(57)【要約】本発明は、小型の移植可能な薬物送達デバイス、およびそのようなデバイスを使用して１つ以上の薬物を長期間にわたって送達する方法を提供する。この薬物送達デバイスは、眼の外側表面に取り付けるために適合され得る。一旦眼の外側表面に取付けられると、そのデバイスは、特定の眼の障害の症状を予防または軽減するために、１つ以上の薬物を眼に直接送達し得る。その移植可能な薬物送達デバイスは、（ａ）ケーシングと；（ｂ）そのケーシング内に配置されたレザバ部材と；（ｃ）そのキャビティ内の薬物を密封するためにそのレザバに取り付けられたシールと；を備える。【特許請求の範囲】
【請求項１】
移植可能な薬物送達デバイスであって、以下：
（ａ）ケーシングであって、該ケーシングは、（ｉ）内部容積と、（ｉｉ）該ケーシングを通る開口ポートとを規定し、該内部容積は、該ケーシングの外側と流体流れ連絡している、ケーシングと；
（ｂ）該ケーシング内に配置されたレザバ部材であって、該レザバ部材は、該薬物を受けるキャビティを規定する、レザバ部材と；
（ｃ）該キャビティ内の薬物を密封するために該レザバ部材に取り付けられたシールであって、該シールは、穿孔された場合に、該キャビティ内に配置された薬物が該内部容積中へと放出されそして該開口ポートを介して該ケーシングを出ることを可能にする、シールと；
を備える、薬物送達デバイス。
【請求項２】
前記レザバ部材が、複数のキャビティを備える、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３】
前記レザバ部材がドラムであり、そして前記キャビティが、該ドラムの外側表面により規定される、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４】
前記レザバ部材がドラムであり、そして前記キャビティが、該ドラムの周囲に半径方向に配置された変形しやすい材料により規定される、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５】
前記レザバ部材が可撓性支持部材であり、そして前記キャビティが、該支持部材の一面により規定される、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６】
前記シールを破壊するための穿孔部材をさらに備える、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項７】
前記穿孔部材が、切断器具または穿孔器具を備える、請求項６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項８】
前記穿孔部材が、前記レザバ部材に対して固定されている、請求項６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項９】
前記穿孔部材が、前記レザバ部材に対して回転する、請求項６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１０】
前記穿孔部材が、前記レザバ部材に対して並進する、請求項６または９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１１】
前記穿孔部材を移動するための駆動機構をさらに備える、請求項６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１２】
移植可能な薬物送達デバイスであって、以下：
（ａ）ケーシングであって、該ケーシングは、（ｉ）内部容積と、（ｉｉ）該ケーシングを通る開口ポートとを規定し、該内部容積は、該ケーシングの外側と流体流れ連絡している、ケーシングと；
（ｂ）該ケーシング内に配置された回転可能なドラムであって、該ドラムは、該薬物を受けるためのキャビティを規定する表面を有する、ドラムと；
（ｃ）該キャビティ内の薬物を密封するために該表面に取り付けられたシールと；
（ｄ）穿孔部材であって、該穿孔部材は、該シールを破壊して、該キャビティ内に配置された薬物が該内部容積中へと放出されそして該開口ポートを介して該ケーシングを出ることを可能にする、穿孔部材と；
を備える、薬物送達デバイス。
【請求項１３】
前記ドラムが、複数のキャビティを備える、請求項１２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１４】
前記穿孔部材が、切断器具または穿孔器具を備える、請求項１２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１５】
前記穿孔部材が、前記ドラムに対して固定されている、請求項１２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１６】
前記穿孔部材が、前記ドラムに対して移動する、請求項１２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１７】
前記穿孔部材が、前記ドラムに対して回転する、請求項１６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１８】
前記穿孔部材が、前記ドラムに対して並進する、請求項１６または１７に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１９】
前記ドラムに対して前記穿孔部材を移動するための駆動機構をさらに備える、請求項１６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２０】
前記ドラムを回転するための駆動機構をさらに備える、請求項１２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２１】
前記キャビティが、前記ドラムの周囲に半径方向に配置された変形しやすい材料によって規定される、請求項１２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２２】
前記キャビティ内に配置された薬物をさらに備える、請求項１または１２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２３】
前記薬物が、前記キャビティ内に配置された場合に、固体形態、液体形態、またはゲル形態である、請求項２２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２４】
複数の薬物が、前記キャビティ内に配置される、請求項１または１２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２５】
第１の薬物が、第１のキャビティ内に配置され、そして異なる第２の薬物が、第２のキャビティ内に配置される、請求項２または１３に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２６】
移植可能な薬物送達デバイスであって、以下：
（ａ）ケーシングであって、該ケーシングは、該ケーシングを通る開口ポートを規定する、ケーシングと；
（ｂ）該ケーシング内に配置された回転可能なドラムであって、該ドラムは、該ドラムの周囲に半径方向に配置された、薬物を受けるための複数のキャビティを規定する表面を有し、該キャビティはすべて、単一の直径面中には存在しない、ドラムと；
（ｃ）少なくとも１つのキャビティ内の薬物を密封するために該ドラムに取り付けられたシールであって、該シールは、穿孔された場合に、キャビティ内に配置された薬物が該開口ポートを介して該ケーシングを出ることを可能にする、シールと；
を備える、薬物送達デバイス。
【請求項２７】
前記キャビティが、前記ドラムの表面の周囲に螺旋状に配置されている、請求項２６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２８】
前記キャビティが、前記ドラムの表面の周囲にアレイとして配置されている、請求項２６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２９】
前記シールを破壊するための穿孔部材をさらに備える、請求項２６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３０】
前記穿孔部材が、切断器具または穿孔器具を備える、請求項２９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３１】
前記穿孔部材が、前記ドラムに対して固定されている、請求項３０に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３２】
前記穿孔部材が、前記ドラムに対して移動する、請求項２６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３３】
前記穿孔部材が、前記ドラムに対して回転する、請求項３２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３４】
前記穿孔部材が、前記ドラムに対して並進する、請求項３２または３３に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３５】
前記シールが、分解可能である、請求項２６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３６】
前記穿孔部材を移動するための駆動機構をさらに備える、請求項３２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３７】
前記ドラムを回転するための駆動機構をさらに備える、請求項２６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３８】
前記ドラムが、第１位置から第２位置へと軸の周囲で回転し、該第１位置において、前記密封されたキャビティが、前記開口ポートに対して間隔を空けて離れた関係にあり、そして該第２位置において、該キャビティが、該開口ポートと近接する、請求項２６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３９】
前記キャビティが、前記ドラムの周囲に半径方向に配置された変形しやすい材料により既定される、請求項２６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４０】
前記密封されたキャビティ内に配置された薬物をさらに備える、請求項２６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４１】
前記薬物が、前記キャビティ内に配置された場合に、固体形態、液体形態、またはゲル形態である請求項４０に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４２】
移植可能な薬物送達デバイスであって、以下：
（ａ）ケーシングであって、該ケーシングは、該ケーシングを通る開口ポートを規定する、ケーシングと；
（ｂ）該ケーシングに回転可能に結合されたリールであって、該リールは、該リールの周囲に半径方向に配置された可撓性支持部材を有し、該支持部材は、該薬物を受けるキャビティを規定する表面を有する、リールと；
（ｃ）該可撓性支持部材を引きそして該キャビティを開いて、該キャビティ内に配置された薬物が該開口ポートを介して該ケーシングを出ることを可能にするための、駆動機構と；
を備える、薬物送達デバイス。
【請求項４３】
前記キャビティが、前記可撓性部材上に配置された膜によって規定される、請求項４２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４４】
請求項４２に記載の薬物送達デバイスであって、周囲に前記可撓性支持部材を受けるための第２のリールをさらに備え、該第２のリールは、前記ケーシングに回転可能に結合されている、デバイス。
【請求項４５】
前記第２のリールが、前記駆動機構に結合されている、請求項４４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４６】
前記キャビティ内に配置された薬物を含む、請求項４２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４７】
前記支持部材が、複数のキャビティを規定する、請求項４２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４８】
第１のキャビティ内に配置された第１の薬物と、第２のキャビティ内に配置された異なる第２の薬物とを備える、請求項４７に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４９】
前記薬物が、固体形態、液体形態、またはゲル形態である、請求項４６または４８に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５０】
前記ケーシングが、予め選択された組織の表面に形状が相補的である外側表面を有する、請求項１、１２、２６、または４２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５１】
前記ケーシングが、眼の外側表面に形状が相補的である外側表面を有する、請求項１、１２、２６または４２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５２】
前記開口ポートが、前記眼の外側表面に形状が相補的である表面内に配置された、請求項５１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５３】
哺乳動物における予め選択された位置に薬物を送達するための方法であって、以下の工程：
（ａ）請求項１、１２、２６、または４２に記載の移植可能な薬物送達デバイスを、該哺乳動物における予め選択された組織表面に取り付ける工程；および
（ｂ）前記キャビティ内に配置された薬物を、前記キャビティ内から放出させそして前記開口ポートを通って前記ケーシングを出させる工程；
を包含する、方法。
【請求項５４】
請求項５３に記載の方法であって、工程（ａ）において、前記デバイスが、前記予め選択された表面に縫合される、方法。
【請求項５５】
請求項５３に記載の方法であって、工程（ａ）において、前記デバイスが、眼の外側表面に取付けられる、方法。
【請求項５６】
請求項５５に記載の方法であって、工程（ｂ）において、前記薬物が、強膜を介して眼内へと通る、方法。
【請求項５７】
移植可能な薬物送達デバイスであって、以下：
（ａ）ケーシングであって、該ケーシングは、該ケーシングを通る開口ポートを規定し、そして眼の外側表面に形状が相補的である外部表面を有する、ケーシングと；
（ｂ）該ケーシング内に配置されたレザバ部材であって、該レザバ部材は、該薬物を受けるキャビティを規定する、レザバ部材と；
（ｃ）該キャビティを密封するために該レザバ部材に取り付けられたシールであって、該シールは、穿孔された場合に、該キャビティ内に配置された薬物が該開口ポートを介して該ケーシングを出ることを可能にする、シールと；
を備える、薬物送達デバイス。
【請求項５８】
前記レザバ部材が、複数のキャビティを備える、請求項５７に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５９】
