(57)【要約】一般式 (I) の新規な化合物、医薬組成物としてこれらの化合物の使用、これらの化合物を含んでなる医薬組成物およびこれらの化合物および組成物を使用して治療する方法。本発明の化合物は、核内受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPAR) 、特にPPARδサブタイプにより仲介される症状を治療および／または予防において有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 (I) ：
【化１】
2004536150.tif 000046
〔式中、Xは、アリール、フルオレニルまたはヘテロアリールであり、それらの各々は下記から選択される1または2以上の置換基で置換されていてもよい：
・   ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノまたはカルボキシ；あるいは
・   C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C1-6アルキルチオまたはC3-6シクロアルキルチオ（それらの各々はハロゲンで置換されていてもよい）；あるいは
・   アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アシル、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ（それらの各々はハロゲン、パーハロメチル、パーハロメトキシまたはC1-6アルキルで置換されていてもよい）；そして
Yは、アリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々は下記から選択される1または2以上の置換基で置換されていてもよい：
・   ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノまたはカルボキシ；あるいは
・   C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C1-6アルキルチオまたはC3-6シクロアルキルチオ（それらの各々はハロゲンで置換されていてもよい）；あるいは
・   アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アシル、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ（それらの各々はハロゲン、パーハロメチルまたはパーハロメトキシで置換されていてもよい）；あるいは
Yは、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C4-6アルケニルニルであり；そして
Arは、1または2以上のハロゲンで置換されていてもよいアリーレンであり；そして
Zは、OまたはSであり；そして
Qは、−(CH2)n−であり、ここでnは0、1、2または3であり；そして
R1は、水素またはハロゲンであり；あるいは
R1はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシであり、それらの各々はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノまたはシアノから選択される1または2以上の置換基で置換されていてもよく；そして
R2は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C4-6アルケニルニルまたはアリールであり；
ただしXおよびYは独立してピリジン環ではない〕
の化合物、それらの薬学上許容される塩、またはそれらの薬学上許容される溶媒和物、またはそれらの互変異性体型、立体異性体、ラセミ混合物を包含する立体異性体の混合物、または多形体。
【請求項２】
Xがアリール、フルオレニルまたはヘテロアリールであり、それらの各々が下記から選択される1または2以上の置換基で置換されていてもよい：
・   ハロゲン；あるいは
・   C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC1-6アルキルチオ（それらの各々はハロゲンで置換されていてもよい）；あるいは
・   アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアラルコキシ（それらの各々はハロゲン、パーハロメチル、パーハロメトキシまたはC1-6アルキルで置換されていてもよい）；
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Xがアリール、フルオレニルまたはヘテロアリールであり、それらの各々が下記から選択される1または2以上の置換基で置換されていてもよい：
・   ハロゲン；あるいは
・   アリール、アリールオキシまたはヘテロアリール（それらの各々はハロゲン、パーハロメチル、パーハロメトキシまたはC1-6アルキルで置換されていてもよい）；
請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
Xがアリールであり、それが下記から選択される1または2以上の置換基で置換されていてもよい：
・   ハロゲン；あるいは
・   アリール、アリールオキシまたはヘテロアリール（それらの各々はハロゲン、パーハロメチル、パーハロメトキシまたはC1-6アルキルで置換されていてもよい）；
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
Xがフェニルであり、それが下記から選択される1または2以上の置換基で置換されていてもよい：
・   臭素；あるいは
・   フェニルまたはフェノキシ；
請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
Xがヘテロアリールであり、それが下記から選択される1または2以上の置換基で置換されていてもよい：
・   ハロゲン；あるいは
・   アリールまたはヘテロアリール（それらの各々はハロゲン、パーハロメチル、パーハロメトキシまたはC1-6アルキルで置換されていてもよい）；
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
Xがヘテロアリールであり、それがアリールで置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
Xがチアゾリルであり、それがフェニルで置換されていてもよい、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
Xがフルオレニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
Yがアリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々が下記から選択される1または2以上の置換基で置換されていてもよい：
・   ハロゲン；あるいは
・   C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC1-6アルキルチオ（それらの各々はハロゲンで置換されていてもよい）；あるいは
・   アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアラルコキシ（それらの各々はハロゲン、パーハロメチル、パーハロメトキシまたはC1-6アルキルで置換されていてもよい）；
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
Yがアリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々が下記から選択される1または2以上の置換基で置換されていてもよい：
・   ハロゲン；あるいは
・   C1-6アルキル；あるいは
・   アリールまたはヘテロアリール（それらの各々はハロゲン、パーハロメチル、パーハロメトキシまたはC1-6アルキルで置換されていてもよい）；
請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
Yがアリールであり、それが1または2以上のハロゲンで置換されていてもよい、請求項10〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
Yがフェニルであり、それが1または2以上のハロゲンで置換されていてもよい、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
Yがヘテロアリールであり、それが1または2以上のハロゲンで置換されていてもよい、請求項10〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１５】
YがC1-6アルキルである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１６】
Yがメチルである、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
Arがアリーレンであり、それが1または2以上のハロゲンで置換されていてもよい、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１８】
Arがフェニレンであり、それが1または2以上のハロゲンで置換されていてもよい、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
ZがOである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２０】
nが1または2である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２１】
R1が水素である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２２】
R1がC1-3アルキルである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２３】
R1がC1-3アルコキシである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２４】
R2が水素またはC1-6アルキルである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２５】
R2が水素、メチルまたはエチルである、請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
下記の化合物またはそれらの薬学上許容される塩である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物：
3−{3−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル、
3−{3−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{3−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル、
3−{3−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル、
3−{4−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
{4−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル、
{4−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸エチルエステル、
{4−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、
(E)−{4−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル、
(E)−{4−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
(Z)−{4−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル、
(E)−{4−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸エチルエステル、
(E)−{4−[3− (4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸。
【請求項２７】
下記の化合物またはそれらの薬学上許容される塩である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物：
(E)−{4−[3−(9H−フルオレン−2−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル、
(E)−{4−[3−(9H−フルオレン−2−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸、
(E)−{4−[3−(9H−フルオレン−2−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル、
(E)−{4−[3−(9H−フルオレン−2−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸。
【請求項２８】
下記の化合物またはそれらの薬学上許容される塩である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物：
(E)−{4−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル、
(E)−{4−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸、
(E)−{3−[3−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル、
(E)−{3−[3−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸、
(E)−{4−[3−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル、
(E)−{4−[3−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸、
(E)−{3−クロロ−4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル、
(E)−{3−クロロ−4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
(Z)−{3−クロロ−4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル、
(E)−{3−クロロ−4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
(E)−{3−クロロ−4−[3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル、
(E)−{3−クロロ−4−[3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸、
(Z)−{3−クロロ−4−[3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル、
(Z)−{3−クロロ−4−[3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸、
(E)−{4−[3−ビフェニル−4−イル−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸エチルエステル、
(E)−{4−[3−ビフェニル−4−イル−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、
(Z)−{4−[3−ビフェニル−4−イル−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸エチルエステル、
(Z)−{4−[3−ビフェニル−4−イル−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸。
【請求項２９】
下記の化合物またはそれらの薬学上許容される塩である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物：
{4−[3,3−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−ヨード−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−シアノ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−ビフェニル−4−イル−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−フラン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−フラン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−ヨード−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−トリフルオロメチル−3−クロロ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−シアノ−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル｝−酢酸、
{4−[3,3−ビス−ビフェニル−4−イル−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−フラン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−フラン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−ヨード−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−ブロモ−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−シアノ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−ビフェニル−4−イル−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−フラン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−フラン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−ヨード−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−ヨード−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−シアノ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−ビフェニル−4−イル−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−フラン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−フラン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−酢酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−ヨード−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−シアノ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−ビフェニル−4−イル−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−フラン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−フラン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−ヨード−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−クロロ−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−シアノ−フェニル)−3−クロロ−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−ビフェニル−4−イル−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−フラン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−フラン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−ヨード−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−ブロモ−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−シアノ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−ビフェニル−4−イル−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−フラン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−フラン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−ヨード−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−ヨード−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−シアノ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−ビフェニル−4−イル−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−フラン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−フラン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−プロピオン酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−プロピオン酸。
