(57)【要約】本発明は、ベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体、その製造方法、及び抗炎症剤としてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004517088.tif 000015
（式中、
Ｙは、Ｏ又はＳであり；
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４及びＲ５は、各場合において、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ又は−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ６は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル又はアルコキシカルボニルアルキルである）
で表される化合物又はそれらのプロドラッグ、個々の異性体、異性体混合物及び薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
Ａｒが、ハロ及びアルコキシからなる群より独立して選択される、１つ又は２つの置換基で、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ３が、−ＳＯ２Ｒ６（ここで、Ｒ６が、アルキルである）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、−Ｏ−であり、Ａが、−Ｓ−である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アルキル又はシアノである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、−Ｓ−であり、Ａが、−Ｓ−である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、アルキル又はシアノである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、−Ｓ−であり、Ａが、−Ｏ−である、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、アルキル又はシアノである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
以下の群：
３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−（４−エトキシ−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル；
３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル；又は
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
治療上有効量の請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物及び所望により薬学的に許容されうる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
一般式：
【化２】
2004517088.tif 000016
（式中、
Ｌは、脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは、請求項１記載のとおりである］
の化合物を、一般式：ＡｒＡＨ（式中、Ａｒ及びＡは、請求項１記載のとおりである）の化合物と反応させ、式Ｉ：
【化３】
2004517088.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ａ及びＡｒは、請求項１記載のとおりである）
で示される化合物を得ることを含む、請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項１２】
請求項１１記載の方法により製造される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
治療上活性な物質として、特に抗炎症物質として、アルツハイマー病又は月経困難症又は早期分娩の治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
選択的ＣＯＸ  ＩＩ阻害剤の投与により治療しうる哺乳類の疾患を治療するための医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の使用であって、特に、疾患が、筋炎、滑膜炎、関節炎（関節リウマチ及び変形性関節症）、痛風、腰痛、歯痛、スポーツ傷害、捻挫、挫傷、頭痛、腱炎、強直性脊椎炎及び滑液包炎から選択される炎症性疾患であるか、又は疾患が、月経困難症若しくは早期分娩であるか、又は疾患が、アルツハイマー病である、使用。
【請求項１５】
選択的ＣＯＸ  ＩＩ阻害剤の投与により治療しうる哺乳類の疾患の治療方法であって、より具体的には、疾患が、筋炎、滑膜炎、関節炎（関節リウマチ及び変形性関節症）、痛風、腰痛、歯痛、スポーツ傷害、捻挫、挫傷、頭痛、腱炎、強直性脊椎炎及び滑液包炎から選択される炎症性疾患であるか、又は疾患が、月経困難症若しくは早期分娩であるか、又は疾患が、アルツハイマー病であり、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の治療上有効量を哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗炎症及び／又は鎮痛活性を有する、特定のベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体、それらを含有する医薬組成物、それらの使用方法、及びそれらの化合物の製造方法に関する。
【０００２】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、胃腸管障害又は腎毒性などの重篤な副作用を起こすという問題を抱えている。ＮＳＡＩＤは、プロスタグランジンＧ／Ｈ合成に関与する酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の活性を阻害し、その結果、炎症局所のみならず胃及び腎においてもプロスタグランジンの生合成を阻害する。ＣＯＸには２種の形態ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２があることが認められている（Ｃｅｌｌ，８３，３４５（１９９５））。
【０００３】
ＣＯＸ−１は正常細胞で発現され、胃及び腎の機能を制御し、一方、ＣＯＸ−２は、炎症及び他の免疫反応が起こる炎症部位でマイトジェン又はサイトカインにより誘導される（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１，３３１５７（１９９６））。
【０００４】
共存するＣＯＸ−１の阻害によるＮＳＡＩＤの毒性を回避するために、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤が研究されている。選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、抗炎症作用、疼痛緩和作用及び／又は解熱作用を有し、胃腸管での出血などの副作用がより軽い。ＣＯＸ−２阻害剤は抗癌活性を示すこともあり、従来のＮＳＡＩＤに感受性の高い喘息患者において喘息の誘発が低下している。これらのＣＯＸ−２選択的阻害剤は、アルツハイマー病及び閉経後の女性における骨粗鬆症の治療にも使用してもよい。
【０００５】
米国特許第３，３３１，８５４号には、特定の新規なフラン及びチオフェン化合物が記載されている。米国特許第５，４２６，１１３号には、潰瘍形成の予防における特定のテトラゾール−ベンゾチオフェンカルボキサミドが記載されている。米国特許第５，７３１，３４２号には、特定のベンゾチオフェンが記載されており、これらは更年期障害に関連する医学的徴候の治療、並びに乳癌の治療及び予防に有用である。米国特許第４，６６３，３４７号、第４，７４５，１２７号、４，８２２，８０３号、４，９３３，３５１号及び４，６２１，０９１号には、５−リポキシゲナーゼ阻害剤として特定のベンゾフラン−２−カルボン酸誘導体が記載されている。米国特許第４，６２１，０９１号には、５−リポキシゲナーゼ阻害剤として特定の３−ヒドロキシベンゾチオフェン−２−スルフィド誘導体が記載されている。独特許第３，３４２，６２４号には、特定の３−ヒドロキシベンゾイル−ベンゾフラン誘導体が記載されている。国際公開第９５／０２４０６号には、炎症のモニターのためのベンゾチオフェン及びベンゾフラン化合物の特定の使用が記載されている。
【０００６】
第一の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化４】
2004517088.tif 000002
【０００７】
（式中、
Ｙは、Ｏ又はＳであり；
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−、好ましくは−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４及びＲ５は、各場合において、それぞれ独立して、水素又はアルキル、好ましくはシアノであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ又は−ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４及びＲ５は、上記定義のとおりであり、好ましくはＲ２が、水素であり；
Ｒ３は、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６又は−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ６は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル又はアルコキシカルボニルアルキルであり、ここでＲ４及びＲ５は、上記定義のとおりであり、好ましくはＲ３が、Ｒ６がアルキルである−ＳＯ２Ｒ６である）
で表される化合物又はそれらのプロドラッグ、個々の異性体、異性体混合物及び薬学的に許容されうる塩を提供する。
