(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化１】2004534065.tif 000058［式中、Ｗ０は二環系基であり、かつ【化２】2004534065.tif 000059である］で表される化合物を提供する。これらの化合物は、医薬上許容される塩または医薬組成物の形態であり得、純粋なエナンチオマー形態またはラセミ体混合物であり得、α７が関与することが知られている病気または疾患を治療するのに有用である。
2004534065.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004534065.tif 000042
［式中、Ｗ０は、二環系基であって、
【化２】
2004534065.tif 000043
であり；
Ｘは、ＯまたはＳ；
Ｒ１はＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニルまたは置換ナフチル；
Ｒ２はＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリール；
Ｒ３はＨ、Ｆ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、Ｒ７、Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）−アリール、−Ｏ−置換フェニル、−Ｏ−置換ナフチル、−Ｓ−置換フェニル、−Ｓ−置換ナフチル、ω炭素上にてナフチルで置換されたアルキル、またはω炭素上にて置換ナフチルで置換されたアルキル；
Ｗは、Ｃ（Ｈ）であり、ここに、
Ｖ−−−Ｚ−−−Ｙは、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ８）−Ｏ、Ｓ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｓ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｓ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）２−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２、
またはＣ（Ｒ５）（Ｒ１７）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ１７）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ１７）から選択され；
ＱはＮ（Ｒ１９）、ＯまたはＳ；
ＷはＮであり、ここに、
Ｖ−−−Ｚ−−−ＹはＯ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｏ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ５）−Ｏ、Ｓ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｓ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｓ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ５）２、またはＣ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２から選択され；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４は各々、独立して、ＮまたはＣ（Ｒ２１）であり、但し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４のうちの２個以下はＮであり、さらに、ＪがＮ（Ｒ２３）である場合、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４のうちの少なくとも一つはＮであり、さらに、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４のうちの２を超えるものがＣ（Ｒ２１）である場合、２個以下のＲ２１はＨ以外であり；
ＪはＮ（Ｒ２３）、ＳまたはＯ；
Ｒ４はＨまたはアルキル；
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタム ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１ＣＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１、アリール、Ｒ７またはＲ９；
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６または−Ｎ（Ｒ１６）２；
Ｒ７は、環内に、−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１９）−および−Ｓ−よりなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｒ２０から選択された０〜１個の置換基を有し、さらに、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有する５員の単環系ヘテロ芳香族基であるか、あるいはＲ７は、５員環に縮合した６員環を有し、式：
【化３】
2004534065.tif 000044
［式中、Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１９である］、
【化４】
2004534065.tif 000045
［式中、ＥおよびＧは独立して、ＣＲ１８、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１９から選択され、ＡはＣＲ１８またはＮである］、または
【化５】
2004534065.tif 000046
［式中、ＥおよびＧは独立して、ＣＲ１８、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１９から選択され、ＡはＣＲ１８またはＮである］
を有する９員縮合環基であり、各９員縮合環基は、Ｒ２０から選択された０〜１個の置換基を有し、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有し、該縮合環基の６員または５員環のいずれかにおいて価数を可能とするコア分子に直接的または間接的に結合した結合を有し；
各Ｒ８は独立して、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＳＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、アリール、フェノキシ、置換フェノキシ、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）−アリールまたは−Ｏ−置換アリールであり、
Ｒ９は、該環内に、＝Ｎ−から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｒ２０から選択された０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有する６員の単環系ヘテロ芳香族基であるか、あるいはＲ９は、一方または双方の環内に、限定されるものではないが、キノリニルまたはイソキノリニルを含めた＝Ｎ−から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む１０員の二環系へテロ芳香族基であり、各１０員の縮合環基は、Ｒ２０から選択された０〜１個の置換基およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有し、かつ、価数を可能とするコア分子に直接的および間接的に結合した結合を有し；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３から選択された１個の置換基で置換されたアルキル、Ｒ１３から選択された１個の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ１３から選択された１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニル；
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ−アルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキル；
Ｒ１３は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ 、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１または−ＮＯ２；
Ｒ１５は、アリール、Ｒ７またはＲ９；
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニルまたは置換ナフチル；
Ｒ１７のうち一つは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、I、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＳＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、アリール、Ｒ７またはＲ９であって、他の２つの各Ｒ１７は独立して、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、I、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＳＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、アリール、Ｒ７またはＲ９から選択され；
各Ｒ１８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択されるか、あるいは該コア分子に直接的または間接的に結合した結合であり、但し、９員縮合環基内に該コア分子に結合した一つだけの該結合があり、さらに、但し、該縮合環基は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択された０〜１個の置換基を有し、さらに、但し、該縮合環基は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択された０〜３個の置換基を有し；
Ｒ１９はＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、またはＲ２０から選択された１個の置換基を有し、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有するフェニルであり；
Ｒ２０はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＯ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ１３から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されたアルキル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ１３から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ１３から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＲ２２Ｒ２２、−ＯＲ２２または−ＳＲ２２；
各Ｒ２２は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
Ｒ２３はＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、Ｒ７またはＲ９である］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはラセミ体混合物。
【請求項２】
式Ｉの化合物がキヌクリジンのＣ３にてＲ立体化学を有する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉの化合物がキヌクリジンのＣ３にてＳ立体化学を有する請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨである請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＨである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ０が、所望により、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタム ヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＯＲ２２、−ＮＨＲ１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ４）−アリール、−ＳＲ１、−ＳＲ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１ＣＯＲ１６で置換されていてもよい１,３−ベンゾキサゾール−６−イル、１,３−ベンゾキサゾール−５−イル、１,３−ベンゾチアゾール−６−イル、インダン−５−イル、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、[１,３］オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル、２−ベンゾイソチオフェン−５−イル、１,３−ベンゾチアゾール−５−イル、１,３−ベンゾチアゾール−２−イル、１,２−ベンズイソキサゾール−６−イル、１,２−ベンズイソキサゾール−５−イル、３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−イルまたは１Ｈ−インダゾール−６−イルである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｗ０が、
【化６】
2004534065.tif 000047
である請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｗ０が、
【化７】
2004534065.tif 000048
である請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである請求項５記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗ０が、所望により、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタム ヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＯＲ２２、−ＮＨＲ１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ４）−アリール、−ＳＲ１、−ＳＲ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１ＣＯＲ１６で置換されていてもよい１,３−ベンゾキサゾール−６−イル、１,３−ベンゾキサゾール−５−イル、１,３−ベンゾチアゾール−６−イル、インダン−５−イル、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、[１,３]オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル、２−ベンゾイソチオフェン−５−イル、１,３−ベンゾチアゾール−５−イル、１,３−ベンゾチアゾール−２−イル、１,２−ベンズイソキサゾール−６−イル、１,２−ベンズイソキサゾール−５−イル、３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−イルまたは１Ｈ−インダゾール−６−イルを含む請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗ０が、
【化８】
2004534065.tif 000049
である請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗ０が、
【化９】
2004534065.tif 000050
である請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、アルキル、ハロゲン化アルキルまたは置換アルキルである請求項１１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がアルキルである請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がＣＨ３である請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｉの化合物が、Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｒ）１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｒ）１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｒ）１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｒ）１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｒ）１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）インダン−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］２−ベンゾイソチオフェン−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ[２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）インダン−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド���Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ベンゾイソチオフェン−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミドを含む請求項２記載の化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
式Ｉの化合物が、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ[２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−エチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−エチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−エチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２,２−ジメチル−１.３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ベンゾフラン−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２Ｈ−イソインドール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］チアゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］オキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２］オクト−３−イル］−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−９−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−２−エチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−エチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミ��；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−２−エチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト３−イル]−２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−２−ベンゾフラン−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−２Ｈ−イソインドール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチルl−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]［１,３］チアゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]［１,３］オキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミドを含む請求項２記載の化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
式Ｉの化合物が、Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）インダン−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]［１,３］オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ベンゾイソチオフェン−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｓ）−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１ Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミドを含む請求項３記載の化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
直腸、局所、経口、舌下または非経口投与される、請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
該化合物が、１日当り約０.００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）の量にて投与される請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
該化合物が、１日当り約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）の量にて投与される請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物および抗精神病剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
該化合物および該剤が、独立して、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与される請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
該化合物が、１日当り約０.００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）の量にて投与される請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
該化合物が、１日当り約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）の量にて投与される請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２７】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体が関与する病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の化合物の使用であって、式Ｉ：
【化１０】
2004534065.tif 000051
［式中、Ｗ０は二環基であって、
【化１１】
2004534065.tif 000052
であり；
ＸはＯまたはＳ；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニルまたは置換ナフチル；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリール；
Ｒ３はＨ、Ｆ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、ラクタム ヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、Ｒ７、Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）−アリール、−Ｏ−置換フェニル、−Ｏ−置換ナフチル、−Ｓ−置換フェニル、−Ｓ−置換ナフチル、ω炭素上にてナフチルで置換されたアルキルまたはω炭素上にて置換ナフチルで置換されたアルキル；
ＷはＣ（Ｈ）、ここに、
Ｖ−−−Ｚ−−−Ｙは、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ５）−Ｏ、Ｓ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｓ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｓ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）２−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２またはＣ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２から選択され；
ＱはＮ（Ｒ１９）、ＯまたはＳ；
ＷはＮ、ここに、
Ｖ−−−Ｚ−−−Ｙは、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｏ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ５）−Ｏ、Ｓ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｓ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｓ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、 Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｏ、
Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ５）２またはＣ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４は、各々、独立して、ＮまたはＣ（Ｒ２１）であり、但し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４のうち２以下はＮであって、さらに、但し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４のうち２を超えるものがＣ（Ｒ２１）である場合、２以下のＲ２１はＨ以外であり；
ＪはＮ（Ｒ２３）、ＳまたはＯ；
Ｒ４はＨまたはアルキル；
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタム ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１ＣＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１、アリール、Ｒ７またはＲ９；
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６または−Ｎ（Ｒ１６）２；
Ｒ７は、環内に、−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１９）−および−Ｓ−よりなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、さらに、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有する５員の単環系ヘテロ芳香族基であるか、あるいはＲ７は、５員環に縮合した６員環を有し、式：
【化１２】
2004534065.tif 000053
［式中、Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１９である］、
【化１３】
2004534065.tif 000054
［式中、ＥおよびＧは独立して、ＣＲ１８、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１９から選択され、ＡはＣＲ１８またはＮである］、または
【化１４】
2004534065.tif 000055
［式中、ＥおよびＧは独立して、ＣＲ１８、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１９から選択され、ＡはＣＲ１８またはＮである］
を有する９員縮合環基であり、各９員縮合環基は、Ｒ２０から選択された０〜１個の置換基を有し、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有し、該縮合環基の６員または５員環のいずれかにおいて価数を可能とするコア分子に直接的または間接的に結合した結合を有し；
各Ｒ８は独立して、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＳＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、アリール、フェノキシ、置換フェノキシ、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）−アリールまたは−Ｏ−置換アリールであり、
Ｒ９は、該環内に、＝Ｎ−から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｒ２０から選択された０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有する６員の単環系ヘテロ芳香族基であるか、あるいはＲ９は、一方または双方の環内に、限定されるものではないが、キノリニルまたはイソキノリニルを含めた＝Ｎ−から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む１０員の二環系へテロ芳香族基であり、各１０員の縮合環基は、Ｒ２０から選択された０〜１個の置換基およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有し、かつ、価数を可能とするコア分子に直接的および間接的に結合した結合を有し；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３から選択された１個の置換基で置換されたアルキル、Ｒ１３から選択された１個の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ１３から選択された１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニル；
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ−アルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキル；
Ｒ１３は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ 、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１または−ＮＯ２；
Ｒ１５は、アリール、Ｒ７またはＲ９；
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニルまたは置換ナフチル；
各Ｒ１８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択されるか、あるいは該コア分子に直接的または間接的に結合した結合であり、但し、９員縮合環基内に該コア分子に結合した一つだけの該結合があり、さらに、但し、該縮合環基は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択された０〜１個の置換基を有し、さらに、但し、該縮合環基は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択された０〜３個の置換基を有し；
Ｒ１９はＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、またはＲ２０から選択された１個の置換基を有し、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有するフェニルであり；
Ｒ２０はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＯ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ１３から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されたアルキル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ１３から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ１３から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＲ２２Ｒ２２、−ＯＲ２２または−ＳＲ２２；
