(57)【要約】本発明は、新規なトリプタミン置換体及び関連誘導体、並びにこれらより処方される医薬的組成物に関する。これらの化合物、組成物及びこれらの塩は、メラトニン作動性の系と相互作用する医薬品の製造に使用され得る。これらの化合物及び条件は、中枢神経系障害及び精神的障害（睡眠障害、癲癇及び他の痙攣性疾患、不安症、神経変性疾患）、時間生物学を根拠とする障害（時差、遅延性睡眠症候群、交代作業、季節性感情障害）、腫瘍性症状並びに老化関連症状等の、医学的症状の幾つかの種類を処置するために使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物及び化合物が塩基性である場合には該化合物の酸添加塩。
【化１】
2004533986.tif 000014
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ’Ｒ”、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（：Ｏ）Ｒ０、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、又はアリールＣ１−４アルコキシの中から選択され、Ｒ０はＣ１−４アルキルまたはアリールであり、Ｒ’およびＲ”の各々は、別個に、ＨもしくはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ’＝Ｒ”＝ＣｌＣＨ２ＣＨ２であるか、またはＮＲ’Ｒ”は、３−８員環を含む飽和複素環を構成し；ｍは、０〜４であり；ｔは、０〜３であり；Ｘは、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル、ＯまたはＳであり；同時に、（Ｒ１）ｍが５−メトキシ、Ｒ２がＨまたはＩ、ｔ＝０であるときには、ＸはＮＨでない）
【請求項２】
ｍ＝０、ｔ＝１、Ｒ３は非縮合ベンゼン環の３位でＮ（Ｒ’）Ｃ（：Ｏ）Ｒ０であり、ＸはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−４アルキルまたはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍ＝１、ｔ＝１、Ｒ１はインドール環の５位でメチルまたはメトキシであり、Ｒ３は非縮合ベンゼン環の３位でＮ（Ｒ’）Ｃ（：Ｏ）Ｒ０であり、ＸはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−４アルキルまたはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍ＝０、ｔ＝１、Ｒ３は非縮合ベンゼン環の３位でＮＨ２であり、ＸはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−４アルキルまたはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｍ＝１、ｔ＝１、Ｒ１はインドール環の５位でメチルまたはメトキシであり、Ｒ３は非縮合ベンゼン環の３位でＮＨ２であり、ＸはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−４アルキルまたはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｍ＝０または１、ｔ＝０、およびｍ＝１である場合、Ｒ１はインドール環の５位でメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−（２，４−ジニトロフェニル）トリプタミンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−（２，４−ジニトロフェニル）−５−メチルトリプタミンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
２，４−ジニトロ−５−トリプチルアミノアセトアニリドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
２，４−ジニトロ−５−（５’−メチルトリプチル）アミノアセトアニリドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
２，４−ジニトロ−５−（５’−メトキシトリプチル）アミノアセトアニリドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−（２，４−ジニトロ−５−アミノフェニル）トリプタミンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｎ−（２，４−ジニトロ−５−アミノフェニル）−５’−メチルトリプタミンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−（２，４−ジニトロ−５−アミノフェニル）−５’−メトキシトリプタミンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｏ−２，４−ジニトロフェニル−５’−メトキシトリプタフォールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または担体、並びに、請求項１に定義される化合物およびその医薬的に許容される塩からなる群の少なくとも１つのメンバーを含む、医薬用処方。
【請求項１７】
以下の特徴の少なくとも１つによって特徴付けられる、請求項１６に記載の医薬的処方：
（ｉ）経口、直腸、非経口、経口腔、肺内または経皮投与用に適合している；
（ｉｉ）単位投与形態であり、各単位投与が０．００２５〜１０００ｍｇの範囲内にある前記少なくとも１つのメンバーの量を含んでなる；
（ｉｉｉ）前記少なくとも１つのメンバーが、予め決められた制御速度で放出される、制御された放出処方である。
【請求項１８】
局所適用のための皮膚保護および化粧用の複数の組成物から選択される組成物であって、少なくとも１つの希釈剤、担体およびアジュバントと共に、抗酸化活性およびラジカルスカベンジャー活性から選択される活性を有している請求項１に記載の少なくとも１つを含む、前記組成物。
【請求項１９】
メラトニン作動性の系と相互作用する医薬品の製造における、請求項１で定義される化合物および医薬的に許容されるその塩からなる群の少なくとも１つのメンバーの使用。
【請求項２０】
メラトニン作動性の系と相互作用する医薬品を用いた処置による緩和に感受性を示す哺乳動物の医学的症状を処置する方法であって、請求項１で定義される化合物および医薬的に許容されるその塩からなる群の少なくとも１つのメンバーの有効量で、前記症状を処置することからなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明はトリプタミンの誘導体およびそのアナログである新規化合物、それらを含有する医薬用処方、並びに種々疾患を処置するための医薬品の製造における化合物の使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
