(57)【要約】ラウリン酸または無水ラウリン酸のようなその誘導体のごとき特定の添加剤を１０重量％まで（典型的には１％未満）添加することにより、（ポリ）乳酸を含むポリマーおよびポリマーブレンドの分解度を高め、かつ調節することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
へキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、クロトン酸、4-ペンテン酸、2-ヘキセン酸、ウンデシレン酸、ペトロセレン酸、オレイン酸、エルカ酸、2,4-ヘキサジエン酸、リノール酸、リノレン酸、安息香酸、ヒドロ桂皮酸、4-イソプロピル安息香酸、イブプロフェン、リシノル酸、アジピン酸、スベリン酸、フタル酸、2-ブロモラウリン酸、2,4-ヒドロキシドデカン酸、モノブチリン、2-ヘキシルデカン酸、2-ブチルオクタン酸、2-エチルへキサン酸、2-メチル吉草酸、3-メチル吉草酸、4-メチル吉草酸、2-エチル酪酸、トランス-β-ヒドロムコン酸、無水イソ吉草酸、無水へキサン酸、無水デカン酸、無水ラウリン酸、無水ミリスチン酸、無水4-ペンテン酸、無水オレイン酸、無水リノール酸、無水安息香酸、ポリ（無水アゼライン酸）、無水2-オクテン-1-イルコハク酸および無水フタル酸からなる群から選択される酸またはその誘導体である添加剤を、ポリマーブレンドに対して１０重量％以下の量で混和した乳酸ポリマーを含む、均一なポリマーブレンドから形成される、インプラント可能な生分解性の医療器具。
【請求項２】
次の等式：
【数１】
2004533308.tif 000006
［式中、
Mn0  ＝ ポリマーの初期分子量
Mns  =  ポリマーが強度を失うMn
MnA  =  酸の分子量
ｔ    ＝  分解が始まった後で強度維持が求められる期間（週）
k1    ＝  定数１
k2    ＝  定数２］
で表される、ポリマーブレンド全重量に基づいて重量％として計算された量の、前記で定義された添加物を混和した均一な乳酸ポリマーブレンドを含み、所定の強度維持を有する、インプラント可能な生分解性の医療器具。
【請求項３】
添加剤が無水ラウリン酸または無水安息香酸である請求項１または２のいずれかに記載の器具。
【請求項４】
ポリマーブレンドが２重量％以下の添加剤を含む請求項１〜３のいずれか一つに記載の器具。
【請求項５】
乳酸ポリマーがポリ乳酸である請求項１〜４のいずれか一つに記載の器具。
【請求項６】
乳酸ポリマーがグリコール酸とのコポリマーである請求項１〜５のいずれか一つに記載の器具。
【請求項７】
ポリマーブレンドがさらなる重合成分を含む請求項１〜６のいずれか一つに記載の器具。
【請求項８】
ポリマーブレンドが、器具を形成する複合材料の母体成分である請求項１〜７のいずれか一つに記載の器具。
【請求項９】
縫合糸、縫合固定材、軟組織固定材、緩衝螺旋合釘、組織工学骨格、顎顔面プレートまたは骨折固定プレートもしくはロッドの形態にある、請求項１〜８のいずれか一つに記載の器具。
【請求項１０】
少なくとも一つの、へキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、クロトン酸、4-ペンテン酸、2-ヘキセン酸、ウンデシレン酸、ペトロセレン酸、オレイン酸、エルカ酸、2,4-ヘキサジエン酸、リノール酸、リノレン酸、安息香酸、ヒドロ桂皮酸、4-イソプロピル安息香酸、イブプロフェン、リシノル酸、アジピン酸、スベリン酸、フタル酸、2-ブロモラウリン酸、2,4-ヒドロキシドデカン酸、モノブチリン、2-ヘキシルデカン酸、2-ブチルオクタン酸、2-エチルへキサン酸、2-メチル吉草酸、3-メチル吉草酸、4-メチル吉草酸、2-エチル酪酸、トランス-β-ヒドロムコン酸、無水イソ吉草酸、無水へキサン酸、無水デカン酸、無水ラウリン酸、無水ミリスチン酸、無水4-ペンテン酸、無水オレイン酸、無水リノール酸、無水安息香酸、ポリ（無水アゼライン酸）、無水2-オクテン-1-イルコハク酸または無水フタル酸の添加剤を、ブレンドに対して１０重量％以下の量で混和したポリ乳酸を含む、生分解性の医療器具製造に有用なポリマーブレンド。
【請求項１１】
５重量％以下の添加剤を含む請求項１０に記載のブレンド。
【請求項１２】
２重量％以下の添加剤を含む請求項１１に記載のブレンド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は生分解性ポリマー材料、特に生分解吸収材料、およびその加工物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＬＡとしても一般に知られているポリ（乳酸）（PLLA）は、生分解吸収性が要求特性であるインプラント材料の製造用に、ＤイソマーまたはＤＬ−混合型として広く使われてきた。
