(57)【要約】ＩＬ−１７受容体の可溶性型を投与することを含んでなる、慢性関節リュウマチを罹患した哺乳動物を治療する方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性関節リューマチを罹患した個体を治療する方法であって、該個体にＩＬ−１７受容体を投与する、ことを含んでなる前記方法。
【請求項２】
慢性関節リューマチを罹患した個体を治療する方法であって、該個体にＩＬ−１７受容体抗体を投与することを含んでなる、ここにおいて、ＩＬ−１７受容体抗体がＩＬ−１７受容体シグナル伝達を阻害する、前記方法。
【請求項３】
慢性関節リューマチを罹患した個体を治療する方法であって、ヒトＩＬ−１７受容体の細胞外ドメインおよびヒトＩＬ−１７受容体の細胞外ドメイン断片、前記断片はＩＬ−１７受容体およびＩＬ−１７の結合を阻害する、からなる群より選択されるポリペプチドを含んでなる療法剤を、該個体に投与する、ことを含んでなる前記方法。
【請求項４】
慢性関節リューマチを罹患した個体を治療する方法であって、：
（ａ）配列番号１のアミノ酸３３から３２２を有するポリペプチド；
（ｂ）（ａ）のポリペプチドと少なくとも約７０％同一であり、そしてＩＬ−１７を結合するポリペプチド；および
（ｃ）ＩＬ−１７を結合する、（ａ）または（ｂ）のタンパク質の断片
からなる群より選択されるポリペプチドを含んでなる療法剤を個体に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項５】
療法剤が、免疫グロブリンＦｃをさらに含んでなるキメラ融合タンパク質である、請求項３の方法。
【請求項６】
ＴＮＦアンタゴニストおよびＩＬ−１アンタゴニストからなる群より選択される一つまたはそれより多くの療法剤を投与することをさらに含んでなる、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
ＩＬ−１アンタゴニストが、可溶性ＩＬ−１受容体ＩＩ型、ＩＬ−１Ｒ  Ｉ型抗体、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、および可溶性ＩＬ−１受容体Ｉ型を含んでなる融合タンパク質、および可溶性ＩＬ−１受容体アクセサリタンパク質からなる群より選択される、請求項６の方法。
【請求項８】
ＴＮＦアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニストおよびＤＭＡＲＤからなる群より選択される一つまたはそれより多くの療法剤を投与することをさらに含んでなる、請求項２の方法。
【請求項９】
ＴＮＦアンタゴニストが、ＴＮＦ抗体、可溶性ＴＮＦ受容体ｐ７５および可溶性ＴＮＦ受容体ｐ５５からなる群より選択される、請求項８の方法。
【請求項１０】
ＩＬ−１アンタゴニストが、可溶性ＩＬ−１受容体ＩＩ型、ＩＬ−１Ｒ  Ｉ型抗体、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、および可溶性ＩＬ−１受容体Ｉ型を含んでなる融合タンパク質、および可溶性ＩＬ−１受容体アクセサリータンパク質からなる群より選択される、請求項８の方法。
【請求項１１】
ＴＮＦアンタゴニストが、ＴＮＦ抗体、可溶性ＴＮＦ受容体ｐ７５および可溶性ＴＮＦ受容体ｐ５５からなる群より選択される、請求項６の方法。
【請求項１２】
ＤＭＡＲＤがメトトレキセートである、請求項８の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、Ｕ．Ｓ．Ｃ１１９（ｅ）に基づいて、米国仮出願第６０／２４１，２３０号、２０００年１０月１８日提出、の優先権を主張する。その全体が本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、炎症性および免疫制御応答に関連する特定の疾患および障害を治療するための方法に関している。より具体的には、本発明は、慢性関節リューマチを罹患している個体に、ＩＬ−１７阻害剤またはＩＬ−１７アンタゴニスト、特にＩＬ−１７受容体、を投与することにより慢性関節リューマチを治療することを含んでいる。
【０００３】
関連技術の説明
サイトカインは、免疫または炎症性応答の多様な側面を制御する、ホルモン様分子である。サイトカインは細胞上に存在する受容体と特異的に結合し、そして、細胞へシグナルを伝達することによりそれらの効果を発揮する。Ｒｏｕｖｉｅｒら（Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １５０：５４４５；１９９３）は新規ｃＤＮＡを報告しており、彼らはそれをＣＴＬＡ−８と名付けた；ヒト相同体のクローニングにより、分子のこのファミリーがインターロイキン−１７であると同定された（ＩＬ−１７；Ｙａｏら，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３：８１１；１９９５）。ＩＬ−１７は活性化Ｔ細胞により産生されるサイトカインであり、マクロファージから腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）およびプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）を含む、多様な前炎症性分子の分泌を刺激する（Ｊｏｖａｎｏｖｉｃら，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６０：３５１３；１９９８）。
