(57)【要約】本発明は、新規のオキサミルジペプチドＩＣＥ／ｃｅｄ−３ファミリーインヒビター化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物、ならびに炎症性疾患、自己免疫疾患および神経変性疾患に罹患する患者の処置における、虚血性傷害の予防、および移植手順を受けることになる器官の保存のための、このような組成物の使用に関する。本発明の１つの局面は、造血細胞集団を増殖する方法および／またはこれらの生存度を増強するための方法であり、この方法は、細胞を、有効量の上記の薬学的組成物と接触させる工程による。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物：
【化１】
2004521107.tif 000124
またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、
Ａは、式ＩＩａ〜ｉ：
【化２】
2004521107.tif 000125
の、天然または非天然のアミノ酸であり、
Ｂは、水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、２−ベンゾオキサゾリル、置換２−オキサゾリル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）、（ＣＨ２）ｎ（置換１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（置換２−ナフチル）、（ＣＨ２）ｎ（ヘテロアリール）、（ＣＨ２）ｎ（置換ヘテロアリール）、ハロメチル、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＺＲ１５、ＣＨ２ＯＣＯ（アリール）、ＣＨ２ＯＣＯ（ヘテロアリール）またはＣＨ２ＯＰＯ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、ここで、Ｚは、酸素原子もしくは硫黄原子であるか、またはＢは、式ＩＩＩａ〜ｃの基：
【化３】
2004521107.tif 000126
であり；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ナフチル、置換ナフチル、（１−ナフチル）アルキルもしくは（２−ナフチル）アルキル、置換（１−ナフチル）アルキルもしくは置換（２−ナフチル）アルキル、複素環、置換複素環、（複素環）アルキル、置換（複素環）アルキル、Ｒ１ａ（Ｒ１ｂ）ＮまたはＲ１ｃＯであり；
Ｒ１’は、水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環または置換複素環であるか；あるいは
Ｒ１およびＲ１’は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ナフチル、置換ナフチル、（１−ナフチル）アルキルもしくは（２−ナフチル）アルキル、または置換（１−ナフチル）アルキルもしくは置換（２−ナフチル）アルキルであり；ここで：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ナフチル、置換ナフチル、（１−ナフチル）アルキルもしくは（２−ナフチル）アルキル、置換（１−ナフチル）アルキルもしくは置換（２−ナフチル）アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキルまたは置換（ヘテロアリール）アルキルであり、但し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、両方とも水素ではあり得ない；
Ｒ１ｃは、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ナフチル、置換ナフチル、（１−ナフチル）アルキルもしくは（２−ナフチル）アルキル、置換（１−ナフチル）アルキルもしくは置換（２−ナフチル）アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキルまたは置換（ヘテロアリール）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ９、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ２、（ＣＨ２）ｍＯＲ１０、（ＣＨ２）ｍＳＲ１１、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）、または（ＣＨ２）ｎ（ヘテロアリール）であり；
Ｒ３ａは、水素もしくはメチルであるか、またはＲ３およびＲ３ａは、一緒になって−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、２〜６の整数であり；
Ｒ４は、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）ｍ（置換フェニル）、シクロアルキルまたはベンゾ縮合シクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、または（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）であり；
Ｒ６は、水素、フッ素、オキソ、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）、ＯＲ１０、ＳＲ１１またはＮＨＣＯＲ９であり；
Ｒ７は、水素、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、または（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）であり；
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）またはＣＯＲ９であり；
Ｒ９は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）、ＯＲ１２またはＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、または（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）であり；
Ｒ１１は、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、または（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）であり；
Ｒ１２は、低級アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、または（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）であり；
Ｒ１３は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、または（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）であり；
Ｒ１４は、水素もしくは低級アルキルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって、５員〜７員の炭素環式環もしくは複素環式環（例えば、モルホリンまたはＮ−置換ピペラジン）を形成し、
Ｒ１５は、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）または（ＣＨ２）ｎ（ヘテロアリール）であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、または（シクロアルキル）アルキルであり；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）であるか、またはＲ１８およびＲ１９は、一緒になって、−（ＣＨ＝ＣＨ）２−であり；
Ｒ２０は、水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）であり；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｘは、ＣＨ２、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３またはＳであり；
Ｙ１は、ＯまたはＮＲ２３であり；
Ｙ２は、（ＣＨ２）、ＯまたはＮＲ２３であり；
ａは、０または１であり；
ｂは、１または２であり、但し、ａが１の場合には、ｂは１であり；
ｃは、１または２であり、但し、ｃが１の場合には、ａは０でありかつｂは１であり；
ｍは、１または２であり；そして
ｎは、１、２、３または４である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
前記Ａが、
【化４】
2004521107.tif 000127
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ３が低級アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ３ａが水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ１が、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環または置換複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ１’が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ１’が低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ１およびＲ１’が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｂが、ＣＨ２Ｏ（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
環式ケタール形状であり、そして以下の構造：
【化５】
2004521107.tif 000128
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｂが、低級アルキルまたはベンジルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて請求項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
自己免疫疾患を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする患者に、有効量の請求項１４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６】
炎症性疾患を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする患者に、有効量の請求項１４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
神経変性疾患を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする患者に、有効量の請求項１４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
虚血性傷害関連疾患に罹患する患者に対する虚血性傷害を予防する方法であって、該方法は、それらを必要とする患者に、有効量の請求項１４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
造血細胞集団を増殖させるか、または該細胞集団の生存を促進する方法であって、該方法は、該細胞と有効量の請求項１４に記載の薬学的組成物とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２０】
前記細胞集団が、細胞輸血における使用のための、顆粒球、単球、赤血球、リンパ球または血小板である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
将来の移植手順の目的のために、ドナーから取り出された臓器または臓器に由来する単離細胞の生存度を延長させる方法であって、該方法は、未処理の臓器または単離細胞と比較して、該臓器または単離細胞の生存度を延長させるために、有効量の請求項１４に記載の薬学的組成物を、臓器または単離細胞に適用する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
前記器官がインタクトな器官である、請求項２１に記載の方法
【請求項２３】
前記単離細胞が、ランゲルハンス島細胞、ドーパミン作動性ニューロン、血球細胞または造血細胞である、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規クラスの化合物（これは、インターロイキン−１β変換酵素および関連のプロテアーゼ（「ＩＣＥ／ｃｅｄ−３ファミリーのシステインプロテアーゼ」）のインヒビターである）およびこれらの化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこのような薬学的組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
インターロイキン１（「ＩＬ−１」）は、主要な炎症誘発性の免疫調節タンパク質であり、線維芽細胞の分化および増殖、滑膜細胞および軟骨細胞によるプロスタグランジン、コラーゲンおよびホスホリパーゼの産生、好塩基性細胞および好酸球の脱顆粒、ならびに好中球の活性化を刺激する。Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ、７：４５−５６（１９８６）。このように、インターロイキン１は、慢性および急性の炎症ならびに自己免疫疾患の病原に関与する。ＩＬ−１は、炎症応答の一部として、末梢血単球によって主に産生される。Ｍｏｓｅｌｙ，Ｂ．Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４：４５７２−４５７６（１９８７）；Ｌｏｎｎｅｍａｎｎ，Ｇ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９：１５３１−１５３６（１９８９）。
【０００３】
ＩＬ−１βは、生物学的に不活性な前駆体であるｐｒｏＩＬ−１βとして合成される。ｐｒｏＩＬ−１βは、インターロイキン−１β変換酵素（「ＩＣＥ」）と称されるシステインプロテアーゼによって、Ａｓｐ−１１６とＡｌａ-１１７との間で切断されて、ヒトの血清および滑液において見出される生物学的に活性なＣ末端フラグメントを生成する。Ｓｌｅａｔｈ，Ｐ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５：１４５２６−１４５２８（１９９２）；Ａ．Ｄ．Ｈｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４７：２９６４−２９６９（１９９１）。
【０００４】
ＩＣＥは、主に単球に局在するシステインプロテアーゼである。ＩＬ−１βの炎症誘発特性および免疫調節特性を促進することに加えて、ＩＣＥおよび特にそのホモログはまた、細胞死またはアポトーシスの調節に関与するようである。Ｙｕａｎ，Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ、７５：６４１−６５２（１９９３）；Ｍｉｕｒａ，Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ、７５：６５３−６６０（１９９３）；Ｎｅｔｔ−Ｇｉｏｒｄａｌｉｓｉ，Ｍ．Ａ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７Ｂ：１１７（１９９３）。特に、ＩＣＥまたはＩＣＥ／ｃｅｄ−３ホモログは、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）におけるアポトーシスの調節に関連すると考えられる。Ｍａｒｘ，Ｊ．およびＭ．Ｂａｒｉｎｇａ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５９：７６０−７６２（１９９３）；Ｇａｇｌｉａｒｄｉｎｉ，Ｖ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６３：８２６−８２８（１９９４）。
【０００５】
従って、ＩＣＥ／ｃｅｄ−３ファミリーのシステインプロテアーゼのインヒビターが治療剤として有用であり得る疾患状態としては、以下が挙げられる：感染症（例えば、髄膜炎および卵管炎（ｓａｌｐｉｎｇｉｔｉｓ））；敗血性ショック、呼吸器疾患；炎症状態（例えば、関節炎、胆管炎、大腸炎、脳炎、大腸粘膜炎（ｅｎｄｏｃｅｒｏｌｉｔｉｓ）、肝炎、膵炎）ならびに再灌流損傷、虚血疾患（例えば、心筋梗塞、発作および虚血性腎疾患）；免疫ベースの疾患（例えば、過敏症）；自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）；骨疾患；および特定の神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）。このようなインヒビターはまた、化学療法および放射線療法後の造血細胞の再増殖のために、ならびに移植における使用のために臓器の生存度を延長するために有用である。
【０００６】
ＩＣＥ／ｃｅｄ−３インヒビターは、上に列挙した疾患状態の制御に有用なクラスの化合物を示す。ＩＣＥのペプチドインヒビターおよびペプチジルインヒビターは、記載されている。しかし、このようなインヒビターは、代表的に、所望でない薬理学的特性（例えば、乏しい経口吸収、乏しい安定性および迅速な代謝）によって特徴付けられてきた。Ｐｌａｔｔｎｅｒ，Ｊ．Ｊ．およびＤ．Ｗ．Ｎｏｒｂｅｃｋ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃ．Ｒ．ＣｌａｒｋおよびＷ．Ｈ．Ｍｏｏｓ、編（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｅｎｇｌａｎｄ、１９９０）、９２−１２６頁。これらの所望でない特性は、有効な薬物へのこれらの開発の妨げとなっている。
【０００７】
従って、所望でないアポトーシスを予防するため、そしてＩＬ−１媒介性疾患（例えば、炎症疾患、自己免疫疾患または神経変性疾患）の慢性形態および急性形態を処置するための薬剤としての使用のために、ＩＣＥ／ｃｅｄ−３ファミリーのプロテアーゼの作用を有効に阻害し得る化合物についての必要性が存在する。本発明は、この要求を満たし、そしてさらなる関連の利点を提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
一般に、本発明の化合物は、ジペプチド模倣物として、（Ｎ−置換）オキサミル基を取り込む。得られた化合物は、そのペプチド対応物と比較して改善した特性（例えば、増強されたバイオアベイラビリティを生じる、改善された細胞透過性または改善された吸収および代謝安定性）を示す。本願は、１９９８年７月８日に出願された米国仮出願番号６０／０９１，６８９および１９９８年１０月２２日に出願された米国出願番号０９／１７７，５４９からの優先権を主張する（これら両方は、その全体が参考として本明細書によって援用される）。
【０００９】
本発明の１つの局面は、式Ｉの化合物：
【００１０】
【化６】
2004521107.tif 000002
およびその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２は、以下に定義する通りである。
【００１１】
本発明のさらなる局面は、上記式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物である。
【００１２】
本発明の別の局面は、自己免疫疾患を処置するための方法を含み、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の上記の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００１３】
本発明のなお別の局面は、炎症疾患を処置するための方法であり、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の上記の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明のさらなる局面は、神経変性疾患を処置するための方法であり、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の上記の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明の別の局面は、虚血性損傷に関連する疾患に罹患している患者に対して、虚血性損傷を予防する方法であり、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量の上記の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００１６】
本発明のさらなる局面は、造血細胞集団を増殖する方法および／またはこれらの生存度を増強するための方法であり、この方法は、細胞を、有効量の上記の薬学的組成物と接触させる工程による。本発明の方法に含まれる細胞集団としては、細胞輸血における使用のための、顆粒球、単球、赤血球、リンパ球および血小板が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本発明の代替の局面は、将来の移植手順の目的のためにドナーから摘出された臓器の生存度を延長する方法であり、この方法は、有効量の上記の薬学的組成物を臓器に適用し、それによって未処理の臓器と比較して臓器の生存度を延長する工程を包含する。この臓器は、インタクトな臓器、または臓器由来の単離された細胞（例えば、単離されたランゲルハンス島細胞、単離されたドーパミン作動性ニューロン、血液または造血細胞）であり得る。
【００１８】
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明を参照して明らかである。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
上記のように、本発明の１つの局面は、式Ｉの化合物：
【００２０】
【化７】
2004521107.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで：
Ａは、式ＩＩａ〜ｉ：
【００２１】
【化８】
2004521107.tif 000004
の、天然または非天然のアミノ酸であり、
Ｂは、水素原子、重水素原子、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、２−ベンゾオキサゾリル、置換２−オキサゾリル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）、（ＣＨ２）ｎ（置換１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（置換２−ナフチル）、（ＣＨ２）ｎ（ヘテロアリール）、（ＣＨ２）ｎ（置換ヘテロアリール）、ハロメチル、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＺＲ１５、ＣＨ２ＯＣＯ（アリール）、ＣＨ２ＯＣＯ（ヘテロアリール）またはＣＨ２ＯＰＯ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、ここで、Ｚは、酸素原子もしくは硫黄原子であるか、またはＢは、式ＩＩＩａ〜ｃの基：
【００２２】
【化９】
2004521107.tif 000005
であり；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ナフチル、置換ナフチル、（１−ナフチル）アルキルもしくは（２−ナフチル）アルキル、置換（１−ナフチル）アルキルもしくは置換（２−ナフチル）アルキル、複素環、置換複素環、（複素環）アルキル、置換（複素環）アルキル、Ｒ１ａ（Ｒ１ｂ）ＮまたはＲ１ｃＯであり；
Ｒ１’は、水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環または置換複素環であるか；あるいは
Ｒ１およびＲ１’は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ナフチル、置換ナフチル、（１−ナフチル）アルキルもしくは（２−ナフチル）アルキル、または置換（１−ナフチル）アルキルもしくは置換（２−ナフチル）アルキルであり；ここで：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ナフチル、置換ナフチル、（１−ナフチル）アルキルもしくは（２−ナフチル）アルキル、置換（１−ナフチル）アルキルもしくは置換（２−ナフチル）アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキルまたは置換（ヘテロアリール）アルキルであり、但し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、両方とも水素ではあり得ない；
Ｒ１ｃは、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ナフチル、置換ナフチル、（１−ナフチル）アルキルもしくは（２−ナフチル）アルキル、置換（１−ナフチル）アルキルもしくは置換（２−ナフチル）アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキルまたは置換（ヘテロアリール）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜６低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ９、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ２、（ＣＨ２）ｍＯＲ１０、（ＣＨ２）ｍＳＲ１１、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）、または（ＣＨ２）ｎ（ヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールとしては、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリミジル、トリアジニル、テトラゾリルおよびインドリルが挙げられ；
Ｒ３ａは、水素もしくはメチルであるか、またはＲ３およびＲ３ａは、一緒になって−（ＣＨ２）ｄ−であり、ここでｄは、２〜６の整数であり；
Ｒ４は、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）ｍ（置換フェニル）、シクロアルキルまたはベンゾ縮合シクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、または（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）であり；
Ｒ６は、水素、フッ素、オキソ、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）、ＯＲ１０、ＳＲ１１またはＮＨＣＯＲ９であり；
Ｒ７は、水素、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、または（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）であり；
Ｒ８は、低級アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）またはＣＯＲ９であり；
Ｒ９は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）、ＯＲ１２またはＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、または（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）であり；
Ｒ１１は、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、または（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）であり；
Ｒ１２は、低級アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、または（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）であり；
Ｒ１３は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、または（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）であり；
Ｒ１４は、水素もしくは低級アルキルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって、５員〜７員の炭素環式環もしくは複素環式環（例えば、モルホリンまたはＮ−置換ピペラジン）を形成し、
Ｒ１５は、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、（ＣＨ２）ｎ（１−ナフチル）もしくは（ＣＨ２）ｎ（２−ナフチル）、または（ＣＨ２）ｎ（ヘテロアリール）であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、または（シクロアルキル）アルキルであり；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）であるか、またはＲ１８およびＲ１９は、一緒になって、−（ＣＨ＝ＣＨ）２−であり；
Ｒ２０は、水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）であり；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｘは、ＣＨ２、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３またはＳであり；
Ｙ１は、ＯまたはＮＲ２３であり；
Ｙ２は、（ＣＨ２）、ＯまたはＮＲ２３であり；
ａは、０または１であり；
ｂは、１または２であり、但し、ａが１の場合には、ｂは１であり；
ｃは、１または２であり、但し、ｃが１の場合には、ａは０でありかつｂは１であり；
ｍは、１または２であり；そして
ｎは、１、２、３または４である。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ１０の炭素鎖（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、ｎ−オクチルなど）を意味する。用語「低級アルキル」は、直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ６の炭素鎖（例えば、メチル、エチル、イソ−プロピルなど）を意味する。
【００２４】
用語「シクロアルキル」は、単環式環、二環式環もしくは三環式環（これらは、完全に飽和であるか、または部分的に不飽和であるかのいすれかである）、または芳香族を意味する。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、シス−デカリンもしくはトランス−デカリン、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン、シクロへキセ−１−エニル、シクロペンテ−１−エニル、１，４−シクロオクタジニルなどが挙げられる。
【００２５】
用語「（シクロアルキル）アルキル」は、上記シクロアルキル環の１つによって置換された上記アルキル基を意味する。このような基の例としては、（シクロヘキシル）メチル、３−（シクロプロピル）−ｎ−プロピル、５−（シクロペンチル）ヘキシル、６−（アダマンチル）ヘキシルなどが挙げられる。
【００２６】
用語「置換フェニル」は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノ、保護アミノ、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、保護カルボキサミド、Ｎ−（低級アルキル）カルボキサミド、保護Ｎ−（低級アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）カルボキサミド、Ｎ−（（低級アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択される１以上の置換基で、または置換フェニル基もしくは非置換フェニル基によって置換されたフェニル基を特定し、その結果、後者の場合においては、ビフェニル基もしくはナフチル基が生じるか、または置換フェニル環上の２つの隣接するアルキル置換基が一緒になって、シクロアルキルを形成し、例えば、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを生じる。
【００２７】
用語「置換フェニル」の例としては、以下が挙げられる：モノ（ハロ）フェニル基、ジ（ハロ）フェニル基、トリ（ハロ）フェニル基、テトラ（ハロ）フェニル基またはペンタ（ハロ）フェニル基（例えば、２−クロロフェニル、３−クロロフェニルもしくは４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニルもしくは４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニルもしくは４−フルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニルなど）；モノ（ヒドロキシ）フェニル基またはジ（ヒドロキシ）フェニル基（例えば、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニルもしくは４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、これらの保護ヒドロキシフェニル誘導体など）；ニトロフェニル基（例えば、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニルもしくは４−ニトロフェニル）；シアノフェニル基（例えば、２−シアノフェニル、３−シアノフェニルもしくは４−シアノフェニル）；モノ（アルキル）フェニル基またはジ（アルキル）フェニル基（例えば、２−メチルフェニル、３−メチルフェニルもしくは４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−（イソ−プロピル）フェニル、３−（イソ−プロピル）フェニルもしくは４−（イソ−プロピル）フェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニルもしくは４−エチルフェニル、２−（ｎ−プロピル）フェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニルもしくは４−（ｎ−プロピル）フェニルなど）；モノ（アルコキシ）フェニル基またはジ（アルコキシ）フェニル基（例えば、２，６−ジメトキシフェニル、２−（イソ−プロポキシ）フェニル、３−（イソ−プロポキシ）フェニルもしくは４−（イソ−プロポキシ）フェニル、２−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−（ｔ−ブトキシ）フェニルもしくは４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニルなど）；２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルもしくは４−トリフルオロメチルフェニル；モノカルボキシフェニル基もしくはジカルボキシフェニル基または（保護カルボキシ）フェニル基（例えば、２−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニルもしくは４−カルボキシフェニル、または２，４−ジ（保護カルボキシ）フェニル）；モノ（ヒドロキシメチル）フェニルもしくはジ（ヒドロキシメチル）フェニルまたは（保護ヒドロキシメチル）フェニル（例えば、２−（保護ヒドロキシメチル）フェニル、３−（保護ヒドロキシメチル）フェニルもしくは４−（保護ヒドロキシメチル）フェニル、または３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル）；モノ（アミノメチル）フェニルもしくはジ（アミノメチル）フェニルまたは（保護アミノメチル）フェニル（例えば、２−（アミノメチル）フェニル、３−（アミノメチル）フェニルもしくは４−（アミノメチル）フェニル、または２，４−（保護アミノメチル）フェニル）；あるいはモノ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルもしくはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル（例えば、２−（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、３−（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルもしくは４−（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル））。また、用語「置換フェニル」は、二置換フェニル基を示し、ここで、この置換基は異なり、例えば、３−メチルー４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニルなどである。
【００２８】
用語「フェニルアルキル」は、上記のアルキル基の１つに結合した上記フェニル基の１つを意味し、用語「置換フェニルアルキル」は、フェニルもしくはアルキルのいずれか、またはこれら両方が、１以上の上で定義した置換基で置換されていることを意味する。このような基の例としては、２−フェニル−１−クロロエチル、２−（４’−メトキシフェニル）エチル、４−（２’，６’−ジヒドロキシフェニル）ｎ−ヘキシル、２−（５’−シアノ−３’−メトキシフェニル）ｎ−ペンチル、３−（２’，６’−ジメチルフェニル）ｎ−プロピル、４−クロロ−３−アミノベンジル、６−（４’−メトキシフェニル）−３−カルボキシ（ｎ−ヘキシル）、５−（４’−アミノメチルフェニル）−３−（アミノメチル）ｎ−ペンチル、５−フェニル−３−オキソ−ｎ−ペント−１−イル、（４−ヒドロキシナフト−２−イル）メチルなどが挙げられる。
【００２９】
用語「置換ナフチル」は、上で同定された１以上の置換基で置換されたナフチル基を意味し、用語「（１−ナフチル）アルキル」または「（２−ナフチル）アルキル」は、上記アルキル基の１つに結合したナフチル（１位または２位）を意味する。
