(57)【要約】銀の錯体を含みかつ抗微生物銀イオン活性体を放出することが可能である医療用包帯であって、該錯体が銀と元素周期系の第ＩＶ族の遷移元素とを含む医療用包帯は、創傷床への銀イオン活性体の制御放出を可能にする。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
銀の錯体を含みかつ抗微生物銀イオン活性体を放出することが可能である医療用包帯であって、該錯体が銀と元素周期系の第ＩＶ族の遷移元素とを含む医療用包帯。
【請求項２】
銀が、ジルコニウムとの錯体の形態にある、ことを特徴とする請求項１に記載の医療用包帯。
【請求項３】
銀が、リン酸ジルコニウム水素ナトリウム銀錯体の形態にある、ことを特徴とする請求項２に記載の医療用包帯。
【請求項４】
銀の含有率が、０．０１ないし３０ｍｇ銀／ｃｍ２創傷用包帯の範囲にある、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の医療用包帯。
【請求項５】
包帯が、吸収性の構成成分または要素を含む、ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の医療用包帯。
【請求項６】
包帯が、吸収性の発泡体もしくはペーストの分離要素を含みまたは分離要素の形態のもしくは包帯中に均質に分布された形態のヒドロコロイドおよび／もしくはアルギン酸塩を含む、ことを特徴とする請求項５に記載の医療用包帯。
【請求項７】
包帯が、該包帯の皮膚接触表面の少なくとも一部を形成するポリウレタン発泡体層を含む、ことを特徴とする請求項６に記載の医療用包帯。
【請求項８】
皮膚接触表面が、皮膚にやさしい接着剤を示す域を含む、ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の医療用包帯。
【請求項９】
包帯が、創傷用包帯もしくは造瘻術用装具、または皮膚における切開部位を覆うための包帯の形態にある、ことを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の医療用包帯。
【請求項１０】
創傷からのあるいは腸の端もしくは人体の皮膚から突出する瘻の端のような人工オリフィスもしくは開口、瘻の周りの皮膚またはドレナージのための切開点の周りの域からの滲出物を吸収しかつ銀イオンで処置する方法であって、
ａ）患者の創傷、瘻、フィステルまたはドレナージ部位を同定し、
ｂ）銀の錯体を含みかつ抗微生物銀イオン活性体を放出することが可能である医療用包帯であってしかも該錯体が銀と元素周期系の第ＩＶ族の遷移元素とを含む医療用包帯を、創傷の域を覆うまたは瘻、フィステルもしくはドレナージ部位の域を取り囲むような態様にて、患者の皮膚に固着する
ことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、銀の錯体を含みかつ抗微生物銀イオン活性体を創傷に放出することが可能である医療用包帯、かかる包帯を製造する方法並びにヒトを処置する方法に関する。
【０００２】
銀化合物の防腐活性は、多年利用されてきた周知の性質である。静細菌および静真菌効果は銀イオンにより引き起こされ、そして臨床的に用いられてきた単純化合物はたとえば硝酸銀である。水中０．５〜１％の濃度の硝酸銀は消毒性質を示し、そして熱傷における感染症を予防するためにまたは新生児結膜炎の予防のために用いられる。別の銀化合物すなわちスルファジアジン銀について、スルファジアジン分子の抗細菌効果が、消毒性銀イオンでの錯化により更に高められる。硝酸銀とは対照的に、スルファジアジン銀錯体の溶解性は低く、そして従って２つの活性部分は両方共低濃度における溶解状態においてしか存在しないが、しかし処置される部位において洗い落とされる前比較的長い期間にわたって存在し得る。スルファジアジン銀は、商標Ｓｉｌｖａｄｅｎｅ（登録商標）およびＦｌａｍａｚｉｎｅ（登録商標）下で、創傷特に熱傷の処置に集中的に用いられる。銀−タンパク質（プロテイン銀）結合物は更に他の防腐性処方物であり、しかしてこれらは低濃度にて点眼剤として用いられてきた。
