(57)【要約】【課題】使用感が良好且つ優秀な安定性を有し、製造が簡便な親油性皮膚有用物質の安定化用基剤としての最適のオイル構成比を有する多重層状乳化物及びその皮膚外用剤を提供すること。【解決手段】本発明の皮膚有用物質安定化用多重層状乳化物及びその皮膚外用剤に関するもので、この安定化多重層状乳化物 (MLE, multi-lamellar emulsion)は角質細胞間脂質成分でなる脂質系成分、オイル系成分及び、非イオン界面活性剤でなる乳化系成分を包含し、下記の数学式1に表示されるオイル構成比を満足させる。【数1】2004520408.tif 000012
【特許請求の範囲】
【請求項１】
角質細胞間脂質成分でなる脂質系成分、オイル系成分及び、非イオン界面活性劑でなる乳化系成分を包含し、下記の数学式1に表示されるオイル構成比を満足させる親油性皮膚有用物質安定化用多重層状乳化物(MLE，multi-lamellar emulsion)。
【数１】
2004520408.tif 000009
【請求項２】
前記脂質系成分が下記の化学式1または2に表示される擬似セラミド、コレステロ−ル及びその誘導体、高級脂肪酸、高級脂肪アルコ−ルまたはこれらの任意な組合物であることを特徴とする請求項1記載の親油性皮膚有用物質安定化用多重層状乳化物。
【化１】
2004520408.tif 000010
(ここで、R1及びR2はそれぞれ炭素数6〜22の直鎖または分岐型アルキル基である。)
【化２】
2004520408.tif 000011
(ここで、R1及びR2はそれぞれ炭素数6〜22の直鎖または分岐型アルキル基である。)
【請求項３】
前記脂質系成分が擬似セラミドまたは天然セラミドの含量は0.01〜10重量％、コレステロ−ル及びその誘導体の含量は0.01〜5重量％、高級脂肪酸の含量は0.05〜20重量％、高級脂肪アルコ-ル0.05〜30重量％含有する組合物であることを特徴とする請求項2記載の親油性皮膚有用物質安定化用多重層状乳化物。
【請求項４】
前記オイル系成分が飽和炭化水素系、不飽和炭化水素系、または飽和及び不飽和炭化水素系オイルであり、前記乳化系成分がポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリル脂肪酸エステル、またはこれらの混合物であることを特徴とする請求項1記載の親油性皮膚有用物質安定化用多重層状乳化物。
【請求項５】
前記乳化系成分のHLB(hydrophilic-lipophilic balance)が7〜20内に存在するようにすることを特徴とする請求項4記載の親油性皮膚有用物質安定化用多重層状乳化物。
【請求項６】
前記オイル構成比が0.5〜0.8の範囲であることを特徴とする請求項1乃至5中いずれか一つの項記載の親油性皮膚有用物質安定化用多重層状乳化物。
【請求項７】
前記脂質系成分が前記化学式(1)または(2)でR1=-C17H35であり、R2=-C16H35であることを特徴とする請求項2記載の親油性皮膚有用物質安定化用多重層状乳化物。
【請求項８】
前記天然セラミドがセラミドIII(C36H73NO4)であることを特徴とする請求項2記載の親油性皮膚有用物質安定化用多重層状乳化物。
【請求項９】
前記多重層状乳化物が全体の重量基準に60〜95重量%の精製水を包含することを特徴とする請求項1乃至4中いずれか一つの項または請求項7記載の親油性皮膚有用物質安定化用多重層状乳化物。
【請求項１０】
前記親油性皮膚有用物質がレチノ−ルまたはその誘導体、不飽和脂肪酸またはその誘導体、ビタミンF、トコフェロ−ルまたはその誘導体及び、脂溶性色素でなる群から選択される少なくとも1種の化合物であることを特徴とする請求項1乃至4中いずれか一つの項または請求項7記載の親油性皮膚有用物質安定化用多重層状乳化物。
【請求項１１】
請求項1乃至4中いずれか一つの項または請求項7による親油性皮膚有用物質安定化用多重層状乳化物に対して請求項9による親油性皮膚有用物質が全体の重量基準に0.001〜30重量％包含されることを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項１２】
皮膚有用物質で包含される薬剤成分がヒドロコルチゾン系(hydrocortisones)、コルチゾン系(cortisones)、コルチコステロン系(corticosterons)のステロイド系の成分中、少なくとも1種の薬剤成分を含有することを特徴とする請求項1乃至4中いずれか一つの項または請求項7記載の親油性皮膚有用物質安定化用多重層状乳化物。
【請求項１３】
