(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化１】2004533440.tif 000087［式中：Ｙは、結合、酸素または（ＣＨ２）ｎ基であり、ここに、ｎは１、２または３であり；ｍは、１、２または３であり；ｐは、０または１であり；ＸはＮＲであり、ここに、ＲはＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；Ａｒ１は、アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有するモノまたはビサイクリックヘテロアリール基であり；これらはいずれも置換されていてもよく；Ａｒ２は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロサイクリル基であり、ここに、フェニルまたはヘテロサイクリル基は、Ｒ１および別の任意の置換基に置換されており；またはＡｒ２は、置換されていてもよいビサイクリック芳香族またはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有するビサイクリックヘテロ芳香族基であり；Ｒ１は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、シアノ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロサイクリル基であり；ここに、Ｙが結合である場合、Ａｒ２は２−ナフチル以外であり；Ａｒ１がアリールである場合、ｐは１以外である］で示されるＮ−アロイルサイクリックアミン誘導体またはその医薬上許容される塩および医薬としてのその使用に関する。
2004533440.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004533440.tif 000085
［式中：
Ｙは、結合、酸素または（ＣＨ２）ｎ基であり、ここに、ｎは１、２または３であり；
ｍは、１、２または３であり；
ｐは、０または１であり；
ＸはＮＲであり、ここに、ＲはＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ａｒ１は、アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有するモノまたはビサイクリックヘテロアリール基であり；これらはいずれも置換されていてもよく；
Ａｒ２は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロサイクリル基であり、ここに、フェニルまたはヘテロサイクリル基は、Ｒ１および別の任意の置換基に置換されており；またはＡｒ２は、置換されていてもよいビサイクリック芳香族またはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有するビサイクリックヘテロ芳香族基であり；
Ｒ１は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、シアノ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロサイクリル基であり；
ここに、Ｙが結合である場合、Ａｒ２は２−ナフチル以外であり；
Ａｒ１がアリールである場合、ｐは１以外である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
2004533440.tif 000086
［式中：
Ｙは、結合、酸素または（ＣＨ２）ｎ基であり、ここに、ｎは１、２または３であり；
Ａｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有するモノまたはビサイクリックヘテロアリール基であり；これらはいずれも置換されていてもよく；
Ａｒ２は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロサイクリル基であり、ここに、フェニルまたはヘテロサイクリル基は、Ｒ１および別の任意の置換基により置換されており；またはＡｒ２は、置換されていてもよいビサイクリック芳香族またはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有するビサイクリックヘテロ芳香族基であり；
Ｒ１は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、シアノ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＮ、ＯおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロサイクリル基であり；
ここに、Ｙが結合である場合、Ａｒ２は２−ナフチル以外である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｙが、結合、酸素、またはｎが１もしくは２である（ＣＨ２）ｎである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ２が、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフリル、ナフチル、トリアゾール、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリルまたはチエニルである前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１が置換されていてもよいベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ナフチリジニル、キノリニル、ピリドピリミジン、チアゾリル、オキサゾリルピリジニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニルまたはピラジニルである前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がトリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ハロ、シアノまたは置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニルもしくはオキサジアゾリル基から選択される前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
実施例１〜２７５のいずれか１つまたはそのいずれか１つの医薬上許容される塩である式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
ヒトオレキシン受容体アンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする対象に、有効量の請求項１〜７いずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ−アロイルサイクリックアミン誘導体および医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
多くの医薬的に重要な生物学的プロセスは、Ｇ蛋白および／または第２メッセンジャーを含むシグナルトランスダクション経路に関係する蛋白により媒介される。
ヒト７回膜貫通Ｇ蛋白結合神経ペプチド受容体、オレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７２）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定されており、ＥＰ−Ａ−８７５５６５、ＥＰ−Ａ−８７５５６６およびＷＯ９６／３４８７７に開示されている。第２のヒトオレキシン受容体、オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードするポリペプチドおよびポリペプチドは同定されており、ＥＰ−Ａ−８９３４９８に開示されている。
オレキシン−１受容体に関するリガンド、例えばオレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）であるポリペプチドをコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、ＥＰ−Ａ−８４９３６１に開示されている。
【０００３】
オレキシン受容体は、哺乳類宿主において見られ、限定するものではないが、鬱病；不安症；依存症；強迫性障害；情動性神経症／障害；抑うつ神経症／障害；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性機能不全；精神性性機能不全；性的障害；性障害；統合失調症；躁うつ病；譫妄；痴呆；重症精神遅滞およびジスキネジー、例えばハンチントン病およびジル・ド・ラ・トゥレット症候群；生体リズムおよび日周期リズム障害；摂食障害、例えば拒食症、過食症、悪液質、および肥満症；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／疾患；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部の疾患；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；脳下垂体成長ホルモン；副腎下垂体機能低下；副腎下垂体機能亢進症；視床下部性性腺機能低下症；カルマン症候群（無臭覚症、嗅覚障害）；機能性または心因性無月経；下垂体機能低下症；視床下部甲状腺不全；視床下部副腎機能障害；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠損症の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠損症；小人症；巨人症；末端肥大症；生体リズムおよび日周期リズム障害；および神経疾患、神経痛および下肢静止不能症候群、心臓および肺疾患のような疾患に付随する睡眠障害；急性および鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞症；虚血性または出血性発作；クモ膜下出血；頭部傷害、例えば外傷性頭部傷害に付随するクモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大症；慢性腎不全；腎臓病；耐糖能異常；片頭痛；痛覚過敏；痛み；痛みに対する感受性の増強または強調、例えば痛覚過敏、灼熱痛および異痛症；急性の痛み；熱傷の痛み；異型顔面痛；神経痛；背痛；複合部分痛症候群ＩおよびＩＩ；関節痛；スポーツ外傷の痛み；感染症に関連する痛み、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群、およびヘルペス後神経痛；幻肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後痛；発作後痛；術後痛；神経痛；悪心および嘔吐；過敏性腸症候群を含む内臓痛、片頭痛および狭心症に付随する症状；膀胱失禁例えば、急迫性尿失禁；麻酔剤耐性または麻酔剤退薬症状；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時異常行動；時差ぼけ症候群；および疾病分類学的本質、例えば脱抑制−痴呆−パーキンソン筋萎縮症候群を含む神経変性障害；淡蒼球橋黒質変性症、癲癇および発作性疾患を含む病状を含む多くの生物学的機能を引き起こしうる。
【０００４】
実験により、リガンドオレキシン−Ａの中枢投与（より詳細な説明は下記する）が、４時間の間、自由摂食ラットの食物摂取を刺激することが示されている。この増加は、ビヒクルを受けた対照ラットの約４倍であった。これらのデータは、オレキシン−Ａが食欲の内因性レギュレーターであることを示唆している。したがって、その受容体のアンタゴニストは、肥満症および糖尿病の治療に有用であり得る（Cell, 1998, 92, 573-585を参照）。
【０００５】
西洋化社会において、肥満症が有意に発生している。ＷＨＯの定義によると、３９個の研究における対象の平均３５％が過体重であり、さらに２２％が臨床的肥満であった。米国におけるすべての医療費の５．７％が肥満症の結果であると推定されている。２型糖尿病の約８５％は肥満であり、食餌療法および運動はすべての糖尿病で価値がある。西洋化した国の診断された糖尿病の発生率は、典型的には５％であり、同等の数が未診断であると推定される。両方の疾患の発生率は上昇しており、効果がないか、または心血管への影響を含む毒性の危険性を有しうる現在の治療の不適当性が示されている。スルホニル尿素またはインスリンでの糖尿病の治療は、低血糖を引き起こし、さらに、メトホルミンはＧＩ副作用を引き起こしうる。疾患の長期の合併症を減少させることを示す、２型糖尿病のための薬物治療は存在しなかった。インスリン感作剤は、多くの糖尿病に有用であるが、抗肥満効果を有しない。
【０００６】
また、ラット睡眠／ＥＥＧ研究により、オレキシン−Ａ、オレキシン受容体のアゴニストの中枢投与が、正常な睡眠期間の開始時に、大部分は、逆説睡眠および徐波睡眠２の減少を犠牲にして、食欲を投与量に関連して増加させることが示された。したがって、その受容体のアンタゴニストは、不眠症を含む睡眠障害の治療において有用であり得る。
【０００７】
本発明は、ヒトオレキシン受容体、特にオレキシン−１受容体の非ペプチドアンタゴニストであるＮ−アロイルサイクリックアミン誘導体を提供する。特に、これらの化合物は、２型（非インスリン依存性）糖尿病患者において見られる肥満症を含む肥満症および／または睡眠障害の治療における使用の可能性がある。加えて、これらの化合物は、発作、特に虚血性または出血性発作の治療および／または催吐応答の阻止に有用であり、すなわち、悪心および嘔吐の治療に有用である。
【０００８】
オレキシン受容体アンタゴニストとして、国際特許出願ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７７およびＷＯ００／４７５８０は、フェニル尿素誘導体を開示しており、ＷＯ００／４７５７６はキノリニルシンナミド誘導体を開示している。ＷＯ０１／９６３０２は、Ｎ−アロイルサイクリックアミン誘導体を開示している。
【０００９】
本発明により、式（Ｉ）：
【化１】
2004533440.tif 000003
［式中：
Ｙは、結合、酸素または（ＣＨ２）ｎ基であり、ここに、ｎは１、２または３であり；
ｍは、１、２または３であり；
ｐは、０または１であり；
ＸはＮＲであり、ここに、ＲはＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ａｒ１は、アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有するモノまたはビサイクリックヘテロアリール基であり；これらはいずれも置換されていてもよく；
Ａｒ２は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロサイクリル基であり、ここに、フェニルまたはヘテロサイクリル基は、Ｒ１および別の任意の置換基に置換されており；またはＡｒ２は、置換されていてもよいビサイクリック芳香族またはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有するビサイクリックヘテロ芳香族基であり；
Ｒ１は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、シアノ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロサイクリル基であり；
ここに、Ｙが結合である場合、Ａｒ２は２−ナフチル以外であり；
Ａｒ１がアリールである場合、ｐは１以外である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１０】
好ましくは、ＸはＮＨである。
好ましくは、ｍは１である。
好ましくは、ｐは０である。
より好ましくは、ｐが０である場合、ｍは１である。
好ましくは、Ｒは水素である。
【００１１】
式（Ｉ）で示される別の化合物は、式（Ｉａ）：
【化２】
2004533440.tif 000004
［式中：
Ｙは、結合、酸素または（ＣＨ２）ｎ基であり、ここに、ｎは１、２または３であり；
Ａｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有するモノまたはビサイクリックヘテロアリール基であり；これらはいずれも置換されていてもよく；
Ａｒ２は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロサイクリル基であり、ここに、フェニルまたはヘテロサイクリル基は、Ｒ１および別の任意の置換基により置換されており；またはＡｒ２は、置換されていてもよいビサイクリック芳香族またはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有するビサイクリックヘテロ芳香族基であり；
Ｒ１は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、シアノ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＮ、ＯおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロサイクリル基であり；
ここに、Ｙが結合である場合、Ａｒ２は２−ナフチル以外である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１２】
好ましくは、Ａｒ２は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロサイクリル基であり、Ｒ１基は、アミドカルボニルの結合位置に隣接して位置する。
好ましくは、Ｙは、結合、酸素またはｎが１もしくは２である（ＣＨ２）ｎである。
さらにより好ましくは、Ｙは結合、酸素またはｎが１である（ＣＨ２）ｎである。
【００１３】
別に、Ｒ１は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロサイクリル基である。
別に、Ｒ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロサイクリル基である。
【００１４】
好ましくは、Ｒ１は、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ハロ、シアノまたは置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニルもしくはオキサジアゾリルから選択される。
より好ましくは、Ｒ１は、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、ハロまたは置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニルもしくはオキサジアゾリル基から選択される。
【００１５】
Ａｒ１が置換されていてもよいアリールである場合、好ましくは、それはフェニルである。Ａｒ１は５つまで、好ましくは１、２または３つの任意の置換基を有していてもよい。
Ａｒ１がモノまたはビサイクリックヘテロアリールである場合の例は、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ナフチリジニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。加えて、Ａｒ１は、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル［４、５−ｂ］ピリジル、ピリドピリミジニルまたはイソキノリニルから選択されてもよい。さらに、Ａｒ１はフラニルまたはチエニルであってもよい。
【００１６】
好ましくは、Ａｒ１は、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ナフチリジニルである。加えて、Ａｒ１は、キノリニル、ピリドピリミジン、チアゾリル、オキサゾリルピリジニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニルまたはピラジニルであってもよい。
より好ましくは、Ａｒ１は、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ナフチリジニルまたはオキサゾリル［４、５−ｂ］ピリジニルである。
【００１７】
Ａｒ２がＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクリル基である場合、それは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルである。
【００１８】
Ｒ１がＮ、ＯおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクリル基である場合、それは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルであってもよい。加えて、それは、テトラゾイル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであってもよい。
【００１９】
好ましくは、Ｒ１がＮ、ＯおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクリック環である場合、それは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルである。
好ましくは、Ｒ１はＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクリック環である。
【００２０】
Ａｒ２が置換されていてもよいビサイクリック芳香族またはビサイクリックヘテロ芳香族である場合、それは、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キノキサリニルまたはナフチルから選択される。加えて、それは、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ナフチリジニル、イソキノリニルまたはキナゾリニルであってもよい。さらに、それは、インドリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチアジアゾリルであってもよい。
【００２１】
好ましくは、Ａｒ２は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフリル、ナフチル、トリアゾリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリルまたはチエニルである。
別に、Ａｒ２は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフリル、ナフチルまたはトリアゾリルである。好ましくは、トリアゾリルは１，２，３−トリアゾリルである。
より好ましくは、Ａｒ２は、置換されていてもよいチアゾリル、ピラゾリルまたはキノリニルである。
【００２２】
別に、Ｒ１は、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ハロまたは置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリルもしくはオキサジアゾリル基から選択される。
さらにより好ましくは、Ｒ１は、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、ヨウドまたは置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはオキサジアゾリル基である。
【００２３】
Ａｒ１、Ａｒ２、ＲおよびＲ１に関する任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルカノイル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド、（Ｃ１−４）アルキルアミド、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールカルボキサミド（Ｃ１−４）アルキル、アロイル、アロイル（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルカノイル基；ＲａＲｂＮ−、ＲａＯＣＯ（ＣＨ２）ｒ、ＲａＣＯＮ（Ｒａ）（ＣＨ２）ｒ、ＲａＲｂＮＣＯ（ＣＨ２）ｒ、ＲａＲｂＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒまたはＲａＳＯ２ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ基を含み、ここに、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素原子または（Ｃ１−４）アルキル基であるか、または適当なＲａＲｂは、（Ｃ３−６）アザシクロアルカンまたは（Ｃ３−６）（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｒは０または１〜４の整数である。さらなる置換基は、（Ｃ１−４）アシル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎ−、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎＯ−であり、ここに、ｎは１〜４の整数である。加えて、置換基がＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎ−またはＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎＯである場合、Ｒａは、基の（ＣＨ２）ｎ部位の少なくとも１つのＣＨ２と一緒になって、（Ｃ３−６）アザシクロアルカンを形成し、Ｒｂは、水素、（Ｃ１−４）アルキル基であるか、または結合している窒素と一緒になって、第１の（Ｃ３−６）アザシクロアルカンに縮合している、第２の（Ｃ３−６）アザシクロアルカンを形成する。
【００２４】
Ａｒ２に関する好ましい任意の置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−４）アルキルである。加えて、好ましい任意の置換基は、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎ、ＲａＲｂＮである。また、Ａｒ２に関するさらなる任意の置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−４）アルキル、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎＯまたは（Ｃ１−４）アルコキシであってもよい。
Ａｒ１に関する好ましい任意の置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−４）アルカノイルである。他の好ましい置換基は、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルまたはＣＦ３である。
【００２５】
Ｒ１に関する好ましい任意の置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、ＲａＲｂＮ、ＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎＯおよびＲａＲｂＮ（ＣＨ２）ｎである。他の好ましい置換基は、（Ｃ１−４）アルコキシまたは（Ｃ１−４）アルカノイルである。
Ａｒ１およびＡｒ２基において、別の置換基に対してオルト位に位置する置換基は、結合して環を形成してもよい。
【００２６】
式（Ｉ）で示される代表的な化合物は、以下の化合物およびその医薬上許容される塩から選択される：
【表１】
2004533440.tif 000005
【００２７】
【表２】
2004533440.tif 000006
【００２８】
【表３】
2004533440.tif 000007
【００２９】
【表４】
2004533440.tif 000008
【００３０】
【表５】
2004533440.tif 000009
【００３１】
【表６】
2004533440.tif 000010
【００３２】
【表７】
2004533440.tif 000011
【００３３】
【表８】
2004533440.tif 000012
【００３４】
【表９】
2004533440.tif 000013
【００３５】
【表１０】
2004533440.tif 000014
【００３６】
【表１１】
2004533440.tif 000015
【００３７】
式（Ｉ）で示されるさらなる化合物は以下の化合物およびその医薬上許容される塩から選択される：
【表１２】
2004533440.tif 000016
【００３８】
【表１３】
2004533440.tif 000017
【００３９】
【表１４】
2004533440.tif 000018
【００４０】
【表１５】
2004533440.tif 000019
【００４１】
【表１６】
2004533440.tif 000020
【００４２】
【表１７】
2004533440.tif 000021
【００４３】
【表１８】
2004533440.tif 000022
【００４４】
式（Ｉ）で示されるさらなる化合物は以下の化合物およびその医薬上許容される塩から選択される：
【表１９】
2004533440.tif 000023
【００４５】
【表２０】
2004533440.tif 000024
【００４６】
【表２１】
2004533440.tif 000025
【００４７】
【表２２】
2004533440.tif 000026
【００４８】
【表２３】
2004533440.tif 000027
【００４９】
【表２４】
2004533440.tif 000028
【００５０】
【表２５】
2004533440.tif 000029
【００５１】
【表２６】
2004533440.tif 000030
【００５２】
【表２７】
2004533440.tif 000031
【００５３】
【表２８】
2004533440.tif 000032
【００５４】
【表２９】
2004533440.tif 000033
【００５５】
式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、以下の化合物およびその医薬上許容される塩から選択される：
【表３０】
2004533440.tif 000034
【００５６】
【表３１】
2004533440.tif 000035
【００５７】
【表３２】
2004533440.tif 000036
【００５８】
【表３３】
2004533440.tif 000037
【００５９】
ハロゲン原子が式（Ｉ）で示される化合物に存在する場合、それは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。
式（Ｉ）で示される化合物はアルキル基を含有する場合、単独であっても、または大きな基、例えばアルコキシまたはアルキルチオを形成する一部であっても、アルキル基は、直鎖、分枝鎖または環状、あるいはその組み合わせであってもよく、好ましくは、それはメチルまたはエチルである。
本明細書で用いる場合、アリールなる用語は、５もしくは６員の芳香環、例えばフェニル、または少なくとも１つの環が芳香族、例えばナフチルである７〜１２員のビサイクリック環系を意味する。
【００６０】
式（Ｉ）で示される化合物は、ＲまたはＳエナンチオマーとして存在し得ることは明らかであろう。本発明は、混合物を含むかかるすべての異性体をその範囲内に含む。付加的なキラル中心が式（Ｉ）で示される化合物中に存在する場合、本発明は、その混合物を含むすべての可能性あるジアステレオマーをその範囲内に含む。異なる異性体形態は、慣用的な方法により他から１つを分離するか、または分割することができ、あるいはいずれの所定の異性体は、慣用的な方法によるか、または立体特異的もしくは不斉合成により得ることができる。
【００６１】
本発明は式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体を含むことは理解できるだろう。それらは本発明の範囲内に含まれる。
本発明の特定の化合物は、実施例に記載されるものおよびその医薬上許容される誘導体を含む。
【００６２】
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される誘導体」は、式（Ｉ）で示される化合物のいずれの医薬上許容される塩、エステルまたはかかるエステルの塩を含み、それらは患者にに投与した場合、式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残留物を提供する能力（直接または間接的に）がある。
【００６３】
医薬において用いられる場合、式（Ｉ）で示される化合物は医薬上許容されなければならないことは明らかであろう。適当な医薬上許容される塩は当業者には明らかであり、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸および有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩を含む。他の塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば式（Ｉ）で示される化合物の分離に用いることができ、それらは本発明の範囲内に含まれる。また、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。
【００６４】
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、１つまたはそれ以上の酸等価物と酸付加塩を形成することができる。本発明は、すべての可能性ある化学量論的形態および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物中に用いることを目的とするので、好ましくは、それらは、各々、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（％は重量％）で提供されることは、容易に理解できるだろう。
【００６５】
本発明のさらなる特徴により、式（Ｉ）で示される化合物およびその誘導体の製造方法を提供する。以下のスキームは、本発明の化合物のいつくかの合成経路を詳細に記載する。
【００６６】
【化３】
2004533440.tif 000038
【００６７】
適当な脱離基Ｌ１の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２（４−トリル）が挙げられる。（Ｖ）と（ＶＩ）の反応は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、トリエチルアミン、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で行われる。
【００６８】
【化４】
2004533440.tif 000039
【００６９】
（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）の反応は、ジメチルホルムアミドまたはキシレンのような不活性溶媒中、炭酸カリウムまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、好ましくは高温で行われる。
【００７０】
別法として、ｍが１であり、ｐが０または１である場合、化合物は、スキーム１ｃに示すように調製することができる。
【化５】
2004533440.tif 000040
【００７１】
（ＸＩ）とアルキル化剤（Ｃ１−４）Ｌ１との反応は、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で行われる。
【００７２】
適当な脱離基Ｌ２の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキルおよびＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルが挙げられる。（ＩＩ）から（Ｉ）への変換は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下で行うことができる。別法としてこの工程は、Ｌ２がヒドロキシである場合に行うことができ、この場合、（ＩＩ）との反応を、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩のようなジイミド剤および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような活性化剤の存在下で行う。
【００７３】
保護基Ｐの例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、置換されていてもよいベンジルおよびベンジルオキシカルボニルが挙げられる。脱保護条件は、それぞれ、酸（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）、塩基（例えば、水性メタノールのような溶媒中の水酸化ナトリウム）および不活性溶媒中の触媒加水分解（例えば、低級アルコールまたは酢酸エチル中の炭素担持パラジウムを用いる）である。
【００７４】
式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＩＸ）で示される化合物は文献で公知のものであるか、または公知の方法により調製することができる。化合物（ＶＩＩＩ）は公知の方法により調製することができる。
上記したスキームにおいて、官能基の相互変換；例えば、化合物（Ｖ）において、ある種のＬ１を別のＬ１に変換すること；または化合物（ＩＶ）において、保護基Ｐを別の保護基Ｐに変換すること、または置換基を相互変換することにより式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換することも範囲に含む。
【００７５】
Ｒ１が芳香族基である場合、式（ＶＩＩ）で示される化合物（式中、Ｌ３は脱離基、例えばハロゲン（好ましくは、ブロモもしくはヨウド）またはトリフルオロメチルスルホニルオキシであり、すべての他の基は上記と同意義である）を、試薬Ｒ１Ｍ（式中、Ｍは有機金属種、例えばＢ（ＯＨ）２またはトリアルキルスタンニルの残余物である）と反応させることによる、スキーム２に説明するような最終工程で置換基Ｒ１を誘導することができる。かかる工程は、１，２−ジメトキシエタンまたは１，４−ジオキサンのような不活性溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のような遷移金属触媒の存在下で行うことができる。
【００７６】
【化６】
2004533440.tif 000041
【００７７】
式（Ｉ）で示される化合物は、単独で、または少なくとも２個、例えば５〜１０００個、好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）で示される化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。化合物ライブラリーは、当業者に公知の方法により、コンビナトリアル「分割および混合（split and mix）」法により、または液相もしくは固相化学を用いる複合パラレル合成（multiple parallel synthesis）により調製することができる。
かくして、本発明のさらなる態様により、少なくとも２個の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む化合物ライブラリーを提供する。
医薬上許容される塩は、慣用的には、適当な酸または酸誘導体と反応させることにより調製することができる。
【００７８】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば肥満症および糖尿病；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；成長ホルモン欠損症の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠損症；クッシング症候群／クッシング病；視床下部副腎機能障害；小人症；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時異常行動；時差ぼけ症候群；神経疾患、神経痛および下肢静止不能症候群のような疾患に付随する睡眠障害；心臓および肺疾患；鬱病；不安症；依存症；強迫性障害；情動性神経症／障害；抑うつ神経症／障害；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性機能不全；精神性性機能不全；性的障害；性障害；統合失調症；躁うつ病；譫妄；痴呆；過食症および下垂体機能低下症の治療に有用である。加えて、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、特に発作、特に虚血性または出血性発作の治療および／または催吐応答、すなわち、悪心および嘔吐の阻止に有用である。
【００７９】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、特に、２型糖尿病および睡眠障害に付随する肥満症を含む肥満症の治療に有用である。加えて、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、発作、特に虚血性または出血性発作および／または催吐応答、すなわち、悪心および嘔吐の治療に有用である。
【００８０】
本発明に従って治療することができる他の疾患または障害は、生体リズムおよび日周期リズム障害；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；副腎下垂体機能低下；機能性または心因性無月経；副腎下垂体機能亢進症；片頭痛；痛覚過敏；痛み；痛みに対する感受性の増強または強調、例えば痛覚過敏、灼熱痛および異痛症；急性の痛み；熱傷の痛み；異型顔面痛；神経痛；背痛；複合部分痛症候群ＩおよびＩＩ；関節痛；スポーツ外傷の痛み；感染症に関連する痛み、例えばＨＩＶ、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛；幻肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後痛；発作後痛；術後痛；神経痛；および麻酔剤耐性または麻酔剤退薬症状を含む。
【００８１】
また、本発明は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
また、本発明は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
また、本発明は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防用の医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００８２】
治療において用いるために、本発明の化合物は、通常、医薬組成物として投与される。また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は、いずれの慣用的な方法、例えば経口、非経口、バッカル、舌下、経鼻、直腸または経皮投与により投与することができ、医薬組成物はそれに応じて適応させる。
【００８３】
経口で投与される場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は、液体または固体、例えばシロップ、懸濁液、エマルジョン、錠剤、カプセルまたはロゼンジとして処方することができる。
液体処方は、適当には、適当な液体担体（複数でも可）、例えば水性溶媒、例えば水、エタノールもしくはグリセリンまたは非水性溶媒、例えばポリエチレングリコールもしくは油中の活性成分の懸濁液または溶液で構成されるだろう。また、処方は、懸濁化剤、保存剤、フレーバーおよび／または着色剤を含有していてもよい。
錠剤の形態である組成物は、固体処方を調製するのに慣用的に用いられるいずれの適当な医薬担体（複数でも可）、例えばステアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを用いて調製することができる。
【００８４】
カプセルの形態である組成物は、慣用的なカプセル化法、例えば活性成分を含むペレットは、標準的な担体を用いて調製され、ついで、ハードゼラチンカプセル中に充填され；別法として、分散液または懸濁液は、いずれの適当な医薬担体（複数でも可）、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて調製することができ、ついで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填する。
