(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）の二環式複素環（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びｎは請求の範囲第１項に定義されたとおりである）、それらの互変異性体、それらの立体異性体、及びそれらの塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのそれらの生理学上適合性の塩（これらは有益な薬理学的性質、特に、チロシンキナーゼにより与えられるシグナル伝達に対する抑制効果を有する）に関する。また、本発明は疾患、特に腫瘍性疾患、肺及び気道の障害を治療するための前記二環式複素環の使用、並びにそれらの製造に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2004517048.tif 000013
の二環式複素環、これらの互変異性体、立体異性体及び塩。
〔式中、
Ｒａはベンジル基もしくは１−フェニルエチル基又は基Ｒ１及びＲ２により置換されたフェニル基を表し、
Ｒ１は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はエチニル基を表し、かつ
Ｒ２は水素原子又はフッ素原子を表し、
Ｒｂは必要によりメチレン基の位置で１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されていてもよいＲ３Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ基（式中、Ｒ３は水素原子又はＣ１−４−アルキル基を表す）、
１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されていてもよい２−オキソ−モルホリン−４−イル基、又は
Ｎ−〔（１，３−ジオキソラン−２−イル）−メチル〕−メチルアミノ基を表し、
Ｒｃは水素原子、メトキシ基、エトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基を表し、かつ
ｎは１から３までの範囲の整数を表し、但し、
下記の化合物
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−（｛４−〔Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イル−メチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−メトキシキナゾリン、
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル）メチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ〕−７−メトキシキナゾリン、
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−（｛４−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−メトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピル−メトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔１−（エトキシカルボニル）−エチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）−アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン及び
（Ｒ）−４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
を除くことを条件とする〕
【請求項２】
Ｒａがベンジル基もしくは１−フェニルエチル基又は基Ｒ１及びＲ２により置換されたフェニル基を表し、
Ｒ１が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はエチニル基を表し、かつ
Ｒ２が水素原子又はフッ素原子を表し、
Ｒｂが必要によりメチレン基の位置で１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されていてもよいＲ３Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ基（式中、Ｒ３は水素原子又はＣ１−４−アルキル基を表す）、
１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されていてもよい２−オキソ−モルホリン−４−イル基、又は
Ｎ−〔（１，３−ジオキソラン−２−イル）−メチル〕−メチルアミノ基を表し、
Ｒｃが水素原子、メトキシ基、エトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基を表し、かつ
ｎは１から３までの範囲の整数を表し、但し、
下記の化合物
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−（｛４−〔Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イル−メチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−メトキシキナゾリン、
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル）メチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ〕−７−メトキシキナゾリン、
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−（｛４−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−メトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔１−（エトキシカルボニル）−エチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）−アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−〔Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（３−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピル−メトキシキナゾリン及び
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピル−メトキシ−キナゾリン
を除くことを条件とする請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩。
【請求項３】
Ｒａがベンジル基もしくは１−フェニルエチル基又は基Ｒ１及びＲ２により置換されたフェニル基を表し、
Ｒ１がフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基又はエチニル基を表し、かつ
Ｒ２が水素原子又はフッ素原子を表し、
Ｒｂがメチレン基の位置で１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されたＲ３Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ基（式中、Ｒ３はＣ１−４−アルキル基を表す）、
１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されている２−オキソ−モルホリン−４−イル基を表し、
Ｒｃが水素原子、メトキシ基、エトキシ基、２−メトキシエトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基を表し、かつ
ｎが数１又は２を表し、但し、
下記の化合物
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔１−（エトキシカルボニル）−エチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）−アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（３−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン及び
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
を除くことを条件とする請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩。
【請求項４】
Ｒａがベンジル基もしくは１−フェニルエチル基又は基Ｒ１及びＲ２により置換されたフェニル基を表し、
Ｒ１がフッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表し、かつ
Ｒ２が水素原子又はフッ素原子を表し、
Ｒｂが１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されている２−オキソ−モルホリン−４−イル基を表し、
Ｒｃが水素原子、メトキシ基、エトキシ基、２−メトキシエトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基を表し、かつ
ｎが数１を表し、但し、
下記の化合物
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（３−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（３−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン及び
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
を除くことを条件とする請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩。
【請求項５】
Ｒａが１−フェニルエチル基又は３−クロロ−４−フルオロフェニル基を表し、
Ｒｂが１個又は２個のメチル基により置換されている２−オキソ−モルホリン−４−イル基、又はエチル基により置換されている２−オキソ−モルホリン−４−イル基を表し、
Ｒｃが水素原子、メトキシ基、２−メトキシエトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基を表し、かつ
ｎが数１を表し、但し、
下記の化合物
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（３−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（３−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン及び
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
を除くことを条件とする請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩。
【請求項６】
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル〕−Ｎ−メチル−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロブチルオキシ−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロブチルオキシ−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロブチルオキシ−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
４−〔（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−〔（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ〕−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−〔（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ〕−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−〔（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ〕−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−〔（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ〕−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−〔（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシ〕−キナゾリン、
４−〔（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピル−メトキシ−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−〔（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシ〕−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−〔（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ〕−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−〔（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ〕−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（６−エチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピル−メトキシ−キナゾリン、
４−〔（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−〔（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ〕−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−〔（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシ〕−キナゾリン及び
４−〔（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−キナゾリンである請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩。
【請求項７】
無機又は有機の酸又は塩基との請求の範囲第１項〜第６項の少なくとも一つに記載の化合物の生理学上許される塩。
【請求項８】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求の範囲第１項〜第６項の少なくとも一つに記載の化合物又は請求の範囲第７項記載の生理学上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