【０００８】
第二の態様においては、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるその塩の治療上有効量及び薬学的に許容されうる賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
【０００９】
第三の態様においては、本発明は、プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ阻害剤の投与により治療しうる哺乳類における疾患、特に炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療法であって、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるその塩の治療上有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
第四の態様においては、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【００１１】
別途記載のない場合には、本明細書及び特許請求の範囲で使用する以下の用語は、以下に示す意味を有する。
【００１２】
「アルキル」とは、炭素原子１〜６個を有する１価の直鎖飽和炭化水素基又は炭素原子３〜６個を有する１価の分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｔｅｒｔ―ブチル、ペンチルなどを意味する。
【００１３】
「アルキレン」とは、炭素原子１〜６個を有する２価の直鎖飽和炭化水素基又は炭素原子３〜６個を有する２価の分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１４】
「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アラルキルオキシ」又は「ヘテロアラルキルオキシ」とは、Ｒがそれぞれアルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアラルキル（本明細書定義のとおりである）である−ＯＲ基、例えば、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−２−イルメチルオキシなどを意味する。
【００１５】
「アルコキシカルボニルアルキル」とは、Ｒａがアルキレン基（上記定義のとおりである）であり、Ｒｂがアルコキシ基（上記定義のとおりである）である−ＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ基、例えば、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルブチルなどを意味する。
【００１６】
「アリール」とは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）又は−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ他から独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される、１〜５個の置換基、好ましくは１個、２個、又は３個の置換基で、独立して置換されている、６〜１０個の環原子からなる１価の単環式又は二環式芳香族基を意味する。より具体的には、用語「アリール」とは、フェニル、ビフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチル並びにそれらの誘導体を含むが、それらには限定されない。
【００１７】
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロ及び／又はヨード基を意味する。
【００１８】
「ハロアルキル」とは、１個以上の同一又は異なるハロ原子で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを意味し、さらに、すべての水素原子がフッ素原子で置き換えられているペルフルオロアルキルなどのアルキル基を含む。
【００１９】
「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上、好ましくは１個、２個又は３個のヒドロキシ基で置換されているアルキル基（本明細書定義のとおりである）を意味するが、但し、同じ炭素原子が２個以上のヒドロキシ基を有しないこととする。代表的な例として、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。したがって、本明細書では、「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。
【００２０】
「場合により置換されたフェニル」とは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ他から独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される１個〜４個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で、好ましくはアルキル、アルコキシ又はハロゲンから選択される１個又は２個の置換基で、場合により、独立して置換されているフェニル環を意味する。
【００２１】
「脱離基」とは、合成有機化学における従来の意味、すなわち求核基により置き換えられうる原子又は基を意味し、ハロ（クロロ、ブロモ、ヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスフホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノなどを意味する。
【００２２】
「薬学的に許容されうる賦形剤」とは、概して安全で非毒性であり、生物学的にもその他の面でも有害ではない、医薬組成物の製造において有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用にもヒト医薬使用にも許容されうる賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲で使用する「薬学的に許容されうる賦形剤」とは、そうした賦形剤を１種含むことも、２種以上含むことも意味する。
【００２３】
化合物の「薬学的に許容されうる塩」とは、薬学的に許容されうると同時に、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。こうした塩には、
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩；酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ―ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成される酸付加塩、あるいは
（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンといった金属イオンか、若しくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ―メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合したときに形成される塩
が含まれる。
【００２４】
「プロドラッグ」とは、対象の哺乳類に投与したときに、ｉｎｖｉｖｏで、式Ｉによる、活性な親薬物を放出する任意の化合物又はその酸化レベルが変化する任意の化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物中に存在する官能基を、ｉｎｖｉｖｏで開裂して親化合物を放出するように、修飾することにより製造される。プロドラッグを、ｉｎｖｉｖｏで官能基が酸化されて、式Ｉの化合物が放出されるように、イオウ含有官能基などの特定の官能基を不完全に酸化することによって製造してもよい。プロドラッグには、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、ｉｎｖｉｖｏで開裂し、遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基をそれぞれ再生しうる任意の基に結合している、式Ｉの化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基及びチオール又はスルホキシドのエステル（例えば、アセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）が挙げられるが、それらには限定されない。
【００２５】
「保護基」とは、分子中の反応性基に結合させたときに、その反応性をマスクし、低下させ、又は妨害する原子のまとまりを意味する。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｗｉｌｅｙ，２ｎｄｅｄ．１９９１）及びＨａｒｒｉｓｏｎａｎｄＨａｒｒｉｓｏｎｅｔａｌ．，ＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＯｒｇａｎｉｃＭｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１―８（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ．１９７１―１９９６）に見い出すことができる。代表的なアミノ保護基として、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などが挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基として、ヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化されているもの、例えば、ベンジル及びトリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテルが挙げられる。
【００２６】
疾患を「治療する」又は疾患の「治療」とは、（１）疾患の予防、すなわち疾患にさらされたか、又は疾患にかかりやすいが、まだその疾患の症状を経験していないか、又は症状を呈していない哺乳類において臨床症状を発現させないこと、（２）疾患の抑制、すなわち疾患又はその臨床症状の進展を停止させるか、又は軽減すること、又は（３）疾患の軽減、すなわち疾患又はその臨床症状を緩解させることを包む。
