(57)【要約】水への溶解度の低い選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬（例えばセレコキシブ）およびグリコールエーテル（例えばジエチレングリコールモノエチルエーテル）を含む、経口投与可能な医薬組成物を提供する。当薬剤の少なくともかなりの部分はグリコールエーテルを含む溶媒液に溶解または可溶化した形で存在する。当組成物は即効性の特性をもち、シクロオキシゲナーゼ−の関与する症状および障害、特に疼痛の治療に有用である。頭痛および偏頭痛の疼痛の軽減には、場合により当組成物を血管拡張薬と併用することもできる。
2004500427.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水への溶解度の低い選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、および医薬的に受容可能なグリコールエーテルを含む溶媒液を含む経口投与可能な医薬組成物であって、本薬剤の少なくともかなりの部分が溶媒液に溶解または可溶化した形で存在している前記組成物。
【請求項２】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬がセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、および２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンから選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬がセレコキシブである請求項１の組成物。
【請求項４】
１以上の投与ユニットを含み、各投与ユニットは約１０ｍｇから約４００ｍｇのセレコキシブを含む請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
セレコキシブの濃度が約１％から約７５重量％である請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
グリコールエーテルが以下の式である請求項１に記載の組成物。
【化１】
2004500427.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、フェニルまたはベンジル基であるが、Ｒ１およびＲ２の一方しか水素とはならず；ｍは２から約５の整数であり；ｎは１から約２０の整数である。）
【請求項７】
グリコールエーテルがエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、エチレングリコールモノフェニルエーテル、エチレングリコールモノベンジルエーテル、エチレングリコールブチルフェニルエーテル、エチレングリコールテルピニルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジビニルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、およびそれらの混合物から選択される請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
グリコールエーテルがジエチレングリコールモノエチルエーテルである請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
組成物に存在する選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬のほとんど全てが溶媒液に溶解または可溶化した形である請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
グリコールエーテルがジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、溶媒液がさらに、ポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸グリセリド、カプリル酸／カプリン酸モノおよびジグリセリド、プロピレングリコールラウラートおよびポリオキシエチレングリセロールトリオレアートから選択される１つ以上の添加物を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
溶媒液がジエチレングリコールモノエチルエーテル、カプリル酸／カプリン酸モノおよびジグリセリド、およびポリオキシエチレングリセロールトリオレアートを含む請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
組成物に存在する選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の第一のかなりの部分が溶解または可溶化した形で、組成物がさらに選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の第二の部分を溶媒液に分散する粒子の形で含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
カプセル製剤化されていない飲用可能な液体である請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
１以上の個別の投与ユニットを含む請求項１に記載の組成物であって、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の治療的有効量が、１から少数（ｓｍａｌｌ ｐｌｕｒａｌｉｔｙ）の前記投与ユニットに含まれている前記組成物。
【請求項１５】
投与ユニットが壁（ｗａｌｌ）を持つ液体を充填したカプセル剤である請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
壁がゼラチンおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
さらに血管調節剤を含む請求項１の組成物であって、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および血管調節剤が、頭痛または偏頭痛の疼痛軽減に有効な全体的量および相対的量で存在する前期組成物。
【請求項１８】
さらにアルキルキサンチン化合物を含む請求項１の組成物であって、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬およびアルキルキサンチン化合物が、頭痛または偏頭痛の疼痛軽減に有効な全体的量および相対的量で存在する前記組成物。
【請求項１９】
アルキルキサンチン化合物がカフェイン、テオフィリンおよびテオブロミンから選択される請求項１８の組成物。
【請求項２０】
アルキルキサンチン化合物がカフェインである請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬による治療が適用される被験者の医学的症状または障害を治療する方法であって、被験者に請求項１−２０に記載の組成物を経口投与することを含む前記治療法。
【請求項２２】
鎮痛処置を必要とする被験者に、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含む請求項１−２０のいずれかに記載の組成物の、疼痛軽減の有効量を経口投与することを含む鎮痛法。
【請求項２３】
被験者に頭痛また偏頭痛がある場合、および被験者にさらに血管調節剤を経口投与する場合における請求項２２に記載の方法であって、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および血管調節剤を、頭痛または偏頭痛の疼痛軽減に有効な全体的量および相対的量で投与する前記方法。
【請求項２４】
被験者に頭痛また偏頭痛がある場合、および被験者にさらにアルキルキサンチン化合物を経口投与する場合における請求項２２に記載の方法であって、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬およびアルキルキサンチン化合物を、頭痛または偏頭痛の疼痛軽減に有効な全体的量および相対的量で投与する前記方法。
【請求項２５】
アルキルキサンチン化合物を選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬と共に合剤にする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
アルキルキサンチン化合物がカフェイン、テオフィリンおよびテオブロミンから選択される請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
アルキルキサンチン化合物がカフェインである請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬を含む経口投与可能な医薬組成物、当組成物の製造方法、当組成物を必要とする被験者へのその経口投与を含む治療法、および薬剤製造における当組成物の使用に関する。
【０００２】
【発明の背景】
多数の化合物が、治療的および／または予防的に有用な選択的ＣＯＸ−２阻害効果をもつことが報告され、ＣＯＸ−２の関与する特定の障害または同障害全体の治療または予防に有用であるとして開示されてきた。前記化合物には、Ｔａｌｌｅｙらに付与された米国特許第５，４６６，８２３号に報告されたピラゾリルベンゼンスルホンアミドの多数の置換体があり、例えば化合物４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（本明細書ではセレコキシブ（Ｉ）とも呼ぶ）および化合物４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（本明細書ではデラコキシブ（ＩＩ）ともよぶ）を含む。
【０００３】
【化２】
2004500427.tif 000003
【０００４】
【化３】
2004500427.tif 000004
治療的および／または予防的に有用な選択的ＣＯＸ−２阻害効果を持つことが報告された他の化合物は、Ｔａｌｌｅｙらに付与された米国特許第５，６３３，２７２号に報告されたイソオキサゾリルベンゼンスルホンアミドの置換体であり、これには化合物４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（本明細書ではバルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）（ＩＩＩ）とも呼ぶ）を含む。
【０００５】
【化４】
2004500427.tif 000005
治療的および／または予防的に有用な選択的ＣＯＸ−２阻害効果を持つことが報告されたさらに他の化合物は、Ｄｕｃｈａｒｍｅらに付与された米国特許第５，４７４，９９５号に報告された（メチルスルホニル）フェニルフラノンの置換体であり、これには化合物３−フェニル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オン（本明細書ではロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）（ＩＶ）とも呼ぶ）を含む。
【０００６】
【化５】
2004500427.tif 000006
Ｂｅｌｌｅｙらに対しての米国特許第５，９８１，５７６号は、選択的ＣＯＸ−２阻害薬として有用であると記載される、さらに一連の（メチルスルホニル）フェニルフラノンを開示しており、これには３−（１−シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンおよび３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オンを含む。
【０００７】
Ｄｕｂｅらに対しての米国特許第５，８６１，４１９号は、選択的ＣＯＸ−２阻害薬として有用であると記載されるピリジンの置換体を開示しており、例えば化合物５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン（本明細書ではエトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）（Ｖ）とも呼ぶ）を含む。
【０００８】
【化６】
2004500427.tif 000007
欧州特許出願第０　８６３　１３４号は選択的ＣＯＸ−２阻害薬として有用であると記載される化合物２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンを開示している。
【０００９】
Ｃａｒｔｅｒらに対しての米国特許第６，０３４，２５６は、選択的ＣＯＸ−２阻害薬として有用であると記載される一連のベンゾピランを開示しており、これには化合物（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（ＶＩ）を含む。
