(57)【要約】痛みを治療および／または予防する新規な方法を提示する。本方法は、それを必要としている被験体に応力で活性化する蛋白質キナーゼの阻害剤を有効量で投与することを含んで成り得る。本方法で用いるに好適な化合物には縮合ピロロカルバゾール化合物が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
痛みの治療または予防を必要としている被験体におけるそれを治療または予防する方法であって、前記被験体に下記の式（Ｉ）：
【化１】
2004534751.tif 000034
［式中、
環Ｄは、フェニルおよび二重結合ａ−ｂを有するシクロヘキセンから選択され、
環Ｂおよび環Ｆは、独立して、
（ａ）１から３個の炭素原子がヘテロ原子に置き換わっていてもよい６員の芳香環、
（ｂ）（１）１個の炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子に置き換わっているか、
（２）２個の炭素原子が硫黄と窒素原子にか、酸素と窒素原子にか或は２個の窒素原子に置き換わっているか、或は
（３）３個の炭素原子が３個の窒素原子にか、１個の酸素と２個の窒素原子にか或は１個の硫黄と２個の窒素原子に置き換わっている、
５員の芳香環、
から選択され、
Ｇ−Ｘ−Ｗは、
（ａ）（Ｚ１Ｚ２）Ｃ−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｚ１Ｚ２）、
（ｂ）ＣＨ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）、および
（ｃ）Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１）、
から選択され、
Ｚ１およびＺ２は、各場合とも独立して、Ｈ、Ｈ；Ｈ、ＯＲ；Ｈ、ＳＲ；Ｈ、Ｎ（Ｒ）２；およびＺ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲから選択される部分を形成している基から選択されるが、但しＺ１とＺ２の対の中の少なくとも１つの対が＝Ｏを形成していることを条件とし、
Ｒは、独立して、Ｈ、場合により置換されていてもよいアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ、（ＣＨ２）ｐＮＲ１ｃＲ１ｄ、（ＣＨ２）ｐＯＲ１ｂ、場合により置換されていてもよいアリールアルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ１は、独立して、
（ａ）Ｈ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、
（ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、
（ｃ）ＯＲ１ｂ、
（ｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１ｂ、ＮＲ１ｃＲ１ｄ、（ＣＨ２）ｐＮＲ１ｃＲ１ｄ、（ＣＨ２）ｐＯＲ１ｂ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ１ｂおよびＯ（ＣＨ２）ｐＮＲ１ｃＲ１ｄ、
から選択され、
Ｒ１ａは、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ１ｂは、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択され、
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、各々独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択されるか、或は一緒になって式（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２で表される連結基を形成しており、
Ｘ１は、独立して、Ｏ、ＳおよびＣＨ２から選択され、
Ｑは、ＮＲ２であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＳＯ２Ｒ２ｅ、ＣＯ２Ｒ２ｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ｃＲ２ｄ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルおよび場合により置換されていてもよいアルキニルから選択され、ここで、前記場合による置換基は１から約３個のＲ５基であり、
Ｒ２ａは、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、ＯＲ２ｂ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ２ｃＲ２ｄ、（ＣＨ２）ｐＮＲ２ｃＲ２ｄおよびＯ（ＣＨ２）ｐＮＲ２ｃＲ２ｄから選択され、
Ｒ２ｂは、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択され、
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、各々独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択されるか、或は一緒になって式（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２で表される連結基を形成しており、
Ｒ２ｅは、Ｈ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＨ２、ＮＲ２ｃＲ２ｄおよび（ＣＨ２）ｐＮＲ２ｃＲ２ｄから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、
（ａ）Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ９、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９およびＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
（ｂ）ＣＨ２ＯＲ１４、
（ｃ）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＮＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＲ１０、（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１４およびＣＨ＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｙＲ９、（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ９およびＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ１４、
（ｅ）場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルおよび場合により置換されていてもよいアルキニル（ここで、前記場合による置換基は１から約３個のＲ５基である）、
から選択され、
Ｒ９は、アルキル、（ＣＨ２）ｒアリールおよび（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、（ＣＨ２）ｒアリールおよび（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択されるか、或は一緒になって式（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２で表される連結基を形成しており、
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１０、Ｏ−テトラヒドロピラニル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｙＲ９、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＮＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＲ９、ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、ＯＲ１４および単糖から選択され、ここで、前記単糖の各ヒドロキシル基は独立して置換されていないか或はＨ、アルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルコキシに置き換わっており、
Ｙは、
（ａ）直接結合、
（ｂ）場合により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ここで、前記場合による置換基は１から約３個のＲ１９基である）、および
（ｃ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ１９）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ２０ａ）、Ｃ（ＯＲ２０ａ）Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１８）、ＣＨ（Ｒ１８）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ２０ａ）ＣＨ（Ｒ１８）、ＣＨＲ２１Ｃ（＝ＮＯＲ２０ａ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｚ、ＺＣＨ２およびＣＨ２ＺＣＨ２（ここで、ＺはＣ（Ｒ２０）２、Ｏ、Ｓ、ＣＯ２Ｒ２０ａ、Ｃ（＝ＮＯＲ２０ａ）およびＮ（Ｒ２０）から選択される）、
から選択され、
Ｒ１８は、独立して、Ｈ、ＳＯ２Ｒ１８ａ、ＣＯ２Ｒ１８ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８ｃＲ１８ｄ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルおよび場合により置換されていてもよいアルキニルから選択され、
Ｒ１８ａは、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいカルボシクリルおよび場合により置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１８ｃおよびＲ１８ｄは、各々独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択されるか、或は一緒になって式（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２で表される連結基を形成しており、
Ｒ１９は、独立して、Ｒ２０、チオアルキル、ハロゲン、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルおよび場合により置換されていてもよいアルキニルから選択され、
Ｒ２０は、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１８ｃＲ１８ｄ、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１８ｃＲ１８ｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１８ｃＲ１８ｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２１、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルおよび場合により置換されていてもよいカルボシクリルから選択され、
Ｒ２０ａは、独立して、Ｈ、アルキル、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルおよび場合により置換されていてもよいカルボシクリルから選択され、
Ｒ２１は、独立して、Ｈおよびアルキルから選択され、
Ｑ’は、結合、または
（ａ）場合により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、
（ｂ）ＣＲ２２Ｒ２４、および
（ｃ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ１１）、Ｃ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１３）、ＣＨ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｃ（＝ＮＯＲ１１）ＣＨ（Ｒ１３）、ＣＨ（Ｒ１３）Ｃ（＝ＮＯＲ１１）、ＣＨ２Ｚ’、Ｚ’−ＣＨ２およびＣＨ２Ｚ’ＣＨ２、
から選択されるが、但しＹおよびＱ’の中の一方が結合でありそしてもう一方が結合でないことを条件とし、
Ｚ’は、Ｃ（Ｒ１１）（ＯＲ１２）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ１１）およびＮＲ１１から選択されるか、別法としてＱがＮＲ２でありそしてＱ’がＣ（Ｒ１０）２の時にはＲ２とＲ１０の１つが一緒に連結して下記：
【化２】
2004534751.tif 000035
を形成しており、ここで、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｒ１２から選択されるか、或はＲ７とＲ８が一緒になって式ＣＨ２−Ｘ３−ＣＨ２で表される連結基を形成しており、
Ｘ３は、結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０であり、
Ｊは、結合、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１０）、Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（ＯＲ１０）、ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｓ（Ｏ）ｙＲ９）、Ｎ（Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２）、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７）、Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）、Ｎ＋（Ｏ−）（Ｒ１０）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）およびＣＨ（Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９）ＣＨ（ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９）から選択され、
Ｊ’は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ＋（Ｏ−）（Ｒ１０）、Ｎ（ＯＲ１０）およびＣＨ２から選択され、
Ｒ１３は、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
Ｒ１４は、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸残基であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、アルキル−ＯＨ、アルキル、アルコキシおよびＣＯ２Ｒ１０から選択され、
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ２２は、
【化３】
2004534751.tif 000036
であり、
Ｘ５およびＸ６は、独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨＲ２６、Ｃ（ＯＨ）Ｒ２６、Ｃ（＝Ｏ）およびＣＨ２＝Ｃから選択され、
Ｘ７およびＸ８は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨＲ２６、Ｃ（ＯＨ）Ｒ２６、Ｃ（＝Ｏ）およびＣＨ２＝Ｃから選択され、
Ｘ９およびＸ１０は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）およびＣＨＲ２６から選択され、
Ｘ１１は、結合、または場合によりＮＲ１１Ｒ１２またはＯＲ３０で置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｒ２４は、Ｒ、チオアルキルおよびハロゲンから選択され、
Ｒ２５は、Ｒ１およびＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄから選択され、
Ｒ２６は、Ｈ、場合により置換されていてもよいアルキルおよび場合により置換されていてもよいアルコキシから選択され、ここで、
（１）環Ｇは環ヘテロ原子を０から約３個含有し、
（２）環Ｇの隣接するいずれか２つのヒドロキシル基が連結してジオキソラン環を形成していてもよく、
（３）環Ｇの隣接するいずれか２つの環炭素原子が連結して縮合アリールまたはヘテロアリール環を形成していてもよいが、但し
（ａ）Ｘ１１が結合の時には環Ｇがヘテロアリールであってもよく、そして
（ｂ）環Ｇが
（ｉ）飽和状態の炭素原子を少なくとも１個含有し、
（ｉｉ）隣接する２個の環Ｏ原子を含有せず、
（ｉｉｉ）含有するＣ（＝Ｏ）基が最大で２個である、
ことを条件とし、
Ｒ３０は、Ｈ、アルキル、アシルおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
ｍおよびｎは、独立して、０、１および２から選択され、
ｐは、独立して、１、２、３および４から選択され、
ｒは、独立して、０、１および２から選択され、
ｙは、独立して、０、１および２から選択され、そして
ｚは、０、１、２、３および４から選択される］
で表される化合物またはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩形態を有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
Ｙが結合でありそしてＱがＮＲ２である請求項１記載の方法。
【請求項３】
環ＢおよびＦの各々がフェニルでありそしてＱ’がＮＲ６である請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が式（ＩＩ）：
【化４】
2004534751.tif 000037
で表される請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｇ−Ｘ−ＷがＣＨ２ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ＣＨ２およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）から選択される請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がＨであり、Ｒ３およびＲ４が独立してＨ、アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨＣ６Ｈ５、ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ−フェニル、ＣＨ２Ｓ−ピリジル、ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ＝ＮＮＨ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２およびＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、Ｒ７がＨおよびアルキルから選択されそしてＲ１５およびＲ１６が独立してＨ、アルキル、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、アルコキシおよびＣＯ２アルキルから選択される請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）：
【化５】
2004534751.tif 000038
から選択される請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が式（Ｖ）：
【化６】
2004534751.tif 000039
で表される請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記化合物を前記被験体に充分に痛み開始前に投与する請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物を前記被験体に痛み開始の約１分から約４８時間前に投与する請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物を前記被験体に痛み開始の約１時間から約２４時間前に投与する請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
痛みの治療または予防を必要としている被験体におけるそれを治療または予防する方法であって、前記被験体に応力で活性化する蛋白質キナーゼの阻害剤を有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１３】
前記応力で活性化する蛋白質キナーゼの阻害剤が縮合ピロロカルバゾール化合物である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記キナーゼの阻害剤でＪＮＫ１、ＪＮＫ２およびＪＮＫ３から選択される応力で活性化する蛋白質キナーゼの経路に関与する基質を阻害する請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記縮合ピロロカルバゾール化合物が式（Ｉ）：
【化７】
2004534751.tif 000040
［式中、
環Ｄは、フェニルおよび二重結合ａ−ｂを有するシクロヘキセンから選択され、
環Ｂおよび環Ｆは、独立して、
（ａ）１から３個の炭素原子がヘテロ原子に置き換わっていてもよい６員の芳香環、
（ｂ）（１）１個の炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子に置き換わっているか、
（２）２個の炭素原子が硫黄と窒素原子にか、酸素と窒素原子にか或は２個の窒素原子に置き換わっているか、或は
（３）３個の炭素原子が３個の窒素原子にか、１個の酸素と２個の窒素原子にか或は１個の硫黄と２個の窒素原子に置き換わっている、
５員の芳香環、
から選択され、
Ｇ−Ｘ−Ｗは、
（ａ）（Ｚ１Ｚ２）Ｃ−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｚ１Ｚ２）、
（ｂ）ＣＨ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）、および
（ｃ）Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１）、
から選択され、
Ｚ１およびＺ２は、各場合とも独立して、Ｈ、Ｈ；Ｈ、ＯＲ；Ｈ、ＳＲ；Ｈ、Ｎ（Ｒ）２；およびＺ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲから選択される部分を形成している基から選択されるが、但しＺ１とＺ２の対の中の少なくとも１つの対が＝Ｏを形成していることを条件とし、
Ｒは、独立して、Ｈ、場合により置換されていてもよいアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ、（ＣＨ２）ｐＮＲ１ｃＲ１ｄ、（ＣＨ２）ｐＯＲ１ｂ、場合により置換されていてもよいアリールアルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ１は、独立して、
（ａ）Ｈ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、
（ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、
（ｃ）ＯＲ１ｂ、
（ｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１ｂ、ＮＲ１ｃＲ１ｄ、（ＣＨ２）ｐＮＲ１ｃＲ１ｄ、（ＣＨ２）ｐＯＲ１ｂ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ１ｂおよびＯ（ＣＨ２）ｐＮＲ１ｃＲ１ｄ、
から選択され、
Ｒ１ａは、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ１ｂは、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択され、
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、各々独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択されるか、或は一緒になって式（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２で表される連結基を形成しており、
Ｘ１は、独立して、Ｏ、ＳおよびＣＨ２から選択され、
Ｑは、ＮＲ２であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＳＯ２Ｒ２ｅ、ＣＯ２Ｒ２ｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ｃＲ２ｄ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルおよび場合により置換されていてもよいアルキニルから選択され、ここで、前記場合による置換基は１から約３個のＲ５基であり、
Ｒ２ａは、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、ＯＲ２ｂ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ２ｃＲ２ｄ、（ＣＨ２）ｐＮＲ２ｃＲ２ｄおよびＯ（ＣＨ２）ｐＮＲ２ｃＲ２ｄから選択され、
Ｒ２ｂは、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択され、
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、各々独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択されるか、或は一緒になって式（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２で表される連結基を形成しており、
Ｒ２ｅは、Ｈ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＨ２、ＮＲ２ｃＲ２ｄおよび（ＣＨ２）ｐＮＲ２ｃＲ２ｄから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、
（ａ）Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ９、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９およびＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
（ｂ）ＣＨ２ＯＲ１４、
（ｃ）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＮＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＲ１０、（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１４およびＣＨ＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｙＲ９、（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ９およびＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ１４、
（ｅ）場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルおよび場合により置換されていてもよいアルキニル（ここで、前記場合による置換基は１から約３個のＲ５基である）、
から選択され、
Ｒ９は、アルキル、（ＣＨ２）ｒアリールおよび（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、（ＣＨ２）ｒアリールおよび（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択されるか、或は一緒になって式（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２で表される連結基を形成しており、
