(57)【要約】本発明は、改善された徐放薬剤送達装置に関し、この装置は、薬剤コア、ユニタリーカップおよび組立式透過性プラグを備える。この方法は、哺乳動物の身体の所望位置に徐放薬剤送達装置を挿入することにより、薬剤（これは、局所的または全身的な生理学的または薬理学的に所望の診断効果を得る際に有効である）を投与する工程を包含する。好ましい１実施形態では、この装置は、一体化縫合タブを使ってシリコーンから作製した不透過性ユニタリーカップを含み、このユニタリーカップは、薬剤コア（これは、フルオシノロンアセトニドのような薬剤を含有する）用のレザバとして作用する。
2004521882.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
徐放薬剤送達装置であって、該装置は、以下の部分を含む：
ａ）薬剤コアであって、該薬剤コアは、治療有効量の少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である；
ｂ）ユニタリーカップであって、該ユニタリーカップは、それが囲む該薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を規定し、開放上端を含み、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部では、少なくとも１個の陥凹溝部を備えている；および
ｃ）組立式プラグであって、該組立式プラグは、該薬剤の通過に透過性であり、そして該ユニタリーカップの該開放上端に位置付けられ、ここで、該溝部は、該組立式プラグと相互作用して、それを所定位置で保持し、該開放上端を閉じ、該組立式プラグは、該組立式プラグを通って該ユニタリーカップの該開放上端から出ていく該薬剤コアからの該薬剤の通過を可能にする、
装置。
【請求項２】
前記ユニタリーカップが、ポリマー、金属、セラミックまたはガラスから作製される、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項３】
前記ユニタリーカップが、さらに、一体化縫合タブを含む、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項４】
前記一体化縫合タブが、その近位末端を通る穴を有し、該穴を通って、該装置を構造体に固着するように、縫合糸が設置できる、請求項３に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項５】
前記ユニタリーカップが、シリコーンから作製される、請求項３に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項６】
前記組立式プラグが、ゼオライトプラグである、請求項５に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項７】
前記ユニタリーカップが、さらに、該ユニタリーカップの前記開放上端の少なくとも一部の周りで、複数の陥凹溝部を含む、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項８】
前記薬剤が、低溶解性薬剤である、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項９】
前記薬剤が、免疫応答調節薬、神経保護薬、コルチコステロイド、アンジオスタティックステロイド、抗寄生虫薬、抗緑内障薬、抗生物質、アンチセンス化合物、抗血管形成化合物、分化モジュレーター、抗菌薬、抗癌薬および非ステロイド抗炎症薬からなる群から選択される、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１０】
前記薬剤コアが、複数の薬剤を含む、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１１】
前記組立式プラグが、ホルダーおよび透過性部材を含む、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１２】
徐放薬剤送達装置であって、該装置は、以下の部分を含む：
ａ）薬剤コアであって、該薬剤コアは、治療有効量の少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である；
ｂ）ユニタリーカップであって、該ユニタリーカップは、それが囲む該薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を規定し、開放上端を含み、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部では、少なくとも１個のリップを備えている；および
ｃ）組立式プラグであって、該組立式プラグは、該薬剤の通過に透過性であり、そして該ユニタリーカップの該開放上端に位置付けられ、ここで、該リップは、該組立式プラグと相互作用して、それを所定位置で保持し、該開放上端を閉じ、該透過性プラグは、該透過性プラグを通って該ユニタリーカップの該開放上端から出ていく該薬剤コアからの該薬剤の通過を可能にする、
装置。
【請求項１３】
前記リップが、前記ユニタリーカップの前記開放上端の全体の周りで伸長している、請求項１２に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１４】
前記ユニタリーカップが、該ユニタリーカップの前記開放上端にて、複数のリップを含む、請求項１２に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１５】
前記薬剤が、有効量の低溶解性薬剤を含む、請求項１２に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１６】
前記薬剤が、免疫応答調節薬、神経保護薬、コルチコステロイド、アンジオスタティックステロイド、抗寄生虫薬、抗緑内障薬、抗生物質、アンチセンス化合物、抗血管形成化合物、分化モジュレーター、抗菌薬、抗癌薬および非ステロイド抗炎症薬からなる群から選択される、請求項１２に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１７】
前記ユニタリーカップが、ポリマー、金属、セラミックまたはガラスから作製される、請求項１２に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１８】
前記ユニタリーカップが、さらに、一体化縫合タブを含む、請求項１２に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１９】
前記ユニタリーカップが、シリコーンから作製される、請求項１８に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項２０】
前記組立式プラグが、ゼオライトプラグである、請求項１９に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項２１】
前記縫合タブが、その近位末端を通る穴を有し、該穴を通って、該装置を構造体に固着するように、縫合糸が設置できる、請求項１８に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項２２】
前記組立式プラグが、ホルダーおよび透過性部材を含む、請求項１２に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項２３】
前記薬剤コアが、複数の薬剤を含む、請求項１２に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項２４】
