(57)【要約】Ｌ−カルニチンおよびアルカノイルＬ−カルニチンと、タウリンクロリド（２−アミノエタン−スルホニッククロリド）との非吸湿性塩、および、Ｌ−カルニチンおよびアルカノイルＬ−カルニチンとグリシンクロリドとの非吸湿性塩の両方が記載され、これらは経口投与に好適な固形組成物の調製のために好ましい。該塩を含有する固形組成物についても記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の、Ｌ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチンとタウリンクロリドとの塩：
【化１】
2004513107.tif 000010
（式中、Ｒは水素または２から５の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖低級アルカノイルである）。
【請求項２】
下記式（ＩＩ）の、Ｌ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチンとグリシンクロリドとの塩：
【化２】
2004513107.tif 000011
（式中、Ｒは水素または２から５の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖低級アルカノイルである）。
【請求項３】
Ｒがアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルまたはイソバレリルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の塩。
【請求項４】
請求項１、２または３において定義される一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を活性成分として含有する組成物。
【請求項５】
さらに薬学上許容される賦形剤および活性成分から選択される１または複数の物質を含有する請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
錠剤、咀嚼錠、カプセル、顆粒または散剤の形態の請求項４または５に記載の組成物。
【請求項７】
分子内塩として表されたＬ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチンを５０−２０００ｍｇ、好ましくは１００−１０００ｍｇ含有する、式（Ｉ）または（ＩＩ）のＬ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチンの塩を活性成分として含有する、単位用量形態である請求項４−６に記載の組成物。
【請求項８】
食品サプリメントまたは食餌産物としてのヒト用の請求項４−７に記載の組成物。
【請求項９】
動物飼料サプリメントとしての獣用の請求項８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本明細書において記載する発明は、非吸湿性であって安定であることを特徴とする、Ｌ−カルニチンおよびアルカノイルＬ−カルニチンの生理的に許容される塩に関する。該塩は、経口投与に好適な固形組成物の調製に好ましい。本発明はまた、それを含有する医薬および食事または栄養組成物にも関する。
【０００２】
カルニチンとそのアルカノイル誘導体には、様々な治療用途があることが周知である。例えば、Ｌ−カルニチンは、急性および慢性の心筋虚血、狭心症、心不全および心臓不整脈の治療のために心血管分野において使用されている。
【０００３】
神経学分野においては、Ｌ−カルニチンは、筋無力症および筋肉の痙攣の発生に抗するための定期的な血液透析処置において尿毒症の患者に投与される。
【０００４】
その他の治療上の用途には、正常なＨＤＬ／ＬＤＬ＋ＶＬＤＬ比の回復および総腸管外栄養分に関するものがある。
【０００５】
既知のＬ−カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体の塩は、いわゆる「分子内塩」と、同じ治療または栄養活性を示すことも周知であり、それゆえそのような塩は「生理的に許容される」、即ち、有毒なまたは望ましくない副作用を示さない限り、Ｌ−カルニチンなどの代わりに用いることができる。
【０００６】
実際は、Ｌ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチンの分子内塩か真の塩かの選択は、今日までもっぱらどちらの化合物がより簡単にあるいは安く入手可能であるかに依存しており、治療または栄養活性を考慮するよりもむしろ医薬上の技術を考慮してなされてきた。
【０００７】
本明細書に記載する本発明の目的は、Ｌ−カルニチンおよび低級アルカノイルＬ−カルニチンの安定な非吸湿性の塩を提供することであり、それらはさらに対応する分子内塩に比べて高い治療上および／または栄養上の価値を示す。
【０００８】
