(57)【要約】本発明は、式Ｉで表されるクロマノン誘導体であり、式中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｎ（Ｒ５）２またはＣＯＮ（Ｒ５）２を表し；Ｒ５はＨまたはＡを表し、Ａは１〜６個の炭素原子を含むアルキルを表し；Ａｒは非置換フェニルまたはＡ、ＯＲ５、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２またはＮ（Ｒ５）２により置換されたフェニルを表し；およびＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す、上記クロマノン誘導体に関する。本発明は、これらの塩にも関する。これらの誘導体および塩は、医薬合成における中間生成物として適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004508363.tif 000013
式中、
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｎ（Ｒ５）２またはＣＯＮ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換フェニルまたはＡ、ＯＲ５、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２またはＮ（Ｒ５）２で置換されたフェニルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表されるクロマノン誘導体およびこれらの塩。
【請求項２】
式Ｉで表される化合物の鏡像異性体。
【請求項３】
ａ）２−アミノメチル−４−クロマノン
ｂ）（Ｒ）−２−アミノメチル−４−クロマノン
ｃ）（Ｓ）−２−アミノメチル−４−クロマノン
である、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩。
【請求項４】
請求項１に記載の式Ｉで表されるクロマノン誘導体、およびこれらの塩の製造方法であって、式ＩＩ
【化２】
2004508363.tif 000014
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１における定義と同様であり、および
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子、−ＣＯ−Ａｒまたはアミノ保護基を有するアシルである、
で表される化合物を非ラセミキラル触媒の補助により水素化し、式ＩＩＩ
【化３】
2004508363.tif 000015
式中、
Ｒ１〜Ｒ６は、上記定義と同様である、
で表される化合物を得、そして基Ｒ６を切除することを特徴とする、前記方法。
【請求項５】
触媒が、遷移金属錯体であることを特徴とする、請求項４に記載の式Ｉで表されるクロマノン誘導体の製造方法。
【請求項６】
触媒が、ロジウム、イリジウム、ルテニウムおよびパラジウムからなる群から選択される金属を含有する遷移金属錯体であることを特徴とする、請求項４に記載の式Ｉで表されるクロマノン誘導体の製造方法。
【請求項７】
触媒が、遷移金属がキラルジホスフィン配位子と錯体形成している遷移金属錯体であることを特徴とする、請求項４に記載の式Ｉで表されるクロマノン誘導体の製造方法。
【請求項８】
医薬の合成のための中間体としての、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物の使用。
【請求項９】
中枢神経系への作用を有する医薬の合成のための中間体としての、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物の使用。
【請求項１０】
（Ｒ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンおよびその塩の合成における、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物の使用であって、
ａ）式ＩＩ
【化４】
2004508363.tif 000016
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、およびＲ６は、請求項４における定義と同様である、
で表される化合物を非ラセミキラル触媒の補助により水素化し、式ＩＩＩ
【化５】
2004508363.tif 000017
式中、Ｒ１〜Ｒ６は、上記定義と同様である、
で表される化合物を得ること、
ｂ）式ＩＩＩａ
【化６】
2004508363.tif 000018
式中、Ｒ１〜Ｒ６は、上記定義と同様である、
で表される鏡像的に純粋な（Ｒ）−体化合物を、生成された式ＩＩＩで表される（Ｒ）−体および（Ｓ）−体化合物の鏡像的に濃縮された混合物から、結晶化により得ること、
ｃ）Ｒ１〜Ｒ６が上記定義と同様である式ＩＩＩａで表される生成された（Ｒ）−体化合物から基Ｒ６を除去し、式Ｉ
【化７】
2004508363.tif 000019
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨである、
で表される鏡像的に純粋な化合物またはこの化合物の塩を得ること、
ｄ）Ｒ１〜Ｒ４がＨである式Ｉで表される鏡像的に純粋な（Ｒ）−体化合物を通常の方法で還元し、（Ｒ）−アミノメチルクロマンを得ること、
