(57)【要約】蛍光造影剤を用い、光にて組織を検査するための装置に関する。この装置は手づかみ式アプリケータ（１）を有し、このアプリケータの当接面（３）は少なくとも励起光のための光出口区域（８）と少なくとも蛍光のための光入口区域（９）とを持ち、光出口区域（８）および光入口区域（９）は蛍光の検出方向が励起光の主伝搬方向と対向するように配置されている。この装置は、特に乳がんの検査に用いるのに適するが、腫瘍以外の病理的な検査のためにも使用可能である。
2004525684.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
蛍光を発する造影剤を用い、光にて組織を検査する装置であって、
ａ）蛍光波長の蛍光を放射させるべく造影剤を励起する波長の光を含む励起光を放射する少なくとも１つの光源と、光源毎に励起光のための少なくとも１つの光出口区域とを備えた光送信ユニットと、
ｂ）検出した光に対応する出力信号を発生する少なくとも１つの蛍光検出のための光検出器を備え、検出器毎に蛍光のための少なくとも１つの光入口区域が設けられている光受信ユニットと、
ｃ）受信光の検出方向が送信光の主伝搬方向に対向するように配置されている少なくとも光出口区域と少なくとも光入口区域とを有する手づかみ式アプリケータと、
ｅ）光検出器の出力信号から受信された蛍光の強さを求める評価ユニットと
を有する光による組織検査装置。
【請求項２】
光受信ユニットがマトリックス状に配置された多数の光入口区域を有することを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項３】
各光入口区域に光出口区域が付設されたことを特徴とする請求項１又は２記載の装置。
【請求項４】
アプリケータが光送信ユニットの光源を含むことを特徴とする請求項１乃至３の１つに記載の装置。
【請求項５】
アプリケータが光受信ユニットの光検出器を含むことを特徴とする請求項１乃至４の１つに記載の装置。
【請求項６】
光出口区域および光入口区域が少なくともほぼ正方形の当接面に配置され、当接面の辺の長さが、少なくともほぼ正方形の装置を形成する少なくとも互いに境を接する４つの当接面位置によって全婦人の７５％以上の割合で仰向け姿勢をとっている婦人の乳房を完全に検出できるように定められたことを特徴とする請求項１乃至５の１つに記載の装置。
【請求項７】
当接面は８０ｍｍの辺の長さを有することを特徴とする請求項６記載の装置。
【請求項８】
造影剤投与手段を有することを特徴とする請求項１乃至７の１つに記載の装置。
【請求項９】
光学的な結合液が、光源および光検出器と被検査組織の表面との間に配置されることを特徴とする請求項１乃至８の１つに記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
ａ）光を放出する少なくとも１つの光源と、光源毎に送信光のための少なくとも１つの光出口区域とを備えた光送信ユニットと、
ｂ）検出した光に対応する出力信号を発生する少なくとも１つの光検出器を備え、検出器毎に受信光のための少なくとも１つの光入口区域が設けられている光受信ユニットと、
ｃ）受信光の検出方向が送信光の主伝搬方向と対向するように配置されている少なくとも光出口区域と少なくとも光入口区域を有する手づかみ式アプリケータと、
ｅ）光受信器の出力信号から受信光の強さを求める評価ユニットと
を有する光による組織検査装置に関する。
【０００２】
この種の公知の装置においては、光出口区域および光入口区域が手づかみ式アプリケータに配置されているために、装置は反射運転で動作しなければならず、従って受信光の検出方向は送信光の主伝搬方向に反対向きになっている。
【０００３】
使用される光は組織に非常に深くは侵入しないために、光出口区域および光入口区域が被検査組織の異なる側面において互いに向かい合っている透過運転では、両側からアクセスできる比較的薄い身体断面しか検査することができない。これに対して反射運転で動作する装置によれば、あらゆる表面近くの組織部分を検査することができる（例えば、乳房、甲状腺、皮膚、体内腔内視鏡）。しかしながら、本来のコントラストを持った光学的な画像形成は、光散乱および比較的僅かの侵入深さのために、かなり僅かの感度しか持っていない。特に、反射運転では深いところにある構造における感度は相当に低い。
