(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を提供する。該化合物は、抑うつ症、一般的不安症、摂食障害、痴呆症、パニック障害および睡眠障害を含む（しかしこれらに限定されない）精神医学的障害の処置に有用である。これらの化合物は、胃腸管障害、心臓血管の調節、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全の処置にも有用であろう。これらの化合物は、５ＨＴ１Ｂおよび５ＨＴ１Ｄ拮抗剤である。
2004517128.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004517128.tif 000176
［式中、
Ｒ１は各位置で独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールであり；
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルであり；
Ｒ２は下記の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）で示され：
【化２】
2004517128.tif 000177
Ｒ３は各位置で独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ１−６アルキル、場合により置換されたＣ２−６アルケニル、場合により置換されたＣ２−６アルキニル、場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルまたはＡＯＨで示され；
ｎは２、３または４であり；
Ｐはヘテロ環式環であり；
Ｒ４は−Ｈまたは場合により置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は−Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ４、−ＮＲ４２＝ＮＲ４、−ＳＲ４または＝Ｓであり；
Ｒ６は−Ｈまたはメチルであり；
ＸはＯ、Ｎ、ＮＨまたはＳであり；
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジン−、−ＮＡＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ａ）−、−ＣＨ２ＮＡ、ＮＡＣＨ２または５員ヘテロ環であり；
Ｒ７は場合によりＲ８、Ｒ９およびＲ１０から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された単環式または二環式の芳香族環またはヘテロ環であり；ここで、Ｒ７はテザーとしての単結合により、または一つの結合と両方の環によって共有される二つの環原子とを含む環縮合によりＹに結合されており；
Ｒ８は−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ７からＲ９へのテザーとしての単結合、または一つの結合と両方の環によって共有される二つの環原子とを含む環縮合、もしくはテザーとしての単結合によりＲ７に結合された５員ヘテロ環であり；
Ｒ９は場合により置換されたヘテロ環、場合により置換されたアリール、場合により置換されたピペラジニル−Ｒ１１、場合により置換されたモルホリニル−Ｒ１１、場合により置換されたチオモルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａであり；
Ｒ１０は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、メチルチオ、−ＮＨＡ、−ＮＡ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２または−ＯＡであり；
Ｒ１１は−Ｈ、アルキル、ＡＯＨ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＡ、−ＳＯ２ＮＡ２、−ＳＯ２ＮＨＡＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡであり；そして
−−−−− は単結合または二重結合であってよい結合を示し、ただし、複数の二重結合は少なくとも１個の単結合によって互いに隔てられている］を有する化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
治療が必要な動物の抑うつ症、一般的不安症、摂食障害、痴呆症、パニック障害、睡眠障害、胃腸管障害、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全の処置に使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
抑うつ症、一般的不安症、摂食障害、痴呆症、パニック障害、睡眠障害、胃腸管障害、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全を患っているヒトまたは動物に、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の有効量を投与する、上記の動物の処置方法。
【請求項４】
抑うつ症、一般的不安症、摂食障害、痴呆症、パニック障害、睡眠障害、胃腸管障害、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全を処置するための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項５】
式（ＶＩｅ）：
【化３】
2004517128.tif 000178
［式中、
Ｒ１は各位置で独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、メトキシ、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールであり；
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルであり；
Ｒ２は下記の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）で示され：
【化４】
2004517128.tif 000179
そしてＸはＯ、Ｓ、ＮまたはＮＨである］
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
式（ＶＩｆ）：
【化５】
2004517128.tif 000180
［式中、
Ｒ１は各位置で独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、メトキシ、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールであり；
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルであり；
Ｒ２は下記の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）で示され：
【化６】
2004517128.tif 000181
そしてＸはＯ、Ｓ、ＮまたはＮＨである］
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
式（ＶＩｇ）：
【化７】
2004517128.tif 000182
［式中、
Ｒ１は各位置で独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、メトキシ、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールであり；
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルであり；
Ｌは脱離基を示し；
Ｒ２は下記の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）で示され：
【化８】
2004517128.tif 000183
そしてＸはＯ、Ｓ、ＮまたはＮＨである］
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
式（ＶＩｈ）：
【化９】
2004517128.tif 000184
［式中、
Ｒ１は各位置で独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、メトキシ、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールであり；
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルであり；
Ｒ２は下記の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）で示され：
【化１０】
2004517128.tif 000185
そしてＸはＯ、Ｓ、ＮまたはＮＨである］
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
式（ＶＩｄ）：
【化１１】
2004517128.tif 000186
の化合物を、触媒および塩基の存在下に、ＨＲ２と反応させることを含む、請求項５に記載の式（ＶＩｅ）の化合物の製造方法。
【請求項１０】
請求項５に記載の式（ＶＩｅ）の化合物を、酸および水の存在下に加熱することを含む、請求項６に記載の式（ＶＩｆ）の化合物の製造方法。
【請求項１１】
式（Ｖｉｇ）のカルボキシレート部分のヒドロキシル基を、脱離基で置換することを含む、請求項７に記載の式（ＶＩｇ）の化合物の製造方法。
【請求項１２】
請求項６に記載の式（ＶＩｆ）の化合物を、Ｈ２Ｒ７
［式中、Ｒ７は場合によりＲ８、Ｒ９およびＲ１０から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された単環式または二環式の芳香族環またはヘテロ環であり；ここで、Ｒ７は単結合により、または環縮合によりＹに結合されており；
Ｒ８は−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、環縮合またはテザーとしての単結合によりＲ７に結合された５員ヘテロ環であり；
Ｒ９は場合によりＡから選択される少なくとも１個の置換基で置換されたモルホリン、チオモルホリン、ピペラジン−Ｒ１１、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロ環または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＡであり；
Ｒ１０は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、メチルチオ、−ＮＨＡ、−ＮＡ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２または−ＯＡであり；
Ｒ１１は−Ｈ、アルキル、ＡＯＨ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＡ、−ＳＯ２ＮＡ２、−ＳＯ２ＮＨＡＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキルＲ９、Ｃ（＝Ｏ）Ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡである］
と反応させることを含む、請求項８に記載の式（ＶＩｈ）の化合物の製造方法。
【請求項１３】
式（ＶＩｇ）の化合物を、Ｈ２Ｒ７
［式中、Ｒ７は場合によりＲ８、Ｒ９およびＲ１０から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された単環式または二環式の芳香族環またはヘテロ環であり；ここで、Ｒ７は単結合により、または環縮合によりＹに結合されており；
Ｒ８は−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、環縮合またはテザーとしての単結合によりＲ７に結合された５員ヘテロ環であり；
Ｒ９は場合によりＡから選択される少なくとも１個の置換基で置換されたモルホリン、チオモルホリン、ピペラジン−Ｒ１１、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロ環または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＡであり；
Ｒ１０は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、メチルチオ、−ＮＨＡ、−ＮＡ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２または−ＯＡであり；
Ｒ１１は−Ｈ、アルキル、ＡＯＨ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＡ、−ＳＯ２ＮＡ２、−ＳＯ２ＮＨＡＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡである］
と反応させることを含む、請求項８に記載の式（ＶＩｈ）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、新規な８−アミノ誘導体、その製造方法、それを含む医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
【０００２】
【発明の背景】
セロトニン（５−ＨＴ）は抑うつ症、一般的不安症、摂食障害、痴呆症、パニック障害および睡眠障害を含む（しかしこれらに限定されない）多くの精神医学的障害に関連している。さらにセロトニンは胃腸管障害、心臓血管の調節、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全に関連している。セロトニン受容体は少なくとも１４のサブタイプに再分されている。Ｂａｒｎｅｓ および Ｓｈａｒｐ， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９９９， ３８， １０８３−１１５２ 参照（これは参照により本明細書に組み入れられる）。これら種々のサブタイプは多くの病態生理学的状態におけるセロトニン作用の原因である。受容体の５−ＨＴ１ファミリーはセロトニンに対して高い親和力を有し、そして関連する五つの受容体からなっている。このファミリーは５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体サブタイプを含む。５−ＨＴ１ファミリーと相互作用する化合物は、上記の障害および疾患において治療上の可能性を有することが知られている。特に、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ拮抗剤である化合物は抗抑うつ剤および抗不安剤であることが知られている。５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ拮抗剤である化合物は偏頭痛の処置に使用されている。
【０００３】
【発明の概要】
本発明によれば、式（Ｉ）：
【化１２】
2004517128.tif 000003
［式中、
Ｒ１は各位置で独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールであり；
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルであり；
【０００４】
Ｒ２は下記の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）で示され：
【化１３】
2004517128.tif 000004
Ｒ３は各位置で独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ１−６アルキル、場合により置換されたＣ２−６アルケニル、場合により置換されたＣ２−６アルキニル、場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルまたはＡＯＨで示され；
ｎは２、３または４であり；
Ｐはヘテロ環式環であり；
Ｒ４は−Ｈまたは場合により置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は−Ｈ、＝Ｏ、−ＯＲ４、−ＮＲ４２＝ＮＲ４、−ＳＲ４または＝Ｓであり；
Ｒ６は−Ｈまたはメチルであり；
ＸはＯ、Ｎ、ＮＨまたはＳであり；
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジン−、−ＮＡＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ａ）−、ＣＨ２ＮＡ、ＮＡＣＨ２または５員ヘテロ環であり；
【０００５】
Ｒ７は場合によりＲ８、Ｒ９およびＲ１０から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された単環式または二環式の芳香族環またはヘテロ環であり；ここで、Ｒ７はテザーとしての単結合により、または一つの結合と両方の環によって共有される二つの環原子とを含む環縮合によりＹに結合されており；
Ｒ８は−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ７からＲ９へのテザーとしての単結合、または単結合により、または一つの結合と両方の環によって共有される二つの環原子とを含む環縮合によりＲ７に結合された５員ヘテロ環であり、Ｒ９は場合により置換されたヘテロ環、場合により置換されたアリール、場合により置換されたピペラジニル−Ｒ１１、場合により置換されたモルホリニル−Ｒ１１、場合により置換されたチオモルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａであり；
Ｒ１０は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、メチルチオ、−ＮＨＡ、−ＮＡ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２または−ＯＡであり；
Ｒ１１は−Ｈ、アルキル、ＡＯＨ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＡ、−ＳＯ２ＮＡ２、−ＳＯ２ＮＨＡＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキルＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡである］で表される化合物；または該化合物の製薬上許容される塩が提供される。
【０００６】
−−−−− は単結合または二重結合のどちらであってもよい結合を示し、ただし、複数の二重結合は少なくとも１個の単結合によって互いに隔てられている。
【０００７】
本発明の別の態様において、Ｒ５およびＸは両方ともＯであり、従って式（ＩＩ）：
【化１４】
2004517128.tif 000005
［式中、
Ｒ１は各位置で独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールであり；
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルであり；
【０００８】
Ｒ２は下記の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）で示され：
【化１５】
2004517128.tif 000006
Ｒ３は各位置で独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ１−６アルキル、場合により置換されたＣ２−６アルケニル、場合により置換されたＣ２−６アルキニル、場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルまたはＡＯＨであり；
ｎは２、３または４であり；
Ｐはヘテロ環式環であり；
Ｒ６は−Ｈまたはメチルであり；
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジン−、−ＮＡＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ａ）−、−ＣＨ２ＮＡ−、−ＮＡＣＨ２−または５員ヘテロ環であり；
【０００９】
Ｒ７は場合によりＲ８〜Ｒ９およびＲ１０から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された単環式または二環式の芳香族環またはヘテロ環であり；ここで、Ｒ７は単結合により、または環縮合によりＹに結合されており；
Ｒ８は−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ７からＲ９へのテザーとしての単結合、単結合または環縮合によりＲ７に結合された５員ヘテロ環であり；
Ｒ９は場合により置換されたヘテロ環、場合により置換されたアリール、場合により置換されたピペラジニル−Ｒ１１、場合により置換されたモルホリニル−Ｒ１１、または場合により置換されたチオモルホリニルもしくはＣ（＝Ｏ）Ａであり；
Ｒ１０は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、メチルチオ、−ＮＨＡ、−ＮＡ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２または−ＯＡであり；
Ｒ１１は−Ｈ、アルキル、ＡＯＨ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＡ、−ＳＯ２ＮＡ２、−ＳＯ２ＮＨＡＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキルＲ９、Ｃ（＝Ｏ）Ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡである］で表される化合物；または該化合物の製薬上許容される塩が提供される。
【００１０】
本発明の別の態様において、Ｒ５はＨであり、そしてＸはＯであり、従って式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2004517128.tif 000007
［式中、
Ｒ１は各位置で独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールであり；
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルであり；
【００１１】
Ｒ２は下記の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）で示され：
【化１７】
2004517128.tif 000008
Ｒ３は、−Ｈ、場合により置換されたＣ１−６アルキル、場合により置換されたＣ２−６アルケニル、場合により置換されたＣ２−６アルキニル、場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルまたはＡＯＨであり；
ｎは２、３または４であり；
Ｐはヘテロ環式環であり；
Ｒ６は−Ｈまたはメチルであり；
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジン−、−ＮＡＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ａ）−、ＣＨ２ＮＡ、ＮＡＣＨ２または５員ヘテロ環である。
Ｒ７は場合によりＲ８〜Ｒ９およびＲ１０から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された単環式または二環式の芳香族環またはヘテロ環であり；ここで、Ｒ７は単結合により、または環縮合によりＹに結合されており；
Ｒ８は−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ７からＲ９へのテザーとしての単結合、単結合または環縮合によりＲ７に結合された５員ヘテロ環であり；
【００１２】
Ｒ９は場合により置換されたヘテロ環、場合により置換されたアリール、場合により置換されたピペラジニル−Ｒ１１、場合により置換されたモルホリニル−Ｒ１１、または場合により置換されたチオモルホリニルもしくはＣ（＝Ｏ）Ａであり；
Ｒ１０は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、メチルチオ、−ＮＨＡ、−ＮＡ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２または−ＯＡであり；
Ｒ１１は−Ｈ、アルキル、ＡＯＨ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＡ、−ＳＯ２ＮＡ２、−ＳＯ２ＮＨＡＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキルＲ９、Ｃ（＝Ｏ）Ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡである］で表される化合物；または該化合物の製薬上許容される塩が提供される。
【００１３】
本発明の別の態様において、ＸはＮであり、そしてＲ５はＯであり、従って式（ＩＶ）：
【化１８】
2004517128.tif 000009
［式中、
Ｒ１は各位置で独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、メトキシ、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールであり；
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルであり；
【００１４】
Ｒ２は下記の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）で示され：
【化１９】
2004517128.tif 000010
Ｒ３は−Ｈ、場合により置換されたＣ１−６アルキル、場合により置換されたＣ２−６アルケニル、場合により置換されたＣ２−６アルキニル、場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルまたはＡＯＨであり；
ｎは２、３または４であり；
Ｐはヘテロ環式環であり；
Ｒ４は−Ｈまたは場合により置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は＝Ｏ、＝ＮＲ４または＝Ｓであり；
Ｒ６は−Ｈまたはメチルであり；
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８−、−ＮＡＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ａ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ａ）−、−Ｎ（Ａ）ＣＨ２−または５員ヘテロ環である。
【００１５】
Ｒ７は場合によりＲ８、Ｒ９およびＲ１０から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された単環式または二環式の芳香族環またはヘテロ環であり；ここで、Ｒ７は単結合により、または環縮合によりＹに結合されており；
Ｒ８は−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ７からＲ９へのテザーとしての単結合、単結合または環縮合によりＲ７に結合された５員ヘテロ環であり；
Ｒ９は場合により置換されたヘテロ環、場合により置換されたアリール、場合により置換されたピペラジニル−Ｒ１１、場合により置換されたモルホリニル−Ｒ１１、または場合により置換されたチオモルホリニルもしくはＣ（＝Ｏ）Ａであり；
Ｒ１０は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２−、メチルチオ、−ＮＨＡ、−ＮＡ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２またはＯＡであり；
Ｒ１１は−Ｈ、アルキル、ＡＯＨ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＡ、−ＳＯ２ＮＡ２、−ＳＯ２ＮＨＡＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキルＲ９、Ｃ（＝Ｏ）Ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡである］で表される化合物；または該化合物の製薬上許容される塩が提供される。
【００１６】
本発明の別の態様において、ＸはＮであり、従って式（Ｖ）：
【化２０】
2004517128.tif 000011
［式中、
Ｒ１は各位置で独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、チオメトキシ、−ＮＨＡ、−ＮＡ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、アミノカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＡ、シアノまたはアリールであり；
Ａは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニルまたは場合により置換されたアルキニルであり；
【００１７】
Ｒ２は下記の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）で示され：
【化２１】
2004517128.tif 000012
Ｒ３は−Ｈ、場合により置換されたＣ１−６アルキル、場合により置換されたＣ２−６アルケニル、場合により置換されたＣ２−６アルキニル、場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルまたはＡＯＨであり；
ｎは２、３または４であり；
Ｐはヘテロ環式環であり；
Ｒ４は−Ｈまたは場合により置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は−Ｈ、−ＯＲ４、−ＮＲ４２または−ＳＲ４であり；
Ｒ６は−Ｈまたはメチルであり；
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジン−、−Ｎ（Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ａ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ａ）、−Ｎ（Ａ）ＣＨ２−または５員ヘテロ環である。
【００１８】
Ｒ７は場合によりＲ８、Ｒ９およびＲ１０から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された単環式または二環式の芳香族環またはヘテロ環であり；ここで、Ｒ７は単結合により、または環縮合によりＹに結合されており；
Ｒ８は−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ７からＲ９へのテザーとしての単結合、単結合または環縮合によりＲ７に結合された５員ヘテロ環であり；
Ｒ９は場合により置換されたヘテロ環、場合により置換されたアリール、場合により置換されたピペラジニル−Ｒ１１、場合により置換されたモルホリニル−Ｒ１１、または場合により置換されたチオモルホリニルもしくはＣ（＝Ｏ）Ａであり；
Ｒ１０は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２−、メチルチオ、−ＮＨＡ、−ＮＡ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２または−ＯＡであり；
Ｒ１１は−Ｈ、アルキル、ＡＯＨ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＡ、−ＳＯ２ＮＡ２、−ＳＯ２ＮＨＡＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキルＲ９、Ｃ（＝Ｏ）Ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＡ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡである］で表される化合物；または該化合物の製薬上許容される塩が提供される。
【００１９】
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素原子が１４個までの炭素および水素だけを含む任意の構造を指す。
単独で、または接尾語もしくは接頭語として用いられる「アルキル」という用語は、１〜約１２個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のヒドロカルビル基を指す。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のヒドロカルビル基を指す。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のヒドロカルビル基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む環含有ヒドロカルビル基を指す。
【００２０】
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む環含有ヒドロカルビル基を指す。
「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして約７個から約１２個までの炭素原子を含む環含有ヒドロカルビル基を指す。
「芳香族」という用語は、芳香族の性質（例えば４ｎ＋２の非局在化電子）を有する１個またはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、そして６個から約１４個までの炭素原子を含むヒドロカルビル基を指す。
「アリール」という用語は、６個の炭素原子を含む単環式芳香族基および約１４個までの炭素原子を含む多環式芳香族基の両方を包含する芳香族基を指す。
「アルキレン」という用語は、２価のアルキル部分を指し、この部分は二つの構造を一緒にリンクするのに役立つ。
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」または「ヘテロ環式部分」という用語は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を環構造の部分として有し、そして環（好ましくは５員および６員環）中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む環含有の１価または２価の基を指す。ヘテロ環式部分は、飽和または、１個またはそれ以上の二重結合を含有して不飽和であってもよく、そしてヘテロ環式部分は２個以上の環を含有してもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族の性質を有するヘテロ環式の１価または２価の基を指す。
【００２１】
ヘテロ環式部分としては、例えば次のような単環式部分：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピンホモピペラジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが挙げられる。加えて、ヘテロ環式部分は、次のようなヘテロアリール環：ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよび １，３，４−オキサジアゾリルを包含する。さらに、ヘテロ環式部分としては、次のような多環式部分：インドール、インドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１，４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，２−ベンズイソキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが挙げられる。
【００２２】
上記の多環式ヘテロ環に加えて、ヘテロ環式部分としては、２個またはそれ以上の環の間での環縮合が、両方の環に共通する二つ以上の結合および両方の環に共通する三つ以上の原子を含む多環式ヘテロ環式部分が挙げられる。このような架橋ヘテロ環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび ７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンが挙げられる。
【００２３】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素および沃素基を指す。
「アルコキシ」という用語は、一般式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒはヒドロカルビル基から選択される）の基を指す。アルコキシ部分としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが挙げられる。
アミンまたはアミノという用語は、一般式−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は独立して、水素またはヒドロカルビル基から選択される）の基を指す。
【００２４】
【発明の詳述】
本発明のもう一つの態様において、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルとしてのＡ、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、（Ｃ１−４アルカノイル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、（Ｃ１−４）Ｓ、（Ｃ１−４アルキル）Ｓ（Ｏ）、（Ｃ１−４アルキル）Ｓ（Ｏ）２、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノおよびヘテロ環で置換されていてもよい。
【００２５】