【０００３】
ＰＬＡは生分解性であるが、完全に再吸収されるのに通常３〜５年かかる。完全に分解するのに３〜５年かかるけれども、 ポリ（Ｌ−乳酸)（PLLA）から作られたインプラントの機械的強度がその期間の１／５の間に失われるということは、さらなる弱点である。
【０００４】
ＰＬＡの生体内分解は、次の反応：
【化１】
2004533308.tif 000002
により、ポリマー鎖のエステル基の自触媒加水分解的分裂を介して支配的に行われる。
【０００５】
重合体材料のカルボン酸機能を高め、それによりＰＬＡの分解率を上げる試みが文献に報告されている（“Modification of the rates of chain cleavage of poly (ε-caprolactone) and related polyesters in the solid state", Journal of Controlled Release, 4, (1987)pp283-292.）。この文献の中では、ＰＬＡのサンプルはオレイン酸のようなカルボキシ基含有材料と接触させられており、分解率に影響のないことが報告されている。
【０００６】
ＰＬＡ中の乳酸モノマーの影響も調査され、報告されている（“Effects of residual monomer on the degradation of DL-lactide polymer" Hyon, Jamshidi & Ikada, Polymer International, 46(1998), pp196-202）。しかしながら、追加されたモノマーがポリマーから迅速に浸出することがわかった。１５重量％の乳酸を含むポリマーブレンドは、１０週間試験の最初の１週間で全重量の約１５％の損失を示し、その後の週ではほとんど重量損失を示さなかった。
【０００７】
米国特許明細書Ｎｏ.５, ５２７, ３３７には、ラクチドポリマーから形成された生分解性ステントが開示されており、中でもクエン酸またはフマル酸のような賦形剤がポリマー加工中に組み込まれ得る。それ自体は酸でない、ステントの分解を促進するために使用し得る他の添加物も、ラウリン酸のtert-ブチルエステルおよびフマル酸のジtert-ブチルエステルを含めて、開示されている。
【０００８】
米国特許明細書Ｎｏ.６, ２４８, ４３０は、農業または土木用の鋳型製品製造用のラミネートを記載している。このラミネートは、その中に取り込まれた分解促進剤を有する乳酸ベースのポリマーを含むベース層と、促進剤がベースポリマーから漏れるのを防止するための、０．１重量％を超えない含量のラクチドを有する乳酸ベースのポリマーを含むバリアー層からなっている。
【０００９】
乳酸ベースのポリマーは、ポリ乳酸成分、乳酸成分、ジカルボン酸成分、ジオール成分および／またはポリエーテル成分あるいはそれらの混合物から作られたポリエステルを含む。
【００１０】
促進剤として有用な材料の例は、乳酸、グリセリン酸、酒石酸、クエン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、コハク酸、アジピン酸、シバシン酸、安息香酸およびフタル酸のような有機酸を含む。この記載は、促進剤がポリマー形成過程中に取り込まれることを示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
酸ベースの促進剤を用いてカルボキシの機能性を高める試みは、先行技術で知られているが、分解率の制御を可能にするのに十分な期間、ポリマー中のかたまりにそのような促進剤を留めることが問題であった。分解率を制御する先行の試みは、促進剤を保持する物理的バリアー層、または複雑なポリマーシステムを用いることを必要とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
ＰＬＡと完全に混和し得て、浸出することのない特定の添加剤を均一にブレンドすることにより、乳酸ポリマーの分解率を制御できるということが、今や見出された。ブレンドの方法は簡便であり、安定したポリマーブレンドが得られ、射出成形のように容易に熱成形して、予言できるように生分解性でありながら物理的強度を維持するインプラント可能な医療器具を製造することが可能である。
【００１３】
