(57)【要約】本発明は、不適当な、過剰のまたは望ましくない血管形成が生じた、および／または過剰のＴｉｅ２受容体活性が生じた、哺乳類における疾患の治療において使用するための式（Ｉ）で示される新規化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004513901.tif 000027
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよいナフタ−２−イルもしくはナフタ−１−イル、置換されていてもよい二環式もしくは三環式炭素環、置換されていてもよい二環式もしくは三環式芳香族複素環、または置換されていてもよい二環式もしくは三環式複素環であり；
Ｖは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＳまたはＮＨであり；
Ｚは、酸素または硫黄であり；
ｎは、０、または１〜４の値を有する整数であり；
ｔは、０、または１〜１０の値を有する整数であり；
Ｑは、水素、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＯＲ９、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＯＲ１１、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１Ｃ−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＳ（Ｏ）ｍＲ８、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＯ２、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣＮ、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＯＣ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣ（Ｚ）ＯＲ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣ（Ｚ）ＮＲ１１ＯＲ９、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮ（ＯＲ１０）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮ（ＯＲ１０）Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣ（＝ＮＯＲ１０）Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＯＣ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１、または（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ１０であり；ここで、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキルは置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、Ｘ−Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、ＣＨ２ＯＲ５、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、またはＯ、ＳおよびＮＲ９から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員Ｎ−ヘテロサイクリル環であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ２とＲ３はそれらと結合している炭素原子と一緒になって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルもしくはＣ５−７シクロアルケニル環を形成するか、またはＲ２とＲ３はそれらと結合している炭素原子と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する置換されていてもよい５〜７員ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキル基であり、ここで、これらの基はいずれも置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ１０または置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｒ８であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択され、これらはいずれも置換されていてもよく；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルであるか（これらはいずれも置換されていてもよい）；またはＲ１１とＲ１２はそれらと結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員複素環を形成し；
Ｒ１５は、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＶがＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＶがＮである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、または基Ｘ−Ｒ４である請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが酸素または窒素である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、またはヘテロサイクリックＣ１−６アルキルである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、置換されていてもよい、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、またはピロリジノンであるヘテロサイクリックＣ１−６アルキルである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが置換されていてもよいナフチル、ベンゾチオフェンまたはベンゾフラン環である上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ環がハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基３個までにより置換されている請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ＡｒがＣ１−６アルコキシ基により置換されていてもよいナフタ−２−イルである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ３が独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２とＲ３がそれらと結合している炭素原子と一緒になって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルまたはＣ５−７シクロアルケニル環を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２とＲ３がそれらと結合している炭素原子と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する置換されていてもよい５〜７員ヘテロサイクリル環を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ナフタレン−２−イル−５−ピリジン−４−イル−イミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−４−イル−イミダゾール；
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−インデン−２−イル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ベンゾフラン−２−イル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール；
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ジベンゾチオフェン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン；
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ジベンゾフラン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン；
４−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン；
４−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン；
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−チアントレン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン；
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェノキサチン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン；
４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン；またはその医薬上許容される塩
である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン；
｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−（３−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；
｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−ピロリジン−２−オン；
｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ブタン−１，４−ジアミン；
｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミン；
｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エタン−１，２−ジアミン；または
その医薬上許容される塩
である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ＴＩＥ２受容体媒介疾患の、予防を包含する治療を必要とする哺乳類におけるかかる治療方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
疾患が過剰な、望ましくない、または不適当な血管形成により特徴付けられる請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
疾患が糖尿病性網膜症、黄斑変性、または他の眼新血管新生である請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
疾患が脈管構造の過剰な、または増大した増殖により特徴付けられる請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
疾患が腫瘍増殖および転移である請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
疾患がアテローム性動脈硬化症である請求項１７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、不適当な、過剰な、または望ましくない血管形成が生じた、および／または過剰なＴｉｅ２受容体活性が生じた、哺乳動物における疾患の治療方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
慢性増殖性疾患は、しばしば、炎症状態および／または増殖状態を引き起こし得るか、または、該状態を維持し得るか、または、血管の浸潤性増殖を介して組織破壊に至る深刻な血管形成を伴う。（Ｆｏｌｋｍａｎ， ＥＸＳ ７９：１−８， １９９７；Ｆｏｌｋｍａｎ， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：２７−３１， １９９５；Ｆｏｌｋｍａｎ ａｎｄ Ｓｈｉｎｇ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６７：１０９３１， １９９２）。
【０００３】
血管形成は、一般に、新たな血管もしくは代替血管の発生、または新血管新生を記載するために用いられる。胎芽において脈管構造を樹立する必要かつ生理学的な正常過程である。血管形成は、一般に、排卵、月経および創傷治癒の部位を除いて、ほとんどの正常な成人組織においては生じない。しかしながら、多くの疾患は、持続的かつ未制御の血管形成により特徴付けられる。例えば、関節炎においては、新しい毛細血管が関節に侵入し、軟骨を破壊する（Ｃｏｌｖｉｌｌｅ−Ｎａｓｈ ａｎｄ Ｓｃｏｔｔ， Ａｎｎ． Ｒｈｅｕｍ． Ｄｉｓ．， ５１， ９１９， １９９２）。糖尿病においては（および、多くの異なる眼疾患においては）、新しい血管が黄斑または網膜または他の眼構造に侵入し、失明を引き起こすことがある（Ｂｒｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ７９， １１５７， １９９４）。アテローム性動脈硬化症の過程は血管形成に結び付けられている（Ｋａｈｌｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎ． Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ８， ６０， １９９２）。腫瘍増殖および転移は、血管形成依存的であることが見出された（Ｆｏｌｋｍａｎ， Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ， ３， ６５， １９９２；Ｄｅｎｅｋａｍｐ， Ｂｒ． Ｊ． Ｒａｄ． ６６， １８１， １９９３；Ｆｉｄｌｅｒ ａｎｄ Ｅｌｌｉｓ， Ｃｅｌｌ， ７９， １８５， １９９４）。
【０００４】
主要な疾患における血管形成の関与の認識は、血管形成の阻害剤を同定し開発する研究を伴った。これらの阻害剤は、一般に、血管形成シグナルによる内皮細胞の活性化；分解性酵素の合成および放出；内皮細胞遊走；内皮細胞の増殖；および毛細血管の形成のような血管形成カスケードにおける別個の標的に応じて分類される。したがって、血管形成は、多くの段階で生じ、これらの種々の段階で血管形成を遮断するように作用する化合物を発見し開発しようとする試みが進行中である。
【０００５】
多種多様なメカニズムにより作用する血管形成の阻害剤が癌および転移（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ７９， ３１５， １９９４；Ｉｎｇｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３４８， ５５５， １９９０）、眼疾患（Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２７０， １５００， １９９５）、関節炎（Ｐｅａｃｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １７５， １１３５， １９９２；Ｐｅａｃｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ． Ｉｍｍｕｎ． １６０， １７８， １９９５）ならびに血管腫（Ｔａｒａｂｏｌｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ８７， ２９３， １９９５）のような疾患において有益であることを教示している刊行物がある。
【０００６】