請求項1乃至4中いずれか一つの項または請求項7による多重層状乳化物に対して請求項11によるステロイド成分がすべての重量基準に0.001〜5重量％包含されることを特徴とする広範囲な皮膚疾患治療のための皮膚外用剤用基剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は皮膚有用物質安定化用多重層状乳化物及びこれを用いた広範囲の皮膚疾患治療用皮膚外用剤用基剤その皮膚外用剤に関するもので、より詳しくは、親油性皮膚有用物質を安定化させているし、また、ステロイド成分等の薬剤成分を包含する場合にも多重層状乳化物の形態を維持する最適のオイル構成比を有する多重層状乳化物及びこれに親油性皮膚有用物質が含有された皮膚外用剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般的に、レチノ−ル、不飽和脂肪酸及びトコフェロ−ルとこれらの誘導体、脂溶性色素、ビタミンF等のような親油性皮膚有用物質が皮膚の改善及び治療のために広範に使用しているが、これらの親油性皮膚有用物質は水溶液中や大気中で安定性が喪失し易いという問題点がある。よって、上記した親油性皮膚有用物質の安定化は皮膚の改善及び治療のための化粧料(cosmetics)及び外用剤等に於いて非常に重要なものと認識されて来たし、これを安定化させるための効果的な方法が摸索されて来た。
【０００３】
このような親油性皮膚有用物質の安定化のために使用される方法を大別すると、カプセル(capsule)化する方法と乳化の剤形的(formulation)な特徴を利用する方法に分かれる。上記したカプセル化方法は、コラゲン(collagen)、アルギジ酸塩(alginate)、寒天(agar)、ゼラチン、キチンまたはキト−サン誘導体を用いて硬化または皮膜を形成させることによって、1次または2次のカプセルを形成し、これによって、空気や水を遮斷させることにより皮膚有用物質の安定化を図る。 また、乳化の剤形的な特徴を利用する方法としては、単純水中油(O/W)形または油中水(W/O)形にBHT、醋酸トコフェロ−ル、キレ−ト剤であるEDTA等を利用する方法、水中油中水(W/O/W)形、油中水中油(O/W/O)形の多重乳化を利用する方法、レシチンを用いて多重リポソ−ム(MLV, multi-lamellar vesicle)に造る方法等がある．カプセル化を用いて皮膚有用物質を安定化させる方法は比較的に高い安定性の維持ができるが、使用感が劣等であり、使用時、カプセルを破壊しなければならないという不便がある。反面、乳化の剤形的特徴を利用する方法は使用が便利であり、使用感が優秀であるという長点があるが、安定性が劣等であるという問題点がある。
【０００４】
一方、一般的に、皮膚外用剤としては硬膏剤(plaster)、ロ−ション(lotion)剤、塗擦剤、散剤(powder)、液剤、軟膏剤、乳剤、懸濁剤、クリ−ム(cream)剤、カタプラズマ(cataplasma)、ペ−スト(paste)等のような多樣な形態の製剤が挙げられるし、代表的な例としては、ロ−ション剤、軟膏剤、乳剤、クリ−ム剤等を包含する乳化物形態の製剤が挙げられる。
【０００５】
このような乳化形態の製剤は基剤の種類、乳化形態、及び使用性等により薬物の皮膚伝達程度に大きい差異を示す。
先ず、基剤の種類をみれば、基剤としてはワックス(wax)及び固形油性成分、オイル類、界面活性剤、補湿剤、粘増剤、精製水及びアルコール等とその外の香料、色素、防腐剤、有機酸及びアルカリ、紫外線吸收剤、酸化防止剤、金属イオン崩殺剤、動植物抽出物等のような多樣な種類がある。この中でも、特に維持性基剤が重要であり、ワックス、固形油性成分及びオイル類による影響が大きい。疏水性基剤という油脂性基剤(lipid base)はその起源に従って、鉱物性、動物性及び植物性で分類され、皮膚刺激性がほとんどないし、密閉性の維持膜形成による皮膚表面の被覆、保護作用及び軟化作用をする。鉱物性由来の油脂性基剤は密閉膜の持続性はよいが、含湿能力(moisturizing function)はないし、代表的なものとしてはワセリンとパラフィン類がある。動植物由来のものは密閉膜の持続性が鉱物性よりは劣等であるが、含湿能力を有する特徴がある。代表的なものとしてはオリ−ブ油、ヒマシ油(castor oil)、豚脂(lard)等がある。その外にもシリコン素材もある。
【０００６】