制御し持続させた薬剤投与を提供する方法であって、該薬剤は、所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効であり、該方法は、哺乳動物生体の身体の所望位置に徐放薬剤送達装置を挿入する工程を包含し、該徐放薬剤送達装置は、以下の部分を含む：
ａ）薬剤コアであって、該薬剤コアは、治療有効量の少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である；
ｂ）ユニタリーカップであって、該ユニタリーカップは、それが囲む該薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を規定し、開放上端を含み、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部では、少なくとも１個の陥凹溝部を備えている；および
ｃ）組立式プラグであって、該組立式プラグは、該薬剤の通過に透過性であり、そして該ユニタリーカップの該開放上端に位置付けられ、ここで、該溝部は、該組立式透過性プラグと相互作用して、それを所定位置で保持し、該開放上端を閉じ、該透過性プラグは、該透過性プラグを通って該ユニタリーカップの該開放上端から出ていく該薬剤コアからの該薬剤の通過を可能にする、
方法。
【請求項２５】
前記挿入工程が、目の硝子体、網膜下および強膜上からなる群から選択される位置に前記徐放薬剤送達装置を挿入する工程を包含する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記薬剤コアが、複数の薬剤を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記挿入工程が、所望位置で前記徐放薬剤送達装置を注入する工程を包含する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
制御し持続させた薬剤投与を提供する方法であって、該薬剤は、所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効であり、該方法は、哺乳動物生体の身体の所望位置に徐放薬剤送達装置を挿入する工程を包含し、該徐放薬剤送達装置は、以下の部分を含む：
ａ）薬剤コアであって、該薬剤コアは、少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である；
ｂ）ユニタリーカップであって、該ユニタリーカップは、それが囲む該薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を規定し、開放上端を含み、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部では、少なくとも１個のリップを備えている；および
ｃ）組立式プラグであって、該組立式プラグは、該薬剤の通過に透過性であり、そして該ユニタリーカップの該開放上端に位置付けられ、ここで、該リップは、該組立式プラグと相互作用して、それを所定位置で保持し、該開放上端を閉じ、該透過性プラグは、該透過性プラグを通って該ユニタリーカップの該開放上端から出ていく該薬剤コアからの該薬剤の通過を可能にする、
方法。
【請求項２９】
前記挿入工程が、目の硝子体、網膜下および強膜上からなる群から選択される位置に前記徐放薬剤送達装置を挿入する工程を包含する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記薬剤コアが、複数の薬剤を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記挿入工程が、所望位置で前記徐放薬剤送達装置を注入する工程を包含する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
徐放薬剤送達装置を製造する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）薬剤コアを製造する工程であって、該薬剤コアは、少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である；
ｂ）ユニタリーカップを提供する工程であって、該ユニタリーカップは、それが囲む該薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を規定し、開放上端を含み、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部では、少なくとも１個の陥凹溝部を備えている；
ｃ）該薬剤コアを該ユニタリーカップに挿入する工程および；
ｄ）組立式プラグをスナップ留めする工程であって、該組立式プラグは、該薬剤の通過に透過性であり、そして該ユニタリーカップの該開放上端内にあり、ここで、該溝部は、該透過性部材と相互作用して、それを所定位置で保持し、該開放上端を閉じ、該透過性プラグは、該透過性プラグを通って該ユニタリーカップの該開放上端から出ていく該薬剤コアからの該薬剤の通過を可能にする、
方法。
【請求項３３】
前記薬剤コアが、固形投薬形態として製造される、請求項３２に記載の徐放薬剤送達装置を製造する方法。
【請求項３４】
前記薬剤コアが、固体分散体として製造される、請求項３２に記載の徐放薬剤送達装置を製造する方法。
【請求項３５】
徐放薬剤送達装置を製造する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）薬剤コアを製造する工程であって、該薬剤コアは、少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である；
ｂ）ユニタリーカップを提供する工程であって、該ユニタリーカップは、それが囲む該薬剤の通過に本質的に不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を規定し、開放上端を含み、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部の周りで伸長している、少なくとも１個のリップを備えている；
ｃ）該薬剤コアを該ユニタリーカップに挿入する工程；および
ｄ）組立式プラグをスナップ留めする工程であって、該組立式プラグは、該薬剤の通過に透過性であり、そして該ユニタリーカップの該開放上端内にあり、ここで、該リップは、該透過性部材と相互作用して、それを所定位置で保持し、該開放上端を閉じ、該透過性プラグは、該透過性プラグを通って該ユニタリーカップの該開放上端から出ていく該薬剤コアからの該薬剤の通過を可能にする、
方法。
【請求項３６】
前記薬剤コアが、固形投薬形態として製造される、請求項３５に記載の徐放薬剤送達装置を製造する方法。
【請求項３７】
前記薬剤コアが、固体分散体として製造される、請求項３５に記載の徐放薬剤送達装置を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、哺乳動物の身体（例えば、目）の内部に薬剤を直接送達する改善された装置および方法に関する。この方法は、哺乳動物の身体の所望位置に徐放薬剤送達装置を挿入することにより、薬剤（これは、局所的または全身的な生理学的または薬理学的に所望の診断効果を得る際に有効である）を投与する工程を包含する。
【０００２】
（背景）
何年にもわたって、広範囲の病気および疾患の治療を助ける際に、種々の薬剤が開発されている。しかしながら、多くの場合、このような薬剤は、様々な副作用の危険性なしで経口投与または静脈内投与できない。
【０００３】
ＣＭＶ網膜炎は、サイトメガロウイルスの感染により引き起こされる網膜の炎症に特徴がある疾患である。ＣＭＶ網膜炎は、ＨＩＶを保有する人の間で、失明のおそれがある感染の最も一般的な原因の１つである。その症状には、視力の喪失、盲点、および周縁視覚の喪失が挙げられる。ＣＭＶ網膜炎は、治療しないでほっておくと、失明を引き起こし得る。