良性又は悪性の腫瘍の治療、気道及び肺の疾患の予防及び治療、ポリープ、胃腸管、胆管及び胆嚢並びに腎臓及び皮膚の疾患の治療に適している医薬組成物を調製するための請求の範囲第１項〜第７項の少なくとも一つに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求の範囲第１項〜第７項の少なくとも一つに記載の化合物を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする請求の範囲第８項記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１１】
ａ）一般式
【化２】
2004517048.tif 000014
（式中、
Ｒａ及びＲｃは請求の範囲第１項〜第６項に定義されたとおりである）
の化合物を一般式
Ｚ１−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ          （ＩＩＩ）
（式中、
Ｒｂ及びｎは請求の範囲第１項〜第６項に定義されたとおりであり、かつ
Ｚ１は脱離基を表す）
の化合物と反応させ、又は
ｂ）必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式
【化３】
2004517048.tif 000015
（式中、
Ｒａ、Ｒｃ及びｎは請求の範囲第１項〜第６項に定義されたとおりであり、かつ
Ｚ２は脱離基を表す）
の化合物を一般式
Ｈ−Ｒｂ        （Ｖ）
（式中、
Ｒｂは請求の範囲第１項〜第６項に定義されたとおりである）
の化合物と反応させ、又は
ｃ）必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式
【化４】
2004517048.tif 000016
（式中、
Ｒａ、Ｒｃ及びｎは請求の範囲第１項〜第６項に定義されたとおりであり、かつ
Ｒｂ’は必要により置換されていてもよいＮ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ基又はＮ−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ基（これらは必要により環化により必要により置換されていてもよい２−オキソ−モルホリン−４−イル基に変換されてもよい）を表す）
の化合物を環化し、そして
続いて、所望により、必要により置換されていてもよい２−オキソ−モルホリン−４−イル基を含むこうして得られた一般式Ｉの化合物を加水分解により必要により置換されていてもよいＮ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ基を含む相当する化合物に変換し、かつ／又は
必要により上記反応中に使用された保護基を再度開裂し、かつ／又は
所望によりこうして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、かつ／又は
こうして得られた一般式Ｉの化合物をその塩、更に特別には、医薬の使用のために、その生理学上許される塩に変換することを特徴とする請求の範囲第１項〜第７項記載の一般式Ｉの化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の開示）
本発明は一般式
【０００２】
【化５】
2004517048.tif 000002
【０００３】
の二環式複素環、これらの互変異性体、立体異性体及び塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩（これらは有益な薬理学的性質、特にチロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に対する抑制効果を有する）、疾患、特に腫瘍性疾患、肺及び気道の疾患を治療するためのこれらの使用、並びにこれらの調製に関する。
上記一般式Ｉにおいて、
Ｒａはベンジル基もしくは１−フェニルエチル基又は基Ｒ１及びＲ２により置換されたフェニル基を表し、
Ｒ１は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はエチニル基を表し、かつ
Ｒ２は水素原子又はフッ素原子を表し、
Ｒｂは必要によりメチレン基の位置で１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されていてもよいＲ３Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ基（式中、Ｒ３は水素原子又はＣ１−４−アルキル基を表す）、
１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されていてもよい２−オキソ−モルホリン−４−イル基、又は
Ｎ−〔（１，３−ジオキソラン−２−イル）−メチル〕−メチルアミノ基を表し、
【０００４】
Ｒｃは水素原子、メトキシ基、エトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基を表し、かつ
ｎは１から３までの範囲の整数を表し、但し、
下記の化合物
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−（｛４−〔Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イル−メチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−メトキシ−キナゾリン、
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−メトキシキナゾリン、
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル）メチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ〕−７−メトキシキナゾリン、
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−（｛４−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−メトキシキナゾリン、
【０００５】
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピル−メトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔１−（エトキシカルボニル）−エチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）−アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン及び
（Ｒ）−４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン
を除くことを条件とする。
【０００６】
（発明を実施するための最良の形態）
上記一般式Ｉの好ましい化合物は
Ｒａがベンジル基もしくは１−フェニルエチル基又は基Ｒ１及びＲ２により置換されたフェニル基を表し、
Ｒ１が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はエチニル基を表し、かつ
Ｒ２が水素原子又はフッ素原子を表し、
Ｒｂが必要によりメチレン基の位置で１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されていてもよいＲ３Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ基（式中、Ｒ３は水素原子又はＣ１−４−アルキル基を表す）、
１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されていてもよい２−オキソ−モルホリン−４−イル基、又は
Ｎ−〔（１，３−ジオキソラン−２−イル）−メチル〕−メチルアミノ基を表し、
Ｒｃが水素原子、メトキシ基、エトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基を表し、かつ
ｎは１から３までの範囲の整数を表し、但し、
【０００７】
下記の化合物
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−（｛４−〔Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イル−メチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−メトキシキナゾリン、
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−メトキシキナゾリン、
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル）メチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ〕−７−メトキシキナゾリン、
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−（｛４−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−メトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
【０００８】
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔１−（エトキシカルボニル）−エチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）−アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−〔Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（３−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピル−メトキシキナゾリン及び
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピル−メトキシ−キナゾリン
を除くことを条件とする化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩である。
【０００９】
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は
Ｒａがベンジル基もしくは１−フェニルエチル基又は基Ｒ１及びＲ２により置換されたフェニル基を表し、
Ｒ１がフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基又はエチニル基を表し、かつ
Ｒ２が水素原子又はフッ素原子を表し、
Ｒｂがメチレン基の位置で１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されたＲ３Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ基（式中、Ｒ３はＣ１−４−アルキル基を表す）、
１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されている２−オキソ−モルホリン−４−イル基を表し、
Ｒｃが水素原子、メトキシ基、エトキシ基、２−メトキシエトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基を表し、かつ
ｎが数１又は２を表し、但し、
【００１０】
下記の化合物
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（２，２−ジメチル−６−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔１−（エトキシカルボニル）−エチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）−アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（３−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（３−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン及び
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
を除くことを条件とする化合物、
【００１１】
特に、
Ｒａがベンジル基もしくは１−フェニルエチル基又は基Ｒ１及びＲ２により置換されたフェニル基を表し、
Ｒ１がフッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表し、かつ
Ｒ２が水素原子又はフッ素原子を表し、
Ｒｂが１個又は２個のメチル基又はエチル基により置換されている２−オキソ−モルホリン−４−イル基を表し、
Ｒｃが水素原子、メトキシ基、エトキシ基、２−メトキシエトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基を表し、かつ
ｎが数１を表し、但し、
【００１２】
下記の化合物
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（３−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（３−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン及び
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
を除くことを条件とする化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩である。
【００１３】
上記一般式Ｉの最も特に好ましい化合物は
Ｒａが１−フェニルエチル基又は３−クロロ−４−フルオロフェニル基を表し、
Ｒｂが１個又は２個のメチル基により置換されている２−オキソ−モルホリン−４−イル基、又はエチル基により置換されている２−オキソ−モルホリン−４−イル基を表し、
Ｒｃが水素原子、メトキシ基、２−メトキシエトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテトラヒドロピラニルメトキシ基を表し、かつ
ｎが数１を表し、但し、
【００１４】
下記の化合物
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
（Ｒ）−４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（３−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（３−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン及び
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
を除くことを条件とする化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩である。
【００１５】
下記の化合物が一般式Ｉの特に好ましい化合物であると例として挙げられる。
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル〕−Ｎ−メチル−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロブチルオキシ−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロブチルオキシ−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロブチルオキシ−キナゾリン、
