(57)【要約】本発明は、抗菌剤としての式Ｉ【化１】2004508295.tif 000026の新規な化合物及びその医薬上許容しうる塩に関する。本発明の化合物は、プロトンポンプ阻害剤の一酸化窒素を放出する誘導体（ＮＯ放出ＰＰＩ）である。さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物；このような新たな化合物の製造方法；活性成分として少なくとも一つの本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩を含んでなる医薬組成物；及び上記の医学的な使用のための医薬の製造における活性化合物の使用に関する。また、本発明は、新規な化合物の製造に使用するための、新たな中間体に関する。さらに、本発明は、ＮＯ放出ＰＰＩと他の知られている医薬との同時投与に関する。
2004508295.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004508295.tif 000016
（式中、Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、ベンゾイミダゾール部分の５位の炭素原子又は６位の炭素原子に結合したメトキシであり、
Ｘは、
【化２】
2004508295.tif 000017
又は単結合であり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、又は単結合であり、そして
ｍ、ｎ及びｐは、整数であり、独立して１〜１０から選ばれる）
の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは鏡像異性体。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、水素であり、
Ｒ３が、ベンゾイミダゾール部分の５位の炭素原子又は６位の炭素原子に結合したメトキシであり、
Ｘが、
【化３】
2004508295.tif 000018
又は単結合であり、
Ｙが、−（ＣＨ２）ｎ−又は単結合であり、そして
ｎが、１〜１０の整数である請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
１−ニトロオキシメチル−（５−メトキシ）−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール又は１−ニトロオキシメチル−（６−メトキシ）−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールである請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
式ＩＩＩ
【化４】
2004508295.tif 000019
（式中、Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、ベンゾイミダゾール部分の５位の炭素原子又は６位の炭素原子に結合したメトキシであり、そして
Ｘ１は、ハロゲンであり、例えばクロリドである）
の化合物を、標準条件下、アセトニトリルのような適切な溶媒中で、硝酸銀と反応させて式Ｉ（式中、
Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、ベンゾイミダゾール部分の５位の炭素原子又は６位の炭素原子に結合したメトキシであり、そして
Ｘ及びＹはそれぞれ独立して単結合である）
の化合物を得る工程からなる、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項５】
式Ｖ
【化５】
2004508295.tif 000020
（式中、Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、ベンゾイミダゾール部分の５位の炭素原子又は６位の炭素原子に結合したメトキシであり、
Ｂは、−Ｂｒ又は−Ｃｌであり、
Ｘは、
【化６】
2004508295.tif 000021
であり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−又は単結合であり、そして
ｍ、ｎ及びｐは整数であり、独立して１〜１０から選ばれる）
の化合物を標準条件下、アセトニトリルのような適切な溶媒中で、硝酸銀と反応させて式Ｉ（式中、
Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、
【化７】
2004508295.tif 000022
であり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−又は単結合であり、そして
ｍ、ｎ及びｐは整数であり、独立して１〜１０から選ばれる）
の化合物を得る工程からなる請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項６】
治療に使用するための請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
活性成分として請求項１〜３のいずれか一項記載の少なくとも一つの式Ｉの化合物を、医薬上許容しうる希釈剤又は担体と組み合わせて含有する医薬処方物。
【請求項８】
ヘリコバクターピロリによる感染症を含めた状態の治療又は予防する医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項９】