血管形成シグナルは、特定のリガンドとそれらの受容体との相互作用により生じる。Ｔｉｅ１およびＴｉｅ２受容体は、１回膜通過型チロシンキナーゼ受容体である（Ｔｉｅは免疫グロブリン（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）およびＥＧＦホモロジードメインを有するチロシン（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ）キナーゼ受容体を意味する）。共に、最近、いくつかのグループによりクローン化され、報告されてきた（Ｄｕｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８： １２９３−１３０１， １９９３；Ｐａｒｔａｎｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １２： １６９８−１７０７， １９９２；Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：９３５５−９３５８， １９９３）。
【０００７】
血管形成におけるＴｉｅ２受容体の重要さに基づいて、Ｔｉｅ２キナーゼ活性の阻害は血管形成を妨害し、疾患特異的治療効果をもたらすことが予想される。最近、Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １００：２０７２−２０７８， １９９７）により、動物モデルにおいて可溶性Ｔｉｅ２受容体を外因的に投与すると血管形成および癌増殖が阻害されることが示された。かくして、Ｔｉｅ２受容体キナーゼ活性の阻害のような他の手段によるＴｉｅ２受容体の阻害が血管形成を含む増殖性疾患において治療上の利点を有することが期待される。
【０００８】
本願は、特定の構造を有する化合物がＴｉｅ２受容体のキナーゼ活性を阻害することができ、そのシグナル伝達を遮断することができ、かくして、血管形成についてのシグナルの阻害を介して増殖性疾患に対して有益であり得るという新規知見を教示する。
【０００９】
（発明の概要）
本発明は、新規化合物がＴｉｅ２キナーゼを阻害することができ、これらの化合物を過剰なまたは不適当な血管形成により引き起こされる慢性炎症性または増殖性または血管形成性疾患の治療のための血管形成の阻害に用いることができるという知見である。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）で示される新規化合物、ならびに式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。
【００１１】
したがって、本発明は、下記構造により示される式（Ｉ）：
【化２】
2004513901.tif 000002
［式中、
Ｖは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＳまたはＮＨであり；
ｎは、０、または１〜４の値を有する整数であり；
ｔは、０、または１〜１０の値を有する整数であり；
Ａｒは、置換されていてもよい、ナフタ−２−イル、ナフタ−１−イル、二環式もしくは三環式炭素環、二環式もしくは三環式芳香族複素環、または二環式もしくは三環式複素環であり；
Ｑは、水素、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＯＲ９、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＯＲ１１、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＳ（Ｏ）ｍＲ８、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＯ２、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣＮ、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＯＣ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣ（Ｚ）ＯＲ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣ（Ｚ）ＮＲ１１ＯＲ９、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮ（ＯＲ１０）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮ（ＯＲ１０）Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣ（＝ＮＯＲ１０）Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＯＣ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１、または（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ１０であり；ここで、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、Ｘ−Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、ＣＨ２ＯＲ５、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、またはＯ、ＳおよびＮＲ９から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員Ｎ−ヘテロサイクリル環であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ２とＲ３はそれらと結合している炭素原子と一緒になって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルもしくはＣ５−７シクロアルケニル環を形成するか、またはＲ２とＲ３はそれらと結合している炭素原子と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する置換されていてもよい５〜７員ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキル基であり、ここで、これらの基はいずれも置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ１０または置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｒ８であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択され、これらはいずれも置換されていてもよく；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルであるか（これらはいずれも置換されていてもよい）；またはＲ１１とＲ１２はそれらと結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ９から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員複素環を形成し；
Ｒ１５は、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｚは、酸素または硫黄である］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、Ｔｉｅ２キナーゼを阻害することができる新規化合物、および過剰なまたは不適当な血管形成により引き起こされる慢性炎症性または増殖性または血管形成性疾患の治療を必要とする哺乳類におけるかかる治療における血管形成の阻害のためのこれらの化合物の使用に関する。
【００１３】
式（Ｉ）で示される化合物において、Ｖは、好適には、ＣＨまたはＮであり、好ましくは、炭素である。
【００１４】
好適には、ピリジルまたはピリミジン環は、Ｒ１基により独立して１〜２回、独立して置換されていてもよい。
【００１５】
好適には、Ｒ１は、独立して、水素、Ｘ−Ｒ４、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル、ＣＨ２ＯＲ５、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、またはＯ、ＳおよびＮＲ９から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員Ｎ−ヘテロサイクリル環から選択される。好ましくは、ピリジルまたはピリミジンは２位が置換されている。好ましくは、Ｒ１は、水素またはＸ−Ｒ４である。
【００１６】
Ｘは、好適には、Ｏ、ＣＨ２、ＳまたはＮＨである。好ましくは、Ｘは、酸素または窒素である。
【００１７】
Ｒ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキル基であり、ここで、これらの基はいずれも置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ４は、置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロサイクリックアルキル基である。
【００１８】
Ｒ４がアリールである場合、好ましくは、置換されていてもよいフェニルである。Ｒ４がアリールアルキルである場合、好ましくは、置換されていてもよいベンジルまたはフェネチルである。
【００１９】
Ｒ４がヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキル基である場合、それは以下に定義するとおりである。好ましくは、置換されていてもよいピロール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、イソオキサゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、ベンゾフラン、ピラゾール、ピラン、キナゾリニル、ピリダジン、ピラジン、ウラシル、オキサジアゾール、オキサチアジアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、およびインダゾールである。
【００２０】
Ｒ４がヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−６アルキルである場合、それは以下に定義するとおりである。好ましくは、置換されていてもよいテトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分の酸化型を包含する）、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン（硫黄部分の酸化型を包含する）、イミダゾリジンおよびピラゾリジン環である。
【００２１】
これらのＲ４基は、ハロゲン；Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはｔ−ブチル；ハロ置換アルキル、例えば、ＣＦ３；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ、例えば、メトキシもしくはエトキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキルおよびＳ（Ｏ）ｍアリール（ここで、ｍは、０、１または２である）；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、例えば、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ（Ｏ）ＯＨ基；Ｃ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｒ１１；ＯＣ（Ｏ）Ｒ８；ケタールもしくはジオキシアルキレン架橋におけるようなＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ｓは、１〜５の値を有する数である）；アミノ；モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ；Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；シアノ；ニトロ；または酸素、硫黄もしくはＮＲ９から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員Ｎ−ヘテロサイクリル環；置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル；置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、例えば、ベンジルもしくはフェネチル；アリールオキシ、例えば、フェノキシ；またはアリールＣ１−６アルキルオキシ、例えば、ベンジルオキシで独立して１回またはそれ以上、好ましくは、１〜３回置換されていてもよい；ここで、これらのアリールおよびアリールアルキル基自体が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノで置換されていてもよい。
【００２２】
好ましくは、Ｒ４基は、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、ヘテロサイクリックアルキル環、より好ましくは、酸素、硫黄もしくはＮＲ９から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員Ｎ−ヘテロサイクリル（アルキル）環、例えば、モルホリノ、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、またはピロリジノンで置換されている。
【００２３】
好適には、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ２とＲ３がそれらと結合している炭素原子と一緒になって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルまたはＣ５−７シクロアルケニル環を形成するか、またはＲ２とＲ３がそれらと結合している炭素原子と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する、置換されていてもよい５〜７員ヘテロサイクリル環を形成する。好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す。
【００２４】
好適には、ｎは、０、１、２、３または４である。好ましくは、ｎは１である。
【００２５】
好適には、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルであるか（これらはいずれも置換されていてもよい）；またはＲ１０とＲ１１はそれらと結合している窒素と一緒になってＯ、ＳまたはＮＲ９から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員複素環を形成する。
【００２６】
好適には、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルであるか（これらはいずれも置換されていてもよい）；またはＲ１１とＲ１２はそれらと結合している窒素と一緒になってＯ、ＳもしくはＮＲ９から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員複素環を形成する。
【００２７】
好適には、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択され、これらはいずれも置換されていてもよい。Ｒ１０基およびＲ１２基は、アルキルなる用語について定義したように置換されていてもよい。
【００２８】
好適には、Ｒ５は、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ１２または置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｒ８である。
【００２９】
好適には、Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルである。
【００３０】
好適には、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−６アルキルである。
【００３１】
好適には、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−６アルキルである。
【００３２】
好適には、Ｒ９は、水素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールである。