【０００４】
女性の胸部の検査（乳がん検診）の場合に、手づかみ式アプリケータを備えた装置は望ましいものである。なぜならば、その場合には、例えば女性患者にも医師にも受け入れられる方法で、アプリケータによる超音波検査におけると同じように、仰向け姿勢にある女性患者の被検査乳房を走査することができるからである。しかしながら、乳がん検診において特に重要な肋骨近辺の乳房の部位があまりにも深すぎて、もはや信頼しうる検査をすることができないというおそれがある。
【０００５】
ドイツ特許第１９８５４２９２号明細書から光による組織の検査装置が知られている。この検査装置では、光受信ユニットは送信光の後方散乱成分又は透過成分を受信するのではなくて、光送信ユニットから出射した光により蛍光を発するよう励起させられる身体固有の酵素から出る蛍光を受信する。
【０００６】
更に、蛍光が身体固有の物質からでるのではなくて、組織内に持ち込まれた蛍光造影剤から出るような装置が知られている。この造影剤は光送信ユニットから出た光によって蛍光を励起させられる。この場合、例えば分子生物学の方法により生成することができ、所定の蛍光を発する造影剤が腫瘍に到達するという事情を利用する。本発明の意味における蛍光を発する造影剤は、担体分子、例えばペプチドに結合されている蛍光色素を含む。
【０００７】
両方の場合において、蛍光は発生場所と検出器との間の距離だけを進めばよく、この距離は固有の造影剤を利用する場合における距離のほぼ半分しかない。従って、散乱および吸収が少なく、このことが感度および位置分解能の上昇をもたらす。
【０００８】
本発明の課題は、冒頭に述べた如き装置を、手づかみ式アプリケータの使用にもかかわらず感度を改善できるように構成することにある。
【０００９】
この課題は、本発明によれば、請求項１の特徴によって解決される。
【００１０】
従って、装置は次の機構により蛍光を発する造影剤を使用するように構成されている。即ち光送信ユニットが蛍光波長の蛍光放射を励起させる波長の光を含む励起光を出射し、光受信ユニットは蛍光を検出し、検出した蛍光に対応する出力信号を発生する。
【００１１】
本発明による装置は、光出口区域も光入口区域も有する手づかみ式アプリケータの使用にもかかわらず、改善された感度を有する。
【００１２】
即ち、光出口区域も光入口区域も有する手づかみ式アプリケータの欠点が、造影剤の使用により回避できることは明白である。重要なのは、本発明の装置では造影剤の使用の結果、手づかみ式アプリケータに光出口区域も光入口区域も配置しているにもかかわらず、外見上は反射運転で動作することである。なぜならば、光送信ユニットにより発射された光の後方散乱した成分ではなくて、蛍光を検出するからである。
【００１３】
真の反射運転において検出される後方散乱光成分は僅かの位置情報しか持たないが、この真の反射運転に比べると、検出された蛍光に含まれる位置情報は少なくとも腫瘍の存在時には似ていないほど大きい。なぜならば、腫瘍への造影剤の到達の結果、検出される蛍光の出所が殆ど腫瘍に限定されるからである。
【００１４】
本発明の有利な実施形態は、高速の検査経過に関心を寄せて、光受信ユニットがマトリックス状に配置された多数の光入口区域を有するようにすることによって、より広い領域を同時に検査することができる構成を備えている。しかも、本発明の他の有利な実施形態によれば、感度向上を目指して、各光入口区域には１つの光出口区域を付設している。
【００１５】
本発明の変形例では、アプリケータが光送信ユニットの光源および／又は光受信ユニットの光検出器を有する。これは、特に光源および／又は光検出器が僅かな構造寸法を有する場合に有利である。これは、例えば光源としてレーザダイオード、光検出器として例えばアバランシェフォトダイオードの如きフォトダイオードを使用する場合である。
【００１６】