ヘリコバクターピロリによる感染症関連の状態を治療又は予防するための方法であって、このような治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の有効量を投与することからなる方法。
【請求項１０】
式ＩＩＩ
【化８】
2004508295.tif 000023
（式中、Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、ベンゾイミダゾール部分の５位の炭素原子又は６位の炭素原子に結合したメトキシであり、そして
Ｘ１は、ハロゲン、例えばクロリドである）の化合物。
【請求項１１】
式Ｖ
【化９】
2004508295.tif 000024
（式中、Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、ベンゾイミダゾール部分の５位の炭素原子又は６位の炭素原子に結合したメトキシであり、
Ｂは、−Ｂｒ又は−Ｃｌであり、
Ｘは、
【化１０】
2004508295.tif 000025
であり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、又は単結合であり、そして
ｍ、ｎ及びｐは、整数であり、独立して１〜１０から選ばれる）の化合物。
【請求項１２】
細菌感染症の予防又は治療において、同時に、別々に又は連続して使用するため単一又は別々の剤形中に請求項１〜３のいずれか一項記載の少なくとも一つの式Ｉの化合物及び少なくとも一つの他の抗菌化合物を、場合により一つ又はそれ以上の医薬上許容しうる希釈剤又は担体と一緒に含有する医薬の組合せ。
【請求項１３】
少なくとも他の抗菌化合物が、β−ラクタム抗生物質、マクロライド、テトラサイクリン、アミノグリコシド及びキノロンのいずれか一つから選ばれる請求項１２記載の医薬の組合せ。
【請求項１４】
細菌感染症の予防又は治療において、同時に、別々に又は連続して使用するため、単一又は別々の剤形において請求項１〜３のいずれか一項記載の少なくとも一つの式Ｉの化合物及び少なくとも一つのＮＳＡＩＤを含有する医薬の組合せ。
【請求項１５】
ＮＳＡＩＤが、イブプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、ケトロラク、ナプロキセン、ケトプロフェン、メフェナム酸、フルニキシン、フルフェナム酸及びニフルム酸のいずれか一つから選ばれる請求項１４記載の医薬の組合せ。
【請求項１６】
医薬処方物の形態の請求項１２〜１５のいずれか一項の医薬の組合せ。
【請求項１７】
細菌感染症を治療又は予防する医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物の使用であって、前記医薬が少なくとも一つの他の抗菌剤と組み合わせて投与するのに適した前記使用。
【請求項１８】
細菌感染症を治療又は予防する医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物の使用であって、前記医薬が少なくとも一つのＮＳＡＩＤと組み合わせて投与するのに適した前記使用。
【請求項１９】
細菌感染症を治療又は予防する医薬を製造するためのＮＯ放出ＰＰＩの使用。
【請求項２０】
細菌感染症の予防又は治療において、同時に、別々に又は連続して使用するため、単一又は別々の剤形中に少なくとも一つのＮＯ放出ＰＰＩ及び少なくとも一つの他の抗菌化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
細菌感染症の予防又は治療において、同時に、別々に又は連続して使用するため単一又は別々の剤形中に少なくとも一つのＮＯ放出ＰＰＩ及び少なくとも一つのＮＳＡＩＤを含む医薬組成物。
【請求項２２】
ＮＯ放出ＰＰＩを少なくとも一つの抗菌化合物と組み合わせてなるキット。
【請求項２３】
ＮＯ放出ＰＰＩと少なくとも一つのＮＳＡＩＤを組み合わせてなるキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、抗菌剤として有用な、新規化合物及びその医薬上許容しうる塩に関する。本発明の化合物は、プロトンポンプ阻害剤の一酸化窒素放出誘導体（ＮＯ放出ＰＰＩ）である。さらなる態様において、本発明は治療に使用するための本発明の化合物、このような新しい化合物の製造方法；活性成分として少なくとも一つの本発明化合物を含んでなる医薬組成物；及び抗菌剤として医学的に使用するための医薬の製造における活性化合物の使用に関する。また、本発明は、新規な化合物を製造するための新たな中間体に関する。さらに、本発明は、ＮＯ放出ＰＰＩ及び他の知られている医薬の同時投与に関する。
【０００２】
【背景技術】
一般名オメプラゾールを有する化合物５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及びその医薬上許容しうる塩は、ＥＰ ５１２９に記載されている。オメプラゾールは、プロトンポンプ阻害剤と称する系統群の第一の構成メンバーである。プロトンポンプ阻害剤は、胃酸分泌の阻害に有効であり、このため抗潰瘍剤として有用であり、胃腸障害の治療に革命をもたらした。また、オメプラゾールは、抗菌効果を有することがＥＰ ４１４ ８４７から知られている。
【０００３】
他のプロトンポンプ阻害剤、例えば、パントプラゾール、ランゾプラゾール、ラベプラゾール及びレミノプラゾールは、全て置換されたベンゾイミダゾールであり、したがって構造的にオメプラゾールと密接に関連がある。オメプラゾール及び他の構造的に関連のあるベンゾイミダゾールは、残念なことに、特に酸性及び中性の媒質中で化学的に不安定であるという欠点がある。このため、オメプラゾール及び他の構造的に関連があるベンゾイミダゾールは、取り扱い、貯蔵及び処方が困難となっている。