メラトニンは全ての脊椎動物の松果体により分泌される主要なホルモンである。ヒトなど、現在までに研究された全ての哺乳動物において、松果体によるメラトニンの産生が夜間に上昇することは明らかである；体内のメラトニン産生は光により鋭敏に抑制される。メラトニンは光周期依存的過程および生理学的過程の協調に関係する。動物またはヒトのメラトニンシグナルに応答する能力はメラトニンレセプターに依存し得る。メラトニンはＣＮＳに作用して、脳に位置するレセプターを介して神経メカニズムに影響する。加えて、多くの研究により、末梢器官における末梢メラトニンレセプターを介するメラトニンの直接的な影響の存在が示されている。メラトニンレセプターは心臓、肺、前立腺、生殖腺、白血球、網膜、脳下垂体、甲状腺、腎臓、消化管および血管に存在する。ラットに注射した放射活性メラトニンの保持パターンは脳、脳下垂体、肺、心臓、生殖腺および副生殖器官におけるメラトニンの蓄積を示している（Ｗｉｔｈｙａｃｈｕｍｎａｒｎｋｕｌら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１２：１７５７−６５（１９８６））。
【０００３】
メラトニンの合成および分泌は季節および年齢、例えば青春期および老年期で変化する概日リズムを呈する。メラトニンは種々の神経および内分泌機能、とりわけ概日および概年リズムを呈する機能の制御に重要であるという強固な証拠がある。
【０００４】
メラトニンは多くのヒトの障害に関係している。いくつかは時間生物学的異常に関連していることが知られている。メラトニンは局所光周期と位相が外れている概日リズムを再同調させるために投与されている。例えば、標準時間帯を急速に越えること（時差）によるもしくは睡眠相後退症候群（ＤＳＰＳ）の患者の睡眠／覚醒障害、仕事のシフトの変化、または盲目のヒトにより経験されるものをメラトニンまたはメラトニンアナログで処置することができる（Ｓｈｏｒｔらの米国特許第４，６００，７２３号および第４，６６６，０８６号、並びにＬｅｗｙらの第５，２４２，９４１号参照）。
【０００５】
しかしながら、メラトニンはまた正常なヒト対象において直接的な鎮静／催眠特性を有する（例えばＷａｌｄｈａｕｓｅｒら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、  １００：２２２−２２６（１９９０）；Ｖｏｌｌｒａｔｈら、Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２９：３２７−３２９（１９８１）；Ｄｏｌｌｉｎｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９９：１８２４−１８２８（１９９４）；Ｄ’Ｏｒｌａｎｄｏらの米国特許第５，４０３，８５１号）。これまでに３つのメラトニンレセプターサブタイプ、ｍｔ−１、ＭＴ−２およびＭｅ１１ｃが同定されている（Ｂａｒｒｅｔｔら、Ｂｉｏｌ．Ｓｉｇｎａｌｓ  Ｒｅｃｅｐｔ．８：６−１４（１９９９））。ＭＴ−２は主に中枢神経系に局在し、ｍｔ−１はＣＮＳおよび末梢器官、例えば腎臓および尿生殖器に局在する（Ｄｕｂｏｃｏｖｉｃｈら、ＩＵＰＨＡＲ  ｍｅｄｉａ、ロンドン、英国、１８７−９３（１９９８））。現在公知のサブタイプは非常に多様なメラトニン効果を評価するのに十分ではなく、さらなるレセプターサブタイプの発見が待たれている。
【０００６】
メラトニンは多くのげっ歯類実験範例において抗不安（ＧｏｌｕｓおよびＫｉｎｇ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．４１：４０５−４０８（１９９２）；Ｎａｒａｎｊｏ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔ．１８：１１６７（１９９２）；Ｇｏｌｏｍｂｅｋら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３７：２３１−２３６（１９９３））および抗発作（Ｂｒａｌｌｏｗｓｋｙ、Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏ．ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．４１：３１４−３１９（１９７６）；Ｆａｒｉｅｌｌｏら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２７：５６７−５７０（１９７７）；Ｒｕｄｅｅｎら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ２１：１４９−１５４（１９８０）；Ｓｕｇｄｅｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２２７：５８７−５９１（１９８３）；Ｇｏｌｏｍｂｅｋら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１０：２５３−２５８（１９９２））の双方の活性を有することが示されている。
【０００７】
メラトニンは群発性頭痛および片頭痛の処置に有効である（Ｃｌａｕｓｔｒａｔら、Ｈｅａｄａｃｈｅ、  ２９：２４１−４（１９８９））。メラトニンは別の精神医学の症状、とりわけ鬱病において役割を果たすが、躁病および統合失調症においても役割を果たす（Ｄｏｂｏｃｏｖｉｃｈ「抗鬱剤」米国特許第５，０９３，３５２号；ＭｉｌｅｓおよびＰｈｉｌｂｒｉｃｋ、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２３：４０５−４２５（１９８８）；ＳａｎｄｙｋおよびＫａｙ、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｂｕｌｌ．１６：６５３−６６２（１９９０））。いくつかの例では精神障害は時間生物学的病因（季節的に発症する障害）を基礎とし、治療において明らかにメラトニンの候補である。
【０００８】
メラトニンは体温の概日および概年変化の制御に関与する。外因性メラトニンのヒトへの投与により人体のコア温度が低下する（Ｓｔｒａｓｓｍａｎら、Ｊ．Ａｐｐｌ；．Ｐｈｙｓｉｏｌ．７１：２１７８−２１８２（１９９１）；Ｃａｇｎａｃｃｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｒａｂ．７５：４４７−４５２（１９９２））。メラトニンはまた鎮痛特性をも有し得る（Ｓｕｇｄｅｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２２７：５８７−５９１（１９８３））。従って、メラトニン様化合物は非ステロイド抗炎症、解熱剤、例えばアスピリン、アセトアミノフェンおよびイブプロフェンの代替として有用である。
【０００９】
メラトニンレベルは、いくつかの障害の原因となり得る老齢化と共に低下することが知られている（Ｓａｃｋら、Ｊ．Ｐｉｎｅａｌ．Ｒｅｓ．４：３７９−３８８（１９８６）；Ｗａｌｄｈａｕｓｅｒら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．６６：６４８−６５２（１９８８）；Ｖａｎ  Ｃｏａｖｏｒｄｅｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６０：Ｅ６５１−６６１（１９９１））。しばしば加齢、例えばアルツハイマーおよびパーキンソン病に随伴される神経変性疾患をメラトニン作動性化合物で処置することができる（Ｍａｕｒｉｚｉ、Ｍｅｄ．Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ  ３１：２３３−２４２（１９９０）；Ｓａｎｄｙｋ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５０：３７−５３（１９９０）；Ｓｋｅｎｅら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｖ．５２８：１７０−１７４（１９９０））。