前記レザバ部材がドラムであり、そして前記キャビティが、該ドラムの外側表面により規定される、請求項５７に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６０】
前記レザバ部材がドラムであり、そして前記キャビティが、該ドラムの周囲に配置された変形しやすい材料により規定される、請求項５７に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６１】
前記ドラムが、回転可能である、請求項５９または６０に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６２】
前記ドラムに結合された駆動機構をさらに備える、請求項６１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６３】
穿孔部材をさらに備える、請求項に５７記載の薬物送達デバイス。
【請求項６４】
前記穿孔部材が、切断器具または穿孔器具を備える、請求項６３に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６５】
前記穿孔部材が、前記レザバ部材に対して固定されている、請求項６３に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６６】
前記穿孔部材が、前記レザバ部材に対して移動する、請求項６３に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６７】
前記穿孔部材が、前記レザバ部材に対して回転する、請求項６６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６８】
前記穿孔部材が、前記レザバ部材に対して並進する、請求項６６または６７に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６９】
前記穿孔部材に結合された駆動機構をさらに備える、請求項６６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項７０】
前記シールが、分解可能である、請求項５７に記載の薬物送達デバイス。
【請求項７１】
前記キャビティ内に配置された薬物をさらに備える、請求項５７に記載の薬物送達デバイス。
【請求項７２】
前記薬物が、前記キャビティ内に配置された場合に、固体形態、液体形態、またはゲル形態である、請求項７１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項７３】
哺乳動物の眼の内側に薬物を送達するための方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）請求項５７に記載の移植可能な薬物送達デバイスを、該眼の外側表面に取り付ける工程；および
（ｂ）前記キャビティ内に配置された薬物を、該キャビティから放出させそして前記開口ポートを通して前記ケーシングから出させる工程；
を包含する、方法。
【請求項７４】
請求項７３に記載の方法であって、工程（ａ）において、前記移植可能な薬物送達デバイスが、前記眼の外側表面に縫合される、方法。
【請求項７５】
請求項７３に記載の方法であって、工程（ａ）において、前記移植可能な薬物送達デバイスが、前記開口ポートが前記眼の外側表面に近接して位置するように、該眼の外側表面に取り付けられる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００１年５月３日に出願された米国仮出願番号６０／２８８，３７３；２００１年５月１６日に出願された米国仮出願番号６０／２９１，３４０；２００１年５月１６日に出願された米国仮出願番号６０／２９１，４４５；２００１年１１月２１日に出願された米国仮出願番号６０／３３２，１９９；２００１年１１月２１日に出願された米国仮出願番号６０／３３２，２００；および２００１年１１月２９日に出願された米国仮出願番号６０／３３４，１７７（これらの各々の開示は、本明細書中に参考として援用される）の優先権および利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、薬物送達デバイスに関し、そしてより具体的には、小型化された、移植可能な薬物送達デバイスに関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
特定の薬物がレシピエントに投与される様式は、その薬物の効力に有意に影響を与え得る。例えば、いくつかの治療は、最適であるために、その薬物が特定の標的部位に局所的に投与されることを必要とする。さらに、これらの薬物のうちのいくつかは、最大の効果を与えるために、長期間にわたって標的部位に存在する必要がある。
【０００４】
局在した薬物送達を達成するための１つのアプローチは、その薬物を所望の薬物活性の部位に直接注射することを包含する。不運なことに、このアプローチは、その標的部位における効果的な薬物濃度を維持するために、薬物の周期的な注射を必要とし得る。標的部位での存在を延長するために、薬物は、ゆっくりと放出する処方物に処方され得る（例えば、Ｌａｎｇｅｒ（１９９８）ＮＡＴＵＲＥ  ３９２、補遺５〜１０を参照のこと）。例えば、薬物は、ポリマーと結合体化され得、このポリマーは、個体に投与される場合に、例えばタンパク質分解酵素または加水分解によって分解して、薬物を標的部位に次第に放出する。同様に、薬物は、不溶性マトリックス全体に捕捉され得る。投与後、薬物は、マトリックスからの拡散によって、またはマトリックスの侵食によって、放出される。あるいは、薬物は、半透膜またはリポソーム内にカプセル化され得る。投与後、その薬物は、膜を通しての拡散または膜の分解のいずれかによって、放出される。しかし、局在した薬物注射に付随する問題としては、例えば、繰返しの注射のための健康管理の専門家の繰返しの訪問、ゆっくりと放出する処方物中で薬物を安定化する際の困難性、および標的部位での経時的な薬物の濃度プロフィールの制御が挙げられ得る。
【０００５】
局在した薬物送達の別のアプローチは、薬物を所望の標的位置に方向付けるためのカテーテルの挿入を包含する。薬物は、カテーテルに沿って、薬物レザバから標的部位へと、例えば、ポンプまたは重力供給によって、押され得る。代表的に、このアプローチは、体外ポンプ、体外薬物レザバ、または体外ポンプと体外薬物レザバとの両方を使用する。欠点としては、例えば、レシピエントの身体に入るカテーテルの地点における感染の危険性、ならびにポンプおよび／またはレザバの大きさに起因して、レシピエントの機動性および生活様式を犠牲にし得ることが挙げられ得る。
【０００６】
数年間にわたって、移植可能な薬物送達デバイスが開発され、局在した薬物の注射またはカテーテルに基づく手順に付随する欠点のいくつかが取り組まれてきた。種々の移植可能な薬物送達デバイスが、現在までに開発されている。
【０００７】
１つの型の移植可能な薬物送達デバイスとしては、浸透圧駆動式デバイスが挙げられる。種々の浸透圧薬物送達デバイスが、当該分野において公知である。例えば、１つのこのようなデバイスは、Ｄｕｒｅｃｔ  Ｃｏｒｐ．（Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ，ＣＡ）から、ＤＵＲＯＳ（登録商標）の商標で市販されている。同様に、別のデバイスが、ＡＬＺＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）から、ＡＬＺＥＴ（登録商標）の商標で入手可能である。いくつかのデバイスにおいて、デバイス内への流体の流入は、浸透圧活性な薬剤を膨潤させる。次いで、この膨潤作用を使用して、最初にレザバ内に収納された薬物をデバイスから押し出し得る。ＤＵＲＯＳ（登録商標）ポンプは、報告によれば、２００ｍｇまでの薬物を、１日あたり０．５μＬ程度に低い速度で送達する。しかし、浸透圧ポンプは、そのデバイスにおける浸透圧機関または薬物レザバが消耗されると、作動を停止する。種々の異なる浸透圧駆動式薬物送達デバイスは、例えば、米国特許第４，９５７，４９４号、同第５，２３６，６８９号、および同第５，３９１，３８１号に記載されている。
【０００８】
浸透圧駆動式の薬物送達デバイスに加えて、種々の機械的デバイスおよび電気化学的デバイスが、現在までに開発されている。米国特許第３，６９２，０２７号は、移植可能な電気機械的薬物送達デバイスを記載する。このデバイスは、流体非透過性の密閉されたケーシング内に、円形ホイールを駆動する時計型の駆動機構を備える。このホイールは、複数のキャビティを備え、これらのキャビティの全ては、見かけ上、このホイールの円周の近くの単一直径の平面内に放射状に配置されている。一旦、薬物を含むキャビティが、ケーシングを通る開口部と整列するように移動されると、このキャビティに付随するピストンが、このキャビティからこの開口部を通して、医薬を排出する。この型のデバイスは、サイズが非常に大きくあり得、従って、身体内の小さなキャビティ内への移植には適切ではないかもしれない。
【０００９】
米国特許第６，２８３，９４９号は、レザバ、このレザバに隣接する分配チャンバ、この分配チャンバの内側表面に沿って提供される分配通路、およびこの分配通路に移動圧縮力を付与するためのアクチュエータを備える、移植可能な薬物送達デバイスを開示する。分配通路に沿って移動するアクチュエータによって、圧縮力が付与されるに従って、同時に、薬物が、分配通路から、標的部位への送達のためのカテーテル内へと排出され、そしてさらなる薬物が、レザバから分配通路に引き込まれる。この型のデバイスの大きさは、小さな体腔への移植が所望される場合に、その適用性を制限し得る。
【００１０】
米国特許第５，７９７，８９８号および同第６，１２３，８６１号は、マイクロチップベースの薬物送達デバイスを開示する。複数の薬物レザバが、基材（例えば、単一のマイクロチップ）にエッチングされる。次いで、薬物は、このレザバの各々の中に、シールで密閉される。このシールは、長時間にわたって分解する材料、または電位の印加の際に溶解する材料のいずれかであり得る。Ｓａｎｔｉｎｉら（１９９９）ＮＡＴＵＲＥ  ３９７：３３５−３３８もまた参照のこと。この文献は、同様に、固体状態のシリコンマイクロチップを開示し、このマイクロチップは、薬物で満たされたマイクロレザバを覆う薄膜の電気化学的溶解を介して、目的の薬物の制御放出を提供する。
【００１１】
しかし、長期間にわたる目的の薬物の局在化した送達を可能にする、確実な小型化された移植可能な薬物送達デバイスの目下の必要性が、当該分野において未だ存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、レシピエント（例えば、哺乳動物、より好ましくはヒト）における予め選択された位置に、目的の薬物を長期間にわたって送達するための、小型化された移植可能な薬物送達デバイスを提供する。このデバイスは、小型化され、従って、小さな体腔中に移植され得る。１つの用途において、このデバイスは、眼に薬物を送達するために、眼の表面に取り付けられ得る。取り付けられた場合、このデバイスは、眼の動きに影響を与えることもないし、眼の動きを制限することもない。
【００１３】
１つの局面において、この移植可能な薬物送達デバイスは、以下を備える：（ａ）ケーシングであって、（ｉ）内部容積および（ｉｉ）このケーシングを通過する開口ポート（ここで、この内部容積は、このケーシングの外側と流体流連絡している）を規定する、ケーシング；（ｂ）このケーシング内に配置されるレザバ部材（例えば、ドラムまたは可撓性支持部材）（ここで、このレザバ部材は、薬物を収容するためのキャビティを規定する）；ならびに（ｃ）このキャビティ内に薬物を密閉するための、このレザバ部材に取り付けられる、シール。このデバイスはまた、必要に応じて、シールを破って、キャビティ内に配置される薬物を内部容積に放出し、そして開口ポートを介してケーシングを出ることを可能にするための穿刺部材を備え得る。
【００１４】
別の局面において、この移植可能な薬物送達デバイスは、以下を備える：（ａ）ケーシングであって、このケーシングを通過する開口ポートを規定する、ケーシング；（ｂ）回転式ドラム型レザバ部材であって、このドラム式レザバは、このケーシング内に配置され、そして薬物を収容するための、このドラムの周りに放射状に配置される複数のキャビティを規定する表面を有する、回転式ドラム型（ここで、これら全てのキャビティは、単一の直径面上に存在しない）；および（ｃ）少なくとも１つのキャビティ内に薬物を密閉するための、このドラムに取り付けられるシールであって、このシールは、穿刺された場合、キャビティ内に配置される薬物を、開口ポートを介してケーシングから出し得る、シール。
【００１５】
このレザバ部材は、剛性部材または可撓性支持部材であり得る。好ましい実施形態において、このレザバ部材は、ドラムまたはシリンダである。このキャビティは、このドラムまたはシリンダの外側表面によって規定されるか、あるいは、このドラムまたはシリンダの外側表面の周りに配置される変形しやすい材料によって規定される。このキャビティは、このレザバ部材の表面の周りに、正方形のアレイ、矩形のアレイまたは螺旋状のアレイで配置され得る。
【００１６】
レザバ部材のキャビティは、薬物（固体形態、液体形態またはゲル形態）で満たされた後に、密閉される。シールは、流体分解性材料から製造され得、その結果、流体と接触した場合、このシールは、可溶化するか、またはそうでなければ崩壊して、このキャビティ内に配置される薬物を放出する。あるいは、このシールは、流体不溶性材料から製造され得る。結果として、このデバイスは、シールを破壊または穿刺して薬物を放出するための穿刺部材（例えば、機械的機構または電気化学的機構）をさらに備える。好ましい機械的穿刺部材は、ケーシングおよび／またはレザバ部材に関して固定され得るかまたは可動性（例えば、回転および／または並進によって）であり得る。この穿刺部材は、必要に応じて、１つ以上の切断機器または穿孔機器をさらに備え得る。好ましい電気化学的機構は、例えばこのシールに電位が印加されると溶解する金属（好ましくは、金）から製造されたシールを含む。溶解すると、このキャビティの内容物が、放出される。
【００１７】
一実施形態において、このデバイスは、穿刺部材を動かすための駆動機構（例えば、磁気的駆動）、レザバ部材、または穿刺部材とレザバ部材の両方を備える。この駆動機構は、シールを破壊するために、穿刺部材をキャビティシールと接触させるために使用され得る。
【００１８】
本発明のデバイスは、哺乳動物における予め選択された位置に、１つ以上の薬物を投与するために使用され得る。一実施形態において、１つの薬物が、キャビティ中に充填される。別の実施形態において、２つ以上の薬物が、同時放出のために、同じキャビティに充填される。別の実施形態において、１つの薬物が、１つのキャビティに充填され、そして異なる薬物が、第２の異なるキャビティに充填される。後者の手順によって、異なる時点で異なる薬物を標的位置に放出することが可能となる。
【００１９】
