(57)【要約】下記式：【化１】2004506724.tif 000015で表され、上記式において、ＱがＣＨ又はＮであり；ＹがＮＯ２又はＣＮであり；ＺがＣＨＲ３、Ｏ、ＮＲ３又はＳであり；Ｒ１とＲ２が水素又はＲ４によって置換されないか又は置換されるＣ１−Ｃ８アルキルであるか、又は共に２個又は３個の炭素原子を有し、場合によってはＮＲ５、Ｏ及びＳから成るグループから選択されるヘテロ原子を含むアルキレン・ブリッジであり、Ｒ３がＨ又はＲ４によって置換されないか、又は置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルである各場合において遊離又は塩の形態にある、化合物の製法であって、ａ）Ｘが離脱基を表す、下記式：【化２】2004506724.tif 000016で表される化合物を、塩素化剤と反応させることによって、各場合によって遊離又は塩の形態にある下記式：【化３】2004506724.tif 000017で表される化合物を、形成する工程と；ｂ）このようにして得られた式（ＩＩＩ）の化合物を、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｚ及びＱが式（Ｉ）の化合物に関して定義したのと同じ内容を表す下記式：【化４】2004506724.tif 000018の化合物を反応させる工程と；を含み、製造工程ａ）における塩素化を、連続方法において行うことを特徴とする上記製法；製造工程ａ）による式（ＩＩＩ）で表される化合物の製法；及び上記製法における式（ＩＩ）（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表される化合物の使用を開示する。
2004506724.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
各場合において遊離形態又は塩形態にある、下記式：
【化１】
2004506724.tif 000009
で表され、場合によっては、Ｅ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体混合物及び／又はその互変異性体の形態を有し、上記式中、
ＱがＣＨ又はＮであり；
ＹがＮＯ２又はＣＮであり；
ＺがＣＨＲ３、Ｏ、ＮＲ３又はＳであり；
Ｒ１及びＲ２がいずれも互いに独立に、水素又はＲ４によって置換されないか又は置換されるＣ１−Ｃ８アルキルであるか、又は一緒になって２個又は３個の炭素原子を有し、場合によってはＮＲ５、Ｏ及びＳから成る群から選択されるヘテロ原子を含むアルキレン・ブリッジであり；
Ｒ３がＨ又はＲ４によって置換されないか若しくは置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ４が非置換又は置換アリール又はヘテロアリールであり；そして
Ｒ５がＨ又はＣ１−Ｃ１２アルキルである化合物の製法であって：
ａ）Ｘが離脱基を表し、知られた又は知られた方法により製造されうる下記式：
【化２】
2004506724.tif 000010
で表される化合物を、塩素化剤と反応させることによって、下記式：
【化３】
2004506724.tif 000011
で表される、各場合において遊離又は塩の形態にある、化合物、場合によってはその互変異性体を、形成する工程と；
ｂ）このようにして得られた式（ＩＩＩ）の化合物を、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｚ及びＱが上記式（Ｉ）の化合物に関して定義したのと同じ内容を表し、知られたそれ自体知られた方法により製造されうる下記式：
【化４】
2004506724.tif 000012
の化合物と反応させる工程と；
を含み、製造工程ａ）における塩素化を、連続方法において行うことを特徴とする上記製法。
【請求項２】
製造工程ａ）において、極性非プロトン溶媒を使用する、請求項１に記載の製法。
【請求項３】
無溶媒で行われる、請求項１に記載の製法。
【請求項４】
先に製造された２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾールの存在下で行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製法。
【請求項５】
下記式：
【化５】
2004506724.tif 000013
で表される化合物の製法であって、Ｘが離脱基を表す、下記式：
【化６】
2004506724.tif 000014
で表される、各場合において遊離又は塩の形態にある、化合物又は場合によってはその互変異性体を、塩素化剤と反応させ、ここでその反応を、連続方法において行うことを特徴とする上記製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は各場合において遊離形態又は塩形態にある、下記式：
【化７】
2004506724.tif 000003
で表され、場合によっては、Ｅ／Ｚ異性体、Ｅ／Ｚ異性体混合物及び／又はその互変異性体の形態を有し、上記式中、ＱがＣＨ又はＮであり；ＹがＮＯ２又はＣＮであり；ＺがＣＨＲ３、Ｏ、ＮＲ３　又はＳであり；Ｒ１及びＲ２が互いに独立に水素又はＲ４によって置換されないか又は置換されるＣ１−Ｃ８アルキルであるか、又は一緒になって２個又は３個の炭素原子を有し、場合によってはＮＲ５、Ｏ及びＳから成る群から選択されるヘテロ原子を含むアルキレン・ブリッジであり；Ｒ３がＨ又はＲ４によって置換されないか若しくは置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルである化合物の製法であって：
