(57)【要約】本発明は、化学化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物および組成物の使用ならびにその製造方法に関する。詳しくは、本発明は、インスリン依存性グルコース取り込みを増強する手段に関する。さらに詳しくは、本発明は、インスリン受容体キナーゼを活性化することによって、インスリンに対する感受性を増進させて、グルコース取り込みを増加させる化合物および医薬組成物ならびに該化合物の製造方法に関する。さらに本発明は、高血糖の動物の治療、特に２型糖尿病の治療のための方法または該化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004508348.tif 000034
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ５ヘテロシクリルを形成する；および
Ｚは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である）である；
ここで、化合物は、３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチルまたは５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸のいずれでもない］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物。
【請求項２】
式：
【化２】
2004508348.tif 000035
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ５ヘテロシクリルを形成する；および
Ｚは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である）である；
ここで、Ｚが−ＮＲ１Ｒ２であり、各Ｒ１がＨおよび各Ｒ２が３，５−ジメトキシカルボニルフェニルまたは３，５−ジカルボキシフェニルであるならば、化合物は放射標識されなければならない］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物。
【請求項３】
式：
【化３】
2004508348.tif 000036
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ５ヘテロシクリルを形成する；および
Ｚは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である）である；
ここで、Ｚが−ＮＲ１Ｒ２であり、（上記構造式におけるＣＯＲ１Ｒ２の）各Ｒ１がＨおよび（上記構造式におけるＣＯＲ１Ｒ２の）各Ｒ２が３，５−ジメトキシカルボニルフェニルまたは３，５−ジカルボキシフェニルであるならば、化合物は非対称でなければならない］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物。
【請求項４】
式：
【化４】
2004508348.tif 000037
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ５ヘテロシクリルを形成する；および
Ｚは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である）である；
ここで、各Ｒ１がＨおよび各Ｒ２が３，５−ジメトキシカルボニルフェニルまたは３，５−ジカルボキシフェニルであるならば、Ｚは−ＮＲ１Ｒ２とは異なる］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物。
【請求項５】
式：
【化５】
2004508348.tif 000038
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、スルホ基で置換されたアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ５ヘテロシクリルを形成する；および
Ｚは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である）である；
ここで、化合物は、３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチルまたは５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸のいずれでもない］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物。
【請求項６】
各Ｒ１が水素である請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
アリールがナフチルである請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が２位にてスルホ基で置換されたフェニルである請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、水素およびアリールまたは置換アリールである請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
アリールまたは置換アリールがナフチルまたは置換ナフチルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
アリールまたは置換アリールがフェニルまたは置換フェニルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ＺがＯＨまたはＮＲ１Ｒ２である請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＯＨ、Ｒ１が水素およびＲ２が置換アリールである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が置換ナフチルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がＳ（Ｏ）２ＯＨで置換されたナフチルである請求項１４に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１６】
ＺがＮＲ１Ｒ２、Ｒ１が水素およびＲ２が置換アリールである請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が置換フェニルである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が１または２個のＳ（Ｏ）２ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒは水素または低級アルキルである）で置換されたフェニルである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、４−（［３，５−ビス［Ｎ−（４−スルホフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼンスルホン酸、２−（［３，５−ビス［Ｎ−（２−スルホフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼンスルホン酸、３−（［３，５−ビス［Ｎ−（３−スルホフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼンスルホン酸、３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］安息香酸メチル、４−（［［３，５−ビス（Ｎ−［［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］カルバモイル）フェニル］カルボニルアミノ］メチル）安息香酸メチル、４−［（３，５−ビス［Ｎ−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］安息香酸メチル、３−（［３，５−ビス［Ｎ−（２，３−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，２−ジカルボン酸および２−［（３，５−ビス［Ｎ−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］安息香酸メチルからなる群から選ばれる請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が置換ナフチルである請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が１または２個のＳ（Ｏ）２ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒは水素または低級アルキルである）で置換されたフェニルである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２がＳ（Ｏ）２ＯＨで置換されたナフチルである請求項２１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２３】
５−（［３，５−ビス［Ｎ−（６−スルホナフチル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ナフタレン−２−スルホン酸、８−（［３，５−ビス［Ｎ−（７−スルホナフチル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ナフタレン−２−スルホン酸、５−（［３，５−ビス［Ｎ−（５−スルホナフチル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ナフタレン−スルホン酸、４−（［３，５−ビス［Ｎ−（４−スルホナフチル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ナフタレン−スルホン酸、２−（［３，５−ビス［Ｎ−（１−スルホ（２−ナフチル））カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ナフタレン−スルホン酸、６−（［３，５−ビス［Ｎ−（６−スルホ（２−ナフチル））カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ナフタレン−２−スルホン酸、６−（［３，５−ビス［Ｎ−（５−スルホ（２−ナフチル））カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ナフタレン−スルホン酸、７−（［３，５−ビス［Ｎ−（７−スルホ（２−ナフチル））カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ナフタレン−２−スルホン酸および８−（［３，５−ビス［Ｎ−（８−スルホナフチル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ナフタレン−スルホン酸からなる群から選ばれる請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
式：
【化６】
2004508348.tif 000039
［式中、各ＱおよびＱ’は、独立して、低級アルキル、置換低級アルキル、アセチル、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、アリール、置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール（ここで、各ＲおよびＲ’は、独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルである）からなる群から選ばれる；ならびにｎおよびｎ’は、独立して、０、１、２、３、４または５である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物。
【請求項２５】
Ｑが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲまたはテトラゾリル（ここで、ＲおよびＲ’は、前記と同意義である）ならびにｎおよびｎ’が、独立して、０、１、２、３、４または５である請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ｎが１である請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｑが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲまたはテトラゾリルである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｑが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’または−Ｓ（Ｏ）２ＯＲである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｑが、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨである請求項２７に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３０】
ｎ’が、独立して、０、１、２、３、４または５であり、Ｑ’が、低級アルキル、置換低級アルキル、アセチル、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、アリール、置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール（ここで、各ＲおよびＲ’は、独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルである）からなる群から選ばれる非妨害性置換基である請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはテトラゾリルである請求項２７に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３２】