【０００４】
一酸化窒素（ＮＯ）は、用途の広い分子であり、多くの方法において重要である。一酸化窒素は、大気中では、有害な化学物質であるが、しかし、身体中で少量の制御された用量では、例外的に有益となる。一酸化窒素は、血管を膨張させることによって血圧を維持するのを助け、免疫応答において外来の侵入者を殺すのを助け、陰茎勃起の主要な生化学的媒介物質であり、そして長期記憶の主要な生化学的成分であると提案されている。
【０００５】
ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）は、ヒトを含めた哺乳類の動物の胃粘膜中にコロニーを作るグラム陰性菌である。ヘリコバクターピロリ感染症の治療については、複合治療を含めた多くの異なる治療が提案されている。最も一般的に使用される複合治療は、プロトンポンプ阻害剤を一つ又はそれ以上の抗菌化合物、例えばクラリトロマイシン及び／又はアモキシシリンと組み合わせることからなる（ＷＯ ９３／２１９２０を参照）。
【０００６】
細菌感染症によって生じるか又は細菌感染症が介在する胃腸障害にかかっているヒトの莫大な数からみて、そしてまた、多くの細菌の菌株は、一般的に使用された抗生物質に対して耐性を発現するという事実を考慮すると、特にヘリコバクターピロリ感染症の治療のための抗菌効果を有する安全で有効な医薬は継続的に必要とされている。
【０００７】
【発明の概要】
驚くべきことに、下の式Ｉの化合物が特に抗菌剤として有効であることが見出された。本発明の化合物は、特にヘリコバクターピロリによって生じる感染症の治療に適している。
【０００８】
本発明の化合物は、ＮＯ放出プロトンポンプ阻害剤誘導体（ＮＯ放出ＰＰＩ又はＮＯ−ＰＰＩ）であることを特徴としている。ＮＯ放出プロトンポンプ阻害剤は、哺乳動物、例えばヒトに対して投与されると一酸化窒素及びプロトンポンプ阻害剤を生成する化合物である。
【０００９】
本発明の一つの目的は、抗菌剤として有効な新規化合物を提供することである。
従って、一態様において、本発明は、式Ｉ
【化１１】
2004508295.tif 000003
（式中、Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、ベンゾイミダゾール部分の５位の炭素原子に結合した又は６位の炭素原子に結合したメトキシであり、
Ｘは、
【化１２】
2004508295.tif 000004
又は単結合であり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、又は単結合であり、そして
ｍ、ｎ及びｐは、整数であり、独立して１〜１０から選ばれる）
の化合物又はその医薬上許容しうる塩もしくは鏡像異性体に関する。
【００１０】
本発明の好ましい化合物は、
Ｒ１及びＲ２が、水素であり、
Ｒ３が、ベンゾイミダゾール部分の５位の炭素原子に結合した又は６位の炭素原子に結合したメトキシであり、
Ｘが、
【化１３】
2004508295.tif 000005
又は単結合であり、
Ｙが、−（ＣＨ２）ｎ−又は単結合であり、そして
ｎが、１〜１０の整数である式Ｉの化合物である。
【００１１】
本発明の最も好ましい化合物は、１−ニトロオキシメチル−（５−メトキシ）−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール又は１−ニトロオキシメチル−（６−メトキシ）−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールである。
【００１２】
さらに、本発明化合物のいずれかの純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物及び医薬上許容しうる塩は、本発明の範囲内である。
【００１３】
本明細書で使用されているように、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」の用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す。前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、並びに直鎖及び分枝鎖のペンチル及びヘキシルが含まれるがこれらに限定されない。
【００１４】
Ｘ及びＹがそれぞれ独立して「単結合」でありうる式Ｉの化合物は、Ｘ及びＹがそれぞれ独立してＯＮＯ２中の酸素と直接結合することができることを意味していることは、当業者には明らかである。
【００１５】
製造
また、本発明は、式Ｉの化合物を製造するための以下の方法Ａ及びＢを提供する。
方法Ａ
ａ）式ＩＩ
【化１４】
2004508295.tif 000006
（式中、Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲ３はベンゾイミダゾール部分の５位の炭素原子に結合した又は６位の炭素原子に結合したメトキシである）の化合物を、標準条件下、ジクロロメタン、又はいずれか他の類似の溶媒中で、塩化チオニル、又はいずれか他の類似の試薬と反応させて式ＩＩＩ
【化１５】
2004508295.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３はベンゾイミダゾール部分の５位の炭素原子に結合した又は６位の炭素原子に結合したメトキシであり、そしてＸ１はハロゲン、例えばクロリドである）の化合物を得る。
【００１６】