【００２７】
「治療上有効な量」とは、疾患の治療のために哺乳類に投与したとき、その疾患の治療を成し遂げるのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療を受ける哺乳類の年齢、体重などにより異なる。
【００２８】
上記定義中「任意」又は「場合により」とは、その後の記載の事象又は状況が、発生しうるが、発生しなくてもよいこと、並びにその記載が、事象又は状況が発生する場合と発生しない場合を含むことを意味する。例えば、「場合によりアルキル基で一又は二置換されている複素環基」とは、アルキル基が存在しうるが、存在しなくてもよいことを意味し、かつこのような記載は、複素環基がアルキル基で一又は二置換されている場合及び複素環基がアルキル基で置換されていない場合を含む。
【００２９】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは順序、又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を「異性体」と称する。空間における原子の配置が異なる「異性体」を「立体異性体」と称する。互いの鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオマー」と称し、互いに重ね合わせることができない鏡像に相当する異性体を「エナンチオマー」と称する。化合物が不斉中心を有する場合、例えばそこに４個の異なる基が結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対立体配置で特徴付けることが可能であり、Ｃａｈｎ，ＩｎｇｏｌｄａｎｄＰｒｅｌｏｇによるＲ−及びＳ−順序規則（Ｃａｈｎｅｔａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．，５，３８５；（１９６６）ｅｒｒａｔａ５１１；Ｃａｈｎｅｔａｌ．ＡｎｇｅｗＣｈｅｍ．，７８，４１３；（１９６６）ＣａｈｎａｎｄＩｎｇｏｌｄＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；（１９５１）Ｃａｈｎｅｔａｌ．Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，１２，８１；（１９５６），Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，４１，１１６，（１９６４））、又は分子が偏光面を回旋させる様式で特徴付けられ、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体として）と称される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はその混合物のいずれかとして存在しうる。エナンチオマーを同じ比率で含有する混合物を「ラセミ混合物」と称する。
【００３０】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心又は非対称な置換を伴う二重結合を有する場合には、立体異性体の形態で存在することができ、したがって、個々の立体異性体又は混合物として製造することが可能である。別途明示のない限り、そのような記載は、個々の立体異性体及び混合物を包含することを意図する。立体化学の決定及び立体異性体の分割方法は、当分野で周知である（¨ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ¨，４ｔｈｅｄｉｔｉｏｎＪ．Ｍａｒｃｈ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９２の第４章の考察を参照のこと）。
【００３１】
本明細書中、以下の略語は以下の意味を有する。
ＤＢＮ  １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ  エチルエーテル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＭＰＡ  ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィ
ＫＨＭＤＳ  ヘキサメチルジシラジドカリウム
ＭＣＰＢＡ  ｍ−クロロ過安息香酸
ＭＨｚ  メガヘルツ
ＭＳ  マススペクトル
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＯＸＯＮＥ（商標）  ペルオキシ一硫酸カリウム
ｐ−ＴｓＯＨ  ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＦＡＡ  トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィ
【００３２】
以下に、本発明の化合物の命名及び番号付けを説明する。
【化５】
2004517088.tif 000003
【００３３】
一般に、本願で使用する命名法は、ＩＵＰＡＣの系統的命名法を行うためのコンピュータ化システム、ＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０（ＢｅｉｌｓｔｅｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）に基づく。
【００３４】
本発明の代表的な化合物は、以下のとおりである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ａ及びＡｒが以下に記載のとおりの式Ｉの化合物。
【化６】
2004517088.tif 000004
2004517088.tif 000005
【００３５】
本発明の最も広い定義は、本発明の第一の態様に記載されているが、特定の式Ｉの化合物が好ましい。
【００３６】
特定の好ましい態様において、Ａｒは、１つ以上の位置において、ハロ及びアルコキシからなる群より独立して選択される、好ましくは１〜２個の置換基によって、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ３は、Ｒ６がアルキルである−ＳＯ２Ｒ６である。
【００３７】
別の態様において、他の好ましい化合物の群は、Ａｒが１つ以上の位置において、ハロ及びアルコキシからなる群より独立して選択される、好ましくは１〜２個の置換基によって、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ３が、Ｒ６がアルキルである−ＳＯ２Ｒ６であり、Ｙが−Ｏ−であり、Ａが−Ｓ−である化合物群であり、さらに好ましい化合物の群は、Ａｒが１つ以上の位置において、ハロ及びアルコキシからなる群より独立して選択される、好ましくは１〜２個の置換基によって、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ３が、Ｒ６がアルキルである−ＳＯ２Ｒ６であり、ＹがＯであり、ＡがＳであり、Ｒ１がアルキル又はシアノである化合物群である。
【００３８】
別の態様において、別の好ましい化合物の群は、Ａｒが１つ以上つの位置において、ハロ及びアルコキシからなる群より独立して選択される、好ましくは１個又は２個の置換基によって、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ３が、Ｒ６がアルキルである−ＳＯ２Ｒ６であり、Ｙが−Ｓ−であり、Ａが−Ｓ−である化合物群であり、さらに好ましい化合物の群は、Ａｒが１つ以上の位置において、ハロ及びアルコキシからなる群より独立して選択される、好ましくは１個又は２個の置換基によって、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ３が、Ｒ６がアルキルである−ＳＯ２Ｒ６であり、ＹがＳであり、ＡがＳであり、Ｒ１がアルキル又はシアノである化合物群である。
【００３９】
上記の好ましい態様の範囲内で、別の好ましい化合物の群は、Ａｒが１つ以上の位置において、ハロ及びアルコキシからなる群より独立して選択される、好ましくは１〜２個の置換基によって、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ３が、Ｒ６がアルキルである−ＳＯ２Ｒ６であり、Ｙが−Ｓ−であり、Ａが−Ｏ−である化合物群であり、さらに好ましい化合物の群は、Ａｒが１つ以上の位置において、ハロ及びアルコキシからなる群より独立して選択される、好ましくは１個又は２個の置換基によって、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ３が、Ｒ６がアルキルである−ＳＯ２Ｒ６であり、ＹがＳであり、ＡがＯであり、Ｒ１がアルキル又はシアノである化合物群である。
【００４０】
さらに、好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１がシアノ又はアルキル、Ｒ２が水素又はアルキル、Ｒ３がアルキルスルホニル、Ａが−Ｓ−又は−Ｏ−、Ｙが−Ｓ−又は−Ｏ−であり、Ａｒが非置換、一置換又は二置換フェニルである化合物である。さらに好ましい式Ｉの化合物は、Ａが−Ｓ−又は−Ｏ−、Ｙが−Ｓ−、Ｒ１がシアノ、Ｒ２が水素、Ｒ３がアルキルスルホニルであり、Ａｒがハロ又はアルコキシで一置換又は二置換されたフェニルである化合物である。
【００４１】
本発明の化合物は、以下に示す反応スキーム中の方法により製造することができる。
【００４２】
これらの化合物の製造に使用する出発材料及び試薬は、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）又はＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）などの販売業者から入手可能であり、ＦｉｅｓｅｒａｎｄＦｉｅｓｅｒ´ｓＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１―１７（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ´ｓＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１―５ａｎｄＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１―４０（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ´ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）ａｎｄＬａｒｏｃｋ´ｓＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓＩｎｃ．，１９８９）などの参考文献記載の方法に従って当業者に公知の方法により製造される。これらのスキームは本発明の化合物を合成しうるいくつかの方法を単に例示したに過ぎず、これらのスキームに種々の改変を加えることが可能であり、本開示を参照した当業者には示唆されるであろう。