【００８５】
典型的な非経口組成物は、適当な水性担体または非経口的に許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油中の活性成分の溶液または懸濁液で構成される。別法として、溶液は凍結乾燥し、ついで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【００８６】
経鼻投与用の組成物は、慣用的には、エアロゾル、滴剤、ゲルおおび粉末として処方することができる。エアロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性成分の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置と一緒に使用するためのカートリッジまたは詰替品の形態をとることができる密封容器中の滅菌形態で単回または複数回量で提供される。別法として、密封容器は、単回投与経鼻吸入器のような使い捨て投薬装置または定量バルブを装着したエアロゾルディスペンサーであってもよい。投与形態がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮ガス、例えば空気または有機噴射剤、例えばフルオロクロロ炭化水素またはヒドロフルオロカーボンであり得る噴射剤を含有するだろう。また、エアロゾル投与形態は、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【００８７】
バッカルまたは舌下投与に適した組成物は、活性成分が、担体、例えば糖、アカシア、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリンと一緒に処方される、錠剤、ロゼンジ、トローチを含む。
直腸投与用の組成物は、慣用的には、ココアバターのような慣用的な坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適した組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを含む。
好ましくは、組成物は錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位投与形態である。
【００８８】
上記した障害または疾患の治療または予防において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の投与量は、通常、治療される特定の障害または疾患、対象の体重および他の同様の因子により変化するだろう。しかしながら、原則として、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には０．０５〜５００ｍｇであってもよい。単位投与量は、１日の総投与量が約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇであるように、１日１回以上、例えば１日２または３回投与することができ；かかる治療は、数週間または数ヶ月に及んでもよい。医薬上許容される誘導体である場合、上記数量は、式（Ｉ）で示される親化合物として計算される。
上記した投与量範囲で式（Ｉ）で示される化合物を投与する場合、毒性効果は示されず／予想されない。
【００８９】
ヒトオレキシン−Ａは、下記アミノ酸配列を有する:
2004533440.tif 000042
【００９０】
オレキシン−Ａは、オレキシン−１受容体のリガンド活性化を阻害する化合物に関するスクリーニング法において用いることができる。
一般的には、かかるスクリーニング法は、その表面上でオレキシン−１受容体を発現する適当な細胞を提供することを含む。かかる細胞は、哺乳類、酵母、ショウジョウバエ（Drosophila）またはイー・コリ（E. coli）からの細胞を含む。特に、オレキシン−１受容体をコードするポリヌクレオチドを用いて、細胞をトランスフェクトし、受容体を発現させる。ついで、発現した受容体を試験化合物およびオレキシン−１受容体リガンドと接触させて、機能的応答の阻害を観察する。一のかかるスクリーニング法は、ＷＯ９２／０１８１０に記載されているように、トランスフェクトされてオレキシン−１受容体を発現する黒色素胞の使用を含む。
【００９１】
別のスクリーニング法は、オレキシン−１受容体をコードするＲＮＡを、ゼノパス（Xenopus）卵母細胞中に導入して該受容体を一時的に発現することを含む。ついで、受容体卵母細胞を受容体リガンドおよび試験化合物と接触させ、ついで、リガンドによる受容体の活性化を阻害すると考えられる化合物に関してスクリーニングする場合に、シグナルの阻害を検出する。
【００９２】
別の方法は、標識オレキシン−１受容体リガンドと、その表面に受容体を有する細胞との結合の阻害を測定することにより、受容体の活性化を阻害する化合物をスクリーニングすることを含む。該方法は、オレキシン−１受容体をコードするＤＮＡで真核細胞をトランスフェクトし、細胞がその表面に受容体を発現し、オレキシン−１受容体リガンドの標識形態の存在下、細胞または細胞膜調製物を化合物と接触させることを含む。リガンドは、放射性標識を含んでいてもよい。受容体に結合した標識リガンドの量を、例えば、放射能を測定することにより測定する。
【００９３】
さらなる別のスクリーニング法は、オレキシン−１受容体リガンドとオレキシン−１受容体との相互作用に影響を与えることにより、細胞内のカルシウムイオンまたは他のイオンの動員を阻害する試験化合物の高処理能力スクリーニングのためのＦＬＩＰＲ装置の使用を含む。
【００９４】
本明細書に示した、限定するものではないが、特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００９５】
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の製造法を説明する。
実施例において、１Ｈ ＮＭＲは、特記しない限りＣＤＣＩ３中の２５０ＭＨｚで測定した。
【００９６】
記載１：（Ｓ）２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
ａ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アセトアミド
（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−イル］）−２−フェニル−エタノール（２０．０ｇ）（Froelich, Olivier; Desos, Patrice; Bonin, Martine; Quirion, Jean-Charles; Husson, Henri-Philippe; Zhu, Jieping., J. Org. Chem. 1996, 61, 6700）およびトリエチルアミン（１３．０ｍｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（１２．６６ｍｌ）を滴下した。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン中の０〜１０％（９：１のメタノール／アンモニア）で溶出］に付して、黄色油として標題化合物（２８．０ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１６Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２として、計算値３３０、実測値３３１（ＭＨ＋）。
［α］Ｄ−５５°クロロホルム中１％、２８℃。
【００９７】
ｂ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（Ｓ）−１−ピペリジン−２−イルメチル−アセトアミド
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アセトアミド（２８．０ｇ）を、パールマン（Ｐｅａｒｌｍａｎ）触媒（２．０ｇ）を含有するエタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）５０℃で３時間振盪した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０〜１０％（９：１のメタノール／アンモニア）で溶出）に付して、無色の油として標題化合物（１４．１８ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ８Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏとして、計算値２１０、実測値２１１（ＭＨ＋）。
［α］Ｄ＋１８°クロロホルム中１％、２８℃。
1H NMR δ: (d6-DMSO) 1.07 (1H, m), 1.32 (2H, m), 1.35  1.60 (2H, m), 1.72 (1H, m), 2.54 (1H, t), 2.70 (1H, m), 3.00 (1H, d), 3.17 (3H, m), 9.30 (1H, br. s.)
【００９８】
ｃ）（Ｓ）−２−［（２，２，２−トリフルオロ−エタノイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（Ｓ）−１−ピペリジン−２−イルメチル−アセトアミド（１４．１８ｇ）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）中に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１４．９５ｇ）で処理した。混合物を１６時間撹拌し、水、２Ｎの塩酸および飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（１８．３ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３として、計算値３１０、実測値３１１（ＭＨ＋）。
［α］Ｄ−９４°クロロホルム中１％、２８℃。
1H NMR δ: (d6-DMSO) 1.27 (1H, m), 1.36, 1.47 (9H, s), 1.49  1.58 (5H, m), 2.88 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.84 (1H, m), 4.34 (1H, m)および9.42 (1H, br. s.)
【００９９】
ｄ）（Ｓ）２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（Ｓ）−２−［（２，２，２−トリフルオロ−エタノイルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１８．２ｇ）をメタノール（５００ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（１６．１ｇ）で処理した。１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン／水間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０〜１０％（９：１のメタノール／アンモニア）で溶出）に付して、記載１の標題化合物（８．８２ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として、計算値２１４、実測値２１５（ＭＨ＋）。
［α］Ｄ−３２．２°クロロホルム中１％、２８℃。
1H NMR δ: 1.44 (2H, m), 1.50 (9H, s), 2.64  2.80 (2H, m), 2.94 (1H, dd), 3.99 (1H, m)および4.15 (1H, m)
【０１００】
記載２：（ＲＳ）２−（ベンズオキサゾール−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（ＲＳ）２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．２１ｇ）および２−クロロベンズオキサゾール（０．１５３ｇ）およびトリエチルアミン（０．１ｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に合し、室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水間で分配し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、油として標題化合物（０．３６ｇ）を得、これを静置して固体化させた。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ３として、計算値３３１、実測値３３２（ＭＨ＋）。
【０１０１】
記載３：（ＲＳ）ベンズオキサゾール−２−イル−ピペリジン−２−イルメチル−アミン
記載２（０．３６ｇ）の化合物を、水（１滴）を含有するトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０〜１０％（９：１のメタノール／アンモニア）で溶出）に付して、標題化合物（０．２３ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏとして、計算値２３１、実測値２３２（ＭＨ＋）。
【０１０２】
記載４：（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェニル−エタノール
（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−イル］）−２−フェニル−エタノール（１．０ｇ）（Froelich, Olivier; Desos, Patrice; Bonin, Martine; Quirion, Jean-Charles; Husson, Henri-Philippe; Zhu, Jieping.   J. Org. Chem. 1996, 61, 6700）および２−クロロベンズオキサゾール（０．６６ｇ）の混合物を、トリエチルアミン（０．４３ｇ）を含有するテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中に合し、室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水間で分配し、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中の３０％のペンタン〜酢酸エチル）に付して、標題化合物（１．１ｇ）を得た。
1H NMR δ: 1.59  1.71 (4H, m), 1.91 (1H, t), 2.73 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.71 (2H, m), 4.0 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.26 (1H, m), 5.7 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.23  7.26 (3H, m)および7.32  7.40 (4H, m)。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２として、計算値３５１、実測値３５２（ＭＨ＋）。
【０１０３】
記載５：ベンズオキサゾール−２−イル−（Ｓ）−１−ピペリジン−２−イルメチル−アミン
パールマン触媒（０．２３ｇ）を含有するエタノール（６０ｍｌ）中の記載４の化合物（１．１５ｇ）を、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で２４時間振盪した。さらにパールマン触媒を加え、水素雰囲気下５０ｐｓｉでさらに１２時間連続して振盪した。反応物キーゼルゲル（kiesel guhr）を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル〜１：１の酢酸エチル／メタノールで溶出）に付して、油として標題化合物（０．４９ｇ）を得た。
1H NMR δ: 1.16  1.85 (7H, m), 2.64 (1H, m), 2.85  2.99 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.31 (1H, m), 3.55 (1H, m), 7.00 (1H, dd), 7.12 (1H, m), 7.20 (1H, d)および7.30 (1H, m)。質量スペクトル (API+)：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏとして、計算値２３１、実測値２３２（ＭＨ＋）。
【０１０４】
記載６：（ＲＳ）−ベンズオキサゾール−２−イル−（４−ベンジル−モルホリン−３−イルメチル）−アミン
（４−ベンジル−モルホリン−３−イル）−メチルアミン（１ｇ）（Morie, Toshiya; Kato, Shiro; Harada, Hiroshi; Yoshida, Naoyuki; Fujiwara, Iwao; Matsumoto, Jun-ichi., Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1137-47）および２−クロロベンズオキサゾール（０．７８ｇ）から、標題化合物（０．７７ｇ）をＤ４の方法に従って調製した。
1H NMR δ: 2.33 (1H, m), 2.73  2.80 (2H, m), 3.33 (1H, d), 3.51  3.90 (6H, m), 4.10 (1H, d), 5.58 (1H, s), 7.04 (1H, m), 7.17 (1H, m)および7.24  7.39 (7H, m)
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ２として、計算値３２３、実測値３２４（ＭＨ＋）。
【０１０５】
記載７：（ＲＳ）−ベンズオキサゾール−２−イル−モルホリン−３−イルメチル−アミン
Ｄ６の化合物（０．７７ｇ）から、標題化合物（０．５５ｇ）をＤ５の方法に従って調製した。
1H NMR δ: 2.93  3.23 (2H, m), 3.46  4.03 (7H, m), 6.95  7.23 (4H, m)。質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２として、計算値２３３、実測値２３４（ＭＨ＋）。
【０１０６】
記載８：（ＲＳ）２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（ＲＳ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．２５ｇ）および２−クロロベンズイミダゾール（０．１５ｇ）を合し、１００℃に４８時間加温した。室温に冷却した後、混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４の酢酸エチル／ペンタン〜１：１の酢酸エチル／ペンタンで溶出）に付して、標題化合物（０．１ｇ）を得た。
1H NMR δ: 1.47 (9H, m), 1.65  1.81 (7H, m), 2.85 (1H, t), 3.47 (2H, m), 3.91 (1H, d), 4.32 (1H, s), 5.78 (1H, s), 7.04 (3H, m)および7.29 (1H, s)
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２として、計算値３３０、実測値３３１（ＭＨ＋）。
【０１０７】
記載９：（ＲＳ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−２−イルメチル−アミンジヒドロクライド
Ｄ８の化合物（０．３９ｇ）を、ジオキサン／メタノール（１：１）中の４ＭのＨＣｌ中で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、泡沫体として標題化合物（０．２８ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４として、計算値２３０、実測値２３１（ＭＨ＋）。
【０１０８】
記載１０：（ＲＳ）２−（キノリン−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（ＲＳ）２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．５ｍｌ）および２−クロロキノリン（０．５ｇ）からＤ８の方法に従って、標題化合物（０．１ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ２として、計算値３４１、実測値３４２（ＭＨ＋）。
【０１０９】
記載１１：（ＲＳ）−ピペリジン−２−イルメチル−キノリン−２−イル−アミン
Ｄ１０の化合物から、Ｄ９の方法に従って標題化合物（０．２９ｇ）を調製した。溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去して標題化合物を得た。
1H NMR δ: 1.20  1.96 (6H, m), 2.64 (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.60 (1H, m), 5.17 (1H, m), 6.66 (1H, d), 7.19 (1H, dt), 7.48  7.58 (2H, m), 7.66 (1H, d)および7.78 (1H, d)
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３として、計算値２４１、実測値２４２（ＭＨ＋）。
【０１１０】
記載１２：（ＲＳ）−２−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（ＲＳ）２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２．０ｇ）および２−クロロベンゾチアゾール（１．５８ｇ）から、Ｄ２の方法に従って、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のジエチルエーテル／ヘキサン〜ジエチルエーテルで溶出）に付して、標題化合物（１．２ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓとして、計算値３４７、実測値３４８（ＭＨ＋）。