次いで、乳化形態をみれば、油中水形(water-in-oil:W/O)乳化と水中油形(oil-in-water: O/W)乳化に大別される。油中水形の場合には水が含有されたものと含有しなかったもので分類することができる。水を含有しなかった場合には皮膚組織と親和し剥離し易く、浸透性が大きい反面、水を含有した場合には広がり(spreadability)がよく皮膚に適用し易いが、水による配合薬品の安定性や微生物の汚染等に対する注意が必要である。水中油形の場合には広がりが非常によくて皮膚内部への薬物浸透性が特に優秀である。また、含有水分の蒸発による皮膚冷却作用を有し、多様な皮膚親和形の收容成分を追加することができるが、他の基剤に比べて皮膚保護作用は劣等である。
【０００７】
乳化形態の製剤は乳化された状態により多様に使用されるので、薬物の皮膚浸透性に多い影響をおよぼす。例えば、ロ−ション剤の場合には広がり性が良好であるので、広い部位に容易に塗ることができる。クリ−ム(cream)剤の場合には狭い部位に若干厚く塗ることによって、多量の薬物適用が可能である。
【０００８】
一方、このような乳化形態の基剤に包含される薬剤成分の例としては、大いにステロイド剤、抗菌剤、抗真菌剤(antifungal)、抗ウイルス剤等が挙げられるし、その外にもアルファヒドロキシアシッド(alpha-hydroxyacid)、日光遮断剤、ベンゾイルパロクサイド(benzoyl peroxide)、トレンチノイン(trenchinoine)、アントラリン(anthraline)、カルシポトリオル(calcipotriol)等のような多様な薬剤がある。その中でも最も典型的なものとしてはステロイド剤である。
【０００９】
前記ステロイド剤は薬理効果が非常に優秀であるので、広範囲な皮膚炎の治療に最も多く使用しているが、その副作用により使用上、注意が要求される。ステロイド剤の具体的な副作用の例としては、皮膚の弱化及び萎縮、血管拡張、使用の中断による反動現状(rebound effect)、ステロイドに対する耐性増加、皮膚が裂けるひび切れた皮膚(striae distensae)、ステロイド性にきび、ロサケア(rosacea)、口周囲皮膚炎(perioral dermatitis)及び多毛症等のような非常に多い副作用がある。したがって、使用者の注意も要求されるが、基剤の特性によりステロイド剤の固有な副作用を最小化するのがまた、必要な実定である。
【００１０】
その外にも皮膚外用剤に使用される他の薬剤成分たちは皮膚を弱化させるか、皮膚乾燥を誘発させるか、またはイッチング(itching)を誘発する等の副作用があるし、これまた、製剤自体が皮膚保護機能を附与するようにするのが必要な実定である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明は上記のような従来の問題点を解決すべく案出したものであり、本発明の一番目の目的は、使用感が良好且つ優秀な安定性を有し、製造が簡便な親油性皮膚有用物質の安定化用基剤としての最適のオイル構成比を有する多重層状乳化物の提供にある。
【００１２】
本発明の二番目の目的は、前記一番目の目的による広範囲な皮膚疾患治療剤としてステロイド成分のような薬剤成分を少量に効果的に皮膚に適用することができると共に、皮膚外用剤としての薬剤成分による皮膚副作用を最小化することができる多重層状乳化物の提供にある。
【００１３】
本発明の三番目の目的は、上記本発明の一番目の目的による親油性皮膚有用物質安定化用多重層状乳化物を用いた皮膚改善及び治療用皮膚外用剤の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明による多重層状乳化物(MLE, multi-lamellar emulsion)は後述するような特定なオイル構成比を有するオイル系、乳化系及び脂質系の３相系で構成される。
【００１５】
本発明に於いて、使用できる脂質系成分の望ましい例としては、下記の化学式１または２で表示される擬似セラミド、コレステロ−ル及びその誘導体、高級脂肪酸、高級脂肪アルコ−ルまたはこれらの任意な組合物が挙げられるが、本発明はこれに限定せず、角質細胞間脂質成分であれば、いずれを使用しても差し支えない。
【００１６】
また、本発明に於いて前記擬似セラミドの代わりに天然セラミドを使用することができるし、本発明に使用される天然セラミドには特別な制限がないし、天然界から由来するものであれば、いずれを使用しても差し支えないが、望ましくはセラミドIII(C36H73NO4)が挙げられる。
【００１７】