ｅ）生成された（Ｒ）−（クロマン−２−イルメチル）アミンを、その酸付加塩に転化し、および既知の方法により、その酸付加塩を、（Ｒ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンおよび随意的に、その酸付加塩に転化すること、また、鏡像的に濃縮された（Ｒ，Ｓ）−混合物からの（Ｒ）−鏡像異性体の単離を行うことが、工程ｃ）またはｄ）後の結晶化によっても可能であることを特徴とする、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化８】
2004508363.tif 000002
式中、
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｎ（Ｒ５）２またはＣＯＮ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、非置換フェニルまたはＡ、ＯＲ５、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２またはＮ（Ｒ５）２により置換されたフェニルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表されるクロマノン誘導体およびこれらの塩に関する。
【０００２】
本発明は、これらの化合物の光学活性体、ラセミ体、鏡像異性体、および水和物もしくは溶媒和物、例えば、アルコラートにも関する。
類似化合物は、ＥＰ ０ ７０７ ００７に開示されている。
本発明は、特に医薬の合成における中間体として用いることができる新規化合物を見出すことを目的とした。
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、医薬、特に中枢神経系に作用を示す医薬の製造のために重要な中間体であることを見出した。
【０００３】
本発明は、式Ｉで表されるクロマノン誘導体およびこれらの塩に関する。
本明細書中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、特に別記がない限り、式Ｉ〜ＩＩＩにおいて示される意味を有する。
上記式おいて、Ａはアルキルであり、直鎖または分枝状であり、および１〜６個、好ましくは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくは、メチルであり、さらに、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルである。Ａは、特に好ましくは、メチルである。
【０００４】
アシルは、１〜６個の炭素原子、好ましくは１、２、３または４個の炭素原子を有する。アシルは特に、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである。
Ａｒは、非置換フェニル、またはＡ、ＣＦ３、ＯＲ５、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＨａｌまたはＮ（Ｒ５）２によって一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ５は、ＨまたはＡであり、およびＡは上記に定義されたとおりである。Ａｒは、好ましくはフェニルである。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｎ（Ｒ５）２またはＣＯＮ（Ｒ５）２であり、ここで、Ａ、Ｈａｌ、ＡｒおよびＲ５は上記に定義されたとおりである。Ｒ１は、好ましくは、Ｈである。Ｒ２は、特に好ましくは、Ｈである。Ｒ３は、好ましくは、Ｈである。Ｒ４は、好ましくは、Ｈである。
Ｒ６は１〜６個の炭素原子、−ＣＯ−Ａｒまたはアミノ保護基を有するアシルであり、ここで、アシルおよびＡｒは上記に定義されたとおりである。Ｒ６は、特に好ましくは、アシルである。
【０００５】
用語「アミノ保護基」は一般的な用語として公知であり、アミノ基を、化学反応から保護（ブロック）するのに適切な基に関する。このような基の代表的なものは、特に、非置換のまたは置換されているアシル、アリール、アラルコキシメチル（ａｒａｌｋｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）、またはアラルキル（ａｒａｌｋｙｌ） 基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応系列）後に除去されるため、そのタイプおよびサイズはそれほど重要ではないが、１〜２０個の炭素原子、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」は、本方法に関して、最も幅広い意味で理解されるべきである。
【０００６】
これは、脂肪族、芳香族指式、脂環式、芳香族または複素環式のカルボン酸またはスルホン酸および、特に、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシ（ａｒａｌｋｏｘｙ）カルボニル基を包含する。このタイプのアシル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル（ａｒａｌｋａｎｏｙｌ）；ベンゾイル、またはトルイルなどのアロイル；フェノキシアセチルなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣまたは２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）などのアルケニルオキシカルボニル、ＣＢＺ（Ｚと同義）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル（ＭＯＺ）、４−ニトロベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアラルコキシカルボニル；２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル；トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、または４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル（Ｍｔｒ）などのアリールスルホニル、から誘導されるアシル基である。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣ、Ｆｍｏｃ、およびＡｌｏｃ、さらにＣＢＺ、ベンジルおよびアセチルである。特に、好ましい保護基はＢＯＣおよびＦｍｏｃである。