【請求項３０】
PPARδアゴニストである、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３１】
選択的PPARδアゴニストである、請求項30に記載の化合物。
【請求項３２】
医薬組成物としての請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
請求項1〜31のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物と、1種または2種以上の生理学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項３４】
約0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約500 mg、特に好ましくは約0.5 mg〜約200 mg／日の請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる、単位投与形態の請求項33に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物と1種または2種以上の生理学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる、核内受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (Peroxisome Proliferator−Activated Receptors) (PPAR) により仲介される症状を治療および／または予防する医薬組成物。
【請求項３６】
請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物と1種または2種以上の生理学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる、I型糖尿病、II型糖尿病、障害されたグルコース耐性、インスリン抵抗性または肥満症を治療および／または予防する医薬組成物。
【請求項３７】
経口、経鼻、経皮、経肺、または非経口投与のための請求項33〜36のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
核内受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPAR) により仲介される症状を治療および／または予防する医薬組成物を調製するための請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
1型糖尿病、2型糖尿病、異脂肪血症、症候群X (代謝症候群、すなわち、障害されたグルコース耐性、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症および／または肥満症を包含する) 、心臓血管系疾患 (アテローム性動脈硬化症を包含する) および高コレステロール血症を治療および／または予防する医薬組成物を調製するための請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
有効量の請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物またはそれを含んでなる医薬組成物を被検体に投与することを含んでなる、核内受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPAR) により仲介される症状を治療および／または予防する方法。
【請求項４１】
有効量の請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物またはそれを含んでなる医薬組成物を被検体に投与することを含んでなる、I型糖尿病、II型糖尿病、障害されたグルコース耐性、インスリン抵抗性または肥満症を治療および／または予防する方法。
【請求項４２】
請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物の有効量が約0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約500 mg、特に好ましくは約0.5 mg〜約200 mg／日の範囲である、請求項40または41に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なビニルカルボン酸誘導体、医薬組成物としてこれらの化合物の使用、これらの化合物を含んでなる医薬組成物およびこれらの化合物および組成物を使用して治療する方法に関する。本発明の化合物は、核内受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (Peroxisome Proliferator−Activated Receptors) (PPAR) 、特にPPARδサブタイプにより仲介される症状を治療および／または予防において利用することができる。
【背景技術】
【０００２】
冠状動脈疾患 (CAD) は、2型糖尿病および代謝症候群の患者 (すなわち、障害されたグルコース耐性、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症および／または肥満症の「致命的なカルテット」のカテゴリーの範囲内に入る患者) における死亡の主要な原因である。
【０００３】
血中脂肪減少性フィブレイト (fibrates) および抗糖尿病性チアゾリジンジオンは中程度に有効なトリグリセリド低下活性を有するが、2型糖尿病または代謝症候群の患者においてしばしば観察される異脂肪血症のために選択した単一療法であるために十分に効力がないか、あるいは有効ではない。また、チアゾリジンジオンは2型糖尿病の動物モデルまたはヒトの循環グルコースレベルを潜在的に低下させる。しかしながら、フィブレイトクラスの化合物は糖血症に対して有益な作用をもたない。
【０００４】
これらの化合物の分子作用に対する研究において、チアゾリジンジオンおよびフィブレイトはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPAR) ファミリーの明確な転写因子を活性化させ、それぞれ特定の酵素およびアポリポタンパク質 (両方は血漿トリグリセリド含有率の調節において主要な役割を演ずる) の発現を増加および減少させることによってそれらの作用を発揮することが示される。フィブレイトは、一方において、PPARαアクチベーターであり、主として肝臓において作用する。チアゾリジンジオンは、他方において、PPARγに対する高いアフィニティーのリガンドであり、主として脂肪組織に対して作用する。
【０００５】
脂肪組織は、脊椎動物における脂肪ホメオスタシスおよびエネルギーバランスの維持において、きわめて重要な役割を演ずる。脂肪細胞は栄養流入間にトリグリセリドの形態でエネルギーを貯蔵し、栄養欠乏時にそれを遊離脂肪酸の形態で放出する。白色脂肪組織の発生は、寿命を通じた連続的分化プロセスの結果である。この細胞分化の開始および調節におけるPPARγの活性化のきわめて重要な役割を指摘する、多数の証拠が存在する。いくつかの高度に特殊化されたタンパク質は脂肪細胞分化間に誘導され、それらの大部分は脂肪の貯蔵および代謝に関係づけられる。
【０００６】
PPARγの活性化からグルコース代謝の変化、最も顕著には筋肉におけるインスリン抵抗性の減少に対する正確な因果関係はまだ明らかにされていない。可能な因果関係は、筋肉組織ではなく、脂肪組織においてPPARγがリポタンパク質リパーゼ (LPL)、脂肪酸輸送タンパク質 (FATP) およびアシル−CoAシンターゼ (ASC) を誘導するのような、遊離脂肪酸を介するものである。これは、引き続いて、遊離脂肪酸濃度を血漿において劇的に減少させ、基質競合のために細胞レベルにおいて、骨格筋および高い代謝速度を有する他の組織において減少させ、究極的に脂肪酸酸化からグルコース酸化にスイッチし、結局インスリン抵抗性を減少させる。
【０００７】
PPARαは脂肪酸のβ−酸化の刺激に関係づけられる。齧歯類において、脂肪酸代謝に関係づけられる遺伝子発現のPPARα仲介変化はペルオキシソーム増殖の現象、多面発現性細胞応答を基準とし、主として肝臓および腎臓に制限され、齧歯類において肝臓発癌現象に導くことがある。ペルオキシソーム増殖の現象はヒトにおいて見られない。齧歯類におけるペルオキシソーム増殖におけるその役割に加えて、PPARαはまた齧歯類およびヒトにおけるHDLコレステロールレベルの調節に関係づけられる。この作用は、少なくとも部分的に、主要なHDLアポリポタンパク質、apo A−Iおよびapo A−IIのPPARα仲介転写調節に基づく。
【０００８】
また、フィブレイトおよび脂肪酸の血中トリグリセリド低下作用はPPARαを含み、次のように要約ことができる：(I) リポタンパク質およびapo A−IIIレベルの変化による、脂肪分解の増加およびレムナント粒子のクリアランス、(II) 細胞の脂肪酸吸収の刺激および引き続く脂肪酸結合性タンパク質およびアシル−CoAシンターゼの誘導によるアシル−CoA誘導体へのそれらの転化、(III) 脂肪酸β−酸化経路の誘導、(IV) 脂肪酸およびトリグリセリド合成の減少、および最後に (V) VLDL産生の減少。それゆえ、トリグリセリドに富んだ粒子の異化の増強ならびにVLDL粒子の分泌の減少の両方は、フィブレイトの血中脂肪低下作用に寄与するメカニズムを構成する。
【０００９】
PPARδ活性化は、グルコースまたはトリグリセリドのレベルのモジュレーションに関係しないことが最初に報告された (Berger他、J. Biol. Chem. 1999、Vol. 274、pp. 6718−6725)。その後、PPARδ活性化はdbldbマウスにおいてHDLコレステロールのレベルの増加に導くことが示された (Lelbowitz他、FEBS Letters 2000、473、333−336)。さらに、PPARδアゴニストをインスリン抵抗性ミドルエイジアカゲザルに投与したとき、それは血清HDLコレステロールの劇的投与量依存的上昇を引き起こしたが、小さい密なLDL空腹時トリグリセリドおよび空腹時インスリンのレベルを低下させた (Oliver他、PNAS 2001、98、5306−5311)。
【００１０】
また、同一論文は、PPARδ活性化が逆コレステロールトランスファーATP結合性カセットA1を増加させ、そしてアポリポタンパク質A1特異的コレステロール流出を誘導することを示した。これらの観察を総合すると、PPARδ活性化は心臓血管系疾患、およびアテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症および混合異脂肪血症を包含する症状の治療および予防において有効であることが示唆される (PCT公開WO 01／00603 (Chao他))。
【００１１】
多数の化合物が高トリグリセリド血症、高脂血症および高コレステロール血症の治療において有効であることが報告されてきている (米国特許第5,306,726号、PCT公開WO 91／19702、WO 95／03038、WO 95／04260、WO 94／13650、WO 94／01420、WO 97／36579、WO 97／25042、WO 95／17394、WO 99／08501、WO 99／19313、WO 99／16758およびWO 01／00603)。
【００１２】
単一アプローチとしてグルコース低下は、2型糖尿病および代謝症候群に関連する巨大脈管合併症を克服しない。したがって、2型糖尿病および代謝症候群の新規な治療は、これらの症候群に関連する明白な高トリグリセリド血症の低下ならびに高血糖症の軽減の両方を目的としなくてはならない。
【００１３】
これにより示されるように、種々の程度のPPARα、PPARγおよびPPARδ活性化を示す化合物についての研究は、2型糖尿病、異脂肪血症、症候群X (代謝症候群、すなわち、障害されたグルコース耐性、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症および／または肥満症を包含する) 、心臓血管系疾患 (アテローム性動脈硬化症を包含する) および高コレステロール血症のような疾患の治療において大きい可能性を有する、有効なトリグリセリドおよび／またはコレステロールおよび／またはグルコース低下性薬剤の発見に導くであろう。
【００１４】
EP 98 690において、下記のビニルカルボン酸誘導体がトロンボキサンA2シンターゼインヒビターとして記載された：
【化１】
2004536150.tif 000002
【００１５】
式中R1はピリジルであり、R2はフェニル、チエニル、フリル、ナフチル、ベンゾチエニルまたはピリジルであり、そしてR3は水素または低級アルキルである。
WO 00／64888において、ジアリール酸誘導体およびそれらの医薬組成物がPPAR受容体リガンドとして記載されている。
【００１６】
定義
本明細書に記載する構造式においておよび本明細書を通じて、下記の用語は示した意味を有する：
用語「C1-6アルキル」は、本明細書において使用するとき、単独または組み合わせで、示した数の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を表す。このような基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、i−ペンチル、ヘキシル、i−ヘキシルおよびその他を包含するが、これらに限定されない。
【００１７】
用語「C3-5シクロアルキル」は、本明細書において使用するとき、示した数の炭素原子を有する飽和一環式炭化水素基を表す。このような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびその他を包含するが、これらに限定されない。
【００１８】
用語「C2-5アルケニル」は、本明細書において使用するとき、2〜特定した示した数の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を有する、オレフィン系不飽和の分枝鎖状または直鎖状炭化水素基を表す。このような基の例は、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、アリル、i−プロペニル、1,3−ブタジエニル、1−ブテニル、ヘキセニル、ペンテニルおよびその他を包含するが、これらに限定されない。
【００１９】
用語「C2-6アルキニル」は、本明細書において使用するとき、2〜特定した示した数の炭素原子および少なくとも1つの三重結合を有する、不飽和の分枝鎖状または直鎖状炭化水素基を表す。このような基の例は、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニルおよびその他を包含するが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「C4-5アルケニルニル」は、本明細書において使用するとき、4〜特定した示した数の炭素原子および少なくとも1つの二重結合と少なくとも1つの三重結合の両方を有する、不飽和の分枝鎖状または直鎖状炭化水素基を表す。このような基の例は、1−ペンテン−4−イニル、3−ペンテン−1−イニル、1,3−ヘキサジエン−5−イニルおよびその他を包含するが、これらに限定されない。
【００２１】
用語「C1-6アルコキシ」は、本明細書において使用するとき、エーテル酸素からのその遊離原子価結合を有するエーテル酸素を通して連鎖した直鎖状または分枝鎖状立体配置を表す。直鎖状アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシおよびその他である。分枝鎖状アルコキシの例は、イソプロポキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシおよびその他である。
【００２２】
用語「C3-6シクロアルコキシ」は、本明細書において使用するとき、エーテル酸素からのその遊離原子価結合を有するエーテル酸素を通して連鎖した、示した数の炭素原子を有する飽和一環式炭化水素基を表す。シクロアルコキシの例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびその他である。
用語「C1-6アルキルチオ」は、本明細書において使用するとき、硫黄原子からの遊離原子価結合および1〜6個の炭素原子を有する2価の硫黄原子を通して連鎖したC1-6アルキル基を含んでなる、直鎖状または分枝鎖状の1価の置換基、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオおよびその他を意味する。
【００２３】
用語「C3-6シクロアルキルチオ」は、本明細書において使用するとき、硫黄原子からのその遊離原子価結合を有する2価の硫黄原子を通して連鎖した、示した数の炭素原子を有する飽和一環式炭化水素基を表す。シクロアルキルチオの例は、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオおよびその他である。
用語「C1-6アルキルアミノ」は、本明細書において使用するとき、本明細書において使用するとき、窒素原子からの遊離原子価結合を有するアミノを通して連鎖したC1-6アルキル基を含んでなる、直鎖状または分枝鎖状の1価の置換基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびその他を意味する。
【００２４】
用語「C3-6シクロアルキルアミノ」は、本明細書において使用するとき、窒素原子からのその遊離原子価結合を有する2価の硫黄原子を通して連鎖した、示した数の炭素原子を有する飽和一環式炭化水素基、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノおよびその他を表す。
用語「C1-6アルコキシC1-6アルキル」は、本明細書において使用するとき、単独または組み合わせで、本明細書において定義したC1-6アルコキシが結合した本明細書において定義したC1-6アルキル、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルおよびその他を意味する。
【００２５】
用語「アリール」は、本明細書において使用するとき、芳香族一環式または芳香族融合二環式または三環式炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニルおよびその他を意味する。
用語「アリーレン」は、本明細書において使用するとき、2価の芳香族一環式または芳香族融合二環式または三環式炭化水素基、例えば、フェニレン、ナフチレンおよびその他を意味する。
【００２６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
用語「パーハロメチル」は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチルまたはトリヨードメチルを意味する。
用語「パーハロメトキシ」は、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシまたはトリヨードメトキシを意味する。
【００２７】
