(57)【要約】式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物および加水分解可能エステル［式中：ＸはＯまたはＳであり；Ｘ１はＯまたはＳであり；ＹはＳまたはＯであり；Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、メチル、またはハロゲンであり；Ｒ４およびＲ５は独立にＨまたはＣ１―３アルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜５員シクロアルキル環を形成していてもよく；Ｒ６およびＲ７は独立にＨ、Ｃ１―３アルキル、またはアリルであり；各Ｒ３は独立にハロゲン、Ｃ１―６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、またはＣＦ３であり；そしてｙは０、１、２、３、４、または５である］はｈＰＰＡＲアルファアゴニストとして作用する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004517100.tif 000046
［ここで：
ＸはＯまたはＳであり；
Ｘ１はＯまたはＳであり；
ＹはＳまたはＯであり；
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、メチル、またはハロゲンであり；
Ｒ４およびＲ５は独立にＨまたはＣ１―３アルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜５員のシクロアルキル環を形成していてもよく；
Ｒ６およびＲ７は独立にＨ、Ｃ１―３アルキル、またはアリルであり；
それぞれのＲ３は独立にハロゲン、Ｃ１―６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、またはＣＦ３であり；ならびに
ｙは０、１、２、３、４、または５である］
の化合物ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物および加水分解可能エステル。
【請求項２】
ｈＰＰＡＲアルファアゴニストである式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
選択的ｈＰＰＡＲアルファアゴニストである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１がＯである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２の内の少なくとも１つがＨである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２のいずれもがＨである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６およびＲ７のいずれもがＨである請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＳである請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４およびＲ５のいずれもがＨであるか、またはＲ４およびＲ５のいずれもがＣＨ３である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ５のいずれもがＣＨ３である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｙが１または２である請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
ｙが２である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３置換基の内の１つがハロゲンである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｒ３置換基の内の１つがハロゲンであり、もう１つがＣＦ３である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｙが１である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
前記Ｒ３置換基がパラの位置にある請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３がＣＦ３である請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
２―メチル―２―｛（３―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］メトキシ）ベンジルオキシ｝プロピオン酸エチルエステル；
２―メチル―２―｛（３―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］メトキシ）ベンジルオキシ｝プロピオン酸；
２―｛［（３―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］メトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸メチルエステル；
２―｛［（３―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］メトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸；
２―｛（３―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］メトキシ）ベンジルオキシ｝酢酸エチルエステル；
２―｛（３―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］メトキシ）ベンジルオキシ｝酢酸；
２―メチル―２―［３―｛１―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］エトキシ｝ベンジルオキシ］プロピオン酸エチルエステル；
２―メチル―２―［３―｛１―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］エトキシ｝ベンジルオキシ］プロピオン酸；
２―メチル―２―［３―｛１―メチル―１―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］エトキシ｝ベンジルオキシ］プロピオン酸エチルエステル；
２―メチル―２―［３―｛１―メチル―１―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］エトキシ｝ベンジルオキシ］プロピオン酸；
２―メチル―２―［３―｛１―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］プロピルオキシ｝ベンジルオキシ］プロピオン酸エチル；
２―メチル―２―［３―｛１―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］プロピルオキシ｝ベンジルオキシ］プロピオン酸；
から選択される式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
治療用の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
医薬的に許容される希釈剤または担体をさらに含む請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ｈＰＰＡＲ介在疾患または病状の治療用医薬を製造するための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記ｈＰＰＡＲ介在疾患または病状が、異常脂血症、シンドロームＸ、心不全、高コレステロール血症、心臓血管疾患、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗、高脂血症、肥満症、神経性過食症および拒食症、ならびに炎症である請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を有する、患者のｈＰＰＡＲ介在疾患または病状の治療方法。
【請求項２６】
前記ｈＰＰＡＲ介在疾患または病状が、異常脂血症、シンドロームＸ、心不全、高コレステロール血症、心臓血管疾患、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗、高脂血症、肥満症、神経性過食症および拒食症、ならびに炎症である請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はある種の新規な化合物に関するものである。詳細には、本発明はヒトペルオキシソーム増殖薬活性化受容体のアルファサブタイプ（ｈＰＰＡＲアルファ）を活性化する化合物に関するものである。本発明はまた、この化合物の製造方法、医療におけるその使用、それを含む医薬組成物ならびにＰＰＡＲ介在疾患又は病状の予防または治療方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓血管疾患には複数の独立したリスクファクター［危険因子］が関係していることが明らかになっている。それらには高血圧、高フィブリノーゲンレベル、高トリグリセリドレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、高総コレステロールレベル、低ＨＤＬコレステロールレベルなどが挙げられる。ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害薬（「スタチン」）は高ＬＤＬ―ｃレベルに特徴づけられる病状の治療に有用である。一部の患者、特に正常なＬＤＬ―ｃレベルの患者においてはＬＤＬ―ｃを下げるだけでは心臓血管疾患のリスクを減らすのには十分でないことが示されている。この集団プールは独立のリスクファクターである低ＨＤＬ―ｃにより識別される。薬物療法によるこの低ＨＤＬ―ｃレベルと関係する心臓血管疾患の高められたリスクへの取り組みは未だ成功していない（すなわち、ＨＤＬ―ｃ＞４０％に高めるのに有用である市販の薬物は現時点ではない）。（Ｂｉｓｇａｉｅｒ，Ｃ．Ｌ．；Ｐａｐｅ，Ｍ．Ｅ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．１９９８，４，５３―７０）。
【０００３】
シンドロームＸ（代謝シンドロームを含む）は：高インスリン血症；肥満症；高レベルのトリグリセリド、尿酸、フィブリノーゲン、小密集ＬＤＬ―ｃ粒子、およびプラスミノーゲン活性化阻害因子１（ＰＡＩ―１）；ならびに低ＨＤＬ―ｃレベル；などの異常の集合として曖昧に定義されている。
【０００４】
ＮＩＤＤＭはインスリン抵抗と言われ、次々に、異常グルコース生産と骨格筋によるグルコースの取り込みの低下を引き起こす。これらのファクターはいずれ耐糖能異常（ＩＧＴ）および高インスリン血症を引き起こす。
【０００５】
ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）はリガンド活性化転写調節因子のステロイド／レチノイド受容体スーパーファミリーに属するオーファン受容体である。例えば、Ｗｉｌｌｓｏｎ，Ｔ．Ｍ．ａｎｄＷａｈｌｉ，Ｗ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，（１９９７），Ｖｏｌ．１，ｐｐ２３５―２４１を参照されたい。
【０００６】
三つの哺乳動物ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体が明らかにされＰＰＡＲ―アルファ、ＰＰＡＲ―ガンマ、ＰＰＡＲ―デルタ（ＮＵＣ１またはＰＰＡＲ―ベータとしても知られる）と名づけられた。これらのＰＰＡＲは、ＰＰＡＲ応答エレメント（ＰＰＲＥ）と呼ばれるＤＮＡ配列エレメントに結合することにより標的遺伝子の発現を調節する。現在までに、脂質代謝を調節するタンパク質をコードする多数の遺伝子のエンハンサー中にＰＰＲＥが確認されており、これは脂質合成の情報伝達の流れおよび脂質の恒常性においてＰＰＡＲが極めて重要な役割を演じていることを示唆するものである（Ｈ．ＫｅｌｌｅｒａｎｄＷ．Ｗａｈｌｉ，ＴｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔ２９１―２９６，４（１９９３））。
【０００７】
１個以上のＰＰＡＲを活性化する、さもなければそれと相互作用するいくつかの化合物が、動物実験においてトリグリセリドレベルおよびコレステロールレベルの調節に関係していることが示されている。例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔｓ５，８４７，００８（Ｄｏｅｂｂｅｒｅｔａｌ．）ａｎｄ５，８５９，０５１（Ａｄａｍｓｅｔａｌ．）およびＰＣＴ公報ＷＯ９７／２８１４９（Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚｅｔａｌ．），ＷＯ９９／０４８１５（Ｓｈｉｍｏｋａｗａｅｔａｌ．），ＷＯ００／０８００２（Ｃｏｌｌｉｎｓｅｔａｌ），ａｎｄＷＯ９９／４６２３２（Ｔａｊｉｍａｅｔａｌ）を参照されたい。
【０００８】