【０００７】
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有することができ、したがって、種々の立体異性体を生じる。式Ｉはこれらの形態すべてを包含する。
特に好ましい式Ｉで表される化合物は、
ａ）２−アミノメチル−４−クロマノン、
ｂ）（Ｒ）−２−アミノメチル−４−クロマノン、
ｃ）（Ｓ）−２−アミノメチル−４−クロマノン、
およびこれらの塩である。
【０００８】
本発明はさらに、請求項１に記載の式Ｉで表されるクロマノン誘導体およびこれらの塩の製造方法であって、式ＩＩ
【化９】
2004508363.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１における定義と同様であり、および
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子、−ＣＯ−Ａｒまたはアミノ保護基を有するアシルである、
で表される化合物を非ラセミキラル触媒を用いて水素化し、式ＩＩＩ
【化１０】
2004508363.tif 000004
式中、
Ｒ１〜Ｒ６は、上記定義と同様である、
で表される化合物を得、そして基Ｒ６を切除することを特徴とする、前記方法に関する。
【０００９】
特に、（２−アセチルアミノメチル）クロメン−４−オンを種々の非ラセミキラルロジウム／ジホスフィン錯体とともに水素化し、光学活性（２−アセチルアミノメチル）クロマン−４−オンを得ることができ、そしてアセチル基を、ラセミ化を回避しながら切除できることが見出された。
【００１０】
本発明はまた、非ラセミキラル触媒が遷移金属錯体であることを特徴とする、式Ｉで表されるクロマノン誘導体の製造方法にも関する。
触媒は、特に好ましくは、ロジウム、イリジウム、ルテニウムおよびパラジウムからなる群から選択される金属を含有する遷移金属錯体である。
本発明はさらに、触媒が、遷移金属がキラルジホスフィン配位子と錯体形成している遷移金属錯体であることを特徴とする、式Ｉで表されるクロマノン誘導体の製造方法に関する。
【００１１】
以下の配位子を、一例として挙げることができる：
【化１１】
2004508363.tif 000005
【００１２】
【化１２】
2004508363.tif 000006
【００１３】
【化１３】
2004508363.tif 000007
【００１４】
触媒における配位子の（Ｒ）−または（Ｓ）−鏡像異性体の選択に依存して、過剰の（Ｒ）−または（Ｓ）−体の鏡像異性体が得られる。
キラル配位子のための前駆体は、例えば、Ｒｈ（ＣＯＤ）２ＯＴｆ（シクロオクタジエニルロジウムトリフラート）、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、Ｒｈ（ＣＯＤ）２ＢＦ４、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、Ｉｒ（ＣＯＤ）２ＢＦ４または［Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌ２］ｘなどの化合物である。
【００１５】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発材料は、さらにまた、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」， Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な著作）に記載されている自体公知の化学反応によって、より正確には前記反応に適する公知の反応条件下で、製造される。本明細書において、自体公知だが、本明細書でより詳細には記載していない変法もまた用いることができる。
所望により、出発材料はまた、これらが反応混合物から単離されず、代わりに直ちに式Ｉで表される化合物に転化されるようにその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）で形成することもできる。
【００１６】
式ＩＩで表される化合物のいくつかは既知である。既知でない化合物は、既知化合物と同様にして容易に製造することができる。式ＩＩで表される化合物の式Ｉで表される化合物への転化は、本発明に従って、不活性溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中で、非ラセミキラル触媒の補助とともに水素ガスを用い、その後、ラセミ化を伴わずに（ｒａｃｅｍｉｓａｔｉｏｎ−ｆｒｅｅ）基Ｒ６を除去することにより行う。
【００１７】