本発明による多重層状乳化物は擬似セラミドまたは天然セラミドの含量が0.01〜10重量％、 コレステロ−ル及びその誘導体の含量が0.01〜5重量％、高級脂肪酸の含量が0.05〜20 重量％、高級脂肪アルコールの含量が0.05〜30重量％で構成され、より望ましくは擬似セラミドまたは天然セラミドの含量は0.1〜5重量％、コレステロ−ル及びその誘導体の含量は0.05〜3重量％、高級脂肪酸の含量は0.1〜10重量％、高級脂肪アルコールは0.1〜15重量％である。
【化１】
2004520408.tif 000002
(ここで、R1及びR2はそれぞれ炭素数6〜22の直鎖または分岐型アルキル基である。)
【化２】
2004520408.tif 000003
(ここで、R1及びR2はそれぞれ炭素数6〜22の直鎖または分岐型アルキル基である。)
【００１８】
本発明において使用できるオイル系成分としては飽和炭化水素系オイルまたは不飽和炭化水素系オイルのいずれも使用ができるし、これらの混合物もまた使用ができるし、本発明に於いてその使用が特別に制限されるオイルは存在しない。前記飽和炭化水素系オイルとしては鉱物油及び合成油等が挙げられるし、その例としては流動パラフィン、スクアラン、ワセリン、パラフィンろう、その他の分岐型炭化水素系オイル等が挙げられる。不飽和炭化水素系オイルとしては動物性オイル、植物性オイル等の一般天然オイルが挙げられるし、これらは本発明に於いて全部使用ができる。本発明に於いては−つのオイルだけを使用することもできるが、より望ましくはいろいろなオイルを混合して使用する。その理由は、−つの種類のオイルだけを用いて多重層状乳化物を製造する場合、一般的に飽和炭素系オイルが多重層状乳化物を充分に良好に形成させるものではないが、親油性皮膚有用物質の安定化には有利であり、不飽和 炭素系オイルの中、トリグリセリド形態の一般天然オイルは多重層状乳化物の形成は良好であるが、親油性皮膚有用物質の安定化に於いては飽和炭素系オイルより劣等な結果を示すためである。よって、いろいろなオイル類を混合して多重層状乳化物を製造するのが良好な多重層状乳化物を形成し得ると共に、親油性皮膚有用物質の安定化にも有利である。また、ステロイド成分を包含する多重層状乳化物の製造にも前記いろいろなオイル類を混合するのが有利である。
【００１９】
本発明において、使用できる乳化系成分としては、非イオン界面活性剤を使用するのが望ましく、その具体的な例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン 脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリル脂肪酸エステル、またはこれらの混合物が挙げられるが、本発明はこれに限定されるものではない。本発明による前記非イオン界面活性剤はHLB(hydrophilic-lipophilic balance)が7〜20内に存在するようにし、より望ましくは9〜15である。
【００２０】
本発明による多重層状乳化物は上記した成分の他に水を包含し、その外に粘増剤(thickener)を包含することもできる。
【００２１】
本発明による特定な最適のオイル構成比は下記の数学式1を満足させる範囲である。下記の数学式1に於いての含量は重量を基準とした値である。
【数１】
2004520408.tif 000004
【００２２】
本発明による多重層状乳化物またはその皮膚外用剤に於いての最適のオイル構成比は上記した0.3〜1.0の範囲であれば、充分であるが、0.5〜0.8の範囲が親油性皮膚有用物質の安定化の側面でより望ましい。
【００２３】
本発明の皮膚外用剤は上記した本発明による多重層状乳化物とこれに混入される親油性皮膚有用物質を包含し、本発明に於いて制限的なものではないが、このような親油性皮膚有用物質の望ましい例としては、レチノ−ル及びこの誘導体、不飽和脂肪酸及びこの誘導体、ビタミンF、トコフェロ−ル及びこの誘導体、脂溶性色素等が挙げられる。前記レチノ−ル誘導体の例としては、レチン酸、レチニルアルデヒド、レチニルアセタ−ト、レチニルプロピオナ−ト、レチノ−ルパルミタ−ト、レチニルオレ−ト、レチニルリノレ−ト等が挙げられるし、上記したトコフェロ−ル誘導体の例としては、トコフェリールアセタ−ト(tocopheryl acetate)、トコフェリールリノレ−ト等のトコフェリールエステル等が挙げられるが、本発明はこれに限定されるものではない。一方、本発明に於いて広範囲な皮膚疾患治療のために包含する薬剤成分はステロイド成分としてより具体的にはヒドロコルチゾン系(hydrocortisones)、コルチゾン系(cortisones)、コルチコステロン系(corticosterons)等が挙げられる.
