(57)【要約】本発明は、製薬学的技術に関し、酸分解性活性成分、特に酸分解性プロトンポンプインヒビターを含有するペースト形の医薬品製造物を記載する。本発明はまた、ペーストの製法に関する。ペーストは特に、錠剤またはカプセル等の固体剤形を摂取するのが困難な動物または人に、酸分解性活性成分を投与するために好適である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸分解性活性成分を経口投与するためのペースト形の医薬品製造物であって、１種以上の医薬品助剤を含むゲル様の基剤に種々の各活性成分単位が分散し、少なくとも１種の固形パラフィンおよび、脂肪族アルコール、トリグリセリドおよび脂肪酸エステルから成る群より選択される１種以上の物質を含む混合物を含有するマトリクス中の各活性成分単位中に酸分解性活性成分が存在することを特徴とする、酸分解性活性成分を経口投与するためのペースト形の医薬品製造物。
【請求項２】
酸分解性活性成分を経口投与するためのペースト形の医薬品製造物であって、１種以上の医薬品助剤を含むゲル様の基剤に種々の各活性成分単位が分散し、ｉ）少なくとも１種の脂肪族アルコールおよび少なくとも１種の固形パラフィンを含有する混合物を含むマトリクス中、ｉｉ）少なくとも１種のトリグリセリドおよび少なくとも１種の固形パラフィンを含有する混合物から成るマトリクス中、またはｉｉｉ）少なくとも１種の脂肪酸エステルおよび少なくとも１種の固形パラフィンを含有する混合物を含むマトリクス中のそれぞれの各活性成分単位中に酸分解性活性成分が存在することを特徴とする、酸分解性活性成分を経口投与するためのペースト形の医薬品製造物。
【請求項３】
製造物が即使用可能であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬品製造物。
【請求項４】
ゲル様ペーストが、シート状シリケート、カラゲナン、キサンタン、アラビアゴム、アルギネート、アルギン酸、ペクチン、変性セルロースまたはポロキサマーから成る群より選択されるゲル形成剤を含有することを特徴とする、請求項１に記載の製造物。
【請求項５】
２種以上の異なるゲル形成剤混合物が存在することを特徴とする、請求項４に記載の製造物。
【請求項６】
即使用可能な製造物に対するゲル形成剤の割合が、０．０５〜２０質量％、有利には０．１〜１５質量％および非常に有利には０．４〜１０質量％であることを特徴とする、請求項４に記載の製造物。
【請求項７】
矯味矯臭物質、緩衝物質、保存料または親水性添加剤から成る群より選択される助剤が存在することを特徴とする、請求項１に記載の製造物。
【請求項８】
親水性添加剤が、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールから成る群より選択されることを特徴とする、請求項７に記載の製造物。
【請求項９】
酸分解性プロトンポンプインヒビターが活性成分として存在することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の製造物。
【請求項１０】
パントプラゾール、パントプラゾールの塩、パントプラゾールの溶媒和物またはその塩が酸分解性プロトンポンプインヒビターとして存在することを特徴とする、請求項８に記載の製造物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医薬品技術の分野に関し、酸分解性活性成分、特に酸分解性プロトンポンプインヒビターを含有するペースト形の新規医薬品製造物に関する。本発明はまた、ペーストを製造する方法に関する。このペーストは特に、錠剤またはカプセル剤等の固体剤形を摂取することが困難な動物またはヒトへ、酸分解性活性成分を投与するのに好適である。
【０００２】
発明の背景
酸分解性活性成分を含有する内服剤、例えば錠剤またはペレットを、胃通過後に腸のアルカリ媒体中で容易に溶解する腸溶性の被膜で被覆することは、一般的に知られている。このような酸分解性活性成分の１つの例は、酸分解プロトンポンプインヒビター（Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅインヒビター）、特にピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールであり、例えばＥＰ−Ａ−０００５１２９、ＥＰ−Ａ−０１６６２８７、ＥＰ−Ａ−０１７４７２６およびＥＰ−Ａ−０２６８９５６に記載されるものである。プロトンポンプインヒビターは、そのＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ阻害効果により、胃酸分泌の過剰が引き起こす疾患の治療に際して重要である。すでに市販されているこの種の活性成分の例は、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ］ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）および２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）である。
【０００３】
中性および特に酸性条件下で分解される傾向が強く、非常に彩色の強い分解生成物が製造されるので、この場合、内服剤は、酸の作用から活性成分を保護されなければならない。非常に酸に分解されやすいピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの場合、アルカリ塩、例えばナトリウム塩の形で、またはアルカリ性物質と一緒に、錠剤のコアまたはペレットへ更に加工される必要がある。腸溶性コーティングに好適な物質は遊離カルボン酸基を有するので、内部にアルカリ媒体が存在するのが原因で腸溶性コーティングが内側から部分的にまたは完全に溶解し、遊離カルボキシル基が活性成分の分解を促進してしまうという問題が生じる。従って、腸溶性コーティングとアルカリ錠剤コアまたはペレットとの間にシーリングのための中間相（サブコーティング）を施す必要がある。ＥＰ−Ａ−０２４４３８０は、腸溶性の層を被覆する前に、アルカリ化合物と一緒にまたはアルカリ塩として活性成分を含有するコアが、水溶性または水中で速崩性でありかつ非酸性不活性の製薬学的に使用可能な物質を含有する少なくとも１つの層で被覆されることを推奨している。１つまたは複数の中間相はｐＨ−緩衝ゾーンとして働き、その層の中で、外側から流入した水素イオンは、アルカリコアから流出するヒドロキシイオンと反応できる。中間相の緩衝能を高めるために、中間相へ緩衝物質を組み込むのが有利である。この方法であれば、実際、適度に安定な製造物を得ることができる。しかし非常に僅かな分解であっても脱色が起こり得るので、これを避けるために比較的厚い中間層が必要とされる。また、製造時の湿気の痕跡を回避する努力が必要である。
