(57)【要約】シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤をある線量の放射と共に投与することを含む、心臓血管性疾患の予防又は阻害するための方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓血管性疾患の治療又は予防のための、このような治療を必要とする被検体における方法であって、
前記被検体に、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグ；及び、ある線量の放射；を投与することを含む、上記の方法。
【請求項２】
心臓血管性疾患が、血栓症、内膜過形成、負のリモデリング、及び局部的炎症からなる群から選択される少なくとも一つの症状によって特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
心臓血管性疾患が冠血管の血栓症のためである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
心臓血管性疾患が冠血管の内膜過形成のためである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
放射が冠血管に向けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
冠血管が冠動脈である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
放射が、近接照射療法、直接ビーム照射、又はこれらの組合せによって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
放射が近接照射療法によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
放射が直接ビーム照射によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
近接照射療法がカテーテル法によって行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
近接照射療法が放射性ステントによって行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
放射が約３グレイないし約６０グレイ間の線量で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
放射が約８グレイないし約３５グレイ間の線量で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
放射が約１０グレイないし約２５グレイ間の線量で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
放射が約１２グレイないし約２０グレイ間の線量で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
放射が粒子放射を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
放射が電磁放射を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
放射が、アルファ粒子、ベータ粒子、ガンマ線、Ｘ線、紫外線放射、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
放射がグレンツ線を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
放射が、アンチモン−１２０、アンチモン−１２７、アスタチン−２１１、バリウム−１２８、バリウム−１３１、バリウム−１４０、臭素−８０ｍ、カドミウム−１１５、セリウム−１３４、セリウム−１４１、セリウム−１４３、コバルト−５５、銅−６４、銅−６７、ジスプロシウム−１６６、エルビウム−１６９、エルビウム−１７２、ホルミウム−１６６、ガドリニウム−１５９、ガリウム−１６６、ガリウム−６８、ゲルマニウム−７１、金−１９８、金−１９９、ヨウ素−１２４、ヨウ素−１２５、ヨウ素−１３１、イリジウム−１９２、イリジウム−１９４、ランタン−１４０、ルテチウム−１７２、ルテチウム−１７７、ネオジム−１４０、ニッケル−６６、ニオブ−９５、オスミウム−１９１、パラジウム−１００、パラジウム−１０３、リン−３２、リン−３３、白金−１８８、白金−１９１、白金−１９３ｍ、白金−１９５ｍ、白金−１９７、プラセオジム−１４３、レニウム−１８６、レニウム−１８８、ロジウム−９９、ロジウム−１０１ｍ、ロジウム１０３ｍ、ロジウム−１０５、ルビジウム−８２、ルテニウム−１０３、サマリウム−１５３、スカンジウム−４７、スカンジウム−４８、銀−１１１、ストロンチウム−８２、ストロンチウム−８９、ストロンチウム−９０、タンタル−１７７、タンタル−１８３、テクネチウム−９９ｍ、テルル−１３２、テルル−１１８、テルビウム−１５３、テルビウム−１５６、タリウム−２０１、タリウム−２０４、ツリウム−１７０、ツリウム−１７２、スズ−１１７ｍ、スズ−１２１、チタン−４５、タングステン−１７８、バナジウム−４８、キセノン−１３３、イッテルビウム−１６６、イッテルビウム−１６９、イッテルビウム−１７５、イットリウム−８７、イットリウム−９０、イットリウム−９１、亜鉛−７２、及びジルコニウム−８９；並びにこれらの任意の組合せからなる群から選択される線源からのものである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
放射が、イリジウム−１９２、ストロンチウム−９０、リン−３２、レニウム−１８６、レニウム−１８８、キセノン−１３３、及びテクネチウム−９９ｍ；並びにこれらの任意の混合物からなる群から選択される線源からのものである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
放射がイリジウム−１９２からのものである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
放射がストロンチウム−９０からのものである、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
放射がリン−３２からのものである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
放射がレニウムー１８６からのものである、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
放射がレニウム−１８８からのものである、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
放射がキセノン−１３３からのものである、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
放射がテクネチウム−９９ｍからのものである、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグが、放射の投与に先立って始まる連続した期間中投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグの投与が、血管インターベンションの後、約６ヶ月まで継続される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグの投与が、被検体の生涯にわたって継続される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグが、放射の開始と同じ日に開始される継続した期間中投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグの投与が、血管インターベンションの後、約６ヶ月まで継続される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグの投与が、被検体の生涯にわたって継続される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグが、放射の投与後に開始される継続した期間中投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグの投与が、約６ヶ月間継続される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグの投与が、被検体の生涯にわたって継続される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
抗血栓剤、血小板凝集阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物の投与をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
少なくとも一つのコルチコステロイドの投与をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
スルファサラジン、グリセオフレビン、コチシン（ｃｈｏｃｈｉｃｉｎｅ）、クルクミン、及びトラニラストからなる群から選択される少なくとも一つの抗炎症剤の投与をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、
【化１】
2004536073.tif 000088
その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、
【化２】
2004536073.tif 000089
その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、
【化３】
2004536073.tif 000090
の化合物、その製剤的に許容される塩、異性体、又はプロドラッグを含み、
式中、ｎは、０、１、２、３又は４である整数であり；
式中、Ｇは、Ｏ、Ｓ又はＮＲａであり；
ここにおいてＲａは、アルキルであり；
式中、Ｒ１は、Ｈ及びアリールからなる群から選択され；
式中、Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
式中、Ｒ３は、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルから選択される１以上の基で場合により置換されたハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル並びにアリールからなる群から選択され；そして
式中、それぞれのＲ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群から独立に選択され；
式中、Ｒ４は、これが結び付いている炭素原子及び環Ｅの残部といっしょにナフチル基を形成する；
請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｇが、Ｏ、Ｓ又はＮＲｂであり；
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒｂが、アルキルであり；
Ｒ２が、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ３が、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、ここにおいてハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、及びアリールのそれぞれは、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルからなる群から選択される１以上の基で独立に場合により置換され；そして
それぞれのＲ４が、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群から独立に選択されるか；又は、ここにおいて、Ｒ４は、環Ｅといっしょにナフチル基を形成する；
請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｇが、酸素又は硫黄であり；
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ２が、カルボキシ、低級アルキル、低級アラルキル又は低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ３が、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル又はフェニルであり；そして
それぞれのＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、場合により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニル、又は低級アルキルカルボニルであるか；又は
ここにおいて、Ｒ４は、これが結び付いている炭素原子及び環Ｅの残部といっしょにナフチル基を形成する；
請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ２が、カルボキシルであり；
Ｒ３が、低級ハロアルキルであり；そして
それぞれのＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、場合により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニル、又は低級アルキルカルボニルであるか；又はここにおいて、Ｒ４は、環Ｅといっしょにナフチル基を形成する；
請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｒ３が、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；そして
それぞれのＲ４が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル又はフェニルであるか；又はここにおいてＲ４は、これが結び付いている炭素原子及び環Ｅの残部といっしょにナフチル基を形成する；
請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化４】
2004536073.tif 000091
の化合物を含み、
Ｇは、酸素又は硫黄であり；
Ｒ８は、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルであり；
Ｒ９は、Ｈ、クロロ、又はフルオロであり；
Ｒ１０は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、又はモルホリノスルホニルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジメチルアミノ、又はフェニルであり；そして
Ｒ１２は、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、又はフェニルである；
請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、異性体、又はプロドラッグが：
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；及び
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグが、以下の式：
【化５】
2004536073.tif 000092
【化６】
2004536073.tif 000093
【化７】
2004536073.tif 000094
【化８】
2004536073.tif 000095
及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤が、以下の式：
【化９】
2004536073.tif 000096
の化合物、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグを含み、
式中、Ａは、部分的に不飽和又は不飽和のヘテロシクリル及び部分的に不飽和又は不飽和の炭素環式環からなる群から選択され；
式中、Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからなる群から選択され、ここにおいてＲ１は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選択される一つ又はそれより多い基で置換可能な位置において場合により置換され；
式中、Ｒ２は、メチル又はアミノからなる群から選択され；そして
式中、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基からなる群から選択される；
請求項１に記載の方法。
【請求項５２】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグが：
【化１０】
2004536073.tif 000097
【化１１】
2004536073.tif 000098
及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグが：
【化１２】
2004536073.tif 000099
【化１３】
2004536073.tif 000100
【化１４】
2004536073.tif 000101
【化１５】
2004536073.tif 000102
【化１６】
2004536073.tif 000103
【化１７】
2004536073.tif 000104
【化１８】
2004536073.tif 000105
及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、
【化１９】
2004536073.tif 000106
その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５５】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、
【化２０】
2004536073.tif 000107
その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５６】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、４−［４−（メチル）−スルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５７】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５８】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−クロロピリジン、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５９】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６０】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６１】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６２】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリドザイノン（ｐｙｒｉｄｚａｉｎｏｎｅ）、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化２１】