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１０、Ｏ−テトラヒドロピラニル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｙＲ９、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＮＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＲ９、ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、ＯＲ１４および単糖から選択され、ここで、前記単糖の各ヒドロキシル基は独立して置換されていないか或はＨ、アルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルコキシに置き換わっており、
Ｙは、
（ａ）直接結合、
（ｂ）場合により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ここで、前記場合による置換基は１から約３個のＲ１９基である）、および
（ｃ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ１９）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ２０ａ）、Ｃ（ＯＲ２０ａ）Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１８）、ＣＨ（Ｒ１８）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ２０ａ）ＣＨ（Ｒ１８）、ＣＨＲ２１Ｃ（＝ＮＯＲ２０ａ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｚ、ＺＣＨ２およびＣＨ２ＺＣＨ２（ここで、ＺはＣ（Ｒ２０）２、Ｏ、Ｓ、ＣＯ２Ｒ２０ａ、Ｃ（＝ＮＯＲ２０ａ）およびＮ（Ｒ２０）から選択される）、
から選択され、
Ｒ１８は、独立して、Ｈ、ＳＯ２Ｒ１８ａ、ＣＯ２Ｒ１８ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８ｃＲ１８ｄ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルおよび場合により置換されていてもよいアルキニルから選択され、
Ｒ１８ａは、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいカルボシクリルおよび場合により置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１８ｃおよびＲ１８ｄは、各々独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択されるか、或は一緒になって式（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２で表される連結基を形成しており、
Ｒ１９は、独立して、Ｒ２０、チオアルキル、ハロゲン、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルおよび場合により置換されていてもよいアルキニルから選択され、
Ｒ２０は、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１８ｃＲ１８ｄ、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１８ｃＲ１８ｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１８ｃＲ１８ｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２１、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルおよび場合により置換されていてもよいカルボシクリルから選択され、
Ｒ２０ａは、独立して、Ｈ、アルキル、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルおよび場合により置換されていてもよいカルボシクリルから選択され、
Ｒ２１は、独立して、Ｈおよびアルキルから選択され、
Ｑ’は、結合、または
（ａ）場合により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、
（ｂ）ＣＲ２２Ｒ２４、および
（ｃ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ１１）、Ｃ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１３）、ＣＨ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｃ（＝ＮＯＲ１１）ＣＨ（Ｒ１３）、ＣＨ（Ｒ１３）Ｃ（＝ＮＯＲ１１）、ＣＨ２Ｚ’、Ｚ’−ＣＨ２およびＣＨ２Ｚ’ＣＨ２、
から選択されるが、但しＹおよびＱ’の中の一方が結合でありそしてもう一方が結合でないことを条件とし、
Ｚ’は、Ｃ（Ｒ１１）（ＯＲ１２）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ１１）およびＮＲ１１から選択されるか、別法としてＱがＮＲ２でありそしてＱ’がＣ（Ｒ１０）２の時にはＲ２とＲ１０の１つが一緒に連結して下記：
【化８】
2004534751.tif 000041
を形成しており、ここで、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｒ１２から選択されるか、或はＲ７とＲ８が一緒になって式ＣＨ２−Ｘ３−ＣＨ２で表される連結基を形成しており、
Ｘ３は、結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０であり、
Ｊは、結合、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１０）、Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（ＯＲ１０）、ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｓ（Ｏ）ｙＲ９）、Ｎ（Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２）、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７）、Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）、Ｎ＋（Ｏ−）（Ｒ１０）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）およびＣＨ（Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９）ＣＨ（ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９）から選択され、
Ｊ’は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ＋（Ｏ−）（Ｒ１０）、Ｎ（ＯＲ１０）およびＣＨ２から選択され、
Ｒ１３は、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
Ｒ１４は、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸残基であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、アルキル−ＯＨ、アルキル、アルコキシおよびＣＯ２Ｒ１０から選択され、
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ２２は、
【化９】
2004534751.tif 000042
であり、
Ｘ５およびＸ６は、独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨＲ２６、Ｃ（ＯＨ）Ｒ２６、Ｃ（＝Ｏ）およびＣＨ２＝Ｃから選択され、
Ｘ７およびＸ８は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨＲ２６、Ｃ（ＯＨ）Ｒ２６、Ｃ（＝Ｏ）およびＣＨ２＝Ｃから選択され、
Ｘ９およびＸ１０は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）およびＣＨＲ２６から選択され、
Ｘ１１は、結合、または場合によりＮＲ１１Ｒ１２またはＯＲ３０で置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｒ２４は、Ｒ、チオアルキルおよびハロゲンから選択され、
Ｒ２５は、Ｒ１およびＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄから選択され、
Ｒ２６は、Ｈ、場合により置換されていてもよいアルキルおよび場合により置換されていてもよいアルコキシから選択され、ここで、
（１）環Ｇは環ヘテロ原子を０から約３個含有し、
（２）環Ｇの隣接するいずれか２つのヒドロキシル基が連結してジオキソラン環を形成していてもよく、
（３）環Ｇの隣接するいずれか２つの環炭素原子が連結して縮合アリールまたはヘテロアリール環を形成していてもよいが、但し
（ａ）Ｘ１１が結合の時には環Ｇがヘテロアリールであってもよく、そして
（ｂ）環Ｇが
（ｉ）飽和状態の炭素原子を少なくとも１個含有し、
（ｉｉ）隣接する２個の環Ｏ原子を含有せず、
（ｉｉｉ）含有するＣ（＝Ｏ）基が最大で２個である、
ことを条件とし、
Ｒ３０は、Ｈ、アルキル、アシルおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
ｍおよびｎは、独立して、０、１および２から選択され、
ｐは、独立して、１、２、３および４から選択され、
ｒは、独立して、０、１および２から選択され、
ｙは、独立して、０、１および２から選択され、そして
ｚは、０、１、２、３および４から選択される］
またはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩形態で表される請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記痛みが炎症性の痛み以外である請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物でＪＮＫ１、ＪＮＫ２およびＪＮＫ３から選択される応力で活性化する蛋白質キナーゼの経路に関与する基質を阻害する請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物を前記被験体に充分に痛み開始前に投与する請求項１２記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物を前記被験体に痛み開始の約１分から約４８時間前に投与する請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物を前記被験体に痛み開始の約１時間から約２４時間前に投与する請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記縮合ピロロカルバゾール化合物が式（ＩＩ−ｉ）：
【化１０】
2004534751.tif 000043
で表される請求項４記載の方法。
【請求項２２】
ＧがＣＨ２であり、ＸがＮＨであり、Ｗが＝Ｏでありそしてｒが１である請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が式（ＶＩ）：
【化１１】
2004534751.tif 000044
［式中、
Ｗは、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−Ｏ−アルキルおよびＮＣ（Ｏ）アルキルから選択され、
Ｙは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＮおよびＣＦ３から選択され、
Ｒ４は、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ｏ−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨ−アラルキルおよびＦから選択され、そして
ｒは、１、２および３から選択される］
またはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩で表されるが、但し前記痛みが炎症性の痛み以外である請求項１２記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物でＪＮＫ１、ＪＮＫ２およびＪＮＫ３から選択される応力で活性化する蛋白質キナーゼの経路に関与する基質を阻害する請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
ＷがＮ−シクロアルキルである請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2004534751.tif 000045
で表される請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記痛みが炎症性の痛み以外である請求項１記載の方法。
【請求項２８】
前記痛みが炎症性の痛み以外である請求項１２記載の方法。
【請求項２９】
前記縮合ピロロカルバゾールが式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）：
【化１３】
2004534751.tif 000046
から選択される請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が式（Ｘ）：
【化１４】
2004534751.tif 000047
［式中、
Ｒ１は、＝−Ｒ１ａ、≡−Ｒ１ａ、アリールおよびヘテロアリール（これらは各々１個以上のＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ４、ハロゲン、パーフルオロアルキル、低級アルキル；Ｒ１’、ハロゲン、シクロアルキルまたは複素環で置換されている低級アルキル；シクロアルキル；またはＲ１’、ハロゲン、低級アルキルまたは複素環で置換されているシクロアルキル；または複素環；またはＲ１’、低級アルキルまたはシクロアルキルで置換されている複素環で置換されていてもよい）から選択され、
Ｒ１ａは、Ｒ１’で置換されている低級アルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、Ｒ１ａ’で置換されているアリール、Ｒ１ａ’で置換されているアリールオキシ、Ｒ１ａ’で置換されているヘテロアリール、Ｒ１ａ’で置換されているヘテロアリールオキシ、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、Ｒ１’または低級アルキルで置換されているシクロアルキル；複素環、およびＲ１’または低級アルキルで置換されている複素環から選択され、
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、ＯＲ４、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ４およびＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択され、
Ｒ１ａ’は、水素、ＯＲ４、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、低級アルキル、Ｒ１’で置換されている低級アルキル；シクロアルキル、Ｒ１’で置換されているシクロアルキル；複素環、Ｒ１’で置換されている複素環；アリール、Ｒ１’、パーフルオロアルキル、低級アルキル、Ｒ１’で置換されている低級アルキル、シクロアルキル、Ｒ１’で置換されているシクロアルキル、複素環、またはＲ１’で置換されている複素環で置換されているアリール；ヘテロアリール、およびＲ１’、パーフルオロアルキル、低級アルキル、Ｒ１’で置換されている低級アルキル、シクロアルキル、Ｒ１’で置換されているシクロアルキル、複素環、またはＲ１’で置換されている複素環で置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ２は、水素、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ４、パーフルオロアルキル、低級アルキル、およびＯＲ８、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４またはＣＯＮＲ６Ｒ７で置換されている低級アルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、ＣＮ、パーフルオロアルキル、低級アルキル、およびＯＲ８、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４またはＣＯＮＲ６Ｒ７で置換されている低級アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、Ｒ４’、シクロアルキルまたは複素環で置換されている低級アルキル；シクロアルキル、またはＲ４’、低級アルキルまたは複素環で置換されているシクロアルキル；および複素環、またはＲ４’、低級アルキルまたはシクロアルキルで置換されている複素環から選択され、
Ｒ４’は、ＯＲ５、ＣＯＯＲ８、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ８およびＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ５は、水素、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、低級アルキル、またはＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ（ＣＯＲ９）Ｒ１０、ＣＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０およびＣＯＯＲ９で置換されている低級アルキルから選択され、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、ＣＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、低級アルキル、
（ａ）シクロアルキル、
（ｂ）Ｒ６’、低級アルキルまたはシクロアルキルで置換されているシクロアルキル、
（ｃ）複素環、
（ｄ）Ｒ６’、低級アルキルまたはシクロアルキルで置換されている複素環、
（ｅ）アリール、
（ｆ）Ｒ６’、低級アルキル、シクロアルキルまたは複素環で置換されているアリール、
（ｇ）ヘテロアリール、
（ｈ）Ｒ６’、低級アルキル、シクロアルキルまたは複素環で置換されているヘテロアリール、
で置換されている低級アルキル；シクロアルキル、Ｒ６’、低級アルキルまたは複素環で置換されているシクロアルキル；複素環、Ｒ６’、低級アルキルまたはシクロアルキルで置換されている複素環；アリール、Ｒ６’、低級アルキル、複素環またはシクロアルキルで置換されているアリール；ヘテロアリール、Ｒ６’、低級アルキル、複素環またはシクロアルキルで置換されているヘテロアリールから選択されるか、
別法として、ＮＲ６Ｒ７が原子数が３から７の環を形成しており、ここで、前記環は場合により追加的ヘテロ原子を１つ以上含有していてもよくかつ場合により低級アルキル、ＯＲ５、ＣＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９およびＮＲ８Ｒ９から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ６’は、ＯＲ５、ＣＯＯＲ８、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ８およびＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ８は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０またはＮ（ＣＯＲ９）Ｒ１０で置換されている低級アルキル；アリール、Ｒ８’、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲンまたはＳＯ２Ｆで置換されているアリール；ヘテロアリール、Ｒ８’、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲンまたはＳＯ２Ｆで置換されているヘテロアリール；シクロアルキル、Ｒ８’、低級アルキル、複素環またはアリールで置換されているシクロアルキル；複素環、およびＲ８’、低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールで置換されている複素環から選択され、
Ｒ８’は、ＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ９およびＳＯ２ＮＲ１０Ｒ９から選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、低級アルキルおよびアリールから選択され、そして
Ｘは、ＮおよびＣＨから選択される］
またはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩形態で表されるが、但し前記痛みが炎症性の痛み以外である請求項１２記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ８が水素、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０またはＮ（ＣＯＲ９）Ｒ１０で置換されている低級アルキル；アリール、Ｒ８’、低級アルキル、シクロアルキルまたは複素環で置換されているアリール；ヘテロアリール、Ｒ８’、低級アルキル、シクロアルキル、複素環で置換されているヘテロアリール；シクロアルキル、Ｒ８’、低級アルキル、複素環またはアリールで置換されているシクロアルキル；複素環、およびＲ８’、低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールで置換されている複素環から選択され、
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素、低級アルキルから選択される
請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が式（Ｘ−ｉ）：
【化１５】
2004534751.tif 000048
［式中、
Ｒ１”は、水素、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ４、ハロゲン、パーフルオロアルキル、低級アルキル、Ｒ１’、ハロゲン、シクロアルキルまたは複素環で置換されている低級アルキル；シクロアルキル、またはＲ１’、ハロゲン、低級アルキルまたは複素環で置換されているシクロアルキル；および複素環、またはＲ１’、ハロゲン、低級アルキルまたはシクロアルキルで置換されている複素環から選択される］
で表される請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ２が水素、ＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＯ２、パーフルオロアルキル、ハロゲン、低級アルキル、およびＯＲ８またはＮＲ６Ｒ７で置換されている低級アルキルから選択される請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ３が水素、ＯＲ４、ＮＲ６Ｒ７、低級アルキル、およびＯＲ８またはＮＲ６Ｒ７で置換されている低級アルキルから選択される請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ４が水素、低級アルキル、ＯＲ５、ＣＯＯＲ８、ＣＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＣＯＮＲ８Ｒ９で置換されている低級アルキルから選択される請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ５が水素、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９および低級アルキルから選択される請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素、ＣＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、およびＯＲ５またはＮＲ８Ｒ９で置換されている低級アルキルから選択される請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ１ａがヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ−（低級アルキル）−アミノ、ジ−（低級アルキル）−アミノ−低級アルコキシ、モルホリノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルコキシおよび低級アルカノイルアミノから選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルで置換されている低級アルキルである請求項３０記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物が式（ＸＩ）：
【化１６】
2004534751.tif 000049
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、場合により
（ａ）Ｒ１’（ここで、Ｒ１’は、ハロゲン、ＯＲ４、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ４およびＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される）、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｄ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよい低級アルキル、場合により
（ａ）Ｒ１’、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｄ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよいシクロアルキル、場合により
（ａ）Ｒ１’、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｄ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよい複素環、場合により
（ａ）Ｒ１”（ここで、Ｒ１”は、ハロゲン、ＯＲ４、ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、ＮＯ２、パーフルオロアルキル、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ４およびＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される）、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｄ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｆ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよいアリール、場合により
（ａ）Ｒ１”、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｄ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｆ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよいヘテロアリール、
から選択されるか、別法として、
Ｒ１とＲ２が連結して原子数が５−７の環を形成しており、ここで、前記環は場合によりヘテロ原子を１つ以上含有していてもよくかつ場合によりＯＲ８、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＯＣＯＲ４、ＣＯＮＲ７Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９または低級アルキル（これは基Ｒ１１で置換されていてもよい）から成る群の一員で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、ＣＮ、パーフルオロアルキル、低級アルキル、およびＯＲ４、ＯＣＯＲ４またはＮＲ５Ｒ６で置換されている低級アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、場合により
