(57)【要約】直腸投与に好適な医薬組成物を提供する。該組成物は、グラム陽性菌感染症の治療および／または予防に有効な濃度で少なくとも１つのオキサゾリジノン抗菌薬（例えば、リネゾリド）を含んでおり、少なくとも１つのオキサゾリジノンは約０．５μmから約１５０μmの粒子サイズを持った微粒子形態で、そのオキサゾリジノンが難溶性である担体に分散している。該組成物は、例えば、坐剤、浣腸剤、微小浣腸剤または直腸カプセル剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に許容される担体中に分散した固形微粒子状の少なくとも１つのオキサゾリジノン抗菌薬を含む医薬組成物であり、該担体中で少なくとも１つのオキサゾリジノンは難溶性であり、直腸投与に適合する上記組成物。
【請求項２】
少なくとも１つのオキサゾリジノン抗菌薬が式（I）の化合物：
【化１】
2004520432.tif 000007
式中：
R1は、（a）H、（b）必要により１つ以上のF、Cl、OH、C1-8アルコキシ、C1-8アシルオキシまたはベンゾキシ基で置換され、C３-６シクロアルキル基を含むC1-8アルキル、（c）アミノ、（d）モノ-およびジ-（C1-8アルキル）アミノおよび（e）C1-8アルコキシ基より選択され;
R２およびR３は独立してH、FおよびCl基より選択され；
R4はHまたはCH3であり；
R5はH、CH3、CN、CO2R1および(CH2)mR6基から選択されるが、式中、R1は上述のように定義され、R6はH、OH、OR1、OCOR1、NHCOR1、アミノ、モノ-およびジ-（C1-8アルキル）アミノ基から選択され、mは１または２であり；
nは０、１または２であり；そして
XはO、S、SO、SO2、SNR7またはS(O)NR7であり、式中、R7はH、C1-4アルキル（必要により１つ以上のF、Cl、OH、C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8モノ-またはジ-（C1-8アルキル）アミノ基で置換される）およびp-トルエンスルホニル基より選択される；
または、その医薬的に許容される塩である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも１つのオキサゾリジノンの固体微粒子が約０．５μmから約１５０μmの体積中央径を持つ請求項１記載の組成物。
【請求項４】
医薬的に許容される担体が親油性である請求項１記載の組成物。
【請求項５】
親油性担体が室温で固体である請求項４記載の組成物。
【請求項６】
被験者に投与する組成物用量において、生物学的利用能がオキサゾリジノン総濃度の少なくとも２５％である請求項１記載の組成物。
【請求項７】
被験者に投与した時、該組成物中のオキサゾリジノン総濃度が被験者のグラム陽性菌感染症の治療および／または予防に有効であるのに十分である請求項１記載の組成物。
【請求項８】
該組成物中のオキサゾリジノン総濃度が重量比で約０．１％から約５０％である請求項１記載の組成物。
【請求項９】
投与形態が坐剤、浣腸剤、微小浣腸剤、および直腸カプセルからなる群より選択される請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
親油性担体が脂肪酸グリセリドまたは脂肪酸グリセリドの混合物を含んでいる請求項４記載の組成物。
【請求項１１】
親油性担体がハード脂肪（hard fat）を含んでいる請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
ハード脂肪が約２５℃から約４０℃の流動点を持つβ-多形である請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
ハード脂肪が約５０％を超えるトリグリセリドエステルを含有する植物性C12-C18飽和脂肪酸のグリセリドエステル混合物である請求項１１記載の組成物。
【請求項１４】
ハード脂肪が；α-多形で約３１-３６℃の開放管融点；α-多形で約３０-３５℃の凝固点；約１５mg KOH/g以下の水酸基価；約２３０-２５０mg KOH/gのケン化価；重量比で約１５％以下のジグリセリド含量；および重量比で約１％以下のモノグリセリド含量を有する請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
固体であり、約０．１gから約１０gの重量を有する請求項４記載の組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つのオキサゾリジノン抗菌薬が約２０μm未満の粒子サイズを有する請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
少なくとも１つのオキサゾリジノン抗菌薬がリネゾリドである請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
少なくとも１つのオキサゾリジノン抗菌薬がN-［［（５S）-３-［４-（１，１-ジオキシド-４-チオモルホリニル）-３，５-ジフルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドである請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
グラム陰性菌に対して有効な、オキサゾリジノン以外の、少なくとも１つの抗菌薬をさらに含む請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
