(57)【要約】ヘルペスウイルス感染に罹患した患者において、ヘルペス性病変の再発を遅延させるためにレシキモド製剤の新しい投薬計画が開示される。好ましくは投薬計画は、レシキモドを含有する医薬製剤をヘルペス性病変に週１回少なくとも１週間投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者への投与後に、ヘルペスウイルス感染の再発を遅延させるために医薬製剤を製造するための４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールの使用であって、
前記医薬製剤が前記製剤の総重量を基準にして０．００１％〜０．０５重量％の４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールを含み、
前記製剤がヘルペスウイルス病変に少なくとも週１回少なくとも１週間にわたり投与される、使用。
【請求項２】
前記４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールが、前記製剤の総重量を基準にして０．０１％〜０．０５重量％の量で存在する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールが、前記製剤の総重量を基準にして０．０１重量％の量で存在する請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記ヘルペスウイルス病変が肛門性器病変である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記ヘルペスウイルス病変が口唇病変である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記医薬製剤が少なくとも週１回少なくとも２週間にわたり投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記医薬製剤が少なくとも週１回少なくとも３週間にわたり投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記ヘルペスウイルス感染がＨＳＶ−２によって引き起こされる、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記ヘルペスウイルス感染がＨＳＶ−１によって引き起こされる、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記医薬製剤が少なくとも週２回投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
前記医薬製剤が少なくとも２週間にわたり投与される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記医薬製剤が少なくとも３週間にわたり投与される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
前記医薬製剤が少なくとも週３回投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
前記医薬製剤が少なくとも２週間にわたり投与される、請求項１３に記載の使用方法。
【請求項１５】
前記医薬製剤が少なくとも３週間にわたり投与される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
前記医薬製剤が隔日に投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項１７】
前記医薬製剤が少なくとも２週間にわたり投与される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記医薬製剤が少なくとも３週間にわたり投与される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記医薬製剤が毎日投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項２０】
前記医薬製剤が少なくとも２週間にわたり投与される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記医薬製剤が少なくとも３週間にわたり投与される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
患者への投与後に、ヘルペスウイルス感染の再発を遅延させるための医薬製剤を製造するための４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールの使用であって、
前記医薬製剤が前記製剤総重量を基準にして０．０１重量％の４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールを含み、
前記製剤が少なくともヘルペスウイルス病変が消散するまで前記病変に投与される、使用。
【請求項２３】
前記医薬製剤が前記病変消散後１〜４週間の期間にわたり投与される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記医薬製剤が前記病変に少なくとも週１回投与される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
