(57)【要約】個体にジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤またはそのプロドラックの用量を繰り返し投与することを含む、ＩＩ型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある個体を、前記疾病の発症および進行を遅らせるために処置する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体にジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤またはそのプロドラックの用量を繰り返し投与することを含む、ＩＩ型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある個体を、前記疾病の発症および進行を遅らせるために処置する方法。
【請求項２】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤またはそのプロドラッグの各用量が、１週間と３ヶ月の間の一定期間にわたって放出される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記各用量が、デポー調合薬である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
繰り返される用量により、長期にわたって処置が持続する、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が、α−アミノアシルピロリダイド、α−アミノアシルチアゾリダイド、α−アミノアシルピロリジンニトリルまたはα−アミノアシルチアゾリジンニトリルである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が、下記一般式１もしくは下記一般式２：
【化１】
2004525179.tif 000009
（式中、
Ｘは、ＣＨ２およびＳから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび（ＣＨ２）ｎ）Ｒ３から選択され；
Ｒ２は、ＨおよびＣＮから選択され；
Ｒ３は、ＮＨ−ＨｅｔおよびＮＨＣＯ−Ｈｅｔから選択され、ならびに
Ｈｅｔは、メチル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮおよびＣＦ３から独自に選択された２個以下の基で場合によっては置換されている、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニル基であり；ならびに
ｎは、２、３、４または５である）
の化合物またはその医薬適合性の塩である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が、Ｒ１がＣ４アルキルである一般式１の化合物またはその医薬適合性の塩である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が、Ｘが、ＣＨ２であり、Ｒ２が、ＣＮであり、Ｒ３が、ＮＨ−Ｈｅｔであり、Ｈｅｔが、５−シアノ−２−ピリジル基であり、ｎが、２である一般式２の化合物またはその医薬適合性の塩である、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤またはそのプロドラッグを含む、ＩＩ型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある個体を、前記疾病の発症および進行を遅らせるために処置するための医薬組成物。
【請求項１０】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤またはそのプロドラッグを１週間と３ヶ月の間の一定期間にわたって放出する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
デポー調合薬である、請求項９または１０に記載の組成物。
【請求項１２】
長期にわたって個体を処置するための、請求項９、１０または１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が、α−アミノアシルピロリダイド、α−アミノアシルチアゾリダイド、α−アミノアシルピロリジンニトリルまたはα−アミノアシルチアゾリジンニトリルである、請求項９から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が、下記一般式１もしくは下記一般式２：
【化２】
2004525179.tif 000010
（式中、
Ｘは、ＣＨ２およびＳから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび（ＣＨ２）ｎ）Ｒ３から選択され；
Ｒ２は、ＨおよびＣＮから選択され；
Ｒ３は、ＮＨ−ＨｅｔおよびＮＨＣＯ−Ｈｅｔから選択され、ならびに