しかしながら、光源および／又は光検出器をアプリケータ内に含まないように構成してもよい。この場合には、例えば光ファイバー等の適当な光案内手段、光出口区域或いは光入口区域を、光源又は光検出器に接続せねばならない。検出器として、特にこの実施形態ではＣＣＤを使用することもできる。
【００１７】
本発明の特別に有利な実施形態では、光出口区域と光入口区域を少なくともほぼ正方形の当接面内に配置し、その正方形の辺の長さを、少なくともほぼ正方形の装置を形成する少なくとも互いに境を接する４つの当接面位置によって、全女性の７５％以上の割合で仰向け姿勢をとる女性の乳房を完全に検出可能であるように決める。これは当接面が８０ｍｍの辺の長さを有する場合である。全ての女性患者の大部分を速やかに検査できる。なぜならば、乳房の表示のために必要なデータを取得するには当接面の４つの位置だけで十分だからであり、小さい乳房の場合はこれらの位置を互いに重複させられるからである。
【００１８】
非常に大きな乳房を持った女性患者の場合、乳房を完全に走査するには、当接面の４つより多い位置が、例えば９つの位置が必要である。
【００１９】
装置は、本発明の変形例によれば、造影剤を投与する手段、例えば造影剤注入器を含むことができる。しかしながら、造影剤の注入を医師によって手動で行なうこともできる。
【００２０】
本発明の実施例を添付図面に示す。
【００２１】
図１から分かるように、本発明による装置は、簡単な操作のためにハンドグリップ２を備えた手づかみ式アプリケータ１を有する。アプリケータ１は当接面３を有し、この当接面は、当接面３の下にある組織を光で走査するために、女性患者、即ち具体的に示す実施例では女性患者５の身体表面に押し付けるべく設けている。この場合に、当接面３と患者の身体表面との間には光学的な結合液（浸し油）が間挿される。
【００２２】
図１は乳房検診への適用例を示す。即ち、アプリケータ１の当接面３を、枕７を備えた寝台６上に仰向けに寝ている女性患者５の乳房４に押し当てる。乳房４を検査に都合のよい位置に持ち込むため、患者５は検査時後頭部と枕７の間に両手を置くことが望ましい。
【００２３】
当接面３の範囲に、図２および図３から明らかのように光出口区域８および光入口区域９を配置している。これら区域は検査実施時に女性患者５の身体表面と接触状態にあるので、光出口区域８を通して光を女性患者５の乳房４へ導入し、光入口区域９により女性患者５の乳房４から到来する光を受け入れることができる。
【００２４】
この図示の実施例の場合には、当接面３は正方形の形をしていて、夫々９つの光出口区域８および９つの光入口区域９が設けられ、これらは夫々正方形の３×３のマトリックスに配置されている。この場合に、配置は次のように行なわれている。即ち、夫々１つの光出口区域８と１つの光入口区域９とが互いに接近して配置されている
【００２５】
図２に示すとおり、アプリケータ１はハンドグリップ２付きの鉢形ケーシング１０を有し、該ケーシング１０は当接面３を形成する外側面を持つ台板１１で閉じられている。
【００２６】
本発明の場合、蛍光を発する造影剤の投与後、造影剤が腫瘍、例えば乳房４に生じた腫瘍Ｔに到着し、ここで活性化された後に乳房４の検査を行なう。
【００２７】
かかる造影剤の投与、例えば腫瘍特有のペプチド、たんぱく質又は抗体と結合しているシアニン蛍光色素の投与のために、制御回路２３によって導線２４を介して操作される造影剤注入器２５が設けられていて、この注入器は注射針２７付きの管２６を介して女性患者５に造影剤を適正量に量って供給する。
【００２８】
図示の実施例では、台板１１にレーザダイオード１２を光源として配置し、これらダイオードの光出口は光出口区域８を形成する。更に、台板１１にフォトダイオード１３を光検出器として納めており、これらフォトダイオードの光入口は光入口区域９を形成する。
【００２９】
レーザダイオード１２はケーブル２８の相応の芯線によりインターフェースユニット１４を介して電源回路１５と接続されている。電源回路１５は、レーザダイオード１２が光出口区域８を経て次の如き光を出射するような電流をレーザダイオード１２に供給する。即ち、レーザダイオード１２が出射する光は、以下において励起光と呼ぶが、女性患者５に投与された造影剤を励起して蛍光を発生させるような波長を有する。
