(57)【要約】抗腫瘍薬および化学感作剤として有用な一般式（Ｉ）のビス−複素環式化合物が記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物
【化１】
2004513110.tif 000038
［式中、ＡはＡ’と同一であっても異なっていてもよく、５−７原子を有する単環式または二環式系であり、一方または両方の環において、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される１または複数の原子を含む；
ＡおよびＡ’は対称的または非対称的にＣ−Ｘに結合している；
ＸはＸ’と同一であっても異なっていてもよく、以下のａ）からｆ）のいずれかを表す：
ａ）Ｈ、ＯＨ、ＸとＸ’が一緒になって＝Ｏ、＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ｎは１から３の整数である）；
ｂ）以下の１）から８）によって置換されていてもよい飽和または不飽和の直鎖状または分枝状アルキルＣ１−Ｃ１８鎖：
１）シクロアルキルＣ３−Ｃ７；
２）ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、直鎖状または分枝状アルキルＣ１−Ｃ５）；
３）アジド；
４）ハロゲン；
５）１または複数のＯＲ３基（Ｒ３は、Ｈ、直鎖状または分枝状アシルＣ１−Ｃ５、またはメシル、トシル、トリフリル、または近接するＯＨとともにＲ３は、イソプロピリデンを表す）；
６）ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は上記と同じ意味）で置換されていてもよいフェニル；
７）遊離または炭素数１から５の直鎖状および分枝状アルキルでエステル化されたカルボキシル；
８）モルフォリンまたはメトキシモルフォリン；
ｃ）シクロアルキルＣ３−Ｃ７；
ｄ）ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノＮＲ１Ｒ２基（Ｒ１およびＲ２は上記と同じ意味）で置換されていてもよい、フェニルまたはナフチル；
ｅ）ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノＮＲ１Ｒ２基（Ｒ１およびＲ２は上記と同じ意味）で置換されていてもよい、複素環Ｃ５−Ｃ７；
ｆ）ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキルＣ１−Ｃ４で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏから選択される１または複数のヘテロ原子を含む飽和複素環；
ただしＡ＝Ａ１＝インドールの場合、Ｘ＝Ｈ、Ｘ’は複素環またはフェニルまたはアルキルではない；
ＲはＲ’と同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、アシルＣ１−Ｃ４でエステル化されていてもよいヒドロキシル、メチレンジオキシ、ニトロ、モノまたはＣ１−Ｃ４アルキル化されていてもよいアミノ、モノまたはジＣ１−Ｃ４アルカノイル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ハロゲン、アルキルＣ１−Ｃ４を表す；
ＡおよびＡ’は同一であっても異なっていてもよいが、これらが窒素原子を含む場合、これはベンジル化またはＣ１−Ｃ６アルキル化されていてもよい；
ＡおよびＡ’は同一であっても異なっていてもよいが、これらがＳ原子を含む場合、これは２つの環のうち１つにおいて酸化されていてもよい］。
【請求項２】
医薬としての請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
活性成分として請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤および／または希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項４】
腫瘍性疾患の治療用の請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
腫瘍が、その治療のために先に用いられていた抗腫瘍剤に薬物耐性を示すものであり、式（Ｉ）の化合物がその薬物耐性腫瘍に対して化学感作作用を示すものである、腫瘍性疾患の治療用の請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
腫瘍性疾患が、肉腫、癌腫、カルチノイド、骨腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ系白血病、急性前骨髄球性白血病、骨髄球性白血病、単核球性白血病、巨核芽球白血病およびホジキン病からなる群から選択される、請求項４または５に記載の組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が１または複数の既知の抗腫瘍薬と組み合わせて投与される、請求項４または５に記載の組成物。
【請求項８】
抗腫瘍薬が、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗チューブリン剤、インターカレート化合物、抗代謝剤、ビンカアルカロイドなどの天然物、エピポドフィロトキシン、抗生物質、酵素、タキサン、および細胞分化剤からなる群から選択されるものである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
細胞分化抗腫瘍剤が、全−トランスレチノイン酸である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
抗腫瘍活性を有する医薬の調製のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
腫瘍が、その治療のために先に用いられていた抗腫瘍剤に薬物耐性を示すものであり、式（Ｉ）の化合物がその薬物耐性腫瘍に対して化学感作作用を示すものである、腫瘍性疾患の治療用の医薬の調製のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
腫瘍が、肉腫、癌腫、カルチノイド、骨腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ系白血病、急性前骨髄球性白血病、骨髄球性白血病、単核球性白血病、巨核芽球白血病およびホジキン病からなる群から選択される、請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１３】
腫瘍が急性前骨髄球性白血病である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が１または複数の既知の抗腫瘍薬と組み合わされる、請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１５】
抗腫瘍薬が全−トランスレチノイン酸である、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本明細書に記載する本発明は、抗腫瘍および／または化学感作活性を有する一般式（Ｉ）のビス−複素環式化合物に関する
【化２】
2004513110.tif 000002
［式中、ＡはＡ’と同一であっても異なっていてもよく、５−７原子を有する単環式または二環式系であり、一方または両方の環において、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される１または複数の原子を含む；
ＡおよびＡ’は対称的または非対称的にＣ−Ｘに結合している；
ＸはＸ’と同一であっても異なっていてもよく、以下のａ）からｆ）のいずれかを表す：
ａ）Ｈ、ＯＨ、ＸとＸ’が一緒になって＝Ｏ、＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ｎは１から３の整数である）；
ｂ）以下の１）から８）によって置換されていてもよい飽和または不飽和の直鎖状または分枝状アルキルＣ１−Ｃ１８鎖：
１）シクロアルキルＣ３−Ｃ７；
２）ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、直鎖状または分枝状アルキルＣ１−Ｃ５）；
３）アジド；
４）ハロゲン；
５）１または複数のＯＲ３基（Ｒ３は、Ｈ、直鎖状または分枝状アシルＣ１−Ｃ５、またはメシル、トシル、トリフリル、または近接するＯＨとともにＲ３は、イソプロピリデンを表す）；
６）ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は上記と同じ意味）で置換されていてもよいフェニル；
７）遊離または炭素数１から５の直鎖状および分枝状アルキルでエステル化されたカルボキシル；
８）モルフォリンまたはメトキシモルフォリン；
ｃ）シクロアルキルＣ３−Ｃ７；
ｄ）ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノＮＲ１Ｒ２基（Ｒ１およびＲ２は上記と同じ意味）で置換されていてもよい、フェニルまたはナフチル；
ｅ）ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノＮＲ１Ｒ２基（Ｒ１およびＲ２は上記と同じ意味）で置換されていてもよい、複素環Ｃ５−Ｃ７；
ｆ）ＯＨ、ＣＮ、Ｏ−アルキルＣ１−Ｃ４で置換されていてもよい、Ｎ、Ｏから選択される１または複数のヘテロ原子を含む飽和複素環；
ただしＡ＝Ａ１＝インドールの場合、Ｘ＝Ｈ、Ｘ’は複素環またはフェニルまたはアルキルではない；
ＲはＲ’と同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、アシルＣ１−Ｃ４でエステル化されていてもよいヒドロキシル、メチレンジオキシ、ニトロ、モノまたはＣ１−Ｃ４アルキル化されていてもよいアミノ、モノまたはジＣ１−Ｃ４アルカノイル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ハロゲン、アルキルＣ１−Ｃ４を表す；
ＡおよびＡ’は同一であっても異なっていてもよいが、これらが窒素原子を含む場合、これはベンジル化またはＣ１−Ｃ６アルキル化されていてもよい；
ＡおよびＡ’は同一であっても異なっていてもよいが、これらがＳ原子を含む場合、これは２つの環のうち１つにおいて酸化されていてもよい］。
【０００２】
ヒト治療における抗悪性腫瘍剤の使用は、非常に多くの有害作用または副作用を引き起こし、その結果、投与すべき薬物の量を減少させたり、場合によっては治療を中止しなければならない。投与すべき薬物の量の減少や治療の中止により、原発腫瘍の成長および／または腫瘍転移の発生が増加することになる。明らかにこのような場合、癌によって死ぬ患者数の増加を免れ得ない。
【０００３】
腫瘍治療の別の非常に重要で重視されている局面は、治療される腫瘍細胞による、使用される薬物に対する耐性の発生である。ある薬物に対する耐性が生じた細胞は、その他の抗腫瘍剤が化学的関連性がなく、異なる作用機構で作用するとしても、多くのその他の抗腫瘍剤の効果にも耐性となることがよくある。このタイプの耐性は、多剤耐性（ＭＤＲ）とよばれる（Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｍｅｄ １９９１， ４２： ２７７−２８６； Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９９７， ２２： ６５３−６６０）。
【０００４】
例えば、副腎皮質、結腸、腎臓および空腸の腫瘍や肝臓癌などの多くの腫瘍は、抗腫瘍剤での治療の非常に初期の段階から薬物耐性を示す（Ｂａｒｒｏｗｓ， Ｌ．Ｒ． Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏａｃｔｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ， １９９５； ７５； １２３６−１２６２）。
【０００５】
その他に、細菌が抗生物質に耐性になるようにして腫瘍細胞が耐性を獲得する場合もある。このタイプの耐性は治療過程において腫瘍細胞に起こる遺伝的変化に基づく；こういった変化によって、抗腫瘍薬が存在する環境においても、娘細胞が増殖することが可能になる。
【０００６】
それゆえ、耐性の原因が何であれ、耐性によって抗悪性腫瘍薬治療が無効になる。
【０００７】
多くの研究によって、ヒト腫瘍における薬物耐性の共通の形態は、糖タンパク質Ｐの存在に起因するということが示唆されている（Ａｎｎ． Ｍｅｄ． Ｉｎｔｅｒｎａ １９９７ Ｍａｒ；１４（３）：１４５−５３； Ａｃｔａ Ｓｃｉｅｎｔ Ｖｅｎｅｚ． ２０００；５１（１）：４５−５２）。
【０００８】
この糖タンパク質は、細胞内から抗腫瘍剤を排出する、エネルギー依存性膜ポンプとして作用し、それによって薬物の細胞内濃度が低下する。
【０００９】
化学感作物質（ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｓｅｒ）は腫瘍細胞内または体内に変化をもたらす化合物であって、使用する抗腫瘍薬の治療効率を高めるものである。
【００１０】
糖タンパク質Ｐの機能を調節することができることが知られている化学感作物質には、カルシウム−チャンネル遮断剤（ベラパミル）、カルモジュリン阻害剤（トリフルオペラジン）、インドールアルカロイド（レセルピン）、好リソソーム（ｌｙｓｏｓｏｍｏｔｒｏｐｈｉｃ）剤（クロロキン）、ステロイド（プロゲステロン）、トリパラノールアナログ（タモキシフェン）、界面活性剤（クレモファア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ） ＥＬ）、および環状ペプチド抗生物質（シクロスポリン）が含まれる（Ｃａｎｃｅｒ， Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， １９９３； ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊ．Ｂ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．， Ｐｈｉｌａｄｅｐｈｉａ， Ｐａ．， ２６６１−２６６４）。
【００１１】
ビス−複素環構造を有する化合物は既に知られている。例えば、ＷＯ９５／０８５４０号には、抗ウイルス活性を有するビス−（アミジノベンズイミダゾリル）アルカンが記載されている。
【００１２】
ＷＯ９９／００３８１号には、抗転移活性を有するビス−インドール誘導体が記載されている。
【００１３】
米国特許第５７８０４６１号には、抗腫瘍活性を有するビス−インドール誘導体が記載されている。
【００１４】
上記のＷＯ９５／０８５４０号、ＷＯ９９／００３８１号、および米国特許第５７８０４６１号に記載されているビス−インドールは、本発明において記載する化合物とは異なるものである。
【００１５】
医薬分野においては、単独で、または他の既知の抗悪性腫瘍薬と組み合わせて用いて、腫瘍の治療に有用な新規な治療手段の必要性が今なお強く認識されている。
【００１６】
この分野においては、抗腫瘍および／または化学感作活性を有する新規な化合物、即ち、薬物耐性の腫瘍に対して活性である化合物および／または上記の薬物耐性状態の発生により無効となった既知の抗腫瘍剤を、その腫瘍に対して活性にすることができる化合物の必要性も強く認識されている。
【００１７】
今回、式（Ｉ）の化合物が、抗腫瘍化合物として、かつ化学感作物質として有用な薬剤であることが見出された。
【００１８】
本明細書に記載する本発明による化合物の化学感作メカニズム、即ち、薬物耐性に打ち勝つそれらの能力は、いまだに不明である。それは、腫瘍細胞が耐性となった抗腫瘍剤との相互作用ではなく、腫瘍細胞との相互作用のメカニズムによると考えられている。
【００１９】
（以下に報告する）得られた実験結果は、式（Ｉ）の化合物が、単独でも他の既知の抗分裂（ａｎｔｉｂｌａｓｔｉｃ）剤と組み合わせても、腫瘍の治療に有用な薬剤であることを示すものである。
【００２０】
したがって一般式（Ｉ）の化合物が、本明細書に記載する本発明の目的である。
【００２１】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、一般式（Ｉ）を有する化合物およびその医薬分野での使用である。
【００２２】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、活性成分として式（Ｉ）の化合物と、少なくとも医薬上許容される賦形剤および／または希釈剤とを含有する医薬組成物である。
【００２３】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、一般式（Ｉ）の化合物およびその調製方法である。
【００２４】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、活性成分として式（Ｉ）の化合物を含有する腫瘍性疾患の治療用の医薬組成物であって、ここで腫瘍は、肉腫、癌腫、カルチノイド、骨腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ系白血病、急性前骨髄球性白血病、骨髄球性白血病、単核球性白血病、巨核芽球白血病およびホジキン病からなる群から選択される。
【００２５】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、活性成分として式（Ｉ）の化合物を含有する腫瘍性疾患の治療用の医薬組成物であって、ここで腫瘍は、その治療のために以前用いられていた抗生物質に薬物耐性を示すものであり、式（Ｉ）の化合物がその薬物耐性腫瘍に対して化学感作効果を示すものである。
【００２６】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、活性成分として式（Ｉ）の化合物を１または複数の既知の抗腫瘍薬との組み合わせにおいて含有する医薬組成物であって、ここで抗腫瘍化合物が、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗チューブリン剤、インターカレート化合物、抗代謝剤、ビンカアルカロイドなどの天然物、エピポドフィロトキシン、抗生物質、酵素、タキサン、および細胞分化剤からなる群から選択されるものである。
【００２７】
細胞分化抗腫瘍剤のなかで好適なものは、全−トランスレチノイン酸である。
【００２８】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物の腫瘍性疾患の治療用医薬の調製のための使用である。
【００２９】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物の腫瘍性疾患の治療用医薬の調製のための使用であって、ここで腫瘍は、その治療のために先に用いられていた抗腫瘍剤に薬物耐性を示すものであり、式（Ｉ）の化合物がその薬物耐性腫瘍に対して化学感作効果を示すものである。
【００３０】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、１または複数の既知の抗腫瘍薬との組み合わせにおける、腫瘍性疾患の治療用薬物の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００３１】
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、全−トランスレチノイン酸との組み合わせにおける、急性前骨髄球性白血病の治療用医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００３２】
以下の実施例において本発明をさらに詳細に説明する。
【００３３】
実施例１
実施例１における化合物は、Ｃａｓｉｒａｇｈｉ Ｇ． ｅｔ ａｌ．　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９２， ４８ （２７）， ５６１９； Ｃａｓｉｒａｇｈｉ Ｇ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ １９９４， ５９ （７）， １８０１；　Ｃｏｒｎｉａ Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ １９９１， ５６ （７）， ５４６６；　Ｃｏｒｎｉａ Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９７， ８ （１７）， ２９０５に記載されている手順にしたがって工程ＡおよびＢを行う、下記の合成図１によって調製した。
【００３４】
【化３】
2004513110.tif 000003
【００３５】
