(57)【要約】本発明は、２０％以下のバイオアベイラビリティを示す活性化合物の経口投与のための医薬組成物に関する。この組成物は、組成物の総重量に基づき、組成物に分子レベルで溶解させた活性化合物を０．０１〜約１５％（ｗ／ｗ）、食用脂質マトリックスを３０〜８０％（ｗ／ｗ）、及び食用乳化剤１〜２０％（ｗ／ｗ）を含み、組成物中の活性化合物の用量とその溶解度の比が０．６ｍｌ以上であることを特徴とする。高いパーセンテージの脂質（３０〜８０％）により投与形態中に分子レベルで分散された薬物の量を著しく増大させ、したがって、患者が１日に摂取しなければならない単位用量の数を著しく減少させることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２０％以下のバイオアベイラビリティを示す活性化合物の経口投与のための医薬組成物であって、組成物の総重量に基づき、組成物中に分子レベルで溶解させた活性化合物を０．０１〜約１５％（ｗ／ｗ）、食用脂質マトリックスを３０〜８０％（ｗ／ｗ）、及び食用乳化剤を１〜２０％（ｗ／ｗ）含み、組成物中の活性化合物の用量とその溶解度の比が０．６ｍｌ以上であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
食用脂質マトリックスが、組成物の総重量の５０〜７５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
乳化剤が、組成物の総重量の１〜１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
乳化剤が、組成物の総重量の２〜８％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
脂質マトリックスが、天然植物性トリグリセリド、半合成植物性トリグリセリド及び水素化植物性グリセリドからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項６】
脂質マトリックスが、ココアバターである、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
乳化剤が、レシチン及びポリグリコール化トリグリセリドからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項８】
乳化剤が、大豆レシチンである、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
甘味剤及び／又は香味剤をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
組成物中の活性化合物の用量とその溶解度の比が、１．２ｍｌ以上である、請求項１〜９のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
組成物中の活性化合物の用量とその溶解度の比が、１．２〜１０ｍｌの範囲にある、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
組成物中の活性化合物の用量とその溶解度の比が、３〜７ｍｌの範囲にある、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
活性化合物が、スルホンアミド、ジヒドロピリジン、イソキノリン誘導体、４−フェニルピリジン誘導体及びフェニルアミノ［５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］誘導体からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
活性化合物が、４−フェニルピリジン誘導体である、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
活性化合物が、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド；及び
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
からなる群より選択される、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
組成物の総重量に基づき、２０％以下のバイオアベイラビリティを示す活性化合物を０．０１〜約１５％（ｗ／ｗ）、食用脂質マトリックスを３０〜８０％（ｗ／ｗ）、及び食用乳化剤を１〜２０％（ｗ／ｗ）を混合する工程を含み、組成物中の活性化合物の用量とその溶解度の比が０．６ｍｌ以上である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の医薬組成物の製造法。
【請求項１７】
本明細書記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規医薬組成物（ｇａｌｅｎｉｃ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）、及び特に医薬の経口投与のための組成物に関する。
【０００２】
経口投与剤形は、活性化合物の十分なアベイラビリティをその作用部位において可能にするために設計される。薬物のバイオアベイラビリティは、活性化合物の物理化学的性質、投与剤形、及び生理学的要因など、いくつかのパラメータに依存する。