【０００４】
固体剤形、例えばカプセルまたは錠剤の投与が、特に、嚥下の困難な動物または人、例えば老人および幼児の場合に問題となることが分かる。
【０００５】
ＷＯ９４／２５０７０は、プロトンポンプインヒビターを、ペーストの形で含有し、動物の酸−関連胃液障害の治療に使用される経口医薬品製造物を記載する。この目的のために、プロトンポンプインヒビターを含有する腸溶性被覆粒子（例えば錠剤またはビーズ）を乾燥ゲル化剤と混合し、混合物を投与直前に水と混合するかまたは腸溶性粒子をカリウムまたはカルシウム塩と混合しかつ投与直前にポリマーゲル形成剤の低粘度溶液と混合する。このほかにも、投与直前に腸溶性被覆粒子を温度感受性ポリマーの形をしたゲル形成剤の低粘度溶液と混合し、溶液を注意深く加熱することを推奨している。しかしここに記載される製造物は、ペーストを投与直前に製造しなければならないという点で使用者に不利である。
【０００６】
ＵＳ５７０８０１７およびＷＯ００／５００３８は、即使用可能であり、ペーストの形でオメプラゾールを含有し、人および動物の酸−関連胃液障害を治療するための医薬品製造物を記載している。ペースト形のこの製造物は、オメプラゾール、塩基性化剤、増粘剤および疎水性で油性の液体賦形剤を含有する。疎水性油性液体賦形剤は、植物油および媒体の鎖長さの脂肪酸を有するトリグリセリドまたは媒体の鎖長さを有する脂肪酸を含むプロピレングリコールジエステルを含有する。ＷＯ００／５００３８によれば、これらの製造物は安定であり、活性成分を動物へ投与するのに直接使用できるシリンジを充填するために使用できる。
【０００７】
本発明の詳細な記載
本発明の課題は、技術的に困難なく製造でき、安定で湿度に非感受性であり、活性成分の輸送を良好に調節する、酸分解性活性成分を経口投与するためのペーストを提供することである。また即使用可能なペーストを製造できなければならない。本発明の別の課題は、また、酸分解性活性成分を経口投与するためのペーストを提供することであり、腸溶性コーティングにより酸分解性活性成分を保護する必要はない。
【０００８】
意外にも、この課題は、種々の各活性成分単位が、１種以上の医薬品助剤を含有するゲル用の基剤中に分散し、酸分解性活性成分が、少なくとも１種の固形パラフィンおよび脂肪族アルコール、トリグリセリドおよび脂肪酸エステルから成る群より選択される１種以上の物質を含有する混合物を含むマトリクス中に存在することを特徴とする医薬品製造物により、解決できることが見出された。
【０００９】
従って、本発明は、種々の各活性成分単位が、１種以上の医薬品助剤を含有するゲル様基剤中に分散し、酸分解性活性成分が、少なくとも１種の固形パラフィンおよび脂肪族アルコール、トリグリセリドおよび脂肪酸エステルから成る群より選択される１種以上の物質を含有する混合物を含むマトリクス中に存在する、医薬品製造物に関する。
【００１０】
本発明は、さらに、種々の各活性成分単位が１種以上の医薬品助剤を含有するゲル様基剤に分散し、酸分解性活性成分が、ｉ）少なくとも１種の脂肪族アルコールおよび少なくとも１種の固形パラフィンを含有する混合物を含むマトリクス中、ｉｉ）少なくとも１種のトリグリセリドおよび少なくとも１種の固形パラフィンを含有する混合物から成るマトリクス中、またはｉｉｉ）少なくとも１種の脂肪酸エステルおよび少なくとも１種の固形パラフィンを含有する混合物を含むマトリクス中にの各活性成分単位中に存在することを特徴とする。酸分解性活性成分を経口投与するためのペースト形の医薬品製造物に関する。
【００１１】
ペーストは即使用可能なのが有利である。ゲル様基剤は水性なのが有利である。
【００１２】
本発明の医薬品製造物は、技術的にさほどの困難なく製造できる。腸溶性の層および中間層を施すための技術的に複雑な方法が不要である。さらに、ペーストからの活性成分の輸送は良好に制御されている。意外に、水性ゲル基剤をベースとする即使用可能なペーストであっても、良好な化学的および物理的安定性が観察される。使用前にペーストを即時調合する必要がない。
【００１３】
別の課題は、請求項から明かである。
【００１４】
本発明の目的のための種々の各活性成分単位（ここでは製造物とも称される）は、少なくとも１種の活性成分粒子、有利には複数種の活性成分粒子が、少なくとも１種の固形パラフィンおよび脂肪族アルコール、トリグリセリドおよび脂肪酸エステルから成る群より選択される１種以上の物質を含有する混合物を含むマトリクス中に存在することを特徴とする、種々の各単位を意味する。複数種の活性成分粒子は、有利に、ｉ）少なくとも１種の脂肪族アルコールおよび少なくとも１種の固形パラフィンを含有する混合物を含むマトリクス中、ｉｉ）少なくとも１種のトリグリセリドおよび少なくとも１種の固形パラフィンを含有する混合物から成るマトリクス中、またはｉｉｉ）少なくとも１種の脂肪酸エステルおよび少なくとも１種の固形パラフィンを含有する混合物を含むマトリクス中に存在する。活性成分は、マトリクス中に実質的に均質に分布するか、特に均質に分散または溶解しているのが有利である。活性成分単位は有利にマイクロスフェアである。
【００１５】
本発明の活性成分単位は、特に高い安定性と粒子の大きさおよびマトリクスの組成により調節できる活性成分放出能、優れた流動特性、優れた加工性および活性成分の均一な輸送により特徴付けられる。本発明の活性成分単位が、ゲル様基剤中でその機能（例えば味のマスキング、胃液への抵抗性、徐放性）を損なうことなく、ペーストをさらに加工できる点を特記すべきである。酸分解性活性成分のための従来のペーストと異なり、水性ゲル様基剤をベースとし、本発明の活性成分単位を有する即使用可能で安定なペーストを製造することもできる。
【００１６】