工程Ａ
アルキルマグネシウム塩の調製
無水溶媒（例えばエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中で２モルのアルキル−Ｂｒと２モルのＭｇから調製した２モルのアルキル−ＭｇＢｒを含有する無水エーテル溶液に、２モルのインドールまたはインドール誘導体またはそのアナログを攪拌しながら周囲温度で添加した。
【００３６】
溶媒を減圧下で除去し、残渣を直接次の工程に用いた。
【００３７】
工程Ｂ
ビス−インドール誘導体の調製
先の工程で得た残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨＣｌ３またはＣＨＣｌ２ＣＨＣｌ２などの不活性有機溶媒に溶解した。次に２モルまたはそれ以上のルイス酸（例えば、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＣｅＣｌ３、ＴｉＣｌ（ＯＰｒ）３）および１モルのアルデヒドを添加した。−８０℃から＋８０℃の範囲の温度で１２−７２時間、反応を攪拌下においた。この期間の最後に弱アルカリから中性のＨ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３で反応を停止させた。
【００３８】
有機相を収集し、少量のＨ２Ｏで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過、濃縮して乾燥させた。最終生成物を通常のクロマトグラフィーシステムによって単離および精製した。
【００３９】
実施例１／１
２，３−５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１，１−ジ−７−アザインドール−３−イル−１−デオキシ−Ｄ−マンニトール（ＳＴ１３５３）の調製
無水エチルエーテル中の７−アザインドールおよびエチル−マグネシウムブロミドから別々に調製した、７−アザインドリル−マグネシウムブロミド８９０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５０ｍｌ）に、無水ＣＨ２Ｃｌ２中のＳｎＣｌ４の１Ｍ溶液を４ｍｌと２，３，−５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ジ−アルファ−Ｄ−マンノフラノース２６０．３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を添加した。
【００４０】
反応混合物を窒素雰囲気中、還流下で２４時間加熱し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液５０ｍｌを添加して反応を停止させた。その結果得られた混合物をエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、プールした抽出物を少量のＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過、濃縮して乾燥させた。
【００４１】
粗残渣を溶離液として９：１から６：４のヘキサン：酢酸エチルグラジエントを用いてＳｉＯ２カラムのクロマトグラフィーにかけた。純粋な生成物を単離したところ収率は８％であった。
【００４２】
Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５（４７８）；　融点＝ ２１０℃にて分解；　Ｒｆ ＝ ０．１７ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＯＣＨ３＝ １：１）．
１Ｈ （ＣＤ３ＯＤ） δ＝ ８．１５−８．０８ （２Ｈ，ｄｄ， ＣＨ 芳香族）； ８．１０−８．０５ （１Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．９５−７．９ （１Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）；　７．６０ （１Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）； ７．０８ （１Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）； ７．０６−６．９５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）；　５．０５−５．３５ （２Ｈ， ２ｍ， ＣＨ 脂肪族）； ４．４２ （１Ｈ， ｄ， ＣＨ ジェム（ｇｅｍ））； ３．９８−３．９ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ 脂肪族）； ３．８４−３．７６ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ 脂肪族）； ３．４５−３．３８ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ　脂肪族）； １．４５； １．３５； １．１６； ０．７８ （１２Ｈ， ４ｓ， ＣＨ３）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ４７７．
ＵＡ 計算値 Ｃ６５．２６， Ｈ６．３２， Ｎ１１．７０； 実測値 Ｃ６５．４７ Ｈ６．３５ Ｎ１２．０１．
【００４３】
実施例１／２
４，４−ジ−（７−アザインドール−３−イル）−１−ブタノール（ＳＴ１８６６）の調製
７−アザインドールと２−メトキシ−テトラヒドロフランから開始して、実施例１／１の記載と同様にしてこの化合物を調製した。
【００４４】
Ｃ１８ Ｈ１８ Ｎ４ Ｏ （３０６．３７）； 融点＝　２２１℃にて分解； Ｒｆ ＝ ０．１８ （ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；
１Ｈ （ＣＤ３ＯＤ） δ＝ ８．１０ （ ２Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ７．８０ （７．８ ｄ， ２Ｈ， ｄ， ＣＨ）；　７．３０ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）； ６．９０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ）； ４．４０ （４．４ ｔ， １Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ３．６０ （ｔ， ２Ｈ， ｔ， ＣＨ２）； ２．３０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２ ）； １．６０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ３０５．
元素分析 計算値 Ｃ７０．５７， Ｈ５．９２ Ｎ１８．２９； 実測値 Ｃ７０．６７， Ｈ５．６．００ Ｎ１８．１０．
【００４５】
実施例２
実施例２の化合物は以下の合成スキーム２によって調製した。
【化４】
2004513110.tif 000004
【００４６】
ビス−インドール誘導体の調製
アルコールと水の溶液（例えば、様々な割合の、水と、エタノールまたはメタノールまたはイソプロパノール）に、インドール２モルとブチルアルデヒド１から８モルを溶解した。無機鉱酸（例えばＨＣｌ）、有機酸（例えばＣＨ３ＣＯＯＨ）、ルイス酸（特に有効なのはランタニドトリフレート、Ｌｎ（ＯＴｆ）３であり、回収および再利用できる）の形態の触媒を添加した。
【００４７】
溶液を２０℃から８０℃の範囲の温度で１２−７２時間攪拌下においた。この期間の最後に有機溶媒でアルコールを抽出した。有機相を少量のＨ２ＯまたはアルカリＨ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過、濃縮して乾燥させた。
【００４８】
最終生成物を通常のクロマトグラフィーによって単離および精製した。
【００４９】
実施例２／１
１，１−ジ−インドール−３−イル−ブタン（ＳＴ１３８５）の調製
インドール２８２ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ１０ｍｌとＨ２Ｏ５ｍｌに溶解した。ブチルアルデヒド７２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とジスプロシウムトリフレート−（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｄｙ−２４０ｍｇ（０．３９３ｍｍｏｌ）を添加した。
【００５０】
得られた溶液を周囲温度で２４時間攪拌した。この期間の最後にメタノールを減圧除去して残渣を酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。有機相をプールし、少量の水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過、濃縮して乾燥させた。最終生成物を、グラジエント９：１から７：３のヘキサン：エチルエーテルを溶離液として用いてＳｉＯ２カラムで単離、精製した。
生成物２８４ｍｇを収率８４％で得た。
【００５１】
Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２（２８８）； 融点＝ １５０−１５１℃； Ｒｆ ＝ ０．３ （エチルエーテル／ヘキサン １：１）； １Ｈ （ＣＤ３ＣＮ） δ＝ ９．１０ （２Ｈ， ｂｒ−ｓ， ＮＨ）； ７．６０−７．５０ （４Ｈ， ｄ， Ｈ４’−Ｈ７’）； ７．３０ （２Ｈ， ｂｒ−ｓ， ＮＨ）； ７．００−７．２０ （４Ｈ， ｔ， ＣＨ 芳香族）； ４．６０ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ２．３０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．５０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．１０ （３Ｈ， ｔ， ＣＨ３）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ２８７．
元素分析 計算値 （０．７７％ Ｈ２Ｏ）， Ｃ８２．６５， Ｈ７．０２， Ｎ９．６３； 実測値 Ｃ８２．３６， Ｈ７．１７， Ｎ９．３５．
【００５２】
実施例２／２
１，１−ジ−（５−ニトロインドール−３−イル）−ブタン（ＳＴ１４２９）の調製
ＳＴ１４２９を、実施例２／１に記載の方法を用いて、５−ニトロインドールとブチルアルデヒドから調製した。
しかし、反応は４８時間還流下で加熱して行った。
最終生成物を、グラジエント６：４から２：８のヘキサン：エチルエーテルを溶離液として用いてＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製した。収率は８５％であった。
【００５３】
Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ４ （３７８）； Ｒｆ ＝ ０．４ （Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン ＝ ８：２）；
１Ｈ （ＣＤＣｌ３） δ＝１０．６３ （２Ｈ， ｂｒ， ＮＨ ）； ８．０ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）； ７．５８ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．１８−６．８６ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ４．１７ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）； １．９４−１．７２ （２Ｈ， ｑ， ＣＨ）； １．０２−０．８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； ０．５５ （３Ｈ， ｔ， ＣＨ３）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ−＝３７７
元素分析 計算値 Ｃ６３．４８， Ｈ４．７９， Ｎ１４．８０； 実測値 Ｃ６３．９０， Ｈ４．７５， Ｎ１４．３４．
【００５４】
実施例２／３
１，１−ジ−（５−フルオロインドール−３−イル）−ブタン（ＳＴ１４３８）の調製
これは、５−フルオロインドールおよびブチルアルデヒドから開始して、実施例２／２に記載されているようにして調製した。しかし、反応は２４時間還流下で加熱して行った。最終生成物を、グラジエント７：３から４：６のヘキサン：エチルエーテルを溶離液として用いてＳｉＯ２カラムでのクロマトグラフィーによって、単離、精製した。収率は４５％であった。
【００５５】
Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ２ （３２４）； 融点＝　＞２００℃にて分解； Ｒｆ ＝ ０．３６ （ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ＝ ７：３）；
１Ｈ （ＣＤＣｌ３） δ＝ ８．９５ （２Ｈ，ｂｒ， ＮＨ）； ７．３５−７．０２ （６Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ６．９２−６．８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ４．３３ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ ジェム）； ２．１８ （２Ｈ， ｑ， ＣＨ２）； １．４４−１．３２ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； ０．９６ （３Ｈ， ｔ， ＣＨ３）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ３２３；
元素分析 計算値 Ｃ７４．０５ Ｈ５．５９ Ｎ８．６３ Ｆ１１．７１； 実測値 Ｃ７３．７８ Ｈ６．０１， Ｎ８．２９， Ｆ１１．９８．
【００５６】
実施例２／４
１，１−ジ−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）−ブタン（ＳＴ１３９３）の調製
これは、５−ヒドロキシ−インドールおよびブチルアルデヒドから開始して、実施例２／２に記載されているようにして調製した。最終生成物を、グラジエント７：３のエチルエーテル：ヘキサンを用いてＳｉＯ２カラムでのクロマトグラフィーによって精製した。収率は６５％であった。
【００５７】
Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ２（３２０）； 融点＝　＞２００℃にて分解；　Ｒｆ ＝ ０．３ （エチルエーテル：ヘキサン　２：８）
１Ｈ （ＤＭＳＯ） δ＝ ８．４０ （２Ｈ， ｓ， ＮＨ）； ７．１０−７．００ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ６．９８−６．９０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ６．８０−６．７０ （２Ｈ， ｍ ＣＨ 芳香族）； ６．６０−６．４０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）；　４．２０−４．００ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ２．１０−２．０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．４０−１．２０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．００−０．８０ （３Ｈ， ｔ， ＣＨ３）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ３１９；
元素分析 計算値 Ｃ７４．９７， Ｈ６．２９， Ｎ８．７４； 実測値 Ｃ７４．５７， Ｈ６．００， Ｎ８．４１．
【００５８】
実施例２／５
１，１−ジ−（５，６−メチレンジオキシ−インドール−３−イル）−ブタン（ＳＴ１４７８）の調製
ＳＴ１４７８は、５，６−メチレンジオキシ−インドールおよびブチルアルデヒドから、実施例２／２に記載されているようにして調製した。最終生成物を、グラジエント７：３のヘキサン：酢酸エチルを溶離液として用いてＳｉＯ２カラムでのクロマトグラフィーによって単離、精製した。収率は３８％であった。
【００５９】
Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ４ （３７６）； 融点＝　＞２００℃にて分解； Ｒｆ ＝ ０．５８ （ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ６＝４）；
１Ｈ （ＣＤ３ＣＮ）： δ＝ ９．１０−８．９０ （２Ｈ， ｂｒ−ｓ， ＮＨ）； ７．２０ （１Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）； ７．００ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ６．８０−６．９０ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ６．３０ （１Ｈ， ｓ， ＣＨ）； ５．９０ （４Ｈ， ｓ， ＣＨ２）；　４．３０ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）；　２．３０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．５０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ３）； １．１０ （３Ｈ， ｔ， Ｈ４）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ３７５．
元素分析 計算値 Ｃ ６６．６５， Ｈ６．１０， Ｎ７．０６； 実測値 Ｃ６５．９８ Ｈ５．９０ Ｎ６．９６．
【００６０】
実施例２／６
１，１−ジ−（インドール−３−イル）−シクロヘキシルメタン（ＳＴ１４８７）の調製
ＳＴ１４８７は、インドールおよびシクロヘキサンカルボキシアルデヒドから、実施例２／２に記載されているようにして調製した。
しかし、反応は、還流下で４８時間加熱して行った。
最終生成物を、ヘキサン：エーテル７：３を溶離液として用いてＳｉＯ２カラムでのクロマトグラフィーによって精製した。収率は７５％であった。
【００６１】
Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２ （３２８）； 融点＝　＞２１０℃にて分解 ； Ｒｆ ＝ ０．２０ （ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ ＝ ６：４）
１Ｈ （ＣＤＣｌ３） δ＝ ７．８４ （２Ｈ，ｂｒ， ＮＨ）； ７．６３ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．２５ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）；　７．１８−６．９０ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ４．２５ （１Ｈ， ｄ， ＣＨ）； ２．３５−２．１５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）； １．９０−０．８５ （１０Ｈ， ｍｍ， ＣＨ２ ）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ３２７；
元素分析 計算値 Ｃ８４．１０， Ｈ７．３６， Ｎ８．５２； 実測値 Ｃ８３．８１， Ｈ７．４３， Ｎ８．３０．
【００６２】
実施例２／７
１，１−ジ−（７−アザインドール−３−イル）−ブタン（ＳＴ１４３６）の調製
ＳＴ１４３６は、７−アザインドールおよびブチルアルデヒドから、実施例２／２に記載されているようにして調製した。しかし、反応は、還流下で４８時間加熱して行った。最終生成物を、グラジエント９：１から４：６のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＣＯＣＨ３で溶出してシリカカラムでのクロマトグラフィーによって単離、精製した。収率は１５％であった。
【００６３】
Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４（２９１）； 融点＝　＞２００℃にて分解 Ｒｆ ＝ ０．２６ （ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＯＣＨ３ ＝ ６：４）；
１Ｈ （ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ＝ １１．３２ （２Ｈ，ｂｒ， ＮＨ）； ８．１２ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．８５ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）；　７．４０ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）； ６．９８−６．８２ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ４．３５ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ２．１５（２Ｈ， ｑ， ＣＨ２）； １．３５−１，０５（２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； ０．８８ （３Ｈ， ｔ， ＣＨ３ 脂肪族）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ２９０；
元素分析 計算値 Ｃ７４．９５， Ｈ６．２４， Ｎ１９．２９； 実測値 Ｃ７４．５２ Ｈ６．３８ Ｎ１８．９８
【００６４】
実施例２／８
１，３−ジヒドロキシ−２，２−（ジインドール−３−イル）−プロパン（ＳＴ１３６８）の調製
この化合物は、アルデヒドをジヒドロキシアセトンに替えて、実施例２／４に記載されているようにして調製した。収率は６０％であった。
【００６５】
Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２（３０６．３）； 融点＝　２２３℃にて分解；　（α）Ｄ ＝ ２３．８度 （０．４％ ＣＨＣｌ３）；　Ｒｆ ＝ ０．７７ （エチルエーテル）；
１Ｈ （ＣＤ３ＯＤ） δ＝ ７．３０−７．２０ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．７０−７．６０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．３０−７．０５ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．０４−６．９６ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ６．９０−６．８０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ）； ６．６２−６．５８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ４．４０ （４Ｈ， ｓ， ＣＨ２）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− （−Ｈ２Ｏ） ＝ ２８７；
元素分析： 計算値 Ｃ７４．４８， Ｈ５．９２， Ｎ９．１４， 実測値 Ｃ７４．０８， Ｈ５．６５， Ｎ８．９７．
【００６６】
実施例２／９
１，１−ジインドール−３−イル−テトラデカン（ＳＴ１３６９）の調製
この化合物は、インドールとテトラヒドロデカンアルデヒドを反応させて、実施例２／４に記載されているようにして調製した。収率は８０％であった。
【００６７】
Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２（４２８．６）；　融点＝　５０℃にて軟化； Ｒｆ ＝ ０．２８ （ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８５：１５）；
１Ｈ （ＣＤＣｌ３）δ ＝ ７．８０ （２Ｈ， ｓ， ＮＨ）； ７．６０−７．４４ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．３０−７．２０ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）；　７．１０−７．００ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．００−６．９０ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ４．４２−３．９３８ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）；　２．２０−２．００ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．４０−１．００ （２２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； ０．９０−０．７０ （３Ｈ， ｔ， ＣＨ３）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ＋ （＋ Ｎａ） ＝ ４５１．
元素分析 計算値　Ｃ８４．０５， Ｈ９．４０， Ｎ６．５３； 実測値 Ｃ８３．７０， Ｈ９．７７， Ｎ６．１７．
【００６８】
実施例２／１０
１，１−ジ−インドール−３−イル−１−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＳＴ１３５０）の調製
この化合物は、インドールとグルコースを反応させて、実施例２／４に記載されているようにして調製した。収率は６０％であった。
【００６９】
Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５（３９６．４５）； 融点＝　６０℃にて分解； （α）Ｄｃ ＝ ＋６６．３度 （０．５％ ＣＨ３ＯＨ）；　Ｒｆ ＝ ０． （ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ ７：３）；
１Ｈ （ＣＤ３ＯＤ） δ＝ ７．７０ （１Ｈ，ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．６０ （１Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．４０ （１Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）；　７．３０−７．２０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．１０ （１Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）； ７．１０−６．８ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）；　５．０ （１Ｈ，ｄ， ＣＨ）； ４．７０−４．６０ （１Ｈ， ｄｄ， ＣＨ）； ３．９２−３．８５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）； ３．８０−３．６０ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ２ ＯＨ および ＣＨ）； ３．５８−３．４０ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ３９５．
元素分析： 計算値 （２．２％ Ｈ２Ｏ ） Ｃ６５．１８， Ｈ６．２０， Ｎ６．８７； 実測値 Ｃ６５．１０， Ｈ６．２３， Ｎ６．４０．
【００７０】
実施例２／１１
（Ｒ，Ｓ）−１，１−（インドール−２−イル，インドール−３−イル）ブタン（ＳＴ１６２５）の調製
インドール２８２ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ１０ｍｌおよびＨＣｌ１Ｎ５ｍｌに溶解した。ブチルアルデヒド７２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を添加した。
【００７１】
その結果得られた溶液を１６時間８０℃で加熱した。この期間の最後にメタノールを減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をプールし、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して乾燥させた。最終生成物を、９：１から７：３のグラジエントのヘキサン：エチルエーテルを溶離液として用いてＳｉＯ２カラムでのクロマトグラフィーによって単離、精製した。収率は６２％であった。
【００７２】
Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２（２８８） 融点＝ ＞２５０℃にて分解； Ｒｆ ＝ ０．２５ （エチルエーテル／ヘキサン １：１）；
１Ｈ （ＣＤＣｌ３） δ＝８．１０ （１Ｈ， ｂｒ−ｓ， ＮＨ）；δ＝ ７．８０ （１Ｈ， ｂｒ−ｓ， ＮＨ）； ７．６０−７．５０ （４Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．３０ （１Ｈ， ｂｒ−ｓ， ＮＨ）； ７．２０−７．００ （４Ｈ， ｔ， ＣＨ 芳香族）； ６．５０ （１Ｈ， ｂｒ−ｓ， ＣＨ）；　４．６０ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ２．３０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．５０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．１０ （３Ｈ， ｔ， ＣＨ３）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ２８７．
元素分析： 計算値 Ｃ８３．２９， Ｈ６．９９， Ｎ９．７１； 実測値 Ｃ８２．７７， Ｈ６．９０， Ｎ９．４１．
【００７３】
実施例２／１２
（Ｒ，Ｓ）−５−ヒドロキシ−１，１−（インドール−２−イル，インドール−３−イル）−ペンタン（ＳＴ１３４５）の調製
これは、インドールと５−ヒドロキシペンタナールとを反応させて実施例２／１１に記載のようにして調製した。収率は４０％であった。
【００７４】
Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ （３１．４２）； 融点＝ ２００℃にて分解；　Ｒｆ ＝ ０．５ （ヘキサン／ｉｓＰｒＯＨ ９７．５：２．５）；
１Ｈ （ＣＤＣｌ３） δ＝ ８．００ （１Ｈ，ｓ， ＮＨ）； ７．８ （１Ｈ， ｓ， ＮＨ）； ７．５４−７．４８ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）；　７．４０−７．３６ （１Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．３０−７．２０ （１Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．１−６．８６ （６Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ６．４０ （１Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）；　４．３０ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ ）； ３．５ （２Ｈ， ｔ， ＣＨ２）； ２．２０−２．００ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．６０−１．４０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．４０−１．２０ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ２ ｅ ＯＨ）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ３１７．
元素分析： 計算値 Ｃ７９．２１， Ｈ６．９６， Ｎ８．７９； 実測値 Ｃ７８．６４； Ｈ７．１５， Ｎ８．４５．
【００７５】
実施例２／１３
Ｒ，Ｓ−５−ヒドロキシ−１，１−（５，６−メチレンジオキシ−インドール−２−イル，５，６−メチレンジオキシ−インドール−３−イル）−ペンタン（ＳＴ１４２３）の調製
これは、インドールの５，６−メチレンジオキシ誘導体から開始して実施例２／１１に記載のようにして調製した。収率は２０％であった。
【００７６】
Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５（４０６）； 融点＝　２２０℃にて分解； Ｒｆ ＝ ０．６３ （ヘキサン／ｉＰｒＯＨ ＝ ９７．５／２．５）；
１Ｈ （ＣＤ３ＣＮ） δ＝ ９．１−８．９０ （２Ｈ， ｂｒ−ｓ， ＮＨ）； ７．２０ （１Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）； ７．００ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ６．８０−６．９０ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ６．３０ （１Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）； ５．９０ （４Ｈ， ｓ， ＣＨ２）；　４．３０ （１Ｈ， ｔ， Ｈ１）； ３．５０ （２Ｈ， ｍ， Ｈ５）； ２．２０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．４０−１．６０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ＋ ＝ ４０７．
元素分析： 計算値 Ｃ６７．９８， Ｈ５．４２， Ｎ６．８９； 実測値 Ｃ６７．９０； Ｈ５．５０， Ｎ６．８２；
【００７７】
実施例２／１４
［ジ−（２−ピリル）−フェニル］−メタン（ＳＴ１４３０）の調製
これは、ピロール誘導体とベンズアルデヒドを反応させて、実施例２／４に記載のようにして調製した。収率は４０％であった。
【００７８】
Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２（２２２） Ｒｆ ＝ ０．２５ （ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ＝ ８：２）； 融点＝　２００℃にて分解；　１Ｈ （ＣＤＣｌ３） δ＝ ７．９０ （２Ｈ， ｂｒ−ｓ， ＮＨ）； ７．３０ （５Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ６．７０ （２Ｈ， ｍ ＣＨ 芳香族）； ６．２０ （２Ｈ， ｓ ＣＨ 芳香族）； ５．９０ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）； ５．５０ （１Ｈ， ｓ， ＣＨ）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ２２１．
元素分析： 計算値 Ｃ６７．５６， Ｈ６．３０ Ｎ１２．６１； 実測値 Ｃ６７．９０； Ｈ６．５０， Ｎ１２．４５．
【００７９】
実施例２／１５
ジ−（５−エトキシカルボニル−ピロール−２−イル）−フェニル−メタン（ＳＴ１３４１）の調製
これは、ピロール誘導体とベンズアルデヒドを反応させて、実施例２／１４に記載のようにして調製した。収率は３０％であった。
【００８０】
Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４（３６６）； 融点＝　２００℃にて分解； Ｒｆ ＝ ０．２５ （ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ＝ ７：３）；
１Ｈ（ＣＤＣｌ３） δ＝ ９．４０ （２Ｈ， ｂｒ−ｓ， ＮＨ）； ７．３０ （５Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ５．９０−６．８０ （４Ｈ， ｔ， ＣＨ 芳香族）； ５．５０ （１Ｈ， ｓ， ＣＨ）； ４．２０ （４Ｈ， ｑ， ＣＨ２）； １．３０ （６Ｈ， ｔ， ＣＨ３）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ３６５．
元素分析： 計算値 Ｃ５７．３７， Ｈ６．０１， Ｎ７．６５； 実測値 Ｃ５７．００； Ｈ６．５０， Ｎ７．５２．
【００８１】
実施例２／１６
１，１−ジ−（２−ピリル）−ブタン（ＳＴ１４３２）の調製
これは、ピロール誘導体とブチルアルデヒドを反応させて、実施例２／４に記載のようにして調製した。収率は４５％であった。
【００８２】
Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２（１８８）； 融点＝　２００℃にて分解；　Ｒｆ ＝ ０．３２ （ヘキサン／ＡｃＯＥｔ／ＮＥｔ３ ＝ ８０：１９：１）；
１Ｈ （ＣＤＣｌ３）： ７．４０ （２Ｈ， ｂｒ−ｓ， ＮＨ）； ６．６０ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）； ６．２０ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）； ６．１０ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）； ４．００ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）；　２．００ （４Ｈ， ｑ， ＣＨ２）； １．３０ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ３）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ １８７．
元素分析： 計算値　Ｃ７６．５９， Ｈ８．５１， Ｎ１４．８９； 実測値 Ｃ７６．４４； Ｈ８．５０， Ｎ１４．３８．
【００８３】
実施例２／１７
４，４−ジ−（１Ｈ−インドリル−）酪酸（ＳＴ１９６１）の調製
インドール２８２ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ１０ｍｌとＨ２Ｏ５ｍｌに溶解した；セミコハク酸（ｓｅｍｉｓｕｃｃｉｎｉｃ）アルデヒド１０２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とジスプロシウムトリフレート−（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｄｙ−２４０ｍｇ（０．３９３ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得られた溶液を３５℃で２４時間攪拌した。この期間の最後にメタノールを減圧除去して残渣を酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。有機抽出物をプールし、少量の水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過、濃縮して乾燥させた。最終生成物を、グラジエント９：１から８：２のヘキサン：イソプロピルアルコールを用いてＳｉＯ２カラムでのクロマトグラフィーにより単離、精製した。
生成物１０８ｍｇを収率３４％で得た。
【００８４】
Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ２ （３１８．３７）； 融点 ＝　＞２００℃にて分解； Ｒｆ ＝ ０．３１ （ヘキサン／イソプロピルアルコール ８：２）；
１Ｈ （ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ＝　９．１８ （２Ｈ， ｂｒ−ｓ， ＮＨ）； ７．５５ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．３０ （２Ｈ， ｔ， ＣＨ 芳香族）； ７．１４−６．８２ （６Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ５．４０（１Ｈ， ｂｒ−ｓ， ＣＯＯＨ）； ４．４５（１Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ２．５８−２．３９ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； ２．３９−２．２５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２ ）．