【０００２】
ａ）知られた又は知られた方法で製造でき、Ｘが離脱基を表す、下記式
【化８】
2004506724.tif 000004
で表される、化合物を、塩素化剤と反応させることによって、下記式
【化９】
2004506724.tif 000005
で表される、各場合において遊離又は塩の形態にある、化合物、場合によってはその互変異性体を、形成する工程と；
ｂ）このようにして得られた式（ＩＩＩ）の化合物を、知られた又はそれ自体知られた方法で製造でき、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｚ及びＱが式（Ｉ）の化合物に関して定義したのと同じ内容を表す下記式：
【化１０】
2004506724.tif 000006
の化合物を反応させる工程と；
を含み、製造工程ａ）における塩素化を、連続方法において行うことを特徴とする上記製法と；
上記製造工程ａ）による式（ＩＩＩ）の化合物の製法と；上記製法における式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物の利用と、に関する。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物は貴重な殺虫剤として知られ、この化合物の合成方法は文献に記載されている。しかし、文献から公知の製法は安全上重大な問題を伴うことが判明している。また、公知の製法で製造された式（ＩＩＩ）が純度の点で必要条件を満たさず、恐らくは不純物が原因で熱的に不安定であり、そのことが生産設備における深刻な問題につながる恐れがあること、さらに、これらの公知製法が、例えば、収量、合成周期の長さ、体積収量、生態学的及び毒物学的に問題となる廃棄物、例えば、溶剤、ＳＯ２などの処分等々、種々のパラメータに関しても重大な欠点を伴うことが判明している。
【０００４】
従って、公知の製法はすべての点で満足できないものであり、これらの問題に鑑み、式（Ｉ）、特に式（ＩＩＩ）の化合物の製法に改良を加える必要がある。
【０００５】
欧州特許公開第４４６９１３号の例１には、下記式：
【化１１】
2004506724.tif 000007
の化合物をクロロホルム中で塩素化すると、
【化１２】
2004506724.tif 000008
で表わされる構造を有すると想定される中間体の混合物が形成されることを記述している。
【０００６】
欧州特許公開第４４６９１３号に従えば、この中間体混合物を約＋４０℃に冷却すれば、完全に反応して式（ＩＩＩ）の化合物を形成することができる。ところが、この方法を採用した場合、とりわけ危険な発熱ポテンシャルが増大し、最悪の場合、大事故につながる。本発明の製法を使用すれば、反応を連続的に行い、単位時間に蓄積される前記中間体の量を極力少なくし、個々の反応装置における滞留時間を短くすることによって、この問題は回避される。必要なときには、上記連続方法の間に上記反応混合物に触媒を添加し、触媒の性質及び量、そして添加時間は、その反応手順の他の条件に依存する。
【０００７】
中間体、例えば、化合物（Ｖ）と（ＶＩ）の蓄積を、そして方法がバッチにより行われる場合に大きな容器内での反応手順の不適当な選択性を回避するために、とりわけ以下の可能性が存在する：
【０００８】
仮定中間体（Ｖ）から中間体（ＶＩ）を導く反応ステップは、仮定構造（Ｖ）をもつ化合物の蓄積をできるならば回避すべきように、特に大きな加熱効果をもつ。今般、好ましい態様においては、上記式（ＩＩ）の化合物から直接、すなわち、上記式（Ｖ）の化合物の有意な蓄積を伴わずに、上記式（ＶＩ）のにおそらく対応する中間体に、進行する触媒反応を行うことができることが発見された。この触媒反応は、特に−３０℃〜＋５０℃、より特に−２０℃〜＋３０℃、ひじょうに特に−１０℃〜＋２０℃で行われる。この反応は、例えば、ＳＯ２ 、ＳＯ２ Ｃｌ２ 、極性溶媒、例えば、アセトニトリル又はニトロメタン、及び式（ＩＩＩ） の化合物自体、金属、例えば、ハステロイ（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ ）、及び金属塩、例えば、ＦｅＣｌ３ 、並びに上記触媒の組合せ、例えば、ＳＯ２ ／アセトニトリルにより触媒される。
【０００９】
上記仮定化合物（ＶＩ）から化合物（ＩＩＩ） への変換は、今度は、極性溶媒、例えば、アセトニトリル又はニトロメタン、及び式（ＩＩＩ） の２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾール、ＨＣｌ、金属、例えば、ハステロイ、及び金属塩、例えば、ＦｅＣｌ３ 、及び上記触媒の組合せ、例えば、ＨＣｌの存在下での化合物（ＩＩＩ） により、触媒される。この反応は、＋３０℃〜＋８０℃、特に＋４０℃〜＋６０℃、より特に＋４５℃〜＋５５℃で行われる。
【００１０】