好ましい実施形態において、ケーシングは、予め選択された組織（例えば、眼）の表面に対して、相補的な形状の外側表面を有する。１つの局面において、本発明は、以下を備える薬物送達デバイスを提供する：（ａ）ケーシングであって、該ケーシングを通過する開口ポートを規定し、そして眼の外側表面に対して相補的な形状の対面を有する、ケーシング；（ｂ）このケーシング内に配置されるレザバ部材（ここで、このレザバ部材は、薬物を収容するためのキャビティを規定する）；および（ｃ）このレザバ部材に取り付けられる、このキャビティを密閉するためのシールであって、このシールは、破壊された場合、このキャビティ内に配置される薬物を、開口ポートを通してケーシングから出し得る、シール。このデバイスは、薬物（単数または複数）を眼球の表面に投与するために使用され得る。次いで、この薬物は、強膜を通り、眼の内部に至って、その効果を発揮し得る。
【００２０】
別の局面において、本発明のデバイスは、目的の組織に薬物を投与するために使用され得る。この方法は、以下の工程を包含する：（ａ）本発明の移植可能な薬物送達デバイスを、予め選択した位置（例えば、眼の外側表面）に取り付ける工程；および（ｂ）キャビティ内に配置された薬物を、このキャビティから放出させ得、そして開口ポートを通してこのケーシングから出す工程。好ましい実施形態において、工程（ａ）において、この移植可能な薬物送達デバイスは、例えば、縫合糸、組織接着剤、またはその組み合わせによって、例えば、ある位置の組織（例えば、眼の外側表面）に固定される
本発明の上記および他の局面、ならびにその種々の特徴は、添付の図面と共に読んだ場合、以下の記載からより十分に理解され得る。
【００２１】
縮尺して描かれていない図面において、同じ文字は、図全体にわたって、同じかまたは類似の部分を表す。
【００２２】
（発明の詳細な説明）
本発明は１つ以上の薬物を、所定の速度で、特定の標的位置に長期間にわたって送達し得る小型化された移植可能な薬物送達デバイスを提供する。本発明のデバイスは、目的の薬物を、レシピエント（例えば、哺乳動物、より詳細には、ヒト）に送達するために使用され得る。その小さなサイズの点から、この薬物送達デバイスが、小さな体腔内（例えば、器官（例えば、心臓）に隣接する領域、脳組織に隣接するかまたは脳組織内の領域、関節に隣接するかまたは関節内の領域、あるいは眼窩）に、最小の侵襲性の手順を使用して移植され得ることが、意図され、このデバイスは、移植された場合に、１つ以上の薬物を、長期間にわたって、この移植されたデバイスの周りの組織または体液に送達する。一実施形態において、この薬物送達デバイスは、眼の外側表面に取り付けるために適合される。取り付けられた場合、このデバイスは、薬物を眼の表面に送達し、次いで、この薬物は、強膜を通過して、標的組織に至り、眼障害の症状を改善する。
【００２３】
一旦、移植されると、本発明の薬物送達デバイスは、長期間にわたって、このデバイスの周りの組織または体液に目的の薬物を送達し得、それにより、局在化した予防的効果および／または治療的効果を与える。この薬物送達デバイスは、数週間（例えば、１週間、２週間または３週間）、より好ましくは数ヶ月（例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、または１１ヶ月、）、最も好ましくは数年（例えば、１年、２年、３年、４年、５年またはそれ以上）の期間にわたって、目的の薬物を送達し得る。
【００２４】
本発明の小型化薬物送達デバイスは、図面を参照することによってより完全に理解され得る。図１は、本発明の例示的な種々の薬物送達デバイスを示す。図１Ａは、開口ポート１４を規定するケーシング１２を有する、移植可能な薬物送達デバイス１０を示す。ケーシング１２は、内部容積１６をさらに規定し、この内部容積は、必要に応じて、このケーシング１２の外側と流体流連絡している。このような状況において、例えば、ケーシングを取り囲む、体液、血液、リンパ、腹膜流体、および強膜ブドウ膜流体は、開口ポート１４を介して、ケーシング１２の内部容積１６内に侵入し得る。このデバイスは、目的の薬物を受容するための、少なくとも１個のキャビティ２０を規定するレザバ部材１８を備える。この薬物は、シール２２によって、キャビティ内部に密閉される。レザバ部材１８は、このレザバ部材１８を動かすための駆動機構２４に連結される。
【００２５】
一つの実施形態において、駆動機構２４は、例えば、並進および／または回転を介して、レザバ部材を動かし、その結果、任意の穿刺部材２６と接触し、そしてシール２２を貫通させるか、そうでなければ穿刺し、薬物をキャビティ２０の外部に放出し得る。体液が、ケーシング１２の内部容積１６内部に存在する場合、一旦、シール２２が、穿刺、切断、貫通、そうでなければ破壊されると、この薬物は、内部容積１６内の体液によって溶解され得る。次いで、この薬物は、例えば、濃度勾配に沿った拡散輸送によって、開口ポート１４を介してケーシング１２を離れる。別の実施形態において、駆動機構２４は、レザバ部材１８を動かし、その結果、薬物を含むキャビティ２０が、開口ポート１４に隣接し、そしてこの開口ポート１４と一直線に並べられ、そしてこれによりこの開口ポート１４と流体流連絡するように動く。シール２２が、分解可能（例えば、流体溶解性）である場合、一旦、キャビティ２０が、開口ポート１４に隣接し、そしてこの開口ポート１４と流体流連絡するように動くと、開口ポート１４に存在する体液が、シール２２を溶解して、薬物の体液への放出を可能にする。一旦、放出されると、この薬物は、開口ポート１４を介してケーシング１２を出る。後者の実施形態において、レザバ部材１８の他の領域は、ケーシング１２が密閉および流体不浸透性にされることによって、ケーシング１２を取り囲む体液から保護される。
【００２６】
図１Ｂは、開口ポート１４を規定するケーシング１２を有する、別の移植可能薬物送達デバイス１０を示す。ケーシング１２は、内部容積１６をさらに規定し、この内部容積は、必要に応じて、ケーシング１２の外部と流体流連絡している。このような状況において、ケーシングを取り囲む体液は、開口ポート１４を介して、ケーシング１２の内部容積１６内に侵入し、そして内部容積１６を充填し得る。このデバイスは、目的の薬物を受容するための、少なくとも１個のキャビティ２０を規定するレザバ部材１８を備える。この薬物は、シール２２によって、キャビティ内部に密閉される。このデバイスはまた、例えば、並進および／または回転を介して、穿刺部材２６を動かすために駆動機構２４に連結された穿刺部材２６を備え、その結果、穿刺部材２６と接触し、そしてシール２２を穿刺、切断、貫通、そうでなければ分解させ、薬物をキャビティ２０の外部に放出し得る。体液が、ケーシング１２の内部容積１６内に存在する場合、一旦、シール２２が穿刺されると、この薬物は、内部容積１６内の体液によって溶解され得る。次いで、この薬物は、例えば、濃度勾配に沿った拡散輸送によって、開口ポート１４を介してケーシング１２を離れる。
【００２７】
図１Ｃは、開口ポート１４を規定するケーシング１２を有する移植可能薬物送達デバイス１０を示す。ケーシング１２は、内部容積１６をさらに規定し、この内部容積は、必要に応じて、ケーシング１２の外部と流体流連絡している。このような状況において、ケーシングを取り囲む体液は、開口ポート１４を介して、ケーシング１２の内部容積１６を充填し得る。このデバイスは、目的の薬物を受容するための、少なくとも１個のキャビティ２０を規定するレザバ部材１８を備える。シール２２は、キャビティ内に薬物を密閉する。レザバ部材１８は、このレザバ部材１８を動かすための駆動機構２４に連結される。さらに、穿刺部材２６は、穿刺部材２６を動かすための駆動機構２４に連結される。一つの実施形態において、レザバ部材１８と穿刺部材２６との両方は、同一の駆動機構によって駆動される。別の実施形態において、レザバ部材１８および穿刺部材２６は、別個の（好ましくは、同期）駆動機構によって駆動される。レザバ部材１８および穿刺部材２６は、例えば、互いに対して回転および／または並進により作動し得、その結果、穿刺部材２６と接触し、そしてシール２２を穿刺、切断、貫通、そうでなければ分解させ、薬物をキャビティ２０の外部に放出し得る。体液が、ケーシング１２の内部容積１６内に存在する場合、一旦、シール２２が破壊されると、この薬物は、内部容積１６内に配置された体液によって溶解され得る。次いで、この薬物は、例えば、拡散輸送によって、開口ポート１４を介してケーシング１２を離れ得る。
【００２８】
本発明の移植可能薬物送達デバイスは、身体内の小さなキャビティまたは空間に移植するために製造され得る。例えば、このデバイスは、このデバイスが、８ｃｍ３以下、より好ましくは、４ｃｍ３以下、より好ましくは、１ｃｍ３以下、より好ましくは、０．８ｃｍ３以下、そして最も好ましくは、０．５ｃｍ３以下の総容積（すなわち、その外部寸法）を規定するように、製造され得る。このようなデバイスは、目的の標的領域に薬物を送達するために、身体の小さなキャビティ内に移植され得る。好ましい実施形態において、本発明の薬物送達デバイスは、薬物を眼球に送達するように適用され得、ここで、このデバイスは、眼の外部表面に装着される。このような実施形態において、このデバイスは、好ましくは、０．５ｃｍ３以下の総容積（例えば、約１ｃｍ（長さ）、約１ｃｍ（幅）、そして約０．５ｃｍ（高さ）の寸法による）を規定する。結果として、このデバイスは、眼の外側表面に装着され得る。眼が眼窩内に配置されている場合、このデバイスは、強膜とトノン腔との間の筋肉挿入部に対して後方の強膜外位置に収容され得る。さらに、このデバイスは、移植された場合、眼が相対的に制限されていない運動をし得るように設計される。
【００２９】
特に、図２は、眼球の中心内に薬物を送達させるために、眼の外部表面２８への装着用に適用された薬物送達デバイス１０を示す。このデバイスは、例えば、角膜、上強膜、強膜、ブドウ膜、虹彩、脈絡膜、網膜、毛様体、小柱網、および硝子体に関連する、１種以上の眼病を処置するために使用され得る。
【００３０】
このデバイスは、開口ポート１４および内部容積１６を規定するケーシング１２を有する。ケーシング１２はまた、眼の外部表面２８に対して相補的な形状の少なくとも１つの外部表面３０を有する。このデバイスの眼と接触する表面は、好ましくは、眼球の曲率半径に対して相補的な曲率半径を有する、凹面を有する。このデバイスは、目的の薬物を受容するために、少なくとも１つのキャビティ２０を規定するレザバ部材１８を備える。シール２２は、このキャビティ内に目的の薬物を密閉する。このデバイスは、必要に応じて、薬物３２を密閉されたキャビティから放出するために、シール２２を、穿刺、切断、貫通、そうでなければ分解するための、穿刺部材２６を備える。このデバイスが、体液の内部容積１６内への侵入を可能にするように構成される場合、この薬物は、体液中に溶解し、次いで開口ポート１４を介してケーシング１２の外に出て、そして眼の外部表面２８と接触し得る。あるいは、このシールが流体分解可能である場合、密閉されたキャビティが、開口ポート１４と一直線に並べられ、そしてこの開口ポート１４と流体流連絡するように動かされるまで、レザバ部材１８は、動かされる。次いで、この開口ポート内の流体は、シールを分解、そうでなければ溶解して、開口ポート１４内に配置された流体内に薬物３２を放出する。いずれの実施形態においても、薬物が眼の外部表面と接触すると、この薬物は、強膜を通過し、そして眼内の標的組織に入り、その影響を及ぼす。
【００３１】
この型のデバイスは、１種以上の眼病の症状を緩和するために、１種以上の目的の薬物を眼に送達するのに有用であり得、この眼病としては、例えば、以下が挙げられる：（ｉ）眼の感染、（ｉｉ）炎症性疾患、（ｉｉｉ）腫瘍性疾患、および（ｉｖ）変性疾患。一つの実施形態において、この薬物送達デバイスは、特定の眼の感染（例えば、脈絡膜、網膜および角膜に関連する感染）の処置において有用であり得る。例としては、サイトメガロウイルス網膜炎、結核性脈絡膜炎、トキソプラスマ脈絡網膜炎およびヒストプラスマ脈絡網膜炎が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、この薬物送達デバイスは、例えば、炎症性疾患（例えば、脈絡膜、網膜、強膜、上強膜、ブドウ膜、硝子体および角膜に関連する炎症性疾患）の処置において有用であり得る。例としては、サルコイドーシス、糖尿病網膜症、全身性エリテマトーデス、扁平部炎、バードショット網膜症、多病巣性脈絡膜炎、多病巣性全ほふく（葡萄）膜炎、後強膜炎、虹彩炎、交感性眼炎、原田症候群、フォークト−小柳−原田症候群、網膜下線維増多症候群、ブドウ膜炎症候群、およびホワイトドット（ｗｈｉｔｅ  ｄｏｔ）症候群が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、この薬物送達デバイスは、腫瘍性疾患（例えば、網膜、脈絡膜、ブドウ膜、硝子体および角膜）の処置に有用であり得る。例としては、脈絡膜黒色腫、網膜芽腫、網膜芽腫由来の種々の種、脈絡膜、網膜、または硝子体の眼内リンパ腫、および転移性病巣（例えば、乳腺癌）が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、薬物送達デバイスは、特定の変性障害（例えば、網膜、脈絡膜、ブドウ膜、硝子体および角膜の変性障害）の処置において有用であり得る。例としては、例えば、黄斑変性、網膜色素変性、緑内障、および網膜の脈管障害に対して続発性の黄斑浮腫が挙げられる。
【００３２】
さらに、このデバイスは、新生血管形成に関連する１種以上の眼の障害の症状を改善するために、１種以上の目的の薬物を眼に送達するために使用され得、この眼の障害には、例えば、（ｉ）脈絡膜新生血管形成に関連する眼の障害、例えば、年齢関連黄斑変性（より詳細には、年齢関連黄斑変性の新生血管形成形態および非新生血管形成形態）、病的近視、網膜色素線条、脈絡膜破裂、眼のヒストプラスマ症症候群、多病巣性脈絡膜炎、および特発性脈絡膜新生血管形成、（ｉｉ）角膜新生血管形成に関連する眼の障害（例えば、感染、やけど、特定の炎症性障害、外傷関連障害、および免疫学的障害を含む）、（ｉｉｉ）虹彩新生血管形成に関連する眼の障害（例えば、糖尿病、網膜剥離、腫瘍、および中心網膜静脈閉塞を含む）、および（ｉｖ）網膜新生血管形成に関連する眼の障害（例えば、糖尿病性網膜症、枝（ｂｒａｎｃｈ）網膜静脈閉塞、特定の炎症性障害、鎌状赤血球網膜症、および早熟の網膜症を含む）が挙げられる。
【００３３】
１つの実施形態において、薬物送達デバイスは、ケーシング内に配置された回転可能レザバ部材を備える。レザバ部材は、ケーシングに、直接的または間接的（例えば、駆動機構のような別の構成要素を介して）のいずれかで、回転可能に連結され得る。このような実施形態において、レザバ部材は、好ましくは、ドラムまたはシリンダの外面によって規定される１つ以上のキャビティを有する、回転可能ドラムまたは回転可能シリンダである。図３〜５は、このような薬物送達デバイスを示す。
【００３４】
図３は、本発明の薬物送達デバイス１０の１つのこのような実施形態を示す。斜視図（図３Ａ）および側面図（図３Ｂ）において、ケーシング１２は、開口ポート１４および任意の眼接触表面３０を規定する。ドラム形式のレザバ部材１８は、駆動機構２４を介してケーシング１２に回転可能および／または並進可能に連結される（例えば、ネジ機構を介して）。ドラムの外面は、少なくとも１つのキャビティ２０を規定する。薬物は、シール２２によって、キャビティ２０内に密封される。
【００３５】