【００１０】
【化７】
2004500427.tif 000008
国際特許出願公開第ＷＯ　００／２４７１９号は、選択的ＣＯＸ−２阻害薬として有用であると記載される、ピリダジノンの置換体を開示しており、これには化合物２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンを含む。
【００１１】
オーストラリア特許出願第２０００４２７１１号、第２０００４３７３０号および第２０００４３７３６号は、偏頭痛の治療に有用であると記載される選択的ＣＯＸ−２阻害薬、５ＨＴ１リセプターアゴニストおよびカフェインを含む組成物を開示している。
【００１２】
選択的ＣＯＸ−２阻害薬の製剤組成物、特に前記薬剤の即効性の組成物が必要とされている。即効性の薬剤の投与システムは従来の投与形態を上回る多くの利点を提供できる。一般に即効性の製剤は標準的な投与形態に比してよりすばやい治療効果を提供する。急性の疼痛、例えば頭痛および偏頭痛の治療では、即効性の投与形態は疼痛の迅速な軽減を提供する上で有用となるだろう。
【００１３】
Ｃｒｉｓｏｎ ＆ Ａｍｉｄｏｎに対しての米国特許第５，９９３，８５８は、水に溶けにくい薬剤の生体内での利用可能性を高めるために添加剤を含む製剤を開示している。同製剤はそれ自体がマイクロエマルジョン化（ｓｅｌｆ−ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ）し、油または他の脂質物質、界面活性剤および親水性補助界面活性剤（ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）を含むと記載されている。界面活性剤の選択は補助界面活性剤の選択より重要ではないが、補助界面活性剤は報告によればＨＬＢ（親水基−親油基バランス）値が８以上でなければならないと記載されている。同補助界面活性剤の好ましい例は、ＨＬＢが１４の“ココナツ油から抽出された中鎖トリグリセリドを含む”製品と同定されるＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｂｒａｓｏｌＴＭであると記載されている。１カプセルサイズ（０．５ｍｌ）に１５ｍｇのニフェジピンを含む、すなわち濃度３０ｍｇ／ｍｌに調整された製剤は、７０℃では“透明な液体”だが室温では“半固体”であると記載されている。
【００１４】
先に参照した米国特許第５，９９３，８５８には、ｉｎ ｖｉｔｒｏ でのインドメタシンの溶解性を改善するためにそれ自体でマイクロエマルジョン化する製剤を研究したＦａｒａｈによる先行技術が引用されている。Ｆａｒａｈらの製剤は、報告によれば油相物質のＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＧｅｌｕｃｉｒｅＴＭを、ＨＬＢが１０のポリエチレングリコールカプリン酸／カプリル酸グリセリド生成物、ＨＬＢ４のポリエチレングリコールラウリル酸生成物、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルと共に含んでいる。
【００１５】
Ｈａｕｅｒらに対しての米国特許第５，３４２，６２５号はシクロスポリンのマイクロエマルジョン製剤およびマイクロエマルジョン化可能な濃縮製剤を開示している。同製剤はグリコールエーテル、例えばジエチレングリコールモノエチルエーテルを含むと開示されている。
【００１６】
水への溶解度の低い薬剤は、飲用可能な水性の液体に懸濁させて経口投与することもある。例えばリンゴジュースを媒体とするセレコキシブ粒子の懸濁液が、１９９９年５月６日に公開された共同出願されたエクアドル特許出願第９８−２７６１号（参照としてここに援用する）に開示されている。また同公開公報に、ＰＥＧ−４００（平均分子量約４００のポリエチレングリコール）と水の体積比２：１の混合液での、セレコキシブの希釈液が開示されている。
【００１７】
エクアドル特許出願第９８−２７６１号の懸濁液組成物および溶液組成物は、ほぼ等しい生体内での利用可能な量を有することが同文献で示された。しかしその後のイヌへの経口投与では、血清セレコキシブ濃度が最高値に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、懸濁液組成物より水溶液組成物のほうが早かった。
【００１８】
先に引用した米国特許第５，７６０，０６８号は、同主題のピラゾリルベンゼンスルホンアミド化合物（セレコキシブおよびデラコキシブはその例である）を、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む一定範囲の溶媒の等張液として、非経口的に投与することができると開示している。
【００１９】
先に引用した米国特許第５，６３３，２７２号は、同主題のイソキサゾリルベンゼンスルホンアミド（バルデコキシブはその一例である）を、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む一定範囲の溶媒の等張液として非経口的に投与することができると開示している。
【００２０】
先に引用した米国特許第５，４７４，９９５号は、同主題の（メチルスルホニル）フェニルフラノン（ロフェコキシブはその一例である）を１，３−ブタジオールの等張液で非経口的に投与することができると開示している。また同文献は甘味剤、例えばポリエチレングリコールを用いて製剤化した経口投与用のシロップおよびエリキシルを開示している。
【００２１】
先に引用した米国特許第５，８６１，４１９号は、同主題のピリジン置換体（エトリコキシブはその一例である）を１，３−ブタジオールの等張液で非経口的に投与することができると開示している。また同文献では甘味剤、例えばポリエチレングリコールを用いて製剤化した経口投与用シロップおよびエリキシルを開示している。
【００２２】
直接飲用できる液剤の薬剤に代わるものとして、液剤を例えばソフトゼラチンカプセルまたはハードゼラチンカプセルにてカプセル製剤化し、個別の投与形態を提供できることは公知である。
【００２３】
セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブを含む、多くの選択的ＣＯＸ−２阻害化合物は水性媒体への溶解度が低い。その上一部の化合物、例えばセレコキシブは比較的高い投与量を必要とする。これらの特性は、即効性の経口投与を目的とする選択的ＣＯＸ−２阻害薬の濃縮液を製剤化する際に、実際的な問題を生じる。このような高投与量、低溶解度の薬剤に関しては、治療投与量を提供するのに必要なゼラチンカプセルのサイズまたは溶液の用量が限定因子となる。例えば与えられた溶媒への溶解度が１０ｍｇ／ｍｌで治療投与量が４００ｍｇ／日の薬剤は、４０ｍｌの溶液を摂取することが必要となる。このような用量は飲用形態での消費には不便であるかまたは適さない；個別の投与形態が求められる場合、約１．０ｍｌから約１．５ｍｌ以上の液体をを含むカプセル剤は一般に快適に消費するには大きすぎると考えられているため、この用量はまた特定の問題を生じることになる。あるいは必要な投与量を確保するために、多数のカプセルを摂取することが必要になる。
【００２４】
選択的ＣＯＸ−２阻害薬を溶液として製剤化する場合には、高濃度の濃縮液はいくつかの理由で有利となる。第一に、濃縮液は希釈液に比べて包装にコストがかからず、移送や扱いも容易である。第二に上述のように、濃縮液は希釈して投与したり希釈せずに投与したりできるという柔軟性がある。そして第三に薬剤の希釈液は多量の液体の消費を必要とする可能性があり、多くの患者にとって快適とはいえない。したがって様々な理由から、先に考察した問題点が克服できるのであれば、即効性の適用に低溶解度の選択的ＣＯＸ−２阻害薬、例えばセレコキシブの有効な濃縮液剤を提供することは、当業者に大いに求められている前進をもたらすだろう。このような製剤を用いて例えば頭痛または偏頭痛における急性の疼痛の有効な治療法を提供することは、当業者に特に重要な前進を提示することになるだろう。
【００２５】
【発明の概略】
本発明により、水への溶解度の低い選択的ＣＯＸ−２阻害薬を含む経口投与可能な医薬組成物をここに提供する。ただし、当該組成物は少なくともかなりの部分、例えば少なくとも約１５重量％が医薬的に受容可能なグリコールエーテルを含む溶媒液に溶解または可溶化した形で存在しているものとする。
【００２６】
好ましくはグリコールエーテルは式（ＶＩＩ）に一致し、
【００２７】
【化８】
2004500427.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、フェニルまたはベンジル基であるが、Ｒ１およびＲ２の一方しか水素とはならず；ｍは２から約５の整数であり；ｎは１から約２０の整数である。）
本発明の組成物は、水への溶解度が約１ｍｇ／ｍｌ未満の選択的ＣＯＸ−２阻害化合物に対して特に有用である。
【００２８】
“溶媒液”という用語は、本明細書では選択的ＣＯＸ−２阻害薬を溶解または可溶化する液体媒体のすべての成分を包含し、液体媒体は１つ以上の溶媒、補助溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）、界面活性剤、補助界面活性剤、甘味料、香料、着色料等を含むがこれに限定されない。
【００２９】
現時点の好ましい態様において、水への溶解度の低い選択的ＣＯＸ−２阻害薬および医薬的に受容可能なグリコールエーテルを含む溶媒液を含む、経口投与可能な医薬組成物を提供するが、当組成物中ほとんどすべての薬剤は溶媒液に溶解または可溶化した形で存在するものとする。本態様において、溶媒液は好ましくは約２５％未満の水を含む。しかし本態様の組成物は、所望ならば経口投与のために適量の水で希釈することができる。
【００３０】
もうひとつの態様において本発明の組成物は、溶媒液に溶解または可溶化した形である薬剤の第一の部分に加えて、溶媒液に分散した粒子の形である第二の部分を含む。本態様において、薬剤の一部は溶液中にそして一部は懸濁液中に存在する。一部を溶媒液に溶解し一部を溶媒液に分散している選択的ＣＯＸ−２阻害薬のこのような組成物を、本明細書では“溶液／懸濁液”と呼ぶ。
【００３１】
現時点の好ましい態様において、胃腸管に到達後短時間内で薬剤を放出する１つ以上のカプセルに、溶液または溶液／懸濁液を充填する。好ましいカプセルの素材はゼラチンである；しかし他の素材も使用できる。薬剤放出の特定のメカニズムは重要ではなく、エロージョン、分解、溶解等といったメカニズムを含み得る。本態様において、各カプセルは好ましくは約０．３ｍｌから約１．８ｍｌ（約５ミニムから約８ミニム）の溶液または溶液／懸濁液を内包し、選択的ＣＯＸ−２阻害薬の治療有効量を含む。
【００３２】
本発明の組成物は、先に言及した問題点の少なくとも一部を驚くほど有効な方法で解決することが明らかになった。したがって今回初めて水への溶解度の低い選択的ＣＯＸ−２阻害薬が、経口投与用の簡便な投与形態の濃縮液として提示されたのである。本発明の製剤の特定の利点は、その経口投与に続いて薬剤が迅速に血流に吸収されることである。この迅速な吸収という長所により、本発明の製剤は治療効果の即効性を提供することができる。
【００３３】
セレコキシブのような水にほとんど溶けない選択的ＣＯＸ−２阻害薬は、粒子の形でよりも溶液で経口投与された時のほうが、胃腸管での溶解過程を必要としないため、治療効果をより早く開始することができることは理論上想定できる。固体製剤との比較では、溶液製剤の場合には崩壊や溶解も必要としないため、さらにいっそう有利であると主張することができる。
【００３４】
その上液体で投与される薬剤は、胃または腸内で製剤の担体が崩壊されてしか吸収できるようにならないものと比較して、消化管のより上部、例えば口および食道で吸収することができる。
【００３５】
溶液およびその他の液体投与形態のさらなる利点は、多くの患者にとって嚥下しやすいことである。溶液のような飲用できる液体投与形態のなおさらなる利点は、投与量の計量を連続的に変えられ、投与量を無限に適応させられることである。嚥下しやすく投与量を適応させられるという長所は、特に新生児、小児、高齢者に有利である。
【００３６】
カプセル化する場合には、溶液または溶液／懸濁液は、個別の便利さとカプセルの形が嚥下しやすいことに加えて、液体製剤に伴う急速な吸収特性という利点を被験者に提供することができる。
【００３７】
また本発明により、本発明の組成物の製造法および、治療および／または予防的使用法を提供する。