フィブラートは、血清トリグリセリドを２０―５０％下げ、ＬＤＬ―ｃを１０―１５％下げ、ＬＤＬ粒子径をよりアテローム形成性の小密集ＬＤＬ―ｃからそうでない正常密集ＬＤＬ―ｃに転化し、ＨＤＬ―ｃを１０―１５％増やすクラスの医薬である。血清脂質に対するフィブラートの効果はＰＰＡＲアルファの活性化が介在していることが実験事実により示されている。例えば、Ｂ．Ｓｔａｅｌｓｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，１―１４，３（１），（１９９７）を参照されたい。ＰＰＡＲアルファの活性化は、肝臓における脂肪酸の異化を増大させまた非ノボ脂肪酸合成を低下させる酵素の転写を引き起こし、その結果トリグリセリド合成およびＶＬＤＬ―ｃ生成／分泌が下がる。加えて、ＰＰＡＲアルファの活性化はアポＣ―ＩＩＩの生成を減らす。ＬＰＬ活性の阻害因子であるアポＣ―ＩＩＩの低下はＶＬＤＬ―ｃのクリアランスを増大する。例えば、Ｊ．Ａｕｗｅｒｘｅｔａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，  （Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｉｒｅｌ．），Ｓ２９―Ｓ３７，１２４（Ｓｕｐｐｌ），（１９９６）を参照されたい。ＰＰＡＲアルファのリガンドは異常脂血症および心臓血管疾患の治療に有用である可能性があり、Ｆｒｕｃｈａｒｔ，Ｊ．Ｃ．，Ｄｕｒｉｅｚ，Ｐ．，ａｎｄＳｔａｅｌｓ，Ｂ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．（１９９９），Ｖｏｌ１０，ｐｐ２４５―２５７を参照されたい。
【０００９】
ＷＯ９９／４６２３２（ＯｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏＬｔｄ）は、例えば血糖低下薬や脂質低下薬として有用であるＰＰＡＲ調節物質としてカルボン酸誘導体を開示している。
【発明の開示】
【００１０】
本発明者等は、ＷＯ９９／４６２３２に開示されている化合物のサブグループがＰＰＡＲサブタイプアルファの有力な活性化因子であることを見出した。
【００１１】
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物および加水分解可能エステルが提供される：
【化１】
2004517100.tif 000002
［ここで：
ＸはＯまたはＳであり；
Ｘ１はＯまたはＳであり；
ＹはＳまたはＯであり；
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、メチル、またはハロゲンであり；
Ｒ４およびＲ５は独立にＨまたはＣ１―３アルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜５員のシクロアルキル環を形成していてもよく；
Ｒ６およびＲ７は独立にＨ、Ｃ１―３アルキル、アリルであり；
それぞれのＲ３は独立にハロゲン、Ｃ１―６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、またはＣＦ３であり；ならびに
ｙは０、１、２、３、４、または５である］。
【００１２】
もう１つの態様では、本発明は、本発明の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を有してなる、１つ以上のヒトＰＰＡＲアルファ、ガンマまたはデルタ（「ｈＰＰＡＲ」）が介在する疾患または病状の予防または治療方法を開示する。ｈＰＰＡＲが介在する疾患または病状としては：関連糖尿病性異常脂血症および混合型異常脂血症などの異常脂血症；シンドロームＸ（本明細書中で規定されるようにこれは代謝シンドロームを包含する）；心不全；高コレステロール血症；アテローム性動脈硬化症、それ以外の動脈硬化症などの心臓血管疾患；高トリグリセリド血症；ＩＩ型糖尿病；Ｉ型糖尿病；インスリン抵抗；高脂血症；炎症；湿疹および乾癬などの上皮性高増殖疾患；ならびに、肥満症、神経性過食症、神経性拒食症などの障害を病む被験者の食欲と食物摂取量の調節に関係する病状；などが挙げられる。特に、本発明の化合物は、糖尿病ならびにアテローム性動脈硬化症、それ以外の動脈硬化症などの心臓血管疾患および病状、高トリグリセリド血症、および混合型異常脂血症の治療および予防に有用である。
【００１３】
もう１つの態様では、本発明は、本発明の化合物を、好ましくは医薬的に許容される希釈剤または担体と組み合せて含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
もう１つの態様では、本発明は、治療における、そして特にヒトの医療における使用のための、本発明の化合物を提供する。
【００１５】
もう１つの態様では、本発明は、ｈＰＰＡＲ介在疾患または病状を治療するための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【００１６】
もう１つの態様では、本発明は、本発明の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を有してなる、ｈＰＰＡＲ介在疾患または病状に病む患者の治療方法を提供する。
【００１７】
本明細書で用いる場合、「本発明の化合物」とは式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、または加水分解可能なエステルを意味する。
【００１８】
加水分解可能なエステルが本発明の範囲に含まれているが、エステルは有用な化合物ではあるものの、活性な化合物であるのは実際にはエステルが加水分解してできる酸であることがデータで示されているので、酸の方が好ましい。直ぐに加水分解するエステルはアッセイの条件またはインビボにおいてカルボン酸を生成することができる。一般にカルボン酸はバインディングアッセイ［結合試験］およびトランジエント［ｔｒａｎｓｉｅｎｔ］トランスフェクションアッセイの両方において活性であり、エステルは通常うまく結合しないが恐らく加水分解のためトランジエントトランスフェクションアッセイにおいては活性である。好ましい加水分解可能エステルは、アルキル基が直鎖または分岐鎖であるＣ１―６アルキルエステルである。メチルまたはエチルエステルがさらに好ましい。
【００１９】
好ましくはＸはＯである。
【００２０】
好ましくはＸ１はＯである。
【００２１】
好ましくはＲ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはＨである。最も好ましくは、Ｒ１およびＲ２はいずれもＨである。
【００２２】
好ましくはＲ６およびＲ７はいずれもＨである。
【００２３】
好ましくはＹはＳである。
【００２４】
好ましくはＲ４およびＲ５はいずれもＣＨ３であるか、またはいずれも水素であり、Ｒ４およびＲ５のいずれもがＣＨ３であるのが特に好ましい。
【００２５】
好ましくはｙは１または２である。ｙが２である場合、好ましくは置換基の１つはハロゲンであり；さらに好ましいのは１つはハロゲンであり、もう１つはＣＦ３である。最も好ましくはｙは１である。ｙが１である場合、好ましくはその置換基はその環のパラの位置にあり、そしてさらに好ましくはそれはＣＦ３である。
【００２６】
それぞれの変数に対する好ましい基を各変数に対して別々に上記に掲載したが、本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）におけるいくつかのまたはそれぞれの変数が、各変数に対する好ましい基、さらに好ましい基、あるいは最も好ましい基から選択されるものを包含する。従って、本発明では、好ましい基、さらに好ましい基、ならびに最も好ましい基のすべての組み合わせが包含される。
【００２７】
式（Ｉ）のｈＰＰＡＲアゴニストは、１つだけのタイプのアゴニスト（「選択的アゴニスト」）、２つのＰＰＡＲサブタイプのアゴニスト（「デュアルアゴニスト」）、あるいは全３つのサブタイプのアゴニスト（「パン［汎］アゴニスト」）であり得る。本明細書で用いる場合、「アゴニスト」、あるいは「活性化化合物」、あるいは「活性化因子」、あるいは類似の表現は、後に記載される結合アッセイにおいて、例えばｈＰＰＡＲアルファなどの関係するＰＰＡＲに対して少なくとも６．０、好ましくは少なくとも７．０のｐＫｉを有し、且つ後に記載されるトランスフェクションアッセイにおいて、濃度１０―５Ｍ以下で、明示した適当な正の対照に比較して関係するＰＰＡＲの活性化の少なくとも５０％を達成する化合物を意味する。さらに好ましくは、本発明のアゴニストは、関係するトランスフェクションアッセイにおいて濃度１０―６Ｍ以下で少なくとも１つのヒトＰＰＡＲの５０％活性化を達成する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物はｈＰＰＡＲアゴニストである。さらに好ましくは上記化合物はｈＰＰＡＲアルファアゴニストである。
【００２８】
最も好ましくは、式（Ｉ）の化合物は選択的ｈＰＰＡＲアルファアゴニストである。本明細書で用いる場合、「選択的ｈＰＰＡＲアルファアゴニスト」は、そのＰＰＡＲアルファに対するＥＣ５０がそのＰＰＡＲガンマおよびＰＰＡＲデルタに対するＥＣ５０よりも少なくとも１０倍低いｈＰＰＡＲアルファアゴニストである。そのような選択的化合物は、「１０倍選択的」と呼ばれる。ＥＣ５０は、後に記載されるトランスフェクションアッセイで定義されており、化合物がその最大活性の５０％を達成する濃度である。最も好ましい化合物は、１００倍よりも大きい選択的ｈＰＰＡＲアルファアゴニストである（表１を参照されたい）。
【００２９】
表１  選択された化合物に対するＰＰＡＲ転写促進活性
実施例番号 ヒトαＥＣ５０μＭ ヒトδＥＣ５０μＭ ヒトγＥＣ５０μＭ
２          ０．００２            ３．２００            ２．６００
４          ０．０１０            １．６００            ３．６００
本発明の好ましい化合物としては以下が挙げられる：
２―メチル―２―｛（３―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］メトキシ）ベンジルオキシ｝プロピオン酸エチルエステル；
２―メチル―２―｛（３―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］メトキシ）ベンジルオキシ｝プロピオン酸；
２―｛［（３―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］メトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸メチルエステル；
２―｛［（３―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］メトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸；
２―｛（３―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］メトキシ）ベンジルオキシ｝酢酸エチルエステル；
２―｛（３―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］メトキシ）ベンジルオキシ｝酢酸；
２―メチル―２―［３―｛１―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］エトキシ｝ベンジルオキシ］プロピオン酸エチルエステル；
２―メチル―２―［３―｛１―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］エトキシ｝ベンジルオキシ］プロピオン酸；
２―メチル―２―［３―｛１―メチル―１―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］エトキシ｝ベンジルオキシ］プロピオン酸エチルエステル；
２―メチル―２―［３―｛１―メチル―１―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］エトキシ｝ベンジルオキシ］プロピオン酸；
２―メチル―２―［３―｛１―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］プロピルオキシ｝ベンジルオキシ］プロピオン酸エチルエステル；
２―メチル―２―［３―｛１―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］プロピルオキシ｝ベンジルオキシ］プロピオン酸；
。
【００３０】
これらの好ましい化合物のすべてはｈＰＰＡＲアルファアゴニストである。
【００３１】
特に好ましい本発明の化合物は：
２―メチル―２―｛［（３―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］メトキシ）フェニル］メトキシ｝プロピオン酸である。
【００３２】
この特に好ましい化合物は選択的ｈＰＰＡＲアルファアゴニストである。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物には立体中心が存在することは当業者なら認識するところである。従って、本発明はすべての考えられうる式（Ｉ）の立体異性体および幾何異性体を包含し、また本発明はラセミ化合物のみならず、これら異性体のラセミ形態、濃縮形態、あるいは純粋形態にあるものすべてを包含する。単一の光学異性体として式（Ｉ）の化合物が望まれている場合は、最終生成物の異性体分離により、あるいは、光学的に活性な触媒または、光学的に活性な配位子もしくは異性体的に純粋な出発原料または都合の良い中間体を用いる触媒系、を用いる立体特異的合成により、得ることができる。最終生成物、中間体、あるいは出発原料の異性体分離は当技術分野で知られている適当な方法により行うことができる。例えば、ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓｂｙＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ（ＭｃｇｒａｗＨｉｌｌ，１９６２）およびＴａｂｌｅｓｏｆＲｅｓｏｌｖｉｎｇＡｇｅｎｔｓｂｙＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎを参照されたい。加えて、式（Ｉ）の化合物の互変異性体が考えられる場合は、本発明には本化合物のすべての互変異性体の形態が包含される。特に、本発明の多くの好ましい化合物においてはＲ６およびＲ７が結合している炭素原子はキラルである。これらキラル化合物のいくつかでは、各種のＰＰＡＲ受容体におけるその活性がＳ異性体とＲ異性体の間で異なる。これらの異性体の内どの異性体が好ましいかは、その化合物の特定の目的とする用途に依存する。言い換えれば、同一の化合物であっても、ある用途にはＳ異性体が好ましいが、他の用途にはＲ異性体が好ましいということが十分ありうる。