使用されるシールの型に依存して、ケーシングの内部容積は、ケーシングの外側と流体連絡しても流体連絡しなくても良い。例えば、シールが流体分解性（例えば、流体可溶性）である場合、ケーシングは、流体が内部容積内に侵入するのを妨げるためにシールされる。そうでない場合、流体の侵入は、水溶性シールと同時の溶解を生じる。これは、レザバ部材が複数の流体分解可能シール（この全てが、流体との同時接触によって破壊し始める）を含む場合、望ましくなくあり得る。シールが流体分解性である場合、ケーシングは、好ましくは、シールされ、そして駆動機構２４は、レザバ部材１８を回転および／または並進させて、その結果、キャビティ２０は、開口ポート１４から間隔をあけて配置された第１位置から、開口ポート１４に隣接し、そして開口ポート１４と流体連絡する第２位置へと移動する。結果として、開口ポート１４の流体は、シール２２と接触し、そのシールを分解させる。一旦分解すると、シールが破れ、薬物がキャビティ２０を出て、開口１４を介してケーシング１２を通過して出ることが可能である。
【００３６】
別の実施形態において、シール２２は、体液と接触した際に、分解もそれ以外で溶解もしない。結果として、体液は、ケーシング１２に入り、そして望ましい場合、レザバ部材１８の外面全体と接触する。デバイスは、好ましくは、シールを穿刺するかまたはそれ以外で破壊するために、穿刺部材を備える。一旦、シールが破壊されると、薬物が接触し得、そして適切な場合、ケーシング１２内に配置される流体中に溶解または可溶化する。次いで、薬物は、例えば、濃度勾配に沿って、拡散によって、開口ポート１４を介してケーシング１２を出ることができる。
【００３７】
図４は、本発明の薬物送達デバイス１０の１つの別の実施形態を示す。斜視図（図４Ａ）において、ケーシング１２は、開口ポート１４および任意の眼接触表面３０を規定する。ドラムまたはシリンダの形態のレザバ部材１８は、ケーシング１２に対して回転し得る。穿刺部材２６は、レザバ部材１８に対して回転および／または並進し得るドラムまたはシリンダである。示されるように、例示的な穿刺部材２６は、複数の切断および／または貫通機器３４を備え、これらは、互いに間隔をあけて配置され、そして穿刺部材２６の外面の周りに半径方向に配置される。穿刺部材２６は、レザバ部材１８に対して回転および／または並進して、その結果、経時的に、切断機器および／または貫通機器のうちの１つが、薬物含有キャビティに対するシールを切断および／または貫通する。一旦、シールが切断および／または貫通されると、薬物は、キャビティを出て、そして開口部１４を介してケーシング１２を通過して出る。次いで、穿刺部材２６およびレザバ部材１８は、互いに対して回転して、その結果、異なる切断および／または貫通機器が、異なるキャビティの異なるシールと接触する。穿刺部材２６およびレザバ部材１８の、互いに対する回転速度は、所望の期間にわたって、薬物の放出を引き起こすように調製され得る。
【００３８】
図４Ａは、穿刺部材２６およびレザバ部材１８の両方を増加的に回転するための、単一ステッピング機構（駆動機構２４）を示す。図４Ｂは、駆動機構２４が、例えば、駆動機構２４内に配置された固定コイルを介して、磁場を周期的に作り出す電源を含む、好ましい実施形態を示す。バネ付勢つめ車機構３６が、穿刺部材２６へと連結され、このバネ付勢つめ車機構３６は、磁気成分３８（例えば、永久磁石）を備える。電流が駆動機構２４内のコイルに印加される場合、つめ車機構３６内で、磁気成分３８と相互作用（例えば、誘因または反発を介する）する磁場を作り出し、その結果、このつめ車機構３６は、（ｉ）駆動機構２４内のコイルから間隔をあけて配置された第１位置から、駆動機構２４内のコイルに近い第２位置へと誘因によって、または（ｉｉ）駆動機構２４内のコイルの近位の第１位置から、駆動部材２４内のコイルからさらに離れた第２位置へと反発によって、移動する。つめ車機構３６の移動によって、穿刺部材２６が回転する。磁場が除かれた場合、つめ車機構３６は、第２位置から第１位置へと戻って移動する。このプロセスが繰り返される場合、つめ車機構３６は、穿刺部材２６を増加的に回転させる。
【００３９】
図４Ｂに示されるように、切断および／または貫通機器３４は、レザバ部材１８に対して回転し、その結果、特定の切断および／または貫通機器３４は、レザバ部材１８の表面の周りに配置される複数のキャビティ２０のうちの１つのシールを切断および／または貫通する。穿刺部材２６は、穿刺部材２６の一端およびレザバ部材１８の対応する端部に配置されるギア機構によって、レザバ機構１８に回転可能に連結される。穿刺部材２６およびレザバ部材１８の両方が、それぞれ、インターフィッティング往復移動機構４０および４２を備える。ギア機構によって、穿刺部材２６およびレザバ部材１８が、互いに対して回転して、キャビティが、時限系列で開き、それによって、長期の薬物送達を達成する。
【００４０】
図５は、本発明の薬物送達デバイスの別の実施形態の斜視図を示す。図４に示される実施形態に類似して、ケーシング１２（内側構成要素を示すために一部切り取られる）は、開口ポート１４および任意の眼接触表面３０を規定する。この実施形態において、レザバ部材１８および穿刺部材２６の回転軸は、眼接触表面３０によって実質的に規定される平面に垂直な平面に沿って配置される。レザバ部材１８は、ドラムシリンダ形態で、ケーシング１２および穿刺部材２６に対して回転する。さらに、穿刺部材２６は、レザバ部材１８に対して増加的に回転する。穿刺部材２６は、複数の切断および／または貫通機器３４を備え、これらは、互いに間隔をあけて配置され、そして穿刺部材２６の外面の周りに半径方向に配置される。レザバ部材１８に対する穿刺部材２６の回転は、特定の薬物含有キャビティ２０に対するシールの経時的な切断および／または貫通をもたらす。穿刺部材２６の一端およびレザバ部材１８の対応する端に配置されるギア機構４０および４２によって、穿刺部材２６およびレザバ部材１８が、互いに対して回転して、キャビティが時限系列で開き得る。一旦、シールが切断および／または貫通されると、薬物は、キャビティを出て、開口部１４を介してケーシング１２を通って出る。次いで、穿刺部材２６およびレザバ部材１８は、互いに対して回転して、その結果、異なる切断および／または貫通機器３４が、異なるキャビティ２０の異なるシールと接触する。穿刺部材２６およびレザバ部材１８の、互いに対する回転速度は、所望の期間にわたって、薬物の放出を引き起こすように調製され得る。
【００４１】
好ましい実施形態において、駆動機構２４は、レザバ部材１８に旋回可能に連結されるＵ字型旋回可能部材を備える。操作の間、旋回可能部材は、ドラムの周りで旋回し、その動きは、例えば、つめ車およびポール機構を介して、レザバ部材１８に連結されて、その回転軸の周りで一方的な増分で、レザバ部材１８をポジティブに駆動する。次いで、レザバ部材１８の増加的回転は、例えば、インターフィッティングギア構成要素４０および４２を介して、穿刺部材２６の回転をポジティブに駆動する。
【００４２】
Ｕ字型旋回可能部材は、好ましくは、旋回可能部材のＵ字型部分内に配置される、一つ以上の永久磁石を備える（例えば、２つの永久磁石は、互いに面して、そしてそれぞれが、Ｕ字型の各側面上に配置される）。移動は、永久磁石の近位の磁場の誘導によって誘導され得、それによって、一方または別の方向へのそれらの移動を誘導する。磁場は、固定化コイルを通る、周期的に通過する電流によって作られ得る。例えば、固定化コイルは、ケーシング１２にインターフィッティングされ、そして、特定のときに（例えば、磁場がコイルによって生成されないときに）、Ｕ字型旋回可能部材が、コイルがＵ字型部材の各アームによって規定される中心空隙内に配置される位置に、戻り得るように位置付けられ得る。
【００４３】
別の実施形態において、この薬物送達デバイスは、レザバ部材を備え、このレザバは、可撓性支持部材である（図６参照）。特定の環境において、この配置により、回転ドラムの実施形態またはシリンダの実施形態よりも、多くの薬物がケーシングにおいて分類されることが可能となる。従って、このようなデバイスは、長期間にわたって特定の薬物を送達し得る。図６において、この薬物送達デバイス１０は、開口ポート１４を規定するケーシング１２を備える。第１のスプール４４の周囲に配置されるか、またはそれに包囲される可撓支持部材の形態であるレザバ部材１８がケーシング１２内に配置される。第１のスプール４４は、好ましくは、ケーシング１２に回転可能に（直接的または間接的に）結合している。この可撓性支持部材は、この薬物を受け取るためのキャビティ２０を規定する表面を有している。操作の間、この可撓性支持部材は、薬物を放出するのに開いた可撓支持部材の新規の解かれた部分の中にある、スプール４４およびキャビティから解かれる。一旦、この薬物が、放出されると、この可撓性支持部材の消耗した（ｅｘｈａｕｓｔｅｄ）かまたは消耗した（ｓｐｅｎｔ）部分（例えば、薬物がもはや含まれないキャビティを有している部分）は、第２のスプール４６に周囲に巻かれる。このデバイスは、例えば、第１のスプール４４から第２のスプール４６へ可撓性支持部材を引くことによって、例えば、デバイスに対してスプール４６の中に配置される、デバイス機構を備え得る。さらに、このデバイスが、必要に応じて、可撓性支持部材が第１のスプール４４から第２のスプール４６へと移動するときに、この可撓性支持部材をガイドするための、１以上のガイド部材また張り４８を備える。
【００４４】
これらの構成要素の各々およびこのような構成要素を製造し、そして、使用する方法は、以下で、より詳細に記載されている。
【００４５】
（ｉ）ケーシング
本発明のデバイスは、身体への移植のために、そして、このケーシングの内容積が体液に接触可能である程度に設計されているので、このケーシングを加工するための材料およびこのデバイスの内部構成要素の体液接触表面の選択が、重要である。本発明の薬物送達デバイスの組織接触部分および／または体液接触部分は、好ましくは、不活性であって、生物学的に適合性である材料から製造される。好ましい生物学的適合性材料としては、例えば、以下が挙げられる：金属（例えば、金、チタン、チタン合金（６％のアルミニウムおよび４％のバナジウムを含有するチタン）、ニッケルチタン、ステンレス鋼、陽極酸化アルミニウム（ａｎｏｄｉｚｅｄ  ａｌｕｍｉｎｕｍ）あるいはポリマー（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレンナイロン、ポリジメチルシロキサン、ポリメチルメタクリレート、またはポリウレタン）。生物学的適合性に加えて、重量、強度、および不透過性は、全て、材料を選択する際に重要な考慮事項である。本発明の薬物送達デバイスの小型特性の観点において、その生物学的適合性、重量、流体不透過性および強度対厚さの比のために、チタンがこのケーシングの製造にとって最も好ましい材料である。さらに、このケーシングの内容積が、体液へ接触可能な程度まで、この内部構成要素の流体接触表面、この例えば、レザバ部材、この電源、および駆動機構はまた、好ましくは、チタンから製造される。
【００４６】
このデバイスの、組織接触部分および／または流体接触部分は、生物学的適合性材料から製造されない場合、次いで、これらの部分は、好ましくは、生物学的適合性材料（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルクロリド、ポリカーボネート、ポリスルフォン、ポリテトラフルオロエチレン、パリレン、チタンなど）の中に、移植前に、カプセル化される。
【００４７】
このケーシングの特定の形状は、特定の用途に依存して選択され得る。例えば、このケーシングは、楕円形状組織接触表面、円形状組織接触表面、正方形状組織接触表面、または長方形状組織接触表面を有し得る。さらに、このデバイスが、眼における用途において、眼球の外表面に付着するために適応されるとき、このデバイスの眼球接触部分は、好ましくは、その眼球の外表面に対して補完的な形状（すなわち、鏡像、または実質的に鏡像）を有する。このケーシングは、このデバイスが例えば縫糸などを介して目的の組織に固定されることを可能にするために、１以上の、開口部、有窓部（ｆｅｎｅｓｔｒａｔｉｏｎ）、または小穴を必要に応じて備える。さらに、このケーシングは、目的の組織にこのデバイスを付着させることを可能にする組織接触表面の部分としてこのケーシングの周囲に配置されるか、または、その組織接触表面に隣接する、枠（リム）または端部を最適に備え得る。
【００４８】
（ｉｉ）レザバ部材および加工
このレザバ部材は、様々な配置をとることが可能であり、そして、目的の薬物を受け取り、そして貯蔵するように適合されている。このレザバ部材は、そのケーシングの中に配置され、そして、好ましくは、このケーシングに（直接的または間接的のいずれかで）作動可能に結合している。このレザバ部材は、好ましくは、複数のキャビティを規定し、このキャビティの各々は、同一薬物の投薬単位、一連の様々な薬物のうちの１つ、または様々な薬物の混合物を含む。一般に、このレザバ部材を加工または被覆するために使用される材料は、好ましくは、この薬剤に対して、不活性であり、生物学的適合性であり、流体不透過性（ｆｌｕｉｄ  ｉｍｐｅｒｖｉｏｕｓ）であり、そして不透過性（ｉｍｐｅｒｍｅａｂｌｅ）である。
【００４９】
好ましい実施形態において、図７において概略的に図示されるように、レザバ部材１８は、ドラム様形状または円筒状形状を有している。このレザバ部材の外表面は、複数のキャビティ２０を規定する。示されるように、キャビティ２０の全ては、シール２２で密閉されている。レザバ部材１８は、長手軸方向の寸法（Ｌ）および直径軸方向（Ｄ）の寸法を有し、そして、示されるように、この軸の周りを回転する。好ましい実施形態において、ドラム型レザバ部材１８は、約１．５ｃｍ未満の長さ（Ｌ）を有しており、より好ましくは、約１．０ｃｍ未満の長さを有しており、より好ましくは、約８ｍｍ未満の長さを有しており、そして、より好ましくは約４ｍｍ未満の長さを有しており、かつ、約１ｃｍの直径（Ｄ）を有しており、好ましくは、約０．８ｃｍ未満の直径を有しており、そしてより好ましくは約６〜７ｍｍ未満の長さを有している。レザバ部材１８の外表面は、レザバ１８の円周のまわり、そしてレザバ１８の長さに沿って、配置される、複数のキャビティを規定する。結果として、キャビティの全てが、１つの直径に沿った平面の中に配置されるとは限らない。本明細書中で使用される場合、用語「直径に沿った平面（ｄｉａｍｅｔｒａｌ  ｐｌａｎｅ）」とは、レザバ１８の、長手軸または回転軸に、垂直であるか、または実質的に垂直である平面を意味すると理解される。好ましい設計において、各キャビティは、少なくとも２つの同一直線上に並ばない隣接するキャビティを有する。この図７で示されるキャビティは、実質的に正方形であるアレイで示されるが、このキャビティはまた、らせん状アレイでレザバ部材１８の表面の周りに配置される得ることも企図される。
【００５０】
このようなレザバ部材の移動は、所望される場合、本発明の薬物送達デバイスの特定の設計に基づいて変動し得る。例えば、このレザバ部材は、デバイスケーシングおよび／または穿孔部材に対して回転および／または並進し得る。１つの実施形態において、このレザバ部材は、ケーシングに対して回転および／または並進の両方を行い得る。例えば、図３Ｂを参照のこと（ここでは、レザバ１８は、スクリュー機構を介して駆動機構２４に結合されている）。回転方向に依存して、レザバ１８が回転するときに、レザバは、駆動機構２４から離れるか、または駆動機構２４に近づくかのいずれかによって移動する。別の実施形態において、図４Ａおよび５に示されているように、このレザバは、ケーシング１２および穿孔部材２６に関して単純に回転する。