アリールおよびヘテロ環式基のための選択自由な置換基の例は、別に定義しない場合、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、（Ｃ１−４アルカノイル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、（Ｃ１−４）Ｓ、（Ｃ１−４アルキル）Ｓ（Ｏ）、（Ｃ１−４アルキル）Ｓ（Ｏ）２、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノおよびヘテロ環である。
【００２６】
それぞれ独立してアルキル、アルケニル、またはアルキニルとしてのＡ、Ｒ１およびＲ３は、直鎖状または分枝鎖状であってよく、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。Ａ、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して環式アルキルである場合、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する。それぞれがアルキルである場合、Ａ、Ｒ１およびＲ３としての他の好ましい価は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、ネオペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。Ｒ１がハロゲンである場合、Ｒ１としての好ましい価は、フッ素、塩素および臭素である。Ｒ１が二環式環の６位にある場合、Ｒ１としての他の好ましい価は、メチル、エチル、エトキシおよびメトキシである。Ｒ１が二環式環の５位にある場合、Ｒ１としての好ましい価は、−Ｈ、メチル、エチルおよびメトキシである。Ｒ１が二環式環の５位にある場合、Ｒ１はより好ましくは−Ｈである。Ｒ１が二環式環の７位にある場合、Ｒ１は好ましくは−Ｈである。
Ｒ２は好ましくは式ｉで示される。好ましくは、Ｒ２はｎが２である式ｉで示される。最も好ましくは、Ｒ２は Ｎ−メチルピペラジニルで示される。
Ｒ３は好ましくは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよび ｔｅｒｔ−ブチルで示される。Ｒ３は最も好ましくはメチルで示される。
Ｒ４は好ましくは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびトリメチルシラニル−エトキシメトキシで示される。Ｒ４は最も好ましくはメチルで示される。
Ｒ６は好ましくはＨで示される。
【００２７】
Ｙは結合基を示す。Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ）−である場合、Ｙは好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−である。Ｙはまた、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジンであってもよい。Ｙが５員ヘテロ環式環を示す場合、Ｙは例えばピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾールまたは １，３，４−オキサジアゾールで示すことができる。
より好ましくは、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【００２８】
単環式もしくは二環式芳香族環またはヘテロ環を示すＲ７の例としては、フェニル；１−および ２−ナフチル；２−、３−および ４−ピリジル；２−および ３−チエニル；２−および ３−フリル；１−、２−および ３−ピロリル；イミダゾリル；チアゾリル；オキサゾリル；ピラゾリル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；１，２，３−トリアゾリル；１，２，３−チアジアゾリル；１，２，３−オキサジアゾリル；１，２，４−トリアゾリル；１，２，４−チアジアゾリル；１，２，４−オキサジアゾリル；１，３，４−トリアゾリル；１，３，４−チアジアゾリル；１，３，４−オキサジアゾリル；キノリル；イソキノリル；インドリル；ベンゾチエニル；ベンゾフリル；ベンズイミダゾリル；ベンズチアゾリル；ベンズオキサゾリル；またはトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
Ｒ７は式（ｖ）：
【化２２】
2004517128.tif 000013
で示すこともできる。
【００３０】
さらにＲ７は式（ｖｉ）：
【化２３】
2004517128.tif 000014
で示すことができる。
【００３１】
Ｒ７としての価が上記のとおりである場合、Ｒ８はテザーとしての単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、または単結合によりもしくは環縮合によりＲ７に結合された５員ヘテロ環であることができ；そしてＲ９はアリール、ヘテロ環またはヘテロアリールを示すことができ、これらはそれぞれ独立して、場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、（Ｃ１−４アルカノイル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、（Ｃ１−４）Ｓ、Ｃ１−４Ｓ（Ｏ）、（Ｃ１−４アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノまたはヘテロ環で置換されている。好ましくは、Ｒ９は場合によりヘテロ環式部分で置換されている。
【００３２】
より好ましくは、Ｒ９はピペラジン、チオモルホリンまたはモルホリンを示し、これらはそれぞれ独立して、場合によりＡから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている。Ｒ８はＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ環であることができ、そしてこれは、好ましくはＲ７がフェニルである場合、環縮合によりＲ７に結合されていてもよい。
【００３３】
Ｒ８がテザーとしての単結合である場合、Ｒ９は好ましくはメトキシ、シアノ、場合によりＡまたはＲ１１で示される少なくとも１個の置換基で置換された５員ヘテロ環、例えば式（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）および（ｉｘ）：
【化２４】
2004517128.tif 000015
で表される化合物である。
【００３４】
Ｒ８がＮを含む５員ヘテロ環で示される場合、そしてさらに、これが環縮合によりＲ７に結合されている場合、Ｒ９は好ましくは窒素原子に結合した−Ｃ（＝Ｏ）Ａであり、Ｒ９は最も好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である。
【００３５】
Ｒ７がフェニルまたは６員ヘテロ環式環である場合、Ｒ９はＲ８テザーを介してフェニルまたは６員ヘテロ環式環の２−、３−もしくは４−位で結合されている。好ましくは、Ｒ９はＲ８テザーを介してフェニルまたは６員ヘテロ環式環の３−もしくは４−位で結合されている。より好ましくは、Ｒ９はＲ８テザーを介してフェニルまたは６員ヘテロ環式環の４−位で結合されている。
【００３６】
Ｒ１０はアルキルまたはシクロアルキルで示すことができ、これらはそれぞれ独立して、場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、（Ｃ１−４アルカノイル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４）２カルバモイル、（Ｃ１−４）Ｓ、Ｃ１−４Ｓ（Ｏ）、（Ｃ１−４アルキル）Ｓ（Ｏ）２、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノまたはヘテロ環で置換されている。好ましくは、Ｒ１０はハロゲン、好ましくは塩素もしくはフッ素、シアノまたは−ＯＣＨ３である。Ｒ１０がハロゲンである場合、これは好ましくは塩素またはフッ素である。Ｒ７がフェニルまたは６員へテロ芳香族環である場合、Ｒ１０はフェニルまたは６員ヘテロ環式環の２−、３−または４−位で結合されている。好ましくは、Ｒ９がＲ８テザーを介してフェニルまたは６員ヘテロ環式環の４−位で結合されている場合、Ｒ１０はフェニルまたは６員ヘテロ環式環の２−または３−位で結合されている。より好ましくは、Ｒ９がＲ８テザーを介してフェニルまたは６員ヘテロ環式環の４−位で結合されている場合、Ｒ１０はフェニルまたは６員ヘテロ環式環の３−位で結合されている。
【００３７】
Ｒ８がテザーとしての単結合で示される場合、Ｒ９は好ましくは、場合により置換されたヘテロ環で示され、これは場合により、炭素上でＡから選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、そしてテザーに結合しているヘテロ原子と反対側のヘテロ原子上でＲ１１で示される置換基でさらに置換されている（例えば式（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）および（ｉｘ）参照）。Ｒ８としての好ましいヘテロ環式化合物は、ピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンである。
【００３８】
Ｒ１１がＳＯ２Ａを示す場合、これは好ましくはアルキルスルホニル、より好ましくは−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２−ｎ−Ｃ３Ｈ７、ＳＯ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、ＳＯ２−ｎ−Ｃ４Ｈ１０、ＳＯ２−ｉ−Ｃ４Ｈ１０またはＳＯ２−ｔ−Ｃ４Ｈ１０で示される。Ｒ１１がＣ（＝Ｏ）Ａを示す場合、これは好ましくはアルキルカルボニル、より好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）−ｎ−Ｃ４Ｈ１０、Ｃ（＝Ｏ）−ｉ−Ｃ４Ｈ１０、Ｃ（＝Ｏ）−ｔ−Ｃ４Ｈ１０またはＣ（＝Ｏ）−ｉ−Ｃ３Ｈ７で示される。Ｒ１１がＣ（＝Ｏ）ＮＨＡまたはＣ（＝Ｏ）ＮＡ２で示される場合、これは好ましくはアルキルまたはジアルキルカルバモイル、より好ましくはＣ（＝Ｏ）ＮＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロＣ６Ｈ１２またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロＣ５Ｈ１０である。Ｒ１１がＣ（＝Ｏ）Ｒ９で示される場合、これは好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジンまたは−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリンである。Ｒ１１がＳＯ２ＮＡ２で示される場合、これは好ましくはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。Ｒ１１がＡＯＨで示される場合、これは好ましくはＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで示される。Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ４Ｈ１０で示すこともできる。
【００３９】
好ましい実施形態において、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨで示される場合：
（ａ） Ｒ１はハロゲンまたはメトキシ、最も好ましくは二環式環の６位にあるフッ素であり、そして好ましくは二環式環の５位にある水素、メチル、エチルまたはメトキシであり、そして二環式環の７位にある水素であり；
（ｂ） Ｒ２はメチルピペラジンであり；
（ｃ） Ｒ６は水素であり；
（ｄ） Ｒ７はＲ８〜Ｒ９で置換されたフェニルであり；
（ｅ） Ｒ８はテザーとしての単結合であり；
（ｆ） Ｒ９はヘテロ環式部分、好ましくは窒素でＲ８に結合されたモルホリンまたはピペラジンであり、そして場合により他の窒素上においてＲ１１で置換されており（ピペラジンの場合）、またはＲ９がモルホリンである場合は、場合により酸素上においてＲ１１で置換されており；
（ｇ） Ｒ１１はＡがメチルまたはエチルであるＡＯＨまたは−ＳＯ２Ａである。
【００４０】
本発明で提供される化合物は、遊離塩基としての形態で有用であるが、製薬上許容される塩の形態、および／または製薬上許容される水和物の形態でも提供することができる。例えば式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖの化合物の製薬上許容される塩としては、例えば；塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸および亜リン酸のような無機酸から誘導されるものが挙げられる。製薬上許容される塩は、脂肪族のモノおよびジカルボキシレート、および芳香族酸を包含する有機酸を用いて生成することもできる。本発明に係る化合物の他の製薬上許容される塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩およびリン酸塩が挙げられる。
【００４１】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖの化合物の製造方法は、本発明の他の態様として提供される。本明細書に記載する多くの化合物は、構造類似化合物を製造するための化学技術において公知の方法により製造することができる。従って、本発明の化合物は、公知の化合物または製造容易な中間体から出発し、文献で公知の手法を用いて製造することができる。例えば、コアとなる二環式のヘテロ環式構造は、最初にクロモン、キノロンまたはキノリンを調整することにより製造することができる。
【００４２】
アミドリンカーとしてのＹを有する本発明の化合物に関して、これらの化合物は、好ましくはアミドカップリングのための一般的手法により、すなわちアミンを酸の塩酸塩とカップリングさせることにより製造される。本発明に用いられるアミンは、市販されていないならば、公知の技術により製造してもよい。例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖの化合物の製造方法の最初の段階として、ニトロ化合物をアミンに還元してもよい。ニトロ化合物はニトロフェニル化合物であってよい。得られたアミンを酸の塩酸塩と反応させることができる。本発明において、式（ＶＩａ）：
【化２５】
2004517128.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＸは別に特定しない限り式Ｉで定義したとおりである）で表される化合物を、例えば
【００４３】
【化２６】
2004517128.tif 000017
（式中、Ｒ’はアルキル、好ましくは低級アルキル（例えばＣ１−Ｃ６）、最も好ましくはメチルまたはエチルである）で表される化合物と反応させて、式（ＶＩｂ）：
【化２７】
2004517128.tif 000018
で表される前駆体化合物を形成することによる、本発明の実施態様における前駆体化合物の製造方法または使用が提供される。Ｒ１は好ましくはフッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシまたは水素である。ハロゲンは、好ましくは塩素または臭素である。この反応は、フッ化テトラブチルアンモニウムのような触媒の存在下にＴＨＦ中で行うことができる。反応物を例えば室温で攪拌、および加熱還流することができる。
【００４４】
さらに本発明において、化合物（ＶＩｂ）のエステルを加水分解して、中間体（ＶＩｃ）：
【化２８】
2004517128.tif 000019
を形成することを含む前駆体化合物の製造方法が提供される。この反応は、例えば式（ＶＩｂ）の化合物を水酸化ナトリウム（水溶液）のような塩基と反応させることにより行うことができる。また本発明において、化合物（ＶＩｃ）を環化させて、中間体（ＶＩｄ）
【化２９】
2004517128.tif 000020
を形成することによる中間体の製造方法が提供される。
【００４５】
中間体化合物（ＶＩｄ）は、式（ＶＩｃ）の化合物を強酸（例えばＨ２ＳＯ）と共に還流し、そしてさらにアルキルアルコール、例えばＲ”ＯＨ（式中、Ｒ”はＣ１−Ｃ４アルキル、好ましくはエチルである）と共に加熱還流することにより形成することができる。
【００４６】
本発明の追加の態様において、式（ＶＩｄ）の化合物を、触媒および塩基の存在下にＲ２のアミンと反応させて、式（ＶＩｅ）：
【化３０】
2004517128.tif 000021
で表される中間体を形成することによる、中間体の製造方法が提供される。本発明のもう一つの実施形態において、式（ＶＩｄ）の化合物を、ニッケルおよびパラジウムからなる群から選択される触媒と反応させる。好ましくは、パラジウムはホスフィン配位子、例えば ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの存在下に供給される。パラジウムはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムとして供給することができる。塩基は好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよびトリエチルアミン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００４７】
さらに本発明において、式（ＶＩｅ）の化合物の酸の塩酸塩が提供され、これは式（ＶＩｆ）：
【化３１】
2004517128.tif 000022
で表される中間体である。中間体（ＶＩｆ）は、例えば式（ＶＩｅ）の化合物を酸および水（例えばＨＣｌ／Ｈ２Ｏ）の存在下に加熱することにより形成することができる。
【００４８】
本発明の別の態様において、式（ＶＩｇ）：
【化３２】
2004517128.tif 000023
で表される中間体が提供される。
【００４９】
従って本発明の別の態様において、式（ＶＩｆ）の化合物のカルボキシレートに脱離基が付加される。Ｌは脱離基である。この中間体は、酸が活性化されて求電子化合物を与える点で有用である。Ｌは式（ＶＩｇ）の中間体において好ましくは塩素であり、この中間体は式（ＶＩｆ）の化合物を塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）と反応させることにより製造される。
【００５０】
本発明の別の態様において、式（ＶＩｈ）：
【化３３】
2004517128.tif 000024
で表される化合物が提供される。アミンを酸クロリドと反応させる方法は、式（ＶＩｈ）の化合物のような式Ｉの化合物の製造に使用することができる。例えば、（ＶＩｈ）の製造方法は、式（ＶＩｇ）の化合物を、ＤＩＰＥＡの存在下にＨ２Ｎ−Ｒ７と反応させることを含む。
【００５１】
別法として、式（ＶＩｈ）の化合物は、式（ＶＩｆ）の化合物をＨ２Ｎ−Ｒ７と、例えば １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−ペンタメチレンウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）および（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下にこの順序で反応させることによっても製造することができる。
式（ＶＩｅ）、（ＶＩｆ）、および（ＶＩｇ）および（ＶＩｈ）の化合物は、該化合物の製薬上許容される塩を含むこともできる。
上記の化合物および方法は、二環式化合物の二重結合（４Ｈ−クロメン）を飽和することによる式（Ｉ）のクロマン誘導体の製造に使用することもできる。還元条件に応じて、４−オキソ化合物が得られることもあり、または得られないこともある。
【００５２】
クロモンの合成に有用な酸の塩酸塩の製造方法を以下のスキーム１に示す。
スキーム１：本発明の化合物の合成における中間体としての、クロモン−２−カルボン酸の製造
【化３４】
2004517128.tif 000025
【００５３】
別法として、以下のスキーム２に示すように、クロモン−２−カルボン酸を酸クロリドに変換し、そして直接に適切なアミンと反応させることができる。
スキーム２：酸クロリド中間体を介するアミド合成
【化３５】
2004517128.tif 000026
【００５４】
追加的な官能基の操作には、Ｏ−脱アルキルおよびＮ−脱アルキルが包含されるが、これらに限定されない（スキーム３）。
スキーム３：本発明の化合物の官能基操作は、Ｎ−およびＯ−脱アルキル化を包含するが、これらに限定されない。
【化３６】
2004517128.tif 000027
【００５５】
本発明のキノリンおよびキノロン化合物は、上記でスキーム１〜３において説明したクロモン−２−カルボキサミドの合成に用いられるのと同様の合成経路によって製造され、そして誘導体化される。本発明のキノリンおよびキノロン化合物へのこれらの合成経路を以下のスキーム４に示す。
【化３７】
2004517128.tif 000028
【００５６】
本発明の一定の化合物が例えば非対称的に置換された炭素および／または硫黄原子を含有し、従って光学活性およびラセミ形態で存在でき、そしてこれらの形態で単離され得ることは、当業者により理解されるであろう。幾つかの化合物は多形を示すことができ、従って本発明は、以下に記載する障害の処置に有用な特性を有するラセミ体、光学活性、多形もしくは立体異性体の形態またはこれらの混合物を包含することが理解されるであろう。光学活性形態の製造方法（例えばラセミ形態の分割、再結晶技術、光学活性出発材料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離による）、および上記の障害の処置に対する効力の決定方法は、技術的に周知である。
【００５７】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖの化合物が５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ拮抗剤として有用であることが本発明者らにより見出された。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖの化合物、およびそれらの製薬上許容される塩は、抑うつ症、一般的不安症、摂食障害、痴呆症、パニック障害、睡眠障害、胃腸管障害、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全の処置方法においても有用である。これらの障害の処置は、処置が必要な温血動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、または該化合物の製薬上許容される塩の有効量を投与することを含む。
【００５８】
式ＩＩＩの化合物は５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ作動剤であることが見出された。式ＩＩＩの化合物およびそれらの製薬上許容される塩は、偏頭痛の処置方法において使用することもできる。この障害の処置は、このような処置が必要な温血動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに、式ＩＩＩの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の有効量を投与することを含む。
【００５９】
さらに本発明において、治療が必要な温血動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトの抑うつ症、一般的不安症、摂食障害、痴呆症、パニック障害、睡眠障害、胃腸管障害、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全の処置に使用するための、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物、およびこれらの製薬上許容される塩が提供される。
【００６０】
さらに本発明において、抑うつ症、一般的不安症、摂食障害、痴呆症、パニック障害、睡眠障害、胃腸管障害、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全のような障害を患っている温血動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、または該化合物の製薬上許容される塩の有効量を投与することを含む、上記の動物の処置方法が提供される。
【００６１】
さらに、抑うつ症、一般的不安症、摂食障害、痴呆症、パニック障害、睡眠障害、胃腸管障害、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全のような障害を患っている温血動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトの上記の障害を処置するための医薬の製造における、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物の使用が提供される。
【００６２】
さらに、偏頭痛のような障害を患っている温血動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトの上記の障害を処置するための医薬の製造における、式ＩＩＩの化合物の使用が提供される。
【００６３】
本発明はさらに、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその製薬上許容される塩の医薬組成物の有効量を上記のような障害を有する温血動物に投与することを含む、上記の障害の処置に適する医薬組成物を提供する。
【００６４】
本発明はまた、本明細書で定義した式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその製薬上許容される塩を、製薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物に使用するのに好ましい式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖの化合物は、上記のとおりである。
【００６５】
本明細書に記載の全ての化合物は、以下に記載するアッセイにおいて約１０μＭ未満の結合親和性（観測されたＫｉ値）を示す。さらに本発明の化合物は、モルモットにおける５ＨＴ１Ｂ作動剤誘導低体温症の反転による５ＨＴ１Ｂ拮抗活性を示すだけでなく、これらの化合物は経口的に活性であると考えられ、それ故に好ましい化合物である。以下の実施例１、１０、１１、３１、３２、３４、４４、５５、５６、５７、７１および７２は、０．００６〜５．５ｍｇ／ｋｇの用量範囲で５ＨＴ１Ｂ拮抗活性を示す。加えて、本明細書に記載の化合物は、抗抑うつ／抗不安活性に関する学習性無力感アッセイにおいて活性を示す。以下の実施例３１、４４、７１および７２は、学習性無力感アッセイにおいて活性を示す。加えて、化合物を最大固有活性（ＩＡ）について試験したところ、以下に記載するＧＴＰγＳアッセイにおいてネガティブ５０％〜ポジティブ１５０％のＩＡ観測値を有することが認められ、従って作動性（低いパーセンテージ）から拮抗性（高いパーセンテージ）までの応答範囲を示した。
【００６６】
本明細書に記載の化合物は経口的使用に適する形態で、例えば錠剤、トローチ、硬質および軟質カプセル、水溶液、油性の溶液、エマルジョンおよび懸濁液として提供または配達することができる。化合物は局所的投与のために、例えばクリーム、軟膏、ゲル、スプレー、または水溶液、油性の溶液、エマルジョンもしくは懸濁液として提供することもできる。本明細書に記載の化合物は鼻内投与に適する形態で、例えば鼻内スプレー、点鼻剤または乾燥粉末として提供することもできる。組成物は坐剤の形態で膣または直腸に投与することもできる。本明細書に記載の化合物は非経口的に、例えば静脈内、小嚢内、皮下もしくは筋肉内注射、または注入により投与することもできる。化合物は吸入法により（例えば微粉砕粉末として）投与することができる。化合物は経皮的または舌下に投与することもできる。
【００６７】
従って本発明の組成物は、技術的に周知の従来の手法により従来の製薬用添加剤を用いて得ることができる。こうして、経口的使用を意図した組成物は、例えば１種またはそれ以上の着色剤、甘味料、矯味矯臭剤および／または保存剤を含有することができる。
【００６８】
単一用量形態を製造するために１種またはそれ以上の添加剤と組み合わせられる活性成分の量は、処置されるホストおよび特定投与経路に応じて必然的に変化する。治療または予防目的のための式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物の用量のサイズは、医療の周知の原則に従って、状態の性質および重さ、動物または患者の年令および性別、および投与経路により当然変化する。上記の障害における化合物の実用性を、具体的には５ＨＴ１Ｂおよび５ＨＴ１Ｄの作動剤および拮抗剤として決定するための様々なアッセイおよびインビボ試験が知られている。
【００６９】
例えば抑うつ症を処置する化合物の実用性は、モルモットにおける学習性無力感試験により示すことができ、これはヒトにおける抗抑うつ活性との相関関係として広範に使用される。学習性無力感試験は、下記のように行うことができる：それぞれ体重が約３５０〜４２５ｇｍの雄ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ） モルモット７０匹に任意量の飼料を与え、そして１２時間の明／暗サイクルで飼育する。手順は二つの相：すなわち誘導相および回避訓練相からなる。誘導相において、床面にグリッドを備えた標準シャトルゲージ（長さ２０×幅１６×高さ２１センチメートル）に被験動物を収容する。ケージの床に、毎日１時間のセッションの間、９０秒毎に電気的刺激（１．２５ｍＡ、１０秒間持続）を加える。被験動物には、ショックをエスケープまたは回避する機会が与えられない。誘導は２日間連続して行われる。
【００７０】
回避訓練においても、誘導が行われたのと同じ部屋に被験動物が戻されない場合を除いて、シャトルゲージ内で試験が行われる。さらに全てのケージには、ケージの中央にアーチを有する隔壁が備えられており、動物はこれを通ってケージの右半分と左半分とを行き来することができる。用いられる手順は標準的な往復回避手順であり、この場合、複合物、すなわち条件刺激（１０秒間の音声の提示、およびモルモットが占めていたケージ側のランプの点灯）は、ケージの床に電流が流されたことを示すのに働く。ショックは、条件刺激を開始した５秒後に５秒間与えられる。ショックが生じる前にアーチ付き隔壁を通ってシャトルゲージの反対側に入ると、試験は終わることになる（回避応答）。ショックが与えられときにケージの反対側に入ると、ショックおよびＣＳは終了することになる（エスケープ）。誘導被験動物における学習性無力感の反転は、試験化合物の抗抑うつ活性と相関関係を有する。
【００７１】
４５分間持続する回避訓練は、最終誘導セッションの４８時間後から始めて、２日間連続して行われる。７０匹の被験動物を６グループの一つに１１〜１２匹で割り当てる。各グループは次のとおりである：
１）非誘導グループ。被験動物をシャトルゲージに入れるが、エスケープ不可能なショックを与えず；続いて動物を回避手順で訓練し、そしてビヒクルを投与する。
２）誘導ビヒクルコントロールグループ；
３）イミプラミン１７．８ｍｇ／ｋｇ；
４）０．３ｍｇ／ｋｇの化合物；
５）１ｍｇ／ｋｇの化合物；および
６）５ｍｇ／ｋｇの化合物。
【００７２】
グループ２〜６には誘導および回避訓練セッションを与える。誘導セッションの直後で、かつ回避訓練セッションの１時間前に注射を投与する。最初の注射の７〜８時間後に２回目の注射を投与し、合計９回の注射を５日間にわたって投与する。最終回避訓練セッション後には注射を投与しない。
【００７３】
本発明の化合物を１ｍＬ／ｋｇ体重の体積で投与することができる。イミプラミンをＤＩ水に溶解する。化合物をＤＩ水に溶解し、これに数滴の酪酸を添加した（ｐＨ５．５）。ビヒクルコントロールは、酪酸で処置グループと同じｐＨに調整したＤＩ水である。
【００７４】
第一の従変数は、回避訓練中のエスケープの失敗である。２元分散分析（ＡＮＯＶＡ）は、ビヒクル処置グループを薬剤処置グループと比較するために用いられる、ダンの （Ｄｕｎｎ’ｓ） ｐｏｓｔ ｈｏｃ 分析と共に、全体的処置効果を評価するために用いられる。非誘導グループは、ビヒクル処置グループとの比較により、学習性無力感が確立されたかどうかを判断するために用いられる。
【００７５】
本発明の化合物の有用性を決定する別法は、モルモット低体温試験（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４１： １２１８−１２３５ （１９９８））を用いて化合物のインビボ活性を調査することである。５−ＨＴ１Ｂ受容体に結合する化合物は、上記の障害（例えば抑うつ症、一般的不安症、摂食障害、痴呆症、パニック障害、睡眠障害、胃腸管障害、運動障害、内分泌障害、血管痙攣および性機能不全）の処置において有用であることが知られている。理論に拘束されることを望まないが、神経末端上の５−ＨＴ１Ｂ受容体は、ｓ５−ｈｔを神経シナプスに放出する量を制御すると考えられている。従って、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＶおよび式Ｖの化合物、およびその製薬上許容される塩が５−ＨＴ１Ｂ拮抗剤として作用することができ、そして低体温の作動剤誘導効果（５−ＨＴ１Ｂ作動剤の投与後０．５〜１．５時間以内に観察される約２℃の体温低下）をブロックできることを、これら新規化合物が５−ＨＴ１Ｂ受容体において拮抗剤として有効かどうかを評価する方法として示すことができる。
【００７６】
低体温試験は次のように行われる：柔軟な消息子を備えた遠隔温度計が用いられる。使用と使用との合間は、消息子の先端を潤滑剤の入った試験管に浸漬する。消息子を直腸に挿入し、そして２０〜６０秒以内に生じる温度の安定化を待って、核心温を測定する。全ての動物について基線温度を確立するために、試験物質を投与する前に１回、核心温を測定する（予備検査）。次いでモルモットに試験物質（５−ｈｔｌｂ 拮抗剤候補）を皮下または腹腔内に投与する。一般的に、拮抗剤を投与した３０分後に作動剤を皮下に投与する。次いで作動剤の３０分、６０分、９０分後に温度を記録する。幾つかの研究においては拮抗活性の時間的経過を記録するために、拮抗剤および作動剤の投与間に１２時間までの時間経過を許容できる。薬剤は皮下、腹腔内または経口的に（柔軟なプラスチック製ガバージュ管またはステンレススチール製ガバージュ管を用いる）注入することができる。加えて、予想外の毒性をモニターするために、薬剤投与後のその日に動物を観察することができる。モルモットの体温を、各モルモットについて各試験時点で個別に記録し、そして被験動物ファクター：用量間の一つ、および被験動物ファクター：時間以内の一つを用いるＡＮＯＶＡに付する。有意な２元相互作用（Ｐ＜０．０５）ののちに、薬剤処置を食塩水と比較するか、または体温低下剤による処置効果と比較するために、ダネットの （Ｄｕｎｎｅｔ’ｓ）ｔ−試験を行う。
【００７７】
ケージ当たり最高３匹の雄モルモット （Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ） を用いる。動物を試験中に５組のグループに分けることができる。動物は、実験室にいる時間中は飼料または水が奪われない。投与経路は：Ｓ．Ｃ．、Ｉ．Ｐ．、Ｐ．Ｏ．である。最大用量（体積）は、１日当たり３回の２ｍｌ／ｋｇ ｓ．ｃ． または ｉ．ｐ．、５ｍｌ／ｋｇ Ｐ．Ｏ． である。
【００７８】
この方法は、５−ｈｔ１ｂ受容体に対する親和性を拮抗活性を決定するものとして有する化合物のための主要なインビボスクリーンとして機能することができる。各実験は処置レベル当たり５匹の被験動物の個別グループからなっていてよい。一つのグループに作動剤の投与前にビヒクルを与え、コントロールグループとして役立てることができ、すなわち低体温は拮抗剤の導入により変化しないであろう。他のグループには異なる用量の拮抗剤を作動剤の投与前に投与するが、一度に５グループ以下を試験する。化合物についての完全な用量効果関数を決定するために（薬剤効力を決定するために）、４〜６種の用量の各化合物を評価する。その結果、薬剤当たり約２５〜３５匹を評価することになる。用量−応答曲線を作成し、そしてＥＤ５０値を決定する。本発明の化合物のＥＤ５０値は０．００６〜５．５ｍｇ／ｋｇの範囲にある。
【００７９】
例えば５ＨＴ１Ｂおよび５ＨＴ１Ｄ受容体に対する本発明の化合物の親和性を測定するために使用できる他のアッセイは、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ ４１：１２１８−１２３５， １２２８ （１９９８） および Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ ４２：４９８１−５００１ （１９９９） に記載されており、これらは参照により本明細書に組み入れられる。これらのアッセイは若干の変更を加えて使用することができる：５ＨＴ１Ｂ受容体および５ＨＴ１Ｄ受容体を発現する安定的にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系の凍結膜調製物を迅速に解凍し、軽くボルテックスし、そして５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡを含有し、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整したアッセイ緩衝液（ＡＢ）で希釈する。最終タンパク質濃度は５−ＨＴ１Ｂ膜では０．１８５ｍｇ／ｍｌおよび５−ＨＴ１Ｄ膜では０．４ｍｇ／ｍｌである。試験化合物を、［３Ｈ］−ＧＲ１２５７４３ （Ａｍｅｒｓｈａｍ） を用いる競合アッセイで評価する。両方のアッセイにおけるリガンド濃度は０．２７ｎＭであった。［３Ｈ］−ＧＲ１２５７４３ のＫｄは０．１５ｎＭ〜０．２５ｎＭで変動してよい。５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄアッセイを９６ウェルアッセイプレート上で、プレート当たり一つの薬剤／化合物で同時に行う。化合物の１０連続希釈物（１ｕＭ〜４ｐＭ、最終濃度）をＤＭＳＯ中で１０ｍＭのストック溶液から調製する。インキュベーション混合物を９６深型ウェルアッセイプレートで４通り調製する（マトリックス１ｍｌ）。ウェル当たりの最終アッセイ体積は１０μｌの化合物／非特異的；１００μｌの膜；１００μｌの［３Ｈ］−ＧＲ１２５７４３；および７９０μｌのＡＢである。特異的結合を１０ｕＭの メチオテピンの使用により規定する。アッセイプレートを５分間振盪し、次いでさらに５５分間インキュベートする。次いでアッセイプレートを、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ １９６ を用いて Ｂｅｃｋｍａｎ ＧＦ／Ｂ（ＰＥＩ中に浸漬＞２時間）に通して濾過する。フィルターを１ｍｌの氷冷した洗浄緩衝液（５ｍＭのトリス−ＨＣｌ − ＮａＯＨでｐＨ７．４）で２回洗浄する。フィルターを乾燥したのち、各ウェルに３５μｌの Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０ を加える。次いでプレートを  Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ でカウントしてウェル当たりのＣＰＭを決定する。グラフィックおよび分析用ソフトウェア、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ を利用して各試験化合物のＫｉ値を決定する。次いで化合物を、効力および５−ＨＴ１Ｄ受容体に対する５−ＨＴ１Ｂ受容体の選択性の順にランク付けする。