【０００３】
２．関連技術の記載
銀イオンを基剤とした防腐剤は、更に、様々な医療装置において用いられる。かかる用途の一つの例は、活性炭布包帯であるところの商標Ａｃｔｉｓｏｒｂ（登録商標）下でＪｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎにより販売されている創傷用包帯における使用である。別の例は、Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにより商標ＥＺ−Ｄｅｒｍ下で販売されている創傷用包帯であり、しかして該包帯は、熱傷の処置のために意図された可溶性銀化合物で含浸された改質豚皮である。
【０００４】
多数の特許が、銀化合物の含有物に基づく防腐性質を示す組成物または装置を開示している。ＥＰ２７２，１４９Ｂ１は、活性成分を含有しかつ放出するところの「ヒドロコロイド」型の医療用包帯を開示する。塩化銀が、この特許において挙げられた特定の防腐作用性化合物である。
【０００５】
欧州特許公報第０，９０５，２８９号は、抗細菌性セルロース繊維であって、第３級アミンＮ−オキシドがパルプ用溶媒として用いられ、そして銀を基剤とした抗細菌剤が銀ゼオライト、リン酸ジルコニウム銀、リン酸カルシウム銀および銀可溶性ガラスの群から選択されたことを特徴とする抗細菌性セルロース繊維を開示する。磁化鉱石粉末の添加は抗細菌効果を増加し得る、ということが主張されている。
【０００６】
銀イオンを防腐剤として用いることにおける特定の利点は、その化合物に対する細菌耐性の形成の一般的欠如である。これは、多くのタイプの抗生物質とは対照的である。しかしながら、イオン性銀を静細菌目的のために用いる場合の主要な欠点は、暗色の染みをもたらすことになるところの遊離銀への該イオンの還元である。
【０００７】
慢性創傷の処置に際して、創傷流体を吸収しおよび同時にまた抗微生物活性体を創傷床に放出することの可能な製品を入手することが望ましい。熱傷、脚潰瘍、糖尿病性足潰瘍および床ずれは、創傷床のコロニー化に因る癒合を遅延させていたりまたは示していたりし得る。この目的のために、創傷滲出物を吸収しおよび同時に抗微生物活性体を創傷に放出することができる包帯を入手して、感染症を予防しおよび／または創傷のコロニー化に因る創傷癒合を遅延させることが望ましい。
【０００８】
本発明の目的は、有効な防腐活性が得られることを保証するのに十分に速くかつ十分に高いしかも持続する濃度にてかつ銀イオンが包帯から非意図的には放出されないことを保証するように、銀イオンを利用可能にすることが可能な医療用包帯を提供することである。
【０００９】
更なる目的は、銀イオンの防腐活性を失うことなく、かかる医療用包帯を製造する方法を提供することである。
【００１０】
かかる医療用包帯は、たとえば、創傷用包帯、造瘻術用装具、または切開部（たとえば、ドレナージの目的用のカテーテルのようなカテーテルのための）を有する皮膚の部位を覆うための包帯であり得る。
【００１１】
銀と元素周期系の第ＩＶ族の遷移元素とを含む或る銀錯体が、防腐活性を失うことなく医療用包帯の接着剤または発泡体マトリックス中に組み込まれ得ること、並びに銀イオンが包帯から非意図的には放出されないで、銀イオンの放出が制御態様にて開始され得ることを保証するように銀イオンの放出が制御され得ることが、驚くべきことに見出された。
【００１２】
発明の要約
本発明は、銀の錯体を含みかつ抗微生物性銀イオンをたとえば創傷床に放出することが可能である医療用包帯に関する。
【００１３】
更に、本発明は、抗細菌活性体を創傷床に放出することが可能であるところの発泡体の形態の医療用包帯を製造する方法に関する。
【００１４】
本発明は、図１〜２の図面を参照して一層詳細に開示される。
