(57)【要約】両親媒性ジブロック共重合体、水難溶性薬物、生分解性ポリマー、及び液状ポリ（エチレングリコール）または官能基を有するこれらの誘導体を含有する薬物の徐放性デリバリー用組成物、並びに当該組成物を製造する方法を開示する。体内の特定部位に注入したときに上記組成物はインプラントを形成し、このインプラントから、薬物及び当該薬物を含有する高分子ミセルは徐々に放出される結果、長期間に亘って一定の薬物濃度を維持する。
2004514734.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）両親媒性ジブロック共重合体；
ｉｉ）水難溶性薬物；
ｉｉｉ）生分解性ポリマー；及び
ｉｖ）液状ポリ（エチレングリコール）または官能基を有するこれらの誘導体
を含有し、生体内で薬物含有インプラントを形成することが可能な、薬物の徐放性デリバリー用液状ポリマー組成物であって、
該組成物は体内に注入したときにインプラントを形成し、該両親媒性ジブロック共重合体は水難溶性薬物が物理的に捕捉された高分子ミセルを形成し、該生分解性ポリマーはミセル含有薬物を含有するマトリックスを形成する組成物。
【請求項２】
前記両親媒性ジブロック共重合体は、親水性ポリアルキレングリコールブロック及び疎水性生分解性ポリマーブロックで構成されるものである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記親水性ポリアルキレングリコールブロックは、ポリエチレングリコール、モノアルコキシポリエチレングリコール及びモノアシルオキシポリエチレングリコールよりなる群から選択されるものであり、
前記疎水性生分解性ポリマーブロックは、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−ｐ−ジオキサノン）、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（アミノ酸）及びポリカーボネートよりなる群から選択されるものである請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記親水性ポリアルキレングリコールブロック及び前記疎水性生分解性ポリマーブロックの分子量は夫々、５００〜２０，０００ダルトンである請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記両親媒性ジブロック共重合体の含有量は、組成物の全重量に対して３〜７０重量％の範囲である請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記水難溶性薬物は、環境温度における水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ未満である抗癌剤、抗真菌剤、ステロイド、抗炎症剤、性ホルモン、免疫抑制剤、抗ウィルス剤、麻酔剤、抗嘔吐剤及び抗ヒスタミン剤よりなる群から選択されるものである請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記水難溶性薬物は、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、５−ＦＵ、エトポシド、カンプトテシン、テストステロン、エストロゲン、エストラジオール、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、サイクロスポリン及びプロスタグランジンよりなる群から選択されるものである請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記水難溶性薬物の含有量は、両親媒性ジブロック共重合体の全重量に対して０．１〜５０重量％の範囲である請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記生分解性ポリマーは、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、若しくはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、またはこれらの混合物である請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記生分解性ポリマーの含有量は、組成物の全重量に対して５〜８０重量％の範囲である請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記生分解性ポリマーの分子量は５００〜５０，０００ダルトンである請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記液状ポリ（エチレングリコール）の含有量は、組成物の全重量に対して５〜８０重量％の範囲である請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記液状ポリ（エチレングリコール）の分子量は１００〜３，０００ダルトンである請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記液状ポリ（エチレングリコール）は、液状ポリエチレングリコール、そのアルキル誘導体、及びそのアリル誘導体よりなる群から選択される一種以上である請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