４−（［３，５−ビス［Ｎ−（４−カルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）安息香酸、３，５−ビス［Ｎ−（６−スルホナフチル）カルバモイル］安息香酸、２−（［３，５−ビス［Ｎ−（２−カルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）安息香酸および４−［［（３，５−ビス［Ｎ−［（４−カルボキシフェニル）メチル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−メチル］安息香酸からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
少なくとも１つの放射性元素を含み、それによって放射標識される請求項１〜３２のいずれか１つに記載の化合物または３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチルもしくは５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸。
【請求項３４】
少なくとも１つの放射性元素を含み、それによって放射標識される請求項１〜３２のいずれか１つに記載の化合物または３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチルもしくは５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸を含む医薬組成物。
【請求項３５】
高血糖、１型糖尿病または２型糖尿病からなる群から選ばれる哺乳動物の疾患を治療するための請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
治療有効量の請求項１〜３２のいずれか１つに記載の化合物または３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチルもしくは５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸または請求項３４および３５のいずれか１つに記載の医薬組成物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む高血糖、１型糖尿病または２型糖尿病に罹患している哺乳動物の治療方法。
【請求項３７】
治療有効量の請求項１〜３２のいずれか１つに記載の化合物または３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチルもしくは５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸または請求項３４および３５のいずれか１つに記載の医薬組成物ならびにさらなる形態の高血糖、１型糖尿病または２型糖尿病療法を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む高血糖、１型糖尿病または２型糖尿病に罹患している哺乳動物の治療方法。
【請求項３８】
さらなる形態の療法が治療有効量のインスリンを含む請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
治療有効量のインスリンが、治療有効量の請求項１〜３２のいずれか１つに記載の化合物または３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチルもしくは５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸または請求項３４および３５のいずれか１つに記載の医薬組成物よりも少ない量である請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
哺乳動物がヒトである請求項３６〜３９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４１】
インスリン受容体キナーゼ活性を刺激する試験化合物の製造方法であって、
（ａ）請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物または３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチルまたは５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸をインスリン受容体キナーゼ刺激アッセイに付して、アッセイの結果を記述し；
（ｂ）試験化合物を該アッセイに付して、アッセイの結果を記述し；
（ｃ）アッセイにおいて、請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物または３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチルまたは５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸と比べてインスリン受容体キナーゼ活性を同程度またはより大きく刺激する試験化合物をインスリン受容体キナーゼ活性を刺激する化合物として同定することによって、アッセイの結果を比較し；次いで
（ｄ）それ自体は公知の方法によって、同定した化合物を製造する；
ことを含む方法。
【請求項４２】
アッセイを行う方法であって、該アッセイがインスリン受容体を化合物と接触させることを含み、該方法が請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物または３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチルまたは５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸でアッセイを行うことを含む方法。
【請求項４３】
アッセイを行う方法であって、該アッセイがインスリン受容体を化合物と接触させることを含み、該方法が請求項３３に記載の化合物でアッセイを行うことを含む方法。
【請求項４４】
インスリン受容体またはそのキナーゼ部分を、インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激するのに十分な量の請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物または３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチルまたは５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸と接触させることを含む、インビボまたはインビトロでインスリン受容体のキナーゼ活性を刺激する方法。
【請求項４５】
インスリン受容体またはそのキナーゼ部分を、インスリン受容体の活性化を刺激するのに十分な量の請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物または３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチルまたは５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸と接触させることを含む、インスリン受容体を活性化する方法。
【請求項４６】
哺乳動物細胞表面におけるインスリン受容体またはそのキナーゼ部分を、インスリン受容体のインスリンの活性化を刺激するのに十分な量の請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物または３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチルまたは５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸または請求項３４および３５のいずれか１つに記載の医薬組成物と接触させることを含む、インスリン受容体を活性化する方法。
【請求項４７】
場合によって、インスリンの存在下、インスリン受容体を提示している細胞を、該細胞へのグルコース取りこみを刺激するのに十分な量の請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物または３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチルまたは５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸と接触させることを含む、インスリン受容体を提示している細胞へのグルコース取りこみを刺激する方法。
【請求項４８】
場合によって、インスリンの存在下、インスリン受容体を提示している哺乳動物細胞を、該細胞へのグルコース取りこみを刺激するのに十分な量の請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物または３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチルまたは５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸と接触させることを含む、インスリン受容体を提示している哺乳動物細胞へのグルコース取りこみを刺激する方法。
【請求項４９】
式：
【化７】
2004508348.tif 000040
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ５ヘテロシクリルを形成する；および
Ｚは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である）である；
ここで、化合物は、３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチルまたは５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸のいずれでもない］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物の製造方法であって、
（ａ）１，３，５−ベンゼントリカルボン酸またはその活性化誘導体と少なくとも１〜少なくとも３モルのＨＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である）との反応；
（ｂ）式（Ｉ）で示されるトリアミドを形成するための、式：
【化８】
2004508348.tif 000041
［式中、Ｍは、アミンとの反応を可能にするいずれかの置換基；Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である］
で示される活性化カルボキシジアミドと第１級アミンＲ１ＮＨ２または第２級アミンＲ１Ｒ２ＮＨとの反応；または
（ｃ）式（Ｉ）で示されるトリアミドを形成するための、式：
【化９】
2004508348.tif 000042
［式中、Ｍは、アミンとの反応を可能にするいずれかの置換基；Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である］
で示される活性化カルボキシジアミドと第１級アミンＲ１ＮＨ２または第２級アミンＲ１Ｒ２ＮＨとの反応；または
（ｄ）化合物（Ｉ）のエステルを形成するための、式：
【化１０】
2004508348.tif 000043
［式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である］
で示される化合物またはその活性化誘導体のエステル化；または
（ｅ）式（Ｉ）で示される化合物の酸または塩を形成するための、式：
【化１１】
2004508348.tif 000044
［式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義であり、Ｒ＊は、ＯＲ１である］
で示されるエステルの加水分解；または
（ｆ）置換されたＲ１またはＲ２の１つまたはそれ以上の置換基の化学的合成（ここで、置換基は、もう１つの置換基と交換可能である）；または
（ｇ）１つまたは２つのＮＲ１Ｒ２基をもつ式（Ｉ）で示される化合物への３つのＮＲ１Ｒ２基をもつ式（Ｉ）で示される化合物の変換；または
（ｈ）医薬的に許容しうる塩への式（Ｉ）で示される化合物の変換；または
（ｉ）遊離化合物への式（Ｉ）で示される化合物の変換；または
（ｊ）医薬的に許容しうる塩への式（Ｉ）で示される化合物の塩の変換；または
（ｋ）１つの立体異性体を得るための、式（Ｉ）で示される化合物のいずれかの比率のラセミ混合物の分割；
を含む方法。
【請求項５０】
高血糖、１型糖尿病または２型糖尿病の治療のための医薬の製造における請求項１〜３２のいずれか１つに記載の化合物または３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチルまたは５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸の使用。
【請求項５１】
インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激する機能、インスリン受容体を活性化合物する機能またはインスリン受容体を提示している細胞へのグルコース取りこみを刺激する機能をもつ化合物を同定および／または獲得するための診断薬としての請求項３３に記載の化合物の使用。
【請求項５２】
確認、最適化または標準化バイオアッセイにおける請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（背景技術）
（ａ）技術分野
本発明は、化学化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物および組成物の使用ならびにその製造方法に関する。詳しくは、本発明は、インスリン依存性グルコース取り込みを増強する手段に関する。さらに詳しくは、本発明は、インスリン受容体キナーゼを活性化することによって、インスリンに対する感受性を増進させて、グルコース取り込みを増加させる化合物および医薬組成物ならびに該化合物の製造方法に関する。さらに本発明は、高血糖の動物の治療、特に２型糖尿病の治療のための方法または該化合物の使用に関する。
【０００２】
（関連技術に関する記載）
代謝におけるペプチドおよびタンパク質ホルモンによる機能の多くにおいては、高い特異性をもって受容体と相互作用する。インスリン受容体は、事実上はすべての細胞に存在し、かつ肝臓、骨格筋および脂肪組織の細胞で特に高密度で存在する。インスリンによる特異的結合およびその結果として得られるインスリン受容体の刺激は炭水化物の代謝および貯蔵に必須の要素である。