各Ｒ２２は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
Ｒ２３はＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、Ｒ７またはＲ９である］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはラセミ体混合物を用いる該使用。
【請求項２８】
式Ｉの化合物がキヌクリジンのＣ３にてＲ立体化学を有する請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
式Ｉの化合物がキヌクリジンのＣ３にてＳ立体化学を有する請求項２７記載の化合物。
【請求項３０】
ＸがＯ、Ｒ１がＨ、Ｒ２がＨであって、Ｗ０が、所望により、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタム ヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＯＲ２２、−ＮＨＲ１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ４）−アリール、−ＳＲ１、−ＳＲ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１ＣＯＲ１６で置換されていてもよい１,３−ベンゾキサゾール−６−イル、１,３−ベンゾキサゾール−５−イル、１,３−ベンゾチアゾール−６−イル、インダン−５−イル、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、[１,３］オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル、２−ベンゾイソチオフェン−５−イル、１,３−ベンゾチアゾール−５−イル、１,３−ベンゾチアゾール−２−イル、１,２−ベンズイソキサゾール−６−イル、１,２−ベンズイソキサゾール−５−イル、３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−イルまたは１Ｈ−インダゾール−６−イルを含む請求項２７記載の使用。
【請求項３１】
Ｗ０が、
【化１５】
2004534065.tif 000056
である請求項２７記載の使用。
【請求項３２】
Ｗ０が、
【化１６】
2004534065.tif 000057
である請求項２７記載の使用。
【請求項３３】
ＸがＯ、Ｒ１がＨ、Ｒ２がアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであって、Ｗ０が、所望により、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタム ヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＯＲ２２、−ＮＨＲ１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ４）−アリール、−ＳＲ１、−ＳＲ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１ＣＯＲ１６で置換されていてもよい１,３−ベンゾキサゾール−６−イル、１,３−ベンゾキサゾール−５−イル、１,３−ベンゾチアゾール−６−イル、インダン−５−イル、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、[１,３］オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル、２−ベンゾイソチオフェン−５−イル、１,３−ベンゾチアゾール−５−イル、１,３−ベンゾチアゾール−２−イル、１,２−ベンズイソキサゾール−６−イル、１,２−ベンズイソキサゾール−５−イル、３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−イルまたは１Ｈ−インダゾール−６−イルを含む請求項２７記載の使用。
【請求項３４】
Ｒ２がアルキル、ハロゲン化アルキルまたは置換アルキルである請求項３３記載の使用。
【請求項３５】
式Ｉの化合物が、Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｒ）１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｒ）１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｒ）１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｒ）１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｒ）１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）インダン−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］[１,３]オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］２−ベンゾイソチオフェン−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１ Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−６−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）インダン−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［���２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ベンゾイソチオフェン−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド；またはその医薬上許容される塩を含む請求項２８記載の使用。
【請求項３６】
式Ｉの化合物が、Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−３−メチル−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−エチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−エチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ[２.２.２］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−エチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.���］オクト−３−イル］−２−ベンゾフラン−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２Ｈ−イソインドール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］チアゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］オキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２］オクト−３−イル］−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−９−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−���クロプロピル−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−エチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−エチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−エチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ベンゾフラン−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２Ｈ−イソインドール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］チアゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］オキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；またはその医薬上許容される塩を含む請求項２８記載の使用。
【請求項３７】
式Ｉの化合物が、Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）インダン−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］２−ベンゾイソチオフェン−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド；またはその医薬上許容される塩を含む請求項２９記載の使用。
【請求項３８】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項２７記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、アルツハイマー病の認識および注意欠陥症状、アルツハイマー病のごとき疾患に関連する神経変性、初老期痴呆（軽度認識障害）または老年性痴呆である該使用。
【請求項３９】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項２８記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、アルツハイマー病の認識および注意欠陥症状、アルツハイマー病のごとき疾患に関連する神経変性、初老期痴呆（軽度認識障害）または老年性痴呆である該使用。
【請求項４０】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項２９記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、アルツハイマー病の認識および注意欠陥症状、アルツハイマー病のごとき疾患に関連する神経変性、初老期痴呆（軽度認識障害）または老年性痴呆である該使用。
【請求項４１】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項３０記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、アルツハイマー病の認識および注意欠陥症状、アルツハイマー病のごとき疾患に関連する神経変性、初老期痴呆（軽度認識障害）または老年性痴呆である該使用。
【請求項４２】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項３３記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、アルツハイマー病の認識および注意欠陥症状、アルツハイマー病のごとき疾患に関連する神経変性、初老期痴呆（軽度認識障害）または老年性痴呆である該使用。
【請求項４３】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項３４記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、アルツハイマー病の認識および注意欠陥症状、アルツハイマー病のごとき疾患に関連する神経変性、初老期痴呆（軽度認識障害）または老年性痴呆である該使用。
【請求項４４】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項３５記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、アルツハイマー病の認識および注意欠陥症状、アルツハイマー病のごとき疾患に関連する神経変性、初老期痴呆（軽度認識障害）または老年性痴呆である該使用。
【請求項４５】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項３６記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、アルツハイマー病の認識および注意欠陥症状、アルツハイマー病のごとき疾患に関連する神経変性、初老期痴呆（軽度認識障害）または老年性痴呆である該使用。
【請求項４６】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項３７記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、アルツハイマー病の認識および注意欠陥症状、アルツハイマー病のごとき疾患に関連する神経変性、初老期痴呆（軽度認識障害）または老年性痴呆である該使用。
【請求項４７】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項２７記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、精神分裂病または精神病である該使用。
【請求項４８】
該医薬組成物が、治療上有効な間隔で抗精神病剤との医薬の組合せとして投与される請求項４７記載の使用。
【請求項４９】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項２８記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、精神分裂病または精神病である該使用。
【請求項５０】
該医薬組成物が、治療上有効な間隔で抗精神病剤との医薬の組合せとして投与される請求項４９記載の使用。
【請求項５１】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項２９記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、精神分裂病または精神病である該使用。
【請求項５２】
該医薬組成物が、治療上有効な間隔で抗精神病剤との医薬の組合せとして投与される請求項５１記載の使用。
【請求項５３】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項３０記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、精神分裂病または精神病である該使用。
【請求項５４】
該医薬組成物が、治療上有効な間隔で抗精神病剤との医薬の組合せとして投与される請求項５３記載の使用。
【請求項５５】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項３３記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、精神分裂病または精神病である該使用。
【請求項５６】
該医薬組成物が、治療上有効な間隔で抗精神病剤との医薬の組合せとして投与される請求項５５記載の使用。
【請求項５７】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項３４記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、精神分裂病または精神病である該使用。
【請求項５８】
該医薬組成物が、治療上有効な間隔で抗精神病剤との医薬の組合せとして投与される請求項５７記載の使用。
【請求項５９】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項３５記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、精神分裂病または精神病である該使用。
【請求項６０】
該医薬組成物が、治療上有効な間隔で抗精神病剤との医薬の組合せとして投与される請求項５９記載の使用。
【請求項６１】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項３６記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、精神分裂病または精神病である該使用。
【請求項６２】
該医薬組成物が、治療上有効な間隔で抗精神病剤との医薬の組合せとして投与される請求項６１記載の使用。
【請求項６３】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項３７記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、精神分裂病または精神病である該使用。
【請求項６４】
該医薬組成物が、治療上有効な間隔で抗精神病剤との医薬の組合せとして投与される請求項６３記載の使用。
【請求項６５】
該医薬組成物が直腸、局所、経口、舌下または非経口投与される請求項２８記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６６】
該化合物が、１日当り約０.００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）の量にて投与される請求項６５記載の医薬組成物。
【請求項６７】
該化合物が、１日当り約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）の量にて投与される請求項６５記載の医薬組成物。
【請求項６８】
請求項２８記載の化合物および抗精神病剤を含む医薬組成物。
【請求項６９】
該化合物および抗精神病剤が、独立して、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与される請求項６８記載の医薬組成物。
【請求項７０】
該化合物が、１日当り約０.００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）の量にて投与される請求項６９記載の医薬組成物。
【請求項７１】
該化合物が、１日当り約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）の量にて投与される請求項６９記載の医薬組成物。
【請求項７２】
該医薬組成物が直腸、局所、経口、舌下または非経口投与される請求項２９記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項７３】
該化合物が、１日当り約０.００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）の量にて投与される請求項７２記載の医薬組成物。
【請求項７４】
該化合物が、１日当り約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）の量にて投与される請求項７２記載の医薬組成物。
【請求項７５】
請求項２９記載の化合物および抗精神病剤を含む医薬組成物。
【請求項７６】
該化合物および該剤が、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与される請求項７５記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項７７】
該化合物が、１日当り約０.００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）の量にて投与される請求項７６記載の医薬組成物。
【請求項７８】
該化合物が、１日当り約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）の量にて投与される請求項７６記載の医薬組成物。
【請求項７９】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項２７記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群と関連した痴呆、レビー小体と関連した痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢関連黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および拒食症を含めた食物摂取の調節障害、禁煙および依存性薬物中止に関連した禁断症状、ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群、緑内障、緑内障と関連した神経変性または痛みに関連した症状である該使用。
【請求項８０】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項２８記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群と関連した痴呆、レビー小体と関連した痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢関連黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および拒食症を含めた食物摂取の調節障害、禁煙および依存性薬物中止に関連した禁断症状、ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群、緑内障、緑内障と関連した神経変性または痛みに関連した症状である該使用。
【請求項８１】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項２９記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群と関連した痴呆、レビー小体と関連した痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢関連黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および拒食症を含めた食物摂取の調節障害、禁煙および依存性薬物中止に関連した禁断症状、ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群、緑内障、緑内障と関連した神経変性または痛みに関連した症状である該使用。
【請求項８２】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項３０記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群と関連した痴呆、レビー小体と関連した痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢関連黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および拒食症を含めた食物摂取の調節障害、禁煙および依存性薬物中止に関連した禁断症状、ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群、緑内障、緑内障と関連した神経変性または痛みに関連した症状である該使用。
【請求項８３】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項３３記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群と関連した痴呆、レビー小体と関連した痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢関連黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および拒食症を含めた食物摂取の調節障害、禁煙および依存性薬物中止に関連した禁断症状、ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群、緑内障、緑内障と関連した神経変性または痛みに関連した症状である該使用。
【請求項８４】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項３４記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群と関連した痴呆、レビー小体と関連した痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢関連黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および拒食症を含めた食物摂取の調節障害、禁煙および依存性薬物中止に関連した禁断症状、ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群、緑内障、緑内障と関連した神経変性または痛みに関連した症状である該使用。
【請求項８５】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項３５記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群と関連した痴呆、レビー小体と関連した痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢関連黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および拒食症を含めた食物摂取の調節障害、禁煙および依存性薬物中止に関連した禁断症状、ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群、緑内障、緑内障と関連した神経変性または痛みに関連した症状である該使用。
【請求項８６】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項３６記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群と関連した痴呆、レビー小体と関連した痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢関連黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および拒食症を含めた食物摂取の調節障害、禁煙および依存性薬物中止に関連した禁断症状、ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群、緑内障、緑内障と関連した神経変性または痛みに関連した症状である該使用。
【請求項８７】
病気または疾患の治療用の医薬組成物の製造のためのそれを必要とする哺乳動物における治療上有効量の請求項３７記載の式Ｉの化合物の使用であって、ここに、該病気または疾患は、注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群と関連した痴呆、レビー小体と関連した痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢関連黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および拒食症を含めた食物摂取の調節障害、禁煙および依存性薬物中止に関連した禁断症状、ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群、緑内障、緑内障と関連した神経変性または痛みに関連した症状である該使用。
【請求項８８】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体が関与するそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項２７記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項８９】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体が関与するそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項２８記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項９０】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体が関与するそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項２９記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項９１】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体が関与するそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項３０記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項９２】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体が関与するそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項３３記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項９３】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体が関与するそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項３４記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項９４】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体が関与するそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項３５記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項９５】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体が関与するそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項３６記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項９６】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体が関与するそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項３７記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項９７】
該病気または疾患が、アルツハイマー病の認識および注意欠陥症状、アルツハイマー病のごとき疾患に関連する神経変性、初老期痴呆（軽度認識障害）または老年性痴呆であるそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項２７記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項９８】
該病気または疾患が、アルツハイマー病の認識および注意欠陥症状、アルツハイマー病のごとき疾患に関連する神経変性、初老期痴呆（軽度認識障害）または老年性痴呆であるそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項２８記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項９９】
該病気または疾患が、アルツハイマー病の認識および注意欠陥症状、アルツハイマー病のごとき疾患に関連する神経変性、初老期痴呆（軽度認識障害）または老年性痴呆であるそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項２９記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１００】
該病気または疾患が、アルツハイマー病の認識および注意欠陥症状、アルツハイマー病のごとき疾患に関連する神経変性、初老期痴呆（軽度認識障害）または老年性痴呆であるそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項３０記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１０１】
該病気または疾患が、アルツハイマー病の認識および注意欠陥症状、アルツハイマー病のごとき疾患に関連する神経変性、初老期痴呆（軽度認識障害）または老年性痴呆であるそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項３３記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１０２】
該病気または疾患が、アルツハイマー病の認識および注意欠陥症状、アルツハイマー病のごとき疾患に関連する神経変性、初老期痴呆（軽度認識障害）または老年性痴呆であるそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項３４記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１０３】
該病気または疾患が、アルツハイマー病の認識および注意欠陥症状、アルツハイマー病のごとき疾患に関連する神経変性、初老期痴呆（軽度認識障害）または老年性痴呆であるそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項３５記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１０４】
該病気または疾患が、アルツハイマー病の認識および注意欠陥症状、アルツハイマー病のごとき疾患に関連する神経変性、初老期痴呆（軽度認識障害）または老年性痴呆であるそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項３６記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１０５】
該病気または疾患が、アルツハイマー病の認識および注意欠陥症状、アルツハイマー病のごとき疾患に関連する神経変性、初老期痴呆（軽度認識障害）または老年性痴呆であるそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項３７記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１０６】