【００１５】
本発明の詳細な記載
本発明は、銀の錯体を含みかつ抗微生物銀イオン活性体を放出することが可能である医療用包帯であって、該錯体が銀と元素周期系の第ＩＶ族の遷移元素とを含む医療用包帯に関する。
【００１６】
銀は本発明による包帯から、該包帯がイオンを含む液体と接触される場合のみ放出され、そして蒸留水と接触される場合放出は見られない、ということが見出された。この効果は、主として一価イオンを含む液体に関して特に顕著である。
【００１７】
この発見は、銀イオン活性体は包帯が蒸留水と接触される場合放出されないで、イオン溶液との接触によってのみ放出されるという点で、銀イオン活性体の制御放出を可能にする。かくして、銀イオン活性体の放出が実際に必要とされる（すなわち、たとえば滲出物が存在する時）前の銀イオン活性体の非意図的早期放出の危険性を伴うことなく、蒸留水を用いて、たとえば創傷もしくは瘻または人工瘻を持ったヒトの皮膚の周瘻域または切開部（たとえば、ドレナージの目的のための）の周りの域をすすぐことが可能である。更に、銀イオン活性体は、イオン溶液により濡らされていないところの包帯の部分から放出されない。更に、蒸留水または本質的にイオン不含の水は、銀イオン活性体の放出を伴うことなく、本発明の製品の製造の際に用いられ得および／または該製品中に組み込まれ得る。
【００１８】
本発明をいかなる特定の理論にも限定することなく、吸収性医療用包帯は滲出物または同様なものを吸収することが可能であり、しかして吸収後包帯における吸収流体からのカチオンとのイオン交換が抗微生物活性を促進する銀を放出すると臆断される。かくして、たとえば創傷滲出物が本発明による創傷用包帯中に吸収される時、該滲出物のナトリウムイオンと当該抗微生物性錯体の銀との間のイオン交換が開始され、そして放出された銀イオンは創傷床中に輸送されて抗微生物活性を発揮すると臆断される。
【００１９】
本発明により用いられる錯体は、好ましくは、チタン、ジルコニウムまたはハフニウムのような遷移元素を含み得、そして銀はジルコニウムとの錯体の形態にあることが特に好ましい。
【００２０】
錯体は、適当には、開放創と接触される場合に悪影響を及ぼさないリン酸塩錯体である。かかる錯体は、好ましくは、アルカリ金属イオンたとえばリチウム、ナトリウムまたはカリウム好ましくはナトリウムのような更なるカチオンも含む。
【００２１】
リン酸ジルコニウム水素ナトリウム銀錯体が、本発明の目的のために特に適すると分かった。
【００２２】
本発明の包帯は、０．０１ないし３０ｍｇ銀／ｃｍ２創傷用包帯の範囲の銀の含有率を有し得る。銀の含有率は、好ましくは０．１ないし１５ｍｇの範囲一層好ましくは０．２ないし６ｍｇの範囲たとえば約１ｍｇ銀／ｃｍ２である。
【００２３】
本発明の包帯は吸収性の構成成分または要素を含み、そして銀の錯体はかかる吸収性の構成成分または要素中に含まれることが好ましく、何故ならその場合創傷滲出物または他の液体は一層容易に互いに接触するようになるからである。
【００２４】
吸収性の構成成分または要素は、好ましくは、吸収性発泡体、ヒドロゲルまたはペーストの分離要素であり得あるいは分離要素の形態のまたは微粒子かつ包帯中に均質に分布された形態のヒドロコロイドおよび／またはアルギン酸塩の形態にあり得る。ヒドロゲルの場合において、銀の錯体から銀イオン活性体を放出しないようにするために、製造中イオン性構成成分が用いられないことに注意されねばならない。かくして、かかるヒドロゲルは、非イオン性セルロース誘導体たとえばヒドロキシエチルセルロースまたはＰＶＰのような非イオン性吸収剤および非イオン水並びに随意にプロピレングリコールのような非イオン性保存剤を含み得る。
【００２５】
本発明の医療用包帯の吸収性は１グラムの創傷用包帯当たり３グラムより高い好ましくは１グラムの創傷用包帯当たり５グラムより高いことが適当であると分かった。
【００２６】