グラム陰性菌に対して有効な少なくとも１つの抗菌薬が以下からなる群より選択される請求項１９記載の組成物：アミカシン、アンピシリン、アジスロマイシン、アズトレオナム、カルバペナム、セファゾリン、セフタジジム、セフィキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフロキシム、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、コリスチン、domeclocycline、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、イミペネム、レボフロキサシン、マフェニド、メタサイクリン、メトロニダゾール、ミノサイクリン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ピペラシリン、ポリミキシンB、ピリメタミン、スルファジアジン銀、スルバクタム、スルフアセトアミド、スルフイソキサゾール、テトラサイクリン、トブラマイシン、トリメトプリム、およびキノロン。
【請求項２１】
以下のことを含んでなる被験者におけるグラム陽性菌感染症の治療または予防の方法：
（a）医薬的に許容される担体中に分散した固形微粒子状の少なくとも１つのオキサゾリジノン抗菌薬を含み、その担体中で少なくとも１つのオキサゾリジノンが難溶性である医薬組成物（該組成物は直腸投与に適合する）を提供し；そして
（b）該医薬組成物を被験者へ直腸投与する。
【請求項２２】
段階（a）で提供される少なくとも１つのオキサゾリジノンの固体微粒子が約０．５μmから約１５０μmの平均体積径を持つ請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも１つのオキサゾリジノン抗菌薬が式（II）の化合物：
【化２】
2004520432.tif 000008
式中：
R1は、（a）H、（b）必要により１つ以上のF、Cl、OH、C1-8アルコキシ、C1-8アシルオキシまたはベンゾキシ基で置換され、C３-６シクロアルキル基を含むC1-8アルキル、（c）アミノ、（d）モノ-およびジ-（C1-8アルキル）アミノおよび（e）C1-8アルコキシ基より選択され;
R２およびR３は独立してH、FおよびCl基より選択され；
R4はHまたはCH3であり；
R5はH、CH3、CN、CO2R1および(CH2)mR6基から選択されるが、式中、R1は上述のように定義され、R6はH、OH、OR1、OCOR1、NHCOR1、アミノ、モノ-およびジ-（C1-8アルキル）アミノ基から選択され、mは１または２であり；
nは０、１または２であり；そして
XはO、S、SO、SO2、SNR7またはS(O)NR7であり、式中、R7はH、C1-4アルキル（必要により１つ以上のF、Cl、OH、C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8モノ-またはジ-（C1-8アルキル）アミノ基で置換される）およびp-トルエンスルホニル基より選択される；
または、医薬的に許容されるそれらの塩である、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
段階（b）において被験者に投与した時に、段階（a）で提供される医薬組成物中のオキサゾリジノンの総濃度が被験者のグラム陽性菌感染症の治療および／または予防に十分有効である請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
医薬組成物が、グラム陰性菌に対して有効な少なくとも１つの抗菌薬をさらに含む請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
グラム陰性菌に対して有効な少なくとも１つの抗菌薬が、以下からなる群から選択される請求項２５記載の方法：アミカシン、アンピシリン、アジスロマイシン、アズトレオナム、カルバペナム、セファゾリン、セフタジジム、セフィキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフロキシム、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、コリスチン、domeclocycline、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、イミペネム、レボフロキサシン、マフェニド、メタサイクリン、メトロニダゾール、ミノサイクリン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ピペラシリン、ポリミキシンB、ピリメタミン、スルファジアジン銀、スルバクタム、スルフアセトアミド、スルフイソキサゾール、テトラサイクリン、トブラマイシン、トリメトプリム、およびキノロン。
【請求項２７】
少なくとも１つのオキサゾリジノン抗菌薬がリネゾリドである請求項２１記載の方法。
【請求項２８】
被験者が成人であり、約１０から約２８日間、約４００から約６００mgのリネゾリドを１日に２回、被験者に直腸投与する請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
被験者が小児であり、約１０から約２８日間、体重１kgあたり約８から約１２mgのリネゾリドを１日に２から３回直腸投与する請求項２７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の属する分野
本発明は、感染症の治療または予防のための直腸適用に有用な医薬組成物に関する。特に、本発明は、グラム陽性菌による感染症の治療または予防に使用できるオキサゾリジノン抗菌薬の直腸製剤に関する。本発明の分野は、それらの製剤の治療的または予防的な利用、および薬物調製におけるそれらの製剤の利用をも含む。
