(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）｛式中、Ａはプロピレン、２−オキソプロピレンまたは３−オキソプロピレンを表す｝の有機リン化合物の使用に関する。本発明ままた、ウイルス、細菌、真菌および寄生体によって引き起こされるヒトおよび動物における感染症の治療および予防処置のためのかかる化合物の使用、ならびに殺真菌剤、殺菌剤および除草剤としてのそれらの使用に関する。【化１】2004508283.tif 000090
2004508283.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004508283.tif 000089
｛式中、Ａはプロピレン、２−オキソプロピレンまたは３−オキソプロピレンを表し、
Ｒ１は水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換アシル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換アラルキル、置換および非置換複素環基、ハロゲンならびにＯＸ１からなる群から選択され、
ここで、Ｘ１は水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換アシル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換アラルキル、置換および非置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は同一であっても異なっていてもよく、水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換アシル、置換および非置換アラルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換複素環基、ハロゲン、ＯＸ２またはＯＸ３からなる群から選択され、
ここで、Ｘ２またはＸ３は同一であっても異なっていてもよく、水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換複素環基、シリル、有機および無機塩基の陽イオン、特に周期表の第１、２または３主族の金属、アンモニウム、置換アンモニウムおよびエチレンジアミンまたはアミノ酸に由来するアンモニウム化合物からなる群から選択される｝
で示される有機リン化合物、ならびにそれらの医薬上許容される塩、エステルおよびエステルのアミドおよび塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素基、メチル基、エチル基およびフェニル基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が同一であっても異なっていてもよく、メチル基、エチル基、ＯＸ２およびＯＸ３からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ２およびＸ３が同一であっても異なっていてもよく、ナトリウム、メチル基、エチル基およびフェニル基からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（１−カルボキシプロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−イミダゾリル）−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−アリル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（３−フェニルプロピオニル）−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−４−ジエチルホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−オルト−トリル−４−ジエチル−ホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ブチ−３−イニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジエチルホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジエチルホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−インドール−３−イル）−エチル）−４−ジエチル−ホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−４−ジメチル−ホスフィノキシド−酪酸アミド、
Ｎ−メタ−エチルベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−酪酸アミド、
Ｎ−シクロヘクス−２−エニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−酪酸アミド、
Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチルホスフィノキシド酪酸アミド、
Ｎ−カルバモイル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチルホスフィノキシド酪酸アミド、
Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（パラ−イソプロピルベンジル）−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−イソブチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−オルト−クロロフェニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（１−カルボキシエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル）−エチル）−４−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−パラ−ニトロフェニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−ペンチル−４−ジエチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−アセチル−４−メトキシ−フェニル）−４−ジエチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）−４−ジエチルホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−（５−アミノ−１−カルボキシ−ペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジエチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（Ｎ−モルホリノ）プロピル）−４−ジエチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル４−ジメチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−β−ナフチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチル−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−（２−フリル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチルホスフィノキシド−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−（３−メチル−ペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（メタ−ピリジル）−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−シアノ−シクロヘキシル）−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−（１−カルボキシ−ペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−（Ｎ−フェニル−カルバモイル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−オクチル−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−インドリル）−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−デセ−９−エニル−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチルチオ−プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリクロルエチル）−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−デシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチルホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（２−フルオレニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチルホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチル−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（Ｎ−（２，４−ジメチル−フェニル）−カルバモイル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチルホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（３−メチル−ヘキシ−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−メタ−トリル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−（３−アセチルアミノプロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−（２−ピロリドン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−（２−（メチルスルホキシド）−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ドデシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチルホスフィノキシド−酪酸アミド、
Ｎ−パラ−ヒドロキシフェニル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチルホスフィノキシド−酪酸アミド、
Ｎ−（２−プロピオニルエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチルホスフィノキシド−酪酸アミド、
Ｎ−（１−カルボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−酪酸アミド、
Ｎ−（３−ホスホノプロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチルホスフィノキシド−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（３−エチル−４−メチル−ペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−（２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−（４−イミダゾリル−メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−（２−（７−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エトキシ）−フルオレン−９−オン−２−イルオキシ）−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−４−ジフェニルホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−４−ジフェニルホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ジメチルホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノ−Ｎ−ヒドロキシ酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスホネート）酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩およびＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の有機リン化合物の有効量を医薬上許容される賦形剤とともに含んでなる、医薬製剤。
【請求項８】
少なくともさらに１種の医薬上の有効成分を含んでなる、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
スルホンアミド、スルファドキシン、アルテミシニン、アトバクオン、キニン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン、ハロファントリン、ピリメタミン、アルメシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、プログアニル、メトロニダゾール、プラジカンチル、ニクロサミド、メベンダゾール、ピランテル、チアベンダゾール、ジエチルカルバジン、ピペラジン、ピリビナム、メトリホナート、オキサムニキン、ビチオノールおよびスラミンからなる群から選択される１以上の成分を含んでなる、請求項７または８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
ウイルス、細菌、真菌または寄生体によって引き起こされるヒトおよび動物の感染プロセスの治療のための、また、植物の殺真菌剤、殺菌剤または除草剤としての、請求項１〜６のいずれか一項に記載の有機リン化合物の使用。
【請求項１１】
細菌、ウイルス、真菌または単細胞もしくは多細胞寄生体によって引き起こされる感染の治療のための、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
プロピオニバクテリウム科、特にプロピオニバクテリウム属、特にプロピオニバクテリウム・アクネスの細菌、放線菌科、特に放線菌属の細菌、コリネバクテリウム属、特にジフテリア菌および偽結核ジフテリア菌種の細菌、マイコバクテリウム科、マイコバクテリウム属、特にらい菌、結核菌、ウシ結核菌および鳥結核菌種の細菌、クラミジア科、特にトラコーマクラミジアおよびオウム病クラミジア種の細菌、リステリア属、特にリステリア菌種の細菌、豚丹毒菌種の細菌、クロストリジウム属の細菌、エルジニア属、ペスト菌偽結核エルジニア菌、エンテロコリチカ菌およびエルジニア・ルッケリの細菌、マイコプラズマ科、マイコプラズマ属およびウレアプラズマ属、特に肺炎マイコプラズマ種の細菌、ブルセラ属の細菌、ボルデテラ属の細菌、ナイセリア科、特にナイセリア属およびモラクセラ属、特に髄膜炎菌、淋菌およびウシモラクセラ菌の細菌、ビブリオ科、特にビブリオ属、アエロモナス属、プレシオモナス属および発光菌属、特にコレラ菌、ビブリオ・アンギララムおよびアエロモナス・サルモニシダス種の細菌、カンピロバクター属、特にカンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリおよびカンピロバクター・フェツス種の細菌、ヘリコバクター属、特にヘリコバクター・ピロリ種の細菌、スピロヘータ科およびレプトスピラ科、特にトレポネーマ属、ボレリア属およびレプトスピラ属、特にボレリア・ブルグドルフェリ種の細菌、アクチノバチルス属の細菌、レジュネラ科、レジュネラ属の細菌、リケッチア科およびバルトネラ科、ノカルジア属およびロドコッカス属の細菌、デルマトフィラス属の細菌、シュードモナス科、特にシュードモナス属およびキサントモナス属の細菌、腸内細菌科、特にエシェリア属、クレブシェラ属、プロテウス属、プロビデンシア属、サルモネラ属、セラチア属および赤痢菌属の細菌、パスツレラ科、特にヘモフィルス属の細菌、ミクロコッカス科、特にミクロコッカス属およびブドウ球菌属の細菌、連鎖球菌科、特に連鎖球菌属および腸球菌属の細菌、ならびにバチルス科、特にバチルス属およびクロストロジウム属の細菌からなる群から選択される細菌によって引き起こされる感染症の治療のため、また、胃腸管潰瘍のヘリコバクターの除菌における、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