【００５１】
レザバ部材１８を製造するのに有用な材料は、先述したように、そのケーシングを製造するのに有用な材料と同じであり得ることが企図される。しかし、好ましい実施形態において、このレザバ部材は、チタンから製造される。さらに、ドラム型またはシリンダ型のレザバ部材は、様々な形態を取り得る。例えば、レザバ部材１８は、中実または中空であり得る。重量が有意な問題であるか、または穿孔部材がそのキャビティの基部に対して作用してこのシールを破壊するときに、中空部材は、好ましい（例えば、図９Ｂ参照のこと）。
【００５２】
キャビティは、種々の異なる技術を用いて製造され得、これらの技術の選択は、例えば、キャビティのサイズ、別々のキャビティの位置および空間的関係、ならびに各キャビティを薬物で充填するために用いられる機構に依存し得る。例えば、キャビティは、ドラム型レザバ部材１８の表面に穴が空けられても、ミリングされてもよい。あるいは、キャビティは、平坦な屈曲性のある材料に形成されてもよく、それが製造後（および必要に応じて、各キャビティが薬物で充填されて密封された後）に、ドラム型レザバ部材の表面の周りに巻きつけられる。
【００５３】
図８Ａおよび図８Ｂは、レザバ部材の外表面内にキャビティを製造するための異なる方法を示す模式図である。図８Ａは、キャビティ２０が、ドラムの表面に穴が空けられている、ドラム型レザバ部材１８を示す。穴を空けることに加えて、このようなキャビティは、ドライミル、ホットエンボス、無固体形態形成、レーザー加工および当該分野で公知の他の技術によって形成され得ることが意図される。好ましい実施形態では、キャビティは、チタン中に微細加工される。さらに、好ましい実施形態では、各キャビティは、約０．１μＬ〜約１．５μＬ、好ましくは約０．２μＬ〜約１．０μＬ、そしてより好ましくは約０．３μＬ〜約０．７μＬの内部容積を規定するように加工される。好ましい実施形態では、ドラムは、その外表面の周りに例えば、１２０個のキャビティがアレイ状に配置されており、ここでは、８列のキャビティがドラムの長さ方向に沿って配置され、そして１５列のキャビティが、ドラムの円周の周りに配置されている。しかし、レザバ部材の周りに配置されたキャビティのサイズ、容積および数は、投与されるべき薬物レジメに依存する。製造されると、レザバ部材によって規定されるキャビティは、使用前に、目的の薬物によって充填され、そして密封される。
【００５４】
別のアプローチでは、キャビティは、屈曲性のある物質によって規定され得、これは、製造後、ドラム型レザバ部材の外表面の周りに巻きつけられて取り付けられ得る。例えば、図８Ｂは、キャビティ２０を規定する、柔軟な、屈曲性のある材料の平坦なシートを示し、このシートは、ドラム型レザバ部材の周りに巻きつけられ得る。平坦なシートは、例えば、接触レプリカ成形、微細印刷、射出成形などを含む、当該分野で公知の種々の技術によって形成され得る。例えば、成形手順の間、適切な寸法を有する鋳型は、例えば、標準的な加工、標準的なリソグラフィーおよび／または異方性シリコンエッチング技術を用いて、例えば、金属、シリコンまたはガラス基板において作製される。一旦鋳型が作製されたら、平坦な材料を形成するために適切な材料（例えば、ポリマー（例えば、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）エラストマーまたはシリコーン））は、この鋳型中に注がれる。硬化後、平坦なシートが、この鋳型から取り出される。
【００５５】
製造の際に、レザバ部材によって規定されるキャビティは、目的の薬物で充填され、そして使用前にシールされる。このキャビティが薬物で充填され、次いで平面形成されながらシールされることが、企図される。あるいは、この平面シートは、レザバ部材の周囲に巻かれ得、その後、キャビティが薬物で充填され得、次いでシールされ得る。キャビティの充填およびシールのタイミングとは無関係に、変形しやすい（ｃｏｍｐｌｉａｎｔ）シートが、レザバ部材の表面の周囲に巻かれる（ｗｒａｐｐｅｄ）かまたは巻かれる（ｒｏｌｌｅｄ）。このシートは、例えば、変形しやすいポリマーシートについては酸素プラズマを使用してその表面を活性化することによってか、またはシアノアクリレートのようなグルーもしくは接着剤によって、レザバ部材に付着または結合され得る。
【００５６】
キャビティが平面シート内に配置され得、その結果、このシートが円筒状レザバ部材の周囲に巻かれる場合、このキャビティは、正方形アレイ内に配置される。あるいは、このキャビティは、互いに対してわずかに相殺された平面アレイ内に配置され得、その結果、このシートが円筒状レザバ部材の周囲に巻かれる場合、このキャビティは、このレザバ部材の方面周囲にらせん状に配置される。
【００５７】
１つの実施形態において、このレザバ部材は、ドラムであり、そしてキャビティシールは、流体分解性であり（図９Ａを参照のこと）、例えば、このシールは、流体と接触した際に、溶解または崩壊する。このような場合、この平面シートは、上記のように製造され得る。次いで、疎水性層が積層され、パターン形成されそしてエッチングされ、その結果、キャビティは、シールされていないままとなる。各キャビティが薬物で充填される後、親水性層が、パターン化されそしてエッチングされ、親水性の分解性シールがこのキャビティにわたって施される。次いで、得られた可撓性ポリマーシートが、円筒状ドラムの外面に巻かれる（ｗｒａｐｐｅｄ）かまたは巻かれ（ｒｏｌｌｅｄ）、そして適切な結合機構または接着材料を使用して、固着され得る。
【００５８】
別の実施形態において、このレザバ部材は中空ドラムであり、そしてキャビティシールは、キャビティの基部に、カンチレバー型穿孔部材（図９Ｂを参照のこと）により加圧することによって破壊される。この実施形態において、カンチレバー型穿孔部材は、このキャビティの基部によって実質的に規定される平面に垂直である平面を移動する。この穿孔機構が基部に接触した場合、キャビティ内の内圧の増加によりシールが破壊され、このキャビティから薬物が放出される。この平面シートは、中空シリンダに、このシリンダの外縁上に配置されるキャビティシールが提供されるように製造され得る。種々のアプローチが使用され、この平面シートがシリンダを形成することを確実にし得る。例えば、平面シートは、この平面シートによって規定されるキャビティに対して整列された孔を有する円筒状支持体の周囲に巻かれ得る。次いで、この円筒状支持体は、円筒状レザバ部材の一部を留めかつ規定する。別のアプローチにおいて、この平面シートは、浸食可能な剛性シリンダに巻かれる。次いで、このシリンダは、円筒形状を維持しているワイヤメッシュフレーム内に包まれ、次いで、この腐食性剛性シリンダが取り除かれる。代替のアプローチのように、必要直径を有するシリンダは、移動可能なポリマー（例えば、ＰＤＭＳ）内に浸漬される。硬化後、キャビティは、例えば、三次元リソグラフィーおよび／またはレーザー穿孔を使用して、ポリマーコーティング内にエッチングされる。
【００５９】
別の実施形態において、このレザバ部材は、可撓性支持体部材であり、この部材は、スプールまたはスピンドルアセンブリ（図６を参照のこと）に巻かれる。この可撓性支持体部材は、テープ様ストリップであり、この一方の表面は、連続的に互いに離れて間隔を空けた複数のキャビティを規定する。１つの実施形態において、この可撓性支持体部材は、基材として成形可能なポリマー（例えば、ＰＤＭＳ）を使用する成形加工によって形成される。ＰＤＭＳドラムについての上記技術は、本明細書中において適用可能である。一旦形成されると、この可撓性支持体部材のキャビティは、薬物で充填される。一旦製造されると、可撓性支持体部材は、使用のためのスプールまたはスピンドルの周囲に巻かれる。この巻き工程は、可撓性支持体部材の隣接した層にキャビティを接近させることによって、シールを生成し得る。
【００６０】
（（ｉｉｉ）薬物および薬物処方物）
本発明の薬物送達デバイスは、１種以上の薬物を特定の標的部位に送達するために使用され得ることが理解される。この薬物は、固体形態、液体形態またはゲル形態で、キャビティ内に配置され得る。本明細書中で使用される場合、用語「薬物」とは、動物に投与された際に、局所的または全身的な予防効果および／または治療効果を生じ得る、任意の天然または合成の、有機または無機の、生理学的活性であるかにかまたは薬理学的に活性である物質を意味することが、理解される。薬物としては、以下が挙げられる：（ｉ）任意の活性薬物、（ｉｉ）活性薬物を生成するために動物内で代謝され得る、任意の薬物前駆体またはプロドラッグ、（ｉｉｉ）薬物の組み合わせ、（ｉｖ）薬物前駆体の組み合わせ、（ｖ）薬物前駆体と薬物との組み合わせ、（ｖｉ）薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または処方剤と組み合わせた前出のいずれか。
【００６１】
薬物としては、例えば、以下が挙げられる：動物に投与した際に予防値および／または治療値を有する（すなわち、所望の効果を誘発する）、タンパク質（例えば、抗体またはその一部に結合する抗原）、ポリペプチド、核酸（例えば、デオキシリボ核酸および／またはリボ核酸）、ペプチジル核酸、ポリサッカリド、脂肪酸（例えば、プロスタグランジン）、有機分子および無機分子。薬物としては、例えば、以下が挙げられる：ホルモンまたは合成ホルモン、抗感染性剤（例えば、代謝物質、抗ウイルス剤、および抗真菌剤）、化学療法剤（例えば、メトトレキサート、クロラムブシル、シクロスポリン、およびインターフェロン）、自律神経剤（例えば、抗コリン作用剤、アドレナリン作動剤、アドレナリン遮断剤、および骨格筋弛緩剤）、血液処方剤または血液凝集調節剤（例えば、抗貧血剤、凝固剤、抗凝固薬剤、出血性剤、および血栓崩壊剤）、心血管薬物（例えば、低血圧剤、血管拡張剤、筋収縮剤、β−ブロッカーおよび硬化剤）、中枢神経系剤（例えば、鎮痛剤、解熱剤、および抗痙攣剤）、免疫調節剤（例えば、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）または免疫抑制剤）、抗炎症製剤（例えば、ステロイド、およびインターフェロンα）、抗肥満剤（例えば、レプチン）、抗脂肪血症剤（例えば、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼのインヒビター）、制吐剤（例えば、シサプリドおよびメトクロプラミド）、抗片頭痛媒介物（例えば、イミトレックス（ｉｍｉｔｒｅｘ））、キレート化剤（例えば、イオンキレート化剤デスフェロキサミン）、ならびに、避妊剤または排卵誘発剤。
【００６２】
薬物はまた、新脈管形成インヒビター（すなわち、哺乳動物における新たな血管の形成を減少させるかまたは阻害する、化合物）を包含する。新脈管形成インヒビターは、新血管形成に関連する種々の障害（例えば、新血管形成に関連する特定の眼の障害）を処置する際に有用であり得る。有用な新脈管形成インヒビターの例としては、例えば、以下のような、新脈管形成のタンパク質／ペプチドインヒビターが挙げられる：アンギオスタチン、プラスミノゲンのタンパク分解性フラグメント（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、（１９９４）ＣＥＬＬ  ７９：３１５−３２８、ならびに米国特許第５，７３３，８７６号；同第５，８３７，６８２号；および同第５，８８５，７９５号）（アンギオスタチン、その生物活性フラグメント、およびそのアナログの全長アミノ酸配列を含む）；エンドスタチン、コラーゲンＸＶＩＩＩのタンパク分解性フラグメント（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、（１９９７）ＣＥＬＬ  ８８：２７７−２８５、Ｃｉｒｒｉら、（１９９９）ＩＮＴ．ＢＩＯＬ．ＭＡＲＫＥＲ  １４：２６３−２６７、および米国特許第５，８５４，２０５号）（エンドスタチン、その生物活性フラグメント、およびそのアナログの全長アミノ酸配列を含む）；ＲＧＤトリペプチド配列を含有しかつα−ｖβ３インテグリンに結合し得る、ペプチド（Ｂｒｏｏｋら、（１９９４）ＣＥＬＬ  ７９：１１５７−１１６４、Ｂｒｏｏｋｓら、（１９９４）ＳＣＩＥＮＣＥ  ２６４：５６９−５７１）；腫瘍脈管上皮細胞上に見出されたα−ｖβ３インテグリンに優先的に結合する、特定の抗体およびその抗原結合フラグメントならびにペプチド（Ｂｒｏｏｋら、前出、Ｆｒｉｅｎｄｌａｎｄｅｒら、（１９９６）ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ  ９３：９７６４−９７６９）；上皮増殖因子レセプターに優先的に結合しかつその結合活性をブロックするかまたは減少させる、特定の抗体およびその抗原結合フラグメントならびにペプチド（Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏら、（１９９６）Ｊ．ＮＡＴＬ．ＣＡＮＣＥＲ  ＩＮＳＴ．８８：１７７０−１７７６，Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏら、（２０００）ＣＬＩＮ．ＣＡＮＣＥＲ  ＲＥＳ．６：３７３９−３７４７）；血管上皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に優先的に結合しかつその活性を阻害するかまたは減少させる、抗体、タンパク質、ペプチド、および／または核酸（Ａｄａｍｉｓら、（１９９６）ＡＲＣＨ  ＯＰＴＨＡＬＭＯＬ  １１４：６６−７１）；血管上皮増殖因子レセプターに優先的に結合しかつその結合活性をブロックするかまたは減少させる、抗体、タンパク質、および／またはペプチド；抗繊維芽細胞増殖因子；抗上皮増殖因子（Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏら、（２０００）ＣＬＩＮ．ＣＡＮＣＥＲ  ＲＥＳ．６：３７３９−３７４７）（全長アミノ酸配列、その生物活性フラグメントおよびアナログ、ならびに色素上皮誘導増殖因子（Ｄａｗｓｏｎ（１９９９）ＳＣＩＥＮＣＥ  ２０３５：２４５−２４８）（全長アミノ酸配列、その生理学的フラグメントおよびアナログを含む））。生物活性フラグメントとは、インタクトなタンパク質の生物学的活性の、少なくとも３０％、より好ましくは、少なくとも７０％、そして最も好ましくは、少なくとも９０％を有する、インタクトなタンパ���質の部分をいう。アナログとは、インタクトなタンパク質の生物学的活性の、少なくとも３０％、より好ましくは、少なくとも７０％、そして最も好ましくは、少なくとも９０％を有する、種改変体および対立遺伝子改変体、そのアミノ酸置換物、アミノ酸挿入物またはアミノ酸欠失物をいう。
【００６３】