ＭＳ（ＩＳ） Ｍ− ＝ ３１７．
元素分析： 計算値 Ｃ ７５．４５； Ｈ ５．７０ Ｎ ８．８０； 実測値 Ｃ ７５．１２； Ｈ ５．４９； Ｎ ８．５６．
【００８５】
実施例２／１８
４−ヒドロキシ−１，１−ジ−（５，６−メチレンジオキシ−インドール−３−イル）−ブタン（ＳＴ１７３０）の調製
この化合物は、５，６−メチレンジオキシ−インドールおよび２−メトキシ−テトラヒドロフランから開始して、実施例２／４に記載のようにして調製した。収率は３５％であった。
【００８６】
Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ５ （３９２．４１）； 融点 ＝　＞ ２４０℃にて分解 ； Ｒｆ ＝ ０．４４ （ヘキサン／ｉＰｒＯＨ ＝ ７５／２５）；
１Ｈ　（ＣＤ３ＣＮ） δ ＝ ９．００ （２Ｈ， ブロード， ＮＨ）； ７．２０ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）； ６ ．９０ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ６．００ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； ４．３０ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ３．６０ （２Ｈ， ｑ， ＣＨ２）； ２．３０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．６０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）．
ＭＳ（ＩＳ） Ｍ＋ ＝ ３９３．
元素分析： 計算値 Ｃ６７．３４， Ｈ５．１４， Ｎ７．１４； 実測値 Ｃ６７．３０， Ｈ５．２０， Ｎ７．１００．
【００８７】
実施例２／１９
（Ｒ，Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジ−（５，６−メチレンジオキシ−インドール−２−イル，５，６−メチレンジオキシ−インドール−３−イル）−ブタン（ＳＴ１７３１）の調製
この化合物はインドールの５，６−メチレンジオキシ−インドールから開始して、実施例２／１１に記載のようにして調製した。収率は１５％であった。
【００８８】
Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ５ （３９２．４１）； 融点 ＝　２０５℃にて分解； Ｒｆ ＝ ０．４１ （ヘキサン／ｉＰｒＯＨ ＝ ７５／２５）；
１ Ｈ （ＣＤ３ＣＮ） δ＝ ９．１０ （１Ｈ， ブロード， ＮＨ）； ８．９０ （１Ｈ， ブロード， ＮＨ）； ７．２０ （１Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）； ７．００ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）； ６．９０−６．８０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ６．４０ （１Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）； ６．００ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２ ）； ４．３０ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ３．７０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）；　２．２０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）；　１．６０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）．
ＭＳ（ＩＳ） Ｍ− ＝ ３９１．
元素分析： 計算値 Ｃ６７．３４， Ｈ５．１４， Ｎ７．１４； 実測値 Ｃ６７．１４， Ｈ５．３６， Ｎ７．１０
【００８９】
実施例２／２０
１，１−ジ（インドール−３−イル）−４−ヒドロキシ−ブタン（ＳＴ１７０７）の調製
この化合物は、インドールおよび２−メトキシ−テトラヒドロフランから開始して、実施例２／４に記載のようにして調製した。
【００９０】
Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ （３０４．３９）； 融点 ＝ １１０−１１５℃； Ｒｆ ＝ ０．２６ （ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ＝ １／１）；
１Ｈ （ＣＤ３ＣＮ） δ＝ １０．７０ （２Ｈ， ブロード， ＮＨ）； ７．５０ （２ Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．２０ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ６．９０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ６．８０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ４．３０ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ３．４０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； ２．２０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．４０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）．
ＭＳ（ＩＳ） Ｍ− ＝ ３０３．
元素分析： 計算値 Ｃ７８．９２， Ｈ６．６２， Ｎ９．２０； 実測値 Ｃ７８．８８， Ｈ６．７０， Ｎ９．１０．
【００９１】
実施例２／２１
４−ヒドロキシ−１，１−ジ−（５，６−メチレンジオキシ−インドール−３−イル）−ブタン（ＳＴ１７５０）の調製
この化合物は、実施例２／２０の反応混合物中から単離した。
【００９２】
Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ５ （３９２．４１）； 融点 ＝　２５０℃にて分解； Ｒｆ ＝ ０．６０ （ヘキサン／ｉＰｒＯＨ＝ ７５／２５；
１Ｈ （ＣＤ３ＣＮ） δ＝ ９．１０ （２Ｈ， ブロード， ＮＨ）； ７．００−６．９０ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ６．４０ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）； ６．００ （４Ｈ， ｓ， ＣＨ２）； ４．３０ （１Ｈ ｔ， ＣＨ）； ３．６０ （２Ｈ ｑ， ＣＨ２）； ２．３０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．６０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）．
ＭＳ（ＩＳ） Ｍ− ＝ ３９１．
元素分析： 計算値 Ｃ６７．３４， Ｈ５．１４， Ｎ７．１４； 実測値 Ｃ６７．２６， Ｈ５．３５， Ｎ７．１０．
【００９３】
実施例２／２２
１，１−ジ−（５−ヒドロキシ−インドール−３−イル）−５−ヒドロキシペンタンの調製
この化合物は、５−ヒドロキシ−インドールから開始して、実施例２／４に記載のようにして調製した。
【００９４】
Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３ （３５０．４２）； 融点 ＝　＞２００℃にて分解； Ｒｆ ＝ ０．５８ （ＡｃＯＥｔ）；
１Ｈ （ＣＤ３ＯＤ） δ＝ ７．２０−７．００ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．００−６．９０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ６．９０−６８０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ６．７０−６．５０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ４．３０−４．２０ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ３．６０−３．４０ （２Ｈ， ｔ， ＣＨ２）； ２．３０−２．０５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．７０− １．５０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．５０−１．４０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）．
ＭＳ（ＩＳ） Ｍ− ＝ ３４９．
元素分析： 計算値 Ｃ７１．９７， Ｈ６．３２， ７．９９； 実測値 Ｃ７１．００， Ｈ６．４６， Ｎ７．５０．
【００９５】
実施例３
実施例３における化合物は以下の合成スキーム３を用いて調製した。工程ＡはＤｏｎｄｏｎｉ Ｇ． ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９２， ３３ （２９）， ４２２１； Ｄｏｎｄｏｎｉ Ｇ． ｅｔ ａｌ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９４， ２４ （１８）， ２５３７に記載の方法によって行った。
【化５】
2004513110.tif 000005
【００９６】
工程Ａ
ニトロン誘導体の調製
工程Ｂ
ビス−インドール誘導体の調製
工程Ａからのニトロン誘導体を、無水溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＡｃＯＥｔ、 ＴＨＦ、ジオキサン）に、化学量論量または過剰量のインドールとともに溶解した。このようにして得た溶液に、有機酸または無機酸（例えば、ＨＣｌ、酢酸、トリフルオロ酢酸、ＳｎＣｌ４、トリメチルシリルクロリド）を室温で添加した。反応が進行するとインドールまたはインドール誘導体が消失し、有機溶媒を添加し、溶液の酸性を除くために塩基性水溶液とともに激しく振った。有機溶液を脱水剤で乾燥した後、濃縮した。固体残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ビス−インドール誘導体を単離、精製した。
【００９７】
実施例３／１
（２Ｓ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，１−ジインドール−３−イル−プロパン（ＳＴ１３３０）の調製
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−グリセルアルデヒド（１．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）（Ｄ−マンニトールのジイソプロピリデン誘導体から新たに調製した）およびＮ−ベンジル−ヒドロキシルアミン（１．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をフラスコ中の２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。１０ｇのＮａ２ＳＯ４を溶液に懸濁し、１６時間周囲温度で撹拌しながら放置した。反応の最後に、溶液をろ過、濃縮して固体を得、それをヘキサンを用いて結晶化させた。ニトロン誘導体を白色固体として得た（２．１ｇ、収率８９％）。
【００９８】
この固体の一部（１．２ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、インドール（１．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）とともに無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に溶解し、その結果得られた溶液に２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を周囲温度で滴下した。
【００９９】
周囲温度で１６時間攪拌した後、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液とともに激しく振ることによって処理した。漏斗で分離した後、有機相を濃縮して乾燥させた。得られた固体をシリカゲルのクロマトグラフィー（エチルエーテル：ヘキサン１：１）にかけ、（２Ｓ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，１−ジインドール−３−イル−プロパン（１．５９ｇ、収率９０％）を得た。
【０１００】
Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２（３４６．４）； 融点 ＝ １００−１１０℃にて分解；　（α）Ｄ ＝ １８．３度 （０．５％ ＣＨＣｌ３）； Ｒｆ ＝ ０．５ （エチルエーテル：ヘキサン １：１）；
１Ｈ （ＣＤＣｌ３）δ＝ ８．００ （２Ｈ， ｓ， ＮＨ）； ７．６０−７．４４ （２Ｈ， ｄｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．２６−７．２４ （２Ｈ， ｄｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．２０−６．８６ （６Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ５．００−４．８４ （１Ｈ， ｍ ＣＨ）； ４．６４ （１Ｈ， ｄ， ＣＨ）； ４．００−３．８０ （２Ｈ， ｄｄ， ＣＨ）； １．４０ （６ Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ３４５．
元素分析： 計算値 （４％ Ｈ２Ｏ， ２．３％ ＡｃＯＥｔ） Ｃ７４．３４， Ｈ６．５０， Ｎ７．７０； 実測値 Ｃ７４．６６， Ｈ６．８４， Ｎ７．２６．
【０１０１】
実施例４
実施例４における化合物は以下の合成スキーム４を用いて調製した。
【化６】
2004513110.tif 000006
【０１０２】
ビス−ベンジイミダゾールおよびビス−ベンゾチアゾール誘導体の調製
良好な攪拌装置を備えたフラスコに脱水剤（例えば、ポリリン酸またはそのエステル、チオニルクロリド、無水リン酸）（１．５から２０ｍｏｌ）、マロン酸エステル誘導体（１−２ｍｏｌ）および、１，２−フェニルジアミンまたはその誘導体（１−４ｍｏｌ）を添加してビス−ベンジイミダゾールを、あるいは２−チオアミノフェニルまたはその誘導体（１−４ｍｏｌ）を添加してビス−ベンゾチアゾールを得た。全てを添加した後、混合物をゆっくりと１６０−２００℃に加熱し、無水環境で脱酸素雰囲気下でこの温度でさらに２０−３０時間放置した。この期間の最後に、水に混和しない有機溶媒（例えば、メチレンクロリド、酢酸エチル、エチルエーテル、テトラヒドロフラン）とともに塩基性水溶液を、冷めた混合物に添加した。完全に溶解した後、有機相を水相から分離して濃縮し、半固体の粗反応生成物を得た。
【０１０３】
すべての最終生成物をシリカゲルの順相（ｄｉｒｅｃｔ−ｐｈａｓｅ）クロマトグラフィーによって粗反応生成物から単離、精製した。
【０１０４】
実施例４／１
フェニル−ジベンゾチアゾール−２−イル−メタン（ＳＴ１４３３）の調製
６ｇのＰＰＡ（ポリリン酸）、２．５４ｍｌの２アミノチオフェノール（技術上９０％）（２３ｍｍｏｌ）および２．６０ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）のジエチル−フェニルマロネートを無水のアルゴン雰囲気のフラスコに添加した。この混合物をゆっくりと１４０−１４５℃に加熱し、アミンが消失するまでこの温度でおよそ１６時間放置した。
【０１０５】
酢酸エチル（３００ｍｌ）および炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２００ｍｌ）を添加して反応を処理した。有機相を水相から分離して減圧濃縮して溶媒を完全に除去した。その結果得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（移動相ヘキサン：ジオキサン８：２までのグラジエント）で精製し、最終生成物５００ｍｇを得た（収率１２％）。
【０１０６】
Ｃ２１Ｈ１４Ｎ２Ｓ２（３５８．５）； 融点 ＝ １７８℃； Ｒｆ ＝ ０．４１ （ヘキサン／ジオキサン ８：２）；　１Ｈ （ＤＭＳＯ）δ＝ ７．８０−７．７０ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．６０−７．４０ （５Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．４０−７．２０ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）；　７．２０−７．００ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族， ＣＨ）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ＋ （−Ｈ２Ｏ） ＝ ３５９．
元素分析： 計算値 Ｃ７０．３６， Ｈ３．９３， Ｎ７．８１； 実測値 Ｃ７０．１０， Ｈ３．８５， Ｎ７．４９．
【０１０７】
実施例４／２
１，１−ジ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−ブタン（ＳＴ１４３５）の調製
１．１６５ｇ（１１ｍｍｏｌ）の１，２−フェニルジアミンおよび１．１５３ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）のジエチル−プロピルマロネートとともに、３ｇのＰＰＡを、無水環境でアルゴン雰囲気の攪拌装置を備えたフラスコに入れた。添加後、反応混合物をゆっくりと、１５０−１５５℃に加熱し、さらに１６時間その温度で保持した。この期間の最後に、冷却した後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）を反応混合物に添加した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム（移動相ヘキサン：ＴＨＦ８：２）で粗生成物を精製した後、目的生成物を得た。収率は１０％であった。
【０１０８】
Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４（２９０．３）； 融点 ＝　２６０℃にて分解； Ｒｆ ＝ ０．３８ （ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９５：０．５）； 　１Ｈ （ＤＭＳＯ ＋ Ｄ２Ｏ） δ＝ ７．５０−７．４０ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．２０−７．００ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ４．６０−４．５０ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ２−４０−２．２０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．４０−１．２０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．００−０．９０ （３Ｈ， ｔ， ＣＨ３）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ２８９．
元素分析： 計算値 Ｃ７４．４５， Ｈ６．２４， Ｎ１９．２９； 実測値 Ｃ７４．２１， Ｈ５．９８， Ｎ１８．９０．
【０１０９】
実施例５
実施例５における化合物は以下の合成スキーム５を用いて調製した。
【化７】
2004513110.tif 000007
【０１１０】
Ｎ−オキソビス−ベンジイミダゾールおよびＳ−オキソビス−ベンゾチアゾール誘導体の調製
