(57)【要約】直接結合しているか酸素原子もしくは−ＮＨ−連結によって架橋された置換されていても良いアリールまたはヘテロアリール基によってフェニル環のメタ位で置換されたある種の７−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン誘導体は、ＧＡＢＡＡ受容体に対する選択的リガンドであって、特にそれのα２および／またはα３および／またはα５サブユニットに対する親和力が高く、従って不安、痙攣および認識障害などの中枢神経系の有害状態の治療および／または予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の塩もしくはプロドラッグ。
【化１】
2004513171.tif 000027
［式中、
Ｘは水素またはハロゲンを表し、
Ｙは、化学結合、酸素原子または−ＮＨ−連結を表し、
Ｚは、置換されていても良いアリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｒ１は、水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂまたは−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表し、
ＲａおよびＲｂは独立に、水素、炭化水素または複素環基を表す。］
【請求項２】
下記式ＩＩＡによって表される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の塩およびプロドラッグ。
【化２】
2004513171.tif 000028
［式中、
Ｘ１は水素またはフルオロを表し、
Ｚは請求項１で定義の通りであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ジハロ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニルまたは−ＣＲ４＝ＮＯＲ５を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルを表す。］
【請求項３】
下記式ＩＩＢによって表される請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】
2004513171.tif 000029
［式中、
Ｘ１およびＲ１１は請求項２で定義の通りであり、
Ｒ６は水素またはフッ素を表す。］
【請求項４】
Ｒ６が、６位（２位のシアノ基に対して）でフェニル環に結合しているフッ素を表す請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
下記式ＩＩＣによって表される請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化４】
2004513171.tif 000030
［式中、
Ｘ１およびＲ１１は請求項２で定義の通りであり、
Ｒ７は水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルを表す。］
【請求項６】
下記式ＩＩＤによって表される請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化５】
2004513171.tif 000031
［式中、
Ｘ１およびＲ１１は請求項２で定義の通りであり、
Ｒ８は水素またはフッ素を表し、
Ｒ９は水素、フッ素またはシアノを表す。］
【請求項７】
Ｒ８およびＲ９がいずれもフッ素を表す請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１がフッ素を表す請求項２ないし７のいずれかにに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１が２−ヒドロキシプロプ−２−イルを表す請求項２ないし８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
下記式ＩＩＥによって表される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の塩およびプロドラッグ。
【化６】
2004513171.tif 000032
［式中、Ｚは請求項１で定義の通りであり、
Ｘ１およびＲ１１は請求項２で定義の通りである。］
【請求項１１】
３′−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
３′−（３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２′−フルオロ−５′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
から選択される化合物ならびに該化合物の塩およびプロドラッグ。
【請求項１２】
３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
４，２′−ジフルオロ−５′−［３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２′−フルオロ−５′−（イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
２′−フルオロ−３′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
５，２′−ジフルオロ−５′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２−［２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］トリアジン−７−イル）フェニル］−ニコチノニトリル、
３−（１，１−ジフルオロエチル）−７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
４，２′−ジフルオロ−５′−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２−｛７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
２−｛７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
２′−フルオロ−５′−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
４−フルオロ−３′−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−ビフェニル−２−カルボニトリル、
６，２′−ジフルオロ−５′−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２−｛７−［２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
から選択される化合物ならびに該化合物の塩およびプロドラッグ。
【請求項１３】
２−｛２−フルオロ−５−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］フェニル｝ニコチノニトリル、
７−［６−フルオロ−２′−（メタンスルホニル）ビフェニル−３−イル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
３′−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２−｛７−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
４−｛２−フルオロ−５−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］フェニル｝ニコチノニトリル、
６，２′−ジフルオロ−５′−［３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
７−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
４，６，２′−トリフルオロ−５′−［３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２−｛７−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
２−｛７−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
２−［７−（４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］プロパン−２−オール、
２−［７−（４−フルオロ−３−（ピリダジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］プロパン−２−オール、
２−［７−（４−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］プロパン−２−オール、
２−［７−（４−フルオロ−３−（ピリダジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］プロパン−２−オール、
４−｛２−フルオロ−５−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］フェニル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛７−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
７−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（ピロール−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（チアゾール−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（ピラゾール−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（オキサゾール−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（フル−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（チアゾール−４−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（５−ニトロチアゾール−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（５−ジメチルアミノカルボニルチアゾール−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（チアゾール−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（チエン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（チエン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（フル−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（ピラジン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（４−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（チアゾール−４−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（１−エチルピラゾール−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（［１，２，３］チアジアゾール−４−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−（２′−メトキシビフェニル−３−イル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
１−［３′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−３−イル］エタノン、
３′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−４−カルボアルデヒド、
７−（２−フルオロ−３′，４′−ジメトキシビフェニル−５−イル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
１−［２′−フルオロ−５′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−３−イル］エタノン、
３−［２′−フルオロ−５′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−３−イル］アクリル酸、
２′−フルオロ−５′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−４−カルボアルデヒド、
２′−フルオロ−５′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−３−イルアミン、
Ｎ−［３′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−３−イル］アセトアミド、
３′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボアルデヒド、
［３′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−４−イル］メタノール、
１−［３′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−４−イル］エタノン、
３−［３−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボアルデヒド、
３′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−４−カルボニトリル、
７−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル］−３−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（３−メトキシピリダジン−５−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−（２−フルオロ−４′−メトキシビフェニル−５−イル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（フル−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−（２−フルオロ−４′−メチルチオビフェニル−５−イル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−（２−フルオロ−２′−メトキシビフェニル−５−イル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
１−｛５−［２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニル］チエン−２−イル｝エタノン、
７−（２，４′−ジフルオロビフェニル−５−イル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
２′−フルオロ−５′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−４−オール、
７−（３′−ニトロビフェニル−３−イル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
から選択される化合物ならびに該化合物の塩およびプロドラッグ。
【請求項１４】
製薬上許容される担体とともに 、請求項１に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは該化合物のプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項１５】
有害神経状態の治療および／または予防用の医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは該化合物のプロドラッグの使用。
【請求項１６】
（Ａ）遷移金属触媒存在下に、下記式ＩＩＩの化合物と下記式ＩＶの化合物：
【化７】
2004513171.tif 000033
［式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１は請求項１で定義の通りであり、Ｌ１は好適な脱離基を表し、Ｍ１は、ボロン酸部分−Ｂ（ＯＨ）２または有機ジオールと形成されるそれの環状エステルを表すか、あるいはＭ１は−Ｓｎ（Ａｌｋ）３を表し、ＡｌｋはＣ１−６アルキル基を表す］とを反応させる段階、あるいは
（Ｂ）遷移金属触媒存在下に下記式Ｖの化合物と下記式ＶＩの化合物：
【化８】
2004513171.tif 000034
［式中、Ｘ、ＺおよびＲ１は請求項１で定義の通りであり、Ｌ１およびＭ１は上記で定義の通りである。］とを反応させる段階、あるいは
（Ｃ）上記で定義の式ＶＩの化合物と下記式ＶＩＩの化合物：
【化９】
2004513171.tif 000035
［式中、ＸおよびＲ１は請求項１で定義の通りである。］とを反応させる段階、あるいは
（Ｄ）上記で定義の式ＶＩの化合物と下記式ＶＩＩＩの化合物：
【化１０】
2004513171.tif 000036
［式中、ＸおよびＲ１は請求項１で定義の通りである。］とを反応させる段階、あるいは
（Ｅ）下記式ＸＩＩの化合物と下記式ＸＩＩＩの化合物：
【化１１】
2004513171.tif 000037
［式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１は請求項１で定義の通りであり、Ｌ３は好適な脱離基を表す。］とを反応させる段階、あるいは
（Ｆ）遷移金属触媒の存在下、下記式ＸＩＶの化合物と下記式ＸＶの化合物：
【化１２】
2004513171.tif 000038
［式中、ＹおよびＺは請求項１で定義の通りであり、Ｒ１ａはアリールまたはヘテロアリール部分を表し、Ｌ４は好適な脱離基を表す。］とを反応させる段階、あるいは
（Ｇ）遷移金属触媒存在下に、式Ｍ１−Ｚの化合物と下記式ＶＡの化合物：
【化１３】
2004513171.tif 000039
［式中、Ｘ、ＺおよびＲ１は請求項１で定義の通りであり、Ｍ１は上記で定義の通りであり、Ｌ２は好適な脱離基を表す。］とを反応させる段階、あるいは
（Ｈ）上記で定義の式ＶＩＩＩの化合物と２，５−ジメトキシテトラヒドロフランとを反応させる段階、ならびに
（Ｊ）適宜に、最初に得られた式Ｉの化合物を、標準的な方法によって別の式Ｉの化合物に変換する段階
を有する請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１６】
有害神経状態の治療および／または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩または該化合物のプロドラッグを投与する段階を有する方法。
【請求項１７】
６，２−ジフルオロ−５′−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルまたは該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１８】
製薬上許容される担体とともに、６，２′−ジフルオロ−５′−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルまたは該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１９】
不安の治療および／または予防用の医薬を製造するための、６，２′−ジフルオロ−５′−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルまたは該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項２０】
不安の治療および／または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、有効量の６，２′−ジフルオロ−５′−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルまたは該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ある種の置換イミダゾ−トリアジン誘導体およびそれらの治療での使用に関する。詳細には本発明は、７位で置換フェニル環によって置換されたイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン類縁体に関するものである。その化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体のリガンドであることから、有害な精神状態の治療に有用である。
【０００２】
（背景技術）
主要な抑制性神経伝達物質γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、（１）リガンド依存性イオンチャンネルスーパーファミリーに属するＧＡＢＡＡ受容体および（２）Ｇ蛋白連結受容体スーパーファミリーに属すると考えられるＧＡＢＡＢ受容体という２つの主要な種類に分けられる。個々のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットをコードする最初のｃＤＮＡがクローン化されて以来、哺乳動物の既知の構成メンバーの数は次第に増えて、少なくとも６種類のαサブユニット、４種類のβサブユニット、３種類のγサブユニット、１種類のδサブユニット、１種類のεサブユニットおよび２種類のρサブユニットが含まれるようになった。
【０００３】
ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子ファミリーの多様性が明らかになったことで、それのリガンド依存性イオンチャンネルについての理解が大きく進んだが、サブタイプの多様性の程度についての理解はなお初期の段階である。αサブユニット、βサブユニットおよびγサブユニットは、ｃＤＮＡを細胞中に一過性トランスフェクションにより発現される完全機能性ＧＡＢＡＡ受容体を形成する上での最低要件を構成することが示されている。上記のように、δ、εおよびρサブユニットも存在するが、ＧＡＢＡＡ受容体群ではごくわずかに存在するのみである。
【０００４】
受容体の大きさについての研究および電子顕微鏡による可視化から、他の種類のリガンド依存性イオンチャンネルファミリー同様、天然ＧＡＢＡＡ受容体は５量体の形で存在するという結論が得られている。１７種類から少なくとも１個のαサブユニット、１個のβサブユニットおよび１個のγサブユニットを選択すると、１００００種類を超える５量体サブユニットの組み合わせが存在し得る。さらに、この計算では、イオンチャンネル周囲のサブユニットの配置に全く制限がなかった場合に可能と考えられる別の順列を考慮していない（すなわち、５種類のサブユニットから構成される受容体については、１２０種類の可能な変形があり得る）。
【０００５】
存在する受容体サブタイプ組合せには、特にα１β２γ２、α２βγ１、α２β２／３γ２、α３βγ２／３、α４βδ、α５β３γ２／３、α６βγ２およびα６βδなどがある。１個のα１サブユニットを含むサブタイプ組合せは脳のほとんどの領域に存在し、ラットにおけるＧＡＢＡＡ受容体の４０％強に相当すると考えられている。α２およびα３サブユニットを含むサブタイプ組合せはそれぞれ、ラットにおけるＧＡＢＡＡ受容体の約２５％および１７％に相当すると考えられている。α５サブユニットを含むサブタイプ組合せは主として、海馬および大脳皮質で発現され、ラットにおけるＧＡＢＡＡ受容体の約４％を占めるものと考えられている。
【０００６】
全ての既知ＧＡＢＡＡ受容体の特徴的性質は、多数の調節部位の存在であり、そのうちの一つはベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ結合部位は、ＧＡＢＡＡ受容体調節部位の中で最も研究の進んだものであり、ジアゼパムおよびテマゼパムなどの抗不安薬が働く部位である。ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子ファミリーのクローニング以前では、ベンゾジアゼピン結合部位は従来から、放射性リガンド結合研究に基づいて、ＢＺ１およびＢＺ２という２種類のサブタイプに細分されていた。ＢＺ１サブタイプは、βサブユニットおよびγ２とともにα１サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体と薬理的に等価であることが明らかになっている。それは最も豊富なＧＡＢＡＡ受容体サブタイプであり、脳における全ＧＡＢＡＡ受容体のほぼ半分を占めると考えられている。
【０００７】
他の２つの主要な群は、α２βγ２サブタイプおよびα３βγ２／３サブタイプである。これらを合わせると、ＧＡＢＡＡ受容体の全種類のうちのさらに約３５％を構成している。薬理的には、その組み合わせは、放射性リガンド結合によって以前に定義されたＢＺ２サブタイプと等価であるように思われる。ただし、ＢＺ２サブタイプには、ある種のα５含有サブタイプの組合せも含まれていると考えられる。これまでのところ、十分に選択的な作働薬および拮抗薬が知られていないことから、これらのサブタイプの生理的役割は不明である。
【０００８】
現在、α１βγ２、α２βγ２またはα３βγ２サブユニットでＢＺ作働薬として作用する薬剤は、望ましい抗不安性を有するであろうと考えられている。ＢＺ作働薬として作用することによってＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位の調節剤となる化合物を、以後、「ＧＡＢＡＡ受容体作働薬」と称する。α１選択的ＧＡＢＡＡ受容体作働薬であるアルピデム（ａｌｐｉｄｅｍ）およびゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）は臨床的に催眠薬として処方され、ＢＺ１結合部位で作用する公知の抗不安薬に関連する鎮静の少なくとも一部に、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体が介在していることが示唆される。従って、α１よりα２および／またはα３サブユニットと良好に相互作用するＧＡＢＡＡ受容体作働薬は、不安治療に有効であって、しかも鎮静誘発性が軽減されるものと考えられる。さらに、α５サブユニットの逆作働薬である薬剤は、例えばアルツハイマー病などの痴呆状態を患う患者において、認識を促進する上で有用であるものと考えられる。さらに、α１で拮抗薬または逆作働薬である薬剤を用いて、α１作働薬によって生じた鎮静や催眠を元に戻すことができると考えられる。
【０００９】
従って、ＧＡＢＡＡ受容体の選択的リガンドである本発明の化合物は、中枢神経系の各種障害の治療および／または予防に有用である。そのような障害には、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、社会恐怖症などの動物恐怖症その他の恐怖症、強迫性障害、外傷後および急性ストレス障害などのストレス障害、全身性または物質誘発性不安障害などの不安障害、神経症、痙攣、片頭痛、例えば単発もしくは再発の主要な抑鬱障害、気分変調障害、双極性Ｉおよび双極性ＩＩ躁病障害および循環病などの抑鬱障害または双極性障害、精神分裂症などの精神病障害、脳虚血から生じる神経変性、注意欠乏性活動亢進障害、吃吶などの言語障害、ならびに時差ボケまたは交代勤務の影響に苦しむ患者の場合のような日周期リズムの障害などがある。
【００１０】
ＧＡＢＡＡ受容体の選択的リガンドが有効である可能性のあるさらに別の障害には、疼痛および侵害受容、特に化学療法もしくは放射線療法によって誘発される嘔吐のような急性、遅発性および期待性の嘔吐などの嘔吐、ならびに乗り物酔いおよび手術後の吐き気および嘔吐、神経性食欲不振および神経性多食症などの摂食障害、月経前症候群、例えば対麻痺患者での筋痙攣もしくは痙直、耳鳴りおよび加齢関連聴覚障害などの聴覚障害、失禁、ならびにアルコール禁断症などの物質乱用および依存症の効果などがある。ＧＡＢＡＡ受容体の選択的リガンドは、例えばアルツハイマー病などの痴呆状態を患う患者において認識を促進する上で有用である可能性があり、さらには麻酔あるいは胃の内視鏡検査のような内視鏡検査などの軽い手術前の前投与薬として有効な場合もある。
【００１１】
さらに本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体に結合することができる化合物を検出するアッセイでの放射線リガンドとして有用なものとなり得る。
【００１２】
本発明は、各種ＧＡＢＡＡ受容体サブタイプで所望の結合性を有するある種のイミダゾ−トリアジン誘導体を提供するものである。本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα２および／またはα３および／またはα５サブユニットのリガンドとして良好な親和性を有するものである。本発明の化合物は、α１サブユニットよりα２および／またはα３サブユニットとより良好に相互作用することができ、ないしはα１サブユニットよりα５サブユニットとより良好に相互作用し得る。
【００１３】
本発明の化合物は、後述するアッセイで測定した場合に、α２および／またはα３および／またはα５サブユニットに対する結合親和力（Ｋｉ）が２００ｎＭ以下、代表的には１００ｎＭ以下、理想的には２０ｎＭ以下であるＧＡＢＡＡ受容体サブタイプリガンドである。本発明による化合物は、α１サブユニットと比較して、α２および／またはα３および／またはα５サブユニットに対して少なくとも２倍、好適には少なくとも５倍、有利には少なくとも１０倍の選択的親和性を有することができる。しかしながら、α１サブユニットと比較したα２および／またはα３および／またはα５サブユニットに対する結合親和性に関して選択的ではない化合物も本発明の範囲に含まれる。そのような化合物は望ましくは、α１サブユニットでのゼロまたは弱い（陽性もしくは陰性）効力ならびに（ｉ）α２および／またはα３サブユニットでの完全もしくは部分作働薬プロファイルおよび／または（ｉｉ）α５サブユニットでの逆作働薬プロファイルに関して機能的選択性を示す。
【００１４】
（発明の開示）
本発明は、下記式Ｉの化合物または該化合物の塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１５】
【化１４】
2004513171.tif 000002
式中、
Ｘは水素またはハロゲンを表し、
Ｙは、化学結合、酸素原子または−ＮＨ−連結を表し、
Ｚは、置換されていても良いアリール基またはヘテロアリール基を表し、
Ｒ１は、水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂまたは−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表し、
ＲａおよびＲｂは独立に、水素、炭化水素または複素環基を表す。
【００１６】
上記式Ｉの化合物におけるアリール基またはヘテロアリール基Ｚは、未置換であるか１以上の置換基によって置換されていても良い。例えば基Ｚは、未置換であるか１個、２個または３個の置換基によって置換されていても良い。代表的には基Ｚは、未置換であるか１個もしくは２個の置換基で置換されている。特定の実施形態においてＺは、２個の置換基によって置換されている。
【００１７】
基Ｚ上の好適な置換基には、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシエテニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルおよび−ＣＲａ＝ＮＯＲｂなどがある。
【００１８】
基Ｚ上の代表的な置換基には、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシエテニル、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノおよびジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルなどがある。
【００１９】
基Ｚ上の代表的な置換基には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ホルミル、Ｃ２−６アルコキシカルボニルおよび−ＣＲａ＝ＮＯＲｂなどがある。
【００２０】
医薬品で使用する場合、式Ｉの化合物の塩は医薬的に許容される塩である。しかしながら、本発明による化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩の製造において、他の塩が有用な場合がある。本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩には、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの医薬的に許容される酸の溶液と本発明による化合物の溶液とを混合することで形成することができる酸付加塩などがある。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの製薬上好適な塩には、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、ならびに４級アンモニウム塩などの好適な有機配位子で形成される塩などがあり得る。
【００２１】
本明細書で使用される「炭化水素」という用語は、１８個以下の炭素原子、好適には１５個以下の炭素原子、簡便には１２個以下の炭素原子を有する直鎖、分岐および環状の基を含む。好適な炭化水素基には、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、インダニル、アリールおよびアリール（Ｃ１−６）アルキルなどがある。
【００２２】
本明細書で使用される「複素環基」という表現は、１８個以下の炭素原子ならびに好ましくは酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する環状基を含むものである。複素環基は好適には、１５個以下の炭素原子、簡便には１２個以下の炭素原子を有し、好ましくは炭素を介して連結している。好適な複素環の例としては、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル基などがある。
【００２３】
好適なアルキル基には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐アルキル基などがある。代表的な例には、メチル基およびエチル基、ならびに直鎖または分岐のプロピル基、ブチル基およびペンチル基などがある。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，２−ジメチルプロピルである。「Ｃ１−６アルコキシ」、「Ｃ１−６アルキルアミノ」および「Ｃ１−６アルキルスルホニル」などの派生表現は、上記に従って解釈すべきである。
【００２４】
好適なアルケニル基には、２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐のアルケニル基などがある。代表的な例には、ビニル基、アリル基およびジメチルアリル基などがある。
【００２５】
好適なアルキニル基には、２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐のアルキニル基などがある。代表的な例には、エチニル基およびプロパルギル基などがある。
【００２６】
好適なシクロアルキル基には、３〜７個の炭素原子を有する基などがある。特定のシクロアルキル基は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。
【００２７】
Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル基の代表的な例には、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルなどがある。
【００２８】
特定のインダニル基には、インダン−１−イルおよびインダン−２−イルなどがある。
【００２９】
特定のアリール基には、フェニルおよびナフチルなどがあり、好ましくはフェニルである。
【００３０】
特定のアリール（Ｃ１−６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルなどがある。
【００３１】
好適な複素環アルキル基には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびチオモルホリニル基などがある。
【００３２】
好適なヘテロアリール基には、ピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ジベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、ピロリル基、インドリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基およびテトラゾリル基などがある。
【００３３】
本明細書で使用される「ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル」という表現には、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチルおよびイソキノリニルメチルなどがある。
【００３４】
次に前記の炭化水素基および複素環基は、Ｃ１−６アルキル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、トリフルオロメチル、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ２−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＣＯＲｗ、−ＮＲｖＣＯ２Ｒｗ、−ＮＲｖＳＯ２Ｒｗ、−ＣＨ２ＮＲｖＳＯ２Ｒｗ、−ＮＨＣＯＮＲｖＲｗ、−ＣＯＮＲｖＲｗ、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗおよび−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｖＲｗから選択される１個以上の基によって置換されていても良く、ＲｖおよびＲｗは独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１−６）アルキルを表す。
【００３５】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含み、特にはフッ素または塩素である。
【００３６】
本発明は、その範囲に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグを含むものである。概してそのようなプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで容易に必要な式Ｉの化合物に変換することができる式Ｉの化合物の官能基誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造についての従来の方法は、文献に記載されている（例：Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、 ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、 Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、 １９８５）。
【００３７】
本発明による化合物が１以上の不斉中心を有する場合、その化合物はそれに従って、エナンチオマーとして存在することができる。本発明による化合物が２以上の不斉中心を有する場合、その化合物はさらに、ジアステレオマーとして存在することができる。そのような異性体およびあらゆる割合でのそれらの混合物はいずれも、本発明の範囲に含まれることは明らかである。
【００３８】
具体的には本発明は、下記式ＩＡまたはＩＢの化合物あるいはその化合物の塩またはプロドラッグを提供する。
【００３９】
【化１５】
2004513171.tif 000003
式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１は上記で定義の通りである。
【００４０】
１実施形態において本発明は、上記で記載の式ＩＡの化合物あるいはその化合物の塩またはプロドラッグを提供する。
【００４１】
別の実施形態において本発明は、上記で記載の式ＩＢの化合物あるいはその化合物の塩またはプロドラッグを提供する。
【００４２】
好適にはＸは、水素またはフッ素を表す。さらにＸは、塩素を表すことができる。
【００４３】
好ましい実施形態ではＸは、フッ素を表す。
【００４４】
別の実施形態ではＸは、水素を表す。
【００４５】
好ましい実施形態においてＹは化学結合を表す。
【００４６】
別の実施形態においてＹは、酸素原子を表す。
【００４７】
さらに別の実施形態においてＹは、−ＮＨ−連結を表す。
【００４８】
置換基Ｚの好適なものには、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルなどがあり、これらの基はいずれも１以上の置換基によって置換されていても良い。
【００４９】
置換基Ｚの代表的なものには、フェニル、ピリジニル、チエニルおよびチアゾリルなどがあり、それらの基はいずれも置換されていても良い。好ましい実施形態においてＺは、置換されていても良いフェニル基を表し、詳細にはモノ置換またはジ置換フェニルであり、特にはモノ置換フェニルである。別の好ましい実施形態においてＺは、置換されていても良いピリジニル、詳細には未置換、モノ置換またはジ置換ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル、特には未置換もしくはモノ置換ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルを表す。
【００５０】
好適にはＺは、ジ置換フェニルを表す。
【００５１】
好適にはＺは、ジ置換ピリジン−２−イルを表す。
【００５２】
基Ｚ上の個々の置換基の例には、メチル、エチル、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシエテニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、メチルチオ、メチルスルホニル、アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよび−ＣＨ＝ＮＯＨなどがある。
【００５３】
基Ｚ上の具体的な置換基の例には、メチル、エチル、フッ素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシエテニル、ホルミル、アセチル、メチルチオ、メチルスルホニル、アミノ、アセチルアミノおよびジメチルアミノカルボニルなどがある。
【００５４】
基Ｚ上の好適な置換基の例には、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ホルミル、メトキシカルボニルおよび−ＣＨ＝ＮＯＨがあり、特にはフッ素およびシアノである。
【００５５】
基Ｚ上の代表的な置換基の例には、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ホルミル、メトキシカルボニルおよび−ＣＨ＝ＮＯＨなどがあり、特にはシアノである。
【００５６】
Ｚの詳細なものには、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、ニトロフェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（シアノ）（ジフルオロ）フェニル、カルボキシエテニル−フェニル、ホルミルフェニル、アセチルフェニル、メチルチオ−フェニル、メチルスルホニル−フェニル、アミノフェニル、アセチルアミノ−フェニル、ピリジニル、メチルピリジニル、フルオロピリジニル、ジフルオロピリジニル、シアノピリジニル、（アミノ）（クロロ）ピリジニル、ピリダジニル、メトキシピリダジニル、ピリミジニル、シアノピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、シアノ−チエニル、メトキシカルボニル−チエニル、ホルミル−チエニル、アセチル−チエニル、チエニル−ＣＨ＝ＮＯＨ、ピロリル、ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、エチル−ピラゾリル、オキサゾリル、ジメチル−イソオキサゾリル、チアゾリル、ニトロ−チアゾリル、ジメチルアミノカルボニル−チアゾリル、イミダゾリル、メチル−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、メチル−チアジアゾリル、トリアゾリル、メチル−トリアゾリルおよびメチル−テトラゾリルなどがある。
【００５７】
Ｚの個別のものには、フルオロフェニル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、ニトロフェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（シアノ）（ジフルオロ）フェニル、カルボキシエテニル−フェニル、ホルミルフェニル、アセチルフェニル、メチルチオ−フェニル、メチルスルホニル−フェニル、アミノフェニル、アセチルアミノ−フェニル、ピリジニル、メチルピリジニル、フルオロピリジニル、ジフルオロピリジニル、シアノピリジニル、ピリダジニル、メトキシピリダジニル、ピリミジニル、シアノピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ホルミル−チエニル、アセチル−チエニル、ピロリル、ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、エチル−ピラゾリル、オキサゾリル、ジメチル−イソオキサゾリル、チアゾリル、ニトロ−チアゾリル、ジメチルアミノカルボニル−チアゾリル、イミダゾリル、メチル−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、メチル−チアジアゾリル、トリアゾリル、メチル−トリアゾリルおよびメチル−テトラゾリルなどがある。
【００５８】
Ｚの例示的なものには、トリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、ピリジニル、シアノピリジニル、（アミノ）（クロロ）ピリジニル、シアノ−チエニル、ホルミル−チエニル、メトキシカルボニル−チエニル、チエニル−ＣＨ＝ＮＯＨおよびチアゾリルなどがある。
【００５９】
Ｚの具体的なものには、トリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ピリジニル、（アミノ）（クロロ）ピリジニル、シアノ−チエニル、ホルミル−チエニル、メトキシカルボニル−チエニル、チエニル−ＣＨ＝ＮＯＨおよびチアゾリルなどがある。
【００６０】
Ｚの代表的なものには、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、ピリジニルおよびシアノピリジニルなどがある。Ｚ基の具体例には、２−シアノフェニル、２−シアノ−４−フルオロフェニル、２−シアノ−５−フルオロフェニル、２−シアノ−６−フルオロフェニル、ピリジン−２−イル、３−シアノピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルなどがある。
【００６１】
Ｚの特定のものはシアノフェニルであり、特には２−シアノフェニルである。
【００６２】
１実施形態においてＺは、（シアノ）（フルオロ）フェニルを表し、特には２−シアノ−６−フルオロフェニルである。別の実施形態においてＺは、ピリジニルを表す。さらに別の実施形態においてＺは、ジフルオロピリジニルを表し、特には３，５−ジフルオロピリジン−２−イルである。
【００６３】
好適にはＲ１は、炭化水素、複素環基、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａまたは−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表す。さらにはＲ１は、水素を表すことができる。
【００６４】
Ｒａの代表的なものには、水素およびＣ１−６アルキルなどがある。好適にはＲａは、水素またはメチルを表す。
【００６５】
Ｒｂの代表的なものには、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルおよびジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルなどがある。好適にはＲｂは、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルを表す。Ｒｂの特定のものには、水素、ヒドロキシエチルおよびジメチルアミノエチルなどがある。
【００６６】
Ｒ１の例としては、Ｃ１−６アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ジハロ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニルおよび−ＣＲａ＝ＮＯＲｂなどがあり、ＲａおよびＲｂは上記で定義の通りである。さらにはＲ１は水素を表すことができる。
【００６７】
Ｒ１の代表的なものには、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシエチル、フルオロプロピル、ヒドロキシプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フリル、塩素、メトキシ、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニルおよび−ＣＲ２＝ＮＯＲ３などがあり、Ｒ２は水素またはメチルを表し、Ｒ３は水素、ヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルを表す。
【００６８】
Ｒ１の具体的なものには、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フリル、塩素、メトキシ、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニルおよび−ＣＲ２＝ＮＯＲ３などがあり、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。
【００６９】
Ｒ１の代表的なものには、水素、メチル、ジフルオロエチル（特には１，１−ジフルオロエチル）、フルオロプロピル（特には２−フルオロプロプ−２−イル）、ヒドロキシプロピル（特には２−ヒドロキシプロプ−２−イル）、ｔｅｒｔ−ブチルおよびトリフルオロメチルなどがある。
【００７０】
Ｒ１の特定のものには、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシメチルなどがある。
【００７１】
１実施形態においてＲ１は、メチルを表す。別の実施形態においてＲ１は、トリフルオロメチルを表す。さらに別の実施形態においてＲ１は、２−ヒドロキシプロプ−２−イルを表す。さらに別の実施形態においてＲ１は、２−フルオロプロプ−２−イルを表す。
【００７２】
本発明による化合物の特定のサブクラスは、下記式ＩＩＡの化合物ならびにその化合物の塩およびプロドラッグによって代表される。
【００７３】
【化１６】
2004513171.tif 000004
式中、
Ｘ１は水素またはフルオロを表し、
Ｚは上記で定義の通りであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ジハロ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニルまたは−ＣＲ４＝ＮＯＲ５を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキルまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルを表す。
【００７４】
本発明はさらに、上記式ＩＩＡの化合物またはその化合物の塩もしくはプロドラッグであって、
Ｒ１１がＣ１−６アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ジハロ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニルまたは−ＣＲ４＝ＮＯＲ５を表し、
Ｘ１、Ｚ、Ｒ４およびＲ５が上記で定義のものをも提供する。
【００７５】
１実施形態においてＸ１は水素を表す。別の実施形態においてＸ１はフッ素を表す。
【００７６】
好適にはＲ４は、水素またはメチルを表す。
【００７７】
好適にはＲ５は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルを表す。Ｒ５の特定のものには、水素、ヒドロキシエチルおよびジメチルアミノエチルなどがある。
【００７８】
Ｒ１１がヘテロアリールを表す場合、その基は好適にはフリルである。
【００７９】
Ｒ１１の例としては、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロエチル、ヒドロキシエチル、フルオロプロピル、ヒドロキシプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フリル、クロロ、メトキシ、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニルおよび−ＣＲ２＝ＮＯＲ３などがあり、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。
【００８０】