糖尿病は、インスリンホルモンの内分泌が不十分である（１型）かまたは内在性または外在性インスリンに耐性を持つインスリン受容体介在シグナル経路を保有する（２型または非インスリン依存性糖尿病：ＮＩＤＤＭ（ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ））かのいずれかである。２型糖尿病は、最も一般的な糖尿病であり、産業国において人口の約５％が罹患している。２型糖尿病において、肝臓、骨格筋および脂肪などの主要インスリン応答性組織は、インスリン耐性を示す。（ＨａｒｉｎｇおよびＭｅｈｎｅｒｔのＤｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、３６：１７６−１８２（１９９３）；ＨａｒｉｎｇらのＤｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、３７、補遺２：Ｓ１４９−５４（１９９４））。２型糖尿病におけるインスリン耐性は、複雑であり、多因子的であるが、インスリン受容体からグルコース輸送系およびグリコーゲンシンターゼへの障害のあるシグナルによって引き起こされるものと考えられる。インスリン受容体キナーゼの障害は、シグナル欠陥の病原に関係している。多くの非糖尿病個体において、インスリン耐性も見出され、疾患の進行において根源的な病原ファクターである（ＲｅａｖｅｎのＤｉａｂｅｔｅｓ、３７：１５９５−１６０７（１９８８））。
【０００３】
インスリン受容体に関する多くの情報が知られている。受容体は、２つの同じαおよび２つの同じβ鎖からなる４つの別箇のサブユニットからなる。βサブユニットは、チロシンキナーゼ活性およびＡＴＰ結合部位を含む。インスリン受容体は、細胞質チロシンキナーゼドメインにある重要な（ｋｅｙ）チロシン残基の自己ホスホリル化によって活性化される。この自己ホスホリル化は、続いて起こるインスリン受容体の活性にとって必要である。自己ホスホリル化は、活性化された受容体キナーゼを安定させ、細胞内シグナルタンパク質に関連するホスホリル化カスケードが得られる。
【０００４】
現在、２型糖尿病の治療のためのアプローチには薬理学的に制限がある。インスリンが、一般に、治療薬として用いられるが、インスリンを注射しなければならないという不利点がある。幾つかのインスリンのペプチド類縁体がこれまでに記載されているが、分子量が約５０００ダルトン以下のもので活性を保持するものはない。インスリン受容体のβサブユニット上の部位と相互作用する幾つかのペプチドが、その受容体上のインスリンの活性を強化することが明らかにされている（Ｋｏｌｅ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７１：３１６１９−３１６２６（１９９６）；ＫａｓｕｙａらのＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００：７７７−８３（１９９４））。Ｋｏｈａｎｓｋｉらは、基礎的な効果を生み出すが、インスリン作用を強化することはほとんど無い、いろいろなポリカチオン性化学種を報告している（ＫｏｈａｎｓｋｉのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６４：２０９８４−９１（１９８９）；ＸｕらのＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３０：１１８１１−１９（１９９１））。これらのペプチドは、明らかに、インスリン受容体の細胞質キナーゼドメインで作用する。
【０００５】
さらに、ある非ペプチド成分は、ペプチドホルモンのアゴニスト特性を強化するが、インスリン受容体キナーゼに直接作用するとは考えられないことが見出されている。たとえば、ピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオンの脂肪細胞分化を強化する能力が記載されている（ＫｌｅｔｚｉｅｎらのＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、４１：３９３−３９８（１９９２））。これらのチアゾリジンジオンは、標的組織のインスリンへの応答を強化する強力な抗糖尿病化合物のクラスを代表する（ＫｏｂａｙａｓｈｉのＤｉａｂｅｔｅｓ、４１：４７６（１９９２））。チアゾリジンジオンは、脂肪細胞分化に関連する核転写因子であるペルオキシソームプロリフェレーター活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）のスイッチを入れ（ＫｌｉｅｗｅｒらのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０：１２９５３（１９９５））、インスリン受容体キナーゼに直接的影響をもたない。現在用いられている他の抗糖尿病薬としては、インスリン分泌促進薬（スルホニルウレアなど）および肝臓のグルコース生産を阻害するビグアニド（メトフォルミンなど）の両方が挙げられる。今日までに、インスリン受容体上のインスリンの活性化効果を模することができる非ペプチド物質は発見されていない。
【０００６】
トリメシン酸は、広範に研究されている。ポリマーおよびポリマー生成におけるその用途に関する多くの引用がある（たとえば、ＵＳ ５９７３０７６， ＥＰ ９４０４３１Ａ１）が、これらの化合物は、一般に、高親油性であり、酸性官能基をもっていない。末端基としてカルボン酸をもつ化合物が、ポリマーの製造のための遷移金属キレート（ＤＥ ４２２９１８２）、強固なポリマーゲル（Ｐｏｌｙｍ． Ｍａｔｅｒ． Ｓｃｉ． Ｅｎｇ （１９９２）， ６６，１５４）およびアルミニウムならびにアルミニウム合金のためのコーティング（ＤＥ ３３２７１９１）として有用であることが見出されている。
【０００７】
生物学的効果が見出されているトリメシン酸アミド化合物もある。トリメシン酸アミドは、血小板凝集インヒビター（ＪＰ ０８３３３３２４Ａ２）および抗炎症薬（ＵＳ ５７５０５７３， ＵＳ Ｓｅｒ． Ｎｏ． １８４，５４０）として記載されているが、これらの化合物は、末端官能基として、強塩基性のグアニジン、アミジンまたは独特のアミジノヒドラゾンまたはグアニルヒドラゾンをもつ。強酸性の官能基をもつ化合物は、細胞遊走および分化インヒビターとしてアミノ糖の硫酸エステル（ＥＰ ７４１１２８Ａ２， Ｗ０９６１４３２４Ａ１）および補体インヒビターとしてマルチアニオン化合物（ＵＳ ４１２３４５５）を包含する。
【０００８】
スラミン、アゾ染料および関連化合物などの種々のポリアニオンスルホン酸誘導体は、当業界で公知であり、種々の疾患徴候に対する強力な治療薬として確立されている。スラミン（１９１７年に記載）は、広範に研究されているポリスルホン酸である（ＤｒｅｓｓｅｌのＪ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．、３８：５８５（１９６１）；ＤｒｅｓｓｅｌのＪ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．、３９：３２０（１９６２））。それは、駆虫薬および抗原生動物薬としての用途をもつ。さらに最近では、それは、あるトリおよびマウスレトロウイルス中の逆転写酵素に対するインヒビターとして記載されている（Ｄｅ ＣｌｅｒｃｑのＣａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒ、８：９（１９７９）；ＭｉｔｓｕｙａらのＳｃｉｅｎｃｅ、２２６：１７２（１９８４）。最近の研究では、ポリアニオンスラミン類縁体が、抗血管形成、抗増殖活性をおよび抗ウイルス活性を有することが示されている（ＧａｇｌｉａｌｄｉらのＣａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４１：１１７（１９８８）；ＤｏｕｋａｓらのＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、５５：５１６１（１９９５）；ＭｏｈａｎらのＡｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．、２：２１５（１９９１））。補体インヒビターとして、特許文献に多数のビスナフチルスルホン酸が記載されている（ＵＳ４１２１７３０、ＵＳ４１２９５９１、ＵＳ４１２０８９１、ＵＳ４１０２９１７、ＵＳ４０５１１７６）。しかし、トリメシン酸アミドに関する文献には、これらの化合物が高血糖または糖尿病の治療に有用であることは示唆されていない。
【０００９】
（発明の概要）
本発明の１つの態様は、下記式：
【化１２】
2004508348.tif 000002
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ５ヘテロシクリルを形成する；および
Ｚは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である）である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物に関する。
【００１０】
本発明の第２の態様は、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物および少なくとも１つの医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。さらに詳しくは、好ましい具体例にしたがって、該組成物は、インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激すること、インスリン受容体を活性化すること、インスリン受容体の活性を増強することまたは細胞へのグルコース取り込みを増強することにとって有用であり、したがって、高血糖、１型および２型糖尿病の治療に有用である。
【００１１】
本発明の第３の態様は、インスリン受容体またはそのキナーゼ部分を、インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激するのに十分な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物と接触させることを含むインスリン受容体のキナーゼ活性を刺激する方法に関する。
【００１２】
本発明の第４の態様は、インスリン受容体またはそのキナーゼ部分を、インスリン受容体を活性化またはインスリン受容体のインスリンの活性化を増強するのに十分な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物と接触させることを含むインスリン受容体を活性化するかまたはインスリンによるインスリン受容体の活性化を増強する方法に関する。哺乳動物においてインスリン受容体を活性化するためのインスリンの能力を増強することは、哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物を投与することによって達成される。
【００１３】
本発明の第５の態様は、インスリン受容体を提示する細胞へのグルコース取り込みを刺激する方法における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物または該化合物を含む組成物の使用に関する。インスリン受容体を提示する細胞へのグルコース取り込みを刺激するこの方法は、細胞へのグルコース取り込みを刺激するのに十分な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物またはその医薬組成物をインスリンの存在下で細胞と接触させることを含む。哺乳動物における細胞へのグルコース取り込みは、哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬組成物を投与することによって達成される。
【００１４】
本発明の他の態様は、ヒトなどの哺乳動物の高血糖、１型糖尿病または２型糖尿病の治療における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物または該化合物を含む組成物の使用に関する。これらの治療方法はすべて、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物を治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。該治療方法は、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物をインスリンとともに哺乳動物に投与することを含んでもよい。
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物の製造方法に関する。
【００１５】
（発明の詳細な記載）
（ａ）定義
「アルキル」または「アルキルオキシ」における「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ２０の一価のヒドロカルビル部分を意味し、直鎖、分枝鎖または環状であってよい。「低級アルキル」、「ハロ低級アルキル」、「アリール（低級）アルキル」または「ヘテロアリール（低級）アルキル」における「低級アルキル」は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを意味する。用語「低級アルキル」としては、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルまたはシクロへキシルメチルなどの基が挙げられる。Ｃ１−Ｃ６低級アルキルが好ましい。
【００１６】
「置換アルキル」または「置換低級アルキル」は、アルキルまたは低級アルキルであり、それぞれ、典型的には、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＲ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ３、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ３、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ３または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ３（ここで、ＲおよびＲ３は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキルまたはアリール（低級）アルキルである）などの基でモノ、ジまたはトリ置換される。シアノ、ハロ、低級アルキルオキシ、チオ、ニトロ、アミノまたはヒドロキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換された置換アルキルまたは置換低級アルキルが特に好ましい。