Ｈｅｔは、メチル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮおよびＣＦ３から独自に選択された２個以下の基で場合によっては置換されている、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニル基であり；ならびに
ｎは、２、３、４または５である）
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項９から１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が、Ｒ１がＣ４アルキルである一般式１の化合物またはその医薬適合性の塩である、請求項９から１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が、Ｘが、ＣＨ２であり、Ｒ２が、ＣＮであり、Ｒ３が、ＮＨ−Ｈｅｔであり、Ｈｅｔが、５−シアノ−２−ピリジル基であり、ｎが、２である一般式２の化合物またはその医薬適合性の塩である、請求項９から１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
ＩＩ型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある個体を、前記疾病の発症および進行を遅らせるために処置する医薬品の調製のための、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１８】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤またはそのプロドラッグを１週間と３ヶ月の間の一定期間にわたって放出する、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記医薬品が、デポー調合薬である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記医薬品が、長期にわたって個体を処置するためのものである、請求項１７、１８または１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が、α−アミノアシルピロリダイド、α−アミノアシルチアゾリダイド、α−アミノアシルピロリジンニトリルまたはα−アミノアシルチアゾリジンニトリルである、請求項１７から２０のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が、下記一般式１もしくは下記一般式２：
【化３】
2004525179.tif 000011
（式中、
Ｘは、ＣＨ２およびＳから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび（ＣＨ２）ｎ）Ｒ３から選択され；
Ｒ２は、ＨおよびＣＮから選択され；
Ｒ３は、ＮＨ−ＨｅｔおよびＮＨＣＯ−Ｈｅｔから選択され、ならびに
Ｈｅｔは、メチル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮおよびＣＦ３から独自に選択された２個以下の基で場合によっては置換されている、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニル基であり；ならびに
ｎは、２、３、４または５である）
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項１７から２１のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が、Ｒ１がＣ４アルキルである一般式１の化合物またはその医薬適合性の塩である、請求項１７から２２のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が、Ｘが、ＣＨ２であり、Ｒ２が、ＣＮであり、Ｒ３が、ＮＨ−Ｈｅｔであり、Ｈｅｔが、５−シアノ−２−ピリジル基であり、ｎが、２である一般式２の化合物またはその医薬適合性の塩である、請求項１７から２２のいずれかに記載の使用。
【請求項２５】
ＩＩ型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある個体を、前記疾病の発症および進行を遅らせるために繰り返し処置する医薬組成物の調製のための、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤またはそのプロドラッグの使用。
【請求項２６】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤またはそのプロドラッグを１週間と３ヶ月の間の一定期間にわたって放出する医薬組成物の調製のための、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、デポー調合薬である、請求項２５または２６に記載の使用。
【請求項２８】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤またはそのプロドラッグのデポー調合薬を個体に投与することを含む、ＩＩ型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある個体を、前記疾病の発症および進行を遅らせるために処置する方法。
