(57)【要約】非定型的な抗精神病薬であるクエチアピンを使用することからなる注意不足活動亢進症、行状異常症および関連する障害を治療する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のクエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩をそれを必要とする患者に投与することを特徴とする、注意不足活動亢進症、行状異常症または関連する障害の治療方法。
【請求項２】
有効量のクエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩をそれを必要とする患者に投与することを特徴とする、行状異常症小児発症型を治療するための請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有効量のクエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩をそれを必要とする患者に投与することを特徴とする、行状異常症青年発症型を治療するための請求項１に記載の方法。
【請求項４】
有効量のクエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩をそれを必要とする患者に投与することを特徴とする、注意不足活動亢進症を治療するための請求項１に記載の方法。
【請求項５】
クエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩を注意不足活動亢進症、行状異常症または関連する障害の治療に有用なその他の薬剤の１種または２種以上と共に投与する請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
その他の薬剤の１種または２種以上がアンフェタミン、メチルフェニデート、ビュープロピオン、デシプラミン、イミプラミンおよびノルトリプチリンから選択される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
クエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩および注意不足活動亢進症、行状異常症または関連する障害の治療に有用な薬剤を製薬上許容し得る希釈剤または担体と共に包含する医薬組成物。
【請求項８】
クエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩および注意不足活動亢進症、行状異状症または関連する障害の治療に有用な薬剤を包含する同時、順次または個別投与のための医薬組成物。
【請求項９】
注意不足活動亢進症、行状異常症または関連する障害の治療に使用するためのクエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩。
【請求項１０】
注意不足活動亢進症、行状異常症および関連する障害の治療のための医薬品の製造におけるクエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は注意不足活動亢進症（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、行状異常症および関連する障害の治療方法に関し、そして、特に、このような障害の治療におけるクエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）の使用に關する。
【０００２】
【背景技術】
注意不足活動亢進症の患者は持続性不注意、多動および衝動性を含む徴候を示す。これによって、様々な状況例えば職場、社会状況、学園環境などで難しい問題が提起される。特別な徴候には、不注意、すぐに動揺する、話を聞かない、不注意な過ちを犯す、仕事を完全に成し遂げない、または出鱈目になるなどがある。活動亢進症の患者は、ひどくそわそわする状態、性急、必要時静かにしていられない、また不適切な環境では過度の身体活動を示すこともある。
【０００３】
注意不足活動亢進症には、３種の定まったサブタイプが存在する：即ち、「注意不足活動亢進症、合併型」、「注意不足活動亢進症、主不注意型」および「注意不足活動亢進症、主亢進−衝動型」である。これらの３種の型は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ， ＵＳＡ発行の“Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”， 第４版に定義されている。注意不足活動亢進症に関連した症候および診断上の特徴のさらに詳細についても、このマニュアルを参照することができる。
【０００４】
行状異常症の患者は、他人を脅したり、または他人に対して身体的危害を加える攻撃行動、資産に対する損害をもたらしそしてまた盗みをする非攻撃行動を示す。さらに、これによって、社会、職場、学園環境などで難しい問題が提起される。
【０００５】
行状異常症には、２種の定まったサブタイプが存在する：即ち、「小児期発症型」および「青年期発症型」であり、それぞれ軽度、中程度または重度レベルで発現する。これらの２種の型は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ， ＵＳＡ発行の“Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”， 第４版に定義されている。さらに、行状異常症に関連した症候および診断上の特徴のさらに詳細についても、このマニュアルを参照することができる。
【０００６】
注意不足活動亢進症、行状異常症および関連する障害の治療には問題がある。ＡＤＨＤの精神薬理学的治療には、精神刺激剤、三環系薬剤、ビュープロピオン、クロニジンなどが包含される。ＡＤＨＤの患者の三分の一は現在利用可能な治療法に対する反応性が乏しい。行状異常症の治療については多くの研究がされている。この疾患は現在の治療法に対する抵抗性が高い精神医学的疾患である。行状異常症の若者の５０％を超す者は、反社会的人格障害、通常は社会に対して過大なコストをもたらす終生の不能状態を発症する。
クエチアピンは、好ましい効能および耐容性を有し、また精神分裂症の治療に有用な定型的ではない抗精神病薬である。
【０００７】
【発明の開示】
本発明者らは、意外にもクエチアピンが注意不足活動亢進症、行状異常症および関連する障害の治療に有用であることを見いだした。