本発明の好ましい具体的態様において、包帯は、該包帯の皮膚接触表面の少なくとも一部を形成するポリウレタン発泡体層を含む。かかる発泡体は、所望性質を失うことなく、発泡体中に均質に分布されたところの銀と元素周期系の第ＩＶ族の遷移元素とを含む錯体の粒子が組み込まれるように製造され得る。
【００２７】
かかる吸収性要素は、一つの具体的態様において、本発明の包帯を構成し得る。かかる場合において、吸収性要素はそれ自体接着性を示し得、あるいはそれは接着性を示さなくてよくそしてその場合それは典型的には包帯カバーのような慣用手段を用いて所望部位に固着される。
【００２８】
本発明の好ましい具体的態様において、包帯は、皮膚にやさしい接着剤を示す域を含む皮膚接触表面を含む。
【００２９】
かかる包帯は、適当には、実質的に水不浸透性の層またはフィルムと皮膚にやさしい接着剤とを含む包帯であって、しかも吸収性の構成成分または要素が組み込まれている包帯であり得る。
【００３０】
皮膚にやさしい接着剤は、本質的に公知のいかなる皮膚にやさしい接着剤でもあり得、たとえば、ヒドロコロイドを含むところの米国特許第４，２３１，３６９号および米国特許第４，３６７，７３２号に開示された接着剤のようなヒドロコロイドまたは他の湿気吸収性構成成分を含む接着剤であり得る。分離吸収性要素を含む包帯は、たとえば、米国特許第５，０５１，２５９号または第５，７１４，２２５号に開示されたタイプであり得る。
【００３１】
水不浸透性の層またはフィルムは、創傷用包帯の製造に用いるための本質的に公知のいかなる適当な材料のものでもあり得、たとえば、発泡体、不織層またはポリウレタン、ポリエチレン、ポリエステルもしくはポリアミドフィルムであり得る。水不浸透性フィルムとして用いるための適当な材料は、米国特許第５，６４３，１８７号に開示されている低摩擦フィルム材料のようなポリウレタンフィルムである。
【００３２】
本発明の包帯は、好ましくは、包帯の縁部の「めくり上がり」の危険性を減らして摩耗時間を減らすために面取り縁部を有する。面取りは、たとえば欧州特許第０，２６４，２９９号または米国特許第５，１３３，８２１号に開示されているような本質的に公知の態様にて、不連続的にまたは連続的に行われ得る。
【００３３】
接着剤は、シリコーン処理紙のような保護カバーまたは剥離ライナーにより覆われ得る。保護カバーは本発明の包帯の使用中存在せず、そしてそれ故本発明の本質部分でない。
【００３４】
本発明の包帯は主として創傷用包帯に関して記載されてきたが、しかし本発明が創傷用包帯に限定されないということは当業者に明白である。かくして、本発明の医療用包帯は、創傷用包帯もしくは造瘻術用装具、または皮膚における切開部位を覆うための包帯の形態にあり得る。
【００３５】
本発明は、更に、銀と元素周期系の第ＩＶ族の遷移元素との錯体を含む発泡体の形態の医療用包帯を製造する方法であって、銀と元素周期系の第ＩＶ族の遷移元素との錯体を水および界面活性剤と混合し、１種またはそれ以上のプレポリマーを混合中に添加し、生じた混合物を予定厚さを有する薄層に変換し、生じた混合物を発泡させ、そして生じたシートを高められた温度にて乾燥することを含む方法に関する。かかる発泡体系はまたイソシアネートおよびポリオールから直接的に製造され得る、ということが想定される。
【００３６】
更に、本発明は、創傷からのあるいは腸の端もしくは人体の皮膚から突出する瘻の端のような人工オリフィスもしくは開口、瘻の周りの皮膚またはドレナージのための切開点の周りの域からの滲出物を吸収する方法であって、
ａ）患者の創傷、瘻、フィステルまたはドレナージ部位を同定し、
ｂ）銀の錯体を含みかつ抗微生物銀イオン活性体を放出することが可能である医療用包帯であってしかも該錯体が銀と元素周期系の第ＩＶ族の遷移元素とを含む医療用包帯を、創傷の域を覆うまたは瘻、フィステルもしくはドレナージ部位の域を取り囲むような態様にて、患者の皮膚に固着する
ことを含む方法に関する。
【００３７】
好ましい具体的態様の記載