（ａ）Ｒ４’（ここで、Ｒ４’は、ＯＲ８、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択される）、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｄ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよい低級アルキル、場合により
（ａ）Ｒ４’、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｄ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよいシクロアルキル、場合により
（ａ）Ｒ４’、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｄ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよい複素環、場合により
（ａ）Ｒ４”（ここで、Ｒ４”は、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、ＮＯ２、パーフルオロアルキル、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ７およびＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択される）、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｄ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｆ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよいアリール、場合により
（ａ）Ｒ４”、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｄ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｆ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよいヘテロアリール、
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ９、場合により
（ａ）Ｒ５’（ここで、Ｒ５’は、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される）、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｄ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよい低級アルキル、場合により
（ａ）Ｒ５’、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｄ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよいシクロアルキル、場合により
（ａ）Ｒ５’、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｄ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよい複素環、場合により
（ａ）Ｒ５”（ここで、Ｒ５”は、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ハロゲン、ＮＯ２、パーフルオロアルキル、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される）、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｄ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｆ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよいアリール、場合により
（ａ）Ｒ５”、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｄ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｆ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよいヘテロアリール、
から選択されるか、別法として、
Ｒ５とＲ６が連結して原子数が３−７の環を形成しており、ここで、前記環は場合により追加的ヘテロ原子を１つ以上含有していてもよくかつ場合により低級アルキル、ＯＲ８、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ９またはＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、または場合によりシクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ９およびＮＲ８Ｒ９から選択される基で置換されていてもよい低級アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素、ＣＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、および場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素または低級アルキルから選択され、
Ｒ１１は、ＯＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ（ＣＯＲ９）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９およびＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｒ１２は、ＯＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ（ＣＯＲ９）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはパーフルオロアルキルから選択され、そして
Ｘは、ＮおよびＣＨから選択される］
またはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩形態で表されるが、但し前記痛みが炎症性の痛み以外である請求項１２記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、ＮＲ６Ｒ７、場合により
（ａ）ハロゲン、ＯＲ４、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ４またはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｄ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよい低級アルキル、場合により
（ａ）Ｒ１’、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｄ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよいシクロアルキル、場合により
（ａ）Ｒ１’、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｄ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよい複素環、場合により
（ａ）Ｒ１”（ここで、Ｒ１”は、ハロゲン、ＯＲ４、ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、ＮＯ２、パーフルオロアルキル、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ４およびＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される）、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｄ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｆ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよいアリール、および場合により
（ａ）Ｒ１”、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｄ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｆ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよいヘテロアリール、
から選択されるか、別法として、
Ｒ１とＲ２が連結して原子数が５−７の環を形成しており、ここで、前記環が場合によりヘテロ原子を１つ以上含有していてもよくかつ場合によりＯＲ８、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＯＣＯＲ４、ＣＯＮＲ７Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９または低級アルキル（これは基Ｒ１１で置換されていてもよい）から成る群の一員で置換されていてもよい、
請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ３が水素、ＯＲ４、ＮＲ６Ｒ７、およびＯＲ４またはＮＲ５Ｒ６で置換されている低級アルキルから選択される請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）：
【化１７】
2004534751.tif 000050
［式中、
Ｙは、（ＣＨ２）Ｑ１、ＣＯ−Ｑ１、ＣＯＮＨＱ１、ＣＯＯ−Ｑ１、ＳＯ２Ｑ１およびＳＯ２ＮＨＱ１から選択され、
Ｑ１は、低級アルキル、低級アルケニル、５−７員の芳香もしくは非芳香炭素環状もしくは複素環状環、９−１４員の二環状もしくは三環状の芳香もしくは非芳香炭素環状もしくは複素環状環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、環もしくは環系は場合により各々が独立してＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ、ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＣＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲおよびＲから選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは、ＣおよびＮから選択されるが、ＷがＮの時にはＲ８は孤立電子対であり、
Ａ１は、ＮおよびＣＲ１から選択され、
Ａ２は、ＮおよびＣＲ２から選択され、
Ａ３は、ＮおよびＣＲ３から選択され、
Ａ４は、ＮおよびＣＲ４から選択されるが、但しＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の中の少なくとも１つがＮ以外であることを条件とし、
Ｒ１は、ＮＨＲ５、ＯＲ５、ＳＲ５およびＲ５から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＨＲ５、ＮＨＣＨ２Ｒ５、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｒ５、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＮＨＣＯＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＱ１、ＣＯＮＨＱ１、ＣＯＮＲＱ１、ＣＯＯＱ１、ＳＯ２Ｑ１およびＳＯ２ＮＨＱ１から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、５−７員の芳香もしくは非芳香炭素環状もしくは複素環状環、９−１４員の二環状もしくは三環状の芳香もしくは非芳香炭素環状もしくは複素環状環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、環もしくは環系は場合により各々が独立してＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ、ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、Ｓｉ（Ｒ）３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＣＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲおよびＲから選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、５−７員の芳香もしくは非芳香炭素環状もしくは複素環状環および９−１４員の二環状もしくは三環状の芳香もしくは非芳香炭素環状もしくは複素環状環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、環もしくは環系は場合により各々が独立してＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ、ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＣＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲおよびＲから選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒは、低級アルキル、低級アルケニル、５−７員の芳香もしくは非芳香炭素環状もしくは複素環状環および９−１０員の二環状の芳香もしくは非芳香炭素環状もしくは複素環状環系から選択され、そして
ｚは、ＣＨおよびＮから選択される］
またはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩で表されるが、但し前記痛みが炎症性の痛み以外である請求項１２記載の方法。
【請求項４３】
Ｙが（ＣＨ２）Ｑ１でありそしてＱ１が置換されているフェニルである請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物が式（ＸＩＶ）：
【化１８】
2004534751.tif 000051
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、任意の置換基であり、これらは同一もしくは異なり、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルコキシ、または式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）：
【化１９】
2004534751.tif 000052
で表される基を表し、
Ｒ３とＲ４は、一緒になって、アルキリデンまたはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、或はＲ３およびＲ４は、同一もしくは異なり、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアミノまたはアルコキシ（モノ−もしくはジ−アルキルアミノ）を表し、
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはシクロアルキルアルキルアミノを表し、そして
ｍおよびｎは、独立して、０、１または２であるが、
但し少なくともＲ１またはＲ２が存在することを条件とする］
またはこれの薬学的に受け入れられる塩で表されるが、但し前記痛みが炎症性の痛み以外である請求項１２記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物が式（ＸＩＶ−ｉ）または（ＸＩＶ−ｉｉ）：
【化２０】
2004534751.tif 000053
で表される請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物が式（ＸＩＶ−ｉｉｉ）、（ＸＩＶ−ｉｖ）または（ＸＩＶ−ｖ）：
【化２１】
2004534751.tif 000054
で表される請求項４４記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１およびＲ２が
【化２２】
2004534751.tif 000055
である請求項４５記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１およびＲ２が
【化２３】
2004534751.tif 000056
である請求項４５記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１およびＲ２が
【化２４】
2004534751.tif 000057
である請求項４５記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１およびＲ２が
【化２５】
2004534751.tif 000058
である請求項４５記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は痛みの新規な治療および予防方法に関する。より詳細には、本発明は、応力で活性化する蛋白質キナーゼの阻害剤（ｓｔｒｅｓｓ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）を用いて痛みを治療および予防する新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
応力で活性化する蛋白質キナーゼ（ＳＡＰＫ）［またｃ−ｊｕｎ−ＮＨ２末端キナーゼ（ＪＮＫ）とも呼ばれる］は、分裂促進因子で活性化する蛋白質キナーゼ（ＭＡＲＫ）の群の蛋白質キナーゼに属する副次的系列（ｓｕｂｆａｍｉｌｙ）の蛋白質を含んで成る。ＭＡＰＫの経路は、多種多様な刺激に反応してシグナルが細胞表面から核に導入されそして細胞内基質、例えば他の蛋白質キナーゼおよび転写因子などの燐酸化を更に誘発することで細胞内過程に参与する機構として関係付けられている。
【０００３】
ＳＡＰＫ系列には、一部ではあるが、ｐ５４  ＳＡＰＫα／β／ＪＮＫ２およびｐ４５  ＳＡＰＫγ／ＪＮＫ１およびｐ３８  ＭＡＰＫ（α、β、βＩＩ、γおよびδ）が含まれる（非特許文献１）。ＪＮＫは特許文献１、２、３および４に記述されている。ＪＮＫ／ＳＡＰＫおよびｐ３８  ＭＡＰＫは炎症性サイトカイインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）によって迅速に活性化されかつまたシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の発現およびプロスタグラジンＥ２（ＰＧＥ２）の産生を誘発することが以前に報告された（非特許文献２）。興味の持たれることに、ＭＡＰＫの経路はまたプロスタグラジンの生合成の調節にも関与していることが示唆された（非特許文献３、４）。また、サイトカイが誘発するプロスタグラジン生合成にはＪＮＫ／ＳＡＰＫの活性が必要であることも報告された（非特許文献５、６）。
【０００４】
しかしながら、上述した経路全部の解明はまだ不明瞭なままである。また、有害な刺激（紫外線照射、熱ショック、Ｘ線など）によって誘発されたシグナルが核に伝達されることで特定の核因子が腫瘍遺伝子として働くか或は転写によって他の次の経路を活性化させる出来事が起こる順の理解も不明瞭である。最近の研究によって応力シグナルに対する１つの反応として転写因子が誘発されることにＪＮＫ／ＳＡＰＫ経路が関連していることが推測され、それによって、ＳＡＰＫはＡＴＦ／ＣＲＥＢ系列の転写因子の一員であるＡＴＦ３の活性化にとって重要であることが示された（非特許文献７）。また、ＪＮＫ／ＳＡＰＫ経路は細胞の増殖そして応力で誘発されるプログラムされた細胞死滅（細胞消滅）に関連していることも推測された（非特許文献８、９、１０）。
【０００５】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびオピオイドが長年に渡って最も幅広く用いられている鎮痛剤である。ある状況下では、ＮＳＡＩＤの方がオピオイドよりも良好な鎮痛作用を示し得る。ＮＳＡＩＤは、アラキドン酸をプロスタグラジンに変化させる能力を有する酵素であるＣＯＸ−２の作用を遮断することで働く（非特許文献１１）。ＮＳＡＩＤはプロスタグラジン生合成経路の解明で用いるに価値有る道具であるばかりでなく新規な抗炎症薬の合理的な設計および合成を行うための出発点を与えるものである。
【０００６】
しかしながら、鎮痛薬であるＮＳＡＩＤおよびオピオイドの両方が幅広く用いられているにも拘らず、現在の鎮痛薬は、効力、副作用および耐性責任（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｌｉａｂｉｌｉｔｙ）の点でしばしば大きな臨床的（非特許文献１２、１３）および実験的（非特許文献１４）変動を示す。その理由は恐らくは少なくともある分野においてＣＯＸ−２がまた正常な機能として調節的役割も果たすことによるものである。このように、ＮＳＡＩＤを長期間用いるとそれに関連して望ましくない重大な副作用、例えば毒性、貧血および胃腸病変が生じる可能性がある。オピオイドは一般に悪心および嘔吐の原因になるばかりでなく動物およびヒトにおける正常な推進力のある胃腸機能を抑制し（非特許文献１５）、その結果として、副作用、例えば悪心、嘔吐および便秘などが起こる可能性があることが知られている。
【０００７】
現在入手可能な鎮痛薬に関連した欠点から、痛みの予防および／または治療で用いるに適するように改良を受けさせた組成物および／または方法の必要性が存在する。本発明はそのような目的ばかりでなく他の重要な目的にも向けたものである。
【特許文献１】
米国特許第５，５３４，４２６号
【特許文献２】
米国特許第５，５９３，８８４号
【特許文献３】
米国特許第５，６０５，８０８号
【特許文献４】
ＷＯ  ９５／０３３２４
【非特許文献１】
Ｇｕａｎ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、２７３、２８６７０−２８６７６
【非特許文献２】
Ｇｕａｎ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、２７２、８０８３−８０８９
【非特許文献３】
Ｌｉｎ他、Ｃｅｌｌ、１９９３、７２、２６９−２７８
【非特許文献４】
Ｋｒａｍｅｒ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、２７１、２７７２３−２７７２９
【非特許文献５】
Ｘｉｅ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、２７０、２７６２２−２７６２８
【非特許文献６】
Ｘｉｅ他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１９９４、１４、６５３１−６５３９
【非特許文献７】
Ｈａｉ他、Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、１９９９、７、３２１−３３５
【非特許文献８】
Ｋｙｒｉａｋｉｓ他、ＢｉｏＥｓｓａｙｓ、１９９６、１８、５６７−５７７
【非特許文献９】
Ｘｉａ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５、２７０、１３２６−１３３１
【非特許文献１０】
Ｂｒｅｎｎｅｒ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、２７２、２２１７３−２２１８１
【非特許文献１１】
Ｔａｙｌｏｒ  Ｐ．Ｍ．、Ｖｅｔ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．、１９９９、２９、７１９−７３３
【非特許文献１２】
Ｇａｌｅｒ他、Ｐａｉｎ、１９９２、４９、８７−９１
【非特許文献１３】
Ｐｏｒｔｅｎｏｙ他、Ｐａｉｎ、１９９０、４３、２７３−２８６
【非特許文献１４】
Ｃｈａｐｍａｎ他、Ｐａｉｎ、１９９０、４３、４７−５５
【非特許文献１５】
Ｒｅｉｓｉｎｅ，Ｔ．およびＰａｓｔｅｎａｋ，Ｇ．、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９６、５２１−５５５
【発明の要約】
【０００８】
驚くべきことに、応力で活性化する蛋白質キナーゼ（ＳＡＰＫ）の阻害剤である化合物を痛みの治療および／または予防で有利に用いることができることを予想外に見いだした。従って、本発明の方法は、好適な多様に従い、好適には、患者にＳＡＰＫ阻害剤を投与することを含んで成る。具体的には、１つの態様において、痛みを予防または治療する方法を提供し、この方法は、それを必要としている被験体に下記の式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2004534751.tif 000002
【００１０】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｑ’、Ｒ３、Ｒ４およびｒは、以下に定義する通りである］
で表される化合物またはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩形態を有効量で投与することを含んで成る。
【００１１】
本発明は、他の態様において、痛みの予防または治療を必要としている被験体に下記の式（ＶＩ）：
【００１２】
【化２】
2004534751.tif 000003
【００１３】
［式中、Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、以下に定義する通りである］
で表される化合物またはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩を有効量で投与することを含んで成る痛みの予防もしくは治療方法を提供する。
【００１４】
本発明は、他の態様において、痛みの予防または治療を必要としている被験体に下記の式（Ｘ）：
【００１５】
【化３】
2004534751.tif 000004
【００１６】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下に定義する通りである］
で表される化合物またはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩形態を有効量で投与することを含んで成る痛みの予防もしくは治療方法を提供する。
【００１７】
本発明は、他の態様において、痛みの予防または治療を必要としている被験体に下記の式（ＸＩ）：
【００１８】
【化４】
2004534751.tif 000005
【００１９】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下に定義する通りである］
で表される化合物またはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩形態を有効量で投与することを含んで成る痛みの予防もしくは治療方法を提供する。
【００２０】
本発明は、他の態様において、痛みの予防または治療を必要としている被験体に式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）：
【００２１】
【化５】
2004534751.tif 000006
【００２２】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｗ、Ｙ、ｚおよびＲ８は、以下に定義する通りである］
で表される化合物またはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩形態を有効量で投与することを含んで成る痛みの予防もしくは治療方法を提供する。
【００２３】
本発明は、他の態様において、痛みの予防または治療を必要としている被験体に下記の式（ＸＩＶ）：
【００２４】
【化６】
2004534751.tif 000007
【００２５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｍは、以下に定義する通りである］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を有効量で投与することを含んで成る痛みの予防もしくは治療方法を提供する。
【００２６】
本発明は、他の態様において、痛みの予防または治療を必要としている被験体に応力で活性化する蛋白質キナーゼの阻害剤から選択した化合物を有効量で投与することを含んで成る痛みの予防もしくは治療方法を提供する。他の態様において、前記化合物を用いて応力で活性化する蛋白質キナーゼの経路に関与する基質（ＪＮＫ１、ＪＮＫ２およびＪＮＫ３から選択される）を阻害する。他の態様において、本明細書に記述する化合物を患者に痛みを伴う刺激が生じる前にその痛みを伴う出来事を調節、特に軽減するに充分な量で投与する。本発明は、他の態様において、痛みが炎症性痛み以外である痛みを予防もしくは治療する方法に関する。以下の詳細な説明から本発明の前記および他の面がより明らかになるであろう。