前記医薬製剤が前記病変に少なくとも週２回投与される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
前記医薬製剤が前記病変に少なくとも週３回投与される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２７】
前記ヘルペスウイルス病変が肛門性器病変である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２８】
前記ヘルペスウイルス病変が口唇病変である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２９】
前記医薬製剤が前記病変に局所的に投与される、請求項２２に記載の使用。
【請求項３０】
前記ヘルペスウイルスがＨＳＶ−２である、請求項２２に記載の使用。
【請求項３１】
前記ヘルペスウイルスがＨＳＶ−１である、請求項２２に記載の使用。
【請求項３２】
臨床症状再発が、前記病変に対する前記医薬製剤の最初の投与後に少なくとも１２０日間遅延される、請求項２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、レシキモドの投与に関する新しい投薬計画に向けたものである。いくつかの実施態様では、本発明は特に単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）および２型（ＨＳＶ−２）などの二重鎖ＤＮＡウイルス感染に関連した症状の再発を遅延させるのに有利である。
【０００２】
発明の背景
毎年米国で、およそ６００，００件の単純ヘルペスウイルスの新しい症例が診断されている。米国における総感染者数は、４千万人を超えると推定されている。
【０００３】
単純ヘルペスウイルスは、脂質および糖タンパク質外包膜内に封入された正二十面体タンパク質キャプシドで囲まれた、二重鎖ＤＮＡ核タンパク質コアから成る。これは、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）および２型（ＨＳＶ−２）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス７型（ＨＨＶ−７）、およびヒトヘルペスウイルス８型（ＨＨＶ−８）を含む既知の８種の近縁ヒトヘルペスウイルス科の一員である。多くのヘルペスウイルスは特定の細胞タイプにおいて潜在性を確立でき、持続性感染を引き起こす。
【０００４】
単純ヘルペス病変は、概して一次（初期）感染の結果として、あるいは同一部位における再発（再活性化）の結果として生じることができる。急性の一次感染の間に、単純ヘルペスウイルスは皮膚または粘膜の接種部位に対応する神経根節内に、潜在性感染を確立するかもしれない。単純ヘルペスの皮膚感染は通常、唇、性器または肛門直腸領域に位置する。口唇ＨＳＶ感染は典型的にはＨＳＶ−１であり、性器は典型的にはＨＳＶ−２である。しかし、それぞれの部位に、もう一方のＨＳＶ型が感染するかもしれない。口唇感染にひき続いてＨＳＶは三叉神経節内に潜在し、性器または肛門直腸感染後にＨＳＶは仙椎神経節内に潜在する。紫外線、発熱、月経、ストレス、局在性皮膚外傷、または知覚神経への外傷などのＡ様々な刺激が潜在性ＨＳＶを再活性化できる。
【０００５】
ＨＳＶ感染のほとんどの症例は、やがて膿疱から潰瘍を生じ、後に痂皮を形成する、紅斑性基部上の小型の群化小疱疹をはじめとする、臨床症状の形態的特徴によって診断できる。全身性症状（例えば発熱、頭痛、筋肉痛、および倦怠感）も生じることができるが、より一般的には一次感染、特に性器ヘルペスと関連している。
【０００６】
レシキモド（４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール）は、免疫応答調節剤のイミダゾキノリン科の一員である。イミキモドとして知られているこの科の一員は、ミネソタ州セントポールの３Ｍ　Ｃｏｍｐａｎｙによって、ヒト乳頭腫ウイルス属に関連した肛門性器疣贅治療のための局所製剤ＡｌｄａｒａＴＭ中で商品化されている。レシキモドは、動物モデル中で強力な抗ウイルス活性が実証されている。この活性は、主にインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、およびインターロイキン１２（ＩＬ−１２）をはじめとする、サイトカインの誘発を通じて媒介されるようである。レシキモドは、ワクチンアジュバントとして有用であることが示されている。またそれは、２型ヘルパーＴサイトカイン産生を抑制しながら、１型ヘルパーＴサイトカイン放出を増強することも示されている。
【０００７】
レシキモドのいくつかの有益な効果については既知であるが、新しい投薬計画を通じたこの化合物のさらに別の治療または予防上の利益の発見は、継続している。本願明細書はこのような発見を目的とする。
【０００８】
発明の要約
本発明は、ヒトヘルペスウイルス感染に関連した臨床症状再発を遅延させるのに効果的な、投薬計画に向けたものである。
【０００９】
本願明細書全体を通じ何カ所かで、実施例のリストによってガイダンスが提供される。各例で、列挙された表は代表的グループとしてのみ機能する。しかしリストは排他的でないものとする。
【００１０】
