(57)【要約】構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）を有する有機化合物が提供され、ここで、この可変の基は、本明細書中に記載される値を有し、そして構造ＩのＲ１およびＲ２は、一緒に結合して、少なくとも１つのＯ、ＮまたはＳ原子を含む５〜７員の置換または非置換の環を形成し、そして構造ＩおよびＩＩにおいて、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ基である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）：本発明は、脈管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼの低分子インヒビターを提供する。
2004507543.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造Ｉ：
【化１】
2004507543.tif 000028
を有する化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、または該互変異性体の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｙは、−ＯＨ、−ＯＲ８基、−ＳＨ、−ＳＲ９基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換の（アリール）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１３基からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ２は、結合して、少なくとも１つのＯ原子、Ｎ原子、またはＳ原子を含む５〜７員の置換または非置換の環を形成し；
Ｒ３およびＲ１３は、同じであっても異なってもよく、そしてＨ、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のアリールアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のジアリールアミノ基、置換および非置換の（アルキル）（アリール）アミノ基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノ基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノ基、置換および非置換の（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノ基、置換および非置換の（アリール）（ヘテロシクリル）アミノ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基からなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同じであっても異なってもよく、そして独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１４基、−ＮＲ１５Ｒ１６基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７基、−ＳＨ、−ＳＲ１８基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１９基、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０基、置換および非置換のアミジニル基、置換および非置換のグアニジニル基、置換および非置換の一級、二級および三級のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換の（アリール）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ８は、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基からなる群より選択され；
Ｒ９およびＲ１８は、同じであっても異なってもよく、そして独立して、置換および非置換のアルキル基、ならびに置換および非置換のアリール基からなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のアリールアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のジアリールアミノ基、置換および非置換の（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換の（アリール）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、ならびに−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基からなる群より選択され；
Ｒ１４は、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換の（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群より選択され；
Ｒ１６は、Ｈ、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換の（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群より選択され；そして
Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２０は、同じであっても異なってもよく、そして独立して、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（アルキル）ＯＨ基、−Ｎ（アリール）ＯＨ基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アリール基、ならびに−Ｎ（アリール）Ｏ−アリール基からなる群より選択される、
化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、または該互変異性体の薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｙが、−ＯＨ、−ＯＲ８基、および−ＮＲ１０Ｒ１１基からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、−ＮＲ１０Ｒ１１基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、ＮＲ１３基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ７が水素であり、そしてＲ５およびＲ６が、水素および１〜４個の炭素原子を有するアルキル基からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５またはＲ６が、−ＯＲ１４基であり、そしてＲ１４が、アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロシクリルアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５またはＲ６が、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基であり、そしてｑが、０、１、２、３、または４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１７が、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−Ｎ（アルキル）２基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、ならびにＮ含有複素環からなる群より選択され、ここで、該Ｎ含有複素環が、該Ｎ含有複素環の該環中の窒素原子または炭素原子のいずれかを介して−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７基のカルボニル炭素に結合する、化合物。
【請求項９】
以下の構造ＩＩＩ：
【化２】
2004507543.tif 000029
を有する化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、または該互変異性体の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４は、ＣまたはＮから選択され、そしてＷ１、Ｗ２、Ｗ３、またはＷ４のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣまたはＮから選択され、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｙは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ１０基、−ＳＨ、−ＳＲ１１基、−ＮＲ１２Ｒ１３基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換の（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、同じであっても異なってもよく、そして独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１５基、−ＮＲ１６Ｒ１７基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８基、−ＳＨ、−ＳＲ１９基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０基、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１基、置換および非置換のアミジニル基、置換および非置換のグアニジニル基、置換および非置換の一級、二級および三級のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換の（アリール）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群より選択され、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、存在しなくてもよく；
Ｒ１は、Ｗ１がＮの場合には存在しないかまたはＨであり；
Ｒ２は、Ｗ２がＮの場合には存在しないかまたはＨであり；
Ｒ３は、Ｗ３がＮの場合には存在しないかまたはＨであり；
Ｒ４は、Ｗ４がＮの場合には存在しないかまたはＨであり；
Ｒ５は、Ｘ１がＮの場合には存在しないかまたはＨであり；
Ｒ６は、Ｘ２がＮの場合には存在しないかまたはＨであり；
Ｒ７は、Ｘ３がＮの場合には存在しないかまたはＨであり；
Ｒ８は、Ｘ４がＮの場合には存在しないかまたはＨであり；
Ｒ９は、Ｈ、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のアリールアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のジアリールアミノ基、置換および非置換の（アルキル）（アリール）アミノ基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基からなる群より選択され；
Ｒ１０は、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基からなる群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１９は、同じであっても異なってもよく、そして独立して、置換および非置換のアルキル基、ならびに置換および非置換のアリール基からなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群より選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のアリールアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のジアリールアミノ基、置換および非置換の（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、ならびに−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基からなる群より選択され；
Ｒ１５は、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換の（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群より選択され；
Ｒ１６は、Ｈ、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群より選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の（アリール）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換の（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群より選択され；そして
Ｒ１８、Ｒ２０、およびＲ２１は、同じであっても異なってもよく、そして独立して、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（アルキル）ＯＨ基、−Ｎ（アリール）ＯＨ基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アリール基、ならびに−Ｎ（アリール）Ｏ−アリール基からなる群より選択される、
化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、または該互変異性体の薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４のうちの１つがＮである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つがＮである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ１０基、および−ＮＲ１２Ｒ１３基からなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、−ＮＲ１２Ｒ１３基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５がＨであり、Ｘ４がＮであり、そしてＲ６およびＲ７が、Ｈおよび１〜４個の炭素原子を有するアルキル基からなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６またはＲ７が、−ＯＲ１５基であり、そしてＲ１５が、アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロシクリルアルキル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６またはＲ７が、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基であり、そしてｑが、０、１、２、３、または４である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項９に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１８が、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−Ｎ（アルキル）２基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、ならびにＮ含有複素環からなる群より選択され、ここで、該Ｎ含有複素環が、該Ｎ含有複素環の該環中の窒素原子または炭素原子のいずれかを介して−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８基のカルボニル炭素に結合する、化合物。
【請求項１８】
薬学的処方物であって、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて請求項１に記載の化合物を含む、薬学的処方物。
【請求項１９】
血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼのインヒビターを必要とする患者を処置する方法であって、該方法は、請求項１８に記載の薬学的処方物の有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
薬学的処方物であって、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて請求項９に記載の化合物を含む、薬学的処方物。
【請求項２１】
血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼのインヒビターを必要とする患者を処置する方法であって、該方法は、請求項２０に記載の薬学的処方物の有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般に、癌を含む、新脈管形成によって特徴付けられる疾患の処置に関する。より詳細には、本明細書中に記載される本発明は、血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼの活性によって特徴付けられる疾患の処置に関する。本発明は、血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼの低分子インヒビター、このようなインヒビターを含む薬学的処方物、このような薬学的処方物を用いて患者を処置する方法、ならびにこのような薬学的処方物およびインヒビターを調製する方法を提供する。
【０００２】
（発明の背景）
毛細血管は、人体のほぼ全ての組織へ到達し、そしてこの組織に酸素および栄養分を補給し、そして老廃物を除去する。代表的な条件下では、毛細血管を裏打ちする内皮細胞は分裂せず、従って、毛細血管は、ヒトの成体においては、数も大きさも通常は増大しない。しかし、特定の条件下、例えば、組織が損傷された場合、または月経周期の特定の部分の間には、毛細血管は、迅速に増殖し始める。元々存在する血管からの新規毛細血管の形成のこのプロセスは、新脈管形成または新生血管形成として公知である。Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　２７５、１５０−１５４（１９９６）を参照のこと。創傷治癒の間の新脈管形成は、成人の病態生理学的な新生血管形成の一例である。損傷治癒の間、さらなる毛細血管は、酸素および栄養素の供給を提供し、肉芽組織を促進し、老廃物の除去を補助する。治癒プロセスの完了後、毛細血管は、通常は退行する。Ｌｙｍｂｏｕｓｓａｋｉ，Ａ．「Ｖａｓｃｕｌａｒ　Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ　Ｅｍｂｒｙｏｓ，Ａｄｕｌｔｓ，ａｎｄ　ｉｎ　Ｔｕｍｏｒｓ」Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｈｅｌｓｉｎｋｉ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ／Ｃａｎｃｅｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ａｎｄ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｈａａｒｔｍａｎ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、（１９９９）。
【０００３】
新脈管形成はまた、癌細胞の増殖において重要な役割を果たす。一旦、癌細胞の巣が特定の大きさ（ほぼ直径１〜２ｍｍ）に達すると、癌細胞は、腫瘍がより大きく増殖するために血液供給を発達させなければならないことが公知である。なぜなら、拡散は、癌細胞に十分な酸素および栄養素を供給するためには不十分だからである。従って、新脈管形成の阻害は、癌細胞の増殖を遅延または停止させることが期待される。
【０００４】
レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、発生段階の細胞増殖および分化、ならびに成体組織の再構築および再生を調節する膜貫通ポリペプチドである。Ｍｕｓｔｏｎｅｎ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　１２９、８９５−８９８（１９９５）；ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｇｅｅｒ，Ｐ．ら、Ａｎｎ　Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．１０、２５１−３３７（１９９４）。増殖因子またはサイトカインとして公知のポリペプチドリガンドは、ＲＴＫを活性化することが知られている。ＲＴＫのシグナル伝達には、リガンド結合およびレセプターの二量体化を生じるレセプターの外部ドメインの立体構造の変化が関与する。Ｌｙｍｂｏｕｓｓａｋｉ，Ａ．「Ｖａｓｃｕｌａｒ　Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ　Ｅｍｂｒｙｏｓ，Ａｄｕｌｔｓ，ａｎｄ　ｉｎ　Ｔｕｍｏｒｓ」Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｈｅｌｓｉｎｋｉ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ／Ｃａｎｃｅｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ａｎｄ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｈａａｒｔｍａｎ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、（１９９９）；Ｕｌｌｒｉｃｈ，Ａ．　ら、Ｃｅｌｌ　６１、２０３−２１２（１９９０）。ＲＴＫに対するリガンドの結合は、特定のチロシン残基でのレセプターのトランスリン酸化、および細胞質基質のリン酸化のための触媒ドメインの引き続く活性化を生じる。同著。
【０００５】
ＲＴＫの２つのサブファミリーは、血管内皮に特異的である。これらとしては、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）サブファミリーおよびＴｉｅレセプターサブファミリーが挙げられる。クラスＩＩＩのＲＴＫとしては、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３が挙げられる。Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ　５、５１９−５２５（１９９０）；Ｔｅｒｍａｎ，Ｂ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ　６、１６７７−１６８３（１９９１）；Ａｐｒｅｌｉｋｏｖａ，Ｏ．ら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５２、７４６−７４８（１９９２）。
【０００６】
ＶＥＧＦサブファミリーのメンバーは、血管浸透性および内皮細胞増殖を誘導することができると記載され、そしてさらに、新脈管形成および新生血管形成の主要な誘導因子として同定されている。Ｆｅｒｒａｒａ，Ｎ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｒｅｖ．１８、４−２５（１９９７）。ＶＥＧＦは、ＶＥＧＦＲ−１およびＶＥＧＦＲ−２を含むＲＴＫに特異的に結合することが知られている。ＤｅＶｒｉｅｓ，Ｃ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ　２５５、９８９−９９１（１９９２）；Ｑｕｉｎｎ，Ｔ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０、７５３３−７５３７（１９９３）。ＶＥＧＦは、内皮細胞の移動および増殖を刺激し、そしてインビトロおよびインビボの両方で新脈管形成を誘導する。Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４、２００１７−２００２４（１９８９）；Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８４、１４７０−１４７８（１９８９）；Ｆｅｒｒａｒａ，Ｎ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ．Ｒｅｗ．１８、４−２５（１９９７）；Ｌｅｕｎｇ，Ｄ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ　２４６、１３０６−１３０９（１９８９）；Ｐｌｏｕｅｔ，Ｊ．ら、ＥＭＢＯ　Ｊ　８、３８０１−３８０６（１９８９）。
【０００７】
新脈管形成は、癌の増殖に重要であり、かつＶＥＧＦおよびＶＥＧＦ−ＲＴＫによって制御されることが公知であるので、ＶＥＧＦ−ＲＴＫのアンタゴニストである治療剤を開発し、それによって新脈管形成を阻害または遅延し、そして願わくば腫瘍増殖を妨害または停止させるために、かなりの試みが行われてきた。
【０００８】
広範な種々の化合物および組成物が、１以上のＶＥＧＦ−ＲＴＫに対して活性を有することが報告されている。例としては、ＷＯ　９８／１３３５０に記載されるようなキノリン誘導体、アミノニコチンアミド誘導体（例えば、ＷＯ　０１／５５１１４を参照のこと）、アンチセンス化合物（例えば、ＷＯ　０１／５２９０４を参照のこと）、ペプチド模倣物（例えば、ＷＯ　０１／５２８７５を参照のこと）、キナゾリン誘導体（米国特許第６，２５８，９５１号を参照のこと）、モノクローナル抗体（例えば、ＥＰ　１　０８６　７０５　Ａ１を参照のこと）、種々の５，１０，１５，２０−テトラアリール−ポルフィリンおよび５，１０，１５−トリアリール−コロール（５，１０，１５−ｔｒｉａｒｙｌ−ｃｏｒｒｏｌｅ）（例えば、ＷＯ　００／２７３７９を参照のこと）、複素環式アルカンスルホン酸およびアルカンカルボン酸誘導体（例えば、ＤＥ１９８４１９８５を参照のこと）、オキシインドリルキナゾリン誘導体（例えば、ＷＯ　９９／１０３４９を参照のこと）、１，４−ジアザアントラシン（１，４−ｄｉａｚａａｎｔｈｒａｃｉｎｅ）誘導体（例えば、米国特許第５，７６３，４４１号を参照のこと）、およびシンノリン誘導体（例えば、ＷＯ　９７／３４８７６を参照のこと）および種々のインダゾール化合物（例えば、ＷＯ　０１／０２３６９およびＷＯ　０１／０２３６９を参照のこと）が挙げられる。
【０００９】
種々のインドリル置換化合物が、最近、ＷＯ　０１／２９０２５に開示され、そして種々のベンゾイミダゾリル化合物が、最近、ＷＯ　０１／２８９９３に開示された。これらの化合物は、レセプター型チロシンキナーゼおよび非レセプターチロシンキナーゼの両方のシグナル伝達を阻害、調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）および／または調節（ｒｅｇｕｌａｔｅ）し得ると報告されている。開示された化合物のいくつかは、インドリル基またはベンゾイミダゾリル基に結合したキノロンフラグメントを含む。
【００１０】
４−ヒドロキシキノロン誘導体および４−ヒドロキシキノリン誘導体の合成は、多くの参考文献中に開示されている。例えば、Ｕｋｒａｉｎｅｔｓらは、３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリンの合成を開示している。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．４２、７７４７−７７４８（１９９５）；Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ　Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ　Ｓｏｅｄｉｎｉｉ、２、２３９−２４１（１９９２）。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓはまた、他の４−ヒドロキシキノロンおよびチオアナログ（例えば、１Ｈ−２−オキソ−３−（２−ベンゾイミダゾリル）−４−ヒドロキシキノリン）の合成、抗痙攣性活性および抗甲状腺活性を開示している。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ　Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ　Ｓｏｅｄｉｎｉｉ、１、１０５−１０８（１９９３）；Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ　Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ　Ｓｏｅｄｉｎｉｉ、８、１１０５−１１０８（１９９３）；Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐ．３３、６００−６０４（１９９７）。
