(57)【要約】本発明は、物質の塩の結晶粒子、詳細には吸入療法に好適な大きさの治療上有用な物質または担体物質の粒子の新規な製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
物質の塩の結晶粒子の製造方法において、
超音波照射下に連続フローセル中で、液体溶媒中の前記物質の流動溶液を、前記物質の前記塩に対する逆溶媒の流動液体と混合する段階であって前記逆溶媒中には前記物質の塩の対応する対イオンを溶解させてある段階、および
得られる生成した物質の塩の結晶粒子を回収する段階、
を有することを特徴とする方法であって、前記方法が、溶媒としてのイソプロパノール中の（２Ｓ）−２−｛［（Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−１−プロペニル］アミノ｝−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸の溶液と、逆溶媒としての水中の塩化カルシウムもしくは酢酸カルシウムの溶液とを混合することは含まない方法。
【請求項２】
前記液体逆溶媒が前記液体溶媒と混和性である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記懸濁粒子の捕捉および回収段階が、
（ａ）前記溶媒／逆溶媒混合物中の結晶粒子の懸濁液を濾過して、前記溶媒／逆溶媒混合物を除去する段階；
（ｂ）前記濾過した粒子を逆溶媒で洗浄する段階；
（ｃ）前記濾過および洗浄した粒子を逆溶媒に再懸濁させる段階；
（ｄ）得られた前記逆溶媒中の濾過、洗浄および再懸濁した粒子の懸濁液を冷却する段階；ならびに
（ｅ）前記冷却された懸濁液から前記逆溶媒を除去することで結晶粒子を回収する段階、
を有する請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記結晶粒子の回収前に前記溶媒／逆溶媒混合物から前記溶媒を除去する段階が、
（ａ）大気圧以下での前記溶媒／逆溶媒混合物中の結晶粒子の懸濁液の蒸留によって、前記溶媒を除去する
ことからなり；前記結晶粒子の回収の段階が、
（ｂ）得られた前記逆溶媒中の結晶粒子の懸濁液を冷却する段階；および
（ｃ）前記冷却された懸濁液からの前記逆溶媒の除去によって結晶粒子を回収する段階、
を有する請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記物質が吸入療法に好適な医薬物質または担体物質である請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
吸入療法に好適な前記物質が以下：サルメテロール、サルブタモール、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸、ピルブテロール、フェノテロール、レプロテロール、テルブタリン、ホルモテロールおよびイプラトロピウムの物質のうちの１以上を含む請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記物質が経口投与に好適な医薬物質または担体物質である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記経口投与に好適な物質が以下：（２Ｓ）−２−｛［（Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−１−プロペニル］アミノ｝−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸およびナラトリプタンの物質のうちの１以上を含む請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記物質がサルメテロールであり、前記対イオンがキシナホ酸イオンである請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記物質がサルブタモールであり、前記対イオンが硫酸イオンである請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記物質が（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールであり、前記対イオンがマレイン酸イオンである請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記物質が（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸であり、前記対イオンがカリウムイオンである請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記物質がナラトリプタンであり、前記対イオンが塩化物イオンである請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