（発明の詳細な説明）
本発明は、一部として、痛みを治療および／または予防する方法に向けたものである。従って、本発明は、１つの態様において、痛みを治療および／または予防する新規な方法を提供する。具体的には、１番目の態様において、痛みを予防または治療する方法を提供し、この方法は、それを必要としている被験体に下記の式（Ｉ）：
【００２７】
【化７】
2004534751.tif 000008
【００２８】
［式中、
環Ｄは、フェニルおよび二重結合ａ−ｂを有するシクロヘキセンから選択され、
環Ｂおよび環Ｆは、独立して、
（ａ）１から３個の炭素原子がヘテロ原子に置き換わっていてもよい６員の芳香環、
（ｂ）（１）１個の炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子に置き換わっているか、
（２）２個の炭素原子が硫黄と窒素原子にか、酸素と窒素原子にか或は２個の窒素原子に置き換わっているか、或は
（３）３個の炭素原子が３個の窒素原子にか、１個の酸素と２個の窒素原子にか或は１個の硫黄と２個の窒素原子に置き換わっている、
５員の芳香環、
から選択され、
Ｇ−Ｘ−Ｗは、
（ａ）（Ｚ１Ｚ２）Ｃ−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｚ１Ｚ２）、
（ｂ）ＣＨ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）、および
（ｃ）Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１）、
から選択され、
Ｚ１およびＺ２は、各場合とも独立して、Ｈ、Ｈ；Ｈ、ＯＲ；Ｈ、ＳＲ；Ｈ、Ｎ（Ｒ）２；およびＺ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲから選択される部分を形成している基から選択されるが、但しＺ１とＺ２の対の中の少なくとも１つの対が＝Ｏを形成していることを条件とし、
Ｒは、独立して、Ｈ、場合により置換されていてもよいアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ、（ＣＨ２）ｐＮＲ１ｃＲ１ｄ、（ＣＨ２）ｐＯＲ１ｂ、場合により置換されていてもよいアリールアルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ１は、独立して、
（ａ）Ｈ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、
（ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、
（ｃ）ＯＲ１ｂ、
（ｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１ｂ、ＮＲ１ｃＲ１ｄ、（ＣＨ２）ｐＮＲ１ｃＲ１ｄ、（ＣＨ２）ｐＯＲ１ｂ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ１ｂおよびＯ（ＣＨ２）ｐＮＲ１ｃＲ１ｄ、
から選択され、
Ｒ１ａは、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ１ｂは、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択され、
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、各々独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択されるか、或は一緒になって式（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２で表される連結基を形成しており、
Ｘ１は、独立して、Ｏ、ＳおよびＣＨ２から選択され、
Ｑは、ＮＲ２であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＳＯ２Ｒ２ｅ、ＣＯ２Ｒ２ｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ｃＲ２ｄ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルおよび場合により置換されていてもよいアルキニルから選択され、ここで、前記場合による置換基は１から約３個のＲ５基であり、
Ｒ２ａは、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、ＯＲ２ｂ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ２ｃＲ２ｄ、（ＣＨ２）ｐＮＲ２ｃＲ２ｄおよびＯ（ＣＨ２）ｐＮＲ２ｃＲ２ｄから選択され、
Ｒ２ｂは、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択され、
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、各々独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択されるか、或は一緒になって式（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２で表される連結基を形成しており、
Ｒ２ｅは、Ｈ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＨ２、ＮＲ２ｃＲ２ｄおよび（ＣＨ２）ｐＮＲ２ｃＲ２ｄから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、
（ａ）Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ９、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９およびＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
（ｂ）ＣＨ２ＯＲ１４、
（ｃ）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＮＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＲ１０、（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１４およびＣＨ＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｙＲ９、（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ９およびＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ１４、
（ｅ）場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルおよび場合により置換されていてもよいアルキニル（ここで、前記場合による置換基は１から約３個のＲ５基である）、
から選択され、
Ｒ９は、アルキル、（ＣＨ２）ｒアリールおよび（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、（ＣＨ２）ｒアリールおよび（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択されるか、或は一緒になって式（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２で表される連結基を形成しており、
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１０、Ｏ−テトラヒドロピラニル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｙＲ９、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＮＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＲ９、ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、ＯＲ１４および単糖から選択され、ここで、前記単糖の各ヒドロキシル基は独立して置換されていないか或はＨ、アルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルコキシに置き換わっており、
Ｙは、
（ａ）直接結合、
（ｂ）場合により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ここで、前記場合による置換基は１から約３個のＲ１９基である）、および
（ｃ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ１９）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ２０ａ）、Ｃ（ＯＲ２０ａ）Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１８）、ＣＨ（Ｒ１８）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ２０ａ）ＣＨ（Ｒ１８）、ＣＨＲ２１Ｃ（＝ＮＯＲ２０ａ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｚ、ＺＣＨ２およびＣＨ２ＺＣＨ２（ここで、ＺはＣ（Ｒ２０）２、Ｏ、Ｓ、ＣＯ２Ｒ２０ａ、Ｃ（＝ＮＯＲ２０ａ）およびＮ（Ｒ２０）から選択される）、
から選択され、
Ｒ１８は、独立して、Ｈ、ＳＯ２Ｒ１８ａ、ＣＯ２Ｒ１８ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８ｃＲ１８ｄ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルおよび場合により置換されていてもよいアルキニルから選択され、
Ｒ１８ａは、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいカルボシクリルおよび場合により置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１８ｃおよびＲ１８ｄは、各々独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択されるか、或は一緒になって式（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２で表される連結基を形成しており、
Ｒ１９は、独立して、Ｒ２０、チオアルキル、ハロゲン、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルおよび場合により置換されていてもよいアルキニルから選択され、
Ｒ２０は、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１８ｃＲ１８ｄ、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１８ｃＲ１８ｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１８ｃＲ１８ｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２１、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルおよび場合により置換されていてもよいカルボシクリルから選択され、
Ｒ２０ａは、独立して、Ｈ、アルキル、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルおよび場合により置換されていてもよいカルボシクリルから選択され、
Ｒ２１は、独立して、Ｈおよびアルキルから選択され、
Ｑ’は、結合、または
（ａ）場合により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、
（ｂ）ＣＲ２２Ｒ２４、および
（ｃ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ１１）、Ｃ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１３）、ＣＨ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｃ（＝ＮＯＲ１１）ＣＨ（Ｒ１３）、ＣＨ（Ｒ１３）Ｃ（＝ＮＯＲ１１）、ＣＨ２Ｚ’、Ｚ’−ＣＨ２およびＣＨ２Ｚ’ＣＨ２、
から選択されるが、但しＹおよびＱ’の中の一方が結合でありそしてもう一方が結合でないことを条件とし、
Ｚ’は、Ｃ（Ｒ１１）（ＯＲ１２）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ１１）およびＮＲ１１から選択されるか、別法としてＱがＮＲ２でありそしてＱ’がＣ（Ｒ１０）２の時にはＲ２とＲ１０の１つが一緒に連結して下記：
【００２９】
【化８】
2004534751.tif 000009
【００３０】
を形成しており、ここで、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｒ１２から選択されるか、或はＲ７とＲ８が一緒になって式ＣＨ２−Ｘ３−ＣＨ２で表される連結基を形成しており、
Ｘ３は、結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０であり、
Ｊは、結合、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１０）、Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（ＯＲ１０）、ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｓ（Ｏ）ｙＲ９）、Ｎ（Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２）、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７）、Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）、Ｎ＋（Ｏ−）（Ｒ１０）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）およびＣＨ（Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９）ＣＨ（ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９）から選択され、
Ｊ’は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ＋（Ｏ−）（Ｒ１０）、Ｎ（ＯＲ１０）およびＣＨ２から選択され、
Ｒ１３は、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
Ｒ１４は、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸残基であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、アルキル−ＯＨ、アルキル、アルコキシおよびＣＯ２Ｒ１０から選択され、
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ２２は、
【００３１】
【化９】
2004534751.tif 000010
【００３２】
であり、
Ｘ５およびＸ６は、独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨＲ２６、Ｃ（ＯＨ）Ｒ２６、Ｃ（＝Ｏ）およびＣＨ２＝Ｃから選択され、
Ｘ７およびＸ８は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨＲ２６、Ｃ（ＯＨ）Ｒ２６、Ｃ（＝Ｏ）およびＣＨ２＝Ｃから選択され、
Ｘ９およびＸ１０は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）およびＣＨＲ２６から選択され、
Ｘ１１は、結合、または場合によりＮＲ１１Ｒ１２またはＯＲ３０で置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｒ２４は、Ｒ、チオアルキルおよびハロゲンから選択され、
Ｒ２５は、Ｒ１およびＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄから選択され、
Ｒ２６は、Ｈ、場合により置換されていてもよいアルキルおよび場合により置換されていてもよいアルコキシから選択され、ここで、
（１）環Ｇは環ヘテロ原子を０から約３個含有し、
（２）環Ｇの隣接するいずれか２つのヒドロキシル基が連結してジオキソラン環を形成していてもよく、
（３）環Ｇの隣接するいずれか２つの環炭素原子が連結して縮合アリールまたはヘテロアリール環を形成していてもよいが、但し
（ａ）Ｘ１１が結合の時には環Ｇがヘテロアリールであってもよく、そして
（ｂ）環Ｇが
（ｉ）飽和状態の炭素原子を少なくとも１個含有し、
（ｉｉ）隣接する２個の環Ｏ原子を含有せず、
（ｉｉｉ）含有するＣ（＝Ｏ）基が最大で２個である、
ことを条件とし、
Ｒ３０は、Ｈ、アルキル、アシルおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
ｍおよびｎは、独立して、０、１および２から選択され、
ｐは、独立して、１、２、３および４から選択され、
ｒは、独立して、０、１および２から選択され、
ｙは、独立して、０、１および２から選択され、そして
ｚは、０、１、２、３および４から選択される］
で表される化合物またはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩形態を有効量で投与することを含んで成る。他の態様において、Ｙは直接結合でありそしてＱはＮＲ２である。他の態様において、ＢおよびＦはフェニルでありそしてＱ’はＮＲ６である。
【００３３】
他の態様において、前記縮合ピロロカルバゾール化合物は、下記の式（ＩＩ）：
【００３４】
【化１０】
2004534751.tif 000011
【００３５】
で表される。
【００３６】
他の態様において、Ｇ−Ｘ−ＷはＣＨ２ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ＣＨ２およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）から選択される。他の態様において、Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨＣ６Ｈ５、ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ−フェニル、ＣＨ２Ｓ−ピリジル、ＣＨＮＨＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ＝ＮＮＨ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２およびＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、Ｒ７はＨおよびアルキルから選択されそしてＲ１５およびＲ１６は独立してＨ、アルキル、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、アルコキシおよびＣＯ２アルキルから選択される。
【００３７】
他の態様では、前記縮合ピロロカルバゾール化合物を式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）：
【００３８】
【化１１】
2004534751.tif 000012
【００３９】
から選択する。
【００４０】
他の態様において、痛みの治療もしくは予防で用いる化合物は立体特異的である。例えば、好適な特定態様における縮合ピロロカルバゾールは式（ＩＩ−ｉ）で表される：
【００４１】
【化１２】
2004534751.tif 000013
【００４２】
本発明は、別の態様において、痛みの予防もしくは治療を必要としている被験体に式（ＶＩ）：
【００４３】
【化１３】
2004534751.tif 000014
【００４４】
［式中、
Ｗは、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−Ｏ−アルキルおよびＮＣ（Ｏ）アルキルから選択され、
Ｙは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＮおよびＣＦ３から選択され、
Ｒ４は、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ｏ−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨ−アラルキルおよびＦから選択され、そして
ｒは、１、２および３から選択される］
で表される化合物を有効量で投与することを含んで成る痛みの予防もしくは治療方法を提供する。
【００４５】
好適な特定態様における痛みは炎症性の痛み以外である。
【００４６】
他の態様で痛みを予防もしくは治療する化合物は、式（ＶＩＩ）：
【００４７】
【化１４】
2004534751.tif 000015
【００４８】
で表される。
【００４９】
別の態様において、本発明は、痛みの予防もしくは治療を必要としている被験体に式（Ｘ）：
【００５０】
【化１５】
2004534751.tif 000016
【００５１】
［式中、
Ｒ１は、＝−Ｒ１ａ、≡−Ｒ１ａ、アリールおよびヘテロアリール（これらは各々１個以上のＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ４、ハロゲン、パーフルオロアルキル、低級アルキル；Ｒ１’、ハロゲン、シクロアルキルまたは複素環で置換されている低級アルキル；シクロアルキル；またはＲ１’、ハロゲン、低級アルキルまたは複素環で置換されているシクロアルキル；または複素環；またはＲ１’、低級アルキルまたはシクロアルキルで置換されている複素環で置換されていてもよい）から選択され、
Ｒ１ａは、Ｒ１’で置換されている低級アルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、Ｒ１ａ’で置換されているアリール、Ｒ１ａ’で置換されているアリールオキシ、Ｒ１ａ’で置換されているヘテロアリール、Ｒ１ａ’で置換されているヘテロアリールオキシ、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、Ｒ１’または低級アルキルで置換されているシクロアルキル；複素環、およびＲ１’または低級アルキルで置換されている複素環から選択され、
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、ＯＲ４、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ４およびＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択され、
Ｒ１ａ’は、水素、ＯＲ４、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、低級アルキル、Ｒ１’で置換されている低級アルキル；シクロアルキル、Ｒ１’で置換されているシクロアルキル；複素環、Ｒ１’で置換されている複素環；アリール、Ｒ１’、パーフルオロアルキル、低級アルキル、Ｒ１’で置換されている低級アルキル、シクロアルキル、Ｒ１’で置換されているシクロアルキル、複素環、またはＲ１’で置換されている複素環で置換されているアリール；ヘテロアリール、およびＲ１’、パーフルオロアルキル、低級アルキル、Ｒ１’で置換されている低級アルキル、シクロアルキル、Ｒ１’で置換されているシクロアルキル、複素環、またはＲ１’で置換されている複素環で置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ２は、水素、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ４、パーフルオロアルキル、低級アルキル、およびＯＲ８、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４またはＣＯＮＲ６Ｒ７で置換されている低級アルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、ＣＮ、パーフルオロアルキル、低級アルキル、およびＯＲ８、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４またはＣＯＮＲ６Ｒ７で置換されている低級アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、Ｒ４’、シクロアルキルまたは複素環で置換されている低級アルキル；シクロアルキル、またはＲ４’、低級アルキルまたは複素環で置換されているシクロアルキル；および複素環、またはＲ４’、低級アルキルまたはシクロアルキルで置換されている複素環から選択され、
Ｒ４’は、ＯＲ５、ＣＯＯＲ８、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ８およびＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ５は、水素、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、低級アルキル、またはＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ（ＣＯＲ９）Ｒ１０、ＣＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０およびＣＯＯＲ９で置換されている低級アルキルから選択され、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、ＣＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、低級アルキル、
（ａ）シクロアルキル、
（ｂ）Ｒ６’、低級アルキルまたはシクロアルキルで置換されているシクロアルキル、
（ｃ）複素環、
（ｄ）Ｒ６’、低級アルキルまたはシクロアルキルで置換されている複素環、
（ｅ）アリール、
（ｆ）Ｒ６’、低級アルキル、シクロアルキルまたは複素環で置換されているアリール、
（ｇ）ヘテロアリール、
（ｈ）Ｒ６’、低級アルキル、シクロアルキルまたは複素環で置換されているヘテロアリール、
で置換されている低級アルキル；シクロアルキル、Ｒ６’、低級アルキルまたは複素環で置換されているシクロアルキル；複素環、Ｒ６’、低級アルキルまたはシクロアルキルで置換されている複素環；アリール、Ｒ６’、低級アルキル、複素環またはシクロアルキルで置換されているアリール；ヘテロアリール、Ｒ６’、低級アルキル、複素環またはシクロアルキルで置換されているヘテロアリールから選択されるか、
別法として、ＮＲ６Ｒ７が原子数が３から７の環を形成しており、ここで、前記環は場合により追加的ヘテロ原子を１つ以上含有していてもよくかつ場合により低級アルキル、ＯＲ５、ＣＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９およびＮＲ８Ｒ９から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ６’は、ＯＲ５、ＣＯＯＲ８、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ８およびＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ８は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０またはＮ（ＣＯＲ９）Ｒ１０で置換されている低級アルキル；アリール、Ｒ８’、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲンまたはＳＯ２Ｆで置換されているアリール；ヘテロアリール、Ｒ８’、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲンまたはＳＯ２Ｆで置換されているヘテロアリール；シクロアルキル、Ｒ８’、低級アルキル、複素環またはアリールで置換されているシクロアルキル；複素環、およびＲ８’、低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールで置換されている複素環から選択され、