【００１１】
種々のキノリン誘導体の合成は、ＷＯ　９７／４８６９４に開示される。これらの化合物は、核ホルモンレセプターに結合し得、そして骨芽細胞増殖および骨成長を刺激するために有用であると開示されている。これらの化合物はまた、核ホルモンレセプターファミリーに関連する疾患の処置または予防において有用であると開示されている。
【００１２】
キノロンのベンゼン環が硫黄基で置換されている種々のキノリン誘導体は、ＷＯ　９２／１８４８３に開示されている。これらの化合物は、薬学的処方物および医薬品として有用であると開示されている。
【００１３】
キノロンおよびクマリン誘導体は、医薬品および薬学的処方物に無関係な種々の適用における用途を有すると開示されている。光重合組成物における用途および発光特性について、キノロン誘導体の調製を記載する参考文献としては、以下が挙げられる：Ｏｋａｍｏｔｏらに発行された米国特許第５，８０１，２１２号；ＪＰ　８−２９９７３；ＪＰ　７−４３８９６；ＪＰ　６−９９５２；ＪＰ　６３−２５８９０３；ＥＰ　７９７３７６；およびＤＥ　２３　６３　４５９。
【００１４】
ＶＥＧＦ−ＲＴＫアンタゴニスト治療剤を提供する種々の化学物質の調査にもかかわらず、毛細血管の増殖を阻害し、腫瘍の増殖を阻害し、そして／または血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼを阻害する化合物、ならびにこのような化合物を含む薬学的処方物の必要性が引き続いて存在する。それを必要とする患者にこのような化合物および薬学的処方物を投与するための方法についての必要性もまた存在する。
【００１５】
（発明の要旨）
本発明は、化合物、この化合物を含む薬学的処方物、この薬学的処方物を調製する方法、ならびにこの薬学的処方物および化合物を用いて患者を処置する方法を提供する。
【００１６】
本発明は、構造Ｉを有する化合物を提供する。本発明はまた、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、およびこの互変異性体の薬学的に受容可能な塩を提供する。構造Ｉは、以下の式を有する：
【００１７】
【化３】
2004507543.tif 000003
ここで、
Ｙは、−ＯＨ、−ＯＲ８基、−ＳＨ、−ＳＲ９基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２基、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換アルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換アリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換ジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ジへテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換アルコキシアルキル基、置換もしくは非置換アリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１３基であり；
Ｒ１およびＲ２は、連結して、少なくとも１つのＯ原子、Ｎ原子またはＳ原子を含む、５〜７員の置換または非置換の環を形成し；
Ｒ３およびＲ１３は、同じかまたは異なり得、そして、Ｈ、−ＯＨ、置換もしくは非置換アルコキシ基、置換もしくは非置換アリールオキシ基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換アルキルアミノ基、置換もしくは非置換アリールアミノ基、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ基、置換もしくは非置換ジアリールアミノ基、置換もしくは非置換（アルキル）（アリール）アミノ基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノ基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノ基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノ基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリル）アミノ基、置換および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同じかまたは異なり得、そして、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１４基、−ＮＲ１５Ｒ１６基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７基、−ＳＨ、−ＳＲ１８基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１９基、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０基、置換もしくは非置換アミジニル基、置換もしくは非置換グアニジニル基、置換もしくは非置換の、第１級、第２級もしくは第３級のアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換アルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換アリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換ジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換アミノアルキル基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換ヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換アルコキシアルキル基、置換もしくは非置換アリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基から独立して選択され；
Ｒ８は、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基から選択され；
Ｒ９およびＲ１８は、同じかまたは異なり得、そして置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基から、独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換アミノアルキル基、置換もしくは非置換アルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換アリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換ジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換もしくは非置換アルキルアミノ基、置換もしくは非置換アリールアミノ基、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ基、置換もしくは非置換ジアリールアミノ基、置換もしくは非置換（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換（アリール）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換もしくは非置換ヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換アルコキシアルキル基、置換もしくは非置換アリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、または−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基から選択され；
Ｒ１４は、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換アミノアルキル基、置換もしくは非置換アルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換アリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換ジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、置換もしくは非置換（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル基、置換もしくは非置換アルコキシアルキル基、置換もしくは非置換アリールオキシアルキル基、置換もしくは非置換ヒドロキシアルキル基、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１６は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、置換もしくは非置換アミノアルキル基、置換もしくは非置換アルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換アリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換ジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル基、置換もしくは非置換ヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換アルコキシアルキル基、置換もしくは非置換アリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；そして
Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２０は、同じであっても異なってもよく、そして独立して、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（アルキル）ＯＨ基、−Ｎ（アリール）ＯＨ基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アリール基、ならびに−Ｎ（アリール）Ｏ−アリール基から選択される。
【００１８】
Ｙが、−ＯＨ、−ＯＲ８基、または−ＮＲ１０Ｒ１１基から選択され、あるいはより好ましくは、−ＮＲ１０Ｒ１１基である、構造Ｉを有する好ましい化合物が提供される。
【００１９】
Ｚが、ＮＲ１３基であり、そして化合物の残りが上記化合物のいずれかからなる、構造Ｉを有するなお他の好ましい化合物が提供される。
【００２０】
構造Ｉのなお他の好ましい化合物において、Ｒ４およびＲ７は水素であり、そしてＲ６およびＲ７は、水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基から選択され、そして化合物の残りは上記化合物のいずれかからなる。
【００２１】
Ｒ５またはＲ６が、−ＯＲ１４基であり、そしてＲ１４が、アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロシクリルアルキル基であり、そして分子の残りが上記化合物のいずれかからなる、構造Ｉを有するなお他の化合物が提供される。
【００２２】
構造Ｉの式を有するなおさらに好ましい化合物において、Ｒ５またはＲ６は、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基であり、ここでｑは、０、１、２、３、または４であり、そして化合物の残りが上記化合物のいずれかからなる。
【００２３】
Ｒ１７が、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−Ｎ（アルキル）２基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、またはＮ含有複素環から選択され、そしてこのＮ含有複素環が、このＮ含有複素環の環中の窒素原子または炭素原子のいずれかを介して−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７基のカルボニル炭素に結合する、構造Ｉを有する他の好ましい化合物が提供される。
【００２４】
本発明はまた、構造ＩＩＩを有する化合物を提供する。本発明はまた、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、およびこの互変異性体の薬学的に受容可能な塩を提供する。構造ＩＩＩは、以下の式を有する：
【００２５】
【化４】
2004507543.tif 000004
ここで、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４は、ＣまたはＮから選択され、そしてＷ１、Ｗ２、Ｗ３、またはＷ４のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣまたはＮから選択され、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｙは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ１０基、−ＳＨ、−ＳＲ１１基、−ＮＲ１２Ｒ１３基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のアラルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換の（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、同じであっても異なってもよく、そして独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１５基、−ＮＲ１６Ｒ１７基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８基、−ＳＨ、−ＳＲ１９基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０基、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１基、置換または非置換のアミジニル基、置換または非置換のグアニジニル基、置換または非置換の一級、二級または三級のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換の（アリール）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され、そしてＲ１は、Ｗ１がＮの場合には存在しないかまたはＨであり、Ｒ２は、Ｗ２がＮの場合には存在しないかまたはＨであり、Ｒ３は、Ｗ３がＮの場合には存在しないかまたはＨであり、Ｒ４は、Ｗ４がＮの場合には存在しないかまたはＨであり、Ｒ５は、Ｘ１がＮの場合には存在しないかまたはＨであり、Ｒ６は、Ｘ２がＮの場合には存在しないかまたはＨであり、Ｒ７は、Ｘ３がＮの場合には存在しないかまたはＨであり、そしてＲ８は、Ｘ４がＮの場合には存在しないかまたはＨであり；
Ｒ９は、Ｈ、−ＯＨ、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、−ＮＨ２、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の（アルキル）（アリール）アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基から選択され；
Ｒ１０は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基から選択され；
Ｒ１０およびＲ１９は、同じであっても異なってもよく、そして独立して、置換または非置換のアルキル基、あるいは置換または非置換のアリール基から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、ならびに置換または非置換のヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、−ＮＨ２、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、あるいは−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基から選択され；
Ｒ１５は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換の（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、置換または非置換の（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；
Ｒ１６は、Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の（アリール）（アルキル）アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換の（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；そして
Ｒ１８、Ｒ２０、およびＲ２１は、同じであっても異なってもよく、そして独立して、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−ＯＨ、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（アルキル）ＯＨ基、−Ｎ（アリール）ＯＨ基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アリール基、ならびに−Ｎ（アリール）Ｏ−アリール基から選択される。
【００２６】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４のうちの１つがＮである、構造ＩＩＩを有する好ましい化合物もまた提供される。
【００２７】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つがＮである、構造ＩＩＩを有する好ましい化合物もまた提供される。
【００２８】
Ｙが、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ１０基、または−ＮＲ１２Ｒ１３基から選択されるか、あるいはより好ましくは−ＮＲ１２Ｒ１３基である、構造ＩＩＩを有する好ましい化合物もまた提供される。
【００２９】
Ｒ５がＨであり、Ｘ４がＮであり、Ｒ６およびＲ７が、Ｈまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基から選択され、そして化合物の残りが上記化合物のいずれかからなる、構造ＩＩＩを有するなお他の好ましい化合物が提供される。
【００３０】
Ｒ６またはＲ７が、−ＯＲ１５基であり、そしてＲ１５が、アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロシクリルアルキル基であり、そして分子の残りが上記化合物のいずれかからなる、構造ＩＩＩのなお他の化合物が提供される。
【００３１】
構造ＩＩＩのなおさらに好ましい化合物において、Ｒ６またはＲ７が、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基であり、ここでｑが、０、１、２、３、または４であり、そして化合物の残りが上記化合物のいずれかからなる。
【００３２】
Ｒ１８が、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−Ｎ（アルキル）２基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、あるいはＮ含有複素環から選択され、そしてこのＮ含有複素環が、このＮ含有複素環の環中の窒素原子または炭素原子のいずれかを介して−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８基のカルボニル炭素に結合する、構造ＩＩＩを有する他の好ましい化合物が提供される。
【００３３】
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて上記の化合物のいずれかを含む、本発明による薬学的処方物が提供される。
【００３４】
脈管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼのインヒビターを必要とする患者を処置する方法が提供され、この方法は、有効量の本発明による薬学的処方物を、その必要がある患者に投与する工程を包含する。
【００３５】
本発明のさらなる課題、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなる。
【００３６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、レセプターチロシンキナーゼのアンタゴニストとして、そしてより具体的には、ｂＦＧＦおよびＶＥＧＦ−ＲＴＫ機能のインヒビターとして働く新規化合物を提供する。本明細書中に提供される化合物は、ＶＥＧＦ−ＲＴＫのインヒビターを必要とする患者を処置する際に有用である、薬学的処方物に処方され得る。特に、特定の実施形態において、毛細管増殖を減少させるため、および癌の処置における、組成物および方法を提供することである。
【００３７】
以下の略語および定義が、本願を通して使用される：
「ＶＥＧＦ」とは、脈管内皮増殖因子を表す略語である。
【００３８】
「ＲＴＫ」とは、レセプターチロシンキナーゼを表す略語である。
【００３９】
「ＶＥＧＦ−ＲＴＫ」とは、脈管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼを表す略語である。
【００４０】
「Ｆｌｔ−１」とは、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（脈管内皮増殖因子レセプター−１、すなわち「ＶＥＧＦＲ１」としてもまた公知である）を表す略語である。
【００４１】
「ＫＤＲ」とは、キナーゼ−インサートドメインチロシンキナーゼ（脈管内皮細胞増殖因子レセプター−２、すなわち「ＶＥＧＦＲ２」としてもまた公知である）を表す略語である。
【００４２】
「ｂＦＧＦ」とは、塩基性線維芽細胞増殖因子を表す略語である。
【００４３】
「ｂＦＧＦＲ」とは、塩基性線維芽細胞増殖因子レセプターを表す略語である。
【００４４】
一般に、水素またはＨのような、特定の元素に対する言及は、その元素の全ての同位体を包含することを意味する。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むと定義される場合は、Ｒはジュウテリウムおよびトリチウムもまた含む。
【００４５】
語句「非置換アルキル」とは、ヘテロ原子を含まないアルキル基をいう。従って、この語句は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの、直鎖アルキル基を含む。この語句はまた、例として提供される以下のもの：
【００４６】
【化５】
2004507543.tif 000005
などを含むがこれらに限定されない、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含む。この語句はまた、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルのような環式アルキル基、ならびに上で定義されるような直鎖および分枝鎖のアルキル基で置換されたような環を含む。この語句はまた、アダマンチルおよびノルボルニルなどであるがこれらに限定されない多環式アルキル基、ならびに上で定義されるような直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換されるような環を含む。従って、語句「置換されたアルキル基」は、一級アルキル基、二級アルキル基、および三級アルキル基を含む。非置換アルキル基は、親化合物において、１つ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および／または硫黄原子に結合し得る。好ましい非置換アルキル基としては、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基、ならびに環状アルキル基が挙げられる。より好ましくは、このような非置換のアルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有し、なおより好ましくは、このような基は、１〜５個の炭素原子を有する。最も好ましい非置換アルキル基としては、１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基が挙げられ、そしてメチル、エチル、プロピル、および−ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【００４７】
語句「置換アルキル」は、炭素または水素への１つ以上の結合が、以下のような、しかしこれらに限定されない、非水素原子および非炭素原子への結合によって置換される上に定義されたような非置換アルキル基をいう：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩのようなハロゲン化物におけるハロゲン原子；ならびにヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基のような基における酸素原子；チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基のような基における硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンのような基における窒素原子；チリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基のような基におけるケイ素原子；ならびに種々の他の基における他のヘテロ原子。置換アルキル基はまた、炭素原子または水素原子への１つ以上の結合が、以下のようなヘテロ原子への結合によって置換される基を含む：カルボニル基、カルボキシル基、およびエステル基における酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルのような基における窒素。置換アルキル基は、とりわけ、炭素原子または水素原子への１つ以上の結合が、フッ素原子への１つ以上の結合によって置換されるアルキル基を含む。置換アルキル基の一例は、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメチル基を含む他のアルキル基である。他のアルキル基は、炭素原子または水素原子への１つ以上の結合が、酸素原子への結合によって置換されるものを含み、その結果、この置換アルキル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、またはヘテロシクリルオキシ基を含む。なお他の置換アルキル基は、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、（アルキル）（アリール）アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン、（アリール）（ヘテロシクリル）アミン、またはジヘテロシクリルアミン基を有するアルキル基を含む。
【００４８】
語句「非置換アリール」は、ヘテロ原子を含まないアリール基をいう。従って、この語句は、例として、フェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフテニルのような基を含むがこれらに限定されない。語句「非置換アリール」は、ナフタレンのような縮合環を含む基を含むが、これは、環員の１つに結合されるアルキル基またはハロ基のような他の基を有するアリール基を含まない。なぜなら、トリルのようなアリール基は、以下に記載されるような置換アリール基であると本明細書中で考えられるからである。好ましい非置換アリール基は、フェニルである。しかし、非置換アリール基は、親化合物における１つ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および／または硫黄原子に結合され得る。
【００４９】
語句「置換アリール基」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有する意味と同じ意味を、非置換アリール基に関して有する。しかし、置換アリール基はまた、芳香族炭素の１つが上記の非炭素原子または非水素原子の１つに結合されるアリール基を含み、そしてまた、アリール基の１つ以上の芳香族炭素が、置換および／または非置換アルキル基に結合されるアリール基を含む。従って、語句「置換アリール」としては、とりわけトリルおよびヒドロキシフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５０】
語句「非置換アルケニル」としては、少なくとも１つの二重結合が２つの炭素原子間に存在することを除き、上に定義されるような非置換アルキル基に関して記載されるような直鎖および分枝鎖ならびに環状の基をいう。例としては、とりわけビニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエチル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