【０００４】
ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１は、異なった機構を通してではあるが、慢性関節リューマチ（ＲＡ）で起こる炎症および骨破壊に役割を果たしていると信じられている（Ｊｏｏｓｔｅｎら，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６３：５０４９；１９９９）。さらに、ＩＬ−１７レベルの上昇がＲＡ患者の滑液で起こることが報告されており、ＲＡに特徴的な骨破壊に役割を果たしている可能性がある（Ｃｈａｂａｕｄら，  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ４２：９６３，  １９９９；Ｊｏｖａｎｏｖｉｃら，  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ４３：１  １３４，  ２０００）。
【０００５】
ＩＬ−１７は特異的受容体、ＩＬ−１７Ｒ（２０００年６月６日に発行された米国特許第６，０７２，０３３号に記載されているように単離された）に結合することにより細胞に作用する。ＩＬ−１７Ｒは、滑膜細胞および単球／マクロファージを含む多数の細胞型上に存在する。ＲＡの治療に使用される多くの剤が当該技術分野で知られているが、この慢性炎症疾患の症状を治療するかまたは寛解するために使用できるさらなる分子を同定する必要がある。
【０００６】
発明の概要
本発明は、炎症性応答に関連する状態、特に慢性関節リュウマチ、を罹患した哺乳動物に、膜結合ＩＬ−１７受容体を経る細胞へのＩＬ−１７仲介シグナル伝達を阻害するＩＬ−１７アンタゴニストを投与する、ことによって治療する方法に関する。適したＩＬ−１７アンタゴニストには、可溶性ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−１７を特異的に結合するアンタゴニスト抗体、ＩＬ−１７受容体に対するアンタゴニスト抗体およびそれらの組合せが含まれる。
【０００７】
本明細書に提供するのは、ＩＬ−１７仲介炎症性反応またはＩＬ−１７仲介免疫制御反応に関連する医学的障害を治療する方法である。本発明の方法は、ＩＬ−１７により仲介される炎症性または免疫制御疾患を罹患した個体へ、ＩＬ−１７炎症性または免疫制御シグナル伝達を阻害するＩＬ−１７アンタゴニストまたはＩＬ−１阻害剤を投与することを含む。より具体的には、本発明は、慢性関節リュウマチを罹患した個体へ、ＩＬ−１７受容体のようなＩＬ−１７アンタゴニストを、患者の状態に持続的改良を誘導するのに十分な期間、投与することを含む。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明はＩＬ−１７仲介炎症性反応またはＩＬ−１仲介免疫制御反応に関係する医学的障害を罹患しているヒトを含む個体、を治療する方法を提供する。本開示の目的のため、用語「疾病（ｉｌｌｎｅｓｓ）」、「疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）」、「医学的状態（ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」、または「異常な状態（ａｂｎｏｒｍａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」は、用語「医学的障害（ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」と交換可能に用いられる。
【０００９】
本発明は、ＩＬ−１７のその受容体への結合を妨害することにより、内因性、生物学的活性ＩＬ−１７の有効量を減少できる、ＩＬ−１７アンタゴニストまたはＩＬ−１７阻害剤を患者に投与することを含んでいる。こうしたアンタゴニストには、ＩＬ−１７の受容体−結合ペプチド断片、ＩＬ−１７に対して向けられる抗体（ＩＬ−１７を結合し、そしてそれらのＩＬ−１７受容体への結合を阻害する抗体）、ＩＬ−１７受容体に対して向けられる抗体（それら自身はＩＬ−１７受容体を経るシグナルを伝達することなく、ＩＬ−１７受容体を結合し、そしてＩＬ−１７の受容体結合を阻害する抗体）、本明細書に議論されているようなＩＬ−１７受容体の可溶性型、ＩＬ−１７およびＩＬ−１７受容体を結合し、そしてそれらの相互作用を阻害する分子、およびＩＬ−１７の受容体すべてまたは一部を含んでなるポリペプチド、あるいは、遺伝的に修飾されたムテイン（ｍｕｔｅｉｎ）、多量体型およびそれらの持続放出性処方を含むそれらの修飾された変異体（ｖａｒｉａｎｔ）が含まれる。特定のアンタゴニストはＩＬ−１７受容体の可溶性型である。他の特定のＩＬ−１７アンタゴニストには、抗体分子およびＩＬ−１７アンタゴニスト分子の両方の一部を含んでいる、特に、Ｆｃへ融合された、ＩＬ−１７受容体の可溶性部分を含むキメラタンパク質が含まれる。そのようなキメラ分子は、単量体、二量体又はより高次の多量体を形成しうる。本発明の好ましい方法は、ＩＬ−１７を結合してＩＬ−１７シグナル伝達を阻止し、それによりＩＬ−１７の前炎症性および免疫制御効果を遮る、ＩＬ−１７受容体の型を利用する。
【００１０】