【００８０】
５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体に対する化合物の親和性を決定するために使用できる方法は、モルモット皮質試験である。このアッセイは Ｒｏｂｅｒｔｓ ら， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９６， １１７， ３８４−３８８ に詳細に記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。この試験は次のように行われる：モルモットを断頭し、そして皮質を切除し、秤量し、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ を用いて５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．７で均質化し、次いで４８０００ｘｇおよび５℃で１０分間遠心分離する。ペレットを再懸濁させ、再遠心分離する。最終ペレットを０．３２Ｍのショ糖緩衝液に懸濁させて１ｍＬ当たり０．５ｇの初期湿潤重量にし、そして −７０℃で凍結保存する。放射性リガンド結合アッセイを次のように行う：［３Ｈ］−ＧＲ１２５７４３ 飽和研究を、試験管当たり３〜４ｍｇ ｗ．ｗ． を用い、５ｍＬの緩衝液（５０ｍＭのトリス、４ｍＭのＣａＣｌ２、４ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．７）の中で、そして放射性リガンドの０．０１２〜２ｎＭの範囲の濃度（１０〜１２種の濃度）で、２通り試験する。非特異的結合を１０ｍＭのメチオテピンの存在下に決定する。競合実験において、試験管当たり４〜８ｍｇ ｗ．ｗ． および０．２ｎＭの放射性リガンド濃度を、１０〜１２種の競合薬剤の濃度と共に用いる。アッセイを３０℃で２〜４時間行い、そして Ｂｒａｎｄｅｌ 細胞ハーベスターを用いて Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ フィルター（０．１％のポリエチレンイミンで前処理）に通して急速に濾過することにより終了させる。ウシ血清アルブミン（０．１％）を洗浄緩衝液に加えて非特異的結合を減少させる。実験からのデータは、反復非線形曲線フィッティングプログラム ＬＩＧＡＮＤ を用いて分析することができる。飽和研究から得られたＫｄ値を、ＬＩＧＡＮＤ プログラムによるＫｉ値の計算に用いる。［３Ｈ］ＧＲ１２５７４３ のＫｄ値は４６±４ｐＭの観測値、そしてＢｍａｘは４．９±０．２ｐｍｏｌ／ｇ ｗ．ｗ． の観測値になってよい。
【００８１】
化合物が５−ＨＴ１Ｂまたは５−ＨＴ１Ｄの作動剤であるか、または拮抗剤であるかを決定するために、ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いることができる。一つの利用可能なアッセイは、例えば Ｌａｚａｒｅｎｏ， Ｓ． （１９９９） Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １０６： ２３１−２４５ に記載されているように、作動剤刺激ＧＴＰ結合を測定する。ヒト５−ＨＴ１Ｂ受容体を発現する安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞系の膜調製物を、例えば Ｕｎｉｓｙｎ， Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ， ＭＡ から購入する。凍結膜を解凍し、簡単に音波処理し、そして２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２および１μＭのＧＤＰを含有し、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整したアッセイ緩衝液で１６７μｇ／ｍｌタンパク質に希釈する。希釈膜を Ｐｏｌｙｔｒｏｎ で簡単に均質化し、そして使用前に室温で少なくとも１５分間平衡化させる。試験化合物の連続希釈物（１０μＭ〜１ｐＭ、最終濃度）を、１００ｎＭの５−ＨＴ（最終濃度）含有および不含の緩衝液中で、１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液から調製する。インキュベーション混合物を９６ウェルの深型ウェルプレートで４通り調製し、これらの混合物は１８０μＬの膜（３０μｇのタンパク質）および４０μＬの化合物からなり、５−ＨＴを含むか、または含まない。室温で１５分間のインキュベーション期間ののち、２０μＬの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（ＮＥＮ；１００ｐＭの最終濃度）を加えてアッセイを開始させる。混合物を２分間振盪し、そして室温でさらに２８分間インキュベートする。９６ウェル Ｐａｃｋａｒｄ 細胞ハーベスターを用いて Ｂｅｋｍａｎ ＧＦ／Ｂ ガラス繊維フィルターに通して急速に濾過することにより反応を停止させる。フィルターを１ｍＬの氷冷した水で４回洗浄する。フィルタープレートを少し乾燥し、そして３０μＬのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｈｔ ４０， Ｐａｃｋａｒｄ）を各ウェルに加える。ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ （Ｐａｃｋａｒｄ） を用いて各ウェルのＣＭＰを決定する。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の最大刺激を１００ｎＭの５−ＨＴの存在下に規定する。基礎［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を緩衝液単独中で規定する。ＩＣ５０値を、１００ｎＭの５−ＨＴ応答の５０％が得られた化合物の濃度として規定する。化合物の最大固有活性（ＩＡ）を、５−ＨＴの不存在下での１０μＭの化合物によるパーセント最大５−ＨＴ誘導刺激として規定する。アッセイ間の標準物として、化合物の不存在下の５−ＨＴ（１μＭ〜１ｐＭ最終）の濃度応答曲線を各アッセイに含め、そしてＥＣ５０を決定した。
【００８２】
本発明の好ましい化合物としては、以下の頁の表１に列記する下記の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
【表１】
2004517128.tif 000029
【００８４】
【表２】
2004517128.tif 000030
【００８５】
【表３】
2004517128.tif 000031
【００８６】
【表４】
2004517128.tif 000032
【００８７】
【表５】
2004517128.tif 000033
【００８８】
【表６】
2004517128.tif 000034
【００８９】
【表７】
2004517128.tif 000035
【００９０】
【表８】
2004517128.tif 000036
【００９１】
【表９】
2004517128.tif 000037
【００９２】
【表１０】
2004517128.tif 000038
【００９３】
【表１１】
2004517128.tif 000039
【００９４】
【表１２】
2004517128.tif 000040
【００９５】
【表１３】
2004517128.tif 000041
【００９６】
【表１４】
2004517128.tif 000042
【００９７】
【表１５】
2004517128.tif 000043
【００９８】
【表１６】
2004517128.tif 000044
【００９９】
【表１７】
2004517128.tif 000045
【０１００】
【表１８】
2004517128.tif 000046
【０１０１】
本発明において、表１に示した化合物の製薬上許容される塩も提供される。
以下の参考例により本発明の化合物の合成における中間体の製造を説明するが、決して本発明を限定することを意図するものではない。
【０１０２】
参考例１
参考例１： ８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩の製造
参考例１ａ： （Ｅ，Ｚ）−２−（２−ブロモ−フェノキシ）−ブタ−２−エン二酸ジエチルエステル
アセチレンジカルボン酸ジエチル（２０ ｍｌ， ０．１６２ ｍｏｌ）を無水 ２−プロパノール（６０ ｍｌ）中の ２−ブロモフェノール（２８ ｇ， ０．１６２ ｍｏｌ）に加え、次いで触媒量のフッ化テトラブチルアンモニウム（０．５ ｍｌ， ＴＨＦ中 １．０ Ｍ）を加えた。この溶液を室温で４時間撹拌し、次いで１時間還流加熱した。この混合物を室温に冷却し、次いで真空濃縮して油状物にした（５１ ｇ ＝ ９１％）。
【０１０３】
参考例１ｂ： （Ｅ，Ｚ）−２−（２−ブロモ−フェノキシ）−ブタ−２−エン二酸
参考例１ａで製造した （Ｅ，Ｚ）−２−（２−ブロモ−フェノキシ）−ブタ−２−エン二酸ジエチルエステル（５１ ｇ， １４８ ｍｍｏｌ）をエタノール（９５ ｍｌ）に懸濁させ、水（９５ ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１２．９ ｇ， ０．３２３ ｍｏｌ）の溶液を加えた。この溶液を１時間還流して透明な橙色溶液を得た。この混合物を室温に冷却し、６Ｍ ＨＣｌ（５０ ｍＬ）で酸性化した。次いでこの混合物を減圧濃縮し、残留物をエタノールと共沸させた（４×）。固体を濾過し、水洗し、乾燥して、（２Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−ブテン二酸を淡橙色固体として得た（２４．３ ｇ， 収率 ８８％）。この粗生成物を更に精製することなく用いた。
【０１０４】
参考例１ｃ： ８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
硫酸（９５ ｍｌ）を参考例１ｂで製造した 粗（Ｅ，Ｚ）−２−（２−ブロモ−フェノキシ）−ブタ−２−エン二酸に加えた。この混合物をヒートガンで４５分間加熱したのち、ミルク様の橙色溶液を得た。この溶液を還流している無水エタノール（５００ ｍＬ）に徐々に加えた。添加したのち、反応物を３０分間還流し、次いで放冷した。２０分後に結晶の形成が始まり、反応物を冷蔵庫に一夜入れた。固体を濾過し、冷エタノール／水９：１で洗浄し、乾燥して、８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルをオフホワイト色固体として得た（１１．７ ｇ， 収率 ２４％， 融点 １２４−１２６℃）。
【０１０５】
参考例１ｄ： ８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
参考例１ｃで製造した ８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル（Ｄａｖｉｅｓ， Ｓｔｅｐｈｅｎ ら， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ ｐ２５９７， １９８７）（３．０ ｇ， １０．１ ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共沸させ、次いで白色固体を１００ｍＬの無水トルエンに溶解し、反応容器に移した。この混合物を真空／アルゴンに付し（ｘ２）、次のものをその順序で加えた（正アルゴン圧）：Ｎ−メチルピペラジン（１．３ ｍｌ， １１．１ ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．７５ ｇ， １．２ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４８ ｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）、次いで炭酸セシウム（４．６ ｇ， １４．１ ｍｍｏｌ）。この混合物を再び真空／アルゴンに付し、８０℃で一夜加熱した。
冷却した反応混合物を珪藻土に通して濾過し、このトルエン溶液を直接、６００ｍｌの濾過用ロート（シリカ ２３０−４００ メッシュ ＡＳＴＭ 酢酸エチルでパック）に適用し、次いで酢酸エチル（２ ｌ）で洗浄した。生成物を５〜８％メタノール／クロロホルムで溶出させ、目的物を集めて、２．５ｇの僅かに不純な橙黄色固体（融点 １２０−１２３℃）を得た。この不純な生成物を Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ４０００ 上のクロマトグラフィーにかけ、１個の ＰｒｅｐＰａｋ カートリッジ（Ｐｏｒａｓｉｌ ３７−５５μｍ， １２５Å）を用いて３〜５％メタノール／クロロホルムで溶出させた。生成物を集め、乾燥して、８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルを黄色固体として得た（２．２５ ｇ， 収率 ７０％， 融点 １２４−１２５℃）。
ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ， Ｍ＋） ｍ／ｚ ３１６。
【０１０６】
参考例１ｅ： ８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩
参考例１ｄで製造した ８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル（１．０１ ｇ， ３．１９ ｍｍｏｌ）を６Ｍ ＨＣｌ（６０ ｍｌ）に懸濁させ、１．５時間還流した（２０分後に透明溶液を得た）。
反応物を放冷した。この溶液を真空濃縮し、無水トルエンを加え（ｘ３）、この溶液を再び真空濃縮して、８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩を黄色粉末として得た（１．０２ ｇ， 定量的収率）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ ２８９。
【０１０７】
参考例２
【化３８】
2004517128.tif 000047
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩の製造
【０１０８】
参考例２ａ： （２Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチル
アセチレンジカルボン酸エチル（１７．８ ｍｌ， ０．１４５ ｍｏｌ）を無水 ２−プロパノール（５５ ｍｌ）中の ２−ブロモ−４−メトキシフェノール（Ｓｙｎｌｅｔｔ ｐ１２４１， １９９７）（２７．３ ｇ， ０．１３４ ｍｏｌ）に加え、次いで触媒量のフッ化テトラブチルアンモニウム （０．４ ｍｌ， ＴＨＦ中 １．０ Ｍ）を加えた。この溶液を室温で一夜間撹拌し、次いで３０分間還流加熱した。冷却すると沈殿が生成した。この溶液を冷却し、濾過して、（２Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−ジオイック酸ジエチルを黄色固体（２９．９ ｇ， 収率 ６２％）として得た。注意：この固体は１０％の （２Ｅ）−２−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチルを含有する。
ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ， Ｍ＋） ｍ／ｚ ３４４および３４６。
【０１０９】
参考例２ｂ： （２Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−ブテン二酸  参考例２ａで製造した （２Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチルをエタノール（５５ ｍｌ）に懸濁させ、水（５５ ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（７．０ ｇ， ０．１７５ ｍｏｌ）の溶液を加えた。この溶液を１時間還流して透明な橙色溶液を得た。大部分のエタノールを真空除去し、次いで６Ｍ ＨＣｌ（５０ ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、水洗し、乾燥して、（２Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−ブテン二酸を淡橙色固体（２４．３ ｇ， 収率 ８８％）として得た。
【０１１０】
参考例２ｃ： ６−メトキシ−８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
硫酸（９５ ｍｌ）を （２Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−ブテン二酸（２４．３ ｇ， ８６．６ ｍｍｏｌ； 上記の参考例２ｂで製造）に加えた。この混合物をヒートガンで５〜１０分間加熱したのち、透明な濃褐色溶液を得た。この溶液を還流している無水エタノール（２５０ ｍＬ）に徐々に加えた。添加したのち、反応物を３０分間還流し、次いで放冷した。２０分後に結晶の形成が始まり、反応物を冷蔵庫に一夜入れた。固体を濾過し、冷エタノール／水９：１で洗浄し、乾燥して、８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルをオフホワイト色固体として得た（１２．３ ｇ， 収率 ５０％， 融点 １５９−１６１℃）。
【０１１１】
参考例２ｄ： ６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
上記の参考例２ｃで製造した ８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル （９．２ ｇ， ２８．１ ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共沸させ、次いで白色固体を５００ｍＬ容１頚丸底フラスコに入れた３００ｍｌの無水トルエンに溶解した。この混合物を交互のアルゴン噴入および真空により脱気し（３×）、次のものをその順序で加えた：Ｎ−メチルピペラジン（４．０ ｍｌ， ３５．１ ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．０５ ｇ， １．６９ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５０ ｇ， ０．５６ ｍｍｏｌ）、次いで炭酸セシウム（１２．８ ｇ， ３９．３ ｍｍｏｌ）。この混合物を再び交互のアルゴン噴入および真空により脱気し、８０℃で１７時間加熱した。追加量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０ ｇ， ０．１１ ｍｍｏｌ）および ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．２０ ｇ， ０．３２ ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃でさらに５５時間撹拌した。この時点で、転換は本質的に完全であった。
冷却した反応混合物をテトラヒドロフラン（２５０ ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカカラム上のクロマトグラフィーにより、２〜５％メタノール／クロロホルムで溶出させて精製し、目的画分を集め、真空濃縮し、残留物を塩化メチレンと共に磨砕して、７．４ｇ（７６％）の黄色固体を得た。
【０１１２】
参考例２ｅ： ６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸
上記の参考例２ｄで製造した ６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル（１．０ ｇ， ２．８９ ｍｍｏｌ）を６Ｍ ＨＣｌ（６０ ｍｌ）およびメタノール（１０ ｍＬ）に懸濁させ、３．０時間還流加熱した。反応物を放冷した。この溶液を真空濃縮し、無水トルエンを加え（×３）、この溶液を再び真空濃縮した。残留物を真空乾燥して（１７時間）、６−メトキシ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩を黄色粉末として得た（１．０ ｇ， 定量的収率）。
【０１１３】
参考例３
【化３９】
2004517128.tif 000048
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩
【０１１４】
参考例３ａ： （Ｅ，Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチル
この化合物を、２−ブロモ−４−フルオロフェノールおよびアセチレンジカルボン酸ジエチルから、上記の参考例１ａで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１１５】
参考例３ｂ： （Ｅ，Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２−ブテン二酸  この化合物を、上記の参考例３ａで製造した （Ｅ，Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチルから、上記の参考例１ｂで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１１６】
参考例３ｃ： ６−フルオロ−８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
この化合物を、上記の参考例３ｂで製造した （Ｅ，Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２−ブテン二酸から、上記の参考例１ｃで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１１７】
参考例３ｄ： ６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
この化合物を、上記の参考例３ｃで製造した ６−フルオロ−８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルから、上記の参考例１ｄで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１１８】
参考例３ｅ： ６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩
この化合物を、上記の参考例３ｄで製造した ６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルから出発して、上記の参考例１ｅで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１１９】
参考例４
【化４０】
2004517128.tif 000049
６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩の製造
【０１２０】
参考例４ａ： （Ｅ，Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−メチルフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチル
２−ブロモ−４−メチルフェノール（１０ ｍＬ， ８３ ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（９０ ｍＬ）に溶解した。これにトリエチルアミン（１３，７ ｍＬ， ９８ ｍｍｏｌ）、次いでアセチレンジカルボン酸ジエチル（１１．２ ｍＬ， ９１ ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。ジエチルエーテル（２００ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）を加え、得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２００ ｍＬ）、水（２００ ｍＬ）および塩水（１００ ｍＬ）で洗浄することにより反応物を処理した。次いで有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して赤褐色油状物にした。これをさらに精製することなく使用した。
【０１２１】
参考例４ｂ： （２Ｅ，Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２−ブテン二酸
この化合物を、上記の参考例４ａで製造した （Ｅ，Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−メチルフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチルから、上記の参考例１ｂで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１２２】
参考例４ｃ： ６−メチル−８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
この化合物を、上記の参考例４ｂで製造した （２Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−メチルフェノキシ）−２−ブテン二酸から、上記の参考例１ｃで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１２３】
参考例４ｄ： ６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
この化合物を、上記の参考例４ｃで製造した ６−メチル−８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルから、上記の参考例１ｄで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１２４】
参考例４ｅ： ６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩
この化合物を、上記の参考例４ｄで製造した ６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルから出発して、上記の参考例１ｅで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１２５】
参考例５
【化４１】
2004517128.tif 000050
６−クロロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩の製造
【０１２６】
参考例５ａ： （Ｅ，Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチル
この化合物を、２−ブロモ−４−クロロフェノールおよびアセチレンジカルボン酸ジメチルから、参考例４ａに記載した製造と同じ合成手順により同じ化学量で製造した。
【０１２７】
参考例５ｂ： （２Ｅ，Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−２−ブテン二酸  この化合物を、上記の参考例５ａで製造した （Ｅ，Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチルから、上記の参考例１ｂで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１２８】
参考例５ｃ： ６−クロロ−８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
この化合物を、上記の参考例５ｂで製造した （２Ｅ，Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−２−ブテン二酸から、上記の参考例１ｃで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１２９】
参考例５ｄ： ６−クロロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
この化合物を、上記の参考例５ｃで製造した ６−クロロ−８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルから、上記の参考例１ｄで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１３０】
参考例５ｅ： ６−クロロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩
この化合物を、上記の参考例５ｄで製造した ６−クロロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルから出発して、上記の参考例１ｅで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１３１】
参考例６
【化４２】
2004517128.tif 000051
５−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩の製造
【０１３２】
参考例６ａ： （Ｅ，Ｚ）−２−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチル
この化合物を、２−クロロ−５−メチルフェノールおよびアセチレンジカルボン酸ジメチルから、参考例１ａに記載した製造と同じ合成手順により同じ化学量で製造した。
【０１３３】
参考例６ｂ： （２Ｅ，Ｚ）−２−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−２−ブテン二酸  この化合物を、上記の参考例６ａで製造した （２Ｅ，Ｚ）−２−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチルから、上記の参考例１ｂで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１３４】
参考例６ｃ： ５−メチル−８−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
この化合物を、参考例６ｂで製造した （２Ｚ）−２−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）−２−ブテン二酸から、上記の参考例１ｃで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１３５】
参考例６ｄ： ５−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
上記の参考例６ｃで製造した ５−メチル−８−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル（１．０ ｇ， ３．６ ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共沸させ、次いで白色固体を２５０ｍＬ容１頚丸底フラスコに入れた１００ｍｌの無水トルエンに溶解した。この混合物を交互のアルゴン噴入および真空により脱気し（３×）、次のものをその順序で加えた：Ｎ−メチルピペラジン（０．６ ｍｌ， ５．３７ ｍｍｏｌ）、（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（ＪＡＣＳ １９９８， １２０， ｐ９７２２）（４０ ｍｇ， ０．１ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６６ ｍｇ， ０．０７２ ｍｍｏｌ）、次いで炭酸セシウム（１．６ ｇ， ５．３７ ｍｍｏｌ）。この混合物を再び交互のアルゴン噴入および真空により脱気し、８０℃で１７時間加熱した。追加量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６６ ｍｇ， ０．０７２ ｍｍｏｌ）および （２’−ジシクロペンチルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（４０ ｇ， ０．１ ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃でさらに４日間撹拌した。この時点で、転換はＨＰＬＣによれば約５０％完結しただけであった。テトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）を加え、併せた混合物を濾過し、真空濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィーにより、クロロホルム中の２．５％メタノールで溶出させて精製した。目的画分を真空濃縮して、黄色粉末を得た（２５０ ｍｇ ＝ ２１％）。
【０１３６】
参考例６ｅ： ５−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩
この化合物を、参考例６ｄで製造した ５−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルから出発して、上記の参考例１ｅで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１３７】
参考例７
【化４３】
2004517128.tif 000052
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩の製造
【０１３８】
参考例７ａ： （Ｅ，Ｚ）−２−（２−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）−２−ブテンジオエート
この化合物を、２−ブロモ−５−メトキシフェノールおよびアセチレンジカルボン酸ジメチルから、参考例１ａに記載した製造と同じ合成手順により同じ化学量で製造した。
【０１３９】
参考例７ｂ： （Ｅ，Ｚ）−２−（２−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）−２−ブテン二酸  この化合物を、参考例７ａで製造した （Ｅ，Ｚ）−２−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−ブテン二酸ジエチルから、上記の参考例１ｂで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１４０】
参考例７ｃ： ５−メトキシ−８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
この化合物を、上記の参考例７ｂで製造した （Ｅ，Ｚ）−２−（２−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）−２−ブテン二酸から、上記の参考例１ｃで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１４１】
参考例７ｄ： ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル
この化合物を、上記の参考例７ｃで製造した ５−メトキシ−８−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルから、上記の参考例１ｄで示したのと同じ合成手順および同じ化学量を用いて合成した。
【０１４２】
参考例７ｅ： ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩
この化合物を、上記の参考例７ｄで製造した ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルから出発して、参考例１ｅの製造と同じ方法を用いて合成した。
【０１４３】
参考例８
【化４４】
2004517128.tif 000053
１−（６−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンの製造
【０１４４】
参考例８ａ： １−［５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン
１−アセチル−５−ブロモインドリン（３．０ ｇ， １２．５ ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ ｍＬ）に溶解した。これにナトリウム ｔ−ブトキシド（１．６８ ｇ， １７．５ ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルピペラジン（２．４ ｍＬ， １３．８ ｍｍｏｌ）、Ｓ−ＢＩＮＡＰ（０．９３ ｇ， １．５ ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４６ ｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３サイクルの真空および窒素噴入により脱気し、次いで反応が完結したことをＧＣが示すまで（１時間）、９５℃で撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１５０ ｍＬ）で希釈し、水洗し、２Ｎ ＨＣｌ（２×１００ ｍＬ）で抽出した。併せた水性抽出液を濃水酸化アンモニウムで塩基性化し、酢酸エチル（２ ｘ １００ ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して固体（２．７ ｇ）を得た。これをクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た（１．８１ ｇ， ４３％）。融点＝１５０．５〜１５２．８℃。
