(57)【要約】本発明は、ＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグあるいは前記ＧＡＢＡアゴニストまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩、ならびにＳＤＩ、そのプロドラッグあるいは前記ＳＤＩまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩の組合せを含む製剤組成物、このような組合せを含有するキット、そして糖尿病合併症、例えば糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜症、糖尿病性微小血管症、糖尿病性巨大血管症、白内障または足潰瘍に罹患している哺乳類、例えばヒトを治療するためのこのような組合せの使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の：
ａ．一定量のＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグ、あるいは前記ＧＡＢＡアゴニストまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩、および
ｂ．一定量のＳＤＩ、そのプロドラッグ、あるいは前記ＳＤＩまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩
を含む製剤組成物。
【請求項２】
製薬上許容可能なビヒクル、担体または希釈剤を付加的に含む、請求項１記載の製剤組成物。
【請求項３】
前記ＧＡＢＡアゴニストがムシモール、プロガビド、リルゾール、バクロフェン、ガバペンチン、ビガバトリン、バルプロ酸、チアガビン、ラモトリジン、プレガバリン、フェニトイン、カルバマゼピン、トピラメート、そのプロドラッグ、あるいは前記ＧＡＢＡアゴニストまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩である、請求項２記載の製剤組成物。
【請求項４】
前記ＧＡＢＡアゴニストがガバペンチン、チアガビン、ラモトリジン、フェニトイン、カルバマゼピン、トピラメートおよびプレガバリン、そのプロドラッグ、あるいは前記ＧＡＢＡアゴニストまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩である、請求項３記載の製剤組成物。
【請求項５】
前記ＧＡＢＡアゴニストがプレガバリン、そのプロドラッグ、あるいは前記プレガバリンまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩である、請求項４記載の製剤組成物。
【請求項６】
前記ＧＡＢＡアゴニストがガバペンチン、そのプロドラッグ、あるいは前記ガバペンチンまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩である、請求項４記載の製剤組成物。
【請求項７】
前記ＳＤＩが以下の式（Ｉ）：
【化１】
2004514699.tif 000010
｛式中、Ｒ１は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、カルバモイルまたは−Ｃ（ＯＨ）Ｒ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は、各々別々に、水素、メチル、エチルまたはヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり；　Ｒ３は、次式：
【化２】
2004514699.tif 000011
【化３】
2004514699.tif 000012
（式中、式Ｒ３ａの前記ラジカルは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８により環上で付加的に置換され；
式Ｒ３ｂの前記ラジカルは、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０により環上で付加的に置換され；
Ｇ、Ｇ１およびＧ２は個々に用いられ、各々水素であり、そしてＲ６は水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはフェニル（３つまでのヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に別々に置換される）であり、ここで、Ｒ６の定義における前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義における前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシは、５つまでのフルオロで任意におよび別々に置換され；Ｒ７およびＲ８は、各々別々に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；あるいは
ＧおよびＧ１は一緒に用いられ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり、そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧ２は水素であるか；あるいは
Ｇ１およびＧ２は一緒に用いられ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり、そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧは水素であり；
ｑは０または１であり；
Ｘは、共有結合、−（Ｃ＝ＮＲ１０）−、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル、オキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ４）アルキレニルカルボニル、チオ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニル、ビニレニルスルホニル、スルフィニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニル、スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニルまたはカルボニル（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレニルカルボニルであり；ここで、Ｘの定義における前記オキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ４）アルキレニルカルボニルおよびチオ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニルは、任意におよび別々に２つまでの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ベンゼンまたはＡｒで置換され；そしてＸの定義における前記ビニレニルスルホニルおよび前記ビニレニルカルボニルは任意に１または２つのビニレニル炭素上で（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで別々に置換され；そしてＸの定義における前記カルボニル（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレニルカルボニルは任意に３つまでの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで別々に置換され；
Ｒ１０は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ９は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ１−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）であるが、但し、ｑ＝０であり、そしてＸが共有結合、オキシカルボニルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニルである場合には、Ｒ９は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでなく；
ＡｒおよびＡｒ１は別々に、酸素、イオウおよび窒素から別々に選択される４つまでの異種原子を任意に有する全飽和、部分飽和または全不飽和５〜８員環、あるいは窒素、イオウおよび酸素から別々に選択される４つまでの異種原子を任意に有する、別々に用いられた、２つの融合された、別々に部分飽和、全飽和または全不飽和の５〜７員環から成る二環式環、あるいは窒素、イオウおよび酸素から別々に選択される４つまでの異種原子を任意に有する、別々に選択された３つの別々に融合された、部分飽和、全飽和または全不飽和の５〜７員環から成る三環式環であり、前記部分飽和、全飽和環または全不飽和一環式環、二環式環または三環式環は、炭素上で置換される１または２つのオキソ基、あるいはイオウ上で置換される１または２つのオキソ基を有し；
ＡｒおよびＡｒ１は、任意に別々に、炭素または窒素上で、その部分が一環式である場合には環上で、その部分が二環式である場合には一方または両方の環上で、その部分が三環式である場合には、１、２または３つの環上で、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４（ここでＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は各々、個々に用いられ、そして各々別々に、ハロ、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１５Ｒ１６、ナフチル、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、モルホリニル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎフェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シアノ、ベンズイミダゾリル、アミノ、アニリノ，ピリミジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル、８−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−３，８−ジアザ「３．２．１」ビシクロオクチル、３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（任意に５つまでのフルオロで置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（任意に５つまでのフルオロで置換される）である）から別々に選択される合計４つまでの置換基で置換され；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義における前記ナフチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ベンズイミダゾリル、ピリミジル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル、チオフェノキシ，アニリノおよびフェノキシは、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（任意に５つまでのフルオロで置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（任意に５つまでのフルオロで置換される）から別々に選択される３つまでの置換基で任意に置換され；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義における前記イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（任意に５つまでのフルオロで置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（任意に５つまでのフルオロで置換される）から別々に選択される２つまでの置換基で任意に置換され；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義における前記モルホリニルは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから別々に選択される２つまでの置換基で任意に置換され；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義における前記ピロリジニルは、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（任意に５つまでのフルオロで置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（任意に５つまでのフルオロで置換される）から別々に選択される２つまでの置換基で任意に置換され；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義における前記ピペラジニルは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フェニル、ピリジル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルスルファモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（任意に５つまでのフルオロで置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（任意に５つまでのフルオロで置換される）から別々に選択される３つまでの置換基で任意に置換され；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義における前記トリアゾリルは、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（任意に５つまでのフルオロで置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（任意に５つまでのフルオロで置換される）から別々に選択される２つまでの置換基で任意に置換され；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義における前記テトラゾリルは、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルまたは （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（任意に５つまでのフルオロで置換される）で任意に置換され；そしてＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義におけるピペラジン上で任意に置換される前記フェニルおよびピリジルは、３つまでのヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（任意に５つまでのフルオロで置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（任意に５つまでのフルオロで置換される）で任意に置換され；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、隣接炭素原子上で一緒に用いられ、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２−または−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−であり、そしてＲ１３およびＲ１４は、別個に用いられ、各々別々に水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ１５およびＲ１６は個々に用いられ、各々別々に水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）であるか；またはＲ１５およびＲ１６は個々に用いられ、そしてＲ１５は水素であり、ならびにＲ１６は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾキサゾリルであり；あるいはＲ１５およびＲ１６は一緒に用いられ、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキレンであり；