ＩＬ−１７受容体の特徴付け、クローニングおよび調製は、本明細書に援用される２０００年６月６日に発行された米国特許第６，０７２，０３３号に記載されている。ヒトＩＬ−１７受容体（ｈｕＩＬ−１７受容体）のアミノ酸配列は配列番号１に示されている。ｈｕＩＬ−１７受容体は、アミノ酸２７および２８の間に予測される切断部位を含むＮ−末端シグナルペプチドを持っている。シグナルペプチドには、２９３アミノ酸細胞外ドメイン、２１アミノ酸膜貫通ドメイン、および５２５アミノ酸細胞質尾部が続いている。本発明の方法において有用であるｈｕＩＬ−１７受容体の可溶型には、細胞外ドメイン（配列番号１の残基１−３２０またはシグナルペプチドを除外した残基２８−３２０）、またはＩＬ−１７へのＩＬ−１７受容体の結合をアンタゴナイズするまたは妨げる特性を持つ細胞外ドメインの断片が含まれる。本発明の方法において有用であるＩＬ−１７受容体の他の型には、配列番号１の天然のＩＬ−１７受容体に対して少なくとも７０％または少なくとも９０％が相同的である、および米国特許第６，０７２，０３３号に記載されているような突然変異タンパク質および変異体が含まれる。
【００１１】
本発明の実施において有用であるそれらのＩＬ−１７受容体タンパク質および相同体の他の誘導体は、Ｎ−末端またはＣ−末端融合のような組換え培養においての合成によるような、本タンパク質またはその断片の共有または凝集結合体を含んでいる。例えば、結合されたペプチドはタンパク質のＮ−末端領域でのシグナル（またはリーダー）ポリペプチド配列であってもよく、それは、その合成部位から細胞膜または壁の内側または外側のその機能部位へのタンパク質の輸送を翻訳と同時にまたは転移後に方向付ける（例えば、酵母ａ−因子リーダー）。
【００１２】
ＩＬ−１７の適した型には、ＩＬ−１７を結合でき、そしてＩＬ−１７シグナル伝達を促進する細胞結合受容体へのその結合を防止でき、および慢性関節リュウマチの炎症の影響および症状を阻害または軽減する、二量体、三量体またはより高次の多量体のキメラタンパク質による自発的形成を促進することが可能である、第二のポリペプチドを含むキメラタンパク質が含まれる。アンタゴニストとして使用されるキメラタンパク質は、抗体分子および可溶性ＩＬ−１７受容体の一部を含むタンパク質であることができる。適した融合タンパク質には、免疫グロブリンＦｃ領域へ連結された、ＩＬ−１７受容体ポリペプチド、例えば細胞外ドメイン、または細胞外ドメインのＩＬ−１７アンタゴニスト性断片が含まれる。Ｆｃ受容体への減少した親和性を示す、Ｆｃ領域の断片、ならびにＦｃ突然変異タンパク質もまた使用可能である。好ましいＦｃ領域は配列番号２に示されている。使用されるＦｃ領域の一部に依存して、融合タンパク質は、鎖間ジスルフィド結合の形成を通して、二量体として発現されてもよい。もし、融合タンパク質が抗体の重鎖および軽鎖の両方で作成されるとしたら、最大４つものＩＬ−１７受容体領域を持つタンパク質オリゴマーを形成することが可能である。
【００１３】
本発明での使用に適したＩＬ−１７阻害剤のオリゴマー型はまた、米国特許第５，７１６，８０５号（その開示は本明細書に援用される）に記載されているＩＬ−１７ジッパータンパク質のようなジッパードメインと会合している、ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−１７受容体の細胞外ドメインまたは細胞外ドメインのＩＬ−１７阻害断片を含んでいる。ジッパードメインの他の例は、酵母転写因子ＧＣＮ４およびラット肝臓に見られる熱安定性ＤＮＡ結合タンパク質（Ｃ／ＥＢＰ；Ｌａｎｄｓｃｈｕｌｚら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４３：１６８１，  １９８９）、好ましくはヘテロ二量体を形成する、核トランスフォーミングタンパク質、ｆｏｓおよびｊｕｎ（Ｏ’Ｓｈｅａら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：６４６，  １９８９；ＴｕｒｎｅｒおよびＴｊｉａｎ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４３：１６８９，  １９８９）、およびマウス原癌遺伝子、ｃ−ｍｙｃの遺伝子産物（Ｌａｎｄｓｃｈｕｌｚら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１７５９，  １９８８）のドメインである。パラミクソウイルス、コロナウイルス、麻疹ウイルスおよび多くのレトロウイルスを含んでいる、いくつかの異なったウイルスのフソジェニック（ｆｕｓｏｇｅｎｉｃ）タンパク質もまたロイシンジッパードメインを所有している（ＢｕｃｋｌａｎｄおよびＷｉｌｄ，  Ｎａｔｕｒｅ  ３３８：５４７，  １９８９；Ｂｒｉｔｔｏｎ，  Ｎａｔｕｒｅ  ３５３：３９４，  １９９１；ＤｅｌｗａｒｔおよびＭｏｓｉａｌｏｓ，  ＡＩＤＳ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｈｕｌｎａｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  ６：７０３，  １９９０）。好ましいジッパードメインの例は、配列番号３および配列番号４のドメインである。
【００１４】