【００１０】
高齢者の睡眠障害はメラトニン処置に応答することが示されている（Ｇａｒｆｉｎｋｅｌら、Ｌａｎｃｅｔ、３４６：５４１−５４３（１９９５）；Ｚｉｓａｐｅｌの米国特許第５，４９８，４２３号）。メラトニン（０．３〜２４０ｍｇ）のヒトでの静脈内、鼻腔内および経口投与後の催眠効果が報告されている。その催眠効果とは別に、外因性メラトニンは生物時計におけるその相リセット作用を介して睡眠に影響し得る。メラトニン投与は遅延性睡眠症候群の患者の睡眠を促進させ、盲目の対象の昼夜のサイクルに睡眠を同調させた。そのほとんどの患者はメラトニンリズムが低下しているか破壊されている、主に高齢の患者、アテノロールで処置された患者および慢性心臓疾患の患者で実施された研究において、不眠症の処置のためのメラトニン（０．３〜５ｍｇ／ｏｓ）の効果が示されている。これらの研究のいくつかでは、ホルモンの急速なクリアランスを回避し、その内因性プロファイルを擬似するために、夜中メラトニンを放出する処方を使用している（Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、１４：１−２（１９９８）；Ｔｈｅ  Ａｇｉｎｇ  Ｍａｌｅ、１：１−８（１９９８））。睡眠障害および痴呆の患者にメラトニン３ｍｇを２１日間投与すると、睡眠の質が著明に向上し、覚醒の発現数は低下し、その上、夜の激越性挙動（日暮れ時徴候）は著明に減少した（Ｂｉｏｌ．Ｓｉｇｎａｌｓ  Ｒｅｃｅｐｔ．８（１−２）：１２６−３１（１９９９））。
【００１１】
我々は最近メラトニン処置が睡眠の質を改善するのみならず、長期処置後のＨｂＡ１ｃレベルの低下により示されるように、糖尿病患者の一般症状の改善にも至り得ることを見出している。
【００１２】
雄スプラーグ・ダウレイラットに中年期（１０か月）で開始し、老年期（２２か月）まで続けて４μｇ／ｍｌの用量で水を飲ませて毎日メラトニンを補充することにより、後腹膜および精巣上体の相対脂肪（体重の％）の年齢関連のレベル上昇、並びに若年期（４か月）レベルに対する血漿インスリンおよびレプチンレベルが回復している（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４０（２）：１００９−１２（１９９９））。
【００１３】
骨粗鬆症さえメラトニン作動性成分を有し得る（Ｓａｎｄｙｋら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．６２：２１５−２２５（１９９２））。実際に、メラトニンは抗加齢、抗ストレスホルモンであることが示唆されている（ＡｒｍｓｔｒｏｎｇおよびＲｅｄｍａｎ。Ｍｅｄ．Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ  ３４：３００−３０９（１９９１）；Ｒｅｉｔｅｒ、Ｂｉｏａｓｓａｙｓ  １４：１６９−１７５（１９９２））。これはフリーラジカルスカベンジャーとしてのその作用（Ｐｏｏｇｇｅｌｅｒら、Ｊ．Ｐｉｎｅａｌ  Ｒｅｓ．１４：１５１−１６８（１９９３））か、または免疫系とのその相互作用（ＭａｅｓｔｒｏｎｉおよびＣｏｎｔｉ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎ．２８：１６７−１７６（１９９０）；Ｆｒａｓｃｈｉｎｉら、Ａｃｔａ．Ｏｎｃｏｌ．２９：７７５−７７６（１９９０）；ＧｕｅｒｒｅｒｏおよびＲｅｉｔｅｒ、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｓ．１８：９１−１１３（１９９２））により得る。メラトニンは虚血性発作から保護し（Ｃｈｏら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７５５：３３５−３３８（１９９７））、アルツハイマー病の細胞死を低減させ（Ｐａｐｐｏｌａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：１６８３−９０（１９９７））、内因性メラトニンレベルが低い乳幼児のＳＩＤＳの危険性を低下させる（イスラエル特許第１１５８６１／２号およびＬａｕｄｏｎらの米国特許第５，５００，２２５号）ことができる。
【００１４】
前記に関連する知見はメラトニンが種々の癌において腫瘍抑制特性を有するということであり、たいていの研究はエストロゲンレセプター陽性乳癌に及ぼすその影響である（ＢｌａｓａｋおよびＨｉｌｌ、Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．２１：４３３−４４９（１９８６）；Ｇｏｎｚａｌｅｚら、Ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｒｅｓ．１：２３７−２４３（１９９１）；Ｌｉｓｓｏｎｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２９Ａ：１８５−１８９（１９９３）；Ｓｈｅｌｌａｒｄら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ６０：２８８−２９０（１９８９）；ＰｈｉｌｏおよびＢｅｒｋｏｗｉｔｚ、Ｊ．Ｕｒｏｌ．１３９：１０９９−１１０２（１９８８）；Ｃｌｅｍｅｎｓらの米国特許第５，１９６，４３５号およびＦｒａｓｃｈｉｎｉらの第５，２７２，１４１号を参照）。メラトニンが非癌性細胞にも同様に抗増殖効果を有し、良性腫瘍および増殖性疾患、例えばＢＰＨ（Ｚｉｓａｐｅｌの米国特許第５，７５０，５５７号および欧州特許第ＥＰ０５６５２９６Ｂ号）および乾癬の処置に有用である。
【００１５】
専ら研究されているメラトニン研究の主要部分はとりわけ季節性繁殖種（例えばハムスターおよびヒツジ）の生殖に及ぼす影響であり、この研究でメラトニンは受精能力および性熟期、冬眠、並びに毛色を制御することが知られている。これらの影響は牧畜での使用に明らかに重要である。メラトニンのヒト生殖性内分泌性用途には：避妊および排卵誘発剤、性的早熟の処置、月経前症候群および高プロラクチン血症の処置などがある（Ｐｅｖｒｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．４７：１３８３−１３８６（１９７８）；Ｐｕｒｒｙら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １４４：７６２−７６６（１９８７）；Ｗａｌｄｈａｕｓｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．７３：７９３−７９６（１９９１）；Ｂｉｓｐｉｎｋら、Ｐｉｎｅａｌ．Ｒｅｓ．８：９７−１０６（１９９０）；Ｃａｇｎａｃｃｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．７３：２１０−２２０（１９９１）；Ｖｏｏｒｄｏｕｗら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．