Ｒ８’は、ＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ９およびＳＯ２ＮＲ１０Ｒ９から選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、低級アルキルおよびアリールから選択され、そして
Ｘは、ＮおよびＣＨから選択される］
で表される化合物を有効量で投与することを含んで成る痛みの予防もしくは治療方法を提供する。
【００５２】
好適な特定態様における痛みは炎症性の痛み以外である。好適な特定態様において、Ｒ８は水素、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０またはＮ（ＣＯＲ９）Ｒ１０で置換されている低級アルキル；アリール、Ｒ８’、低級アルキル、シクロアルキルまたは複素環で置換されているアリール；ヘテロアリール、Ｒ８’、低級アルキル、シクロアルキル、複素環で置換されているヘテロアリール；シクロアルキル、Ｒ８’、低級アルキル、複素環またはアリールで置換されているシクロアルキル；複素環、およびＲ８’、低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールで置換されている複素環から選択され、そして
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、低級アルキルから選択される。
【００５３】
好適な特定態様における式（Ｘ）で表される化合物は下記：
【００５４】
【化１６】
2004534751.tif 000017
【００５５】
［式中、
Ｒ１”は、水素、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ４、ハロゲン、パーフルオロアルキル、低級アルキル、Ｒ１’、ハロゲン、シクロアルキルまたは複素環で置換されている低級アルキル；シクロアルキル、またはＲ１’、ハロゲン、低級アルキルまたは複素環で置換されているシクロアルキル；および複素環、またはＲ１’、ハロゲン、低級アルキルまたはシクロアルキルで置換されている複素環から選択される］
である。
【００５６】
好適な特定態様において、Ｒ２は水素、ＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＯ２、パーフルオロアルキル、ハロゲン、低級アルキル、およびＯＲ８またはＮＲ６Ｒ７で置換されている低級アルキルから選択される。好適な特定態様において、Ｒ３は水素、ＯＲ４、ＮＲ６Ｒ７、低級アルキル、およびＯＲ８またはＮＲ６Ｒ７で置換されている低級アルキルから選択される。好適な特定態様において、Ｒ４は水素、低級アルキル、ＯＲ５、ＣＯＯＲ８、ＣＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＣＯＮＲ８Ｒ９で置換されている低級アルキルから選択される。好適な特定態様において、Ｒ５は水素、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９および低級アルキルから選択される。好適な特定態様において、Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素、ＣＯＲ８、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、およびＯＲ５またはＮＲ８Ｒ９で置換されている低級アルキルから選択される。好適な特定態様において、Ｒ１ａはヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ−（低級アルキル）−アミノ、ジ−（低級アルキル）−アミノ−低級アルコキシ、モルホリノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルコキシおよび低級アルカノイルアミノから選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルで置換されている低級アルキルである。
【００５７】
本発明は、別の態様において、ある患者に式（ＸＩ）：
【００５８】
【化１７】
2004534751.tif 000018
【００５９】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、場合により
（ａ）Ｒ１’（ここで、Ｒ１’は、ハロゲン、ＯＲ４、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ４およびＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される）、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｄ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよい低級アルキル、場合により
（ａ）Ｒ１’、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｄ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよいシクロアルキル、場合により
（ａ）Ｒ１’、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｄ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよい複素環、場合により
（ａ）Ｒ１”（ここで、Ｒ１”は、ハロゲン、ＯＲ４、ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、ＮＯ２、パーフルオロアルキル、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ４およびＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される）、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｄ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｆ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよいアリール、場合により
（ａ）Ｒ１”、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｄ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｆ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよいヘテロアリール、
から選択されるか、別法として、
Ｒ１とＲ２が連結して原子数が５−７の環を形成しており、ここで、前記環は場合によりヘテロ原子を１つ以上含有していてもよくかつ場合によりＯＲ８、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＯＣＯＲ４、ＣＯＮＲ７Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９または低級アルキル（これは基Ｒ１１で置換されていてもよい）から成る群の一員で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、ＯＲ４、ＣＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、ＣＮ、パーフルオロアルキル、低級アルキル、およびＯＲ４、ＯＣＯＲ４またはＮＲ５Ｒ６で置換されている低級アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、場合により
（ａ）Ｒ４’（ここで、Ｒ４’は、ＯＲ８、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択される）、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｄ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよい低級アルキル、場合により
（ａ）Ｒ４’、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｄ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよいシクロアルキル、場合により
（ａ）Ｒ４’、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｄ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよい複素環、場合により
（ａ）Ｒ４”（ここで、Ｒ４”は、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、ＮＯ２、パーフルオロアルキル、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ７およびＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択される）、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｄ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｆ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよいアリール、場合により
（ａ）Ｒ４”、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｄ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｆ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよいヘテロアリール、
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ９、場合により
（ａ）Ｒ５’（ここで、Ｒ５’は、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される）、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｄ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよい低級アルキル、場合により
（ａ）Ｒ５’、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｄ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよいシクロアルキル、場合により
（ａ）Ｒ５’、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｄ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよい複素環、場合により
（ａ）Ｒ５”（ここで、Ｒ５”は、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ハロゲン、ＮＯ２、パーフルオロアルキル、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される）、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｄ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｆ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよいアリール、場合により
（ａ）Ｒ５”、
（ｂ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキル、
（ｃ）場合によりＲ１１で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｄ）場合によりＲ１１で置換されていてもよい複素環、
（ｅ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいアリール、
（ｆ）場合によりＲ１２で置換されていてもよいヘテロアリール、
で置換されていてもよいヘテロアリール、
から選択されるか、別法として、
Ｒ５とＲ６が連結して原子数が３−７の環を形成しており、ここで、前記環は場合により追加的ヘテロ原子を１つ以上含有していてもよくかつ場合により低級アルキル、ＯＲ８、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ９またはＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、または場合によりシクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ９およびＮＲ８Ｒ９から選択される基で置換されていてもよい低級アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素、ＣＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、および場合によりＲ１１で置換されていてもよい低級アルキルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素または低級アルキルから選択され、
Ｒ１１は、ＯＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ（ＣＯＲ９）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９およびＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｒ１２は、ＯＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＯＣＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ（ＣＯＲ９）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはパーフルオロアルキルから選択され、そして
Ｘは、ＮおよびＣＨから選択される］
で表される化合物を有効量で投与することを含んで成る痛みの予防もしくは治療方法を提供する。
【００６０】
好適な特定態様における痛みは炎症性の痛み以外である。好適な特定態様において、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、ＮＲ６Ｒ７および置換されている低級アルキルから選択される。好適な特定態様において、Ｒ３は水素、ＯＲ４、ＮＲ６Ｒ７、およびＯＲ４またはＮＲ５Ｒ６で置換されている低級アルキルから選択される。
【００６１】
本発明は、別の態様において、痛みの予防もしくは治療を必要としている被験体に式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）：
【００６２】
【化１８】
2004534751.tif 000019
【００６３】
［式中、
Ｙは、（ＣＨ２）Ｑ１、ＣＯ−Ｑ１、ＣＯＮＨＱ１、ＣＯＯ−Ｑ１、ＳＯ２Ｑ１およびＳＯ２ＮＨＱ１から選択され、
Ｑ１は、低級アルキル、低級アルケニル、５−７員の芳香もしくは非芳香炭素環状もしくは複素環状環、９−１４員の二環状もしくは三環状の芳香もしくは非芳香炭素環状もしくは複素環状環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、環もしくは環系は場合により各々が独立してＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ、ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＣＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲおよびＲから選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは、ＣおよびＮから選択されるが、ＷがＮの時にはＲ８は孤立電子対であり、
Ａ１は、ＮおよびＣＲ１から選択され、
Ａ２は、ＮおよびＣＲ２から選択され、
Ａ３は、ＮおよびＣＲ３から選択され、
Ａ４は、ＮおよびＣＲ４から選択されるが、但しＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の中の少なくとも１つがＮ以外であることを条件とし、
Ｒ１は、ＮＨＲ５、ＯＲ５、ＳＲ５およびＲ５から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＮＨＲ５、ＮＨＣＨ２Ｒ５、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｒ５、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＮＨＣＯＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ６、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＱ１、ＣＯＮＨＱ１、ＣＯＮＲＱ１、ＣＯＯＱ１、ＳＯ２Ｑ１およびＳＯ２ＮＨＱ１から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、５−７員の芳香もしくは非芳香炭素環状もしくは複素環状環、９−１４員の二環状もしくは三環状の芳香もしくは非芳香炭素環状もしくは複素環状環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、環もしくは環系は場合により各々が独立してＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ、ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、Ｓｉ（Ｒ）３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＣＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲおよびＲから選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、５−７員の芳香もしくは非芳香炭素環状もしくは複素環状環および９−１４員の二環状もしくは三環状の芳香もしくは非芳香炭素環状もしくは複素環状環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、環もしくは環系は場合により各々が独立してＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ、ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＣＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲおよびＲから選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒは、低級アルキル、低級アルケニル、５−７員の芳香もしくは非芳香炭素環状もしくは複素環状環および９−１０員の二環状の芳香もしくは非芳香炭素環状もしくは複素環状環系から選択され、そして
ｚは、ＣＨおよびＮから選択される］
で表される化合物を有効量で投与することを含んで成る痛みの予防もしくは治療方法を提供する。
【００６４】
好適な特定態様における痛みは炎症性の痛み以外である。好適な特定態様において、Ｙは（ＣＨ２）Ｑ１でありそしてＱ１が置換されているフェニルである。
【００６５】
本発明は、別の態様において、痛みの予防もしくは治療を必要としている被験体に式（ＸＩＶ）：
【００６６】
【化１９】
2004534751.tif 000020
【００６７】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、任意の置換基であり、これらは同一もしくは異なり、独立して、アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルコキシ、または式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）：
【００６８】
【化２０】
2004534751.tif 000021
【００６９】
で表される基を表し、
Ｒ３とＲ４は、一緒になって、アルキリデンまたはヘテロ原子含有アルキリデンを表すか、或はＲ３およびＲ４は、同一もしくは異なり、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアミノまたはアルコキシ（モノ−もしくはジ−アルキルアミノ）を表し、
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはシクロアルキルアルキルアミノを表し、そして
ｍおよびｎは、独立して、０、１または２であるが、
但し少なくともＲ１またはＲ２が存在することを条件とする］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を有効量で投与することを含んで成る痛みの予防もしくは治療方法を提供する。
【００７０】
好適な特定態様における化合物は式（ＸＩＶ−ｉ）または（ＸＩＶ−ｉｉ）：
【００７１】
【化２１】
2004534751.tif 000022
【００７２】
で表される。
【００７３】
好適な特定態様における化合物は式（ＸＩＶ−ｉｉｉ）、（ＸＩＶ−ｉｖ）または（ＸＩＶ−ｖ）：
【００７４】
【化２２】
2004534751.tif 000023
【００７５】
で表される。
【００７６】
好適な特定態様における痛みは炎症性の痛み以外である。
【００７７】
本発明は、他の態様において、痛みの予防または治療を必要としている被験体に応力で活性化する蛋白質キナーゼの阻害剤から選択される化合物を有効量で投与することを含んで成る痛みの予防もしくは治療方法を提供する。他の態様において、前記化合物を用いて応力で活性化する蛋白質キナーゼの経路に関与する基質（ＪＮＫ１、ＪＮＫ２およびＪＮＫ３から選択される）を阻害する。他の態様において、本明細書に記述する化合物を被験体に痛みを伴う刺激が生じる前にその痛みを伴う出来事を調節、特に軽減するに充分な量で投与する。本発明は、他の態様において、痛みが炎症性痛み以外である痛みを予防もしくは治療する方法に関する。
【００７８】
本発明の方法で用いるに適し得る幅広く多様なＳＡＰＫ阻害剤を利用することができる。一般的に言って、以下に詳細に考察するように、必要なのはそのような化合物が所望効果（例えば痛みの予防および／または軽減）を与えかつ本方法で用いることができることのみである。障害を治療もしくは予防する方法には、これらに限定するものでないが、痛みを伴う病理学的および神経学的障害の治療もしくは予防が含まれ、この治療もしくは予防は当該受容体を活性薬剤物質と接触させることでそれの活性を抑制することを含んで成る。特定態様における本方法では本明細書に記述する個々の化合物またはこれらの誘導体であるＳＡＰＫ阻害剤が必要であり得る。
【００７９】
本明細書で用いる如き用語「応力で活性化する蛋白質キナーゼ（ＳＡＰＫ）」は、いろいろな刺激に反応してシグナルが細胞表面から核に導入され得るシグナル導入機構に関与する副次的系列の蛋白質を意味する。この出来事の過程はとりわけ細胞内基質、例えば他の蛋白質キナーゼおよび転写因子などの燐酸化を通して進行すると理解する。そのようなＳＡＰＫ蛋白質はＳＡＰＫ種の蛋白質に属するとして識別される如何なる蛋白質であってもよい。このＳＡＰＫ蛋白質を、好適には、この上に記述したｐ５４  ＳＡＰＫα／β／ＪＮＫ２およびｐ４５  ＳＡＰＫγ／ＪＮＫ１およびｐ３８  ＭＡＰＫ（α、β、βＩＩ、γおよびδ）から成る群から選択する。本発明の好適な特定態様における本方法では、例えば結合検定、キナーゼ検定または他の相当する検定で測定した時にＳＡＰＫ蛋白質と相互作用するか或は結合しそして／またはそれを阻害する能力を示し得る化合物［例えば本明細書に記述する化合物（またはこれらの誘導体）を包含］が必要である。
【００８０】
本明細書で用いる如き用語「抑制する（阻害する）」および「抑制（阻害）」は、天然、合成もしくは半合成の分子の存在下で蛋白質、例えばＳＡＰＫなどの活性を減少、低下または抑制することを意味する。
【００８１】
本発明の方法で使用可能な化合物（例えば縮合ピロロカルバゾール化合物を包含）（即ちＳＡＰＫ活性を抑制する化合物）は、本出願の教示を習得した本分野の通常の技術者に明らかになるであろう手順を用いて識別可能である。例えば、ある化合物を細胞またはＳＡＰＫ含有細胞と接触させてもよい。これは本分野の技術者に良く知られている適切な緩衝液または媒体中で実施可能である。別法として、ある化合物をインビボで細胞もしくはＳＡＰＫ含有細胞と接触させてもよい。このような手順を用いることで、ＳＡＰＫの活性を抑制する化合物を容易に識別することができる。これに関連して、いろいろな技術を用いてＳＡＰＫの活性を測定することができる。例えば、ＳＡＰＫの基質の活性を測定することなどでＳＡＰＫの活性を測定することができる。そのような基質は文献に報告されており、それらを本分野の技術者は容易に認識するであろう。一般的に言って、そのような基質は分裂促進因子で活性化する蛋白質キナーゼ系列またはそのような経路に関与する他の基質の一員であってもよく、それらには例えばＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、ｐ３８δ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＫＫ３、ＭＫＫ４（ＳＥＫ１）、ＭＫＫ５、ＭＫＫ６、ＭＫＫ７、ｊｕｎ、ＡＴＦ２、ＥＬＫ１、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＬＫ４、そしてＡＥＸ−３の哺乳動物同族体、およびまたＳｅｒ／Ｔｈｒ蛋白質キナーゼ、例えばミエリン塩基性蛋白質（ＭＢＰ）などから選択される蛋白質などの一般的基質が含まれる。好適な特定態様では、そのような基質をＪＮＫ１、ＪＮＫ２およびＪＮＫ３から選択する。
【００８２】
また、そのような基質の活性を測定する時に用いるに適した試薬および方法も本分野の技術者に公知である。また、ＳＡＰＫまたはＳＡＰＫをコード化するｍＲＮＡの量を測定することでＳＡＰＫの存在を測定することも可能である。抗体およびオリゴヌクレオチドプローブを包含する試薬ばかりでなくＤＮＡまたは蛋白質の量を測定する方法（ノーザンおよびウエスタンブロットを包含）は本分野の技術者に良く知られている。また、インビトロキナーゼ検定でＳＡＰＫの活性を測定することも可能である。インビトロキナーゼ検定は本分野の技術者に良く知られており、本発明の方法で用いるに適した化合物を識別する時に利用可能である。
【００８３】
ＳＡＰＫ阻害剤が痛みを予防および／または治療し得るか否かの評価は本分野の通常の技術者に良く知られている手順を用いて実施可能である。本明細書で用いる如き用語「痛み」は、組織の損傷、傷または病気をもたらし得る潜在的または実際の刺激に対する生理学的および／または精神学的反応もしくは応答を意味し、これは他の知覚系に比較してかなり複雑でありかつ主観的であることが分かっている。一般的に言って、例えば患者が痛みまたは不快さの原因になり得る刺激を受ける前、受けている間または受けた後などにＳＡＰＫ阻害剤をその患者にインビボで投与してもよい。好適な態様では、患者が痛みを伴う刺激を受ける前にその患者にＳＡＰＫ阻害剤をインビボで投与する。また、好適には、ある患者が痛みを伴う刺激を受ける前にその患者にＳＡＰＫ阻害剤をこの阻害剤がその痛みを伴う出来事を減少させ得るに充分な量でインビボ投与してもよく、それには、例えば痛みを伴う刺激を受ける前または直後に痛みを予防および／または治療することが含まれる。一般的指針として、ＳＡＰＫ阻害剤を被験体に痛みの開始に先立って約４８時間前に投与してもよい。好適には、ＳＡＰＫ阻害剤を被験体に痛みの開始に先立って約１分から約２４時間前に投与してもよい。より好適には、ＳＡＰＫ阻害剤を痛みの開始に先立って約２時間から約２４時間前に投与してもよい。本化合物が痛みを和らげる効果の評価は、例えばそれが刺激の結果としてもたらされる痛みの出来事を抑制し得るか否かを基にして実施可能である。
【００８４】
幅広く言って、「縮合ピロロカルバゾール」は、下記の一般的中心構造：
【００８５】
【化２３】
2004534751.tif 000024
【００８６】
［ここで、Ｇ、ＸまたはＷの中の少なくとも１つは窒素であり、Ｂはアリールまたはヘテロアリール基であり、Ｑは窒素、酸素または場合により置換されていてもよいメチレン基であり、そして＊は追加的縮合環系が結合する地点を示す］
を有する化合物を意味する。
【００８７】