タンパク質に基づいた治療の他の型は、ＩＬ−１７の一つ若しくはより多くのエピトープ、またはＩＬ−１７の保存変異体のエピトープ、またはＩＬ−１７活性を競合的に阻害するＩＬ−１７ポリペプチドのペプチド断片を特異的に認識する抗体である。ＩＬ−１７に対する抗体は、組換え的に産生されたタンパク質型に対して最も都合よく上昇させることができる。または、ＩＬ−１７受容体の成分を特異的に認識し、そしてＩＬ−１７による受容体を通したシグナル伝達を妨げる抗体が、ＩＬ−１７活性を阻害するために使用できる。抗体であるＩＬ−１７アンタゴニストには、限定されるわけではないが、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、ヒト化またはキメラ抗体、一本鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ発現ライブラリーにより産生される断片、抗イディオタイプ抗体（抗Ｉｄ）、および前記のいずれかのエピトープ結合断片が含まれる。それ故、このような抗体は炎症性障害治療法の一部として利用できる。
【００１５】
抗体産生のためには、ＩＬ−１７ポリペプチド、一部切断された（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）ＩＬ−１７ポリペプチド、ＩＬ−１７受容体の成分（例えば、ＩＬ−１７細胞外領域）、ＩＬ−１７受容体成分の一部切断体、およびそれらの機能的均等物および突然変異体を注射することにより、多様な宿主動物を免疫できる。こうした宿主細胞には、限定されるわけではないが、いくつかのみを挙げると、ウサギ、マウス、およびラットが含まれることが可能である。多様なアジュバントが免疫学的応答を増加させるために用いることが可能であり、宿主種に応じて、限定されるわけではないが、フロイント（完全および不完全）、水酸化アルミニウムなどのミネラルゲル、リゾレシチン、プルロニックポリオール、ポリアニオンなどの界面活性物質、ペプチド、油エマルジョン、スカシガイ（ｋｅｙｈｏｌｅ  ｌｉｍｐｅｔ）ヘモシアニン、ジニトロフェノール、並びにＢＣＧ（カルメット・ゲラン桿菌）および坐瘡プロピオンバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）などの潜在的に有用なヒトアジュバントが含まれる。あるいは、組換え技術を通してヒト抗体を開発するため、抗体断片のライブラリーがスクリーニングでき、および使用できる。このようなライブラリーは例えば、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（メルボルン，  ＵＫ）およびＭｏｒｐｈｏｓｙｓ（デラウェア州ミュンヘン）から商業的に入手可能である。
【００１６】
特定の抗原に対する抗体の均質な集団であるモノクローナル抗体は、培養での連続的細胞株による抗体分子の産生を提供する、いずれの技術によっても得ることができる。これらには、限定されるわけではないが、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎのハイブリドーマ技術（米国特許第４，３７６，１１０号）、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｓｂｏｒら，  １９８３，  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ４：７２；Ｃｏｌｅら，  １９８３，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８０：２０２６−２０３０）、およびＥＢＶハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅら，  １９８５，  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  Ａｌａｎ  Ｒ．  Ｌｉｓｓ，  Ｉｎｃ．，  ｐｐ．  ７７−９６）が含まれる。こうしたモノクローナル抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびそのいかなるサブクラスも含む、いかなる免疫グロブリンクラスのものであってもよい。ｍＡｂを産生するハイブリドーマはｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで培養可能である。または、抗体遺伝子はクローン化でき、任意に別のように改変でき、および、例えば、ＣＨＯ細胞のようなタンパク質医薬の組換え産生に是認された別の細胞株中で発現できる。
【００１７】
さらに、適切な生物学的活性のヒト抗体分子由来の遺伝子と、適切な抗原特異性のマウス抗体分子由来の遺伝子を共にスプライシングすることによる、「キメラ抗体」の産生のために開発された技術（Ｔａｋｅｄａら，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３１４：４５２，  １９８５）を用いることが可能である。キメラ抗体は、異なる部分が異なる動物種に由来する分子であり、ブタｍＡｂに由来する可変領域およびヒト免疫グロブリン定常領域を有するものなどである。
【００１８】
好ましくは、ヒトで使用するため、抗体はヒトであるかまたはヒト化されており；こうしたヒト抗体を生成する技術もまたよく知られており、例えばＰｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ，  Ｉｎｃ．（カリフォルニア州フレモント）、Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ（ニュージャージー州プリンストン）およびＡｂｇｅｎｎｉｘ  Ｉｎｃ．（カリフォルニア州ファーモント）から入手可能である。
