(57)【要約】本発明は、特には尿失禁を治療するための、２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メタンスルホンアミドフェニル）エタノール、その２つの光学異性体の一方及び／又はその薬理学的に許容可能な塩を含む薬剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物を調製するためのＲ−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メタンスルホンアミドフェニル）エタノール又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項２】
薬物を調製するためのＳ−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メタンスルホンアミドフェニル）エタノール又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項３】
薬理学的に許容可能な塩が、塩酸塩である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
０．００１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．００１〜５００ｍｇ、より好ましくは０．０１〜１００ｍｇ、最も好ましくは０．０１〜１０ｍｇの１日あたりの量で、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６】
タブレット又はカプセルの形態にある請求項４又は５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メタンスルホンアミドフェニル）エタノール、Ｓ−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メタンスルホンアミドフェニル）エタノール及び／又はそのラセミ体又はその薬理学的に許容可能な塩、好ましくは塩酸塩より選ばれる化合物、又は、そのような化合物を請求項５に記載の量で含むか又は請求項６に記載の適用形態にある医薬品の、尿失禁、特にはストレス尿失禁の治療剤を調製するための使用。
【請求項８】
化合物が、Ｒ−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メタンスルホンアミドフェニル）エタノール又はその薬理学的に許容可能な塩のみを含み、そのＳ型を含まない請求項７に記載の使用。
【請求項９】
化合物が、Ｓ−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メタンスルホンアミドフェニル）エタノール又はその薬理学的に許容可能な塩のみを含み、そのＲ型を含まない請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
化合物がそのラセミ体又はその薬理学的に許容可能な塩を含む請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
治療剤が経口投与用のものである請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
治療剤が経皮的投与用、非経口投与用、直腸内投与用又は膣投与用のものである請求項７〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メタンスルホンアミドフェニル）エタノール、Ｓ−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メタンスルホンアミドフェニル）エタノール及び／又はそのラセミ体又はその薬理学的に許容可能な塩、好ましくは塩酸塩より選ばれる化合物、又は、そのような化合物を請求項５に記載の量で含むか又は請求項６に記載の適用形態にある医薬品を適用することによる、尿失禁、特にはストレス尿失禁を治療する方法。
【請求項１４】
化合物又は医薬品の投与ルートが経口的なものである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
化合物又は医薬品の投与が、経皮的投与、非経口投与、直腸内投与又は膣投与である請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特には尿失禁を治療するための、２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メタンスルホンアミドフェニル）エタノール、その２つの光学異性体の一方及び／又はその薬理学的に許容可能な塩を含む薬剤に関する。
本発明の化合物は、以下の構造式Ｉを有する。
【化１】
2004517158.tif 000002
【０００２】
従来技術