ｂ）その後で、式ＩＩＩの化合物を、標準条件下、アセトニトリルのような適切な溶媒中で、硝酸銀と反応させて式Ｉ（式中、Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３はベンゾイミダゾール部分の５位の炭素原子に結合した又は６位の炭素原子に結合したメトキシであり、そしてＸ及びＹはそれぞれ及び独立して単結合である）の化合物を得る。
【００１７】
方法Ｂ
ａ）式ＩＩ
【化１６】
2004508295.tif 000008
（式中、Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３はベンゾイミダゾール部分の５位の炭素原子に結合した又は６位の炭素原子に結合したメトキシである）の化合物を、標準条件下で式ＩＶ
【化１７】
2004508295.tif 000009
（式中、Ｌは、−Ｂｒ又は−Ｃｌであり、
Ａは、−Ｎ−、−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり、
Ｂは、−Ｂｒ又は−Ｃｌであり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−もしくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、又は単結合であり、
ｍ、ｎ及びｐは、整数であり、独立して１〜１０から選ばれる）の化合物と反応させて式Ｖ
【化１８】
2004508295.tif 000010
（式中、Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、ベンゾイミダゾール部分の５位の炭素原子に結合した又は６位の炭素原子に結合したメトキシであり、
Ｂは、−Ｂｒ又は−Ｃｌであり、
Ｘは、
【化１９】
2004508295.tif 000011
であり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−又は単結合であり、そして
ｍ、ｎ及びｐは整数であり、独立して１〜１０から選ばれる）の化合物を得る。
【００１８】
ｂ）その後で、式Ｖの化合物を標準条件下、アセトニトリルのような適切な溶媒中で、硝酸銀と反応させて式Ｉ（式中、
Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、
【化２０】
2004508295.tif 000012
であり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−又は単結合であり、そして
ｍ、ｎ及びｐは整数であり、独立して１〜１０から選ばれる）の化合物を得る。
【００１９】
式ＩＩの化合物は、Ｗ０ ８７／０２６６８に開示された方法に従って製造することができる。
【００２０】
医学的使用
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための、特に抗菌剤としての使用するための式Ｉの化合物に関する。また、本発明は、抗菌剤として使用するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００２１】
活性物質の典型的な一日量は、広い範囲内で変化し、種々の因子、例えばそれぞれの患者の個々の必要性や投与経路に左右される。一般に、経口及び非経口の投与量は、１日当たり活性物質５〜１０００ｍｇの範囲である。
【００２２】
医薬処方物
さらなる態様において、本発明は、活性成分として、少なくとも一つの本発明の化合物、又はその医薬上許容しうる塩を含む医薬組成物に関する。
【００２３】
臨床使用では、本発明の化合物を経口、直腸、非経口又は他のいずれかの投与様式のための医薬処方物に処方する。医薬処方物は、少なくとも一つの本発明の化合物を一つ又はそれ以上の医薬上許容しうる成分と組み合わせて含む。担体は、固体、半固体の又は液体の希釈剤又はカプセル形態であることができる。これらの医薬製剤は、本発明のさらなる目的である。通常、活性化合物の量は、非経口使用については製剤の０．１〜９５重量％の間、好ましくは製剤中０．１〜２０重量％、そして経口投与の製剤では、好ましくは０．１〜５０重量％の間である。
【００２４】
経口投与の投与単位形態にある少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬処方物の製造において、選ばれた化合物を固形の、粉末状の成分又は他の適切な成分並びに崩壊剤及び潤滑剤と混合することができる。次に、混合物を顆粒剤に加工するか、又は錠剤にプレスする。
【００２５】
軟質ゼラチンカプセル剤は、活性化合物の混合物又は本発明の化合物を含むカプセルを用いて製造することができる。硬質ゼラチンカプセル剤は、活性化合物の顆粒剤を含むことができる。また、硬質ゼラチンカプセル剤は、活性化合物を固形粉末状の成分と組み合わせて含むことができる。
【００２６】
直腸投与のための投与単位は、（ｉ）中性脂肪ベースと混合された活性物質を含む坐剤形態；（ｉｉ） 活性物質をゼラチン直腸投与カプセルに適したビヒクルとの混合物中に含むゼラチン直腸投与カプセル形態；（ｉｉｉ） 既製のマイクロ浣腸形態；又は（ｉｖ）投与直前に適切な溶媒中で再構成される乾燥マイクロ浣腸処方物の形態：で製造することができる。
【００２７】
経口投与の液体製剤は、活性成分の０．１％〜２０重量％を含むシロップ剤又は懸濁剤、例えば液剤又は懸濁剤の形態で製造することができる。所望により、このような液体製剤は、着色剤、着香剤、サッカリン及びカルボキシメチルセルロース又は他の粘稠化剤を含むことができる。また、経口投与の液体製剤は、使用前に適切な溶媒を用いて再構成される乾燥粉末の形態で製造することができる。