７４：１０７−１０８（１９９２）；Ｃｏｈｅｎらの米国特許第４，８５５，３０５号および第４，９４５，１０３号およびＦｒａｓｃｈｉｎｉら、第５，２７２，１４１号参照）。メラトニン化合物は別の内分泌性症状、とりわけ成長ホルモンに関与する症状においても有用である可能性がある（Ｃｒａｍｅｒら、Ａｒｚｅｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ、２６：１０７６−１０７８（１９７６）；Ｗｒｉｇｈｔら、Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２４：３７５−３８２（１９８６）；Ｐａｃｃｏｔｔｉら、Ｃｈｒｏｎｏｂｉｏｌｏｇｉｃａ  １５：２７９−２８８（１９８８）；Ｖａｌｃａｖｉら、Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３９：１３９−１９９（１９９３））。メラトニンを前立腺肥大を低減させるために役立たせることができる（前出、Ｚｉｓａｐｅｌの米国および欧州特許参照）。去勢した若年ラットに経口投与したメラトニンは腹側前立腺および精嚢のアンドロゲン依存性成長を阻止する。（Ｇｉｌａｄら、Ｊ．ｏｆ  Ｕｒｏｌ．１５９：１０６９−７３（１９９８））。最近、我々はヒト良性前立腺上皮細胞の高親和性メラトニンレセプターを証明し、これは細胞成長および生存性に影響し得る（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３７：１４１２−１７（１９９６））。
【００１６】
松果体に加えて、眼もまたメラトニンを合成する。最近では、メラトニンが眼内圧の調節に関与しており、緑内障に有用である（Ｓａｍｐｌｅｓら、Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ．Ｒｅｓ．７：６４９−６５３（１９８８）；Ｒｈｏｄｅら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ．Ｒｅｓ．２５：１０−１５（１９９３））。
【００１７】
腎臓もまたメラトニンレセプターおよびメラトニンを発現し、バソプレッシンおよび尿排泄に影響することが示されている（Ｓｏｎｇら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１１：９３−１００（１９９７）；Ｙａｓｉｎら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．３９：１−５（１９９７））。
【００１８】
メラトニンの広範な治療用途が存在することは明らかである。従って、メラトニン作動性の系と相互作用する新規化合物を治療用に可能性のある作用物質として同定することは依然興味あることである。これらの化合物はメラトニンの効果に長期間の選択的局在化およびより大きな効果を提供し得る。
【００１９】
メラトニンに関連するが、メラトニンとは異なる薬理学または薬物動態プロファイルを有する新規化合物が重要な新規医薬品である可能性がある。例えば、多くの医薬品適用、例えば睡眠障害、内分泌適用、免疫系障害等を処置するためのトリプタミン置換体、フェニルアルキルアミンおよび関連化合物の使用を開示する米国特許第５，４０３，８５１号を参照されたい。ＰＣＴ特許出願第ＷＯ８７／００４３２号は乾癬を処置または予防するための、メラトニンおよび関連化合物を含有する組成物について記載している。欧州特許出願第０３３０６２５Ａ２はＡＩＤＳを処置するためのアジドチミジンと組み合わせたメラトニンの投与など、種々の治療目的でのメラトニンおよびそのアナログの産生について開示している。生物学的等価特性ナフタレン環およびインドール環に基づくメラトニンアナログがＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：１４８４−１４８５（１９９２）、ＤｅｐｒｅｕｘらのＥＰ６６２４７１  Ａ２  ９５０７１２、ＬａｄｌｏｗらのＷＯ９５２９１７３  Ａ１  ９５１１０２、Ｈｏｒｎらの米国特許第５，１５１，４４６号、Ａｄｒｉｅｕｘらの第５，１９４，６１４号およびＬｅｓｉｅｕｒの第５，２７６，０５１号に開示されている。
【００２０】
メラトニンによる脳の特定の部位からのドーパミン放出の阻止はラット（Ｚｉｓａｐｅｌら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２４６（１）：１６１−３（１９８２）；Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２４６（１）：１６１−３（１９８２））、ヒツジおよびハムスター（Ｍａｌｐａｕｘら、Ｒｅｐｒｏｄ．Ｎｕｔｒ．Ｄｅｖ．３９（３）：３５５−６６（１９９９））でインビトロで証明されている。加えて、メラトニンは黒質線条体ニューロンの興奮性を低減させ（Ｅｓｃａｍｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ７（２）：５９７−６００（１９９６））、ラット線条のＤ２ドーパミンレセプターの親和性を増大させることができている（Ｈａｍｄｉ、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．６３：２１１５−２０（１９９８））。従って、ドーパミン放出の増加またはドーパミン高感度に随伴される障害、例えば晩発性ジスキネジー、またはコカイン耽溺を処置することができる。
【００２１】
メラトニンアンタゴニストを治療用に使用できる可能性もある。メラトニンにより引き起こされる黒質線条ドーパミン作動性活性の低下は、パーキンソン病の動物モデルの知見により実際に支持されるように、パーキンソン副作用および静座不能を悪化させ得る（ＷｉｌｌｉｓおよびＡｒｍｓｔｒｏｎｇ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２７（３）：１７７−２４２（１９９８））。従ってメラトニンアンタゴニストはパーキンソン病の内因性メラトニンの効果を防御する助けとなる。メラトニンアンタゴニストはまた夜間の内因性メラトニンの増加により引き起こされるシフト労働者、環境の明暗サイクルに同調しない盲目のヒト、昼間にメラトニンを分泌する遅延性睡眠症候群の患者および時差ボケの疲労および眠気を防御する助けになり得る。
【００２２】
メラトニンアゴニストおよびアンタゴニストの双方が種々の疾患および症状の治療用に使用できる可能性があることを示唆する証拠がある。本発明はメラトニンよりもさらに治療上選択的である化合物の必要性を提示する。
【００２３】
化合物Ｎ−（２，４−ジニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミン（「ＭＬ−２３」）およびＮ−（２，４−ジニトロフェニル）−２−インド−５−メトキシトリプタミンはメラトニンに対してアンタゴニスト効果を有することが解っている（Ｚｉｓａｐｅｌら、米国特許第４，８８０，８２６号、Ｌａｕｄｏｎら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１１６：４３−５３（１９８８）、Ｏａｋｎｉｎ−Ｂｅｎｄａｈａｎら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ２７；６：７８５−８（１９９５）；Ｎｏｒｄｉｏら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１９１：３２１−５（１９８９）；Ｚｉｓａｐｅｌら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３６：２５９−６０（１９８７））。本発明者が知る限り、別のＮ−（２，４−ジニトロフェニル）−５−メトキシトリプタミンまたはそのエーテルもしくはチオエーテルアナログがメラトニン作動性の系と相互作用するために使用できる可能性を有することは以前に示唆されていない。