【０００２】
発明の背景
多数のオキサゾリジノン化合物が治療的および／または予防的に有用な抗生作用、特に抗菌性作用を持つことが報告されている。そのような化合物のいくつかが以下の特許において例証的に開示されており、そのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
米国特許第5,164,510号（Brickner）
米国特許第5,231,188号（Brickner）
米国特許第5,565,571号（BarbachynおよびBrickner）
米国特許第5,627,181号（Riedlら）
米国特許第5,652,238号（Barbachynら）
米国特許第5,688,792号（Barbachynら）
米国特許第5,698,574号（Riedlら）
米国特許第6,069,145号（Betts）
上記の米国特許第5,688,792号に開示されている化合物は例えば化合物（S）-N-［［３-［３-フルオロ-４-（４-モルホリニル）フェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドを含んでいるが、本明細書ではリネゾリドとも呼ぶ。リネゾリドは式（I）に示される構造を持ち：
【０００４】
【化１】
2004520432.tif 000002
Pharmacia社の登録商標Zyvoxの薬物として商業的に使用されている。リネゾリドは以下の属の菌を含むグラム陽性菌に対し強い抗菌活性を示す：ブドウ球菌（例えば、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis））、連鎖球菌（例えば、緑色連鎖球菌（Streptococcus viridans）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae））、腸球菌、桿菌、コリネバクテリウム、クラミジアおよびナイセリア。多くのそのようなグラム陽性菌は、他の抗生物質への耐性を有意なレベルで持つようになった。
【０００５】
上記の米国特許第5,688,792号は、リネゾリドを含む本抗生オキサゾリジノン化合物が非経口、経口または局所投与のいずれかにより投与でき、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を含む固体投与形態、または溶剤、懸濁剤、乳剤を含む液体投与形態として調製できることを開示している。しかし、米国特許第5,688,792号は直腸投与による全身送達に適応するオキサゾリジノン抗菌薬を含むどの製剤も開示または示唆していない。
【０００６】
非経口および経口経路による投与は多くの被験者への薬物全身送達に対し良好でありうるが、これらの経路は特定のクラスの被験者に対する適合性が低いことは周知である。例えば、小さい子供、小柄な成人および高齢者のようなある被験者は薬物嚥下の際に問題を有するか、あるいは経口投与の試みに非協力的である。特に注射による非経口投与にも同様に、例えば訓練された人員による投与が要求され、そのような投与に関連する痛みへの不安または感覚が生じるなどの不都合がある。従って、直腸投与のための好適かつ効果的製剤が開発されれば、場合によって、直腸経路はオキサゾリジノン抗菌薬の投与に都合が良い。
【０００７】
発明の概要
本発明は、以下で定義される特定の特徴を有する製剤の選択が直腸投与によるオキサゾリジノン抗菌薬の効果的な全身送達の提供にクリティカルであるという知見に一部起因する。
【０００８】
本発明は、被験者のグラム陽性菌感染症の治療および／または予防に有用な医薬組成物を提供する。該組成物は、医薬的に許容される担体中に分散した、約０．５μmから約１５０μmの平均体積径を持つ固形微粒子状の少なくとも１つのオキサゾリジノン抗菌薬を含み、その担体中で少なくとも１つのオキサゾリジノンは難溶性である。該組成物は直腸投与に適合する。該組成物は必要により少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤をさらに含む。
【０００９】
本発明の１つの実施形態では、医薬的に許容される担体は液体であって、該組成物は例えば浣腸のように直腸投与のために液体投与形態として適合する。他の実施形態では、医薬的に許容される担体は固体または半固体であって、該組成物は例えば坐剤のように直腸投与のための固体投与形態として適合する。
【００１０】
本発明による直腸製剤は既知の直腸製剤より優れた利点または利益を有しており、それらには以下があるが、それに限定されるものではない。既知の直腸製剤の一般的タイプでは、活性薬剤は浣腸溶液もしくは乳剤のいずれかの形態で溶液中に存在するか、または坐剤中に含まれる。
【００１１】
活性薬剤を溶液状で投与した時には微粒子形態で投与した時に比べ、活性薬剤の直腸膜への分配がより容易に起こることが一般的に理解されている。驚くべきことに、活性薬剤が微粒子状で存在する本発明の製剤は、担体中への活性薬剤の溶解度が低い時でさえも、直腸投与の後に活性薬剤の高い全身生物学的利用能を示す。
【００１２】
本発明の製剤中で、活性薬剤が担体中に溶解しているのではなく微粒子状で存在していることによって、より低容量の組成物で所定の量を投与することが可能となる；なぜなら、活性薬剤負荷が担体への溶解度によって制限されないからである。これによって、被験者に対する投与がより実用的かつ簡便なものとなる。これは例えば被験者が乳児または新生児である時のように、許容される投与の最大容量が小さい時には特に重要である。
【００１３】