“失禁”は、尿の不本意な放出、即ち、膀胱の衰弱を意味する。種々の形態の尿失禁としては、切迫尿失禁、反射（ｒｅｆｌｅｘ）尿失禁、奇異性尿失禁及びストレス尿失禁が挙げられる。最も共通の形態の尿失禁としては、ストレス尿失禁が挙げられる。これは、特に、出産が多少困難であった後の女性に発症する。この理由は、妊娠及び出産により、容易に、骨盤底の衰弱が導かれ得ることにある。尿失禁の他の原因は、例えば、骨盤底の神経損傷、先天的短尿路又は括約筋への損傷に見られる。
ＷＯ９６／３２９３９によれば、尿失禁の治療にはα−１Ｌ−アゴニストを使用することが有益であるとされ、なぜなら、それらは、膀胱のアドレナリンレセプターに選択的に作用し、従って、心臓循環系統に有意に影響することなしに、尿道の緊張に重大な作用をもたらすからである。
ＥＰ０５３８４６９には、２−アミノ−１−（２−フルオロ−５−メタンスルホンアミドフェニル）エタノール及び尿失禁を治療するためのその使用が記載されている。
【０００３】
発明の記載
驚くべきことに、式Ｉの化合物が、α−１Ｌ−レセプターに対して顕著なアゴニスト作用を有することを見い出した。その物質は、高選択的に膀胱に作用し、かつ、尿しぶりを抑制する。
本発明の目的は、尿失禁を制御された手段で治療することができる薬剤を開発することにある。
更なる目的は、他の器官、例えば末梢血管に深刻な影響を及ぼすことなしに、膀胱の収縮メカニズムに選択的に作用するメカニズムを開発することにある。
他の目的は、比較的長い持続作用を有する、尿失禁、特にはストレス尿失禁を治療するための薬剤を開発することにある。
他の目的は、尿失禁、特にはストレス尿失禁を治療するための方法を開発することにある。
好ましくは、経口投与可能な薬剤が開発されるべきである。
更なる目的は、副作用がわずかな無毒性薬剤を開発することにある。
本発明の全体的な目的は、上記プロフィールを有する活性物質を見い出すこと及びそれらから適切な薬剤を開発することにある。
【０００４】
発明の詳細な記載
本発明の化合物のラセミ体は、１９６０年代から知られている。
それは、例えば、ＵＳ−Ａ−３，３４１，５８４及びＧＢ９９３，５８４に記載されている。これらの文献には、そのラセミ体がα−及び／又はβ−レセプターに対する刺激作用を有することが記載されている。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １０ （１９６７） ｐａｇｅ ４６７には、α−アドレナリン作用が記載されている。
その化合物の鏡像異性的に純粋な形態、即ち、Ｒ−又はＳ−型は、医薬物質として知られていない。また、その化合物の、ラセミ体としての又は鏡像異性的に純粋な形態、即ち、Ｒ−又はＳ−体での、尿失禁、特にはストレス尿失禁を治療するための医薬組成物中における使用は知られていない。
その化合物は、ラセミ体又は純粋な鏡像異性体の一方の形態で医薬組成物中において使用する。
その物質は、遊離塩基として及び酸付加塩としての両方として使用することができる。そのような塩の例は、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、又は有機酸、例えば酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、乳酸、アスコルビン酸などの塩である。
塩酸塩を好ましくは使用する。
【０００５】
本発明の化合物は、薬剤として、経口ルートにより、吸入により、鼻腔内的に、静脈内的に、皮下的に、筋肉内的に、経皮的に、膣的に又は坐薬として投与することができる。経口投与が好ましい。
その化合物は、それ自体で又は他の適切な活性物質と組み合わせて投与することができる。
尿失禁に対する活性物質の適量を決定するためには、種々のパラメーター、例えば、対象体の年令及び体重、及び病気の性質及び段階を考慮する必要がある。
ヒトに対する好ましい投与量は、１日あたりの量で、０．００１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．００１〜５００ｍｇ、より好ましくは０．０１〜１００ｍｇ、最も好ましくは０．０１〜１０ｍｇである。
いくつかのケースでは、少量で十分であるかもしれないが、他のケースでは、全体的に必要とされる量が多いかもしれない。
全体的な１日の投与量は、治療方式に依存して、１回で又は複数回で摂取することができる。治療方式は、また、１日を越えて、薬剤の投与間のインターバルを規定し得る。
【０００６】
本発明の活性物質は、種々の配合物において、例えば固体として、液体形態で、パウダーとして、タブレット形態で、被覆タブレットとして、糖衣タブレットとして、口内崩壊性タブレットとして、舌下タブレットとして、カプセル形態で、粒状形態で、サスペンションとして、溶液として、エマルションとして、エリクシルとして又はシロップとして、ドロップ形態で又は他の形態で経口投与することができる。