【０００４】
エイズ患者のＣＭＶ網膜炎を治療する際には、ガンシクロビル（ＧＣＶ）の静脈内投与が有効であるが、骨髄に対する毒性があるために、その有用性が制限されている。この疾患の進行または再発を阻止するためには、継続的なＧＣＶ維持療法が必要であるが、相当数の患者は、維持療法を行ったにもかかわらず、治療中に再発を経験している。さらに、ＧＣＶの全身投与に付随した他のリスクおよび問題がある。
【０００５】
毎週１回または２回、ＧＣＶを硝子体内に注射で投与すると、エイズ患者において、ＣＭＶ網膜炎の一時的な緩解が起こった。ＧＣＶを静脈内注射すると、全身療法よりも高い眼内薬剤濃度が得られ、好中球減少の発生率を減らし得る。しかしながら、エイズ患者におけるＣＭＶ網膜炎の現在の治療は、明らかに、最適以下である。ガンシクロビルは、ウイルス抑止性であり、それゆえ、疾患の阻止には、薬剤の維持投与が必要である。
【０００６】
ＧＣＶの静脈内用途およびＧＣＶの硝子体内注射のさらに詳細な説明は、米国特許第５，９０２，５９８号で見られ、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。ブドウ膜炎の治療におけるサイクロスポリンＡの全身療法に付随した問題の論述は、米国特許第５，７７３，０１９号および第６，００１，３８６号で見られ、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００７】
従って、ＣＭＶ網膜炎のＧＣＶ治療の有利な性質を維持しつつ、その治療に付随した望ましくない生理学的問題をなくすことが強く求められている。薬剤を注射で局所的に送達すると、ＧＣＶの全身毒性をできるだけ少なくし得るものの、繰り返し注射することは、実用的な投与様式ではない。
【０００８】
特定の薬剤から生じるリスクに起因して、研究者は、これらの病気および疾患の治療を助けるためにこのような薬剤を投与するシステムを開発している。薬剤送達制御システムの一般的な論述は、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（Ｐａｒｔ  Ｉ），Ｘｕｅ  Ｓｈｅｎ  Ｗｕ，Ｐｈ．Ｄ．３２、３３、４４〜４６、６３、６６および６７ページ（Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｉｎｃ．，１９９６）で提供されており、その全内容は、本明細書中で参考として援用されている。このシステムは、大部分は、取り込んだ薬剤の放出速度を遅くして制御するように設計されている。しかしながら、これらのシステムは、本発明が要求している利点を達成できない。
【０００９】
例えば、Ａｒｎｏｌｄの米国特許第４，０１４，３３５号は、種々の眼内挿入物に関し、これらは、長時間にわたって涙液膜に薬剤をゆっくりと放出する堆積物または薬剤レザバとして作用する。これらの挿入物は、可撓性高分子材料（これらは、生体不活性で、非アレルギー性で、涙液に不溶である）の３層積層体として、製作される。これらの装置の治療プログラムを開始するために、これらの眼内挿入物は、目に薬剤を投与するために、眼球の強膜と眼瞼との間の袋小路部に設置される。複数層の積層体システムは、再現可能に製造することが難しく、大規模製造手順で生産することがより困難である。
【００１０】
米国特許第３，４１６，５３０号の装置は、複数の毛細管開口部と共に製造され、これらの開口部は、その装置の外部と内部チャンバ（これは、一般に、高分子膜から規定される）との間を連絡する。この構成の毛細管開口部は、目に特定の薬剤を放出するのに有効ではあるものの、種々のポリマーを使用する大規模製造において、これらの開口部の大きさを再現可能に制御するのが困難であるので、その装置の製造が相当に複雑となる。
【００１１】
米国特許第３，６１８，６０４号は、このような毛細管開口部を含む装置を記述するのではなく、その代わりに高分子膜を通る拡散による薬剤の放出を提供している。この装置は、好ましい実施形態で開示されているように、薬剤を内部チャンバに含有させた密封容器を含む。それにもかかわらず、米国特許第４，０１４，３３５号で記述されているように、このような装置には、ある種の問題（例えば、この容器を形成するために膜の縁部を密封するという困難な作業）が確認されている。それに加えて、これらの装置を製造している間の変形から生じる膜壁に加わる応力および歪みにより、そのレザバが破裂して漏れるおそれがある。
【００１２】
上記システムおよび装置は、特定の生理学的または薬理学的効果を得るために所望の局所または全身レベルで患者を治療する際に有効な薬剤の徐放を提供することを目的にしている。しかしながら、それらの使用には、所望の薬剤放出速度を得るのがしばしば困難であるという事実を含めて、多くの欠点が付随している。
【００１３】
ＣＭＶ網膜炎の治療においては、良好な放出システムに対する必要性が特に重要である。それゆえ、依然として、当該技術分野では、所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得るために、患者に薬剤を徐放する改善された装置が必要となっている。
【００１４】
本発明を開発する前に、徐放薬剤送達に付随した問題の多くを改善した薬剤送達装置が開発された。この装置は、米国特許第５，３７８，４７５号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されているが、第一被覆（これは、その有効薬剤の通過に事実上不透過性である）および第二被覆（これは、この有効薬剤の通過に透過性である）を含んでいた。この装置では、第一被覆は、その内部コアの少なくとも一部を覆っていた；しかしながら、この内部コアの少なくとも小部分は、第一被覆層では被覆されていない。第二被覆層は、事実上、第一被覆層と内部コアの未被覆部分とを完全に覆う。この内部コアのうち第一被覆層で被覆されていない部分により、薬剤が第二被覆層を通過でき、それにより、制御放出を可能にする。
【００１５】
米国特許第５，３７８，４７５号で記述された装置は、薬剤送達に関連した前述の問題の多くを解決するものの、これらの装置を製造する方法は、一部、問題がある。特に、この内部コアの被覆に適切なポリマーは、しばしば、比較的に柔軟であり、均一なフィルムを製造する際に、技術的な困難が生じ得る。このことは、特に、非球形の本体を縁部（例えば、円筒形状）を被覆しようとするときに当てはまる。このような場合、破裂しない均一な被覆物を得るために、比較的に厚いフィルムを塗布しなければならず、これにより、装置が著しく嵩張る。それゆえ、これらの装置は、その内部コアの末端を密封するのに必要な厚みの結果として、必要以上に大きくなる傾向がある。嵩張ることに加えて、多層の装置は、再現可能に製造することがより困難であり、また、大規模製造手順で生産することが難しい。また、これらの種々の層は、比較的に互いに不適合性の材料から作製され得、被覆がより困難となる。しばしば、このような装置は、手作業で組み立てる必要があり、時間がかかり、入手できる供給品が限られ、また、変動し易くなる。
【００１６】
米国特許第５，９０２，５９８号はまた、小さい装置を製造することに付随した問題の一部の解決法を提示している。米国特許第５，９０２，５９８号の装置は、第三透過性被覆層を含み、これは、事実上、この装置を完全に覆う。第三被覆層は、その装置の構造上の統合性を向上させ、潜在的な漏れを防止するのを助けるのに対して、製造が困難であるので、製造拡大に限界があり得る。例えば、製造時における最外被覆層の一貫した塗布および再現性は、設計上の問題であり得、これには、手作業での組み立て、相当数の組み立て工程、または外部浸漬被覆が必要である。
【００１７】
それに加えて、米国特許第５，９０２，５９８号および第５，３７８，４７５号の装置の最外被覆層用に選択される材料に依存して、薬剤を含む全装置を硬化する必要があり得る。必要な硬化量および使用する薬剤に依存して、一部の用途では、これにより、その活性が低下し得、望ましくない。