各単位の粒度は、有利に２ｍｍ以下、特に有利に５０〜８００μｍ、特に有利に５０〜７００μｍ、非常に有利に５０〜６００μｍである。粒度が５０〜５００μｍ、特に５０〜４００μｍのマイクロスフェアが有利である。粒度が５０〜４００μｍ、特に有利に５０〜２００μｍである単峰性のマイクロスフェアが特に有利である。
【００１７】
本発明において、酸分解性活性成分の例は酸分解プロトンポンプインヒビターである。
【００１８】
本発明において、特に言及すべき酸分解プロトンポンプインヒビター（Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅインヒビター）は、置換ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールであり、例えばＥＰ−Ａ−０００５１２９、ＥＰ−Ａ−０１６６２８７、ＥＰ−Ａ−０１７４７２６、ＥＰ−Ａ−０１８４３２２、ＥＰ−Ａ−０２６１４７８およびＥＰ−Ａ−０２６８９５６である。ここで有利であるのは、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）および２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジニ−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）である。
【００１９】
別の酸分解性プロトンポンプインヒビターは、例えば置換フェニルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、シクロヘプタピリジニ−９−イルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはピリジン−２−イルメチルスルフィニルチエノイミダゾールであり、ＤＥ−Ａ−３５３１４８７、ＥＰ−Ａ−０４３４９９９およびＥＰ−Ａ−０２３４４８５に記載される。言及される例は、２−［２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：レミノプラゾール）および２−（４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジニ−９−イルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ネパプラゾール）である。
【００２０】
酸分解性プロトンポンプインヒビターはキラル化合物である。用語“酸分解性プロトンポンプインヒビター”はまた、酸分解性プロトンポンプインヒビターの純粋なエナンチオマーおよびその任意の混合比の混合物を含有する。純粋なエナンチオマーとして例示されるのは、５−メトキシ−２−［（Ｓ）−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：エソメプラゾール）および（Ｓ）−パントプラゾール［（−）−パントプラゾール］である。
【００２１】
酸分解性プロトンポンプインヒビターは、さらに、それ自体として存在してもよく、または有利に塩基との塩の形で存在してもよい。言及すべき塩基との塩の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩である。酸分解プロトンポンプインヒビターを結晶形として単離するのであれば、結晶は様々な量の溶剤を含有してよい。酸分解プロトンポンプインヒビターという用語は、従って、本発明において、酸分解プロトンポンプインヒビターおよびその塩の全ての溶媒和物、特に全ての水和物を意味する。このような酸分解プロトンポンプインヒビターの塩基との塩の水和物は、例えばＷＯ／９１／１９７１０に開示される。
【００２２】
特に有利な酸分解性プロトンポンプインヒビターは、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート（＝パントプラゾールナトリウム×１．５Ｈ２Ｏ）、（−）−パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート、パントプラゾールマグネシウムジヒドレート、オメプラゾールマグネシウム、オメプラゾールおよびエスメプラゾールである。
【００２３】
脂肪族アルコールは、炭素原子１０〜３０個を有する有利に直鎖、飽和または不飽和第１級アルコールである。直鎖の炭素原子を１０〜１８個有する第１級アルコールが有利である。言及すべき脂肪族アルコールの例は、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコールまたはステアリルアルコールであり、有利なのはセチルアルコールである。脂肪族アルコールの混合物として存在するのが望ましい場合はそれも可能である。
【００２４】
トリグリセリドは、カルボン酸でエステル化された３個のヒドロキシル基を有するグリセロールである。カルボン酸は、有利に８〜２２個の炭素原子を有するモノ塩基カルボン酸、有利には天然のカルボン酸である。この際、カルボン酸は異なっていても同一でもよい。言及すべき例は、トリステアレート、トリパルミテートおよび特に有利にトリミリステートである（これらのトリグリセリドは、それぞれＤｙｎａｓａｎ１１８、１１６および１１４の名称で市販されている）。トリグリセリドの混合物として存在するのが望ましいのであればそれも可能である。
【００２５】
脂肪酸エステルは、アルコールの脂肪酸によるエステルである。この種のアルコールは有利に直鎖、飽和または不飽和の、炭素原子を１０〜３０個、有利に１２〜１８個有する第１級アルコールである。脂肪酸は、有利に、炭素原子を８〜２２個、特に１２〜１８個有するモノ塩基カルボン酸であり、特に天然のカルボン酸が有利である。本発明の有利な脂肪酸エステルは、３０℃を上回る融点を有する。言及すべき脂肪酸エステルの例は、セチルパルミテートであり、例えばＣｕｔｉｎａ（Ｒ）ＣＰの名称で市販されている。脂肪酸エステルの混合物として存在するのが望ましいのであればそれも可能である。
【００２６】
固形パラフィンは、有利にパラフィンナトリウム（セレシン）である。例えばオゾケライトも使用できる。混合物を使用するのば望ましいのであればそれも可能である。
【００２７】
所望であれば、各活性成分単位中の混合物は、医薬品に好適な別の助剤を１種以上含有してよい。言及すべき別の好適な助剤は、例えばポリマー、ステロールおよび塩基性化合物である。