精神分裂病または精神病を治療する、それを必要とする哺乳動物における方法であって、治療上有効量の請求項２７記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１０７】
該化合物が、治療上有効な間隔で抗精神病剤を含む医薬組成物として投与されることを特徴とする請求項１０６記載の方法。
【請求項１０８】
精神分裂病または精神病を治療する、それを必要とする哺乳動物における方法であって、治療上有効量の請求項２８記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１０９】
該化合物が、治療上有効な間隔で抗精神病剤を含む医薬組成物として投与されることを特徴とする請求項１０８記載の方法。
【請求項１１０】
精神分裂病または精神病を治療する、それを必要とする哺乳動物における方法であって、治療上有効量の請求項２９記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１１１】
該化合物が、治療上有効な間隔で抗精神病剤を含む医薬組成物として投与されることを特徴とする請求項１１０記載の方法。
【請求項１１２】
精神分裂病または精神病を治療する、それを必要とする哺乳動物における方法であって、治療上有効量の請求項３０記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１１３】
該化合物が、治療上有効な間隔で抗精神病剤を含む医薬組成物として投与されることを特徴とする請求項１１２記載の方法。
【請求項１１４】
精神分裂病または精神病を治療する、それを必要とする哺乳動物における方法であって、治療上有効量の請求項３３記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１１５】
該化合物が、治療上有効な間隔で抗精神病剤を含む医薬組成物として投与されることを特徴とする請求項１１４記載の方法。
【請求項１１６】
精神分裂病または精神病を治療する、それを必要とする哺乳動物における方法であって、治療上有効量の請求項３４記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１１７】
該化合物が、治療上有効な間隔で抗精神病剤を含む医薬組成物として投与されることを特徴とする請求項１１６記載の方法。
【請求項１１８】
精神分裂病または精神病を治療する、それを必要とする哺乳動物における方法であって、治療上有効量の請求項３５記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１１９】
該化合物が、治療上有効な間隔で抗精神病剤を含む医薬組成物として投与されることを特徴とする請求項１１８記載の方法。
【請求項１２０】
精神分裂病または精神病を治療する、それを必要とする哺乳動物における方法であって、治療上有効量の請求項３６記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１２１】
該化合物が、治療上有効な間隔で抗精神病剤を含む医薬組成物として投与されることを特徴とする請求項１２０記載の方法。
【請求項１２２】
精神分裂病または精神病を治療する、それを必要とする哺乳動物における方法であって、治療上有効量の請求項３７記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１２３】
該化合物が、治療上有効な間隔で抗精神病剤を含む医薬組成物として投与されることを特徴とする請求項１２２記載の方法。
【請求項１２４】
病気または疾患が、注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群と関連した痴呆、レビー小体と関連した痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢関連黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および拒食症を含めた食物摂取の調節障害、禁煙および依存性薬物中止に関連した禁断症状、ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群、緑内障、緑内障と関連した神経変性または痛みに関連した症状であるそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項２７記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１２５】
病気または疾患が、注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群と関連した痴呆、レビー小体と関連した痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢関連黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および拒食症を含めた食物摂取の調節障害、禁煙および依存性薬物中止に関連した禁断症状、ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群、緑内障、緑内障と関連した神経変性または痛みに関連した症状であるそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項２８記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１２６】
病気または疾患が、注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群と関連した痴呆、レビー小体と関連した痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢関連黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および拒食症を含めた食物摂取の調節障害、禁煙および依存性薬物中止に関連した禁断症状、ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群、緑内障、緑内障と関連した神経変性または痛みに関連した症状であるそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項２９記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１２７】
病気または疾患が、注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群と関連した痴呆、レビー小体と関連した痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢関連黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および拒食症を含めた食物摂取の調節障害、禁煙および依存性薬物中止に関連した禁断症状、ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群、緑内障、緑内障と関連した神経変性または痛みに関連した症状であるそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項３０記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１２８】
病気または疾患が、注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群と関連した痴呆、レビー小体と関連した痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢関連黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および拒食症を含めた食物摂取の調節障害、禁煙および依存性薬物中止に関連した禁断症状、ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群、緑内障、緑内障と関連した神経変性または痛みに関連した症状であるそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項３３記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１２９】
病気または疾患が、注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群と関連した痴呆、レビー小体と関連した痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢関連黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および拒食症を含めた食物摂取の調節障害、禁煙および依存性薬物中止に関連した禁断症状、ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群、緑内障、緑内障と関連した神経変性または痛みに関連した症状であるそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項３４記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１３０】
病気または疾患が、注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群と関連した痴呆、レビー小体と関連した痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢関連黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および拒食症を含めた食物摂取の調節障害、禁煙および依存性薬物中止に関連した禁断症状、ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群、緑内障、緑内障と関連した神経変性または痛みに関連した症状であるそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項３５記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１３１】
病気または疾患が、注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群と関連した痴呆、レビー小体と関連した痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢関連黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および拒食症を含めた食物摂取の調節障害、禁煙および依存性薬物中止に関連した禁断症状、ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群、緑内障、緑内障と関連した神経変性または痛みに関連した症状であるそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項３６記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【請求項１３２】
病気または疾患が、注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群と関連した痴呆、レビー小体と関連した痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢関連黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および拒食症を含めた食物摂取の調節障害、禁煙および依存性薬物中止に関連した禁断症状、ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群、緑内障、緑内障と関連した神経変性または痛みに関連した症状であるそれを必要とする哺乳動物における病気または疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項３７記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）活性において大きな役割を果たす。特に、それらは、認識、学習、気分、情緒および神経保護に関与することが知られている。種々のタイプのニコチン性アセチルコリン受容体が存在し、各々が、ＣＮＳを調節するのに異なる役割を持つようである。ニコチンは、かかる受容体全てに影響し、様々な活性を持つ。あいにく、全ての活性が望ましいとは限らない。事実、ニコチンの最小に望ましい特性は、その常習性および効力と安全性との間の低比率である。本発明は、この大きなリガンド依存性受容体ファミリーの他の密接に関連したメンバーに比較して、α７ ｎＡＣｈＲに対してより大きな効果を有する分子に関する。かくして、本発明は、少ない副作用を持つ活性薬物分子である化合物を提供する。
【０００２】
発明の背景
細胞表面受容体は、一般的に、優れかつ有効な薬物標的である。ｎＡＣｈＲは、中枢活性および脳機能を制御する大きなファミリーのリガンド依存性イオンチャネルを含む。これらの受容体は、５量体構造を有する。哺乳動物において、この遺伝子ファミリーは、異なる薬理学を持つ複数のサブタイプの受容体を形成するように共に組立てられる９つのアルファおよび４つのベータサブユニットよりなる。アセチルコリンは、全てのサブタイプの内因性調節因子であり、一方、ニコチンは、全てのｎＡＣｈＲを非選択的に活性化する。
【０００３】
α７ ｎＡＣｈＲは、テストにつき困難な標的であることが分かっている一つの受容体系である。天然のα７ ｎＡＣｈＲは、大部分の哺乳動物細胞系において、日常的には、安定的には発現できない（CooperおよびMillar、Nature、３６６（６４５４）、p. ３６０−４、１９９７）。α７ ｎＡＣｈＲの機能的なアッセイを試みるもう一つの特徴は、受容体が急速（１００ミリ秒）に不活性化されることである。この急速な不活性化は、チャネル活性を測定するのに用いることができる機能的アッセイを非常に限定する。
【０００４】
最近、Ｅｉｓｅｌｅらは、そのα７ ｎＡＣｈＲのＮ末端リガンド結合ドメインおよび５−ＨＴ３受容体のＣ末端ドメインを形成するポアとの間で形成されたキメラ受容体（Eiseleら、Nature、３６６（６４５４）、p ４７９−８３、１９９３）が、ニコチンアゴニスト感受性を保持しつつ、Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞において良好に発現されたということを示した。Ｅｉｓｅｌｅらは、鳥類（鶏）形態のα７ ｎＡＣｈＲ受容体のＮ末端およびマウス形態の５−ＨＴ３遺伝子のＣ末端を用いた。しかしながら、生理学的条件下では、α７ ｎＡＣｈＲはカルシウムチャネルであり、一方、その５−ＨＴ３Ｒは、ナトリウムおよびカリウムチャネルである。実際、Ｅｉｓｅｌｅらは、鶏α７ ｎＡＣｈＲ／マウス５−ＨＴ３Ｒは天然のα７ ｎＡＣｈＲとは全く異なって挙動し、そのポアエレメントは、カルシウムを導かないが、実際には、カルシウムイオンによりブロックされた。ＷＯ００／７３４３１ Ａ２は、その５−ＨＴ３Ｒがカルシウムを導くようにできるアッセイ条件に関して報告した。このアッセイ方法を用いて、この受容体にてアゴニスト活性につきスクリーニングできる。
【０００５】
ＷＯ ００／７３４３１ Ａ２は、α７ ｎＡＣｈＲおよび５−ＨＴ３Ｒでの化合物の親和性および選択性を直接的に測定する２つの結合アッセイを開示する。これらの機能性および結合アッセイの組合せ使用を用いて、α７ ｎＡＣｈＲの選択的アゴニストである化合物を同定できる。
【０００６】
発明の概要
本発明は、
式Ｉ：
【化１】
2004534065.tif 000003
［式中、Ｗ０は、二環系基であって、
【化２】
2004534065.tif 000004
であり；
Ｘは、ＯまたはＳ；
Ｒ１はＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニルまたは置換ナフチル；
Ｒ２はＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリール；
Ｒ３はＨ、Ｆ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、Ｒ７、Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）−アリール、−Ｎ（Ｒ４）−置換フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−置換ナフチル、−Ｏ−置換フェニル、−Ｏ−置換ナフチル、−Ｓ−置換フェニル、−Ｓ−置換ナフチル、ω炭素上にてＲ１５で置換されたアルキル、ここに、該ω炭素は、アルキル基の最長の炭素鎖をカウントすることにより決定され、そのＣ−１炭素は二環基Ｗ０に結合する炭素であり、そのω炭素は、該Ｃ−１炭素から、例えば、鎖中の最大の炭素原子数により分けられた最も遠い炭素であり；
Ｗは、Ｃ（Ｈ）であり、ここに、
Ｖ−−−Ｚ−−−Ｙは、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ８）−Ｏ、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ５）−Ｏ、Ｓ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｓ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｓ−Ｎ＝（Ｃ（Ｒ５）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）２−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）（Ｒ１７）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ１７）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ１７）またはＣ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２から選択され；
ＱはＮ（Ｒ１９）、ＯまたはＳ；
ＷはＮであり、ここに、
Ｖ−−−Ｚ−−−ＹはＯ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｏ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ５）−Ｏ、Ｓ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｓ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｓ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ５）２、またはＣ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２から選択され；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４は各々、独立して、ＮまたはＣ（Ｒ２１）であり、但し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４のうちの２個以下はＮであり、さらに、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４のうちの２を超えるものがＣ（Ｒ２１）である場合、２個以下のＲ２１はＨ以外であり；
ＪはＮ（Ｒ２３）、ＳまたはＯ；
Ｒ４はＨまたはアルキル；
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタム ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１ＣＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１、アリール、Ｒ７またはＲ９；
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６または−Ｎ（Ｒ１６）２；
Ｒ７は、環内に、−Ｏ−、＝Ｎ−、−（Ｒ１９）−および−Ｓ−よりなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｒ２０から選択された０〜１個の置換基を有し、さらに、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有する５−員の単環系へテロ芳香族基であるか、あるいはＲ７は、５員環に縮合した６員環を有し、式：
【化３】
2004534065.tif 000005
［式中、Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１９である］、
【化４】
2004534065.tif 000006
［式中、ＥおよびＧは独立して、ＣＲ１８、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１９から選択され、ＡはＣＲ１８またはＮである］、または
【化５】
2004534065.tif 000007
［式中、ＥおよびＧは独立して、ＣＲ１８、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１９から選択され、ＡはＣＲ１８またはＮである］
を有する９員縮合環基であり、各９員縮合環基は、Ｒ２０から選択された０〜１個の置換基を有し、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有し、該縮合環基の６員または５員環のいずれかにおいて価数を可能とするコア分子に直接的または間接的に結合した結合を有し；
各Ｒ８は独立して、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＳＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、アリール、フェノキシ、置換フェノキシ、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）−アリールまたは−Ｏ−置換アリールであり、
Ｒ９は、該環内に、＝Ｎ−から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｒ２０から選択された０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有する６員の単環系ヘテロ芳香族基であるか、あるいはＲ９は、一方または双方の環内に、限定されるものではないが、キノリニルまたはイソキノリニルを含めた＝Ｎ−から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む１０員の二環系へテロ芳香族基であり、各１０員の縮合環基は、Ｒ２０から選択された０〜１個の置換基およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有し、かつ、価数を可能とするコア分子に直接的および間接的に結合した結合を有し；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３から選択された１個の置換基で置換されたアルキル、Ｒ１３から選択された１個の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ１３から選択された１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニル；
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ−アルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキル；
Ｒ１３は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ 、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１または−ＮＯ２；
Ｒ１５は、アリール、Ｒ７またはＲ９；
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニルまたは置換ナフチル；
Ｒ１７のうち一つは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、I、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＳＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、アリール、Ｒ７またはＲ９であって、他の２つの各Ｒ１７は独立して、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、I、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＳＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、アリール、Ｒ７またはＲ９から選択され；
各Ｒ１８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択されるか、あるいは該コア分子に直接的または間接的に結合した結合であり、但し、９員縮合環基内に該コア分子に結合した一つだけの該結合があり、さらに、但し、該縮合環基は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択された０〜１個の置換基を有し、さらに、但し、該縮合環基は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択された０〜３個の置換基を有し；
Ｒ１９はＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、またはＲ２０から選択された１個の置換基を有し、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有するフェニルであり；
Ｒ２０はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＯ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ１３から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されたアルキル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ１３から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ１３から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＲ２２Ｒ２２、−ＯＲ２２または−ＳＲ２２；
各Ｒ２２は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
Ｒ２３はＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、Ｒ７またはＲ９である］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはラセミ体混合物を開示する。
【０００７】
式Ｉの化合物は、アルツハイマー病の認識および注意欠陥症状、アルツハイマー病のごとき疾患と関連する神経変性、初老期痴呆（認識障害）、老年性痴呆、精神分裂病、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群と関連した痴呆、レビー小体と関連した痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢関連黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および拒食症を含めた食物摂取の調節障害、禁煙および依存性薬物中止に関連した禁断症状、ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群、緑内障、緑内障と関連した神経変性または痛みに関連した症状のいずれか一つまたは組合せを治療するために用いられる。
【０００８】
発明の詳細な記載
驚くべきことには、発明者らは、式Ｉ：
【化６】
2004534065.tif 000008
［式中、Ｗ０は、二環系基であって、
【化７】
2004534065.tif 000009
であり；
Ｘは、ＯまたはＳ；
Ｒ１はＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニルまたは置換ナフチル；
アルキルは、特記しない限りは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の基の双方であり；
ハロゲン化アルキルは、１〜６個の炭素原子を有し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された１ないし（２ｎ＋１）個の置換基を有するアルキル基であり、ここに、ｎは該基中の最大の炭素原子数であり；
シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基であり；
置換フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された１〜４個の置換基を有するか、あるいはＲ１２から選択された１個の置換基を有するかのいずれか、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有するフェニルであり；
置換ナフチルは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された１〜４個の置換基を有するか、あるいはＲ１２から選択された１個の置換基を有するかのいずれか、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有するナフタレン基であり、ここに、該置換基は、該ナフタレン基の一方の環または双方の環上のいずれかで独立して存在でき；
Ｒ２はＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリール；
アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチル；
置換アルキルは、１〜６個の炭素原子からのアルキル基であり、かつ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有し、かつ、さらに、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＯ２、Ｒ７、Ｒ９、フェニルまたは置換フェニルから選択された置換基を有し；
Ｒ３はＨ、Ｆ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、Ｒ７、Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）−アリール、−Ｏ−置換フェニル、−Ｏ−置換ナフチル、−Ｓ−置換フェニル、−Ｓ−置換ナフチル、またはω炭素上にてＲ１５で置換されたアルキル、ここに、該ω炭素は、アルキル基の最長の炭素鎖をカウントすることにより決定され、そのＣ−１炭素は二環基Ｗ０に結合する炭素であり、そのω炭素は、該Ｃ−１炭素から、例えば、最大の炭素原子数により分けられた最も遠い炭素であり；
ラクタムヘテロシクロアルキルは、４〜７個の原子を有する環基であり、一つの原子が該ラクタムヘテロシクロアルキルへの結合を持つ唯一の窒素ないし該原子が唯一の窒素であり、かつ該窒素に隣接する炭素上に＝Ｏを有し、酸素、イオウまたは窒素である１つまでのさらなる環原子を有し、かつ、さらに、価数を可能とするＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１４から選択された０〜２個の置換基を有し；
置換フェノキシは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された１〜３個の置換基を有するか、またはＲ１２から選択された１個の置換基を有するかのいずれか、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜２個の置換基を有するフェノキシであり；
Ｗは、Ｃ（Ｈ）であり、ここに、
Ｖ−−−Ｚ−−−Ｙは、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ８）−Ｏ、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ５）−Ｏ、Ｓ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｓ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｓ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）２−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）（Ｒ１７）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ１７）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ１７）またはＣ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２から選択され；
ＱはＮ（Ｒ１９）、ＯまたはＳ；
ＷはＮであり、ここに、
Ｖ−−−Ｚ−−−ＹはＯ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｏ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ５）−Ｏ、Ｓ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｓ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｓ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ５）２またはＣ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２から選択され；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４は各々、独立して、ＮまたはＣ（Ｒ２１）であり、但し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４のうちの２個以下はＮであり、さらに、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４のうちの２を超えるものがＣ（Ｒ２１）である場合、２個以下のＲ２１はＨ以外であり；