【００３３】
好適には、Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択され、これらはいずれも置換されていてもよい。
【００３４】
好適には、Ｚは、酸素または硫黄である。
【００３５】
Ａｒは、好適には、ナフタ−２−イル、ナフタ−１−イル、二環式もしくは三環式炭素環、二環式もしくは三環式芳香族複素環、または二環式もしくは三環式複素環であり、ここで、該系におけるいずれの環も、本明細書において以下に定義するように１回またはそれ以上置換されていてもよい。二環式または三環式芳香族複素環または複素環系は、炭素環を含む縮合環系であり得る。芳香族複素環系については、それは芳香環であり、炭素環が飽和されていてもよい複素環系については、それは多少の不飽和を含むかまたは芳香環である。
【００３６】
より詳しくは、二環式もしくは三環式複素環または二環式もしくは三環式芳香族複素環としてのＡｒとしては、キノリン、イソキノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、ベンゾチアフェン、ジベンゾチアフェン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール、チオアントラセン、フェノキサチン、ベンゾイミダゾール、インドリルまたはキナゾリニルが挙げられるがそれらに限定されるものではない。Ａｒは、好ましくは、二環式または三環式芳香族複素環である。
【００３７】
複素環系としてのＡｒとしては、少なくとも１個またはそれ以上の芳香環または芳香族複素環、および１個またはそれ以上の飽和または不飽和４〜７員炭素環または１個またはそれ以上の、酸素、窒素もしくは硫黄（その酸化型を包含する）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する飽和または不飽和４〜７員環を含有する二環式または三環式縮合環系が挙げられる。該環系は、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有しなければならない。該環系は、７〜１４個の環原子を含み得る。
【００３８】
芳香族複素環系としてのＡｒは、少なくとも１個の芳香環および／または１個またはそれ以上の芳香族複素環を含み得るが、該環系は、酸素、窒素または硫黄から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し得る。該環系は、８〜１２個の環原子を含み得る。
【００３９】
二環式または三環式炭素環としてのＡｒとしては、別に示した特定のナフチル環に加えて、インデン、テトラリン、またはインダン誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。この炭素環系は、少なくとも１個の芳香環およびそれに結合した１個またはそれ以上の飽和または不飽和４〜７員炭素環を含む。
【００４０】
Ａｒ環は、いずれの環においても、独立して、１回またはそれ以上、好ましくは、１〜３回置換されていてもよい。好適な置換基としては、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＯＲ１２、ニトロ、シアノ、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１２、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣＯＲ１２、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＺＣ（Ｚ）Ｒ１２、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣ（Ｚ）ＯＲ１２、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＲ１０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣ（＝ＮＨ）−ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＳ（Ｏ）ｍＲ１２、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキルまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルが挙げられる。
【００４１】
好適には、ｔは０、または１〜１０の値を有する整数である。好ましくは、ｔは０、または１であり、より好ましくは、０である。
【００４２】
好適には、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、またはＣ１−６アルキルである。
【００４３】
好ましくは、Ａｒ基は、いずれの環においても、ハロ、シアノ、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣ（Ｚ）ＯＲ１２、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＣＯＲ１２、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＳ（Ｏ）ｍＲ１２、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＯＲ１２、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１２、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＺＣ（Ｚ）Ｒ１２、または（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔＮＲ１０Ｒ１１により１回またはそれ以上置換されている。
【００４４】
より好ましくは、Ａｒ環は、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、ＯＲ１２、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシ、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１２またはＮＲ１０Ｒ１１により１回またはそれ以上置換されている。より好ましい置換基は、ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ基、例えば、メトキシ；Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル；またはハロゲン、例えば、フッ素もしくは塩素である。
【００４５】
好ましくは、Ａｒ環は、ナフチル環、より好ましくは、ナフタ−２−イル環である。Ａｒが二環式ヘテロアリール環である場合、好ましくは、ベンゾチオフェンまたはベンゾフラン環である。ナフタ−２−イル環についての好ましい環配置は６位である。
【００４６】
本明細書における使用については、個々に、または、「アルコキシ」のような大きな基の一部としての用語「アルキル」および「アルケニル」基は、他に限定されない限り、炭素原子６個までを含有する直鎖または分枝鎖残基であり得、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルキルおよびアルケニル基は、本明細書で定義したように置換されていてもよい。
【００４７】
本明細書における使用については、「シクロアルキル」としては、３〜８個の環炭素原子を有する環状残基が挙げられ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル基は、本明細書で定義したように置換されていてもよい。
【００４８】
本明細書における使用については、「シクロアルケニル」としては、少なくとも１つの結合を有する環状残基、好ましくは、炭素原子５〜８個の環状残基が挙げられ、シクロペテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。シクロアルケニル基は、本明細書で定義したように置換されていてもよい。
【００４９】
本明細書における使用については、用語「アリール」（それ自体、または「アリールアルキル」もしくは「アリールオキシ」のような如何なる組合せでも）としては、単環または縮合環系、好適には、各環中に環原子４〜７個、好ましくは、５または６個を含有する単環または縮合環系が挙げられ、これらの環は、各々、非置換であるか、または、例えば、独立して置換基３個までにより置換されていてもよい。縮合環系は、飽和または部分飽和環のような脂肪族環を含み得、１個の芳香環を必要とするだけである。好適なアリール基としては、フェニル、および１−ナフチルまたは２−ナフチルのようなナフチルが挙げられる。該アリール環は、他に示さない限り、本明細書で定義したように置換されていてもよい。
【００５０】
本明細書における使用については、用語「ヘテロサイクリル」（それ自体、または、「ヘテロサイクリルアルキル」もしくは「ヘテロサイクリルオキシ」のような如何なる組合せでも）としては、好適には、他に定義しない限り、好適には、Ｏ、ＮおよびＳまたはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０または１もしくは２の値を有する整数である）から各々独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有する非芳香族飽和または部分不飽和単環および縮合環が挙げられ、これらの環は非置換であるか、または、例えば、置換基３個までにより独立して置換されていてもよい。各複素環は、好適には、環原子４〜７個、好ましくは、５または６個を有するか、または、縮合環系は、環原子７〜１４個を含有する。縮合複素環系は、炭素環を含み得、複素環として１個のヘテロ原子を含むことを必要とするだけである。ヘテロサイクリル基の例としては、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分の酸化型を包含する）、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオ−モルホリン（硫黄部分の酸化型を包含する）、イミダゾリジンおよびピラゾリジンのような本明細書で定義したヘテロアリール基の飽和または部分飽和型が挙げられるが、これらに限定されるものではない。複素環は、他に示さない限り、本明細書において以下に定義するように置換されていてもよい。
【００５１】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」（それ自体、または「ヘテロアリールオキシ」もしくは「ヘテロアリールアルキル」のような如何なる組合せでも）としては、好適には、他に定義されない限り、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子４個まで、好ましくは、１または２個を含む単環式および二環式芳香族複素環系が挙げられる。各環は、環原子４〜７個、好ましくは、５または６個を有することができるか、または、環原子８〜１２個を含有する縮合環系である。二環式芳香族複素環系は、炭素環を含み得る。ヘテロアリール基の例としては、ピロール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、イソオキサゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、ベンゾフラン、ピラゾール、ピラン、キナゾリニル、ピリダジン、ピラジン、ウラシル、オキサジアゾール、オキサチアジアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、およびインダゾールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール環は、他に示さない限り、本明細書において以下に定義するように置換されていてもよい。
【００５２】
好適には、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリックアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基についてのように用語「置換されていてもよい」が本明細書において使用される場合、他に定義しない限り、該用語は、その基が１回またはそれ以上置換されていてもよく、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、ＯＲ１２、ニトロ、シアノ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１２、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＯＲ１２、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＺＣ（Ｚ）Ｒ１２、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ１２、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＨ）−ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキルまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいことを意味する。加えて、２個の隣接環炭素原子が結合して二環式系を形成し得る。
【００５３】
本発明の特定の化合物としては、実施例に記載する化合物、およびそれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
【００５４】
医薬における使用について、式（Ｉ）で示される化合物の塩は医薬上許容されるべきであると理解されるであろう。好適な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであろうし、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸との酸付加塩のような Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７， ６６， １−１９ に記載されているものが挙げられる。他の塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の単離において使用することができ、本発明の範囲内に含まれる。
【００５５】
本発明の化合物は、結晶形または非晶形であり得、結晶の場合は、水和化または溶媒和化されていてもよい。本発明は、化学量論的水和物および可変量の水を含有する化合物をその範囲内に包含する。
【００５６】
本発明は、エナンチオマーおよびその混合物、例えば、ラセミ体を包含する式（Ｉ）で示される化合物の立体異性体および幾何異性体を包含する全ての異性体に及ぶ。種々の異性体は、慣用的な方法により互いに分離または分割され得るか、または、慣用的な合成法または立体特異的合成もしくは不斉合成により、いずれかの所定の異性体を得ることができる。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物用であるので、それらは、好ましくは、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％、より好適には、少なくとも純度７５％、好ましくは、少なくとも純度８５％、特に、少なくとも純度９８％（％は重量対重量に基づいている）で提供されることが容易に理解されるであろう。当該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物に使用される、より純粋な形態を調製するために使用し得る。
【００５８】
式（Ｉ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるかまたは周知のプロセスから類推して製造され得る出発物質から、当業者に周知であり、かつ、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｅｄｉｔｏｒｓ Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｒｅｅｓ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８４， ５， ４５７−４９７ に記載されている手順を用いて容易に製造され得るイミダゾール誘導体である。多くのかかる合成における重要な工程は、式（Ｉ）で示される化合物を得るための中心イミダゾール核の形成である。好適な手順は、とりわけ、米国特許第３，７０７，４７５号および第３，９４０，４８６号に記載されている（それらは出典明示により全体として本明細書の記載とする）。これらの特許には、ａ−ジケトン類およびα−ヒドロキシケトン類（ベンゾイン類）の合成ならびにイミダゾール類およびＮ−ヒドロキシルイミダゾール類の製造におけるそれらの次なる使用が開示されている。その後、慣用的な官能基相互転換法を用いてＲ１、Ｒ２、およびＲ３のいずれかの基において置換基を操作することにより式（Ｉ）で示される別の化合物を得ることができる。