さて、本発明は下記の実施例に関して一層詳細に説明され、しかして該実施例は本発明の好ましい具体的態様を開示するが、特許請求の範囲に記載された保護範囲を限定すると考えられるべきでない。
【００３８】
材料および方法
新生子ウシ血清，Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ（ロット番号：３０３３８７３Ｄ）
硝酸ナトリウム，Ｍｅｒｃｋ，分析等級（ロット番号：２５９３３７−１２０）
硝酸カルシウム四水和物，Ｍｅｒｃｋ，分析等級（ロット番号：９３２５２−６４７）
内部実験室供給源からのイオン交換水（導電率０．０４μＳ）
硝酸銀標準品１０００ｍｇ／ｍｌ，ＫＥＢＯ ｌａｂ．（ロット番号：１９７９７．０５００）
Ｈｙｐｏｌ ２００２ポリウレタンプレポリマー，Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ６２００ＰＯ−ＰＥブロックコポリマー，ＢＡＳＦ
Ｍｉｌｌｉｋｅｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓの商品名ＡｌｐｈａＳａｎ（登録商標）下で入手できるリン酸ジルコニウム水素ナトリウム銀
Ａｃｔｉｃｏａｔ Ｓｅｖｅｎ，Ｗｅｓｔａｉｍ ＢｉｏｍｅｄｉｃａｌｓＴＭからの銀含有創傷用包帯
原子吸光分光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ３０５）
０．５Ｍ硝酸ナトリウム溶液は、４２．４９グラムの硝酸ナトリウムを１リットルのイオン交換水中に撹拌中に溶解することにより作製された。
０．５Ｍ硝酸カルシウム溶液は、８７．０７グラムの硝酸ナトリウムを１リットルのイオン交換水中に撹拌中に溶解することにより作製された。
【００３９】
銀の放出を測定する方法
銀の放出は、次の方法により決定された。
工程Ａ）試験される材料の試料を、３０ｍｍの直径を有する円盤の形態に打ち抜いた。
工程Ｂ）試料を各々５０ｍｌの試験溶液中に浸し、そして撹拌を開始した（Ｔ０）。
工程Ｃ）１、５および２４時間の撹拌後、それぞれ５．０ミリリットルの放出用媒質をサンプリングし、そして５．０ミリリットルの新鮮な媒質で置換した。
工程Ｄ）原子吸光分光光度計を用いて各試料を分析し、そして銀の含有率を算出しそして時間の関数としてのプロットとして示した。各実験を、三重反復にて行った。
【００４０】
実施例
本発明による抗細菌性発泡体製品の製造
ポリウレタン発泡体シートを、Ｈｙｐｏｌ ２００２（２０グラム）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ６２００（０．２グラム）、水（２０グラム）、リン酸ジルコニウム水素ナトリウム銀（３グラム）を混合することにより、すなわち最初に水、銀化合物およびＰｌｕｒｏｎｉｃを混合しそして次いでこの混合物をＨｙｐｏｌに混合中に添加することにより製造した。この混合物が依然流動性である間に、この混合物をガラス板上に注ぎ、この混合物上にシリコーン処理剥離紙を置き、そして案内バーおよびドクターロールを用いて厚さを２ｍｍに調整し、この混合物を数分間発泡させることにより、薄層に変換した。この材料が発泡された時、この発泡体シートを、乾燥空気炉中で１３０℃にて乾燥した。最終発泡シートは、４．５ｍｍの厚さおよび１平方メートルの発泡体当たり９，２００ｍｇの銀（０．９２ｍｇ銀／ｃｍ２）の含有率を有していた。
【００４１】
種々の溶液と接触された場合のこの製品からの銀の放出を、放出銀のミリグラム数として決定した。これらの結果を、下記の表１および図１に示す。
【００４２】
【表１】
2004517704.tif 000003
【００４３】
表１および図１から分かるように、イオン交換水または硝酸カルシウム溶液と接触される場合銀は放出されなかったのに対して、一価カチオン溶液と接触される場合銀イオンの急速放出が起こる。銀の最高の放出は、０．５Ｍ硝酸ナトリウム溶液および新生子ウシ血清（これらの媒質は両方共、一価カチオンを含有する）と接触される場合見られた。