【０１１１】
記載１３：（ＲＳ）−ベンゾチアゾール−２−イル−ピペリジン−２−イルメチル−アミン
Ｄ１２の化合物（１．２ｇ）を、メタノール（６０ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン（１２ｍｌ）中の４ＮのＨＣｌで処理した。混合物を４時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムを含有する水中に加え、酢酸エチル（×３）で抽出した。合した有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去して。標題化合物（０．７０ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｓとして、計算値３４７、実測値３４８（ＭＨ＋）。
【０１１２】
記載１４：２−（ＲＳ）−（イソキノリン−１−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（ＲＳ）２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１．６ｍｌ）および１−クロロイソキノリン（０．８ｇ）から、Ｄ８の調製に用いた方法に従って標題化合物（０．７６ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ２として、計算値３４１、実測値３４２（ＭＨ＋）。
【０１１３】
記載１５：イソキノリン−１−イル−ピペリジン−２−イルメチル−アミン
Ｄ１４（０．７５ｇ）の化合物から、記載１３の方法に従って標題化合物（０．３９ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３として、計算値２４１、実測値２４２（ＭＨ＋）。
【０１１４】
記載１６：（Ｓ）２−（キノリン−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（Ｓ）２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１．２３ｇ）および２−クロロキノリン（１ｇ）から、Ｄ８の方法に従って標題化合物（０．１１ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ２として、計算値３４１、実測値３４２（ＭＨ＋）。
【０１１５】
記載１７：（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル−キノリン−２−イル−アミン
Ｄ１６の化合物（０．１１ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。混合物を４時間撹拌し、炭酸カリウムを含有する氷中に注ぎ、１０％のメタノール／ジクロロメタン（×３）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下で除去して標題化合物（０．０５ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３として、計算値２４１、実測値２４２（ＭＨ＋）。
【０１１６】
記載１８：（ＲＳ）２−（キノキサリン−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（ＲＳ）２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１ｍｌ）および２−クロロキノキサリン（０．５ｇ）から、Ｄ８の方法に従って、標題化合物（０．７３ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２として、計算値３４２、実測値３４３（ＭＨ＋）。
【０１１７】
記載１９：（ＲＳ）−ピペリジン−２−イルメチル−キノキサリン−２−イル−アミン
Ｄ１８の化合物（０．７１ｇ）から、Ｄ１７の方法に従って標題化合物（０．３６ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４として、計算値２４２、実測値２４３（ＭＨ＋）。
【０１１８】
記載２０：（ＲＳ）２−（ピリミジン−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（ＲＳ）２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１．２８ｇ）および２−クロロピリミジンの混合物を、１００℃で４８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０〜１０％（９：１のメタノール／アンモニア）で溶出）に付して、油として標題化合物（０．４２ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２として、計算値２９２、実測値２９３（ＭＨ＋）。
【０１１９】
記載２１：（ＲＳ）−ピペリジン−２−イルメチル−ピリミジン−２−イル−アミン
Ｄ２０の化合物（０．４ｇ）からＤ１７の方法に従って、標題化合物（０．３５０ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１０Ｈ１６Ｎ４として、計算値１９２、実測値１９３（ＭＨ＋）。
【０１２０】
記載２２：（ＲＳ）２−（ピラジン−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（ＲＳ）２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．５４ｇ）および２−クロロピラジンから、Ｄ２０の方法に従って標題化合物（０．１８ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２として、計算値２９２、実測値２９３（ＭＨ＋）。
【０１２１】
記載２３：（ＲＳ）−ピペリジン−２−イルメチル−ピラジン−２−イル−アミン
Ｄ２２の化合物（０．０８ｇ）から、Ｄ１７の方法に従って標題化合物（０．１８ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１０Ｈ１６Ｎ４として、計算値１９２、実測値１９３（ＭＨ＋）。
【０１２２】
記載２４：（Ｓ）−２−（キナゾリン−４−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）、４−クロロキノキサリン（０．７６８ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８１６ｍｌ）を、テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中に溶解し、６時間アルゴン雰囲気下で加熱還流した。冷却した後、反応溶液を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、５０〜１００％の勾配のヘキサン中の酢酸エチルで溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。標題化合物を白色泡沫体（１．４４ｇ）として得た。
1H NMR δ: 1.40 (3H, s), 2.90 (1H, dt), 3.35-3.50 (1H, br.), 3.9-4.05 (1H, br.), 4.15-4.3 (1H, br.), 4.68-4.82 (1H, br.), 6.9-7.2 (1H, br.), 7.40 (1H, t), 7.65-7.85 (3H, m), 8.65(1H, s)
【０１２３】
記載２５：（Ｓ）−２−（キナゾリン−４−イルアミノメチル）−ピペリジン
（Ｓ）−２−（キナゾリン−４−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１．２ｇ）を、トリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。ついで、溶液を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中の０〜１０％（９：１のメタノール−濃アンモニア溶液）で溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。標題化合物を白色泡沫体（０．８４ｇ）、ＭＨ＋２４３として得た。
【０１２４】
記載２６：（Ｓ）−２−［（６，７−ジフルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イルアミノ）メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１４ｇ）および２−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−メチルキノキサリン、Teng et al PCT Int. Appl  (2000), WO00/42026A1 20000720（１．１４ｇ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、９０℃で３日間アルゴン雰囲気下で加熱した。冷却した後、反応溶液を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、１０〜５０％の勾配のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。標題化合物を桃色泡沫体（０．５２４ｇ）、ＭＨ＋３９３として得た。
【０１２５】
記載２７：（Ｓ）−２−［（６，７−ジフルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イルアミノ）メチル］−ピペリジン
（Ｓ）−２−［（６，７−ジフルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イルアミノ）メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．５２４ｇ）を、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）中に溶解し、室温で３時間撹拌した。ついで、溶液を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中の０〜１０％（９：１のメタノール−濃アンモニア溶液）で溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。標題化合物を白色固体（０．２８９ｇ）、ＭＨ＋２９３として得た。
【０１２６】
記載２８：（Ｓ）−２−［（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イルアミノ）メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６０７ｇ）および２−クロロ−６，７−ジフルオロキノキサリン、McQuaid et. al. J. Med. Chem.  (1992),  35(18),  3319-24（０．５６９ｇ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中に溶解し、９０℃に５日間アルゴン雰囲気下で加熱した。冷却した後、反応溶液を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、１０〜５０％の勾配のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。標題化合物を淡黄色固体（０．４６０ｇ）、ＭＨ＋３７９として得た。
【０１２７】
記載２９：（Ｓ）−２−［（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イルアミノ）メチル］−ピペリジン
（Ｓ）−２−［（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イルアミノ）メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．４６０ｇ）を、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中に溶解し、室温で３時間撹拌した。ついで、溶液を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中の０〜１０％（９：１のメタノール−濃アンモニア溶液）で溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡黄色泡沫体（０．２８６ｇ）、ＭＨ＋２７９として得た。
【０１２８】
記載３０：（Ｒ，Ｓ）−２−［（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ）および２−クロロ−６，７−ジフルオロキノキサリン（３．０ｇ）を、ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ）を含有するキシレン（２０ｍｌ）中に合し、１３０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１のジエチルエーテル：石油エーテル）に付して標題化合物（３．４ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１８Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ２として、計算値３６４、実測値３６５（ＭＨ＋）。
【０１２９】
記載３１：（Ｒ，Ｓ）−２−［（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イルアミノ）メチル］−ピロリジン
Ｄ３０の化合物（３．４ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）で処理した。３時間後、さらにトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）を加えた。混合物を４８時間撹拌し、過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％（９：１のメタノール／アンモニア）／ジクロロメタンで溶出）に付して、標題化合物（０．９ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１３Ｈ１４Ｆ２Ｎ４として、計算値２６４、実測値２６５（ＭＨ＋）。1H NMR δ: 1.56 (1H, m), 1.72  1.93 (3H, m), 2.96 (2h, m), 3.28 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.64 (1H, m), 7.39 (1H, dd), 7.59 1H, dd)および8.16 (1H, s)
【０１３０】
記載３２：（Ｓ）−２−（キナゾリン−２−イルアミノ）メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６８ｇ）および２−クロロキナゾリン（０．５３ｇ）から、Ｄ３０の方法に従って標題化合物（０．６ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２として、計算値３４２、実測値３４３（ＭＨ＋）。
【０１３１】
記載３３：（Ｓ）−１−ピペリジン−２−イルメチル−キナゾリン−２−イル−アミン
Ｄ３２の化合物（０．６ｇ）から、Ｄ３１の方法に従って標題化合物（０．３８４ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４として、計算値２４２、実測値２４３（ＭＨ＋）。
1H NMR δ: 1.18  1.65 6H, m), 2.66 (1H, m), 3.08  3.23 (2H, m), 3.50 (1H, m), 3.69 (1H, m), 6.16 (1h, br. s), 7.20 (1H, t), 7.54  7.69 (3H, m)および8.91 (1H, s)
【０１３２】
記載３４：（Ｓ）−２−（［１，５］ナフチリジン−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５９ｇ）および２−クロロ−１，５−ナフチリジン、Rapoport, et al  J. Org. Chem.  (1971),  36(3), 450-4（０．４０ｇ）から、Ｄ３０の方法に従って標題化合物（０．４８ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２として、計算値３４２、実測値３４３（ＭＨ＋）。
【０１３３】
記載３５：［１，５］ナフチリジン−２−イル−（Ｓ）−１−ピペリジン−２−イルメチル−アミン
Ｄ３４の化合物（０．４８ｇ）から、Ｄ３１の方法に従って標題化合物（０．３０ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４として、計算値２４２、実測値２４３（ＭＨ＋）。
1H NMR δ: 1.25  1.88 (6H, m), 2.68 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.37  3.50 (1H, m), 3.66 (1H, m), 6.85 (1H, d), 7.41 1H, dd), 7.95 (1H, t)および8.58 (1H, m)
【０１３４】
記載３６：（Ｓ）−２−（１，８−ナフチリジン−２−イルアミノ）メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ）および２−クロロ−１，８−ナフチリジン（０．１９ｇ）から、Ｄ３０の方法に従って標題化合物（０．２８ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２として、計算値３４２、実測値３４３（ＭＨ＋）。
【０１３５】
記載３７：［１，８］ナフチリジン−２−イル−（Ｓ）−１−ピペリジン−２−イルメチル−アミン
Ｄ３６の化合物（０．２８ｇ）から、Ｄ３１の方法に従って標題化合物（０．１１ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４として、計算値２４２、実測値２４３（ＭＨ＋）。
【０１３６】
記載３８：（ＲＳ）２−（４−アザベンゾオキサゾール−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（ＲＳ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６４ｇ）および２−メチルチオ−４−アザベンズオキサゾール、Chu-Moyeret al  J. Org. Chem.  (1995),  60(17),  5721-5. （０．５ｇ）から、Ｄ３０の方法に従って標題化合物（０．７ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３として、計算値３３２、実測値３３３（ＭＨ＋）。
【０１３７】
記載３９：（ＲＳ）−オキサゾロ［４，５−ｂ］］ピリジン−２−イル−ピペリジン−２−イルメチル−アミン
Ｄ３８の化合物（０．７ｇ）から、Ｄ３１の方法に従って標題化合物（０．５５ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏとして、計算値２３２、実測値２３３（ＭＨ＋）。
【０１３８】
記載４０：（（Ｓ）−１−｛１−［２−（３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍｌ）を含有するジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−ピペリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２．０ｇ）および２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸（１．９）の混合物を、［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホルフェート］（３．５５ｇ）で処理し、９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテルで溶出）に付して、標題化合物（３．４ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ４として、計算値４００、実測値４０１（ＭＨ＋）。
【０１３９】
記載４１：１−（（Ｓ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−１−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
Ｄ４０の化合物から、Ｄ１３の方法に従って標題化合物（０．５３ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２として、計算値３００、実測値３０１（ＭＨ＋）。
【０１４０】
記載４２：メチル−（（Ｓ）−１−｛１−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の（（Ｓ）−１−｛１−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．４ｇ）を、水素化ナトリウム（０．１ｇ）で処理した。水素の発生が収まった後、ヨウドメタン（０．１ｍｌ）を加え、反応物を１６時間撹拌した。この反応物を氷／水でクエンチし、ジエチルエーテル（×３）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル）に付して標題化合物（０．２ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ４として、計算値４１４、実測値４１５（ＭＨ＋）。
【０１４１】
記載４３：１−［（Ｒ）−２−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル］）−１−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