【００５９】
【化３】
2004513901.tif 000003
スキームＩ
【００６０】
Ｑ＝Ｈである一般式Ｉで示される化合物は、スキームＩに概略記載するように製造され得る。４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジンのアニオンとアリール酸のＷｅｉｎｒｅｂアミドとの縮合によりケトンを得、亜硝酸ナトリウムで酸化した後、ケトオキシムを得る。この生成物を酢酸中にてアルキルアルデヒドおよび酢酸アンモニウムと一緒に加熱してイミダゾール核を得る。該ヒドロキシイミダゾールを、亜リン酸トリアルキルと一緒に加熱するか、または、室温で三塩化チタンと一緒に撹拌することにより還元することができる。３−クロロ過安息香酸またはオキソンを用いてメチルスルフィニル誘導体に酸化し、次いで、水素化ナトリウム、有機リチウムまたはトリアルキルアミンのような塩基を添加するかまたは添加せずに求核物質と置換することにより、メチルチオ基（Ｒ１＝ＳＭｅ）を求核物質（Ｒ１＝ＯＲ４、ＮＨＲ４、ＳＲ４）と置換することができる。アミン（Ｒ１＝ＮＨＲ４）の場合、アルミニウムアミド誘導体を使用して該置換をおこなうことができる。
【００６１】
【化４】
2004513901.tif 000004
スキームＩＩ
【００６２】
本発明の化合物を製造するための別の方法は、スキームＩＩにおいて概略記載されるとおりである。例えば、４−置換ピリジン誘導体（Ｖ＝ＣＨ、Ｒ１＝Ｈ）のアニオンをアリール酸またはアリール−アルデヒドのＷｅｉｎｒｅｂアミドと縮合させ、中間生成物を酸化することにより、α−ジケトン類を製造する。該ジケトンを酢酸中にてアルデヒドおよび酢酸アンモニウムと一緒に加熱してイミダゾール核を得る。
【００６３】
一般式で示される化合物（Ｒ１＝ＯＲ４、ＮＨＲ４、ＳＲ４）は、４−メチルピリジンの代わりに４−メチル−２−クロロピリジンまたは４−メチル−２−フルオロピリジンを用いる以外はスキームＩまたはＩＩに記載したとおり製造され得る（Ｇａｌｌａｇｈｅｒ ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ５， ４９， １９９７）。米国特許第５，６７０，５２７号に記載されている方法により、得られた２−ハロピリジニルイミダゾールの求核置換を行うことができる。
【００６４】
別法として、化合物は、アリール（Ａｒ）基を最後に付加するスキームＩＩＩにおけるように製造され得る。
【００６５】
【化５】
2004513901.tif 000005
スキームＩＩＩ
【００６６】
４−アセチル置換ピリジン誘導体（Ｖ＝ＣＨ、Ｒ１＝Ｈ）の亜硝酸ナトリウムによる酸化によりケトオキシムを得る。この生成物を酢酸中にてアルキルアルデヒドおよび酢酸アンモニウムと一緒に加熱することによりイミダゾール核を得る。亜リン酸トリアルキルと一緒に加熱するかまたは三塩化チタンと一緒に室温で撹拌することにより、ヒドロキシイミダゾールを還元することができる。該イミダゾールをＮ−ヨードスクシンイミドで処理してヨードイミダゾールを得、次いで、パラジウム触媒下にて種々のボロン酸と反応させてアリールまたはヘテロアリールイミダゾールを得ることができる。別のビアリールカップリング反応を用いることもできる。
【００６７】
上記した合成スキームによりＱ＝Ｈである式Ｉで示される化合物が得られる。この中間体を適当な塩基および溶媒の存在下にてハロゲン化（Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ）アルキルまたは他の反応性アルキル化剤（例えば、メシラートまたはトシラートのようなスルホン酸エステル）でアルキル化して、Ｑが一般的に概略記載した構造要求または本発明の化合物を満たすものである式Ｉで示される化合物を得る。別法として、ビアリールカップリング化学を用いて、Ｑが、直接結合したアリール、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルである化合物を製造することができる。かかる化学は、当業者に周知であり、イミダゾールにおける窒素のようなヘテロサイクリック窒素に結合することが報告されている。アルキル化反応およびカップリング反応はまた、ともに可変量の望ましくない位置異性体を生じ、クロマトグラフィーおよび結晶化を包含するかなり多数の標準的な分離法を使用してこれらから所望の生成物を得ることができるということは理解されるべきである。アルキル化条件のバリエーションにより、両方の反応体の特定の構造に依存して、所望の式Ｉで示される生成物の望ましくない生成物に対する比は非常に影響を受け得る。アルキル化反応についての一般に有効な条件および式Ｉで示される位置異性体の生成に好都合である条件の例は、Ｌｉｖｅｒｔｏｎ， ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ． ４２， Ｎｏ． １２， ｐ２１８０−２１９０， １９９９ に開示されている。
【００６８】
スキームＩＶにおいて例示するように、式（Ｉ）で示される化合物におけるＱの位置選択的配置が可能である。ケトオキシムを添加する前に、該アルデヒドに第一アミンを加えてヒドロキシイミダゾールのアリール環に隣接する選択的Ｎ−Ｑ形が得られる。スキームＩＩＩにおけるような亜リン酸トリアルキルまたは三塩化チタンでの還元により式（Ｉ）で示される化合物が得られる。
【００６９】
【化６】
2004513901.tif 000006
スキームＩＶ
【００７０】
ヒドロキシル基およびイミダゾール窒素について使用するのに好適な保護基は、当該技術分野において周知であり、多くの参考文献、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ Ｗ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８１ に記載されている。ヒドロキシル保護基の好適な例としては、シリルエーテル、例えば、ｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニル、およびアルキルエーテル、例えば、可変結合のアルキル鎖（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎにより連結されているメチルが挙げられる。イミダゾール窒素保護基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルが挙げられる。
【００７１】
合成例
ここで、単に例示的であり、本発明の範囲を制限しようとするものではない以下の実施例により本発明を記載する。
【００７２】
全ての温度は摂氏（℃）で記載され、全ての溶媒は、入手可能な最高純度のものであり、全ての反応は、他に示さない限り、アルゴン雰囲気下にて無水条件下で行われる。マススペクトルは、他に示さない限り、高速原子衝撃を用いてＶＧ Ｚａｂマススペクトロメーターにて、または、キャリヤー溶媒として１％ギ酸と一緒にＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨ（９５：５）を用いて陽イオンモードでミクロマスプラットフォームエレクトロスプレーイオン化マススペクトロメーターにて行った。１Ｈ−ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」と記す）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ２５０またはＡｍ ４００スペクトロメーターを用いて２５０ＭＨｚまたは４００Ｍｚで記録した。示された多重度は、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項であり、ｂｒは幅広いシグナルを示す。Ｓａｔ．は、飽和溶液を示し、ｅｑは、主反応体に対する試薬のモル当量の割合を示す。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）にて行われる。
【００７３】
実施例１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ナフタレン−２−イル−５−ピリジン−４−イル−イミダゾールの製造
【化７】
2004513901.tif 000007
【００７４】
ａ）２−オキソ−２−ピリジン−４−イル−アセトアルデヒドオキシム
亜硝酸イソアミル（１１．７グラム（以下、「ｇ」と記す）、０．１ミリモル（以下、「ｍｍｏｌ」と記す））をアルカリエタノール［ＥｔＯＨ（５０ミリリットル（以下、「ｍｌ」と記す））中にＮａＯＨ（４ｇ）］に添加し、次いで、０℃に冷却し、強く撹拌しながら４−アセチルピリジン（９５％エタノール１０ｍｌ中１２．１ｇ）を滴下した。添加完了後、該反応物を冷蔵庫に一夜入れた。該混合物をエーテルで希釈し、濾過して、淡い赤味茶色の固体を得た。これを水に溶解し、０℃にて氷酢酸でｐＨ５．０に酸性化して橙色の固体６．７６ｇを得た。該固体をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０／７０）から再結晶して針状結晶として２−オキソ−２−ピリジン−４−イル−アセトアルデヒドオキシムを得た（５．０ｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１．４２ ２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【００７５】
ｂ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピリジン−４−イル−イミダゾール−１−オール
２−オキソ−２−ピリジン−４−イル−アセトアルデヒドオキシム（９．８７ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）、トリメチルアセトアルデヒド（６．８ｇ、７９ｍｍｏｌ）、および酢酸アンモニウム（５０．７ｇ）の氷酢酸（６００ｍｌ）中溶液を８７℃で４時間維持し、次いで、トリメチルアセトアルデヒド（１ｍｌ）を添加した後、８０℃で４時間維持した。黄色溶液を０℃に冷却し、強く撹拌しながら濃水酸化アンモニウムで注意深く中和した。ｐＨ７．０〜７．２にて多量の沈殿物が形成され、該混合物を３０分間撹拌した。ベージュ色の固体を濾過し、４０℃の真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物（１１．０ｇ）を得た。水性濾液をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出して、標記化合物と対応するイミダゾールとの混合物としてさらなる黄色油状物（３．１２ｇ）を得た。
【００７６】
ｃ）４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン
実施例１（ｂ）における化合物をＤＭＦ（２００ｍｌ）中にて亜リン酸トリメチル（２５ｍｌ）で処理し、９０℃で３時間維持した。ＤＭＦを減圧下にて留去し、残留物を水（ｐＨ８）とクロロホルムとの間で分配させ、クロロホルム中に数回抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、次いで、エーテルでトリチュレートして標記化合物を得た（９．３３ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝４．９，２Ｈ）７．３８（ｓ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【００７７】
ｄ）４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン
ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中の実施例１（ｃ）における化合物（３．）ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）をＮ−ヨードスクシンイミドで室温にて４時間処理した。薄層クロマトグラフィー（Ｔｌｃ）は反応が完了したことを示し、該混合物を水でゆっくりと希釈した。得られた固体を濾過し、６０℃で高真空下にて一夜乾燥させて標記化合物を得た（４．３９ｇ、９０％）。ＭＳ ｍ／ｅ：３２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋、３２６ ［Ｍ−Ｈ］−；
【００７８】
ｅ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ナフタレン−２−イル−５−ピリジン−４−イル−イミダゾール
厚肉圧力容器中にて、４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（１００ミリグラム（以下、「ｍｇ」と記す）、０．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）触媒をトルエン（２〜３ｍｌ）に溶解し、該溶液にアルゴンを通気させながら他の試薬を添加した：１−ナフチルボロン酸（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、固体ＮａＨＣＯ３（８４ｍｇ）、水（５００ｕＬ）、ＥｔＯＨ（５００ｕＬ）。該容器を密封し、該反応を１００℃に一夜加熱した。該反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配させ、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロマトトロン、１−４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）に付して標記化合物を黄色固体として得た（５８ｍｇ、５９％）。融点２１８〜２２０℃；ＭＳ ｍ／ｅ：３２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋、３２６ ［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１６（ａｐｐｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【００７９】
実施例２
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−４−イル−イミダゾールの製造
【化８】
2004513901.tif 000008
【００８０】
ａ）２−ブロモ−６−エトキシ−ナフタレン
水素化ナトリウム（８００ｍｇ、６０％油分散体）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中懸濁液に６−ブロモ−２−ナフトールの溶液を、０℃で撹拌しながら滴下した。ガス発生が止んだ後、撹拌した溶液に純粋なヨウ化エチル（１．６ｍｌ）を滴下した。該反応を室温で一夜撹拌した。該反応混合物を水中に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで数回抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥させ、濾過し、減圧下にて蒸発させて黄褐色固体を得た。これをＭｅＯＨから再結晶し、高真空下にて一定の重量に乾燥させて白色固体を得た（３．１１ｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．４８，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｑ，２Ｈ）、１．４９（ｔ，３Ｈ）。
【００８１】
ｂ）６−エトキシ−ナフタ−２−イルボロン酸