【００１８】
装置の大きさの問題は、限られた身体構造の空間（例えば、目のような小器官）に移植する装置の設計上、非常に重要である。大きな装置には、移植および取り外しの両方を行うのに、複雑な手術が必要となる。複雑性が増すと、合併症、長期にわたる治癒または回復期間、および潜在的な副作用（例えば、乱視になる可能性の増大）が起こり得る。さらに、均一な被覆を得るのに余分なポリマーが必要となって、その移植片の利用可能な内部容量が減り、それゆえ、送達できる薬剤の量が限定されて、潜在的に、有効性および持続時間の両方が限られる。
【００１９】
従って、再現可能に製造できかつ市販の技術で製造できる構造上安定な装置を提供することが望まれている。上記の全ての結果として、依然として、当該技術分野において、特に、眼に使用するための所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得るために、哺乳動物に薬剤を徐放する改善された装置が長い間にわたって切実に必要とされている。
【００２０】
（発明の要旨）
本発明の第一実施形態による徐放薬剤送達装置は、以下の部分を含む：
ａ）薬剤コアであって、該薬剤コアは、治療有効量の少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、または所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である、薬剤コア；
ｂ）ユニタリーカップ（ｕｎｉｔａｒｙ  ｃｕｐ）であって、該ユニタリーカップは、該薬剤の通過に事実上不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を囲みそして規定し、開放上端を備え、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部では、少なくとも１個の陥凹溝部を備えている、ユニタリーカップ；および
ｃ）組立式プラグ（ｐｒｅｆａｂｒｉｃａｔｅｄ  ｐｌｕｇ）であって、該組立式プラグは、該薬剤の通過に透過性であり、そして該ユニタリーカップの該開放上端に位置付けられ、ここで、該溝部は、該組立式プラグと相互作用して、該組立式プラグを所定位置で保持し、該開放上端を閉じ、該組立式プラグは、該組立式プラグを通って該ユニタリーカップの該開放上端から出ていく該薬剤コアの該薬剤の通過を可能にする、組立式プラグ。
【００２１】
本発明の他の実施形態によれば、徐放薬剤送達装置は、以下の部分を含む：
ａ）薬剤コアであって、該薬剤コアは、少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、または所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である、薬剤コア；
ｂ）ユニタリーカップであって、該ユニタリーカップは、該薬剤の通過に事実上不透過性であり、そして該薬剤コアを収容する内部隔室を囲みそして規定し、開放上端を備え、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部では、少なくとも１個のリップを備えている、ユニタリーカップ；および
ｃ）組立式プラグであって、該組立式プラグは、該薬剤の通過に透過性であり、そして該ユニタリーカップの該開放上端に位置付けられ、ここで、該リップは、該組立式プラグと相互作用して、該組立式プラグを所定位置で保持し、該開放上端を閉じ、該透過性プラグは、該透過性プラグを通って該ユニタリーカップの該開放上端から出ていく該薬剤コアの該薬剤の通過を可能にする、組立式プラグ。
【００２２】
本発明はまた、制御し持続させた薬剤投与を提供する方法に関し、該薬剤は、所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効であり、該方法は、哺乳動物の身体の所望位置に本発明の第一実施形態および第二実施形態の徐放薬剤送達装置を挿入する工程を包含する。
【００２３】
本発明の徐放薬剤送達装置を製造する方法は、以下の工程を包含する：
ａ）薬剤コアを製造する工程であって、該薬剤コアは、少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、または所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である、工程；
ｂ）ユニタリーカップを提供する工程であって、該ユニタリーカップは、該薬剤の通過に事実上不透過性であり、該薬剤コアを収容する内部隔室を囲みそして規定し、開放上端を備え、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部では、少なくとも１個の陥凹溝部を備えている、工程；
ｃ）該薬剤コアを該ユニタリーカップに挿入する工程；および
ｄ）組立式プラグをスナップ留めする工程であって、該組立式プラグは、該ユニタリーカップの該開放上端への該薬剤の通過に透過性であり、ここで、該溝部は、該透過性部材と相互作用して、該透過性部材を所定位置で保持し、該開放上端を閉じ、該透過性部材は、該透過性部材を通って該ユニタリーカップの該開放上端から出ていく該薬剤コアの該薬剤の通過を可能にする、工程。
【００２４】
本発明は、さらに、徐放薬剤送達装置を製造する方法に関し、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）薬剤コアを製造する工程であって、該薬剤コアは、少なくとも１種の薬剤を含み、該薬剤は、診断効果を得る際に有効であるか、または所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である、工程；
ｂ）ユニタリーカップを提供する工程であって、該ユニタリーカップは、該薬剤の通過に事実上不透過性であり、該薬剤コアを収容する内部隔室を囲みそして規定し、開放上端を備え、該ユニタリーカップの該開放上端の少なくとも一部では、少なくとも１個のリップを備えている、工程；
ｃ）該薬剤コアを該ユニタリーカップに挿入する工程；および
ｄ）組立式プラグをスナップ留めする工程であって、該組立式プラグは、該ユニタリーカップの該開放上端への該薬剤の通過に透過性であり、ここで、該リップは、該透過性材料と相互作用して、該透過性材料を所定位置で保持し、該開放上端を閉じ、該透過性材料は、該透過性材料を通って該ユニタリーカップの該開放上端から出ていく該薬剤コアの該薬剤の通過を可能にする、工程。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
本発明者は、予想外に、構造上安定で当該技術分野で公知の現在の設計よりも簡単かつ再現可能に製造できる徐放薬剤送達装置を発見した。本発明はまた、商業的な製造を可能にする。
【００２６】
好ましい１実施形態では、この装置は、一体化縫合タブを使ってシリコーンから作製した不透過性ユニタリーカップを含み、このユニタリーカップは、薬剤コア（これは、フルオシノロンアセトニドのような薬剤を含有する）用のレザバとして作用する。この縫合タブの近位末端を通る穴により、この装置を固定するために縫合糸を使用できるようになる。このユニタリーカップの開放端は、リップを有し、これは、該カップの開放上端の一部で内向きに伸長している。この薬剤コアとリップとの間の陥凹部には、組立式透過性ゼオライトプラグが設置され、ここで、該リップは、該プラグと相互作用して、該プラグを所定位置で保持し、該開放上端を閉じる。このカップはリップと一緒になって、この組立式透過性プラグは、この薬剤コアを取り囲んでこの薬剤コアを所定位置で保持するレザバとして、作用する。
【００２７】