【００１９】
一本鎖抗体の産生に関して記載された技術（米国特許第４，９４６，７７８号；Ｂｉｒｄ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３，  １９８８；Ｈｕｓｔｏｎら，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８５：５８７９，  １９８８；およびＷａｒｄら，  Ｎａｔｕｒｅ  ３３４：５４４，  １９８９）を、ＩＬ−１７遺伝子産物およびＩＬ−１７受容体遺伝子産物に対する一本鎖抗体を産生するために適応させることもできる。一本鎖抗体は、アミノ酸架橋を経てＦｖ領域の重および軽鎖断片を連結させて形成され、一本鎖ポリペプチドが生じる。
【００２０】
特異的エピトープを認識する抗体断片は、既知の技術によって生成可能である。例えば、こうした断片には、限定されるわけではないが：抗体分子のペプシン消化によって産生可能なＦ（ａｂ’）２断片および（ａｂ’）２断片のジスルフィド架橋を還元することによって生成可能なＦａｂ断片が含まれる。あるいは、Ｆａｂ発現ライブラリーが構築でき（Ｈｕｓｅら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２４６：１２７５−１２８１，  １９８９）、望ましいモノクローナルＦａｂ断片の迅速でそして容易な同定が可能である。本発明はさらに、慢性関節リュウマチの防止または治療のための医薬製造における、ＩＬ−１７受容体の可溶性型（それらの細胞外ドメインおよび適した断片を含んで）の使用を提供する。本発明はさらに、慢性関節リュウマチの防止または治療用の医薬製造における使用のため、可溶性ＩＬ−１７受容体の製造における、米国特許第６，０７２，０３３号に記載されているような、ヒトＩＬ−１７受容体をコードするＤＮＡの使用を提供する。
【００２１】
本発明の１つの好ましい態様において、可溶性ＩＬ−１７受容体、または本明細書に記載された他のＩＬ−１７阻害剤の持続放出型を用いる。開示する方法で使用するのに適した持続放出型には、限定されるわけではないが、緩慢溶解生体適合性ポリマーに被包された、このようなポリマーと混合された、および／または、生体適合性半透性移植物中に入れられた、ＩＬ−１７受容体または他のＩＬ−１７阻害剤が含まれる。さらに、可溶性ＩＬ−１７受容体は、その血清中での半減期を延長させるため、またはタンパク質搬送を促進させるためにポリエチレングリコールと結合（ペグ化）させてもよい。単量体、融合タンパク質（「キメラタンパク質」とも称される）、二量体、三量体またはより高次の多量体を含んだＩＬ−１７受容体の可溶性型は、慢性関節リュウマチを治療するためのＩＬ−１７アンタゴニストの処方に有用である。同様に、ＩＬ−１７／ＩＬ−１７Ｒ相互作用およびシグナル伝達経路にアンタゴナイズする抗体は、慢性関節リュウマチを治療するための有用なアンタゴニストである。
【００２２】
慢性関節リュウマチを治療するため、ＩＬ−１７結合可溶性ＩＬ−１７受容体、または本明細書に記載したような抗体を含んでなる分子を、慢性関節リュウマチの重症度を反映する、少なくとも１つの指標において持続した改善を誘導するのに十分な量および時間、患者に投与する。改善は、患者が、１から４週間離れた、少なくとも２回の機会に改善を示したならば、または自己評価として経験したならば、「持続した」とみなされる。改善の度合いは、徴候または症状に基づいて決定され、そして決定はまた、生活の質（ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ）アンケートなどの、患者に実施されるアンケートを使用することも可能である。
【００２３】
患者の慢性関節リュウマチの度合いを反映する多様な指標は、治療の量および期間が十分であるかどうか決定するため、評価することが可能である。選択された単数または複数の指標に関するベースライン値は、前記のような可溶性ＩＬ−１７受容体またはアンタゴニスト抗体の最初の用量の投与前に、患者を検査することにより、または患者自身の自己評価によって、確認する。好ましくは、ベースライン検査は、最初の用量投与の約６０日以内に行う。
【００２４】
患者が、選択された単数または複数の指標のベースラインを越える改善を明示するまで、本明細書に記載したような可溶性ＩＬ−１７受容体または他の適したＩＬ−１７受容体誘導体、または抗体の用量を反復投与することによって、改善を誘導する。改善のこの度合いは、少なくとも１ヶ月以上、例えば、１、２、もしくは３ヶ月またはそれ以上の期間、あるいは無期限に、この医薬品を反復投与することによって、得られる。
【００２５】