良好な攪拌装置を備えたフラスコに脱水剤（例えば、ポリリン酸またはそのエステル、チオニルクロリド、無水リン酸）（１．５から２０ｍｏｌまで）、マロン酸エステル誘導体（１−２ｍｏｌ）および、１，２−フェニルジアミンまたはその誘導体（１−４ｍｏｌ）を添加してビス−ベンジイミダゾールを、あるいは、２−チオアミノフェニルまたはその誘導体（１−４ｍｏｌ）を添加してビス−ベンゾチアゾールを得た。これらすべてを添加した後、混合物をゆっくりと１６０−２００℃に加熱し、さらに２０−３０時間この温度で放置した。
【０１１１】
この期間の最後に、冷めた混合物に塩基性水溶液と非混和性有機溶媒（例えば、メチレンクロリド、酢酸エチル、エチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）を添加した。完全に溶解した後、有機相を水相から分離して濃縮し、半固体粗反応生成物を得た。
【０１１２】
すべての最終生成物を、シリカゲルの順相クロマトグラフィーによって粗反応生成物から単離、精製した。
【０１１３】
実施例５／１
（ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−３オキシド−２−イル）フェニル−メタン（ＳＴ１４２４）の調製
６ｇのＰＰＡ（ポリリン酸）、２．５４ｍｌの２アミノチオフェノール（技術上９０％）（２３ｍｍｏｌ）および２．６０ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）のジエチル−フェニルマロネートを良好な攪拌装置を備えたフラスコに入れた。反応混合物を１４０−１６０℃にゆっくりと加熱し、この温度でおよそ１６時間放置した。
【０１１４】
この期間の最後に、酢酸エチル（３００ｍｌ）を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）とともに激しく振って反応を処理した。有機相を水相から分離し、減圧濃縮した。その結果得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ヘキサン：ジオキサン８：２）での第一の精製、および逆相分取ＨＰＬＣカラム （Ｈｉｂａｒ カラム， ２５０ ｘ ２５ ｍｍ， ＲＰ−１８； 流速１０ｍｌ／分； ＲＴ ２８ 分； ＵＶ 検出器 ３６０ ｎｍ）での第二の精製にかけた。ベンゾチアゾール−２−イル，ベンゾチアゾール−３オキシド−２−イル）−フェニル−メタンを収率１５％で得た。
【０１１５】
Ｃ２１Ｈ１４Ｎ２ＯＳ２（３７４．５）； 融点 ＝ １５２℃； Ｒｆ ＝ ０．３３ （ヘキサン／ジオキサン ８：２）； 　１Ｈ （ＤＭＳＯ） δ＝ ８．５ （１Ｈ， ｓ， ＮＨ）； ８．１４−８．０８ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ８．０４−７．９８ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．８０−７．６８ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）；　７．６０−７．４０ （７Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ＋ （−Ｈ２Ｏ） ＝ ３５７．
元素分析： 計算値 Ｃ６７．３８， Ｈ３．７０， Ｎ７．４７； 実測値 Ｃ６７．３９， Ｈ３．８０， Ｎ７．３９．
【０１１６】
実施例６
実施例６における化合物は以下の合成スキーム６を用いて調製した。ここで、工程Ａは、Ｄｉｅｚ−Ｂａｒｒａ Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈ Ｃｏｍｍｕｎ． １９９３， ２３（１３），１７８３に記載の方法にしたがって行い、工程Ｂは、Ｈ． Ｌａｓｔａ Ｄ． Ｊ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９０， ３１ （４１）， ５８３３に記載の方法にしたがって行った。
【化８】
2004513110.tif 000008
【０１１７】
工程Ａ
イミダゾールのＮ−アルキル誘導体の調製
工程Ｂ
Ｎ−アルキルイミダゾールのＮ−アルキル−２−アルカノイルまたはＮ−アルキル−２−アロイル誘導体の調製
工程Ｃ
ビス−イミダゾール誘導体の調製
１モルのＮ−アルキルイミダゾール（Ｄｉｅｚ−Ｂａｒｒａ Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈ Ｃｏｍｍｕｎ １９９３， ２３（１３），１７８３に記載の方法によって調製したもの）を、無水環境で不活性雰囲気下の攪拌装置を備えたフラスコ中で無水にした有機溶媒（例えば、ヘキサン、エチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）に溶解した。この溶液に低温（−１０から−７０℃）で塩基性試薬（例えば、ブチルリチウム、水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）、リチウムジアルキルアミン、ナトリウムアミド、ｔ−ブチルリチウム）の溶液または分散液をモル量またはわずかに過剰量添加した。この添加の最後、さらなる期間（１０分から１時間）反応させるために混合物を放置した後、Ｎ−アルキルイミダゾールのケトン誘導体の溶液（Ｈ． Ｌａｓｔａ Ｄ． Ｊ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９０，３１ （４１）， ５８３３に記載の方法にしたがって調製したもの）を、Ｎ−アルキルイミダゾールに対して化学量論量または過剰量（１から２ｍｍｏｌ）滴下した。
【０１１８】
さらに３０分間最初の温度に置いた後、Ｎ−アルキルイミダゾールが完全に消失するまで反応混合物を撹拌しながら放置して周囲温度（２５−３０℃）にした。反応混合物に有機溶媒および塩化ナトリウムの飽和水溶液を添加した。水相から有機溶媒を分離した後、有機溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。その結果得られた固体をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけるか、あるいは結晶化させて、目的生成物を得た。
【０１１９】
実施例６／１
フェニル，ヒドロキシ，ジ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル−イミダゾール−２−イル）メタン（ＳＴ１４４０）の調製
１０ｍｌの無水ＴＨＦ中の０．８ｇ（５ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルイミダゾール（Ｄｉｅｚ−Ｂａｒｒａ Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈ Ｃｏｍｍｕｎ １９９３， ２３（１３），１７８３に記載の方法にしたがって調製したもの）の溶液を−７０℃に冷却した。この温度に達すると、ヘキサン中の３．５ｍｌ（５．６ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ溶液（５．６ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、先にＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶解させておいた１．４７ｇ（５．６ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−２−ベンゾイルイミダゾール（Ｈ． Ｌａｓｔａ Ｄ． Ｊ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９０， ３１ （４１）， ５８３３に記載の方法にしたがって調製したもの）を滴下した。添加が完了すると反応混合物を温度２５℃に昇温し、１６時間撹拌しながら保持した。この期間の最後に、溶液を２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＣｌの飽和溶液（１００ｍｌ）とともに激しく振った。有機相を水相から分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗固体を得、それを酢酸エチルを用いて結晶化することによって精製し、フェニル，ヒドロキシ，ジ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル−イミダゾール−２−イル）を収率７１．４％で得た。
【０１２０】
Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ （４２０．５１）； 融点 ＝　１６０℃にて分解； Ｒｆ ＝ ０．７２ （ＡｃＯＥｔ／ＮＨ３ ９８：０．２）；
１Ｈ （ＣＤＣｌ３）δ＝ ７．３０−７．１０ （１２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族， ＯＨ）； ７．００ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ イミド（ｉｍｉｄ．）） ６．９８−６．８２ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ６．８０ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ イミド．； ５．４０ ８ （４ Ｈ， ｄ， ＣＨ２ ）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ＋ ＝ ４２１．
元素分析： 計算値 Ｃ７７．１１， Ｈ５．７５， Ｎ１３．３２； 実測値 Ｃ７７．０７， Ｈ５．４４， Ｎ１３．４５．
【０１２１】
実施例７
実施例７における化合物は、下記の合成スキーム７を用いて調製した。ここで工程Ａは、Ｃｏｒｎｉａ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９７， ８ （１７） ２９０５； Ｃａｓｉｒａｇｈｉ Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９２， ４８ （２７）， ５６１９に記載の方法および実施例１の工程Ａに記載の方法にしたがって行った。
【化９】
2004513110.tif 000009
【０１２２】
工程Ａ
インドール塩およびその誘導体の調製
工程Ｂ
ビス−インドールおよびビス−インドール誘導体の調製のための縮合反応
工程Ａからの塩（１モル）を無水不活性有機溶媒（例えば、塩酸塩溶媒、ジオキサン、ＴＨＦ、エチルエーテル）に溶解し、（ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン、ＴＨＦ、エチルエーテルなどの有機溶媒とともに）ホスゲンの冷却溶液（−１５から−５０℃）に注いだ。１時間後、（０−５０℃まで）昇温し、溶液をこの温度でさらに１０−２４時間維持した。この期間の最後に、反応混合物をろ過し、液体を濃縮した。こうして得た固体をシリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、縮合生成物を得た。
【０１２３】
実施例７／１
１，１−ジインドール−３−イル−オキソメタン（ＳＴ１４６３）の調製
インドールのマグネシウム塩（２．４３ｇ、１１ｍｍｏｌ）（Ｃａｓｉｒａｇｈｉ Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９２， ４８ （２７）， ５６１９に記載の方法によって得た）を１２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２０％トルエン（６．２ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のホスゲンの溶液に注いだ。反応混合物を＋５℃で１６時間放置した。有機相を固体からろ過によって分離し、濃縮して乾燥させた。その結果得られた固体を、酢酸エチル：ヘキサン６：４を移動相として用いたシリカゲルカラムで精製した後、ジインドール−オキソメタン誘導体が黄色固体として生成した。収率は９０％であった。
【０１２４】
Ｃ１７Ｈ１２Ｎ２Ｏ（２６０．２９）； 融点 ＝　３００℃にて分解； Ｒｆ ＝ ０．５４ （ヘキサン／酢酸エチル ４：６）；
１Ｈ （ ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ＝　８．３６−８．２４ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ８．２０ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ インドール）；　７．９０ （２Ｈ， ｂｒ， ＮＨ）； ７，６０−７．５０ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７，３０−７，１０ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ２５９．
元素分析： 計算値 Ｃ７７．８４， Ｈ５．３８， Ｎ１０．６８； 実測値 Ｃ７７．７９， Ｈ５．０２， Ｎ１０．６２．
【０１２５】
実施例８
実施例８における化合物は以下の合成スキーム８を用いて、Ｄｉｅｚ−Ｂａｒｒａ Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈ Ｃｏｍｍｕｎ １９９３， ２３（１３）， １７８３に記載の方法にしたがって調製した。
【化１０】
2004513110.tif 000010
【０１２６】
実施例８／１
ジ−（Ｎ−ベンジル−インドール−３−イル）−オキソメタン（ＳＴ１４７３）の調製
この化合物は、実施例７／１に記載のようにして調製した物質から開始して、Ｄｉｅｚ−Ｂａｒｒａ Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈ Ｃｏｍｍｕｎ １９９３， ２３（１３）， １７８３に記載の方法にしたがって調製した。
黄色固体を得た。収率は９０％であった。
【０１２７】
Ｃ３１Ｈ２４Ｎ２Ｏ（４４０．５４）； 融点 ＝　３０５℃にて分解；　Ｒｆ ＝ ０．５２ （ヘキサン／酢酸エチル ７：３）；
１Ｈ （ ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ＝　８．５０−８．４８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ８．４０−８．３０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．６０−７．５０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）；　７．４２−７．２０ （１４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族， インドール）； ５．６２−５．５８ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ＋ ＝ ４４１．
元素分析： 計算値 Ｃ８４．５１， Ｈ５．４９， Ｎ６．３５； 実測値 Ｃ８４．１９， Ｈ５．９８， Ｎ６．２９．
【０１２８】
実施例９
実施例９における化合物は以下の合成スキーム９にしたがって調製した。
【化１１】
2004513110.tif 000011
【０１２９】
オキソメタン誘導体のアルキル化およびアルキル化／脱水
無水溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、エチルエーテル）中に１モルのオキソメタン誘導体（実施例８／１に記載のように調製したもの）を溶解し、誘導体を得るべきアルキルの塩（例えば、リチウム、マグネシウム、銅、ホスホニウム塩）を低温（−５０から＋１０℃）で、基質に対して過剰量（２から１０ｍｏｌ）添加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度（２２から３０℃）に昇温した。反応が完了した後、溶液を溶媒の減圧蒸発によって濃縮し、こうして得た半固体をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。
【０１３０】
溶液を水で洗浄し、次にＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。有機相を再び濃縮し、その結果得られた固体を精製して目的生成物を得た。
【０１３１】
実施例９／１
１，１−ジ−（Ｎ−ベンジル−インドール−３−イル）−１−ブタンおよびジ−（Ｎ−ベンジル−インドール−３−イル、Ｎ−ベンジル−２−プロピルインドール−３−イル）−オキソメタン（ＳＴ１４９２およびＳＴ１４９４）の調製
実施例２／４に記載の化合物（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１３　ｍｌ）に溶解し、その結果得られた溶液を＋５℃に冷却した。エチルエーテル中のプロピルマグネシウムクロリド２Ｍの溶液を７ｍｌ添加した。１時間後、１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２および５０ｍｌの水を添加した。有機相をＮａＣｌの飽和溶液１００ｍｌで洗浄し、濃縮して乾燥させた。このようにして得た粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン：酢酸エチル８：２の混合物で溶出した。このようにして最終化合物を粗反応生成物から単離、精製した（両化合物の収率は１０％であった）。
【０１３２】
（ＳＴ１４９２） Ｃ３４Ｈ３０Ｎ２（４６６．６３）； 融点 ＝　２４０℃にて分解； Ｒｆ ＝ ０．３１ （ヘキサン／酢酸エチル ９：１）；
１Ｈ （ ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ＝　７．６０−６．８０ （２０Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族， インドール）； ６．２０−６．００ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ ）； ５．４２ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）； ５．３０ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）； ２．２４−２．１８ （２Ｈ， ｑ， ＣＨ２）； １．１０−１．００ （３Ｈ， ｔ， ＣＨ３）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ４６５．
元素分析： 計算値 Ｃ８７．５１， Ｈ６．４８， Ｎ６．００； 実測値 Ｃ８７．７４， Ｈ６．４８， Ｎ５．７９．
（ＳＴ１４９４） Ｃ３４Ｈ３０Ｎ２Ｏ（４８２．６３）； 融点 ＝　３２５℃にて分解； Ｒｆ ＝ ０．６８ （ヘキサン／酢酸エチル ７：３）；
１Ｈ （ ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ＝　８．２０−８．１０ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族， インドール）； ８．００ （１Ｈ， ｓ， ＣＨ ）； ７．７０−６．６０ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）； ７．４０−７．００ （１６ Ｈ， ｍ， 芳香族， インドール）； ５．６０ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）； ５．５０ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ２）； ３．００−２．９０ （２Ｈ， ｑ， ＣＨ２）； １．６０−１．４０　（２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； ０．９０−０．８０ （３Ｈ， ｔ， ＣＨ３）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ４６５．
元素分析： 計算値 Ｃ８４．６１， Ｈ６．２６， Ｎ５．８０； 実測値 Ｃ８４．５４， Ｈ６．３８， Ｎ５．６９．
【０１３３】
実施例１０
実施例１０における化合物は、以下の合成スキーム１０を用いて調製した。
【化１２】
2004513110.tif 000012
【０１３４】
実施例１０／１
フェニル−ジ−（１−Ｎ−ベンジル−イミダゾール−２−イル）−メタン（ＳＴ１４４７）の調製