【００１６】
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
４−〔（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−〔（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ〕−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−〔（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ〕−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−〔（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ〕−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−〔（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ〕−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−〔（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシ〕−キナゾリン、
４−〔（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピル−メトキシ−キナゾリン、
【００１７】
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−〔（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシ〕−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−〔（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ〕−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−〔（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ〕−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（６−エチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピル−メトキシ−キナゾリン、
４−〔（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−〔（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ〕−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−キナゾリン、
【００１８】
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−キナゾリン、
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−〔（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシ〕−キナゾリン及び
４−〔（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−キナゾリン、これらの互変異性体、立体異性体及び塩。
一般式Ｉの化合物は、例えば、下記の方法により調製し得る。
ａ）一般式
【００１９】
【化６】
2004517048.tif 000003
【００２０】
（式中、
Ｒａ及びＲｃは先に定義されたとおりである）
の化合物を一般式
Ｚ１−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂ          （ＩＩＩ）
（式中、
Ｒｂ及びｎは先に定義されたとおりであり、かつ
Ｚ１は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子もしくは臭素原子、又はヒドロキシ基を表す）
の化合物と反応させる方法。
その反応は必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、必要により無機又は有機の塩基の存在下で、また必要により脱水剤の存在下で、適当に−５０〜１５０℃の温度、好ましくは−２０〜８０℃の温度で行なわれる。
【００２１】
Ｚ１が脱離基を表す一般式ＩＩＩの化合物を用いて、その反応は必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で都合良くは三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジンもしくは２−ジメチルアミノピリジン、又はＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）（これらの有機塩基はまた同時に溶媒として作用し得る）の存在下で、又は無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは水酸化ナトリウム溶液の存在下で適当に−５０〜１５０℃の温度、好ましくは−２０〜８０℃の温度で行なわれる。
Ｚ１がヒドロキシ基を表す一般式ＩＩＩの化合物を用いて、その反応は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下で、また必要により４−ジメチルアミノ−ピリジン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、適当に溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホラン中で、必要により４−ジメチルアミノピリジンの如き反応促進剤の存在下で−５０〜１５０℃の温度、好ましくは−２０〜８０℃の温度で行なわれることが好ましい。
ｂ）必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式
【００２２】
【化７】
2004517048.tif 000004
【００２３】
（式中、
Ｒａ、Ｒｃ及びｎは先に定義されたとおりであり、かつ
Ｚ２は脱離基、例えば、ハロゲン原子又は置換スルホニルオキシ基、例えば、塩素原子もしくは臭素原子、メタンスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基或いはヒドロキシ基を表す）
の化合物を一般式
Ｈ−Ｒｂ        （Ｖ）
（式中、
Ｒｂは先に定義されたとおりである）
の化合物と反応させる方法。
【００２４】
その反応は溶媒、例えば、イソプロパノール、アセトニトリル、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホラン中で、又は溶媒の混合物中で、必要により無機塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは水酸化カリウム、又は三級有機塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）（これらの有機塩基はまた同時に溶媒として利用し得る）の存在下で、また必要によりアルカリ金属ハロゲン化物の如き反応促進剤の存在下で−２０〜１５０℃の温度、好ましくは−１０〜１００℃の温度で適当に行なわれる。しかしながら、その反応はまた溶媒を使用しないで、又は過剰の一般式Ｖの化合物を使用して行なわれてもよい。
一般式ＩＶの化合物中のＺ２がヒドロキシ基を表す場合、その反応は活性剤の存在下で、例えば、塩化チオニル又は三塩化リンの存在下で、都合良くは溶媒、例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン又はエチレングリコールジエチルエーテル中で必要によりヨウ化ナトリウムの如き反応促進剤の存在下で−５０〜１５０℃の温度、好ましくは−２０〜８０℃の温度で行なわれることが好ましい。
式ＩＶの化合物はまたワンポット方法で式ＩＩの化合物及び相当するカルボン酸誘導体から調製され、更に直接反応させられてもよい。
ｃ）必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式
【００２５】
【化８】
2004517048.tif 000005
【００２６】
（式中、
Ｒａ、Ｒｃ及びｎは先に定義されたとおりであり、かつ
Ｒｂ’は必要により置換されていてもよいＮ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ基又はＮ−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ基（これらは環化により必要により置換されていてもよい２−オキソ−モルホリン−４−イル基に変換し得る）を表す）
の化合物を環化する方法。
その反応は必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、適当に無水の酸、例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸もしくは硫酸の存在下で、又は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドもしくは１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、−２０〜２００℃の温度、好ましくは−１０〜１６０℃の温度で行なわれる。
【００２７】
本発明に従って必要により置換されていてもよい２−オキソ−モルホリン−４−イル基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、これは加水分解により必要により置換されていてもよいＮ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ基を含む相当する化合物に変換されてもよい。
任意のその後の加水分解は、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウムの存在下で、０〜１２０℃の温度、好ましくは１０〜１００℃の温度で加水分解により行なわれる。
【００２８】
前記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ホスホノ基またはイミノ基は通常の保護基（これらはその反応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ．ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
カルボキシ基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ．ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、また
イミノ基の保護基はホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は２，４−ジメトキシベンジル基であってもよい。
【００２９】
使用した保護基は必要によりその後に、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、０〜１２０℃の温度、好ましくは１０〜１００℃の温度で開裂される。
しかしながら、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜１００℃の温度、好ましくは２０〜６０℃の室温で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに水素を使用して開裂される。しかしながら、２，４−ジメトキシベンジル基はトリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で開裂されることが好ましい。
【００３０】
ｔｅｒｔ．ブチル基又はｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸又は塩酸の如き酸で処理することにより又はヨードトリメチルシランで処理することにより開裂されることが好ましい。
トリフルオロアセチル基は必要により酢酸の如き溶媒の存在下で５０〜１２０℃の温度で塩酸の如き酸で処理することにより又は必要によりテトラヒドロフランの如き溶媒の存在下で０〜５０℃の温度で水酸化ナトリウム溶液で処理することにより開裂されることが好ましい。
【００３１】
更に、得られた一般式Ｉの化合物は前記のようにそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。こうして、例えば、シス／トランス混合物はそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、また少なくとも一つの光学活性炭素原子を有する化合物はそれらの鏡像体に分離されてもよい。
こうして、例えば、シス／トランス混合物はクロマトグラフィーによりそのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法（Ａｌｌｉｎｇｅｒ Ｎ． Ｌ． 及びＥｌｉｅｌ Ｅ． Ｌ． 著”Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｖｏｌ． ６， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９７１を参照のこと）によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
【００３２】
鏡像体はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性物質（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、それらの溶解性の相違に基いて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のＤ−形態及びＬ−形態である。光学活性アルコールは、例えば、（＋）−メントール又は（−）−メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、（＋）−又は（−）−メンチルオキシカルボニルであってもよい。
【００３３】
更に、式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
出発物質として使用される一般式ＩＩ〜ＶＩの化合物は或る場合には文献により知られており、又は文献により知られている方法により得られてもよい（例Ｉ〜ＶＩＩＩを参照のこと）。
既に前記したように、本発明の一般式Ｉの化合物及びこれらの生理学上許される塩は有益な薬理学的性質、特に表皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）により媒介されるシグナル伝達に関する抑制効果を有し、これは、例えば、リガンド結合、受容体二量体化又はチロシンキナーゼそれ自体を抑制することにより達成し得る。また、更に下方に配置された成分へのシグナルの伝達を阻止することが可能である。
【００３４】
新規化合物の生物学的性質を以下のようにして調べた。