Ｒ１１の代表的なものには、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フリル、塩素、メトキシ、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニルおよび−ＣＲ２＝ＮＯＲ３などがあり、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。
【００８１】
Ｒ１１の具体的なものには、水素、メチル、ジフルオロエチル（特には１，１−ジフルオロエチル）、フルオロプロピル（特には２−フルオロプロプ−２−イル）、ヒドロキシプロピル（特には２−ヒドロキシプロプ−２−イル）、ｔｅｒｔ−ブチルおよびトリフルオロメチルなどがある。
【００８２】
Ｒ１１の特定のものには、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシメチルなどがある。
【００８３】
１実施形態においてＲ１１は、メチルを表す。別の実施形態においてＲ１１は、トリフルオロメチルを表す。さらに別の実施形態においてＲ１１は、２−ヒドロキシプロプ−２−イルを表す。別の実施形態においてＲ１１は、２−フルオロプロプ−２−イルを表す。
【００８４】
本発明は有利には、Ｘ１およびＲ１１が上記で定義の通りであり、
Ｚが（シアノ）（フルオロ）フェニル、シアノピリジニル、フルオロピリジニルまたはジフルオロピリジニルを表す上記で示した式ＩＩＡの化合物を提供する。
【００８５】
上記式ＩＩＡの化合物の代表的なサブセットは、下記式ＩＩＢの化合物ならびにそれの塩およびプロドラッグによって代表される。
【００８６】
【化１７】
2004513171.tif 000005
式中、
Ｘ１およびＲ１１は上記の式ＩＩＡに関して定義の通りであり、
Ｒ６は水素またはフッ素を表す。
【００８７】
１実施形態においてＲ６は水素である。
【００８８】
別の実施形態においてＲ６はフッ素であり、その場合にフッ素原子Ｒ６は好ましくは、４位、５位または６位（２位のシアノ基に対して）、好ましくは６位でフェニル環に結合している。
【００８９】
上記式ＩＩＡの化合物の別の代表的なサブクラスは、下記式ＩＩＣの化合物ならびにそれの塩およびプロドラッグによって代表される。
【００９０】
【化１８】
2004513171.tif 000006
式中、
Ｘ１およびＲ１１は上記の式ＩＩＡに関して定義の通りであり、
Ｒ７は水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルを表す。
【００９１】
Ｒ７の代表的なものには、水素、フッ素およびメチルなどがある。
【００９２】
１実施形態においてＲ７は、水素を表す。
【００９３】
上記式ＩＩＡの化合物のさらに別の代表的なサブクラスは、下記式ＩＩＤの化合物ならびにそれの塩およびプロドラッグによって代表される。
【００９４】
【化１９】
2004513171.tif 000007
式中、
Ｘ１およびＲ１１は上記の式ＩＩＡに関して定義の通りであり、
Ｒ８は水素またはフッ素を表し、
Ｒ９は水素、フッ素またはシアノを表す。
【００９５】
１実施形態において、Ｒ８は水素を表し、Ｒ９はフッ素を表す。
【００９６】
別の実施形態において、Ｒ８はフッ素を表し、Ｒ９は水素を表す。
【００９７】
ある好ましい実施形態では、Ｒ８およびＲ９はいずれもフッ素を表す。
【００９８】
さらに別の実施形態では、Ｒ８およびＲ９はいずれも水素を表す。
【００９９】
別の実施形態では、Ｒ８は水素を表し、Ｒ９はシアノを表す。
【０１００】
本発明による化合物のさらに別のサブクラスは、下記式ＩＩＥの化合物ならびにそれの塩およびプロドラッグによって代表される。
【０１０１】
【化２０】
2004513171.tif 000008
式中、Ｚ、Ｘ１およびＲ１１は上記で定義の通りである。
【０１０２】
本発明の範囲に含まれる具体的な化合物には、
３′−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
３′−（３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２′−フルオロ−５′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
４，２′−ジフルオロ−５′−［３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２′−フルオロ−５′−（イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
２′−フルオロ−３′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
５，２′−ジフルオロ−５′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
２−［２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］トリアジン−７−イル）フェニル］−ニコチノニトリル、
３−（１，１−ジフルオロエチル）−７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
４，２′−ジフルオロ−５′−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２−｛７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
２−｛７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
２′−フルオロ−５′−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
４−フルオロ−３′−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−ビフェニル−２−カルボニトリル、
６，２′−ジフルオロ−５′−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２−｛７−［２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
２−｛２−フルオロ−５−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］フェニル｝ニコチノニトリル、
７−［６−フルオロ−２′−（メタンスルホニル）ビフェニル−３−イル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
３′−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２−｛７−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
４−｛２−フルオロ−５−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］フェニル｝ニコチノニトリル、
６，２′−ジフルオロ−５′−［３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
７−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
４，６，２′−トリフルオロ−５′−［３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル、
２−｛７−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
２−｛７−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
２−［７−（４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］プロパン−２−オール、
２−［７−（４−フルオロ−３−（ピリダジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］プロパン−２−オール、
２−［７−（４−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］プロパン−２−オール、
２−［７−（４−フルオロ−３−（ピリダジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］プロパン−２−オール、
４−｛２−フルオロ−５−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］フェニル｝ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛７−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
７−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（ピロール−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（チアゾール−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（ピラゾール−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（オキサゾール−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（フル−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（チアゾール−４−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（５−ニトロチアゾール−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（５−ジメチルアミノカルボニルチアゾール−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（チアゾール−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（チエン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（チエン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（フル−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（ピラジン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（４−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（チアゾール−４−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（１−エチルピラゾール−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（［１，２，３］チアジアゾール−４−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−（２′−メトキシビフェニル−３−イル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
１−［３′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−３−イル］エタノン、
３′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−４−カルボアルデヒド、
７−（２−フルオロ−３′，４′−ジメトキシビフェニル−５−イル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
１−［２′−フルオロ−５′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−３−イル］エタノン、
３−［２−フルオロ−５′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−３−イル］アクリル酸、
２′−フルオロ−５′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−４−カルボアルデヒド、
２′−フルオロ−５′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−３−イルアミン、
Ｎ−［３′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−３−イル］アセトアミド、
３′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボアルデヒド、
［３′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−４−イル］メタノール、
１−［３′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−４−イル］エタノン、
３−［３−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボアルデヒド、
３′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−４−カルボニトリル、
７−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル］−３−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［３−（３−メトキシピリダジン−５−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−（２−フルオロ−４′−メトキシビフェニル−５−イル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−［４−フルオロ−３−（フル−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−（２−フルオロ−４′−メチルチオビフェニル−５−イル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
７−（２−フルオロ−２′−メトキシビフェニル−５−イル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
１−｛５−［２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニル］チエン−２−イル｝エタノン、
７−（２，４′−ジフルオロビフェニル−５−イル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
２′−フルオロ−５′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−４−オール、
７−（３′−ニトロビフェニル−３−イル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、
ならびにこれらの塩およびプロドラッグなどがある。
【０１０３】
本発明はさらに、処置を必要とする患者に対して、有効量の上記で定義の式Ｉの化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩もしくはその化合物のプロドラッグを投与する段階を有してなる、不安の治療および／または予防方法をも提供するものである。
【０１０４】
さらに本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の上記で定義の式Ｉの化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩もしくはその化合物のプロドラッグを投与する段階を有してなる、痙攣（例えば、癲癇や関連障害を患う患者において）の治療および／または予防方法をも提供するものである。
【０１０５】
ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３サブユニットに対する本発明による化合物の結合親和力（Ｋｉ）は、簡便には、以下に記載のアッセイで測定されるものである。本発明の抗不安化合物のα３サブユニット結合親和力（Ｋｉ）は、理想的には５０ｎＭ以下、好ましくは１０ｎＭ以下、より好ましくは５ｎＭ以下である。
【０１０６】
本発明による抗不安化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３サブユニットを発現する安定にトランスフェクションされた組換え細胞系で、理想的には少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％のＧＡＢＡ ＥＣ２０応答強化を誘発する。さらに本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα１サブユニットを発現する安定にトランスフェクションされた組換え細胞系で、理想的には３０％以下、好ましくは２０％以下、より好ましくは１０％以下のＧＡＢＡ ＥＣ２０応答強化を誘発する。
【０１０７】
ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３およびα１サブユニットを発現する安定にトランスフェクションされた細胞系におけるＧＡＢＡ ＥＣ２０応答の強化は、簡便には、ウォフォードらの報告（Ｗａｆｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９６， ５０， ６７０−６７８）に記載のプロトコールに類似の方法によって測定することができる。その方法は好適には、安定にトランスフェクションされた真核細胞、代表的には安定にトランスフェクションされたマウスＬｔｋ−線維芽細胞の培養物を用いて行う。
【０１０８】
本発明による化合物は、徐々に高度になる迷路試験（ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｌｕｓ ｍａｚｅ）および飲料水摂取の条件抑止試験での陽性応答によって示される抗不安活性を示すことができる（Ｄａｗｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９９５， １２１， １０９−１１７参照）。さらに本発明の化合物は、応答感受性（鎖牽引）試験から得られる適切な結果によって確認されたところでは、実質的に非鎮静性であると考えられる（Ｂａｙｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９６， １０， ２０６−２１３参照）。
【０１０９】
本発明による化合物はさらに、抗痙攣活性をも示す場合がある。それは、ブリストウら報告の方法（Ｂｒｉｓｔｏｗ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， １９９６， ２７９， ４９２−５０１）に類似のプロトコールに従って、ラットおよびマウスでのペンチレンテトラゾール誘発発作を遮断する能力によって示すことができる。
【０１１０】
別の態様において本発明は、アルツハイマー病のような痴呆状態などの認識障害の治療および／または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、有効量の上記で定義の式Ｉの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法を提供する。
【０１１１】
認識促進は、マクナマラらの報告（ＭｃＮａｍａｒａ ａｎｄ Ｓｋｅｌｔｏｎ， Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ， １９９３， ２１， １０１−１０８）に従って、モリス（Ｍｏｒｒｉｓ）の水迷路（ｗａｔｅｒｍａｚｅ）で化合物の試験を行うことで示すことができる。関連する方法のさらに詳細な説明は、ＷＯ　９６／２５９４８に記載されている。
【０１１２】
本発明の化合物が有用である可能性のある認識障害には、外傷、卒中、パーキンソン病およびダウン症候群による譫妄、痴呆、健忘症および加齢性記憶欠陥などの認識欠陥などがある。これらの状態のいずれも、物質乱用または禁断症状によって生じる場合がある。痴呆の例には、早発性または遅発性のアルツハイマー型の痴呆および血管性痴呆（これらはいずれも、合併症を伴わないか、あるいは譫妄、妄想もしくは抑鬱気分を伴う場合がある）、ならびにＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病またはクロイツフェルト−ヤコブ病による痴呆などがある。
【０１１３】
行動効果を誘発するためには本発明の化合物は、理想的には脳浸透性であろう。すなわち、この化合物は、いわゆる「血液−脳関門」を通過することができる。好ましくは本発明の化合物は、経口投与することで、その有益な治療作用を行うことができるものである。
【０１１４】
本発明はさらに、医薬的に許容される担体と組み合わせて、１以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物をも提供するものである。好ましくは該組成物は、経口投与、非経口投与、経鼻投与、舌下投与もしくは経直腸投与用あるいは吸入もしくは通気による投与用の錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、無菌の非経口液剤もしくは懸濁液、計量エアロゾルもしくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル、自動注射装置または坐剤などの単位製剤とする。錠剤などの固体製剤を製造するには、主要有効成分を、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしくはガム類などの従来の打錠成分ならびに水などの他の医薬用希釈剤と混和して、本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の均一混合物を含む固体予備製剤組成物を得る。これらの予備製剤組成物が均一であると言う場合、有効成分が組成物全体に均一に分散していることで、組成物を同等の効果を有する錠剤、丸薬およびカプセルなどの単位製剤に容易に小分けできることを意味する。次に、その固体予備製剤組成物を、本発明の有効成分０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む上記の種類の単位製剤に小分けする。代表的な単位製剤には、有効成分を１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０もしくは１００ｍｇ含有させる。該新規組成物の錠剤もしくは丸薬には、コーティングその他の調合を行って、作用期間延長の利点を与える製剤を得ることができる。例えば、錠剤もしくは丸薬には、内側製剤成分と外側製剤成分を含有させ、外側成分を内側成分を覆う外被の形態とすることができる。胃での崩壊に対して耐久性とする上で役立ち、内側成分を十二指腸中に無変化のまま通過させるかまたは徐放させることができる腸溶層によって、これら２種類の成分を分離することができる。そのような腸溶層またはコーティング層には各種材料を用いることができ、そのような材料には、多くのポリマー酸および例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料とポリマー酸との混合物などがある。
【０１１５】
本発明の新規組成物を組み込んだ、経口投与用または注射用の液剤製剤には、水溶液、好適に芳香を付けたシロップ、水系もしくは油系の懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などの食用油との芳香を付けた乳濁液、ならびにエリキシル剤および類似の医薬媒体などがある。水系懸濁液用の好適な分散剤もしくは懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸化合物、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチン等の合成および天然のガムなどがある。
【０１１６】
神経障害の治療においては、好適な用量レベルは１日約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特には１日約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇである。該化合物は、１日１〜４回の投与法で投与することができる。
【０１１７】
本発明による化合物は、遷移金属触媒存在下に、下記式ＩＩＩの化合物と下記式ＩＶの化合物：
【０１１８】
【化２１】
2004513171.tif 000009
［式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１は上記で定義の通りであり、Ｌ１は好適な脱離基を表し、Ｍ１は、ボロン酸部分−Ｂ（ＯＨ）２または有機ジオール（例：ピナコールまたはネオペンチルグリコール）と形成されるそれの環状エステルを表すか、あるいはＭ１は−Ｓｎ（Ａｌｋ）３を表し、ＡｌｋはＣ１−６アルキル基、代表的にはｎ−ブチルを表す］とを反応させる段階を有する方法によって製造することができる。
【０１１９】
脱離基Ｌ１は、代表的にはハロゲン原子であり、例えば臭素である。
【０１２０】
化合物ＩＩＩと化合物ＩＶの間の反応で使用される遷移金属触媒は、好適にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。この反応は簡便には、有利にはリン酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはヨウ化銅（Ｉ）の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどの溶媒中、高温で行う。別法において、使用される遷移金属触媒は、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）であることができ、その場合に反応は簡便には、代表的にはリン酸カリウム存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で高温にて行うことができる。
【０１２１】
別の手順において、Ｙが化学結合を表す本発明による化合物は、化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応について前述のものと同様の条件下で、遷移金属触媒存在下に下記式Ｖの化合物を下記式ＶＩの化合物と反応させる段階を有する方法によって製造することができる。
【０１２２】
【化２２】
2004513171.tif 000010
式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｌ１およびＭ１は上記で定義の通りである。
【０１２３】
別の手順において、Ｙが酸素原子を表す本発明による化合物は、上記で定義の式ＶＩの化合物を下記式ＶＩＩの化合物と反応させる段階を有する方法によって製造することができる。
【０１２４】
【化２３】
2004513171.tif 000011
式中、ＸおよびＲ１は上記で定義の通りである。
【０１２５】
この反応は簡便には、代表的には１２０℃程度であることができる高温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、例えば水素化ナトリウムを用いる塩基性条件下で行う。
【０１２６】
別の手順では、Ｙが−ＮＨ−連結を表す本発明による化合物は、上記で定義の式ＶＩの化合物を下記式ＶＩＩＩの化合物と反応させる段階を有する方法によって製造することができる。
【０１２７】
【化２４】
2004513171.tif 000012
式中、ＸおよびＲ１は上記で定義の通りである。
【０１２８】
化合物ＶＩとＶＩＩＩとの間の反応に関して、式ＶＩの化合物における脱離基Ｌ１は好適には、フッ素を表すことができる。
【０１２９】
化合物ＶＩとＶＩＩＩとの間の反応は簡便には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、代表的には１２０℃程度の温度で反応物を加熱することで行う。
【０１３０】
上記の式ＩＶおよびＶの中間体におけるＭ１が、ボロン酸部分−Ｂ（ＯＨ）２またはピナコールもしくはネオペンチルグリコールと形成されるそれの環状エステルを表す場合、関連する化合物ＩＶまたはＶは、遷移金属触媒存在下にビス（ピナコラト）ジボロンまたはビス（ネオペンチルグリコラト）ジボランをそれぞれ下記式ＩＶＡまたはＶＡの化合物と反応させることで製造することができる。
【０１３１】
【化２５】
2004513171.tif 000013
式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１は上記で定義の通りであり、Ｌ２はヒドロキシまたは好適な脱離基を表す。
【０１３２】
Ｌ２が脱離基を表す場合、それは代表的にはトリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフリルオキシ）または臭素などのハロゲン原子である。
【０１３３】
ビス（ピナコラト）ジボロンまたはビス（ネオペンチルグリコラト）ジボランと化合物ＩＶＡまたはＶＡとの間の反応で使用される遷移金属触媒は好適には、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）である。この反応は簡便には、代表的には１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよび／または酢酸カリウムの存在下に、場合によりジメチルスルホキシドと混合して、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で高温にて行う。
【０１３４】
上記式ＶＡの中間体におけるＬ２がトリフリルオキシを表す場合、関連する化合物ＶＡは、適切な上記で定義の式ＶＩＩの化合物を、代表的にはトリエチルアミン存在下にＮ−フェニルトリフリルイミドと、あるいは代表的にはピリジン存在下に無水トリフ酸と反応させることで製造することができる。類似の条件を用いて、Ｌ２がヒドロキシを表す上記式ＩＶＡの中間体を、Ｌ２がトリフリルオキシを表す相当する化合物に変換することができる。
【０１３５】
上記式ＶＩＩの中間体は好適には、代表的にはクロロホルム中で三臭化ホウ素で処理することで、あるいは代表的には還流酢酸中で臭化水素で処理することで、下記式ＩＸの適切なメトキシ置換前駆体から製造することができる。
【０１３６】
【化２６】
2004513171.tif 000014
式中、ＸおよびＲ１は上記で定義の通りである。
【０１３７】
上記の式ＶＩＩＩおよびＩＸの中間体は、化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応について前述のものと類似の条件下で、遷移金属触媒存在下に、上記で定義の式ＩＩＩの化合物を適切な下記式Ｘの化合物と反応させることで製造することができる。
【０１３８】
【化２７】
2004513171.tif 000015
式中、ＸおよびＭ１は上記で定義の通りであり、Ｙ′はアミノまたはメトキシを表す。
【０１３９】
上記式ＩＩＩの中間体におけるＬ１が臭素を表す場合、その化合物は、代表的には酢酸ナトリウムおよび適宜に臭化カリウムの存在下、酢酸中の臭素で処理することで、下記式ＸＩの相当する化合物の臭素化によって製造することができる。
【０１４０】
【化２８】
2004513171.tif 000016
式中、Ｒ１は上記で定義の通りである。
【０１４１】
式ＸＩの中間体は、ブロモアセトアルデヒドを下記式ＸＩＩの必要な化合物とを反応させることで製造することができる。
【０１４２】
【化２９】
2004513171.tif 000017
式中、Ｒ１は上記で定義の通りである。
【０１４３】
この反応は簡便には、代表的には６０〜８０℃の範囲の温度で、１，２−ジメトキシエタン中あるいはメタノールおよび／またはエタノールなどの低級アルカノール中で反応物を加熱することで行われる。
【０１４４】
さらに別の手順では本発明による化合物は、ブロモアセトアルデヒドと化合物ＸＩＩとの間の反応について前述したものと類似の条件下で、上記で定義の式ＸＩＩの化合物を下記式ＸＩＩＩの化合物と反応させる段階を有する方法によって製造することができる。
【０１４５】
【化３０】
2004513171.tif 000018
式中、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり、Ｌ３は好適な脱離基を表す。
【０１４６】
脱離基Ｌ３は好適には、ハロゲン原子、例えば臭素を表す。
【０１４７】
さらに別の手順において、Ｘが水素を表し、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール部分を表す本発明による化合物は、遷移金属触媒の存在下、下記式ＸＩＶの化合物と下記式ＸＶの化合物を反応させる段階を有する方法によって製造することができる。
【０１４８】
【化３１】
2004513171.tif 000019
式中、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり、Ｒ１ａはアリールまたはヘテロアリール部分を表し、Ｌ４は好適な脱離基を表す。
【０１４９】
脱離基Ｌ４は代表的には、ハロゲン原子、例えば塩素である。
【０１５０】
化合物ＸＩＶとＸＶの間の反応で使用される遷移金属触媒は好適には、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）であり、その場合に反応は簡便には、代表的にはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンおよび炭酸セシウム存在下、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で高温にて行う。
【０１５１】
上記式ＸＶの化合物におけるＬ４がハロゲン原子を表す場合、その化合物は、Ｒ１がハロゲンを表す上記で定義の式Ｉの化合物に相当することから、本発明による化合物の前記のいずれかの製造方法によって製造することができる。
【０１５２】
別の手順において、Ｙが化学結合を表す本発明による化合物は、化合物ＩＩＩとＩＶの間の反応について前述したものと類似の条件下で遷移金属触媒存在下に、Ｌ２が好適な脱離基を表す上記で定義の式ＶＡの化合物を、ＺおよびＭ１が上記で定義の通りである式Ｍ１−Ｚの化合物と反応させることで製造することができる。
【０１５３】
Ｙが化学結合を表し、Ｚがピロール−１−イルを表す本発明による化合物は、上記で定義の式ＶＩＩＩの化合物を２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させることで製造することができる。この反応は簡便には、酢酸などの溶媒中、高温で行う。
【０１５４】
市販されていない場合、式ＶＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶの原料は、後述の実施例に記載の方法と同様の方法によって、あるいは当業界で公知の標準的方法によって製造することができる。
【０１５５】
適宜に、上記の方法から最初に得られる式Ｉの化合物を、次の段階で当業界で公知の方法によって処理して、別の式Ｉの化合物とすることが可能であることは明らかであろう。例えば、最初に得られたＲ１がＣ２−６アルコキシカルボニルを表す式Ｉの化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元して、Ｒ１がヒドロキシメチルを表す式Ｉの相当する化合物とすることができる。次に、後者の化合物を二酸化マンガンで処理することで、Ｒ１がホルミルを表す式Ｉの相当する化合物とすることができる。そうして得られたホルミル誘導体は、式Ｈ２Ｎ−ＯＲｂのヒドロキシルアミン誘導体と縮合させて、Ｒ１が−ＣＨ＝ＮＯＲｂを表す式Ｉの化合物を得ることができる。別法として、Ｒ１がホルミルを表す式Ｉの化合物を、式ＲａＭｇＢｒのグリニャール試薬と反応させて、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａを表す式Ｉの化合物を得ることができ、その化合物を次に、二酸化マンガンを用いて酸化して、Ｒ１が−ＣＯＲａを表す相当する式Ｉの化合物とすることができる。後者の化合物は、式Ｈ２Ｎ−ＯＲｂのヒドロキシルアミン誘導体と縮合させて、Ｒ１が−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表す式Ｉの化合物を得ることができる。部分Ｚがアミノカルボニル（−ＣＯＮＨ２）によって置換された式Ｉの化合物は、代表的には還流トルエン中、酸化ジブチルスズで処理することで、Ｚがシアノによって置換された式Ｉの相当する化合物に変換することができる。
【０１５６】
本発明による化合物についての上記のいずれかの製造方法から、生成物の混合物が得られる場合、適切な段階で、分取ＨＰＬＣあるいは適切な溶媒系と組み合わせて例えばシリカおよび／またはアルミナを用いるカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によって、所望の生成物をそれから分離することができる。
【０１５７】
本発明による化合物についての上記製造方法によって立体異性体の混合物が生じる場合、それらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の方法によって分離することができる。その新規化合物はラセミ体で製造される場合があるか、あるいは個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成もしくは分割によって得ることができる。例えば、分取ＨＰＬＣなどの標準的な方法によって、あるいは（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性な酸を用いた塩形成によってジアステレオマー対を生成し、次に分別結晶および遊離塩基の再生を行うことで、それら新規化合物を、構成成分のエナンチオマーに分割することができる。それら新規化合物はさらに、ジアステレオマーエステルもしくはアミドの生成と、次にクロマトグラフィー分離およびキラル補助部分の脱離によって分割することもできる。
【０１５８】
上記いずれの合成手順の際も、関係する分子上の感受性基もしくは反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。それは、マコーミーの編著（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｅｄ． Ｊ． Ｆ． Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３）やグリーンらの著作（Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１）に記載のものなどの従来の保護基によって行うことができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いて、簡便な後段階で脱離させることができる。
【０１５９】
以下、実施例によって本発明による化合物の製造を説明する。
【０１６０】
本発明による化合物は、Ｌｔｋ−細胞で安定に発現されるα２および／またはα３および／またはα５サブユニットを含むヒトＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位に対する［３Ｈ］−フルマゼニル（ｆｌｕｍａｚｅｎｉｌ）の結合を強力に阻害する。
【０１６１】
試薬
・リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）
・アッセイ緩衝液：１０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１００ｍＭ ＫＣｌ（室温でのｐＨ７．４）
・［３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞については１８ｎＭ、α２β３γ２細胞については１８ｎＭ、α３β３γ２細胞については１０ｎＭ、α５β３γ２細胞については１０ｎＭ）のアッセイ緩衝液溶液
・フルニトラゼパムの１００μＭアッセイ緩衝液溶液
・アッセイ緩衝液に再懸濁させた細胞（１トレイを１０ｍＬに）。
【０１６２】
細胞の回収
細胞から上清を除去する。ＰＢＳ（約２０ｍＬ）を加える。細胞を掻き取り、５０ｍＬ遠心管に入れる。さらに１０ｍＬのＰＢＳでその手順を繰り返して、ほとんどの細胞を取るようにする。卓上遠心装置で３０００ｒｐｍにて２０分間遠心することで細胞をペレット状とし、所望に応じて冷凍する。ペレットを、細胞トレイ（２５ｃｍ×２５ｃｍ）当たり１０ｍＬの緩衝液に再懸濁させる。
【０１６３】
アッセイ
深い９６ウェルプレートまたは試験管中で行うことができる。各試験管には、
・アッセイ緩衝液３００μＬ
・［３Ｈ］−フルマゼニル５０μＬ（α１β３γ２細胞については１．８ｎＭ、α２β３γ２細胞については１．８ｎＭ、α３β３γ２細胞については１．０ｎＭ、α５β３γ２細胞については１．０ｎＭの最終濃度）
・化合物を１０％ＤＭＳＯに溶解させる場合には緩衝液または溶媒担体（例：１０％ＤＭＳＯ）５０μＬ（合計）、最終濃度１０μＭでの被験化合物またはフルニトラゼパム（非特異的結合を求めるため）
・細胞１００μＬ
を入れる。
【０１６４】
アッセイ液を４０℃で１時間インキュベーションし、細胞回収装置（ＴｏｍｔｅｃまたはＢｒａｎｄｅｌのいずれか）を用いてＧＦ／Ｂフィルターで濾過し、次に氷冷アッセイ緩衝液３ｍＬで３回洗浄する。フィルターを乾燥し、液体シンチレーションカウンティングによってカウントを行う。総結合についての予想値は、液体シンチレーションカウンティングを用いる場合には、総カウントで３０００〜４０００ｄｐｍ、非特異的結合で２００ｄｐｍ未満であり、メルチレックス（ｍｅｌｔｉｌｅｘ）固体シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を用いてカウンティングを行う場合には、総カウントで１５００〜２０００ｄｐｍ、非特異的結合で２００ｄｐｍ未満である。結合パラメータを非線形最小二乗回帰分析によって求め、それから、各被験化合物について阻害定数Ｋｉを計算することができる。
【０１６５】
添付の実施例の化合物を上記のアッセイで調べたところ、全ての化合物が、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα２および／またはα３および／またはα５サブユニットからの［３Ｈ］−フルマゼニルの置換について１００ｎＭ以下のＫｉ値を有することが認められた。
【０１６６】
実施例１
３′−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルおよび３′−（３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
ａ）２−および３−メチルイミダゾー［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（５．１０ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）の濃臭化水素酸（１．６２ｍＬ）および水（１．６２ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、２時間加熱還流してから、エタノール（５４ｍＬ）に投入した。溶液を固体炭酸水素ナトリウムで中和してｐＨ７とし、次に濾過した。濾液に、３−アミノ−５−メチル−１，２，４−トリアジンおよび３−アミノ−６−メチル−１，２，４−トリアジンの１：１混合物（１．５２１０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）（ダウニスらの報告（Ｊ． Ｄａｕｎｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ．， １９６９， １０， ３６７５）に記載の方法に従って、ピルビンアルデヒドおよび重炭酸アミノグアニジンから製造）を加え、混合物を６０℃で１８時間撹拌した。放冷後、シリカゲルを混合物に加え、溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュカラム（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に負荷して、標題化合物０．２８８７ｇ（１６％）を７１：２９混合物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６４および２．６９（３Ｈ、２つのｓ）、７．８６（１Ｈ、２つのｍ）、７．８９および７．９２（１Ｈ、２つのｄ、Ｊ１．１Ｈｚ）、８．２４および８．３３（１Ｈ、２つのｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ｂ）７−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンおよび７−ブロモ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
２−および３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．２５６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の７１：２９混合物の酢酸（３ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（０．２５２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、次に３分間かけて臭素（１０９μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で１５分間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１３５ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。水層（ｐＨ８）をさらに酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物０．２６２３ｇ（６６％）を７４：２６混合物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７２（３Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、２つのｍ）、７．８９および７．９３（１Ｈ、２つのｓ）、８．３５および８．３６（１Ｈ、２つのｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１３／２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
ｃ）３′−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルおよび３′−（３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
２−ブロモベンゾニトリル（９．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンボロン酸１水和物（１１．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）中混合物を、８０℃で２０時間加熱した。室温まで冷却した後、反応液を酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による残留物の精製によって、３′−アミノビフェニル−２−カルボニトリル９．５ｇ（９８％）を無色油状物として得た。それは静置していると固化して、白色固体を与えた。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７９（２Ｈ、ｂｒ）、６．７５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ８，３，１Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３，３Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，３Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，８Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ８，８，１Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，１Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ８，８，１Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，１Ｈｚ）。
【０１６９】
３′−アミノビフェニル−２−カルボニトリル（１０．９ｇ、５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液を、２５％硫酸水溶液（１５０ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を冷却して０℃としてから、亜硝酸ナトリウム（４．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）の水溶液（水１０ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。０℃で３０分間撹拌後、反応液を熱（７０℃）水（５００ｍＬ）に投入した。冷却して室温としてから、生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（３００ｍＬ）、次にブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および減圧下での溶媒留去によって、３′−ヒドロキシビフェニル−２−カルボニトリル７．１ｇ（６５％）を暗色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．４０（１Ｈ、ｂｒ）、６．９２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ８，３，１Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３，３Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ８，３，１Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，８Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ８，８，１Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，１Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ８，８，１Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，１Ｈｚ）。
【０１７０】
３′−ヒドロキシビフェニル−２−カルボニトリル（０．４８ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および脱水ピリジン（０．９８ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７ｍＬ）に溶解させ、冷却して０℃としてから、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．０４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって、トリフルオロメタンスルホン酸２′−シアノビフェニル−３−イルエステル５４４ｍｇ（６７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ８，３，１Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３，３Ｈｚ）、７．５０〜７．６０（２Ｈ、ｍ）、７．６１〜７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ８，１Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，１Ｈｚ）。
【０１７１】
トリフルオロメタンスルホン酸２′−シアノビフェニル−３−イルエステル（０．５５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．５５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、混合物を窒素で１５分間脱気した。ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で１８時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去して３′−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル０．５１ｇ（１００％）を黒色油状物として得た。この油状物を十分なＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解させて、０．５Ｍストック溶液を得た。
【０１７２】