一実施態様では、本発明は、ヘルペスウイルス感染によって引き起こされた症状の再発を遅延させる方法を提供する。方法は、製剤の総重量を基準にして約０．００１％〜約０．０５重量％のレシキモドを含有する医薬製剤をヘルペスウイルス病変に投与するステップを含む。製剤は病変に投与でき、病変が消散するまで、あるいは病変の消散を超えて一定期間に渡り投与できる。製剤は、少なくとも週１回、典型的には少なくとも週２回または週３回、そしていくつかの実施態様では毎日または隔日に投与できる。本発明はＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２に関連した症状再発を遅延させるのに使用するのに特に有利である。いくつかの実施態様では、臨床症状の再発は、最初の医薬製剤投与後に少なくとも１２０日間、典型的には１回の治療サイクルの完了後に少なくとも１２０日間遅延できる。
【００１１】
別の実施態様では、本発明は、製剤総重量を基準にして０．０１％のレシキモドを含む医薬製剤をヘルペスウイルス病変に少なくとも週１回少なくとも１週間にわたり局所的に投与するステップを含む、ヘルペスウイルス感染の再発を遅延させる方法を提供する。
【００１２】
詳細な説明
本発明は、ウィルスによって引き起こされた先の臨床症状消散後に、ヒトヘルペスウイルス感染に関連した臨床症状の再発を遅延させるための新しい投薬計画に向けたものである。ここでの用法では「ヘルペスウイルス」とは、１型（ＨＳＶ−１）および２型（ＨＳＶ−２）単純ヘルペスウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス７型（ＨＨＶ−７）、およびヒトヘルペスウイルス８型（ＨＨＶ−８）をはじめとする、ヘルペスウイルス科のメンバーを意味する。本発明は特に、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２に関連した症状再発遅延のために使用するのに有用である。
【００１３】
レシキモドの調製方法は既知であり、例えば，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ．５，３８９，６４０（Ｇｅｒｓｔｅｒ）で開示されている。レシキモド含有医薬製剤およびそれらの調製方法は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ．５，９３９，０９０（Ｂｅａｕｒｌｉｎｅ）で開示されている。例えばＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ　６，２４５，７７６（Ｓｋｗｉｅｒｃｚｙｎｓｋｉ）で開示された製剤をはじめとするその他の適切な製剤については既知であり、本発明に従って使用できる。これらの各特許については、その内容全体を本願明細書に引用した。
【００１４】
ヘルペスウイルスに関連した臨床症状については、周知である。口唇ヘルペスに典型的な病変としては、口唇、舌、または頬粘膜に出現する、特徴的な小疱疹を伴う有痛性の小水疱発疹が挙げられる。小疱疹は、急速に合体して破裂し、黄白色の壊死性物質で覆われた浅い潰瘍を形成できる。性器ヘルペスに典型的な臨床症状としては、紅斑性の基部上の小型群化小疱疹が挙げられる。小疱疹は自然に剥がれ、あるいは直接的な擦過によって潰瘍を形成できる。潰瘍は典型的には痂皮を形成し、次に再上皮化する。
【００１５】
本発明に従って、レシキモドを含有する医薬製剤を病変が最初に明らかになった時に投与できる。製剤は病変の消散後に、可視的病変部位に適用しても良い。医薬製剤は、病変または病変部位に局所的に適用できる。医薬製剤は、製剤総重量を基準にして、レシキモドを約０．００１〜０．０５重量％、好ましくは約０．０１重量％の量で含有する。
【００１６】
製剤は病変に少なくとも週１回（１×／週）投与できる。製剤の投与は典型的には週１回（１×／週）を超え、より典型的には少なくとも週２回（２×／週）または週３回（３×／週）であり、いくつかの実施態様では毎日または隔日である。本発明に従った治療は非常に容易に病変に投与されるので、典型的には病変が目に見えるようになった時点で治療が開始される。本発明に従った治療は、約１〜１８週間、典型的には約１〜６週間、そして好ましくは，約３〜４週間の期間にわたり施されても良い。概して治療面積１０ｃｍ２あたり約１２５ｍｇ±１０％のゲル、または治療面積１５ｃｍ２あたり約１５０ｍｇ±１０％のゲル、または治療面積２０ｃｍ２あたり約２２５ｍｇ±１０％のゲルが適用される。医薬製剤は病変上に約６〜１２時間、典型的には約８〜１０時間残留できる。
【００１７】
いくつかの実施態様では、レシキモドを含有する製剤をヘルペス性病変を有する患者の母集団に投与すると、治療休止後、臨床症状が少なくとも１２０日間、典型的には少なくとも１５０日間、いくつかの実施態様では少なくとも１７２日間、そしていくつかの実施態様では少なくとも１９０日間のメジアン期間にわたり再発しなかった。
【００１８】
薬剤投与中にヘルペスウイルスの再発を抑制するその他の抗ヘルペス化合物とは異なり、ここで開示する投薬計画は、レシキモド投与の休止後にヘルペスウイルス症状再発の抑制を提供する。理論による拘束は望まないが、本発明の有利な特徴は、レシキモドによって誘発された免疫増強サイトカインと、再発中に存在する内在性抗原とが結合して、増強された細胞媒介免疫性を提供することによるのかもしれない。
【００１９】
実施例
以下の実施例は本発明をさらに説明するために提供されるが、本発明の範囲を実施例に限定する意図はないものとする。
【００２０】
実施例１
レシキモド製剤の調製