本明細書に示した中心構造は一般的指針として示したものであり、本発明の範囲の限定として解釈されるべきでない。例えば、特定の中心部は説明の目的で特定の原子が存在することを示しているかもしれない。そのような原子は本発明の精神から逸脱しない限り追加的基と結合していてもよいか或は更に置換されていてもよいことは理解されるであろう。
【００８８】
このように縮合ピロロカルバゾール中心構造には、これらに限定するものでないが、式ＩＡ：
【００８９】
【化２４】
2004534751.tif 000025
【００９０】
［式中、Ｑ’は、窒素または炭素を１個以上含有する部分であってもよい］
で表される構造が含まれる。そのような構造には、これらに限定するものでないが、インドロカルバゾール、インデノカルバゾールおよび橋状インデノカルバゾールが含まれ得る。
【００９１】
本明細書で用いる如き「インドロカルバゾール」は、ＱおよびＱ’が窒素でありそしてＹが結合である式ＩＡで表される化合物：
【００９２】
【化２５】
2004534751.tif 000026
【００９３】
を示し得る。
【００９４】
このような化合物には、これらに限定するものでないが、カルバゾールとインドールの窒素が環状の橋状部分を形成している構造：
【００９５】
【化２６】
2004534751.tif 000027
【００９６】
が含まれ得る。
【００９７】
そのような橋状構造には、これらに限定するものでないが、微生物に由来する材料の誘導体（Ｋ−２５２ａと呼ばれる）が含まれ得る。
【００９８】
本明細書で用いる如き「インデノカルバゾール」は、Ｑが窒素以外である式ＩＡで表される化合物を示し得る。そのような化合物には、これらに限定するものでないが、Ｑが１個以上の炭素である化合物が含まれ得る。例えば特定のインデノカルバゾールにおけるＱは単一の炭素であり得る：
【００９９】
【化２７】
2004534751.tif 000028
【０１００】
本明細書で用いる如き「橋状インデノピロロカルバゾール」は、Ｑがカルバゾール誘導体の窒素と連結して橋状部分を形成している炭素を少なくとも１個含有する部分である式Ｉａで表される化合物を示し得る：
【０１０１】
【化２８】
2004534751.tif 000029
【０１０２】
本明細書で用いる如き「異性体縮合インドロカルバゾール」は、Ｑ’が直接結合である式Ｉで表される化合物を示し得る。そのような異性体縮合ピロロカルバゾール化合物は式：
【０１０３】
【化２９】
2004534751.tif 000030
【０１０４】
で描写可能である。
【０１０５】
本発明の方法で使用可能な縮合ピロロカルバゾール（これの代表例はこの上に示した化合物であり得る）は、例えば米国特許第４，９２３，９８６号、４，８７７，７７６号、５，０９３，３３０号、５，４６１，１４６号、５，４６８，８７２号、５，６２１，１００号、５，６２１，１０１号、５，５１６，７７１号、５，４７５，１１０号、５，５９１，８５５号、５，５９４，００９号、５，７０５，５１１号、５，６１６，７２４号、５，８０１，１９０号および５，５９９，８０８号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９３／０８８０９およびＷＯ  ９７／４６５６５、１９９９年６月４日付けで提出した米国出願連続番号０９／３２５，１４０、１９９９年２月１２日付けで提出した米国仮出願連続番号６０／１１９，８３４および１９９９年８月２０日付けで提出した米国仮出願連続番号６０／１５０，３６７（これらの各々の開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【０１０６】
好適な態様において、本発明の方法で用いる化合物は安定な化合物であり得る。本明細書で用いる如き「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有効な純度で単離されるに充分なほど頑丈、好適には有効な治療剤に配合可能な化合物を指し得る。
【０１０７】
前記縮合ピロロカルバゾールは更に置換されていてもよい。本明細書で用いる如き「置換されている」は、示した原子上の水素原子１個以上が「置換基」と本明細書で呼ぶ選択した基に置き換わっていてもよいことを指すが、但しその置換される原子の原子価が過剰でなくかつその置換の結果として安定な化合物がもたらされ得ることを条件とする。
【０１０８】
本明細書で用いる如き用語「アルキル」は、炭素原子数が１から約８の直鎖、環状もしくは分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、オクチル、シクロプロピルおよびシクロペンチルなどを意味する。アルキル含有基、例えばアルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニル基などのアルキル部分はこの上で定義したアルキルと同じ意味を有する。好適な低級アルキル基は、この上に定義した如きであるが炭素を１から約４個含有するアルキル基である。
【０１０９】
置換基、例えばアラルキル、アルコキシ、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、ヒドロキシ−アルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシアルキルおよびアシルオキシ基などの中に含まれているアルキル基およびアルキル部分は場合により置換されていてもよい（即ち置換されているか或は置換されていない）。置換されているアルキル基は独立して選択される置換基、好適にはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−アルコキシ、アリールアルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ−低級アルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチオン、フラン、ラクトンまたはラクタムなどを１から約３個有する。
【０１１０】
本明細書で用いる如き用語「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有する直鎖、環状もしくは分枝炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の例にはエテニル、プロペニル、３−メチルブテニルおよびシクロヘキセニル基が含まれる。本明細書で用いる如き用語「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を少なくとも１個有する直鎖、環状もしくは分枝炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の例にはエチニル、プロピニル、３−メチルブチニルおよびシクロヘキシニル基が含まれる。
【０１１１】
本明細書で用いる如きアシル含有基、例えばアシルオキシ基などの「アシル」部分には、炭素原子数が１から約６の直鎖、分枝もしくは環状アルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブチリル、バレリル、ピバロイルまたはヘキサノイルなどが含まれる。
【０１１２】
本明細書で用いる如き用語「炭素環状」は、環部分が炭素原子のみで構成されている環状基を意味する。それらには、これらに限定するものでないが、炭素数が約３から約１２の炭素環状基が含まれる。典型的な炭素環状基には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。用語「炭素環状芳香環」には、またアリール環でもある炭素環状環が含まれる。用語「ヘテロシクロ」および「複素環状」は、環部分が炭素原子を約２から約９個含有しかつヘテロ原子、例えばＯ、ＮまたはＳを少なくとも１個含有する環状基を指す。ヘテロシクリル基にはヘテロアリールおよびヘテロアルキル基が含まれる。
【０１１３】
本明細書で用いる如き用語「アリール」は、炭素原子数が約６から約１２の芳香環、例えばフェニル、ビフェニルおよびナフチルなどを意味する。好適なアリール基には、置換されていないか或は置換されているフェニルおよびナフチル基が含まれる。本明細書で用いる如き用語「ヘテロアリール」は、１個以上の環炭素原子がヘテロ（即ち炭素でない）原子、例えばＯ、ＮまたはＳなどに置き換わっているアリール基を指す。好適なヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびベンゾチアゾリル基が含まれる。用語「ヘテロアルキル」は、１個以上の環炭素原子がヘテロ原子、例えばＯ、ＮまたはＳなどに置き換わっているシクロアルキル基を指す。
【０１１４】
本明細書で用いる如き用語「アラルキル」（または「アリールアルキル」）は、アリール基を持つアルキル基で構成されている炭素数が約７から約１５の基を指す。アラルキル基の例には、これらに限定するものでないが、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルおよびナフチルメチル基が含まれる。置換されているアリール、置換されている複素環状および置換されているアラルキル基は、各々、独立して選択される置換基（これらは好適には低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノおよびハロゲンである）を１から約３個有する。
【０１１５】
窒素原子を伴って形成される好適な複素環状基には、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリル、イソインドリル、イミダゾール、イミダゾリン、オキサゾリン、オキサゾール、トリアゾール、チアゾリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアジン、イソキサゾール、オキシンドール、インドキシル、ピラゾール、ピラゾロン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリンおよびテトラゾール基が含まれる。酸素原子を伴って形成される好適な複素環状基には、例えばフラン、テトラヒドロフラン、ピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフランおよびテトラヒドロピラン基が含まれる。硫黄原子を伴って形成される好適な複素環状基には、例えばチオフェン、チアナフタレン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチアピランおよびベンゾチオフェンが含まれる。
【０１１６】
本明細書で用いる如き「ヒドロキシアルキル」基は、ヒドロキシル基が付加しているアルキル基である。本明細書で用いる如き「ヒドロキシアルコキシ」基は、ヒドロキシル基が付加しているアルコキシ基である。本明細書で用いる如き「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【０１１７】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロ原子をアリール部分中に含有するアリールアルキル基を意味する。用語「オキシ」は酸素原子が存在することを示している。このように、「アルコキシ」基は、酸素原子を通して結合しているアルキル基であり、そして「カルボニルオキシ」基は、酸素原子を通して結合しているカルボニル基である。
【０１１８】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクロアルコキシ」は、これのアルキル部分と結合しているヘテロシクロ基を有するアルキルもしくはアルコキシ基を意味し、そして用語「アリールアルコキシ」は、これのアルキル部分と結合しているアリール基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書で用いる如き用語「アルキルカルボニルオキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルで表される基を意味する。
【０１１９】
本明細書で用いる如き用語「アルキルオキシ−アルコキシ」は、これのアルキル部分と結合しているアルキルオキシ置換基を含有するアルコキシ基を意味する。用語「アルコキシ−アルキルチオ」は、これのアルキル部分と結合しているアルコキシ置換基を含有するアルキルチオ基（即ち式−Ｓ−アルキルで表される基）を意味する。用語「ヒドロキシ−アルキルチオ」は、これのアルキル部分と結合しているヒドロキシ置換基を含有するアルキルチオ基（即ち式−Ｓ−アルキルで表される基）を意味する。
【０１２０】
本明細書で用いる如き用語「単糖」は、単一の糖（ｓｉｍｐｌｅ  ｓｕｇａｒ）の如きそれの通常の意味を有する。本明細書で用いる如き用語「アミノ酸」は、アミノ基とカルボキシル基の両方を含有する分子を意味する。アミノ酸の具体例にはα−アミノ酸、即ち一般式ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−（側鎖）で表されるカルボン酸が含まれる。アミノ酸の側鎖には天然に存在する部分および天然には存在しない部分が含まれる。天然に存在しない（即ち天然でない）アミノ酸側鎖は、天然に存在するアミノ酸側鎖の代わりに用いられる部分、例えばアミノ酸類似物などである。例えばＬｅｈｎｉｎｇｅｒ、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第２版、Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、１９７５、７３−７５頁（これの開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）を参照のこと。特定態様において、本明細書に記述する化合物の置換基には、カルボキシル基のヒドロキシル部分が取り除かれた後のアミノ酸残基、即ち式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（側鎖）で表される基が含まれる。
【０１２１】
好適な態様において、本方法で用いる化合物を好適には有効量で用いる。本明細書で用いる如き「有効量」は、痛み、好適には病理学的または神経学的障害に関連した痛みを予防もしくは治療する化合物量を指す。
【０１２２】
本分野の技術者が理解するであろうように、本方法で用いる化合物をいろいろな形態で存在させることができる。そのような形態には、これらに限定するものでないが、薬学的に受け入れられる塩、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、同質異像、立体異性体などが含まれる。本明細書で用いる如き用語「薬学的に受け入れられる」は、健全な医学的判断の範囲内で妥当な利点／危険比率に対応してヒトおよび動物の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応も他の問題となる合併症も引き起こすことなく接触させるに適した化合物、材料、組成物および／または投薬形態を指す。
【０１２３】
本明細書で用いる如き「薬学的に受け入れられる塩」は、開示した化合物の誘導体（親化合物をこれの酸塩または塩基塩にすることでそれに修飾を受けさせた）を指す。薬学的に受け入れられる塩の例には、これらに限定するものでないが、塩基性残基、例えばアミンなどの鉱物もしくは有機酸塩、酸性残基、例えばカルボン酸などのアルカリもしくは有機塩が含まれる。そのような薬学的に受け入れられる塩には、生じさせた親化合物の通常の無毒塩もしくは第四級アンモニウム塩、例えば無毒の無機もしくは有機酸の塩が含まれる。例えば、そのような通常の無機塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸などから生じさせた塩、そして有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、こはく酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイックアシッド（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、しゅう酸、イセチオン酸などから生じさせた塩が含まれる。
【０１２４】
本発明の薬学的に受け入れられる塩は、通常の化学方法を用いて塩基もしくは酸部分を含有する親化合物から合成可能である。一般的には、遊離酸もしくは塩基形態の本化合物と化学量論的量の適切な塩基もしくは酸を水もしくは有機溶媒またはこの二者の混合物中で反応させることでそのような塩を生じさせることができる。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好適である。適切な塩のリストは「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５、１４１８頁（これの開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【０１２５】
本発明の方法は、好適な形態において、ある被験体に式（Ｉ）で表される縮合ピロロカルバゾール化合物を有効量で投与することを包含し得る。本発明の方法で使用可能な他の縮合ピロロカルバゾール化合物ばかりでなくこれらの調製方法が本開示の教示を習得した本分野の通常の技術者に容易に明らかになるであろう。
【０１２６】
他の好適な形態における本発明の方法は、ある被験体に式（ＶＩ）で表される化合物を有効量で投与することを包含する。前記式（ＶＩ）で表される化合物の調製方法は本分野の通常の技術者に容易に明らかであると思われ、その例が１９９９年７月２７日付けで提出した国際公開ＷＯ  ００／０６５６３（これの開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に示されている。
【０１２７】
他の好適な形態における本発明の方法は、ある被験体に式（Ｘ）で表される化合物を有効量で投与することを包含する。前記式（Ｘ）で表される化合物の調製方法は本分野の通常の技術者に容易に明らかであると思われ、その例が２０００年６月２２日付けで提出した国際公開ＷＯ  ００／３５９０９および２０００年６月２２日付けで提出した国際公開ＷＯ  ００／３５９０６（これらの開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に示されている。
【０１２８】
他の好適な形態における本発明の方法は、ある被験体に式（ＸＩ）で表される化合物を有効量で投与することを包含する。前記式（ＸＩ）で表される化合物の調製方法は本分野の通常の技術者に容易に明らかであると思われ、その例が２０００年６月２２日付けで提出した国際公開ＷＯ  ００／３５９２１（これの開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に示されている。
【０１２９】
他の好適な形態における本発明の方法は、ある被験体に式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）で表される化合物を有効量で投与することを包含する。前記式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）で表される化合物の調製方法は本分野の通常の技術者に容易に明らかであると思われ、その例が２０００年１１月２日付けで提出した国際公開ＷＯ  ００／６４８７２（これの開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に示されている。
【０１３０】
他の好適な形態における本発明の方法は、ある被験体に式（ＸＩＶ）で表される化合物を有効量で投与することを包含する。前記式（ＸＩＶ）で表される化合物の調製方法は本分野の通常の技術者に容易に明らかであると思われ、その例が２０００年８月１９日付けで提出した国際公開ＷＯ  ０１／１２６０９  Ａ１（これの開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に示されている。
【０１３１】
好適な特定態様では、本明細書に記述する化合物を用いて炎症性の痛み以外の痛みを治療または予防する。
【０１３２】
本発明の方法で用いる化合物をプロドラッグ形態で存在させることも可能である。「プロドラッグ」を本明細書で用いる場合、このようなプロドラッグを哺乳動物である被験体に投与した時に活性のある親薬剤、例えば式（Ｉ）または他の式に従うか或は本発明の方法で用いる化合物をインビボで放出する共有結合している担体（ｃａｒｒｉｅｒｓ）のいずれも「プロドラッグ」に包含させることを意図する。プロドラッグは薬剤の望ましいいろいろな性質（例えば溶解性、生利用性、製造など）を向上させることが知られていることから、本方法で用いる化合物を望まれるならばプロドラッグ形態で搬送してもよい。このように、本発明はプロドラッグを搬送する方法も意図する。本発明で用いる化合物、例えば式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグの調製は、この化合物に存在する官能基に修飾を修飾部分が常規操作またはインビボのいずれかで開裂して親化合物が生じるような様式で受けさせることで実施可能である。
【０１３３】
従って、プロドラッグには、例えば、このプロドラッグを哺乳動物である被験体に投与した時に開裂を起こしてそれぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたはカルボン酸を生じるヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基をいずれかの基に結合させておいた本明細書に記述する化合物が含まれる。その例には、これらに限定するものでないが、アルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体、そしてアルキル、炭素環状、アリールおよびアルキルアリールエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルエステルなどが含まれる。
【０１３４】
本発明の化合物の調製は本分野の技術者に良く知られていろいろな方法で実施可能である。本化合物の合成は、本分野の技術者が理解するであろうように、例えば以下に記述する方法またはこれの変法を用いて実施可能である。本発明に関連して開示する方法は全部如何なる規模でも実施可能であることを意図し、そのような規模には、ミリグラム、グラム、数グラム、キログラム、数キログラムまたは商業的産業規模が含まれる。
【０１３５】
本発明の化合物は不斉置換炭素原子を１個以上含有する可能性がありかつ光学活性もしくはラセミ型形態で単離可能であることは理解されるであろう。従って、特定の立体化学または異性体形態を具体的に示さない限り、ある構造のあらゆるキラル（ｃｈｉｒａｌ）、ジアステレオマー、ラセミ形態およびあらゆる幾何異性体形態を意図する。これに関連して、前記縮合ピロロカルバゾールは米国特許第６，０９３，７１３号（これの開示は引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されているようにＫ−２５２ａのエピマー誘導体であり得る。好適な縮合ピロロカルバゾールは以下に示す立体化学
【０１３６】
【化３０】
2004534751.tif 000031
【０１３７】
［ここで、Ｇ、Ｘ、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１５、Ｒ１６およびｒは、本明細書で定義する通りである］
を有する。
【０１３８】
そのような光学活性形態の製造および単離方法は本技術分野で良く知られている。例えば、標準的技術［これには、これらに限定するものでないが、ラセミ形態の分割、ノーマル（ｎｏｒｍａｌ）、逆相およびキラルクロマトグラフィー、優先的塩生成、再結晶などが含まれる］を用いて立体異性体混合物を分離してもよいか、或はキラリティーを持つ出発材料を用いたキラル合成を用いるか或は目標のキラル中心を慎重に合成することも可能である。
【０１３９】
容易に理解されるであろうように、合成過程中に存在する官能基に保護基を含有させておくことも可能である。例えば、式Ｉａで表される化合物のアミノ酸側鎖置換基に保護基、例えばベンジルオキシカルボニルなどによる置換を受けさせておいてもよい。保護基は、官能性に選択的に付加させることができかつそこから除去することができる化学官能基、例えばアミン、ヒドロキシルおよびカルボキシル基などとして本質的に公知である。そのような官能性が化学化合物がさらされる化学反応条件に不活性になるようにそのような基を当該化合物に存在させる。いろいろな保護基の中のいずれも本発明で使用可能である。好適な保護基にはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基およびｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基が含まれる。本発明に従う他の好適な保護基をＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に見ることができる。
【０１４０】
インドロカルバゾールなどの如き縮合ピロロカルバゾールの合成は、例えば米国特許第４，９２３，９８６号、４，８７７，７７６号、５，０９３，３３０号、５，４６１，１４６号、５，４６８，８７２号、５，６２１，１００号、５，６２１，１０１号、５，５１６，７７１号および５，５９９，８０８号、そしてＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９３／０８８０９およびＷＯ  ９７／４６５６５（これらの開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に教示されている方法を用いて実施可能である。追加的製造方法がＭｏｏｄｙ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７：２１０５−２１１４（１９９２）（これの開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に挙げられている。
【０１４１】
インデノカルバゾールなどの如き縮合ピロロカルバゾールばかりでなくＱが単一の窒素ではない追加的化合物の合成は、例えば米国特許第５，４７５，１１０号、５，５９１，８５５号、５，５９４，００９号、５，７０５，５１１号、５，６１６，７２４号および５，８０１，１９０号（これらの開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に教示されている方法を用いて実施可能である。
【０１４２】
橋状インデノカルバゾールなどの如き縮合ピロロカルバゾールの調製は、例えば１９９９年６月４日付けで提出した米国出願連続番号０９／３２５，１４０（これの開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に教示されている方法を用いて実施可能である。
【０１４３】
環状置換縮合ピロロカルバゾールおよびイソインドロンの調製は、例えば１９９９年２月１２日付けで提出した米国仮出願連続番号６０／１１９，８３４（これの開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に教示されている方法を用いて実施可能である。
【０１４４】
異性体縮合インドロカルバゾールの調製は、例えば１９９９年８月２０付けで提出した米国仮出願連続番号６０／１５０，３６７（これの開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に教示されている方法を用いて実施可能である。
【０１４５】
本発明の方法で用いる化合物（例えば縮合ピロロカルバゾール化合物を包含）の投与は、結果として本活性剤と患者の体の中の活性剤部位１種または２種以上の接触をもたらす如何なる手段で行われてもよい。本明細書で用いる如き用語「被験体」は動物（哺乳動物を包含）、好適にはヒトを指す。本化合物の投与は薬剤に関連して用いるに有効な通常の如何なる手段で行われてもよく、個々の治療剤または治療剤の組み合わせとして行われてもよい。例えば、それらを薬剤組成物に入れる単独の活性剤として投与してもよいか、或はそれらを他の治療活性材料と組み合わせて用いてもよい。
【０１４６】
本化合物を、好適には、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８０）（これの開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に記述されている如き選択した投与経路および標準的な薬学的実施を基にして選択した薬剤担体と一緒に組み合わせる。従って、本発明は本明細書に記述した如き痛みの治療で用いるに適した薬剤の調製を包含することは理解されるであろう。
【０１４７】
本発明の化合物を宿主である哺乳動物に選択した投与経路、例えば経口または非経口投与経口などに適合したいろいろな形態で投与してもよい。これに関する非経口投与には下記の経路：静脈内、筋肉内、皮下、直腸、眼内、滑膜内、経上皮（経皮を包含）、眼、舌下および頬による投与が含まれ、局所的経路には眼、皮膚、目、直腸、そしてガス注入エーロゾルによる鼻内吸入が含まれる。
【０１４８】