用語「C1-6ジアルキル」は、本明細書において使用するとき、2つの水素原子が示した数の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素鎖で独立して置換された、アミノ基、例えば、ジメチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N−(n−ブチル)−N−メチルアミノ、ジ(n−ペンチル)アミノおよびその他を意味する。
用語「アシル」は、本明細書において使用するとき、カルボニル基を通して連鎖したC1-6アルキル基を含んでなる1価の置換基、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリルおよびその他を意味する。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用するとき、単独または組み合わせで、5〜7員の一環式芳香族系または8〜10員の二環式芳香族系を含んでなり、窒素、酸素および硫黄から選択される1または2以上の異種原子を含有する1価の置換基、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、プテリジニルおよびプリニルおよびその他を意味する。
【００２９】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、本明細書において使用するとき、単独または組み合わせで、酸素原子からの遊離原子価結合を有する酸素原子に連鎖した、本明細書において定義したヘテロアリール、例えば、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシ、キナゾリニルオキシ、キノキサリニルオキシ、インドールチオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、プテリジニルオキシおよびプリニルオキシおよびその他を意味する。
【００３０】
用語「アラルキル」は、本明細書において使用するとき、芳香族炭水化物で置換された1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭素鎖、例えば、ベンジル、フェネチル、3−フェニルプロピル、1−ナフチルメチル、2−(1−ナフチル)エチルおよびその他を意味する。
用語「アリールオキシ」は、本明細書において使用するとき、フェノキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシおよびその他を意味する。
用語「アラルコキシ」は、本明細書において使用するとき、芳香族炭水化物で置換されたC1-6アルコキシ基、例えば、ベンジルオキシ、フェネトキシ、3−フェニルプロポキシ、1−ナフチルメトキシ、2−(1−ナフチル)エトキシおよびその他を意味する。
【００３１】
用語「ヘテロアラルキル」は、本明細書において使用するとき、ヘテロアリール基で置換された1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭素鎖、例えば、(2−フリル)メチル、(3−フリル)メチル、(2−チエニル)メチル、(3−チエニル)メチル、(2−ピリジル)メチル、1−メチル−1−(2−ピリミジル)エチルおよびその他を意味する。
用語「ヘテロアルコキシ」は、本明細書において使用するとき、酸素原子からの遊離原子価結合を有する酸素原子に連鎖した、本明細書において定義したヘテロアリールアルキル、例えば、酸素に連鎖した (2−フリル)メチル、(3−フリル)メチル、(2−チエニル)メチル、(3−チエニル)メチル、(2−ピリジル)メチル、1−メチル−1−(2−ピリミジル)エチルおよびその他を意味する。
【００３２】
用語「アリールチオ」は、本明細書において使用するとき、単独または組み合わせで、硫黄原子からの遊離原子価結合を有する2価の硫黄大気を通して結合したアリール基 (ここでアリール基はC1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシで一または多置換されていてもよい)、例えば、フェニルチオ、(4−メチルフェニル)−チオ、(2−クロロフェニル)チオおよびその他を意味する。
【００３３】
前述の用語のあるものは構造式中に2回以上存在することができ、このような場合において、各用語は互いに独立して定義される。
用語「置換されていてもよい」は、本明細書において使用するとき、問題の基が置換されていないか、あるいは1または2以上の特定した置換基で置換されていることを意味する。問題の基が2以上の置換基で置換されているとき、置換基は同一であるか、あるいは異なることができる。
【発明の開示】
【００３４】
本発明は、式 (I) の化合物、それらの薬学上許容される塩、またはそれらの薬学上許容される溶媒和物、またはそれらの互変異性体型、立体異性体、ラセミ混合物を包含する立体異性体の混合物、または多形体に関する：
【００３５】
【化２】
2004536150.tif 000003
【００３６】
式中、Xは、アリール、フルオレニルまたはヘテロアリールであり、それらの各々は下記から選択される1または2以上の置換基で置換されていてもよい：
・   ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノまたはカルボキシ；あるいは
・   C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C1-6アルキルチオまたはC3-6シクロアルキルチオ（それらの各々はハロゲンで置換されていてもよい）；あるいは
・   アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アシル、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ（それらの各々はハロゲン、パーハロメチル、パーハロメトキシまたはC1-6アルキルで置換されていてもよい）；そして
【００３７】
Yはアリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々は下記から選択される1または2以上の置換基で置換されていてもよい：
・   ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノまたはカルボキシ；あるいは
・   C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C1-6アルキルチオまたはC3-6シクロアルキルチオ（それらの各々はハロゲンで置換されていてもよい）；あるいは
・   アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アシル、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ（それらの各々はハロゲン、パーハロメチルまたはパーハロメトキシで置換されていてもよい）；あるいは
【００３８】
Yは、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C4-6アルケニルニルであり；そして
Arは、1または2以上のハロゲンで置換されていてもよいアリーレンであり、そして
Zは、OまたはSであり；そして
Qは、−(CH2)n−であり、ここでnは0、1、2または3であり、そして
【００３９】
R1は、水素またはハロゲンであり；あるいは
R1は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシであり、それらの各々はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノまたはシアノから選択される1または2以上の置換基で置換されていてもよく；そして
R2は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C4-6アルケニルニルまたはアリールであり、
ただしXおよびYは独立してピリジン環ではない。
【００４０】
1つの態様において、本発明は、式中Xがアリール、フルオレニルまたはヘテロアリールであり、それらの各々が下記から選択される1または2以上の置換基で置換されていてもよい、式 (I) の化合物に関する：
・   ハロゲン；あるいは
・   C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC1-6アルキルチオ（それらの各々はハロゲンで置換されていてもよい）；あるいは
・   アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアラルコキシ（それらの各々はハロゲン、パーハロメチル、パーハロメトキシまたはC1-6アルキルで置換されていてもよい）。
【００４１】
他の態様において、本発明は、式中Xがアリール、フルオレニルまたはヘテロアリールであり、それらの各々が下記から選択される1または2以上の置換基で置換されていてもよい、式 (I) の化合物に関する：
・   ハロゲン；あるいは
・   アリール、アリールオキシまたはヘテロアリール（それらの各々はハロゲン、パーハロメチル、パーハロメトキシまたはC1-6アルキルで置換されていてもよい）。
【００４２】
他の態様において、本発明は、式中Xがアリールであり、それが下記から選択される1または2以上の置換基で置換されていてもよい、式 (I) の化合物に関する：
・   ハロゲン；あるいは
・   アリール、アリールオキシまたはヘテロアリール（それらの各々はハロゲン、パーハロメチル、パーハロメトキシまたはC1-6アルキルで置換されていてもよい）。
【００４３】
他の態様において、本発明は、式中Xがフェニルであり、それが下記から選択される1または2以上の置換基で置換されていてもよい、式 (I) の化合物に関する：
・   臭素；あるいは
・   フェニルまたはフェノキシ。
他の態様において、本発明は、式中Xがヘテロアリールであり、それが下記から選択される1または2以上の置換基で置換されていてもよい、式 (I) の化合物に関する：
・   ハロゲン；あるいは
・   アリールまたはヘテロアリール（それらの各々はハロゲン、パーハロメチル、パーハロメトキシまたはC1-6アルキルで置換されていてもよい）。
【００４４】
他の態様において、本発明は、式中Xがヘテロアリールであり、それがアリールで置換されていてもよい、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中Xがチアゾリルであり、それがフェニルで置換されていてもよい、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中Xがフルオレニルである、式 (I) の化合物に関する。
【００４５】
他の態様において、本発明は、式中Yがアリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々が下記から選択される1または2以上の置換基で置換されていてもよい、式 (I) の化合物に関する：
・   ハロゲン；あるいは
・   C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC1-6アルキルチオ（それらの各々はハロゲンで置換されていてもよい）；あるいは
・   アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアラルコキシ（それらの各々はハロゲン、パーハロメチル、パーハロメトキシまたはC1-6アルキルで置換されていてもよい）。
【００４６】
他の態様において、本発明は、式中Yがアリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々が下記から選択される1または2以上の置換基で置換されていてもよい、式 (I) の化合物に関する：
・   ハロゲン；あるいは
・   C1-6アルキル；あるいは
・   アリールまたはヘテロアリール（それらの各々はハロゲン、パーハロメチル、パーハロメトキシまたはC1-6アルキルで置換されていてもよい）。
【００４７】
他の態様において、本発明は、式中Yがアリールであり、それが1または2以上のハロゲンで置換されていてもよい、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中Yがフェニルであり、それが1または2以上のハロゲンで置換されていてもよい、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中Yがヘテロアリールであり、それが1または2以上のハロゲンで置換されていてもよい、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中YがC1-6アルキルである、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中Yがメチルである、式 (I) の化合物に関する。
【００４８】
他の態様において、本発明は、式中Arがアリーレンであり、それが1または2以上のハロゲンで置換されていてもよい、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中Arがフェニレンであり、それが1または2以上のハロゲンで置換されていてもよい、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中ZがOである、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中nが1または2である、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中R1が水素である、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中R1がC1-3アルキルである、式 (I) の化合物に関する。
【００４９】
他の態様において、本発明は、式中R1がC1-3アルコキシである、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中R2が水素またはC1-6アルキルである、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中R2が水素、メチルまたはエチルである、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中アルキルがメチルまたはエチルである、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中アルケニルがビニルまたは1−プロペニルである、式 (I) の化合物に関する。
【００５０】
他の態様において、本発明は、式中アルキニルが1−プロピニルである、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中アルケニルニルが1−ペンテン−4−インである、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中アルコキシがメトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはシクロプロポキシである、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中アリールがフェニルである、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中アリーレンがフェニレンである、式 (I) の化合物に関する。
【００５１】
他の態様において、本発明は、式中ハロゲンがフッ素、臭素または塩素である、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中パーハロメチルがトリフルオロメチルである、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中ヘテロアリールがチアゾリルである、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中アラルキルがベンジルである、式 (I) の化合物に関する。
【００５２】
他の態様において、本発明は、式中アリールオキシがフェノキシである、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中アラルコキシ」がベンジルオキシである、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中置換基R1およびYがトランス立体配置に配置されている、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、式中置換基R1およびYがシス立体配置に配置されている、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、PPARδアゴニストである、式 (I) の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、選択的PPARδアゴニストである、式 (I) の化合物に関する。
【００５３】
本発明の特定の化合物の例は次の通りである：
3−{3−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル、
3−{3−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
3−{3−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル、
3−{3−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
3−{4−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル、
【００５４】
3−{4−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
{4−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル、
{4−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸エチルエステル、
{4−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、
【００５５】
(E)−{4−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル、
(E)−{4−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
(Z)−{4−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル、
(E)−{4−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸エチルエステル、
(E)−{4−[3− (4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、または
薬学上許容される酸または塩基とのそれらの塩、光学的異性体または、ラセミ混合物を包含する、光学異性体の混合物、または任意の互変異性体。
【００５６】
本発明の特定の化合物の他の例は次の通りである：
(E)−{4−[3−(9H−フルオレン−2−イル) −ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル、
(E)−{4−[3−(9H−フルオレン−2−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸、
(E)−{4−[3−(9H−フルオレン−2−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル、
(E)−{4−[3−(9H−フルオレン−2−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、または
薬学上許容される酸または塩基とのそれらの塩、光学的異性体または、ラセミ混合物を包含する、光学異性体の混合物、または任意の互変異性体。
【００５７】
本発明の特定の化合物の他の例は次の通りである：
(E)−{4−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル、
(E)−{4−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸、
(E)−{3−[3−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル、
(E)−{3−[3−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸、
(E)−{4−[3−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル、
【００５８】
(E)−{4−[3−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸、
