(57)【要約】本発明は、２，２’−ジチオビス（アルキルスルホン酸）二ナトリウム、詳細には、２，２’−ジチオビス（エタンスルホン酸）二ナトリウム（ｄｉｍｅｓｎａ）の産業的調製のための新規方法に関する。上記の新規方法は、反応図（Ａ）によってまとめられる。図（Ａ）中、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは、臭素原子を表わし；Ｍは、ナトリウムまたはカリウム原子を表わし；そして、ｎは、０〜２の範囲の整数を表わす。ｄｉｍｅｓｎａは、保護薬剤として特に有用な治療用薬剤であり、特定の型の癌を患う患者に投与され、化学療法において使用される特定の白金錯体（例えば、ｃｉｓ−プラチン）の毒の影響を低減させる。【化１０】2004533404.tif 000011
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004533404.tif 000008
のジスルフィドの産業的調製のためのプロセスであって、
式中、ｎは、０〜２の整数を表わし、
以下の連続工程：
（ａ）一般式（ＩＩ）
【化２】
2004533404.tif 000009
の化合物を、一般式ＣＨ３ＣＯＳＭのチオールアセテートを用いて処理する工程であって、
式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子であり、ＣＨ３ＣＯＳＭにおいて、Ｍは、カリウム原子またはナトリウム原子である、工程；
（ｂ）工程（ａ）で得られるチオールアセテートを、塩基と反応させた後、酸を用いて中和する工程；および
（ｃ）中間体の様式で得られる一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2004533404.tif 000010
のナトリウム  メルカプトアルキルスルホネートを、酸素と反応させて、一般式（Ｉ）のジスルフィドを生成する工程；
（ｄ）工程（ｃ）で得られる反応混合物にエタノールを添加して、沈殿物を溶解するために加熱し、次いで冷却し、そして得られた固体を少なくとも１回エタノールで洗浄する工程、
を包含することによって特徴付けられる、プロセス。
【請求項２】
工程（ａ）において、Ｍが、ナトリウム原子であることによって特徴付けられる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
工程（ｂ）において、塩基がＮａＯＨであることによって特徴付けられる、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程（ｄ）に添加されるエタノールの容積が、工程（ｃ）において得られる反応物の容積の０．８〜１．２倍の間に含まれることを特徴とする、プロセス。
【請求項５】
請求項４に記載のプロセスであって、工程（ｄ）に添加されるエタノールの容積が、工程（ｃ）において得られる反応物の容積の０．９〜１．１倍の間に含まれることを特徴とする、プロセス。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程（ｄ）の洗浄工程が、エタノール／水混合物で洗浄する第１工程を含み、該混合物の比率が、水１容積に対して、エタノールが２容積より多いことによって特徴付けられる、プロセス。
【請求項７】
請求項６に記載のプロセスであって、工程（ｄ）の洗浄工程が、エタノール／水混合物で洗浄する第１工程を含み、該混合物の比率が、水１容積に対して、エタノール３容積であることによって特徴付けられる、プロセス。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程（ｃ）の後、反応媒体をフィルター上で濾過することを特徴とし、該フィルターが、０．５〜５μｍの間に含まれるメッシュ径を有し、該濾過が、工程（ｄ）の前に行われる、プロセス。
【請求項９】
請求項８に記載のプロセスであって、使用される前記フィルターが、０．５〜１μｍの間に含まれる径を有するメッシュを有することを特徴とする、プロセス。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセスであって、ｎ＝０であることを特徴とする、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、２，２’−ジチオビス（エタンスルホン酸）二ナトリウム、さらに詳細には、２，２’−ジチオビス（エタンスルホン酸）二ナトリウム（ｄｉｍｅｓｎａ）の産業的調製のための新規プロセスに関する。