実施例６／１に記載のように調製した０．８４ｇ（２ｍｍｏｌ）の化合物を２ｇの炭素とともに１２ｍｌのＨＣＯＯＨに溶解し、その結果得られた混合物を還流下で２４時間加熱した。この期間の最後に、溶液を冷却して５０ｍｌのＭｅＯＨで希釈し、セライトでろ過し、濃縮して乾燥させた。最終生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで粗反応生成物から分離した（溶出溶媒ヘキサン：酢酸エチル７：３）。収率は４０％であった。
【０１３５】
Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４（４０４．５１）； 融点 ＝　＞ ２００℃にて分解； Ｒｆ ＝ ０．６６ （ヘキサン／酢酸エチル ７：３）；
１Ｈ （ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ＝ ８．３０−８．２０ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７，８０−７，７０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７，６８−７．５０ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族 および イミド．）； ７，４０−７，２０ （１０Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族， イミド． および ＣＨ）； ５．７０−５．６０ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ４０３．
元素分析： 計算値 Ｃ８０．１６， Ｈ５．９８， Ｎ１３．８５； 実測値 Ｃ８０．１０， Ｈ５．８９， Ｎ１３．５４．
【０１３６】
実施例１１
実施例１１における化合物はＤｉｅｚ−Ｂａｒｒａ Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈ Ｃｏｍｍｕｎ １９９３， ２３（１３），１７８３に記載の方法にしたがって調製した。
【０１３７】
実施例１１／１
１，１−ジ−（Ｎ−ベンジル−インドール−３−イル）−ブタン（ＳＴ１４４２）の調製
ＳＴ１３８５、１，１−ジ−インドール−３−イル−ブタン２９０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をカリウムｔｅｒｔ−ブチレート（２８０ｍｇ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２０ｍｇ）とよく混合した。そのようにして得た混合物を周囲温度で超音波攪拌しながら保持した。０℃の６４０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のベンジルクロリドを次に添加し、超音波攪拌を室温で２時間続けた。この期間の最後に、反応混合物をＨ２Ｏ／ＣＨＣｌ３で処理した；クロロホルム相を分離し、少量の水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して乾燥させた。最終生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで単離、精製した。溶出はヘキサン：エチルエーテル９５：５で行った。３５１ｍｇの生成物を７８％の収率で得た。
【０１３８】
Ｃ３４Ｈ３２Ｎ２ （４６８）； 融点 ＝ ＞２１０℃にて分解； Ｒｆ ＝ ０．５３ （ヘキサン／エーテル ＝ ８／２）；
１Ｈ （ＣＤＣｌ３）δ＝ ７．５５ （２Ｈ，ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．１６−７．０５ （１０Ｈ， ｍｍ， ＣＨ 芳香族）；　７．０４−６．８８ （１２Ｈ， ｍｍ， ＣＨ 芳香族）； ５．２２ （４Ｈ， ｓ， ＣＨ２ 芳香族）； ４．４２ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ２．１３ （２Ｈ， ｑ， ＣＨ２）； １．４０−１．２３ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２） ０．９８ （３Ｈ， ｔ， ＣＨ３）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ４６７．
元素分析： 計算値 Ｃ８７．１３， Ｈ６．８８， Ｎ５．１７； 実測値 Ｃ８６．８３， Ｈ７．０４， Ｎ４．９９．
【０１３９】
実施例１１／２
１，１−ジ−（Ｎ−メチル−インドール−３−イル）−ブタン（ＳＴ１５３４）の調製
表題の化合物をＳＴ１３８５およびメチルインドールから開始して、実施例１１／１に記載の方法と全く同じ方法を用いて調製した。収率は８４％であった。
【０１４０】
Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２（３１６）； 融点 ＝　＞２００℃にて分解； Ｒｆ ＝ ０．４５ （ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝ ９／１）；
１Ｈ （ＣＤＣｌ３） δ＝ ７．２９ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．２４ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．２１ （２Ｈ， ｔ， ＣＨ 芳香族）； ７．０８ （２Ｈ， ｔ， ＣＨ 芳香族）； ６．８８（２Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）；　４．５２ （１Ｈ， ｓ， ＣＨ）； ３．７２ （６Ｈ， ｓ， ＣＨ３）； ２．２２ （２Ｈ， ｑ， ＣＨ２）； １．５６−１．３９ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； ０．９９ （３Ｈ， ｔ， ＣＨ３）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ３１５．
元素分析： 計算値 Ｃ８３．５０， Ｈ７．６４， Ｎ８．８５； 実測値 Ｃ８２．９８， Ｈ７．４９， Ｎ８．７２．
【０１４１】
実施例１１／３
５，５−ビス−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１ペンタノール（ＳＴ１９７４）の調製
表題の化合物をＳＴ１３４６およびメチルインドールから開始して、実施例１１／１に記載の方法と全く同じ方法を用いて調製した。収率は７５％であった。
【０１４２】
Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ （３４６．４７）； Ｒｆ ＝ ０．２５ （ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ７：３ ）；
１Ｈ（ＣＤＣｌ３）： δ＝ ７．６２ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．３５−７．１５ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ＋ＣＨ 芳香族）； ７．１２−６．９８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ６．８５ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）； ４．６０ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ３．７５ （６Ｈ， ｓ， Ｎ−ＣＨ３）； ３．６５ （２Ｈ， ｔ， ＣＨ２Ｏ）； ２．３５−２．１６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．７６−１．５８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．５８−１．３９ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２ ）．
ＭＳ（ＩＳ） Ｍ−＝３４５．
ＡＵ 計算値 Ｃ ７９．７３；Ｈ ７．５６； Ｎ ８．０８； 実測値 Ｃ ７９．６１； Ｈ ７．４９； Ｎ ８．０１．
【０１４３】
実施例１２
実施例１２における化合物は、Ａｎｇｙａｌ Ｓ．Ｊ．， Ｂｅｖｅｒｉｄｇｅ Ｒ．Ｊ． Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ． Ｒｅｓ． １９７８， ６５， ２２９に記載の方法を用いて調製した。
【０１４４】
実施例１２／１
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１，１−ジインドール−３−イル−プロパン（ＳＴ１３３１）の調製
表題の化合物を、実施例３／１に記載のように調製した化合物から開始して、Ａｎｇｙａｌ Ｓ．Ｊ． ， Ｂｅｖｅｒｉｄｇｅ Ｒ．Ｊ． Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ． Ｒｅｓ． １９７８， ６５， ２２９に記載の方法を用いて収率９５％で得た。
【０１４５】
Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２ （３０６．４）； 融点 ＝　２００℃にて分解； （α）Ｄ＝ ＋３８．５度 （０．５％ ＣＨ３ＯＨ）； Ｒｆ ＝ ０．５ （酢酸エチル）；
１Ｈ （ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．００ （２Ｈ， ｂｒ， ＮＨ）； ７．６２−７．４８ （２Ｈ， ｄｄ， ＣＨ 芳香族）；　７．２６−７．２０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．２０−６．８６ （６Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）；　４．６４ （１Ｈ， ｄ， ＣＨ）； ４．６０−４．２０ （１Ｈ， ｄ ＣＨ）； ３．８０−３．２６ （２Ｈ， ｄｄ， ＣＨ）； １．８０ （２Ｈ， ｂｒ．， ＯＨ）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ３０５．
元素分析： 計算値 （４％ Ｈ２Ｏ， ２．７％ エチルエーテル） Ｃ７２．０３， Ｈ６．６０， Ｎ８．８１； 実測値 Ｃ７２．５１， Ｈ６．４７， Ｎ７．７５．
【０１４６】
実施例１２／２
１，１−ジ−インドール−３−イル−１−デオキシ−Ｄ−マンニトール（ＳＴ１３４９）の調製
表題の化合物を、実施例１工程Ａの化合物から開始して、Ａｎｇｙａｌ Ｓ．Ｊ．， Ｂｅｖｅｒｉｄｇｅ Ｒ．Ｊ． Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ． Ｒｅｓ． １９７８， ６５， ２２９に記載の方法を用いて得た。収率は８４％であった。
【０１４７】
Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５（３９６）； 融点 ＝　６０℃にて分解； （α）Ｄ ＝ −３８．６ （ＣＨ３ＯＨ中０．０７％）；　Ｒｆ ＝ ０．５ （ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ ＝ ７／３）；
１Ｈ （ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ＝ １０．６０−１０．７０ （２Ｈ，ｂｒ−ｓ， ＮＨ）； ７．５０ （２Ｈ， ｔ， ＣＨ 芳香族）； ７．２５ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．１３ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）； ６．９０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ６．８０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）；　５．００ （１Ｈ， ｂｒ−ｓ， ＣＨ）； ４．００−４．４０ （５Ｈ， ｍ， ＯＨ）； ３．３０−３．６０ （６Ｈ， ｍ， ＣＨ２）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ３９５．
元素分析： 計算値 （３％ Ｈ２Ｏ） Ｃ６５．１８， Ｈ６．２０， Ｎ６．８７； 実測値 Ｃ６５．００， Ｈ６．４０， Ｎ６．３５．
【０１４８】
実施例１３
実施例１３における化合物はＳａｉｎｂｕｒｙ Ｍ．， Ｈｏｇａｎ Ｉ．Ｔ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８４， ４， ８７２に記載の方法を用いて調製した。
【０１４９】
実施例１３／１
１，３−ジアセトキシ−２，２−（ジインドール−３−イル）−プロパン（ＳＴ１３７０）の調製
表題の化合物を、実施例２／８の化合物から開始して、Ａｃ２ＯおよびＡｃＯＮａを２倍モルにして、Ｓａｉｎｂｕｒｙ Ｍ．， Ｈｏｇａｎ Ｉ．Ｔ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８４， ４， ８７２に記載の方法にしたがって得た。収率は７０％であった。
【０１５０】
Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ４（３９０．４）；　融点 ＝ １８３℃−１８５℃；　Ｒｆ ＝ ０．７８ （エチルエーテル）；
１Ｈ （ＣＤＣｌ３）δ＝ ８．１０ （２Ｈ， ｓ， ＮＨ）； ７．３２−７．２４ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．２２−７．１６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）；　７．１４−７．０８ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．０４−６．９８ （２Ｈ， ｔ， ＣＨ 芳香族）； ６．８０−６．６４ （２Ｈ， ｔ， ＣＨ 芳香族； ４．８４ （４Ｈ， ｓ，　ＣＨ２）； １．９０ （６Ｈ， ｓ， ＣＨ３）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ３９０．
元素分析： 計算値 Ｃ７０．７５， Ｈ５．６８， Ｎ７．１７； 実測値 Ｃ７０．５０， Ｈ５．３５， Ｎ６．８３．
【０１５１】
実施例１３／２
５−アセトキシ−１，１−ジインドール−３−イル−ペンタン（ＳＴ１３７１）の調製
表題の化合物を実施例２／４の化合物から開始して、Ｓａｉｎｂｕｒｙ Ｍ．， Ｈｏｇａｎ Ｉ．Ｔ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８４， ４， ８７２に記載の方法を用いて得た。収率は８０％であった。
【０１５２】
Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ２（３６０．４）； 融点 ＝ ＞２００℃にて分解； Ｒｆ ＝ ０．４２ （エチルエーテル ／ヘキサン ７：３）；
１Ｈ （ＣＤＣｌ３） δ＝ ７．８０ （２Ｈ， ｂｒ， ＮＨ）； ７．６２−７．４８ （２Ｈ， ｄｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．２４−７．２０ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．１６−７．１０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．００−６．８６ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ４．４２−４．４０ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ４．００−３．８４ （２Ｈ， ｔ， ＣＨ２）； ２．２２−１．８６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．９０ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）； １．８０−１．６０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．５０−１．４０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ＋ ＝ ３６１．
元素分析： 計算値 Ｃ７６．５７， Ｈ６．６５， Ｎ７．７７； 実測値 Ｃ７６．２７， Ｈ６．７８， Ｎ７．２５．
【０１５３】
実施例１３／３
１，１−ジ−インドール−３−イル−１−デオキシ−ペンタアセチル−Ｄ−グルコース（ＳＴ１３６３）の調製
表題の化合物を１０倍過剰のＡｃ２ＯおよびＡｃＯＮａを用いて、実施例２／１０の化合物から開始して、Ｓａｉｎｂｕｒｙ Ｍ．， Ｈｏｇａｎ Ｉ．Ｔ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８４， ４， ８７２に記載の方法にしたがって得た。収率は７０％であった。
【０１５４】
Ｃ３２Ｈ３４Ｎ２Ｏ１０（６０６．１）； 融点 ＝ １９０℃ ；（α）Ｄ ＝ −２３．８度 （０．４％ ＣＨＣｌ３）；　Ｒｆ ＝ ０．８ （ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ ９：１）；１Ｈ （ＣＤＣｌ３）δ＝ ８．００ （２Ｈ，ｓ， ＮＨ）； ７．７０−７．６０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．３０−７．０５ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）；　７．０４−６．９０ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ５．８０−５．７０ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ５．４０−５．２０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ）；　５．０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ）； ４．００−３．８０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ）； ２．１０ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）； ２．００ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）； １．８２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）； １．６８ （３Ｈ， ｓ， Ａｃ）； １．６４ （３Ｈ， ｓ， Ａｃ）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ６０５．
元素分析： 計算値 （３．４％ Ｈ２Ｏ） Ｃ６５．１８， Ｈ６．２０， Ｎ６．８７； 実測値 Ｃ６５．１０， Ｈ６．２３， Ｎ６．４０．
【０１５５】
実施例１４
１，１−ジ−（インドール−３−イル）−５−メシルオキシ−ペンタン（ＳＴ１４８８）の調製
表題の化合物を、実施例２／４の化合物から開始して、Ｋｉｍ， Ｊ．Ｈ．； Ｙａｎｇ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ． Ｔｒａｎｓ． １； １９９８， （１７）， ２８７７−２８８０に記載の方法を用いて得た。収率は６０％であった。
【０１５６】
Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓ（３９６）； 融点 ＝　＞２００℃にて分解；　Ｒｆ ＝ ０．１８ （Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン ＝ ６：４）；
１Ｈ （ＣＤＣｌ３） δ＝ ７．９０ （２Ｈ， ｓ， ＮＨ）； ７．３−７．５ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ６．９５−７．１０ （２Ｈ， ｔ， ＣＨ 芳香族）； ６．９０ （１Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）；　４．２０ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ２．８０ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３Ｓ）； １．６０−２．４０ （８Ｈ， ｍ， ＣＨ２）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ３９５．