実施例２（ａ）（２．５１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の−７８℃の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ、Ｎａから新しく蒸留した）中溶液に２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を約５分間にわたって滴下した。該反応を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（３．４６ｍｌ）を添加し、該反応を室温にした。該反応を１０％塩化アンモニウムとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの間で分配させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（×３）でさらに抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、白色固体に蒸発させた。該固体を熱ヘキサンでトリチュレートして純粋な標記化合物を得た（１．９ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ：２１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
ｃ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−４−イル−イミダゾール
１−ナフチルボロン酸の代わりに６−エトキシ−ナフタ−２−イルボロン酸を用いた以外は実施例１（ｅ）の手順に従って、標記化合物を製造した（３４ｍｇ、３４％）。融点２５８−２５９°；ＭＳ ｍ／ｅ：３７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、３７０ ［Ｍ−Ｈ］−；
【００８３】
実施例３
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジンの製造
【化９】
2004513901.tif 000009
【００８４】
ａ）６−メトキシ−２−ナフトイック−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド
０℃で、ＳＯＣｌ２（１．１５ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を６−メトキシ−２−ナフトエ酸（２．９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（７．９ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に非常にゆっくりと添加した。該溶液は黒ずんで均質になった。室温で４０分間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１．８６ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を２時間撹拌した後、水でクエンチし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して６−メトキシ−２−ナフトイック−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを得た（３．６５ｇ、９４％）ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
ｂ）６−メトキシナフタ−２−イル−４−ピリジルメチルケトン
０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、８．１２ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（３．３２ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に添加してＬＤＡを得た。該溶液を−７８℃に冷却し、該溶液に４−ピコリン（２．００ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を−７８℃で維持し、１５分間撹拌し、次いで、実施例３（ａ）における化合物（３．６５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を０．５時間にわたって室温に加温し、さらに１時間撹拌した。該反応をＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中４％ＭｅＯＨ）に付して６−メトキシナフタ−２−イル−４−ピリジルメチルケトンを得た（３．３ｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
ｃ）２−ヒドロキシイミノ−１−（６−メトキシナフタ−２−イル）−２−（４−ピリジル）エタン−１−オン
ＮａＮＯ２（０．９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を実施例３（ｂ）における化合物（３．３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の３Ｎ ＨＣｌ（７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７０ｍＬ）中懸濁液に添加した。該スラリーを３時間撹拌し、濾過し、水洗し、風乾させて２−ヒドロキシイミノ−１−（６−メトキシナフタ−２−イル）−２−（４−ピリジル）エタン−１−オンを得た（３．４ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
ｄ）４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−４−イル）−イミダゾール−１−オール
トリメチルアセトアルデヒド（２１μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１２５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および実施例３（ｃ）における化合物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１１０℃で一夜加熱した後、０℃に冷却し、次いで、撹拌しながら、該溶液にＮＨ４ＯＨをゆっくりと添加した。形成された沈殿物を濾過し、乾燥させて４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−４−イル）−イミダゾール−１−オールを得た（３５ｍｇ、５７％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
ｅ）４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン
亜リン酸トリエチル（６３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を実施例３（ｄ）における化合物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の撹拌溶液に室温にて添加した。該反応物を８時間撹拌した。次いで、過剰量の水を添加し、該混合物を３時間撹拌した。固体沈殿物を濾過し、真空乾燥させて標記化合物を得た（２７ｍｇ、５７％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
実施例４
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−インデン−２−イル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾールの製造
【化１０】
2004513901.tif 000010
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−インデン−２−イル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール・トリフルオロ酢酸塩
インデン（１７５ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（８３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３ｍｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（６ｍｇ）、および実施例１（ｄ）における化合物（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物を３０Ｗで１０分間、次いで、４５Ｗで２４分間マイクロ波処理した。ｔｌｃおよびｌｃ／ｍｓは共に反応が完了したことを示した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２と５％ＮａＨＣＯ３との間で分配させた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（×４）で抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロマトトロン、ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中４％ＭｅＯＨ）に付してテトラブチルアンモニウムクロリドが混入した標記化合物を得た（２７ｍｇ）。分取ｈｐｌｃ（ＹＭＳ−ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、２０〜８０％アセトニトリル／水 ０．１％ＴＦＡ）により標記化合物を鮮烈な黄色の固体として得た（９．２ｍｇ、１０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 、３７０ ［Ｍ−Ｈ］−、３５０ ［Ｍ＋Ｃｌ−Ｈ］−、４４２ ［Ｍ＋Ｉ−Ｈ］−。
【００９０】
実施例５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ベンゾフラン−２−イル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール
【化１１】
2004513901.tif 000011
１−ナフチルボロン酸の代わりにベンゾフラン−２−ボロン酸を用い、ＮａＨＣＯ３の代わりにＮａ２ＣＯ３を用いた以外は実施例１（ｅ）の手順に従って、４５Ｗで１６分間マイクロ波処理することにより標記化合物を得た（３４ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋、３１６ ［Ｍ−Ｈ］−。
【００９１】
実施例６
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ジベンゾチオフェン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン
【化１２】
2004513901.tif 000012
１−ナフチルボロン酸の代わりにジベンゾチアフェン−４−ボロン酸を用い、ＮａＨＣＯ３の代わりにＮａ２ＣＯ３を用いた以外は実施例１（ｅ）の手順に従って、６５℃を超えない温度にて１００〜２００Ｗで２時間マイクロ波を用いて９６ウェルプレートフォーマット中にて標記化合物を製造した。ｈｐｌｃ（ＹＭＳ−ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、２０〜８０％アセトニトリル／水 ０．１％ ＴＦＡ）により精製した（６ｍｇ、１０％）。Ｌｃ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋、９７％。
【００９２】
実施例７
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ジベンゾフラン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン
【化１３】
2004513901.tif 000013
１−ナフチルボロン酸の代わりにジベンゾフラン−４−ボロン酸を用い、ＮａＨＣＯ３の代わりにＮａ２ＣＯ３を用いた以外は実施例１（ｅ）の手順に従って、６５℃を超えない温度にて１００〜２００Ｗで２時間マイクロ波を用いて９６ウェルプレートフォーマット中にて標記化合物を製造した。ｈｐｌｃ（ＹＭＳ−ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、２０〜８０％アセトニトリル／水 ０．１％ ＴＦＡ）により精製した（９ｍｇ、１６％）。Ｌｃ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％。
【００９３】
実施例８
４−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン
【化１４】
2004513901.tif 000014
１−ナフチルボロン酸の代わりにチアフェン−２−ボロン酸を用い、ＮａＨＣＯ３の代わりにＮａ２ＣＯ３を用いた以外は実施例１（ｅ）の手順に従って、６５℃を超えない温度にて１００〜２００Ｗで２時間マイクロ波を用いて９６ウェルプレートフォーマット中にて標記化合物を製造した。ｈｐｌｃ（ＹＭＳ−ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、２０〜８０％アセトニトリル／水 ０．１％ ＴＦＡ）により精製した（３４ｍｇ、６４％）。Ｌｃ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％。
【００９４】
実施例９
４−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン
【化１５】
2004513901.tif 000015
１−ナフチルボロン酸の代わりにチアフェン−３−ボロン酸を用い、ＮａＨＣＯ３の代わりにＮａ２ＣＯ３を用いた以外は実施例１（ｅ）の手順に従って、６５℃を超えない温度にて１００〜２００Ｗで２時間マイクロ波を用いて９６ウェルプレートフォーマット中にて標記化合物を製造した。ｈｐｌｃ（ＹＭＳ−ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、２０〜８０％アセトニトリル／水 ０．１％ ＴＦＡ）により精製した（５ｍｇ、８％）。Ｌｃ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％。
【００９５】
実施例１０
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−チアントレン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン
【化１６】
2004513901.tif 000016
１−ナフチルボロン酸の代わりにチアントレン−１−ボロン酸を用い、ＮａＨＣＯ３の代わりにＮａ２ＣＯ３を用いた以外は実施例１（ｅ）の手順に従って、６５℃を超えない温度にて１００〜２００Ｗで２時間マイクロ波を用いて９６ウェルプレートフォーマット中にて標記化合物を製造した。ｈｐｌｃ（ＹＭＳ−ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、２０〜８０％アセトニトリル／水 ０．１％ ＴＦＡ）により精製した（３ｍｇ、５％）。Ｌｃ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％。
【００９６】
実施例１１
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェノキサチン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン
【化１７】
2004513901.tif 000017
１−ナフチルボロン酸の代わりに４−フェノキサチンボロン酸を用い、ＮａＨＣＯ３の代わりにＮａ２ＣＯ３を用いた以外は実施例１（ｅ）の手順に従って、６５℃を超えない温度にて１００〜２００Ｗで２時間マイクロ波を用いて９６ウェルプレートフォーマット中にて標記化合物を製造した。ｈｐｌｃ（ＹＭＳ−ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、２０〜８０％アセトニトリル／水 ０．１％ ＴＦＡ）により精製した（４ｍｇ、６％）。Ｌｃ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋、９３％。
【００９７】
実施例１２
４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
【化１８】
2004513901.tif 000018
メチルアミン（メタノール中１Ｍ溶液２ｍＬ）をトリメチルアセトアルデヒド（３５３μＬ、３．２ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（２ｍｌ）に添加した。室温にて１時間撹拌した後、ケト−オキシム（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で４時間加熱した。該反応を室温に冷却し、次いで、該溶液をＮＨ４ＯＨで中和した。該反応混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。