ＥＧＦ−Ｒ媒介シグナル伝達の抑制は、例えば、ヒトＥＧＦ−Ｒを発現し、その生存及び増殖がＥＧＦ又はＴＧＦ−αによる刺激に依存する細胞で実証し得る。機能性ヒトＥＧＦ−Ｒを発現するように遺伝子修飾されたインターロイキン−３（ＩＬ−３）依存性のマウス起源の細胞系をここで使用した。それ故、Ｆ／Ｌ−ＨＥＲｃとして知られているこれらの細胞の増殖はマウスＩＬ−３又はＥＧＦにより刺激し得る（ｖｏｎ Ｒｕｄｅｎ， Ｔ．ら， ＥＭＢＯ Ｊ． ７， ２７４９−２７５６ （１９８８）及びＰｉｅｒｃｅ， Ｊ． Ｈ．ら， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９， ６２８−６３１ （１９８８）を参照のこと）。
Ｆ／Ｌ−ＨＥＲｃ細胞について使用された出発物質は細胞系ＦＤＣ−Ｐ１であり、その生成がＤｅｘｔｅｒ， Ｔ． Ｍ．ら， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １５２， １０３６−１０４７ （１９８０）により記載されていた。しかしながら、またその他の成長因子依存性細胞が使用されてもよい（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ， Ｊ． Ｈ．ら， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９， ６２８−６３１ （１９８８）、Ｓｈｉｂｕｙａ， Ｈ．ら， Ｃｅｌｌ ７０， ５７−６７ （１９９２）及びＡｌｅｘａｎｄｅｒ， Ｗ． Ｓ．ら， ＥＭＢＯ Ｊ． １０， ３６８３−３６９１ （１９９１）を参照のこと）。ヒトＥＧＦ−Ｒ ｃＤＮＡ（Ｕｌｌｒｉｃｈ， Ａ．ら， Ｎａｔｕｒｅ ３０９， ４１８−４２５ （１９８４）を参照のこと）を発現するために、組換えレトロウイルスをｖｏｎ Ｒｕｄｅｎ， Ｔ．ら， ＥＭＢＯ Ｊ． ７， ２７４９−２７５６ （１９８８）により記載されたように使用したが、但し、レトロウイルスベクターＬＸＳＮ（Ｍｉｌｌｅｒ， Ａ． Ｄ．ら， ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ７， ９８０−９９０， （１９８９）を参照のこと）をＥＧＦ−Ｒ ｃＤＮＡの発現に使用し、系ＧＰ＋Ｅ８６（Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ， Ｄ．ら， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ６２， １１２０−１１２４ （１９８８）を参照のこと）をパッケージング細胞として使用した。
【００３５】
試験を以下のように行なった。
Ｆ／Ｌ−ＨＥＲｃ細胞を１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ、ベーリンガー・マンハイム）、２ｍＭのグルタミン（バイオウィッテーカー）、通常の抗生物質及び２０ｎｇ／ｍｌのヒトＥＧＦ（プロメガ）を補給したＲＰＭＩ／１６４０培地（バイオウィッテーカー）中で３７℃で５％のＣＯ２で培養した。本発明の化合物の抑制活性を調べるために、ウェル当り１．５ｘ１０４の細胞を９６ウェル皿中で上記培地（２００μｌ）中で３回の反復実験で培養し、細胞増殖をＥＧＦ（２０ｎｇ／ｍｌ）又はマウスＩＬ−３で刺激した。使用したＩＬ−３を細胞系Ｘ６３／０ ｍＩＬ−３（Ｋａｒａｓｕｙａｍａ， Ｈ．ら， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １８， ９７−１０４ （１９８８）を参照のこと）の培養上澄みから得た。本発明の化合物を１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、種々の希釈液中で培養物に添加し、最高ＤＭＳＯ濃度は１％であった。培養物を４８時間にわたって３７℃でインキュベートした。
本発明の化合物の抑制活性を測定するために、細胞タイタ９６ＴＭ水性非放射性細胞増殖アッセイ（プロメガ）を使用して、相対細胞数をＯ．Ｄ．単位で測定した。相対細胞数を対照（インヒビターを使用しないＦ／ＬＨＥＲｃ細胞）の％として計算し、細胞の増殖を５０％抑制する活性物質の濃度（ＩＣ５０）をそれから誘導した。下記の結果を得た。
【００３６】
【表１】
2004517048.tif 000006
【００３７】
こうして、本発明の一般式Ｉの化合物はヒトＥＧＦ受容体の例により実証されたようにチロシンキナーゼによるシグナル伝達を抑制し、それ故、チロシンキナーゼの機能亢進により生じる病態生理学的プロセスを治療するのに有益である。これらは、例えば、良性又は悪性の腫瘍、特に上皮源及び神経上皮源の腫瘍、転移及び血管内皮細胞の異常増殖（新生血管形成）である。
また、本発明の化合物は、例えば、気道の炎症性疾患、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、膵のう胞性繊維炎、α１−アンチトリプシン欠乏症、又は咳、肺気腫、肺繊維症及び異常反応性気道において、チロシンキナーゼの刺激により生じた粘膜の増大又は変化された生成により伴われる気道及び肺の疾患を予防し、治療するのに有益である。
【００３８】
また、これらの化合物は、例えば、慢性炎症変化、例えば、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び胃腸管中の潰瘍に見られるような、又は増大された分泌と関連する胃腸管の疾患、例えば、メネトリエ病、分泌性アデノーマ及びタンパク質損失症候群で生じるような、チロシンキナーゼの乱された活性と関連する胃腸管及び胆管並びに胆嚢の疾患を治療するのに適しており、また鼻ポリープ及び種々の起源の胃腸管のポリープ、例えば、大腸の絨毛性ポリープ又は腺腫様ポリープだけでなく、家族性ポリープ症大腸中のポリープ、ガードナー症候群の腸ポリープ、ポイツ−ジェガーズ症候群、炎症性シュードポリープ、若年性ポリープ、深在性のう胞性大腸炎及び腸壁のう胞状気腫における全胃腸管中のポリープを治療するのに適している。
更に、一般式Ｉの化合物及びこれらの生理学上許される塩は腎臓疾患、特にのう胞の変化、例えば、のう胞性腎臓を治療し、突発性起源であってもよく、又は結節硬化症の如き症候群、フォンヒッペル−リンダウ症候群、ネフロノフチシス（ｎｅｐｈｒｏｎｏｐｈｔｈｉｓｉｓ）及びスポンジ状腎臓で生じる腎のう胞並びにチロシンキナーゼの異常機能により生じたその他の疾患、例えば、表皮増殖過剰（乾癬）、炎症性プロセス、免疫系の疾患、造血細胞の増殖過剰等を治療するのに使用し得る。
【００３９】
本発明の化合物は、それらの生物学的性質の理由により、それら自体で使用されてもよく、又は、例えば、腫瘍治療、単一療法又はその他の抗腫瘍治療薬との連係においてその他の薬理学的活性化合物と一緒に、例えば、トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エトポシド）、有糸分裂インヒビター（例えば、ビンブラスチン）、核酸と相互作用する化合物（例えば、シス−プラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン）、ホルモンアンタゴニスト（例えば、タモキシフェン）、代謝プロセスのインヒビター（例えば、５−ＦＵ等）、サイトカイン（例えば、インターフェロン）、抗体等と組み合わせて使用されてもよい。気道疾患を治療するために、これらの化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は気道に関するその他の治療薬、例えば、分泌抑制活性、気管支抑制活性及び／又は抗炎症活性を有する物質と一緒に使用されてもよい。胃腸管の領域における疾患を治療するために、これらの化合物はまたそれら自体で投与されてもよく、又は運動性もしくは分泌に関する効果を有する物質、又は抗炎症性物質と一緒に投与されてもよい。これらの組み合わせは同時又は逐次投与されてもよい。
これらの化合物は静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路、腹腔内経路もしくは鼻内経路、吸入又は経皮もしくは経口でそれら自体で、又はその他の活性物質と一緒に投与されてもよく、エアゾール製剤が吸入に特に適している。
【００４０】
医薬上の使用について、本発明の化合物は一般に体重１ｋｇ当り０．０１−１００ｍｇ、特に０．１−１５ｍｇの投薬量で温血脊椎動物、特にヒトに使用される。投与のために、それらは通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、スプレー又は座薬中で一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物で製剤化される。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とし、それを限定するものではない。
【００４１】
（実施例）
出発化合物の調製：
例Ｉ
６−アミノ−４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−７−シクロプロピル−メトキシ−キナゾリン
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−７−シクロプロピル−メトキシ−６−ニトロ−キナゾリン３６．０２ｇをエタノール１０８０ｍｌ、氷酢酸１４４ｍｌ及び水３６０ｍｌの混合物中で懸濁させ、還流し、その時間中に物質が溶液に溶解する。次いで鉄粉末２０．７０ｇを数回に分けて慎重に添加する。３０分後に、反応が完結し、反応混合物を蒸発、乾燥させる。残渣を１２００ｍｌの塩化メチレン／メタノール（９：１）に吸収させ、３３％のアンモニア溶液でアルカリ性にする。鉄スラリーを吸引濾過し、５００ｍｌの塩化メチレン／メタノール（９：１）で洗浄する。褐色の濾液を充填シリカゲルにより濾過し、合計２０００ｍｌの塩化メチレン／メタノール（９：１）で洗浄し、蒸発により濃縮する。フラスコ残渣をジエチルエーテル１４０ｍｌで懸濁させ、吸引濾過し、空気乾燥させる。
収量： ２９．７０ ｇ （理論値の８９ ％ ），
融点： ２０８℃
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３５９， ３６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４２】
例Ｉと同様にして下記の化合物を得る。
（１） ６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．４８ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３６３， ３６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロブチルオキシ−キナゾリン
融点： ２３８℃
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３５９， ３６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） ６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
融点： ２０４℃
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３７３， ３７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） ６−アミノ−４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．１２ （シリカゲル， 酢酸エチル）
質量スペクトル  （ＥＩ）： ｍ／ｚ ＝ ２６４ ［Ｍ］＋
【００４３】
（５） ６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．２７ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３７５， ３７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（６） ６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．２７ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ３７３， ３７５ ［Ｍ−Ｈ］−
（７） ６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．４１ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ３８７， ３８９ ［Ｍ−Ｈ］−
（８） ６−アミノ−４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．５４ （シリカゲル， 酢酸エチル）
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４４】
（９） ６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
融点値： １６２−１６４℃
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ３８７， ３８９ ［Ｍ−Ｈ］−
（１０） ６−アミノ−４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−７−メトキシ−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．４２ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ＝ ９０：１０：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝  ２９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（１１） ６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．４０ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ３８７， ３８９ ［Ｍ−Ｈ］−
（１２） ６−アミノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メトキシ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．４１ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４０３， ４０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４５】
例ＩＩ
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシ−６−ニトロ−キナゾリン
シクロプロピルメタノール２９．３６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３１０ｍｌに溶解し、氷浴中で約１０℃に冷却する。次いでカリウムｔｅｒｔ．ブトキシド４１．５８ｇを数回に分けて添加し、その間その温度は１５℃以下に留まるべきである。次いで反応混合物を１０℃で更に３０分間撹拌し、次いで４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン３１．１９ｇを数回に分けて添加し、その間その温度は再度１５℃を越えるべきではない。暗赤色の反応混合物を１５℃で更に１時間撹拌する。処理のために、混合物を水２．５リットルに注ぎ、２Ｎ塩酸で中和する。生成した黄色の沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥カップボード中で５０℃で乾燥させる。
収量： ３６．０２ ｇ （理論値の１００ ％ ），
融点： ２０４℃
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３８９， ３９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４６】