他の同様の好ましい態様は、−３０℃〜＋３０℃、好ましくは−２０℃〜＋２０℃、特に−１０℃〜１０℃における仮定高エネルギー中間体（Ｖ）の製造を介しての式（ＩＩＩ） の化合物の連続製造、その後の、それ自体触媒として作用する先に製造された化合物（ＩＩＩ） 上への連続通過である。それに関して構造（Ｖ）が仮定されるところの化合物の形態における高い熱蓄積を防止するために、化合物（ＩＩＩ） を形成するための化合物（Ｖ）の反応は、上記の場合、触媒されなければならない。上記反応は、ＳＯ２ 、ＳＯ２ Ｃｌ２ 、極性溶媒、例えば、アセトニトリル又はニトロメタン、及び化合物（ＩＩＩ） 、ＨＣｌ、金属、例えば、ハステロイ、及び金属塩、例えば、ＦｅＣｌ３ 、並びに上記触媒の組合せ、例えば、アセトニトリルの存在下でのＳＯ２ 又はＨＣｌの存在下での２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾールにより触媒される。この反応ステップは、＋３０℃〜＋８０℃、好ましくは＋４０℃〜＋６０℃、特に＋４５℃〜＋５５℃で行われる。
【００１１】
本発明に従う特に好ましい局面は、無溶媒手順である。この手順においては、第１方法ステップにおいては、−３０℃〜＋３０℃、特に−１０℃〜＋１０℃；そして第２方法ステップにおいては、＋３０℃〜＋８０℃、好ましくは＋４５℃〜＋６０℃の温度範囲が好ましい。好ましい態様は、２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾールの存在下、上述の式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物をおそらく経由して進行する１の又は両反応ステップを行うことから成る。
【００１２】
無溶媒で行われる、すなわち溶融状態で行われる連続製法においては、高い程度のプロセス安全性を伴って、特に高い製造能力が達成されうる。上記反応混合物は、その生成物が比較的高い融点をもつために、速く固体になるので、無溶媒製法の変法は、低温においてバッチ−ワイズに実施することはできない。
【００１３】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物のうちには、不斉炭素を含有し、その結果として、化合物が光学活性形態を呈することがある。式（Ｉ）〜（ＩＶ）このような異性体のすべて、及びその混合物、例えばラセミ体又はＥ／Ｚ異性体混合物を含むものとする。
【００１４】
本明細書中に使用する一般的な用語は、特に断らない限り、下記のような内容を意味する：
【００１５】
特に断らない限り、炭素を含む基及び化合物はそれぞれ１〜８個の、好ましくは１〜６個の、特には１〜４個の、より特には１又は２個の炭素原子を含む。
【００１６】
アルキルは、基自体である場合でも、例えば、ハロアルキル、アリールアルキル及びヒドロキシアルキルのように他の基及び化合物の構造要素である場合でも、問題の基又は化合物に含まれる炭素の特定個数に応じて直鎖アルキル、すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルであるか、又は側鎖アルキル、例えば、イソプロピル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチル、イソペンチル、ネオペンチル又はイソヘキシルである。
【００１７】
アルケニルは、基自体である場合でも、例えば、ハロアルケニルやアリールアルケニルのように他の基及び化合物の構造要素である場合でも、問題の基又は化合物に含まれる炭素の特定個数に応じて直鎖アルケニル、例えば、ビニル、１−メチルビニル、アリル、１−ブテニル又は２−ヘキセニルであるか、又は側鎖アルケニル、例えば、イソプロペニルである。
【００１８】
アルキニルは、基自体である場合でも、例えば、ハロアルキニルのように他の基及び化合物の構造要素である場合でも、問題の基又は化合物に含まれる炭素の特定個数に応じて、直鎖アルキニル、例えば、プロパルギル、２−ブチニル又は５−ヘキシニルであるか、又は側鎖アルキニル、例えば、２−エチニルプロピル又は２−プロパルギルイソプロピルである。
【００１９】
Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、特にシクロヘキシルである。
【００２０】
アリールはフェニル又はナフチル、特にフェニルである。
【００２１】
ヘテロアリールとは、Ｎ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式芳香環、又は一方の環、例えば、キノリニル、キノキサリニル、インドリニル、ベンゾチオフェニル又はベンゾフラニルのみに、又は双方の環、例えば、プテリジニル又はプリニルに、互に独立に、Ｎ、Ｏ及びＳのうちから選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を含むことがある双環式ヘテロアリールを意味する。主なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル及びベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００２２】
ハロゲンは、基自体である場合でも、例えば、ハロアルキル、ハロアルケニル及びハロアルキニルのように他の基及び化合物の構造要素である場合でも、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にはフッ素、塩素又は臭素であり、より特に塩素又は臭素であり、さらに特に塩素である。
【００２３】