【００３４】
また本発明の化合物はその医薬的に許容される塩または溶媒和物の形態で用いることも可能であることは当業者には理解されるところである。式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される塩としては、医薬的に許容される無機または有機の酸または塩基ならびに四級アンモニウム酸付加塩が挙げられる。好適な酸性塩のさらに具体的な例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマール酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、蟻酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン―２―スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロイド酸、タンニン酸などの塩が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は医薬的に許容されないが、本発明の化合物ならびにその医薬的に許容される塩を得るのに中間体として使用できる塩の製造に有用であり得る。好適な塩基性塩のさらに具体的な例としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、Ｎ，Ｎ´―ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ―メチルグルカミン塩およびプロカイン塩が挙げられる。多くの有機化合物がそれらの反応が行われるあるいはそれらの析出または結晶化が行なわれる溶媒と複合体を形成することは有機化学の当業者なら理解するところである。このような複合体は「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は「水和物」として知られる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内にある。これ以降本発明に従う化合物を引用するときは式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬的に許容される塩および溶媒和物の両方を含む。
【００３５】
本発明の化合物およびその医薬的に許容される誘導体は医薬組成物の形態で都合良く投与される。そのような組成物は１つ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤との混合物の形で通常の方法により使用のために適宜提供される。
【００３６】
本発明の化合物をそのままの化学物質として治療目的に投与することも可能ではあるが、本活性成分を医薬製剤として提供する方が好ましい。前記担体は、製剤中の他の成分と相溶性があるということと受容者に有害でないという意味において「許容される」ものでなければならない。
【００３７】
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１以上の医薬的に許容されるそれの担体および、場合によっては他の治療目的および／または予防目的の成分と一緒に含む医薬製剤をさらに提供する。
【００３８】
上記製剤としては、経口、非経口（例えば：注射によるあるいはデポー［貯留］タブレットによる皮下；皮内；鞘内；例えばデポーや静注による筋内；など）、直腸および局所（皮膚、口内、舌下など）投与に好適なものが挙げられるが、最も適切な投与経路は例えば被験者の病状や疾患によって決められるものである。上記製剤は単位用量の形態で適宜提供してもよく、また薬学の技術分野で周知のどのような方法ででも調製できる。すべての方法において本化合物（「活性成分」）と、１以上の補助成分からなる担体を組み合せる段階が含まれる。一般に製剤は活性成分を液体担体または微細化された固体担体あるいはその両者と均一に且つ十分に混じり合わすことにより調製され、そのあと、必要な場合はその製品を所望の製剤に成形する。
【００３９】
経口投与に好適な製剤は：一つ一つが本活性成分の所定量を含有しているカプセル、カシェイまたはタブレット（例えば特に小児用に投与するためのチュアブルタブレット）などの個別の単位として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして；提供される。本活性成分はボーラス、舐剤またはペーストとしても提供される。
【００４０】
タブレットは、場合によっては１つ以上の補助的成分と一緒に圧縮法または成形法により製造することができる。圧縮法によるタブレットは、粉末または顆粒などの自由流動性の形態にある本活性成分を、場合によっては結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン糊またはポリビニルピロリドン）、増量剤（例えば、乳糖、砂糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）あるいは湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウムなど）などの他の通常の腑形剤と一緒に混ぜて、適切な装置中で圧縮することにより製造される。成形法によるタブレットは、不活性の液体希釈剤で湿らせた本粉末化合物の混合物を適切な装置中で成形することにより製造される。タブレットは場合によってはコーティングされていてもよいし、あるいは分割型になっていてもよく、またタブレット中の本活性成分の遅延または制御放出を提供できるように製剤化されてもよい。タブレットは、当技術分野で周知の方法でコーティングを施してもよい。
【００４１】
あるいは、本発明の化合物を、例えば水性または油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシルなどの経口用液体調合剤の中に組み込んでもよい。さらに、これらの化合物を含有する製剤を、使用の前に水または他の適当なビヒクルで構成して投与する乾燥製剤として提供することもできる。そのような液体製剤は：ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂などの懸濁化剤；レシチン、ソルビタンモノ―オレイン酸またはアラビアゴムなどの乳化剤；アーモンド油、ヤシ油、油性エステル類、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの非水性ビヒクル（食用油を含み得る）；ならびにｐ―ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸などの防腐剤；などの従来からの添加剤を含んでいてもよい。そのような製剤は、例えば、カカオ脂あるいは他のグリセリドなどの従来からの坐剤用の基剤を含有している、坐剤として製剤化することもできる。
【００４２】
非経口投与用の製剤は：抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤ならびに、製剤を対象被験者の血液と等張性にする溶質、を含有していてもよい水性および非水性滅菌注射用溶液；および、懸濁化剤および増粘剤を含有し得る水性および非水性滅菌懸濁液；を含む。
【００４３】
上記製剤は、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの単位用量または複数用量の容器に入れて提供することもでき、また例えば使用直前に注射水などの滅菌の液体担体を加えることのみを必要とする凍結乾燥の状態で保存することもできる。即席注射用溶液および懸濁液は、上記に記載した種類の滅菌粉末、顆粒およびタブレットから調剤することもできる。
【００４４】
直腸投与用の製剤は、カカオ脂、固形脂肪またはポリエチレングリコールなどの通常の担体による坐剤として提供される。
【００４５】
例えば頬または舌下などの口の中における局所的な投与のための製剤としては、本活性成分をスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントなどの芳香基剤中に含有するトローチ剤、ならびに本活性成分をゼラチンおよびグリセリンあるいはスクロースおよびアラビアゴムなどの基剤中に含有する芳香製剤が挙げられる。
【００４６】
本化合物はデポー［ｄｅｐｏｔ］製剤として調剤することもできる。そのような長期間作用する製剤は埋め込みにより（例えば皮下または筋肉内に）または筋内注射により投与することができる。従って、例えば、本化合物は適当なポリマーまたは疎水性の材料で製剤化することができ（例えば許容される油中のエマルションとして）、あるいはイオン交換樹脂で製剤化することもでき、また、例えばやや溶けにくい塩としての遅溶解性誘導体として製剤化することもできる。
【００４７】
上記で詳しく記載した成分の他に、本製剤には当該製剤のタイプに関係する、当技術分野で常套的となっている他の試剤を含ませることもでき、例えば経口投与に好適なものには芳香剤を含ませることができる。
【００４８】
本明細書中における治療という表現は確定疾患または確定症状の治療ならびに予防にも及ぶことは当業者なら理解するところである。さらに、治療に用いるのに必要とされる本発明の化合物の量は、治療を受けている病状の内容ならびに患者の年齢および状態によって変化し、最終的には担当の医師または獣医の判断によるものである。とは言うものの、一般に成人の治療に用いられる用量は典型的には１日当り０．０２〜５０００ｍｇの範囲内であり、好ましくは１日当り１〜１５００ｍｇである。目標とする用量は都合良くは単一用量として提供してもよいし、あるいは適当な間隔で投与される分割された用量、例えば１日当り２、３、４またはそれ以上の分割用量として提供してもよい。本発明に従う製剤は、本活性成分を０．１〜９９％、都合良くはタブレットおよびカプセルに対しては３０〜９５％、また液体製剤に対しては３〜５０％、含む。
【００４９】
本発明で用いるための式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤、例えばスタチンおよび／または、例えばＭＴＰ阻害薬やＬＤＬＲ上昇調節薬などの他の脂質低下用医薬と組み合せて用いてもよい。本発明の化合物はまた、メトホルミン、スルホニル尿素および／またはＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン［Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ］やロシグリタゾン［Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ］などのチアゾリジンジオン類を含めたＰＰＡＲガンマアゴニスト）またはＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、あるいは、ＰＰＡＲデルタアゴニストがＰＰＡＲデルタに対する選択的アゴニストであり、ＰＰＡＲアルファまたはＰＰＡＲガンマにアゴニスト活性を有する（デュアルアゴニスト）かまたはＰＰＡＲアルファおよびＰＰＡＲガンマに活性を有する（パンアゴニスト）ＰＰＡＲデルタアゴニスト、などの抗糖尿病薬と組み合せて用いてもよい。本化合物はまた、カルシウムチャネルアンタゴニストおよびＡＣＥ阻害薬などの抗高血圧薬と組み合せて用いてもよい。従って本発明はさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物と、ｈＰＰＡＲ介在疾患の治療におけるもう１つの治療薬とからなる組み合せの使用を提供する。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物を他の治療薬と組み合せて用いる場合は、本化合物は都合のよい経路で順次か同時に投与する。
【００５１】
上記で言及した組み合せは都合良くは医薬製剤の形態で使用用に提供してもよく、従って、最適的には医薬的に許容される担体または賦形剤と一緒の上記で規定した組み合せからなる医薬製剤が本発明のさらなる態様を構成する。そのような組み合せの個々の成分は、別々のあるいは組み合せの医薬製剤で順次あるいは同時に投与される。
【００５２】
２つの化合物を同一の製剤中に組み合せる場合は、２つの化合物は安定であり且つ、相互にまた当該製剤中のその他の成分と相溶するものでなければならず、そうした上で投与のために製剤化されることは当然のことである。別々に製剤化される場合は、各化合物は、都合良くは当技術分野でそのような化合物に対して公知となっている方法により、都合のいい製剤形態で提供される。
【００５３】
同じｈＰＰＡＲ介在疾患に対して活性がある第２の治療薬と組み合せて式（Ｉ）の化合物を用いる場合は、各化合物の用量はその化合物が単独で用いられる場合のものとは異なる場合がある。当業者なら適切な用量は容易に分かるものである。
【００５４】
本発明の化合物は都合良くは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕプロトコル（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，１９８１Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ１）を用いて下記化学式：
【化２】
2004517100.tif 000003
中のＡのような部分構造をアルコール（ＢまたはＤ）と結合させる一般的な方法により、あるいはハロゲン化アルキル（ＣおよびＥ）によるＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＮａＨなどの適当な非求核塩基を用いたＡのアルキル化により調製される。この合成は、ＲがＨである場合もあるが、好ましくはその酸基をＲで保護して行なうことに注意されたい。好ましくはＲは、加水分解切断されて式（Ｉ）の酸を生じることができる１〜６アルキル（直鎖または分岐鎖）、あるいは容易に加水分解可能である場合は得られたエステルを投与することができる１〜６アルキル（直鎖または分岐鎖）とする。