例ＩＩと同様にして下記の化合物を得る。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−６−ニトロ−キナゾリン
融点： ２０８℃
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３９３， ３９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロブチルオキシ−６−ニトロ−キナゾリン
融点： ２３５℃
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ３８９， ３９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロペンチルオキシ−６−ニトロ−キナゾリン
融点： ２３０℃
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４０３， ４０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ニトロ−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン
融点： ２４４℃
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４０５， ４０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ニトロ−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．４５ （シリカゲル， 酢酸エチル）
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４０５， ４０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４７】
（６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ニトロ−７−［（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．４１ （シリカゲル， 酢酸エチル）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４１７， ４１９ ［Ｍ−Ｈ］−
（７） ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．２４ （シリカゲル， シクロヘキサン／酢酸エチル ＝ １：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ３６３ ［Ｍ−Ｈ］−
（８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−ニトロ−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．４７ （シリカゲル， 酢酸エチル）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４１７， ４１９ ［Ｍ−Ｈ］−
（９） ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−７−メトキシ−６−ニトロ−キナゾリン
（その反応をテトラヒドロフラン中でナトリウムメトキシドを用いて行なう）
Ｒｆ 値： ０．１７ （シリカゲル， シクロヘキサン／酢酸エチル ＝ １：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ３２３ ［Ｍ−Ｈ］−
（１０） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−ニトロ−７−［（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．４１ （シリカゲル， 酢酸エチル）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４１７， ４１９ ［Ｍ−Ｈ］−
（１１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−ニトロ−７−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メトキシ］−キナゾリン
（その反応をテトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムを用いて行なう）
Ｒｆ 値： ０．７８ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４３１， ４３３ ［Ｍ−Ｈ］−
【００４８】
例ＩＩＩ
ｔｅｒｔ．ブチル（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−アセテート
ｔｅｒｔ．ブチルブロモアセテート５．９１ｍｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中の（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール１５．００ｇ及びジイソプロピルエチルアミン６．９７ｍｌの混合物に３０分間以内に滴下して添加し、その間氷浴で冷却する。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で一夜撹拌する。処理のために、溶媒を真空で蒸留して除き、フラスコ残渣を水５０ｍｌに溶解し、塩化ナトリウム１５ｇで飽和する。水相を酢酸エチルで数回抽出する。抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。油状の黄色の粗生成物を更に精製しないで更に反応させる。
収量： ７．８０ ｇ （理論値の１０３ ％ ），
Ｒｆ 値： ０．４２ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ １９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
例ＩＩＩと同様にして下記の化合物を得る。
（１） ｔｅｒｔ． ブチル （Ｒ）−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−アセテート
Ｒｆ 値： ０．４２ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ １９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ｔｅｒｔ． ブチル （２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−アセテート
Ｒｆ 値： ０．６７ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ２０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４９】
例ＩＶ
４−〔（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ〕−６−ニトロ−キナゾリン
塩化メチレン３０ｍｌ中の（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミン６．４０ｍｌ及びジイソプロピルアミン８．７０ｍｌの混合物を塩化メチレン７０ｍｌ中の４−クロロ−６−ニトロ−キナゾリン９．００ｇに滴下して添加し、その間氷浴で冷却する。混合物を周囲温度に上昇させ、次いでそれを更に約４８時間撹拌する。処理のために、反応混合物を水洗し、１０％のクエン酸で洗浄し、再度水洗する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。固体蒸発残渣をメタノール約１００ｍｌとともに撹拌し、吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄する。
収量： ８．４４ ｇ （理論値の６７ ％ ），
Ｒｆ 値： ０．３３ （シリカゲル， シクロヘキサン／酢酸エチル ＝ １：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ２９３ ［Ｍ−Ｈ］−
例ＩＶと同様にして下記の化合物を得る。
（１） ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．５２ （シリカゲル， シクロヘキサン／酢酸エチル ＝ １：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ３１１ ［Ｍ−Ｈ］−
【００５０】
例Ｖ
エチル（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−アセテート
炭酸ナトリウム１００．００ｇを冷却しながら飽和炭酸カリウム溶液１００ｍｌ中のグリシンエチルエステル塩酸塩５０．００ｇに添加する。得られる塊を合計約６００ｍｌのジエチルエーテルで数回抽出する。合わせたエーテル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。グリシンエチルエステル２８．６０ｇを残す。これをイソブチレンオキサイド２６．００ｍｌ及び無水エタノール４０ｍｌと混合し、ロスボンベ中で６時間にわたって９０℃に加熱する。周囲温度に冷却した後、反応混合物を蒸発、乾燥させ、流れ易い油を残す。
収量： ４５．８０ ｇ （理論値の７３ ％ ），
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ １７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
例Ｖと同様にして下記の化合物を得る。
（１） ［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−ブチル）−アミノ］−酢酸 （１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中でベンジルグリシンを１，２−エポキシブタンと反応させることによる）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ２３６ ［Ｍ−Ｈ］−
【００５１】
例ＶＩ
メチル（２−ヒドロキシ−ブチル−アミノ）−アセテート塩酸塩
メタノール１００ｍｌ中の（２−ヒドロキシ−ブチル−アミノ）−酢酸２．８５ｇを氷−アセトン冷却浴中で冷却し、次いで塩化チオニル７．２７ｍｌを２０分以内に滴下して添加する。反応混合物を一夜にわたって周囲温度に戻し、次いで蒸発、乾燥させる。メタノールを残渣に数回添加し、次いでこれを蒸発により濃縮する。粗生成物を更に精製しないで更に反応させる。
収量： ３．８３ ｇ （理論値の１００ ％ ），
Ｒｆ 値： ０．８５ （逆相既製ＴＬＣ プレート （Ｅ． メルク）， メタノール／５％ 塩化ナトリウム溶液 ＝ ６：４）
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ １６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５２】
例ＶＩＩ
（２−ヒドロキシ−ブチル−アミノ）−酢酸
〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−ブチル）−アミノ〕−酢酸４．６０ｇをメタノールと水の混合物（７：１）に溶解し、計算量の水素が吸収されるまで周囲温度で約２．５時間にわたって触媒としてのパラジウム（活性炭上１０％）の存在下で水素化する。処理のために、触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させ、白色の固体を残す。
収量： ２．７７ ｇ （理論値の９７ ％ ），
Ｒｆ 値： ０．８６ （逆相既製ＴＬＣ プレート （Ｅ． メルク）， アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 ＝ ５０：５０：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ １４６ ［Ｍ−Ｈ］−
例ＶＩＩＩ
エチル（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−アセテート塩酸塩
ｔｅｒｔ．ブチル（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−アセテート６３．００ｇをエタノール５００ｍｌ中に入れる。次いで氷浴で冷却しながら塩化水素約２００ｇを約４時間の期間にわたって導入する。反応混合物を周囲温度で一夜撹拌する。処理のために、それを蒸発により濃縮し、トルエンとともに撹拌する。次いでトルエンを蒸留して除く。粘稠な油が残り、これを更に精製しないで更に反応させる。
Ｒｆ 値： ０．１６ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝  １７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５３】
最終化合物の調製：
実施例１
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル）メチル〕−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
塩化オキサリル０．６７ｍｌを塩化メチレン１５ｍｌ中のブロモクロトン酸６４４ｍｇにピペットで入れ、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を添加する。ガスの発生が終了するまでその反応混合物を周囲温度で約１時間撹拌し、次いで蒸発、乾燥させる。粗ブロモクロトン酸塩化物を塩化メチレン１０ｍｌに吸収させ、氷浴で冷却しながらテトラヒドロフラン３０ｍｌ中の６−アミノ−４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン１．００ｇ及びジイソプロピルエチルアミン２．５ｍｌの溶液に５分以内に滴下して添加する。その反応混合物を氷浴で冷却しながら１時間撹拌し、次いで周囲温度で２時間撹拌する。次いで塩化メチレン５ｍｌに溶解したｔｅｒｔ．ブチル（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−アセテート２．６４ｇを添加する。その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌し、次いで６０℃で更に５時間撹拌する。処理のために、それを蒸発、乾燥させる。フラスコ残渣を酢酸エチルに吸収させ、５％のクエン酸で洗浄し、水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。溶離剤として酢酸エチルを用いて粗生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにより精製する。
収量： １．１０ ｇ （理論値の６４ ％ ），
Ｒｆ 値： ０．５４ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ６１２， ６１４ ［Ｍ−Ｈ］−
【００５４】
実施例１と同様にして下記の化合物を得る。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．５４ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ６１２， ６１４ ［Ｍ−Ｈ］−
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
融点： １２１℃
質量スペクトル  （ＥＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５４１， ５４３ ［Ｍ］＋