７−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンおよび７−ブロモ−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．２６２３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の７４：２６混合物、乾燥リン酸カリウム（０．５２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および３′−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルの０．５Ｍ　Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．９２ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）溶液を撹拌しながら、排気および窒素再充填を３回行うことで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２回の排気−再充填サイクルによって脱気してから、窒素下に８０℃で２４時間加熱した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物０．１５５１ｇ（４１％）を混合物として得た。これらは、２０ｍＬ／分で溶離液を４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）とするＡＢＺ＋プラスカラム（２５０×内径２１ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって分離することができた。標題化合物のデータ：
３′−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７２（３Ｈ、ｓ）、７．５０（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ７．６，１．３Ｈｚ）、７．５９〜７．６７（３Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ７．７，１．４Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．８，１．０Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ７．６，１．６Ｈｚ）、８．２９（２Ｈ、ｍ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
３′−（３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル：融点：２１１〜２１６℃（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ−イソヘキサン）、１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７３（３Ｈ、ｓ）、７．５０（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ７．６，１．３Ｈｚ）、７．５９〜７．６６（３Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ７．７，１．４Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．８，１．４Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ７．６，１．５Ｈｚ）、８．２９（２Ｈ、ｔ、Ｊ１．４Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例２
２′−フルオロ−５′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
ａ）３−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアジン
酢酸ナトリウム・３水和物（２２．６２ｇ、１６６．２ｍｍｏｌ）の水溶液（水８０ｍＬ）を撹拌しながら、それに１，１−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトン（２１．５７ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素下に３０分間加熱還流し、次に放冷して放冷して室温とし、固体重炭酸アミノグアニジン（１０．８８ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた淡黄色溶液（ｐＨ５）を室温で３時間撹拌し、次に４Ｎ　ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加えて沈殿を発生させた。混合物（ｐＨ１０）を窒素下にさらに３９時間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で真空乾燥して、２種類の異性体の２８：７２の比での混合物６．９６ｇを得た。それをさらに、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、次にエタノールから再結晶して、標題化合物３．５３ｇ（２７％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（２Ｈ、ｂｒ　ｓ）、９．０８（１Ｈ、ｓ）。
【０１７５】
ｂ）３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．３０ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）の濃臭化水素酸（０．７３ｍＬ）および水（０．７３ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、２時間加熱還流し、エタノール（２５ｍＬ）に投入した。溶液を固体炭酸水素ナトリウムで中和してｐＨ７としてから濾過した。濾液に、３−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアジン（１．００７９ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２０時間撹拌し、次に８０℃で２３時間撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％から５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物０．２５９３ｇ（２２％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ０．８Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ０．９Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ、ｓ）。
【０１７６】
ｃ）７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．２２１１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（０．１４７０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、次に臭素（９０．８μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。水層（ｐＨ９）をさらに酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物０．２０７３ｇ（６６％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３０（１Ｈ、ｓ）、８．８３（１Ｈ、ｓ）。
【０１７７】
ｄ）２′−フルオロ−５′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（Ａ． Ｇｒｏｗｅｉｓｓ， Ｏｒｇ． Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ． Ｄｅｖ．， ２０００， ４， ３０−３３）（５０．１０ｇ、０．２２８ｍｏｌ）、乾燥酢酸カリウム（４４．７０ｇ、０．４５５ｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（５９．１６ｇ、０．２３３ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５３９ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（１１ｍＬ）中混合物を、窒素を混合物に１時間吹き込むことで脱気した。ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（５．５８ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に９０℃で１８．５時間撹拌し、２．５時間後に追加のビス（ピナコラト）ジボロン（７．３４ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を加えた。放冷後、混合物をガラス繊維紙で濾過し、固体を少量の塩化メチレンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物を２Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（８００ｍＬ）とジエチルエーテル（８００ｍＬ）との間で分配した。水層を濃塩酸（１２０ｍＬ）でｐＨ６の酸性とすることで、固体を沈殿させた。冷蔵庫に３日間放置した後、固体を濾取し、真空乾燥して２−（２−フルオロ−５ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン５４．８２ｇ（９０％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（１２Ｈ、ｓ）、７．４８（１Ｈ、ｍ）、８．４０〜８．４５（２Ｈ、ｍ）。
【０１７８】
２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（３７．６２ｇ、０．１４１ｍｏｌ）、２−ブロモベンゾニトリル（３５．３０ｇ、０．１９４ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．８５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）中混合物を、混合物に窒素を３０分間吹き込むことで脱気した。混合物を窒素下に９０℃で１５時間撹拌した。放冷後、混合物をとの間で分配し塩化メチレン（５００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）．有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、フロリジル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）層に通し、生成物を追加の塩化メチレンで洗浄した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）およびイソヘキサン（１００ｍＬ）で磨砕した。得られた固体を濾取し、５０％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサンで洗浄し、真空乾燥して２′−フルオロ−５′−ニトロビフェニル−２−カルボニトリル１４．８２ｇ（４３％）を白色固体として得た。合わせた濾液を減圧下に濃縮して約１００ｍＬとし、得られた固体を濾取し、２０％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサンで洗浄し、真空乾燥して追加の生成物０．９４ｇ（３％）を得た。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％から１５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、追加の生成物３．０７ｇ（９％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．５Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ７．７，１．１Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ７．７，１．３Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．７，０．９Ｈｚ）、８．３４〜８．３９（２Ｈ、ｍ）。
【０１７９】
２′−フルオロ−５′−ニトロビフェニル−２−カルボニトリル（１８．７１ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびエタノール（１５０ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、それに塩化スズ（ＩＩ）・２水和物（５２．４２ｇ、２３２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２２．５時間撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物を氷冷２Ｎ　ＮａＯＨ水溶液（８００ｍＬ）で処理した。得られた混合物を１．５時間撹拌し、塩化メチレンで抽出した（８００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を熱トルエン（１００ｍＬ）から再結晶して、５′−アミノ−２′−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル１１．３３ｇ（６９％）を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６５（２Ｈ、ｂｒ　ｓ）、６．６７〜６．７３（２Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．０Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ７．６，１．１Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．４Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ７．７，１．３Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．７，０．７Ｈｚ）。
【０１８０】
５′−アミノ−２′−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル（１１．１７ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）溶液に、４８％臭化水素酸（２５０ｍＬ）を加え、空気撹拌器で撹拌しながら、得られた懸濁液を冷却して２℃とした。それに、温度を５℃以下に維持しながら、２０分間かけて亜硝酸ナトリウム（４．１８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の水溶液（水１１ｍＬ）を滴下した。混合物を２±２℃で２時間撹拌してから、精製したばかりの臭化銅（Ｉ）（２５．４０ｇ、１７７．１ｍｍｏｌ）の４８％臭化水素酸（７５ｍＬ）溶液を冷却したもの（５℃）を加えた。混合物を１±１℃で１０分間撹拌してから、加熱して１時間かけて４７℃とした。混合物を氷冷水（１．２５リットル）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を１Ｍ　Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）、次に飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去して５′−ブロモ−２′−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル１６．０８ｇを明褐色固体を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１２（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．１Ｈｚ）、７．４７〜７．５７（４Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ７．７，１．３Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ）。
【０１８１】
粗５′−ブロモ−２′−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル（１６．０８ｇ）、乾燥酢酸カリウム（１０．３３ｇ、０．１０５ｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１５．３７ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２３ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）中混合物を、混合物に１時間にわたり窒素を吹き込むことで脱気した。ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（１．２９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に９０℃で１５．５時間撹拌した。放冷後、混合物をガラス繊維紙で濾過し、固体を少量の塩化メチレンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物を２Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）とジエチルエーテル（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を追加のジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、次に濃塩酸（３５ｍＬ）でｐＨ６の酸性として、固体を沈殿させた。冷蔵庫で３日間放置した後、固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して２′−フルオロ−５′−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル１３．３７ｇ（２段階で７９％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（１２Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．３Ｈｚ）、７．４５〜７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．６Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｍ）。
【０１８２】
７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（９９．０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、乾燥リン酸カリウム（０．１５８１ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）および２′−フルオロ−５′−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（０．２４０２ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、排気および窒素再充填を３回行うことで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．１ｍｇ、０．０１９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２回の排気−再充填サイクルで脱気してから、窒素下に８０℃で６．５時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ガラス繊維紙で濾過し、固体を追加の酢酸エチルで洗浄した。濾液をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物７６．６ｍｇ（５４％）を得た。融点：１６８〜１７４℃（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ）、１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．０Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ７．８，１．２Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ７．８，１．３Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．７，１．１Ｈｚ）、８．１６〜８．２３（２Ｈ、ｍ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．８１（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析実測値：Ｃ、５８．３１、Ｈ、２．２８、Ｎ、１７．７４％、Ｃ１９Ｈ９Ｆ４Ｎ５・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５８．１７、Ｈ、２．５７、Ｎ、１７．８５％。
【０１８３】
実施例３
３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン・２塩酸塩
ａ）３−メチル−３−フルオロ−２−ブタノン
フライおよびミグロンの報告（Ｆｒｙ ａｎｄ Ｍｉｇｒｏｎ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９７９， ３３５７−３３６０）に記載の方法に従って、この化合物を３−ブロモ−３−メチル−２−ブタノンから製造して、ビグローカラムを用いた蒸留後に、標題化合物および３−メチル−３−ブテン−２−オンの９４：６混合物を収率４７％で無色油状物として得た。沸点：７４〜６℃、１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４５（６Ｈ、ｄ、Ｊ２１．５Ｈｚ）、２．２８（３Ｈ、ｄ、Ｊ５．０Ｈｚ）。
【０１８４】
ｂ）１，１−ジブロモ−３−フルオロ−３−メチル−２−ブタノン
３−メチル−３−フルオロ−２−ブタノン（０．１０３１ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を窒素下に撹拌しながら、それに固体三臭化ピリジニウム（０．７０３５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈し、希亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次に飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、低圧下で加熱せずに溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、５％Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル（４０〜６０℃）］によって精製して、標題化合物０．１８６９ｇ（７２％）を無色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６５（６Ｈ、ｄ、Ｊ２１．５Ｈｚ）、６．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．５Ｈｚ）。
【０１８５】
ｃ）３−アミノ−５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１，２，４−トリアジン
１，１−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトンに代えて１，１−ジブロモ−３−フルオロ−３−メチル−２−ブタノンを用いた以外、実施例２段階ａに記載のものと同様の手順によって、この化合物を単一の異性体として収率４５％で製造した。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６３（６Ｈ、ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ、ｂｒ　ｓ）、８．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．０Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
ｄ）３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１．２０ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）の濃臭化水素酸（０．３８ｍＬ）および水（０．３８ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、４０分間加熱還流し、次にエタノール（３ｍＬ）に投入した。溶液を固体炭酸水素ナトリウムで中和してｐＨ７とし、濾過し、固体を追加のエタノール（３ｍＬ）で洗浄した。濾液に、３−アミノ−５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１，２，４−トリアジン（１．００４６ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０〜８０℃で１７時間撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、次に２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物０．２０００ｇ（１７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８２（６Ｈ、ｄ、Ｊ２２．１Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．３Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２Ｈｚ）、８．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．０Ｈｚ）。
【０１８７】
ｅ）７−ブロモ−３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンに代えて３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンを用いた以外、実施例１段階ｂに記載のものと同様の手順によって、標題化合物を収率９２％で製造した。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８２（６Ｈ、ｄ、Ｊ２２．１Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、８．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．１Ｈｚ）。
【０１８８】
ｆ）３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン・２塩酸塩
２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（Ａ． Ｇｒｏｗｅｉｓｓ， Ｏｒｇ． Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ． Ｄｅｖ．， ２０００， ４， ３０−３３）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）およびエタノール（７５ｍＬ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）・２水和物を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を氷冷２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で処理した。得られたスラリーを３０分間撹拌し、塩化メチレンで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機相を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して、３−ブロモ−４−フルオロフェニルアミン（７．９２ｇ、９２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．５３（２Ｈ、ｓ）、６．５３〜６．５７（１Ｈ、ｍ）、６．８３〜６．８５（１Ｈ、ｍ）、６．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，９Ｈｚ）。
【０１８９】
３−ブロモ−４−フルオロフェニルアミン（７．９２ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）、ジエチル（３−ピリジル）ボラン（６．７４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７．２６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中混合物を、８０℃で２０時間加熱した。室温まで冷却した後、反応液を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）による残留物の精製によって、４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニルアミン（３．６４ｇ、４６％）を無色油状物として得た。それは放置していると固化して、白色固体を与えた。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６５（２Ｈ、ｓ）、６．６５〜６．７２（２Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，９Ｈｚ）、７．３３〜７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．８４〜７．８６（１Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ４Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ、ｍ）。
【０１９０】
４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニルアミン（３．６４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を加温し、それを４８％臭化水素酸水溶液（１００ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を冷却して０℃としてから、亜硝酸ナトリウム（１．５３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の水溶液（水４ｍＬ）を２０分間かけて滴下した。０℃で２時間撹拌後、臭化銅（Ｉ）（８．３１ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）の４８％臭化水素酸水溶液（３０ｍＬ）中の溶液を冷却し（０℃）、それを前記反応液に加え、それを０℃で１０分間撹拌し、５０℃で２０分間加熱した。反応液を冷却して室温とし、氷冷濃アンモニア（５００ｍＬ）に投入し、生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して暗色油状物を得た。ドライフラッシュカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって、３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリジン（３．１ｇ、６４％）を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，１Ｈｚ）、７．３７〜７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．５１（１Ｈ、ｍ）、７．５６〜７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．８３〜７．８６（１Ｈ、ｍ）、８．６３〜８．６５（１Ｈ、ｍ）、８．７７〜８．７９（１Ｈ、ｍ）。
【０１９１】
３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリジン（３．１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．６２ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（３．７５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）に溶解させ、混合物をＮ２で１５分間脱気した。ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）と２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を廃棄し、水相を４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えることでｐＨ８に調節し、ジエチルエーテルで抽出した（５００ｍＬで２回）。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカに前吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって、３−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン（２．６４ｇ、７２％）を黄色油状物として得た。それは放置していると結晶化した。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（１２Ｈ、ｓ）、７．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０，８Ｈｚ）、７．３５〜７．３９（１Ｈ、ｍ）、７．８１〜７．９１（３Ｈ、ｍ）、８．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５，２Ｈｚ）、８．８２（１Ｈ、ｓ）。　７−ブロモ−３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．１０５９ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）および３−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン（０．１８３２ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）および２Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．６１３ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）中混合物を撹拌しながら、窒素を１５分間吹き込むことで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、水相を酢酸エチルでさらに抽出した（２５ｍＬで２回）。有機抽出液を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物０．１０４７ｇ（７３％）を黄色油状物として得た。塩酸塩をジエチルエーテル中で製造した。融点：１１３〜１２６℃、１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８１（６Ｈ、ｄ、Ｊ２２．２Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０．６，８．６Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．８，５．５Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、ｍ）、８．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．４，２．３Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．４，１．２Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、８．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ４．３Ｈｚ）、９．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ０．８Ｈｚ）、９．１６（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。��素分析実測値：Ｃ、５１．６５、Ｈ、４．４８、Ｎ、１５．２８％、Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ５・２ＨＣｌ・０．０７Ｃ４Ｈ１０Ｏ・Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５１．７５、Ｈ、４．４４、Ｎ、１５．６５％。
【０１９２】
実施例４
４，２′−ジフルオロ−５′−［３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（実施例２段階ｄから）（３４．７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（１９．２ｇ、３３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中混合物を、窒素で３０分間脱気し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．８３ｇ、２ｍｍｏｌ）と次にトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．２Ｍ　１，４−ジオキサン溶液４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を室温で３０分間撹拌してから、５０℃で１８時間加熱した。得られた暗色懸濁液を冷却して室温とし、０．５Ｍ水酸化ナトリウム（２．５１）で希釈し、室温で４時間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、吸引下に乾燥して、４，２′−ジフルオロ−５′−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルを、ジベンジリデンアセトンを不純物として含む黒色固体として得た（２８．１ｇ、＞１００％）。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．５６（４Ｈ、ｍ）、８．３３〜８．４０（２Ｈ、ｍ）。
【０１９３】
４，２′−ジフルオロ−５′−ニトロビフェニル−２−カルボニトリル（２６ｇ、１００ｍｍｏｌ）のエタノール（１８０ｍＬ）および酢酸エチル（１８０ｍＬ）懸濁液を、酸化白金（ＩＶ）（１．０２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）で処理し、水素雰囲気下（約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ））で１時間振盪した［反応は非常に発熱的であり、温度上昇によって完全な溶液が生じる］。触媒をガラス微小繊維濾紙で濾去し［結晶生成物が存在する場合には、フィルターケーキを塩化メチレンで洗浄する］、濾液を溶媒留去して乾固させることで、５′−アミノ−４，２′−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを淡黄色固体として得た（２３ｇ、１００％）。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６６（２Ｈ、ｓ）、６．６６〜６．７０（１Ｈ、ｍ）、６．７１〜６．７４（１Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，９Ｈｚ）、７．３３〜７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．４４〜７．４９（１Ｈ、ｍ）。
【０１９４】
５′−アミノ−４，２′−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（２３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を熱１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、臭化水素酸の冷（５℃）溶液（４８％水溶液２００ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を冷却して２℃（内部温度）とし、亜硝酸ナトリウム（６．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の水溶液（水１４ｍＬ）を、内部温度が４℃を超えないような速度で加えた。添加終了後、反応液を＜４℃で１時間撹拌し、反応液を臭化銅（Ｉ）（２１．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の４８％臭化水素酸水溶液（７５ｍＬ）中溶液を冷却（５℃）したものに投入した。得られた暗色混合物を室温で１５分間撹拌してから、５０℃で４０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（１リットル）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（４００ｍＬで２回）。有機層を合わせ、１０％水酸化アンモニウム（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。濾過および溶媒留去による乾固によって褐色油状物を得た。それは静置していると結晶化した。この残留物をドライフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％から４％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、５′−ブロモ−４，２′−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを白色固体として得た（２７．５ｇ、９４％）：１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，９Ｈｚ）、７．３７〜７．５８（５Ｈ、ｍ）。
【０１９５】
５′−ブロモ−４，２′−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（１．２６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１．０７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の２％（体積比）ジメチルスルホキシドを含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を、窒素で１０分間脱気した。ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（１０５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して無機物を除去し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄した。濾液を溶媒留去して乾固させ、残留物を氷冷２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）とともに４５分間撹拌した。その塩基性混合物をジエチルエーテルで洗浄し、有機層を廃棄した。水相のｐＨを３６％塩酸で５に調節し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、５′−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−４，２′−ジフルオロ−ビフェニル−２−カルボニトリルを褐色油状物として得た。それは静置によって結晶化した（１．１５ｇ、８２％）。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０３（６Ｈ、ｓ）、３．７６（４Ｈ、ｓ）、７．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０，８Ｈｚ）、７．３３〜７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．４４〜７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，２Ｈｚ）、７．８５〜７．９０（１Ｈ、ｍ）。
【０１９６】
実施例３段階ｆに記載のものと同様の手順を用いて、５′−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−４，２′−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを、７−ブロモ−３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンに収率７７％でカップリングさせて、黄色固体を得た。融点：１５６〜１５９℃（ＥｔＯＡｃ−イソヘキサン）、１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８４（６Ｈ、ｄ、Ｊ２２．０Ｈｚ）、７．３６〜７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．８，２．７Ｈｚ）、７．５７〜７．６０（１Ｈ、ｍ）、８．１０〜８．１６（２Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析実測値：Ｃ、６４．０７、Ｈ、３．６６、Ｎ、１７．６０％、Ｃ２１Ｈ１４Ｆ３Ｎ５の計算値：Ｃ、６４．１２、Ｈ、３．５９、Ｎ、１７．８０％。
【０１９７】
実施例５
２′−フルオロ−５′−（イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
ａ）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（８．８８ｍＬ、５７．２４ｍｍｏｌ）の濃臭化水素酸（１．７ｍＬ）および水（１．７ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、２０分間加熱還流し、１，２−ジメトキシエタン（１２．５ｍＬ）に投入した。溶液を固体炭酸水素ナトリウムで中和してｐＨ７とし、次に濾過した。濾液に、［１，２，４］トリアジン−３−イルアミン（５．００ｇ、５２．０３ｍｍｏｌ）を加え、固体炭酸水素ナトリウムで再度中和した。混合物を８０℃で２０時間撹拌した。放冷後、シリカゲルを混合物に加え、溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、標題化合物０．２９２ｇ（５％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．４Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．４Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．１Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
ｂ）７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．２０６ｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（０．２１１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、次に臭素（１１４．８μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。溶液を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルを加え、減圧下に溶媒留去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物０．３１４７ｇ（７４％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）、８．４８〜８．５０（１Ｈ、ｍ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９９。
【０１９９】
ｃ）２′−フルオロ−５′−（イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．２２ｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）、乾燥リン酸カリウム（０．４２５ｇ、２．００２ｍｍｏｌ）および２′−フルオロ−５′−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−２−カルボニトリル（０．６４９ｇ、２．００８ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、排気および窒素再充填を３回行うことで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２回の排気−再充填サイクルで脱気し、８０℃で４．５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次に再結晶（ＥｔＯＡｃ）を行って、標題化合物７４ｍｇ（２４％）を得た。融点：２１１〜２１５℃、１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．４１（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．２Ｈｚ）、７．５３〜７．６１（２Ｈ、ｍ）、７．７０〜７．７４（１Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ）、８．１２〜８．１６（２Ｈ、ｍ）、８．３５（１Ｈ、ｓ）、８．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．１，１１．６Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例６
７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ａ）２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−メトキシベンゼン（米国特許第４５９３０３７号）（５．００ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）、乾燥酢酸カリウム（４．７９ｇ、４８．７７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（７．１２ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５３．９ｍＬ）中混合物を、排気および窒素再充填を３回行うことで脱気した。ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（０．５９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に９０℃で１７時間撹拌した。放冷後、混合物をガラス繊維紙で濾過し、固体を少量の酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物を２Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（８０ｍＬ）とジエチルエーテル（８０ｍＬ）との間で分配した。水層を濃塩酸で酸性としてｐＨ７とすることで、固体を沈殿させた。冷蔵庫に終夜入れた後、固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して標題化合物５．９ｇ（９６％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（１２Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、７．１８〜７．３３（３Ｈ、ｍ）。
【０２０１】
ｂ）７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．６３７ｇ、２．５２８ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．５ｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）中混合物を、排気および窒素再充填を３回行うことで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６９ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に９５℃で１７時間撹拌した。室温まで放冷後、混合物を酢酸エチルで希釈し、次にガラス繊維紙で濾過した。合わせた濾液を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物２７５ｍｇ（４７％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．００（３Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０．９，８．４Ｈｚ）、７．６１〜７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．１，８．１Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．８１（１Ｈ、ｓ）。
【０２０２】
ｃ）２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェノール
７−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．１２３ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに三臭化ホウ素（１．１９ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に室温で２１時間撹拌した。２Ｍ　ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌して固体を得た。それを濾過し、水で洗浄した。濾液を塩化メチレンで洗浄し、水層を濃塩酸で中和して固体を沈殿させた。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して標題化合物１０９ｍｇ（９３％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．８，１１．２Ｈｚ）、７．６０〜７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．９，８．６Ｈｚ）、９．３２（１Ｈ、ｓ）、１０．２６（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
ｄ）トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニルエステル
２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェノール（０．１０９ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにトリエチルアミン（６６．２μＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．１５７ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で窒素下に２０時間撹拌し、塩化アンモニウム（５ｍＬ）、塩化ナトリウム（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）と塩化メチレン（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物０．１５８ｇ（１００％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．９Ｈｚ）、８．０５〜８．０９（１Ｈ、ｍ）、８．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．１，７．０Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．８６（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
ｅ）７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニルエステル（０．４３９ｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液を、排気および窒素再充填を３回行うことで脱気し、次にジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（０．０２８ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０２８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）およびビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（０．２５３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再度脱気してから、８０℃で１２時間加熱した。混合物を減圧下に溶媒留去し、２Ｍ　ＮａＯＨ（１５ｍＬ）とジエチルエーテル（１５ｍＬ）との間で分配した。水層を濃塩酸で酸性としてｐＨ６とすることで、固体を生成した。それを濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、７−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン３３ｍｇを得た。
【０２０５】
それを、１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）、２−ブロモピリジン（９μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０１８ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）に加えた。混合物を排気および窒素再充填を３回行うことで脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．５８ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２回脱気してから、９５℃で２１時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、濾過ならびに水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）との間での分配を行った。有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、再結晶（ＥｔＯＡｃ）して標題化合物６．０ｍｇ（２３％）を得た。融点：１２８〜１３１℃、１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０．６Ｈｚ）、７．８０〜７．８４（１Ｈ、ｍ）、７．８８〜７．９０（１Ｈ、ｍ）、８．１５〜８．１９（１Ｈ、ｍ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、８．７４〜８．７９（２Ｈ、ｍ）、８．８２（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９。
【０２０６】
実施例７
２′−フルオロ−３′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
ａ）２′−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル
２−ブロモベンゾニトリル（５．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゼンボロン酸（４．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（５．３７ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を窒素で１０分間脱気した。その混合物をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および次にトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．２Ｍ　１，４−ジオキサン溶液５．６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を室温で１５分間撹拌した。得られたスラリーを５０℃で３０分間加熱して、残った原料を消費させ、冷却して室温とした。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を溶媒留去して乾固させ、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカに前吸着させた。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、５％から１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって、標題化合物５．５ｇ（１００％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１９〜７．２９（２Ｈ、ｍ）、７．４０〜７．５２（４Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ８，８，１Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，１Ｈｚ）。
【０２０７】
ｂ）２′−シアノ−２−フルオロビフェニル−３−ボロン酸
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１１．７ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それを２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（５．１６ｍＬ）で処理し、−７８℃での撹拌を１５分間続けた。反応液に、２′−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル（５．５０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）を冷却したもの（０℃）を１０分間かけて滴下した。その混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ホウ酸トリメチル（６．３０ｍＬ）を５分間かけて滴下した。反応液を−７８℃で１０分間撹拌し、昇温させて室温とした。２Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、混合物を溶媒留去して乾固させた。残留物を２Ｎ塩酸（９５ｍＬ）とともに３０分間撹拌し、ジエチルエーテル（１００ｍＬで２回）で抽出した。有機層を合わせ、２Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。水溶液を冷却して０℃とし、３６％塩酸で丁度酸性となるようにした（ｐＨ６）。０℃で１時間撹拌後、得られた固体を濾取し、乾燥した。ジエチルエーテル／イソヘキサンからの結晶化によって、標題化合物４．５０ｇ（６７％）を黄色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．２３（１Ｈ、ｓ）、５．２５（１Ｈ、ｓ）、７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．４２〜７．５６（３Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）。
【０２０８】
ｃ）２′−フルオロ−３′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
実施例３段階ｆに記載の方法に従って、７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンを２′−シアノ−２−フルオロビフェニル−３−ボロン酸とカップリングさせて、標題化合物２１ｍｇ（１５％）を得た。融点：１６７〜１６８℃、１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４７〜７．６０（４Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．４，７．７Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ０．７，７．０Ｈｚ）、８．２６〜８．３０（１Ｈ、ｍ）、８．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．８Ｈｚ）、８．８３（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析実測値：Ｃ、５９．１４、Ｈ、２．７５、Ｎ、１８．０１％、Ｃ１９Ｈ９Ｆ４Ｎ５・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５８．９８、Ｈ、２．４５、Ｎ、１８．１０％。
【０２０９】
実施例８
５，２′−ジフルオロ−５′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
ａ）５，２′−ジフルオロ−５′−ニトロビフェニル−２−カルボニトリル
２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（２．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２．４０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）および２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（４．６７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液を、窒素で３０分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．２Ｍ　１，４−ジオキサン溶液３．７ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間、次に５０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた暗色懸濁液を０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）に投入し、２時間高撹拌した。暗色固体を濾取し、水（１００ｍＬ）およびイソヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、風乾して、標題化合物を褐色／黒色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５〜７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．４０〜７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，６Ｈｚ）、８．３５〜８．４２（２Ｈ、ｍ）。
【０２１０】
ｂ）５′−アミノ−５，２′−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル
５，２′−ジフルオロ−５′−ニトロビフェニル−２−カルボニトリル（３．２５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）溶液を、塩化スズ（ＩＩ）・２水和物（９．８６ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）とともに２時間撹拌した。得られた懸濁液を水（１００ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（２００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して標題化合物を褐色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６８（２Ｈ、ｓ）、６．６７〜６．７６（２Ｈ、ｍ）、７．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，９Ｈｚ）、７．１２〜７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，６Ｈｚ）。
【０２１１】
ｃ）５′−ブロモ−５，２′−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル
５′−アミノ−５，２′−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（２．８７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を熱１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、４８％臭化水素酸水溶液（４０ｍＬ）を加え、混合物を冷却して０℃としてから、亜硝酸ナトリウム（０．８６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の水溶液（水１．５ｍＬ）を２０分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌し、臭化銅（Ｉ）（５．３８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の４８％臭化水素酸（１０ｍＬ）溶液を冷却したもの（０℃）に投入した。溶液を０℃で１５分間撹拌し、５０℃で２０分間で加熱した。混合物を冷却して室温とし、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬで２回）。合わせた有機層を１０％アンモニア水（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して黒色固体を得た。クロマトグラフィー精製［シリカゲル、２％から６％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０．５％メタノール含有）］によって、標題化合物を淡褐色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，９Ｈｚ）、７．１９〜７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．５２〜７．６０（２Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，５Ｈｚ）。
【０２１２】
ｄ）５′−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５，２′−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル
５′−ブロモ−５，２′−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（２．４８ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．４８ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）およびビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（２．４８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）を含む１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物を、窒素で２０分間脱気した。ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を９０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、２Ｎ水酸化ナトリウム（７５ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）との間で分配し、有機層を廃棄した。水系抽出液を３６％塩酸で酸性とし（ｐＨ５）、ジエチルエーテルで抽出した（７５ｍＬで２回）。有機抽出液を水（５０ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去して５′−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５，２′−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを褐色油状物として得た。それは静置していると結晶化した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０３（６Ｈ、ｓ）、３．７７（４Ｈ、ｓ）、７．１５〜７．２４（３Ｈ、ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，６Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，２Ｈｚ）、７．８７〜７．９１（１Ｈ、ｍ）。
【０２１３】
実施例３に記載の方法に従って、７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンを、５′−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５，２′−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルとカップリングさせて、５，２′−ジフルオロ−５′−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル６８．７ｍｇ（４６％）を黄色固体として得た。融点：２００〜２０１℃、１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５〜７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．９Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５．４，８．６Ｈｚ）、８．１８〜８．２６（２Ｈ、ｍ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、８．８２（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０１。元素分析実測値：Ｃ、５５．９８、Ｈ、２．１３、Ｎ、１７．４９％、Ｃ１９Ｈ８Ｆ５Ｎ５・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５６．１１、Ｈ、２．１３、Ｎ、１７．２２％。
【０２１４】
実施例９
２−［２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］トリアジン−７−イル）フェニル］−ニコチノニトリル
ａ）２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ニコチノニトリル
２−クロロニコチノニトリル（２．４９ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（実施例２段階ｄから）（６．１４ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（３．４６ｇ、５９．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中混合物を、窒素で３０分間脱気し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３３ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）および次にトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．２Ｍ　１，４−ジオキサン溶液３．６ｍＬ、０．７２１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を再度脱気してから、５０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物３．７５９ｇ（８６％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５，２Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６，３Ｈｚ）、８．４０〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、８．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，２Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，９Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ｂ）２−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル
２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ニコチノニトリル（４．５ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ）を、実施例４に記載の方法によって還元した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２と次に５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって、標題化合物１．４７ｇ（４７％）を橙赤色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５，２Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，２Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，５Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，９Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６，３Ｈｚ）、６．７６〜６．８１（１Ｈ、ｍ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ｃ）２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル
２−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（１．４７ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を、実施例４に記載の方法によってブロモ−脱アミノ化して、標題化合物１．３９ｇ（７１％）を白色粉末として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５，１Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，２Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６，２Ｈｚ）、７．５９〜７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，５Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，９Ｈｚ）。
【０２１７】
ｄ）２−［２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニル］ニコチノニトリル
実施例２に記載の方法を用いて、２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（１．３６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）から２−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロフェニル］ニコチノニトリルを製造して、２−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロフェニル］ニコチノニトリルおよび３−（３−シアノピリジン−２−イル）−４−フルオロベンゼンボロン酸の約１：１混合物４６７ｍｇ（４３％）を灰色固体として得た。それを実施例３に記載の方法を用いて、７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンにカップリングさせて、標題化合物を黄色固体として得た。融点：２０９〜２１１℃（ＥｔＯＡｃ）、１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（１Ｈ、ｓ）、７．５４（２Ｈ、ｍ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、ｍ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．８２（１Ｈ、ｓ）、８．８９（１Ｈ、ｓ）。元素分析実測値：Ｃ、５４．９７、Ｈ、２．３０、Ｎ、２１．７４％、Ｃ１８Ｈ８Ｆ４Ｎ６・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５４．９７、Ｈ、２．３１、Ｎ、２１．３７％。
【０２１８】
実施例１０
３−（１，１−ジフルオロエチル）−７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ａ）１，１−ジブロモ−３，３−ジフルオロブタン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４．０６ｍＬ、２．９３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、添加を通じて混合物温度を５℃以下に維持しながらｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１１．６ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、添加を通じて混合物温度を−６０℃以下に維持しながら、２，２−ジフルオロプロピオン酸エチルエステル（米国特許第５８５９０５１号に記載の手順に従って製造）（２．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびジブロモメタン（２．０２ｍＬ、５．０４ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら３０分間かけて滴下した。溶液を窒素下に−７８℃で１５分間撹拌し、５Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物を昇温させて室温とし、水（１０ｍＬ）で希釈した。水相を分液し、ジエチルエーテルで洗浄した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留油状物を、１０％から２０％ジエチルエーテル／４０〜６０石油エーテルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＵＶ検出）によって精製して、１，１−ジブロモ−３，３−ジフルオロブタン−２−オンを黄色油状物（１．６５ｇ、４３％）として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ１９．２Ｈｚ）、６．３９（１Ｈ、ｓ）。
【０２１９】
ｂ）３−アミノ−５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，２，４−トリアジン
実施例２段階ａに記載のものと同様の手順を用いるが、１，１−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトンに代えて１，１−ジブロモ−３，３−ジフルオロブタン−２−オンを用いて、収率４７％でこの化合物を製造した。位置異性体を含まずに生成物を溶液から沈殿させ、それ以上の精製は必要なかった。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９５（３Ｈ、ｔ、Ｊ１８．８Ｈｚ）、５．５１（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）、８．９７（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ｃ）３−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
実施例２段階ｂに記載のものと同様の手順を用いるが、３−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアジンに代えて３−アミノ−５−（１，１−ジフルオロエチル）１，２，４−トリアジンを用いて、この化合物を収率１６％で製造した。濃縮段階は、６０℃で２０時間と次に８０℃で２３時間ではなく、終夜還流で行った。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．１７（３Ｈ、ｔ、Ｊ１８．９Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．６Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２Ｈｚ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）。
【０２２１】
ｄ）７−ブロモ−３−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
実施例２段階ｃに記載のものと同様の手順を用いるが、３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンに代えて３−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンを用いて、この化合物を収率８３％で製造した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．１７（３Ｈ、ｔ、Ｊ１８．９Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、８．８５（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６２，２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
ｅ）３−（１，１−ジフルオロエチル）−７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
実施例２段階ｄの最終段落に記載の方法に従って、７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンに代えて７−ブロモ−３−（１，１−ジフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンを用い、２′−フルオロ−５′−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルに代えて３−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン（実施例３段階ｆに記載の方法に従って製造）を用いて、この化合物を収率４４％で製造した。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．１９（３Ｈ、ｔ、Ｊ１８．８Ｈｚ）、７．３６〜７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．９８（１Ｈ、ｍ）、８．０８（１Ｈ、ｍ）、８．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．３，７．２Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１．２Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ、ｓ）、８．８８（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析実測値：Ｃ、６０．８５、Ｈ、３．４５、Ｎ、１９．６９％、Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３Ｎ５の計算値：Ｃ、６０．８５、Ｈ、３．４０、Ｎ、１９．７１％。
【０２２３】
実施例１１
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ａ）３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−トリアジン
実施例２段階ａに記載のものと同様の手順を用い、１，１−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトンに代えてジブロモピナコロンを用いて、この化合物を収率５１％で製造した。生成物は位置異性体を含有せずに溶液から沈殿し、ジエチルエーテルで洗浄して、痕跡量の原料ジブロモケトンを除去した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３２（９Ｈ、ｓ）、５．１９（２Ｈ、ｂｒ　ｓ）、８．７３（１Ｈ、ｓ）。
【０２２４】
ｂ）３−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
実施例２段階ｂに記載のものと同様の手順を用い、３−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアジンに代えて３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−トリアジンを用いて、この化合物を収率１０％で製造した。濃縮段階は、６０℃で２０時間と次に８０℃で２３時間ではなく、終夜還流で行った。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４７（９Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
ｃ）７−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
実施例２段階ｃに記載のものと同様の手順を用い、３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンに代えて３−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンを用いて、この化合物を収率７１％で製造した。反応混合物から高純度で沈殿した生成物を濾過によって分離し、それ以上の精製を行わずに使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４８（９Ｈ、ｓ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５５、２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ｄ）３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
実施例２段階ｄの最後の段落に記載の方法に従い、７−ブロモ−３−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンに代えて７−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンを用い、２′−フルオロ−５′−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルに代えて３−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン（実施例３段階ｆに記載の方法に従って製造）を用いて、この化合物を収率４８％で製造した。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５０（９Ｈ、ｓ）、７．３４（１Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．９，８．１Ｈｚ）、７．９４〜８．０２（２Ｈ、ｍ）、８．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．５，７．４Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ４．８２Ｈｚ）、８．８８（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析実測値：Ｃ、６６．９５、Ｈ、５．１５、Ｎ、１９．００％、Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ６・０．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６６．５６、Ｈ、５．４５、Ｎ、１９．４１％。
【０２２７】
実施例１２
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ａ）２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリジン
２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）および２−（１，１，１−トリブチルスタニル）ピリジン（３．３６ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を窒素で脱気した。［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の塩化メチレンとの錯体（２００ｍｇ、３モル％）を加え、混合物を２４時間加熱還流した。追加の２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．６０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および触媒（１００ｍｇ、１．５モル％）を加え、混合物をさらに２４時間前述のように加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、５０％塩化メチレン／イソヘキサンと次に１００％塩化メチレン、そして１００％酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＵＶ検出）によって精製した。２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリジンを無色固体として単離した（２．１１ｇ、１００％）。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．８０〜７．８７（２Ｈ、ｍ）、８．２７（１Ｈ、ｍ）、８．７８（１Ｈ、ｍ）、９．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．１，６．７Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ｂ）４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン
２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリジン（２．１１ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液を水浴で２０℃にて撹拌しながら、それに乾燥塩化スズ（ＩＩ）（７．１０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。アンモニア水（２５％溶液４０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に除去し、エタノールと共沸させて痕跡量の水を除去した。残留物について順次、酢酸エチル中での沸騰および濾過を３回行った。合わせた濾液を減圧下に濃縮して、４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリンを黄色固体として得た（１．５４ｇ、８５％）。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６５（２Ｈ、ｂｒ　ｓ）、６．６８（１Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．６，１１．０Ｈｚ）、７．２２〜７．３１（２Ｈ、ｍ）、７．７１〜７．８３（２Ｈ、ｍ）、８．７０（１Ｈ、ｍ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ｃ）２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリジン
臭化銅（ＩＩ）（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、４℃で撹拌しながら、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６４ｍＬ、１．４２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を滴下した。４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）アニリン（１．５４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を、５分間かけて撹拌下に滴下し、混合物を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと２５％アンモニア水との間で分配し、水相をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン）によって精製して、２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリジン（６６９ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．６，１０．６Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｍ）、７．７７〜７．７９（２Ｈ、ｍ）、８．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．５，６．８Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ、ｍ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５２／２５４［Ｍ］＋。
【０２３０】
ｄ）４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルボロン酸
２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリジン（５４４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびビス（ネオペンチルグリコラト）ジボラン（５８５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）に窒素下で、乾燥酢酸カリウム（４５０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、脱水１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で脱気し、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の塩化メチレンとの錯体（５０ｍｇ、３モル％）を加えた。窒素下に８５℃で１５時間撹拌後、混合物を冷却して室温とし、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ溶液２０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせたエーテル抽出液を水で洗浄し、合わせた水層をガラス繊維濾紙で濾過した。２Ｎ塩酸を加えることで濾液のｐＨを６に調節して、白色固体を沈殿させた。それを濾取し、水で洗浄し、６０℃で真空乾燥したところ、４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルボロン酸（４５５ｍｇ、９７％）であることが認められた。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．２，１１．７Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｍ）、７．９０（２Ｈ、ｍ）、８．１６（２Ｈ、ｓ）、８．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．６，８．６Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ、ｍ）。
【０２３１】
ｅ）３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
実施例２段階ｄの最後の段落に記載の方法に従い、７−ブロモ−３−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンに代えて７−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンを用い、２′−フルオロ−５′−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルに代えて４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルボロン酸を用いて、この化合物を収率２９％で製造した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５０（９Ｈ、ｓ）、７．２９〜７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．８０（１Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｍ）、８．０７（１Ｈ、ｍ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．３，７．４Ｈｚ）、８．７７（１Ｈ、ｍ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析実測値：Ｃ、６６．９５、Ｈ、５．１５、Ｎ、１９．００％、Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５・０．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６６．５６、Ｈ、５．４５、Ｎ、１９．４１％。
【０２３２】
実施例１３
４，２′−ジフルオロ−５′−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
ａ）１，１−ジブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オン
３−メチル−３−ヒドロキシ−２−ブタノン（４０ｇ、０．３９２ｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２．２リットル）溶液を窒素下に撹拌しながら、それに固体三臭化ピリジニウム（２５０．４ｇ、０．７８４ｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を希亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）、次に飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物３１．４ｇ（３１％）を無色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５４（６Ｈ、ｓ）、２．４５（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）、６．６２（１Ｈ、ｓ）。
【０２３３】
ｂ）２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアジン−５−イル）プロパン−２−オールおよび２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン−２−オール
酢酸ナトリウム・３水和物（３２．９ｇ、０．３４２ｍｏｌ）の水溶液（水９０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに１，１−ジブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オン（２９．６ｇ、０．１１４ｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素下に３０分間加熱還流し、放冷して室温としてから、固体重炭酸アミノグアニジン（１５．５４ｇ、０．１１４ｍｏｌ）を加えた。得られた淡黄色溶液（ｐＨ５）を室温で１５分間撹拌し、４Ｎ　ＮａＯＨ水溶液（５６．９ｍＬ、０．２２８ｍｏｌ）を加え、混合物（ｐＨ１０）を窒素下にさらに１４時間撹拌した。溶液を、２４時間かけて温塩化メチレンで連続抽出した。その後、溶媒を留去して残留物を得て、それをジエチルエーテルで磨砕して固体を得た。固体を濾取し、６０℃で真空乾燥して、６０：４０の比率の２種類の異性体の混合物８．１７ｇ（４７％）を得て、それは必要な２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアジン−５−イル）プロパン−２−オールが主生成物であった。ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（主成分）および１．４７（少量成分）（６Ｈ、ｓ）、５．３０（主成分）および５．４３（少量成分）（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）、７．０１（主成分）および７．０６（少量成分）（２Ｈ、ｂｒ　ｓ）、８．４３（主成分）および８．８０（少量成分）（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
ｃ）２−（イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オール