【０１４５】
参考例８ｂ： １−（６−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
上記の参考例８ａで製造した １−［５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン（０．３７ ｇ， １．１ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（９０ ｍｇ， １０％）およびギ酸アンモニウム（０．９ ｇ， １４ ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６５℃に２時間加熱した。この混合物を濾過し、フィルターケーキを熱メタノールで洗浄した。併せた濾液を濃縮して、目的生成物を得た（０．２６ ｇ， ９０％）。
【０１４６】
参考例９
【化４５】
2004517128.tif 000054
２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの製造
【０１４７】
参考例９ａ： ３−シアノ−４−クロロアニリン
２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル（２５ ｇ， １３７ ｍｍｏｌ）をエタノール（２７５ ｍＬ）に溶解した。塩化第一スズ二水和物（１５４．５ ｇ， ．６８５ Ｍ）を加え、この混合物を７０℃で３０分間撹拌した。次いでこの混合物を室温に冷却し、砕いた氷に注いだ。この混合物を固体水酸化ナトリウムで塩基性にした。この混合物を酢酸エチル（３ ｘ １００ ｍＬ）で抽出した。抽出液を併せ、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残留物を真空乾燥し、エタノールから再結晶して、淡褐色針状晶を得た（１０．６ ｇ， ５１％）。
【０１４８】
参考例９ｂ： ２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル
上記の参考例９ａで製造した ３−シアノ−４−クロロアニリン（１０．１ ｇ， ６６ ｍｍｏｌ）を ｎ−ブタノール（３００ ｍＬ）に溶解し、ビス−（２−クロロエチル）アミンの塩酸塩（２３．２ ｇ， １３０ ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５０ ｍｇ， 触媒量）を加えた。この混合物を３日間還流加熱し、次いで冷蔵庫内で一夜冷却した。沈殿した固体を濾過により集め、冷 ｎ−ブタノールで洗浄し、乾燥した。粗生成物を塩化メチレンと２Ｎ水酸化アンモニウムとの間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、淡黄色固体を得た（９．１ ｇ， ５９％）。これはＧＣおよびＴＬＣ分析により単一ピークを与えた。
【０１４９】
参考例１０
【化４６】
2004517128.tif 000055
４−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−フェニルアミンの製造
ＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ（３．２１ ｇ， ５ 当量）を無水ＥｔＯＨ（５０ ｍＮ）中の ５−（４−ニトロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（０．５９ ｇ， ２．８ ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、反応物を７０℃に２時間加熱した。反応物を室温に放冷し、飽和ＮａＨＣＯ３および氷に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、この溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発乾固して、０．４７ｇの淡黄色固体を得た。融点１２６〜１２８℃。
【０１５０】
参考例１１
【化４７】
2004517128.tif 000056
１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンの製造
参考例１１ａ： ４−（４−ニトロフェニル）−１−アセチルピペラジン
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（２．５ ｇ， １２．１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（２．０ ｍｌ， １４．５ ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した。無水酢酸（１．２５ ｍｌ， １３．３ ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を０℃で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、反応物をジクロロメタンで抽出し（×３）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、４−（４−ニトロフェニル）−１−アセチルピペラジンを黄色固体として得た（３．０１ ｇ）。
ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ， Ｍ＋） ｍ／ｚ＝２４９。
【０１５１】
参考例１１ｂ： １−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
上記の参考例１１ａで製造した ４−（４−ニトロフェニル）−１−アセチルピペラジン（３．０ ｇ， １２．０ ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ ｍｌ）およびメタノール（５０ ｍｍｏｌ）中の２Ｍアンモニアに混合し、炭素上の１０％パラジウム（３００ ｍｇ）を加えた。この混合物を Ｐａｒｒ 装置（５０ ｐｓｉ）で１．５時間水素化した。
反応物を放冷し、触媒を濾過し、この溶液を真空濃縮した。粗製固体を酢酸エチルから再結晶して、４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）ベンゼンアミンを淡紫色固体として得た（１．８６ ｇ， 収率 ７０％， 融点 １４９．５−１５０．５℃）。
ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ， Ｍ＋） ｍ／ｚ＝２１９。
【０１５２】
参考例１２
【化４８】
2004517128.tif 000057
４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミンの製造
【０１５３】
参考例１２ａ： ４−（４−ニトロフェニル）−１−メチルスルホニルピペラジン
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（２．７９ ｇ， １３．５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（２．２５ ｍｌ， １６．２ ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．１５ ｍｌ， １４．９ ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を０℃で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、反応物をジクロロメタンで抽出し（×３）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、４−（４−ニトロフェニル）−１−メチルスルホニルピペラジンを黄色固体として得た（３．８３ ｇ， 定量的収率）。
ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ， Ｍ＋） ｍ／ｚ＝２８５。
【０１５４】
参考例１２ｂ： ４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン
上記の参考例１２ａで製造した ４−（４−ニトロフェニル）−１−メチルスルホニルピペラジン（３．８３ ｇ， １３．４ ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ ｍｌ）およびメタノール（５０ ｍｍｏｌ）中の２Ｍアンモニアに混合し、炭素上の１０％パラジウム（４００ ｍｇ）を加えた。この混合物を Ｐａｒｒ 装置（５０ ｐｓｉ）で３時間水素化した。
反応物を放冷し、触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、次いでクロロホルムで洗浄した。クロロホルム部分は少量の目的物を含有していたが、より純粋のようだった。クロロホルム部分を真空濃縮し、酢酸エチルから再結晶して、４−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミンを光沢ある褐色固体として得た（０．９４ ｇ， 収率 ２７％， 融点 １９２−１９３℃）。
ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ， Ｍ＋） ｍ／ｚ＝２５５。
【０１５５】
参考例１３
【化４９】
2004517128.tif 000058
４−チオモルホリン−４−イル−フェニルアミンの製造
【０１５６】
参考例１３ａ： ４−（４−ニトロ−フェニル）−チオモルホリン
４−フルオロニトロベンゼン（３．０ ｇ， ２１．３ ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ ｍＬ）に溶解した。チオモルホリン（２．４ ｍＬ， ２３．４ ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で一夜撹拌した。１７時間で、この混合物を酢酸エチル（１００ ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（５０ ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物をヘキサンと共に磨砕して、鮮黄色固体を得た。
【０１５７】
参考例１３ｂ： ４−チオモルホリン−４−イル−フェニルアミン
上記の参考例１３ａで製造した ４−（４−ニトロ−フェニル）−チオモルホリン（３．０ ｇ， １３．４ ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ ｍＬ）に溶解し、炭素上の１０％パラジウム（２５０ ｍｇ）を加えた。この混合物を Ｐａｒｒ 水素化装置で３時間振盪した。次いで反応混合物を珪藻土に通して濾過し、真空濃縮した。残留物をヘキサンと共に磨砕して、灰色固体を得た（２．１ ｇ）。
【０１５８】
参考例１４
【化５０】
2004517128.tif 000059
１−（４−アミノ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−メタノンの製造
【０１５９】
参考例１４ａ： １−モルホリン−４−イル−１−（４−ニトロ−フェニル）−メタノン
テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）中の ４−ニトロベンゾイルクロリド（５ ｇ， ２７ ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）中のモルホリン（５ ｇ， ８８ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７ ｇ， ２７ ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に加え、室温で４時間撹拌した。この混合物に酢酸エチル（２００ ｍＬ）を加え、併せた混合物を水（２５ ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２５ ｍＬ）、水（２５ ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２５ ｍＬ）、水（２５ ｍＬ）および塩水 （２５ ｍＬ）で洗浄した。この混合物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、残留物をさらに精製することなく使用した。
【０１６０】
参考例１４ｂ： １−（４−アミノ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−メタノン
この化合物を、１−モルホリン−４−イル−１−（４−ニトロ−フェニル）−メタノンから、参考例１３ｂで製造したように製造した。
【０１６１】
参考例１５
【化５１】
2004517128.tif 000060
５−アミノ−２−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリルの製造
【０１６２】
参考例１５ａ： ２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾニトリル
３−シアノ−４−フルオロニトロベンゼン（３．３ ｇ， １９．９ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ ｍＬ）に溶解した。モルホリン（２．２ ｍＬ， ２５ ｍｍｏｌ）および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ ｍＬ， ２０ ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一夜撹拌した。１７時間で、追加量の酢酸エチル（１５０ ｍＬ）を加え、併せた混合物を水（５０ ｍＬ）および塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物をさらに精製することなく使用した。
【０１６３】
参考例１５ｂ： ５−アミノ−２−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリル
この化合物を、２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−ベンゾニトリル（上記の参考例１５ａで製造）から、参考例１３ｂで製造したように製造した。
【０１６４】
参考例１６
【化５２】
2004517128.tif 000061
３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンの製造
【０１６５】
参考例１６ａ： ４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−モルホリン
３，４−ジフルオロニトロベンゼン（３．７ ｇ， ２３．２ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ ｍＬ）に溶解した。モルホリン（２．２ ｍＬ， ２５ ｍｍｏｌ）および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４ ｍＬ， ２３ ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一夜撹拌した。１７時間で、追加量の酢酸エチル（１５０ ｍＬ）を加え、併せた混合物を水（５０ ｍＬ）および塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物をさらに精製することなく使用した。
【０１６６】
参考例１６ｂ： ３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン
この化合物を、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−モルホリン（上記の参考例１６ａで製造）から、参考例１３ｂで製造したように製造した。
【０１６７】
参考例１７
【化５３】
2004517128.tif 000062
４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０１６８】
参考例１７ａ： ４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−フルオロニトロベンゼン（４．８ ｇ， ３４ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ ｍＬ）に溶解した。ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．７ ｇ， ３６ ｍｍｏｌ）および Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．３ ｍＬ， ３６ ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６５℃で５日間撹拌し、室温に冷却した。エーテル（１００ ｍＬ）を加え、併せた混合物を水（２５ ｍＬ）および塩水（２５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物をヘキサンと共に磨砕して、鮮黄色固体を得た（８ ｇ， ７７％）。
【０１６９】
参考例１７ｂ： ４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（上記の参考例１７ａで製造）から、参考例１３ｂで製造したように製造した。
【０１７０】
参考例１８
【化５４】
2004517128.tif 000063
３−モルホリン−４−イル−フェニルアミンの製造
【０１７１】
参考例１８ａ： ４−（３−ニトロ−フェニル）−モルホリン
３−フルオロニトロベンゼン（１０ ｇ， ７１ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。モルホリン（３０ ｍＬ， ３５０ ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を加圧反応器中で１５０℃／８０ｐｓｉで１８時間反応させた。反応物を室温に冷却し、真空濃縮し、全混合物の５ｇをシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させて精製した。生成物（３．６ ｇ）を鮮黄色油状物として単離した。
【０１７２】
参考例１８ｂ： ３−モルホリン−４−イル−フェニルアミン
３−モルホリン−４−イル−フェニルアミンを、４−（３−ニトロ−フェニル）−モルホリン（参考例１８ａで製造）から、参考例１３ｂで製造したように製造した。
【０１７３】
参考例１９
【化５５】
2004517128.tif 000064
２−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノールの製造
【０１７４】
参考例１９ａ： ２−［４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール
２−［４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノールを、市販の ４−フルオロニトロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）および市販の Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、上記の参考例１３ａに記載したのと同じ手順により製造する。
【０１７５】
参考例１９ｂ： ２−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール
２−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノールを、参考例１３ｂに記載したように ２−［４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール（参考例１９ａで製造）の触媒水素化により製造する。
【０１７６】
参考例２０
【化５６】
2004517128.tif 000065
４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンの製造
４−（４−ニトロフェニル）モルホリン（１０．３ ｇ， ４９．５ ｍｍｏｌ）（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）をメタノール（１３０ ｍｌ）およびメタノール（７０ ｍＬ）中の２Ｍアンモニアに懸濁させ、炭素上の５％パラジウム（１００ ｍｇ）を加えた。この混合物を Ｐａｒｒ 装置（５０ ｐｓｉ）で１時間水素化した。反応物を放冷し、触媒を濾過し、この溶液を真空濃縮した。粗製固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、４−（４−モルホリニル）アニリンを淡紫色固体として得た（６．２ ｇ， 収率 ７０％， 融点 １３２−１３３℃）。
ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ， Ｍ＋） ｍ／ｚ＝１７８。
【０１７７】
参考例２１
【化５７】
2004517128.tif 000066
４−アミノ−３−ヒドロキシフェニルモルホリンの製造
４−ニトロ−３−ヒドロキシフェニルモルホリン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）（３．３４ ｇ， １４．９ ｍｍｏｌ）を５９ｍｌのエタノールに３０℃で溶解した。この混合物を２５℃で撹拌し、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１６．８ ｇ， ７４．５ ｍｍｏｌ）で撹拌しながら処理した。この黄色懸濁液を３０分間にわたって還流加熱した。ＴＬＣは反応が数時間にわたって進行することを示した。この混合物を１８時間還流し、室温に冷却し、濃縮して大部分のエタノールを除去し、黄色スラリーを得た。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性になるまで処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、濾過し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。抽出液を併せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１．０２ｇの紫色固体を得た。プロトンＮＭＲおよびＣＩマススペクトル分析は目的生成物について一致した（陽イオンＣＩによる ｍ／ｚ＝ １９５ ベースピーク、および陰イオンＣＩによる ｍ／ｚ＝ １９３ ベースピーク）。
【０１７８】
参考例２２
【化５８】
2004517128.tif 000067
６−メトキシ−８−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の製造
【０１７９】
参考例２２ａ： ６−メトキシ−８−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル
還流冷却器、窒素導入口および磁気撹拌器を備えた２５０ｍＬ容３頚丸底フラスコに、１．５ｇ（４．５９ ｍｍｏｌ， １．０ 当量）の ８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（参考例２ｃ）、８４ｍｇ（０．０９２ ｍｍｏｌ， ０．０２ 当量）のトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、３４２ｍｇ（０．５５ ｍｍｏｌ， ０．１２当量）のラセミ体 ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルおよび２ｇの４Ａモレキュラーシーブを装入した。この懸濁液に１５０ｍＬの乾燥トルエンを加えた。次いでこの撹拌懸濁液に６２８ｍｇ、６８４μＬ（５．５０ ｍｍｏｌ， １．２ 当量）の １−メチルホモピペラジン、次いで２．０５ｇ（６．３ ｍｍｏｌ， １．４ 当量）の炭酸セシウムを加えた。次いでこの混合物を８０℃に３日間加熱した。この時間の終了時に、反応の完結をアリコートのＬＣ／ＭＳ分析によりモニターした。反応の完結が決定されたとき、反応物を室温に冷却し、次いで珪藻土のプラグを通して濾過し、トルエンで洗浄して固体副生成物を除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより、溶出剤として塩化メチレン中の５〜２０％メタノールの勾配を用いて精製して、１．０ｇ（６０％）の目的生成物を得た。
マススペクトル：質量分析値（［Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］＋としての）理論値 ｍ／ｚ＝３６１；観測値＝３６１。
【０１８０】
参考例２２ｂ： ６−メトキシ−８−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸
磁気攪拌機を備えた１２５ｍＬ容三角フラスコに、３１９ｍｇ（０．８９ ｍｍｏｌ， １．０ 当量）の ６−メトキシ−８−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステルを装入する。この材料を３０ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで３０ｍＬのメタノールを加える。この撹拌溶液に４１ｍｇ（０．９７ ｍｍｏｌ， １．１ 当量）の水酸化リチウムを含む３０ｍＬの水を加える。この混合物を室温で２時間撹拌する。反応の完結をＬＣ／ＭＳによりモニターし、次いで１０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを加える。次いでこの混合物を濃縮し、乾燥し、エーテルと共に磨砕して、生成物を塩酸塩として定量的収率で得る。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］＋としての）理論値 ｍ／ｚ＝３３３；観測値＝３３３。
【０１８１】
参考例２３
【化５９】
2004517128.tif 000068
６−エトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボニルクロリドの製造
【０１８２】
参考例２３ａ： ８−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル：
このヒドロキシ化合物、すなわち ８−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステルは、８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステルの合成中に副生成物として形成される。これは粗製メトキシ化合物から、フラッシュクロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の２０％酢酸エチルから２％のメタノールを含む同じ溶剤までの段階的勾配を用いて分離することができる。最後に溶出するヒドロキシ化合物を濃縮して、純粋な化合物を得る。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ１２Ｈ９ＢｒＯ５＋Ｈ］＋としての）理論値 ｍ／ｚ＝３１３、３１５；観測値＝３１３、３１５。
【０１８３】
参考例２３ｂ： ８−ブロモ−６−エトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル：
還流冷却器、窒素導入口および磁気攪拌機を備えた１００ｍＬ容３頚丸底フラスコに７００ｍｇ（２．２４ ｍｇ， １．０ 当量）の ８−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（参考例２３ａ）を加える。この材料を５０ｍＬのトルエンに溶解し、次いで６８９ｍｇ、５８６μＬ（４．４７ ｍｍｏｌ， ２．０ 当量）の硫酸ジエチルおよび３０９ｍｇ（２．２４ ｍｍｏｌ， １．０ 当量）のＫ２ＣＯ３を加えた。次いで反応物を２４時間還流加熱した。この時間の終了時に、ＬＣ／ＭＳによるモニターは反応が＞９５％完結したことを示す。次いで反応物を冷却し、１００ｍＬの酢酸エチルを加え、有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、溶出剤としてヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いた。精製した画分を濃縮して、５００ｍｇ（６５％）の無色固体を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＯ５＋Ｈ］＋としての）理論値 ｍ／ｚ＝３４１、３４３；観測値＝３４１、３４３。
【０１８４】
参考例２３ｃ： ６−エトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル：
還流冷却器、磁気攪拌機および窒素導入口を備えた１００ｍＬ容３頚丸底フラスコに３５０ｍｇ（１．０３ ｍｍｏｌ， １．０ 当量）の ８−ブロモ−６−エトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（参考例２３ｂ）、１８．９ｍｇ（０．０２ ｍｍｏｌ， ０．０２ 当量）のトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、７７ｍｇ（０．１２３ ｍｍｏｌ， ０．１２ 当量）のラセミ体 ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルおよび１ｇの４Ａモレキュラーシーブおよび６０ｍＬの乾燥トルエンを加えた。次いでこの撹拌懸濁液に１１３ｍｇ、１２２５μＬ（１．１３ ｍｍｏｌ， １．１ 当量）の １−メチルピペラジン、次いで４７０ｍｇ（１．４４ ｍｍｏｌ， １．４ 当量）の炭酸セシウムを加えた。次いでこの混合物を８０℃に３日間加熱した。この時間の終了時に、反応の完結をアリコートのＬＣ／ＭＳ分析によりモニターした。反応の完結が決定されたとき、反応物を室温に冷却し、珪藻土のプラグを通して濾過し、トルエンで洗浄して固体副生成物を除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより、溶出剤として塩化メチレン中の５〜４０％メタノールの勾配を用いて精製して、３５０ｍｇ（７５％）の目的生成物を黄色固体として得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］＋としての）理論値 ｍ／ｚ＝３６１；観測値＝３６１。
【０１８５】
参考例２３ｄ： ６−エトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸
磁気攪拌機を備えた１２５ｍＬ容三角フラスコに、５００ｍｇ（１．３９ ｍｍｏｌ， １．０ 当量）の ６−エトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチルエステル（参考例２３ｃ）を装入する。この材料を３０ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで３０ｍＬのメタノールを加える。この撹拌溶液に６４．２ｍｇ（１．５３ ｍｍｏｌ， １．１ 当量）の水酸化リチウムを含む、３０ｍＬの水を加える。この混合物を室温で２時間撹拌する。反応の完結をＬＣ／ＭＣによりモニターし、次いで１０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを加える。次いでこの混合物を濃縮し、乾燥し、エーテルと共に磨砕して、生成物を塩酸塩として定量的収率で得る。
マススペクトル：質量分析値（［Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］＋としての）理論値 ｍ／ｚ＝３３３；観測値＝３３３。
【０１８６】
参考例２３ｅ： ６−エトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボニルクロリド
還流冷却器、窒素導入口および磁気攪拌機を備えた１００ｍＬ容丸底フラスコに、２５０ｍｇ（０．６８ ｍｍｏｌ， １．０ 当量）の ６−エトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例２３ｄ）および２０ｍＬの塩化メチレンを装入する。次いでこの撹拌懸濁液に１２９．５ｍｇ、１６４Ｌ（１．０２ ｍｍｏｌ， １．５当量）の塩化オキサリルを加え、次いで５０マイクロリットルのシリンジから１滴のＤＭＦを加えて触媒として作用させる。この混合物を２時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで窒素雰囲気中で蒸発濃縮し、次いで高真空乾燥する。反応の完結をアリコートのＬＣ／ＭＣ分析により確認し、メチルアミンのＴＨＦ溶液で停止させる。この粗製材料を得られた状態のままで後続のアミド化反応に使用した。
【０１８７】
参考例２４
【化６０】
2004517128.tif 000069
８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
【０１８８】
参考例２４ａ： ２−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ブタ−２−エン二酸ジメチルエステル
１２５ｍＬの無水メタノール中の ２−ブロモ−４−メトキシアニリン（６．０２ ｇ， ２９．８ ｍｍｏｌ）の溶液をアセチレンジカルボン酸ジメチル（３．７０ ｍＬ， ３０．２ ｍｍｏｌ）で処理し、この溶液を窒素中で８時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、熱メタノールに再溶解した。濾過により黄色結晶を得た（６．９３ ｇ， ６８％）。結晶の第二収穫をエタノールから得た（０．９４２ ｇ， ９％）。濾液を併せ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、４：１のヘキサン：酢酸エチルを用いて精製して、さらに１．６３ｇ（１６％）を得た。全収率は９３％になった。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｄ６） δ９．６０ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝２．７ Ｈｚ， ＡｒＨ３）， ６．９３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ０＝８．７， Ｊｍ＝２．７ Ｈｚ， ＡｒＨ５）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ０＝８．７ Ｈｚ， ＡｒＨ６）， ５．３４ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝ＣＨ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨＣＯ２ＣＨ３）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＮＣＯ２ＣＨ３） ；マススペクトル： 質量分析値 （［Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮＯ５＋Ｈ］＋としての） 理論値 ｍ／ｚ ＝ ３４４，３４６； 観測値 ３４４，３４６。
【０１８９】
参考例２４ｂ： ８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
Ｄｏｗ−Ｔｈｅｒｍ （１７５ ｍＬ）を２４４℃に加熱し、２−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−ブタ−２−エン二酸ジメチルエステル（９．５０ ｇ， ２７．６ ｍｍｏｌ）を固体として少しずつ、７分間にわたって温度２３０〜２４０℃を保ちながら加えた。褐色の反応混合物を２４０〜２４５℃で４５分間加熱し、次いで室温に冷却した。冷却すると、黄色沈殿が生成した。約１００ｍＬのヘキサンを混合物に加え、固体を濾過により単離し、追加のヘキサンで洗浄し、高真空乾燥して、生成物を黄色固体として得た（６．７３ ｇ， ７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｄ６） δ１２．０１ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝２．７ Ｈｚ， ＡｒＨ５）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝ＣＨ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝２．７ Ｈｚ， ＡｒＨ７）， ３．９３ （ｓ， ６Ｈ， ＯＣＨ３ およびＣＯ２ＣＨ３） ； マススペクトル ： 質量分析値 （［Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮＯ４＋Ｈ］＋ としての） 理論値 ｍ／ｚ ＝ ３１２，３１４； 観測値 ３１２，３１４。
【０１９０】
参考例２４ｃ： ８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