語句「置換アルケニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有する意味と同じ意味を、非置換アルケニル基に関して有する。置換アルケニル基は、非炭素原子または非水素原子が別の炭素に結合した炭素二重結合に結合したアルケニル基、および非炭素原子または非水素原子が別の炭素への二重結合に関与していない炭素に結合しているアルケニル基を含む。
【００５２】
語句「非置換アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合が２つの炭素原子の間に存在することを除き、上に定義されたような非置換アルキル基に関して記載されたような直鎖および分枝鎖の基をいう。例としては、とりわけ−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
語句「置換アルキニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有する意味と同じ意味を、非置換アルキル基に関して有する。置換アルキニル基は、非炭素原子または非水素原子が別の炭素原子への炭素三重結合に結合されたアルキニル基、および非炭素原子または非水素原子が別の炭素への三重結合に関与しない炭素に結合されるアルキニル基を含む。
【００５４】
語句「非置換アラルキル」は、非置換アルキル基の水素原子または炭素原子が、上に定義されたアリール基への結合と置換された、上に定義されるような非置換アルキル基をいう。例えば、メチル（−ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。メチル基の水素原子が、フェニル基への結合と置換される場合（例えば、メチルの炭素がベンゼンの炭素に結合される場合）、この化合物は、非置換アラルキル基（すなわち、ベンジル基）である。従って、この語句は、とりわけベンジル、ジフェニルメチル、および１−フェニルエチル（−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）（ＣＨ３））を含むがこれらに限定されない。
【００５５】
語句「置換アラルキル」は、置換アリール基が非置換アリール基に関して有する意味と同じ意味を、非置換アラルキル基に関して有する。しかし、置換アラルキル基はまた、この基のアルキル部分の炭素結合または水素結合が非炭素原子または非水素原子への結合によって置換される基を含む。置換アラルキル基の例としては、とりわけ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ６Ｈ５）、および−ＣＨ２（２−メチルフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
語句「非置換ヘテロシクリル」は、以下のような、しかしこれらに限定されない、単環式、二環式、および多環式の環状化合物を含む、芳香族環状化合物および非芳香族環状化合物の両方をいう：１つ以上がＮ、Ｏ、およびＳのような、しかしこれらに限定されないヘテロ原子である、３以上の環員を含むキヌクリジル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｙｌ）。語句「非置換ヘテロシクリル」は、ベンゾイミダゾリルのような縮合ヘテロシクリル環を含むが、これは、環員の１つに結合されたアルキル基またはハロ基のような他の基を有するヘテロシクリル基を含まない。なぜなら、２−メチルベンゾイミダゾリルのような化合物は、置換ヘテロシクリル基であるためである。ヘテロシクリル基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）のような、しかしこれらに限定されない、１〜４個の窒素原子を含む不飽和の３〜８員環；ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルのような、しかしこれらに限定されない１〜４個の窒素原子を含む飽和の３〜８員環；インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルのような、しかしこれらに限定されない、１〜４個の窒素原子を含む縮合不飽和複素環式基；オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）のような、しかしこれらに限定されない、１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の３〜８員環；モルホリニルのような、しかしこれに限定されない１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和の３〜８員環；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環式環（例えば、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジニルなど））；チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）のような、しかしこれらに限定されない、１〜３個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の３〜８員環；チアゾロジニル（ｔｈｉａｚｏｌｏｄｉｎｙｌ）のような、しかしこれに限定されない、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和の３〜８員環；チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオチオフェン、テトラヒドロチオピランのような、しかしこれらに限定されない、１〜２個の硫黄原子を含む飽和および不飽和の３〜８員環；ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルなど）、ジヒドロベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニルなど）のような、しかしこれらに限定されない、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環式環；フリルのような、しかしこれに限定されない酸素原子を含む、不飽和の３〜８員環；ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソイルなど）のような１〜２個の酸素原子を含む不飽和の縮合複素環式環；ジヒドロオキサチイニルのような、しかしこれに限定されない、酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含む不飽和の３〜８員環；１，４−オキサチアンのような１〜２個の酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含む飽和の３〜８員環；ベンゾチエニル、ベンゾジチイニルのような１〜２個の硫黄原子を含む不飽和の縮合環；およびベンゾキサチイニルのような酸素原子および１〜２個の酸素原子を含む、不飽和の縮合複素環式環。ヘテロシクリル基はまた、環における１つ以上のＳ原子が１または２個の酸素原子に二重結合した、上記の基（スルホキシドおよびスルホン）を含む。例えば、ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェンオキシド、およびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、５または６個の環員を含む。より好ましいヘテロシクリル環としては、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、フラン、およびテトラヒドロフランが挙げられる。
【００５７】
語句「置換ヘテロシクリル」は、環員の１つが置換アルキル基および置換アリール基に関して上記されたような非水素原子に結合される、上に定義されるような非置換のヘテロシクリル基をいう。例えば、これらとしては、とりわけ２−メチルベンゾイミダゾリル、５−メチルベンゾイミダゾリル、５−クロロベンズチアゾリル、１−メチルピペラジニル、および２−クロロピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
語句「非置換ヘテロシクリルアルキル」は、非置換アルキル基の水素または炭素結合が、上に定義されるようなヘテロシクリル基への結合と置換される、上に定義されるような非置換アルキル基をいう。例えば、メチル（−ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。メチル基の水素原子が、ヘテロシクリル基への結合によって置換される場合（例えば、メチルの炭素が、ピリジンの炭素２（ピリジンのＮに結合された炭素の１つ）またはピリジンの炭素３または炭素４に結合される場合）、この化合物は、非置換のヘテロシクリルアルキル基である。
【００５９】
語句「置換ヘテロシクリルアルキル」は、置換アラルキル基が非置換アラルキル基に関して有するのと同じ意味を、非置換ヘテロシクリルアルキル基に関して有する。しかし、置換ヘテロシクリルアルキル基はまた、非水素原子が、ピペリジニルアルキル基のピペリジン環における窒素原子のような、しかしこれに限定されない、ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル基におけるヘテロ原子に結合される基を含む。
【００６０】
語句「非置換アルキルアミノアルキル」は、炭素結合または水素結合が、上に定義されたような水素原子および非置換アルキル基に結合された窒素原子への結合によって置換された、上に定義されるような非置換アルキル基をいう。例えば、メチル（−ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。メチル基の水素原子が、水素原子およびエチル基に結合される窒素原子への結合によって置換される場合、得られる化合物は、非置換アルキルアミノアルキル基である−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
【００６１】
語句「置換アルキルアミノアルキル」は、全てのアルキルアミノアルキル基における窒素原子への結合が、置換される全てのアルキルアミノアルキル基をそれ自体修飾しない場合を除き、１つまたは両方のアルキル基における炭素原子または水素原子への１つ以上の結合が、置換アルキル基に関して上記されたような非炭素または非水素への結合によって置換される場合を除き、上に規定されるような非置換アルキルアミノアルキル基をいう。しかし、置換アルキルアミノアルキル基は、この基の窒素原子への結合した水素が非炭素原子および非水素原子と置換される基を含む。
【００６２】
語句「非置換ジアルキルアミノアルキル」は、炭素結合または水素結合が、上に定義されたように、２つの他の同様または異なる非置換アルキル基に結合された窒素原子への結合によって置換される、上で定義されたような非置換アルキル基をいう。
【００６３】
語句「置換ジアルキルアミノアルキル」は、１つ以上のアルキル基における炭素原子または水素原子への１つ以上の結合が、置換アルキル基に関して記載されるように、非炭素原子および非水素原子への結合によって置換される、上に定義されるような非置換ジアルキルアミノアルキル基をいう。全てのジアルキルアミノアルキル基における窒素原子への結合は、置換される場合に全てのジアルキルアミノアルキル基をそれ自体修飾しない。
【００６４】
語句「非置換ヘテロシクリルオキシアルキル」は、炭素結合または水素結合が、上に定義されるような非置換ヘテロシクリル基に結合される酸素原子への結合によって置換される、上に定義されるような非置換アルキル基をいう。
【００６５】
語句「置換ヘテロシクリルオキシアルキル」は、ヘテロシクリルアルキル基のアルキル基の炭素基または水素基への結合が、置換アルキル基に関して上記されるように、非炭素原子および非水素原子に結合されるか、またはヘテロシクリルオキシアルキル基のヘテロシクリル基が、上に定義されるような置換ヘテロシクリル基である、上で定義されるような非置換へテロシクリルオキシアルキル基をいう。
【００６６】
語句「非置換アリールアミノアルキル」は、炭素結合または水素結合が、上に定義されるように、少なくとも１つの非置換アリール基に結合される窒素原子への結合によって置換される、上に定義されるような、非置換アルキル基をいう。
【００６７】
語句「置換アリールアミノアルキル」は、全てのアリールアミノアルキル基における窒素原子への結合が、置換される場合に全てのアリールアミノアルキル基をそれ自体修飾しない場合を除き、アリールアミノアルキル基のアルキル基のいずれかが、上に定義されるような置換アルキル基であるか、またはアリールアミノアルキル基のアリール基が置換アリール基である場合を除き、上に定義されるような非置換アリールアミノアルキル基をいう。しかし、置換アリールアミノアルキル基は、基の窒素原子に結合された水素が非炭素原子および非水素原子で置換された基を含む。
【００６８】
語句「非置換ヘテロシクリルアミノアルキル」は、炭素結合または水素結合が、上に定義されるような少なくとも１つの非置換ヘテロシクリル基に結合される窒素原子への結合によって置換される、上に定義されるような非置換アルキル基をいう。
【００６９】
語句「置換ヘテロシクリルアミノアルキル」は、ヘテロシクリル基が、上に規定されるような置換ヘテロシクリル基であり、そして／またはこのアルキル基が、上に定義されるように置換アルキル基である、上に定義されるような、非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基をいう。全てのヘテロシクリルアミノアルキル基における窒素原子への結合は、置換される場合に全てのヘテロシクリルアミノアルキル基をそれ自体修飾しない。しかし、置換へテロシクリルアミノアルキル基は、基の窒素原子に結合された水素が、非炭素原子および非水素原子で置換される基を含む。
【００７０】
語句「非置換アルキルアミノアルコキシ」は、炭素結合または水素結合が、親化合物に結合される酸素原子への結合によって置換され、そして非置換アルキル基の別の炭素結合または水素結合が、水素原子および上に定義されるような非置換アルキル基に結合される窒素原子に結合される、上に定義されるような非置換アルキル基をいう。
【００７１】
語句「置換アルキルアミノアルコキシ」は、親化合物に結合される酸素原子に結合されるアルキル基の炭素原子または水素原子への結合が、置換アルキル基に関して上で議論されるような非炭素原子および非水素原子への１つ以上の結合によって置換され、そして／またはアミノ基に結合された水素が非炭素原子および非水素原子に結合される場合、および／またはアミンの窒素に結合されたアルキル基が、置換アルキル基に関して上記のように、非炭素原子および非水素原子に結合される場合、上に定義されるような非置換アルキルアミノアルコキシ基をいう。全てのアルキルアミノアルコキシ基におけるアミン官能基およびアルコキシ官能基の存在は、置換アルキルアミノアルコキシ基のような全ての基をそれ自体修飾しない。
【００７２】
語句「非置換ジアルキルアミノアルコキシ」は、炭素結合または水素結合が、親化合物に結合される酸素原子への結合によって置換され、そして非置換アルキル基の別の炭素結合または水素結合が、上に定義されるように２つの他の同様または異なる非置換アルキル基に結合される窒素原子に結合される、上に定義されるような非置換アルキル基をいう。
【００７３】
語句「置換ジアルキルアミノアルコキシ」は、親化合物に結合される酸素原子に結合されるアルキル基の炭素原子または水素原子への結合が、置換アルキル基に関して上で議論されるような非炭素原子および非水素原子への１つ以上の結合によって置換され、そして／またはアミンの窒素に結合されたアルキル基が、置換アルキル基に関して上記のように、非炭素原子および非水素原子に結合される場合、上に定義されるような非置換アルキルアミノアルコキシ基をいう。全てのジアルキルアミノアルコキシ基におけるアミン官能基およびアルコキシ官能基の存在は、置換ジアルキルアミノアルコキシ基のような全ての基をそれ自体修飾しない。
【００７４】
語句「非置換へテロシクリルオキシ」は、水素原子への結合が、上に定義されるような他の非置換ヘテロシクリル基の環の原子への結合によって置換された、ヒドロキシル基（−ＯＨ）をいう。
【００７５】
語句「置換へテロシクリルオキシ」は、水素原子への結合が、上に定義されるような他の置換ヘテロシクリル基の環の原子への結合によって置換された、ヒドロキシル基（−ＯＨ）をいう。
【００７６】
ヒドロキシル基、アミン基、およびスルフヒドリル基に関して、用語「保護（された）」は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、ＮＹ、（第３版、１９９９）において示されるような当業者に公知の保護基を用いて、好ましくない反応から保護されるこれらの官能基の形態をいい、この官能基は、本明細書中に示される手順を使用して付加され得るかまたは取り除かれ得る。保護されるヒドロキシル基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランのような、しかしこれらに限定されない、試薬とヒドロキシル基との反応によって得られるようなシリルエステル；メトキシメチルエーテル、メチチオメチル（ｍｅｔｈｙｔｈｉｏｍｅｔｈｙｌ）エーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリールエーテル、ベンジルエーテルのような、しかしこれらに限定されない、置換メチルエーテルおよび置換エチルエーテル；ギ酸ベンゾイル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、およびトリフルオロ酢酸エステルのような、しかしこれらに限定されないエステル。保護されたアミン基の例としては、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミドのようなアミド；フタルイミド、およびジチオスクシンイミドのようなイミド；ならびにその他が挙げられるが、これらに限定されない。保護されたスルフヒドリル基の例としては、Ｓ−ベンジルチオエーテルおよびＳ−４−ピコールイル（ｐｉｃｏｌｙｌ）チオエーテルのようなチオエーテル；へミチオアセタール、ジチオアセタール、およびアミノチオアセタールのような置換Ｓ−メチル誘導体；ならびにその他が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
「薬学的に受容可能な塩」は、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、または塩基性アミノ酸もしくは酸性アミノ酸との塩を含む。無機塩基の塩として、本発明は、例えば、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属；カルシウムおよびマグネシウムまたはアルミニウムのようなアルカリ土類金属；およびアンモニアを含む。有機塩基の塩として、本発明は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンを含む。無機酸の塩として、本発明は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸を含む。有機酸の塩として、本発明は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。塩基性アミノ酸の塩として、本発明は、例えば、アルギニン、リジン、およびオルニチンを含む。酸性アミノ酸としては、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。
【００７８】
構造Ｉを有する化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、およびこの互変異性体の薬学的に受容可能な塩は、ＶＥＧＦ−ＲＴＫを阻害することが見出された。構造Ｉは、以下の式を有する：
【００７９】
【化６】
2004507543.tif 000006
構造Ｉの化合物において、Ｙは、−ＯＨ基、−ＯＲ８基、−ＳＨ基、−ＳＲ９基、−ＮＲ１０−Ｒ１１基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２基、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の（アルキル）（ヘテロシクリル）、アミノアルキル基、置換および非置換の（アリール）（ヘテロシクリル）、アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択される。構造Ｉを有するさらに好ましい化合物において、Ｙは、−ＯＨ基、−ＯＲ８基、または−ＮＲ１０Ｒ１１基である。より好ましくは、Ｙは、−ＮＲ１０Ｒ１１基であり、ここで、Ｒ１０またはＲ１１の一方はＨであるか、またはＲ１０およびＲ１１の両方がＨである。
【００８０】
構造Ｉを有するさらに他の化合物において、Ｙは、以下の基から選択される：−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アリール）２基、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ２基、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｍＮＨ２基、−（アルキル）（ＣＨ２）ｍＮＨ（アルキル）基、−Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｍＮ（アルキル）基、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（アルキル）（ＮＨ２）ｎ［（ＣＨ２）ｎ（ヘテロシクリル）］基、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯＨ基、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯＣＨ３基、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（２−アミノシクロヘキシル）、−ＮＨ（シクロヘキシル）、−ＮＨＯＣＨ３、−ＣＨ（Ｎ−モルホリニル）、−ＮＨ（キナクリジル）、特に、−ＮＨ（キナクリド−３−イル）、ならびにＲ１０およびＲ１１が結合して、置換または非置換の飽和の５または６員のＮ含有環を形成する基。ここで、ｍは、２、３または４であり、そしてｎは、１、２または３である。さらにより好ましい化合物のタイプは、Ｙが以下である化合物である：−ＮＨ（５−ベンゾイミダゾリル）、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）（４−イミダゾリル）、−ＮＨ（ＣＨ２）（３−イミダゾリル）、−ＮＨ（ＣＨ２）（４−ピリジル）、−ＮＨ（ＣＨ２）（２−ピリジル）、−ＮＨ（ＣＨ２）（３−ピリジル）、−ＮＨ（ＣＨ２）（２−テトラヒドロフラニル）、−ＮＨ（ＣＨ２）（４−ピペリジニル）、−ＮＨ（ＣＨ２）（３−ピペリジニル）、−ＮＨ（ＣＨ２）［２−（Ｎ−メチル−ピロリジニル）］、−ＮＨ（ＣＨ２）２（２−ピロリジニル）、−ＮＨ（ＣＨ２）［２−（Ｎ−メチルピロリジニル）］、−ＮＨ（ＣＨ２）（２−ピロリジニル）、−ＮＨ（３−ピペリジニル）、または−ＮＨ（３−ピロリジニル）。
【００８１】
Ｚは、構造Ｉの化合物中の、Ｏ、ＳまたはＮＲ１３基である。好ましくは、Ｚは、ＮＲ１３基であり、さらにより好ましくは、Ｒ１３は、Ｈである。
【００８２】
構造Ｉの化合物において、Ｒ１およびＲ２は、結合して、５〜７員の置換または非置換の、Ｏ、ＮまたはＳ原子を含む環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、１つのＮ原子、１つのＯ原子または１つのＳ原子を含む５または６員の飽和または不飽和の環を形成する。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、Ｏ、ＮまたはＳから選択される２つのヘテロ原子を含む５または６員環を形成する。Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、２つのＮ原子を有する５員環を形成する実施形態の例は、下記の式ＩＡを有する化合物である。Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して２つのＮ原子を有する５員環を形成する実施形態の別の例は、下記の式ＩＢを有する化合物である。Ｒ１およびＲ２が１つのＳ原子を有する５員環を形成する実施形態の例は、下記の式ＩＣを有する化合物である。Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、１つ以上のＮ原子を含む６員環を形成する実施形態の例は、以下の式ＩＩを有する化合物である。
【００８３】
Ｒ３およびＲ１３は、構造Ｉの化合物において、同じであっても異なっていてもよく、そしてＨ、−ＯＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換のアリールオキシ基、−ＮＨ２基、置換もしくは非置換のアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のアリールアミノ基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のジアリールアミノ基、置換もしくは非置換の（アルキル）（アリール）アミノ基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノ基、置換もしくは非置換のジヘテロシクリルアミノ基、置換もしくは非置換の（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノ基、置換もしくは非置換の（アリール）（ヘテロシクリル）アミノ基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基であり得る。構造Ｉのより好ましい化合物において、Ｒ３は、Ｈである。
【００８４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、構造Ｉの化合物において、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、以下からなる群から選択される：Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１４基、−ＮＲ１５Ｒ１６基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７基、−ＳＨ基、−ＳＲ１８基、−Ｓ（＝）Ｒ１９基、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０基、置換もしくは非置換のアミジニル基、置換もしくは非置換のグアニジニル基、置換もしくは非置換の、１級、２級または３級のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換の（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換もしくは非置換の（アリール）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基。Ｒ４およびＲ５は結合して、置換または非置換の炭素環式環または複素環式環を形成する。同様に、Ｒ５およびＲ６は結合して、５〜７員の置換または非置換の炭素環式環または複素環式環を形成し得る。最後に、Ｒ６およびＲ７もまた結合して、５〜７員の置換または非置換の炭素環式環または複素環式環を形成し得る。
【００８５】
構造Ｉの好ましい化合物の一群において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、全てＨである。構造Ｉの他のより好ましい化合物において、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ５およびＲ６の両方は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。構造Ｉの式を有するさらに他の好ましい化合物において、Ｒ５またはＲ６は、−ＯＲ１４基であり、そしてＲ１４は、アルキル、アリールヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。構造Ｉのなおさらなる好ましい化合物において、Ｒ５またはＲ６は、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基であり、ここでｑは、０、１、２、３または４である。より好ましくは、この−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基のヘテロシクリル基は、以下から選択される複素環である：置換もしくは非置換のモルホリン、置換もしくは非置換のピペラジン、置換もしくは非置換のピペリジン、置換もしくは非置換のピロリジン、置換もしくは非置換のピロール、置換もしくは非置換のイミダゾール、置換もしくは非置換のピラゾール、置換もしくは非置換の１，２，３−トリアゾール、置換もしくは非置換の１，２，４−トリアゾール、置換もしくは非置換のテトラゾール、置換もしくは非置換のチオモルホリン、置換もしくは非置換のホモピペラジン、置換もしくは非置換のオキサゾリジン−２−オン、置換もしくは非置換のピロリジン−２−オン、置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のオキサゾール、置換もしくは非置換のイソキサゾール、置換もしくは非置換のチアゾール、置換もしくは非置換のイソチアゾール、置換もしくは非置換のフラン、置換もしくは非置換のチオフェン、置換もしくは非置換のテトラヒドロフラン、置換もしくは非置換のテトラヒドロチオフェン、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾール、置換もしくは非置換のベンゾオキサゾール、または置換もしくは非置換のベンゾチアゾール。