他の新脈管形成インヒビターとしては、以下が挙げられる：例えば、ＣＯＸ−２選択的インヒビター（Ｍａｓｆｅｒｒｅｒら（１９９８）ＰＲＯＣ．ＡＭＥＲ．ＡＳＳＯＣ．ＣＡＮＣＥＲ  ＲＥＳ．３９：２７１；Ｅｒｓｈｏｖら（１９９９）Ｊ．ＮＥＵＲＯＳＣＩ．ＲＥＳ．１５：２５４−２６１；Ｍａｓｆｅｒｒｅｒら（２０００）ＣＵＲＲ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．７：１１６３−１１７０）；チロシンキナーゼインヒビター（例えば、ＰＤ１７３０７４（Ｄｉｍｉｔｒｏｆｆら（１９９９）ＩＮＶＥＳＴ．ＮＥＷ  ＤＲＵＧＳ  １７：１２１−１３５）、ハロフギノン（ｈａｌｏｆｕｇｉｎｏｎｅ）（Ａｂｒａｍｏｖｉｔｃｈら（１９９９）ＮＥＯＰＬＡＳＩＡ  １：３２１−３２９；Ｅｌｋｉｎら（１９９９）ＣＡＮＣＥＲ  ＲＥＳ．５：１９８２−１９８８）、ＡＧＭ−１４７０（Ｂｒｅｍら（１９９３）Ｊ．ＰＥＤ．ＳＵＲＧＥＲＹ  ２８：１２５３−１２５７））、脈管形成ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾンおよびアネコルタブアセテート（ａｎｅｃｏｒｔａｖｅ  ａｃｅｔａｔｅ）（Ｐｅｎｎら（２０００）ＩＮＶＥＳＴ．ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ．ＶＩＳ．ＳＣＩ．４２：２８３−２９０）、トロンボスポンジン−１（Ｓｈａｆｉｅｅら（２０００）ＩＮＶＥＳＴ．ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ．ＶＩＳ．ＳＣＩ．８：２３７８−２３８８；Ｎｏｒら（２０００）Ｊ．ＶＡＳＣ．ＲＥＳ．３７：０９−２１８）、ＵＣＮ−０１（Ｋｒｕｇｅｒら（１９９８−１９９９）ＩＮＶＡＳＩＯＮ  ＭＥＴＡＳＴＡＳＩＳ  １８：２０９−２１８）、ＣＭ１０１（Ｓｕｎｄｅｌｌら（１９９７）ＣＬＩＮ．ＣＡＮＣＥＲ  ＲＥＳ．３：３６５−３７２））；フマギリンおよびアナログ（例えば、ＡＧＭ−１４７０（Ｉｎｇｂｅｒら（１９９０）ＮＡＴＵＲＥ  ３４８：５５５−５５７））、および他の低分子（例えば、サリドマイド（Ｄ’Ａｍａｔｏら（１９９４）ＰＲＯＣ．ＮＡＴＬ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ  ９１：４０８２−４０８５）。
【００６４】
いくつかのサイトカイン（その生理活性フラグメントおよびアナログを含む）はまた、抗脈管形成活性を有することが報告されており、従って、本発明のデバイスを用いて送達され得る。例としては、例えば、ＩＬ−１２（これは、報告によれば、ＩＦＮ−γ−依存機構を介して働く（Ｖｏｅｓｔら（１９９５）Ｊ．ＮＡＴＬ．ＣＡＮＣ．ＩＮＳＴ．８７：５８１−５８６））；ＩＦＮ−α（これは、抗脈管形成インヒビター単独または他のインヒビターとの組み合わせであることが示されている（Ｂｒｅｍら（１９９３）Ｊ．ＰＥＤＩＡＴＲ．ＳＵＲＧ．２８：１２５３−１２５７））が挙げられる。さらに、インターフェロンＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−γは、報告によれば、それらの抗ウイルス活性とは独立した、免疫学的効果および抗脈管形成特性を有する。
【００６５】
有用な脈管形成インヒビターは、まだ公知ではない場合、当該分野で周知でありかつ用いられる種々のアッセイを用いて同定され得ることが意図される。このようなアッセイとしては、例えば、ウシ毛細管内皮細胞増殖アッセイ、ニワトリ漿尿膜（ＣＡＭ）アッセイ、またはマウス角膜アッセイが挙げられる。しかし、このＣＡＭアッセイが好ましい（例えば、Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら（１９９４）ＣＥＬＬ  ７９：３１５−３２８およびＯ’Ｒｅｉｌｌｙら（１９９７）ＣＥＬＬ  ８８：２７７−２８５を参照のこと）。簡単には、インタクトな卵黄を有する胚を、受精した３日齢の卵白から取り出し、そしてペトリ皿に置いた。３７℃、３％ＣＯ２にて３日間インキュベーション後、推定の新脈管形成インヒビターを含むメチルセルロースディスクを、個々の胚の絨毛尿膜に適用する。約４８時間のインキュベーションの後、絨毛尿膜を、阻害のゾーンの証拠について、顕微鏡で観察する。
【００６６】
薬物はまた、神経保護剤（すなわち、神経細胞の死を遅延し得るか、減少し得るか、または最小限にし得る薬剤）を含む。神経保護剤は、神経細胞の死に関連する種々の障害（例えば、特定の眼障害（例えば、黄斑変性、色素性網膜炎、緑内障および糖尿病性網膜症を含む））の処置において有用であり得る。神経保護剤の例としては、例えば、アポトーシスインヒビター（例えば、神経栄養性因子、ｃＡＭＰ上昇剤、およびカスパーゼインヒビター）が挙げられる。
【００６７】
例示的な神経栄養性因子としては、以下が挙げられる：例えば、脳由来の成長因子（Ｂｒａｉｎ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ）ならびにその生理活性フラグメントおよびアナログ（Ｃａｆｆｅら（２００１）ＩＮＶＥＳＴ  ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬ  ＶＩＳ  ＳＣＩ．４２：２７５−８２）；繊維芽細胞増殖因子ならびにその生理活性フラグメントおよびアナログ（Ｂｒｙｃｋａｅｒｔら（１９９９）ＯＮＣＯＧＥＮＥ  １８：７５８４−７５９３）；色素上皮由来の成長因子（Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ）ならびにその生理活性フラグメントおよびアナログ；インスリン様成長因子（ＩＧＦ）ならびにその生理活性フラグメントおよびアナログ（例えば、ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩ（Ｒｕｋｅｎｓｔｅｉｎら（１９９１）Ｊ．ＮＥＵＲＯＳＣＩ．１１：５５２−２５６３））ならびにサイトカイン関連神経栄養性因子。例示的ｃＡＭＰ上昇剤としては、以下が挙げられる：例えば、８−（４−クロロフェニルチオ）−アデノシン−３’：５’サイクリック−モノホスフェート（ＣＰＴ−ｃＡＭＰ）（Ｋｏｉｋｅ（１９９２）ＰＲＯＧ．ＮＥＵＲＯ−ＰＳＹＣＨＯＰＨＡＲＭＡＣＯＬ  ＡＮＤ  ＢＩＯＬ．ＰＳＹＣＨＩＡＴ．１６：９５−１０６）、フォルスコリン、イソブチルメチルキサンチン、コレラ毒素（Ｍａｒｔｉｎら（１９９２）Ｊ．ＮＥＵＲＯＢＩＯＬ  ２３：１２０５−１２２０）、８−ブロモ−ｃＡＭＰ、Ｎ６，Ｏ２’−ジブチリル−ｃＡＭＰおよびＮ６，Ｏ２’ジオクタノイル−ｃＡＭＰ（ＲｙｄｅｌおよびＧｒｅｅｎｅ（１９８８）ＰＲＯＣ．ＮＡＴ’Ｌ．ＡＣＡＤ．ＳＣＩ．ＵＳＡ  ８５：１２５７−１２６１）。例示的カスパーゼインヒビターの例としては、以下が挙げられる：例えば、カスパーゼ−１インヒビター（例えば、Ａｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アルデヒド）、カスパーゼ−２インヒビター（例えば、Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アルデヒド）、カスパーゼ−３インヒビター（例えば、Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アルデヒド）、カスパーゼ４インヒビター（例えば、Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アルデヒド）、カスパーゼ−６インヒビター（例えば、Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−アルデヒド）、カスパーゼ−８インヒビター（例えば、Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アルデヒド）、およびカスパーゼ−９インヒビター（例えば、Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アルデヒド）、これらの各々は、Ｂａｃｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，ＰＡから得られ得る。
【００６８】
議論されるように、本発明のデバイスは、種々の眼障害の処置に有用である。例えば、薬物送達デバイスは、眼感染の処置のための、抗感染剤（例えば、抗菌剤、抗ウイルス剤または抗真菌剤）を送達し得る。同様に、このデバイスは、眼の炎症性疾患の処置のための、ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウムまたは酢酸メチルプレドニゾロン）を送達し得る。このデバイスは、眼の新形成を処置するための、化学療法剤または細胞傷害性薬剤（例えば、メトトレキセート、クロラムブシル、シクロスポリン、またはインターフェロン）を送達するために用いられ得る。さらに、このデバイスは、以下の特定の変性性眼障害の処置のための１つ以上の薬物の送達に有用であり得る：例えば、（ｉ）緑内障の処置のための、アドレナリン作用性アゴニスト（例えば、エピネフリン（Ｅｐｉｆｒｉｎ）、ジピベフリン（Ｐｒｏｐｉｎｅ）、アプラクロニジン（ａｐｒａｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）（Ｉｏｐｉｄｉｎｅ）、またはブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ）（Ａｌｐｈｇａｎ））；β−ブロッカー（例えば、ベタキソロール（Ｂｅｔｏｐｔｉｃ）またはチモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）（Ｔｉｍｏｐｔｉｃ））；炭酸脱水素酵素インヒビター（例えば、アセタゾールアミド（Ｄｉａｍｏｘ）、メタゾラミド（Ｎｅｐｔａｚａｎｅ）、ドルゾラミド（ｄｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ）（Ｔｒｕｓｏｐｔ）、またはブリンゾラミド（ｂｒｉｎｚｏｌａｍｉｄｅ）（Ａｚｏｐｔ））；ポストグランジンアナログ（例えば、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）（Ｘａｌａｔａｎ））、（ｉｉ）糖尿病性網膜症の処置のための、インテグリン（例えば、リンパ球機能関連分子（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）（ＬＦＡ−１）、Ｍａｃ−１またはｐ１５０，９５）アンタゴニスト；セクレチン（例えば、Ｅ−セクレチン、Ｐ−セクレチンおよびＬ−セクレチン）アンタゴニスト；接着分子（例えば、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）−１、ＩＣＡＭ−２、ＩＣＡＭ−３）アンタゴニスト；血小板内皮接着分子アンタゴニスト（Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）；血管細胞接着分子アンタゴニスト（Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）；白血球接着誘導サイトカインまたは成長因子（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）（例えば、腫瘍壊死因子−α、またはインターロイキン−１β）アンタゴニスト；単球走化性タンパク質−１アンタゴニスト（Ｍｏｎｏｃｙｔｅ  Ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）；ＶＥＧＦアンタゴニスト、およびＰＣＴ／ＵＳ９９／３１２１５に記載される他の分子、（ｉｉｉ）特定の網膜血管障害の続発的な黄斑水腫の処置のための、抗炎症剤（例えば、ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウムまたは酢酸メチルプレドニゾロン）、インドメタシン、ナプロシン（ｎａｐｒｏｓｙｎ）、またはＶＥＧＦアンタゴニスト）。本明細書中で用いられる場合、��ンタゴニストは、特定の標的タンパク質（例えば、ＩＣＡＭ−１）を結合する、抗体、その抗原結合部分、または生合成抗体結合部位；標的タンパク質をコードする核酸、または標的タンパク質と関係する調節エレメントにインビボでハイブリダイズするアンチセンス分子、あるいは標的タンパク質（例えば、ＩＣＡＭ−１）に結合し、そして／またはこのタンパク質を阻害するか、あるいは、標的タンパク質（例えば、ＩＣＡＭ−１）をコードする核酸に結合し、そして／またはこのタンパク質の発現を、阻害、低下、もしくは、さもなければ、調節する、リボザイム、アプタマー、または低分子を含み得るが、これらに限定されない。
【００６９】
目的の薬物は、純粋な形態か、または処方物（例えば、薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせか、または放出システム内にカプセル化される）としてのいずれかで、腔へと導入され得る。放出システムとしては、生分解性材料のマトリクス、または拡散により取込まれた薬物を放出する材料が挙げられ得る。薬物は、放出システム内に均一または不均一に分布され得る。種々の放出システムは、本発明の実施において有用であり得るが、しかし、適切なシステムの選択は、特定の薬物レジメンにより必要とされる薬物放出の速度に依存する。非分解性放出システムおよび分解性放出システムの両方が用いられ得る。適切な放出システムとしては、ポリマーおよびポリマーマトリクス、非ポリマーマトリクス、または無機賦形剤および有機賦形剤、ならびに希釈剤（例えば、これらに限定しないが、炭酸カルシウムおよび糖）が挙げられる。放出システムは、天然でもよいし、合成でもよい。しかし、合成放出システムが好ましい。なぜならば、一般的に、これらは、より確実であり、より再現性があり、かつより規定された放出プロフィールを生じるからである。放出システム材料は、異なる分子量を有する薬物が、材料を通じる拡散または材料の分解により、特定の腔から放出されるように選択され得る。生分解性ポリマー、生体腐食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）ヒドロゲル、およびタンパク質送達システムは、現在、拡散または分解を介して薬物を放出するために好ましい。
【００７０】
例示的な、合成の生分解性ポリマーとしては、以下が挙げられる：例えば、ポリアミド（例えば、ポリ（アミノ酸）およびポリ（ペプチド））；ポリエステル（例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、およびポリ（カプロラクトン）；ポリ（無水物）；ポリオルトエステル）；ポリカーボネート；ならびにこれらの化学誘導体（化学基（例えば、アルキル、アルキレン）の置換、付加、水酸化、酸化、および当業者により慣用的になされる他の修飾）、これらのコポリマーならびに混合物。例示的な合成の非分解性ポリマーとしては、以下が挙げられる：例えば、ポリエーテル（例えば、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、およびポリ（テトラメチレンオキシド））；ビニルポリマーポリアクリレートおよびポリメタクリレート（例えば、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、他のアルキルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリル酸およびメタクリル酸）、ならびに他のもの（例えば、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、およびポリ（ビニルアセテート））；ポリ（ウレタン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、アルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、エステル、ニトロセルロース、および種々のセルロースアセテート）；ポリシロキサン；ならびにこれらの任意の誘導体（化学基（例えば、アルキル、アルケニル）の置換、付加、水酸化、酸化、および当業者により慣用的になされる他の修飾）、これらのコポリマーならびに混合物。