かくして、本発明によれば、へキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、クロトン酸、4-ペンテン酸、2-ヘキセン酸、ウンデシレン酸、ペトロセレン酸、オレイン酸、エルカ酸、2,4-ヘキサジエン酸、リノール酸、リノレン酸、安息香酸、ヒドロ桂皮酸、4-イソプロピル安息香酸、イブプロフェン、リシノル酸、アジピン酸、スベリン酸、フタル酸、2-ブロモラウリン酸、2,4-ヒドロキシドデカン酸、モノブチリン、2-ヘキシルデカン酸、2-ブチルオクタン酸、2-エチルへキサン酸、2-メチル吉草酸、3-メチル吉草酸、4-メチル吉草酸、2-エチル酪酸、トランス-β-ヒドロムコン酸、無水イソ吉草酸、無水へキサン酸、無水デカン酸、無水ラウリン酸、無水ミリスチン酸、無水4-ペンテン酸、無水オレイン酸、無水リノール酸、無水安息香酸、ポリ（無水アゼライン酸）、無水2-オクテン-1-イルコハク酸、および無水フタル酸からなる群から選択される酸またはその誘導体である添加剤を、ポリマーブレンドに対して１０重量％以下の量で混和したポリ乳酸を含む、均一なポリマーブレンドから形成される、インプラント可能な生分解性の医療器具が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
添加物の濃度は、ポリマーブレンドと十分に混和し得て、かつポリマーから浸出しないように選ばれる。
【００１５】
ここで用いられる用語「十分に混和し得る」は、０．５ｍｍ厚のポリマーブレンドのシートが視覚的に検査されるとき、そのシートが一様に透明であるか、またはシートが不透明であれば一様に不透明であるということを意味する。
【００１６】
ここで用いられる用語「ポリマーから浸出しない」は、薄い（厚さ＜１ｍｍ）サンプルを過剰のＰＢＳ(Phosphate buffer solution)に浸漬したとき、加えられた添加物の少なくとも半分が、１週間後にサンプル内に残存していることと定義される。
【００１７】
ポリマーブレンドは、５重量％以下、より好ましくは２重量％以下の添加物を含むのが適切であり、該ブレンドは一般的には１重量％以下の添加物を含むだろう。好ましいブレンドは２重量％以下、さらに好ましくは１重量％以下のラウリン酸またはその誘導体を含むだろう。
【００１８】
選ばれる添加剤の量は、所望の分解率にもよる。生体内分解は、先ずエステル基の加水分解的な分裂によって起こり、その結果、乳酸モノマーが実質的に残存するまで増え続ける、より小さい分子量のユニットが形成される。その後、乳酸は代謝されて体内に吸収される。かたまりの消失が起こるのは、分解の最後の段階のみである。
【００１９】
インプラントの機械的特性は、分子量が著しく下がろうとも、分解の初期段階では保持される。最終的には、決定的な分子量に達し、インプラントは分解吸収が起こるのに十分な程には分解していないものの、有用な機械的強度を有し終えることになる。
【００２０】
われわれは、本発明で用いるのに好ましい添加剤はラウリン酸であることを見出した。これは、酸自体として、所望により、例えば無水物のような誘導体として用いることができる。
【００２１】
本発明のブレンドを用いることにより、分解および再吸収の総合比率が制御されるだけでなく、機械的特性を最大にするために分解率を制御することも可能である。多くの外科的処置では、身体の自然治癒または再生活動により症状が回復するまでの一時的な支えをすることがインプラントに求められている。インプラントにより提供されるサポートがもはや必要でなくなったとき、インプラントの強度が著しく低下することが望ましい場合もある。
【００２２】
かくして、本発明のさらなる態様によれば、次の等式で表される、ポリマーブレンド全量に基づいて重量％で計算した量の、前記の添加剤を混合したポリ乳酸の均一なブレンドを含み、所定の強度維持を有する、インプラント可能で生分解性の医療器具が提供される。
【００２３】
【数１】
2004533308.tif 000003
【００２４】
［式中、
Mn0  ＝ ポリマーの初期分子量
Mns  =  ポリマーが強度を失うMn
MnA  =  酸の分子量
ｔ    ＝  強度維持が必要な期間（週）
k1    ＝  定数１
k2    ＝  定数２］
【００２５】
定数k1および定数k2は、ブレンド中のCOOH基の総数の平方根に対する、ブレンドの分解率のグラフの勾配および切片である。ブレンドの分解率は、分解時間（週）に対するLn(Mn)のグラフ勾配である。
【００２６】
本発明のポリ乳酸ブレンド中に２重量％の成分として用いられた添加物の分解率を次表に示す。