【００８６】
構造Ｉを有するさらに他の好ましい化合物において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１つは、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基であり、より詳細には、少なくとも１つのＯ原子またはＮ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロシクリル基であり、より詳細には、以下から選択される置換もしくは非置換のヘテロシクリル基である：モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、チオモルホリン、ホモピペラジン、ベンゾイミダゾール、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、フラン、ピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、およびピリジン。
【００８７】
ヘテロシクリル基を含む基において、複素環は、様々な様式で結合され得る。例えば、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基において、ヘテロシクリル基は、種々の環メンバーを介してこの−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基の−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑのメチレン炭素に結合され得る。非限定的な例として、ｑが１であり、かつこのヘテロシクリル基がテトラヒドロフランである場合、この基は、式−ＯＣＨ２ＣＨ２−（テトラヒドロフラニル）と表され得、これは以下の２つの構造に対応する：
【００８８】
【化７】
2004507543.tif 000007
ここで、構造ＩＶは、−ＯＣＨ２ＣＨ２−（２−テトラヒドロフラニル）と称され得る基を表し、そして構造Ｖは、−ＯＣＨ２ＣＨ２−（３−テトラヒドロフラニル）と称され得る基を表す。ヘテロシクリル基がＮ含有複素環（例えば、限定されないが、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン）である場合、この複素環は、環炭素原子を介してかまたはこのＮ含有複素環の環内の窒素原子を介して、メチレン炭素に結合され得る。これらの両方が、好ましい。−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基について、ヘテロシクリル基がピペリジンであり、ｑが２である場合、以下の構造が、可能であり、そして好ましい：
【００８９】
【化８】
2004507543.tif 000008
構造ＶＩは、−Ｏ（ＣＨ２）３（Ｎ−ピペリジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）３（１−ピペリジニル）基の例である。構造ＶＩＩは、−Ｏ（ＣＨ２）３（２−ピペリジニル）基の例である。構造ＶＩＩＩは、−Ｏ（ＣＨ２）３（３−ピペリジニル）基の例である。構造ＩＸは、−Ｏ（ＣＨ２）３（４−ピペリジニル）基の例である。−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基について、ヘテロシクリル基がピペラジンであり、そしてｑが１である場合、以下の構造が、可能でありそして好ましい：
【００９０】
【化９】
2004507543.tif 000009
構造Ｘは、−Ｏ（ＣＨ２）２（２−ピペラジニル）基の例であり、構造ＸＩは、−Ｏ（ＣＨ２）２（１−ピペラジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｎ−ピペラジニル）基の例である。−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基について、ヘテロシクリル基がモルホリンであり、そしてｑが１である場合、以下の構造が可能であり、そして好ましい：
【００９１】
【化１０】
2004507543.tif 000010
構造ＸＩＩは、−Ｏ（ＣＨ２）２（３−モルホリニル）基の例であり、構造ＸＩＩＩは、−Ｏ（ＣＨ２）２（４−モルホリニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｎ−モルホリニル）基の例であり、そして構造ＸＩＶは、−Ｏ（ＣＨ２）２（２−モルホリニル）基の例である。この基がピロリジンであり、そしてｑが１である場合、有用な構造としては、−Ｏ（ＣＨ２）２（１−ピロリジニル）または−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｎ−ピロリジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）２（２−ピロリジニル）および−Ｏ（ＣＨ２）２（３−ピロリジニル）が挙げられる。
【００９２】
構造Ｉの化合物において、Ｒ８は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基である。
【００９３】
Ｒ９およびＲ１８は、構造Ｉの化合物において、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、置換もしくは非置換のアルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基から選択される。
【００９４】
構造Ｉの化合物において、Ｒ１０は、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され、Ｒ１１は、以下から選択される：Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のアリールアミノ基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のジアリールアミノ基、置換もしくは非置換の（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換の（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換もしくは非置換の（アリール）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロオキシアルキル基。Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に結合して、５〜７員の飽和または不飽和の、置換または非置換のＮ含有環を形成し得る。
【００９５】
構造Ｉの化合物において、Ｒ１２は、以下から選択される：Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、または−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基。
【００９６】
構造Ｉにおいて、Ｒ１４は、以下から選択される：置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換の（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、置換もしくは非置換の（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基。
【００９７】
構造Ｉの化合物において、Ｒ１５は、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択される。Ｒ１６は、以下から選択される：Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換の（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、置換もしくは非置換の（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基。Ｒ１５およびＲ１６は一緒に結合して、５〜７員の飽和または不飽和の置換または非置換のＮ含有環を形成し得る。
【００９８】
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２０は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、以下から選択される：Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（アルキル）ＯＨ基、−Ｎ（アリール）ＯＨ基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アリール基、および−Ｎ（アリール）Ｏ−アリール基。
【００９９】
構造Ｉのいくつかの好ましい化合物において、Ｒ１７は、非置換アルキル基、置換アリール基または非置換アリール基、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−Ｎ（アルキル）２基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、あるいはＮ含有複素環から選択され、そして上記Ｎ含有複素環は、Ｎ含有複素環の環中の窒素原子または炭素原子のいずれかを介して、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１７基のカルボニル炭素に結合している。Ｒ１７がＮ含有複素環であるなおさらに好ましい化合物において、Ｒ１７基のＮ含有複素環は、以下から選択される：置換モルホリンまたは非置換モルホリン、置換ピロリジンまたは非置換ピロリジン、置換ピペラジンまたは非置換ピペラジン、置換ピペリジンまたは非置換ピペリジン、置換ピロールまたは非置換ピロール、置換イミダゾールまたは非置換イミダゾール、置換ピラゾールまたは非置換ピラゾール、置換１，２，３−トリアゾールまたは非置換１，２，３−トリアゾール、置換１，２，４−トリアゾールまたは非置換１，２，４−トリアゾール、置換テトラゾールまたは非置換テトラゾール、置換チオモルホリンまたは非置換チオモルホリン、置換ホモピペラジンまたは非置換ホモピペラジン、置換オキサゾリジン−２−オンまたは非置換オキサゾリジン−２−オン、置換ピロリジン−２−オンまたは非置換ピロリジン−２−オン、置換ピリジンまたは非置換ピリジン、置換オキサゾールまたは非置換オキサゾール、置換イソキサゾールまたは非置換イソキサゾール、置換チアゾールまたは非置換チアゾール、置換イソチアゾールまたは非置換イソチアゾール、置換ベンゾイミダゾールまたは非置換ベンゾイミダゾール、置換ベンゾキサゾールまたは非置換ベンゾキサゾール、あるいは置換ベンゾチアゾールまたは非置換ベンゾチアゾール。
【０１００】
構造Ｉを有する他の好ましい化合物において、Ｒ１４またはＲｌ６は、置換アミノアルキル基または非置換アミノアルキル基、置換アルキルアミノアルキル基または非置換アルキルアミノアルキル基、置換アリールアミノアルキル基または非置換アリールアミノアルキル基、置換ジアルキルアミノアルキル基または非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換ジアリールアミノアルキル基または非置換ジアリールアミノアルキル基、アルキルアリールアミノアルキル基、または置換ヘテロシクリルアルキル基または非置換ヘテロシクリルアルキル基から選択され、これらは以下を含む：−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮＨ２基、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮＨ（アルキル）基、ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮＨ（アリール）基、ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮ（アルキル）２基，−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮ（アリール）２基、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮ（アルキル）（アリール）基，または−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐ（ヘテロシクリル）基。ここで、ｐは、０〜４の範囲の整数であり、そして、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐ（ヘテロシクリル）基のヘテロシクリル基は、以下から選択されるＮ含有複素環である：置換モルホリンまたは非置換モルホリン、置換ピロリジンまたは非置換ピロリジン、置換ピペラジンまたは非置換ピペラジン、置換ピペリジンまたは非置換ピペリジン、置換ピロールまたは非置換ピロール、置換イミダゾールまたは非置換イミダゾール、置換ピラゾールまたは非置換ピラゾール、置換１，２，３−トリアゾールまたは非置換１，２，３−トリアゾール、置換１，２，４−トリアゾールまたは非置換１，２，４−トリアゾール、置換テトラゾールまたは非置換テトラゾール、置換チオモルホリンまたは非置換チオモルホリン、置換ホモピペラジンまたは非置換ホモピペラジン、置換オキサゾリジン−２−オンまたは非置換オキサゾリジン−２−オン、置換ピロリジン−２−オンまたは非置換ピロリジン−２−オン、置換ピリジンまたは非置換ピリジン、置換オキサゾールまたは非置換オキサゾール、置換イソキサゾールまたは非置換イソキサゾール、置換チアゾールまたは非置換チアゾール、置換イソチアゾールまたは非置換イソチアゾール、置換ベンゾイミダゾールまたは非置換ベンゾイミダゾール、置換ベンゾキサゾールまたは非置換ベンゾキサゾール、または置換ベンゾチアゾールまたは非置換ベンゾチアゾール。
【０１０１】
構造Ｉを有する他の化合物はまた、構造ＩＡを有する化合物を提供する。構造ＩのＲ１およびＲ２が、共に結合して２つのＮ原子を有する５員環を形成する化合物が存在する。
【０１０２】
【化１１】
2004507543.tif 000011
構造ＩＡの化合物において、Ｒ２１は、Ｈまたは置換アルキル基または非置換アルキル基から選択され；Ｒ２２は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７と同じかまたは異なり得、そして、独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１４基、−ＮＲ１５Ｒ１６基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７基、−ＳＨ、−ＳＲ１８基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１９基、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０基、置換アミジニル基または非置換アミジニル基、置換グアニジニル基または非置換グアニジニル基、置換一級、二級，または三級アルキル基または非置換一級、二級，または三級アルキル基、置換アリール基または非置換アリール基、置換アルケニル基または非置換アルケニル基、置換アルキニル基または非置換アルキニル基、置換ヘテロシクリル基または非置換ヘテロシクリル基、置換アルキルアミノアルキル基または非置換アルキルアミノアルキル基、置換ジアルキルアミノアルキル基または非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換アリールアミノアルキル基または非置換アリールアミノアルキル基、置換ジアリールアミノアルキル基または非置換ジアリールアミノアルキル基、置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基または非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換ヘテロシクリルアルキル基または非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換アミノアルキル基または非置換アミノアルキル基、置換ヘテロシクリルアミノアルキル基または非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換ヒドロキシアルキル基または非置換ヒドロキシアルキル基、置換アルコキシアルキル基または非置換アルコキシアルキル基、置換アリールオキシアルキル基または非置換アリールオキシアルキル基、あるいは置換ヘテロシクリルオキシアルキル基または非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され、そしてＲ３〜Ｒ２１は、構造Ｉの化合物に対して上述に記載の基を有する。
【０１０３】
構造ＩＡの他の化合物は、ＺがＮＲ１３であり、そしてさらに好ましくはＲ１３はＨである化合物である。構造ＩＡの他の化合物は、Ｒ３がＨである化合物において提供される。
【０１０４】
構造ＩＡのさらに他の化合物は、Ｙが、−ＮＲ１０Ｒ１１基である化合物である。構造ＩＡのさらに他の化合物において、Ｙは、−ＮＲ１０Ｒ１１基であり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素原子である。
【０１０５】
構造Ｉを有するさらに他の化合物は、構造ＩＢを有する化合物を提供する。構造ＩＡの化合物に類似して、構造ＩのＲ１およびＲ２が共に結合して、２個のＮ原子を有する５員環を形成する化合物が存在する。
【０１０６】
【化１２】
2004507543.tif 000012
構造ＩＢの化合物において、Ｒ２１は、Ｈまたは置換アルキル基または非置換アルキル基から選択され；Ｒ２２は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７と同じかまたは異なり得、そして、独立して以下から選択される：Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１４基、−ＮＲ１５Ｒ１６基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７基、−ＳＨ、−ＳＲ１８基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１９基、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０基、置換アミジニル基または非置換アミジニル基、置換グアニジニル基または非置換グアニジニル基、置換一級、二級，または三級アルキル基または非置換一級、二級，または三級アルキル基、置換アリール基または非置換アリール基、置換アルケニル基または非置換アルケニル基、置換アルキニル基または非置換アルキニル基、置換ヘテロシクリル基または非置換ヘテロシクリル基、置換アルキルアミノアルキル基または非置換アルキルアミノアルキル基、置換ジアルキルアミノアルキル基または非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換アリールアミノアルキル基または非置換アリールアミノアルキル基、置換ジアリールアミノアルキル基または非置換ジアリールアミノアルキル基、置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基または非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換ヘテロシクリルアルキル基または非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換アミノアルキル基または非置換アミノアルキル基、置換ヘテロシクリルアミノアルキル基または非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換ヒドロキシアルキル基または非置換ヒドロキシアルキル基、置換アルコキシアルキル基または非置換アルコキシアルキル基、置換アリールオキシアルキル基または非置換アリールオキシアルキル基、あるいは置換ヘテロシクリルオキシアルキル基または非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基；そしてＲ３〜Ｒ２１は、構造Ｉの化合物に関して上に記載された基を有する。
【０１０７】
構造ＩＢの他の化合物は、ＺがＮＲ１３である化合物を含み、そしてさらに好ましくはＲ１３はＨである。構造ＩＢの他の化合物は、Ｒ３がＨである化合物である。
【０１０８】
構造ＩＢのさらに他の化合物は、Ｙが、−ＮＲ１０Ｒ１１基である化合物である。構造ＩＢのさらに他の化合物において、Ｙが−ＮＲ１０Ｒ１１基であり、そしてＲ１０およびＲ１１は、水素原子である。
【０１０９】
構造Ｉを有するさらに他の化合物は、構造ＩＣを有する化合物を提供する。構造ＩのＲ１およびＲ２が共に結合して、１つのＳ原子を有する５員環を形成する化合物が存在する。
【０１１０】
【化１３】
2004507543.tif 000013
構造ＩＣの化合物において、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびお互いと同じかまたは異なり得、そして独立してＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ，−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１４基、−ＮＲ１５Ｒ１６基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７基、−ＳＨ、−ＳＲ１８基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１９基、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０基、置換アミジニル基または非置換アミジニル基、置換グアニジニル基または非置換グアニジニル基、置換一級、二級，または三級アルキル基または非置換一級、二級，または三級アルキル基、置換アリール基または非置換アリール基、置換アルケニル基または非置換アルケニル基、置換アルキニル基または非置換アルキニル基、置換ヘテロシクリル基または非置換ヘテロシクリル基、置換アルキルアミノアルキル基または非置換アルキルアミノアルキル基、置換ジアルキルアミノアルキル基または非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換アリールアミノアルキル基または非置換アリールアミノアルキル基、置換ジアリールアミノアルキル基または非置換ジアリールアミノアルキル基、置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基または非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換ヘテロシクリルアルキル基または非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換アミノアルキル基または非置換アミノアルキル基、置換ヘテロシクリルアミノアルキル基または非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換ヒドロキシアルキル基または非置換ヒドロキシアルキル基、置換アルコキシアルキル基または非置換アルコキシアルキル基、置換アリールオキシアルキル基または非置換アリールオキシアルキル基、または置換ヘテロシクリルオキシアルキル基または非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され；そしてＲ３〜Ｒ２０は、構造Ｉの化合物に関して上に記載された基を有する。
【０１１１】
構造ＩＣの他の化合物は、ＺがＮＲ１３である化合物であり、そしてさらに好ましくは、Ｒ１３がＨである。構造ＩＣの他の化合物は、Ｒ３がＨである化合物である。
【０１１２】
構造ＩＣのさらに他の化合物は、Ｙが−ＮＲ１０Ｒ１１基である化合物である。構造ＩＣのさらに他の化合物において、Ｙは、−ＮＲ１０Ｒ１１基であり、Ｒ１０およびＲ１１は水素原子である。
【０１１３】
ＶＥＧＦ−ＲＴＫの特に好ましいインヒビターは、構造ＩＩを有する化合物、その化合物の互変体、その化合物の薬学的に受容可能な塩、およびその互変体の薬学的に受容可能な塩である。構造Ｉの化合物に類似の環系を有する化合物が存在し、ここで、構造Ｉに関して上に規定されたようなＲ１およびＲ２が、共に結合し、少なくとも１つのＮ原子を含む６員環を形成する。構造ＩＩは、下式を有する：
【０１１４】
【化１４】
2004507543.tif 000014
構造ＩＩの化合物において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４は、ＣまたはＮから選択され、そしてＷ１、Ｗ２、Ｗ３、またはＷ４の少なくとも１つはＮである。構造ＩＩのいくつかの好ましい化合物において、Ｗ１は、Ｎであり、そしてＲ１は、存在しないかまたはＨである。構造ＩＩの他の好ましい化合物において、Ｗ２は、Ｎであり、そしてＲ２は、存在しないかまたはＨである。構造ＩＩのさらに他の好ましい化合物において、Ｗ３は、Ｎであり、そしてＲ３は存在しないかまたはＨである。構造ＩＩのさらに他の好ましい化合物において、Ｗ４は、Ｎであり、そしてＲ４は存在しないかまたはＨである。構造ＩＩのいくつかの好ましい化合物において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４の１つはＮである。構造ＩＩの他の好ましい化合物において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４の２つはＮである。さらに他の好ましい実施形態において、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は全てＣであり、そしてＷ４はＮであり；Ｗ１、Ｗ２、およびＷ４は全てＣであり、そしてＷ３はＮであり；Ｗ１、Ｗ３、およびＷ４は全てＣであり、そしてＷ２はＮであり；あるいはＷ２、Ｗ３、およびＷ４は全てＣであり、そしてＷ１は、Ｎである。
【０１１５】
構造ＩＩを有する化合物において、Ｙは、以下から選択される：−ＯＨ、−ＯＲ１０基、−ＳＨ、−ＳＲ１１基、−ＮＲ１２Ｒ１３基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４基、置換アルキル基または非置換アルキル基、置換アルケニル基または非置換アルケニル基、置換アルキニル基または非置換アルキニル基、置換アラルキル基または非置換アラルキル基、置換ヘテロシクリルアルキル基または非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換アルキルアミノアルキル基または非置換アルキルアミノアルキル基、置換ジアルキルアミノアルキル基または非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換アリールアミノアルキル基または非置換アリールアミノアルキル基、置換ジアリールアミノアルキル基または非置換ジアリールアミノアルキル基、置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基または非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換ヘテロシクリルアミノアルキル基または非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換ジヘテロシクリルアミノアルキル基および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基および非置換（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、置換（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル基および非置換（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル基、置換ヘテロシクリル基または非置換ヘテロシクリル基、置換アリール基または非置換アリール基、置換ヒドロキシアルキル基または非置換ヒドロキシアルキル基、置換アルコキシアルキル基または非置換アルコキシアルキル基、置換アリールオキシアルキル基または非置換アリールオキシアルキル基、または置換ヘテロシクリルオキシアルキル基または非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基。
【０１１６】