パルボウイルス属のウイルス、特にパルボウイルス、デペンドウイルス、デンソウイルス；アデノウイルス属のウイルス、特にアデノウイルス、マストアデノウイルス、アビアデノウイルス；パポバウイルス属のウイルス、特にパポバウイルス、特にパピローマウイルス（いわゆる、「疣贅」ウイルス）、ポリオーマウイルス、特にＪＣウイルス、ＢＫウイルスおよびミオパポバウイルス；ヘルペスウイルス属のウイルス、特に単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、６型ヒトヘルペスウイルス、７型ヒトヘルペスウイルス、８型ヒトヘルペスウイルス；ポックスウイルス属のウイルス、特にポックスウイルス、オルトポックスウイルス、パラポックスウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、アビポックスウイルス、カプリポックスウイルス、レポリポックスウイルス、原発性内肝性ウイルス、特にＡ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、Ｆ型肝炎ウイルス、Ｇ型肝炎ウイルスなどの肝炎ウイルス；ヘパドナウイルス、特にＢ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルスなどの総ての肝炎ウイルス；ピコルナウイルス属のウイルス、特にピコルナウイルス、総てのエンテロウイルス、総てのポリオウイルス、総てのコクサッキーウイルス、総てのエコウイルス、総てのライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、アフタウイルス；カルシウイルス属のウイルス、特にＥ型肝炎ウイルス；レオウイルス属のウイルス、特にレオウイルス、オルビウイルス、ロタウイルス；トガウイルス属のウイルス、特にトガウイルス、アルファウイルス、ルビウイルス、ペストウイルス、風疹ウイルス；フラビウイルス属のウイルス、特にフラビウイルス、ＦＳＭＥウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス；オルソミクソウイルス属のウイルス、特にインフルエンザウイルス；パラミクソウイルス属のウイルス、特にパラミクソウイルス、麻疹ウイルス（ｍｏｒｂｉｌｌｉ ｖｉｒｕｓ）、肺炎ウイルス、麻疹ウイルス（ｍｅａｓｌｅｓ ｖｉｒｕｓ）、流行性耳下腺炎ウイルス；ラブドウイルス属のウイルス、特にラブドウイルス、狂犬病ウイルス、リッサウイルス、水疱性口内炎ウイルス；コロナウイルス属のウイルス、特にコロナウイルス；バンヤウイルス属のウイルス、特にバンヤウイルス、ナイロウイルス、フレボウイルス、アンクウイルス、ハンタウイルス；アレナウイルス属のウイルス、特にアレナウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス；レトロウイルス属のウイルス、特にレトロウイルス、総てのＨＴＬウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、オンコルナウイルス、スプマウイルス、レチノウイルス、総てのＨＩウイルス；フィロウイルス属のウイルス、特にマルブルクおよびエボラウイルス、スローウイルス、プリオン、オンコウイルスおよび白血病ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる感染症の治療のための、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
単細胞寄生体、すなわち、マラリア、睡眠病、ジャガス病、トキソプラズマ症、アメーバ赤痢、リーシュマニア症、トリコモナス症、ニューモシスティス症、バランチジウム症、クリプトスポリジウム症、住肉胞子虫症、アカントアメーバ症、ネグレリア症、コクシジウム症、ジアルジア鞭毛虫症、およびランブル鞭毛虫症の病原体によって引き起こされる感染症の予防および治療のための、請求項１０に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の治療上有効量の化合物を、細菌、真菌または寄生体によって引き起こされる感染に罹患している者に投与する、細菌、真菌または寄生体によって引き起こされる感染症の治療および予防処置法。
【請求項１６】
有用植物またはそれらの栽培域を、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはかかる誘導体を含有する薬剤の有効量で処置する、所望でない植物の生長に対抗する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は有機リン化合物、ならびにそれらの塩、エステルおよびアミド、ならびにウイルス、細菌、真菌および寄生体によって引き起こされるヒトおよび動物の感染症の治療および予防処置のためのそれらの使用、および植物における殺真菌剤、殺菌剤および除草剤としてのそれらの使用に関する。本発明によれば、有機リン化合物はホスフィノイル誘導体、ホスフィン酸誘導体およびホスホン酸誘導体を含む。
【０００２】
強い効力を有するのみならず、他の医薬組成物および植物保護剤とは対照的に副作用が低く、環境負荷が小さく、従ってヒトの健康に対して危険性の少ない、ヒトおよび動物を治療、また植物の保護を促進するための製剤を提供する必要性が大いにある。
【０００３】
従って本発明の目的は、ヒトおよび動物におけるウイルス、細菌、真菌および寄生体による感染症に、また植物における殺真菌剤、殺菌剤および除草剤として普遍的に使用できる物質であって、上記の条件を満たすものを提供することにある。
【０００４】
本目的は驚くことに請求項１で定義される物質群の使用によって完全に達成される。この物質群はウイルス、細菌、真菌、単細胞および多細胞寄生体に対する抗感染作用を示し、また、植物においては殺真菌および殺菌作用を示す。
【０００５】
本発明の有機リン化合物は一般式（Ｉ）：
【化２】
2004508283.tif 000003
｛式中、Ａはプロピレン、２−オキソプロピレンまたは３−オキソプロピレンを表し、
Ｒ１は水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換アシル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換アラルキル、置換および非置換複素環基、ハロゲンならびにＯＸ１からなる群から選択され、
ここで、Ｘ１は水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換アシル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換アラルキル、置換および非置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は同一であっても異なっていてもよく、水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換アシル、置換および非置換アラルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換複素環基、ハロゲン、ＯＸ２またはＯＸ３からなる群から選択され、
ここで、Ｘ２またはＸ３は同一であっても異なっていてもよく、水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換複素環基、シリル、有機および無機塩基の陽イオン、特に周期表の第１、２または３主族の金属、アンモニウム、置換アンモニウムおよびエチレンジアミンまたはアミノ酸に由来するアンモニウム化合物からなる群から選択される｝
ならびにそれらの医薬上許容される塩、エステルおよびエステルのアミドおよび塩に相当する。
【０００６】
好ましくは、Ｒ１は水素基、メチル基、エチル基およびフェニル基からなる群から選択される。
【０００７】
さらに、Ｒ２およびＲ３は同一であっても異なっていてもよく、メチル基、エチル基、ＯＸ２およびＯＸ３からなる群から選択されるのが好ましく、ここで、Ｘ２およびＸ３は特に好ましくは、同一であっても異なっていてもよく、ナトリウム、メチル基、エチル基およびフェニル基からなる群から選択される。
【０００８】
上記定義の具体的な特徴およびその好適な例を以下に示す。
【０００９】
「アシル」は個々に存在する酸に対応する有機カルボン酸、炭酸、カルバミン酸またはチオ酸もしくはイミド酸、あるいは有機スルホン酸などに由来する置換基であるが、これらの酸は各々の場合、分子内にカルバモイルまたはカルバミミドイルとともに脂肪族基、芳香族基および／または複素環式基を含んでなる。
【００１０】
これらのアシル基の好適な例を以下に示す。
【００１１】
脂肪酸に由来するアシル基は脂肪族アシル基と呼ばれ、
アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなど）；
アルケノイル（例えば、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイルなど）；
アルキルチオアルカノイル（例えば、メチルチオアセチル、エチルチオアセチルなど）；
アルカンスルホニル（例えば、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルなど）；
アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルなど）；
アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイルなど）；
（Ｎ−アルキル）−チオカルバモイル（例えば、（Ｎ−メチル）チオカルバモイルなど）；
アルキルカルバミミドイル（例えば、メチルカルバミミドイルなど）；
オキザロ；
アルコキシアリル（例えば、メトキシアリル、エトキシアリル、プロポキシアリルなど）が含まれる。
【００１２】
上記の脂肪族アシル基の例では、脂肪族炭化水素部分、特にアルキル基およびアルカン基は所望により、アミノ、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素など）、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、カルボキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、アルコキシカルボニル、アシルアミノ（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノなど）、アシルオキシ（例えば、アセトキシ、ベンゾイルオキシなど）などのような１以上の好適な置換基を含んでなってもよい。かかる置換基を有する好ましい脂肪族アシル基としては、例えば、アミノ、カルボキシ、アミノとカルボキシ、ハロゲン、アシルアミノなどで置換されたアルカノイルが挙げられる。
【００１３】
芳香族アシル基は置換または非置換アリール基（ここで、このアリール基はフェニル、トルイル、キシリル、ナフチルなどを含み得る）を有する酸由来のアシル基であると考えられる。好適な例を以下に示す。
【００１４】
アロイル（例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイルなど）；
アラルカノイル（例えば、フェニルアセチルなど）；
アラルケノイル（例えば、シンナモイルなど）；
アリールオキシアルカノイル（例えば、フェノキシアセチルなど）；
アリールチオアルカノイル（例えば、フェニルチオアセチルなど）；
アリールアミノアルカノイル（例えば、Ｎ−フェニルグリシルなど）；
アレンスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トシルまたはトルエンスルホニル、ナフタレンスルホニルなど）；
アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）；
アラルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）；
アリールカルバモイル（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなど）；
アリールグリオキシロイル（例えば、フェニルグリオキシロイルなど）。
【００１５】
上記の芳香族アシル基の例では、芳香族炭化水素部分（特にアシル基）および／または脂肪族炭化水素部分（特にアルカン基）は所望により、アルキル基またはアルカン基の好適な置換基としてすでに述べたものような１以上の好適な置換基を含んでなってもよい。特に挙げられる特定の置換基を有する芳香族アシル基であって、好ましう芳香族アシル基の例をなるものは、ハロゲンとヒドロキシで、またはハロゲンとアシルオキシで置換されたアロイル、およびヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、ジハロアルカノイルオキシイミノで置換されたアラルカノイル、ならびに
アリールチオカルバモイル（例えば、フェニルチオカルバモイルなど）；
アリールカルバミミドイル（例えば、フェニルカルバミミドイルなど）が挙げられる。
【００１６】
複素環式アシル基とは複素環式基を有する酸に由来するアシル基を意味するものとする。これらには、
複素環式基が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族または脂肪族複素環である、複素環式カルボニル（例えば、チオフェニル、フロイル、ピロールカルボニル、ニコチニルなど）；
複素環式基が５〜６員であり、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる、アルカノイル複素環（例えば、チオフェニルアセチル、フリルアセチル、イミダゾリルプロピオニル、テトラゾリルアセチル、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチルなど）などが挙げられる。
【００１７】
上記の複素環式アシル基の例では、複素環および／または脂肪族炭化水素部分は所望により、アルキルおよびアルカン基に関して好適であるとして述べたもののような１以上の好適な置換基を含んでなってもよい。
【００１８】
「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのような、２６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基である。
【００１９】
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個の水酸基、好ましくは１または２個の水酸基を含んでなる、２６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基である。
【００２０】
「アルケニル」としては、例えばビニル、プロペニル（例えば、１−プロペニル、２−プロペニル）、１−メチルプロペニル、２−メチルプロペニル、ブテニル、２−エチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニルなどの、２６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基が挙げられる。
【００２１】
「アルキニル」としては、２６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基が挙げられる。
【００２２】
シクロアルキルは好ましくは、所望により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルを表す。可能性のある置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素など）、ニトロなどがある。
【００２３】
アリールはフェニル、ナフチルなどの芳香族炭化水素基であり、所望によりアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素など）、ニトロなどのような１以上の好適な置換基を含んでもよい。
【００２４】
「アラルキル」としてはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチルなどのようなモノ、ジ、トリフェニルアルキルが挙げられ、この芳香族部分は所望によりアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素など）、ニトロなどのような１以上の好適な置換基を含んでもよい。
【００２５】
Ｘ２およびＸ３基はまた、ホスホノ基またはホスフィノ基上でエステルを形成するように選択してもよい。式（Ｉ）のかかるエステルの好適な例としては、一般に、好適なモノエステルおよびジエステル、例えば、アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ヘキシルエステルなど）；
アラルキルエステル（ベンジルエステル、フェネチルエステル、ベンゾヒドリルエステル、トリチルエステルなど）；
アリールエステル（例えば、フェニルエステル、トルイルエステル、ナフチルエステルなど）；アロイルアルキルエステル（例えば、フェナシルエステルなど）；およびシリルエステル（例えば、トリアルキルハロゲンシリル、ジアルキルジハロゲンシリル、アルキルトリハロゲンシリル、ジアルキルアリールハロゲンシリル、トリアルコキシハロゲンシリル、ジアルキルアラルキルハロゲンシリル、ジアルコキシジハロゲンシリル、トリアルコキシハロゲンシリルなど）などが挙げられる。
【００２６】
上記のエステルでは、アルカンおよび／またはアレン部分は所望によりハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロなどの少なくとも１つの好適な置換基を含んでもよい。
【００２７】
上記のようにメチル、エチル、およびフェニルエステルが特に好ましい。
【００２８】
さらに、Ｘ２およびＸ３は周期表の第１族、２族、３族の金属、アンモニウム、置換アンモニウム、またはエチレンジアミンまたはアミノ酸に由来するアンモニウム化合物であってもよい。言い換えると、有機または無機塩基とのリン有機化合物の塩化合物（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）、ならびにアミノ酸との塩（例えば、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）などが形成される。ナトリウム塩が好ましい。
【００２９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、安息香酸などのような有機または無機酸のアンモニア塩としてのそれらのプロトン化形態で提供してもよい。
【００３０】
本発明の式（Ｉ）の化合物では、二重結合を含む基、またはキラル基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＡについての立体異性体が存在し得る。本発明の化合物の使用は、純粋物質およびそれらの混合物の形態の双方の総ての立体異性体が含まれる。
【００３１】
以下、好ましい化合物を挙げる。
Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化３】
2004508283.tif 000004
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化４】
2004508283.tif 000005
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化５】
2004508283.tif 000006
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化６】