粗製生成物をメタノール５ｍＬに溶解し、ＴｉＣｌ３（ＨＣｌ中＞１０％）１ｍＬを添加した。該反応を室温で１８時間撹拌した。メタノールを減圧除去し、該スラリーを水で希釈した。ＮＨ４ＯＨの添加によりｐＨを８に調整し、該溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４にて乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／塩化メチレン）により精製して７５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、０．２０（ｓ，３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ）３７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例１３
４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン
【化１９】
2004513901.tif 000019
【００９９】
ａ）６−メトキシナフタ−２−イル−（２−フルオロピリジン−４−イル）−メチルケトン
０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１９．６ｍＬ、４８．９２ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（８．０ｍＬ、５７．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に添加してＬＤＡを得た。０℃にて１５分間撹拌した後、該溶液を−７８℃に冷却し、該溶液にＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２−フルオロピコリン（５．４４ｍＬ、４８．９２ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を−７８℃で維持し、３０分間撹拌し、次いで、実施例３（ａ）の化合物（１０．０ｇ、４０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を０．５時間にわたって室温に加温し、さらに４０分間撹拌した。該反応をＫＨＰＯ４（０．５Ｍ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、次いで、高真空下にてポンピングして６−メトキシナフタ−２−イル−４−ピリジルメチルケトンを薄黄色固体として得た（１１．８２ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
ｂ）２−ヒドロキシイミノ−１−（６−メトキシナフタ−２−イル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１−オン
０℃で、アルゴン下の実施例ｘ（１）（８．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液にｔ−ブチルニトリル（３．４６ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で３分間撹拌した後、該溶液にＨＣｌ溶液（エーテル中２Ｍ、３２．０ｍＬ、約６４ｍｍｏｌ）を滴下した。該溶液を室温にて２時間維持し、次いで、溶媒を減圧除去し、茶色の油状残留物を、ｐＨを８に調整した後、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配させ、ＣＨ２Ｃｌでさらに抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、次いで、高真空下にて一夜ポンピングして油状物を得、これをｔ−ブチル−Ｏ−メチルエーテル／ヘキサンから再結晶して２−ヒドロキシイミノ−１−（６−メトキシナフタ−２−イル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１−オンを橙色の固体として得た（７．６６ｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
ｃ）｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン
トリメチルアセトアルデヒド（６０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸アンモニウム（５００ｍｇ）、Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリン（２００μＬ、＞１．２ｍｍｏｌ）および実施例２（ｘ）における化合物（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃にて数時間溶融液として加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、ＤＭＳＯに再溶解し、ｈｐｌｃにより精製し、凍結乾燥後、純粋な｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミンを得た（６８．４ｍｇ、５７％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５００ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １００％。
【０１０２】
実施例１４
｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−（３−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
【化２０】
2004513901.tif 000020
Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリンの代わりにＮ−（３−アミノエチル）モルホリンを用いた以外は実施例１３（ｃ）の手順に従って、標記化合物を製造した（１２４ｍｇ、４３％）。Ｌｃ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％ｕｖ、１００％ｅｌｓ。
【０１０３】
実施例１５
｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−ピロリジン−２−オン
【化２１】
2004513901.tif 000021
Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリンの代わりにＮ−（３’−アミノプロピル）−２−ピロリジノンを用いた以外は実施例１３（ｃ）の手順に従って、標記化合物を製造した（９９．１ｍｇ、４１％）。Ｌｃ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋、８９％ｕｖ、１００％ｅｌｓ。
【０１０４】
実施例１６
｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−アミン
【化２２】
2004513901.tif 000022
Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリンの代わりに１−（３−アミノプロピル）−２−ピペコリンを用いた以外は実施例１３（ｃ）の手順に従って、標記化合物を製造した（５７．１ｍｇ、２３％）。Ｌｃ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、９６％ｕｖ、１００％ｅｌｓ。
【０１０５】
実施例１７
｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ブタン−１，４−ジアミン
【化２３】
2004513901.tif 000023
Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリンの代わりに４−（ジエチルアミノ）ブチルアミンを用いた以外は実施例１３（ｃ）の手順に従って、標記化合物を製造した（５１．４ｍｇ、２１％）。Ｌｃ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５００ ［Ｍ＋Ｈ］＋、９１％ｕｖ、１００％ｅｌｓ。
【０１０６】
実施例１８
｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミン
【化２４】
2004513901.tif 000024
Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリンの代わりにｎ−（２−アミノプロピル）ピロリジンを用いた以外は実施例１３（ｃ）の手順に従って、標記化合物を製造した（１０．２ｍｇ、４％）。Ｌｃ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％ｕｖ、１００％ｅｌｓ。
【０１０７】
実施例１９
｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン
【化２５】
2004513901.tif 000025
Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリンの代わりに１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジンを用いた以外は実施例１３（ｃ）の手順に従って、標記化合物を製造した（５４．１ｍｇ、２２％）。Ｌｃ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％ｕｖ、１００％ｅｌｓ。
【０１０８】
実施例２０
｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エタン−１，２−ジアミン
【化２６】
2004513901.tif 000026
Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリンの代わりにＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを用いた以外は実施例１３（ｃ）の手順に従って、標記化合物を製造した（２３．２ｍｇ、１０％）。Ｌｃ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、８９％ｕｖ、１００％ｅｌｓ。
【０１０９】
処置方法
Ｔｉｅ受容体は、１個の推定膜貫通領域を有する約１２５ｋＤａのタンパク質である。これらの受容体の細胞外ドメインはいくつかの領域に分割される：ＥＧＦ様ドメインにおいて見られるシステイン発現のパターンを持つ３つの領域がある；免疫グロブリン様ドメインに対する多少弱い相同性および該免疫グロブリン様ドメインの構造特徴を有する２つの領域がある；そして、フィブロネクチンＩＩＩ反復構造に対する相同性を有する３つの領域がある。細胞外ドメインのこの特定の組合せはＴｉｅ受容体に固有のものである。Ｔｉｅ２の細胞内部分は、ＦＧＦ−Ｒ１、ＰＤＧＦ−Ｒおよびｃ−ｋｉｔのキナーゼドメインに最も密接に関係している（約４０％の同一性）。Ｔｉｅ２の細胞内部分はチロシンキナーゼの特徴の全てを含有しており、該特徴はＧＸＧＸＸＧ ＡＴＰ結合部位コンセンサス配列および典型的なチロシンキナーゼモチーフ（すなわち、ＨＲＤＬＡＡＲＮおよびＤＦＧＬ）を包含する。
【０１１０】
これらの受容体はそれらの発現がほとんど内皮細胞に制限されている血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）に対するこれらの受容体以外の受容体チロシンキナーゼのみであるので興味が掻き立てられた。以下のパラグラフにおいて詳述される、Ｔｉｅ２が血管形成において重要であることを示す証拠の系がいくつかある。
【０１１１】
ａ．Ｔｉｅ１およびＴｉｅ２受容体位置
ｉ．発生学的な血管発生
胎芽におけるＴｉｅ受容体の位置は、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを使用して多くの研究者により研究された。Ｋｏｒｈｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｂｌｏｏｄ ８０：２５４８−２５５５， １９９２）により、Ｔｉｅ受容体のｍＲＮＡが全ての形成中の血管の内皮細胞中およびマウス胎芽の心内膜中に位置することが示された。胎芽の発育の間、血管芽細胞および全ての発育中の脈管構造にＴｉｅ受容体の発現が見られる。Ｔｉｅ受容体の発現は、マウス胎芽形成の間１２〜２４時間、主要なＶＥＧＦ受容体であるＦｌｋ−１の発現のあとに生じ、おそらくこれらの受容体系の連続した異なる作用を示唆しているであろう（Ｓｃｈｎｕｒｃｈ ａｎｄ Ｒｉｓａｕ， Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １１９： ９５７−９６８， １９９３）。ｌａｃＺ遺伝子に結合し、トランスジェニックマウスにおいて発現したＴｉｅ２の１．２Ｋｂゲノム５’フランキング領域のクローニングは、胎芽の発育の間、内皮細胞における選択的な発現パターンを示した（Ｓｃｈｌａｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １２１：１０８９−１０９８，１９９５）。Ｔｉｅ２プロモーターが作用してＴｉｅ２の内皮細胞特異的発現を確実にする。
【０１１２】
ｉｉ．成体組織において
胚性血管形成と病原性血管形成との間の類似性から、腫瘍または慢性炎症性設定におけるＴｉｅ２機能の遮断は、例えば、血管形成を遮断し得、さらなる細胞増殖を遮断し、治療上の利点をもたらすという仮説が得られる。Ｔｉｅ ｍＲＮＡは、成体の皮膚において、肉芽組織において増殖している毛細血管が大量のＴｉｅ ｍＲＮＡを含んでいる活性な創傷治癒部位以外では観察することができない（Ｋｏｒｈｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ ８０：２５４８−２５５５， １９９２）。正常な皮膚由来のｃＤＮＡのＰＣＲ増幅はＴｉｅ受容体についてのシグナルを示さない（Ｋａｉｐａｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５４：６５７１−６５７７， １９９４）。対照的に、転移性メラノーマ由来のｃＤＮＡについては強いシグナルが見られ、この場合、インサイツ実験はこのシグナルを血管内皮に局在化させる。Ｔｉｅ受容体発現は樹立した脈管構造においてダウンレギュレートされるが、排卵の間に卵巣において、創傷において、および腫瘍（乳がん、メラノーマおよび腎細胞癌）脈管構造において生じる血管形成においてはアップレギュレートされ、成体における血管形成が胚性血管形成メカニズムを模倣しているという一般的な見解と一致する。
【０１１３】
ｂ．Ｔｉｅノックアウト動物
Ｔｉｅ２ノックアウトを有するか、または、「ドミナントネガティブ」なＴｉｅ２受容体をコードする導入遺伝子を担持しているホモ接合マウスは、Ｔｉｅ２受容体が胎芽の発育に重要であることが確認された（Ｄｕｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ． ８：１８９７−１９０９， １９９４；Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３７６：７０−７４， １９９５）。これらのマウスの胎芽死は血管機能不全により引き起こされ、内皮細胞数が劇的に減少していた。内皮細胞の分化および血管のｉｎ ｓｉｔｕ形成である血管形成は、Ｔｉｅ２欠損
マウスにおいて比較的正常であると思われる。引き続いて起こる、血管分枝の形成（血管形成）を引き起こす出芽およびリモデリングがＴｉｅ２変異マウス胎芽において強烈に減少した。この出芽および血管形成の欠損は、特に、脳、神経管および心臓の実質的な成長遅延を引き起こし、生育力を欠乏させた。このことは、血管形成におけるＴｉｅ２の重要性を例示している。血管形成は多くの成長因子により調節されるので、このことは意義深いことである。興味深いことには、Ｆｌｋ１（ＶＥＧＦ受容体）ノックアウトマウスは、Ｔｉｅ２の分裂よりも早期に生じる血管形成における胎芽致死性欠損を示す。Ｔｉｅ１受容体の分裂により、非常に異なる表現型が生じ、後に欠損した表現型が生じる；マウス胎芽は、他の十分に形成された脈管構造の完全性の欠損により引き起こされる出血のために発育の後期に死亡する。これらの研究をひとまとめにして考えると、ＶＥＧＦ／Ｆｌｋ１およびＴｉｅ系は連続的な形態で作用し、Ｔｉｅ２が血管形成において重要な役割を有することが示唆される。