【００３０】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基をいう。これらの用語はまた、同じかまたは異なる１つ以上のハロゲンをいうために使用され得る。本発明の文脈における好ましいハロゲンは、クロロおよびフルオロである。
【００３１】
用語「アリール」は、５員および６員の芳香族炭素環式環をいう。６員環が好ましい。
【００３２】
用語「複素環」は、１〜４個のヘテロ原子（例えば、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子、特に、窒素原子）を単独でか、または硫黄環原子もしくは酸素環原子と組み合わせて有する、必要に応じて置換された５員または６員の複素環式環を示し、芳香族複素環を含む（これはまた、本明細書中で「ヘテロアリール」といわれる）。以下の環系が、用語ヘテロアリール（置換または非置換にかかわらず）によって示される芳香族複素環式基の代表例である：チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニルテトラゾール、１，５−［ｂ］ピリダジニルおよびプリニル、ならびにベンゾ縮合誘導体（例えば、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびインドリル）。非芳香族複素環としては、例えば、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロプリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００３３】
上記の必要に応じて置換されるシクロアルキル環または複素環式環に対する置換基は、置換フェニルについて上記に列挙されたものであり、そしてより詳細には、１〜３個の、ハロ、トリハロメチル、アミノ、保護アミノ、アミノ塩、１置換アミノ、２置換アミノ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボン酸塩、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ヒドロキシ基の塩、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、および置換フェニルアルキルの基が挙げられる。複素環式環の任意の所定の原子に１つより多くの置換基が作製され得、これらとしては、スピロ化合物を形成する、炭素環式置換基または複素環式置換基が挙げられる。「トリハロメチル」は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、またはトリヨードメチルであり得、「低級アルコキシ」は、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基を意味し、同様に、「低級アルキルチオ」は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルチオ基を意味する。用語「置換低級アルキル」は、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アミノ、保護アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、１置換アミノ、２置換アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、保護カルボキシ、またはカルボキシ塩、アミノ塩および／もしくはヒドロキシ塩によって、１〜３回置換された、上記の低級アルキル基を意味する。
【００３４】
用語「置換（シクロアルキル）アルキル」および「置換シクロアルキル」は、（シクロアルキル）アルキルおよびシクロアルキルに関して上記に規定されるようなものであるが、置換フェニル、シクロアルキルおよび／または複素環に関して上記に規定されるような１つ以上の置換基で置換されている。用語「（１置換）アミノ」は、フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７置換アルキニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１６アルキルアリール、Ｃ７〜Ｃ１６置換アルキルアリール、およびヘテロアリール基からなる群より選択される１つの置換基を有する、アミノ基をいう。（１置換）アミノは、さらに、用語「保護（１置換）アミノ」によって含まれるようなアミノ保護基を有し得る。用語「（２置換）アミノ」は、フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１６アルキルアリール、Ｃ７〜Ｃ１６置換アルキルアリール、およびヘテロアリール基からなる群より選択される２つの置換基を有する、アミノ基をいう。この２つの置換基は、同じであっても異なってもよい。用語「ヘテロアリール（アルキル）」は、上記で規定されるようなヘテロアリール基によって任意の位置で置換された、上記で規定されるようなアルキル基をいう。
【００３５】
より詳細には、および上記に開示される置換基に加えて、本明細書中に使用されるような用語「置換（置換された）」は、少なくとも１つの水素原子が置換基で置換された化学部分を意味する。ケト置換基（「Ｃ（＝Ｏ）」）の場合、２つの水素原子が置換されている。置換基としては、以下が挙げられる：ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル（例えば、ハロアルキル、１置換アミノアルキルまたは２置換アミノアルキル、アルキルオキシアルキルなど）、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環式アルキル、置換複素環式アルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、または式−Ｙ−Ｚ−Ｒａの基（ここで、Ｙはアルカンジイル、置換アルカンジイル、または直接の結合であり、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−または直接の結合である）（ここで、ＲａおよびＲｂは、同じであっても異なってもよく、そして独立して水素、アミノ、アルキル、置換アルキル（ハロゲン化アルキルを含む）、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環式アルキルもしくは置換複素環式アルキルであるか、ＲａおよびＲｂは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成する）。
【００３６】
さらに、この上記の必要に応じて置換される５員もしくは６員の複素環式環、および上記のシクロアルキル環は、必要に応じて、５員もしくは６員の芳香族アリール、炭素環式環系または複素環式環系に縮合され得る。例えば、この環は、必要に応じて、ピリジンまたはトリアゾール系のような５員環系もしくは６員環系に縮合され得、好ましくはベンゼン環に縮合され得る。
【００３７】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、カルボン酸アニオンとともに形成された塩を含み、そして、有機カチオンおよび無機カチオン（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）から選択される）；およびアンモニウムイオン；および有機カチオン（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジル−アンモニウム、ジベンジルエチレンジアンモニウムなどのカチオン）とともに形成された塩を含む。上記の用語によって含まれる他のカチオンとしては、プロカイン、キニンおよびＮ−メチルグルコサミンのプロトン化形態、塩基性アミノ酸（例えば、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジンおよびアルギニン）のプロトン化形態が挙げられる。さらに、カルボン酸およびアミノ基によって形成される目的の化合物の任意の両性イオン形態が、この用語によって言及される。カルボン酸アニオンに対する好ましいカチオンは、ナトリウムカチオンである。さらに、この用語は、塩基性基（例えば、アミノ基）との標準的な酸−塩基反応によって形成される塩を含み、そして有機酸または無機酸を含む。このような酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、粘液酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−ショウノウ酸、グルタル酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ  ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸などの酸が挙げられる。
【００３８】
式Ｉの化合物はまた、溶媒和物および水和物として存在し得る。従って、これらの化合物は、例えば、水和水、または母液溶媒の分子のうちの１つ、母液溶媒の分子のうちの多数、もしくは母液溶媒の分子の任意の画分で、結晶化され得る。このような化合物の溶媒和物および水和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３９】
用語「カルボキシ保護基」は、本明細書中に使用される場合、反応をその化合物上の他の官能基に対して実行しながら、カルボン酸基をブロックまたは保護するために一般的に使用される、カルボン酸基のエステル誘導体のうちの１つをいう。このようなカルボン酸保護基の例としては、ｔ−ブチル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロピル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）−プロペニルなどの分子が挙げられる。使用されるカルボキシ保護基の種は、その誘導体化されたカルボン酸がその後の反応の条件に対して安定であり、かつその分子の残りを破壊することなく適切な点で除去され得る場合、重要ではない。これらの基のさらなる例は、それぞれ、Ｃ．Ｂ．ＲｅｅｓｅおよびＥ．Ｈａｓｌａｍ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９７３、第５章、ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１，第５章（これらの各々は、参考として本明細書中に援用される）に見出される。関連する用語は、「保護カルボキシ」であり、これは、上記のカルボキシ保護基のうちの１つで置換されたカルボキシ基をいう。
【００４０】
用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシル基に結合した容易に切断可能な基をいい、例えば、テトラヒドロピラニル、２−メトキシプロプ−２−イル、１−エトキシエト−１−イル、メトキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル、ベンジル、アリル、トリメチルシリル、（ｔ−ブチル）ジメチルシリル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルなどである。
【００４１】
ヒドロキシ保護基のさらなる例は、それぞれ、Ｃ．Ｂ．ＲｅｅｓｅおよびＥ．Ｈａｓｌａｍ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９７３、第３章および第４章、ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１，第２章および第３章によって記載される。好ましいヒドロキシ保護基は、ｔｅｒｔ−ブチル基である。関連する用語「保護ヒドロキシ」は、上記のヒドロキシ保護基のうちの１つに結合されたヒドロキシ基を示す。
【００４２】
用語「アミノ保護基」は、本明細書中に使用される場合、分子の他の官能基を反応させる間、アミノ官能基をブロックまたは保護するために一般的に使用されるアミノ基の置換基をいう。用語「保護（１置換）アミノ」は、１置換アミノ窒素原子上にアミノ保護基が存在することを意味する。
【００４３】
このようなアミノ保護基の例としては、以下が挙げられる：ホルミル（「Ｆｏｒ」）基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ブロモアセチル基、およびヨードアセチル基、ウレタン型保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、２−（４−ビフェニル）プロピル−２−オキシカルボニル（「Ｂｐｏｃ」）、２−フェニルプロピル−２−オキシカルボニル（「Ｐｏｃ」）、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエチル−１−オキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロピル−１−オキシカルボニル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロピル−２−オキシカルボニル（「Ｄｄｚ」）、２−（ｐ−トルイル）プロピル−２−オキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニル−オキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシ−カルボニル、１−メチル−シクロヘキサニルオキシ−カルボニル、２−メチルシクロヘキサニル−オキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）−エトキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジル−オキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、イソボロニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル、ベンジル−オキシカルボニル（「Ｃｂｚ」）、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、α−２，４，５，−テトラメチルベンジル−オキシカルボニル（「Ｔｍｚ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジル−オキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシ−カルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシ−カルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニルなど）；ベンジルメチルスルホニル基、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル基（「ＰＭＣ」）、ジチアスクシノイル（「Ｄｔｓ」）基、２−（ニトロ）フェニル−スルフェニル基（「Ｎｐｓ」）、ジフェニルホスフィンオキシド基などのアミノ保護基。使用されるアミノ保護基の種は、その誘導体化されたアミノ基がその後の反応の条件に対して安定であり、かつその分子の残りを破壊することなく適切な点で除去され得る場合、重要ではない。好ましいアミノ保護基は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、およびＦｍｏｃである。上記の用語によって含まれるアミノ保護基のさらなる例は、有機合成分野およびペプチド分野において周知であり、そして例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．���．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１，第７章、Ｍ．Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第１版および第２改訂版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８４および１９９３、ならびにＪ．Ｍ．ＳｔｅｗａｒｔおよびＪ．Ｄ．Ｙｏｕｎｇ、「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ，１９８４，Ｅ．ＡｔｈｅｒｔｏｎおよびＲ．Ｃ．Ｓｈｅｐｈａｒｄ、「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、Ｅｎｇｌａｎｄ（１９８９）（これらの各々は、参考として本明細書中に援用される）によって記載される。関連する用語「保護アミノ」は、上記のアミノ保護基で置換されたアミノ基を示す。
【００４４】
用語「天然のアミノ酸および非天然のアミノ酸」は、天然に存在するペプチドの合成アナログ（Ｄ型およびＬ型を含む）を調製する場合にペプチド化学分野における当業者によって一般的に利用される、天然に存在するアミノ酸および他のタンパク質生成（ｐｒｏｔｅｉｎｏｇｅｎｉｃ）α−アミノ酸の両方をいう。天然に存在するアミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、プロリン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、γ−カルボキシグルタミン酸、アルギニン、オルニチンおよびリジンである。非天然のαアミノ酸の例としては、以下が挙げられる：ヒドロキシリジン、シトルリン、キヌレニン、（４−アミノフェニル）アラニン、３−（２’−ナフチル）アラニン、３−（１’−ナフチル）アラニン、メチオニンスルホン、（ｔ−ブチル）アラニン、（ｔ−ブチル）グリシン、４−ヒドロキシフェニル−グリシン、アミノアラニン、フェニルグリシン、ビニルアラニン、プロパルギル−グリシン、１，２，４−トリアゾロ−３−アラニン、サイロシン、６−ヒドロキシトリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン、３−ヒドロキシ−キヌレニン、３−アミノチロシン、トリフルオロメチルアラニン、２−チエニルアラニン、（２−（４−ピリジル）エチル）システイン、３，４−ジメトキシ−フェニルアラニン、３−（２’−チアゾリル）アラニン、イボテン酸、１−アミノ−１−シクロペンタン−カルボン酸、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸、キスカル酸、３−（トリフルオロメチルフェニル）アラニン、（シクロヘキシル）グリシン、チオヒスチジン、３−メトキシチロシン、ノルロイシン、ノルバリン、アロイソロイシン、ホモアルギニン、チオプロリン、デヒドロ−プロリン、ヒドロキシプロリン、ホモプロリン、インドリン−２−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、α−アミノ−ｎ−酪酸、シクロヘキシルアラニン、２−アミノ−３−フェニル酪酸、以下：（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基のうちの１または２つの基でフェニル部分のオルト位、メタ位、もしくはパラ位において置換されたフェニルアラニン、あるいは、メチレンジオキシ基で一回置換されたフェニルアラニン：；β−２−チエニルアラニンおよびβ−３−チエニルアラニン；β−２−フラニルアラニンおよびβ−３−フラニルアラニン；β−２−ピペリジルアラニン、β−３−ピペリジルアラニン、およびβ−４−ピペリジルアラニン；β−（ベンゾチエニル−２−イル）アラニンおよびβ−（ベンゾチエニル−３−イル）アラニン；β−（１−ナフチル）アラニンおよびβ−（２−ナフチル）アラニン；セリン、トレオニン、もしくはチロシンのＯ−アルキル化誘導体；Ｓ−アルキル化システイン、Ｓ−アルキル化ホモシステイン、チロシンのＯ硫酸化エステル、Ｏリン酸化エステル、およびＯ−カルボン酸エステル；３−（スルホ）チロシン、３−（カルボキシ）チロシン、３−（ホスホ）チロシン、チロシンの４−メタン−スルホン酸エステル、チロシンの４−メタンホスホン酸エステル、３，５−ジヨードチロシン、３−ニトロチロシン、ε−アルキルリジン、およびδ−アルキルオルニチン。これらのα−アミノ酸のうちのいずれかは、α位においてメチル基で置換され得るか、α−アミノ酸側鎖上の芳香族残基の任意の位置でハロゲンで置換され得るか、または側鎖残基のＯ原子、Ｎ原子、もしくはＳ原子において適切な保護基と置換され得る。適切な保護基は、上記に議論されるような保護基である。
【００４５】
溶媒または当業者に公知の他の条件の選択に依存して、本発明の化合物はまた、ケタール形態またはアセタール形態を採用し得、これらの形態は、本発明に含まれる。詳細には、Ｒ２が水素である場合、式Ｉａの化合物は、環式ケタールまたはアセタール形態（以下に示す式Ｉａ’）で存在し得る：
【００４６】
【化１０】
2004521107.tif 000006
。同様に、式ＩのＲ２が水素以外の部分である場合、そして上記のような溶媒（例えば、Ｒ２ＯＨ）の選択に依存して、環式ケタール形態またはアセタール形態の化合物は、以下に示されるような式Ｉａ’’を有する化合物を含む。
【００４７】
【化１１】
2004521107.tif 000007
さらに、本発明の化合物の平衡形態が互変異性体形態を含み得ることが、理解されるべきである。これらの化合物の全てのこのような形態は、本発明に明確に含まれる。
【００４８】
本発明の化合物は、適切な官能基によって改変されて、選択的な生物学的特性を増強し得る。このような改変は、当該分野で公知であり、そして所定の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的な浸透を増大する改変、経口のアベイラビリティを増大する改変、注射による投与を可能にするように溶解度を増大する改変、代謝を変化させる改変、および排出（ｅｘｅｒｔｉｏｎ）の速度を変化させる改変が挙げられる。さらに、この化合物は、プロドラッグ形態に変更され得、その結果、所望の化合物が、そのプロドラッグに対する代謝作用または他の生物学的プロセスの結果として、患者の体内で生成される。プロドラッグ形態のいくつかの例としては、ケトン基またはアルデヒド基を含む化合物のケタール、アセタール、オキシム、およびヒドラゾン形態を含む（特に、これらが式Ｉ中の「Ａ」として示される基または「Ａ」として示される基に結合された改変アスパラギン酸残基において生じる場合）。
【００４９】
式Ｉ中の基「Ｒ１」に関して本発明の化合物は：
Ｒ１がフェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ナフチル、置換ナフチル、（１もしくは２ナフチル）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキルである、化合物を含む。
【００５０】
より代表的には、基「Ｒ１」に関して本発明の化合物は、
Ｒ１が、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ナフチル、置換ナフチル、または（１もしくは２ナフチル）アルキルである、
化合物を含む。
【００５１】
基「Ｒ１’」に関して本発明の化合物は：
Ｒ１’が水素、低級アルキルおよびアリールである、
化合物を含む。
【００５２】
式Ｉ中の基「Ａ」に関して本発明の化合物は：
Ｒ３が低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＯＲ１０、（ＣＨ２）ｍＳＲ１１、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、または（ＣＨ２）ｎ（１もしくは２−ナフチル）であり；
Ｒ３ａが水素であり；
Ｒ１０が水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、または（ＣＨ２）ｎ（１もしくは２−ナフチル）であり；
Ｒ１１が低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、または（ＣＨ２）ｎ（１もしくは２−ナフチル）であり；そして
ｎが１〜４およびｍが１または２である、
式ＩＩａの化合物を含む。
【００５３】
式Ｉ中の基「Ａ」に関して本発明の化合物はまた：
Ｒ４がフェニル、置換フェニル、（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）ｍ（置換フェニル）、シクロアルキル、または２−インダニルであり；そして
ｍが１または２である、
式ＩＩｂの化合物を含む。
【００５４】
式Ｉ中の基「Ａ」に関して、化合物の別の群は：
Ｒ６が水素、フッ素、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、（ＣＨ２）ｎ（１もしくは２−ナフチル）、ＯＲ１０、またはＳＲ１１であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、または（ＣＨ２）ｎ（１もしくは２−ナフチル）であり；そして
ｎが１〜４である、
式ＩＩｄの化合物を含む。
【００５５】
式Ｉ中の基「Ａ」に関して化合物の第４の群は：
Ｒ７が水素、オキソ、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、またはナフチルであり；そして
Ｘ＝ＣＨ２、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、またはＳである、
式ＩＩｅの化合物を含む。
【００５６】
式Ｉ中の基「Ａ」に関して化合物の別の群は：
ａが０であり、ｂが１または２である、
式ＩＩｈの化合物を含む。
【００５７】
式Ｉ中の基「Ｂ」に関して本発明の化合物は、
Ｂが水素、２−ベンズオキサゾリル、置換２−オキサゾリル、ＣＨ２ＺＲ１５、ＣＨ２ＯＣＯ（アリール）またはＣＨ２ＯＰＯ（Ｒ１６）Ｒｌ７（ここで、Ｚは酸素原子または硫黄原子である）であり；
Ｒ１５がフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）、（ＣＨ２）ｎ（１もしくは２ナフチル）、または（ＣＨ２）ｎ（ヘテロアリール）であり；
Ｒｌ６およびＲ１７が独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、または（シクロアルキル）アルキルである、
化合物を含む。
【００５８】
式Ｉ中の基「Ｂ」に関して化合物の別の群は：
Ｙ１がＯまたはＮＲ２３であり；
Ｙ２がＣＨ２、Ｏ、またはＮＲ２３であり；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素、アルキル、もしくはフェニルであるか、またはＲ１８およびＲ１９は一緒になって−（ＣＨ＝ＣＨ）２−であり；
Ｒ２０が水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、（ＣＨ２）ｎフェニル、または（ＣＨ２）ｎ（置換フェニル）であり；
Ｒ２ｌ、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して水素またはアルキルである、
式ＩＩＩａ〜ｃの化合物を含む。
【００５９】
式Ｉの化合物は、以下に議論される従来の技術を用いて合成され得る。有利なことに、これらの化合物は、容易に利用可能な出発材料から好都合に合成される。
【００６０】
目的の化合物を合成するための１つの合成経路を、以下のスキームＩに示す。
【００６１】
【化１２】
2004521107.tif 000008
上記のスキームＩにおいて、Ｈ２Ｎ−Ｃである式（Ｖ）は、式Ｖａ〜Ｖｄの改変されたアスパラギン酸残基である。
【００６２】
【化１３】
2004521107.tif 000009
上記のスキーム１において、「ＰＧ」は、アミノ保護基を意味し、そして「Ａ」は、上記で記載されるような、式ＩＩａ〜式ＩＩｉの天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸を意味する。式Ｖａ〜Ｖｄにおいて、Ｒ２’は、上記のようなカルボキシル保護基であるか、または式Ｉ中のＲ２の定義中に示されるようなＲ２部分である（ただし、Ｒ２’は、水素原子であり得ない）。
【００６３】
式Ｖａ〜ｄの改変アスパラギン酸は、当該分野で周知の方法によって調整され得る。例えば、欧州特許出願第５１９，７４８号；ＰＣＴ特許出願  ＰＣＴ／ＥＰ９２／０２４７２；ＰＣＴ特許出願  ＰＣＴ／ＵＳ９１／０６５９５；ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２３３９；欧州特許出願第６２３，５９２号；国際特許出願  ＷＯ９３／０９１３５；ＰＣＴ特許出願  ＰＣＴ／ＵＳ９４／０８８６８；欧州特許出願第６２３，６０６号；欧州特許出願第６１８，２２３号；欧州特許出願第５３３，２２６号；欧州特許出願第５２８，４８７号；欧州特許出願第６１８，２３３号；ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９２／０２４７２；国際特許出願  ＷＯ９３／０９１３５；ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／０３５８９；およびＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／００４８１（これらの全てが、参考として本明細書中に援用される）を参照のこと。
【００６４】
工程Ａの下で行われるカップリング反応は、標準的なペプチドカップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）との組み合わせ、ならびにＢＯＰ（ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）試薬、ｐｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（Ｎ−ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）試薬、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾリル−テトラメチルイソウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート）試薬およびＥＥＤＱ（１−エチルオキシカルボニル−２−エチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン）試薬、１−エチル（３，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）とＨＯＢｔとの組み合わせなど）の存在下で実施される。このような試薬は、例えば、Ｊ．Ｊｏｎｅｓ、「Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｓｔｅｖｅｎ  Ｇ．Ｄａｖｉｓ編、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ、２５−４１頁（１９９２）；Ｍ．Ｂｏｄａｎｚｋｙ、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｈａｆｎｅｒら編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、９−５２頁および２０２−２５１頁（１９８４）；Ｍ．Ｂｏｄａｎｚｋｙ、「Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｌｂｅｒｇ、５５−７３頁および１２９−１８０頁；ならびにＳｔｅｗａｒｔおよびＹｏｕｎｇ、「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、（１９８４）（これら全ては、参考として本明細書中に援用される）において考察されている。次いで、アミノ保護基を除去し、そして得られたアミンを、式ＶＩＩの（Ｎ−置換）オキサミド酸にカップリングする（工程Ｂ）。再度、このカップリング反応は、上述の標準的なペプチドカップリング反応を使用する。
【００６５】
あるいは、式ＶＩＩの（Ｎ−置換）オキサミド酸は、式ＩＸのアミノエステルにカップリングされ得る（工程Ｄ）。再度、このカップリング反応は、上述の標準的なペプチドカップリング反応を使用する。式ＩＸにおいて、基Ｒは、カルボキシル保護基（例えば、メチル、アリル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル）である。当該分野で周知の標準的な条件下でのカルボキシル保護基の除去後、得られたカルボン酸を、上記の標準的なペプチドカップリング反応を使用してアミンＶにカップリングする（工程Ｅ）。
【００６６】
工程Ａまたは工程Ｅのいずれかに示されるカップリング反応を、式Ｖｃのアミノアルコールを用いて行う場合、このアルコール部分は、保護基の除去前に、対応するカルボニル化合物へと酸化されなければならない。この酸化反応のための好ましい方法としては、Ｓｗｅｒｎ酸化（−７８℃での、塩化オキサリル−ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、およびその後の、トリエチルアミン）；およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）、ｔ−ブタノールおよび塩化メチレン）が挙げられる。式Ｖａ〜ｄおよびＡ（存在する場合）の基本構造に含まれる保護基は、当該分野で周知の方法によって除去される。これらの反応および保護基のいくつかまたは全ての除去は、上記スキーム１における工程Ｃに含まれる。
【００６７】
本発明の化合物を合成するための代替的な合成経路を、以下のスキーム２に示す。
【００６８】
【化１４】
2004521107.tif 000010
上記スキーム２において、上記で議論したように、「ＰＧ」は、アミノ保護基を表し、そして「Ａ」は、式ＩＩａ〜ＩＩｉの天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸を表す。基Ｒは、カルボキシル保護基（例えば、トリメチルシリル、メチル、アリル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル）である。
【００６９】
工程Ｆおよび工程Ｇで行われるカップリング反応は、上記で議論したように、標準的なペプチドカップリング剤の存在下で実施される。工程Ｇにおいて、アミノ保護基は、このカップリング工程の前に除去されなければならない。工程Ｈにおいて、式ＸＩＩＩの化合物のα−カルボキシ保護基Ｒは、選択的に除去され、そして得られたモノカルボン酸は、ジアゾメタンおよび臭化水素酸で連続的に処理され、式ＸＩＶのα−ブロモケトンを与える。
【００７０】
工程Ｉにおいて、式ＸＩＶのブロモケトンは、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中の無機塩基（例えば、炭酸カリウムまたはフッ化カリウム）の存在下で、Ｒ１５Ｚ−Ｈ、（アリール）−ＣＯ２Ｈ、（ヘテロアリール）−ＣＯ２ＨまたはＲ１６（Ｒ１７）ＰＯ２Ｈのいずれかで処理されて、Ｂが、それぞれ、ＣＨ２ＺＲ１５、ＣＨ２ＯＣＯ（アリール）、ＣＨ２ＯＣＯ（ヘテロアリール）またはＣＨ２ＯＰＯ（Ｒ１６）Ｒ１７である、式Ｉの対応する化合物を与える。Ｂが式ＩＩＩのフラグメントである式Ｉの化合物もまた、同様の様式で調製され得る。式ＸＩおよびＡの基本構造に含まれる保護基は、当該分野で周知の方法によって除去される。これらの反応および保護基のいくつかまたは全ての除去は、上記スキーム２における工程Ｉに含まれる。
【００７１】
Ｒ２およびＢの両方が水素である式Ｉ（すなわち、式Ｉｂ）の本発明の化合物を調製するための代替的方法を、以下のスキーム３に示す。
【００７２】
【化１５】
2004521107.tif 000011
スキーム３において、Ｆｍｏｃは、アミノ保護基９−フルオレニルメトキシカルボニルであり、そして影付きの丸表示「ＰＳ」は、ポリスチレン樹脂を表す。
【００７３】
固体支持体（好ましくは、アミノメチルポリスチレン）上の一級アミンへの式ＸＶの酸のカップリングは、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン）中で、標準的なペプチドカップリング剤を使用して（好ましくは、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（Ｎ−ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ｐｙＢＯＰ）を使用して）行われる（工程Ｊ）。ピロリジン−ジメチルホルムアミドでの処理によるＸＶＩのＦｍｏｃ保護基の除去後、得られたアミンを、上記で議論されたような、標準的なペプチドカップリング条件を使用して、式ＩＶａのＦｍｏｃ−アミノ酸にカップリングする（工程Ｋ）。
【００７４】
工程Ｌにおいて、式ＸＶＩＩの化合物のＦｍｏｃ保護基を、ピロリジン−ジメチルホルムアミドでの処理によって再度除去し、そして得られたアミンを、上記で議論されたような、標準的なペプチドカップリング条件を使用して、式ＶＩＩの（Ｎ−置換）オキサミド酸に再度カップリングする。式ＸＶＩＩＩの化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルを、捕捉剤（例えば、アニソール）の存在下でのトリフルオロ酢酸−塩化メチレンでの処理によって除去し、そして得られた酸を、３７％ホルムアルデヒド水溶液／酢酸／テトラヒドロフラン／トリフルオロ酢酸（好ましくは、１／１／５／０．０２５の比）での処理によって固体支持体から切断して、式Ｉｂのアスパルチルアルデヒドを与える（工程Ｍ）。
【００７５】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩のいずれかを、任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル（本明細書中以降、まとめて、「薬学的に受容可能なキャリア」と呼ぶ）と共に含む。本発明の薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）；緩衝液物質（例えば、種々のホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ホウ酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物）；水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、および亜鉛塩）；コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂など。
【００７６】
本発明の薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、経鼻的に、頬腔に、膣内に、または移植レザバによって、投与され得る。経口投与および非経口投与が、好ましい。本明細書中で使用される場合、用語「非経口的」とは、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、滑液包内、胸骨下、髄腔内、病変内および頭蓋内の注射技術または注入技術を含む。
【００７７】