本活性化合物を例えば不活性な希釈剤または食べることができて同化し得る担体と一緒に経口投与してもよいか、或はこれを硬質もしくは軟質殻であるゼラチン製カプセルの中に封じ込めてもよいか、或はそれを圧縮して錠剤にしてもよいか、或はそれを食事の食料に直接混合してもよい。経口治療投与の場合、本活性化合物を賦形剤と一緒に混合して消化性錠剤、頬用錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で用いてもよい。一般的指針として、適切な組成物は、「Ｍａｎｕｆ．Ｃｈｅｍｉｓｔ．」、３６、１９９０、３６−３７頁（これの開示は引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されているように、活性材料を重合体、糖および他の材料と一緒にブレンドし、そのブレンド物を溶解させそしてその溶液に凍結乾燥を受けさせることで調製した組成物であり得る。
【０１４９】
組成物および調剤の活性化合物含有量を好適には少なくとも０．１％にすべきである。この組成物および調剤のパーセントは勿論多様であり得るが、便利には、例えばあらゆる組み合わせおよび副次的組み合わせを含有させた単位の重量の約２から約６％にしてもよい。そのような治療有効組成物の活性化合物量を好適には適切な投薬が得られるような量にする。本発明に従う好適な組成物および調剤の調製は、経口投薬単位形態の活性化合物含有量が約０．１から約１０００ｍｇ、好適には活性化合物含有量が約２５から約１００ｍｇ、より好適には活性化合物含有量が約４０から約８０ｍｇであるように実施可能である。
【０１５０】
また、そのような錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどに下記の１種以上を含有させることも可能である：結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど、賦形剤、例えば燐酸ジカルシウムなど、崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸など、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムなど、甘味剤、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンなど、または風味剤、例えばペパーミント、シラタマノキの油またはチェリー風味など。投薬単位形態がカプセルの場合、これにこの上に示した種類の材料に加えて液状担体を含有させてもよい。他のいろいろな材料を被膜としてか或はこのような投薬単位の物理的形態を他の様式で修飾する材料として存在させてもよい。例えば錠剤、ピルまたはカプセルをシェラック、糖または両方で被覆してもよい。シロップまたはエリキシルの場合、これに本活性化合物、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料および風味剤、例えばチェリーまたはオレンジの風味などを含有させてもよい。勿論、如何なる投薬単位形態を調製する時に用いる如何なる材料も好適には薬学的に高純度でありかつその使用量において実質的に無毒である。加うるに、本活性化合物を徐放性の調剤および配合物に組み込むことも可能である。
【０１５１】
また、本活性化合物は非経口または腹腔内でも投与可能である。本活性化合物が遊離塩基または薬理学的に受け入れられる塩として入っている溶液の調製は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどと適切に混合しておいた水中で実施可能である。また、グリセロール、液状のポリエチレングリコールおよびこれらの混合物および油に入っている分散液を調製することも可能である。このような調剤を通常の条件下で貯蔵および使用している間に微生物が増殖しないようにそれに防腐剤を含有させてもよい。
【０１５２】
注射用途で用いるに適した薬剤形態には、例えば無菌の水溶液もしくは分散液、そして注射可能な無菌溶液または分散液を即座に生じる無菌粉末が含まれる。このような形態は、如何なる場合にも、容易に注射できるように好適には無菌で流動性を示す。これは好適には製造および貯蔵条件下で安定であり、これに好適には微生物、例えば細菌および菌・カビなどによる汚染作用に対する防腐を受けさせておく。前記担体は溶媒または分散用媒体であってもよく、これに例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液状のポリエチレングリコールなど）、これらの適切な混合物および植物油などを含有させてもよい。例えば、コーティング、例えばレシチンなどを用い、分散液の場合には要求される粒子サイズを維持しそして界面活性剤を用いることなどで、適切な流動性を維持することができる。いろいろな抗菌剤および抗菌カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどを用いることで微生物の作用の防止を達成することができる。多くの場合、それに等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムなどを含有させるのが好適であろう。吸収を遅らせる作用剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどを用いることで、注射可能組成物の長期に渡る吸収を達成することができる。
【０１５３】
本活性化合物を必要量で適切な溶媒の中にこの上に挙げた他のいろいろな材料と一緒に必要に応じて混合した後、滅菌濾過することで、適切な注射可能溶液を生じさせることができる。一般的には、殺菌しておいた活性材料を塩基性分散用媒体およびこの上に挙げた材料に属する他の必要な材料を入れておいた無菌媒体の中に混合することで分散液を生じさせることができる。無菌注射可能溶液を生じさせるに適した無菌粉末の場合の好適な調製方法には、本活性材料に加えて所望の追加的材料のいずれも含有する粉末を前以て無菌濾過を受けさせておいたそれの溶液からもたらす真空乾燥および凍結乾燥技術が含まれ得る。
【０１５４】
本発明の治療用化合物は単独または薬学的に受け入れられる担体と組み合わせて被験体に投与可能である。この上に示したように、活性材料と担体の相対的比率は例えば本化合物の溶解度および化学的性質、選択した投与経路および標準的な薬学的実施などで決定され得る。
【０１５５】
予防または治療に最も適した本発明の化合物の投薬は投与形態、選択した個々の化合物および個々の被験体が治療下で示す生理学的特徴に伴って変わるであろう。一般的には、最初に少ない投薬量を用い、そして必要ならば、その状況下で所望の効果が達成されるまで少しずつ多くしていってもよい。ヒトを治療する場合の投薬量の範囲は、ラットを用いた生理学的試験を基にして、一般に体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ／日、そしてそれらのあらゆる組み合わせおよび副次的組み合わせの範囲であり得る。ヒトを治療する場合の投薬量は約０．４ｍｇから約１０ｇまたはそれ以上であり得、日に１回から数回に及ぶ異なる数回の投薬単位および形態で投与可能である。ヒトに経口または皮下投与する場合の投薬量は好適には約５０ｍｇ／ｋｇである。本分野の技術者が理解するであろうように、ヒトのいろいろな生理学的差に応じて用量をより多くするか或は少なくしてもよい。一般的に言って、経口投与の場合には投薬量をより多くする必要があり得る。
【実施例】
【０１５６】
以下に示す実施例で本発明を更に示す。本実施例は全部実際の実施例である。本実施例は説明の目的で示すものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものでない。
【０１５７】
以下に示す実施例では、ホルマリンで誘発させる挙動反応モデルを用いる。このモデルでは、ラットの後足の足底の中に５％のホルマリンを５０μｌ投与すると、この動物は非常に明瞭に定義可能な１組の挙動を示し、これを痛みの指標にする。測定する２種類の挙動反応は、後四半部のひるみ／震えおよび注射した足をなめ／噛むことである。このモデルをまたそれの２相効果（ｂｉｐｈａｓｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ）でも特徴付け、これは図１から８に示す如きである。この２相段階は、１０から１５分間持続する期間が短い段階Ｉの反応［この後に休止期間（５から１０分間）が続く］に続いて段階ＩＩのより激しい反応が続くことで特徴づけられる。このモデルをいくつかの種で特徴付け、これはいろいろな経路（足に直接局所的投与することを包含）で投与したＮＳＡＩＤ、モルフィネおよびコデインなどの如き化合物の鎮痛作用に敏感である。
【０１５８】
このホルマリンモデルは、段階Ｉが後足に局在化した反応でありそして段階ＩＩが中心的に介在する挙動（ｃｅｎｔｒａｌｌｙ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒ）である非急性痛みのモデルである。段階ＩＩの反応はまた「ワインドアップ（ｗｉｎｄ−ｕｐ）」または中心増感（ｃｅｎｔｒａｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ）にも相当する。本明細書に記述する化合物を用いて炎症性の痛み以外の痛みを治療または予防することができる。そのような場合には、下記のモデルを用いて本化合物が炎症に対して示す効果を測定することができる。この上に記述したようにホルマリンをラットの後足に注射して後足に炎症を起こさせ、それをプレチスモメーター（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ）で測定することができる。足の体積が約０．２５ｍＬ大きくなる、即ち足の体積が約１３％大きくなる（例えば図９を参照）。化合物ＶＩＩＩおよびＩＸをホルマリン挙動反応の段階ＩＩを抑制する用量で用いてラットを前以て処置しておいても、炎症をもたらすホルマリンに対して全く影響がなかった（例えば図１０および１１を参照）。以下の実施例を参照することで本発明が更に理解されるであろう。
実施例１
ホルマリンによる免疫反応試験の２４時間前に、式（Ｖ）で表される化合物を３０％のＳｏｌｕｔｏｌ（商標）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）に入れて１．０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与した。この実験を実験１回当たり４匹の動物を用いて２回繰り返した。実験中、ひるみ／震え（図１および３を参照）およびなめ／噛むこと（図２および４を参照）として特徴づけられるホルマリン誘発挙動影響を観察した。
【０１５９】
図１から４にグラフで示すように、式（Ｖ）で表される化合物はホルマリンモデルに従って痛みの予防および／または治療で活性を示した。具体的には、図１および３は、式（Ｖ）で表される化合物を用いると結果としてひるみ／震え反応が段階Ｉで約１５％減少しかつ段階ＩＩで約３０％減少したことを示している。図２および４は、式（Ｖ）で表される化合物を用いると結果としてなめ／噛む反応が段階Ｉで約１０％減少しかつ段階ＩＩで約２５から３０％減少したことを示している。
実施例２
ホルマリンによる免疫反応試験の２時間前に、式（Ｖ）で表される化合物を３０％のＳｏｌｕｔｏｌ（商標）に入れて１．０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与した。また、この実験を実験１回当たり４匹の動物を用いて２回繰り返した。実験中、ひるみ／震え（図５）およびなめ／噛むこと（図６）として特徴づけられるホルマリン誘発挙動影響を観察した。これらの実験で、式（Ｖ）で表される化合物はホルマリン誘発挙動影響を実質的に抑制しなかった。
実施例３
ホルマリンによる免疫反応試験の２４時間前に、式（Ｖ）で表される化合物を３０％のＳｏｌｕｔｏｌ（商標）に入れて０．３、１．０および３．０ｍｇ／ｋｇの用量でラットの皮下に投与した。前記式（Ｖ）で表される化合物をいろいろな投薬量で用いてホルマリン誘発挙動影響に対する抑制効果を観察し、それを図７および８にグラフで示す。図７および８に挙げるように、前記式（Ｖ）で表される化合物がホルマリン誘発に対して示す抑制反応は用量に依存する。具体的には、前記式（Ｖ）で表される化合物をラットに投与する投薬量を０．３ｍｇ／ｋｇから３．０ｍｇ／ｋｇにまで多くする（即ち１０倍多くする）と結果として段階ＩおよびＩＩにおけるホルマリン誘発挙動影響の抑制が実質的に改善した。１．０および３．０ｍｇ／ｋｇの投薬量の間では抑制に実質的な差が観察されなかった。
【０１６０】
本発明の特定の化合物をホルマリン投与に先立って２時間前に皮下投与した時にホルマリン反応の段階ＩＩが抑制されることを示す表１を参照することで本発明が更に理解することができるであろう。
【０１６１】
【表１】
2004534751.tif 000032
【０１６２】
【表２】
2004534751.tif 000033
【０１６３】
本資料に引用または記述した各特許、特許出願および公開の開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる。本明細書に記述した発明に加えて本発明のいろいろな修飾形がこの上に行った説明から本分野の技術者に明らかになったであろう。そのような修飾形もまた添付請求の範囲内に入れることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【０１６４】
【図１−８】図１から８は、本発明の１つの態様に従う方法を用いた痛みの抑制に関する試験のグラフ図である。
【図９−１１】図９から１１は、本発明の特定態様による抗炎症性活性の調節に関する試験のグラフ図である。
【図１２】図１２は、５％のホルマリンで誘発させた挙動反応のグラフ図である。
【国際公開パンフレット】
2004534751.tif 000059
2004534751.tif 000060
2004534751.tif 000061
2004534751.tif 000062
2004534751.tif 000063
2004534751.tif 000064
2004534751.tif 000065
2004534751.tif 000066
2004534751.tif 000067
2004534751.tif 000068
2004534751.tif 000069
2004534751.tif 000070
2004534751.tif 000071
2004534751.tif 000072
2004534751.tif 000073
2004534751.tif 000074
2004534751.tif 000075
2004534751.tif 000076
2004534751.tif 000077
2004534751.tif 000078
2004534751.tif 000079
2004534751.tif 000080
2004534751.tif 000081
2004534751.tif 000082
2004534751.tif 000083
2004534751.tif 000084
2004534751.tif 000085
2004534751.tif 000086
2004534751.tif 000087
2004534751.tif 000088
2004534751.tif 000089
2004534751.tif 000090
2004534751.tif 000091
2004534751.tif 000092
2004534751.tif 000093
2004534751.tif 000094
2004534751.tif 000095
2004534751.tif 000096
2004534751.tif 000097
2004534751.tif 000098
2004534751.tif 000099
2004534751.tif 000100
2004534751.tif 000101
2004534751.tif 000102
2004534751.tif 000103
2004534751.tif 000104
2004534751.tif 000105
2004534751.tif 000106
2004534751.tif 000107
2004534751.tif 000108
2004534751.tif 000109
2004534751.tif 000110
2004534751.tif 000111
2004534751.tif 000112
2004534751.tif 000113
2004534751.tif 000114
2004534751.tif 000115
2004534751.tif 000116
2004534751.tif 000117
2004534751.tif 000118
2004534751.tif 000119
2004534751.tif 000120
2004534751.tif 000121
2004534751.tif 000122
2004534751.tif 000123
2004534751.tif 000124
2004534751.tif 000125
2004534751.tif 000126
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004534751.tif 000127
【手続補正書】
【提出日】平成15年8月20日(2003.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
痛みの治療または予防を必要としている被験体におけるそれを治療または予防する方法であって、前記被験体に下記の式（Ｉ）：
【化１】
2004534751.tif 000128
［式中、
環Ｄは、フェニルおよび二重結合ａ−ｂを有するシクロヘキセンから選択され、
環Ｂおよび環Ｆは、独立して、
（ａ）１から３個の炭素原子がヘテロ原子に置き換わっていてもよい６員の芳香環、
（ｂ）（１）１個の炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子に置き換わっているか、
（２）２個の炭素原子が硫黄と窒素原子にか、酸素と窒素原子にか或は２個の窒素原子に置き換わっているか、或は
（３）３個の炭素原子が３個の窒素原子にか、１個の酸素と２個の窒素原子にか或は１個の硫黄と２個の窒素原子に置き換わっている、
５員の芳香環、
から選択され、
Ｇ−Ｘ−Ｗは、
（ａ）（Ｚ１Ｚ２）Ｃ−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｚ１Ｚ２）、
（ｂ）ＣＨ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）、および
（ｃ）Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１）、
から選択され、
Ｚ１およびＺ２は、各場合とも独立して、Ｈ、Ｈ；Ｈ、ＯＲ；Ｈ、ＳＲ；Ｈ、Ｎ（Ｒ）２；およびＺ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲから選択される部分を形成している基から選択されるが、但しＺ１とＺ２の対の中の少なくとも１つの対が＝Ｏを形成していることを条件とし、
Ｒは、独立して、Ｈ、場合により置換されていてもよいアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ、（ＣＨ２）ｐＮＲ１ｃＲ１ｄ、（ＣＨ２）ｐＯＲ１ｂ、場合により置換されていてもよいアリールアルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ１は、独立して、
（ａ）Ｈ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、
（ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、
（ｃ）ＯＲ１ｂ、
（ｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１ｂ、ＮＲ１ｃＲ１ｄ、（ＣＨ２）ｐＮＲ１ｃＲ１ｄ、（ＣＨ２）ｐＯＲ１ｂ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ１ｂおよびＯ（ＣＨ２）ｐＮＲ１ｃＲ１ｄ、
から選択され、
Ｒ１ａは、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ１ｂは、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択され、
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、各々独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択されるか、或は一緒になって式（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２で表される連結基を形成しており、
Ｘ１は、独立して、Ｏ、ＳおよびＣＨ２から選択され、
Ｑは、ＮＲ２であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＳＯ２Ｒ２ｅ、ＣＯ２Ｒ２ｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ｃＲ２ｄ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルおよび場合により置換されていてもよいアルキニルから選択され、ここで、前記場合による置換基は１から約３個のＲ５基であり、
Ｒ２ａは、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、ＯＲ２ｂ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ２ｃＲ２ｄ、（ＣＨ２）ｐＮＲ２ｃＲ２ｄおよびＯ（ＣＨ２）ｐＮＲ２ｃＲ２ｄから選択され、
Ｒ２ｂは、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択され、
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、各々独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択されるか、或は一緒になって式（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２で表される連結基を形成しており、
Ｒ２ｅは、Ｈ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＨ２、ＮＲ２ｃＲ２ｄおよび（ＣＨ２）ｐＮＲ２ｃＲ２ｄから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、
（ａ）Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ９、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９およびＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
（ｂ）ＣＨ２ＯＲ１４、
（ｃ）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＮＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＲ１０、（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１４およびＣＨ＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｙＲ９、（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ９およびＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ１４、
（ｅ）場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルおよび場合により置換されていてもよいアルキニル（ここで、前記場合による置換基は１から約３個のＲ５基である）、
から選択され、
Ｒ９は、アルキル、（ＣＨ２）ｒアリールおよび（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、（ＣＨ２）ｒアリールおよび（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択されるか、或は一緒になって式（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２で表される連結基を形成しており、
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１０、Ｏ−テトラヒドロピラニル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｙＲ９、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＮＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＲ９、ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、ＯＲ１４および単糖から選択され、ここで、前記単糖の各ヒドロキシル基は独立して置換されていないか或はＨ、アルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルコキシに置き換わっており、
Ｙは、
（ａ）直接結合、
（ｂ）場合により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ここで、前記場合による置換基は１から約３個のＲ１９基である）、および
（ｃ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ１９）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ２０ａ）、Ｃ（ＯＲ２０ａ）Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１８）、ＣＨ（Ｒ１８）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ２０ａ）ＣＨ（Ｒ１８）、ＣＨＲ２１Ｃ（＝ＮＯＲ２０ａ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｚ、ＺＣＨ２およびＣＨ２ＺＣＨ２（ここで、ＺはＣ（Ｒ２０）２、Ｏ、Ｓ、ＣＯ２Ｒ２０ａ、Ｃ（＝ＮＯＲ２０ａ）およびＮ（Ｒ２０）から選択される）、
から選択され、
Ｒ１８は、独立して、Ｈ、ＳＯ２Ｒ１８ａ、ＣＯ２Ｒ１８ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８ｃＲ１８ｄ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルおよび場合により置換されていてもよいアルキニルから選択され、
Ｒ１８ａは、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいカルボシクリルおよび場合により置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１８ｃおよびＲ１８ｄは、各々独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択されるか、或は一緒になって式（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２で表される連結基を形成しており、
Ｒ１９は、独立して、Ｒ２０、チオアルキル、ハロゲン、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルおよび場合により置換されていてもよいアルキニルから選択され、
Ｒ２０は、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１８ｃＲ１８ｄ、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１８ｃＲ１８ｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１８ｃＲ１８ｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２１、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルおよび場合により置換されていてもよいカルボシクリルから選択され、
Ｒ２０ａは、独立して、Ｈ、アルキル、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルおよび場合により置換されていてもよいカルボシクリルから選択され、
Ｒ２１は、独立して、Ｈおよびアルキルから選択され、
Ｑ’は、結合、または
（ａ）場合により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、
（ｂ）ＣＲ２２Ｒ２４、および