カプセルは、上記種のパウダー又は他のパウダーを出発原料とし、それをカプセル、好ましくはゼラチンカプセルに充填して製造することができる。また、当該技術分野において既知の潤滑剤をカプセル中に導入すること又はそれらを用いてカプセルの二等分をシールすることが可能である。カプセルの崩壊速度は、崩壊剤又は可溶化物質、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム及び他の物質を添加することにより高めることができる。活性物質は、カプセル中に、固体としてのみならず、溶液又はサスペンションとして、例えば、植物油、ポリエチレングリコール又はグリセロール中において、界面活性剤などを用いて含ませることができる。
【０００７】
パウダー化混合物を加工して、顆粒とし、必要であれば他の物質と混合し、次いで更に例えば圧縮したタブレット（膣錠を含む）を製造することができる。タブレットは、種々の賦形剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、塩化ナトリウム、溶解性又は注入性タブレット用尿素、アミロース、上述した種々のタイプのセルロースなどを含んでいてもよい。グリセロール又はデンプンは、例えば、保湿剤として添加することができる。
例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、ペクチン酸、パウダー化寒天、ホルムアルデヒドゼラチン、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、過酸化マグネシウム及びアミロースを、崩壊剤として使用することができる。
スクロース、ステアリン、固形パラフィン（好ましくは５０〜５２℃の範囲の融点を有するもの）、カカオバター、及び水素化脂肪を、抗崩壊剤（ａｎｔｉ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）又は溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄａｎｔ）として使用することができる。
【０００８】
適切な再吸収促進剤としては、なかんずく、４級アンモニウム化合物、ドデシル硫酸ナトリウム、サポニンが挙げられる。
エーテルは、バインダーディストリビューターとして使用することができ、例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、デンプン、ラクトース、湿潤剤（例えばＡｅｒｏｓｏｌ ＯＴ， Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ， Ｔｗｅｅｎｓ）などを親水剤（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｓｅｒ）又は分解促進剤として使用することができる。
更に、以下のものがタブレット製造賦形剤として一般的に考えられ得る：エアロシル（Ａｅｒｏｓｉｌ）、エアロゾルＯＴエチルセルロース、アンバーライト樹脂、ＸＥ−８８、アミゼル（Ａｍｉｊｅｌ）、アミステロール（Ａｍｉｓｔｅｒｏｌ）、アミロース、アビセル微結晶性セルロース、ベントナイト、硫酸カルシウム、カーボワックス４０００及び６０００、カラゲニン、カストールワックス（Ｃａｓｔｏｒ ｗａｘ）、セルロース、微結晶性セルロース、デキストラン、デキストリン、医薬タブレット用ベース、カオリン、噴霧乾燥ラクトース（ＵＳＰ）、ラクトシル（ｌａｃｔｏｓｉｌ）、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、マンニトール粒状Ｎ．Ｆ．メチルセルロース、ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）８１２ニュートラルオイル、粉ミルク、ラクトース、ナル−タブ（ｎａｌ−ｔａｂ）、ネポラミロース（Ｎｅｐｏｌａｍｙｌｏｓｅ）、ポフィザー（Ｐｏｆｉｚｅｒ）結晶性ソルビトール、プラスドン（ｐｌａｓｄｏｎｅ）、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プレシロール（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ）、子牛のフットオイル（水素化）、タブレット溶融用ベース、シリコーン、スタビリン（ｓｔａｂｉｌｉｎｅ）、Ｓｔａ−ｒｘ１５００、シロイド（Ｓｙｌｏｉｄ）、ワルドホフタブレットベース（Ｗａｌｄｈｏｆ ｔａｂｌｅｔ ｂａｓｅ）、タブレットール（Ｔａｂｌｅｔｔｏｌ）、タルカムセチラタム及びステアラタム（ｔａｌｃｕｍ ｃｅｔｙｌａｔｕｍ ａｎｄ ｓｔｅａｒａｔｕｍ）、テゴ金属セッケン、デキストロース及びチロース。タブレット化アジュバントＫ（Ｍ２５）が特に好ましく、また、以下のファーマコポエイアス：ＤＡＢ、Ｐｈ、Ｅｕｒ、ＢＰ及びＮＦの要件を満たす。
【０００９】
当該技術分野における他の賦形剤もまた使用可能である。