【請求項２９】
前記デポー調合薬が、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤またはそのプロドラッグを１週間と３ヶ月の間の一定期間にわたって放出する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記デポー調合薬の用量を繰り返し投与して、長期にわたって処置を維持する、請求項２８または２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩＩ型糖尿病の発症を遅らせるための方法およびＩＩ型糖尿病の生理的結果を緩和するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
人口の約５％が糖尿病に侵されており、全症例の８０％より多くを、非インスリン依存型糖尿病としても知られているＩＩ型糖尿病が占めている。ＩＩ型糖尿病は、４０歳より上の肥満者に特に多く生じる。ＩＩ型糖尿病の合併症には、網膜症および腎障害が挙げられ、糖尿病患者は、心臓血管疾患にかかる可能性が著しく高い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
多数の薬物がＩＩ型糖尿病の処置に利用できるが、新しいもの、特に、新規メカニズムによって作用するものが、未だに必要とされている。一つのこうした種類の処置薬の候補に、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ、ＥＣ．３．４．１４．５）阻害剤が含まれる。これらの化合物は、少なくとも一部は、ＧＬＰ−１およびＧＩＰなどの内在性インクレチンの不活性化を阻止することによって作用して、インスリンに対する感受性を増大させ、食後の高血糖を低下させる。しかし、今日まで、これらの化合物は、急性ベースで血糖レベル管理を調節するための方法としてしか試験されていない。これらの化合物での長期処置の意味は、検討されたことがない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、今般、ＩＩ型糖尿病の標準的動物モデルにおけるＤＰ−ＩＶ阻害剤での長期にわたる処置が前記疾病の発現を遅らせることを見出した。従って、本発明の一つの側面は、個体にＤＰ−ＩＶ阻害剤を含む医薬組成物の用量を繰り返し投与するという、ＩＩ型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある個体を、前記疾病の進行を防止するために処置する方法である。本発明のもう一つの側面は、こうした処置に使用するための医薬組成物である。本発明の第三の側面は、こうした組成物を調製するためのＤＰ−ＩＶ阻害剤の使用である。
【０００５】
本発明者らは、ＤＰ−ＩＶ阻害剤でのズッカー糖尿病肥満（Ｚｕｃｋｅｒ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆａｔｔｙ（ＺＤＦ））ラットの長期にわたる処置の効果を試験した。ＺＤＦラットは、ヒトＩＩ型糖尿病のためのよく知られているモデルである。ＺＤＦラットは、異常な大食漢であり、高脂肪食を与えると、高血糖症、高トリグリセリド血症、多渇症および遊離脂肪酸循環増加によって示されるような糖尿病になる。疾病の発症は、約８週間で観察され、動物たちは、週齢１１週までには完全に糖尿病であった。本発明者らは、ＤＰ−ＩＶ阻害剤でのＺＤＦラットの長期にわたる処置が、糖尿病状態の発症を有意に遅らせることを発見した。このことは、こうした長期にわたる処置が、ＩＩ型糖尿病を発現する恐れがある、または前記疾病の初期段階にあるヒト対象に有用であろうことを示している。
【０００６】
従って、本発明の第一の側面は、ＩＩ型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある個体を、前記疾病の発症および進行を遅らせるために処置する方法である。この方法は前記個体にＤＰ−ＩＶ阻害剤の用量を繰り返し投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
個体がＩＩ型糖尿病を発現する恐れがあるという評価は、経験を積んだ医師によって一般にはなされ、その医師は、その個体の年齢および体重（さらに具体的には、肥満指数、ＢＭＩ）、ならびにその個体の家族の糖尿病暦および他の危険因子を考慮にいれる。同様に、初期段階のＩＩ型糖尿病の診断は、経験を積んだ医師が、多数の標準的な分析および試験に基づいて行う。
【０００８】
ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、薬理学的に適切な用量でＤＰ−ＩＶの酵素活性を阻害するあらゆる化合物であることができる。適する化合物は、１０μＭ未満の濃度で、インビトロアッセイにおいて、ＤＰ−ＩＶの酵素活性を有意に阻害するものとして特定される。特に適する化合物は、０．１μＭ未満の濃度でＤＰ−ＩＶの酵素活性を阻害するものである。当業者は、出版物に掲載されているアッセイの一つを用いて、こうした活性を容易に判定することができる。加えて、適する化合物は、好ましくは、選択的であり、すなわち、適する化合物は、ＤＰ−ＩＶを阻害する濃度と等しい濃度で他の無関係な酵素を有意に阻害してはならず、さらに好ましくは、ＤＰ−ＩＶを有意に阻害する濃度より１０倍高い濃度、さらになお好ましくは、１００倍高い濃度で他の無関係な酵素を阻害してはならない。