構造ＩＩの好ましい化合物において、Ｙは、−ＯＨ、−ＯＲ１０基、もしくは−ＮＲ１２Ｒ１３基から選択され，またはさらに好ましくは−ＮＲｌ２Ｒｌ３基、またはさらにさらに好ましくはＲ１２およびＲ１３の１つまたは両方はＨである−ＮＲｌ２Ｒｌ３基である。構造ＩＩを有する他の好ましい化合物において、Ｙは、以下から選択される：−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アリール）２基、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ２基、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｍＮＨ２基、−Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｍＮＨ（アルキル）基、−Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｍＮ（アルキル）２基、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（アルキル）［（ＣＨ２）ｎ（ヘテロシクリル）］基、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯＨ基，−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯＣＨ３基、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（２−アミノシクロヘキシル）、−ＮＨ（シクロヘキシル）、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨ（Ｎ−モルホリニル）、−ＮＨ（キヌクリジル）（詳細には、−ＮＨ（キヌクリド−３−イル））、ならびにＲ１２およびＲ１３が結合して置換または非置換の飽和Ｎ含有５員環またはＮ含有６員環を形成する基であって、ここで、ｍは、２、３、または４であり、そしてｎは、０、１、２、または３である基。この型のなおさらに好ましい化合物は、Ｙが以下から選択される化合物である：−ＮＨ（５−ベンゾイミダゾリル）、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）（４−イミダゾリル）、−ＮＨ（ＣＨ２）（３−イミダゾリル）、−ＮＨ（ＣＨ２）（４−ピリジル）、−ＮＨ（ＣＨ２）（２−ピリジル）、−ＮＨ（ＣＨ２）（３−ピリジル）、−ＮＨ（ＣＨ２）（２−テトラヒドロフラニル）、−ＮＨ（ＣＨ２）（４−ピペリジニル）、−ＮＨ（ＣＨ２）（３−ピペジリニル）、−ＮＨ（ＣＨ２）２［２−（Ｎ−メチル−ピロリジニル）］、−ＮＨ（ＣＨ２）２（２−ピロリジニル）、−ＮＨ（ＣＨ２）［２−（Ｎ−メチルピロリジニル）］、−ＮＨ（ＣＨ２）（２−ピロリジニル）、−ＮＨ（３−ピペリジニル）、あるいは−ＮＨ（３−ピロリジニル）。
【０１１７】
構造ＩＩの化合物において、Ｚは、ＯおよびＮＲｌ５基である。構造ＩＩの好ましい化合物において、Ｚは、ＮＲ１５基であるか、またはさらに好ましくはＲ１５がＨであるＮＲ１５基である。
【０１１８】
構造ＩＩの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、同じかまたは異なり、そして独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１６基、−ＮＲ１７Ｒ１８基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９基、−ＳＨ、−ＳＲ２０基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１基、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２基、置換アミジニル基または非置換アミジニル基、置換グアニジニル基または非置換グアニジニル基、置換一級、二級，または三級アルキル基または非置換一級、二級，または三級アルキル基、置換アリール基または非置換アリール基、置換アルケニル基または非置換アルケニル基、置換アルキニル基または非置換アルキニル基、置換ヘテロシクリル基または非置換ヘテロシクリル基、置換アルキルアミノアルキル基または非置換アルキルアミノアルキル基、置換ジアルキルアミノアルキル基または非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換アリールアミノアルキル基または非置換アリールアミノアルキル基、置換ジアリールアミノアルキル基または非置換ジアリールアミノアルキル基、置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基または非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換ヘテロシクリルアルキル基または非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換アミノアルキル基または非置換アミノアルキル基、置換ヘテロシクリルアミノアルキル基または非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換ジヘテロシクリルアミノアルキル基および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基および非置換（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換（アリール）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基および非置換（アリール）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換ヒドロキシアルキル基または非置換ヒドロキシアルキル基、置換アルコキシアルキル基または非置換アルコキシアルキル基、置換アリールオキシアルキル基または非置換アリールオキシアルキル基、または置換ヘテロシクリルオキシアルキル基または非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され、そしてＷ１がＮである場合、Ｒ１は、存在しないかまたはＨであり、Ｗ２がＮである場合は、Ｒ２は、存在しないかまたはＨであり、Ｗ３がＮである場合、Ｒ３は、存在しないかまたはＨであり、Ｗ４がＮである場合、Ｗは、存在しないかまたはＨである。
【０１１９】
構造ＩＩを有するいくつかの好ましい化合物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８の少なくとも１つは、置換ヘテロシクリル基または非置換ヘテロシクリル基であり、そしてより好ましい実施形態において、置換または非置換ヘテロシクリル基は、以下から選択される：モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、チオモルホリン、ホモピペラジン、ベンゾイミダゾール、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、イミダゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、フラン、ピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン，およびピリジン。
【０１２０】
構造ＩＩを有するさらに他の好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＨであり、そしてＷ４がＮである化合物である。構造ＩＩの式を有するさらに他の化合物は、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＨであり、そしてＷ１がＮである化合物において提供される。構造ＩＩの式を有するさらに他の化合物は、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４がＨであり、そしてＷ２がＮである化合物において提供される。構造ＩＩの式を有するさらに他の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４がＨであり、そしてＷ３がＮである化合物において提供される。
【０１２１】
他の好ましい化合物において、Ｒ１またはＲ２は、以下から選択される：Ｆ、Ｃｌ、置換アルコキシ基または非置換アルコキシ基、置換ヘテロシクリルオキシ基または非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換ヘテロシクリルアルコキシ基または非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換ヘテロシクリル基または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換アルキル−アミノアルキル基、置換または非置換ヘテロシクリル−アミノアルキル基、あるいは置換または非置換アリール−アミノアルキル基、置換または非置換ジアルキル−アミノアルキル基または置換または非置換ジアリール−アミノアルキル基、置換アルキルアリールアミノアルキル基または非置換アルキルアリールアミノアルキル基、置換または非置換アルキル−アミノアルコキシ基およびアリール−アミノアルコキシ基、置換または非置換ジアルキル−アミノアルコキシ基およびジアリール−アミノアルコキシ基、あるいは置換アルキルアリールアミノアルコキシ基または非置換アルキルアリールアミノアルコキシ基。特定の例としては以下が挙げられる：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−ＯＣＨ２ＣＨ２（Ｎ−モルホリニル）、Ｎ−モルホリニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２基、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（アルキル）基、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（アリール）基、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アリール）２基、アルコキシ基、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｏ（４−ピペリジニル）、−Ｏ［４−（１−アルキル）ピペリジニル］基、−ＯＣＨ２（２−ピリジル）、−Ｏ（３−ピロリジニル）、あるいは−Ｏ［３−（１−アルキル）ピロリジニル］基。
【０１２２】
さらに他の好ましい化合物は、Ｒ２が以下から選択される化合物が挙げられる：Ｆ、Ｃｌ、−ＮＯ２、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換アルキル−アミノアルキル基、ヘテロシクリル−アミノアルキル基、またはアリール−アミノアルキル基、置換または非置換ジアルキル−アミノアルキル基およびジアリール−アミノアルキル基、置換または非置換アルキルアリールアミノアルキル基、置換または非置換アルキル−アミノアルコキシ基およびアリール−アミノアルコキシ基、置換または非置換ジアルキル−アミノアルコキシ基およびジアリール−アミノアルコキシ基、置換または非置換アルキルアリールアミノアルコキシ基。特定の例としては、以下が挙げられる：−ＯＣＨ３、Ｎ−モルホリニル，−Ｎ−ｃｉｓ−ジアルキルモルホリニル、−Ｎ−（４−アルキル）ピペラジニル、または−ＯＣＨ２（２−ピリジル）。
【０１２３】
構造ＩＩを有するなお好ましい化合物において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素である。構造ＩＩのさらに他のより好ましい化合物において、Ｒ６、Ｒ７またはＲ６およびＲ７の両方は、１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。構造ＩＩのなお他の好ましい化合物において、Ｒ６またはＲ７は、−ＯＲ１６基であり、そしてＲ１６は、アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロシクリルアルキル基である。構造ＩＩのなおさらに好ましい化合物において、Ｒ６またはＲ７は、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基であり、そしてｑは、０、１、２、３、または４である。より好ましい化合物において、Ｒ６またはＲ７は、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ−（ヘテロシクリル）基であり、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｎ（ヘテロシクリル）基のヘテロシクリル基は、以下から選択される複素環である：置換または非置換のモルホリン、置換または非置換のピペラジン、置換または非置換のピペリジン、置換または非置換のピロリジン、置換または非置換のピロール、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換の１，２，３−トリアゾール、置換または非置換の１，２，４−トリアゾール、置換または非置換のテトラゾール、置換または非置換のチオモルホリン、置換または非置換のホモピペラジン、置換または非置換のオキサゾリジン−２−オン、置換または非置換のピロリジン−２−オン、置換または非置換のピリジン、置換または非置換のオキサゾール、置換または非置換のイソキサゾール、置換または非置換のチアゾール、置換または非置換のイソチアゾール、置換または非置換のフラン、置換または非置換のチオフェン、置換または非置換のテトラヒドロフラン、置換または非置換のテトラヒドロチオフェン、置換または非置換のベンゾイミダゾール、置換または非置換のベンゾオキサゾール、あるいは置換または非置換のベンゾチアゾール。
【０１２４】
構造ＩＩの化合物において、Ｒ９およびＲ１５は、同じであっても、異なっていてもよく、そして以下から選択される：Ｈ、−ＯＨ、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、−ＮＨ２、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の（アルキル）（アリール）アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基。構造ＩＩの好ましい化合物において、Ｒ９は、水素である。
【０１２５】
構造ＩＩの化合物において、Ｒ１０は、以下から選択される：置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基。
【０１２６】
構造ＩＩの化合物において、Ｒ１１およびＲ２０は、同じであっても、異なっていてもよく、そして独立して、置換または非置換のアルキル基、あるいは置換または非置換のアリール基から選択される。
【０１２７】
構造ＩＩの化合物において、Ｒ１２は、Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択される一方で、Ｒ１３は、Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、−ＮＨ２、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択される。Ｒ１２およびＲ１３は、一緒に結合して、５〜７員の飽和または不飽和の、置換または非置換のＮ−含有環を形成する。
【０１２８】
構造ＩＩの化合物において、Ｒ１４は、以下から選択される：Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、または−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基。
【０１２９】
構造ＩＩの化合物において、Ｒ１６は、以下から選択される：置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換の（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、置換または非置換の（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基。
【０１３０】
構造ＩＩの化合物において、Ｒ１７は、Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択される一方で、Ｒ１８は、Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の（アリール）（アルキル）アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換の（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択される。Ｒ１７およびＲ１８は、一緒に結合して、５〜７員の飽和または不飽和の、置換または非置換のＮ−含有環を形成する。
【０１３１】
最後に、構造ＩＩの化合物において、Ｒ１９、Ｒ２１、およびＲ２２は、同じであっても、異なっていてもよく、そして独立して、以下から選択される：Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−ＯＨ、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（アルキル）ＯＨ基、−Ｎ（アリール）ＯＨ基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アリール基、または−Ｎ（アリール）Ｏ−アリール基。
【０１３２】
構造ＩＩを有する好ましい化合物としては、Ｒ１９が、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−Ｎ（アルキル）２基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、またはＮ含有複素環から選択され、そしてＮ含有複素環が、このＮ含有複素環の環中の窒素原子または炭素原子のいずれかを介して、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９基のカルボニル炭素に結合されている、化合物が挙げられる。さらにより好ましい化合物において、Ｒ１９は、Ｎ含有複素環であり、Ｒ１９基のＮ含有複素環は、以下から選択される：置換または非置換のモルホリン、置換または非置換のピロリジン、置換または非置換のピペラジン、置換または非置換のピペリジン、置換または非置換のピロール、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換の１，２，３−トリアゾール、置換または非置換の１，２，４トリアゾール、置換または非置換のテトラゾール、置換または非置換のチオモルホリン、置換または非置換のホモピペラジン、置換または非置換のオキサゾリジン−２−オン、置換または非置換のピロリジン−２−オン、置換または非置換のピリジン、置換または非置換のオキサゾール、置換または非置換のイソキサゾール、置換または非置換のチアゾール、置換または非置換のイソチアゾール、置換または非置換のベンゾイミダゾール、置換または非置換のベンゾオキサゾール、あるいは置換または非置換のベンゾチアゾール。
【０１３３】
以下のような構造ＩＩを有する他の好ましい化合物が提供される：Ｒ１６またはＲ１８が、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、アルキルアリールアミノアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され、これらとして、以下が挙げられる：−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮＨ２基、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮＨ（アルキル）基、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮＨ（アリール）基、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮ（アルキル）２基、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮ（アリール）２基、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮ（アルキル）（アリール）基、または−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐ（ヘテロシクリル）基（ここで、ｐは、０〜４の範囲の整数であり、そして−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐ（ヘテロシクリル）基のヘテロシクリル基は、以下から選択されるＮ含有複素環である：置換または非置換のモルホリン、置換または非置換のピロリジン、置換または非置換のピペラジン、置換または非置換のピペリジン、置換または非置換のピロール、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換の１，２，３−トリアゾール、置換または非置換の１，２，４トリアゾール、置換または非置換のテトラゾール、置換または非置換のチオモルホリン、置換または非置換のホモピペラジン、置換または非置換のオキサゾリジン−２−オン、置換または非置換のピロリジン−２−オン、置換または非置換のピリジン、置換または非置換のオキサゾール、置換または非置換のイソキサゾール、置換または非置換のチアゾール、置換または非置換のイソチアゾール、置換または非置換のベンゾイミダゾール、置換または非置換のベンゾオキサゾール、あるいは置換または非置換のベンゾチアゾール。
【０１３４】
ＶＥＧＦ−ＲＴＫの他の特に好ましいインヒビターは、構造ＩＩＩを有する化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、およびこの互変異性体の薬学的に受容可能な塩である。構造ＩＩＩは、以下の式を有する：
【０１３５】
【化１５】
2004507543.tif 000015
構造ＩＩＩの化合物において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４は、ＣまたはＮから選択され、そしてＷ１、Ｗ２、Ｗ３、またはＷ４のうちの少なくとも一つは、Ｎである。構造ＩＩＩのいくつかの好ましい化合物において、Ｗ１は、Ｎであり、そしてＲ１は存在しないか、またはＨである。構造ＩＩＩの他の好ましい化合物において、Ｗ２は、Ｎであり、そしてＲ２は存在しないか、またはＨである。構造ＩＩＩのなお他の好ましい化合物において、Ｗ３は、Ｎであり、そしてＲ３は存在しないか、またはＨである。構造ＩＩＩのなお他の好ましい化合物において、Ｗ４は、Ｎであり、そしてＲ４は存在しないか、またはＨである。構造ＩＩＩの他の好ましい化合物において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４のうちの一つが、Ｎである一方で、構造ＩＩＩの他の化合物において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４のうちの二つが、Ｎである。なお他の好ましい実施形態において、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、全てＣであり、そしてＷ４は、Ｎであるか；Ｗ１、Ｗ２、およびＷ４は、全てＣであり、そしてＷ３は、Ｎであるか；Ｗ１、Ｗ３、およびＷ４は、全てＣであり、そしてＷ２は、Ｎであるか；またはＷ２、Ｗ３、およびＷ４は、全てＣであり、そしてＷ１は、Ｎである。
【０１３６】
構造ＩＩＩの化合物において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣまたはＮから選択され、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎである。構造ＩＩＩのいくつかの好ましい化合物において、Ｘ１は、Ｎであり、そしてＲ５は、存在しないか、またはＨである。構造ＩＩＩの他の好ましい化合物において、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＲ６は存在しないか、またはＨである。構造ＩＩＩのなお他の好ましい化合物において、Ｘ３は、Ｎであり、そしてＲ７は存在しないか、またはＨである。構造ＩＩＩのなお他の好ましい化合物において、Ｘ４は、Ｎであり、そしてＲ８は存在しないか、またはＨである。構造ＩＩＩの他の好ましい化合物において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの一つが、Ｎである一方で、構造ＩＩＩの他の化合物において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの二つが、Ｎである。
【０１３７】
構造ＩＩＩを有する化合物において、Ｙは、以下から選択される：Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ１０基、−ＳＨ、−ＳＲ１１基、−ＮＲ１２Ｒ１３基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１４基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のアラルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、置換および非置換の（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基。
【０１３８】
構造ＩＩＩの好ましい化合物において、Ｙは、以下から選択される、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ１０基、または−ＮＲ１２Ｒ１３基。より好ましくは、Ｙは、−ＮＲ１２Ｒ１３基である。さらにより好ましくは、Ｙは、−ＮＲ１２Ｒ１３基であり、そしてＲ１２とＲ１３基との両方は、水素である。構造ＩＩＩを有する他の好ましい化合物において、Ｙは、以下から選択される：−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アリール）２基、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ２基、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｍＮＨ２基、−Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｍＮＨ（アルキル）基、−Ｎ（アルキル）（ＣＨ２）ｍＮ（アルキル）２基、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（アルキル）［（ＣＨ２）ｎ（ヘテロシクリル）］基、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯＨ基、−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯＣＨ３基、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（２−アミノシクロヘキシル）、−ＮＨ（シクロヘキシル）、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨ（Ｎ−モルホリニル）、−ＮＨ（キヌクリジル）、（特に、−ＮＨ（キヌクリド−３−イル））、およびＲ１２およびＲ１３が、一緒に結合して、置換または非置換の飽和した５または６員のＮ−含有環を形成する基（ここで、ｍは、２、３、または４であり、そしてｎは、０、１、２、または３である）。このタイプのなおより好ましい化合物は、−ＮＨ（５−ベンゾイミダゾリル）、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）（４−イミダゾリル）、−ＮＨ（ＣＨ２）（３−イミダゾリル）、−ＮＨ（ＣＨ２）（４−ピリジル）、−ＮＨ（ＣＨ２）（２−ピリジル）、−ＮＨ（ＣＨ２）（３−ピリジル）、−ＮＨ（ＣＨ２）（２−テトラヒドロフラニル）、−ＮＨ（ＣＨ２）（４−ピペリジニル）、−ＮＨ（ＣＨ２）（３ピペリジニル）、−ＮＨ（ＣＨ２）２［２−（Ｎ−メチル−ピロリジンイル）］、−ＮＨ（ＣＨ２）２（２−ピロリジンイル）、−ＮＨ（ＣＨ２）［２−（Ｎ−メチルピロリジンイル）］、−ＮＨ（ＣＨ２）（２−ピロリジニル）、−ＮＨ（３−ピペリジニル）、または−ＮＨ（３−ピロリジンイル）から選択される、化合物である。
【０１３９】