2004508283.tif 000007
Ｎ−（１−カルボキシプロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化７】
2004508283.tif 000008
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−イミダゾリル）−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化８】
2004508283.tif 000009
Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化９】
2004508283.tif 000010
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化１０】
2004508283.tif 000011
Ｎ−アリル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化１１】
2004508283.tif 000012
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（３−フェニルプロピオニル）−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化１２】
2004508283.tif 000013
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化１３】
2004508283.tif 000014
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−４−ジエチルホスホノ酪酸アミド
【化１４】
2004508283.tif 000015
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−オルト−トリル−４−ジエチル−ホスホノ酪酸アミド
【化１５】
2004508283.tif 000016
Ｎ−ブチ−３−イニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジエチルホスホノ酪酸アミド
【化１６】
2004508283.tif 000017
Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジエチルホスホノ酪酸アミド
【化１７】
2004508283.tif 000018
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−インドール−３−イル）−エチル）−４−ジエチル−ホスホノ酪酸アミド
【化１８】
2004508283.tif 000019
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−４−ジメチル−ホスフィノキシド−酪酸アミド
【化１９】
2004508283.tif 000020
Ｎ−メタ−エチルベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−酪酸アミド
【化２０】
2004508283.tif 000021
Ｎ−シクロヘクス−２−エニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−酪酸アミド
【化２１】
2004508283.tif 000022
Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチルホスフィノキシド酪酸アミド
【化２２】
2004508283.tif 000023
Ｎ−カルバモイル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチルホスフィノキシド酪酸アミド
【化２３】
2004508283.tif 000024
Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド
【化２４】
2004508283.tif 000025
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（パラ−イソプロピルベンジル）−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト−酪酸アミド
【化２５】
2004508283.tif 000026
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド
【化２６】
2004508283.tif 000027
Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド
【化２７】
2004508283.tif 000028
Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド
【化２８】
2004508283.tif 000029
Ｎ−イソブチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化２９】
2004508283.tif 000030
Ｎ−オルト−クロロフェニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化３０】
2004508283.tif 000031
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化３１】
2004508283.tif 000032
Ｎ−（１−カルボキシエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化３２】
2004508283.tif 000033
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル）−エチル）−４−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化３３】
2004508283.tif 000034
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化３４】
2004508283.tif 000035
Ｎ−パラ−ニトロフェニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化３５】
2004508283.tif 000036
Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化３６】
2004508283.tif 000037
Ｎ−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化３７】
2004508283.tif 000038
Ｎ−（３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化３８】
2004508283.tif 000039
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−ペンチル−４−ジエチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド
【化３９】
2004508283.tif 000040
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−アセチル−４−メトキシ−フェニル）−４−ジエチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド
【化４０】
2004508283.tif 000041
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）−４−ジエチルホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド
【化４１】
2004508283.tif 000042
Ｎ−（５−アミノ−１−カルボキシ−ペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジエチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド
【化４２】
2004508283.tif 000043
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（Ｎ−モルホリノ）プロピル）−４−ジエチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド
【化４３】
2004508283.tif 000044
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル４−ジメチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド
【化４４】
2004508283.tif 000045
Ｎ−β−ナフチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−４−オキソ−酪酸アミド
【化４５】
2004508283.tif 000046
Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−４−オキソ−酪酸アミド
【化４６】
2004508283.tif 000047
Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチル−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−４−オキソ−酪酸アミド
【化４７】
2004508283.tif 000048
Ｎ−（２−フリル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチルホスフィノキシド−４−オキソ−酪酸アミド
【化４８】
2004508283.tif 000049
Ｎ−（３−メチル−ペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド
【化４９】
2004508283.tif 000050
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（メタ−ピリジル）−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド
【化５０】
2004508283.tif 000051
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−シアノ−シクロヘキシル）−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド
【化５１】
2004508283.tif 000052
Ｎ−（１−カルボキシ−ペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド
【化５２】
2004508283.tif 000053
Ｎ−（Ｎ−フェニル−カルバモイル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド
【化５３】
2004508283.tif 000054
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−オクチル−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化５４】
2004508283.tif 000055
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−インドリル）−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化５５】
2004508283.tif 000056
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−デセ−９−エニル−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化５６】
2004508283.tif 000057
Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチルチオ−プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化５７】
2004508283.tif 000058
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリクロルエチル）−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化５８】
2004508283.tif 000059
Ｎ−デシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチルホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化５９】
2004508283.tif 000060
Ｎ−（２−フルオレニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチルホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化６０】
2004508283.tif 000061
Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチル−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化６１】
2004508283.tif 000062
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化６２】
2004508283.tif 000063
Ｎ−（Ｎ−（２，４−ジメチル−フェニル）−カルバモイル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチルホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化６３】
2004508283.tif 000064
Ｎ−（３−メチル−ヘキシ−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ−酪酸アミド
【化６４】
2004508283.tif 000065
Ｎ−メタ−トリル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ−酪酸アミド
【化６５】
2004508283.tif 000066
Ｎ−（３−アセチルアミノプロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ−酪酸アミド
【化６６】
2004508283.tif 000067
Ｎ−（２−ピロリドン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ−酪酸アミド
【化６７】
2004508283.tif 000068
Ｎ−（２−（メチルスルホキシド）−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ酪酸アミド
【化６８】
2004508283.tif 000069
Ｎ−ドデシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチルホスフィノキシド−酪酸アミド
【化６９】
2004508283.tif 000070
Ｎ−パラ−ヒドロキシフェニル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチルホスフィノキシド−酪酸アミド
【化７０】
2004508283.tif 000071
Ｎ−（２−プロピオニルエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチルホスフィノキシド−酪酸アミド
【化７１】
2004508283.tif 000072
Ｎ−（１−カルボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−酪酸アミド
【化７２】
2004508283.tif 000073
Ｎ−（３−ホスホノプロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチルホスフィノキシド−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化７３】
2004508283.tif 000074
Ｎ−（３−エチル−４−メチル−ペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド
【化７４】
2004508283.tif 000075
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド
【化７５】
2004508283.tif 000076
Ｎ−（２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド
【化７６】
2004508283.tif 000077
Ｎ−（４−イミダゾリル−メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド
【化７７】
2004508283.tif 000078
Ｎ−（２−（７−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エトキシ）−フルオレン−９−オン−２−イルオキシ）−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド。
【化７８】
2004508283.tif 000079
【００３２】
さらに好ましい化合物を例として挙げる。
【００３３】
化合物Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩およびＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩が特に好ましい。
【００３４】