【００４３】
反応の出発材料及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどであるが、それらには限定されない、従来の技術を使用して、単離、精製することができる。そのような材料を、物理定数やスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けすることができる。
【００４４】
別途相反する記載がない限り、本明細書に記載の反応は、約―７８℃〜約１５０℃、好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲で、最も好ましくはおよそ室温（周囲温度）、例えば約２０℃で大気圧中で行う。
【００４５】
こうした技術及び本開示を考慮すれば、当業者ならば、本発明の化合物の合成法を決定することは難しいことではないであろう。
【００４６】
スキームＡ及びＢは、式Ｉの化合物の製造方法を記載するものである。
【００４７】
【化７】
2004517088.tif 000006
【００４８】
スキームＡには、Ａが−Ｓ−又は−Ｏ−であり、Ｙが−Ｓ−であり、Ｒ及びＲ’がアルキルであり、Ｒ１がシアノであり、ｎが１又は２であり、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒが本発明の第一の態様に定義したとおりである式Ｉの化合物の合成が記載されている。
【００４９】
工程１において、式（１）の特定のアルデヒド（ここで、Ｒはアルキル、好ましくはＲがメチルである）を、ｐ−ＴｓＯＨなどの酸触媒の存在下でメチルアルコールなどのアルコールで処理することにより保護することができ、式（２）のアセタール、好ましくは１−（１，１−ジメトキシ−メチル）−４−メチルスルファニル−ベンゼンが得られる。一般には、式（１）の化合物は市販されており、又は当業者が容易に合成することができる（例えば、Ｗａｔａｂｅ，ｅｔａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．；１０；１９８３；５８５―５８６を参照）。
【００５０】
工程２において、式（２）の特定の化合物（ここで、Ｒ及びＲ’はアルキルであり、好ましくはＲ及びＲ’がメチルである）の−ＳＲ基をＭＣＰＢＡ、ＯＸＯＮＥ（商標）などで酸化することができ、式（３）のスルホキシド又はスルホン（ここで、Ｒ及びＲ’はアルキルであり、好ましくはＲ及びＲ’がメチルである）を得ることができる。反応に適切な溶媒はアルコール（メタノール及びエタノールなど）又はハロゲン化溶媒（ジクロロメタン、クロロホルムなど）である。式（３）のスルホキシドを、同様にして相当するスルホンに変換してもよい。この第二の酸化は、当業者の必要に応じてスキームＡの様々な時点で実施してもよいことが理解される。
【００５１】
工程３において、式（３）の特定のアセタール（ここで、Ｒ及びＲ’はアルキルであり、好ましくはＲ及びＲ’がメチルである）を、ＴＨＦなどの適切な不活性溶媒で希釈した塩酸又は硫酸などの好適量の酸で加水分解し、式（４）のアルデヒド（ここで、Ｒはアルキルであり、好ましくはＲがメチルである）を得ることができる。
【００５２】
工程４において、Ｗｉｌｅｙ，Ｒ．Ｈ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｎ．Ｒ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．ＶｏｌＩＶ，７３１―７３４の方法に従って、式（４）の特定のアルデヒド（ここで、Ｒはアルキルであり、好ましくはＲがメチルである）を、触媒としてピリジン又はアルコキシド、好ましくはピリジンの存在下でマロン酸と縮合し、式（５）の３−（４−アルキルスルホニル−フェニル）−アクリル酸（ここで、Ｒはアルキルであり、好ましくはＲがメチルである）を得ることができる。適切な溶媒は、ＴＨＦなどの不活性溶媒である。
【００５３】
工程５において、式（６）の特定の中間体酸塩化物（ここで、Ｒはアルキルであり、好ましくはＲがメチルである）を、Ｃｏｎｎｏｒ，Ｄ．Ｔ．，ｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，９５８―６５の方法により製造することができる。その方法では、式（５）のアクリル酸（ここで、Ｒはアルキルであり、好ましくはＲがメチルである）をその後、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロベンゼンなどの極性非プロトン性溶媒のような適切な溶媒中のピリジンの存在下、ＳＯＣｌ２で処理することにより式（６）のベンゾチオフェン（ここで、Ｒはアルキルであり、好ましくはＲがメチルである）に変換することができる。
【００５４】
工程６において、式（６）の特定の酸塩化物（ここで、Ｒはアルキルであり、好ましくはＲがメチルである）を、ＴＨＦ又はジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化溶媒中のアンモニアによりアミノ化脱ハロゲン化し、式（７）の特定のアミド（ここで、Ｒはアルキルであり、好ましくはＲがメチルである）を得ることができる。
【００５５】
工程７において、式（７）の特定のアミド（ここで、Ｒはアルキルであり、好ましくはＲがメチルである）を、好ましくは、ハロゲン化溶媒中のトリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などの無水物の存在下で脱水し、式（８）のニトリル（ここで、Ｒはアルキルであり、好ましくはＲがメチルである）を得ることができる。
【００５６】
工程８において、ＤＭＦなどの不活性溶媒中の水酸化カリウム、ヘキサメチルジシラジドカリウムなどの塩基の存在下、式Ａｒ−ＡＨ（ここで、Ａは−Ｏ−又は−Ｓ−である）の特定のフェノール又はチオフェノールによって式（８）の特定の化合物（ここで、Ｒはアルキルであり、好ましくはＲがメチルである）の塩素原子を求核置換することにより、式Ｉの３−置換−２−シアノ−６−アルキルスルホキシ−ベンゾチオフェン（ここで、Ｒはアルキルであり、好ましくはＲがメチルである）を得ることができる。
【００５７】
スキームＢ
スキームＢには、Ａが−Ｓ−又は−Ｏ−であり、Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ１がシアノであり、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒが本発明の第一の態様で定義したとおりである式Ｉの化合物の合成が記載されている。このスキームの範囲内で、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”はそれぞれ互いに独立であり、好ましくはアルキル基である。
【００５８】
【化８】
2004517088.tif 000007
【００５９】
工程１において、式（９）の特定の酸は、当分野で周知の条件、すなわち酸性条件下、アルコールを用いてエステル化することができる。その後、−ＳＲ基をＭＣＰＢＡ、ＯＸＯＮＥ（商標）などで酸化し、式（１０）のスルホキシド又はスルホンを得ることができる。式（１０）のスルホキシドを相当するスルホンに同様にして変換してもよい。この第二の酸化は、当業者の必要に応じてスキームＢの様々な時点で実施してもよいことが理解される。
【００６０】
適切な溶媒は、メタノール若しくはエタノールなどのアルコール又はジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化溶媒である。
【００６１】
工程２において、式（１０）の特定の化合物のエーテル基及びエステル基をピリジニウム塩酸塩、三塩化ホウ素、臭化水素酸などの酸試薬、好ましくはピリジニウム塩酸塩で加水分解することができ、酸基を当業者に周知の条件によりさらにエステル化して式（１１）の化合物を得ることができる。
【００６２】
工程３において、式（１１）の特定の化合物のフェノール基を、ＤＭＦ，ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエンなどの適切な不活性溶媒中で、塩基性条件下、クロロアセトニトリルでアルキル化することができる。適切な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどでありうる。
【００６３】
工程４において、式（１３）の特定の化合物は、分子内環化によりベンゾフラン環を形成させることにより得ることができる。このような環化は、トルエンなどの不活性溶媒中のカリウムｔｅｒｔ―ブトキシドにより達成することができる。
【００６４】
工程５において、式（１３）の特定の化合物のヒドロキシル基を、塩基性条件下、メタンスルホニルクロリドによりメシル化することにより保護し、式（１４）の特定の化合物を得ることができる。
【００６５】
工程６において、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの不活性溶媒又は溶媒の混合物中の水素化ナトリウムの存在下、場合により置換された特定のベンゼンチオールである式：Ａｒ−ＡＨによって、式（１４）の特定の化合物のメシラート基を求核置換することにより、式Ｉの化合物（ここで、ＡはＳ又はＯであり、ＹはＯである）を得ることができる。
【００６６】