【０００９】
本発明の範囲は、ＤＰ−ＩＶ阻害剤のプロドラッグの使用に及ぶ。プロドラッグは、一般に、それ自体は不活性であるが、投与後に化学的なまたは代謝による修飾を受け、この修飾によって、活性製剤が放出される。プロドラッグは、経口バイオアベイラビリティを向上させるために、または化合物の作用の持続時間を延長するために、典型的には用いられる。
【００１０】
適する化合物およびそれらの調製法の例は、例えば、国際特許出願公開公報第９１／１６３３９号、同第９３／０８２５９号、同第９５／１５３０９号、同第９８／１９９９８号、同第９９／４６２７２号、同第９９／６１４３１号、同第９９／６７２７８号、同第９９／６７２７９号および同第０１／１４３１８号；米国特許第５，４６２，９２８号、同第５，５４３，３９６号、同第５，９３９，５６０号、同第６，０１１，１５５号、同第６，１０７，３１７号、同第６，１１０，９４９号、同第６，１２４，３０５号、同第６，１６６，０６３号および同第６，２１０，１３２号；ならびに欧州特許出願第０５２８８５８号、同第０６１０３１７号、同第０７３１７８９号、同第１０４３３２８号、同第１０５０５４０号および同第１０８２３１４号に開示されている。
【００１１】
本発明の好ましい実施態様において、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、α−アミノアシルピロリダイド、α−アミノアシルチアゾリダイド、α−アミノアシルピロリジンニトリルまたはα−アミノアシルチアゾリジンニトリルである。さらに好ましい実施態様において、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、下記一般式１もしくは下記一般式２の化合物、またはこれらいずれかの医薬適合性の塩である。
【００１２】
【化１】
2004525179.tif 000002
【００１３】
これらの式中、Ｘは、メチレンン基ＣＨ２および硫黄原子Ｓから選択され；Ｒ１は、分枝鎖アルキル基および環状アルキル基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基、および（ＣＨ２）ｎＲ３から選択され；Ｒ２は、水素原子Ｈおよびニトリル基ＣＮから選択され；Ｒ３は、ＮＨ−ＨｅｔおよびＮＨＣＯ−Ｈｅｔから選択され；Ｈｅｔは、メチル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮおよびＣＦ３から独自に選択された２個以下の基で場合によっては置換されている、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニル基であり；ならびにｎは、２、３、４または５である。
【００１４】
一般式１および２の化合物は、すべて、少なくとも一つの塩基性窒素原子を有し、そのため、プロトン酸と付加塩を形成することができる。こうした酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、パモ酸およびメタンスルホン酸が挙げられる。これらの酸が、医薬適合性である限り、こうした塩は、本発明の範囲内に包含される。
【００１５】
一般式１の化合物は、立体異性体を生じる中心（不斉炭素中心）をそのアミノアシル基に有する。Ｒ２が、ニトリルである時、両方の一般式の化合物は、立体異性体を生じる中心をその５員環に有する。従って、これらの化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどの光学異性体として存在しうる。こうした異性体すべてが、本発明の範囲に包含される。好ましい立体化学は、下記一般式３および４に図示するものである。
【００１６】
【化２】
2004525179.tif 000003
【００１７】
本発明の好ましい実施態様において、前記阻害剤は、一般式１の化合物である。さらに好ましくは、前記阻害剤は、Ｒ１が、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチルなどのＣ４分枝鎖アルキル基である一般式１の化合物である。最も好ましくは、前記阻害剤は、Ｘが、ＣＨ２であり、Ｒ２が、ニトリルであるか、Ｘが、Ｓであり、Ｒ２が、Ｈであるような化合物である。
【００１８】
本発明のもう一つの好ましい実施態様において、前記阻害剤は、一般式２の化合物である。さらに好ましくは、前記阻害剤は、Ｒ１が、（ＣＨ２）ｎＲ３であり、ｎが、２であり、Ｒ３が、ＮＨ−Ｈｅｔである一般式２の化合物である。最も好ましくは、前記阻害剤は、Ｘが、ＣＨ２であり、Ｒ２が、ニトリルであり、Ｈｅｔが、５−シアノ−２−ピリジルであるような化合物である。
【００１９】