2004536073.tif 000108
の化合物、その異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグを含み、
式中：
Ｒ１６は、メチル又はエチルであり；
Ｒ１７は、クロロ又はフルオロであり；
Ｒ１８は、水素又はフルオロであり；
Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシであり；
Ｒ２０は、水素又はフルオロであり；
Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はメチルであり；
但し、Ｒ１６がエチルであり、そしてＲ１９がＨである場合、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０の全てがフルオロとなることはないことを条件とする；
請求項１に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ１６が、エチルであり；
Ｒ１７及びＲ１９が、クロロであり；
Ｒ１８及びＲ２０が、水素であり；そして
そしてＲ２１が、メチルである；
請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化２２】
2004536073.tif 000109
の化合物、その異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグを含み、
式中：
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｊは、炭素環又は複素環であり；
Ｒ２２は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３又はＦであり；
Ｒ２３は、Ｈ、ＮＯ２、又はＦであり；そして
Ｒ２４は、Ｈ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である；
請求項１に記載の方法。
【請求項６７】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、以下の式：
【化２３】
2004536073.tif 000110
の化合物、その異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグを含み、
式中：
Ｔ及びＭは、独立に、フェニル；ナフチル；５ないし６員を含み、そして１ないし４個の異種原子を所有する複素環から誘導される基；又は、３ないし７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基；であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１又はＬ２は、独立に水素、ハロゲン、１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、又は１ないし６個の炭素原子を有する低級メトキシであり；そして
少なくとも一つのＱ１、Ｑ２、Ｌ１又はＬ２は、パラ位にあり、そして−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ（ｎは０、１、又は２であり、Ｒは１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であるか、１ないし６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基であるか、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり；或いは
Ｑ１及びＱ２が、メチレンジオキシであるか；或いは
Ｌ１及びＬ２が、メチレンジオキシであり；そして
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、及びＲ２８は、独立に水素、ハロゲン、１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１ないし６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、又はフェニル、ナフチル、チエニル、フリル及びピリジルからなる群から選択される芳香族基であるか；或いは
Ｒ２５及びＲ２６が、Ｏであるか；或いは
Ｒ２７及びＲ２８が、Ｏであるか；或いは
Ｒ２５及びＲ２６は、これらが結び付いている炭素原子と一緒に３ないし７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成するか；或いは
Ｒ２７及びＲ２８は、これらが結び付いている炭素原子と一緒に３ないし７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する；
請求項１に記載の方法。
【請求項６８】
前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグが、クロメン化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６９】
クロメン化合物がベンゾピラン又は置換されたベンゾピラン類似体である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
ベンゾピラン又は置換されたベンゾピラン類似体がベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン及びジヒドロナフタレンからなる群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグが三環式化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７２】
三環式化合物がベンゼンスルホンアミド又はメチルスルホニルベンゼンを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグがフェニル酢酸誘導体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が
【化２４】
2004536073.tif 000111
その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７５】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、異性体、又はプロドラッグが：
３−［（３−クロロ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチレン］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）；
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン；
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクタ−６−エン；
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン；
４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン；
４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール；
２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
１−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン；
５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール；
４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２（５Ｈ）−フラノン；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−フェニル］−酢酸；
Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド又はニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］−メタンスルホンアミド、ナトリウム塩；
Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−メタンスルホンアミド；
３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
（５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４（５Ｈ）−チアゾロン；
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸；
４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−ケイ皮酸；
４−［４−（メチル）−スルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン；
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）；
２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−クロロピリジン；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリドザイノン；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
及び
［２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル］−酢酸；
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願との相互参照
本出願は、その全てが本明細書中に引用により援用される、２００１年５月２９日に出願された仮出願第６０／２９４，０７７号からの優先権を主張するものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は、心臓血管性疾患の治療又は予防のための方法を提供する。さらに詳しくは、本発明は、再狭窄の治療又は予防のための方法に向けられる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
心臓血管性疾患は、世界中の死亡率の第１の原因である。多くの心臓疾患（例えば、冠状動脈疾患［ＣＡＤ］、全身性高血圧、二尖大動脈弁症、肥大性心筋症、僧帽弁逸脱症）は、遺伝性の素地を有する。正確なＣＡＤの発生機序は明確ではないが、危険因子（低比重リポタンパクコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）及びリポタンパク質の高い血液中水準、高比重リポタンパクコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）及び血清中のビタミンＥの高い血液中水準、並びに身体の不健康）は公知である。トリグリセリド及びインスリン抵抗性を反映するインスリンの高い血液中水準は、危険因子でありうるが、データはやや明確ではない。ＣＡＤの危険度は、タバコの使用；脂肪及びカロリーが高く、そして植物化学物質（果実及び野菜中に見出される）、繊維、並びにビタミンＥ及びＣが低い食事、又は比較的低い水準のオメガ−３ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を伴う食事；不良なストレスの管理；並びに無活動によって増加する。いくつかの全身性疾病（例えば、高血圧、糖尿病、甲状腺機能低下症）も、更にＣＡＤの危険度と関連する。
【０００４】
冠動脈狭窄による虚血性心臓疾病は、米国における罹病率及び死亡率の重要な原因である。冠状動脈疾患の反転及び制御は、当初は１９６０年代に開発された冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）技術の使用によって達成された。１９７０及び１９８０年代において、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）の開発に伴って、更なる治療法が利用可能となった。いまや米国のみで４００，０００件を超える血管形成術が各年行われている。
【０００５】
冠状動脈疾患を治療することにおいては成功したが、血管形成術に伴う再発の問題は再狭窄の発症であった。再狭窄は、ＰＴＣＡの“アキレス腱”と呼ばれている。研究は、介入がない場合、血管形成術の３０％−６０％が、再狭窄を起こすものであることを示している。ＰＴＣＡ後の再狭窄に寄与する機構は、１）弾性反動；２）血栓機構による壁性血栓症；３）平滑筋細胞の移動、増殖、及び細胞外基質の合成；並びに４）遅れた血管断面の狭窄又は収縮（負のリモデリング）を含む。
【０００６】
第１の要素、反動及びリモデリングは、治療された脈管の機械的崩壊及び狭窄に関係し、そして治療の最初の日より大幅に進行しないように見受けられる。第２の要素、血栓症は、脈管の損傷に続いて誘発される多くの止血因子間の複合した相互作用に関係する。この要素は、再狭窄の根底である主要な初期の機構として関係している。第３の要素は、内膜過形成に関係し、これは損傷に対する増殖的反応であり、そして平滑筋細胞及び基質の形成から主としてなる。この過程は、血管の損傷後数日内に始まり、そして血管壁及び管腔間の平衡が達成されるまで、数週間ないし数ヶ月継続する。過剰である場合、血管内膜過形成は、重篤な管腔の再狭化となる。第４の要素、負のリモデリングは、創傷の拘縮と類似であるように見受けられ、そして血管外膜周囲の線維性弾性組織の瘢痕の収縮と関係づけることができる。
【０００７】
再狭窄の割合は、１９９０年代の、機械的崩壊及び収縮の問題に向けられた血管内ステント技術の開発によって有意に低下した。ステントの使用は、再狭窄の出現率を概略３０％減少することを示している。然しながらステントは、内膜過形成の問題には向けられず、そして動脈内膜壁又は筋内膜連結部に局部的炎症及び損傷を起こすことによる問題を悪化させる場合すらある。再狭窄は、小脈管、小孔病変、複合し長く分岐した病変、静脈移植、及び拡散したステントによる再狭窄に関係する状況において特に問題である。
【０００８】
最近になって、放射又は近接照射療法の局部的適用が、再狭窄を予防するために使用されている。再狭窄を予防するための放射の使用は、再狭窄が増殖的創傷治癒過程であり、そして増殖する細胞が、低線量の放射に対して敏感であるという概念から誘導されている。電離放射が、悪性及び良性疾患の両方に対して効き目のある抗増殖剤であることは当技術において公知であり、そして創傷治癒反応を改変するための放射の使用は、充分に立証されている。
【０００９】
放射は、放射性同位体を含有するステントのような植え込み可能な手段を使用して、継続した期間にわたって送達することができ、或いは抗増殖的線量の放射を与えるために充分な時間にわたり、血管形成術の部位における放射性デバイスの挿入によって一時的に放出することができる。再狭窄を予防するための多くの植え込み可能な手段が当技術において既知である。例は、放射源を含有する生分解性コーティングで被覆したステントを開示している米国特許第５，８７１，４３７号及び６，１５９，１４２号；ベータ線放射放射性同位体を含有する放射線不透過性物質で被覆されたステントを開示している米国特許第５，９１９，１２６号；その中に分散された放射性物質を有する生体適合性物質で被覆されたステントを開示している米国特許第６，１７９，７８９号；２ヶ月未満の半減期を持つ安定な放射性同位体を含有する金属ステントを開示している米国特許第６，１８７，０３７号；一時的に移植可能な近接照射療法デバイスを開示している米国特許第６，１９６，９６３号；及び特定の放射性同位体に対するその結合親和性のために選択されるキレート化剤で被覆された植え込み可能なデバイスを開示している米国特許第６，２１０，３１３号を含む。
【００１０】
抗増殖的放射の一時的投与は、典型的にはカテーテル、リボン又は他のこのようなデバイスを内膜過形成を予防するために充分な線量の放射の送達のために充分な時間、冠動脈に挿入することによって達成される。放射の一時的放出のためのデバイスの例は、米国特許第５，６６２，５８０号、米国特許第６，１９６，９９６号；及び米国特許第６，２００，２５６号を含む。
【００１１】
先に検討した例は、ベータ又はガンマ線放射の使用に関係していたが、紫外（“ＵＶ”）線放射も更に使用することができる。ＵＶ放射の適用の例は、米国特許第５，０５３，０３３号；米国特許第５，１１６，８６４号；米国特許第５，６２０，４３８号；及び米国特許第６，２００，３０７号を含む。
【００１２】
再狭窄は、更に炎症性要素にも関係すると考えられる。血管形成術及び動脈移植のような動脈処置中の動脈壁に対する損傷は、マクロファージからのサイトカインのような炎症誘発性化合物の放出に至る。再狭窄を予防する放射の能力が、１つには炎症細胞への放射の効果によることが仮説となっている。例えば、Ｒｕｂｉｎ等（Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．，４０：９２９−９４１，１９９８）は、バルーンで傷つけたラットの頚動脈の照射後における、内膜過形成に対応する単球及び外膜のマクロファージの減少を報告している。
【００１３】
再狭窄の炎症性要素のために、いくつかの抗炎症剤が使用されている。例えば、Ｒａｂ等（Ｊ．Ａｍ  Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１８：１５２４−１５２８，１９９１）は、ステントを受けている患者に、コルヒチンを伴って又は伴わずにグルココルチコイドを投与し、そして冠動脈の動脈瘤の発症の増加を報告した。Ｖａｌｅｒｏ等（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３１：５１３−５１９，１９９８）は、血管形成術中のウサギの動脈壁にヒドロコルチゾンを充填したミクロスフィアを導入した。彼等は、ヒドロコルチゾンを充填したミクロスフィアが、内膜過形成の有意な減少と関連していたことを報告した。Ｓｔｒｅｃｋｅｒ等（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔ．Ｒａｄｉｏｌ．，２１：４８７−４９６，１９９８）は、デキサメタゾンで被覆されたステントが、非被覆ステントと比較した場合、イヌの減少した新内膜過形成を示すことを報告した。対照的に、Ｌｅｅ等（Ａｍ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，１３８：３０４，１９９９）は、冠動脈のステントの前にメチルプレドニソロンを静脈に一回投与する予備処理が、最小管腔直径の変化に６ヶ月影響を与えなかったことを報告した。
