(57)【要約】一般式Ｉ：式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｌ１、Ｌ２、Ｒｂ、ＷおよびＺは請求項１ないし１３のいずれか１つで定義されるとおりであり、Ａは−ＣＨ−もしくは窒素原子を表し、そしてｐは０から４までである、のα４β１インテグリンおよび／もしくはα４β７インテグリンの新規アンタゴニスト。
2004517143.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2004517143.tif 000026
の化合物、
もしくはその製薬学的に許容できる塩
［式中：
Ｒ１は、Ｃ３−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり；ここで、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基もしくは部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲａから独立に選択される１ないし４個の置換基で置換され；また、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基もしくは部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲｂから独立に選択される１ないし４個の置換基で置換され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−２アルキルシクロアルキル、Ｃ０−２アルキルアリール、Ｃ０−２アルキルヘテロアリール、シクロアルキル−Ｃ０−２アルキル、アリール−Ｃ０−２アルキルもしくはヘテロアリール−Ｃ０−２アルキルであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリール基もしくは部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲａから独立に選択される１ないし４個の置換基で置換され；
Ｒ３およびＲ４は独立に水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合される原子と一緒になって４から８員の環を形成してよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルであり；ここで、前記アルキル基もしくは部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲａから独立に選択される１ないし４個の置換基で置換され；また、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基もしくは部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲｂから独立に選択される１ないし４個の置換基で置換され；
Ｌ１は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒｃ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｃ）−、−ＣＯＮ（Ｒｃ）−、−ＣＳＮ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）−もしくは−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｌ２は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒｃ）−、−ＣＯＮ（Ｒｃ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）、−ＣＳＮ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＯＮ（Ｒｃ）−もしくは−Ｎ（Ｒｃ）ＣＳＮ（Ｒｃ）−であり、ここで２個のＲｃ置換基が存在する場合は、これらは同一もしくは異なってよく；
ＷはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｒｃ）もしくはＮＣＮであり；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎアリール−もしくは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール−であり；ここで、前記アリールおよびヘテロアリール部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲｂから独立に選択される１ないし４個の置換基で置換され；
Ｙは単環アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する単環ヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリール部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲｂから独立に選択される１ないし４個の置換基で置換され；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−５−テトラゾリルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒｄであり；ここで、２個のＲｄ基が存在する場合は、これらは同一もしくは異なってよく；
Ｒａは、−ＯＨ、−ＯＲｅ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｍＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＯ２（ＣＲｅＲｅ）ｍＣＯＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＣＲｅ（Ｎ−ＯＲｅ）、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ，Ｒａもしくは−ＣＦ３であり；ここで、２個もしくはそれ以上のＲｅ基が存在する場合、これらは同一もしくは異なってよく；
Ｒｂは、−ＯＨ、−ＯＲｅ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｍＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＯ２（ＣＲｅＲｅ）ｍＣＯＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＣＲｅ（Ｎ−ＯＲｅ）、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ，Ｒａ、−ＣＦ３−、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択される基であり；ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基もしくは部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲａから独立に選択される１ないし４個の置換基で置換され；
Ｒｃは水素、Ｃ１−１０アルキルもしくはシクロアルキルであり；ここで前記アルキルもしくはシクロアルキル基もしくは部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲａから選択される１ないし４個の置換基で置換され；
Ｒｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルであり；ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基もしくは部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲａから独立に選択される１ないし４個の置換基で置換され；
Ｒｅは水素もしくはＣ１−４アルキルである。
ｎは０から２までの整数であり；
ｍは１から６までの整数である］。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ３−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルであり；ここで、前記アルキル基もしくは部分が未置換である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ１が−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｒｃ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）−である、請求項１もしくは２記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ１が−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯＮ（Ｒｃ）−もしくはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）−である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｙがフェニル、チエニルもしくはピリジルである、先行する請求項のいずれか１つ記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素、Ｃ１−５アルキル、シクロヘキシルメチル、ベンジルもしくはシクロプロピルメチルである、先行する請求項のいずれか１つ記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素もしくはメチルであり、Ｒ４が水素もしくはメチルであり、かつ、ＷがＳもしくはＯである、先行する請求項のいずれか１つ記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−５−テトラゾリルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒｄである、先行する請求項のいずれか１つ記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが−ＣＨ２−アリール−もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリール−である、先行する請求項のいずれか１つ記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ２が共有結合、または基−Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）−もしくは−Ｏ−である、先行する請求項のいずれか１つ記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル基である、先行する請求項のいずれか１つ記載の化合物。
【請求項１３】
−Ｌ２−Ｒ５が、３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、４−メチルピペラジンカルバモイル、２，６−ジクロロベンジルアミノ、３，５−ジクロロピリジン−４−メチレンアミノ、２−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、［２，６］ナフチリジニルオキシ、［２，６］ナフチリジニルアミノ、［２，７］ナフチリジニルオキシ、［２，７］ナフチリジニルアミノもしくは３−シアノ［１，６］ナフチリジニルアミノを表す、先行する請求項のいずれか１つ記載の化合物。
【請求項１４】
式Ｉの化合物が、基Ｚに対しαの炭素でＳ−配置を有する、先行する請求項のいずれか１つ記載の化合物。
【請求項１５】
式Ｉａ
【化２】
2004517143.tif 000027
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｌ１、Ｌ２、Ｒｂ、ＷおよびＺは請求項１ないし１３のいずれか１つで定義されるとおりであり、Ａは−ＣＨ−もしくは窒素原子を表し、かつ、ｐは０から４までである
の構造を有する、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉａの化合物が：
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）−６−メトキシフェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）−６−メトキシフェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（メチルフェニルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（メチルフェニルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［５−メトキシ−２−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［５−メトキシ−２−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルイソプロピルカルバモイル）−５−メトキシフェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルイソプロピルカルバモイル）−５−メトキシフェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−［３−（２−フェニルアミノフェニル）ウレイド］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−［３−（２−フェニルアミノフェニル）ウレイド］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（４−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（４−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［４−（４−ニトロベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［４−（４−ニトロベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（ブチルチオフェン−２−イルメチルスルファモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−（３−｛２−［（チオフェン−２−イルメチル）スルファモイル］フェニル｝ウレイド）プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−［３−（２−フェニルスルファモイルフェニル）ウレイド］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルカルバモイルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−シクロヘキシルカルバモイルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−［３−（２−フェニルカルバモイルフェニル）ウレイド］プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２，４−ジクロロ−６−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）−６−メチルフェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］−３−メチルウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］−３−メチルウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルスルファモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルスルファモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−［３−（２−フェニルスルファニルフェニル）ウレイド］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−［３−（２−フェニルスルファニルフェニル）ウレイド］プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［５−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［５−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニル−５−クロロフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニル−５−クロロフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２，４−ジブロモ−６−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［２，４−ジブロモ−６−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−クロロ−５−（トルエン−４−スルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［２−クロロ−５−（トルエン−４−スルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［５−クロロ−２−（２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［５−クロロ−２−（２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルピリジン−３−イル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルピリジン−３−イル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−イル）プロピオン酸
（Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［５−クロロ−２−（２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［５−クロロ−２−（２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルスルファモイル）フェニル］ウレイド｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルスルファモイル）フェニル］ウレイド｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニル−５−クロロフェニル）ウレイド］−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニル−５−クロロフェニル）ウレイド］−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（トルエン−４−スルホニル）ピリジン−３−イル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（トルエン−４−スルホニル）ピリジン−３−イル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（４−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［２−（４−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［３−（１−フェニルメタノイル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝−フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］−３−メチルウレイド｝−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］−３−プロピルウレイド｝−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］−３−シクロプロピルメチルウレイド｝−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］−３−ペンチルウレイド｝−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−ベンジル−３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−シクロヘキシルメチル−３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル。
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸。
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−シクロペンタンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−シクロペンタンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（７−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イルスルファニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（７−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イルスルファニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルスルファニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルスルファニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−メチル−３−［２−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−メチル−３−［２−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−｛［１−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−｛［１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジメトキシピリジン−４−イル）−メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジブロモピリジン−４−イル）−メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸
４−メチルピペラジン−１−カルボン酸４−｛（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−２−メトキシカルボニルエチル｝フェニルエステル
４−メチルピペラジン−１−カルボン酸４−｛（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−２−カルボキシエチル｝フェニルエステル
３，５−ジクロロイソニコチン酸４−｛（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−２−メトキシカルボニルエチル｝フェニルエステル
３，５−ジクロロイソニコチン酸４−｛（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−２−カルボキシエチル｝フェニルエステル
（Ｓ）−３−（２’−シアノビフェニル−４−イル）−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−（２’−シアノビフェニル−４−イル）−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）−フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）−フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルチオウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルチオウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］−３−メチルチオウレイド｝−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］−３−メチルチオウレイド｝−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸；もしくは
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］チオウレイド｝プロピオン酸、
またはそれらの製薬学的に許容できる塩
である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004517143.tif 000028
式中、Ｒｄ、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ２およびＸは請求項１ないし１６のいずれか１つで定義されるとおりである、
のアミンを、式（ＩＶ）：
【化４】
2004517143.tif 000029
式中、ＷはＯもしくはＳであり、かつ、Ｒ１、Ｌ１およびＹは請求項１ないし１６のいずれか１つで定義されるとおりである、
の対応するイソシアネートもしくはイソチオシアネートと反応させることを含んで成る、請求項１ないし１６のいずれか１つで定義され、かつ、式中、基Ｚが−ＣＯＯＲｄ基であり、Ｒ３がＨでありかつＲ２がＨであるところの式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１８】
式（ＶＩ）：
【化５】
2004517143.tif 000030
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１およびＹは請求項１ないし１６のいずれか１つで定義されるとおりである、
のアミンを、式（ＶＩＩ）：
【化６】
2004517143.tif 000031
式中、ＷはＯもしくはＳであり、かつ、Ｒ４、Ｒ５、ＲｄおよびＬ２は請求項１ないし１６のいずれか１つで定義されるとおりである、
のイソシアネートもしくはイソチオシアネートと反応させることを含んで成る、請求項１ないし１６のいずれか１つで定義され、かつ、式中、基Ｚが−ＣＯＯＲｄ基であり、Ｒ３がＨでありかつＲ２が請求項１ないし１６のいずれか１つで定義されるとおりであるところの式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１９】
式（ＶＩＩＩ）：
【化７】
2004517143.tif 000032
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｄ、ＸおよびＬ２は請求項１ないし１６のいずれか１つで定義されるとおりである、
のアミンを、式（ＩＸ）：
【化８】
2004517143.tif 000033
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１およびＹは請求項１ないし１６のいずれか１つで定義されるとおりである、
の塩化カルバミルと反応させることを含んで成る、請求項１ないし１６のいずれか１つで定義され、かつ、式中、基Ｚが−ＣＯＯＲｄ基であり、Ｒ２およびＲ３が請求項１ないし１６のいずれか１つで定義されるとおりであるところの式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２０】
α４β１および／もしくはα４β７インテグリンの拮抗作用により改善されることが可能な病理学的状態の治療のための医薬の製造における、請求項１ないし１６のいずれか１つで定義されるところの式Ｉの化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２１】
医薬が、α４β１および／もしくはα４β７インテグリンにより媒介される細胞接着過程の阻害もしくは予防により改善されることが可能な病理学的状態の治療のためである、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
医薬が、α４β１および／もしくはα４β７インテグリンの拮抗作用により改善されることが可能な免疫もしくは炎症性疾患もしくは障害の予防もしくは治療のためである、請求項２０もしくは２１のいずれか１つ記載の使用。
【請求項２３】
病理学的状態もしくは疾患が、多発性硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、炎症性肺疾患、慢性関節リウマチ、多発性皮膚筋炎、化膿性関節炎、Ｉ型糖尿病、器官移植拒絶、再狭窄、自己骨髄移植、ウイルス感染症の炎症性続発症、アトピー性皮膚炎、心筋炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する炎症性腸疾患、ある型の毒性および免疫に基づく腎炎、接触皮膚過敏症、乾癬、腫瘍転移、アテローム硬化症もしくは脳虚血である、請求項２０ないし２２のいずれか１つ記載の使用。
【請求項２４】
製薬学的に許容できる担体と一緒になった、有効量の請求項１ないし１６のいずれか１つで定義されるところの化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項２５】
α４β１および／もしくはα４β７インテグリンの拮抗作用による改善の影響を受けやすい病理学的状態に苦しめられる被験体の治療方法における使用のための、請求項１ないし１６のいずれか１つで定義されるところの化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項２６】
α４β１および／もしくはα４β７インテグリンの拮抗作用による改善の影響を受けやすい病理学的状態に苦しめられる被験体に、有効量の請求項１ないし１６のいずれか１つで定義されるところの式Ｉの化合物を投与することを含んで成る、前記被験体の治療方法。
【請求項２７】
病理学的状態が、α４β１および／もしくはα４β７インテグリンにより媒介される細胞接着過程の阻害もしくは予防による改善の影響を受けやすい、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
病理学的状態が、α４β１および／もしくはα４β７インテグリンの拮抗作用による改善の影響を受けやすい免疫もしくは炎症性疾患もしくは障害である、請求項２６もしくは２７のいずれか１つ記載の方法。
【請求項２９】
病理学的状態もしくは疾患が、多発性硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、炎症性肺疾患、慢性関節リウマチ、多発性皮膚筋炎、化膿性関節炎、Ｉ型糖尿病、器官移植拒絶、再狭窄、自己骨髄移植、ウイルス感染症の炎症性続発症、アトピー性皮膚炎、心筋炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する炎症性腸疾患、ある型の毒性および免疫に基づく腎炎、接触皮膚過敏症、乾癬、腫瘍転移、アテローム硬化症もしくは脳虚血である、請求項２６ないし２８のいずれか１つ記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の尿素誘導体は、α４β１インテグリン（ＶＬＡ−４、“Ｖｅｒｙ  Ｌａｔｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ−４”もしくはＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９）ならびに／またはα４β７インテグリン（ＬＰＡＭ−１およびα４βｐ）双方のα４インテグリンのアンタゴニストであり、これにより、ＶＣＡＭ−１、オステオポンチンおよびフィブロネクチンの領域のようなその多様なリガンドへのα４β１の結合、ならびに／もしくはＭａｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンのようなその多様なリガンドへのα４β７の結合を封鎖する。
【０００２】
この作用機序にもかかわらず、本発明の化合物は、細胞（例えば白血球）の接着、活性化、移動、増殖および分化を阻害し、そして、従って、多発性硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、炎症性肺疾患、慢性関節リウマチ、化膿性関節炎、Ｉ型糖尿病、器官移植、再狭窄、自己骨髄移植、ウイルス感染症の炎症性続発症、アトピー性皮膚炎、心筋炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する炎症性腸疾患、ある型の毒性および免疫に基づく腎炎、接触皮膚過敏症、乾癬、腫瘍転移、アテローム硬化症ならびに脳虚血のような、免疫もしくは炎症性障害、ならびに、α４β１および／もしくはα４β７結合ならびに／または細胞の接着および活性化により媒介される他の疾患の治療、予防および抑制において有用である。
【０００３】
本発明はまた、こうした化合物を含有する組成物、それらの製造方法、およびこうした化合物を使用する治療方法にも関する。本発明の一局面により、われわれは、α４β１および／もしくはα４β７インテグリンのそれらのリガンドへの結合の強力な阻害剤である特定の一群の化合物を提供する。
【０００４】
多くの生理学的過程は、細胞が他の細胞および／もしくは細胞外マトリックスと緊密に接触することを必要とする。こうした接着事象は、細胞の活性化、移動、増殖および分化に必要とされるかもしれない。細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用は、セレクチン、インテグリン、カドヘリンおよび免疫グロブリンスーパーファミリーを包含する細胞接着分子（ＣＡＭ）のいくつかのファミリーにより媒介される。ＣＡＭは正常および病態生理学的双方の過程で必須の役割を演じる。従って、正常な細胞機能を妨害することを伴わない、ある疾患状態での特定のかつ適切なＣＡＭのターゲッティング（ｔａｒｇｅｔｔｉｎｇ）が、細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用を阻害する有効かつ安全な治療薬に必須である。免疫および炎症応答の調節においてとりわけ重要な役割を演じていると考えられる接着分子の一ファミリーが、インテグリンファミリーである。