【００２８】
非経口投与の液剤は、医薬上許容しうる溶媒中、好ましくは０．１％〜１０重量％の濃度で少なくとも一つの本発明化合物の液剤として製造することができる。また、これらの液剤は、安定化成分及び／又は緩衝成分を含むことができ、アンプル又はバイアル瓶の形態の剤形に調剤される。また、非経口投与の液剤は、使用直前に適切な溶媒で再構成される乾燥製剤として製造することができる。
【００２９】
併用療法
また、本発明の化合物又は他のいずれかのＮＯ放出ＰＰＩは、例えばヘリコバクターピロリによる感染症を含む状態の治療又は予防のために、他の活性成分と同時に、別々に又は連続して使用するため一緒に又は組合せて処方物中に用いることができる。このような他の活性成分は、他の抗菌剤、特に、
・β−ラクタム抗生物質、例えばアモキシシリン、アンピシリン、セファロチン、セファクロール又はセフィキシム；
・マクロライド、例えばエリスロマイシン又はクラリスロマイシン；
・テトラサイクリン、例えばテトラサイクリン又はドキシサイクリン；
・アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン、カナマイシン又はアミカシン；
・キノロン、例えばノルフロキサシン、シプロフロキサシン又はエノキサシン；
・他のもの、例えばメトロニダゾール、ニトロフラントイン又はクロラムフェニコール；又は
・ビスマス塩、例えば次クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次硝酸ビスマス又は次没食子酸ビスマス含む製剤；
【００３０】
又はＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症剤）特に：
イブプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、ケトロラク、ナプロキセン、ケトプロフェン、メフェナム酸、フルニキシン、フルフェナム酸又はニフルム酸：
であることができる。
【００３１】
また、本発明の化合物又は他のいずれかのＮＯ放出ＰＰＩは、例えば胃腸障害の治療又は予防のため、治療において以下の医薬：
・制酸剤、例えば水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム及び水酸化マグネシウム又はアルギン酸；
・Ｈ２−遮断薬、例えばシメチジン、ラニチジン；
・消化管運動活性化調整剤（ｇａｓｔｒｏｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）、例えばシサプリド又はモサプリド；又は
・他の抗菌剤及びＮＳＡＩＤ（特に上記のもの）
と同時に、別々に又は連続して使用するため、一緒に又は組合せて用いることができる。
【００３２】
本発明の一態様において、本発明の医薬の組合せは、活性化合物に加えてさらに医薬上許容しうる担体又は補助剤を含みうる医薬処方物として投与することができる。本発明の更なる態様において、併用療法のため、各々の活性化合物を、同時に、又は逐次的に別々に、すなわち一つづつ投与することによって投与することができる。したがって、本発明の更なる態様は、ＮＯ放出ＰＰＩを、併用療法に適した上記薬剤のいずれか一つと組み合わせてなるキットである。
【００３３】
中間体
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物の製造に有用な新規な中間体である。
従って、本発明の一つの目的は、式ＩＩＩ
【化２１】
2004508295.tif 000013
（式中、Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３はベンゾイミダゾール部分の５位の炭素原子に結合した又は６位の炭素原子に結合したメトキシであり、Ｘ１はハロゲン、例えばクロリドである）の化合物又はそのいずれかの鏡像異性体もしくは塩である。
【００３４】
本発明のさらなる目的は、式Ｖ
【化２２】
2004508295.tif 000014
（式中、Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、ベンゾイミダゾール部分の５位の炭素原子に結合した又は６位の炭素原子に結合したメトキシであり、
Ｂは、−Ｂｒ又は−Ｃｌであり、
Ｘは、
【化２３】
2004508295.tif 000015
であり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、又は単結合であり、そして
ｍ、ｎ及びｐは、整数であり、独立して１〜１０から選ばれる）の化合物又はそのいずれかの鏡像異性体もしくは塩である。
【００３５】
【実施例】
実施例１．１
１−クロロメチル−（５−メトキシ）及び１−クロロメチル−（６−メトキシ）−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（異性体混合物１：２）の合成
１−ヒドロキシメチル−（５−メトキシ）及び１−ヒドロキシメチル−（６−メトキシ）−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（異性体混合物１：２）（２．３ｇ，６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９ｇ，８．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の塩化チオニル（１．２ｇ，８ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物が穏やかに還流するような速度で加えた。周囲温度で１０分後、ジクロロメタンを減圧下で留去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。分離して、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（酢酸エチル）上でクロマトグラフィー処理し、そして標題化合物を油状物として単離した。