【００２８】
言及すべきポリマーの例は、ポビドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）１７、３０および９０、ＢＡＳＦ）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマーおよびポリビニルアセテートである。言及すべき別のポリマーは、セルロースエーテル（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース（Ｅｔｏｃｅｌ（Ｒ））およびヒドロキシプロピルメチルセルロース）、セルロースエステル（例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ５０およびＨＰ５５）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ））、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーまたはメタクリル酸／エチルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ （Ｒ） Ｌ）である。ポリマーは有利にポビドンまたはエチルセルロースである。ポリマーが混合物で存在するのが望ましい場合はそれも可能である。好適なポリマーを添加することにより、例えば各活性成分単位の製薬学的特性に影響を与えることもできる（例えば活性成分の輸送）。
【００２９】
ステロールは有利に植物ステロールまたは動物ステロールである。言及すべき植物ステロールの例は、エルゴステロール、スチグマステロール、シトステロール、ブラシカスエロールおよびカンペステロールである。言及すべき動物ステロールの例は、コレステロールおよびラノステロールである。ステロールが混合物として存在するのが望ましい場合はそれも可能である。
【００３０】
好適な塩基性化合物の例は、無機塩基性塩であり、例えばアンモニウムカーボネートおよびナトリウムカーボネート、脂肪酸の塩、例えばナトリウムステアレート、アミン、例えばメグルミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびＴＲＩＳ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）または脂肪族アミン、例えばステアリルアミンである。ステアリルアミンおよびナトリウムステアレートが特に有利である。塩基性化合物を各単位の混合物へ添加すると、特に安定な製造物が得られ、脱色の可能性が払拭される。
【００３１】
各活性成分単位中の活性成分の割合（質量％）は、有利に１〜９０％である。活性成分の割合は有利に２〜７０％、特に有利に５〜４０％、特に１０〜２０％である。各活性成分単位の脂肪族アルコールの割合は、有利に１０〜７０質量％、有利に２０〜７０％、特に有利に２０〜６０％であり、特に３０〜６０％である。各活性成分単位のトリグリセリドの割合は有利に１０〜７０％、有利に２０〜７０％、特に有利に２０〜６０％および特に３０〜６０％である。各活性成分単位の脂肪酸エステルの割合は、有利に１０〜７０％、有利に２０〜７０％、特に有利に２０〜６０％、特に３０〜６０％である。固形パラフィンの割合は有利に１０〜７０％、有利に２０〜６０％、特に３０〜６０％である。存在するのであれば、各活性成分単位のポリマーの割合は、有利に１〜２５％、有利に１〜１０％、特に有利に１〜５％である。存在するのであれば、ステロールの割合は有利に１〜１０％、有利に１〜５％である。存在するのであれば、塩基性化合物の割合は０．０５〜５％、有利に０．１〜１％である。
【００３２】
本発明の有利な各活性成分単位は、活性成分を２〜７０％、脂肪族アルコールを１０〜６０％、固形パラフィンを１０〜６０％、ポリマーを１〜１５％、および塩基性化合物を０．１〜２％含有する。本発明の別の有利な各活性成分単位は、活性成分を２〜７０％、トリグリセリドを１０〜６０％、固形パラフィンを１０〜６０％、ポリマーを１〜１５％および塩基性化合物を０．１〜２％含有する。本発明の別の有利な各活性成分単位は、活性成分を２〜７０％、脂肪酸エステルを１０〜６０％、固形パラフィンを１０〜６０％、ポリマーを１〜１５％および塩基性化合物を０．１〜２％含有する。
【００３３】
本発明の特に有利な各活性成分単位は、活性成分を５〜４０％、脂肪族アルコールを２０〜６０％、固形パラフィンを１０〜６０％、ポリマーを１〜１５％および塩基性化合物を０．１〜１％含有する。本発明のｓらに特に有利な各活性成分単位は、活性成分を５〜４０％、トリグリセリドを２０〜６０％、固形パラフィンを１０〜６０％、ポリマー１〜１５％および塩基性化合物０．１〜１％を含有する。本発明の別の特に有利な各活性成分単位は、活性成分を５〜４０％、脂肪酸エステルを２０〜６０％、固形パラフィンを１０〜６０％、ポリマーを１〜１５％および塩基性化合物を０．１〜１％含有する。
【００３４】
本発明の活性成分単位の例は、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート５〜４０％、セチルアルコール１０〜４０％、固形パラフィン５〜６０％、ポリマー１〜５％および塩基性化合物０．１〜０．２％を含む。本発明の活性成分単位の別の例は、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート５〜４０％、グリセリルトリパルミテート１０〜４０％、固形パラフィン５〜６０％、ポリマー１〜５％および塩基性化合物０．１〜０．２％を含む。本発明の活性成分単位の別の例は、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート５〜４０％、グリセリルトリパルミテート１０〜４０％、固形パラフィン５〜６０％、ポリマー１〜５％および塩基性化合物０．１〜０．２％を含む。本発明の別の活性成分単位の例は、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１０〜２０％、トリグリセリド２０〜４０％、固形パラフィン４０〜７０％、ステロール１〜５％および塩基性化合物０．０５〜０．１％を含む。
【００３５】