【００７１】
（ｉｖ）キャビティの充填
本発明の薬物送達デバイスは、長期間にわたり標的組織に１以上の薬物を送達するために使用され得る。１つの型の薬物は、レザバ部材の特定のキャビティ内にシールされ得ることを意図する。しかし、複数の薬物が、同時にそのレザバ部材から全て放出されるように、単一のキャビティ内にシールされ得ることを意図する。あるいは、第１薬物が１つのキャビティ内にシールされ得、第２の異なる薬物が、第２の異なるキャビティ内にシールされ得る。最後のアプローチにより、２つの薬物を異なる時点その標的部位に送達することが可能になる。
【００７２】
薬物は、当該分野で公知の従来の手順を使用してキャビティに負荷され得る。その薬物が液体形態にある場合、キャビティは、例えば、従来のマイクロピペット系（例えば、シリンジポンプ型Ｂｉｏｊｅｔディスペンサ（ＢｉｏＤｏｔ，Ｉｎｃ．，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ））により充填され得る。次いで、その薬物は、例えば、凍結乾燥または蒸発乾燥によりキャビティ中で乾燥され得る。その薬物が乾燥形態にある場合、キャビティは、例えば、乾式充填により充填され得る。
【００７３】
しかし、薬物の選択、その処方、およびレザバの異なるキャビティへの負荷は、達成される特定の予防レジメンおよび治療レジメンに依存することが理解される。
【００７４】
（ｖ）キャビティシーリングおよびシール破壊機構
各キャビティを目的の薬物で充填した後、次いで、その薬物は、キャビティ内でシールによりシールされる。シール機構およびシール破壊機構の選択は、相互に関係づけられることが理解される。
【００７５】
シールは、レザバ部材と一体であってもよいし、レザバ部材の表面の周りに均一に付与されたコーティングであってもよいし、レザバ部材とは別個に形成されてキャビティ内の薬物をシールするようにレザバ部材に取り付けられていてもよい。概して、２つの型のシールが本発明の実施において有用であることが意図される。一方の型のシールは、流体と接触した際に溶解または破壊される。流体に曝された場合、このようなシールは、溶解または破壊されて、キャビティ内に配置された薬物が体液（例えば、ケーシングの開口ポート内に配置された体液）と接触することを可能にする。他方の型のシールは、流体と接触した際に溶解も破壊もされない。従って、この型のシールは、シールを破壊し、キャビティ内の薬物を放出するに、例えば、機械的手順または電気化学的手順を要する。
【００７６】
シールが、分解する媒体（例えば、体液）に曝された場合に、溶解または破壊するように設計された場合、そのシールは、好ましくは、目的の分解速度を達成するように選択されたポリマー材料またポリマー材料の組み合わせから作製される。シールが破壊され、異なる時間枠にわたって薬物を放出するように、異なるシールを作製することは、可能である。差示的薬物放出は、種々の異なるアプローチを使用して達成され得る。１つのアプローチにおいて、１つのキャビティのためのシールは、第１材料から作製され、異なるキャビティのためのシールは、第２の異なる材料から作製される。あるいは、そのシールは、同じ材料から作製されてもよいし、１つの型のシールに対して別の型のシールの溶解速度を調節するように改変されている材料のセットから作製されてもよい。例えば、そのシールがポリマーである場合、１つのアプローチは、１つのシールに対する別のシールの架橋レベルおよび／または厚みを調節することである。ポリマー、架橋の程度またはポリマーの厚みの任意の組み合わせは、目的の特定の放出時間を得るために改変され得る。
【００７７】
図９Ａは、シール破壊のそのような機構を示す、キャビティシール２２は、流体分解性（例えば、流体溶解性）材料から作製される。このアプローチにおいて、そのシールは、疎水性材料（例えば、ポリエチレングリコール）から作製されるか、および／または疎水性材料（例えば、ポリエチレングリコール）によりコーティングされる。対照的に、レザバ部材の他の部分は、疎水性材料（例えば、飽和炭化水素）から作製されるか、または疎水性材料（例えば、飽和炭化水素）によりコーティングされる。このアプローチにおいて、体液５０は、開口ポート１４に入り、次いで、開口ポート１４と流体流連絡してキャビティ２０に入ると、シール２２に接触する。ぬれると、シール２２は分解し始める。十分に分解されると、薬物３２はキャビティ２０を出て、次いで、開口ポート１４を介してケーシング１２を出る。レザバ部材１８の漸増する回転は、疎水性表面（例えば、キャビティ間に位置したドラムの表面の一部）が開口ポート１４に隣接して配置されることを可能にする。結果として、流体５０は、前のキャビティ２０から剪断され、再度ビーズ状につながる。さらなる回転により、次のキャビティ２０が開口ポート１４と整列し、流体流連絡状態になり、そのプロセスが繰り返される。好ましい実施形態において、ケーシングの外表面、開口ポートの壁、およびシールは全て、親水性材料から作製されるか、疎水性材料によりコーティングされるのに対し、ケーシングの内表面およびデバイスの他の内部構成要素の全ての外表面（シールを除く）は、疎水性材料から作製されるか、または疎水性材料によりコーティングされる。
【００７８】
別のアプローチにおいて、シールは、例えば、シールを横切る電圧を印加することにより、電気化学的プロセスにより破壊される。この実施形態において、キャビティシールは、例えば、キャビティを取り囲む薬物レザバの一部においてカソードにより取り囲まれたアノードとしてパターン化された、導電性材料の薄いフィルムを含む。このアプローチのために、好ましいシールは、金属材料（例えば、銅、金、銀および亜鉛）、ならびにいくつかのポリマーから作製される。しかし、このようなシールが、電圧を印加した際に溶液中で酸化および溶解する任意の導電性材料から作製され得ることが意図される。好ましくは、アノードは、酸化が生じる電極である。カソードとアノードとの間の電圧に電圧を印加した際に、薬物含有キャビティをシールするアノードの一部は酸化して、周りの溶液へと溶解する。アノードとして作用するシールは、金から作製され得る。金は、各個々のキャビティに対して、例えば、約１ボルトの電位差をかけると溶解する。電極中の正に荷電した金イオンは、負に荷電したイオン（例えば、塩化物イオン）と反応して、可溶性の金属塩を生成する。結果として、金含有シールは溶解する。一旦シールが十分に破壊または分解されると、薬物は、流体へと放出され、次いで、開口ポートを介してケーシングを離れ得る。このようなシールを作製および使用するための方法は、例えば、米国特許第５，７９７，８９８号および同第６，１２３，８６１号、ならびにＳａｎｔｉｎｉら（１９９９）ＮＡＴＵＲＥ  ３９７：３３５−３３８に詳細に記載される。
【００７９】
別のアプローチにおいて、キャビティシールは、機械的に破壊され得る。そのシールは、好ましくは、水不浸透性であり、好ましくは、切断、貫通（ｐｉｅｒｃｉｎｇ）、穿孔（ｐｕｎｃｔｕｒｉｎｇ）などにより破壊され得る。機械的に破壊または破損しやすいシールは、種々の材料（例えば、チタン、およびパリレンが挙げられる）から作製され得る。シールは、レザバ部材の表面の周りに一様に沈着した材料のコーティングを含み得ることが意図される。
【００８０】
１つのアプローチにおいて、図９Ｂに示されるように、シール２２は、負荷片持ちばね５２により破壊される。この実施形態において、レザバ部材１８は、中空ドラムまたはシリンダであり、そのドラムまたはシリンダの内部内に配置されるか、またはシリンダは、薬物含有キャビティの基部に接触するように配置された負荷片持ちばね５２である。１つの実施形態において、レザバ部材１８の表面は、シーリング膜で均一に覆われている。その膜は、好ましくは、制御された破壊を可能にするパターンにて穴が開けられる。その穴は、コーティングの少量の断片（ｆｒａｇｍｅｎｔ）または破片（ｓｈａｒｄ）（これらは、潜在的に、レザバ部材の回転および／またはさらなるシールの引き続く破壊を妨害し得る）が放出される危険性を最小限にするかまたは減少させる。負荷片持ちばり５２は、キャビティの基部により実質的に規定された平面に対して垂直な面にて動く。片持ちばり５２は、キャビティの基部と接触すると、圧力を付与し、薬物充填キャビティ２０の基部の変形を誘導する。結果として、キャビティ内の内部圧力は、シール２２が壊れる点（破壊点）まで増大する。破壊の際に、薬物は、キャビティ２０から放出される。所定の速度にてレザバ部材１８を回転させることにより、シールの連続的破壊が、連続的薬物キャビティ２０から薬物の徐放を提供することが可能になる。
【００８１】
別のアプローチにおいて、図９Ｃに示されるように、穿孔部材２６は、レザバ部材１８に対して固定されているか、またはレザバ部材１８（好ましくは、シーリング材料により均一にコーティングされている）に沿って並進し得る。この実施形態において、レザバ部材１８は、駆動機構に回転可能に連結される。穿孔部材２６は、レザバ１８が穿孔部材２６に対して回転するにつれてシール２２を切断または貫通する楔型ナイフである。結果として、その薬物は、キャビティ２０を出て、次いで、開口ポート１４を介してケーシング１２を離れる。別の実施形態において、駆動機構は、穿孔部材２６に連結されて、レザバ部材１８に沿って長手軸方向にその穿孔部材を並進し得る。
【００８２】
別のアプローチにおいて、図９Ｄに示されるように、ドラム型またはシリンダ型レザバ部材１８の外表面の周りに配置されたキャビティのシールは、徐々に回転する穿孔部材２６と接触することにより１度に１個破壊される。穿孔部材２６は、連続的に間隔を空けられかつ穿孔部材２６の表面のまわりに容易に配置された複数の穿孔機器３４を備える。必要に応じて、レザバ部材１８の表面は、上記のように、穴が空けられるシーリング膜により均一に覆われている。
【００８３】
図１０は、図９Ｄに示されるように、回転ドラム型のレザバ部材、および位置合わせされる漸増回転穿孔部材を用いて達成され得るキャビティ密封の破壊の例示的配列を示す概略図である。この実施形態において、ドラム型レザバ部材は、このドラムの周囲の半径に沿って配置される１５のキャビティ（すなわち２４°毎）およびこのドラムの長さに沿った８のキャビティを有する。図１０において、ドラム周辺のキャビティのパターンは、８×１５のアレイ（全部で１２０のキャビティ）として平面形態で表現される。このチャートの各々の四角は、キャビティを表し、各々のキャビティは、対応するシールを有する。各四角に含まれる数字は、特定のシールが破断される順番を表す。明らかに、セル破壊のパターンは、穿孔部材に軸方向に沿って配置される切断および／または穿孔器具の位置ならびにレザバ部剤に関する穿孔部材の回転に依存する。
【００８４】
このレザバ部材が、図６に示されるような可撓性支持型部材である場合、これらのキャビティは、種々のアプローチを用いて密封され得る。図１１Ａに示されるような１つのアプローチにおいて、シーリング部材５４は、各々のキャビティ２０を覆うために使用される。次いで、支持部材が、第１のスプールの周囲に巻かれる。結果として、シーリング部材は、各々のキャビティを規定する壁を押し込み、それによって、薬物を各々のキャビティ内に密封する。シーリング部材５４は、スプールの周囲に巻かれた可撓性支持部材の層の間に挿入された別個の部材であり得るか、または可撓性支持部材の一体型部分として形成され得る。このアプローチは、可撓性支持部材が第１のスプールからほどかれておらず、そして第２のスプールに徐々に引っ張られるまで、周囲の流体環境への薬物の早すぎる曝露を防ぐ。可撓性支持部材が、第１のスプールからほどかれている場合、支持部材の隣接層５６により及ぼされる圧力が解放されて、その流体を薬物が充填されたキャビティに入れる。好ましくは、シーリング部材５４は、それが第１のスプールから第２のスプールに移動する際、可撓性支持部材の基材に接着したままである。
【００８５】
図１１Ｂに例示される別のアプローチにおいて、Ｏリング５８は、レザバ部材中のキャビティを密封するために使用される。図１１Ａにおけるシーリング部材の代わりに、これらのキャビティは、各々のキャビティ２０の周囲に配置されたＯリング５８を用いて密封される。一旦支持部材が第１のスプールの周囲に巻かれる場合、Ｏリングに対して隣接層５６の基材により及ぼされる圧力は、隣接層５６の基材に対してキャビティを密封する。一旦可撓性支持部材が、第１のスプールからほどかれると、Ｏリングに対する密封圧力は、解放され、これによりキャビティ内に密封された薬物を解放させ得る。
【００８６】
（（ｖｉ）駆動機構、電源、および制御システム）
好ましくは、本発明の薬物送達デバイスは、レザバ部材、穿孔部材、またはレザバ部材および穿孔部材の両方を駆動するための１つ以上の駆動機構を有する。種々の異なる駆動機構が、本発明の実施において有用であり得ることが企図される。好ましくは、この駆動機構は、レザバ部材および／または穿孔部材に回転動作および／または並進動作を伝え得る。好ましい駆動機構としては、例えば、機械システム、電気的システム、流体システム、熱システム、および磁気システム、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００８７】
本発明の実施において有用な１つの型の駆動機構は、時計の動作に用いられる型の自己制御機械システムを使用する。時計の動作は、容易に入手可能であり、比較的サイズが小さく、重さが軽く、安定した時間間隔を有し、そして標準的な電池により電力を供給され得る。例えば、は、磁力駆動（例えば、ステップモーター）は、現在、好ましい。例示的な磁力駆動は、図４Ｂに示される。ここでその駆動機構は、周期的な基礎で磁場を発生させる要素（例えば、コイル）を含む。この駆動機構は、組み込まれた電源をさらに含み得る。示されるように、この要素が磁場を形成するとき、それは、つめ車機構３８中の磁石を誘引するかまたはそれに反発する。この動作が、利用されて、穿孔部材２６を回転させ、次いで、往復ギア機構４０および４２を介してレザバ部材１８を漸増的に回転させる。
【００８８】
２．０ｇｍ・ｃｍより多いトルクを生じる磁力駆動機構は、低い電力の要求を有し、そして標準的な電源を利用し得る。例示的な駆動機構は、３００往復の４６ゲージワイヤを含み、そして約４ｍｍ×約３ｍｍ×約２．５ｍｍの寸法を有し、そして３ｇｍの力を発生させ得る。このワイヤは、例えば、銅、金、銀、白金、ステンレス鋼、または他の導電性材料を含む材料から製造され得る。８ｍｍのつめ車機構に連結された場合、磁力駆動により発生した２．５ｇｍの力は、２ｇｍ・ｃｍのトルクを発生させる。好ましくは、この駆動機構は、ケーシング内に含まれるが、同様のつめ車機構は、移植された薬物送達デバイスから離れた部位に配置される外部磁力駆動機構を用いて駆動され得ることが企図される。
【００８９】
電源の選択ための基準としては、小さいサイズ、十分な電力容積、制御回路に組み込まれる能力、再充電される能力、および再充電が必要とされるまでの時間の長さが挙げられる。１つ以上の電源が、薬物送達デバイス上に直接組み込まれ得る。本発明の薬物送達デバイスにおける使用のために企図された電源としては、例えば、標準的な酸化銀ボタン電池時計電池、他の型の電池および、外部または遠隔に配置されたデバイスと共に利用するためのピックアップの誘導コイルが挙げられる。