（ｃ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ１１）、Ｃ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１３）、ＣＨ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｃ（＝ＮＯＲ１１）ＣＨ（Ｒ１３）、ＣＨ（Ｒ１３）Ｃ（＝ＮＯＲ１１）、ＣＨ２Ｚ’、Ｚ’−ＣＨ２およびＣＨ２Ｚ’ＣＨ２、
から選択されるが、但しＹおよびＱ’の中の一方が結合でありそしてもう一方が結合でないことを条件とし、
Ｚ’は、Ｃ（Ｒ１１）（ＯＲ１２）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ１１）およびＮＲ１１から選択されるか、別法としてＱがＮＲ２でありそしてＱ’がＣ（Ｒ１０）２の時にはＲ２とＲ１０の１つが一緒に連結して下記：
【化２】
2004534751.tif 000129
を形成しており、ここで、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｒ１２から選択されるか、或はＲ７とＲ８が一緒になって式ＣＨ２−Ｘ３−ＣＨ２で表される連結基を形成しており、
Ｘ３は、結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０であり、
Ｊは、結合、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１０）、Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（ＯＲ１０）、ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｓ（Ｏ）ｙＲ９）、Ｎ（Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２）、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７）、Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）、Ｎ＋（Ｏ−）（Ｒ１０）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）およびＣＨ（Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９）ＣＨ（ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９）から選択され、
Ｊ’は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ＋（Ｏ−）（Ｒ１０）、Ｎ（ＯＲ１０）およびＣＨ２から選択され、
Ｒ１３は、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
Ｒ１４は、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸残基であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、アルキル−ＯＨ、アルキル、アルコキシおよびＣＯ２Ｒ１０から選択され、
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ２２は、
【化３】
2004534751.tif 000130
であり、
Ｘ５およびＸ６は、独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨＲ２６、Ｃ（ＯＨ）Ｒ２６、Ｃ（＝Ｏ）およびＣＨ２＝Ｃから選択され、
Ｘ７およびＸ８は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨＲ２６、Ｃ（ＯＨ）Ｒ２６、Ｃ（＝Ｏ）およびＣＨ２＝Ｃから選択され、
Ｘ９およびＸ１０は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）およびＣＨＲ２６から選択され、
Ｘ１１は、結合、または場合によりＮＲ１１Ｒ１２またはＯＲ３０で置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｒ２４は、Ｒ、チオアルキルおよびハロゲンから選択され、
Ｒ２５は、Ｒ１およびＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄから選択され、
Ｒ２６は、Ｈ、場合により置換されていてもよいアルキルおよび場合により置換されていてもよいアルコキシから選択され、ここで、
（１）環Ｇは環ヘテロ原子を０から約３個含有し、
（２）環Ｇの隣接するいずれか２つのヒドロキシル基が連結してジオキソラン環を形成していてもよく、
（３）環Ｇの隣接するいずれか２つの環炭素原子が連結して縮合アリールまたはヘテロアリール環を形成していてもよいが、但し
（ａ）Ｘ１１が結合の時には環Ｇがヘテロアリールであってもよく、そして
（ｂ）環Ｇが
（ｉ）飽和状態の炭素原子を少なくとも１個含有し、
（ｉｉ）隣接する２個の環Ｏ原子を含有せず、
（ｉｉｉ）含有するＣ（＝Ｏ）基が最大で２個である、
ことを条件とし、
Ｒ３０は、Ｈ、アルキル、アシルおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
ｍおよびｎは、独立して、０、１および２から選択され、
ｐは、独立して、１、２、３および４から選択され、
ｒは、独立して、０、１および２から選択され、
ｙは、独立して、０、１および２から選択され、そして
ｚは、０、１、２、３および４から選択される］
で表される化合物またはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩形態を有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
Ｙが結合でありそしてＱがＮＲ２である請求項１記載の方法。
【請求項３】
環ＢおよびＦの各々がフェニルでありそしてＱ’がＮＲ６である請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が式（ＩＩ）：
【化４】
2004534751.tif 000131
で表される請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｇ−Ｘ−ＷがＣＨ２ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ＣＨ２およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）から選択される請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がＨであり、Ｒ３およびＲ４が独立してＨ、アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨＣ６Ｈ５、ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ−フェニル、ＣＨ２Ｓ−ピリジル、ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ＝ＮＮＨ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２およびＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、Ｒ７がＨおよびアルキルから選択されそしてＲ１５およびＲ１６が独立してＨ、アルキル、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、アルコキシおよびＣＯ２アルキルから選択される請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）：
【化５】
2004534751.tif 000132
から選択される請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が式（Ｖ）：
【化６】
2004534751.tif 000133
で表される請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記化合物を前記被験体に充分に痛み開始前に投与する請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物を前記被験体に痛み開始の約１分から約４８時間前に投与する請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物を前記被験体に痛み開始の約１時間から約２４時間前に投与する請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
痛みの治療または予防を必要としている被験体におけるそれを治療または予防する方法であって、前記被験体に式（Ｉ）：
【化７】
2004534751.tif 000134
［式中、
環Ｄは、フェニルおよび二重結合ａ−ｂを有するシクロヘキセンから選択され、
環Ｂおよび環Ｆは、独立して、
（ａ）１から３個の炭素原子がヘテロ原子に置き換わっていてもよい６員の芳香環、
（ｂ）（１）１個の炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子に置き換わっているか、
（２）２個の炭素原子が硫黄と窒素原子にか、酸素と窒素原子にか或は２個の窒素原子に置き換わっているか、或は
（３）３個の炭素原子が３個の窒素原子にか、１個の酸素と２個の窒素原子にか或は１個の硫黄と２個の窒素原子に置き換わっている、
５員の芳香環、
から選択され、
Ｇ−Ｘ−Ｗは、
（ａ）（Ｚ１Ｚ２）Ｃ−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｚ１Ｚ２）、
（ｂ）ＣＨ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）、および
（ｃ）Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１）、
から選択され、
Ｚ１およびＺ２は、各場合とも独立して、Ｈ、Ｈ；Ｈ、ＯＲ；Ｈ、ＳＲ；Ｈ、Ｎ（Ｒ）２；およびＺ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲから選択される部分を形成している基から選択されるが、但しＺ１とＺ２の対の中の少なくとも１つの対が＝Ｏを形成していることを条件とし、
Ｒは、独立して、Ｈ、場合により置換されていてもよいアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄ、（ＣＨ２）ｐＮＲ１ｃＲ１ｄ、（ＣＨ２）ｐＯＲ１ｂ、場合により置換されていてもよいアリールアルキルおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ１は、独立して、
（ａ）Ｈ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、
（ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ａ、
（ｃ）ＯＲ１ｂ、
（ｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１ｂ、ＮＲ１ｃＲ１ｄ、（ＣＨ２）ｐＮＲ１ｃＲ１ｄ、（ＣＨ２）ｐＯＲ１ｂ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ１ｂおよびＯ（ＣＨ２）ｐＮＲ１ｃＲ１ｄ、
から選択され、
Ｒ１ａは、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ１ｂは、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択され、
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、各々独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択されるか、或は一緒になって式（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２で表される連結基を形成しており、
Ｘ１は、独立して、Ｏ、ＳおよびＣＨ２から選択され、
Ｑは、ＮＲ２であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＳＯ２Ｒ２ｅ、ＣＯ２Ｒ２ｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ｃＲ２ｄ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルおよび場合により置換されていてもよいアルキニルから選択され、ここで、前記場合による置換基は１から約３個のＲ５基であり、
Ｒ２ａは、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、ＯＲ２ｂ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ２ｃＲ２ｄ、（ＣＨ２）ｐＮＲ２ｃＲ２ｄおよびＯ（ＣＨ２）ｐＮＲ２ｃＲ２ｄから選択され、
Ｒ２ｂは、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択され、
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、各々独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択されるか、或は一緒になって式（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２で表される連結基を形成しており、
Ｒ２ｅは、Ｈ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＨ２、ＮＲ２ｃＲ２ｄおよび（ＣＨ２）ｐＮＲ２ｃＲ２ｄから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、
（ａ）Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ９、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、ＣＨ２ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９およびＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、
（ｂ）ＣＨ２ＯＲ１４、
（ｃ）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＮＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＲ１０、（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１４およびＣＨ＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｙＲ９、（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ９およびＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ１４、
（ｅ）場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルおよび場合により置換されていてもよいアルキニル（ここで、前記場合による置換基は１から約３個のＲ５基である）、
から選択され、
Ｒ９は、アルキル、（ＣＨ２）ｒアリールおよび（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、（ＣＨ２）ｒアリールおよび（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択されるか、或は一緒になって式（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２で表される連結基を形成しており、
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＲ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１０、Ｏ−テトラヒドロピラニル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｙＲ９、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＣＨ２ＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ＝ＮＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＲ９、ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２、ＯＲ１４および単糖から選択され、ここで、前記単糖の各ヒドロキシル基は独立して置換されていないか或はＨ、アルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルコキシに置き換わっており、
Ｙは、
（ａ）直接結合、
（ｂ）場合により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ここで、前記場合による置換基は１から約３個のＲ１９基である）、および
（ｃ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ１９）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ２０ａ）、Ｃ（ＯＲ２０ａ）Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１８）、ＣＨ（Ｒ１８）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ２０ａ）ＣＨ（Ｒ１８）、ＣＨＲ２１Ｃ（＝ＮＯＲ２０ａ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｚ、ＺＣＨ２およびＣＨ２ＺＣＨ２（ここで、ＺはＣ（Ｒ２０）２、Ｏ、Ｓ、ＣＯ２Ｒ２０ａ、Ｃ（＝ＮＯＲ２０ａ）およびＮ（Ｒ２０）から選択される）、
から選択され、
Ｒ１８は、独立して、Ｈ、ＳＯ２Ｒ１８ａ、ＣＯ２Ｒ１８ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８ｃＲ１８ｄ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルおよび場合により置換されていてもよいアルキニルから選択され、
Ｒ１８ａは、独立して、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいカルボシクリルおよび場合により置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１８ｃおよびＲ１８ｄは、各々独立して、Ｈおよび場合により置換されていてもよいアルキルから選択されるか、或は一緒になって式（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２で表される連結基を形成しており、
Ｒ１９は、独立して、Ｒ２０、チオアルキル、ハロゲン、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニルおよび場合により置換されていてもよいアルキニルから選択され、
Ｒ２０は、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１８ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１８ｃＲ１８ｄ、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１８ｃＲ１８ｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１８ｃＲ１８ｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２１、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルおよび場合により置換されていてもよいカルボシクリルから選択され、
Ｒ２０ａは、独立して、Ｈ、アルキル、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルおよび場合により置換されていてもよいカルボシクリルから選択され、
Ｒ２１は、独立して、Ｈおよびアルキルから選択され、
Ｑ’は、結合、または
（ａ）場合により置換されていてもよいＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、
（ｂ）ＣＲ２２Ｒ２４、および
（ｃ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ１１）、Ｃ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１３）、ＣＨ（Ｒ１３）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｃ（＝ＮＯＲ１１）ＣＨ（Ｒ１３）、ＣＨ（Ｒ１３）Ｃ（＝ＮＯＲ１１）、ＣＨ２Ｚ’、Ｚ’−ＣＨ２およびＣＨ２Ｚ’ＣＨ２、
から選択されるが、但しＹおよびＱ’の中の一方が結合でありそしてもう一方が結合でないことを条件とし、
Ｚ’は、Ｃ（Ｒ１１）（ＯＲ１２）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ１１）およびＮＲ１１から選択されるか、別法としてＱがＮＲ２でありそしてＱ’がＣ（Ｒ１０）２の時にはＲ２とＲ１０の１つが一緒に連結して下記：
【化８】
2004534751.tif 000135
を形成しており、ここで、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および（ＣＨ２）ｐＮＲ１１Ｒ１２から選択されるか、或はＲ７とＲ８が一緒になって式ＣＨ２−Ｘ３−ＣＨ２で表される連結基を形成しており、
Ｘ３は、結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ１０であり、
Ｊは、結合、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ１０）、Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（ＯＲ１０）、ＣＨ（ＮＲ１１Ｒ１２）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｓ（Ｏ）ｙＲ９）、Ｎ（Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２）、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７）、Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）、Ｎ＋（Ｏ−）（Ｒ１０）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）およびＣＨ（Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９）ＣＨ（ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９）から選択され、
Ｊ’は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ＋（Ｏ−）（Ｒ１０）、Ｎ（ＯＲ１０）およびＣＨ２から選択され、
Ｒ１３は、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され、
Ｒ１４は、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸残基であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、アルキル−ＯＨ、アルキル、アルコキシおよびＣＯ２Ｒ１０から選択され、
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ２２は、
【化９】
2004534751.tif 000136
であり、
Ｘ５およびＸ６は、独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨＲ２６、Ｃ（ＯＨ）Ｒ２６、Ｃ（＝Ｏ）およびＣＨ２＝Ｃから選択され、
Ｘ７およびＸ８は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨＲ２６、Ｃ（ＯＨ）Ｒ２６、Ｃ（＝Ｏ）およびＣＨ２＝Ｃから選択され、
Ｘ９およびＸ１０は、独立して、結合、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）およびＣＨＲ２６から選択され、
Ｘ１１は、結合、または場合によりＮＲ１１Ｒ１２またはＯＲ３０で置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｒ２４は、Ｒ、チオアルキルおよびハロゲンから選択され、
Ｒ２５は、Ｒ１およびＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄから選択され、
Ｒ２６は、Ｈ、場合により置換されていてもよいアルキルおよび場合により置換されていてもよいアルコキシから選択され、ここで、
（１）環Ｇは環ヘテロ原子を０から約３個含有し、
（２）環Ｇの隣接するいずれか２つのヒドロキシル基が連結してジオキソラン環を形成していてもよく、
（３）環Ｇの隣接するいずれか２つの環炭素原子が連結して縮合アリールまたはヘテロアリール環を形成していてもよいが、但し
（ａ）Ｘ１１が結合の時には環Ｇがヘテロアリールであってもよく、そして
（ｂ）環Ｇが
（ｉ）飽和状態の炭素原子を少なくとも１個含有し、
（ｉｉ）隣接する２個の環Ｏ原子を含有せず、
（ｉｉｉ）含有するＣ（＝Ｏ）基が最大で２個である、
ことを条件とし、
Ｒ３０は、Ｈ、アルキル、アシルおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、
ｍおよびｎは、独立して、０、１および２から選択され、
ｐは、独立して、１、２、３および４から選択され、
ｒは、独立して、０、１および２から選択され、
ｙは、独立して、０、１および２から選択され、そして
ｚは、０、１、２、３および４から選択される］
で表される縮合ピロロカルバゾール化合物またはこれの立体異性体または薬学的に受け入れられる塩形態を有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１６】
前記痛みが炎症性の痛み以外である請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物でＪＮＫ１、ＪＮＫ２およびＪＮＫ３から選択される応力で活性化する蛋白質キナーゼの経路に関与する基質を阻害する請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物を前記被験体に充分に痛み開始前に投与する請求項１２記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物を前記被験体に痛み開始の約１分から約４８時間前に投与する請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物を前記被験体に痛み開始の約１時間から約２４時間前に投与する請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記縮合ピロロカルバゾール化合物が式（ＩＩ−ｉ）：
【化１０】
2004534751.tif 000137
で表される請求項４記載の方法。
【請求項２２】
ＧがＣＨ２であり、ＸがＮＨであり、Ｗが＝Ｏでありそしてｒが１である請求項２１記載の方法。
【請求項２７】
前記痛みが炎症性の痛み以外である請求項１記載の方法。
【請求項２９】
前記縮合ピロロカルバゾールが式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）：
【化１１】
2004534751.tif 000138
から選択される請求項２７記載の方法。
【国際調査報告】
2004534751.tif 000139
2004534751.tif 000140
2004534751.tif 000141
2004534751.tif 000142
2004534751.tif 000143
2004534751.tif 000144
2004534751.tif 000145
2004534751.tif 000146
2004534751.tif 000147
2004534751.tif 000148
2004534751.tif 000149
2004534751.tif 000150