これらの有機リン化合物はウイルス、細菌、単細胞および多細胞寄生体および真菌により引き起こされるヒトおよび動物の感染症の治療および予防処置に特に好適である。本発明によれば、単細胞寄生体とは、狭義の寄生体学に従う原生動物である。
【００３５】
これらの化合物は単細胞寄生体（原生動物）に対し、特にマラリアおよび睡眠病ならびにジャガス病、トキソプラズマ症、アメーバ性赤痢、リーシュマニア症、トリコモナス症、住肉胞子虫症、アカントアメーバ症、ネグレリア症、コクシジウム症、ジアルジア鞭毛虫症およびランブル鞭毛虫症の病原体に対して有効である。
【００３６】
従ってそれらはマラリアの予防処置、また睡眠病ならびにジャガス病、トキソプラズマ症、アメーバ性赤痢、リーシュマニア症、トリコモナス症、ニューモシスティス症、バランチジウム症、クリプトスポリジア症、住肉胞子虫症、アカントアメーバ症、ネグレリア症、コクシジウム症、ジアルジア鞭毛虫症およびランブル鞭毛虫症の予防処置に特に好適である。
【００３７】
本発明の有効薬は特に以下の細菌に対して使用できる：
プロピオニバクテリウム科（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、特にプロピオニバクテリウム属（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、特にプロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）の細菌、放線菌科（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ）、特に放線菌属（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）の細菌、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、特にジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）および偽結核ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）種の細菌、マイコバクテリウム科（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、特にらい菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ウシ結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ）および鳥結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）種の細菌、クラミジア科（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｃｅａｅ）、特にトラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）およびオウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）種の細菌、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、特にリステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）種の細菌、豚丹毒菌（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）種の細菌、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）の細菌、エルジニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）偽結核エルジニア菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、エンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）およびエルジニア・ルッケリ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｒｕｃｋｅｒｉ）の細菌、マイコプラズマ科（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｔａｃｅａｅ）、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）およびウレアプラズマ属（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ）、特に肺炎マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）種の細菌、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）の細菌、ボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）の細菌、ナイセリア科（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ）、特にナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）およびモラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、特に髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）およびウシモラクセラ菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｂｏｖｉｓ）の細菌、ビブリオ科（Ｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ）、特にビブリオ属（Ｖｉｂｒｉｏ）、アエロモナス属（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）、プレシオモナス属（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ）および発光菌属（Ｐｈｏｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、特にコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ビブリオ・アンギララム（Ｖｉｎｒｉｏ ａｎｇｕｉｌｌａｒｕｍ）およびアエロモナス・サルモニシダス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｓａｌｍｏｎｉｃｉｄａｓ）種の細菌、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、特にカンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、カン���ロバクター・コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ）およびカンピロバクター・フェツス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）種の細菌、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、特にヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）種の細菌、スピロヘータ科（Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａｃｅａｅ）およびレプトスピラ科（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａｃｅａｅ）、特にトレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）およびレプトスピラ属（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）、特にボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）種の細菌、アクチノバチルス属（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ）の細菌、レジュネラ科（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａｃｅａｅ）、レジュネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）の細菌、リケッチア科（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｃｅａｅ）およびバルトネラ科（Ｂａｅｔｏｎｅｌｌａｃｅａｅ）、ノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ）およびロドコッカス属（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）の細菌、デルマトフィラス属（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈｉｌｕｓ）の細菌、シュードモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａ）、特にシュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）およびキサントモナス属（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ）の細菌、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、特にエシェリア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、クレブシェラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、プロビデンシア属（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）および赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）の細菌、パスツレラ科（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、特にヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）の細菌、ミクロコッカス科（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、特にミクロコッカス属（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ）およびブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）の細菌、連鎖球菌科（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、特に連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）および腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）の細菌、ならびにバチルス科（Ｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ）、特にバチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）およびクロストロジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）の細菌。
【００３８】
従って、これらの有機リン化合物は動物におけるジフテリア、尋常性座瘡、リステリア症、丹毒、ヒトおよび動物におけるガス壊疽、ヒトおよび動物におけるクロストロジウム・セプチカムによって引き起こされる疾病、ヒトおよび動物における結核、ヒトおよび動物におけるらい病さらにマイコバクテリア症、動物における副結核症、ヒトおよび動物におけるペスト、隔膜リンパ節炎および仮性結核、コレラ、在郷軍人病、ヒトおよび動物におけるボレリア症、ヒトおよび動物におけるレプトスピラ症、梅毒、ヒトおよび動物におけるカンピロバクター腸炎感染症、動物における角結膜炎および漿膜炎、動物およびヒトにおけるブルセラ症、ヒトおよび動物における炭疸、ヒトおよび動物における放線菌症、動物におけるストレプトトリックス症、オウム病／鳥類病、Ｑ熱、エールリヒオーシスの治療に好適である。
【００３９】
その使用はさらに胃腸管潰瘍のヘリコバクターの除菌療法にも有利である。
【００４０】
さらに、別の抗生物質との組合せを用いて上記の疾病を治療してもよい。結核治療用のその他抗感染薬を含む組合せ製剤には、イソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ピラジンアミド、ストレプトマイシン、プロチオンアミドおよびダプソンが特に適している。
【００４１】
本発明の有効薬はさらに、特に以下のウイルスによる感染症にも有用である：
パルボウイルス属：パルボウイルス、デペンドウイルス、デンソウイルス；アデノウイルス属：アデノウイルス、マストアデノウイルス、アビアデノウイルス；パポバウイルス属：パポバウイルス、特にパピローマウイルス（いわゆる、「疣贅」ウイルス）、ポリオーマウイルス、特にＪＣウイルス、ＢＫウイルスおよびミオパポバウイルス；ヘルペスウイルス属：総てのヘルペスウイルス、特に単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、総てのヒトヘルペスウイルス、６型ヒトヘルペスウイルス、７型ヒトヘルペスウイルス、８型ヒトヘルペスウイルス；ポックスウイルス属：ポックスウイルス、オルトポックスウイルス、パラポックスウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、アビポックスウイルス、カプリポックスウイルス、レポリポックスウイルス、総ての原発性内肝性ウイルス、肝炎ウイルス：Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、Ｆ型肝炎ウイルス、Ｇ型肝炎ウイルス；ヘパドナウイルス：総ての肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス；ピコルナウイルス属：ピコルナウイルス、総てのエンテロウイルス、総てのポリオウイルス、総てのコクサッキーウイルス、総てのエコウイルス、総てのライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、アフタウイルス；カルシウイルス属：Ｅ型肝炎ウイルス；レオウイルス属：レオウイルス、オルビウイルス、ロタウイルス；トガウイルス属：トガウイルス、アルファウイルス、ルビウイルス、ペストウイルス、風疹ウイルス；フラビウイルス属：フラビウイルス、ＦＳＭＥウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス；オルソミクソウイルス属：総てのインフルエンザウイルス；パラミクソウイルス属：パラミクソウイルス、麻疹ウイルス（ｍｏｒｂｉｌｌｉ ｖｉｒｕｓ）、肺炎ウイルス、麻疹ウイルス（ｍｅａｓｌｅｓ ｖｉｒｕｓ）、流行性耳下腺炎ウイルス；ラブドウイルス属：ラブドウイルス、狂犬病ウイルス、リッサウイルス、水疱性口内炎ウイルス；コロナウイルス属：コロナウイルス；バンヤウイルス属：バンヤウイルス、ナイロウイルス、フレボウイルス、アンクウイルス、ハンタウイルス；アレナウイルス属：アレナウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス；レトロウイルス属：レトロウイルス、総てのＨＴＬウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、オンコルナウイルス、スプマウイルス、レチノウイルス、総てのＨＩウイルス；フィロウイルス属：マルブルクおよびエボラウイルス、スローウイルス、プリオン、オンコウイルスおよび白血病ウイルス。
【００４２】
従って、本発明の有機リン化合物は以下のウイルス感染症に対抗するのに好適である：
腫瘍、特にパピローマウイルスにより引き起こされるヒトの生殖器官の腫瘍を予防するためのパピローマウイルスの除去、ＪＣウイルスおよびＢＫウイルスの除去、ヘルペスウイルスの除去、カポジ肉腫の治療のためのヒトヘルペスウイルス８の除去、移植前のサイトメガロウイルスの除去、移植前およびエプスタイン・バーウイルス関連腫瘍を予防するためのエプスタイン・バーウイルスの除去、慢性肝臓疾患の治療および肝腫瘍ならびに肝硬変の予防のための肝炎ウイルスの除去、心筋症患者におけるコクサッキーウイルスの除去、真性糖尿病患者におけるコクサッキーウイルスの除去、ヒトおよび動物における免疫系衰弱ウイルスの除去、ＡＩＤＳ患者における二次感染症の治療 、ウイルス起源の呼吸管の炎症（喉頭乳頭腫、過形成、鼻炎、咽頭炎、気管支炎、肺炎）、感覚器の炎症（角結膜炎）、神経系の炎症（小児麻痺、髄膜脳炎、脳炎、亜急性硬化性汎脳炎ＳＳＰＥ、進行性多中心性白質脳症、リンパ球性脈絡髄膜炎）、胃腸管の炎症（口内炎、歯肉口内炎、食道炎、胃炎、胃腸炎、下痢性疾患）、肝臓および胆嚢系の炎症（肝炎、胆管炎、肝細胞性癌腫）、リンパ組織の炎症（単球増加症、リンパ節炎）、造血系の炎症、生殖器の炎症（流行性耳下腺炎性睾丸炎）、皮膚の炎症（疣贅、皮膚炎、口唇疱疹、汗疹、水痘帯状疱疹、帯状疱疹）、粘膜の炎症（乳頭腫、結膜乳頭腫、過形成、異形成症）、心臓／血管系の炎症（動脈炎、心筋炎、心内膜炎、心膜炎）、腎臓／尿路系の炎症、生殖器の炎症（肛門生殖器障害、疣贅、陰部疣贅、急性コンジローム、無形成症、乳頭腫、子宮頸異形成症、尖形コンジローム、疣贅状表皮発育異常症）、運動器官の炎症（筋炎、筋痛）の治療、分趾蹄動物における口蹄疫、コロラドダニ熱、デング症候群、出血熱、初夏髄膜脳炎（ＥＳＭＥ）および黄熱の治療。
【００４３】
記載される化合物、すなわち式（Ｉ）の有機リン化合物、ならびにホスフィノ基またはホスフィノ基において形成されるそのエステルおよびアミド、ならびにその塩は細菌、真菌、ウイルス、単細胞および多細胞寄生体に対して強力な細胞傷害力を示す。従って本発明の化合物はウイルス、細菌、寄生体および真菌により引き起こされるヒトおよび動物における感染症の治療に有用である。またこれらの化合物はウイルス、細菌、寄生体および真菌による疾患の予防、特にマラリアの予防および睡眠病の予防における使用に適している。