本発明の組成物中の活性薬剤、オキサゾリジノンは担体中に溶解しているのではなく微粒子状で分散しているので、本発明にかかる組成物の化学的安定性は薬物が担体中に溶解している組成物の安定性よりも一般的に良好である。例えば、溶液中で化学的不安定性を示すある種の薬物では、それらを難溶性または不溶性である担体中に分散した時にはこうした不安定性は少なくなる傾向がある。
【００１４】
オキサゾリジノン抗菌薬の吸収速度は、本発明の組成物中のオキサゾリジノンの粒子サイズを変化させることにより改変できる。これは活性薬剤が担体中に溶解している組成物では１つの選択肢とはならない。
【００１５】
薬物は担体中に溶解していないので、親油性の担体を使用できるが、これは通常ならオキサゾリジノン抗菌薬のその担体への低い溶解度のために除外されてきたものである。実際に、現在の本発明の好ましい実施形態では担体は親油性である。親油性担体の使用によって新たな利点または利益が得られ、それらには非制限的に以下に提示される利点または利益がある。
【００１６】
本組成物における活性薬剤の吸収速度は異なる物理的および化学的性質を持った親油性賦形剤を使用することにより改変できる。
親油性担体は有意程度の水分を吸収しないので、本発明組成物の物理的および化学的安定性は水分を吸収する親水性担体を伴う組成物の安定性よりも良好でありうる。
【００１７】
該組成物を坐剤として調製するとき、直腸への坐剤の挿入の不快感はより少ない。これは、親水性の固体担体と比較して固体親油性担体のより軟らかい硬度ーおよび潤滑効果に起因する。
【００１８】
直腸挿入後の親水性担体の水和に関連する不快感は避けられる。
本組成物で使用される少なくとも１つのオキサゾリジノンを溶解するために余分な混合時間、温度の上昇または撹拌の増加は必要ないので、親油性担体を有する組成物の製造工程は簡便である。固体投与形態が要求される場合、低融点の親油性担体により製造は容易になる。
【００１９】
親油性担体を含む本発明の組成物は体温で融解し、従って坐剤の溶解なしに少なくとも１つのオキサゾリジノンを放出できる坐剤として調製できる。これは、通常溶解に依存して少なくとも１つのオキサゾリジノンを放出する親水性坐剤とは対照的である。
【００２０】
本発明のその他の特徴および利益は以下の詳細な説明により明らかにする。
発明の詳細な説明
上述のように、本発明はグラム陽性菌感染症の治療および／または予防のための直腸投与に適した医薬組成物を提供する。該組成物は医薬的に許容される担体中に分散した微粒子状の少なくとも１つのオキサゾリジノンを含んでおり、その担体中でオキサゾリジノンは難溶性である。担体は好ましくは親油性である。該組成物中のオキサゾリジノン抗菌薬の総濃度は、被験者の直腸投与、および被験者のグラム陽性菌感染症の治療または予防に抗菌的に有効な濃度であることが好ましい。該組成物は好ましくはさらに少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む。
【００２１】
好ましい実施形態では、オキサゾリジノン抗菌薬は式（II）の化合物：
【００２２】
【化２】
2004520432.tif 000003
式中：
R1は、（a）H、（b）必要により１つ以上のF、Cl、OH、C1-8アルコキシ、C1-8アシルオキシまたはベンゾキシ基で置換され、C３-６シクロアルキル基を含むC1-8アルキル、（c）アミノ、（d）モノ-およびジ-（C1-8アルキル）アミノおよび（e）C1-8アルコキシ基より選択され;
R２およびR３は独立してH、FおよびCl基より選択され；
R4はHまたはCH3であり；
R5はH、CH3、CN、CO2R1および(CH2)mR6基から選択されるが、式中、R1は上述のように定義され、R6はH、OH、OR1、OCOR1、NHCOR1、アミノ、モノ-およびジ-（C1-8アルキル）アミノ基から選択され、mは１または２であり；
nは０、１または２であり；そして
XはO、S、SO、SO2、SNR7またはS(O)NR7であり、式中、R7はH、C1-4アルキル（必要により１つ以上のF、Cl、OH、C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8モノ-またはジ-（C1-8アルキル）アミノ基で置換される）およびp-トルエンスルホニル基より選択される；
または、その医薬的に許容される塩である。
【００２３】
オキサゾリジノン抗菌薬の特に好ましい実施形態は、R1がCH3であり；R２およびR３が独立してHおよびFより選択されるが、R２およびR３の少なくとも１つがFであり；R4およびR5がそれぞれHであり；nが１であり；そしてXがO、SまたはSO2である式（II）の化合物である。別の好ましい実施形態では、オキサゾリジノン抗菌薬は以下からなる群より選択される：リネゾリド、エペレゾリド（eperezolid）、N-（（５S）-３-（3-フルオロ-４-（４-（２-フルオロエチル）-３-オキソピペラジン-１-イル）フェニル）-２-オキソオキサゾリジン-５-イルメチル）アセトアミド、（S）-N-［［３-［５-（３-ピリジル）チオフェン-２-イル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、（S）-N-［［３-［５-（４-ピリジル）ピリド-２-イル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド塩酸塩およびN-［［（５S）-３-［４-（１，１-ジオキシド-４-チオモルホリニル）-３，５-ジフルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド。特に好ましいオキサゾリジノン抗菌薬はリネゾリドである。別の特に好ましいオキサゾリジノン抗菌薬はN-［［（５S）-３-［４-（１，１-ジオキシド-４-チオモルホリニル）-３，５-ジフルオロフェニル］-２-オキソ-５-オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドである。