したがって、本明細書に記載する本発明による塩の有用性は、その非吸湿性および対応する分子内塩と比べての高い安定性にあるだけでなく、その陰イオン部分が該塩全体としての治療上および／または栄養上の価値に寄与するという事実にもあり、それゆえそのような価値は、該塩の「カルニチン」部分のみによって決まるわけではないのである。
【０００９】
これらの塩は非吸湿性であるので、特に固形経口投与形態の調製を考えると、加工処理がより簡単である。
【００１０】
医薬技術分野の当業者に周知のように、吸湿性産物の加工処理には、貯蔵および加工処理の両方のために、湿度制御室の使用が必要となる。
【００１１】
さらに、最終産物は、湿気に起因する不都合を回避するために密封したブリスターパック中に包装しなければならない。
【００１２】
これは、原料の貯蔵コストが高くなり、加工処理および包装のためのコストが高くなることを意味する。
【００１３】
先進国の人々の間では、食品サプリメントまたは「栄養補助食品」の、（アマまたはプロ）スポーツマンや健康状態の良好な人々による使用が増加している。
【００１４】
スポーツマンはＬ−カルニチンまたはカルニチンを含有する食品サプリメントを、それが脂肪酸の酸化に役立ち、大量のエネルギーを骨格筋に利用可能とするという理由で使用しており、それによって運動能力が増強され、スポーツマンの筋肉中の乳酸の蓄積が少なくなる。
【００１５】
健康状態の良好な人々はそれらの食品サプリメントを健康食品として使用する。即ち、血清脂肪レベルの減少および様々なコレステロール画分の間の正常な比の回復の目的で、脂質代謝障害に関する疾患を予防するために使用するのである。
【００１６】
非倫理的な目的で販売されているＬ−カルニチンおよびその誘導体の量は、倫理的な目的で販売されている量の２倍であると見積もられている。
【００１７】
健康食品または栄養補助食品の米国の市場はおよそ２５００億ドルに達し、ヨーロッパの市場について評価される値はおよそ５０００億ドルである（Ｆｏｏｄ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｎｅｗｓ， １９９４， ”Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ” Ｍａｒｋｅｔ ｓａｉｄ ｔｏ ｂｅ ａ ｖａｓｔ ｏｎｅ， Ｍａｒｃｈ， Ｖｏｌ．２ Ｎｏ．２５； Ｋｉｎｇ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ．， １９９３， ”Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ” Ｆｏｏｄｓ， Ｄｒｉｎｋ ｉｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｍａｒｋｅｔ， Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｉｎｋ Ｄａｉｌｙ， Ａｐｒｉｌ， Ｖｏｌ．３， Ｎｏ． ５０３）。
【００１８】
数多くのＬ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチンの非吸湿性塩が知られている。
【００１９】
例えば、１９９０年１２月２１日出願のヨーロッパ特許第０４３４０８０号（Ｌｏｎｚａ）は、Ｌ−カルニチンとＬ（＋）−酒石酸との非吸湿性塩の固形経口投与形態の調製のための使用について記載している（塩はすでに、ＭｕｌｌｅｒおよびＳｔｒａｃｋによって、Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ’ｓ Ｚ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ３５３， ６１８−６２２， Ａｐｒｉｌ １９７２ において記載されている）。
【００２０】
しかしこの塩は、例えば、長期間の保存後、トリメチルアミンの放出といった多くの欠点を示す。トリメチルアミンは、このアミンに特有の魚のような臭気による不快な臭いをもたらす。
【００２１】
さらに、Ｌ−（＋）−酒石酸は、例えばアセチルＬ−カルニチンといったアルカノイルＬ−カルニチンとの非吸湿性の塩をもたらすことができない。
【００２２】
また、酒石酸陰イオンは単独ではカルニチンの治療上および／または栄養上の価値を上昇させることができないことにも注意するべきである。
【００２３】
米国特許第４６０２０３９号（Ｓｉｇｍａ Ｔａｕ）には、Ｌ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチンのフマル酸塩が記載されている。
【００２４】
Ｌ−カルニチンのフマル酸塩は高度に非吸湿性であり、相対湿度が高い環境においてもＬ−カルニチンの酒石酸塩よりも耐性があるが、この性質はアルカノイルラジカルの重量が増加するにつれて減少するようである。
【００２５】
ＷＯ９８／４３９４５号には、Ｌ−カルニチンおよびアルカノイルＬ−カルニチンと２アミノエタンスルホン酸（タウリン）との非吸湿性塩を含有する経口投与に好適な固形組成物が記載されている。