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は個々に用いられ、各々水素であり；ｒは０であり；Ｒ１８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは３つまでのヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に別々に置換されるフェニルであって、ここで、Ｒ６の定義における前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義における前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシは、任意におよび別々に、５つまでのフルオロで置換され；ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々別々に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；あるいは
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は個々に用いられ、各々水素であり；ｒは１であり；Ｒ１８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは３つまでのヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に別々に置換されるフェニルであって、ここで、Ｒ６の定義における前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義における前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシは、任意におよび別々に、５つまでのフルオロで置換され；ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々別々に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；あるいは
Ｇ３およびＧ４は一緒に用いられ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり；ｒは０であるかまたは１であり；Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＧ５は水素であり；あるいは
Ｇ４およびＧ５は一緒に用いられ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり；ｒは０であるかまたは１であり；そしてＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＧ３は水素であり；
Ｒ１７は、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、Ａｒ２−カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、Ａｒ２−スルホニル、Ａｒ２−スルフィニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２１およびＲ２２は個々に用いられ、そして各々別々に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＡｒ２−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレニルから選択され；あるいは
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ「２．２．１」ヘプチル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルまたは５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルを形成し；Ｒ２１およびＲ２２の定義における前記アゼチジニルは任意に、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）から別々に選択される１つの置換基で任意に置換され；Ｒ２１およびＲ２２の定義における前記ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニルは、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）から別々に選択される２つまでの置換基で任意に別々に置換され；Ｒ２１およびＲ２２の定義における前記モルホリニルは、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）から別々に選択される２つまでの置換基で任意に置換され；Ｒ２１およびＲ２２の定義における前記ピペラジニルは、フェニル、ピリジル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから別々に選択される３つまでの置換基で別々に任意に置換され；Ｒ２１およびＲ２２の定義における前記１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルおよび前記５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）から別々に選択される３つまでの置換基で任意に別々に置換され；そしてＲ２１およびＲ２２の定義における前記６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）から別々に選択される４つまでの置換基で任意に置換され；Ｒ２１およびＲ２２の定義における前記ピペラジン上の任意に置換されるピリミジル、ピリジルおよびフェニルは、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）から選択される３つまでの置換基で任意に置換され；
Ａｒ２は別々に、前記のＡｒおよびＡｒ１に関して記述されたのと同様に定義され；
前記Ａｒ２は任意に別々に、前記のＡｒおよびＡｒ１に関して記述されたのと同様に置換され；
Ｒ２３は、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６またはＳＯ２Ｒ２５Ｒ２６（ここで、Ｒ２５は水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはＡｒ３−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレニルであり、そしてＲ２６はＡｒ３−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレニルであるが、但し、Ａｒ３がフェニル、ナフチルまたはビフェニルである場合には、Ｒ２３はＣＯＮＲ２５Ｒ２６（ここでＲ２５は水素またはＡｒ３であり、そしてＲ２６はＡｒ３である））であり；
Ｒ２４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはフェニル（３つまでのヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に別々に置換される）であり、ここで、Ｒ６の定義における前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義における前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシは、５つまでのフルオロで任意におよび別々に置換され；
Ａｒ３は別々に、前記のＡｒおよびＡｒ１に関して記述されたのと同様に定義され；
Ａｒ３は任意に別々に、前記のＡｒおよびＡｒ１に関して記述されたのと同様に置換され；
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２８およびＲ２９は、各々別々に、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、ＣＯＮＲ３０Ｒ３１またはＮＲ３０Ｒ３１であり；Ｒ２８およびＲ２９の定義における前記チエニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、２つまでのヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）により任意に置換され；Ｒ２８およびＲ２９の定義における前記フェニル、ピリジル、フェノキシおよびチオフェノキシは、３つまでのヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）により任意に置換され；
Ｒ３０およびＲ３１は、各々別々に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたはフェニルであり、前記フェニルは、３つまでのヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）により任意に置換され；あるいは
Ｒ３０およびＲ３１は、それらが結合される窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し；Ｒ３０およびＲ３１の定義における前記ピロリジニルおよびピペリジニルは、２つまでのヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）により任意に置換され；Ｒ３０およびＲ３１の定義における前記インドリニルおよびピペラジニルは、３つまでのヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）により任意に置換され；Ｒ３０およびＲ３１の定義における前記モルホリニルは、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）から別々に選択される２つまでの置換基により任意に置換され；
Ａは水素で任意に置換されるＮ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、そしてＢはカルボニルであり；あるいは
Ａはカルボニルであり、そしてＢは水素で任意に置換されるＮ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３３は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり；Ｒ３３の定義における前記フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルは、３つまでのフェニル、フェノキシ、ＮＲ３４Ｒ３５、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）で任意に置換され；
Ｒ３４およびＲ３５は、各々別々に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニルまたはフェニルスルホニルであり；Ｒ３４およびＲ３５の定義における前記フェニルおよびフェニルスルホニルは、３つまでのハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）で任意に置換され；
Ｄは、ＣＯ、ＣＨＯＨまたはＣＨ２であり；
Ｅは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ３６およびＲ３７は個々に用いられ、そして各々別々に、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ａｒ４、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）であり；
Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ４０は、各々別々に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ａｒ４は、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；前記Ａｒ４は、３つまでのヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）で任意に置換され；あるいは
Ｒ３６およびＲ３７は隣接炭素原子上で一緒に用いられ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−であり；
ｔは、１、２または３であり；
Ｙは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレンであり；
Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６は、各々別々に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
ｍおよびｎは、各々別々に、１、２または３であるが、但し、ｍおよびｎの和は２、３または４であり；
ｋは、０、１、２、３または４であり；
Ｙ１は、共有結合、カルボニル、スルホニルまたはオキシカルボニルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ５−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレニル、ＮＲ４７Ｒ４８または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）であるが、但し、Ｙ１が共有結合またはオキシカルボニルである場合には、Ｒ４３はＮＲ４７Ｒ４８でなく；
Ｒ４７およびＲ４８は、個々に用いられ、各々別々に、水素、Ａｒ５、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＡｒ５−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレニルから選択され；あるいは
Ｒ４７およびＲ４８は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ「２．２．１」ヘプチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルを形成し；Ｒ４７およびＲ４８の定義における前記アゼチジニルは、１つのヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）で任意に置換され；Ｒ４７およびＲ４８の定義における前記ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルは、２つまでのヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）で任意に置換され；Ｒ４７およびＲ４８の定義における前記モルホリニルは、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）から別々に選択される２つまでの置換基で任意に置換され；Ｒ４７およびＲ４８の定義における前記ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルは、３つまでのヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）で任意に置換され；そしてＲ４７およびＲ４８の定義における前記６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルは、４つまでのヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）で任意に別々に置換され；