各活性成分単位は、噴霧乾燥または有利に噴霧凝固により、特に噴霧造粒により製造してよい。製造は、造粒、特に転動造粒（ｖｉｂｒａｔｉｏｎ ｐｒｉｌｌｉｎｇ）が有利である。
【００３６】
各活性成分単位は有利に噴霧凝固または造粒により製造され、製造は転動造粒によるのが特に非常に有利である。
【００３７】
噴霧凝固または造粒のために、有利に脂肪族アルコール、トリグリセリドおよび／または脂肪酸エステルを、固形パラフィンおよび所望であれば別の助剤と一緒に液化して、透明な溶融物を得る。活性成分を溶液中に溶解または分散させ、得られた溶液または分散液を好適な装置中に噴霧するかまたは有利に造粒する。助剤溶融物へ活性成分を分散させて使用するのが有利である。
【００３８】
噴霧凝固は自体公知の方法で実施される。この技術の詳細は、Ｐ． Ｂ． Ｄｅａｓｙ， Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｃｅｓｓｅ （１９８４）に記載される。
【００３９】
各活性成分単位は、特に、振動ノズルを用いて液滴を発生させ、安定化後に形成された液滴を好適な媒体（有利に気体または液体）中で乾燥または冷却して液相から凝固させることにより、製造するのが有利である。好適な媒体は、例えば冷却ガス、例えば空気または窒素である。この種の方法および相当の装置はＤＥ２７２５９２４、ＥＰ０４６７２２１、ＷＯ９９／３３５５５およびＷＯ００／２４３８２に開示されている。ここで、ノズルへ流下する液相は、一定温度に保持されるのが特に有利である。凝固は、有利に好適な冷却媒体中で瞬間冷却により実施するのが好ましい。造粒時にはさらに、ノズルへ流下する液相、振動ノズルおよび造粒により得られる液滴は、その球形が安定するまで一定温度に保たれるべきであり、液体の凝固は、安定化後に、気体または液体冷却媒体を用いた瞬間冷却により実施されるのが望ましい。振動ノズルによる造粒に適する装置は、例えばＢｒａｃｅ ＧｍｂＨ， Ａｌｚｅｎａｕｍ， Ｇｅｒｍａｎｙの市販するものである。振動ノズルを使用する造粒により、粒度範囲が５０μｍ〜２ｍｍの狭い単峰性粒度スペクトルを有するマイクロスフェアの形をした活性成分単位を得ることもできる。この方法で得られる狭い単峰粒度スペクトルおよびマイクロスフェアの均質な球形は、均質で滑らかな表面、経口剤形の場合に胃へ通過時の均一で一定な活性成分輸送（粒子が小さいので）、溶液様の挙動という結果が期待される。本発明のマイクロスフェアは、高安定性、粒度およびマトリクスの組成により調節できる活性成分の放出、良好な流動性、良好な加工性および活性成分の一定の輸送に特徴を有する。マイクロスフェアがその機能（味のマスキング、胃酸への抵抗性、徐放性）を損なうことなく、ゲル様基剤中でペーストへさらに加工することができることは特記すべきである。酸分解性活性成分のための従来のペーストと異なり、水性ゲル様基剤をベースとし、本発明の活性成分単位を有する即使用可能で安定なペーストを製造することができる。
【００４０】
マイクロスフェアは５０〜８００μｍ、有利に５０〜５００μｍ、特に有利に５０〜４００μｍ、特に５０〜２００μｍの粒度範囲を有する単峰マイクロスフェアが有利である。マイクロスフェアは有利に酸分解プロトンポンプインヒビターを含む。
【００４１】
噴霧乾燥または噴霧凝固、造粒または転動造粒で使用される活性成分の粒度は、有利に１００μ以下、特に４０μｍより小さい。粒度は有利に１〜２０μｍ、特に有利に３〜１５μｍの範囲である。このような粒度は、例えば活性成分を好適なミルで破砕することにより得られる。
【００４２】
本発明の各活性成分単位（製造物）を好適な助剤と一緒に本発明のペーストへ更に加工することができる。好適な助剤は、特に、ペースト基剤を製造するのに常用される助剤である。本発明で特に好適であるのは、ゲル様ペースト基剤を製造するのに常用される助剤、例えばゲル形成剤である、ゲル形成剤は、水等の分散剤と共にゲルを形成する物質である。本発明のゲル形成剤の例は、シートシリケート、カラゲナン、キサンタン、アラビアゴム、アルギネート、アルギン酸、ペクチン、変性セルロース、ポロキサマーである。シートシリケートの例は、Ｖｅｅｇｕｍまたはベントナイトである。変性セルロースの例は、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメチルヒドロキシプロピルセルロースである。２種以上の異なるゲル形成剤混合物も所望で有れば使用してよい。ゲル形成剤の即使用可能な製造物に対する割合は、本発明において、一般的に０．０５〜２０質量％、有利に０．１〜１５質量％および非常に有利に０．４〜１０質量％である。即使用可能なペースト中の各活性成分の割合は、本発明において一般的に０．０１〜３０質量％、有利に０．１〜２０質量％および非常に有利に０．５〜１５質量％である。
【００４３】
本発明の剤形中に存在する他の好適な助剤は、例えば付香物質（例えばフレーバーまたは甘味料）、緩衝物質、保存料または好適な親水性添加剤である。使用できかつ例示できる好適な親水性添加剤は、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールである。親水性添加剤は、有利に２０質量％までの量で添加される。
【００４４】
ゲル形成剤、活性成分単位および他の助剤の割合を有利に調節して、１０００〜２０００００ｍＰａ・ｓの粘度を有するペーストを得る（回転粘度計で測定）。
【００４５】
本発明のペーストは、当業者が公知の技術、例えば各活性成分単位を、水中のゲル形成剤および場合により添加剤を含む分散液へ導入するかまたはゲル形成剤を水中の各活性成分単位分散液へ導入することにより製造される。所望であれば、活性成分単位と助剤とからなる乾燥混合物へ、使用直前に、水等の分散媒を添加することにより製造することもできる。
【００４６】