【００２４】
前記で引用された特許、特許出願および文献の内容はすべて出展明示により本発明の一部であると考える。
【００２５】
（発明の要約）
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）を有する化合物：
【式１】
2004533986.tif 000002
および化合物が塩基であるその酸添加塩を提供する。ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は別個に水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ’Ｒ”、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（：Ｏ）Ｒ０、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、もしくはアリールＣ１−４アルコキシの中から選択され、Ｒ０はＣ１−４アルキルまたはアリールであり、Ｒ’およびＲ”の各々は別個にＨもしくはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ’＝Ｒ”＝ＣｌＣＨ２ＣＨ２か、またはＮＲ’Ｒ”は３−８員環を含む飽和複素環を構成し；ｍは０〜４であり；ｔは０〜３であり；ＸはＮＨ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル、ＯまたはＳであり；同時に、（Ｒ１）ｍが５−メトキシ、Ｒ２がＨまたはＩ、ｔ＝０であるときは、ＸはＮＨでない。
【００２６】
前記の定義で、「アリール」は置換されていないかまたは置換されている芳香核の１価の残基であり、好ましくはベンゼン環であるが、例えば別の１価の炭素環アリール残基、例えばナフチル、または複素環式芳香環、例えばフラン、チオフェン、プロール、ピリジン、ベンゾピランまたはベンゾチオフェンの１価の残基でもよい。アリールが置換されている場合、置換体は例えば１つもしくはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボン酸、エステルもしくはアミド、スルホン酸、エステルもしくはアミド、スルホン、スルホキシドもしくはハロゲン化Ｃ１−４アルキル、例えばクロロ−もしくはジクロロ−メチルもしくはＣＦ３、アミノ、モノ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、またはＣ１−４アルキルでよい。
【００２７】
別の態様では、本発明は少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または担体、並びに前記で定義される本発明の化合物からなる群の少なくとも１つのメンバーおよび医薬的に許容されるその塩を含んでなる医薬用処方を提供する。
【００２８】
さらに別の態様では、本発明は、メラトニン作動性の系と相互作用する医薬品、例えば動物繁殖での使用、または前立腺症状、インポテンス、心臓血管障害、中枢神経系および精神医学障害、時間生物学に基づく障害、内分泌適用、腫瘍性症状、免疫系、老化に随伴される症状、眼科疾患、群発性頭痛および片頭痛の予防もしくは処置のための医薬品の製造における、前記で定義される本発明の化合物からなる群の少なくとも１つのメンバーおよび医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００２９】
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物（ヒトまたはヒト以外）の医学的症状を処置する方法を提供する。該哺乳動物は、メラトニン作動性の系と相互作用する医薬品を用いた処置による緩和に感受性を示すものである。該方法は、請求項１で定義する化合物および医薬的に許容されるその塩からなる群の少なくとも１つのメンバーの有効量で、かかる症状を処置することからなる。
【００３０】
発明の詳細な説明
本発明の化合物の定義の一般性を損なわずに、前記の式を有する化合物の本発明で好ましいサブグループは以下のとおりである：
ｍ＝０、ｔ＝１、Ｒ３は非縮合ベンゼン環の３位でＮ（Ｒ’）Ｃ（：Ｏ）Ｒ０であり、ＸはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−４アルキルまたはＯであるもの；
ｍ＝１、ｔ＝１、Ｒ１はインドール環の５位でメチルまたはメトキシであり、Ｒ３は非縮合ベンゼン環の３位でＮ（Ｒ’）Ｃ（：Ｏ）Ｒ０であり、ＸはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−４アルキルまたはＯであるもの；
ｍ＝０、ｔ＝１、Ｒ３は非縮合ベンゼン環の３位でＮＨ２であり、ＸはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−４アルキルまたはＯであるもの；
ｍ＝１、ｔ＝１、Ｒ１はインドール環の５位でメチルまたはメトキシであり、Ｒ３は非縮合ベンゼン環の３位でＮＨ２であり、ＸはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−４アルキルまたはＯであるもの；
ｍ＝０または１、ｔ＝０、およびｍ＝１である場合、Ｒ１はインドール環の５位でメチルであるもの。
【００３１】
本発明による医薬用処方は以下の特徴の少なくとも１つにより特徴づけられているのが好ましい：
（ｉ）経口、直腸、非経口、経口腔、肺内（例えば吸入による）または経皮投与用に適合している；
（ｉｉ）各単位投与が０．００２５〜１０００ｍｇの範囲内にある少なくとも１つの該メンバーの量を含んでなる単位投与形態である；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの該メンバーが予め決められた制御速度で放出される、制御された放出処方である。
【００３２】
本発明の医薬用処方では、医薬的に許容される希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび担体は通常医薬用および動物用処方で用いられるものである。本発明の医薬用処方をヒトおよび／または動物への投与用に適合させることができる。
【００３３】
経口投与用には、医薬用処方を例えば錠剤、カプセル、乳剤、溶液、シロップまたは懸濁液として利用することができる。非経口投与用には、処方をアンプルとして、またはそれ以外に水性または油性ベヒクル中の懸濁液、溶液または乳剤として利用することができる。懸濁化剤、安定剤および／または分散化剤の必要性はもちろん特定の実施態様で用いられるベヒクル中の作動性合物の溶解性またはそれ以外のものを考慮に入れる。処方はさらに例えば生理学的に適合する保存剤および抗酸化剤を含有することができる。
【００３４】