【０００５】
インテグリンファミリーは、ほぼすべての哺乳動物細胞型で多様な組合せで見出される、αおよびβヘテロ二量体の膜貫通受容体分子よりなる構造的および機能的に関連した糖タンパク質で構成される。（総説については：Ｅ．Ｃ．Ｂｕｔｃｈｅｒ，Ｃｅｌｌ，６７，１０３３（１９９１）；Ｔ．Ａ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｃｅｌｌ，７６，３０１（１９９４）；Ｄ．Ｃｏｘら、“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ”，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖ．，１４，１９５（１９９５）およびＡｎｎ．Ｒｅｐｔｓ．Ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３１，Ｊ．Ａ．Ｂｒｉｓｔｏｌ編；アカデミック  プレス（Ａｃａｄ．Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９９６中、Ｖ．Ｗ．Ｅｎｇｌｅｍａｎら、“Ｃｅｌｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ  ａｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔａｒｇｅｔｓ”、ｐ．１９１を参照されたい）。少なくとも１４種の異なるインテグリンα鎖および８種の異なるインテグリンβ鎖が同定されている（Ａ．Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１８４，７，（１９９３））。該ファミリーのメンバーはそれらのヘテロ二量体組成に従って典型的に命名されるが、とは言え些細な命名法がこの分野で広まっている。従って、α４β１と命名されたインテグリンは、インテグリンβ１鎖と会合されたインテグリンα４鎖よりなり、また、α４β７と命名されたインテグリンは、インテグリンβ７鎖と会合されたインテグリンα４鎖よりなる。インテグリンαおよびβ鎖の全部の潜在的対形成が未だ天然で観察されているわけでなく、そして、インテグリンファミリーは、認識された対形成に基づいて細分されている（Ａ．Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ、同上；Ｓ．Ａ．Ｍｏｕｓａら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，２，１８７（１９９７））。
【０００６】
目的の１つの特定のインテグリンサブグループはα４鎖を伴い、これは２種の異なるβ鎖、β１およびβ７と対形成することができる。α４β１（ＶＬＡ−４、“ｖｅｒｙ  ｌａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−４”；もしくはＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９）は、樹状細胞およびマクロファージ様細胞を包含する、血小板を除く全部の白血球上で発現されるインテグリンであり、そしてこれらの細胞型の細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用の重要な媒介物質である（Ｍ．Ｅ．“ＶＬＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｒｏｌｅ  ｏｎ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ．”Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８，３６５（１９９０）を参照されたい）。α４β１のリガンドは、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、フィブロネクチン（ＦＮ）のＣＳ−１ドメインおよびオステオポンチンを包含する。ＶＣＡＭ−１はＩｇスーパーファミリーのメンバーであり、そしてインビボで炎症の部位の内皮細胞上で発現される。（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｃ．Ｇ．ＣｏｃｈｒａｎｅとＭ．Ａ．Ｇｉｍｂｒｏｎｅ，編；アカデミック  プレス（Ａｃａｄ．Ｐｒｅｓｓ）、サンディエゴ、１９９３中、Ｒ．Ｌｏｂｂら、“Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１”、ｐ．１５１を参照されたい）。ＶＣＡＭ−１は炎症前サイトカインに応答して血管内皮細胞により産生される（Ａ．Ｊ．Ｈ．ＧｅａｒｉｎｇとＷ．Ｎｅｗｍａｎ，“Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ．”，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１４，５０６（１９９３）を参照されたい）。ＣＳ−１ドメインは、フィブロネクチンの一領域内の選択的スプライシングにより生じる２５アミノ酸配列である。（総説については、Ｒ．Ｏ．Ｈｙｎｅｓ  “Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎｓ，”シュプリンガー−フェアラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）、ニューヨーク、１９９０を参照されたい）。炎症状態におけるα４β１／ＣＳ−１相互作用の一役割が提案されている（Ｃｅｌｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅ，チバ財団シンポジウム（Ｃｉｂａ  Ｆｏｕｎｄ．Ｓｙｍｐ．）、ジョン  ワイリー  アンド  サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９５中、Ｍ．Ｊ．Ｅｌｉｃｅｓ，“Ｔｈｅ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  α４β１  （ＶＬＡ−４）  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ”，ｐ．７９を参照されたい）。オステオポンチンは、破骨細胞、骨芽細胞、マクロファージ、活性化されたＴ細胞、平滑筋細胞および上皮細胞を包含する多数の細胞型により発現される（Ｃ．Ｍ．Ｇｉａｃｈｅｌｌｉら、”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ“，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄ．Ｍｅｄ．，５，８８（１９９５））。
【０００７】
α４β７（ＬＰＡＭ−１およびα４βｐともまた称される）は、白血球上で発現されるインテグリンであり、かつ、消化管における白血球のトラフィッキング（ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）およびホーミング（ｈｏｍｉｎｇ）の重要な媒介物質である（Ｃ．Ｍ．Ｐａｒｋｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９，１９２４（１９９２）を参照されたい）。α４β７のリガンドは、粘膜アドレス細胞接着分子−１（ｍｕｃｏｓａｌ  ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１）（ＭａｄＣＡＭ−１）、および、α４β７の活性化に際してはＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチン（Ｆｎ）を包含する。ＭａｄＣＡＭ−１はＩｇスーパーファミリーのメンバーであり、そして、インビボで、小腸および大腸の腸関連粘膜組織の内皮細胞（「パイエル板」）ならびに授乳乳腺上で発現される。（Ｍ．Ｊ．Ｂｒｉｓｋｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ，３６３，４６１（１９９３）；Ａ．Ｈａｍｍａｎｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２，３２８２（１９９４）を参照されたい）。ＭａｄＣＡＭ−１は炎症前刺激によりインビトロで誘導することができる（Ｅ．Ｅ．Ｓｉｋａｒｏｓｋｙら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１，５２３９（１９９３）を参照されたい）。ＭａｄＣＡＭ−１は、リンパ球溢出の部位で選択的に発現され、そしてインテグリンα４β７に特異的に結合する。
【０００８】
α４β１および／もしくはα４β７とそれらのリガンドとの間の相互作用を阻害する中和抗α４抗体もしくは封鎖（ｂｌｏｃｋｉｎｇ）ペプチドは、炎症の数種の動物モデルおよびヒトにおいて、予防的および治療的双方で有効と判明している（Ｘ．−Ｄ．Ｙａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０，１０４９４（１９９３）、Ｐ．Ｌ．Ｃｈｉｓｈｏｌｍら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２３，６８２（１９９３）、Ｔ．Ａ．Ｙｅｄｎｏｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ，３５６，６３（１９９２）、Ｒ．Ｒ．Ｌｏｂｂら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９４，１７２２（１９９４）、Ｊ．Ｒｅｌｔｏｎ，Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．，１４，３４６（２００１）、Ｎ．Ｔｕｒｂｒｉｄｙら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５３，４６６（１９９９））。こうした抗体の主要な作用機序は、細胞外マトリックスおよび血管内皮の成分と会合されるＣＡＭとのリンパ球および単球の相互作用の阻害であると思われ、それにより傷害もしくは炎症の血管外部位への白血球の移動を制限しかつ／または白血球のプライミング（ｐｒｉｍｉｎｇ）および／もしくは活性化を制限する。
【０００９】
炎症の病態生理学の媒介におけるそれらの重要な役割の発見以来、α４β１およびα４β７は薬物設計標的としてかなりの注目を受領した。α４β１およびα４β７が扱いやすい小分子標的であるはずであることを強く示唆する、重要な前進が、さらなる開発のための強力かつ選択的な候補の同定においてなされている（Ａｎｎ．Ｒｅｐｔｓ．Ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３４，Ｗ．Ｋ．Ｈａｇｍａｎｎ編；アカデミック  プレス（Ａｃａｄ．Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９９９中、Ｓ．Ｐ．Ａｄａｍｓら、“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ａｌｐｈａ  ４  Ｂｅｔａ  １（ＶＬＡ−４）”，ｐ．１７９）。
【００１０】
経口の生物学的利用性および作用のかなりの持続期間のような、改良された薬物動態および薬動力学特性を有する、α４β１およびα４β７依存性の細胞接着の低分子量の特異的阻害剤に対する必要性がなお存在し続ける。こうした化合物は、α４β１およびα４β７結合ならびに細胞の接着および活性化により媒介される多様な病態の治療、予防もしくは抑制に有用であることが判明するとみられる。
【００１１】
関連する構造をもつ化合物が、２つの特許において、カルシトニン模倣物およびタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤として記述されている。
【００１２】
特許出願第ＷＯ９９３７６０４号明細書（第ＵＳ９９／０１１５１号明細書）において、以下の一般式により表される尿素誘導体が記述されている。
【００１３】
【化９】
2004517143.tif 000003
【００１４】
式中：
Ｒ１は置換アリールおよび置換アルキルアリールである。
ｎおよびｍは０であることができ
ＺおよびＸは群ＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＮＲから独立に選択され、
Ｒ３は２，５二置換アリールであり、ここで置換基はそれぞれ独立にアルキルもしくはアリールである。
【００１５】
これらの化合物は、基Ｒ３およびＲ１の定義、ならびに特許請求される作用機序および適応症に関して、本発明のものと明瞭に異なる。
【００１６】
加えて、別の特許出願第ＷＯ９９１１６０６号明細書（第ＵＳ９８／１７３２７号明細書）は、式：
【００１７】
【化１０】
2004517143.tif 000004
【００１８】
式中：
Ｇ１は−ＮＲ８Ｒ９であってよく
Ｇ２はＣＯＮＨＲ３、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ＝ＣＨＲ３であり
Ｒ８は置換フェニル、ナフチルおよび複素環である
により表される化合物を開示する。
【００１９】
これらの化合物もまた、Ｇ２が常にアミド、水素、一級アルコールもしくはアルケンであるために、本発明において特許請求される化合物と異なる。
【００２０】
国際特許出願第ＷＯ  ００／６７７４６号、同第ＷＯ  ００／５１９７４号、同第ＷＯ  ００／４３４１５号、同第ＷＯ  ００／７３２６０号、同第ＷＯ  ９８／５８９０２号、同第ＷＯ  ９８／０４２４７号、同第ＷＯ  ９９／２６９２１号、同第ＷＯ  ９８／５３８１８号および同第ＷＯ  ００／７１５７２号明細書は、α４β１および／もしくはα４β７インテグリンのそれらの受容体への結合を阻害する化合物、ならびに、多発性硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、炎症性肺疾患、慢性関節リウマチ、化膿性関節炎、Ｉ型糖尿病、器官移植、再狭窄、自己骨髄移植、ウイルス感染症の炎症性続発症、アトピー性皮膚炎、心筋炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する炎症性腸疾患、ある型の毒性および免疫に基づく腎炎、接触皮膚過敏症、乾癬、腫瘍転移、アテローム硬化症ならびに脳虚血のような、α４β１および／もしくはα４β７結合ならびに／または細胞の接着および活性化により媒介される疾患の治療もしくは予防におけるそれらの使用を開示する。
【００２１】
本発明は、式Ｉ：
【００２２】
【化１１】
2004517143.tif 000005
【００２３】
の化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩を提供し、
式中：
Ｒ１は、Ｃ３−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルもしくはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり；ここで、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基もしくは部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲａから独立に選択される１ないし４個の置換基で置換され；また、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基もしくは部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲｂから独立に選択される１ないし４個の置換基で置換され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−２アルキルシクロアルキル、Ｃ０−２アルキルアリール、Ｃ０−２アルキルヘテロアリール、シクロアルキル−Ｃ０−２アルキル、アリール−Ｃ０−２アルキルもしくはヘテロアリール−Ｃ０−２アルキルであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリール基もしくは部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲａから独立に選択される１ないし４個の置換基で置換され；
Ｒ３およびＲ４は独立に水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される原子と一緒になって４から８員の環を形成してよく；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルであり；ここで、前記アルキル基もしくは部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲａから独立に選択される１ないし４個の置換基で置換され；
また、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基もしくは部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲｂから独立に選択される１ないし４個の置換基で置換され；
Ｌ１は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒｃ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｃ）−、−ＣＯＮ（Ｒｃ）−、−ＣＳＮ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）−もしくは−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｌ２は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒｃ）−、−ＣＯＮ（Ｒｃ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−ＣＳＮ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＯＮ（Ｒｃ）−もしくは−Ｎ（Ｒｃ）ＣＳＮ（Ｒｃ）−であり、ここで２個のＲｃ置換基が存在する場合は、これらは同一もしくは異なってよく；
ＷはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｒｃ）もしくはＮＣＮであり；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎアリール−もしくは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール−であり；ここで、前記アリールおよびヘテロアリール部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲｂから独立に選択される１ないし４個の置換基で置換され；
Ｙは単環アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する単環ヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリール部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲｂから独立に選択される１ないし４個の置換基で置換され；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−５−テトラゾリルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒｄであり；ここで、２個のＲｄ基が存在する場合は、これらは同一もしくは異なってよく；
Ｒａは、−ＯＨ、−ＯＲｅ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｍＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＯ２（ＣＲｅＲｅ）ｍＣＯＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＣＲｅ（Ｎ−ＯＲｅ）、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈもしくは−ＣＦ３であり；ここで、２個もしくはそれ以上のＲｅ基が存在する場合、これらは同一もしくは異なってよく；
Ｒｂは、−ＯＨ、−ＯＲｅ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＲｅ、−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｍＮＲｅＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＯ２（ＣＲｅＲｅ）ｍＣＯＮＲｅＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、−ＣＲｅ（Ｎ−ＯＲｅ）、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択される基であり；ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基もしくは部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲａから独立に選択される１ないし４個の置換基で置換され；
Ｒｃは水素、Ｃ１−１０アルキルもしくはシクロアルキルであり；ここで前記アルキルもしくはシクロアルキル基もしくは部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲａから選択される１ないし４個の置換基で置換され；
Ｒｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルであり；ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基もしくは部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲａから独立に選択される１ないし４個の置換基で置換され；
Ｒｅは水素もしくはＣ１−４アルキルである。
ｎは０から２までの整数であり；
ｍは１から６までの整数である。
【００２４】
本明細書で使用されるところのアルキル基もしくは部分は、別の方法で明記されない限り１から１０個までの炭素原子を含有する、直鎖もしくは分枝状の基もしくは部分である。Ｃ１−１０アルキル基もしくは部分は、典型的にはＣ１−６アルキル基もしくは部分である。Ｃ１−６アルキル基もしくは部分は、一般に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルのようなＣ１−４アルキル基もしくは部分である。Ｃ３−１０アルキル基もしくは部分は、典型的にはＣ３−６アルキル基もしくは部分、例えばプロピル、ブチル、ペンチルもしくはヘキシルである。Ｃ０−２アルキル基もしくは部分は、結合、メチル基もしくはエチル基であってよい。アルキル基もしくは部分は、未置換もしくは１ないし４個の置換基により置換されてよく、該置換基は、別の方法で明記されない限りＲａから選択される。２個もしくはそれ以上の置換基が存在する場合、これらは同一もしくは異なってよい。
【００２５】
本明細書で使用されるところのアルケニル基もしくは部分は、別の方法で明記されない限り２から１０個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝状の基もしくは部分である。１個もしくはそれ以上の二重結合、典型的には１個の二重結合がアルケニル基もしくは部分中に存在してよい。Ｃ２−１０アルケニル基もしくは部分は、典型的にはエテニルもしくはＣ３−１０アルケニル基もしくは部分である。Ｃ３−１０アルケニル基もしくは部分は、典型的にはＣ３−６アルケニル基もしくは部分、例えばプロペニル、ブテニル、ペンテニルもしくはヘキセニルである。Ｃ２−４アルケニル基もしくは部分はエテニル、プロペニルもしくはブテニルである。
【００２６】
本明細書で使用されるところのアルキニル基もしくは部分は、別の方法で明記されない限り２から１０個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝状の基もしくは部分である。１個もしくはそれ以上の三重結合、および場合によっては１個もしくはそれ以上の二重結合、典型的には１個の三重結合がアルキニル基もしくは部分中に存在してよい。Ｃ２−１０アルキニル基もしくは部分は、典型的にはエチニルもしくはＣ３−１０アルキニル基もしくは部分である。Ｃ３−１０アルキニル基もしくは部分は、典型的にはＣ３−６アルキニル基もしくは部分、例えばプロピニル、ブチニル、ペンチニルもしくはヘキシニルである。Ｃ２−４アルキニル基もしくは部分はエチニル、プロピニルもしくはブチニルである。
【００２７】
本明細書で使用されるところのシクロアルキル基もしくは部分は、典型的には３ないし１０員の基もしくは部分、好ましくは３ないし６員の基もしくは部分であり、それは単環であってよいか、またはそれは２もしくはそれ以上の縮合環よりなってよい。シクロアルキル基もしくは部分の例はシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００２８】
Ｒ２およびＲ３により形成されてよい４ないし８員環は、典型的には５もしくは６員環である飽和もしくは不飽和、芳香族もしくは非芳香族環である。典型的には、存在する唯一のヘテロ原子は、Ｒ２およびＲ３に結合される２個の窒素原子である。該環は未置換、または同一もしくは異なりかつＲａから選択される１ないし４個の置換基によりいずれかの一で置換されてよい。
【００２９】
本明細書で使用されるところのヘテロシクリル基もしくは部分は、典型的には、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子、例えば１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する、非芳香族、飽和もしくは不飽和の３ないし１０員の基もしくは部分、典型的には５もしくは６員の基もしくは部分である。好ましくはそれは不飽和である。ヘテロシクリル基もしくは部分は単環であってよいか、または、その少なくとも１個がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含有する２個もしくはそれ以上の縮合環よりなってよい。ヘテロシクリル基および部分の例は、ピペリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、キヌクリジニル、チオキサニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニルを包含する。好ましいヘテロシクリ基もしくは部分はピペラジニルである。
【００３０】
本明細書で使用されるところのアリール基もしくは部分は、典型的には６から１０個までの炭素原子を含有する。アリール基もしくは部分は、単環であってよい（例えばフェニル）か、または、別の方法で明記されない限り、２個もしくはそれ以上の縮合環よりなってよい（例えばナフチル）。アリール基もしくは部分は、典型的には未置換または１もしくは２個の置換基で置換される。アリール基もしくは部分の好ましい置換基は、一般にニトロ、クロロ、メチルおよびメトキシ基を包含する。
【００３１】
本明細書で使用されるところのヘテロアリール基もしくは部分は、典型的には、５もしくは６員の基もしくは部分のような５ないし１０員の基もしくは部分であり、そしてＮ、ＯおよびＳから選択される、１もしくは２個のヘテロ原子を含有するか、または、別の方法で明記されない限り３もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有してよい。ヘテロアリール基は、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルもしくはトリアゾリルのような単環であってよいか、または、別の方法で明記されない限り、その少なくとも１個がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含有する２個もしくはそれ以上の縮合環よりなってよい。縮合ヘテロアリール基の例は、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびシンノリニルを包含する。好ましいヘテロアリール基もしくは部分はピリジルおよびチエニルを包含する。ヘテロアリール基は、未置換または１もしくは２個の置換基で置換されてよい。ヘテロアリール基もしくは部分の好ましい置換基は、一般にニトロ、クロロ、メチルおよびメトキシ基を包含する。
【００３２】
本明細書で使用されるところのハロゲンは、典型的にフッ素、塩素もしくは臭素である。
【００３３】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ３−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルであり；ここで、前記アルキル基もしくは部分が未置換であり；かつ、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基もしくは部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲｂから独立に選択される１ないし４個の置換基で置換される。より好ましくは、Ｒ１はシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、ピペリジニルメチル、ピペラジニル、ピペラジニルメチル、チエニル、チエニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはシクロペンチルであり、ここでＲ１は、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルでない限り未置換または１もしくは２個の基Ｒｂで置換されるかのいずれかであり、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである場合は、それは未置換または１もしくは２個の基Ｒａにより置換される。Ｒ１上の置換基を表してよい最も好ましい基Ｒｂは、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、ハロゲンおよび−ＯＣ１−４アルキル、より好ましくはメチル、ニトロ、クロロもしくはメトキシを包含する。
【００３４】
好ましくは、Ｌ１は−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｒｃ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）−であり、炭素およびイオウ原子は後者の２種の部分中で基Ｙに結合される。典型的には、これらの好ましいＬ１部分は、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｒｃ）−およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）−から選択される。より好ましくは、Ｌ１は−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯＮ（Ｒｃ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）−であり、ここでＲｃは好ましくは水素もしくはＣ１−４アルキル、最も好ましくは水素である。典型的には、これらのより好ましいＬ１部分は−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯＮ（Ｒｃ）−および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）−から選択され、ここでＲｃは好ましくは水素もしくはＣ１−４アルキル、最も好ましくは水素である。
【００３５】
Ｙが単環アリールである場合、それは好ましくはフェニルである。Ｙが単環ヘテロアリールである場合、それは好ましくはチエニルもしくはピリジルであり、ここでチエニルおよびピリジル基は典型的には３位で結合される。最も好ましくは、Ｙは単環アリールである。置換基Ｌ１−Ｒ１は環上のいずれの位置にあってもよい（典型的には２、４もしくは６位）。Ｙは、基Ｌ１−Ｒ１で置換されることに加え、１個もしくはそれ以上の基Ｒｂで置換されてもまたよい。Ｙは、一般に、０、１もしくは２個の基Ｒｂ、最も好ましくは０もしくは１個の基Ｒｂにより置換される。基（１個もしくは複数）Ｒｂは、存在する場合は、環上のいずれの位置にあってもよい。好ましくは、基Ｙ上の置換基Ｒｂは基Ｒａ、より好ましくはハロゲンまたは基−ＯＲｅ、−ＯＨもしくは−ＣＦ３、とりわけ塩素、臭素もしくは−ＯＭｅ基により表される。
【００３６】
典型的には、Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル−Ｃ０−２アルキル、アリール−Ｃ０−２アルキルもしくはヘテロアリール−Ｃ０−２アルキルであり、ここで前記アリールおよびヘテロアリール基および部分は、未置換または同一もしくは異なってよくかつＲａから独立に選択される１ないし４個の置換基で置換される。Ｒ２は好ましくは水素、Ｃ１−５アルキル、シクロヘキシルメチル、ベンジルもしくはシクロプロピルメチル、より好ましくは水素、Ｃ１−５アルキルもしくはシクロプロピルメチルである。典型的には、これらの好ましいＲ２置換基は、水素およびＣ１−４アルキル、より典型的には水素およびメチルから選択される。Ｒ３は好ましくは水素もしくはメチル、最も好ましくは水素である。Ｒ４は好ましくは水素もしくはメチル、最も好ましくは水素である。Ｗは好ましくはＳもしくはＯである。
【００３７】
典型的には、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−５−テトラゾリルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒｄであり、ここで、２個のＲｄ基が存在する場合、それらは同一もしくは異なってよい、Ｚは、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−５−テトラゾリルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、より好ましくは−Ｃ（Ｏ）Ｒｄであり、ここでＲｄは好ましくは水素もしくはＣ１−６アルキルである。最も好ましくは、基ＺはＣ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅである。
【００３８】