本発明のペースト形の医薬品製造物を、特に、疾患治療に常用される量の酸分解性活性成分を含有する量で投与する。本発明の酸分解性プロトンポンプインヒビターは、ピリジニ−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの使用により治療または予防が可能な全ての疾患の治療および予防のために使用できる。特に、本発明のペーストは、動物（例えば馬およびラクダ）および人の胃疾患の治療に使用できる。前記のように、本発明のペーストは、特に固体経口剤形を経口摂取するのが困難な人、例えば老人または子供に活性成分を経口投与するのに特に好適である。人へ投与する場合、本発明のペーストを、酸分解性プロトンポンプインヒビターが１〜５００ｍｇ、有利に５〜６０ｍｇ含有される量で投与する。投与される本発明のペーストの量の例は、パントプラゾール１０、２０、４０または５０ｍｇを含有するものである。日用量（例えば活性成分４０ｍｇ）は、例えば、本発明のペーストを単回投与または複数回投与（例えば活性成分２×２０ｍｇ）する形で投与できる。投与単位あたりのペーストの総体積は０．５〜５ｍｌであるのが望ましい。動物へ投与する場合、本発明のペーストは、指定の動物を治療するのに適した量で投与される。馬へ投与する量は、酸分解性プロトンポンプインヒビターを０．１〜２０ｇ、有利には０．２〜１０ｇを含有する。馬への投与単位あたりのペーストの総体積は、５〜５０ｍｌである、本発明のペーストは、同時に投与の助けとなり得る特殊な梱包により提供される。言及すべき例は、シリンジ、チューブまたはバッグ、特に平らなバッグ、例えばフォーシームの平らなバッグ、スリーシームの平らなバッグであり、例えばプラスチックシートから製造されている。好適で平らなバッグは、例えばＥＰ７０５２０４に開示される。固体経口剤形と比べて、本発明のペーストは、摂取に水を要さず、例えばフラットバッグから直接摂取できるので、患者が非常に容易にかつどこででも摂取することができるという利点を有する。本発明のペーストは、有利にシリンジを用いて動物へ投与され、例えば動物の口（頬）または舌の上にペーストを導入することにより投与する。
【００４７】
本発明のペーストは、他の医薬品と、種々の組合せまたは固定の組合せで組み合わせることができる。活性成分として酸分解性プロトンポンプインヒビターを含有する本発明の剤形にとって利点となる組み合わせは、抗菌成分との組合せ、およびＮＳＡＩＤとの組合せ（非ステロイド性抗炎症薬）である。特に言及すべきは抗菌剤、例えば、ｍｉｃｒｏｂｅ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｏｅｒ Ｐｉｌｏｒｉ （Ｈ． ｐｙｌｏｒｉ）の制御に使用される抗菌剤との組合せである。
【００４８】
好適な抗菌活性成分（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉに対して活性）の例は、ＥＰ−Ａ−０２８２１３１に記載される。ｍｉｃｒｏｂｅ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉの制御に適し、かつ例として挙げるべき抗菌剤の例は、ビスマス塩（例えばビスマスサブシトレート、ビスマスサブサリシレート、アンモニウムビスマス（ＩＩＩ）カリウムシトレートジヒドロキシド、ビスマスニトレートオキシド、ジビスマストリス（テトラオキソジアルミネート））であり、特にβ−ラクタム抗生物質、例えば、ペニシリン（例えばベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロピシリン、アジドシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、オキサシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリンまたはアズロシリン）、セファロスポリン（例えばセファドロキシル、セファクロル、セファレキシン、セフィキシム、セフロキシム、セフェタメト、セフチブテン、セフポドキシム、セフォテタン、セファゾリン、セフォぺラゾン、セフチゾキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セファマンドール、セフェピム、セフォキシチン、セフォジジム、セフスロジン、セフトリアキオン、セフォチアムまたはセフメノキシム）または他のβ−ラクタム抗生物質（例えばアズトレオナム、ロラカルベフまたはメロペネム）；酵素インヒビター、例えばスルバクタム；テトラサイクリン、例えばテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリンまたはドキシサイクリン；アミノグリコシド、例えばトブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、またはスペクチノマイシン；アンフェニコール、例えばクロラムフェニコールまたはチアンフェニコール；リンコマイシンおよびマクロライド抗生物質、例えばクリンダマイシン、リンコマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、スピラマイシン、ロキシスロマイシンまたはアジスロマイシン；ポリペプチド抗生物質、例えばコリスチン、ポリミキシンＢ、テイコプラニンまたはバンコマイシン；ジャイレースインヒビター、例えばノルフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ピペミジン酸、エノキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン、フレロキサシンまたはオフロキサシン；ニトロイミダゾール、例えばメトロニダゾールまたは他の抗生物質、例えばホスホマイシンまたはフシジン酸である。ここで特に重要であるのは、種々の抗菌剤活性成分の組合せ物をと一緒に酸分解性プロトンポンプインヒビターを投与することであり、例えば、ビスマス塩および／またはメトロニダゾールとテトラサイクリンの組合せ物あるいはアモキシシリンまたはクラリスロマイシンとメトロニダゾールとの組合せ物およびアモキシシリンとクラリスロマイシンとの組合せ物である。
【００４９】
本発明の剤形の製造および製造物を以下の実施例で詳細する。以下の実施例は本発明を詳細に説明するものであって、限定するものではない。
【００５０】
例
活性成分単位の製造
例１
パラフィン５０ｇ、セチルアルコール３４．９ｇおよびステアリルアミン０．１ｇを、透明な溶融物へ変換する。ポビドン５．０ｇを透明な溶融物へ溶解する。５６〜６０℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１０．０ｇを添加し、均質に懸濁する。懸濁液を溶融状態で造粒し、こうして得た液滴を冷却ゾールで凝固する。