【００５５】
（Ａ）タイプの中間体は以下にその概要を示すように容易に合成することができる。（Ｂ〜Ｅ）タイプの中間体の合成もまた以下に図示する。
【００５６】
例えば、ＹがＳであり、ＸおよびＸ１がＯであり、Ｒ１およびＲ２がＨでり、Ｒ４およびＲ５がＣＨ３であり、ｙが１であり、そしてＲ３がパラ―ＣＦ３である場合は：
【化３】
2004517100.tif 000004
である。
【実施例】
【００５７】
本発明を、以下の中間体および実施例によりさらに説明するが、本発明がこれらに限定されると解釈すべきでない。化合物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）によるかあるいは質量分析（ＭＳ）により確認した。１ＨＮＭＲスペクトルは使用時の温度においてＢｒｕｃｋｅｒ３００ＭＨｚスペクトルメーターで記録した。ＮＭＲシフト（δ）はパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で示し、「ｍｐ」は融点であり℃で示す。カラムクロマトグラフィは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（４０〜６３μＭ）上で、Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３―２９２５による記載の方法を用いて行った。
【００５８】
出発原料として使用した化合物は市販の化合物であるかまたは公知の化合物である。
【００５９】
略記号の意味は：
ｔｌｃ：      薄層クロマトグラフィ
ＤＭＳＯ―ｄ６：  重水素化ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：    重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：    重水素化メタノール
ＤＭＦ：      Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ：    ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：    酢酸エチル
ＭｅＯＨ：    メタノール
ＥｔＯＨ：    エタノール
ＰＢｕ３：    トリブチルホスフィン
ＴＭＡＤ：    アゾジカルボン酸ビス［ジメチルアミド］
ＴＨＦ：      テトラヒドロフラン
ＭＥＭＣｌ：    塩化２―メトキシエトキシメチル
ｍｉｎ：      分
ｂｒ：      広い
ｓ：        一重項
ｄ：        二重項
ｄｄ：      二重項の二重項
ｔ：        三重項
ｑ：        四重項
ｍ：        多重項
である。
【００６０】
中間体１：
【化４】
2004517100.tif 000005
【００６１】
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の２―クロロアセト酢酸エチル（３５．３ｇ，２９．７ｍＬ，０．２１ｍｏｌ）および４―（トリフルオロメチル）チオベンズアミド（４４ｇ，０．２１ｍｏｌ）の溶液を一晩還流させた。室温まで冷却させたのち溶媒を真空下で除去した。最終生成物（中間体１）を最小限のＭｅＯＨから再結晶させ最終生成物の４０ｇ（５９％）を白色固形物として得た。
【００６２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ８．１０（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ）。
【００６３】
中間体２：
【化５】
2004517100.tif 000006
【００６４】
０℃にあるＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１（１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下でＬｉＡｌＨ４（１当量）を加えた。添加が完了したあと、反応物を０℃で３０分間撹拌しそのあと室温まで加温させ、そして一晩撹拌を続けた。反応物を氷冷のＨ２Ｏでゆっくりと加水分解させ、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出を行った。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて標題化合物を灰色の固形物（８３％）として得た。
【００６５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ７．９（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），４．７５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｂｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【００６６】
中間体３：
【化６】
2004517100.tif 000007
【００６７】
室温にあるＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体２（１ｍｍｏｌ）に３―ヒドロキシベンズアルデヒド（１．２当量，Ａｌｄｒｉｃｈ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５当量，Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＰｈ３Ｐ（１．５当量）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌したのち、蒸発により乾燥させた。この残渣を１ＮＮａＯＨ／Ｈ２Ｏで処理し、そのあとＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出を行った。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発を行った。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００％）で溶離するクロマトグラフィ処理を行って標題化合物を灰色の固形物（４８％）として得た。
【００６８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【００６９】
中間体４：
【化７】
2004517100.tif 000008
【００７０】
室温にあるＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）中の中間体３（１ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ４（１．２当量）を加え、反応物を１８時間撹拌した。反応物を乾燥状態となるまで蒸発を行い、１ＮＨＣｌ／Ｈ２Ｏで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出を行った。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そのあと減圧下で蒸発を行い標題化合物を淡黄色の固形物（８９％）として得た。
【００７１】
ＭＳｍ／ｚ３８０（Ｍ＋１）；３７８（Ｍ―１）。
【００７２】
中間体５：
【化８】
2004517100.tif 000009
【００７３】
室温にあるＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の中間体４（１ｍｍｏｌ）にＰＢｒ３（０．３当量）を加え、この反応物を２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出を行った。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そのあと減圧下で蒸発を行って標題化合物を淡黄色の油状物として（８３％）得た。
【００７４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【００７５】
中間体６：
【化９】
2004517100.tif 000010
【００７６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の３―ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）にジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加え、続いて滴下でＭＥＭＣｌ（２当量）を加え、そのあと反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を乾燥状態となるまで蒸発させて、Ｈ２Ｏで処理し、そのあとＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出を行った。合わせた有機相を２×２ＭＨＣｌ、２×飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機相を次にＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そのあと減圧下で蒸発を行い標題化合物を薄茶色の油状物（９５％）として得た。
【００７７】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．９５（ｓ，１Ｈ），７．５５―７．２５（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）。
【００７８】
中間体７：
【化１０】
2004517100.tif 000011
【００７９】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体６（１ｍｍｏｌ）に滴下でＬｉＡｌＨ４（１．３当量）を加え、この反応物を還流しながら２時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液でクェンチし、乾燥状態となるまで蒸発させ、１ＮＨＣｌ／Ｈ２Ｏで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出を行った。Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）と共に加えた。この混合物をセライトを通して濾過し、有機相を集めてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そのあと減圧下で蒸発を行い標題化合物を無色の油状物（８８％）として得た。
【００８０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３０―６．９５（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｔ，１Ｈ）。
【００８１】
中間体８：
【化１１】
2004517100.tif 000012
【００８２】
ジメチルスルフィド（１．８当量）を０℃にあるＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍＬ）中のＮＢＳ（１．５当量）懸濁液に滴下で加えた。この溶液を―２０℃まで冷却させ、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の中間体７（１ｍｍｏｌ）を５分に亘って滴下で加えた。この反応物を０℃で２時間撹拌し、そのあと氷水の上に注ぎ、トルエン（３×１００ｍＬ）で抽出を行い、そのあと有機相を合わせた。この合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、そのあと減圧下で蒸発を行って標題化合物を薄茶色の油状物（５０％）として得た。
【００８３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３０―６．９５（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）。
【００８４】
中間体９：
【化１２】
2004517100.tif 000013
【００８５】
チオグリコール酸メチル（１．４当量）をＴＨＦ（９５ｍＬ）中に溶かし、０℃に冷却させ、そのあとＥｔ３Ｎ（１．４当量）を加えた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体（１ｍｍｏｌ）をそのあとゆっくりと加えた。添加が完了したあと、反応物を室温まで加温させ、そのあと１８時間撹拌した。次いで反応物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そのあと１ＭＨＣｌで、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そのあとブラインで洗浄を行い、そしてＭｇＳＯ４上で脱水した。この溶液を濾過し、減圧下で蒸発を行って標題化合物を薄茶色の油状物（９６％）として得た。
【００８６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３０―６．９５（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）。
【００８７】
中間体１０：
【化１３】
2004517100.tif 000014
【００８８】
中間体９（１ｍｍｏｌ）を０℃にあるＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の塩化アセチル（３．７当量）溶液に加えた。この反応物を１８時間撹拌し、次に乾燥状態となるまで蒸発させ、２×無水アルコールを共沸させて標題化合物を薄茶色の油状物（９７％）として得た。
