した。全てのインキュベーションを２連で行い、そして標準誤差は常に１０％未満であった。レセプターへの放射性リガンドの特異的結合の７０％より多くを阻害する化合物を、連続希釈してＫｉ（ｎＭ）を決定した。結果を、示された化合物のＨＣｌ塩について表１に示す。
【０１７９】
【表２】
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これらの試験結果および「発明の背景」の節における参考文献に記載されるこの化合物についての背景知識から、本発明の化合物が、炎症、アレルギー、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、中枢神経系の障害、および以前に言及された同様の疾患の処置において有用性を有することが、当業者に明らかである。
【国際公開パンフレット】
2004514709.tif 000071
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2004514709.tif 000131
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004514709.tif 000132
【国際調査報告】
2004514709.tif 000133
2004514709.tif 000134
2004514709.tif 000135
2004514709.tif 000136
2004514709.tif 000137
2004514709.tif 000138
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