【００５１】
例２
パラフィン５５ｇ、セチルアルコール３０．９ｇおよびステアリルアミン０．１ｇを、透明な溶融物へ変換する。ポビドン４．０ｇを透明な溶融物へ溶解する。５６〜６０℃の温度で、パントプラゾールマグネシウム１０．０ｇを添加し、均質に懸濁する。懸濁液を溶融状態で造粒し、こうして得た液滴を冷却ゾールで凝固する。
【００５２】
例３
パラフィン４５．０ｇ、セチルアルコール３３．８ｇ、β−シトステロール１．０ｇおよびステアリルアミン０．２ｇを、透明な溶融物へ変換する。ポビドン１．０ｇおよびエチルセルロース４．０ｇを透明な溶融物へ溶解する。５６〜６０℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１５．０ｇを添加し、均質に懸濁する。懸濁液を溶融状態で造粒し、こうして得た液滴を冷却ゾールで凝固する。
【００５３】
例４
固形パラフィン５２．０ｇ、セチルアルコール３０．３ｇおよびステアリルアミン０．２ｇを、透明な溶融物へ変換する。ポビドン５．０ｇを透明な溶融物へ溶解する。５６〜６０℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１２．５ｇを添加し、均質に懸濁する。懸濁液を溶融状態で造粒し、こうして得た液滴を冷却ゾールで凝固する。
【００５４】
例５
セチルアルコール７７．２ｇおよびステアリルアミン０．３ｇを透明な溶融物へ変換する。ポビドン１０．０ｇを透明な溶融物へ溶解する。５６〜６０℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１２．５ｇを添加し、均質に懸濁する。懸濁液を溶融状態で造粒し、こうして得た液滴を冷却ゾーンで凝固する。
【００５５】
例６
固形パラフィン４７ｇ、グリセリルトリパルミテート４０ｇ（Ｄｙｎａｓａｎ １１６， Ｈｕｅｌｓ）およびシトステロール３ｇを１００℃で透明な溶融物へ変換し、５５〜６０℃に冷却する。ランソプラゾール１０ｇを添加し、均質に懸濁する、懸濁液を造粒装置（Ｂｒａｃｅ）の供給コンテナーへ導入し、約０．１ｂａｒで２００μｍのノズルから造粒する。この間、約３９０Ｈｚ振動数の定期的な振動をノズルヘッドへ伝導する。得られた液滴は−３０℃の温度で空気により冷却ゾーンにて凝固される。
【００５６】
例７
グリセリルトリミリステート１５ｇ（Ｄｙｎａｓａｎ １１４）、グリセリルトリパルミテート１５ｇ（Ｄｙｎａｓａｎ １１６）、固体パラフィン５０ｇおよびコレステロール５ｇを約１００℃で透明な溶融物へ変換する。透明な溶融物を約５５〜６５℃に冷却する。ラベプラゾール１５ｇを添加し、活性成分を均一に分散させ、均質な懸濁液を例６と同様に造粒する。
【００５７】
例８
グリセリルトリパルミテート１０ｇ（Ｄｙｎａｓａｎ １１６）、グリセリルトリミリステート２０ｇ（Ｄｙｎａｓａｎ １１４）、固形パラフィン５２ｇおよびシトステロール３ｇを約１００℃で透明な溶融物へ変換する。透明な溶融物を５５〜６５℃に冷却する。オメプラゾールＭｇ１５ｇを添加し、均質に懸濁する。懸濁液を造粒装置（Ｂｒａｃｅ）の供給コンテナーへ導入し、９０ｍｂａｒで２００μｍのノズルを通して造粒する。この間、約４００Ｈｚ振動数の定期的な振動をノズルヘッドへ伝導する。得られた液滴を冷却ゾーンにおいて−３０℃の温度で空気により凝固する。
【００５８】
例９
トリステアリン１８ｇ、固形パラフィン６０ｇおよびコレステロール５ｇを透明な溶融物へ変換する。透明な溶融物を５６〜６０℃に冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１０ｇを導入し、均質に分散させる。懸濁液を溶融状態で、振動ノズルを有する造粒装置（Ｂｒａｃｅ）を用いて造粒し、得られた液滴を冷却ゾーンで凝固する。
【００５９】
例１０
セチルパルミテート１８ｇ、固形パラフィン４０ｇおよびコレステロール２ｇを透明な溶融物へ変換する。透明な溶融物を５６〜６０℃に冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１０ｇを導入し、均質な懸濁液が得られるまで均質化する。懸濁液を、振動ノズルを有する造粒装置（Ｂｒａｃｅ）を用いて溶融状態で造粒し、得られた液滴を冷却ゾーンで凝固する。
【００６０】
例１１
固形パラフィン５０ｇおよびセチルパルミテート（Ｃｕｔｉｎａ （Ｒ） ＣＰ）４０ｇを１００℃で透明溶融物へ変換する。透明溶融物を５０〜６０℃まで冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１０ｇを導入し、均質に懸濁する。懸濁液を振動ノズル（２００μｍノズル）を有する造粒装置（Ｂｒａｃｅ）を用いて溶融状態で造粒し、得られた液滴を冷却ゾーンで凝固する。
【００６１】
例１２
固形パラフィン５０ｇおよびセチルアルコール４０ｇを１００℃で透明な溶融物へ変換する。透明溶融物を５０〜６０℃に冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１０ｇを導入し、均質に懸濁する。懸濁液を振動ノズル（２００μｍノズル）を有する造粒装置（Ｂｒａｃｅ）を用いて溶融状態で造粒し、得られｔあ液滴を冷却ゾーンで凝固する。
【００６２】
例１３
固形パラフィン５０ｇおよびグリセリルトリミリステート４０ｇを１００℃で透明な溶融物へ変換する。透明溶融物を５０〜６０℃に冷却する。パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１０ｇを導入し、均質に懸濁する。懸濁液を、振動ノズル（２００μｍノズル）を有する造粒装置（Ｂｒａｃｅ）を用いて溶融状態で造粒し、得られた液滴を冷却ゾーンで凝固する。
【００６３】
例１４
固形パラフィン４７ｇ、グリセリルトリパルミテート４０ｇ（Ｄｙｎａｓａｎ １１６， Ｆｕｅｌｓ）およびシトステロール３ｇを１００℃で透明な溶融物へ変換し、５０〜６０℃に冷却する。ランソプラゾール１０ｇを添加し、均質に懸濁する、懸濁液を造粒装置（Ｂｒａｃｅ）の供給コンテナーに導入し、約０．１ｂａｒで２００μｍノズルから造粒する。この間、約３９０Ｈｚ振動数の定期的な振動をノズルヘッドへ伝導する。得られた液滴を−３０℃の温度で空気により冷却ゾーンにおいて凝固する。
【００６４】
例１５