【００１７】
用語「ハロ低級アルキル」は、１〜３個のハロ基で置換された低級アルキルを意味し、−ＣＨ２、Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＨ３ＣＣｌ３などの基がさらに例示される。
【００１８】
「アリール」、「アリールオキシ」および「アリール（低級）アルキル」における「アリール」は、６〜２０個の環の炭素原子を含み、単環（たとえば、フェニル）または２もしくはそれ以上の縮合環、好ましくは２〜３個の縮合環（たとえばナフチル）、あるいは単結合で結合した２もしくはそれ以上の芳香環、好ましくは２〜３個の芳香環（たとえばビフェニル）を有する芳香族炭化水素から導かれる基を意味する。アリールは、好ましくはＣ６−Ｃ１６、さらに好ましくはＣ６〜Ｃ１４である。
【００１９】
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アセチル、アリール、置換アリール、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＲ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ３、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ３、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ３、テトラゾリルまたは−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ３（ここで、ＲおよびＲ３は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、アリール（低級）アルキルまたは置換アリール（低級）アルキルである）などの基で複数または単数置換されるアリール基である。置換アリールは、上記基のいずれかの組み合わせで１から７個置換されてもよい。しかし、モノ−、ジ−またはトリ置換された置換アリールが好ましい。置換アリールにおける特に好ましい置換基は、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ、シアノ、チオ、ニトロ、アミノ、低級アルキルオキシまたはヒドロキシである。−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ３およびテトラゾリル（ここで、ＲおよびＲ３は、水素または低級アルキルである）なる基もまた、本発明の化合物における置換アリールの特に好ましい置換基である。
【００２０】
「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール（低級）アルキル」における「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子を含み、そのうちの１〜５個が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれるヘテロ原子である、芳香族炭化水素から導かれる基を意味し、単環、縮合ヘテロ環および縮合炭素環およびヘテロ芳香族環が含まれる（たとえばチエニル、フリル、ピロリル、ピリミジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、プリニル、イソキノリル、プテリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、テトラゾリルなど）。
【００２１】
「置換ヘテロアリール」は、アルキル、置換アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、置換アリール、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＲ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ３、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ３、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ３、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ３またはテトラゾリル（ここで、ＲおよびＲ３は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、アリール（低級）アルキルまたは置換アリール（低級）アルキルである）などの１〜３個の置換基を有していてもよい。さらに、ヘテロアリールにおける任意の２つの隣接する置換基が場合により一緒になって、低級アルキレンジオキシを形成していてもよい。置換ヘテロアリールにおける特に好ましい置換基には、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキルオキシ、シアノ、チオ、ニトロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルまたはアミノが含まれる。
【００２２】
「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」は、５〜１４個の環原子を含み、そのうちの１〜５個が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選ばれるヘテロ原子である脂肪族の、環式炭化水素から導かれる基を意味する。単環（たとえば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルなど）が好ましい。
【００２３】
「置換ヘテロシクリル」は、１〜３個の置換基、好ましくはアルキル、置換アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＲ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ３、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ３、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ３または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ３（ここで、ＲおよびＲ３は、独立して、水素、低級アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、アリール（低級）アルキルまたは置換アリール（低級）アルキルである）のような置換基を有していてもよい。置換ヘテロシクリルにおける好ましい置換基には、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ、シアノ、チオ、アミノ、低級アルキルオキシまたはヒドロキシが含まれる。
【００２４】
「アリール（低級）アルキル」は、上で定義されたアリールで置換された低級アルキル基を意味する。「置換アリール（低級）アルキル」は、その基のアリール部分もしくはアルキル部分またはその両方に１〜３個の置換基を有するアリール（低級）アルキル基を意味する。
【００２５】
「ヘテロアリール（低級）アルキル」は、上で定義したヘテロアリールで置換された低級アルキル基を意味する。「置換ヘテロアリール（低級）アリール」は、その基のヘテロアリール部分もしくはアルキル部分またはその両方に１〜３個の置換基を有するヘテロアリール（低級）アルキル基を意味する。
【００２６】
「低級アルキルオキシ」は、Ｒ４が低級アルキルである−ＯＲ４基を意味する。
「低級アルケニル」は、特定の炭素原子数をもつか、または炭素原子数に特に限定がないならば、炭素数１０個以下である分枝または非分枝の不飽和Ｃ２−Ｃ１０基のいずれかであり、基に１つまたはそれ以上の二重結合を有する基を意味する。低級アルケニルの例としては、種々の異性体においてのエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる（ここで、不飽和結合は、基のいずれの位置でもよい）。
「ハロ」は、ブロモ、ヨード、フルオロまたはクロロを意味する。
【００２７】
「非妨害性置換基」（たとえば、下記の式（ＩＶ）で示される化合物の記載において）は、ある特定の化合物に存在する場合、たとえば、インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激してインスリン受容体を活性化する、またはインスリン受容体をディスプレイしている細胞内へのグルコースの取り込みを刺激するその化合物の能力など、その化合物の特定の所望の生物活性を実質的に減少しないあるいはそうでなければ阻害しない置換基を意味する。非妨害性置換基の存在によって、その化合物の生物活性が約３０％を越えて不利に影響を及ぼされることはない。好ましくは、非妨害性置換基は、その化合物の生物活性を約１０％未満でしか減少させない。最も好ましくは、非妨害性置換基は、その化合物の生物活性を検出可能な程度まで減少させない。しかし、その化合物における非妨害性置換基の存在の効果が中立である必要はない。たとえば、非妨害性置換基は、場合により、その化合物の特定の生物活性を増加するかもしれない。適当な非妨害性置換基には、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＳＲ５、−ＯＲ５および−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルである）が含まれるがこれに限定されない。
【００２８】
「医薬的に許容しうる塩」は、無機もしくは有機の酸または無機もしくは有機の塩基から得られる任意の塩であってよい。用語「医薬的に許容しうるアニオン」は、そのような酸付加塩のアニオンを意味する。用語「医薬的に許容しうるカチオン」は、塩基の付加により形成するカチオンを意味する。塩および／またはアニオンもしくはカチオンは、生物学的あるいはそれ以外に、望ましくないようにならないよう選ぶ。
「立体異性体」は、同じ共有結合の順序を有しているが、空間におけるそれら原子の相対的な配置が異なる化合物を意味する。
【００２９】
「分子内塩」または「両性イオン」は、アミノ基の窒素原子の孤立電子対において、カルボキシル基からプロトンが転移することによって形成し得る。
「非対称」は、平面の反対側に配置されたその構成要素群の間に同一性を示さない化合物を意味する。
「活性化」誘導体は、所望の化学反応において化合物を活性にする化合物の反応性体を称する。活性化は、活性化体をもう１つの試薬とより反応しやすくする、もとの化合物と比較してより高い遊離エネルギー含量をもつ分子内での誘導体または化学的群の形成によって達成される。
「放射標識」は、放射性原子、基または化合物である。放射標識は、人工的に生成された元素の放射性同位体を化学分析に十分な量で化合物に導入することである。
【００３０】
「治療有効量」は、疾患を処置するために哺乳類へ投与する場合、その量が、その疾患に対するそのような処置を達成するのに十分であることを意味する。
【００３１】
哺乳類において疾患を「処置すること」または疾患の「処置」には、以下のものが含まれる：
（１）その疾患になりやすいが、まだその疾患を経験していないかまたはその疾患の症状が表れていない哺乳類において、その疾患の発生を阻止すること；
（２）その疾患を阻害すること、即ちその疾患の進行を制止すること；または
（３）その疾患を軽減すること、即ちその疾患の後退をもたらすこと。
本発明に関連して、用語「疾患」は、高血糖および糖尿病を含むことを企図する。
インスリン受容体に関して「そのキナーゼ部分」とは、インスリン受容体の細胞質チロシンキナーゼドメインを意味する。
【００３２】
（ｂ）本発明化合物
本発明化合物は、下記式：
【化１３】
2004508348.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ５ヘテロシクリルを形成する；および
Ｚは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である）である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物に関する。
【００３３】
本発明のある特定の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心を含んでいてもよい。そのような場合では、すべての立体異性体もまた本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物には、個々に単離された立体異性体並びにそのような立体異性体の混合物が含まれる。
本発明化合物が、アッセイおよび生物組織において本発明化合物の存在をシグナルで知らせるために放射標識として働くことができる放射性原子または原子群を含んでよく、たとえば、受容体アッセイもしくは結合アッセイにおいて、あるいは動物における該化合物の分散および代謝を追跡することにおいて有用であることは当業者には理解されるであろう。
【００３４】
本発明の化合物にはさらに、本明細書に記載の化合物の医薬的に許容しうる塩、カチオンおよびアニオンが含まれ、これらは、本明細書に記載された方法および医薬組成物において有用である。
医薬的に許容しうる塩には、存在する酸性プロトンが無機または有機の塩基と反応することができるときに形成し得る塩が含まれる。典型的には、親化合物を、過剰のアルカリ試薬、例えば適当なカチオンを含む、水酸化物、カーボネートまたはアルコキシドなどで処理する。Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋およびＮＨ４＋などのカチオンが、医薬的に許容しうる塩に存在するカチオンの例である。Ｎａ＋塩は特に有用である。従って、許容しうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。塩は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、エタノールアミンおよびトロメタミンなどの有機塩基を用いて調製することもできる。