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１６．５ｍＬ、０．１０６ｍｏｌ）の濃臭化水素酸（４．１３ｍＬ）および水（４．１３ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、４０分間加熱還流し、エタノール（１７５ｍＬ）に投入した。溶液を固体炭酸水素ナトリウムで中和してｐＨ７とし、次に濾過し、固体を追加のエタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液に、２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアジン−５−イル）プロパン−２−オールおよび２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン−２−オール（８．１７ｇ、０．０５３ｍｏｌ）の６０：４０混合物を加え、混合物を還流温度で６時間撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物を熱塩化メチレンで磨砕し、濾過した。回収した固体を熱アセトンで磨砕し、再度濾取して白色固体を得た（１４ｇ）。その固体を水（３０ｍＬ）に溶解させ、２４時間かけて熱塩化メチレンで連続抽出した。有機層を分液し、減圧下に濃縮して粘稠黄色油状物を得た（３ｇ）。それは必要な異性体を４：１の比率で主成分とするものであった。必要な生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって純粋な形で得て、標題化合物２．１２ｇ（２３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６９（６Ｈ、ｓ）、３．６９（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）、７．９３（２Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｓ）。
【０２３５】
ｄ）２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オール
３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンに代えて２−（イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オールを用いた以外、実施例１段階ｂに記載のものと同様の手順によって、この化合物を収率７５％で製造した。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７０（６Ｈ、ｓ）、３．１２（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）。
【０２３６】
ｅ）４，２′−ジフルオロ−５′−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
実施例３段階ｆに記載のものと同様の手順を用いて、５′−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−４，２′−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（実施例４参照）を収率５４％で２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オールとカップリングさせて、黄色固体を得た。融点：２１５℃、１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７１（６Ｈ、ｓ）、３．２７（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）、７．３５〜７．５９（４Ｈ、ｍ）、８．０９〜８．１５（２Ｈ、ｍ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析実測値：Ｃ、６４．３８、Ｈ、３．８８、Ｎ、１７．６６％、Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏの計算値：Ｃ、６４．４５、Ｈ、３．８６、Ｎ、１７．８９％。
【０２３７】
実施例１４
２−［７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール
７−ブロモ−３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンに代えて２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オールを用いた以外、実施例３段階ｆに記載のものと同様の手順によって、２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オールから、この化合物を収率７９％で製造して、黄色固体を得た。融点：１９９〜２００℃（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）、１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５７（６Ｈ、ｓ）、５．７７（１Ｈ、ｓ）、７．５５〜７．６０（２Ｈ、ｍ）、８．０８（１Ｈ、ｍ）、８．２５（１Ｈ、ｍ）、８．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．４，２．３Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．７，１．６Ｈｚ）、８．８６（１Ｈ、ｓ）、９．０４（１Ｈ、ｓ）、元素分析実測値：Ｃ、６４．８０、Ｈ、４．５６、Ｎ、１９．６４％、Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ５Ｏ・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６４．６５、Ｈ、４．６８、Ｎ、１９．８４％。
【０２３８】
実施例１５
２−｛７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール
２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（Ａ． Ｇｒｏｗｅｉｓｓ， Ｏｒｇ． Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ． Ｄｅｖ．， ２０００， ４， ３０−３３）（６．４４ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、４−トリ−ｎ−ブチルスタニルピリジン（１４．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１２．４ｇ、２９３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．５６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）溶液を脱気したものに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を留去し、残留物を塩化メチレン（８００ｍＬ）で希釈し、混合物を３０分間高撹拌してから濾過した。有機層を水（５００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して黒色油状物を得た。残留物をクロマトグラフィー［シリカゲル、２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１％メタノールおよび１％トリエチルアミン含有）］によって精製して、４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリジンをオフホワイト固体として得た（５．６０ｇ、８８％）。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８（１Ｈ、ｔ、Ｊ９Ｈｚ）、７．５０〜７．５３（２Ｈ、ｍ）、８．３０〜８．３５（１Ｈ、ｍ）、８．４１〜８．４４（１Ｈ、ｍ）、８．７６〜８．７８（２Ｈ、ｍ）。
【０２３９】
４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリジン（１．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、酸化白金（ＩＶ）（５２ｍｇ）を加え、混合物を水素下に（約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）３５分間撹拌した。反応液をガラス微小繊維濾紙で濾過し、濾液を溶媒留去して乾固させることで、４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニルアミン（８６２ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．４９（２Ｈ、ｓ）、６．６６〜６．７０（１Ｈ、ｍ）、６．７１〜６．７６（１Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｔ、Ｊ９Ｈｚ）、７．４４〜７．４６（２Ｈ、ｍ）、８．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ５Ｈｚ）。
【０２４０】
４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニルアミン（０．５８ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を、実施例３段階ｆ（４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニルアミンに関して）に記載の手順に従ってブロモ−脱アミノ化して、４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリジン（４６４ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８（１Ｈ、ｔ、Ｊ９Ｈｚ）、７．５９〜７．６２（２Ｈ、ｍ）、７．６８〜７．７３（１Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７，３Ｈｚ）、８．６８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ５，３Ｈｚ）。
【０２４１】
４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリジン（３．８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．９６ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（４．２１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中混合物を、窒素で１時間脱気した。ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（３７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄した。濾液を溶媒留去して乾固させ、残留物を氷冷２Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）とともに２０分間撹拌した。水系混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテルで洗浄した（７５ｍＬで２回）。有機層を傾斜法で除去し、水相を冷却して０℃としてから、３６％塩酸を加えることでｐＨを８まで低下させた。得られた固体を濾取し、ジエチルエーテルで磨砕して、４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）ベンゼンボロン酸を淡黄色固体として得た（１．５１ｇ、４６％）。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１，８Ｈｚ）、７．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ５Ｈｚ）、７．８８〜７．９２（１Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，１Ｈｚ）、８．２６（２Ｈ、ｓ）、８．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ５Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。水系濾液をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して４−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジンを暗色油状物（１．２８ｇ、２９％）として得た。それは数日静置していると固化した。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３６（１２Ｈ、ｓ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１，８Ｈｚ）、７．５０〜７．５３（２Ｈ、ｍ）、７．８２〜７．８７（１Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，１Ｈｚ）、８．６７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ４，１Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例３段階ｆに記載のものと同様の手順によって、４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）ベンゼンボロン酸を、収率８０％で２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オールとカップリングさせて、標題化合物を黄色固体として得た。融点：２３３〜２３７℃（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）、１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５７（６Ｈ、ｓ）、５．７８（１Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．０，８．６Ｈｚ）、７．６８〜７．７０（２Ｈ、ｍ）、８．２７（１Ｈ、ｍ）、８．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．４，２．３Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．７３（２Ｈ、ｍ）、９．０４（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析実測値：Ｃ、６４．８７、Ｈ、４．５８、Ｎ、１９．７９％、Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ５Ｏ・０．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６４．９８、Ｈ、４．６５、Ｎ、１９．９４％。
【０２４３】
実施例１６
２′−フルオロ−５′−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
実施例３段階ｆに記載のものと同様の手順を用いて、２′−フルオロ−５′−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル２−カルボニトリルを、収率２９％で２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オールとカップリングさせて、黄色固体を得た。融点：１８７℃、１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７１（６Ｈ、ｓ）、３．２５（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）、７．３６〜７．８４（５Ｈ、ｍ）、８．０９〜８．１６（２Ｈ、ｍ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、８．７６（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析実測値：Ｃ、６７．３４、Ｈ、４．３０、Ｎ、１８．４７％、Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ５Ｏの計算値：Ｃ、６７．５５、Ｈ、４．３２、Ｎ、１８．７６％。
【０２４４】
実施例１７
４−フルオロ−３′−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
実施例４の手順に従って２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルおよび３−ニトロフェニルボロン酸をカップリングさせて、４−フルオロ−３′−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルを黒色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．５２〜７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、８．３３〜８．３７（２Ｈ、ｍ）。
【０２４５】
実施例４の手順に従って４−フルオロ−３′−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルを還元して、３′−アミノ−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリルを褐色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ８，２，２Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２，２Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ８，１，１Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，８Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ８，８，３Ｈｚ）、７．４１〜７．５１（２Ｈ、ｍ）。
【０２４６】
実施例４の手順に従って３′−アミノ−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリルをブロモ−脱アミノ化して、３′−ブロモ−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリルを白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．５０（３Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２，１Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２，２Ｈｚ）。
【０２４７】
実施例４の手順に従って３′−ブロモ−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリルを４−フルオロ−３′−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルに変換して、褐色油状物を得た。それは静置していると結晶化した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３６（１２Ｈ、ｓ）、７．３２〜７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．４３〜７．５４（３Ｈ、ｍ）、７．６３〜７．６８（１Ｈ、ｍ）、７．８８〜７．９０（２Ｈ、ｍ）。
【０２４８】
実施例３段階ｆに記載のものと同様の手順を用いて、４−フルオロ−３′−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルを、収率３２％で２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オールにカップリングさせて、黄色固体を得た。融点：１７５℃、１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７１（６Ｈ、ｓ）、３．２５（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）、７．４１〜７．６７（５Ｈ、ｍ）、８．０１（１Ｈ、ｍ）、８．２４（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析実測値：Ｃ、６７．３８、Ｈ、４．２７、Ｎ、１８．５１％、Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ５Ｏの計算値：Ｃ、６７．５５、Ｈ、４．３２、Ｎ、１８．７６％。
【０２４９】
実施例１８
６，２′−ジフルオロ−５′−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
アンモニアガスで前飽和させた２，３−ジフルオロベンゾニトリル（１９．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）およびエタノール（２００ｍＬ）の混合物を、オートクレーブ中にて１４０℃で８時間加熱した（最終圧力約１．３８ＭＰａ（２００ｐｓｉ））。混合物を放冷して室温とし、溶媒留去して乾固させた。残留物を水（４００ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテルで抽出した（３００ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。イソヘキサン（１５０ｍＬ）での磨砕によって、２−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（９．８ｇ、５０％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．４７（２Ｈ、ｓ）、６．６５〜６．７１（１Ｈ、ｍ）、７．１４〜７．２０（２Ｈ、ｍ）。
【０２５０】
実施例４に記載の方法に従って２−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（９．８ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）をブロモ−脱アミノ化して、２−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルを淡褐色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２〜７．６８（１Ｈ、ｍ）、７．７４〜７．８５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ９，９，１Ｈｚ）、７．７４〜７．８５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ８，１，１Ｈｚ）。
【０２５１】
実施例４に記載の方法に従って２−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリル（２．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランにカップリングさせて、６，２′−ジフルオロ−５′−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルを黒色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．４７〜７．５２（１Ｈ、ｍ）、７．５９〜７．６７（２Ｈ、ｍ）、８．３７〜８．４４（２Ｈ、ｍ）。
【０２５２】
実施例４に記載の手順を用いて６，２′−ジフルオロ−５′−ニトロビフェニル−２−カルボニトリル（３．２５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を還元して、５′−アミノ−６，２′−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを褐色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７４（２Ｈ、ｓ）、６．６８（１Ｈ、ｍ）、６．７３〜６．７７（１Ｈ、ｍ）、７．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，９Ｈｚ）、７．３７〜７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．５６〜７．６５（１Ｈ、ｍ）。
【０２５３】
実施例４に記載の方法に従って５′−アミノ−６，２′−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルをブロモ−脱アミノ化して、５′−ブロモ−６，２′−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを淡褐色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，９Ｈｚ）、７．３７〜７．４９（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ９，９，１Ｈｚ）、７．５７〜７．６２（４Ｈ、ｍ）。
【０２５４】
実施例４に記載の手順を用いて５′−ブロモ−６，２′−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを、６，２′−ジフルオロ−５′−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルに変換した。それは褐色油状物を与え、放置していると結晶化した。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（１２Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，２Ｈｚ）、７．３８〜７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．５７〜７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，２Ｈｚ）、７．９０〜７．９４（１Ｈ、ｍ）。
【０２５５】
実施例３段階ｆに記載のものと同様の手順を用いて、６，２′−ジフルオロ−５′−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルを、収率３２％で２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オールにカップリングさせて、黄色固体を得た。融点：２０６℃、１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７１（６Ｈ、ｓ）、３．２８（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）、７．３７〜７．６６（４Ｈ、ｍ）、８．１５（２Ｈ、ｍ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析実測値：Ｃ、６４．６６、Ｈ、３．９３、Ｎ、１７．７１％、Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏの計算値：Ｃ、６４．４５、Ｈ、３．８６、Ｎ、１７．８９％。
【０２５６】
実施例１９
２−｛７−［２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］プロパン−２−オール
４−ブロモピリジン塩酸塩（７．５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゼンボロン酸（６．７５ｇ、４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（５８ｍＬ）中混合物を、窒素で２０分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２４時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルと１０％炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層を水、次に飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカに前吸着させた。クロマトグラフィー精製［シリカゲル、２０％から４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０．５％トリエチルアミン含有）］によって、４−（２−フルオロフェニル）ピリジンを黄色油状物として得た。それは放置していると結晶化した（６．２６ｇ、９４％）。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１７〜７．２２（１Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ８，８，１Ｈｚ）、７．３８〜７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．４７〜７．５０（３Ｈ、ｍ）、８．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ４Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１５．２ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それを２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（６．６９ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃での撹拌を１５分間続けた。反応液に、４−（２−フルオロフェニル）ピリジン（６．２６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を冷却したもの（０℃）を１０分間かけて滴下した。その混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ホウ酸トリメチル（８．１６ｍＬ、７２．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。反応液を−７８℃で１０分間撹拌し、昇温させて室温とした。次に、２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物を２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）とともに１時間撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム（約１５０ｍＬ）でｐＨ１４とした。それをジエチルエーテルで洗浄し、水層を冷却して０℃とし、３６％塩酸でｐＨ８に調節した。０℃で１時間撹拌後、得られた固体を濾取し、乾燥して２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）ベンゼンボロン酸５．２０ｇ（６６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例３段階ｆに記載のものと同様の手順によって、２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）ベンゼンボロン酸を、収率７０％で２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オールとカップリングさせて、標題化合物を黄色固体として得た。融点：２２１〜２２３℃（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）、１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５７（６Ｈ、ｓ）、５．７９（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｍ）、８．１５（１Ｈ、ｍ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ）、８．７１（２Ｈ、ｍ）、９．０２（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析実測値：Ｃ、６５．０６、Ｈ、４．６２、Ｎ、１９．９１％、Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ５Ｏの計算値：Ｃ、６５．３２、Ｈ、４．６２、Ｎ、２０．０５％。
【０２５９】
実施例２０
２−｛２−フルオロ−５−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］フェニル｝ニコチノニトリル
２−クロロニコチノニトリル（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（２．８ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、水（５ｍＬ）を含むテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中で形成した。その混合物を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と次にトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．２Ｍ　１，４−ジオキサン溶液２．９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を６０℃で２０時間加熱し、冷却して室温とした。反応混合物を水（３００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して褐色固体を得た。塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製によって、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−ニコチノニトリルを黄色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２，５Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３，６Ｈｚ）、８．４０〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、８．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２，８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５，８Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｔ、Ｊ９Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ニコチノニトリル（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）のエタノール（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）水素下に３０分間還元し、濾過し、溶媒を除去して橙赤色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、２−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−ニコチノニトリルを橙赤色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２，５Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２，８Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５，８Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｔ、Ｊ９Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３，６Ｈｚ）、６．７６〜６．８１（１Ｈ、ｍ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
２−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（３．５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液を４８％臭化水素酸（８０ｍＬ）中で形成し、冷却して３℃（内部温度）とした。内部温度を＜５℃としながら、亜硝酸ナトリウム（１．３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の水溶液（水３ｍＬ）を滴下した。＜５℃での撹拌を１時間続けた。臭化銅（Ｉ）（８．２３ｇ、５７ｍｍｏｌ）の４８％臭化水素酸（１０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を５℃で１０分間撹拌し、昇温させて５０℃として１時間経過させた。反応混合物を冷却して０℃とし、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ）で注意深く中和させた。アンモニア水（１０ｍＬ、３３％）を加え、青色溶液を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して褐色固体を得た。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）によって、２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−ニコチノニトリルを白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５，１Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２，８Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２，６Ｈｚ）、７．５９〜７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５，８Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ９Ｈｚ）。
【０２６２】
２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（１．５３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１．３７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を含む１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中で形成した。酢酸カリウム（１．０８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応液を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に溶解させ、濾過した。濾液をジエチルエーテルで洗浄し（５０ｍＬで３回）、冷却して０℃とし、濃塩酸で中和した。得られた沈殿を濾過し、５酸化リンで脱水して、４−フルオロ−３−（２−ニコチノニトリル）−フェニルボロン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
４−フルオロ−３−（２−ニコチノニトリル）フェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オール（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ、２Ｍ）を含むエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍＬ）中で形成した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１８時間撹拌した。反応液を放冷して室温とし、水（２０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して橙赤色固体を得た。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７１（６Ｈ、ｓ）、３．３３（１Ｈ、ｓ）、７．４１（１Ｈ、ｔ、Ｊ９Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，５Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，２Ｈｚ）、８．１８〜８．２２（１Ｈ、ｍ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７，２Ｈｚ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、８．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５，２Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例２１
７−［６−フルオロ−２′−（メタンスルホニル）ビフェニル−３−イル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ａ）２−フルオロ−２′−メチルチオ−５−ニトロビフェニル
２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５．８９ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸（５．６２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（５．１３ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中混合物を窒素で３０分間脱気した。その混合物をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４９６ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、次にトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．２Ｍ　１，４−ジオキサン溶液５．３５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）で処理し、反応液をさらに１０分間脱気した。得られたスラリーを、窒素下に５０℃で１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、５％から１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって、標題化合物６．９５ｇ（９９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４２（３Ｈ、ｓ）、７．２１〜７．３２（３Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．４Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ７．７，１．６Ｈｚ）、８．２７〜８．３１（２Ｈ、ｍ）。
【０２６５】
ｂ）６−フルオロ−２′−（メチルチオ）ビフェニル−３−イルアミン
２−フルオロ−２′−メチルチオ−５−ニトロビフェニル（６．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）溶液を、塩化スズ（ＩＩ）・２水和物（２５．７０ｇ、１１３．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２５時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２４０ｍＬ）とともに１８時間撹拌した。得られた懸濁液を塩化メチレンで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物５．２０ｇ（９８％）を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．３９（３Ｈ、ｓ）、６．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．８，６．０Ｈｚ）、６．６４〜６．６８（１Ｈ、ｍ）、６．９４（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．９Ｈｚ）、７．１９〜７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ）、７．３３〜７．３７（１Ｈ、ｍ）。
【０２６６】
ｃ）５−ブロモ−２−フルオロ−２′−（メチルチオ）ビフェニル
６−フルオロ−２′−（メチルチオ）ビフェニル−３−イルアミン（０．３９６９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．１ｍＬ）溶液に、４８％臭化水素酸水溶液（８ｍＬ）を加え、混合物を冷却して３℃とし、温度を５℃以下に維持しながら亜硝酸ナトリウム（０．１３６５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．５ｍＬ）を５分間かけて滴下した。得られた混合物を４±１℃で２時間４０分間撹拌し、追加の亜硝酸ナトリウム（０．０２５５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．１ｍＬ）を滴下し、混合物を３℃で５０分間撹拌した。臭化銅（Ｉ）（０．７４４３ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の４８％臭化水素酸（２．４ｍＬ）溶液を冷却したもの（３℃）を加え、混合物を３℃で１５分間撹拌し、次に加熱して５０℃として１時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３５ｍＬで４回）。合わせた有機層を１ＭＮａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去して褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％から２％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって、標題化合物０．２８６８ｇ（５７％）を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４０（３Ｈ、ｓ）、７．０４（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．８Ｈｚ）、７．１６〜７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ）、７．３６〜７．５１（４Ｈ、ｍ）。
【０２６７】
ｄ）５−ブロモ−２−フルオロ−２′−（メタンスルホニル）ビフェニル
５−ブロモ−２−フルオロ−２′−（メチルチオ）ビフェニル（０．１１６５ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（７ｍＬ）溶液を窒素下に氷水浴で冷却し、それに５分間かけて３−クロロ過安息香酸（５５％、０．３０８６ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を３０分間撹拌し、冷却浴を外し、撹拌をさらに６時間続けた。混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬで２回）、次に飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物９９．７ｍｇ（７７％）を無色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．９０（３Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．９Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．４，１．４Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６．５，２．５Ｈｚ）、７．５１〜７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ７．６，１．５Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ７．５，１．５Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．７，１．４Ｈｚ）。
【０２６８】
ｅ）２−（６−フルオロ−２′−（メタンスルホニル）ビフェニル−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
５−ブロモ−２−フルオロ−２′−（メタンスルホニル）ビフェニル（０．７０１３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、乾燥酢酸カリウム（０．４１８２ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．６２２３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．９ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（０．１ｍＬ）中混合物を、混合物に窒素を４５分間吹き込むことで脱気した。ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（５２．２ｍｇ、０．０６３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に９０℃で１６時間撹拌した。放冷後、混合物をガラス繊維紙で濾過し、固体を少量の塩化メチレンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物を２Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）とジエチルエーテル（１０ｍＬ）との間で分配した。水層を追加のジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、氷浴で冷却しながら濃塩酸でｐＨ６の酸性として、固体を沈殿させた。冷蔵庫に終夜入れた後、固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して標題化合物０．８０８８ｇ（１００％）を淡灰色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３３（１２Ｈ、ｓ）、２．８７（３Ｈ、ｓ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．４，９．８Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．２，７．２Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．４，８．１Ｈｚ）、７．８５〜７．８９（１Ｈ、ｍ）、８．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．１，７．７Ｈｚ）。
【０２６９】
ｆ）７−［６−フルオロ−２′−（メタンスルホニル）ビフェニル−３−イル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
７−ブロモ−３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンおよび３−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジンに代えて７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンおよび２−（６−フルオロ−２′−（メタンスルホニル）ビフェニル−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを用いた以外、実施例３段階ｆに記載のものと同様の手順によって、この化合物を収率８９％で製造した。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．９３（３Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ１．６，７．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．２，７．４Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ１．５，７．８Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ１．５，７．４Ｈｚ）、８．１７〜８．２１（２Ｈ、ｍ）、８．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．４，８．０Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析実測値：Ｃ、５２．１５、Ｈ、２．８５、Ｎ、１２．７４％、Ｃ１９Ｈ１２Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ、５２．２９、Ｈ、２．７７、Ｎ、１２．８４％。
【０２７０】
実施例２２