前記物質が物質の混合物である請求項１ないし１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
請求項１ないし１４のいずれかに記載の方法によって得ることができる粒子の集団。
【請求項１６】
請求項１５に記載の粒子の集団を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１ないし１４のいずれかに記載の物質の塩の結晶粒子の製造に好適な装置であって、
（ｉ）液体溶媒に溶かされた前記物質の第１の貯槽；
（ｉｉ）前記物質の塩の液体逆溶媒の第２の貯槽であって、前記逆溶媒中には前記物質の塩の対応する対イオンが溶解されている貯槽；
（ｉｉｉ）第１および第２の導入口と排出口を有する混合室；
（ｉｖ）前記第１および第２の貯槽の内容物を、独立に制御された流量でそれぞれ前記第１および第２の導入口から前記混合室に送る手段；
（ｖ）前記第１の導入口の付近に配置された超音波照射の供給源；および
（ｖｉ）前記排出口で前記混合室から排出される前記液中に懸濁している物質の塩の結晶粒子を回収する手段、
を有する装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、結晶粒子、詳細には所定の粒径分布を有する粒子、特には吸入療法に好適な粒径の治療上有用な物質または担体物質の粒子の新規な製造方法に関する。
【０００２】
発明の背景
多くの製造物、特に医薬品の工業的製造方法では、所定の粒径分布を有する純粋な物質の製造が必要である。純粋な物質は非常に多くの場合、それより純度の低い溶液からの沈殿によって製造される。沈殿が比較的遅く起こる場合（例えば、数時間かけて）、非常に多くの場合不均一な形状で相対的に粒径の大きい結晶が成長する。
【０００３】
吸入療法の分野において治療薬分子は、「吸入に好適な」粒径のものであることが望まれ、その用語は一般には、１〜１０μｍ、特には１〜５μｍ、詳細には１〜３μｍの空気力学的直径を指すものと理解される。吸入治療薬製剤用の担体分子（乳糖など）は通常は、かなり大きい空気力学的直径のものであることで、担体分子が有効成分と同程度まで上部気道中に侵入しないようにすることが望ましく、１００〜１５０μｍの空気力学的直径が好適であると考えられている。しかしながらそれは一般論であって、場合によっては、担体についてそれより小さい粒径を用いることが好ましいこともあり、治療物質と同等の径が好ましい場合すらある。
【０００４】
吸入領域は別として、晶癖および結晶粒径の変更は、流動特性、溶解速度および生物学的利用能などの製薬特性および生理特性を調節および至適化する上で貴重な手段である。
【０００５】
従来法での吸入療法に望ましい粒径の粒子製造は、粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）または微粉化（ｍｉｃｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ）によって行われている。使用される詳細な条件によって決まるこれらの方法は、適切な粒径の粒子を有する画分を含む粒子分布を与えることができる。粉砕は上記で示した比較的大きい粒径の粒子を製造するのに適しており、微粉化は上記で示した比較的小さい粒径のものに適している。しかしながら粉砕法および微粉化法には、所望の粒径を有する画分が比較的小さい場合がある点、所望のものより微細な粒子がかなりの割合で生じる可能性がある点（例えば、それが生物学的利用能に影響する場合には有害である可能性がある）、製造品損失がかなり大きくなる可能性がある点（例えば、機械のコーティングによって）等、関連する多くの欠点がある。微粉化製造品のさらに別の特性は、得られる粒子の表面が実質的に非晶質である（すなわち、結晶性が低い）という点である。非晶質領域がより安定な結晶状態に変換する傾向がある場合には、それが望ましくないことがある。さらに微粉化または粉砕された製造品は、結晶製造品より水分取り込みに対する感受性が高くなる可能性がある。微粉化法および粉砕法には、それらの方法が比較的エネルギーを要し、封じ込めその他の粉塵爆発の危険を回避するための方策を必要とするという欠点もある。
【０００６】
急速析出（例えば、逆溶媒による液体の希釈により）によって、適切な大きさの結晶粒子を得ることもできるが、この方法は周知のとおり制御が困難であり、製薬業界において、特に吸入用製造品に対して幅広く用いられるものとはなっていない。