(E)−{3−クロロ−4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル、
(E)−{3−クロロ−4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
(Z)−{3−クロロ−4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル、
(E)−{3−クロロ−4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
【００５９】
(E)−{3−クロロ−4−[3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル、
(E)−{3−クロロ−4−[3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸、
(Z)−{3−クロロ−4−[3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル、
(Z)−{3−クロロ−4−[3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸、
(E)−{4−[3−ビフェニル−4−イル−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸エチルエステル、
【００６０】
(E)−{4−[3−ビフェニル−4−イル−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、
(Z)−{4−[3−ビフェニル−4−イル−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸エチルエステル、
(Z)−{4−[3−ビフェニル−4−イル−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、または
薬学上許容される酸または塩基とのそれらの塩、光学的異性体または、ラセミ混合物を包含する、光学異性体の混合物、または任意の互変異性体。
【００６１】
本発明の化合物の他の例は次の通りである：
{4−[3,3−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−ヨード−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−シアノ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
【００６２】
{4−[3,3−ビス−ビフェニル−4−イル−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−フラン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−フラン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
【００６３】
{4−[3,3−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−ヨード−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−トリフルオロメチル−3−クロロ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−シアノ−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル｝−酢酸、
【００６４】
{4−[3,3−ビス−ビフェニル−4−イル−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−フラン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−フラン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸、
【００６５】
{4−[3,3−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−ヨード−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−ブロモ−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−シアノ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−酢酸、
【００６６】
{4−[3,3−ビス−ビフェニル−4−イル−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−フラン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−フラン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−酢酸、
【００６７】
{4−[3,3−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−ヨード−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−トリフルオロメチル−フェニル) −3−ヨード−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−シアノ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−酢酸、
【００６８】
{4−[3,3−ビス−ビフェニル−4−イル−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−フラン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−フラン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−酢酸、
{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−酢酸、
【００６９】
３−{4−[3,3−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−ヨード−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−シアノ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
【００７０】
３−{4−[3,3−ビス−ビフェニル−4−イル−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−フラン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−フラン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
【００７１】
３−{4−[3,3−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−ヨード−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−クロロ−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−シアノ−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−プロピオン酸、
【００７２】
３−{4−[3,3−ビス−ビフェニル−4−イル−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−フラン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−フラン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−プロピオン酸、
【００７３】
３−{4−[3,3−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−ヨード−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−ブロモ−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−シアノ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−プロピオン酸、
【００７４】
３−{4−[3,3−ビス−ビフェニル−4−イル−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−フラン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−フラン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ブロモ−フェニル}−プロピオン酸、
【００７５】
３−{4−[3,3−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−ヨード−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−ヨード−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−シアノ−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−プロピオン酸、
【００７６】
３−{4−[3,3−ビス−ビフェニル−4−イル−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−フラン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−フラン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−2−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−プロピオン酸、
３−{4−[3,3−ビス−(4−チオフェン−3−イル−フェニル)−アリルオキシ]−3−ヨード−フェニル}−プロピオン酸、または
薬学上許容される酸または塩基とのそれらの塩、光学的異性体または、ラセミ混合物を包含する、光学異性体の混合物、または任意の互変異性体。
【００７７】
本発明は、また、本発明の化合物の薬学上許容される塩を含んでなる。このような塩は、その薬学上許容される酸付加塩、その薬学上許容される塩基付加塩、薬学上許容される金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩を包含する。酸付加塩は無機酸ならびに有機酸の塩を包含する。
【００７８】
適当な無機酸の代表的例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸およびその他を包含する。適当な有機酸の代表的例は、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩およびその他を包含する。
【００７９】
薬学上許容される無機または有機酸付加塩のそれ以上の例は、下記の文献に記載されている薬学上許容される塩を包含する：J. Pharm. Sci. 1977、66、2、これは引用することによって本明細書の一部とされる。金属塩の例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、カルシウムの塩およびその他を包含する。アミンおよび有機アミンの例は、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、N−ベンジルフェニルエチルアミン、N−メチル−D−グルカミン、グアニジンおよびその他を包含する。カチオンアミノ酸の例は、リシン、アルギニン、ヒスチジンおよびその他を包含する。
【００８０】
薬学上許容される塩は、式 (I) の化合物を1〜4当量の塩基、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムおよびその他と、溶媒、例えば、エーテル、THF、メタノール、t−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノールおよびその他中で反応させることによって製造される。溶媒混合物を使用することができる。
【００８１】
また、有機塩基、例えば、リシン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン、およびそれらの誘導体およびその他を使用することができる。選択的に、適用可能ならば、酸付加塩は、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸およびその他を溶媒、例えば、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、THF、ジオキサンおよびその他中で処理することによって製造される。溶媒混合物を使用することもできる。
【００８２】
本発明の一部分を形成する化合物の立体異性体は、可能ならばプロセスにおいてそれらの単一の鏡像異性型の反応物を使用するか、あるいは試薬または触媒の存在下にそれらの単一の鏡像異性型で反応を実施するか、あるいは慣用法により立体異性体混合物を分割することによって製造することができる。好ましい方法のいくつかは、微生物分割、酵素分割、キラル酸、例えば、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、酒石酸、乳酸、およびその他、適用可能ならば、またはキラル塩基、例えば、ブルシン、(R)−または (S)−フェニルエチルアミン、シンコナアルカロイドおよびそれらの誘導体およびその他を使用して形成したジアスレオマー塩の分割の使用を包含する。
【００８３】
普通に使用される方法は下記の文献に収集されている：Jaques他、“Enatiomers, Racemates and Resolution” (Wiley Interscience、1981)。さらに詳しくは、式 (I) の化合物は、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸から誘導されたアミノアルコールで処理することによってジアスレオマーアミドの1：1混合物の転化することができる；慣用法を使用して酸をアミドに転化することができる；ジアスレオマーは分別結晶化またはクロマトグラフィーにより分離することができ、そして式 (I) の化合物の立体異性体を純粋なジアスレオマーアミドの加水分解により製造することができる。
【００８４】
本発明の一部分を形成する一般式 (I) の化合物の種々の多形体は、異なる条件下に式 (I) の化合物を結晶化することによって製造することができる。例えば、普通に使用される異なる溶媒または溶媒混合物；異なる温度における結晶化；結晶化間の非常に高速から非常に遅い冷却の範囲の種々の冷却モードを使用する。また、多形体は化合物を熱または溶融し、次いで徐々にまたは急速に冷却することによって得ることができる。多形体の存在は、固体プローブ、NMRスペクトロスコピー、IRスペクトロスコピー、示差走査熱量測定、粉末X線回折またはこのような他の技術することによって決定することができる。
【００８５】
本発明は、また、本発明の化合物のプロドラッグを包含し、このプロドラッグは投与すると、代謝プロセスにより化学的転化を行い、活性薬理学的物質を生成する。一般に、このようなプロドラッグは本発明の化合物の機能的誘導体であり、in vivoにおいて必要な式 (I) の化合物に容易に転化される。適当なプロドラッグ誘導体の選択し、製造する慣用の手法は、例えば、下記の文献に記載されている：“Design of Prodrugs”、編者H. Bundgaard、Elsevier、1985。
【００８６】
本発明は、また、本発明の化合物の活性代謝物質を包含する。
本発明は、また、活性成分として、少なくとも1種の式 (I) の化合物または光学的または幾何異性体または互変異性体または互変異性体混合物またはそれらの薬学上許容される塩と、1種または2種以上の薬学上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００８７】
さらに、本発明は、核内受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPAR) により仲介される症状、前述の症状を治療および／または予防する医薬組成物を調製するための一般式 (I) の化合物またはそれらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの薬学上許容される塩またはそれらの薬学上許容される溶媒和物の使用に関する。
【００８８】
他の面において、本発明は、I型糖尿病またはII型糖尿病を治療および／または予防する方法に関する。
なお他の面において、本発明は、I型糖尿病またはII型糖尿病を治療および／または予防するを治療および／または予防する医薬組成物を調製するための1種または2種以上の一般式 (I) の化合物またはそれらの薬学上許容される塩の使用に関する。
なお他の面において、本発明の化合物はIGTの治療および／または予防に有用である。
なお他の面において、本発明の化合物は2型糖尿病の治療および／または予防に有用である。
なお他の面において、本発明の化合物はIGTから2型糖尿病への進行を遅延または予防するために有用である。
【００８９】
なお他の面において、本発明の化合物は非インスリン要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行を遅延または予防するために有用である。
他の面において、本発明の化合物は血糖レベルおよび血トリグリセリドレベルを減少させ、したがって疾患および障害、例えば、糖尿病および／または肥満症の治療および／または予防に有用である。
なお他の面において、本発明の化合物は、インスリン抵抗性 (2型糖尿病)、障害されたグルコース耐性、異脂血症、症候群Xに関係する障害、例えば、高血圧症、肥満症、インスリン抵抗性、高血糖症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、心筋梗塞および他の心臓血管系疾患の治療および／または予防に有用である。
【００９０】
なお他の面において、本発明の化合物は、哺乳動物細胞、例えば、ランゲルハンス島のベータ細胞におけるアポトーシスの減少において有効である。
なお他の面において、本発明の化合物は、ある種の腎臓疾患、例えば、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症の治療および／または予防に有用である。
なお他の面において、本発明の化合物は、また、痴呆における認識機能の改善、糖尿病性合併症、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) の治療、および骨喪失、例えば、骨粗しょう症予防および治療に有用であろう。
【００９１】
本発明の化合物は、また、1種または2種以上のそれ以上の薬理学的に活性な物質、例えば、下記のものから選択される物質と組み合わせて投与させることができる：抗肥満症剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、糖尿病から生ずるまたはそれに関連する合併症を治療および／または予防する薬剤、および肥満症から生ずるまたはそれに関連する合併症および障害を治療および／または予防する薬剤。
こうして、本発明のそれ以上の面において、本発明の化合物は、1種または2種以上の抗肥満症剤または食欲調節剤と組み合わせて投与することができる。
【００９２】
このような薬剤は、CART (コカインアンフェタミン調節転写物) アゴニスト、NPY (ニューロペプチドY) アンタゴニスト、MC4 (メラノコルチン4) アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF (腫瘍壊死因子) アゴニスト、CRF (副腎皮質刺激ホルモン放出因子) アゴニスト、CRF BP (副腎皮質刺激ホルモン放出因子結合性タンパク質) アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH (メラノサイト刺激ホルモン) アゴニスト、MCH (メラノサイト濃縮ホルモン) アンタゴニスト、CCK (コレシストキニン) アゴニスト、セロトニン再吸収インヒビター、セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収インヒビター、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、5HT (セロトニン) アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH (トレオトロピン放出ホルモン) アゴニスト、UCP 2または3 (結合解離タンパク質2または3) モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト (ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼインヒビター、RXR (レチノイドXレセプター) モジュレーターまたはTR βアゴニストから成る群から選択することができる。