医薬用処方を慣用される坐剤基剤、例えばココアバターまたはその他のグリセリドとともに坐剤として利用することもできる。また別に、活性組成物が体内で予備選択された時間をかけてゆっくりと放出されるデポー形態で処方を利用することができる。
【００３５】
本発明の化合物をさらに経口腔、肺内または経皮分配系を用いて投与することもできる。
【００３６】
本発明で企図される症状をさらに詳述または説明する目的で、本発明の化合物の投与による処置に反応する症状には、良性および腫瘍性前立腺成長、およびインポテンス；高血圧、血液凝固の予防および虚血性発作からの保護などの心臓血管障害；中枢神経系および精神医学障害、例えば睡眠障害、てんかんおよびその他の痙攣性障害、不安、精神病、ニューロパシー、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病、発熱および無痛症；時間生物学に基づく障害、例えば時差ぼけ、概日性睡眠障害、例えば遅延性睡眠症候群、シフト労働の問題、および季節関連疾患、例えば季節性情緒障害（ＳＡＤ）；内分泌適用、例えば避妊および不妊、性的早熟、月経前症候群、高プロラクチン血症および成長ホルモン欠損；腫瘍性疾患、例えば癌およびその他の増殖性疾患；ＡＩＤＳなどの免疫系障害；老化に随伴される症状；眼科疾患；群発性頭痛、片頭痛；遅発性ジスキネジー；糖尿病の安定化および体重増加障害（レプチン、肥満）、並びに動物繁殖の補助として、例えば受胎能力、早熟、毛色の制御などがある。
【００３７】
本発明の化合物（とりわけ式（Ｉ）の化合物）が抗酸化およびラジカルスカベンジャー活性を有していることをさらに企図し、従って本発明は局所適用のための皮膚保護および化粧用組成物、例えば（単に説明的な例示の目的で）少なくとも１つの本発明による化合物を少なくとも１つの希釈剤、担体およびアジュバントと一緒に含んでなる軟膏、クリーム、塗剤およびローションを含む。
【００３８】
本発明を以下の実施例により説明する。
【００３９】
実施例１
Ｎ−（２，４−ジニトロフェニル）トリプタミン（ＭＬ−２５）
【式２】
2004533986.tif 000003
１ミリモルのトリプタミンを水１００ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）２．５モルでｐＨを８．３に調整した。エタノール２００リットル中２，４−ジニトロフルオロベンゼン１．５％溶液を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。望ましい生成物が沈殿し、これを洗浄し、乾燥した。生成物は９０％の収率で得られ、ＴＬＣ（クロロホルム、シリカゲルプレート）により１つの黄色のスポット（Ｒｆ＝０．８４）が現れ、これは同一条件下で出発物質から十分に分離される。
【００４０】
実施例２
Ｎ−（２，４−ジニトロフェニル）−５−メチルトリプタミン（ＭＬ−２８）
【式３】
2004533986.tif 000004
１ミリモルの５−メチルトリプタミンを水１００ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）２．５モルでｐＨを８．３に調整した。エタノール２００ｍｌ中２，４−ジニトロフルオロベンゼン１．５％溶液を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。望ましい生成物が沈殿し、これを洗浄し、乾燥した。生成物は８５％の収率で得られ、ＴＬＣ（クロロホルム、シリカゲルプレート）により１つの黄色のスポット（Ｒｆ＝０．８）が現れ、これは同一条件下で出発物質から十分に分離される。
【００４１】
実施例３
２，４−ジニトロ−５−トリプチルアミノアセトアニリド（ＭＬ−２６）
【式４】
2004533986.tif 000005
１ミリモルのトリプタミンを水１００ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）２．５モルでｐＨを８．３に調整した。エタノール２００ｍｌ中２，４−ジニトロ−５−フルオロアセトアニリド１．５％溶液を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。望ましい生成物が沈殿し、これを洗浄し、乾燥した。生成物は８０％の収率で得られ、ＴＬＣ（クロロホルム、シリカゲルプレート）により１つの黄色のスポット（Ｒｆ＝０．７６）が現れ、これは同一条件下で出発物質から十分に分離される。
【００４２】
実施例４
２，４−ジニトロ−５−（５’−メチルトリプチル）アミノアセトアニリド（ＭＬ−２９）
【式５】
2004533986.tif 000006
１ミリモルの５−メチルトリプタミンを水１００ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）２．５モルでｐＨを８．３に調整した。エタノール２００ｍｌ中２，４−ジニトロ−５−フルオロアセトアニリド１．５％溶液を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。望ましい生成物が沈殿し、これを洗浄し、乾燥した。生成物は９５％の収率で得られ、ＴＬＣ（クロロホルム、シリカゲルプレート）により１つの黄色のスポット（Ｒｆ＝０．７）が現れ、これは同一条件下で出発物質から十分に分離される。
【００４３】
実施例５
２，４−ジニトロ−５−（５’−メトキシトリプチル）アミノアセトアニリド（ＭＬ−３０）
【式６】
2004533986.tif 000007
１ミリモルの５−メトキシトリプタミンを水１００ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）２．５モルでｐＨを８．３に調整した。エタノール２００ｍｌ中２，４−ジニトロ−５−フルオロアセトアニリド１．５％溶液を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。望ましい生成物が沈殿し、これを洗浄し、乾燥した。生成物は８５％の収率で得られ、ＴＬＣ（クロロホルム、シリカゲルプレート）により１つの黄色のスポット（Ｒｆ＝０．５７）が現れ、これは同一条件下で出発物質から十分に分離される。
【００４４】
実施例６
Ｎ−（２，４−ジニトロ−５−アミノフェニル）トリプタミン（ＭＬ−２７）
【式７】
2004533986.tif 000008
１ミリモルのトリプタミンを水１００ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）２．５モルでｐＨを８．３に調整した。エタノール２００ｍｌ中２，４−ジニトロ−５−フルオロアニリン１．５％溶液を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。望ましい生成物が沈殿し、これを洗浄し、乾燥した。生成物は９０％の収率で得られ、ＴＬＣ（クロロホルム、シリカゲルプレート）により１つの黄色のスポット（Ｒｆ＝０．５７）が現れ、これは同一条件下で出発物質から十分に分離される。
【００４５】
実施例７
Ｎ−（２，４−ジニトロ−５−アミノフェニル）−５’−メチルトリプタミン（ＭＬ−３１）
【式８】
2004533986.tif 000009