【００１４】
非ステロイド系抗炎症剤も、更に再狭窄を減少するために使用されている。Ｃｈａｌｄａｋｏｖ（Ｍｅｄ．Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ，３７：７４−７５，１９９２）は、血管形成術後の冠再狭窄を少なくするための抗炎症剤スルファサラジン、グリセオフルビン及びコルヒチンの使用を提案している。Ｈｕａｎｇ等（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２１：３８１−３８４，１９９２）は、Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ（ウコン）から得られた抗炎症剤クルクミンが、脈管の平滑筋細胞の増殖をｉｎ  ｖｉｔｒｏで減少したことを報告した。Ｉｓｈｉｗａｔａ等（Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，３５：１３３１−１３３７，２０００）は、経口的に投与されたＮ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸（トラニラスト）が、ステントを植え込まれたブタの動脈において、より再狭窄の比率を低下させることを報告した。対照的に、Ｇｒｉｎｓｔｅａｄ等（Ｃｏｒｏｎ．Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓ．４：２７７−２８１，１９９３）は、抗炎症及び抗増殖特性を持つ合成炭水化物、アニプリロース（ａｎｉｐｒｉｌｏｓｅ）塩酸塩の経口投与が、再狭窄のブタのモデルにおいて冠動脈内膜の増殖を予防しなかったことを見出した。いずれものこれらの参考文献は、再狭窄を予防するための抗炎症剤との組合せにおける放射の使用を開示又は示唆していない。
【００１５】
プロスタグランジンは、炎症の過程において主要な役割を演じ、そしてプロスタグランジン産生、特にＰＧＧ２、ＰＧＨ２及びＰＧＥ２の産生の阻害は、抗炎症性薬物の発見の共通の標的であった。しかしながら、プロスタグランジン誘発性の疼痛及び炎症の過程に関連する膨潤を減少することにおいて活性である一般の非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）は、更に、炎症の過程に関連しない他のプロスタグランジンに調節される過程に影響することにおいても活性である。従って、最も一般的なＮＳＡＩＤの高投与量での使用は、生命を脅かす潰瘍を含む重篤な副作用を生じ、これらの治療の可能性を制約する。ＮＳＡＩＤに代わる別の方法はコルチコステロイドの使用であり、これも、特に長期療法の場合に重篤な不都合な効果を生じ、再狭窄を予防する有用性は疑問視されている（Ｋｏｎｇ，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，１３８：３−４，１９９９）。
【００１６】
ＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を含むヒトのアラキドン酸／プロスタグランジン経路中の酵素を阻害することによって、プロスタグランジンの産生を阻害することが見出されている。最近の炎症に関連する誘導酵素（“シクロオキシゲナーゼ−２”又は“プロスタグランジンＧ／ＨシンターゼＩＩ”と命名された）の発見は、より効果的に炎症を減少し、そして激しい副作用を減らし和らげる実行可能な阻害の標的を与えた。
【００１７】
シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物は、米国特許第５，３８０，７３８号；５，３４４，９９１号；５，３９３，７９０号；５，４３４，１７８号；５，４７４，９９５号；５，５１０，３６８号並びに国際公開ＷＯ文書、ＷＯ９６／０６８４０、ＷＯ９６／０３３８８、ＷＯ９６／０３３８７、ＷＯ９６／１９４６９、ＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９５／１５３１６、ＷＯ９４／１５９３２、ＷＯ９４／２７９８０、ＷＯ９５／００５０１、ＷＯ９４／１３６３５、ＷＯ９４／２０４８０、及びＷＯ９４／２６７３１中に記載されている。
【００１８】
［ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドは、シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤であるとして記載され、そして前臨床及び臨床試験における最小の副作用を伴う炎症、関節炎及び疼痛の治療における裏付けが示されている。血管性疾病における炎症を治療するためのこれらの使用は、米国特許第５，４６６，８２３号中に記載されている。心臓血管関連疾病を予防するためのこれらの使用は、同時係属中の米国特許出願０９／４０２，６３４中に記載されている。
【００１９】
本発明の進歩性を有する発見は、シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤の放射との組合せにおける、血管インターベンションに続く再狭窄（内膜過形成）の予防のための使用に向けられる。更に詳しくは、この進歩性を有する発見は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その誘導体、製剤的に許容される塩又はプロドラッグの放射との組合せにおける、冠動脈インターベンションに続く再狭窄を予防するための使用に関する。
【発明の開示】
【００２０】
発明の概要
本発明のいくつかの側面では、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグ；及び、ある線量の放射；を被検体に投与することを含む方法を含む、被検体の心臓血管性疾患の阻害又は予防のための方法が提供される。
【００２１】
一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、以下の式：
【００２２】
【化１】
2004536073.tif 000002
の化合物、その異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグを含み、
式中、ｎは、０、１、２、３又は４である整数であり；
式中、Ｇは、Ｏ、Ｓ又はＮＲａであり；
ここにおいてＲａは、アルキルであり；
式中、Ｒ１は、Ｈ及びアリールからなる群から選択され；
式中、Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
式中、Ｒ３は、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルから選択される１以上の基によって場合により置換されたハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル並びにアリールからなる群から選択され；そして
式中、それぞれのＲ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群から独立に選択され；
あるいは式中、Ｒ４は、これが結び付いている炭素原子及び環Ｅの残部といっしょにナフチル基を形成する。
【００２３】
もう一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグは、以下の式：
【００２４】
【化２】
2004536073.tif 000003
の化合物を含み、
式中、Ａは、部分的に不飽和又は不飽和のヘテロシクリル及び部分的に不飽和又は不飽和の炭素環式環からなる群から選択され；
式中、Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからなる群から選択され、ここにおいてＲ１は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選択される一つ又はそれより多い基で置換可能な位置において場合により置換され；
式中、Ｒ２は、メチル又はアミノからなる群から選択され；そして
式中、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基からなる群から選択される。
【００２５】
なおもう一つの態様において、細胞増殖を予防又は阻害する放射は、アルファ粒子、ベータ粒子、ガンマ線、Ｘ線、紫外線又は前記の任意の組合せを含む。
もう一つの態様において、細胞増殖を予防又は阻害する放射の線量は、約３グレイないし約６０グレイの間である。
【００２６】
更なる態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグは、放射の投与の前に開始し、そして放射の投与後に終了する継続した期間中投与される。
【００２７】
なお更なる態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグは、放射療法の開始と同じ日に開始し、そして放射療法の終了後のある期間延長した継続した期間中投与される。
【００２８】
略語及び定義
用語“予防”は、臨床的に明白な再狭窄の発症を完全に予防するか、又は前臨床的に明白な段階の再狭窄の発症を個別の場合に予防するかのいずれかを含む。この定義は、予防的治療を含む。
【００２９】
本明細書中で使用される用語“阻害”は、再狭窄の重篤度を、本発明の方法を適用しない場合に起こるものと比較して予防又は減少することを意味する。
語句“治療上有効な”は、治療をしない場合又はそれぞれの薬剤それ自体による治療に比べ、疾患の重篤度及び発症の頻度を改善し、その一方、別の方法の療法に典型的に伴う不都合な副作用を回避する目的を達成するそれぞれの薬剤の量を限定することを意図する。
【００３０】
語句“細胞増殖を阻害する”は、細胞増殖の速度を、本発明の方法を適用しない場合に起こるものより少なくする又はそのようになる量を意味する。
治療の目的に対する用語“被検体”は、内膜過形成又は再狭窄に対して敏感である任意のヒト又は動物の被検体を含む。被検体は、家畜種、実験動物種、動物園動物（zoo animal）又はコンパニオン動物でありうる。一つの態様において、被検体はヒトである。
【００３１】
用語“シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤”は、シクロオキシゲナーゼ−１の有意な阻害を伴わずに、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害することが可能な化合物を表す。好ましくは、これは、約０．２マイクロモル未満のシクロオキシゲナーゼ−２  ＩＣ５０を有し、そして更に、少なくとも５０、そして更に好ましくは少なくとも１００のシクロオキシゲナーゼ−１阻害に対するシクロオキシゲナーゼ−２阻害の選択性の比を有する化合物を含む。なお更に好ましくは、化合物は、約１マイクロモルより大きい、そして更に好ましくは１０マイクロモルより大きいシクロオキシゲナーゼ−１のＩＣ５０を有する。本発明の方法に使用されるアラキドン酸の代謝のシクロオキシゲナーゼ経路の阻害剤は、各種の機構によって酵素活性を阻害することができる。例として、本明細書中に記載された方法に使用される阻害剤は、酵素に対する基質として作用することによって酵素活性を直接遮断することができるが、これに限定されるものではない。
【００３２】
用語“ヒドリド”は、単一の水素原子（Ｈ）を表す。このヒドリド基は、例えば、酸素原子に結び付いてヒドロキシル基を形成することができ、又は二つのヒドリド基は炭素原子と結合してメチレン（−ＣＨ２−）基を形成することができる。
【００３３】
単独で又は“ハロアルキル”、“アルキルスルホニル”、“アルコキシアルキル”及び“ヒドロキシアルキル”のような他の用語内で使用される場合、用語“アルキル”は、１ないし約２０個の炭素原子、又は好ましくは１ないし約１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖基を包含する。更に好ましいアルキル基は、１ないし約１０個の炭素原子を有する“低級アルキル”基である。最も好ましいものは、１ないし約６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル等を含む。
【００３４】
用語“アルケニル”は、２ないし約２０個の炭素原子、又は好ましくは２ないし約１２個の炭素原子の少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖基を包含する。更に好ましいアルキル基は、２ないし約６個の炭素原子を有する“低級アルケニル”基である。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４−メチルブテニルを含む。
【００３５】
用語“アルキニル”は、２ないし約２０個の炭素原子、又は好ましくは２ないし約１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖基を表す。更に好ましいアルキニル基は、２ないし約１０個の炭素原子を有する“低級アルキニル”基である。最も好ましいものは、２ないし約６個の炭素原子を有する低級アルキニル基である。このような基の例は、プロパルギル、ブチニル等を含む。
【００３６】
用語“アルケニル”、“低級アルケニル”は、“ｃｉｓ”及び“ｔｒａｎｓ”配向、又は別の方法として“Ｅ”及び“Ｚ”配向を有する基を包含する。用語“シクロアルキル”は、３ないし１２個の炭素原子を有する飽和の炭素環式基を包含する。更に好ましいシクロアルキル基は、３ないし約８個の炭素原子を有する“低級シクロアルキル”基である。このような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
【００３７】
用語“シクロアルケニル”は、３ないし１２個の炭素原子を有する部分的に不飽和の炭素環式基を包含する。更に好ましいシクロアルケニル基は、４ないし約８個の炭素原子を有する“低級シクロアルケニル”基である。このような基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、及びシクロヘキセニルを含む。
【００３８】
用語“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲンを意味する。
用語“ハロアルキル”は、アルキル炭素原子のいずれか１つ以上が、上記で定義した通りのハロで置換された基を包含する。具体的に包含されるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキル基である。一つの例として、モノハロアルキル基は、基内に一つのヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子のいずれかを有することができる。ジハロ及びポリハロアルキル基は、２以上の同じハロ原子又は異なったハロ基の組合せを有することができる。“低級ハロアルキル”は、１−６個の炭素原子を有する基を包含する。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルを含む。
【００３９】
用語“ヒドロキシアルキル”は、１ないし約１０個の炭素原子を有し、これらのいずれか一つが１以上のヒドロキシル基で置換されうる直鎖又は分枝鎖アルキル基を包含する。更に好ましいヒドロキシアルキル基は、１ないし６個の炭素原子を有し、そして１以上のヒドロキシル基を有する“低級ヒドロキシアルキル”基である。このような基の例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルを含む。
【００４０】
用語“アルコキシ”及び“アルキルオキシ”は、それぞれが１ないし約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖又は分枝鎖オキシ含有基を包含する。更に好ましいアルコキシ基は、１ないし６個の炭素原子を有する“低級アルコキシ”基である。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【００４１】
用語“アルコキシアルキル”は、アルキル基に結び付いた１以上のアルコキシ基を有する、即ち、モノアルコキシアルキル及びジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を包含する。“アルコキシ”基は、フルオロ、クロロ又はブロモのような１以上のハロ原子で更に置換されて、ハロアルコキシ基を与えることができる。更に好ましいハロアルコキシ基は、１ないし６個の炭素原子及び１以上のハロ基を有する“低級ハロアルコキシ”基である。このような基の例は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシを含む。
【００４２】
用語“アリール”は、単独で又は組合せにおいて、一つ、二つ又は三つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここにおいてこのような環は、側鎖として一緒に結び付いてもよく、縮合してもよい。用語“アリール”は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルのような芳香族基を包含する。アリール部分は、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニルから独立に選択される１以上の置換基で、置換可能な位置において更に置換されうる。
【００４３】
用語“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に不飽和及び不飽和のヘテロ原子含有環型基を包含し、ここにおいてヘテロ原子は窒素、硫黄及び酸素から選択することができる。飽和ヘテロシクリル基の例は、１ないし４個の窒素原子を含有する飽和の３ないし６員の複素単環式基（例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、等）；１ないし２個の酸素原子及び１ないし３個の窒素原子を含有する飽和の３ないし６員の複素単環式基（例えばモルホリニル、等）；１ないし２個の硫黄原子及び１ないし３個の窒素原子を含有する飽和の３ないし６員の複素単環式基（例えば、チアゾリジニル、等）を含む。部分的に不飽和のヘテロシクリル基の例は、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン及びジヒドロチアゾールを含む。
【００４４】