【０００７】
超音波照射を用いて有機物質の精製における結晶化の効率を高めることが、文献（Ｙｕｒｈｅｖｉｃｈ， ｅｔ ａｌ． （１９７２）， Ｐｒｉｍｅｎ． Ｕｌ′ｔｒａｚｖｕｋａ Ｍｅｔ． Ｐｒｏｔｓｅｓｓａｋｈ， Ｍｏｓｋ． Ｉｎｓｔ． Ｓｔａｌｉ Ｓｐｌａｖｏｖ ６７， １０３−１０６）に記載されている。
【０００８】
国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９９／０４３６８（本願の優先日以前に出願されてはいたが、公開はされていなかった）には粒子の製造方法と装置が記載されているが、これは超音波照射下で液体溶媒中の物質の流動溶液をその物質に対する流動液体逆溶媒と混合する段階を有している。しかしながらこの方法の欠点は、前記物質が前記溶媒に本質的に不溶な塩を含む場合には有効でないという点である。本発明者らは、上記欠点を生じることがより少ない上記方法に対する改良を発明した。
【０００９】
国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／０１０４１（出願されているが、本願の優先日以前には公開されていない）には、（２Ｓ）−２−｛［（Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−１−プロペニル］アミノ｝−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸のカルシウム塩の特定の製造方法が記載されているが、この方法は、超音波照射下でその酸としての前記物質のイソプロパノール溶液と塩化カルシウムまたは酢酸カルシウムの水溶液とを混合する段階を有している。
【００１０】
発明の概要
従って本発明の第１の態様では、物質の塩の結晶粒子の製造方法において、超音波照射下に連続フローセル中で液体溶媒中の前記物質の流動溶液を、前記物質の前記塩の流動液体逆溶媒と混合する段階であって前記逆溶媒中には前記物質の塩の対応する対イオンを溶解させてある段階、および得られる生成した物質の塩の結晶粒子を回収する段階、を有することを特徴とする方法であって、前記方法が、溶媒としてのイソプロパノール中の（２Ｓ）−２−｛［（Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−１−プロペニル］アミノ｝−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸の溶液と、逆溶媒としての水中の塩化カルシウムもしくは酢酸カルシウムの溶液とを混合することは含まない方法、が提供される。
【００１１】
発明の説明
好ましくは前記液体逆溶媒は前記液体溶媒と混和性である。
【００１２】
この方法の特に有利な点は、特定の用途において、比較的短時間のみその方法を行うことが望ましい場合であっても、（溶液および逆溶媒の十分な供給を前提として）その方法を連続的に行うことが可能であることである。また、その方法は本質的には「湿式」法であることから、それによって乾燥粒子状物質に関連する危険性が大幅に低減される。
【００１３】
この方法の特徴は、定常状態では、前記析出する物質が新たな溶液の流入によって置換されることから、前記フローセルの混合室中の溶解物質の濃度がほぼ一定に維持されるという点である。それにより、この方法を連続的にまた再現性良く行うことができる。
【００１４】
本発明者らは、本発明による方法が最高９５〜９８％までの製造物収率で非常に効率的かつ経済的であり得ることを見い出した。
【００１５】
本発明による物質の塩の結晶粒子の製造に好適な装置は、
（ｉ）液体溶媒に溶かされた前記物質の第１の貯槽；
（ｉｉ）前記物質の塩の液体逆溶媒の第２の貯槽であって、前記逆溶媒中には前記物質の塩の対応する対イオンが溶解されている貯槽；
（ｉｉｉ）第１および第２の導入口と排出口を有する混合室；
（ｉｖ）前記第１および第２の貯槽の内容物を、独立に制御された流量でそれぞれ前記第１および第２の導入口から前記混合室に送る手段；
（ｖ）前記第１の導入口の付近に配置された超音波照射の供給源；および
（ｖｉ）前記排出口で前記混合室から排出される前記液中に懸濁している物質の塩の結晶粒子を回収する手段、
を有する。
【００１６】
好ましくは前記装置は、前記第１および第２の導入口から前記混合室に送られる前記液体を混合する手段をさらに有する。この好ましい手段は撹拌機である。最も好ましくは前記混合手段は、非摩砕性（ｎｏｎ ｇｒｉｎｄｉｎｇ）でなければならず、例えば非摩砕性磁気攪拌子またはオーバーヘッド撹拌機がある（特に非摩砕性磁気攪拌子）。
【００１７】