【００３０】
フォトダイオード１３は、ケーブル２８の相応の芯線およびインターフェースユニット１４を介して検出器回路１６と接続されている。検出器回路１６は、フォトダイオード１３から供給される出力信号を検出する。フォトダイオード１３は、必要ならば光入口区域とフォトダイオードとの間の光通路に配置した図示しないフィルタ手段を用いて、フォトダイオードが殆ど造影剤から出る光にのみ感応するように構成されている。造影剤から出る光を、以下では蛍光と呼ぶ。
【００３１】
従って、明らかのように、アプリケータ１の光出口区域８と光入口区域９は、蛍光の検出方向が励起光の主伝搬方向と向かい合うように配置されている。
【００３２】
検出器回路１６から供給される信号は評価回路１７に達し、評価回路１７はなお詳細に説明する方法で画像を発生し、モニター１８に表示する。
【００３３】
キーボード２０および他の操作要素、図示の実施例ではマウス２１が接続されている制御ユニット１９は、装置を制御するために用いられ、このため電源回路１６、評価ユニット１７および造影剤注入器２５の制御回路２３と制御バス２２を経て接続されている。測定装置の操作は、キーボード２０およびマウス２１により、例えばモニター１８上に表示される操作メニューに従って行なわれる。
【００３４】
当接面３は、図示の実施例においては、Ｌ＝８０ｍｍの辺の長さを有する。
【００３５】
それにより、全女性の７５％以上の割合で、仰向け姿勢をとっている女性の乳房を検査のために次のようにすることで完全に検出できる。即ち、図４に具体的に示す方法で、検査をアプリケータ１の４つの位置Ｐ1〜Ｐ4について行なうようにすることである。このために、当接面３は少なくともほぼ正方形の配置を形成しており、乳房の大きさに応じて、図４に具体的に示すように互いに境を接し、或いは互いに重複している。
【００３６】
図４は、アプリケータ１の現在位置Ｐ1を実線で示し、これに対しアプリケータ１が乳房４の完全な走査のために受け入れなければならない他の位置Ｐ2〜Ｐ4は破線で示す。
【００３７】
乳房４の中央範囲についての付加的な情報が重要な場合には、アプリケータ１の中央位置Ｐ5のための別の検査を実施できる。この中央位置Ｐ5を図４に点線で示している。
【００３８】
女性患者５に造影剤を投与した際には、場合により存在する腫瘍Ｔへの造影剤の到着に十分な時間の経過後に、アプリケータ１の当接面３を女性患者５の乳房４に押し当てる。個々のフォトダイオード１３により検出される蛍光の強さに対応するオンライン画像がモニター１８に現われる。オンライン画像は評価ユニット１７によって求められたものであって、このオンライン画像により最初の位置定めと見渡しが可能になる。
【００３９】
評価ユニット１７によって求められた画像のピクセルは配置および個数に関し光入口区域９に対応する。この場合、個々のピクセルに、強さ／グレー値のスケールに応じて、検出された平均の蛍光のその都度の強さに相当するグレー値が割り付けられる。
【００４０】
引き続く位置決めに基づき、位置Ｐ1〜Ｐ4および場合によっては位置Ｐ5に関し、画像を撮影し、個々のフォトダイオード１３により検出された蛍光の強さに応じた、その際に取得されたデータが必要な場合には評価ユニット１７に蓄積する。これらデータから評価ユニット１７は上述の方法で画像を求め、必要ならこれらの画像を記憶する。
【００４１】
評価ユニット１７は、位置Ｐ1〜Ｐ4および場合によっては位置Ｐ5に関し取得した画像を、図１に示すように、位置Ｐ1〜Ｐ4又はＰ5に対応して、モニター１８に表示する。その場合、例えばマウス２１により、少なくともほぼアプリケータの位置に対応するように画像の位置を相対的に互いに変化させられる。個別画像は、ソフトウェアプログラムにより１つの全体像にまとめることもできる。
【００４２】
第１の運転様式において、本発明による装置は、全ての光出口区域８から同時に光が出て、全ての光入口区域９を介して同時に光が検出されるように運転される。
【００４３】
他の運転様式では、光出口区域８を順次作動させ、全部の光入口区域９、又は一部の光入口区域９、例えば作動中の光出口区域８の隣にある各４つの光入口区域９を介して検出できる。