【００９３】
本発明の1つの態様において、抗肥満症剤はレプチンである。
他の態様において、抗肥満症剤はデクスアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
他の態様において、抗肥満症剤はフェンフェラミンまたはデクスフェンフェラミンである。
なお他の態様において、抗肥満症剤はシブトラミンである。
それ以上の態様において、抗肥満症剤はオリスタットである。
他の態様において、抗肥満症剤はマジンドールまたはフェンテルミンである。
【００９４】
適当な抗糖尿病剤は、インスリン、GLP−1 (グリカゴン様ペプチド−1) 誘導体、例えば、WO 98／08871 (Novo Nordisk A/S、これは引用することによって本明細書の一部とされる) に記載されているものならびに経口的に活性な低血糖剤を含んでなる。
【００９５】
経口的に活性な低血糖剤は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼインヒビター、グリカゴンアンタゴニスト、例えば、WO 99／01423 (Novo Nordisk A／SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.) に開示されているもの、GLP−1アゴニスト、カリウムチャンネルオープナー、例えば、WO 97／26265およびWO 99／03661 (Novo Nordisk A／S、これらは引用することによって本明細書の一部とされる) に開示されているもの、DPP−IV (ジペプチジルペプチダーゼIV) インヒビター、グルコース新生および／またはグリコゲン分解の刺激に関係する肝臓酵素、グルコース吸収モジュレーター、脂肪代謝を変更する化合物、例えば、抗高脂血剤および抗脂肪血剤、例えば、HMG CoAインヒビター (スタチン)、食物摂取を低下させる化合物、RXRアゴニスト、およびβ−細胞のATP依存性カリウムチャンネルに対して作用する薬剤を含んでなる。
【００９６】
本発明の1つの態様において、本発明の化合物はインスリンと組み合わせて投与される。
それ以上の態様において、本発明の化合物はスルホニル尿素、例えば、トルブタミド、グリベンシアミド、グリピジドまたはグリカジドと組み合わせて投与される。
他の態様において、本発明の化合物はビグアニド、例えば、メトフォルミンと組み合わせて投与される。
なお他の態様において、本発明の化合物はメグリチニド、例えば、レパグリニドまたはセナグリニドと組み合わせて投与される。
それ以上の態様において、本発明の化合物はα−グリコシダーゼインヒビター、例えば、ミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与される。
【００９７】
他の態様において、本発明の化合物は、β−細胞のATP依存性カリウムチャンネルに対して作用する薬剤、例えば、トルブタミド、グリベンシアミド、グリピジド、グリカジドまたはレパグリニドと組み合わせて投与される。
さらに、本発明の化合物はナテグリニドと組み合わせて投与される。
なお他の態様において、本発明の化合物は、抗高脂血剤または抗脂肪血剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポル、コロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、プロブコルまたはデキストロチロキシンと組合わせて投与される。
【００９８】
それ以上の態様において、本発明の化合物は、2以上の前述の化合物と組み合わせて、例えば、スルホニル尿素およびメトフォルミン、スルホニル尿素およびアカルボーズ、レパグリニドおよびメトフォルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトフォルミン、インスリン、インスリンおよびロバスタチン、およびその他と組み合わせて投与される。
【００９９】
さらに、本発明の化合物は1種または2種以上の抗高血圧剤と組み合わせて投与することができる。抗高血圧剤の例は、β遮断剤、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール、ACE (アンギオテンシン変換酵素) インヒビター、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キリナプリルおよびラミプリル、カルシウムチャンネル阻害剤、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニオアルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびバラパミル、およびα遮断剤、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンである。さらに、下記の文献を参照することができる：Remington：The Science and Practice of Pharmacy、第19版、編者Gannaro、Mack Publishing Co.、ペンシルベニア州イーストン、1995。
【０１００】
本発明による化合物と1種または2種以上の前述の化合物および必要に応じて1種または2種以上のそれ以上の薬理学的に活性な物質の任意の適当な組合わせは本発明の範囲内に入ると考えられることを理解すべきである。
本発明は、また、前述の新規な化合物、それらの誘導体、それらのアナローグ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの薬学上許容される塩または薬学上許容される溶媒和物を製造する方法に関する。
【０１０１】
医薬組成物
本発明の化合物は、単独でまたは生理学上許容される担体または賦形剤と組み合わせて、単一または複数の投与において投与することができる。本発明による医薬組成物は、薬学上許容される担体または希釈剤ならびに任意の他の既知のAアジュバントと、慣用技術、例えば、下記の文献に記載されている技術に従い配合することができる：Remington：The Science and Practice of Pharmacy、第19版、編者Gannaro、Mack Publishing Co.、ペンシルベニア州イーストン、1995。組成物は慣用の形態、例えば、カプセル剤、錠剤、エーロゾル、溶液、懸濁液または局所的適用であることができる。
【０１０２】
典型的な組成物は、式 (I) の化合物またはその薬学上許容される塩を賦形剤と関連してを含み、キャリヤー内に包まれている。賦形剤は担体または希釈であるか、あるいは担体で希釈することができる。キャリヤーはカプセル、袋、紙または他の容器の形態であることができる。組成物の調製において、医薬組成物の調製に慣用技術を使用することができる。例えば、活性化合物を通常担体と混合し、または担体で希釈するか、あるいはアンプル、カプセル、袋、紙、または他の容器の形態であることができるキャリヤー内に包む。担体が希釈として働くとき、それは固体、半固体、または液体の物質であることができ、活性化合物のベヒクル、賦形剤、または媒質として作用する。
【０１０３】
活性化合物は粒状固体容器上に、例えば、袋の中に吸着させることができる。適当な担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、寒天、ペクチン、アカシアゴム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、サリチル酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。
【０１０４】
同様に、担体または希釈剤はこの分野において知られている任意の持続放出性物質、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートの単独または蝋との混合物を包含することができる。また、処方物は湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味剤または香味剤を含むことができる。本発明の処方物は、この分野においてよく知られている手法を使用することによって患者に投与後、活性成分の急速、持続、または遅延放出を提供するように処方することができる。
【０１０５】
医薬組成物は、滅菌し、所望ならば、活性化合物と有害に反応しない助剤、例えば、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤および／または着色剤およびその他と混合することができる。
投与経路は、活性化合物を適当なまたは必要な作用部位に効果的に輸送する任意の経路、例えば、経口、経鼻、経肺、経皮または非経口、例えば、デポー製剤、皮下、静脈内、子宮内、筋肉内、鼻内、眼の溶液または軟膏であることができ、経口経路は好ましい。
【０１０６】
固体の担体を投与に使用する場合、製剤を錠剤化し、粉末またはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセルの中に入れるか、あるいはそれはトローチ剤またはロゼンジの形態であることができる。液体の担体を使用する場合、製剤はシロップ剤、乳濁液、軟質ゼラチンカプセル剤または無菌の注射可能な液体、例えば、水性または非水性の液体懸濁液または溶液の形態であることができる。
【０１０７】
経鼻投与のために、製剤はエーロゾル適用のために液体の担体、特に水性担体の中に溶解または懸濁した式 (I) の化合物を含有することができる。担体は添加剤、例えば、可溶化剤、例えば、プロピレングリコール、界面活性剤、吸収増強剤、例えば、レシチン (ホスファチジルコリン) またはシクロデキストリン、または保存剤、例えば、パラベンを含有することができる。
【０１０８】
非経口的適用のために、活性化合物がポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解した、注射可能な溶液または懸濁液、好ましくは水溶液は特に適当である。
タルクおよび／または炭水化物担体または結合剤またはその他を有する錠剤、糖剤、またはカプセル剤は経口的適用のために特に適当である。錠剤、糖剤、またはカプセル剤のために好ましい担体はラクトース、コーンスターチ、および／またはジャガイモ澱粉を包含する。甘味剤添加ベヒクルを使用できる場合、シロップ剤またはエリキシル剤を使用できる。
【０１０９】
慣用の錠剤化技術により調製できる典型的な錠剤は、下記の成分を含有することができる：
コア：
活性化合物
(遊離化合物またはそれらの塩として)       5 mg
コロイド状二酸化ケイ素 (Aerosil)         1.5 mg
セルロース、微結晶質 (Avicel)            70 mg
変性セルロースガム (Ac−Di−Sol)         7.5 mg
ステアリン酸マグネシウム                全量まで
【０１１０】
コーティング：
HPMC                                    ほぼ9 mg
*Mywacett 9−40 T                       ほぼ0.9 mg
*アシル化モノグリセリドをフィルムコーティングとして使用した。
【０１１１】
所望ならば、本発明の医薬組成物は、式 (I) の化合物をそれ以上の薬理学的に活性な物質、例えば、前述の物質と組み合わせて含んでなる。
本発明の化合物は、血糖の調節に関する疾患のこのような治療、予防、排除、軽減または改善を必要とする哺乳動物、特にヒトに投与することができる。
このような哺乳動物は、家畜、例えば、家庭用ペットおよび非家畜、例えば、野生生物を包含する。
【０１１２】
本発明の化合物は、広い投与量範囲にわたって有効である。典型的な経口投与量は、約0.001〜約100 mg／kg体重／日、好ましくは約0.01〜約50 mg／kg体重／日、より好ましくは約0.05〜約10 mg／kg体重／日の範囲であり、1または2以上の投与、例えば、1〜3回の投与で投与される。正確な投与量は、投与の頻度およびモード、治療される被検体の性別、年齢、体重および一般的症状、治療する症状の特質および重症度、および治療すべき付随する疾患および当業者にとって明らかな他の因子に依存するであろう。
【０１１３】
好都合には、処方物は当業者に知られている方法により単位投与形態で提供することができる。1または2以上の回数／日、例えば、1〜3回／日の経口投与のために典型的な単位投与形態は、約0.001〜約100 mg、好ましくは約0.01〜約50 mg／kg、より好ましくは約0.05〜約10 mgを含有することができる。
本明細書に記載する新規な特徴または特徴の組合わせを本発明に対して必須であると考えられる。
下記の実施例により、本発明をさらに説明する。しかしながら、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【実施例】
【０１１４】
出発物質として使用する化合物は既知の化合物であるか、あるいはそれ自体知られている方法により容易に製造することができる化合物である。化合物の構造は元素分析 (MA)、核磁気共鳴 (NMR)、質量分析 (MS) または旋光度により確証する。NMRシフト (δ) は部／百万 (ppm) で記載し、選択したピークのみを記載する。mpは℃で記載する融点である。クロマトグラフィーは下記の文献に記載されているMerckシリカゲル60 (Art 9385) 上のクロマトグラフィー技術を使用して実施した：W. C. Still他、J. Org. Chem. 1978、43、2923−2925。旋光度はアドバンスド・レーザー・ポラリメーター (Advanced Laser Polarimeter) により測定した。
【０１１５】
実施例において使用する略号は下記の意味を有する：
THF：        テトラヒドロフラン
DMSO：       ジメチルスルホキシド
CDCl3：      重水素化クロロホルム
DMF：        N, N−ジメチルホルムアミド
min：        分
h：          時間
【０１１６】
一般的手順 (A)
工程A：
式II：
【化３】
2004536150.tif 000004
(式中XおよびYは上に定義したとおりである) の化合物を、ウィッティッヒ (Wittig) 様プロセスを通して、(EtO)2PO(CHR1)COOR6 (式中R6はアルキル基である) と、塩基、例えば、水素化ナトリウム、EtNaおよびその他の存在下に反応させて、式III：
【化４】
2004536150.tif 000005
(X、Y、R1およびR6は上に定義したとおりである) の化合物を生成する。
【０１１７】
工程B：
式III (X、Y、R1およびR6は上に定義したとおりである) の化合物を適当な試薬、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムを還元して、式IV：
【化５】
2004536150.tif 000006
(X、YおよびR1は上に定義したとおりである) の化合物を生成し、そして
【０１１８】
工程C：
式IV (X、YおよびR1は上に定義したとおりであり、ただしXまたはYがヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノまたはC2-6ジアルキルアミノであるとき、これらの官能価は保護しなくてはならない) の化合物を、式V：
【０１１９】
【化６】
2004536150.tif 000007
【０１２０】
(Z、Ar、QおよびR2は上に定義したとおりであり、ただしミツノブ (Mitsunobu) 条件下にR2は水素ではない) の化合物と、試薬、例えば、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートおよびその他の存在下に反応させて、式I (式中 X、Y、Z、Ar、Q、R1およびR6は上に定義したとおりであり、ただしR2は水素ではない) の化合物を生成する。
【０１２１】
一般的手順 (B)
工程A：
式IV (X、YおよびR1は上に定義したとおりである) の化合物中の−OH官能価を適当な脱離基 (L) 例えば、p−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン (例えば、下記の文献に記載されているプロセスに従う方法による：Houben−Weyl、Methoden der organsichen chemie、Alkohole III、6/1b、Thieme−Verlag 1984、第4版、pp. 927−939；Comprehensive Organic Transformations。A guide to functional group preparations、VCH Publishers 1989、第1版、pp. 353−363およびJ. Org. Chem.、Vol. 36 (20)、2044−3045、1971)、トリフレートおよびその他に対して変換して、式VI：
【０１２２】
【化７】
2004536150.tif 000008
(X、Y、R1およびLは上に定義したとおりである) の化合物を生成する。
【０１２３】
工程B：
式VI (式中Lは脱離基、例えば、p−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン、トリフレートおよびその他であり、そしてX、YおよびR1は上に定義したとおりである) の化合物を式V (Z、Ar、QおよびR2は上に定義したとおりであり、ただしR2は水素ではない) の化合物と反応させて、式I (式中 X、Y、Z、Ar、Q、R1およびR6は上に定義したとおりであり、ただしR2は水素ではない) の化合物を生成する。
【０１２４】
一般的手順 (C)
工程A：
式I (式中 X、Y、Z、Ar、Q、R1およびR6は上に定義したとおりであり、ただしR2は水素ではない) の化合物を化学または酵素的けん化により、式I (式中 X、Y、Z、Ar、Q、R1およびR6は上に定義したとおりであり、ただしR2は水素である) の化合物に転化する。
【０１２５】
実施例１．(一般的手順 (A))
3−{3−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル
【０１２６】
【化８】
2004536150.tif 000009
【０１２７】
工程A：
乾燥THF (100 ml) 中のトリエチルホスホノアセテート (26.8 g、120.0 mmol) の溶液を0 ℃において25分かけて、乾燥THF (100 ml) 中の水素化ナトリウム (油中の60％、4.8 g、120.0 mmol) の攪拌懸濁液に添加した。0 ℃において30分間攪拌した後、乾燥THF (200 ml) 中の4,4’−ジブロモベンゾフェノン (20.4 g、60.0 mmol) の溶液を添加し、この混合物をゆっくり温室に加温し、48時間攪拌した。反応混合物を1 N塩酸 (400 ml) および酢酸エチル (100 ml) で希釈した。有機相を分離し、水性相をさらに酢酸エチル (2×300 ml) で抽出した。一緒にした有機相を水 (300 ml×3) で洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、濾過し、真空濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィー (n−ヘプタン中の15％酢酸エチル溶離液) により精製すると、24.5 g (99％) の3,3−ビス−(4−ブロモフェニル)−アクリル酸エチルエステルが灰色非晶質固体として得られた。
1H NMR (CDCl3)：δ1.15 (3H、t)、4.05 (2H、q)、6.34 (1H、s)、7.10 (4H、dd)、7.48 (4H、dd)。
【０１２８】
工程B：
トルエン (150 ml、150 mmol) 中のDIBAL−Hの1M溶液を、70 ℃において30分かけて、乾燥THF (400 mL) 中の乾燥THF ( mL) 中の3,3−ビス−(4−ブロモフェニル)−アクリル酸エチルエステル (24.5 g、59.7 mmol) の攪拌溶液に滴下した。この混合物を温室に加温し、1.5時間攪拌した。この混合物を激しく攪拌しながら1 N HCl (700 ml) 中に注ぎ、生成物を酢酸エチル (2×200 ml) で抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、蒸発させると、粗生成物が灰色固体として得られ、これをシリカのクロマトグラフィー (n−ヘプタン中の15％酢酸エチル溶離液) により精製した。精製した生成物を沸騰ヘプタン中で蒸留し、濾過し、濾液を冷却すると、15.8 g (72％) の3,3−ビス−(４−ブロモフェニル)プロプ−2−エン−1−オールが結晶質固体として得られた。
1H NMR (CDCl3)：δ1.45 (1H、t)、4.18 (2H、t)、6.23 (1H、t)、7.06 (4H、dd)、7.45 (4H、dd)。
【０１２９】