ｉ）液状ポリエチレングリコールまたはその誘導体、両親媒性ジブロック共重合体及び水難溶性薬物を混合して高分子ミセルポリエチレングリコールの液状組成物を製造する工程；
ｉｉ）生分解性ポリマーを液状ポリ（エチレングリコール）またはその誘導体に溶解または分散させ、生分解性ポリマーの液状組成物を製造する工程；及び
ｉｉｉ）工程ｉ）及びｉｉ）の液状組成物を混合する工程
を包含するものである請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、疎水性薬物の徐放性デリバリー用組成物及びその製造方法に関するものである。より詳細には本発明は、ｉ）両親媒性ジブロック共重合体；ｉｉ）疎水性薬物；ｉｉｉ）生分解性ポリマー；及びｉｖ）液状ポリエチレングリコールまたはその誘導体を含有する疎水性薬物の徐放性デリバリー用液状組成物に関するものである。上記両親媒性ジブロック共重合体は液状ポリエチレングリコール内で高分子ミセルを形成しており、そのミセル内に上記疎水性薬物が物理的に捕捉されている。更に上記生分解性ポリマーは、液状ポリエチレングリコール内でマトリックスを形成しており、ポリエチレングリコール中の薬物含有ミセルが当該生分解ポリマーのマトリックス内に含まれる様になっている。従って、生体内に注射すると、上記組成物は、高分子マトリックス内に薬物含有ミセルを含む高分子インプラントを形成する。上記マトリックスから、ミセル及び薬物が徐々に放出された後、薬物は、ｉｎ ｖｉｖｏにて長時間、一定の薬物濃度を提供できる様に制御された方法によってミセルから徐々に放出される。ジブロック共重合体、生分解性ポリマー及びポリエチレングリコールは、人体に無害な物質に分解される。
【０００１】
背景技術
薬物放出量の効率的な投与手段及び制御によって薬物の効能及び効果を最大限に高め、薬物の副作用を最小限に抑える目的で、薬物デリバリーシステムに関する多数の研究が種々の薬物及び方法について行なわれてきた。
【０００２】
生体適合性のある生分解性ポリマーは、手術用縫合糸、組織再生誘導膜、創傷治療用保護膜、及び薬物のデリバリーシステムといった医療分野で汎用されてきた。生分解性ポリマーのうちポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）及びラクチドとグリコリドの共重合体（ＰＬＧＡ）はいずれも商業的に入手可能である。これらは優れた生体適合性を有しており、体内で二酸化炭素、水等といった無害な物質に分解される。
【０００３】
生分解性ポリマー薬物デリバリーシステムの一例として、生分解ポリマーのマトリックスに薬物が組込まれたシステムが挙げられる。これらのシステムは外科的に移植しなければならないという短所を抱えている。注射用薬物デリバリーシステムの形態では、高分子マイクロスフェア及びナノスフェアが当業界で知られている。しかしながら、これらのシステムは、特殊な調製方法が必要であるという短所を抱えている。更に、使用される生分解性ポリマーは有機溶媒にしか溶解しない為、製造に当たり、人体に有害な有機溶媒を使用しなければならず、その結果、マイクロスフェアの調製後は残存する残留溶媒を完全に除去しなければならない。更に、ポリペプチド及びタンパク質といった幾つかの薬物では、有機溶媒と接触した後、生理的活性が喪失する恐れもある。
【０００４】
多くの薬物の場合、投与後に所望の薬効を得る為には、一定の血中濃度を維持することが必要である。特に血中半減期の短い薬物では、有効血中濃度を達成する為に頻繁に投与する必要がある。この様な薬物に対し、薬物が徐々に放出されて薬効を持続し得る徐放性デリバリー製剤が開発されている。
【０００５】
多くの重要な薬物は疎水性であり、水に殆ど溶解しない。この様な薬物から所望の治療効果を得る為には通常、薬物を可溶化して患者に投与する必要がある。従って、水難溶性薬物の可溶化は、薬物の経口または非経口、特に静脈内投与製剤の製造における中核をなす技術である。水難溶性薬物を可溶化する為に行なわれる一般的な方法として、ｉ）薬物を水混和性有機溶媒と水の共溶媒に溶解させる方法；ｉｉ）薬物を水可溶性の塩形態に改変する方法；ｉｉｉ）錯化剤（ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を使用して可溶性薬物−複合体を形成する方法；ｉｖ）薬物分子に親水性基を導入する方法；ｖ）界面活性剤を加えて薬物を水性媒質中にミセル化する方法；及びｖｉ）薬物を水中に分散させてエマルジョン、リポソーム、ナノ粒子等を形成する方法が挙げられる［Ｓ． Ｓｗｅｅｔａｎａ， ｅｔ． ａｌ．， Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ＰＤＡ Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ＆ Ｔｅｃｈ． ６０（１９９６）， ３３０−３４２］。
【０００６】