【０００２】
ｄｉｍｅｓｎａ（そのモノマーｍｅｓｎａと同様）は、保護薬剤として特に有用な治療用薬剤であり、この薬剤は、特定の型の癌を患う患者に投与され、化学療法において使用される特定の白金錯体（例えば、ｃｉｓ−プラチン）の毒の影響を低減させる（特に、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／１４４２６を参照のこと）。
【０００３】
特定の数の特許出願は、ｄｉｍｅｓｎａまたはｍｅｓｎａの調製のためのプロセスに関する。これらの中で、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／１４４２６は、特に言及され得る。ｄｉｍｅｓｎａまたは後者において記述されている同様の生成物の調製に関するプロセスは、以下の反応図にまとめられ得、この図中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表わし、そしてＲ２は、ＳＯ３Ｍ基またはＰＯ３Ｍ２基を表わし、原子Ｍは、ナトリウム、カリウム、または水素であり得、一般式（ＩＩｂ）の試薬が使用される場合、Ｒ２は、もっぱらＰＯ３Ｍ２基を表わすことが理解される。
【０００４】
【化４】
2004533404.tif 000002
このプロセスにおいて、一般式（ＩＩＩ）の合成中間体は、単離されず、そして直接的に、酸素存在下加熱することによって、一般式（Ｉａ）のジスルフィドが導かれる。
【０００５】
ｄｉｍｅｓｎａのような対称ジスルフィドを入手する別の方法は、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ  ａｎｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎ（１９９４），９５−９６，３５１−３５２に記載される。この方法は、以下の合成図によってまとめられ得、図中、（ＢＴＳ）２は、２−メルカプトベンゾトリアゾールジスルフィドを表わす。
【０００６】
【化５】
2004533404.tif 000003
それにもかかわらず、ｍｅｓｎａまたはｄｉｍｅｓｎａの合成の間の現在の問題は、得られるｍｅｓｎａまたはｄｉｍｅｓｎａ中に多くの不純物（現在使用される調製プロセスから起こる臭化ナトリウムまたはアセテート型塩のような一般的な塩）が存在することにある。ｄｉｍｅｓｎａの調製において使用され得る生成物を得るためのこれらの不純物の排除は、時間および経費の顕著な損失を示す。
【０００７】
本願出願人らは、ここで、現在使用されるプロセスから生じる不純物のない形態で、２，２’−ジチオビス（アルキルスルホン酸）二ナトリウム、さらに詳細には、ｄｉｍｅｓｎａが得られ得る新規プロセスを確立した。
【０００８】
２，２’−ジチオビス（アルキルスルホン酸）二ナトリウムの産業的調製のための新規プロセスは、以下の反応図においてまとめられる。
【０００９】
【化６】
2004533404.tif 000004
上の図において、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表わし、そして好ましくは、臭素原子であり、Ｍは、カリウム原子またはナトリウム原子を表わし、ｎは、０〜２の整数を表わす。工程（ａ）および（ｃ）は、好ましくは加熱しながら行われる。好ましくは、Ｍは、ナトリウム原子を表わす。
【００１０】
それゆえ、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１１】
【化７】
2004533404.tif 000005
のジスルフィドの産業的調製のためのプロセスに関し、
式中、ｎは、０〜２の整数を表わし、
このプロセスは、以下の連続工程：
（ａ）一般式（ＩＩ）
【００１２】
【化８】
2004533404.tif 000006
の化合物を、一般式ＣＨ３ＣＯＳＭのチオールアセテートを用いて処理する工程であって、
式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子であり、ＣＨ３ＣＯＳＭにおいて、Ｍは、カリウムまたはナトリウム原子である、工程；
（ｂ）工程（ａ）で得られるチオールアセテートを、塩基と反応させた後、酸を用いて中和する工程；
（ｃ）中間体の様式で得られる一般式（ＩＩＩ）
【００１３】
【化９】