適切な不活性溶媒は、さらに、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩化炭化水素、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；酢酸エチルなどのエステルであり、また所望により、前記溶媒同士の混合液または水との混合液である。
【００１８】
エナンチオ選択的水素化における反応時間は、使用条件に依存して、数分〜１４日であり、反応温度は０〜１５０°、通常は、２０〜１３０°である。
【００１９】
触媒／基質の比率は通常、１：１０００００〜１：１０であり、特に好ましくは、１：１００００〜１：１００である。その場合の反応時間は、例えば、３〜２０時間である。水素化は、１〜２００ｂａｒの水素のもとで、好ましくは、３〜１００ｂａｒで実施する。
【００２０】
Ｒ６がアシル基である場合のラセミ化を伴わない基Ｒ６の除去は、例えば、０〜１００°の温度で、水中のＮａＯＨまたはＫＯＨ、水／ＴＨＦ、水／ジオキサンまたは塩酸水により、実行する。
式Ｉで表される化合物の官能誘導体（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）からの分離、すなわちＲ６がアミノ保護基である基Ｒ６の除去は、用いられる各保護基についての文献（例えば、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２ｎｄ Ｅｄｎ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１ または Ｐ．Ｊ． Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ， １ｓｔ Ｅｄｎ．， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ − Ｎｅｗ−Ｙｏｒｋ， １９９４）から既知である。本明細書において、自体公知だが、本明細書ではより詳細には記載しない変法もまた用いることができる。
【００２１】
式Ｉで表される塩基は、酸を用いて、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中での当量の酸と塩基の反応と、その後の蒸発により、関連する酸付加塩に転化できる。この反応に適切な酸は、特に生理学的に許容し得る塩を与える酸である。したがって、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などの水素化ハロゲン酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香族脂式、芳香族または複素環式の単塩基もしくは多塩基のカルボン酸、スルホン酸または硫酸であり、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、およびラウリル硫酸を用いることが可能である。生理学的に許容し得ない酸による塩、例えば、ピクリン酸塩は、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製に用いることができる。
【００２２】
一方、式Ｉで表される化合物は、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、または塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、対応するアンモニウム塩に転化できる。
【００２３】
さらに、本発明は、医薬合成のための中間体としての、式Ｉで表される化合物の使用に関する。対応する医薬、好ましくは、中枢神経系への作用を有する医薬は、例えば、ＥＰ ０ ７０７ ００７に記載されている。
したがって、本発明は特に、（Ｒ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンおよびその塩の合成における、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物の使用であって、
ａ）式ＩＩ
【化１４】
2004508363.tif 000008
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであり、Ｒ６は請求項４における定義と同様である、
で表される化合物を非ラセミキラル触媒を用いて水素化し、式ＩＩＩ
【化１５】
2004508363.tif 000009
式中、Ｒ１〜Ｒ６は、上記定義と同様である、
で表される化合物を得ること、
ｂ）生成された式ＩＩＩで表される（Ｒ）−体および（Ｓ）−体化合物の鏡像的に濃縮された混合物から、結晶化により、式ＩＩＩａ
【化１６】
2004508363.tif 000010
式中、Ｒ１〜Ｒ６は上記定義と同様である、
で表される鏡像的に純粋な（Ｒ）−体化合物を得ること、
ｃ）生成された式ＩＩＩａで表される（Ｒ）−体化合物（Ｒ１〜Ｒ６は上記定義と同様である）から基Ｒ６を除去し、式Ｉ
【化１７】
2004508363.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである、
で表される鏡像的に純粋な化合物またはこの化合物の塩を得ること、
ｄ）Ｒ１〜Ｒ４がＨである式Ｉで表される鏡像的に純粋な（Ｒ）−体化合物を通常の方法で還元し、（Ｒ）−アミノメチルクロマンを得ること、
ｅ）生成された（Ｒ）−（クロマン−２−イルメチル）アミンを、その酸付加塩に転化し、そして既知の方法により、その酸付加塩を、（Ｒ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンおよび随意的に、その酸付加塩に転化すること、また、鏡像的に濃縮された（Ｒ，Ｓ）−混合物からの（Ｒ）−鏡像異性体の単離を行うことが、工程ｃ）またはｄ）後の結晶化によっても可能であることを特徴とする、前記使用に関する。