３′−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
実施例３段階ｆに記載のものと同様の手順を用いて、３′−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（実施例１段階ｃ参照）を、収率２９％で２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オールにカップリングさせて、黄色固体を得た。融点：１６６℃、１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７１（６Ｈ、ｓ）、３．５０（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）、７．４９〜７．７１（５Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｍ）、８．１０（１Ｈ、ｍ）、８．２７（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｍ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例２３
２−｛７−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール
２，４，６−トリブロモ−３，５−ジフルオロピリジン（４．２６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２．８０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ溶液１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の脱気混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６７ｇ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下に５５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分液し、溶媒留去し、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％から４０％ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサン）を行って、２，４−ジブロモ−３，５−ジフルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリジン１．２０９ｇを固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．８Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｍ）、８．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．９，６．１Ｈｚ）。
【０２７２】
塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かした２，４−ジブロモ−３，５−ジフルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリジン（１．２０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（３ｍＬ）およびエタノール（８０ｍＬ）と、次に１０％パラジウム／炭素（０．５３６ｇ）を加えた。ＴＬＣによって反応完結が示されるまで（０．２５〜３．５時間）、約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）の水素雰囲気下に混合物を振盪した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニルアミンを得た。それをそれ以上精製せずに次で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニルアミンに、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および４８％臭化水素水溶液（１５ｍＬ）を加えた。溶液を冷却して−１０℃とし、内部温度を−５℃以下に保つように撹拌しながら亜硝酸ナトリウム（０．２５２ｇ）の水溶液（水１ｍＬ）を滴下した。混合物を０〜−５℃でさらに１時間撹拌し、反応温度を１０℃に維持するために撹拌しながら、臭化銅（Ｉ）（１．２８３ｇ）の４８％臭化水素水溶液（５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。混合物を１０℃で１時間、室温でさらに１時間撹拌し、３５℃で０．５時間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４１ｍＬ）を撹拌しながらゆっくり加え、次に３０％アンモニア水（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を溶媒留去し、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン）を行って、２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピリジン（０．４８ｇ）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８８、２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピリジン（０．７４６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（０．７０４ｇ）に、脱水１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および脱水ジメチルスルホキシド（１．１ｍＬ）を加え、次に乾燥酢酸カリウム（０．５４２ｇ）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（０．０８０ｇ）を加えた。混合物を窒素で十分に脱気し、８５℃で２４時間撹拌した。冷却して室温としてから、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２４ｍＬ）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、水相を分液し、ジエチルエーテルで洗浄した。有機抽出液を水で洗浄し、合わせた水相を濾過し、２Ｎ塩酸水溶液（１２ｍＬ）を加えることでｐＨ５の酸性とした。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で真空乾燥して４−フルオロ−３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）フェニルボロン酸０．６１８ｇを無色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ）、８．２１（２Ｈ、ｓ）、７．９４〜８．１４（３Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．２，１０．６Ｈｚ）。
【０２７５】
４−フルオロ−３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）フェニルボロン酸（０．４０ｇ）および２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オール（０．３９１ｇ）に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７ｇ）を加え、混合物を窒素で十分に脱気し、６０℃で２４時間撹拌した。冷却して室温としてから、反応液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出液を溶媒留去し、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を行った。生成物を塩化メチレン／イソヘキサンから結晶化させ、得られた淡黄色固体を濾取し、６０℃で真空乾燥して標題化合物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６（６Ｈ、ｓ）、５．７６（１Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．８，１０Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｍ）、８．２９〜８．３６（２Ｈ、ｍ）、８．４８（１Ｈ、ｓ）、８．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ）、９．０２（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例２４
４−｛２−フルオロ−５−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］フェニル｝ニコチノニトリル
ケリーらの方法（Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９３， ３４， ６１７３−６１７６）を用いて、４−ブロモニコチンアルデヒドを製造した。
【０２７７】
ライツらの方法（Ｄ． Ｂ． Ｒｅｉｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９４， ４， ９９−１０４）によって、４−ブロモニコチンアルデヒドから４−ブロモニコチノニトリルを製造した。
【０２７８】
４−ブロモニコチノニトリル（１．００ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．９０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（１．０５ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物を、窒素で３０分間脱気し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と次にトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．２Ｍ　１，４−ジオキサン溶液０．６０ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を室温で３０分間撹拌してから、５０℃で１時間加熱してカップリングを完結させた。スラリー状反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、室温で９０分間撹拌した。得られた固体を濾取し、水および次にイソヘキサンで洗浄し、最後に５酸化リンで真空乾燥して、４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−ニコチノニトリルを白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４４〜７．５２（２Ｈ、ｍ）、８．３８〜８．４７（２Ｈ、ｍ）、８．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ５Ｈｚ）、９．０６（１Ｈ、ｓ）。
【０２７９】
４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ニコチノニトリル（１．２８ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）の冷（０℃）懸濁液を塩化スズ（ＩＩ）・２水和物（４．０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を氷冷２Ｎ水酸化ナトリウム（４０ｍＬ）で処理した。得られたスラリーを６０分間撹拌し、塩化メチレンで抽出した（３０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７０（２Ｈ、ｂｒ　ｓ）、６．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６，３Ｈｚ）、６．７５〜６．８０（１Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｔ、Ｊ９Ｈｚ）、７．４５〜７．４７（１Ｈ、ｍ）、８．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ５Ｈｚ）、８．９６（１Ｈ、ｓ）。
【０２８０】
４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（０．６５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素酸（２５ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を撹拌し、冷却して３℃（内部温度）とした。内部温度を＜５℃に維持しながら、亜硝酸ナトリウム（０．２４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の水溶液（水１ｍＬ）を２０分間かけて滴下した。＜５℃での撹拌を２時間続けてから、反応液を精製したばかりの臭化銅（Ｉ）（１．５３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の４８％臭化水素酸（１０ｍＬ）溶液を冷却したもの（５℃）に投入した。得られた紫色反応混合物を５℃で５分間撹拌し、昇温させて５０℃とし、２０分間経過させた。反応液を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで２回）。有機抽出液を合わせ、５％亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカに前吸着させた。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）によって、４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−ニコチノニトリルを白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ９Ｈｚ）、７．４４〜７．４６（１Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６，２Ｈｚ）、７．６１〜７．６６（１Ｈ、ｍ）、８．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ５）、９．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ１Ｈｚ）。
【０２８１】
４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（０．９４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．８５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１％（体積比）ジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）を含む１，４−ジオキサンに溶解させ、その溶液を窒素で５分間脱気した。ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空乾燥して４−フルオロ−３−（４−ニコチノニトリル）フェニルボロン酸を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，１０Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ５Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、８．００〜８．０４（１Ｈ、ｍ）、８．２９（２Ｈ、ｓ）、８．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ５Ｈｚ）、９．１６（１Ｈ、ｓ）。
【０２８２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中の２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オール（１５０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）（実施例１３から）、炭酸ナトリウム（２Ｎ水溶液０．９３ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（４−ニコチノニトリル）フェニルボロン酸（２２６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を窒素で１５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１８時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、水（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（７５ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。得られた油状物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７１（６Ｈ、ｓ）、７．４２（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．８Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ）、８．１４〜８．１７（１Ｈ、ｍ）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．２Ｈｚ）、９．８０（１Ｈ、ｓ）、８．９０（１Ｈ、ｓ）、９．０４（１Ｈ、ｓ）。
【０２８３】
実施例２５
６，２′−ジフルオロ−５′−［３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
３−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジンに代えて６，２′−ジフルオロ−５′−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルを用いた以外、実施例３段階ｆに記載のものと同様の手順によって、この化合物を収率８５％で製造した。融点：１８７〜１８８℃（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ−イソヘキサン）、１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８４（６Ｈ、ｄ、Ｊ２２．１Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．３Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ８．６，１．２Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ７．８，５．１Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．８，０．９Ｈｚ）、８．１５〜８．２０（２Ｈ、ｍ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例２６
７−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
４−フルオロ−３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）フェニルボロン酸（０．０８ｇ）および７−ブロモ−３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、乾燥リン酸カリウム（０．３ｇ）、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（０．０４ｇ）および脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加えた。混合物を脱気し、乾燥窒素雰囲気下に８０℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物をトルエン（２５ｍＬ）とともに沸騰させ、熱濾過した。濾液を溶媒留去し、残留物について分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を行った。回収生成物を熱トルエン／イソヘキサンから結晶化させて、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８０（６Ｈ、ｄ、Ｊ２２．１Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．８，９．８Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｍ）、８．３２（１Ｈ、ｍ）、８．３７（１Ｈ、ｍ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．３Ｈｚ）、９．０３（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例２７
４，６，２′−トリフルオロ−５′−［３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
ａ）２−アミノ−３，５−ジフルオロベンゾニトリル
アンモニアガスで前飽和させた２，３，５−トリフルオロベンゾニトリル（２５．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）およびエタノール（３００ｍＬ）の混合物を、オートクレーブ中１２０℃で８時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、溶媒留去して乾固させた。残留物を水（１リットル）と酢酸エチル（１リットル）との間で分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物３．７ｇ（１５％）をクリーム色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０８（２Ｈ、ｓ）、６．６０〜６．６４（１Ｈ、ｍ）、６．６７〜６．７２（１Ｈ、ｍ）。
【０２８６】
ｂ）２−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゾニトリル
５′−アミノ−４，２′−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルに代えて２−アミノ−３，５−ジフルオロベンゾニトリルを用いた以外、実施例４に記載のものと同様の手順によって、この化合物を収率７７％で製造して、淡白色固体を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１７（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ８．１，２．８Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ７．４，２．８，１．６Ｈｚ）。
【０２８７】
ｃ）４，２′−トリフルオロ−５′−ニトロビフェニル−２−カルボニトリル
２−クロロニコチノニトリルに代えて２−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゾニトリルを用いた以外、実施例９段階ａに記載のものと同様の手順によって、この化合物を収率７９％で製造して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンと次に３０％ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサン）後に固体を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．３９〜７．４５（２Ｈ、ｍ）、８．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６．０，２．８Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ９．０，４．３，２．８Ｈｚ）。
【０２８８】
ｄ）５′−アミノ−４，６，２′−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル
２−フルオロ−２′−メチルチオ−５−ニトロビフェニルに代えて４，６，２′−トリフルオロ−５′−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルを用いた以外、実施例２１段階ｂに記載のものと同様の手順によって、この化合物を収率７４％で製造してオフホワイト固体を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６７（２Ｈ、ｓ）、６．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５．６，２．８Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ８．７，４．１，３．０Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．０Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ８．６，２．５Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ７．６，２．５，１．４Ｈｚ）。
【０２８９】
ｅ）５′−ブロモ−４，６，２′−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル
５′−アミノ−４，２′−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルに代えて５′−アミノ−４，６，２′−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを用いた以外、実施例４に記載のものと同様の手順によって、この化合物を収率５２％で製造して黄色固体を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．０Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ９．０，８．３，２．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ７．５，２．５，１．４Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６．３，２．５Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ８．９，４．６，２．５Ｈｚ）。
【０２９０】
ｆ）５′−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−４，６，２′−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル
５′−ブロモ−４，２′−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルに代えて５′−ブロモ−４，６，２′−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを用いた以外、実施例４記載のものと同様の手順によって、この化合物を収率７３％で製造して褐色固体を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０３（６Ｈ、ｓ）、３．７６（４Ｈ、ｓ）、７．１５〜７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ７．６，２．５，１．５Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．７，１．５Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ８．４，５．６，１．４Ｈｚ）。
【０２９１】
ｇ）４，６，２′−トリフルオロ−５′−［３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
３−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジンに代えて５′−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−４，６，２′−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを用いた以外、実施例３段階ｆに記載のものと同様の手順によって、この化合物を収率４％で製造して黄色固体を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８４（６Ｈ、ｄ、Ｊ２２．１Ｈｚ）、７．２３〜７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３８〜７．４３（２Ｈ、ｍ）、８．１４〜８．１９（２Ｈ、ｍ）、８．３７（１Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．２Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例２８
２−｛７−［４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール
クエギナーらの手順（Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８３， ３９， ２００９−２１）に従って製造した２−ブロモ−３−フルオロピリジン（１．１９８ｇ、６．８０７ｍｍｏｌ）および２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２．７２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、フッ化カリウム（２．０ｇ）、水（１．０ｍＬ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１３９ｇ）を加えた。混合物を十分に脱気し、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン溶液（０．１Ｍ　１，４−ジオキサン溶液３．０５ｍＬ）を加えた。混合物を３５℃で１８時間撹拌した。反応液を塩化メチレンと水との間で分配し、有機相を分液し、溶媒留去し、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）を行って、３−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリジンを白色固体として得た（１．４８５ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
３−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリジン（１．０ｇ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解させ、エタノール（５０ｍＬ）で希釈した。酸化白金（０．１ｇ）を加え、混合物を約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）の水素雰囲気下にパールの水素化装置で４時間振盪した。反応液を濾過し、濾液を溶媒留去して４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニルアミンを得た。それをそれ以上の精製を行わずに用いた。１９Ｆ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２８．４８（１Ｆ、ｄ、Ｊ３６Ｈｚ）、１２２．６６（１Ｆ、ｄ、Ｊ３６Ｈｚ）。
【０２９４】
４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニルアミンを、実施例２３の方法に従って、臭化銅（Ｉ）の存在下に亜硝酸ナトリウムの臭化水素酸溶液と反応させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）によって、２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロピリジンがピンク固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７０、２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
実施例２３の方法によって、２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロピリジンを、４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニルボロン酸に変換した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（１Ｈ、ｍ）、８．１９（２Ｈ、ｓ）、８．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．８，８Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．２，１０．６Ｈｚ）。
【０２９６】
実施例２０の方法を用いて、４−フルオロ−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オール（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７１（６Ｈ、ｓ）、３．３４（１Ｈ、ｓ）、７．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ９Ｈｚ）、７．３９〜７．４３（１Ｈ、ｍ）、７．５４〜７．５９（１Ｈ、ｍ）、８．１３〜８．１７（１Ｈ、ｍ）、８．２７（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７，２Ｈｚ）、８．５８〜８．６１（１Ｈ、ｍ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例２９
２−｛７−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール
最初の段階で２−ブロモ−３−フルオロピリジンに代えて２−ブロモ−５−フルオロピリジンを用い、実施例２８に記載のものと同じ方法でこの化合物を製造して、標題化合物を黄色固体として得た。融点：２２２℃、１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７２（６Ｈ、ｓ）、３．３３（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）、７．２９〜７．５５（２Ｈ、ｍ）、７．８６〜７．８１（２Ｈ、ｍ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）、８．６２〜８．６５（２Ｈ、ｍ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析実測値：Ｃ、６１．９８、Ｈ、４．１５、Ｎ、１８．７１％、Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏの計算値：Ｃ、６２．１２、Ｈ、４．１２、Ｎ、１９．０６％。
【０２９８】
実施例３０
２−［７−（４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］プロパン−２−オール
実施例２０に記載の方法を用いて、４−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）フェニルボロン酸（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を２−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）プロパン−２−オール（４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７１（６Ｈ、ｓ）、３．３３（１Ｈ、ｓ）、７．３０〜７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．８０（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ８，２Ｈｚ）、７．８５〜７．８９（１Ｈ、ｍ）、８．０７〜８．１１（１Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、８．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７，２Ｈｚ）、８．７６〜８．７９（２Ｈ、ｍ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例３１
２−［７−（４−フルオロ−３−（ピリダジン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］プロパン−２−オール
３−クロロピリダジン（１．９６ｇ、１７ｍｍｏｌ）（ウェルムスらの方法（Ｗｅｒｍｕｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９７， ３０， ２３９−２４９）に従って製造）および２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（６．８６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中で形成した。リン酸カリウム（１６ｇ、７６ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（７００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で７２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。さらなるクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）、それに続くトルエン／イソヘキサンからの結晶化によって、３−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリダジンを白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５，２Ｈｚ）、９．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７，３Ｈｚ）、８．３６〜８．４１（１Ｈ、ｍ）、８．００〜８．０４（１Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，５Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０，９Ｈｚ）。
【０３００】
実施例２０の方法によって、３−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリダジン（３４８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を８時間かけて還元して、４−フルオロ−３−（ピリダジン−３−イル）フェニルアミンを油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
４−フルオロ−３−（ピリダジン−３−イル）フェニルアミン（２２６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、実施例２０の方法によってブロモ−脱アミノ化して、３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリダジンをオフホワイト固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１，５Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３，７Ｈｚ）、７．９４〜７．９８（１Ｈ、ｍ）、７．５４〜７．６０（２Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，１１Ｈｚ）。
【０３０２】
実施例２０の方法を用いて、３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリダジン（３０４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（２９８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と反応させて、４−フルオロ−３−（ピリダジン−３−イル）フェニルボロン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
実施例２０の方法を用いて、４−フルオロ−３−（ピリダジン−３−イル）フェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オール（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７２（６Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１，９Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，５Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ９，２Ｈｚ）、８．１４〜８．１９（１Ｈ、ｍ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、８．８２（１Ｈ、ｓ）、８．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７，２Ｈｚ）、９．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５，２Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
実施例３２
２−［７−（４−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］−プロパン−２−オール
実施例２０の方法を用いて２，４−ジクロロピリミジン（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（３．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、２０％イソヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、２−クロロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−ピリミジンを白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０，９Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５，２Ｈｚ）、８．３８〜８．４３（１Ｈ、ｍ）、８．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ６）、９．１６（１Ｈ、ｑ、Ｊ３Ｈｚ）。
【０３０５】
２−クロロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリミジン（８００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液を、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）水素下に、酸化白金（ＩＶ）（１００ｍｇ）で３０分間還元し、次に濾過して３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロフェニルアミンの溶液を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
上記からの３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロフェニルアミンの溶液に、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）およびパラジウム／活性炭（１００ｍｇ、１０％パラジウム）を加え、混合物を約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）水素下に３０分間還元した。混合物を濾過し、溶媒を除去して４−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イル）フェニルアミンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例２０の方法を用いて、４−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イル）フェニルアミン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をブロモ−脱アミノ化して、４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリミジンを白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１，９Ｈｚ）、７．５６〜７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．８３〜７．８５（１Ｈ、ｍ）、８．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７，３Ｈｚ）、８．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ６Ｈｚ）、９．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１Ｈｚ）。
【０３０８】
実施例２０の方法を用いて、４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリミジン（５０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（４９４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、４−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イル）フェニルボロン酸を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例２０の方法を用いて、４−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イル）フェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オール（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）とそれに続く熱トルエンからの再結晶によって、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５７（６Ｈ、ｓ）、５．７７（１Ｈ、ｓ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１，９Ｈｚ）、７．９８〜８．０１（１Ｈ、ｍ）、８．２８〜８．３３（１Ｈ、ｍ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７，２Ｈｚ）、８．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ５Ｈｚ）、９．０５（１Ｈ、ｓ）、９．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ１Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例３３
２−｛７−（４−フルオロ−３−（ピリダジン−４−フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−プロパン−２−オール
３−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン（２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３１９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌後、ヨウ化銅（Ｉ）（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をイソヘキサン（１５０ｍＬ）に入れて反応停止し、イソヘキサンを溶離液とするシリカ層で濾過した。溶媒を減圧下に除去して、（２−フルオロ−５−ニトロフェニルエチニル）トリメチルシランを褐色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．１０（９Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，１Ｈｚ）、７．９７〜８．０２（１Ｈ、ｍ）、８．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６，３Ｈｚ）。
【０３１１】
１，２，４，５−テトラジン溶液（０．５３Ｍ塩化メチレン溶液）を、ファン・デル・プラスらの方法（Ｈ． Ｃ． ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｌａｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．， １９８７， ２４， ５４５−５４８）によって製造した。（２−フルオロ−５−ニトロフェニルエチニル）トリメチルシラン（８．８ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサンを、１，２，４，５−テトラジン溶液（３５ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ、０．５３Ｍ塩化メチレン溶液）に加えた。塩化メチレンを留去し、ジオキサン溶液を３６時間還流撹拌した。溶媒を除去して、褐色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％から１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−トリメチルシラニルピリダジンを褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋および２４９［Ｍ−３ＣＨ２］＋。
【０３１２】
４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−トリメチルシラニル−ピリダジン（５．２５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１ｍＬ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中で形成した。フッ化カリウム（２．１０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に加え、水（１００ｍＬで４回）、次にブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を除去して橙赤色褐色固体を得た。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）とそれに続く塩化メチレン／イソヘキサンからの再結晶によって、４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリダジンを明褐色結晶として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５（１Ｈ、ｔ、Ｊ９Ｈｚ）、７．７０〜７．７４（１Ｈ、ｍ）、８．３８〜８．４３（１Ｈ、ｍ）、８．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６，３Ｈｚ）、９．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５，１Ｈｚ）、９．４６〜９．４８（１Ｈ、ｍ）。
【０３１３】
実施例２０の方法を用いて、４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリダジン（１．６７ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を還元して、４−フルオロ−３−（ピリダジン−４−イル）フェニルアミンを橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例２０の方法を用いて、４−フルオロ−３−（ピリダジン−４−イル）フェニルアミン（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をブロモ−脱アミノ化して、４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリダジンを白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，１Ｈｚ）、７．５７〜７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．６３〜７．６６（２Ｈ、ｍ）、９．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５，１Ｈｚ）、９．３９〜９．４１（１Ｈ、ｍ）。