【００８９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２０―６．７０（ｍ，４Ｈ），５．１０（ｂｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ）。
【００９０】
中間体１１：
【化１４】
2004517100.tif 000015
【００９１】
ＣＨ２Ｃｌ２中の中間体２（７５．５ｇ，０．２７６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（１１９ｇ，０．５５２ｍｍｏｌ，２当量）を加えた。次に得られた混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を一晩デカンテーションし、そのあとセライト上で濾過し、そして蒸発を行った。この残渣を溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製して標題化合物を収率６１．５％で黄色の固形物（７１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）として得た。
【００９２】
ＧＣ／ＭＳ：  Ｃ１２Ｈ８Ｆ３ＮＯＳ：  ｍ／ｚ２７１。
【００９３】
中間体１２：
【化１５】
2004517100.tif 000016
【００９４】
ＴＨＦ２５ｍＬ中の中間体１１（１．９ｇ，７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（７ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ，１．４当量）中の１．４Ｍ臭化メチルマグネシウムの溶液を―１０℃でゆっくりと加えた。この混合物を室温で自然加温し、次に１．５時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクェンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出を行った。この有機相をブラインおよび水で洗浄し、そのあとＮａ２ＳＯ４上で脱水し、そして蒸発を行って標題化合物を粗収率９９％で黄色の固形物（１．９ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）として得た。
【００９５】
ＧＣ／ＭＳ：  Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３ＮＯＳ：  ｍ／ｚ  ２８７。
【００９６】
ＭＰ：  １４７℃。
【００９７】
中間体１３：
【化１６】
2004517100.tif 000017
【００９８】
ＴＨＦ５０ｍＬ中の中間体１１（４．０５ｇ，１５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ２Ｏ（５．５ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ，１．１当量）中の３Ｍ臭化エチルマグネシウムの溶液を―１０℃でゆっくりと加えた。この混合物を室温にて自然加温し、そのあと１．５時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクェンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出を行った。有機相をブラインおよび水で洗浄し、そのあとＮａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を蒸発させた。この残渣をイソプロピルエーテルおよび石油エーテルの混合物で処理した。得られた白色の固形物を濾過して収率９５％で標題化合物（４．３１ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）を得た。
【００９９】
ＧＣ／ＭＳ：  Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３ＮＯＳ：  ｍ／ｚ  ３０１。
【０１００】
ＭＰ：  １０４―１０６℃。
【０１０１】
中間体１４：
【化１７】
2004517100.tif 000018
【０１０２】
ＴＨＦ５０ｍＬ中の中間体１（３ｇ，９．５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（２０．４ｍＬ，３当量）中の１．４Ｍ臭化メチルマグネシウムの溶液を―１０℃でゆっくりと加えた。この混合物を室温にて自然加温し、そのあと１．５時間撹拌した。ＴＨＦ（１３．６ｍＬ，２当量）中の１．４Ｍ臭化メチルマグネシウムのもう２当量を加え、その反応物を室温にて２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクェンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出を行った。この有機相をブラインおよび水で洗浄し、そのあとＮａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を蒸発させた。この残渣を先ずＣＨ２Ｃｌ２（１００％）で、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９／１）の混合物でクロマトグラフィ処理して、標題化合物（２．３５ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を収率８２％でベージュ色の固形物として得た。
【０１０３】
ＧＣ／ＭＳ：  Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３ＮＯＳ：  ｍ／ｚ  ３０１。
【０１０４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）。
【０１０５】
中間体１５：
【化１８】
2004517100.tif 000019
【０１０６】
ＣＨ２Ｃｌ２中の３―ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ，８１．９ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）にＮＥｔ３（１７．１ｍＬ，０．１２ｍｏｌ，１．５当量）、ｔＢｕＭｅ２ＳｉＣｌ（１４．８ｇ，９８．２ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、反応物をｔ．ｌ．ｃ．（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２１００％；Ｒｆ＝０．９）でフォローしながら室温で撹拌した。この反応物をＨ２Ｏで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出を行った。その有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて黄色の油状物を得た。この油状物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り込み、そしてシリカゲルプラグを通過させて極性の不純物を除去した。溶媒を減圧下で除去して標題化合物（１８．８ｇ，７９．２ｍｍｏｌ，９７％）を透明な黄色の液体として得た。
【０１０７】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．７３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）。
【０１０８】
中間体１６：
【化１９】
2004517100.tif 000020
【０１０９】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体１５（１０ｇ，４２ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ４（２．０６ｇ，５４．５ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、この反応物をｔ．ｌ．ｃ．（シリカゲル，シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：  ５／５；Ｒｆ＝０．７５）でフォローしながら室温にて撹拌した。この反応物を冷たいＨ２Ｏ／１ＮＨＣｌでゆっくり加水分解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出を行った。その有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて黄色の油状物を得た。この油状物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り込み、シリカゲルプラグを通過させて極性不純物を除去した。溶媒を減圧下で除去して標題化合物（８．８ｇ，３６．８ｍｍｏｌ，８７％）を透明な淡黄色の固形物として得た。
【０１１０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．００（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｂｓ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），１．６５（ｂｓ，１Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）。
【０１１１】
中間体１７：
【化２０】
2004517100.tif 000021
【０１１２】
ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の中間体１６（５ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）にＰＰｈ３（８．８４ｇ，３３．７ｍｍｏｌ，１．５当量）、ＣＢｒ４（８．２０ｇ，２４．７ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、その反応物をｔ．ｌ．ｃ．（シリカゲル，シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：  ５／５；Ｒｆ＝０．９５）でフォローしながら室温にて撹拌した。この反応物をセライトで濾過してその沈殿物を除去し、そしてその溶媒を真空下で除去した。この残渣をシクロヘキサン中に取り込み、シリカゲルプラグを通過させて極性不純物を除去した。溶媒を真空下で除去して標題化合物（６．２９ｇ，２０．９ｍｍｏｌ，１００％）を透明な淡黄色の固形物として得た。
【０１１３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９５（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｂｓ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）。
【０１１４】
中間体１８：
【化２１】
2004517100.tif 000022
【０１１５】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２―ヒドロキシイソ酪酸エチル（５．４６ｍＬ，３９．９ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）にＮａＨ（１．６ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１５分間撹拌した。中間体１７（５ｇ，１６．６ｍｍｏｌ，０．４当量）を加え、その反応物をｔ．ｌ．ｃ．（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２１００％；Ｒｆ＝０．７５）でフォローしながら、撹拌下に還流するまで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、乾燥状態となるまで蒸発させ、Ｈ２Ｏで処理し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出を行った。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発を行った。得られた暗赤色の油状物をＣＨ２Ｃｌ２（１００％）で溶離を行ってクロマトグラフィ処理し、標題化合物を透明な油状物（２．１ｇ，６．０ｍｍｏｌ，３６％）として得た。
【０１１６】
ＧＣ／ＭＳ：  Ｃ１９Ｈ３２Ｏ４Ｓｉ：  ｍ／ｚ  ３５２。
【０１１７】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９５（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｂｓ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），１．３（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）。
【０１１８】
中間体１９：
【化２２】
2004517100.tif 000023
【０１１９】
ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の中間体１８（２．１ｇ，６．０ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（１１．９ｍＬ，１２ｍｍｏｌ，２当量）中の１ＭＢｕ４ＮＦを加え、その反応物をｔ．ｌ．ｃ．（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：  １００％；Ｒｆ＝０．２）によりフォローしながら室温にて撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ／１ＮＨＣｌで処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出を行った。その合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。得られた黄色油状物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に取り込み、シリカゲルプラグを通過させた。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を用いて目的とする化合物を回収した。この溶媒を真空下で除去して標題化合物（１．３４ｇ，５．６ｍｍｏｌ，９４％）を透明な黄色の液体として得た。