工程C：
1) エタノール中の3−(3−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸 (20.0 g、120 mmol) の氷冷溶液に、塩化チオニル (8.8  ml、120 mmol) を滴下した。この混合物を温室において一夜攪拌し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (トルエン中の10％酢酸エチル溶離液) にかけると、23.3 gの3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルが得られた。
1H NMR (CDCl3)：δ1.25 (3H、t)、2.60 (2H、t)、2.88 (2H、t)、4.13 (2H、q)、6.65−6.75 (3H、m)、7.05−7.15 (1H、m)。
【０１３０】
2) 窒素雰囲気下に、アゾジカルボン酸ジピペリダイド (567 mg、2.25 mmol) を0〜5 ℃において乾燥THF (15 mL) 中のトリブチルホスフィン (455 mg、2.25 mmol)、3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル (291 mg、1.5 mmol) および3,3−ビス−(４−ブロモフェニル)プロプ−2−エン−1−オール (552 mg、1.5 mmol) の攪拌溶液に添加し、この混合物を温室に加温し、48時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、水および酢酸エチル (各30 ml) を添加した。水性層を収集し、さらに酢酸エチル (2×30 ml) で抽出した。有機層を一緒にし、水で洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、蒸発させた。次いで粗生成物をシリカのクロマトグラフィー (トルエン溶離液) により精製すると、756 mg (93％) の標題化合物が得られた。
1H NMR (CDCl3)：δ1.23 (3H、t)、2.57 (2H、t)、2.88 (2H、t)、4.10 (2H、q)、4.52 (2H、q)、4.52 (2H、d)、6.30 (1H、t)、6.62−6.70 (2H、m)、6.77 (1H、d)、7.03−7.18 (2H、d)、7.52 (2H、d)。
【０１３１】
実施例２．(一般的手順 (C))
3−{3−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸
【化９】
2004536150.tif 000010
【０１３２】
工程A：
3−{3−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル (実施例1) (755 mg、1.4 mmol) を、1 N NaOH (5.6 ml) およびエタノール (15 ml) 中で温室において15時間水素化した。水 (5 ml) を添加し、エタノールを真空濃縮により除去した。反応混合物を6 N HClで中和した。粗生成物を酢酸エチル (3×) で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥 (MgSO4) し、蒸発させた。残留物をトルエン中に溶解し、標題化合物を石油エーテルで沈殿させると、430 mgの標題化合物が得られた。
1H NMR (MeOD)：δ2.55 (2H、t)、2.85 (2H、t)、4.55 (2H、d)、6.35 (1H、t)、6.60−6.73 (2H、m)、6.78 (1H、d)、7.06−7.18 (5H、m)、7.46 (2H、d)、7.58 (2H、d)。
【０１３３】
実施例３．(一般的手順 (A))
3−{3−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル
【化１０】
2004536150.tif 000011
【０１３４】
工程A〜B：
3,3−ビス−(４−ブロモフェニル)プロプ−2−エン−1−オールを実施例1、工程A〜Bに記載されているように調製した。
工程C：
1) エタノール中の3−(3−ヒドロキシフェニル)−酢酸 (21.0 g、138 mmol) の氷冷溶液に、塩化チオニル (10.1 ml、138 mmol) を滴下した。この混合物を温室において一夜攪拌し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (トルエン中の10％酢酸エチル溶離液) にかけると、23.8 gの3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸エチルエステルが得られた。
1H NMR (CDCl3)：δ1.27 (3H、t)、4.15 (2H、s)、4.15 (2H、q)、6.11 (1H、s)、6.68−6.85 (3H、m)、7.15 (1H、t)。
【０１３５】
2) 窒素雰囲気下に、アゾジカルボン酸ジピペリダイド (567 mg、2.25 mmol) を0〜5 ℃において乾燥THF (15 mL) 中のトリブチルホスフィン (455 mg、2.25 mmol)、3−(3−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸エチルエステル (270 mg、1.5 mmol) および3,3−ビス−(４−ブロモフェニル)プロプ−2−エン−1−オール (552 mg、1.5 mmol) の攪拌溶液に添加し、この混合物を温室に加温し、48時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、水および酢酸エチル (各30 ml) を添加した。水性層を収集し、さらに酢酸エチル (2×30 ml) で抽出した。有機層を一緒にし、水で洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、蒸発させた。次いで粗生成物をシリカのクロマトグラフィー (トルエン溶離液) により精製すると、701mg (88％) の標題化合物が得られた。
【０１３６】
1H NMR (CDCl3)：δ1.23 (3H、t)、3.53 (2H、s)、4.13 (2H、q)、4.52 (2H、d)、6.32 (1H、t)、6.70−6.78 (2H、m)、6.87 (1H、d)、7.05−7.13 (5H、m)、7.20 (2H、t)、7.42 (2H、d)、7.52 (2H、d)。
【０１３７】
実施例４．(一般的手順 (C))
3−{3−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸
【化１１】
2004536150.tif 000012
【０１３８】
工程A：
実施例2に記載されている手順に類似する手順により、3−{3−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル (実施例3) (701 mg、1.3 mmol) から標題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ3.55 (2H、s)、4.53 (2H、d)、6.30 (1H、t)、6.75 (2H、bs)、6.84 (1H、d)、7.10 (4H、t)、7.20 (1H、t)、7.40 (2H、d)、7.52 (2H、d)。
【０１３９】
実施例５．(一般的手順 (A))
3−{4−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル
【化１２】
2004536150.tif 000013
【０１４０】
工程A〜B：
3,3−ビス−(４−ブロモフェニル)プロプ−2−エン−1−オールを実施例1、工程A〜Bに記載されているように調製した。
【０１４１】
工程C：
1) エタノール (100 ml) 中の3−(p−ヒドロキシフェニル)−プロピオン酸 (8.3 g、50.0 mmol) の氷冷溶液に、塩化チオニル (3.7 ml、50.7 mmol) を滴下した。この混合物を温室において一夜攪拌し、真空濃縮し、クーゲルロール (kugelrohr) 蒸留により精製すると、9.6 g (99％) の3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルが無色油として得られた。
1H NMR (CDCl3)：δ1.21 (3H、t)、2.58 (2H、t)、2.86 (2H、t)、4.12 (2H、q)、6.75 (2H、d)、6.90 (1H、bs)、7.01 (2H、d)。
【０１４２】
2) 窒素雰囲気下に、アゾジカルボン酸ジピペリダイド (504 mg、2.0mmol) を0〜5 ℃において乾燥THF (50 mL) 中のトリブチルホスフィン (404 mg、2.0 mmol)、3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル (388 mg、2.0 mmol) および3,3−ビス−(４−ブロモフェニル)プロプ−2−エン−1−オール (736 mg、2.0 mmol) の攪拌溶液に添加し、この混合物を温室に加温し、4時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、水およびプロピオン酸エチル (各75 ml) を添加した。
【０１４３】
水性層を収集し、酢酸エチル (2×75 ml) で抽出した。有機層を一緒にし、水で洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、蒸発させた。次いで粗生成物をシリカのクロマトグラフィー (ヘプタン中の25％酢酸エチル溶離液) により精製すると、1.0 g (92％) の標題化合物が得られた。
1H NMR (CDCl3)：δ1.23 (3H、t)、2.58 (2H、t)、2.88 (2H、t)、4.12 (2H、q)、4.52 (2H、d)、6.32 (1H、t)、6.76 (2H、d)、7.04−7.15 (6H、m)、7.42 (2H、d)、7.53 (2H、d)。
【０１４４】
実施例６．(一般的手順 (C))
3−{4−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸
【化１３】
2004536150.tif 000014
【０１４５】
工程A：
トルエン (20 ml) およびエタノール (50 ml) 中の3−{4−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル (実施例5) (1.0 g、2.0 mmol) の溶液に、1 N NaOH (10.0 ml) を添加し、この反応混合物を温室において16時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、1 N HClを添加した。粗生成物を酢酸エチル (3×) で抽出した。有機層を一緒にし、水で洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、濾過し、真空濃縮した。残留物を加温エタノール (100 ml) から再結晶化し、これを60 mlに濃縮し、冷却すると、600 mg (56％) の標題化合物が得られた。
1H NMR (MeOD)：δ2.65 (2H、t)、2.90 (2H、t)、4.53 (2H、d)、6.32 (1H、t)、6.76 (1H、d)、7.03−7.15 (6H、m)、7.42 (2H、d)、5.62 (2H、d)。
【０１４６】
実施例７．(一般的手順 (A))
{4−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル
【化１４】
2004536150.tif 000015
【０１４７】
工程A〜B：
3,3−ビス−(４−ブロモフェニル)プロプ−2−エン−1−オールを実施例1、工程A〜Bに記載されているように調製した。
【０１４８】
工程C：
窒素雰囲気下に、アゾジカルボン酸ジピペリダイド (504 mg、2.0mmol) を0〜5 ℃において乾燥THF (10 mL) 中のトリブチルホスフィン (404 mg、2.0 mmol)、メチルヒドロキシフェニルアセテート (250 mg、1.5 mmol) および3,3−ビス−(４−ブロモフェニル)プロプ−2−エン−1−オール (552 mg、1.5 mmol) の攪拌溶液に添加し、この混合物を1時間攪拌し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー (トルエン溶離液) により精製すると、480 mg (62％) の標題化合物が得られた。
1H NMR (CDCl3)：δ3.55 (2H、s)、3.68 (3H、s)、4.52 (2H、d)、6.32 (1H、t)、6.78 (2H、d)、7.03−7.20 (6H、m)、7.42 (2H、d)、7.63 (2H、d)。
【０１４９】
実施例８．(一般的手順 (C))
{4−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸
【化１５】
2004536150.tif 000016
【０１５０】
工程A：
THF (5 ml) およびエタノール (3 ml) 中の {4−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル (実施例7) (473 mg、0.9 mmol) の溶液に、1 N NaOH (3 ml) を添加し、反応混合物を60 ℃において1時間攪拌し、温室において一夜攪拌した。標題化合物を塩として濾過により単離し、エタノールで洗浄すると、375 mg (81％) が得られた。
1H NMR (MeOD)：δ3.40 (2H、s)、4.53 (2H、d)、6.35 (1H、t)、6.73 (2H、d)、7.08−7.25 (6H、m)、7.47 (2H、d)、5.57 (2H、d)。
【０１５１】
実施例９．(一般的手順 (A))
{4−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸エチルエステル
【化１６】
2004536150.tif 000017
【０１５２】
工程A〜B：
3,3−ビス−(４−ブロモフェニル)プロプ−2−エン−1−オールを実施例1、工程A〜Bに記載されているように調製した。
【０１５３】
工程C：
1) エタノール中の3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル酢酸 (10.0 g、53.0 mmol) の氷冷溶液に、塩化チオニル (3.9 ml、53.5 mmol) を添加した。この混合物を温室において48時間攪拌し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (トルエンからトルエン中の5％酢酸エチルまでの勾配溶離液) にかけると、11.0 gの3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステルが得られた。
1H NMR (CDCl3)：δ1.27 (3H、t)、3.53 (2H、s)、4.15 (2H、q)、5.65 (1H、s)、6.95 (1H、s)、7.08 (1H、dd)、7.26 (1H、d)。
【０１５４】
2) 乾燥THF (15 mL) 中のトリブチルホスフィン (955 μl、3.0 mmol)、3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル (472 mg、2.2 mmol) および3,3−ビス−(４−ブロモフェニル)プロプ−2−エン−1−オール (736 mg、2.0 mmol) の溶液を窒素雰囲気下に0〜5 ℃において30分間攪拌した。アゾジカルボン酸ジピペリダイド (756 mg、3.0 mmol) を混合物に添加し、0〜5 ℃において2時間攪拌し、温室において一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。次いで粗生成物をシリカのクロマトグラフィー (ヘプタンからトルエンまでの勾配溶離液) により精製すると、1.0 g (89％) の標題化合物が得られた。
1H NMR (CDCl3)：δ1.25 (3H、t)、3.52 (2H、s)、4.14 (2H、q)、4.58 (2H、d)、6.34 (1H、t)、6.72 (1H、d)、7.03−7.14 (6H、m)、7.30 (1H、d)、7.42 (2H、d)、7.53 (2H、d)。
【０１５５】
実施例１０．(一般的手順 (C))
{4−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸
【化１７】
2004536150.tif 000018
【０１５６】
工程A：
THF (8 ml) およびエタノール (5 ml) 中の {4−[3,3−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸エチルエステル (実施例9) (1.0 g、1.8 mmol) の溶液に、1 N NaOH (4.0 ml) を添加し、反応混合物を温室において1時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物を水中に懸濁させ、817 mg (82％) の標題化合物が濾過によりナトリウム塩として単離された。
1H NMR (MeOD)：δ3.37 (2H、s)、4.57 (2H、d)、6.40 (1H、t)、6.79 (1H、d)、7.07−7.20 (5H、m)、7.35 (1H、d)、7.45 (2H、d)、7.58 (2H、d)。
【０１５７】
実施例１１．(一般的手順 (A))
(E)−{4−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル
【化１８】
2004536150.tif 000019
【０１５８】
工程A：
ナトリウム (5.29 g、230 mmol) をエタノール (200 ml) に20 ℃において添加し、金属が完全に反応するまで、この混合物を攪拌した。トリエチルホスホノアセテート (30.7 ml、153 mmol) を添加し、この混合物を20分間攪拌し、次いで4−ブロモベンゾフェノン (20.0 g、76.6 mmol) の溶液を添加し、反応混合物を還流下に17時間70 ℃に加熱した。この溶液を冷却し、エタノールを蒸発させ、残留物を4 N HClと酢酸エチルとの間に分配した。水性層を収集し、さらに酢酸エチル (2×200 ml) で抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、蒸発させた。これをシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、下記の化合物が得られた：
【０１５９】
(Z)−3−(4−ブロモフェニル)−3−フェニルアクリル酸エチルエステル、白色結晶質化合物として：11.1 g。1H NMR (300 MHz、CDCl3)：δ1.17 (3H、t)、4.07 (2H、q)、6.37 (1H、s)、7.08 (2H、d)、7.20−7.42 (5H、m)、7.60 (2H、d)；および
(E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−フェニルアクリル酸エチルエステル、透明な油として：12.0 g。1H NMR (300 MHz、CDCl3)：δ1.10 (3H、t)、4.05 (2H、q)、6.34 (1H、s)、7.10−7.22 (2H、m)、7.34−7.48 (5H、m)。
【０１６０】
工程B：
トルエン中のDIBAL−Hの1.2M溶液 (45 ml、42 mmol) を、−15 ℃において20分かけて、乾燥THF (80 mL) 中の (E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−フェニルアクリル酸エチルエステル (6.0 g、18.1 mmol) の攪拌溶液に添加し、この混合物を30分間攪拌した。ロシェル塩および水を注意して添加し、生ずる混合物を酢酸エチル (×2) で抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、蒸発させると、5.2 gの (E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−フェニル−プロプ−2−エン−1−オールが得られた。
1H NMR (300 MHz、CDCl3)：δ1.40 (1H、br s)、4.22 (2H、d)、6.23 (1H、t)、7.06−7.18 (4H、m)、7.32−7.45 (5H、m)。
【０１６１】
工程C：
アゾジカルボン酸ジピペリダイド (0.756 g、3.0 mmol) を0〜5 ℃において乾燥THF (25 mL) 中のトリブチルホスフィン (0.94 ml、786 mg、3.0 mmol)、メチル4−ヒドロキシフェニルアセテート (332 mg、2.0 mmol) および (E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−フェニル−プロプ−2−エン−1−オール (578 mg、2.0 mmol) の攪拌溶液に添加し、この混合物を1時間攪拌した。この混合物を濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (溶離液としてトルエン) により精製すると、710 mg (81％) の標題化合物が得られた。