【００４４】
更に、別の運転様式においては、光出口区域８のうちその都度１つのみ順次作動させ、その１つに付属した光入口区域９により検出することができる。
【００４５】
図示の実施例の場合に存在する光出口区域と光入口区域の個数および配置は、一例に過ぎない。これは、この実施例の場合に設けている光源および光検出器の種類についても当てはまる。例えば光検出器として光電子倍増管を使用することもできる。
【００４６】
図示の実施例の場合において設定されている当接面の寸法並びに検査実施のために選択すべき当接面位置は、一例に過ぎないと理解すべきである。
【００４７】
図示の実施例の場合には検査が仰向け姿勢で行なわれ、このことは大抵の場合有効である。しかしながら、乳房の特殊な領域の検査のために女性患者の姿勢を変えることが望ましいことがあり得る。
【００４８】
図示の実施例で設けた造影剤注入器は、造影剤を女性患者に手動で注入するなら省略できる。
【００４９】
図示の実施例の場合、本発明装置は乳がん検診の目的に使用される。しかし本発明装置は、他の診断目的にも、例えばリンパ結節の検査のために使用できるし、或いは非腫瘍学的な質問の解明にも使用できる。その場合に考慮すべきことは、検査時に励起光や蛍光の侵入すべき組織層が５０ｍｍより著しく厚くてはならないということである。
【００５０】
本発明による装置は放射線もＸ線も使用しないので危険性がないという利点を持ち、小型で低価格の、簡単に取り扱える機器を構成できる。
【００５１】
更に、本発明の装置で得た画像を他の方法で得た画像と、例えば本発明により得た画像をＸ線マンモグラフ画像と重ねることができる。
【００５２】
将来に向けて、検査時に本発明による装置により達成可能な感度の更なる向上、より具体的には分子生物学の現代的方法により製造される新規な造影剤が期待されている。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】本発明装置を一部はブロック図で示す概略構成図
【図２】図１による装置におけるアプリケータの断面図
【図３】図１によるアプリケータの当接面を示す平面図
【図４】本発明による装置の使用例を説明するための線図
【符号の説明】
【００５４】
１  アプリケータ、３  当接面、４  乳房、５  女性患者、７  頭ささえ、８  光出口区域、９  光入口区域、１０  ケース、１１  台板、１２  レーザダイオード、１３              フォトダイオード、１４  インターフェースユニット、１５  電源回路、１６  検出器回路、１７  評価ユニット、１８  モニター、１９  制御ユニット、２０  キーボード、２１  マウス、２２  制御バス、２３  制御回路、２４  導線、２５  造影剤注入器、２６        管、２７  注射針、２８  ケーブル
【国際公開パンフレット】
2004525684.tif 000003
2004525684.tif 000004
2004525684.tif 000005
2004525684.tif 000006
2004525684.tif 000007
2004525684.tif 000008
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2004525684.tif 000011
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2004525684.tif 000019
2004525684.tif 000020
2004525684.tif 000021
【国際調査報告】
2004525684.tif 000022
2004525684.tif 000023
2004525684.tif 000024
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2004525684.tif 000026
2004525684.tif 000027
2004525684.tif 000028