【００２４】
本発明はさらに、中枢神経系への作用を示す医薬の合成のための、式Ｉで表される化合物の中間体としての使用に関する。
対応する式Ｉで表されるクロマン誘導体の製造のために、従来の反応条件下における、ウォルフ−キッシュナー（Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ）還元（例えば、Ｐａｒａｄｋａｒ， Ｍ．Ｖ． ｅｔ ａｌ， ｉｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．， Ｓｙｎｏｐ． １９９８， ６， ３１８−３１９）または、従来の反応条件下における貴金属触媒水素化（例えば、Ｐ．Ｎ． Ｒｙｌａｎｄｅｒ， Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｂｅｓｔ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９８５）により、本発明による式Ｉで表される化合物におけるカルボニル基を還元することができる。
ウォルフ−キッシュッナー還元または貴金属触媒水素化により、Ｒ１〜Ｒ４がＨである、本発明による式Ｉで表される化合物から合成される（Ｒ）−（クロマン−２−イルメチル）アミンを上記の方法により、酸付加塩に転化し、そして、既知の方法（文献：ＥＰ ０ ７０７ ００７）により、これを（Ｒ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンに転化することが可能である。
【００２５】
（クロマン−２−イルメチル）アミンは、同様に、以下の反応系列（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）１に従って、Ｒ１〜Ｒ４がＨである式ＩＩＩで表される化合物から製造することができる：
反応系列１：
【化１８】
2004508363.tif 000012
化合物 Ｎ−（４−オキソクロマン−２−イルメチル）アセトアミド（１）から開始する場合、カルボニル基を貴金属触媒で、例えばパラジウム炭素触媒（５０％水湿性）を用いて水酸基に水素化し、化合物 Ｎ−（４−ヒドロキシクロマン−２−イルメチル）アセトアミド（２）を得る。アセチル基を、塩基、例えば、水酸化ナトリウムによって、切除する。酸の付加は、２−アミノメチルクロマン−４−オールの酸付加塩（３）を与える。さらなる貴金属触媒水素化は、２−アミノメチルクロマンの酸付加塩（４）を生成する。
【００２６】
貴金属触媒作用による水素と鏡像的に純粋な化合物との反応、すなわち（Ｒ）−Ｎ−（４−オキソクロマン−２−イルメチル）アセトアミドとの反応は、（Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシクロマン−２−イルメチル）アセトアミドを与える。その後のアセチル基の除去は、（Ｒ）−２−アミノメチルクロマン−４−オールおよび、仕上げ処理に依存して、その塩を与える。貴金属触媒還元は、（Ｒ）−２−アミノメチルクロマンおよび、仕上げ処理に依存して、その塩を与える。（Ｓ）−Ｎ−（４−オキソクロマン−２−イルメチル）アセトアミドの反応における類似の中間体は（Ｓ）−Ｎ−（４−ヒドロキシクロマン−２−イルメチル）アセトアミドおよび（Ｓ）−２−アミノメチルクロマン−４−オールである。
【００２７】
従って、本発明は、同様に、化合物
ａ）Ｎ−（４−ヒドロキシクロマン−２−イルメチル）アセトアミド、
ｂ）２−アミノメチルクロマン−４−オール、
ｃ）（Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシクロマン−２−イルメチル）アセトアミド
ｄ）（Ｒ）−２−アミノメチルクロマン−４−オール、
ｅ）（Ｓ）−Ｎ−（４−ヒドロキシクロマン−２−イルメチル）アセトアミド、および
ｆ）（Ｓ）−２−アミノメチルクロマン−４−オール
に関する。
【００２８】
本発明はさらに、（Ｒ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンおよびその塩の合成における、上記化合物ａ）〜ｆ）の使用に関する。
さらに、（Ｒ／Ｓ）−２−アミノメチルクロマンおよびその塩を、鏡像的に純粋な形で、またはラセミ体として、アミドの開裂（ａｍｉｄｅ ｃｌｅａｖａｇｅ）と、その後の還元によりＮ−（４−オキソクロマン−２−イルメチル）アセトアミドからワンポット反応で直接、製造することが可能である。
【００２９】
本明細書中、すべての温度は℃で示す。以下の例において、「従来の仕上げ処理」は、所要に応じて水を加え、所要に応じて、最終生成物の構成に依存してｐＨを２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させそして蒸発させ、および生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製することを意味する。Ｒｆはシリカゲルにおける値である。
【００３０】
例１：
（１）トルエン９０ｍｌに、Ｎ−（４−ヒドロキシクロマン−２−イルメチル）アセトアミド３５．１ｇを懸濁し、トルエン中の［Ｒｈ（（Ｓ）−ＴｏｌＢＩＮＡＰ）（ＣＯＤ）Ｃｌ］からなる１０ｍｍｏｌ溶液１．６ｍｌを不活性条件下で添加する。この懸濁液を、オートクレーブにおいて、１００ｂａｒの水素および１００℃で、水素化する。１２時間後、鏡像的に純粋な（＞９９％ｅｅ）（Ｒ）−Ｎ−（４−オキソクロマン−２−イルメチル）アセトアミドが、室温への冷却によって結晶化する。乾燥により３１．０４ｇ（Ｒ）−Ｎ−（４−オキソクロマン−２−イルメチル）アセトアミドを得る。