例えばハロアルキルやハロアルケニルのような、ハロ置換された炭素含有基及び化合物は部分ハロゲン化又は過ハロゲン化が可能であり、多重ハロゲン化の場合のハロゲン置換基は同一か、又は異なる。ハロアルケニルの例としては、基自体である場合でも、例えば、ハロアルケニルのように他の基及び化合物の構造要素である場合でも、フッ素、塩素及び／又は臭素によって１〜３置換されたメチル、例えばＣＨＦ２又はＣＦ３；フッ素、塩素及び／又は臭素によって１〜５置換されたエチル、例えば、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＣｌ３、ＣＦ２ＣＨＣｌ２、ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦＣｌ２、ＣＦ２ＣＨＢｒ２、ＣＦ２ＣＨＣｌＦ、ＣＦ２ＣＨＢｒＦ又はＣＣｌＦＣＨＣｌＦ；それぞれがフッ素、塩素及び／又は臭素によって１〜７置換されたプロピル又はイソプロピル、例えば、ＣＨ２ＣＨＢｒＣＨ２Ｂｒ、ＣＦ２ＣＨＦＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３又はＣＨ（ＣＦ３）２；及びフッ素、塩素及び／又は臭素によって１〜９置換されたブチル、又はその異性体の１つ、例えば、ＣＦ（ＣＦ３）ＣＨＦＣＦ３又はＣＨ２（ＣＦ２）２ＣＦ３が挙げられる。ハロアルケニルは例えば、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＣｌ２、ＣＨ２ＣＦ＝ＣＦ２又はＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｂｒである。
【００２４】
離脱基Ｘとは、当業者には公知のように、化学反応のために考慮される除去可能な基、特にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ａ）２、−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ１―Ｃ８アルキル）３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ａ、−Ｓ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ａ）２、−Ｓ−Ｐ（＝Ｓ）（−Ａ）２、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−Ｓ−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ａ又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａであり、上記化学式において、Ａは非置換又は置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ベンジル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ又はジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミン（但し、アルキル基は互いに独立）；ＮＯ３、ＮＯ２、又は硫酸塩、亜硫酸塩、燐酸塩、カルボン酸塩、イミノ・エステル、Ｎ２又はカルバミン酸塩である。
【００２５】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物のうちには、互変体の形態を呈するものがある。従って、これらの化合物は、特に断らない場合でも、対応の互変体をも含むものとする。
【００２６】
少なくとも１個の塩基中心（ｂａｓｉｃ ｃｅｎｔｒｅ）を有する式（Ｉ）〜（ＩＶ）化合物は、例えば、酸付加塩を形成することができる。これらの酸付加塩は、鉱酸のような無機強酸（例えば、過塩素酸、硫酸、硝酸、亜硝酸、燐酸又はハロゲン化水素酸）、非置換又は置換、例えば、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルカンカルボン酸（例えば、酢酸）、飽和又は不飽和ジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸及びフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、又は安息香酸）、又は非置換又は置換、例えば、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルカン−又はアリール−スルホン酸（例えば、メタン−又はｐ−トルエン−スルホン酸）とで形成することができる。また、少なくとも１個の酸基を有する式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は塩基と塩を形成することができる。好適な塩基との塩としては、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム及びマグネシウム塩）のような金属塩のほか、モルフォリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−又はトリ−低級アルキルアミン（例えば、エチル−、ジエチル−又はジメチル−プロピル−アミン）、又はモノ−、ジ−又はトリ−ヒドロキシ−低級アルキルアミン（例えば、モノ−、ジ−又はトリ−エタノールアミン）のようなアンモニア又は有機アミンを有する塩が挙げられる。さらにまた、対応の分子内塩を形成することもできる。式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物とは、遊離形態の式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物のほか、対応の塩も含まれるものとする。式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の互変体及びその塩についても同様である。式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）の化合物の場合、遊離形態での製法に重きが置かれる。