ひとつの態様において、鎮痛を必要とする被験者に本発明のアミノスルホニルを含む選択的ＣＯＸ−２阻害薬の本発明の組成物の疼痛軽減の有効量を経口投与することを含む、鎮痛法を提供する。もうひとつの態様において、頭痛または偏頭痛の治療または予防を必要とする被験者に、アミノスルホニルを含む選択的ＣＯＸ−２阻害薬の本発明の組成物および血管調節剤、例えばメチルキサンチンを経口投与することを含む、その治療法および／または予防法を提供する。ただし選択的ＣＯＸ−２阻害薬および血管調節剤は、疼痛軽減に有効な全体的量および相対的量を投与するものとする。選択的ＣＯＸ−２阻害薬および血管調節剤は別々の組成物の成分として、または単一組成物の成分として投与することができる。（ａ）本明細書で提供されたように製剤化されるアミノスルホニルを含む選択的ＣＯＸ−２阻害薬および（ｂ）血管調節剤、を含む前記の単一組成物が本発明のさらなる態様である。現時点の好ましいメチルキサンチンはカフェインである。
【００３８】
本発明のその他の特徴は以下において一部はおのずと明らかになり、また一部は指摘していくことになるだろう。
【００３９】
本発明は医薬組成物およびそれらの経口投与に適する投与形態を提供するが、当組成物は水への溶解度の低い選択的ＣＯＸ−２阻害薬を含むものとする。
【００４０】
当業者公知の前記選択的ＣＯＸ−２阻害薬のいずれを使用することもでき、以下に列記する特許および公開公報（これらを個々に参照として援用する）に開示されている化合物を含むが、これに限定されない。
【００４１】
米国特許第５，３４４，９９１号　　Ｒｅｉｔｚ ＆ Ｌｉ
米国特許第５，３８０、７８３号　　Ｎｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，３９３，７９０号　　Ｒｅｉｔｚ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，４０１，７６５号　　Ｌｅｅ
米国特許第５，４１８，２５４号　　Ｈｕａｎｇ ＆ Ｒｅｉｔｚ
米国特許第５，４２０，３４３号　　Ｋｏｓｚｙｋ ＆ Ｗｅｉｅｒ
米国特許第５，４３４，１７８号　　Ｔａｌｌｅｙ ＆ Ｒｏｇｉｅｒ
米国特許第５，４３６，２６５号　　Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．
前記引用の米国特許第５，４６６，８２３号
前記引用の米国特許第５，４７４，９９５号
米国特許第５，４７５，０１８号　　Ｌｅｅ ＆ Ｂｅｒｔｅｎｓｈａｗ
米国特許第５，４８６，５３４号　　Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，５１０，３６８号　　Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，５２１，２１３号　　Ｐｒａｓｉｔ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，５３６，７５２号　　Ｄｕｃｈａｒｍｅ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，５４３，２９７号　　Ｃｒｏｍｌｉｓｈ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，５４７，９７５号　　Ｔａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，５５０，１４２号　　Ｄｕｃｈａｒｍｅ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，５５２，４２２号　　Ｇａｕｔｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，５８５，５０４号　　Ｄｅｓｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，５９３，９９２号　　Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，５９６，００８号　　Ｌｅｅ
米国特許第５，６０４，２５３号　　Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，６０４，２６０号　　Ｇｕａｙｌ ＆ Ｌｉ
米国特許第５，６１６，４５８号　　Ｌｉｐｓｋｙ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，６１６，６０１号　　Ｋｈａｎｎａ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，６２０，９９９号　　Ｗｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．
前記引用の米国特許第５，６３３，２７２号
米国特許第５，６３９，７８０号　　Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，６４３，９３３号　　Ｔａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，６５８，９０３号　　Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，６６８，１６１号　　Ｔａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，６７０，５１０号　　Ｈｕａｎｇ ＆ Ｒｅｉｔｚ
米国特許第５，６７７，３１８号　　Ｌａｕ
米国特許第５，６８１，８４２号　　Ｄｅｌｌａｒｉａ ＆ Ｇａｎｅ
米国特許第５，６８６，４６０号　　Ｎｉｃｏｌａｉ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，６８６，４７０号　　Ｗｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，６９６，１４３号　　Ｔａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，７１０，１４０号　　Ｄｕｃｈａｒｍｅ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，７１６，９５５号　　Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，７２３，４８５号　　Ｇｕｎｇｏｒ ＆ Ｔｅｕｌｏｎ
米国特許第５，７３９，１６６号　　Ｒｅｉｔｚ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，７４１，７９８号　　Ｌａｚｅｒ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，７５６，４９９号　　Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，７５６，５９２号　　Ｉｓａｋｓｏｎ ＆ Ｔａｌｌｅｙ
米国特許第５，７７６，９６７号　　Ｋｒｅｆｔ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，７８３，５９７号　　Ｂｅｅｒｓ ＆ Ｗａｃｈｔｅｒ
米国特許第５，７８９，４１３号　　Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，８０７，８７３号　　Ｎｉｃｏｌａｉ ＆ Ｔｅｕｌｏｎ
米国特許第５，８１７，７００号　　Ｄｕｂｅ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，８３０，９１１号　　Ｆａｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，８４９，９４３号　　Ａｔｋｉｎｓｏｎ ＆ Ｗａｎｇ
米国特許第５，８５９，０３６号　　Ｓａｒｔｏｒｉ ｅｔ ａｌ．
前記引用の米国特許第５，８６１，４１９号
米国特許第５，８６６，５９６号　　Ｓａｒｔｏｒｉ ＆ Ｔｅｕｌｏｎ
米国特許第５，８６９，５２４号　　Ｆａｉｌｌｉ
米国特許第５，８６９，６６０号　　Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，８８３，２６７号　　Ｒｏｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，８９２，０５３号　　Ｚｈｉ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，９２２，７４２号　　Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，９２９，０７６号　　Ａｄａｍｓ ＆ Ｇａｒｉｇｉｐａｔｉ
米国特許第５，９３２，５９８号　　Ｔａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，９３５，９９０号　　Ｋｈａｎｎａ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，９４５，５３９号　　Ｈａｒｕｔａ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，９５８，９７８号　　Ｙｍａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，９６８，９５８号　　Ｇｕａｙ ｅｔ ａｌ．
米国特許第５，９７２，９５０号　　Ｎｉｃｏｌａｉ ＆ Ｔｅｕｌｏｎ
米国特許第５，９７３，１９１号　　Ｍａｒｎｅｔｔ ＆ Ｋａｌｇｕｔｋａｒ
前記引用の米国特許第５，９８１，５７６号
米国特許第５，９９４，３８１号　　Ｈａｒｕｔａ ｅｔ ａｌ．
米国特許第６，００２，０１４号　　Ｈａｒｕｔａ ｅｔ ａｌ．
米国特許第６，００４，９６０号　　Ｌｉ ｅｔ ａｌ．
米国特許第６，００５，０００号　　Ｈｏｐｐｅｒ ｅｔ ａｌ．
米国特許第６，０２０，３４３号　　Ｂｅｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．
米国特許第６，０２０，３４７号　　ＤｅＬａｓｚｌｏ ＆ Ｈａｇｍａｎｎ
前記引用の米国特許第６，０３４，２５６号
米国特許第６，０４０，３１９号　　Ｃｏｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．
米国特許第６，０４０，４５０号　　Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．
米国特許第６，０４６，２０８号　　Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．
米国特許第６，０４６，２１７号　　Ｆｒｉｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．
米国特許第６，０５７，３１９号　　Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．
米国特許第６，０６３，８０４号　　Ｄｅ Ｎａｎｔｅｕｉｌ ｅｔ ａｌ．
米国特許第６，０６３，８０７号　　Ｃｈａｂｒｉｅｒ ｄｅ Ｌａｓｓａｕｎｉｅｒｅ ＆ Ｂｒｏｑｕｅｔ
米国特許第６，０７１，９５４号　　ＬｅＢｌａｎｃ ｅｔ ａｌ．
米国特許第６，０７７，８６８号　　Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．
米国特許第６，０７７，８６９号　　Ｓｕｉ ＆ Ｗａｃｈｔｅｒ
米国特許第６，０８３，９６９号　　Ｆｅｒｒｏ ｅｔ ａｌ．
米国特許第６，０９６，７５３号　　Ｓｐｏｈｒ ｅｔ ａｌ．
米国特許第６，１３３，２９２号　　Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．
国際特許出願公開第ＷＯ９４／１５９３２号
国際特許出願公開第ＷＯ９６／１９４６９号
国際特許出願公開第ＷＯ９６／２６９２１号
国際特許出願公開第ＷＯ９６／３１５０９号
国際特許出願公開第ＷＯ９６／３６６２３号
国際特許出願公開第ＷＯ９６／３８４１８号
国際特許出願公開第ＷＯ９７／０３９５３号
国際特許出願公開第ＷＯ９７／１０８４０号
国際特許出願公開第ＷＯ９７／１３７５５号
国際特許出願公開第ＷＯ９７／１３７６７号
国際特許出願公開第ＷＯ９７／２５０４８号
国際特許出願公開第ＷＯ９７／３００３０号
国際特許出願公開第ＷＯ９７／３４８８２号
国際特許出願公開第ＷＯ９７／４６５２４号
国際特許出願公開第ＷＯ９８／０４５２７号
国際特許出願公開第ＷＯ９８／０６７０８号
国際特許出願公開第ＷＯ９８／０７４２５号
国際特許出願公開第ＷＯ９８／１７２９２号
国際特許出願公開第ＷＯ９８／２１１９５号
国際特許出願公開第ＷＯ９８／２２４５７号
国際特許出願公開第ＷＯ９８／３２７３２号
国際特許出願公開第ＷＯ９８／４１５１６号
国際特許出願公開第ＷＯ９８／４３９６６号
国際特許出願公開第ＷＯ９８／４５２９４号
国際特許出願公開第ＷＯ９８／４７８７１号
国際特許出願公開第ＷＯ９９／０１１３０号
国際特許出願公開第ＷＯ９９／０１１３１号
国際特許出願公開第ＷＯ９９／０１４５２号
国際特許出願公開第ＷＯ９９／０１４５５号
国際特許出願公開第ＷＯ９９／１０３３１号
国際特許出願公開第ＷＯ９９／１０３３２号