本発明において、上記した親油性皮膚有用物質の配合量は皮膚外用剤のすべての重量に対して0.001〜30重量％、望ましくは0.1〜20重量％、より望ましくは0.2〜10重量％の範囲である。
【００２４】
本発明において、上記したステロイド成分の配合量は一般的に皮膚外用剤のすべての重量に対して0.001〜5重量％の範囲であるが、使用する薬剤の種類によりその配合量が変更されるのは勿論である。
【００２５】
以下、本発明による特定なオイル構成比を有する多重層状乳化物の製造方法に対して簡単に説明すれば、次のとおりである。
【００２６】
本発明による多重層状乳化物の製造は、まず擬似セラミド、コレステロ−ル及びこの誘導体、高級脂肪酸、高級脂肪アルコ−ル、多価アルコ−ルまたはこれらの任意な混合物と、一般オイル類及び非イオン界面活性剤を共に溶融させた後、均質に混合した後に加温された精製水を添加しながら転相乳化を誘導し、乳化直後、粘増剤を添加して均一に混合した後、室温で冷却させることによってその製造が完了される。上記した精製水の含量は多重層状乳化物のすべての重量量基準に50〜95重量%、望ましくは65〜85重量%使用ができるが、これは本発明において制限的ものではない。
【００２７】
一方、本発明による最適のオイル構成比を有する多重層状乳化物を製造するためには、図１のような３相図(3 phage diagram)を造り、まず擬似セラミド、コレステロ−ル、高級脂肪酸、高級脂肪アルコ−ルまたはその任意な組合物で構成される脂質系を形成した後、非イオン界面活性剤でなった乳化系を形成して多重層状乳化物が形成される脂質系−乳化系の軸を形成した後、いろいろなオイル類を添加しながらオイル構成比を調整するようになる。
【発明の効果】
【００２８】
本発明によれば、使用感が良好且つ優秀な安定性を有し、製造が簡便な親油性皮膚有用物質の安定化用基剤としての最適のオイル構成比を有する多重層状乳化物が得られる。
【００２９】
また、本発明によれば、特定な最適のオイル構成比を有するラメラ液晶構造の多重層状乳化物を用いた皮膚外用剤は、混入された親油性皮膚有用物質が効果的に安定化されて優秀な皮膚親和性を示し、皮膚刺激性もまた、無刺激性であるので、皮膚改善及び治療用として有用な多様な皮膚外用剤を提供することができる。
【００３０】
また、広範囲な皮膚疾患の治療のための皮膚外用剤用基剤として本発明による多重層状乳化物を使用すれば、薬剤により損傷される皮膚障壁技能を回復させるのみならず、薬剤成分自体に固有に隨伴される他の副作用を最小化することができる。
【００３１】
さらに、本発明による皮膚外用剤用基剤としての多重層状乳化物は皮膚親和性が非常に高いため、薬剤成分を効果的に皮膚に適用することができるので、少量を塗布しても高い薬理效果を有する。
【００３２】
したがって、本発明による多重層状乳化物は広範囲な皮膚疾患治療剤に対する基剤として非常に効果的に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
以下、本発明を実施例及び比較例と試験例を参照、もっと詳細に説明することにするが、これは、本発明を例証するためのもので、本発明を制限するものではないことを理解すべきである。
【実施例】
【００３４】
実施例１〜８及び比較例１〜４
表1に示すような組成比に擬似セラミドPC-9S、コレステロ−ル、高級脂肪酸、非イオン界面活性剤、高級脂肪アルコ−ル、多価アルコ−ル、粘増剤及び精製水を混合して多重層状乳化物を製造したし、親油性皮膚有用物質の指標としてはレチノ−ルパルミタ−トを用いた。使用された乳化済の種類に沿って実施例１〜４を製造したし、オイルの構成比に沿って実施例５〜８を製造した。比較例に於いて細胞間脂質成分であるコレステロ−ルや脂肪酸が含有されていない例を比較例１〜２に示し、オイルが全然含有されていない例を比較例３、また、オイル類の構成比が非常に多くて多重層状乳化物が有りのままに形成されていない例を比較例４に示した。
【００３５】
擬似セラミドPC-9Sは前述した化学式(1)でR1=-C17H35, R2=-C16H35である擬似セラミドであり、粘増剤としてはカルボキシビニルポリマーを使用した。
【表１】
2004520408.tif 000005
【００３６】
試験例１− 高温安定性の試験