【００２６】
ＷＯ９８／４５２５０号には、Ｌ−カルニチンおよびアルカノイルＬ−カルニチンマグネシウム酒石酸塩を含有する経口投与に好適な固形組成物が記載されている。
【００２７】
ＷＯ９８／４４９１８号には、アルカノイルＬ−カルニチンマグネシウムクエン酸塩を含有する経口投与に好適な固形組成物が記載されている。
【００２８】
ＷＯ９８／４７８５７号には、Ｌ−カルニチンコリン酒石酸塩またはアルカノイルＬ−カルニチンコリン酒石酸塩を含有する経口投与に好適な固形組成物が記載されている。
【００２９】
ＷＯ９８／４９１３４号には、Ｌ−カルニチンおよびアルカノイルＬ−カルニチンマグネシウムフマル酸塩を含有する経口投与に好適な固形組成物が記載されている。
【００３０】
それゆえ本明細書において記載する本発明の上記目的は、アニオン部分が塩の治療上および／または栄養上の価値に寄与する、Ｌ−カルニチンおよび低級アルカノイルＬ−カルニチンの両方の、新規な医薬上許容される非吸湿性の安定な塩を作ることである。
【００３１】
それゆえ本明細書において記載する本発明の目的は、下記の一般式（Ｉ）の、Ｌ−カルニチンとタウリンクロリド（２−アミノ−エタン−スルホン酸のクロリド塩）との塩である。
【化３】
2004513107.tif 000002
（式中、Ｒは水素あるいは２から５の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖低級アルカノイルである）。
【００３２】
Ｒがアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびイソバレリルからなる群から選択される塩が好ましい。
【００３３】
上記のように、本出願人の名において出願された国際特許出願ＷＯ９８／４３９４５号には、２−アミノエタンスルホン酸とカルニチンとの非吸湿性塩を含有する経口投与に好適な固形組成物が記載されているが、本明細書において記載する本発明の塩は、２−アミノエタンスルホン酸のクロリド塩とカルニチンとの塩である。
【００３４】
ＷＯ９８／４３９４５号を考慮すれば当業者は、ＷＯ９８／４３９４５号に記載されている塩と同程度の吸湿性を有する２−アミノ−エタン−スルホン酸のクロリド塩とカルニチンとの塩を得ることを予測できるであろう。
【００３５】
ＷＯ９８／４３９４５号に記載の塩と比較して、本明細書において記載する本発明による塩の吸湿性が予期せず低かったことにより、本発明による塩は上述の目的のために好適な固形経口組成物の調製のために特に有用なものとなる。
【００３６】
本明細書において記載する本発明のさらなる目的は、下記の一般式（ＩＩ）の、Ｌ−カルニチンとグリシンクロリドとの塩である。
【化４】
2004513107.tif 000003
（式中、Ｒは水素あるいは２から５の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖低級アルカノイルである）。Ｒがアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびイソバレリルからなる群から選択される塩が好ましい。
【００３７】
タウリンは体内でもっとも豊富なアミノ酸の１つであり、中枢神経系および骨格筋に見られ、さらに脳および心臓に集中している。タウリンは既知のものだが現在では哺乳動物の成長と発達において必須な栄養分であることが知られている；実際、タウリンは母乳中に存在し、特に小脳および網膜の発達のために重要である。タウリンはまた、非常に重要な代謝機能を有する：胆汁において、胆汁酸がタウリンに結合してそれぞれグリココール酸およびタウロコール酸を形成する。
【００３８】
胆汁酸の塩は、溶液の表面張力を低下させるという重要な性質を有する。このためこれらの塩は非常によい乳化剤であり、腸における脂質の吸収と消化において重要な機能を果たしている。
【００３９】
これらの重要な代謝および栄養特性は、タウリンが、Ｌ−カルニチンと結合したとき、Ｌ−カルニチンによって果たされる機能に対して補足的な機能を果たすということを意味する。実際、脂肪酸の乳化および消化を促進することにより、タウリンは、Ｌ−カルニチンによってその後にもたらされる代謝活性、すなわちエネルギー産生のための脂肪酸の酸化を補足する。
【００４０】
グリシンはヒトの食物および家畜やペットの餌の両方において食品サプリメントとして広範に用いられている重要なアミノ酸である。したがって、カルニチンとグリシンとの非吸湿性の塩は、すでに述べたように、陰イオン部分（グリシン）が治療上および／または栄養上の価値に寄与しているという点において、対応する分子内塩と比較して増強した治療上および／または栄養上の価値を示す。治療上および／または栄養上の価値はそれゆえ塩の「カルニチン」部分のみによって決定されるものではない。
【００４１】