ＪはＮ（Ｒ２３）、ＳまたはＯ；
Ｒ４はＨまたはアルキル；
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタムヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１ＣＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１、アリール、Ｒ７またはＲ９；
アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分岐鎖の基であり；
ハロゲン化アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有し、かつＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された１ないし（２ｎ−１）個の置換基を有する不飽和アルケニル基であり、ここに、ｎは該基中の最大の炭素原子数であり；
置換アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ、ＦまたはＣｌから独立して選択された０〜３個の置換基を有し、かつ、さらに、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＮ、Ｒ７、Ｒ９、フェニルまたは置換フェニルから選択された１個の置換基を有する不飽和アルケニル基であり；
アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分岐鎖の基であり；
ハロゲン化アルキニルは、３〜６個の炭素原子を有し、かつＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された１ないし（２ｎ−３）個の置換基を有する不飽和アルキニル基であり、ここに、ｎは該基中の最大の炭素原子数であり；
置換アルキニルは、３〜６個の炭素原子を有し、かつ、ＦまたはＣｌから独立して選択された０〜３個の置換基を有し、かつ、さらに、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＮ、Ｒ７、Ｒ９、フェニルまたは置換フェニルから選択された１個の置換基を有する不飽和アルキニル基であり；
ハロゲン化シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有し、かつＦまたはＣｌから独立して選択された１〜４個の置換基を有する環状基であり；
置換シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有し、かつ、ＦまたはＣｌから独立して選択された０〜３個の置換基を有し、かつ、さらに、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＯ２、フェニルまたは置換フェニルから選択された１個の置換基を有する環状基であり；
ヘテロシクロアルキルは、環内に−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−または−Ｏ−である１〜２個の原子を持つ４〜７個の炭素を有する環状基であり；
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、環内に−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−または−Ｏ−である１〜２個の原子を持つ４〜７個の原子を有し、かつＦまたはＣｌから独立して選択された１〜４個の置換基を有する環状基であり；
置換へテロシクロアルキルは、環内に−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−または−Ｏ−である１〜２個の原子を持つ４〜７個の炭素を有し、かつＦまたはＣｌから独立して選択された０〜３個の置換基を有し、かつ、さらに、Ｒ７、Ｒ９、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、フェニル、またはＲ２０から選択された１個の置換基を有するフェニルから選択された１個の置換基を有し、さらに、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有する環状基であり；
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６または−Ｎ（Ｒ１６）２；
Ｒ７は、環内に、−Ｏ−、＝Ｎ−、−（Ｒ１９）−および−Ｓ−よりなる群から独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｒ２０から選択された０〜１個の置換基を有し、さらに、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有する５員の単環系ヘテロ芳香族基であるか、あるいはＲ７は、５員環に縮合した６員環を有し、式：
【化８】
2004534065.tif 000010
［式中、Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１９である］、
【化９】
2004534065.tif 000011
［式中、ＥおよびＧは独立して、ＣＲ１８、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１９から選択され、ＡはＣＲ１８またはＮである］、または
【化１０】
2004534065.tif 000012
［式中、ＥおよびＧは独立して、ＣＲ１８、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１９から選択され、ＡはＣＲ１８またはＮである］
を有する９員縮合環基であり、各９員縮合環基は、Ｒ２０から選択された０〜１個の置換基を有し、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有し、該縮合環基の６員または５員環のいずれかにおいて価数を可能とするコア分子に直接的または間接的に結合した結合を有し；
各Ｒ８は独立して、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＳＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、アリール、フェノキシ、置換フェノキシ、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）−アリールまたは−Ｏ−置換アリールであり、
Ｒ９は、該環内に、＝Ｎ−から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｒ２０から選択された０〜１個の置換基、およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有する６員の単環系ヘテロ芳香族基であるか、あるいはＲ９は、一方または双方の環内に、限定されるものではないが、キノリニルまたはイソキノリニルを含めた＝Ｎ−から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む１０員の二環系へテロ芳香族基であり、各１０員の縮合環基は、Ｒ２０から選択された０〜１個の置換基およびＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有し、かつ、価数を可能とするコア分子に直接的および間接的に結合した結合を有し；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３から選択された１個の置換基で置換されたアルキル、Ｒ１３から選択された１個の置換基で置換されたシクロアルキル、Ｒ１３から選択された１個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニル；
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ−アルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキル；
Ｒ１２は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化へテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１；
Ｒ１３は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１または−ＮＯ２；
Ｒ１４は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１０；
Ｒ１５は、アリール、Ｒ７またはＲ９；
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニルまたは置換ナフチル；
Ｒ１７のうち一つは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、I、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＳＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、アリール、Ｒ７またはＲ９であって、他の２つの各Ｒ１７は独立して、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、I、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＳＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、アリール、Ｒ７またはＲ９から選択され；
各Ｒ１８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択されるか、あるいは該コア分子に直接的または間接的に結合した結合であり、但し、９員縮合環基内に該コア分子に結合した一つだけの該結合があり、さらに、但し、該縮合環基は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１または−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択された０〜１個の置換基を有し、さらに、但し、該縮合環基は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択された０〜３個の置換基を有し；
Ｒ１９はＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル、またはＲ２０から選択された１個の置換基を有し、さらにＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから独立して選択された０〜３個の置換基を有するフェニルであり；
Ｒ２０はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＯ２；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ１３から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されたアルキル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ１３から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル；またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＲ１３から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＲ２２Ｒ２２、−ＯＲ２２または−ＳＲ２２；
各Ｒ２２は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル；
Ｒ２３はＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、Ｒ７またはＲ９である］
で表される化合物、またはその医薬組成物、医薬上許容される塩、ラセミ体混合物もしくは純粋なエナンチオマーが、アルツハイマー病の認識および注意欠陥症状、アルツハイマー病のごとき疾患と関連する神経変性、初老期痴呆（軽度認識障害）、老年性痴呆、精神分裂病、精神病、注意欠陥障害、注意欠陥亢進障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群と関連した痴呆、レビー小体と関連した痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢関連黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および拒食症を含めた食物摂取の調節障害、禁煙および依存性薬物中止に関連した禁断症状、ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群、緑内障、緑内障と関連した神経変性または痛みに関連した症状のいずれか一つまたは組合せを治療するのに有用であることを見出した。
【０００９】
もう一つの態様において、本発明は、抗精神病薬と組み合わせた式Ｉの化合物を投与することによる精神分裂病または精神病に苦しむ哺乳動物を治療する方法を含む。式Ｉの化合物および抗精神薬は、同時にまたは別々の間隔にて投与できる。同時に投与される場合、式Ｉの化合物および抗精神病剤は、単一の医薬組成物に組み込むことがきる。あるいは、２つの別々の組成物、すなわち、式Ｉの化合物を含むものおよび抗精神病剤を含む他のものを同時に投与できる。
【００１０】
また、本発明は、本発明の中間体、それらのおよび化合物の製法、活性化合物を含む医薬組成物、および前記の疾患を治療する方法を含む。
【００１１】
式Ｉのある群の化合物は、キヌクリジン環のＣ３にてＲ配置を有する化合物を含む。式Ｉのもう一つの群の化合物は、キヌクリジン環のＣ３にてＳ配置を有する化合物を含む。式Ｉのもう一つの群の化合物には、キヌクリジンが、Ｒ２がＨ以外である場合、Ｃ２にて、およびＣ２にてＳ配置を有する化合物が含まれる。式Ｉのもう一つの群の化合物は、該キヌクリジンがＲ２がＣ２にてＨ以外であり、アミドタイプ結合がＣ３にある場合の２Ｓ,３Ｒ配置を有する化合物を含む。
【００１２】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、ＸがＯである化合物を含む。式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｒ１がＨである化合物を含む。式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｒ２がＨである化合物を含む。式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、置換フェニルまたは置換ナフチルである化合物を含む。式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｒ２がアルキルである化合物を含む。式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｒ２がメチルである化合物を含む。式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｒ２がアルキル、ハロゲン化アルキルまたは置換アルキルである化合物を含む。式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｒ２がアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである化合物を含む。
【００１３】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、ＷがＣＨである化合物を含む。式Ｉのもう一つの群の化合物は、ＷがＣＨであり、かつＶ−−−Ｚ−−−ＹがＯ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ５）−Ｏ、Ｓ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｓ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｓ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）２−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２またはＣ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２である化合物を含む。
【００１４】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、ＷがＣＨであり、かつＶ−−−Ｚ−−−Ｙが、独立して、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ５）−Ｏ、Ｓ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｓ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｓ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）２−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２またはＣ（Ｒ５）（Ｒ１７）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ１７）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ１７）のいずれか一つまたは組合せである化合物を含む。
【００１５】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、ＷがＣＨであり、かつＶ−−−Ｚ−−−Ｙが、独立して、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ８）−Ｏ、Ｓ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｓ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｓ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｓ、
Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４） 、Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）２−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２またはＣ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２のいずれか一つまたは組合せである化合物を含む。
【００１６】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、ＷがＣＨであり、かつＶ−−−Ｚ−−−Ｙが、独立して、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ８）−Ｏ、Ｓ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｓ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｓ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｓ、
Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）２−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２またはＣ（Ｒ５）（Ｒ１７）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ１７）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ１７）のいずれか一つまたは組合せである化合物を含む。
【００１７】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、ＷがＮである化合物を含む。式Ｉのもう一つの群の化合物は、ＷがＮであり、かつＶ−−−Ｚ−−−Ｙが、独立して、Ｏ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｏ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ５）−Ｏ、Ｓ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ、Ｓ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｓ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｏ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｓ、Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｓ、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ５）２またはＣ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２のいずれか一つまたは組合せである化合物を含む。
【００１８】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｒ３がＨ、Ｆ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、ラクタム ヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、Ｒ７、Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）−アリール、−Ｏ−置換フェニル、−Ｏ−置換ナフチル、−Ｓ−置換フェニル、−Ｓ−置換ナフチル、ω炭素上にてナフチルで置換されたアルキル、またはω炭素上にて置換ナフチルで置換されたアルキルである化合物を含む。該ω炭素は、アルキル基の最長の炭素鎖をカウントすることにより決定され、そのＣ−１炭素は二環基Ｗ０に結合した炭素であり、そのω炭素は、該Ｃ−１炭素から、例えば、最大の炭素原子数により分けられた最も遠い炭素である。式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｒ３がＨ、Ｆ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、ラクタム ヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、−Ｎ（Ｒ４）−アリール、−Ｏ−置換フェニル、−Ｏ−置換ナフチル、−Ｓ−置換フェニル、−Ｓ−置換ナフチル、ω炭素上にてナフチルで置換されたアルキル、またはω炭素上にて置換ナフチルで置換されたアルキルである化合物を含む。
【００１９】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｒ３がＨ、Ｆ、アルキル、ハロゲン化アルキル、ラクタム ヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、Ｒ７、Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）−アリール、−Ｏ−置換フェニル、−Ｏ−置換ナフチル、−Ｓ−置換フェニル、−Ｓ−置換ナフチル、またはω炭素上にてＲ１５で置換されたアルキルである化合物を含む。
【００２０】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｒ３がＨ、Ｆ、アルキル、ハロゲン化アルキル、ラクタム ヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、Ｎ（Ｒ４）−アリール、−Ｏ−置換フェニル、−Ｏ−置換ナフチル、−Ｓ−置換フェニル、−Ｓ−置換ナフチルまたはω炭素上にてＲ１５で置換されたアルキルである化合物を含む。
【００２１】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、 アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタム ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１ＣＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１、アリール、Ｒ７またはＲ９である化合物を含む。式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタム ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１ＣＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＲ１である化合物を含む。
【００２２】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｒ６がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、
−ＯＲ１６、−ＳＲ１６または−Ｎ（Ｒ１６）２のいずれか一つまたは組合せである化合物を含む。
【００２３】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｒ１７がＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＳＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、アリール、Ｒ７またはＲ９のいずれか一つまたは組合せである化合物を含む。式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｒ１７がＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、−ＣＮ、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＳＲ１のいずれか一つまたは組合せである化合物を含む。
【００２４】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｒ２１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＲ２２Ｒ２２、−ＯＲ２２または−ＳＲ２２のいずれか一つまたは組合せである化合物を含む。式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｒ２１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、置換アルキル、ハロゲン化アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＲ２２または−ＳＲ２２のいずれか一つまたは組合せである化合物を含む。
【００２５】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｒ２３がＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、Ｒ７またはＲ９のいずれか一つまたは組合せである化合物を含む。式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｒ２３がＨ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルのいずれか一つまたは組合せである化合物を含む。
【００２６】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｗ０が
【化１１】
2004534065.tif 000013
［式中、Ｗ、Ｒ６およびＶ−−−Ｚ−−−Ｙは、本明細書に定義されている］
で表される化合物を含む。
【００２７】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｗ０が
【化１２】
2004534065.tif 000014
［式中、ＱおよびＲ６は、本明細書に定義されている］
で表される化合物を含む。
【００２８】
本明細書に言及された病気または疾患を治療するための式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｗ０が
【化１３】
2004534065.tif 000015
［式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４は各々、独立してＮまたはＣ（Ｒ２１）であり、但し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４の２以下はＮであり、さらに、但し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４の２を超えるものがＣ（Ｒ２１）である場合、２以下のＲ２１はＨ以外であって；ＪはＮ（Ｒ２３）、ＳまたはＯである］
で表される化合物を含む。
【００２９】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｗ０が
【化１４】
2004534065.tif 000016
［式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４は各々、独立してＮまたはＣ（Ｒ２１）であり、但し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４の２以下はＮであり、さらに、但し、ＪがＮ（Ｒ２３）である場合、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４の少なくとも１つはＮであり、さらに、但し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４の２を超えるものがＣ（Ｒ２１）である場合、２以下のＲ２１はＨ以外であり；ＪがＮ（Ｒ２３）、ＳまたはＯである］
で表される化合物を含む。
【００３０】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｗ０が
【化１５】
2004534065.tif 000017
［式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４は各々、独立してＮまたはＣ（Ｒ２１）であり、但し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４の２以下はＮであり、さらに、但し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４の２を超えるものがＣ（Ｒ２１）である場合、２以下のＲ２１はＨ以外であり；ＪがＳまたはＯである］
で表される化合物を含む。
【００３１】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、Ｗ０が以下のもの：所望により、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、ω炭素上にてＲ１５で置換されたアルキル、アルケニル、置換アルケニル、ハロゲン化アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン化アルキニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ラクタム ヘテロシクロアルキル、フェノキシ、置換フェノキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＯＲ１６、−ＯＲ２２、−Ｏ−置換フェニル、−Ｏ−置換ナフチル、−ＮＨＲ１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１６）２、−（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ４）−アリール、−ＳＲ１、−ＳＲ１６、−ＳＲ２２、−Ｓ−置換フェニル、−Ｓ−置換ナフチル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１ＣＯＲ１６で置換されていてもよい１,３−ベンゾキサゾール−６−イル、１,３−ベンゾキサゾール−５−イル、１,３−ベンゾチアゾール−６−イル、インダン−５−イル、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、[１,３]オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−イル、２−ベンゾイソチオフェン−５−イル、１,３−ベンゾチアゾール−５−イル、１,３−ベンゾチアゾール−２−イル、１,２−ベンズイソキサゾール−６−イル、１,２−ベンズイソキサゾール−５−イル、３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−イルまたは１Ｈ−インダゾール−６−イルのいずれかの一つまたは組合せを含む化合物を含む。当業者ならば、リストされた基をＷ０と比較し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ２１およびＲ２３が置換を可能とすることを同定することによって、所望の置換が可能であることを認識するであろう。