本発明の化合物は、ｉｎｖｉｔｒｏにおけるプロスタグランジンＧ／ＨシンターゼＩ及びＩＩ（ＣＯＸ  Ｉ及びＣＯＸ  ＩＩ）、特にＣＯＸ  ＩＩの阻害剤であるため、ｉｎｖｉｖｏで抗炎症及び鎮痛の両性質を有することが期待される。例えば、ＧｏｏｄｍａｎａｎｄＧｉｌｍａｎｓ´ｓ¨ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ¨，ＮｉｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９６，Ｃｈａｐｔｅｒ２７を参照されたい。本発明の化合物及びそれらを含有する組成物は、したがって、哺乳類、特にヒトにおいて抗炎症剤及び鎮痛剤として有用である。本発明の化合物及びそれらを含有する組成物は、発熱、炎症、及びリウマチ熱などの症状に起因する疼痛、インフルエンザ又は他のウイルス感染に伴う症状、腰及び頚部痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、挫傷、スポーツ傷害、滑液包炎、腱炎、筋炎、滑膜炎、関節炎（関節リウマチ及び変形性関節症）、痛風、強直性脊椎炎、火傷、又は外傷に有用性を見出される。本発明の化合物及びそれらを含有する組成物を、プロスタノイドで誘発された平滑筋の収縮を阻害（例えば、月経困難症、早期分娩及び喘息の治療）したり、自己免疫疾患（全身性紅斑性狼蒼及びＩ型糖尿病）を治療するのに使用してもよい。
【００６７】
プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼの阻害剤として、本発明の化合物は、癌、特に大腸癌の予防及び治療において有用であることも期待されている。ＣＯＸ−２遺伝子の発現がヒトの結腸直腸癌においてアップレギュレートされていること、及びプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害する薬物が癌の動物モデルにおいて効果的であることが示されている（Ｅｂｅｒｈａｒｔ，Ｃ．Ｅ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１０７，１１８３―１１８８，（１９９４）ａｎｄＡｒａ，Ｇ．ａｎｄＴｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，ＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓａｎｄＥｓｓｅｎｔｉａｌＦａｔｔｙＡｃｉｄｓ，５４，３―１６，（１９９６））。さらに、プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害する薬物の使用と結腸直腸癌進展のリスクの低下との相関性を示す疫学的証左が得られている（Ｈｅａｔｈ，Ｃ．Ｗ．Ｊｒ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，７４，Ｎｏ．１０，２８８５―８，（１９９４））。
【００６８】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防及び治療に有用であるとも期待されている。プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ阻害剤であるインドメタシンが、アルツハイマー病患者における認知の低下を抑制することが示されている（Ｒｏｇｅｒｓ，Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，４３，１６０９，（１９９３））。さらに、プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害する薬物の使用は、アルツハイマー病発症の遅延と疫学的に結び付けられている（Ｂｒｅｉｔｎｅｒ，Ｊ．Ｃ．Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．，ＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙｏｆＡｇｉｎｇ，１６，Ｎｏ．４，５２３，（１９９５）ａｎｄＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，４４，２０７３，（１９９４））。
【００６９】
本発明の化合物の抗炎症活性は、実施例４でより詳細に述べるように、ｉｎｖｉｔｒｏで放射分析アッセイを用いて化合物のＣＯＸ  Ｉ及びＣＯＸ  ＩＩ、特にＣＯＸ  ＩＩに対する阻害能を測定することによりアッセイしてもよい。また、実施例５及び６でより詳細に述べるように、ラットカラゲニン足蹠及びラット空気嚢などのｉｎｖｉｖｏアッセイによりアッセイしてもよい。本発明の化合物の鎮痛活性は、実施例７でより詳細に述べるように、Ｒａｎｄａｌｌ―Ｓｅｌｉｔｔｏアッセイ及びラット関節炎疼痛モデルなどのｉｎｖｉｖｏアッセイによってアッセイしてもよい。
【００７０】
一般に、本発明の化合物は、治療上有効な量で、同様の実用性を有する作用物質について許容されるいかなる投与様式によっても投与される。本発明の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、治療される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の力価、投与ルート及び投与形態及びその他の因子など、数多くの因子に依存する。
【００７１】
式Ｉの化合物の治療上有効な量は、１日当たりレシピエントの体重１ｋｇ当たり約０．００５〜１０ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。したがって、７０ｋｇのヒトに投与するときは、投与量の範囲は、１日当たり約３．５ｍｇ〜４００ｍｇであることが好ましい。
【００７２】
一般に、本発明の化合物は、医薬組成物として、経口投与、全身投与（例えば、経皮投与、経鼻投与又は坐剤による投与）、又は非経口投与（例えば、筋肉内投与、静脈内投与又は皮下投与）のいずれか１つのルートで投与される。好ましい投与方法は、便宜的な１日投与計画を用いた経口投与であって、疾患の程度に従って調整することができる。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、粉剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤、又は他の適当な組成物の形態をとることができる。
【００７３】
製剤の選択は、薬物の投与モード（例えば、経口投与では、錠剤、丸剤又はカプセル剤の形態の製剤が好ましい）及びその原薬の生物学的利用能など、種々の因子に依存する。近年、表面積を増大させること、すなわち粒子サイズを低下させることにより生物学的利用能を上げることが可能であるとの原理に基づき、特に生物学的利用能の低い薬物のための医薬製剤が開発されてきている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号には、活性物質が架橋された高分子マトリックス上に保持されている１０〜１，０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤が記載されている。米国特許５，１４５，６８４号には、原薬を表面改質剤の存在下、ナノ粒子（平均粒子サイズ４００ｎｍ）にまで微粉砕し、次いで液体媒質中に分散させ、著しく高い生物学的利用能を示す医薬製剤を得る、医薬製剤の製造が記載されている。
【００７４】
組成物は、一般に、式Ｉの化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容されうる賦形剤と組み合わせて含む。許容されうる賦形剤は、非毒性で、投与を補助し、式Ｉの化合物の治療上の利点に相反する影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、当業者に一般に入手可能な、いかなる固体、液体、半固体であってよく、あるいはエアゾール組成物の場合には、ガス状賦形剤でもよい。
【００７５】
固体の医薬賦形剤として、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、スクロース、ゼラチン、麦芽、米粉、小麦粉、白亜（ｃｈａｌｋ）、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセリンモノステアラート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体及び半固体賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール、並びに石油、動物、植物又は合成起源の油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油を含む種々の油から選択してもよい。好ましい液体担体、特に注射用液剤に好ましい液体担体としては、水、食塩液、水性デキストロース及びグリコールが挙げられる。
【００７６】
圧縮ガスを用いて本発明の化合物をエアゾールの形態に分散させてもよい。この目的に適切な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【００７７】
他の適切な医薬賦形剤及びその製剤は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，ｌ８ｔｈｅｄ．，１９９０）に記載されている。
【００７８】
製剤中の化合物の濃度は、当業者に採用される全範囲にわたり変更できる。代表的には、製剤は、重量百分率（重量％）ベースで、製剤全体に対して、式Ｉの化合物を約０．０１〜９９．９９重量％含み、その残余が１種以上の適切な医薬賦形剤である。本発明の化合物が約１〜８０重量％の濃度で存在することが好ましい。式Ｉの化合物を含有する代表的な医薬製剤を実施例３に記載する。
【００７９】
実施例
実施例１
６−メタンスルホニル−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル
【化９】
2004517088.tif 000008
【００８０】
工程１〜３