1H NMR (300 MHz、CDCl3)：δ3.54 (2H、s)、3.67 (3H、s)、4.55 (2H、d)、6.30 (1H、t)、6.78 (2H、d)、7.10−7.22 (6H、m)、7.35−7.43 (5H、m)。
【０１６２】
実施例１２．(一般的手順 (C))
(E)−{4−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸
【化１９】
2004536150.tif 000020
【０１６３】
工程A：
THF (5 ml) およびエタノール (5 ml) 中の (E)−{4−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル (実施例11) (700 mg、1.6 mmol) の溶液に、1 N NaOH (5.0 ml) を添加し、反応混合物を60 ℃において1時間攪拌し、温室において一夜攪拌した。反応混合物を水に添加し、有機溶媒を蒸発させた。1 N HClをpH約1〜2に添加し、生成物をジクロロメタン／プロパノール (19：1) で抽出した。一緒にした有機相を乾燥 (MgSO4) し、濾過し、真空濃縮した。残留物をトルエン／石油エーテル (1：1) 中に懸濁させ、焦点により490 mg (70％) の反応が得られた。
1H NMR (CDCl3)：δ3.57 (2H、s)、4.5 (2H、d)、6.30 (1H、t)、6.79 (2H、d)、7.08−7.22 (6H、m)、7.35−7.45 (5H、m)。
【０１６４】
実施例１３．(一般的手順 (A))
(Z)−{4−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル
【化２０】
2004536150.tif 000021
【０１６５】
工程A：
(Z)−3−(4−ブロモフェニル)−3−フェニルアクリル酸エチルエステルを実施例11、工程Aに記載されているように調製した。
【０１６６】
工程B：
トルエン中のDIBAL−Hの1.2M溶液 (84 ml、100 mmol) を、−15 ℃において20分かけて、乾燥THF (150 mL) 中の (Z)−3−(4−ブロモフェニル)−3−フェニルアクリル酸エチルエステル (11.1 g、33.5 mmol) の攪拌溶液に添加し、この混合物を30分間攪拌した。ロシェル塩および水を注意して添加し、生ずる混合物を酢酸エチル (×2) で抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、蒸発させると、9.3 gの (Z)−3−(4−ブロモフェニル)−3−フェニル−プロプ−2−エン−1−オールが得られた。
1H NMR (300 MHz、CDCl3)：δ1.40 (1H、br s)、4.22 (2H、d)、6.23 (1H、t)、7.06−7.18 (4H、m)、7.32−7.45 (5H、m)。
【０１６７】
工程C：
アゾジカルボン酸ジピペリダイド (0.756 g、3.0 mmol) を0〜5 ℃において乾燥THF (25 mL) 中のトリブチルホスフィン (0.94 ml、786 mg、3.0 mmol)、メチル4−ヒドロキシフェニルアセテート (332 mg、2.0 mmol) および (Z)−3−(4−ブロモフェニル)−3−フェニル−プロプ−2−エン−1−オール (578 mg、2.0 mmol) の攪拌溶液に添加し、この混合物を1時間攪拌した。この混合物を濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (溶離液としてトルエン) により精製すると、650 mg (74％) の標題化合物が得られた。
1H NMR (300 MHz、CDCl3)：δ3.55 (2H、s)、3.68 (3H、s)、4.54 (2H、d)、6.33 (1H、t)、6.80 (2H、d)、7.10 (2H、d)、7.16 (2H、d)、7.20−7.32 (5H、m)、7.53 (2H、d)。
【０１６８】
実施例１４．(一般的手順 (C))
(E)−{4−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸エチルエステル
【化２１】
2004536150.tif 000022
【０１６９】
工程A〜B：
(E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−フェニル−プロプ−2−エン−1−オールを実施例11、工程A〜Bに記載されているように調製した。
【０１７０】
工程C：
1) エタノール中の3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル−酢酸 (10.0 g、53 mmol) の氷冷溶液に、塩化チオニル (3.9 ml、53 mmol) を添加した。この混合物を温室において一夜攪拌し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (トルエン中の10％酢酸エチルからトルエンまでの溶離液) にかけると、11 gの3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル−酢酸エチルエステルが得られた。
1H NMR (CDCl3)：δ1.25 (3H、t)、3.52 (2H、s)、4.15 (2H、q)、5.75 (1H、s)、6.93 (1H、d)、7.05 (1H、d)、7.25 (1H、s)。
【０１７１】
2) 窒素雰囲気下に、アゾジカルボン酸ジピペリダイド (756 mg、3.0 mmol) を0〜5 ℃において乾燥THF (15 mL) 中のトリブチルホスフィン (786 mg、3.0 mmol)、3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル−酢酸エチルエステル (537 mg、2.5 mmol) および (E)−3−(4−ブロモフェニル)−3−フェニル−プロプ−2−エン−1−オール (578 mg、2.0 mmol) の攪拌溶液に添加し、この混合物を2時間攪拌した。この混合物を濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (溶離液としてトルエン) により精製すると、640 mg (66％) の標題化合物が得られた。
1H NMR (CDCl3)：δ1.25 (3H、t)、3.50 (2H、s)、4.14 (2H、q)、4.53 (2H、d)、6.33 (1H、t)、6.70 (1H、d)、7.03 (1H、dd)、7.13 (2H、d)、7.15−7.22 (2H、m)、7.30 (1H、d)、7.35−7.45 (5H、m)。
【０１７２】
実施例１５．(一般的手順 (C))
(E)−{4−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸
【化２２】
2004536150.tif 000023
【０１７３】
工程A：
標題化合物を (E)−{4−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸エチルエステル (実施例14) (640 mg、1.3 mmol) から実施例12に記載されている手順に類似する手順により調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ3.53 (2H、s)、4.63 (2H、d)、6.33 (1H、t)、6.68 (1H、d)、7.03 (1H、dd)、7.08−7.22 (4H、m)、7.30 (1H、d)、7.36−7.45 (5H、m)。
【０１７４】
実施例１６．(一般的手順 (A))
(E)−{4−[3−(9H−フルオレン−2−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル
【化２３】
2004536150.tif 000024
【０１７５】
工程A：
(E)−{4−[3−(9H−フルオレン−2−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステルを、2−アセタールフルオレンおよびトリエチルホスホノアセテートから、実施例11−Aに記載されている手順に類似する手順により調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ1.32 (3H、t)、2.63 (3H、s)、3.90 (2H、s)、4.23 (2H、q)、6.22 (2H、d)、7.28−7.42 (4H、m)、7.64 (4H、dt)、7.66 (2H、d)、7.78 (4H、t)。
【０１７６】
工程B：
トルエン中のDIBAL−Hの1.2M溶液 (15 ml、15 mmol) を、−15 ℃において70分かけて、乾燥THF (100 mL) 中の (E)−{4−[3−(9H−フルオレン−2−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル (2.0 g、7.2 mmol) の攪拌溶液に添加し、この混合物を30分間攪拌した。この混合物を温室に加温し、1.5時間攪拌した。この混合物をメタノール (2 ml) でクエンチし、1 N HCl (30 ml) を添加し、生成物を酢酸エチル (3×50 mL) で抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、蒸発させると、粗製 (E)−3−(9H−フルオレン−2−イル)−ブト−2−エン−1−オールが得られた。
1H NMR (CDCl3)：δ2.13 (3H、s)、3.90 (2H、s)、4.40 (2H、s)、6.05 (1H、t)、7.22−7.42 (2H、m)、7.45 (1H、d)、7.54 (1H、d)、7.60 (1H、s)、7.76 (2H、dd)。
【０１７７】
工程C：
窒素雰囲気下に、メチル4−ヒドロキシフェニルアセテート (183 mg、1.1 mmol) を乾燥ベンゼン (30 ml) 中のアゾジカルボン酸ジピペリダイド (378 mg、1.5 mmol)、トリブチルホスフィン (304 mg、1.5 mm) および (E)−3−(9H−フルオレン−2−イル)−ブト−2−エン−1−オール (236 mg、1.0 mmol) の攪拌冷却溶液に添加し、この混合物を温室に加温し、17時間攪拌した。この反応混合物を水 (100 ml) および酢酸エチル (100 ml) で希釈した。水性層を収集し、さらに酢酸エチル (2×50 ml) で抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、蒸発させた。次いで粗生成物をシリカのクロマトグラフィー (溶離液：トルエン中の15％酢酸エチル) により精製すると、240 mg (62％) の標題化合物が得られた。
1H NMR (CDCl3)：δ2.19 (3H、s)、3.53 (2H、s)、3.69 (3H、s)、3.90 (2H、s)、4.76 (2H、d)、6.11 (1H、t)、6.92 (2H、d)、7.21 (2H、d)、7.30 (1H、d)、7.37 (1H、t)、7.45 (1H、d)、7.54 (1H、d)、7.62 (1H、s)、7.73 (2H、dd)。
【０１７８】
実施例１７．(一般的手順 (C))
(E)−{4−[3−(9H−フルオレン−2−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸
【化２４】
2004536150.tif 000025
【０１７９】
工程A：
(E)−{4−[3−(9H−フルオレン−2−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル (実施例16) (193 mg、0.5 mmol) を1 N NaOH (5.0 ml) およびメタノール (5 ml) 中に懸濁させ、温室において16時間攪拌した。第2部分および1 N NaOHを添加し、24時間攪拌した。この混合物を10 mlの体積に濃縮し、次いで1 N HCl (50 ml) および酢酸エチル (150 ml) で希釈した。水性層を分離し、酢酸エチル (50 ml) で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥 (NaSO4) し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル (50 ml) から再結晶化すると、140 mg (75％) の標題化合物が淡黄色粉末として得られた。
1H NMR (DMSO)：δ2.17 (3H、s)、3.49 (2H、s)、3.93 (2H、s)、4.78 (2H、d)、6.11 (1H、s)、6.94 (2H、d)、7.18 (2H、d)、7.31 (1H、dt)、7.38 (1H、t)、7.50 (1H、d)、7.58 (1H、d)、7.70 (1H、s)、7.87 (2H、t)。
【０１８０】
実施例１８．(一般的手順 (A))
(E)−{4−[3−(9H−フルオレン−2−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル
【化２５】
2004536150.tif 000026
【０１８１】
工程A〜B：
(E)−3−(9H−フルオレン−2−イル)−ブト−2−エン−1−オールを実施例16工程A〜Bに記載されているように調製した。
【０１８２】
工程C：
標題化合物を3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル (実施例5、工程C−1) (213 mg、1.1 mmol) および (E)−3−(9H−フルオレン−2−イル)−ブト−2−エン−1−オール (235 g、1.0 mmol) から実施例16、工程Cに記載されている手順に類似する手順により調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ1.25 (3H、t)、2.18 (3H、s)、2.60 (2H、t)、2.90 (2H、t)、3.90 (2H、s)、4.12 (2H、q)、4.75 (2H、d)、6.10 (1H、t)、6.89 (2H、d)、7.13 (2H、d)、7.30 (1H、d)、7.38 (1H、t)、7.45 (1H、d)、7.53 (1H、d)、7.63 (1H、s)、7.75 (2H、dd)。
【０１８３】
実施例１９．(一般的手順 (C))
(E)−{4−[3−(9H−フルオレン−2−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸
【化２６】
2004536150.tif 000027
【０１８４】
工程A：
(E)−{4−[3−(9H−フルオレン−2−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル (実施例18) (220 g、0.53 mmol) を1 N NaOH (5.5 ml) およびメタノール (20 ml) 中に懸濁させ、温室において24時間攪拌した。この混合物を1 N HCl (50 ml) および酢酸エチル (50 ml) で希釈した。水性層を分離し、酢酸エチル (50 ml) で抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、蒸発させた。残留物を沸騰エタノール (20 ml) から再結晶化すると、150 mg (73％) の標題化合物が得られた。
1H NMR (DMSO)：δ2.16 (3H、s)、2.76 (2H、t)、3.93 (2H、s)、4.76 (2H、d)、6.10 (1H、t)、6.91 (2H、d)、7.14 (2H、d)、7.28−7.40 (2H、m)、7.50 (1H、d)、7.58 (2H、d)、7.69 (1H、s)、7.87 (2H、t)。
【０１８５】
実施例２０．(一般的手順 (A))
(E)−{4−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル
【化２７】
2004536150.tif 000028
【０１８６】
工程A〜C：
標題化合物を4−フェノキシアセトフェノン (12.0 g、0.056 mol) から実施例22工程A〜Cに記載されている手順に類似する手順により調製して、168mg (44％) の標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3)：δ2.12 (3H、s)、3.57 (2H、s)、3.68 (3H、s)、4.72 (2H、d)、6.02 (1H、t)、6.9−7.5 (13H、m)。
【０１８７】
実施例２１．(一般的手順 (C))
(E)−{4−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸
【化２８】
2004536150.tif 000029
【０１８８】
工程A：
(E)−{4−[3−(4−フェノキシ−フェニル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル (実施例20) (150 mg、0.4 mmol) を1 N NaOH (1 ml) およびメタノール (5 ml) 中に懸濁させ、温室において24時間攪拌した。この混合物を1 N HCl (1 ml) および酢酸エチル (10 ml) で希釈した。水性層を分離し、酢酸エチル (20 ml) で抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、蒸発させた。116 mg (80％) の標題化合物が得られた。
1H NMR (DMSO)：δ2.10 (3H、s)、3.57 (2H、s)、4.74 (2H、d)、6.01 (1H、t)、6.9−7.2 (9H、m)、7.36−7.5 (4H、m)。
【０１８９】
実施例２２．(一般的手順 (A))
(E)−{3−[3−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル
【化２９】
2004536150.tif 000030
【０１９０】
工程A：
(E)−3−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−イル)−ブト−2−エン酸エチルエステルを、4−(4−ブロモフェニル)アセトフェノン(12.0 g、0.044 mol)、ナトリウム (1.25 g、0.052 mol) およびトリエチルホスホノアセテート (11.73 g、0.052 mol) から、実施例11工程Aに記載されている手順に類似する手順により調製して、11.97 g (80％) を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3)：δ1.32 (3H、t)、2.61 (3H、d)、4.23 (2H、q)、6.19 (1H、d)、7.40−7.58 (8H、m)。
【０１９１】
工程B：
(E)−3−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−イル)−ブト−2−エン−1−オールを、(E)−3−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−イル)−ブト−2−エン酸エチルエステル (3.45 g、10.0 mmol) およびDIBAL−H (トルエン中の1M、40 ml、40 mmol) から、実施例11工程Bに記載されている手順に類似する手順により調製して、1.68 g (55％) を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3)：δ2.14 (3H、d)、4.4 (2H、t)、6.05 (1H、dt)、7.45−7.55 (8H、m)。
【０１９２】
工程C：
窒素雰囲気下に、アゾジカルボン酸ジピペリダイド (353 mg、1.4 mmol) を0〜5 ℃において乾燥THF (10 mL) 中のトリブチルホスフィン (0.4 ml、1.4 mmol)、エチル3−ヒドロキシフェニルアセテート (120 mg、0.7 mmol) および (E)−3−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−イル)−ブト−2−エン−1−オール (200 mg、0.7 mmol) の攪拌溶液に添加し、この混合物を16時間攪拌し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー (溶離液：トルエン中の20％酢酸エチル) により精製すると、168 mg (44％) の標題化合物が得られた。
1H NMR (CDCl3)：δ1.25 (3H、t)、2.17 (3H、s)、3.59 (2H、s)、4.14 (2H、q)、4.77 (2H、d)、6.11 (1H、t)、6.85−8.90 (3H、m)、7.23 (1H、m)、7.45−7.57 (8H、m)。