Ａｒ５は別々に、前記のＡｒおよびＡｒ１に関して記述されたのと同様に定義され；
Ａｒ５は任意に別々に、前記のＡｒおよびＡｒ１に関して記述されたのと同様に置換され；
Ｒ４２およびＲ４２ａは別々に、水素、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ６−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレニル、Ａｒ６−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ａｒ６−カルボニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（５つまでのフルオロで任意におよび別々に置換される）であり；
Ａｒ６は別々に、前記のＡｒおよびＡｒ１に関して記述されたのと同様に定義され；
Ａｒ６は任意に別々に、前記のＡｒおよびＡｒ１に関して記述されたのと同様に置換され；そして
Ｒ４１およびＲ４１ａは、各々別々に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）のラジカルである。｝により表される化合物、そのプロドラッグ、あるいは前記化合物または前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩である、請求項２記載の製剤組成物。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の前記化合物、前記そのプロドラッグ、あるいは前記化合物または前記プロドラッグの前記製薬上許容可能な塩において：
Ｒ１はＣ（ＯＨ）Ｒ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は、各々別々に、水素またはメチルである）であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は：
【化４】
2004514699.tif 000013
であって、前記Ｒ３は、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８により置換され；
Ｇ、Ｇ１およびＧ２は個々に用いられ、各々水素であり、そしてＲ６は水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；Ｒ７およびＲ８は、各々別々に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；あるいは
ＧおよびＧ１は一緒に用いられ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり、そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧ２は水素であるか；あるいは
Ｇ１およびＧ２は一緒に用いられ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり、そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧは水素であり；
ｑは０または１であり；
Ｘは、共有結合、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル、オキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニル、チオ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニルまたはビニレニルスルホニルであり；Ｘの定義における前記ビニレニルカルボニルおよび前記ビニレニルスルホニルは任意に１または２つのビニレニル炭素上で（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換され；そしてＸの定義における前記オキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニルおよび前記チオ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニルは任意に２つまでの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで任意に置換され；
Ｒ９は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ１−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）であり；
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、インダゾロピリミジル、オキサゾロピリミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソキサゾロピリミジル、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、イソチアゾロチアジニル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イソキサゾロピリダジニルまたはイソチアゾロピリダジニルであり；そして
前記Ａｒ１は請求項７に記述されたのと同様に任意に置換される
請求項７記載の製剤組成物。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の前記化合物、前記そのプロドラッグ、あるいは前記化合物または前記プロドラッグの前記製薬上許容可能な塩において：
Ｘは、共有結合、オキシカルボニルまたはビニレニルカルボニル（任意に１または２つのビニレニル炭素上で（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換される）であり；
Ｒ９はＡｒ１−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレニルであり；
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フラニル、チエニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、チエノピリジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、オキサゾロピリミジルまたはチアゾロピリミジルであり；そして
前記Ａｒ１は請求項８に記述されたのと同様に任意に置換される、
請求項８記載の製剤組成物。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の前記化合物、前記そのプロドラッグ、あるいは前記化合物または前記プロドラッグの前記製薬上許容可能な塩において：
Ｒ２は水素であり、
Ｒ４は水素またはメチルであり；
Ｒ５はメチルであり；
Ｇ、Ｇ１およびＧ２は水素であり；
Ｒ６およびＲ７は、各々別々に、水素またはメチルであり；
Ｒ８は水素である、
請求項９記載の製剤組成物。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の前記化合物が、以下の：
１Ｒ−（４−｛１’−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−［４，４’］ビピペリジニル−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−メタノン；
フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルエステル；
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸−２−メチル−ピリジン−３−イルエステル；
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸−５−クロロ−ピリジン−３−イルエステル；
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸−６−メチル−ピリジン−３−イルエステル；
（Ｅ）−１−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−チオフェン−２−イル−プロペノン；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［４−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−エトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−イソプロポキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−（４−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−イソプロポキシ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−イソプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−エチル−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｓ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｓ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１−｛４−［４−（２−アセチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノン；
１ＲＳ−（４−｛４−［２−（１ＲＳ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノン；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−メトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール；
１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール；
１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−（４−メチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−シクロプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−シクロプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシ−６−メトキシメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１−｛４−［４−（２−アセチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ＊，６Ｓ＊−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノン；
１−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノン；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｓ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
そのプロドラッグ、あるいは前記化合物または前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩から選択される、請求項１０記載の製剤組成物。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物が、１Ｒ−｛４−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール、１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール、１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール、１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｓ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール、１Ｓ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール、１−｛４−［４−（２−アセチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノン、１ＲＳ−（４−｛４−［２−（１ＲＳ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール、（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノン、１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール、１Ｒ−（４−｛２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール、１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール、１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール、１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール、１Ｒ−（４−｛２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール、１Ｒ−｛４−［４−（４−シクロプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール、１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール、１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール、１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシ−６−メトキシメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール、１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノールおよび１Ｒ−（４−｛４−［２−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール、そのプロドラッグ、あるいは前記化合物または前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩から選択される、請求項１１記載の製剤組成物。
【請求項１３】
前記ＧＡＢＡアゴニストがムシモール、プロガビド、リルゾール、バクロフェン、ガバペンチン、ビガバトリン、バルプロ酸、チアガビン、ラモトリジン、プレガバリン、フェニトイン、カルバマゼピン、トピラメート、そのプロドラッグ、あるいは前記ＧＡＢＡアゴニストまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩である、請求項１２記載の製剤組成物。
【請求項１４】
前記ＧＡＢＡアゴニストがガバペンチン、チアガビン、ラモトリジン、フェニトイン、カルバマゼピン、トピラメートおよびプレガバリン、そのプロドラッグ、あるいは前記ＧＡＢＡアゴニストまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩である、請求項１３記載の製剤組成物。