前記実施例１〜８及び比較例１〜４から製造された多重層状乳化物のレチノ−ルパルミタ−トに対する安定性を確認するために、4週間高温安定性の試験を実施した。25℃及び45℃で4週間放置した後、高性能液体クロマトグラフィ−(HPLC)を用いて安定したレチノ−ルパルミタ−トを分析したし、その結果を表2に示す。
【表２】
2004520408.tif 000006
【００３７】
上記した表２の試験結果(実施例５〜８)から確認されるように、オイルの構成比が高いほどレチノ−ルパルミタ−トの安定性が高くなる結果を示した。しかし、実施例７と８の結果から確認されるように、オイル構成比が約1.0である場合がオイル構成比が約0.7である実施例７の結果より低い安定性を示しているにより、これは本発明の多重層状乳化物に於いて最適のオイル構成比が存在するのを示唆するものである。また、実施例１〜４の結果と比較例１、２の結果から確認されたように、たとえオイル構成比が0.3〜1.0の範囲内に入っても角質細胞間脂質成分であるコレステロ−ルと脂肪酸が適切に混合されていなければ、安定性が低下されるものを示している。
【００３８】
試験例２−多重層状乳化物皮膚外用剤の安定性試験
レチノ−ルパルミタ−トが含有された多重層状乳化物皮膚外用剤のラメラ液晶構造(lamella liquid crystalline structure)に対する安定性を確認するために実施例３の試製品を25℃と45℃で4週間放置した後、偏光顯微鏡(Optiphotpol-2、 Nikon会社製造品)を用いて多重層状乳化物で示見される特有の十字形の模樣(Maltese Cross)を観察された。その結果を図２に示す。
【００３９】
図２から確認できるように、図２ａの25℃で4週間保管した場合と共に、図２ｂの相対的に高温である45℃で4週間保管した場合に於いても、本発明による多重層状乳化物のラメラ液晶構造が良好に維持されているのを確認できた。よって、このような優秀な安定性によりレチノ−ルパルミタ−ト等のような多様な親油性皮膚有用物質を效果的に安定化させることができる。
【００４０】
試験例３−皮膚刺激試験
本発明による多重層状乳化物皮膚外用剤の皮膚刺激性を確認するために健康な成人男女30名を対象として、腕上膊部に各各実施例６と比較例７，８の試製品の一定の量(約2.0ｇ)を貼布試験用Haye's Chambersに付けて48時間貼布した後、Haye's Chambersを除去し、30分〜1時間経過の後、肉眼に皮膚状態の変化を判読してこれを1次判定した後、再び48時間後、判読して2次判定をなした。
【００４１】
下記の表3から確認されるように、実施例６の場合、比較例１，４と比べて皮膚に対する刺激性が少ないものと確認された。
【表３】
2004520408.tif 000007
【００４２】
実施例９〜１８及び比較例５〜６
表4に示したような組成比に天然及び非天然セラミド、コレステロ−ル、高級脂肪酸、オイル類、非イオン界面活性剤、高級脂肪アルコ-ル、多価アルコール、粘増剤及び精製水を混合して多重層状乳化物を製造したし、ステロイド系薬剤成分としてはヒドロコルチゾン(hydrocortisone)、ベ−タメタソン バレ−レイト(betametason valerat)、クロベ−タソル プロピオネ−ト(chlobetasol propionate)を使用したし、非ステロイド性の薬剤成分としてはトレチノイン、リノ−ル酸(linoleic acid)を使用した。
【００４３】
天然セラミドとしてはセラミドIII(Doosan Biotec，Korea，C36H73NO4)、非天然セラミドとしてはPC-9SP(Neo-pharm，Korea，擬似セラミドPC-9SP(ミリスチル オキソステアルアミド モノエタノ−ルアミン(myristyl oxostearamide monoethanol amine)、ミリスチル アラキドアミド モノエタノールアミン(myristyl arachidamide monoethanol amine)、 パルミチル オキソステアルアミド モノエタノールアミン(palmityl oxostearamide monoethanol amine)、 パルミチル アラキドアミド モノエタノールアミン(palmityl arachidamide monoethanol amine)の混合物)を使用したし、粘増剤としてはカルボキシビニルポリマ−を使用した。