【００２７】
本発明は特に式（Ｉ）で表される化合物の製法に係わり、
（１）式（Ｉ）及び（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ他と独立に水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであるか、又は共に、ＮＲ５、Ｏ及びＳから成る群から選択されるヘテロ原子を含むこともある２−又は３−員アルキレン・ブリッジを形成し、Ｒ５はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
【００２８】
特には、水素であるか、又は共にＮＲ５及びＯから成る群から選択されるヘテロ原子を含むこともある２−又は３−員アルキレン・ブリッジを形成し；
【００２９】
そしてＲ５はＣ１−Ｃ４アルキル；
より特には、Ｒ１及びＲ２が共に−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
【００３０】
（２）ＱがＮであり；
（３）ＹがＮＯ２であり；
（４）ＺがＮＲ３であり、Ｒ３がＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
【００３１】
（５）式（ＩＩ）の化合物におけるＸは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ａ）２、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ａ、−Ｓ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ａ）２、−Ｓ−Ｐ（＝Ｓ）（−Ａ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ａ又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ａであり、上記化学式におけるＡは、非置換又は置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルキニル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ベンジル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ又はジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミンであり、ここでアルキル基が互いに独立であり；特に、Ｘが塩素、臭素又はヨウ素、より特に塩素又は臭素であり；さらに特にはＸが塩素であり；
【００３２】
（６）製造工程ａ）において、塩素化の目的のためには、式（ＩＩ）で表される出発物質に対して、１モル％〜５０モル％、好ましくは１０モル％〜４０モル％、特に１５モル％〜３０モル％の量のＳＯ２を使用し；
（７）製造工程ａ）において、ＳＯ２をＳＯ２ガスの形態で、又はＳＯ２−放出剤、好ましくはＳＯ２Ｃｌ２の形態で使用し；
（８）上記連続製法を溶媒の不存在下で行い；
（９）上記連続製法を２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾールの存在下で行い；
【００３３】
（１０）上記連続製法を、減圧下、好ましくは５０〜５００ｍｂａｒ、より特に５０〜２００ｍｂａｒ：ひじょうに特に８０〜１２０ｍｂａｒで行う。
【００３４】
特に好適な製造条件は、実施例において詳細に説明する。
本発明の製法は国際公開第９８／３２７４７号パンフレットから公知のチアメトキサム；及び欧州特許公開第４４６９１３号から公知のＴｉ−４３５（クロチアニジン）の製造に特に好適である。
【００３５】
製造工程ａ）：
ここに述べる製造工程ａ）の反応は、もし必要なら、不活性ガス雰囲気中で及び／又は無水条件下で、加圧下の密閉容器内で行われる。特に有益な反応条件は実施例において詳細に説明する。
【００３６】