Ｘは好ましくは基−ＣＨ２−アリール−もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリール−、最も好ましくはベンジル基である。置換基Ｌ２−Ｒ５は環上のいずれに位置にあってもよい（典型的には２、４もしくは６位）。Ｘは、基Ｌ２−Ｒ５で置換されることに加えて、１個もしくはそれ以上基Ｒｂで置換されてもまたよい。基（１個もしくは複数）Ｒｂは、存在する場合は、環上のいずれの位置にあってもよい。典型的には、Ｘは基Ｒｂにより置換されないが、しかし、こうした基が存在する場合、それは典型的にはハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲｅもしくは−ＣＦ３、最も好ましくは塩素、臭素、メチルもしくは−ＯＭｅである。
【００３９】
Ｌ２は、好ましくは、共有結合、または基−Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）−もしくは−Ｏ−であり、窒素および酸素原子は最初の２種の部分中で基Ｘに結合される。典型的には、これらの好ましいＬ２の定義は、共有結合および−Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−ならびに−Ｏ−から選択され、ここでＲｃは典型的には水素もしくはＣ１−４アルキルである。とりわけ、Ｌ２は、より好ましくは、基−Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ−もしくは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）−または−Ｏ−であり、ここでＲｃは好ましくは水素もしくはＣ１−４アルキル、最も好ましくは水素である。Ｒ５は、好ましくはアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル基、より好ましくはフェニル、ピリジルもしくはナフチリジニルのようなアリールもしくはヘテロアリール基であり、ここでアリールもしくはヘテロアリール基は、未置換または１もしくは２個の置換基Ｒｂで置換される。典型的には、アリールもしくはヘテロアリール基は、２および６位のような環上のいずれの位置にあってもよい２個の置換基Ｒｂで置換される。Ｒ５に結合される置換基Ｒｂは、好ましくはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３もしくは−ＯＲｅ、より好ましくは塩素、臭素、メチルもしくは−ＯＭｅである。最も好ましい基Ｒ５は、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，５−ジクロロピリジル、メチル、４−メチルピペラジン、２−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、［２，６］ナフチリジニル、［２，７］ナフチリジニル、３−シアノ［１，６］ナフチリジニルを包含する。典型的には、これらの最も好ましいＲ５基は、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジメトキシフェニルおよび３，５−ジクロロピリジルから選択される。
【００４０】
基−Ｌ２−Ｒ５の好ましい例は、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，５−ジクロロピリジル、２，６−ジクロロフェノキシ、２，６−ジメトキシフェノキシ、３，５−ジクロロピリジルオキシ、２，６−ジクロロベンゾイルアミノ、２，６−ジメトキシベンゾイルアミノ、３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、４−メチルピペラジンカルバモイル、２，６−ジクロロベンジルアミノ、３，５−ジクロロピリジン−４−メチレンアミノ、２−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、［２，６］ナフチリジニルオキシ、［２，６］ナフチリジニルアミノ、［２，７］ナフチリジニルオキシ、［２，７］ナフチリジニルアミノおよび３−シアノ［１，６］ナフチリジニルアミノ、とりわけ２，６−ジクロロベンゾイルアミノ、２，６−ジメトキシベンゾイルアミノ、３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニルアミノ、２，６−ジクロロベンジルアミノ、３，５−ジクロロピリジン−４−メチレンアミノ、［２，６］ナフチリジニルオキシ、［２，６］ナフチリジニルアミノ、［２，７］ナフチリジニルオキシおよび［２，７］ナフチリジニルアミノを包含する。典型的には、これらの好ましい例は、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，５−ジクロロピリジル、２，６−ジクロロフェノキシ、２，６−ジメトキシフェノキシ、３，５−ジクロロピリジルオキシ、２，６−ジクロロベンゾイルアミノ、２，６−ジメトキシベンゾイルアミノおよび３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニルアミノ、とりわけ２，６−ジクロロベンゾイルアミノ、２，６−ジメトキシベンゾイルアミノおよび３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニルアミノから選択される。
【００４１】
本発明の式Ｉの化合物は、それらの非対称に依存する鏡像異性体もしくはジアステレオマーを包含してよい。単一の異性体および異性体の混合物は、本発明の範囲内にある。
【００４２】
式Ｉの好ましい化合物は、基Ｚに対しαの炭素原子でＳ−配置を有する。
【００４３】
本発明での使用のための式Ｉの最も好ましい化合物は、下述される式Ｉａの化合物、およびそれらの製薬学的に許容できる塩であり：
【００４４】
【化１２】
2004517143.tif 000006
【００４５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｌ１、Ｌ２、Ｒｂ、ＷおよびＺは上で定義されたとおりであり、これらの置換基のそれぞれの好ましい定義もまた上で定義され、Ａは−ＣＨ−基もしくは窒素原子を表し、かつ、ｐは０から４まで、好ましくは０、１もしくは２である。
【００４６】
式Ｉａのとりわけ好ましい化合物は：
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）−６−メトキシフェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）−６−メトキシフェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（メチルフェニルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（メチルフェニルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［５−メトキシ−２−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［５−メトキシ−２−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルイソプロピルカルバモイル）−５−メトキシフェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルイソプロピルカルバモイル）−５−メトキシフェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−［３−（２−フェニルアミノフェニル）ウレイド］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−［３−（２−フェニルアミノフェニル）ウレイド］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（４−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（４−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［４−（４−ニトロベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［４−（４−ニトロベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（ブチルチオフェン−２−イルメチルスルファモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−（３−｛２−［（チオフェン−２−イルメチル）スルファモイル］フェニル｝ウレイド）プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−［３−（２−フェニルスルファモイルフェニル）ウレイド］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルカルバモイルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−シクロヘキシルカルバモイルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−［３−（２−フェニルカルバモイルフェニル）ウレイド］プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２，４−ジクロロ−６−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）−６−メチルフェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］−３−メチルウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］−３−メチルウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルスルファモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルスルファモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−［３−（２−フェニルスルファニルフェニル）ウレイド］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−［３−（２−フェニルスルファニルフェニル）ウレイド］プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［５−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［５−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニル−５−クロロフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニル−５−クロロフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸（Ｓ）−２−｛３−［２，４−ジブロモ−６−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［２，４−ジブロモ−６−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−クロロ−５−（トルエン−４−スルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［２−クロロ−５−（トルエン−４−スルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［５−クロロ−２−（２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［５−クロロ−２−（２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルピリジン−３−イル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルピリジン−３−イル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−イル）プロピオン酸
（Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［５−クロロ−２−（２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［５−クロロ−２−（２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルスルファモイル）フェニル］ウレイド｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルスルファモイル）フェニル］ウレイド｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニル−５−クロロフェニル）ウレイド］−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニル−５−クロロフェニル）ウレイド］−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（トルエン−４−スルホニル）ピリジン−３−イル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（トルエン−４−スルホニル）ピリジン−３−イル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（４−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［２−（４−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［３−（１−フェニルメタノイル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝−フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］−３−メチルウレイド｝−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］−３−プロピルウレイド｝−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］−３−シクロプロピルメチルウレイド｝−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］−３−ペンチルウレイド｝−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−ベンジル−３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−シクロヘキシルメチル−３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル。
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸。
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−シクロペンタンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−シクロペンタンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（７−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イルスルファニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（７−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イルスルファニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルスルファニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルスルファニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−メチル−３−［２−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−メチル−３−［２−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−｛［１−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−｛［１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジメトキシピリジン−４−イル）−メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジブロモピリジン−４−イル）−メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸
４−メチルピペラジン−１−カルボン酸４−｛（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−２−メトキシカルボニルエチル｝フェニルエステル
４−メチルピペラジン−１−カルボン酸４−｛（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−２−カルボキシエチル｝フェニルエステル
３，５−ジクロロイソニコチン酸４−｛（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−２−メトキシカルボニルエチル｝フェニルエステル
３，５−ジクロロイソニコチン酸４−｛（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−２−カルボキシエチル｝フェニルエステル
（Ｓ）−３−（２’−シアノビフェニル−４−イル）−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−（２’−シアノビフェニル−４−イル）−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）−フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）−フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルチオウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルチオウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］−３−メチルチオウレイド｝−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］−３−メチルチオウレイド｝−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］チオウレイド｝プロピオン酸
およびそれらの製薬学的に許容できる塩
を包含する。
【００４７】
本発明の一態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ１、Ｌ２、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ｎおよびｍは上で定義されたとおりであるが、但し：
Ａ）ｉ）Ｙが２，５二置換アリールである場合には、Ｌ２は共有結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｃ）−、−（Ｏ）ＣＯ−もしくは−ＯＣ（Ｏ）−でなく；また
ｉｉ）Ｙが２，５二置換アリールでありかつＬ２が−Ｃ（Ｏ）−である場合は、Ｒ５はＣ１−６アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルでなくてよいか；または
Ｂ）Ｚが基−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄであり、ここでＲｄは上で定義されたとおりであるか；または
Ｃ）ＹがＬ１−Ｒ１以外の１個もしくはそれ以上の置換基により置換される場合、同一もしくは異なってよい前記置換基（１個もしくは複数）はＲａから選択されるか；または
Ｄ）Ｙがフェニルもしくはピリジルである場合、部分Ｒ１−Ｌ１はアルキルおよび−ＣＯ２Ｒ［ここでＲは１から７個までの炭素原子の直鎖、分枝状もしくは環状アルキルである］以外である、
のいずれかである。
【００４８】
好ましくは、上の条件Ａにおいて、Ｙが２，５二置換アリールである場合には、Ｌ２は共有結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｃ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）−でない。上の条件Ａにおける最も好ましい基Ｌ２は、Ｙが２，５二置換アリールである場合、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ−および−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）−であり、ここでＲｃは好ましくは水素もしくはＣ１−４アルキル、最も好ましくは水素である。条件Ａにより最も好ましい化合物は、Ｙが２，５−二置換アリールでないものである。Ｙが２個の基Ｒｂを担持し、１個の基Ｒｂが３、４もしくは６位にあること、またはＹがいかなるＲｂ置換基も担持しないかのいずれかであることもまた、条件Ａに従って好ましい。
【００４９】
上の条件Ｂにおいて、Ｚは好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅにより表される。
【００５０】
上の条件Ｃにおいて、置換基−Ｌ１−Ｒ１以外の基Ｙ上の置換基（１個もしくは複数）は、好ましくはハロゲン、または基−ＯＲｅ、−ＯＨもしくは−ＣＦ３、とりわけ塩素、臭素もしくは−ＯＭｅ基である。
【００５１】
条件（Ｄ）による化合物は、例えば炎症性腸疾患の治療および予防において有用である。
【００５２】
本態様において、本発明の化合物は上の要件ＡないしＤのいくつかもしくは全部を満足するかもしれない。従って、本態様において、本発明の化合物は、要件ＡおよびＢ、ＡおよびＣ、ＡおよびＤ、ＢおよびＣ、ＢおよびＤ、ＣおよびＤ、Ａ、ＢおよびＣ、Ａ、ＢおよびＤ、Ｃ、ＢおよびＤもしくはＡ、Ｂ、ＣおよびＤを有することができる。
【００５３】
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法も提供する。従って、Ｚが−ＣＯＯＨ基である式Ｉの化合物は、式（ＩＩ）：
【００５４】
【化１３】
2004517143.tif 000007
【００５５】
式中、Ｒｄは、Ｒｄが水素でないことを除き上のとおり定義される、
のエステルの加水分解により得てよい。
【００５６】
該加水分解は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンのような水性の有機溶媒混合物中、Ｒｄの性質に依存して酸もしくは塩基のいずれか、例えば水酸化リチウム、ナトリウムもしくはカリウムのような塩基を使用して、２０℃から１００℃までの温度で実施してよい。トリフルオロ酢酸のような酸中での酸加水分解の場合、該反応は室温で実施する。
【００５７】
Ｒ２およびＲ３がＨである式（ＩＩ）のエステルは、式（ＩＩＩ）：
【００５８】
【化１４】
2004517143.tif 000008
【００５９】
の対応するアミンもしくはその塩の、式（ＩＶ）：
【００６０】
【化１５】
2004517143.tif 000009
【００６１】
のＷがＯである対応するイソシアネートもしくはＷがＳであるイソチオシアネートとの反応により製造してよい。
【００６２】
該反応はこの型の反応について標準的条件下で実施してよい。該反応は、好ましくは、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのような不活性有機溶媒中で、室温から５０℃までの温度で実施する。
【００６３】
式（ＩＶ）のイソシアネートもしくはイソチオシアネートが商業的に入手可能でない場合、これらの化合物は、対応するアミン（Ｖ）：
【００６４】
【化１６】
2004517143.tif 000010
【００６５】
を、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルのような不活性有機溶媒、もしくは例えばクロロホルムのようなハロゲン化溶媒の水性混合物中、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に、０℃から８０℃までの温度で、トリホスゲン、ジホスゲン、ホスゲンもしくはチオホスゲンで処理する標準的条件により製造することができる。
【００６６】
Ｒ２が上述されたとおりでありかつＲ３がＨである式（ＩＩ）のエステルは、対応するアミン（ＶＩ）：
【００６７】
【化１７】
2004517143.tif 000011
【００６８】
の、式（ＶＩＩ）：
【００６９】
【化１８】
2004517143.tif 000012
【００７０】
のＷがＯであるイソシアネートもしくはＷがＳであるイソチオシアネートとの反応により製造してよい。
【００７１】
アミン（ＶＩ）とイソシアネートもしくはイソチオシアネート（ＶＩＩ）との間の反応は、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンのような不活性有機溶媒中、室温から１３０℃までの温度で実施してよい。
【００７２】
式（ＶＩＩ）のイソシアネートもしくはイソチオシアネートは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような不活性有機溶媒中、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵのような塩基の存在下に、０℃から室温までの温度で、対応するアミン（ＩＩＩ）をトリホスゲン、ジホスゲンもしくはホスゲンと反応させることにより得てよい。あるいは、イソチオシアネートは、例えばクロロホルム、ジオキサンテトラヒドロフランのような溶媒の水性混合物中、例えば重炭酸ナトリウム、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、０℃から室温までの温度で、対応するアミン（ＩＩＩ）をチオホスゲンと反応させることにより製造してよい。
【００７３】
あるいは、Ｒ２およびＲ３が上述されたとおりである式（ＩＩ）のエステルは、対応するアミン（ＶＩＩＩ）：
【００７４】
【化１９】
2004517143.tif 000013
【００７５】
の、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエンのような不活性有機溶媒を使用して、トリホスゲン、ジホスゲン、チオホスゲンもしくはカルボニルジイミダゾール、および例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、０℃から１００℃までの温度での、対応するアミン（ＶＩ）との反応により製造してよい。
【００７６】
加えて、式（ＶＩ）のアミンは、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で−２５℃から約０℃までの温度での、クロロギ酸４−ニトロフェニルとのアミン（ＶＩ）の反応により、尿素を形成するように誘導体化することもまたできる。過剰のトリエチルアミンのような塩基での生じるカルバメートの処理、次いでアミン（ＶＩＩＩ）の付加が、式（ＩＩ）の対応するエステルを提供する。
【００７７】
あるいは、尿素の別の製造方法において、式（ＶＩＩＩ）のアミンを、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中、室温から７０℃までの温度で、塩化カルバミル（ＩＸ）：
【００７８】
【化２０】
2004517143.tif 000014
【００７９】
に付加する。
【００８０】
式（ＩＸ）の塩化カルバミルは、Ｒ２がＨ以外である対応するアミン（ＶＩ）を、ジクロロメタン、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのような不活性有機溶媒中、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵのような塩基の存在下、０℃から８０℃までの温度で、トリホスゲン、ジホスゲンもしくはホスゲンと反応させることにより得てよい。
【００８１】
Ｒ２およびＲ３がＨと異なる式（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）のアミンは、好ましくは例えばトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中、かつ、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウムのような塩基の存在下、室温から１３０℃までの温度での、例えば対応するハロゲン化物、スルホン酸塩、硫酸塩誘導体を使用するアルキル化により、それぞれ式（Ｖ）および（ＩＩＩ）の対応するアミンから製造することができる。あるいは、ジクロロメタン、アセトン、エタノール、メタノール、オルトギ酸トリメチルのような溶媒中、必要な場合は酢酸のような酸の存在下、室温から８０℃までの温度で、対応するアルデヒドおよびホウ水素化物、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムもしくはシアノホウ水素化ナトリウムを使用する、還元的アルキル化方法を使用することができる。
【００８２】
商業的に入手可能でない式（Ｖ）のアミンは、例えば、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランのような溶媒中、金属触媒、例えば炭上パラジウム、ラネー−ニッケル［Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ］（商標）の存在下に水素を使用する触媒的水素化、もしくはいくつかの場合には例えば塩酸、塩化アンモニウムのような酸の存在下にスズ、鉄、亜鉛のような金属を使用する化学的還元による、式（Ｘ）：
【００８３】
【化２１】
2004517143.tif 000015
【００８４】
の対応するニトロ誘導体の還元により得ることができる。
【００８５】
式（Ｘ）のニトロ誘導体は、商業的に入手可能もしくは既知化合物であるか、または既知化合物の製造に使用されるものに類似の方法の使用により既知の出発原料から製造してよいかのいずれかである。
【００８６】
従って、一実施例において、式（ＸＩ）：
【００８７】
【化２２】
2004517143.tif 000016
【００８８】
式中、Ｘａは−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−である
の化合物は：
【００８９】
【化２３】
2004517143.tif 000017
【００９０】
対応するハロ誘導体（ＸＩＩ）の、式（ＸＩＩＩ）：
【００９１】
【化２４】
2004517143.tif 000018
【００９２】
式中Ｒ１およびＲｃは上で定義されたとおりである
の対応するアミンとの反応により製造することができる。
【００９３】
本反応は、これらの型の反応について標準的条件により実施してよい。該反応は、好ましくは、ジクロロメタン、ピリジン、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、０℃から５０℃までの温度で実施する。
【００９４】
あるいは、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基である式Ｉの化合物を標準的条件により得てよい。具体的説明として、式（ＩＩ）のエステルを、室温で例えばメタノール、エタノールもしくはジオキサン中でアンモニアの飽和溶液で処理して、対応する一級アミドを提供することができる。
【００９５】
加えて、Ｚがテトラゾール基である式Ｉの化合物もしくはそれらの中間体は、式（ＸＩＶ）：
【００９６】
【化２５】
2004517143.tif 000019
【００９７】
の対応するニトリル誘導体を、例えばジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中、いくつかの場合には例えば塩化アンモニウムのような酸の存在下に、室温から１４０℃までの温度で、アジ化ナトリウムもしくはアジ化トリブチルスズで処理する標準的条件により得てよい。
【００９８】
式（ＸＩＶ）のニトリルは、それ自体既知の方法、例えばＺ．Ｇｒｏｚｎｋａら、Ｒｏｃｚｎｉｋｉ  Ｃｈｅｍｉｉ  Ａｎｎ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｐｏｌｏｎｏｒｕｍ（１９７１），４５，９６７により、対応する一級アミドから製造してよい。
【００９９】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｒｄ基であり、ここでＲｄおよびＲｅが上で定義されたとおりである、式Ｉの化合物は、ＲｄがＨである式Ｉのカルボン酸を、式（ＸＶ）：
【０１００】
【化２６】
2004517143.tif 000020
【０１０１】
式中ＲｄおよびＲｅは上で定義されたとおりである、
のスルホンアミド誘導体と、慣習的カップリング条件下でカップリングすることにより製造することができる。
【０１０２】
本カップリング反応は、典型的には、カルボジイミド、ＢＯＰ試薬（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム）などのような公知のカップリング試薬を使用して実施する。適するカルボジイミドは、例として、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などを包含する。加えて、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのような公知のカップリング促進剤を使用してカップリング反応を助長してよい。本反応は、典型的には、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、０℃から室温までの温度で、ＲｄがＨである式Ｉの酸を、カップリング試薬および式（ＸＶ）のスルホンアミドと反応させることにより実施する。
【０１０３】
あるいは、ＲｄがＨである式Ｉの酸は、それ自体既知の方法を使用して酸ハロゲン化物に転化することができ、それをその後式（ＸＶ）のスルホンアミド誘導体とカップリングする。本反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水のような溶媒中、適する塩基、例としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムの存在下に０℃から１００℃までの温度で実施する。