【請求項１５】
哺乳類における糖尿病合併症に伴って存在する症状を治療するための薬剤の製造における、請求項１記載の製剤組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニスト、そのプロドラッグあるいは前記ＧＡＢＡアゴニストまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩、ならびにソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤（ＳＤＩ）、そのプロドラッグあるいは前記ＳＤＩまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩の製剤組合せ、このような組合せを含有するキット、そして糖尿病合併症、例えば特に糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜症、糖尿病性微小血管症、糖尿病性巨大血管症、白内障または足潰瘍に罹患している哺乳類、例えばヒトを治療するためのこのような組合せの使用方法に関する。本発明は、ＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグあるいは前記ＧＡＢＡアゴニストまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩、ならびにＳＤＩ、そのプロドラッグあるいは前記ＳＤＩまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩の付加的および相乗的組合せであって、糖尿病合併症、例えば特に糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜症、糖尿病性微小血管症、糖尿病性巨大血管症、白内障または足潰瘍に罹患している哺乳類、例えばヒトを治療するのに有用である組合せにも関する。
【０００２】
発明の背景
ＧＡＢＡは、哺乳類中枢神経系における主な抑制性神経伝達物質である。その受容体は、２つの主な種類に分けられている。より顕著なＧＡＢＡ受容体サブタイプであるＧＡＢＡＡ受容体は、シナプス前ニューロンからのＧＡＢＡの放出後に開放されるリガンドゲート化Ｃｌ−イオンチャンネルである。第二の受容体であるＧＡＢＡＢ受容体は、生化学的経路およびイオンチャンネルの調節の両方と連結されるＧタンパク質結合受容体ファミリーの一成員である（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， （１９９６））。
【０００３】
負の塩化物（Ｃｌ−）イオンを細胞の内部にゲートで働きを制御することにより、ＧＡＢＡは、正電荷分極パルスのために、神経伝達物質のシナプス前放出を阻害する。このような阻害は非常に一般的である：ＧＡＢＡ受容体は、中枢神経系ニューロンの６０〜８０％に見出され得る。ＧＡＢＡ受容体のサブタイプは、マッシュルーム毒素ムシモール（ＧＡＢＡＡで）、ならびに抗痙攣性アミノ酸バクロフェン（ＧＡＢＡＢ）により活性化され得る。これらの化合物は、受容体でのＧＡＢＡの作用を直接模倣する。ＧＡＢＡ受容体のアロステリック促進は、いくつかの異なる部位で起こる；そこで結合する化合物は、鎮静薬および抗不安薬として用いられる。プロガビドは、血液／脳関門を通り抜けて中枢神経系に入った後にＧＡＢＡに分解するプロドラッグである。ビガバトリン（γ−ビニル−ＧＡＢＡ）は、シナプスにおけるＧＡＢＡの分解に関与する酵素であるＧＡＢＡ−アミノトランスフェラーゼ（ＧＡＢＡ−Ｔ）を阻害することによりＧＡＢＡの結合を促す。
【０００４】
当業界で周知のＧＡＢＡアゴニストとしては、ムシモール、プロガビド、リルゾール、バクロフェン、ガバペンチン（ニューロンチン（商標））、ビガバトリン、バルプロ酸、チアガビン（ガビトリル（商標））、ラモトリジン（ラミクタル（商標））、プレガバリン、フェニトイン（ジランチン（商標））、カルバマゼピン（テグレトール（商標））、トピラメート（トパマックス（商標））、ならびにそれらのＧＡＢＡアゴニストの類似体、誘導体、プロドラッグおよび製薬上許容可能な塩が挙げられる。その他のＧＡＢＡアゴニストも、本発明の組合せ、製剤組成物、方法およびキットにおいて有用であることが、この開示の点から見て、当業者に認識される。ＧＡＢＡアゴニストは、中枢神経系疾患、例えば癲癇、ハンチントン舞踏病、大脳虚血、パーキンソン病、遅発性ジスキネジーおよび痙性のための抗発作療法に有用であると開示されている。ＧＡＢＡアゴニストは、抗うつ薬、抗不安薬および抗精神病薬として有用であるとも開示されている。さらにＧＡＢＡアゴニストは、疼痛の治療に有用性を有すると開示されている。
【０００５】
Ｓ． Ａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， ４０， ７７−８７（１９９１）は、神経フルクトースレベルが薬理学的に低下した場合、糖尿病ラットの神経における有意の機能的改善（神経伝達速度に基づいて）が起こることを、そしてこのような改善は神経ソルビトールの低下より、神経フルクトースの低下と密接に相関するということを示した。同様の結果は、Ｎ．Ｅ． Ｃａｍｅｒｏｎ ａｎｄ Ｍ．Ａ． Ｃｏｔｔｅｒ， Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ８， Ｓｕｐｐｌ． １， ３５Ａ−３６Ａ （１９９１）により報告された。これらの両方の場合において、神経フルクトースの低下は、酵素アルドースレダクターゼを介してグルコースからのフルクトースの前駆体であるソルビトールの形成を阻害する相対的に高い用量のアルドースレダクターゼ阻害剤を用いて達成された。
【０００６】
共有譲渡された米国特許第５，７２８，７０４号および第５，８６６，５７８号（これらの記載内容を、本明細書中に援用する）は、各々、以下の式（Ａ）：
【化５】
2004514699.tif 000002
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、そこに開示されたように定義される）の化合物を開示する。さらに米国特許第５，７２８，７０４号は、ソルビトールデヒドロゲナーゼ化合物が糖尿病合併症の治療において有用性を有する、ということを開示する。
【０００７】
共有譲渡された国際特許出願公告ＷＯ００／５９５１０（この記載内容を、本明細書中援用する）は、次式：
【化６】
2004514699.tif 000003
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、そこに開示されたように定義される）の化合物を開示する。その出願は、式（Ｉ）の化合物が糖尿病合併症の治療に有用性を有することを開示する。
【０００８】
発明の要約
本発明は、以下の：
ａ．一定量のＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグ、あるいは前記ＧＡＢＡアゴニストまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩、
ｂ．一定量のＳＤＩ、そのプロドラッグ、あるいは前記ＳＤＩまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩
ｃ．製薬上許容可能なビヒクル、担体または希釈剤
を含む製剤組成物に向けられる。
【０００９】
本発明は、哺乳類における治療効果を達成するためのキットであって、以下の：
ａ．一次単位投与形態中に、ある量のＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグ、あるいは前記ＧＡＢＡアゴニストまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩、ならびに製薬上許容可能なビヒクル、担体または希釈剤を
ｂ．二次単位投与形態中に、ある量のＳＤＩ、そのプロドラッグ、あるいは前記ＳＤＩまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩、ならびに製薬上許容可能なビヒクル、担体または希釈剤を、そして
ｃ．容器
を包含するキットにも向けられる。
【００１０】
本発明は、療法的処置を必要とする哺乳類の治療方法であって、以下の：
ａ．一定量の第一化合物であって、前記第一化合物がＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグ、あるいは前記ＧＡＢＡアゴニストまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩であるもの、そして
ｂ．一定量の第二化合物であって、前記第二化合物がＳＤＩ、そのプロドラッグ、あるいは前記ＳＤＩまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩であるものを前記哺乳類に投与することを包含する方法にも向けられるが、この場合、前記第一化合物および前記第二化合物は、各々任意にそして別々に、製薬上許容可能なビヒクル、担体または希釈剤と一緒に投与される。
【００１１】
本発明は、療法的処置を必要とする哺乳類の治療方法であって、以下の：
ａ．一定量のＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグ、あるいは前記ＧＡＢＡアゴニストまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩、
ｂ．一定量のＳＤＩ、そのプロドラッグ、あるいは前記ＳＤＩまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩、ならびに任意に、
ｃ．製薬上許容可能なビヒクル、担体または希釈剤
を含む製剤組成物を前記哺乳類に投与することを包含する方法にも向けられる。
【００１２】
本発明の方法は、糖尿病合併症の療法的処置を包含する。本発明の方法により治療され得る糖尿病合併症としては、特に糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜症、糖尿病性微小血管症、糖尿病性巨大血管症、白内障および足潰瘍が挙げられる。ヒトは、本発明の方法により治療される特に好ましい哺乳類である。
【００１３】
本発明の組合せ、製剤組成物、方法およびキットにおいて用いるための好ましいＳＤＩは、以下の式（Ｉ）：
【化７】
2004514699.tif 000004
｛式中、Ｒ１は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、カルバモイルまたは−Ｃ（ＯＨ）Ｒ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は、各々別々に、水素、メチル、エチルまたはヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり；　Ｒ３は、次式：
【化８】
2004514699.tif 000005
【化９】
2004514699.tif 000006
（式中、式Ｒ３ａの前記ラジカルは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８により環上で付加的に置換され；
式Ｒ３ｂの前記ラジカルは、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０により環上で付加的に置換され；
Ｇ、Ｇ１およびＧ２は個々に用いられ、各々水素であり、そしてＲ６は水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはフェニル（３つまでのヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に別々に置換される）であり、ここで、Ｒ６の定義における前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義における前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシは、５つまでのフルオロで任意におよび別々に置換され；Ｒ７およびＲ８は、各々別々に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；あるいは
【００１４】
ＧおよびＧ１は一緒に用いられ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり、そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧ２は水素であるか；あるいは
【００１５】
Ｇ１およびＧ２は一緒に用いられ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり、そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧは水素であり；
ｑは０または１であり；
【００１６】
Ｘは、共有結合、−（Ｃ＝ＮＲ１０）−、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル、オキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ４）アルキレニルカルボニル、チオ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニル、ビニレニルスルホニル、スルフィニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニル、スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニルまたはカルボニル（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレニルカルボニルであり；ここで、Ｘの定義における前記オキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ４）アルキレニルカルボニルおよびチオ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニルは、任意におよび別々に２つまでの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ベンゼンまたはＡｒで置換され；そしてＸの定義における前記ビニレニルスルホニルおよび前記ビニレニルカルボニルは任意に１または２つのビニレニル炭素上で（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで別々に置換され；そしてＸの定義における前記カルボニル（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレニルカルボニルは任意に３つまでの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで別々に置換され；
【００１７】
Ｒ１０は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ９は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ１−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）であるが、但し、ｑ＝０であり、そしてＸが共有結合、オキシカルボニルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニルである場合には、Ｒ９は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでなく；
【００１８】