Ｄ４２の化合物から、Ｄ１３の方法に従って標題化合物（０．１５ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４として、計算値３１４、実測値３１５（ＭＨ＋）。
【０１４２】
記載４４：（Ｓ）−２−［（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ）および２−クロロ−６，７−ジフルオロキノキサリン（０．５ｇ）から、Ｄ３０の方法に従って標題化合物（０．５３ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１８Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ２として、計算値３６４、実測値３６５（ＭＨ＋）。
【０１４３】
記載４５：（Ｓ）−２−［（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イルアミノ）メチル］−ピロリジン
Ｄ４４の化合物（０．５３ｇ）から、Ｄ３１の方法に従って標題化合物（０．３８ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１３Ｈ１４Ｆ２Ｎ４として、計算値２６４、実測値２６５（ＭＨ＋）。
【０１４４】
記載４６：（ＲＳ）−３−［（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
２−アミノメチルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８２ｇ）および２−クロロ−６，７−ジフルオロキノキサリン（０．７６ｇ）から、Ｄ３０の方法に従って標題化合物（０．５８ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１８Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３として、実施例３８０、実測値３８１（ＭＨ＋）。
【０１４５】
記載４７：（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イル）−モルホリン−３−イルメチル−アミン
Ｄ４６の化合物（０．５８ｇ）を、トリフルオロ酢酸中に溶解し、３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０〜１０％（９：１のメタノール／アンモニア）で溶出）に付して、標題化合物（０．３２７ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１３Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏとして、計算値２８０、実測値２８１（ＭＨ＋）。
【０１４６】
記載４８：２−（ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルおよび２−（ピリド［２，３−ｂ］−ピラジン−３−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１．０ｇ）と２−クロロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンおよび３−クロロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（０．８ｇ）の２：１の混合物とを混合し、９０℃で１８時間加温した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン、ジクロロメタン中の０〜６％のエタノール、１％の増加量）に付して、最初に溶出した成分として、２−（ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．４８ｇ）、質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２として、計算値３４３、実測値３４４（ＭＨ＋）、および２−（ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．３ｇ）、質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２として、計算値３４３、実測値３４４（ＭＨ＋）を得た。
【０１４７】
記載４９：ピペリジン−２−イルメチル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル−アミントリフルオロ酢酸塩
２−（ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．４８ｇ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解し、冷却（氷浴）し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと共沸させて、標題化合物（０．４５ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ５として、計算値２４３、実測値２４４（ＭＨ＋）。
【０１４８】
記載５０：ピペリジン−２−イルメチル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル−アミントリフルオロ酢酸塩
２−（ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．３ｇ）から、記載４９の方法に従って標題化合物（０．３ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ５として、計算値２４３、実測値２４４（ＭＨ＋）。
【０１４９】
記載５１：２−チオウレイドメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
塩化ベンゾイル（１．２ｍｌ）を、アセトン（５０ｍｌ）中のチオシアン酸ナトリウム（０．９０ｇ）に滴下した。滴下が完了した後、混合物を１５分間還流し、室温に冷却し、アセトン（５ｍｌ）中の（ＲＳ）２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２．０ｇ）を加えた。混合物を２時間還流し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０〜１０％（９：１のメタノール／アンモニア）で溶出）に付して標題生成物（１．９５ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓとして、計算値２７３、実測値２７４（ＭＨ＋）。
【０１５０】
記載５２：２−［（４−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
記載５１の化合物（１．９５ｇ）を、トリエチルアミン（０．９９ｍｌ）を含有するエタノール（１００ｍｌ）中に溶解した。臭化フェナシル（１．４２ｇ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンで溶出）に付して標題化合物（２．４２ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓとして、計算値２７３．実測値２７４（ＭＨ＋）。
【０１５１】
記載５３：（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−２−イルメチル−アミン
Ｄ５２の化合物（２．４２ｇ）から、Ｄ４７の方法に従って標題化合物（１．５５ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓとして、計算値１７３、実測値１７４（ＭＨ＋）。
【０１５２】
記載５４：２−［（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ）および２−クロロ−５−シアノピリジン（１．２９ｇ）から、ジイソプロピルエチルアミン（１．２１ｇ）の存在下、Ｄ２８の方法に従って標題化合物（１．５４ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２として、計算値３１６、実測値３１７（ＭＨ＋）。
【０１５３】
記載５５：６−［（ピペリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ニコチノニトリル
Ｄ５４の化合物（１．５３ｇ）およびトリフルオロ酢酸から、Ｄ２９の方法に従って標題化合物（１．５６ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４として、計算値２１６、実測値２１７（ＭＨ＋）。
【０１５４】
記載５６：２−［（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）および２−クロロ−４−トリフルオロピリミジン（０．８５ｇ）から、Ｄ２８の方法に従って標題化合物（０．２９８ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１６Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ２として、計算値３６０、実測値３６１（ＭＨ＋）。
【０１５５】
記載５７：ピペリジン−２−イルメチル−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
Ｄ５６の化合物（０．２９ｇ）およびトリフルオロ酢酸から、Ｄ２９の方法に従って標題化合物（０．２５ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１１Ｈ１５Ｆ３Ｎ４として、計算値２６０、実測値２６１（ＭＨ＋）。
【０１５６】
記載５８：（（Ｓ）−１−｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−−ピラゾール−３−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（Ｓ）−１−ピペリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２．１４ｇ）および４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボン酸（２．２０ｇ）から、Ｄ４０の方法に従って標題化合物（３．９６ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３として、計算値４１６、実測値４１７（ＭＨ＋）。
【０１５７】
記載５９：（（Ｓ）−１−｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イルメチル）−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル
記載５８の化合物（３．８５ｇ）から、Ｄ４２の方法に従って標題化合物（２．０ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２３Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３として、計算値４３０、実測値４３１（ＭＨ＋）。
【０１５８】
記載６０：１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（（Ｓ）−２−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Ｄ５９の化合物（０．５０ｇ）から、Ｄ２９の方法に従って標題化合物（０．１５ｇ）を調製した。
【０１５９】
記載６１：（Ｓ）−２−［（３−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５５ｇ）および２−クロロ−３−シアノピリジン（１．０ｇ）から、Ｄ２８の方法に従って標題化合物（０．６６ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２として、計算値３１６、実測値３１７（ＭＨ＋）。
【０１６０】
記載６２：２−［（（Ｓ）−１−ピペリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ニコチノニトリル
Ｄ６１の化合物（０．６６３ｇ）およびトリフルオロ酢酸から、Ｄ２９の方法に従って標題化合物（０．５３ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４として、計算値２１６、実測値２１７（ＭＨ＋）。
【０１６１】
記載６３：（Ｓ）−２−［（４−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１４ｇ）および２−クロロ−４−シアノピリジン（０．７４ｇ）から、Ｄ２８の方法に従って標題化合物（０．２４ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２として、計算値３１６、実測値３１７（ＭＨ＋）。
【０１６２】
記載６４：４−シアノ−２−［（（Ｓ）−１−ピペリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン
Ｄ６３の化合物（０．２４３ｇ）およびトリフルオロ酢酸から、Ｄ２９の方法に従って標題化合物（０．１７ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４として、計算値２１６、実測値２１７（ＭＨ＋）。
【０１６３】
記載６５：（Ｓ）２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルカルボネート
（Ｓ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１ｇ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．９ｇ）を、炭酸カリウム（１．２９ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．４３ｇ）を含有するキシレン（２０ｍｌ）中に混合し、４８時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペンタン〜２５％の酢酸エチル／ペンタン）に付した。適当なフラクションを回収し、溶媒を減圧下で除去して、無色のガムとして標題化合物（１．４３ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ４Ｂｒとして、計算値３７１、実測値２７２（ＭＨ＋−ｔｅｒｔＢＯＣ）
【０１６４】
記載６６：（Ｓ）（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−２−イルメチル−アミン
Ｄ６５の化合物（２．１ｇ）から、Ｄ９の方法に従って標題化合物（１．４０ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ４Ｂｒとして、計算値２７１、実測値２７２（ＭＨ＋）。
【０１６５】
記載６７：（Ｓ）２−［（３−シアノ−６，７−ジフルオロ−キノリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ）および２−クロロ−３−シアノ−５，６−ジフルオロキノリン（１．１２ｇ）を、Ｄ２８の方法に従って、炭酸カリウム（４．０ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４ｍｌ）を含有するキシレン（１５ｍｌ）中に合し、２０分間沸騰させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。適当なフラクションを合した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンで溶出）に付して、標題化合物（１．８ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ２として、計算値４０２、実測値４０３（ＭＨ＋）。
【０１６６】
記載６８：（Ｓ）６，７−ジフルオロ−２−［（ピペリジン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−３−カルボニトリル
Ｄ６７の化合物（１．８ｇ）から、Ｄ９の方法に従って標題化合物（１．４０ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ４として、計算値３０２、実測値３０３（ＭＨ＋）。
【０１６７】
記載６９：（Ｓ）２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルカルボネート
（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２ｇ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１．９３ｇ）を、炭酸カリウム（２．７６ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．２３ｍｌ）を含有するキシレン（４０ｍｌ）中に合し、２０時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペンタン〜２５％の酢酸エチル／ペンタン）に付した。適当なフラクションを回収し、溶媒を減圧下で除去して、無色のガムとして標題化合物（１．７８ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２として、計算値３５７、実測値２５７（ＭＨ＋−ｔｅｒｔＢＯＣ）。
【０１６８】
記載７０：（Ｓ）（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−イルメチル−アミン
Ｄ６９の化合物（１．７８ｇ）から、Ｄ９の方法に従って標題化合物（１．４０ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ９Ｈ１２Ｎ４Ｂｒとして、計算値２５７、実測値２５８（ＭＨ＋）。
【０１６９】
記載７１：３−（１−｛（Ｓ）−２−［（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−安息香酸
３−（１−｛（Ｓ）−２−［（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−安息香酸メチルエステル（０．５ｇ）を、メタノール（１５ｍｌ）中に溶解し、１Ｍの水酸化ナトリウム（１．７ｍｌ）で処理した。反応混合物を１２時間撹拌し、さらに１Ｍの水酸化ナトリウム（１．７ｍｌ）を加え、２４時間撹拌し続けた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水相を２Ｍの塩酸で酸性化し、酢酸エチル（×３）で溶出した。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色固体として標題化合物（０．４６３ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ３として、計算値４２６、実測値４２７（ＭＨ＋）。
【０１７０】
記載７２：１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸，５−ブロモ−ピリジン−２−イルエステル
ジクロロメタン（６０ｍｌ）およびピリジン（６０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ピリドン（３ｇ）の溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．４ｇ）を滴下した。得られた混合物を、外界温度で加温し、２０時間後蒸発させて、残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題生成物（３．５ｇ）を黄色油として得た。
1H NMR δ: 7.10 (1H, d, J = 8 Hz), 8.00 (1H, dd, 2.4および8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz)
【０１７１】
記載７３：（Ｓ）−２−［（５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１ｇ）およびＤ７２の化合物（１．７ｇ）から、Ｄ６９の方法に従って標題生成物（０．２２ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）、ＡＰＩ＋：Ｃ１５Ｈ２２７９ＢｒＮ３Ｏ２として、計算値３５５、実測値３５６（ＭＨ＋）。
【０１７２】
記載７４：（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチルアミン
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中のＤ７３の化合物（０．４９ｇ）の溶液に、外界温度で、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えた。４８時間後、反応混合物を蒸発させ、クロロホルムおよび１Ｍの水酸化ナトリウム間で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、橙色油として標題化合物（０．３３ｇ）を得た。
1H NMR δ: 1.44 - 1.48 (1H, m), 1.71 - 1.81 (3H, m), 2.05 (1H, br s), 2.93 (2H, m), 3.09 - 3.13 (1H, m), 3.35 - 3.41 (2H, m), 4.99 (1H, br s), 6.32 (1H, d, J = 9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 3および9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3 Hz)。
【０１７３】
記載７５：Ｎ−（４−ベンジル−モルホリン−３−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