本明細書中で使用する「薬剤」との表現は、広義には、有益かつ有用な結果を生じるために装置から送達できる任意の化合物、組成物またはそれらの混合物を含む。
【００２８】
「不透過性」との用語は、周囲の流体ならびにこの送達装置内に含まれる成分を十分に透過できない材料を意味し、その結果、このような流体および成分が不透過性材料を通って装置に入ったり装置から出ていく移動は、この装置の機能に実質的に悪影響を与えない程度に低い。
【００２９】
「透過性」との用語は、透過または通過できる材料を意味する。透過には、開口部、穴、細孔または交差部を通る通過が含まれる。
【００３０】
「薬剤コア」との用語は、任意の薬剤供給源、薬剤デポー、懸濁液中の薬剤、レザバまたは薬剤マトリックスを意味する。薬剤コアは、所望の診断効果または局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得るのに必要な１種またはそれ以上の薬剤を含有する。薬剤コアは、任意の賦形剤、懸濁剤または結合剤を含有する。任意の標準的な薬学の教本（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を参照し得る。この薬剤コアは、液状、固形状、分散体中、または当該技術分野で公知の任意の他の形状であり得る。固形用量には、当該技術分野で公知の任意の通常の固形投薬形状（錠剤およびペレットを含めて）が挙げられる。分散体には、当該技術分野で公知の全ての通常の形状（例えば、液状分散体中の液体、液状分散体中の固体）が挙げられる。
【００３１】
本明細書中で使用する「通路」との表現は、薬剤を通過させるのに十分なアパーチャ、オリフィスまたはボアを含む。この通路は、機械的な手順（例えば、浸食、レーザーまたは成形）および化学的な手順により、形成できる。
【００３２】
図面を参照すると、同じ参照番号は、数枚の図面にわたって、同じまたは対応する要素を示す。
【００３３】
さて、これらの図面（それらの例は、限定とは解釈されない）に詳細に目を向けると、装置の１実施形態は、図１で示される。図１で示した装置は、ほぼＵ形状であるが、このカップは、任意の形状の任意の開放容器またはボウルであり得る。図１は、本発明による薬剤送達装置の断面図である。図１は、薬剤を含有する薬剤コア１を含む不透過性ユニタリーカップ３を含み、カップ３は、リップ４（これは、カップ３の開放上端５の周りで内向きに伸長している）および組立式プラグ２（これは、薬剤コア１内に含有された薬剤の通過に透過性の材料から形成される）を有する。組立式プラグ２は、リップ４が組立式プラグ２と相互作用してその組立式プラグを所定位置で保持しカップ３の開放上端５を閉じるように、薬剤コア１の上部とリップ４の下との間の陥凹部に位置している。
【００３４】
リップ４は、ユニタリーカップ３と同じ不透過性材料であり、カップ３の開放上端５から内向きに突出している。カップ３およびリップ４は、単一ユニタリー設計で形成され、この装置に構造上の統合性を与え、製造および取り扱いを容易にする。リップ４は、組立式プラグ２を所定位置でスナップ留めするのに次いで使用中にプラグ２を所定位置で保持するように、設計されている。それらは、大きさおよび形状を変えることができる。本発明のリップ４には、こぶ、タブ、リッジ、および任意の他の浮出または突出部材が挙げられる。
【００３５】
透過性プラグ２を予め製作することにより、それは、１工程で、この装置にスナップ留めできるか、または確実に設置できる。組立式プラグ２は、所望の放出速度を達成するために拡散特性を制御するのに使用できる種々の寸法仕様に製作または機械切削できる。単一の製造ラインまたは設備形式を使用可能にする種々の放出速度の移植片には、同じユニタリーカップおよびリップの設計が使用できる。それゆえ、本発明により、異なる放出速度を有する装置にするさらに標準的な製造技術により、簡単に作成できるようになる。
【００３６】
カップ３をリップ４と一緒にして、組立式透過性プラグ２は、薬剤コア１を取り囲みそれを所定位置で保持するレザバとして、作用する。薬剤は、薬剤コア１から、組立式透過性プラグ２を通って拡散し、開放上端５から出ていく。組立式プラグ２は、カップ３と実質的に同じ放射状の広がりを有し、その結果、その唯一の拡散経路は、側面６の周りではなく、プラグ２からである。このプラグをカップにさらに結合するために、接着剤、高分子材料または他の接着手段が使用できる。
【００３７】
本発明は、さらに、所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得るために哺乳動物を治療する方法に関する。この方法は、この徐放性薬剤送達装置を哺乳動物に投与する工程、および所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効な薬剤をプラグ２に通過させる工程を包含する。本明細書中で使用する「投与する」との用語は、位置付け、挿入、注射、移植、または装置を哺乳動物に曝す任意の他の手段を意味する。投与経路は、種々の要因（これには、応答または治療の種類、試薬の種類、および好ましい投与部位が挙げられる）に依存している。しかしながら、好ましい方法は、この装置を標的器官に挿入することにある。眼科用途では、外科的処置に続いて装置を所定位置に縫合することがさらに好ましい。
【００３８】
図２は、本発明による徐放性薬剤送達装置の中心から下の拡大断面図を示している。図２は、不透過性ユニタリーカップ１０（これは、薬剤を含有する薬剤コア１を含む）を含み、カップ１０は、陥凹溝部１１（これは、カップ１１の開放上端１２の内側の周りにある）および組立式透過性プラグ２（これは、薬剤コア１内に含有された薬剤の通過に透過性の材料から形成される）を有する。組立式透過性プラグ２は、溝部１１が組立式透過性プラグ２と相互作用してそれを所定位置で保持しカップ１０の開放上端１２を閉じるように、位置している。
【００３９】
カップ１０を溝部１１と一緒にして、組立式透過性プラグ２は、薬剤コア１を取り囲みそれを所定位置で保持するレザバとして、作用する。薬剤は、薬剤コア１から、組立式透過性プラグ２を通って拡散し、開放上端１２から出ていく。組立式プラグ２は、溝部１１と実質的に同じ放射状の広がりを有し、その結果、その唯一の拡散経路は、側面６の周りではなく、プラグ２からである。このプラグをカップにさらに結合するために、接着剤または他の接着手段が使用できる。
【００４０】
図３は、本発明の徐放性薬剤送達装置の他の代表的な実施形態の拡大上面図である。図３の図は、ユニタリーカップの上部であり、これは、このカップの開放上端の周りで内向きに伸長している複数のリップ１５を含む。組立式透過性プラグ２は、このカップの開放上端の周りで内向きに伸長しているリップ１５により、所定位置で保持される。複数のリップ１５により、この組立式透過性プラグは、この装置の統合性を維持しつつ、装置をさらに簡単にスナップ留めできるようになる。
【００４１】
図４は、本発明による薬剤送達装置の拡大断面図である。図４は、不透過性ユニタリーカップ２３（これは、薬剤を含有する薬剤コア１を含む）を含み、カップ２３は、リップ２４、２５（これらは、カップ２３の開放上端２０の周りで内向きに伸長している）および組立式透過性プラグ２（これは、薬剤コア１内に含有された薬剤の通過に透過性の材料から形成される）を有する。組立式透過性プラグ２は、リップ２４、２５が組立式透過性プラグ２と相互作用してそれを所定位置で保持しカップ２３の開放上端２０を閉じるように、第一リップ２５と第二リップ２４との間の陥凹部に位置している。
【００４２】
カップ２３は、さらに、一体化縫合タブ２１を含み、これは、その近位末端を通る穴２２を備え、この穴を通って、縫合糸は、この装置を、治療が必要な生物の構造に固着するように設置できる。この縫合タブの近位末端は、装着点（すなわち、この縫合糸を装着する点）にある。好ましい装着点は、この縫合タブのうちカップと反対側の末端である。