本発明によれば、有効量のクエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩をそれを必要とする患者に投与することからなる注意不足活動亢進症、行状異常症および関連する障害の治療方法が提供される。
別の特徴によれば、本発明は注意不足活動亢進症、行状異常症および関連する障害の治療に有用なクエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩を提供するものである。
【０００８】
さらに他の特徴によれば、本発明は注意不足活動亢進症、行状異常症および関連する障害の治療のための医薬の製造におけるクエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩の使用を提供するものである。
特別な特徴によれば、本発明はクエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩を投与することからなる「注意不足活動亢進症、合併型」、「注意不足活動亢進症、主不注意型」および「注意不足活動亢進症、主活動亢進−衝撃型」の治療方法を提供するものである。
【０００９】
クエチアピンは１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１．４］−チアゼピンである。この化合物、その製薬上許容し得る塩および精神分裂症の治療におけるその使用は付与された欧州特許第２４０，２２８号およびその対応特許に記載されている。
【００１０】
本発明の治療方法は短期（５〜６週間）、中期（１〜６ヶ月）または長期（６ヶ月〜２年以上）の治療期間にわたって実施することができ、中期および長期の治療が特に価値がある。特別な特徴によれば、クエチアピンはいくつかのその他の定型的ではない抗精神病薬で見られる顕著な体重増加を示さない。それで、このものはさらに長期にわたる治療に特に適している。
【００１１】
注意不足活動亢進症および行状異常症は特に小児が罹患するものである。小児でのこれらの障害の治療が成功しないと小児の生活全体に不利な影響を及ぼす。小児の形成年代での反社会的行動および態度のパターンの確立は将来を定めるものである。さらには、学園での不注意および関連した行動はグレードを低下させるものとなり、これまた将来を定めるものである。それ故に、特に重要な特徴として、本発明は注意不足活動亢進症および行状異常症に罹っている小児の治療方法を提供するものである。一つの面では、小児とは７歳までの年齢であり、他の面では、小児は７〜１６歳の年齢域にある。
【００１２】
従って、本発明は、特に、有効量のクエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩をそれを必要とする患者に投与することからなる行状異常症小児発症型の治療方法を提供するものである。
従って、本発明は、特に、有効量のクエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩をそれを必要とする患者に投与することからなる行状異常症小児−青年型の治療方法を提供するものである。
小児発症型または青年発症型において、発病度は軽度、中程度または重度である。クエチアピンはいずれの状態にも有益である。
【００１３】
クエチアピンは化合物１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１．４］−チアゼピンとして投与することができるし、または製薬上許容し得る塩の形態で投与することもできる。適当な塩の例には、例えば、塩酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩および硫酸塩が包含される。好ましい塩には、フマル酸塩が包含され、そして特に好ましい塩はヘミーフマル酸塩である。
【００１４】
一般には、１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１．４］−チアゼピンを製薬上許容し得る塩の形態で、特に、フマル酸塩（２：１）の塩の形態で投与するのが好ましい。
【００１５】
上記の疾病および病態の治療において、クエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩は慣用の剤形例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤などで経口または非経口で投与することができる。哺乳動物を治療するのに使用される化合物の体重ｍｇ／ｋｇの投薬量は哺乳動物の大きさに従って、特に脳／体重比に関して変化し得る。一般に、例えばイヌのような小動物についてはより高いｍｇ／ｋｇ投薬量がヒト成人でのより低いｍｇ／ｋｇ投薬量と同一の効果を有する。クエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩についての最小有効投薬量は約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、例えばイヌのような小動物についての最大投薬量は約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【００１６】
ヒトについては、約０．５〜４０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量が一般には有効である。典型的には、約５０〜１２００ｍｇ／日の投薬量が一般には有効である。通常、約１５０〜１２００ｍｇ／日の投薬量が投与され、常用量は約５００〜１０００ｍｇ／日である。いくつかのグループの患者では、例えば２５０ｍｇ／日のようなより低用量が好ましいこともある。投薬量は一日一回または例えば２〜４用量／日のような分割した用量で投与することができる。通常は、例えば米国特許第３，７５５，３４０号に記載されているように、容認された製薬方法で必要とされる慣用のビヒクル、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、着香剤などを２５〜５００ｍｇ／単位投薬量で配合することにより、用量を経口または非経口剤形に処方することができる。
【００１７】
クエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩は、唯一の活性成分として医薬組成物に使用することができるし、またその他の薬剤の１種または２種以上と共に医薬組成物に含有させてもよいし、または既知の薬剤の１種または２種以上と共に併用投与してもよい。
【００１８】
クエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩は、注意不足活動亢進症、行状異常症または関連する障害の治療に有用なその他の薬剤の１種または２種以上と共に投与することができる。その他の薬剤には、例えば、アンフェタミン、メチルフェニデート、ビュープロピオンおよび三環系抗うつ剤例えば、デシプラミン、イミプラミンおよびノルトリプチリンがあげられる。
【００１９】
前文で述べたように、クエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩を他の薬剤と共に投与する場合、他の薬剤と同時に、順次または別々に投与することができる。それで、前文で述べたように、クエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩は他の薬剤と共に処方することができ、または別々の処方物として提供してもよい。
【００２０】
それで、本発明の一つの特徴によれば、クエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩および注意不足活動亢進症、行状異常症または関連する障害の治療に有用な薬剤を製薬上許容し得る希釈剤または担体と共に包含する医薬組成物が提供される。
【００２１】
さらに他の特徴によれば、クエチアピンまたはその製薬上許容し得る塩および注意不足活動亢進症、行状異常症または関連する障害の治療に有用な薬剤を包含する同時、順次または別途投与のための医薬組成物が提供される。
【００２２】
１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１．４］−チアゼピンおよびその製薬上許容し得る塩の製造は例えば、付与された欧州特許第ＥＰ２４０，２１８号；第ＥＰ２８２，２３６号および国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ９８／０２２６０号に記載されている。この化合物は一般名フマル酸クエチアピンで商業上入手可能である。
【００２３】
【発明を実施するための最良の形態】
ここで、以下の非限定的実施例を参照して本発明を具体的に説明する。実施例では、クエチアピンはフマル酸（２：１）塩で使用した。
【００２４】
実施例１
１２歳の白人男児が、「行状異常症小児発症型、中程度」および「注意不足活動亢進症（ＡＤＨＤ）、合併型」と診断された（ＤＳＭ−ＩＶ診断基準）。この男児は家族の者に対する攻撃を含む重度の分裂的行動を示していた。この男児は躁病を含むその他の疾患についてはＤＳＭ−ＩＶ基準に適合していなかった。
この男児は２年間アンフェタミンをベースにした製品（６０ｍｇ／日）およびイミプラミン（７５ｍｇ／日）を使用していた。この治療の前には、メチルフェニデートを使用していたが、これは最終的には有効ではなくなった。来院時、体重は、おそらくはアンフェタミンをベースにした製品の使用と関係して、７４ｌｂｓで少なかったし、身長は５６ｉｎであった。気分の不安定性が伴うので、イミプラミンを中止し、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）を６週間にわたって１５ｍｇ／日まで処方した。後者は部分的にのみ有効であった。アンフェタミンをベースにした製品を中止したが、登校を妨げるような重度に悪化した注意不足活動亢進症（ＡＤＨＤ）徴候のために再開せざるを得なかった。バルプロエート７５０ｍｇ（１１５ｎｇ／ｍｌ）を８週間処方した；行動に顕著な改善が認められなかったが、体重は９３ｌｂに増えた（身長は変化なし）。それで、バルプロエートを中止した。ついで、オランザピンの用量を１０ｍｇ／日に漸減したが、暴力の悪化に因りこの用量を２０ｍｇ／日までに増量した。加えて、リチウムを１１２５ｍｇ／日（１．７ｎｇ／ｍｌ）間での漸増用量で投与した。唯一の副作用は体重増加（３２ｌｂの増加）および緩和な企図振せんであった。続く８週にわたって連続して改善がなかったことが報告され、そのためにリチウムを中止した。
【００２５】
この男児の病態および進行する急速な体重増加での最小の改善の結果として、オランザピンをクエチアピンと入れ替え、かつアンフェタミンをベースにした製品（６０ｍｇ／日）を継続することに決めた。クエチアピンを当初５０から３００ｍｇ／日に増量したが、攻撃性を示し続けた。クエチアピンを漸次さらに朝４００ｍｇ、夕方６００ｍｇ（即ち、１０００ｍｇ／日）の増量し、同時にアンフェタミンをベースにした製品を４５ｍｇ／日に低減した。この男児は精神医学上の徴候が劇的に低減し、かつ副作用もなかった。その学園での成績は「優等」の学業成績で格別なものとなった。体重は１０５ｌｂで安定化し、身長は６０．５ｉｎであった。クエチアピン１０００ｍｇ／日およびアンフェタミンベースの製品４５ｍｇ／日を基にした９０日間後に、彼自身およびその家族は以前の徴候の完全な消滅を楽しんでいる。
【００２６】
実施例２
化合物１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１．４］−チアゼピンフマル酸塩（２：１）を含有する代表的な医薬剤形を以下に例証する。
（ａ）錠剤
2004508333.tif 000002
（ｂ）カプセル剤
フマル酸クエチアピン　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
マンニトール、米国薬局方　　　　　　　　　　　　　　４８８．５
クロスカルメロース　ナトリウム　　　　　　　　　　　　１５．０
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　１．５
【００２７】
上記の処方物は製薬技術分野で周知の慣用の手段で得ることができる。例えば酢酸フタル酸セルロースのコーチングとするための慣用の手段によって、錠剤に腸溶コーチングすることができる。
好ましい処方物はフマル酸クエチアピンとして商業上入手し得るものを含むものである。
【国際公開パンフレット】
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2004508333.tif 000009
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2004508333.tif 000011
【国際調査報告】
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2004508333.tif 000014
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