【０１０４】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ基であり、ここでＲｄが上で定義されたとおりである式Ｉの化合物は、式（ＸＶＩ）：
【０１０５】
【化２７】
2004517143.tif 000021
【０１０６】
のヴァインレプ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）型アミドを、Ｒｄが上で定義されたとおりである式ＲｄＭｇＸもしくはＲｄＬｉのそれぞれグリニヤール試薬もしくは有機リチウム試薬のような有機金属試薬と反応させることにより製造してよい。該反応に適する溶媒は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランのような非プロトン性有機溶媒であり、かつ、−７８℃から室温までの温度でである。グリニヤール試薬および有機リチウム試薬は、商業的に入手可能であるか、もしくはそれらは当該技術分野で公知の方法により製造することができるかのいずれかである。例えば、ＲｄＬｉは、Ｘがハロ基である式ＲｄＸの有機ハロゲン化物を、ブチルリチウムのような有機塩基で処理することにより製造することができる。
【０１０７】
ヴァインレプ型のアミド（ＸＶＩ）は、ＲｄがＨである式Ｉの対応する酸を、それ自体既知のカップリングの方法によりＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンとカップリングすることにより製造することができる。
【０１０８】
ＷがＮＣＮ基である式Ｉの化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
【０１０９】
【化２８】
2004517143.tif 000022
【０１１０】
の対応するチオ尿素から、カルボジイミドのようなカップリング剤の存在下でのＣＮＮＨ２との反応により製造してよい。適するカルボジイミドは、例として、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などを包含する。該反応は、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、０℃から室温までの温度で実施する。
【０１１１】
加えて、ＷがＮ（Ｒｃ）基であり、ここでＲｃが上述されたとおりである式Ｉの化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：
【０１１２】
【化２９】
2004517143.tif 000023
【０１１３】
の対応するカルボジイミド、および式ＮＨ（Ｒｃ）［式中Ｒｃは上で定義されたとおりである］のアミンから、それ自体既知の方法、例えばＮ．Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９４），１２，２２９９を使用して製造してよい。
【０１１４】
式（ＸＶＩＩＩ）のカルボジイミドは、それ自体既知の方法、例えば：Ｒ．Ａｐｐｅｌら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９７１），１０４，１３３５により、対応する尿素もしくはチオ尿素誘導体から製造することができる。
【０１１５】
Ｒ２およびＲ３が環を形成する式Ｉの化合物は、Ｒ２およびＲ３がＨである式Ｉの対応する尿素を、例えば１，２−ジブロモエタン、１，３−ジブロモプロパンのような二重アルキル化剤と反応させることにより製造してよい。該反応は、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンのような不活性有機溶媒中、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、室温から１００℃までの温度で実施する。
【０１１６】
式（ＩＩＩ）の中間体は既知化合物であるか、もしくは文献（国際特許出願第ＷＯ  ９８／５８９０２号、同第ＷＯ  ９９／１０３１２号、同第ＷＯ  ９９／１０３１３号、同第ＷＯ  ９９／３６３９３号、同第ＷＯ  ００／４３３７２号明細書）で公知の方法により既知の出発原料から製造してよい。
【０１１７】
式Ｉの化合物の合成の前述の（ｈｅｒｅｇｏｉｎｇ）一般的記述のいずれにおいても、いずれの段階の中間体化合物も、そうでなければ記述された条件下で反応するとみられる官能性を保護するための保護基を含有してよい。こうした保護基は、式Ｉの化合物の合成の間の適切な段階で付加かつ除去され、また、こうした保護および脱保護の化学は従来技術で十分に記述されている（例えば：Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”；ジョン  ワイリー  アンド  サンズ  インク（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）；第３版、１９９９）。
【０１１８】
式Ｉの化合物の特定の一鏡像異性体を得ることが望ましい場合は、これは、鏡像異性体を分割するための適する慣習的手順を使用して、鏡像異性体の対応する混合物から製造してよい。従って、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式Ｉの鏡像異性体の混合物、例えばラセミ化合物、および適切なキラル化合物、例えばキラルな塩基の反応により製造してよい。ジアステレオマーをその後、いずれかの便宜的手段、例えば結晶化により分離してよく、そして所望の鏡像異性体を、例えばジアステレオマーが塩である例では酸での処理により回収してよい。別の分割方法においては、式Ｉのラセミ化合物を、キラルな高速液体クロマトグラフィーを使用して分離してよい。
【０１１９】
あるいは、所望の場合は、特定の一鏡像異性体を、上述された方法の１つにおいて適切なキラル中間体を使用することにより得てよい。
【０１２０】
式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法により、製薬学的に許容できる塩、好ましくは、フマル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくは塩酸のような有機もしくは無機酸での処理により酸付加塩に転化することができる。また、酸性基の存在が存在する式Ｉの化合物は、水酸化ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属水酸化物または有機塩基との反応により、製薬学的に許容できる塩に転化してよい。そのように形成された酸もしくはアルカリ付加塩は、それ自体既知の方法を使用して、適する製薬学的に許容できる対イオンと相互交換してよい。
薬理学的作用
本発明はまた、被験体に有効量の本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩を投与することを含んで成る、α４β１および／もしくはα４β７インテグリンの拮抗作用による改善の影響を受けやすい病理学的状態に苦しめられる被験体の治療方法、ならびに、α４β１および／もしくはα４β７インテグリンの拮抗作用により改善もしくは予防されることが可能な病理学的状態の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２１】
当業者は、α４β１および／もしくはα４β７インテグリンの拮抗作用による改善の影響を受けやすい病理学的状態を十分に知っている。こうした状態は、例えば、既知の抗α４抗体の投与による改善の影響を受けやすい状態を包含する。本発明の化合物は、従って、抗α４抗体による改善の影響を受けやすいいかなる病理学的状態も改善するのに使用することができる。
【０１２２】
以下のアッセイは化合物の活性を立証する。
【０１２３】
ヒトＶＣＡＭ−１へのＵ−９３７細胞接着（α４β１結合アッセイ）
ＰＢＳ中２μｇ／ｍｌの組換えヒト可溶性ＶＣＡＭ−１（Ｒ＆Ｄ  システムズ  リミテッド（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．）、英国）をマイクロタイタープレート上で一夜固定した。結合されないＶＣＡＭ−１を洗い流し、そしてＶＣＡＭ−１被覆されたプレートを、ＰＢＳ中２．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）で室温で２時間ブロッキングした。Ｕ−９３７細胞を、ウェルへの結合された細胞を検出するために、５−カルボキシフルオレセイン二酢酸塩（５−ＣＦＤＡ）で標識した。試験化合物、次いでＵ−９３７細胞をウェルに添加し、そして接着アッセイを３７℃で１時間実施した。インキュベーション後に、ウェルを空にしかつ洗浄した。結合の阻害を、サイトフルオル（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ）２３００蛍光測定系を用いて、多様な濃度の試験化合物のそれぞれ、ならびに試験化合物を含有しない対照について、プレートに結合された蛍光の量により測定した。
【０１２４】
マウスＭＡｄＣＡＭ−１へのＲＰＭＩ  ８８６６細胞接着（α４β７結合アッセイ）
組換えマウスＭＡｄＣＡＭ−１を９６穴プレート上に一夜被覆した。結合されないＭＡｄＣＡＭ−１を洗い流し、そしてプレートを０．５％ＢＳＡでブロッキングした。細胞をＢＣＥＣＦ−ＡＭで標識し、そしてリガンド被覆されたウェルに添加した。試験化合物、次いでＲＰＭＩ  ８８６６をウェルに添加し、そして接着アッセイを室温で４５分間実施した。インキュベーション後に、ウェルを空にしかつ洗浄した。結合の阻害を、サイトフルオル（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ）２３００蛍光測定系を用いて、多様な濃度の試験化合物のそれぞれ、ならびに試験化合物を含有しない対照について、プレートに結合された蛍光の量により測定した。
【０１２５】
本発明の化合物は、一般に、α４β１およびα４β７アッセイにおいて１０μＭより下のＩＣ５０値を有する。実施例の化合物は、典型的に、１μＭおよびより下のＩＣ５０値を有した。本発明の最も好ましい化合物は、接着アッセイの一方もしくは双方において１００ｎＭより下のＩＣ５０値を表した。
【０１２６】
以下の実施例は、α４β１アッセイにおいて１μＭと１００ｎＭとの間のＩＣ５０値を有する：６、８、１４、１９、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３４、４６、５０、５２、５６、６０、１００、１０４、１０８、１１２、１１４、１１８、１２０、１２６、１３２、１３８、１４２。
【０１２７】
以下の実施例は、α４β１アッセイにおいて１００ｎＭより下のＩＣ５０値を有する：２、２０、２１、２２、２３、３２、３６、３８、４０、４２、４４、４８、５４、５８、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７７、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１０２、１０３、１０５、１０６、１１０、１１６、１２２、１２４、１２８、１３０、１３４、１３６、１４０、１４４、１４６、１４７。
【０１２８】
以下の実施例は、α４β７アッセイにおいて１０μＭと１μＭとの間のＩＣ５０値を有する：２３、３８、４０、７４、７６、１１４。
【０１２９】
以下の実施例は、α４β７アッセイにおいて１μＭと１００ｎＭとの間のＩＣ５０値を有する：６２、６４、６６、６８、７０、８８、１０６。
【０１３０】
以下の実施例はα４β７において１００ｎＭより下のＩＣ５０値を有する：８２、８３、９０。
【０１３１】
α４β１および／もしくはα４β７インテグリンの作用に拮抗する式Ｉの化合物の能力は、細胞の活性化、移動、増殖および分化を包含する細胞（例えば白血球）接着過程を阻害し、従って、免疫もしくは炎症性障害、ならびにα４β１および／もしくはα４β７のそれらの多様なそれぞれのリガンドへの結合により媒介されることが既知の他の病理学的状態の症状を予防もしくは逆転させるのにそれらを有用にする。治療の必要な被験体は、典型的には哺乳動物、とりわけヒトである。
【０１３２】
好ましくは、前記病理学的状態、疾患もしくは障害は、多発性硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、炎症性肺疾患、慢性関節リウマチ、多発性皮膚筋炎、化膿性関節炎、Ｉ型糖尿病、器官移植拒絶、再狭窄、自己骨髄移植、ウイルス感染症の炎症性続発症、アトピー性皮膚炎、心筋炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する炎症性腸疾患、ある型の毒性および免疫に基づく腎炎、接触皮膚過敏症、乾癬、腫瘍転移、アテローム硬化症および脳虚血から選択される。
【０１３３】
式Ｉの化合物の予防的もしくは治療的用量の大きさは、もちろん、治療されるべき病状の重症度の性質、ならびに式Ｉの特定の化合物およびその投与経路とともに変動することができる。それはまた、個々の患者の齢、体重および応答に従っても変動することができる。一般に、一日用量範囲は、単一もしくは分割された用量で、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇまで、好ましくは１Ｋｇあたり０．０１ｍｇないし約５０ｍｇ、および最も好ましくは１ｋｇあたり０．１ないし１０ｍｇの範囲内に存在する。他方、いくつかの場合にこれらの制限外の投薬量を使用することが必要であるかもしれない。
【０１３４】
いずれかの適する投与経路を、有効投薬量の本発明の化合物を哺乳動物、とりわけヒトに提供するために使用してよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などを使用してよい。投薬形態は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾル剤などを包含する。
【０１３５】
本発明の別の局面は、本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩を含んで成る製薬学的組成物を提供する。従って、本発明の治療もしくは使用方法はまた、本発明のいずれかの化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩を含んで成る製薬学的組成物も必要としてよい。
【０１３６】
製薬学的組成物におけるところの「組成物」という用語は、有効成分（１種もしくは複数）、および担体を構成する不活性成分（１種もしくは複数）（製薬学的に許容できる賦形剤）を含んで成る生成物、ならびに成分のいずれか２種もしくはそれ以上の組合せ、複合体形成、凝集、または成分の１種もしくはそれ以上の解離から直接もしくは間接的に生じるいずれかの生成物を包含することを意図している。従って、本発明の製薬学的組成物は、本発明の化合物、付加的な有効成分（１種もしくは複数）、および製薬学的に許容できる賦形剤を混合することにより作成されるいずれの組成物も包含する。
【０１３７】
「製薬学的に許容できる塩」という表現は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸を包含する製薬学的に許容できる非毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。
【０１３８】
該組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を包含する）、眼（ｏｃｕｌａｒ）（眼（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ））、肺（エアゾル吸入）もしくは鼻投与に適する組成物を包含するが、とは言えいずれかの所定の場合に最も適する軽度は、治療されている病状の性質および重症度、ならびに有効成分の性質に依存することができる。それらは、便宜的には、単位投与剤形で提示され、かつ、薬学の当該技術で公知の方法のいずれかにより製造してよい。
【０１３９】
実際の使用において、本発明の化合物を、有効成分として、慣習的製薬学的調合技術に従って製薬学的担体と緊密な混合状態に組合せることができる。担体は、投与、例えば経口もしくは非経口（静脈内を包含する）に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとってよい。経口の投薬形態のための組成物の製造においては、例えば懸濁剤、エリキシル剤および溶液のような経口の液体製剤の場合は水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存剤、着色剤などのような通常の製薬学的媒体のいずれか；もしくは、例えば散剤、カプセル剤および錠剤のような経口の固体製剤の場合にはデンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体を使用してよく、固体の経口製剤が液体製剤より好ましい。それらの投与の容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を表し、その場合には固体の製薬学的担体を明らかに使用する。所望の場合は、錠剤を標準的水性もしくは非水性技術によりコーティングしてよい。
【０１４０】
非経口注入のための組成物は可溶性塩から製造することができ、それらは凍結乾燥してももしくはしなくてもよく、また、それらは発熱性物質を含まない水性媒体もしくは他の適切な非経口注入液体に溶解してよい。
【０１４１】
吸入による投与のためには、本発明の化合物は、吸入器（ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ）の加圧されたパックからエアゾルスプレー呈示（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）の形態で便宜的に送達される。該化合物はまた粉末として送達してもよく、それを処方してよく、そして該粉末組成物を吸入剤（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）粉末吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）装置の助けを借りて吸入してよい。吸入のための好ましい送達系は、フルオロカーボンもしくは炭化水素のような適する噴射剤中の式Ｉの化合物の懸濁剤もしくは溶液として処方してよい定量噴霧式吸入（ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）（ＭＤＩ）エアゾル、および、付加的な賦形剤を伴うもしくは伴わない式Ｉの化合物の乾燥粉末として処方してよい粉末吸入（ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）（ＤＰＩ）エアゾルである。
【０１４２】
本発明の化合物の適する局所製剤は、経皮装置、エアゾル剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ダスティングパウダー剤（ｄｕｓｔｉｎｇ  ｐｏｗｄｅｒｓ）などを包含する。
【０１４３】
【実施例】
本明細書で使用するための本発明の化合物および中間体の合成を、調製例（調製物１〜２８）を含む下記の実施例により示し、それらはどんな方法でも本発明の範囲を制約しない。
【０１４４】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルはＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−２０００（３００ＭＨｚ）分光計で記録した。低分解質量スペクトル（ｍ／ｚ）はＥＳＩを使用してＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ質量分析計で記録した。融点はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ−７装置を使用して記録した。クロマトグラフィー分離物はＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（２．１×１０ｍｍ，３．５ｍＭ）カラムを備えたＷａｔｅｒｓ  ２６９０システムを使用して得た。移動相はギ酸（０．４６ｍｌ）、アンモニア（０．１１５ｍｌ）および水（１０００ｍｌ）（Ａ）並びにギ酸（０．４ｍｌ）、アンモニア（０．１ｍｌ）、メタノール（５００ｍｌ）およびアセトニトリル（５００ｍｌ）（Ｂ）（最初に２０分間０％〜９５％のＢ、そして次に９５％のＢで４分間）であった。２回の注入の間の平衡時間は５分であった。流速は０．４ｍｌ／分であった。注入量は５μｌであった。ダイオードアレークロマトグラムは２１０ｎｍで処理した。
【０１４５】
調製物１
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−イソシアネート・プロピオン酸メチルエステル
０℃のトリホスゲン（０．２４ｇ、０．８３ミリモル）の撹拌溶液（１０ｍｌのジクロロメタン中）に（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル塩酸（１ｇ、２．４３ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２４ｇ、２．４３ミリモル）の溶液を緩徐に添加した。生成された混合物を０℃で１５分間撹拌した。次に、トリエチルアミン（０．４９ｇ、４．８６ミリモル）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。室温で３時間撹拌後、外部からの加熱を伴なわずに溶媒を減圧下除去した。生成された粗製物を酢酸エチルで処理し、固体を濾去した。濾過した溶媒を減圧下除去し、生成された粗油（０．９ｇ、９０％）を更に精製せずに次の反応に使用した。
【０１４６】
調製物２
２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
シクロヘキシルメチルアミン（０．５７ｇ、５ミリモル）の撹拌溶液（８ｍｌのピリジン中）に２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．１０ｇ、５ミリモル）を０℃で緩徐に添加し、反応混合物を放置して室温に暖め、１晩撹拌した。ピリジンを減圧下除去し、得られた粗混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸溶液（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）、生理食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、生成された粗油（１．４０ｇ）をエタノールに溶解し、触媒量のＲａｎｅｙ−Ｎｉ（Ｒ）の存在下で水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）をとおして濾去し、溶媒を減圧下除去すると黄色固体（０．８０ｇ、６０％）を与えた。
【０１４７】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｔ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，８Ｈ）。
調製物３
２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニルアミン
主題化合物（０．５９ｇ、５８％）を調製物２に記載のものと同様な手順に従い、ピペリジンおよび２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドから褐色固体として得た。
【０１４８】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｔ，１Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｍ，６Ｈ）。
調製物４
メチル［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］アミン
調製物３からの化合物（０．５ｇ、２．０８ミリモル）、ジメチルスルフェート（０．３１ｇ、２．４９ミリモル）および炭酸カリウム（４．１６ｇ、４．１６ミリモル）の混合物（４ｍｌのアセトン中）を１晩還流下加熱した。溶媒を減圧下除去し、粗混合物を水と酢酸エチル間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製すると、主題化合物（０．２６ｇ、５０％）を黄色固体として与えた。
【０１４９】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４２（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ），１．５０（ｍ，６Ｈ）。
調製物５
（２−ベンゼンスルホニルフェニル）メチルアミン
主題化合物（０．０７ｇ、３２％）を調製物４に記載のものと同様な手順に従い、２−ベンゼンスルホニルフェニルアミンから黄色固体として得た。
【０１５０】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９８（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ）。
調製物６
２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルベンズアミド
２−ニトロベンゾイルクロリド（１．０ｇ、５，４ミリモル）の溶液（１ｍｌのジクロロメタン中）を０℃で、シクロヘキシルメチルアミン（０．０６８ｇ、６ミリモル）、トリエチルアミン（１．１２ｍｌ、８ミリモル）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの撹拌溶液（４ｍｌのジクロロメタン中）に滴下した。０℃で１時間後、反応混合物を放置して室温に暖め、１晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎの塩酸（１０ｍｌ）、２Ｎの水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）および生理食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮すると、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド（１．０５ｇ、７４％）を与え、それを更に精製せずに次の段階に使用した。
【０１５１】
粗Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド（１．０５ｇ、４ミリモル）および触媒量のＲａｎｅｙ−Ｎｉ（Ｒ）の溶液（２５ｍｌのメタノ−ル中）を室温で水素下で１晩撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。生成された粗製物をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下除去すると主題化合物（０．８９ｇ、８６％）を白色固体として与えた。
【０１５２】
δ（ＣＤＣｌ３）：７．１１（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．８０−０．９０（ｍ，１１Ｈ）。
【０１５３】
調製物７
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−メチルアミノベンズアミド
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミン（０．１７ｇ、０．６２ミリモル）および１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（０．２５ｇ、０．５６ミリモル）の混合物（７．５ｍｌのジオキサン中）を１００℃に１晩加熱した。溶媒を減圧下除去し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製すると、主題化合物（０．２８ｇ、９７％）を橙色固体として与えた。
【０１５４】
δ（ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），４．９０（ｂｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．８０ 〜１．００（ｍ，１０Ｈ）。
【０１５５】
調製物８
２−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニルアミン
主題化合物（２．１ｇ、８０％）を調製物２に記載のものと同様な手順に従い、Ｎ−メチルピペラジンおよび２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドから白色固体として得た。
【０１５６】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｔ，１Ｈ），６．０４（ｂｓ，２Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０１５７】
調製物９
４−（２−アミノベンゼンスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
主題化合物（２ｇ、８２％）を調製物２に記載のものと同様な手順に従い、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドから白色固体として得た。
【０１５８】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３４（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），６．０４（ｂｓ，２Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０１５９】
調製物１０
４−（２−メチルアミノベンゼンスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
主題化合物（０．２４ｇ、２０％）を調製物４に記載のものと同様な手順に従い、調製物９の化合物から白色固体として得た。
【０１６０】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４４（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０１６１】
調製物１１
（２−ベンジルフェニル）メチルアミン
主題化合物（０．１５ｇ、２８％）を調製物４に記載のものと同様な手順に従い、２−ベンジルアミンから白色固体として得た。
【０１６２】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１８（ｍ，６Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｄ，３Ｈ）。
【０１６３】
調製物１２
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−プロピルアミノベンズアミド
主題化合物（０．２４ｇ、７３％）を調製物７に記載のものと同様な手順に従い、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミンおよび１−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンから黄色固体として得た。
【０１６４】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２０（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１０Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，３Ｈ）。
【０１６５】
調製物１３
Ｎ−シクロヘキシル−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
主題化合物（０．２９ｇ、７５％）を調製物７に記載のものと同様な手順に従い、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミンおよび１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンから黄色固体として得た。
【０１６６】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２０（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，８Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ），０．４４（ｍ，２Ｈ），０．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０１６７】
調製物１４
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−ペンチルアミノベンズアミド
主題化合物（１ｇ、６７％）を調製物７に記載のものと同様な手順に従い、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミンおよび１−ペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンから黄色固体として得た。
【０１６８】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２０（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．３０（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，３Ｈ）。
【０１６９】
調製物１５
Ｎ−シクロヘキシル−２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
主題化合物（０．３ｇ、６７％）を調製物７に記載のものと同様な手順に従い、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミンおよび１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンから橙色固体として得た。
【０１７０】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１８（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｍ，１２Ｈ），１．１４（ｍ，８Ｈ）。
【０１７１】
調製物１６
２−ベンジルアミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルベンズアミド
主題化合物（０．３５ｇ、８２％）を調製物７に記載のものと同様な手順に従い、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミンおよび１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンから白色固体として得た。
【０１７２】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｍ，８Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０１７３】
調製物１７
２−シクロペンタンスルホニルフェニルアミン
シクロペンチルメルカプタン（０．３６ｇ、３．５４ミリモル）の溶液（４ｍｌのテトラヒドロフラン中）に、０℃でＮａＨ（０．１４ｇ、４．２９ミリモル）の撹拌溶液（２ｍｌのテトラヒドロフラン中）に滴下した。０℃で３０分後に、フルオロニトロベンゼン（０．５ｇ、３．５４ミリモル）の溶液（４ｍｌのテトラヒドロフラン中）を添加し、反応混合物を更に５時間、室温で撹拌させた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液中に注入し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、生理食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮すると、１−シクロペンチルスルファニル−２−ニトロベンゼン（０．７９ｇ、１００％）を与え、それを更に精製せずに次の段階に使用した。
【０１７４】
粗１−シクロペンチルスルファニル−２−ニトロベンゼン（０．７９ｇ、３．５４ミリモル）およびマグネシウムモノペルオキシフタレートの溶液［ＣＨ２Ｃｌ２（４１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（８ｍｌ）の混合物中］を室温で１晩撹拌した。溶媒を減圧下除去し、生成された粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍｌ）および生理食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下除去した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル、１：１）により精製すると、１−シクロペンタンスルホニル−２−ニトロベンゼン（０．６６ｇ、８０％）を白色固体として与えた。
【０１７５】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２４（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ）。
【０１７６】
１−シクロペンタンスルホニル−２−ニトロベンゼン（０．６６ｇ、２．６ミリモル）およびＳｎＣｌ２（２．４ｇ、１０．３４ミリモル）の溶液（１０ｍｌのＥｔＯＨ中）を２時間、還流下で加熱した。溶媒を減圧下除去し、生成された粗製物をＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）に溶解し、２Ｎの水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）および生理食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下除去すると主題化合物（０．３８ｇ、６６％）を白色固体として与えた。
【０１７７】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｔ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０１７８】
調製物１８
２−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニルアミン
主題化合物（０．２ｇ、９５％）を調製物１７に記載のものと同様な手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプタンおよびフルオロニトロベンゼンから白色固体として得た。
【０１７９】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），６．１６（ｂｓ，２Ｈ），１．１８（ｍ，９Ｈ）。
【０１８０】
調製物１９
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（３−シアノ［１，６］ナフチリジン−２−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル塩酸
（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル（０．２５ｇ、０．８４ミリモル）、２−クロロ［１，６］ナフチリジン−３−カルボニトリル（０．１５ｇ、０．７７ミリモル）（Ｅ．Ｍ．Ｈａｗｅｓ外のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７３，１６，８４９の方法に従って調製された）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｇ、０．８４ミリモル）の溶液（１ｍｌのＥｔＯＨ中）を還流下で３時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、生成された粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＡｃＯＥｔ、１：１）により精製すると、黄色固体として（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（３−シアノ［１，６］ナフチリジン−２−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル（０．１２ｇ、３４％）を与えた。
【０１８１】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（３−シアノ［１，６］ナフチリジン−２−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル（０．１２ｇ）をジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、室温で２時間、塩化水素の飽和溶液（２ｍｌのジオキサン中）で処理した。溶媒を減圧下除去すると、主題化合物（０．１ｇ、９６％）を白色固体として与えた。
【０１８２】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９２（ｂｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８３】
調製物２０
（Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］プロピオン酸メチルエステル
２−ベンゼンスルホニルフェニルアミン（１．８８ｇ、８．０４ミリモル）およびジホスゲン（０．４８ｍｌ、４．０２ミリモル）の混合物（２５ｍｌのジオキサン中）を６０℃に１６時間加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗イソシアネート（８．０４ミリモル）の溶液（１４ｍｌのジクロロメタン中）を（Ｓ）−４−ニトロフェニルアラニンメチルエステル塩酸（２．３１ｇ、８．８４ミリモル）およびトリエチルアミン（３．７ｍｌ、２６．５２ミリモル）の溶液（１４ｍｌのジクロロメタン中）に緩徐に添加し、生成された反応混合物を室温で１晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎの塩酸（３×５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×５０ｍｌ）および生理食塩水（１×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮すると、（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（３．６４ｇ、９４％）を与え、それを更に精製せずに次の段階に使用した。
【０１８４】
δ（ＣＤＣｌ３）：８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０１８５】
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（３．６４ｇ、７．５３ミリモル）の溶液（７０ｍｌのエタノール中）を触媒量のＲａｎｅｙ−Ｎｉ（Ｒ）の存在下で水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）をとおして濾去し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮すると、主題化合物（３．１ｇ、９１％）を黄色固体として与えた。
【０１８６】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．４３（ｄ，２Ｈ），４．８９（ｂｓ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１８７】
調製物２１
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル
２−ベンゼンスルホニルフェニルイソシアネート（６００ｍｇ、２．３１ミリモル、調製物２０に記載のように調製された）の溶液（４ｍｌのジクロロメタン中）をＬ−チロシンメチルエステル塩酸（５８９ｍｇ、２．５４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．６４ｍｌ、４．６２ミリモル）の溶液（４ｍｌのジクロロメタン中）に緩徐に添加し、生成された反応混合物を室温で１晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎの塩酸（２×２０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×２０ｍｌ）および生理食塩水（１×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮すると、主題化合物（９３０ｍｇ、８９％）を粘性の油として与えた。
【０１８８】
δ（ＣＤＣｌ３）：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０１８９】
調製物２２
３，５−ジメトキシイソニコチン酸
３，５−ジメトキシピリジン（６００ｍｇ、４．３ミリモル）（Ｔｅｓｔａｆｅｒｒｉ，Ｌ．外のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８５，４１，１３７３の方法に従って調製された）の溶液（２．６ｍｌのＴＨＦ中）をＬＤＡの溶液［ｎ−ＢｕＬｉ（１．９ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、４．７３ミリモル）およびジイソプロピルアミン（０．６ｍｌ、５．１６ミリモル）から生成された］（２．６ｍｌのＴＨＦ中）に窒素下で−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、激しく撹拌しながら、カニューレにより粉砕した固体ＣＯ２（３０ｇ）の懸濁物（１００ｍｌのトルエン中）に移し、室温に暖めた。反応物を水（２０ｍｌ）および１ＭのＮａＯＨ（１０ｍｌ）の添加によりクエンチし、水層を分離し、氷酢酸によりｐＨ４に酸性化し、１０％ＭｅＯＨ（ジクロロメタン中）（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下除去すると、主題化合物（５０２ｍｇ、６３％）を白色固体として与えた。
【０１９０】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ）。
【０１９１】
調製物２３
（Ｓ）−２−アミノ−３−（２’−シアノビフェニル−４−イル）プロピオン酸性メチルエステル塩酸
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．２７ｍｌ、１９．４７ミリモル）をＢｏｃ−Ｌ−チロシンメチルエステル（５．０ｇ、１６．９３ミリモル）およびピリジン（４．１１ｍｌ、５０．７９ミリモル）の溶液（１４５ｍｌのジクロロメタン中）に０℃で緩徐に添加し、生成された橙色の溶液を室温で４時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍｌ）の添加によりクエンチし、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×１００ｍｌ）および生理食塩水（１×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下濃縮すると（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（６．５２ｇ、９０％）を与え、それを更に精製することなしに次の段階に使用した。
【０１９２】
δ（ＣＤＣｌ３）：７．２３（ｍ，４Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０１９３】
真空源および窒素ガスに付けた三方弁をとおして換気される還流コンデンサーを備えた乾燥した１００ｍｌ用丸底フラスコ中に（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（３．２６ｇ、７．６３ミリモル）、ＬｉＣｌ（３．５６ｇ、８３．９３ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４４ｇ、０．３８ミリモル）を添加し、次に無水ジオキサン３６ｍｌを添加した。混合物を５分間撹拌し、次にヘキサメチル二スズ（５．０ｇ、１５．２６ミリモル）を添加した。反応混合物を脱気し、２０時間、８０℃に加熱した。次に混合物を室温に冷却し、ヘキサン７５ｍｌで希釈し、撹拌すると沈殿物を与えた。懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）をとおして濾過し、真空濃縮するとガムを与えた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５：１〜３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−トリメチルスタンニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル１．２３ｇ（３６％）を与えた。
【０１９４】
δ（ＣＤＣｌ３）：７．４８（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，９Ｈ），０．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０１９５】
真空源および窒素ガスに付けた三方弁をとおして換気される還流コンデンサーを備えた乾燥した２５ｍｌ用丸底フラスコ中に、２−ブロモベンゾニトリル（５５７ｍｇ、３．０６ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５１ｍｇ、０．０５６ミリモル）、ＬｉＣｌ（３５３ｍｇ、８．３４ミリモル）およびＡｓＰｈ３（６８ｍｇ、０．２２ミリモル）を添加し、次にＮ−メチルピロリジノン１３ｍｌを添加した。混合物を脱気し、１０分間撹拌した。次に（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−トリメチルスタンニルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．２３ｇ、２．７８ミリモル）の溶液（４．５ｍｌのＮ−メチルピロリジノン中）を添加し、反応物を５時間８０℃に加熱し、室温に１晩放置した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で希釈し、ＫＦ飽和溶液１０ｍｌの添加によりクエンチし、２０分間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）間に分配した。有機層を分離し、水（６×４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下除去し、生成された粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１〜７：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（５７０ｍｇ、５４％）を白色固体として与えた。
【０１９６】
δ（ＣＤＣｌ３）：７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），５．０４（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１９７】
ＨＣｌの飽和水溶液（ジオキサン中）３ｍｌを（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（５１３ｍｇ、１．３５ミリモル）の溶液（４ｍｌのジオキサン中）に添加し、生成された混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空濃縮すると、主題化合物（４２５ｍｇ、９９％）を与え、それを更に精製せずに次の段階に使用した。
【０１９８】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７５（ｂｓ，３Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），４．３６（ｔ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０１９９】
調製物２４
（Ｓ）−２−アミノ−３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．８８ｇ、４．３９ミリモル、調製物２３に記載のように調製された）をグリム（５８ｍｌ）および水（４ｍｌ）に溶解した。この溶液に、２−メトキシフェニルボロン酸（２．０ｇ、１３．１６ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２．７９ｇ、２．４１ミリモル）および炭酸カリウム（２．１２ｇ、１５．３７ミリモル）を添加した。反応混合物を脱気し、次に８０℃に６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍｌ）および生理食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。混合物を濾過し、真空下濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（９：１〜４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（１．１ｇ、６５％）を白色固体として与えた。
【０２００】
δ（ＣＤＣｌ３）：７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），５．００（ｂｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０２０１】
ＨＣｌの飽和溶液（ジオキサン中）７ｍｌを（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（１．１ｇ、２．８３ミリモル）の溶液（４．５ｍｌのジオキサン中）に添加し、生成された混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下濃縮すると、主題化合物（８９８ｍｇ、９９％）を与え、それを更に精製せずに次の段階に使用した。
【０２０２】
調製物２５
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−３−（４−アミノ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル（５７４ｍｇ、１．９５ミリモル）、１−クロロ−２，６−ナフチリジン（３５０ｍｇ、２．１３ミリモル）（Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｌａｓ，Ｈ．Ｃ．外のＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８１，１８，１３４９の方法に従って調製された）およびＤＩＰＥＡ（３７２μｌ、２．１３ミリモル）（０．５ｍｌの２−エトキシエタノール中）をＮ２下で１３０℃で１晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍｌ）間に分配した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５：１〜１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル（３８５ｍｇ、４７％）を橙色の発泡体として与えた。
【０２０３】
δ（ＣＤＣｌ３）：９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０２０４】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル（４０５ｍｇ、０．９６ミリモル）の溶液（１１．５ｍｌのジクロロメタン中）をトリフルオロ酢酸（１１．５ｍｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。揮発物を真空下除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍｌ）間に分配した。相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で水層を再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下蒸発させると、主題化合物（３０８ｍｇ、１００％）を暗色の粘性の油として与えた。
【０２０５】
δ（ＣＤＣｌ３）：９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０２０６】
調製物２６
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を調製物２５に記載のものと同様な手順に従い、（Ｓ）−３−（４−アミノ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステルおよび１−クロロ−２，７−ナフチリジン（Ｆａｉｌｌｉ，Ａ．Ａ．，の米国特許第４，８５９，６７１号明細書の方法に従って調製された）から橙色の粘性油（４２％）として得た。
【０２０７】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０２０８】
調製物２７
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）チロシンメチルエステル（３５９ｍｇ、１．２２ミリモル）の溶液（２．５ｍｌのＤＭＦ中）に１−クロロ−２，６−ナフチリジン（２００ｍｇ、１．２２ミリモル）および炭酸セシウム（４１６ｍｇ、１．２８ミリモル）を添加し、反応混合物を４５℃でＮ２下で４８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）間で分配し、有機層を分離し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（７：３〜１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル（２８０ｍｇ、５４％）を与えた。
【０２０９】
δ（ＣＤＣｌ３）：９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），５．０４（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，９Ｈ）。
【０２１０】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル（２７１ｍｇ、０．６４ミリモル）の溶液（７．５ｍｌのジクロロメタン中）をトリフルオロ酢酸（７．５ｍｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。揮発物を真空下除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍｌ）間に分配した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下蒸発すると、主題化合物（２０６ｍｇ、１００％）を油として与え、それを更に精製せずに次の段階に使用した。
【０２１１】
調製物２８
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を調製物２７に記載のものと同様な手順に従って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）チロシンメチルエステルおよび１−クロロ−２，７−ナフチリジンから粘性油（７６％）として得た。
【０２１２】
実施例１
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルベンズアミド（０．３ｇ、１．２７ミリモル）および調製物１からのイソシアネート（０．５ｇ、１．２７ミリモル）の溶液（２０ｍｌのジクロロメタン中）を室温で１晩撹拌した。揮発物を真空下除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）間に分配した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）、生理食塩水（５０ｍｌ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。得られた粗油をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：１）により精製すると、主題化合物（０．４ｇ、５０％）を白色固体として与えた。
【０２１３】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｍ，８Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２１４】
実施例２
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
上記の固体（０．４ｇ、０．６４ミリモル）およびＬｉＣｌ  Ｈ２Ｏ（０．０６ｇ、１．５４ミリモル）の溶液（５ｍｌのテトラヒドロフランおよび５ｍｌのＨ２Ｏ中）を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去し、生成された水溶液をｐＨ６まで５％クエン酸で酸性化した。沈殿物を濾取すると、主題化合物８０．３０ｇ、７７％）を淡黄色の固体として得た。
【０２１５】
ｍ．ｐ．：１８３℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．７５（ｂｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｍ，５Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｍ，８Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２１６】
実施例３
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）−６−メトキシフェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例１に記載の手順に従って、調製物１の化合物および２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドから、白色固体として得た。
【０２１７】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｒｏｔａｍｅｒｓ）：１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），４．３５ および ４．１５（ｂｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ／ｍｉｎｏｒ），３．７５ および ３．７０（ｓ，３Ｈ，ｍａｊｏｒ／ｍｉｎｏｒ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７０ および ２．６０（ｓ，３Ｈ，ｍａｊｏｒ／ｍｉｎｏｒ），１．４０（ｍ，８Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２１８】
実施例４
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）−６−メトキシフェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物（４０％）を実施例２と類似の方法の加水分解により実施例３の化合物から調製した。
【０２１９】
ｍ．ｐ．：１７５℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物）：１２．８０（ｂｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．５４ および ６．４５（ｍ，１Ｈ，メジャー／マイナー），４．３４ および ４．２１（ｂｓ，１Ｈ，メジャー／マイナー），３．７９ および ３．７７（ｓ，３Ｈ，メジャー／マイナー），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８０ および ２．６５（ｓ，３Ｈ，メジャー／マイナーｒ），１．５０（ｍ，８Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ）。
【０２２０】
実施例５
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（メチルフェニルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例１記載の手順に従って、調製物１の化合物および２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミドから、白色固体として得た。
【０２２１】
δ（ＣＤＣｌ３）：８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｔ，１Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０２２２】
実施例６
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（メチルフェニルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
主題化合物（６２％）を実施例２に類似の方法の加水分解により、実施例５の化合物から調製した。
【０２２３】
ｍ．ｐ．：１７８℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｍ，７Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０２２４】
実施例７
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例１記載の手順に従って、調製物１の化合物および（２−アミノフェニル）ピペリジン−１−イルメタノンから、白色固体として得た。
【０２２５】
δ（ＣＤＣｌ３）：８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｍ，５Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，６Ｈ）。
【０２２６】
実施例８
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸  主題化合物（４５％）を実施例２に類似の方法の加水分解により、実施例７の化合物から調製した。
【０２２７】
ｍ．ｐ．：１９１℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，６Ｈ）。
【０２２８】
実施例９
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［５−メトキシ−２−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例１記載の手順に従って、調製物１の化合物および（２−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イルメタノンから、白色固体として得た。
【０２２９】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，６Ｈ）。
【０２３０】
実施例１０
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［５−メトキシ−２−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
主題化合物（２５％）を実施例２に類似の方法の加水分解により、実施例９の化合物から調製した。
【０２３１】
ｍ．ｐ．：１７６℃
ｄ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．８０（ｂｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，６Ｈ）。
【０２３２】
実施例１１
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルイソプロピルカルバモイル）−５−メトキシフェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例１記載の手順に従って、調製物１の化合物および２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピル−３−メトキシベンズアミドから、白色固体として得た。
【０２３３】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，６Ｈ），５．１５（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，１１Ｈ），０．９０（ｍ，５Ｈ）。
【０２３４】
実施例１２