【０３１５】
実施例２０の方法を用いて、４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリダジン（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（９８２ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）と反応させて、４−フルオロ−３−（ピリダジン−４−イル）フェニルボロン酸を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例２０の方法を用いて、４−フルオロ−３−（ピリダジン−４−イル）フェニルボロン酸（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を行い、次にトルエンに溶かし、水で洗浄し、その後に熱トルエン／イソヘキサンから再結晶して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７３（６Ｈ、ｓ）、３．２３（１Ｈ、ｓ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０，９Ｈｚ）、７．７５〜７．７８（１Ｈ、ｍ）、８．０８〜８．１３（１Ｈ、ｍ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７，２Ｈｚ）、８．８３（１Ｈ、ｓ）、９．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５，１Ｈｚ）、９．５０〜９．５２（１Ｈ、ｍ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例３４
４−｛２−フルオロ−５−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］フェニル｝ピリミジン−５−カルボニトリル
４−クロロピリミジン−５−カルボニトリルのジエチルエーテル溶液（２５０ｍＬ中８．３ｍｍｏｌ）を、ブレデレクらの方法（Ｈ． Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．， １９６７， １００， ３６６４−３６７０）によって形成した。１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルを減圧下に留去した。２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気した。ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、５０％から１００％ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサン）とそれに続く塩化メチレン／イソヘキサンからの再結晶によって、４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボニトリルをピンク固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９（１Ｈ、ｔ、Ｊ９Ｈｚ）、８．４８〜８．５３（１Ｈ、ｍ）、８．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６，３Ｈｚ）、９．１６（１Ｈ、ｓ）、９．５３（１Ｈ、ｓ）。
【０３１８】
実施例２０の方法を用いて４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を還元して、４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボニトリルを橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
実施例２０の方法を用いて、４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボニトリル（２１９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をブロモ−脱アミノ化して、４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボニトリルを白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２０（１Ｈ、ｔ、Ｊ９Ｈｚ）、７．６８〜７．７３（１Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６，２Ｈｚ）、９．１０（１Ｈ、ｓ）、９．４７（１Ｈ、ｓ）。
【０３２０】
実施例２０の方法を用いて、４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と反応させて、４−（５−ボロン酸−２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸アミドを黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例２０の方法を用いて、４−（５−ボロン酸−２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸アミド（１６３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン３−イル）プロパン−２−オール（１６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、４−｛２−フルオロ−５−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］フェニル｝ピリミジン−５−カルボン酸アミドを黄色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６（６Ｈ、ｓ）、５．７７（１Ｈ、ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，１Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｓ）、８．２６〜８．３０（１Ｈ、ｍ）、８．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７，２Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ、ｓ）、９．０２（１Ｈ、ｓ）、９．０３（１Ｈ、ｓ）、９．４０（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
４−｛２−フルオロ−５−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］フェニル｝ピリミジン−５−カルボン酸アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、脱水トルエン（５０ｍＬ）中で形成した。酸化ジブチルスズ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、クロマトグラフィー精製（シリカゲル、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を行って、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７２（６Ｈ、ｓ）、３．２３（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，１Ｈｚ）、８．２４〜８．２９（１Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、８．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７，２Ｈｚ）、８．８１（１Ｈ、ｓ）、９．１４（１Ｈ、ｓ）、９．５１（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例３５
２−｛７−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール
３−ニトロフェニルボロン酸（０．４７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロ−２，４，６−トリブロモピリジン（２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ、２Ｍ）を含むテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中で形成した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で４８時間撹拌した。反応液を放冷して室温とし、水（５０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して褐色固体を得た。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、３３％ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサン）によって、２，４−ジブロモ−３，５−ジフルオロ−６−（３−ニトロフェニル）ピリジンを白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、８．２８〜８．３６（２Ｈ、ｍ）、８．８３（１Ｈ、ｓ）。
【０３２４】
２，４−ジブロモ−３，５−ジフルオロ−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン（１９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（１５０ｍＬ）中で形成した。トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）およびパラジウム／活性炭（１０％、８０ｍｇ）を加え、混合物を約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）水素下で３０分間還元した。次に、混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、粗３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）フェニルアミンを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
実施例２０の方法を用いて、３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）フェニルアミン（１２６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をブロモ−脱アミノ化して、２−（３−ブロモフェニル）−３，５−ジフルオロピリジンを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７０および２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例２０の方法を用いて、２−（３−ブロモフェニル）−３，５−ジフルオロピリジン（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（７４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と反応させて、３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）フェニルボロン酸を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
実施例２０の方法を用いて、３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）フェニルボロン酸（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オール（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純度の低い生成物を黄色固体として得た。生成物を塩酸（２Ｎ、５０ｍＬ）に溶かし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した（２０ｍＬで２回）。酸溶液を冷却して０℃とし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７２（６Ｈ、ｓ）、３．３５（１Ｈ、ｓ），７．３２〜７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ８Ｈｚ）、７．９５〜７．９８（１Ｈ、ｍ）、８．１０〜８．１３（１Ｈ、ｍ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ３Ｈｚ）、８．６０〜８．６１（１Ｈ、ｍ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
実施例３６
７−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
３−（３−ブロモフェニル）ピラゾール（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品２４０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間撹拌後、混合物を昇温させて２５℃とし、さらに１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．３８ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２５℃で３時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分液し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去した。残留物のクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）、２種類の生成物を得た。極性が低い方の生成物を無色油状物として単離し（０．８２２ｇ、７９％）、３−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールであると同定した。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）Ｅ３．９５（３Ｈ、ｓ）、６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．２Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．９Ｈｚ）、７．３７〜７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ１．７Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３７／２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。極性が高い方の異性体を無色油状物として単離し（０．１７２ｇ、１６％）、５−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールと同定した。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８９（３Ｈ、ｓ）、６．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．９Ｈｚ）、７．３２〜７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．５１〜７．５８（３Ｈ、ｍ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３７／２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
３−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４０３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（０．４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を、窒素で１５分間脱気した。その後、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。溶媒を減圧下に溶媒留去し、得られた３−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、それ以上の精製を行わずに用いた。
【０３３０】
３−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（上記から）、７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｎ溶液１．７ｍＬ、３．４ｍＬ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中混合物を、窒素で１５分間脱気した。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｎ　ＮａＯＨ（３０ｍＬで２回）との間で分配した。有機相を分液し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去した。残留物についてクロマトグラフィーを行い（シリカゲル、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、所望の生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去した。残留物をジエチルエーテルで２回磨砕して、標題化合物（１４０ｍｇ、３６％）を無色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９９（３Ｈ、ｓ）、６．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．２Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．２Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．８，１．２Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ、ｔ、Ｊ１．５Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
実施例３７
７−［４−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ａ）３−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ピリジン
３−ブロモ−４−クロロニトロベンゼン（５．１７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステル（４．２７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）およびトルエン（３０ｍＬ）中混合物を２Ｎ　Ｎａ２ＣＯ３溶液（１３．９ｍＬ）とともに、窒素気流で１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２４時間加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮して有機溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を加えた。それを酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、シリカにドライ混和しながら減圧下に濃縮した。得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物（３．５３ｇ、６９％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２〜７．４８（１Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ８．０，１．８Ｈｚ）、８．１７〜８．２７（２Ｈ、ｍ）、８．６８〜８．７７（２Ｈ、ｍ）。
【０３３２】
ｂ）４−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）アニリン
３−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）ピリジン（３．５３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌しながら、それに塩化スズ（ＩＩ）（１１．８７ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。混合物を、徐々に室温まで昇温させながら終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。２０％アンモニア水（２００ｍＬ）およびエタノール（３００ｍＬ）を加え、再度混合物を減圧下に濃縮した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、混合物を加熱還流し、固体を濾去し、その工程を２回繰り返した。合わせた有機濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２．６９ｇ、８７％）。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．６５〜６．７０（２Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ８．５，１．１Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．８，４．８Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ７．８，１．９Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．８，１．６Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０５、２０７（３：１）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
ｃ）３−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）ピリジン
４−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）アニリン（２．６９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および臭化銅（ＩＩ）（３．２３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）および塩化メチレン（３０ｍＬ）中混合物を−１０℃で撹拌しながら、それに亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。シリカにドライ混和しながら混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。合わせた分画を１０％アンモニア水（１００ｍＬで２回）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して標題化合物を得た（１．６０ｇ、４５％）。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．５０（４Ｈ、ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ７．９，１．９Ｈｚ）、８．６０〜８．７０（２Ｈ、ｍ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６８、２７０（１：１）［Ｍ］＋。
【０３３４】
ｄ）３−［２−クロロ−５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ピリジン
３−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）ピリジン（０．６０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（０．５６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４３ｍｇ、５モル％）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中混合物を、窒素気流で１０分間脱気し、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（１００ｍＬ）を加えた。それをジエチルエーテルで抽出した（７５ｍＬで２回）。合わせたエーテル抽出液を４Ｎ　ＮａＯＨで抽出した（５０ｍＬで３回）。その合わせた塩基性抽出液を濃塩酸で中和し、塩化メチレンで逆抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水して（ＭｇＳＯ４）、標題化合物を得た（８３０ｍｇ、９９％）。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０２（６Ｈ、ｓ）、３．７９（４Ｈ、ｓ）、７．３０〜７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ）、７．７０〜７．８７（２Ｈ、ｍ）、８．５６〜８．６３（１Ｈ、ｍ）、８．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０２、３０４（３：１）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
ｅ）７−［４−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−［２−クロロ−５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ピリジン（８４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３（０．２８ｍＬ）の１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）中混合物を、窒素気流で１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１１ｇ）を加え、混合物を窒素下に８０℃で１２時間撹拌した。室温まで放冷後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物７５ｍｇ（６１％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２〜７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、７．８６〜７．８９（１Ｈ、ｍ）、８．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．６，２．５Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．５Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．９，２．３Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ、ｓ）、８．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．３，１．０Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７６。
【０３３６】
実施例３８
７−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ａ）３−（３−ブロモフェニル）ピリジン
実施例３７段階ａに記載の方法に従って、１，３−ジブロモベンゼン（８．７ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステル（４．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液を１４時間にわたって用いて、この反応を実施した。得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製して標題化合物（３．６６ｇ、６４％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．４７〜７．６０（２Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ８．０，２．０Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．８，１．５Ｈｚ）、８．８３（１Ｈ、ｓ）。
【０３３７】
ｂ）３−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ピリジン
実施例３７段階ｄに記載の方法に従って、３−（３−ブロモフェニル）ピリジン（１．６５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１．７５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８８ｍｇ、５モル％）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）溶液を用いて、この反応を実施して標題化合物を得た（１．６３ｍｇ、８７％）。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０４（６Ｈ、ｓ）、３．８０（４Ｈ、ｓ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．８，４．９Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ）、７．６０〜７．６８（１Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．４Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ７．８，２．０Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．９，１．５Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
ｃ）７−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
実施例３７段階ｅに記載の方法に従って、３−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ピリジン（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．１ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、２Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３（０．５６ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２２ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）溶液を用いて、この反応を実施した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た（５６ｍｇ、４４％）。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２〜７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．６８〜７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．９５〜７．９８（１Ｈ、ｍ）、８．０９〜８．１２（１Ｈ、ｍ）、８．３４〜８．３５（１Ｈ、ｍ）、８．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．７，１．８Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ、ｓ）、８．８４（１Ｈ、ｓ）、８．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．５，０．８Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例３９
７−［３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ａ）１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（３．７８ｇ、１７ｍｍｏｌ）のホルムアミド（１５ｍＬ）懸濁液を１４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１００ｍＬで２回）。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させることで、１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（３．４４ｇ）を黄褐色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５７（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．９０（１Ｈ、ｔ、Ｊ２Ｈｚ）、７．６２〜７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．５３〜７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｔ、Ｊ８Ｈｚ）。
【０３４０】
ｂ）１−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
実施例３７段階ｅに記載の方法に従って、１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（０．７ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（０．７７６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９１９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２７ｍｇ、５モル％）の１，４−ジオキサン（２８ｍＬ）溶液を用いて、この反応を実施して標題化合物（０．３４ｇ、４３％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０４（６Ｈ、ｓ）、３．８０（４Ｈ、ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ）、７．７３〜７．７８（１Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．４Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．８Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９０。
【０３４１】
ｃ）７−［３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
実施例３７段階ｅに記載の方法に従って、１−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．１ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、２Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３（０．７５ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２２ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）溶液を用いて、この反応を実施した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、Ｅｔ２Ｏで磨砕して標題化合物を得た（６８ｍｇ、５５％）。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ）、７．７６〜７．８０（１Ｈ、ｍ）、８．０９〜８．１３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ７．８，１．３Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、８．５７（１Ｈ、ｔ、Ｊ１．９Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｓ）、８．８７（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例４０
７−［３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ａ）５−（３−ブロモフェニル）−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を窒素下で−７８℃にて撹拌しながら、それにブチルリチウム（５．０ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（１．６Ｍ、３．１３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、昇温させて室温とし、再度冷却して−７８℃とした。塩化亜鉛（６８５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。３−ヨードブロモベンゼン（６４０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１７６ｍｇ、５モル％）を加え、得られた溶液を１４時間加熱還流した。反応混合物を１Ｎ　ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）に投入し、ジエチルエーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン）によって精製して、上記の置換トリアゾールを得た（４８０ｍｇ、２７％）。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（２Ｈ、ｓ）、７．６５〜７．５５（２Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ）、５．６６（２Ｈ、ｓ）、３．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ８．１Ｈｚ）、０．９４（２Ｈ、ｍ）、０．００（９Ｈ、ｓ）。
【０３４３】
ｂ）５−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
５−（３−ブロモフェニル）−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１．２７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、２Ｎ　ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して約５ｍＬとした。得られた固体を濾過し、真空乾燥して標題化合物を得た（７７６ｍｇ、９７％）。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（１Ｈ、ｓ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ）。
【０３４４】
ｃ）５−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、４−（３−ブロモフェニル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾールおよび４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
５−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（７７６ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を室温で窒素下に撹拌しながら、それにヨウ化メチル（３２３μＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。シリカゲルにドライ混和しながら、合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン）によって精製して、最初に４−（３−ブロモフェニル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（３４４ｍｇ、４２％）を得た。溶媒の極性を８０％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサンに高めることで、５−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１５ｍｇ、２％）を得た。次に、溶媒の極性を１００％Ｅｔ２Ｏに高めることで、４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１４７ｍｇ、１８％）を得た。
【０３４５】
４−（３−ブロモフェニル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９４（１Ｈ、ｓ）、７．８１（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．０Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、４．２４（３Ｈ、ｓ）。
【０３４６】
５−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３（１Ｈ、ｓ）、７．６８〜７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．４３〜７．３３（２Ｈ、ｍ）、４．０８（３Ｈ、ｓ）。
【０３４７】
４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．８０〜７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．９Ｈｚ）、４．１６（３Ｈ、ｓ）。
【０３４８】
ｄ）４−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
４−（３−ブロモフェニル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（３４４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（３４３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４２５ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５９ｍｇ、５モル％）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を、窒素気流で１０分間脱気し、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を２つの部分に分け、減圧下に濃縮して、それ以上の精製を行わずに用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
ｅ）７−［３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
実施例３７段階ｅに記載の方法に従って、４−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．１５６ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）、２Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３（０．７０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３４ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）溶液を用いて、この反応を行った。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％Ｅｔ２Ｏ／トルエン）によって精製し、トルエンから結晶化させて、標題化合物を得た（６８ｍｇ、３４％）。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２８（３Ｈ、ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ７．８，１．４Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、８．０５〜８．０９（１Ｈ、ｍ）、８．５２（１Ｈ、ｔ、Ｊ１．４Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ、ｓ）、８．８５（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例４１
７−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ａ）５−（３−ブロモフェニル）−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
実施例４０段階ａに記載の方法に従って、１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（５．３４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（２６．８ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液１６．８ｍＬ）、塩化亜鉛（３．６５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、３−ヨードブロモベンゼン（３．４２ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９４２ｍｇ、５モル％）を用いて、この反応を行って標題化合物を得た（２．９８ｇ、３１％）。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ）、５．４９（２Ｈ、ｓ）、３．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ８．３Ｈｚ）、０．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ８．３Ｈｚ）、０．００（９Ｈ、ｓ）。
【０３５１】
ｂ）５−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
実施例４０段階ｂに記載の方法に従って、５−（３−ブロモフェニル）−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（２．８８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、２Ｎ　ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）を用いて、この反応を行って標題化合物を得た（１．６２ｇ、８９％）。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ）。
【０３５２】
ｃ）５−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールおよび３−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
実施例４０段階ｃに記載の方法に従って、５−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１．６０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（６６７μＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を用いて、この反応を行った。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン）によって精製して、最初に５−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１９０ｍｇ、１１％）を得て、次に溶媒の極性を高めて１００％ＥｔＯＡｃとして、３−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（９３５ｍｇ、５５％）を得た。
【０３５３】
５−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．６８〜７．５８（２Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．９Ｈｚ）、４．０１（３Ｈ、ｓ）。
【０３５４】
３−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２６（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）。
【０３５５】
ｄ）３−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
３−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（９３５ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（９３２ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６０ｍｇ、５モル％）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物を、窒素気流で１０分間脱気し、１１０℃１２時間で加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（５０ｍＬ）を加えた。それを酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた抽出液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して標題化合物を得た（１０６ｍｇ、９９％）。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ、ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ、ｓ）、３．７７（４Ｈ、ｓ）、１．０２（６Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０４（ＡｒＢ（ＯＨ）２、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５６】
ｅ）７−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
実施例３７段階ｅに記載の方法に従って、３−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（５１５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．４６１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、２Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）溶液を用いて、この反応を行った。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、Ｅｔ２Ｏで磨砕して標題化合物を得た（３４６ｍｇ、５８％）。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０２（３Ｈ、ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．９Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ８．２，１．６Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ８．２，１．６Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ、ｓ）、８．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ１．４Ｈｚ）、８．８４（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
実施例４２
７−［４−フルオロ−３−（イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ａ）１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