ＡｒおよびＡｒ１は別々に、酸素、イオウおよび窒素から別々に選択される４つまでの異種原子を任意に有する全飽和、部分飽和または全不飽和５〜８員環、あるいは窒素、イオウおよび酸素から別々に選択される４つまでの異種原子を任意に有する、別々に用いられた、２つの別々に融合された、部分飽和、全飽和または全不飽和の５〜７員環から成る二環式環、あるいは窒素、イオウおよび酸素から別々に選択される４つまでの異種原子を任意に有する、別々に選択された３つの別々に融合された、部分飽和、全飽和または全不飽和の５〜７員環から成る三環式環であり、前記部分飽和、全飽和環または全不飽和一環式環、二環式環または三環式環は、炭素上で置換される１または２つのオキソ基、あるいはイオウ上で置換される１または２つのオキソ基を有し；
【００１９】
ＡｒおよびＡｒ１は、任意に別々に、炭素または窒素上で、その部分が一環式である場合には環上で、その部分が二環式である場合には一方または両方の環上で、その部分が三環式である場合には、１、２または３つの環上で、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４（ここでＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は各々、個々に用いられ、そして各々別々に、ハロ、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１５Ｒ１６、ナフチル、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、モルホリニル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎフェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シアノ、ベンズイミダゾリル、アミノ、アニリノ，ピリミジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル、８−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−３，８−ジアザ「３．２．１」ビシクロオクチル、３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（任意に５つまでのフルオロで置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（任意に５つまでのフルオロで置換される）である）から別々に選択される合計４つまでの置換基で置換され；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義における前記ナフチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ベンズイミダゾリル、ピリミジル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル、チオフェノキシ，アニリノおよびフェノキシは、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（任意に５つまでのフルオロで置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（任意に５つまでのフルオロで置換される）から別々に選択される３つまでの置換基で任意に置換され；
【００２０】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義における前記イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（任意に５つまでのフルオロで置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（任意に５つまでのフルオロで置換される）から別々に選択される２つまでの置換基で任意に置換され；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義における前記モルホリニルは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから別々に選択される２つまでの置換基で任意に置換され；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義における前記ピロリジニルは、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（任意に５つまでのフルオロで置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（任意に５つまでのフルオロで置換される）から別々に選択される２つまでの置換基で任意に置換され；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義における前記ピペラジニルは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フェニル、ピリジル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルスルファモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（任意に５つまでのフルオロで置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（任意に５つまでのフルオロで置換される）から別々に選択される３つまでの置換基で任意に置換され；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義における前記トリアゾリルは、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（任意に５つまでのフルオロで置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（任意に５つまでのフルオロで置換される）から別々に選択される２つまでの置換基で任意に置換され；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義における前記テトラゾリルは、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルまたは （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（任意に５つまでのフルオロで置換される）で任意に置換され；そしてＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義におけるピペラジン上で任意に置換される前記フェニルおよびピリジルは、３つまでのヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（任意に５つまでのフルオロで置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（任意に５つまでのフルオロで置換される）で任意に置換され；あるいは
【００２１】
Ｒ１１およびＲ１２は、隣接炭素原子上で一緒に用いられ、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２−または−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−であり、そしてＲ１３およびＲ１４は、別個に用いられ、各々別々に水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
ｐは、１、２または３であり；
【００２２】
Ｒ１５およびＲ１６は個々に用いられ、各々別々に水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）であるか；またはＲ１５およびＲ１６は個々に用いられ、そしてＲ１５は水素であり、ならびにＲ１６は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾキサゾリルであり；あるいはＲ１５およびＲ１６は一緒に用いられ、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキレンであり；
【００２３】
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は個々に用いられ、各々水素であり；ｒは０であり；Ｒ１８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは３つまでのヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に別々に置換されるフェニルであって、ここで、Ｒ６の定義における前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義における前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシは、任意におよび別々に、５つまでのフルオロで置換され；ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々別々に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；あるいは
【００２４】
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は個々に用いられ、各々水素であり；ｒは１であり；Ｒ１８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは３つまでのヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に別々に置換されるフェニルであって、ここで、Ｒ６の定義における前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義における前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシは、任意におよび別々に、５つまでのフルオロで置換され；ならびにＲ１９およびＲ２０は、各々別々に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；あるいは
【００２５】
Ｇ３およびＧ４は一緒に用いられ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり；ｒは０であるかまたは１であり；Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＧ５は水素であり；あるいは
Ｇ４およびＧ５は一緒に用いられ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり；ｒは０であるかまたは１であり；そしてＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＧ３は水素であり；
Ｒ１７は、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、Ａｒ２−カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、Ａｒ２−スルホニル、Ａｒ２−スルフィニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
【００２６】
Ｒ２１およびＲ２２は個々に用いられ、そして各々別々に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＡｒ２−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレニルから選択され；あるいは
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ「２．２．１」ヘプチル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルまたは５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルを形成し；Ｒ２１およびＲ２２の定義における前記アゼチジニルは任意に、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）から別々に選択される１つの置換基で任意に置換され；Ｒ２１およびＲ２２の定義における前記ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニルは、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）から別々に選択される２つまでの置換基で任意に別々に置換され；
【００２７】
Ｒ２１およびＲ２２の定義における前記モルホリニルは、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）から別々に選択される２つまでの置換基で任意に置換され；Ｒ２１およびＲ２２の定義における前記ピペラジニルは、フェニル、ピリジル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから別々に選択される３つまでの置換基で別々に任意に置換され；Ｒ２１およびＲ２２の定義における前記１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルおよび前記５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）から別々に選択される３つまでの置換基で任意に別々に置換され；そしてＲ２１およびＲ２２の定義における前記６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）から別々に選択される４つまでの置換基で任意に置換され；Ｒ２１およびＲ２２の定義における前記ピペラジン上の任意に置換されるピリミジル、ピリジルおよびフェニルは、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）から選択される３つまでの置換基で任意に置換され；
【００２８】
Ａｒ２は別々に、前記のＡｒおよびＡｒ１に関して記述されたのと同様に定義され；
前記Ａｒ２は任意に別々に、前記のＡｒおよびＡｒ１に関して記述されたのと同様に置換され；
【００２９】
Ｒ２３は、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６またはＳＯ２Ｒ２５Ｒ２６（ここで、Ｒ２５は水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはＡｒ３−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレニルであり、そしてＲ２６はＡｒ３−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレニルであるが、但し、Ａｒ３がフェニル、ナフチルまたはビフェニルである場合には、Ｒ２３はＣＯＮＲ２５Ｒ２６（ここでＲ２５は水素またはＡｒ３であり、そしてＲ２６はＡｒ３である））であり；
Ｒ２４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはフェニル（３つまでのヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に別々に置換される）であり、ここで、Ｒ６の定義における前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義における前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシは、５つまでのフルオロで任意におよび別々に置換され；
【００３０】
Ａｒ３は別々に、前記のＡｒおよびＡｒ１に関して記述されたのと同様に定義され；
前記Ａｒ３は任意に別々に、前記のＡｒおよびＡｒ１に関して記述されたのと同様に置換され；
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
【００３１】