構造ＩＩＩの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、同じであっても、異なっていてもよく、そして独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１５基、−ＮＲ１６Ｒ１７基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８基、−ＳＨ、−ＳＲ１９基、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１９基、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０基、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１基、置換または非置換のアミジニル基、置換または非置換のグアニジニル基、置換または非置換の１級アルキル基、２級アルキル基または３級アルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の（アルキル）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換および非置換の（アリール）（ヘテロシクリル）アミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され、そしてＷ１がＮである場合、Ｒ１は、存在しないか、またはＨであり、Ｗ２がＮである場合、Ｒ２は、存在しないか、またはＨであり、Ｗ３がＮである場合、Ｒ３は、存在しないか、またはＨであり、Ｗ４がＮである場合、Ｒ４は、存在しないか、またはＨであり、Ｘ１がＮである場合、Ｒ５は、存在しないか、またはＨであり、Ｘ２がＮである場合、Ｒ６は、存在しないか、またはＨであり、Ｘ３がＮである場合、Ｒ７は、存在しないか、またはＨであり、Ｘ４がＮである場合、Ｒ８は、存在しないか、またはＨである。
【０１４０】
いくつかの好ましい化合物は、構造ＩＩＩを有し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ８のうちの少なくとも一つは、以下を含む複素環の群から選択される、置換または非置換のヘテロシクリル基である：モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、チオモルホリン、ホモピペラジン、ベンゾイミダゾール、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、イミダゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、フラン、ピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、およびピリジン。
【０１４１】
構造ＩＩＩを有するなお他の好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＨであり、そしてＷ４がＮである、化合物である。構造ＩＩＩの式を有するなお他の化合物（Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＨであり、そしてＷ１がＮである）が提供される。構造ＩＩＩの式を有するなお他の化合物（Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４がＨであり、そしてＷ２がＮである）が提供される。構造ＩＩＩの式を有するなお他の化合物（Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４がＨであり、そしてＷ３がＮである）が提供される。
【０１４２】
他の好ましい化合物において、Ｒ１またはＲ２は、以下から選択される：Ｆ、Ｃｌ、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換または非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアルキル−アミノアルキル基、ヘテロシクリル−アミノアルキル基、またはアリール−アミノアルキル基、置換または非置換のジアルキル−アミノアルキル基またはジアリール−アミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換または非置換のアルキル−アミノアルコキシ基およびアリール−アミノアルコキシ基、置換または非置換のジアルキル−アミノアルコキシ基およびジアリール−アミノアルコキシ基、あるいは置換または非置換のアルキルアリールアミノアルコキシ基。特定の例としては、以下が挙げられる：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−ＯＣＨ２ＣＨ２（Ｎ−モルホリニル）、Ｎ−モルホリニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２基、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（アルキル）基、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（アリール）基、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アリール）２基、アルコキシ基、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｏ（４−ピペリジニル）、−Ｏ［４−（１−アルキル）ピペリジニル］基、−ＯＣＨ２（２−ピリジル）、−Ｏ（３−ピロリジンイル）、または−Ｏ［３−（１−アルキル）ピロリジニル］基。
【０１４３】
なお他の好ましい化合物として、Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換アルキル−アミノアルキル基、ヘテロシクリル−アミノアルキル基、またはアリール−アミノアルキル基、置換または非置換ジアルキル−アミノアルキル基およびジアリール−アミノアルキル基、置換または非置換アルキルアリールアミノアルキル基、置換または非置換アルキル−アミノアルコキシ基およびアリール−アミノアルコキシ基、置換または非置換ジアルキル−アミノアルコキシ基およびジアリール−アミノアルコキシ基、置換または非置換アルキルアリールアミノアルコキシ基から選択される化合物が挙げられる。特定の例として、−ＯＣＨ３、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−シス−ジアルキルモルホリニル、−Ｎ−（４−アルキル）ピペラジニル、または−ＯＣＨ２（２−ピリジル）が挙げられる。
【０１４４】
構造ＩＩＩを有するなお好ましい化合物において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は水素であり、そしてＸ４はＮである。構造ＩＩＩのなお他のより好ましい化合物において、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ６およびＲ７の両方は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。構造ＩＩＩのなお他の好ましい化合物において、Ｒ６またはＲ７は−ＯＲ１５基であり、そしてＲ１５はアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロシクリルアルキル基である。構造ＩＩＩのなおさらなる好ましい化合物において、Ｒ６またはＲ７は、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基であり、ｑは０、１、２、３、または４である。Ｒ６またはＲ７が、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクリル）基であるより好ましい化合物において、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｎ（ヘテロシクリル）基のヘテロシクリル基は、以下から選択される複素環である：置換または非置換モルホリン、置換または非置換ピペラジン、置換または非置換ピペリジン、置換または非置換ピロリジン、置換または非置換ピロール、置換または非置換イミダゾール、置換または非置換ピラゾール、置換または非置換１，２，３−トリアゾール、置換または非置換１，２，４−トリアゾール、置換または非置換テトラゾール、置換または非置換チオモルホリン、置換または非置換ホモピペラジン、置換または非置換オキサゾリジン−２−オン、置換または非置換ピロリジン−２−オン、置換または非置換ピリジン、置換または非置換オキサゾール、置換または非置換イソオキサゾール、置換または非置換チアゾール、置換または非置換イソチアゾール、置換または非置換フラン、置換または非置換チオフェン、置換または非置換テトラヒドロフラン、置換または非置換テトラヒドロチオフェン、置換または非置換ベンゾイミダゾール、置換または非置換ベンゾオキサゾール、あるいは置換または非置換ベンゾチアゾール。
【０１４５】
構造ＩＩＩの化合物において、Ｒ９は、以下から選択される：Ｈ、−ＯＨ、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換アリールオキシ基、−ＮＨ２、置換または非置換アルキルアミノ基、置換または非置換アリールアミノ基、置換または非置換ジアルキルアミノ基、置換または非置換ジアリールアミノ基、置換または非置換（アルキル）（アリール）アミノ基、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基。構造ＩＩＩの特に好ましい化合物の１つの群は、Ｒ９が水素である化合物群である。
【０１４６】
構造ＩＩＩの化合物において、Ｒ１０は、以下から選択される：置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基。
【０１４７】
構造ＩＩＩの化合物において、Ｒ１１およびＲ１９は同じであっても異なってもよく、そして独立して、置換または非置換アルキル基、あるいは置換または非置換アリール基から選択され、Ｒ１２は、Ｈ、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、あるいは置換または非置換ヘテロシクリル基から選択される。
【０１４８】
構造ＩＩＩの化合物において、Ｒ１３は、以下から選択される：Ｈ、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、−ＮＨ２、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換アミノアルキル基、置換または非置換アルキルアミノアルキル基、置換または非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換アリールアミノアルキル基、置換または非置換ジアリールアミノアルキル基、置換または非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換または非置換アルキルアミノ基、置換または非置換アリールアミノ基、置換または非置換ジアルキルアミノ基、置換または非置換ジアリールアミノ基、置換または非置換（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換ヒドロキシアルキル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基。Ｒ１２およびＲ１３は、ひとつに連結して、５〜７員の置換または非置換、飽和または不飽和のＮ含有環を形成し得る。
【０１４９】
構造ＩＩＩの化合物において、Ｒ１４は以下から選択される：Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、あるいは−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基。
【０１５０】
構造ＩＩＩの化合物において、Ｒ１５は以下から選択される：置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換アミノアルキル基、置換または非置換アルキルアミノアルキル基、置換または非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換アリールアミノアルキル基、置換または非置換ジアリールアミノアルキル基、置換または非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換または非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、置換または非置換（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アリールオキシアルキル基、置換または非置換ヒドロキシアルキル基、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基。
【０１５１】
構造ＩＩＩの化合物において、Ｒ１６は、Ｈ、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、あるいは置換または非置換ヘテロシクリル基から選択され、Ｒ１７は、Ｈ、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、置換または非置換アミノアルキル基、置換または非置換アルキルアミノアルキル基、置換または非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換アリールアミノアルキル基、置換または非置換ジアリールアミノアルキル基、置換または非置換（アリール）（アルキル）アミノアルキル基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換または非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、置換または非置換（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル基、置換または非置換ヒドロキシアルキル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アリールオキシアルキル基、置換または非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基から選択される。Ｒ１６およびＲ１７は、一つに連結して、５〜７員の飽和または不飽和、置換または非置換のＮ含有環を形成し得る。
【０１５２】
最後に、構造ＩＩＩの化合物において、Ｒ１８、Ｒ２０、およびＲ２１は、同じであっても異なってもよく、そして独立して以下から選択される：Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、−ＯＨ、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（アルキル）ＯＨ基、−Ｎ（アリール）ＯＨ基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アリール基、あるいは−Ｎ（アリール）Ｏ−アリール基。
【０１５３】
構造ＩＩＩを有する好ましい化合物として、Ｒ１８が、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）基、−Ｎ（アルキル）２基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、あるいはＮ含有複素環から選択され、そしてＮ含有複素環がＮ含有複素環の環内の窒素原子または炭素原子を通して−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８基のカルボニル炭素に結合している化合物が挙げられる。Ｒ１８がＮ含有複素環であるなおより好ましい化合物において、Ｒ１８基のＮ含有複素環は、以下から選択される：置換または非置換モルホリン、置換または非置換ピロリジン、置換または非置換ピペラジン、置換または非置換ピペリジン、置換または非置換ピロール、置換または非置換イミダゾール、置換または非置換ピラゾール、置換または非置換１，２，３−トリアゾール、置換または非置換１，２，４−トリアゾール、置換または非置換テトラゾール、置換または非置換チオモルホリン、置換または非置換ホモピペラジン、置換または非置換オキサゾリジン−２−オン、置換または非置換ピロリジン−２−オン、置換または非置換ピリジン、置換または非置換オキサゾール、置換または非置換イソオキサゾール、置換または非置換チアゾール、置換または非置換イソチアゾール、置換または非置換ベンゾイミダゾール、置換または非置換ベンゾオキサゾール、あるいは置換または非置換ベンゾチアゾール。
【０１５４】
Ｒ１５またはＲ１７が、置換または非置換アミノアルキル基、置換または非置換アルキルアミノアルキル基、置換または非置換アリールアミノアルキル基、置換または非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換ジアリールアミノアルキル基、アルキルアリールアミノアルキル基、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基から選択される、構造ＩＩＩを有する他の好ましい化合物が提供される。これらの基としては、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮＨ２基、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮＨ２（アルキル）基、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮＨ２（アリール）基、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮ（アルキル）２基、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮ（アリール）２基、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＮ（アルキル）（アリール）基、または−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐ（ヘテロシクリル）基が挙げられる（ここでｐは、０〜４の範囲の整数であり、そして−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐ（ヘテロシクリル）基のヘテロシクリル基は以下から選択されるＮ含有複素環である：置換または非置換モルホリン、置換または非置換ピロリジン、置換または非置換ピペラジン、置換または非置換ピペリジン、置換または非置換ピロール、置換または非置換イミダゾール、置換または非置換ピラゾール、置換または非置換１，２，３−トリアゾール、置換または非置換１，２，４−トリアゾール、置換または非置換テトラゾール、置換または非置換チオモルホリン、置換または非置換ホモピペラジン、置換または非置換オキサゾリジン−２−オン、置換または非置換ピロリジン−２−オン、置換または非置換ピリジン、置換または非置換オキサゾール、置換または非置換イソオキサゾール、置換または非置換チアゾール、置換または非置換イソチアゾール、置換または非置換ベンゾイミダゾール、置換または非置換ベンゾオキサゾール、あるいは置換または非置換ベンゾチアゾール。
【０１５５】
構造Ｉおよび構造ＩＩの化合物は、スキーム１〜３に示され、実施例において例証されるような単一の出発物質から合成され得る。スキーム１に示されるように、構造ＩおよびＩＩの化合物は、一般的に、アミンおよびカルボン酸基で置換されたピリジンまたは他の複素環を用いて調製され得る。
【０１５６】
【化１６】
2004507543.tif 000016
スキーム１に示されるように、置換型ピリジン（例えば、置換または非置換３−アミノ−ピリジン−４−カルボン酸）は、ハロゲン化アシル（例えば、メチル２−（クロロカルボニル）アセテート）と反応して生成し得、このアミドは、置換または非置換１，２−ジアミノベンゼンと反応する。得られる生成物は、化合物ＩまたはＩＩの４−ヒドロキシ置換化合物である。異なる置換パターンを有する出発ピリジン（例えば、２−アミノニコチン酸（２−アミノピリジン−４−カルボン酸））の使用により、窒素が最終化合物のピリジン環の異なる位置に存在する化合物が提供される。当業者は、スキーム１に示される手順が、種々の化合物を生成するために改変され得ることを認識している。
【０１５７】
構造ＩおよびＩＩの４−アミノ置換化合物を調製するための方法を、スキーム２に示す。
【０１５８】
【化１７】
2004507543.tif 000017
スキーム２に示されるように、アミンおよびニトリル基で置換されたピリジンおよび他の複素環を使用して、化合物ＩおよびＩＩの４−アミノ置換化合物を合成し得る。エチル２−シアノアセテートのような化合物をエタノールと反応させて、エチル３−エトキシ−３−イミノプロパノエートヒドロクロリドを生成し得る。置換または非置換１，２−フェニレンジアミンとのその後の反応により、置換または非置換エチル２−ベンゾイミダゾール−２−イルアセテートが提供される。置換または非置換エチル３ベンゾイミダゾール−２−イルアセテートと、アミンおよびニトリル基を有するピリジン（例えば、置換または非置換３−アミノ−４−シアノピリジン）との塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）またはルイス酸（例えば、四塩化スズ）を伴う反応により、構造ＩおよびＩＩの置換または非置換４−アミノ置換化合物が提供される。
【０１５９】
スキーム３は、構造ＩおよびＩＩの４−ジアルキルアミノ化合物および４−アルキルアミノ化合物の合成を可能にするための一般的な合成経路を示す。スキーム３の調査により、構造ＩまたはＩＩの４−ヒドロキシ置換化合物が、オキシ塩化リンとの反応により、４−クロロ誘導体に変換され得ることが示される。次いで、この４−クロロ誘導体を、アルキルアミンまたはジアルキルアミンと反応させ、対応する４−アルキルアミノ誘導体または４−ジアルキルアミノ誘導体を生成し得る。脱保護により、最終の構造ＩおよびＩＩの４−アルキルアミノ誘導体または４−ジアルキルアミノ誘導体が得られる。この様式で４−クロロ誘導体と反応し得る他の基として、ＲＯＨ、ＲＳＨ、およびＣｕＣＮが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６０】
【化１８】
2004507543.tif 000018
ヘテロ芳香族ジアミンを、構造ＩＩＩの化合物の前駆体として使用し得る。構造ＩＩＩの化合物の合成（ＹがＮＨ２の場合）を、スキーム４に示す。
【０１６１】
【化１９】
2004507543.tif 000019
エチルシアノアセテートのような化合物を、２つのオルトアミノ基を有する置換または非置換複素環（例えば、置換または非置換１，２−ジアミノピリジン）と縮合し、置換または非置換２−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルエタンニトリルを獲得し得る。置換または非置換２−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルエタンニトリルは、酸性媒体中で加水分解され、置換または非置換エチル２−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアセテートを提供し得る。代替の経路として、置換または非置換エチル２−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアセテートを、３−エトキシ−３−イミノプロパノエートおよび置換または非置換１，２−ジアミノピリジンの塩酸塩のような化合物から獲得し得る。置換または非置換エチル２−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアセテートと、アミン基およびニトリル基を有するピリジン（例えば、置換または非置換３−アミノ−４−シアノピリジン）ならびに塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）との反応により、構造ＩＩＩの置換または非置換化合物が提供される。
【０１６２】
スキーム５は、種々の２−アミノアニリンを生成するために使用され得る方法をいくつか示す。ハロ（Ｘ＝ハロゲン）ニトロアニリンを、広範な種々の求核試薬（Ｎｕ−）（例えば、アルコールおよびアミン）と反応させて、官能基化ニトロアニリンを生成し得る。次いで、この官能基化ニトロアニリンを、ジアミンに還元し得る。ニトロアミノフェノールのアルコール部分を、公知の方法を用いて修飾し、広範な範囲の置換基を、その後の本発明の化合物中での含有のためにジアミンに導入し得る。
【０１６３】
【化２０】
2004507543.tif 000020
本発明はまた、ＶＥＧＦ−ＲＴＫの活性に関連する種々の障害（より詳細には、癌に関連する新脈管形成）を処置または改善するために、本発明の１つ以上の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または互変異性体を、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することによって調製され得る組成物を提供する。このような組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ、坐剤、注入物、エマルジョン、エリキシル、懸濁液、または溶液の形態であり得る。本発明の組成物は、例えば、経口投与、経鼻投与、直腸投与、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、または腹腔内注射による、種々の投与経路のために処方され得る。以下の投薬形態は、例示の目的であり、本発明を限定するように解釈されるべきではない。
【０１６４】
経口投与、頬投与、および舌下投与のために、散剤、懸濁液、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲルカップ（ｇｅｌｃｕｐ）、およびカプレットが、固体投薬形態として適用可能である。これらは、例えば、本発明の１つ以上の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または互変異性体を、少なくとも１つの添加剤（例えば、デンプンまたは他の添加剤）と混合することによって、調製され得る。適切な添加剤は、スクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギネート、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成または半合成ポリマーまたはグリセリドがある。必要に応じて、経口投薬形態は、投与を助ける他の成分（例えば、不活性希釈剤、または潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、または保存剤（例えば、パラベンまたはソルビン酸）、または酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、トコフェロールまたはシステイン）、崩壊剤、結合剤、濃厚剤、緩衝液、甘味料、矯味矯臭剤または芳香剤）を含み得る。錠剤または丸剤は、当該分野で公知の適切なコーティング材料でさらに処理され得る。
【０１６５】
経口投与のための液体投薬形態は、薬学的に受容可能なエマルジョン、シロップ、エリキシル、懸濁液、および溶液の形態であり得、これは、不活性な希釈剤（例えば、水）を含み得る。薬学的処方物は、滅菌液体（例えば、限定されないが、オイル、水、アルコール、およびこれらの組み合わせ）を使用して、液体懸濁液または溶液として調製され得る。薬学的に適切な界面活性剤、懸濁剤、乳化剤は、経口投与または非経口投与のために添加され得る。
【０１６６】
上記のように、懸濁液は、オイルを含み得る。このようなオイルとしては、限定しないが、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油が挙げられる。懸濁液調製物はまた、脂肪酸のエステル（例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリド）を含み得る。懸濁液処方物は、アルコール（例えば、限定しないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコール）を含み得る。エーテル（例えば、限定しないが、ポリ（エチレングリコール））、石油炭化水素（例えば、鉱油および石油）；および水もまた、懸濁液処方物において使用され得る。
【０１６７】
経鼻投与のために、薬学的処方物は、適切な溶媒を含み、そして必要に応じて、他の化合物（例えば、限定しないが、安定化剤、抗菌剤、酸化防止剤、ｐＨ改変剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティー改変剤およびこれらの組み合わせ）を含む、スプレーまたはエアロゾルであり得る。エアロゾル処方物のための噴霧剤体としては、圧縮空気、窒素、二酸化炭素、または低沸点溶媒に基づく炭化水素が挙げられ得る。
【０１６８】
注射可能投薬形態は、一般的に、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、調製され得る、水性懸濁液またはオイル懸濁液を含む。注射可能形態は、溶液相であり得るかまたは懸濁液の形態であり得、これは、溶媒または希釈剤とともに調製される。受容可能な溶媒またはビヒクルとしては、滅菌水、リンガー溶液、または等張性水性生理食塩水溶液が挙げられる。あるいは、滅菌オイルは、溶媒または懸濁剤として使用され得る。好ましくは、オイルまたは脂肪酸は、非揮発性であり、これには、天然または合成のオイル、脂肪酸、モノ−、ジ−、またはトリ−グリセリドが挙げられる。
【０１６９】
注射のために、薬学的処方物は、上記の適切な溶液を用いた再構成に適した散剤であり得る。これらの例としては、限定しないが、凍結乾燥、回転乾燥または噴霧乾燥された、散剤、無定形散剤、顆粒、沈殿物、または粒子が挙げられる。注射のために、処方物は、必要に応じて、安定化剤、ｐＨ改変剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティー改変剤およびこれらの組み合わせを含み得る。