【００３５】
本発明の化合物が塩基性基を含んでいるならば、酸付加塩を調製することができる。その化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、親化合物と、過剰量の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸（硫酸塩および重硫酸塩を生じる）、硝酸、リン酸など、有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、乳酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ）酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルクロン酸、グルタミン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ステアリン酸、ムコン酸などから、標準的な方法で調製する。
本発明のある特定の化合物は分子内塩または両性イオンを形成する。
【００３６】
（ｃ）現在の好ましい具体例
本発明の１つの具体例は、式：
【化１４】
2004508348.tif 000004
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ５ヘテロシクリルを形成する；および
Ｚは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である）である；
ここで、化合物は、３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチルまたは５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸のいずれでもない］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物である。
【００３７】
本発明のさらなる１つの具体例は、式：
【化１５】
2004508348.tif 000005
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ５ヘテロシクリルを形成する；および
Ｚは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である）である；
ここで、Ｚが−ＮＲ１Ｒ２であり、各Ｒ１がＨおよび各Ｒ２が３，５−ジメトキシカルボニルフェニルまたは３，５−ジカルボキシフェニルであるならば、化合物は放射標識されなければならない］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物である。
【００３８】
本発明のさらにもう１つの具体例は、式：
【化１６】
2004508348.tif 000006
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ５ヘテロシクリルを形成する；および
Ｚは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である）である；
ここで、Ｚが−ＮＲ１Ｒ２であり、（上記構造式におけるＣＯＲ１Ｒ２の）各Ｒ１がＨおよび（上記構造式におけるＣＯＲ１Ｒ２の）各Ｒ２が３，５−ジメトキシカルボニルフェニルまたは３，５−ジカルボキシフェニルであるならば、化合物は非対称でなければならない］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物である。
【００３９】
本発明のさらなる具体例は、式：
【化１７】
2004508348.tif 000007
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ５ヘテロシクリルを形成する；および
Ｚは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である）である；
ここで、各Ｒ１がＨおよび各Ｒ２が３，５−ジメトキシカルボニルフェニルまたは３，５−ジカルボキシフェニルであるならば、Ｚは−ＮＲ１Ｒ２とは異なる］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物である。
【００４０】
本発明のさらなる１つの具体例は、式：
【化１８】
2004508348.tif 000008
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、スルホ基で置換されたアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ５ヘテロシクリルを形成する；および
Ｚは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である）である；
ここで、化合物は、３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチルまたは５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸のいずれでもない］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物である。
【００４１】
上記に挙げた好ましい具体例中のさらに好ましい具体例において、各Ｒ１はＨである。
（上記第５の好ましい具体例については）好ましくは、Ｒ１またはＲ２がいずれかのスルホ置換されたアリールであるならば、アリールはナフチルである。より好ましくは、Ｒ１がフェニルであるならば、スルホ基はＲ１上の２位にある。
【００４２】
好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物は、下記のように定義される：
【化１９】
2004508348.tif 000009
［式中、各Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素およびアリールまたは置換アリール；およびＺは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である）である］で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物。アリールまたは置換アリールが、ナフチルまたは置換ナフチルであるのが好ましい。別例では、アリールまたは置換アリールは、フェニルまたは置換フェニルである。
Ｚが、ＯＨまたはＮＲ１Ｒ２であるのがより好ましい。ＺがＯＨ、Ｒ１がＨおよびＲ２が置換ナフチルであるのがよりいっそう好ましい。Ｒ２がＳ（Ｏ）２ＯＨで置換されたナフチルであるのが最も好ましい。
【００４３】
もう１つの好ましい具体例において、ＺはＮＲ１Ｒ２、Ｒ１はＨおよびＲ２は置換アリールである。より好ましくは、Ｒ２は置換フェニルである。よりいっそう好ましくは、Ｒ２は、１または２個のＳＯ２ＯＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒは水素または低級アルキルである）で置換されたフェニルである。別例では、Ｒ２は、置換フェニルである。より好ましくは、Ｒ２は、１または２個のＳＯ２ＯＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲ（ここで、Ｒは水素または低級アルキルである）で置換されたナフチルである。Ｒ２がＳ（Ｏ）２ＯＨで置換されたナフチルであるのが最も好ましい。
【００４４】
もう１つの好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）：
【化２０】
2004508348.tif 000010
［式中、各Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、それぞれ水素およびアリールまたは置換アリールである］で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物である。アリールまたは置換アリールが、ナフチルまたは置換ナフチルであるのが好ましい。別例では、アリールまたは置換アリールは、フェニルまたは置換フェニルである。
【００４５】
特に好ましい好ましい式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化２１】
2004508348.tif 000011
［式中、各Ｑは、独立して、非妨害性置換基：低級アルキル、置換低級アルキル、アセチル、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、アリール、置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール（ここで、各ＲおよびＲ’は、独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルである）として定義される；およびｎは、１〜５である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物である。各Ｑが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲまたはテトラゾリルであり、ｎが１に等しいのが好ましい。非妨害性置換基の数は、アリール環（この場合フェニル）上の空間的配列に依存する。
【００４６】
本発明の好ましい具体例において、式（ＩＩＩ）で示される化合物のＱは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’またはテトラゾリルである。より好ましくは、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’である。よりいっそう好ましくは、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨである。別の好ましい具体例において、Ｑは、代って、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはテトラゾリルである。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい例は、式（ＩＶ）：
【化２２】
2004508348.tif 000012
［式中、各ＱおよびＱ’は、独立して、非妨害性置換基：低級アルキル、置換低級アルキル、アセチル、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、アリール、置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール（ここで、各ＲおよびＲ’は、独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルである）として定義される；ならびにｎおよびｎ’は、独立して、０、１、２、３、４または５である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物である。各Ｑが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲまたはテトラゾリル（ここで、ＲおよびＲ’は、前記と同意義である）のが好ましい。ｎが１に等しいのが好ましい。非妨害性置換基の数は、アリール環（この場合フェニル）上の空間的配列に依存する。
【００４８】
本発明の好ましい具体例において、式（ＩＶ）で示される化合物のＱは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’またはテトラゾリルである。より好ましくは、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’である。よりいっそう好ましくは、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨである。別の好ましい具体例において、Ｑは、代って、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはテトラゾリルである。最も好ましくは、ｎは１、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｎ’は０〜５およびＱ’は低級アルキル、置換低級アルキル、アセチル、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、アリール、置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール（ここで、各ＲおよびＲ’は、独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルである）からなる群から選ばれる非妨害性置換基である。
【００４９】
他の好ましい好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｖ）：
【化２３】
2004508348.tif 000013
［式中、各Ｑは、独立して、非妨害性置換基：低級アルキル、置換低級アルキル、アセチル、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、アリール、置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール（ここで、各ＲおよびＲ’は、独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルである）として定義される；およびｎは、１〜５である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物である。各Ｑが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲまたはテトラゾリルであり、ｎが１に等しいのが好ましい。非妨害性置換基の数は、アリール環（この場合フェニル）上の空間的配列に依存する。
【００５０】