本発明の処置法において、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、坐薬、溶液または懸濁液などの医薬組成物として個体に投与されることとなる。こうした調合薬を調製するための一般原理は、この技術分野においてよく知られている。本調合薬は、充填剤、結合剤、保存薬、溶媒、着香剤などのような医薬適合性添加剤をさらに含むことができる。本調合薬は、抗糖尿病薬などの一つ以上の追加の薬理活性物質をさらに含むことができるが、好ましくは、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、単独の活性物質である。
【００２０】
本調合薬は経口投与、口腔内適用、舌下適用、直腸内適用、膣内適用および経皮投与、ならびに静脈内注射、皮下注射および筋肉内注射を含むあらゆる適切な経路によって投与することができる。好ましくは、本調合薬は、錠剤またはカプセルとして経口投与される。
【００２１】
用量は、関連因子すべてを考慮に入れて、主治医が決定する。典型的には、１回量は、１ｍｇと１０００ｍｇの間、好ましくは、５ｍｇと２５０ｍｇの間を含む。その用量を１日１回与えてもよいし、または１日２回もしくは３回といった、より多くの回数で与えてもよい。処置は、数週間、数ヶ月または数年までもといった長期にわたって継続される。
【００２２】
あるいは、本調合薬は、１週間と３ヶ月の間の一定期間にわたって活性化合物を放出するデポー剤として投与することができる。こうした制御放出調合薬は、この技術分野において既知であり、一般に、生体適合性ポリマーを伴う医薬活性種を含む。前記ポリマーは、全身循環への放出に対して物理的障壁を形成ために、その活性物質を単にカプセル封入する場合もあり、または前記ポリマーと前記活性物質の間に、共有結合型相互作用もしくはイオン性相互作用などの化学的会合が存在する場合もある。こうした調合薬は、筋肉内注射または皮下注射によって一般には投与される。この場合、長期にわたって処置を持続するために、１週間から３ヶ月までの間隔で投与が繰り返されることとなる。
【００２３】
本発明の第二の側面は、ＩＩ型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある人を、前記疾病の進行を遅らせる、または妨げるために処置するための医薬組成物である。本医薬組成物は、繰り返し投薬するためのインストラクションとともに、適切に調合された上記のようなＤＰ−ＩＶ阻害剤を含む。
【００２４】
本発明の第三の側面は、ＩＩ型糖尿病を発現する恐れがある、またはその初期段階にある人を、前記疾病の進行を遅らせる、または妨げるために処置するための医薬組成物を調製するための、ＤＰ−ＩＶ阻害剤の使用である。
【実施例】
【００２５】
実施例１
ＤＰ−ＩＶ阻害剤の調製
ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、出版物に掲載されている方法に従って調製することができる：
実施例１Ａ
塩酸（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−アミノ−３’，３’−ジメチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル
【００２６】
【化３】
2004525179.tif 000004
【００２７】
表題化合物は、国際公開公報９５／１５３０９、および特にその実施例１３の方法に従って調製する。簡単に言えば、ＢＯＣ保護ｔ−ブチルグリシンをプロリンアミドとカップリングさせ、その第一アミド官能基をトリフルオロ酢酸無水物で脱水して、ニトリルを得、そのＢＯＣ基をジオキサン中、ＨＣＬで除去する。
【００２８】
実施例１Ｂ
トリフルオロ酢酸（２Ｓ）−１−（（２’Ｓ）−２’−アミノ−５’−ピラジンカルボニルアミノペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル
【００２９】
【化４】
2004525179.tif 000005
【００３０】
表題化合物は、上記実施例１Ａの方法に従って調製する。簡単に言えば、Ｎα−ＢＯＣ保護Ｎω−ピラジンカルボニルオリニチンをプロリンアミドとカップリングさせ、その第一アミド官能基をトリフルオロ酢酸無水物で脱水して、ニトリルを得、そのＢＯＣ基をトリフルオロ酢酸で除去する。
【００３１】
実施例１Ｃ
塩酸Ｎ−イソロイシルチアゾリジン
【００３２】
【化５】
2004525179.tif 000006
【００３３】
表題化合物は、標準法に従って調製する。簡単に言えば、ＢＯＣ保護イソロイシンをチアゾリジンとカップリングさせ、そのＢＯＣ基をジオキサン中、ＨＣｌで除去する。
【００３４】
実施例１Ｄ
（２Ｓ）−１−（（２’−（５’’−シアノ−２’’−ピリジルアミノ）エチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
【００３５】
【化６】
2004525179.tif 000007
【００３６】