【００４３】
この装置を縫合する縫合糸の位置およびその構造は、当該技術分野で公知の現在の外科技術を受ける任意の場所（例えば、目の強膜）であり得る。投与位置に依存して、本発明の装置は、所定位置で縫合しなくても良い。
【００４４】
このカップおよび縫合タブを単一ユニタリー設計にすると、この装置の構造上の統合性が得られ、一体化構造体として製造し取り扱うのを容易にする。それに加えて、この縫合タブをカップ上に装着する組立工程をなくすことにより、この単一ユニタリー設計は、この装置の大きさおよび形状の変動を少なくする。
【００４５】
この装置の縫合タブの近位末端に縫合穴２２を設けることにより、外科医は、追加工程なしで、この装置を装着できるようになる。この縫合穴を設けることにより、手術中に針を通しつつ、このタブが摩滅する可能性が少なくなる。ある種の材料（例えば、硬化ポリビニルアルコール（ＰＶＡ））はまた、一旦、この装置を組み立てると、この縫合タブの割れまたは破損を引き起こすことなく、縫合穴を作成することが非常に困難である。
【００４６】
本発明の装置は、複数のリップを含み得る。これらのリップは、図３で図示しているように、同じ垂直面上にあり得るか、または図４で図示しているように、異なる垂直面上にあり得る。この装置はまた、この組立式透過性プラグを所定位置で保持するのに適切な異なる垂直面で、リップの任意の組合せを使って、形成され得る。例えば、複数のリップは、図３のように、このプラグにおけるスナップ留めを容易にするために、上部垂直面（図４の位置２４）で設置され得、第二リップは、その薬剤コアの上に位置しているカップの周りで、下部垂直面（図４の位置２５）に設置され得る。これらのリップの機能は、この組立式透過性プラグを所定位置で保持して、この装置の構造上の統合性が損なわれるのを防止することにある。
【００４７】
その組立式透過性プラグを所定位置で固定するために陥凹溝部を使用する本発明の装置はまた、上記のように、同じまたは異なる垂直面で、複数の溝部を有し得る。
【００４８】
図５は、本発明の徐放性薬剤送達装置の他の代表的な実施形態の拡大上面図である。図５の図は、ユニタリーカップの上部であり、これは、単一のリップ３０を含む。組立式透過性プラグ２は、このカップの開放上端の周りで内向きに伸長しているリップ３０により、所定位置で保持される。この単一のリップは、このカップの開放上端の全直径の周りで伸長できるか、または図５で図示しているように、一部分の周りで伸長できる。
【００４９】
上記例と組み合わせて、この装置のユニタリーカップ部分に組立式透過性プラグを接着させるための種々の方法もまた、使用され得る。これらの方法には、接着剤、ポリマー（例えば、ＰＶＡ）、または組立式透過性プラグとユニタリーカップとの間の接点で接着性を与える当該技術分野で公知の任意の他の手段を使用することを含む。接着性を向上させる方法は、その部品が製造される材料に依存して、変わる。
【００５０】
例えば、本発明の組立式透過性プラグまたはユニタリーカップはまた、接着剤（これは、この装置で組立式プラグをさらに固定するように働く）で組み立てる前または後に処理され得る。この密封材は、適用方法に依存して、この装置内の薬剤に透過性または不透過性であり得る。例えば、接着剤は、このプラグの縁部にだけ塗布でき、この接着剤は、縁部だけに存在しているので、この組立式透過性プラグの本体を通る拡散を妨害することなく、このプラグと装置との間の結合を向上させる。この接着剤が有益な薬剤に透過性である場合（例えば、透過性ポリマーの場合）、このプラグを所定位置にスナップ留めする前に、その薬剤コアの上部に塗布できるか、または組立式透過性プラグに直接塗布できる。
【００５１】
本発明の組立式透過性プラグは、このユニタリーカップ装置に簡単にスナップ留めまたは挿入するのに十分に剛性でなければならない。このプラグ全体は、この試薬に透過性の単一材料から作製できるか、このプラグの一部が透過性であり得る。透過性であるプラグの量は、多数の特性に依存しており、これらには、所望の放出速度、使用する薬剤、および必要な療法の持続時間が挙げられる。例えば、十分に剛性である材料のホルダーの内側には、所定位置に容易なスナップ留めするのは十分に剛性ではない透過性材料を含めることができる。このホルダーは、この透過性材料を通って、このカップの開放上部を出て、このような治療が必要な生物に入る薬剤の輸送を可能にするように、設計されるべきである。所望の診断効果または治療効果を与えるように、その治療領域には、この透過性材料の十分な表面積が接触するべきである。このホルダーは、十分に剛性である任意の材料（例えば、金属、セラミックス、ガラスまたはポリマー）から作製できる。例えば、このホルダーは、透過性材料のディスクの縁部を形作る剛性金属リングとして、形成できる。
【００５２】
その放出速度を制限するために、これらの組立式プラグはまた、不透過性材料のプラグの通路を形成することにより、そして通路を透過性材料で充填することにより、作製できる。この不透過性材料は、透過性材料のホルダーとなる。この不透過性材料および透過性材料を一緒すると、この組立式透過性プラグが形成される。例えば、シリコーンディスクを形成し、その中心に穴を穿孔し、次いで、この穴にＰＶＡを充填する際には、また、この組立式透過性プラグを所定位置でスナップ留めできるように、追加剛性材料（例えば、上記の剛性金属リング例）を使用することが必要であり得る。この場合、この組立式透過性プラグは、この金属リングおよび不透過性材料（これは、ホルダーを形成する）と透過性材料とを含有する。
【００５３】
本発明のユニタリーカップのリップは、用意した図面で図示されているように、内向きに伸長できるか、またはカップの開放上端から外向きに伸長できるか、いずれかである。この組立式プラグは、それゆえ、キャップとして形成され、このユニタリーカップの縁部を覆って下がり、外向きに伸長しているリップと相互作用する。この組立式プラグは、これらのリップとの相互作用により所定位置で保持され、そしてユニタリーカップの開放上端を閉じる。薬剤は、この薬剤コアから、このカップの開放上端を通って、この組立式プラグから出ていく。
【００５４】
本発明のユニタリーカップにある溝部は、示される図面で図示されているように、内向きに伸長できるか、またはカップの開放上端から外向きに伸長できるか、いずれかである。この組立式プラグは、それゆえ、キャップとして形成され、このユニタリーカップの縁部を覆って下がり、外向きに伸長している溝部と相互作用する。この組立式プラグは、これらの溝部との相互作用により所定位置で保持され、そしてユニタリーカップの開放上端を閉じる。薬剤は、この薬剤コアから、このカップの開放上端を通って、この組立式プラグから出ていく。
【００５５】
この薬剤コアまたはレザバは、所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効な薬剤を含有する。本発明の装置には、以下の種類の薬剤を取り込むことができる：麻酔薬および鎮痛薬（例えば、リドカインおよび関連化合物、およびベンゾジアゼパムおよび関連化合物）；抗癌薬（例えば、５−フルオロウラシル、アドリアマイシンおよび関連化合物）；抗真菌薬（例えば、フルコナゾールおよび関連化合物）；抗ウイルス薬（例えば、トリナトリウムホスホモノホルメート、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ＤＤＩおよびＡＺＴ）；細胞輸送／移動インペンディング剤（例えば、コルヒチン、ビンクリスチン、サイトカラシンＢおよび関連化合物）；抗緑内障薬（例えば、β遮断薬：チモロール、ベタキソロール、アテノロールなど）；降圧薬；消炎剤（例えば、フェニレフリン、ナファゾリンおよびテトラヒドラゾリン）；免疫応答調節剤（例えば、ムラミルジペプチドおよび関連化合物）；ペプチドおよびタンパク質（例えば、サイクロスポリン、インシュリン、成長ホルモン、インシュリン関連成長因子、熱ショックタンパク質および関連化合物）；ステロイド化合物（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロンおよび関連化合物）；低溶解性ステロイド（例えば、フルオシノロンアセトニドおよび関連化合物）；無水炭酸阻害剤；診断薬；抗アポトーシス薬；遺伝子治療薬；金属イオン封鎖剤；還元剤（例えば、グルタチオン）；抗浸透薬；アンチセンス化合物；抗増殖薬；抗体抱合体；抗鬱薬；血流賦活薬；抗喘息薬；抗寄生虫薬；非ステロイド抗炎症薬（例えば、イブプロフェン）；栄養分およびビタミン；酵素阻害剤；酸化防止剤；抗触媒薬；アルドースレダクターゼ阻害剤；細胞保護薬；サイトカイン、サイトカイン阻害薬、およびサイトカイン保護薬；紫外線遮断剤；マスト細胞安定化剤；および抗新生血管薬（例えば、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤のような抗血管形成薬）。