望ましくは撹拌速度は、混合室で効果的な混合を生じるが渦発生を誘発しないレベルに設定する。渦発生は、超音波照射の供給源によって引き起こされるキャビテーションを乱す傾向を有することから望ましくない。さらに渦発生は、液体微小化に類似の作用によって粒径の低下を引き起こす場合がある。
【００１８】
望ましくは、第１および第２の貯槽の内容物を独立に制御された流量でそれぞれ第１および第２の導入口から混合室に送る手段は、１以上のポンプを有する。好ましくは、第１および第２の貯槽のそれぞれにポンプを備え付ける。各種のポンプが使用可能であり、本発明による装置に適切となり得る。そのポンプは例えば、蠕動ポンプであり得る。基本的に非パルス性のポンプが好ましい。
【００１９】
第１および第２の貯槽の内容物は、その物質の性質、その物質の塩、溶媒、逆溶媒ならびに超音波照射の供給源の出力および周波数に応じて選択および至適化される流量の範囲内で混合室に送る。逆溶媒中と比較した溶媒中での物質の塩の溶解度は特に重要な変数である。その比が低いほど、物質／溶媒溶液に比較して逆溶媒の流量を低くする。通常、逆溶媒の流量は、溶媒溶液の流量より大きくし、代表的には２：１より大きい大きさとし、例えば１０：１までとする。代表的には流量は、０．５〜１００ｍＬ／分の範囲、特には０．５〜５０ｍＬ／分である。逆溶媒の流量が高くなると、相対的に平均粒径の小さい結晶粒子が生じる傾向がある。
【００２０】
もう一つの重要な変数は、逆溶媒中の対イオンの濃度／溶媒中の物質の濃度比である。逆溶媒中の対イオンの濃度は、通常溶媒中の物質の濃度を超えるものとする。ただしこの場合、逆溶媒の流量が溶媒の流量よりかなり大きい場合には、必ずしもそのようにする必要はない。しかしながら、濃度の項に関しては、２：１以上であり、例えば１０：１以下の比が好適であると考えられる。
【００２１】
好ましくは装置の排出口は、混合室の導入口より上に配置することで、混合室中の液体が混合室で相対的に低い箇所から相対的に高い箇所へ流れて排出されるようにする。この配置は混合を至適化するものであり、それによって流入と流出の速度についてのバランスを容易に取ることができる。
【００２２】
好ましくは、混合室は断面が実質的に円形であり、第１および第２の導入口は互いに直径方向の反対側に配置され、混合室の底部に対し同じ高さに配置される。そうではあっても、上記２つの導入口を斜めにずらして配置することで、流入液体に若干の円運動を与えることも考えられる。ただしこれは通常は好ましいものではない。
【００２３】
導入口に対する排出口の位置は、形成される結晶粒子の大きさに影響を与えると考えられる。理論に拘束されるものではないが、導入口と排出口の間の距離が大きいほど、フローセル内での粒子の平均滞留時間が長くなり、結晶粒子の成熟する時間が長くなることから、平均粒径が大きくなると考えられる。しかしながら、平均粒径は他の多くの影響を受けることは明らかであろう。
【００２４】
好ましくは排出口は、混合室の側面のほぼ中間に配置する。
【００２５】
本発明のある特定の実施形態では、本発明による装置には、導入口に対して異なる高さでいくつかの排出箇所を適宜に設ける。その結果、異なる粒径の画分を、その異なる排出口から「取り出す」ことができる。
【００２６】
混合室は、各種の在来の材料から製作することができるが、その材料は好ましくは、前記物質、溶媒または逆溶媒と反応しないものを選択する。混合室は、ベンチスケールの製造、工業的パイロット規模の製造、または工業的製造規模に適切な大きさであれ、適切な大きさのものとすることができる。物質のスループットは、物質、物質の塩、物質および対イオンの濃度、ならびに流量の関数である。
【００２７】
排出口で混合室から排出される液体中に懸濁している粒子は、濾過または遠心分離などの多くの在来の粒子捕捉法のいずれかによって回収することができる。
【００２８】
一つの好ましい実施形態によれば、懸濁粒子の捕捉および回収方法は、
（ａ）前記溶媒／逆溶媒混合物中の結晶粒子の懸濁液を濾過して、前記溶媒／逆溶媒混合物を除去する段階；
（ｂ）前記濾過した粒子を逆溶媒で洗浄する段階；
（ｃ）前記濾過および洗浄した粒子を逆溶媒に再懸濁させる段階；
（ｄ）得られた前記逆溶媒中の濾過、洗浄および再懸濁した粒子の懸濁液を冷却する段階；ならびに
（ｅ）前記冷却された懸濁液から前記逆溶媒を除去することで結晶粒子を回収する段階、
を有する。
【００２９】