１００ｍＬの Ｎ−メチルピロリジノン中の ８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（６．７３ ｇ， ２１．６ ｍｍｏｌ）の褐色溶液を、水素化ナトリウム（油中 ６０％ 分散液， １．０２８ｇ， ２５．７ ｍｍｏｌ）で処理した。ガスの発生および発熱が観察された。反応物を窒素中で室温で１０分間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（５．００ ｍＬ， ２８．３ ｍｍｏｌ）を加えると、僅かに混濁した淡褐色溶液が生じた。室温で２．５時間ののち、反応混合物を８００ｍＬの水に注ぎ、１５分間撹拌した。得られたクリーム色沈殿を濾過により単離し、水洗し、高真空乾燥して、生成物をクリーム色固体として得た（９．７０ ｇ， 定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｄ６） δ７．９７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝２．７ Ｈｚ， ＡｒＨ７）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ， Ｃ＝ＣＨ）， ７．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝２．７ Ｈｚ， ＡｒＨ５）， ５．７０ （ｓ， ２ Ｈ， ＯＣＨ２Ｏ）， ３．９９ （ｓ， ６ Ｈ， ＯＣＨ３ および ＣＯ２ＣＨ３）， ３．８８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ）， ０．９７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ），）， −０．０４ （ｓ， ９Ｈ， Ｓｉ（ＣＨ３）３； マススペクトル ： 質量分析値 （［Ｃ１８Ｈ２４ＢｒＮＯ５Ｓｉ＋Ｈ］＋ としての） 理論値 ｍ／ｚ ＝ ４４２，４４４； 観測値 ４４２，４４４。
【０１９１】
参考例２５
【化６１】
2004517128.tif 000070
６−メトキシ−８−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸の製造
参考例２５ａ： ６−メトキシ−８−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
３０ｍＬの無水トルエン中の ２−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０１ ｇ， ２．２８ ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルホモピペラジン（０．３２ ｍＬ， ２．５７ ｍｍｏｌ）および４Åシーブの透明淡褐色溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）２（４３．８ ｍｇ， ０．０４８ ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１６９．８ ｍｇ， ０．２７ ｍｍｏｌ）を加えた。得られたワイン色溶液を炭酸セシウム（１．１２４ ｇ， ３．４５ ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素中で２１時間還流加熱した。このエンドウ緑色反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。この粗製混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、９５：５〜４０：６０の塩化メチレン：メタノールの勾配を用いて精製して、目的生成物を黄色泡状物として得た（１．００４ ｇ， ９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｄ６） δ７．６７ （ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ３）， ６．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝２．４ Ｈｚ， ＡｒＨ５）， ６．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝ ２．４ Ｈｚ， ＡｒＨ７）， ５．６０ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｏ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＯ２ＣＨ３）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．８２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ）， ３．７５ （ｂｓ， ４Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３ およびＡｒＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ−ＣＨ３）， ３．４５ （ｂｓ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３）， ３．３１ （ｂｓ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ， Ｎ ＣＨ３）， ２．２８ （ｂｓ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３）， ０．９２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ）， −０．０４ （ｓ， ９Ｈ， Ｓｉ（ＣＨ３）３ ； マススペクトル： 質量分析値 （［Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｓｉ＋Ｈ］＋ としての） 理論値 ｍ／ｚ ＝ ４７６； 観測値 ４７６。
【０１９２】
参考例２５ｂ： ６−メトキシ−８−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸
１８ｍＬの３：１：１のテトラヒドロフラン：メタノール：水の中の ６−メトキシ−８−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ， ２．１０ ｍｍｏｌ）の淡褐色溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．２６７ ｇ， ６．３５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、さらに２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空乾燥して、橙色泡状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｄ６） δ１１．０６ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝ＣＨ）， ７．００ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝２．４ Ｈｚ， ＡｒＨ５）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝２．４ Ｈｚ， ＡｒＨ７）， ４．０５−３．９９ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．６８−３．６０ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３）， ３．５４−３．４７ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３）， ３．４１−３．２６ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３）， ２．８２ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ＮＣＨ３）， ２．４６−２．４１ （ｍ， １Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３）， ２．３０−２．２５ （ｍ， １Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ ＣＨ３） ； マススペクトル： 質量分析値 （［Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４＋Ｈ］＋ としての） 理論値 ｍ／ｚ ＝ ３３２； 観測値 ３３２。
【０１９３】
参考例２６
【化６２】
2004517128.tif 000071
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸の製造
この化合物を、参考例２５の製造に記載したのと同じ手順により製造した。
【０１９４】
参考例２７
【化６３】
2004517128.tif 000072
６−メトキシ−８−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミドの製造
【０１９５】
参考例２７ａ： ８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸
７５ｍＬの３：１：１テトラヒドロフラン：メタノール：水の中の ８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）（４．９８ ｇ， １１．３ ｍｍｏｌ）の淡褐色溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．３６７ ｇ， ３２．６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで水に注いだ。この溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、得られた固体を濾過により単離した。次いでこの固体をメタノールに懸濁させ、濾過して、目的生成物を得た（２．６７３２ ｇ， ８０％）。さらに０．５７６８ｇ（１７％）の生成物をメタノール濾液から得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｄ６， ＴＦＡ振とう） δ７．８６ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝ ２．７ Ｈｚ， ＡｒＨ５）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝２．７ Ｈｚ， ＡｒＨ７）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝ＣＨ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３） ； マススペクトル ： 質量分析値 （［Ｃ１１Ｈ８ＢｒＮＯ４＋Ｈ］＋ としての） 理論値 ｍ／ｚ ＝ ２９８，３００； 観測値 ＝ ２９８，３００。
【０１９６】
参考例２７ｂ： ８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１００ｍＬのジメチルホルムアミド中の ８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（参考例２７ａ）（３．４４６ ｇ， １１．５６ ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（９．０３９ ｇ， ２８．１５ ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３．７５７ ｇ， ２７．８ ｍｍｏｌ）の黄色懸濁液に、４−モルホリノアニリン（２．７３３ ｇ， １５．３ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８．２ ｍＬ， ５０．２ ｍｍｏｌ）を加えた。得られたマロン色溶液を室温で窒素中で１６時間撹拌した。この時間中に反応物は帯緑褐色になり、大量の沈殿を生成した。反応混合物を濾過し、固体をジメチルホルムアミド、水およびメタノールで洗浄した。高真空乾燥して、目的生成物を黄色固体として得た（３．０９ ｇ， ５８％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｄ６） δ１２．１３ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， １０．１８ （ｓ， １Ｈ， Ｃ（Ｏ）ＮＨ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝２．７ Ｈｚ， ＡｒＨ５）， ７．６８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ０＝９．０ Ｈｚ， ＡｒＨ２’および Ｈ６’）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝ＣＨ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝２．７ Ｈｚ， ＡｒＨ７）， ７．００ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ０＝９．０ Ｈｚ， ＡｒＨ３’ およびＨ５’）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．７５ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．１０ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ） ； マススペクトル： 質量分析値 （［Ｃ２１Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ４＋Ｈ］＋ としての） 理論値 ｍ／ｚ ＝ ４５８，４６０ ； 観測値 ＝ ４５８，４６０。
【０１９７】
参考例２７ｃ： ８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
４０ｍＬの Ｎ−メチルピロリジノン中の ８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（参考例２７ｂ）（３．０９２ ｇ， ６．７５ ｍｍｏｌ）の黄色懸濁液を、水素化ナトリウム（油中 ６０％ の分散液， ０．４１０ ｇ， １０．２４ ｍｍｏｌ）で処理した。ガスの発生および発熱が観察され、この懸濁液は淡褐色でほとんど透明になった。反応物を窒素中で室温で１０分間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．６ ｍＬ， ９．１ ｍｍｏｌ）を加えると、僅かに混濁した淡褐色溶液になった。室温で４．５時間ののち、反応混合物を３００ｍＬの水に注ぎ、１５分間撹拌し、次いで０℃で一夜保存した。固体を濾過により単離し、メタノールに懸濁させ、再び濾過し、高真空乾燥して、生成物を黄色固体として得た（３．１９０ ｇ， ８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｄ６） δ１０．１８ （ｓ， １Ｈ， Ｃ（Ｏ）ＮＨ）， ７．９５ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝２．４ Ｈｚ， ＡｒＨ７）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ３）， ７．６９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ０＝９．０ Ｈｚ， ＡｒＨ２’ および Ｈ６’）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝２．７ Ｈｚ， ＡｒＨ５）， ７．００ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ０＝９．０ Ｈｚ， ＡｒＨ３’ および Ｈ５’）， ５．６９ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｏ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．８５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ）， ３．７５ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝４．７ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．１０ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝４．７ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ０．９４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ）， −０．０４ （ｓ， ９Ｈ， Ｓｉ（ＣＨ３）３； マススペクトル： 質量分析値 （［Ｃ２７Ｈ３４ＢｒＮ３Ｏ５Ｓｉ＋Ｈ］＋としての） 理論値 ｍ／ｚ ＝ ５８８， ５９０； 観測値． ＝ ５８８，５９０
【０１９８】
参考例２７ｄ： ６−メトキシ−８−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
３０ｍＬの無水トルエン中の ８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（参考例２７ｃ）（１．１５５ｇ， １．９６ ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルホモピペラジン（０．３９ ｍＬ， ３．１４ ｍｍｏｌ）および４Åシーブの黄緑色懸濁液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）２（９０．０ ｍｇ， ０．０９８ ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．３５８ ｍｇ， ０．５８ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた帯赤褐色混合物を炭酸セシウム（２．５４４ ｇ， ７．８１ ｍｍｏｌ）で処理すると、色が薄くなった。反応混合物を窒素中で１７時間還流加熱した。この透明褐色溶液を室温に冷却し、濃縮し、次いでシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、９５：５〜５０：５０の塩化メチレン：メタノールのスロー勾配を用いて精製して、目的生成物を得た（０．９８９ ｇ， ８１％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｄ６） δ９．８８ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ３）， ７．６８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ０＝８．９ Ｈｚ， ＡｒＨ２’ および Ｈ６’，）， ７．００ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ０＝ ８．９ Ｈｚ， ＡｒＨ３’ および Ｈ５’）， ６．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝２．７ Ｈｚ， ＡｒＨ５）， ６．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝２．７ Ｈｚ， ＡｒＨ７）， ５．６２ （ｓ， ２Ｈ， ＯＣＨ２Ｏ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．８０（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ）， ３．７３ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝４．７ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．６３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３）， ３．３３ （ｂｓ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３）， ３．０９ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝４．７ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．９７ （ｂｓ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３）， ２．６９ （ｂｓ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ， ＮＣＨ３）， ２．０９ （ｂｓ， ２Ｈ ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３）， ０．９４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ）， −０．０３ （ｓ， ９Ｈ， Ｓｉ（ＣＨ３）３； マススペクトル： 質量分析値 （［Ｃ３３Ｈ４７Ｎ５Ｏ５Ｓｉ＋Ｈ］＋としての） 理論値 ｍ／ｚ ＝ ６２２； 観測値 ＝ ６２２。
【０１９９】
参考例２８
【化６４】
2004517128.tif 000073
８−ブロモ−４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミドの製造
【０２００】
参考例２８ａ： ８−ブロモ−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
２０ｍＬの塩化メチレン中の ８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（参考例２７ｂ）（１．７５ ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（１．５ ｍＬ， １７．２ ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルホルムアミド（３滴）で処理した。反応混合物は激しく発泡し、より透明になった。反応物を２時間還流加熱し、室温に冷却し、濃縮して、淡黄色固体にした（窒素中で保存）。
２０ｍＬの塩化メチレン中の酸クロリドの黄色溶液に、４−モルホリノアニリン（０．３４７ ｇ， １．９４ ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ ｍＬ， ６．１ ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液は橙色になり、ガスの発生が観察された。３０分以内に溶液から固体が沈殿し始めた。反応物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過により単離し、高真空乾燥して、目的生成物を得た（０．４０６ ｇ， ４９％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｄ６） δ１０．１５ （ｓ， １Ｈ， Ｃ（Ｏ）ＮＨ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ３）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝２．７ Ｈｚ， ＡｒＨ７）， ７．７０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ０ ＝ ９．０ Ｈｚ， ＡｒＨ２’ および Ｈ６’）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝ ２．７ Ｈｚ， ＡｒＨ５）， ７．０１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ０＝９．０ Ｈｚ， ＡｒＨ３’ および Ｈ５’）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．７５ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．１１ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ） ； マススペクトル： 質量分析値 （［Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＣｌＮ３Ｏ３＋Ｈ］＋としての） 理論値 ｍ／ｚ ＝ ４７６，４７８； 観測値 ＝ ４７６，４７８。
【０２０１】
参考例２８ｂ： ８−ブロモ−４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１００ｍＬのテトラヒドロフラン中２．０Ｍジメチルアミン中の ８−ブロモ−４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（参考例２８ａ）（０．１５１２ ｇ， ０．３１７ ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ ボンベ中で１００℃で加熱した。初期圧力は７５〜８０ｐｓｉで、次いで約６０ｐｓｉ に保持した。１８時間ののち、反応物を室温に冷却し、濃縮、乾燥して、粗生成物を褐色固体として得た。シリカゲル上で１００：０〜９５：５の塩化メチレン：メタノールの勾配を用いて精製して、純粋な生成物を得た（０．１４２ ｇ， ９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｄ６） δ１０．２０ （ｓ， １Ｈ， Ｃ（Ｏ）ＮＨ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝ ２．７ Ｈｚ， ＡｒＨ５）， ７．６９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ０＝９．０ Ｈｚ， ＡｒＨ２’ および Ｈ６’）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ３）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝ ２．７ Ｈｚ， ＡｒＨ７）， ７．０１ （ｄ， ２Ｈ ； Ｊ０＝ ９．０ Ｈｚ， ＡｒＨ３’およびＨ５’）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．７５ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．１０ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．０８ （ｓ， ６Ｈ， Ｎ（ＣＨ３）２） ； マススペクトル： 質量分析値 （［Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＣｌＮ３Ｏ３＋Ｈ］＋としての） 理論値 ｍ／ｚ ＝ ４８５，４８７； 観測値 ＝ ４８５，４８７。
【０２０２】
参考例２９
【化６５】
2004517128.tif 000074
６−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−２−カルボン酸の製造
【０２０３】
参考例２９ａ： ８−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
還流冷却器、磁気攪拌機および窒素導入口を備えた１５０ｍＬ容３頚丸底フラスコに、２．０ｇ（６．７６ ｍｍｏｌ， １．０ 当量）の ８−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを装入する。次いでこの材料を５０ｍＬのＮＭＰに溶解する。次いでこの溶液に、３００ｍｇ（７．４４ ｍｍｏｌ， １．１ 当量）の油中６０％水素化ナトリウム分散液を室温で少量ずつ注意深く加える。そのとき黄色に発色し、これは水素が発生してアニオンが生成したことを示す。このアニオン溶液の撹拌を１時間続け、次いで１．１４ｇ、５００μＬ（８．０４ ｍｍｏｌ， １．２ 当量）のヨードメタンをシリンジから加える。この混合物をさらに２時間反応させ、次いで２０ｍＬの水で注意深く停止させる。１Ｌの水で希釈したときに沈殿した固体を濾過により集め、次いで水洗して、純粋な Ｏ−メチル化材料を２．１ｇ（９８％）の無色固体として得た。
マススペクトル：質量分析値（［Ｃ１２Ｈ９ＢｒＦＮＯ３＋Ｈ］＋としての）理論値 ｍ／ｚ＝３１４、３１６；観測値＝３１４、３１６。
別法として、還流冷却器、窒素導入口および磁気攪拌機を備えた１００ｍＬ容３頚丸底フラスコに、３５０ｍｇ（１．１７ ｍｍｏｌ， １．０ 当量）の ８−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルおよび２４２ｍｇ（１．７５ ｍｍｏｌ， １．５ 当量）のＫ２ＣＯ３を装入する。この材料を２０ｍＬのＤＭＳＯに懸濁させ、次いで７０℃に１時間加熱する。アニオンの生成は混合物が濁ってきたときに視覚的に確認できる。この混合物を３５℃に放冷し、次いで３３１ｍｇ、１４５μＬ（２．３３ ｍｍｏｌ， ２．０ 当量）のヨウ化メチルを加え、撹拌を２時間続ける。この時間の終了時に、反応が完結したかどうかをＬＣ／ＭＳにより決定する。完結したとき、この混合物を２００ｍＬの水に注ぎ、生成した固体を濾過により集め、水洗して、乾燥後に３４０ｍｇ（９３％）の Ｏ−メチル化生成物を得る。
【０２０４】
参考例２９ｂ： ６−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
還流冷却器、磁気攪拌機および窒素導入口を備えた２５０ｍＬ容３頚丸底フラスコに、２．１ｇ（６．６８ ｍｍｏｌ， １．０ 当量）の ８−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２９ａ）、１２２ｍｇ（０．１３４ ｍｍｏｌ， ０．０２ 当量）のトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、４９９ｍｇ（０．８０２ ｍｍｏｌ， ０．１２ 当量）のラセミ体 ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルおよび１ｇの４Ａモレキュラーシーブおよび８０ｍＬの乾燥トルエンを加える。次いでこの撹拌懸濁液に７３６ｍｇ、８１５μＬ（７．３５ ｍｍｏｌ， １．１ 当量）の １−メチルピペラジン、次いで３．０５ｇ（９．３５ ｍｍｏｌ， １．４ 当量）の炭酸セシウムを加える。次いでこの混合物を８０℃に３６時間加熱する。この時間の終了時に、反応の完結をアリコートのＬＣ／ＭＳによりモニターする。反応が完結したと決定されたとき、反応物を室温に冷却し、次いでセライトのプラグに通して濾過し、トルエンで洗浄して固体副生成物を除去した。溶出剤として塩化メチレン中の５〜２５％メタノールの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．０ｇ（９０％）の目的生成物を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３＋Ｈ］＋としての）理論値 ｍ／ｚ＝３３４；観測値＝３３４。
【０２０５】
参考例２９ｃ： ６−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−２−カルボン酸
３０ｍＬのＴＨＦおよび３０ｍＬのメタノールを入れた１２５ｍＬ容三角フラスコに、２．１ｇ（６．３ ｍｍｏｌ）の ６−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２９ｂ）を装入する。この溶液に、２９１ｍｇ（６．９ ｍｍｏｌ， １．１ 当量）の水酸化リチウム一水和物を溶解した３０ｍＬの水を撹拌しながら加える。この溶液を１時間反応させ、次いで１０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ溶液で停止させる。次いでこの溶液を濾過し、固体を１０ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄する。次いで併せた濾液を濃縮して、２．１５ｇ（９５％）の黄色固体生成物を塩酸塩として得る。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３＋Ｈ］＋としての）理論値 ｍ／ｚ＝３２０；観測値＝３２０。
【０２０６】
実施例１
【化６６】
2004517128.tif 000075
８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）（４００ ｍｇ， １．２３ ｍｍｏｌ）を無水 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍｌ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．６９ ｍｌ， ４．９２ ｍｍｏｌ）を加えて透明溶液を得た。次のものをその順序で加えた： １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ（２０５ ｍｇ， ｍｏｌ））、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ペンタメチレン−ウロニウムのテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ（４３５ ｍｇ， ３．１ ｍｍｏｌ））、次いで ４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２５ ｍｇ）。室温で５分間撹拌したのち、４−（４−モルホリニル）アニリン（参考例２１）（２２０ ｍｇ， ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。この溶液を真空濃縮し、残留物をクロロホルム／飽和重炭酸ナトリウム間に分配し、クロロホルムで抽出し（×３）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して粗生成物を得た。
シリカ（２３０−４００ メッシュ ＡＳＴＭ）上のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル、次いで２５〜５％メタノール／クロロホルムで溶出して、１９０ｍｇ（収率 ％）の ８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾクロメン−２−カルボキサミドを黄色固体として得た（融点 ２１７−２１８℃で分解および ２４４−２４７℃で融解）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ＝４４９。
【０２０７】
実施例２
【化６７】
2004517128.tif 000076
２−｛１−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−クロメン）−４−オン
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の １−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、実施例１で用いたのと同じ手順により製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ） ｍ／ｚ＝４６３。
【０２０８】
実施例３
【化６８】
2004517128.tif 000077
２−｛１−［４−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロメン−４−オン
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および １−（６−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（参考例８）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ） ｍ／ｚ＝５１６。
【０２０９】
実施例４
【化６９】
2004517128.tif 000078
２−クロロ−５−（４−｛１−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および ２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（参考例９）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ） ｍ／ｚ＝４９３。
【０２１０】
実施例５
【化７０】
2004517128.tif 000079
２−｛１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノイル｝−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロメン−４−オン
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販（Ａｌｄｒｉｃｈ）の １−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジンから、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ） ｍ／ｚ＝４６３。
【０２１１】
実施例６
【化７１】
2004517128.tif 000080
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の ５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ） ｍ／ｚ＝４２０。
【０２１２】
実施例７
【化７２】
2004517128.tif 000081
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の ４−イミダゾール−１−イル−フェニルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ） ｍ／ｚ＝４３０。
【０２１３】
実施例８
【化７３】
2004517128.tif 000082
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および ４−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−フェニルアミン（参考例１０）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ） ｍ／ｚ＝４４８。
【０２１４】
実施例９
【化７４】
2004517128.tif 000083