ジクロロメタン（２４０ｍｌ）中の（４−ベンジル−モルホリン−３−イル）−メチルアミン（７．３４ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（５．８３ｍｌ）、ついで、無水トリフルオロ酢酸（８．２３ｇ）を２５分間にわたって、０℃でアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を外界温度になるまで静置し、１８時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、褐色ガムを得、これを酢酸エチル−ペンタン混合物で溶出するシリカゲルで精製して、橙色ガムとして標題生成物（５．１７ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２として、計算値３０２、実測値３０３（ＭＨ＋）。
【０１７４】
記載７６：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−モルホリン−３−イルメチルアセトアミド
メタノール（４０ｍｌ）中のＤ７５の化合物（１．６２ｇ）に、パラジウムブラック（０．４５ｇ）およびギ酸（１０滴）を加え、混合物を１６時間外界温度で撹拌した。さらにパラジウムブラック（０．２２５ｇ）およびギ酸（１０滴）を加え、１時間後、反応混合物をキーゼルゲルを通して濾過し、濾液を蒸発させて橙色ガムを得た。再びジクロロメタンから蒸発させて、桃色固体として標題化合物（１．４ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ７Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２として、計算値２１２、実測値２１３（ＭＨ＋）。
【０１７５】
記載７７：３−［（２，２，２−トリフルオロ−エタノイルアミノ）−メチル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（７５ｍｌ）中のＤ７６の化合物（１．７５ｇ）、トリエチルアミン（２．２５ｍｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．５９ｇ）の混合物を、外界温度で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｍの塩酸、水およびブラインで連続して洗浄し、乾燥し、蒸発させてガムを得た。酢酸エチル−ペンタン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体として標題化合物（１．７０ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１２Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４として、計算値３１２、実測値２１３（ＭＨ−ｔＢｏｃ）＋。
【０１７６】
記載７８：３−アミノメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（８０ｍｌ）および水（２７ｍｌ）中のＤ７７の化合物（１．７ｇ）および炭酸カリウム（３．７７ｇ）の混合物を、外界温度で４時間撹拌し、ついで、５０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールを除去し、水で希釈し、酢酸エチル（×３）およびジクロロメタン（×４）で抽出した。合した抽出物を乾燥し、蒸発させて、黄色ガムとして標題生成物（０．９７ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３として、計算値２１６、実測値１１６（ＭＨ−ｔＢｏｃ）＋。
【０１７７】
記載７９：３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｄ７８の化合物（０．９７ｇ）および５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．８７ｇ）から、Ｄ３０の方法に従って標題化合物（１．１９ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１４Ｈ２１７９ＢｒＮ４Ｏ３として、計算値３７２、実測値２７３（ＭＨ＋−ｔＢｏｃ）。
【０１７８】
記載８０：（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン−３−イルメチルアミン
ジクロロメタン（４５ｍｌ）中のＤ７９の化合物（１．１５ｇ）に、０℃で、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、ついで、反応混合物を外界温度で２時間撹拌した。得られた溶液を氷および飽和炭酸カリウム水溶液中に注ぎ、ついで、ジクロロメタン（×２）で抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、灰白色固体として標題生成物（０．８５ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ９Ｈ１３７９ＢｒＮ４Ｏとして、計算値２７２、実測値２７３（ＭＨ＋）。
【０１７９】
記載８１：（Ｓ）−２−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３６ｇ）および３，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（１．００ｇ）を、ジイソプロピルエチルアミン（３．３ｍｌ）を含有するキシレン（１０ｍｌ）中で、アルゴン雰囲気下で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、固体を得、これをペンタン−エーテルでトリチュレートして、灰白色粉末として標題生成物（０．１６ｇ）を得た。酢酸エチル−ペンタン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに母液を付して、標題生成物（０．９２ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１８Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２として、計算値３５１、実測値２５２（ＭＨ＋−ｔＢｏｃ）。
【０１８０】
記載８２：３，５−ジフルオロ−４−［（（Ｓ）−１−ピペリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾニトリル
トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（２７ｍｌ）中のＤ８１の化合物（１．０５ｇ）の溶液に加えた。反応物を外界温度になるまで静置し、４時間撹拌し、ついで、飽和炭酸カリウム水溶液に注いだ。水相をジクロロメタンで抽出し、合した抽出物を乾燥し、蒸発させて、灰白色固体として標題化合物（０．５９ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１３Ｈ１５Ｆ２Ｎ３として、計算値２５１、実測値２５２（ＭＨ＋）。
【０１８１】
記載８３：（Ｓ）−２−［（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０２ｇ）および３，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（０．３１４ｇ）から、記載８１に記載の方法と類似の方法を用いて標題化合物（０．２９５ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２として、計算値３３７、実測値２３８（ＭＨ＋−ｔＢｏｃ）。
【０１８２】
記載８４：３，５−ジフルオロ−４−［（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾニトリル
Ｄ８３（０．２８ｇ）の化合物から、記載８２に記載の方法と類似の方法を用いて標題化合物（０．１９ｇ）を得た。
【０１８３】
記載８５：（Ｓ）−２−［（５−エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ）および２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．５３ｇ）から、記載８１に記載の方法と類似の方法を用いて題化合物（０．１０ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ１６Ｈ２６Ｎ４Ｏ２として、計算値３０６、実測値３０７（ＭＨ＋）。
【０１８４】
記載８６：（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチルアミン
Ｄ８５の化合物（０．１０ｇ）から、Ｄ９の方法を用いて標題化合物（０．０７ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ１１Ｈ１８Ｎ４として、計算値２０６、実測値２０７（ＭＨ＋）。
【０１８５】
記載８７：（Ｓ）−２−［（２，２，２−トリフルオロ−エタノイルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミン（１．４ｍｌ）を含有するジクロロメタン（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−アミノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１．６ｇ）を、アルゴン雰囲気下で滴下した。外界温度で１６時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、合した抽出物を乾燥し、蒸発させた。残渣を、ペンタン−酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、橙色油として標題化合物（１．４３ｇ）を得た。
1H NMR δ: 1.30 - 1.50 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.60 - 1.75 (1H, m), 1.80 - 1.95 (2H, m), 2.00 - 2.10 (1H, m), 3.22 - 3.30 (1H, m), 3.30 - 3.55 (3H, m), 9.03 (1H, br s)
【０１８６】
記載８８：（Ｓ）−２−｛［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−エタノイル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（０．２３ｇ、６０％油中分散液）を、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中のＤ８７の化合物（１．４ｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。１時間後、ヨウドメタン（０．３２ｍｌ）を加え、反応混合物をさらに１６時間撹拌し、ついで、酢酸エチルおよび水間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、橙色油として標題化合物（１．６ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３として、計算値３１０、実測値３１１（ＭＨ＋）。
【０１８７】
記載８９：（Ｓ）−２−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（５０ｍｌ）中のＤ８８の化合物（１．４７ｇ）および１Ｍの炭酸カリウム（２０ｍｌ）の混合物を、外界温度で２０時間撹拌した。減圧下でメタノールを除去した後、残渣をクロロホルムおよび水間で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、合した抽出物を乾燥し、蒸発させて、橙色油として標題生成物（０．８２ｇ）を得た。
【０１８８】
記載９０：（Ｓ）−２−｛［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｄ８９の化合物（０．８２ｇ）および５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．７７ｇ）から、記載８１の方法に記載のものと類似の方法で標題生成物（０．８５ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１５Ｈ２３７９ＢｒＮ４Ｏ２として、計算値３７０、実測値３７１（ＭＨ＋）。
【０１８９】
記載９１：（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル）メチルアミン
ジクロロメタン（５０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中のＤ９０の化合物（０．８２ｇ）の溶液を、外界温度で２０時間撹拌し、蒸発させ、酢酸エチルおよび１Ｍの水酸化ナトリウム間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、橙色油として標題生成物（０．５４ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１０Ｈ１５７９ＢｒＮ４として、計算値２７０、実測値２７１（ＭＨ＋）。
【０１９０】
記載９２：（Ｓ）−２−［（５−アセチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｄ６９の化合物（１．０６ｇ）、（１−エトキシビニル）トリブチルスズ（１．２ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７２ｇ）から、実施例１７１の方法に従って標題化合物（０．５７ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ４Ｏ３として、計算値３２０、実測値３２１（ＭＨ＋）。
【０１９１】
記載９３：１−｛２−［（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−エタノントリフルオロ酢酸
ジクロロメタン（１８ｍｌ）中のＤ９２の化合物（０．５７ｇ）の溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を滴下した。反応混合物を外界温度で２時間撹拌し、蒸発させて、黄色ガムとして標題化合物（１．１３ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏとして、計算値２２０、実測値２２１（ＭＨ＋）。
【０１９２】
記載９４：（Ｓ）−２−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３８ｇ）、２，５−ジクロロピリミジン（２．５０ｇ）、炭酸カリウム（４．６７ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（８．７９ｍｌ）を、キシレン（６０ｍｌ）中で、１００℃に３．７５時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させてガムを得、酢酸エチル−ペンタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体として標題化合物（２．５５ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１４Ｈ２１３５ＣｌＮ４Ｏ２として、計算値３１２、実測値２１３（ＭＨ＋−ｔＢｏｃ）。
【０１９３】
記載９５：（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチルアミン
Ｄ９４の化合物（２．５ｇ）をジクロロメタン（６３ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（７ｍｌ）を滴下した。反応混合物を外界温度で２時間撹拌し、０℃に再び冷却し、さらに、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた。外界温度で２時間後、混合物を氷飽和炭酸カリウムに注ぎ、有機層を分離した。水相をジクロロメタン（×４）で抽出し、合した抽出物を乾燥し、蒸発させて、糖色固体として標題生成物（１．７４ｇ）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ９Ｈ１３３５ＣｌＮ４として、計算値２１２、実測値２１３（ＭＨ＋）。
【０１９４】
記載９６：（Ｓ）−２−［（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ）、６−クロロニコチノニトリル（０．２１ｇ）、炭酸カリウム（０．４１ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍｌ）を、キシレン中で、１３０℃に２６時間加熱し、冷却し、混合物を、キーゼルゲルを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．２ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２として、計算値３０２、実測値３０３（ＭＨ＋）。
【０１９５】
記載９７：６−［（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ニコチノニトリル
ジクロロメタン（２０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）中のＤ９６の化合物（０．２ｇ）の溶液を、外界温度で２時間撹拌し、蒸発させて、ジクロロメタンおよび１Ｍの水酸化ナトリウム間で分配した。水相をジクロロメタンで抽出し、合した抽出物を乾燥し、蒸発させて、ガムとして標題化合物（０．１３７ｇ）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４として、計算値２０２、実測値２０３（ＭＨ＋）。
【０１９６】
記載９８：１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸６−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルエステル
トリエチルアミン（１．３５ｍｌ）を含有するジクロロメタン（４０ｍｌ）中の６−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−オール（１ｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４６ｍｌ）を滴下した。得られた溶液を、外界温度になるまで静置し、１６時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、残渣を、酢酸エチル−ペンタン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．８ｇ）を得た。
1H NMR δ: 2.53 (3H, s), 2.55 (3H, s), 6.63 (1H, s)
【０１９７】
記載９９：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アセトアミド
Ｄ８７の化合物（５．５ｇ）から、Ｄ９７の方法を用いて標題化合物（２．３１ｇ）を調製した。
1H NMR δ: 1.30 - 1.50 (1H, m), 1.70 - 1.95 (3H, m), 2.20 (1H, br s), 2.85 - 2.90 (1H, m), 2.94 - 2.97 (1H, m), 3.07 - 3.12 (1H, m), 3.37 - 3.39 (1H, m), 3.44 - 3.48 (1H, m), 7.15 (1H, br s)
【０１９８】
記載１００：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−ピロリジン−２−イルメチル）−アセトアミド
Ｄ９９の化合物（２．３１ｇ）および５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（３．０８ｇ）から、実施例２２９の方法を用いて標題化合物（３．８４ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ２Ｓとして、計算値４１５、実測値４１６（ＭＨ＋）。
【０１９９】
記載１０１：１−（（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｄ１００の化合物（３．８４ｇ）から、Ｄ７８に記載の方法と類似の方法を用いて標題化合物（２．４５ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３ＯＳとして、計算値３１９、実測値３２０（ＭＨ＋）。
【０２００】
記載１０２：３−［（２，２，２−トリフルオロ−エタノイルアミノ）−メチル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｄ７７の化合物（０．５５ｇ）およびヨウドメタン（０．１２ｍｌ）から、記載８８の方法と類似の方法を用いて標題化合物（０．５６ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４として、計算値３２６、実測値２２７（ＭＨ＋−ｔＢｏｃ）。
【０２０１】
記載１０３：３−メチルアミノメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｄ１０２の化合物（０．５６ｇ）から、記載８９の方法を用いて標題化合物（０．２９ｇ）を調製した。
【０２０２】
記載１０４：３−｛［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｄ１０３の化合物（０．２９ｇ）および５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．２６ｇ）から、記載８１の方法を用いて標題化合物（０．３ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ１５Ｈ２３７９ＢｒＮ４Ｏ３として、計算値３８６、実測値２８７（ＭＨ＋−ｔＢｏｃ）。
【０２０３】
記載１０５：（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−モルホリン−３−イルメチル−アミン