Ｒ２８およびＲ２９は、各々別々に、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、ＣＯＮＲ３０Ｒ３１またはＮＲ３０Ｒ３１であり；Ｒ２８およびＲ２９の定義における前記チエニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、２つまでのヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）により任意に置換され；Ｒ２８およびＲ２９の定義における前記フェニル、ピリジル、フェノキシおよびチオフェノキシは、３つまでのヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）により任意に置換され；
【００３２】
Ｒ３０およびＲ３１は、各々別々に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたはフェニルであり、前記フェニルは、３つまでのヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）により任意に置換され；あるいは
【００３３】
Ｒ３０およびＲ３１は、それらが結合される窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し；Ｒ３０およびＲ３１の定義における前記ピロリジニルおよびピペリジニルは、２つまでのヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）により任意に置換され；Ｒ３０およびＲ３１の定義における前記インドリニルおよびピペラジニルは、３つまでのヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）により任意に置換され；Ｒ３０およびＲ３１の定義における前記モルホリニルは、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）から別々に選択される２つまでの置換基により任意に置換され；
【００３４】
Ａは水素で任意に置換されるＮ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、そしてＢはカルボニルであり；あるいは
Ａはカルボニルであり、そしてＢは水素で任意に置換されるＮ、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３３は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり；Ｒ３３の定義における前記フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルは、３つまでのフェニル、フェノキシ、ＮＲ３４Ｒ３５、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）で任意に置換され；
【００３５】
Ｒ３４およびＲ３５は、各々別々に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニルまたはフェニルスルホニルであり；Ｒ３４およびＲ３５の定義における前記フェニルおよびフェニルスルホニルは、３つまでのハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）で任意に置換され；
Ｄは、ＣＯ、ＣＨＯＨまたはＣＨ２であり；
Ｅは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
【００３６】
Ｒ３６およびＲ３７は個々に用いられ、そして各々別々に、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ａｒ４、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）であり；
Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ４０は、各々別々に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
【００３７】
Ａｒ４は、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；前記Ａｒ４は、３つまでのヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）で任意に置換され；あるいは
Ｒ３６およびＲ３７は隣接炭素原子上で一緒に用いられ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−であり；
ｔは、１、２または３であり；
Ｙは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレンであり；
Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６は、各々別々に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
【００３８】
ｍおよびｎは、各々別々に、１、２または３であるが、但し、ｍおよびｎの和は２、３または４であり；
ｋは、０、１、２、３または４であり；
Ｙ１は、共有結合、カルボニル、スルホニルまたはオキシカルボニルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ５−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレニル、ＮＲ４７Ｒ４８または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）であるが、但し、Ｙ１が共有結合またはオキシカルボニルである場合には、Ｒ４３はＮＲ４７Ｒ４８でなく；
【００３９】
Ｒ４７およびＲ４８は、個々に用いられ、各々別々に、水素、Ａｒ５、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＡｒ５−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレニルから選択され；あるいは
Ｒ４７およびＲ４８は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ「２．２．１」ヘプチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルを形成し；Ｒ４７およびＲ４８の定義における前記アゼチジニルは、１つのヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）で任意に置換され；Ｒ４７およびＲ４８の定義における前記ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルは、２つまでのヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）で任意に置換され；Ｒ４７およびＲ４８の定義における前記モルホリニルは、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）および（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）から別々に選択される２つまでの置換基で任意に置換され；Ｒ４７およびＲ４８の定義における前記ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルは、３つまでのヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）で任意に置換され；そしてＲ４７およびＲ４８の定義における前記６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルは、４つまでのヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（５つまでのフルオロで任意に置換される）で任意に別々に置換され；
【００４０】
Ａｒ５は別々に、前記のＡｒおよびＡｒ１に関して記述されたのと同様に定義され；
Ａｒ５は任意に別々に、前記のＡｒおよびＡｒ１に関して記述されたのと同様に置換され；
Ｒ４２およびＲ４２ａは別々に、水素、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ６−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレニル、Ａｒ６−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ａｒ６−カルボニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（５つまでのフルオロで任意におよび別々に置換される）であり；
Ａｒ６は別々に、前記のＡｒおよびＡｒ１に関して記述されたのと同様に定義され；
【００４１】
Ａｒ６は任意に別々に、前記のＡｒおよびＡｒ１に関して記述されたのと同様に置換され；そして
Ｒ４１およびＲ４１ａは、各々別々に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。）のラジカルである。｝により表される化合物、そのプロドラッグ、ならびに前記化合物および前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩である。
【００４２】
本発明の組合せ、製剤組成物、方法およびキットに用いるためのさらに好ましいＳＤＩは、すぐ上の段落の式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１はＣ（ＯＨ）Ｒ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５は、各々別々に、水素またはメチルである）であり、
【００４３】
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は：
【化１０】
2004514699.tif 000007
であって、前記Ｒ３は、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８により置換され；
Ｇ、Ｇ１およびＧ２は個々に用いられ、各々水素であり、そしてＲ６は水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；Ｒ７およびＲ８は、各々別々に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；あるいは
【００４４】
ＧおよびＧ１は一緒に用いられ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり、そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧ２は水素であるか；あるいは
Ｇ１およびＧ２は一緒に用いられ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり、そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧは水素であり；
ｑは０または１であり；
【００４５】
Ｘは、共有結合、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル、オキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニル、チオ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニルまたはビニレニルスルホニルであり；Ｘの定義における前記ビニレニルカルボニルおよび前記ビニレニルスルホニルは任意に１または２つのビニレニル炭素上で（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換され；そしてＸの定義における前記オキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニルおよび前記チオ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレニルカルボニルは任意に２つまでの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで任意に置換され；
【００４６】
Ｒ９は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ１−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（５つまでのフルオロで任意に置換される）であり；
【００４７】
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、インダゾロピリミジル、オキサゾロピリミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソキサゾロピリミジル、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、イソチアゾロチアジニル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イソキサゾロピリダジニルまたはイソチアゾロピリダジニルであり；そして
【００４８】
前記Ａｒ１は式（Ｉ）の化合物の変数の定義において上で記述されたのと同様に任意に置換される）
の化合物、そのプロドラッグならびに前記化合物および前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩である。
【００４９】
本発明の組合せ、製剤組成物、方法およびキットに用いるためのさらに好ましいＳＤＩは、すぐ上の段落の式（Ｉ）：
（式中、Ｘは、共有結合、オキシカルボニルまたはビニレニルカルボニル（任意に１または２つのビニレニル炭素上で（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換される）であり；
Ｒ９はＡｒ１−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレニルであり；
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フラニル、チエニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、チエノピリジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、オキサゾロピリミジルまたはチアゾロピリミジルであり；そして
【００５０】
前記Ａｒ１は式（Ｉ）の化合物の変数の定義において上で記述されたのと同様に任意に置換される）
の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前記化合物および前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩である。
【００５１】
本発明の組合せ、製剤組成物、方法およびキットに用いるためのさらに好ましいＳＤＩは、すぐ上の段落の式（Ｉ）：
（式中、Ｒ２は水素であり、
Ｒ４は水素またはメチルであり；
Ｒ５はメチルであり；
Ｇ、Ｇ１およびＧ２は水素であり；
Ｒ６およびＲ７は、各々別々に、水素またはメチルであり；
Ｒ８は水素である）
の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前記化合物および前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩である。
【００５２】
本発明の組合せ、製剤組成物、方法およびキットに用いるための特に好ましいＳＤＩとしては、以下のものが挙げられる：
Ｒ−（４−｛１’−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−［４，４’］ビピペリジニル−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