2004533404.tif 000007
のナトリウム  メルカプトアルキルスルホネートを、酸素と反応させて、一般式（Ｉ）のジスルフィドを生成する工程；
（ｄ）工程（ｃ）で得られる反応混合物にエタノールを添加して、沈殿物を溶解するために加熱し、次いで冷却し、そして得られた固体を少なくとも１回エタノールで洗浄する工程、
を包含することによって特徴付けられる、プロセス。
【００１４】
上述のプロセスの工程（ａ）のナトリウム  チオールアセテートＣＨ３ＣＯＳＮａは、チオール酢酸と塩基を反応させることによって得られ得、この塩基は、カウンターイオンとして金属Ｍを有する塩基であり、ＭがそれぞれＮａまたはＫを表わす場合、例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨである。好ましくは、金属Ｍは、ナトリウムである。また、好ましくは、工程（ａ）の反応は、室温よりも高い温度、例えば、２５〜１００℃の間に含まれる温度、詳細には、７５〜８５℃の間に含まれる温度に加熱しながら行われる。
【００１５】
上述のプロセスの工程（ｂ）において、中間体として得られるチオアセテートの加水分解のために意図される塩基は、好ましくは、ＮａＯＨまたはＫＯＨである。反応の発熱性の性質を考慮すると、工程（ａ）の後に得られる反応媒体は、好ましくは、工程（ａ）の温度よりも室温に近い（または室温より低い）温度まで冷却される（例えば、工程（ａ）のための好ましい温度が７５〜８５℃の間に含まれる場合、工程（ｂ）は、好ましくは、４５〜５５℃の開始温度で行われるか、または０〜４５℃の間に含まれる温度で行われる）。この工程の終わりでの反応媒体のｐＨは、６〜８の間、好ましくは、６．５〜７．５の間、そしてさらに好ましくは、７〜７．２の間に含まれる。ｐＨをほぼ中性の値に調節するために使用される酸は、好ましくは、酢酸であるが、任意の適切な酸もまた使用され得る。
【００１６】
上述のプロセスの工程（ｃ）において、反応媒体は、好ましくは、室温より高い温度、例えば、３０〜９０℃の間、特に、５０〜６０℃の間に含まれる温度まで加熱される。酸素は、好ましくは０〜５ｂａｒに含まれる圧力で、そしてさらに好ましくは、大気圧で、反応媒体を通って泡立ち得る。あるいは、気体酸素のかわりに、ほぼ化学量論量の過酸化水素が使用され得る。反応は、好ましくは、２〜１０時間の期間あるいは、それ以上、例えば、８時間行われる（上述の期間は、反応期間によって全て決定され、この実際の終了は、例えば、ＨＰＬＣ、薄層クロマトグラフィーまたは当業者が状況において適切であると判断する任意の他の手段によって確認され得る）。工程（ｃ）の終わりにおいて、反応媒体は必要に応じて濾過され、例えば、０．５〜５μｍの間に含まれるメッシュ径を有するフィルター上で濾過され、好ましくは、０．５〜１μｍの間に含まれるメッシュを用いて濾過される。
【００１７】
上述のプロセスの工程（ｄ）において、添加されるエタノールの容積は、工程（ｃ）の後に得られる反応媒体の容積Ｖの関数であり、好ましくは、この工程（ｃ）において得られる反応容積の０．８〜１．２倍の間に含まれ、そしてさらに好ましくは、この工程（ｃ）において得られる反応容積の０．９〜１．１倍の間に含まれる。エタノールを添加した後に得られる混合物は、沈殿物を溶解するのに十分な温度に加熱される。この温度は、例えば、６０〜７０℃の間に含まれる。このようにして得られる溶液の冷却は、好ましくはゆっくりであり、この溶液は、好ましくは、室温で数時間静置され得る。さらに好ましくは、次いで、この溶液を０〜４０℃の間、さらに好ましくは、０〜１０℃の間に含まれる温度に冷却し、そして少なくとも３０分間、例えば、１時間、この温度で維持される。本発明に従うプロセスの好ましい変形に従って、第１の洗浄が、エタノール／水混合物を用いて行われ、この混合物の比率は、好ましくは、１容積の水に対してエタノールが２容積より多く、例えば、水１容積に対してエタノール３容積である。
【００１８】
工程（ｄ）の終わりに、本発明に従うプロセスの生成物を、換気オーブン（ｖｅｎｔｉｌａｔｅｄ  ｏｖｅｎ）中で乾燥し得、そしてエタノール／水が残っていないことをＮＭＲによって確認する。あるいは、この生成物は、減圧下乾燥され得るか、または当業者に公知の任意の他の適切な方法によって乾燥され得る。
【００１９】
本発明の特に好ましい変形に従って、一般式（Ｉ）の化合物は、ｎ＝０であって、それゆえ、ｄｉｍｅｓｎａである。
【００２０】