（３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−エチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
（出発物質エチル （Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロピオネートを、塩化メチレン中でエチル （Ｒ）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−プロピオネートを２−アミノ−エタノールと反応させることにより得る）
質量スペクトル  （ＥＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５８５， ５８７ ［Ｍ］＋
（４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
（エチル （２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−アセテート塩酸塩を出発物質として使用する。環化した生成物を得る。）
Ｒｆ 値： ０．４０ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５５８， ５６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５５】
（５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−シクロブチルオキシ−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．５２ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ６１２， ６１４ ［Ｍ−Ｈ］−
（６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−シクロブチルオキシ−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．５２ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ６１２， ６１４ ［Ｍ−Ｈ］−
（７） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロブチルオキシ−キナゾリン
（エチル （２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−アセテート塩酸塩を出発物質として使用する。環化した生成物を得る。）
Ｒｆ 値： ０．４２ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５５４， ５５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
（エチル （２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−アセテート塩酸塩を出発物質として使用する。環化した生成物を得る。）
Ｒｆ 値： ０．４２ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５６８， ５７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５６】
（９） ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
（エチル （２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−アセテート塩酸塩を出発物質として使用する。環化した生成物を得る。）
Ｒｆ 値： ０．４８ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４８５ ［Ｍ−Ｈ］−
（１０） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン（エチル （２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−アセテート塩酸塩を出発物質として使用する。環化した生成物を得る。）
Ｒｆ 値： ０．３６ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５６８， ５７０ ［Ｍ−Ｈ］−
（１１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．４４ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ６２８， ６３０ ［Ｍ−Ｈ］−
（１２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．４０ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ６２８， ６３０ ［Ｍ−Ｈ］−
【００５７】
（１３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．４０ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ６２８， ６３０ ［Ｍ−Ｈ］−
（１４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシ］−キナゾリン
（エチル （２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−アセテート塩酸塩を出発物質として使用する。環化した生成物を得る。）
Ｒｆ 値： ０．５４ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５８２， ５８４ ［Ｍ−Ｈ］−
（１５） ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
（エチル （２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−アセテート塩酸塩を出発物質として使用する。環化した生成物を得る。）
Ｒｆ 値： ０．３１ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５２８ ［Ｍ−Ｈ］−
（１６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−［（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．２８ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
【００５８】
（１７） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン
（エチル （２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−アセテート塩酸塩を出発物質として使用する。環化した生成物を得る。）
Ｒｆ 値： ０．３０ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ １５：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５１４， ５１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（１８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
（エチル （２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−アセテート塩酸塩を出発物質として使用する。環化した生成物を得る。）
Ｒｆ 値： ０．３２ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ １５：１）
質量スペクトル  （ＥＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５８３， ５８５ ［Ｍ］＋
【００５９】
（１９） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン（エチル （２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−アセテート塩酸塩を出発物質として使用する。環化した生成物を得る。）
Ｒｆ 値： ０．３２ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ １５：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５６８， ５７０ ［Ｍ−Ｈ］−
（２０） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（６−エチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
（環化生成物と開環生成物の混合物を得、これをその後のメタンスルホン酸による処理により環化生成物に変換する）
Ｒｆ 値： ０．６５ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ １５：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５５２， ５５４ ［Ｍ−Ｈ］−
【００６０】
（２１） ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−メトキシ−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．５４ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５４８ ［Ｍ−Ｈ］−
（２２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．４４ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ６２８， ６３０ ［Ｍ−Ｈ］−
（２３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
（エチル （２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−アセテート塩酸塩を出発物質として使用する。環化した生成物を得る。）
Ｒｆ 値： ０．２５ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ １５：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４８２， ４８４ ［Ｍ−Ｈ］−
（２４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．２９ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５４２， ５４４ ［Ｍ−Ｈ］−
【００６１】
（２５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−［（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．２９ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ６４２， ６４４ ［Ｍ−Ｈ］−
（２６） ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］ ６−［（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．６１ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５１８ ［Ｍ−Ｈ］−
（２７） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．５３ （シリカゲル， 酢酸エチル）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ６２６ ［Ｍ−Ｈ］−
（２８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−メトキシ−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．４２ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５７４， ５７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６２】
（２９） ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．６０ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３０） ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−メトキシ−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．５４ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５４８ ［Ｍ−Ｈ］−
（３１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−［（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．４１ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ６４４， ６４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ］−キナゾリン
（エチル （２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−アセテートを出発物質として使用する。反応は既に環化された生成物を生じる。）
Ｒｆ 値： ０．２８ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５８４， ５８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６３】
（３３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ］−キナゾリン
（エチル （２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−アセテートを出発物質として使用する。反応は既に環化された生成物を生じる。）
Ｒｆ 値： ０．２６ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル （ＥＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５８３， ５８５ ［Ｍ］＋
（３４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メトキシ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．５２ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ６５６， ６５８ ［Ｍ−Ｈ］−
（３５） ４−ベンジルアミノ−６−［（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