薬学的組成物は、滅菌した注射可能な調製物（例えば、滅菌した注射可能な水性または油性の懸濁物）の形態であり得る。この懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０のような）および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。滅菌した注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌した注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての）であり得る。とりわけ、使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、マンニトール、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮発性油が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、注射剤の調製に有用であり、同様に、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油（特に、それらのポリオキシエチル化バージョン））が有用である。これらの油性の溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含み得る。
【００７８】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（カプセル、錠剤、ならびに水性の懸濁物および溶液を含むが、これらに限定されない）で経口的に投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、通常使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的には、添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物を経口投与する場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と合わせられる。所望の場合、特定の甘味料および／または矯味矯臭剤および／または着色料が、添加され得る。
【００７９】
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温で固体であるが直腸温度で液体である適切な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製される。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
本発明の薬学的組成物の局所投与は、所望の処置が、局所適用に容易に利用可能な領域または器官に関する場合に、特に有用である。皮膚への局所適用のために、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切な軟膏を用いて処方されるべきである。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切なローションまたはクリームを用いて処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セチル（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸坐剤処方物によってか、または適切な浣腸処方物で、腸管下部に局所適用され得る。局所適用される経皮パッチもまた、本発明に包含される。
【００８１】
本発明の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭化水素、および／または当該分野で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【００８２】
本発明の化合物は、従来の抗炎症薬剤と組み合わせてか、またはマトリクスメタロプロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、およびＩＬ−１β以外のサイトカインのアンタゴニストと組み合わせて使用され得る。
【００８３】
本発明の化合物はまた、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソンおよびｒＥＰＯ）と組み合わせてか、またはプロスタグランジンと組み合わせて投与され、ＩＬ−１媒介疾患の症状（例えば、炎症）を妨げ得るか、またはそのような症状と闘い得る。
【００８４】
本発明の化合物が、他の薬剤との併用療法において投与される場合、これらは、患者に連続的にかまたは同時に投与され得る。あるいは、本発明の薬学的組成物は、式Ｉの化合物と上述の別の治療剤または予防剤との組み合わせから、構成され得る。
【００８５】
本発明の薬学的組成物によって処置または予防され得る疾患状態としては、炎症疾患、自己免疫疾患および神経変性疾患が挙げられるが、これらに限定されず、そしてこれらは、虚血性損傷（例えば、心臓に対する虚血性損傷（例えば、心筋梗塞）、脳に対する虚血性損傷（例えば、発作）、および腎臓に対する虚血性損傷（例えば、虚血性腎疾患））に関与する所望でないアポトーシスを阻害する。アポトーシスを阻害するそれらの能力の結果として、本発明の薬学的組成物はまた、化学療法後の患者の造血細胞の再増殖に有用である。このような処置を必要とする哺乳動物（本明細書中で、患者とも呼ばれる）（つまり、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患に罹患している患者、および化学療法を受けた癌患者における造血細胞の再増殖を要する患者）に上記の薬学的組成物の有効量を投与する方法は、本発明の別の局面である。最後に、アポトーシスを阻害するそれらの能力のさらなる結果として、本発明の薬学的組成物は、移植に使用される器官の生存性を延長するための方法において使用され得る。
【００８６】
処置または予防され得る炎症性疾患としては、例えば、敗血症性ショック、敗血症、および成人呼吸促進症候群が挙げられる。標的自己免疫疾患としては、例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫胃炎、インスリン依存性糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症および多発性硬化症が挙げられる。標的神経変性疾患としては、例えば、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、および原発性側索硬化症が挙げられる。本発明の薬学的組成物はまた、創傷治癒を促進するために使用され得る。有害なアポトーシスに関連する標的疾患、言い換えると、虚血性損傷に関連する標的疾患としては、心筋梗塞、発作および虚血性腎疾患が挙げられる。本発明の薬学的組成物はまた、感染性疾患（特に、ウイルス感染に関連する感染性疾患）を処置するために使用され得る。
【００８７】
本発明は、炎症によって引き起こされる組織または細胞の損傷を含む、広範に種々の病理を処置または予防するための組成物および方法を提供する。このような炎症は、損傷因子（例えば、化学因子（例えば、美容用薬剤、植物または昆虫由来の因子）、物理的外傷、火傷または一過性の微生物感染のような）に対する即時応答および初期応答を含む、急性炎症であり得る。あるいは、このような炎症は、損傷性の刺激の継続的な存在（例えば、細胞内微生物による持続的感染、非分解性の無生物物質に対する長期の曝露、または自己免疫疾患）から生じる炎症のような、慢性炎症であり得る。
【００８８】
本発明の組成物および方法は、種々の感染（細菌感染、真菌感染およびウイルス感染を含む）によって引き起こされる炎症または敗血症を処置または予防するために使用され得る。細菌感染としては、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌の両方を含む。グラム陽性細菌および関連する疾患の例としては、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ（破傷風）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ（ボツリスム）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ（炭疽）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎｒｅｕｓ（挫瘡、皮膚膿瘍、トキシックショック症候群）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（細菌性肺炎）が挙げられる。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ（連鎖球菌属）はまた、連鎖球菌性咽喉炎（ｓｔｒｅｐ  ｔｈｒｏａｔ）、膿痂疹、中耳感染、猩紅熱、リウマチ熱、壊死性筋膜炎の原因因子である。病原性グラム陰性細菌の例としては、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ（腸チフス）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ（腺ペスト）、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（細菌性髄膜炎、中耳感染）、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ（髄膜炎菌性髄膜炎）、およびＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ（淋疾）が挙げられる。
【００８９】
他の微生物による感染に関連する症状もまた、本発明によって処置され得る。このような感染性微生物としては、例えば、マイコバクテリア（例えば、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）、コリネバクテリア、スピロヘータ（例えば、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ（梅毒）およびＢｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ（ライム病））、マイコプラズマ、リケッチア（例えば、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ（腸チフス））、およびクラミジア（例えば、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ（骨盤炎症性疾患、トラコーマ））が挙げられる。さらに、本発明の方法および組成物は、他の生物（例えば、真菌、原生生物（例えば、プラスモディウム）、扁虫（例えば、条虫類、吸虫類）、線虫、昆虫（例えば、ノミ、シラミ）、およびクモ形綱（例えば、ダニ）を含む）による寄生に関連する細胞損傷を処置または予防するために使用され得る。
【００９０】
本発明によって処置され得るウイルス感染としては、ＤＮＡウイルスおよびＲＮＡウイルスの両方によって引き起こされる感染が挙げられる。ＤＮＡウイルスは、二本鎖ＤＮＡゲノム（例えば、痘瘡ウイルス）または一本鎖ＤＮＡゲノム（例えば、アデノ随伴ウイルス）を含み得る。ＲＮＡウイルスとしては、アンチセンスＲＮＡ（例えば、エボラ）、センスＲＮＡ（例えば、ポリオウイルス）、または二本鎖ＲＮＡ（例えば、レオウイルス）を含むゲノムを有するウイルス、ならびにレトロウイルス（例えば、ＨＩＶ−１）が挙げられる。本発明によって処置され得るＤＮＡウイルスおよび関連する疾患の例としては、以下が挙げられる：痘瘡ウイルス（痘瘡）；ヘルペスウイルス（例えば、単純疱疹（単純疱疹）、水痘−帯状疱疹ウイルス（水痘、帯状疱疹）、エプスタイン−バーウイルス（単核細胞症、バーキットリンパ腫）、ＫＳＨＶ（カポージ肉腫）、およびサイトメガロウイルス（失明）；アデノウイルス；およびＢ型肝炎。ＲＮＡウイルスの例としては、ポリオウイルス、ライノウイルス、風疹、黄熱病ウイルス、西ナイル熱ウイルス、デング熱ウイルス、ウマ脳脊髄炎ウイルス、Ａ型肝炎ウイルスおよびＣ型肝炎ウイルス、ＲＳウイルス、パラインフルエンザウイルス、およびタバコモザイクウイルスが挙げられる。ＲＮＡウイルスは、本発明によって処置され得る種々のヒト疾患に関連付けられており、これらとしては、例えば、麻疹、流行性耳下腺炎、狂犬病、エボラ、およびインフルエンザが挙げられる。本発明によって処置されるウイルス感染は、特定の細胞または組織に局在され得るか、またはこれらは、全身性であり得る。さらに、これらのウイルス感染は、溶解性または潜伏性のいずれかであり得る。
【００９１】
本発明はまた、重篤な出血熱を導き得る、全身性のウイルス感染を処置するために使用され得る。多くのウイルス感染は、出血性の合併症に関連し得るが、いくつかのＲＮＡウイルスのいずれかの感染は、通常、血管介入およびウイルス性の出血熱を生じ得る。公知のウイルス性出血熱としては、エボラ出血熱、マルブルグ病、ラッサ熱、アルゼンチン出血熱、およびボリビア出血熱が挙げられる。これらの疾患の病因因子としては、それぞれ、エボラウイルス、マルブルグウイルス、ラッサウイルス、フニンウイルスおよびマチュポウイルスが挙げられる。
【００９２】
種々のウイルスが、ウイルス性出血熱に関連し、これらとしては、フィロウイルス（例えば、エボラウイルス、マルブルグウイルスおよびレスタン（Ｒｅｓｔｏｎ）ウイルス）、アレナウイルス（例えば、ラッサウイルス、フニンウイルスおよびマチュポウイルス）、およびブンヤウイルスが挙げられる。さらに、フレボウイルス（例えば、リフトバレー熱ウイルスを含む）が、ウイルス性出血熱の病因因子として同定されている。出血熱の病因因子および関連する炎症としてはまた、パラミクソウイルス（特に、ＲＳウイルス）が挙げられ得る。なぜなら、パラミクソウイルスは、フィロウイルスに進化的に近縁であるからである（Ｆｅｌｄｍａｎｎ，Ｈ．ら、Ａｒｃｈ  Ｖｉｒｏｌ  補遺  １９９３；７：８１−１００）。さらに、ヒトにおける他のウイルスによって引き起こされる出血熱としては、以下のウイルス群に属するものとして特徴付けられている：トガウイルス（チクングニヤ）、フラビウイルス属（デング熱、黄熱病、キャサヌール森林病、オムスク出血熱）、ナイロウイルス（クリミア・コンゴ出血熱）、およびハンタウイルス（腎症候群、流行性腎症を伴う出血熱）。さらに、シンノンブレ（Ｓｉｎ  Ｎｏｍｂｒｅ）ウイルスが、アメリカ南西において１９９３年に発生したハンタウイルス肺症候群の病因因子として同定された。
【００９３】
本発明の方法および組成物は、ウイルス感染に関連する症状（炎症、組織損傷、および出血熱の他の身体症状を含むが、これらに限定されない）を処置または改善することに関し得る。ウイルス感染および出血熱によって影響される適切な標的細胞としては、例えば、単核食細胞系の細胞、リンパ球、内皮細胞、線維芽細胞、肝細胞、および多くの他の細胞が挙げられる。
【００９４】
本発明の方法および組成物はまた、抗原提示細胞の増強された生存性および免疫エフェクター／応答細胞（例えば、リンパ球（例えば、Ｔリンパ球およびＢ細胞）、樹状細胞、マクロファージなど）の増加された生存度を提供する。従って、本発明は、微生物（例えば、細菌、真菌またはウイルスなど）感染に関連する組織の損傷および炎症の予防、改善または処置のみならず、それらに対する免疫応答の効力および寿命の増加においても、有用性を有する。従って、免疫系の細胞において細胞死を誘導する多くの症状（例えば、ＨＩＶおよび敗血症）において、より長い細胞寿命が、劇的に、疾患進行を変更し得るか、そして／または、このような微生物に対する免疫応答を増強し得る。
【００９５】
用語「有効量」とは、上記の状態の処置における使用について、約０．０５ｍｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の程度の投薬量レベル（代表的には、約２．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日）をいう。例えば、炎症は、約０．０１〜５０ｍｇ化合物／ｋｇ体重／日（約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ／患者／日）の投与によって、効果的に処置され得る。
【００９６】
単回投薬形態を生じるようにキャリア材料と合わされ得る、式Ｉの化合物の量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変化する。例えば、ヒトの経口投与に意図される処方物は、適切かつ好都合な量の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、０．５ｍｇ〜５ｇの式Ｉの化合物を含み得、そのキャリアは、組成物全体の約５〜約９５％で変化し得る。投薬単位形態は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの式Ｉの活性化合物を含む。
【００９７】
しかし、任意の特定の患者についての特定の「有効量」は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、および予防または治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む、種々の因子に依存することが理解される。
【００９８】
本発明は、ＩＬ−１媒介疾患を予防および処置するための本明細書中に開示された化合物の使用に焦点を当てるが、本発明の化合物は、他のシステインプロテアーゼに対する阻害因子としても使用され得る。
【００９９】
本発明の化合物は、ＩＣＥ／ｃｅｄ−３ファミリーのシステインプロテアーゼまたは他のシステインプロテアーゼに効果的に結合する商業的試薬としても有用である。商業的試薬として、本発明の化合物およびそれらの誘導体は、標的ペプチドのタンパク質分解をブロックするために使用され得るか、またはアフィニティークロマトグラフィー適用のための固定基質として安定な樹脂に結合するように誘導体化され得る。商業的なシステインプロテアーゼインヒビターを特徴付けるこれらおよび他の用途は、当業者に明らかである。
【０１００】
本発明をより完全に理解するために、以下の実施例が示される。これらの実施例は、単なる例示の目的のためのものであり、そしていかなる場合も本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。以下の実施例において、プロトンＮＭＲスペクトルを３００ＭＨｚで得た；化学シフトは内部のテトラメチルシランから低磁場に見積られる。
【０１０１】
（調製１）
【０１０２】
【化１６】
2004521107.tif 000012
（（３Ｓ）−アミノ−４−オキソブタン酸（ＴＥＲＴ）−ブチルエステルセミカルバゾン、Ｐ−トルエンスルホン酸塩の調製）
（パートＡ：Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−メトキシ）アスパルトアミド（ａｓｐａｒｔａｍｉｄｅ）  β−（ｔｅｒｔ−ブチル）エステル）
窒素雰囲気下で０℃（氷浴）にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸−β−（ｔｅｒｔ−ブチル）エステル（１４．６５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ、Ｂａｃｈｅｍ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７．２９ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、続いて１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９．５５ｇ、４９．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ）を添加した。０℃で１５分間の攪拌の後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．１０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＮ−メチルモルホリン（５．８ｍＬ、５３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。この混合物を３時間にわたり室温まで温めて、次いで室温で１６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチル−５％ＫＨＳＯ４（それぞれ２００ｍＬ）の間で分配した。この有機層を５％  ＫＨＳＯ４溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて順番に洗浄し；無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、オイルへとエバポレートした。このオイルをヘキサンから結晶化させて、ふわふわした白色結晶固体として表題生成物（１６．１０ｇ、収率９７％）を得た。ＴＬＣ（酢酸エチル）、単一スポット（ＵＶおよびＰＭＡ）：Ｒｆ＝０．３７。
【０１０３】
上記の手順に類似する手順を、２９．３ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸−β−（ｔｅｒｔ−ブチル）エステル（２倍にスケールアップ）を用いて開始して、３１．１８ｇ（収率９４％）の表題生成物を得た。
【０１０４】
（パートＢ：（３Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン）
窒素雰囲気下で０℃（氷浴）にて、無水エーテル（４００ｍＬ）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−メトキシ）アスパルトアミド−β−（ｔｅｒｔ−ブチル）エステル（１５．５０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃の間の反応溶液温度を保持するような速度で、エーテル中のＬｉＡｌＨ４の１．０Ｍ溶液（２２．０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した（添加時間１５〜２０分）。水素化リチウムアルミニウム試薬の添加が完了した後、この混合物を０〜５℃で１時間攪拌し、次いで０．３Ｎ  ＫＨＳＯ４溶液（１００ｍＬ）の滴下によりクエンチした。生じた混合物を、分液漏斗に移送して、十分な５％  ＫＨＳＯ４溶液（７５ｍＬ）を添加して固体を溶解した。その有機層を分離して、そして合わせた水性洗浄液を、エーテル（１００ｍＬ）を用いて逆抽出（ｂａｃｋ−ｅｘｔｒａｃｔ）した。合わせたエーテル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、そして最小限の加熱をしながら減圧下で濃縮した。ＴＬＣ（酢酸エチル）：むらのあるスポット（ＵＶおよびＰＭＡ）Ｒｆ＝０．４８。ＴＬＣ（メタノール／塩化メチレン、１：９）主要なスポット（ＵＶおよびＰＭＡ）：Ｒｆ＝０．７５。
【０１０５】
この粗製アルデヒドを、速やかにエタノール水溶液（４５ｍＬ水／１０５ｍＬアルコール）中に溶解し、氷浴中に置いて、そして酢酸ナトリウム（３．８２ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）およびセミカルバジド塩酸塩（５．２０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて処理した。この混合物を、窒素雰囲気下で０℃（氷浴）にて３時間攪拌して、室温まで温めて、そして一晩（１６時間）攪拌した。大部分のエタノールを減圧下で除去して、そしてその残渣を酢酸エチルと水（それぞれ１００ｍＬ）との間で分配した。その有機層を、５％  ＫＨＳＯ４溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて連続して洗浄して；無水硫酸ナトリウムで乾燥して；そして乾燥するまでエバポレートした。この反応の粗生成物を、１５．４０ｇおよび４．６２５ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−メトキシ）アスパルトアミド−β−（ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（総量：３５．５２５ｇ、９７ｍｍｏｌ）を用いて開始する、２つの類似する手順の粗生成物と合わせて、そしてこれらの合わせ生成物を、アセトン／塩化メチレン（３：７）、次いでメタノール−アセトン−塩化メチレン（０．５：３：７）を用いて溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色発泡体として純粋な表題生成物（２７．７３ｇ、７８．５％）を得た。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）単一スポット（ＵＶおよびＰＭＡ）、Ｒｆ＝０．５１。
【０１０６】
（パートＣ：（３Ｓ）−アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン、ｐ−トルエンスルホン酸塩）
無水エタノール（２５０ｍＬ）中の（３Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン（１３．８４ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．５０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加して、そしてその生じた混合物を、ＴＬＣ（メタノール／塩化メチレン、１：９）が出発物質の完全な消費を示すまで（６０分）、水素雰囲気下（バルーン）で攪拌した。注：その生成物が過剰に還元され得るので、この反応を密接に追跡することが重要である。この混合物をセライトを通して濾過して、そしてオイルになるまでエバポレートした。このオイルを塩化メチレン（２×７５ｍＬ）を用い、次いで塩化メチレン／トルエン（１：１、７５ｍＬ）を用いてチェースし（ｃｈａｓｅ）、白色結晶固形物として粗製アミンを得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ピリジン−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ；６０：２０：５：１０）単一スポット（ＵＶおよびＰＭＡ）Ｒｆ＝０．２４。注：このＴＬＣの系において、任意の過剰に還元された生成物は所望される生成物の直ぐ下に見える。Ｒｆ＝０．１８（ＰＭＡのみ）。
【０１０７】
この粗製アミンを、ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中に溶解して、そしてアセトニトリル（６０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸１水和物（７．２２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の溶液を用いて処理した。この結晶沈殿物を収集して、アセトニトリルおよびエーテルを用いて洗浄して、そして風乾して、白色の結晶性固形物として表題化合物（１３．９５ｇ、収率９２％）を得た。
【０１０８】
この物質の光学純度を、対応するモシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）アミド［１．０５当量（Ｒ）−（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸塩化物、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．１当量のｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、室温、３０分］への変換により確認した。この所望の生成物は、７．１３ｐｐｍ（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、ＣＨ＝Ｎ）にのダブレットを有し、一方でこのジアステレオマーの対応するシグナルは７．０７ｐｐｍにある。上記の手順から得られる表題化合物の光学純度は、代表的に＞９５：５である。
【０１０９】
（調製２）
【０１１０】
【化１７】
2004521107.tif 000013
（（３Ｓ）−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ−４−オキソブタン酸（ＴＥＲＴ）−ブチルエステルセミカルバゾニル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシ酢酸）］の調製）
（パートＡ：４−［２’−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］フェノキシ酢酸、メチルエステル）
窒素下で室温にて、乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−フェニレンアミン（７．００ｇ、５１．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩（１１．０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間の攪拌の後、生じた清澄溶液をメチルブロモアセテート（７．５ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）およびセシウム炭酸塩（１７．５ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。室温で１６時間の攪拌の後、ＴＬＣ（Ｅｔ２Ｏ−トルエン；２：８）は、いくらかのアルキル化されていない原料が残存することを示し（Ｒｆ＝０．４３）、そしてメチルブロモアセテート（２．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）およびセシウム炭酸塩（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の第２の分量を添加した。さらなる２４時間の攪拌の後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水（それぞれ２５０ｍＬ）の間で分配して、有機層を水（３回）、５％亜硫酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて連続して洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、そして乾燥するまでエバポレートした。ヘキサンを用いるこの残渣の粉砕は、１５．８７ｇの黄褐色固体を生じた。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２：８）で溶出する、シリカゲルのパッドを通したその粗生成物の濾過、およびヘキサンからの結晶化により、白色の顆粒状結晶固体として表題化合物（１４．７５、９３％）を得た。ＴＬＣ（Ｅｔ２Ｏ−トルエン；２：８）Ｒｆ＝０．５３。
【０１１１】
（パートＢ：４−（２’−アミノエチル）フェノキシ酢酸、メチルエステル、塩酸塩）
室温でジオキサン（５５ｍＬ）中の４−［２’−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］フェノキシ酢酸メチルエステル（１８．３１ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（５５ｍＬ）中の４．０Ｎ  ＨＣｌを添加した。室温で１６時間の攪拌の後、この混合物をＥｔ２Ｏで希釈して、その沈殿物を収集して、Ｅｔ２Ｏを用いて徹底的に洗浄して、そして減圧下で乾燥して、完全に白色の結晶固体である表題の化合物（１４．５５ｇ、９４％）を得た。
【０１１２】
（パートＣ：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−セミカルバジジル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシ酢酸）］メチルエステル）
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のｔ−ブチルカルバゼート（６．６０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（８．１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）溶液に、窒素下で室温にて４０分間にわたり滴下した。室温でさらに３０分間の攪拌の後、４−（２’−アミノエチル）フェノキシ酢酸、メチルエステル、塩酸塩（１２．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、固体として一回で添加し、続いてトリエチルアミン（８．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を３０分にわたり滴下した。室温で１８時間の攪拌の後、その混合物をＥｔＯＡｃ−水（それぞれ３００ｍＬ）の間で分配した。その有機層を水（３回）、５％亜硫酸カリウム溶液、飽和炭酸ナトリウム溶液および飽和ＮａＣｌ溶液を用いて連続して洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、そして乾燥するまでエバポレートした。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからのこの残渣の結晶化より、オフホワイトの結晶固体として表題化合物（１５．５０、８４％）を得た。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２；１：９）Ｒｆ＝０．４５。
【０１１３】
（パートＤ：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−セミカルバジジル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシ酢酸）］）
窒素雰囲気下で室温にて、ジオキサン（５０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−セミカルバジジル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシ酢酸）］メチルエステル（１４．６８ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を、１．０Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（５０ｍＬ）に添加した。室温にてさらに１時間の攪拌の後、この混合物を、濃塩酸で酸性にして、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、そして白色固体になるまでエバポレートした。ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからのこの粗生成物の再結晶化より、白色の結晶固体として表題化合物（１３．４４、９５％）を得た。ＴＬＣ（ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２；１：１：８）Ｒｆ＝０．３１。
【０１１４】
（パートＥ：セミカルバジジル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシ酢酸）］塩酸塩）
室温で、ジオキサン（８０ｍＬ）−アニソール（１５ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−セミカルバジジル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシ酢酸）］（１３．４３ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（３５ｍＬ）中の４．０Ｎ  ＨＣｌを添加した。室温にて１８時間の攪拌の後、さらにジオキサン（１５ｍＬ）中の４．０Ｎ  ＨＣｌを添加した。さらに６時間後、沈殿物を収集して、ジオキサン、次いでＥｔ２Ｏを用いて徹底的に洗浄して、そして減圧下で乾燥して、白色の結晶固体として表題化合物（１１．６７、１００％）を得た。
【０１１５】
（パートＦ：Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−メトキシ）アルパルトアミドβ−（ｔｅｒｔ−ブチル）エステル）
窒素雰囲気下で０℃（氷浴）にて、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸−β−（ｔｅｒｔ−ブチル）エステル（１６．４８ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７．１２ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を添加して、その後１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９．２０ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて１５分間の攪拌の後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６８ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５．２ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間にわたり室温まで温めて、次いで室温で１６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮して、そしてその残渣を酢酸エチル−５％ＫＨＳＯ４（それぞれ２００ｍＬ）の間で分配した。この有機層を５％  ＫＨＳＯ４溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて連続して洗浄して；無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、オイルになるまでエバポレートした。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３０：７０、次いで３５：６５）を用いて溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによるこの粗生成物の精製により、無色の発泡体として表題化合物（１７．７５ｇ、収率９８％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）Ｒｆ＝０．３５。
【０１１６】
（パートＧ：（３Ｓ）−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾニル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシ酢酸）］）