【０１９３】
実施例２３．(一般的手順 (C))
(E)−{3−[3−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸
【化３０】
2004536150.tif 000031
【０１９４】
工程A：
(E)−{3−[3−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル (実施例22) (150 mg、0.32 mmol) を1N NaOH (0.82 ml) およびエタノール (5 ml) 中に懸濁させ、温室において24時間攪拌した。この混合物を1 N HCl (0.82 ml) および酢酸エチル (10 ml) で希釈した。水性層を分離し、酢酸エチル (20 ml) で抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、蒸発させると、138 mg (98％) の標題化合物が得られた。
1H NMR (DMSO)：δ2.13 (3H、s)、3.54 (2H、s)、4.76 (2H、d)、6.12 (1H、t)、6.63−6.9 (3H、m)、7.23 (1H、m)、7.56−7.68 (8H、m)。
【０１９５】
実施例２４．(一般的手順 (A))
(E)−{4−[3−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸メチルエステル
【化３１】
2004536150.tif 000032
【０１９６】
工程C：
窒素雰囲気下に、アゾジカルボン酸ジピペリダイド (353 mg、1.4 mmol) を0〜5 ℃において乾燥THF (10 mL) 中のトリブチルホスフィン (0.4 ml、1.4 mmol)、メチル4−ヒドロキシフェニルアセテート (110 mg、0.7 mmol) および (E)−4−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−イル)−ブト−2−エン−1−オール (実施例22工程A〜B) (200 mg、0.7 mmol) の攪拌溶液に添加し、この混合物を16時間攪拌し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー (溶離液：トルエン中の20％酢酸エチル) により精製すると、264 mg (84％) の標題化合物が得られた。
1H NMR (CDCl3)：δ2.12 (3H、s)、3.58 (2H、s)、3.68 (3H、s)、4.67 (2H、d)、6.12 (1H、t)、6.8−6.9 (3H、m)、7.23 (1H、m)、7.56−7.68 (8H、m)。
【０１９７】
実施例２５．(一般的手順 (C))
(E)−{4−[3−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸
【化３２】
2004536150.tif 000033
【０１９８】
工程A：
(E)−{4−[3−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル (実施例24) (210 mg、0.58 mmol) を1N NaOH (1.16 ml) およびエタノール (5 ml) 中に懸濁させ、温室において24時間攪拌した。この混合物を1 N HCl (1.16 ml) および酢酸エチル (10 ml) で希釈した。水性層を分離し、酢酸エチル (30 ml) で抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、蒸発させると、141 mg (55％) の標題化合物が得られた。
1H NMR (DMSO)：δ2.14 (3H、s)、3.53 (2H、s)、4.78 (2H、d)、6.10 (1H、t)、6.8−6.9 (3H、m)、7.23 (1H、m)、7.53−7.72 (8H、m)。
【０１９９】
実施例２６．(一般的手順 (A))
(E)−{3−クロロ−4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル
【化３３】
2004536150.tif 000034
【０２００】
工程A〜C：
出発物質として (4−フルオロフェニル)−(2−フェニル−1,3−チアゾル−5−イル)−メタノンを使用して実施例14に記載されている方法に類似する方法により、標題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ1.25 (3H、t)、3.52 (2H、s)、4.15 (2H、q)、4.53 (2H、d)、6.40 (1H、t)、6.70 (1H、d)、7.03−7.20 (3H、m)、7.24−7.38 (4H、m)、7.40−7.48 (3H、m)、7.93 (2H、dd)。
【０２０１】
実施例２７．(一般的手順 (C))
(E)−{3−クロロ−4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸
【化３４】
2004536150.tif 000035
【０２０２】
工程A：
出発物質として (E)−{3−クロロ−4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル (実施例26) を使用して、実施例2に記載されている方法に類似する方法により、標題化合物を調製した。
1H NMR (MeOD)：δ3.50 (2H、s)、5.53 (2H、d)、6.43 (1H、t)、6.78 (1H、d)、7.08 (1H、dd)、7.13−7.23 (2H、m)、7.25−7.38 (4H、m)、7.40−7.50 (3H、m)、7.85−7.95 (2H、m)。
【０２０３】
実施例２８．(一般的手順 (A)) 
(Z)−{3−クロロ−4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル
【化３５】
2004536150.tif 000036
【０２０４】
工程A〜C：
出発物質として (4−フルオロフェニル)−(2−フェニル−1,3−チアゾル−5−イル)−メタノンを使用して実施例14に記載されている方法に類似する方法により、標題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ1.25 (3H、t)、3.52 (2H、s)、4.15 (2H、q)、4.85 (2H、d)、6.35 (1H、t)、6.84 (1H、d)、7.0−7.18 (3H、m)、7.28−7.40 (4H、m)、7.40−7.48 (3H、m)、7.90−7.98  (2H、m)。
【０２０５】
実施例２９．(一般的手順 (C))
(E)−{3−クロロ−4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸
【化３６】
2004536150.tif 000037
【０２０６】
工程A：
出発物質として (Z)−{3−クロロ−4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル (実施例28) を使用して実施例2に記載されている方法に類似する方法により、標題化合物を調製した。
1H NMR (MeOD)：δ3.53 (2H、s)、6.40 (1H、t)、6.98 (1H、d)、7.03−7.25 (3H、m)、7.28−7.50 (7H、m)、7.88−7.95 (2H、m)。
【０２０７】
実施例３０．(一般的手順 (A)) 
(E)−{3−クロロ−4−[3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル
【化３７】
2004536150.tif 000038
【０２０８】
工程A〜C：
出発物質として1−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−エタノンを使用して実施例14に記載されている方法に類似する方法により、標題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ1.25 (3H、t)、2.19 (3H、s)、3.52 (2H、s)、4.15 (2H、q)、4.78 (2H、d)、6.17 (1H、t)、6.90 (1H、d)、7.15 (1H、d)、7.34 (1H、s)、7.38−7.48 (3H、m)、7.75 (1H、s)、7.88−7.80 (2H、m)。
【０２０９】
実施例３１．(一般的手順 (C))
(E)−{3−クロロ−4−[3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸
【化３８】
2004536150.tif 000039
【０２１０】
工程A：
出発物質として (E)−{3−クロロ−4−[3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル (実施例30) を使用して実施例2に記載されている方法に類似する方法により、標題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ2.18 (3H、s)、3.55 (2H、s)、4.78 (2H、d)、6.15 (1H、t)、6.90 (1H、d)、7.13 (1H、dd)、7.33 (1H、d)、7.38−7.47 (3H、m)、7.79 (1H、s)、7.85−7.93 (2H、m)。
【０２１１】
実施例３２．(一般的手順 (A)) 
(Z)−{3−クロロ−4−[3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル
【化３９】
2004536150.tif 000040
【０２１２】
工程A〜C：
出発物質として1−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−エタノンを使用して実施例14に記載されている方法に類似する方法により、標題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ1.25 (3H、t)、2.25 (3H、s)、3.52 (2H、s)、4.15 (2H、q)、4.80 (2H、d)、5.95 (1H、t)、6.82 (1H、d)、7.10 (1H、dd)、7.32 (1H、d)、7.40−7.50 (3H、m)、7.76 (1H、s)、7.90−7.98 (2H、m)。
【０２１３】
実施例３３．(一般的手順 (C))
(Z)−{3−クロロ−4−[3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸
【化４０】
2004536150.tif 000041
【０２１４】
工程A：
出発物質として (Z)−{3−クロロ−4−[3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−ブト−2−エニルオキシ]−フェニル}−酢酸エチルエステル (実施例32) を使用して実施例2に記載されている方法に類似する方法により、標題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ2.25 (3H、s)、3.55 (2H、s)、4.79 (2H、d)、5.96 (1H、t)、6.83 (1H、d)、7.12 (1H、dd)、7.32 (1H、d)、7.40−7.50 (3H、m)、7.79 (1H、s)、7.88−7.97 (2H、m)。
【０２１５】
実施例３４．(一般的手順 (A)) 
(E)−{4−[3−ビフェニル−4−イル−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸エチルエステル
【化４１】
2004536150.tif 000042
【０２１６】
工程A〜C：
出発物質として  (1,1’−ビフェニル)−4−イル−(2−フェニル−1,3−チアゾル−5−イル)−メタノンを使用して実施例14に記載されている方法に類似する方法により、標題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ1.25 (3H、t)、3.52 (2H、s)、4.15 (2H、q)、4.63 (2H、d)、6.43 (1H、t)、6.75 (1H、d)、7.15 (1H、dd)、7.30 (1H、d)、7.35−7.54 (9H、m)、7.64−7.70 (4H、m)、7.88−7.98 (2H、m)。
【０２１７】
実施例３５．(一般的手順 (C))
(E)−{4−[3−ビフェニル−4−イル−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸
【化４２】
2004536150.tif 000043
【０２１８】
工程A：
出発物質として (E)−{4−[3−ビフェニル−4−イル−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸エチルエステル (実施例34) を使用して実施例2に記載されている方法に類似する方法により、標題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ3.54 (2H、s)、4.63 (2H、d)、6.42 (1H、t)、6.73 (1H、d)、7.15 (1H、dd)、7.32 (1H、dd)、7.35−7.53 (9H、m)、7.62−7.79 (4H、m)、7.87−7.93 (2H、m)。
【０２１９】
実施例３６．(一般的手順 (A)) 
(Z)−{4−[3−ビフェニル−4−イル−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸エチルエステル
【化４３】
2004536150.tif 000044
【０２２０】
工程A〜C：
出発物質として  (1,1’−ビフェニル)−4−イル−(2−フェニル−1,3−チアゾル−5−イル)−メタノンを使用して実施例14に記載されている方法に類似する方法により、標題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ1.25 (3H、t)、3.52 (2H、s)、4.15 (2H、q)、4.87 (2H、d)、6.44 (1H、t)、6.85 (1H、d)、7.09 (1H、dd)、7.32 (1H、d)、7.37 (1H、d)、7.40−7.52 (8H、m)、7.53−7.65 (4H、m)、7.90−7.98 (2H、m)。
【０２２１】
実施例３７．(一般的手順 (C))
(Z)−{4−[3−ビフェニル−4−イル−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸
【化４４】
2004536150.tif 000045
【０２２２】
工程A：
出発物質として (Z)−{4−[3−ビフェニル−4−イル−3−(2−フェニル−チアゾル−5−イル)−アリルオキシ]−3−クロロ−フェニル}−酢酸エチルエステル (実施例36) を使用して実施例2に記載されている方法に類似する方法により、標題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3)：δ3.55 (2H、s)、4.88 (2H、d)、6.44 (1H、t)、6.87 (1H、d)、7.12 (1H、dd)、7.32 (1H、d)、7.35 (1H、d)、7.40−7.50 (7H、m)、7.55−7.65 (4H、m)、7.82 (1H、s)、7.90−7.97 (2H、m)。
【０２２３】
薬理学的方法
イン・ビトロPPARα、PPARγおよびPPARδ活性化活性
PPAR過渡的トランス活性化アッセイは、それぞれキメラ試験タンパク質およびリポータータンパク質をコードする2つのプラスミドをヒトHEK293細胞の中へ過渡的にトランスフェクトすることに基づく。キメラ試験タンパク質は、GAL4転写因子からのDNA結合ドメイン (DBD) とヒトPPARタンパク質との融合物である。リガンド結合ポケットに加えて収容されるPPAR−LBD部分は、また、自然活性化ドメイン (活性化機能2＝AF2) であり、融合タンパク質をPPARリガンド依存的転写因子として機能させる。GAL4 DBDはキメラタンパク質をGal4エンハンサー (それらのいずれもHEK293細胞の中に存在しない) に対してのみ結合させるであろう。
【０２２４】
リポータープラスミドは、ホタルルシフェラーゼタンパク質の発現を推進するGal4エンハンサーを含有した。トランスフェクション後、HEK293はGAL4−DBD−PPAR−LDB融合タンパク質を発現した。融合タンパク質は引き続いてルシフェラーゼ発現を制御するGal4エンハンサーに結合し、リガンドの不存在下に何もしないであろう。PPARリガンドを細胞に添加すると、ルシフェラーゼタンパク質はPPARタンパク質の活性化に対応する量で産生されるであろう。ルシフェラーゼタンパク質の量は、適当な物質の添加後、発光により測定される。
【０２２５】
細胞の培養およびトランスフェクション
HEK293をDMEM＋10％FCS中で増殖させた。トランスフェクションの前日に細胞を96ウェルのプレート中に播種して、トランスフェクションにおいて50〜80％のコンフルエンシーとした。FuGeneトランスフェクション試薬を製造業者 (Roche) の使用説明書に従い使用して、ウェル当たり0.64 μgのpMα/γLBD、0.1 μgのpCMVβGal、0.08 μgのpGL2(Gal4)5および0.02 μgのpADVANTAGEを含有する合計0.8 μgのDNAをトランスフェクトした。細胞にタンパク質を48時間発現させ、次いで化合物を添加した。
【０２２６】
プラスミド：それぞれヒト肝臓、脂肪組織および胎盤からのmRNAの逆転写により合成されたｃDNAを使用するPCR増幅により、PPARα、γおよびδを得た。増幅されたcDNAをpCR2.1の中にクローニングし、配列決定した。各PPARイソ型のリガンド結合性ドメイン (LBD) をPCRにより発生させ (PPARα：アミノ酸167−Ｃ末端；PPARγ：アミノ酸165−C末端；PPARδ：アミノ酸128−C末端)、ベクターｐM1 (Sadowski他、1992、Gene 118、137) 中にインフレームでフラグメントをサブクローニングすることによって、酵母転写因子GAL4のDNA結合ドメイン (DBD) に融合させて、プラスミドpM1αLBD、pM1γLBDおよびpM18を発生させた。続く融合物を配列決定により確認した。GAL4認識配列の5反復 (5×CGGAGTACTGTCCTCCG(AG)) をコードするオリゴヌクレオチド (Webster他、1988、Nucleic Acids Res. 16、8192) をベクターpGL2 (Promega) の中に挿入してプラスミドpGL2(GAL)5を発生させることによって、リポーターを構築した。pCMVβGalをクロンテク (Clontech) から購入し、そしてpADVANTAGEをプロメガ (Promega) から購入した。
【０２２７】
イン・ビトロトレンスアクチベイション
化合物：すべての化合物をDMSO中に溶解し、細胞に添加するとき、1：1000に希釈した。化合物を四重に0.001〜300 μMの濃度範囲において試験した。細胞を化合物で24時間処理し、次いでルシフェラーゼアッセイを実施した。各化合物を少なくとも2つの別々の実験において試験した。
【０２２８】
ルシフェラーゼアッセイ：被験化合物を含む培地を吸引し、1 mMのMg++およびCa++を含む100 μlのPBSを各ウェルに添加した。LucLiteキットを製造業者 (Packard Instruments) の使用説明書に従い使用して、ルシフェラーゼアッセイを実施した。計数 (Packard LumiCounterによる) することによって、発光を定量した。β−ガラクトシダーゼ活性を測定するために、各トランスフェクションライゼイトからの25 μlの上清を新しいマイクロプレートに移した。プロメガ (Promega) からのキットを使用し、ラブシステムス・アセント・マルチスキャン (Labsystems Ascent Multiscan) リーダーで読取ることによって、マイクロウェルプレート中でβ−ガラクトシダーゼアッセイを実施した。β−ガラクトシダーゼのデータを使用して、ルシフェラーゼのデータ (トランスフェクション効率、細胞増殖およびその他) を標準化した。
【０２２９】
統計的方法
化合物の活性を未処理試料に比較した比率誘導 (fold induction) として計算する。各化合物について、効能 (最大活性) をPPARαについてWy14,643、PPARγについてロシグリタゾーン (Rosiglitazone) およびPPARδについてカルバサイクリンに対して比較した相対活性として与える。EC50は最大の観測された活性の50％を与える濃度である。EC50値はGraphPad PRISM 3.02 (GraphPad Software、カリフォルニア州サンディエゴ) を使用して非線形回帰を介して計算した。結果を平均±SDで表した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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