【００９０】
さらに、この薬物送達デバイスは、制御機構（例えば、薬物送達プロフィールを変化させるためのプログラム可能な制御機構）をさらに含み得る。好ましくは、この制御機構は、集積回路またはマイクロプロセッサ、およびそしてこの駆動機構を制御し、そして所望の送達プロフィールに予めプログラムされている関連の回路を備え得るか、あるいは患者の外側に配置されたプログラマーデバイスからの、例えば、無線の、制御信号を受信して、経時的な送達プロフィールを変化させ得るためのレシーバを用いて構成されている。別の実施形態において、この制御機構は、必要に応じて入力源（例えば、バイオセンサ）を含む。次いで、バイオセンサからの入力信号が用いられて、薬物送達プロフィールを調節し得る。マイクロプロセッサの選択のための基準としては、小さいサイズ、低い電力要求性、および薬物送達速度を調整するために入力信号を出力信号に変換する能力が挙げられる。マイクロプロセッサへのインプットの供給源（例えば、メモリー供給源、信号受信機またはバイオセンサ）の選択は、意図される目的およびデバイス操作が予めプログラムされているか、遠隔手段により制御されているか、またはその環境からのフィードバック（すなわち、バイオフィードバック）により制御されているかに依存する。有用なマイクロプロセッサ、関連する回路およびバイオセンサは、当該分野において公知であり、従って本明細書中に詳述されていない。
【００９１】
（（ｖｉｉ）適用）
本発明の薬物送達デバイスが種々の適用を有することが企図される。これらの小さなサイズに起因して、これらのデバイスは、小さな体腔中または領域に移植され得、ここでは、大きさが重要な特徴である。例えば、薬物送達デバイスが、脳への特定の薬物（例えば、化学療法剤、抗炎症剤、新脈管形成阻害剤、神経保護剤、抗神経病剤、または抗痙攣薬）の送達のために脳の中に移植され得るか、または脳に隣接して固定され得る。あるいは、このデバイスは、目的とされる場合、器官（例えば、心臓）への特定の薬剤（例えば、新脈管形成誘導剤または予め選択された遺伝子をコードする発現ベクター）の送達のために、その器官の中に移植され得るか、その器官に隣接して固定され得る。あるいは、このデバイスは、関節への特定の薬物（例えば、新脈管形成阻害剤または抗炎症剤）の送達のために、関節内に移植され得るか、または関節に隣接して固定され得る。あるいは、このデバイスは、耳（例えば、中耳または内耳）の中への特定の薬物（例えば、ステロイド、血管拡張薬、抗生物質、または疼痛薬剤）の送達のために、耳の中に移植され得るか、または耳に隣接して固定され得る。
【００９２】
好ましい実施形態において、本発明のデバイスは、レシピエントの眼へ１つ以上の薬物を送達し、それにより１つ以上の眼性障害の症状を処置または改善するのに特に有用である。眼の外部表面に適用された場合、特定の薬物が強膜を横切り、そして眼の内部に侵入し得ることが見出されている（ＰＣＴ／ＵＳ００／００２０７およびＡｍｂａｔｉら（２０００）ＩＮＶＥＳＴＩＧＡＴＩＶＥ  ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＶＩＳＵＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ４１：１１８１−１１８５を参照のこと）。より詳細には、高分子（例えば、免疫グロブリンＧ）は、繊維マトリックスを通る多孔性拡散（ｐｏｒｏｕｓ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）と一致する様式でウサギの眼の強膜を横切って拡散し得ることが見出されている（Ａｍｂａｔｉら、（２０００）前出）。この観察は、例えば、網膜および脈絡膜に関連する障害を処置するために免疫グロブリンおよび他の高分子を経強膜（ｔｒａｎｓｃｌｅｒａｌｌｙ）で送達する可能性を導いている（Ａｍｂａｔｉら、（２０００）前出）。
【００９３】
好ましい実施形態において、この薬物送達デバイスは、眼の外表面に装着される。このデバイスケーシングは、好ましくは、（ｉ）眼の外表面に形状が補完的であり、（ｉｉ）そのケーシングを通過する開口ポートを規定する、眼接触表面を有する。結果として、薬物が、レザバ部材から放出される場合、薬物は、開口ポートを介してケーシングに入り、そして開口ポートの近くの眼の外表面と接触する。この薬物送達デバイスは、慣用的外科手順または医学手順を使用して、眼に装着され得る。このデバイスは、例えば、組織接着剤、強膜フラップ、縫合技術、またはそれらの組み合わせを介して、眼の外表面に装着され得る。
【００９４】
組織接着剤が使用される場合、その接着剤は、ケーシングの眼接触表面、眼の接触面、またはその両方に適用され、次いで、そのデバイスは、眼の外表面に装着される。好ましい組織接着剤としては、Ｂｒａｕｎ、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ、およびＥｌｌｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｈｅｗｌｅｔｔ，ＮＹから入手可能なイソブチルシアノアクリレート接着剤が挙げられる。さらに、組織接着剤は、強膜に、デバイスケーシングの端部をシールするために使用され得る。また、その組織接着剤は、デバイスケーシングの外側部分に強膜フラップを固定するために使用され得る。
【００９５】
その強膜フラップアプローチにおいて、部分的な強膜フラップは、５７Ｂｅａｖｅｒブレードのような外科的ブレードを使用して作製される。このフラップは、好ましくは、デバイスの外側ケーシングの少なくとも一部分を覆う幅である。一実施形態において、デバイスケーシングの組織接触表面は、必要に応じて、ケーシングのまわりに延びるリムまたはフランジを含み、その結果、この強膜フラップは、上をラップされそしてリムまたはフランジに装着され得る。一旦、そのデバイスが配置されると、この強膜フラップは、互いに縫合され得、そして／または組織接着剤を使用してデバイスケーシングに接着され得る。
【００９６】
縫合アプローチにおいて、縫合糸は、部分的に強膜を通過し、次いで、対応して配置される開口部穴、デバイスケーシングに配置されるアイレットまたはリングを通過する。縫合は、好ましくは、接着剤が縫合と合わせて使用される場合、事前になされる。デバイスを固定するのに有用な縫合糸としては、例えば、４−０モノフィラメントナイロンまたは５−０モノフィラメントナイロン、絹、メルシレン（ｍｅｒｓｉｌｅｎｅ）またはポリエステルが挙げられる。一旦このデバイスが配置されると、この縫合糸は、永久に固定される。
【００９７】
さらに、望ましい場合、デバイスケーシングに接触する強膜の一部、そしてより好ましくは、ケーシングの開口ポートに隣接して配置される強膜の一部が、デバイスの装着の前に薄くされ得る。薄くすることは、外科的ブレードまたはレーザー（例えば、エルビウムＹＡＧレーザー）を使用して達成され得る。
【００９８】
所望の薬物送達速度は、レシピエントの年齢、性別および体重、ならびに薬物および処置されるべき疾患に依存する。特定の薬物、投与の速度および様式、ならびに移植の部位の選択は、当業者のレベルの範囲内である。例えば、薬物は、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、そして最も好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇにわたる用量で投与され得る。本発明のデバイスを使用して、薬物は、約０．１μｇ〜約２ｍｇ／キャビティ、より好ましくは、約１μｇ〜約１ｍｇ／キャビティ、そしてより好ましくは約１０μｇ〜約０．５ｍｇ／キャビティの範囲にわたる量で、種々のキャビティシールの破壊を介して、ボーラスとして定期的に投与される。
【００９９】
本発明の薬物送達デバイスが消耗する（例えば、電力および／または薬物を使い果たす）程度まで、このデバイスは取り除かれ得る。次いで、新しいデバイスが、目的の部位に装着され得るかまたは古いデバイスが、新しい電源および／または薬物含有レザバを用いて再製造されると、目的の部位に再移植され得る。
【０１００】
本発明は、以下の非限定的な実例を参照することによってさらに理解され得る。
【実施例】
【０１０１】
（実施例１．移植可能な薬物送達デバイス）
抗血管内皮増殖因子アプタマー（ＮＸ１８３８）（Ｄｒｏｌｅｔら（２０００）ＰＨＡＲＭ．ＲＥＳ．１７：１５０３−１５１０；Ｒｕｃｋｍａｎら（１９９８）Ｊ．ＢＩＯＬ．ＣＨＥＭ  ２７３：２０５５６−２０５６７を参照のこと）を送達するためのデバイスを、図５に示されるようなデバイスに製造する。チタンドラムの表面の周囲に配置される、約０．２５μＬの内部容積を有するキャビティそれぞれを、このアプタマーで充填する。次いで、このキャビティを、パリレンでドラムをコーティングすることによってシールする。次いで、チタンオーバーコートを、スパッター沈着によりパリレン層上に適用する。次いで、このドラムを、（ｉ）眼の外表面の形状が補完的な表面と、（ｉｉ）流体をケーシングに入れ、そしてドラムの外表面に接触させるための表面中の開口部と、（ｉｉｉ）眼の外表面上へのデバイスの縫合を可能にする、複数のアイレットまたは開窓と、を備える、チタンケーシング内に配置する。
【０１０２】
このドラムを、電源、磁性駆動機構、および表面の周囲に配置した複数の穿孔針を備える回転穿孔部材と操作的に関してケーシング内に配置する。この磁性駆動機構は、バイアスされたラチェット機構を介してドラムに結合され、その結果、磁性駆動機構が周期的に作動および停止する場合、その磁性駆動機構は、増加的にドラムを回転する。このドラムはまた、好ましくはインターフィッティングされている（ｉｎｔｅｒｆｉｔｔｉｎｇ）チタン部品から組み立てられるギア機構を介して、穿孔部材を増加的に回転させる。回転穿孔部材に配置される針は、薬物上でキャビティシールに接触する場合、シールに穴をあけ、キャビティ外にアプタマーを放出させる。穿孔部材上の針は、増加的に回転するドラムの表面周囲に配置されるキャビティと合致して（ｉｎ  ｒｅｇｉｓｔｅｒ  ｗｉｔｈ）移動し、その結果、周期的に、針は、薬物含有キャビティのシールを穿孔する。穿孔は繰り返され、その結果薬物が、一連のキャビティから連続して放出され、長期間にわたって薬物送達を提供する。したがって、ドラムと穿孔部材の相対的回転速度とシール破壊の速度を、薬物放出の速度を変化するように調節し得る。
【０１０３】
（実施例２．薬物送達デバイスの移植）
薬物送達デバイスの外科的移植は、好ましくは全身麻酔または局所麻酔の下で実施する。１つのアプローチにおいて、３６０度の結膜切開を、結膜およびトノン嚢を開口するために実施する。次いで、切れ味の悪い（ｂｌｕｎｔ）鋏を、直筋（ｒｅｃｔｕｓ  ｍｕｓｃｌｅ）の間の四分円に挿入し、そしてトノン嚢を、下にある強膜から解体した。次いで、この直筋を単離し、１つ以上の退縮縫合を糸上に巻きつけ、そして眼球の回転および四分円の露出を可能にする。
【０１０４】
このデバイスを、好ましくは、アクセス可能な四分円（例えば、上側頭四分円または下側頭四分円）内に挿入する。配置は、好ましくは、筋肉挿入の後方であり、より好ましくは、眼球赤道（ｅｑｕａｔｏｒ）の後方である。このデバイスを、選択された四分円に一時的に配置し、結膜およびトノン嚢がデバイスをカバーするか否かの決定を可能にする。必要な場合、弛緩切開が、デバイスのために選択された四分円から離れて、結膜においてなされ得る。
【０１０５】
デバイスの固定は、組織接着剤、結膜フラップ、または縫合糸のうちの１つ以上を使用して達成し得る。一旦デバイスを結膜に固定すると、筋退縮縫合糸を取り除き、そして結膜およびトノン嚢で、デバイスの上を塞ぐ。次いで、結膜を、標準的な手順を使用して角膜輪部で縫合し得る。移植された場合、この薬物送達デバイスを、作動して、薬物を所望の速度で眼の表面に投与させる。
【０１０６】
（参考文献による援用）
本明細書中で参照される特許文書および科学文献の各々の開示は、明示的に、本明細書中で参考として援用される。
【０１０７】
（等価物）
本発明は、その精神または必須の特徴から逸脱することなく他の特定の形態で具体化され得る。したがって、前出の実施形態は、本明細書中に記載される発明を限定するのではなくむしろ例示するものとすべての観点でみなされる。従って、本発明の範囲は、前出の詳細な説明ではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、そして特許請求の範囲と等価である意味および範囲に入る全ての変更が、その中に包含されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１０８】
【図１】図１Ａ〜１Ｃは、本発明の薬物送達デバイスの実施形態の概略図である。図１Ａは、薬物含有レザバ部材が駆動機構に連結されている本発明の実施形態を示し、図１Ｂは、穿刺部材が駆動機構に連結されている本発明の実施形態を示し、そして図１Ｃは、レザバ部材および穿刺部材の両方が異なる駆動機構に連結されている（あるいは、両方部材が同じ駆動機構に連結され得る）本発明の実施形態を示す。
【図２】図２は、眼の外側表面に取り付けられる、本発明の例示的な薬物送達デバイスを示す、概略側面図である。
【図３】図３Ａ〜３Ｂは、斜視図（図３Ａ）および側面図（図３Ｂ）で示されるように、ドラム型の薬物含有レザバ部材を用いる本発明の例示的な薬物送達デバイスの概略図である。
【図４】図４Ａ〜４Ｂは、ドラム型の薬物含有レザバ部材および回転式穿刺部材を用いる、本発明の例示的な薬物送達デバイスの概略図である。図４Ａは、このようなデバイスの斜視図であり、そして図４Ｂは、回転式穿刺部材およびレザバ部材の両方を駆動する磁気的駆動／つめ車型駆動機構を示す、このようなデバイスの斜視図である。
【図５】図５は、ドラム型の薬物含有レザバおよび回転式穿刺部材を用いる、本発明の例示的な薬物送達デバイスの概略斜視図である。
【図６】図６は、薬物含有レザバ部材として、可撓性薬物含有支持部材およびスプールアセンブリを有する例示的な薬物送達デバイスを側面図で示す、概略図である。
【図７】図７は、例示的なドラム型レザバ部材の概略図である。
【図８】図８Ａ〜８Ｂは、薬物含有レザバ部材と共に用いられ得るキャビティの概略図である。図８Ａは、キャビティがドラムの表面にあけられるドラム型レザバ部材を示し、そして図８Ｂは、ドラム型レザバ部材の周りで巻かれ得る、キャビティを規定する変形しやすい材料の平坦なシートを示す。
【図９】図９Ａ〜９Ｄは、キャビティシールを破壊するための種々の例示的な機構を示す概略図であり、分解性シールの側面図（図９Ａ）、バネ負荷式カンチレバーの側面図（図９Ｂ）、固定されたまたは並進する穿刺部材の側面図（図９Ｃ）、および回転穿刺部材の前面図（図９Ｄ）を含む。
【図１０】図１０は、回転式穿刺部材および回転式ドラム型レザバ部材を使用して達成可能な例示的なシール穿刺配列を示す概略図である。
【図１１】図１１Ａ〜１１Ｂは、可撓性レザバ部材中でキャビティを密閉するための例示的な機構を示す概略図であり、密閉膜（図１１Ａ）およびＯリング型シール（図１１Ｂ）の使用を含む。
【図１０】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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