米国特許第５，５４３，１５８号には、親水性ポリエチレングリコールブロックと疎水性ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ブロックからなるブロック共重合体で形成されており、その中に薬物が捕捉されたナノ粒子が開示されている。上記ナノ粒子は、細網内皮系による薬物の取込みを減少させ、長期間の体内循環を可能にする親水性外皮を有している。しかしながら、この製剤を製造する為には、薬物及びポリマーを溶解させる為に人体に有害な有機溶媒を使用しなければならない。更に上記製剤は血管内に注射される為、薬物は数日以内に血液から完全に消失してしまう。
【０００７】
Ｘ． Ｚｈａｎｇらは、ポリ（乳酸）とモノメトキシポリ（エチレングリコール）のジブロック共重合体がパクリタキセルの担体として有用である旨報告しており［Ｘ． Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． １３２ （１９９６） １９５−２０６］、Ｓｈｉｎらは、ポリ（エチレングリコール）とポリカプロラクトンのジブロック共重合体を用いてインドメタシンを可溶化する方法を開示している［Ｉ． Ｇｙｕｎ Ｓｈｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｏｎｔｒ． Ｒｅｌ． ５１ （１９９８） １３−２２］。これらの方法において、水難溶性薬物は生体適合性で且つ生分解性の高分子ミセル内に組込まれる。上記方法によれば、薬物及びブロック共重合体は有機溶媒、特にテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドといった水混和性有機溶媒に共に溶解する。上記高分子ミセルはまず、この溶液を水で透析した後、ミセル水溶液を凍結乾燥することによって製造される。或いは、ポリマー及び薬物を水混和性有機溶媒であるアセトニトリルに溶解した溶液を製造する。上記有機溶媒を徐々に蒸発させ、均質な薬物−高分子マトリックスとした後、このマトリックスを約６０℃で水性媒質に分散させて高分子ミセルを形成する。
【０００８】
インプラントは、静脈内注射するよりはむしろ、体内の特定部位に直接適用することができる。例えば米国特許第５，８６９，０７９号には、水難溶性薬物であるデキサメタゾン、乳酸とグリコール酸の共重合体、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するインプラントが開示されている。更に米国特許第６，００４，５７３号には、疎水性のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）ブロックと親水性のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ブロックからなるＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡトリブロック共重合体が、水難溶性薬物を効率よく送達する為のインプラントとして使用可能であることが開示されている。しかしながら、これらの製剤は、体液における水難溶性薬物の溶解度が極端に低い為、有効な血中濃度が得られない。従って、簡易な工程で製造可能であって、疎水性薬物を長時間に亘って放出し、１回の注射で投与しても人体に無害な物質に分解可能なインプラント用組成物が求められている。
【０００９】
発明の開示
本発明は、体内の特定部位に注入したとき、インプラントを形成することができる疎水性薬物の徐放性デリバリー用組成物を提供するものである。
【００１０】
本発明はまた、体内の特定部位に注入したときにインプラントを形成し、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、インプラントから、薬物及び当該薬物含有高分子ミセルを徐々に放出する疎水性薬物の徐放性組成物を提供するものである。
【００１１】
本発明の一態様は、ｉ）両親媒性ジブロック共重合体；ｉｉ）水難溶性薬物；及びｉｉｉ）生分解性ポリマーを含有する水難溶性薬物の徐放性デリバリー用組成物であって、液状ポリ（エチレングリコール）またはその好適な誘導体に分散若しくは懸濁された組成物に関するものである。
【００１２】
本発明によれば、両親媒性ジブロック共重合体は液状ポリエチレングリコール内で高分子ミセルを形成し、水難溶性薬物は高分子ミセル内に捕捉される。更に体内に注入したとき、生分解性ポリマーは液状ポリエチレングリコール内でマトリックスを形成することによってインプラントへと発展する。ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、薬物及び当該薬物含有高分子ミセルは徐放期間中、インプラントマトリックスから徐々に放出された後、ポリマーは人体に無害な物質に分解される。
【００１３】
本発明の両親媒性ジブロック共重合体は、ポリ（エチレングリコール）マトリックスに分散若しくは懸濁された親水性ポリ（アルキレングリコール）ブロックと疎水性生分解性ポリマーブロックのブロック共重合体、またはその誘導体であることが好ましい。本明細書で使用するポリ（エチレングリコール）またはＰＥＧという用語は、特に陳述しない限り、ＰＥＧの誘導体をも含むと考えるべきである。その様な誘導体については、以下の記載でより詳細に説明する。共重合体のうち疎水性成分ブロックではなく親水性成分ブロックのみが、ポリ（エチレングリコール）マトリックスに対する親和性または吸引性を有している為、ブロック共重合体は、ポリ（エチレングリコール）媒質中で疎水性生分解性ポリマーブロックが内部コアを占有し、親水性ポリ（アルキレングリコール）ブロックが外部シェルを形成するというコア−シェル構造を形成する。更に本発明に用いられる生分解性ポリマーは、液状ポリエチレングリコールでマトリックスを形成し、疎水性薬物と、当該疎水性薬物を含有する高分子ミセルの放出速度を制御する。