タブレットは、直接圧縮法により製造することができる。
経口投与に適する他の配合物、例えば、サスペンション、溶液、エマルション、シロップ、エリクシルなどを製造することも可能である。所望なら、化合物は、マイクロカプセル化することができる。
パウダーは、例えば、活性物質の粒子サイズを粉砕により適切なサイズまで低減することにより製造することができる。希釈パウダーの製造は、パウダー化物質を無毒性キャリヤー、例えばラクトースを用いて微粉砕すること及びそれをパウダーとして生成することにより行うことができる。この目的のために適する他のキャリヤー物質は、他の炭水化物、例えばデンプン又はマンニトールである。所望なら、これらのパウダーは、フレーバー、防腐剤、分散剤、着色剤及び他の医薬賦形剤を含んでいてもよい。
化合物は、それを液体中に溶解、乳化又は懸濁すること及びそれを皮下的に、筋肉内に又は静脈内に注射することにより非経口的に投与することができる。適切な溶剤としては、例えば、水又は油状媒体が挙げられる。
坐薬を製造するために、化合物は、低溶融の及び水溶性又は水不溶性物質、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級エステル（例えばミリスチルパルミテート）又はそれらの混合物と共に配合することができる。
【００１０】
実施例
１．物質代謝
物質代謝を測定するために、酵素ＣＹＰ２Ｄ６を、本発明の化合物１の塩酸塩に作用させた。３０分後、酵素により分解された物質の量を調べた。（−）−Ｒ−２−アミノ−１−（２−フルオロ−５−メタンスルホンアミド−フェニル）エタノール２を比較目的で使用した。
2004517158.tif 000003
【００１１】
２．効力及び選択性
本発明の化合物の効力及び選択性を、以下のようにして、１に記載されたと同一のものを用いて測定した：
2004517158.tif 000004
イヌでの最大萎縮及びヒト尿道での活性は、ノルアドレナリンとの比較での萎縮割合である。
イヌでの選択性は、１０−５Ｍでのイヌの大動脈の萎縮割合と１０−５Ｍでのイヌの頚動脈の萎縮割合とから得られる相違である。
【００１２】
３．医薬組成物
例Ａ：タブレット
2004517158.tif 000005
調製：活性物質を、数種の賦形剤と混合し、通常の方法において顆粒化した。顆粒を篩にかけ、残りの賦形剤と組み合わせ、圧縮して、質量１８０ｍｇのタブレットにした。
【００１３】
例Ｂ：アンプル
2004517158.tif 000006
調製：活性物質及び塩化ナトリウムを注入用水中に溶解し、無菌状態のガラスアンプル中に移した。
【００１４】
例Ｃ：カプセル
2004517158.tif 000007
調製：活性物質を賦形剤と混合し、当該技術分野において既知のカプセル中に充填した。
【００１５】
ラセミ化合物の調製：
ラセミ化合物は、ＧＢ９９３，５８４又はＵＳ３，３４１，５８４に開示された手段に従って調製することができる。
【００１６】
鏡像異性的に純粋な形態物の調製：
本発明の化合物の純粋な鏡像異性体は、例えば、酒石酸又は上述した他のものを用いて、それらをジアステレオマー塩に変えること、及び次いで、結晶化によりそれぞれから２つのジアステレオマー塩を分離し、強アミノ塩基又はアルカリ水酸化物を添加することにより遊離塩基として純粋な鏡異性体を遊離することにより得ることができる。
純粋な鏡像異性体を得る他の方法は、キラルカラムを用いることによるＨＰＬＣでのラセミ体の精製である。
更に別の方法は、ラセミ混合物をジアステレオマー、例えば上述したようなジアステレオマー塩に変えて、２つの異なるジアステレオマー、ジアステレオマー塩をそれぞれ分離し、次いで、純粋な鏡像異性体を再び遊離させることである。
全ての分離手段は、それ自体、当該技術分野においてよく知られている。
【国際公開パンフレット】
2004517158.tif 000008
2004517158.tif 000009
2004517158.tif 000010
2004517158.tif 000011
2004517158.tif 000012
2004517158.tif 000013
2004517158.tif 000014
2004517158.tif 000015
2004517158.tif 000016
2004517158.tif 000017
2004517158.tif 000018
2004517158.tif 000019
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517158.tif 000020
【国際調査報告】
2004517158.tif 000021
2004517158.tif 000022
2004517158.tif 000023
2004517158.tif 000024
2004517158.tif 000025
2004517158.tif 000026