【００３２】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、以下のもの：Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル）−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｒ）l−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｒ）１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｒ）１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｒ）１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｒ）１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）インダン−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]［１,３］オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−２−ベンゾイソチオフェン−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）インダン−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]［１,３］オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ベンゾイソチオフェン−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−６−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミドのいずれかの一つまたは組合せを含む化合物；またはその医薬上許容される塩もしくは医薬組成物を含む。
【００３３】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、以下のもの：Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）インダン−５−カルボキシアミド；Ｎ−（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]［１,３］オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ベンゾイソチオフェン−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−６−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミドのいずれかの一つまたは組合せを含む化合物；またはその医薬上許容される塩もしくは医薬組成物を含む。
【００３４】
式Ｉのもう一つの群の化合物は、以下のもの：Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ[２.２.２］オクト−３−イル］−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキシアミド：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキシアミド：Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキシアミド：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−エチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−エチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−エチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（３Ｒ）−１−���ザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ベンゾフラン−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２Ｈ−イソインドール−５−カルボキシアミド：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］チアゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］オキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト３−イル］−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキシアミド：Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−エチル−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト��３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−シクロプロピル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−エチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−エチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−２−メチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−２−エチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト３−イル]−２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ベンゾフラン−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−２Ｈ−イソインドール−５−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］チアゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−［（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］ジオキソロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]［１,３］オキサゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド；Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミドのいずれかの一つまたは組合せを含む化合物；またはその医薬上許容される塩もしくは医薬組成物を含む。
【００３５】
当業者によく知られている略号を用いることができる（例えば、フェニルにつき「Ｐｈ」、メチルにつき「Ｍｅ」、エチルにつき「Ｅｔ」、時間または複数の時間につき「ｈ」または「ｈｒ」、分または複数の分につきｍｉｎ、また室温につき「ｒｔ」または「ＲＴ」）。
温度はすべて摂氏温度である。
室温は摂氏１５〜２５度の範囲内にある。
ＡＣｈＲとはアセチルコリン受容体をいう。
ＡＣｈＲとはニコチン性アセチルコリン受容体をいう。
また、初老期痴呆は、軽度認識障害として知られている。
５ＨＴ３Ｒとはセロトニン３型受容体をいう。
α−ｂｔｘとはα−ブンガロトキシンをいう。
ＦＬＩＰＲとは、高処理量全細胞アッセイにおける細胞の蛍光を正確に測定するように設計されたMolecular Devices Inc.により市販されている装置をいう（Schroederら、J. Biomolecular Screening、１（２）、p ７５−８０、１９９６）。
ＴＬＣとは薄層クロマトグラフィーをいう。
ＨＰＬＣとは高圧液体クロマトグラフィーをいう。
ＭｅＯＨとはメタノールをいう。
ＥｔＯＨとはエタノールをいう。
ＩＰＡとはイソプロピルアルコールをいう。
ＴＨＦとはテトラヒドロフランをいう。
ＤＭＳＯとはジメチルスルホキシドをいう。
ＤＭＦとはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドをいう。
ＥｔＯＡｃとは酢酸エチルをいう。
ＴＭＳとはテトラメチルシランをいう。
ＴＥＡとはトリエチルアミンをいう。
ＤＩＥＡとはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをいう。
ＭＬＡとはメチルイルカコニチン（methyllycaconitine）をいう。
エーテルとはジエチルエーテルをいう。
ＨＡＴＵとは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートをいう。
ＣＤＩとはカルボニルジイミザドールをいう。
ＮＭＯとはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドをいう。
ＴＰＡＰとはテトラプロピルアンモニウムペルルテネート（tetrapropylammonium perruthenate）をいう。
ハロゲンとはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいう。
【００３６】
種々の炭化水素含有基の炭素原子含量は、該基の最小数および最大の炭素原子数数を表す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊは包括的に整数「ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、例えば、Ｃ１−６アルキルとは、包括的に１ないし６個の炭素原子のアルキルをいう。
【００３７】
Ｒ７およびＲ９の定義内にあるヘテロアリール化合物の包括的でない例には、限定されるものではないが、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピドリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノオキサリニル、ナフトリジニルおよびフロピリジニルが含まれる。
【００３８】
ヘテロシクロアルキルの包括的でない例には、限定されるものではないが、テトラヒドロフラノ、テトラヒドロピラノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン、アゼチジノ、アゼチジノ、アゼチジノノ、オキサインドロ、ジヒドロイミダゾロおよびピロリジノノが含まれる。
【００３９】
Ｒ１５を持つω炭素は、アルキル基の最長の炭素鎖をカウントすることにより決定され、そのＣ−１炭素は二環基Ｗ０に結合する炭素であり、そのω炭素は、該Ｃ−１炭素から、例えば、最大の炭素原子数により分けられた最も遠い炭素である。
【００４０】
コア分子は、キヌクリジニル−（カルボキシアミド−タイプの基）−Ｗ０：
【００４１】
【化１６】
2004534065.tif 000018
【００４２】
である。
【００４３】
従って、そのω炭素を決定する場合、そのＣ−１炭素はコア分子のＷ０基に、価数を可能として結合した炭素であり、そのω炭素は、該Ｃ−１炭素から最も遠い炭素であろう。
【００４４】
哺乳動物とは、ヒトおよび他の哺乳動物をいう。
ブラインとは、飽和塩化ナトリウム水溶液をいう。
当量とは、モル当量をいう。
ＩＲとは、赤外分光学をいう。
Ｌｖとは、Ｃｌ、ＯＨまたは混合した無水物を含めた分子内の離脱基をいう。
ＮＭＲとは、核（プロトン）磁気共鳴分光学をいい、化学シフトはＴＭＳからの低磁場へのｐｐｍ（δ）で報告する。
ＭＳとは、ｍ／ｅまたは質量／電荷単位で示される質量分析をいう。ＨＲＭＳとは、ｍ／ｅまたは質量／電荷単位で示される高分解能質量分析をいう。[Ｍ＋Ｈ]＋とは、親プラス水素原子の陽イオンをいう。［Ｍ＋Ｈ]−とは、親プラス水素原子の陰イオンをいう。Ｍ＋Ｎａ＋とは、親プラスナトリウム原子の陽イオンをいう。Ｍ＋Ｋ＋とは、親プラスカリウム原子の陽イオンをいう。ＥＩとは、電子衝撃をいう。ＥＳＩとは、電子スプレイイオン化をいう。ＣＩとは、化学イオン化をいう。ＦＡＢとは、速原子衝撃をいう。
【００４５】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態で存在し得る。「医薬上許容される塩」なる用語は、無機塩基および有機塩基を含めた医薬上許容される非毒性の塩基から調製される塩、および無機酸および有機酸から調製された塩をいう。無機塩基から誘導された塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。医薬上許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級のアミン、天然に発生する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等の塩が含まれる。無機酸から誘導される塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、亜リン酸等の塩が含まれる。医薬上許容される非毒性の有機酸から誘導される塩には、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、二カルボン酸および三カルボン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸およびクエン酸、ならびにアリールおよびアルキルスルホン酸、例えば、トルエン硫酸等の塩が含まれる。
【００４６】
本明細書に供された化合物の「有効量の」なる用語により、非毒性の、所望の効果を供するための化合物の十分量を意味する。後記される正確な必要量は、対象の種、年齢および一般的な状態、治療されるべき疾患の重篤度、用いた特定の化合物、投与の様式等に依存して、対象毎に変化するであろう。かくして、正確な「有効量」を特定することは可能ではない。しかしながら、適当な有効量は、ルーチン的な実験を用いて当業者により決定できる。
【００４７】
式Ｉの化合物は、キヌクリジン環上の光学的活性中心を有する。立体化学的純度は可能な限り高いことが望ましいが、絶対的な純度は必要とされない。本発明は、変化する割合の立体化学的純度のラセミ体混合物および組成物を含む。立体選択的な合成を行うおよび／または適当な精製工程に反応生成物を付して、実質的に光学的に純粋な物質を生成するのが好ましい。光学的に純粋な物質を生成するための適当な立体化学的合成手法は、ラセミ体混合物を光学的に純粋な画分に精製するための手順のごとく、当該技術分野においてよく知られている。
【００４８】
投与されるべき治療上有効な化合物の量および本発明の化合物および／または組成物との疾患状態を治療するための投与法は、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の重篤度、投与の経路および頻度ならびに使用される特定の化合物を含めた様々な因子に依存し、かくして、非常に広範囲に変化し得る。該組成物は、治療上有効量の式Ｉの化合物に加えて、よく知られた担体および賦形剤を含有する。その医薬組成物は、成人につき約０．００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、成人につき約０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にて有効成分を含有できる。約１ないし１０００ｍｇの有効成分の合計毎日用量は、成人につき適当であろう。その毎日用量は、１日当り１ないし４の用量にて投与できる。
【００４９】
また、式Ｉの化合物に加えて、治療上の使用のための組成物は、１以上の非毒性の医薬上許容される担体物質または賦形剤を含み得る。本明細書中の「担体」物質または「賦形剤」なる用語は、それ自体は治療剤でない、対象への治療剤の送達のためのまたはその処理または貯蔵特性を改善する、または経口投与に適するカプセル剤または錠剤のごとき区別されるものへのその組成物の投与単位の形成を可能とするかまたは促す医薬組成物に添加した担体および／または希釈剤および／または補助剤、あるいはビヒクルとして用いたいずれの物質をも意味する。賦形剤には、例示的に、限定されるものではないが、希釈剤、崩壊剤、結合剤、賦形剤、粘着剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、流動促進剤、不快な味またはにおいをマスクまたは弱めるのに添加される物質、香料、色素、芳香剤、組成物の外観を改善するのに添加される物質が含まれる。許容される賦形剤は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールを含み、次いで、都合よい投与のために錠剤化またはカプセル化される。かかるカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散または当業者に知られた他の方法で供給できる徐放性製剤を含み得る。経口投与では、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液体の形態であり得る。所望ならば、他の有効成分を該組成物に含有できる。
【００５０】
前記のごとくき経口投与に加えて、本発明の組成物は、かかる経路に適合した医薬組成物の形態にて、および意図される処置に有効な用量にて、いずれかの適当な経路により投与できる。該組成物は、例えば、非経口、例えば、血管内、腹腔内、皮下または筋肉内投与できる。非経口投与では、セーライン溶液、デキストロース溶液または水を適当な担体として用いることができる。非経口投与用製剤は、水性または非水性の等張無菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤中の使用につき言及されている１以上の担体または希釈剤を有する無菌粉末または顆粒から調製できる。その化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ＥｔＯＨ、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々の緩衝液に溶解できる。他の補助剤および投与様式は、医薬分野においてよくかつ広範囲に知られている。
【００５１】
セロトニンタイプ３受容体（５ＨＴ３Ｒ）は、リガンド依存性（ligand-gated）イオンチャネルのスーパーファミリーのメンバーであり、筋肉および神経のｎＡＣｈＲ、グリシン受容体およびγ−アミノ酪酸タイプＡ受容体を含む。この受容体スーパーファミリーの他のメンバーのように、その５ＨＴ３Ｒは、α７ ｎＡＣｈＲと大きな程度の配列相同性を示すが、機能的には、その２つのリガンド依存性イオンチャネルは非常に異なる。例えば、α７ ｎＡＣｈＲは、迅速に不活性化され、カルシウムに対して高度に透過でき、アセチルコリンおよびニコチンにより活性化できる。他方、５ＨＴ３Ｒは徐々に不活性化され、カルシウムに対して比較的透過性でなく、セロトニンにより活性化される。これらの実験は、そのα７ ｎＡＣｈＲおよび５ＨＴ３Ｒ蛋白質が、ある程度の相同性を有するが、非常に異なって機能することを示唆する。事実、そのチャネルの薬理学は、非常に異なる。例えば、高度に選択的な５ＨＴ３Ｒアンタゴニストのオンダンセトロンは、α７ ｎＡＣｈＲではほとんど活性を持たない。また、逆も真実である。例えば、高度に選択的なα７ ｎＡＣｈＲアゴニストであるＧＴＳ−２１は、５ＨＴ３Ｒにほとんど活性を持たない。
【００５２】
α７ ｎＡＣｈＲは、α７サブユニットのホモ５量体により形成されたリガンド依存性Ｃａ＋＋チャネルである。従前の試験は、α−ブンガロトキシン（α−ｂｔｘ）がこのホモ５量体のα７ ｎＡＣｈＲサブタイプに選択的に結合し、α７ ｎＡＣｈＲはα−ｂｔｘおよびメチルイルカコニチン（ＭＬＡ）の双方に高親和性結合部位を有することを確立した。α７ ｎＡＣｈＲは、海馬、腹側被蓋領域および基底核ないし視床皮質領域の上行性のコリン作動性突起において高レベルにて発現する。α７ ｎＡＣｈＲアゴニストは、神経伝達物質の放出を増加させ、認識、覚醒、注意、学習および記憶を増大させる。
【００５３】
ヒトおよび動物の薬理学的試験からのデータは、ニコチン性コリン作動性神経経路が注意、学習および記憶を含めた認識機能の多数の重要な態様を制御することを確立したLevin、E. D.、Psychopharmacology、１０８：４１７−３１、１９９２；Levin、E. D.およびSimon B. B.、Psychopharmacology、１３８：２１７−３０、１９９８）。例えば、ニコチンはヒトにおける認識および注意を増大させることはよく知られている。α４β２およびα７ ｎＡＣｈＲを活性化する化合物のＡＢＴ−４１８は、アルツハイマー病および注意欠陥障害の臨床試験において認識および注意を改善する（Potter、A.ら、Psychopharmacology（Berl）.、１４２（４）：３３４−４２、Mar. １９９９；Wilens、T. E.ら、Am. J. Psychiatry、１５６（１２）：１９３１−７、Dec. １９９９）。また、ニコチンおよび選択的だか弱いα７ ｎＡＣｈＲアゴニストは、げっ歯類および非ヒト霊長類における認識および注意を増大させることが明らかである。
【００５４】
精神分裂病は、ポジティブおよびネガティブな症状の発現を生成する遺伝的および非遺伝的な危険因子により惹起される複雑な多元的な病気である。そのポジティブな症状には妄想および幻覚が含まれ、そのネガティブな症状には、感情、注意、認識および情報処理における欠陥か含まれる。単一の生物学的要因は、この疾患において優位な病因として明らかになっていない。事実、精神分裂病は、多数の低浸透度リスク因子の組合せにより生成される症候群であるようである。薬理学的試験は、ドーパミン受容体アンタゴニストが幻覚および妄想のごとき精神分裂病の明らかな精神病特徴（ポジティブな症状）を治療するのに有効であることを確立した。「異型の」抗精神病薬のクロザピン（clozapin）は、この疾患のポジティブおよびいくらかのネガティブな症状の双方を治療するのに有効であるために新規である。薬物としてのクロザピンの有用性は、連続使用が顆粒球減少症および発作のリスク増大に導くために非常に限定されている。精神分裂病のネガティブ症状を治療するのに有効である他の抗精神病薬はない。これは、認識機能の回復が、精神分裂患者の成功した臨床的および機能的な結果の最良な予側であるために重要である（Green、M. F.、Am J Psychiatry、１５３：３２１−３０、１９９６）。拡大解釈すると、良好な薬物が、この障害を持つ患者に対して精神衛生の良好な状態を回復するために精神分裂病の認識障害を治療するのに必要とされる。
【００５５】
精神分裂病の認識欠陥の一つの態様は、知覚ゲーティングの聴覚事象関連可能性（auditory event−related potential）（P５０）テストを用いて測定できる。このテストにおいて、海馬のニューロンの活動の脳波（EEG）記録を用いて、一連の聴覚「クリック」に対する対象の応答を測定する（Adler、L. E.ら、Biol. Psychiatry、４６：８−１８、１９９９）。通常の個人は、第２のクリックより大きな度合で第１のクリックに応答する。一般的には、精神分裂病患者および精神分裂症型患者は、ほとんど同一に双方のクリックに応答する（Cullum、C. M.ら、Schizophr. Res.、１０：１３１−４１、１９９３）。これらのデータは、重要でない情報を「フィルター」または無視することの精神分裂症患者の無力さを反映する。その聴覚ゲーティング欠損は、この疾患の鍵となる病理学の特徴の一つであるようである（Cadenhead、K. S.ら、Am. J. Psychiatry、１５７：５５−９、２０００）。複数の試験は、ニコチンが精神分裂病の聴覚欠陥を正常化することを示す（Adler、L. E.ら、Am. J. Psychiatry、１５０：１８５６−６１、１９９３）。薬理学的試験は、聴覚ケーティングに対するニコチンの効果がα７ ｎＡＣｈＲを介することを示す（Adler、L. E.ら、Schizophr. Bull.、２４：１８９−２０２、１９９８）。事実、その生化学的データは、精神分裂病が海馬中で５０％少ないα７ ｎＡＣｈＲ受容体を有し、かくして、α７ ｎＡＣｈＲ機能性の部分的な損失に対する合理性を与える（Freedman、R.ら、Biol. Psychiatry. ３８：２２−３３、１９９５）。興味深いことには、遺伝データは、α７ ｎＡＣｈＲ遺伝子のプロモーター領域中の多形性が、精神分裂病の聴覚ゲーティング欠陥と強く関連していることを示す（Freedman、R.ら、Proc. Nat'l Acad. Sci. USA、９４（２）：５８７−９２、１９９７；Myles−Worsley、M.ら、Am. J. Med. Genet、８８（５）：５４４−５０、１９９９）。現在まで、α７ ｎＡＣｈＲのコード領域中の突然変異は同定されていない。かくして、精神分裂病患者は、精神分裂病でないもとと同じα７ ｎＡＣｈＲを発現する。
【００５６】
選択的なα７ ｎＡＣｈＲアゴニストは、ＦＬＩＰＲに対する機能的アッセイを用いて見出すことができる（ＷＯ００／７３４３１ Ａ２参照）。ＦＬＩＰＲは、３０分間までに１秒間に２回の速さで９６または３８４ウェルプレートの各ウェルから蛍光シグナルを読取るように設計されている。このアッセイ方法を用いて、α７ ｎＡＣｈＲおよび５ＨＴ３Ｒの機能的な薬理学を正確に測定できる。かかるアッセイを行うために、薬物標的としてのα７／５−ＨＴ３チャネルを用いてα７ ｎＡＣｈＲの機能的形態を発現した細胞系、および機能的５ＨＴ３Ｒを発現した細胞系を用いる。双方の場合に、リガンド依存性イオンチャネルをＳＨ−ＥＰ１細胞中で発現させた。双方のイオンチャネルは、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて強いシグナルを生成できる。
【００５７】
本発明の化合物は、α７ ｎＡＣｈＲアゴニストであり、それを用いて非常に広範囲の疾患を治療できる。例えば、それらは、精神分裂病および精神病を治療するのに用いることができる。
【００５８】
精神分裂病は多数の様相を有する疾患である。現在利用可能な薬物は、妄想のごとき精神分裂病のポジティブな様相の制御を一般的に目的とする。ある薬物、クロザピンは、精神分裂病と関連したより広範囲のスペクトルの症状を目的とする。この薬物は、多数の副作用を有し、かくして、多数の患者に適当ではない。従って、精神分裂病と関連した認識および注意欠陥を治療する薬物につき要求が存在する。同様に、分裂情動性障害と関連した認識および注意欠陥、または精神分裂病患者の関連において見出された同様の症状を治療する薬物についての要求が存在する。
【００５９】
精神病は、現実の患者の認識における全体の障害によって特徴付けられた精神障害である。患者は妄想および幻覚に苦しむかもしれないし、発話に一貫性がないかもしれない。彼の挙動は動揺するかもしれず、それは彼の周囲の者にはしばしば不可解である。過去において、精神病なる用語は多くの疾患に適用され、それは前記の厳密な定義に合わないものであった。例えば、気分障害は精神病として指定された。
【００６０】
様々な抗精神病薬が存在する。従来の抗精神病薬は、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン（Loxapine）、メソリダジン（Mesoridazine）、モリンドン（Molindone）、ペルフェナジン、ピモジド（Pimozide）、チオリダジン、チオチキセン（Thiothixene）およびトリフルオペラジンを含む。これらの薬物はすべて、ドーパミン２受容体への親和性を持っている。
【００６１】
これらの従来の抗精神病薬は、鎮静作用、体重増加、振戦、高プロラクチン・レベル、静座不能（運動の落ち着かなさ）、失調症および筋肉硬直を含むいくつかの副作用を有する。これらの薬はさらに遅発性ジスキネジーを引き起こしかねない。あいにく、精神分裂病の患者のうち約７０％だけが従来の抗精神病薬に応答する。これらの患者では、異型の抗精神病薬が利用可能である。
【００６２】
異型の抗精神病薬は、一般的に精神病のポジティブな症状を緩和でき、一方、従来の抗精神病薬よりかなりの程度まで精神病のネガティブな症状をさらに改善する。これらの薬は神経認識の欠陥を改善できる。錐体路外の（運動）副作用は、異型の抗精神病薬で生じないようであり、かくして、これらの異型抗精神病薬は、低リスクの遅発性ジスキネジーの生成を有する。最終的には、これらの異型抗精神病薬は、ほとんどまたは全くプロラクチンの上昇を惹起しない。あいにく、これらの薬物は副作用がないわけではない。これらの薬物は各々異なる副作用を生成するが、群としての副作用は以下のものを含む：無顆粒球症；発作のリスクの増大、体重増加、眠気、めまい、頻脈、射精量の低下およびＱＴｃ間隔の穏やかな延長。
【００６３】
精神分裂病のごとき疾病の多数の症状を治療するコンビネーション治療において、式Ｉの化合物および抗精神病薬は、同時にまたは別々の間隔で投与できる。同時に投与された場合、式Ｉの化合物および抗精神病薬は、単一医薬組成物、例えば、医薬コンビネーション治療組成物に組込むことができる。あるいは、２つの別々の組成物、すなわち、一方が式Ｉの化合物を含み、他方が抗精神病薬を含むものは、同時に投与できる。前記にリストされたものに加えて抗精神病薬の例には、限定されるものではないが、ソラジン、メラリル（Mellaril）、トリラホン（Trilafon）、ナバン（Navane）、ステラジン（Stelazine）、パミチル（Permitil）、プロリキシン（Prolixin）、リスパーダル（Risperdal）、ジプレキサ（Zyprexa）、セロクエル（Seroquel）、ゼルドックス（ZELDOX）、アセトフェナジン（Acetophenazine）、カルフェナジン（Carphenazine）、クロルプロチキセン（Chlorprothixene）、ドロペリドール（Droperidol）、ロキサピン（Loxapine）、メソリダジン（Mesoridazine）、モリンドン（Molindone）、オンダンセトロン、ピモジド、プロクロルペラジンおよびプロマジンが含まれる。医薬のコンビネーション治療組成物は、治療上有効量の前記の式Ｉの化合物、および治療上有効量の抗精神病剤を含み得る。これらの組成物は、共通の賦形剤、希釈剤あるいは担体で処方でき、錠剤に圧縮されるか、あるいは便利な経口投与用もしくは筋肉内静脈内経路により投与されるエリキシル剤または液剤に処方できる。その化合物は、直腸、局所、舌下もしくは非経口投与できるか、または持続性軽減投与形態等として処方できる。
【００６４】
別々に投与される場合、式Ｉの化合物および抗精神病剤を含む治療上有効量の組成物は、異なるスケジュールで投与される。２つの投与間の時間が治療上有効な間隔に有りさせすれば、一方は他方の前に投与できる。治療上有効な間隔は、（ａ）式Ｉの化合物または（ｂ）抗精神病剤のいずれか一方がヒトに投与される場合に開始され、（ａ）および（ｂ）の組合せの精神分裂病および精神病の治療において有益な効果の限度にて終了する期間である。式Ｉの化合物および抗精神病薬の投与法は変更できる。かくして、いずれかの剤または双方の剤は、直腸、経口、舌下または非経口投与できる。
【００６５】
記載された発明の化合物は、α７ ｎＡＣｈＲアゴニストである。従って、本発明のもう一つの態様として、本発明の化合物は、アルツハイマー病、アルツハイマー病のごとき疾病に関連した神経変性、初老期痴呆（軽度認識障害としても知られている）および老年性痴呆の認識欠陥症状、および注意欠陥症状を含む様々な疾病を治療するために用いることができる。
【００６６】
アルツハイマー病は、認識欠陥および注意欠陥を含めた多数の態様を有する。現在、これらの欠陥はコリンエステラーゼ抑制剤で治療される。これらの抑制剤はアセチルコリンの分解を遅くし、それによりコリン作動性神経系の活動における一般的な非特異性の増加を供する。その薬物が非特異性であるので、それらは非常に様々な副作用を有する。従って、一部分のコリン性経路を刺激し、それにより、コリン作動性経路の非特異的な刺激によって創製される副作用がなく、アルツハイマー病に関連した認識の欠陥および注意欠陥における改善を提供する薬物についての要求が存在する。
【００６７】
神経変性はアルツハイマー病のごとき疾患に関連した共通の問題である。現行の薬物がこの疾患の症状のうちのいくつかを治療するが、それらは、その疾患の根本的な病理学を制御しない。従って、アルツハイマー病の進行を遅くできる薬物を提供することは望ましいであろう。
【００６８】
初老期痴呆（軽度認識障害）は、注意欠陥問題よりむしろ記憶障害、および障害されていない認識機能に関連する。軽度認識障害は、それが患者の年齢でのより持続性でより厄介な問題を含む点で、老年性痴呆とは区別される。その疾患を同定する新鮮さに起因して、現在、軽度認識障害の治療のために特に確認された薬物療法はない。従って、軽度認識障害に関連した記憶問題を治療する薬物についての要求が存在する。
【００６９】
老年性痴呆は単一の疾患状態ではない。しかしながら、この名称の下で頻繁に分類される疾患には、認識欠陥および注意欠陥が含まれる。一般的には、これらの欠陥は治療されない。従って、老年性痴呆に関連した認識欠陥および注意欠陥における改善を供する薬物についての要求が存在する。
【００７０】
記載された本発明の化合物は、α７ ｎＡＣｈＲアゴニストである。従って、本発明の化合物で治療されるべきさらに他の疾患には、認識欠陥および注意欠陥、ならびに注意欠陥障害と関連する神経変性、注意欠陥亢進障害、気分および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界性人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連した行動および認知問題、エイズ痴呆コンプレックス、ダウン症候群と関連した痴呆、レビー小体（Lewy Bodies）と関連した痴呆、ハンチントン病、鬱病、全般性不安障害、加齢関連黄斑変性症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、心的外傷後ストレス障害、過食症および拒食症を含めた食物摂取の調節障害、禁煙および依存性薬物中止に関連した禁断症状、ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群、緑内障、または痛みに関連した症状を治療することが含まれる。
【００７１】
注意欠陥障害は、乱用につきいくらかの可能性を有するアンフェタミン様の分子であるメチルペニデートで一般的に治療される。従って、現在用いられている薬物より少ない副作用を有しつつ、注意欠陥障害を治療する薬物を供することは望ましいであろう。
【００７２】
ＡＤＨＤとしても知られる注意欠陥亢進障害は、アメリカの全ての子供の３〜５％を冒す神経行動障害である。ＡＤＨＤは、職務が継続し、かつ年齢にふさわしく抑制するヒトの能力と干渉することにより、認識単独または認識および行動の双方に関連する。いくつかのタイプ:主に不注意なサブタイプ、主に異常に活発な衝動的なサブタイプおよび組合せサブタイプのＡＤＨＤが存在する。治療は、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミンまたはペモリンのごとき薬物療法を含み、それらは衝動性と活動過多を減少させて、かつ注意を増加させるように作用する。現在、ＡＤＨＤに対する「治療法」は存在しない。障害を持った子供はめったにそれから脱却しない；従って、適切な薬剤についての要求が存在する。
【００７３】