好ましくは、前記溶媒／逆溶媒混合物中の結晶粒子の懸濁液は、当業者には公知の各種の適切なフィルターを用いて濾過する。フィルターの例としては、焼結物（例：ガラス焼結物）、繊維フィルター（例：濾紙およびニトロセルロースフィルター）および膜フィルターなどがある。本発明者らは、２枚のワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）濾紙（例：ワットマン５４フィルター）間に挟まれたガラス繊維マイクロフィルターを使用する濾過構成が特に有利であることを見出した。このフィルターの粒径は、回収される本製造品に適したものである。小さい側の粒子の分布を変えるのは、微粒子がフィルターを通過するのを可能とするフィルター孔径を選択することにより可能である。好ましくは前記フィルターは、１〜１０μｍ、最も好ましくは５μｍ未満、特には３μｍ未満の結晶粒子を保持するのに適切なフィルターである。
【００３０】
洗浄段階（ｂ）および再懸濁段階（ｃ）で使用される逆溶媒は、結晶粒子を発生させる最初の工程で使用されるのと同じ逆溶媒である必要はないことは明らかであろう。しかしながら好ましくは、洗浄段階（ｂ）および再懸濁段階（ｃ）で使用される逆溶媒は、最初の工程で使用されるのと同じ逆溶媒である。
【００３１】
好ましくは、段階（ｄ）で得られる結晶粒子の懸濁液は、凝固点まで冷却する。また好ましくは、段階（ａ）で得られる結晶粒子の懸濁液も、適切な溶媒（例：アセトン、ＩＭＳまたはメタノール）を入れた固体二酸化炭素冷却浴を用いて凝固点まで冷却する。
【００３２】
可能なら、前記逆溶媒は好ましくは水である。好ましくは、段階（ｄ）で、冷却された懸濁液からの逆溶媒の除去は凍結乾燥によって行う。
【００３３】
別の好ましい実施形態によれば、溶媒の方が逆溶媒より揮発性が高い場合（例えば、溶媒がアセトンであり、逆溶媒が水の場合）、本発明者らとしては、この方法が、前記結晶粒子の回収前に溶媒／逆溶媒混合物から溶媒を除去する段階を有することが好ましいと考える。
【００３４】
好ましくは前記溶媒の除去段階は、感知できる程度までの逆溶媒の除去を起こさせない。より好ましくは前記溶媒および逆溶媒は、別の（例えば順次の）段階で除去する。
【００３５】
好ましくは、前記溶媒を除去する段階は大気圧以下での蒸留、特には減圧蒸留によって行う。
【００３６】
あるいは、前記結晶粒子の回収前に前記溶媒／逆溶媒混合物から前記溶媒を除去する段階は、
（ａ）大気圧以下での前記溶媒／逆溶媒混合物中の結晶粒子の懸濁液の蒸留によって、前記溶媒を除去する段階；
を有し、前記結晶粒子の回収の段階が、
（ｂ）得られた前記逆溶媒中の結晶粒子の懸濁液を冷却する段階；および
（ｃ）前記冷却懸濁液から前記逆溶媒を除去することによって結晶粒子を回収する段階、
を有する。
【００３７】
前記溶媒除去段階は、前記溶媒／逆溶媒混合物からのかなりの割合の溶媒の除去を指すことは明らかであろう。好ましくは、溶媒の全量または実質的に全量を除去する。溶媒を最大限除去した場合に、本発明の効果は最大となると予想される。
【００３８】
好ましくは、段階（ｂ）で、段階（ａ）で得られる結晶粒子の懸濁液を、凝固点まで冷却する。段階（ｂ）で、段階（ａ）で得られる結晶粒子の懸濁液を、適切な溶媒（例えばアセトン、ＩＭＳまたはメタノール）を入れた固体二酸化炭素冷却浴を用いて凝固点まで冷却することもまた好ましい。
【００３９】
可能なら、前記逆溶媒は好ましくは水である。好ましくは、段階（ｃ）で、冷却懸濁液からの逆溶媒の除去は凍結乾燥によって行う。
【００４０】
一般に、使用の前に粗い篩で乾燥製造品を軽く篩いがけして、一次粒子の粒径低下を起こすことなく軟弱な凝集物を除去することが望ましい場合がある。
【００４１】
約２０ｋＨｚを超える超音波周波数が好適である。２０〜２５ｋＨｚの範囲の周波数が特に好適であり、特には２２ｋＨｚである。これより低い周波数は、ヒトの耳で聞こえる範囲内となり得ることから避けるべきである。混合室の幾何学的形状により、ある種の周波数は打ち消される場合がある。その現象は一般に、プローブの周波数をほんの少し調節することで回避できる。５〜５０００Ｗの範囲の超音波パワーが適切であると考えられる（ただし、本発明者らには理論的上限はわからない）。概して、大きいパワーを用いると小さい粒子が得られる。
【００４２】
超音波照射の供給源は、第１の導入口の十分近くに配置することで、混合中の液内でキャビテーションを引き起こすことにより物質の粒子の析出の誘発を効果的に支援できるようにする。好ましくは前記供給源は、第１の導入口の直ぐ上に配置する。供給源は好ましくは、１つの超音波プローブ（または恐らくは、複数のプローブ）を有する。しかしながら、例えば超音波変換器がパイプを通して超音波照射を送る場合など、包み込み型の形状も想到し得る。そのようなある一つの想到される配置では、第１および第２の貯槽の内容物は導入アームを通ってＹ字型合流部に送られ、１以上の超音波変換器が流出アームの外側に取り付けられる。超音波照射の供給源は、超音波伝達液（例：シリコーンまたはオリーブ油）の入った保護ジャケット（例：ガラス製）内に入れておくこともできる。
【００４３】
本発明による物質の塩の結晶粒子の好適な製造方法には、