メタノール（１３０ｍｌ）中の４−メチルスルファニルベンズアルデヒド（１）（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）、（ＭｅＯ）３ＣＨ（８．６ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を１８時間撹拌した。残ったｐ−ＴｓＯＨをＮａＯＭｅを加えて分解した。５分後、混合物を真空中で蒸発させ、ＳｉＯ２パッドに通し（９５：５  ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ）、１−（１，１−ジメトキシ−メチル）−４−メチルスルファニルベンゼン（２）を得た。蒸発後の残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３６０ｍｌ）に溶解し、ＭＣＰＢＡ（４１ｇ、２４０ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨに分配した。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨで２回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、１−（１，１−ジメトキシ−メチル）−４−メタンスルホニル−ベンゼン（３）を得た。残渣をＴＨＦ（１３０ｍｌ）に溶解し、２％Ｈ２ＳＯ４（３．４ｍｌ）で処理した。２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、４−メチルスルホニルベンズアルデヒド（４）１２ｇを白色固体として得た（３工程で９８％）。１ＨＮＭＲδ３．１１（ｓ，３Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６），８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６），１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【００８１】
工程４
１０：１  ＥｔＯＨ／ピリジン（１２．１ｍｌ）中の４−メチルスルホニルベンズアルデヒド（４）（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びマロン酸（０．６３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を静かに２４時間加熱還流した。０℃に冷却した後、得られた沈殿を集め、冷Ｅｔ２Ｏですすいだ。固体をＥｔＯＨ（１３ｍｌ）に再懸濁して、さらに２時間加熱還流した。０℃に冷却した後、得られた沈殿を集め、真空下で乾燥させて３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アクリル酸（５）０．６３ｇ（５１％）を白色固体として得た；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．１８（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１），７．８９（ｍ，４Ｈ）。
【００８２】
工程５〜６
フェニルクロリド（２３ｍｌ）中の３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アクリル酸（５）（３．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１３ｍｌ、０．１３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．２ｍｌ、１．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）のスラリーを撹拌しながら、ＳＯＣｌ２（６．１ｍｌ、９．９ｇ、８４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２４時間加熱還流した。真空下、すべての揮発性物質を除去して、中間体酸塩化物（６）を橙色固体として得た；１ＨＮＭＲδ３．１５（ｓ，３Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．６），８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６，８．７），８．５３（ｍ，１Ｈ）。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）中のＮＨ３の０．５Ｍ溶液で処理した。３０分後、得られた固体を集め、３−クロロ―６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド（７）３．５ｇ（７４％）を得た；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．３１（ｓ，３Ｈ），８．００（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，８．６），８．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，８．６），８．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，１．６）。
【００８３】
工程７
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の３−クロロ―６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド（７）（２．８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のスラリーを、０℃で撹拌しながら、ＴＦＡＡ（４．０ｍｌ、５．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）、次いでピリジン（４．０ｍｌ、３．９ｇ、４９ｍｍｏｌ）を順次添加することにより処理した。２時間後、得られた溶液を０．１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィにより３−クロロ−６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（８）２．１ｇ（８１％）を得た；ｌＨＮＭＲδ３．１５（ｓ，３Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．６），８．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，８．６），８．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，１．５）。
【００８４】
工程８
ＤＭＦ（７ｍｌ）中のＫＨＭＤＳ（０．１８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、４−メトキシフェノール（０．１２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、次いで３−クロロ−６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（８）（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を順次添加することにより処理した。２時間後、混合液をＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層をブラインで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィの後、再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）させて、６−メタンスルホニル−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（１５）０．２０ｇ（７４％）を白色針状物として得た；（ｍ＋Ｈ）＋３６０。
【００８５】
同様に、上記方法に従うが、工程８において４−メトキシフェノールを適切な置換されたフェノール又はチオフェノールに置き換えて、Ｙが−Ｓ−であり、Ａが−Ｏ−又は−Ｓ−である、さらなる式Ｉの化合物を製造した。
４−メトキシチオフェノールで、６−メタンスルホニル−３−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（１６）を得た；（ｍ＋Ｈ）＋３７６；
２−クロロチオフェノールで、３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（１７）を得た；（ｍ＋Ｈ）＋３８０；
４−メチルチオフェノールで、６−メタンスルホニル−３−ｐ−トリルスルファニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（１８）を得た；（ｍ＋Ｈ）＋３６０；
２，４−ジクロロチオフェノールで、３−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（１９）を得た；（ｍ＋Ｈ）＋４１５；
４−フルオロフェノールで、３−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（２０）を得た；（ｍ＋Ｈ）＋３４８；
チオフェノールで、６−メタンスルホニル−３−フェニルスルファニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（２１）を得た；（ｍ＋Ｈ）＋３４５；
４−メチルフェノールで、６−メタンスルホニル−３−ｐ−トリルオキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（２２）を得た；（ｍ＋Ｈ）＋３４４；
４−クロロチオフェノールで、３−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（２３）を得た；（ｍ＋Ｈ）＋３８０；
フェノールで、６−メタンスルホニル−３−フェノキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（２４）を得た；（ｍ＋Ｈ）＋３３０；
２−クロロ−４−メトキシフェノールで、３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（２５）を得た；（ｍ＋Ｈ）＋３９４；
４−フルオロチオフェノールで、３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（２６）を得た；（ｍ＋Ｈ）＋３６４；
２−フルオロフェノールで、３−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（２７）を得た；（ｍ＋Ｈ）＋３４８；
２，６−ジクロロチオフェノールで、３−（２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（２８）を得た；（ｍ＋Ｈ）＋４１５；