いかなる有効な投与経路を用いて、本明細書に記載したようなＩＬ−１７受容体または抗体を、療法的に投与してもよい。注射する場合、ＩＬ−１７阻害剤は、例えば、多量（ｂｏｌｕｓ）注射によるか、または連続注入により、関節内、静脈内、筋内、病巣内、腹腔内または皮下経路を介して投与できる。投与の他の適切な手段には、移植物からの持続放出、エアロゾル吸入、点眼剤、丸剤（ピル）、シロップ、ロゼンジまたはチューインガムを含む経口調製；およびローション、ゲル、スプレー、軟膏または他の適切な技術などの局所調製が含まれる。肺障害に関係する疾患を治療する場合、吸入による投与が特に有益である。あるいは、可溶性ＩＬ−１７受容体のようなＩＬ−１７阻害剤ポリペプチドは、該タンパク質を発現する培養細胞を移植することにより；例えば、可溶性ＩＬ−１７受容体を発現する細胞を移植することにより投与することが可能である。１つの態様において、ＩＬ−１７阻害剤、および特には可溶性ＩＬ−１７受容体をコードするＤＮＡでの、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏのトランスフェクションによって、患者自身の細胞を産生するように誘導する。このＤＮＡは、可溶性ＩＬ−１７受容体をコードする裸のＤＮＡまたはリポソーム被包ＤＮＡを注入することによって、あるいはトランスフェクションの他の手段によって、患者の細胞に導入することが可能である。可溶性ＩＬ−１７受容体が一つまたはそれより多くの他の生物学的に活性な化合物と組み合わせて投与する場合、これらは同一のまたは異なった経路により投与することが可能であり、同時に、別々にまたは連続的に投与してもよい。
【００２６】
可溶性ＩＬ−１７受容体またはＩＬ−１７の他のアンタゴニストは、生理学的に許容しうるキャリアー、賦形剤または希釈剤と配合された、精製した組換えタンパク質を含んでなる生理学的に許容しうる組成物の型で投与する。このようなキャリアーは、用いられる用量および濃度ではレシピエントには無毒である。通常、このような組成物の調製は、ＩＬ−１７アンタゴニストを、緩衝液、アスコルビン酸のような抗酸化剤、低分子量ポリペプチド（１０より少ないアミノ酸を持っているもののような）、タンパク質、アミノ酸、グルコース、スクロースまたはデキストリンのような炭化水素、ＥＤＴＡのようなキレート剤、グルタチオンおよび他の安定化剤および賦形剤と混和することを伴う。中性緩衝化生理食塩水、または同種血清アルブミンと混合された生理食塩水は適した希釈剤の例である。ＩＬ−１７受容体またはアンタゴニスト抗体は、好ましくは、希釈剤として適した賦形剤溶液（例えば、スクロース）を使用して、凍結乾燥物として処方する。適切な用量は標準的投薬量決定試験で決定でき、選択された投与経路に従って変化させてもよい。適切な工業基準に従って、ベンジルアルコールのような保存剤を加えてもよい。投与の量および頻度は、もちろん、治療している指標の性質および重症度、望まれる応答、患者の年齢および状態などのような因子に依存するであろう。
【００２７】
本発明の１つの態様において、慢性関節リュウマチを治療するため、ＩＬ−１７阻害剤は週に１回投与し、別の態様においては、週に少なくとも２回投与し、および別の態様においては、日に少なくとも１回投与する。成体患者とは１８歳の年齢またはそれより年をとったヒトである。注射する場合、有効量は、成体用量あたり、１−２００ｍｇ／ｍ２の、または１−４０ｍｇ／ｍ２の範囲、または約５−２５ｍｇ／ｍ２である。あるいは、均一用量を投与してもよく、その量は、２−４００ｍｇ／用量、２−１００ｍｇ／用量または約１０−８０ｍｇ／用量の範囲であってもよい。用量が週あたり１回以上投与されるなら、用量範囲の例は前記の用量範囲と同じかまたはより低い。好ましくは、ＩＬ−１７阻害剤は、２５−１００ｍｇ／用量の用量範囲で週あたり２またはそれより多くの回数投与する。本発明の１つの態様において、以下に記載する多様な徴候を、８０−１００ｍｇ／用量でＩＬ−１７阻害剤を含有する、あるいは用量あたり８０ｍｇを含有する、注射に許容しうる調製物を投与することによって治療する。用量は反復して投与する。注射以外の投与経路を用いる場合、用量は、標準的医学的慣例にしたがって、適切に調整する。例えば、投与経路が吸入の場合、投与は１０ｍｇ／用量から５０ｍｇ／用量の用量範囲で、週あたり１から７回であることができる。
【００２８】
多くの場合、患者状態の改善は、少なくとも３週間の期間に渡って、週１から３回、約１００ｍｇまでの用量のＩＬ−１７阻害剤を注射することによって得られるであろうが、望ましい度合いの改善を誘導するのに、より長い期間の治療が必要である可能性がある。
【００２９】
小児科患者（年齢４−１７歳）に関しては、適切な措置は、週あたり１回またはそれより多くの回数の皮下注射によって投与される、ＩＬ−１７阻害剤の０．４ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの皮下注射を伴う。
【００３０】
本発明はさらに、同一患者に投与される、１又はそれより多くの他の薬剤と同時に、ＩＬ−１７阻害剤を投与することを含み、各薬剤は、その医薬品に適した措置にしたがって、投与される。このことは前治療、同時治療、連続治療および改変処置を含んでいる。このような薬剤の例には、限定されるわけではないが、鎮痛剤、コルチコステロイド、炎症性サイトカインのアンタゴニスト、ＤＭＡＲＤ、メトトレキセートを含んで、および非ステロイド性抗炎症剤が含まれる。さらに、本明細書に記載されたＩＬ−１７阻害剤は、お互いに組み合わせても、または内因性ＩＬ−１７レベルを減少させる他の分子と組み合わせてもよい。
【００３１】