用語“ヘテロアリール”は、不飽和のヘテロシクリル基を包含する。さらに“ヘテロアリール”基とも呼ばれる不飽和のヘテロシクリル基の例は、１ないし４個の窒素原子を含有する不飽和の３ないし６員の複素単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、等）、テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、等）、等；１ないし５個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、等）、等；１個の酸素原子を含有する不飽和の３ないし６員の複素単環式基、例えば、ピラニル、フリル、等；１個の硫黄原子を含有する不飽和の３ないし６員の複素単環式基、例えば、チエニル、等；１ないし２個の酸素原子及び１ないし３個の窒素原子を含有する不飽和の３ないし６員の複素単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、等）等；１ないし２個の酸素原子及び１ないし３個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基（例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、等）；１ないし２個の硫黄原子及び１ないし３個の窒素原子を含有する不飽和の３ないし６員の複素単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、等）等；１ないし２個の硫黄原子及び１ないし３個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、等）等を含む。この用語は、更にヘテリシクリル基がアリール基と縮合している基を包含する。このような縮合二環式基の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、等を含む。前記の“ヘテロシクリル基”は、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノ及びアルキルアミノのような１ないし３個の置換基を有してもよい。
【００４５】
用語“アルキルチオ”は、二価の硫黄原子に結び付いた１ないし約１０個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキル基を含有する基を包含する。更に好ましいアルキルチオ基は、１ないし６個の炭素原子のアルキル基を有する“低級アルキルチオ”基である。このような低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ及びヘキシルチオである。
【００４６】
用語“アルキルチオアルキル”は、１ないし約１０個の炭素原子のアルキル基に二価の硫黄原子を経由して結び付いたアルキルチオ基を含有する基を包含する。更に好ましいアルキルチオアルキル基は、１ないし６個の炭素原子のアルキル基を有する“低級アルキルチオアルキル”基である。このような低級アルキルチオアルキル基の例は、メチルチオメチルである。
【００４７】
用語“アルキルスルフィニル”は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−基に結び付いた、１ないし１０個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキル基を含有する基を包含する。更に好ましいアルキルスルフィニル基は、１ないし６個の炭素原子のアルキル基を有する“低級アルキルスルフィニル”基である。このような低級アルキルスルフィニル基の例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル及びヘキシルスルフィニルを含む。
【００４８】
単独で使用されるか又はアルキルスルホニルのように他の用語と連結して使用されるかにかかわらず、用語“スルホニル”は、それぞれ二価の基ＳＯ２−を表現する。“アルキルスルホニル”は、スルホニル基に結び付いたアルキル基を包含し、ここでアルキルは上記の通りに定義される。更に好ましいアルキルスルホニル基は、１ないし６個の炭素原子を有する“低級アルキルスルホニル”基である。このような低級アルキルスルホニル基の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピルスルホニルを含む。“アルキルスルホニル”基は、一つ又はそれより多いフルオロ、クロロ又はブロモのようなハロ原子で更に置換して、ハロアルキルスルホニル基を与えることができる。用語“スルファミル”、“アミノスルホニル”及び“スルホンアミジル”は、ＮＨ２Ｏ２Ｓ−を表す。
【００４９】
用語“アシル”は、有機酸からのヒドロキシルの除去後の残基によって与えられる基を表す。このようなアシル基の例は、アルカノイル及びアロイル基を含む。このような低級アルカノイル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチルを含む。
【００５０】
単独で使用されるか又は“アルコキシカルボニル”のような他の用語と共に使用されるにかかわらず、用語“カルボニル”は、−（Ｃ＝Ｏ）−を表す。
用語“アロイル”は、上記で定義した通りのカルボニル基を伴うアリール基を包含する。アロイルの例は、ベンゾイル、ナフトイル、等を含み、そして前記のアロイル中のアリールは、更に置換されてもよい。
【００５１】
用語“カルボキシ”又は“カルボキシル”は、単独で使用されるか“カルボキシアルキル”のような他の用語と共に使用されるかにかかわらず、−ＣＯ２Ｈを表現する。
用語“カルボキシアルキル”は、カルボキシ基で置換されているアルキル基を包含する。更に好ましくは、上記で定義した通りの低級アルキル基を包含する“低級カルボキシアルキル”であり、そしてアルキル基においてハロで更に置換されてもよい。このような低級カルボキシアルキル基の例は、カルボキシメチル、カルボキシエチル及びカルボキシプロピルを含む。
【００５２】
用語“アルコキシカルボニル”は、酸素原子を経由してカルボニル基に結び付いた、上記で定義したアルコキシ基を含有する基を意味する。更に好ましくは、１ないし６個の炭素を有するアルキル部分を伴う“低級アルコキシカルボニル”基である。このような低級アルコキシカルボニル（エステル）基の例は、置換された又は置換されていないメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル及びヘキシルオキシカルボニルを含む。
【００５３】
用語“アルキルカルボニル”、“アリールカルボニル”及び“アラルキルカルボニル”は、カルボニル基に結び付いた、上記で定義したアルキル、アリール及びアラルキル基を有する基を含む。このような基の例は、置換された又は置換されていないメチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニル及びベンジルカルボニルを含む。
【００５４】
用語“アラルキル”は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、及びジフェニルエチルのようなアリールで置換されたアルキル基を包含する。前記のアラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハルコアルキル（ｈａｌｋｏａｌｋｙｌ）及びハロアルコキシで更に置換されてもよい。用語ベンジル及びフェニルメチルは、互換可能である。
【００５５】
用語“ヘテロシクリルアルキル”は、飽和又は部分的に不飽和のヘテロシクリルで置換されたアルキル基（例えばピロリジニルメチル）、及び、ヘテロアリールで置換されたアルキル基（例えば、ピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチル、及びキノリルエチル）を包含する。前記のヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハルコアルキル及びハロアルコキシで更に置換されていることもできる。
【００５６】
用語“アラルコキシ”は、他の基に酸素原子を経由して結び付いたアラルキル基を包含する。
用語“アラルコキシアルキル”は、他のアルキル基に酸素原子を経由して結び付いたアラルコキシ基を包含する。
【００５７】
用語“アラルキルチオ”は、硫黄原子に結び付いたアラルキル基を包含する。
用語“アラルキルチオアルキル”は、アルキル基に硫黄原子を経由して結び付いたアラルキルチオ基を包含する。
【００５８】
用語“アミノアルキル”は、１以上のアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。更に好ましくは、“低級アミノアルキル”である。このような基の例は、アミノメチル、アミノエチル、等を含む。
【００５９】
用語“アルキルアミノ”は、一つ又は二つのアルキル基で置換されているアミノ基を表現する。１ないし６個の炭素原子を有するアルキル部分を有する“低級Ｎ−アルキルアミノ”基が好ましい。適した低級アルキルアミノは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等のようなモノ又はジアルキルアミノであってもよい。
【００６０】
用語“アリールアミノ”は、Ｎ−フェニルアミノのような一つ又は二つのアリール基で置換されているアミノ基を表す。“アリールアミノ”基は、基のアリール環部分で更に置換されてもよい。
【００６１】
用語“アラルキルアミノ”は、他の基にアミノの窒素原子を経由して結び付いたアラルキル基を包含する。用語“Ｎ−アリールアミノアルキル”及び“Ｎ−アリール−Ｎ−アルキル−アミノアルキル”は、一つのアリール基又は一つのアリール及び一つのアルキル基でそれぞれ置換され、そしてアミノ基がアルキル基に結び付いているアミノ基を表す。このような基の例は、Ｎ−フェニルアミノメチル及びＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルを含む。
【００６２】
用語“アミノカルボニル”は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を表す。
用語“アルキルアミノカルボニル”は、アミノの窒素原子において一つ又は二つのアルキル基で置換されているアミノカルボニル基を表す。“Ｎ−アルキルアミノカルボニル”、“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”基が好ましい。上記で定義した低級アルキル部分を伴う“低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル”、“低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”基が更に好ましい。
【００６３】
用語“アルキルアミノアルキル”は、アミノアルキル基に結び付いた１以上のアルキル基を有する基を包含する。
用語“アリールオキシアルキル”は、アルキル基に二価の酸素原子を経由して結び付いたアリール基を有する基を包含する。
【００６４】
用語“アリールチオアルキル”は、アルキル基に二価の硫黄原子を経由して結び付いたアリール基を有する基を包含する。
好ましい態様の説明
心臓血管性疾患、そして特に脈管再狭窄の阻害及び予防が、被検体にシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤をある線量の放射と共に投与することを含む併用療法によって提供されることが発見された。上記で詳細に記載したように、再狭窄は、冠動脈血管形成術のような処置の結果として誘発される創傷治癒反応及び炎症性反応を含む多くの生物学的事象の相互作用のために起こる。電離放射が創傷治癒反応を改善することは当技術において既知である。更に、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が効き目のある抗炎症剤であることも当技術において既知である。従って、いずれの特定の理論にも束縛されるものではないが、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び放射が、それぞれ再狭窄を起こすことが知られている独立の生物学的事象を弱めるために、ここに記載される併用療法は心臓血管性疾患の治療に対して有益である。この様に、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び放射の結合は、心臓血管性疾患の治療のための相乗的療法を提供する。更に、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の使用は、非選択的ＮＳＡＩＤで起こりうる胃の副作用を最小化するという点で、特に長期の治療が予測される場合に非常に有利である。
【００６５】
従って、本発明の方法は、血管形成術、移植、ステント設置、血管内膜切除術、アテローム切除術（回転的、方向的及び摘出的アテローム切除術を含む）、又は冠動脈狭窄のエキシマーレーザー療法のような血管インターベンションに続く再狭窄の予防又は阻害のために使用することができる。一つの態様において、この方法は、血管形成術、そして特に冠動脈血管形成術（経皮経管冠動脈形成術又はＰＴＣＡ）に続く再狭窄を予防又は阻害するために使用することができる。もう一つの態様において、この方法は、脈管移植、そして特に冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）に続く再狭窄を予防又は阻害するために使用することができる。
【００６６】
いずれのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、そのプロドラッグ、又は製剤的に許容される塩も本発明の方法において使用することができる。一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、例えば、以下の式Ｂ−１：
【００６７】
【化３】
2004536073.tif 000004
のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤メロキシカム（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７）、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグでありうる。
【００６８】
なおもう一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、以下の式Ｂ−２：
【００６９】
【化４】
2004536073.tif 000005
のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＣＡＳ登録番号１７９３８２−９１−３）、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグである。
【００７０】
好ましい態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、好ましくは置換されたベンゾピラン又は置換されたベンゾピラン類似体であるクロメン構造のクラスのものであり、そしてなお更に好ましくは、以下に示す一般式Ｉを有し、そして例としてジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、互変異性体、塩、エステル、アミド及びそのプロドラッグを非限定的に含む表１に開示する構造を保有する置換されたペンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、又はジヒドロナフタレンからなる群から選択される。更に、本発明の方法の実施において有用なベンゾピランシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、その全てが本明細書中に引用により援用される米国特許第６，０３４，２５６号及び６，０７７，８５０号中に記載されている。
【００７１】
一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、クロメン構造のクラスのもの、その異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグであり、そして以下の式Ｉ：
【００７２】
【化５】
2004536073.tif 000006
によって表され；
式中、ｎは、０、１、２、３又は４である整数であり；
式中、Ｇは、Ｏ、Ｓ又はＮＲａであり；
ここにおいてＲａは、アルキルであり；
式中、Ｒ１は、Ｈ及びアリールからなる群から選択され；
式中、Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
式中、Ｒ３は、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルから選択される１以上の基で場合により置換されたハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル並びにアリールからなる群から選択され；そして
式中、それぞれのＲ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群から独立に選択され；
あるいは、式中、Ｒ４は、これが結び付いている炭素原子及び環Ｅの残部といっしょにナフチル基を形成する。
【００７３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、更に：
ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｇが、Ｏ、Ｓ又はＮＲｂであり；
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒｂが、アルキルであり；
Ｒ２が、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ３が、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、ここにおいてハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、及びアリールのそれぞれは、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルからなる群から選択される一つ又はそれより多い基で独立に場合により置換され；そして
それぞれのＲ４が、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群から独立に選択されるか；或いはここにおいて、Ｒ４は、環Ｅといっしょにナフチル基を形成する；
式（Ｉ）の化合物、その異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグであることもできる。
【００７４】
更なる態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、更に：
ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｇが、酸素又は硫黄であり；
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ２が、カルボキシ、低級アルキル、低級アラルキル又は低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ３が、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル又はフェニルであり；そして
それぞれのＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、場合により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニル、又は低級アルキルカルボニルであるか；或いは
ここにおいて、Ｒ４は、これが結び付いている炭素原子及び環Ｅの残部といっしょにナフチル基を形成する；