反応体はそのまま、即ち、溶剤も希釈剤も必要とせずに、例えば、溶融した形態で互に反応させることができる。但し、多くの場合、溶剤又は希釈剤を添加することが好ましい。好適な溶剤としては、非プロトン性溶剤、特に例えば下記のものが挙げられる：ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン及びテトラクロロエチレンのような脂肪族、芳香族及び脂環式炭化水素；エチルアセテート、メチルアセテート、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、蟻酸メチル、蟻酸エチル、エトキシエチルアセテート及びメトキシエチルアセテートのようなエステル；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメトキシジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン及びメチルイソブチルケトンのようなケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン及びヘキサメチル燐酸トリアミドのようなアミド；アセトニトリル及びプロピオニトリルのようなニトリル；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド；ニトロメタン、ニトロエタン及びニトロベンゼンのような芳香族ニトロ化合物；又はこれらの溶剤の混合物。好ましいのは極性非プロトン性溶媒、特にアミドやニトリルのようなカルボン酸誘導体であり；特に好ましい溶剤は実施例において詳細に説明する。
【００３７】
好適な塩素化剤としては、特にＣｌ２、ＳＯ２Ｃｌ２、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３及びＰＣｌ５；又はその混合物；特にＣｌ２が挙げられる。
【００３８】
触媒作用量とは、式（ＩＩ）の出発物質に基づく化学量論量未満の量である。ＳＯ２はそのままガス状で添加するか、ＳＯ２を放出できる化合物を添加すればよい。この目的にはＳＯ２Ｃｌ２が特に好適である。
【００３９】
製造工程ｂ）：
反応体はそのままで、即ち、溶剤や希釈剤を添加することなく、例えば、溶融形態において互に反応させることができる。但し、多くの場合、不活性の溶剤又は希釈剤、又はその混合物を添加することが有益である。ここに述べる溶剤又は希釈剤の例は製造工程ａ）に関して述べたのと多少とも同じであるが、アルコールやプロトン性アミドのようなプロトン性溶剤も好適である。問題の反応を塩基の存在下で行う場合、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルフォリン又はＮ，Ｎ−ジエチルアニリンのような余剰に使用される塩基は溶剤又は希釈剤としても作用する。
【００４０】
反応は好ましくは約０℃〜約＋１８０℃、特に約＋１０℃〜約＋８０℃の温度、多くの場合、室温と上記溶媒の還流温度の間で行われる。製造工程ｂ）の特に好ましい実施例では、式（ＩＶ）の化合物を、０℃〜１２０℃、特には２０℃〜８０℃、好ましくは３０℃〜６０℃において、エステル、特にジメチルカルボネート中で、好ましくは塩基、特にＫ２ＣＯ３の存在下で反応させる。
【００４１】
反応は好ましくは常圧下で行う。
反応時間は特に重要ではないが、０．１〜４８時間、特に０．５〜１２時間が好ましい。
【００４２】
生成物を、通常の方法、例えば、濾過、晶析、蒸留又はクロマトグラフィー又はこれらの方法の適当な組合せによって分離する。
達成される収率はまずまず良好である。理論値の８０％に相当する収率が得られることが多い。
【００４３】
好ましい反応条件は実施例に関連して説明する。
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の塩は、それ自体が公知の方法で製造することができる。例えば、適当な酸又は適当なイオン交換試薬で処理することによって酸付加塩が得られ、適当な塩基又は適当なイオン交換試薬で処理することによって塩基との塩が得られる。
【００４４】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の塩は、通常の方法で式（Ｉ）〜（ＩＶ）の遊離化合物に変換することができ；酸付加塩は、例えば、適当な塩基性媒質又は適当なイオン交換試薬で処理することによって変換でき、塩基との塩は、例えば、適当な酸又は適当なイオン交換試薬で処理することによって変換することができる。
【００４５】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の塩はそれ自体公知の方法で式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の異なる塩に変換することができる；例えば、塩酸塩のような無機酸の塩を、適当な溶媒、即ち、溶媒中で塩化銀のような無機塩が形成され、この無機塩が不溶性であり、従って反応混合物から沈殿するような溶剤中で、酸のナトリウム、バリウム又は銀塩のような適当な金属塩、例えば、酢酸銀で処理することによって酸付加塩を異なる酸付加塩に変換することができる。
【００４６】
方法及び／又は反応条件に応じて、塩形成性の式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を遊離の形態で、又は塩の形態で得ることができる。
【００４７】
遊離又は塩形態を呈する式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、及び場合によってはそれらの互変体は、例えば、分子中に含まれる不斉炭素数とその絶対及び相対配置に応じて及び／又は分子中の非芳香族二重結合の配置に応じて、純粋異性体、例えば、対掌体及び／又はジアステレオマーの形態、又は鏡像異性体の混合物のような異性体混合物、例えば、ラセミ体、ジアステレオマー混合物又はラセミ混合物の形態を呈する；従って、立体化学的な詳細を記述しない場合でも、本発明は純粋異性体だけでなく、考えられるあらゆる異性体混合物にも係わる。
【００４８】