【００２４】
本発明について、特にリネゾリドに関連して例証する。しかしながら、上述のような式（II）の化合物を含む他のオキサゾリジノン抗菌性化合物が全部または部分的にリネゾリドの代わりに使用できると予想することは理解される。場合によっては、ここに記載する本発明の組成物および方法で使用される特定のタイプのオキサゾリジノンの性質を考慮して、濃度および用量範囲の適切な調整をする必要がある。
【００２５】
本発明の組成物で使用されるオキサゾリジノン化合物は、それ自体は既知の工程により調製できる。例えば、リネゾリドおよびエペレゾリドの場合、以下の特許に記載の工程により調製でき、そのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。
【００２６】
上記の米国特許第5,688,792号
米国特許第5,837,870号（Barbachynら）
国際特許公開WO 99/24393号
他のオキサゾリジノン抗菌薬は、それらの薬物を開示している特許公開記載の工程を含むそれ自体は既知の工程によって調製できる。
【００２７】
本明細書に記載されているように、本発明の組成物は直腸投与した時に特に有用であると考えられるが、それらの組成物は別の投与経路、例えば膣または尿道投与による抗菌薬剤としての有用性も有しうる。膣または尿道投与の時には、それらの組成物は局所もしくは全身性抗菌作用、またはその両方をもたらしうる；しかしながら全身性作用が望まれる時、直腸投与が好ましい経路である。
【００２８】
少なくとも１つのオキサゾリジノンの担体への溶解性に関連する本明細書中の“難溶性”という用語は、約５０mg/ml未満、好ましくは約２５mg/ml未満、さらに好ましくは約１０mg/ml未満の溶解度を持つことを意味する。
【００２９】
本明細書中の“微粒子状で”という用語は、少なくとも１つのオキサゾリジノンのような活性薬剤が固体または液体担体に完全に溶解しているのではなく（すなわち、分子的に分散している）、少なくともある程度まで担体中に多分子性微粒子として存在していることを意味している。その微粒子は約１５０μm以下、好ましくは２０μm以下の粒子サイズを有している。沈降を避けるため、直腸刺激作用を最小化するためおよび溶解速度を亢進するためには一般的に小さい粒子サイズが好ましい。最小粒子サイズはクリティカルではないが、製造中に問題を引き起こすほど小さくすべきではない。約０．５μm程度の小さい粒子サイズで十分である。本発明で調製する組成物で使用される活性薬剤の粒子サイズが約２０μmより大きい場合、そのような通常の手法を用いても、例えば微粉砕回転式ミルまたはエアージェット粉砕器（air jet micronizer）を使用し粉砕することにより粒子サイズを減少できる。
【００３０】
本明細書中の“粒子サイズ”という用語は体積中央径（volume median diameter）を示し、それは任意の好適な手法、好ましくはレーザー回折装置（例えば、Sympatec Helos）を使うことにより測定する。針状粒子のように不規則な形をした微粒子では、レーザー回折により測定した体積中央径は、微粒子集団の最も長いディメンションの平均より有意に小さくなることに注意すべきである。
【００３１】
本発明で使用される担体は、室温で液体、半固体、もしくは固体であるか、またはこれらの状態の２つもしくは全ての混合体である。本明細書で有用な親油性担体は１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含んでおり、本質的に水に不溶である。親油性担体が室温で固体である場合、その中に分散した少なくとも１つのオキサゾリジノンを放出させるために、それは体温で融解または軟化しなければならない。好ましい親油性担体は、１つ以上の飽和、不飽和または多価不飽和脂肪酸のモノ-、ジ-またはトリグリセリドを１つ以上含んでいる。固体親油性担体はハード脂肪またはハード脂肪の混合物であることが特に好ましい。
【００３２】
室温で固体の親油性担体を使用するとき、それは好ましくは約２５℃から約４０℃、さらに好ましくは約３０℃から約３７℃の流動点を有している。流動点は２℃／分の速度で２５℃から担体試料を加熱し、試料の急速な流動が初めに起こる温度を観察することにより視覚的に測定できる。この測定はスクリーン上で温度をデジタルでモニタリングできるビデオカメラを装備した顕微鏡を使って簡便的に行われる。ハード脂肪のような固体親油性担体が保存の間に最も安定した形態へ多形遷移を起こすことは普通であり、ハード脂肪の場合はβ-多形へ転換する。上述の流動点はその多形遷移完了後の流動点を示す。従来のX線回折法を使用すると、最も安定した形態への多形遷移は、初期製造時から、約一か月の期間にわたって回折パターンがさらに変化しないことが明らかになるまでモニタリングすることができる。
【００３３】
組成物中におけるオキサゾリジノン総濃度の大部分が直腸投与後に体循環に吸収されることが望ましい。好ましくは直腸投与後の生物学的利用能は約２５％より高く、より好ましくは約５０％より高く、例えば８０％より高い。
【００３４】
組成物中含まれるオキサゾリジノンの量は、所望投与量に応じて変えることができる。組成物に含まれる活性薬剤の重量パーセント（すなわち、活性薬剤または薬物負荷）は、好ましくは約０．１％から約５０％の範囲であり、より好ましくは約１％から約２５％である。浣腸剤などの本発明の液体組成物は、一般的に坐剤のような本発明の固体組成物より有意に大きな量で安楽に投与できる。固体組成物の場合、組成物に取り込まれた活性薬剤の重量パーセントのような薬物負荷は好ましくは約１％から約５０％、より好ましくは約３％から約２５％である。