表題化合物は、国際公開公報９８／１９９９８、および特にその実施例３の方法に従って調製する。簡単に言えば、臭化ブロモアセチルをプロリンアミドと反応させ、その生成物をトリフルオロ酢酸無水物で脱水して、Ｎ−ブロモアセチルピロリジン−２−カルボニトリルを得る。これを２−（５−シアノ−２−ピリジルアミノ）エチルアミンで処理して、この生成物を得る。
【００３７】
実施例２
インビトロでのＤＰ−ＩＶの阻害
インビトロでの本化合物の作用は、蛍光アッセイで判定する。ヒトＤＰ−ＩＶを、様々な濃度の阻害剤の存在下で、標準基質、Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＡＦＣとともにインキュベートする。反応生成物、ＡＦＣに起因する蛍光の増加を測定することによって、反応をモニターする。標準的な操作を用いて、阻害定数（Ｋｉ）を決定する。典型的な結果を下に示す。
【００３８】
2004525179.tif 000008
【００３９】
実施例３
ＺＤＦラットにおけるＤＰ−ＩＶの長期阻害の効果
この研究の開始時（０日）に週齢６．５週の雄ＺＤＦラットに、４週間の間、１日１回または２回、実施例１Ａの化合物（１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）を与える。対照動物には、ビヒクルを与える。未処置の痩せたラットの一グループを対照として用いる。この研究を通して、糖血症、インスリン血症、体重、餌および水の摂取量、ならびに血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸レベルをモニターする。
【００４０】
実施例３Ａ
糖血症
この研究の開始時、肥満動物と痩せたラットとを比較して、糖血症に有意な差はない。８日目、肥満対照グループは、高血糖症を発現し、これが増加して、１９日目までにプラトーに達する。本阻害剤で１日１回処置した動物たちは、１５日目まで有意な高血糖症の発現がなく、１日２回処置したものは、２４日目まで有意な発現がない。結果を図１に提供する。
【００４１】
実施例３Ｂ
インスリン血症
肥満動物の３グループすべてが、研究期間の開始時に、高い血漿インスリン濃度を示す。対照肥満動物グループにおけるインスリン濃度は、急速に上昇して、８日目までにピークに達し、その後、島β細胞死につれて減少する。本阻害剤で１日１回処置したグループでは、同様のパターンが観察されるが、ピークインスリンレベルは、１１日目にしか達成されない。本阻害剤で１日２回処置したグループにおけるインスリン濃度は、同高レベルには達せず、研究期間終了時にβ細胞が生存している形跡がある。結果を図２に提供する。
【００４２】
実施例３Ｃ
体重増加
肥満動物の３グループすべての体重が痩せているグループより速く増加するが、本阻害剤で１日２回処置したグループは、対照肥満グループおよび１日１回処置したグループより体重増加が少ない。結果を図３に提供する。
【００４３】
実施例３Ｄ
餌および水の摂取量
肥満動物の３グループすべてが痩せているグループより多く食べるが、１７日目からは、１日２回処置したグループについての餌摂取量が、対照肥満グループおよび１日１回処置したグループより有意に少ない。１０日目から、対照および１日１回処置したグループは、水の消費量の増加を示すが、１日２回処置したグループは、正常な水摂取量を維持する。結果を図４および５に提供する。
【００４４】
実施例３Ｅ
血漿遊離脂肪酸およびトリグリセリドレベル
０日目の肥満動物において、血漿遊離脂肪酸およびトリグリセリドレベルは有意に高く、また、対照肥満動物では、血漿遊離脂肪酸およびトリグリセリドレベルがこの研究期間を通して上昇する。１日１回、および特に１日２回の処置は、この上昇を減じる。結果を図６および７に提供する。
【００４５】
上記の結果は、ＤＰ−ＩＶの長期阻害が、ＺＤＦラットにおける糖尿病の症状の発現を遅らせることに有効であること、およびそれ故、ＤＰ−ＩＶ阻害剤が、ＩＩ型糖尿病を発現する恐れがある人々のための予防薬として有用であり、且つ、糖尿病合併症の進行を遅らせるためにＩＩ型糖尿病の初期段階にある人々を処置の際、有用であることを、明らかに示している。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】本発明の方法で処置したラットと対照ラットとの、高血糖症発現の比較結果を示す。
【図２】本発明の方法で処置したラットと対照ラットとの、血漿インスリン濃度の比較結果を示す。
【図３】本発明の方法で処置したラットと対照ラットとの、体重増加の比較結果を示す。
【図４】本発明の方法で処置したラットと対照ラットとの、餌摂取量の比較結果を示す。
【図５】本発明の方法で処置したラットと対照ラットとの、水摂取量の比較結果を示す。
【図６】本発明の方法で処置したラットと対照ラットとの、血液遊離脂肪酸濃度の比較結果を示す。
【図７】本発明の方法で処置したラットと対照ラットとの、血液トリグリセリド濃度の比較結果を示す。
【図１】
2004525179.tif 000012
【図２】
2004525179.tif 000013
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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