【０１１４】
ｃ．Ｔｉｅ２リガンド
最近、Ｔｉｅ２受容体の２つリガンドが報告された。アンジオポエチン（Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ）−１は、Ｔｉｅ２と結合してＴｉｅ２のチロシンリン酸化を誘発し、インビボでのその発現は、血管の発生と極めて密接な関係がある（Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ ８７：１１６１−１１６９， １９９６）。アンジオポエチン−１を欠損するように操作されたマウスは、Ｔｉｅ２受容体を欠損するマウスにおいてすでに見られた血管形成を暗示させる血管形成欠損を示し、これは、アンジオポエチン−１がＴｉｅ２に対する主要な生理学的リガンドであり、Ｔｉｅ２が重要なインビボ血管形成作用を有することを示している（Ｓｕｒｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ ８７：１１７１−１１８０， １９９６）。アンジオポエチン−２は相同性スクリーニングにより同定され、Ｔｉｅ２受容体に対する自然発生のアンタゴニストであることが示された。アンジオポエチン−２のトランスジェニック過剰発現は、マウス胎芽における血管形成を破壊する（Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７７：５５−６０， １９９７）。これらの結果をまとめると、血管形成におけるＴｉｅ２受容体に対する役割が支持される。
【０１１５】
式（Ｉ）で示される化合物を治療において使用するためには、それらは、通常、標準的な製薬プラクティスに従って医薬組成物に処方される。
【０１１６】
本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
【０１１７】
式（Ｉ）で示される化合物を上記投与量範囲内で投与する場合、毒物学的効果は示されない／予想されない。
【０１１８】
式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩およびそれを配合した医薬組成物は、好都合には、薬物投与に慣用的に使用される経路のいずれによっても、例えば、経口、局所、非経口または吸入により投与され得る。式（Ｉ）で示される化合物は、慣用的な手順に従って式（Ｉ）で示される化合物を標準的な医薬担体と配合することにより調製される慣用的な投与形態で投与され得る。式（Ｉ）で示される化合物は、また、公知の第２の治療上活性な化合物と組み合わせて慣用的な製剤にて投与され得る。これらの手順は、所望の製剤に応じて成分を混合、造粒および圧縮または溶解することを含み得る。医薬上許容される担体または希釈剤の形態または特性は、配合されるべき活性成分の量、投与経路および他の周知の可変要因により決定される。担体（複数も可）は、処方物の他の成分と適合し、かつ、その受容者に有害ではないという意味で「許容」されなければならない。
【０１１９】
使用される医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固体担体の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤は、単独でまたはワックスと一緒にモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような当業者に周知の徐放性物質を含み得る。
【０１２０】
広範囲に及ぶ種々の医薬剤形を使用することができる。固体担体を使用する場合、該製剤は、錠剤化され得るか、粉末もしくはペレットの形態でハードゼラチンカプセル中に入れることができるか、または、トローチ剤もしくはロゼンジ剤の剤形であり得る。固体担体の量は、広範囲に変化するであろうが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体を使用する場合、該製剤は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、アンプル剤のような無菌注射液剤、または非水性液体懸濁剤の剤形であろう。
【０１２１】
式（Ｉ）で示される化合物は、局所的に、すなわち、非全身投与により投与され得る。これは、式（Ｉ）で示される化合物の表皮または頬側口腔への外用およびかかる化合物の耳、目および鼻への滴下を包含し、その結果、当該化合物は、血流に有意には進入しない。対照的に、全身投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および筋肉内投与を意味する。
【０１２２】
局所投与に好適な処方物としては、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤のような皮膚を介して炎症部位への浸透に好適な液体または半液体製剤、および目、耳または鼻への投与に好適な滴剤が挙げられる。活性成分は、局所投与については、処方物の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％〜２重量％を含み得る。しかしながら、処方物の１０％ｗ／ｗほど含んでいてよく、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは、０．１％〜１％ｗ／ｗ含むであろう。
【０１２３】
本発明によるローション剤としては、皮膚または目への適用に適したものが挙げられる。眼ローション剤は、殺菌剤を含有していてもよい滅菌水溶液を含むことができ、滴剤の調製方法と類似の方法により調製できる。皮膚への適用のためのローション剤またはリニメント剤は、また、アルコールまたはアセトンのような皮膚を速乾させ冷却させる薬剤、および／またはグリセロールまたはヒマシ油もしくは落花生油などの油のような保湿剤を包含してもよい。
【０１２４】
本発明によるクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用のための活性成分の半固体処方物である。それらは、適当な機械により、微細または微粉砕形態の活性成分を単独でまたは水性または非水性流体中の溶液または懸濁液中で油脂性または非油脂性基剤と混練することにより調製できる。該基剤は、固形パラフィン、ソフトパラフィンもしくは流動パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸のような炭化水素；漿剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油のような天然起源の油；羊毛脂もしくはその誘導体またはステアリン酸もしくはオレイン酸のような脂肪酸をプロピレングリコールまたはマクロゲルのようなアルコールと一緒に含んでもよい。該処方物は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体の如き陰イオン性、陽イオン性または非イオン性界面活性剤のような適当な界面活性剤を配合してもよい。天然ガム、セルロース誘導体または珪酸性シリカの如き無機物質のような懸濁化剤、およびラノリンのような他の成分を含んでもよい。
【０１２５】
本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含むことができ、殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の適当な水溶液に活性成分を溶解することにより調製でき、好ましくは、界面活性剤を含み得る。次いで、得られた溶液を濾過により浄化し、適当な容器に移し、次いで、密封し、オートクレーブ処理するかまたは９８〜１００℃で半時間維持することにより滅菌することができる。別法としては、該溶液を濾過滅菌し、無菌技法により容器に移すことができる。滴剤に包含させるのに適当な殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒としては、グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
【０１２６】
式（Ｉ）で示される化合物は、非経口的に、すなわち、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、鼻腔内投与、直腸内投与、膣内投与または腹腔内投与により投与され得る。非経口投与の皮下形態および筋肉内形態が一般的に好ましい。かかる投与に適当な投与剤形は、慣用的な技法により調製され得る。式（Ｉ）で示される化合物は、また、吸入により、すなわち、鼻腔内および経口吸入投与により投与され得る。エアゾール剤または定量型吸入器のようなかかる投与に適当な投与剤形は、慣用的な技法により調製され得る。
【０１２７】
式（Ｉ）で示される化合物は、また、過剰なまたは不適当な血管形成により憎悪される病態の治療または予防において局所的に使用され得る。
【０１２８】
式（Ｉ）で示される化合物は、Ｔｉｅ２受容体活性を阻害するのに十分な量で投与され、その結果、正常なレベルに、または、ある場合には正常以下のレベルにダウンレギュレートされて、該病態を改善または予防することができる。
【０１２９】
不適当な血管形成要素を有する慢性疾患は、糖尿病性網膜症および黄斑変性のような種々の眼新血管新生である。脈管構造の過剰なまたは増大した増殖を有する他の慢性疾患は、腫瘍増殖および転移、アテローム性動脈硬化症およびある種の関節炎症状である。したがって、Ｔｉｅ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤は、これらの病態の血管形成要素の遮断に有用なものである。
【０１３０】
本明細書で用いる用語「脈管構造の過剰なまたは増大した増殖」としては、血管腫および眼疾患により特徴付けられる疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で用いる用語「不適当な血管形成」としては、癌、転移、関節炎、乾癬およびアテローム性動脈硬化症において生じるような組織増殖を伴う血管増殖により特徴付けられる疾患が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【０１３１】
式（Ｉ）で示される化合物について本明細書にて記載した全ての使用方法について、１日経口投与計画は、好ましくは、全体重１ｋｇにつき約０．１〜約８０ｍｇ、好ましくは、約０．２〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．５ｍｇ〜１５ｍｇであろう。１日非経口投与計画は、全体重１ｋｇにつき約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．２〜約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇであろう。１日局所投与計画は、好ましくは、１日１〜４回、好ましくは、２または３回投与される０．１ｍｇ〜１５０ｍｇであろう。１日吸入投与計画は、好ましくは、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇであろう。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の個々の投与の最適な量および間隔は、処置される症状の性質および程度、投与の経路および部位、ならびに処置される特定患者により決定されるであろうし、かかる最適値は、慣用技法により決定され得ることは当業者により理解されるであろう。最適な治療単位、すなわち、所定日数の間に１日あたりに投与される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、慣用の治療単位決定試験を使用して当業者により確定され得ることは当業者により理解されるであろう。
【０１３２】
薬理試験法
Ａ．Ｔｉｅ２キナーゼ活性の測定
Ｔｉｅ２受容体の部分的ｃＤＮＡクローンを使用してＴｉｅキナーゼ研究のためのタンパク質を調製した。主要なスクリーニングアッセイを生じさせるために、Ｔｉｅ２キナーゼドメインに対するバキュロウイルス発現ＧＳＴ融合体を構築し、市販のベクターｐＡｃＧ１（ファーミンゲン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ））を用いて発現させた。
【０１３３】
この最終構築物をバキュロウイルス中にトランスフェクトし、可溶性ＧＳＴ融合生成物をスクリーニングアッセイに使用した。先の研究により、候補標的／シグナリング分子についてスクリーニングするためのネズミＴｉｅ２キナーゼドメインに対するバキュロウイルス発現ＧＳＴ融合体の使用が示された（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １１：２０９７−２１０３， １９９５）。
【０１３４】
Ｔｉｅ２キナーゼ活性アッセイ：Ｔｉｅ２キナーゼ活性アッセイは、典型的には、以下のとおり、記載された２つの方法のうちの１つにて行われた。アッセイにおいてわずかに変更させても同様の結果が得られる。
【０１３５】
１．自己リン酸化フラッシュプレートアッセイ
材料：
キナーゼ緩衝液（最終２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ）。
ガンマ３３ｐ−ＡＴＰ（通常、最終量０．５〜１ｕＣｉ／ウェル）
ＡＴＰ（最終３０ｕＭ、または他の所望の濃度）
フラッシュプレート（９６−ウェル、プラスチックシンチレーター被覆ウェルを有するポリスチレンマイクロプレート）
ＴｏｐＣｏｕｎｔ（マイクロプレートシンチレーションカウンター）
手順：
インキュベーター振盪器を作動させ、温度を３０℃に調節する。
ウェルあたり３Ｘキナーゼ緩衝液２０ｕｌをフラッシュプレートに添加する。
バックグラウンドを除いてウェルあたりタンパク質２０ｕｌを添加する。化合物を、典型的には、ＤＭＳＯ貯蔵液にて、１〜２ｕｌ添加する。
ウェルあたりガンマ３３ｐ−ＡＴＰと冷ＡＴＰとの混合液２０ｕｌを添加する。
総容量は６０ｕｌである。
透明なポリエステルフィルムで覆う。
振盪器中にて３０℃で２時間または所望の時間インキュベートする。
フラッシュプレートを振盪器から取り出し、（例えば、ウェルあたり１Ｘ ＰＢＳ中１０ｕＭ ＡＴＰ ３００ｕｌで）５回洗浄する。
ＴｏｐＣｏｕｎｔまたは他の計数装置にてプレートを読み取る。通常の算出法を使用して結果を阻害％およびＩＣ５０として算出する。
【０１３６】
２．Ｔｉｅ２キナーゼについての蛍光偏光
最終アッセイ条件：
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５
２％ＤＭＳＯ（化合物をスクリーニングする場合）
２５０ｕＭ ＡＴＰ
２ｍＭ ＭｇＣｌ２
１ｍＭ ＤＴＴ
５０ｕＭ Ｎａ Ｖａｎｉｄａｔｅ
１０ｕＭペプチド基質
活性化ｔｉｅ ２キナーゼ　＊ 以下の活性化プロトコールを参照
ペプチド基質：
ＲＦＷＫＹＥＦＷＲ−ＯＨ
ＭＷ（ＴＦＡ塩）＝１８７３Ｄａ
１ｍＭペプチド貯蔵液を調製し、−２０℃で貯蔵する。
使用直前に１００ｕＭに希釈する。
９Ｘキナーゼ緩衝液：
４５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５
９００ｍＭ ＮａＣｌ
４５０ｕＭ Ｎａ Ｖａｎｉｄａｔｅ
１８ｍＭ ＭｇＣｌ２
１００ｍＭ ＤＴＴ
予定よりも早く調製し、アリコートにて−２０℃で貯蔵することができる。
ＡＴＰ貯蔵液：
２５ｍＭ ＡＴＰ貯蔵液を調製し、必要になるまでアリコートにて−２０℃で貯蔵する。使用前に２．５ｍＭに希釈する。
手順：
反応５０ｕｌについて、９６−ウェル黒色ハーフエリアプレート（コースター（Ｃｏｓｔａｒ）、カタログ番号３６９４）の各ウェルに以下の成分を添加する。
１．２０％ＤＭＳＯ中化合物５ｕｌ
２．９Ｘキナーゼ緩衝液５ｕｌ
３．２．５ｍＭ ＡＴＰ ５ｕｌ
４．１００ｕＭペプチド基質５ｕｌ
５．ＰＴＫ検出混合液（パンベラ（Ｐａｎｖｅｒａ）、Ｐ−２６５２、５０ｍｌ − 英国販売代理店はケンブリッジ・バイオサイエンス（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）である）２５ｕｌ
６．反応を開始するために１Ｘ緩衝液で希釈した活性化ｔｉｅ ２キナーゼ（以下のプロトコール）５ｕｌ。
７．酵素活性にしたがって３０〜５０分間循環させてＦＰ装置にて偏光を読み取る。
【０１３７】
式（Ｉ）で示される代表的な化合物である実施例１〜２０の化合物は、この蛍光アッセイにおいて活性であり、＜１ｕＭのＩＣ５０を有することが判明した。
【０１３８】
Ｔｉｅ２キナーゼの活性化プロトコール：
最終緩衝液条件：
２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５
１２ｍＭ ＭｇＣｌ２
１００ｍＭ ＮａＣｌ
２０ｕＭ Ｎａ Ｖａｎｉｄａｔｅ
１ｍＭ ＤＴＴ
３００ｕＭ ＡＴＰ
手順