１ミリモルの５−メチルトリプタミンを水１００ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）２．５モルでｐＨを８．３に調整した。エタノール２００ｍｌ中２，４−ジニトロ−５−フルオロアニリン１．５％溶液を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。望ましい生成物が沈殿し、これを洗浄し、乾燥した。生成物は９０％の収率で得られ、ＴＬＣ（クロロホルム、シリカゲルプレート）により１つの黄色のスポット（Ｒｆ＝０．５９）が現れ、これは同一条件下で出発物質から十分に分離される。
【００４６】
実施例８
Ｎ−（２，４−ジニトロ−５−アミノフェニル）−５’−メトキシトリプタミン（ＭＬ−３２）
【式９】
2004533986.tif 000010
１ミリモルの５−メトキシトリプタミンを水１００ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）２．５モルでｐＨを８．３に調整した。エタノール２００ｍｌ中２，４−ジニトロ−５−フルオロアニリン１．５％溶液を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。望ましい生成物が沈殿し、これを洗浄し、乾燥した。生成物は９５％の収率で得られ、ＴＬＣ（クロロホルム、シリカゲルプレート）により１つの黄色のスポット（Ｒｆ＝０．５７）が現れ、これは同一条件下で出発物質から十分に分離される。
【００４７】
実施例９
Ｏ−２，４−ジニトロフェニル−５’−メトキシトリプタフォール（ＭＬ−３３）
【式１０】
2004533986.tif 000011
ジクロロメタン（ＤＣＭ）３ｍｌ中５−メトキシトリプトフォール  １（７００ｍｇ、３．７ミリモル）の溶液にＤＣＭ中２，４−ジニトロ−５−フルオロベンゼン（２０５ｍｇ、４．０ミリモル）の溶液を滴加し、混合物をアルゴン下で攪拌した。トリプチルアミン（４１０ｍｇ、４．１ミリモル）をゆっくりと加え、混合物を一晩攪拌し、その後溶媒を蒸発させ、ＴＬＣ（クロロホルム、シリカゲルプレート）により１つの黄色のスポット（Ｒｆ＝０．８０）が現れ、これは同一条件下で出発物質から十分に分離される。粗製生成物をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２×２００ｍｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（２×２００ｍｌ）、および水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。溶出液としてクロロホルムを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより鮮黄色粉末の純粋な５−メトキシトリプトフィル  ２，４−ジニトロフェニルエーテル（８９０ｍｇ、２．５ミリモル。収率６７％）が得られた。
【００４８】
本発明の化合物の生物学的試験
実験１
表１：本発明のＭＬ化合物の海馬細胞系（ＨＴ２２）におけるグルタミン酸誘起の酸化毒性に及ぼす影響
Ｎｕｙｄｅｎｓら、Ｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ；９２：１５３−９（１９９９）に従って、蛍光プローブ  ５，５’，６，６’−テトラクロロ−１，１’，３，３’−テトラエチルベンズイミダゾールカルボシアニンイオダイド（ＪＣ−１）を用いてミトコンドリア膜電位の変化を評価した。不死化マウス海馬細胞（ＨＴ−２２）を、１０％ウシ胎児血清を補充したダルベッコ修飾最小必須培地（ＤＭＥＭ）中で維持し、トリプシン処理により継代した。細胞（９６プレートウェルあたり３０００個）を５ｍＭ  グルタミン酸を含有するＤＭＥＭと共に２４時間培養し、１０−７ＭのＭＬ化合物で処理した。次いで、３７℃で１０分間にわたって、１ｇ／Ｌ  グルコースおよび１０μＭ  ＪＣ−１を含有するリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に培養培地を変えることにより細胞にＪＣ−１を積み入れ、１回洗浄した。次いで４８０／５３０ｎｍおよび５３０／５９０ｎｍの励起／放射波長のプレートリーダーで蛍光を測定した。２つの波長での蛍光強度の比率、５３０／５９０：４８０／５３０はミトコンドリア膜電位の指標である。この比率の低下は無酸素または細胞のアポプトシスに至る別の病理学的状況により引き起こされる損傷によるミトコンドリア膜の脱分極を示す。結果（表１）はグルタミン酸による蛍光比率の低下を示し、これは海馬細胞のミトコンドリア膜電位に対する損傷を示している。メラトニン、ＭＬ−２３および本発明の４つの化合物（ＭＬ−２５、ＭＬ−２７、ＭＬ−２６、ＭＬ−３０）はミトコンドリアに対するグルタミン酸媒介損傷から著明に保護し、そのため蛍光比率はグルタミン酸で処置した細胞に比較して高いままであった。これらのうち、３つ（ＭＬ−２３、ＭＬ−２５、ＭＬ−２６）は対照細胞の膜電位を低下させなかったが、他のもの（ＭＬ−２７およびＭＬ−３０）は膜電位を低下させた。表１に示す群の別の化合物（ＭＬ−２９、ＭＬ−３２、ＭＬ−３１）はグルタミン酸に対する保護は提供せずに対照細胞のミトコンドリア膜電位を低下させ、１つ（ＭＬ−２８）は対照細胞の電位を上昇させたが、グルタミン酸誘起の損傷に対して保護しなかった。
【００４９】
この実験は本発明の化合物のミトコンドリア膜電位に及ぼす直接的な阻止作用を示しており、これはメラトニンの効果に類似している。
【００５０】
【表１】
2004533986.tif 000012
【００５１】
実験２
ハムスター脳の膜における１２５Ｉ−メラトニン結合
テフロンガラスホモジナイザーで２個のハムスター脳全体を組織１ｇあたり１０容量の氷冷トリスＨＣｌバッファー（５０ミリモル／Ｌ  トリス、５ミリモル／Ｌ  ＣａＣｌ２、ｐＨ＝７．４）でホモジナイズし、１００００ｇで１０分間回転させ、上澄を１０００００ｇで２時間回転させ、粗製シナプトソームペレット（Ｐ２）を生じた。
【００５２】
懸濁したＰ２（２０μｌ）のアリコートを１ｎＭ〜１００μＭの被験物質（ＭＬ化合物およびメラトニン）の不在または存在下、トリスＨＣｌバッファー中で１２５Ｉ−メラトニン（２５０ｐＭ）と共に３７℃で６０分間インキュベートした。氷冷トリスバッファー４ｍｌの添加により結合反応を終止させた。次いでＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルターを用いて減圧濾過により膜を収集し３×４ｍｌの氷冷バッファーで洗浄した。γカウンターで結合性１２５Ｉ−メラトニンを含有するフィルターを放射活性の量に関して検定した。結果（表２）はラット脳の膜分画への１２５Ｉ−メラトニンの特異的結合におけるＭＬ化合物の競合を示している。ＭＬ−２９、ＭＬ−３０およびＭＬ−３１（１０−６Ｍ）は１２５Ｉ−メラトニンの特異的結合を阻止した（≧２０％）。ＭＬ−２７、ＭＬ−２８およびＭＬ−２３は１２５Ｉ−メラトニンの特異的結合をより少ない程度まで低下させた（〜１３％）。メラトニン（１０−６Ｍ）もまた１２５Ｉ−メラトニンの特異的結合を類似の程度まで低下させた（２０％）。
【００５３】
【表２】
2004533986.tif 000013
【００５４】
本発明をとりわけ特定の実施態様に関して記載してきたが、多くの修飾および変更を行うことができることは技術分野の技術者には明白であろう。従って、本発明はかかる実施態様によりいかなるようにも限定されるようには解釈されず、むしろその概念は請求の精神および範囲に従うと理解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