本発明の好ましい具体例において、式（Ｖ）で示される化合物のＱは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’またはテトラゾリルである。より好ましくは、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’である。よりいっそう好ましくは、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨである。最も好ましくは、ｎは１、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２ＯＨである。別の好ましい具体例において、Ｑは、代って、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはテトラゾリルである。
【００５１】
本発明医薬組成物および方法に用いるのに適した本発明化合物として、下記化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない：
１）４−（［３，５−ビス［Ｎ−（４−カルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）安息香酸
２）５−（［３，５−ビス［Ｎ−（６−スルホナフチル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ナフタレン−２−スルホン酸
３）４−（［３，５−ビス［Ｎ−（４−スルホフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼンスルホン酸
４）８−（［３，５−ビス［Ｎ−（７−スルホナフチル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ナフタレン−２−スルホン酸
５）３，５−ビス［Ｎ−（６−スルホナフチル）カルバモイル］安息香酸
６）５−（［３，５−ビス［Ｎ−（５−スルホナフチル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ナフタレン−スルホン酸
７）４−（［３，５−ビス［Ｎ−（４−スルホナフチル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ナフタレン−スルホン酸
８）２−（［３，５−ビス［Ｎ−（２−スルホフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼンスルホン酸
９）２−（［３，５−ビス［Ｎ−（１−スルホ（２−ナフチル））カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ナフタレン−スルホン酸
１０）３−（［３，５−ビス［Ｎ−（３−スルホフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼンスルホン酸
１１）６−（［３，５−ビス［Ｎ−（６−スルホ（２−ナフチル））カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ナフタレン−２−スルホン酸
１２）６−（［３，５−ビス［Ｎ−（５−スルホ（２−ナフチル））カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ナフタレン−スルホン酸
１３）７−（［３，５−ビス［Ｎ−（７−スルホ（２−ナフチル））カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ナフタレン−２−スルホン酸
１４）２−（［３，５−ビス［Ｎ−（２−カルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）安息香酸
１５）８−（［３，５−ビス［Ｎ−（８−スルホナフチル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ナフタレン−スルホン酸
１６）３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチル
１７）４−［［（３，５−ビス［Ｎ−［（４−カルボキシフェニル）メチル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−メチル］安息香酸
１８）３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］安息香酸メチル
１９）４−（［［３，５−ビス（Ｎ−［［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］カルバモイル）フェニル］カルボニルアミノ］メチル）安息香酸メチル
２０）４−［（３，５−ビス［Ｎ−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］安息香酸メチル
２１）５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸
２２）３−（［３，５−ビス［Ｎ−（２，３−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，２−ジカルボン酸
２３）２−［（３，５−ビス［Ｎ−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］安息香酸メチル
およびその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物。
【００５２】
前述し、上に列挙した化合物は、インスリン受容体キナーゼ活性を刺激するのに有用である。本明細書に記載したこの有用性は、新規であり、これまでに記載されていない。しかし、上に列挙した化合物１６）および２１）の構造は、Ｃｏｎｒｏｗらの米国特許第４１２３４５５号および第４１５９３８４号に、補体インヒビター、免疫、アレルギーおよび免疫病理学的応答に関与するタンパク質の複合体のインヒビターとして有用であることが開示されている。
新規化合物の合成および記述ならびに新規化合物に対する生物学的アッセイについて実施例１に概要を述べる。
【００５３】
（ｄ）薬理学および有用性
本発明化合物は、キナーゼドメインに結合し、受容体の自己リン酸化を刺激することが見出されている（後記の実施例２）。さらに、これらの化合物は培養脂肪細胞内へのグルコース輸送に作用するインスリンの能力を高めることがわかっている（後記の実施例３）。後記の特定の実施例で説明する本発明化合物のインスリン受容体の自己リン酸化刺激能および細胞内へのグルコース取り込み刺激能は、糖尿病患者の治療および管理におけるその有用性を示す。いずれの理論と結び付けることも意図しないが、本発明化合物は、インスリン受容体のキナーゼ機能に対して直接作用し、インスリン結合部位における結合に関してインスリンと必ずしも拮抗せず、またインスリンによって示されるものと同様の機構によって受容体の活性化に作用しないと考えられる。したがって、これらは直接キナーゼを活性化し、自己リン酸化させ、インスリンの作用を増強し、外因性基質をリン酸化する受容体のキナーゼ機能を活性化し、脂肪細胞および一般的インスリン受容体含有細胞によるグルコース取り込みの増加に作用し、ならびに糖尿病患者において血中グルコースを低下させることができる。したがって、本発明化合物の活性のおかげで、これらを用いて、インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激し、インスリンによるインスリン受容体の活性化を高め、細胞グルコース取り込みのインスリンによる刺激を高め、糖尿病患者においてグルコースの低下を刺激することができる。したがって、本発明化合物は糖尿病の治療に有用である。
【００５４】
さらに詳しくは、本発明の１つの態様は、インスリン受容体のキナーゼ活性の刺激方法に関する。本方法は、インスリン受容体またはそのキナーゼ部分を、インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激するのに十分な量の本発明化合物と接触させることを含む。インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激することにより、自己リン酸化ならびに外因性基質のリン酸化の両者が高められる。インスリン受容体のキナーゼ活性の刺激はインビボまたはインビトロで生じ得る。
【００５５】
本発明の別の態様では、インスリン受容体、またはそのキナーゼ部分を、このインスリン受容体の活性化に十分な量の本発明化合物と接触させることによってこのインスリン受容体を活性化する。標的とされるインスリン受容体は、場合により、哺乳動物細胞の表面に存在し得る。このような場合、接触は、化合物またはその医薬組成物を哺乳動物に投与することによって行う。
【００５６】
別の態様では、本発明の化合物を用いて、インスリン受容体を提示する細胞内へのグルコースの取り込みを刺激する。この方法は、場合によりインスリンの存在下、細胞を、グルコースの細胞内への取り込みを刺激するのに十分な量の本発明化合物と接触させることを含む。標的とされる細胞は、場合により、哺乳動物内にあってよく、次いで、化合物またはその医薬組成物を哺乳動物に投与することによって、受容体を化合物と接触させる工程を行うことができる。
【００５７】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける１型および２型糖尿病の治療方法を提供する。これらのコンディションを治療する方法は、治療有効量の本発明化合物またはその医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む。１型糖尿病の治療方法は、場合により、さらなる形態の高血糖に対する療法で哺乳動物を処置することを含み得る。例えば、方法は、治療有効量の本発明化合物またはその医薬組成物をインスリンとともに哺乳動物に投与することを含む。哺乳動物にデリバリーされるインスリンの量は、本発明化合物と組み合わせた場合に治療有効量であるべきである。しかし、本発明化合物と組み合わせて哺乳動物にデリバリーされる量は、単独で哺乳動物にデリバリーされる場合の治療有効である量よりも少ないのが好ましい。本発明のいずれの治療のおいても、投与されるインスリンは、天然源から単離されるかまたは組換えから単離されるかのいずれかであることが理解される。さらに、本発明のいずれの治療おいても、インスリン類縁体でインスリンを置き換えることができる。
【００５８】
本発明はまた、インスリン受容体キナーゼ活性を刺激する試験化合物の製造方法であって、
（ａ）請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物または３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチルまたは５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸をインスリン受容体キナーゼ刺激アッセイに付して、アッセイの結果を記述し；
（ｂ）試験化合物を該アッセイに付して、アッセイの結果を記述し；
（ｃ）アッセイにおいて、請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物または３−［（３，５−ビス［Ｎ−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］フェニル）カルボニルアミノ］−５−（メトキシカルボニル）安息香酸メチルまたは５−（［３，５−ビス［Ｎ−（３，５−ジカルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸と比べてインスリン受容体キナーゼ活性を同程度またはより大きく刺激する試験化合物をインスリン受容体キナーゼ活性を刺激する化合物として同定することによって、アッセイの結果を比較し；次いで
（ｄ）それ自体は公知の方法によって、同定した化合物を製造する；
ことを含む方法を提供する。
【００５９】
さらに本発明は、アッセイを行う方法であって、該アッセイがインスリン受容体を化合物と接触させることを含み、該方法が式（Ｉ）で示される化合物またはその放射標識体でアッセイを行うことを含む方法を提供する。
【００６０】
本発明化合物は、本発明方法に用いることができる。したがって、インスリン受容体の自己リン酸化を刺激するため、細胞へのグルコース取りこみを刺激するため、インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激するため、インスリン受容体を活性化するため、インスリン受容体を提示している細胞へのグルコース取りこみを刺激するため、糖尿病患者における血中グルコースの低下を刺激するための本発明方法における接触させる工程、ならびに哺乳動物における高血糖、１型および２型糖尿病を治療するための本発明方法における投与する工程において本発明化合物のいずれかを用いることができる。本発明方法の実施にとって好ましい化合物は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）で示される化合物、特にＱが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’またはテトラゾリルである化合物などの好ましい本発明化合物である。さらに、本発明方法の実施にとってよりいっそう好ましい化合物は、Ｑが−Ｓ（Ｏ）２ＯＨである化合物である。本発明方法の実施にとって最も好ましい化合物は、ｎが１に等しく、Ｑが−Ｓ（Ｏ）２ＯＨである化合物である。別の好ましい具体例においてＱは、代って、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはテトラゾリルである。
【００６１】
本発明化合物は、高血糖、１型および２型糖尿病の治療のための医薬の製造に用いることができる。
本発明化合物の放射標識体は、インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激する機能、インスリン受容体を活性化合物する機能またはインスリン受容体を提示している細胞へのグルコース取りこみを刺激する機能をもつ化合物を同定および／または獲得するための診断薬として用いることができる。
本発明化合物はさらに、確認、最適化および標準化バイオアッセイに用いることができる。
【００６２】
（ｅ）投与および医薬組成物