【０００３】
近年の創薬研究から得られた多くの物質は、十分なバイオアベイラビリティを考慮するとき問題をはらんでいる。さらに、そのような分子は、極めて低い水溶性を示すことが多く、油への溶解性も限られているため、高い薬物負荷を要するとき問題が生じる。これは、軟ゼラチンカプセル又は硬ゼラチンカプセルの形態をとる組成物の場合にしばしば見られることで、この場合、媒体中の薬物の溶解度が極めて低いのみならず、カプセルの充填容量も限られている。
【０００４】
経口投与された薬物のバイオアベイラビリティを増大させるために、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ；Ｓｅｌｆ−Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いてもよい。ＳＥＤＤＳは、ときに共溶剤を含み、理想的には等方性の、油と界面活性剤の混合物であり、胃腸管中に起こり得るであろう条件に似た、穏かな撹拌条件下で乳化する。このような組成物が腸管内腔に放出されると、分散して微細なエマルジョンを形成し、薬物が腸内で溶液状態で留まり、しばしば結晶状態からの疎水性薬物の吸収速度の律速となる溶解段階を回避する。この現象は、通常はバイオアベイラビリティの改善及び／又はより堅実な腸からの経時的吸収特性につながる。ＳＥＤＤＳの組成物の記載は、例えばＣ．  Ｗ．  Ｐｏｕｔｏｎ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２５，  （１９９７），  ４７−５８に見られる。
【０００５】
ＳＥＥＤＳはバイオアベイラビリティを増大させるが、そのようなシステム中の薬物の溶解性が常に著しく増大するわけではない。さらに、ＳＥＥＤＳ組成物が、通常はカプセルで投与されるものであり、患者のコンプライアンスに悪影響を及ぼさずに、その容量を任意に増加できないことを考慮しなければならない。したがって、１日治療量を増加させると、必要量の薬物を体に与えるために患者は数個のカプセルを嚥下せざるをえなくなる。
【０００６】
本発明の根本となる課題は、したがって、低バイオアベイラビリティ及び極性及び／又は無極性媒体に低い溶解性を示す医薬の経口投与のための医薬組成物を提供することである。
【０００７】
本発明によれば、このような課題は、２０％以下のバイオアベイラビリティを示す活性化合物の経口投与のための医薬組成物であって、組成物の総重量に基づき、組成物に分子レベルで溶解させた活性化合物を０．０１〜約１５％（ｗ／ｗ）、食用脂質マトリックスを３０〜８０％（ｗ／ｗ）、及び食用乳化剤を１〜２０％（ｗ／ｗ）含み、組成物中の活性化合物の用量（ｍｇ）とその溶解度（ｍｇ／ｍｌ）の比が０．６ｍｌ以上であることを特徴とする組成物を提供することにより解決される。
【０００８】
バイオアベイラビリティの定義は実施例中に記載されており、上記の２０％以下という値は、活性化合物が結晶形態であり、追加の賦形剤を含まない単純な経口製剤（例えば、硬ゼラチンカプセル）において測定された。
【０００９】
極性及び無極性媒体中の固形医薬活性化合物の溶解については、Ａ．  Ｍａｒｔｉｎ，  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．  ４ｔｈ  ｅｄ．，  Ｌｅａ  Ｆｅｂｉｇｅｒ  Ｌｏｎｄｏｎ（１９９３），  ２２１−２３７で取り上げている。
【００１０】
本発明の組成物は、ＳＥＥＤＳ組成物として、穏かな撹拌条件下、３７℃で乳化するので、自己乳化脂質マトリックス（ＳＥＬＭ；Ｓｅｌｆ−Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍａｔｒｉｘ）と定義することができる。脂質のパーセンテージが高い（３０〜８０％）ため、分子レベルで投与剤形中に分散された薬物の量をかなり増大させることが可能になる。ＳＥＬＭ製剤は、薬物の分子分散に利用しうる容量が０．６ｍｌ以上でなければならない場合に適用可能である。薬物の分子分散に利用可能な容量は、単回投与量中の活性化合物の用量（ｍｇ）とその組成物への溶解度（ｍｇ／ｍｌ）の比として定義される。
【００１１】
これによって、患者が１日に摂らなければならない単位用量数を有意に減らすことができ、したがって、与えられた医薬の総合的な受け入れが上がる。実際に、特に小児や高齢者の場合、良好な治療結果は患者のコンプライアンスにも依存し、転じて、複雑な薬量学からは悪影響を受ける。
【００１２】
さらに、比較的高い乳化剤量が、本発明の組成物に自己乳化性を与え、上記のとおり、この性質により、体内での活性化合物のバイオアベイラビリティをかなり増大させることができる。
【００１３】
本発明の医薬組成物は、種々の形態及び大きさのチョコレートバー又は通常のチョコレート（プラリネ）の外観に似た視覚的態様を有する噛み砕き錠（ｃｈｅｗｉｎｇ  ｔａｂｌｅｔ）の形態で投与することができる。
【００１４】
このような投与形態が、カプセルを嚥下することにより投与しなければならなかった従来のＳＥＥＤＳ組成物の単回投与量よりもかなり高い単回投与量、及び薬物負荷量を有することを可能にする。
【００１５】
本発明の組成物は、通常のチョコレート（プレリネ）の外観に似た視覚的態様を有することが好ましい。
【００１６】