【００１４】
両親媒性ジブロック共重合体の含有量は、好ましくは組成物の全重量に対して３〜７０重量％、より好ましくは５〜５０重量％の範囲である。薬物含有量は、両親媒性ジブロック共重合体の重量に対して０．１〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％の範囲である。生分解性ポリマーの含有量は、組成物の全重量に対して５〜８０重量％、好ましくは１０〜７０重量％の範囲である。生分解性ポリマーの分子量は５００〜５０，０００ダルトン、好ましくは１，０００〜３０，０００ダルトンの範囲である。本発明に用いられる液状ポリエチレングリコールの含有量は、組成物の全重量に対して５〜８０重量％、好ましくは１０〜６０重量％の範囲である。
【００１５】
本発明の組成物は、体内の特定部位に注入したときにインプラントを形成し、このインプラントから、薬物及び当該薬物を含有する高分子ミセルが徐々に放出される。従って、薬物の所定濃度は投与部位のみならず循環系でも維持されることになり、その結果、優れた薬理効果を発揮させることができる。また、人体に有害な有機溶媒は、上記組成物中にもその製造工程中にも存在しない。更に本発明に用いられるポリマーは人体に無害な物質へと安全に分解された後、排泄される。以下、本発明を詳細に説明する。
【００１６】
発明を実施する為の最良の形態
本発明は、ｉ）両親媒性ジブロック共重合体；ｉｉ）水難溶性薬物；及びｉｉｉ）生分解性ポリマーを含有する水難溶性薬物の徐放性デリバリー用組成物であって、液状ポリ（エチレングリコール）中に分散若しくは懸濁された組成物に関するものである。本発明の組成物は、生体内に注入したときに高分子インプラントを形成し、水難溶性薬物及び薬物含有ミセルを含有しており、長時間に亘って薬物及び当該薬物含有ミセルを徐々に放出した後、人体に無害な物質に分解される。
【００１７】
この様な組成物のブロック共重合体部分は、疎水性生分解性ポリマーブロックが、親水性の液状ポリ（エチレングリコール）マトリックスまたは媒質内で内部コアを占有しており、親水性ポリ（アルキレングリコール）ブロックが外部シェルを形成するといったコア−シェル構造を有している。ポリ（エチレングリコール）は水に対する溶解度を高める分散剤として作用し、組成物のブロック共重合体部分は、体液内または水性媒質内でミセル構造を形成する。上記組成物に水難溶性薬物を添加すると、内部の疎水性コアに組込まれる。従って、本発明の組成物を含有する医薬製剤は、ミセルのコアに薬物が取込まれたミセルを形成することによって、水難溶性薬物を体液または水性媒質で容易に可溶化させることができる。更に本発明に用いられる生分解性ポリマーは、液状ポリエチレングリコールでマトリックスを形成しており、疎水性薬物及び当該疎水性薬物を含有する高分子ミセルが、移植部位から体内へ放出される速度を制御する。
【００１８】
要約すると、本発明は本明細書で定義する通り、両親媒性ジブロック共重合体及び生分解性ポリマーのコンビネーションであり、液状ポリ（エチレングリコール）媒質に懸濁されたものである。両親媒性ジブロック共重合体は、親水性ポリ（アルキレングリコール）成分及び疎水性生分解性ポリマー成分を含有する。ポリ（エチレングリコール）媒質は、高分子ミセルを形成するジブロック共重合体の分散化を促進する。上記組成物に水難溶性薬物を添加すると、薬物がミセルの内部コア内に導入され、その結果、薬物は可溶化される。本発明の組成物を生体内に注入すると高分子インプラントが形成されるが、このインプラントから、薬物及び当該薬物含有ミセルが長時間に亘って徐々に放出され、インプラントは人体に無害な物質に分解された後、排泄される。
【００１９】
本発明に係る両親媒性ジブロック共重合体の親水性成分に好適なポリアルキレングリコールとしては、ポリエチレングリコール、モノアルコキシポリエチレングリコール、またはモノアシルオキシポリエチレングリコールよりなる群から選択されるものであって、ポリアルキレングリコールの分子量が好ましくは５００〜２０，０００ダルトン、より好ましくは１，０００〜１５，０００ダルトンの範囲のものである。親水性ジブロック共重合体の親水性部分の含有量は、ブロック共重合体の全重量に対して３０〜８０ｗｔ％、好ましくは４０〜７０ｗｔ％の範囲である。
【００２０】