収率：４７０ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）２１％。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３， δ）：２．２３， ２．２５， ２．２６， ３．７２， ３．８５， ３．８７， ４．８６， ４．８９， ４．９０， ４．９４， ４．９５， ４．９８， ６．１６， ６．１７， ６．１９， ６．２０， ６．５２， ６．５５， ６．５８， ６．９５， ７．０１， ７．４２， ７．６８， ８．１８。
質量（エレクトロスプレー）（Ｍ＋１）：３９４
【００３６】
実施例１．２
１−ニトロオキシメチル−（５−メトキシ）及び１−ニトロオキシメチル−（６−メトキシ）−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（異性体混合物１：３）の合成
１−クロロメチル−（５−メトキシ）及び１−クロロメチル−（６−メトキシ）−２−［ ［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（異性体混合物１：２）（４７０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）中に溶解した。硝酸銀（２４０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で留去した。残留物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。分離してから、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（酢酸エチル／アセトン２：１）上でクロマトグラフィー処理し、標題化合物を固形物として単離した。収率：９５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）１８％。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３， δ）：２．２１， ２．２６， ３．７２， ３．８６， ３．９０， ４．８８， ４．９３， ４．９４， ４．９９， ６．７２， ６．７６， ６．８０， ６．８４， ７．０２， ７．０７， ７．１０， ７．２５， ７．４５， ７．４８， ７．６６， ７．６９， ８．１２。
質量（エレクトロスプレー）（Ｍ＋１）：４２１
【００３７】
生物学的試験
菌株：ヘリコバクターピロリ参考菌株ＮＣＴＣ １１ ６３７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ， Ｓｏｌｎａ中のＳｍｉｔｔｓｋｙｄｄｓｉｎｓｔｉｔｕｔｅｔから、Ｓｗｅｄｅｎ）、抗生物質感受性参考菌株
物質：実施例１．２で製造したもの
【００３８】
ヘリコバクターピロリを、３７℃の微好気性条件下で３日間、９０ｍｍの直径を有する血液寒天プレート上で成長させた。細菌をＰＢＳ（リン酸緩衝液生理食塩水）中で約１０８ｃｆｕ／ｍｌに懸濁した。約２ｍｌの懸濁液を一つの寒天プレートに加え、寒天表面上に均一に広げた。オーバーフローを、シリンジで除去した。直径３ｍｍの小さいホール状のウェルを、寒天を除去することによって、寒天プレート中に作った。プレート当たり３つのウェルを作った。濃度１０００００μｇ／ｍＬを有する本発明の化合物の保存溶液を製造した。溶液３０μｌをウェルに加えた。ウェル周辺の阻止域について調べる前にプレートを４日間インキュベートした。
【国際公開パンフレット】
2004508295.tif 000027
2004508295.tif 000028
2004508295.tif 000029
2004508295.tif 000030
2004508295.tif 000031
2004508295.tif 000032
2004508295.tif 000033
2004508295.tif 000034
2004508295.tif 000035
2004508295.tif 000036
2004508295.tif 000037
2004508295.tif 000038
2004508295.tif 000039
2004508295.tif 000040
2004508295.tif 000041
2004508295.tif 000042
2004508295.tif 000043
2004508295.tif 000044
2004508295.tif 000045
2004508295.tif 000046
2004508295.tif 000047
2004508295.tif 000048
2004508295.tif 000049
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004508295.tif 000050
【国際調査報告】
2004508295.tif 000051
2004508295.tif 000052
2004508295.tif 000053
2004508295.tif 000054