気分および情緒の障害は、単極鬱病および双極性気分障害を含む大きな群の疾患内にある。これらの疾患は。３つの主要なクラスの化合物で治療される。第１の群は、複素環系抗うつ薬（ＨＣＡ）である。この群はよく知られた三環系抗うつ薬を含む。情緒障害を治療するのに用いる第２の群の化合物は、特殊なタイプの疾患に用いるモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）である。第３の薬物はリチウムである。ＨＣＡからの共通した副作用は鎮静作用および体重増加である。また、器質的脳疾患を持った初老患者において、ＨＣＡの副作用は、発作および行動の症状を含み得る。ＭＡＯＩの使用からの主要な副作用は食事また薬物の相互作用を生じる。リチウムの使用からの良性の副作用には、限定されるものではないが、体重増加、吐き気、下痢、多尿、多渇症および振戦が含まれる。リチウムからの有毒な副作用は持続性の頭痛、精神の混乱を含み得、発作および心臓の不整脈に達しかねない。従って、ほとんど副作用がなく、食物または他の薬物療法とほとんど相互作用のない剤は有用であろう。
【００７４】
鬱病は、通常数ヶ月ないし２年間で長さが変化し、および悲嘆、絶望および落胆を含む感情の度合が変化する気分障害である。現在、複素環系抗うつ薬（ＨＣＡ）は、最大のクラスの抗うつ薬であるが、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）は、特殊なタイプの鬱病に用いられる。ＨＣＡからの共通の副作用は鎮静作用および体重増加である。また、器質的な脳疾患を持った初老の患者において、ＨＣＡからの副作用は発作および行動の症状を含み得る。ＭＡＯＩの使用からの主要な副作用は、食事また薬物の相互作用から生じる。従って、より少ない副作用の剤が有用であろう。
【００７５】
境界性人格障害は、双極性障害としては知られていないが、より一般的である。境界性人格障害を有する人々は、感情調節の障害に苦しんでいる。医薬は鬱病または思考のひずみのごとき特定の症状を治療するために用いられる。
【００７６】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）での伝染に起因する。このウィルスは、選択された細胞を攻撃し、免疫、神経および他の系の適当な機能を損なう。ＨＩＶ感染症は、限定されるものではないが、思考困難、ＡＩＤＳ痴呆複合として知られる他の問題を引き起こしかねない。従って、ＡＩＤＳの人の混乱および精神の低下に変化を与える薬物についての要求が存在する。
【００７７】
ルー・ゲーリッグ病としても知られる筋萎縮性側索硬化症は、運動ニューロン疾患として知られるあるクラスの障害に属し、脳および脊髄中の特定の神経細胞が徐々に変性して、自発的行動の制御にネガティブに影響する。現在、患者はそれらの症状のうちのいくつかから治療を受けることができ、Riluzoleは患者の生存を延長することを示したが、筋萎縮性側索硬化症に対する治療法は存在しない。従って、この疾患を治療する医薬についての要求が存在する。
【００７８】
脳が頭部に対する突然の物理的な攻撃から損傷される場合に、外傷性脳損傷が生じる。外傷性脳損傷の症状は混乱および他の認識の問題を含む。従って、混乱および他の認識の問題の症状に対処する必要がある。
【００７９】
脳腫瘍は頭蓋内で見出される組織の異常成長である。脳腫瘍の症状には、行動および認識の問題が含まれる。手術、放射線および化学療法を用いて腫瘍を治療するが、他の薬剤が関連する症状に対処するために必要である。従って、行動および認識の問題の症状に対処する要求が存在する。
【００８０】
ダウン症候群の人は、彼らの細胞のすべてあるいは少なくともいくらかに、第２１染色体の余分な非常に重要な部分を有する。ダウン症候群を有する成人は、アルツハイマー型痴呆についてのリスクがあることが知られている。現在、ダウン症候群についての証明された治療法はない。従って、ダウン症候群に関連した痴呆に対処する要求が存在する。
【００８１】
脳内のある領域のニューロンの遺伝学的にプログラムされた変性は、ハンチントン舞踏病を惹起させる。ハンチントン舞踏病の初期症状は、気分不安定あるいは新しいことの学習または事実の記憶の問題を含む。ハンチントン舞踏病の症状を治療するのに用いる大部分の薬物は、疲労、情動不安あるいは過興奮性のごとき副作用を有する。現在、ハンチントン舞踏病の進行を停止させるかまたは反転させる治療法は存在しない。従って、より少数の副作用で症状に対処する医薬についての要求が存在する。
【００８２】
心配する理由がなく、かつ心配しないでいられない場合の家族、健康あるいは仕事のごときものについて人が心配する場合に、全般性不安障害（ＧＡＤ）が生じる。合衆国の人口のうち約３ないし４％が、１年間にＧＡＤを有する。ＧＡＤは、幼年期または青春期に人々を最もしばしば悩ますが、成年期にも始まりかねない。それは、男性よりは女性にしばしば影響する。現在、治療は、認識行動の治療、弛緩技術および筋肉緊張の生体自己制御およびベンゾジアゼピン、イミプラミンおよびブスピロン（buspirone）のごとき薬物療法を含む。これらの薬物は有効であるが、すべてが副作用障害を有する。従って、より少数の副作用で症状に対処する医薬についての要求が存在する。
【００８３】
レビー小体を伴う痴呆は、ある領域の脳に見出され、レビー小体として知られる異常な構造に関連する神経変性障害である。レビー小体を伴う痴呆の症状は、限定されるものではないが、偶発的妄想を持つ不安定な認識障害を含む。現在、治療は、パーキンソン病および精神病の症状の対処に関連している。しかしながら、振戦あるいは筋肉運動の損失を制御する医薬は、実際には、レビー小体を伴う痴呆の根本的な疾患を強調しかねない。従って、レビー小体を伴う痴呆を治療する医薬についての要求が存在する。
【００８４】
加齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）は、読書および運転を含む「直線前進（straight  ahead）」活動について必要なはっきりした中心視を生成するのを助ける網膜内の小さな領域である斑の共通した眼疾患である。ＡＭＤの人は、明確な中心視を喪失する。ＡＭＤは、２つの形態：湿潤および乾燥を取る。乾燥ＡＭＤにおいて、その斑において光に敏感な細胞のゆっくりした崩壊が存在する。乾燥したＡＭＤに対する治療法は現在存在しない。湿潤ＡＭＤにおいて、乾燥ＡＭＤが悪化するとともに斑の下に新たな脆弱な血管が成長し、これらの血管は血液および流体が漏れ、しばしば、中心視の喪失に急速に導く斑への速い損傷を引き起こす。レーザー手術は、いくらかのケースの湿潤ＡＭＤを治療できる。従って、ＡＭＤに対処する医薬についての要求が存在する。
【００８５】
パーキンソン病は、振戦、運動低下症および筋肉硬直によって特徴づけられる神経学上の障害である。現在、疾患の進行を停止させる治療法はない。従って、パーキンソン病に対処する医薬についての要求が存在する。
【００８６】
遅発性ジスキネジーは、従来の抗精神病薬の使用に関係する。この疾患は、唇および舌にしわを作り、および／または腕あるいは脚をねじることにより最もしばしば明示される不随意運動によって特徴付けられる。遅発性ジスキネジーの発生率は従来の抗精神病薬を服用する患者中で薬物曝露の１年当たり約５％である。その疾患の人の約２％において、遅発性ジスキネジーは重度に傷つけている。現在、遅発性ジスキネジーの一般化された治療法は存在しない。さらに、効力を引き起こす薬物の除去は、潜在的な問題のために必ずしも任意であるとは限らない。従って、遅発性ジスキネジーの症状に対処する医薬についての要求が存在する。
【００８７】
ピック病は、個性の社会的な技術および変動のゆっくり進行する悪化に起因し、得られる症状は、知性、記憶および言語の障害である。共通の症状は、記憶喪失、自発性の欠如、思考および集中における困難さ、あるいは発話障害を含む。現在、ピック病のための特定の治療法または治療剤は存在しないが、いくつかの症状はコリン作動性抗うつ薬およびセロトニン上昇抗うつ薬で治療できる。さらに、抗精神病薬物療法は、妄想または幻覚を経験しているＦＴＤ患者における症状を緩和できる。従って、個性の社会的な技術および変動の進行性の障害を治療し、かつより少数の副作用で症状に対処する医薬についての要求が存在する。
【００８８】
外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）は、直接患者に影響したか、または患者が経験し得る精神的外傷の事象の記憶により起きた心配の一形態である。障害は、一般的には、性的攻撃、身体的攻撃、戦争、拷問、自然災害、自動車事故、飛行機の衝突、人質状況または死の収容所を含めた精神的外傷の事象の生存に影響する。また、苦悩は、飛行機の衝突あるいは集団射撃での救助隊員、悲劇の事故を目撃した人あるいは愛する者を不意に失った人に影響しかねない。ＰＴＳＤのための治療は、認識−行動の治療、集団心理療法、およびクロナゼパム、コラゼパン（Lorazepam）およびフルオキセチン（Fluoxetine）、セルトラリン（Sertraline）、パロキセチン（Paroxetine）、シタロプラム（Citalopram）およびフルボキサミン（Fluvoxamine）のごとき選択的セロトニン再取込み抑制剤のごとき薬物療法を含む。これらの薬物療法は、心配ならびに鬱病を制御するのを助ける。（全身性脱感作およびイマジナルフッラディング（imaginal flooding）のごとき）種々の形態の曝露治療はすべて、ＰＴＳＤ患者で用いられた。ＰＴＳＤのための曝露治療は、外傷の処置を促す目的で、制御された条件下、精神的外傷の繰り返された追体験に関与する。従って、外傷後ストレス障害を治療するためのより良好な医薬についての要求が存在する。
【００８９】
神経性食欲亢進症および神経性食欲不振症を含めた摂食疾患に関連する食物摂取異常は、神経生理学経路に関連する。患者がプログラムに入らないか、入った後に残らないために神経性食欲不振症を治療することは難しい。現在、激しい神経性食欲不振症に苦しむ人のための有効な治療はない。認識行動の治療は、神経性食欲亢進症に苦しむ患者を助けてきた；しかしながら、応答割合は約５０％だけであり、現在の治療は十分に情緒的な調節に対処していない。従って、異常食物摂取の神経生理学的問題を根本とする疾患に対処する医薬についての要求が存在する。
【００９０】
タバコの喫煙は、主要な公衆衛生問題として長期間認識されてきている。しかしながら、健康上有害なものに対する公衆の意識にもかかわらず、喫煙習慣は非常に執拗で、壊すことが困難なままである。利用可能な多数の治療方法が存在し、まだ、人々はタバコを吸い続けている。ニコチンの経皮投与、またはチューインガム・ベースにおける投与は、一般的な治療である。しかしながら、ニコチンは体内で多数の作用を有し、かくして、多数の副作用を有し得る。タバコ消費を縮小または消失させる喫煙者の目的とする便利でかつ相対的に容易な方法を長く支持する必要性および要求の双方が存在するのは明らかである。ある種のニコチン受容体を選択的に刺激できる薬物は、喫煙中止プログラムに有用であろう。
【００９１】
喫煙中止プログラムは、選定した薬物の経口投与を含み得る。その薬物は、錠剤形態であり得る。しかしながら、それは、その日の間の一連の増加服用量の投与により、目が覚めている時間に毎日用量を投与するのが好ましい。かかる投与の好ましい方法は、ゆっくり溶解するロゼンジ、トローチ剤またはチューインガムであり、その中で薬物が分散する。ニコチン嗜癖を治療するもう一つの薬物は、ジバン（Zyban）である。これは、ニコチンのガムおよびパッチである代替品ではない。より正確に言えば、それは、脳の他の領域に働き、その有効性は、止めるのを試みる人々におけるニコチン渇望またはタバコを考えるのを制御するのを助ける。ジバンは非常には有効ではないが、有効な薬物が禁煙のための喫煙者の望みにおいて彼らを支援するために必要とされる。これらの薬物は、皮膚パッチの使用によって経皮投与できる。ある種の場合、特に、持続性放出製剤を用いる場合には、薬物は皮下注射により投与できる。
【００９２】
薬物使用および依存は複雑な現象であり、それは単一の定義に包括できない。異なる薬物は異なる効果、従って、異なるタイプの依存性を有する。薬物依存症は、基本的な２つの原因、すなわち、寛容および身体的な依存を有する。使用者がより低用量で元来達成された効力を生むために漸次より大きな用量を摂取しなければならない場合、寛容が存在する。使用者が薬物への生理学的適応の状態を構築させた場合、身体的な依存が存在し、薬物がもはや服用されない場合、離脱（禁断）症候群が存在する。薬物が中止される場合、またはアンタゴニストが細胞受容体上のその結合部位から薬物を置換し、それにより、その結果を打ち消す場合、禁断症候群は生じ得る。薬物依存症は必ずしも身体的な依存を要求するとは限らない。
【００９３】
加えて、薬物依存症はしばしば心理的依存性、すなわち、薬物を服用する場合、喜びまたは満足感の感情を含む。これらの感情は、使用者に薬物経験を繰り返させるか、あるいは薬物を奪われる不快さを回避することに導く。ニコチン、ヘロインおよびアルコールのごとき強力な身体依存性を生じる薬物は、しばしば乱用され、依存性のパターンを崩壊させるのは困難である。依存性を生成する薬物は、ＣＮＳに対して作用し、一般的には、不安および緊張を低減する；意気揚々、多幸症あるいは他の楽しい情緒変化を生成する；精神的および身体的な能力の増加の感情を使用者に供する；または、いくらか愉快に感覚的知覚を変化させる。一般的に乱用される薬物の中に、エチルアルコール、オピオイド、不安緩解剤、催眠薬、インドアサ（マリファナ）、コカイン、アンフェタミンおよび幻覚剤がある。薬物中毒の人々についての現在の治療は、しばしば行動の治療および薬物療法の組合せを含む。メタドンまたはＬＡＡＭ（レボ−アルファ−アセチル−メタドール）のごとき薬物療法は、禁断症状および麻薬中毒と関連した薬物切望を抑制し、かくして、不正薬物使用を低減し、治療において残存する個人の機会を改善するのに有効である。麻酔中毒についての主要な医学的に支援された使用中止方法は、より穏やかな禁断症状を生成する適合可能な薬物に患者を切り替えて、次いで、徐々に代用薬物療法を減じて離れさせることである。最もしばしば用いられる薬物療法は、１日1回経口摂取されるメタドンである。患者は、使用中止のより重篤な兆候を防止する最低用量で開始され、次いで、用量は徐々に減じられる。また、代用物が鎮静剤からの使用中止のために用いることができる。患者は、ジアゼパムあるいはフェノバルビタールのごとき長時間作用型の鎮静剤に切り替えることができ、次いで、徐々に減じられる。
【００９４】
ギレス・デ・ラ・トゥーレット症候群は、遺伝性神経学的障害である。その障害は、チックおよび不随意運動と呼ばれる制御しがたい音声によって特徴付けられる。人が１８歳になる前に、症状は一般的に個人に明示される。運動障害は、単純なチックから始まり、呼吸および音声のものを含む多数の複雑なチックに進み得る。音声チックは、うなるようなまたはほえるような雑音として始まり、強制的な発声に発展し得る。汚言症（coprolalia）（無意識のスカトロジー発声）は患者の５０％で生じる。重篤なチックおよび汚言症は、身体的および社会的に不能であり得る。チックは、筋間代より複雑であるが、舞踏病の運動より少ない流暢さにある傾向にあり、それらは区別されるに違いない。患者は、自発的に何秒または何分かでそれらを抑えることができる。
【００９５】
現在、単純なチックは、ベンゾジアゼピンでしばしば治療される。単純で複雑なチックについては、クロニジンを用いることができる。クロニジンの長期的な使用は遅発性ジスキネジーを引き起こさず；その限られた悪影響は低血圧である。より重篤な場合において、ハロペリドールのごとき抗精神病薬は、必要とされ得るが、不快、パーキンソン症候群、静座不能および遅発性ジスキネジーの副作用が、かかる抗精神病薬の使用を制限しかねない。この症候群を治療する安全でかつ有効な方法についての要求が存在する。
【００９６】
１群の疾患内にある緑内障は、光ディスクの病理学の変化を引き起こす眼圧の増加から生じ、ネガティブに視野に影響する。緑内障を治療する薬剤は、眼圧を低下させるために、眼に入る流体の量を減少させるか、あるいは眼からの排出を増加させる。しかしながら、現在の薬物は、経時的に働かないか、または副作用を生じるごときの欠点を有し、その結果、眼をケアする専門家が他の薬物を処方するか、または用いられるべき薬物の処方を修飾するかのいずれかでなければならない。緑内障に明示される問題を治療する安全でかつ有効な方法についての要求が存在する。
【００９７】
緑内障における虚血性期間は、興奮毒性アミノ酸の放出を引き起こし、神経変性に導く誘導可能な形態の一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）を刺激する。アルファ７ ニコチンアゴニストが、高興奮性（hyperexcitablity）を減じるＧＡＢＡのごとき阻害性アミノ酸の放出を刺激できる。また、アルファ７ニコチンアゴニストは、ニューロン細胞体上で直接的に神経保護するものである。かくして、アルファ７ニコチンアゴニストは、緑内障において神経保護するものである可能性を有する。
【００９８】
痛みに苦しむ人は、しばしば、「厳しい３主徴（terrible triad）」の痛みの悩みというものを有し、その結果、不眠および悲嘆を生じ、それらのすべては、苦しめられる個人およびその個人の家族に厳しいものである。痛みは、限定されるものではないが、すべての重篤な頭痛、腰背痛、神経性のもの、およびその存在からのあるいは関節炎および癌のごとき他の病気からのまたは放射線療法からの痛みを含めた様々な形式で現われ得る。痛みは、慢性（月または年の間の持続性の痛み）、あるいは急性（可能な傷および治療の必要な人に知らせる短命な即時の痛み）のいずれかであり得る。痛みに苦しむ人は、個々の治療に対して異なって応答し、成功の度合も変化する。痛みを治療する安全でかつ有効な方法についての要求が存在する。
【００９９】
最終的には、本発明の化合物は、典型的および異型の抗精神病剤とのコンビネーション治療において用いることができる。本発明内の全化合物は有用であり、医薬組成物を製造するために相互に組み合わせて用いることができる。かかるコンビネーション治療は、抗精神病剤の有効用量を低下させて、抗精神病剤の副作用を低減する。発明の実施において用いることができるいくつかの典型的な抗精神病薬には、ハルドールを含む。いくつかの異型の抗精神病剤は、ジプラシドン（Ziprasidone）、オランザピン（Olanzapine）、レスペリドン（Resperidone）およびクエチアピン（Quetiapine）が含まれる。
【０１００】
式Ｉの化合物は、反応図式１に示すように調製できる。このクラスの化合物の調製におけるその鍵となる工程は、活性剤の存在下での、商業上入手可能な３−アミノキヌクリジンと、必要な酸クロリド（Ｌｖ＝Ｃｌ）、混合無水物（例えば、Ｌｖ＝ジフェニルホスホリル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニルまたはＯ−Ｃ（Ｏ）―ＲＬｖの一般式のアシロキシ、ここに、ＲＬｖは、フェニルまたはｔ−ブチル）、またはカルボン酸（Ｌｖ＝ＯＨ）とをカップリングさせることである。適当な活性試薬は、当該技術分野においてよく知られ、例えば、Kiso、Y.、Yajima. H.「Peptides」、pp. ３９−９１、San Diego、CA、Academic Press、（１９９５）を参照されたし。それは、限定されるものではないが、カルボジイミド、ホスホニウムおよびウロニウム塩（例えば、ＨＡＴＵ）のごとき剤を含む。
【０１０１】
【化１７】
2004534065.tif 000019
【０１０２】
好ましくは、その酸は、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２を用いるＤＩＥＡの存在下でＨＡＴＵを用いてそのアミノキヌクリジンとカップリングされる。
【０１０３】
当業者ならば、その必要なカルボン酸を文献の手法を介する合成を通して、またはそのわずかな修飾を通して得ることができることは明らかであろう。
【０１０４】
当業者は、非置換３−アミノキヌクリジン（Ｒ２＝Ｈ）の反応につき記載された方法が、置換された化合物（Ｒ２≠Ｈ）に同等に適用できることを認識するであろう。かかる化合物は、対応する３−キヌクリジノンのオキシムの還元により調製できる（J. Labelled Compds. Radiopharm.、５３−６０（１９９５）およびJ. Med. Chem. ９８８−９９５、（１９９８）参照）。そのオキシムは、塩基の存在下で、３−キヌクリジノンの塩酸ヒドロキシルアミンでの処理により調製できる。Ｒ２＝置換アルキルまたはシクロアルキルである３−キヌクリジノンは、公知の手法により調製できる（Tet. Lett. １０１５−１０１８、（１９７２）、J. Am. Chem. Soc. １２７８−１２９１（１９９４）、J. Am. Chem. Soc. ４５４８−４５５２（１９８９）、Tetrahedron、１１３９−１１４６（２０００）参照）。Ｒ２＝アリールである３−キヌクリジノンは、J. Am. Chez. Soc. １４７３−１４７８（１９９９）およびJ. Am. Chem. Soc. １３６０−１３７０（２０００）に記載されたパラジウム触媒のアリール化により調製できる。
【０１０５】
チオアミドの構築につき様々な方法が存在する。対応するアミドをLawesson試薬（２,４−ビス（４−メトキシメトキシフェニル）−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド）のごとき試薬で処理する。Lawesson ら、Bull. Soc. Chim. Belg.、２２９（１９７８））参照、またはＰ４Ｓ１０（Chem. Rev.、４５（１９６１）参照。別法として、ジチオカルボン酸エステルを対応するキヌクリジンと反応させて、同一チオアミドを形成する。
【０１０６】
以下の実施例は、例示として供給され、それらの供された例および命名された化合物だけに本発明の範囲を限定することを意図するものではない。また、実施例において調製された塩は、単に例示であり、本発明を限定することを意図するものではない。いずれの医薬上許容される塩も、当業者により調製できる。さらに、特定の立体異性体の命名は、例示であり、本発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。実施例は、３Ｒ−アミノキヌクリジンを用いてなされた。しかしながら、化合物は、本明細書に言及された方法に重要でない変形を施し、３Ｓ−アミノキヌクリジンを用いて調製できる。本発明は、純粋な立体異性体形態でまたはラセミ体混合物としての以下の例を含む。
【０１０７】
実施例１：Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド・フマル酸塩:
【０１０８】
【化１８】
2004534065.tif 000020
【０１０９】
方法Ａ.１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボン酸（酸Ｃ１）の調製.
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（２５０ｍｇ、１.６３ミリモル）およびオルトギ酸トリメチル（５００μＬ、４.５７ミリモル）の混合物を１００℃にて２時間油浴中で加熱する。その混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈する。得られた溶液をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、茶色固体として酸Ｃ１を得る（２３７ｍｇ、８９％）:１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３.２、８.９、８.３、８.０、７.９.
【０１１０】
方法Ｂ．Ｎ−（１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド・フマル酸塩の調製.
無水ＴＨＦ／ＤＭＦ（５:１、１２ｍＬ）中の酸Ｃ１（１９４ｍｇ、１.１９ミリモル）の撹拌溶液にＤＩＥＡ（６００μＬ、３.４４ミリモル）および３−（Ｒ）−アミノキヌクリジン 二塩酸塩（２２５ｍｇ、１.１３ミリモル）を添加する。その混合物を−１０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（４３０ｍｇ、１.１３ミリモル）を１回で添加する。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣を飽和炭酸カリウム水溶液および９５：５のＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ間に分配させる。水層をＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（２×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。その粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−水酸化ナトリウム（９０：９：１）での溶出は、オレンジ色固体を与える。固体をアセトン（５ｍＬ）に溶解し、イソプロピルアルコール（２ｍＬ）中のフマル酸（６６ｍｇ、０.５８ミリモル）の熱溶液を添加する。混合物を５０℃の水浴中で３０分間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残存する残渣をアセトン（５ｍＬ）に溶解する。混合物を室温にて一晩撹拌する。固体沈殿物を濾過により集め、アセトンで洗浄する。固体を真空中で一晩乾燥させて、１５０ｍｇ（３５％）の表題化合物を淡黄色固体として得る:１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.６、８.２、８.０、７.９、６.７、４.９、４.５−４.４、３.９−３.８、３.５−３.３、２.４、２.３−２.２、２.１、２.０−１.９.
【０１１１】
実施例２：Ｎ−（（３Ｒ）１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボキシアミド・フマル酸塩:
【０１１２】
【化１９】
2004534065.tif 000021
【０１１３】
２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−６−カルボン酸（酸Ｃ２）の調製:
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（５００ｍｇ、３.７ミリモル）およびオルト酢酸トリメチル（１.０ｍＬ、７.９ミリモル）の混合物を１００℃の油浴中で２時間加熱する。その混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈する。得られた溶液をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して酸Ｃ２をオフ−ホワイトの固体として得る（２６６ｍｇ、４６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３.１、８.２、８.０、７.７、２.７.
【０１１４】
カップリング：
実施例２は重要でない変形を施し、方法Ｂに従い酸Ｃ２を用いて得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.１、７.９、７.７、６.７、４.９、４.５−４.４、３.９−３.８、３.５−３.３、２.４−２.３、２.３−２.２、２.１−２.０、２.０−１.９.
【０１１５】
実施例３：Ｎ−（（３Ｒ）１−アザビシクロ[２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド・フマル酸塩:
【０１１６】
【化２０】
2004534065.tif 000022
【０１１７】
１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボン酸（酸Ｃ３）の調製:
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（１.０ｇ、６.５ミリモル）およびオルトギ酸トリメチル（２.０ｍＬ、１８.３ミリモル）の混合物を１００℃の油浴中で３０時間加熱する。その混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈する。得られた溶液をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、茶色固体として酸Ｃ３を得る（２９０ｍｇ、２７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３.０、８.９、８.３、８.１、７.９.
【０１１８】
カップリング：
実施例３は、重要でない変形を施し、方法Ｂに従い、酸Ｃ３を用いて得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.６、８.３、８.０、７.８、６.７、４.５、３.９−３.８、３.５−３.３、２.４、２.３−２.２、２.１−２.０、２.０−１.９.
【０１１９】
実施例４：Ｎ−（（３Ｒ）１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボキシアミド・フマル酸塩:
【０１２０】
【化２１】
2004534065.tif 000023
【０１２１】
２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−５−カルボン酸（酸Ｃ４）の調製:
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（４８０ｍｇ、３.１ミリモル）およびオルト酢酸トリメチル（１.０ｍＬ、７.９ミリモル）の混合物を１０７℃の油浴中で２時間得る。その混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈する。得られた溶液をシリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮してオレンジ色固体として酸Ｃ４を得る（４９０ｍｇ、８８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３.０、８.２、８.０、７.８、２.７.
【０１２２】
カップリング：
実施例４を重要でない変形を施し、方法Ｂに従い、酸Ｃ４を用いて得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８.２、７.９、７.７、６.７、４.９、４.５−４.４、３.９−３.８、３.４−３.３、２.７、２.４、２.３−２.２、２.１、２.０−１.９.
【０１２３】
実施例５：Ｎ−（（３Ｒ）l−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド・フマル酸塩:
【０１２４】
【化２２】
2004534065.tif 000024
【０１２５】
ＤＭＦ（２７ｍＬ）中の１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（５００ｍｇ、２.８ミリモル）および３−（Ｒ）−アミノキヌクリジン 二塩酸塩（５３０ｍｇ、２.７ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１.５ｍＬ、８.４ミリモル）を添加する。その溶液を１０分間撹拌し、次いで、氷浴で冷却する。ＨＡＴＵ（１.０ｇ、２.７ミリモル）を添加し、混合物を室温まで温め、１６時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残存する残渣を飽和炭酸カリウム水溶液および９：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ間に分配させる。水層を. 水層を９：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で透明な残渣まで濃縮する。残渣をアセトン（３.０ｍＬ）に溶解し、イソプロピルアルコール中のフマル酸（３２０ｍｇ、２.８ミリモル）の熱溶液を添加する。混合物を４５℃の水浴中で１５分間温め、次いで、その反応物を真空中で濃縮する。残渣をアセトン（３.０ｍＬ）でトリチュレートして、白色固体として実施例５を得る（８５０ｍｇ、７９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）８ ９.４、８.６、８.２、８.１、６.７、４.５、３.９、３.５−３.３、２.４、２.３、２.１、２.０.
【０１２６】
実施例６：Ｎ−（（３Ｒ）１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）インダン−５−カルボキシアミド・フマル酸塩:
【０１２７】
【化２３】
2004534065.tif 000025
【０１２８】
５−インダンカルボン酸（酸Ｃ６）の調製.
５５℃の油浴中の撹拌した６％次亜塩素酸ナトリウム水溶液に、１−インダン−５−イル−エタノン（１.０ｇ、６.２ミリモル）を添加する。その溶液を５５℃にて２時間撹拌し、続いて、室温まで冷却する。固体の亜硫酸水素ナトリウムを溶液が透明になるまで添加する。その混合物を水、続いて、塩酸（６.０Ｍ）で希釈する。形成した固体を濾過し、水で数回洗浄する。固体を６０℃にて５時間高真空下で乾燥させて、白色固体として酸Ｃ６を得る（０.９６ｇ、９５％）:１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８.０、７.９、７.３、３.０、２.１.
【０１２９】
方法Ｃ：  カップリング：
乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の酸Ｃ６（５００ｍｇ、３.１ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１.６ｍＬ、９.３ミリモル）、続いて、３−（Ｒ）−アミノキヌクリジン 二塩酸塩（５８０ｍｇ、２.９ミリモル）を添加する。その溶液を氷浴で冷却した後、１.０ｇ（２.９ミリモル）のＨＡＴＵを添加する。溶液を室温まで温め、１６時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残存する残渣を飽和炭酸カリウム水溶液および９：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ間に分配させる。水層を９：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で透明な油状物質まで濃縮する。その油状物質をアセトン（２.０ｍＬ）に溶解し、イソプロピルアルコール（２.０ｍＬ）中のフマル酸（３２０ｍｇ、２.８ミリモル）の熱溶液を添加する。その溶液を４５℃の水浴中で１５分間加熱し、次いで、真空中で溶媒を除去する。残存する固体をアセトンでトリチュレートして、白色固体として、実施例６を得る（５１０ｍ
ｇ、４５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.７、７.６、７.３、６.７、４.４、３.８、３.５−３.２、３.０、２.３−２.０、１.９.