本発明に係る両親媒性ジブロック共重合体の疎水性生分解性ポリマー成分は、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ラクチドとグリコリドの共重合体、ラクチドとカプロラクトンの共重合体、ラクチドと１，４−ジオキサン−２−オンの共重合体、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリホスファジン、ポリ（アミノ酸）及びポリカーボネートよりなる群から選択されるものである。本発明に係る共重合体の疎水性生分解性ポリマー成分として好ましいのは、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ラクチドとグリコリドの共重合体、ラクチドとカプロラクトンの共重合体、及びラクチドと１，４−ジオキサン−２−オンの共重合体よりなる群から選択されるものである。疎水性生分解性ポリマー成分の分子量は、好ましくは５００〜２０，０００ダルトン、より好ましくは１，０００〜１５，０００ダルトンの範囲である。
【００２１】
本発明の両親媒性ジブロック共重合体は、スタナスオクトエイト（ＳｎＯｃｔ２）の存在下に８０〜１３０℃の温度で、ラクトン型複素環エステル化合物及びモノアルコキシポリエチレングリコールを重合させることによって合成することができる［Ｅ． Ｐｉｓｋｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｏｖｅｌ ＰＤＬＡ／ＰＥＧ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ ｍｉｃｅｌｌｅｓ ａｓ ｄｒｕｇ ｃａｒｒｉｅｒｓ， Ｊ． ｏｆ Ｂｉｏｍａｔｅｒ． Ｓｃｉ． Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｄｎ． ７ （４） （１９９６） ３５９−３７３］。例えばこれらは、触媒としてスタナスオクトエイトの存在下に８０〜１３０℃で、ラクチド、グリコリド、または１，４−ジオキサン−２−オンといった環状エステルモノマーの一種を、モノメトキシポリ（エチレングリコール）（ｍＰＥＧ）またはポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）と開環バルク重合させることによって製造することができる。１，４−ジオキサン−２−オンをモノマーとして使用する場合、好ましい反応温度は８０〜１１０℃である。１，４−ジオキサン−２−オンとラクチドの共重合体を使用するときは、まず、１００〜１３０℃にて、１，４−ジオキサン−２−オンモノマーをｍＰＥＧまたはＰＥＧと反応させた後、ラクチドモノマーを徐々に加え、１，４−ジオキサン−２−オンの重合度を高めていく。１，４−ジオキサン−２−オンモノマーの転換率は５０〜６０％である為、１，４−ジオキサン−２−オン及びラクチドの二つのモノマーを両方添加する場合は、モノマーの添加量を、計算量よりも多くすべきである。ブロック共重合体の生成物をジクロロメタンまたはアセトンに溶解した後、ジエチルエーテル、ヘキサン、ペンタン、又はヘプタンを用いて析出させ、その後、乾燥する。
【００２２】
本発明の組成物で分散媒体として用いられる液状ポリ（エチレングリコール）またはその誘導体は、ジブロック共重合体の親水性成分に対して高い親和力を有しており、好ましくは、約４０℃以下の溶融温度と１００〜３，０００ダルトンを有しており、より好ましくは２００〜２，０００ダルトンの分子量を有する。本明細書で使用する “液状”という用語は、５０℃の温度における液相と定義される。従って、本発明に用いられる液状ポリエチレングリコールとしては、ポリエチレングリコール及びその誘導体アルキルまたはアリル誘導体よりなる群から選択される少なくとも一種であって、各々は、５０℃で液状のものである。
【００２３】
本発明に用いられる生分解性ポリマー物質は図１に示す通り、液状ポリエチレングリコール内でマトリックスを形成しており、薬物及び当該薬物を含有する高分子ミセルの放出速度を制御する。ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、本発明に用いられる生分解性ポリマー物質は生体適合性を有し、且つ、所定時間経過後は人体に無害な物質に分解されなければならず、低分子量の液状ポリエチレングリコールに溶解するか若しくは均一に分散しなければならない。この様な生分解性ポリマーの例としては、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）及びその混合物が挙げられる。生分解性ポリマー物質の含有量は、組成物の全重量に対して５〜８０重量％、好ましくは１０〜７０重量％の範囲である。生分解性ポリマーの分子量は５００〜５０，０００ダルトン、好ましくは１，０００〜３０，０００ダルトンの範囲である。
【００２４】
両親媒性ジブロック共重合体の含有量は、好ましくは組成物の全重量に対して３〜７０重量％、より好ましくは５〜５０重量％の範囲である。薬物含有量は、両親媒性ジブロック共重合体に対して０．１〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％の範囲である。生分解性ポリマーの含有量は、組成物の全重量に対して５〜８０重量％、好ましくは１０〜７０重量％の範囲である。本発明に用いられる液状ポリエチレングリコールの含有量は、組成物の全重量に対して５〜８０重量％、好ましくは１０〜６０重量％の範囲である。
【００２５】