本発明医薬組成物は、式（Ｉ）で示される化合物および少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体を含む。好ましくは、医薬組成物は、好ましい本発明化合物、すなわち、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で示される化合物を有効成分として含む。特に好ましい医薬組成物は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）で示される化合物、特にＱが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’またはテトラゾリルである化合物を含む。さらに、医薬組成物にとってよりいっそう好ましい化合物は、Ｑが−Ｓ（Ｏ）２ＯＨである式（ＩＶ）および式（Ｖ）で示される化合物である。医薬組成物にとって最も好ましい化合物は、ｎが１に等しく、Ｑが−Ｓ（Ｏ）２ＯＨである式（ＩＶ）および式（Ｖ）で示される化合物である。別の好ましい具体例において、好ましい医薬組成物は、Ｑが、代って、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはテトラゾリルである式（ＩＶ）および式（Ｖ）で示される化合物を含む。しかし、本発明化合物のいずれかを含む医薬組成物を企図するものである。
【００６３】
前のセクションに記載した治療方法は、有効量の本発明化合物を、好ましくは医薬的担体に分散して、投与することを含む。有効成分の用量単位は、一般に０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択されるが、これは、当業者であれば、投与経路、患者の年齢およびコンディションに応じて容易に決定できる。急性または慢性疾患に関して、これらの用量単位を１日当たり１〜１０回投与することができる。本発明化合物を本発明にしたがって投与する場合、許容できない中毒学的作用は予期されない。
【００６４】
このような疾患を治療する当業者であれば、不適切な実験をすることなく、個人的知識および本出願の記載を信頼して、既知の疾患のための本発明化合物の治療有効量を確認することができる。本発明化合物は、治療される患者および患者のコンディションの性質に適当な任意の経路で投与することができる。投与経路には、静脈内、腹腔内、筋肉内、および皮下注射を含む注射、局所適用、鼻腔スプレー、坐剤などを介する経粘膜または経皮デリバリーによる投与が含まれ、あるいは経口投与してもよいが、これらに限定されない。製剤は、場合により、リポソーム性製剤、エマルジョン、粘膜を通して薬物を投与するように設計された製剤または経皮製剤であってよい。これらの投与方法のそれぞれに関して適当な製剤は、例えば Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ｌａｔｅｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ に見出すことができる。
【００６５】
組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤またはいずれかの他の組成物の剤形をとることができ、一般に、本発明化合物と少なくとも１種の医薬的に許容しうる賦形剤を組み合わせて含む。
【００６６】
本発明医薬組成物は、非経口投与用の溶液剤または凍結乾燥粉末剤として製剤化することができる。散剤は使用前に適当な希釈剤または他の医薬的に許容される担体を加えることによって再組成することができる。液状製剤は一般に、緩衝化された等張性水溶液である。適当な希釈剤の例は、正常等張性塩類溶液、水中の５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウムまたは酢酸アンモニウム溶液である。このような製剤は非経口投与用に特に適当であるが、経口投与用に用いることもできる。賦形剤、例えばポリビニルピロリジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムを加えるのが望ましいこともある。別法では、これらの化合物を、経口投与用にカプセル化、錠剤化、あるいはエマルジョンまたはシロップ中で調製することができる。医薬的に許容しうる固形または液状担体を加えて、組成物を強めるか、あるいは安定化するか、あるいは組成物の調製を容易にすることができる。液状担体には、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、グリセリン、塩類溶液、アルコールおよび水が含まれる。固形担体には、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム、ジヒドレート、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンが含まれる。担体にはまた、持続放出物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、あるいはワックスとともに含ませてもよい。固形担体の量は変化するが、好ましくは約２０ｍｇ〜約１ｇ／用量単位の範囲であろう。医薬調製物は、錠剤用には、必要な場合に、粉砕、混合、顆粒化、および圧縮を含み；硬ゼラチンカプセル剤用には粉砕、混合、および充填を含む製薬業における慣用技術にしたがって作成する。液状担体を用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョン、または水性または非水性懸濁剤の剤型であろう。このような液状製剤を直接ｐ．ｏ．投与するか、あるいは軟ゼラチンカプセルに充填することができる。
【００６７】
適当な医薬組成物の特定の例をいくつか、後記の実施例４〜６に記載する。
典型的には、本発明の医薬組成物を、高血糖、１型糖尿病、および２型糖尿病、またはこれらのいずれかの疾患状態の組み合わせの処置における医薬組成物の用途を示すラベルを有する容器内にパッケージングする。
【００６８】
（ｆ）実施例
本発明化合物を有機化学における慣例の方法によって調製する。
一般に、式：
【化２４】
2004508348.tif 000014
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキルまたは低級アルケニル；またはＲ１およびＲ２は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ９ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ５ヘテロシクリルを形成する；および
Ｚは、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である）である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一の立体異性体もしくは立体異性体混合物は、
（ａ）１，３，５−ベンゼントリカルボン酸またはその活性化誘導体と少なくとも１〜少なくとも３モルのＨＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である）との反応；
（ｂ）式（Ｉ）で示されるトリアミドを形成するための、式：
【化２５】
2004508348.tif 000015
［式中、Ｍは、アミンとの反応を可能にするいずれかの置換基；Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である］
で示される活性化カルボキシジアミドと第１級アミンＲ１ＮＨ２または第２級アミンＲ１Ｒ２ＮＨとの反応；または
（ｃ）式（Ｉ）で示されるトリアミドを形成するための、式：
【化２６】
2004508348.tif 000016
［式中、Ｍは、アミンとの反応を可能にするいずれかの置換基；Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である］
で示される活性化カルボキシジアミドと第１級アミンＲ１ＮＨ２または第２級アミンＲ１Ｒ２ＮＨとの反応；または
（ｄ）化合物（Ｉ）のエステルを形成するための、式：
【化２７】
2004508348.tif 000017
［式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義である］
で示される化合物またはその活性化誘導体のエステル化；または
（ｅ）式（Ｉ）で示される化合物の酸または塩を形成するための、式：
【化２８】
2004508348.tif 000018
［式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同意義であり、Ｒ＊は、ＯＲ１である］
で示されるエステルの加水分解；または
（ｆ）置換されたＲ１またはＲ２の１つまたはそれ以上の置換基の化学的合成（ここで、置換基は、もう１つの置換基と交換可能である）；または
（ｇ）１つまたは２つのＮＲ１Ｒ２基をもつ式（Ｉ）で示される化合物への３つのＮＲ１Ｒ２基をもつ式（Ｉ）で示される化合物の変換；または
（ｈ）医薬的に許容しうる塩への式（Ｉ）で示される化合物の変換；または
（ｉ）遊離化合物への式（Ｉ）で示される化合物の変換；または
（ｊ）医薬的に許容しうる塩への式（Ｉ）で示される化合物の塩の変換；または
（ｋ）１つの立体異性体を得るための、式（Ｉ）で示される化合物のいずれかの比率のラセミ混合物の分割；
を含む工程によって調製することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の合成の一例は、以下の反応工程式にしたがって進行する。
【００６９】
【化２９】
2004508348.tif 000019
［ここで、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、独立して、前記と同意義；Ｚは前記である］
上記に示すように、ベンゼントリカルボン酸の異なって保護されたモノメチル、モノベンジルエステルを、塩化オキサリルを用いてモノ酸クロリドに変換することができる。アミンとの反応から、モノアミド化合物が得られる。塩基性条件下におけるメチルエステルの選択的鹸化とそれに続く酸性処理により、塩化オキサリルを用いて酸クロリドに変換することができるもう１つのカルボン酸が得られる。第２のアミンとの反応から、非対称（すなわち、Ｒ１ａ≠Ｒ２ａおよび／またはＲ１ｂ≠Ｒ２ｂは）であってよいジアミド化合物が得られる。より強い鹸化条件または触媒を用いる水素添加分解によって、最後のカルボン酸エステルをカルボン酸に変換することができる。カルボン酸の単離後、カルボン酸を酸ハライドに変換し、次いで、第３の試薬と反応させて、潜在的に３つの異なるアミド置換基をもつ式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。カルボン酸から、標準的有機合成によって、Ｚ≠ＮＲ１Ｒ２である他の化合物を製造することができる。
【００７０】
幾つかの場合、保護基を導入し、後に除去する。アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル基にとって適当な保護基は Ｇｒｅｅｎｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１ に記載されている。カルボン酸の活性化は、Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９ に記載の多くの異なる試薬を用いることによって達成される。
【００７１】
特に、本発明化合物は、以下の実施例に示すように、または当業者に公知の方法による例示の合成を変更することによって、合成することができる。たとえば、以下の実施例中の１，３，５−ベンゼントリカルボニルトリハライドのハロゲンはＣｌであるが、当業者であれば、いずれのハロゲンを用いて本発明化合物を合成してもよいことを理解するであろう（Ｃｌ、ＢｒまたはＦが好ましい）。
【００７２】
ベンゼントリカルボン酸誘導体の製造
【化３０】
2004508348.tif 000020
１，３，５−ベンゼントリカルボニルトリクロリドのアミン成分の３つの等価物のショッテン−バウマンアシル化または塩化メチレン／ピリジン中、触媒４−（ジメチルアミノ）ピリジンを用いる１，３，５−ベンゼントリカルボニルトリクロリドのアミン成分の３つの等価物の縮合のいずれかの方法によって、対称アミド類縁体を合成する。
芳香族アミンを含むスルホン酸ならびに単一カルボン酸部分を含む芳香族アミンのすべてに対してショッテン−バウマン法を用いる。すべての他のアミンに対して４−（ジメチルアミノ）ピリジン触媒操作を用いる。
本発明の１つの合成経路について以下の反応工程式１に概要を述べる。
【００７３】
反応工程式１
【化３１】
2004508348.tif 000021
実施例１：一般法Ａ（ショッテン−バウマン法）
１，４−ジオキサン（５ ｍＬ）中の１，３，５−ベンゼントリカルボニルトリクロリド（１．９ ｍｍｏｌ）の溶液を、水性１Ｎ水酸化ナトリウム（１５ ｍＬ）中のアミン成分（１１．３ ｍｍｏｌ）の氷冷攪拌溶液（または懸濁液）に約１０分間かけてゆっくりと加える。添加中、水性１Ｎ水酸化ナトリウムを注意深く加えることによって、ｐＨを＞５に維持する。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温になるまで放置する。
アミン成分の構造に応じて、別個の方法によって生成物を精製する。
生成物を反応混合物から沈殿させ、希塩酸で洗浄するか、またはプレパラティブ逆相ＨＰＬＣのいずれかによって精製することができる。たとえば、４−（［３，５−ビス［Ｎ−（４−カルボキシフェニル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）安息香酸（１）：
【化３２】
2004508348.tif 000022
１Ｈ ＮＭＲ： δ １０．９２ （３Ｈ， ｓ）， ８．７７ （３Ｈ， ｓ）， ７．９８ （１２Ｈ， ｓ）
【００７４】
別法として、生成物を凍結乾燥反応混合物から、水に溶解し、アセトンで沈殿させるか、またはプレパラティブ逆相ＨＰＬＣのいずれかによって精製する。たとえば、８−（［３，５−ビス［Ｎ−（７−スルホナフチル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ナフタレン−２−スルホン酸（４）：
【化３３】
2004508348.tif 000023