２−メトキシフェノールで、６−メタンスルホニル−３−（２−メトキシ−フェノキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（２９）を得た；（ｍ＋Ｈ）＋３６０；
２−フルオロチオフェノールで、３−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（３０）を得た；（ｍ＋Ｈ）＋３６４
４−エトキシフェノールで、３−（４−エトキシ−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（３１）を得た；（ｍ＋Ｈ）＋３７４；
２，４−ジフルオロチオフェノールで、３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（３２）を得た；（ｍ＋Ｈ）＋３８２；
４−クロロ−２−フルオロフェノールで、３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（３３）を得た；（ｍ＋Ｈ）＋３８２；
２，４−ジフルオロフェノールで、３−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（３４）を得た；（ｍ＋Ｈ）＋３６６。
【００８６】
実施例２
６−メタンスルホニル−３−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−ベンゾフラン−２−カルボニトリル
【化１０】
2004517088.tif 000009
【００８７】
工程１
メタノール（４００ｍｌ）中の２−メトキシ−４−メチルチオ安息香酸（９）（５０．０ｇ）の溶液を、撹拌しながら、不活性雰囲気下、濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍｌ）で処理した。５０℃で１日経過後、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。得られた油状物をシリカゲルパッドに通し（ＥｔＯＡｃ）、濃縮後、油状物６０ｇを得た。油状物の一部（２０ｇ）を１０：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３８５ｍｌ）に溶解し、０℃で激しく撹拌しながら、Ｏｘｏｎｅ（商標）（１１０ｇ、３回に分けて添加）で処理した。２時間後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルパッドに通した。溶媒を蒸発させて４−メタンスルホニル−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（１０）２１ｇを得た。
【００８８】
工程２
化合物（１０）（１５ｇ）とピリジニウム塩酸塩（４５ｇ）の混合物を、不活性雰囲気下、１８０℃で１．５時間加熱し、冷却した。混合物をＥｔＯＡｃとＨＣｌ（５％）水溶液に分配した。有機層をＨＣｌ（５％）水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣のＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中の溶液を濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍｌ）で処理し、７５℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮＡＨＣＯ３に分配した。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨで４回抽出した。この水性層をあわせたものにＨＣｌ（５％）水溶液を加えて酸性ｐＨとし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、固体として２−ヒドロキシ−４−メタンスルホニル−安息香酸エチルエステル（１１）８．５ｇを固体として得た。
【００８９】
工程３
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の化合物（１１）（６．０ｇ）の溶液を、撹拌しながら、Ｋ２ＣＯ３（６ｇ）及びクロロアセトニトリル（６ｍｌ）で処理し、７５℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとＨ２Ｏに分配した。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサンで磨砕した。得られた固体を濾過により集め、２−シアノメトキシ−４−メタンスルホニル−安息香酸エチルエステル（１２）６．６ｇを得た。．
【００９０】
工程４
トルエン中の化合物（１２）（４．０ｇ）の懸濁液を、不活性雰囲気下、カリウムｔｅｒｔ―ブトキシド（３０ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中１Ｍ）で処理した。１１０℃で１時間加熱した後、混合物を冷却し、得られた沈殿物を濾過により集めた。沈殿物をＥｔ２Ｏで３回洗浄して、３−ヒドロキシ−６−メタンスルホニル−ベンゾフラン−２−カルボニトリル（１３）５ｇを黄色固体として得た。
【００９１】
工程５
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の化合物（１３）（３．９ｇ）の懸濁液を、ピリジン（１０ｍｌ）、メタンスルホニルクロリド（４ｍｌ）及び触媒量のジメチルアミノピリジンで、Ｎ２雰囲気下、０℃で２時間処理した。反応物を一晩かけて周囲温度にまで温度を上げた。反応物を１：１  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンとブラインに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（シリカゲル、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、メタンスルホン酸２−シアノ−６−メタンスルホニル−ベンゾフラン−３−イルエステル（１４）１．０５ｇを得た。
【００９２】
工程６
ＴＨＦ（２０ｍｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）中の化合物（１４）（０．２５ｇ）及び４−メトキシベンゼンチオール（０．４ｇ）の溶液を、撹拌しながら、ＮａＨ（０．０８０ｇ）で処理した。３時間後、Ｈ２Ｏを注意しながら加えて反応を止め、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィ（シリカゲル、２０：８０〜３３：６７  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、６−メタンスルホニル−３−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−ベンゾフラン−２−カルボニトリル（３５）０．１１ｇを固体として得た；（ｍ＋Ｈ）＋３６０。
【００９３】
同様に、上記方法に従うが、工程６において４−メトキシベンゼンチオールを２，４−ジフルオロベンゼンチオールに置き換えて、Ｙが−Ｏ−であり、Ａが−Ｓ−である、さらなる式Ｉの化合物を製造した：
３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−ベンゾフラン−２−カルボニトリル（３６）；（Ｍ）＋＝３６６。
【００９４】
実施例３
式Ｉの化合物を含有する代表的な医薬製剤を以下に記載する。
【００９５】
錠剤製剤
以下の成分を十分に混合し、シングルスコア錠に圧縮した。
【００９６】
【表１】
2004517088.tif 000010
【００９７】
カプセル製剤
以下の成分を十分に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填した。
【００９８】
【表２】
2004517088.tif 000011
【００９９】
懸濁剤製剤
以下の成分を混合して、経口投与用の懸濁剤とした。
【０１００】
【表３】
2004517088.tif 000012
【０１０１】
注射用製剤
以下の成分を混合して、注射用製剤とした。
【０１０２】
【表４】
2004517088.tif 000013
【０１０３】
実施例４
ｉｎｖｉｔｒｏにおけるＣＯＸ  Ｉ及びＣＯＸ  ＩＩの阻害
本発明の化合物のｉｎｖｉｔｒｏにおけるＣＯＸ  Ｉ及びＣＯＸ  ＩＩの阻害活性を、Ｊ．Ｂａｒｎｅｔｔｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１２０９，１３０―１３９（１９９４）に記載の方法で調製された部分精製ＣＯＸ  Ｉ及びＣＯＸ  ＩＩ酵素を用いて測定した。
【０１０４】
ＣＯＸ  Ｉ及びＣＯＸ  ＩＩ検体を、２ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１０％グリセリンを含有するＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．９）で希釈し、最初に２ｍＭフェノールで５分間、次いで１μＭヘマチンでさらに５分間インキュベートして再構成した。再構成したＣＯＸ  Ｉ及びＣＯＸ  ＩＩ酵素１２５μｌを、ＤＭＳＯ２〜１５μｌに溶解した本発明の化合物又はキャリア媒体（対照検体）とともに振とう水浴中、室温で１０分間あらかじめインキュベートした。１−［１４Ｃ］アラキドン酸２５μｌ（８０，０００〜１００，０００ｃｐｍ／チューブ；最終濃度２０μＭ）を加えて酵素反応を開始し、さらに４５秒反応を継続させた。２Ｎ  ＨＣｌ  １００μｌ及び水７５０μｌを加えて反応を停止させた。反応混合物のアリコート（９５０μｌ）を、あらかじめメタノール２〜３ｍｌで洗浄し、蒸留水５〜６ｍｌで平衡化した１ｍｌのＣ１８Ｓｅｐ―Ｐａｋカラム（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）にかけた。酸化生成物をアセトニトリル／水／酢酸（５０：５０：０．１、ｖ／ｖ）３ｍｌで定量的に溶出し、溶出液中の放射活性をシンチレーションカウンターで測定した。
【０１０５】
本発明の化合物は、本アッセイにおいてＣＯＸ  ＩＩに対して活性であった。
【０１０６】
本発明のいくつかの例示的化合物のＣＯＸ阻害活性（アッセイされるＣＯＸ酵素を５０％阻害する濃度であるＩＣ５０で示す）は以下のとおりであった。