本発明の組成物を体内に注入するとインプラントが形成される。図２に示す様に水難溶性薬物は、両親媒性ジブロック共重合体によって形成される高分子ミセルに組み込まれた後、生分解ポリマーのマトリックス及び液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）媒質に組込まれる。従って、薬物及び薬物含有ミセルは、高分子ミセル及びインプラントから徐々に放出されることにより、長期間一定の薬物循環濃度が得られることになる。従って、本発明の組成物は、環境温度にて１０ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する水難溶性薬物の徐放性デリバリーとして特に有用である。これら疎水性薬物の例としては、抗癌剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗嘔吐剤、抗高血圧剤、性ホルモン及びステロイドが挙げられる。これら疎水性薬物の典型的な例としては、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトテシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、マイトマイシン、メトトレキセート、及びエトポシド等の抗癌剤；インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルビプロフェン、ジクロフェナック、ピロキシカム、テノキシカム、ナプロキセン、アスピリン、及びアセトアミノフェン等の抗炎症剤；イトラコナゾール、ケトコナゾール及びアンフォテリシン等の抗真菌剤；テストステロン、エストロゲン、プロゲストン、及びエストラジオール等の性ホルモン；デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド及びヒドロコルチゾン等のステロイド；カプトプリル、ラミプリル、テラゾシン、ミノキシディル、及びパラゾシン等の抗高血圧剤；オンダンセトロン及びグラニセトロン等の抗嘔吐剤；メトロニダゾール、及びフシジン酸等の抗生物質；サイクロスポリン；プロスタグランジン；及びビフェニルジメチルジカルボン酸が挙げられる。
【００２６】
薬物及び当該薬物含有高分子ミセルの放出速度は、生分解性ポリマー物質の組成、分子量及びこれらの含有量に依存するが、その理由は、分解速度は、使用するポリマーの種類によって決定され、マトリックスの粘度は、使用するポリマーの分子量及び含有量によって決定されるからである。
【００２７】
本発明の組成物は、所定時間の経過後、人体に無害な物質に分解されて体外に排出される生体適合性ポリマーを含有しているので、各構成成分の含有量を調節することによって薬物の放出速度を制御することができる。体内の特定部位に注入すると上記組成物はインプラントを形成し、このインプラントから、薬物及び当該薬物を含有する高分子ミセルが徐々に放出される為、薬物は、インプラント部位のみならず体内で、長期間一定濃度で維持されることになる。従って、本発明の組成物は、優れた薬理効果を発揮することができる。即ち、下記実施例１９（薬物放出試験）で示される様に、両親媒性ブロック共重合体を含有しない組成物（比較例１）では、水性媒質中に放出される薬物の量は非常に少ない。生分解ポリマーのマトリックスを使用しない組成物（比較例２）では、薬物は２４時間以内に水性媒質中に完全に放出された。これに対し、本発明の組成物は、各構成成分の含有量を調節することにより、薬物及び当該薬物を含有する高分子ミセルの放出を制御することが可能である。従って、本発明の組成物は、薬物を長期間に亘って一定濃度に維持することができる。
【００２８】
本発明の組成物は以下の方法で製造することができる。まず、両親媒性ジブロック共重合体及び水難溶性薬物を液状ポリエチレングリコール中で混合した後、撹拌し、水難溶性薬物が組み込まれた高分子ミセル組成物（組成物Ａ）を製造する。上記工程において、撹拌温度は４０〜８０℃、撹拌時間は３０〜６０分とすることが好ましい。生分解性ポリマーを液状ポリエチレングリコールに溶解若しくは分散させることにより、組成物Ｂを製造する。次いで、組成物Ａを組成物Ｂと混合して撹拌すると、本発明に係る徐放性薬物デリバリー用組成物を製造することができる。上記工程において、撹拌温度は４０〜８０℃、撹拌時間は１〜２時間とすることが好ましい。
【００２９】
本発明の組成物は、注射器またはカテーテルにより人体の特定部位に注入することができる。本発明の組成物に含まれるポリマーは、米国食品医薬庁（ＦＤＡ）からｉｎ ｖｉｖｏでの使用が認可されており、安全である。更に上記ポリマーは、加水分解された産物が容易に体外へ排泄されるという利点も有している。
【００３０】
以下の製造例及び実施例は、本発明の一面を説明する目的で挙げられたものであり、これによって添付の特許請求の範囲が限定されるものではない。
【００３１】
実施例
両親媒性ジブロック共重合体の合成
製造例１：ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（分子量２，０００−１，８００）
メトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ，分子量＝２，０００）２５ｇと酢酸エチルから再結晶化したＤ，Ｌ−ラクチド２５ｇを、ペダルスターラーを備えた丸底フラスコに加えた。これに、スタナスオクトエイト（ＳｎＯｃｔ２）０．２５ｇをトルエン５ｍＬに溶解して加えた。フラスコを１２０℃の油浴で加熱した後、過剰量のトルエンを蒸発させた。引続き、減圧下（２５ｍｍＨｇ）で６時間反応させた。得られた生成物をクロロホルムに溶解した。この溶液を、冷却したジエチルエーテル（４℃）にゆっくり加え、生成したポリマーを析出させた。この溶解−析出過程を２回繰返してポリマーを精製した後、真空オーブン（０．１ｍｍＨｇ）で２４時間乾燥した。共重合体（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ）の分子量を核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法により決定した。
【００３２】
製造例２：ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（分子量３，４００−２，５００）
メトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ，分子量＝３，４００）２５ｇ、Ｄ，Ｌ−ラクチド２０ｇ及びスタナスオクトエイト０．２０ｇを用い、製造例１と実質的に同様にして共重合体（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ）を製造し、当該共重合体の分子量を決定した。
【００３３】
製造例３：ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（分子量５，０００−４，０００）
メトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ，分子量＝５，０００）２５ｇ、Ｄ，Ｌ−ラクチド２２ｇ及びスタナスオクトエイト０．２２ｇを用い、製造例１と実質的に同様にして共重合体（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ）を製造し、当該共重合体の分子量を決定した。
【００３４】
製造例４：ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（分子量８，０００−６，０００）
メトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ，分子量＝８，０００）２５ｇ、Ｄ，Ｌ−ラクチド２０ｇ及びスタナスオクトエイト０．２０ｇを用い、製造例１と実質的に同様にして共重合体（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ）を製造し、当該共重合体の分子量を決定した。
【００３５】
製造例５：ｍＰＥＧ−ＰＣＬ（分子量５，０００−４，０００）
メトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ，分子量＝５，０００）２５ｇ、ε−カプロラクトン２０ｇ、及びスタナスオクトエイト０．２０ｇを用い、製造例１と実質的に同様にして共重合体（ｍＰＥＧ−ＰＣＬ）を製造し、当該共重合体の分子量を決定した。
【００３６】
製造例６：ｍＰＥＧ−ＰＬＧＡ（分子量５，０００−４，０００、ＬＡ／ＧＡ＝７／３）
メトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ，分子量＝５，０００）２５ｇ、Ｄ，Ｌ−ラクチド１５ｇ、グリコリド７ｇ及びスタナスオクトエイト０．２２ｇを用い、製造例１と実質的に同様にして共重合体（ｍＰＥＧ−ＰＬＧＡ）を製造し、当該共重合体の分子量を決定した。
【００３７】
製造例７：ｍＰＥＧ−ＰＬＤＯ（分子量５，０００−４，０００、ＬＡ／ＤＯ＝７／３）
メトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ，分子量＝５，０００）２５ｇ、Ｄ，Ｌ−ラクチド１５ｇ、１−ｐ−ジオキサノン７ｇ及びスタナスオクトエイト０．２２ｇを用い、製造例１と実質的に同様にして共重合体（ｍＰＥＧ−ＰＬＤＯ）を製造し、当該共重合体の分子量を決定した。
【００３８】
放出速度を制御する生分解性ポリマーの製造
製造例８：ＰＬＡ（分子量４，０００）
乳酸３０ｇを、ペダルスターラーを備えた丸底フラスコに加えた。これに、酸化アンチモン（Ｓｂ２Ｏ３）０．１５ｇを加えた。フラスコに蒸留管を取付け、ゆっくり加温した。１６０℃で１０時間反応させた。引続き、減圧下（２５ｍｍＨｇ）に６時間反応させた。得られた生成物をクロロホルムに溶解した。この溶液を、冷却したジエチルエーテル（４℃）にゆっくり加え、生成したポリマーを析出させた。この溶解−析出過程を２回繰返してポリマーを精製した後、真空オーブン（０．１ｍｍＨｇ）で２４時間乾燥した。ポリマー（ＰＬＡ）の分子量を核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法により決定認した。
【００３９】
製造例９：ＰＬＧＡ（分子量４，０００、ＬＡ／ＧＡ＝７／３）
乳酸２１ｇ及びグリコール酸９ｇを用い、製造例８と実質的に同様にしてポリマー（ＰＬＧＡ）を製造し、当該共重合体の分子量を決定した。
【００４０】
薬物含有組成物の製造
実施例１：パクリタキセルを含有する組成物