式（Ｉ）の化合物、その異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグであることもできる。
【００７５】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、更に：
Ｒ２が、カルボキシルであり；
Ｒ３が、低級ハロアルキルであり；そして
それぞれのＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、場合により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニル、又は低級アルキルカルボニルであるか；或いはここにおいて、Ｒ４は、環Ｅといっしょにナフチル基を形成する；
式（Ｉ）の化合物、その異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグであることもできる。
【００７６】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、更に：
ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｒ３が、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；そして
それぞれのＲ４が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル又はフェニルであるか；或いはここにおいてＲ４は、これが結び付いている炭素原子及び環Ｅの残部といっしょにナフチル基を形成する；
式（Ｉ）の化合物、その異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグであってもよい。
【００７７】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、更に：
ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｒ３が、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルであり；そして
Ｒ４が、独立にＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、又はフェニルであるか；或いはここにおいてＲ４は、これが結び付いている炭素原子及び環Ｅの残部といっしょにナフチル基を形成する；
式（Ｉ）の化合物、その異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグであることもできる。
【００７８】
なおもう一つの態様において、本発明の方法（類）に関連して使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、更に：
ｎ＝４であり；
Ｇが、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ２が、ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ３が、低級ハロアルキルであり；
Ｒ９に対応する第１のＲ４が、ヒドリド又はハロであり；
Ｒ１０に対応する第２のＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、又は６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニルであり；
Ｒ１１に対応する第３のＲ４が、Ｈ、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、又はアリールであり；そして
Ｒ１２に対応する第４のＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、及びアリールであり；
ここにおいて式（Ｉ）は、以下の式（Ｉａ）：
【００７９】
【化６】
2004536073.tif 000007
その異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグによって表される；
式（Ｉ）の構造を有する化合物又は異性体、製剤的に許容される塩、エステル、或いはそのプロドラッグであってもよい。
【００８０】
本発明の方法（類）に関連して使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、更に：
Ｒ８が、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルであり；
Ｒ９が、Ｈ、クロロ、又はフルオロであり；
Ｒ１０が、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、又はモルホリノスルホニルであり；
Ｒ１１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、又はフェニルであり；そして
Ｒ１２が、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、又はフェニルである；
式（Ｉａ）の構造を有する化合物、その異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はそのプロドラッグであってもよい。
【００８１】
例示的なクロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の例を、以下の表１に示す。
【００８２】
【表１−１】
2004536073.tif 000008
【００８３】
【表１−２】
2004536073.tif 000009
【００８４】
【表１−３】
2004536073.tif 000010
【００８５】
【表１−４】
2004536073.tif 000011
【００８６】
【表１−５】
2004536073.tif 000012
更に好ましい態様において、シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、以下の式ＩＩ：
【００８７】
【化７】
2004536073.tif 000013
の一般構造によって表される三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はその製剤的に許容される塩の群から選択され、
式中、Ａは、部分的に不飽和又は不飽和のヘテロシクリル及び部分的に不飽和又は不飽和の炭素環式環からなる群から選択され；
式中、Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからなる群から選択され、ここにおいてＲ１は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオから選択される１以上の基で置換可能な位置において場合により置換され；
式中、Ｒ２は、メチル又はアミノからなる群から選択され；そして
式中、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基からなる群から選択される。
【００８８】
本発明のなお更に好ましい態様において、上記の式ＩＩによって表されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）（Ｂ−１８；米国特許第５，４６６，８２３号；ＣＡＳ番号１６９５９０−４２−５）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）（Ｂ−１９；米国特許第５，６３３，２７２号；ＣＡＳ番号１８１６９５−７２−７）、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）（Ｂ−２０；米国特許第５，５２１，２０７号；ＣＡＳ番号１６９５９０−４１−４）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）（Ｂ−２１；ＣＡＳ番号１６２０１１−９０−７）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｅｃｏｘｉｂ）（ＭＫ−６６３；Ｂ−２２；ＰＣＴ公開ＷＯ９８／０３４８４）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）からなる表２に例示した化合物、その異性体、エステル、製剤的に許容される塩、又はプロドラッグの群から選択される。
【００８９】
【表２−１】
2004536073.tif 000014
【００９０】
【表２−２】
2004536073.tif 000015
なお更に好ましい態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブからなる群から選択される。
【００９１】
本発明のもう一つの非常に好ましい態様において、三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤バルデコキシブ、Ｂ−１９の治療上有効なプロドラッグであるパレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）（Ｂ−２４、米国特許第５，９３２，５９８号、ＣＡＳ番号１９８４７０−８４−７）を、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の供給源として有利に使用することができる（本明細書中で引用して援用される米国特許第５，９３２，５９８号）。
【００９２】
【化８】
2004536073.tif 000016
パレコキシブの好ましい形態は、ナトリウムパレコキシブである。
【００９３】
本発明のもう一つの好ましい態様において、先に国際特許出願公開ＷＯ００／２４７１９（本明細書中に引用して援用される）に記載された式Ｂ−２５を有する化合物は、有利に使用することができるもう一つの三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤である。
【００９４】
【化９】
2004536073.tif 000017
本発明の方法（類）に関連して有用であるもう一つの好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、Ｂ−２６として以下に示す構造を有するＮ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド（ＮＳ−３９８）である。
【００９５】
【化１０】
2004536073.tif 000018
本発明のなお更に好ましい態様において、本発明の方法（類）に関連して使用されるシクロオキシゲナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００９６】
【化１１】
2004536073.tif 000019
の一般構造によって表されるフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のクラス、その異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグから選択することができ；
式中：
Ｒ１６は、メチル又はエチルであり；
Ｒ１７は、クロロ又はフルオロであり；
Ｒ１８は、水素又はフルオロであり；
Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシであり；
Ｒ２０は、水素又はフルオロであり；そして
Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はメチルであり；
但し、Ｒ１６がエチルであり、そしてＲ１９がＨである場合、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、全てがフルオロとなるわけではないことを条件とする。
【００９７】
本発明の方法（類）に関連して使用される特に好ましいフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、ＣＯＸ  １８９（Ｂ−２１１）の呼称を有し、そして式（ＩＩＩ）に示した構造を有する化合物、その異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグであり、式中：
Ｒ１６は、エチルであり；
Ｒ１７及びＲ１９は、クロロであり；
Ｒ１８及びＲ２０は、水素であり；そして
そしてＲ２１は、メチルである。
【００９８】
なおもう一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、以下の式（ＩＶ）：
【００９９】
【化１２】
2004536073.tif 000020
によって表されるか、その異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグであり、
式中：
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｊは、炭素環又は複素環であり；
Ｒ２２は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３又はＦであり；
Ｒ２３は、Ｈ、ＮＯ２、又はＦであり；そして
Ｒ２４は、Ｈ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である。
【０１００】
もう一つの態様によれば、本発明の方法（類）において使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、構造式（Ｖ）：
【０１０１】
【化１３】
2004536073.tif 000021
を有するか、その異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグであり、式中：
Ｔ及びＭは、独立に、フェニル、ナフチル、５ないし６員を含み、そして１ないし４個の異種原子を所有する複素環から誘導される基、又は３ないし７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１又はＬ２は、独立に水素、ハロゲン、１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、又は１ないし６個の炭素原子を有する低級メトキシであり；そして
少なくとも一つのＱ１、Ｑ２、Ｌ１又はＬ２は、パラ位にあり−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ（式中、ｎが０、１、又は２であり、Ｒが１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル基である）であるか、１ないし６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基であるか、又は−ＳＯ２ＮＨ２であり；あるいは
Ｑ１及びＱ２が、メチレンジオキシであるか；或いは
Ｌ１及びＬ２が、メチレンジオキシであり；そして
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、及びＲ２８は、独立に水素、ハロゲン、１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１ないし６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、又はフェニル、ナフチル、チエニル、フリル及びピリジルからなる群から選択される芳香族基であるか；あるいは
Ｒ２５及びＲ２６が、Ｏであるか；あるいは
Ｒ２７及びＲ２８が、Ｏであるか；あるいは
Ｒ２５及びＲ２６は、これらが結び付いている炭素原子と一緒に３ないし７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成するか；或いは
Ｒ２７及びＲ２８は、これらが結び付いている炭素原子と一緒に３ないし７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する。
【０１０２】
特に好ましい態様において、式（Ｖ）の構造を有する化合物Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、及び（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドが、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用される。
【０１０３】
本発明の方法（類）に関連するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のために有用であり、その構造が以下の表３に示されている例示的な化合物は：
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２７）；
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２８）；
８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２９）；
６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３０）；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３１）；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３２）；
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３３）；
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３４）；
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３５）；
５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３６）；
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３７）；
７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３８）；
６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３９）；
７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４０）；
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４１）；
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４２）；
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４３）；
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４４）；
６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４５）；