【００５３】
（４−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−メタノン；
【００５４】
フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルエステル；
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸−２−メチル−ピリジン−３−イルエステル；
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸−５−クロロ−ピリジン−３−イルエステル；
【００５５】
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸−６−メチル−ピリジン−３−イルエステル；
（Ｅ）−１−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−チオフェン−２−イル−プロペノン；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
【００５６】
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−２−イル）−エタノール；
【００５７】
１Ｒ−（４−｛４−［２−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［４−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−エトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−イソプロポキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
【００５８】
１Ｒ−｛４−［３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−（４−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−イソプロポキシ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−イソプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
【００５９】
１Ｒ−｛４−［４−（４−エチル−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
【００６０】
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｓ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｓ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
【００６１】
１−｛４−［４−（２−アセチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノン；
１ＲＳ−（４−｛４−［２−（１ＲＳ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノン；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
【００６２】
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
【００６３】
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−メトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
【００６４】
１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール；
１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール；
１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−（４−メチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
【００６５】
１Ｒ−｛４−［４−（４−シクロプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−シクロプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
【００６６】
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシ−６−メトキシメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１−｛４−［４−（２−アセチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ＊，６Ｓ＊−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノン；
１−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノン；
【００６７】
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｓ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
そのプロドラッグ、あるいは前記化合物または前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩。
【００６８】
本発明の組合せ、製剤組成物、方法およびキットに用いるための特に好ましいＳＤＩとしては、以下のものが挙げられる：１Ｒ−｛４−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール、１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール、１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール、１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｓ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール、１Ｓ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール、
【００６９】
１−｛４−［４−（２−アセチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノン、１ＲＳ−（４−｛４−［２−（１ＲＳ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール、（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノン、１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール、１Ｒ−（４−｛２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール、１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール、
【００７０】
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール、１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール、１Ｒ−（４−｛２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール、１Ｒ−｛４−［４−（４−シクロプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール、１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール、１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール、１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシ−６−メトキシメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール、１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノールおよび１Ｒ−（４−｛４−［２−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール、そのプロドラッグ、あるいは前記化合物または前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩。
【００７１】
本発明の組合せ、製剤組成物、方法およびキットに用いるための好ましいＧＡＢＡアゴニストとしては、以下のものが挙げられる：ムシモール、プロガビド、リルゾール、バクロフェン、ガバペンチン（ニューロンチン（商標））、ビガバトリン、バルプロ酸、チアガビン（ガビトリル（商標））、ラモトリジン（ラミクタル（商標））、プレガバリン、フェニトイン（ジランチン（商標））、カルバマゼピン（テグレトール（商標））、トピラメート（トパマックス（商標））、ならびに前記ＧＡＢＡアゴニストのプロドラッグおよび製薬上許容可能な塩。
【００７２】
本発明の組合せ、製剤組成物、方法およびキットに用いるためのさらに好ましいＧＡＢＡアゴニストとしては、ガバペンチン、チアガビン、ラモトリジン、フェニトイン、カルバマゼピン、トピラメート、プレガバリン、そのプロドラッグおよび前記ＧＡＢＡアゴニストおよび前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
【００７３】
本発明の組合せ、製剤組成物、方法およびキットに用いるための特に好ましいＧＡＢＡアゴニストは、プレガバリン、そのプロドラッグあるいは前記プレガバリンまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩である。
【００７４】
本発明の組合せ、製剤組成物、方法およびキットに用いるための別の特に好ましいＧＡＢＡアゴニストは、ガバペンチン（ニューロンチン（商標））、そのプロドラッグあるいは前記ガバペンチン（ニューロンチン（商標））または前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩である。
【００７５】
本発明の詳細な説明
本発明の組合せは、２つの活性構成成分、即ちＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグあるいは前記ＧＡＢＡアゴニストまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩、ならびにＳＤＩ、そのプロドラッグあるいは前記ＳＤＩまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩を含む。本発明の組合せは、製薬上許容可能なビヒクル、担体または希釈剤を任意に含む。
【００７６】
本発明の組合せの第一構成成分は、ＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグあるいは前記ＧＡＢＡアゴニストまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩である。「ＧＡＢＡ」という用語は、本説明および添付の特許請求の範囲で用いられる場合、「γ−アミノ酪酸」という用語と同義語である。これらの用語は、本説明および特許請求の範囲を通じて互換的に用いられる。
【００７７】
本明細書中で用いるのに適したＧＡＢＡアゴニストとしては、ムシモール、プロガビド、リルゾール、バクロフェン、ガバペンチン（ニューロンチン（商標））、ビガバトリン、バルプロ酸、チアガビン（ガビトリル（商標））、ラモトリジン（ラミクタル（商標））、プレガバリン、フェニトイン（ジランチン（商標））、カルバマゼピン（テグレトール（商標））、トピラメート（トパマックス（商標））、そのプロドラッグ、あるいは前記ＧＡＢＡアゴニストまたは前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。その他のＧＡＢＡアゴニストも、本発明の組合せ、製剤組成物、方法およびキットにおいて有用であることが、この開示の点から見て、当業者に認識される。
【００７８】
好ましいＧＡＢＡアゴニストの構造を、以下のスキームＩに記述する。
【化１１】
2004514699.tif 000008
【００７９】
本明細書中に開示されたＧＡＢＡアゴニストは、当業者に周知の方法により調製される。特に以下の特許および特許出願（これらの記載内容は、参照により本明細書中に含まれる）は、本発明の組合せ、製剤組成物、方法およびキットに用いられ得るＧＡＢＡアゴニストを例示し、それらのＧＡＢＡアゴニストの調製方法に言及する：米国特許第３，２４２，１９０号（特にムシモール）、第４，０９４，９９２号（特にプロガビド）、第４，３７０，３３８号（特にリルゾール）、第３，４７１，５４８号（特にバクロフェン）、第４，０２４，１７５号（特にガバペンチン）、第３，９６０，９２７号（特にビガバトリン）、第５，０１０，０９０号（特にチアガビン）、第４，６０２，０１７号（特にラモトリジン）、第６，０２８，２１４号（特にプレガバリン）、第２，４０９，７５４号（特にフェニトイン）および第４，５１３，００６号（特にトピラメート）。バルプロ酸は、Ｃａｒｒａｚ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅｒａｐｉｅ， １９６５， ２０， ４１９に開示されたように調製される。
【００８０】
任意のＳＤＩが、本発明の組合せ、製剤組成物、方法およびキットにおける活性成分の１つとして用いられ得る。前記の式Ａの化合物は、米国特許第５，７２８，７０４号および／または米国特許第５，８６６，５７８号に記述されたように調製され得る。
【００８１】
概して、本発明の式（Ｉ）のＳＤＩは、化学業界で既知の方法を包含する方法により製造され得る。本発明の式（Ｉ）のＳＤＩは、国際特許出願広告ＷＯ００／５９５１０（この記載内容を、本明細書中に援用する）に記述されたように調製される。
【００８２】
本発明の製剤組成物、方法およびキットに用いられるある種のＧＡＢＡアゴニストおよびＳＤＩは、化学構造の一部として、遊離カルボン酸または遊離アミン基を含有する。したがって本発明は、それらのカルボン酸またはアミン基の製薬上許容可能な塩を包含する。「製薬上許容可能な塩」という表現は、製薬上許容可能な酸付加塩および製薬上許容可能な陽イオン性塩の両方を包含する。「製薬上許容可能な陽イオン性塩」という表現は、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、ならびにベンザチン（Ｎ，Ｎ‘−ジベンジルエチレンジアミン）、塩素、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）およびプロカインのような有機アミンを伴う塩のような塩（これらに限定されない）を明示するよう意図される。「製薬上許容可能な酸付加塩」という表現は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素、リン酸塩、リン酸水素、リン酸二水素、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）およびｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）のような塩（これらに限定されない）を明示するよう意図される。