窒素雰囲気下で０℃（氷浴）にて、無水エーテル（２５０ｍＬ）中のＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−メトキシ）アルパルトアミド−β−（ｔｅｒｔ−ブチル）エステル（１３．２０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃の間の反応溶液温度を保持するような速度で、エーテル（１４．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）中のＬｉＡｌＨ４の１．０Ｍ溶液を滴下した（添加時間１５〜２０分）。水素化リチウムアルミニウム試薬の添加が完了した後、この混合物を０〜５℃で１時間攪拌し、次いで０．３Ｎ  ＫＨＳＯ４溶液（１００ｍＬ）の滴下によりクエンチした。十分な０．３Ｎ  ＫＨＳＯ４溶液を添加して、この無機塩の大部分を溶解させた後、この混合物を分液漏斗に移送した。有機層を分離して、そしてその水層をエーテル（１００ｍＬ）を用いて逆抽出した。この合わせたエーテル抽出物を、飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、そして最小限に加熱しながら減圧下で濃縮した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）Ｒｆ＝０．４０。
【０１１７】
この粗製アルデヒドを、速やかにエタノール（１０５ｍＬ）−水（４５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中に溶解し、氷浴中に置いて、そして酢酸ナトリウム（３．２０ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびセミカルバジドイル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシ酢酸）］塩酸塩（８．６５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。この混合物を、窒素雰囲気下で０℃（氷浴）にて３時間攪拌して、室温まで温めて、そして一晩（１６時間）攪拌した。この混合物を回転エバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）で濃縮して、水で希釈して、そして生じた沈殿を吸引により収集した。この物質を、減圧下で乾燥して、白色固形物として１８．３６ｇの粗生成物を得た。この反応の粗生成物を、４．５５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−メトキシ）アルパルトアミド−β−（ｔｅｒｔ−ブチルエステル）で開始する、より小さなスケールの反応の粗生成物（６．３４ｇ）と合わせ、そして酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）と５％  ＫＨＳＯ４との間で分配した。その有機層を、５％  ＫＨＳＯ４溶液、および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、そして乾燥するまでエバポレートした。その残渣を、テトラヒドロフラン／塩化メチレン（１：１）で溶出する、シリカゲルのパッドを通した濾過により精製した。この合わせた生成物を含むフラクションを、乾燥するまでエバポレートして、そしてテトラヒドロフラン−Ｅｔ２Ｏから再結晶して、白色固体として純粋な表題化合物（１７．０１ｇ、６９％）を得た。ＴＬＣ（ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、１：１：４０）：Ｒｆ＝０．１９。
【０１１８】
（調製３）
（ＩＣＥ／ＣＥＤ−３プロテアーゼファミリーの活性の阻害に関するアッセイ）
（Ａ．ＩＣ５０値の決定）
組換えＩＣＥおよび組換えＣＰＰ３２酵素を使用して式Ｉの化合物の活性を検出する蛍光酵素アッセイを、主にＴｈｏｒｎｂｅｒｒｙら（Ｎａｔｕｒｅ、３５６：７６８：７７４（１９９２））およびＮｉｃｈｏｌｓｏｎら（Ｎａｔｕｒｅ、３７６：３７−４３（１９９５））（本明細書中で参考として援用される）にそれぞれ従って、９６ウェルマイクロタイタープレートにて実施した。基質は、ＩＣＥアッセイについて、アセチル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）であり、そしてＣＰＰ３２、Ｍｃｈ２、Ｍｃｈ３およびＭｃｈ５のアッセイについては、アセチル−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アミノ−４−メチルクマリンである。酵素反応を、２ｍＭ  ＤＴＴを含むＩＣＥ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％  ＣＨＡＰＳ、１０％ショ糖、ｐＨ７．５）中で、室温にて二連で実行する。このアッセイは、以下の成分を混合することにより実施する：
５０μＬの、ＩＣＥ、Ｍｃｈ２、Ｍｃｈ５、ＣＰＰ３２（それぞれ、１８．８ｎＭ、３８ｎＭ、８．１ｎＭおよび０．１５３ｎＭの濃度）またはＭｃｈ３（１単位）の酵素（８．０ｍＭ  ＤＴＴ（ＩＣＥ、Ｍｃｈ２、Ｍｃｈ３、ＣＰＰ３２）または２０ｍＭ  ＤＴＴ（Ｍｃｈ５）を含むＩＣＥ緩衝液中）；
５０μＬの、式Ｉの化合物またはＩＣＥ緩衝液（コントロール）；および
１００μＬの、２０μＭの基質。
【０１１９】
酵素およびアッセイされる式Ｉの化合物を、反応を開始する基質を添加する前に、室温で３０分間、マイクロタイタープレートウェルにおいてプレインキュベートさせた。蛍光のＡＭＣ生成物の形成を、３６０ｎｍの励起波長を使用して、４６０ｎｍでの蛍光発光を測定することにより、室温で１時間モニターした。二組（コントロール）のウェルにおける蛍光変化を平均化して、そしてその平均値を、５０％の阻害を生じるインヒビター濃度（ＩＣ５０）を決定するためにインヒビター濃度の関数として、プロットした。
【０１２０】
（Ｂ．不可逆のインヒビターに関する、解離定数Ｋｉおよび不可逆速度定数ｋ３の決定）
競合性の不可逆インヒビターを用いたＩＣＥ／ｃｅｄ−３ファミリープロテアーゼ酵素の不可逆阻害のために；以下の式により表されるモデルを使用する：
【０１２１】
【化１８】
2004521107.tif 000014
時間ｔにおけるこの生成物の形成は、
【０１２２】
【化１９】
2004521107.tif 000015
のように表され得：ここで、Ｅ、Ｉ、ＥＩおよびＥ−Ｉは、それぞれ、活性な酵素、インヒビター、非共有結合性の酵素−インヒビター複合体および共有結合性の酵素−インヒビター付加物を示す。このＫｉ値は、可逆性の結合過程の全体の解離定数であり、そしてｋ３は不可逆の速度定数である。［Ｓ］値およびＫｓ値は、それぞれ、基質濃度および酵素に結合された基質の解離定数である。［Ｅ］Ｔは、酵素の総濃度である。
【０１２３】
上記の式は、ＩＣＥ／ｃｅｄ−３ファミリープロテアーゼに結合された所定のインヒビターのＫｉ値およびｋ３値を決定するために使用される。従って、連続したアッセイを、インヒビターおよび基質の様々な濃度で、６０分間実行する。この反応が、基質−インヒビター混合物に酵素を添加することにより開始されるであることを除き、表１におけるデータを生成するために上に記載されたアッセイと本質的に同様に、このアッセイを公式化する。このＫｉ値およびｋ３値を、式１に従って、時間の関数として生成物ＡＭＣの形成をシミュレートすることにより得る。
【０１２４】
以下は、本発明の化合物の実施例である。
【０１２５】
（実施例１）
【０１２６】
【化２０】
2004521107.tif 000016
（（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−４−オキソブタン酸）
（パートＡ：Ｎ−（１−ナフチル）オキサミド酸）
窒素下で０℃（氷浴）にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１−アミノナフチレン（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のメチルオキサリルクロリド（１．０ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この滴下が完了すると、その混合物を室温にして、そして１時間攪拌した。この混合物を濃縮して、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ−５％  ＫＨＳＯ４の間で分配した。その有機層を５％  ＫＨＳＯ４および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、そしてピンク色の固体になるまでエバポレートした。トルエン−ヘキサンからのその粗生成物の再結晶により、ピンク色の結晶固体として、Ｎ−（１−ナフチル）オキサミド酸メチルエステル（２．０６６ｇ、９０％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）Ｒｆ＝０．６。
【０１２７】
このメチルエステル（１．９７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解して、そして１．０Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を用いて処置して、そして室温で１時間攪拌した。この混合物を、濃ＨＣｌを用いて酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、そしてピンク色の固体になるまでエバポレートした。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの粗生成物の再結晶により、ピンク色の結晶固体として、表題化合物（１．７１２ｇ、８５％）を得た。ＴＬＣ（ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２；１：１：２０）Ｒｆ＝０．０６。
【０１２８】
（パートＢ：（３Ｓ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシニル］アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン）
窒素下で室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシン  Ｎ−ヒドロスクシンイミドエステル（１．８１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）溶液に、（３Ｓ）−アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン、ｐ−トルエンスルホン酸塩（２．５８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチレンアミン（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間の攪拌の後、この混合物を濃縮して、そしてその残渣をＥｔＯＡｃ−５％  ＫＨＳＯ４の間で分配した。その有機層を、５％  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、そしてエバポレートして、淡黄色の発泡体として、表題化合物（２．７９８ｇ）を得た。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２；１：９）Ｒｆ＝０．５２。
【０１２９】
（パートＣ：（３Ｓ）−３−（ロイシニル）アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン）
無水エタノール（４０ｍＬ）中の（３Ｓ）粗［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシニル］アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン（２．７９８ｇ、約５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％  Ｐｄ−Ｃ（０．４０ｇ）を添加して、そして生じた混合物を、水素雰囲気下（バルーン）で１．５時間攪拌した。セライトを通してこの混合物を濾過し、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄し、そして合わせて濾液を乾燥するまでエバポレートした。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）を用いてチェース（ｃｈａｓｅ）して、無色の発泡体として表題化合物（２．１１３ｇ）を得た。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２；１：９）Ｒｆ＝０．２３。
【０１３０】
（パートＤ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン）
窒素下で０℃（氷浴）にて、Ｎ−メチルピロリドン（１．０ｍＬ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の（Ｎ−（１−ナフチル）オキサミン酸（０．０９５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−（ロイシニル）アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン（０．１８０ｇ、約０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１００ｇ）を添加して、続いて１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１００ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間、および室温で１６時間の攪拌の後、その混合物をＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏの間で分配した。有機層を、水、５％  ＫＨＳＯ４溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、そして固体になるまでエバポレートした。この固体残渣をＥｔ２Ｏを用いて粉砕して、オフホワイトの固体として、表題化合物（０．２３１ｇ、９７％）を得た。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２；５：９５）Ｒｆ＝０．３２。
【０１３１】
（パートＥ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−４−オキソブタン酸セミカルバゾン）
窒素下で室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）−アニソール（０．５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン（０．２１２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加した。生じた清澄な溶液を室温で３時間攪拌し、乾燥するまでエバポレートして、そしてトルエン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）を用いてチェースした。この残渣をＥｔ２Ｏを用いて粉砕して、オフホワイトの固体として、表題化合物（０．１８１ｇ、９５％）を得た。ＴＬＣ（ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２；１：１：２０）Ｒｆ＝０．１６。
【０１３２】
（パートＦ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−４−オキソブタン酸）
３７％  水性ホルムアミド（１．０ｍＬ）−酢酸（１．０ｍＬ）−メタノール（３．０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−４−オキソブタン酸セミカルバゾン（０．１７３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下で室温にて１８時間攪拌した。生じた清澄な溶液を水で希釈して、そして生じた白色沈殿物を吸引により収集して、そして水を用いて洗浄した。合わせた水性濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水および飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ガラス状になるまでエバポレートした。これを、水性混合物から濾過した固体と合わせて、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解して、セライトを通じて濾過して、そして乾燥するまでエバポレートした。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中に残渣を溶解させてＥｔ２Ｏ−ヘキサンを用いて沈殿させることにより精製した。この沈殿を吸引により収集して、白色固体として、表題化合物（０．１２９ｇ、８４％）を得た。ＴＬＣ（ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２；１：１：２０）Ｒｆ＝０．２２。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ６（ＭＷ  ４２７．４６）に関するＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ４５０（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ４２６（Ｍ−Ｈ）。
【０１３３】
（実施例２）
【０１３４】
【化２１】
2004521107.tif 000017
（（３ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸）
（パートＡ：（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシニル］アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
窒素下で室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９４、３５、９６９３−９６９６に記載されるように調製した）の溶液に、（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０．４０２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間の攪拌の後、この混合物を乾燥するまでエバポレートして、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）を用いて溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の粘性オイルとして、表題化合物（０．３３２ｇ、６６％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；２：１）Ｒｆ＝０．５１。
【０１３５】
（パートＢ：（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（ロイシニル）アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸塩）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシニル］アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３２ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．１４０ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０３３ｇ）を加え、そして得られた混合物を水素雰囲気（バルーン）下で２時間攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして合わせたろ液を乾燥するまでエバポレートした。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で追跡して、無色の発泡体として表題化合物（０．３７１ｇ）を得た。
【０１３６】
（パートＣ：（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Ｎ−メチルピロリドン（１．５ｍＬ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のＮ−（１−ナフチル）オキサミド酸（０．１６１ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、実施例１、パートＡを参照のこと）の溶液に、窒素雰囲気下で室温にて、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈａｔｅ）（０．３１３ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間の攪拌の後、混合物を、Ｎ−メチルピロリドン（２．０ｍＬ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（ロイシミル）アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸塩（０．３７１ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室温にて１６時間の攪拌の後、混合物をＥｔＯＡｃ−水の間で分離した。有機相を、水、５％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）を用いて溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の発泡体として表題化合物（０．２１３ｇ、５５％）を得た。ＴＬＣ（Ｅｔ２Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン；２：１：２、２回展開）Ｒｆ＝０．１２。
【０１３７】
（パートＤ：（３ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、室温で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（０．１６０ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて０．５時間の攪拌の後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして希Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物（０．１５５ｇ、９５％）を得た。ＴＬＣ（Ｅｔ２Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン；２：１：２、２回展開）Ｒｆ＝０．３５。Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ３Ｏ６（ＭＷ  ５１５．５７）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ５３８（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ５１４（Ｍ−Ｈ）。
【０１３８】
（パートＥ：（３ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸）
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）−アニソール（０．５ｍＬ）中の（３ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−アニソール（０．５ｍＬ）の溶液に、窒素下で室温にて、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。得られた透明な溶液を、室温にて１時間攪拌し、乾燥するまでエバポレートし、そしてトルエン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で追跡した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンで粉砕して、白色固体として表題化合物（０．１００ｇ、７６％）を得た。Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ３Ｏ６（ＭＷ  ４５９．４７）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ４８２（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ４５８（Ｍ−Ｈ）
（実施例３）
【０１３９】
【化２２】
2004521107.tif 000018
（（３ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸）
（パートＡ：（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）中の（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリン（０．３３２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で０℃（氷浴）にて、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２１９ｇ）、次いで、１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３１７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて１０分間の攪拌の後、混合物を、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応物を室温まで温めた。室温にて２４時間の攪拌の後、混合物を、ＥｔＯＡｃ−水の間で分離した。有機相を、水、５％  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色ガラスとして表題化合物（０．４２３ｇ、８７％）を得た。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２；５：９５）Ｒｆ＝０．１７。
【０１４０】
（パートＢ：（３ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−フルオロ−４−オキソペンタン酸）
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシペンタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステルで開始し、そして実施例２、パートＢ〜Ｅに記載される方法に従って、白色固体として表題化合物を得た。Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６（ＭＷ  ４４５．４５）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ４６８（Ｍ＋Ｎａ）、４８４（Ｍ＋Ｋ）；ネガティブ４４４（Ｍ−Ｈ）。
【０１４１】
（実施例４）
【０１４２】
【化２３】
2004521107.tif 000019
（（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−（２’，６’−ジクロロベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸）
（パートＡ：  ［（Ｎ−ベンゾイルオキシカルボニル）バリニル］アスパラギン酸，β−ｔｅｒｔ−ブチル，α−メチルエステル）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリン（２．１０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で０℃にて、ハイドロオキシベンゾトリアゾール水和物（１．７４ｇ）、次いで、１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．４０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて１０分間の攪拌の後、混合物をアスパラギン酸，β−ｔｅｒｔ−ブチル，α−メチルエステル塩酸塩（２．００ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応物を室温まで温めた。室温にて２．５時間の攪拌後、混合物を濃縮し、そして得られた残渣をＥｔＯＡ−水の間で分離した。有機相を、水、５％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートし、Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンでの粉砕の後に、白色固体として表題化合物（３．５５ｇ、９７％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．４８。
【０１４３】
（パートＢ：（バリニル）アスパラギン酸，β−ｔｅｒｔ−ブチル，α−メチルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩）
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アスパラギン酸，β−ｔｅｒｔ−ブチル，α−メチルエステル（３．５５ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（１．５５ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．３０ｇ）を添加し、そして得られた混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で２時間攪拌した。混合物を、セライトを通してろ過し、ろ過ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして合わせたろ液を乾燥するまでエバポレートした。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で追跡して、無色発泡体として表題化合物（３．８５ｇ、定量的）を得た。
【０１４４】
（パートＣ：［Ｎ−Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アスパラギン酸，β−ｔｅｒｔ−ブチル，α−メチルエステル）
Ｎ−メチルピロリドン（７．０ｍＬ）−ＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）中のＮ−（１−ナフチル）オキサミド酸（０．６８３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、実施例１、パートＡを参照のこと）の溶液に、窒素下で室温にて、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈａｔｅ）（１．３２９ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間の攪拌の後、混合物を、Ｎ−（バリニル）アスパラギン酸，β−ｔｅｒｔ−ブチル，α−メチルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（１．５０６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．６６ｍＬ、９．５３ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて２時間の攪拌の後、混合物をＥｔＯＡｃ−水の間で分離した。有機相を、水、５％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）を用いて溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物（１．１５３ｇ、７３％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；２：１）Ｒｆ＝０．４８。
【０１４５】
（パートＤ：［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アスパラギン酸，β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ジオキサン（２．４ｍＬ）中の［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アスパラギン酸，β−ｔｅｒｔ−ブチル，α−メチルエステル（０．４９０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時間の攪拌の後、混合物を、１．０Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして、白色固体として表題化合物（０．４８１ｇ、定量的）を得た。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２；１：９）Ｒｆ＝０．１５。
【０１４６】
（パートＥ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−ジアゾ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アスパラギン酸，β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で−１０℃（ＮａＣｌ／氷浴）にて、イソブチルクロロホルメート（２８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。−１０℃にて０．５時間攪拌後、得られた混合無水物を、過剰のジアゾメタン／Ｅｔ２Ｏ溶液（０．０７２ｇ、０．４９ｍｍｏｌの１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン、１．０ｍＬ  ４０％ＫＯＨ／１．０ｍｌ  Ｅｔ２Ｏから調製した）で処理した。−１０℃にて、さらに１時間攪拌後、混合物を濃縮し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン（１：２：２）を用いて溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物（０．０６２ｇ、６２％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２：１）Ｒｆ＝０．６３．
（パートＦ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−ジアゾ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３５ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、４８％水性ＨＢｒ（３０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。気体の放出を観察した。１５分後、混合物をＥｔＯＡｃ−飽和ＮａＨＣＯ３の間で分離し、有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして、白色固体として表題化合物（０．１４７ｇ、定量的）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；２：１）Ｒｆ＝０．７２。
【０１４７】
（パートＧ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−（２’，６’−ジクロロベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１００ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびジクロロ安息香酸（０．０３７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて、フッ化カリウム（０．０３１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１６時間攪拌後、混合物を、ＥｔＯＡｃ−水の間で分離した。有機相を、水、５％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）を用いて溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粘性オイルとして表題化合物（０．０８４ｇ、７０％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；２：１）Ｒｆ＝０．７１。
【０１４８】
（パートＨ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−（２’，６’−ジクロロベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸）
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）−アニソール（０．５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−（２’，６’−ジクロロベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８４ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。得られた透明な溶液を、室温で１時間攪拌し、乾燥するまでエバポレートし、そしてトルエン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で追跡した。残渣を、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、オフホワイトの固体として表題化合物（０．０６０ｇ、７８％）を得た。Ｃ２９Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ８（ＭＷ  ６１６．４５）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ６３８／６４０（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ６１４／６１６（Ｍ−Ｈ）。
【０１４９】
（実施例５〜２１）
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４、パートＦを参照のこと）で開始して、そして実施例４、パートＧ〜Ｈに記載される方法に従って、以下の表３に示される化合物もまた調製した：
表３
【０１５０】
【表１】
2004521107.tif 000020
（実施例２２）
【０１５１】