元素分析： 計算値 Ｃ６６．６６， Ｈ６．０６， Ｎ７．０７： 実測値 Ｃ６６．５４， Ｈ６．２４， Ｎ６．９８．
【０１５７】
実施例１５
実施例１５における化合物は、Ｔａｏ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １９９６， ６ （２４）， ３００９に記載の方法を用いて調製した。
【０１５８】
実施例１５／１
フェニル，ヒドロキシ，ジ−（イミダゾール−２−イル）−メタン（ＳＴ１４４１）の調製
２００ｍｌのメタノール中の４．２０ｇ（１０ｍｍｏｌ）の実施例６／１の化合物および１ｇのＰｄ（ＯＨ）２からなる混合物を圧力（６０ｐ．ｓ．ｉ．）でＨ２によって水素化した。水素化反応は周囲温度で１６時間行った。
【０１５９】
この期間の最後に、Ｐｄをろ過によって除去し、溶液を濃縮した；その結果得られた固体を精製した。最終生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ１：１）で単離、精製した。収率は９８％であった。
【０１６０】
Ｃ１３Ｈ１２Ｎ４ （２４０．２６）； 融点 ＝　２００℃にて分解； Ｒｆ ＝ ０．６５ （ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９０：１０：０．２）；
１Ｈ （ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ＝ １２．１０−１１．８０ （２Ｈ， ブロード， ＮＨ）； ７．４０−７．３４ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．３０−７．１４ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ イミド．） ７．２０−６．８ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族， ＯＨ）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ＋ ＝ ２４１．
元素分析： 計算値 Ｃ６４．９８， Ｈ５．０３， Ｎ２３．３２； 実測値 Ｃ６４．３６， Ｈ５．２３， Ｎ２３．００．
【０１６１】
実施例１５／２
１，１−ジ−（５−アミノ−インドール−３−イル）−ブタン．２ＨＣｌ（ＳＴ１４３７）の調製
ＳＴ１４２９、１，１−ジ−（５−ニトロインドール−３−イル）−ブタン、２５０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を、エタノール溶液中の１００ｍｇの５％Ｐｄ／ｃにより、無水エタノール中の２ｍｌの１５％ＨＣｌの存在下で、１５ｐ．ｓ．ｉ．で水素化した。４時間後、還元が完了した；溶液をろ過し、濃縮して少量にし、アセトンを攪拌しながら添加した。生成物が沈殿し、減圧ろ過して乾燥した。２１６ｍｇの清浄な生成物を収率８４％で得た。
【０１６２】
Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４． ２ＨＣｌ （３９１）； 融点 ＝　２４８−２４３℃にて分解； Ｒｆ ＝ ０．６２ （ＣＨ３ＣＮ／ＥｔＯＨ ＝ ６：４）；
１Ｈ （ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ＝ １１．９５ （２Ｈ，ｂｒ， ＮＨ）； １０．５０ （４Ｈ， ｂｒ， ＮＨ２）； ７．５５ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）； ７．５０−７．２５ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．１０−６．９０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ４．３５ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ２．１５（２Ｈ， ｑ， ＣＨ２）； １．４０−１．１５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２ ）； ０．９０（３Ｈ， ｔ， ＣＨ３ 脂肪族）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ＋ ＝ ３１９．
元素分析： 計算値 Ｃ６１．３８， Ｈ６．１８， Ｎ１４．３１， Ｃｌ１８．１１； 実測値 Ｃ６１．０８， Ｈ６．２５， Ｎ１４．０２， Ｃｌ１８．４８．
【０１６３】
実施例１６
実施例１６における化合物は、Ｓｍｉｔｈ， Ｓ．Ｏ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ６２ （１１）， ３６３８に記載の方法を用いて調製した。
【０１６４】
実施例１６／１
１，１−（ジインドール−３−イル）−５−フルオロ−ペンタン（ＳＴ１３８１）の調製
実施例２／４の化合物（３１８ｍｇ；１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。２５℃に保持した溶液にＤＡＳＴ（２００μｌ；１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を放置して３０分間反応させた。
【０１６５】
この期間の最後に、１０％ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の溶液を反応混合物に添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して固体を得た。生成物を逆相分取カラム （ＲＰ−１８カラム、 移動相ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ ６０：４０）を用いたＨＰＬＣによって単離、精製した。収率は１５％であった。
【０１６６】
Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２（３００）； 融点 ＝ ２０６−２０８℃； Ｒｆ ＝ ０．７８ （ヘキサン／ｉＰｒＯＨ＝ ９／１）；
１Ｈ （ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ＝１０．４０−１０．８０ （２Ｈ， ｂｒ−ｓ， ＮＨ）； ７．５２ （１Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．４５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．３７ （１Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．２０ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．０７ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）；　６．９５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ）； ６．６８ （１Ｈ， ｓ， ＣＨ）； ４．６５ （１Ｈ， ｂｒ−ｓ， ＣＨ）； ２．７５−３．００ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．９５−２．４０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．９０−１．６０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．７０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ２９９．
元素分析： 計算値 Ｃ８４．００， Ｈ６．６６， Ｎ９．３３； 実測値 Ｃ８４．１９， Ｈ６．５０， Ｎ９．０３．
【０１６７】
実施例１６／２
（Ｒ，Ｓ）−５−フルオロ−１，１−（インドール−２−イル，インドール−３−イル）−ペンタン（ＳＴ１４２１）の調製
実施例２／１２の化合物（３１８ｍｇ；１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。２５℃に保持した溶液に、ＤＡＳＴ（２００μｌ；１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を放置して３０分間反応させた。
【０１６８】
この期間の最後に、１０％ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の溶液を反応混合物に添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して固体を得た。生成物を、逆相分取カラム （ＲＰ−１８ カラム、移動相 ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ ６０：４０）を用いてＨＰＬＣによって単離、精製した。収率は１５％であった。
【０１６９】
Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ２（３２０）； 融点 ＝ ７７−８１℃； Ｒｆ ＝ ０．４４ （ヘキサン／ｉＰｒＯＨ ＝ ８５／１５）；
１Ｈ （ＣＨ３ＣＮ）δ＝ ９．００−８．８０ （２Ｈ， ｂｒ−ｓ， ＮＨ）； ７．４０ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．３０ （１Ｈ， ｂｒ−ｓ， ＣＨ）； ６．９５ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ６．６０（１Ｈ， ｓ， Ｈ３’ｂ）； ４．６５ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ４．５０−４．７５ （２Ｈ， ｔ， ＣＨ２）； ２．２０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．７０−１．８０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．４０ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ− ＝ ３１９．
元素分析： 計算値 Ｃ７８．７５， Ｈ６．５６， Ｆ ５．９３， Ｎ８．７５； 実測値 Ｃ７８．８５， Ｈ６．７０， Ｆ ５．９０， Ｎ８．９４．
【０１７０】
実施例１７
ビス−［１，１−ジ−（Ｎ−カルボニル−インドール−３−イル）−ブタン］（ＳＴ１５３３）の調製
５８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のＳＴ１３８５および５００ｍｇのカルボニル−ジ−イミダゾール（３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ジメチルスルホキシドに溶解した。反応を撹拌しながら１２５℃で２時間保持した。この期間の最後に、反応混合物を冷却し、２００ｍｌの氷冷Ｈ２Ｏをゆっくり添加した。生成物が沈殿し、ろ過し、氷冷水でフィルター洗浄し、そしてメタノールを用いて結晶化させた。５２０ｍｇの表題化合物を得た。収率は８２．７％であった。
【０１７１】
生成物は２つの立体異性体の混合物として存在し、一方は酪酸鎖（ｂｕｔｙｒｉｃ ｃｈａｉｎｓ）がトランス位であり（６５％）、他方はシス位であった（３５％）。
【０１７２】
Ｃ２１Ｈ１４Ｎ２Ｓ２（３５８．５）； 融点 ＝ １７８℃； Ｒｆ ＝ ０．４１ （ヘキサン／ジオキサン ８：２） 　１Ｈ （ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ＝ ７．８０−７．７０ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．６０−７．４０ （５Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．４０−７．２０ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．２０−７．００ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族， ＣＨ）．
ＭＳ （ＩＳ） Ｍ＋ （−Ｈ２Ｏ） ＝ ３５９．
元素分析： 計算値 Ｃ７０．３６， Ｈ３．９３， Ｎ７．８１； 実測値 Ｃ７０．１０， Ｈ３．８５， Ｎ７．４９．
【０１７３】
実施例１８
３−（５−ブロモ−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ペンチル）−１Ｈ−インドール（ＳＴ１８８０）の調製
表題の化合物をＳＴ１３４６から開始して、Ｃａｍｐｂｅｌｌ， Ｊ．Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ６１（１８）， ６３１３−６３２５に記載の方法を用いて調製した。
【０１７４】
３１８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＳＴ１３４６を、２０ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した；溶液を−５℃に冷却し、そしてまず９０４ｍｇのトリフェニルホスフィン（４ｍｍｏｌ）、次に１．３２４ｇのテトラブロモ−メタン（４ｍｍｏｌ）を続けてゆっくり添加した。反応混合物を−５℃で４２時間放置し、反応が完了すると、完全に乾燥するまで濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル８：２を溶離液として用いてＳｉＯ２カラムのクロマトグラフィーにかけた。２９７ｍｇの浄化生成物を収率７８％で得た。
【０１７５】
Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＮ２ （３８１．３２）； Ｒｆ ＝ ０．６８ （ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ＝ ６：４）；
１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８６（２Ｈ，ｂｒ−ｓ，−ＮＨ）； ７．６６ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．３４ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．２７−７．１６ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．１６−７．０３ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ６．３７ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ 芳香族）； ４．５３ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ）； ３．４０ （２Ｈ，ｔ， ＣＨ２Ｂｒ）； ２．３７−２．１９ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； ２．０５−１．９７ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．７１−１．４９ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）．
ＭＳ（ＩＳ） Ｍ− ＝ ３８０．
元素分析： 計算値 Ｃ ６６．１５ ；Ｈ ５．５５； Ｂｒ ２０．９５； Ｎ ７．３５； 実測値 Ｃ ６６．２８； Ｈ ５．５１； Ｂｒ ２０．６４； Ｎ ７．２９．
【０１７６】
実施例１９
４−（５，５−ジ−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ペンチル）−２−モルフォリニル−メチルエーテル（ＳＴ１８６０）の調製
表題の化合物を、ＳＴ１８８０およびＣａｖｉｒａｇｈｉ， Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙ Ｃｈｅｍ， １８， ８２５ （１９８１）に記載されているように調製した２−メトキシ−モルフォリンから開始して、Ｄｕｔｔａ， Ａ．Ｋ． ｅｔ ａｌ．； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９６， ３９ （３）， ７４９−７５６に記載の方法にしたがって調製した。
【０１７７】
３８１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の ＳＴ１８８０、２３４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の２−メトキシモルフォリンおよび微細に粉砕した６９０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を５ｍｌの無水ＤＭＡとよく混合し、撹拌しながら５時間８０℃に加熱した。この期間の最後に、３０ｍｌのＨ２Ｏを添加し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出を行った。有機相をプールし、少量の水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣を７：３から４：６のグラジエントのヘキサン：酢酸エチルを用いてＳｉＯ２クロマトグラフィーカラムで精製した。１６０ｍｇの生成物を得た（収率３８％）。
【０１７８】
Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ２ （４１７．５５） Ｒｆ　＝ ０．１９ （ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ＝ ６：４）；
１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ＝ ７．９３ （２Ｈ， ｂｒ−ｓ， −ＮＨ）； ７．５５ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．３２ （２Ｈ， ｄ， ＣＨ 芳香族）； ７．１９−７．０７ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ 芳香族）； ７．０６−６．９３ （４Ｈ， ｍ， ２ ＣＨ 芳香族）； ４．６０ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ モルフォ（ｍｏｒｐｈ．））； ４．４５ （１Ｈ， ｔ， ＣＨ ジェム．）； ４．０２−３．８９ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ モルフォ．）； ３．７２−３．５８ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ モルフォ．）； ３．４２ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）；　２．５２−２．４３ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； ２．４２−２．２８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ ２ モルフォ．）； ２．２８−２．１５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）； １．８２−１．４７ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２　ｅ ＣＨ２ モルフォ．） １．４７−１．３５ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２）．
ＭＳ（ＩＳ） Ｍ− ＝ ４１６．
元素分析： 計算値： Ｃ ７４．７９； Ｈ ７．４８； Ｎ １０．０６； 実測値 Ｃ７４．９８； Ｈ ７．３６； Ｎ ９．９３．
【０１７９】
実施例２０
感受性腫瘍細胞系に対する細胞障害性試験