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸 ４−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−ベンジルアミド
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）の ４−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−ベンジルアミンから、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ） ｍ／ｚ＝４６２。
【０２１５】
実施例１０
【化７５】
2004517128.tif 000084
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および １−［４−（４−アミ−ノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（参考例１１）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ） ｍ／ｚ＝４９９。
【０２１６】
実施例１１
【化７６】
2004517128.tif 000085
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および ４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（参考例１２）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ） ｍ／ｚ＝５２６。
【０２１７】
実施例１２
【化７７】
2004517128.tif 000086
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）（０．１０ ｇ， ０．３５ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１０ ｇ， ０．７ ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．２２５ ｇ， ０．７ ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０１ ｇ， 触媒量）、トリエチルアミン（０．１５ ｍＬ， １．０４ ｍｍｏｌ）および市販の ２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（ＳＡＬＯＲ）（０．０８ ｇ， ０．３８ ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２．５ ｍＬ）に溶解し、室温で一夜撹拌した。酢酸エチル（１５０ ｍＬ）を加え、得られた混合物を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、エーテルと共に磨砕して、黄色固体を得た（８５ ｍｇ， ５４％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝４８０．３
【０２１８】
実施例１３
【化７８】
2004517128.tif 000087
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の ３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（１１０ ｍｇ ＝ ７３％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４８３．５
【０２１９】
実施例１４
【化７９】
2004517128.tif 000088
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および ４−チオモルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例１３）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（５５ ｍｇ ＝ ３８％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４６５．５
【０２２０】
実施例１５
【化８０】
2004517128.tif 000089
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（２，５−ジエトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の ２，５−ジエトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（８０ ｍｇ ＝ ５０％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５３７．６
【０２２１】
実施例１６
【化８１】
2004517128.tif 000090
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−シアノメチル−フェニル）−アミド
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の （４−アミノ−フェニル）−アセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（６５ ｍｇ ＝ ５４％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４０３．５
【０２２２】
実施例１７
【化８２】
2004517128.tif 000091
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の １Ｈ−インドール−５−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（３５ ｍｇ ＝ ２９％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４０１．６
【０２２３】
実施例１８
【化８３】
2004517128.tif 000092
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−フェニル］−アミド
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および １−（４−アミノ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−メタノン（参考例１４）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（２１ ｍｇ ＝ １５％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４７７．６
【０２２４】
実施例１９
【化８４】
2004517128.tif 000093
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の ４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニルアミン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（６０ ｍｇ ＝ ４２％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４７７．６
【０２２５】
実施例２０
【化８５】
2004517128.tif 000094
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−アミド
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の ４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルアミン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（１１０ ｍｇ ＝ ７７％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４７５．６
【０２２６】
実施例２１
【化８６】
2004517128.tif 000095
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（６−モルホリン−４−イル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−クロメン−４−オン
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）（０．５３２ ｇ， １．８５ ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬ容３頚丸底フラスコに窒素中で装入し、ＰＰＡ（６ ｇ）で処理した。次いでこの混合物を、製造した中間体 ４−アミノ−３−ヒドロキシフェニルモルホリン（〜８５％ 純度の ０．４３ ｇ， 〜２ ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を撹拌し、油浴中で２０５℃に３時間加熱して暗色液体を得た。この混合物を室温に冷却し、１０ｍＬの水で処理して暗色溶液を得た。この溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で徐々にｐＨ〜７に中和すると、固体が生成した。この固体を集め、数回水洗し、空気乾燥し、室温で真空乾燥して、０．６５ｇの黒色固体を獲た。ＴＬＣ（ＳｉＯ２上ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ）はＲｆ〜０５に二つの主成分、および幾つかの低Ｒｆの副成分を示した。この固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と共に室温で磨砕した。これを濾別し、数回水洗し、空気乾燥して、０．６５ｇの暗灰色固体を得た。ＴＬＣは前に見られたのと同じ構成成分を示した。マススペクトル分析は、陽イオンＣＩによるｍ／ｅ＝４４７、および陰イオンＣＩによるｍ／ｅ＝４４６を示した。この固体をクロロホルム中の２％メタノールに溶解し、クロロホルム中の２％メタノールを用いて Ｍｅｇａｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ シリカゲルカラム（１０ｇのＳｉＯ２）上のクロマトグラフィーにかけた。僅かに早いＲｆの黄色成分を濃縮して、０．０１８８ｇの黄色固体を得た。ＣＩマススペクトル分析は、陽イオンＣＩによるベースピークとしてｍ／ｅ＝４４７を示した。この固体をメタノールで再結晶して、１５８．１〜１５８．８℃の融点を有する０．０１７８ｇの黄色固体を得た。プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）およびＣＩマススペクトル分析は、目的生成物について一致した（陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝４４７ベースピーク、および陰イオンＣＩによるｍ／ｚ＝４４６ベースピーク）。
【０２２７】
実施例２２
【化８７】
2004517128.tif 000096
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）（０．３７６８ ｇ， １．１６ ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ容３頚丸底フラスコに窒素中で装入し、２０ｍＬのＤＭＦに溶解した。この溶液をトリエチルアミン（０．４９ ｍＬ， ３．５ ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢＴ水和物（０．３６ ｇ， ２．３ ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＴＵ（０．７４ ｇ， ２．３ ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（０．０２０ ｇ）で処理した。この混合物を１０分間撹拌し、次いで ４−アミノ−３−ヒドロキシフェニルモルホリン（参考例２１）（０．２２８ ｇ， １．１７ ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１７ ｍＬ， １．２ ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で４２時間撹拌し、次いで５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および５０ｍＬの水の溶液に加えた。この混合物を酢酸エチルで４回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、０．８３４ｇの紫色油状物を得た。この油状物をクロロホルム中の２％メタノールに溶解し、シリカゲルカラム（直径５．５ｃｍ、長さ１０．５ｃｍ）に載せ、クロロホルム中の２％メタノール、次いでクロロホルム中の５％メタノールで溶出させた。黄色画分を濃縮して、０．２０３１ｇの橙黄色固体を得た。この固体をメタノールに溶解し、中焼結ガラス製ロートで濾過し、数ｍｌの体積まで濃縮すると、固体が生成した。この固体を濾別し、メタノールで洗浄し、空気乾燥して、２４８．４〜２４９．６℃の融点を有する０．１６１３ｇの黄土色固体を得た。プロトン ＣＯＳＹ ＮＭＲおよびＣＩマススペクトル分析は、目的生成物について一致した（陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝４６５、および陰イオンＣＩによるｍ／ｚ＝４６３）。
【０２２８】
実施例２３
【化８８】
2004517128.tif 000097
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（５−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の ５−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（ＳＡＬＯＲ）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（５５ ｍｇ ＝ ３９％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４６５．３
【０２２９】
実施例２４
【化８９】
2004517128.tif 000098
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および市販の ４−ブロモ−フェニルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（１．０ ｇ ＝ ７５％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４４２．４
【０２３０】
実施例２５
【化９０】
2004517128.tif 000099
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸メチル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）アミド
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（実施例１）（０．１０４６ ｇ， ０．２３３２ ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ容１頚丸底フラスコに窒素中で装入した。この固体を２．８ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。この黄色溶液を室温で撹拌し、水素化ナトリウムの一部（９５％ の ０．０１１ ｇ， ０．４４ ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物はガスを発生し、赤色溶液になった。これを窒素中で２０分間撹拌し、次いでヨードメタン（０．０１５ ｍＬ， ０．０３３ ｇ， ０．２３３ ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を密封し、室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を濃縮して大部分のＤＭＦを除去し（浴温３５℃，０．５ｍｍＨｇ）、暗色半固体を得た。これを数滴の水、次いで１０ｍＬの酢酸エチルで処理した。この混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、０．０５６４ｇの黄色ガラス状物を得た。このガラス状物をジエチルエーテルと共に磨砕し、濾別し、高真空乾燥して、２４５．０〜２４６．８℃の融点を有する０．０３０２ｇの黄土色固体を得た。プロトンＮＭＲおよびＣＩマススペクトル分析は、目的生成物について一致した（陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝４６３）。
【０２３１】
実施例２６
【化９１】
2004517128.tif 000100
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および ３−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例１８）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（１２０ ｍｇ ＝ ８６％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４９９．５
【０２３２】
実施例２７
【化９２】
2004517128.tif 000101
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および ５−アミノ−２−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリル（参考例１５）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（１２０ ｍｇ ＝ ８２％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４７４．５
【０２３３】
実施例２８
【化９３】
2004517128.tif 000102
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および ３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例１６）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（１２０ ｍｇ ＝ ８３％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４６７．６
【０２３４】
実施例２９
【化９４】
2004517128.tif 000103
４−［４−（｛１−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物を、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）および ４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１７）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（２６０ ｍｇ ＝ ５３％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５４８．６
【０２３５】
実施例３０
【化９５】
2004517128.tif 000104
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド
４−［４−（｛１−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２９）（１６０ ｍｇ， ０．３ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＨＣｌガスを徐々に２分間吹き込んだ。固体が沈殿し始めた。メタノール（３〜４ｍＬ）を加えてこの固体を溶解し、ＨＣｌガスをさらに２分間吹き込んだ。この混合物を減圧濃縮し、エーテルと共に磨砕し、真空乾燥して、黄土色固体を得た（１００ ｍｇ， ７６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４８．６
【０２３６】
実施例３１
【化９６】
2004517128.tif 000105
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド：
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）（３．０ ｇ， ８．５ ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５．５ ｇ， １７ ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール （２．６ ｇ， １７ ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ ｇ， 触媒量）および市販の ４−モルホリン−４−イル−アニリン（１．６６ ｇ， ９．３ ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１００ ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（３．５ ｍＬ， ２５ ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をクロロホルム（４００ ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濾過した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにより、クロロホルム中の２〜５％メタノールで溶出させて精製し、次いでエーテルと共に磨砕して、黄色粉末を得た（１．６ ｇ ＝ ３９％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４７９．５、融点＝２３４〜２３６℃。
【０２３７】
実施例３２
【化９７】
2004517128.tif 000106
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
この化合物を、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）および ４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（参考例１２）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ， Ｍ＋） ｍ／ｚ＝５５６。
【０２３８】
実施例３３
【化９８】
2004517128.tif 000107
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）および市販の ３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（４５ ｍｇ ＝ ３１％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５１３．５
【０２３９】
実施例３４
【化９９】
2004517128.tif 000108
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）および ３−ルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例１６）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（５５ ｍｇ ＝ ６１％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４９７．５
【０２４０】
実施例３５
【化１００】
2004517128.tif 000109
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）および市販の ２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（ＳＡＬＯＲ）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（５５ ｍｇ ＝ ３８％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５１０．５
【０２４１】
実施例３６
【化１０１】
2004517128.tif 000110
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）および ４−チオモルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例１３）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（９９ ｍｇ ＝ ７１％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４９５．５
【０２４２】
実施例３７
【化１０２】
2004517128.tif 000111
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
この化合物を、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）および市販の ４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニルアミン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（７０ ｍｇ ＝ ４９％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５０７．５
【０２４３】
実施例３８
【化１０３】
2004517128.tif 000112
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）および ３−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例１８）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（８０ ｍｇ ＝ ６０％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４７９．５
【０２４４】
実施例３９
【化１０４】
2004517128.tif 000113
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
この化合物を、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）および ２−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール（参考例１９）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（８０ ｍｇ ＝ ６０％）。融点＝２１１．５〜２１２．２（分解）、ＭＳ − 陽イオンＩＣによるｍ／ｚ＝４９２、および陰イオンＣＩによるｍ／ｚ＝４９０にベースピーク
【０２４５】
実施例４０
【化１０５】
2004517128.tif 000114
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−フェニル］−アミド
この化合物を、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）および １−（４−アミノ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−メタノン（参考例１４）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（１７０ ｍｇ ＝ ８０％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５０７．５
【０２４６】
実施例４１
【化１０６】
2004517128.tif 000115
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）および ５−アミノ−２−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリル（参考例１５）から、実施例１２の製造のように製造して、黄色固体を得た（１２０ ｍｇ ＝ ５７％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５０４．５
【０２４７】
実施例４２
【化１０７】
2004517128.tif 000116
４−［４−（｛１−［６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例２）（１．０４ ｇ， ２．９３ ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬ容３頚丸底フラスコに窒素中で装入し、５０ｍＬのＤＭＦに溶解した。この溶液をトリエチルアミン（１．２２ ｍＬ， ８．７９ ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢＴ水和物（０．９０ ｇ， ５．９ ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＴＵ（１．８８ ｇ， ５．９ ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（０．０５６ ｇ， ０．４６ ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１０分間撹拌し、次いで ４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１７）（０．８１ ｇ， ２．９ ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．４１ ｍＬ， ２．９ ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮し（圧力１ｍｍＨｇ， 浴温４５℃）、暗色液体を得た。この濃縮物を８０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出して、有機層中に懸濁した黄色固体を生成させた。この固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、水洗し、真空乾燥し（圧力 ０．１ ｍｍＨｇ ，２５℃）、０．３６ｇの黄色固体を得た。融点＝２３２．３〜２３２．８℃。
プロトンＮＭＲおよびＣＩマススペクトル分析は、目的生成物について一致した（陽イオンＣＩによるｍ／ｅ＝５７８、および陰イオンＣＩによるｍ／ｅ＝５７６）。
この水層を酢酸エチルで２回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１．３５ｇの暗色半固体を得た。これをジエチルエーテルと共に磨砕し、室温で放置すると沈殿が生成した。この固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、室温で真空乾燥して、０．４８１６ｇの黄色固体を得た。ＣＩマススペクトル分析は、目的生成物について一致した（陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５７８、および陰イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５７６）。
【０２４８】
実施例４３
【化１０８】
2004517128.tif 000117
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド
４−［４−（｛１−［６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４２）（０．７９２ ｇ， １．３７ ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ容丸底フラスコに窒素中で装入し、１５ｍｌの塩化メチレンに溶解した。この溶液を１５ｍｌのトリフルオロ酢酸（１９５ ｍｍｏｌ）で処理して暗色溶液を得た。これを室温で１８時間撹拌した。これを濃縮して褐色泡状物を得た。この泡状物を３０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、室温で撹拌すると、黄色固体が生成した。この固体を濾別し、数回水洗し、空気乾燥し、高真空乾燥し（圧力 ０．１ ｍｍＨｇ）、０．４９３ｇの黄色固体を得た。融点＝２０３．６〜２０４．７℃。
プロトンＮＭＲおよびＣＩマススペクトル分析は、目的生成物について一致した（陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝４７８、および陰イオンＣＩによるｍ／ｚ＝４７６）。
【０２４９】
実施例４４〜５４
以下の実施例を、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｑｕｅｓｔ 合成装置で ６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）をアシル化することにより、平行して製造した。
ピペラジン側鎖を、１１種の個別の市販のアシル化およびスルホニル化試薬を用いて平行様式で誘導体化した。使用した樹脂は、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ ポリスチレンアミン樹脂であった。各５ｍｌの Ｑｕｅｓｔ 管に、０．０１０ｇ（０．０２１ ｍｍｏｌ）の出発 Ｈ−Ｎ ピペラジンおよび３ｍｌの塩化メチレン、次いで４当量（０．０８ ｍｍｏｌ）のＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂（ジイソプロピルベンジルアミンＰＳ樹脂）を充填して、ＨＣｌを掃去した。次いで各管をアシルクロリド、スルホニルクロリドまたはイソシアネート（各２当量）、次いでさらに少量の塩化メチレンで処理した。管を窒素中で密封し、室温で３時間撹拌した。次いでこれらの混合物を開放し、約４当量（０．０８ ｍｍｏｌ）のＰＳ−トリスアミン樹脂（第一級アミンＰＳ樹脂）で処理して、過剰のアシル化またはスルホニル化試薬を掃去した。これらの混合物を密封し、１．５時間撹拌し、次いで直接バイアルに濾過し、濃縮して生成物を得た。これらの生成物をＨＰＬＣマススペクトル分析により特性決定し、ＨＰＬＣによる純度が９０％を超えることを認めた。これらの化合物を、５−ＨＴ受容体結合の親和性および選択性を決定するために５−ＨＴ１ｂ結合アッセイに付した。
【０２５０】
実施例４４
【化１０９】
2004517128.tif 000118
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
この化合物を、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販のプロピオニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、上記の平行合成により製造した。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５３４にベースピーク
【０２５１】
実施例４５
【化１１０】
2004517128.tif 000119
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５７０にベースピーク
この化合物を、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販のエタンスルホニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、上記の平行合成により製造した。
【０２５２】
実施例４６
【化１１１】
2004517128.tif 000120
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−ジメチルスルファモイル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
この化合物を、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販のジメチルスルファモイルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、上記の平行合成により製造した。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５８５にベースピーク
【０２５３】
実施例４７
【化１１２】
2004517128.tif 000121
４−［４−（｛１−［６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル−カルボン酸ジメチルアミド
この化合物を、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販のジメチルカルバミルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、上記の平行合成により製造した。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５４９にベースピーク
【０２５４】
実施例４８
【化１１３】
2004517128.tif 000122