【０１３０】
実施例７：Ｎ−（（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド、４−メチルベンゼンスルホネート:
【０１３１】
【化２４】
2004534065.tif 000026
【０１３２】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍＬ）中の１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（３８０ｍｇ、２.３ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３２０μｌ、２.３ミリモル）、続いて、アジ化ジフェニルホスホリル（４０５μｌ、２.０ミリモル）を添加する。もう一つのフラスコ中で、ＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍＬ）中の３−（Ｒ）−アミノキヌクリジン 二塩酸塩（３００ｍｇ、１.５ミリモル）の撹拌懸濁液に、ＴＥＡ（５３０μｌ、３.８ミリモル）を添加した。１０分後、そのアミノキヌクリジン溶液をベンゾジオキソール溶液に急速に添加する。ＤＭＦ（１.０ｍＬ）を添加し、合わせた混合物を室温にて２４時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２間に分配させる。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で透明の残渣まで濃縮する。その粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−水酸化アンモニウム（９０：９：１）での溶出は、１３０ｍｇ（３１％）の白色泡状物質を与える。その泡状物質（１２５ｍｇ、０.４６ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１.０ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９０ｍｇ、０.４８ミリモル）の溶液を添加する。その溶液を一晩静置する。形成された固体を濾過し、５０℃にて真空中で乾燥させて、表題化合物を得る（１６０ｍｇ、７６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.７、７.５、７.４、７.３、６.９、６.１、４.４、３.８、３.５−３.２、２.４、２.３、２.２、２.１、１.９.
【０１３３】
実施例８：Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］［１,３］オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシアミド :
【０１３４】
【化２５】
2004534065.tif 000027
【０１３５】
その酸の調製:
２−クロロ−３−ピリジノール（２０.０ｇ、０.１５４モル）、ＮａＨＣＯ３（l９.５ｇ、０.２３２モル、１.５当量）、および１５０ｍＬの水をフラスコに入れる。そのフラスコを９０℃の油浴に置き、５分後に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（４０.５ｍＬ、０.５４１モル、３.５当量）を以下の順序：９０分間隔にて、１２ｍＬ、３×８ｍＬ、次いで、全てを２.２ｍＬ、次いで、最終２．３ｍＬにて６回の等量でない用量にて添加し、その後、反応物を９０℃にて１５時間撹拌する。反応物を９０℃にてさらに４時間撹拌し、次いで、氷浴中にフラスコを入れることにより冷却する。次いで、その反応物のｐＨを６Ｎ ＨＣｌを用いて１に調整する。反応物を氷浴中で１．５時間撹拌し、所望でない固体を形成させる。その所望でない固体を濾過により除去し、濾液をＥｔＯＡｃで６回抽出する。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、トルエンをフラスコに添加し、真空中で除去して、水を共沸させ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、真空中で除去して、引き続いての反応に十分に純粋である淡黄色固体として２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジノール（Ｃ１０）を得る。Ｃ６Ｈ６ＣｌＮＯ２としてＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｚ：１５９（Ｍ）＋.
【０１３６】
２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジノール（Ｃ１０）（１１.６ｇ、７２.７ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（１８.３ｇ、２１８ミリモル）を２００ｍＬの水に添加する。混合物を均質になるまで撹拌し、フラスコを氷浴に入れ、ヨウ素（１９.４ｇ、７６.３ミリモル）を添加し、反応物を室温にて週末の間撹拌する。その混合物のｐＨを２Ｎ ＮａＨＳＯ４で３に調整し、混合物を４×５０ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を黄色固体まで真空中で濃縮する。その粗製の固体をＥｔＯＡｃで洗浄して、オフ−ホワイトの２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−３−ピリジノール（Ｃ１２）を得（６２％収率）、その濾液を少量まで濃縮して、２.５：４.５：４：０.１ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／酢酸で溶出する２５０ｇのシリカゲル（２３０−４００メッシュ）のクロマトグラフィーに付する。所望の画分を合わせ、濃縮して、さらなる純粋なＣ１２（１２％収率）を得る。Ｃ６Ｈ５ＣｌＩＮＯ２としてＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｚ：２８５（Ｍ）＋.
【０１３７】
４−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジノール（Ｃ１３）は、パラジウム触媒下のベンジルアミンでの２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨード−３−ピリジノール（Ｃ１２）のアミノ化により生成できる。パラジウム触媒下でのベンジルアミンのごとき第１級アミンでのヨウ化アリールのアミノ化は、B. H. YangおよびS. L. Buchwald、 J. Organomet. Chem.、５７６、１２５−１４６、１９９９による概説およびより詳細には、その参考文献に一般的に記載されている。
【０１３８】
Ｃ１３は、非常に広範囲の条件（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＰＡＰおよびＮＭＯ）下で４−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−６−カルボキシアルデヒド（Ｃ１４）に酸化できる。Ｃ１４を酸化して、ＤＭＳＯ／Ｈ２ＯまたはＡｇ２Ｏ中のＮａＣｌＯ２およびＫＨ２ＰＯ４、あるいは過酸化水素または四酸化ルテニウムごとき酸化剤を用いて対応するカルボン酸Ｃ１５を生成できる。
【０１３９】
酸Ｃ１５のベンジル基およびクロロ基の除去は、様々な条件下および種々の溶媒中でＰｄ／Ｃまたは他の触媒の存在下、水素または水素源（例えば、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン等）を利用して行い、４−アミノ−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（酸Ｃ １６）を生成できる。
【０１４０】
触媒のパラ−トルエンスルホン酸の存在下のオルトギ酸トリメチルでの酸Ｃ１６の環縮合を行い、［１,３］オキサゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（酸Ｃ１７）を生成できる。
【０１４１】
カップリング：
実施例８は、重要でない変形を施し、方法Ｂに従い、酸１７を用いて得る。遊離塩基は、適当な塩に調製できる。
【０１４２】
実施例９：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−２−ベンゾイソチオフェン−５−カルボキシアミド:
【０１４３】
【化２６】
2004534065.tif 000028
【０１４４】
酸Ｃ２１を、Wynberg、Hansら、Recl. Trav. Chim. Pais−Bas（１９６８）、８７（１０）、１００６−１０１０に従い調製できるメチルエステルＣ２０のサポニン化により調製できる。次いで、酸Ｃ２１は、重要でない変形を施し、方法Ｂを用いてアミノ−キヌクリジンとカップリングして、遊離塩基として実施例９を供し、それは適当な塩に調製できる。
【０１４５】
実施例１０：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシアミド・フマル酸塩:
【０１４６】
【化２７】
2004534065.tif 000029
【０１４７】
メタノール−水（約１０ｍＬ、１：１）中の硫化ナトリウム・ナノ水和物（１.１５ｇ、４.９ミリモル）の溶液をホットプレート上で温める。この溶液に元素イオウ（１５０ｍｇ、４.６ミリモル）を添加する。加熱を１５分間続けた後、その溶液を１.０ｇ（４.６ミリモル）のＭｅＯＨ（５.０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（参照：Kuene、J. Am. Chem. Soc. １９６２、４８、８３７）の別の溶液に注ぐ。混合物を３０分間撹拌し、続いて、一晩冷蔵庫中で冷却する。固体沈殿物を濾過し、水およびメタノールで洗浄し、５０℃にて真空中で乾燥させて、黄色固体として６５０ｍｇ（６５％）のジメチル ４,４'−ジチオ−ビス−（３−ニトロベンゾエート）を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９.０、８.２、７.９、４.０.
【０１４８】
エタノール中のジメチル ４,４'−ジチオ−ビス−（３−ニトロベンゾエート）（９００ｍｇ、２.１２ミリモル）の撹拌溶液に、スズ粉末を添加する（１.９１ｇ、１７.０ミリモル）。混合物を７０℃の油浴中で３０分間加熱した後、２．８ｍＬの濃塩酸を滴下する。添加が完了した後、混合物をさらに１０分間撹拌し、続いて、室温まで冷却する。反応混合物を濾過し、濾液を固体まで真空中で濃縮する。その固体を１．０Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、真空中で乾燥させて、黄色固体を得る。その固体（７５０ｍｇ、３.４２ミリモル）を１００℃の油浴中のギ酸（４ｍＬ）に懸濁させる。亜鉛粉（１５ｍｇ）をその反応物に添加する。混合物を１０分間撹拌し、続いて、室温まで冷却する。その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体として６４０ｍｇ（９７％）の１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボン
酸メチルを得る ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９.１、８.９、８.２、８.１、４.０.
【０１４９】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチル（２９０ｍｇ、１.５ミリモル）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（１０ｍＬの５％水溶液）を添加する。その混合物を６５℃の油浴中で３０分間加熱し、続いて、室温まで冷却する。その混合物を水で希釈し、ヘキサン−エーテル（１：１）で抽出する。その有機層を廃棄し、水層を濃塩酸でｐＨ＝１まで酸性化する。水層をエーテルで抽出する。そのエーテル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸につき真空中で黄色固体まで濃縮する（２６０ｍｇ、９８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３−１２.５、９.５、８.６、８.３、８.０.
【０１５０】
実施例１０は、実施例５の調製につき記載されたカップリング手順に従い、１,３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸を用いて得て、白色固体として３００ｍｇ（８６％）の実施例１０を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ９.３、８.６、８.２、８.０、６.７、４.５、３.９、３.５−３.３、２.４、２.３、２.１、２.０.
【０１５１】
実施例１１：Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシアミド 塩酸塩:
【０１５２】
【化２８】
2004534065.tif 000030
【０１５３】
（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−アミンアミン 二塩酸塩の調製:
２−メチレン−３−キヌクリジノン 二水和物 塩酸塩（２７.２ｇ、０.１３モル、１当量）およびＫ２ＣＯ３（８６.０ｇ、０.６２モル、４.８当量）の混合物を１３０ｎＬの水および２５０ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、激しく撹拌する。３日後、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。その合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濾過し、濃縮して、黄色油状物質として１７.８ｇ（１００％）の２−メチレンキヌクリジン−３−オンを得る。Ｃ８Ｈ１１ＮＯとして、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １３８.１（Ｍ＋）.
【０１５４】
２−メチレンキヌクリジン−３−オン（１７.８ｇ、０.１３モル、１当量）をパール水素化ボトル中の４０ｍＬのＭｅＯＨに溶解する。１０％Ｐｄ／Ｃ（０.５７ｇ）のＴＨＦスラリーを添加する。混合物を必要に応じ再充填して、４５ｐｓｉにて４５分間水素添加する。その混合物をセライトのパッドを通して濾過する。セライトは、過剰なＭｅＯＨで洗浄する。その溶液を濃縮して、固体および黄色油状物質を得る。その混合物をエーテルに溶解し、濾過し、濃縮して、１６.２g（９０％）の２−メチルキヌクリジン−３−オンを得る。Ｃ８Ｈ１３ＮＯとして、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １４０.２（Ｍ＋）.
【０１５５】
２−メチルキヌクリジン−３−オン（３９.６ｇ、０.２８モル、１当量）およびヒドロキシルアミン 塩酸塩（２０.０ｇ、０.２９モル、１.０１当量）を１７０ｍＬの無水ＥｔＯＨに溶解する。混合物を透明な溶液が発生するまで（約２０分間）加熱還流し、その後、直ちに、白色沈殿が形成する。その反応物を冷却し、一晩静置させる。混合物を氷浴中で冷却し、固体を濾過し、乾燥（自家真空）させて、４６.４ｇの（３Ｅ／Ｚ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−オン オキシム 塩酸塩を得る。また、第２収量の２.４ｇを得る。全収量は、４８.８ｇ（９０％）である。その２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−オン オキシム 塩酸塩は、オキシム異性体の４：１の混合物である。Ｃ８Ｈ１４Ｎ２ＯとしてＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｚ： １５４.８（Ｍ＋）. 部分的 １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ４.３９（０.２Ｈ）、４.２９（０.８Ｈ）、１.５７（０.６Ｈ）、１.４７（２.４Ｈ）.
【０１５６】
（５．５ｇのナトリウムおよび１００ｍＬのｎ−プロパノールから調製された）ナトリウムｎ−プロポキシドの溶液を１５０ｍＬのｎ−プロパノール中の（３Ｅ／Ｚ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−オン オキシム 塩酸塩（４５.８ｇ、０.２４モル、１当量）の懸濁液に滴下する。添加の完了後に、２５０ｍＬのｎ−プロパノールを添加し、その混合物を加熱還流する。ナトリウム（５５.２ｇ、２.４０モル、１０当量）を何回に分けて還流混合物に添加する。その混合物を一晩加熱還流する。約１４時間後、混合物を冷却し、水を添加し、層を分離する。そのｎ−プロパノール層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させる。合わせた水層をＣＨＣｌ３で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させる。合わせ乾燥した有機層を７０ｍＬの濃塩酸で処理する。その溶媒を真空中で除去する。無水ＥｔＯＨを添加し、溶媒を除去する。その順序を、白色固体が形成されるまで新たなＥｔＯＨを用いて２〜３回繰り返す。無水ＥｔＯＨを添加し、固体を濾過し、乾燥（真空オーブン、約６０℃）させて、３６.５ｇのトランス ３−アミノ−２ メチルキヌクリジン 二塩酸塩を得る。Ｃ８Ｈ１６Ｎ２としてＭＳ（ＥＩ）、ｍ／ｚ １４１.３（Ｍ＋）。さらなる物質を母液から得る：７.８ｇ（第２収量）および１.５ｇ（第３収量）；この物質はトランスおよびシス異性体の双方の混合物である。
【０１５７】
４−クロロ安息香酸（２６.３ｇ、０.１７モル、１.１当量）およびＴＥＡ（１０６ｍＬ、０.７６モル、５当量）を３００ｍＬ ＴＨＦに溶解する。塩化ジフェニルホスホリル（３２.０ｍＬ、０.１７モル、１.１当量）を滴下する。１時間後、トランス２−メチルキヌクリジン−３−アミン 二塩酸塩（３２.６ｇ、０.１５モル、１当量）を添加する。その混合物を室温にて一晩撹拌させる。１Ｎ ＮａＯＨ（約１００ｍＬ）を添加し、ｐＨを５０％ ＮａＯＨおよび約５０ｇのＫ２ＣＯ３でｐＨ１１に調整する。層を分離する。水層をＣＨＣｌ３で抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮する。その残渣をへプタンに溶解し、濃縮して、淡黄色固体として５.１ｇ（８２％）の４−クロロ−Ｎ−（２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル）フェニル−２−カルボキシアミドを得る。エナンチオマーを３０℃の５×５０ｃｍ Chiralcel ODカラムで分離し、９０ｍＬ／分にて１５％ ＩＰＡ／ヘプタン＋０.１％ ＤＥＡで溶出して、１７.４ｇの約９７％eeにてユートマーを得る。そのｐ−ＴｓＯＨ塩を調製し、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶する。［α］２５Ｄ＝＋３°（c ０.９６、メタノール）. ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ＋Ｈとして計算値 ２７９.１２６４、実測値２７９.１２７２.
【０１５８】
無水ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（７０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]ベンズアミド（１７.２ｇ、６１.７ミリモル）の溶液を約６４時間加熱還流する。逆相ＨＰＬＣ（ZORBAX Eclipse XDB−C８、４.６mm×１５cm、８０：１２：８ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＩＰＡ）により出発物質の消失につき反応をモニターする。溶媒を真空中で除去する。残渣をＥｔＯＨに溶解／懸濁し、溶媒を除去する（２回）。その固体を煮沸ＥｔＯＨに懸濁し、濾過し、乾燥（真空オーブン、約６０℃）させて、白色固体として８.８ｇ（６７％）のＮ−（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−アミン 二塩酸塩を得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １４１.２（Ｍ＋）.
【０１５９】
カップリング：１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（０.１８ｇ、１.０ミリモル）、ＨＡＴＵ（０.４６５ｇ、１.２２ミリモル）および（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−アミン 二塩酸塩（０.２１５ｇ、１.０ミリモル）を１５ｍＬ ＣＨ３ＣＮに懸濁する。ＤＩＥＡ（１.４ｍＬ、８.０ミリモル）を滴下する。反応物を室温まで温める。４８時間後、溶媒を真空中で除去する。その残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨを添加し、混合物をＣＨＣｌ３で抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（Biotage ４０S、９０：９：１ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製する。その塩酸塩を調製し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶させて、０.１２３ｇ（３６％）の生成物を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３ＯＳ＋Ｈとして計算値  ３０２.１３２７、実測値  ３０２.１３１１.
【０１６０】
実施例１２：Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−６−カルボキシアミド:
【０１６１】
【化２９】
2004534065.tif 000031
【０１６２】
３−ヒドロキシ安息香酸（１３.８ｇ、１００ミリモル）はオーバーヘッド撹拌機を用いて濃ＮＨ４ＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）中のヨウ素（２３.４ｇ、９２ミリモル）およびＫＩ（１８.２６ｇ、１１０ミリモル）の溶液でゆっくり滴下処理する。溶液を室温にて１時間撹拌し、次いで、濃ＨＣｌ（１８０ｍＬ）で急速に滴下処理する。その白色固体を濾過を介して集め、水ですすぎ、真空中で［固体を通じての空気吸引により］一晩乾燥させて、黄褐色固体として１３.０５ｇ（５４％）の３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７.１３、７.４３、７.８０、１０.７１、１２.９８ ｐｐｍ。
【０１６３】
３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸（１２.５５ｇ、４７.５ミリモル）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、室温にて塩化チオニル（３２.３ｍＬ、４４２.９ミリモル）でゆっくり滴下処理し、次いで、２０時間加熱還流する。その混合物を濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣＯ３（５０ｍＬ）間に分配させる。全ての残渣が可溶化するのではないので、混合物を濾過し、固体を少量のＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで洗浄する。最初の濾液および有機性洗浄液を合わせ、濃縮乾固し、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で希釈し、その層を分離する。有機層を飽和ＮａＣＯ３（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、黄褐色固体まで濃縮する。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過する。２つの固体を合わせて、ベージュ色固体として９.４ｇ（７０％）の３−ヒドロキシ−４ヨード安息香酸メチルを得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ８Ｈ７ＩＯ３＋Ｈ１として計算値：２７８.９５２０、実測値２７８.９５２１.
【０１６４】
３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メチル（５.２２ｇ、１８.８ミリモル）を、窒素下、乾燥フラスコのＴＨＦ（２０ｍＬ）／ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中のトリメチルシルアセレン（３.７１ｍＬ、２６.３ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム ジクロリド（３８６ｍｇ、０.５５ミリモル）およびヨウ化第一銅（５４ｍｇ、０.２８ミリモル）とを合わせる。ＴＥＡ（８.１４ｍＬ＜５８.４ミリモル）を添加し、その混合物を５０℃まで４時間加熱する。その混合物をＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）で希釈し、５％  ＨＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、茶色のペースト状物質まで濃縮する（８.３１ｇ）。その粗製の物質を標準的な９０ｇ Biotageカラムのクロマトグラフィーに付し、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）に続いて、１５ ％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）で溶出する。適当な画分を合わせ、濃縮して、黄色固体として４.２２ｇ（９１％）の３−ヒドロキシ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］安息香酸メチルを得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１３Ｈ１６Ｏ３ＳＩ＋Ｈ１として計算値：２４９.０９４７、実測値２４９.０９４７.
【０１６５】
３−ヒドロキシ−４−[（トリメチルシリル）エチニル］安息香酸メチル（５４０ｍｇ、２.１７ミリモル）を窒素下の４ｍＬのギ酸と合わせる。その反応物を８０℃まで１２時間温め、室温まで冷却し、その揮発性物質を真空中で除去する。その黒色残渣を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する２５ｇのシリカゲル（２３０−４００メッシュ）のクロマトグラフィーに付す。適当な画分を合わせ、濃縮して、淡黄色固体として３５０ｍｇ（８３％）の４−アセチル−３−ヒドロキシ安息香酸メチルを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２.７０、３.９５、７.５４、７.６４、７.８２、１２.１０ ｐｐｍ.