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４７）；
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４８）；
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４９）；
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５０）；
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５１）；
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５２）；
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５３）；
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５４）；
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５５）；
６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５６）；
６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５７）；
６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５８）；
６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５９）；
６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６０）；
６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６１）；
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６２）；
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６３）；
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６４）；
６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６５）；
８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６６）；
６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６７）；
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６８）；
６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６９）；
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７０）；
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７１）；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７２）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７３）；
３−［（３−クロロ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチレン］−ジヒドロ−フラン−２−オン又はＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）；
８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン（Ｂ−７５）；
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン（Ｂ−７６）；
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７７）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７８）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−７９）；
４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８０）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８１）；
４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８２）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８３）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８４）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８５）；
４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８６）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８７）；
４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８８）；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８９）；
４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９０）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９１）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９２）；
４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９３）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９４）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９５）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９６）；
４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９７）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９８）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９９）；
４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１００）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０１）；
４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０２）；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン（Ｂ−１０３）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０４）；
６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクタ−６−エン（Ｂ−１０５）；
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン（Ｂ−１０６）；
４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０７）；
５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン（Ｂ−１０８）；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン（Ｂ−１０９）；
４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１１０）；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１１）；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１２）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール（Ｂ−１１３）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１４）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール（Ｂ−１１５）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール（Ｂ−１１６）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール（Ｂ−１１７）；
２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール（Ｂ−１１８）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１９）；
１−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン（Ｂ−１２０）；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２１）；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン（Ｂ−１２２）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２３）；
６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２４）；
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２５）；
６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２６）；
４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２７）；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２８）；
４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２９）；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３０）；
２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３１）；
２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３２）；
２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３３）；
４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３４）；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３５）；
４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３６）；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３７）；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３８）；
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３９）；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４０）；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４１）；
２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４２）；
４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４３）；
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４４）；
４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４５）；
２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４６）；
４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４７）；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４８）；
４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４９）；
４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５０）；
４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５１）；
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５２）；
４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５３）；
Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド（Ｂ−１５４）；
［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｂ−１５５）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５６）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−１５７）；
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５８）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１５９）；
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１６０）；
５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６１）；
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６２）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６３）；
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６４）；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６５）；
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン（Ｂ−１６６）；
５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール（Ｂ−１６７）；
４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６８）；
４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６９）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７０）；
４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７１）；
１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７２）；
１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７３）；
１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７４）；
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７５）；
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７６）；
１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７７）；
１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７８）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７９）；
１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８０）；
４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８１）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８２）；
４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８３）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８４）；
１−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８５）；
４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８６）；
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８７）；
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８８）；
４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８９）；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル（Ｂ−１９０）；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸（Ｂ−１９１）；