【化２４】
2004521107.tif 000021
（＊）鏡像異性体の混合物
（Ｎ−［１−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−エチル］−Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−オキサルアミド（ｏｘａｌａｍｉｄｅ））
（パートＡ：３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸（ｓｕｅｃｉｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０１５２】
【化２５】
2004521107.tif 000022
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で０℃にて、１．２等量の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＡＣ）（２．７９ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）および１．１等量のＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（２．０５ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＨＣｌ  ＮＨ（ＯＭｅ）Ｍｅ（１．４２ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）、次いで４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（２．００ｍＬ、１８．２３ｍｍｏｌ）の添加の前に、Ｎ２下で０℃にて１５分間攪拌した。０℃から室温で５時間攪拌し、混合物を、ＥｔＯＡｃ/水の間で分離した。有機相を、水、５％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして粗精製の表題化合物を得た。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２０％）を用いて溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色発泡体として表題化合物（４．６２ｇ、８５％）を得た。
【０１５３】
【化２６】
2004521107.tif 000023
（パートＢ：３−（９Ｈ−フルオロ−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０１５４】
【化２７】
2004521107.tif 000024
エチルエーテル（３０ｍＬ）中の３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−コハク酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５７ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−５℃にて、エチルエーテル（５．０２ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）中の、０．５等量の１．０Ｍ  水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）を滴下して加えた。−５℃から室温で１時間攪拌後、反応混合物を、５％ＫＨＳＯ４（２００ｍＬ）で処理し、５分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ／水の間で分離した。有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２０％）を用いて溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、透明なオイルとして表題化合物（２．１８ｇ、５５％）を得た。
【０１５５】
【化２８】
2004521107.tif 000025
（パートＣ：４，４−ビス−ベンジルオキシ−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０１５６】
【化２９】
2004521107.tif 000026
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（９Ｈ-フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２４ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温にて、０．２０等量のＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、５．０等量のベンジルアルコール（１．６２ｍＬ、１５．６８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温にて１８時間の攪拌の後、反応混合物を、セライトを通してろ過し、そしてろ液を、減圧濃縮して、粗精製の表題化合物を得た。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０〜４０％）を用いて溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、透明なオイルとして表題化合物（０．７５ｇ、４０％）を得た。
【０１５７】
【化３０】
2004521107.tif 000027
（パートＤ：４，４−ビス−ベンジルオキシ−３−｛２−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０１５８】
【化３１】
2004521107.tif 000028
2004521107.tif 000029
４，４−Ｂｉｘ−ベンジルオキシ−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、室温にて、５％ピペリジン／ＤＭＦ（３ｍＬ）中で攪拌した。室温にて１５分間の攪拌の後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で処理し、５分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。有機相を、水（３ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートして、粗精製の３−アミノ−４，４−ビス−ベンジルオキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）を得た。粗精製残渣１は、粗生成物としてカップリング反応にすぐに用いることができる。
【０１５９】
ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＭＰ（１：１、３ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）-アミノ］−プロパン酸（０．３７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で室温にて、１．５等量のＨＢＴＵ（０．６１ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合溶液を、Ｎ２下で室温にて４５分間攪拌した後、１、次いで、Ｅｔ３Ｎ（０．４４ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１８時間攪拌後、混合物をＥｔＯＡｃ−水の間で分離した。有機相を、水、５％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして粗精製の表題化合物を得た。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２０％）を用いて溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色発泡体として表題化合物（０．２９ｇ、４２％）を得た。
【０１６０】
【化３２】
2004521107.tif 000030
（パートＥ：Ｎ−［１−（２−ベンジルオキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−エチル］−Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−オキサルアミド）
【０１６１】
【化３３】
2004521107.tif 000031
４，４−ビス−ベンジルオキシ−３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で、室温にて攪拌した。室温にて１５分間攪拌後、反応混合物を、乾燥するまで濃縮して、粗精製の表題化合物を得た。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２０〜４０％）を用いて溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色発泡体として表題化合物（０．０９ｇ、７４％）を得た。
【０１６２】
【化３４】
2004521107.tif 000032
（実施例２３）
【０１６３】
【化３５】
2004521107.tif 000033
（（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−（ジフェニルホスフィンイルオキシ）−４−オキソペンタン酸）
（パートＡ：［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシニル］アスパラギン酸，β−ｔｅｒｔ−ブチル，α−メチルエステル）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（４．５４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびアスパラギン酸，β−ｔｅｒｔ−ブチル，α−メチルエステル塩酸塩（３．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて、Ｎ−メチルモルホリン（１．６５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１８時間攪拌後、混合物をＥｔＯＡｃ−水の間で分離した。有機相を、５％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして、粘性オイルとして表題化合物（５．５６ｇ、９９％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｅｆ＝０．４８。
【０１６４】
（パートＢ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ロイシニル］アスパラギン酸，β−ｔｅｒｔ−ブチル，α−メチルエステル）で開始して、そして実施例４、パートＢ〜Ｆに記載される方法に従って、白色固体として表題化合物を得た。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン；１：２：２）Ｒｆ＝０．３２。
【０１６５】
（パートＣ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−（ジフェニルホスフィンイルオキシ）−４−オキソペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０８ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスフィン酸（０．０４６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて、フッ化カリウム（０．０３３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４８時間攪拌後、混合物を、ＥｔＯＡｃ−水の間で分離した。有機相を、水、５％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２：２）を用いて溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物（０．１１４ｇ、８５％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；２：１）Ｒｆ＝０．２６。
【０１６６】
（パートＤ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−（ジフェニルホスフィンイルオキシ）−４−オキソペンタン酸）
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）−アニソール（０．５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−（ジフェニルホスフィンイルオキシ）−４−オキソペンタン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて、取るフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。得られた透明な溶液を、室温で１時間攪拌し、乾燥するまでエバポレートし、そしてトルエン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で追跡した。残渣をＥｔ２Ｏ−ヘキサンで粉砕して、オフホワイトの固体として表題化合物（０．０６２ｇ、５９％）を得た。Ｃ３４Ｈ３４Ｎ３Ｏ８Ｐ（ＭＷ  ６５７．６６）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ６８０（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ６５６（Ｍ−Ｈ）。
【０１６７】
（実施例２４〜２７）
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ロイシニル］アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２３、パートＢを参照のこと）で開始して、そして実施例２３、パートＣ〜Ｄに記載される方法に従って、以下の表４に示される化合物もまた調製した：
【０１６８】
【表２】
2004521107.tif 000034
（実施例２８〜７７）
実施例４、パートＡ〜Ｈに記載される一般法に従って、パートＡにおいては（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アラニンを（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリンに、パートＣにおいては適切なオキサミド酸をＮ−（１−ナフチル）オキサミド酸に、そしてパートＧにおいては適切な酸またはフェノールを２，６−ジクロロ安息香酸に置換して、以下の表５に示される化合物もまた調製した：
【０１６９】
【表３】
2004521107.tif 000035
2004521107.tif 000036
2004521107.tif 000037
2004521107.tif 000038
（実施例７８）
【０１７０】
【化３６】
2004521107.tif 000039
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチルメチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸
パートＡ：［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アスパラギン酸，β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（２００ｍＬ）中のアスパラギン酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下で室温にて、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（９．９ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて３０分間攪拌した後、得られた透明な溶液を、（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（６．９７ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。室温にてさらに１８時間攪拌した後、この混合物を、水（２０ｍＬ）で処理し、ロータリエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。有機相を水、５％  ＫＨＳＯ４、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートした。Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンでの粉砕により、白色固体として標題化合物（８．３７ｇ、９９％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．０６。
【０１７１】
パートＢ：（３Ｓ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アスパラギン酸，β−ｔｅｒｔ-ブチルエステル（８．３７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（３．５０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で−１０℃（ＮａＣｌ／氷浴）にて、クロロ蟻酸イソブチル（３．８７ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を滴下しながら処理した。−１０℃にて２０分間攪拌した後、この混合物を、予め冷却した受け器（氷浴）へと濾過し（焼結ガラス（ｓｉｎｃｔｅｒｅｄ  ｇｌａｓｓ））、さらにテトラヒドロフラン（約３０ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄した。合わせた濾液を、窒素下で０℃（氷浴）にて、過剰ジアゾメタン／Ｅｔ２Ｏ溶液（７．３２ｇ、５０ｍｍｏｌの１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン、４０ｍＬの４０％ＫＯＨ／６５ｍＬのＥｔ２Ｏから調製）で処理した。０℃にて１５分間および室温にて３０分間攪拌した後、この反応混合物を、再び０℃に冷却し、４８％  ＨＢｒ（１０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）／酢酸（１０ｍＬ）で処理した。０℃にて１５分間および室温にて３０分間攪拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃ−水の間で分配した。有機相を、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートした。ヘキサンでの粉砕により、白色固体として粗製標題化合物（９．７１ｇ、９８％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．６３。
【０１７２】
パートＣ：（３Ｓ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．７１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）および２，３，５，６−テトラフルオロフェノール（３．６５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて、フッ化カリウム（２．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて４時間攪拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートした。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンで粉砕した後に、白色固体として標題化合物（９．１９ｇ、７９％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．７０。
【０１７３】
パートＤ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．１９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（０．５９４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて１時間攪拌した後、この混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の間で分配した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートした。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題化合物（７．９９ｇ、８７％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．５４。
【０１７４】
パートＥ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（バリニル）アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中の（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）バリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．９９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．８０ｇ）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気（バルーン）下で２時間攪拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、合わせた濾液を、乾燥するまでエバポレートした。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：３）、次いでメタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粘性油状物として標題化合物（５．１３ｇ、８３％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．０７。
【０１７５】
パートＦ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチルメチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−メチルピロリドン（１．０ｍＬ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中のＮ−（１−ナフチルメチル）オキサミド酸（０．０５１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、実施例１のパートＡに記載の方法により、１−ナフチルメチルアミンから調製）の溶液に、窒素下で室温にて、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈａｔｅ）（０．０９２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間攪拌した後、この混合物を、（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（バリニル）アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて１６時間攪拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃ−水の間で分配した。有機相を水、５％  ＫＨＳＯ４溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして、粘性油状物として粗製標題化合物（０．１５７ｇ、１００％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．４４。
【０１７６】
パートＧ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチルメチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチルメチル）オキサミル）バリニル］−アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５７ｇ、約０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．６００ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１６時間攪拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃ−水の間で分配した。有機相を、飽和ＮａＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートした。残渣（０．１７５ｇ）を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：７）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題化合物（０．１１１ｇ、７７％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．５８。
【０１７７】
パートＨ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチルメチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）−アニソール（０．１ｍＬ）−水（０．０５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチルメチル）オキサミル）バリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加した。得られた透明な溶液を、室温にて２時間攪拌した、乾燥するまでエバポレートし、トルエン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で希釈して同様にエバポレート（ｃｈａｓｅ）した。残渣を、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、白色固体として標題化合物（０．０９８ｇ、１００％）を得た。Ｃ２９Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ７（ＭＷ６０５．５４）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ  ６２８（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ  ６０４（Ｍ−Ｈ）。
【０１７８】
（実施例７９〜１２５）
（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（バリニル）アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例７８、パートＥを参照のこと）を用いて出発して、実施例７８のパートＦ〜Ｈに記載の方法に従って、以下の表６に示される化合物もまた、調製した：
【０１７９】
【表４】
2004521107.tif 000040
2004521107.tif 000041
2004521107.tif 000042
（実施例１２６）
【０１８０】
【化３７】
2004521107.tif 000043
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸
パートＡ：［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アラニニル］アスパラギン酸，β−ｔｅｒｔブチルエステル
ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中のアスパラギン酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下で室温にて、ビス（トリメチルシリル）−トリフルオロアセトアミド（１０．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて３０分間攪拌した後、得られた透明な溶液を、（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アラニンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（６．４０６ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。室温にてさらに４８時間攪拌した後、この混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、１５分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。有機相を、水、５％  ＫＨＳＯ４溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートした。残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。水性抽出物を濃塩酸で酸性化し（ｐＨ２．０）、ＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ抽出物を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして、白色泡沫物として標題化合物（６．４６３ｇ、８２％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＡｃＯＨ；７０：３０：２）Ｒｆ＝０．５０。
【０１８１】
パートＢ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（アラニニル）アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸，ｔｅｒｔブチルエステル
［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アラニニル］アスパラギン酸，β−ｔｅｒｔブチルエステルで開始し、実施例２８のパートＢ〜Ｅに記載される方法に従って、無色の粘性油状物として標題化合物を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．０６。
【０１８２】
パートＣ：（３Ｓ，４ＲＳ）−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中のＮ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミド酸（０．０４１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例１のパートＡに記載の方法により２−ｔｅｒｔブチルアニリンから調製）の溶液に、窒素下で０℃にて、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０３０ｇ）、続いて、１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド（０．０５０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて１０分間攪拌した後、混合物を、（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（アラニニル）アミノ−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて１６時間攪拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃ−水の間で分配した。有機相を、水、５％ＫＨＳＯ４溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして、粘性油状物として粗製標題化合物（０．０９０ｇ、７７％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．７０。
【０１８３】
パートＤ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍＬ）中の（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９２ｇ、約０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて、ヨードベンゼンジアセテート（０．１８８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、続いて、触媒量の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ、０．００４６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１６時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ−水の間で分配した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートした。残渣（０．０９６ｇ）を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：７）で溶出するシリカゲル上の分取用層クロマトグラフィーにより精製して、無色のガラス状物として標題化合物（０．０７１ｇ、７７％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；２：３）Ｒｆ＝０．６０。
【０１８４】
パートＥ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）−アニソール（０．０５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）オキサミル）アラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加した。得られた透明な溶液を室温にて１時間撹拌し、乾燥するまでエバポレートし、トルエン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で希釈して同様にエバポレートした。残渣（０．０６１ｇ）を、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶出するシリカゲル上の分取用層クロマトグラフィーにより精製して、無色のガラス状物として標題化合物（０．０４４ｇ、６９％）を得た。Ｃ２６Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ７（ＭＷ  ５６９．５１）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ５７０（Ｍ＋Ｈ）；ネガティブ５６８（Ｍ−Ｈ）。
【０１８５】
（実施例１２７〜１７８）
（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（アラニニル）アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例７９のパートＢを参照のこと）で開始し、実施例７９のパートＣ〜Ｅに記載される方法に従って、以下の表７に示す化合物もまた調製した：
【０１８６】
【表５】
2004521107.tif 000044
2004521107.tif 000045
2004521107.tif 000046
（実施例１７８）
【０１８７】
【化３８】
2004521107.tif 000047
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２’−フェノキシフェニル）オキサミル）シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸
パートＡ：（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アスパラギン酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２８ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．８５ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で−１０℃（ＮａＣｌ／氷浴）にて、クロロ蟻酸イソブチル（１．１ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を用いてシリンジで滴下して処理した。−１０℃で２０分間攪拌した後、混合物を、予め冷却した受け器（氷浴）へと濾過（焼結ガラス）し、フィルターケーキをさらにテトラヒドロフラン（約１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、窒素下で０℃（氷浴）にて、過剰のジアゾメタン／Ｅｔ２Ｏ溶液（３．１０ｇ、２１ｍｍｏｌの１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン、２０ｍＬの４０％ＫＯＨ／１０ｍＬのＥｔ２Ｏから調製）で処理した。０℃にて１５分間および室温にて３０分間攪拌した後、この反応混合物を、再び０℃に冷却し、４８％  ＨＢｒ（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）／酢酸（２．０ｍＬ）で処理した。０℃にて１５分間および室温にて１５分間攪拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃ−水の間で分配した。有機相を、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートした。ヘキサンでの粉砕により、黄色油状物として粗製標題化合物（３．３２ｇ）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．６０（中間体ジアゾケトンＲｆ＝０．５２）。
【０１８８】