（出発物質の調製はＷＯ ００５１９９１ Ａ１のいずれかに既に記載されている）
Ｒｆ 値： ０．５０ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］− ６−［（４−｛Ｎ−［（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メトキシ］−キナゾリン
Ｒｆ値： ０．４９ （酸化アルミニウム， 酢酸エチル）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ６５８， ６６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６４】
実施例２
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
アセトニトリル２０ｍｌ中の４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔（ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル）メチル〕−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン７００ｍｇ及びｐ−トルエンスルホン酸水和物２２８ｍｇの混合物を５時間還流させる。次いでｐ−トルエンスルホン酸水和物更に２００ｍｇを添加し、その混合物を更に５時間還流させる。処理のために、反応混合物を蒸発、乾燥させる。フラスコ残渣を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム溶液の間に分ける。有機相を分離し、飽和炭酸ナトリウム溶液、水そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。油状残渣をジエチルエーテル１５ｍｌとともに撹拌することにより結晶化する。
融点： １７３−１７５℃
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５４０， ５４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６５】
実施例２と同様にして下記の化合物を得る。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．５４ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５４０， ５４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−３−メチル−２オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
（その反応をアセトニトリル中でメタンスルホン酸を用いて行なう）
融点： １８２℃
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５４０， ５４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−６−メチル−２オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロブチルオキシ−キナゾリン
（その反応をアセトニトリル中でメタンスルホン酸を用いて行なう）
Ｒｆ 値： ０．５４ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５４０， ５４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロブチルオキシ−キナゾリン
（その反応をアセトニトリル中でメタンスルホン酸を用いて行なう）
Ｒｆ 値： ０．５４ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５４０， ５４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６６】
（５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−６−メチル−２オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン
（その反応をアセトニトリル中でメタンスルホン酸を用いて行なう）
Ｒｆ 値： ０．４０ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５５５， ５５７ ［Ｍ］＋
（６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン
（その反応をアセトニトリル中でメタンスルホン酸を用いて行なう）
Ｒｆ 値： ０．３８ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５５６， ５５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（７） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン（その反応をアセトニトリル中でメタンスルホン酸を用いて行なう）
融点： ２３０℃
質量スペクトル  （ＥＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５５５， ５５７ ［Ｍ］＋
（８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシ］−キナゾリン
（その反応をアセトニトリル中でメタンスルホン酸を用いて行なう）
Ｒｆ 値： ０．３３ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９５：５）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５８２， ５８４ ［Ｍ−Ｈ］−
【００６７】
（９） ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン
（その反応をアセトニトリル中でメタンスルホン酸を用いて行なう）
Ｒｆ 値： ０．５２ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４７４ ［Ｍ−Ｈ］−
（１０） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−６−メチル−２オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン（その反応をアセトニトリル中でメタンスルホン酸を用いて行なう）
Ｒｆ 値： ０．３８ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５５４， ５５６ ［Ｍ−Ｈ］−
（１１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
（その反応をアセトニトリル中でトリフルオロ酢酸を用いて行なう）
Ｒｆ 値： ０．３４ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４７０， ４７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（１２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシ］−キナゾリン
（その反応をアセトニトリル中でトリフルオロ酢酸を用いて行なう）
Ｒｆ 値： ０．３８ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５７０， ５７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６８】
（１３） ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
（その反応をアセトニトリル中でトリフルオロ酢酸を用いて行なう）
Ｒｆ 値： ０．５０ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ４４４ ［Ｍ−Ｈ］−
（１４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．３８ （シリカゲル， 酢酸エチル）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５５４， ５５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（１５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．１３ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５００， ５０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（１６） ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．３４ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６９】
（１７） ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．４８ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ４：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ４７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（１８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ］−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．４８ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ４：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５６８， ５７０ ［Ｍ−Ｈ］−
（１９） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メトキシ］−キナゾリン
融点： １９６℃
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５８４， ５８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２０） ４−ベンジルアミノ−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
Ｒｆ 値： ０．４１ （シリカゲル， 酢酸エチル／メタノール ＝ ９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メトキシ］−キナゾリン
融点： １９６−１９９℃
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝ ５８４， ５８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７０】
実施例３
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−（｛４−〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ〕−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン１００ｍｇを水１．６３ｍｌ及び１Ｎ塩酸０．３７ｍｌと混合する。その反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで周囲温度で一夜放置する。処理のために、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．３７ｍｌを添加し、その混合物を氷浴中で冷却し、その後に明色の沈殿が析出される。これを吸引濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させる。
収量： ６０ ｍｇ （理論値の５８ ％ ），
質量スペクトル  （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５５６， ５５８ ［Ｍ−Ｈ］−
【００７１】
実施例３と同様にして下記の化合物を得る。
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロプ−１−イル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
（出発物質の調製はＷＯ  ００５１９９１  Ａ１のいずれかに既に記載されている）
Ｒｆ 値： ０．６２ （逆相既製ＴＬＣ プレート （Ｅ． メルク）， アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 ＝ ５０：５０：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５７０， ５７２ ［Ｍ−Ｈ］−
（２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
（出発物質の調製はＷＯ ００５１９９１ Ａ１のいずれかに既に記載されている）
融点： １６３−１６６℃
質量スペクトル （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５７０， ５７２ ［Ｍ−Ｈ］−
【００７２】
実施例４
４−〔（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ〕−６−〔（４−｛Ｎ−〔（メトキシカルボニル）メチル〕−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロプ−１−イル）−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ〕−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
４−〔（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ〕−６−｛〔４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル〕アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリンのメタノール溶液を室温でエーテル性塩酸で処理することにより得た。
Ｒｆ 値： ０．３７ （シリカゲル， 塩化メチレン／メタノール ＝ ２０：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ＝ ５７０， ５７２ ［Ｍ−Ｈ］−
【００７３】
上記実施例及び文献により知られているその他の方法と同様にして下記の化合物をまた得てもよい。
（１） ４−［（３−ブロモ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
（２） ４−［（３−ブロモ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
（３） ４−［（３−ブロモ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
（４） ４−［（３−メチル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