【００３５】
本発明はグラム陽性菌およびグラム陰性菌両方の感染症の治療および／または予防の方法も提供し、その方法は１つ以上のオキサゾリジノン抗菌薬、およびグラム陰性菌に対し有効なオキサゾリジノン以外の抗菌薬１つ以上の共療法における直腸投与を含む。本明細書中の共療法は、非制限的に、単一組成物中のオキサゾリジノンおよび非オキサゾリジノン薬物の共製剤を含む。従って、本発明は直腸投与に適した医薬組成物も提供し、その組成物は活性薬剤として（a）グラム陽性菌感染症の治療および／または予防に効果的な量の１つ以上のオキサゾリジノン抗菌薬、および（b）グラム陰性菌感染症の治療および／または予防に効果的な量のオキサゾリジノン以外の抗菌薬１つ以上を含む。
【００３６】
本発明のこの実施形態に従って、直腸投与時に十分吸収されるどのグラム陰性菌有効抗生物質も、１つ以上のオキサゾリジノン抗生物質とのそれら共療法または共製剤において使用できる。好適なグラム陰性菌有効抗生物質は、非制限的に、アミノグリコシド、セファロスポリン、ジアミノピリジン、フルロキノロン、スルフォンアミドおよびテトラサイクリンより選択できる。これらおよび他のクラスの特定の抗生物質の中で、以下のそれぞれが、グラム陰性菌有効抗生物質として実例として有用である：アミカシン、アンピシリン、アジスロマイシン、アズトレオナム、カルバペナム、セファゾリン、セフタジジム、セフィキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフロキシム、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、コリスチン、domeclocycline、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、イミペネム、レボフロキサシン、マフェニド、メタサイクリン、メトロニダゾール、ミノサイクリン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ピペラシリン、ポリミキシンB、ピリメタミン、スルファジアジン銀、スルバクタム、スルフアセトアミド、スルフイソキサゾール、テトラサイクリン、トブラマイシン、トリメトプリム、およびキノロン。目下好ましいグラム陰性菌有効抗生物質はアジスロマイシン、カルバペナム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、イミペネム、メトロニダゾール、およびキノロンである。
【００３７】
それらの共療法または共製剤は上述のオキサゾリジノン含有組成物を伴うことが好ましい。すなわち、直腸投与に適した組成物であり、少なくとも１つのオキサゾリジノン薬が難溶性である担体（好ましくは親油性担体）中に微粒子形態で分散した少なくとも１つのオキサゾリジノン抗菌薬を含んでおり、さらにオキサゾリジノン以外のグラム陰性菌有効抗菌薬を１つ以上含んでいる。それらの共調製された組成物は本発明のさらなる実施形態を示す。オキサゾリジノン成分のように、非オキサゾリジノン成分は担体中に微粒子形態で分散、または担体中に溶解できる。
【００３８】
特に好ましい実施形態では、本発明は坐剤であり、以下に例示されるように調製される。しかしながら、当業者に理解されるように、本発明は浣腸剤、微小浣腸剤または直腸カプセルのような他の投与形態にも調製できる。浣腸剤または微小浣腸剤では、室温で液体であり、活性薬剤を分散させる際には適当な粘性を持つ担体を使用することが重要である。好適な液体親油性担体の例は、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル（例えば、MiglyolTM 810およびMiglyolTM 812）である。当技術分野で周知のように分離を回避するためには、活性薬剤の粒子サイズを制御することおよび添加剤を加えることが必要とされうる。直腸カプセルでは、当カプセル充填分野の技術者により理解されるように、活性薬剤は液体担体、好ましくは液体親油性担体（それは室温で固体であっても固体でなくてもよいが、少なくとも１つのオキサゾリジノンの添加の際はその融点より高い温度に維持する）に分散させ、例えば硬質または軟質ゼラチンカプセルなどのカプセルに充填する。
【００３９】
本発明の坐剤の総重量はオキサゾリジノンおよび他の活性薬剤（例えばグラム陰性菌抗生物質）の総濃度（すなわち、所望投与量）および得られる坐剤のサイズや形などの“使いやすさ”の特性により変化し、従ってクリティカルではない。一般的に、少ない量の活性成分は小さなサイズの坐剤に適応し、多量の活性成分は大きなサイズの坐剤が必要である。担体が加工の間溶融状態である時、担体中に分散する活性薬剤の粘性などの製造特性によっても、所定の量の活性薬剤を有する坐剤の分散、成型、および包装に必要とされる坐剤担体の最少量が決定される。それらのパラメーターは本発明にはクリティカルではなく、製造工程のルーチンな最適化のうちに決定してもよい。一般的な坐剤の重量は約０．１から約１０g、好ましくは約０．２から約５g、最も好ましくは約０．3から約3gである。例えば重量約０．２から約１gの小さな坐剤は新生児、乳幼児および小児への投与に特に好適であり、一方、例えば重量約１から約５gのより大きな坐剤は成人被験者への投与により好適である。
【００４０】
特に好ましい実施形態では、ハード脂肪からなる坐剤基剤が親油性担体として使用される。有用なハード脂肪坐剤基剤の例として、WitepsolTMの登録商標（例えば、WitepsolTM HシリーズおよびWitepsolTMWシリーズの坐剤基剤）でCondea Vista社（Cranford, New Jersey）およびWecobeeTMの登録商標でStepan社（Northfield, Illinois）が製造しているものがある。