出発物質及び手順に応じて本発明の製法で、又はその他の手段によって得られる式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物のジアステレオマー混合物又はラセミ混合物、又はそれらの塩は、構成成分の物理的化学的相違点に基づき、公知の方法、例えば、分別晶析、蒸留及び／又はクロマトグラフィーによって分離することができる。
【００４９】
このようにして得られる鏡像異性体混合物、例えば、ラセミ体混合物は、公知の方法、例えば、光学活性溶剤からの再結晶、キラル吸収剤でのクロマトグラフィー、例えば、適当な微生物を利用するアセチルセルロースでの高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、唯一の鏡像異性体がキラル錯体である場合なら、例えば、キラル・クラウンエーテルを使用した包含化合物の形成を介しての、特定固定化酵素による切断、又は、ジアステレオマー塩への変換、例えば、塩基性最終生成物であるラセミ体とカルボン酸のような光学活性酸、例えば、カンフル酸、酒石酸又はリンゴ酸、又はカンフルスルホン酸のようなスルホン酸との反応に続いて、こうして得られるジアステレオマー混合物を、それぞれ異なる溶解度に基づき、分別晶析によってジアステレオマーに分離することによって光学対掌体に分離することができ、適当な、例えば、塩基性媒質の作用下に、所要の鏡像異性体を遊離させることができる。
【００５０】
純粋なジアステレオマー及び鏡像異性体は、対応の異性体混合物の分離に限らず、本発明では、適当な立体化学特性を有する出発物質で本発明の製法を実施することにより、公知のジアステレオマー選択又は鏡像異性体選択合成でも得ることができる。
【００５１】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物及びその塩は、水化物の形態でも得られ、及び／又は他の溶剤、例えば、固形の化合物の晶析に利用できる溶剤を含むことができる。
【００５２】
本発明は、いずれかの製造工程において出発物質又は中間体として得られる化合物を出発物質として使用し、残りの工程のすべて又は幾つかを実施するか、又は出発物質を誘導体又は塩及び／又はそのラセミ体又は対掌体の形態で使用するか、又は特に、出発物質を反応条件下で形成する、すべての実施態様に係わる。
【００５３】
本発明の製法又は他の手段によって得られる式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の化合物は、それ自体は公知の方法で種々の対応する化合物に変換することができる。
本発明の製法においては、出発物質及び中間体を、いずれの場合にも、遊離又は塩形態で使用することが好ましく、従って、頭書の式（Ｉ）の化合物又はその塩が特に有用である。
【００５４】
本発明は特に、実施例において述べる製法に係わる。
本発明はまた、上記製造工程ａ）に従って式（ＩＩ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法にも係わる。
式（ＩＶ）の化合物の好ましい置換基は式（Ｉ）の化合物の製法に関連して述べた置換基と同じである。
【００５５】
式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、例えば、殺虫剤を製造するための中間体として公知であるか、又はそれ自体は公知の製法を利用して製造することができる。
【００５６】
製造例
Ａ）２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾールの製造
【００５７】
例Ｐ１：２０℃〜２２℃において、３７０ｍｌの容積を有するループ型反応装置内に、アセトニトリル中に３３（重量）％の２−クロロ−３−イソチオシアネート−１−プロペンを含有する９２５ｇの溶液、１７７．５ｇの塩素及び２４．７ｇのＳＯ２を毎時、連続的に且つ同時に導入する。内部温度が５０℃の後段反応装置へ導入する。後段反応装置からは、３２．２重量％の２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾールを含有する１０８６ｇの反応溶液を得る。これは２−クロロ−３−イソチオシアネート−１−プロペンに基づく理論収率９１．１％に相当する。
【００５８】
例Ｐ２：（連続反応手順、無溶媒）：２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾール中のＳＯ２Ｃｌ２を使用した２−クロロ−３−イソチオシアナト−１−プロペンの塩素化
２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾール中の５０％溶液としての１．０５モル当量のＳＯ２Ｃｌ２と１モル当量の２−クロロ−３−イソチオ−シアナト−１−プロペンを、その内部温度が２０〜３０分間の滞留時間にわたり１０〜２０℃に維持されることができるようなやり方で、並行して通過リアクター内に計量する。この反応混合物を、５０℃において第２リアクター内に置かれた、２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾール溶融物上を連続して通過させる。その第２容器内では、反応ガス（ＳＯ２／ＨＣｌ）は、制御された計量された量で除去される。上記第２カスケード容器内での２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾールへの変換は、１時間の滞留時間の間で約９７％である。第３の容器内では、２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾールへの変換は、完結され、そして残存ＨＣｌが除去される。粗生成物のガス・クロマトグラフィー分析は、２−クロロ−３−イソチオシアナト−１−プロペンに基づき、理論値の９２％の収率を示す。