【００５６】
このような薬剤の例には、また、以下が挙げられる：神経保護薬（例えば、ニモジピンおよび関連化合物）；抗生物質（例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、およびエリスロマイシン）；抗感染薬；抗菌薬（例えば、スルホンアミド、スルホアセトアミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、ニトロフラゾン、およびプロピオン酸ナトリウム）；抗アレルギー薬（例えば、アンタゾリン、メタピリリン、クロルフェニラミン、ピリラミンおよびプロフェンピリダミン）；抗炎症薬（例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、デキサメタゾン２１ホスフェート、フルオシノロン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン２１−ホスフェート、プレドニゾロンアセテート、フルオロメタロン、ベタメタゾンおよびトリミノロン）；縮瞳薬および抗コリンエステラーゼ（例えば、ピロカルピン、エゼリンサリチレート、カルバコール、ジ−イソプロピルフルオロホスフェート、ホスホリンヨーダインおよびデメカリウムブロマイド）；散瞳薬（例えば、アトロピンサルフェート、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピン、およびヒドロキシアンフェタミン）；交感神経様作用薬（例えば、エピネフリン）；およびプロドラッグ（例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈａｎｓ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５）。上記薬剤に加えて、その内部コアには、哺乳動物における状態を処置、管理、または診断するのに適当な他の薬剤が配置され得、そしてこれらは、本発明の徐放薬剤送達装置を使用して投与され得る。今一度、他の薬剤を確認するために、任意の標準的な薬学の教本（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を参照し得る。
【００５７】
本発明を実行する際には、このような化合物の任意の薬学的に受容可能な形状（すなわち、その遊離塩基または薬学的に受容可能な塩またはエステル）が使用され得る。例えば、薬学的に受容可能な塩には、硫酸塩、乳酸塩、酢酸塩、ステアリン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩などが挙げられる。
【００５８】
本発明の装置を作成するためには、多数のポリマーが使用できる。唯一の要件は、それらが不活性で非免疫原性であり所望の透過性を有することである。この装置を製作するのに適当であり得る材料には、天然に存在する材料または合成材料であって、体液および体組織に生体適合性でありかつその材料が接触する体液に事実上不溶性である材料が挙げられる。体液に非常に溶解性で急速に溶解する材料を使用することは、壁が溶解することで薬剤放出の定常性に影響を及ぼすだけでなく装置が長期間にわたって所定位置に留まる性能にも影響を及ぼすので、避けるべきである。
【００５９】
天然に存在する材料または合成材料であって、体液および眼組織に生体適合性でありかつその材料が接触する体液に事実上不溶性である材料には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ガラス、金属、セラミックス、ポリビニルアセテート、架橋ポリビニルアルコール、架橋ポリビニルブチレート、エチレン−酢酸エチル共重合体、アクリル酸ポリエチルヘキシル、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセタール、可塑化エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、エチレン−塩化ビニル共重合体、ポリビニルエステル、ポリビニルブチレート、ポリビニルホルマール、ポリアミド、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化軟質ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、架橋ポリビニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ（１，４’−イソプロピリデンジフェニレンカーボネート）、塩化ビニリデン、アクリロニトリル共重合体、塩化ビニル−フマル酸ジエチル共重合体、ブタジエン／スチレン共重合体、シリコーンゴム（特に、医用等級ポリジメチルシロキサン）、エチレン−プロピレンゴム、シリコーン−カーボネート共重合体、塩化ビニリデン−塩化ビニル共重合体、塩化ビニル−アクリロニトリル共重合体および塩化ビニリデン−アクリロニトリル共重合体。
【００６０】
さらに、本発明の透過性部材はまた、薬剤コアから開放上端を通って薬剤を拡散できる任意の多孔性または半多孔性材料から形成できる。もし、この組立式プラグが全て透過性材料から形成されるなら、その材料は、その形状を保持してユニタリーカップの開放上端を密封するために、使用条件下にて、十分に剛性でなければならない。このような材料には、ヒドロキシアパタイト、多孔性ポリエチレン、硫酸カルシウム、ゼオライト、ロック、多孔性セラミックス、焼結物、焼結した金属および多孔性金属が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
この装置は、任意の便利な形状で処方できる。例えば、この装置は、目に挿入するのに寸法的に適当な任意の幾何学形状であり得る。それゆえ、この装置は、楕円形、長方形、円形などであり得る。
【００６２】
この装置の寸法は、装置の大きさ、コアまたはレザバの大きさ、およびそのコアまたはレザバを取り囲む膜と共に、変えることができる。この装置の物理的な大きさは、哺乳動物の移植部位での生理学的機能を妨害しないように、選択されるべきである。標的にする疾患状態、哺乳動物の種類、投与位置、および投与する薬剤は、この徐放薬剤送達装置の所望の大きさに影響を与える要因である。
【００６３】
本発明の装置は、種々の方法で作製され得る。例えば、もし、そのユニタリーカップを全てポリマーから作製するつもりなら、そのポリマーは、所望の形状および大きさに射出成形またはダイカストできる。その組立式透過性プラグは、選択する材料に依存して、鋳造、機械切削、打ち抜き加工、または任意の他の通常の手段により、所望の寸法のプラグに形成できる。薬剤は、通常の手段（例えば、注射器またはピペット）により、そのレザバに充填できる。薬剤はまた、固形投薬形状（例えば、錠剤またはペレット）として作製でき、このレザバに入れることができる。