好ましい態様によれば、組成物中の活性化合物の用量とその溶解度の比は、１．２ｍｌ以上、より好ましくは０．６〜１０ｍｌ、さらに好ましくは３〜７ｍｌに範囲で変化する。
【００１７】
本発明のさらに好ましい態様によれば、食用脂質マトリックスは、組成物の総重量の５０〜７５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在しており、ココナッツバター及びココアバターなどの天然植物性トリグリセリド、ならびに硬化脂肪（水素化植物性グリセリド）などの半合成植物性グリセリドから選択することができる。ココアバターを脂質マトリックスとして用いるのが最も好ましい。
【００１８】
食用乳化剤は、実質的な副作用を呈しないものから選択することが好ましい。食用乳化剤が、組成物の総重量の１〜１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在するのが有利であり、２〜８％（ｗ／ｗ）の濃度で存在するのがさらに有利である。好ましくは、天然レシチン、合成レシチン、大豆レシチン、卵レシチン、合成ジパルミチンレシチン、部分又は完全水素化レシチン及びそれらの混合物などのレシチン類、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨなどのポリグリコール化トリグリセリド（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｚｅｄ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、並びにＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０、４０、６５、８０及び８５などのポリエチレングリコールソルビタン脂肪エステルからなる群より選択される。
【００１９】
レシチン、特に大豆レシチンを、本発明の組成物において乳化剤として用いるのが最も好ましい。
【００２０】
より良好な受け入れを得るために、本発明の組成物は、さらなる添加剤を通常の濃度で含んでもよい。添加物として、スクロース及びアスパルテームなどの甘味剤、ならびにバニリン、蜂蜜及びナッツフレーバーなどの香味剤などが挙げられる。
【００２１】
上記のように、本発明は、バイオアベイラビリティの低い活性化合物の経口投与に適している。２０％以下、好ましくは１０％以下のバイオアベイラビリティを有する活性化合物を、本発明の組成物によって適切に投与することができる。こうした活性化合物の例は、スルホンアミド、ジヒドロピリジン、イソキノリン誘導体、４−フェニルピリジン誘導体及びフェニルアミノ−［５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］誘導体の中から見出される。
【００２２】
好ましい態様によれば、本発明の組成物は、
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド；及び
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
などの４−フェニルピリジン誘導体の群より選択される活性化合物について用いられる。
【００２３】
上記３つの化合物の合成は、欧州特許出願公開第１０３５１１５号に見られるが、これらの化合物の特徴は、有益な治療上の性質である。これらは、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）レセプターの高度に選択的なアンタゴニストである。サブスタンスＰは、タキキニンペプチドファミリーに属する天然のウンデカペプチドであり、タキキニンは、血管外平滑筋組織に対して速やかな収縮作用を有するのでそのように称される。
【００２４】
サブスタンスＰ（ＮＫ−１）のニューロペプチドレセプターは、哺乳類神経系（特に脳及び脊髄神経節）、循環系及び末梢組織（特に十二指腸及び空腸）に広く分布しており、数多くの多様な生物学的プロセスの調節に関わっている。
【００２５】
哺乳類のタキキニンであるサブスタンスＰの中枢及び末梢作用は、片頭痛、関節リューマチ、喘息及び炎症性腸疾患などの多数の炎症性症状、ならびに嘔吐反射の媒介及びパーキンソン病（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，  Ｒｅｓ．，  １９９６，  ７，  １８７−２１４）、不安（Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓ．，  １９９７，  ７５，  ６１２−６２１）及び抑うつ（Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９８，  ２８１，  １６４０−１６４５）などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害の調節に関連付けられてきた。
【００２６】