国際特許出願公開第ＷＯ９９／１１６０５号
国際特許出願公開第ＷＯ９９／１２９３０号
国際特許出願公開第ＷＯ９９／１４１９５号
国際特許出願公開第ＷＯ９９／１４２０５号
国際特許出願公開第ＷＯ９９／１５５０５号
国際特許出願公開第ＷＯ９９／２３０８７号
国際特許出願公開第ＷＯ９９／２４４０４号
国際特許出願公開第ＷＯ９９／２５６９５号
国際特許出願公開第ＷＯ９９／３５１３０号
国際特許出願公開第ＷＯ９９／６１０１６号
国際特許出願公開第ＷＯ９９／６１４３６号
国際特許出願公開第ＷＯ９９／６２８８４号
国際特許出願公開第ＷＯ９９／６４４１５号
国際特許出願公開第ＷＯ００／０１３８号
国際特許出願公開第ＷＯ００／０８０２４号
国際特許出願公開第ＷＯ００／１０９９３号
国際特許出願公開第ＷＯ００／１３６８４号
国際特許出願公開第ＷＯ００／１８７４１号
国際特許出願公開第ＷＯ００／１８７５３号
国際特許出願公開第ＷＯ００／２３４２６号
前記引用の国際特許出願公開第ＷＯ００／２４７１９号
国際特許出願公開第ＷＯ００／２６２１６号
国際特許出願公開第ＷＯ００／３１０７２号
国際特許出願公開第ＷＯ００／４００８７号
国際特許出願公開第ＷＯ００／５６３４８号
欧州特許出願第０　７９９　８２３号
欧州特許出願第０　８４６　６８９号
前記引用の欧州特許出願第０　８６３　１３４号
欧州特許出願第０　９８５　６６６号
本発明の組成物は式（ＶＩＩＩ）の化合物について得に有用である：
【００４２】
【化９】
2004500427.tif 000010
（式中、Ｒ３はメチルまたはアミノ基であり、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルまたはアルコキシ基であり、ＸはＮまたはＣＲ５（Ｒ５は水素またはハロゲンである）であり、そしてＹおよびＺは独立して５員から６員環（置換されていないかまたは１つ以上の位置でオキソ、ハロ、メチルまたはハロメチル基により置換されている）の隣接する原子と定義される炭素原子または窒素原子である。好ましい前記５員から６員環は、１つの位置でのみ置換されているシクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソキサゾールおよびピリジン環である。）
例示すると、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、および２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、さらに特にセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ、そしてなおさらに特にセレコキシブおよびバルデコキシブが、本発明の方法および組成物に有用である。
【００４３】
本明細書では本発明を特にセレコキシブを参照として説明するが、水への溶解度の低い他のいかなる選択的ＣＯＸ−２阻害薬も、所望ならば本明細書に記載する組成物のセレコキシブに対して全面的にまたは部分的に置き換えることができることは理解できるだろう。例えば本発明の組成物はバルデコキシブの製剤化に適し、バルデコキシブ単独でも、またはセレコキシブと組み合わせても製剤化できる。
【００４４】
本発明のセレコキシブ組成物は、選択的ＣＯＸ−２阻害薬物としての作用が改善されたことを示している。特にこれらの組成物は患者に１回の投与でセレコキシブを提供し、即効的なＣＯＸ−２の阻害を可能にするのに十分な放出速度を提供する。
【００４５】
本発明の医薬組成物に使用するセレコキシブは公知のいかなる方法でも、例えば先に引用した米国特許第５，４６６，８２３号または先に引用した米国特許第５，８９２，０５３号に記載された方法で製造することができる。他の選択的ＣＯＸ−２阻害薬も、同薬剤を開示している特許出願公開に記載された方法を含む、公知のいかなる方法でも製造できる；例えばバルデコキシブの場合は先に引用した米国特許第５，６３３，２７２号で、そしてロフェコキキブの場合は先に引用した米国特許第５，４７４，９９５号で製造できる。
【００４６】
本発明のセレコキシブ組成物は好ましくは１日の投与量を約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、より好ましくは約７５ｍｇから約４００ｍｇ、そして最も好ましくは約１００ｍｇから約２００ｍｇとするセレコキシブを含む。
【００４７】
他の選択的ＣＯＸ−２阻害薬については、１日の投与量を同薬剤の公知の治療有効量の範囲とすることができる。好ましくは１日の投与量は、直前に示したセレコキシブの１日の投与量の範囲と治療的に等価の範囲とする。
【００４８】
本発明の組成物は好ましくは、個別の薬品としてカプセル化してもしなくてもよい濃縮溶液の形態である。カプセル化する場合、前記の薬品（カプセル剤）を１個または少数個（約１０個まで、より好ましくは約４個のみ）で、１日の投与量を満たすものとする。あるいは本発明の組成物は濃縮された飲用可能な液体の形態である。“飲用可能な液体”という用語は本明細書では、液体の形および１投与ユニットを計量により変化させることのできる形で経口投与し、嚥下できるカプセル化されていない均質の流動物質、例えば溶液または溶液／懸濁液を意味する。
【００４９】
本発明のセレコキシブ組成物の１投与ユニットは、典型的には約１０ｍｇから約４００ｍｇのセレコキシブを含み、例えば１０、２０、３７．５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０または４００ｍｇ投与量のセレコキシブを含む。好ましい投与ユニットは約５０ｍｇから約４００ｍｇのセレコキシブを含む。より好ましい投与ユニットの形態は約１００ｍｇから約２００ｍｇのセレコキシブを含む。指定された１日の投与量に達するように、所望の投与回数に合わせて特定の投与ユニットを選択することができる。例えば１日の投与量４００ｍｇは、１投与ユニット２００ｍｇを１個または１投与ユニット１００ｍｇを２個を、１日２回投与することにより適応できる。投与する組成物の投与ユニット形態の量、および症状または障害を治療する投与計画は、被験者の年齢、体重、性別および医学的状態、症状または障害の重症度、投与経路および頻度および選択される特定の選択的ＣＯＸ−２阻害薬を含む様々な因子に依存するため、広範囲な多様性を持つことになる。しかし大半の目的には１日１回または１日２回の投与計画で所望の治療効果を提供するように考慮する。
【００５０】
セレコキシブ組成物において、セレコキシブは組成物中に最小濃度約１％、好ましくは約４％、より好ましくは約１０％、そしてさらにより好ましくは約２０％（重量比）で存在することができる。選択的ＣＯＸ−２阻害薬がセレコキシブより低投与量で治療効果がある場合、その最小濃度は直前にセレコキシブについて示した値より低くすることができる；例えばバルデコキシブの場合、薬剤は最小濃度約０．１％（重量比）で存在することができる。最大濃度は溶媒液における薬剤の溶解度により部分的には示すことができる；薬剤の一部が溶媒液中に粒子の形で懸濁している場合、最大濃度は約７５％（重量比）以上になり得ると考えられる。薬剤のほとんどすべてが溶解または可溶化した形で存在する組成物では、最大濃度は約５０％（重量比）以上になり得るが、より典型的には最大濃度は約３５％（重量比）であると考えられる。
【００５１】
本発明の組成物はＣＯＸ−２の関与する非常に広範囲の障害（炎症、疼痛および／または発熱を特徴とする障害を含むが、これに限定されない）の治療および予防に有用である。前記組成物は特に抗炎症薬として、例えば関節炎の治療に有用であり、ＣＯＸ−１に比べてＣＯＸ−２への選択性に欠けていた従来の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の組成物より、有害な副作用が顕著に少ないという付加的な利点を伴う。特に本発明の組成物は従来のＮＳＡＩＤの組成物と比較して、胃腸上部の潰瘍化および出血を含む胃腸への毒性および胃腸の痛みの可能性を低減し、腎への副作用、例えば尿の貯留および高血圧の増悪をもたらす腎機能の低下の可能性を低減し、血小板機能の阻害を含む出血回数への影響を低減し、そしてアスピリン感受性の喘息患者の喘息発作を誘発する能力を低下させる可能性がある。したがって上述のＮＳＡＩＤ禁忌の場合、例えば消化性潰瘍、胃炎、局所性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の患者、または胃腸病変（胃腸の出血、貧血を含む凝固障害、例えば低プロトロンビン血症、血友病もしくはその他の出血性の障害）、腎疾患の再発病歴のある患者、または術前の患者もしくは抗凝固剤を摂取している患者に、本発明の組成物は従来のＮＳＡＩＤに代わる薬剤として特に有用である。
【００５２】
考察されている組成物は関節炎の様々な障害（慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、全身性狼ソウ紅斑および若年性関節炎を含む）の治療に有用である。
【００５３】
当該組成物は、喘息、気管支炎、月経性痙攣、早産、腱炎、滑液包炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウイルス感染症、ＨＩＶ由来のアポプトシスを含むアポプトシス、腰痛、肝炎を含む肝疾患、皮膚に関する症状（例えば乾癬、湿疹、座そう、火傷、皮膚炎ならびに日焼けを含む紫外線照射障害）、および眼炎手術（例えば白内障手術もしくは屈折手術）後を含む術後の炎症の治療に有用である。
【００５４】
当該組成物は胃腸の症状、例えば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、疼痛を伴う腸症候群および潰瘍性大腸炎の治療に有用である。
当該組成物は、偏頭痛、頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキンス病、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ ）、リウマチ熱、タイプＩ糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋関節疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、脳水腫を含む損傷後の腫脹、心筋虚血等のような疾患における炎症の治療に有用である。
【００５５】
当該組成物は、眼病、例えば網膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜症、眼性まぶしがり症および眼組織の急性の損傷の治療に有用である。
当該組成物は、肺の炎症（例えばウイルス感染ならびに嚢胞生線維症に伴うもの）および骨吸収（例えば骨粗しょう症に伴うもの）の治療に有用である。
【００５６】
当該組成物は、ある種の中枢神経系障害、例えばアルツハイマー病を含む皮質性痴呆、神経変性、および発作、虚血ならびに外傷に起因する中枢神経系の損傷の治療に有用である。本文脈における“治療”という用語は、アルツハイマー病、血管性痴呆、多発性脳梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール性痴呆、および老年性痴呆を含む痴呆の部分的および全体的阻害を含む。
【００５７】
当該組成物は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫障害症候群、エンドトキシンショック症候群、および肝疾患の治療に有用である。
当該組成物は、疼痛（術後疼痛、歯科の疼痛、筋肉痛、および癌に起因する疼痛を含むがこれに限定されない）の治療に有用である。例えば当該組成物は、リウマチ熱、インフルエンザならびに感冒を含むその他のウイルス感染、腰痛ならびに頸部痛、生理痛、頭痛、歯痛、捻挫ならびに挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチを含む関節炎、変性性関節障害（変形性関節症）、痛風ならびに強直性脊椎炎、滑液包炎、火傷、および手術ならびに歯科手技に続発する外傷を含む、様々な症状における疼痛、発熱および炎症の軽減に有用である。
【００５８】
当該組成物は、心血管障害（血管疾患、冠動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、動脈硬化、心移植の粥状硬化を含む粥状硬化、心筋梗塞、塞栓、発作、静脈血栓を含む血栓、不安定狭心症を含む狭心症を含む）に関する炎症、冠動脈局面（ｃｏｒｏｎａｒｙ ｐｌａｑｕｅ）の炎症、クラジミアによる炎症を含むバクテリアによる炎症、ウイルスによる炎症、手術処置（例えば冠動脈バイパス手術を含む血管移植、血管形成術を含む再血管新生処置、ステントの設置、動脈内膜切除、または動脈、静脈、ならびに毛細血管に関するその他の侵襲的処置）に伴う炎症の治療および予防に有用である。
【００５９】