【００２７】
添加剤 分解率
へキサン酸                                            ‐0.0565
オクタン酸                                            ‐0.0448
デカン酸                                              ‐0.0472
ラウリン酸                                            ‐0.0326
ミリスチン酸                                          ‐0.0281
クロトン酸                                            ‐0.0489
4-ペンテン酸                                          ‐0.0567
2-ヘキセン酸                                          ‐0.0713
ウンデシレン酸                                        ‐0.07
ペトロセレン酸                                        ‐0.0542
【００２８】
オレイン酸                                            ‐0.0442
エルカ酸                                              ‐0.0315
2,4-ヘキサジエン酸                                    ‐0.0618
リノール酸                                            ‐0.0488
リノレン酸                                            ‐0.0589
安息香酸                                              ‐0.0798
ヒドロ桂皮酸                                          ‐0.0737
4-イソプロピル安息香酸                                ‐0.0728
イブプロフェン                                        ‐0.051
リシノル酸                                            ‐0.061
【００２９】
アジピン酸                                            ‐0.0373
スベリン酸                                            ‐0.0311
フタル酸                                              ‐0.0855
2-ブロモラウリン酸                                    ‐0.0769
2,4-ヒドロキシドデカン酸                              ‐0.0318
モノブチリン                                          ‐0.0347
2-ヘキシルデカン酸                                    ‐0.0339
2-ブチルオクタン酸                                    ‐0.0467
2-エチルへキサン酸                                    ‐0.0473
2-メチル吉草酸                                        ‐0.0411
【００３０】
3-メチル吉草酸                                        ‐0.0587
4-メチル吉草酸                                        ‐0.0553
2-エチル酪酸                                          ‐0.053
トランス-β-ヒドロムコン酸                            ‐0.039
無水イソ吉草酸                                        ‐0.0628