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９２）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール（Ｂ−１９３）；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９４）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１９５）；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９７）；
５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２（５Ｈ）−フラノン（Ｂ−１９８）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９９）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２００）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０１）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０２）；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−２０３）；
２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−２０４）；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０５）；
４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０６）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０７）；
［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０８）；
４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０９）；
４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２１０）；
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−フェニル］−酢酸又はＣＯＸ  １８９（Ｂ−２１１）；
Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド又はニメスリド（Ｂ−２１２）；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミド又はフロスリド（ｆｌｏｓｕｌｉｄｅ）（Ｂ−２１３）；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］−メタンスルホンアミド、ナトリウム塩又はＬ−７４５３３７（Ｂ−２１４）；
Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−メタンスルホンアミド又はＲＷＪ−６３５５６（Ｂ−２１５）；
３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５Ｈ−フラン−２−オン又はＬ−７８４５１２又はＬ−７８４５１２（Ｂ−２１６）；
（５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４（５Ｈ）−チアゾロン又はダルブフェロン（ｄａｒｂｕｆｅｌｏｎｅ）（Ｂ−２１７）；
ＣＳ−５０２（Ｂ−２１８）；
ＬＡＳ−３４４７５（Ｂ−２１９）；
ＬＡＳ−３４５５５（Ｂ−２２０）；
Ｓ−３３５１６（Ｂ−２２１）；
ＳＤ−８３８１（Ｂ−２２２）；
Ｌ−７８３００３（Ｂ−２２３）；
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミド又はＴ−６１４（Ｂ−２２４）；
Ｄ−１３６７（Ｂ−２２５）；
Ｌ−７４８７３１（Ｂ−２２６）；
（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸又はＣＴ３（Ｂ−２２７）；
ＣＧＰ−２８２３８（Ｂ−２２８）；
４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オン又はＢＦ−３８９（Ｂ−２２９）；
ＧＲ−２５３０３５（Ｂ−２３０）；
６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−ケイ皮酸（Ｂ−２３１）；
Ｓ−２４７４（Ｂ−２３２）；
４−［４−（メチル）−スルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン；
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）；
２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−クロロピリジン；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリドザイノン；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
［２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル］−酢酸；
その異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
【表３−１】
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【０１０５】
【表３−２】
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【０１０６】
【表３−３】
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【０１０７】
【表３−４】
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【０１０８】
【表３−５】
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【０１０９】
【表３−６】
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【０１１０】
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【０１１１】
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【０１１３】
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【０１４０】
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【０１４３】
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【０１６８】
【表３−６５】
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本発明の方法に使用される化合物は、遊離の塩基又はその製剤的に許容される酸付加塩の形態でありうる。用語“製剤的に許容される塩”は、アルカリ金属塩を形成するために、そして遊離の酸又は遊離の塩基の付加塩を形成するために広く使用される塩を包含する。塩の特質は、これが製剤的に許容されることを条件として変化しうる。本発明の方法に使用する化合物の製剤的に許容される適切な酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適当な有機酸は、有機酸の脂肪族酸、脂環族酸、芳香族酸、芳香脂肪族酸、複素環族酸、カルボン酸及びスルホン酸の群から選択され、これらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデリン酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。本発明の方法で使用される化合物の製剤的に許容される適切な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から製造された金属塩、又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから製造された有機塩を含む。全てのこれらの塩は、慣用的な手段によって、対応する化合物から、例えば適当な酸又は塩基を、本明細書中で述べた任意の式の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１６９】
本発明の方法の実施において有用なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、医薬組成物に処方し、そして治療上有効な投与量を送達する任意の手段によって投与することができる。このような組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、直腸的に、皮内的に、経皮的に、又は局所的に、慣用的な非毒性の製剤的に許容される担体、アジュバント、及び媒体を所望するように含有する、投与単位製剤によって投与することができる。局所的適用は、経皮貼布又はイオン浸透療法デバイスのような経皮的投与の使用も含む。本明細書中で使用される用語、非経口的は、皮下、静脈内、筋肉内、又は胸骨内注射、或いは注入技術を含む。薬物の処方は、例えばＨｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９７５）、及びＬｉｖｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９８０）において検討されている。
【０１７０】
注射用製剤、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、既知の技術によって、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。許容される媒体及び溶媒の中で、使用することができるものは、水、リンゲル溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌固定油も溶媒又は懸濁媒体として慣用的に使用される。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む刺激の少ない任意の固定油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射溶液の調製において有用である。ジメチルアセトアミド、イオン性及び非イオン性洗剤を含む界面活性剤、及びポリエチレングリコールを使用することができる。上記で検討したもののような溶媒及び湿潤剤の混合物も有用である。
【０１７１】
本明細書中で検討された化合物の直腸投与のための坐薬は、活性剤を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸で溶融し薬物を放出する適切な非刺激性媒体（例えば、ココアバター、合成モノ−、ジ−又はトリグリセリド、脂肪酸、又はプロピレングリコール）と混合することによって調製することができる。
【０１７２】
経口投与のための固体の投与形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤を含む。このような固体の投与形において、通常、化合物は、指示された投与の経路に適した１以上のアジュバントと組合わされる。経口で投与される場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合し、そして次いで都合のよい投与のために錠剤化又はカプセル化することができる。このようなカプセル剤又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散物として提供される放出制御製剤を含有しうる。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、投与形はクエン酸ナトリウム、又はマグネシウム若しくはカルシウムの炭酸塩若しくは重炭酸塩等の緩衝剤をさらに含んでもよい。錠剤及び丸剤は、腸溶性コーティングとともに製剤化することもできる。
【０１７３】
治療目的のため、非経口投与のための製剤は、水性又は非水性の等張滅菌注射用溶液又は懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与のための製剤中で使用するために記載した１以上の担体又は希釈剤を有する滅菌粉末又は顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又は各種の緩衝液中に溶解することができる。他のアジュバント及び投与の様式は、医薬技術において充分に、そして広く知られている。
【０１７４】
経口投与のための液体投与形は、当技術において広く使用される水等の不活性希釈剤を含有する、製剤的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ、及びエリキシル剤を含みうる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、並びに甘味剤、風味剤、及び芳香剤のようなアジュバントをさらに含んでもよい。
【０１７５】
単一投与形を製造するための担体物質と組合わせることができる活性成分の量は、患者及び投与の特定の様式によって変化するものである。一般的に、医薬組成物は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を、約０．１ないし２０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．５ないし５００ｍｇの範囲、そして最も好ましくは約１ないし２００ｍｇ間で含有することができる。約０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間、そして最も好ましくは約１ないし２０ｍｇ／体重の１日量が適当である場合がある。１日量は、一日当たり１ないし４回の投与で投与することができる。
【０１７６】
一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がロフェコキシブを含む場合、使用される量が、約０．１５ないし約１．０ｍｇ／日・ｋｇ、そしてなお更に好ましくは約０．１８ないし約０．４ｍｇ／日・ｋｇの範囲であることが好ましい。
【０１７７】
なおもう一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がエトリコキシブを含む場合、使用される量が、約０．５ないし約５ｍｇ／日・ｋｇ、そしてなお更に好ましくは約０．８ないし約４ｍｇ／日・ｋｇの範囲であることが好ましい。
【０１７８】
更に、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がセレコキシブを含む場合、使用される量が、約１ないし約２０ｍｇ／日・ｋｇ、なお更に好ましくは約１．４ないし約８．６ｍｇ／日・ｋｇ、そしてなお更に好ましくは約２ないし約３ｍｇ／日・ｋｇの範囲であることが好ましい。
【０１７９】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がバルデコキシブを含む場合、使用される量が、約０．１ないし約５ｍｇ／日・ｋｇ、そしてなお更に好ましくは約０．８ないし約４ｍｇ／日・ｋｇの範囲であることが好ましい。
【０１８０】
更なる態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がパレコキシブを含む場合、使用される量が、約０．１ないし約５ｍｇ／日・ｋｇ、そしてなお更に好ましくは約１ないし約３ｍｇ／日・ｋｇの範囲であることが好ましい。
【０１８１】
当業者は、投与量が更に、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９６），Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ，ｐｐ．１７０７−１７１１及びＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｅｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１），Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ，ｐｐ．４７５−４９３の指針によっても決定することができることを認識するものである。
【０１８２】
もう一つの態様において、適切なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を含有する医薬組成物は、血管損傷の部位において局所的に投与することもできる。例えば、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、血管系に植え込まれるされるステントに組込むことができるが、これに限定されるものではない。ステントは、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が組込まれる分解性ポリマーで被覆することができる。ポリマーがゆっくりと分解されるにつれ、これは、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤をステントを取囲む部分に放出する。分解性ポリマーで被覆されたステントの一つの例は、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ等（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔ．Ｒａｄｉｏｌ．，２１：４８７−４９６，１９９８）中に見出すことができる。別の方法として、局所投与は、血管インターベンション時に血管壁に植え込まれるミクロスフィアの使用によって達成することができる。血管壁への化合物の投与のためのミクロスフィアの使用の一つの例は、Ｖａｌｅｒｏ等（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１：５１３−５１９，１９９８）中に見出すことができる。更に含まれるものは、カテーテルに基づいた局所送達系である。カテーテルに基づく局所送達系の例は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を吸収し、そして血管壁に押しつけられた場合にこれを放出する親水性被覆カテーテルバルーン；及び、血管壁にシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を噴霧し、そしてこれを血管壁に埋め込む高速ジェットを使用する有窓バルーンカテーテル；を含むが、これらに限定されない。