当該組成物は患者の血管の発生に関する障害の治療、例えば腫脹の血管発生を阻害するための治療に有用である。前記組成物は転移を含む新生物の治療；眼科的症状、例えば角膜移植片の拒絶、眼の血管新生、外傷または感染に続発する血管新生を含む網膜の血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、水晶体後線維増殖症および血管新生による緑内障；潰瘍性疾患、例えば胃潰瘍；病理学的なしかし非悪性の症状、例えば血管種（新生児の血管種、鼻咽腔の血管線維腫、および骨の虚血壊死；および女性の生殖系障害、例えば子宮内膜症、の治療に有用である。
【００６０】
当該組成物は、癌を含む良性および悪性腫瘍および新生物、例えば大腸直腸癌、脳の癌、骨癌、新生物由来の上皮細胞癌（上皮性の癌）、例えば基底細胞癌、腺癌、胃腸癌（例えば口唇癌、口の癌、食道癌、小腸癌、胃癌、大腸癌）、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌（例えば扁平上皮細胞および基底細胞癌）、前立腺癌、腎細胞癌、および全身の上皮細胞に影響を与えるその他の公知の癌、の予防および治療に有用である。本発明の組成物が特に有用であると思われる新生物は、胃腸癌、バレット食道、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌および皮膚癌である。当該組成物はまた放射線治療により起こる線維化の治療にも使用できる。当該組成物は腺腫様ポリープのある患者（家族性腺腫様ポリープ（ＦＡＰ）の患者を含む）の治療に使用することができる。加えて当該組成物はＦＡＰの危険性のある被験者に形成されるポリープの予防に使用することができる。
【００６１】
当該組成物は収縮を引き起こすプラスタノイドの合成を阻害することにより、プラスタノイド誘発性の平滑筋の収縮を阻害し、このため月経困難症、早産、喘息および好塩基球に関する障害の治療に使用することができる。これら組成物はまた、特に閉経後の女性の骨欠損の低減（すなわち骨粗しょう症の治療）および緑内障の治療に使用することができる。
【００６２】
本発明の組成物により提示され得る即効性の治療効果により、ＣＯＸ−２の関与する急性の障害の治療に対して、特に例えば副鼻腔性頭痛および偏頭痛を含む頭痛における疼痛の軽減に対して、従来の製剤を上回る特定の利点がある。
【００６３】
本発明の組成物の好ましい使用は、慢性関節性リウマチおよび変形性関節症の治療、一般的な疼痛管理（特に口腔手術後の疼痛、全身手術後の疼痛、整形外科手術後の疼痛、および変形性関節症の急性の発赤）、頭痛または偏頭痛の予防および治療、アルツハイマー病の治療、結腸癌の化学的予防処置を目的とする場合である。
【００６４】
慢性関節性リウマチまたは変形性関節症の治療には、セレコキシブの１日の投与量が約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約６００ｍｇ、より好ましくは約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、さらにより好ましくは約１７５ｍｇから約４００ｍｇ、例えば約２００ｍｇとなるように、本発明の組成物を使用することができる。セレコキシブの１日の投与量は約０．７から約１３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１．３から約８ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約２から約６．７ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより好ましくは約２．３から約５．３ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約２．７ｍｇ／ｋｇ体重が、本発明の組成物を投与する際には一般に適当である。１日の投与量は、１日１回から約４回で、好ましくは１日１回または２回で投与することができる。
【００６５】
アルツハイマー病または癌の治療とには、セレコキシブの１日の投与量が約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約８００ｍｇ、より好ましくは約１５０ｍｇから約６００ｍｇ、さらにより好ましくは約１７５ｍｇから約４００ｍｇ、例えば約４００ｍｇとなるように、本発明の組成物を使用することができる。１日の投与量は約０．７から約１３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１．３から約１０．７ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約２から約８ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより好ましくは約２．３から約５．３ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約５．３ｍｇ／ｋｇ体重が、本発明の組成物を投与する際には一般に適当である。１日の投与量は、１日１回から約４回で、好ましくは１日１回または２回で投与することができる。
【００６６】
頭痛および偏頭痛の治療および予防のための一般的および限定的な疼痛管理には、セレコキシブの１日の投与量が約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから約６００ｍｇ、より好ましくは約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、さらにより好ましくは約１７５ｍｇから約４００ｍｇ、例えば約２００ｍｇとなるように、本発明の組成物を使用することができる。セレコキシブの１日の投与量は約０．７から約１３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１．３から約８ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約２から約６．７ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより好ましくは約２．３から約５．３ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約２．７ｍｇ／ｋｇ体重が、本発明の組成物を投与する際には一般に適当である。１日の投与量は１日１回から約４回で投与することができる。１投与ユニット５０ｍｇを１単位のレートで１日４回、１投与ユニット１００ｍｇを１単位もしくは１投与ユニット５０ｍｇを２単位で１日２回、または１投与ユニット２００ｍｇを１単位、１投与ユニット１００ｍｇを２単位もしくは１投与ユニット５０ｍｇを４単位で１日１回投与することが好ましい。
【００６７】
セレコキシブ以外の選択的ＣＯＸ−２阻害薬については、先に引用した特許文献を参照して適当な投与を選択することができる。
ヒトの治療に有用なだけでなく、本発明の組成物は愛玩用ペット、外来種の動物、家畜等、特にげっ歯目を含む哺乳類の獣医治療にもまた有用である。さらに特に本発明の組成物はウマ、イヌおよびネコのＣＯＸ−２に関与する障害の獣医治療に有用である。
【００６８】
本発明はまた、ＣＯＸ−２阻害薬による治療が適用される症状または障害を治療する治療法を定めるが、当該療法は１つ以上の本発明の医薬的組成物を、それを必要とする患者に経口投与することを含むものとする。症状または障害を予防、軽減、改善するための投与計画は、好ましくは１日１回または１日２回とするが、様々な因子により修正することができる。これらの因子は患者の人種、年齢、体重、性別、食事および医学的症状および障害の特性ならびに重症度を含む。したがって実際に採用される投与計画には幅広い多様性があるため、先に設定した好ましい投与計画から外れることもあり得る。
【００６９】
ＣＯＸ−２阻害薬による治療が適用される症状または障害の患者の初期治療は、上述の投与計画で始めることができる。治療は一般に必要に応じて数週間から数ヶ月または数年の期間にわたって、症状または障害がコントロールされ、または消滅するまで継続される。本発明の組成物による治療を行っている患者を、治療法の有効性を決定する当業者公知のいかなる方法でも定期的にモニターすることができる。このようなモニターから得られたデータを継続的に分析することにより、治療期間中に治療計画を修正できるため、治療期間中のいずれの時点においても最適な有効投与量を投与することができ、治療期間を決定することができる。このように治療計画および投与計画を治療コースをとおして合理的に修正することができるため、納得できる効果を得られる最小量のセレコキシブを投与し、その結果症状または障害の治療成果を必要とする期間のみ投与を継続することになる。
【００７０】
本組成物はオピオイドおよびその他の鎮痛薬と併用して使用することができ、これらの鎮痛薬には麻酔性鎮痛薬、ミュー（Ｍｕ）リセプターアンタゴニスト、カッパ（Ｋａｐｐａ）リセプターアンタゴニスト、非麻酔性（すなわち非常習性）鎮痛薬、モノアミン摂取阻害薬、アデノシン調節薬、カンナビノイド誘導体、サブスタンス（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ） Ｐ アンタゴニスト、ノイロキニン−１リセプターアンタゴニスト、ナトリウムチャンネルブロッカー、他を含む。好ましい併用療法は、本発明の組成物を以下から選択される１つ以上の化合物と共に使用することを含む。これらの化合物にはアセクロフェナック、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノザロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸（アスピリン）、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルコロフェナック、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、アセチルサリチル酸アルミニウム、アンフェナック、アミノクロロテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アンピロオキシカム、アムトルメチルグアシン（ａｍｔｏｌｍｅｔｉｎ ｇｕａｃｉｌ）、アニレジン、アンチピリン、サリチル酸アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベンダザック、ベノラリート、ベノキサプロフェン、ベンズピペロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベンジトラミド、α−ビサボロール（ｂｉｓａｂｏｌｏｌ）、ブロムフェナック、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセタート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロクス酸、ブコローム、ブフェキサマック、ブマジゾン、ブフェノルフィン、ブタセチン（ｂｕｔａｃｅｔｉｎ）、ブチブトフェン、ブトファノール、アセチルサリチル酸カルシウム、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロルテノキサジン、コリンサリチル酸、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラフ、チョウジ、コデイン、コデインメチルブロミド、リン酸コデイン、硫酸コデイン、クロプロパミド、クロテタミド、デソモルフィン、デキスオキサドロール、デキストロラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジクロフェナクナトリウム、ジフェンアミゾール、ジフェンピラミド、ジフルニサル、ジヒドロコデイン、キヒドロコデイノンエノールアセタート、ジヒドロモルフィン、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、ジプロセチル（ｄｉｐｒｏｃｅｔｙｌ）、ジピロン（ｄｉｐｙｒｏｎｅ）、ジダゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサラート、エテンズアミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトドラク、エトフェナマート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドサール、フェノプロフェン���フェンタニール、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルオレソン、フルピルチン、フルプロカゾン、フルルピプロフェン、フォルフォサル、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカミタシン、サリチル酸グリコール、グアイアズレン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシピチジン、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパック、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラク、ｐ−ラクロフェニチド（ｌａｃｔｏｐｈｅｎｅｔｉｄｅ）、レフェタミン、レボルファノール、ロフェンタニル、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン（ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）、アセチルサリチル酸リジン、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メペリジン（ｍｅｐｅｒｉｄｉｎｅ）、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン塩酸塩、メトトリメプラジン、メチアジン酸、メトホリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク（ｍｏｆｅｚｏｌａｃ）、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、サリチル酸モルヒネ、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、１−ナフチルサリチラート、ナプロキセン、ナルセイン、ネホパム、ニコモルフィン、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、５‘−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルフォン、オキシフェンブタゾン、アヘンアルカロイド塩酸塩、パラニリン（ｐａｒａｎｙｌｉｎｅ）、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェナゾピリジン塩酸塩、フェノコール（ｐｈｅｎｏｃｏｌｌ）、フェノペリジン、フェノピラゾン、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール、ピケプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピロルフェン、ピラゾラク、ピリトラミド、ピロキシカム、プラノプロフェン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール（ｐｒｏｍｅｄｏｌ）、プロパセタモール（ｐｒｏｐａｃｅｔａｍｏｌ）、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロカゾン、プロチジン酸、ラミフェナゾン、レミフェンタニル（ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ）、メチル硫酸（ｍｅｔｉｌｓｕｌｆａｔｅ）リマゾリウム、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル硫酸、サルサラート（ｓａｌｓａｌｔｅ）、サルベリン、シメトリド、サリチル酸ナトリウム、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ）、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルマート、テニダプ、テノキシカム、テロフェナマート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チラメド、チリジン、チノリジン、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トルペシン（ｔｒｏｐｅｓｉｎ）、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン（ｚａｌｔｏｐｒｏｆｅｎ）、およびゾメピラックがある。（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ ｉｎｄｅｘ， １２ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９６）、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃａｔｅｇｏｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ の“鎮痛薬”、“抗炎症剤”および“解熱薬”の項目のリストを参照せよ）
特定の好ましい併用療法は、本発明のセレコキシブ組成物をオピオイド化合物と共に使用することを含み、より特定すればオピオイド化合物はコデイン、メペリジン、モルフィン、またはその誘導体である。
【００７１】
セレコキシブと併用して投与する化合物は、セレコキシブとは別に製剤化することも、または本発明の組成物のセレコキシブとの合剤にすることもできる。セレコキシブを第二の薬剤、例えばオピオイド薬と合剤にする場合、第二の薬剤は速放性、即効性、除放性または２段階放出という形に製剤化することができる。
【００７２】
本発明のひとつの態様において、特にＣＯＸ−２の関与する症状が頭痛または偏頭痛の場合、当該選択的ＣＯＸ−２阻害薬組成物を血管調節剤、好ましくは血管調節機能を持つキサンチン誘導体、より好ましくはアルキルキサンチン化合物と併用して投与する。
【００７３】
アルキルキサンチン化合物を、本明細書で提供した選択的ＣＯＸ−２阻害薬組成物と投与する併用療法は、アルキルキサンチンが血管調節物質であるかどうか、そしてこの組み合わせの治療効果がどの程度が血管調節効果に起因するのかどうかにかかわりなく、本発明の本態様に含まれる。“アルキルキサンチン”という用語は、本明細書では１つ以上のＣ１−４アルキル、好ましくはメチル、置換基および前記キサンチン誘導体の医薬的に受容可能な塩を包含する。カフェイン、テオブロミンおよびテオフィリンを含む、ジメチルキサンチンおよびトリメチルキサンチンが特に好ましい。もっとも好ましくはアルキルキサンチン化合物はカフェインである。
【００７４】
選択的ＣＯＸ−２阻害薬，および血管調節物質またはアルキルキサンチンの全体的投与量および相対的投与量は、頭痛または偏頭痛に伴う疼痛軽減に治療的および／または予防的に有効となるように選択する。適切な投与量は、特定の選択的ＣＯＸ−２阻害薬および特定の血管調節物質または選択されるアルキルキサンチンに依存する。例えばセレコキシブとカフェインとの併用療法において、典型的にはセレコキシブは１日の投与量を約５０ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇから６００ｍｇとして、カフェインは１日の投与量を約１ｍｇから５００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇから４００ｍｇ、より好ましくは約２０ｍｇから３００ｍｇとして投与する。
【００７５】
併用する血管調節剤またはアルキルキサンチン成分は、いかなる適切な投与経路で（好ましくは経口的に）いかなる適切な投与形態でも投与できる。血管調節剤またはアルキルキサンチンは場合により、選択的ＣＯＸ−２阻害薬と単一の経口投与形態での合剤とすることもできる。このように本発明の溶液製剤または溶液／懸濁液剤は、場合によりアミノスルホニルを含む選択的ＣＯＸ−２阻害薬、および血管調節剤またはアルキルキサンチン、例えばカフェインの双方を、先に設定した投与量に全体的量としておよび相対的量として相応するように含んでもよい。
【００７６】
本態様の一組成物における選択的ＣＯＸ−２阻害薬、および血管調節剤またはアルキルキサンチンの量に関する“疼痛の軽減に有効な全体量および相対量として”という用語は、これらの投与量が（ａ）これらの成分を合わせて疼痛の軽減に有効である、および（ｂ）一方の成分の疼痛軽減効果への寄与を必要としないほど、他方の成分の十分な量が存在しているかどうかにかかわりなく、各成分がこのような効果に寄与できる、またはそのように仮定できるものであることを意味する。
【００７７】
本発明の組成物は経口投与に適する溶媒に、セレコキシブおよび／または別の低溶解度の選択的ＣＯＸ−２阻害薬を含む。当溶媒液は医薬的に受容可能なグリコールエーテル、および任意の付加的な成分（ぬれ剤、懸濁剤、フロキュレーション剤、バッファー、補助溶媒、着色剤、甘味剤および香料等）を含む。このような任意の付加的な成分は、組成物中の他の含有成分と物理的および化学的に共存できなければならず、またレシピエントに有害であってはならない。重要なことに、先に列記した添加物の種類の一部は相互に重複する。本発明の組成物は、適当な溶媒液成分および意図する治療に有効な薬剤の投与量を選択することにより、いかなる適切な経口ルートによる投与にも適応させることができる。したがって当溶媒液に採用する成分は、それ自体が固体でも液体でも、あるいはその双方でもよい。
【００７８】
本発明の飲用可能なセレコキシブ組成物は、例えば溶液、溶液／懸濁液、エリキシル、シロップの形態に、または経口投与に十分適応できる他のあらゆる液体の形態にすることができる。このような組成物はまた、例えばぬれ剤、エマルジョン化剤および懸濁剤、甘味剤および香料、界面活性剤および補助界面活性剤から選択される添加物を含むことができる。
【００７９】
あるいは本発明の組成物は個別のユニット投与薬品、例えばソフトもしくはハードゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のカプセル（各ユニットはあらかじめ決定された量のセレコキシブを溶媒液に含む）の形態に製造することができる。
【００８０】
本発明の組成物は、選択的ＣＯＸ−２阻害薬および溶媒液との会合をもたらすステップを含むいかなる適切な薬学的方法でも製造できる。一般にセレコキシブ組成物は、セレコキシブを溶媒液に均一にしっかり混合させ製造し、所望ならば次に得られた溶液または溶液／懸濁液をカプセル、好ましくはソフトゼラチンカプセルに充填することにより製剤化する。カプセル化は当業者公知のいかなる方法で行うこともでき、例えばＡｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９９５）によりＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，６ｔｈ ｅｄ．， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ， ＭＤ， ｐｐ．１７６−１８２に記載されているようなプレート （ｐｌａｔｅ） 過程および回転ダイス（ｒｏｔａｒｙ ｄｉｅ）過程を含むが、これに限定されない。
【００８１】
本発明の態様は、低溶解度の選択的ＣＯＸ−２阻害薬、例えばセレコキシブの治療有効量を、医薬的に受容可能なグリコールエーテルを含む溶媒液に完全に溶解または可溶化して含む組成物である。本態様においては、溶媒中に粒子の形で懸濁している薬剤はほとんどない。本態様の組成物は、飲用可能な形態または個別投与の形態のいずれにも製剤化することができる。
【００８２】
本発明の溶媒として有用なグリコールエーテルは、好ましくは式（ＶＩＩ）に一致し、
【００８３】
【化１０】
2004500427.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、フェニルもしくはベンジル基であるが、Ｒ１およびＲ２の一方しか水素とはならず；ｍは２から約５の整数であり；ｎは１から約２０の整数である。Ｒ１およびＲ２の一方がＣ１−４アルキル基で他方が水素またはＣ１−４アルキル基であることが好ましい；より好ましくはＲ１およびＲ２の少なくとも一方がメチル基またはエチル基である。ｍは２であることが好ましい。ｎは１から約４の整数であることが好ましく、より好ましくは２である。）
本発明の組成物に使用するグリコールエーテルは典型的には分子量が約７５から約１０００で、好ましくは約７５から約５００、より好ましくは約１００から約３００である。重要なこととして、本発明の組成物に使用するグリコールエーテルは医薬的に受容可能でなければならず、また本明細書で指摘した他のすべての条件を満たさなければならない。
【００８４】