無水へキサン酸                                        ‐0.0919
無水デカン酸                                          ‐0.0807
無水ラウリン酸                                        ‐0.0698
無水ミリスチン酸                                      ‐0.0626
無水4-ペンテン酸                                      ‐0.0888
【００３１】
無水オレイン酸                                        ‐0.0504
無水リノール酸                                        ‐0.0696
無水安息香酸                                          ‐0.0817
ポリ（無水アゼライン酸）                              ‐0.0784
無水2-オクテン-1-イルコハク酸                         ‐0.1012
無水フタル酸                                          ‐0.0841
【００３２】
本発明のさらなる態様は、分解率を制御するだけでなく、分解プロセスの開始を遅らせる添加剤を提供することである。
【００３３】
この遅延は、添加剤の酸性形態に転換可能な添加剤を用いることにより、適切に達せられる。好適な誘導体は、生体内の環境で、対応する酸に加水分解される無水の酸である。好ましい無水の酸は、ポリマーブレンドに対して適切には５重量％以下、さらに適切には２重量％以下、典型的には1重量％以下の量での無水ラウリン酸および無水安息香酸である。
【００３４】
かくして、本発明は、特に、次の等式により表される、ポリマーブレンドの全量に基づいて重量％として計算された量の無水ラウリン酸または無水安息香酸と混合されたポリ乳酸の均一なブレンドを含み、所定の強度維持を有する、インプラント可能で生分解性の医療器具を提供する。
【００３５】
【数２】
2004533308.tif 000004
【００３６】
［式中、Mn0、Mns、MnA、k1およびk2はここに定義された通りであり、tは分解が一旦始まって求められる強度維持期間（週）である。］
【００３７】
本発明に有用なポリマーブレンドの重合体成分は、本質的にポリ乳酸を含む。ポリ乳酸は、ホモポリマーまたはコポリマー、例えば（PLA/PGAコポリマーとして知られる）乳酸とグリコール酸とのコポリマーとして存在し得る。
【００３８】
ポリマーブレンドは、それとブレンドされる他の重合体成分を含んでいてもよい。したがって、ブレンドは添加剤に加えて、ポリ乳酸のブレンド、PLA／PGAコポリマーからなっていてもよい。好適なブレンドの他の例は、PLAまたはPLA/PGAコポリマー単独と、またはそれぞれの混和物とヒドロキシアパタイトとのブレンドを含む。
【００３９】
本発明で用いられるポリマーブレンドは、例えばクロロホルム中のPLAを含む重合体成分の溶液中に添加剤を直接ブレンドする、溶液ブレンドのような公知の方法により製造することができる。溶液ブレンドはその後で乾燥される。
【００４０】
このようにして形成された固形ブレンドは、次いで圧縮成形または射出のような既知の方法によって、それ自体が本発明の医療器具に成形されてもよく、あるいはさらに加工して本発明による器具を成形し得る繊維のような構成要素に成形されてもよい。
【００４１】
あるいは、このブレンドを他の材料とさらに混合するか、または調剤して、本発明による医療器具を成形してもよい。かくして、添加剤含有のブレンドは、生分解性の医療器具を製造する複合材料の母体成分として利用され得る。
【００４２】
本発明による医療器具は生分解性であり、一時的な存在のみが求められるインプラント可能な器具である。かかる器具の例は、縫合糸、縫合固定材、軟組織固定材、干渉螺旋合釘、組織工学骨格、顎顔面プレート、骨折固定プレートおよびロッドを含む。
【００４３】
ポリマーブレンドはそれ自体、新規な組成物であると考えられる。