【０１２０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０５（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０１２１】
実施例１：
【化２３】
2004517100.tif 000024
２―メチル―２―｛（３―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］メトキシ）ベンジルオキシ｝プロピオン酸エチルエステル
【０１２２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２―ヒドロキシイソ酪酸エチル（１．２５当量，Ａｖｏｃａｄｏ）にＮａＨ（１．２５当量）を加え、この反応物を１５分間撹拌した。中間体５（１ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を還流しながら１８時間撹拌した。反応物を乾燥状態となるまで蒸発させて、Ｈ２Ｏで処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出を行った。その合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶離させてクロマトグラフィ処理を行い、標題化合物を透明な油状物として得た（３１％）。
【０１２３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．００（ｂｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０１２４】
実施例２：
【化２４】
2004517100.tif 000025
２―メチル―２―｛（３―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］メトキシ）ベンジルオキシ｝プロピオン酸
【０１２５】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の実施例１のもの（１ｍｍｏｌ）に１ＮＮａＯＨ（１．５当量）を加え、その反応物を８０℃に加熱した。２時間後、反応物を乾燥状態となるまで蒸発させて、１ＮＨＣｌ（１．５当量）で処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。その残渣をペンタン中に取り込んで標題化合物を白色の固形物（２５％）として得た。
【０１２６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）；Ｍｐ１１６―１１７℃。
【０１２７】
実施例３：
【化２５】
2004517100.tif 000026
２―｛［（３―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］メトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸メチルエステル
【０１２８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体２（１ｍｍｏｌ）に中間体１０（１ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３Ｐ（１．１当量）、モルホリド（１．１当量）を加え、その反応物を室温にて４８時間撹拌した。反応物を乾燥状態となるまで蒸発させて、Ｈ２Ｏで処理し、そしてＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出を行った。この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。その残渣をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配：１０：１〜３：１）で溶離させてクロマトグラフィ処理して標題化合物を透明な油状物として得た（５６％）。
【０１２９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０１３０】
実施例４：
【化２６】
2004517100.tif 000027
２―｛［（３―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］メトキシ）ベンジル］チオ｝酢酸
【０１３１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例３のもの（１ｍｍｏｌ）に２ＮＮａＯＨ（１．５当量）を加え、その反応物を６０℃に加熱した。１．５時間後、反応物を乾燥状態となるまで蒸発させ、１ＮＨＣｌ（１．５当量）で処理し、そしてＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で抽出を行った。この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させて標題化合物を透明な油状物として得た（５４％）。
【０１３２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＵＶ（２５０ｎｍ）３．５ｍｉｎ。
【０１３３】
実施例５：
【化２７】
2004517100.tif 000028
２―｛（３―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］メトキシ）ベンジルオキシ｝酢酸エチルエステル
【０１３４】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のグリコール酸エチル（２ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ）にＮａＨ（７１１ｍｇ，１７．８ｍｍｏｌ，１当量）を加え、この反応物を１５分間撹拌した。反応物を乾燥状態となるまで蒸発させ、ペンタンですすぎ洗いをし、再度乾燥状態となるまで蒸発させた（注記：前記グリコール酸エチルナトリウム塩は含水性である）。中間体５（３２０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，０．０４当量）にこのグリコール酸エチルのナトリウム塩を加え、その反応物を室温にて１時間撹拌した。この反応物を乾燥状態となるまで蒸発させて、Ｈ２Ｏで処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出を行った。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００％）で溶離させてクロマトグラフィ処理を行い、標題化合物を透明な油状物として得た（２４％）。
【０１３５】
ＭＳｍ／ｚ４６６（Ｍ＋１）；ｍ／ｚ４６５（Ｍ―１）。
【０１３６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｂｓ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０１３７】
実施例６：
【化２８】
2004517100.tif 000029
２―｛（３―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］メトキシ）ベンジルオキシ｝酢酸
【０１３８】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の実施例５のもの（１ｍｍｏｌ）に１ＮＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２当量）を加え、この反応物を４０℃に加熱した。３時間後、その反応物を乾燥状態となるまで蒸発させ、１ＮＨＣｌ（１．５当量）で処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出を行った。この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。この残渣をシクロヘキサン中に取り込み標題化合物を白色固形物として得た（１００％）。
【０１３９】
ＭＳｍ／ｚ４３８（Ｍ＋１）。
【０１４０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），６．１０（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ）；Ｍｐ１２１℃。
【０１４１】
実施例７：
【化２９】
2004517100.tif 000030
２―メチル―２―［３―｛１―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］エトキシ｝ベンジルオキシ］プロピオン酸エチルエステル
【０１４２】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＴＭＡＤ（３１５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，１．５当量，Ｆｌｕｋａ）およびＰＢｕ３（４５２μＬ，１．８ｍｍｏｌ，１．５当量，Ｆｌｕｋａ）を溶液が無色になるまで室温にて撹拌した。この溶液に中間体１９（２９０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，１当量）を加え、続いて中間体１２（３５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温にて１８時間撹拌した。この反応物を乾燥状態となるまで蒸発させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン（８５：１５）で溶離させるクロマトグラフィ処理を行い標題化合物を褐色の油状物として得た（１７０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，２８％）。
【０１４３】
ＭＳｍ／ｚ５０６（Ｍ―１）。
【０１４４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｑ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【０１４５】
実施例８：
【化３０】
2004517100.tif 000031
２―メチル―２―［３―｛１―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］エトキシ｝ベンジルオキシ］プロピオン酸
【０１４６】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の実施例７のもの（１７０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）に１ＮＮａＯＨ（５００μＬ，０．５０ｍｍｏｌ，１．５当量）を加え、この反応物を１８時間撹拌しながら５０℃に加熱した。さらに１ＮＮａＯＨ（８３０μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）２．５当量を加え、この反応物を５０℃で４時間撹拌した。この反応物を乾燥状態となるまで蒸発させ、１ＮＨＣｌで中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出を行った。この合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして乾燥状態となるまで蒸発させた。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（勾配：９８：２〜９０：１０）で溶離するクロマトグラフィ処理を行って標題化合物（１１０ｍｇ，  ０．２３ｍｍｏｌ，６９％）を粘稠な白色の油状物として得た。
【０１４７】
ＭＳｍ／ｚ４７８（Ｍ―１）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｂｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｑ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０１４８】
実施例９：
【化３１】
2004517100.tif 000032
２―メチル―２―［３―｛１―メチル―１―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］エトキシ｝ベンジルオキシ］プロピオン酸エチルエステル
【０１４９】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＴＭＡＤ（３４３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．５当量，Ｆｌｕｋａ）およびＰＢｕ３（４９２μＬ，２．０ｍｍｏｌ，１．５当量，Ａｌｄｒｉｃｈ）を溶液が無色になるまで室温にて撹拌した。この溶液に中間体１９（３１６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，１当量）を加え、続いて中間体１４（４００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を室温にて１８時間撹拌した。反応物を乾燥状態となるまで蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン（勾配８０：２０〜１００：０）で溶離するクロマトグラフィ処理を行って標題化合物を透明な油状物（２２０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，３２％）として得た。