（５） ４−［（３−メチル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
（６） ４−［（３−メチル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
（７） ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
（８） ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
（９） ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
（１０） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−３−メチル−２オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
【００７４】
（１１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−３−メチル−２オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン
（１２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−３−メチル−２オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
（１３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−３−メチル−２オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン
（１４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン
（１５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−３−メチル−２オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
（１６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−３−メチル−２オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
（１７） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−３イル）メトキシ］−キナゾリン
（１８） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メトキシ］−キナゾリン
（１９） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロピラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
【００７５】
（２０） ４−［（３−トリフルオロメチル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン
（２１） ４−［（３−シアノ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン
（２２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
（２３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン
（２４） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
（２５） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロピラン−４−イル）オキシ］−キナゾリン
（２６） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
（２７） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
【００７６】
（２８） ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
（２９） ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
（３０） ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン
（３１） ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン
（３２） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キナゾリン
（３３） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キナゾリン
【００７７】
実施例５
活性物質７５ｍｇを含む被覆錠剤
１個の錠剤コアーは以下の成分を含む。
2004517048.tif 000007
調製：
活性物質をリン酸カルシウム、トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び特定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径１３ｍｍのブランクを錠剤製造機中で製造し、次いで好適な機械を使用してこれらを１．５ｍｍのメッシュサイズを有する篩中でこすり、ステアリン酸マグネシウムの残部と混合する。このグラニュレートを錠剤製造機中で圧縮して所望の形状の錠剤を形成する。
コアーの重量：２３０ｍｇ
ダイ：９ｍｍ、凸形
こうして製造した錠剤コアーを実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムで被覆する。完成フィルム被覆錠剤を蜜蝋で研磨する。
被覆錠剤の重量：２４５ｍｇ
【００７８】
実施例６
活性物質１００ｍｇを含む錠剤
組成：
１個の錠剤は以下の成分を含む。
2004517048.tif 000008
調製の方法：
活性物質、ラクトース及び澱粉を一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。湿った組成物を篩にかけ（メッシュサイズ２．０ｍｍ）、ラック型乾燥機中で５０℃で乾燥した後、それを再度篩にかけ（メッシュサイズ１．５ｍｍ）、滑剤を添加する。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量：２２０ｍｇ
直径：１０ｍｍ、２層、両面で刻まれ、一面でノッチを付けられた。
【００７９】
実施例７
活性物質１５０ｍｇを含む錠剤
組成：
１個の錠剤は以下の成分を含む。
2004517048.tif 000009
調製：
ラクトース、トウモロコシ澱粉及びシリカと混合した活性物質を２０％のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、１．５ｍｍのメッシュサイズを有する篩に通す。４５℃で乾燥したグラニュールを再度同篩に通し、特定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を混合物から圧縮する。
錠剤の重量：３００ｍｇ
ダイ：１０ｍｍ、平ら。
【００８０】
実施例８
活性物質１５０ｍｇを含む硬質ゼラチンカプセル
１個のカプセルは以下の成分を含む。
2004517048.tif 000010
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、０．７５ｍｍのメッシュサイズを有する篩に通し、好適な装置を使用して均一に混合する。完成混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填：約３２０ｍｇ
カプセルシェル：サイズ１硬質ゼラチンカプセル
【００８１】
実施例９
活性物質１５０ｍｇを含む座薬
１個の座薬は以下の成分を含む。
2004517048.tif 000011
調製：
座薬物質が融解した後、活性物質をその中に均一に分布させ、融解物を冷却金型に注入する。
【００８２】
実施例１０
活性物質５０ｍｇを含む懸濁液
懸濁液１００ｍｌは以下の成分を含む。
活性物質                              １．００ｇ
カルボキシメチルセルロースＮａ塩        ０．１０ｇ
メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート        ０．０５ｇ
プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート      ０．０１ｇ
グルコース                           １０．００ｇ
グリセロール                          ５．００ｇ
７０％ソルビトール溶液                 ２０．００ｇ
矯味矯臭薬                            ０．３０ｇ
蒸留水                              １００ｍｌまで添加
調製：
蒸留水を７０℃に加熱する。メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート及びプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートをグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒に撹拌しながらその中に溶解する。溶液を周囲温度に冷却し、活性物質を撹拌しながら添加し、その中で均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び矯味矯臭薬を添加し、溶解した後、懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除く。
懸濁液５ｍｌは活性物質５０ｍｇを含む。
【００８３】
実施例１１
活性物質１０ｍｇを含むアンプル
組成：
活性物質                         １０．０ｍｇ
０．０１Ｎの塩酸                      充分な量
２回蒸留水                       ２．０ｍｌまで添加
調製：
活性物質を必要な量の０．０１ＮのＨＣｌに溶解し、食塩で等張にし、無菌濾過し、２ｍｌのアンプルに移す。
実施例１２
活性物質５０ｍｇを含むアンプル
組成：
活性物質                         ５０．０ｍｇ
０．０１Ｎの塩酸                      充分な量
２回蒸留水                       １０．０ｍｌまで添加
調製：
活性物質を必要な量の０．０１ＮのＨＣｌに溶解し、食塩で等張にし、無菌濾過し、１０ｍｌのアンプルに移す。
【００８４】
実施例１３
活性物質５ｍｇを含む粉末吸入用のカプセル
１個のカプセルは以下の成分を含む。
2004517048.tif 000012
調製：
活性物質を吸入用のラクトースと混合する。その混合物をカプセル製造機中でカプセルに詰める（空のカプセルの重量：約５０ｍｇ）。
カプセルの重量：７０．０ｍｇ
カプセルのサイズ＝３
【００８５】
実施例１４
活性物質２．５ｍｇを含む手動ネブライザー用の吸入のための溶液
１回のスプレーは以下の成分を含む。
活性物質                          ２．５００ｍｇ
ベンザルコニウムクロリド          ０．００１ｍｇ
１Ｎの塩酸                          充分な量
エタノール／水（５０／５０）              １５．０００ｍｇまで添加
調製：
活性物質及びベンザルコニウムクロリドをエタノール／水（５０／５０）に溶解する。その溶液のｐＨを１Ｎの塩酸で調節する。得られる溶液を濾過し、手動ネブライザー用の好適な容器（カートリッジ）に移す。
容器の内容物：４．５ｇ
【国際公開パンフレット】
2004517048.tif 000017
2004517048.tif 000018
2004517048.tif 000019
2004517048.tif 000020
2004517048.tif 000021
2004517048.tif 000022
2004517048.tif 000023
2004517048.tif 000024
2004517048.tif 000025
2004517048.tif 000026
2004517048.tif 000027
2004517048.tif 000028
2004517048.tif 000029
2004517048.tif 000030
2004517048.tif 000031
2004517048.tif 000032
2004517048.tif 000033
2004517048.tif 000034
2004517048.tif 000035
2004517048.tif 000036
2004517048.tif 000037
2004517048.tif 000038
2004517048.tif 000039
2004517048.tif 000040
2004517048.tif 000041
2004517048.tif 000042
2004517048.tif 000043
2004517048.tif 000044
2004517048.tif 000045
2004517048.tif 000046
2004517048.tif 000047
2004517048.tif 000048
2004517048.tif 000049
2004517048.tif 000050
2004517048.tif 000051
2004517048.tif 000052
2004517048.tif 000053
2004517048.tif 000054
2004517048.tif 000055
2004517048.tif 000056
2004517048.tif 000057
2004517048.tif 000058
2004517048.tif 000059
2004517048.tif 000060
2004517048.tif 000061
2004517048.tif 000062
2004517048.tif 000063
2004517048.tif 000064
2004517048.tif 000065
2004517048.tif 000066
2004517048.tif 000067
2004517048.tif 000068
2004517048.tif 000069
2004517048.tif 000070
2004517048.tif 000071
2004517048.tif 000072
2004517048.tif 000073
2004517048.tif 000074
2004517048.tif 000075
2004517048.tif 000076
2004517048.tif 000077
2004517048.tif 000078
2004517048.tif 000079
2004517048.tif 000080
2004517048.tif 000081
2004517048.tif 000082
2004517048.tif 000083
2004517048.tif 000084
2004517048.tif 000085
2004517048.tif 000086
2004517048.tif 000087
2004517048.tif 000088
【国際調査報告】
2004517048.tif 000089
2004517048.tif 000090
2004517048.tif 000091
2004517048.tif 000092
2004517048.tif 000093
2004517048.tif 000094