【００６４】
本発明の装置をいかにして作製するかについての前述の記述は、単に、例示にすぎず、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものと見なすべきではない。特に、この装置を製造する方法は、薬剤の素性に依存している。
【００６５】
これらの装置は、作用部位またはその近くに外科的に移植され得る。これは、本発明の装置を、目の状態、原発性腫瘍、リウマチ状態および関節炎状態、および慢性の痛みの処置で使用する場合である。これらの装置はまた、皮下、筋肉内、動脈内または腹腔内で移植され得る。これは、これらの装置が持続的な全身レベルを与え、早すぎる代謝を避ける場合である。それに加えて、このような装置は、経口投与され得る。
【００６６】
この装置は、一旦、所定位置にくると、薬剤を器官（例えば、目およびそれを取り囲む組織）に徐々に放出する薬剤レザバとして機能する。この装置は、目の状態（例えば、緑内障、増殖性硝子体網膜症、糖尿病網膜症、ブドウ膜炎および角膜炎）を処置するのに特に有用である。この装置はまた、サイトメガロウイルス網膜炎を罹っている哺乳動物を処置する眼科装置として特に有用であり、ここで、この装置は、目の硝子体に外科的に移植される。
【００６７】
当業者が容易に理解するように、好ましい量、材料および寸法は、投与方法、使用する有効薬剤、使用するポリマー、所望の放出速度などに依存している。同様に、実際の放出速度および放出持続時間は、上記のものに加えて種々の要因（例えば、処置される疾患状態、患者の年齢および状態、投与経路、および当業者に容易に明らかとなる他の要因）に依存している。前述の米国特許および他の文献の全ての内容は、それぞれ、本明細書中で参考として援用されている。
【００６８】
それゆえ、本発明の装置は、従来公知の徐放薬剤送達装置よりも多くの重要な利点をもたらす。本発明のユニタリーカップおよび組立式プラグの設計は、長時間にわたって薬剤を制御して連続的に分配している間、使用環境および薬剤の存在下の両方でのその物理的および化学的な統合性を維持する改良装置を提供する。
【００６９】
本発明の設計が構造上の統合性を有するために、被覆および複数層の必要性をなくすことができる。この装置から標的領域へと薬剤を輸送するには、その透過性層が装置のうちの不透過性層で覆われていない部分を覆うことのみが必要である。
【００７０】
本発明においてユニタリーカップの設計および組立式プラグを使用することで、当該技術分野で公知の現在の設計よりも、より簡単かつ再現可能に製造される装置が得られる。この単一ユニタリーカップおよび組立式プラグを使って製造すると、工程数ができるだけ少なくなり、組み立て時の潜在的変動が少なくなる。本発明の設計により、また、機械化した製造が可能となる。手作業での組み立てをなくすことで、仕上げ製品の潜在的変動が非常に少なくなる。
【００７１】
本発明の装置の別の利点は、さらに標準的な製造技術によって、異なる放出速度の装置を簡単に構築できることにある。そのプラグは、種々の寸法仕様に製造でき、これらは、所望の放出速度を得るために、拡散特性を制御するのに使用できる。同じユニタリーカップは、異なる放出速度の移植片に使用でき、単一の製造ラインまたは製造形式の設備が使用可能となる。
【００７２】
さらに、本発明の設計の容器または薬剤レザバを形成するのに単一のユニタリーカップおよび組立式透過性プラグを使用すると、従来技術の装置よりも、より一貫性のある改良された密封性能が得られる。これにより、治療プログラムを正確に制御できるようになり、薬剤の放出を一定にして正確に予測できるようになる。
【００７３】
本発明において、これらの組立式プラグをユニタリーカップにスナップ留めするのが簡単なことで、製造中の装置の応力、歪みおよび変形（これらは、そのレザバの破裂および漏れを引き起こし得る）ができるだけ少なくなる。薬剤が漏れると、患者に有害となり得る。このことは、移植可能装置の製造での重大な問題である。
【００７４】
以下の特定の実施例は、本発明の徐放薬剤送達装置の設計を示す。しかしながら、これらの実施例は、例示する目的でのみ提示されており、条件および範囲に関して完全に限定的であるとの意味ではない。
【００７５】
（実施例１）
本発明の装置を調製する。そのユニタリーカップは、シリコーンから作製され、このカップの開放上端の周りに、内向きに延びる８個のリップを有する。このユニタリーカップは、一体化縫合タブを有し、これは、カップとは反対側のタブの末端に穴を備えている。その薬剤コアを、２．５ｍｇのフルオシノロンアセトニドのコアから構成したペレットとして形成し、このカップに挿入する。このカップと同じ放射状の延長部には、ＰＶＡのプラグを形成する。この薬剤コアの上部には、数滴のＰＶＡを配置し、次いで、このＰＶＡプラグは、この薬剤コアとリップとの間の陥凹部にスナップ留めする。これらのリップは、それにより、このプラグと交差して、それを所定位置で保持する。
【００７６】
（実施例２）
上記実施例１の装置を、０．１酢酸ナトリウム（ｐＨ  ４．２）の放出媒体２．０ｍＬと共に、バイアルに入れる。このバイアルを、３７℃浴で、２４時間維持する。２４時間後、このバイアルをひっくり返して確実に均一にし、この装置を、新鮮な媒体が入った新たなバイアルに移動させる。このプロセスを毎日繰り返す。この媒体を試験して、薬剤の量を決定し、この装置から放出されることを確認する。集めたデータから、この装置の放出速度が決定できる。
【００７７】
前述の記述から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認でき、また、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の用途および状態に適合させるために、本発明の種々の変更および／または改良を行うことができる。そういうものとして、これらの変更および／または改良は、正しく公正に、上記請求の範囲の全範囲内に入ると解釈される。
【図面の簡単な説明】
図面は、一定の割合では描写されていないが、本発明の種々の実施形態を図示するように示されている。これらの図面は、以下のとおりである：
【図１】
本発明の図１は、その徐放薬剤送達装置の１実施形態の中心から下の拡大断面図であり、これは、ユニタリーカップ（これは、リップを備えている）および組立式透過性プラグを示しており、このリップは、このカップの開放端の一部の周りで内向きに伸長しており、このカップは、薬剤用レザバとして作用する。
【図２】
本発明の図２は、その徐放薬剤送達装置の他の実施形態の中心から下の拡大断面図であり、これは、ユニタリーカップ（これは、陥凹溝部を備えている）および組立式透過性プラグを示しており、この溝部は、このカップの開放端の一部の周りにあり、このカップは、薬剤用レザバとして作用する。
【図３】
本発明の図３は、その徐放薬剤送達装置の他の実施形態の拡大上面図であり、これは、ユニタリーカップ（これは、複数のリップを備えている）および組立式透過性プラグを示しており、これらのリップは、このカップの開放端の少なくとも一部の周りで内向きに伸長しており、このカップは、薬剤用レザバおよびとして作用する。
【図４】
本発明の図４は、その徐放薬剤送達装置の他の実施形態の中心から下の拡大断面図であり、これは、ユニタリーカップ（これは、複数のリップおよび一体化縫合タブを備えている）および組立式透過性プラグを示しており、このカップは、薬剤用レザバとして作用する。
【図５】
図５は、図１の徐放薬剤送達装置の実施形態の拡大上面図であり、これは、リップを示しており、このリップは、そのカップの開放上端の一部だけで、外向きに伸長している。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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