【０１５０】
ＭＳｍ／ｚ５２２（Ｍ＋１）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｂｓ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。
【０１５１】
実施例１０：
【化３２】
2004517100.tif 000033
２―メチル―２―［３―｛１―メチル―１―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］エトキシ｝ベンジルオキシ］プロピオン酸
【０１５２】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の実施例９のもの（２２０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）に１ＮＮａＯＨ（８４３μＬ，０．８４ｍｍｏｌ，２当量）を加え、この反応物を１８時間撹拌しながら５０℃に加熱した。さらに１ＮＮａＯＨ（１．２６ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）３当量を加え、その反応物を５０℃で４時間撹拌した。この反応物を乾燥状態となるまで蒸発させ、１ＮＨＣｌで中和させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出を行った。その合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして乾燥状態となるまで蒸発させた。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（勾配：１００：０〜９５：５）で溶離するクロマトグラフィ処理を行った。得られた透明な油状物をこのあとペンタンで粉砕して標題化合物（１１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，５３％）を白色の固形物としてえた。
【０１５３】
ＭＳｍ／ｚ４９４（Ｍ＋１）；ｍ／ｚ４９２（Ｍ―１）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）；ｍｐ１３６℃。
【０１５４】
実施例１１：
【化３３】
2004517100.tif 000034
２―メチル―２―［３―｛１―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］プロピルオキシ｝ベンジルオキシ］プロピオン酸エチルエステル
【０１５５】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＴＭＡＤ（３７７ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，１．５当量，Ｆｌｕｋａ）およびＰＢｕ３（５４０μＬ，２．２ｍｍｏｌ，１．５当量，Ａｌｄｒｉｃｈ）を溶液が無色になるまで室温にて撹拌した。この溶液に中間体１９（３８３ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，１．１当量）、さらに続いて中間体１３（４４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１８時間室温にて撹拌した。反応物を乾燥状態となるまで蒸発させて、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配：９５：５〜８：２）で溶離するクロマトグラフィ処理を行って標題化合物を透明な油状物（２２０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，２９％）として得た。
【０１５６】
ＭＳｍ／ｚ５２２（Ｍ＋１）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｂｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｔ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）。
【０１５７】
実施例１２：
【化３４】
2004517100.tif 000035
２―メチル―２―［３―｛１―［４―メチル―２―（４―トリフルオロメチルフェニル）チアゾール―５―イル］プロピルオキシ｝ベンジルオキシ］プロピオン酸
【０１５８】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の実施例１１のもの（２２０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）に１ＮＮａＯＨ（８４４μＬ，０．８４ｍｍｏｌ，２当量）を加え、この反応物を３時間撹拌しながら６０℃に加熱した。反応物を乾燥状態となるまで蒸発させ、１ＮＨＣｌで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出を行った。この合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして乾燥状態となるまで蒸発させた。この残渣を先ずＣＨ２Ｃｌ２（１００％）で、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離するクロマトグラフィ処理を行って標題化合物（４０ｍｇ，  ０．０８ｍｍｏｌ，１９％）を透明な油状物として得た。
【０１５９】
ＭＳｍ／ｚ４９２（Ｍ―１）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｂｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｔ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）。
【０１６０】
以下の中間体およびリガンドを後に説明するトランスフェクションアッセイ用に調製した。
【０１６１】
（ｉ）２―｛２―メチル―４―［（｛４―メチル―２―［４―（トリフルオロメチル）フェニル］―１，３―チアゾール―５―イル｝―メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸
この化合物は後に記載するトランスフェクションアッセイでＰＰＡＲデルタの参照として用いたもので、以下の方法により調製された。
【０１６２】
中間体Ａ：
【化３５】
2004517100.tif 000036
【０１６３】
クロロスルホン酸（１５ｍＬ）を０℃に冷却し、次にエチル（２―メチルフェノキシアセテート）１０．０ｇ（０．０５Ｍ）を１０分間で加えた。この反応混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、そのバスを取り外して撹拌を２時間続けた。この反応混合物を氷の中に注ぎ、白色固形物が形成されたので氷水で洗浄し、高真空下で乾燥させて標題化合物（１２．８４６ｇ，８６％）を得た。
【０１６４】
中間体Ｂ：
【化３６】
2004517100.tif 000037
【０１６５】
０℃にある乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．５２ｇ，４０ｍｍｏｌ）の十分撹拌されている溶液に乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４―メチル―２―［４―（トリフルオロメチル）フェニル］―チアゾール―５―カルボン酸エチル（１２．６ｇ，４０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。この混合物を室温にて２時間撹拌した。反応を０℃で水（２ｍＬ）、５ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）および水（６ｍＬ）をゆっくりと加えることによりクェンチした。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＨＦで洗浄した。蒸発操作のあと、黄色の固形物を得、これをＭｅＯＨ―水から結晶させて上の化学式で示される中間体Ｂ（９．９０ｇ，３６ｍｍｏｌ，９０％）を融点１２０―１２２℃の黄色の固形物として得た。
【０１６６】
中間体Ｃ：
【化３７】
2004517100.tif 000038
【０１６７】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の中間体Ｂ（８．２ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．０７ｇ，８．３６ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）撹拌下にある溶液にＭｅＳＯ２Ｃｌ（５．４９ｇ，３．７１ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。０℃において２時間後さらなるＥｔ３Ｎ（６ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＯ２Ｃｌ（４．８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間後ｔｌｃ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）により反応が終了したことが示された。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）（２×２４０ｍＬ）および水（２×２４０ｍＬ）で洗浄し、脱水し、濾過し、そして蒸発させて中間体Ｃ（８．０ｇ，２７ｍｍｏｌ，９０％）を黄色の固形物として得た。
【０１６８】
２―｛２―メチル―４―［（｛４―メチル―２―［４―（トリフルオロメチル）フェニル］―１，３―チアゾール―５―イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸：
【化３８】
2004517100.tif 000039
【０１６９】
中間体Ａ（４．６８ｇ，１６ｍＭ）をメタノール（２０ｍＬ）およびジオキサン／ＨＣｌ（２０ｍＬ）中のスズ粉末９．６ｇと共に還流させた。３時間後この反応混合物を氷とＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）の中に注ぎ、濾過した。この相を分離し、そして水性相を２×５０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせられた有機層を脱水（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させて３．５ｇ（９７％）を得た。この物質はすぐにジスルフィドを形成するので直ちに使用した。これをアセトニトリル（５０ｍＬ）中に中間体Ｃ（４．０ｇ，１４．０ｍＭ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０．１ｇ，３１．０ｍＭ）とともに溶解させ、１時間撹拌し、そのあとエーテル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。この相を分離し、有機相を２×ＮａＯＨ０．１Ｎ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発させて粗生成物（６．５７ｇ）を得、これをヘキサン：エーテル（１：１）中にスラリー化し、そしてこれを濾過して純粋な中間体Ｄ（５．０ｇ，７４％）を得た。この物質を後に記載するように加水分解して標題化合物を調製した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のこの対応するエステル（中間体Ｄ）（１ｍｍｏｌ）の溶液（場合によっては溶解度を上げるために２〜３滴のＭｅＯＨを加えた）を水（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）中の１ＮＬｉＯＨで処理し、そして室温にて（反応が遅い場合はこの温度を５０℃に上げた）１６時間撹拌した。この溶液を１ＮＨＣｌ（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）で中和し、有機溶媒を蒸発させて不溶解性の生成物を有する水溶液を得た。この不溶解物が固形物である場合は、これを濾過し、そして乾燥させて最終生成物を得た。不溶解物が油状物である場合は、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を分離し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し、濾過し、そして蒸発させて最終生成物を得た。
【０１７０】
（ｉｉ）２―メチル―２―［４―｛［（４―メチル―２―［４―トリフルオロメチルフェニル］―チアゾール―５―イルカルボニル）アミノ］メチル｝―フェノキシ］プロピオン酸
この化合物は後に記載するトランスフェクションアッセイでＰＰＡＲアルファの参照として用いたもので、以下の方法により調製した。
【０１７１】
中間体Ｅ：
【化３９】
2004517100.tif 000040
【０１７２】
Ｓｔｏｕｔ，Ｄ．Ｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６（６），８０８―１３に記載の方法と同じに行った。４―メトキシベンジルアミン（２５ｇ，０．１８ｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）にＨ２Ｏ中４６％ＨＢｒ（１０６ｍｌ，０．９ｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応物を一晩還流させ、そのあと反応物を０℃に冷却し、ＫＯＨ（ｓ）でゆっくりとｐＨ７に中和した。反応物を約３０分間撹拌し、そのあとその固形物を濾過し、乾燥させた。この固形物を熱いＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、そしてその溶液を冷やして１９ｇ（８５％）の中間体Ｅを得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ８．０（ｂｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１７３】