【００４４】
本発明のリン有機化合物には、一般に医薬上許容される塩、アミド、エステル、かかるエステルの塩、あるいはまた投与の際に本発明に従い代謝産物または分解産物として使用される化合物を提供する化合物（「プロドラッグ」とも呼ばれる）が含まれ、これらはいずれも公知の抗感染薬を投与するためにいずれかの好適な方法で（無毒の医薬上許容される賦形剤と混合）製造できる。
【００４５】
医薬上許容されるアミノヒドロホスホン酸誘導体としては、塩酸、硫酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような無機または有機酸のアンモニウム塩として、それらのプロトン形態における本発明の式（Ｉ）の化合物を形成する塩が挙げられる。
【００４６】
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、エタノールアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸の塩など、Ｘ２およびＸ３の適当な選択によって形成される塩もまた特に適している。
【００４７】
これらの医薬上有効な製剤は分割単位で医薬製剤の形態で製造してもよい。これは製剤が個々の部分、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、坐剤およびアンプルの形態で提供され、その有効物質含量が単一用量の分数または倍数に相当することを意味する。この分割単位は、例えば、単一用量の１、２、３もしくは４倍、または単一用量の１／２、１／３、もしくは１／４を含んでいてもよい。単一用量には１度の適用で投与される有効成分を含むのが好ましく、通常は一日用量の全部、半分または３分の１もしくは４分の１に相当する。
【００４８】
無毒の不活性な医薬上好適な担体とは、固体、半固体または液体希釈剤、増量剤およびあらゆる種類の処方助剤を意味するものと理解される。
【００４９】
好ましい医薬製剤としては、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、顆粒剤、坐剤、水剤、懸濁剤およびエマルション、ペースト剤、軟膏、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、散剤およびスプレー剤が挙げられる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒剤には、（ａ）増量剤および賦形剤（例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、（ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン）、（ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、（ｄ）分散剤（例えば、寒天、炭酸カルシウムおよび炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶解抑制剤（例えば、パラフィン）、および（ｆ）吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール）、（ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト）、および（ｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチレングリコール）、または（ａ）〜（ｉ）に挙げた物質の混合物といった通常の賦形剤の他、有効成分を含めばよい。
【００５０】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、顆粒剤は所望により不透明化剤を含んだ通常のコーティングおよび外被を施してもよいし、またそれらが所望により持続性の放出で、腸管の特定部分のみ、または好ましくは腸管の特定部位に有効成分を放出するように配合してもよく、ここでは例えば高分子物質およびワックスを包埋化合物として使用してもよい。
【００５１】
また有効成分は、所望により１種以上の上記賦形剤とともにマイクロカプセル化形態で提供してもよい。
【００５２】
坐剤は有効成分に加え、通常の水溶性または水不溶性賦形剤、例えば、ポリエチレングリコール、脂肪、例えば、カカオ脂および高級エステル（例えば、Ｃ１６−脂肪酸を伴うＣ１４−アルコール）、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。
【００５３】
軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、有効成分に加え、通常の賦形剤、例えば、動物性および植物性脂肪、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。
【００５４】
散剤およびスプレー剤は、有効成分に加え、通常の賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。さらにスプレー剤は通常の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素を含んでもよい。
【００５５】
水剤およびエマルションは、有効成分に加え、溶媒、可溶化剤および乳化剤のような通常の賦形剤、例えば、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油、グリセロール、グリセロールホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。
【００５６】
また非経口投与に関しては、水剤およびエマルションは無菌かつ血液等張形態で提供すればよい。
【００５７】
懸濁液は、有効成分に加え、液体希釈剤のような通常の賦形剤、例えば、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、沈殿防止剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル）、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントガム、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。
【００５８】
また上記製剤は色素、防腐剤、ならびに矯臭および矯味添加剤（例えば、ハッカ油およびユーカリ油、ならびに甘味剤（例えば、サッカリン）を含んでもよい。
【００５９】
式（Ｉ）の有効薬は上記の医薬製剤中、好ましくは全混合物の約０．１〜９９．５重量％の濃度で、好ましくは約０．５〜９５重量％で存在すべきである。
【００６０】
また医薬製剤は式（Ｉ）の化合物に加え、さらなる医薬を含んでもよい。
【００６１】
さらに有機リン化合物はスルホンアミド、スルファドキシン、アルテミシニン、アトバクオン、キニン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン、ハロファントリン、ピリメタミン、アルメシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、プログアニル、メトロニダゾール、プラジクァンチル、ニクロサミド、メベンダゾール、ピランテル、ティアベンダゾール、ジエチルカルバマジン、ピペラジン、ピリビナム、メトリホナート、オキサムニキン、ビチオノール、またはスラミン、もしくはこれらの物質の数種と組み合わせて医薬製剤として提供してもよい。
【００６２】
上記の医薬製剤は公知の方法、例えば、有効成分を賦形剤と混合することによる常法で製造される。
【００６３】
上記の製剤はヒトおよび動物に、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、大槽内、膣内、腹膜内、局所（散剤、軟膏、滴剤）にて、体腔、開口部における感染の治療のために使用できる。好適な製剤としては注射液、経口治療用水剤および懸濁液、ゲル剤、点滴剤、エマルション、軟膏または滴剤がある。局所治療としては、眼科および皮膚科製剤、銀または他の塩、点耳剤、眼用軟膏、散剤または水剤が使用できる。動物では、好適な配合の食物および飲料水によって吸収させればよい。またゲル剤、散剤、錠剤、徐放性錠剤、プレミックス、濃縮物、顆粒剤、ペレット、錠剤、ボリ剤（ｂｏｌｉ）、カプセル剤、エアゾル剤、スプレー剤、吸入剤をヒトおよび動物に使用してもよい。また本発明の化合物を例えば、プラスチック（局所処置用プラスチック鎖）、コラーゲンまたは骨接合剤のような他の担体物質に配合してもよい。
【００６４】
一般に所望の結果を得るためには、式（Ｉ）の有効成分を、２４時間当たり約０．０５〜約６００、好ましくは０．５〜２００ｍｇ／体重ｋｇの総量で、所望により数個の用量の形で投与することがヒトおよび獣医学の双方において有利であることが分かっている。単位用量には、好ましくは約１〜約２００ｍｇの量の有効成分が含まれ、これを例えば一日に１〜４回投与する。しかしながら上記の用量とは異なる必要がある場合もあり、これは治療される患者の性質および体重、疾病の性質および重篤度、その医薬組成物の性質、調製法および適用、ならびに投与が行われる期間または間隔による。
【００６５】
従って上記の有効成分量よりも少ない量で十分な場合もあるが、上記の有効成分量を超える場合もある。当業者ならばその熟練した経験によって、それぞれの場合で有効成分の最適な用量および適用方法を決定することができる。
【００６６】
本発明の化合物は通常の濃度および調製法において、飼料または飼料配合物とともに、または飲料水とともに動物に投与してもよい。
【００６７】
さらに本発明の化合物は植物における殺菌剤、殺真菌剤および除草剤として極めて上手く使用できる。本発明の化合物は特に良好な除草剤活性を示す。従って本発明はまた、有機植物の栽培において所望でない植物の成長を制御する方法に関し、それらの栽培域を本発明の式（Ｉ）の化合物またはかかる誘導体を含有する薬剤の有効量で処理する。
【００６８】
物質の有効性は試験系で調べる。この系はｉｎ ｖｉｔｒｏにおける細菌、寄生体、ウイルス、真菌または植物の増殖阻害を測定することに基づくものである。この目的で試験法を用いるが、そのいくつかは当業者に公知である。抗マラリア活性を測定するには、例えば血液培養物中のマラリア寄生体の増殖阻害を測定する。抗菌活性の測定は、例えば培養培地上または液体培地中での細菌の増殖阻害を測定することに基づく。抗ウイルス活性の測定は、細胞培養物でのウイルスエレメントの形成阻害に基づく。殺真菌活性の測定は、培養培地上または液体培地中での真菌の増殖阻害に基づく。検討すべきこれらの微生物には動物モデルでしか検討できないものがある。その場合には、対応するモデルを用いる。
【００６９】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ測定系で効力を示す物質はさらにｉｎ ｖｉｖｏモデルで検討する。さらに抗寄生体、抗ウイルス、または殺真菌活性も適当な動物モデルで評価する。
【００７０】
除草剤活性のスクリーニングについては、藻類系および標準的な条件にて植物のイソプレン放出を測定することで検討する。
【００７１】
もっぱら当業者ならば、どのようにして選択すべき本発明の物質を合成製造すればよいかが分かる。以下、本発明の化合物の合成方法を実施例により示す。
【００７２】
実施例１
Ｎ−ヒドロキシ−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド（１ａ）
４−ホスホノ酪酸トリエチルエステル２．２５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を無水エタノール２０ｍｌに溶解する。無水メタノール中１１ｍｍｏｌのヒドロキシアミン溶液（メタノール中塩酸ヒドロキシルアミン７６５ｍｇ（１１ｍｏｌ）およびナトリウム２５３ｍｇ（１１ｍｏｌ）から濾過）を０℃で滴下する。得られた混合物に０℃で、無水エタノール中のナトリウム・メタノラート１０ｍｍｏｌ（ナトリウム２３０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）から）を加える。これを室温で一晩攪拌する。次ぎに、混合物を濾過し、フィルター上の残渣を少量の水にとり、弱酸反応が見られるまでＨＣｌを加え、３週間放置する。Ｎ−ヒドロキシ−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド（１ａ）が無色の結晶として中程度の収率で得られる。
【００７３】
実施例２
Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド（２ａ）
実施例１に相当する手順で、ヒドロキシルアミンの代わりにＮ−メチルヒドロキシルアミンを用いると、Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド（２ａ）が無色の結晶として中程度の収率で得られる。
【００７４】
実施例３
４−ホスホノ−Ｎ−ヒドロキシ酪酸アミド（１ｂ）
０℃に冷却した乾燥アセトニトリル５０ｍｌ中、Ｎ−ヒドロキシ−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド（１ａ）１．２０ｇ（５ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルブロムシラン３．０６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を滴下する。これを室温で３時間攪拌する。次ぎに、真空下で溶媒を除去し、残渣を氷水２０ｍｌにとる。混合物を室温で１時間攪拌し、それぞれエーテル２０ｍｌで２回抽出する。２Ｍ　ＮａＯＨでｐＨ４．５に調整する。次ぎに、Ｒｏｔａｖａｐｏｒロータリーエバポレーターにて真空下最大５０℃で水を除去する。固体残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶させる。４−ホスホノ−Ｎ−ヒドロキシ酪酸アミド（１ｂ）は無色の微結晶の形態で低収率で得られる。
【００７５】
実施例４
Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−４−ホスホノ酪酸アミド（２ｂ）
実施例３に相当する手順で、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド（２ａ）から出発すると、Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−４−ホスホノ酪酸アミド（２ｂ）が無色の結晶の形態で中程度の収率で得られる。
【００７６】
実施例５
４−（ジエチルホスホノ）−Ｎ−ヒドロキシアセト酢酸アミド（３ａ）（または、Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（ジエチルホスホノ）酪酸アミド）
４−ジエチルホスホノメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセン−４−オン２．７８ｇ（１０ｍｍｏｌ）（Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＶＩＩＩ， １９２−１９６に従って製造）を耐圧容器に導入する。無水メタノール中、１１ｍｏｌヒドロキシルアミン溶液（メタノール中、塩酸ヒドロキシルアミン７６５ｍｇ（１１ｍｏｌ）およびナトリウム２５３ｍｇ（１１ｍｏｌ）から濾過）を０℃で滴下する。得られた混合物に０℃で、ナトリウム・メタノラート１０ｍｍｏｌ（無水メタノール中のナトリウム２３０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）から）を加える。容器を密閉し、混合物を６０〜７０℃で２時間加熱する。冷却した後、生じた沈殿を濾過する。フィルター上の残渣を少量の水にとり、弱酸反応が見られるまでＨＣｌを加え、冷蔵庫で一晩放置する。４−（ジエチルホスホノ）−Ｎ−ヒドロキシアセト酢酸アミド（３ａ）は無色の結晶の形態で中程度の収率で得られる。
【００７７】
実施例６
４−（ジエチルホスホノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセト酢酸アミド（４ａ）（または、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド）
実施例５に相当する手順に従い、ヒドロキシルアミンの代わりにＮ−メチルヒドロキシルアミンを用いると、４−（ジエチルホスホノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセト酢酸アミド（４ａ）が無色の結晶として中程度の収率で得られる。
【００７８】
実施例７
Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノアセト酢酸アミド（３ｂ）（または、Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド）
０℃に冷却した乾燥アセトニトリル５０ｍｌ中の４−（ジエチルホスホノ）−Ｎ−ヒドロキシアセト酢酸アミド（３ａ）１．２７ｇ（５ｍｍｏｌ）溶液に、トリメチルブロモシラン３．０６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加える。これを室温で３時間攪拌する。次ぎに、真空下で溶媒を除去し、残渣を氷水２０ｍｌにとる。混合物を室温で１時間攪拌し、それぞれエーテル２０ｍｌで２回抽出する。２Ｍ　ＮａＯＨでｐＨ４．５に調整する。次ぎに、Ｒｏｔａｖａｐｏｒロータリーエバポレーターにて真空下最大５０℃で水を除去する。固体残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶させる。Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノアセト酢酸アミド（３
【００７９】
ｂ）は無色の粉末の形態で良好な収率で得られる。
実施例８
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ホスホノアセト酢酸アミド（４ｂ）（または、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド）