パートＢ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−ブロモ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）および２，３，５，６−テトラフルオロフェノール（０．４１０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて、フッ化カリウム（０．４０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１６時間攪拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして、黄色粘性油状物として、粗製テトラフルオロフェノキシメチルケトン（１．０８ｇ、９８％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．５７。
【０１８９】
エタノール（１０ｍＬ）中の上記粗製ケトン（１．０８ｇ、約２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて１時間攪拌した後、過剰な還元剤を、アセトン（１．０ｍＬ）での処理により不活化（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）し、この混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ−半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の間で分配した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートした。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として標題化合物（１．０１２ｇ、９４％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．４８。
【０１９０】
パートＣ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０１２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％  Ｐｄ−Ｃ（０．３０ｇ）を添加し、得られた混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で４時間攪拌した。この混合物をセライトを通して濾過し、フィルターケーキを、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、合わせた濾液をエバポレートして、粘性油状物として粗製アミン（０．６８２ｇ、９３％）を得た。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２；５：９５）Ｒｆ＝０．２１。
【０１９１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）シクロヘキシルアラニン（０．７６３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で０℃（氷浴）にて、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２８２ｇ）、続いて、１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（０．４４７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて１０分間攪拌した後、この混合物を、上記粗製アミン（０．６８２ｇ、約１．９３ｍｍｏｌ）で処理し、反応系を室温まで加温した。室温にて３時間攪拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃ−水の間で分配した。有機相を、水、５％  ＫＨＳＯ４溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートした。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の泡沫物として標題化合物（１．０２８ｇ、７３％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：２）Ｒｆ＝０．２０。
【０１９２】
パートＤ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および１０％ピペリジン／ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）の混合物を、窒素下で室温にて、２時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートした。残渣を、イソプロパノール−ＣＨ２Ｃｌ２（７：９３）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題化合物（０．５６１ｇ、７８％）を得た。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２；５：９５）Ｒｆ＝０．４３。
【０１９３】
パートＥ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２’−フェノキシフェニル）オキサミル）シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＮ−（２−フェノキシフェニニル）オキサミド酸（０．０６４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、実施例１のパートＡに記載の方法により２−フェノキシアランから調製）および（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２４ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で０℃（氷浴）にて、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０５１ｇ）、続いて、１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（０．０６１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて１０分間および室温にて１８時間攪拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃ−水の間で分配した。有機相を、水、５％  ＫＨＳＯ４溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして、黄色泡沫物として粗製標題化合物（０．１９４ｇ）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：２）Ｒｆ＝０．４０。
【０１９４】
パートＦ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２’−フェノキシフェニル）オキサミル）シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の粗製（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２’−フェノキシフェニル）オキサミル）シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９４ｇ、約０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．１５０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて２時間攪拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１．０Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートした。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の粘性油状物として標題化合物（０．１４２ｇ、８０％）を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：２）Ｒｆ＝０．５０。
【０１９５】
パートＧ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２’−フェノキシフェニル）オキサミル）シクロヘキシルアラニニル］−アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン（ｏｘｏｘｙｐｅｎｔａｎｏｉｃ）酸
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２’−フェノキシフェニル）オキサミル）シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。得られた透明な溶液を、室温にて０．５時間攪拌し、乾燥するまでエバポレートし、トルエン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で希釈して同様にエバポレートし、白色泡沫物として標題化合物（０．１２３ｇ、９３％）を得た。Ｃ３４Ｈ３３Ｆ４Ｎ３Ｏ８（ＭＷ  ６８７．６４）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ６８８（Ｍ＋Ｈ）、７１０（Ｍ＋Ｎａ）、７２６（Ｍ＋Ｋ）；ネガティブ６８６（Ｍ−Ｈ）、８００（Ｍ＋ＴＦＡ）。
【０１９６】
（実施例１７９〜１８１）
（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１７８のパートＤを参照のこと）で開始し、実施例１７８のパートＥ〜Ｇに記載の方法に従って、以下の表８に示される化合物もまた調製した：
【０１９７】
【表６】
2004521107.tif 000048
（実施例１８２）
【０１９８】
【化３９】
2004521107.tif 000049
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）オキサミル）−シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，６’−ジクロロベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸
パートＡ：アスパラギン酸，β−ｔｅｒｔ−ブチル，α−メチルエステル  ｐ−トルエンスルホン酸塩
メタノール（２０ｍＬ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸、β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．５７ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃（氷浴）にて、ヘキサン中の２．０Ｍの（トリメチルシリル）ジアゾメタンの溶液（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃にて４５分間撹拌後、過剰の試薬をギ酸（１．０ｍＬ）を用いてクエンチした。この混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、エバポレートして淡黄色オイル（１１．３４ｇ）とした。
【０１９９】
粗生成物（１１．３４ｇ、約３２．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（６．２０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ−Ｃ（０．５ｇ）を用いて処理し、そして、水素雰囲気下（バルーン）で３時間撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、そして、濃縮し、表題化合物を白色固体として得た（１２．６８ｇ）。
【０２００】
パートＢ：［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）シクロヘキシルアラニニル］アスパラギン酸，β−ｔｅｒｔ−ブチル，α−メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−シクロヘキシルアラニンジシクロへキシルアミン塩（０．８６６ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素条件下で０℃（氷浴）にて、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１００ｇ）、続いて１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸（０．４１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて１０分間撹拌後、この混合物をアスパラギン酸，β−ｔｅｒｔ−ブチル，α−メチルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（０．６６５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして、この反応系を室温まで昇温させた。室温にて２．５時間撹拌後、この混合物を濃縮し、そして、残渣をＥｔＯＡｃ−水の間で分配した。有機相を水、５％のＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ飽和溶液を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、エバポレートしてオイルとした。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：３）を用いて溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を粘性オイルとして得た（０．７６４ｇ、８８％）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：２）Ｒｆ＝０．４６。
【０２０１】
パートＣ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）オキサミル）−シクロヘキシルアラニニル］アミノ−５−（２’，６’−ジクロロベンゾイルオキシ）−４−オキソペンタン酸
［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）シクロヘキシル−アラニニル］アスパラギン酸，β−ｔｅｒｔ−ブチル，α−メチルエステルを用いて開始し、実施例４のパートＢ〜パートＨに記載される一般的方法に従い、表題化合物を白色固体として得た。Ｃ３３Ｈ３７Ｃ２Ｎ３Ｏ８（ＭＷ  ６７４．５８）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ６９６／６９８（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ６７２／６７４（Ｍ−Ｈ）、７８６／７８８（Ｍ＋ＴＦＡ）。
【０２０２】
（実施例１８３〜実施例１８９）
［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）シクロヘキシル−アラニニル］アスパラギン酸、β−ｔｅｒｔ−ブチル、α−メチルエステルを用いて開始し（実施例１８２、パートＢを参照のこと）、そして、実施例４のパートＢ〜パートＨに記載される一般的方法に従って、以下の表９中に示す化合物をまた、調製した：
【０２０３】
【表７】
2004521107.tif 000050
（実施例１９０）
【０２０４】
【化４０】
2004521107.tif 000051
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−５−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸
パートＡ：［Ｎ−（１−ナフチル）オキサミル］ホモプロリン
Ｎ−メチルピロリドン（１．０ｍＬ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中のＮ−（１−ナフチル）オキサミン酸（０．１０８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、実施例１、パートＡを参照のこと）の溶液に、窒素下で室温にて、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈａｔｅ）（０．２０９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分撹拌後、この混合物をホモプロリンメチルエステル（０．０７２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。室温で４時間撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水の間で分配した。有機相を水、５％のＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ飽和溶液を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートし、粗製［Ｎ−（１−ナフチル）オキサミル］ホモプロリンを無色ガラスとして得た（０．１５６ｇ、９２％）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．７０。
【０２０５】
ジオキサン（０．７５ｍＬ）−水（０．２５ｍＬ）中の粗製メチルエステル（０．１５６ｇ、約０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０ＮのＬｉＯＨ溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、この混合物を１．０ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、そして、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。この抽出物をＮａＣｌ飽和溶液を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートし、表題化合物を、Ｅｔ２Ｏを用いた破砕後に白色固体として得た（０．１０５ｇ、７０％）。
【０２０６】
パートＢ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−メチルピロリドン（０．５ｍＬ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中の［Ｎ−（１−ナフチル）オキサミル）］ホモプロリン（０．４８３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で０℃にて、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈａｔｅ）（０．６７６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。２０分の撹拌後、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の（３Ｓ，４ＲＳ）−３−アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（０．５４０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、実施例４９、パートＣを参照のこと）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。０℃にて３時間、および室温にて１６時間撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水の間で分配した。有機相を、水、５％のＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ飽和溶液を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾固するまでエバポレートした。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）を用いて溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄褐色泡沫として得た（０．２６８ｇ、２７％）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．３９。
【０２０７】
パートＣ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’［（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．２０１ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、１．０ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３、飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ飽和溶液を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾固するまでエバポレートした。残渣をＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン（１：２：２）、次いでＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）を用いて溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色泡沫として得た（０．１６０ｇ、６４％）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．５７。
【０２０８】
パートＤ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン（ｏｘｏｙｐｅｎｔａｎｏｉｃ）酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）−アニソール（０．４ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。生じた透明溶液を室温で１時間撹拌し、乾固するまでエバポレートし、そして、トルエン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）を入れて同様にエバポレートした。残渣をヘキサンを用いて破砕し、表題化合物をオフホワイト固体として得た（０．１０３ｇ、７４％）。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２；１：９）Ｒｆ＝０．３３。Ｃ２９Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ７（ＭＷ  ６０３．５３）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ６２６（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ６０２（Ｍ−Ｈ）。
【０２０９】
（実施例１９１）
【０２１０】
【化４１】
2004521107.tif 000052
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）インドリン−２−カルボニル］アミノ−５−（２’，３，’５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸
パートＡ：［Ｎ−（１−ナフチル）オキサミル］インドリン−２−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−メチルピロリドン（７．０ｍＬ）−ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のＮ−（１−ナフチル）オキサミン酸（２．３７ｇ、１１ｍｍｏｌ、実施例１、パートＡを参照のこと）の溶液に、窒素下で０℃（氷浴）にて、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．９６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて１．５時間および室温にて０．５時間撹拌後、（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１．２５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１８時間撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、５％のＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ飽和溶液を用いて連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾固するまでエバポレートした。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン（１：１：３）を用いて溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．４７２ｇ、２２％）を淡黄色オイルとして得た。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン；１：１：３）Ｒｆ＝０．４８。
【０２１１】
パートＢ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）インドリン−２−カルボニル］アミノ−５−（２’，３，’５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸
［Ｎ−（１−ナフチル）オキサミル］インドリン−２−カルボン酸エチルエステルから開始し、そして、実施例１０４のパートＡ〜パートＤに記載されている方法に従って、表題化合物をまた、調製した。Ｃ３２Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ７（ＭＷ  ６３７．５４）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ６６０（Ｍ＋Ｎａ）、６７６（Ｍ＋Ｋ）；ネガティブ６３６（Ｍ−Ｈ）、６７２（Ｍ＋Ｃｌ）、７５０（Ｍ＋ＴＦＡ）。
【０２１２】
（実施例１９２）
【０２１３】
【化４２】
2004521107.tif 000053
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）シクロヘキシルグリシニル］アミノ−５−（２，’３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸
パートＡ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）シクロヘキシルグリシニル］アミノ−５−（２，’３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）シクロヘキシルグリシン（０．５１４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４ＲＳ）−３−アミノ−５−（２，’３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４７９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、実施例９２、パートＣを参照のこと）の溶液に、窒素下で０℃（氷浴）にて、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈａｔｅ）（０．６１９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて３時間撹拌後、この反応系を室温まで昇温させた。室温にて１６時間の撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水との間に分配した。有機相を、水、５％のＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ飽和溶液を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾固するまでエバポレートした。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色固体として得た（０．４８１ｇ、５０％）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：２）Ｒｆ＝０．４２。
【０２１４】
パートＢ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［シクロヘキシルグリシニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペリジン（０．１ｍＬ）／ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）シクロヘキシルグリシニル］アミノ−５−（２，’３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４７８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で１時間、室温にて撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水およびＮａＣｌ飽和溶液を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾固するまでエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色固体として得た（０．１２１ｇ、４５％）。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２；５：９５）Ｒｆ＝０．３８。
【０２１５】
パートＣ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）シクロヘキシルグリシニル］アミノ−５−（２，’３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−メチルピロリドン（０．５ｍＬ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のＮ−（１−ナフチル）オキサミド酸（０．０８８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、実施例１、パートＡを参照のこと）および（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（シクロヘキシルグリシニル）アミノ−５−（２，’３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下０℃にて、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈａｔｅ）（０．１２５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて３時間、および室温にて１６時間の撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水との間に分配した。有機相を、５％のＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ飽和溶液を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾固するまでエバポレートした。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）を用いて溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色泡沫として得た（０．０９４ｇ、５０％）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．５０。
【０２１６】
パートＤ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）シクロヘキシルグリシニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン（ｏｘｏｙｐｅｎｔａｎｏｉｃ）酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）−ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）−ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中の（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）シクロヘキシルグリシニルアミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ペルヨージナン（０．１４５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、１．０ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３、飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ飽和溶液を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾固するまでエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２次いで１：１）を用いて溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄渇色泡沫として得た（０．０６８ｇ、８３％）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：１）Ｒｆ＝０．６３。
【０２１７】
パートＥ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）シクロヘキシルグリシニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）−アニソール（０．２ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）シクロヘキシルグリシニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。生じた透明溶液を室温にて３０分間撹拌し、乾固するまでエバポレートし、そして、トルエン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）を入れて同様にエバポレートした。残渣をＥｔ２Ｏを用いて破砕し、表題化合物をオフホワイト固体として得た（０．０３４ｇ、５６％）。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２；１：１：３２）Ｒｆ＝０．４５。Ｃ３１Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ７（ＭＷ  ６３１．５８）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ６５４（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ６３０（Ｍ−Ｎ）。
【０２１８】
（実施例１９３〜実施例２００）
（３Ｓ，４ＲＳ）−３−アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１７８、パートＣを参照のこと）から開始し、そして、実施例１９２のパートＡ〜パートＥに記載された一般的な方法に従って、以下の表１０に示す化合物をまた、調製した。
【０２１９】
【表８】
2004521107.tif 000054
2004521107.tif 000055
（実施例２０１）
【０２２０】
【化４３】
2004521107.tif 000056
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル］メチオニニル（スルホキシド）アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸
パートＡ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）メチオニニル］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）メチオニンから開始し、そして、実施例１０６のパートＡ〜パートＣに記載された方法に従って、表題化合物をまた、調製した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；１：２）Ｒｆ＝０．３９。
【０２２１】
パートＢ；（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）メチオニニル（スルホキシド）］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）メチオニニル］アミノ−５−（２，’３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．２０３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、１．０ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３、飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ飽和溶液を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾固するまでエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２次いで１：１）、続いてＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（５：９５次いで１：９）を用いて溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２つの異性体スルホキシドの混合物を得た（０．２２５ｇ）；ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２；１：９）Ｒｆ  ０．４８および０．４３。この混合物を、再び、イソプロパノール−ＣＨ２Ｃｌ２（２．５％〜５％〜１０％）を用いて溶出してシリカゲルでクロマトグラフィー分離し、スルホキシド異性体Ａ（低極性、０．０５１ｇ）、スルホキシド異性体Ｂ（高極性、０．０８６ｇ）ならびに異性体Ａおよび異性体Ｂの混合物（０．０４０ｇ）を得た。両方の異性体は、質量スペクトルが実質的に同一である。Ｃ３２Ｈ３３Ｆ４Ｎ３Ｏ８Ｓ（ＭＷ  ６９５．６８）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ７１８（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ６９４（Ｍ−Ｈ）。