プロピレングリコール（７００ｇ）およびレシキモド（４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール，１．４ｇ）を１０００ｍＬのガラスビーカーに入れた。レシキモドが全て溶解するまで、得られる混合物を撹拌しながら加熱した（約５５℃）。得られる溶液をＲＯＳＳ　ＬＤＭ−４ミキサーのミキシングボウルに入れた。トリアセチン（１１，９６８．７ｇ）をミキシングボウルに入れ、得られる混合物を３６ｒｐｍで１０分間混合した。コロイド状二酸化ケイ素（１，３３０．０ｇ、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、ドイツ国フランクフルトのＤｅｇｕｓｓａ）を５回に分けて添加した。各添加後に、得られる混合物を大気圧下３６ｒｐｍで１〜２分間、次に真空下（大気圧よりもＨｇで１８インチ低い、約４．０×１０５Ｐａ）３６ｒｐｍで約９分間混合した。ミキシングボウルの側面と混合ブレードを掻取った。製剤を真空下（大気圧よりＨｇで１７インチ低い、約４．３×１０５Ｐａ）３６ｒｐｍで約１０分間混合した。得られるゲルは０．０１％レシキモド、５．０％プロピレングリコール、９．５％コロイド状二酸化ケイ素、および８５．４９％トリアセチンを含有した。
【００２１】
上述の方法を使用し、７．０ｇのレシキモド、７００．０ｇのプロピレングリコール、１１９６３．０ｇのトリアセチン、および１，３３０．０ｇのコロイド状二酸化ケイ素を組み合わせて第２の製剤を調製した。得られるゲルは、０．０５％のレシキモド、５．０％のプロピレングリコール、９．５％のコロイド状二酸化ケイ素、および８５．４５％のトリアセチンを含有した。
【００２２】
ヘルペス患者に投与されたレシキモド製剤の臨床研究
無作為化二重盲検賦形剤（プラセボ）比較研究を実施して、上記で調製され、外性器皮膚上のヘルペス病変に局所的に投与された、レシキモド製剤の毎週単回および多回投与を評価した。
【００２３】
再発性性器ヘルペスの病歴を有する以外は健康な５２人の患者（包括的に２０才以上６０才以下）（毎年６回以上の発症）が、研究に参加した。患者は全て研究参加のためのスクリーニングの２週間前及びその時点で、臨床的に不活性の性器ヘルペスを有した。スクリーニング合格後、患者を１２週間の適格性期間に登録し、ヘルペス再発の経験によって治療に適格であるかを検定した。適格性期間中、患者は再発の２４時間以内に１回目の来診のために研究所に来ることで、治療期間について検定された。この来診で患者を性別によって階層化し、積極的治療または賦形剤治療計画に順次登録した。
【００２４】
治療期間は、最初の来診によって開始され、最後の来診によって終了した。治療群は０．０５％レシキモド含有製剤または製剤のみ（賦形剤）週１回を４週間、０．０５％レシキモド含有製剤または製剤のみ週２回を３週間、０．０１％レシキモド製剤または製剤のみ週２回を３週間、または０．０１％レシキモド製剤または製剤のみ週３回を３週間であった。
【００２５】
有効性評価には、６カ月間の観察期間内の再発までの時間のアセスメント、観察期間内の再発総数、および観察期間内の再発中の病変のサイズ、数および持続期間が含まれた。
【００２６】
最初の来診後、全ての患者は翌日再診し、引き続いて投薬計画に従った予定日と、研究製剤の最後の投与から５〜７日間後に再診した。６カ月の観察期間は治療期間後直ちに開始され、患者は１、３、および６カ月目にクリニックに戻った。また観察期間中、患者は各再発の７２時間以内にクリニックに戻り、クリニックのスタッフがあらゆるヘルペス性病変を確認、記録した。研究結果を下の表１に示す。
【００２７】
【表１】
2004508402.tif 000002
【００２８】
この研究を通じて、高濃度のレシキモド製剤よりも低濃度の製剤の方が、ヘルペス性病変再発の遅延がより持続することが発見された。また再発の遅延は、濃度の増大よりもむしろ投与頻度の増大に関連した。
【００２９】
実施例２
口唇ヘルペス性病変へのＩＲＭ製剤の局所的投与
総製剤重量を基準にして、レシキモドを０．００１％または０．０１重量％含有する医薬製剤をヘルペスウイルスによって引き起こされた口唇病変に投与できる。医薬製剤は、本願明細書で述べた計画および投与方法を使用して、少なくとも週１回少なくとも１週間にわたり、病変または病変部位に局所的に投与できる。
【００３０】
前出の詳細な説明および実施例から、本発明の精神と範囲を逸脱することなく本発明の製品と工程に修正と変更ができることは明らかである。したがって本発明の精神を逸脱しないあらゆる修正と変更は、請求の範囲及びその等価物に相当する範囲内であるとする。
【国際公開パンフレット】
2004508402.tif 000003
2004508402.tif 000004
2004508402.tif 000005
2004508402.tif 000006
2004508402.tif 000007
2004508402.tif 000008
2004508402.tif 000009
2004508402.tif 000010
2004508402.tif 000011
2004508402.tif 000012
2004508402.tif 000013
2004508402.tif 000014
2004508402.tif 000015
2004508402.tif 000016
2004508402.tif 000017
【国際調査報告】
2004508402.tif 000018
2004508402.tif 000019
2004508402.tif 000020
2004508402.tif 000021
2004508402.tif 000022