１Ｈ ＮＭＲ： δ １１．０４ （３Ｈ， ｓ）， ８．９２ （３Ｈ， ｓ） ８．３５ （３Ｈ， ｓ）， ７．９１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７，８５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．７４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．５５ （６Ｈ， ｍ）
【００７５】
３−または４−アミノベンゼンスルホン酸（メタニル酸またはスルファニル酸）からの生成物を凍結乾燥反応混合物から、水に溶解し、アセトンで沈殿させるか、または単に水で洗浄するかのいずれかによって精製する。たとえば、４−（［３，５−ビス［Ｎ−（４−スルホナフチル）カルバモイル］フェニル］カルボニルアミノ）ナフタレン−スルホン酸（７）：
【化３４】
2004508348.tif 000024
１Ｈ ＮＭＲ ： δ １０． ６４ （３Ｈ， ｓ）， ８．７２ （３Ｈ， ｓ）， ７．７６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ７．６０ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）
２−アミノベンゼンスルホン酸（アニリン−２−スルホン酸）から誘導された生成物は反応混合物から沈殿さするが、精製は必要ではない。
【００７６】
ＮＲ１Ｒ２でないＺが１，３，５−ベンゼントリカルボン酸誘導体の製造は、当業者にとって容易に理解できる。
５−アミノナフタレン−２−スルホン酸のうち２つの等価物のみを用いる以外は、対応するトリアミド誘導体について記載した方法と同様にして、２つのアミンのみが（５−アミノナフタレン−２−スルホン酸から誘導された）トリメシン酸骨格に組み入れられるビスアミド生成物を製造する。１Ｍ塩酸でｐＨを約２に調節して沈殿させることによって、反応混合物から生成物を直接単離する。
【００７７】
さらに、ビスアミド生成物においてさらなる修飾を行うことができる。たとえば、化合物（５）（Ｚ＝ＯＨ）を遊離カルボン酸基において、さらに修飾して、カルボン酸基の適当な活性化の後、異なるアミド基（アミンとの反応）またはエステル基（アルコールとの反応）を導入することができる。たとえば、化合物（５）を塩化チオニルで処理して、Ｚ＝Ｃｌにする。別法として、化合物（５）を塩化チオニルで処理して、次いで、塩化メチレン中のメタノールを添加し、次いで、精製して、Ｚ＝ＣＯＭｅであるエステルにする。同様に、アミンをアルコールで置換して、新たなアミドにすることができる。合成方法および所望の化合物についての知識を有する当業者であれば、これらの反応が残りの反応性官能基の保護基の操作を必要とするかしないかを理解するであろう。
一般に、アミンの２つの等価物のみを用いる方法によって、（５）に対する化合物類縁体が生成し、遊離カルボン酸の再修飾によって、ＺがＮＲ１Ｒ２でなくて異なるアミンまたはフェノールから製造される化合物が生成する。すでに述べたように、これは、残りの反応性官能基の保護基の操作を必要とするかまたは必要としない。
【００７８】
すべてのＮＭＲデータのための溶媒は、ｄ６−メチルスルホキシドである。合成した化合物についての分析データを下記のテーブル０に示す。
【表１】
2004508348.tif 000025
【表２】
2004508348.tif 000026
【００７９】
すべてのプレパラティブＨＰＬＣに、２５０×２０ｍｍ ＩＤ，５μｍカラム（ＹＭＣ、ＯＤＳ−ＡＱ）を用いる。移動相は、（Ａ）水９５％、０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル５％および（Ａ）水５％、０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル９５％である。検出は、２５４ｎｍの紫外光で行う。
【化３５】
2004508348.tif 000027
【表３】
2004508348.tif 000028
【００８０】
実施例２：３２Ｐ細胞質キナーゼドメイン（ＣＫＤ）自己リン酸化反応アッセイ
ヒトインスリン受容体（ＣＫＤ）の完全なβ−キナーゼドメインをバキュロウィルスにおいて発現し、精製した。２９ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）、０．０５％トリトンＸ−１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２（最終量５０μｌ）溶液中のＣＫＤ（４．０μｇ／ｍｌ）を、５０μＭ ＡＴＰおよび５μＣｉ３２Ｐ−ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と組み合わせた。試験化合物またはビヒクル（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））を最終濃度１％ＤＭＳＯになるように添加した。この混合液を室温で１０分間インキュベートした。この反応は２００ｍＭ ＥＤＴＡ１０μｌを添加することによって停止させた。３０μｌ量を取り出し、６×レムリ（Ｌａｅｍｍｅｌｉ）ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）処理バッファー５μｌと混合し、５分間で９５℃に加熱した。その後、この一部２０μｌをＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルに流した。ＣＫＤバンド中に含まれる放射能をゲルのリン光体イメージングまたは切り出したバンドのシンチレーション・カウントによって定量した。
このアッセイに関する結果を以下のテーブル１に示す。リン酸化を促進させる化合物の効能をビヒクルレベルについての％として表した。１００％またはそれ以下で活性を示す化合物は、効果を現すために十分に高い濃度で試験しない。
【表４】
2004508348.tif 000029
【００８１】
実施例３：グルコース輸送活性
３Ｔ３ Ｌ１繊維芽細胞（ＡＴＣＣ）を１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）において培養した。２４ウエルプレートに密度３×１０４細胞／ウエルの細胞をまいた。２日後に集密に達し、この細胞を０．５ｍＭ イソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、１μＭ デキサメタゾンおよび１．７μＭ インスリンを用いて３日間処理した。その後、この細胞を１．７μＭ インスリンを含む培地に移し、さらに２日処理した。この細胞をさらに４日間、培地に維持した。最終的にこの細胞を一晩ＤＭＥＭ中の０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）において血清飢餓させた。
後日、この培地を１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１．７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＣａＣｌ２、１．４７ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．４）と交換し、これに実験化合物またはビヒクル（ＤＭＳＯ）のいずれかを添加した。インスリンまたはビヒクル（０．０１％ＢＳＡ）をアッセイバッファー（それぞれ試験化合物またはビヒクルを含む）で希釈し、最終濃度５．６ｎＭにした。３７℃で３０分間インキュベートした後、５μＣｉ／ｍｌ１４Ｃ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースを添加し、３７℃でさらに３０分間インキュベートし続けた。その後、この細胞を氷冷ＰＢＳ／２０ｍＭグルコースで３回洗浄し、溶解バッファー（５０ｍＭ ヘペス ｐＨ７．６、１％トリトンＸ−１００）２５０μｌ中に室温で３０分間溶解させた。溶解物中の放射能をシンチレーションカウントによって定量した。
１４Ｃ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースは一旦細胞に輸送されると、放出されない。従って、グルコース輸送は溶解物中の放射線量に対して比例する。グルコース輸送について、ビヒクルコントロールの標準偏差と試験試料の最大標準偏差との合計（一般にビヒクルコントロールの１５０％）よりも大きいグルコース輸送の増加を生み出すのに必要な化合物濃度をＥＣ（有効濃度）として記録した。
グルコース輸送活性アッセイの結果を下記テーブル２に示す。
【００８２】
【表５】
2004508348.tif 000030
【００８３】
実施例４：経口医薬組成物調製−固形投与製剤
経口投与のための医薬組成物を以下の成分：
2004508348.tif 000031
を調合することによって製造し得る。
この混合物は錠剤に圧縮し得、または硬ゼラチンカプセルに充填し得る。
この錠剤は塗膜形成剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、色素（例えば、二酸化チタン）および可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル）の懸濁液を散布し、溶媒の蒸発によってフィルムを乾燥させることでコートし得る。このフィルムコートは錠剤重量の２．０％〜６．０％、好ましくは約３．０％であってよい。
【００８４】
実施例５：経口医薬組成物調製−カプセル剤
経口投与に適する本発明の化合物の医薬組成物を以下の成分：
2004508348.tif 000032
を調合することによっても製造し得る。
医薬成分は必要であれば濃稠化剤を含む液体担体中に分散または溶解される。そして、この製剤は適切な技術によって軟ゼラチンカプセル剤に封入される。
【００８５】
実施例６：非経口投与用医薬組成物
非経口投与用医薬組成物は以下の成分：
2004508348.tif 000033
を調合することによって製造し得る。
この溶液を滅菌し、滅菌容器に入れ密封した。
【００８６】
上記明細書中において引用する文献の全ては、引例により本明細書中に包含される。本発明の範囲および意図から逸脱することのない、本発明の種々の改良および変法は、当業者には明白であろう。しかし、本発明は特に好ましい態様に関連して記載するものであって、特許請求する本発明がこのような特定の態様に極度に制限されるべきものではないと理解すべきである。実際は、本発明を実施するために記載する方法の種々の改良は当業者に明白であり、特許請求の範囲内にあることを意味する。
【国際公開パンフレット】
2004508348.tif 000045
2004508348.tif 000046
2004508348.tif 000047
2004508348.tif 000048
2004508348.tif 000049
2004508348.tif 000050
2004508348.tif 000051
2004508348.tif 000052
2004508348.tif 000053
2004508348.tif 000054
2004508348.tif 000055
2004508348.tif 000056
2004508348.tif 000057
2004508348.tif 000058
2004508348.tif 000059
2004508348.tif 000060
2004508348.tif 000061
2004508348.tif 000062
2004508348.tif 000063
2004508348.tif 000064
2004508348.tif 000065
2004508348.tif 000066
2004508348.tif 000067
2004508348.tif 000068
2004508348.tif 000069
2004508348.tif 000070
2004508348.tif 000071
2004508348.tif 000072
2004508348.tif 000073
2004508348.tif 000074
2004508348.tif 000075
2004508348.tif 000076
2004508348.tif 000077
2004508348.tif 000078
2004508348.tif 000079
2004508348.tif 000080
2004508348.tif 000081
2004508348.tif 000082
2004508348.tif 000083
2004508348.tif 000084
2004508348.tif 000085
2004508348.tif 000086
2004508348.tif 000087
2004508348.tif 000088
2004508348.tif 000089
2004508348.tif 000090
2004508348.tif 000091
2004508348.tif 000092
2004508348.tif 000093
2004508348.tif 000094
2004508348.tif 000095
2004508348.tif 000096
2004508348.tif 000097
2004508348.tif 000098
2004508348.tif 000099
2004508348.tif 000100
2004508348.tif 000101
2004508348.tif 000102
2004508348.tif 000103
2004508348.tif 000104
2004508348.tif 000105
2004508348.tif 000106
2004508348.tif 000107
2004508348.tif 000108
2004508348.tif 000109
2004508348.tif 000110
2004508348.tif 000111
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004508348.tif 000112
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004508348.tif 000113
【国際調査報告】
2004508348.tif 000114
2004508348.tif 000115
2004508348.tif 000116
2004508348.tif 000117
2004508348.tif 000118
2004508348.tif 000119