【０１６６】
４−アセチル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（３５０ｍｇ、１.８ミリモル）を５ｍｌ 無水ＥｔＯＨと合わせる。その溶液を０.９ｍｌ ２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で溶解したヒドロキシルアミン 塩酸塩（１２５ｍｇ、１.８ミリモル）で処理し、反応物を室温にて一晩撹拌する。その揮発性物質を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏで洗浄し、集め、乾燥させて、黄褐色固体として２９４ｍｇ（７８％）の３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］安息香酸メチルを得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２０９（Ｍ＋）.
【０１６７】
３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］安息香酸メチル（２５０ｍｇ、１.１９ミリモル）を窒素下乾燥フラスコの１４ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（４４６ｍｇ、１.７ミリモル）と合わせる。その溶液を１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＮ,Ｎ'−ジエチルアジドジカルボキシレート（２６８μｌ、１.７ミリモル）でゆっくり滴下処理する。反応物は、室温にて４時間撹拌する。その揮発性物質を真空中で除去し、残渣を１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する３０ｇのシリカゲル（２３０−４００メッシュ）のクロマトグラフィーに付す。適当な画分を合わせ、濃縮して、４−アセチル−３−ヒドロキシ安息香酸メチルでわずかに汚染（＜１０％）された１２５ｍｇ（５５％）の３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸メチルを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ２.６４、４.００、７.７０、８.０１、８.２５ ｐｐｍ.
【０１６８】
３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸メチル（１７０ｍｇ、０.８９ミリモル）を窒素下の６ｍｌ ＭｅＯＨに溶解する。その溶液を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ、２ミリモル）で処理し、混合物を室温にて４時間撹拌する。その揮発性物質を真空中で除去し、残渣を４ｍｌの水に溶解する。その溶液のｐＨを１０％  ＨＣｌ水溶液で３に調整し、白色沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥させて、白色固体として１４４ｍｇ（９２％）の３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７６.２（Ｍ−Ｈ）−.
【０１６９】
３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸（１３９ｍｇ、０.７８ミリモル）を窒素下３ｍｌ ＤＭＦ中の（３Ｒ）−アミノキヌクリジン 二塩酸塩（１５６ｍｇ、０.７８ミリモル）およびＤＩＥＡ（２７２ ttL、１.５６ミリモル）と合わせる。その混合物をＨＡＴＵ（２９６ｍｇ、０.７８ミリモル）で処理し、反応物を室温にて一晩撹拌する。その揮発性物質を真空中で除去し、残渣を１×１０ｍｌ １０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３および１×１０ｍｌ １：１ 飽和塩化ナトリウム／濃ＮＨ４ＯＨ間に分配させる。水層を１×１０ｍｌ ＣＨＣｌ３で洗浄し、合わせた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させる。乾燥した有機層を真空中で濃縮して、琥珀色残渣を得る。その粗製の物質を７％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋１％ 濃ＮＨ４ＯＨで溶出する１５ｇシリカゲル（２３０−４００メッシュ）のクロマトグラフィーに付す。適当な画分を合わせ、濃縮して、青白い泡状物質を得る。その泡状物質をＥｔ２Ｏから再結晶して、オフ−ホワイトの固体として１６３ｍｇ（７２％）のＮ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−６−カルボキシアミドを得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋）。
【０１７０】
実施例１３:Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−５−カルボキシアミド:
【０１７１】
【化３０】
2004534065.tif 000032
【０１７２】
実施例１３は、４−ヒドロキシ安息香酸で出発して３−メチル−１,２−ベンズイソキサゾール−５−カルボン酸を調製する実施例１２を調製するのに言及された方法に従い得る。実施例１３は、その最終工程（カップリング）につき７９％収率で得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋）。
【０１７３】
実施例１４：Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアミド・フマル酸塩：
【０１７４】
【化３１】
2004534065.tif 000033
【０１７５】
アセトン−粉砕氷浴中の水（５０ｍＬ）および濃塩酸（１５ｍＬ）の混合物中の３−アミノ−４−メチル安息香酸（５.０ｇ、３３ミリモル）の撹拌溶液に、水（１２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウムの溶液を滴下する。その溶液を１０分間撹拌し、続いて、tert−ブチルメルカプタン（１.８ｍＬ、１６ミリモル）を添加する。その混合物を１時間撹拌する。その固体沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、黄褐色固体として、３.８５ｇ（９５％）の３−［（Ｅ）−（tert−ブチルチオ）ジアゼニル］−４−メチル安息香酸を得る：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３.２、７.８、７.５、７.３、２.１、１.６.
【０１７６】
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のカリウムtert−ブトキシド（８.１ｇ、７３ミリモル）の撹拌溶液に、室温にて３−［（Ｅ）−（tert−ブチルチオ）ジアゼニル］−４−メチル安息香酸（１.９ｇ、７.３ミリモル）を添加した。混合物を一晩撹拌し、氷水を添加した。その水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を廃棄した。水層のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで４〜５に調整した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色固体として８００ｍｇ（９７％）の１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３. ４、１３.０、８.２、８.１、７.９、７.７.
【０１７７】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（１６０、１.０ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ,Ｎ−ＤＩＥＡ（５２０μｌ、３.０ミリモル）および３−（Ｒ）−アミノキヌクリジン 二塩酸塩（１９０ｍｇ、０.９５ミリモル）を添加する。その混合物を０℃まで冷却し、ＨＡＴＵ（３６０ｍｇ、０.９５ミリモル）を１回で添加する。反応混合物は、室温まで温め、一晩撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣を飽和炭酸カリウム水溶液およびクロロホルム間に分配させる。水層をクロロホルム（２×）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。その粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）での溶出は、透明固体としてカルボキシアミドを与える（２２０ｍｇ、８７％）。
【０１７８】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のカルボキシアミド（２２０ｍｇ、０.８２ミリモル）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のフマル酸（９５ｍｇ、０.８２ミリモル）の温かい溶液を添加する。混合物を５０℃にて１０分間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残存する残渣をアセトン（１５ｍＬ）および水（数滴）で希釈する。混合物を室温にて一晩撹拌する。固体を濾過により集め、アセトンで洗浄し、一晩乾燥させて、白色固体として２４０ｍｇ（７４％）の実施例１４を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.２、８.１、７.９.７.６.６.７、４.５、３.９、３.５−３.３、２.４、２.３、２.１、１.９.
【０１７９】
そのベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾール中間体を、各々、反応図式３または反応図式４に示す方法を用いて調製できる。そのベンゾキサゾール中間体は、Campaigne、E.；Van Verth、J. E.、J. Org. Chez.、１９５８、２３、１３４４−１３４６に記載された方法を用いて調製でき、それにより、必要なｏ−アミノフェノールをジエチルオキサレートで処理する。これらの代替調製は、Pol. J. Pharm.、１９８４、６８３−６８８に記載されたアプローチを利用し、そのｏ−アミノフェノールは、グリコール酸で処理する。得られたアルコールは、ＫＭｎＯ４で酸化して、所望のベンゾキサゾール−２−カルボン酸誘導体を得る。同様のアプローチは、所望のベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾール誘導体を与える。
【０１８０】
【化３２】
2004534065.tif 000034
【０１８１】
別法として、そのイミダゾールに対する置換が存在する場合には：
【０１８２】
【化３３】
2004534065.tif 000035
【０１８３】
注目する化合物への合成経路を反応図式４に示す。きれいなシュウ酸ジエチル中のＣ１０１０の加熱は、Ｃ１０１１を供する。別法として、きれいなグリコール酸中のＣ１０１０の加熱は、アルコールを供し、それを引き続いて、ＫＭｎＯ４で酸化してＣ１０１２を得る（Pol. J. Picann. １９８４、６８３−６８８）。本発明の化合物へのさらにもう一つのアプローチにおいて、２−ハロニトロアリールまたはへテロアリール化合物を当業者によく知られた方法を用いて、ハロゲン基のよく文書化されたｉｐｓｏ−置換アミンを生じさせて、還元できるニトロ誘導体を提供するアミンに付して、Ｃ１０１６を得る。最終的には、早期に記載された方法を用いて、Ｃ１０１６をジエチルオキサレートを用いて直接的にＣ１０１３に変換するか、あるいは、グリコール酸を用いてＣ１０１７に変換し、続いて、アルコールをカルボン酸に酸化する。
【０１８４】
３−アミノキヌクリジンのカップリングは、反応図式５に示すごとく、Ｃ１０１２またはＣ１０１３のごときカルボン酸、またはＣ１００１、Ｃ１０１１またはＣ１０１７のごときエチルエステルのいずれかを用いて生じさせる。
【０１８５】
【化３４】
2004534065.tif 000036
【０１８６】
２−カルボエトキシ誘導体を還流にてエタノール中のエステルにおける加熱に際して、（Ｒ）−３−アミノキヌクリジンに直接的にカップリングできる。代替経路は、そのエステルを加水分解に付し、カルボン酸を供して生じさせる。次いで、そのカルボン酸を様々なアミドカップリング試薬を用いて（Ｒ）−３−アミノキヌクリジンにカップリングできる。
【０１８７】
実施例１００１：Ｎ−[（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド 塩酸塩:
【０１８８】
【化３５】
2004534065.tif 000037
【０１８９】
工程１００１ａ：２−ベンゾチアゾールカルボン酸エチルの調製.
シュウ酸ジエチル（２７.３ｍＬ、０.２モル）中の２−アミノチオフェノール（１０.７ｍＬ、０.１モル）の溶液を４時間加熱還流する。その溶液を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）および９５％ ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）よりなる溶液に注ぐ。撹拌しつつ、その油状物質を溶解し、固体を形成させる。その溶液を氷浴中で冷却し、固体を真空濾過により集め、固体をＥｔＯＨ／水（２５／７５）よりなる溶液で洗浄して、暗色固体を得る。この物質を熱（６８℃）リグロインから再結晶して、２−ベンゾチアゾールカルボン酸エチル（７.５ｇ、３６％）を得る。元素分析  Ｃ１０Ｈ９ＮＯ２Ｓとして：計算値：Ｃ、５７.９５；Ｈ、４.３８；Ｎ、６.７６. 実測値：Ｃ、５７.９９；Ｈ、４.２８；Ｎ、６.７８.
【０１９０】
工程１００１ｂ：カップリング.
２−ベンゾチアゾールカルボン酸エチル（０.９１８ｇ、４.４３ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（３.０ｍＬ）を添加する。その混合物を室温にて２時間撹拌し、次いで、凍結乾燥させて、２−ベンゾチアゾールカルボン酸のナトリウム塩を得る。その粗製の塩をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却する。これに３−（Ｒ）−アミノキヌクリジン 二塩酸塩、ＤＩＥＡ（１.７ｇ、２３ｍＬ、１３ミリモル）およびＨＡＴＵ（１.７１ｇ、４.４９ミリモル）を添加する。その混合物を室温にて６時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨに続いて、飽和ＮａＣＯ３水溶液で洗浄する。その物質をイオン交換樹脂を通して精製する。遊離塩基は１Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、１．５時間撹拌する。イソプロパノールおよびＥｔ２Ｏを添加し、固体を真空濾過により単離して、２５％収率にて実施例１００１を得る。元素分析  Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３ＯＳ ＨＣｌとして：計算値：Ｃ、５５.６３；Ｈ、５.６０；Ｎ、１２.９８. 実測値:Ｃ、５４.７４；Ｈ、５.７３；Ｎ、１２.６９. Theo.:Ｃ、５４.８７；Ｈ、５.６８；Ｎ、１２.８０.
【０１９１】
実施例１００２：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−６−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド 塩酸塩：
【０１９２】
【化３６】
2004534065.tif 000038
【０１９３】
工程１００２ａ:６−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチルの調製
シュウ酸ジエチル（１.８ｍＬ、１３ミリモル）中の５−フルオロ−２−アミノベンゼンチオール（０.９４ｇ、６.６ミリモル）の溶液を一晩加熱還流する。その溶液を水（９.８ｍＬ）、濃ＨＣｌ（３.３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４.６ｍＬ）の混合物に注ぐ。その物質をＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物質を得る。その物質をクロマトグラフィーにより生成（２５％ ヘキサン／７５％ ＣＨＣｌ３）して、固体を得、それを石油エーテルから再結晶する（０.１６ｇ、１１％）。ＭＳ  Ｃ１０Ｈ８ＮＯ２ＳＦ：ｍ／ｚ ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋.
【０１９４】
工程１００２ｂ:カップリング.
３−（Ｒ）−アミノキヌクリジン 二塩酸塩（８９ｍｇ、０.６８ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解する。６−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチル（１４０ｍｇ、０.６２ミリモル）を添加し、その溶液を一晩加熱還流する。ＭＳは、出発物質が残存していることを示した：従って、さらに３−（Ｒ）−アミノキヌクリジン 二塩酸塩（９０ｍｇ、０.７ミリモル）を添加し、その溶液を２４時間加熱する。その溶液を濃縮し、その物質をクロマトグラフィー（１０％ ＭｅＯＨ、８９.５％ＣＨＣｌ３、０.５％ ＮＨ４ＯＨ）に付する。その物質を３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨで再結晶して、実施例１００２（１８９ｍｇ、７９％）を得る。ＭＳ Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３ＳＦＯ：ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋.
【０１９５】
実施例１００４：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド 塩酸塩 :
【０１９６】
【化３７】
2004534065.tif 000039
【０１９７】
工程１００４ａ:３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−イルメタノールの調製.
２,３−ジアミノピリジン（０.７４ｇ、６.８ミリモル）およびグリコール酸（１.１ｇ、１５ミリモル）を４．５時間加熱還流する。その溶液を室温まで冷却し、溶液が塩基性になるまで飽和ＮａＣＯ３水溶液を添加する。得られた固体を真空濾過により集め、水から再結晶する（３４％収率）。ＭＳ Ｃ７Ｈ７Ｎ３Ｏ：ｍ／ｚ １５０. ０（Ｍ＋Ｈ）＋.
【０１９８】
工程１００４ｂ：３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の調製.
水（８ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（０.３８ｇ、２.４ミリモル）の煮沸溶液に、水（６ｍＬ）中の３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−イルメタノール（０.２０ｇ、１.４ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（０.１９ｇ、１. ５ミリモル）の煮沸溶液を添加する。得られた混合物を４時間加熱還流する。その熱混合物を濾過し、濾液を室温まで冷却し、濃ＨＣｌを用いてｐＨを２に調整する。得られた沈殿物を真空濾過により集め、１００％収率にて、３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を得る。ＭＳ Ｃ７Ｈ５Ｎ３Ｏ２：ｍ／ｚ １６４（Ｍ＋Ｈ）＋.
【０１９９】
工程１００４ｃ：カップリング.
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（９０ｍｇ、０.５５ミリモル）に、（Ｒ）−（+）−３−アミノキヌクリジン 二塩酸塩（０.１１ｇ、０. ５６ミリモル）、ＤＩＥＡ（０.２５ｇ、０.３５ｍＬ、１.９ミリモル）およびＨＡＴＵ（０.２１ｇ、０.５６ミリモル）を添加する。その混合物を室温にて一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、続いて、飽和ＮａＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄する。その物質をイオン交換樹脂を通して精製する。その遊離塩基を３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１．５時間撹拌する。イソプロパノールおよびＥｔ２Ｏを添加し、固体を真空濾過により単離して、５７％収率にて実施例１００４を得る。ＭＳ Ｃ１４Ｈ１７Ｎ５Ｏ：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋.
【０２００】
実施例１００５：Ｎ−[（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド 塩酸塩:
【０２０１】
【化３８】
2004534065.tif 000040
【０２０２】
カップリング:
１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチル（０.４８ｇ、２.３ミリモル）のＭｅＯＨ溶液を７ｍＬ ＭｅＯＨに溶解したＮａＯＨ（０．０９６ｇ、２．４ミリモル）の溶液に添加する。１時間後、溶媒を除去する。その固体をエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて０.４３ｇ（９２％）のナトリウム塩を得る。１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸ナトリウム（０.２１ｇ、１.０５ミリモル）、ＨＡＴＵ（０.４６ｇ、１.２ミリモル）および（２Ｓ,３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−アミン 二塩酸塩（０.２２ｇ、１.０２ミリモル）を１５ｍＬ ＣＨ３ＣＮに懸濁する。ＤＩＥＡ（１.５ｍＬ、８.６ミリモル）を滴下する。２４時間後、１Ｎ ＮａＯＨを添加し、混合物をＣＨＣｌ３で抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（Biotage ４０S、９０：９.５：０.５ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製する。その塩酸塩を調製し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶して、０.１７３ｇ（５０％）の生成物を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３ＯＳ＋Ｈとして計算値 ３０２.１３２７、実測値３０２.１３３０.
【０２０３】
結合定数を同定するための材料および方法
膜調製．雄性スプラーグ・ドーリー・ラット（３００−３５０g）を断頭により犠牲とし、脳（小脳を差し引いた全脳）を迅速に切開し、秤量し、設定５０（１０の上下ストローク）の回転棒を用いて氷冷０．３２Ｍスクロースの９容量／ｇ湿重量にてホモジナイズする。そのホモジネートを４℃、１０００×ｇにて１０分間遠心する。この上清を集め、４℃、２００００×ｇにて２０分間遠心する。得られたペレットを１〜８ｍｇ／ｍＬの蛋白質濃度まで再懸濁する。５ｍＬホモジネートのアリコートをアッセイにつき必要とされるまで−８０℃にて凍結する。アッセイの日に、アリコートを室温にて解凍し、４.１６ｍＭ ＮａＨＣＯ３、０.４４ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１２７ｍＭ ＮａＣｌ、５.３６ｍＭ ＫＣｌ、１.２６ｍＭ ＣａＣｌ２、および０.９８ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有するKreb's−２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液 ｐＨ７.０（室温）に希釈し、試験管当り２５〜１５０μｇ蛋白質を添加する。蛋白質は、標準としてウシ血清アルブミンを用いるＢｒａｄｆｏｒｄ法（Bradford、M. M.、Anal. Biochem.、７２、２４８−２５４、１９７６）により決定する。
【０２０４】
結合アッセイ．飽和試験では、０．４ｍＬのホモジネートを緩衝液および種々の濃度の放射性リガンドを含む試験管に添加し、２５℃にて１時間最終容量の０．５ｍＬ中でインキュベートする。非特異的結合を、放射性リガンドを前に添加した最終濃度の１μＭ  ＭＬＡでの０．０５ｍｌ ＭＬＡの存在下で平行してインキュベートした組織において決定した。競合試験において、薬物を試験管に濃度増加させて添加した後、３．０ないし４．０ｎＭ［３Ｈ］−ＭＬＡの最終濃度につき０．０５ｍｌ［３Ｈ］−ＭＬＡの添加する。そのインキュベーションは、４８ウェルのBrandelセル・ハーベスターに取付けたWhatman GF／Bガラス濾紙を通す急速真空濾過により終了させる。そのフィルターは、５０ｍＭ  トリスＨＣｌ ｐＨ７．０−０．０５％ポリエチレンイミン中で予め浸漬する。フィルターを急速に、５ｍＬアリコートの冷０．９％セーラインで２回急速に洗浄し、次いで、液体シンチレーション分光学により放射能をカウントする。
【０２０５】
データ分析．競合結合試験において、その阻害定数（Ｋｉ）を、Cheng−Prusoff方程式（Chenｇ、Y. C.およびPrussoff、W. H.、Biochem. Pharmacol.、２２、pp. ３０９９−３１０８、１９７３）に従い、非線形回帰適合プログラムから得た［３Ｈ］−ＭＬＡの濃度依存的阻害から計算した。Hill係数は非線形回帰（可変勾配を持つGraphPad Prism用量−応答）を用いて得た。
【０２０６】
前記の実施例は、この供されたＫｉ値を有する：
【０２０７】
【表１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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