【００５９】
例Ｐ３：１．０５モル当量のＣｌ２と１モル当量の２−クロロ−３−イソチオシアナト−１−プロペンを、その内部温度が−３０〜０℃に維持されることができるようなやり方で、並行して通過リアクター内に計量する。この反応混合物を、２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾールと２モル％ＦｅＣｌ３の混合物を含む第２リアクター内に連続して通過させる。この第２のリアクター内では、反応ガス（ＨＣｌ）は、制御され計量された量で除去される。この第２カスケード容器内への２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾールへの変換は、１時間の滞留時間の間約９８％である。第３の容器内で、２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾールへの変換が完結され、そして残存ＨＣｌが除去される。粗生成物のガス・クロマトグラフィー分析は、２−クロロ−３−イソチオシアナト−１−プロペンに基づき、理論値の８４％の収率を示す。
【００６０】
例Ｐ４：ハステロイ・プローブの存在下、触媒量の０．１５モル当量のＳＯ２Ｃｌ２とともに、０．９モル当量のＣｌ２と１モル当量の２−クロロ−３−イソチオシアナト−１−プロペンを、その内部温度が１０〜２０分の滞留時間の間−５〜５℃に維持されることができるようなやり方で、並行して、通過リアクター内に計量する。この反応混合物を、５０℃における２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾールの溶融物上に連続して通過させる。第２容器内では、反応ガス（ＳＯ２／ＨＣｌ）は、かなりの程度まで、制御され計量された量で除去される。第２カスケード容器内での２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾールへの変換は、１時間の滞留時間の間約９５％である。第３の容器内で２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾールへの変換が完結され、そして残存ＨＣｌが除去される。粗生成物のガス・クロマトグラフィー分析は、理論値の７６％の収率を示す。
【００６１】
例Ｐ５：５００ｇの２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾールを、４０〜４２℃、及び１０ｍｂａｒで、カスケード・リアクターにチャージする。１時間当り、１４５ｇの２−クロロ−３−イソチオシアナト−１−プロペン、及び９０ｇの塩素を、同時にかつ連続的に導入する。反応混合物を、５０℃の内部温度をもつ第２リアクター内に通過させる。この方法における１時間当りの収量は、７８％の２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾールを含有する粗溶融物１８３ｇである。
【００６２】
Ｂ）３−（２−クロロ−チアゾール−５−イル−メチル）−５−メチル‐４−ニトロイミノ−ペルヒドロ−１，３，５−オキサジアジンの製造
例Ｐ６：スルホン化フラスコ内の４００ｇのジメチルカーボネートに、１８４ｇの３−メチル−４−ニトロイミノ−ペルヒドロ−１，３，５−オキサジアジン１００％を導入し、そして１６８ｇの２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾール１００％を添加する。混合物を６５℃に加熱する。６２〜６８℃において攪拌しながら、３５０ｇのジメチルカーボネート、４ｇのテトラメチル水酸化アンモニウムペンタハイドレート及び２４２ｇの炭酸カリウム粉末を６０分かけて計量導入し、９９％超の２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールが変換されるまで、反応混合物を充分に攪拌する。
【００６３】
次いで、反応混合物を冷却し、６００ｇの水を添加する。約２６０ｇの３２％塩酸を使用してｐＨを６．５に調整し；相が分離するまで混合物を放置し、有機相を分離する。６０℃において真空中で有機相を最終重量が６００ｇとなるまで濃縮する。混合物を０〜５℃までゆっくり冷却し、この温度を１時間維持する。次いで、得られた懸濁液を濾過する。
【００６４】
純度が９８〜９９％（２−クロロ−５−クロロメチルチアゾール１００％に基づく理論値７４％に相当）の表題生成物２１８ｇが得られる。
【国際公開パンフレット】
2004506724.tif 000019
2004506724.tif 000020
2004506724.tif 000021
2004506724.tif 000022
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【国際調査報告】
2004506724.tif 000036
2004506724.tif 000037