（ｉ）前記第１および第２の貯槽の内容物を、独立に制御された流量でそれぞれ前記第１および第２の導入口から前記混合室に送る段階；
（ｉｉ）前記第１の導入口の近傍で超音波照射を行う段階；ならびに
（ｉｉｉ）前記排出口で前記混合室から排出された液体中に懸濁している前記結晶粒子を回収する段階、
を有する。
【００４４】
本発明の方法は、吸入療法に好適な医薬物質または担体物質である物質の塩の粒子を製造する上で特に好適である。
【００４５】
本発明による製造に適切な、吸入療法に有用な医薬物質の例としては、サルメテロール、サルブタモール、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸、ピルブテロール、フェノテロール、レプロテロール、テルブタリン、ホルモテロールおよびイプラトロピウムなどがある。
【００４６】
この方法は、経口投与に好適な医薬物質または担体物質である物質の塩の粒子を製造する上で特に好適である。
【００４７】
本発明による製造に適切な、経口投与される医薬物質の例には、（２Ｓ）−２−｛［（Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−１−プロペニル］アミノ｝−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸およびナラトリプタン（例えば塩酸塩として）およびスマトリプタン（例えば、コハク酸塩として）などの他の５ＨＴ−１作働薬などの物質がある。他の興味深い化合物は、（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバメートである。
【００４８】
上記の医薬物質には、光学異性体の混合物として（例えば、ラセミ体として）あるいは精製された単一のエナンチオマーとして存在し得る不斉分子が含まれる。
【００４９】
前記物質がサルメテロールの場合、本発明者らとしては、対イオンはキシナホ酸イオンであることが好ましい。
【００５０】
前記物質がサルブタモールの場合、本発明者らとしては、対イオンは硫酸イオンであることが好ましい。
【００５１】
前記物質が（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールの場合、本発明者らとしては、対イオンはマレイン酸イオンであることが好ましい。
【００５２】
前記物質が（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸の場合、本発明者らとしては、対イオンはカリウムイオンであることが好ましい。
【００５３】
前記物質が（２Ｓ）−２−｛［（Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−１−プロペニル］アミノ｝−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸の場合、本発明者らとしては、対イオンはカルシウムイオンであることが好ましい。
【００５４】
前記物質がピルブテロールの場合、本発明者らとしては、対イオンは酢酸イオンであることが好ましい。
【００５５】
前記物質がフェノテロールの場合、本発明者らとしては、対イオンを臭化物イオンとして、臭化水素酸塩を形成させることが好ましい。
【００５６】
前記物質がレプロテロールの場合、本発明者らとしては、対イオンを塩化物イオンとして、塩酸塩を形成させることが好ましい。
【００５７】
前記物質がテルブタリンの場合、本発明者らとしては、対イオンは硫酸イオンであることが好ましい。
【００５８】
前記物質がホルモテロールの場合、本発明者らとしては、対イオンはフマル酸イオンであることが好ましい。
【００５９】
前記物質がイプラトロピウムの場合、本発明者らとしては、対イオンは臭化物イオンであることが好ましい。
【００６０】
前記物質がナラトリプタンの場合、本発明者らとしては、対イオンを塩化物イオンとして、塩酸塩を形成させることが好ましい。
【００６１】
前記物質が（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバメートの場合、本発明者らとしては、対イオンはカルシウムイオンであることが好ましい。
【００６２】
前記物質が物質の混合物であることは、本発明の範囲に含まれる。使用される対イオンは、混合物の各成分に対し同一のものであっても異なっているものでも良いと考えられる。混合物の各成分の同一の塩、または混合物の各成分の異なる塩、あるいは混合物の一部の成分の塩であって他のものの塩ではない塩を得るには、混合物の一部の成分を、例えばエステルのように全く塩形成性でないものとすることができる。特に興味深い物質の混合物は、プロピオン酸フルチカゾンおよびサルメテロールの混合物である。