実施例７に相当する手順に従い、４−（ジエチルホスホノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセト酢酸アミド（４ａ）から出発すると、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ホスホノアセト酢酸アミド（４ｂ）が無色の結晶の形態で中程度の収率で得られる。
【００８０】
以下、本発明の種々の化合物の活性を例として挙げる。
【００８１】
以下の物質を試験した。
物質１：Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
物質２：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
物質３：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
物質４：Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）酪酸アミド一ナトリウム塩
物質５：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）酪酸アミド一ナトリウム塩
物質６：Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）酪酸アミド一ナトリウム塩
物質７：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
物質８：Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
物質９：Ｎ−ヒドロキシ−４−ジフェニルホスホノ酪酸アミド
物質１０：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−４−ジフェニルホスホノ酪酸アミド
物質１１：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
物質１２：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ジメチルホスホノ酪酸アミド。
【００８２】
実験は、細菌、寄生体、真菌および植物におけるこれら化合物の活性がこれらの生物に存在する１−デオキシ−Ｄ−キシロース−５−ホスフェート−（ＤＯＸＰ）−代謝経路の阻害に基づくものであることを示すが、ヒトに関してはまだ明らかにされていない。このように、以下の実施例はＤＯＸＰ−レダクトイソメラーゼに対する本発明の化合物の活性を示す。
【００８３】
実施例９
大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）およびヘリコバクター・ピロリ由来のＤＯＸＰ−レダクトイソメラーゼ酵素の阻害
大腸菌のＤＯＸＰ−レダクトイソメラーゼは大腸菌における組換えタンパク質として発現させたものである。ＤＯＸＰ−レダクトイソメラーゼの活性は、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）１００ｍＭ、ＭｎＣｌ２ １ｍＭ、ＮＡＤＰＨ０．３ｍＭおよびＤＯＸＰ１ｍＭを含有する組成で測定した。分光光度計にて３６５ｎｍで酸化を測定した。阻害研究の実施については、化合物１および２の存在下、０．１ｎｍｏｌ／ｌ〜１００μｍｏｌ／ｌの間の種々の濃度でＤＯＸＰ−レダクトイソメラーゼ活性を測定した。測定値からその酵素が最大の１／２だけ阻害される濃度（ＩＣ５０）を求めた。同様にヘリコバクター・ピロリのＤＯＸＰ−レダクトイソメラーゼ活性も求めた。結果、すなわちＩＣ５０値は表Ｉに示されている。
【００８４】
【表１】
2004508283.tif 000080
【００８５】
実施例１０
細菌種緑膿菌および大腸菌の増殖阻害
上記の化合物の抗菌活性
ＬＢ培地中に濃度３２、１６、８、４、２、１および０ｍｇ／ｌの個々の化合物１〜８および１１と１２を含んでなる希釈系を０．５ｍｌ量で培養マイクロ試験管に入れる。各々の試験管に一晩培養した大腸菌Ｋ１２　１０μｌを接種し、３７℃で一晩振盪する。細菌の増殖は培地の濁度を基にして評価する。結果は表ＩＩに示されている。
【００８６】
緑膿菌に関する抗菌活性も同様にして求める。その結果も表ＩＩに示されている。
【００８７】
【表２】
2004508283.tif 000081
【００８８】
実施例１１
熱帯熱マラリア原虫（熱帯熱マラリアの病原体）の増殖阻害
物質１〜１２の抗マラリア活性はマラリア病原体である熱帯熱マラリア原虫のｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物を用いて測定した。０．４％寄生虫血および２％ヘマトクリットを含む熱帯熱マラリア原虫の非同調培養物２００μｌを９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに添加した。次ぎに、１００μｍｏｌ／ｌ〜０．１４ｎｍｏｌ／ｌの間の三段階の濃度で化合物の一連の希釈系を調製した。これらのプレートを３７℃、３％ＣＯ２および５％Ｏ２下で４８時間インキュベートした。次ぎに、２７μＣｉ／ｍｌ［３Ｈ］−ヒポキサンチンを添加した３０μｌ培地を各ウェルに加えた。２４時間インキュベーションした後、ガラス繊維フィルターで濾過することで寄生虫を回収し、組み込まれた放射活性を測定した。寄生虫の増殖阻害は、物質を含まない対照に対するトリチウム組み込みの阻害率％として測定した。これらの物質の最大１／２阻害濃度（ＩＣ５０）は数値の外挿により求めたものである。結果は表ＩＩＩに示されている。
【００８９】
【表３】
2004508283.tif 000082
【００９０】
実施例１２
４−ホスホノ−Ｎ−ヒドロキシ酪酸アミド一ナトリウム塩の除草活性
当業者に公知の方法に従い、有効成分として４−ホスホノ−Ｎ−ヒドロキシ酪酸アミド一ナトリウム塩で除草活性を試験した。
表では種々の植物の生長阻害を％で示している。
障害像は、
Ｃ：クロロシス−双子葉植物では、次の葉が薄くなる（クロロフィルの分解＝葉の白化、これにより生長が全体的に阻害）
単子葉植物では、障害像は双子葉植物ほど顕著ではない。白化は芽の先端でのみ見られる。
Ｉ：全般的に葉が白化
結果は表ＩＶ〜ＶＩに示されている。
【００９１】
【表４】
2004508283.tif 000083
【００９２】
【表５】
2004508283.tif 000084
【００９３】
【表６】
2004508283.tif 000085
【００９４】
同様の結果が以下の化合物でも見られた：
Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスホナト）−酪酸アミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド。
【００９５】
実施例１３
４−ホスホノ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル酪酸アミド一ナトリウム塩の除草活性
有効成分として４−ホスホノ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル酪酸アミド一ナトリウム塩を用いた以外は実施例１２のように除草活性を試験する。結果は表ＶＩＩからＩＸに示されている。
【００９６】
【表７】
2004508283.tif 000086
【００９７】
【表８】
2004508283.tif 000087
【００９８】
【表９】
2004508283.tif 000088
【国際公開パンフレット】
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2004508283.tif 000092
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2004508283.tif 000131
2004508283.tif 000132
2004508283.tif 000133
【手続補正書】
【提出日】平成14年2月21日(2002.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004508283.tif 000134
｛式中、Ａはプロピレン、２−オキソプロピレンまたは３−オキソプロピレンを表し、
Ｒ１は水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換アシル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換アラルキル、置換および非置換複素環基、ハロゲンならびにＯＸ１からなる群から選択され、
ここで、Ｘ１は水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換アシル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換アラルキル、置換および非置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は同一であっても異なっていてもよく、水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換アシル、置換および非置換アラルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換複素環基、ハロゲン、ＯＸ２またはＯＸ３からなる群から選択され、
ここで、Ｘ２またはＸ３は同一であっても異なっていてもよく、水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換複素環基、シリル、有機および無機塩基の陽イオン、特に周期表の第１族、２族または３族の金属、アンモニウム、置換アンモニウムおよびエチレンジアミンまたはアミノ酸に由来するアンモニウム化合物からなる群から選択される｝
で示される有機リン化合物、ならびにそれらの医薬上許容される塩、エステルおよびエステルのアミドおよび塩（ただし、Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノ酪酸アミドおよびその塩は除く）。
【請求項２】
Ｒ１が水素基、メチル基、エチル基およびフェニル基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が同一であっても異なっていてもよく、メチル基、エチル基、ＯＸ２およびＯＸ３からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ２およびＸ３が同一であっても異なっていてもよく、ナトリウム、メチル基、エチル基およびフェニル基からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（１−カルボキシプロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−イミダゾリル）−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−アリル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（３−フェニルプロピオニル）−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−４−ジエチルホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−オルト−トリル−４−ジエチル−ホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ブチ−３−イニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジエチルホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジエチルホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−インドール−３−イル）−エチル）−４−ジエチル−ホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−４−ジメチル−ホスフィノキシド−酪酸アミド、
Ｎ−メタ−エチルベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−酪酸アミド、
Ｎ−シクロヘクス−２−エニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−酪酸アミド、
Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチルホスフィノキシド酪酸アミド、
Ｎ−カルバモイル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチルホスフィノキシド酪酸アミド、
Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（パラ−イソプロピルベンジル）−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−イソブチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−オルト−クロロフェニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（１−カルボキシエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル）−エチル）−４−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−パラ−ニトロフェニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−ペンチル−４−ジエチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−アセチル−４−メトキシ−フェニル）−４−ジエチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）−４−ジエチルホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−（５−アミノ−１−カルボキシ−ペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジエチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（Ｎ−モルホリノ）プロピル）−４−ジエチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル４−ジメチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−β−ナフチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチル−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−（２−フリル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチルホスフィノキシド−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−（３−メチル−ペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（メタ−ピリジル）−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−シアノ−シクロヘキシル）−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−（１−カルボキシ−ペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−（Ｎ−フェニル−カルバモイル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−オクチル−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−インドリル）−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−デセ−９−エニル−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチルチオ−プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリクロルエチル）−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−デシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチルホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（２−フルオレニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチルホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチル−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（Ｎ−（２，４−ジメチル−フェニル）−カルバモイル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチルホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（３−メチル−ヘキシ−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−メタ−トリル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−（３−アセチルアミノプロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−（２−ピロリドン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−（２−（メチルスルホキシド）−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ドデシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチルホスフィノキシド−酪酸アミド、