【００４４】
比較例
上記と同じ手順を用いて、Ａｃｔｉｃｏａｔ Ｓｅｖｅｎからの銀の放出を決定し、そしてそれらの結果を下記の表２および図２に示す。
【００４５】
【表２】
2004517704.tif 000004
【００４６】
表２および図２から分かるように、銀は、イオン交換水、硝酸カルシウム溶液、硝酸ナトリウム溶液および新生子ウシ血清中において放出される。
【００４７】
かくして、本発明の発泡体は、銀イオンの放出を制御することに関して、イオン交換水と接触される場合活性体は放出されないのに対して、一価カチオン（たとえば新生子ウシ血清中に存在する）と接触される場合はるかに高い放出が観測されることにおいて、公知製品より優れている。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、本発明による包帯からの種々の媒質中における銀の放出のグラフ表示を示す。
【図２】
図２は、銀を含むところの当該技術状況の包帯からの種々の媒質中における銀の放出のグラフ表示を示す。
【図１】
2004517704.tif 000005
【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年2月25日(2003.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
銀の錯体を含みかつ抗微生物銀イオン活性体を放出することが可能である医療用包帯であって、該錯体が銀と元素周期系の第ＩＶ族の遷移元素とを含み、該包帯が吸収性の要素または構成成分を更に含み、しかも銀の含有率が０．０１ないし３０ｍｇ銀／ｃｍ２創傷用包帯の範囲にある医療用包帯。
【請求項２】
銀が、ジルコニウムとの錯体の形態にある、ことを特徴とする請求項１に記載の医療用包帯。
【請求項３】
銀が、リン酸ジルコニウム水素ナトリウム銀錯体の形態にある、ことを特徴とする請求項２に記載の医療用包帯。
【請求項４】
包帯が、吸収性の発泡体もしくはペーストの分離要素を含みまたは分離要素の形態のもしくは包帯中に均質に分布された形態のヒドロコロイドおよび／もしくはアルギン酸塩を含む、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の医療用包帯。
【請求項５】
包帯が、該包帯の皮膚接触表面の少なくとも一部を形成するポリウレタン発泡体層を含む、ことを特徴とする請求項４に記載の医療用包帯。
【請求項６】
皮膚接触表面が、皮膚にやさしい接着剤を示す域を含む、ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の医療用包帯。
【請求項７】
包帯が、創傷用包帯もしくは造瘻術用装具、または皮膚における切開部位を覆うための包帯の形態にある、ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の医療用包帯。
【請求項８】
創傷からのあるいは腸の端もしくは人体の皮膚から突出する瘻の端のような人工オリフィスもしくは開口、瘻の周りの皮膚またはドレナージのための切開点の周りの域からの滲出物を吸収しかつ銀イオンで処置する方法であって、
ａ）患者の創傷、瘻、フィステルまたはドレナージ部位を同定し、
ｂ）銀の錯体を含みかつ抗微生物銀イオン活性体を放出することが可能である医療用包帯であってしかも該錯体が銀と元素周期系の第ＩＶ族の遷移元素とを含みかつ該包帯が吸収性の要素または構成成分を更に含む医療用包帯を、創傷の域を覆うまたは瘻、フィステルもしくはドレナージ部位の域を取り囲むような態様にて、患者の皮膚に固着する
ことを含む方法。
【国際調査報告】
2004517704.tif 000023
2004517704.tif 000024
2004517704.tif 000025