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルイソプロピルカルバモイル）−５−メトキシフェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物（４０％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例１１の化合物から調製した。
【０２３５】
ｍ．ｐ．：１８１℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｍ，１１Ｈ），１．０２（ｍ，５Ｈ）。
【０２３６】
実施例１３
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−［３−（２−フェニルアミノフェニル）ウレイド］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例１記載の手順に従って、調製物１の化合物およびＮ−フェニルベンゼン−１，２−ジアミンから、白色固体として得た。
【０２３７】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），６．７０（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２３８】
実施例１４
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−［３−（２−フェニルアミノフェニル）ウレイド］プロピオン酸
主題化合物（５２％）を実施例２に類似の方法の加水分解により、実施例１３の化合物から調製した。
【０２３９】
ｍ．ｐ．：１７４℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０２４０】
実施例１５
（Ｓ）−２−［３−（４−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例１記載の手順に従って、調製物１の化合物および４−ベンゼンスルホニルフェニルアミンから、白色固体として得た。
【０２４１】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７０（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１０Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０２４２】
実施例１６
（Ｓ）−２−［３−（４−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物（３０％）を実施例２に類似の方法の加水分解により、実施例１５の化合物から調製した。
【０２４３】
ｍ．ｐ．：２２２℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）。
【０２４４】
実施例１７
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［４−（４−ニトロベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例１記載の手順に従って、調製物１の化合物および４−（４−ニトロベンゼンスルホニル）フェニルアミンから、白色固体として得た。
【０２４５】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｍ，７Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）。
【０２４６】
実施例１８
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［４−（４−ニトロベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
主題化合物（４５％）を実施例２に類似の方法の加水分解により、実施例１７の化合物から調製した。
【０２４７】
ｍ．ｐ．：２２３℃
ｄ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７１（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｍ，７Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）。
【０２４８】
実施例１９〜２３
これらの化合物を調製物１の主題化合物から、それぞれ対応する反応物を使用して、実施例１および実施例２に記載の手順に従って合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータ、ＨＰＬＣ保持時間および収率を表１に要約する。
【０２４９】
【表１】
2004517143.tif 000024
【０２５０】
実施例２４
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルカルバモイルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
ａ）２−アミノ−Ｎ−ベンジルベンズアミド（０．２３ｇ、１ミリモル）の溶液（２ｍｌのジクロロメタン中）に、室温で調製物１からのイソシアネート（０．３９ｇ、１ミリモル）の溶液（４ｍｌのジクロロメタン中）を添加した。４８時間後に、反応混合物を濾過し、得られた固体をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、塩酸の１Ｍ溶液および生理食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下濃縮した。
ｂ）ａ）からの粗物質をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）および水（６ｍｌ）に溶解した。次にＬｉＯＨ（０．０２４ｇ、１ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下でのテトラヒドロフランの除去および濃塩酸（０．３ｍｌ）の添加後に、粗製酸を白色固体として得た。濾過およびフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ−ル１０：１）による精製により主題化合物（０．２５ｇ、４１％）を白色固体として与えた。
【０２５１】
ｍ．ｐ．：１６５℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．７０（ｂｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，７Ｈ），７．２８（ｍ，８Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０２５２】
実施例２５
（Ｓ）−２−［３−（２−シクロヘキシルカルバモイルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物を実施例２４に記載の手順に従って、調製物１の化合物および２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミドから白色固体として得た。
【０２５３】
ｍ．ｐ．：１７８℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６７（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，７Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，５Ｈ）。
【０２５４】
実施例２６
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−［３−（２−フェニルカルバモイルフェニル）ウレイド］プロピオン酸
主題化合物を実施例２４に記載の手順に従って、調製物１の化合物および２−アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミドから白色固体として得た。
【０２５５】
ｍ．ｐ．：１８４℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６６（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０２５６】
実施例２７
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物を実施例２４に記載の手順に従って、調製物１の化合物および２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルメチルベンズアミドから白色固体として得た。
【０２５７】
ｍ．ｐ．：２０１℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６５（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，６Ｈ），７．３１（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，６Ｈ），１．１３（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０２５８】
実施例２８
（Ｓ）−２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物を実施例２４に記載の手順に従って、調製物１の化合物および２−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドから白色固体として得た。
【０２５９】
ｍ．ｐ．：１９１℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６６（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，７Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０２６０】
実施例２９
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２，４−ジクロロ−６−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
主題化合物を実施例２４に記載の手順に従って、調製物１の化合物および２−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルベンズアミドから白色固体として得た。
【０２６１】
ｍ．ｐ．：２０２℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物）：１２．８５（ｂｓ，１Ｈ），１０．６８ および １０．６５（ｓ，１Ｈ，マイナー／メジャー），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８０ および ２．６５（ｓ，３Ｈ，マイナー／メジャー），１．８０−０．８０（ｍ，１０Ｈ）。
【０２６２】
実施例３０
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）−６−メチルフェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物を実施例２４に記載の手順に従って、調製物１の化合物および２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−３，Ｎ−ジメチルベンズアミドから白色固体として得た。
【０２６３】
ｍ．ｐ．：１９３℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物）：１２．７０（ｂｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８２ および ２．７５（ｓ，３Ｈ，マイナー／メジャー），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．７５−０．７０（ｍ，１０Ｈ）。
【０２６４】
実施例３１
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］−３−メチルウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
調製物７からの化合物（０．１５ｇ、０．６３ミリモル）および調製物１からのイソシアネート（０．２５ｇ、０．６３ミリモル）の溶液（５ｍｌのアセトニトリル中）を７０℃に４時間加熱した。揮発物を真空下除去し、残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（２５ｍｌ）間に分配した。相を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出した（２×１０ｍｌ）。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）、生理食塩水（１０ｍｌ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。得られた粗油をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：１）により精製すると黄色固体（０．１ｇ、２５％）として主題化合物を与えた。
【０２６５】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｍ，７Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，８Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０２６６】
実施例３２
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］−３−メチルウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物（０．０６ｇ、６２％）を実施例２に類似の方法の加水分解により、実施例３１の化合物から調製した。
【０２６７】
ｍ．ｐ．：２０１℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，８Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｍ，３Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ）。
【０２６８】
実施例３３
（Ｓ）−２−｛３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）チオフェン−３−イル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例３１記載の手順に従って調製物１の化合物および４−（４−クロロベンゼンスルホニル）チオフェン−３−イルアミンから白色固体として得た。
【０２６９】
δ（ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｍ，６Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０２７０】
実施例３４
（Ｓ）−２−｛３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）チオフェン−３−イル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物（４０％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例３３の化合物から調製した。
【０２７１】
ｍ．ｐ．：２０２℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，８Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０２７２】
実施例３５
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
０℃のトリホスゲン（０．０８４ｇ、０．２８ミリモル）の撹拌溶液（１ｍｌのジクロロメタン中）に２−ベンゼンスルホニルフェニルアミン（０．２ｇ、０．８７ミリモル）の溶液（１ｍｌのジクロロメタン中）を緩徐に添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。その後、トリエチルアミン（０．１７ｇ、１．７４ミリモル）（２ｍｌのジクロロメタン中）を０℃で滴下し、反応物を室温で３時間撹拌させた。この溶液に（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル塩酸（０．３５ｇ、０．８７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．９ｇ、０．８７ミリモル）の混合物（２ｍｌのジクロロメタン中）を緩徐に添加し、生成された反応混合物を室温で１晩撹拌した。揮発物を減圧下除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ  Ｂｉｏｔａｇｅ，ジクロロメタン：酢酸エチル３：１）により精製すると、主題化合物（０．２６ｇ、５０％）を白色固体として与えた。
【０２７３】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｍ，９Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２７４】
実施例３６
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物（０．１５ｇ、５８％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例３５の化合物から調製した。
【０２７５】
ｍ．ｐ．：２２７℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，９Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２７６】
実施例３７
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝−プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例３５に記載の手順に従って、調製物３の化合物および（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル塩酸から白色固体として得た。
【０２７７】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，７Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｍ，６Ｈ）。
【０２７８】
実施例３８
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝−プロピオン酸
主題化合物（２０％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例３７の化合物から調製した。
【０２７９】
ｍ．ｐ．：２２５℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．７２（ｂｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，７Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），２．８７（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０２８０】
実施例３９
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルスルファモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例３５に記載の手順に従って、調製物２の化合物および（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル塩酸から白色固体として得た。
【０２８１】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，６Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｍ，６Ｈ）。
【０２８２】
実施例４０
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルスルファモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物（５２％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例３９の化合物から調製した。
【０２８３】
ｍ．ｐ．：１８５℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｍ，３Ｈ）。
【０２８４】
実施例４１
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例３５に記載の手順に従って、２−ベンジルフェニルアミンおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル塩酸から白色固体として得た。
【０２８５】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，６Ｈ），７．１９（ｍ，７Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）。
【０２８６】
実施例４２
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物（４３％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例４１の化合物から調製した。
【０２８７】
ｍ．ｐ．：２３２℃
ｄ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｍ，８Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）。
【０２８８】
実施例４３
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−［３−（２−フェニルスルファニルフェニル）ウレイド］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例３５に記載の手順に従って、２−フェニルスルファニルフェニルアミンおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル塩酸から白色固体として得た。
【０２８９】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，６Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）。
【０２９０】
実施例４４
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−［３−（２−フェニルスルファニルフェニル）ウレイド］プロピオン酸
主題化合物（６０％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例４３の化合物から調製した。
【０２９１】
ｍ．ｐ．：２２０℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，６Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｍ，４Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２９２】
実施例４５
（Ｓ）−２−｛３−［５−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例３５に記載の手順に従って、５−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）フェニルアミンおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル塩酸から白色固体として得た。
【０２９３】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２９４】
実施例４６
（Ｓ）−２−｛３−［５−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−プロピオン酸
主題化合物（８０％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例４５の化合物から調製した。
【０２９５】
ｍ．ｐ．：２３９℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，６Ｈ），７．６１（ｍ，７Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２９６】
実施例４７
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニル−５−クロロフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例３５に記載の手順に従って、２−ベンゼンスルホニル−５−クロロフェニルアミンおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル塩酸から白色固体として得た。
【０２９７】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｍ，７Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２９８】
実施例４８
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニル−５−クロロフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物（２５％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例４７の化合物から調製した。
【０２９９】
ｍ．ｐ．：２４２℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｍ，７Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）。
【０３００】
実施例４９
（Ｓ）−２−｛３−［２，４−ジブロモ−６−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例３５に記載の手順に従って、２−アミノ−３，５−ジブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−ベンズアミドおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル塩酸から白色固体として得た。
【０３０１】
δ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）：７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，７Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６７ および ３．５３（ｓ，３Ｈ，メジャー／マイナー），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８６ および ２．５８（ｓ，３Ｈ，メジャー／マイナー），１．８０−０．８０（ｍ，１０Ｈ）。
【０３０２】
実施例５０
（Ｓ）−２−｛３−［２，４−ジブロモ−６−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物（６５％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例４９の化合物から調製した。
【０３０３】
ｍ．ｐ．：１９３℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物）：１２．８５（ｂｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．１９ および ８．１３（ｓ，１Ｈ，メジャー／マイナー），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，６Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７６ および ２．６４（ｓ，３Ｈ，メジャー／マイナー），１．８０−０．８０（ｍ，１０Ｈ）。
【０３０４】
実施例５１
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
２−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチルフェニルアミン（０．２ｇ、０．６３ミリモル）およびジホスゲン（０．０６１ｇ、０．３１ミリモル）の混合物（２ｍｌのジオキサン中）を６０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗製イソシアネートを（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル塩酸（０．２５ｇ、０．６３ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０６３ｇ、０．６３ミリモル）の溶液（２ｍｌのジクロロメタン中）に緩徐に添加し、生成された反応混合物を室温で１晩撹拌した。得られた沈殿物を濾取し、ジクロロメタンで数回洗浄し、真空下乾燥すると、白色固体として主題化合物（０．３６ｇ、８２％）を与えた。
【０３０５】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｍ，６Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０３０６】
実施例５２
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリフルオロメチルフェニル］ウレイド｝プロピオン酸
主題化合物（６０％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例５１の化合物から調製した。
【０３０７】
ｍ．ｐ．：２３３℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｍ，７Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０３０８】
実施例５３
（Ｓ）−２−｛３−［２−クロロ−５−（トルエン−４−スルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例５１に記載の手順に従って、２−クロロ−５−（トルエン−４−スルホニル）フェニルアミンおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル塩酸から白色固体として得た。
【０３０９】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０３１０】
実施例５４
（Ｓ）−２−｛３−［２−クロロ−５−（トルエン−４−スルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物（３２％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例５３の化合物から調製した。
【０３１１】
ｍ．ｐ．：２４１℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０３１２】
実施例５５
（Ｓ）−２−｛３−［５−クロロ−２−（２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例５１に記載の手順に従って、５−クロロ−２−（２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル）フェニルアミンおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル塩酸から白色固体として得た。
【０３１３】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０３１４】
実施例５６
（Ｓ）−２−｛３−［５−クロロ−２−（２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物（４３％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例５５の化合物から調製した。
【０３１５】
ｍ．ｐ．：１８０℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｍ，５Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０３１６】
実施例５７
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルピリジン−３−イル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例５１に記載の手順に従って、２−ベンゼンスルホニルピリジン−３−イルアミンおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル塩酸から白色固体として得た。
【０３１７】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，９Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）。
【０３１８】
実施例５８
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルピリジン−３−イル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−プロピオン酸
主題化合物（７１％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例５７の化合物から調製した。
【０３１９】
ｍ．ｐ．：１８１℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｍ，９Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）。