【００４１】
SuppocireTMの登録商標でGattefosse Etablissements社（Saint Priest, France）が製造している担体は、さらに有用な担体である。WitepsolTM基剤はそれらの製造業者により“飽和C12-C18脂肪酸のグリセリドエステル”として記載されている。WecobeeTM基剤はそれらの製造業者により“植物油由来トリグリセリド”として記載されている。SuppocireTM基剤はそれらの製造業者により硬化ヤシ殻粒グリセリドおよび硬化ヤシグリセリドとして記載されている。
【００４２】
最も好ましいハード脂肪の坐剤基剤は植物性C12-C18飽和脂肪酸のグリセリドエステル混合物である。大多数のグリセリドエステルは好ましくはトリグリセリドである。これらの最も好ましい坐剤基剤は活性薬剤非存在下、以下の特質を示す：
開管融点：  約３１-３７℃（α-多形）；
凝固点：  約２５-３５℃（α-多形）；
水酸基価：  約５０mg KOH/g以下；
ケン化価：  約２２０-２６０mg KOH/g；
ジグリセリド：  重量比約３５％以下；
モノグリセリド：  重量比約５％以下。
【００４３】
植物源は好ましくはココナッツおよびヤシ穀粒油である。
ハード脂肪基剤の一例はココナッツおよびヤシ穀粒油C12-C18飽和脂肪酸のトリグリセリドエステル混合物であり、活性薬剤非存在下、以下の特質を示す：
開管融点：  約３１-３６℃（α-多形）；
凝固点：  約３０-３５℃（α-多形）；
水酸基価：  約１５mg KOH/g以下；
ケン化価：  約２３０-２５０mg KOH/g；
ジグリセリド：  重量比約１５％以下；
モノグリセリド：  重量比約１％以下。
【００４４】
上記の試験は全て、例えば米国薬局方または欧州薬局方などの標準化された方法に従って行うべきである。
本発明に従って使用される担体は、どの簡便な方法でも生成できる。その方法の１つは、好ましくはココナッツおよびヤシ穀粒油由来のC12-C18飽和脂肪酸を調合し、続いてその混合物をグリセロールでエステル化することを含んでいる。飽和脂肪酸の調合およびエステル化の条件をルーチン的に変化することにより望ましい性質を持つ坐剤の生成が可能となる。上記の例示的な列挙を満たす市販の担体の例はWitepsolTMH-１５およびWitepsolTM H-３２である。WitepsolTM H-３２を使用して生成した本発明のリネゾリド直腸坐剤の組成の１つの例を以下の表１に示す。
【００４５】
【表１】
2004520432.tif 000004
本発明の坐剤は好ましくはさらに、安定化剤（例えば、抗酸化剤およびその他のタイプの防腐剤）、多形遷移促進剤（例えば、トリステアリン）、生物学的適合性高分子、界面活性剤、分散剤、水分吸収剤、グリセリンなどのような医薬的に許容される更なる賦形剤を含む。坐剤製剤における生物学的適合性高分子、界面活性剤および水分吸収剤の使用は米国特許第4,765,978号（AbidiおよびSequeira）で記載されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。これらの更なる賦形剤の濃度は、使用する特定の賦形剤および求められる所望の結果により変化しうる。賦形剤の選択およびその濃度の最適化は当業者の能力で十分にできる。
【００４６】
本発明の直腸坐剤は、被験者の感染症治療に十分な用量、頻度および期間で投与できる。投与計画は、選択する特定のオキサゾリジノン抗菌薬、細菌感染症のタイプ、部位、および重症度、感染した細菌、ならびに被験者の体重および年齢により変化しうる。リネゾリドの場合、成人の例証的な治療の１つは約４００から約６００mgのリネゾリドを含む坐剤１つを１日に２回、約１０から約２８日間、投与することを含むことができる。新生児、乳幼児または小児の例証的な治療の１つは、被験者の体重１kgあたり約８から約１２mgのリネゾリドを含む坐剤１つを１日に２から３回、約１０から約２８日間、投与することを含むことができる。
【００４７】
本発明による坐剤は、手圧鋳造または自動“成形-充填-密封”坐剤製造機などの簡便な方法により調製できる。一般的に、坐剤製造は以下の段階を含む工程により行うことができる: (a)適切に選択した、上昇させた温度で担体を融解し、（b）活性薬剤を得られた溶融担体に混入し、（c）均一な溶融分散物になるまで混合し、（d）その溶融分散物を坐剤鋳型に充填し、そして（e）固形坐剤にするためにその分散物を冷却する。必要により、薬物添加の前に溶融担体をろ過し、鋳型充填の前に薬物／担体混合物を均質化できる。溶融分散物は充填するまで上昇させた温度で維持する。手充填の場合、溶融分散物を鋳型に容量を測定しながら充填し、室温または室温より低い温度で凝固させる。次に、完成した坐剤を個々に既製の金属箔ポーチ（foil pouch）に包装または包むことができる。あるいは、坐剤製造は成形-充填-密封機により自動化できる。この製造方法では、その機器により開いた金属箔の殻を作り、溶融した坐剤担体を容量を測定しながらその殻に充填する。次いでその金属箔を閉じ、凝固させるために充填した殻を冷却板または別の同様の装置へ移す。
【００４８】
上述の開示に従うと、本発明の特に好ましい実施形態は、約２０μm以下の粒子サイズを有し、ハード脂肪担体に分散した固体微粒子状リネゾリドを約３％から約２５％含む直腸坐剤である。坐剤は室温で固体であり、β-多形に到達した後の流動点は約３７℃以下である。
【００４９】
実施例
実施例１：浣腸剤