Ｄ１０４の化合物（０．３ｇ）から、記載９１の方法に従って標題化合物（０．１９ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１０Ｈ１５７９ＢｒＮ４Ｏとして、計算値２８６、実測値２８７（ＭＨ＋）。
【０２０４】
実施例１：１−［２−（ベンズオキサゾール−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン
Ｄ３のアミン（０．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．０５ｇ）および２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニルクロライド（０．１２ｇ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中に合し、１６時間振盪した。有機層を水で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎ相分離フィルターチューブを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０〜１０％（９：１のメタノール／アンモニア）で溶出）に付した後、標題化合物（０．１３ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓとして、計算値４３２、実測値４３３（ＭＨ＋）。
【０２０５】
以下の実施例の化合物を、適当なアミンおよび酸塩化物から、実施例１に記載の方法と類似の方法を用いて調製した。
【表３４】
2004533440.tif 000043
【０２０６】
【表３５】
2004533440.tif 000044
【０２０７】
【表３６】
2004533440.tif 000045
【０２０８】
【表３７】
2004533440.tif 000046
【０２０９】
【表３８】
2004533440.tif 000047
【０２１０】
実施例３２：１−［（Ｓ）−２−（ベンズオキサゾール−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のアミンＤ５（０．０５ｇ）、２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸（０．０２６ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍｌ）の混合物を、［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホルフェート］（０．０４２ｇ）で処理し、混合物を４８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン〜１％のメタノール／ジクロロメタン）に付して、標題化合物（０．０５ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２Ｓとして、計算値４５０、実測値４５１（ＭＨ＋）。
【０２１１】
以下の実施例の化合物を、適当なアミンおよび酸を用いて、実施例３２に記載の方法と類似の方法を用いて調製した。
【表３９】
2004533440.tif 000048
【０２１２】
【表４０】
2004533440.tif 000049
【０２１３】
【表４１】
2004533440.tif 000050
【０２１４】
【表４２】
2004533440.tif 000051
【０２１５】
【表４３】
2004533440.tif 000052
【０２１６】
【表４４】
2004533440.tif 000053
【０２１７】
【表４５】
2004533440.tif 000054
【０２１８】
【表４６】
2004533440.tif 000055
【０２１９】
【表４７】
2004533440.tif 000056
【０２２０】
【表４８】
2004533440.tif 000057
【０２２１】
【表４９】
2004533440.tif 000058
【０２２２】
【表５０】
2004533440.tif 000059
【０２２３】
【表５１】
2004533440.tif 000060
【０２２４】
【表５２】
2004533440.tif 000061
【０２２５】
【表５３】
2004533440.tif 000062
【０２２６】
【表５４】
2004533440.tif 000063
【０２２７】
【表５５】
2004533440.tif 000064
【０２２８】
【表５６】
2004533440.tif 000065
【０２２９】
【表５７】
2004533440.tif 000066
【０２３０】
【表５８】
2004533440.tif 000067
【０２３１】
【表５９】
2004533440.tif 000068
【０２３２】
【表６０】
2004533440.tif 000069
【０２３３】
【表６１】
2004533440.tif 000070
【０２３４】
【表６２】
2004533440.tif 000071
【０２３５】
実施例９３：１−｛２−［（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノン
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のＤ３１のアミン（０．０８５ｇ）を、４−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．１２５ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍｌ）および［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］（０．１１ｇ）で処理し、混合物を４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出した。濾液を減圧下で蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のメタノール／ジエチルエーテル）に付して標題化合物（０．１ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏとして、計算値４５２、実測値４５３（ＭＨ＋）。
【０２３６】
【表６３】
2004533440.tif 000072
【０２３７】
【表６４】
2004533440.tif 000073
【０２３８】
【表６５】
2004533440.tif 000074
【０２３９】
【表６６】
2004533440.tif 000075
【０２４０】
【表６７】
2004533440.tif 000076
【０２４１】
【表６８】
2004533440.tif 000077
【０２４２】
【表６９】
2004533440.tif 000078
【０２４３】
【表７０】
2004533440.tif 000079
【０２４４】
【表７１】
2004533440.tif 000080
【０２４５】
【表７２】
2004533440.tif 000081
【０２４６】
【表７３】
2004533440.tif 000082
【０２４７】
実施例１０５：１−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−１−［（Ｓ）−２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］］ピリジン−２−イルアミノメチル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
Ｄ４１の化合物（０．５１ｇ）および２−メチルスルファニル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（０．２５ｇ）を合し、アルゴン雰囲気下９０℃で１８時間加熱した。混合物をカラムクロマトグラフィー（５％のメタノール、ジエチルエーテルで溶出）に付して標題化合物（０．２６ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ３として、計算値４１８、実測値４１９（ＭＨ＋）。
【０２４８】
実施例１０６：１−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−１−｛（Ｒ）−２−［（メチル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル］ピペリジン−１−イル｝−メタノン
Ｄ４３の化合物（０．１５ｇ）から、実施例１０５の方法に従って標題化合物（０．０１５ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ３として、計算値４３２、実測値４３３（ＭＨ＋）。
【０２４９】
実施例１０７：６−［（（Ｓ）−１−｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イルメチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル
Ｄ６０の化合物（０．４５ｇ）および２−クロロ−５−シアノピリジン（０．１８９ｇ）から、Ｄ２６の方法に従って標題化合物（０．０７８ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ６Ｏとして、計算値４３２、実測値４３３（ＭＨ＋）。
【０２５０】
実施例１０８：１−（（Ｓ）−２−｛［（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノン
Ｄ６０の化合物（０．１５ｇ）および２−クロロ−６，７−ジフルオロキノキサリン（０．０９１ｇ）から、Ｄ２６の方法に従って標題化合物（０．０３１ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏとして、計算値４９４、実測値４９５（ＭＨ＋）。
【０２５１】
実施例１７１：１−｛２−［（（Ｓ）−１−｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−エタノン
１−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノン（０．５ｇ）および１−エトキシビニル）トリブチルスズ（０．４２ｍｌ）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６ｇ）の混合物を、ジオキサン（８ｍｌ）中で１６時間沸騰させた。２Ｎの塩酸を加え、混合物を９０分間撹拌し、水を加え、混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル〜２％のメタノール酢酸エチル）に付して、黄色泡沫体として標題化合物（０．３ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２として、計算値４３６、実測値４３７（ＭＨ＋）。
【０２５２】
実施例１７２：１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（（Ｓ）−２−｛［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン
１−｛２−［（（Ｓ）−１−｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−エタノン（０．２ｇ）を、メタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、ボロヒドリドナトリウム（０．４ｇ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、水を加え、３０分間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル（×３）で抽出し、有機抽出物を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去して、無色の泡沫体として標題化合物を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ６Ｏ２として、計算値４３８、実測値４３９（ＭＨ＋）。
【０２５３】
実施例１７３：２−［（（Ｓ）−１−｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル
シアン化銅（Ｉ）（０．１３ｇ）を含有するＮ−メチルピロリジノン（１０ｍｌ）中の１−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノン（０．３５ｇ）を、５時間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、濾過（キーゼルゲル）し、濾液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１：１の酢酸エチル：ペンタン〜酢酸エチルで溶出する）に付し、適当なフラクションを合し、溶媒を減圧下で除去して標題化合物（０．０１９ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ７Ｏとして、計算値４１９、実測値４２０（ＭＨ＋）。
【０２５４】
実施例１７４：３−（１−｛（Ｓ）−２−［（６，７−ジフルオロ−キノキサリン−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−Ｎ−−メチル−ベンズアミド
記載７１の化合物（０．１０ｇ）を、ＨＡＴＵ（０．０９５ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３１μｌ）を含有するジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解し、３０分間撹拌した。メチルアミン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．１２５ｍｌ）を加え、１６時間撹拌し続けた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水（×３）、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル〜１０％のメタノール：酢酸エチル）に付して標題化合物（０．０１８ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ２として、計算値４３９、実測値４４０（ＭＨ＋）。
【０２５５】
実施例１９４：１−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のＤ７０のアミン（０．０７０ｇ）、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（０．０６５ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（０．０４２ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０３７ｇ）の混合物を、外界温度で１８時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させ、残渣を、ペンタン中の３０％〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、白色固体として標題生成物（０．０８３ｇ）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）、ＡＰＩ＋：Ｃ２０Ｈ１９７９ＢｒＦＮ５ＯＳとして、計算値４７５、実測値４７６（ＭＨ＋）。
【０２５６】
実施例１９５：１−｛（Ｓ）−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
Ｄ７０のアミン（０．０７０ｇ）および２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸（０．０５６ｇ）から、実施例１９４の方法を用いて標題化合物（０．０５３ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ１９Ｈ１９７９ＢｒＮ６Ｏ２として、計算値４４２、実測値４４３（ＭＨ＋）。
【０２５７】
実施例１９６：１−｛（Ｓ）−２−［５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｄ７０のアミン（０．０７７ｇ）および５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（０．０７６ｇ）から、実施例３２の方法に従って標題化合物（０．０７８ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）、ＡＰＩ＋：Ｃ２０Ｈ１９７９Ｂｒ３５ＣｌＮ５ＯＳとして、計算値４９１、実測値４９２（ＭＨ＋）。
【０２５８】
実施例１９７：１−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｄ７４のアミン（０．１１ｇ）および５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（０．１２ｇ）から、実施例３２の方法に従って標題化合物（０．１３５ｇ）を調製した。
質量スペクトルＡＰＩ＋：Ｃ２１Ｈ２０７９ＢｒＦＮ４ＯＳとして、計算値４７４、実測値４７５（ＭＨ＋）。
【０２５９】
実施例１９８：１−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノン
Ｄ７４のアミン（０．１１ｇ）および４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．１２ｇ）から、実施例３２の方法に従って標題化合物（０．１０ｇ）を調製した。
質量スペクトルＡＰＩ＋：Ｃ２１Ｈ２１７９ＢｒＦＮ５Ｏとして、計算値４５７、実測値４５８（ＭＨ＋）。
【０２６０】
実施例２００：１−｛３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−モルホリン−４−イル｝−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノン
Ｄ８０の化合物（０．３ｇ）および４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２４２ｇ）から、実施例３２の方法に従って標題化合物（０．３９３ｇ）を調製した。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２０７９ＢｒＦＮ６Ｏ２として、計算値４７４、実測値４７５（ＭＨ＋）。
【０２６１】
実施例２０３：３，５−ジフルオロ−４−［（（Ｓ）−１−｛１−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾニトリル
Ｄ８２の化合物（０．０７３ｇ）および５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（０．０６９ｇ）から、実施例３２の方法に従って標題化合物（０．０９０ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４ＯＳとして、計算値４７０、実測値４７１。
【０２６２】
実施例２０８：３，５−ジフルオロ−４−［（（Ｓ）−１−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゾニトリル
Ｄ８４の化合物および５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（０．０９５ｇ）から、実施例３２の方法に従って標題化合物（０．０９ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４ＯＳとして、計算値４５６、実測値４５７（ＭＨ＋）。
【０２６３】
実施例２１６：１−｛（Ｓ）−２−［（５−エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｄ８６の化合物（０．０７ｇ）および５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（０．０６８ｇ）から、実施例３２の方法を用いて標題化合物（０．０５ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ５ＯＳとして、計算値４２５、実測値４２６（ＭＨ＋）。
【０２６４】
実施例２１７：１−（（Ｓ）−２−｛［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｄ９１の化合物（０．２７５ｇ）および５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（０．２８５ｇ）から、実施例３２の方法に従って標題化合物（０．１ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２１Ｈ２１７９ＢｒＦＮ５ＯＳとして、計算値４８９、実測値４９０（ＭＨ＋）。
【０２６５】
実施例２１８：１−（（Ｓ）−２−｛［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノン
Ｄ９１の化合物（０．２７５ｇ）および４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２６０ｇ）から、実施例３２の方法に従って標題化合物（０．０２ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２１Ｈ２２７９ＢｒＦＮ６Ｏとして、計算値４７２、実測値４７３（ＭＨ＋）。
【０２６６】
実施例２２５：１−｛２−［（（Ｓ）−１−｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−エタノン
Ｄ９３の化合物（０．１３３ｇ）および５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（０．０７６ｇ）から、実施例３２に記載の方法と類似の方法を用いて標題生成物（０．０４ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２２Ｈ２２３５ＣｌＮ５Ｏ２Ｓとして、計算値４５５、実測値４５６（ＭＨ＋）。
【０２６７】