【０１０７】
【表５】
2004517088.tif 000014
【０１０８】
実施例５
抗炎症活性
本発明の化合物の抗炎症活性を、ＷｉｎｔｅｒＣ．Ａ．ｅｔａｌ．，¨Ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ―ＩｎｄｕｃｅＥｄｅｍａｉｎＨｉｎｄＰａｗｏｆｔｈｅＲａｔａｓａｎＡｓｓａｙｆｏｒＡｎｔｉ―ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＤｒｕｇｓ¨Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．ＢｉｏｌＭｅｄ．１１１，５４４―５４７，（１９６２）に記載の方法の改変法を使用して、ラットにおけるカラゲニン誘発性足蹠浮腫の阻害を測ることにより測定した。本アッセイは、ほとんどのＮＳＡＩＤの抗炎症活性のｉｎｖｉｖｏにおける第一スクリーニングとして使用されてきており、ヒトでの有効性を予見しうるものと考えられている。簡潔に述べると、試験物質を、塩化ナトリウム０．９％、カルボキシメチルセルロースナトリウム０．５％、ポリソルベート８０  ０．４％、ベンジルアルコール０．９％及び蒸留水９７．３％を含有する水性媒体中の溶液又は懸濁液として調製し、１ｍｌの容量で雌ラットに経口投与した。対照ラットには媒体のみを投与した。１時間後、０．９％食塩液中のカラゲニン（ＴｙｐｅＩＶＬａｍｂｄａ、ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）の０．５％溶液０．０５ｍｌを右後肢足蹠部に注射した。３時間後、二酸化炭素雰囲気中、ラットを安楽死させ、後肢を足根下腿関節で切断・除去し、左足及び右足の重量を測定した。左足に対する右足の重量の増加を各動物で測定し、平均増加量を各群について算出した。試験物質の抗炎症活性は、媒体を投与した対照群に対して相対的な試験群の後肢重量の増加のパーセント阻害で示す。本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０１０９】
実施例６
ｉｎｖｉｖｏにおけるエイコサノイド合成の阻害
炎症組織におけるｉｎｖｉｖｏエイコサノイド（プロスタグランジンＥ２）合成の阻害における本発明の化合物の活性を、Ｆｕｔａｋｉ，Ｍ．，ｅｔａｌ．，¨ＳｅｌｅｃｔｉｖｅＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＮＳ―３９８ｏｎｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｎｉｎｆｌａｍｅｄｔｉｓｓｕｅｉｎｒａｔＣａｒｒａｇｅｅｎａｎＡｉｒ―ｐｏｕｃｈＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ¨Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ４５，７５３―７５５，（１９９３）ａｎｄＭａｓｆｅｒｒｅｒ，Ｊ．Ｌ．，ｅｔａｌ．；¨ＳｅｌｅｃｔｉｖｅＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｉｎｄｕｃｉｂｌｅｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ２ｉｎｖｉｖｏｉｓＡｎｔｉｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄＮｏｎｕｌｃｅｒｏｇｅｎｉｃ¨Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９１，３２２８―３２３２，（１９９４）に記載の方法の改変法を用いて、ラットにおけるカラゲニン誘発性炎症（空気嚢モデル）により測定した。このアッセイでは、ラットに空気嚢を設け、空気嚢滲出液中のＰＧＥ２濃度を酵素免疫測定法により測定した。簡潔に述べると、雄ラットをＣＯ２：Ｏ２の６０：４０混合物を用いて麻酔し、その後、無菌条件下、背部上部領域に滅菌した空気２０ｍｌを皮下注射した。このように滅菌した空気を注射することにより皮下に「空気嚢」ができる。翌日、滅菌した空気をさらに１０ｍｌ、同じ手法で以前に形成した嚢の中に注射した。試験物質を塩化ナトリウム０．９％、カルボキシメチル−セルロースナトリウム０．５％、ポリソルベート８０  ０．４％、ベンジルアルコール０．９％及び水９７．３％を含有する水性媒体中の溶液又は懸濁液として１ｍｌ／１００ｇ体重の容量で経口投与した。対照ラットには、媒体のみを投与した。３０分後、カラゲニン（Ｓｉｇｍａ，ＬａｍｂｄａＴｙｐｅＩＶ）の０．５％溶液５ｍｌを空気嚢に注射した。化合物の投与から３〜６時間後にラットを安楽死させた。滅菌０．９％食塩水中の１０μｇ／ｌのインドメタシン及び５．４ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する溶液１０ｍｌを空気嚢に注射した。空気嚢を切開し、滲出液を回収した。滲出液の総容量を記録し、その検体について、ＰＧＥ２及び６−ケトＰＧＦ１をＥＬＩＳＡ法（Ｔｉｔｅｒｚｙｍｅ（登録商標），ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）により、ＴｘＢ２を放射免疫測定法（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒＲｅｓｅａｒｃｈ，ＢｏｓｔｏｎＭＡ，ＵＳＡ，ＣａｔａｌｏｇＮｏ．ＮＥＫ―０３７）により、製造業者の指示書に従って、分析した。
【０１１０】
各群についてＰＧＥ２の平均濃度を算出した。試験物質の抗炎症活性は、対照群に対する試験群のＰＧＥ２形成のパーセント阻害で表した。本発明の化合物は、このアッセイにおいて活性であった。
【０１１１】
実施例７
鎮痛活性
本発明の化合物の鎮痛作用は、Ｒａｎｄａｌｌ，Ｌ．Ｏ．，ａｎｄＳｅｌｉｔｔｏ，Ｊ．Ｊ．，¨ＡＭｅｔｈｏｄｆｏｒＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆＡｎａｌｇｅｓｉｃＡｃｔｉｖｉｔｙｏｎＩｎｆｌａｍｅｄＴｉｓｓｕｅ¨，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，ＣＸＩ，４，４０９，（１９５７）及びＧａｎｓ，ｅｔ．ａｌ．，¨Ａｎｔｉ―ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄＳａｆｅｔｙＰｒｏｆｉｌｅｏｆＤｕＰ６９７，ａＮｏｖｅｌＯｒａｌｌｙＥｆｆｅｃｔｉｖｅＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＳｙｎｔｈｅｓｉｓＩｎｈｉｂｉｔｏｒ¨，Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５４，Ｎｏ．１，１８０，（１９９０）に記載の方法の改変法を用いて測定してもよい。このアッセイでは、脱イオン水（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）中の２０％ビール酵母０．１ｍｌを、雄ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットの左後肢足蹠部に注射した。２時間後、試験物質を塩化ナトリウム０．９％、カルボキシメチル−セルロースナトリウム０．５％、ポリソルベート８０  ０．４％、ベンジルアルコール０．９％及び水９７．３％を含有する水性媒体中の溶液又は懸濁液として１ｍｌ／１００ｇ体重の容量で経口投与した。対照ラットには、媒体のみを投与した。１時間後、後肢をＢａｓｉｌｅＡｎａｌｇｅｓｙ―Ｍｅｔｅｒ（ＵｇｏＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＡｐｐａｒａｔｕｓ，Ｉｔａｌｙ，Ｍｏｄｅｌ＃７２００）の台の上に載せ、ラット後肢背部に機械力を加えた。本発明の化合物は、このアッセイにおいて活性であった。
【０１１２】
本発明の化合物の鎮痛活性は、ラットのアジュバント誘発性リウマチ疼痛モデルを用いて測定してもよい。このモデルでは、ＷｉｎｔｅｒＣ．Ａ．ａｎｄＮｕｓｓ，Ｇ．Ｗ．，¨ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＡｄｊｕｖａｎｔＡｒｔｈｒｉｔｉｓｉｎｒａｔｓｗｉｔｈＡｎｔｉ―ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＤｒｕｇｓ¨，ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ．，９，３９４―４０３，（１９６６）及びＷｉｎｔｅｒ，Ｃ．Ａ．，ＫｌｉｎｇＰ．Ｊ．，Ｔｏｃｃｏ，Ｄ．Ｊ．，ａｎｄＴａｎａｂｅ，Ｋ．，¨ＡｎａｌｇｅｓｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＤｉｆｌｕｎｉｓａｌ［ＭＫ６４７；５―（２，４―Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｓａｌｉｃｙｌｉｃａｃｉｄ］ｉｎＲａｔｓｗｉｔｈＨｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａＩｎｄｕｃｅｄｂｙＦｒｅｕｎｄ´ｓＡｄｊｕｖａｎｔ¨，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２１１，６７８―６８５，（１９７９）に記載されているように、炎症を起こした足関節の圧迫又は屈曲に対する、動物の泣き声の応答により評価する。
【国際公開パンフレット】
2004517088.tif 000018
2004517088.tif 000019
2004517088.tif 000020
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2004517088.tif 000054
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517088.tif 000055
【国際調査報告】
2004517088.tif 000056
2004517088.tif 000057
2004517088.tif 000058
2004517088.tif 000059
2004517088.tif 000060
2004517088.tif 000061