ペダルスターラーを備えた丸底フラスコに、製造例１で製造した両親媒性ジブロック共重合体（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ）９０ｍｇ、水難溶性薬物としてパクリタキセル１０ｍｇ及び液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ，分子量３００）１００ｍｇを混合した。次に、この混合物を６０℃で３０分間撹拌し、組成物Ａを製造した。上記と同様の方法により、マトリックスを形成する生分解性ポリマーとしてポリラクチド（ＰＬＡ，分子量４，０００）１００ｍｇを同じポリエチレングリコール１００ｍｇに溶解し、組成物Ｂを製造した。組成物Ａを組成物Ｂと混合した後、６０℃で１時間撹拌し、粘性のある透明な液状組成物を製造した。
【００４１】
実施例２〜１８：
下記表１に記載の成分及び含有量を用い、実施例１と実質的に同様にして水難溶性薬物を含有する組成物を製造した。
【００４２】
比較例１及び２：
下記表１に記載の成分及び含有量を用い、水難溶性薬物を含有する組成物を製造した。
【００４３】
【表１】
2004514734.tif 000003
【００４４】
実施例１９：薬物放出試験
実施例１〜１８、及び比較例１及び２で得られた各組成物５００ｍｇをキャップ付試験管に加えた。次に、これに生理食塩水１５ｍＬを加えた。底に凝固した組成物を３７℃のチャンバーに移した。一定の間隔で生理食塩水を完全に交換（ｒｅｆｒｅｓｈ）した。放出された薬物を含有する水溶液を遠心分離し、塩化メチレンで上清から薬物を抽出した。この溶液を乾燥し、生成物をアセトニトリルの４０％水溶液に再溶解した。ＨＰＬＣにより薬物の濃度を測定した。その結果を下記表２及び図３に示す。
【００４５】
【表２】
2004514734.tif 000004
【００４６】
上記表２及び図３に示す通り、本発明の組成物によれば、各構成成分の含有量に応じて薬物の放出速度を制御することができる。これに対し、両親媒性ジブロック共重合体を含まない組成物（比較例１）では、水性媒質中に薬物は殆ど放出されなかった。更に生分解ポリマーのマトリックスを用いない組成物（比較例２）では、２４時間以内に薬物が水性媒質中に完全に放出された。
【００４７】
実施例２０：卵巣癌に対する抗癌作用
抗癌作用試験に使用する動物を作製する目的で、１２ゲージトロイカ（ｔｒｏｉｋａ）を用い、雌性ヌードマウス（Ｂａｌｂ／ｃ、５〜６週齢、体重１９〜２１ｇ）の右脇腹にヒト卵巣癌の断片（ＳＫＯＶ−３、３〜４ｍｍ）を異種移植した。移植した癌組織の容積が３００〜５００ｍｍ３に達した時点で、実施例１で製造した組成物を無菌条件にて０．２２μｍフィルターで滅菌した後、２６ゲージ注射針を使用して癌組織内に投与した。比較の為に、市販品のパクリタキセル製剤、即ち、パクリタキセル６ｍｇ及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ５２７ｍｇをエタノール／水（１：１，ｖ／ｖ）に溶解して１ｍＬとしたものを、静脈内投与した。
【００４８】
本発明の組成物（実施例１）を２０ｍｇ／ｋｇの投与量で１回投与した（０日）。市販製剤は、２０ｍｇ／ｋｇの容量で３回（０日、１日及び２日）尾静脈内投与した。投与中、癌組織の長径及び短径を５日間隔で測定した。癌組織の容積は、π／６×（（Ｌ＋Ｗ）／２）３（ここで、Ｗは長径、Ｌは短径を表す）の式によって計算した。投与した製剤の組成を下記表３に示す。投与時の癌組織と、投与して所定時間経過後の癌組織との容積比（相対容積）を図４に示す。
【００４９】
【表３】
2004514734.tif 000005
【００５０】
実施例２１：前立腺癌に対する抗癌作用
雄性ヌードマウス（Ｂａｌｂ／ｃ、５〜６週齢、体重１９〜２１ｇ）の右脇腹にヒト前立腺癌の断片（ＰＣ−３、３〜４ｍｍ）を移植した。次に、実施例２０と実質的に同様にして抗癌作用試験を実施した。投与した製剤の組成を下記表４に示す。投与時の癌組織と、投与して所定時間経過後の癌組織との容積比（相対容積）を図５に示す。
【００５１】
【表４】
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【００５２】
図４及び図５に示す様に、パクリタキセルを含有する本発明の組成物は、既知の製剤よりも極めて優れた抗癌作用を奏している。
【００５３】
上述した特定の実施態様に基づいて本発明を説明したが、当業者であれば、種々の改変及び変更を行うことができ、この様な態様も、添付の特許請求の範囲により特定される本発明の範囲内に包含されるものと理解される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、本発明組成物の模式図である。
【図２】
図２は、本発明の組成物を体内に注入したとき、形成される組織インプラントからの薬物放出量を図式的に示したものである。
【図３】
図３は、本発明組成物における薬物放出試験のｉｎ ｖｉｔｒｏでの結果を示すものである。
【図４】
図４は、ヒト卵巣癌に対する本発明のパクリタキセル含有組成物の抗癌効果を示すものである。
【図５】
図５は、ヒト前立腺癌に対する本発明のパクリタキセル含有組成物の抗癌効果を示すものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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