したがって、本発明は、ブレンドの10重量％以下の量のへキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、クロトン酸、4-ペンテン酸、2-ヘキセン酸、ウンデシレン酸、ペトロセレン酸、オレイン酸、エルカ酸、2,4-ヘキサジエン酸、リノール酸、リノレン酸、安息香酸、ヒドロ桂皮酸、4-イソプロピル安息香酸、イブプロフェン、リシノル酸、アジピン酸、スベリン酸、フタル酸、2-ブロモラウリン酸、2,4-ヒドロキシドデカン酸、モノブチリン、2-ヘキシルデカン酸、2-ブチルオクタン酸、2-エチルへキサン酸、2-メチル吉草酸、3-メチル吉草酸、4-メチル吉草酸、2-エチル酪酸、トランス-β-ヒドロムコン酸、無水イソ吉草酸、無水へキサン酸、無水デカン酸、無水ラウリン酸、無水ミリスチン酸、無水4-ペンテン酸、無水オレイン酸、無水リノール酸、無水安息香酸、ポリ（無水アゼライン酸）、無水2-オクテン-1-イルコハク酸、または無水フタル酸の少なくとも一つからなる添加物を混和したポリ乳酸を含む、生分解性の医療器具の製造に有用なポリマーブレンドをさらに提供する。
【００４４】
このブレンドは、５重量％以下、好ましくは２重量％以下の添加剤を含むのが適切である。
本発明を下記および付属図を参照して説明する。
【００４５】
実施例１
先ず固形材料を乾燥混合し、次いで固形混合物（１０重量％）とクロロホルム（９０重量％）とをローラー混合して該材料を溶液混合することによって、ラウリン酸をブレンドに対して２重量％および５重量％それぞれ含むポリ（L−乳酸）のブレンドを製造した。固形分が完全に溶解した後、溶液をオープントレイに型入れし、２４時間室温で（有毒ガス排出機能付き薬品収納棚に）置いて乾燥し、さらに２４時間室温にて真空下で乾燥する。ポリ（L‐乳酸）だけをクロロホルムと溶液混合して、ラウリン酸含有のサンプルと同条件下で、型入れした溶液を乾燥することにより、対照サンプルも製造した。
【００４６】
次いで、乾燥成形フィルムを粉砕し、ブレンドのおよそ１０ｇｍ分を０．５ｍｍ離した状態に保ち、二枚の鋳型に挟んで圧縮成形した。装入物を成形前に５分間加温し、１９５℃の温度、１００Nの圧力で、９０秒間鋳型に仕込んで、シートを作成した。得られたシートは透明であることが観察された。
シートを帯状に切断し、３７℃に保たれた標準リン酸緩衝液（PBS）に１０週間浸漬して、擬似分解に付した。
【００４７】
10週間のテスト期間中、
〇  ポリマーブレンドの分子量の決定（分解度の測定）
〇  ポリマー中のラウリン酸の決定（ラウリン酸添加剤の浸出度の測定）
〇  PBS中の乳酸量の決定（PBS緩衝液中に放出された分解生成物の量の測定）
のためにサンプルを分析した。
【００４８】
分子量の減少を図１に報告する。サンプルに残存するラウリン酸をGC-MSにより決定した。サンプルの重量を計り（〜５０mg）、２mlのクロロホルムを加えた。これらはポリマーが溶解するまで超音波処理をした。２０mlのジエチルエーテルを加え、ポリマーを沈降させ、これを５０ml容積に移し、ジエチルエーテルでマークとした。サンプルの一部をGC-MSによる分析のため、ガラス瓶に入れた。０週目および１０週目のサンプルの結果を図２に示す。
【００４９】
PBSのサンプルもHPLCにより分析し、乳酸量を決定した（吸収力を測定するため）。PBSの３１ml分を各時間間隔で取り出し、次の条件下で分析した。
【００５０】
【表１】
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PBSの乳酸含量を図３に示す。
【００５１】
実施例２
ブレンドに対して２重量％および4重量％のラウリン酸をそれぞれ含むポリ（DL−乳酸）のブレンドを、実施例１に記載の方法を用いて製造した。
シートを帯状に切断し、標準リン酸緩衝液（PBS）に浸漬し、３7℃で8週間維持することにより、擬似分解に付した。
【００５２】
８週間のテスト期間中、
〇  ポリマーブレンドの分子量の決定（分解度の測定）
〇  乳酸（PBS緩衝液中に放出された分解生成物の量の測定）
のために、サンプルを分析した。
分子量の減少を図4に、PBS緩衝液中に放出された乳酸を図５に報告にする。
【００５３】
実施例３
先ず固形材料を乾燥混合し、次いで固形混合物（10重量％）とクロロホルム（９０重量％）とをローラー混合して該材料を溶液混合することにより、５％のラウリン酸を含むポリ（L‐乳酸）のブレンドを製造した。固形分が完全に溶解した後、溶液をオープントレーに型入れし、24時間室温で（有毒ガス排出機能付き薬品収納棚中）乾燥し、さらに24時間室温にて真空下で乾燥する。ポリ（L‐乳酸）だけをクロロホルムと溶液混合し、ラウリン酸含有サンプルと同じ条件下で、型入れした溶液を乾燥して、対照サンプルも製造した。