２−フルオロ−５−ニトロアニリン（４．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（９．３７ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）で処理し、生成したエタノールを留去しながら、得られた混合物を１２０℃で４５分間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、メタノール（５０ｍＬ）を加え、次にアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（９．４９ｍＬ、８７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３．５時間加熱してから、冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。１，２−ジメトキシエタン（８０ｍＬ）を加え、塩化チタン（ＩＶ）（３５．９ｍＬ）の塩化メチレン溶液（１．０Ｍ、５０．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した［注意：発熱］。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、７時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を１０％ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）に投入し、クロロホルム（６００ｍＬ）を加えた。有機層を分液し、水溶液をＣＨＣｌ３で抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、シリカと混和しながら減圧下に濃縮した。それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（３００ｍｇ、６％）。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３７〜８．３２（１Ｈ、ｍ）、８．３０〜８．２２（１Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．４８（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．３Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ４．０Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
ｂ）４−フルオロ−３−フェニルアミン
実施例３７段階ｂに記載の方法に従って、塩化スズ（ＩＩ）（１．１４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を用いて、１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を還元して、標題化合物を得た（１５８ｍｇ、６２％）。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８１（１Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｓ）、７．１８（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０．２，８．８Ｈｚ）、６．６８〜６．５４（２Ｈ、ｍ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
ｃ）１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
実施例３７段階ｃに記載の方法に従って、４−フルオロ−３−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミン（１５８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を臭化銅（ＩＩ）（２１９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６５μＬ、２．２２ｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液で処理して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％Ｅｔ３Ｎ）後に標題化合物を得た（１６２ｍｇ、７５％）。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６．８，２．４Ｈｚ）、７．４９〜７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．２６〜７．１２（３Ｈ、ｍ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４１、２４３（１：１、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６０】
ｄ）１−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−イミダゾール
実施例３７段階ｄに記載の方法に従って、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（０．２１ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ、５モル％）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を用いて、この反応を行って所望のボロン酸エステルを得た（定量的）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０６。
【０３６１】
ｅ）７−［４−フルオロ−３−（イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
実施例３７段階ｅに記載の方法に従って、１−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−イミダゾール（３４４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．４４６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、２Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３（１．６７ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９６ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）溶液を用いて、この反応を行った。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、Ｅｔ２Ｏで磨砕して標題化合物を得た（７７ｍｇ、１３％）。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９（１Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．４Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．１Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、８．０４〜８．０８（１Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．０，２．１Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．８４（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例４３
７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ａ）３−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンをテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）およびエタノール（７５ｍＬ）に溶解させ、塩化スズ（ＩＩ）・２水和物を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を氷冷２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で処理した。得られたスラリーを３０分間撹拌し、塩化メチレンで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機相を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して３−ブロモ−４−フルオロフェニルアミン（７．９２ｇ、９２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．５３（２Ｈ、ｓ）、６．５３〜６．５７（１Ｈ、ｍ）、６．８３〜６．８５（１Ｈ、ｍ）、６．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，９Ｈｚ）。
【０３６３】
３−ブロモ−４−フルオロフェニルアミン（７．９２ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）、ジエチル（３−ピリジル）ボラン（６．７４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７．２６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中混合物を、８０℃で２０時間加熱した。室温まで冷却した後、反応液を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニルアミン（３．６４ｇ、４６％）を無色油状物として得た。それは静置していると固化して、白色固体となった。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６５（２Ｈ、ｓ）、６．６５〜６．７２（２Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，９Ｈｚ）、７．３３〜７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．８４〜７．８６（１Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ４Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ、ｍ）。
【０３６４】
４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニルアミン（３．６４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を加温したものを、４８％臭化水素酸水溶液（１００ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を冷却して０℃としてから、亜硝酸ナトリウム（１．５３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の水溶液（水４ｍＬ）を２０分間かけて滴下した。０℃で２時間撹拌後、臭化銅（Ｉ）（８．３１ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）の４８％臭化水素酸水溶液（３０ｍＬ）溶液を冷却（０℃）したものを反応液に加え、それを０℃で１０分間撹拌し、５０℃で２０分間加熱した。反応液を冷却して室温とし、氷冷濃アンモニア（５００ｍＬ）に投入し、生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して暗色油状物を得た。ドライフラッシュカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって、３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリジン（３．１ｇ、６４％）を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，１Ｈｚ）、７．３７〜７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．５１（１Ｈ、ｍ）、７．５６〜７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．８３〜７．８６（１Ｈ、ｍ）、８．６３〜８．６５（１Ｈ、ｍ）、８．７７〜８．７９（１Ｈ、ｍ）。
【０３６５】
３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリジン（３．１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．６２ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（３．７５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）に溶解させ、混合物をＮ２で１５分間脱気した。ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）と１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を廃棄し、水相を４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えることでｐＨ８に調節し、ジエチルエーテルで抽出した（５００ｍＬで２回）。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、シリカに前吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって、３−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン（２．６４ｇ、７２％）を黄色油状物として得た。それは放置していると結晶化した。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（１２Ｈ、ｓ）、７．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０，８Ｈｚ）、７．３５〜７．３９（１Ｈ、ｍ）、７．８１〜７．９１（３Ｈ、ｍ）、８．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５，２Ｈｚ）、８．８２（１Ｈ、ｓ）。
【０３６６】
ｂ）７−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
実施例３７段階ｅに記載の方法に従って、２Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３（０．５１ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１９ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）溶液を用いて、３−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン（１５１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．０９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、Ｅｔ２Ｏで磨砕して標題化合物を得た（５４ｍｇ、４５％）。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．９４〜７．９７（１Ｈ、ｍ）、８．０８〜８．１２（１Ｈ、ｍ）、８．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．０，２．３Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．８，１．６Ｈｚ）、８．８２（１Ｈ、ｓ）、８．８８（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９、３６０。
【０３６７】
実施例４４
７−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ａ）４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニルボロン酸
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．８８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（３．１３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８．２ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中脱気混合物に、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（１８９ｍｇ）を加え、混合物を９０℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、水（１００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで４回）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）およびそれに続くイソヘキサンからの結晶化によって、５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリジンを得た（１．２３ｇ、４４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３７。
【０３６８】
５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリジン（１．２３ｇ）のエタノール（７０ｍＬ）および塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１５０ｍｇ）を加え、混合物を約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）の水素雰囲気下にパールの水素化装置で１時間振盪した。濾過および濾液の溶媒留去によって、４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニルアミンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０７。
【０３６９】
４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニルアミン（１．２ｇ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および４８％臭化水素酸水溶液（３０ｍＬ）に溶解させた。溶液を冷却して０℃とした。内部温度を４℃以下に維持するために撹拌しながら、亜硝酸ナトリウム（４７８ｍｇ）の水溶液（水６ｍＬ）を滴下した。混合物を、４℃でさらに１時間経過させた。臭化銅（Ｉ）（２．５８ｇ）の４８％臭化水素酸水溶液（１０ｍＬ）溶液をゆっくり加えて、反応温度を５℃以下に保持した。得られた混合物を５〜１０℃で１時間、室温で０．５時間撹拌し、５０℃で０．５時間加熱した。混合物を冷却して４℃とし、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０６ｍＬ）を加え、次に３０％水酸化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を加えることで塩基性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、７０％ＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサン）を行って、２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロピリジンを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２，１Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７，３Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１，９Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７０、２７２。
【０３７０】
２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロピリジン（０．９４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（０．９４３ｇ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（０．７２５ｇ）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（１００ｍｇ）を加えた。混合物を窒素で脱気し、８５℃で１５時間撹拌した。冷却して室温として、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３２ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、水相を分液し、ジエチルエーテルで洗浄した。有機抽出液を水で洗浄し、合わせた水相を濾過し、２Ｎ塩酸水溶液（１８ｍＬ）を加えることでｐＨ５の酸性とした。得られた白色固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニルボロン酸を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２および１）、８．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９および２）、８．１７（２Ｈ、ｓ）、７．８７（３Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１２および８）。
【０３７１】
ｂ）７−［４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
実施例３７段階ｅに記載の方法に従って、２Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３（０．２６ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１０ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）溶液を用いて、４−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニルボロン酸（６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．０４６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、Ｅｔ２Ｏで磨砕して標題化合物を得た（２３ｍｇ、３５％）。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．８，１０．８Ｈｚ）、７．５１〜７．５６（１Ｈ、ｍ）、８．８９〜７．９４（１Ｈ、ｍ）、８．１４〜８．１７（１Ｈ、ｍ）、８．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．７Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ、ｓ）、８．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．４，２．３Ｈｚ）、８．８３（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例４５
７−［３−（ピロール−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ａ）３−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニルアミン
実施例６段階ｂと同様にして、３−アミノフェニルボロン酸（２９０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を用いて、この反応を行った。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物１０５ｍｇ（４１％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８７（２Ｈ、ｂｒ　ｓ）、６．８０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ７．９，２．４，０．８Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．９Ｈｚ）、７．４６〜７．４３（２Ｈ、ｍ）、８．５７（１Ｈ、ｓ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
ｂ）７−［３−（ピロール−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
３−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニルアミンおよび２，５−ジメトキシテトラヒドロフランの酢酸中混合物を、１３０℃で２０分間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物４０ｍｇ（６２％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ２．２Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ２．２Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ８．３，２．５，１．１Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．３Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ８．８，１．１Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、ｔ、Ｊ２．２Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ、ｓ）、８．８１（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例４６
７−［３−（ピリジン−４−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ａ）７−（３−ブロモフェニル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
３−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニルアミン（７５０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および４８％ＨＢｒ（６ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、亜硝酸ナトリウム（２０４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を、水溶液（水２ｍＬ）として少量ずつ加えた。混合物を４℃で１時間撹拌し、温度を４℃以下に維持しながら臭化銅（Ｉ）の４８％ＨＢｒ溶液を加えた。最後に、溶液を５〜１０℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とした。反応混合物に、４Ｎ　ＮａＯＨ（３０ｍＬ）と次に３０％アンモニア水（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を塩化メチレンで抽出し（２５ｍＬで３回）、有機抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次に２０％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物１９３ｍｇ（２１％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４４（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．１Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、８．６１（１Ｈ、ｓ）、８．８１（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４３、３４５。
【０３７５】
ｂ）７−（ピリジン−４−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
７−（３−ブロモフェニル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および２Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３（０．０９ｍＬ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）中混合物を、窒素気流で１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に６５℃で１２時間撹拌した。室温まで放冷後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との間で分配した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、ジエチルエーテルで磨砕して標題化合物９．２ｍｇ（４４％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８（２Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．３Ｈｚ）、７．７４〜７．７７（１Ｈ、ｍ）、８．１３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ７．３，１．６Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ１．６Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ、ｓ）、８．７２（２Ｈ、ｍ）、８．８３（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例４７
７−［３−（チアゾール−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
７−（３−ブロモフェニル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタニルチアゾール（０．４４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２気流で１０分間脱気し、６５℃で１２時間撹拌した。室温まで放冷後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、Ｅｔ２Ｏで磨砕して標題化合物６４ｍｇ（３２％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ３．２Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．９Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ３．２Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ７．９，１．０Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ７．９，１．０Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ、ｓ）、８．７６（１Ｈ、ｔ、Ｊ１．６Ｈｚ）、８．８６（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例４８
７−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ａ）７−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
７−（３−ブロモフェニル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．３８０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を、排気および窒素再充填を３回行うことで脱気し、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（０．０４５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３２６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（０．２５３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再度脱気してから、還流温度で１２時間加熱した。混合物を水（１５ｍＬ）とジエチルエーテル（１５ｍＬ）との間で分配した。水層をジエチルエーテルで洗浄し（１５ｍＬで３回）、有機抽出液を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して標題化合物４２１ｍｇ（定量的）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０６（６Ｈ、ｓ）、３．８２（４Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ７．７，１．２Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ７．７，１．２Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．８１（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０９。
【０３７８】
ｂ）７−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾール［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
７−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（９４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および２Ｎ　Ｎａ２ＣＯ３（０．５３ｍＬ）に加えた。混合物を窒素気流で１０分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で６時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）との間で分配した。有機抽出液をＮａＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、ジエチルエーテルで磨砕して標題化合物５３ｍｇ（２８％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５１〜７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．２，４．１Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ７．７，１．０Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ７．７，１．０Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ３．１Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ、ｓ）、８．７２（１Ｈ、ｔ、Ｊ１．６Ｈｚ）、８．８４（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例４９
７−［４−フルオロ−３−（ピラゾール−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ピラゾール（６．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中で形成し、冷却して０℃とした。水素発生が止まるまで、十分な水素化ナトリウム（４．３６ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を加えた。温度を０℃に維持しながら、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１０ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（１リットル）に加え、得られた黄色沈殿を濾過し、吸引によって乾燥した。塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによってフィルターを精製し、次に塩化メチレン／イソヘキサンからの再結晶を行って、１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを黄色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３，２Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ２Ｈｚ）、８．１４〜８．２０（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．３０（１Ｈ、ｍ）。
【０３８０】
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（１００ｍｇ）のエタノール（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）溶を、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）水素下に３０分間還元し、次に濾過し、溶媒除去して５−フルオロ−４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミンを無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
５−フルオロ−４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミン（２．５６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、三臭化ピリジニウム（５．０９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈した。さらに３０分間撹拌後、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した（５０ｍＬで２回）。白色固体を水（２００ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を除去して橙赤色油状物を得た。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）によって、２−ブロモ−５−フルオロ−４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミンを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５６および２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
２−ブロモ−５−フルオロ−４−（ピラゾール−１−イル）フェニルアミン（１．９４ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）溶液を、硫酸（５０％、４０ｍＬ）中で形成し、冷却して０℃とした。内部温度を＜５℃に維持しながら、亜硝酸ナトリウム（７３２ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、水溶液（水５ｍＬ）として滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。エタノール（５ｍＬ）および硫酸鉄・７水和物（１．０５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて室温とし、２時間経過させた。混合物を冷却して０℃とし、水酸化ナトリウム溶液（４Ｎ）で中和し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで４回）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を除去して橙赤色油状物を得た。塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製によって、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを橙赤色固体として得た。（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３，２Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１，９Ｈｚ）、７．３４〜７．３９（１Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ２Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｔ、Ｊ３Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７，２Ｈｚ）。
【０３８３】
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）およびビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１．０３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、ジメチルスルホキシド（０．４ｍＬ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中で形成した。酢酸カリウム（８１５ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応液を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に溶解させ、濾過した。濾液をジエチルエーテルで洗浄し（５０ｍＬで３回）、冷却して０℃とし、濃塩酸で中和した。得られた沈殿を濾過し、５酸化リンで脱水して、１−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ピラゾールを白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９６（６Ｈ、ｓ）、３．７８（４Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｔ、Ｊ２Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１２，８Ｈｚ）、７．６７〜７．７１（１Ｈ、ｍ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ２Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９，２Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、ｔ、Ｊ３Ｈｚ）。
【０３８４】
実施例３段階ｆの最終段落に記載の方法に従って、７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンを、１−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ピラゾールとカップリングさせて、標題化合物４１ｍｇ（３９％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．６３（１Ｈ、ｔ、Ｊ２．１Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．７，１１．２Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ２．１，４．２，８．７Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ、ｔ、Ｊ２．８Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．５，７．７Ｈｚ）、９．００（１Ｈ、ｓ）、９．４１（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
実施例５０
７−［４−フルオロ−３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
実施例４９と同様にして、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（６．９１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（４．３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）と反応させ、次に３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１０ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）と反応させて、１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを黄色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１９〜８．２８（４Ｈ、ｍ）、８．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ３Ｈｚ）。
【０３８６】
実施例４９の方法を用いて、１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を還元して、５−フルオロ−４−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニルアミンを白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９９（２Ｈ、ｓ）、６．５１〜６．５６（２Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ９Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、８．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ３Ｈｚ）。
【０３８７】
実施例４９の方法を用いて、５−フルオロ−４−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニルアミン（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を臭素化して、２−ブロモ−５−フルオロ−４−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニルアミンを白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．４０（２Ｈ、ｂｒ　ｓ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ１２Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ７Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、８．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ３Ｈｚ）。
【０３８８】
実施例４９の方法を用いて、２−ブロモ−５−フルオロ−４−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニルアミン（１．３５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を脱アミノ化して、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを褐色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１，９Ｈｚ）、７．４６〜７．５０（１Ｈ、ｍ）、８．１１〜８．１３（２Ｈ、ｍ）、８．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ３Ｈｚ）。
【０３８９】
実施例４９の方法を用いて、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１．１３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と反応させて、４−フルオロ−３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニルボロン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
実施例３段階ｆの最終段落に記載の方法に従って、７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンを、４−フルオロ−３−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）フェニルボロン酸とカップリングさせて、標題化合物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．７，１０．５Ｈｚ）、８．３４〜８．３９（１Ｈ、ｍ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．４，７．４Ｈｚ）、９．０２（１Ｈ、ｓ）、９．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ２．４Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
実施例５１
７−［４−フルオロ−３−（オキサゾール−２−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニルエステル（４５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタニル）オキサゾール（７０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液を、スミス・シンセサイザー（Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）マイクロ波装置を用いて１７０℃で３０分間加熱した。混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、８％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、次にジエチルエーテルで磨砕して標題化合物１３ｍｇ（３５％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７（１Ｈ、ｓ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．７，１０．２Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ８．８，４．６，２．４Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ、ｓ）、８．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．１，２．４Ｈｚ）、８．８６（１Ｈ、ｓ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０。
【０３９２】
実施例５２〜７７
以下の実施例化合物を、下記に示した手順によって製造した。
【０３９３】
【表１】
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【０３９４】
実施例７８〜１０１
トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニルエステルまたは７−（３−ブロモフェニル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンを用い、実施例４６と同様にして、下記の実施例化合物を製造した。
【０３９５】
【表２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004513171.tif 000195