【０２２２】
パートＣ：（３Ｓ，４ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）メチオニニル（スルホキシド）］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン（ｏｘｏｙｐｅｎｔａｎｏｉｃ）酸
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）−アニソール（０．１ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）メチオニニル（スルホキシド）］アミノ−５−（２’，３’，５’，６’−テトラフルオロフェノキシ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（異性体Ａ、０．０４６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて、トリフロロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。生じた透明溶液を室温にて３０分間撹拌し、乾固するまでエバポレートし、そして、トルエン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）を入れて同様にエバポレートした。残渣をＥｔ２Ｏ−ヘキサンを用いて破砕し、表題化合物（異性体Ａ）をオフホワイト固体として得た（０．０３４ｇ、８１％）。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２；１：１：３２）Ｒｆ＝０．２０。Ｃ２８Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ８Ｓ（ＭＷ  ６３９．５７）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ６４０（Ｍ＋Ｈ）、６６２（Ｍ＋Ｎａ）、６７８（Ｍ＋Ｋ）；ネガティブ６３８（Ｍ−Ｈ）、７５２（Ｍ＋ＴＦＡ）。同一の条件下で、スルホキシド異性体Ｂ（０．０８１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から表題化合物（異性体Ｂ）を得た（０．０５５ｇ、７４％）。Ｃ２８Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ８Ｓ（ＭＷ  ６３９．５７）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ６４０（Ｍ＋Ｈ）、６６２（Ｍ＋Ｎａ）、６７８（Ｍ＋Ｋ）；ネガティブ６３８（Ｍ−Ｈ）、６７４（Ｍ＋Ｃｌ）、７５２（Ｍ＋ＴＦＡ）。
【０２２３】
（実施例２０２）
【０２２４】
【化４４】
2004521107.tif 000057
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−４−オキソブタン酸
パートＡ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の［Ｎ−（１−ナフチル）オキサミル］ホモプロリン（０．１０３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、実施例１０４、パートＡを参照のこと）の溶液に、窒素下で０℃にて、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０５８ｇ）、続いて１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．９１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて１０分間撹拌後、混合物を（３Ｓ）−アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン、ｐ−トルエンスルホン酸塩（０．１２７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４２μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて処理した。０℃にて２時間撹拌後、この混合物を濃縮し、そして、残渣をＥｔＯＡｃ−５％  ＫＨＳＯ４との間で分配した。有機相を、５％のＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ飽和溶液を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、エバポレートして粗製表題化合物を無色ガラスとして得た（０．１１９ｇ、７０％）。
【０２２５】
パートＢ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−４−オキソブタン酸セミカルバゾン
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）−アニソール（０．０５ｍＬ）−水（０．０５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−４−オキソブタン酸セミカルバゾンｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて、トリフルオロ酢酸（０．３２ｍＬ）を添加した。生じた透明溶液を、室温で１８時間撹拌し、乾固するまでエバポレートし、そして、トルエン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）を入れて同様にエバポレートした。残渣をＥｔ２Ｏを用いて破砕し、表題化合物を白色固体として得た（０．０７９ｇ、７４％）。
【０２２６】
パートＣ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−４−オキソブタン酸
３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．６ｍＬ）−酢酸（０．６ｍＬ）−メタノール（１．８ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−ナフチル）オキサミル）ホモプロリニル］アミノ−４−オキソブタン酸セミカルバゾン（０．０７９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下で室温にて１８時間撹拌した。生じた透明溶液を水を用いて希釈し、そして、混合物をロータリーエバポレータ−（ｒｏｔｏｖａｐ）で濃縮した。次いで、この水溶液を凍結乾燥した。残渣をメタノール中に溶解し、セライトを通して濾過し、そして濾液を乾固するまでエバポレートした。この残渣をＥｔ２Ｏを用いて破砕し、表題化合物を白色固体として得た（０．０３７ｇ、５３％）。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ６（ＭＷ  ４２５．４４）についてのＭＳ（ＥＳ）：ポジティブ４４８（Ｍ＋Ｎａ）、；ネガティブ４２４（Ｍ−Ｈ）。
【０２２７】
（実施例２０３）
【０２２８】
【化４５】
2004521107.tif 000058
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）オキサミル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸
パートＡ：２−（１’−フェニルメチル−５’−テトラゾリル）アニリン塩酸塩
無水トルエン（１０ｍＬ）中の２−シアノ−アセトアニリド（０．８０１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルすずアジド（２．０５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を４８時間加熱還流した。この混合物を室温まで放冷させて、そして、Ｅｔ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の２．０ＮのＨＣｌを用いて処理した。生じた沈澱物を吸引によって収集し、ヘキサンを用いて洗浄し、そして、減圧下で乾燥して、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアニリドを白色固体として得た（０．９１７ｇ、９０％）。
【０２２９】
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアニリド（０．２０３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下で０℃にて、トリエチルアミン（０．１７０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．１２５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて３時間および室温にて１６時間撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水の間で分配した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ飽和溶液を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾固するまでエバポレートした。残渣をヘキサンを用いて破砕し、２−（１’−フェニルメチル−５’−テトラゾリル）アセトアニリドを白色固体として得た（０．２１８ｇ、７４％）。１Ｈ−ＮＭＲは生成物が単一の位置異性体であることを示す。位置化学の帰属は暫定的であると見なされるべきである。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２２  ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），５．８４（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．４０（６Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．１０．５８（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２３０】
２−（１’−フェニルメチル−５’−テトラゾリル）アセトアニリド（０．２１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および１０％のＨＣｌ水溶液（３．０ｍＬ）の混合物を１８時間還流した。この混合物を、乾固するまでエバポレートし、そして残渣をＥｔ２Ｏを用いて破砕し、表題化合物を白色固体として得た（０．１８７ｇ、８８％）。
【０２３１】
パートＢ：Ｎ−［２−（１’−フェニルメチル−５’−テトラゾリル）フェニル］オキサミド酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の２−（１’−フェニルメチル−５’−テトラゾリル）アニリン塩酸塩（０．１７７ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．００８ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で０℃（氷浴）にて、塩化メチルオキサリル（６２μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて２時間撹拌後、この混合物を室温にして１８時間撹拌して、次いで、ＥｔＯＡｃ−５％のＫＨＳＯ４との間で分配した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾固するまでエバポレートした。
【０２３２】
粗製メチルエステル（０．２０７ｇ、約０．６１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．０ｍＬ）中に溶解し、１．０ＮのＬｉＯＨ溶液（０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして室温で１時間撹拌した。この混合物を、１．０ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。この抽出物を、飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして乾固するまでエバポレートした。粗生成物をヘキサンを用いて破砕し、表題化合物を白色固体として得た（０．１２１ｇ、６１％）。
【０２３３】
パートＣ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−（１’−フェニルメチル−５’−テトラゾリル）フェニル）オキサミル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸セミカルバゾンｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のＮ−［２−（１’−フェニルメチル−５’−テトラゾリル）フェニル］オキサミド酸（０．０６５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で０℃にて、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０３７ｇ）、続いて１−エチル−３−（３’，３’−ジメチル−１’−アミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（０．０５８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて１０分間の撹拌後、この混合物を（３Ｓ）−３−（バリニル）アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ）−ブチルエステルセミカルバゾン（０．０６６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例１のパートＢおよびパートＣの対応するロイシンアナログについて記載された方法によって調製される）およびＮ−メチルモルホリン（２６μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。室温で１６時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ−水との間で分配した。有機相を水、５％のＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ飽和溶液を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、エバポレートして、粗製表題化合物を無色ガラスとして得た（０．０９０ｇ、６２％）。
【０２３４】
（パートＤ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−（ｌ’Ｈ−５’−テトラゾリル）フェニル）オキサミル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸セミカルバゾンｔｅｒｔ−ブチルエステル）
粗製（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−（１’−フェニルメチル−５’−テトラゾリル）フェニル）オキサミル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸セミカルバゾンｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８９ｇ、約０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．００９ｇ）を添加し、そして得られた混合物を水素雰囲気（バルーン）下で４８時間攪拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、そのフィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして合わせた濾液を乾固するまでエバポレートした。その残渣をＥｔ２Ｏで摩砕して表題化合物を白色固体として得た（０．０６０ｇ，７９％）。
【０２３５】
（パートＥ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−（１’Ｈ−５’−テトラゾリル）フェニル）オキサミル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸セミカルバゾン）
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−（１’Ｈ−５’−テトラゾリル）フェニル）オキサミル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５８，０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）−アニソール（０．０５ｍＬ）溶液に、室温にて窒素下で６．０Ｍ  ＨＣｌ／ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間攪拌し、乾固するまでエバポレートし、そしてトルエン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）を加えてさらにエバポレートした。その残渣をＥｔ２Ｏで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た（０．０４８ｇ，９２％）。
（パートＦ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−（１’Ｈ−５’−テトラゾリル）フェニル）オキサミル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸）
３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．４ｍＬ）−酢酸（０．４ｍＬ）−メタノール（１．２ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（２−（１’Ｈ−５’−テトラゾリル）フェニル）オキサミル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸セミカルバゾン（０．０４８ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて窒素下で１８時間攪拌した。得られた透明の溶液を水で希釈し、そして混合物をロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｔｖａｐ）で濃縮した。次いで、この水溶液を凍らせて凍結乾燥した。その残渣をメタノールに溶解し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして濾液を乾固するまでエバポレートした。その残渣をＥｔ２Ｏで摩砕して表題化合物を白色固体として得た（０．０２５ｇ，５９％）。ＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１８Ｈ２１Ｎ７Ｏ６（ＭＷ  ４３１．４１）：ポジティブ４５４（Ｍ＋Ｎａ）；ネガティブ４３０（Ｍ−Ｈ）。
（実施例２０４）
【０２３６】
【化４６】
2004521107.tif 000059
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−アダマンタニル）オキサミル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸
（パートＡ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ−ブチル）エステルセミカルバゾニル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシアセチル）］アミノメチルポリスチレン）
アミノメチルポリスチレン樹脂（１０．０ｇ，１００−２００メッシュ，０．７１ｍｅｑ／ｇ）を、真空ストップコックおよびガラスフリットを備えた２００ｍＬの濾過管に入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）／ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）／ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２×５０ｍＬ）そしてテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で続けて洗浄した。この樹脂を、フリットの下部を通して窒素攪拌しながら、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）／Ｎ−メチルピロリジノン（２０ｍＬ）中に懸濁し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ−ブチル）エステルセミカルバゾニル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシ酢酸）］（２．２４ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）で処理した。全ての固体が溶解した後（約１０分）、この混合物を、ｐｙＢＯＰ［ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（Ｎ−ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート，２．７８ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）で一度に処理した。窒素攪拌により３時間混合した後、上清を吸引により除去し、そして樹脂をテトラヒドロフラン（２×５０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（３×５０ｍＬ）そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で続けて洗浄した。未反応のアミン基を、無水酢酸（１０ｍＬ）／ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）／ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）の混合物で処理することによりキャップした。窒素攪拌により１時間混合した後、上清を吸引により除去し、そしてこの樹脂をジメチルホルムアミド（４×５０ｍＬ）で洗浄した。
【０２３７】
この樹脂を、ピペリジン（１０ｍＬ）／ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）で処理し、そして窒素攪拌により１時間混合した。その上清を吸引により除去し、そしてこの樹脂をジメチルホルムアミド（４×５０ｍＬ）そしてテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗浄した。
【０２３８】
この樹脂を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）／Ｎ−メチルピロリジノン（２０ｍＬ）に懸濁し、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｂｏｎｙｌ））バリン（３．６３ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍＬ，３２．７ｍｍｏｌ）およびｐｙＢＯＰ（８．３４ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして窒素攪拌により２．５時間混合した。その上清を吸引により除去し、そしてこの樹脂を、ジメチルホルムアミド（３×４０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）、メタノール（２×４０ｍＬ）そしてＥｔ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で続けて洗浄した。この樹脂を真空乾燥して、表題生成物（１２．６９ｇ、定量的）を得た。出発物質のセミカルバゾン−酸に基づいて、この樹脂荷重は、約０．２８ｍｅｑ／ｇと計算された。
【０２３９】
（パートＢ：（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｎ’−（１−アダマンタニル）オキサミルバリニル］アミノ−４−オキソブタン酸）
パートＡの樹脂のアリコート（０．１２５ｇ、約０．０３５ｍｍｏｌ）を、２０μｍのポリエチレンフリットを備えた６ｍＬのＳｕｐｅｌｃｏＴＭ濾過管に入れ、ピペリジン−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ，１：４  ｖ／ｖ）で処理し、そして回転式（ｏｒｂｉｔａｌ）振盪器で１時間混合した。その上清を吸引により除去し、そしてこの樹脂をジメチルホルムアミド（４×１．０ｍＬ）そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１．０ｍＬ）で洗浄した。この樹脂を、Ｎ−メチルピロリジノン中の０．５Ｍ  ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４０ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）、（ｌ−アダマンタニル）オキサミド酸（０．０２４６ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン中の０．２５Ｍ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈａｔｅ）（０．４０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を回転式振盪器で窒素雰囲気下にて１６時間混合した。その上清を吸引により除去し、そしてこの樹脂をジメチルホルムアミド（３×１．０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１．０ｍＬ）、メタノール（２×１．０ｍＬ）そしてＥｔ２Ｏ（２×１．０ｍＬ）で続けて洗浄した。
【０２４０】
この樹脂を、１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で処理し、そして１５分間再膨潤させた。溶媒を吸引により除去し、そしてこの樹脂を、トリフルオロ酢酸−ＣＨ２Ｃｌ２−アニソール（１．０ｍＬ，４：３：１  ｖ／ｖ／ｖ）で処理した。窒素下にて５．５時間回転式振盪器で混合した後、その上清を吸引により除去し、そしてこの樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（４×１．０ｍＬ）で洗浄した。この樹脂を３７％ホルムアミド水溶液−酢酸−テトラヒドロフラン−トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ，１：１：５：０．０２５  ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）で処理し、そして窒素下で４．５時間回転式振盪器で混合した。その上清を吸引により収集し、この樹脂をテトラヒドロフラン（３×０．５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を窒素下でブローダウン（ｂｌｏｗ  ｄｏｗｎ）した。その残渣をメタノール（０．５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、そして直接３ｍＬのＳｕｐｅｌｃｏＴＭ  ＬＣ−１８逆相抽出管（水で予め調整されている）にアプライし、そして３ｍＬずつの１０％ＭｅＯＨ−水、３０％ＭｅＯＨ−水、６０％ＭｅＯＨ−水そして９０％ＭｅＯＨ−水で続けて溶出した。生成物を含有するフラクション（ＴＬＣ）を合わせて、そして乾固するまでエバポレートして、表題化合物を無色ガラスとして得た（０．０１１４ｇ，７７％）。ＴＬＣ（ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２；１：１：２０）Ｒｆ＝０．２３。ＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ６（ＭＷ  ４２１．４９）：ポジティブ４４４（Ｍ＋Ｎａ）、４６０（Ｍ＋Ｋ）；ネガティブ４２０（Ｍ−Ｈ）、５３４（Ｍ＋ＴＦＡ）。
【０２４１】
（実施例２０５〜２１９）
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）バリニル］アミノ−４−オキソブタン酸（ｔｅｒｔ−ブチル）エステルセミカルバゾニル−４−［２’−（４−エチル−フェノキシアセチル）］アミノメチルポリスチレン（ｐｏｌｙｓｔｒｅｎｅ）（実施例２０４のパートＡを参照のこと）から出発して、実施例２０４のパートＢに記載される方法に従って、以下の表１１に示される化合物も調製した：
【０２４２】
【表９】
2004521107.tif 000060
（実施例２２０）
【０２４３】
【化４７】
2004521107.tif 000061
Ｎ−（５−アセチルアミノ−２−ＴＥＲＴ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−１−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル）−エチル］−オキサルアミド
（パートＡ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミン）
【０２４４】
【化４８】
2004521107.tif 000062
Ｈ２ＳＯ４（５０．０ｇ，５０９．７９ｍｍｏｌ）に、２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（５．０ｇ，３３．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を均一になるまで室温で攪拌し、次いで−１０℃に冷却した後、ＫＮＯ３（５．００ｇ，４９．４５ｍｍｏｌ）を少しずつ粉末添加漏斗を介してゆっくりと加えた。−１０℃で１時間攪拌した後、この反応混合物を２５０ｍＬビーカー中の少量の氷の上に注ぎ、１０分間放置し、次いで濾過し、そして白色沈殿を廃棄した。この水溶液を、ｐＨ８〜９（リトマスｐＨ紙）になるまでＮＨ４ＯＨで中和し、そしてＥｔＯＡｃ／水間で分配した。有機相を水、そしてＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾固（褐色オイル）するまでエバポレートした。この褐色残渣を、メタノール／水から再結晶して、所望の化合物を暗褐色結晶として得た（４．１ｇ，６３％）。ＴＬＣ（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．６６；
【０２４５】
【化４９】
2004521107.tif 000063
（パートＢ：Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−オキサミド酸（ｏｘａｌａｍｉｃ  ａｃｉｄ）メチルエステル）
【０２４６】
【化５０】
2004521107.tif 000064
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミン（４．０４ｇ，２０．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）懸濁液に、０℃で１．１当量のクロロオキソ酢酸メチル（２．１０ｍＬ，２２．８８ｍｍｏｌ）を加え、次いで１．１等量のＥｔ３Ｎ（３．１９ｍＬ，２２．８８ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で攪拌し、そして４時間かけて室温まで昇温させた後、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、１０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ／水間で分配した。有機相を０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、そしてＮａＣｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾固するまでエバポレートした。この残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５〜２５％）で溶出するシリカゲルのフラッシュ（ｆｌａｓｋ）カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３．２５ｇ，５６％）を明黄色結晶として得た。ＴＬＣ（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．３９；
【０２４７】
【化５１】
2004521107.tif 000065
（パートＣ：Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−オキサミド酸（ｏｘａｌａｍｉｃ  ａｃｉｄ）メチルエステル）
【０２４８】
【化５２】
2004521107.tif 000066
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−オキサミド酸（ｏｘａｌａｍｉｃ  ａｃｉｄ）メチルエステル（１．５０ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ  １０ｍｏｌ％（０．１０ｇ）を加えた。この反応フラスコをＨ２（ｌａｔｍ）／真空で３回パージし、次いでＨ２（ｌａｔｍ）下で室温で攪拌した。４５分間攪拌した後、この反応系をセライトを通してろ過し、そして乾固するまでエバポレートした。その残渣をヘキサンで摩砕して、表題化合物（１．１２ｇ，８４％）を灰色固体として得た。ＴＬＣ（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．２１；
【０２４９】
【化５３】
2004521107.tif 000067
（パートＤ：Ｎ−（５−アセチルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−オキサミド酸（ｏｘａｌａｍｉｃ  ａｃｉｄ）メチルエステル）
【０２５０】
【化５４】
2004521107.tif 000068
Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−オキサミド酸（ｏｘａｌａｍｉｃ  ａｃｉｄ）メチルエステル（１．１０ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）懸濁液に、室温で１．１当量の無水酢酸（０．４５ｍＬ，４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、この反応混合物を０．５ＮのＣｕＳ０４（５０ｍＬ）で処理し、５分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ／水間で分配した。有機相を０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、そしてＮａＣｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾固するまでエバポレートして表題化合物を白色泡沫として得た（１．２８ｇ，＞  ９８％）。ＴＬＣ（７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．４３；
【０２５１】
【化５５】
2004521107.tif 000069
（パートＥ：Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−オキサミド酸（ｏｘａｌａｍｉｃ  ａｃｉｄ））
【０２５２】
【化５６】
2004521107.tif 000070
Ｎ−（５−アセチルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−オキサミド酸メチルエステル（１．２８ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）懸濁液に、室温で１．０５当量の１．０Ｎ  ＬｉＯＨ（４．６０ｍＬ，４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、５分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ／水間で分配した。有機相をＮａＣｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾固するまでエバポレートした。油状残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶して、表題化合物を白色微結晶としてとして得た（１．７４ｇ，９６％）。
【０２５３】
【化５７】
2004521107.tif 000071
（パートＦ：（２Ｓ）−２−［（５−アセチルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）−アミノ］−プロパンペルオキソ酸（ｐｒｏｐａｎｅｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）メチルエステル）
【０２５４】
【化５８】
2004521107.tif 000072
Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−オキサミド酸（０．３５ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ｌ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（１：１）（３ｍＬ）溶液に、室温でＮ２下にて、１．５当量のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．７２ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を、室温でＮ２下にて４５分間攪拌した後ＨＣｌ  Ｈ−Ａｌａ−ＯＭｅ（０．１６ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（０．５３ｍＬ，３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水間で分配した。有機相を水、５％  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、そしてＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして粗製表題化合物を得た。この残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０〜６０％）で溶出するシリカゲルのフラッシュ（ｆｌａｓｋ）カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．３４ｇ，７４％）。ＴＬＣ（８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．５１；
【０２５５】
【化５９】
2004521107.tif 000073
（パートＧ：（２Ｓ）−２−［５−アセチルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）−アミノ］−プロピオン酸）
【０２５６】
【化６０】
2004521107.tif 000074
（２Ｓ）−２−［（５−アセチルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノオキサリル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（０．３２ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）懸濁液に、室温で１．０５当量の１．０Ｎ  ＬｉＯＨ（０．９２ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、この反応混合物を０．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、５分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ／水間で分配した。有機相をＮａＣｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾固するまでエバポレートした。油状残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、表題化合物を白色微粉末として得た（０．３１ｇ，９９％）。
【０２５７】
【化６１】
2004521107.tif 000075
（パートＨ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０２５８】
【化６２】
2004521107.tif 000076
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．００ｇ，４６．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、０℃にてＮ２下で１．２当量の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＡＣ）（１０．６７ｇ，５５．６７ｍｍｏｌ）および１．１当量のＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（７．８１ｇ，５１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃でＮ２下にて１５分間攪拌した後、ＨＣｌＨＮ（ＯＭｅ）Ｍｅ（５．８８ｇ，６０．３１ｍｍｏｌ）、次いで４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（７．６５ｍＬ，６９．５９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温にて１８時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ／水間で分配した。有機相を、水、５％  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、そしてＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして粗製表題化合物を得た。その残渣をＥｔ２Ｏ／ｎ−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（１４．６１ｇ，８６％）を白色固体として得た。ＴＬＣ（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．５８；
【０２５９】
【化６３】
2004521107.tif 000077
（パートＩ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０２６０】
【化６４】
2004521107.tif 000078
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸（ｓｕｃｃｉｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．００ｇ，２７．２９ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（２００ｍＬ）懸濁液に、−５℃で０．５当量の１．０Ｍ水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）エチルエーテル溶液（１３．６５ｍＬ，１３．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。−５℃から室温で１時間攪拌した後、この反応混合物を５％ＫＨＳＯ４（２００ｍＬ）で処理して、５分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ／水間で分配した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾固するまでエバポレートした。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０〜８０％）で溶出するシリカゲルのフラッシュ（ｆｌａｓｋ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を透明オイルとして得た（６．００ｇ，７１％）。ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．３８；
【０２６１】
【化６５】
2004521107.tif 000079
（パートＪ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０２６２】
【化６６】
2004521107.tif 000080
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４６ｇ，１４．５３ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、０．２０当量のＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．５５ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を加え、次いで８．０当量のＣＨ（ＯＥｔ）３（１９．３４ｍＬ，１１６．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃にて室温で１６時間攪拌した後、この反応混合物を飽和．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で処理し、５分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ／水間で分配した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾固するまでエバポレートした。その残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０％）で溶出するシリカゲルフラッシュ（ｆｌａｓｋ）カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４．８８ｇ，８８％）を透明オイルとして得た。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．３３；
【０２６３】
【化６７】
2004521107.tif 000081
（パートＫ：３−アミノ−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０２６４】
【化６８】
2004521107.tif 000082
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）懸濁液に、室温で１０ｍｏｌ％Ｐｄ／Ｃ（約０．０５ｇ）を加えた。この反応フラスコを、Ｈ２（１ａｔｍ）と真空とで３回パージした後、Ｈ２（ｌａｔｍ）下で室温で攪拌した。室温で３時間攪拌した後、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、次いで乾固するまでエバポレートして、表題化合物（０．３２ｇ，９８％）を透明オイルとして得た。
【０２６５】
【化６９】
2004521107.tif 000083
（パートＬ：（３Ｓ）−３−｛（２Ｓ）−２−［（５−アセチルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）アミノ］−プロピオニルアミノ｝−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０２６６】
【化７０】
2004521107.tif 000084
（２Ｓ）−２−［（５−アセチルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）−アミノ］−プロパン酸（ｐｒｏｐａｎｅｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（０．１６ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＮＭＰ（１：１，３ｍＬ）溶液に、室温でＮ２下にて１．５当量のＨＡＴＵ（０．２６ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温でＮ２下にて４５分間攪拌した後、３−アミノ−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水間で分配した。有機相を、水、５％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして粗製表題化合物を得た。その残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜７０％）で溶出するシリカゲルフラッシュ（ｆｌａｓｋ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２６ｇ，９９％）を白色泡沫として得た。ＴＬＣ（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．３１；
【０２６７】
【化７１】
2004521107.tif 000085
パートＭ：Ｎ−（５−アセチルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−［１−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−エチル］−オキサルアミド
【０２６８】
【化７２】
2004521107.tif 000086
出発物質（３Ｓ）−３−｛（２Ｓ）−２−［（５−アセチルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、室温にて水／ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１：２、４ｍＬ）中で攪拌した。２時間攪拌した後、反応溶液を減圧下で乾固するまで濃縮して粗い表題化合物を得た。残渣を、調製用ＨＰＬＣ（６０分間かけて、１０〜９０％の０．１％蟻酸水溶液／ＡＣＮで溶出するＣ１８カラム）により精製し、白色固体として表題化合物（０．０９ｇ、４６％）を得た。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ７（ＭＷ＝４４８．４７）：ポジティブ４４９（［ＭＨ＋］）のＭＳ（ＥＳ）。
【０２６９】
（実施例２２１）
【０２７０】
【化７３】
2004521107.tif 000087
Ｎ−（５−アセチルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−［１−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−エチル］−オキサルアミド
パートＡ：（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）カルバミン酸ベンジルエステル
【０２７１】
【化７４】
2004521107.tif 000088
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．６１ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）を含有する２０％無水ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の懸濁液に、室温にてアニソール（０．４ｍＬ）を添加した。室温にて１時間攪拌した後、反応混合物を乾固するまでエバポレートし、透明油状物として粗い表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルのフラスコカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０〜３０％）で溶出）により精製し、以下を得た：
【０２７２】
【化７５】
2004521107.tif 000089
パートＢ：（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−エトキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン
【０２７３】
【化７６】
2004521107.tif 000090
（２Ｓ，３Ｓ）−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．４３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を含有する酢酸エチル（５０ｍＬ）の懸濁液に、室温にて１０ｍｏｌ％  Ｐｄ／Ｃ（約０．０５ｇ）を添加した。反応フラスコをＨ２（１ａｔｍ）および真空の間で３回パージし、その後、室温、Ｈ２（１ａｔｍ）下で攪拌した。室温にて３時間攪拌した後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、次いで、乾固するまでエバポレートして、透明油状物として表題化合物（０．２１ｇ、９４％）を得た。
【０２７４】
【化７７】
2004521107.tif 000091
パートＣ：（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−エトキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン
【０２７５】
【化７８】
2004521107.tif 000092
（２Ｒ，３Ｓ）−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．２２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を含有する酢酸エチル（２５ｍＬ）の懸濁液に、室温にて１０ｍｏｌ％  Ｐｄ／Ｃ（約０．０３ｇ）を添加した。反応フラスコをＨ２（１ａｔｍ）および真空の間で３回パージし、その後、室温、Ｈ２（１ａｔｍ）下で攪拌した。室温にて３時間攪拌した後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、次いで、乾固するまでエバポレートして、透明油状物として表題化合物（０．１２ｇ、９７％）を得た。
【０２７６】
【化７９】
2004521107.tif 000093
パートＤ：Ｎ−（５−アセチルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−［１−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）エチル］−オキサルアミド
【０２７７】
【化８０】
2004521107.tif 000094
（２Ｓ）−２−［（５−アセチルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）−アミノ］−プロパン酸（０．２４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２／ＮＭＰ（１：１、３ｍＬ）の溶液に、室温、Ｎ２下にて、１．５当量のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温、Ｎ２下にて、４５分間攪拌し、その後、（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−エトキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン（０．１２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、その後Ｅｔ３Ｎ（０．２４ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１６時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水の間で分離した。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートして、粗い表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルのフラスコカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６０〜８０％）で溶出）により精製し、白色固体として表題化合物（０．１４ｇ、４３％）を得た。
【０２７８】
【化８１】
2004521107.tif 000095
（実施例２２２）
【０２７９】
【化８２】
2004521107.tif 000096
Ｎ−（５−アセチルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−［１−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−エチル］オキサルアミド
【０２８０】
【化８３】
2004521107.tif 000097
（２Ｓ）−２−［（５−アセチルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）−アミノ］−プロパン酸（０．０８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２／ＮＭＰ（１：１、１．５ｍＬ）の溶液に、室温、Ｎ２下にて、１．５当量のＨＢＴＵ（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合溶液を、室温、Ｎ２下にて、４５分間攪拌し、その後、（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−５−エトキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン（０．０５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、その後Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１８時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ−水の間で分離した。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートして、粗い表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルのフラスコカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６０〜９０％）で溶出）により精製し、白色固体として表題化合物（０．１０ｇ、９１％）を得た。
【０２８１】
【化８４】
2004521107.tif 000098
（実施例２２３）
【０２８２】
【化８５】
2004521107.tif 000099
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−［１−（２−エトキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−エチル］−オキサルアミド
パートＡ：メチル２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）−２−オキソアセテート
【０２８３】
【化８６】
2004521107.tif 000100
機械的スターラーおよび熱プローブを備えた３Ｌの３首丸底フラスコ（窒素下）を、２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１０９ｇ、１１４ｍＬ、７３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８１．４ｇ、１１２ｍＬ、８０４ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびトルエン（６００ｍＬ）で充填した。得られた混合物を、−３０℃にて中程度の速度で攪拌した。添加漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）をメチルクロロオキソアセテート（１００ｇ、８１６ｍｍｏｌ、１．１１当量）およびトルエン（２００ｍＬ）で充填し、そしてこの混合物を、内部バッチ温度が−２０℃未満になるような速度で反応混合物に添加した。添加後、反応物を１時間かけて室温まで温め、水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ／水間で分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相を、ＫＨＳＯ４（２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和）（２００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４でこの有機相を乾燥した。有機相をロータリーエバポレーターにより濃縮し、淡黄色固体として表題の化合物を得た［メチル２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）−２−オキソアセテート、１６０ｇ、９３．１％］。
【０２８４】
【化８７】
2004521107.tif 000101
このようにして獲得した生成物は、その後の反応に直接使用され得る。
【０２８５】
パートＢ：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）−２−オキソ酢酸
【０２８６】
【化８８】
2004521107.tif 000102
機械的スターラーおよび熱プローブを備えた３Ｌの３首丸底フラスコ（窒素下）を、メチル−２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）−２−オキソアセテート（１５４ｇ、６５５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）で充填した。得られた混合物を、室温にて中程度の速度で攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）の溶液を、添加漏斗を通じて反応混合物に滴下した。１時間後、攪拌を停止し、懸濁物を濾過漏斗に移し、そして濾過して白色固体を得た。次いで、この固体を、水中（１２００ｍＬ）に取り込み、濃ＨＣｌを攪拌しながら添加し、ｐＨを１．５〜２に調製した。１時間混合した後、濾過および乾燥させることによって、白色結晶塊として表題化合物を得た（１２７ｇ、５７４ｍｍｏｌ、８７．６％）。ＴＬＣ（シリカＦ２５４、３／１  ｖ／ｖ、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ、検出２５４ｎｍ）により、１つのスポットが示され、ＨＰＬＣによってそれを確認した。
【０２８７】
【化８９】
2004521107.tif 000103
パートＣ：メチル（２Ｓ）−２−（｛Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルバモイル｝カルボニルアミノ）プロパネート
【０２８８】
【化９０】
2004521107.tif 000104
機械的スターラーおよび熱プローブを備えた３Ｌの３首丸底フラスコ（窒素下）を、以下の固体で充填した：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）−２−オキソアセテート（７０．００８ｇ、３１６．４０２ｍｍｏｌ）、アラニルメチルエステルヒドロクロリド（４４．３６８ｇ、３１７．８６２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（ＨＯＢＴ）（４７．３２４ｇ、３５０．２１０ｍｍｏｌ）、および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＡＣ・ＨＣｌ）（１２１．６６８ｇ、６３５．４ｍｍｏｌ）。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２５０ｍＬ）をメスシリンダーを通じて添加し、そして反応混合物を攪拌して部分的に溶解し、そして固体試薬を懸濁した。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（１０８ｍＬ、９９．３６ｇ、９８２ｍｍｏｌ）を、メスシリンダーを通じて一部添加した。室温にて１８時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（約６００ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（約５００ｍＬ）との間で分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（約３００ｍＬ）で２回洗浄し、合わせた有機相を、１Ｎ  ＨＣｌ（約３００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（約３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（約３００ｍＬ）、およびブライン（約３００ｍＬ）で連続的に洗浄した。得られた淡黄色有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮して、淡黄色結晶塊を得た（９５ｇ、９７％）。
【０２８９】
【化９１】
2004521107.tif 000105
パートＤ：（２Ｓ）−２−（｛Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルバモイル｝カルボニルアミノ）プロパン酸
【０２９０】
【化９２】
2004521107.tif 000106
機械的スターラーおよび熱プローブを備えた３Ｌの３首丸底フラスコ（窒素下）を、ジオキサン（６６４ｍＬ）に溶解したメチル（２Ｓ）−２−（｛Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−カルバモイル｝カルボニルアミノ）プロパノエート（８５．０ｇ、２７６．５ｍｍｏｌ）で充填し、得られた溶液を、内部熱プローブによりモニターしながら氷水浴中で８℃まで冷却した。これに、１Ｎ  ＬｉＯＨ（３３２ｍＬ）を含有する３つのほぼ当量部分を、攪拌しながら温度が１０℃を越えないように添加した。浴槽を取り除き、２．５時間（反応混合物のＴＬＣ分析（シリカゲル、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、出発物質が消費されたことを示す時点）攪拌し続けた（反応物が室温に達するまで）。反応混合物を、２Ｌ分離漏斗中で１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）との間で分割し、そして分離した。水相を、試験ストリップによりｐＨ１〜２まで試験した。得られた水性画分をＥｔＯＡｃの別の部分（３×２００ｍＬ）で３回（３）洗浄し、次いで、有機性画分を合わせて、１０％クエン酸溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。次いで、有機相を、移動性の黄金油まで濃縮し、高真空下で２０時間さらに乾燥させて、粗い黄色固体塊を得た（約９０ｇ、非常に湿っている）。この固体塊を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化し、乾燥して高結晶質の白色固体を得た（５８．５４５ｇ、２００ｍｍｏｌ、７２．４％）。
【０２９１】
【化９３】
2004521107.tif 000107
パートＥ：（３Ｓ）−３−｛（２Ｓ）−２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９２】
【化９４】
2004521107.tif 000108
（２Ｓ）−２−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）−アミノ］−プロパン酸（１．２０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２／ＮＭＰ（１：１、１０ｍＬ）の溶液に、室温、Ｎ２下にて、１．５当量のＨＡＴＵ（０．２６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合溶液を、室温、Ｎ２下にて４５分間攪拌し、その後、３−アミノ−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｅｔ３Ｎ（１．７１ｍＬ、１２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１６時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ−水の間で分離した。有機相を、水、５％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして粗い表題化合物を得た。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０％）で溶出するシリカゲルのフラスコカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色発泡物として表題化合物を得た（１．９３ｇ、９０％）。
【０２９３】
【化９５】
2004521107.tif 000109
パートＦ：（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−［１−（２−ヒドロキシ−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−エチル］−オキサルアミド
【０２９４】
【化９６】
2004521107.tif 000110
（３Ｓ）−３−｛（２Ｓ）−２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−４，４−ジエトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３９ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を、室温にて、水／ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ、１：１：２）中で攪拌した。２時間攪拌した後、反応溶液を乾固するまで減圧下で濃縮し、粗い表題化合物を得た。残渣を、調製用ＨＰＬＣ（６０分間かけて、３０〜９０％の０．１％蟻酸水溶液／ＡＣＮで溶出するＣ１８カラム）により精製し、白色固体として表題化合物（０．９１ｇ、８７％）を得た（ＬＣＭＳ  Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ３（ＭＷ＝３９１．４２））：ネガティブ３９０．３２（［ＭＨ−］）。３０分間かけて逆相Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ８  ４．６×１５０ｍｍ  Ｒｘカラムを用いた純度アッセイ、保持時間ｔ＝１０．７５分。
【０２９５】
（実施例２２５）
【０２９６】
【化９７】
2004521107.tif 000111
（２Ｓ）−２−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）−アミノ］−プロパン酸（１．００ｇ、ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２／ＮＭＰ（１：１、３ｍＬ）の溶液に、室温、Ｎ２下にて、１．５当量のＨＢＴＵ（０．２６ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合溶液を、室温、Ｎ２下にて４５分間攪拌し、その後、（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−エトキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン（０．４２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｅｔ３Ｎ（１．２０ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１６時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ−水の間で分離した。有機相を、水、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてエバポレートして粗い表題化合物を得た。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０〜４０％）で溶出するシリカゲルのフラスコカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（０．５３ｇ、４４％）。
【０２９７】
【化９８】
2004521107.tif 000112
（実施例２２６〜３１２）
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アラニル］アミノ−４−オキソ酪酸（ｔｅｒｔ−ブチル）エステルセミカルバゾニル−４［２’−（４−エチル−フェノキシアセチル）］アミノメチルポリステン（実施例２０４、パートＡを参照のこと）から出発し、実施例２０４、パートＢに記載される方法に従うか、または実施例２２０〜２２５に示される手順によって、以下の表１２に示される化合物を調製した。
【０２９８】
【表１０】
2004521107.tif 000113
2004521107.tif 000114
2004521107.tif 000115
（実施例３１３〜３１８）
実施例２２６〜３１２に開示される手順によって（しかし、対応する第三級アミンから出発して）、以下の表１３に示される化合物もまた調製した。
【０２９９】
【表１１】
2004521107.tif 000116
（実施例３１９〜３９４）
実施例２２に開示される手順によって（しかし、２−（９Ｈ−フルオレン−９イルメトキシカルボニルアミノ）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび適切なアルコールから出発して）、以下の表１４Ａに示される化合物もまた作製した。
【０３００】
【表１２】
2004521107.tif 000117
上記手順によって、表１４Ｂに列挙する化合物もまた作製され得る。
【０３０１】
【表１３】
2004521107.tif 000118
2004521107.tif 000119
（実施例３９５〜３９７）
実施例１９３〜２００において開示される手順によって（しかし、（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンから出発して）、以下の表１５に示される化合物を作製した：
表１５
【０３０２】
【表１４】
2004521107.tif 000120
。
【０３０３】
（実施例３９８〜４１９）
実施例５〜２１において開示される手順によって（しかし、適切なアミノ酸およびオキサミド酸から出発して）、以下の表１６に示される化合物もまた作製した：
表１６
【０３０４】
【表１５】
2004521107.tif 000121
2004521107.tif 000122
。
【０３０５】
（実施例４２０〜４２６）
実施例１２６に開示される手順によって（しかし、所望の立体化学を有する中間体から出発して）、以下の表１７に示される化合物もまた作製した：
【０３０６】
【表１６】
2004521107.tif 000123
。
【０３０７】
本発明を、上に提供される実施例を参照して記載してきたが、本発明の精神から逸脱することなく、種々の改変がなされうることが理解されるべきである。従って、本発明は、特許請求の範囲によってのみ、限定される。
【国際公開パンフレット】
2004521107.tif 000129
2004521107.tif 000130
2004521107.tif 000131
2004521107.tif 000132
2004521107.tif 000133
2004521107.tif 000134
2004521107.tif 000135
2004521107.tif 000136
2004521107.tif 000137
2004521107.tif 000138
2004521107.tif 000139
2004521107.tif 000140
2004521107.tif 000141
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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