重量比で１％のリネゾリドを含む浣腸剤として好適な懸濁性組成物を以下の手順で調製した。
１．１０．０gのポリソルベート８０（TweenTM 80）、４７４．９７gのトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル（MiglyolTM812）および粒子サイズ１４μmに粉砕した５．０３gのリネゾリドをプロペラ撹拌器で合一、混合した。
２．１０．０gのコロイド状ニ酸化ケイ素（Cab-O-SilTM）を得られた混合物に添加した。
３．次いで、プロペラ撹拌器を使用して懸濁状態になるまで１０分間その混合物を混ぜた。
４．次いで、その懸濁液を３分間、シルバーソンホモジナイザーで均質化した。
【００５０】
実施例２：液性坐剤（比較実施例）
重量比で０．８％のリネゾリドを含み、親水性担体中の溶液である坐剤を以下の手順で調製した。
１．９９．２gのポリエチレングリコール４０００（CarbowaxTM ３３５０）を、水浴に連結した被覆ビーカー（jacketed beaker）中で７０-７１℃に加熱して融解した。融解を促進するために、ポリエチレングリコールを手動で撹拌した。
２．０．８０gの未粉砕リネゾリドを得られた溶融ポリエチレングリコールに添加した。その混合物を手動で撹拌した。
３．シルバーソンホモジナイザーを使用して、約５分間高速で均質化することにより溶融したポリエチレングリコールにリネゾリドを溶解した。
４．得られたリネゾリドの溶融ポリエチレングリコール溶液を坐剤鋳型に充填し、一晩室温で冷却した。
５．得られた凝固坐剤を鋳型から取り外した。
【００５１】
坐剤は平滑および白色であり、平均重量は２．８６gであった。坐剤あたりのリネゾリドの平均薬剤量は２０mgであった。
上述のように調製した２０mgのリネゾリド坐剤１つを、４検体のビーグル犬それぞれに直腸投与し、表２に示すように、イヌの血漿中のリネゾリドの濃度を投与後の種々の時間で測定した。
【００５２】
【表２】
2004520432.tif 000005
＊体重：イヌ１、１５．２kg；イヌ２、１３．７kg；イヌ３、１０．５kg：イヌ４、１２．２kg
実施例３：微粒子性分散坐剤
重量比で２．９％のリネゾリドを含み、親油性担体中に分散した微粒子状である坐剤を以下の手順で調製した：
１．９７．１２３gのハード脂肪（WitepsolTM H-32）を、水浴に連結した被覆ビーカーで4０-４２℃に加熱して融解した。融解を促進するために、そのハード脂肪を手動で時々撹拌した。
２．粒子サイズ１４μmに粉砕した２．８７７gのリネゾリドをその溶融したハード脂肪に添加し、手動で撹拌した。
３．次いで、得られたリネゾリドハード脂肪混合物をシルバーソンホモジナイザーを使用して、４-５分間高速で均質化した。
４．リネゾリドと溶融ハード脂肪の均質混合物を坐剤鋳型に充填し（それぞれの鋳型あたり約０．３５g）、一晩室温で冷却した。
５．得られた凝固坐剤を鋳型から取り外した。坐剤の平均重量は３２２mgであった。
【００５３】
実施例４：微粒子性分散坐剤
重量比で１４％のリネゾリドを含み、親油性担体中に分散した微粒子状である坐剤を以下の手順で調製した：
１．８５．６１４gのハード脂肪（WitepsolTM H-32）を、水浴に連結した被覆ビーカーで4０-４２℃に加熱して融解した。融解を促進するために、そのハード脂肪を手動で時々撹拌した。
２．粒子サイズ１４μmに粉砕した１４．３８６gのリネゾリドをその溶融したハード脂肪に添加した。その混合物を手動で撹拌した。
３．次いで、得られたリネゾリドハード脂肪混合物をシルバーソンホモジナイザーを使用して、４-５分間高速で均質化した。
４．リネゾリドと溶融ハード脂肪の均質混合物を坐剤鋳型に充填し（それぞれの鋳型あたり約０．７g）、一晩室温で冷却した。
５．得られた凝固坐剤を鋳型から取り外した。坐剤の平均重量は７２０mgであった。
【００５４】
実施例５：微粒子性分散坐剤
重量比で２４％のリネゾリドを含み、親油性担体中に分散した微粒子状である坐剤を以下の手順で調製した：
１．７５．８５６gのハード脂肪（WitepsolTM H-32）を、水浴に連結した被覆ビーカーで4０-４２℃に加熱して融解した。融解を促進するために、そのハード脂肪を手動で時々撹拌した。
２．粒子サイズ１４μmに粉砕した２４．１４４gのリネゾリドをその溶融したハード脂肪に添加した。その混合物を手動で撹拌した。
３．次いで、得られたリネゾリドハード脂肪混合物をシルバーソンホモジナイザーを使用して、５分間高速で均質化した。
４．リネゾリドと溶融ハード脂肪の均質混合物を坐剤鋳型に充填し（それぞれの鋳型あたり約２．５g）、一晩室温で冷却した。
５．得られた凝固坐剤を鋳型から取り外した。
【００５５】
坐剤あたりのリネゾリドの平均薬剤量は６００mgであった。
上述のように調製した６００mgのリネゾリド坐剤１つを、４検体のビーグル犬それぞれに直腸投与し、表３に示すように、イヌの血漿中のリネゾリドの濃度を投与後の種々の時間で測定した。
【００５６】
【表３】
2004520432.tif 000006
＊体重：イヌ１、１５．０kg；イヌ２、１３．４kg；イヌ３、１０．１kg：イヌ４、１２．５kg
実施例３-５で例証するように、本発明の坐剤では比較実施例２のもの比較して相対的に高い薬物負荷が可能である。より高い薬物負荷はより高い薬物投与量を可能にする。したがって、表２と3の比較により例示されるように、本発明の坐剤を使用することにより血漿中の薬物濃度をより高くすることが可能である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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