本発明の組成物に使用できるグリコールエーテルの非限定的な（ｎｏｎ−ｌｉｍｉｔｉｎｇ）例は、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、エチレングリコールモノフェニルエーテル、エチレングリコールモノベンジルエーテル、エチレングリコールブチルフェニルエーテル、エチレングリコールテルピニルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジビニルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、およびそれらの混合物を含む。例えば Ｆｌｉｃｋ （１９９８）： Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ， ５ｔｈ ｅｄ．， Ｎｏｙｅｓ Ｄａｔａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｗｅｓｔｗｏｏｄ， ＮＪを参照のこと。現時点の好ましいグリコールエーテル溶媒はジエチレングリコールモノメチルエーテルであり、当業者はこれをＤＧＭＥまたはエトキシジグリコールと呼ぶこともある。例えば Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ の商標 ＴｒａｎｓｃｕｔｏｌＴＭ で購入可能である。
【００８５】
本発明の組成物は場合により、１つ以上の医薬的に受容可能な補助溶媒を含む。本発明の組成物への使用に適した補助溶媒の非限定的な例は、先に列記したあらゆるグリコールエーテル；アルコール、例えばエタノールおよびｎ−ブタノール；先に列記してないグリコール、例えばプロピレングリコール、１，３−ブタンジオールおよびポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ−４００；オレイン酸およびリノール酸トリグリセリド、例えばダイズ油；カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、例えばＨｕｌｓ の ＭｉｇｌｙｏｌＴＭ ８１２；カプリル酸／カプリン酸モノおよびジグリセリド 、例えば Ａｂｉｔｅｃ の ＣａｐｍｕｌＴＭＭＣＭ ；ポリオキシエチレンカプリル酸／カプリン酸グリセリド、例えばポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノおよびジグリセリド、例えば Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ の ＬａｂｒａｓｏｌＴＭ ；プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールラウラート；ポリオキシエチレン（３５）カスター油、例えば ＢＡＳＦ の ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＴＭＥＬ ；ポリオキシエチレングリセロールトリオレアート、例えば Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ の ＴａｇａｔＴＭＴＯ および脂肪酸の低級アルキルエステル、例えば酪酸エチル、カプリル酸エチルおよびオレイン酸エチルを含む。
【００８６】
本発明の組成物に有用な多くの補助溶媒は、先に列記した補助溶媒の一部を含めて界面活性の特性を持つ。理論的な裏づけはないが、界面活性および補助界面活性を含むある種の組成物は胃腸管の水性環境においてそれ自体がエマルジョン化すると考えられる。好ましくは界面活性および補助界面活性は胃腸管内でマイクロエマルジョンを形成し、その際のエマルジョンの小滴のサイズは２００ｎｍ未満であるように選択する。好ましい溶媒液の一例として、溶媒としてのジエチルグリコールモノエチルエーテルと共に補助溶媒としてポリオキシエチレングリセロールトリオレアート、およびカプリル酸／カプリン酸モノおよびジグリセリドを含む。
【００８７】
本発明の濃縮溶液組成物は好ましくは約２５％未満の水を含む。本発明の濃縮溶液組成物中により好ましくは１０％未満の水が存在し、もっとも好ましくはほとんど水を含まない。水の存在は溶媒液への薬剤の溶解度を大きく低下させ、結果的に溶液組成物を製造できる最大濃度をかなり限定することになる。溶液／懸濁液組成物の場合は一般により多量の水を含むことができる；事実、本発明の１つの態様では、溶液中および懸濁液中の薬剤の相対的な量を薬剤の溶解度を低下させる水の添加により調節している。
【００８８】
本態様の組成物は、場合により医薬的に受容可能な添加剤、例えば甘味剤、抗酸化剤、保存剤等を含んでいてもよい。添加剤の選択および組み合わせにより、溶媒液の濃度、溶解、効能、味覚、および全般的な患者のコンプライアンスに関する性能を改善した組成物を提供することができる。
【００８９】
本発明の組成物は場合により、医薬的に受容可能な１つ以上の甘味剤を含んでもよい。使用できる甘味剤の非限定的な例は、マンニトール、ポリエチレングリコール、サッカリンナトリウム、アセスルフェームＫ、ネオターム、アスパルタームを含む。これらの代わりにあるいはさらに粘性甘味剤、例えばソルビトール溶液、シロップ（ショ糖溶液）または高フルクトース（ｈｉｇｈ−ｆｒｕｃｔｏｓｅ）コーンシロップを使用できるが、これらは甘味効果に加えて粘性の増加または沈降の遅延にもまた有用である。
【００９０】
本発明の組成物は場合により、医薬的に受容可能な１つ以上の抗酸化剤を含んでもよい。使用できる抗酸化剤の非限定的な例は、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミタート、フマル酸、マレイン酸、α−トコフェノール、ブチル化したヒドロキシアニソール、プロピル没食子酸、異性重亜硫酸ナトリウムを含む。
【００９１】
本発明の組成物は場合により、上に列記した抗酸化剤以外に医薬的に受容可能な１つ以上の保存剤を含んでもよい。このような保存剤の非限定的な例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールを含む。
【００９２】
さらに本発明の組成物は、場合により１つ以上の医薬的に受容可能なバッファー剤、香料、着色剤、安定剤および／または増粘剤を含んでもよい。バッファーは製剤のｐＨの調整に使用でき、そのため薬剤の溶解度を調節することができる。香料は組成物をより美味にすることにより被験者のコンプライアンスを高めることができ、また着色剤は製品のより美感を伴うおよび／またはより外見の区別しやすい製品を提供することができる。本発明の組成物に使用できる着色剤の非限定的な例は、Ｄ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．３３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０、Ｄ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．１０、および Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．６ である。
【００９３】
一部の溶媒液は、選択的ＣＯＸ−２阻害薬を溶液中に十分に維持するのに適し、治療に有効な即効性の投与を提供する一方で、薬剤の一部を懸濁液中にも維持している。この懸濁した部分は典型的には薬剤の速放性はより劣り、したがって治療効果の時間は延長できるが、もっともこのような持続効果の延長は本発明の本態様は必要としていない。
【００９４】
したがって本発明の１つの態様は、低溶解度の選択的ＣＯＸ−２阻害薬、例えばセレコキシブの治療的有効量を、医薬的に受容可能なグリコールエーテルを含む溶媒液中に、一部は溶解した状態で一部は分散した状態で含む組成物である。本態様において、薬剤の一部は溶液中に、一部は懸濁液中に存在する。好ましくは溶媒液は、少なくとも薬剤の１５％が溶媒液に溶解または可溶化するように選択する。前述のように、溶液とは逆に懸濁液中の薬剤の量を増加させるように溶媒を修飾するひとつの方法は、溶媒液における薬剤の溶解度を必要なだけ低下させるのに要する量の水を加えることである。
【００９５】
薬剤が投与される適用の目的とする即効性と持続作用との相対的重要度により、溶解させる薬剤と懸濁させる薬剤の相対的比率は大きく変化し得る。例えば急性疼痛の適用には、薬剤の約５０％を溶液にそして薬剤の約５０％を粒子の形で分散させることができる。あるいはより持続的に作用する治療効果を求める適用には、例えば薬剤の約２０％を溶解させ、薬剤の約８０％を粒子の形に分散させることができる。
【００９６】
薬剤の粒子の形は機械的に、例えばひいたり砕いたり、または溶液からの沈殿により製造することができる。このような方法から直接形成される粒子を本明細書では“一次粒子（ｐｒｉｍａｒｙ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）”と呼び、この粒子は凝集して第二の凝集粒子を形成することができる。本明細書中で使用する “粒子サイズ”という用語は他に記載がなければ、一次粒子の長軸方向のサイズをいう。粒子サイズは、セレコキシブおよび水への溶解度の低い他の選択的ＣＯＸ−２阻害薬の臨床的な有効性に影響する重要な因子であると考えられる。
【００９７】
粒子サイズは、与えられた参照直径より小さい直径の全粒子のパーセンテージとして表すことができる。例えば有用なパラメーターは“Ｄ９０粒子サイズ”である。定義により、Ｄ９０粒子サイズが６０μｍの薬剤のバッチでは粒子の９０％が６０μｍ未満の直径である。
【００９８】
本発明の本態様の組成物では懸濁したセレコキシブの粒子が分散しており、その粒子のＤ９０粒子サイズ、すなわち長軸方向の直径は約２００μｍ未満、好ましくは７５μｍ未満、より好ましくは２５μｍ未満である。本発明の本態様によるセレコキシブの粒子サイズが減少することは、セレコキシブの生体内での利用可能な量を改善することになる。ちなみに本発明の組成物中に懸濁したセレコキシブの粒子は、好ましくは平均粒子サイズが約１０μｍ未満、好ましくは約０．１μｍ未満から約１０μｍ未満、例えば約１μｍである。
【００９９】
本態様の組成物は飲用可能な形態または個別の投与形態のいずれにも製剤化できる。溶媒、補助溶媒、甘味剤、抗酸化剤、保存剤等は上述のように選択することができる。さらに付加的なタイプの添加剤として、例えばぬれ剤、懸濁剤およびフロキュレーション剤は溶液／懸濁液組成物に有用となり得る。添加剤の選択および組み合わせにより溶液／懸濁液組成物の、薬剤濃度、物理的安定性、効能、味覚および全般的な患者のコンプライアンスに関する性能を改善した組成物を提供することができる。
【０１００】
本発明の溶液／懸濁液組成物は、場合により１つ以上の医薬的に受容可能なぬれ剤を含んでもよい。界面活性剤、親水性ポリマーおよびある種の粘土は、セレコキシブのような疎水性薬剤の分散を助けるぬれ剤として有用となり得る。本発明の組成物のぬれ剤として使用できる界面活性剤の非限定的な例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ジオクチルナトリウムスルホスクシナート、ノンオキシノール９、ノンオキシノール１０、オクトオキシノール９、ポロキサマー（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、ポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノおよびジグリセリド（例えば Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ の ＬａｂｒａｓｏｌＴＭ）、ポリオキシエチレン（３５）カスター油、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）硬化カスター油、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）ステアラート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０（例えばＩＣＩの ＴｗｅｅｎＴＭ８０）、ポリエチレングリコールラウラート（例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌＴＭ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノステアラートおよびチロキサポール、およびそれらの混合物がある。
【０１０１】
本発明の溶液／懸濁液組成物は場合により１つ以上の医薬的に受容可能な懸濁剤を含んでもよい。懸濁剤を使用することで粘性を増加し沈降を遅延することができる。懸濁剤にはセルロース誘導体、粘土、天然ゴム、合成ゴムおよび多岐にわたる薬剤を含むさまざまな種類がある。本発明の組成物に使用できる懸濁剤の非限定的な例は、アカシア、寒天、アルギン酸、モノステアリン酸アルミニウム、アタパルジャイト、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、例えばカルボマー９１０、デキストリン、エチルメチルセルロース、ゼラチン、グアルゴム、ＨＰＭＣ、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カオリン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムを加えたマイクロクリスタリンセルロース、粉末セルロース、シリカゲル、コロイド状の二酸化シリコン、イナゴマメゴム （ｌｏｃｕｓｔ Ｂｅａｎ Ｇｕｍ）、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、タマリンドゴム、トラガカント、キサンタンゴム、ポビドン、ビーゴム（ｖｅｅｇｕｍ）、グリチルリチン、ゼラチン化したスターチ、デンプングリコール酸エステルナトリウムおよびそれらの混合物を含む。