本発明の１つの好ましい態様において、慢性関節リュウマチを治療する方法は、１又はそれより多くの追加のサイトカインまたはサイトカイン阻害剤と組み合わされた、本明細書に記載の可溶性ＩＬ−１７受容体または他のＩＬ−１７阻害剤を投与することを含む。例えば、ＩＬ−１７阻害剤は、炎症性サイトカインとそれらの受容体との相互作用を阻害する剤と組み合わせて投与してもよい。ＩＬ−１７阻害剤と組み合わせて利用する適切な剤には、限定されるわけではないが、米国特許第５，３５０，６８３号に開示されているような、ＩＩ型ＩＬ−１受容体のＩＬ−１結合断片を含んだＩＩ型ＩＬ−１受容体のようなＩＬ−１阻害剤；Ｉ型ＩＬ−１受容体のＩＬ−１結合およびＩＬ−１阻害断片；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＩＬ−１ベータ変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤、ＩＬ−１アルファおよびＩＬ−１ベータおよび他のＩＬ−１ファミリーメンバーを含むＩＬ−１に対する抗体、およびＩＬ−１捕捉およびアンタゴニストＩＬ−１受容体抗体として知られている療法剤；アンタゴニストＴＮＦ抗体のようなＴＮＦ阻害剤；可溶性ＴＮＦ受容体ｐ５５およびｐ７５、特にＥＮＢＲＥＬ；ＷＯ  ００１２５５５に開示されている、ＩＬ−１８結合タンパク質を含むＩＬ−１８阻害剤；ＷＯ  ９９／３７７７２に開示されているＩＬ−１８受容体の阻害型；アンタゴニストＩＬ−１８抗体、およびアンタゴニストＩＬ−１８受容体抗体；ＣＤ−３０リガンド阻害剤；およびＣＤ４阻害剤が含まれる。
【００３２】
特異的ＩＬ−１阻害剤には、Ｕ．Ｓ．５，０７５，２２２に記載されているＩＬ−１ｒａ型、およびＵ．Ｓ．５，９２２，５７３、ＷＯ  ９１／１７１８４、  ＷＯ  ９２  １６２２１およびＷＯ  ９６  ０９３２３に記載されているものを含んだ修飾型および変異体が含まれる、これらのすべては本明細書に援用される。ＩＬ−１ベータ変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤は、ペプチジルおよび小分子ＩＣＥ阻害剤を含み、ＰＣＴ特許出願ＷＯ  ９１／１５５７７；ＷＯ  ９３／０５０７１；ＷＯ  ９３／０９１３５；ＷＯ  ９３／１４７７７およびＷＯ  ９３／１６７１０；および欧州特許出願０  ５４７  ６９９に記載されているものが含まれている。非ペプチジル化合物には、ＰＣＴ特許出願ＷＯ  ９５／２６９５８、Ｕ．Ｓ．５，５５２，４００、Ｕ．Ｓ．６，１２１，２６６、Ｄｏｌｌｅら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ３９，  ｐｐ．  ２４３８−２４４０（１９９６）に記載されているものが含まれる。さらなるＩＣＥ阻害剤は米国特許第６，１６２，７９０、６，２０４，２６１、６，１３６，７８７、６，１０３，７１  １、６，０２５，１４７、６，００８，２１７、５，９７３，１１１、５，８７４，４２４、５，８４７，１３５、５，８４３，９０４、５，７５６，４６６、５，６５６，６２７、５，７１６，９２９号に記載されている。
【００３３】
さらに、適したＩＬ−１アンタゴニストには、抗体分子およびＩＬ−１アンタゴニストの両方の一部を含むキメラタンパク質が含まれる。このようなキメラ分子は単量体、二量体またはより高次の多量体型であることができる。他の適したＩＬ−１アンタゴニストには、ＩＬ−１シグナル伝達受容体、ＩＬ−１Ｒ  Ｉ型へ競合的に結合できるＩＬ−１から誘導されたペプチドが含まれる。
【００３４】
ＩＬ−１７受容体と組み合わせて使用されるさらなる阻害剤には、ＴＧＦβ、ＩＦＮγ、ＩＬ−６またはＩＬ−８にアンタゴナイズするものが含まれる。該サイトカイン阻害剤は、別の組成物として、ＩＬ−１７受容体と一緒に投与してもよく、およびサイトカイン阻害剤は同一の経路でまたは異なった経路で投与してもよい。
【００３５】
化合物が１又はそれより多くの他の成分と一緒に使用される場合、化合物および１又はそれより多くの他の成分は同時に、別々に、または連続的に投与することが可能である（通常、医薬処方で）。
【００３６】
前記の医薬または組合せ療法に対する個々の患者による応答は変化させることができ、および各々の患者に対する最も有効な薬剤の組合せは主治医または医者により決定されるであろうことを理解されたい。
【００３７】
以下の実施例は例示のために提供されており、限定のためではない。当業者は、特に本明細書に引用した多様な参考文献（その開示は本明細書に援用される）の教示に照らして、実施例に具体化された本発明の変形ができることを認識するであろう。
【００３８】
実施例１
この実施例は、ＩＬ−１７Ｒ／Ｆｃ融合タンパク質発現のための構築物を記載している。ＩＬ−１７受容体ＤＮＡの構築は、２０００年６月６日に発行された米国特許第６，０７２，０３３号に記載されている。簡単には、ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域に融合されたＩＬ−１７受容体の可溶性型は、ヒトＩｇＧ１  ＦｃをコードするＤＮＡ断片（配列番号３）およびプラスミドｐＤＣ４０９（ＵＳＳＮ  ０８／２３５，３９７に記載されている）と３方向連結された、ＩＬ−１７受容体ｃＤＮＡから増幅された９８０ｂｐＤＮＡ断片（配列番号１に示されたようなＩＬ−１７受容体のアミノ酸配列の残基１から３２２をコードしているヌクレオチド）を利用することにより、哺乳動物発現ベクターｐＤＣ４０９中に構築された。
【００３９】