次いで、乾燥成形フィルムを粉砕し、１８０℃で射出して、直径約２mmのロッドを作成した。得られたロッドはわずかに不透明であることが観察されたが、色は均一であった。
次いで、37℃に保った標準リン酸緩衝液（PBS）にロッドを８週間浸漬して、擬似分解に付した。
【００５４】
８週間のテスト期間中、
〇  ポリマーブレンドの分子量の決定（分解度の測定）
〇  ロッドの引張り強度の決定
のために、ビレットのサンプルを分析した。
分子量の減少を図６に報告する。ロッドの引張り強度を４０mmの長さのゲージで、１０mm／分のテスト速度で測定した。その結果を図７に示す。
【００５５】
実施例４
先ず固形材料を乾燥混合し、次いで混合物を１９５℃で射出することによって、１％のラウリン酸を含むポリ（L‐乳酸）のブレンドを製造した。得られたポリマーブレンドを分析して、ラウリン酸の含量を決定した。その計測値は０．９％であった。得られたロッド材料は透明であることが観察された。
【００５６】
実施例５
先ず固形材料を乾燥混合し、次いで固形混合物（10重量％）とクロロホルム（９０重量％）とをローラー混合して、該材料を溶液混合することにより、ブレンドの２重量％および５重量％の無水ラウリン酸をそれぞれ含むポリ（L‐乳酸）のブレンドを製造した。固形分が完全に溶解した後、溶液をオープントレーに型入れし、24時間室温で（有毒ガス排出機能付き薬品収納棚中）乾燥し、さらに24時間室温にて真空下で乾燥する。ポリ（L‐乳酸）だけをクロロホルムと溶液混合し、ラウリン酸含有サンプルと同じ条件下で、型入れした溶液を乾燥して、対照サンプルも製造した。
【００５７】
次いで、乾燥成形フィルムを粉砕し、ブレンドのおよそ１０ｇｍ分を０．５ｍｍ離した状態に保った二枚の鋳型に挟んで圧縮成形した。装入物を成形前に５分間加温し、１９５℃の温度、１００Nの圧力で、９０秒間かけて鋳型に仕込んで、シートを成形した。得られたシートは透明であることが観察された。
シートを帯状に切断し、37℃に保たれた標準リン酸緩衝液（PBS）に8週間浸漬して、擬似分解に付した。
８週間のテスト期間中、シートサンプルを分析して、（分解度を測定するため）ポリマーブレンドの分子量を決定した。分子量の減少を図８に示す。
【００５８】
実施例６
無水安息香酸を２重量％含むポリ（L−乳酸）のブレンドを用いて、実施例５の方法を繰り返した。分子量の経時的減少を図９に示す。
２０週間の試験期間中の分子量の減少は、初めの１０週間にはほとんど分解（分子量の損失）のなかったことを示した。
【００５９】
実施例７
実施例１の方法を繰り返して、次の酸を２重量％含むポリ（L‐乳酸）のブレンドを製造した。
フタル酸
２-へキサン酸
４-イソプロピル安息香酸
ヒドロ桂皮酸
２-ブロモラウリン酸
安息香酸
ラウリン酸
ウンデシレン酸
２，４−ヘキサジエン酸
対照PLA
分子量の経時的減少をプロットした結果を図１０に示す。
【００６０】
実施例８
実施例４の生成物、すなわち０．９重量％のラウリン酸を含むポリ（L‐乳酸）のブレンドのロッドを、短い長さ（典型的におよそ３mm）に切断した。この材料を次いで、Arburg２７０M汎用型５００−９０機を次の条件下で用いる射出成形により、干渉螺旋合釘（軟組織固定用）に形成した。
【００６１】
ノズル温度＝２２４℃
バレル温度＝２３５℃
注入圧力＝１５００bar
成形温度＝１８℃
得られた成形器具はモールドを満たし、透明であった。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】
実施例１におけるポリマーブレンドの分子量の減少を示すグラフである。
【図２】
実施例１におけるポリマー中のラウリン酸の量を示すグラフである。
【図３】
実施例１におけるリン酸緩衝液中の乳酸の量を示すグラフである。
【図４】
実施例２におけるポリマーブレンドの分子量の減少を示すグラフである。
【図５】
実施例２におけるリン酸緩衝液中の乳酸の量を示すグラフである。
【図６】
実施例３におけるポリマーブレンドの分子量の減少を示すグラフである。
【図７】
実施例３におけるロッドの引張り強度を示すグラフである。
【図８】
実施例５におけるポリマーブレンドの分子量の減少を示すグラフである。
【図９】
実施例６におけるポリマーブレンドの分子量の減少を示すグラフである。
【図１０】
実施例７におけるポリマーブレンドの分子量の減少を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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