【０１７０】
直腸投与のために、薬学的処方物は、腸、Ｓ状結腸および／または直腸内に化合物を放出するための坐剤、軟膏、浣腸剤、錠剤またはクリームの形態であり得る。直腸坐剤は、本発明の１つ以上の化合物、あるいはその化合物の薬学的に受容可能な塩または互変異性体を、受容可能なビヒクル（例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコール）と混合することによって調製され、これは、通常保存温度では固体相で存在し、そして体の内側（例えば、直腸内）で薬物を放出するのに適切な温度で液体相で存在する。オイルはまた、軟質ゼラチン型および坐剤の処方物の調製において使用され得る。水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、およびグリセロールは、懸濁剤（例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース）、ならびに緩衝液および保存剤もまた含み得る懸濁液処方物の調製において使用され得る。
【０１７１】
上記代表的投薬形態に加えて、薬学的に受容可能な賦形剤およびキャリアは、当業者に一般的に公知であり、従って、本発明に含まれる。このような賦形剤およびキャリアは、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ　Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）（これは、本明細書中で参考として援用される）に記載される。
【０１７２】
本発明の処方物は、以下に記載のように、短時間作用性、迅速放出、長時間作用性および持続放出のために設計され得る。従って、薬学的処方物はまた、制御放出または遅延放出のために処方され得る。
【０１７３】
本発明の組成物はまた、例えば、ミセルまたはリポソーム、またはいくつかの他のカプセル化形態を含み得るか、あるいは、長期の貯蔵および／または送達効果を提供するための延長（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）放出形態で投与され得る。従って、薬学的処方物は、ペレットまたはシリンダーに圧縮され得、そして蓄積注射としてまたは移植物（例えば、ステント）として、筋肉内または皮下に移植され得る。このような移植物は、シリコーンおよび生分解性ポリマーのような公知の不活性材料を使用し得る。
【０１７４】
特定の投薬量は、疾患の状態、被験体の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事、投薬間隔、投与経路、排泄速度、および薬物の組み合わせに依存して、調整され得る。有効量を含む上記投薬量形態のいずれもが、慣用的な実験の範囲内に十分にあり、従って、本発明の範囲内に十分にある。
【０１７５】
治療的有効用量は、投与経路および投薬形態に依存して変化し得る。本発明の好ましい化合物は、高い治療指数を示す処方物である。治療指数は、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として表わされ得る、毒性の影響と治療効果との間の用量比である。ＬＤ５０は、集団の５０％に致死量の用量であり、そしてＥＤ５０は、集団の５０％において治療的に有効な用量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物細胞培養または実験動物において標準的な薬学的手順によって決定される。
【０１７６】
本発明の状況において、「処置」とは、障害または疾患に関連する症状の軽減、あるいはこれらの症状のさらなる進行または悪化の停止、あるいは疾患または障害の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を意味する。例えば、ＶＥＧＦ−ＲＴＫのインヒビターの必要な患者を処置する状況において、首尾良い処置は、腫瘍または疾患組織に栄養を供給する（ｆｅｅｄｉｎｇ）毛細管の増殖における減少、癌性増殖もしくは腫瘍、毛細管の増殖、または疾患組織に関連する症状の軽減、毛細管増殖の停止、または疾患（例えば、癌）の進行または癌性細胞の増殖の停止を含み得る。処置はまた、他の治療を併用した、本発明の薬学的処方物の投与を含み得る。例えば、本発明の化合物および薬学的処方物は、外科的手順および／または放射線療法の前に、その間に、またはその後に投与され得る。本発明の化合物はまた、アンチセンスおよび遺伝子治療に使用される薬物を含む、他の抗癌薬物とともに投与され得る。本発明の化合物と共に使用され得る、標準的な化学治療剤の例としては、限定しないが、シスプラチン、タキソール、および５−フルオロウラシルが挙げられる。
【０１７７】
本発明に従う薬学的処方物は、薬学的に受容可能なキャリアとともに、上記化合物の任意を含む。
【０１７８】
血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼのインヒビターの必要な患者を処置する方法は、本発明に従う有効量の薬学的処方物をその必要な患者に投与する工程を包含する。
【０１７９】
患者の腫瘍増殖を阻害するための方法は、有効量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、腫瘍を有する患者に投与する工程を包含する。
【０１８０】
患者の毛細管の増殖を阻害するための方法は、有効量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を必要な患者に投与する工程を包含する。
【０１８１】
薬学的処方物を調製するための方法は、任意の上記化合物を、薬学的に受容可能なキャリアおよび水または水溶液と混合する工程を包含する。
【０１８２】
本発明は、従って、一般的に記載すると、以下の実施例に対する参照によってより容易に理解される。この実施例は、例示の目的であり、本発明の限定とは意図されない。
【０１８３】
（実施例）
以下の略語は、実施例全体を通じて使用される：
ＡＴＰ：　　　　　アデノシン三リン酸
ＢＳＡ：　　　　　ウシ血清アルブミン
ＤＭＳＯ：　　　　ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：　　　　　ＤＬ−ジチオトレイトール
ＥＤＴＡ：　　　　エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ：　　　酢酸エチル
ＥｔＯＨ：　　　　エタノール
ＨＢＴＵ：　　　　Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＩＣ５０値：　　　測定活性の５０％減少を引き起こすインヒビターの濃度
ＬｉＨＭＤＳ：　　リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ：　　　　メタノール
ＮａＯＨ：　　　　水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ：　　　ナトリウムメトキシド
ＮＭＰ：　　　　　Ｎ−メチルピロリドン
ＴＦＡ：　　　　　トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：　　　　　テトラヒドロフラン。
【０１８４】
種々の官能基化アリールジアミンは、市販の供給源から獲得され得るか、当業者に公知の方法によって調製され得るか、または以下の一般的方法によって調製された。この化合物は、ＣｍｅｍＩｎｏｖａｔｉｏｎ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ＩｎｃからのＮｏｍｅｎｃｌａｔｏｒ（ｖ．３．０＆ｖ．５．０）およびＡＣＤ／Ｎａｍｅ　ｖ．４．５３を使用して名付けた。
【０１８５】
ベンゾイミダゾールアセテートを合成するために使用される種々のアリールジアミン開始物質は、市販の供給源から獲得され得るか、当業者に公知の方法によって調製され得るか、または以下の一般的方法１〜７によって調製された。
【０１８６】
【化２１】
2004507543.tif 000021
２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．０当量）を、アセトンおよびドライアイスを充填したドライアイスコンデンサーを備えた、乾燥丸底フラスコに配置した。アンモニアをフラスコ内に凝縮させ、そして得られた溶液を７時間還流させて攪拌した。黄色沈殿が１時間以内に形成された。７時間後、コンデンサーを取り除き、そして液体アンモニアを数時間かけてエバポレートさせた。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（８５：１５　ヘキサン：酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３２に生成物、Ｒｆ＝０．５１に夾雑物）によって精製した；ＧＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　１５６．１（Ｍ＋）、Ｒｔ１１．１６分。
【０１８７】
得られた５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン（１．０当量）およびアミン（１．１当量）（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を、ＮＭＰ中に溶解させ、そしてトリエチルアミン（２．０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。次いで、この溶液を室温に冷却し、そして水で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、そして減圧下で乾燥して、２−ニトロ−ジアミノ生成物を得た。あるいは、同じ生成物は、１３０℃で１〜２日間、加熱することを除いて、同一の条件下で、市販の５−クロロ−２−ニトロフェニルアミンから得られ得る。いくつかの実験において、５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミンまたは５−クロロ−２−ニトロフェニルアミンのいずれかでの置換は、それぞれ、１００℃または１３０℃で、ニートなアミン（５当量）中で行われ得る。この生成物は、同一の様式で単離される。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２３７．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．３０４分。
【０１８８】
ニトロアミン（１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、室温で、無水エタノール中に懸濁させた。反応フラスコを排気し、引き続いて、Ｈ２を充填した。次いで、得られた混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。得られた溶液をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、さらなる精製なしで使用した。
【０１８９】
【化２２】
2004507543.tif 000022
丸底フラスコに、２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニルアミン（１当量）および十分なＮＭＰを充填して、粘稠なスラリーを作製した。アミン（５当量）（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を添加し、そしてこの溶液を１００℃に加熱した。２時間後、この溶液を冷却し、そして水に注いだ。山吹色の固体が形成され、これを濾過し、そして乾燥した。ニトロアミンを、方法１のように還元して、粗生成物を得、これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２２５．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ０．３３５分。
【０１９０】
【化２３】
2004507543.tif 000023
１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンの０．１Ｍ　ＤＭＦ溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２当量）、続いてアミン（１当量）（例えば、モルホリン）を添加した。この混合物を１８時間攪拌し、次いで、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２２７．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ２．５２２分。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。アンモニアを粗生成物を含むボム（ｂｏｍｂ）に凝縮した。ボムを密封し、そして１００℃に加熱した（４００ｐｓｉを越える）。７２時間後、ボムを冷却し、そしてアンモニアをエバポレートさせて、赤みを帯びた固体を得た。ニトロアミンを方法１のように還元して、粗生成物を得、これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　１９４．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．１９９分。
【０１９１】
【化２４】
2004507543.tif 000024
ＮａＨ（１．３当量）を含む攪拌ＮＭＰ溶液に、アルコール（１．０当量）（例えば、２−メチルオキシエタノール）を添加した。次いで、得られた混合物を３０分間攪拌した。次いで、ＮＭＰ中の５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミンのスラリーを、ゆっくり添加した。次いで，この混合物を１００℃に加熱した。２時間後、反応混合物を冷却させ、そして水を添加した。次いで、この混合物を濾過し、そして捕捉された固体を水で洗浄し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１：１　酢酸エチル：ヘキサン）によって精製した。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２１３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ２．２４分。ニトロアミンを方法１のように還元して、粗生成物を得、これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　１８３．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ０．９８４分。
【０１９２】
【化２５】
2004507543.tif 000025
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１当量）を、４−アミノ−３−ニトロフェノール（１．０当量）、トリフェニルホスフィン（１．１当量）、およびアルコール（例えば、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（１．０当量））の、テトラヒドロフラン中の攪拌溶液に、０℃で滴下した。この混合物を室温まで温め、そして１８時間攪拌した。溶媒をエバポレートさせ、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（９８：２　ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール）によって精製して、４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２−ニトロフェニルアミンを暗い赤褐色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２６８．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．０１分。ニトロアミンを方法１のように還元して、粗生成物を得、これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２３８．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ０．２９５分。
【０１９３】
【化２６】
2004507543.tif 000026
４−アミノ−３−ニトロフェノール（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）、および２−ブタノンを充填したフラスコに、アルキルジブロミド（例えば、１，３−ジブロモプロパン（１．５当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、８０℃で１８時間加熱した。冷却後、この混合物を濾過し、濃縮し、そして水で希釈した。ついで、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、そして合わせた有機層を濃縮して、固体を得、これを、ペンタンで洗浄した。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２７５．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ２．７４分。
【０１９４】
上で調製されたブロミド、アミン（例えば、ピロリジン）（５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）およびＢｕ４ＮＩ（０．１当量）のアセトニトリル溶液を、７０℃で４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、そして濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、水で洗浄し、そして濃縮して、所望のニトロアミン、２−ニトロ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニルアミンを得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２６６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．５１分。このニトロアミンを方法１のように還元して、粗生成物を得、これをさらなる精製なしに使用した。
【０１９５】
【化２７】
2004507543.tif 000027
アセトニトリル中の６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１当量）の懸濁液に、アミン（例えば、モルホリン（４当量））を添加した。得られた反応混合物を７０℃で５時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残留物をエーテルを用いて粉砕して、所望の化合物を山吹色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２２５．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．７９分。このニトロアミンを方法１のように還元して、粗生成物を得、これをさらなる精製なしに使用した。
【０１９６】
（実施例１）
（３−［２−（メトキシカルボニル）アセチルアミノ］ピリジン−４−カルボン酸）
アセトン中の３−アミノピリジン−４−カルボン酸（１．０当量）、メチル２−（クロロカルボニル）アセテート（１．１当量）、およびトリエチルアミン（２．０当量）の溶液を、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成物をさらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２３９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．４０分。
【０１９７】
（３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−ヒドロキシヒドロピリジノ［３，４−ｂ］−ピリジン−２−オン）
３−［２−（メトキシカルボニル）アセチルアミノ］ピリジン−４−カルボン酸（１．１当量）を、１，２−フェニレンジアミン（１．０当量）と合わせ、そして１５０℃で３時間加熱した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ＤＭＳＯ／５％ＴＦＡ）によって精製した。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２７９．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．７３分。
【０１９８】
（実施例２）
（４−ヒドロキシ−３−（５−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン）
表題化合物を、３−［２−（メトキシカルボニル）アセチルアミノ］−ピリジン−４−カルボン酸および４−メチル−１，２−フェニレンジアミンを使用して、実施例１に記載のように、合成した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＤＭＳＯ／５％ＴＦＡ）によって精製した。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２９３．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．９９分。
【０１９９】
（実施例３）
（エチル２−ベンゾイミダゾール−２−イルアセテート）
１，２−フェニレンジアミン（１．０当量）およびエチル３−エトキシ−３−イミノプロパノエート塩酸塩（１．３当量）のＥｔＯＨ溶液を、９０℃にて一晩攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、その溶媒を減圧下で除去した。水およびＣＨ２Ｃｌ２を、この残渣に加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてこの溶媒を除去した。回収した固形物を、精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２０５．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．４４分。
【０２００】
（方法Ａ）
（２−ベンゾイミダゾール−２−イル−Ｎ−（４−シアノ（３−ピリジル））アセトアミド）
ＬｉＨＭＤＳ（２．５当量）を、エチル２−ベンゾイミダゾール−２−イルアセテート（１．０当量）含有ＴＨＦに、−７８℃にて加えた。１時間後、３−アミノ−４−シアノピリジン（０．８当量）含有ＴＨＦを加えた。得られた混合物を、一晩、室温まで温めた。この混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し，そして減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（５：１　ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２７８．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．８８分。
【０２０１】
（４−アミノ−３−ベンゾイミダゾール−２−イル−ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン）
２−ベンゾイミダゾール−２−イル−Ｎ−（４−シアノ（３−ピリジル））アセトアミド（１．０当量）を、７０℃にて２時間、ＮａＯＭｅ（１８当量、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）中で加熱した。この反応混合物を冷却し、そして得られた固形物を濾過し、水で洗浄して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２７８．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．９１分。
【０２０２】
（実施例４）
（エチル２−（５−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）アセテート）
表題化合物を、４−メチル−１，２−フェニレンジアミンを使用して、実施例３に記載されるように合成した。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２１９．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．６０分。
【０２０３】
（Ｎ−（４−シアノ（３−ピリジル））−２−（５−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）アセトアミド）
表題化合物を、エチル２−（５−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）アセテートを使用して、実施例３の方法Ａに記載されるように合成した。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２９２．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．７１分。
【０２０４】
（４−アミノ−３−（５−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン）
表題化合物を、Ｎ−（４−シアノ（３−ピリジル））−２−（５−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）アセトアミドを使用して、実施例３の方法Ａに記載されるように合成した。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２９２．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ　２．０４分。
【０２０５】
（実施例５）
（４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２−ニトロフェニルアミン）
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１当量）を、４−アミノ−３−ニトロフェノ−ル（１．０当量）、トリフェニルホスフィン（１．１当量）およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（１．０当量）のＴＨＦ攪拌溶液に、０℃にて滴下した。この混合物を室温まで温め、１８時間攪拌した。この溶媒をエバポレートし、そしてこの生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（９８：２　ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製して、暗赤褐色の油状物を得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２６８．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．０１分。
【０２０６】
（４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン）　４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２−ニトロフェニルアミン（１．０当量）のＥｔＯＨ溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加えた。この反応容器を、窒素で繰り返しバージし、次いで、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で１８時間攪拌した。この生成物を、セライトプラグを通して濾過し、そしてこのプラグをＥｔＯＨで洗浄した。ジアミンを、精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２３８．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ　０．２９５分。
【０２０７】
（エチル２−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテート）
表題化合物を、４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンを使用して、実施例３に記載されるように合成した。有機層を濃縮し、そして残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１：２　ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、暗赤渇色の油状物を得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　３３４．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．０８分。