【００４４】
実施例９〜１３は非天然セラミドと上記した薬剤成分を包含させて製造したし、実施例１４〜１８は天然セラミドと上記した薬剤成分を包含させて製造した。比較例５〜６では多重層状乳化物が形成されているが、前記薬剤成分を包含させて実施例と比較実験が可能になった。
【表４】
2004520408.tif 000008
【００４５】
試験例４−多重層状乳化物の確認
前記実施例９乃至１８から製造した皮膚外用剤用基剤としての多重層状乳化物が追加された薬剤成分の影響無しにラメラ液晶構造が正しく形成されたかを確認するために偏光顕微鏡(Optiphot-2, Nikon会社製造品)を用いて特有の十字形の模様(Maltese Cross)を観察した。
【００４６】
その結果、実施例９〜１８は全部良好なラメラ液晶構造になるのを確認したし、その一例として実施例１３のラメラ液晶構造に対する偏光顕微鏡写真を図３に示した．一方、図３に図示したように、薬剤成分を含有した状態でも良好な多重層状乳化物を形成している。また、天然セラミドを含有した場合にも良好なラメラ液晶構造を示して良好な多重層状乳化物を形成しているのを確認できた。
【００４７】
また、より正確に多重層状乳化物が形成されたかを確認するために実施例１０の多重層状乳化物をルテニウムで染色した後に透過電子顕微鏡(TEM: Transmission Electron Microscopes)を通じて確認した結果、図４に図示されたように、正常的に良好な多重層状乳化物が形成しているのを確認した。
【００４８】
よって、多重層状乳化物内に広範囲な皮膚疾患治療のための薬剤成分を包含させて皮膚に適用する場合に薬剤成分の有効性のみならず、多重層状乳化物自体が保有している皮膚有用効果を同時に適用し得るのを確認した。
【００４９】
試験例５−多重層状乳化物の安定性試験
薬剤成分が含有された本発明による多重層状乳化物としての皮膚外用剤のラメラ液晶構造に対する安定性を確認するために実施例９〜１８の試製品を２５℃、４５℃、冷凍解冬サイクルに放置した後、偏光顕微鏡を用いて多重層状乳化物に示す特有の十字形の模様(Maltese Cross)を観察した結果、実施例９〜１８の全部で薬剤成分が含有された本発明による多重層状乳化物のラメラ液晶構造が良好に維持されているのを確認したし、このような優秀な安定性によって多様な薬剤成分を安定的に多重層状乳化物内に維持し得るのを確認した。
【００５０】
試験例６−皮膚障壁技能の評価
薬剤成分、特にステロイドの副作用において、本発明による多重層状乳化物がその副作用を緩和することができるかを確認するためにヌードマウスを用いて皮膚障壁技能に与える影響を評価した。
【００５１】
一般的にステロイド剤を皮膚に塗布すれば、皮膚弱化及び萎縮のような副作用が発生されて皮膚障壁技能が低下され、その評価指標の一つとして経表皮水分損失量(TEWL: transepidermal water loss)が増加するのと報告されている(Skin Research and Technology 2001; 7:73-77)。
【００５２】
よって、ステロイドが含有された実施例９と１１、比較例５と６を用いてヌードマウスに毎日２回ずつ２週間塗布し、Tewameter TM210(C+K electronic，Germany)を用いて定期的にTEWLを測定した。
【００５３】
また、皮膚自体の補湿力を評価するためにCorneometer(C+K electronic, Germany)を用いて皮膚水分含有量(Skin Hydration)の変化も測定した。
【００５４】
その結果、まずTEWLの変化において図５に図示されたようにステロイドを含有した本発明による多重層状乳化物である実施例９及び１１の場合にはTEWLの値の変化がほとんどないが、多重層状乳化物を形成しない比較例５及び６の場合にはTEWLの値が非常に高くて皮膚障壁の損傷が発生されるのを確認した。
【００５５】
また、水分含有量の変化では図６に図示されたように実施例９と実施例１１の場合には皮膚固有な一定の水分含有量を維持させるが、比較例５及び６の場合にはステロイド副作用による皮膚損傷で漸次皮膚水分含有量が減少されるのを確認した。