本明細書に記載した本発明の非吸湿性塩は生理状態、すなわち良好な健康状態にある対象および、子供と大人に観察される吸収不全症候群の両方においてヒトまたは動物の食物において有用なものである。
【００４２】
本明細書に記載した本発明のＬ−カルニチンおよび低級アルカノイルＬ−カルニチンの塩は、非吸湿性であり、加工処理が容易であり、そして貯蔵時においても非常に安定である。
【００４３】
以下に本発明による非吸湿性塩の調製の実施例を示す。
【００４４】
実施例１
アセチルＬ−カルニチンとタウリンクロリドとの塩（ＳＴ１８０５）の調製方法
【化５】
2004513107.tif 000004
【００４５】
タウリン２．５ｇ（０．０２ｍｏｌ）とアセチルＬ−カルニチンクロリド４．７８ｇ（０．０２ｍｏｌ）を極少量の水に溶解し、４０℃で減圧濃縮した。こうして得た残渣をアセトンで抽出し、撹拌しながら一晩放置し、そしてろ過および乾燥させた。
【００４６】
非吸湿性の白色結晶固体７．１ｇを得た。
収率：７６％
ＤＳＣ＝分解により１８６℃
固相１３ＣにおけるＮＭＲ
ｐｐｍ６７．０（ＣＨ−Ｏ）；６３．６（Ｎ＋−ＣＨ２−ＣＨ）、５４．１（（ＣＨ３）３Ｎ＋）；４６．６（Ｎ＋ＣＨ２−ＣＨ２）；３６．４（ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ２Ｓ）；２１．９（ＣＨ３）
ＮＭＲ：Ｄ２Ｏ　Ｈδ　５．６−５．５（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ−）；３．８−３．６（２Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ２）；３．４−３．３（２Ｈ，ｔ，Ｈ２Ｎ−ＣＨ２）；３．２−３．１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２−ＳＯ３−）；３（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３−Ｎ）；２．８−２．７（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２−ＣＯＯＨ）；２（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３）。
【００４７】
実施例２
プロピオニルＬ−カルニチンとタウリンクロリドとの塩（ＳＴ１８０６）の調製方法
【化６】
2004513107.tif 000005
【００４８】
タウリン２．５ｇ（０．０２ｍｏｌ）とプロピオニルＬ−カルニチンクロリド５．１ｇ（０．０２ｍｏｌ）を極少量の水に溶解し、４０℃で減圧濃縮した。こうして得た残渣をアセトンで抽出し、撹拌しながら一晩放置し、そしてろ過および乾燥させた。
【００４９】
非吸湿性の白色結晶固体７．２ｇを得た。
収率：９８％
ＤＳＣ　分解により１７５℃
固相１３ＣにおけるＮＭＲ
ｐｐｍ６９．５（ＣＨ−Ｏ）；６６．４（Ｎ＋−ＣＨ２−ＣＨ）、５３．９（（ＣＨ３）３）；４６．５（Ｎ＋ＣＨ２−ＣＨ２）；３６．１（ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ２Ｓ）；２９．６（ＯＣＯＣＨ２）；１０．４（ＣＨ３）
ＮＭＲ：Ｄ２Ｏ　Ｈδ　５．６−５．５（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ−）；３．８−３．６（２Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ２）；３．４−３．３（２Ｈ，ｔ，Ｈ２Ｎ−ＣＨ２）；３．２−３．１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２−ＳＯ３−）；３．１（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３−Ｎ）；２．７−２．６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＯＯＨ）；２．４−２．３（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２ＣＨ３）；１−０．９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ２−ＣＨ３）。
【００５０】
実施例３
アセチルＬ−カルニチンとグリシンクロリドとの塩（ＳＴ１８０３）の調製方法
【化７】
2004513107.tif 000006
グリシン塩酸塩２．２ｇ（吸湿性産物）（０．０２ｍｏｌ）とアセチルＬ−カルニチン分子内塩（吸湿性産物）４．０６ｇ（０．０２ｍｏｌ）を５０ｍｌの水に溶解し、減圧濃縮した。
【００５１】
残渣をアセトンで抽出し、撹拌しながら一晩放置し、そしてろ過した。
【００５２】
ろ液を３０℃で減圧乾燥した。
グリシン塩酸塩アセチルＬ−カルニチン塩６．１ｇを、非吸湿性の白色結晶固体の形態で得た。
収率：９５％
ＤＳＣ＝分解により１７７℃
固相１３ＣにおけるＮＭＲ