Ｎ−パラ−ヒドロキシフェニル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチルホスフィノキシド−酪酸アミド、
Ｎ−（２−プロピオニルエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチルホスフィノキシド−酪酸アミド、
Ｎ−（１−カルボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−酪酸アミド、
Ｎ−（３−ホスホノプロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチルホスフィノキシド−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（３−エチル−４−メチル−ペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−（２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−（４−イミダゾリル−メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−（２−（７−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エトキシ）−フルオレン−９−オン−２−イルオキシ）−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−４−ジフェニルホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−４−ジフェニルホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ジメチルホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノ−Ｎ−ヒドロキシ酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスホネート）酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
化合物がＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の有機リン化合物の有効量を医薬上許容される賦形剤とともに含んでなる、医薬製剤。
【請求項８】
少なくともさらに１種の医薬上の有効成分を含んでなる、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
スルホンアミド、スルファドキシン、アルテミシニン、アトバクオン、キニン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン、ハロファントリン、ピリメタミン、アルメシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、プログアニル、メトロニダゾール、プラジカンチル、ニクロサミド、メベンダゾール、ピランテル、チアベンダゾール、ジエチルカルバジン、ピペラジン、ピリビナム、メトリホナート、オキサムニキン、ビチオノールおよびスラミンからなる群から選択される１以上の成分を含んでなる、請求項７または８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
ウイルス、細菌、真菌または寄生体によって引き起こされるヒトおよび動物の感染プロセスの治療のための、また、植物の殺真菌剤、殺菌剤または除草剤としての、請求項１〜６のいずれか一項に記載の有機リン化合物の使用。
【請求項１１】
細菌、ウイルス、真菌または単細胞もしくは多細胞寄生体によって引き起こされる感染の治療のための、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
プロピオニバクテリウム科、特にプロピオニバクテリウム属、特にプロピオニバクテリウム・アクネスの細菌、放線菌科、特に放線菌属の細菌、コリネバクテリウム属、特にジフテリア菌および偽結核ジフテリア菌種の細菌、マイコバクテリウム科、マイコバクテリウム属、特にらい菌、結核菌、ウシ結核菌および鳥結核菌種の細菌、クラミジア科、特にトラコーマクラミジアおよびオウム病クラミジア種の細菌、リステリア属、特にリステリア菌種の細菌、豚丹毒菌種の細菌、クロストリジウム属の細菌、エルジニア属、ペスト菌偽結核エルジニア菌、エンテロコリチカ菌およびエルジニア・ルッケリの細菌、マイコプラズマ科、マイコプラズマ属およびウレアプラズマ属、特に肺炎マイコプラズマ種の細菌、ブルセラ属の細菌、ボルデテラ属の細菌、ナイセリア科、特にナイセリア属およびモラクセラ属、特に髄膜炎菌、淋菌およびウシモラクセラ菌の細菌、ビブリオ科、特にビブリオ属、アエロモナス属、プレシオモナス属および発光菌属、特にコレラ菌、ビブリオ・アンギララムおよびアエロモナス・サルモニシダス種の細菌、カンピロバクター属、特にカンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリおよびカンピロバクター・フェツス種の細菌、ヘリコバクター属、特にヘリコバクター・ピロリ種の細菌、スピロヘータ科およびレプトスピラ科、特にトレポネーマ属、ボレリア属およびレプトスピラ属、特にボレリア・ブルグドルフェリ種の細菌、アクチノバチルス属の細菌、レジュネラ科、レジュネラ属の細菌、リケッチア科およびバルトネラ科、ノカルジア属およびロドコッカス属の細菌、デルマトフィラス属の細菌、シュードモナス科、特にシュードモナス属およびキサントモナス属の細菌、腸内細菌科、特にエシェリア属、クレブシェラ属、プロテウス属、プロビデンシア属、サルモネラ属、セラチア属および赤痢菌属の細菌、パスツレラ科、特にヘモフィルス属の細菌、ミクロコッカス科、特にミクロコッカス属およびブドウ球菌属の細菌、連鎖球菌科、特に連鎖球菌属および腸球菌属の細菌、ならびにバチルス科、特にバチルス属およびクロストロジウム属の細菌からなる群から選択される細菌によって引き起こされる感染症の治療のため、また、胃腸管潰瘍のヘリコバクターの除菌における、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
パルボウイルス属のウイルス、特にパルボウイルス、デペンドウイルス、デンソウイルス；アデノウイルス属のウイルス、特にアデノウイルス、マストアデノウイルス、アビアデノウイルス；パポバウイルス属のウイルス、特にパポバウイルス、特にパピローマウイルス（いわゆる、「疣贅」ウイルス）、ポリオーマウイルス、特にＪＣウイルス、ＢＫウイルスおよびミオパポバウイルス；ヘルペスウイルス属のウイルス、特に単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、６型ヒトヘルペスウイルス、７型ヒトヘルペスウイルス、８型ヒトヘルペスウイルス；ポックスウイルス属のウイルス、特にポックスウイルス、オルトポックスウイルス、パラポックスウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、アビポックスウイルス、カプリポックスウイルス、レポリポックスウイルス、原発性内肝性ウイルス、特にＡ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、Ｆ型肝炎ウイルス、Ｇ型肝炎ウイルスなどの肝炎ウイルス；ヘパドナウイルス、特にＢ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルスなどの総ての肝炎ウイルス；ピコルナウイルス属のウイルス、特にピコルナウイルス、総てのエンテロウイルス、総てのポリオウイルス、総てのコクサッキーウイルス、総てのエコウイルス、総てのライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、アフタウイルス；カルシウイルス属のウイルス、特にＥ型肝炎ウイルス；レオウイルス属のウイルス、特にレオウイルス、オルビウイルス、ロタウイルス；トガウイルス属のウイルス、特にトガウイルス、アルファウイルス、ルビウイルス、ペストウイルス、風疹ウイルス；フラビウイルス属のウイルス、特にフラビウイルス、ＦＳＭＥウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス；オルソミクソウイルス属のウイルス、特にインフルエンザウイルス；パラミクソウイルス属のウイルス、特にパラミクソウイルス、麻疹ウイルス（ｍｏｒｂｉｌｌｉ ｖｉｒｕｓ）、肺炎ウイルス、麻疹ウイルス（ｍｅａｓｌｅｓ ｖｉｒｕｓ）、流行性耳下腺炎ウイルス；ラブドウイルス属のウイルス、特にラブドウイルス、狂犬病ウイルス、リッサウイルス、水疱性口内炎ウイルス；コロナウイルス属のウイルス、特にコロナウイルス；バンヤウイルス属のウイルス、特にバンヤウイルス、ナイロウイルス、フレボウイルス、アンクウイルス、ハンタウイルス；アレナウイルス属のウイルス、特にアレナウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス；レトロウイルス属のウイルス、特にレトロウイルス、総てのＨＴＬウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、オンコルナウイルス、スプマウイルス、レチノウイルス、総てのＨＩウイルス；フィロウイルス属のウイルス、特にマルブルクおよびエボラウイルス、スローウイルス、プリオン、オンコウイルスおよび白血病ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる感染症の治療のための、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
単細胞寄生体、すなわち、マラリア、睡眠病、ジャガス病、トキソプラズマ症、アメーバ赤痢、リーシュマニア症、トリコモナス症、ニューモシスティス症、バランチジウム症、クリプトスポリジウム症、住肉胞子虫症、アカントアメーバ症、ネグレリア症、コクシジウム症、ジアルジア鞭毛虫症、およびランブル鞭毛虫症の病原体によって引き起こされる感染症の予防および治療のための、請求項１０に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の治療上有効量の化合物を、細菌、真菌または寄生体によって引き起こされる感染に罹患している者に投与する、細菌、真菌または寄生体によって引き起こされる感染症の治療および予防処置法。
【請求項１６】
有用植物またはそれらの栽培域を、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはかかる誘導体を含有する薬剤の有効量で処置する、所望でない植物の生長に対抗する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
本発明の有機リン化合物は一般式（Ｉ）：
【化２】
2004508283.tif 000135
｛式中、Ａはプロピレン、２−オキソプロピレンまたは３−オキソプロピレンを表し、
Ｒ１は水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換アシル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換アラルキル、置換および非置換複素環基、ハロゲンならびにＯＸ１からなる群から選択され、
ここで、Ｘ１は水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換アシル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換アラルキル、置換および非置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は同一であっても異なっていてもよく、水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換アシル、置換および非置換アラルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換複素環基、ハロゲン、ＯＸ２またはＯＸ３からなる群から選択され、
ここで、Ｘ２またはＸ３は同一であっても異なっていてもよく、水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換複素環基、シリル、有機および無機塩基の陽イオン、特に周期表の第１、２または３主族の金属、アンモニウム、置換アンモニウムおよびエチレンジアミンまたはアミノ酸に由来するアンモニウム化合物からなる群から選択される｝
ならびにそれらの医薬上許容される塩、エステルおよびエステルのアミドおよび塩に相当する（ただし、Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノ酪酸アミドおよびその塩は除く）。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
以下、好ましい化合物を挙げる。
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化４】
2004508283.tif 000136
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化５】
2004508283.tif 000137
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化６】
2004508283.tif 000138
Ｎ−（１−カルボキシプロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化７】
2004508283.tif 000139
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−イミダゾリル）−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化８】
2004508283.tif 000140
Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化９】
2004508283.tif 000141
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化１０】
2004508283.tif 000142
Ｎ−アリル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化１１】
2004508283.tif 000143
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（３−フェニルプロピオニル）−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化１２】
2004508283.tif 000144
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化１３】
2004508283.tif 000145
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−４−ジエチルホスホノ酪酸アミド
【化１４】
2004508283.tif 000146
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−オルト−トリル−４−ジエチル−ホスホノ酪酸アミド
【化１５】
2004508283.tif 000147
Ｎ−ブチ−３−イニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジエチルホスホノ酪酸アミド
【化１６】
2004508283.tif 000148
Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジエチルホスホノ酪酸アミド
【化１７】
2004508283.tif 000149
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−インドール−３−イル）−エチル）−４−ジエチル−ホスホノ酪酸アミド
【化１８】
2004508283.tif 000150
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−４−ジメチル−ホスフィノキシド−酪酸アミド
【化１９】
2004508283.tif 000151
Ｎ−メタ−エチルベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−酪酸アミド
【化２０】
2004508283.tif 000152
Ｎ−シクロヘクス−２−エニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−酪酸アミド
【化２１】
2004508283.tif 000153
Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチルホスフィノキシド酪酸アミド
【化２２】
2004508283.tif 000154
Ｎ−カルバモイル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチルホスフィノキシド酪酸アミド
【化２３】
2004508283.tif 000155
Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド
【化２４】
2004508283.tif 000156
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（パラ−イソプロピルベンジル）−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト−酪酸アミド
【化２５】
2004508283.tif 000157
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド
【化２６】
2004508283.tif 000158
Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド
【化２７】
2004508283.tif 000159
Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド
【化２８】
2004508283.tif 000160
Ｎ−イソブチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化２９】
2004508283.tif 000161
Ｎ−オルト−クロロフェニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化３０】
2004508283.tif 000162
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化３１】
2004508283.tif 000163
Ｎ−（１−カルボキシエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化３２】
2004508283.tif 000164
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル）−エチル）−４−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化３３】
2004508283.tif 000165
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化３４】
2004508283.tif 000166
Ｎ−パラ−ニトロフェニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化３５】
2004508283.tif 000167
Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化３６】
2004508283.tif 000168
Ｎ−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化３７】
2004508283.tif 000169
Ｎ−（３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化３８】
2004508283.tif 000170
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−ペンチル−４−ジエチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド
【化３９】
2004508283.tif 000171
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−アセチル−４−メトキシ−フェニル）−４−ジエチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド
【化４０】
2004508283.tif 000172
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）−４−ジエチルホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド
【化４１】
2004508283.tif 000173
Ｎ−（５−アミノ−１−カルボキシ−ペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジエチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド
【化４２】
2004508283.tif 000174
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（Ｎ−モルホリノ）プロピル）−４−ジエチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド
【化４３】
2004508283.tif 000175
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル４−ジメチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド
【化４４】
2004508283.tif 000176
Ｎ−β−ナフチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−４−オキソ−酪酸アミド
【化４５】
2004508283.tif 000177
Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−４−オキソ−酪酸アミド
【化４６】
2004508283.tif 000178
Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチル−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−４−オキソ−酪酸アミド
【化４７】
2004508283.tif 000179
Ｎ−（２−フリル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチルホスフィノキシド−４−オキソ−酪酸アミド
【化４８】
2004508283.tif 000180
Ｎ−（３−メチル−ペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド
【化４９】
2004508283.tif 000181
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（メタ−ピリジル）−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド
【化５０】
2004508283.tif 000182
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−シアノ−シクロヘキシル）−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド
【化５１】
2004508283.tif 000183
Ｎ−（１−カルボキシ−ペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド
【化５２】
2004508283.tif 000184
Ｎ−（Ｎ−フェニル−カルバモイル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド
【化５３】
2004508283.tif 000185
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−オクチル−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化５４】
2004508283.tif 000186
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−インドリル）−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化５５】
2004508283.tif 000187
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−デセ−９−エニル−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化５６】
2004508283.tif 000188
Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチルチオ−プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化５７】
2004508283.tif 000189
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリクロルエチル）−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化５８】
2004508283.tif 000190
Ｎ−デシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチルホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化５９】
2004508283.tif 000191
Ｎ−（２−フルオレニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチルホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化６０】
2004508283.tif 000192
Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチル−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化６１】
2004508283.tif 000193
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化６２】
2004508283.tif 000194
Ｎ−（Ｎ−（２，４−ジメチル−フェニル）−カルバモイル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチルホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化６３】
2004508283.tif 000195
Ｎ−（３−メチル−ヘキシ−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ−酪酸アミド
【化６４】
2004508283.tif 000196
Ｎ−メタ−トリル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ−酪酸アミド
【化６５】
2004508283.tif 000197
Ｎ−（３−アセチルアミノプロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ−酪酸アミド
【化６６】
2004508283.tif 000198
Ｎ−（２−ピロリドン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ−酪酸アミド
【化６７】
2004508283.tif 000199
Ｎ−（２−（メチルスルホキシド）−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ酪酸アミド
【化６８】
2004508283.tif 000200
Ｎ−ドデシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチルホスフィノキシド−酪酸アミド
【化６９】
2004508283.tif 000201
Ｎ−パラ−ヒドロキシフェニル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチルホスフィノキシド−酪酸アミド
【化７０】
2004508283.tif 000202
Ｎ−（２−プロピオニルエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチルホスフィノキシド−酪酸アミド
【化７１】
2004508283.tif 000203
Ｎ−（１−カルボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−酪酸アミド
【化７２】
2004508283.tif 000204
Ｎ−（３−ホスホノプロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチルホスフィノキシド−酪酸アミド一ナトリウム塩
【化７３】
2004508283.tif 000205
Ｎ−（３−エチル−４−メチル−ペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド
【化７４】
2004508283.tif 000206
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド
【化７５】
2004508283.tif 000207
Ｎ−（２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド
【化７６】
2004508283.tif 000208
Ｎ−（４−イミダゾリル−メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド
【化７７】
2004508283.tif 000209
Ｎ−（２−（７−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エトキシ）−フルオレン−９−オン−２−イルオキシ）−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド。
【化７８】
2004508283.tif 000210
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
化合物Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩が特に好ましい。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
実施例４
Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−４−ホスホノ酪酸アミド（２ｂ）
０℃に冷却した乾燥アセトニトリル５０ｍｌ中、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド（２ａ）５ｍｍｏｌの溶液にトリメチルブロムシラン３．０６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を滴下する。これを室温で３時間攪拌する。次ぎに、真空下で溶媒を除去し、残渣を氷水２０ｍｌにとる。混合物を室温で１時間攪拌し、それぞれエーテル２０ｍｌで２回抽出する。２Ｍ　ＮａＯＨでｐＨ４．５に調整する。次ぎに、Ｒｏｔａｖａｐｏｒロータリーエバポレーターにて真空下最大５０℃で水を除去する。固体残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶させる。Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ホスホノ酪酸アミド（２ｂ）は無色の結晶の形態で中程度の収率で得られる。


【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
以下の物質を試験した。
物質２：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
物質３：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
物質４：Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）酪酸アミド一ナトリウム塩
物質５：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）酪酸アミド一ナトリウム塩
物質６：Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）酪酸アミド一ナトリウム塩
物質７：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
物質８：Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
物質９：Ｎ−ヒドロキシ−４−ジフェニルホスホノ酪酸アミド
物質１０：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−４−ジフェニルホスホノ酪酸アミド
物質１１：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
物質１２：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ジメチルホスホノ酪酸アミド


【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
【表１】
2004508283.tif 000211
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
実施例１０
細菌種緑膿菌および大腸菌の増殖阻害
上記の化合物の抗菌活性
ＬＢ培地中に濃度３２、１６、８、４、２、１および０ｍｇ／ｌの個々の化合物２〜８および１１と１２を含んでなる希釈系を０．５ｍｌ量で培養マイクロ試験管に入れる。各々の試験管に一晩培養した大腸菌Ｋ１２　１０μｌを接種し、３７℃で一晩振盪する。細菌の増殖は培地の濁度を基にして評価する。結果は表ＩＩに示されている。
緑膿菌に関する抗菌活性も同様にして求める。その結果も表ＩＩに示されている。


【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
【表２】
2004508283.tif 000212
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
【表３】
2004508283.tif 000213
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
以下の表では種々の植物の生長阻害を百分率で示している。
障害像は、
Ｃ：クロロシス−双子葉植物では、次の葉が薄くなる（クロロフィルの分解＝葉の白化、これにより生長が全体的に阻害）
単子葉植物では、障害像は双子葉植物ほど顕著ではない。白化は芽の先端でのみ見られる。
Ｉ：全般的に葉が白化


【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】削除
【補正の内容】
【国際調査報告】
2004508283.tif 000214
2004508283.tif 000215
2004508283.tif 000216
2004508283.tif 000217
2004508283.tif 000218
2004508283.tif 000219
2004508283.tif 000220
2004508283.tif 000221