【００５６】
したがって、本発明による広範囲な皮膚疾患の治療のための皮膚外用剤用基剤としての多重層状乳化物はステロイド成分のような薬剤成分の副作用を最小することができると共に、皮膚に有用な外用剤を提供することができる。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
前述したように、親油性皮膚有用物質を安定化するための本発明による特定な最適のオイル構成比を有するラメラ液晶構造の多重層状乳化物を用いた皮膚外用剤は、混入された親油性皮膚有用物質が効果的に安定化されて優秀な皮膚親和性を示し、皮膚刺激性もまた、無刺激性であるので、皮膚改善及び治療用として有用な多様な皮膚外用剤を提供することができる。また、広範囲な皮膚疾患の治療のための皮膚外用剤用基剤として本発明による多重層状乳化物を使用すれば、薬剤により損傷される皮膚障壁技能を回復させるのみならず、薬剤成分自体に固有に隨伴される他の副作用を最小化することができる。また、本発明による皮膚外用剤用基剤としての多重層状乳化物は皮膚親和性が非常に高いため、薬剤成分を効果的に皮膚に適用することができるので、少量を塗布しても高い薬理效果を有する。したがって、本発明による多重層状乳化物は広範囲な皮膚疾患治療剤に対する基剤として非常に効果的に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】本発明による最適のオイル構成比を有する多重層状乳化物を製造するための乳化系、オイル系、脂質系の３相図である。
【図２ａ】本発明による多重層状乳化物を用いた皮膚外用剤のラメラ液晶構造を示す偏光顕微鏡の写真図で、25℃で4週間保管した後の状態を示し、ラレラ液晶構造の優秀な安定性を示す。
【図２ｂ】本発明による多重層状乳化物を用いた皮膚外用剤のラメラ液晶構造を示す偏光顕微鏡の写真図で、45℃で4週間保管した後の状態を示し、ラレラ液晶構造の優秀な安定性を示す。
【図３】薬剤成分を含有した状態での本發明による皮膚外用剤用基剤が多重層状乳化物のラメラ液晶構造を示す偏光顕微鏡の写真図である。
【図４】薬剤成分を含有した状態での本発明による皮膚外用剤用基剤に対する透過電子顕微鏡(TEM:Transmission Electron Microscope)の写真図である。
【図５ａ】薬剤成分としてステロイドを含有した状態での多重層状乳化物としての本発明による皮膚外用剤用基剤の有用性を評価した結果で、ヌードマウスで皮膚弱化の指標として経表皮水分損失量(TEWL:Transepidermal Water Loss)を測定した時、ステロイドを多重層状乳化物に含有させた場合には正常的な皮膚状態を維持し、そうでない場合には副作用として皮膚弱化の誘発を示すグラフである。
【図５ｂ】薬剤成分としてステロイドを含有した状態での多重層状乳化物としての本発明による皮膚外用剤用基剤の有用性を評価した結果で、ヌードマウスで皮膚弱化の指標として経表皮水分損失量(TEWL:Transepidermal Water Loss)を測定した時、ステロイドを多重層状乳化物に含有させた場合には正常的な皮膚状態を維持し、そうでない場合には副作用として皮膚弱化の誘発を示すグラフである。
【図６ａ】薬剤成分としてステロイドを含有した状態での多重層状乳化物としての本発明による皮膚外用剤用基剤の有用性を評価した結果で、ヌードマウスで皮膚弱化の指標として皮膚水分含有量(skin hydration)を測定した時、ステロイドを多重層状乳化物に含有させた場合には正常的な皮膚補湿力を維持し、そうでない場合には副作用として皮膚補湿力の弱化を示すグラフである。
【図６ｂ】薬剤成分としてステロイドを含有した状態での多重層状乳化物としての本発明による皮膚外用剤用基剤の有用性を評価した結果で、ヌードマウスで皮膚弱化の指標として皮膚水分含有量(skin hydration)を測定した時、ステロイドを多重層状乳化物に含有させた場合には正常的な皮膚補湿力を維持し、そうでない場合には副作用として皮膚補湿力の弱化を示すグラフである。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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