ＩＬ−１７受容体／Ｆｃ発現プラスミドを、哺乳動物細胞（例えば、ＣＶ−１／ＥＢＮＡ細胞）内へトランスフェクトし、上清を集めた。集めた後、ＩＬ−１７受容体／Ｆｃ融合タンパク質は以下に記載するようにプロテインＡセファロースカラム（ファルマシア、ウプサラ、スエーデン）で精製した。タンパク質濃度は、ＩｇＧ  Ｆｃドメインに特異的な酵素連結免疫吸着アッセイにより、およびＢＣＡ分析（ファルマシア）により決定した；純度は、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動分析、続いてのゲルの銀染色により確認した。
【００４０】
実施例２
この実施例はＩＬ−１７受容体タンパク質の精製を記載している。ＩＬ−１７受容体／Ｆｃ融合タンパク質は、プロテインＡまたはプロテインＧクロマトグラフィーを使用する慣用的方法により精製された。哺乳動物細胞上清を濾過し（例えば、０．４５ｍフィルター）、および濾液を４℃で、１．５ｃｍｘ１２．０ｃｍカラムに対して８０ｍｌ／ｈｒの流速でプロテインＡ／Ｇ抗体アフィニティーカラムに応用することにより、ＩＬ−１７受容体／Ｆｃ融合タンパク質を含んでいる培養上清の約１リットルを精製した。カラムは洗浄緩衝液中に遊離タンパク質が検出されなくなるまで０．５Ｍ  ＮａＣｌを含んだＰＢＳで洗浄した。最後にＰＢＳでカラムを洗浄した。結合された融合タンパク質は、２５ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ２．８で、および５００ｍＭヘペス緩衝液、ｐＨ９．１でｐＨを７にもっていき、カラムから溶離した。
【００４１】
実施例３
この実施例は慢性関節リュウマチのマウスモデルにおいて、ＩＬ−１７受容体を使用して得られた結果を記載している。マウス（５から８週齢のオスＤＢＡ／１マウス）を、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中の１００μｇ  ＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）を用い、尾の基部の皮内で免疫した。２１日後、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中の２００μｇ  ＣＩＩを用い、尾の基部の皮内でマウスを追加免疫した。臨床関節炎の徴候は、追加免疫して３から５日後に、マウスに現れ始めた。
【００４２】
追加免疫の時点から始め、週３回、臨床スコアおよび疾患発生の徴候でマウスを評価した。疾患重症度は確立された関節炎指標システムを使用して評価した。各々の足は指標に基づいた臨床スコアを割り当てた。各々の動物の足スコアを合わせて全累積スコアを決定した。使用された関節炎指標は以下のようであった：０＝正常外観；１＝１−２の足指における紅斑／浮腫；２＝２つより多くの足指における紅斑／浮腫、または踝／手関節における軽度の膨潤；３＝足全体における紅斑／浮腫；４＝基部関節内へ拡大した足全体の大きな紅斑／浮腫、関節硬直、機能喪失。
【００４３】
追加免疫の時点で、マウス（群あたり１５−２０マウス）に、１５０μｇのラットＩｇＧ、１μｇのＴＮＦ受容体／Ｆｃ、１５０μｇの実施例１および２で調製したＩＬ−１７受容体／Ｆｃ、または１μｇのＴＮＦ受容体／Ｆｃおよび１５０μｇのＩＬ−１７受容体／Ｆｃの組合せを腹腔内に注射した。治療処置は１４日の間、毎日反復した。マウスは臨床スコアおよび疾患発生について、週３回評価した。各々の群の平均最終スコアが表１に示されている。
【００４４】
【表１】
2004517918.tif 000002
実質的に同一のパラメーターを使用する実験の第二の組が実施された。各々の群の平均最終スコアが表２に示されている：
【００４５】
【表２】
2004517918.tif 000003
これらの結果は、ＩＬ−１７受容体が、慢性関節リュウマチの動物モデルにおいて、関節炎の症状を寛解することを示している。さらに、ＩＬ−１７受容体は、臨床関節炎の重症度を減少させるため、ＴＮＦ受容体（または炎症の他の阻害剤）と組み合わせて使用することが可能である。
【国際公開パンフレット】
2004517918.tif 000004
2004517918.tif 000005
2004517918.tif 000006
2004517918.tif 000007
2004517918.tif 000008
2004517918.tif 000009
2004517918.tif 000010
2004517918.tif 000011
2004517918.tif 000012
2004517918.tif 000013
2004517918.tif 000014
2004517918.tif 000015
2004517918.tif 000016
2004517918.tif 000017
2004517918.tif 000018
2004517918.tif 000019
2004517918.tif 000020
2004517918.tif 000021
2004517918.tif 000022
2004517918.tif 000023
2004517918.tif 000024
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517918.tif 000025
【国際調査報告】
2004517918.tif 000026
2004517918.tif 000027
2004517918.tif 000028
2004517918.tif 000029