トリステアリン３０ｇ、固形パラフィン６０ｇおよびシトステロール４ｇおよびステアリルアミン０．０７ｇを透明な溶融物へ変換する。透明な溶融物を５６〜６０℃に冷却する、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１５ｇを導入し、均質に分散させる。懸濁液を、振動ノズルを有する造粒装置（Ｂｒａｃｅ）を用いて、溶融状態で造粒し、得られた液滴は冷却ゾーンで凝固する。
【００６５】
例１６
グリセリルトリミリステート１７．５ｇ（Ｄｙｎａｓａｎ １１４）、固形パラフィン６７．５ｇおよびコレステロール５ｇを約１００℃で透明な溶融物へ変換する。透明な溶融物を約５５〜６５℃で冷却する。パントプラゾール１０ｇを添加し、活性成分を均一に分散させ、均質な懸濁液を例６のようにして造粒する。
【００６６】
例１７
セチルアルコール５６．７ｇ、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー３ｇ、固形パラフィン１５ｇ、セチルパルミテート１５ｇおよびナトリウムステアレート０．１ｇを透明な溶融物へ変換する。５６〜６０℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１０．０ｇを添加し、均質に懸濁する。懸濁液を約６０℃で溶融状態で造粒し、こうして得られた液滴を冷却ゾーンで凝固する。
【００６７】
例１８
セトステアリルアルコール４６．７ｇ、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー４ｇ、固形パラフィン２３ｇ、ナトリウムステアレート０．３ｇおよびシトステロール１ｇを透明な溶融物へ変換する。６０〜６５℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１０．０ｇを添加し、均質に懸濁する。懸濁液を６０〜６５℃で溶融状態で造粒し、こうして得られた液滴を冷却ゾーンで凝固する。
【００６８】
例１９
セチルアルコール３９．９ｇ、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー３ｇ、セチルパルミテート２０ｇ、コレステロール２ｇ、固形パラフィン１７ｇおよびナトリウムステアレート０．１ｇを透明な溶融物へ変換する。５６〜６０℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１８．０ｇを添加し、均質に懸濁する。懸濁液を６０℃で溶融状態で造粒し、こうして得られた液滴を冷却ゾーンで凝固する。
【００６９】
例２０
セトステアリルアルコール４７．９ｇ、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー２ｇ、セチルパルミテート２５ｇ、シトステロール１ｇ、固形パラフィン１５ｇおよびナトリウムステアレート０．１ｇを透明な溶融物へ変換する。５６〜６０℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキヒドレート１５．０ｇを添加し、均質に懸濁する。懸濁液を６０℃で溶融状態で造粒し、こうして得られた液滴を冷却ゾーンで凝固する。
【００７０】
例１〜２０で得られた製造物は５０〜７００μｍの範囲の粒度を有する。例えば、方法条件を変えることで、より大きな粒子を得ることができる。
【００７１】
本発明のペーストの製造
例Ａ
Ｎｉｐａｇｉｎ（メチル４−ヒドロキシベンゾエート）０．１５ｇおよびＮｉｐａｓｏｌ（プロピル４−ヒドロキシベンゾエート）０．０５ｇを、プロピレングリコール５ｇ中に溶解し、混合物を純水９１．８ｇへ添加する。例１で得られた製造物６０ｇを添加する。キサンタン３ｇを攪拌しながら添加し、均質なペーストが形成されるまで攪拌を継続する。
【００７２】
例Ｂ
Ｖｅｅｇｕｍ５ｇを、純水８４．６ｇ中に、ホモジナイザーを用いて溶解する。例３で得られた製造物４０ｇをＶｅｅｇｕｍ溶液へ添加し、攪拌しながら均質に分散させる。Ｎｉｐａｇｉｎ０．１５ｇおよびＮｉｐａｓｏｌ０．０５ｇをプロピレングリコール１０ｇ中に溶解し、この溶液中にメチルヒドロキシプロピルセルロース０．２ｇを分散させる。こうして得られたプロピレングリコール製造物を前記のＶｅｅｇｕｍ分散液へ攪拌して導入する。ペーストが得られる。
【００７３】
例Ｃ
例６で得られる製造物９ｇを、シリンジでキサンタン０．４ｇと混合する。純水１０ｍｌを添加後にペーストが得られる。
【００７４】
例Ｄ
ナトリウムベンゾエート０．３ｇおよびκ−カラゲナン０．８ｇを純水９０ｇ中に溶解する。例８で得られる製造物４０ｇを溶液に攪拌して導入する。こうして得られる製造物を０．２５％塩化カリウム溶液１０ｍｌと混合する。ペーストが得られる。
【００７５】
例Ｅ
例２で得られる製造物５ｇをシリンジ中でカルシウムシトレート２５ｍｇと混合する。２％濃度のｋｅｌｃｏ溶液（ｋｅｌｃｏとは、アルギン酸誘導体の商品名である）を添加した後、ゲルが得られる。
【国際公開パンフレット】
2004514733.tif 000002
2004514733.tif 000003
2004514733.tif 000004
2004514733.tif 000005
2004514733.tif 000006
2004514733.tif 000007
2004514733.tif 000008
2004514733.tif 000009
2004514733.tif 000010
2004514733.tif 000011
2004514733.tif 000012
2004514733.tif 000013
2004514733.tif 000014
2004514733.tif 000015
2004514733.tif 000016
2004514733.tif 000017
2004514733.tif 000018
2004514733.tif 000019
2004514733.tif 000020
2004514733.tif 000021
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004514733.tif 000022
【国際調査報告】
2004514733.tif 000023
2004514733.tif 000024
2004514733.tif 000025