【０３２０】
実施例５９
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例５１に記載の手順に従って、２−ベンゼンスルホニルフェニルアミンおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル塩酸から白色固体として得た。
【０３２１】
δ（ＣＤＣｌ３）：８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｍ，６Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），５．５３（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．１９（ｄ，２Ｈ）。
【０３２２】
実施例６０
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−イル）プロピオン酸
主題化合物（９２％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例５９の化合物から調製した。
【０３２３】
ｍ．ｐ．：１１９℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．７０（ｂｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．００（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，６Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，６Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ）。
【０３２４】
実施例６１
（Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例５１記載の手順に従って調製物３の化合物および（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸から白色固体として得た。
【０３２５】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｍ，６Ｈ）。
【０３２６】
実施例６２
（Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
主題化合物（９２％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例６１の化合物から調製した。
【０３２７】
ｍ．ｐ．：２２３℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｍ，６Ｈ）。
【０３２８】
実施例６３
（Ｓ）−２−｛３−［５−クロロ−２−（２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例５１に記載の手順に従って、５−クロロ−２−（２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル）フェニルアミンおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロピペリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸から白色固体として得た。
【０３２９】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｍ，５Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０３３０】
実施例６４
（Ｓ）−２−｛３−［５−クロロ−２−（２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル）フェニル］ウレイド｝３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
主題化合物（９１％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例６３の化合物から調製した。
【０３３１】
ｍ．ｐ．：１６８℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｍ，５Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０３３２】
実施例６５
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルスルファモイル）フェニル］ウレイド｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例５１に記載の手順に従って、調製物２の化合物および（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロピペリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸から白色固体として得た。
【０３３３】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【０３３４】
実施例６６
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルスルファモイル）フェニル］ウレイド｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
主題化合物（８５％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例６５の化合物から調製した。
【０３３５】
ｍ．ｐ．：２１４℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【０３３６】
実施例６７
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニル−５−クロロフェニル）ウレイド］−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例５１に記載の手順に従って、２−ベンゼンスルホニル−５−クロロフェニルアミンおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロピペリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸から白色固体として得た。
【０３３７】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９０（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｂｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．００（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）。
【０３３８】
実施例６８
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニル−５−クロロフェニルウレイド］−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
主題化合物（７３％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例６７の化合物から調製した。
【０３３９】
ｍ．ｐ．：２０４℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．８０（ｂｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．００（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）。
【０３４０】
実施例６９
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例５１に記載の手順に従って、２−ベンゼンスルホニルフェニルアミンおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロピペリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸から白色固体として得た。
【０３４１】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）。
【０３４２】
実施例７０
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
主題化合物（５６％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例６９の化合物から調製した。
【０３４３】
ｍ．ｐ．：２１４℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）。
【０３４４】
実施例７１
（Ｓ）−３−｛４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（トルエン−４−スルホニル）ピリジン−３−イル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例５１に記載の手順に従って、２−（トルエン−４−スルホニル）ピリジン−３−イルアミンおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル塩酸から白色固体として得た。
【０３４５】
δ（ＣＤＣｌ３）：９．３２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，７Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０３４６】
実施例７２
（Ｓ）−３−｛４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（トルエン−４−スルホニル）ピリジン−３−イル］ウレイド｝プロピオン酸
主題化合物（７５％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例７１の化合物から調製した。
【０３４７】
ｍ．ｐ．：１８０℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，８Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ）。
【０３４８】
実施例７３
（Ｓ）−２−｛３−［２−（４−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例５１に記載の手順に従って、２−（４−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルアミンおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル塩酸から白色固体として得た。
【０３４９】
δ（ＣＤＣｌ３）：９．４２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，９Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０３５０】
実施例７４
（Ｓ）−２−｛３−［２−（４−クロロベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］ウレイド｝−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物（８４％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例７３の化合物から調製した。
【０３５１】
ｍ．ｐ．：１８１℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８５（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｍ，８Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０３５２】
実施例７５
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
トリホスゲン（０．０４ｇ、０．１３ミリモル）を０℃で調製物４の化合物（０．１１ｇ、０．４２ミリモル）（２ｍｌのジクロロメタン中）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｇ、１．２６ミリモル）の溶液に添加した。０℃で３０分間撹拌後に、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−フェニル］プロピオン酸メチルエステル塩酸（０．１７ｇ、０．４２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｇ、１．６８ミリモル）の溶液（２ｍｌのジクロロメタン中）を添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、１晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）および生理食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗油をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：３）により精製すると、主題化合物（０．１１ｇ、４３％）を白色固体として与えた。
【０３５３】
δ（ＣＤＣｌ３）：８．３２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０３５４】
実施例７６
（Ｓ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］−２−｛３−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
主題化合物（０．０６ｇ、５５％）を実施例２と類似の方法の加水分解により実施例７５の化合物から調製した。
【０３５５】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，８Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０３５６】
実施例７７
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［３−（１−フェニルメタノイル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
主題化合物を実施例２４に記載の手順に従って、１−（３−アミノフェニル）−１−フェニルメタノンおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル塩酸を白色固体として得た。
【０３５７】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１０Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）。
【０３５８】
実施例７８
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例３１記載の手順に従って、調製物１１の化合物および（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル塩酸から白色固体として得た。
【０３５９】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３２ ｔｏ ６．８２（ｍ，１２Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０３６０】
実施例７９
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝−フェニル）プロピオン酸
主題化合物（１４％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例７８の化合物から調製した。
【０３６１】
ｍ．ｐ．：１５３℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．２９ ｔｏ ７．０２（ｍ，１２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０３６２】
実施例８０〜８６
これらの化合物は実施例３１および実施例３２に記載の手順に従って、調製物６、７、１２、１３、１４、１５および１６の化合物並びに（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル塩酸から合成した。ＥＳＩ／ＭＳデータ、ＨＰＬＣ保持時間および収率は表２に要約される。
【０３６３】
【表２】
2004517143.tif 000025
【０３６４】
実施例８７
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例５１記載の手順に従って、調製物４の化合物および（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル塩酸から白色固体として得た。
【０３６５】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｍ，６Ｈ）。
【０３６６】
実施例８８
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
主題化合物（２０％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例８７の化合物から調製した。
【０３６７】
ｍ．ｐ．：１６７℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｍ，６Ｈ）。
【０３６８】
実施例８９
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例５１記載の手順に従って、調製物８の化合物および（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル塩酸から白色固体として得た。
【０３６９】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０３７０】
実施例９０
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
主題化合物（４６％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例８９の化合物から調製した。
【０３７１】
ｍ．ｐ．：１８９℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０３７２】
実施例９１
（Ｓ）−２−［３−（２−シクロペンタンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例５１記載の手順に従って、調製物１７の化合物および（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル塩酸から白色固体として得た。
【０３７３】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），１．９０ −１．４２（ｍ，８Ｈ）。
【０３７４】
実施例９２
（Ｓ）−２−［３−（２−シクロペンタンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
主題化合物（３５％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例９１の化合物から調製した。
【０３７５】
ｍ．ｐ．：２３３℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），１．９６ − １．４２（ｍ，８Ｈ）。
【０３７６】
実施例９３
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例５１記載の手順に従って、調製物１８の化合物および（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル塩酸から白色固体として得た。
【０３７７】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０３７８】
実施例９４
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
主題化合物（３８％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例９３の化合物から調製した。
【０３７９】
ｍ．ｐ．：２２８℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０３８０】
実施例９５
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（７−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イルスルファニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例５１記載の手順に従って、２−（７−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イルスルファニル）フェニルアミンおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル塩酸から白色固体として得た。
【０３８１】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０３８２】
実施例９６
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）２−｛３−［２−（７−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イルスルファニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
主題化合物（６０％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例９５の化合物から調製した。
【０３８３】
ｍ．ｐ．：１９３℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０３８４】
実施例９７
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルスルファニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例５１記載の手順に従って、２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルスルファニル）フェニルアミンおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル塩酸から白色固体として得た。
【０３８５】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）。
【０３８６】
実施例９８
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルスルファニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
主題化合物（４０％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例９７の化合物から調製した。
【０３８７】
ｍ．ｐ．：２１１℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０３８８】
実施例９９
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例５１記載の手順に従って、調製物３の化合物および調製物１９の化合物から白色固体として得た。
【０３８９】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，２Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｍ，６Ｈ）。
【０３９０】
実施例１００
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
主題化合物（２３％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例９９の化合物から調製した。
【０３９１】
ｍ．ｐ．：＞３００℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．３２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｂｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｍ，６Ｈ）。
【０３９２】
実施例１０１
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−メチル−３−［２−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
調製物１０からの化合物（０．２４ｇ、０．６２ミリモル）およびジホスゲン（０．０６１ｇ、０．３１ミリモル）の混合物（２ｍｌのジオキサン中）を６０℃に１６時間加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗イソシアネートを（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチル塩酸（０．２５ｇ、０．６３ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０６３ｇ、０．６３ミリモル）の溶液（２ｍｌのジクロロメタン中）に添加し、生成された反応混合物を室温で１晩撹拌した。得られた沈殿物を濾取し、ジクロロメタンで数回洗浄し、真空下乾燥した。生成された固体を室温で２時間、塩化水素の飽和溶液（２ｍｌのジオキサン中）で処理した。溶媒を減圧下除去すると、主題化合物（０．１ｇ、２５％）を白色固体として与えた。
【０３９３】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｍ，９Ｈ）。
【０３９４】
実施例１０２
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−メチル−３−［２−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
主題化合物（１０％）を実施例２に類似の方法の加水分解により実施例１０１の化合物から調製した。
【０３９５】
ｍ．ｐ．：１７１℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｍ，９Ｈ）。
【０３９６】
実施例１０３
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−｛［１−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−プロピオン酸
２−クロロ−６−メチルニコチン酸（７５ｍｇ、０．４４ミリモル）の懸濁液（１．５ｍｌのジクロロメタン中）に、オキサリルクロリド（４２μｌ、０．４８４ミリモル）およびＤＭＦ１滴を添加し、生成された溶液を室温で４時間撹拌した。揮発物を真空下除去すると、固体を与え、それをジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。この溶液を調製物２０からのアミン（２００ｍｇ、０．４４ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍｌ、１．３２ミリモル）および触媒量の４−ＤＭＡＰの撹拌溶液（３ｍｌのジクロロメタン中）に緩徐に添加し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×３０ｍｌ）および生理食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８：２〜７：３  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−｛［１−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノイルアミノ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１４７ｍｇ、５５％）を与えた。
【０３９７】
上記の固体（１４７ｍｇ、０．２４２ミリモル）およびＬｉＯＨ（７．０ｍｇ、０．３０ミリモル）の溶液（２．５ｍｌのテトラヒドロフラン中）およびＨ２Ｏ（２．５ｍｌ）を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去し、生成された水溶液をｐＨ４まで酢酸で酸性化した。沈殿物を濾取すると、主題化合物（１２０ｍｇ、８４％）を得た。
【０３９８】
ｍ．ｐ．：２１０℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．８５（ｂｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，６Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。
【０３９９】
実施例１０４
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−｛［１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
主題化合物（３７％）を実施例１０３に類似の方法で、２，６−ジクロロニコチン酸および調製物２０からのアミンから調製した。
【０４００】
ｍ．ｐ．：２０７℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．９０（ｂｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４０１】
実施例１０５
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジメトキシピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
主題化合物（３９％）を実施例１０３に記載の手順に従って、調製物２２からの酸および調製物２０からのアミンから調製した。
【０４０２】
ｍ．ｐ．：１９６℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．８０（ｂｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，６Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０４０３】
実施例１０６
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジブロモピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
主題化合物を実施例１０３に記載の手順に従って、３，５−ジブロモイソニコチン酸（Ｇｕ，Ｔ．Ｇ．およびＢａｙｂｕｒｔ，Ｅ．Ｋ．のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，２５６５の方法に従って調製された）および調製物２０からの酸および調製物２０からのアミンから調製した。
【０４０４】
ｍ．ｐ．：２３１℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．９０（ｂｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，６Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０４０５】
実施例１０７
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
２，６−ジクロロベンズアルデヒド（１１２ｍｇ、０．６４ミリモル）および調製物２０からのアミン（３００ｍｇ、０．６６ミリモル）の溶液（２ｍｌのＥｔＯＨ中）を５０℃で１時間加熱した。次に反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１６６ｍｇ、２．６４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にＤＣＭ（５０ｍｌ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍｌ）間に分配した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×３０ｍｌ）および生理食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４：１〜１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると主題化合物（２８０ｍｇ、７１％）を与えた。
【０４０６】
δ（ＣＤＣｌ３）：８．７０（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０４０７】
実施例１０８
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（２，６−ジクロロベンジルアミノ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物（７８％）を実施例２に記載の手順に従う加水分解により実施例１０７の化合物から調製した。
【０４０８】
ｍ．ｐ．：１１６℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．７２（ｂｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，６Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４０９】
実施例１０９
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル
主題化合物（５０％）を実施例１０７に記載の手順に従って、３，５−ジクロロピリジン−４−カルボキシアルデヒド（Ｓｔｅｗａｒｔ  Ａ．Ｏ．外の国際公開第９９／６２９０８号パンフレットの方法に従って調製された）および調製物２０からのアミンから調製した。
【０４１０】
δ（ＣＤＣｌ３）：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，２Ｈ）。
【０４１１】
実施例１１０
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
主題化合物（８０％）を実施例２記載の手順に従う加水分解により、実施例１０９の化合物から調製した。
【０４１２】
ｍ．ｐ．：１９４℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．７５（ｂｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），５．９０（ｔ，１Ｈ），４．３９（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０４１３】
実施例１１１
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル
調製物２１からの化合物（３００ｍｇ、０．６６ミリモル）、ジメチルカルバミルクロリド（０．１２ｍｌ、１．３２ミリモル）および触媒量の４−ＤＭＡＰの溶液（１ｍｌのピリジン中）を７０℃に１晩加熱した。溶媒を真空下除去し、残留物をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下除去し、生成された粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１〜３：７  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、主題化合物（２８１ｍｇ、８１％）を油として与えた。
【０４１４】
δ（ＣＤＣｌ３）：８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｍ，５Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｂｓ，５Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０４１５】
実施例１１２
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸
主題化合物（７７％）を実施例２記載の手順に従う加水分解により、実施例１１１の化合物から調製した。
【０４１６】
ｍ．ｐ．：１１５℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．８６（ｂｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０４１７】
実施例１１３
４−メチルピペラジン−１−カルボン酸４−｛（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−２−メトキシカルボニルエチル｝フェニルエステル
主題化合物（８３％）を実施例１１１記載の手順に従って、４−メチル−１−ピペラジンカルボニルクロリド塩酸および調製物２１からの化合物から調製した。
【０４１８】
δ（ＣＤＣｌ３）：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｍ，５Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｂｓ，４Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｂｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０４１９】
実施例１１４
４−メチルピペラジン−１−カルボン酸４−｛（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−２−カルボキシエチル｝フェニルエステル
主題化合物（４２％）を実施例２記載の手順に従う加水分解により実施例１１３の化合物から調製した。
【０４２０】
ｍ．ｐ．：１６０℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｂｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０４２１】
実施例１１５
３，５−ジクロロイソニコチン酸４−｛（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−２−メトキシカルボニルエチル｝フェニルエステル
主題化合物（８２％）を実施例１１１記載の手順に従って、３，５−ジクロロイソニコチノイルクロリドおよび調製物２１からの化合物から調製した。
【０４２２】
δ（ＣＤＣｌ３）：８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０４２３】
実施例１１６
３，５−ジクロロイソニコチン酸４−｛（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−２−カルボキシエチル｝フェニルエステル
主題化合物（４４％）を実施例２記載の手順に従う加水分解により実施例１１５の化合物から調製した。
【０４２４】
ｍ．ｐ．：１８６℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９１（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，６Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ）。
【０４２５】
実施例１１７
（Ｓ）−３−（２’−シアノビフェニル−４−イル）−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
調製物３からの化合物（７２ｍｇ、０．３０ミリモル）およびジホスゲン（１８μｌ、０．１５ミリモル）の溶液（１ｍｌのジオキサン中）を６０℃に１６時間加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗イソシアネートをジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、この溶液を調製物２３の化合物（９５ｍｇ、０．３０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．７ミリモル）の溶液（１ｍｌのジクロロメタン中）に緩徐に添加し、生成された反応混合物を室温で１晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５ｍｌ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍｌ）間で分配した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×２０ｍｌ）および生理食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空下除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８：２〜６：４ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると主題化合物（１２９ｍｇ、７９％）を与えた。
【０４２６】
δ（ＣＤＣｌ３）：８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），５．３８（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０４２７】
実施例１１８
（Ｓ）−３−（２’−シアノビフェニル−４−イル）−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
主題化合物（８０％）を実施例２記載の手順に従う加水分解により実施例１１７の化合物から調製した。
【０４２８】
ｍ．ｐ．：１４０℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．９５（ｂｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｍ，６Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０４２９】
実施例１１９
（Ｓ）−３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
主題化合物（３４％）を実施例１１７記載の手順に従って、調製物２４からの化合物から調製した。
【０４３０】
δ（ＣＤＣｌ３）：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，５Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０４３１】
実施例１２０
（Ｓ）−３−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−（３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
主題化合物（８２％）を実施例２記載の手順に従う加水分解により実施例１１９の化合物から調製した。
【０４３２】
ｍ．ｐ．：１７７℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．８９（ｂｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｂｓ，４Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｂｓ，４Ｈ），１．３２（ｂｓ，２Ｈ）。
【０４３３】
実施例１２１
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物（７３％）を実施例１１７記載の手順に従って、調製物２５からの化合物および２−ベンゼンスルホニルフェニルイソシアネート（調製物２０記載のように調製された）から調製した。
【０４３４】
δ（ＣＤＣｌ３）：９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），５．６１（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０４３５】
実施例１２２
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物（８９％）を実施例２記載の手順に従う加水分解により実施例１２１の化合物から調製した。
【０４３６】
ｍ．ｐ．：１９２℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．８５（ｂｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４３７】
実施例１２３
（Ｓ）−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
主題化合物（５７％）を実施例１１７記載の手順に従って、調製物２５からの化合物および２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニルイソシアネートから調製した。
【０４３８】
δ（ＣＤＣｌ３）：９．３５（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）。
【０４３９】
実施例１２４
（Ｓ）−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝−プロピオン酸
主題化合物（８７％）を実施例２記載の手順に従う加水分解により実施例１２３の化合物から調製した。
【０４４０】
ｍ．ｐ．：２０７℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３３（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ）。
【０４４１】
実施例１２５
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
調製物１１からの化合物（１２３ｍｇ、０．６２２ミリモル）およびジホスゲン（３８μｌ、０．３１１ミリモル）の溶液（２ｍｌのジオキサン中）を６０℃に１６時間加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗製物をＡＣＮ（２ｍｌ）に溶解し、調製物２５の化合物（１８２ｍｇ、０．５６６ミリモル）およびトリエチルアミン（１９６μｌ、１．４２ミリモル）の溶液（２ｍｌのＡＣＮ中）に添加し、生成された反応混合物を７０℃に３時間加熱した。反応物を真空下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると主題化合物（４８ｍｇ、１６％）を与えた。
【０４４２】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０４４３】
実施例１２６
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物（７２％）を実施例２記載の手順に従う加水分解により実施例１２５の化合物から調製した。
【０４４４】
ｍ．ｐ．：１４１℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．８５（ｂｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１２Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０４４５】
実施例１２７
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物（８６％）を実施例１１７記載の手順に従って、調製物２６からの化合物および２−ベンゼンスルホニルフェニルイソシアネート（調製物２０記載のように調製された）から調製した。
【０４４６】
δ（ＣＤＣｌ３）：９．８３（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｍ，６Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）。
【０４４７】
実施例１２８
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物（８４％）を実施例２記載の手順に従う加水分解により実施例１２７の化合物から調製した。
【０４４８】
ｍ．ｐ．：１８４℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８５（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０４４９】
実施例１２９
（Ｓ）−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）−フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸メチルエステル
主題化合物（７８％）を実施例１１７記載の手順に従って、調製物２５からの化合物および２−（ピペリジン−１−スルホニル）から調製した。
【０４５０】
δ（ＣＤＣｌ３）：９．９７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ）。
【０４５１】
実施例１３０
（Ｓ）−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）−フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝プロピオン酸
主題化合物（９０％）を実施例２記載の手順に従う加水分解により実施例１２９の化合物から調製した。
【０４５２】
ｍ．ｐ．：１７９℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８３（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０４５３】
実施例１３１
（Ｓ）−２−｛３−［２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物（１４％）を実施例１２５記載の手順に従って、調製物２６からの化合物から調製した。
【０４５４】
δ（ＣＤＣｌ３）：９．４２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，１０Ｈ），６．９０（ｔ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０４５５】
実施例１３２
（Ｓ）−２−｛３−［２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルアミノ）−フェニル］プロピオン酸
主題化合物（７２％）を実施例２記載の手順に従う加水分解により実施例１３１の化合物から調製した。
【０４５６】
ｍ．ｐ．：１５７℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．７３（ｂｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｍ，１２Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０４５７】
実施例１３３
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物（９８％）を実施例１１７記載の手順に従って、調製物２７からの化合物および２−ベンゼンスルホニルフェニルイソシアネート（調製物２０記載のように調製された）から調製した。
【０４５８】
δ（ＣＤＣｌ３）：９．２８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），５．７０（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，２Ｈ）。
【０４５９】
実施例１３４
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物（９５％）を実施例２記載の手順に従う加水分解により実施例１３３の化合物から調製した。
【０４６０】
ｍ．ｐ．：１３６℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ）。
【０４６１】
実施例１３５
（Ｓ）−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝−プロピオン酸メチルエステル
主題化合物（９１％）を実施例１１７記載の手順に従って、調製物２７からの化合物および２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニルイソシアネートから調製した。
【０４６２】
δ（ＣＤＣｌ３）：９．２９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，２Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０４６３】
実施例１３６
（Ｓ）−３−［４−（［２，６］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝−プロピオン酸
主題化合物（９０％）を実施例２記載の手順に従う加水分解により実施例１３５の化合物から調製した。
【０４６４】
ｍ．ｐ．：１４０℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．８０（ｂｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０４６５】
実施例１３７
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物（９８％）を実施例１１７記載の手順に従って、調製物２８からの化合物および２−ベンゼンスルホニルフェニルイソシアネート（調製物２０記載のように調製された）から調製した。
【０４６６】
δ（ＣＤＣｌ３）：９．８４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，２Ｈ）。
【０４６７】
実施例１３８
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンゼンスルホニルフェニル）ウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物（８５％）を実施例２記載の手順に従う加水分解により実施例１３７の化合物から調製した。
【０４６８】
ｍ．ｐ．：１６４℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ）。
【０４６９】
実施例１３９
（Ｓ）−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝−プロピオン酸メチルエステル
主題化合物（９３％）を実施例１１７記載の手順に従って、調製物２８からの化合物および２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニルイソシアネートから調製した。
【０４７０】
δ（ＣＤＣｌ３）：９．８１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０４７１】
実施例１４０
（Ｓ）−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイド｝−プロピオン酸
主題化合物（８５％）を実施例２記載の手順に従う加水分解により実施例１３９の化合物から調製した。
【０４７２】
ｍ．ｐ．：１５９℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０４７３】
実施例１４１
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
主題化合物（３５％）を実施例１２５記載の手順に従って、調製物２８からの化合物から調製した。
【０４７４】
δ（ＣＤＣｌ３）：９．８０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，７Ｈ），７．０４（ｍ，７Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０４７５】
実施例１４２
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルウレイド］−３−［４−（［２，７］ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
主題化合物（８４％）を実施例２記載の手順に従う加水分解により実施例１４１の化合物から調製した。
【０４７６】
ｍ．ｐ．：１２８℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．８２（ｂｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１３Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０４７７】
実施例１４３
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルチオウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル（０．２５ｇ、０．６２ミリモル）をチオカルボニルジイミダゾール（０．１２ｇ、０．６８ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０６２ｇ、０．６２ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）に室温で添加し、２時間撹拌した。次に溶媒を減圧下除去し、調製物１１からの化合物をアセトニトリル（３ｍｌ）に添加し、８０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ、１：１）により精製すると、主題化合物（０．２３ｇ、６２％）を黄色固体として与えた。
【０４７８】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），７．６０ ｔｏ ６．６８（ｍ，１４Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０４７９】
実施例１４４
（Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルフェニル）−３−メチルチオウレイド］−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
上記の固体の混合溶液［メタノ−ル／テトラヒドロフラン（１ｍｌ／１ｍｌ）中］に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１ｍｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去し、生成された水溶液を塩酸（２Ｍ、１ｍｌ）で酸性化した。沈殿物を濾取すると黄色固体として主題化合物（０．０９ｇ、４０％）を得た。
【０４８０】
ｍ．ｐ．：１９８℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），７．５８ ｔｏ ６．８２（ｍ，１４Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）。
【０４８１】
実施例１４５
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］−３−メチルチオウレイド｝−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸メチルエステル
主題化合物を実施例１４３記載の手順に従って、調製物７の化合物および（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル塩酸から淡黄色固体として得た。
【０４８２】
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物）：１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），７．６０ ｔｏ ７．０５（ｍ，９Ｈ），５．１５ および ４．９２（ｍ，１Ｈ メジャー／マイナー），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，６Ｈ），２．８４ および ２．７２（ｓ，３Ｈ メジャー／マイナー），１．８４ 〜 ０．７８（ｍ，１０Ｈ）。
【０４８３】
実施例１４６
（Ｓ）−２−｛３−［２−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル］−３−メチルチオウレイド｝−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸
主題化合物（４３％）を実施例１４４に類似の方法の加水分解により実施例１４５の化合物から調製した。
【０４８４】
ｍ．ｐ．：１７５℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体の混合物）：１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），７．６０ ｔｏ ６．９５（ｍ，９Ｈ），５．００ および ４．９６（ｍ，１Ｈ メジャー／マイナー），３．１５（ｍ，６Ｈ），２．８２ および ２．７２（ｓ，３Ｈ マイナー／メジャー），１．８４ 〜 ０．８０（ｍ，１０Ｈ）。
【０４８５】
実施例１４７
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−｛３−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］チオウレイド｝プロピオン酸
調製物３からの化合物のイソチオシアネート（０．８５ｇ、３ミリモル）を（Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロピリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸（０．７８ｇ、２ミリモル）の溶液［２０ｍｌのピリジン／水（１／１）中］に添加し、室温で３時間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去し、生成された水溶液を塩酸（２Ｍ、５ｍｌ）で酸性化し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下除去した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ＡｃＯＨ、９９：１）により精製して淡黄色の固体として主題化合物（０．６６ｇ、８０％）を与えた。
【０４８６】
ｍ．ｐ．：１７０℃
δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９４（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，６Ｈ）。
【０４８７】
以下の実施例は本発明に従う医薬組成物およびそれらの調製法を示す。
【０４８８】
実施例１４８
医薬組成物の調製：錠剤
処方：
本発明の化合物                     ５．０ｍｇ
ラクトース                      １１３．６ｍｇ
微細結晶セルロース                ２８．４ｍｇ
軽量シリカ無水物                   １．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム           １．５ｍｇ
ミキサー機を使用して、本発明の化合物１５ｇをラクトース３４０．８ｇおよび微細結晶セルロース８５．２ｇと混合した。混合物をローラー圧縮機を使用して、圧縮成形にかけてフレーク様の圧縮物質を与えた。フレーク様の圧縮物質をハンマーミルを使用して粉砕し、粉砕物質を２０メッシュのスクリーンをとおしてふるった。軽量シリカ無水物４．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム４．５ｇをふるった物質に添加して、混合した。ミキサー製品を直径７．５ｍｍのダイ／パンチシステムを備えた錠剤製造機にかけ、それにより各１５０ｍｇ重を有する錠剤３，０００錠を得た。
【０４８９】
実施例１４９
医薬組成物の調製：コート錠
処方：
本発明の化合物                       ５．０ｍｇ
ラクトース                         ９５．２ｍｇ
コーンスターチ                     ４０．８ｍｇ
ポリビニルピロリドン                 ７．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム             １．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース         ２．３ｍｇ
ポリエチレングリコール               ０．４ｍｇ
二酸化チタン                         １．１ｍｇ
精製タルク                           ０．７ｍｇ
流動床顆粒製造機を使用して、本発明の化合物１５ｇをラクトース２８５．６ｇおよびコーンスターチ１２２．４ｇと混合した。別に、ポリビニルピロリドン２２．５ｇを水１２７．５ｇに溶解して、結合溶液を調製した。流動床顆粒製造機を使用して、結合溶液を前記の混合物上に噴霧すると顆粒を与えた。ステアリン酸マグネシウム４．５ｇを得られた顆粒に添加して、混合した。得られた混合物を、直径６．５ｍｍのダイ／パンチ両凹型システムを備えた錠剤製造機にかけ、それにより、各１５０ｍｇ重を有する錠剤３，０００錠を得た。別に、水７２．６ｇ中にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０の６．９ｇ、ポリエチレングリコール６０００の１．２ｇ、二酸化チタン３．３ｇおよび精製タルク２．１ｇを懸濁することにより、コート溶液を調製した。Ｈｉｇｈ  Ｃｏａｔｅｄを使用することにより、前記の調製された３，０００錠をコート溶液でコートして各１５４．５ｍｇ重を有するフィルムコート錠を与えた。
【０４９０】
実施例１５０
医薬組成物の調製：液体吸入剤
処方：
本発明の化合物                     ４００μｇ
生理学的食塩水                         １ｍｌ
本発明の化合物の４０ｍｇ部分を生理食塩水９０ｍｌに溶解し、溶液を同一生理食塩水で総容量１００ｍｌに調整し、１ｍｌ容量アンプル中に１ｍｌ画分を分配し、次に１１５℃で３０分間滅菌して液体吸入剤を与えた。
【０４９１】
実施例１５１
医薬組成物の調製：粉末吸入体
処方：
本発明の化合物                     ２００μｇ
ラクトース               ４，０００μｇ
本発明の化合物の２０ｇをラクトース４００ｇと均一に混合し、混合物の２００ｍｇを専用的使用のための粉末吸入装置中に充填して粉末吸入体を製造した。
【０４９２】
実施例１５２
医薬組成物の調製：吸入エアゾール
処方：
本発明の化合物                                ２００μｇ
脱水（無水）エチルアルコールＵＳＰ          ８，４００μｇ
１，１，１，２−テトラフルオロエタン             ４６，８１０μｇ
（ＨＦＣ−１３４Ａ）
エチルアルコール２．０１６０ｇ中に本発明の化合物０．０４８０ｇを溶解することにより有効成分濃厚物を調製する。濃厚物を適当な充填装置に添加する。有効成分濃厚物をエアゾール容器中に分配し、容器の充填空積を窒素またはＨＦＣ−１３４Ａ蒸気でパージし（パージ用成分は１ｐｐｍを越える酸素を含んではならない）、弁でシールする。次にＨＦＣ−１３４Ａ噴射剤の１１．２３４４ｇをシールした容器中に圧縮充填する。
【国際公開パンフレット】
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2004517143.tif 000035
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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