この試験によってヒト細胞系ＭＣＦ−７（ヒト乳癌）、ＬｏＶｏ（ヒト大腸腺癌）およびＭＥＳ−ＳＡ（ヒト子宮肉腫）の生存を評価した。腫瘍細胞を段階濃度（５００μＭ÷０．９７μＭ）の化合物と２４時間インキュベートした。次に化合物を除去し、スルフォローダミン（ｓｕｌｆｏｒｏｄａｍｉｎｅ）Ｂ試験（Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ８２， １１０７−１１１２）を用いて４８時間後に細胞生存を評価した。化合物の抗増殖活性をＩＣ５０（細胞生存を５０％阻害する分子の濃度）によって評価した。これは曲線当てはめプログラム（Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． １９７８．， ２３５， Ｅ９７−Ｅ１０２）で処理し、μＭ±Ｓ．Ｄ．として表した。
【０１８０】
被験化合物および得られた結果を以下の表１、２および３において報告する。
【０１８１】
【表１】
表１（ＭＣＦ−７細胞系に対する抗増殖活性）
2004513110.tif 000013
2004513110.tif 000014
（ａ）被験化合物の識別番号
（ｂ）被験化合物の化学名
（ｃ）ＩＣ５０として表される抗増殖活性値（μＭ±Ｓ．Ｄ．）
【０１８２】
【表２】
表２（Ｍｅｓ−Ｓａ細胞系に対する抗増殖活性）
2004513110.tif 000015
2004513110.tif 000016
（ａ）被験化合物の識別番号
（ｂ）被験化合物の化学名
（ｃ）ＩＣ５０として表した抗増殖活性値（μＭ±Ｓ．Ｄ．）
ｎｄ＝決定されず
【０１８３】
【表３】
表３（ＬｏＶｏ細胞系に対する抗増殖活性）
2004513110.tif 000017
2004513110.tif 000018
（ａ）被験化合物の識別番号
（ｂ）被験化合物の化学名
（ｃ）ＩＣ５０として表した抗増殖活性値（μＭ±Ｓ．Ｄ．）
【０１８４】
実施例２１
耐性腫瘍細胞系に対する細胞障害性試験
この試験によって、ドキソルビシン（約１００倍）に耐性であって、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソール、コルヒチンおよびエトポシドに交差耐性のヒト細胞系の生存を評価した。
【０１８５】
以下の細胞系を用いた。ＭＣＦ−７−Ｄｘ（ヒト乳癌）、ＬｏＶｏ−Ｄｘ（ヒト大腸腺癌）、およびＭＥＳ−ＳＡ　Ｄｘ（ヒト子宮肉腫）。
【０１８６】
被験化合物を表４、５および６に示す。ドキソルビシンと被験化合物を共に使用する前に、被験化合物（単独）の細胞障害性を以下のように評価した。細胞を段階濃度（５００μＭ÷０．９７μＭ）の化合物と２４時間インキュベートした。次に化合物を除去し、前述のスルフォローダミンＢ試験を用いて４８時間後に細胞生存を評価した。化合物の抗増殖活性をＩＣ５０（細胞生存を５０％阻害する化合物の濃度）によって評価した。これは前述の曲線当てはめプログラムで処理した。
【０１８７】
次に、ドキソルビシン単独について、および非毒性濃度（ＩＣ≦２０）の被験化合物の存在下でのドキソルビシンについて、曲線をプロットした。
【０１８８】
表４、５および６において報告するＩＣ５０値は、化合物によってもたらされるドキソルビシン活性の増強の程度を示す（ＭＤＲ比）。
【０１８９】
【表４】
2004513110.tif 000019
2004513110.tif 000020
【表５】
2004513110.tif 000021
2004513110.tif 000022
2004513110.tif 000023
（ｄ）被験化合物の識別番号
（ｅ）被験化合物の化学名
（ｆ）以下のように計算されたＭＤＲ比として表した化学感作活性値：
ドキソルビシンのＩＣ５０／毒性水準下の濃度の被験化合物と組み合わせたドキソルビシンのＩＣ５０
Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１は、被験化合物の存在下および不在下でのドキソルビシン曲線を比較するための前述の曲線当てはめプログラムにより計算したＰ値。
括弧内に示したのはＭＤＲ比を計算するために用いた化合物の毒性水準下のμＭ濃度。
左側の欄は被験化合物のみについてμＭ±ＳＤで表したＩＣ５０値を表す；
ＩＣ５０の処理において被験化合物の毒性水準下の濃度ＩＣ≦２０も評価される。
【０１９０】
【表６】
2004513110.tif 000024
2004513110.tif 000025
【表７】
2004513110.tif 000026
2004513110.tif 000027
（ｄ）被験化合物の識別番号
（ｅ）被験化合物の化学名
（ｆ）以下のように計算されたＭＤＲ比として表した化学感作活性値：
ドキソルビシンのＩＣ５０／毒性水準下の濃度の被験化合物と組み合わせたドキソルビシンのＩＣ５０
Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１は、被験化合物の存在下および不在下でのドキソルビシン曲線を比較するための前述の曲線当てはめプログラムにより計算したＰ値。
括弧内に示したのはＭＤＲ比を計算するために用いた化合物の毒性水準下のμＭ濃度。
左側の欄は被験化合物のみについてμＭ±ＳＤで表したＩＣ５０を表す；
ＩＣ５０の処理において被験化合物の毒性水準下の濃度ＩＣ≦２０も評価される。
【０１９１】
【表８】
2004513110.tif 000028
2004513110.tif 000029
2004513110.tif 000030
【表９】
2004513110.tif 000031
2004513110.tif 000032
（ｄ）被験化合物の識別番号
（ｅ）被験化合物の化学名
（ｆ）以下のように計算されたＭＤＲ比として表した化学感作活性値：
ドキソルビシンのＩＣ５０／毒性水準下の濃度の被験化合物と組み合わせたドキソルビシンのＩＣ５０
Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１は、被験化合物の存在下および不在下でのドキソルビシン曲線を比較するための前述の曲線当てはめプログラムにより計算したＰ値。
括弧内に示したのはＭＤＲ比を計算するために用いた化合物の毒性水準下のμＭ濃度。
左側の欄は被験化合物のみについてμＭ±ＳＤで表したＩＣ５０を表す；
ＩＣ５０の処理において被験化合物の毒性水準下の濃度ＩＣ≦２０も評価される。
【０１９２】
実施例２２
急性前骨髄球性白血病細胞に対する全−トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）の化学感作効果
ＡＴＲＡは急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）における最終分化（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）の強力な誘導物質である。
【０１９３】
臨床研究により、ＡＴＲＡによるＡＰＬ患者の治療によって生存および無イベント生存（ＥＦＳ）の増加がもたらされることが示された（Ｂｌｏｏｄ ７２（２）： ５６７−７２， １９８８； Ｂｌｏｏｄ ７６： １７０４−０９， １９９０； Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２４（２０）： １３８５−９３， １９９１； Ｂｌｏｏｄ ７８（６）： １４１３−１９， １９９１）。
【０１９４】
治療用量のＡＴＲＡ（１０−６Ｍ）の投与により、治療される患者において皮膚毒性−および肝毒性−型の反応（ＡＴＲＡ症候群）が誘導される（Ｂｌｏｏｄ ７６： ２６０ａ （ａｂｓｔｒ． Ｓｕｐｐｌ）， １９９０； Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． １１７（４）： ２９２−９６， １９９２）。
【０１９５】
ＡＴＲＡを低用量で用いてこの化合物によって引き起こされる副作用を減少させつつ同程度の治療効果を維持する可能性を調べるための実験を行った。
【０１９６】
この目的を達成するために本明細書において記載した本発明による多くの化合物を用いて、それらがＡＴＲＡの感受性を増強する能力、および数多くの白血病細胞系に対する抗増殖、細胞分化およびアポトーシス誘導（ａｐｏｔｏｇｅｎｉｃ）効果を増強する能力を調べた。
【０１９７】
以下に報告する実験においては２つのＡＰＬ細胞系を用いた。
【０１９８】
使用した第一の細胞系は、ｔ（１５；１７）染色体転座を有し、融合タンパク質ＰＭＬ／ＲＡＲαを生成する、ＮＢ４細胞系である。この細胞系はＡＴＲＡの薬理作用用量（１０−７−１０−６Ｍ）での分化誘導作用に非常に感受性がある。
【０１９９】
使用した第二の細胞系は、ＡＴＲＡに応答する（しかしＮＢ４細胞系より感受性が低い）ＨＬ６０細胞系である。この細胞系は上述の染色体転座を示さない。
【０２００】
ＨＬ６０およびＮＢ４細胞を、１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ１６４０培地に１５０，０００細胞／ｍｌの密度で播種し、最適以下の用量のＡＴＲＡ（ＮＢ４については５−１０ｎＭそしてＨＬ６０については０．５μＭ）の存在下および不在下において暗条件下で被験化合物で処理し、インキュベーターに戻して培地を交換せずに３日間培養した。
【０２０１】
最大のＡＴＲＡ−誘導性分化誘導効果は通常処理の３日から４日目に観察され、同時に成長が有意に抑止される。
【０２０２】
対照培養物を、被験化合物およびＡＴＲＡを希釈するのに使用したのと同濃度のＤＭＳＯで処理した。ＤＭＳＯ媒体は特に実験条件下で分化を誘導するものである。
【０２０３】
ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）の還元アッセイによる細胞分化の評価
被験化合物とＡＴＲＡの分化誘導効果を分析するために、処理の３日目に５００，０００の生存細胞を各試料から収集し、１，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、１０％ウシ胎児血清、１ｍｇ／ｍｌニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）、および１００ｎｇ　ＰＭＡ（ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地１ｍｌに再懸濁した。
【０２０４】
こうして再懸濁した細胞を暗条件下で３７℃で６０分間インキュベートした。
【０２０５】
インキュベーション後、細胞懸濁液を１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。得られたペレットを、１０％Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ−１００を含有するＰＢＳ１ｍｌに再懸濁し、超音波処理して溶解した。
【０２０６】
試料の分光光度法による読みを５４０ｎｍの波長で得た。分化細胞を含む試料は紫色にシフトし、対照試料および／または非−分化細胞を含む試料は無色かあるいは着色程度が低くなる。
【０２０７】
細胞周期のフローサイトメトリー分析
細胞周期の様々な時期に対する被験化合物の効果を評価するために、処理の３日目に５００，０００細胞を収集し、１，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、ＰＢＳｗ／ｏ（カルシウムおよびマグネシウムを含有しないＰＢＳ）で２回洗浄し、５０％ＰＢＳｗ／ｏ＋５０％メタノール／アセトン（１：４ｖ／ｖ）の溶液中で少なくとも１時間固定した。次に細胞を上述のように遠心分離し、ＰＢＳｗ／ｏで洗浄し、再び遠心分離した。
【０２０８】
２００μｌのヨウ化プロピジウム１００μｇ／ｍｌおよび２００μｌのＲＮａｓｅ１５０ｋＵ／ｍｇを細胞のペレットに添加した。
【０２０９】
暗条件下で室温で３０分インキュベーションした後、試料をフローサイトメトリーによって分析した。
【０２１０】
実施例２２／１
最適以下の用量のＡＴＲＡと組み合わせて５−ヒドロキシ−１，１−ジ−（インドール−３−イル）−ペンタン（ＳＴ１３４６）で処理したＮＢ４細胞の分化
用量１，５，１０および５０μＭのＳＴ１３４６およびＡＴＲＡ（０．５−０．０１μＭ）の単独または組み合わせで処理したＮＢ細胞について行ったインビトロの実験により、被験化合物（ＳＴ１３４６）は最終分化の誘導についてＡＴＲＡ（最適以下の用量投与）を有意に感作することができ、１０μＭの低用量で最大効果に達することが示された。
【０２１１】
得られた結果を図１に示し、これは組み合わせ処理により１．５±０．５μＭのＡＣ５０値が得られることを示す；（誘導倍率：３．０）。
【０２１２】
ＡＣ５０（活性化濃度）は被験化合物が細胞分化を５０％誘導する濃度である。
【０２１３】
誘導倍率は、ＡＴＲＡ単独で処理した細胞試料による分化の値に対する、被験化合物＋ＡＴＲＡで処理した細胞試料による分化の値の上昇程度を示す。この値は、ＡＴＲＡ誘導性細胞分化を増強する被験化合物の能力（作用強度）の指標を提供する。
【０２１４】
実施例２２／２
ＡＴＲＡの存在下および不在下におけるＮＢ４細胞系の細胞周期に対するＳＴ１３４６の効果の評価
１，５，１０および５０μＭの用量のＳＴ１３４６および最適以下の用量のＡＴＲＡの単独または組み合わせ処理のＮＢ４細胞周期に対する効果を調べた。
【０２１５】
得られた結果は、高用量の被験化合物は単独で増殖抑止（細胞周期のＧ０／Ｇ１期で細胞を停止させる）およびアポトーシスを誘導し、本発明の化合物とＡＴＲＡの組み合わせは著しく（用量−依存的に）細胞周期のＧ０／Ｇ１期で増殖を停止させて細胞分化を誘導するということを示す（図１）。
【０２１６】
得られた結果を表７に示す。
【０２１７】
本明細書に記載する本発明による化合物をＡＴＲＡと組み合わせて投与した場合には、高用量においても、そのアポトーシス誘導効果が失われるということに注目されたい。
【０２１８】
【表１０】
表７（ＮＢ４細胞周期についてのＡＴＲＡに対するＳＴ１３４６の化学感作効果）
2004513110.tif 000033
【０２１９】
実施例２２／３
ＡＴＲＡの存在下および不在下におけるＨＬ６０細胞の最終分化の誘導に対するＳＴ１３４６の効果
この実験では、ＨＬ６０細胞の最終分化の誘導に対する本発明による化合物の効果を調べた。
【０２２０】
ＨＬ６０細胞について、最適以下の用量のＡＴＲＡの存在下および不在下における、用量１，５，１０および５０μＭのＳＴ１３４６の用量−応答曲線をプロットした。
【０２２１】
得られた結果を図２において報告する。これは、本発明による化合物が、腫瘍細胞の最終細胞分化の誘導においてＡＴＲＡを用量依存的に有意に感作することができることを示す。ＡＣ５０は１４．８±１．６μＭであり、誘導倍率は２．７であった。
【０２２２】
実施例２２／４
ＡＴＲＡの存在下および不在下における分化およびＮＢ４細胞周期に対する、１，１−ジ（インドール−３−イル）−４−ヒドロキシ−ブタン（ＳＴ１７０７）の効果の評価
被験化合物の分化促進活性を評価するために、最適以下の用量のＡＴＲＡの存在下および不在下において１，５，１０および５０μＭの段階用量のＳＴ１７０７でＮＢ４細胞を処理した。
【０２２３】
得られた結果を図３において報告する。これは、被験化合物が白血病細胞のＡＴＲＡ−誘導性最終分化を用量依存的に有意に増強することができることを示す（ＡＣ５０：８．３±０．０５μＭ；誘導倍率：２．５）。
【０２２４】
細胞周期分析において得られた結果を表８において報告する。これは本発明による化合物が、単独投与した場合には細胞周期の様々な段階に存在する細胞のパーセンテージを対照との比較において変化させず、アポトーシスを誘導しないということを示す。ＳＴ１７０７をＡＴＲＡと組み合わせて投与した場合には、細胞周期のＧ０／Ｇ１期における細胞の停止を有意に用量依存的に誘導した。Ｇ０／Ｇ１期における細胞の停止は細胞分化のマーカーである。
【０２２５】
【表１１】
表８（ＮＢ４細胞周期についてＡＴＲＡに対するＳＴ１７０７の化学感作効果）
2004513110.tif 000034
【０２２６】
実施例２２／５
ＡＴＲＡの存在下および不在下におけるＮＢ４細胞の最終分化誘導に対する、５−ヒドロキシ−１，１−ジ−（５，６−メチレン−ジオキシ−インドール−３−イル）−ペンタン（ＳＴ１４２２）の効果の評価
この実験では、最適以下の用量のＡＴＲＡの存在下および不在下において１，５，１０および５０μＭの用量でＮＢ４細胞に対するＳＴ１４２２の活性を調べた。得られた結果を図４において報告する。これは、上述のＮＢＴ試験により、ＡＴＲＡ−誘導性最終分化の増強における被験化合物の顕著な感作効果が明らかとなったことを示す。ＡＣ５０値は９．８±０．１μＭ；誘導倍率：１．８５。
【０２２７】
実施例２２／６
ＡＴＲＡの存在下および不在下における最終分化誘導およびＨＬ６０細胞周期に対する、５−ヒドロキシ−１，１−ジ−（５，６−メチレンジオキシ−インドール−３−イル）−ペンタン（ＳＴ１４２２）の効果の評価
この実験では、最適以下の用量のＡＴＲＡの存在下および不在下において１，５，１０および５０μＭの用量で最終分化誘導およびＨＬ６０細胞周期に対するＳＴ１４２２の効果を調べた。得られた結果を図５において報告する。これは試験した腫瘍細胞系におけるＡＴＲＡ−誘導性最終分化に対して、本発明による化合物が、かなり有意な感作効果を誘導することができることを示すものであった。ＡＣ５０値は１３．６±２．６μＭ；誘導倍率：２．２。
【０２２８】
さらに表９において報告する細胞周期分析により得られた結果は、この場合においても本発明による化合物が、ＡＴＲＡによるＧ０／Ｇ１期での細胞成長の停止を誘導することができることを示すものであった。本発明による化合物単独で試験した場合、アポトーシス誘導に対する効果が無いことが示された。
【０２２９】
【表１２】
表９（ＨＬ６０細胞周期についてのＡＴＲＡに対するＳＴ１４２２の化学感作効果）
2004513110.tif 000035
【０２３０】
実施例２２／７
ＡＴＲＡの存在下および不在下におけるＮＢ４細胞に対する、５，５−ビス（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ペンタノール（ＳＴ１９７４）の効果
この実験では、最適以下の用量のＡＴＲＡの存在下および不在下において１，５，１０および５０μＭの用量でＮＢ４細胞に対する本発明による化合物の効果を調べた。
【０２３１】
得られた結果を図６において報告する。これは、本発明による化合物が、ＡＴＲＡの分化効果を用量依存的に有意に増強することができることを示すものであった。ＡＣ５０値は７．８±２．６μＭ；誘導倍率：１．８。
【０２３２】
実施例２２／８
ＡＴＲＡの存在下および不在下における最終分化誘導およびＨＬ６０細胞周期に対する、５，５−ビス（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ペンタノール（ＳＴ１９７４）の効果
この実験では、最適以下の用量のＡＴＲＡの存在下および不在下において１，５，１０および５０μＭの用量で最終分化誘導およびＨＬ６０細胞周期に対する本発明による化合物の効果を調べた。
【０２３３】
得られた結果を図７において報告する。これは、前述のＮＢＴ試験により、ＡＴＲＡがＨＬ６０細胞の最終分化を誘導する能力を、本発明による化合物が用量依存的に感作する効果が明らかになったことを示す。ＡＣ５０値は９．５±２．６μＭ；誘導倍率：１．６。
【０２３４】
本発明による化合物をＡＴＲＡと組み合わせて投与した場合、細胞周期のＧ０／Ｇ１期における細胞の停止を顕著に誘導した。
【０２３５】
得られた結果を表１０において示す。
【０２３６】
【表１３】
表１０（ＨＬ６０細胞周期についてＡＴＲＡに対するＳＴ１９７４の化学感作効果）
2004513110.tif 000036
【０２３７】
実施例２２／９
ＡＴＲＡの存在下および不在下における最終分化誘導およびＮＢ４細胞周期に対する、４，４−ジ−（１Ｈ−インドール−３−イル）−酪酸（ＳＴ１９６１）の効果
この実験では、最適以下の用量のＡＴＲＡの存在下および不在下において１，５，１０および５０μＭの用量で最終分化誘導およびＮＢ４細胞周期に対する本発明による化合物の効果を調べた。
【０２３８】
得られた結果を図８において報告する。これはＮＢＴ試験により、ＡＴＲＡが最終分化誘導を促進する能力に対する、本発明による化合物の感作効果が明らかになったことを示す。ＡＣ５０値は６．６±２．０μＭ；誘導倍率：１．４。
【０２３９】
さらに表１１において報告する細胞周期分析によって得られた結果は、高用量において、被験化合物が、ＡＴＲＡが細胞のＧ０／Ｇ１期における停止を誘導する活性に対してかなり有意な増強効果を有することを示す。
【０２４０】
【表１４】
表１１（ＮＢ４細胞周期に対するＳＴ１９６１およびＡＴＲＡの組み合わせの効果）
2004513110.tif 000037
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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