【０１８３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の投与の時期も、変更することができる。例えば、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、血管インターベンションの前の時点、血管インターベンション時、又は血管インターベンション後の時点で開始して投与することができる。投与は、一回投与によることができ、又は更に好ましくはシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、延長された期間にわたって与えられる。一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の投与は、血管インターベンションの１日前に開始される。他の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、血管インターベンションに先立つ７日以内、２１日以内、又は３０日以内に開始して与えられる。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の投与が、血管インターベンションの後のある期間にわたり延長されることが好ましい。一つの態様において、投与は、インターベンションに続いて６ヶ月間継続される。他の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の投与は、血管インターベンション後、１週間、２週間、１ヶ月、３ヶ月、９ヶ月、又は１年間継続される。一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の投与は、血管インターベンションに続いて被検体の生涯を通して継続される。
【０１８４】
本発明の方法において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、放射との組合わせで投与される。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び放射の投与の時期は、被検体によって変化させることができる。本発明の一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び放射は実質的に同時に投与することができ、両方の因子をほぼ同時に被検体に投与できることを意味する。一つの態様において、例えば、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグは、放射療法の開始と同じ日に開始され、そして放射療法の終了後のある期間に延長された継続する期間中投与される。別の方法として、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び放射は、逐次投与することができ、別個の治療中に別個の時に投与されることを意味する。一つの態様において、例えば、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、その製剤的に許容される塩、又はプロドラッグは、放射の投与の前に開始し、そして放射の投与後に終了する継続した期間中投与される。もちろん、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を、放射治療より多い頻度で投与しても少ない頻度で投与してもよい。当業者は、特定の被検体に対して適した治療計画を容易に設計することができる。
【０１８５】
本発明の実施における各種の投与の時間及び方法を組合わせることが可能であり、そして恐らくは好ましいことは、当業者にとって明白である。例えば、被検体に、血管処置の前の期間にシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を全身的に投与し、続いて例えばシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤放出ステントによって局所投与し、続いて放射治療し、続いてシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の放出が停止又は有意に低下した後に全身的投与をすることができるが、これに限定されるものではない。
【０１８６】
使用される放射の正確な線量は、組織の位置、被検体の種、年齢、性別及び健康状態、組織の大きさ、並びに関係する血管インターベンションの種類のような要素によっても変化する。冠動脈処置のための例示的な放射線量は、約３グレイ（Ｇｙ）ないし６０グレイの範囲である。一つの態様において、線量は、約８Ｇｙないし約３５Ｇｙ間であり、もう一つの態様において、約１０Ｇｙないし約２４Ｇｙ間、そしてなおもう一つの態様においては、約１２Ｇｙないし約２０Ｇｙ間である。
【０１８７】
一般的に言って、放射は、被検体の身体の任意の部分に、その位置への送達が所望する程度に細胞増殖を阻害する程度で投与することができる。典型的には、放射は、冠血管に向けられる。一つの態様において、冠血管は、冠動脈である。
【０１８８】
放射は、当技術において一般的に既知のいずれの方法によっても投与することができる。一つの態様において、放射を投与するために、プラットフォームが使用される。プラットフォーム、外部的、例えば線形加速器であってもよく、例えばカテーテル又は放射性ステントを使用した血管内近接照射療法であってもよい。血管内照射療法の一つの方法は、商業的に入手可能な高線量率後充填系（high dose rate after-loaded system）を使用する。もう一つの方法は、カテーテル、そして特にバルーンカテーテルを使用する。カテーテルは、固体放射線源又は液体線源を含有することができる。カテーテルに基づく系において、カテーテルは、照射される部位に進められ、そしてバルーンを膨張させて、血管壁と接触させる。別の態様において、移植可能な放射線源が使用される。移植可能な放射線源は、制約されるものではないが、放射性ステント、細粒及びミクロスフィアを含む。紫外（ＵＶ）放射が使用される場合、光ファイバー又は他の導波路を使用することができる。血管内近接照射療法のための方法の例は、Ｍａｓｓｕｌｌｏ等（Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．，３６：９７３−９７５，１９９６）；Ｔｅｉｒｓｔｅｉｎ等（Ｎ．Ｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３６；１６９７−１７０３，１９９７）；Ｖａｌｅｒｏ等（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３１：５１３−５１９，１９９８）；Ｉｓｈｉｗａｔａ等（Ｊｐｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，４１：５４１−５７０，２０００）；並びに米国特許第５，６６２，５８０号；５，８７１，４３７号；５，９１９，１２６号；５，９１９，１２６号；６，１５９，１４２号；６，１７９，７８９号；６，１８７，０３７号；６，１９６，９６３号；６，１９６，９９６号；６，２００，２５６号及び６，２１０，３１３号中に見出すことができる。ＵＶ放射の投与のための方法の例は、米国特許第５，１１６，８６４号；５，６２０，４３８号；及び６，２００，３０７号中に見出すことができる。
【０１８９】
内膜過形成を阻害又は予防することが可能な任意の種類の放射を使用することができる。一つの態様において、電磁波又は粒子放射のいずれかを使用することができる。適した種類の放射の例は、アルファ粒子、ベータ粒子、ガンマ線、Ｘ線及び紫外線放射を含む。Ｘ線の一つの好ましい形態は、“軟Ｘ線”又はグレンツ線である。これらのＸ線は、より長い波長のものであり、従って放射治療において慣用的に使用されるものより浸透しにくい。
【０１９０】
更に、アンチモン−１２０、アンチモン−１２７、アスタチン−２１１、バリウム−１２８、バリウム−１３１、バリウム−１４０、臭素−８０ｍ、カドミウム−１１５、セリウム−１３４、セリウム−１４１、セリウム−１４３、コバルト−５５、銅−６４、銅−６７、ジスプロシウム−１６６、エルビウム−１６９、エルビウム−１７２、ホルミウム−１６６、ガドリニウム−１５９、ガリウム−１６６、ガリウム−６８、ゲルマニウム−７１、金−１９８、金−１９９、ヨウ素−１２４、ヨウ素−１２５、ヨウ素−１３１、イリジウム−１９２、イリジウム−１９４、ランタン−１４０、ルテチウム−１７２、ルテチウム−１７７、ネオジム−１４０、ニッケル−６６、ニオブ−９５、オスミウム−１９１、パラジウム−１００、パラジウム−１０３、リン−３２、リン−３３、白金−１８８、白金−１９１、白金−１９３ｍ、白金−１９５ｍ、白金−１９７、プラセオジム−１４３、レニウム−１８６、レニウム−１８８、ロジウム−９９、ロジウム−１０１ｍ、ロジウム１０３ｍ、ロジウム−１０５、ルビジウム−８２、ルテニウム−１０３、サマリウム−１５３、スカンジウム−４７、スカンジウム−４８、銀−１１１、ストロンチウム−８２、ストロンチウム−８９、ストロンチウム−９０、タンタル−１７７、タンタル−１８３、テクネチウム−９９ｍ、テルル−１３２、テルル−１１８、テルビウム−１５３、テルビウム−１５６、タリウム−２０１、タリウム−２０４、ツリウム−１７０、ツリウム−１７２、スズ−１１７ｍ、スズ−１２１、チタン−４５、タングステン−１７８、バナジウム−４８、キセノン−１３３、イッテルビウム−１６６、イッテルビウム−１６９、イッテルビウム−１７５、イットリウム−８７、イットリウム−９０、イットリウム−９１、亜鉛−７２、及びジルコニウム−８９を含む多くの放射源を使用することもできる。広く使用される放射線源は、表３中に見出すことができる。当業者にとって明白であるように、放射線源は、例えばストロンチウム−９０及びイットリウム−９０（９０Ｓｒ／９０Ｙ）の組合わせのように組合わせることができる。
【０１９１】
【表４】
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一つの態様において、本方法は、更に抗血栓剤及び／又は血小板凝集阻害剤の投与を含む。抗血栓剤及び／又は血小板凝集阻害剤の投与は、典型的には血管インターベンションの前に開始し、そしてその後の期間、しばしば被検体の生涯にわたって延長される。血管インターベンション、そして特に冠動脈介入において使用する抗血栓剤及び／又は血小板凝集阻害剤の投与のためのプロトコルは、広く入手可能である。
【０１９２】
もう一つの態様において、本方法は、更にコルチコステロイド、好ましくはグルココルチコイドの投与を含む。適切なグルココルチコイドの例は、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン及びメチルプレドニゾロンを含む。
【０１９３】
実施例
以下の実施例は、本発明の適用の例示を提供することを意図している。以下の実施例は、本発明の範囲を完全に定義することを意図しているわけではなく、制約することを意図しているわけでもない。
【０１９４】
実施例１
再狭窄の動物モデル
各種の動物モデルが、一般的に心臓血管性疾患、そして特に再狭窄を研究するために開発されている。これらのモデルの概観は、Ｈｅｒｒｍａｎ等（Ｄｒｕｇｓ，４６：１８−５２，１９９３）及びＬａｎｄｚｂｅｒｇ等（Ｐｒｏｇ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．，３９：３６１−３９８，１９９７）中に見出すことができる。最も広く使用されているモデルの一つは、Ｋｅｒａｓ等（Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２０：４６７−４７４，１９９２）のバルーンにより損傷されたブタの再狭窄モデルである。この方法において、大腿動脈に導入されたガイドカテーテルを使用して、麻酔をかけられた飼育されたブタに、冠動脈造影術が行われる。冠血管の直径は、カテーテルの直径を標準として使用して動脈造影図から推定する。血管の損傷を誘導するために、典型的に使用されるバルーンは、基底動脈直径より概略２０％ないし３０％大きい直径を有する。ステントが植え込まれる場合、バルーンは通常２回３０秒間膨らまされ、そして次いでカテーテルが除去される。脈管がステントされないままの場合、バルーンは通常３回膨らまされる。バルーンの膨張及び／又はステントされる部位を、血管形成術の直前、その間又はその後に照射することができる。最適な線量を決定するために、各種の線量の投与を使用することができる。典型的には、放射線量は、約３グレイないし約６０グレイ間の範囲、更に典型的には約１０グレイないし２４グレイの範囲、そしてなお更に典型的には約１２グレイないし２０グレイ間の範囲であるものである。放射の線量は、任意の適切な方法を使用して投与される。しばしば放射は、血管を膨張するために使用した同じカテーテルを使用して投与される。ＵＶ放射が使用される場合、光導波路が大腿動脈を経由して挿入され、そして膨張された部分がＵＶ光で治療される。処置に続いて、カテーテルを導入するために使用した切開創傷は修復され、そして動物を回復させる。
【０１９５】
再狭窄を予防するため放射と組合わせて投与されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の効果を試験するために、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が各種の投与量で、そして血管インターベンションの前後の各種の時間に投与される。試験される投与量の正確な範囲は、試験される特定のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤により変化する。任意の適切な投与の方法を使用することができ、例えば動物に化合物を経口的に一日当たり１ないし４回投与することができる。また、投与の期間も変化させて、最適な投与の期間が決定される。典型的には、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の投与は、血管インターベンションのすぐ前又はその時に開始され、そしてその後の各種の期間にわたり延長される。研究の過程を通してのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の投与が企図される。研究時間の正確な長さは特定の状況により変化するものであるが、しかし一般的に、研究は１ないし６ヶ月続く。
【０１９６】
実施例２
再狭窄における併用療法の効果の分析
研究の過程中の各種の時点で、再狭窄に対する併用療法の効果を評価することができる。評価の方法は、組織学的研究である。各種の時点で、治療及び対照グループの動物を犠牲にし、そして治療された血管を迅速に取り出し、そして固定する。対照グループは、血管インターベンションを受けたが、しかしシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び放射の組合わせを受けなかった動物からなる。次いで固定した血管は、適切な切片化物質中に抱埋し、切片にし、染色し、そして光学又は電子顕微鏡で検査する。血管の切片は、血管直径の大きさ及び切片中に存在する平滑筋細胞の数のような再狭窄に関連する既知の変数について検査することができる。
【０１９７】
別の方法として、効果は、動脈造影法又は血管内超音波法の使用によって決定することができる。これらの方法は、個々の動物を、研究の過程中追跡し、そして各種の時点のデータを比較できるという点で利益を有する。動物に麻酔をかけ、そして血管形成術と同様な方法で、動脈造影法又は脈管内超音波法を行い、そして映像を記録する。造影剤を充填したカテーテルを、補正標準として使用することができる。次いで得られた映像を、心臓周期中の位置と合致させ、そして管腔の直径を比較する。実験期間中に動脈造影法又は超音波法によって血管の直径を測定し、次いで研究の最後に組織学的実験を行うために動物を犠牲にして血管の直径を測定することによって、組織学的分析と動脈造影的又は超音波的分析との両方を組合わせることももちろん可能である。
【０１９８】
実施例３
ラットのカラゲーナンによる足蹠浮腫試験
本発明において使用するためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の抗炎症性特性は、ラットのカラゲーナンによる足蹠浮腫試験によって決定することができる。カラゲーナンによる足蹠浮腫試験は、本質的にＷｉｎｔｅｒ等（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１１１：５４４，１９６２）によって記載されているような物質、試薬及び処置によって行われる。オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、平均体重が可能な限り接近するようにそれぞれのグループに選別する。ラットを、試験の前１６時間、水には自由にアクセスできるようにして絶食させる。ラットに０．５％のメチルセルロース及び０．０２５％の界面活性剤を含有する媒体中に懸濁された化合物を経口的に投与（１ｍＬ）する。１時間後、０．１ｍＬの、カラゲーナンの１％溶液／滅菌０．９％生理食塩水の足底皮下注射を投与し、そして注射された足の体積を、デジタル表示器を有する圧力変換器に接続された排水式体積変動測定器で測定する。カラゲーナンの注射の３時間後、足の体積を再び測定する。薬物で治療された動物のグループの平均の足の膨潤を、プラセボで治療された動物のグループのそれと比較し、そして浮腫の阻害パーセントを決定する。（Ｏｔｔｅｒｎｅｓｓ  ａｎｄ  Ｂｌｉｖａｎ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ＮＳＡＩＤ’ｓ，ｉｎ  Ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ，（Ｊ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ，ｅｄ．１９８５））。
【０１９９】
本発明の詳細な説明及び上記に提示した実施例に照らして、本発明のいくつかの側面が達成されることを認識することができる。
本発明が、他の当業者を本発明、その原理、及びその実用的適用を熟知させるために、例示及び実施例によって詳細に記載されていることが理解されるべきである。本発明の特定の処方及び方法は、提示した特定の態様の説明に制約されるものではなく、むしろ説明及び実施例は、添付の特許請求の範囲及びその均等物に関して考察されるべきである。上記の実施例及び説明には、本発明が機能することができる方法についてのある種の結論を含むものもあるが、本発明者はこれらの結論及び機能によって束縛されることを意図するものではなく、これらを可能な説明として記載したにすぎない。
【０２００】
記述された本発明の特定の態様は、網羅的であることを意図したものでもなく、本発明を制約することを意図したものではなく、そして多くの別法、改変、及び変更は、前記の実施例及び詳細な説明に照らして当業者にとって明白であることが理解されるべきである。従って、本発明は、特許請求の範囲の趣旨及び範囲内に含まれる全てのこのような別法、改変、及び変更を包含することを意図するものである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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