【００６３】
前記物質をその溶媒溶液中でその遊離塩基または遊離酸の形態で用いることが好ましいと考えられるが、前記物質の可溶性塩をその溶媒溶液中で用いることも可能である。それにより、結晶粒子が塩交換のプロセスによって生成される。酸性物質の場合、可溶性塩には多くの場合、ナトリウム塩およびカリウム塩などがある。不溶性塩（すなわち、対イオンとして用いるのに好適な塩）には多くの場合、カルシウム塩およびマグネシウム塩などがある。塩基性物質の場合、可溶性塩はだいたい酢酸塩である。不溶性塩（すなわち、対イオンとして用いるのに好適な塩）には、塩酸塩およびトシル酸塩などがある。
【００６４】
溶媒液体および逆溶媒液体は、その物質および物質の塩に適したものとなるように選択する。好ましくはそれらは、使用される割合で容易に混和可能である。溶媒／逆溶媒の好適な組み合わせには、アセトン／水、エタノール／ＩＰＡ、メタノール／ＩＰＡ、メタノール／水、ＤＭＦ／水、ＤＭＡｃ／水、ＤＭＳＯ／水および逆の組み合わせなどがある。メタノール／ＩＰＥも好適な組み合わせである。
【００６５】
１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）も、エタノールなどと組み合わせることができる溶媒または逆溶媒になり得る。しかしながら、これらの気体を液化させて使用するには、低温装置または加圧装置を用いる必要があると考えられる。
【００６６】
本発明による方法によって微小粒子を得るには、溶媒および逆溶媒間での溶解特性の差ができるだけ大きいことが好ましい。工業的効率上の理由から（特に、液のスループット体積を減らすため）、溶媒中での物質の濃度をできるだけ高くすることが好ましい。そうではあっても、その溶液は安定なものでなければならず、連続フローセル中へ導入される前に結晶化してはならない。この点を考慮すると、本溶媒中の物質の溶液を高温で用いることが好ましい場合もある。また本逆溶媒を冷却するのが好ましい場合もある。
【００６７】
管路中での溶解物質の早期沈殿を防止するため、最初に装置に溶媒をポンプ注入することで、装置の準備を行うことが望ましい。特に溶解物質がそれの溶解度限界に近い場合は、装置に加熱溶媒をポンプ注入することで、装置の準備を行うことが好ましい場合がある。
【００６８】
対イオンは、逆溶媒に可溶な形（例：塩の形で）で供給する。好ましくは、前記物質に関連するもの以外で対イオンの析出の程度を最小限にするために可溶性の非常に高い対イオンを用いる。例えば、カルシウム対イオンを塩化カルシウムまたは酢酸カルシウムとして用いることができるが、両者はいずれも水（一般に好適な逆溶媒である）に溶けやすい。マグネシウムも好適には、塩化物または酢酸塩として用いる。好適には、塩化物、硫酸塩、キシナホ酸塩、マレイン酸塩、臭化物、フマル酸塩および酢酸塩をその対応する酸として、あるいは、好ましくはナトリウム塩またはカリウム塩として提供することができる。
【００６９】
本発明の別の態様として本発明者らは、本発明による方法によって得ることができる粒子の集団を提供する。
【００７０】
乾燥粉末組成物（純粋な薬物を含むか、乳糖などの担体と混合した薬剤を含むかを問わず）または加圧液体製剤（例：ＨＦＡ１３４ａもしくはＨＦＡ２２７などのヒドロフルオロアルカン推進剤を含む製剤）などの吸入療法用医薬組成物での使用に好適な医薬物質または担体物質の粒子を得ることができる。
【００７１】
計量投与吸入器に好適な加圧液体製剤は、適切な計量容量の計量バルブが取り付けられたキャニスター、代表的にはアルミニウムキャニスター（プラスチック裏材を施してもよい）に入れる。
【００７２】
吸入療法について記載する場合、それは鼻経路による医薬組成物の投与にも適用されることは明らかであろう。経鼻投与に好適な製剤には加圧（例：ＨＦＡ含有）製剤および非加圧（例：水性）製剤などがあるが、これらは鼻への投与用に作製された投与装置によって計量される。
【００７３】
本発明者らはまた、本発明に従って製造される粒子の集団を含む医薬組成物をも提供する。
【００７４】
本発明が有し得る長所には、この方法がバッチ処理を必要とせず、連続的に行うことが可能であること；この方法を比較的容易にスケールアップできること；ならびにこの装置および方法によって、非常に均一性の高い粒径分布を得ることができることなどがある。本発明の特定の実施形態は、結晶化によって得られる物質粒子の最初の粒径を維持するという点で特に有用である。粒子を吸入療法用に製造する場合、粒子が下部気道に実際送達されない径にまで成長する場合があることから、結晶成長は不利である。
【００７５】