【００８３】
遊離カルボン酸を含有するＧＡＢＡアゴニストまたはＳＤＩの製薬上許容可能な陽イオン性塩は、補助溶媒中で、遊離酸形態のＧＡＢＡアゴニストまたはＳＤＩを通常は一当量の適切な塩基と反応させることにより、容易に調製され得る。典型的塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、塩素、ジエタノールアミン、ピペラジンおよびトロメタミンである。塩は、濃縮乾燥により、または非溶媒の付加により単離される。多くの場合、塩は好ましくは、所望の陽イオン性塩が沈殿する溶媒（例えば酢酸エチル）を用いて、酸の溶液を、陽イオンの異なる塩（例えばナトリウムまたはカリウムエチルヘキサノエート、マグネシウムオレエート）の溶液と混合することにより調製され、あるいはそうでない場合は、濃縮および／または非溶媒の付加により単離される。
【００８４】
遊離アミン基を含有するＧＡＢＡアゴニストまたはＳＤＩの製薬上許容可能な酸付加塩は、遊離酸形態のＧＡＢＡアゴニストまたはＳＤＩを適切な酸と反応させることにより容易に調製され得る。塩が一塩基性酸（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩）、水素形態の二塩基性酸（例えば硫酸水素、コハク酸塩）または二水素形態の三塩基性酸（例えばリン酸二水素、クエン酸塩）のものである場合、少なくとも１モル当量、通常は余分量モルの酸が用いられる。しかしながら硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素、またはリン酸塩のような塩が望ましい場合、適切な且つ的確な化学当量の酸が一般的に用いられる。遊離塩基および酸は、通常は望ましい塩が沈殿する補助溶媒中で併合され、あるいはそうでない場合は、濃縮および／または非溶媒の付加により単離され得る。
【００８５】
「プロドラッグ」という表現は、投与後に、いくつかの化学的または生理学的方法によりｉｎ ｖｉｖｏで薬剤を放出する薬剤前駆体である化合物を指す（例えば生理学的ｐＨにされた場合に、または酵素作用により、プロドラッグは所望の薬剤形態に転化される）。本発明の組合せ、製剤組成物、方法およびキットに用いられるＧＡＢＡアゴニストおよびＳＤＩはともに、プロドラッグとして調製され得る。プロドラッグの調製は簡単であり、当業者に周知の方法を用いて達成され得る。このようなプロドラッグはすべて、本発明の組合せ、製剤組成物、方法およびキットの範囲内である。
【００８６】
本発明の範囲内のある種の化合物は互変異性形態で存在し得る、即ち、互いに迅速平衡する２つの異性体間に平衡が存在する、ということも当業界の化学者は認識する。互変異性の一般例は、ケト−エノール互変異性、即ち、
【化１２】
2004514699.tif 000009
である。互変異性体として存在し得る化合物の例としては、ヒドロキシピリジン、ヒドロキシピリミジンおよびヒドロキシキノリンが挙げられる。その他の例は、当業者により認識される。このような互変異性体およびその混合物はすべて、本発明に含まれる。
【００８７】
本発明の範囲内のある種の化合物は両イオン性形態で存在し得る、すなわち、ある種の化合物は、溶液のｐＨによって遊離アミンおよび遊離カルボン酸として、またはアミンが陽子化されてアンモニウムイオンを生成し、カルボン酸が脱陽子化されてカルボキシレートイオンを生成する両イオンとして存在し得るアミン部分およびカルボン酸部分を含有する、ということも当業者は認識する。このような両イオンはすべて、本発明に包含される。
【００８８】
さらに、本発明の組合せに用いられるＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグならびに前記ＧＡＢＡアゴニストおよび前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩は、水和物または溶媒和物として生じ得る。さらに本発明の組合せで用いられるＳＤＩ、そのプロドラッグならびに前記ＳＤＩおよび前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩も、水和物または溶媒和物として生じ得る。前記の水和物および溶媒和物も、本発明の範囲内である。
【００８９】
本発明の組合せ、製剤組成物、方法およびキットに用いられるＳＤＩのソルビトールデヒドロゲナーゼ抑制活性は、当業者に周知の、特に一般譲渡国際特許出願公告ＷＯ００／５９５１０に記述されたような手法により、確定され得る。本発明の組合せ、製剤組成物、方法およびキットに用いられるＧＡＢＡアゴニストのＧＡＢＡアゴニスト活性を確定するための方法は周知であり、以下の手法により、例えばＪａｎｓｓｅｎｓ ｄｅ Ｖｅｒｅｂｅｋｅ， Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ３１， ２２５７−２２６１（１９８２）， Ｌｏｓｃｈｅｒ， Ｗ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ３１， ８３７−８４２， （１９８２） ａｎｄ／ｏｒ Ｐｈｉｌｌｉｐｓ， Ｎ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ３１， ２２５７−２２６１に開示された手法により達成され得る。
【００９０】
糖尿病性合併症の治療におけるＳＤＩ、そのプロドラッグならびに前記ＳＤＩおよび前記プロドラッグの製薬上許容可能な酸付加塩、そしてＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグならびに前記ＧＡＢＡアゴニストおよび前記プロドラッグの製薬上許容可能な塩の有効性を実証する前記検定は、本発明の化合物の活性がそれらと他の既知の化合物との間で比較され得る手段も提供する。これらの比較の結果は、このような疾患の治療のために哺乳類、例えばヒトにおける投与レベルを確定するのに有用である。
【００９１】
本発明のＧＡＢＡアゴニストおよびＳＤＩを含む製剤組成物の作用は、当業界で周知の糖尿病合併症の１つまたはそれ以上の発表済モデルを用いることにより検査され得る。本発明の製剤組成物は、糖尿病患者に見出される神経機能における欠損の予防、発症低減または逆転のために特に有用であり、したがって糖尿病性ニューロパシーの治療に特に有用である。これは、例えば神経伝達速度、神経振幅、定量的知覚試験、自律神経性機能試験および形態計測変化といったマーカーを測定することにより実証され得る。Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ， １９９２， Ｖｏｌ． ３５， ｐａｇｅｓ １２−１８ ａｎｄ １９９４， Ｖｏｌ． ３７， ｐａｇｅｓ ６５１−６６３に記載されたものと類似の試験が実行され得る。
【００９２】
概して、本発明の組合せ、製剤組成物、方法およびキットに用いられるＳＤＩ、ならびに特に式（Ｉ）の化合物そしてそれらの製薬上許容可能な塩は、１回または複数回用量中に約０．００１〜約１００ ｍｇ／処置される被験者の体重１ ｋｇ／日、好ましくは約０．０１ ｍｇ／ｋｇ〜約１０ ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。しかしながら投与量の多少の変動は、処置される被験者の状態によって必然的に起こる。投与に関与する人は、いずれにしても、個々の被験者のための適切な用量を確定する。
【００９３】
以下の投与量、ならびに本説明の他の箇所にそして添付の特許請求の範囲に記述されたその他の投与量は、体重約６５ｋｇ〜約７０ｋｇの平均的ヒト被験者のためのものである。被験者の病歴に基づいて、約６５ｋｇ〜７０ｋｇの範囲以外の体重を有する被験者に必要な投与量を、熟練従事者は容易に確定し得る。本明細書中にならびに添付の特許請求の範囲に記述された用量はすべて、一日用量である。
【００９４】
概して、本発明によれば、本発明の組合せ、製剤組成物、方法およびキットに用いられる前記のＧＡＢＡアゴニストは、１回または複数回用量中に約４ ｍｇ／処置される被験者の体重１ ｋｇ／日〜約６０ ｍｇ／処置される被験者の体重１ ｋｇ／日の投与量で投与される。しかしながら投与量の多少の変動は、処置される被験者の状態によって必然的に起こる。投与に関与する人は、いずれにしても、個々の被験者のための適切な用量を確定する。特に本発明においてＧＡＢＡアゴニストとして用いられる場合、プレガバリンは約３００ ｍｇ〜約１２００ ｍｇ／日で投与され、ガバペンチンは約６００ ｍｇ〜約３６００ ｍｇ／日で投与される。
【００９５】
遊離塩基形態またはその他の塩形態の前記ＧＡＢＡアゴニストおよびＳＤＩが本発明において用いられ得る、ということが当業者により認識される。これらのその他の形態の遊離塩基形態またはその他の塩形態の特定のＧＡＢＡアゴニストまたはＳＤＩに関する投与量の算定は、関与するシュの分子量と比較して簡単な比率分析を実施することにより、容易に成し遂げられる。
【００９６】
経口投与のために、製剤組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末等の形態をとり得る。種々の賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを含有する錠剤は、種々の崩壊剤、例えばデンプン、好ましくはジャガイモまたはタピオカデンプンおよびある種の複合ケイ酸塩とともに、結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムと一緒に用いられる。さらに、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクはしばしば、錠剤成形目的のために非常に有用である。類似の種類の固体組成物も、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられる。これに関連した好ましい物質としては、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールも挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与のために望ましい場合、本発明の化合物は、種々の甘味剤、風味剤、着色剤、乳化剤および／または沈殿防止剤、ならびに希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび種々の同様のそれらの組合せと併用され得る。
【００９７】
本発明の組合せは、制御放出処方物、例えば緩徐放出または迅速放出処方物でも投与され得る。本発明の組合せのこのような制御放出処方物は、当業者に周知の方法を用いて調製され得る。投与方法は、被験者の症状および要件の評価後、担当医またはその他の当業者により確定される。
【００９８】
本発明の組合せは、非経口形態でも投与され得る。非経口投与のために、ゴマ油または落花生油中のまたは水性プロピレングリコール中の溶液、ならびに対応する水溶性塩の水性溶液が用いられ得る。このような水性溶液は、必要な場合には適切に緩衝され、そして液体希釈剤は、先ず、十分な食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの水性溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射用に特に適している。これと関連して、用いられる滅菌水性媒質はすべて、当業界で周知の標準技法により容易に入手可能である。
【００９９】
ある量の活性成分を有する種々の製剤組成物の調製方法は既知であり、この開示の点から見て、当業者には明らかである（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９５）参照）。
【０１００】
本発明の製剤組成物は、０．１％〜９５％の、好ましくは１％〜７０％の本発明の化合物（単数または複数）を含有し得る。いずれにしても、投与される組成物または処方物は、処置される被験者の症状または疾患を治療するのに有効な量で、本発明の化合物（単数または複数）を含有する。
【０１０１】
本発明の２つの異なる化合物は、任意の順序で同時にまたは連続的に、あるいは前記のようなＳＤＩおよびＧＡＢＡアゴニストを含む単一製剤組成物として、共投与され得る。
【０１０２】
本発明は、個別に投与され得る活性成分の組合せによる本明細書中に記載された疾患／症状の治療に関する局面を有するため、本発明は、キット形態で別個の製剤組成物を併合することにも関する。キットは、２つの別個の製剤組成物、即ちＳＤＩ、そのプロドラッグあるいは前記ＳＤＩまたはプロドラッグの製薬上許容可能な塩、ならびにＧＡＢＡアゴニスト、そのプロドラッグあるいは前記ＧＡＢＡアゴニストまたはプロドラッグの製薬上許容可能な塩を含む。キットは、別個の組成物を含有するための容器、例えば仕切瓶または仕切ホイルパケットを包含する。典型的にはキットは、別個の構成成分の投与のための処方箋を包含する。キット形態は、別個の構成成分が好ましくは異なる投与形態で（例えば経口および非経口的に）投与され、異なる投与間隔で投与される場合、あるいは組合せの個々の構成成分の滴定が処方医により望まれる場合、特に有益である。
【０１０３】
このようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業において周知であり、そして製剤単位投与形態（錠剤、カプセル等）の包装のために広範に用いられている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明プラスチック物質のホイルで被覆された相対的に堅い物質のシートから成る。包装工程中、プラスチックホイルにくぼみが形成される。くぼみは、充填される錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセルがくぼみ中に入れられて、相対的に堅い物質のシートが、くぼみが形成される方向と反対側のホイルの面でプラスチックホイルに対して密封される。その結果、錠剤またはカプセルが、プラスチックホイルとシートの間のくぼみに密封される。好ましくはシートの強度は、くぼみに手で圧力を加え、それによりくぼみの場所でシートに開口部が形成されることにより、錠剤またはカプセルがブリスターパックから取り出され得る。次に錠剤またはカプセルは、前記の開口部を介して取り出され得る。
【０１０４】
錠剤またはカプセルの隣に例えば数の形態できっと上にメモリーエイドを提供し、それにより、そのように特定された錠剤またはカプセルが摂取されるべきレジメンの日にちにその数が対応するのが望ましい。このようなメモリエイドの別の例は、例えば以下の：「第一週、月、火、・・・等、第二週、月、火、・・・等」のように、カードの上に印刷されたカレンダーである。メモリーエイドのその他の変動は、容易に明らかになる。「一日用量」とは、所定日に摂取される単一錠剤またはカプセルあるいは数個のピルまたはカプセルであり得る。さらに、ＳＤＩの一日用量は１個の錠剤またはカプセルからなるが、一方、ＧＡＢＡアゴニストの一日用量は数個の錠剤またはカプセルからなり、その逆もあり得る。メモリーエイドは、これを反映すべきである。
【０１０５】
本発明の別の特定の実施態様では、それらの意図された使用のために一度に１つずつ毎日計量分配するよう設計されたディスペンサーが提供される。好ましくはディスペンサーは、レジメンへのコンプライアンスをさらに促すために、メモリーエイドを装備される。このようなメモリーエイドの一例は、計量分配された一日用量の数を示す機械的計数器である。このようなメモリーエイドの別の例は、液晶読取器と連結された電池式マイクロチップメモリー、あるいは、例えば最終一日用量が摂取された日付を読み取るかおよび／または次の用量が摂取されるべき日付を気づかせる可聴性合図信号である。
【０１０６】
本発明は本明細書中に記載された特定の実施態様に限定されないが、しかし特許請求の範囲により定義されるようなこの新規の概念の本質および範囲を逸脱しない限り、種々の変更および修正がなされ得る、と理解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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