中間体Ｆ：
【化４０】
2004517100.tif 000041
【０１７４】
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の２―クロロアセト酢酸エチル（３５．３ｇ，２９．７ｍＬ，０．２１ｍｏｌ）おおび４―（トリフルオロメチル）チオベンズアミド（４４ｇ，０．２１ｍｏｌ）の溶液を一晩還流した。室温に冷却したあと溶媒を真空下で除去した。最終生成物（中間体Ｆ）を最小限のＭｅＯＨで再結晶させて４０ｇ（５９％）の最終生成物を白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ）。
【０１７５】
中間体Ｇ：
【化４１】
2004517100.tif 000042
【０１７６】
ＴＨＦ中の中間体Ｆ（１．８４ｇ，５．８ｍｍｏｌ）に１ＮＬｉＯＨ（６ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温にて撹拌した。約３時間後、反応物を１ＮＨＣｌで中和し、３×１００ｍＬＥｔＯＡｃで抽出を行い、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して１．５ｇ（８９％）の中間体Ｇを白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１３．５５（ｂｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０１７７】
中間体Ｈ：
【化４２】
2004517100.tif 000043
【０１７８】
ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（１：１）中の中間体Ｇ（１ｇ，７ｍｍｏｌ）にＨＯＢＴ（５６５ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＥＤＣ（８００ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）および中間体Ｅ（８６０ｍｇ，７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温にて１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、Ｈ２Ｏで処理し、そして３×１００ｍＬＣＨ２Ｃｌ２抽出を行った。有機相を合わせて１ＮＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして蒸発させて（Ｎ―置換およびＮ，Ｏ―置換）混合物を得た。この混合物をＭｅＯＨ中に溶解させ、１ＮＮａＯＨで処理した。この反応物を５０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、Ｈ２Ｏで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９９／１）処理して６１０ｍｇ（４７％）の中間体Ｈを白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｔ，１Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７９】
中間体Ｉ：
【化４３】
2004517100.tif 000044
２―メチル―２―［４―｛［（４―メチル―２―［４―トリフルオロメチルフェニル］チアゾール―５―イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェノキシ］プロピオン酸エチルエステル
【０１８０】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体Ｈ（７１０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）に先ずＫ２ＣＯ３（２７５ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、続いて２―ブロモ―２―メチルプロパン酸エチル（２８０μＬ，１．９１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、この反応物を８０℃に加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。その残渣を水（２００ｍＬ）で処理し、３×５０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２抽出を行い、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。この残渣を（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９９／１）クロマトグラフィ処理した。６８０ｍｇ（７７％）の中間体Ｉを透明な油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），６．０５（ｔ，１Ｈ），４．４５（ｄ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【化４４】
2004517100.tif 000045
２―メチル―２―［４―｛［（４―メチル―２―［４―トリフルオロメチルフェニル］―チアゾール―５―イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェノキシ］プロピオン酸
【０１８１】
ＭｅＯＨ中の中間体Ｉ（６８０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）に１ＮＮａＯＨ（１．６ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６０℃にて撹拌した。１８時間後、反応物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。その残渣を１ＮＨＣｌで処理し、３×２０ｍＬＴＨＦ抽出を行い、そして溶媒を真空下で除去した。５００ｍｇ（７５％）の標題化合物を最小限のＣＨ２Ｃｌ２およびペンタンから白色の固形物として沈殿させた。ｍｐ：６０―７０℃の間で相変換；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．２２（１００％，ＡＰ―），４７９．１２（１００％，ＡＰ＋）；分析Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：  Ｃ５．７１（５７．７３），Ｈ４．５６（４．４２），Ｎ５．７７（５．８５），Ｓ６．１５（６．７０）。
【０１８２】
結合アッセイ
シンチレーション近接アッセイ［ＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎＰｒｏｘｉｍｉｔｙＡｓｓａｙ］（ＳＰＡ）を用いて、ｈＰＰＡＲガンマ、ｈＰＰＡＲアルファまたはＰＰＡＲデルタに結合する化合物の能力を試験した。ＰＰＡＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）をポリＨｉｓタグ付き融合タンパク質としてＥ．ｃｏｌｉ［大腸菌］に発現させ、精製した。次にこのＬＢＤをビオチンで標識し、ストレプトアビジン［ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ］改変型シンチレーション近接ビーズ上に固定した。このビーズを次に一定量の適当な放射性同位体リガンド［ＰＰＡＲガンマ用の３Ｈ―ＢＲＬ４９６５３；ｈＰＰＡＲアルファ用の放射性同位体標識付２―（４―（２―（２，３―ジトリチオ―１―ヘプチル―３―（２，４―ジフルオロフェニル）ウレイド）エチル）フェノキシ）―２―メチルブタン酸（ＷＯ００／０８００２を参照されたい）；およびＰＰＡＲデルタ用の標識付ＧＷ２４３３（このリガンドの構造および合成についてはＢｒｏｗｎ，Ｐ．Ｊｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７，４，９０９―９１８を参照されたい）］および変動濃度の試験化合物とともにインキュベートし、そして平衡化させた後ビーズに結合した放射能強度をシンチレーションカウンタで測定した。各データポイントからは、対応する標識無しのリガンド５０μＭの入ったコントロール用ウェルによりアッセイされる非特異的結合の量を差し引いた。試験した各化合物に対して、リガンド濃度ｖｓ放射性同位体結合ＣＰＭのプロットを作成し、見かけのＫＩ値を単純競合結合を仮定してデータの非線型最小２乗適合から推算した。このアッセイの詳細は他のところで報告されている（Ｂｌａｎｃｈａｒｄ，Ｓ．Ｇ．ｅｔ．ａｌ．ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎＰｒｏｘｉｍｉｔｙＡｓｓａｙｆｏｒＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ―ＡｃｔｉｖａｔｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒｇａｍｍａＬｉｇａｎｄＢｉｎｄｉｎｇＤｏｍａｉｎ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９８，２５７，１１２―１１９を参照されたい）。
【０１８３】
トランスフェクションアッセイ
ＰＰＡＲサブタイプを活性化する化合物の能力に関するＣＶ―１細胞でのトランジエントトランスフェクションアッセイで機能的有効性について化合物のスクリーニングを行った。同じ標的遺伝子上の受容体サブタイプの相対転写活性の比較を可能とするため、また内因性の受容体活性化が結果の解釈を複雑にするのをさけるため、既に確立されているキメラ受容体系を用いた。例えば、Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｍｏｏｒｅ，Ｌ．Ｂ．；Ｓｍｉｔｈ―Ｏｌｉｖｅｒ，Ｔ．Ａ．；Ｗｉｌｋｉｓｏｎ，Ｗ．Ｏ．；Ｗｉｌｌｓｏｎ，Ｔ．Ｍ．；Ｋｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．，Ａｎａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｉｓａｈｉｇｈａｆｆｉｎｉｔｙｌｉｇａｎｄｆｏｒｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ―ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγ（ＰＰＡＲγ），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，１２９５３―６を参照されたい。ネズミおよびヒトのＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ、およびＰＰＡＲデルタのリガンド結合ドメインをそれぞれ酵母転写因子ＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメインに融合させた。ＣＶ―１細胞を、分泌胎盤アルカリホスファターゼ（ＳＰＡＰ）およびβ―ガラクトシダーゼのＧＡＬ４ＤＮＡ結合部位駆動発現の５個のコピーを含むレポーターコンストラクト［ｒｅｐｏｒｔｅｒｃｏｎｓｔｒｕｃｔ］と一緒にそれぞれのＰＰＡＲキメラに対する発現ベクトルでトランジエント［過渡］的にトランスフェクションさせた。１６時間後、その培地を、１０％脱脂ウシ胎仔血清および適当な濃度の前記試験化合物が追加されたＤＭＥ培地に交換した。さらにもう２４時間の後、細胞エキスを調製し、アルカリホスファターゼおよびアルカリβ―ガラクトシダーゼの活性をアッセイした。アルカリホスファターゼ活性は、前記β―ガラクトシダーゼ活性を内部標準として用いることでトランスフェクション効率に対する補正を行った（例えば、Ｋｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．，ｅｔ．ａｌ．Ｃｅｌｌ８３，８１３―８１９（１９９５）を参照されたい）。ｈＰＰＡＲガンマのアッセイではロシグリタゾン［Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ］（ＢＲＬ４９６５３）を正の対照として用いた。ｈＰＰＡＲアルファのアッセイにおける正の対照は２―メチル―２―［４―｛［（４―メチル―２―［４―トリフルオロメチルフェニル］―チアゾール―５―イル―カルボニル）アミノ］メチル｝フェノキシ］プロピオン酸であった（上記およびＷＯ０１／４０２０７にも記載されている）。ＰＰＡＲデルタのアッセイに対する正の対照は２―｛２―メチル―４―［（｛４―メチル―２―｛トリフルオロメチル）フェニル］―１，３―チアゾール―５―イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸であった（上記およびＷＯ０１／００６０３にも記載されている）。
【国際公開パンフレット】
2004517100.tif 000047
2004517100.tif 000048
2004517100.tif 000049
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2004517100.tif 000083
【国際調査報告】
2004517100.tif 000084
2004517100.tif 000085
2004517100.tif 000086