本発明での使用に好適な装置について、図１を参照しながら説明する。この図において、混合室１には、溶媒に溶かした物質の入った第１の貯槽３につながった第１の導入口２および逆溶媒の入った第２の貯槽５につながった第２の導入口４が設けられている。ポンプ６および７は、制御された速度で、貯槽３および５から混合室１へ液を送る。導入口２の付近でそれの直ぐ上に、超音波プローブ８が配置されている。ポンプ６および７が運転中の時は、貯槽３および５からの液が混合室１に送られ、磁気攪拌子９によって混合される。このようにして生成された物質の粒子を含む液は、排出口１０を経て混合室から流れ出て、そこで粒子がフィルター１１によって回収される。
【００７６】
図面の簡単な説明
図１は、本発明による装置の１例である。
【００７７】
以下の実施例によって本発明を説明することができるが、本発明はそれに限定されるものではない。
【００７８】
実施例
実施例１：（２Ｓ）−２−｛［（Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−１−プロペニル］アミノ｝−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸のカルシウム塩の製造
（２Ｓ）−２−｛［（Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−１−プロペニル］アミノ｝−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸のカルシウム塩を、図１に示した装置を用い、超音波結晶化条件下で製造した。図示の超音波結晶化装置を用い、塩化カルシウム（０．５５ｇ）の水溶液（水３０ｍＬ）および（２Ｓ）−２−｛［（Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−１−プロペニル］アミノ｝−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸（ＷＯ ００／０８００２の実施例１に従って製造）（５．０ｇ）のイソプロパノール（６０ｍＬ）溶液を、超音波結晶化を行いながら、両化合物間の化学量論量２：１が維持されるような速度で反応セル中にポンプ送りした。得られたスラリーを、連続流条件下でフィルター上に集めた。得られたフィルターケーキを水および次にジイソプロピルエーテルで洗浄して、取り扱いが容易な固形物を得た。それを乾燥させて結晶４．５ｇを得た（１水和物（ＴＧＡによって確認）としての（２Ｓ）−２−｛［（Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−１−プロペニル］アミノ｝−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸のカルシウム塩のＸＲＰＤにより）。
【００７９】
この実験を酢酸カルシウムを用いて繰り返した。この場合も酢酸カルシウム（０．９０ｇ）の水溶液（水３０ｍＬ）および（２Ｓ）−２−｛［（Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−１−プロペニル］アミノ｝−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸（５．０ｇ）のイソプロパノール（６０ｍＬ）溶液を、超音波結晶化を行いながら、両化合物間の化学量論量２：１が維持されるような速度で反応セル中にポンプ送りした。得られたサンプルもやはり、結晶１水和物であることが確認された（ＸＲＰＤ、ＴＧＡ）。
【００８０】
これら２種類のサンプルの粒径を、マルバーン・パーティクル・サイザーＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅｒ Ｓ）を用いて測定した。（ｖ０．５）値を以下に示す。
【００８１】
サンプル１：Ｄ（ｖ，０．５）＝３２．２μｍ；
サンプル２：Ｄ（ｖ，０．５）＝４２．３μｍ。
【００８２】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、文中特に断らない限り、「含む」という用語、ならびに「有する」および「からなる」などのそれの変形表現は、記載されている物または段階あるいは物の集団を包含するが、他の物もしくは段階または物もしくは段階の集団を除外するものではないことを意味するものと理解する。
【００８３】
上記で言及した特許出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による装置の１例の図である。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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