ｐｐｍ６７．０（ＣＨ−Ｏ）；６３．８（Ｎ＋−ＣＨ２）、５４．５（（ＣＨ３）３）Ｎ＋）；４２．６（Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ）；３６．３（ＣＨ２ＣＯ）；２７．１（ＣＨ３）
ＮＭＲ：Ｄ２Ｏ　Ｈδ　５．６−５．５（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ−）；３．７−３．５（２Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ２）；３．５（２Ｈ，ｓ，Ｈ２Ｎ−ＣＨ２）；３．１（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３−Ｎ）；２．６−２．４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＯＯＨ）；２（３Ｈ，ｓ，ＣＯ−ＣＨ３）。
【００５３】
実施例４
プロピオニルＬ−カルニチンとグリシンクロリドとの塩（ＳＴ１８０４）の調製方法
【化８】
2004513107.tif 000007
グリシン塩酸塩（吸湿性産物）２．２ｇ（０．０２ｍｏｌ）とプロピオニルＬ−カルニチン分子内塩（吸湿性産物）４．３５ｇ（０．０２ｍｏｌ）を極少量の水に溶解し、減圧濃縮した。こうして得た残渣をアセトンで抽出し、撹拌しながら一晩放置し、そしてろ過および乾燥させた。
【００５４】
非吸湿性の白色結晶固体６．２ｇを得た。
収率：９４％
ＤＳＣ＝１６３℃
固相１３ＣにおけるＮＭＲ
ｐｐｍ６９．５（ＣＨ−Ｏ）；６６．４（Ｎ＋−ＣＨ２）、５３．８（（ＣＨ３）３）Ｎ＋）；４３．１（Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ）；３５．１（ＣＨ２ＣＯ）；２９．６（ＯＣＯＣＨ２）；１３．３（ＣＨ３）
ＮＭＲ：Ｄ２Ｏ　Ｈδ＝５．６−５．５（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ−）；３．７−３．５（２Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ２）；３．５（２Ｈ，ｓ，Ｈ２Ｎ−ＣＨ２）；３．１（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）３−Ｎ−）；２．７−２．６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＯＯＨ）；２．４−２．３（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２−ＣＨ３）；１−０．９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）。
【００５５】
上記の実施例における化合物は非吸湿性であって高度に安定である。
【００５６】
本明細書に記載する本発明はまた、活性成分として少なくとも１つの薬学および食品技術における当業者に周知の、上記の薬学で許容される非吸湿性塩、および、可能であれば１または複数のさらなる活性成分を含有する組成物も含む。
【００５７】
特に好ましいのは、経口投与形態の調製に好適な固体形態の組成物である。それは例えば、５０−２０００、そして好ましくは１００−１０００ｍｇの分子内塩として表されたＬ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチンに対応する、式（Ｉ）または（ＩＩ）のＬ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチンの塩を含有する錠剤、咀嚼剤、またはカプセルなどである。
【００５８】
例えば、錠剤の生産に好適な組成物は以下のものである：
【表１】
2004513107.tif 000008
【００５９】
カプセルの生産に好適な組成物は以下のものである：
【表２】
2004513107.tif 000009
【国際公開パンフレット】
2004513107.tif 000012
2004513107.tif 000013
2004513107.tif 000014
2004513107.tif 000015
2004513107.tif 000016
2004513107.tif 000017
2004513107.tif 000018
2004513107.tif 000019
2004513107.tif 000020
2004513107.tif 000021
2004513107.tif 000022
2004513107.tif 000023
2004513107.tif 000024
2004513107.tif 000025
2004513107.tif 000026
2004513107.tif 000027
2004513107.tif 000028
【国際調査報告】
2004513107.tif 000029
2004513107.tif 000030