疼痛、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状の減衰、心血管の変化、熱傷害に起因する浮腫のような浮腫、関節リウマチ、喘息／気管支機能亢進及びアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器疾患を含む慢性炎症性疾患、潰瘍性腸炎及びクローン病を含む炎症消化管性疾患、目の傷害及び炎症性眼疾患におけるタキキニンレセプターアンタゴニストの有用性を示す証左が、¨Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  Ｔｃｈｙｋｉｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ¨，  Ｊ．Ａｕｔｏｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １３，  ２３−９３，  １９９３に、総説としてまとめられている。
【００２７】
さらに、ニューロキニン１レセプターアンタゴニストは、タキキニン、特にサブスタンスＰの過剰またはインバランスに関連する数多くの生理的障害の治療を目的として開発されている。サブスタンスＰが関係する症状の例には、不安、抑うつ及び精神病などの中枢神経系障害が挙げられる（国際公開第９５／１６６７９号、９５／１８１２４号及び９５／２３７９８号）。
【００２８】
ニューロキニン１レセプターアンタゴニストは、さらに、乗物酔いの治療及び治療誘発性嘔吐に有用である。
【００２９】
さらに、選択的ニューロキニン−１−レセプターアンタゴニストによるシスプラチン誘発性嘔吐の軽減が、Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｖｏｌ．  ３４０，  Ｎｏ．  ３，  １９０−１９５，  １９９９に記載されている。
【００３０】
特定のタイプの尿失禁の処置におけるニューロキニン１レセプターアンタゴニストの有用性が、さらに、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，  ３２（１），  １−４９  （１９９８）及びＥｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ３８３（３），  ２９７−３０３  （１９９９）に記載されている。
【００３１】
本発明の目的はまた、上記の医薬組成物の製造方法を提供することである。その製造方法は、組成物の総重量に基づき、２０％以下のバイオアベイラビリティを示す活性化合物を０．０１〜約１５％（ｗ／ｗ）、食用脂質マトリックスを３０〜８０％（ｗ／ｗ）、及び食用乳化剤を１〜２０％（ｗ／ｗ）混合する工程を含み、組成物中の活性化合物の用量とその溶解度の比が０．６ｍｌ以上である。全製造工程を、ビルトインホモジナイザーを備えた従来の工業用ミキサー内で実施することが好ましい。１回用量ずつに分けるのは、型を用いて行うか、又は適切に設計されたブリスターへの直接充填によって行うことが好ましい。
【００３２】
本発明は、以下の実施例により詳細に説明される。
【００３３】
実施例１〜４は本発明の４種の組成物に関し、比較例５は、ＳＥＥＤＳ組成物に関する。
【００３４】
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドのココアバター／レシチン混合物への溶解度は測定されており、１５ｍｇ／ｍｌ未満であることが見出されている。
【００３５】
Ａ．組成物の調製
実施例１
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０  ８ｇを、あらかじめ７０〜８０℃に加温したココアバター７０．０８ｇ中に分散した。次いで、得られた混合物の温度を約５０〜６０℃に冷まし、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド１．４ｇをバニリン０．０２ｇとともに溶解した。得られた混合物の温度をさらに４０℃に下げ、アスパルテーム０．５ｇを加えた。最後に、粉乳２０ｇを約３５℃（ココアバターの融解範囲の上限）で加えた。次いで、得られた均一な混合物を型に入れて１回分ずつに分け、組成物中の活性化合物の用量と溶解度の比が少なくとも４．６７ｍｌである、各５ｇ（約５ｍｌの容量に相当）のＳＥＬＭ錠を得た。
【００３６】
実施例２
実施例１の手順を、以下の組成物で繰り返した。
2004517837.tif 000002
【００３７】
実施例３
実施例１の手順を、以下の組成物で繰り返した。
2004517837.tif 000003
【００３８】
実施例４
実施例１の手順を、以下の組成物で繰り返した。
2004517837.tif 000004
【００３９】
実施例５（比較ＳＥＥＤＳ組成物）
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド０．２１ｇを、２０ｍｌガラスバイアル中に秤量した。ＳＥＤＤＳ（Ｔｗｅｅｎ８０  ４．９５ｇ及びＭｉｇｌｙｏｌ８１２  ６．８４ｇを７０℃で激しく撹拌して得た）１１．７９ｇをそれに加え、活性化合物を、７０℃で常に撹拌しながら溶解させた。黄色の澄明溶液を最終生成物として得た。
【００４０】
Ｂ．イヌにおける経口バイオアベイラビリティ試験
経口バイオアベイラビリティ試験を、ビーグル犬で行った。各組成物を異なるビーグル犬に、通常６ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与した。血液検体を４８時間の間に集め、薬物濃度をＨＰＬＣ法を用いて測定した。経口及び静脈内投与後の血液濃度を時間に対してプロットし、経口薬物投与時の曲線下面積（ＡＵＣｐ．ｏ．）及び静脈内薬物投与時の曲線下面積（ＡＵＣｉ．ｖ．）を、台形法を用いて、それぞれ計算した。バイオアベイラビリティ（％）を、用量補正ＡＵＣｉｖで除した用量補正ＡＵＣｏｒａｌから得た。