【０１０２】
ある環境では本発明の組成物にフロキュレーション剤を使用することが望ましいかもしれない。本発明の溶液／懸濁液組成物は場合により１つ以上の医薬的に受容可能なフロキュレーション剤を含んでもよい。フロキュレーション剤は粒子を緩やかに凝集してアグリゲーションまたはフロック形成させることができ、同剤は界面活性剤、親水性ポリマー、粘土および電解質を含む。本発明の組成物に使用してもよいフロキュレーション剤の非限定的な例は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノラウラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンゴム、トラガント、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、アタパルジャイト、ベントナイト、リン酸二水素カルシウム、塩化アルミニウム、塩化ナトリウムおよびそれらの混合物を含む。
【０１０３】
本発明の態様は、直接飲用するかまたは不活性希釈剤および／または他の担体で希釈して飲用できる濃縮組成物（濃縮溶液または濃縮溶液／懸濁液のいずれでもよい）である；本発明のこのような組成物は、希釈されているかどうかにかかわらず本明細書では便宜上“飲用可能な組成物”と呼ぶ。飲用可能な組成物は、選択的ＣＯＸ−２阻害薬、例えばセレコキシブと溶媒液を会合させるステップを含むいかなる適切な薬学的方法でも製造することができる。本態様のセレコキシブ組成物は好ましくは約４０ｍｇ／ｍｌから約７５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約５０ｍｇ／ｍｌから約５００ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは約５０ｍｇ／ｍｌから約３５０ｍｇ／ｍｌ、そしてもっとも好ましくは約１００ｍｇ／ｍｌから約３００ｍｇ／ｍｌ、例えば約２００ｍｇ／ｍｌのセレコキシブを含む。
【０１０４】
さらなる態様において、直接飲用できる投与に適するように既に希釈した本発明の溶液または溶液／懸濁液を提供する。本態様において、治療に有効な投与量の本発明の溶液または溶液／懸濁液を、約１ｍｌから約２０ｍｌの不活性液に加える。好ましくは本発明の溶液または溶液／懸濁液を約２ｍｌから約１５ｍｌ、より好ましくは約５ｍｌから約１０ｍｌの不活性液に加える。本明細書で使用する“不活性液”という用語は、医薬的に受容可能な好ましくは美味な液体担体をいう。このような担体は典型的には水性である。例として水、フルーツジュース、炭酸飲料等を含む。
【０１０５】
個別の投与ユニットにカプセル化して本発明の溶液または溶液／懸濁液を含む製剤により、即効性の製剤という要求を驚くほど満たすことが明らかになった。したがって本発明のもう１つの態様は濃縮組成物（溶液または溶液／懸濁液のいずれでもよい）であるが、当組成物は、１または複数個の個別投与ユニットに製剤化（例えばカプセル剤）されているのもとする。このようなカプセル剤は、あらゆる適切な医薬用カプセル壁素材で作られるソフトまたはハードの壁を持ち得る。適切には壁はゼラチンおよび／またはＨＰＭＣを含み、場合により１つ以上の可塑剤を含んでいてもよい。特定の態様において、個別投与ユニットはソフトゼラチンカプセル剤である。
【０１０６】
このような個別の投与ユニットを、１日あたり好ましくは１から約６個、より好ましくは１から約４個、さらにより好ましくは１または２個で、選択的ＣＯＸ−２阻害薬の治療有効投与量を提供する。
【０１０７】
本態様の組成物は、好ましくは各個別投与ユニットが約０．３ｍｌから約１．５ｍｌ、より好ましくは約０．３ｍｌから約１ｍｌ、例えば約０．８ｍｌまたは約０．９ｍｌの溶液または溶液／懸濁液を含むように製剤化する。
【０１０８】
濃縮された溶液または溶液／懸濁液は、プレート法または回転ダイス法または往復ダイス法を含む当業者公知のいかなる方法でもカプセル製剤化することができる。回転ダイス法では、上部のタンクから流れてくる液体ゼラチンを１台の回転ダイス機で２本の連続するリボンに成形し、一対の回転ダイズこれを合わせて引いてくる。２本同時に、このダイスでゼラチンリボンにポケットを作るのと同時に、２本のリボンの間に計量された充填物質を注入する。次に充填物質を満たしたゼラチンのポケットを加圧および加熱により封入し、カプセルが出来上がる。ソフトゼラチンカプセルは円形、楕円形、長楕円形、およびチューブ状等の様々な形に製造してもよい。その上異なる２色のリボンを用いれば、ツートンカラーのカプセルを作ることができる。
【０１０９】
【実施例】
実施例１
以下の表１に示すようにセレコキシブおよびバルデコキシブの溶解度をいくつかの異なる各溶媒液について決定した。溶解度を決定するため、既知量、典型的には約５０ｍｇのセレコキシブまたはバルデコキシブ粉末からなる固体サンプルを試験管に計量した。この固体サンプルに、溶媒液のアリコートを約１００ｍｇずつ増加するように滴下させながら加えた。得られた混合物は各アリコートを添加する間にボルテックス（ｖｏｒｔｅｘ）にて撹拌および／または超音波処理を行った。溶媒液が透明でサンプルが完全に溶解したことが示されるまで溶媒液のアリコートを加えた。表１において範囲で表示されている値は、セレコキシブまたはバルデコキシブの溶解度が得られた値の間であることを示すが、さらに正確な決定は試みなかった。＜記号が数値の前にある溶解度の値は、示された特定の濃度で混合物がまだ濁っていた、すなわちすべての薬剤が完全に溶解した形にならなかったことを示す。
【０１１０】
【表１】
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表１のデータは経口投与溶液製造用のグリコールエーテル溶媒ＤＧＭＥが、グリコール溶媒、例えばポリプロピレングリコールおよびポリエチレングリコール（先行技術において選択的ＯＸ−２阻害薬の母体溶液製造用として公知である）と比較して、有利であることを示している。例えばポリエチレングリコールにおけるセレコキシブの溶解度が約２３−４１ｍｇ／ｇに過ぎないのに反して、ＤＧＭＥにおける溶解度は約３０４ｍｇ／ｇであると決定された。バルデコキシブの場合のＤＧＭＥにおける溶解度も同様に、ポリエチレングリコールを約１０倍上回ることが示された。
【０１１１】
セレコキシブの溶媒として、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００）に比してＤＧＭＥにおける溶解度はそれほど顕著に有利ではないが、水を溶媒液に加える場合にはＤＧＭＥに大きな利点が認められる。ＤＧＭＥ／水混合液におけるセレコキシブの溶解度は、同じ比率の混合成分のＲＥＧ−４００／水混合液における溶解度より顕著に高い。理論的な裏づけはないが、胃腸管の水性環境では、溶媒液がＰＥＧ−４００ベースの場合よりＤＧＭＥベースの溶媒液で投与された場合の方が、明らかにより多くのセレコキシブが溶液中にとどまり、したがってすばやく吸収されることができると考えられる。
【０１１２】
実施例２
ソフトゼラチンカプセル製剤Ｆ１、Ｆ３、Ｆ４、Ｆ５、Ｆ７、Ｆ８、Ｆ９およびＦ１０を、以下の表２に示す成分を含むように調製した。各製剤は、各カプセルに２００ｍｇのセレコキシブを含み最終量が０．９ｇまたは０．８ｇとなるように、ソフトゼラチンカプセルに手で充填し、封入した。
【０１１３】
【表２】
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実施例３
実施例２のセレコキシブ製剤Ｆ１、Ｆ３およびＦ４の薬物動態学的特性を決定するための研究をオスのビーグル犬で行った。体重約７から９ｋｇ、約１５から１９月齢の２４頭のイヌ（Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｆａｒｍｓ， Ｎｏｒｔｈ Ｐｏｓｅ， ＮＹ）を無作為に３つのグループに分け、５日間順応させた。全体の環境を以下のように維持した：室温１８．３℃；湿度４９％以上；約１２時間採光、１２時間消灯のサイクル。イヌは投与前オーバーナイトおよび投与後少なくとも４時間は絶食とした。研究中動物にはＰＭＩ Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｃａｎｉｎｅ Ｃｈｏｗ Ｄｉｅｔ ＃ ５００７（ＰＭＩ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｉｎｓ．，Ｂｒｅｎｔｗｏｏｄ， ＭＯ）を任意に（ａｄ ｌｉｂｉｔｕｍ）与えた。逆浸透水システムによる水も任意に与えた。各グループには２方向性のクロスオーバーデザインで、比較のため固体のセレコキシブを充填したカプセル剤を経口投与し、続いて製剤Ｆ１、Ｆ３およびＦ４を経口投与した。これらの投与間に５日のウォッシュアウト期間をおいた。セレコキシブは１動物あたり２００ｍｇの投与量で投与し、投与前および投与後１０、１５、２０、３０および４５分後および１、２、４、７、２４時間後に静脈血を採血した。血液より３０００ｘＧで血漿を遠心分離し、サンプルを分析まで−２０℃で保存した。血漿中のセレコキシブ濃度はＨＰＬＣアッセイにより決定した。結果を図１、２および３に示す。
【０１１４】
全体として、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、ソフトゼラチンカプセルに充填された溶媒液組成物は、固体カプセル剤と比較して非常に優れた即効性の薬物動態学的特性を示した。例えば全般にソフトゼラチンカプセルはより高い血漿濃度（Ｃｍａｘ）および、より短時間で血漿濃度の最高値（Ｔｍａｘ）に達することを示した。
【０１１５】
実施例４
セレコキシブの溶解速度を、実施例２で述べた各ソフトゼラチンカプセル剤について、ｉｎ ｖｉｔｒｏ で標準的なＵＳＰ溶解アッセイにより以下の条件で測定した。ＵＳＰ ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ ｐａｄｄｌｅｅｓ を用いて溶解培地（１％ドデシル硫酸ナトリウムを含む１リットル水溶液）を７５ｒｐｍの回転速度、温度３７℃で撹拌した。９０分間撹拌後、２５０ｒｐｍでの撹拌により無限大到達点（ａｎ ｉｎｆｉｎｉｔｙ ｔｉｍｅ ｐｏｉｎｔ ）に達した。培地を次に１０ｎｍのＶａｎ−Ｋｅｌ フィルターでろ過した。サンプルについてＵＶ検出によるセレコキシブの分析を行った。各製剤の溶解速度を図４および５に示す。
【０１１６】
上記の方法で得られたｉｎ ｖｉｔｒｏ での溶解速度は厳密に言えば、胃腸管内でカプセル化された溶液からのセレコキシブの放出過程を必ずしも示すわけではないことは理解できるだろう。しかし相対的に見れば、本アッセイにおいてより速いまたはより完全な溶解を示す製剤は胃腸管内でより速い放出を提供し、したがってより早く治療効果が表れると考えることができる。
【０１１７】
図４において、２００ｍｇのセレコキシブを含む９００ｍｇのカプセル製剤のうち、ｉｎ ｖｉｔｒｏ での最も早く最も完全な溶解はＦ３で得られた。当製剤の溶媒液がＤＧＭＥと共に２つの補助溶媒、ポリオキシエチレングリセリルトリオレアート（ＴａｇａｔＴＭＴＯ）およびカプリル酸／カプリン酸モノおよびジグリセリド（ＣａｐｍｕｌＴＭＭＣＭ）を含むことは注目に値する。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１はセレコキシブの２つの製剤、Ｆ１および固体カプセル剤のイヌへの投与後の血漿濃度を示す。Ｆ１製剤の組成物を表２に示す。
【図２】
図２はセレコキシブの２つの製剤、Ｆ３および固体カプセル剤のイヌへの投与後の血漿濃度を示す。Ｆ３製剤の組成物を表２に示す。
【図３】
図３はセレコキシブの２つの製剤、Ｆ４および固体カプセル剤のイヌへの投与後の血漿濃度を示す。Ｆ４製剤の組成物を表２に示す。
【図４】
図４は５つの製剤：Ｆ１、Ｆ３、Ｆ４、Ｆ５およびＦ７のｉｎ ｖｉｔｒｏ での溶解の変化を示す。これらの製剤の組成物を表２に記載する。
【図５】
図５は３つの製剤：Ｆ８、Ｆ９およびＦ１０のｉｎ ｖｉｔｒｏ での溶解の変化を示す。これらの製剤の組成物を表２に記載する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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