2004533986.tif 000015
2004533986.tif 000016
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2004533986.tif 000036
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004533986.tif 000037
【手続補正書】
【提出日】平成15年8月26日(2003.8.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物および化合物が塩基性である場合には該化合物の酸添加塩。
【化１】
2004533986.tif 000038
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ’Ｒ”、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（：Ｏ）Ｒ０、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、又はアリールＣ１−４アルコキシの中から選択され、Ｒ０はＣ１−４アルキルまたはアリールであり、Ｒ’およびＲ”の各々は、別個に、ＨもしくはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ’＝Ｒ”＝ＣｌＣＨ２ＣＨ２であるか、またはＮＲ’Ｒ”は、３−８員環を含む飽和複素環を構成し；ｍは、０〜４であり；ｔは、０〜３であり；Ｘは、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル、ＯまたはＳであり；同時に、（Ｒ１）ｍが５−メトキシ、Ｒ２がＨまたはＩ、ｔ＝０であるときには、ＸはＮＨでなく、かつ、同時に、Ｒ２がＨであってｍ＝ｔ＝０であるときには、ＸがＳではない）
【請求項２】
ｍ＝０、ｔ＝１、Ｒ３は非縮合ベンゼン環の３位でＮ（Ｒ’）Ｃ（：Ｏ）Ｒ０であり、ＸはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−４アルキルまたはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍ＝１、ｔ＝１、Ｒ１はインドール環の５位でメチルまたはメトキシであり、Ｒ３は非縮合ベンゼン環の３位でＮ（Ｒ’）Ｃ（：Ｏ）Ｒ０であり、ＸはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−４アルキルまたはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍ＝０、ｔ＝１、Ｒ３は非縮合ベンゼン環の３位でＮＨ２であり、ＸはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−４アルキルまたはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｍ＝１、ｔ＝１、Ｒ１はインドール環の５位でメチルまたはメトキシであり、Ｒ３は非縮合ベンゼン環の３位でＮＨ２であり、ＸはＮＨ、ＮＨ−Ｃ１−４アルキルまたはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｍ＝０または１、ｔ＝０、およびｍ＝１である場合、Ｒ１はインドール環の５位でメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−（２，４−ジニトロフェニル）トリプタミン、Ｎ−（２，４−ジニトロフェニル）−５−メチルトリプタミン、２，４−ジニトロ−５−トリプチルアミノアセトアニリド、２，４−ジニトロ−５−（５’−メチルトリプチル）アミノアセトアニリド、２，４−ジニトロ−５−（５’−メトキシトリプチル）アミノアセトアニリド、Ｎ−（２，４−ジニトロ−５−アミノフェニル）トリプタミン、Ｎ−（２，４−ジニトロ−５−アミノフェニル）−５’−メチルトリプタミン、Ｎ−（２，４−ジニトロ−５−アミノフェニル）−５’−メトキシトリプタミン、Ｏ−２，４−ジニトロフェニル−５’−メトキシトリプタフォールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
動物繁殖のため、または、前立腺症状、インポテンス、心臓血管障害、中枢神経系および精神医学障害、時間生物学に基づく障害、内分泌適用、腫瘍性症状、免疫系、老化に随伴される症状、眼科疾患、群発性頭痛および片頭痛の予防もしくは処置のため、から選択される少なくとも１つの使用のための医薬的処方であって、少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または担体、並びに、請求項１に定義された化合物およびその医薬的に許容される塩からなる群の少なくとも１つのメンバーを含み、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ’Ｒ”、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（：Ｏ）Ｒ０、ニトロ、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、又はアリールＣ１−４アルコキシの中から選択され、Ｒ０はＣ１−４アルキルまたはアリールであり、Ｒ’およびＲ”の各々は、別個に、ＨもしくはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ’＝Ｒ”＝ＣｌＣＨ２ＣＨ２であるか、またはＮＲ’Ｒ”は、３−８員環を含む飽和複素環を構成し；ｍは、０〜４であり；ｔは、０〜３であり；Ｘは、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル、ＯまたはＳであり；同時に、（Ｒ１）ｍが５−メトキシ、Ｒ２がＨまたはＩ、ｔ＝０であるときには、ＸはＮＨでない、前記医薬的処方。
【請求項９】
以下の特徴の少なくとも１つによって特徴付けられる、請求項８に記載の医薬的処方：
（ｉ）経口、直腸、非経口、経口腔、肺内または経皮投与用に適合している；
（ｉｉ）単位投与形態であり、各単位投与が０．００２５〜１０００ｍｇの範囲内にある前記少なくとも１つのメンバーの量を含んでなる；
（ｉｉｉ）前記少なくとも１つのメンバーが、予め決められた制御速度で放出される、制御された放出処方である。
【請求項１０】
局所適用のために皮膚保護および化粧用の複数の組成物から選択される組成物であって、少なくとも１つの希釈剤、担体およびアジュバントと共に、抗酸化活性およびラジカルスカベンジャー活性から選択される活性を有している、請求項８に定義された式（１）の化合物の少なくとも１つを含む、前記組成物。
【請求項１１】
前立腺症状、インポテンス、心臓血管障害、中枢神経系および精神医学障害、時間生物学に基づく障害、内分泌適用、腫瘍性症状、免疫系、老化に随伴される症状、眼科疾患、群発性頭痛および片頭痛の予防もしくは処置のための方法であるか、または動物繁殖に関連してヒト以外の哺乳動物を処置するための方法であって、請求項８に定義される式（１）の化合物および医薬的に許容されるその塩からなる群の少なくとも１つのメンバーの有効量で、前記哺乳動物を処置することを含む、前記方法。
【国際調査報告】
2004533986.tif 000039
2004533986.tif 000040