【００４１】
表１に示すように、本発明の組成物は、最高６８％という優れたバイオアベイラビリティ、及び単位用量当たり７０ｍｇの優れた薬物負荷を示した。
【００４２】
表２は、従来の固形組成物では、薬物である２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドの十分なバイオアベイラビリティが得られなかったことを示す。ＳＥＥＤＳ組成物の使用により、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドのバイオアベイラビリティを２７％まで増大させることができた。しかし、カプセル容量に限界があるため、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドを硬ゼラチンカプセル（標準サイズ００）の１カプセル当たり２０ｍｇを超えて溶解させることはできなかった。
【００４３】
表１
新規薬物送達系（ＳＥＬＭ）による２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドのバイオアベイラビリティ
【００４４】
【表１】
2004517837.tif 000005
【００４５】
＊  ＡＵＣ（０〜８時間）から算出
＊＊  得られた最も良好な結果
【００４６】
表２
結晶性薬物及びＳＥＤＤＳの組成物による２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドのバイオアベイラビリティ
【００４７】
【表２】
2004517837.tif 000006
【００４８】
本発明の組成物により、水及び／又は油中にほとんど溶解しない活性化合物の薬物負荷をかなり増大させることができる。噛み砕き錠の形態で投与することができるため、本発明の組成物は、単回用量を増大させてもよい。これにより、薬物負荷をさらに改善し、それと同時に、１日に摂るべき単位用量の数を減らすことができる。
【００４９】
さらに、相対的に高量の乳化剤は、活性化合物の体内でのバイオアベイラビリティをかなり増大させることができる自己乳化性を、本発明の化合物に与える。
【国際公開パンフレット】
2004517837.tif 000007
2004517837.tif 000008
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2004517837.tif 000015
2004517837.tif 000016
2004517837.tif 000017
2004517837.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成15年8月13日(2003.8.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２０％以下のバイオアベイラビリティを示す活性化合物の経口投与のための医薬組成物であって、組成物の総重量に基づき、組成物中に分子レベルで溶解させた活性化合物を０．０１〜約１５％（ｗ／ｗ）、食用脂質マトリックスを３０〜８０％（ｗ／ｗ）、及び食用乳化剤を１〜２０％（ｗ／ｗ）含み、組成物中の活性化合物の用量とその溶解度の比が１．２ｍｌ以上であり、チョコレートバーの外観に似た視覚的態様を有する噛み砕き錠の形態で投与することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
食用脂質マトリックスが、組成物の総重量の５０〜７５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
乳化剤が、組成物の総重量の１〜１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
乳化剤が、組成物の総重量の２〜８％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
脂質マトリックスが、天然植物性トリグリセリド、半合成植物性トリグリセリド及び水素化植物性グリセリドからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項６】
脂質マトリックスが、ココアバターである、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
乳化剤が、レシチン及びポリグリコール化トリグリセリドからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項８】
乳化剤が、大豆レシチンである、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
甘味剤及び／又は香味剤をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
組成物中の活性化合物の用量とその溶解度の比が、１．２〜１０ｍｌの範囲にある、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
組成物中の活性化合物の用量とその溶解度の比が、３〜７ｍｌの範囲にある、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