他に規定されなければ、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野における通常の専門家によって通常理解される意味と同じ意味を有する。同様に、本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願明細書、全ての特許および全ての他の参考文献は、参考として援用される。
【００２１】
以下の実施例は、上述の手順を示すために存在し、いかなる場合にも本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。
【００２２】
（実施例）
（２，２’−ジチオビス（エタンスルホン酸）二ナトリウム（ｄｉｍｅｓｎａ）の調製）
以下の操作方法において、温度で、「約」という記載が前についている場合、示される温度の周辺±５℃の温度間隔に対応する。
【００２３】
第１の反応容器Ｒ中に、ソーダ溶液を、濾過した水２リットルおよび苛性ソーダアルカリ液０．６５ｋｇ（１．０３当量）を混合することによって調製する。得られた溶液を、約５℃で均一にする。チオール酢酸０．３８８ｋｇ（１．０８当量）を上述の溶液に添加し、温度をさらに約５℃に維持する。次いで、濾過した水０．１リットルを使用して、チオール酢酸を貯蔵槽からリンスし、そして、得られた溶液に添加する。次いで、反応容器Ｒからの混合物を、約２０℃まで加熱して、この温度で３０分間攪拌する。
【００２４】
第２の反応容器Ｒ’に、ナトリウム  ブロモエタンスルホン酸１ｋｇ（１．１６当量）を入れる。反応容器Ｒからの溶液を、第２の反応容器の内容物に添加する。反応容器Ｒを、０．１リットルの濾過した水を用いてリンスし、リンスした水を、反応容器Ｒ’の内容物に添加する。反応容器Ｒ’の混合物を、約８０℃の温度にして、この温度で約１時間３０分攪拌する。反応の実際の終了を、ＨＰＬＣによって確認する。次いで、この溶液を約５０℃に冷却する。
【００２５】
別の反応容器に、ソーダ溶液を、濾過した水２リットルおよび苛性ソーダアルカリ液１．３６ｋｇを混合することによって調製する。得られた溶液を、約２０℃で均一にする。この溶液を、反応容器Ｒ’に注ぎ入れると、発熱反応が起こる。反応媒体を、約３０分攪拌する。反応の実際の終了を、ＨＰＬＣによって確認する。次いで、反応容器Ｒ’の混合物を、約５５℃の温度にする。
【００２６】
さらに別の反応容器に、酢酸溶液を、濾過した水０．３リットルおよび酢酸０．３リットルを混合することによって調製する。この溶液を、反応容器Ｒ’に注ぎ入れる。一旦、検証が行われて、ｐＨが本当に７．０〜７．２の間に含まれると、酸素を反応媒体を通して泡立たせ、反応容器Ｒ’中でこのようにして得られる混合物の温度を、常に約５５℃に維持する。８時間接触させた後、ｐＨを再び検査し、反応の実際の終了をＨＰＬＣによって確認する（反応が終了していない場合、酸素を、必要な長さだけ、約５５℃の温度で泡立たせ続ける）。次いで、反応媒体を、約１μｍメッシュフィルターで濾過する。
【００２７】
次いで、エタノールを、濾過後に得られた混合物に、反応媒体の容積と同じ容積だけ添加し、激しく攪拌する。沈殿物が必要に応じて形成し、この場合には、約６５℃の温度で加熱することによって溶解する。次いで、この混合物を、約２０℃まで連続的に冷却し、必要な場合、２０℃で一晩放置し得る。次いで、得られた混合物を、約５℃まで冷却し、この温度で１時間維持する。次いで、懸濁液を分離する。
【００２８】
別個の反応容器中で、エタノール性溶液を、濾過した水０．１８７５リットルおよびエタノール０．５６２５リットルを混合することによって調製する。この溶液を、約２０℃の温度で均一にし、この溶液を、前述の懸濁液の分離によって得られた「ケーキ」を洗浄するのに使用する。この「ケーキ」をまた、０．７５リットルのエタノールで洗浄し、次いで、ＮＭＲでエタノールの存在が示されなくなるまで、固体を換気オーブンで６０℃で乾燥する。次いで、０．７０ｋｇのｄｉｍｅｓｎａが回収される。
【国際公開パンフレット】
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2004533404.tif 000020
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2004533404.tif 000022
【国際調査報告】
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