１．３００ｕＭ ＡＴＰおよび上記緩衝条件にて５ｕＭ ｔｉｅ ２キナーゼをインキュベートする。
２．２７℃で２時間インキュベートする。
３．２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ２で前平衡化したＮＡＰ−２５脱塩カラム（ファルマシア・ビオテク（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）カタログ番号１７−０８５２−０２）に反応物２．５ｍｌを添加して酵素からＡＴＰを分取する。
４．５．０ｍｌの２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ２で酵素を溶離する；タンパク質濃度は、この時点で２．５ｕＭである。
５．酵素をアリコートに分け、できる限り早く−８０℃で貯蔵する。
Ｂ．Ｔｉｅ２受容体シグナル伝達の測定 − 細胞アッセイ
ＨＥＬ細胞（ＡＴＣＣ ＃ ＴＩＢ１８０）を、懸濁培養液として２ｍＭグルタミンおよび１０％ＦＢＳを追加したＲＰＭＩ−１６４０培地中にて１〜５×１０５ｍｌで培養する。実験の１６〜３６時間前に必要な数の細胞を０．５％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ培地中に継代培養する。実験当日、細胞を収集し、０．５％ＦＢＳ ＲＰＭＩ中０．５〜１．０×１０７細胞／ｍｌの密度で再懸濁させ、６ウェルプレートに２〜３ｍｌ／ウェルで播く。
【０１３９】
別法として、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（クローンティクス（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ） − メリーランド州ウォーカーズヴィル）をアッセイに使用し得る。２〜１２継代目のＨＵＶＥＣを補足ＥＧＭ（クローンティクス）中にて６ウェルプレートにウェルあたり２×１０５および１×１０６細胞でプレーティングする。２４時間後、培地を、３％ＢＳＡ（クローンティクス）を含有するＥＢＭと交換し、細胞を一夜培養し、翌日、アッセイに使用する。
【０１４０】
細胞を適当な濃度の阻害化合物で３０〜４５分間処理する。ウェルの内容物をロッカーにて簡単に混合し（約３０秒）、３７℃でインキュベートする。次いで、細胞を血清または線維芽細胞条件培地のような天然リガンド源で１０分間処理する。
【０１４１】
１０分間のインキュベーション時間の最後に、該プレートを氷上に置く。細胞を収集し、培地を取り除く。細胞を変性試料緩衝液（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ） − カリフォルニア州カールズバッド）中にて溶解する。懸濁液を中程度に設定して５回超音波処理し、氷に戻す。以下に詳細に記載するように、Ｔｉｅ２受容体のリン酸化状態を、ウェスタンブロッティングおよび抗−ホスホ−Ｔｉｅ２抗体による検出により判定する（Ｈａｒｌｏｗ， Ｅ．， ａｎｄ Ｌａｎｅ， Ｄ． Ｐ．， Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ − Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８８）。溶解物３０ｕｌを７．５％ＳＤＳ／ポリアクリルアミドゲルにて泳動させる。次いで、ウェスタンブロッティングに関する製造者の使用説明書に従って、該ゲルをニトロセルロースまたはＰＶＤＦ膜に転移させる。
【０１４２】
ブロットをＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０で洗浄し、次いで、室温にて３％ＢＳＡ／ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで１時間遮断する。次いで、ブロットをＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ中１ｕｇ／ｍｌの抗−ホスホ−Ｔｉｅ２抗体（スミスクライン・ビーチャム（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）と一緒に１時間インキュベートする。次いで、該ブロットをＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで４回、毎回５分間洗浄する。該ブロットを、製造者が推奨する希釈度にＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで希釈した抗−マウス−ＨＲＰコンジュゲート二次抗体と一緒に１時間インキュベートする。該ブロットをＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで４回、毎回５分間洗浄する。最後の洗浄後、ＥＣＬ法（アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ））または同等の方法によりブロットを発色させる。
【０１４３】
デンシトメーターまたはグラフィックスプログラム（例えば、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ − Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）を使用して、各ブロットをスキャンする。Ｔｉｅ−２バンドを単離し、各レーンに関して「ボックスト・アウト（ｂｏｘｅｄ ｏｕｔ）」する。各試料のピクセル量または比較基準を分析する。また、各試料について同一寸法の適当なバックグラウンド領域を測定する。バックグラウンドについて調節した後、リン酸化を、未処理対照に対するホスホチロシン染色の割合として表す。
【０１４４】
血管形成インビボモデル
インビボでの血管形成測定 − ネズミ空気嚢肉芽腫モデル：
Ｔｉｅ２の阻害が血管の過剰または不適当な増殖の組織破壊を止めることを示すために使用される炎症性血管形成のモデルを以下に記載する。慢性炎症のネズミ空気嚢肉芽腫モデル（Ｋｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， １９８５， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ．， ８：３９３−４００；Ｃｏｌｖｉｌｌｅ−Ｎａｓｈ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． ａｎｄ Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２７４：１４６３−１４７２（その開示内容は出典明示により全体として本明細書の記載とする））は、炎症細胞流入、線維組織増殖および激しい血管形成により特徴付けられる。それは、炎症性血管形成の代表的なものであり、血管形成要素が肉芽腫増殖およびサイズを除いて薬理学的にモジュレートされ得ることを示している。加えて、血管形成は、血管キャスティング法により正確に定量化され得る。
【０１４５】
１日目、Ａｅｒｒａｎｅ（イソフルラン）ガス（５％）または他の適当な方法を使用してマウスを麻酔し、その後、２７ｇ針を使用して空気３ｍｌを背部皮下組織中に注入する。マウスを回復させる。
【０１４６】
０日目、Ａｅｒｒａｎｅまたは他の適当な方法を使用してマウスを再度麻酔し、麻酔したらすぐに、−１日目に形成させた空気嚢中に０．１％ｖ／ｖクロトン油を含むフロイント完全アジュバント０．５ｍｌを注入する。該動物はまた、典型的には０．２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアセトアミド（ＤＭＡ）（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、ミズーリ州セントルイス）／Ｃｒｅｍｅｐｈｏｒ Ｅｌ（シグマ、ミズーリ州セントルイス）、生理食塩水（１０／１０／８０）または他の適当なビヒクル中にて化合物を投与してそれらの投与計画（実験に依存する日数）を開始する。動物を回復させ、麻酔薬の不在下にて該動物に全ての次なる投与を行う。
【０１４７】
１〜５日目、スケジュールに従って動物に投薬する。
【０１４８】
６日目、該動物を再度麻酔し、その後、血管キャストを作製する（Ｋｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， １９８６， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ．， ９：４４２−４４６）；これは、カーミンレッド（１０％）（シグマ、ミズーリ州セントルイス）／ゼラチン（５％）（シグマ、ミズーリ州セントルイス）溶液の１ｍｌ尾静脈注射を含む。次いで、動物を致死量の麻酔薬により屠殺し、肉芽腫組織を取り出す前に２時間４℃で冷却する。
【０１４９】
肉芽腫を取り出した後、それを計量し、次いで、４５℃で３日間乾燥させ、再度、計量する。次いで、乾燥組織を、５７℃で３日間、１２Ｕ／ｍｌ−１パパイン（シグマ、ミズーリ州セントルイス）および０．３３ｇ／Ｌ−１Ｎ−アセチル−１−システイン（シグマ、ミズーリ州セントルイス）を含有する０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）０．９ｍｌ中にて消化する。３日間の消化後、５ｍＭ ＮａＯＨ ０．１ｍｌの添加によりカーミンレッドを可溶化する。試料を遠心分離し、次いで、０．２ｕｍアクロディスクを使用して濾過する。次いで、非カーミン処置動物からの抽出組織において作成したカーミンレッド標準曲線（０．５〜２ｍｇ／ｍｌ）に対してカーミン含量を測定し、４９０ｎｍで読み取る。試料および標準曲線は、典型的には、ＤｅｌｔａＳｏｆｔ Ｅｌｉｓａ分析ソフトウエア（ビオメタリクス・インコーポレーテッド（Ｂｉｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ Ｉｎｃ．）、ニュージャージー州プリンストン）を使用して測定する。次いで、カーミン含量を使用して、種々の処置についての血管指数を測定する。ここで、血管指数とは、乾燥組織１ｇあたりのカーミン染料のｍｇのことである。
【０１５０】
血管密度に対する化合物の効果を、典型的には、肉芽腫の誘発後、６日間測定した。この時点が血管形成のピーク時またはその付近であることが測定された。正の対照として、血管新生抑制ステロイドであるメドロキシプロゲステロン（Ｇｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．， １９８１， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ７８：１１７６−１１８０（その開示内容は出典明示により全体として本明細書の記載とする））を使用した。この対照は、このモデルにおいて５０％の最大減少を示した。メドロキシプロゲステロンは、乾燥重量により測定した場合、肉芽腫の大きさに対して効果を及ぼさなかった。
【０１５１】
血管形成モデル − インビボ
インビボでの血管形成の測定 − マトリゲルモデル：
約１週間、マウスの皮膚の下に細胞外マトリックスゲルを入れ、次いで、いくつかの基準を用いて該ゲルの血管形成性浸潤を定量化することによりインビボにて血管形成モデルを作成する（Ｂｉａｎｃｏｎｅ， Ｌ， ｅｔ． ａｌ． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ Ｌｏｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆａｓ Ｉｎ Ｖｉｖｏ． Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８６：１４７， １９９７）。すなわち、減少した還元型増殖因子である無エンドトキシンＭａｔｒｉｇｅｌＲ（ベクトン−ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）、マサチューセッツ州ベッドフォード）は低温でゲルである。抗体または既知の血管形成剤と該ゲルとを、それらが総容量の２％よりも多くならないように混合する。８週齢またはそれ以上のＣ５７雌性マウスに、冷却した注射器による背面皮下注射によりＭａｔｉｇｅｌＲ０．５ｍｌを投与する。生理学的温度で、液体ＭａｔｒｉｇｅｌＲは、迅速に固体および凝集性ゲルを形成する。実験過程の間、マウスに上記したように投与される試験化合物または対照を投与した。６日後、該マウスを屠殺し、ＭａｔｒｉｇｅｌＲプラグを回収する。Ｄｒａｂｋｉｎの方法（Ｄｒａｂｋｉｎ， ＤＬ ａｎｄ Ａｕｓｔｉｎ， ＪＨ： Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ Ｓｔｕｄｉｅｓ ＩＩ． Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｗａｓｈｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ； ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ａｎｄ ｓｕｌｆｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １１２：５１， １９３５）（シグマ、ミズーリ州セントルイス）によりゲルのヘモグロビン含量を分析することにより、または上記したようにＣＤ３１染色を用いて血管を染色して定量化することにより、血管形成を定量化する。
【０１５２】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
好ましい実施態様を包含する上記記載事項は本発明を十分に開示する。本明細書に具体的に開示した実施態様の変更および改良は特許請求の範囲の範囲内に含まれる。さらに推敲することなく、当業者は上記記載内容を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書における実施例は単に例示的であって、如何なる場合も本発明の範囲を制限するものではないと考えられる。排他的性質および優先権を主張する本発明の実施態様は特許請求の範囲に定義するとおりである。
【国際公開パンフレット】
2004513901.tif 000028
2004513901.tif 000029
2004513901.tif 000030
2004513901.tif 000031
2004513901.tif 000032
2004513901.tif 000033
2004513901.tif 000034
2004513901.tif 000035
2004513901.tif 000036
2004513901.tif 000037
2004513901.tif 000038
2004513901.tif 000039
2004513901.tif 000040
2004513901.tif 000041
2004513901.tif 000042
2004513901.tif 000043
2004513901.tif 000044
2004513901.tif 000045
2004513901.tif 000046
2004513901.tif 000047
2004513901.tif 000048
2004513901.tif 000049
2004513901.tif 000050
2004513901.tif 000051
2004513901.tif 000052
2004513901.tif 000053
2004513901.tif 000054
2004513901.tif 000055
2004513901.tif 000056
2004513901.tif 000057
2004513901.tif 000058
2004513901.tif 000059
2004513901.tif 000060
2004513901.tif 000061
2004513901.tif 000062
2004513901.tif 000063
2004513901.tif 000064
2004513901.tif 000065
2004513901.tif 000066
2004513901.tif 000067
2004513901.tif 000068
2004513901.tif 000069
2004513901.tif 000070
2004513901.tif 000071
2004513901.tif 000072
2004513901.tif 000073
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004513901.tif 000074
【国際調査報告】
2004513901.tif 000075
2004513901.tif 000076
2004513901.tif 000077