（２）水８０ｍｌに、水酸化ナトリウム３．７ｇを溶解する。（Ｒ）−Ｎ−（４−オキソクロマン−２−イルメチル）アセトアミドを添加後、混合液を２０時間還流する。冷却後、水相をＭＴＢエーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）で三度抽出し、次に、その溶媒を、減圧条件下において、蒸留する。残留物を、エタノール５０ｍｌに取り込み、３７％ＨＣｌ４．７ｍｌを添加する。析出した（Ｒ）−２−アミノメチルクロマン−４−オン塩酸塩をろ取し、乾燥する。収量９．５５ｇ。
【００３１】
例２：
ＥＰ ０ ７０７ ００７に類似する、（Ｒ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンおよびその塩のさらなる合成のための、（Ｒ）−２−アミノメチルクロマン−４−オン塩酸塩からの（Ｒ）−２−アミノメチルクロマンの製造：
（Ｒ）−２−アミノメチルクロマン−４−オン塩酸塩９．５５ｇを５０℃および７ｂａｒの水素で、メタノール１００ｍｌ中の、５％パラジウム／炭素（５０％水湿性）９５０ｍｇにより水素化し、（Ｒ）−２−アミノメチルクロマンを得る。熱ろ過した溶液を５０ｍｌに蒸発させ、そして冷却し、析出生成物（Ｒ）−２−アミノメチルクロマンをろ取し、乾燥する（収量：８．０４ｇ）。
【００３２】
例３：
ＥＰ ０ ７０７ ００７に類似する、（Ｒ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンおよびその塩のさらなる合成のための、Ｎ−（４−オキソクロマン−２−イルメチル）アセトアミドからの（Ｒ）−２−アミノメチルクロマンの製造のための代替的な合成：
（１）７０℃において、トルエン７０ｍｌに、Ｎ−（４−オキソクロマン−２−イルメチル）アセトアミド２０．９ｇを溶解し、７０℃および３ｂａｒの水素で、５％パラジウム／炭素（５０％水湿性）２ｇにより、１５時間水素化する。温水素化処理溶液をろ過し、そして−１０℃において、化合物（Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシクロマン−２−イルメチル）アセトアミドが結晶化する。乾燥により、（Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシクロマン−２−イルメチル）アセトアミド１９．０ｇを得る。
（２）（Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシクロマン−２−イルメチル）アセトアミド１８．９９ｇおよび水酸化ナトリウム７．５ｇを、還流温度にて１５時間水１５０ｍｌ中で熱する。次に生成物を、ＭＴＢエステルで抽出し、溶液を蒸発させ、残留物をエタノール８０ｍｌに取り込む。３７％ＨＣｌ１０ｍｌを添加後、（Ｒ）−２−アミノメチルクロマン−４−オールの塩酸塩が析出する。乾燥により、収量１９．２６ｇを得る。
（３）メタノール３００ｍｌに、（Ｒ）−２−アミノメチルクロマン−４−オール塩酸塩１９．２ｇを溶解し、５０℃および７ｂａｒで、５％パラジウム／炭素（５０％水湿性）２ｇにより、水素化する。ろ過およびそのろ液の蒸発後、（Ｒ）−２−アミノメチルクロマンが結晶化する（収量１５．５ｇ）。
【００３３】
例４：
ＥＰ ０ ７０７ ００７に類似する、次の（Ｒ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンおよびその塩のさらなる合成のための、Ｎ−（４−オキソクロマン−２−イルメチル）アセトアミドからの（Ｒ）−２−アミノメチルクロマンの製造のためのワンポット合成：
５．８ＭのＨＣｌ１００ｍｌを、Ｎ−（４−オキソクロマン−２−イルメチル）アセトアミドおよび５％パラジウム／炭素（５０％水湿性）１．０ｇに添加し、混合液を、オートクレーブにおいて、１１０℃で２４時間加熱する。次に、混合液を５０℃に冷却し、３ｂａｒの水素を注入する。１６時間後、水素化は終了し、ろ過および結晶化後、（Ｒ）−２−アミノメチルクロマン４．１ｇが単離される。
【国際公開パンフレット】
2004508363.tif 000020
2004508363.tif 000021
2004508363.tif 000022
2004508363.tif 000023
2004508363.tif 000024
2004508363.tif 000025
2004508363.tif 000026
2004508363.tif 000027
2004508363.tif 000028
2004508363.tif 000029
2004508363.tif 000030
2004508363.tif 000031
2004508363.tif 000032
2004508363.tif 000033
2004508363.tif 000034
2004508363.tif 000035
2004508363.tif 000036
2004508363.tif 000037
2004508363.tif 000038
2004508363.tif 000039
2004508363.tif 000040
2004508363.tif 000041
2004508363.tif 000042
【国際調査報告】
2004508363.tif 000043
2004508363.tif 000044
2004508363.tif 000045
2004508363.tif 000046
2004508363.tif 000047