実施例２２６：１−｛（Ｓ）−２−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｄ９５のアミン（０．０６４ｇ）および５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（０．０７１ｇ）から、実施例３２の方法を用いて標題生成物（０．０９５ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２０Ｈ１９３５ＣｌＦＮ５ＯＳとして、計算値４３１、実測値４３２（ＭＨ＋）。
【０２６８】
実施例２２７：１−｛（Ｓ）−２−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
Ｄ９５のアミン（０．０６４ｇ）および２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸（０．０６１ｇ）から、実施例３２の方法に類似の方法を用いて標題化合物（０．０５２ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ１９Ｈ１９３５ＣｌＮ６Ｏ２として、計算値３９８、実測値３９９（ＭＨ＋）。
【０２６９】
実施例２２８：１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−１−｛（Ｓ）−２−［（５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
ジメチルホルムアミド中の実施例１９４の化合物（０．３６ｇ）に、塩化リチウム（０．０９６ｇ）、テトラメチルスズ（０．１２６ｍｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３５ｇ）を加え、得られた混合物を、アルゴン雰囲気下１８時間１００℃に加熱した。ついで、反応物を蒸発させ、ジクロロメタンで希釈し、濾過し、濾液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、メタノール−ジクロロメタン混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、黄色非晶質固体として標題生成物（０．２ｇ）を得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５ＯＳとして、計算値４１１、実測値４１２（ＭＨ＋）。
【０２７０】
実施例２２９：６−［（（Ｓ）−１−｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノイル｝−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ニコチノニトリル
ジクロロメタン（８ｍｌ）中のＤ９７のアミン（０．１３４ｇ）、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（０．１７２ｇ）、ＥＤＣ（０．１３９ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１ｇ）の混合物を、外界温度で７日間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して標題生成物（０．１９６ｇ）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ５ＯＳとして、計算値４２１、実測値４２２（ＭＨ＋）。
【０２７１】
実施例２３４：１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−１−｛（Ｓ）−２−［（６−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
Ｄ１０１のアミン（０．１５ｇ）およびＤ９８の化合物（０．１４ｇ）から、Ｄ６９に記載の方法と類似の方法を用いて標題生成物（０．０９５ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ５ＯＳ２として、計算値４５７、実測値４５８（ＭＨ＋）。
【０２７２】
実施例２３５：１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−１−｛（Ｓ）−２−［（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
Ｄ１０１のアミン（０．１５ｇ）および４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（０．０７６ｇ）から、Ｄ６９に記載の方法と類似の方法を用いて標題化合物（０．０５ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５ＯＳ２として、計算値４４３、実測値４４４（ＭＨ＋）。
【０２７３】
以下の化合物を、実施例２３４および２３５に記載の方法と類似の方法を用いて調製した：
【表７４】
2004533440.tif 000083
【０２７４】
実施例２３９：１−（３−｛［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−モルホリン−４−イル）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｄ１０５の化合物（０．０９５ｇ）および５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（０．１０ｇ）から、実施例３２の方法に従って標題化合物（０．０５６ｇ）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２１Ｈ２１７９ＢｒＦＮ５Ｏ２Ｓとして、計算値５０５、実測値５０６（ＭＨ＋）。
【０２７５】
実施例２４０：１−（３−｛［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−モルホリン−４−イル）−１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−３−イル］−メタノン
トリエチルアミン（０．０６ｍｌ）を含有するジクロロメタン（８ｍｌ）中のＤ１０５の化合物（０．０９５ｇ）中に、２−（４−フルオロフェニル）−チオフェン−３−カルボニルクロライド（０．０８４ｇ）を加えた。外界温度で７２時間後、反応混合物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、残渣を、酢酸エチル−ペンタン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して標題生成物（０．０９３ｇ）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２１Ｈ２０７９ＢｒＦＮ４Ｏ２Ｓとして、計算値４９０、実測値４９１（ＭＨ＋）。
【０２７６】
実施例２４９：１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−１−｛（Ｓ）−２−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の実施例１９４の化合物（０．３６ｇ）に、トリフルオロ酢酸カリウム（０．２３ｇ）、ヨウ化銅（０．３ｇ）およびトルエン（５ｍｌ）を加え、得られた混合物を、ディーン−スターク（Dean-Stark）条件下３時間、加熱還流し、ついで、さらに２０時間還流した。反応混合物を冷却し、水／エーテル中に注ぎ、キーゼルゲルを通して濾過した。濾液の水層ををエーテルで抽出し、合した抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。水層を再びジクロロメタンで抽出し、抽出物を蒸発させた。合した抽出物を、メタノール−ジクロロメタン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題生成物（０．００１ｇ）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ４Ｎ５ＯＳとして、計算値４６５、実測値４６６（ＭＨ＋）。
【０２７７】
以下の表の化合物を上記の方法を用いて調製した：
【表７５】
2004533440.tif 000084
【０２７８】
本発明は、本明細書に上記した特定および好ましい群のすべての組み合わせを範囲に含むことは理解できるだろう。
【０２７９】
オレキシン−１受容体アンタゴニスト活性の測定
式（Ｉ）で示される化合物のオレキシン−１受容体アンタゴニスト活性を、以下の実験方法に従って測定した。
【０２８０】
実験方法
ヒトオレキシン−１受容体を発現するＣＨＯ−ＤＧ４４細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、ＧＩＢＣＯ ＢＲＬからの０．４ｍｇ／ｍＬのＧ４１８スルフェートおよびＧｉｂｃｏ ＢＲＬからの１０％の熱不活性ウシ胎仔血清を含有する細胞培地（アール塩（Earl's salts）を含むＭＥＭ培地）中で増殖させた。ＳＩＧＭＡからの１０μｇ／ウェルのポリ−Ｌ−リシンでプレコートされた、Ｃｏｓｔａｒからの９６ウェルブラッククリアーボトム滅菌プレート中に、２０，０００細胞／１００μｌ／ウェルで細胞を接種した。接種したプレートを５％のＣＯ２中で、３７℃で一晩インキュベートした。
【０２８１】
アゴニストを水：ＤＭＳＯ（１：１）中の１ｍＭの貯蔵液として調製した。ＥＣ５０値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を、プロベネシドを含有するタイロード緩衝液（Tyrode's buffer）（１４５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのグルコース、２．５ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２および２．５ｍＭのプロベネシドを含む１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中で、１１ｘのハーフログ単位希釈法（half log unit dilutions）（Biomek 2000, Beckman）を用いて評価した。アンタゴニストをＤＭＳＯ（１００％）中の１０ｍＭの貯蔵液として調製した。アンタゴニストのＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するのに必要な濃度）を、３．０ｎＭのヒトオレキシン−Ａに対して、１０％ＤＭＳＯおよびプロベネシドを含有するタイロード緩衝液中で、１１ｘのハーフログ単位希釈法を用いて測定した。
【０２８２】
アッセイの日に、各々のウェルにプロベネシド（Ｓｉｇｍａ）およびＦｌｕｏ３ＡＭ（Texas Fluorescence Laboratories）を含有する５０μｌの細胞培地を加え（Quadra, Tomtec）、それぞれ、２．５ｍＭおよび４μＭの最終濃度を得た。９６ウェルプレートを５％ＣＯ２中３７℃で６０分間インキュベートした。ついで、色素を含有するローディング溶液を吸引し、細胞をプロベネシドおよび０．１％のゼラチンを含有する１５０μｌのタイロード緩衝液（４回）（Denley Cell Wash）で洗浄した。各々のウェルに残った緩衝液の容量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたは緩衝液（２５μｌ）を加え（Ｑｕａｄｒａ）、細胞プレートを穏やかに振盪し、５％のＣＯ２中３７℃で３０分間インキュベートした。ついで、細胞プレートを、蛍光造影プレートリーダー（Fruorescent Imaging Plate Reader）（FLIPR, Molecular Devices）装置に移した。薬剤を添加する前に、細胞プレートの一の画像を取り（シグナル試験）、色素ローディング整合性を評価した。操作手順は、１秒間隔で取られた６０個の画像、ついで、５秒間隔で取られたさらに２４個の画像を用いた。２０秒後（連続読み取りの間）、（ＦＬＩＰＲにより）アゴニストを加えた。各々のウェルから、ピーク蛍光を、アッセイ期間の全体にわたって測定し、１〜１９個を含む読み取りの平均をこの図から引いた。蛍光のピーク増加を、化合物濃度に対してプロットし、４個のパラメーターロジスティック適合（parameter logistic fit）（BowenおよびJerman, TiPS, 1995, 16, 413-417により開示されている）を用いて、反復曲線適合し、濃度効果値を得た。アンタゴニストＫｂ値を以下の等式を用いて計算した：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（［３／ＥＣ５０］）
［式中、ＥＣ５０は、アッセイにおいて測定されたヒトオレキシン−Ａの能力（ｎＭで表す）であり、ＩＣ５０はモルで表す］
【０２８３】
この方法に従って試験した実施例の化合物は、ヒトクローンオレキシン−１受容体で、６．７〜９．７の範囲のｐＫｂ値を有していた。
【０２８４】
式（Ｉ）で示される化合物のオレキシン−２受容体アンタゴニスト活性を、以下の実験方法に従って測定した。
【０２８５】
実験方法
ヒトオレキシン−２受容体を発現するＣＨＯ−ＤＧ４４細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、ＧＩＢＣＯ ＢＲＬからの０．４ｍｇ／ｍＬのＧ４１８スルフェートおよびＧｉｂｃｏ ＢＲＬからの１０％の熱不活性ウシ胎仔血清を含有する細胞培地（アール塩を含むＭＥＭ培地）中で増殖させた。ＳＩＧＭＡからの１０μｇ／ウェルのポリ−Ｌ−リシンでプレコートされた、Ｃｏｓｔａｒからの９６ウェルブラッククリアーボトム滅菌プレート中に、２０，０００細胞／１００μｌ／ウェルで細胞を接種した。接種したプレートを５％のＣＯ２中で、３７℃で一晩インキュベートした。
【０２８６】
アゴニストを水：ＤＭＳＯ（１：１）中の１ｍＭの貯蔵液として調製した。ＥＣ５０値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を、プロベネシドを含有するタイロード緩衝液（１４５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのグルコース、２．５ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２および２．５ｍＭのプロベネシドを含む１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中で、１１ｘのハーフログ単位希釈法（Biomek 2000, Beckman）を用いて評価した。アンタゴニストをＤＭＳＯ（１００％）中の１０ｍＭの貯蔵液として調製した。アンタゴニストのＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するのに必要な濃度）を、１０．０ｎＭのヒトオレキシン−Ａに対して、１０％ＤＭＳＯおよびプロベネシドを含有するタイロード緩衝液中で、１１ｘのハーフログ単位希釈法を用いて測定した。
【０２８７】
アッセイの日に、各々のウェルにプロベネシド（Ｓｉｇｍａ）およびＦｌｕｏ３ＡＭ（Texas Fluorescence Laboratories）を含有する５０μｌの細胞培地を加え（Quadra, Tomtec）、それぞれ、２．５ｍＭおよび４μＭの最終濃度を得た。９６ウェルプレートを５％ＣＯ２中３７℃で６０分間インキュベートした。ついで、色素を含有するローディング溶液を吸引し、細胞をプロベネシドおよび０．１％のゼラチンを含有する１５０μｌのタイロード緩衝液（４回）（Denley Cell Wash）で洗浄した。各々のウェルに残った緩衝液の容量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたは緩衝液（２５μｌ）を加え（Ｑｕａｄｒａ）、細胞プレートを穏やかに振盪し、５％のＣＯ２中３７℃で３０分間インキュベートした。ついで、細胞プレートを、蛍光造影プレートリーダー（Fruorescent Imaging Plate Reader）（FLIPR, Molecular Devices）装置に移した。薬剤を添加する前に、細胞プレートの一の画像を取り（シグナル試験）、色素ローディング整合性を評価した。操作手順は、１秒間隔で取られた６０個の画像、ついで、５秒間隔で取られたさらに２４個の画像を用いた。２０秒後（連続読み取りの間）、（ＦＬＩＰＲにより）アゴニストを加えた。各々のウェルから、ピーク蛍光を、アッセイ期間の全体にわたって測定し、１〜１９個を含む読み取りの平均をこの図から引いた。蛍光のピーク増加を、化合物濃度に対してプロットし、４個のパラメーターロジスティック適合（parameter logistic fit）（BowenおよびJerman, TiPS, 1995, 16, 413-417により開示されている）を用いて、反復曲線適合し、濃度効果値を得た。アンタゴニストＫｂ値を以下の等式を用いて計算した：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（［３／ＥＣ５０］）
［式中、ＥＣ５０は、アッセイにおいて測定されたヒトオレキシン−Ａの能力（ｎＭで表す）であり、ＩＣ５０はモルで表す］
【０２８８】
この方法に従って試験した実施例の化合物は、ヒトクローンオレキシン−２受容体で、＜６．３〜９．１の範囲のｐＫｂ値を有していた。
【０２８９】
記載および特許請求の範囲が一部を形成する出願は、いずれの後願に対しても優先権の基礎として用いることができる。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載の特徴または特徴の組み合わせを指示することができる。これらは生成物、組成物、方法または使用の特許請求の範囲の形態であり得、本願の特許請求の範囲に限定されることなく、一例として含まれうる。
【国際公開パンフレット】
2004533440.tif 000088
2004533440.tif 000089
2004533440.tif 000090
2004533440.tif 000091
2004533440.tif 000092
2004533440.tif 000093
2004533440.tif 000094
2004533440.tif 000095
2004533440.tif 000096
2004533440.tif 000097
2004533440.tif 000098
2004533440.tif 000099
2004533440.tif 000100
2004533440.tif 000101
2004533440.tif 000102
2004533440.tif 000103
2004533440.tif 000104
2004533440.tif 000105
2004533440.tif 000106
2004533440.tif 000107
2004533440.tif 000108
2004533440.tif 000109
2004533440.tif 000110
2004533440.tif 000111
2004533440.tif 000112
2004533440.tif 000113
2004533440.tif 000114
2004533440.tif 000115
2004533440.tif 000116
2004533440.tif 000117
2004533440.tif 000118
2004533440.tif 000119
2004533440.tif 000120
2004533440.tif 000121
2004533440.tif 000122
2004533440.tif 000123
2004533440.tif 000124
2004533440.tif 000125
2004533440.tif 000126
2004533440.tif 000127
2004533440.tif 000128
2004533440.tif 000129
2004533440.tif 000130
2004533440.tif 000131
2004533440.tif 000132
2004533440.tif 000133
2004533440.tif 000134
2004533440.tif 000135
2004533440.tif 000136
2004533440.tif 000137
2004533440.tif 000138
2004533440.tif 000139
2004533440.tif 000140
2004533440.tif 000141
2004533440.tif 000142
2004533440.tif 000143
2004533440.tif 000144
2004533440.tif 000145
2004533440.tif 000146
2004533440.tif 000147
2004533440.tif 000148
2004533440.tif 000149
2004533440.tif 000150
2004533440.tif 000151
2004533440.tif 000152
2004533440.tif 000153
2004533440.tif 000154
2004533440.tif 000155
2004533440.tif 000156
2004533440.tif 000157
2004533440.tif 000158
2004533440.tif 000159
2004533440.tif 000160
2004533440.tif 000161
2004533440.tif 000162
2004533440.tif 000163
2004533440.tif 000164
2004533440.tif 000165
2004533440.tif 000166
2004533440.tif 000167
2004533440.tif 000168
2004533440.tif 000169
2004533440.tif 000170
2004533440.tif 000171
2004533440.tif 000172
2004533440.tif 000173
2004533440.tif 000174
2004533440.tif 000175
2004533440.tif 000176
2004533440.tif 000177
2004533440.tif 000178
2004533440.tif 000179
【国際調査報告】
2004533440.tif 000180
2004533440.tif 000181
2004533440.tif 000182
2004533440.tif 000183
2004533440.tif 000184