【０２０８】
（Ｎ−（４−シアノ（３−ピリジル））−２−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセトアミド）
表題化合物を、エチル２−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテートを使用して、実施例３の方法Ａに記載されるように合成した。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　４０７．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．２５分。
【０２０９】
（４−アミノ−３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン）
表題化合物を、Ｎ−（４−シアノ（３−ピリジル））−２−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセトアミドを使用して、実施例３の方法Ａに記載されるように合成した。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　４０７．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．４１分。
【０２１０】
（実施例６）
（２−［（エトキシカルボニル）メチル］ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸）
表題化合物を、３，４−ジアミノ安息香酸を使用して、実施例３に記載されるように合成した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色〜オフホワイトの固体として所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２４９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．３５分。
【０２１１】
（エチル２−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテート）
２−［（エトキシカルボニル）メチル］ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１．０当量）を、ＴＨＦ中に溶解した。ＨＢＴＵ（１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）、続いて、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．１当量）を加えた。この反応物を、室温にて一晩攪拌し、次いで濃縮し、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５：９５　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して所望の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２７６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．１８分。
【０２１２】
（方法Ｂ）
（［２−（４−アミノ−２−オキソヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）
エチル２−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテート（１．０当量）およびアントラニロニトリル（１．０当量）を、１，２−ジクロロエタン中に溶解し、次いでＳｎＣｌ４（５．５当量）を加えた。この混合物を、還流にて一晩加熱した。冷却した後、この混合物を減圧下で濃縮した。ＮａＯＨ（３Ｍ）を、この固形物に加え、そしてこの混合物を、８０℃にて０．５時間加熱した。この固形物を濾過し、そしてＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２およびアセトンで連続的に洗浄した。ＬＣ／ＭＳにより、この生成物がアセトン層と固層とに存在することが示された。これらの画分を合わせて、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１％　Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ２Ｃｌ２中５〜１０％　ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　３４９．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．６８分。
【０２１３】
（実施例７）
（５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン）
２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．０当量）を、アセトン／ドライアイスで充填されたドライアイス濃縮器を備える、乾燥丸底フラスコ中に置いた。アンモニアを、このフラスコ内に濃縮し、そして得られた溶液を、還流にて７時間攪拌した。黄色沈殿物が１時間以内に形成された。７時間後、この濃縮物を除去し、そして液体アンモニアを数時間にわたってエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（８５：１５　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．３２での生成物、Ｒｆ＝０．５１での汚染物質）によって精製した。ＧＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　１５６．１（Ｍ＋）、Ｒｔ　１１．１６分。
【０２１４】
（５−モルホリン−４−イル−２−ニトロフェニルアミン）
５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン（１．０当量）およびモルホリン（３．０当量）を、ＮＭＰ中に溶解し、そして１００℃にて１時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そして水で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、そして減圧下で乾燥して、５−モルホリン−４−イル−２−ニトロフェニルアミンを得た。得られた固形物を、ＥｔＯＨから再結晶して、山吹色固体としてとして純粋生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２２４．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．８９分。
【０２１５】
（エチル２−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）アセテート）
表題化合物を、５−モルホリン−４−イル−２−ニトロフェニルアミンを使用して、実施例５に記載されるように合成した。粗製黄色油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８９．５：１０：０．５　ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、黄色固体として純粋生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２９０．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．３１分。
【０２１６】
（４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン）
表題化合物を、エチル２−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）アセテートを使用して、実施例６の方法Ｂに記載されるように合成した。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　３６３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．６０分。
【０２１７】
（実施例８）
（［１−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］ジメチルアミン）
表題化合物を、３−（ジメチルアミノ）ピロリジンを使用して、実施例７に記載されるように合成した。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２５１．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．２５分。
【０２１８】
（エチル２−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝アセテート）
表題化合物を、［１−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］ジメチルアミンを使用して、実施例５に記載されるように合成し、そして得られたジアミンを、実施例３に従って使用してベンゾイミダゾールを形成した。生成物を、黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　３１７．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．３６分。
【０２１９】
（４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン）
表題化合物を、エチル２−［５−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテートを使用して、実施例６の方法Ｂに記載されるように合成した。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　３９０．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．４５分。
【０２２０】
（実施例９）
（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアセトニトリル）
エチルシアノアセテート（１．５当量）および２，３−ジアミノピリジン（１当量）を１８５℃にて３０分間加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却し、そして黒色固体を、エーテルで粉砕した。それによって、所望の生成物を、黒褐色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　１５９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ　０．４４分。
【０２２１】
（エチル３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアセテート）
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアセトニトリルを、ＥｔＯＨ中に懸濁し、そして気体ＨＣｌを、３時間にわたって泡立てた。この懸濁液は、最初は溶解したが、すぐに沈殿物が形成し始めた。この反応混合物を、０℃まで冷却し、そしてＮａＨＣＯ３冷却飽和溶液を慎重に加えた。固形ＮａＨＣＯ３もまた、ｐＨが７．６に達するまで加えた。次いで、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機抽出物を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶媒をエバポレートした後、この残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（１％　Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ２Ｃｌ２中１０％　ＭｅＯＨ）によって精製して、淡褐色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２０６．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ　０．９７分。
【０２２２】
（４−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン）
ＬｉＨＭＤＳ（３．０当量）を、エチル３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアセテート（１．０当量）含有ＴＨＦに−７８℃にて加えた。２０分後、３−アミノピリジン−４−カルボニトリル（１．１当量）含有ＴＨＦ溶液を加えた。得られた混合物を室温まで温め、３時間攪拌し、次いで一晩還流した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。沈殿物が形成し、それを濾過し、そしてエーテルで繰り返し洗浄して、褐色固体として所望の化合物を得た。逆相クロマトグラフィーによる精製により、黄色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２７９．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．２９分。
【０２２３】
（実施例１０）
（４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン）
ＬｉＨＭＤＳ（３．６当量）を、エチル［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテート（１．０当量）および３−アミノピリジン−４−カルボニトリル（１．０当量）を含有するＴＨＦに、０℃にて加えた。この反応物を、一晩攪拌した。得られた混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、緑色固体を得た。この粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで連続的に洗浄し、次いで逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　３７６．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．７０分。
【０２２４】
（実施例１１）
（４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン）
ＬｉＨＭＤＳ（３．３当量）を、エチル（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アセテート（１．０当量）および４−アミノピリジン−３−カルボニトリル（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６７，１５５８〜１５６４頁を参照のこと；１．０当量）を含有するＴＨＦに０℃にて加えた。この反応物を、一晩攪拌した。得られた混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。この粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで連続的に洗浄し、次いで逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　３６３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．５５分。
【０２２５】
（実施例１２）
（４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン）
ＬｉＨＭＤＳ（３．６当量）を、エチル｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝アセテート（１．０当量）および３−アミノピリジン−２−カルボニトリル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５８，１６１６〜１６１７；１．０当量）を含有するＴＨＦに０℃にて加えた。この反応物を一晩攪拌し、次いで４０℃にて３時間加熱した。得られた混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して緑色固体を得た。この粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで連続的に洗浄し、次いで逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　３９０．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．７９分。
【０２２６】
（実施例１３）
（４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン）
ＬｉＨＭＤＳ（３．６当量）を、エチル［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテート（１．０当量）および３−アミノピリジン−２−カルボニトリル（１．０当量）を含有するＴＨＦに０℃にて加えた。この反応物を一晩攪拌し、次いで４０℃にて３時間加熱した。得られた混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、緑色固体を得た。この粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで連続的に洗浄し、次いで逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　３７６．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．５０分。
【０２２７】
（実施例１４）
（３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン）
表題化合物の合成を、スキーム５に概略的に示した。
【０２２８】
（実施例１５）
（２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド）
ＬｉＨＭＤＳ（４．３当量）を、エチル１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアセテート（１．０当量）および５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．０当量）を含有するＴＨＦに０℃にて加えた。１時間後、得られた混合物を室温まで温め、一晩攪拌し、次いで４０℃にて４時間加熱した。この混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２６７．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．３７分。
【０２２９】
（４−アミノ−５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン）
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド（１．０当量）を、ＮａＯＭｅ（２０当量、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）中で１００℃にて２日間加熱した。Ｈ２Ｏを加え、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して固形物を得た。この物質を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２６７．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．５７分。
【０２３０】
（実施例１６）
（４−アミノ−５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン）
ＬｉＨＭＤＳ（４．３当量）を、エチル１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアセテート（１．１当量）および２−アミノチオフェン−３−カルボニトリル（１．０当量）を含有するＴＨＦに０℃にて加えた。１時間後、得られた混合物を室温まで温め、次いで一晩攪拌した。この混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して褐色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２８３．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．８８分。
【０２３１】
（実施例１７）
（７−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン）
ＬｉＨＭＤＳ（４．４当量）を、エチル１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアセテート（１．０当量）および５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（１．０当量）を含有するＴＨＦに０℃にて加えた。１時間後、得られた混合物を室温まで温め、次いで一晩攪拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して褐色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２６７．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．４７分。
【０２３２】
（実施例１８）
（４−アミノ−５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン）
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．０当量）およびエチル１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアセテート（１．０当量）を、ＴＨＦ中に溶解し、そしてシーブで乾燥した。ＬｉＨＭＤＳ（３当量）を滴下し、そしてこの混合物を１８時間攪拌した。この混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×）、そして有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して純粋生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ　ｍ／ｚ　２８１．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ　１．４１分。
【０２３３】
（アッセイ手順）
（レセプターチロシンキナーゼについてのインビトロキナーゼアッセイ）
種々のタンパク質チロシンキナーゼのキナーゼ活性を、ＡＴＰおよび適切なペプチドまたはタンパク質チロシン含有基質を提供し、そしてホスフェート部分のチロシン残基への移動をアッセイすることによって測定し得る。ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）、およびｂＦＧＦレセプターの細胞質ドメインに対応する組み換えタンパク質を、バキュロウイルス発現系（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、Ｓｆ９昆虫細胞中で発現させ、（Ｇｌｕ−エピトープタグ化構築物について）Ｇｌｕ抗体相互作用を介してか、または（Ｈｉｓ６タグ化構築物について）金属イオンクロマトグラフィーによって精製した。各アッセイについて、試験化合物を、ＤＭＳＯ中に段階希釈し、次いで、適切なキナーゼ反応緩衝液およびＡＴＰと混合した。キナーゼタンパク質および適切なビオチン化ペプチド基質を加えて、１００μｌの最終容量を与え、反応物を、１〜２時間室温でインキュベート、そして４５ｍＭ　ＥＤＴＡ、５０ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）を５０μＬ加えることによってこの反応を停止した。反応停止混合物（７５μＬ）をストレプトアビジンでコーティングされたマイクロタイタープレート（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ）に移し、そして１時間インキュベートした。リン酸化ペプチド生成物を、改変を伴うＥｕ−標識抗−ホスホチロシン抗体ＰＴ６６を使用する、ＤＥＬＦＩＡ時間分解蛍光システム（ＤＥＬＦＩＡ　ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　ｓｙｓｔｅｍ）（Ｗａｌｌａｃ）（ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液は、抗体希釈のために１ｍＭ　ＭｇＣｌ２を補充されている）で測定した。時間分解蛍光を、Ｗａｌｌａｃ　１２３２　ＤＥＬＦＩＡ蛍光計によって読み込んだ。５０％阻害についての各化合物濃度（ＩＣ５０）を、ＸＬ　Ｆｉｔデータ解析ソフトウエアを使用して、非線形回帰によって算出した。
【０２３４】
Ｆｌｔ−１キナーゼ、ＫＤＲキナーゼ、およびｂＦＧＦＲキナーゼを、５０ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、２ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ　ＭｎＣｌ２、１ｍＭ　ＮａＦ、１ｍＭ　ＤＴＴ、１ｍｇ／ｍｌ　ＢＳＡ、２μＭ　ＡＴＰ、および０．４２μＭ　ビオチン−ＧＧＧＧＱＤＧＫＤＹＩＶＬＰＩ−ＮＨ２中でアッセイした。Ｆｌｔ−１キナーゼ、ＫＤＲキナーゼ、およびｂＦＧＦＲキナーゼを、それぞれ、０．１μｇ／ｍＬ、０．０５μｇ／ｍＬまたは０．１μｇ／ｍＬで加えた。
【０２３５】
以下の化合物の各々を、上記の手順を使用して合成し、そしてアッセイした：
４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−クロロ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−ヒドロキシヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン；
４−ヒドロキシ−３−（５−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン；
４−アミノ−３−ベンゾイミダゾール−２−イルヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン；
４−アミノ−３−（５−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン；
４−アミノ−３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン；
［２−（４−アミノ−２−オキソヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド；
４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン；
４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン；
４−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−アミノ−５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
４−アミノ−５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン；
７−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン；および、
４−アミノ−５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン。
【０２３６】
上記化合物の各々は、ＶＥＧＦＲ１、ＫＤＲおよびｂＦＧＦに対して、１０μＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０２３７】
本発明に従う有機化合物は、互変異性現象を示し得ることが理解されるべきである。本明細書中の化学構造は、可能な互変異性形態の１つを示すのみであり得るので、本発明が、描かれる構造のいずれの互変異性形態も含むことが理解されるべきである。
【０２３８】
本発明は、例示のために本明細書中で示された実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲内にあるようなその全ての形態を包含することが理解される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004507543.tif 000148
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