活性化合物が、スルホンアミド、ジヒドロピリジン、イソキノリン誘導体、４−フェニルピリジン誘導体及びフェニルアミノ［５−エトキシ−２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］誘導体からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
活性化合物が、４−フェニルピリジン誘導体である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
活性化合物が、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド；及び
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
からなる群より選択される、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
組成物の総重量に基づき、２０％以下のバイオアベイラビリティを示す活性化合物を０．０１〜約１５％（ｗ／ｗ）、食用脂質マトリックスを３０〜８０％（ｗ／ｗ）、及び食用乳化剤を１〜２０％（ｗ／ｗ）を混合する工程を含み、組成物中の活性化合物の用量とその溶解度の比が１．２ｍｌ以上である、請求項１〜１４のいずれか一項記載の医薬組成物の製造法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
ＳＥＤＤＳはバイオアベイラビリティを増大させるが、そのようなシステム中の薬物の溶解性が常に著しく増大するわけではない。さらに、ＳＥＤＤＳ組成物が、通常はカプセルで投与されるものであり、患者のコンプライアンスに悪影響を及ぼさずに、その容量を任意に増加できないことを考慮しなければならない。したがって、１日治療量を増加させると、必要量の薬物を体に与えるために患者は数個のカプセルを嚥下せざるをえなくなる。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明の組成物は、ＳＥＤＤＳ組成物として、穏かな撹拌条件下、３７℃で乳化するので、自己乳化脂質マトリックス（ＳＥＬＭ；Ｓｅｌｆ−Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍａｔｒｉｘ）と定義することができる。脂質のパーセンテージが高い（３０〜８０％）ため、分子レベルで投与剤形中に分散された薬物の量をかなり増大させることが可能になる。ＳＥＬＭ製剤は、薬物の分子分散に利用しうる容量が０．６ｍｌ以上でなければならない場合に適用可能である。薬物の分子分散に利用可能な容量は、単回投与量中の活性化合物の用量（ｍｇ）とその組成物への溶解度（ｍｇ／ｍｌ）の比として定義される。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
このような投与形態が、カプセルを嚥下することにより投与しなければならなかった従来のＳＥＤＤＳ組成物の単回投与量よりもかなり高い単回投与量、及び薬物負荷量を有することを可能にする。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
実施例１〜４は本発明の４種の組成物に関し、比較例５は、ＳＥＤＤＳ組成物に関する。


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
実施例５（比較ＳＥＤＤＳ組成物）
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド０．２１ｇを、２０ｍｌガラスバイアル中に秤量した。ＳＥＤＤＳ（Ｔｗｅｅｎ８０  ４．９５ｇ及びＭｉｇｌｙｏｌ８１２  ６．８４ｇを７０℃で激しく撹拌して得た）１１．７９ｇをそれに加え、活性化合物を、７０℃で常に撹拌しながら溶解させた。黄色の澄明溶液を最終生成物として得た。


【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
表２は、従来の固形組成物では、薬物である２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドの十分なバイオアベイラビリティが得られなかったことを示す。ＳＥＤＤＳ組成物の使用により、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドのバイオアベイラビリティを２７％まで増大させることができた。しかし、カプセル容量に限界があるため、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドを硬ゼラチンカプセル（標準サイズ００）の１カプセル当たり２０ｍｇを超えて溶解させることはできなかった。特許請求の範囲については、請求項１及び１６を補正し、請求項１０及び１７を削除した。請求項１１以降は繰り上げて記載した。明細書については、Ｓｅｌｆ−Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍの略語ＳＥＤＤＳの誤記（ＳＥＥＤＳ）を補正した。




【国際調査報告】
2004517837.tif 000019
2004517837.tif 000020
2004517837.tif 000021