４−［４−（｛１−［６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル−カルボン酸エチルアミド
この化合物を、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販のエチルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、上記の平行合成により製造した。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５４９にベースピーク
【０２５５】
実施例４９
【化１１４】
2004517128.tif 000123
４−［４−（｛１−［６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル−カルボン酸シクロヘキシルアミド
この化合物を、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販のシクロヘキシルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、上記の平行合成により製造した。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝６０３にベースピーク
【０２５６】
実施例５０
【化１１５】
2004517128.tif 000124
４−［４−（｛１−［６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル−カルボン酸シクロペンチルアミド
この化合物を、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販のシクロペンタンカルボニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、上記の平行合成により製造した。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５７４にベースピーク。
【０２５７】
実施例５１
【化１１６】
2004517128.tif 000125
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸｛４−［４−（１−ピロリジン−１−イル−メタノイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
この化合物を、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販の １−ピロリジンカルボニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、上記の平行合成により製造した。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５７５にベースピーク。
【０２５８】
実施例５２
【化１１７】
2004517128.tif 000126
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸｛４−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
この化合物を、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販のイソプロピルスルホニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、上記の平行合成により製造した。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５８４にベースピーク。
【０２５９】
実施例５３
【化１１８】
2004517128.tif 000127
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸｛４−［４−（２−メチル−プロパノイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
この化合物を、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販のイソブチリルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、上記の平行合成により製造した。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５４８にベースピーク。
【０２６０】
実施例５４
【化１１９】
2004517128.tif 000128
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸｛４−［４−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
この化合物を、６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）および市販のモルホリン−４−カルボニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、上記の平行合成により製造した。ＭＳ − 陽イオンＣＩによるｍ／ｚ＝５９１にベースピーク。
【０２６１】
実施例５５
【化１２０】
2004517128.tif 000129
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例３）および ４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例２０）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ） ｍ／ｚ＝４６７
【０２６２】
実施例５６
【化１２１】
2004517128.tif 000130
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
この化合物を、６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例３）および ４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（参考例１２）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ） ｍ／ｚ＝５４４
【０２６３】
実施例５７
【化１２２】
2004517128.tif 000131
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
この化合物を、６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例３）および １−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（参考例１１）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ） ｍ／ｚ＝５０８
【０２６４】
実施例５８
【化１２３】
2004517128.tif 000132
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例３）（１５０ ｍｇ， ０．４３ ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４０ ｍｇ， ０．９ ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ペンタメチレン−ウロニウムテトラフルオロボレート（２９０ ｍｇ， ０．９ ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ ｍｇ， 触媒量）、トリエチルアミン（０．２ ｍＬ， １．５ ｍｍｏｌ）および市販の ３−クロロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を、ジメチルホルムアミド（２．５ ｍＬ）に溶解し、室温で一夜撹拌した。１７時間で、水（２０ ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５〜３０分間撹拌した。この混合物を真空濾過し、残留物を水洗し、空気乾燥して、黄色粉末を得た（２２０ ｍｇ ＝ 定量的収率）。ＬＣ／ＭＳ − ｍ／ｚ＝５０１．５
【０２６５】
実施例５９
【化１２４】
2004517128.tif 000133
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例３）および ３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例１６）から、実施例５８の製造のように製造して、黄色固体を得た（２１０ ｍｇ ＝ ９９％）。ＬＣ／ＭＳ − ｍ／ｚ＝４８５．５
【０２６６】
実施例６０
【化１２５】
2004517128.tif 000134
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例３）および ５−アミノ−２−モルホリン−４−イル−ベンゾニトリル（参考例１５）から、実施例５８の製造のように製造して、黄色固体を得た（２１０ ｍｇ ＝ ９９％）。ＬＣ／ＭＳ − ｍ／ｚ＝４９２．５
【０２６７】
実施例６１
【化１２６】
2004517128.tif 000135
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−フェニル］−アミド
この化合物を、６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例３）および １−（４−アミノ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−メタノン（参考例１４）から、実施例５８の製造のように製造して、黄色固体を得た（２２０ ｍｇ ＝ 定量的収率）。ＬＣ／ＭＳ − ｍ／ｚ＝４９５．５
【０２６８】
実施例６２
【化１２７】
2004517128.tif 000136
６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例４）および ４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例２０）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４６３．６
【０２６９】
実施例６３
【化１２８】
2004517128.tif 000137
６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−フェニル］−アミド
この化合物を、６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例４）および １−（４−アミノ−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−メタノン（参考例１４）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４９１．６
【０２７０】
実施例６４
【化１２９】
2004517128.tif 000138
６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、６−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例４）および ３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例１６）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５０４．５
【０２７１】
実施例６５
【化１３０】
2004517128.tif 000139
６−クロロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、６−クロロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例５）および ４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例２０）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４８３．３
【０２７２】
実施例６６
【化１３１】
2004517128.tif 000140
５−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、５−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例６）および ４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例２０）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た（１１６ ｍｇ ＝ ８４％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４６３．５
【０２７３】
実施例６７
【化１３２】
2004517128.tif 000141
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例７）および ４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（参考例２０）から、実施例１の製造のように製造して、黄色固体を得た（１４９ ｍｇ ＝ ５０％）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４７９．４
以下の追加の実施例は、構造が実施例４４〜５４と類似する ４−置換ピペラジン−１−イル−フェニルアミドを組み入れる。
【０２７４】
実施例６８
【化１３３】
2004517128.tif 000142
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロパノイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例４３）（１．５ ｇ， ２．１２ ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を入れた１００ｍＬ容フラスコに装入した。この懸濁液をトリエチルアミン（４当量， １．２ ｍＬ， ８．５ ｍｍｏｌ）およびβ−プロピオニルアセトン（０．２ ｍＬ， ３．２ ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で２時間撹拌し、次いで５０℃に２時間加熱した。次いでさらに０．８ｍＬのβ−プロピオニルアセトンを加え、反応物をさらに４時間加熱した。反応物を室温に放冷し、次いで濃縮した（圧力１ｍｍＨｇ）。濃縮物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、得られた固体を真空濾過により集めた。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにより、クロロホルム中の２％メタノールで溶出させて精製し、次いで濃縮した（圧力１ｍｍＨｇ）。次いでエーテルと共に磨砕して黄色粉末を得た。これを５０℃で４８時間高真空乾燥した（１００ ｍｇ）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ ５５０、融点＝１９５〜１９７℃。
【０２７５】
実施例６９
【化１３４】
2004517128.tif 000143
４−［４−（｛１−［６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物を、６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例３）および ４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１７）から、実施例４２の方法に従って製造して、１．６５ｇ（６４％）の黄色粉末を得た。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５５６、融点＝２１９〜２２０℃。
【０２７６】
実施例７０
【化１３５】
2004517128.tif 000144
４−［４−（｛１−［６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、実施例６９で製造した ４−［４−（｛１−［６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例４３の方法を用いて製造して、黄色固体を得た。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝４６６。
【０２７７】
実施例７１
【化１３６】
2004517128.tif 000145
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
４−［４−（｛１−［６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミドジトリフルオロアセテート（その遊離酸は実施例７０のように製造した）（４．０ ｇ， ５．７７ ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２およびトリエチルアミン（３．２ ｍＬ， ２３ ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに装入し、エチルスルホニルクロリド（０．６ ｍＬ， ６．３５ ｍｍｏｌ）を少量ずつ（一度に ０．１ ｍＬ）１５分間にわたって加え、室温で２０時間撹拌した。反応物を濃縮し（圧力１ｍｍＨｇ）、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機画分を併せ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し（圧力１ｍｍＨｇ）、黄色固体を得た。これをメタノールから再結晶して、１．３３ｇの生成物を得た。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５８８、融点＝２３３〜２３４℃。
【０２７８】
実施例７２
【化１３７】
2004517128.tif 000146
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
４−［４−（｛１−［６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミドジトリフルオロアセテート（その遊離酸は実施例７０のように製造した）（０．６９ ｇ， １．００ ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２およびトリエチルアミン（０．５６ ｍＬ， ４ ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに装入し、プロピオニルクロリド（０．９５ ｍＬ， １．１ ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにより、クロロホルム中の２％メタノールで溶出させて精製し、次いで濃縮した（圧力１ｍｍ Ｈｇ）。残留物をエーテルと共に磨砕し、次いでＣＨＣｌ３で消化し、ＣＨＣｌ３を濃縮して黄色粉末を得た。これを４５℃で４８時間高真空乾燥した（２６０ ｍｇ）。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５２２。
【０２７９】
実施例７３
【化１３８】
2004517128.tif 000147
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロパノイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−アミド
この化合物を、６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミドおよびβ−プロピオニルアセトンから、上記の実施例６８に記載した方法を用いて製造して、６５ｍｇの黄色粉末を得た。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５３８、融点＝１９５〜１９９℃。
下記に、置換クロメン−２−“逆転アミド”（または置換クロメン−２−イル−ベンズアミド）を例示する。
【０２８０】
実施例７４
【化１３９】
2004517128.tif 000148
Ｎ−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例１）（２２７ ｍｇ， ０．６９ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２当量， １．３８９ ｍｍｏｌ， ０．１９３ ｍＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．６９ ｍｍｏｌ， ０．１５ ｍＬ）を、トルエン（１０ ｍＬ）中で６５℃で３０分間撹拌した。反応物を２２℃に放冷し、４−モルホリノ安息香酸（０．７ ｍｍｏｌ， １４５ ｍｇ）、さらにトリエチルアミン（０．０５１ ｍＬ， ０．７ ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（５ ｍＬ）を加え、反応物を１時間還流加熱した。反応物を濃縮し（圧力１ｍｍＨｇ）、残留物を１Ｎメタンスルホン酸とエーテルとの間に分配した。次いで酸の層を固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、生成物をＣＨＣｌ３に抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮すると、黄色固体が残った。これをシリカクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３からＣＨＣｌ３中の４％ＣＨ３ＯＨを用いてさらに精製した。生成物を含む画分を濃縮して、１３ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ − ｍ／ｚ＝４４９。
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミドのエナンチオマー。
【０２８１】
実施例７５
【化１４０】
2004517128.tif 000149
ラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
ラセミ体−８−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）−クロマン−２−カルボン酸の塩酸塩（実施例７５ａ）（１．０４ ｍｍｏｌ）を無水 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ ｍＬ）に溶解し、次のものをその順序で加えた：ＨＯＢｔ（０．１７ ｇ， １．１４ ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．３７ ｇ， １．１４ ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．６ ｍｌ， ４．２ ｍｍｏｌ）。室温で５分間撹拌したのち、４−（４−モルホリニル）アニリン（参考例２０）（０．１８５ ｇ， １．１４ ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一夜撹拌した。
この溶液を真空濃縮し、残留物をクロロホルム／飽和重炭酸ナトリウムの間に分配し、クロロホルムで抽出し（×３）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して粗生成物を得た。
この粗生成物を Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ４０００ 上のクロマトグラフィーにかけ、１個の ＰｒｅｐＰａｋ カートリッジ（Ｐｏｒａｓｉｌ ３７−５５μｍ １２５Å）を用い、２．５％メタノール／クロロホルムで溶出させた。生成物を集めて黄色油状物を得た。この油状物に酢酸エチルを加えた。この溶液を還流し、次いで冷却して黄色固体を得た。これを濾過して、５５ｍｇ（収率 １２％）のラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミドを得た（融点 ２１５−２１６℃）。母液は７６ｍｇを含んでいた。これを以下に記載するキラル分離に使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ＝４３７。
【０２８２】
実施例７５ａ
ラセミ体−８−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）−クロマン−２−カルボン酸の塩酸塩
８−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸エチル（参考例１）（０．７４ ｍｇ， ２．３ ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（５０ ｍｌ）に溶解し、炭素上の１０％パラジウム（８０ ｍｇ）を加えた。この混合物を Ｐａｒｒ 装置（５０ ｐｓｉ）で７０℃で３時間水素化した。次いで濃ＨＣｌおよび炭素上の１０％パラジウム（１００ ｍｇ）を加え、この混合物を再び７０℃で１時間の水素化（５０ ｐｓｉ）に付した。反応物を放冷し、触媒を濾過し、この溶液を真空濃縮した。トルエンを繰り返し加え、この溶液を濃縮して、ラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロマン−２−カルボン酸の塩酸塩を泡状物として得た。これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ＝２７７。
【０２８３】
実施例７６
【化１４１】
2004517128.tif 000150
（＋）−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
ラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミドのエナンチオマー（実施例７５）（０．５２ ｇ， １．１９ ｍｍｏｌ）を、キラルカラム（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ， ５ ｃｍ × ５０ ｃｍ， ２０μ）を用いて分離した。早く溶出する（＋）異性体（実施例７６）を４５％イソプロパノール／ヘキサンで溶出させ、遅く溶出する（−）異性体（実施例７７）を７５％イソプロパノール／ヘキサンで溶出させた。
早く溶出する（＋）異性体（実施例７６）を白色固体として得た（２５０ ｍｇ， 融点 ２０６−２０７℃、αＤ ＋９２．６６ ジクロロメタン中）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ＝４３７。
【０２８４】
実施例７７
【化１４２】
2004517128.tif 000151
（−）−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
ラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミドのエナンチオマー（実施例７５）（０．５２ ｇ， １．１９ ｍｍｏｌ）を、キラルカラム（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ， ５ ｃｍ × ５０ ｃｍ， ２０μ）を用いて分離した。早く溶出する（＋）異性体（実施例７６）を４５％イソプロパノール／ヘキサンで溶出させ、遅く溶出する（−）異性体（実施例７７）を７５％イソプロパノール／ヘキサンで溶出させた。
遅く溶出する（−）異性体（実施例７７）を淡紫色固体として得た（２６０ ｍｇ， 融点 ２０５．５−２０７℃、αＤ −９１．０８ ジクロロメタン中）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ＝４３７。
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミドのエナンチオマー。
【０２８５】
実施例７８
【化１４３】
2004517128.tif 000152
ラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
ラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸の塩酸塩（実施例７８ａ）（１．０４ ｍｍｏｌ）を、無水 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ ｍＬ）に溶解し、次のものをその順序で加えた：ＨＯＢｔ（０．１７ ｇ， １．１４ ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．３７ ｇ， １．１４ ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．６ ｍｌ， ４．２ ｍｍｏｌ）。室温で５分間撹拌したのち、４−（４−モルホリニル）アニリン（参考例２０）（０．１８５ ｇ， １．１４ ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一夜撹拌した。
この溶液を真空濃縮し、残留物をクロロホルム／飽和重炭酸ナトリウムの間に分配し、クロロホルムで抽出し（ｘ３）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。
この粗生成物を Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ４０００ 上のクロマトグラフィーにかけ、１ ＰｒｅｐＰａｋ カートリッジ（Ｐｏｒａｓｉｌ ３７−５５μｍ １２５Å）を用い、２．５％メタノール／クロロホルムで溶出させた。生成物を集めて黄色油状物を得た。この油状物に酢酸エチルを加えた。この溶液を還流し、次いで冷却して黄色固体を得た。これを濾過して、５５ｍｇ（収率 １２％）のラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミドを得た（融点 ２１５−２１６℃）。母液は７６ｍｇを含んでいた。これを以下に記載するキラル分離に使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ＝４５１。
【０２８６】
実施例７８ａ
ラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸の塩酸塩
ラセミ体−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸エチル（実施例７８ｂ）（０．３３ ｇ， １．０４ ｍｍｏｌ）を、６Ｍ ＨＣｌ（２０ ｍｌ）に溶解し、１００℃に１．５時間加熱した。反応物を放冷した。この溶液を真空濃縮し、無水トルエンを加え（×３）、この溶液を再び真空濃縮して、ラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸の塩酸塩を黄色泡状物として得た（０．４４ ｇ， 定量的収率）。これをそのまま次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ＝２９１。
【０２８７】
実施例７８ｂ
ラセミ体−８−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸エチル
ラセミ体−８−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−クロマン−２−カルボン酸エチル（実施例７８ｃ）（０．４３ ｇ， １．３ ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３５ ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（１．２ ｇ， １３ ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。
反応物を珪藻土に通して濾過し、溶剤を真空除去して、ラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸エチルを白色固体として得た（０．３７ ｇ， 収率 ８６％）。これをそのまま次の反応に使用した。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ， Ｍ＋） ｍ／ｚ＝３１８。
【０２８８】
実施例７８ｃ
ラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−クロマン−２−カルボン酸エチル
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロマン−２−カルボン酸エチル（参考例１）（０．４８ ｇ， １．５ ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（５０ ｍｌ）に溶解し、炭素上の１０％パラジウム（１００ ｍｇ）を加えた。この混合物を Ｐａｒｒ 装置（５０ ｐｓｉ）で７０℃で３時間水素化した。
反応物を放冷し、触媒を濾過し、この溶液を真空濃縮した。酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウムを残留物に加え、この混合物を酢酸エチルで抽出し（×３）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ストリッピングして、ラセミ体−８−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−クロマン−２−カルボン酸エチル（０．４３ ｇ， 収率 ９０％）を黄色油状物として得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ， Ｍ＋） ｍ／ｚ＝３２０。
【０２８９】
実施例７９
【化１４４】
2004517128.tif 000153
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（早く溶出する異性体）
ラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（実施例７８）（１００ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ） を、キラルカラム（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ， ５ ｃｍ × ５０ ｃｍ， ２０μ）を用いて分離した。異性体を３５〜５５％イソプロパノール／ヘキサンの勾配で溶出させた。
早く溶出する異性体を淡黄色固体として得た（４０ ｍｇ， 融点 ２１６℃分解）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ＝４５１。
【０２９０】
実施例８０
【化１４５】
2004517128.tif 000154
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（遅く溶出する異性体）
ラセミ体−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−クロマン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（１００ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ） を、キラルカラム（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ， ５ ｃｍ × ５０ ｃｍ， ２０μ）を用いて分離した。異性体を３５〜５５％イソプロパノール／ヘキサンの勾配で溶出させた。
遅く溶出する異性体をオフホワイト色固体として得た（３２ ｍｇ， 融点 ２１５℃分解）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／ｚ＝４５１。
【０２９１】
実施例８１
【化１４６】
2004517128.tif 000155
４−［４−（｛１−［６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド：
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（実施例７１）（１５０ ｍｇ， ０．２１６ ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を入れた５０ｍＬのフラスコに装入した。この懸濁液をトリエチルアミン（０．１ ｍＬ， ０．６７ ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアネート（０．２１ ｍＬ， １８．７ ｍｇ， ０．２６ ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し（圧力１ｍｍＨｇ）、濃縮物をシリカ上のクロマトグラフィーにより、クロロホルム中の１％メタノールで溶出させて精製し、次いで濃縮した（圧力１ｍｍＨｇ）。次いでエーテルと共に磨砕して黄色粉末を得た。これを５０℃で４８時間高真空濃縮した（７９ ｍｇ）。ＬＣＭＳ − ＡＰ＋ ５３７．４、融点＝２３６〜２３８℃。
【０２９２】
実施例８２
【化１４７】
2004517128.tif 000156
６−メトキシ−８−（４−メチル−｛１，４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド：
窒素導入口および磁気攪拌機を備えた１００ｍＬ容丸底フラスコに、３２７ｍｇ（０．８９ ｍｍｏｌ， １．０ 当量）の ６−メトキシ−８−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例２３）を装入する。この材料を２０ｍＬのＤＭＦに溶解し、次いで１８９ｍｇ（１．０６ ｍｍｏｌ， １．２ 当量）の ４−モルホリノアニリンを加える。この撹拌溶液に５８６ｍｇ（１．７７ ｍｍｏｌ， ２．０ 当量）のＴＢＴＵおよび２３９ｍｇ（１．７７ ｍｍｏｌ， ２．０ 当量）のＨＯＢＴを同時に迅速に加える。この時点で、４５７ｍｇ、５７７μＬ（２５．２ ｍｍｏｌ， ４．０ 当量）をシリンジから５分間にわたって加える。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いでＤＭＦを除去するためにロータリーエバポレーターで高真空濃縮する。残留物をメタノールと共に磨砕し、この粗製固体を濾過により回収する。次いでこれらの残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶出剤として塩化メチレン中の５〜１０％メタノールの勾配を用いて精製する。得られた溶出材料を濃縮し、高真空乾燥し、塩化メチレンに懸濁させ、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、濃縮し、次いでメタノールから結晶化させて、純粋生成物の遊離塩基を３４５ｍｇ（７９％）の黄色固体として得る。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ４Ｏ５＋Ｈ］＋として）理論値 ｍ／ｚ＝３９３；観測値＝３９３
【０２９３】
実施例８３
【化１４８】
2004517128.tif 000157
６−エトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド：
窒素導入口および磁気攪拌機を備えた１００ｍＬ容フラスコに、１３３ｍｇ（０．７４８ ｍｍｏｌ， １．１ 当量）の ４−モルホリノアニリンを装入し、次いでこれを２０ｍＬの塩化メチレンに溶解する。次いでこの混合物に２９０ｍｇ、３６７μＬ（２．２４ ｍｍｏｌ， ３．３ 当量）のエチルジイソプロピルアミンを加え、次いで１０ｍｌの塩化メチレンに溶解した２５０ｍｇ（０．６８ ｍｍｏｌ， １．０ 当量）の ６−エトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボニルクロリド（参考例２３）を加える。反応物を４時間撹拌し、そののちＬＣ／ＭＳによればさらなる生成物の生成は見られなかった。この粗製反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで１ｍＬのメタノールと共に磨砕した。この粗製固体を濾過により集め、次いで塩化メチレン中の２〜２０％メタノールの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけた。塩化メチレンおよびヘキサンから再結晶して、５５ｍｇ（１６％）の純粋生成物を黄色固体として得た。
マススペクトル：質量分析値（［Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ５＋Ｈ］＋として）理論値 ｍ／ｚ＝４９３；観測値＝４９３
【０２９４】
実施例８４
【化１４９】
2004517128.tif 000158
６−エトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
この化合物を、２５０ｍｇ（０．６８ ｍｍｏｌ， １．０ 当量）の ６−エトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボニルクロリド（参考例２３）および１７５ｍｇ（０．７４８ ｍｍｏｌ， １．１ 当量）の １−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンから、４−モルホリノアニリン誘導体の製造に用いたのと類似の手順により製造して、４５ｍｇ（１２％）の目的生成物を黄色固体として得た。
マススペクトル：質量分析値（［Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ５＋Ｈ］＋として）理論値 ｍ／ｚ＝５４８；観測値＝５４８
【０２９５】
実施例８５
【化１５０】
2004517128.tif 000159
６−メトキシ−４−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
還流冷却器、窒素導入口および磁気攪拌機を備えた５０ｍＬ容丸底フラスコに、５０ｍｇ（０．１１５ ｍｍｏｌ， １．０ 当量）の ６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（実施例３１）および１０ｍＬの １，２−ジクロロエタンを装入する。次いでこの溶液にシリンジから４９ｍｇ、３７μＬ（０．３４５ ｍｍｏｌ， ３．０ 当量）のクロロギ酸 １−クロロエチルを加える。沈殿が生成し、中間体の形成を示す。反応物を３日間還流加熱し、そのときＬＣ／ＭＳによるアリコートの分析は痕跡量の生成物しか形成されていないことを示す。この時点で、５２ｍｇ（０．３４５ ｍｍｏｌ， ３．０ 当量）のヨウ化ナトリウムを還流している反応物に加える。次いでＬＣ／ＭＳ分析は、脱メチル生成物がさらに５日間にわたって徐々に生成することを示す。次いで反応物を冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、次いでメタノール含有塩化メチレン中の懸濁液としてＫ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過により固体を除去し、次いで塩化メチレン中の５〜２０％メタノールの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、３４ｍｇ（６４％）の純粋生成物を帯赤色固体として得る。
マススペクトル：質量分析値（［Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ５＋Ｈ］＋として）理論値 ｍ／ｚ＝４６５；観測値＝４６５
【０２９６】
実施例８６
【化１５１】
2004517128.tif 000160
６−ヒドロキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
還流冷却器、窒素導入口および磁気攪拌機を備えた５０ｍＬ容丸底フラスコに、５０ｍｇ（０．１１５ ｍｍｏｌ， １．０ 当量）の ６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（実施例３１）および２０ｍＬの塩化メチレンを装入する。この溶液に１ｍＬの塩化メチレン中の１Ｎ三臭化ホウ素溶液を加える。反応物を室温で２．５日間撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳによれば反応は完結している。反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、次いでメタノールを加える。メタノールを濃縮し、ＢＢｒ３がＨＢｒおよびトリメチルボレートとして除去されるまで、メタノールを繰り返して５回加える。得られた固体臭化水素酸塩残留物は、ＬＣ／ＭＳによれば純度＞８５％の生成物である。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ５＋Ｈ］＋として）理論値 ｍ／ｚ＝４６５；観測値＝４６５
【０２９７】
実施例８７（方法１）
【化１５２】
2004517128.tif 000161
６−メトキシ−８−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
３４ｍＬのジメチルホルムアミド中の ６−メトキシ−８−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（２．１０ ｍｍｏｌ）（参考例２５ｂ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４ ｍＬ， ８．６ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（１．４０ ｇ， ４．３６ ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．５８８ ｇ． ４．３５ ｍｍｏｌ）を加え、次いで ４−モルホリノアニリン（０．４６３ ｇ， ２．６０ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗褐色溶液を室温で窒素中で１９時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、得られた粗生成物を塩化メチレン／メタノールに吸収させた。得られた混合物を濾過して、若干の生成物を黄色固体として得た。濾液を濃縮し、塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、褐色固体を得た。これをメタノールに懸濁させ、濾過して、目的生成物を黄色固体として得た（０．７１４ ｇ， ６９％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｄ６） ５ ９．９７ （ｂｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．６７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ０＝８．８ Ｈｚ， ＡｒＨ２’ および Ｈ６’）， ７．４７ （ｂｓ， １Ｈ， ＡｒＨ５）， ７．００ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝ＣＨ）， ６．９９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ０＝８．８ Ｈｚ， ＡｒＨ３’ およびＨ５’）， ６．７１ （ｂｓ， １Ｈ， ＡｒＨ７）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．７５ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．７０ （ｂｓ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３）， ３．５５ （ｂｓ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３）， ３．０９ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝４．６Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．９５ （ｂｓ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３）， ２．７３ （ｂｓ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ， ＮＣＨ３）， ２．０７ （ｂｓ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３） ； マススペクトル：質量分析値 （［Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ４＋Ｈ］＋としての） 理論値ｍ／ｚ ＝ ４９２ ； 観測値 ４９２。
【０２９８】
実施例８７（方法２）
【化１５３】
2004517128.tif 000162
６−メトキシ−８−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
２０ｍＬのメタノール中の ６−メトキシ−８−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（参考例２７ｄ）（０．９８９ ｇ， １．５９ ｍｍｏｌ）の溶液を、３００ｍＬの０．０５Ｎ塩酸に注いだ。透明な暗黄色溶液が５分間以内に混濁してきた。この混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで１０％水酸化ナトリウムでｐＨ７に調整した。得られた黄色沈殿を濾過により単離し、水洗し、高真空乾燥して、目的生成物を黄色固体として得た（０．６２９ ｇ， ８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｄ６） δ９．９７ （ｂｓ， １Ｈ， Ｃ（Ｏ）ＮＨ）， ７．６７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ０＝ ８．８ Ｈｚ， ＡｒＨ２’ および Ｈ６’）， ７．４７ （ｂｓ， １Ｈ， ＡｒＨ５）， ７．００ （ｓ， １Ｈ， Ｃ＝ＣＨ）， ６．９９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ０＝ ８．８ Ｈｚ， ＡｒＨ３’ および Ｈ５’）， ６．７１ （ｂｓ， １Ｈ， ＡｒＨ７）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．７５（ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．７０ （ｂｓ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３）， ３．５５ （ｂｓ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３）， ３．０９ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．９５ （ｂｓ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３）， ２．７３ （ｂｓ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ， ＮＣＨ３）， ２．０７ （ｂｓ， ２Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ３） ； マススペクトル： 質量分析値 （［Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ４＋Ｈ］＋としての） 理論値 ｍ／ｚ ＝ ４９２； 観測値． ＝ ４９２． 元素分析値 （Ｃ２７Ｈ３３Ｎ２Ｏ４．１．０ｅｑＨＣｌ．０．３ｅｑＨ２Ｏとしての）： 計算値 Ｃ ６０．７９ Ｈ ６．５４ Ｎ １３．１３． 実測値 Ｃ ６０．８２ Ｈ ６．５３ Ｎ １３．１７。
【０２９９】
実施例８８
【化１５４】
2004517128.tif 000163
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
表題の化合物を、８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から、参考例２５ａおよび実施例８７（方法１）に記載した手順に従って製造した。黄色固体を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ４＋Ｈ］＋として）理論値 ｍ／ｚ＝４７８；観測値＝４７８。
【０３００】
実施例８９
【化１５５】
2004517128.tif 000164
６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸［４−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
表題の化合物を、８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から、参考例２５ａおよび実施例８７（方法１）に記載した手順に従って製造したが、ただし、アミドを １−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンから形成した。黄色固体を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ２９Ｈ３６Ｎ６Ｏ４＋Ｈ］＋として）理論値 ｍ／ｚ＝５３３；観測値＝５３３。
【０３０１】
実施例９０
【化１５６】
2004517128.tif 000165
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
表題の化合物を、６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸の塩酸塩（参考例２６）から、実施例８７（方法１）に記載した手順を用いて製造した。クロマトグラフィーののち、メタノールから結晶化させて、純粋生成物を１５０ｍｇ（５５％）の黄色固体として得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３＋Ｈ］＋として）理論値 ｍ／ｚ＝４６６；観測値＝４６６。
【０３０２】
実施例９１
【化１５７】
2004517128.tif 000166
６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸［４−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
表題の化合物を、６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸の塩酸塩（２００ ｍｇ， ０．５９ ｍｍｏｌ）（参考例２６）から、実施例８７（方法１）に記載した手順を用いて製造した。収率３１％。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ２８Ｈ３３ＦＮ６Ｏ３＋Ｈ］＋として）理論値 ｍ／ｚ＝５２１；観測値＝５２１。
【０３０３】
実施例９２
【化１５８】
2004517128.tif 000167
８−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
表題の化合物を、８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から、参考例２５ａおよび実施例８７（方法２）に記載した手順に従って、Ｐｄ触媒カップリングのために Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを用いて製造した。黄色固体を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ４＋Ｈ］＋として）理論値 ｍ／ｚ＝４８０；観測値＝４８０。
【０３０４】
実施例９３
【化１５９】
2004517128.tif 000168
８−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
表題の化合物を、８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から、参考例２５ａおよび実施例８７（方法２）に記載した手順に従って、Ｐｄ触媒カップリングのために Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミンを用いて製造した。黄色固体を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ４＋Ｈ］＋として）理論値 ｍ／ｚ＝４９４；観測値＝４９４。
【０３０５】
実施例９４
【化１６０】
2004517128.tif 000169
８−（（３Ｒ）−（＋）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル−）−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
表題の化合物を、８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から、参考例２５ａおよび実施例８７（方法２）に記載した手順に従って、Ｐｄ触媒カップリングのために （３Ｒ）−（＋）−ジメチルアミノ−ピロリジンを用いて製造した。黄色固体を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ４＋Ｈ］＋として）理論値 ｍ／ｚ＝４９２；観測値＝４９２。
【０３０６】
実施例９５
【化１６１】
2004517128.tif 000170
８−（（３Ｓ）−（−）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル−）−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
表題の化合物を、８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から、参考例２５ａおよび実施例８７（方法２）に記載した手順に従って、Ｐｄ触媒カップリングのために （３Ｓ）−（−）−（ジメチルアミノ）ピロリジンを用いて製造した。黄色固体を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ４＋Ｈ］＋として）理論値 ｍ／ｚ＝４９２；観測値＝４９２。
【０３０７】
実施例９６
【化１６２】
2004517128.tif 000171
６−メトキシ−８−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
表題の化合物を、８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から、参考例２５ａおよび実施例８７（方法２）に記載した手順に従って、Ｐｄ触媒カップリングのために Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−アミノピロリジンを用いて製造した。黄色固体を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ４＋Ｈ］＋として）理論値 ｍ／ｚ＝４９２；観測値＝４９２。
【０３０８】
実施例９７
【化１６３】
2004517128.tif 000172
８−［エチル−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
表題の化合物を、８−ブロモ−６−メトキシ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（参考例２４ｃ）から、参考例２５ａおよび実施例８７（方法２）に記載した手順に従って、Ｐｄ触媒カップリングのために ３−ジエチルアミノピロリジンを用いて製造した。黄色固体を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ４＋Ｈ］＋として）理論値 ｍ／ｚ＝５２０；観測値＝５２０。
【０３０９】
実施例９８
【化１６４】
2004517128.tif 000173
４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１５ｍＬの無水トルエン中の ８−ブロモ−４−ジメチルアミノ−６−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（参考例２８ｂ）（１３９．９ ｍｇ， ０．２８８ ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（４８μＬ， ０．４３ ｍｍｏｌ）および４Åシーブの溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）２（１５．３ ｍｇ， １６．７μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６３．０ ｍｇ， ０．１０１ ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４３６ ｍｇ， １．３４５ ｍｍｏｌ）を加えた。得られたワイン色混合物を窒素中で２０時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。この粗製混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、１００：０〜９５：５の塩化メチレン：メタノールの勾配を用いて精製して、目的生成物を黄色固体として得た（９６．９ ｍｇ， ６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， ｄ６） δ１０．０６ （ｓ， １Ｈ， Ｃ（Ｏ）ＮＨ）， ７．６９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ０＝９．０ Ｈｚ， ＡｒＨ２’ およびＨ６’）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ， ＡｒＨ３）， ７．５８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ０＝９．０ Ｈｚ， ＡｒＨ３’および Ｈ５’）， ６．９５ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝２．７ Ｈｚ， ＡｒＨ５）， ６．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊｍ＝２．７ Ｈｚ， ＡｒＨ７）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．７５ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．３７ （ｂｓ， ４Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．１０ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ３．０１ （ｓ，． ６Ｈ， Ｎ（ＣＨ３）２）， ２．７１ （ｂｓ， ４Ｈ， ＡｒＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ， Ｒ２ＮＣＨ３） ； マススペクトル： 質量分析値 （［Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ３＋Ｈ］＋ としての） 理論値 ｍ／ｚ ＝ ５０５； 観測値 ＝ ５０５．５。
【０３１０】
実施例９９
【化１６５】
2004517128.tif 000174
６−メトキシ−４−メチルアミノ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
この化合物を、８−ブロモ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（参考例２７ｂ）から、実施例９８に記載した手順に従って、Ｎ−メチルアミンを用いて ８−ブロモ−４−メチルアミノ−６−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミドを製造することによって製造した。ガラス状の橙色固体を得た。マススペクトル：質量分析値（［Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ３＋Ｈ］＋として）理論値 ｍ／ｚ＝４９１；観測値＝４９１．５。
【０３１１】
実施例１００
【化１６６】
2004517128.tif 000175
６−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
窒素導入口および磁気攪拌機を備えた２５０ｍＬ容丸底フラスコに、２．０１ｇ（６．３ ｍｍｏｌ， １．０ 当量）の ６−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−２−カルボン酸の塩酸塩を加える。この材料を２０ｍＬのＤＭＦに溶解し、次いで１．３５ｇ（７．５６ ｍｍｏｌ， １．２ 当量）の ４−モルホリノアニリンを加える。この撹拌溶液に４．０５ｇ（１２．６ ｍｍｏｌ， ２．０ 当量）のＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）および１．７ｇ（１２．６ ｍｍｏｌ， ２．０ 当量）のＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）を同時に迅速に加える。この時点で、３．２５ｇ、４．１１ｍＬ （２５．２ ｍｍｏｌ， ４．０ 当量）をシリンジから５分間にわたって加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＤＭＦを除去するためにロータリーエバポレーターで高真空濃縮する。残留物をメタノールと共に磨砕し、この粗製固体を濾過により回収する。次いでこの材料を塩化メチレンに溶解し、１０％重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機層を乾燥し、次いで濃縮する。次いでこれらの残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶出剤として塩化メチレン中の５〜１０％メタノールの勾配を用いて精製する。次いでクロマトグラフィーから得られた材料をメタノールから結晶化させて、純粋生成物を２．８３ｇ（９３％）の黄色固体として得る。
マススペクトル：質量分析値（［Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３＋Ｈ］＋として）理論値 ｍ／ｚ＝４８０；観測値＝４８０。
【０３１２】
実施例１０１
６−フルオロ−４−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド： Ｈｏｗａｒｔｈ ら， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９８， ５４， １０８９９−１０９１４ の一般的方法に従って製造
乾燥 ６−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［４−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド（実施例７２）（１ｇ， １．９ ｍｍｏｌ）を、フラスコに入れた１００ｍＬの厳密に乾燥した １，２−ジクロロエタンに、Ｎ２雰囲気中で磁気撹拌下に加えた。この混合物を０℃に冷却し、新たに蒸留したクロロギ酸 １−クロロエチル（６５０μｌ， ８５８ ｍｇ， ６ ｍｍｏｌ， ３ 当量）を滴下した。次いで反応物を５時間還流加熱し、この時点で、ＬＣ／ＭＳは出発材料の完全な消費を示した。ＮａＩ（１ ｇ， １ 当量）を加え、加熱をさらに２日間続けた。次いで反応物を放冷し、濾過し、減圧下に蒸発乾固した。ＭｅＯＨ（１００ ｍＬ）を加え、４時間還流加熱し、熱時濾過し、蒸発乾固した。生成物をクロマトグラフィーにより、シリカゲルおよび溶出剤としてＣＨＣｌ３／５％ＭｅＯＨを用いて単離した。これにより７００ｍｇの生成物ＨＣｌ塩を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ − ｍ／ｚ＝５０８。
【国際公開パンフレット】
2004517128.tif 000187
2004517128.tif 000188
2004517128.tif 000189
2004517128.tif 000190
2004517128.tif 000191
2004517128.tif 000192
2004517128.tif 000193
2004517128.tif 000194
2004517128.tif 000195
2004517128.tif 000196
2004517128.tif 000197
2004517128.tif 000198
2004517128.tif 000199
2004517128.tif 000200
2004517128.tif 000201
2004517128.tif 000202
2004517128.tif 000203
2004517128.tif 000204
2004517128.tif 000205
2004517128.tif 000206
2004517128.tif 000207
2004517128.tif 000208
2004517128.tif 000209
2004517128.tif 000210
2004517128.tif 000211
2004517128.tif 000212
2004517128.tif 000213
2004517128.tif 000214
2004517128.tif 000215
2004517128.tif 000216
2004517128.tif 000217
2004517128.tif 000218
2004517128.tif 000219
2004517128.tif 000220
2004517128.tif 000221
2004517128.tif 000222
2004517128.tif 000223
2004517128.tif 000224
2004517128.tif 000225
2004517128.tif 000226
2004517128.tif 000227
2004517128.tif 000228
2004517128.tif 000229
2004517128.tif 000230
2004517128.tif 000231
2004517128.tif 000232
2004517128.tif 000233
2004517128.tif 000234
2004517128.tif 000235
2004517128.tif 000236
2004517128.tif 000237
2004517128.tif 000238
2004517128.tif 000239
2004517128.tif 000240
2004517128.tif 000241
2004517128.tif 000242
2004517128.tif 000243
2004517128.tif 000244
2004517128.tif 000245
2004517128.tif 000246
2004517128.tif 000247
2004517128.tif 000248
2004517128.tif 000249
2004517128.tif 000250
2004517128.tif 000251
2004517128.tif 000252
2004517128.tif 000253
2004517128.tif 000254
2004517128.tif 000255
2004517128.tif 000256
2004517128.tif 000257
2004517128.tif 000258
2004517128.tif 000259
2004517128.tif 000260
2004517128.tif 000261
2004517128.tif 000262
2004517128.tif 000263
2004517128.tif 000264
2004517128.tif 000265
2004517128.tif 000266
2004517128.tif 000267
2004517128.tif 000268
2004517128.tif 000269
2004517128.tif 000270
2004517128.tif 000271
2004517128.tif 000272
2004517128.tif 000273
2004517128.tif 000274
2004517128.tif 000275
2004517128.tif 000276
2004517128.tif 000277
2004517128.tif 000278
2004517128.tif 000279
2004517128.tif 000280
2004517128.tif 000281
2004517128.tif 000282
2004517128.tif 000283
2004517128.tif 000284
2004517128.tif 000285
2004517128.tif 000286
2004517128.tif 000287
2004517128.tif 000288
2004517128.tif 000289
2004517128.tif 000290
2004517128.tif 000291
2004517128.tif 000292
2004517128.tif 000293
2004517128.tif 000294
2004517128.tif 000295
2004517128.tif 000296
2004517128.tif 000297
2004517128.tif 000298
2004517128.tif 000299
2004517128.tif 000300
2004517128.tif 000301
2004517128.tif 000302
2004517128.tif 000303
2004517128.tif 000304
2004517128.tif 000305
2004517128.tif 000306
2004517128.tif 000307
2004517128.tif 000308
2004517128.tif 000309
2004517128.tif 000310
2004517128.tif 000311
2004517128.tif 000312
2004517128.tif 000313
2004517128.tif 000314
2004517128.tif 000315
2004517128.tif 000316
2004517128.tif 000317
2004517128.tif 000318
2004517128.tif 000319
2004517128.tif 000320
2004517128.tif 000321
2004517128.tif 000322
2004517128.tif 000323
2004517128.tif 000324
2004517128.tif 000325
2004517128.tif 000326
2004517128.tif 000327
2004517128.tif 000328
2004517128.tif 000329
2004517128.tif 000330
2004517128.tif 000331
2004517128.tif 000332
2004517128.tif 000333
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517128.tif 000334
【国際調査報告】
2004517128.tif 000335
2004517128.tif 000336
2004517128.tif 000337
2004517128.tif 000338
2004517128.tif 000339
2004517128.tif 000340
2004517128.tif 000341
2004517128.tif 000342